(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、基Ｒ1〜Ｒ7は、特許請求の範囲および明細書に記載の意味を有する）の化合物、ＳＯＳ１の阻害剤としてのそれらの使用、この種類の化合物を含む医薬組成物、ならびに、医薬品／医療用途としての、特に腫瘍学的疾患の治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用を包含する。2020504742.tif 000234
2020504742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの治療および／または予防で使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物であって、少なくとも１種の他の薬理活性物質と組み合わせて投与され、前記他の薬理活性物質のそれぞれが、
ＭＥＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤；
ＥＧＦＲおよび／またはその突然変異体の阻害剤；
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの阻害剤；
免疫療法剤；
タキサン；
代謝拮抗剤；
ＦＧＦＲ１および／もしくはＦＧＦＲ２および／もしくはＦＧＦＲ３ならびに／またはその突然変異の阻害剤；
分裂期キナーゼ阻害剤；
抗血管新生薬；
トポイソメラーゼ阻害剤；
白金含有化合物；
ＡＬＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤；
ｃ−ＭＥＴおよび／またはその突然変異体の阻害剤；
ＢＣＲ−ＡＢＬおよび／またはその突然変異体の阻害剤；
ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）および／またはその突然変異体の阻害剤；
ＡＸＬおよび／またはその突然変異体の阻害剤；
ＮＴＲＫ１および／またはその突然変異体の阻害剤；
ＲＯＳ１および／またはその突然変異体の阻害剤；
ＲＥＴおよび／またはその突然変異体の阻害剤；
Ａ−Ｒａｆおよび／もしくはＢ−Ｒａｆおよび／もしくはＣ−Ｒａｆならびに／またはその突然変異の阻害剤；
ＥＲＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤；
ＭＤＭ２阻害剤；
ｍＴＯＲの阻害剤；
ＢＥＴの阻害剤；
ＩＧＦ１／２および／またはＩＧＦ１−Ｒの阻害剤；
ＣＤＫ９の阻害剤
からなる群から選択される、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項２】
少なくとも１種の他の薬理活性物質と同時に、並行して、逐次的に、連続的に、交互に、または個別に投与される、請求項１に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項３】
１つの他の薬理活性物質が、ＭＥＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤であり、前記阻害剤は、好ましくはトラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、およびレファメチニブからなる群から選択され、最も好ましくはトラメチニブである、請求項１または２に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項４】
追加の他の薬理活性物質が、免疫療法剤であり、好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤であり、前記免疫チェックポイント阻害剤は、好ましくはイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＰＤＲ−００１、およびピジリズマブからなる群から選択される、請求項３に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項５】
他の薬理活性物質が、ＥＧＦＲおよび／またはその突然変異体の阻害剤であり、前記阻害剤は、好ましくはアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、オルムチニブ、およびＥＧＦ−８１６からなる群から選択され、最も好ましくはアファチニブである、請求項１または２に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項６】
他の薬理活性物質が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの阻害剤である、請求項１または２に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項７】
他の薬理活性物質が、タキサンであり、前記タキサンは、好ましくはパクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、およびドセタキセルからなる群から選択され、最も好ましくはパクリタキセルである、請求項１または２に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項８】
他の薬理活性物質が、代謝拮抗剤であり、前記代謝拮抗剤は、好ましくは５−フルオロウラシル、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン、トリフルリジンおよびチピラシルの組合せ（＝ＴＡＳ１０２）、ならびにゲムシタビンからなる群から選択され、最も好ましくはゲムシタビンである、請求項１または２に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項９】
他の薬理活性物質が、ＦＧＦＲ１および／もしくはＦＧＦＲ２および／もしくはＦＧＦＲ３の阻害剤、ならびに／またはその突然変異、好ましくはニンテダニブである、請求項１または２に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項１０】
他の薬理活性物質が、分裂期キナーゼ阻害剤、好ましくはＣＤＫ４／６阻害剤であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤は、好ましくはパルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブからなる群から選択され、最も好ましくはアベマシクリブである、請求項１または２に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項１１】
請求項１２から２６までのいずれか１項に記載の化合物である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化１】
2020504742.tif 000233
（式中、
Ｒ1は、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAは、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１０員ヘテロシクリルは、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa1および／またはＲb1で置換されていてもよく、
各Ｒa1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1で置換されていてもよく、
各Ｒb1は、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2は、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2、ならびに２価の置換基＝Ｏおよび＝ＮＨからなる群から独立して選択され、＝Ｏおよび＝ＮＨは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2は、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒe2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2は、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒg2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または
Ｒ1は、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルからなる群から選択され、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルは、両方ともにＲb3で置換されており、
Ｒb3は、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲc3、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）ＯＲc3からなる群から選択され、
各Ｒc3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd3および／またはＲe3で置換されていてもよく、
各Ｒd3は、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒe3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、およびにハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、３〜６員ヒドロキシ−ヘテロシクリル、ハロゲン、および−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素および−ＮＨ2からなる群から選択され、
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１０員ヘテロシクリルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa1および／またはＲb1で置換されていてもよく、
各Ｒa1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1で置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa1および／またはＲb1で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒa1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1で置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１２または１３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1で置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルであり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１２から１４までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、テトラヒドロフリルおよびピロリジニルからなる群から選択され、テトラヒドロフリルおよびピロリジニルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1で置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１２から１５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2、ならびに２価の置換基＝Ｏおよび＝ＮＨからなる群から独立して選択され、＝Ｏおよび＝ＮＨは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒe2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒg2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
Ｒ1が、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2、ならびに２価の置換基＝Ｏおよび＝ＮＨからなる群から独立して選択され、＝Ｏおよび＝ＮＨは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2からなる群から独立して選択され、
各Ｒe2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2からなる群から独立して選択され、
各Ｒg2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ1が、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2が、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2、ならびに２価の置換基＝Ｏおよび＝ＮＨからなる群から独立して選択され、＝Ｏおよび＝ＮＨは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、ならびに−ＣＮからなる群から独立して選択され、
各Ｒe2が、水素、Ｃ1-6アルキルならびにＣ6-10アリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルならびにＣ6-10アリールが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、Ｃ1-6アルキルである、請求項１７または１８に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルからなる群から選択され、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルが、両方ともにＲb3で置換されており、
Ｒb3が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲc3、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）ＯＲc3からなる群から選択され、
各Ｒc3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd3および／またはＲe3で置換されていてもよく、
各Ｒd3が、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒe3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルからなる群から選択され、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルが、両方ともにＲb3で置換されており、
Ｒb3が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲc3、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）ＯＲc3からなる群から選択され、
各Ｒc3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd3および／またはＲe3で置換されていてもよく、
各Ｒd3が、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3、および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3からなる群から独立して選択され、
各Ｒe3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルからなる群から選択され、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルが、両方ともにＲb3で置換されており、
Ｒb3が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲc3からなる群から選択され、
各Ｒc3が、水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるハロゲンで置換されていてもよい、請求項２０または２１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｒ2が、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１２から２２までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１２から２３までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ4が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、および−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、請求項１２から２４までのいずれか１項に記載の化合物
またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ6が、水素、メチル、およびフッ素からなる群から選択される、請求項１２から２５までのいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
医薬品として使用するための、請求項１２から２６までのいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
ＳＯＳ１ならびにＲＡＳファミリータンパク質および／またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が、治療的に有益である、疾患および／または状態の治療および／または予防で使用するための、請求項１２から２６までのいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
がんの治療および／または予防で使用するための、請求項１２から２６までのいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
疾患／がんが、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮体がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膠芽腫、腎がん、および肉腫からなる群から選択される、請求項２８または２９に記載の使用するための化合物、または請求項１から１１までのいずれか１項に記載の使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物。
【請求項３１】
ラス病（ラス病は、好ましくは神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症（ＮＳ）、多発黒子を伴うヌーナン症（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形−動静脈奇形症候群（ＣＭ−ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、および遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される）の治療で使用するための、請求項１２から２６までのいずれか１項に記載の化合物、またはＳＯＳ１阻害剤化合物もしくはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のベンジルアミノ置換キナゾリンおよび式（Ｉ）の誘導体
【化１】
2020504742.tif 000003
（式中、基Ｒ1〜Ｒ7は、特許請求の範囲および明細書に記載の意味を有する）、ＳＯＳ１の阻害剤としてのそれらの使用、この種類の化合物を含む医薬組成物、ならびに医薬品／医療用途としての、特に腫瘍学的疾患の治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ（Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ）およびＨＲＡＳ（ハーベイマウス肉腫ウイルス癌遺伝子）を含むＲＡＳファミリータンパク質、ならびにそれらの任意の突然変異体は、ＧＴＰ結合またはＧＤＰ結合状態のいずれかで細胞中に存在する低分子量ＧＴＰアーゼである（McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8、Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36）。ＲＡＳファミリータンパク質は、内因性のＧＴＰアーゼ活性が低く、ヌクレオチド交換速度が遅い（Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35）。ＮＦ１などのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の結合により、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰアーゼ活性が高まる。ＳＯＳ１（Ｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ１）などのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の結合により、ＲＡＳファミリータンパク質からのＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰ結合を可能にする（Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43）。ＧＴＰ結合状態の場合、ＲＡＳファミリータンパク質は活性であり、Ｃ−ＲＡＦおよびホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質を係合して、ＲＡＦ／分裂促進因子または細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）経路、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）経路、およびＲａｌＧＤＳ（Ｒａｌ  ｇｕａｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ：Ｒａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子）経路を促進する（McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8、Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6）。これらの経路は、増殖、生存、代謝、運動性、血管新生、免疫、および成長などの多様な細胞プロセスに影響を及ぼす（Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17、Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6）。
【０００３】
ＲＡＳファミリータンパク質におけるがん関連突然変異は、ＧＴＰ結合性／活性ＲＡＳファミリータンパク質の集団が増加するのを引き起こす、それらの内因性でＧＡＰ誘導性のＧＴＰアーゼ活性を抑制する（McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4、Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35）。これは、順次、ＲＡＳファミリータンパク質の下流のエフェクター経路（例えば、ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲａｌＧＤＳ経路）の持続的な活性化を引き起こす。ＫＲＡＳ突然変異（例えば、アミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６）は、肺がん、結腸直腸がん、および膵がんを含む様々なヒトのがんで見出される（Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51）。ＨＲＡＳ（例えば、アミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１）およびＮＲＡＳ（例えば、アミノ酸Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６）における突然変異もまた、様々なヒトのがんのタイプで見出されるが、典型的にはＫＲＡＳ突然変異と比較して頻度は低い（Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51）。ＲＡＳファミリータンパク質における変異（例えば、突然変異、過剰発現、遺伝子増幅）もまた、ＥＧＦＲ抗体であるセツキシマブおよびパニツムマブ（Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). 2014 Jul;92(7):709-22）、ならびにＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤であるオシメルチニブ／ＡＺＤ９２９１（Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47、Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500）などのがん薬物に対する抵抗機構として記載されている。
【０００４】
Ｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ１（ＳＯＳ１）は、当初同定されたショウジョウバエ属（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）のタンパク質Ｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓのヒトホモログである（Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56、Chardin et al., Cytogenet. Cell. Genet., 1994, 66(1):68-9）。ＳＯＳ１タンパク質は、１３３３個のアミノ酸（１５０ｋＤａ）からなる。ＳＯＳ１は、２つのタンデムＮ端末ヒストンドメイン（ＨＤ）と、続くＤｂｌ相同性ドメイン（ＤＨ）、プレクストリン相同性ドメイン（ＰＨ）、ヘリカルリンカー（ＨＬ）、ＲＡＳ交換モチーフ（ＲＥＭ）、ＣＤＣ２５相同性ドメイン、およびＣ端末プロリンリッチドメインとを有する、マルチドメインタンパク質である。ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質に対して２つの結合部位、ＧＤＰ結合ＲＡＳファミリータンパク質に結合してグアニンヌクレオチド交換を促進する触媒部位、および、ＳＯＳ１の触媒ＧＥＦ機能においてさらなる増加を引き起こすＧＴＰ結合ＲＡＳファミリータンパク質に結合するアロステリック部位を有する（Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2006, 103(45):16692-7、Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56）。掲載されたデータは、突然変異のＫＲＡＳ活性化およびがんの発癌シグナル伝達においてＳＯＳ１の決定的関与を示す（Jeng et al., Nat. Commun., 2012, 3:1168）。ＳＯＳ１レベルが枯渇することで、ＫＲＡＳ突然変異を担持する腫瘍細胞の増殖速度および生存率が低下したのに対して、ＫＲＡＳ野生型細胞株では何らの影響も観察されなかった。ＳＯＳ１の損失の影響は、ＳＯＳ１が突然変異した触媒部位を導入することにより救出することはできず、ＫＲＡＳ突然変異がん細胞におけるＳＯＳ１  ＧＥＦ活性の重要な役割を示した。
【０００５】
ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の突然変異以外で、機構を介するがんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、得られるＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ−Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）と結合する（Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56）。ＳＯＳ１はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、および単球コロニー刺激因子受容体などの他のリン酸化細胞表面受容体に動員する（Salojin et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75）。ＲＡＳファミリータンパク質の近位での、ＳＯＳ１の原形質膜への局在化は、ＳＯＳ１がＲＡＳファミリータンパク質活性を促進することを可能にする。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、ＳＯＳ１／Ｇｒｂ２と、慢性骨髄性白血病で通常見出されるＢＣＲ−ＡＢＬ癌タンパク質との相互作用により媒介できる（Kardinal et al., 2001, Blood, 98:1773-81、Sini et al., Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74）。
【０００６】
さらに、ＳＯＳ１での変異は、がんに関係している。ＳＯＳ１突然変異は、胎児性横紋筋肉腫、セルトリ細胞精巣腫瘍、皮膚の顆粒細胞腫瘍（Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52)、および肺腺癌(Cancer Genome Atlas Research Network., Nature. 2014, 511(7511):543-50）で見出される。一方、ＳＯＳ１の過剰発現は、膀胱がん（Watanabe et al., IUBMB Life., 2000, 49(4):317-20）および前立腺がん（Timofeeva et al., Int. J. Oncol., 2009, ;35(4):751-60）で記載されている。がんに加えて、遺伝性ＳＯＳ１突然変異は、例えばヌーナン症（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、および遺伝性歯肉線維腫症１型などのラス病の病因に関係する（Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56）。
【０００７】
ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃ３  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  １：Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化に対するＧＥＦである（Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36）。ＲＡＳファミリータンパク質のようなＲＡＣ１は、様々なヒトのがんおよび他の疾患の病因に関係する（Bid et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10):1925-34）。
【０００８】
Ｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ２（ＳＯＳ２）は、哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるが、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化に対するＧＥＦとしても作用する（Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56、Buday et al., Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87）ノックアウトマウスモデルからの掲載されたデータは、成人マウスにおいて、生体恒常性でのＳＯＳ１およびＳＯＳ２の余剰的な役割を示唆する。マウスでのＳＯＳ１の生殖系ノックアウトが、胎生中期の妊娠の間での致死という結果となる一方（Qian et al., EMBO J., 2000, 19(4):642-54）、全身条件的なＳＯＳ１ノックアウト成人マウスは、生存できる（Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78）。ＳＯＳ２遺伝子ターゲティングは、マウスでのいかなる明白な表現型にもならなかった（Esteban et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3）。これに対して、ＳＯＳ１およびＳＯＳ２のダブルノックアウトは、成人マウスにおいて急速な致死を引き起こす（Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78）。これらの掲載されたデータは、個々のＳＯＳアイソフォームの選択的なターゲティング（例えば、選択的ＳＯＳ１ターゲティング）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動性のがん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質の病態）ならびに正常細胞および組織の間の治療指数を達成することを適切に許容できることを示唆する。
【０００９】
ＳＯＳ１の触媒部位とＲＡＳファミリータンパク質との結合を選択的薬理学的に阻害することで、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合の形態に対するＳＯＳ１媒介活性化を予防することが期待される。このようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＲＡＳファミリータンパク質（例えば、ＥＲＫリン酸化）の下流の細胞でのシグナル伝達を結果的に阻害することが期待される。ＲＡＳファミリータンパク質（例えば、ＫＲＡＳ突然変異がん細胞株）に対する依存性に関連するがん細胞において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん有効性（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を送達することが期待される。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルのＩＣ50値）および細胞におけるＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルのＩＣ50値）の阻害に対する高い有効性は、ＳＯＳ１阻害剤化合物に対する望ましい特質である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特質は、ＳＯＳ２を越えるＳＯＳ１の選択的阻害であろう。この結論は、上述した通り、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存できる表現型およびＳＯＳ１／ＳＯＳ２ダブルノックアウトマウスの致死性に基づいている。
【００１０】
これらの特質は、先に記載したＳＯＳ１阻害剤化合物において達成されない。この十年間、ＲＡＳファミリータンパク質−ＳＯＳ１タンパク質相互作用は、認識を向上させてきた。今日まで、結合剤を同定し最適化するいくつかの取組みは、ＲＡＳのエフェクター結合部位またはＳＯＳ１の触媒結合部位のいずれかを標的にするが（選択的なレビューとしてLu et al., ChemMedChem. 2016, 11(8):814-21を参照のこと）、限定的な成功にとどまっている。
最近、活性化する小分子が同定されたが、これは、ＲＡＳ結合部位に近接するＳＯＳ１の親油性ポケットに結合する（Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2014, 111(9):3401-6）。しかし、これらの分子の結合は、ヌクレオチド交換が増加し、それにより非活性化の代わりにＲＡＳの活性化を引き起こすように思われる。
ＲＡＳファミリータンパク質とＳＯＳ１とのタンパク質−タンパク質相互作用を安定化し、ＧＴＰでＲＡＳファミリータンパク質を再載することを防ぐ取組みにおいて、その後、いくつかの異なる断片が同定された（Winter et al., J. Med. Chem. 2015, 58(5):2265-74）。しかし、ＳＯＳ１に対する断片の可逆的な結合は、ヌクレオチド交換の測定可能な効果に変わらず、弱い効果のみがＲＡＳと共有結合した断片で観察された。
【００１１】
最近はまた、ＳＯＳ１の小分子阻害剤（Evelyn et al., Chem. Biol. 2014, 21(12):1618-28、Evelyn et al., J. Biol. Chem. 2015, 290(20):12879-98、Zheng et al.,WO 2016/077793）、すなわち、ＳＯＳ１と結合しタンパク質−タンパク質相互作用をＲＡＳファミリータンパク質で阻害する化合物を同定するために合理的な設計およびスクリーニングプラットフォームを組み合わせる研究が実施されている。ＳＯＳ１でのわずかな阻害効果を有する化合物を同定されているが、グアニンヌクレオチド交換および細胞シグナル伝達の変調（例えば、ＥＲＫリン酸化）の効果は弱い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本明細書で、新規のＳＯＳ１阻害剤化合物を説明するが、これは、ＳＯＳ１触媒部位と結合し（結晶解析法によって確認される）、同時にＲＡＳファミリータンパク質との相互作用およびＲＡＳファミリータンパク質の活性化を防ぐ。これにより、ＳＯＳ１のＲＡＳファミリータンパク質、特にＫＲＡＳ（１桁低いナノモルのＩＣ50活性）との相互作用での言明した阻害効果、および、結果的に、ＫＲＡＳ突然変異がん細胞株におけるＥＲＫリン酸化の著しい低下という結果となる。
【００１３】
本明細書に記載する選択的ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達に対する依存性に関連するがん患者に、薬学的な利益を送達することが期待される。ＳＯＳ１阻害剤化合物により標的にされることを期待されるこのようながんは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ−Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）、ＧＡＰ（例えば、ＮＦ１）、およびＳＯＳ１などの、ＲＡＳファミリータンパク質での構成成分（タンパク質、遺伝子）の変異（突然変異、遺伝子増幅、過剰発現）を呈するものを含む。加えて、ＲＡＣ１活性化におけるＳＯＳ１の役割があり、ＲＡＣ１に対する依存性を示すがんは、ＳＯＳ１阻害剤化合物により標的にされることを期待される。さらに、神経線維腫症、ヌーナン症（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、および遺伝性歯肉線維腫症１型などのＲＡＳファミリータンパク質経路調節不全に関連する他の疾患において、ＳＯＳ１阻害剤化合物はまた、薬学的な利益を送達することが期待される。
阻害効果および有効性に加えて、本明細書で開示する化合物は、ヒトキノームのキナーゼを越える、良好な溶解性、きめ細かなＤＭＰＫ特性、および良好な選択性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
化合物
ここで、驚くべきことに、式（Ｉ）（式中、基Ｒ1〜Ｒ7が以下で得られる意味を有する）の化合物が、ＳＯＳ１の触媒部位の相互作用の阻害剤として、細胞増殖の制御に関与するＲＡＳファミリータンパク質と作用することを見出している。ゆえに、本発明による化合物は、例えば、過剰または異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患の治療のために使用することができる。
【００１５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2020504742.tif 000004
（式中、
［Ａ０］
Ｒ1は、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAは、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１０員ヘテロシクリルは、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa1および／またはＲb1で置換されていてもよく、
各Ｒa1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1で置換されていてもよく、
各Ｒb1は、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または
