(57)【要約】  本明細書は、KDM1A阻害剤、特に5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミンを使用した行動の変化の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
行動の変化の治療における使用のためのKDM1A阻害剤。
【請求項２】
行動の変化の治療における使用のための医薬組成物であって、KDM1A阻害剤および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
行動の変化が、社会的行動の変化である、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
行動の変化が、社会的離脱である、請求項１または３に記載の使用のための化合物あるいは請求項２または３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
行動の変化が、攻撃性である、請求項１または３に記載の使用のための化合物あるいは請求項２または３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
治療される患者が、ヒトである、請求項１または３〜５のいずれか1つに記載の使用のための化合物あるいは請求項２〜５のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
KDM1A阻害剤が、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１または３〜６のいずれか1つに記載の使用のための化合物あるいは請求項２〜６のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
KDM1A阻害剤または医薬組成物が、経口投与される、請求項１または３〜７のいずれか1つに記載の使用のための化合物あるいは請求項２〜７のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量のKDM1A阻害剤を患者に投与することを含む、患者における行動の変化の治療方法。
【請求項１０】
行動の変化が、社会的行動の変化である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
行動の変化が、社会的離脱である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
行動の変化が、攻撃性である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
治療される患者が、ヒトである、請求項９〜１２のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１４】
KDM1A阻害剤が、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項９〜１３のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１５】
KDM1A阻害剤の経口投与を含む、請求項９〜１４のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１６】
行動の変化の治療用薬剤の製造のためのKDM1A阻害剤の使用。
【請求項１７】
行動の変化が、社会的行動の変化である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
行動の変化が、社会的離脱である、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
行動の変化が、攻撃性である、請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２０】
治療される患者が、ヒトである、請求項１６〜１９のいずれか1つに記載の使用。
【請求項２１】
KDM1A阻害剤が、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１６〜２０のいずれか1つに記載の使用。
【請求項２２】
薬剤が、経口投与用である、請求項１６〜２１のいずれか1つに記載の使用。
【請求項２３】
行動の変化の治療のためのKDM1A阻害剤の使用。
【請求項２４】
行動の変化が、社会的行動の変化である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
行動の変化が、社会的離脱である、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
行動の変化が、攻撃性である、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２７】
治療される患者が、ヒトである、請求項２３〜２６のいずれか1つに記載の使用。
【請求項２８】
KDM1A阻害剤が、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項２３〜２７のいずれか1つに記載の使用。
【請求項２９】
KDM1A阻害剤が、経口投与される、請求項２３〜２８のいずれか1つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、行動の変化の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
社会的離脱や攻撃的行動などの行動の変化は、今日の社会で非常に一般的であり、臨床医はそれ自体を病状と見なしている。依然として、行動の変化の治療は医学的課題のままである。現在、社会的離脱、攻撃的行動または他の行動の変化の治療を特に目的とする承認された薬はない。さらに、行動の変化の治療に使用されている既存の薬剤の多くは、重篤な副作用を引き起こす可能性がある；たとえば、攻撃的な行動およびその他の行動の変化を治療するために使用されている多くの抗精神病薬(神経弛緩薬または主要な精神安定剤としても知られている)は、鎮静を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、行動の変化を治療するための新規および/または改善された薬物、特に、行動の変化を特異的に治療することを可能にする新規な作用機序を介して作用する、および/または現在の治療よりもより好ましい副作用プロファイルを示す薬物に対する強く、満たされていない必要性がある。本発明は、これらおよびその他の必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概略
本発明は、KDM1A阻害剤を使用することによって行動の変化を治療するための新規な方法を提供する。
【０００５】