【００１６】
Ｒ1は、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2は、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2、および２価の置換基＝Ｏおよび＝ＮＨからなる群から独立して選択され、＝Ｏおよび＝ＮＨは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
【００１７】
各Ｒd2は、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒe2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2は、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒg2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択されるか、
または
【００１８】
Ｒ1は、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルからなる群から選択され、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルは、両方ともにＲb3で置換されており、
Ｒb3は、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲc3、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）ＯＲc3からなる群から選択され、
各Ｒc3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールは、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd3および／またはＲe3で置換されていてもよく、
各Ｒd3は、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒe3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
［Ｂ０］
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、およびハロゲンからなる群から選択され、
［Ｃ０］
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、およびハロゲンからなる群から選択され、
［Ｄ０］
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、３〜６員ヒドロキシ−ヘテロシクリル、ハロゲン、および−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、
［Ｅ０］
Ｒ5は、水素および−ＮＨ2からなる群から選択され、
［Ｆ０］
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
［Ｇ０］
Ｒ7は、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルからなる群から選択される）
の化合物またはその塩に関する。
【００１９】
一態様［Ａ１］において、本発明は、
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１０員ヘテロシクリルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa1および／またはＲb1で置換されていてもよく、
各Ｒa1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1で置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２０】
別の態様［Ａ２］において、本発明は、
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa1および／またはＲb1で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒa1が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1および／またはＲc1で置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２１】
別の態様［Ａ３］において、本発明は、
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1で置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルであり、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２２】
別の態様［Ａ４］において、本発明は、
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、テトラヒドロフリルおよびピロリジニルからなる群から選択され、テトラヒドロフリルおよびピロリジニルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb1で置換されていてもよく、
各Ｒb1が、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc1が、水素、Ｃ1-6アルキル、およびＣ3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２３】
別の態様［Ａ５］において、本発明は、
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、テトラヒドロフリルおよびピロリジニルからなる群から選択され、テトラヒドロフリルおよびピロリジニルが、両方ともに、Ｒb1で置換されていてもよく、
Ｒb1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1および−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２４】
別の態様［Ａ６］において、本発明は、
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、Ｒb1で（好ましくは窒素に）置換されていてもよいピロリジニルであり、
Ｒb1が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1および−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1からなる群から独立して選択され、
各Ｒc1が、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ａ７］において、本発明は、
Ｒ1が、−Ｏ−ＲAであり、
ＲAが、テトラヒドロフリルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２５】
別の態様［Ａ８］において、本発明は、
Ｒ1が、
【化３】
2020504742.tif 000005
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２６】
別の態様［Ａ９］において、本発明は、
Ｒ1が、
【化４】
2020504742.tif 000006
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２７】
別の態様［Ａ１０］において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2、および２価の置換基＝Ｏおよび＝ＮＨからなる群から独立して選択され、＝Ｏおよび＝ＮＨは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe2Ｒe2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒe2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲg2Ｒg2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒg2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒg2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒg2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２８】
別の態様［Ａ１１］において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2、ならびに２価の置換基＝Ｏおよび＝ＮＨからなる群から独立して選択され、＝Ｏおよび＝ＮＨは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe2、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2からなる群から独立して選択され、
各Ｒe2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2が、−ＯＲg2、−ＮＲg2Ｒg2、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒg2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg2、ならびに−Ｃ（Ｏ）ＮＲg2Ｒg2からなる群から独立して選択され、
各Ｒg2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００２９】
別の態様［Ａ１２］において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2が、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2、ならびに２価の置換基＝Ｏおよび＝ＮＨからなる群から独立して選択され、＝Ｏおよび＝ＮＨは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒc2が、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、および−ＣＮからなる群から独立して選択され、
各Ｒe2が、水素、Ｃ1-6アルキルならびにＣ6-10アリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルならびにＣ6-10アリールが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、Ｃ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３０】
別の態様［Ａ１３］において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニルおよび３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニルおよび３〜１０員ヘテロシクリルが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2で置換されていてもよく、
各Ｒa2が、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2で置換されていてもよく、
各Ｒb2が、−ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、
各Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、および−ＣＮからなる群から独立して選択され、
各Ｒe2が、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルが、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、Ｃ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３１】
別の態様［Ａ１４］において、本発明は、
Ｒ1が、
【化５】
2020504742.tif 000007
であり、
ＲBが、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルが、Ｒb2で置換されていてもよく、
Ｒb2が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2からなる群から選択され、
各Ｒc2が、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３２】
別の態様［Ａ１５］において、本発明は、
【化６】
2020504742.tif 000008
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３３】
別の態様［Ａ１６］において、本発明は、
Ｒ1が、
【化７】
2020504742.tif 000009
であり、
Ｙが、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
ＲCが、水素、Ｒa2およびＲb2からなる群から選択され、
Ｒa2が、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2で置換されていてもよく、
Ｒb2が、−ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、および−ＯＣ（Ｏ）Ｒc2からなる群から選択され、
各Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルが、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよく、
各Ｒd2が、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、ハロゲン、および−ＣＮからなる群から独立して選択され、
各Ｒe2が、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルが、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよく、
各Ｒf2が、−ＯＲg2であり、
各Ｒg2が、Ｃ1-6アルキルであり、
ＲDが、水素および−ＯＨからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３４】
別の態様［Ａ１７］において、本発明は、
Ｒ1が、
【化８】
2020504742.tif 000010
2020504742.tif 000011
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３５】
別の態様［Ａ１８］において、本発明は、
Ｒ1が、
【化９】
2020504742.tif 000012
であり、
環Ａが、ピリジル、ピラゾリル、およびフェニルからなる群から選択され、
ＲEが、Ｒa2およびＲb2からなる群から選択され、
Ｒa2が、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルが、両方ともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒc2で置換されていてもよく、
Ｒb2が、−ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2からなる群から独立して選択され、
各Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員ヘテロシクリルが、両方ともに、Ｒd2で置換されていてもよく、
Ｒd2が、−ＯＲe2であり、
Ｒe2が、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から独立して選択され、
ＲFが、水素、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３６】
別の態様［Ａ１９］において、本発明は、
Ｒ1が、
【化１０】
2020504742.tif 000013
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３７】
別の態様［Ａ２０］において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルからなる群から選択され、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルが、両方ともにＲb3で置換されており、
Ｒb3が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲc3、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）ＯＲc3からなる群から選択され、
各Ｒc3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd3および／またはＲe3で置換されていてもよく、
各Ｒd3が、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3、および２価の置換基＝Ｏからなる群から独立して選択され、＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってもよく、
各Ｒe3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３８】
別の態様［Ａ２１］において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルからなる群から選択され、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルが、両方ともにＲb3で置換されており、
Ｒb3が、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲc3、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）ＯＲc3からなる群から選択され、
各Ｒc3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールが、すべて、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲd3および／またはＲe3で置換されていてもよく、
各Ｒd3が、−ＯＲe3、−ＮＲe3Ｒe3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒe3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲe3Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲe3Ｒe3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒe3、および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒe3からなる群から独立して選択され、
各Ｒe3が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、３〜７員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００３９】
別の態様［Ａ２２］において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルからなる群から選択され、Ｃ2-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルが、両方ともにＲb3で置換されており、
Ｒb3が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲc3からなる群から選択され、
各Ｒc3が、水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルが、両方ともに、１つまたは複数の同一のまたは異なるハロゲンで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４０】
別の態様［Ａ２３］において、本発明は、
Ｒ1が、
【化１１】
2020504742.tif 000014
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４１】
別の態様［Ｂ１］において、本発明は、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ２］において、本発明は、
Ｒ2が、水素、メチル、メトキシ、およびフッ素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｂ３］において、本発明は、
Ｒ2が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４２】
別の態様［Ｂ４］において、本発明は、
Ｒ2が、メトキシである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ１］において、本発明は、
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ２］において、本発明は、
Ｒ3が、水素、メチル、メトキシ、およびフッ素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４３】
別の態様［Ｃ３］において、本発明は、
Ｒ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｃ４］において、本発明は、
Ｒ3が、メチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ１］において、本発明は、
Ｒ4が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、および−ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４４】
別の態様［Ｄ２］において、本発明は、
Ｒ4が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−ジフルオロエチル、ヒドロキシ−シクロブチル、塩素、ヨウ素、ヒドロキシ−オキセタニル、およびメチルスルホニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ３］において、本発明は、
Ｒ4が、トリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｄ４］において、本発明は、
Ｒ4が、ジフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４５】
別の態様［Ｄ５］において、本発明は、
Ｒ4が、
【化１２】
2020504742.tif 000015
である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｅ１］において、本発明は、
Ｒ5が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４６】
別の態様［Ｅ２］において、本発明は、
Ｒ5が、−ＮＨ2である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｆ１］において、本発明は、
Ｒ6が、水素、メチル、およびフッ素からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｆ２］において、本発明は、
Ｒ6が、水素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｆ３］において、本発明は、
Ｒ6が、フッ素である、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４７】
別の態様［Ｇ１］において、本発明は、
Ｒ7が、Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
別の態様［Ｇ２］において、本発明は、
Ｒ7が、メチルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
すべての上述した構造的な態様［Ａ１］〜［Ａ２３］、［Ｂ１］〜［Ｂ４］、［Ｃ１］〜［Ｃ４］、［Ｄ１］〜［Ｄ５］、［Ｅ１］および［Ｅ２］、［Ｆ１］〜［Ｆ３］、ならびに［Ｇ１］および［Ｇ２］は、それぞれ対応する態様［Ａ０］、［Ｂ０］、［Ｃ０］、［Ｄ０］、［Ｅ０］、［Ｆ０］、および［Ｇ０］の好ましい実施形態である。本発明による化合物（Ｉ）の異なる分子部分に関する構造的な態様［Ａ０］〜［Ａ２３］、［Ｂ０］〜［Ｂ４］、［Ｃ０］〜［Ｃ４］、［Ｄ０］〜［Ｄ５］、［Ｅ０］〜［Ｅ２］、［Ｆ０］〜［Ｆ３］、および［Ｇ０］〜［Ｇ２］は、組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］で所望通り互いを組み合わせて、好ましい化合物（Ｉ）を得ることができる。各組合せ［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］［Ｄ］［Ｅ］［Ｆ］［Ｇ］は、本発明による化合物（Ｉ）の個々の実施形態または一般的なサブセットを表し、定義する。
【００４８】
構造（Ｉ）を有する本発明の好ましい実施形態は、例示化合物Ｉ−００１〜Ｉ−３８４、およびそれらの任意のサブセットである。
本明細書に具体的に開示されているすべての合成中間体およびそれらの塩だけでなく、一般的に定義されたものも本発明の一部である。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体、異性体およびプロドラッグに関する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の水和物に関する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物に関する。
例えば、エステル基を持つ式（Ｉ）の化合物は潜在的なプロドラッグであり、エステルは生理的条件下で切断される。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、無機もしくは有機の酸または塩基との式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
【００４９】
医療用途−治療の方法
本発明は、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物を目的とし、がんの治療および／または予防を含むが限定されない、ＳＯＳ１に関連するか、またはＳＯＳ１により調節される疾患および／または状態の治療および／または予防に有用であり、特にＳＯＳ１ならびにＲＡＳファミリータンパク質および／またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が、治療的に有益である。
別の態様において、本発明は、医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、人体または動物体の治療の方法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防を含むが限定されない、疾患および／または状態の治療および／または予防で使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、ＳＯＳ１ならびにＲＡＳファミリータンパク質および／またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が、治療的に有益である。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防で使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の体のがんの治療および／または予防の方法で使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防で使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の体のがんの治療および／または予防の方法で使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるように使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、前記ＳＯＳ１阻害剤化合物は、少なくとも１種の他の薬理活性物質の前に、その後に、またはそれと共に投与される。
【００５２】
別の態様において、本発明は、上記で定義されるように使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、前記化合物は、少なくとも１種の他の薬理活性物質の前に、その後に、またはそれと共に投与される。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるように使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、前記ＳＯＳ１阻害剤化合物は、少なくとも１種の他の薬理活性物質と組み合わせて投与される。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるように使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、前記化合物は、少なくとも１種の他の薬理活性物質と組み合わせて投与される。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用のために上記で定義されるように使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、その後に、またはそれと共に投与するために調製された薬理活性物質に関する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用のために上記で定義されるように使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、その後に、またはそれと共に投与するために調製された薬理活性物質に関する。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるような治療のために使用するまたは治療方法を使用するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防のために医薬組成物を調製するための、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるような、ＳＯＳ１阻害剤化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関し、前記ＳＯＳ１阻害剤化合物は、少なくとも１種の他の薬理活性物質の前に、その後に、またはそれと共に投与される。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関し、前記化合物は、少なくとも１種の他の薬理活性物質の前に、その後に、またはそれと共に投与される。
【００５４】
別の態様において、本発明は、治療のために上記で定義されるような、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、疾患および／または状態の治療および／または予防のための方法に関し、ＳＯＳ１およびＲＡＳファミリータンパク質またはＲＡＣ１の相互作用の阻害が、治療的に有益であり、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防のための方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、方法に関する。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるような方法に関し、ＳＯＳ１阻害剤化合物またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも１種の他の薬理活性物質の前に、その後に、またはそれと共に投与される。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるような方法に関し、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも１種の他の薬理活性物質の前に、その後に、またはそれと共に投与される。
【００５５】
別の態様において、本発明は、上記で定義されるような方法に関し、ＳＯＳ１阻害剤化合物またはその医薬的に許容される塩は、治療有効量の少なくとも１種の他の薬理活性物質と組み合わせて投与される。
別の態様において、本発明は、上記で定義されるような方法に関し、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、治療有効量の少なくとも１種の他の薬理活性物質と組み合わせて投与される。
【００５６】
別の態様において、本発明は、上記で定義されるような治療のための方法に関する。
別の態様において、本発明は、
ＳＯＳ１阻害剤化合物を含み、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／またはビヒクルを含んでもよい、第１の医薬組成物または剤形、ならびに
別の薬理活性物質を含み、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／またはビヒクルを含んでもよい、少なくとも第２の医薬組成物または剤形
を含む、キットに関する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、
式（Ｉ）の化合物を含み、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／またはビヒクルを含んでもよい、第１の医薬組成物または剤形、ならびに
別の薬理活性物質を含み、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／またはビヒクルを含んでもよい、少なくとも第２の医薬組成物または剤形
を含む、キットに関する。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つ（好ましくは１つ）の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および、１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および、少なくとも１種の他の薬理活性物質を含む、医薬調製物に関する。
【００５８】
別の態様において、ＳＯＳ１阻害剤化合物、特に式（Ｉ）の化合物（化合物（Ｉ）のすべての個々の実施形態もしくは一般的なサブセットを含む）と共に／組み合わせて、または本明細書（上記および下記）で定義するような医療用途、使用、治療および／もしくは予防の方法において使用される薬理活性物質は、以下のいずれか１つまたは複数から選択できる（好ましくは、これらすべての実施形態で使用されるただ１つの追加の薬理活性物質がある）：
１．ＥＧＦＲおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えば、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、オルムチニブ、ＥＧＦ−８１６
ｂ．好ましくは、アファチニブ、オシメルチニブ、およびセツキシマブ
ｃ．最も好ましくは、アファチニブ
２．ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）および／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えば、アファチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ
ｂ．好ましくは、アファチニブ、およびトラスツズマブ
ｃ．最も好ましくは、トラスツズマブ
３．ＡＬＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えば、クリゾチニブ、アレクチニブ、エヌトレクチニブ、ブリガチニブ
ｂ．好ましくは、クリゾチニブ、およびアレクチニブ
ｃ．最も好ましくは、クリゾチニブ
４．ＭＥＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ
ｂ．好ましくは、トラメチニブ、およびコビメチニブ
ｃ．最も好ましくは、トラメチニブ
５．ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの阻害剤
ａ．例えば、ＡＲＳ−８５３（国際公開第２０１４／１５２５８８号の化合物Ｖ−６４）、国際公開第２０１６／０４４７７２号の例Ｉ−２７２
６．ＢＣＲ−ＡＢＬおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ
ｂ．好ましくは、イマチニブ、およびニロチニブ
ｃ．最も好ましくは、イマチニブ
【００５９】
７．ＦＧＦＲ１および／もしくはＦＧＦＲ２および／もしくはＦＧＦＲ３ならびに／またはその突然変異の阻害剤、
ａ．例えば、ニンテダニブ
８．ＲＯＳ１および／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えば、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ローラチニブ、セリチニブ、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）
ｂ．好ましくは、クリゾチニブ、およびエヌトレクチニブ
ｃ．最も好ましくは、クリゾチニブ
９．ｃ−ＭＥＴおよび／またはその突然変異体の阻害剤
１０．ＡＸＬおよび／またはその突然変異体の阻害剤
１１．ＮＴＲＫ１および／またはその突然変異体の阻害剤
１２．ＲＥＴおよび／またはその突然変異体の阻害剤
１３．タキサン
ａ．例えば、パクリタキセル、ｎａｂ−パクリタキセル、ドセタキセル
ｂ．好ましくは、パクリタキセル
１４．白金含有化合物
ａ．例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン
【００６０】
１５．代謝拮抗剤
ａ．例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルリジンおよびチピラシルの組合せ（＝ＴＡＳ１０２）
ｂ．好ましくは、ゲムシタビン
１６．分裂期キナーゼ阻害剤
ａ．例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤
ｉ．例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ
ｉｉ．好ましくは、パルボシクリブ、およびアベマシクリブ
ｉｉｉ．最も好ましくは、アベマシクリブ
【００６１】
１７．免疫療法剤
ａ．例えば、免疫チェックポイント阻害剤
ｉ．例えば、抗ＣＴＬＡ４  ｍＡｂ、抗ＰＤ１  ｍＡｂ、抗ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ、抗ＰＤ−Ｌ２  ｍＡｂ、抗ＬＡＧ３  ｍＡｂ、抗ＴＩＭ３  ｍＡｂ
ｉｉ．好ましくは、抗ＰＤ１  ｍＡｂ
ｉｉｉ．例えば、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピジリズマブ、ＰＤＲ−００１（国際公開第２０１７／０１９８９６号で開示され使用される、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ）
ｉｖ．好ましくは、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびＰＤＲ−００１
ｖ．最も好ましくは、ペムブロリズマブ
１８．抗血管新生薬
ａ．例えば、ベバシズマブ、ニンテダニブ
ｂ．最も好ましくは、ベバシズマブ
１９．トポイソメラーゼ阻害剤
ａ．例えば、イリノテカン、リポソームイリノテカン、トポテカン
ｂ．最も好ましくは、イリノテカン
【００６２】
２０．Ａ−Ｒａｆおよび／もしくはＢ−Ｒａｆおよび／もしくはならびに／またはその突然変異Ｃ−Ｒａｆの阻害剤
ａ．例えば、ＲＡＦ−７０９（＝国際公開第２０１４／１５１６１６号の例１３１）、ＬＹ−３００９１２０（＝国際公開第２０１３／１３４２４３号の例１）
２１．ＥＲＫおよび／またはその突然変異体の阻害剤
ａ．例えば、ウリキセルチニブ
２２．アポトーシス調節剤
ａ．例えば、ｐ５３（好ましくは機能性ｐ５３、最も好ましくは野生型ｐ５３）とＭＤＭ２（「ＭＤＭ２阻害剤」）との相互作用の阻害剤
ｉ．例えば、ＨＤＭ−２０１、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＲＧ−７１１２、ＭＫ−８２４２、ＲＧ−７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＤＳ−３０３２、ＲＧ−７７７５、ＡＰＧ−１１５
ｉｉ．好ましくは、ＨＤＭ−２０１、ＲＧ−７３８８、およびＡＭＧ−２３２
ｂ．例えば、ＰＡＲＰ阻害剤
ｃ．例えば、ＭＣＬ−１阻害剤
２３．ｍＴＯＲの阻害剤
ａ．例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス
２４．エピゲノム調節剤
ａ．例えば、ＢＥＴ阻害剤
ｉ．例えば、ＪＱ−１、ＧＳＫ５２５７６２、ＯＴＸ０１５（＝ＭＫ８６２８）、ＣＰＩ０６１０、ＴＥＮ−０１０（＝ＲＯ６８７０８１０）
ｂ．例えば、ＣＤＫ９阻害剤
２５．ＩＧＦ１／２および／またはＩＧＦ１−Ｒの阻害剤
ａ．例えば、ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ（国際公開第２０１０／０６６８６８号の抗体６０８３３）、ＭＥＤＩ−５７３（＝ドゥシギツマブ）
【００６３】
本発明の中で、本発明による使用のための組合せ、組成物、キット、方法、使用、または化合物が、有効な構成成分または成分の同時、並行、逐次、連続、交互、または個別の投与を想定してもよいことを理解すべきである。ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）および少なくとも１種の他の薬理活性物質を、従属的または独立的のいずれかで製剤化されて投与できること、例えば、ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）および少なくとも１種の他の薬理活性物質が、同じ医薬組成物／剤形の一部として、または好ましくは個別の医薬組成物／剤形のいずれかで投与し得ることは認識されるだろう。
【００６４】
文脈において、本発明の意味の中での「組合せ」または「組み合わせた」は、２つ以上の有効成分を混合するか組み合わせることで得られる生成物を含むが限定されず、構成成分または成分の、固定されたおよび固定されていない（例えば、自由な）組合せ（キットを含む）、ならびに、例えば同時、並行、逐次、連続、交互、または個別の使用などの使用の両方を含む。「固定された組合せ」という用語は、有効成分が、両方ともに、単一のエンティティまたは投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組合せ」という用語は、有効な構成成分が、両方ともに、個別のエンティティとして同時に、並行して、または具体的な時間制限なしに逐次的に患者に投与され、このような投与が、患者の体内で治療有効レベルの２つの構成成分を提供することを意味する。
【００６５】
ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）および少なくとも１種の他の薬理活性物質の投与は、有効な構成成分または成分を同時投与することにより、例えば、単一のまたは２つまたは複数の個別の製剤または剤形でそれらを同時にまたは並行して投与することにより、行い得る。あるいは、ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）および少なくとも１種の他の薬理活性物質の投与は、例えば、２つまたは複数の個別の製剤または剤形で逐次的にまたは交互に有効な構成成分または成分を投与することにより、行い得る。
【００６６】
例えば、同時投与は、実質的に同じ時間での投与を含む。投与のこの形態はまた、「併用」投与とも呼ばれる。併用投与は、同じ一般的な時間帯の中で、例えば必ずしも同じ時間ではない同じ日に、活性剤を投与することを含む。交互投与は、１つの時間帯に、例えば数日間または１週間にわたって、１種の薬剤を投与し、次に、続く時間帯に、例えば数日間または１週間にわたって、他の薬剤を投与し、次いで１サイクルまたは複数サイクル、このパターンを繰り返すことを含む。逐次または連続投与は、第１の時間帯に（例えば数日間または１週間にわたって）、１つまたは複数の用量を使用して１種の薬剤を投与し、次に、第２のおよび／または追加の時間帯に（例えば数日間または１週間にわたって）、１つまたは複数の用量を使用して他の薬剤を投与することを含む。重複するスケジュールも利用し得るが、これは、規則的な順番に従う必要はなく、治療期間にわたって別の日に活性剤を投与することを含む。これらの一般的な指針の変形も、例えば使用する薬剤や対象の状態に従って行うことができる。
【００６７】
本発明の組合せの要素は、当業者に慣例である方法により、例えば、経口、経腸（ｅｎｔｅｒｉｃａｌ）、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮、もしくは皮下注射、もしくはインプラント）、経鼻、経膣、直腸、または投与の局所的経路により（従属的または独立的に）投与でき、各投与経路に適切な、従来の非毒性で医薬的に許容される担体、賦形剤、および／またはビヒクルを含有する、好適な投与単位の製剤で、単独でまたは併用して製剤化できる。
【００６８】
したがって、本発明の一態様において、本発明は、がんの治療および／または予防のための方法であって、治療有効量のＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、および治療有効量の少なくとも１種の他の薬理活性物質を、それを必要とする患者に投与することを含み、ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）が、少なくとも１種の他の薬理活性物質と同時に、並行して、逐次的に、連続的に、交互に、または個別に投与される、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および／または予防で使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を提供し、ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、少なくとも１種の他の薬理活性物質と同時に、並行して、逐次的に、連続的に、交互に、または個別に投与される。
【００６９】
別の態様において、本発明は、
ＳＯＳ１阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含み、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／またはビヒクルを含んでもよい、第１の医薬組成物または剤形、ならびに
別の薬理活性物質を含み、１つまたは複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／またはビヒクルを含んでもよい、少なくとも第２の医薬組成物または剤形
を含み、
がんの治療および／または予防で使用するためのキットであって、第１の医薬組成物が、第２のおよび／または追加の医薬組成物または剤形と同時に、並行して、逐次的に、連続的に、交互に、または個別に投与される、
キットを提供する。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による使用のための組合せ、キット、使用、方法、および化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）を、同時に投与する。
本発明のさらなる実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による使用のための組合せ、キット、使用、方法、および化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）を、並行して投与する。
本発明のさらなる実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による使用のための組合せ、キット、使用、方法、および化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）を、逐次的に投与する。
本発明のさらなる実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による使用のための組合せ、キット、使用、方法、および化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）を、連続的に投与する。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による使用のための組合せ、キット、使用、方法、および化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）を、交互に投与する。
本発明のさらなる実施形態において、（すべての実施形態を含む）本発明による使用のための組合せ、キット、使用、方法、および化合物の構成成分（すなわち、組合せパートナー）を、個別に投与する。
投与される有効な構成要素の「治療有効量」は、疾患または障害を予防、緩解、または治療するために必要な最低量である。
本発明の組合せは、治療に有効な単回または分割された一日用量で投与できる。組合せの有効な構成要素は、単独療法での治療有効であるこのような用量で、または単独療法で使用する用量より低いこのような用量で、投与できるが、組み合わせた場合、所望の（共有の）治療有効量をもたらす。
【００７２】
別の態様において、本明細書（上記および下記）で定義するような、ＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに、治療および／または予防のための方法で治療／予防する疾患／状態／がんは、膵がん、肺がん、結腸直腸がん、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮体がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、急性骨髄性白血病、膀胱がん、尿路上皮がん、胃がん、子宮頸がん、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、慢性リンパ性白血病、肝細胞がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膠芽腫、腎がん、および肉腫からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書（上記および下記）で定義するような、ＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに、治療および／または予防のための方法で治療／予防する疾患／状態／がんは、膵がん、肺がん（好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、胆管癌、および結腸直腸がんからなる群から選択される。
【００７３】
別の態様において、本明細書（上記および下記）で定義するような、ＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに、治療および／または予防のための方法で治療／予防する疾患／状態は、ラス病であり、好ましくは、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症（ＮＳ）、多発黒子を伴うヌーナン症（ＮＳＭＬ）（レオパード症候群ともいう）、毛細血管奇形−動静脈奇形症候群（ＣＭ−ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群（ＮＦ１様症候群ともいう）、および遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。
別の態様において、本明細書（上記および下記）で定義するような、ＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに、治療および／または予防のための方法で治療／予防する疾患／状態／がんは、以下の分子特徴の１つまたは複数を呈する疾患／状態／がんである。
【００７４】
１．ＫＲＡＳ変異：
ａ．ＫＲＡＳ増幅（野生型または突然変異体）
ｂ．ＫＲＡＳ過剰発現（野生型または突然変異体）
ｃ．ＫＲＡＳ突然変異：
ｉ．Ｇ１２突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｄ）
ｉｉ．Ｇ１３突然変異（例えば、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ）
ｉｉｉ．Ｔ３５突然変異（例えば、Ｔ３５Ｉ）
ｉｖ．Ｉ３６突然変異（例えば、Ｉ３６Ｌ、Ｉ３６Ｍ）
ｖ．Ｅ４９突然変異（例えば、Ｅ４９Ｋ）
ｖｉ．Ｑ６１突然変異（例えば、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｅ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ）
ｖｉｉ．Ｋ１１７突然変異（例えば、Ｋ１１７Ｎ）
ｖｉｉｉ．Ａ１４６突然変異（例えば、Ａ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｖ）
【００７５】
２．ＮＲＡＳ変異：
ａ．ＮＲＡＳ増幅（野生型または突然変異体）
ｂ．ＮＲＡＳ過剰発現（野生型または突然変異体）
ｃ．ＮＲＡＳ突然変異：
ｉ．Ｇ１２突然変異（例えば、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｒ）
ｉｉ．Ｇ１３突然変異（例えば、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ａ）
ｉｉｉ．Ｑ６１突然変異（例えば、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ）
ｉｖ．Ａ１４６突然変異（例えば、Ａ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｖ）
【００７６】
３．ＨＲＡＳ変異：
ａ．ＨＲＡＳ増幅（野生型または突然変異体）
ｂ．ＨＲＡＳ過剰発現（野生型または突然変異体）
ｃ．ＨＲＡＳ突然変異：
ｉ．Ｇ１２突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｄ）
ｉｉ．Ｇ１３突然変異（例えば、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ）
ｉｉｉ．Ｑ６１突然変異（例えば、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｐ、Ｑ６１Ｒ）
４．ＥＧＦＲ変異：
ａ．ＥＧＦＲ増幅（野生型または突然変異体）
ｂ．ＥＧＦＲ過剰発現（野生型または突然変異体）
ｃ．ＥＧＦＲ突然変異
ｉ．例えば、エキソン２０挿入、エキソン１９欠失（Ｄｅｌ１９）、Ｇ７１９Ｘ（例えば、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ）、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｔ８５４Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、またはそれらの任意の組合せ
【００７７】
５．ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）変異：
ａ．ＥｒｂＢ２増幅
ｂ．ＥｒｂＢ２過剰発現
ｃ．ＥｒｂＢ２突然変異
ｉ．例えば、Ｒ６７８、Ｇ３０９、Ｌ７５５、Ｄ７６９、Ｄ７６９、Ｖ７７７、Ｐ７８０、Ｖ８４２、Ｒ８９６、ｃ．２２６４＿２２７８ｄｅｌ（Ｌ７５５＿Ｔ７５９ｄｅｌ）、ｃ．２３３９＿２３４０ｉｎｓ（Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｄｕｐ）、Ｓ３１０
６．ｃ−ＭＥＴ変異：
ａ．ｃ−ＭＥＴ増幅
ｂ．ｃ−ＭＥＴ過剰発現
ｃ．ｃ−ＭＥＴ突然変異
ｉ．例えば、Ｅ１６８、Ｎ３７５、Ｑ６４８、Ａ８８７、Ｅ９０８、Ｔ１０１０、Ｖ１０８８、Ｈ１１１２、Ｒ１１６６、Ｒ１１８８、Ｙ１２４８、Ｙ１２５３、Ｍ１２６８、Ｄ１３０４、Ａ１３５７、Ｐ１３８２
【００７８】
７．ＡＸＬ変異：
ａ．ＡＸＬ増幅
ｂ．ＡＸＬ過剰発現
８．ＢＣＲ−ＡＢＬ変異：
ａ．ＡＢＬ遺伝子を含む染色体再配置
９．ＡＬＫ変異：
ａ．ＡＬＫ増幅
ｂ．ＡＬＫ過剰発現
ｃ．ＡＬＫ突然変異
ｉ．例えば、１１５１Ｔｉｎｓ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｆ１１７４Ｌ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｓ１２０６Ｙ、Ｇ１２６９Ａ
ｄ．ＡＬＫ遺伝子を含む染色体再配置
【００７９】
１０．ＦＧＦＲ１変異：
ａ．ＦＧＦＲ１増幅
ｂ．ＦＧＦＲ１過剰発現
１１．ＦＧＦＲ２変異：
ａ．ＦＧＦＲ２増幅
ｂ．ＦＧＦＲ２過剰発現
１２．ＦＧＦＲ３変異：
ａ．ＦＧＦＲ３増幅
ｂ．ＦＧＦＲ３過剰発現
ｃ．ＦＧＦＲ３遺伝子を含む染色体再配置
１３．ＮＴＲＫ１変異：
ａ．ＮＴＲＫ１遺伝子を含む染色体再配置
１４．ＮＦ１変異：
ａ．ＮＦ１突然変異
１５．ＲＥＴ変異：
ａ．ＲＥＴ増幅
ｂ．ＲＥＴ過剰発現
ｃ．ＲＥＴ遺伝子を含む染色体再配置
【００８０】
１６．ＲＯＳ１変異：
ａ．ＲＯＳ１増幅
ｂ．ＲＯＳ１過剰発現
ｃ．ＲＯＳ１突然変異
ｉ．例えば、Ｇ２０３２Ｒ、Ｄ２０３３Ｎ、Ｌ２１５５Ｓ
ｄ．ＲＯＳ１遺伝子を含む染色体再配置
１７．ＳＯＳ１変異
ａ．ＳＯＳ１増幅
ｂ．ＳＯＳ１過剰発現
ｃ．ＳＯＳ１突然変異
１８．ＲＡＣ１変異
ａ．ＲＡＣ１増幅
ｂ．ＲＡＣ１過剰発現
ｃ．ＲＡＣ１突然変異
１９．ＭＤＭ２変異
ａ．ＭＤＭ２増幅
ｂ．ＭＤＭ２過剰発現
ｃ．機能性ｐ５３と組み合わせたＭＤＭ２増幅
ｄ．野生型ｐ５３と組み合わせたＭＤＭ２増幅
２０．ＲＡＳ野生型
ａ．ＫＲＡＳ野生型
ａ．ＨＲＡＳ野生型
ｂ．ＮＲＡＳ野生型
【００８１】
特に好ましくは、本明細書（上記および下記）で定義するような、ＳＯＳ１阻害剤化合物、使用するためのＳＯＳ１阻害剤化合物、式（Ｉ）の化合物、使用するための式（Ｉ）の化合物、調製するための使用、ならびに、治療および／または予防のための方法で治療／予防するがんは、以下からなる群から選択される：
Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、およびＧ１２Ｒからなる群から選択されるＫＲＡＳ突然変異を有する肺腺癌、
Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、およびＧ１３Ｄからなる群から選択されるＫＲＡＳ突然変異を有する結腸直腸腺癌、ならびに
Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、およびＱ６１Ｈからなる群から選択されるＫＲＡＳ突然変異を有する膵腺癌。
【００８２】
任意の疾患／状態／がん、医療用途、使用、本明細書で開示または定義する治療および／または予防の方法（分子／遺伝的特徴を含む）は、明細書で開示または定義する任意の式（Ｉ）の化合物（化合物（Ｉ）のすべての個々の実施形態または一般的なサブセットを含む）で治療／実施できる。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】ＰＣ−９細胞（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９、ＫＲＡＳ野生型）のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびアファチニブの効果を示す。
【図２】ＰＣ−９細胞（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９、ＫＲＡＳ野生型）のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびオルムチニブの効果を示す。
【図３】ＰＣ−９細胞（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９、ＫＲＡＳ野生型）のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびエルロチニブの効果を示す。
【図４】ＮＣＩ−Ｈ３５８（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）細胞において、アポトーシスに対するマーカーである切断されたＰＡＲＰのレベルでの、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびアファチニブの効果を示す。
【図５】Ａ−５４９（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ）ＮＳＣＬＣ細胞のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびレファメチニブの効果を示す。
【図６】ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞（対照は１００％で設定（ＤＭＳＯ対照））において、ＭＥＫ１（Ｓｅｒ２１７／２２１）のリン酸化での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびトラメチニブの効果を示す。
【図７】ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞において、ＥＲＫ１／２（ｐ４２、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）のリン酸化での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびトラメチニブの効果を示す。
【図８】ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異体ＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓異種移植片マウスモデルでの、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびトラメチニブのインビボ効果を示す。図は、連続治療の２２日後の腫瘍体積を示す。
【図９】ＮＣＩ−Ｈ３５８（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）ＮＳＣＬＣ細胞のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤（国際公開第２０１６／０４４７７２号の例Ｉ−２７２）の効果を示す。
【図１０】ＮＣＩ−Ｈ１７９２（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）ＮＳＣＬＣ細胞のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤（国際公開第２０１６／０４４７７２号の例Ｉ−２７２）の効果を示す。
【図１１】ＮＣＩ−Ｈ１７９２（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）ＮＳＣＬＣ細胞のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびニンテダニブの効果を示す。
【図１２】ＳＷ９００（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ）ＮＳＣＬＣ細胞のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびニンテダニブの効果を示す。
【図１３】ＮＣＩ−Ｈ１７９２（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）ＮＳＣＬＣ細胞のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびパクリタキセルの効果を示す。
【図１４】Ａ−５４９（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ）ＮＳＣＬＣ細胞のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびパクリタキセルの効果を示す。
【図１５】Ａ−５４９（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ）ＮＳＣＬＣ細胞において、アポトーシスに対するマーカーである切断されたＰＡＲＰのレベルでの、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびパクリタキセルの効果を示す。
【図１６】ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異体ＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓異種移植片マウスモデルでの、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびパクリタキセルのインビボ効果を示す。図は、連続治療の２２日後の腫瘍体積を示す。
【図１７】ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異体ＭＩＡ  ＰａＣａ−２膵臓異種移植片マウスモデルでの、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびゲムシタビンのインビボ効果を示す。図は、連続治療の２２日後の腫瘍体積を示す。
【図１８】ＮＣＩ−Ｈ２１２２（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）ＮＳＣＬＣ細胞のインビトロ成長での、単独または組み合わせた、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３およびＣＤＫ４／６阻害剤アベマシクリブの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、開示および文脈を考慮して、当業者によりこれらに与え得る意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用されるように、その逆を明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
接頭辞Ｃx-yは、ここでｘおよびｙがそれぞれ正の整数（ｘ＜ｙ）を表すが、直接的に関連付けて明記され言及される鎖もしくは環構造、または全体として鎖もしくは環構造もしくは組合せが、ｙの最大値およびｘの最小値の炭素原子からなり得ることを示す。
１つまたは複数のヘテロ原子を含有する基（例えば、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル）の員数の表示は、すべての環員の原子の総数またはすべての環員および炭素鎖部分の総数に関する。
炭素鎖構造および炭素環構造の組合せからなる基（例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）内の炭素原子数の表示は、すべての炭素環員および炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は、少なくとも３つの員を有する。
【００８５】
一般に、２つ以上の部分基を含む基（例えば、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）については、最後の名称の部分基が基の結合点であり、例えば、置換基アリール−Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-6アルキル基と結合したアリール基を意味し、Ｃ1-6アルキル基は、置換基が結合している核または基と結合している。
ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃなどのような基において、当業者は、基自身の自由原子価から分子に対するラジカル結合点が分かる。
アルキルは、１価の飽和炭化水素鎖を表し、これは、直鎖（非分岐鎖）および分岐鎖の両方の形態で存在してもよい。アルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換により、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。
【００８６】
「Ｃ1-5アルキル」という用語は、例えば、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００８７】
アルキルの別の例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）などである。
何らかの別の定義がないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語により、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体型が含まれる。
アルキルが、別の（複合）基、例えば、Ｃx-yアルキルアミノまたはＣx-yアルキルオキシなどの一部である場合、アルキルの上述の定義も適用される。
アルキレンという用語もアルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、アルキル内の水素原子を除去することにより、第２の原子価が生じる。対応する基は、例えば、−ＣＨ3および−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2−または＞ＣＨＣＨ3などである。
【００８８】
「Ｃ1-4アルキレン」という用語は、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
【００８９】
何らかの別の定義がないプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロピレンには、１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、アルキレンの上述の定義も適用される。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ二重結合により互いに結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであり得る。少なくとも２個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキル内で、隣接する炭素原子上の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するアルケニルが生成する。
【００９０】
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
【００９１】
何らかの別の定義がないプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロペニルには、プロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルが含まれ、ブテニルには、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、１−メチルプロパ−２−エニルなどが含まれる。
アルケニルは、二重結合に関してｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置またはＥ配置またはＺ配置で存在してもよい。
アルケニルが、例えば、Ｃx-yアルケニルアミノ内またはＣx-yアルケニルオキシ内のように別の（複合）基の一部であるとき、アルケニルの上述の定義も適用される。
【００９２】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ二重結合により互いに結合しており、炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部のみであり得る。少なくとも２個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキレン内で、隣接する炭素原子の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するアルケニレンが生成する。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
【００９３】
何らかの別の定義がないプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロペニレンには、１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、二重結合に関してｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置またはＥ配置またはＺ配置で存在してもよい。
アルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシ内のように別の（複合）基の一部であるとき、アルケニレンの上述の定義も適用される。
【００９４】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ三重結合により互いに結合している。少なくとも２個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキル内で、隣接する炭素原子のそれぞれの場合の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して別の２つの結合を形成すると、対応するアルキニルが生成する。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニルなどである。
【００９５】
何らかの別の定義がないプロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロピニルには、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれ、ブチニルには、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチルプロパ−１−イニル、１−メチルプロパ−２−イニルなどが含まれる。
炭化水素鎖が、少なくとも１つの二重結合ならびに少なくとも１つの三重結合の両方を持つ場合、定義上、この炭化水素鎖はアルキニルの下位群に属する。
アルキニルが、例えば、Ｃx-yアルキニルアミノ内またはＣx-yアルキニルオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、アルキニルの上述の定義も適用される。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接する炭素原子がＣ−Ｃ三重結合により互いに結合している。少なくとも２個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキレン内で、隣接する炭素原子のそれぞれの場合の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して別の２つの結合を形成すると、対応するアルキニレンが生成する。
【００９６】
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
何らかの別の定義がないプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロピニレンには、１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、アルキニレンの上述の定義も適用される。
ヘテロ原子により、酸素原子、窒素原子および硫黄原子を意味する。
【００９７】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、先に定義したアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１個または複数の水素原子を、同一でもよくまたは異なっていてもよいハロゲン原子で互いに独立して置換することにより誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
【００９８】
先に定義したハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）に、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も由来する。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することにより、第２の原子価が生じる。
対応する基は、例えば、−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆなどである。
対応するハロゲン含有基が別の（複合）基の一部である場合、上述の定義も適用される。
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および／またはヨウ素原子に関する。
【００９９】
シクロアルキルは、下位群である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環で構成される。系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環が互いに結合しており、したがって、それらは少なくとも２個の共通の炭素原子を有する。スピロ炭化水素環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環に共に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。シクロアルキル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【０１００】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
シクロアルキルが、例えば、Ｃx-yシクロアルキルアミノ内、Ｃx-yシクロアルキルオキシ内またはＣx-yシクロアルキルアルキル内のように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルキルの上述の定義も適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和すると、脂環式基が得られる。
ゆえに、シクロアルキレンという用語は、先に定義したシクロアルキルに由来し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
【０１０１】
シクロヘキシル、および
【化１３】
2020504742.tif 000016
（シクロヘキシレン）
である。
シクロアルキレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルキレンの上述の定義も適用される。
【０１０２】
シクロアルケニルも、下位群である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環で構成される。しかし、系は飽和しておらず、すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系は存在しない。本明細書において先に定義したシクロアルキル内で、隣接する環状炭素原子の２個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第２の結合を形成すると、対応するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。シクロアルケニル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【０１０３】
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニルなどである。
シクロアルケニルが、例えば、Ｃx-yシクロアルケニルアミノ内、Ｃx-yシクロアルケニルオキシ内またはＣx-yシクロアルケニルアルキル内のように別の（複合）基の一部であるとき、シクロアルケニルの上述の定義も適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和すると、不飽和脂環式基が得られる。
【０１０４】
したがって、シクロアルケニレンという用語は、先に定義したシクロアルケニルに由来し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。
形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、
【０１０５】
シクロペンテニル、および
【化１４】
2020504742.tif 000017
（シクロペンテニレン）など
である。
シクロアルケニレンが、例えば、ＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノ内またはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、シクロアルケニレンの上述の定義も適用される。
【０１０６】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式または三環式の炭素環を表す。好ましくは、アリールは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または５員環を有する１つの６員環）を表し、第２の環も芳香族であってもよいが、あるいは部分的に飽和していてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。アリール自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【０１０７】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。最も好ましいのはフェニルである。