したがって、本発明は、行動の変化の治療に使用するためのKDM1A阻害剤を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、患者(好ましくはヒト)における行動の変化の治療方法であって、治療的有効量のKDM1A阻害剤を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、行動の変化の治療用薬剤の製造のためのKDM1A阻害剤の使用を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、行動の変化の治療のためのKDM1A阻害剤の使用を提供する。
【０００９】
いくつかの実施態様では、行動の変化は社会的行動の変化である。いくつかの実施態様では、行動の変化は、攻撃性または社会的離脱である。
【００１０】
好ましい実施態様では、KDM1A阻害剤は、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例3においてより詳細に記載するように、攻撃の総数によって評価される、雄性SAMP8マウスにおけるレジデント・イントルーダーテストの攻撃行動に対する、KDM1A阻害剤である化合物1(以下および実施例1において定義される)による治療の効果を示す。平均および標準誤差(SEM)が示される。* p < 0.05；** p < 0.01。
【図２】実施例3においてより詳細に記載するように、クリンチ攻撃(clinch attack)の数によって評価される、雄性SAMP8マウスにおけるレジデント・イントルーダーテストの攻撃行動に対する、化合物1による治療の効果を示す。平均およびSEMが示される。** p < 0.01；*** p < 0.001。
【図３】実施例4においてより詳細に記載するように、社会的相互作用のない時間(秒単位で測定)によって評価される、ラット隔離モデルのレジデント・イントルーダーテストにおける社会的回避に対する、化合物1治療の効果を示す。平均およびSEMが示される。* p < 0.05；** p < 0.01。
【図４】実施例4においてより詳細に記載するように、回避の数によって評価される、ラット隔離モデルのレジデント・イントルーダーテストにおける社会的回避に対する、化合物1の効果を示す。平均およびSEMが示される。* p < 0.05；*** p < 0.001。
【図５】実施例5においてより詳細に記載するように、オブジェクトチャンバーおよびマウスチャンバーのそれぞれで費やした時間(秒単位で測定)によって評価される、スリーチャンバーテストにおける社会的相互作用行動に対する、化合物1の効果を示す。平均およびSEMが示される。*** p < 0.001。
【図６】実施例5においてより詳細に記載するように、新規マウスの直接探索に費やした時間(秒単位で測定)によって評価される、TCTにおける社会的相互作用行動に対する、化合物1の効果を示す。平均およびSEMが示される。*** p < 0.001。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な記載
本発明は、本明細書で以下により詳細に説明し、実施例で説明するように、KDM1A阻害剤が、行動の変化の治療のための治療薬として有用であるという発見に基づく。
【００１３】
したがって、本発明は、行動の変化の治療に使用するためのKDM1A阻害剤を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、患者(好ましくはヒト)の行動の変化の治療方法であって、治療的有効量のKDM1A阻害剤を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、行動の変化の治療用薬剤の製造のためのKDM1A阻害剤の使用を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、行動の変化の治療のためのKDM1A阻害剤の使用を提供する。
【００１７】
本発明によれば、「行動の変化」は、特に、限定的ではないが、たとえば、遺伝的または後成的変異によって誘発されるか、またはそれに関連する行動の変化、疾患に関連する行動の変化、薬物療法により誘発される行動の変化、急性および/または慢性薬物乱用により誘発される行動の変化、または不運な社会的環境(たとえば、幼少期の放置または無視、戦争または成人期の性的暴行などの心的外傷体験)などにより誘発される行動の変化などの対象者の行動に影響を及ぼす変化、障害(disturbance)、機能障害、異常、障害(disorder)などに関する。本発明による行動の変化は、認知機能(たとえば、記憶障害)または気分(たとえば、不安)の変化を含まない。
【００１８】
いくつかの実施態様では、行動の変化は社会的行動の変化である。特に、これは、たとえば、限定的ではないが、遺伝的または後成的変異によって誘発されるか、またはそれに関連する社会的行動の変化(たとえば、社会的相互作用の変化または攻撃性)、疾患に関連する社会的行動の変化(たとえば、社会的相互作用の変化または攻撃性)、薬物療法によって誘発される社会的行動の変化(たとえば、社会的相互作用の変化または攻撃性)、急性および/または慢性薬物乱用によって誘発される社会的行動の変化(たとえば、社会的相互作用の変化または攻撃性)、または不運な社会的環境(たとえば、幼少期の放置または無視、戦争または成人期の性的暴行などの心的外傷体験)などにより誘発される社会的行動の変化などのあらゆる原因で対象者の社会的行動に影響を及ぼす変化、障害(disturbance)、機能障害、異常、障害(disorder)などに関する。本発明による社会的行動の変化の例には、限定的ではないが、社会的離脱、攻撃性、または感情鈍麻などが含まれる。
【００１９】
したがって、本発明はまた、行動障害(behavior disturbance)、行動機能障害、行動異常、または行動障害(behavior disorder)、特に、社会的行動障害(social behavior disturbance)、社会的行動機能障害、社会的行動異常または社会的行動障害(social behavior disorder)の治療に使用するためのKDM1A阻害剤に関する。同様に、本発明は、患者(好ましくはヒト)における行動障害(behavior disturbance)、行動機能障害、行動異常、または行動障害(behavior disorder)(特に、社会的行動障害(social behavior disturbance)、社会的行動機能障害、社会的行動異常、または社会的行動障害(social behavior disorder))の治療方法であって、治療有効量のKDM1A阻害剤を患者に投与することを含む方法も提供する。社会的行動障害(social behavior disturbance)、社会的行動機能障害、社会的行動異常、または社会的行動障害(social behavior disorder)は、特に、社会的離脱、攻撃性、または感情鈍麻でありうる。さらに、前述の状態のいずれかは、以下でより詳細に説明するように、たとえば、(i)遺伝的または後成的変異によって誘発されるか、または関連する、(ii)疾患に関連する、(iii)薬物療法によって誘発される、(iv)急性および/または慢性的な薬物乱用、または(v)不運な社会環境によって誘発される。
【００２０】
本発明による「社会的離脱」は、他者の存在下での孤独な行動を一貫して(状況および時間を通して)表示することによる、しばしば無関心または高慢を伴う、特に、ヒトなどの社会的種のメンバーにとっての社会的相互作用の異常な、病理学的または不適切な欠如および/または社会的相互作用の程度の減少(社会的回避を含む)、特に、個人が社会および個人間の関係から退いている状態に関する。この点で、社会的離脱(受動的離脱とも呼ばれうる)は、個人の選択による、何らかの理由で他者と相互作用しないという内的要因に起因すると見られている。本発明による社会的離脱は、積極的な社会的孤立を含まず、外部要因に起因する社会的相互作用の欠如、たとえば、彼/彼女の同僚が、彼/彼女と相互作用したくないので個人が一人でいる過程(つまり、個人が、他者から隔離される)を示すために使用される。本発明に従って治療される社会的離脱の非限定的な例として、遺伝的または後成的変異(たとえば、COMTなど)によって誘発されるか、またはそれに関連する社会的離脱、疾患(たとえば、自閉症スペクトラム障害(ASD、たとえば、自閉症またはアスペルガー症候群など)、回避性人格障害(AvPD)、統合失調症(たとえば、統合失調症型および/または妄想型障害)、気分障害(たとえば、大うつ病性障害、気分変調性障害、または双極性障害)、薬物中毒、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、認知症(アルツハイマー病など)、妄想性人格障害、うつ性人格障害、統合失調感情障害、外傷性脳損傷(TBI)、または摂食障害(神経性過食症など)など)に関連する社会的離脱、薬物療法誘発される社会的離脱、急性および/または慢性薬物乱用(たとえば、依存症候群)により誘発される社会的離脱、または不運な社会環境たとえば、幼少期の放置または無視、戦争または成人期の性的暴行などの心的外傷体験)によって誘発される社会的離脱(などが挙げられる。
【００２１】
本発明によれば、「攻撃性」として、特に、対人攻撃性(すなわち、他の対象者に対する)および/または個人内攻撃性(すなわち、自己攻撃性)などのあらゆる種類の異常な、病理学的または不適切な攻撃的または暴力的な行動、たとえば、身体的または言語的敵意または扇動が挙げられる。本発明に従って治療される攻撃性の非限定的な例として、遺伝的または後成的変異(たとえば、トリソミー21、GABRA2、MAOA、SLC6A4、CHMP2B、VPS13A、PLA2G6、TBP、HTT、ANK3、EHMT1、MYCN、CASK、HDAC4、MLL/KMT2A、TCF4、CNTNAP2、NRXN1、ATN1、CTNNB1、MED12、KDM5C/JARID1C、CUL4B、SYN1、UBE2A、SMARCA2、HCFC1、HERC2、NDP、PAK3、ATP13A2、SPAST、NSD1、STAMBP、HPRT1、DJ1、TARDBP、MAPTまたはAVPR1Aなど)により誘発されるか、またはそれに関連する攻撃性、疾患(たとえば、アルツハイマー病(AD)、ハンチントン病(HD)、レビー小体認知症(DLB)、パーキンソン病(PD)、統合失調症(SZ)、双極性障害(BPD)、うつ病(DS)、外傷性脳損傷(TBI)、レム睡眠行動障害(RBD)、認知症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、トゥーレット症候群(GTS)、行為障害(たとえば、非社会性行為障害、社会性行為障害、または反抗的行為障害)、薬物中毒、ストレス関連障害(たとえば、心的外傷後ストレス障害)、自閉症スペクトラム障害(ASD)、境界性人格障害、または成人注意欠陥多動性障害など)に関連する攻撃性、薬物療法により誘発される攻撃性、毒素(たとえば、トリメチルスズ)により誘発される攻撃性、急性および/または慢性の薬物乱用(たとえば、離脱状態など)により誘発される攻撃性、食事不足(たとえば、Zn)により誘発される攻撃性、睡眠不足により誘発される攻撃性、または不運な社会環境(たとえば、幼少期の放置または無視、戦争または成人期の性的暴行などの心的外傷体験)により誘発される攻撃性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
疾患に関連する社会的離脱という観点からの疾患の例として、または疾患に関連する攻撃性という観点からの疾患の例として上記の疾患は、同様に、疾患に関連する行動の変化という観点からの疾患のたとえば、ならびに、疾患に関連する社会的行動の変化という観点からの疾患の例である。
【００２３】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、社会的離脱である。
【００２４】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、疾患に関連する社会的離脱である。いくつかの実施態様では、該疾患は、CNS疾患である。いくつかの実施態様では、CNS疾は、自閉症スペクトラム障害(ASD、たとえば、自閉症またはアスペルガー症候群など)、回避性人格障害(AvPD)、統合失調症(たとえば、統合失調症型および/または妄想型障害)、気分障害(たとえば、大うつ病性障害、気分変調性障害、または双極性障害)、薬物中毒、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、認知症(アルツハイマー病など)、妄想性人格障害、うつ性人格障害、統合失調感情障害、TBI、または摂食障害(神経性過食症など)である。
【００２５】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、攻撃性である。
【００２６】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、疾患に関連する攻撃性である。いくつかの実施態様では、該疾患は、CNS疾患である。いくつかの実施態様では、該CNS疾患は、AD、HD、DLB、PD、SZ、BPD、DS、TBI、RBD、認知症、DRPLA、GTS、行為障害(たとえば、非社会性行為障害、社会性行為障害、または反抗的行為障害)、薬物中毒、ストレス関連障害(たとえば、心的外傷後ストレス障害)、ASD、境界性人格障害、または成人注意欠陥多動性障害などである。好ましい実施態様では、疾患は、ADである。しかしながら、疾患は、ADとは異なってもよい。たとえば、疾患は、HD、DLB、PD、SZ、BPD、DS、TBI、RBD、認知症、DRPLA、GTS、行為障害(たとえば、非社会性行為障害、社会性行為障害、または反抗的行為障害)、薬物中毒、ストレス関連障害(たとえば、心的外傷後ストレス障害)、ASD、境界性人格障害、または成人注意欠陥多動性障害でありうる。
【００２７】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、感情鈍麻である。
【００２８】