アリールが、例えば、アリールアミノ内、アリールオキシ内またはアリールアルキル内のように別の（複合）基の一部である場合、アリールの上述の定義も適用される。
アリールの自由原子価が飽和すると、芳香族基が得られる。
【０１０８】
アリーレンという用語も、先に定義したアリールに由来し得る。アリーレンは、アリールとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、アリールから水素原子を除去することにより、第２の原子価が生じる。対応する基は、例えば、
【化１５】
2020504742.tif 000018
などである。
アリーレンが、例えば、ＨＯ−アリーレンアミノ内またはＨ2Ｎ−アリーレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、アリーレンの上述の定義も適用される。
【０１０９】
ヘテロシクリルは環系を表し、これは、炭化水素環内の−ＣＨ2−基のうちの１つもしくは複数を−Ｏ−基、−Ｓ−基または−ＮＨ−基で互いに独立して置換することにより、あるいは＝ＣＨ−基のうちの１つもしくは複数を＝Ｎ−基で置換することにより、先に定義したシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから誘導され、合計で５個を超えないヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１個の炭素原子が、２個の酸素原子間および２個の硫黄原子間または酸素原子と硫黄原子との間に存在しなければならず、かつ環が全体として化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、可能性のあるすべての酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）で存在してもよい。
ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ芳香族環は存在しない、すなわち、ヘテロ原子は、芳香族系の部分ではない。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの誘導の直接の結果は、ヘテロシクリルが、下位群である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロヘテロ環で構成されることであり、これらは飽和型または不飽和型で存在してもよい。
【０１１０】
不飽和により、当該環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、複素環式芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、２つの環が互いに結合しており、したがって、それらは少なくとも２個の共通の（ヘテロ）原子を有する。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環に共に属する。
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上および／または窒素原子上で互いに独立して行われてもよい。ヘテロシクリル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。ヘテロシクリルの置換基は、ヘテロシクリルの員の数に依らない。
【０１１１】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザスピロ［４，５］デシルなどである。
別の例は、以下に示した構造であり、これらは、（水素と交換された）水素を持つ原子それぞれを介して結合されてもよい。
【０１１２】
【化１６】
2020504742.tif 000019
2020504742.tif 000020
2020504742.tif 000021
【０１１３】
好ましくは、ヘテロシクリルは、４〜８員単環式であり、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルである。
ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ内、ヘテロシクリルオキシ内またはヘテロシクリルアルキル内のように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロシクリルの上述の定義も適用される。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和すると、複素環式基が得られる。
【０１１４】
ヘテロシクリレンという用語も、先に定義したヘテロシクリルに由来する。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、ヘテロシクリルから水素原子を除去することにより、第２の原子価が得られる。対応する基は、例えば、
【化１７】
2020504742.tif 000022
などである。
ヘテロシクリレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロシクリレンアミノ内またはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上述の定義も適用される。
【０１１５】
ヘテロアリールは、単環式複素環式芳香族環または少なくとも１つの複素環式芳香族環を有する多環式の環を表し、これらは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比べて、１個または複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素のなかから互いに独立して選択される１個または複数の同一であるか、または異なるヘテロ原子を含み、得られる基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在の前提条件は、ヘテロ原子および複素環式芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上および／または窒素原子上で互いに独立して行われてもよい。ヘテロアリール自体が、環系のあらゆる適した位置、炭素および窒素の両方を介して置換基として分子に結合されてもよい。ヘテロアリールの置換基は、ヘテロアリールの員の数に依らない。
【０１１６】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
【０１１７】
別の例は、以下に示した構造であり、これらは、（水素と交換された）水素を持つ原子それぞれを介して結合されてもよい。
【化１８】
2020504742.tif 000023
好ましくは、ヘテロアリールは、５〜６員単環式または９〜１０員二環式であり、それぞれが、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ内、ヘテロアリールオキシ内またはヘテロアリールアルキル内のように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロアリールの上述の定義も適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和すると、複素環式芳香族基が得られる。
【０１１８】
ヘテロアリーレンという用語も、先に定義したヘテロアリールに由来する。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、２価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、ヘテロアリールから水素原子を除去することにより、第２の原子価が得られる。対応する基は、例えば、
ピロリルおよび
【化１９】
2020504742.tif 000024
などである。
ヘテロアリーレンが、例えば、ＨＯ−ヘテロアリーレンアミノ内またはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシ内のように別の（複合）基の一部である場合、ヘテロアリーレンの上述の定義も適用される。
置換により、考慮中の原子に直接結合されている水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）で置き換えられることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、１個の原子上で一置換または多置換が行われてもよい。特定の置換基による置換は、置換基の許容される原子価と、置換される原子の許容される原子価とが互いに対応し、かつ置換が安定な化合物（すなわち、例えば、転位、環化または脱離により自発的に変換されない化合物）をもたらす場合のみ可能である。
【０１１９】
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などのような２価置換基は、炭素原子の置換基のみであり得るのに対し、２価置換基＝Ｏおよび＝ＮＲはまた、硫黄の置換基でもあり得る。一般的に、置換は、環系のみで２価置換基により行われてもよく、２つのジェミナルな水素原子、すなわち、置換前に飽和している同じ炭素原子に結合する水素原子の置換えを必要とする。したがって、２価置換基による置換は、環系の−ＣＨ2−基または硫黄原子（＝Ｏ基もしくは＝ＮＲ基のみ、１つもしくは２つの＝Ｏ基は可能、または例えば１つの＝Ｏ基および１つの＝ＮＲ基、各基は自由電子対（ｆｒｅｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｐａｉｒ）で置き換える）のみで可能である。
【０１２０】
立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または化学名は、互変異性体と、すべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）とそれらのラセミ体ならびに異なる割合の別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合は前述の形態のいずれかの混合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含む塩、ならびにそれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物および水和物またはその化合物の塩の溶媒和物および水和物を含む水和物などを包含するものとする。
【０１２１】
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に既知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発材料の使用および／または立体選択的合成により得ることができる。ラセミ体の分割または合成によるなど、例えば、光学活性な出発材料から出発して、かつ／またはキラル試薬を使用することにより光学活性体を調製する方法は当技術分野において既知である。
本発明または中間体の鏡像異性的に純粋な化合物は、不斉合成により、例えば、既知の方法（例えば、クロマトグラフ分離または結晶化）により分離することができる適切なジアステレオマー化合物もしくは中間体の調製とその後の分離により、かつ／またはキラル試薬、例えば、キラル出発材料、キラル触媒もしくはキラル助剤の使用により調製することができる。
【０１２２】
さらに、例えば、キラル固定相による対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離により、または適切な分割剤を使用するラセミ混合物の分割により、例えば、光学活性な酸もしくは塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩の生成とその後の塩の分割および塩からの所望の化合物の遊離により、または光学活性キラル助剤による対応するラセミ化合物の誘導体化とその後のジアステレオマー分離およびキラル補助基の除去により、またはラセミ体の速度論的分割（例えば、酵素的分割）により；適した条件下の左右晶の塊からのエナンチオ選択的結晶化により、または光学活性キラル助剤の存在下の適した溶媒からの（分別）結晶化により、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法は当業者に既知である。
【０１２３】
塩：「医薬的に許容される」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために使用される。
本明細書において使用されるとき、「医薬的に許容される塩」は、その酸性塩または塩基性塩を調製することにより親化合物が修飾される開示されている化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩が含まれる。
別の医薬的に許容される塩をアンモニア、Ｌ−アルギニン、カルシウム、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リシン、マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからのカチオンと共に生成することができる。
【０１２４】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物（例えば、トリフルオロ酢酸塩）の精製または単離に有用な前述のもの以外の酸の塩も本発明の一部を含む。
【０１２５】
例えば、
【化２０】
2020504742.tif 000025
などの表現において、文字Ａは、容易に作製するために、例えば、他の環に対する目的の環の結合を示すために、環を明示する機能を有する。
【０１２６】
どの隣接基、どの原子価と結合するかを決定するために非常に重要である２価基に対して、対応する結合パートナーは、以下の表現のように、説明の目的に必要な括弧内に示す：
【化２１】
2020504742.tif 000026
【０１２７】
例えば、
【化２２】
2020504742.tif 000027
などの表現において、アスタリスクは、置換基としてそれぞれの基の結合の点を示す。
【０１２８】
基または置換基は、対応する基の名称（例えば、Ｒa、Ｒbなど）を有するいくつかの代替の基／置換基のなかから選択されることが多い。分子の異なる部分内で本発明による化合物を定義するためにそのような基を繰り返し使用する場合、様々な使用は、互いに完全に独立しているとみなされるべきであることが指摘される。
本発明において、治療有効量により、病気の症状を除去したり、またはこれらの症状を予防もしくは軽減したりすることができる、あるいは治療患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
ＲＡＳファミリータンパク質は、ＫＲＡＳ（Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ）、およびＨＲＡＳ（ハーベイマウス肉腫ウイルス癌遺伝子）、ならびにこれらの任意の突然変異を含むことを意味する。
【０１２９】
ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＳＯＳ１と結合する化合物であり、それによりＳＯＳ１媒介ヌクレオチド交換を防ぎ、その後、ＧＴＰ結合の形態においてＲＡＳのレベルを低下させる。さらに具体的には、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳファミリータンパク質への結合の薬学的な阻害を示す。ゆえに、このような化合物は、ＳＯＳ１、例えばＳＯＳ１の触媒部位と相互作用し、ＳＯＳ１阻害剤化合物を添加しない前記結合に対して、ＲＡＳファミリータンパク質への結合のレベルを低下させる。したがって、ＳＯＳ１阻害剤化合物が、前記阻害剤化合物を添加せずに達成される結合と比較する場合、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはさらには１００％、ＲＡＳファミリータンパク質のへの結合のレベルを少なくとも低下させることを想定する。ＳＯＳ１の触媒部位への結合を測定する好適な試験システムを、本明細書で開示する。前記化合物は、化学的に合成され得るか（例えば、小分子）、もしくは微生物学的に生成され得るか（例えば、モノクローナル抗体）、および／または例えばサンプル、例えば植物、動物、もしくは微生物からの例えば細胞抽出物に含まれ得る。好ましくは、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、小分子である。
【０１３０】
略語のリスト
2020504742.tif 000028
2020504742.tif 000029
2020504742.tif 000030
本発明の特徴および利点は、範囲を限定せずに例として本発明の原理を説明する、以下の詳細な例から明らかとなるだろう。
【０１３１】
本発明による化合物の調製
一般
特に記載しない限り、すべての反応が、商業的に入手できる装置内で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して実施される。空気および／または水分に対して敏感な出発材料は保護ガス下で保管され、それに対応する反応および操作が保護ガス（窒素またはアルゴン）下で実施される。
本発明による化合物は、ソフトウェアＡｕｔｏｎｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を使用するＣＡＳ方式に従って命名される。化合物が、構造式および命名法の両方で表される場合、競合する場合は、構造式に決定する。
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の発生器／反応器内、またはＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒ内、またはＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ製のＳｙｎｔｈｏｓ  ３０００もしくはＭｏｎｏｗａｖｅ  ３０００内で密封容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）内で、好ましくは撹拌しながら実施される。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製の既製のガラス上のシリカゲル６０  ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）上で実施される。
【０１３２】
本発明による例示化合物の分取用高圧クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ（名称：ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、またはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ、またはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、またはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×１５０ｍｍ、またはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、ＯＢＤ（商標）５μｍ、３０×５０ｍｍ）、およびＹＭＣ（名称：Ａｃｔｕｓ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ）により作製されたカラムを用いてＡｇｉｌｅｎｔまたはＧｉｌｓｏｎシステムで行う。
【０１３３】
Ｈ2Ｏ／アセトニトリルの異なる勾配を使用して化合物を溶出する一方、Ａｇｉｌｅｎｔシステムでは、５％酸性調整剤（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル（１／１）１Ｌに対して２０ｍＬのＨＣＯＯＨ）を水に加える（酸性条件）。Ｇｉｌｓｏｎシステムでは、水を０．１％ＨＣＯＯＨに加える。
Ａｇｉｌｅｎｔシステムに対する塩基性条件下でのクロマトグラフィーでは、Ｈ2Ｏ／アセトニトリル勾配も使用する一方、５％塩基性調整剤（５０ｇのＮＨ4ＨＣＯ3＋５０ｍＬのＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２５％）をＨ2Ｏで１Ｌにする）を加えることにより、水をアルカリ性にする。Ｇｉｌｓｏｎシステムでは、水を以下の通り、アルカリ性にする：ＮＨ4ＨＣＯ3溶液５ｍＬ（１ＬのＨ2Ｏ中１５８ｇ）およびＮＨ3（Ｈ2Ｏ中２８％）２ｍＬを、Ｈ2Ｏで１Ｌに補充する。
【０１３４】
本発明による中間体および例示化合物の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、以下のカラムを用いてＪＡＳＣＯ  ＳＦＣシステムで行う：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０×２０ｍｍ  ５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ２（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）。
【０１３５】
中間体および最終化合物の分析ＨＰＬＣ（反応制御）は、Ｗａｔｅｒｓ製（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍまたはＡｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）およびＹＭＣ製（名称：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製（名称：Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）のカラムを使用して実施される。この分析機器は、それぞれの場合において質量検出器も備えている。
【０１３６】
ＨＰＬＣ質量分析／ＵＶ分光測定
本発明による例示化合物を特徴づける保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+を、ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー）を使用して生成する。注入ピークで溶出する化合物を、保持時間ｔRet.＝０．００と定める。
【０１３７】
ＨＰＬＣ法（分取用）
分取用ＨＰＬＣ１
ＨＰＬＣ：３３３および３３４ポンプ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、パーツ番号１８６００３９３０
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：５０ｍＬ／分
勾配：０．００〜１．５０分：１．５％Ｂ
１．５０〜７．５０分：様々
７．５０〜９．００分：１００％Ｂ
分取用ＨＰＬＣ２
ＨＰＬＣ：３３３および３３４ポンプ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、３０×１００ｍｍ、パーツ番号１８６００３９７１
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：５０ｍＬ／分
勾配：０．００〜１．５０分：１．５％Ｂ
１．５０〜７．５０分：様々
７．５０〜９．００分：１００％Ｂ
【０１３８】
ＨＰＬＣ法（分析用）
ＬＣＭＳＢＡＳ１
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、２×２０ｍｍ、パーツ番号００Ｍ−４４３９−Ｂ０−ＣＥ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１２０〜９００ｍ／ｚ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配：０．００〜２．５０分：５％Ｂ→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分：９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分：９５％Ｂ→５％Ｂ
【０１３９】
ＦＥＣＢ５
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．００〜１．２５分：５％Ｂ→９５％Ｂ
１．２５〜２．００分：９５％Ｂ
２．００〜２．０１分：９５％Ｂ→５％Ｂ
【０１４０】
ＦＥＣＢＭ３ＥＳＩ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：マルチモードＥＳＩポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．００〜１．２５分：５％Ｂ→１００％Ｂ
１．２５〜２．００分：１００％Ｂ
２．００〜２．０１分：１００％Ｂ→５％Ｂ
【０１４１】
ＶＡＢ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ  ＸＰ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：０．００〜１．００分：５％Ｂ→１００％Ｂ
１．００〜１．３７分：１００％Ｂ
１．３７〜１．４０分：１００％Ｂ→５％Ｂ
【０１４２】
ＢＦＥＣ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ  ＸＰ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭのＮＨ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：５０〜１０００ｍ／ｚ
流量：１．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：０．００〜１．００分：１５％Ｂ→１００％Ｂ
１．００〜１．３０分：１００％Ｂ
ＡＦＥＣ
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：５０〜１０００ｍ／ｚ
流量：１．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：０．００〜１．００分：１５％Ｂ→１００％Ｂ
１．００〜１．２３分：１００％Ｂ
ＦＡ−８
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ−Ａｌｌｉａｎｃｅ２９９６
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙｓｈｉｅｌｄ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
勾配：２．００〜８．００分：２０％Ｂ→８０％Ｂ
８．００〜１９．００分：８０％Ｂ
１９．００〜２０．００分：８０％Ｂ→２０％Ｂ
【０１４３】
ＦＳＵＮ２
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０分：５％Ｂ
０．０〜１．５０分：５％Ｂ→９５％Ｂ
１．５０〜２．００分：９５％Ｂ
２．００〜２．０１分：９５％Ｂ→５％Ｂ
【０１４４】
ＬＣＭＳ  Ａ
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＬＣＭＳ／ＭＳ  ＡＰＩ２０００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
勾配：０．０分：１０％Ｂ
０．０〜１．５０分：１０％Ｂ→３０％Ｂ
１．５０〜３．００分：３０％Ｂ→９０％Ｂ
３．００〜４．００分：９０％Ｂ
４．００〜５．００分：９０％Ｂ→１０％Ｂ
ＬＣＭＳ  Ｂ
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）
検出：ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
勾配：０．０１分：５％Ｂ
０．０１〜０．７５分：５％Ｂ
０．７５〜１．５０分：５％Ｂ→１５％Ｂ
１．５０〜３．００分：１５％Ｂ→９０％Ｂ
３．００〜４．００分：９０％Ｂ
４．００〜５．００分：９０％Ｂ→５％Ｂ
【０１４５】
ＲＮＤ−ＦＡ−２．６
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３０００Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ１００〜１０００、スキャンネガ１００〜１０００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：洗浄口でニードル洗浄を用いて０．５μＬ注入
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
勾配：０．０〜０．２分：３％Ｂ
０．２〜１．５分：３％Ｂ→９５％Ｂ
１．５〜２．５分：９５％Ｂ
２．５〜２．６分：９５％Ｂ→３％Ｂ
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０３
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＲＬＣ（１２００シリーズ）
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ／ＡＰＣＩ（マルチモード）＋／−３０００Ｖ、Ｃｏｒｏｎａ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ４μＡ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ９０〜１０００、スキャンネガ９０〜１０００
カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ
溶離液：Ａ：５ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．１分（２．０Ｓ）
注入：ニードル洗浄を用いて５μＬ注入
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０〜１．０分：５％Ｂ
１．０〜１．８分：５％Ｂ→５５％Ｂ
１．８〜３．５分：５５％Ｂ→９８％Ｂ
３．５〜５．５分：９８％Ｂ
５．５〜６．０分：９８％Ｂ→５％Ｂ
【０１４６】
ＲＮＤ−ＦＡ−３．２
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１５０（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３０００Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ１００〜１０００、スキャンネガ１００〜１０００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：洗浄口でニードル洗浄を用いて０．５μＬ注入
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：０．０〜０．２分：２％Ｂ
０．２〜１．５分：２％Ｂ→９８％Ｂ
１．５〜２．６分：９８％Ｂ
２．６〜２．６１分：９８％Ｂ→２％Ｂ
２．６１〜３．２分：２％Ｂ
【０１４７】
ＲＮＤ−ＦＡ−４．５
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３５００Ｖ、コーン電圧２５〜５０Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ１００〜９００、スキャンネガ１００〜９００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅１、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：１ｎｍ
ピーク幅：＜０．０１分（０．１Ｓ）
注入：０．５μＬ標準的な注入
流速：０．４ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０〜０．５分：５％Ｂ
０．５〜２．０分：５％Ｂ→５０％Ｂ
２．０〜３．５分：５０％Ｂ→１００％Ｂ
３．５〜５．０分：１００％Ｂ
５．０〜５．１分：１００％Ｂ→５％Ｂ
【０１４８】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０５
ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ
ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ｍｉｃｒｏ（商標）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ／ネガ１００〜１２００
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ２１５／２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、解像度：１．２ｎｍ
サンプリング速度：５点／秒
注入：０．５μＬ標準的な注入
流量：０．４ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０〜０．３分：５％Ｂ
０．３〜１．５分：５％Ｂ→５０％Ｂ
１．５〜３．０分：５０％Ｂ→１００％Ｂ
３．０〜４．５分：１００％Ｂ
４．５〜５．０分：１００％Ｂ→５％Ｂ
５．０〜６．０分：５％Ｂ
【０１４９】
ＲＮＤ＿ＡＡ＿６．０
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＲＬＣ（１２００シリーズ）
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ／ＡＰＣＩ（マルチモード）＋／−３０００Ｖ、Ｃｏｒｏｎａ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ４μＡ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ９０〜１０００、スキャンネガ９０〜１０００
カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ
溶離液：Ａ：５ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．１分（２．０Ｓ）
注入：ニードル洗浄を用いて５μＬ注入
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０〜１．０分：５％Ｂ
１．０〜１．８分：５％Ｂ→５５％Ｂ
１．８〜３．５分：５５％Ｂ→９８％Ｂ
３．５〜５．５分：９８％Ｂ
５．５〜６．０分：９８％Ｂ→５％Ｂ
【０１５０】
ＲＮＤ＿ＸＢＲＩＤＧＥ＿７
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＲＬＣ（１２００シリーズ）
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ／ＡＰＣＩ（マルチモード）＋／−３０００Ｖ、Ｃｏｒｏｎａ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ４μＡ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ９０〜１０００、スキャンネガ９０〜１０００
カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ
溶離液：Ａ：水中５ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
検出シグナル：ＵＶ２１５／２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．１分（２．０Ｓ）
注入：ニードル洗浄を用いて５μＬ注入
流速：１．３０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０〜１．０分：１０％Ｂ
１．０〜５．０分：１０％Ｂ→９０％Ｂ
５．０〜５．５分：９０％Ｂ→９８％Ｂ
５．５〜７．０分：９８％Ｂ
７．０〜７．０１分：９８％Ｂ→１０％Ｂ
【０１５１】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿１１
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ  −６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３０００Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ１００〜１０００、スキャンネガ１００〜１０００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：洗浄口でニードル洗浄を用いて０．５μＬ注入
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
勾配：０．０〜０．４分：３％Ｂ
０．４〜３．２分：３％→９８％Ｂ
３．２〜３．８分：９８％Ｂ
３．８〜４．２分：９８％→３％Ｂ
４．２〜４．５分：３％Ｂ
【０１５２】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿１５
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＲＬＣ（１２００シリーズ）
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ／ＡＰＣＩ（マルチモード）＋３５００Ｖ、−２５００Ｖ、Ｃｏｒｏｎａ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  １０μＡ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ９０〜１０００、スキャンネガ９０〜１０００
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、４．６×２５０ｍｍ、５．０μｍ
溶離液：Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ／２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．１分（２．０Ｓ）
注入：ニードル洗浄を用いて５μＬ注入
流速：１．００ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０〜２．０分：５％Ｂ
２．０〜１２．０分：５％Ｂ→９５％Ｂ
１２．０〜１８．０分：９５％Ｂ
１８．０〜１８．１分：９５％Ｂ→５％Ｂ
１８．１〜２０．０分：５％Ｂ
【０１５３】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿１８
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ  −６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ＋３５００Ｖ／−３０００Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ１００〜１２００、スキャンネガ１００〜１２００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、Ｂ：水中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ２１５／２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：洗浄口でニードル洗浄を用いて０．５μＬ注入。
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
勾配：０．０〜０．４分：９７％Ｂ
０．４〜２．２分：９７％Ｂ→２％Ｂ
２．２〜２．６分：２％Ｂ
２．６〜２．６１分：２％Ｂ→９７％Ｂ
２．６１〜３．０分：９７％Ｂ
【０１５４】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿１９
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＲＲＬＣ（１２００シリーズ）
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１３０（ＡＰＩ−ＥＳ／ＡＰＣＩ（マルチモード）＋３５００Ｖ、−２５００Ｖ、Ｃｏｒｏｎａ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  １０μＡ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ９０〜１０００、スキャンネガ９０〜１０００
カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ
溶離液：Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ／２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．１分（２．０Ｓ）
注入：ニードル洗浄を用いて５μＬ注入
流速：２．００ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０〜０．２分：１０％Ｂ
０．２〜２．５分：１０％→７５％Ｂ
２．５〜３．０分：７５％→１００％Ｂ
３．０〜４．８分：１００％Ｂ
４．８〜５．０分：１００％→１０％Ｂ
【０１５５】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿２１
ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｕｐｌｅ  ｌｃｍｓ（ＳＱ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ／ネガ８０〜１２００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣ等級）＋０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ２１５／２５４ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２．０ｎｍ
ピーク幅：＞０．０１分（０．２Ｓ）
注入：０．５μＬ標準的な注入
流量：０．８ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
勾配：０．０〜０．２分：３％Ｂ
０．２〜１．５分：３％Ｂ→９５％Ｂ
１．５〜２．５分：９５％Ｂ
２．５〜２．６分：９５％Ｂ→３％Ｂ
２．６〜３．２分：３％Ｂ
【０１５６】
ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿２２
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ−１２９０シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ−６１５０（ＡＰＩ−ＥＳ＋／−３０００Ｖ）
ＭＳＤシグナル設定：スキャンポジ１００〜１０００、スキャンネガ１００〜１０００
カラム：Ａｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
溶離液：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
検出シグナル：ＵＶ２１５ｎｍ（バンド幅４、リファレンスオフ）
スペクトル：範囲：２００〜４００ｎｍ、ステップ：２ｎｍ
ピーク幅：＞０．０２５分（０．５Ｓ）
注入：洗浄口でニードル洗浄を用いて０．５μＬ注入
流速：０．８ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：０．０〜０．２分：２％Ｂ
０．２〜１．５分：２％Ｂ→９８％Ｂ
１．５〜２．６分：９８％Ｂ
２．６〜２．６１分：９８％Ｂ→２％Ｂ
２．６１〜３．２分：２％Ｂ
【０１５７】
本発明による化合物は、一般式の置換基が本明細書において先述の意味を有する以下に記載の合成方法により調製される。これらの方法は、特許請求される化合物のその主題および範囲をこれらの例に限定しない本発明の例示を意図している。
出発化合物の調製物が記載されていない場合、それらは、商業的に入手できるか、またはそれらの合成法が先行技術に記載されているか、または本明細書に記載の既知の先行技術の化合物もしくは方法と同様に調製され得る。文献に記載の物質は、公開された合成方法に従って調製できる。
【０１５８】
本発明による化合物（Ｉ）への合成経路の一般的な反応スキームおよび概要
スキーム１：
【化２３】
2020504742.tif 000031
本発明による化合物（Ｉ）は、スキーム１およびスキーム２に示された合成から始めて段階的に調製できる。
スキーム１は、第１の重要な中間体Ａ−１０までの合成を概説する。
重要な中間体Ａ−１０を、カルボン酸（Ａ−６）、カルボン酸エステル（Ａ−９）、またはアミド官能基（Ａ−７）のいずれかを持つ、対応するアニリンの環化を介して調製できる。
【０１５９】
アニリンＡ−６は、商業的に入手できるか、またはカルボン酸Ａ−１から始めて合成できる。ハロゲン化（Ａ−２）およびカルボン酸の対応するカルボン酸エステル（Ａ−３）への形質転換の後、アミンを例えばＢＵＣＨＷＡＬＤ−ＨＡＲＴＷＩＧカップリングを介して設置して、中間体Ａ−４を得る。エステル（Ａ−５）の切断およびアミンの脱保護は、中間体Ａ−６をもたらす。
カルボン酸エステルＡ−９は、市販されているか、またはカルボン酸Ａ−６からの対応するアニリンＡ−８のハロゲン化を介して合成できる。
【０１６０】
スキーム２：
【化２４】
2020504742.tif 000032
次いで、キナゾリノンＡ−１０（スキーム２）を、例えば求核置換、アルキル化、もしくはスズキもしくはヘックカップリングなどのような遷移金属触媒クロスカップリングにより、またはＧＲＩＧＮＡＲＤ添加などのメタルハライドの添加により、官能化（Ｒ1の導入）して、キナゾリノンＡ−１１をもたらしてもよい。最終化合物（Ｉ）が、Ｒ1でエーテル部分を持つ場合、合成はジメトキシキナゾリンＡ−１０から始まる。選択的エーテル切断と、続くヒドロキシ官能基の求核置換もまた、所望の中間体Ａ−１１をもたらす。
【０１６１】
次いで、中間体Ａ−１１を、例えばハロゲン化またはスルホニル化などを介して、対応するキナゾリンＡ−１２に移すことができる。Ａ−１２のベンジルアミンＢ−６との求核置換は、最終化合物（Ｉ）を直接もたらすか、あるいは、順次、最終化合物（Ｉ）に還元できるニトロ中間体Ａ−１５をもたらす。
【０１６２】
最終化合物（Ｉ）への代替的な合成経路は、例えばハロゲン化またはスルホニル化などを介して、対応する官能化キナゾリンＡ−１３への中間体Ａ−１０の形質転換である。キナゾリンＡ−１３は、ベンジルアミンＢ−６で求核置換を受けてキナゾリンＡ−１４をもたらし、これを例えばスズキもしくはヘックカップリングなどのような遷移金属触媒クロスカップリング、ＧＲＩＧＮＡＲＤ添加などのメタルハライドの添加、求核置換、またはアルキル化などでさらに官能化して、最終化合物（Ｉ）をもたらしてもよい。最初に得られる化合物（Ｉ）を、スキーム２に示していない任意選択のステップ（特にＲ4、Ｒ5およびＲ1において）において、さらに誘導体化して、さらなる／追加の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１６３】
スキーム３：
【化２５】
2020504742.tif 000033
必要とするベンジルアミンＢ−６を、スティルカップリングなどの金属触媒クロスカップリングを介して、対応するアセトフェノンＢ−２へと形質転換する芳香族臭化物Ｂ−１から調製できる。キラルスルフィミンＢ−３の形成と、続く例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはＬ−セレクトライドでのスルフィミンの還元により、分離できるＢ−４およびＢ−５のジアステレオマー混合物を得る。所望のジアステレオ異性体Ｂ−４のみを、次のステップに取り入れ、（スルフィミンの切断後に）所望のキラルベンジルアミンＢ−６を得る。Ｒ4の性質によって、最初に得られるキラルベンジルアミンＢ−６を、さらに異なるキラルベンジルアミンＢ−６をもたらす、例えば金属触媒クロスカップリングまたは有機金属の追加を使用して、（例えばＢ−７を介するアミノ保護後に）さらに改変できる。
【０１６４】
中間体Ａ−２の合成
Ａ−２ａの合成のための実験手順
【化２６】
2020504742.tif 000034
酢酸（３．８ｍＬ）および水（３．８ｍＬ）の混合物中の３−メトキシ−４−メチル−安息香酸Ａ−１ａ（５００．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、臭素（５７８．０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温でゆっくり加える。反応物を６０℃まで１時間加熱する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾去して、所望の生成物Ａ−２ａを得る（ＨＰＬＣ法：ＲＮＤ−ＦＡ−４．５：ｔret［分］＝１．７９；［Ｍ＋Ｈ］+＝２４５．０）。
【０１６５】
中間体Ａ−３の合成
Ａ−３ａの合成のための実験手順
【化２７】
2020504742.tif 000035
２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−安息香酸（６．２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、塩化チオニル（４．５ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり加える。次いで、反応混合物を８０℃まで４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物Ａ−３ａを得る（ＨＰＬＣ法：ＲＮＤ−ＦＡ−４．５：ｔret［分］＝２．１４；［Ｍ＋Ｈ］+＝２５９．０）。
【０１６６】
中間体Ａ−４の合成
Ａ−４ａの合成のための実験手順
【化２８】
2020504742.tif 000036
乾燥１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（４．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、キサントホス（９３７．０ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（１０．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、および酢酸パラジウム（１８２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を１６時間還流する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−４ａを得る（ＨＰＬＣ法：ＢＦＥＣ：ｔret［分］＝５．７９；［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+＝１９６．１）。
【０１６７】
中間体Ａ−５の合成
Ａ−５ａの合成のための実験手順
【化２９】
2020504742.tif 000037
Ａ−４ａ（４．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（７．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解する。次いで、ＬｉＯＨ（１．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物Ａ−５ａを得る（ＨＰＬＣ法：ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０５：ｔret［分］＝２．４７；［Ｍ−Ｈ］+＝２８０．３）。
【０１６８】
中間体Ａ−６の合成
Ａ−６ａの合成のための実験手順
【化３０】
2020504742.tif 000038
Ａ−５ａ（３．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ）中のＨＣｌに溶解し、室温で４時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、中和し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物Ａ−６ａを得る（ＨＰＬＣ法：ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０５：ｔret［分］＝１．５２；［Ｍ＋Ｈ］+＝１８２．３）。
【０１６９】
中間体Ａ−７の合成
Ａ−７ａの合成のための実験手順
【化３１】
2020504742.tif 000039
Ａ−６ｂ（５０．０ｇ、２１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。ＨＡＴＵ（１２１．８ｇ、３２０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１９１．４ｍＬ、１０６８．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌する。次いで、ＮＨ4Ｃｌ（５７．７ｇ、１０６８．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応物を氷水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、生成物Ａ−７ａを得る（ＨＰＬＣ法：ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０５：ｔret［分］＝１．０６；［Ｍ＋Ｈ］+＝２３３．０）。
【０１７０】
中間体Ａ−９の合成
Ａ−９ａの合成のための実験手順
【化３２】
2020504742.tif 000040
Ａ−６ｃ（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。塩化チオニル（１２．９ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴加し、次いで、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌する。ＭｅＯＨを蒸発させ、水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、生成物Ａ−９ａを得る（ＨＰＬＣ法：ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０５：ｔret［分］＝１．６７；［Ｍ＋Ｈ］+＝１９６．１）。
【０１７１】
Ａ−９ｂの合成のための実験手順
【化３３】
2020504742.tif 000041
Ａ−８ａ（１５．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、クロロホルム（７５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。クロロホルム（１０ｍＬ）中の臭素（４．２ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（水性）で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をヘキサンで洗い、最終化合物Ａ−９ｂを得る（ＨＰＬＣ法：ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０５：ｔret［分］＝１．７６；［Ｍ＋Ｈ］+＝２６０．０）。
【０１７２】
Ａ−９ｃの合成のための実験手順
【化３４】
2020504742.tif 000042
Ａ−８ａ（２０．０ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解する。水（１４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却する。濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（１９．７ｇ、１２１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を水で停止し、沈殿物を濾去する。粗生成物をｎ−ペンタンで洗い、最終化合物Ａ−９ｃを得る（ＨＰＬＣ法：ＧＶＫ＿ＬＣＭＳ＿０５：ｔret［分］＝１．９８；［Ｍ＋Ｈ］+＝３０８．０）。
【０１７３】
中間体Ａ−１０の合成
Ａ−１０ａの合成のための実験手順
【化３５】
2020504742.tif 000043
Ａ−９ｂ（１２．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（２４ｍＬ）で処置する。反応混合物を封体管内で、１００℃まで１６時間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、水および飽和ＮａＯＨ溶液を反応混合物に加え、沈殿物を濾去して、所望の生成物Ａ−１０ａを得る。
【０１７４】
以下の中間体Ａ−１０（表１）は、異なるカルボン酸エステルＡ−９から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１０を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000044
【０１７５】
Ａ−１０ｆの合成のための実験手順
【化３６】
2020504742.tif 000045
Ａ−７ａ（３５．０ｇ、１５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解し、オルト酢酸トリメチル（１８０．０ｍＬ、１０．０当量）で処置する。反応混合物を封体管内で、１２０℃まで４時間加熱する。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾去する。粗化合物をＥｔ2Ｏで洗い、所望の生成物Ａ−１０ｆを得る。
【０１７６】
以下の中間体Ａ−１０（表２）は、異なる芳香族アミドＡ−７から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１０を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000046
【０１７７】
Ａ−１０ｉの合成のための実験手順
【化３７】
2020504742.tif 000047
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のＡ−６ｂ（７５．０ｇ、３２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（２５１．０ｇ、３．３ｍｏｌ、１０．０当量）およびオルト酢酸トリメチル（３９１．２ｇ、３．３ｍｏｌ、１０．０当量）を加える。反応混合物を封体管内で、１２０℃まで２４時間加熱する。ＭｅＯＨを蒸発させ、水を反応混合物に加え、沈殿物を濾去する。粗化合物を石油エーテルおよびＥｔ2Ｏで洗い、所望の生成物Ａ−１０ｉを得る。
【０１７８】
以下の中間体Ａ−１０（表３）は、異なるカルボン酸Ａ−６から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１０を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000048
【０１７９】
Ａ−１０ｎの合成のための実験手順
【化３８】
2020504742.tif 000049
メタンスルホン酸（１５０．０ｍＬ）中のＡ−１０ｄ（３０．０ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＤＬ−メチオニン（３０．５ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加える。反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を氷水で停止し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化する。沈殿物を濾去して所望の生成物Ａ−１０ｎを得る（ＨＰＬＣ法：ＲＮＤ−Ｘｂｒｉｄｇｅ３：ｔret［分］＝１．１１；［Ｍ＋Ｈ］+＝２０７．２）。
【０１８０】
2020504742.tif 000050
【０１８１】
中間体Ａ−１１の合成
Ａ−１１ａの合成のための実験手順
【化３９】
2020504742.tif 000051
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ−１０ｎ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＣｓＣＯ3（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液を、１００℃まで１２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和）で抽出し、水相をＤＣＭで洗う。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3、１９：１：０．１）により精製し、所望の生成物Ａ−１１ａを得る。
【０１８２】
以下の中間体Ａ−１１（表５）は、異なるキナゾリノンＡ−１０から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１１を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000052
【０１８３】
中間体Ａ−１２の合成
Ａ−１２ａの合成のための実験手順
【化４０】
2020504742.tif 000053
Ａ−１１ａ（２５０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２９５．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（１３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）に懸濁する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和）で抽出し、水相をＤＣＭで洗う。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１２ａを得る。
【０１８４】
以下の中間体Ａ−１２（表６）は、異なるキナゾリノンＡ−１１から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１２を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000054
【０１８５】
中間体Ａ−１３の合成
Ａ−１３ａの合成のための実験手順
【化４１】
2020504742.tif 000055
ＰＯＣｌ3（６００ｍＬ）中のＡ−１０ｉ（３０．０ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１４０℃で４時間撹拌する。反応の完了後、ＰＯＣｌ3を真空中で除去し、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１３ａを得る。
【０１８６】
以下の中間体Ａ−１３（表７）は、異なるジヒドロキナゾリン−４−オンＡ−１０から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１３を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000056
【０１８７】
中間体Ｂ−１の合成
Ｃ−２ａの合成のための実験手順
【化４２】
2020504742.tif 000057
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＣ−１ａ（５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（４０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で滴加する。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１３．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を滴加する。反応混合物をゆっくり０℃まで加温し、１時間撹拌する。出発材料の完全な消費後（ＴＬＣでモニタリング）、水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水および塩水で洗う。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｃ−１ｂを得る（ＨＰＬＣ法：ＬＣＭＳＢＡＳ１：ｔret［分］＝１．０１；［Ｍ＋Ｈ］+＝２３５．０）。
【０１８８】
Ｂ−１ａの合成のための実験手順
【化４３】
2020504742.tif 000058
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中のＣ−１ｂ（２５０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ4（６５．８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をＲＰ−クロマトグラフィー（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、所望の生成物Ｂ−１ａ（ＮＭＲで確認される生成物）を得る。
【０１８９】
Ｂ−１ｂの合成のための実験手順
【化４４】
2020504742.tif 000059
３−ブロモベンズアルデヒドＣ−１ｃ（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解する。次いで、ＤＡＳＴ（７．４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１．７当量）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣでモニタリングする。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で停止し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物Ｂ−１ｂ（ＮＭＲで確認される生成物）を得る。
【０１９０】
中間体Ｂ−２の合成
Ｂ−２ａの合成のための実験手順
【化４５】
2020504742.tif 000060
１−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンＢ−１ｃ（１００．０ｇ、３７０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）に溶解する。次いで、ＮＥｔ3（１０３ｍＬ、２０．０当量）を加え、溶液をアルゴンで５分間パージする。トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１７３．０ｇ、４８１５．０ｍｍｏｌ、１３．０当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６．０ｇ、３７０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物をオートクレーブ中、８０℃まで１２時間加熱する。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｂ−２ａ（５５．０ｇ、２３６．０ｍｍｏｌ、６４％）を得る。
【０１９１】
以下の中間体Ｂ−２（表８）は、異なる芳香族臭化物Ｂ１から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−２を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000061
【０１９２】
中間体Ｂ−３の合成
Ｂ−３ａの合成のための実験手順
【化４６】
2020504742.tif 000062
Ｂ−２ａ（５３．０ｇ、２２７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦに溶解する。（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４１．３ｇ、３４１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）4（１２９．６ｇ、５６８．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加え、得られる反応混合物を８０℃まで５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、氷水で停止する。沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトを通して濾過する。有機層を真空中で濃縮する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｂ−３ａを得る。
【０１９３】
以下の中間体Ｂ−３（表９）は、異なるアセトフェノンＢ−２から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−３を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000063
2020504742.tif 000064
【０１９４】
Ｂ−３ｉの合成のための実験手順
【化４７】
2020504742.tif 000065
Ｂ−２ｇ（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦに溶解する。（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（９．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴｉ（ＯＥｔ）4（２８．２ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加える。得られる反応混合物を８０℃まで４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、氷水で停止する。沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトを通して濾過する。有機層を真空中で濃縮する。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｂ−３ｉを得る。
【０１９５】
以下の中間体Ｂ−３（表１０）は、異なるアセトフェノンＢ−３から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−３を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000066
【０１９６】
中間体Ｂ−４の合成（不要なＢ−５と共に）
Ｂ−４ａの合成のための実験手順
【化４８】
2020504742.tif 000067
ＴＨＦ（３５００ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中のＢ−３ａ（３５０．０ｇ、１．０ｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６１．０ｇ、１．８ｍｏｌ、１．８当量）を−７８℃で加える。反応物を室温まで加温し、ＴＬＣでモニタリングする。反応混合物を氷水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮する。反応物から、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できるジアステレオマー混合物を得る。所望のジアステレオ異性体Ｂ−４ａは、主たる生成物である。
【０１９７】
以下の中間体Ｂ−４（表１１）は、異なるスルフィミンＢ−３から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−４を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000068
2020504742.tif 000069
【０１９８】
Ｂ−４ｉの合成のための実験手順
【化４９】
2020504742.tif 000070
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＢ−３ｉ（８２．０ｇ、２６８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｌ−セレクトライド（４０２．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．５当量）を−７８℃で滴加し、反応混合物を３時間撹拌する。反応混合物を氷水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮する。反応物から、溶離液としてＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できるジアステレオマー混合物を得る。所望のジアステレオ異性体Ｂ−４ｉは、主たる生成物である。
【０１９９】
以下の中間体Ｂ−４（表１２）は、異なるスルフィミンＢ−３から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−４を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000071
【０２００】
Ｂ−４ｍの合成のための実験手順
【化５０】
2020504742.tif 000072
Ｂ−４ｌ（３０．０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３４．６ｍＬ、２４７．０ｍｍｏｌ、２．５当量）で処置し、アルゴンガスを使用して２０分間脱気する。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加え、反応混合物をＣＯ雰囲気下（２００ｐｓｉ）で、１３０℃まで４時間加熱する。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗い、濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、所望の生成物Ｂ−４ｍ（ＮＭＲで確認される生成物）を得る。
【０２０１】
中間体Ｂ−６の合成
Ｂ−６ａの合成のための実験手順
【化５１】
2020504742.tif 000073
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＢ−４ａ（１７０．０ｇ、５０２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加える。反応をＴＬＣでモニタリングする。完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗い、所望の生成物Ｂ−６ａを得る。化合物をＨＣｌ塩として単離する。
【０２０２】
以下の中間体Ｂ−６（表１３）は、異なるスルホン（ｓｕｌｆｏｎ）アミンＢ−４から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−６を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製し、ＨＣｌ塩として単離する。
2020504742.tif 000074
2020504742.tif 000075
【０２０３】
Ｂ−６ｎの合成のための実験手順
【化５２】
2020504742.tif 000076
Ｂ−６ａ（９８．０ｇ、４１７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（９８０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２０．０ｇ）を加え、反応物をＨ2ガス（４０ｐｓｉ）でパージする。反応をＴＬＣでモニタリングする。完了後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を水で洗い、所望の生成物Ｂ−６ｎを得る。
【０２０４】
以下の中間体Ｂ−６（表１４）は、最初に得られる異なるアミンＢ−６から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−６を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000077
【０２０５】
中間体Ｂ−７の合成
Ｂ−７ａの合成のための実験手順
【化５３】
2020504742.tif 000078
Ｂ−６ｌ（９．５ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、およびアセトニルアセトン（６．５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で２時間撹拌する。反応をＴＬＣでモニタリングする。反応混合物を氷水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、所望の生成物Ｂ−７ａを得る。
【０２０６】
以下の中間体Ｂ−７（表１５）は、ベンジルアミンＢ−６から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−７を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000079
【０２０７】
Ｂ−７ｃの合成のための実験手順
【化５４】
2020504742.tif 000080
Ｂ−７ａ（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（３．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリエチルアミン（１．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５３９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を封体管内で、８０℃まで１６時間加熱する。反応の進行をＴＬＣでモニタリングする。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処置する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、所望の生成物Ｂ−７ｃ（ＮＭＲで確認される生成物）を得る。
【０２０８】
Ｂ−７ｄの合成のための実験手順
【化５５】
2020504742.tif 000081
Ｂ−７ｃ（８００．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（３７０．０ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣでモニタリングする。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、所望の生成物Ｂ−７ｄ（ＮＭＲで確認される生成物）を得る。
【０２０９】
Ｂ−７ｅの合成のための実験手順
【化５６】
2020504742.tif 000082
Ｂ−７ｂ（１０．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解する。ＭｅＭｇＢｒ（５１．８ｍＬ、１５５．４ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、５．０当量）を０℃で反応混合物に加え、室温で３時間撹拌する。反応をＴＬＣでモニタリングする。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、所望の生成物Ｂ−７ｅ（ＮＭＲで確認される生成物）を得る。
【０２１０】
2020504742.tif 000083
【０２１１】
Ｂ−６ｑの合成のための実験手順
【化５７】
2020504742.tif 000084
Ｂ−７ｄ（５００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）の混合物に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＫ2ＣＯ3（８５１．０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）で処置する。反応混合物を１００℃まで４８時間加熱する。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で停止し、クロロホルムで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物Ｂ−６ｑを得る。
【０２１２】
以下の中間体Ｂ−６（表１７）は、異なるピロールＢ−７から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ｂ−６を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000085
【０２１３】
中間体Ａ−１４の合成
Ａ−１４ａの合成のための実験手順
【化５８】
2020504742.tif 000086
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＡ−１３ｆ（１０．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、（１Ｒ）−１−（３−メチルフェニル）エタン−１−アミン（６．２ｇ、５０．５ｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１２．５ｇ、９７．１ｍｏｌ、２．０当量）を加える。得られる反応混合物を封体管内で、１００℃まで１６時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗う。有機層を真空中で濃縮し、得られる固体をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を使用して結晶化する。
【０２１４】
以下の中間体Ａ−１４（表１８）は、異なるキナゾリンＡ−１３から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１４を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000087
2020504742.tif 000088
2020504742.tif 000089
2020504742.tif 000090
2020504742.tif 000091
2020504742.tif 000092
【０２１５】
Ａ−１４ａｌの合成のための実験手順
【化５９】
2020504742.tif 000093
Ａ−１４ａｄ（９０ｍｇ、２３１．０μｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＥ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。次いで、ＢＢｒ3（２７７．０μＬ、２７７．０μｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をアセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１４ａｌを得る。
【０２１６】
以下の中間体Ａ−１４（表１９）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１４（表１８）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１４を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000094
【０２１７】
Ａ−１４ａｎの合成のための実験手順
【化６０】
2020504742.tif 000095
ＤＭＳＯ中のＡ−１４ａ（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）および酢酸カリウム（３．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加える。反応は不活性雰囲気下で行う。次いで、１１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム−（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１００℃まで２．５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。溶液をセライトを通して濾過し、濾液を水で洗う。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１４ａｎを得る。
【０２１８】
以下の中間体Ａ−１４（表２０）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１４から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１４を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000096
【０２１９】
中間体Ａ−１５の合成
Ａ−１５ａの合成のための実験手順
【化６１】
2020504742.tif 000097
Ａ−１４ａｆ（１００．０ｍｇ、２０６．０μｍｏｌ、１．０当量）、１−エチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１０３．０ｍｇ、４１２．０μｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）2Ｃｌ2（１５．０ｍｇ、２１．０μｍｏｌ、０．１当量）、ＤＣＭ（１７．５ｍｇ、２０．０μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、およびＮａ2ＣＯ3（５７．０ｍｇ、４１２．０μｍｏｌ、２．０当量）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、５０℃で３時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、水で停止し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１５ａを得る。
【０２２０】
以下の中間体Ａ−１５（表２１）は、異なるキナゾリンＡ−１４（表１８）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１５を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000098
2020504742.tif 000099
【０２２１】
Ａ−１５ｍの合成のための実験手順
【化６２】
2020504742.tif 000100
Ａ−１５ｊ（１９２．９ｍｇ、３４６．０μｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（８６５μＬ、３．０ｍｍｏｌ、１０．０当量、ジオキサン中４Ｍ）で処置する。反応混合物を４０℃まで３時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物Ａ−１５ｍを得る。
【０２２２】
以下の中間体Ａ−１５（表２２）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１５（表２１）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１５を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000101
【０２２３】
Ａ−１５ｏの合成のための実験手順
【化６３】
2020504742.tif 000102
Ａ−１５ｄ（１０４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＬｉＯＨ（４４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１８０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１時間撹拌する。反応混合物をアンモニアで塩基性化し、沈殿物を濾去し、所望の生成物Ａ−１５ｏを得る。
【０２２４】
以下の中間体Ａ−１５（表２３）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１５（表２１）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１５を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000103
【０２２５】
Ａ−１５ｑの合成のための実験手順
【化６４】
2020504742.tif 000104
Ａ−１５ｏ（９４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１１．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処置し、室温で５分間撹拌する。次いで、ブロモエタン（１６．０μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨで停止し、セライトを通して濾過し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１５ｑを得る。
【０２２６】
以下の中間体Ａ−１５（表２４）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１５（表２３）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１５を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000105
【０２２７】
Ａ−１５ｓの合成のための実験手順
【化６５】
2020504742.tif 000106
Ａ−１５ｆ（３４７．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ（９３．８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、６．０当量）で処置する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１５ｓを得る。
【０２２８】
以下の中間体Ａ−１５（表２５）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１５（表２１）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１５を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000107
【０２２９】
Ａ−１５ｖの合成のための実験手順
【化６６】
2020504742.tif 000108
Ａ−１５ｓ（２０．１ｍｇ、３９．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、１５４．０μｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（１６．０ｍｇ、４２．０μｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで、ジメチルアミン（４０．０μＬ、８０．０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。粗生成物を、アセトニトリル／水の混合物を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１５ｖを得る。
【０２３０】
以下の中間体Ａ−１５（表２６）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１５（表２５）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１５を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000109
2020504742.tif 000110
【０２３１】
Ａ−１５ａｆの合成のための実験手順
【化６７】
2020504742.tif 000111
Ａ−１５ｋ（２０８．１ｍｇ、４２６．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭに溶解し、０℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（３００．０ｍｇ、８６９．０μｍｏｌ、２．０当量）で処置し、室温で１２時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、所望の生成物Ａ−１５ａｆを得る。
【０２３２】
以下の中間体Ａ−１５（表２７）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１５（表２１）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１５を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000112
【０２３３】
中間体Ａ−１６の合成
Ａ−１６ａの合成のための実験手順
【化６８】
2020504742.tif 000113
Ａ−１４ａｉ（４５．０ｍｇ、９９．０μｍｏｌ、０．７当量）、Ｎ’−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロ−ヘキシリデン｝−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（５９．８ｍｇ、１５１．０μｍｏｌ、１．０当量）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．０ｍｇ、４．０μｍｏｌ、０．１当量）を、乾燥ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１００℃まで加熱する。次いで、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５．０ｍｇ、３０３．０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で２日間撹拌する。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１６ａを得る（ＨＰＬＣ法：ＢＦＥＣ：ｔret［分］＝１．１；［Ｍ＋Ｈ］+＝５８７．４）。
【０２３４】
Ａ−１６ｂおよびＡ−１６ｃの合成のための実験手順
【化６９】
2020504742.tif 000114
反応は不活性雰囲気下で行う。Ａ−１４ｏ（１６０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７９．５μＬ、０．７ｍｍｏｌ、２．０当量）に溶解し、−２０℃まで冷却する。次いで、臭化（ｂｒｏｍｉｄ）イソプロピルマグネシウム（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、３．５当量）を滴加し、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌する。４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノン（１１６．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和）で停止し、ＤＣＭで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦに溶解する。粗生成物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ａ−１６ｂおよびＡ−１６ｃを得る。
【０２３５】
以下の中間体Ａ−１６（表２８）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１４（表１８）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物Ａ−１６を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000115
2020504742.tif 000116
【０２３６】
本発明による化合物（Ｉ）の合成
Ｉ−１の合成のための実験手順
【化７０】
2020504742.tif 000117
Ａ−１２ｂ（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＢ−６ｆ（４６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、水で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3、１９：１：０．１）により精製し、所望の生成物Ｉ−１を得る。
【０２３７】
以下の化合物（Ｉ）（表２９）は、異なるキナゾリンＡ−１２から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000118
2020504742.tif 000119
2020504742.tif 000120
【０２３８】
Ｉ−１５の合成のための実験手順
【化７１】
2020504742.tif 000121
Ａ−１４ａｌ（２９２．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却する。次いで、ＮａＨ（３７．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２当量、鉱物油中６０％）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌する。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（３９７．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、乾燥ＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解して加え、反応混合物を１００℃まで５時間加熱する。粗反応混合物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−１５を得る。
【０２３９】
2020504742.tif 000122
【０２４０】
Ｉ−１６の合成のための実験手順
【化７２】
2020504742.tif 000123
反応は不活性雰囲気下で行う。Ｉ−１４（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２３．９μＬ、０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）に溶解し、−２０℃まで冷却する。次いで、臭化イソプロピルマグネシウム（０．２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、７．０当量）を滴加し、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌する。３−オキセタノン（１１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和）で停止し、ＤＣＭで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦに溶解する。粗生成物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−１６を得る。
【０２４１】
以下の化合物（Ｉ）（表３１）は、異なるキナゾリンから始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000124
【０２４２】
Ｉ−１８の合成のための実験手順
【化７３】
2020504742.tif 000125
反応は不活性雰囲気下で行う。Ａ−１４ｏ（１１８．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５８．５μＬ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）に溶解し、−２０℃まで冷却する。次いで、臭化イソプロピルマグネシウム（０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加し、反応混合物を１時間撹拌する。Ｂｏｃ−４−ピペリドン（７５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和）で停止し、ＤＣＭで抽出する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦに溶解する。粗生成物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−１８を得る。
【０２４３】
以下の化合物（Ｉ）（表３２）は、異なるキナゾリンＡ−１４から始める類似の方法で利用できる。粗生成物を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000126
2020504742.tif 000127
2020504742.tif 000128
【０２４４】
Ｉ−３３の合成のための実験手順
【化７４】
2020504742.tif 000129
Ｉ−１８（４０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（７３．９μＬ、ジオキサン中４Ｍ、４．０当量）で処置する。反応混合物を室温で４日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物Ｉ−３３を得る。
【０２４５】
以下の化合物（Ｉ）（表３３）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表３０および３２）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000130
2020504742.tif 000131
【０２４６】
Ｉ−４０の合成のための実験手順
【化７５】
2020504742.tif 000132
Ｉ−１９（６０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１０８．０μＬ、ジオキサン中４Ｍ、４．０当量）で処置する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物Ｉ−４０を得る。
【０２４７】
Ｉ−４１の合成のための実験手順
【化７６】
2020504742.tif 000133
Ｉ−４０（６８．０ｍｇ、１３８．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９３．６μＬ、５５５．０μｍｏｌ、４．０当量）およびＴＢＴＵ（６６．４ｍｇ、２０７．０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、酢酸（１２．４ｍｇ、２０７．０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。粗反応混合物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−４１を得る。
【０２４８】
Ｉ−４２の合成のための実験手順
【化７７】
2020504742.tif 000134
Ｉ−４１（９．６ｍｇ、１８．０μｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１．７ｍｇ、７２．０μｍｏｌ、４．０当量）で処置する。反応混合物を室温で５日間撹拌し、次いで、反応物を水で停止し、ＤＣＭで抽出し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−４２を得る。
【０２４９】
2020504742.tif 000135
【０２５０】
Ｉ−４３の合成のための実験手順
【化７８】
2020504742.tif 000136
ＡｃＯＨ（３．９μＬ、６７．０μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３０．６μＬ、１８０．０μｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（２５．６ｍｇ、６７．０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、Ｉ−３３（２０．０ｍｇ、４５．０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。粗生成物を、アセトニトリル／水の混合物を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−４３を得る。
【０２５１】
以下の化合物（Ｉ）（表３５）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表３３）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000137
2020504742.tif 000138
【０２５２】
Ｉ−５５およびＩ−５６の合成のための実験手順
【化７９】
2020504742.tif 000139
Ａ−１６ｂ（１９．５ｍｇ、３４．０μｍｏｌ、０．１当量）およびＡ−１６ｃ（１７５．３ｍｇ、３０６．０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（６１１．１μＬ、６１１ｍｍｏｌ、２．０当量）で処置する。反応混合物を室温で２日間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製して、最終化合物Ｉ−５５およびＩ−５６を得る。
【０２５３】
以下の化合物（Ｉ）（表３６）は、最初に得られる異なるキナゾリンＡ−１６（表２７）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000140
2020504742.tif 000141
【０２５４】
Ｉ−６７の合成のための実験手順
【化８０】
2020504742.tif 000142
Ｉ−６０（１０．０ｍｇ、２２．０μｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１４．０μＬ、４９．０μｍｏｌ、４．４当量）およびアセチルアセテート（４．０μＬ、２１．０μｍｏｌ、１．８当量）で処置する。反応混合物を室温で２週間撹拌する。この期間、追加のアセチルアセテート（４×４μＬ）およびＤＩＰＥＡ（４×１７μＬ）を加える。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をアセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−６７を得る。
【０２５５】
2020504742.tif 000143
【０２５６】
Ｉ−６８およびＩ−６９の合成のための実験手順
【化８１】
2020504742.tif 000144
Ｉ−２２／Ｉ−２３（９５．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１００．０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、２４．０当量）で処置する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物をＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、ＤＣＭで希釈し、水で抽出する。有機層を真空中で濃縮し、所望の生成物Ｉ−６８およびＩ−６９を得る。以下の化合物（Ｉ）（表３８）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表３２）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
【０２５７】
2020504742.tif 000145
【０２５８】
Ｉ−７３の合成のための実験手順
【化８２】
2020504742.tif 000146
Ｉ−６８（２０．０ｍｇ、４０．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２４．２μＬ、１３９．０μｍｏｌ、３．５当量）およびＨＡＴＵ（１８．１ｍｇ、４８．０μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、（２Ｒ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩（７．８ｍｇ、６０．０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。粗生成物を、アセトニトリル／水の混合物を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−７３を得る。
【０２５９】
以下の化合物（Ｉ）（表３９）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表３８）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000147
2020504742.tif 000148
【０２６０】
Ｉ−８０の合成のための実験手順
【化８３】
2020504742.tif 000149
Ａ−１４ｗ（４５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２７５．９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（１７．５ｍｇ、２０．０μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびＣｓＣＯ3（９９９．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の混合物に溶解し、８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、水で停止し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−８０を得る。
【０２６１】
以下の化合物（Ｉ）（表４０）は、異なるキナゾリンＡ−１４から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000150
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【０２６２】
Ｉ−１４８の合成のための実験手順
【化８４】
2020504742.tif 000161
Ｉ−１２３（７９４．９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ2を加える。反応混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）で、室温で１２時間撹拌する。反応物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−１４８を得る。
【０２６３】
以下の化合物（Ｉ）（表４１）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表４０）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000162
2020504742.tif 000163
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2020504742.tif 000165
【０２６４】
Ｉ−１６８の合成のための実験手順
【化８５】
2020504742.tif 000166
Ｉ−９１（１４５．３ｍｇ、２５０．０μｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ、４．０当量、ジオキサン中４Ｍ）で処置する。反応混合物を４０℃まで４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物Ｉ−１６８を得る。
【０２６５】
以下の化合物（Ｉ）（表４２）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表４０および４１）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000167
2020504742.tif 000168
2020504742.tif 000169
【０２６６】
Ｉ−１８７の合成のための実験手順
【化８６】
2020504742.tif 000170
Ａ−１４ａｎ（３０．０ｍｇ、９３．０μｍｏｌ、１．０当量）、４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩（２３．６ｍｇ、１１２．０μｍｏｌ、１．２当量）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．６ｍｇ、９．０μｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸ナトリウム（２９．７ｍｇ、２８０．２μｍｏｌ、３．０当量）を、ジオキサン（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、反応混合物を８０℃まで２時間加熱する。粗反応混合物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得る。
【０２６７】
以下の化合物（Ｉ）（表４３）は、異なるキナゾリンＡ−１４から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000171
2020504742.tif 000172
【０２６８】
Ｉ−１９４の合成のための実験手順
【化８７】
2020504742.tif 000173
Ｉ−８０（３５２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ（１７０．１ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で１２時間撹拌する。反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去し、所望の生成物Ｉ−１９４を得る。
【０２６９】
以下の化合物（Ｉ）（表４４）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表４０）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000174
2020504742.tif 000175
2020504742.tif 000176
2020504742.tif 000177
【０２７０】
Ｉ−２１３の合成のための実験手順
【化８８】
2020504742.tif 000178
Ｉ−１９３（４１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ）で処置し、室温で１２時間撹拌する。反応はオートクレーブ中、Ｈ2（５ｂａｒ）雰囲気下で行う。反応物をセライトを通して濾過し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−２１３を得る。
2020504742.tif 000179
【０２７１】
Ｉ−２１４の合成のための実験手順
【化８９】
2020504742.tif 000180
Ｉ−１９４（４０．０ｍｇ、８３．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５６．５μＬ、１２５．０μｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（４７．３ｍｇ、１２５．０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。次いで、２−（メチルアミノ）エタノール（１２．５ｍｇ、１６６．０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。粗生成物を、アセトニトリル／水の混合物を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−２１４を得る。
【０２７２】
以下の化合物（Ｉ）（表４６）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表４２および４４）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000181
2020504742.tif 000182
2020504742.tif 000183
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2020504742.tif 000191
2020504742.tif 000192
【０２７３】
Ｉ−２８８の合成のための実験手順
【化９０】
2020504742.tif 000193
Ｉ−１７６（４５．０ｍｇ、１２０．０μｍｏｌ、１．０当量）、プロパン−２−オン（１．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ、１６４．５当量）、および酢酸（１５．０μＬ）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５７．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ3で停止し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−２８８を得る。
【０２７４】
以下の化合物（Ｉ）（表４７）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表４２）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000194
【０２７５】
Ｉ−２９４およびＩ−２９５の合成のための実験手順
【化９１】
2020504742.tif 000195
Ｉ−２２５（４３．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（２０ｍｇ、炭担持１０％）を加え、反応混合物をＨ2（５ｂａｒ）雰囲気下で、１２時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−２９４およびＩ−２９５を得る。
【０２７６】
以下の化合物（Ｉ）（表４８）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表２７、４０、４４および４６）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000196
2020504742.tif 000197
2020504742.tif 000198
2020504742.tif 000199
2020504742.tif 000200
【０２７７】
Ｉ−３２２の合成のための実験手順
【化９２】
2020504742.tif 000201
Ｉ−３０９（３３．２ｍｇ、７４．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭに溶解し、０℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（５５．７ｍｇ、２４２．０μｍｏｌ、２．１当量）で処置し、３０分間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＭＦで希釈し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３２２を得る。
【０２７８】
以下の化合物（Ｉ）（表４８）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000202
2020504742.tif 000203
【０２７９】
Ｉ−３２９の合成のための実験手順
【化９３】
2020504742.tif 000204
Ｉ−３２８（１１２．０ｍｇ、２６２．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭに溶解し、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６２．０ｍｇ、５４８．０μｍｏｌ、２．１当量）、酸化マグネシウム（４４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびヨードソベンゼンジアセテート（１２７．０ｍｇ、３９４．０μｍｏｌ、１．５当量）で処置し、１５分間撹拌する。次いで、ロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー（６．０ｍｇ、１４．０μｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物Ｉ−３２９を得る。
【０２８０】
2020504742.tif 000205
【０２８１】
Ｉ−３３０の合成のための実験手順
【化９４】
2020504742.tif 000206
Ｉ−３２９（２７１．０ｍｇ、３４９．０μｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４５．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をアセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３３０を得る。
【０２８２】
以下の化合物（Ｉ）（表５０）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000207
【０２８３】
Ｉ−３３３の合成のための実験手順
【化９５】
2020504742.tif 000208
Ｉ−１００（４０．０ｍｇ、９４．０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（１５．０ｍｇ、３５０．０μｍｏｌ、３．８当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌する。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６．５ｍｇ、９９．０μｍｏｌ、１．１当量）を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応物をＭｅＯＨで停止し、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３３３を得る。
【０２８４】
以下の化合物（Ｉ）（表５１）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表４０）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000209
2020504742.tif 000210
【０２８５】
Ｉ−３４１の合成のための実験手順
【化９６】
2020504742.tif 000211
Ｉ−３３４（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物をＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾去し、所望の生成物Ｉ−３４１を得る。
【０２８６】
以下の化合物（Ｉ）（表５２）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
【０２８７】
2020504742.tif 000212
【０２８８】
Ｉ−３４３の合成のための実験手順
【化９７】
2020504742.tif 000213
Ｉ−３４１（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２３．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＢＴＵ（３３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．３当量）で処置し、室温で１５分間撹拌する。次いで、ＮＨ3（２７．５μＬ、０．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物をセライトを通して濾過し、クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３４３を得る。