本明細書に記載する治療方法および治療用途では、原則として、本明細書においてより詳細に後述するKDM1A阻害剤などの任意のDM1A阻害剤を使用することができる。しかしながら、本発明方法および使用において使用するためのKDM1A阻害剤が、化合物：5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であるのが好ましく、KDM1A阻害剤が、化合物：5 ((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(非塩形態)であるのが特に好ましい。この化合物は、本明細書(実施例および図面を含む)において、化合物1または省略形(Comp.1)と称する。名称「5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン」、「化合物1」または「省略形(Comp.1)」は、本明細書において互換的に使用される。
【００２９】
したがって、本発明は、行動の変化の治療に使用するための、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、患者(好ましくはヒト)における行動の変化の治療方法であって、治療有効量の5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、行動の変化の治療用薬剤の製造のための5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、行動の変化の治療のための5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３３】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、社会的行動の変化である。
【００３４】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、社会的離脱である。
【００３５】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、攻撃性である。
【００３６】
いくつかの実施態様では、行動の変化は、感情鈍麻である。
【００３７】
本明細書に記載の治療方法および使用に用いるためのKDM1A阻害剤、たとえば、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)が経口投与されるのが好ましい。経口摂取を介して投与されうる例示的な製剤を、以下により詳細に記載する。
【００３８】
上記で説明したように、好ましい実施態様では、本発明は、行動の変化の治療に使用するための、化合物：5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。したがって、本発明は、行動の変化の治療に使用するための、遊離塩基(非塩形態)としての、化合物：5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミンに関し、さらに、本発明はまた、行動の変化の治療に使用するための、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミンの薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
【００３９】
実施例でも説明されているように、驚くべきことに、本発明の観点から、たとえば、化合物1などのKDM1A阻害剤が、(ヒト)行動の変化の動物モデルにおいて強力な治療効果を提供するということが見出された。特に、KDM1A阻害剤の有益な効果は、さまざまなタイプの行動の変化、特に攻撃性、社会的離脱およびその他の社会的行動の変化に対して観察されている。
【００４０】
実施例3ならびに図1および2においてより詳細に示すように、化合物1のようなKDM1A阻害剤が、攻撃性の治療に効果的であることが見出されている。攻撃性に対する化合物1のような対象化合物の効果をテストするために、確立された方法を使用して攻撃行動を測定することにより評価されるような、ビヒクル処置動物が、コントロール動物と比較して、変更された(増加された)攻撃行動を起こすことが知られているか、または示していると同定される動物モデル(たとえば、げっ歯類モデル)が選択され、次いで、該攻撃的動物の該化合物による処置が、ビヒクル処置動物と比較して、それらの攻撃行動を減少させるかどうか、あるいはコントロール動物の(正常な)レベルまで攻撃行動を回復させるかどうかが評価される。動物の攻撃行動は、たとえば、実施例3.1で詳細に説明するように行うことができるレジデント・イントルーダー(RI)テストなどの、攻撃行動パラメーターを評価する標準的な方法を使用して評価することができる。攻撃性をテストするのに適した動物モデルの例として、雄性SAMR1マウスをコントロールとして使用して、雄性SAMP8マウスを使用することができる。実施例3ならびに図1および2に示される、総攻撃および特にクリンチ攻撃の有意に増加した数によって示されるように、ビヒクル処置雄性SAMP8マウスは、コントロール系統SAMR1と比較して、有意に増加した攻撃行動を示す。攻撃の数(総攻撃およびクリンチ攻撃)によって図1および2に示されるように、雌性SAMP8マウスのKDM1A阻害剤(特に化合物1)による処置は、それらの攻撃性を劇的に低下させ、化合物1処置SAMP8マウスにおいて、SAMR1レベルまで回復させる。したがって、KDM1A阻害剤化合物1による処置は、SAMP8マウスの変更された攻撃行動を是正することができ、このことは、攻撃性および関連する行動の変化を治療するためのKDM1A阻害剤の使用をサポートする。
【００４１】
攻撃性に対する治療効果を発揮することに加えて、化合物1のようなKDM1A阻害剤は、実施例4ならびに図3および4に示されるように、社会的離脱のような他の行動の変化の治療にも有用である。マウスは非常に縄張り意識が強いが、ラットはより群居性の種として知られており、したがって、社会的相互作用行動、特に、社会的離脱を評価するのに特に適している。社会的離脱を評価するのに適したモデルは、ラット隔離飼育モデルである。このモデルでは、ラットは離乳後に隔離され、社会的行動をあらかじめ調整する正常な環境を奪われる。ラットの発達のこの段階における隔離は、行動の変化、特に成体動物における社会的相互作用への関心の欠如(社会的回避)をもたらし、これは人間の社会的離脱のモデルとして使用することができる。次いで、このモデルにおける動物の社会的行動を、レジデント・イントルーダーテストなどの当該技術分野において知られているこのような評価の標準的な方法を使用して評価することができる。実施例4ならびに図3および4に示されるように、社会的回避パラメーターは、社会的相互作用のない時間(図3)および回避の数(図4)に反映されているように、ビヒクル処置非隔離ラットと比較して、ビヒクル処置隔離ラットにおいて大幅に増加する。用量依存性の減少によって図3に示され、そして回避の数の減少によって図4に示されるように、KDM1A阻害剤化合物1による処置は、隔離ラットにおける社会的回避を大幅に減少させ、回避は、ビヒクル処置隔離ラットにおいて大幅に増加し、KDM1A阻害剤化合物1による処置によって正常に戻った。KDM1A阻害剤による処置は、社会的回避を改善または是正することができ、社会的離脱および関連する社会的行動の変化を治療するためのKDM1A阻害剤の使用をサポートする。
【００４２】