【０２８９】
以下の化合物Ｉ（表５３）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000214
【０２９０】
Ｉ−３４５の合成のための実験手順
【化９８】
2020504742.tif 000215
Ｉ−１１３（１００．０ｍｇ、２４１．０μｍｏｌ、１．０当量）、塩化リチウム（５１．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）、およびｐ−トルエンスルホン酸（２０２．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＮＨ3で塩基性化し、セライトを通して濾過し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３４５を得る。
【０２９１】
以下の化合物（Ｉ）（表５４）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000216
【０２９２】
Ｉ−３４７の合成のための実験手順
【化９９】
2020504742.tif 000217
鉄（３６．８ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、７．５当量）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁し、１ＭのＨＣｌ（８８．０μＬ、８８．０μｍｏｌ、１．０当量）で処置し、５０℃で１０分間撹拌する。次いで、Ａ−１５ｑ（４５．０ｍｇ、８８．０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌する。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3溶液で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物Ｉ−３４７を得る。
【０２９３】
以下の化合物（Ｉ）（表５５）は、異なるキナゾリンＡ−１５から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000218
2020504742.tif 000219
2020504742.tif 000220
【０２９４】
Ｉ−３６４の合成のための実験手順
【化１００】
2020504742.tif 000221
Ａ−１４ａｇ（１４８．２ｍｇ、４６９．０μｍｏｌ、２．２当量）、Ｎ’−（１，１−ジオキソ−１−チアン−４−イリデン）−４−メチルベンゼン−１−スルホノヒドラジド（１００．０ｍｇ、２１３．０μｍｏｌ、１．０当量）、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０．９ｍｇ、９８０．０μｍｏｌ、４．６当量）を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解する。反応混合物を１００℃で３日間撹拌する。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３６４を得る。
【０２９５】
以下の化合物（Ｉ）（表５６）は、異なるキナゾリンＡ−１４から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000222
【０２９６】
Ｉ−３６６の合成のための実験手順
【化１０１】
2020504742.tif 000223
Ａ−１４ｂ（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル（２Ｅ）−ブタ−２−エノエート（４７２．０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（１３０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、アセトニトリルに溶解し、１１０℃まで２時間加熱する。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３６６を得る。
【０２９７】
以下の化合物（Ｉ）（表５７）は、異なるキナゾリンＡ−１４から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000224
【０２９８】
Ｉ−３６９の合成のための実験手順
【化１０２】
2020504742.tif 000225
Ｉ−３６６（７９４．９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、ＰｔＯ2を加える。反応混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）で、室温で１２時間撹拌する。反応物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をＤＭＦに溶解し、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３６９を得る。
【０２９９】
以下の化合物（Ｉ）（表５８）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表５７）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000226
【０３００】
Ｉ−３７２の合成のための実験手順
【化１０３】
2020504742.tif 000227
Ｉ−３６９（５００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＬｉＯＨ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１Ｍ、１７．８当量）の水溶液に溶解し、室温で１時間撹拌する。粗生成物を、アセトニトリル／水を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３７２を得る。
【０３０１】
以下の中間体（Ｉ）（表５９）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表５８）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000228
【０３０２】
Ｉ−３７５の合成のための実験手順
【化１０４】
2020504742.tif 000229
Ｉ−３７２（５０．０ｍｇ、１２０．０μｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８２．０μＬ、４７９．０μｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、１８０．０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、メチルアミン（０．１２ｍＬ、２Ｍ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。粗生成物を、アセトニトリル／水の混合物を使用するクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物Ｉ−３７５を得る。
【０３０３】
以下の化合物（Ｉ）（表６０）は、最初に得られる異なるキナゾリン（Ｉ）（表５９）から始める類似の方法で利用できる。粗生成物（Ｉ）を、必要ならばクロマトグラフィーにより精製する。
2020504742.tif 000230
2020504742.tif 000231
以下の例は、本発明をこれらの例に限定することなく、本発明による化合物の生物活性を記載する。
式（Ｉ）の化合物は、治療分野においてそれらの多くの可能な用途に特徴づけられる。
【０３０４】
ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１アルファスクリーン結合アッセイ
本アッセイは、化合物がＳＯＳ１およびＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄの間のタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する有効性を調べるために使用できる。これは、化合物の分子の作用様式を示す。低いＩＣ50値は、本アッセイの設定において、ＳＯＳ１阻害剤化合物の高い有効性を示す。
【０３０５】
試薬：
自家製造した、ＧＳＴ−ｔａｇｇｅｄ  ＳＯＳ１（５６４＿１０４９＿ＧＳＴ＿ＴＥＶ＿ＥＣＯ）
ＧＳＴ−ＴＥＶ−ＳＯＳ１（５６４−１０４９）を、Ｖｉｖａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．より購入した
６ｘＨｉｓ−Ｔｅｖ−Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ（１−１６９）Ａｖｉを、Ｘｔａｌ  ＢｉｏＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｉｎｃ．より購入した（ロット番号Ｘ１２９−１１０）
ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ７１２７）
ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬ１０９）
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６７６０００２）
アッセイプレート：Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４  ＰＬＵＳ、白色（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８９）
【０３０６】
アッセイ緩衝液：
１×ＰＢＳ
０．１％ＢＳＡ
１００μＭのＥＤＴＡ、またはＥＤＴＡなし（表のＩＣ50は、アスタリスクでマークされない限りＥＤＴＡなしで測定する）
０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０
ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＧＤＰミックス：
１０ｎＭ（最終アッセイ濃度）のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ、１０μＭ（最終アッセイ濃度）のＧＤＰ、および５ｎＭ（最終アッセイ濃度）のＧＳＴ−ＳＯＳ１を、使用前にアッセイ緩衝液に混合し、室温で保持する。
ビーズ混合物：
ＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービーズおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズを、それぞれ使用前に、１０μｇ／ｍＬ（最終アッセイ濃度）の濃度でアッセイ緩衝液に混合し、室温で保持する。
【０３０７】
アッセイプロトコル：
化合物を１００μＭの最終出発濃度まで希釈し、２回試験する。アッセイ用プレート（ＡＲＰ）を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ５５０または５５５アコースティックディスペンサーを備えたＡｃｃｅｓｓ  Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して作成する。１００μＭの出発濃度の化合物のために、１５０ｎＬの化合物溶液を、１：５段階希釈で２回、１１の濃度でのウェルごとに移す。
アッセイを、１００ルクス未満の暗くした部屋で、完全自動化のロボットシステムを使用して行う。１０μＬのＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＧＤＰ混合物を、カラム１〜２４に、１５０ｎＬの化合物溶液（アッセイでの最終希釈１：１００、最終ＤＭＳＯ濃度１％）まで添加する。
【０３０８】
３０分のインキュベーション時間の後、５μＬのビーズ混合物をカラム１〜２３に添加する。プレートを、暗くしたインキュベーターに室温で保持する。さらに６０分のインキュベーションの後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ仕様を用いるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳマルチラベルリーダーを使用して、シグナルを測定する。各プレートは以下の対照を含有する：
希釈したＤＭＳＯ＋ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＧＤＰ混合物＋ビーズ混合物
希釈したＤＭＳＯ＋ＫＲＡＳ：：ＳＯＳ１  ＧＤＰ混合物
【０３０９】
結果の計算
ＩＣ50値を計算し、４パラメーターロジスティックモデルを使用して解析する。
本明細書に開示される例示化合物の表は、上記のアッセイを使用して決定されたＩＣ50値を含有する。
細胞増殖アッセイ
細胞増殖アッセイは、化合物がインビトロのがん細胞株のＳＯＳ１媒介増殖、成長およびアポトーシスを阻害する有効性を調べるために使用する。これは、化合物の分子の作用様式を示す。低いＩＣ50値は、本アッセイの設定において、ＳＯＳ１阻害剤化合物の高い有効性を示す。特に、ＳＯＳ１阻害剤化合物が、ＫＲＡＳ突然変異ヒトがん細胞株の増殖で強い阻害効果を示すが、ＢＲＡＦ突然変異がん細胞株、または非常用ＫＲＡＳ野生型ヒトがん細胞株で阻害効果を示さないことが観察される。これにより、ＲＡＳファミリータンパク質機能に依存する選択的なターゲティングがん細胞として、ＳＯＳ１阻害剤化合物の分子の作用様式が確認される。
【０３１０】
細胞増殖アッセイを、以下のヒト細胞株を伴う３次元（３Ｄ）足場非依存性軟寒天条件で行う。
ＮＣＩ−Ｈ３５８：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を有する、ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
ＰＣ−９：野生型ＫＲＡＳおよびＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９突然変異を有する、ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
ＮＣＩ−Ｈ１７９２：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を有する、ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
ＳＷ９００：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｖ突然変異を有する、ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
Ａ−５４９：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ突然変異を有する、ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
ＮＣＩ−Ｈ２１２２：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を有する、ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）
ＮＣＩ−Ｈ５２０：野生型ＫＲＡＳを伴う、ヒト非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２：ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を有する、ヒト膵がん細胞（ＰＡＣ）
ＤＬＤ−１：ＫＲＡＳ  Ｇ１３Ｄ突然変異を有する、ヒト大腸がん
Ａ−３７５：ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突然変異を除いた野生型ＫＲＡＳ突然変異を有するヒト黒色腫がん。これは、ＳＯＳ１阻害剤化合物の以下の処置に非応答な細胞株として使用される。
【０３１１】
ＰＣ−９を除いたすべての細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入できる。ＰＣ−９は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）から購入できる。
【０３１２】
使用する材料：
Ｃｏｒｎｉｎｇ製の９６ウェルＵｌｔｒａ  ｌｏｗ  ｂｉｎｄｉｎｇプレート（ＣＬＳ２４７４−２４ＥＡ）
Ｇｉｂｃｏ製の４％アガロースゲル１×液体４０ｍＬ（１８３００−０１２）
ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２００１（商標））
Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１４１５）
Ｆ−１２Ｋ（ＡＴＣＣ、カタログ番号３０−２００４）
ＤＭＥＭ（Ｌｏｎｚａ  ＢＥ１２−６０４Ｆ）、ＨｙＣｌｏｎｅ製のウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＳＨ３００７１．０３）
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のアラマーブルー（ＤＡＬ１１００ＣＳＴＭ１）
【０３１３】
細胞培養：
ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１８２）、ＤＬＤ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２１）、ＮＣＩ−Ｈ５２０細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１８２）、ＰＣ−９細胞（ＥＣＡＣＣ  ９００７１８１０）、ＮＣＩ−Ｈ１７９２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５８９５）、およびＮＣＩ−Ｈ２１２２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−５９８５）は、ＲＰＭＩ培地を使用する細胞培養フラスコ（１７５ｃｍ2）内で成長させる。ＳＷ９００細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−５９）は、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５培地で成長させ、Ａ−５４９細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１８５）は、Ｆ１２Ｋ培地で成長させ、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４２０）およびＡ−３７５  （ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−１６１９）は、ＤＭＥＭ培地で成長させる。列挙されたすべての細胞株の細胞培養培地は、１０％ＦＢＳを補充する。週に２〜３回、培地交換または継代を行いながら、培養株を加湿雰囲気下で、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。ＳＷ９００細胞は、ＣＯ2を添加せずに培養する。
【０３１４】
アッセイ条件：
アッセイの設定は、以下からなる。
１．２％アガロースを含む９０μＬ培地からなる下層
０．３％アガロースを含む６０μＬ培地からなる細胞層
試験化合物（アガロースなし）を含む３０μＬ培地からなる上層
下層を調製するために、４％アガロース（マイクロ波加熱済み）を、培養培地（ＳＷ９００を除いたすべての細胞株で２％ＦＢＳを含み、ＳＷ９００では１０％ＦＣＳが細胞成長を達成するために使用された）と混合して、最終希釈が培地中１．２％アガロースとなる。各ウェルを９０μＬの下層懸濁液で満たし、室温まで１時間冷却する。細胞層では、細胞をトリプシン処理し、計数し、０．３％アガロースを含む６０μＬの培養培地（２％ＦＢＳ）に蒔く（１ウェルあたり１５００細胞）。室温まで１時間の冷却の後、プレートを加湿雰囲気下で、３７℃、５％ＣＯ2で終夜インキュベートする。次の日、化合物（３０μＬの段階希釈）を３回添加する。試験化合物の濃度は、１０マイクロモル〜最小で０．１３ナノモルの間の範囲を網羅する。化合物（ストック：１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を、培地に希釈する。細胞を加湿雰囲気下で、３７℃、５％ＣＯ2で１４日間インキュベートする。
【０３１５】
検出：
２０μＬ／ウェルのアラマーブルー懸濁液を、ウェルごとに添加し、インキュベーターで４〜２４時間インキュベートする。蛍光強度を、蛍光読取装置（２０３０ＶＩＣＴＯＲ  Ｘ５、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して決定する。励起波長は５４４／１５ｎｍであり、発光は５９０ｎｍである。単独療法では、ＩＣ50値を確認する様々なヒルスロープを用いるＳ字型曲線解析プログラム（ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、データを反復的計算によりフィッティングする。
【０３１６】
組合せのためのデータ解析：
データを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ独自のソフトウェアＭｅｇａＬａｂ（Ｒからｄｒｃパッケージに基づく曲線フィッティング）で解析する。１００％の細胞生存率に相当する、インキュベーションの３日後のビヒクル処置される対照細胞に対するアラマーブルー（登録商標）アッセイ出力を、続くすべての計算のための参照信号として得る。化合物処置される培養株の相対細胞生存率（対照の信号パーセント、「ＰＯＣ」）は、以下の式に従って計算する：ＰＯＣ（ｔ＝読出しまでのインキュベーション時間）＝１００×蛍光（化合物ウェル）／蛍光（対照ウェル）。加えて、化合物処置されるそれぞれの培養株で、読出しまでの細胞のインキュベーション後の蛍光信号（ＰＯＣ（ｔ＝読出しまでのインキュベーション時間））は、処置の開始時の信号（ＰＯＣ（ｔ＝０時間））に関係する：ＰＯＣ（ｔ＝０時間）＝１００×ｔ＝０での蛍光（対照ウェル）／（ｔ＝読出しまでのインキュベーション時間）での蛍光（対照ウェル）。
【０３１７】
濃度応答曲線を計算するために、ＰＯＣデータを、いかなる上限または下限を用いずに、４パラメータログロジスティック関数を使用して解析する。化合物処置される培養株の相対細胞成長阻害率（ＣＧＩ％）を、以下の式に従って計算する。
【数１】
2020504742.tif 000232
【０３１８】
０％超および１００％未満のＣＧＩは、ビヒクル処置される対照に対して部分的な成長阻害効果を反映し、１００％のＣＧＩは、成長の完全な遮断に相当し、１００％超のＣＧＩは、最終的な細胞死を示す。結果をＣＧＩマトリクスにより評価し、試験化合物２の異なる濃度に対する、試験化合物１の複数の化合物濃度をプロットする。
組合せによる効果をＢｌｉｓｓ独立モデルに従って計算する（Bliss C.I. Ann. Appl. Biol. 1939; 26: 585-615 (R14-2910)）。
各薬物濃度の組合せとして期待されるＣＧＩ値は、２つの化合物の単回投与での処置のデータのＰＯＣ（ｔ＝７２時間）から求める。
ａx＝１−（０．０１×ＰＯＣ化合物1,濃度x）
ｂy＝１−（０．０１×ＰＯＣ化合物2,濃度y）
ｃx,y＝予測ＰＯＣ化合物1,濃度x,化合物2,濃度y＝ａx＋ｂy−ａx×ｂy
【０３１９】
濃度ｘおよびｙの２つの化合物の組合せの予測ＣＧＩは、それぞれ、Ｓt72時間としてｃx,y、Ｓc72時間として１００、およびＳc0時間としてＰＯＣ(t=0時間)を使用することで式１で計算できる。
Ｂｌｉｓｓ過剰ＣＧＩは、様々な化合物濃度の組合せでの実験的に観測されたＣＧＩおよび予測ＣＧＩの間の差異である。０超のＢｌｉｓｓ過剰ＣＧＩ値は、細胞成長阻害で追加的な効果以上のものを示す。
インビボ有効性の実験
腫瘍異種移植片を、Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｄｅｎｍａｒｋから購入した６〜８週齢のメスのＢｏｍＴａｃＮＭＲＩ−Ｆｏｘｎ１nuマウスの右脇腹に細胞を注入することで確立する。
【０３２０】
ＭＩＡ  ＰａＣａ−２異種移植片
ｓ．ｃ．ＭＩＡ  ＰａＣａ−２異種移植片マウスモデルＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４２０）の場合、細胞は、１０％ＦＢＳを補充するＤＭＥＭ培地を使用する細胞培養フラスコ（１７５ｃｍ2）内で成長させる。週に２〜３回、培地交換または継代を行いながら、培養株を加湿雰囲気下で、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。注入に対して、腫瘍細胞を、５％ＦＣＳおよびＭａｔｒｉｇｅｌを１：１の比で含むＰＢＳに混合する。１００μＬの体積での１×１０ＥＸＰ７細胞を、各マウスに皮下注射し、腫瘍を確立する。トラメチニブおよびパクリタキセルの組合せ実験の場合は腫瘍が１１５〜１７０ｍｍ3のサイズに達し、ゲムシタビンの組合せ実験の場合は腫瘍が８６〜１７０ｍｍ3に達すると、マウスを７〜１０匹のマウスの処置群にランダム化する。処置はランダム化の日に開始し、結果に記載した通り試験の終了まで継続した。ビヒクル対照、トラメチニブ、Ｉ−１３、またはそれぞれの組合せを、マウスあたり１０ｍＬ／ｋｇの体積において、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で１日２回、６時間空けて胃管栄養針を使用して胃内に投与する。トラメチニブを０．５％ＤＭＳＯおよび０．５％ナトロゾルに溶解する。パクリタキセルを０．９％ＮａＣｌに配合し、１週間に１回、１０ｍＬ／ｋｇの体積において１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与する。ゲムシタビンを塩化ナトリウム０．９％中の製剤に希釈し、４日ごとに腹腔内に１０ｍｇ／ｋｇで投与する。
【０３２１】
ＳＯＳ１阻害剤およびトラメチニブの組合せでの処置を、組合せ例５（図８）に記載し、ＳＯＳ１阻害剤およびパクリタキセルの組合せでの処置を、組合せ例１０（図１６）に記載し、ＳＯＳ１阻害剤およびゲムシタビンの組合せでの処置を、組合せ例１１（図１７）に記載する。
標準条件下、２１．５±１．５℃、５５±１０％湿度で１０の群において、マウスをＭａｃｒｏｌｏｎ（登録商標）ＩＩＩ型ゲージに収納する。放射線殺菌した通常食餌（ＰＲＯＶＩＭＩ  ＫＬＩＢＡ）および加熱滅菌した水道水を、適宜与える。イソフルラン麻酔下で皮下に埋め込んだマイクロチップを、各マウスを同定するために使用する。試験番号、動物番号、化合物および用量レベル、投与経路、ならびにスケジュールを示すゲージカードは、試験の間、動物と共に残す。腫瘍径を、ノギスを用いて１週間に２〜３回測定する。各腫瘍の体積［ｍｍ3］を、式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従って計算する。処置の副作用をモニタリングするために、マウスは毎日、異常を探査し、体重を毎日測定する。動物は、試験の終了時に殺処理する。壊死性腫瘍を有するか、または腫瘍サイズが１５００ｍｍ3を超える動物は、倫理的な理由により試験の途中、初期のうちに殺処理する。
【０３２２】
アポトーシスアッセイ（ＰＡＲＰ切断）
切断されたＰＡＲＰを、がん細胞のアポトーシスに対するマーカーとして使用する。アポトーシスアッセイを、ＳＯＳ１阻害剤と組み合わせてアポトーシスを誘導する化合物の有効性を解析するために使用する。これは、化合物の分子の作用様式を示す。高い任意単位は、強力なアポトーシス誘導を示す。ＮＣＩ−Ｈ３５８およびＡ−５４９細胞を伴う２４ウェルＳｃｉｖａｘプレート（カタログ番号ＮＣＰ−ＬＨ２４−１０）を使用して、アポトーシスアッセイを３次元（３Ｄ）足場非依存性条件で行う。細胞培養培地および条件は、細胞増殖アッセイで記載したものと同様である。
【０３２３】
アッセイ条件：
アッセイの設定は、以下からなる。
−  ２０００００細胞を２４ウェルプレートの各ウェルに播種する。
−  ２４時間、４８時間、および７２時間、単独療法または組合せにおいて、阻害剤のそれぞれの濃度で、細胞をインキュベートする。
−  それぞれの時点で、完全培地を吸引し、細胞を、市販のアッセイ全溶解キット（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ、カタログ番号Ｋ１５１ＤＷＤ）から、１００μＬの溶解緩衝液を使用することにより溶解する。
−  溶解液中のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ａｓｓａｙ  Ｑｕｉｃｋ  Ｓｔａｒｔ  Ｂｒａｄｆｏｒｄ  １×色素試薬（Ｂｉｏｒａｄ、カタログ番号５００−０２０５）を使用して決定する。
−  ＭＳＤマルチスポットアッセイシステム（アポトーシスパネル全細胞溶解キット、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ、カタログ番号Ｋ１５１０２Ｄ−２）を、切断されたＰＡＲＰのレベルを測定するために使用する。
−  本アッセイにおいて、１０μＬの完全Ｌｙｓｉｓ緩衝液および２０μＬのサンプルを各ウェルに添加し、１時間インキュベートする。信号値を１μｇタンパク質に正規化する。
【０３２４】
検出：
データをＭｅｓｏｓｃａｌｅ製のＳＥＣＴＯＲ  Ｓ６００読取装置を使用して測定する。
ＥＲＫリン酸化アッセイ
ＥＲＫリン酸化アッセイは、化合物が、インビトロのＫＲＡＳ突然変異ヒトがん細胞株でのＳＯＳ１媒介信号伝達を阻害する有効性を調べるために使用する。これは、ＲＡＳファミリータンパク質信号伝達カスケードに干渉することによる、化合物の分子の作用様式を示す。低いＩＣ50値は、本アッセイの設定において、ＳＯＳ１阻害剤化合物の高い有効性を示す。ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＫＲＡＳ突然変異ヒトがん細胞株において、ＥＲＫリン酸化の阻害効果を示すことが観察され、ゆえに、ＲＡＳファミリータンパク質信号伝達のＳＯＳ１阻害剤化合物の分子の作用様式を確認する。
ＥＲＫリン酸化アッセイを、以下のヒト細胞株を使用して行う：
ＤＬＤ−１（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２１）：ＫＲＡＳ  Ｇ１３Ｄ突然変異を有する、ヒト大腸がん。
【０３２５】
使用する材料：
ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ（登録商標）３０−２００１（商標））
ＨｙＣｌｏｎｅ製のウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＳＨ３００７１．０３）
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製の非必須アミノ酸（１１１４００３５）
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のピルベート（１１３６００３９）
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のグルタマックス（３５０５００６１）
Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ製の３８４プレート（７８１１８２）
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．製のＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ（商標）３８４（６００８２８０）
ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキット（ＡＬＳＵ−ＰＥＲＫ−Ａ５００）
Ｓｉｇｍａ製のＥＧＦ（Ｅ４１２７）
アクセプター混合物：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のタンパク質Ａアクセプタービーズ（６７６０１３７Ｍ）
ドナー混合物：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン被覆ドナービーズ（６７６０００２）
トラメチニブ
Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製のスタウロスポリン（Ｓ６９４２）
【０３２６】
アッセイの設定：
ＤＬＤ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２１）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＴＣ３８４プレートに、１０％ＦＢＳ、非必須アミノ酸、ピルベート、およびグルタマックスを含む６０μＬのＲＰＭＩのウェルあたり５０，０００細胞ずつ播種する。細胞を室温で１時間インキュベートし、次いで、加湿雰囲気下で、３７℃、５％ＣＯ2で終夜、インキュベーターでインキュベートする。次いで、６０ｎＬの化合物溶液（１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液）を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ５５０デバイスを使用して添加する。前述のインキュベーターでの１時間のインキュベート後、３μＬの上皮細胞成長因子（ＥＧＦ、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）を添加する。１０分後、培地を除去し、細胞を、プロテアーゼ阻害剤、１００ｎＭのトラメチニブおよび１００ｎＭのスタウロスポリンを添加した、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキットからの２０μＬの１．６倍ｌｙｓｉｓ緩衝液を添加することにより溶解する。振とうしながら室温での２０分のインキュベート後、６μＬの各溶解サンプルを、３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに移し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｕｌｔｒａ  ｐ−ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）アッセイキットでｐＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）を解析する。３μＬのアクセプター混合物および３μＬのドナー混合物を、抑えた照明の下で添加し、暗闇の室温で２時間インキュベートし、その後、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ用の３８４ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ設定装置を使用するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート読取装置で信号を測定する。データを、様々なヒルスロープでの反復的計算によりフィッティングする。Ｓ字型曲線スロープを、ＩＣ50値を確認するデフォルトフィッティング曲線を使用してフィッティングする。
【０３２７】
ＳＯＳ１阻害剤とＭＥＫ阻害剤との組合せによる効果を調査するための、ＥＲＫおよびＭＥＫのリン酸化
ＥＲＫおよびＭＥＫのリン酸化アッセイはまた、例えばＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞中のＳＯＳ１阻害剤とＭＥＫ阻害剤との組合せによる効果を調査するために使用する。
使用する材料：
Ｃｏｒｎｉｎｇ製の９６ウェルＵｌｔｒａ  ｌｏｗ  ｂｉｎｄｉｎｇプレート（ＣＬＳ２４７４−２４ＥＡ）
ＤＭＥＭ（Ｌｏｎｚａ  ＢＥ１２−６０４Ｆ）
ＨｙＣｌｏｎｅ製のウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＳＨ３００７１．０３）
細胞溶解緩衝液（ＣＬＢ）：１０×（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９８０３）
【０３２８】
細胞の溶解のために、１．２倍濃縮ＣＬＢを、以下の補給剤を含んで使用する。１２０μＬの細胞Ｌｙｓｉｓ緩衝液１０×（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９８０３）＋８７０μＬのＨ2Ｏを、１０μＬのＨＡＬＴプロテアーゼ＆ホスファターゼ混合型阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、製品番号１８６１２８１）＋１μＬのＰＭＳＦ保存溶液（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ７６２６）、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ａｓｓａｙ  Ｑｕｉｃｋ  Ｓｔａｒｔ  Ｂｒａｄｆｏｒｄ  １×色素試薬（Ｂｉｏｒａｄ、カタログ番号５００−０２０５）で補充する。
【０３２９】
ウェスタンブロット（半乾燥技術）：Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ  ＸＴプレキャストゲル、４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ、２６ウェルコーム（Ｂｉｏｒａｄ、カタログ番号３４５−０１２５）
ランニング緩衝液：１×ＸＴ  ＭＯＰＳ（Ｂｉｏｒａｄ、カタログ番号１６１−０７８８）；
トランスブロットＴｕｒｂｏの使用、ブロット：トランスブロットＴｕｒｂｏ輸送パック、ミディフォーマット０．２μｍ  ＰＶＤＦ（Ｂｉｏｒａｄ、カタログ番号１７０−４１５７、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）
ＴＢＳ−Ｔ緩衝液：トリス緩衝食塩水（Ｂｉｏｒａｄ、カタログ番号１７０−６４３５）を、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で補充する
ＴＢＳ−Ｔおよび４％粉乳からなるブロッキング緩衝液
一次抗体（４℃で終夜インキュベートされる）：１：１０００希釈された一次抗体の１つを含むブロッキング緩衝液の使用
ａ）ホスホ−（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ウサギＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９１０１）、または
ｂ）ホスホ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）ウサギｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９１５４）、または
ｃ）総タンパク質ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）Ｒｂ  Ａｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９１０２）、または
ｄ）総タンパク質ＭＥＫ１／２  Ｒｂ  Ａｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号９１２２）
二次抗体（室温で１時間インキュベートされる）：１：１０００希釈された抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｄａｋｏ、カタログ番号Ｐ０４４８）を含むブロッキング緩衝液の使用
【０３３０】
ＥＣＬ検出および定量化：
ＥＣＬウェスタンブロット検出試薬（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＲＰＮ２１０６）
ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ＬＡＳ４０００を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ  ＭＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号２８９０６８４７）で検出する化学発光信号を誘導するために使用する。フィルムは、デバイスＰｒｏｔｅｃ  Ｏｐｔｉｍａｘで現像する。バンド幅の定量化を、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ製のソフトウェア「Ｉｍａｇｅ  Ｑｕａｎｔ  ＴＬ」を使用することにより行う。
【０３３１】
アッセイの設定：
ＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞を、６ウェルプレートに２％ＦＣＳを補充した２ｍＬのＤＭＥＭ培地での６ウェルプレートあたり１．１６×Ｅ６細胞ずつ播種する。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で終夜インキュベートする。次の日、阻害剤をＨＰ  Ｄ３００デジタルディスペンサーに添加する。それぞれの阻害剤の添加後、６ウェルプレートをそれぞれ、２４時間、４８時間、または７２時間インキュベートする。それぞれの時点で、細胞を溶解する。このために、培地を吸引し、１００μＬの細胞溶解緩衝液（ＣＬＢ、１．２倍濃縮）を添加し、氷上で５分間インキュベートする。これに続いて、溶解液を（１６０００ｒｐｍ、４℃で１５分間）で遠心分離し、上清を−８０℃で保存し、続くステップで使用する。細胞溶解液のタンパク質濃度を、製造業者の説明書に従ってＢｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイにより定量化する。１５μｇの総タンパク質を、４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲルで分離し、ＢＩＯ−ＲＡＤトランスブロット（登録商標）Ｔｕｒｂｏ（商標）機器でＰＶＤＦ膜にブロットする。５％脱脂粉乳において、または１×ＴＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０中の５％ＢＳＡにおいて、室温で１時間、膜をブロッキングし、次いで、上述の一次抗体で、４℃で終夜探査する。抗体の希釈液を、５％脱脂粉乳または５％ＢＳＡで調製する。膜の洗浄と二次抗体でのインキュベート後、タンパク質を、製造業者の説明書に従ってＥＣＬウェスタンブロット検出試薬を使用して可視化する。