社会行動の変化を治療するためのKDM1A阻害剤の有用性は、広く使用されている別の社会行動テストであるスリー・チャンバー・テスト(TCT)を使用して、実施例5ならびに図5および6においてさらに説明される。TCTは、マウスの社会的行動を測定するために一般的に使用される方法であり、社会的行動の先天性または後天性欠損を示す動物を使用して、社会的相互作用の変化を治療する化合物の効果を評価するのに有用である。TCTテストでは、実施例5において詳細に説明するように、スリー・チャンバー・アリーナに適応させた後、マウスを中央チャンバーに放し、他のコンパートメントを探索できるようにする。隣接する「マウス」コンパートメントでは、従順な刺激マウスがメッシュワイヤコンテナに配置され、他方の隣接コンパートメントでは、刺激マウスを入れていない同様のコンテナ(オブジェクトコンパートメント)が配置される。刺激マウスの入っているコンパートメントに接近または回避する傾向は、社交性の尺度を提供する。実施例5ならびに図5および6に示されるように、化合物1のようなKDM1A阻害剤による処置は、社会的相互作用の変化を示す、対象者の社会的相互作用行動/社交性を回復することができる。実施例5に記載されているように、コントロール系統SAMR1とは対照的に、雌性SAMP8マウスは、「オブジェクト」チャンバーと比較した場合に「マウス」チャンバーに対する嗜好性を示さず、新規マウスの探索時間が短く、したがって、社会的行動における欠陥を示す。社交性化チャンバー(マウスチャンバー)に対する嗜好性(図5参照)および新しいマウスの探索に費やす時間(図6参照)の両方を回復させることによって示されるように、KDM1A阻害剤化合物1による雌性SAMP8マウスの処置は、SAMP8マウスの社会的相互作用行動/社交性をSAMR1レベルまで完全に回復させる。
【００４３】
オープン・フィールドおよび高架式十字迷路テストなどの鎮静効果または抗不安効果を測定するための標準的なアッセイを使用する実施例3および4に示されるように、行動の変化の治療における化合物1のようなKDM1A阻害剤の治療効果が、鎮静効果を生じることなく達成可能であることが重要である。鎮静は、行動の変化の治療に現在使用されている多くの薬物の深刻な副作用である。たとえば、攻撃性の治療に使用される抗精神病薬は、一般に、強力な鎮静を引き起こす。したがって、鎮静副作用を引き起こすことなく、行動の変化の治療に使用することができるという点において、KDM1A阻害剤、特に化合物1は、現在の治療よりも非常に有利である。
【００４４】
KDM1A阻害剤
本明細書で使用される場合、KDM1A阻害剤は、KDM1A、特にヒトKDM1Aを阻害する化合物である。
【００４５】
あらゆる種類のKDM1A阻害剤を、本発明による方法および使用に使用することができる。
【００４６】
本発明による方法および使用に使用されるKDM1A阻害剤が、小分子であるのが好ましい。不可逆的および可逆的KDM1A阻害剤の両方が報告されており、本発明に従って使用することができる。不可逆的KDM1A阻害剤は、KDM1A活性部位内のFAD補因子に共有結合することにより阻害活性を発揮し、一般に2-(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミノ部分などの2-シクリル-シクロプロピルアミノ部分に基づいている。KDM1Aの可逆的阻害剤も開示されている。
【００４７】
本発明に使用することができるKDM1A阻害剤の非限定的例は、たとえば、WO2010/043721、WO2010/084160、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2010/143582、US2010-0324147、WO2011/022489、WO2011/131576、WO2012/034116、WO2012/135113、WO2013/022047、WO2013/025805、WO2014/058071、WO2014/084298、WO2014/086790、WO2014/164867、WO2014/205213、WO2015/021128、WO2015/031564、US2015-0065434、WO2007/021839、WO2008/127734、WO2015/089192、CN104119280、CN103961340、CN103893163、CN103319466、CN103054869、WO2015/123408、WO2015/123424、WO2015/123437、WO2015/123465、WO2015/156417、WO2015/181380、WO2016/123387、WO2016/130952、WO2016/172496、WO2016/177656、WO2017/027678、CN106045862、WO2012/071469、WO2013/033688、WO2014/085613、WO2015/120281、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946、WO2016/037005、WO2016/161282、WO2017/004519、WO2017/027678、WO2017/079476、WO2017/079670、WO2017/090756、WO2017/109061、WO2017/116558、WO2017/114497、CN106432248、CN106478639、CN106831489、CN106928235、CN105985265、WO2017/149463、WO2017/157322、WO2017/195216、WO2017/198780、WO2017/215464、WO2018/081342、WO2018/081343、US2017-0283397に開示される化合物、ならびに、
【化１】
2020529995.tif 000002
；
【化２】
2020529995.tif 000003
；
【化３】
2020529995.tif 000004
；
【化４】
2020529995.tif 000005
；
【化５】
2020529995.tif 000006
；
【化６】
2020529995.tif 000007
(GSK-LSD1)；
【化７】
2020529995.tif 000008
(T-3775440)；
【化８】
2020529995.tif 000009
；
【化９】
2020529995.tif 000010
(セクリデムスタット(seclidemstat))；
【化１０】
2020529995.tif 000011
；
【化１１】
2020529995.tif 000012
；
【化１２】
2020529995.tif 000013
；または
【化１３】
2020529995.tif 000014
；
およびその任意の光学活性立体異性体、またはその任意の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４８】
1,2-置換シクロプロピル環を含む上記化合物のいずれか1つは、対応するトランス異性体(ここで、シクロプロピル環における2つの置換基がトランス配置にある)の形態で、またはそれぞれの特定のトランス異性体のいずれか1つの形態(ここで、シクロプロピル環における2つの置換基は、描かれた構造に示されるものと同じ絶対配置を有するか；または、ここで、シクロプロピル環における2つの置換基は、描かれた構造に示されるものと反対の絶対配置を有する)で、用いることができる。
【００４９】
本発明に従って使用されるKDM1A阻害剤のさらなる非限定的例は、たとえば、K Taeko et al、Bioorg Med Chem Lett 2015、25(9)：1925-8. doi：10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20、PMID：25827526；S Valente et al、Eur J Med Chem. 2015、94：163-74. doi：10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3、PMID：25768700；MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun.、2015,6、407-412、DOI：10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014；M Pieroni et al、Eur J Med Chem. 2015；92：377-386. doi：10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID：25585008；V Rodriguez et al、Med. Chem. Commun.、2015、6、665-670 DOI：10.1039/C4MD00507D、Epub 23 Dec 2014；P Vianello et al、Eur J Med Chem. 2014、86：352-63. doi：10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27；DP Mould et al、Med. Res. Rev.、2015、35：586-618. doi：10.1002/med.21334、epub 24-nov-2014；LY Ma et al、2015、58(4)：1705-16. doi：10.1021/acs.jmedchem.5b00037. Epub 2015 Feb 6；SL Nowotarski et al、2015、23(7)：1601-12. doi：10.1016/j.bmc.2015.01.049. Epub 2015 Feb 7. PMID：25725609；CJ Kutz et al Medchemcomm. 2014、5(12)：1863-1870 PMID：25580204；C Zhou et al、Chemical Biology & Drug Design,2015、85(6)：659-671. doi：10.1111/cbdd.12461、epub 22-dec-2014；P Prusevich et al、ACS Chem Biol. 2014、9(6)：1284-93. doi：10.1021/cb500018s. Epub 2014 Apr 7；B Dulla et al、Org Biomol Chem 2013,11、3103-3107、doi：10.1039/c3ob40217g；JR Hitchin et al、MedChemCommun,2013、4、1513-1522 DOI：10.1039/c3md00226h；and Y Zhou et al、Biorg Med Chem Lett、2015、online publication 20-Jun-2015、doi：10.1016/j.bmcl.2015.06.054. に開示される化合物である。
【００５０】
本発明の方法/使用に使用されうる非可逆的KDM1A阻害剤として、限定的ではないが、WO2010/043721、WO2010/084160、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2010/143582、US2010-0324147、WO2011/131576、WO2012/135113、WO2013/022047、WO2014/058071、WO2014/084298、WO2014/086790、WO2014/164867、WO2015/021128；WO2015/123408、WO2015/123424、WO2015/123437、WO2015/123465、WO2015/156417、WO2015/181380、WO2016/123387、WO2016/130952、WO2016/172496、WO2016/177656、WO2017/027678、CN106045862、WO2014/164867 WO2017/027678、WO2017/079476、WO2017/109061、WO2017/116558、WO2017/114497、CN106831489；K Taeko et al、Bioorg Med Chem Lett. 2015、25(9)：1925-8. doi：10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20、PMID：25827526；S Valente et al、Eur J Med Chem. 2015、94：163-74. doi：10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3、PMID：25768700；MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun.、2015,6、407-412、DOI：10.1039/C4MD00330F epub 29 Sep 2014；M Pieroni et al、Eur J Med Chem. 2015；92：377-386. doi：10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID：25585008；V Rodriguez et al、Med. Chem. Commun.、2015、6、665-670 DOI：10.1039/C4MD00507D、Epub 23 Dec 2014；or P Vianello et al、Eur J Med Chem. 2014、86：352-63. doi：10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27に開示される化合物のいずれか1つ、ならびに、
【化１４】
2020529995.tif 000015
；
【化１５】
2020529995.tif 000016
；
【化１６】
2020529995.tif 000017
；
【化１７】
2020529995.tif 000018
；
【化１８】
2020529995.tif 000019
(GSK-LSD1)；
【化１９】
2020529995.tif 000020
(T-3775440)；
【化２０】
2020529995.tif 000021
；
【化２１】
2020529995.tif 000022
；
【化２２】
2020529995.tif 000023
；
【化２３】
2020529995.tif 000024