【０３３２】
組合せ例１
本試験の目的は、非小細胞肺がん由来の細胞株において、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３とＥＧＦＲ阻害剤との組合せの効果を探索することであった。ＰＣ９  ＮＳＣＬＣがん細胞（ＥＧＦＲ  ｄｅｌ１９、ＫＲＡＳ野生型）を、３Ｄ細胞増殖アッセイにおいて、インビトロで培養した。細胞を、２％ＦＣＳを含有する培地を有する軟寒天に包理した。細胞を、異なる濃度の化合物Ｉ−１３と、異なる濃度のアファチニブ（図１）、オルムチニブ（図２）、またはエルロチニブ（図３）のいずれかとインキュベートした。０％超および１００％未満のＣＧＩは、ビヒクル処置される対照に対して部分的な成長阻害効果を反映し、１００％のＣＧＩは、成長の完全な遮断に相当し、１００％超のＣＧＩは、最終的な細胞死を示す。
【０３３３】
この設定において、濃度を上昇させながら、単独療法のアファチニブは、０〜１９６％のＣＧＩを達成し、単独療法の化合物Ｉ−１３は、０〜１５６％を達成した（図１ａ））。組合せにより、両方の単独療法と比較して両方の化合物のより低濃度での既存のＣＧＩ値の増加を反映した、がん細胞成長の阻害が増強される結果となった。
濃度を上昇させながら、単独療法のオルムチニブは、０〜１１４％のＣＧＩを達成した（図２ａ））。組合せにより、両方の単独療法と比較して両方の化合物の、最高濃度での最大１９８％のＣＧＩ値の増加、および、より低濃度での既存のＣＧＩ値の増加を反映した、がん細胞成長の阻害が増強される結果となった。
濃度を上昇させながら、単独療法のエルロチニブは、０〜１９８％のＣＧＩを達成し、単独療法での本実験における化合物Ｉ−１３は、０〜７３％を達成した（図３ａ））。組合せにより、反映したがん細胞成長の阻害が増強され、両方の単独療法と比較して両方の化合物のより低濃度での既存のＣＧＩ値が増加される結果となった。
【０３３４】
Ｂｌｉｓｓ過剰ＣＧＩは、様々な化合物濃度の組合せでの実験的に観測されたＣＧＩおよび予測ＣＧＩの間の差異である。０超のＢｌｉｓｓ過剰ＣＧＩ値は、細胞成長阻害で追加的な効果以上のものを示す（値が高ければ高いほど組合せによる効果は強力になる）。Ｂｌｉｓｓ独立モデルを使用する組合せによる効果を評価することにより、個々の阻害剤のＩＣ50値周囲の濃度の範囲にわたって、組み合わせた薬剤の追加的な抗増殖効果以上のものが明らかになった。Ｂｌｉｓｓ過剰ＣＧＩの最大値は、アファチニブの場合は９０（図１ｂ））、オルムチニブの場合は１０２（図２ｂ））、およびエルロチニブの場合は７８（図３ｂ））まで増加した。このＣＧＩ値が１００超と組み合わせて観察された追加的な効果以上のものは、これら３つの組合せでのアポトーシスの誘導における抗増殖効果を記載する。
【０３３５】
組合せ例２
アポトーシス誘導の検証のために、切断されたＰＡＲＰのレベルを、市販のメソスケールアッセイで決定した。本アッセイのために、ＮＣＩ−Ｈ３５８（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）ＮＳＣＬＣ細胞を、細胞培養培地の１０％血清を用いて、低結合性Ｓｃｉｖａｘ  Ｐｌａｔｅを使用して３Ｄで培養し、細胞を、単一薬剤または組合せとして１μＭの化合物Ｉ−１３または１２５ｎＭのアファチニブで、２４時間、４８時間、および７２時間処置した。化合物Ｉ−１３とアファチニブとの組合せにより、２４時間の時点で、アポトーシス誘導が既にもたらされた。単独療法のＩ−１３は、アポトーシス誘導を示さず、単独療法のアファチニブは、アポトーシス誘導を示すまで４８時間を要した（図４）。
【０３３６】
組合せ例３
本試験の目的は、Ａ−５４９（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ）ＮＳＣＬＣ細胞株において、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ｉ−１３とＭＥＫ阻害剤レファメチニブとの組合せの効果を探索することであった。細胞を、２％ＦＣＳを含有する培地を有する軟寒天に包理し、異なる濃度の化合物Ｉ−１３およびレファメチニブでインキュベートした。Ｂｌｉｓｓ独立モデルを使用する組合せによる効果を評価することにより、個々の阻害剤のＩＣ50値周囲の濃度の範囲にわたって、組み合わせた薬剤の追加的な抗増殖効果以上のものが明らかになった。Ｂｌｉｓｓ過剰の最大値は、適切な用量での両方の単独療法と比較して、組合せの相乗効果を示す７４の値（図５ａ））まで増加した。
【０３３７】
組合せ例４
本試験の目的は、化合物Ｉ−１３、ＭＥＫ阻害剤トラメチニブ、またはＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異を担持するヒト膵がん細胞株であるＭＩＡ  ＰａＣａ−２細胞の組合せにより媒介される、ＭＡＰＫ経路における、シグナル伝達の変調を解析することであった。実験を、２Ｄで細胞を培養することにより行った。本実験のために、細胞を、ＭＥＫ１／２のリン酸化を解析するために２時間、４時間、および８時間、１μＭの化合物Ｉ−１３単独で、トラメチニブ（２５ｎＭもしくは５０ｎＭのいずれか）単独で、もしくは両方の組合せのいずれかで処置するか、またはＥＲＫ１／２のリン酸化を解析するために２４時間、４８時間、および９６時間、処置を行った。それぞれの時点で細胞溶解を起こし、ＥＲＫまたはＭＥＫリン酸化の効果を、ウェスタンブロットと使用して解析した。２５ｎＭのトラメチニブでの処置により、ＥＲＫ１／２の遮断による負のフィードバック機構の解除により説明できるＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）のレベルが増加する結果となった。トラメチニブの阻害による経路の再活性化を、化合物Ｉ−１３との組合せで拮抗した。組合せにおいて、リン酸化されたＭＥＫの増加は観察されなかった（図６）。ＥＲＫリン酸化レベルの場合、２Ｄ培養条件において、５０ｎＭのトラメチニブの処置により、未処理の対照細胞と比較して、ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）リン酸化レベルでおよそ６５〜７５％低下する結果となった。５０ｎＭのトラメチニブと１μＭの化合物Ｉ−１３との組合せにより、トラメチニブの単独療法と比較して、ｐ−ＥＲＫの還元が３倍増加する結果となった。組合せにおいて、未処理の対照細胞と比較して、８〜１６％のみのＥＲＫをリン酸化するが、これは、組合せによるＭＡＰＫ経路の完全な遮断を示す（図７）。
【０３３８】
組合せ例５
インビトロで観察されたＩ−１３とトラメチニブとの組合せの効果は、インビボでの強力な組合せによる効果に翻訳された。
ランダム化に続くＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）膵臓異種移植片マウスモデルにおいて、処置群のマウスを、ビヒクル対照（０．５％ナトロゾル）もしくはトラメチニブ（高用量：０．１２５ｍｇ／ｋｇもしくは低用量：０．０５ｍｇ／ｋｇ）のみ、もしくは化合物Ｉ−１３（５０ｍｇ／ｋｇ）、またはＩ−１３およびトラメチニブのそれぞれの組合せのいずれかで処置した。すべての化合物を、経口的に（ｐ．ｏ．）１日に２回投与した。
【０３３９】
単独療法において、化合物Ｉ−１３での処置により、８６％のＴＧＩを達成したが、腫瘍の退化は示されなかった。０．１２５ｍｇ／ｋｇまたは０．０５ｍｇ／ｋｇのトラメチニブのいずれかでの処置により、それぞれ７３％および５０％のＴＧＩを達成したが、腫瘍の退化はなかった。両方の化合物の組合せは、よく許容され、体重の増加を示し、それぞれ１０１％（Ｉ−１３と組み合わせた低用量のトラメチニブ）および１０７％（Ｉ−１３と組み合わせた高用量のトラメチニブ）のＴＧＩになった。組合せでの効果は、両方の単独療法と比較して、著しくより強力であった。Ｉ−１３と０．１２５ｍｇ／ｋｇのトラメチニブとの組合せでの処置群において、７／７の腫瘍は退化し、０．０５ｍｇ／ｋｇのトラメチニブとＩ−１３との組合せでの処置群において、４／７の腫瘍は退化した（図８）。低用量と高用量の組合せでの効果は、両方の単独療法と比較して、著しくより強力であった。
【０３４０】
組合せ例６
化合物Ｉ−１３とＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤との組合せ（国際公開第２０１６／０４４７７２号の例Ｉ−２７２）を、（軟寒天を有する）３Ｄ増殖アッセイで試験し、これにより、両方の単独療法と比較して、追加的な効果以上のものがもたらされた。Ｂｌｉｓｓ過剰のＩ最大値は、ＳＯＳ１阻害剤Ｉ−１３およびＧ１２Ｃ阻害剤の組合せに対して、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞で（図９ｂ））、３５の値まで、ＮＣＩ−Ｈ１７９２細胞で（図１０ｂ））、９８の値まで増加したが、これは相乗効果を示す。
【０３４１】
組合せ例７
化合物Ｉ−１３とニンテダニブとの組合せを、軟寒天を有する３Ｄ増殖アッセイで試験し、これにより、両方の単独療法と比較して、組合せでの追加的な効果以上のものがもたらされた。Ｂｌｉｓｓ過剰の最大値は、ＳＯＳ阻害剤Ｉ−１３およびニンテダニブの組合せに対して、ＮＣＩ−Ｈ１７９２細胞で（図１１ｂ））、７５の値まで、ＳＷ９００細胞で（図１２ｂ））、４４の値まで増加したが、これは相乗効果を示す。
組合せ例８
化合物Ｉ−１３とパクリタキセルとの組合せを、３Ｄ増殖アッセイで試験し、これにより、両方の単独療法と比較して、組合せでの追加的な効果以上のものがもたらされた。Ｂｌｉｓｓ過剰の最大値は、ＳＯＳ１阻害剤およびパクリタキセルの組合せの場合、ＮＣＩ−Ｈ１７９２細胞で（図１３ｂ））、１１９の値まで、Ａ−５４９細胞で（図１４ｂ））、４１の値まで増加したが、これは相乗効果を示す。
【０３４２】
組合せ例９
アポトーシス誘導の検証のために、切断されたＰＡＲＰのレベルを、市販のメソスケールアッセイで決定した。本アッセイのために、細胞を、細胞培養培地の１０％血清を用いて、低結合性Ｓｃｉｖａｘ  Ｐｌａｔｅを使用して３Ｄで培養する。Ａ４５９  ＮＳＣＬＣ細胞を、単一薬剤または組合せとして１μＭの化合物Ｉ−１３または１０ｎＭのパクリタキセルで、２４時間、または４８時間処置した。化合物Ｉ−１３とパクリタキセルとの組合せにより、両方の単独療法と比較して、２４時間および４８時間の時点で、アポトーシスのより強い誘導がもたらされた（図１５）。
【０３４３】
組合せ例１０
インビトロで観察されたＩ−１３とパクリタキセルとの組合せの効果は、インビボでの強力な組合せによる効果に翻訳された。
パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ、ｑ７ｄ、ｉ．ｖ．）を、膵がん異種移植片マウスモデル（ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ））において、化合物Ｉ−１３（５０ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、ｐ．ｏ．）と組み合わせた。両方の化合物の組合せは、よく許容され、（第２２日に）９７％のＴＧＩになり、退化しない単独療法でのパクリタキセルに対する６２％のＴＧＩのみ、および単独療法での化合物Ｉ−１３に対する８６％のＴＧＩと比較して、２／７の腫瘍は退化した（図１６）。組合せでの効果は、単独療法での化合物Ｉ−１３（ｐ＝０．０１３１）および単独療法でのパクリタキセル（ｐ＝０．０００３）と比較して、著しくより強力であった。
【０３４４】
組合せ例１１
ゲムシタビン（５０ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ、ｉ．ｐ．）を、膵がん異種移植片マウスモデル（ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ））において、化合物Ｉ−１３（５０ｍｇ／ｋｇのＩ−１３を投与するが、本実験において、１２ｍｇ／ｋｇのみに匹敵する原形質レベルは、準最適な製剤により達成した、ｂｉｄ、ｐ．ｏ．）と組み合わせた。両方の化合物の組合せは、よく許容され、単独療法でのゲムシタビンに対する４％のＴＧＩのみ、および化合物Ｉ−１３に対する１１％のＴＧＩと比較して、４２％のＴＧＩをもたらした。組合せでの効果は、単独療法での化合物Ｉ−１３（ｐ＝０．００１５）および単独療法でのゲムシタビン（ｐ＝０．００１１）と比較して、著しくより強力であった（図１７）。
【０３４５】
組合せ例１２
化合物Ｉ−１３とＣＤＫ４／６阻害剤アベマシクリブとの組合せを、３Ｄ増殖アッセイで試験し、これにより、両方の単独療法と比較して、組合せでの追加的な効果以上のものがもたらされた。Ｂｌｉｓｓ過剰の最大値は、ＳＯＳ１阻害剤およびアベマシクリブの組合せの場合、ＮＣＩ−Ｈ２１２２細胞で（図１８ｂ））、７８の値まで増加したが、これは相乗効果を示す。
【０３４６】
治療的使用
それらの生物学的特性のために、本発明の化合物、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物および前述の形態すべての塩は、過剰または異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患、例えば、がんの治療に適している可能性がある。
例えば、それらに限定されないが、以下のがん、腫瘍および他の増殖性疾患が、本発明の化合物で治療されてもよい。
【０３４７】
頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔（口唇、歯肉、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃、扁桃柱（ｔｏｎｓｉｌｌａｒ  ｐｉｌａｒ）、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上部、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞上皮癌）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞がん、中間細胞がん、混合型燕麦細胞がん）；
縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、神経節腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（精上皮腫、奇形腫、非精上皮腫を含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）；
消化（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃がん）、膵臓、肝臓および胆樹（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層板型ＨＣＣ、混合型ＨＣＣ、紡錘細胞型ＨＣＣ、明細胞型ＨＣＣ、巨細胞型ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管細胞癌；胆管細胞癌；肝嚢胞腺癌；血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン細胞腫、線維肉腫、クラッキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、泌尿生殖器系（例えば、腎盂を含む腎臓、腎細胞癌（ＲＣＣ）、腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん；尿道、例えば、遠位部、球膜様部、前立腺部；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン抵抗性）、陰茎）の腫瘍／癌腫／がん；
精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、精上皮腫、非精上皮腫、
婦人科のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体部（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳癌（浸潤性乳管、膠様、浸潤性小葉、管状腺、腺様嚢胞、乳頭、髄様、粘液性）、ホルモン受容体陽性乳がん（エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん）、Ｈｅｒ２陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房パジェット病；
内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺、甲状腺（甲状腺癌／腫瘍；乳頭、濾胞性、未分化、髄様）、副甲状腺（副甲状腺癌／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌／腫瘍）、下垂体（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎、松果腺、頸動脈小体、島細胞腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰｏｍａ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰｏｍａ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦｏｍａ、ＡＣＴＨｏｍａ）、カルチノイド腫瘍の腫瘍／癌腫／がん；
軟部組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘巨細胞腫、胸膜および腹膜の単発性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫、明細胞肉腫、メラノサイト系シュワン細胞腫（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）、胃腸自律神経腫瘍（ｐｌｅｘｏｓａｒｃｏｍａ）、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
【０３４８】
骨の肉腫：例えば、骨髄腫、細網肉腫、軟骨肉腫（骨内、末梢性、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（線維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚のがん：例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在性拡大型、悪性黒子型、末端黒子型、結節型、眼球内黒色腫を含む）、光線性角化症、眼瞼がん；
中枢神経系および脳の新生物：例えば、星細胞腫（大脳、小脳、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性（ｇｅｍｉｓｔｏｃｙｔａｒｙ））、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、脳室上衣腫、上衣芽細胞腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、血管芽細胞腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経鞘腫）、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒｓ）；
【０３４９】
リンパ腫および白血病：例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、Ｔ細胞性非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｂ−ＬＢＬ）、免疫細胞腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）、Ｔ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｔ−ＣＬＬ）、Ｂ細胞性小リンパ球性リンパ腫（Ｂ−ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ球優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節硬化型ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞型ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球減少型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大型顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄球性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）；
【０３５０】
原発部位不明のがん（ＣＵＰ）；
体内のそれらの特定の部位／起源により特徴づけられる前述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、原発性腫瘍およびそれらに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意図する。
前述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、それらの病理組織学的分類により以下の通りさらに区別することができる。
【０３５１】
上皮がん、例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）（上皮内癌、表在性浸潤性、疣状癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺癌（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨細胞型、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、膠様、腺扁平上皮、粘膜表皮、腺様嚢胞）、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞癌；
非上皮がん、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍、混合癌および未分化癌；
本発明の化合物は、一次治療、二次治療または任意のさらなる治療の文脈における治療計画において使用することができる。
本発明の化合物は、前述の疾患の予防、短期治療または長期治療のために使用することができて、放射線治療および／または外科手術と組み合わせて使用されてもよい。
【０３５２】
もちろん、上述には、治療上有効な用量をそれを必要とする患者に投与することにより上述の疾患を治療する様々な方法における本発明の化合物の使用、ならびにそのような疾患の治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬品の調製および／または製造なども含まれる。
他の活性物質との組合せ
本発明の化合物は、単独で、または最先端の化合物もしくは標準治療の化合物など、例えば、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは免疫調節剤／チェックポイント阻害剤など、１つもしくはいくつかの他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。
【０３５３】
本発明による化合物と組み合わせて投与されてもよい薬理活性物質には、それらに限定されないが、ホルモン剤、ホルモン類似体ならびに抗ホルモン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシムエステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロアゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストならびにアンタゴニスト（例えばゴセレリンアセテート、ロイプロリド）、成長因子の阻害剤ならびに／またはそれらの対応する受容体（例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮細胞成長因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）および肝実質細胞成長因子（ＨＧＦ）などの成長因子、ならびに／またはそれらの対応する受容体）、阻害剤は、例えば（抗）成長因子抗体、（抗）成長因子受容体抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤であり、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブ、およびトラスツズマブ）；代謝拮抗剤（例えばメトトレキセート、ラルチトレキセドなどの葉酸代謝拮抗剤、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのピリミジン類似体、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド類似体、カペシタビンおよびゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、ならびにペントスタチンなどのプリンならびにアデノシン類似体、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばドキソルビシンなどのアントラサイクリン、ドキシル（ペグ化リポソーマルドキソルビシン塩酸塩）、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）（非ペグ化リポソーマルドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、例えばカルボプラチンおよびロムスチンなどのニトロソウレア、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド；ならびに、パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）；血管新生阻害剤（例えばタスキニモド）、チューブリン阻害剤；ＤＮＡ合成阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびエトポフォスなどのエピポドフィロトキシン、テニポシド、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎ）、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｒａ���阻害剤、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、Ｃ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋα阻害剤、デュアルｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤（例えばＩＡＰ活性剤、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ラパマイシン類似体（例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、ＤＮＭＴ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＡＮＧ１／２阻害剤、ＣＹＰ１７阻害剤、放射性薬剤、プロテアソーム阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤（例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブなどの、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、およびＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン）などの免疫療法剤、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害）エンハンサー（例えば抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）、Ｔ細胞誘導抗体（例えばＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９などの例えば二重特性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））、ＰＳＭＡ×ＣＤ３）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎ）、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーなどの腫瘍ワクチンならびに様々な化学療法剤が含まれる。
【０３５４】
２つ以上の物質または方針が併用治療計画の一部として使用されるとき、それらは、同じ投与経路または異なる投与経路で、実質的に同じ時間に（すなわち、同時に、並行して）または異なる時間に（例えば、順次、逐次、交互に、連続して、またはその他の任意の種類の交互の方式に従って）投与することができる。
【０３５５】
物質または素が同じ投与経路で同時に投与されるとき、それらは、異なる医薬配合物もしくは組成物として、または併用医薬配合物もしくは組成物の一部として投与されてもよい。また、２つ以上の活性物質または活性素が併用治療計画の一部として使用されるとき、化合物または素が単独で使用されるときに使用される同じ量で同じ治療計画に従って物質または素のそれぞれが投与されてもよく、そのような併用が相乗効果をもたらしても、もたらさなくてもよい。しかし、２つ以上の活性物質または活性素の併用が相乗効果をもたらすとき、依然として所望の治療作用を実現しながら、投与される物質もしくは素のうちの１つ、複数またはすべての量を減らすことができる可能性もある。これは、例えば、物質または素がそれらの通常の量で使用されるとき、依然として所望の薬理学的効果または治療効果を得ながら、物質または素のうちの１つまたは複数の使用に関連する何らかの望ましくない副作用を回避、制限または軽減するのに有用であり得る。
もちろん、上述には、調製物、および上述の組合せパートナーとの併用のための本発明の化合物を調製する方法が含まれる。さらに含まれるのは、調製物、および本発明の化合物との併用のための前述の組合せパートナーを調製する方法である。
さらに、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物と、上述の疾患および障害の治療に使用される他の薬物からなる群から選択される１つまたは複数の他の成分、ならびに以下で説明するデバイスを含むキットも包含する。
【０３５６】
配合物
本発明の化合物の投与に適した調製物は当業者には明らかになるであろうが、それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液−特に、注射用溶液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用溶液（注射剤）−エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤または分散性散剤が含まれる。医薬的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲内であるべきであり、すなわち、以下で指定する用量範囲を実現するのに十分な量であるべきである。指定される用量が、必要に応じて、１日数回投与されてもよい。
適した錠剤は、例えば、本発明の活性物質を、既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含んでもよい。
【０３５７】
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様に生成されたコアを、錠剤の被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することにより調製することができる。遅延放出を実現し、または配合禁忌を防ぐために、コアがいくつかの層からなっていてもよい。同様に、錠剤の被覆は、場合によって、錠剤に関して前述した賦形剤を使用して遅延放出を実現するいくつかの層からなっていてもよい。
本発明による活性物質もしくはその組合せを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖類および調味料、例えば、香味料、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含んでもよい。それらは、懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物など、または保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエートも含んでもよい。
【０３５８】
注射用および注入用の溶液は、通常の方法で、例えば、等張剤、保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えて調製され、乳化剤および／または分散剤を使用して調製されてもよく、一方、水が希釈剤として使用される場合、例えば、有機溶媒が溶媒和剤または溶解助剤として使用されてもよく、注射用バイアルもしくはアンプルまたは注入用ボトルに移されてもよい。
１つまたは複数の活性物質または活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えば、ラクトースまたはソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することにより調製されてもよい。
適した坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体を混合することにより調製することができる。
【０３５９】
使用することができる賦形剤には、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）など、糖類（例えば、甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済みの亜硫酸液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０３６０】
調製物は、通常の方法により、好ましくは経口経路または経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与の場合、錠剤はもちろん、前述の担体とは別に、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび二リン酸カルシウムを、様々な添加剤、例えば、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどと共に含んでもよい。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが打錠プロセスのために同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質を、前述の賦形剤に加えて様々な調味料または着色剤と組み合わせてもよい。
非経口使用の場合、活性物質と適した液体担体との溶液が使用されてもよい。
【０３６１】
１日あたり適用できる式（Ｉ）の化合物の投与量の範囲は、通常、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは５００〜１５００ｍｇである。
静脈内使用の投与量は、異なる注入速度で１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは異なる注入速度で５ｍｇ〜５００ｍｇの間である。
しかし、場合によって、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物に対する個々の応答、その配合物の性質および薬物が投与される時間または間隔に応じて、指定の量から逸脱することが必要になる場合がある（１日あたり１回または複数回の投与を伴う継続的または断続的な治療）。したがって、場合によっては、上述の最小投与量未満の使用が十分であることもある一方、他の場合においては、上限を超えなければならないこともある。大量に投与するときは、それを１日数回の少量投与に分けるとよいこともある。
【０３６２】
続く製剤の例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明する。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤                              錠剤あたり
式（Ｉ）による活性物質            １００ｍｇ
ラクトース                        １４０ｍｇ
コーンスターチ                    ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉砕活性物質、ラクトースおよび一部のコーンスターチを混ぜ合わせる。混合物をふるいにかけ、次いで、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混ぜ合わせる。混合物を圧縮し、適した形状およびサイズの錠剤を生成する。
Ｂ）錠剤                              錠剤あたり
式（Ｉ）による活性物質              ８０ｍｇ
ラクトース                          ５５ｍｇ
コーンスターチ                    １９０ｍｇ
微結晶セルロース                    ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                １５ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
４００ｍｇ
【０３６３】
微粉砕活性物質、一部のコーンスターチ、ラクトース、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混ぜ合わせ、混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチおよび水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥し、ふるいにかける。カルボキシメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、混合物を圧縮し、適したサイズの錠剤を生成する。
Ｃ）錠剤                              錠剤あたり
式（Ｉ）による活性物質              ２５ｍｇ
ラクトース                          ５０ｍｇ
微結晶セルロース                    ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １ｍｇ
１００ｍｇ
【０３６４】
活性物質、ラクトースおよびセルロースを混ぜ合わせる。混合物をふるいにかけ、次いで、水で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させ、または乾式造粒し、またはステアリン酸マグネシウムと直接最終ブレンドし、適した形状およびサイズの錠剤に圧縮する。湿式造粒するとき、別のラクトースまたはセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮し、適した形状およびサイズの錠剤を生成する。
Ｄ）  アンプル溶液
式（Ｉ）による活性物質                                  ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                          ５０ｍｇ
注射用水                                                ５ｍＬ
それ自体のｐＨまたはｐＨ５．５〜６．５でもよい水に活性物質を溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を濾過してパイロジェンフリーにし、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いで、これを滅菌し、溶融密封する。アンプルには、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質が入っている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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