；または
【化２４】
2020529995.tif 000025
；
およびその任意の光学活性立体異性体、またはその任意の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００５１】
1,2-置換シクロプロピル環を含む上記化合物のいずれか1つは、対応するトランス異性体(ここで、シクロプロピル環における2つの置換基がトランス配置にある)の形態で、またはそれぞれの特定のトランス異性体のいずれか1つの形態(ここで、シクロプロピル環における2つの置換基は、描かれた構造に示されるものと同じ絶対配置を有するか；または、ここで、シクロプロピル環における2つの置換基は、描かれた構造に示されるものと反対の絶対配置を有する)で、用いることができる。
【００５２】
本発明の方法/使用に用いることができる可逆的KDM1A阻害剤として、限定的ではないが、WO2007/021839、WO2008/127734、WO2011/022489、WO2012/034116、WO2012/071469、WO2013/025805、US2015/0065434、WO2013/033688、CN103054869、CN103319466、WO2014/085613、CN103893163A、CN103961340、WO2014/205213、WO2015/031564、WO2015/089192、WO2015/120281、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946、WO2016/037005、WO2016/161282、WO2017/004519、WO2017/079670、WO2017/090756、CN106432248、CN106478639、CN106928235、に開示される化合物のいずれか1つ、ならびに、
【化２５】
2020529995.tif 000026
；
【化２６】
2020529995.tif 000027
(セクリデムスタット)；
およびその任意の光学活性立体異性体、またはその任意の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００５３】
いくつかの実施態様では、本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、不可逆的なKDM1A阻害剤、好ましくは2-(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミノKDM1A阻害剤である。本明細書で使用される「2-(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミノKDM1A阻害剤」または「2-(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミノ化合物」は、化学構造が1位で、任意に置換されるアミノ基で置換されたシクロプロピル環、および2位でアリールまたはヘテロアリール基(ここで、アリールまたはヘテロアリール基は任意に置換される)で置換されたシクロプロピル環を含むKDM1A阻害剤を意味する。
【００５４】
化合物がKDM1Aを阻害する能力は、当該技術分野で公知のKDM1A阻害を決定する任意の方法、たとえば、実施例2に開示されている方法を使用してインビトロでテストされうる。
【００５５】
本発明による方法および使用において使用するための特に好ましいKDM1A阻害剤は、5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５６】
本発明の方法および使用に用いることができる他のKDM1A阻害剤として、以下ノものが挙げられる：
(trans)-N1-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
4-(((trans)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキサノール；
4-(((trans)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド；
N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド；
N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド；
(R)-1-(4-(((trans)-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン-3-アミン；
N1-((trans)-2-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(3'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
4'-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-オール；
N-(4'-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタンスルホンアミド；
N1-((trans)-2-(4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-メチル-N4-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-メチル-N4-((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロブタン-1,3-ジアミン；
N1-((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロブタン-1,3-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロブタン-1,3-ジアミン；
N1-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,3-ジアミン；
N1-((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,3-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,3-ジアミン；
N1-((trans)-2-フルオロ-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((1S,2S)-2-フルオロ-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((1R,2R)-2-フルオロ-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
1-メチル-N4-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
4-(アミノメチル)-N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサンアミン；
N1-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,3-ジアミン；
N1-((cis)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(4-(((trans)-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル；
1-エチル-3-(4-(((trans)-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)ウレア；
4-モルホリノ-N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサンアミン；
N1-((trans)-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-(2-(o-トルイル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-(2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
4-(2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)フェノール；
N1-(2-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-(2-(-2-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-(2-メチル-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン-3-アミン；
(Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(Cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-シクロプロピルフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(1H-インダゾール-6-イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
3-(5-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チオフェン-2-イル)フェノール；
3-(5-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)フェノール；
3-(5-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)-5-メトキシベンゾニトリル；
5-(5-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)-2-メチルフェノール；
N-(4'-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタンスルホンアミド；
N-(3-(5-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)フェニル)-2-シアノベンゼンスルホンアミド；
N-(4'-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-シアノベンゼンスルホンアミド；
6-アミノ-N-(4'-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4'-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド；
N1-((cis)-2-フルオロ-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-((3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(6-((3-メチルベンジル)アミノ)ピリジン-3-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
3-((5-((trans)-2-((4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾニトリル；
N1-((trans)-2-(ナフタレン-2-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(o-トルイル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N1-((trans)-2-メチル-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル)シクロブタン-1,3-ジアミン；
(trans)-N1-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)シクロブタン-1,3-ジアミン；
(cis)-N1-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)シクロブタン-1,3-ジアミン；
(trans)-N1-((1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル)シクロブタン-1,3-ジアミン；
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(ナフタレン-2-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(ナフタレン-2-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(ナフタレン-2-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(ナフタレン-2-イル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N-(4'-((1R,2S)-2-(((cis)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド；
N-(4'-((1S,2R)-2-(((trans)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド；
N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド；
N-(4'-((1R,2S)-2-(((trans)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド；
(cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
(trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)シクロプロピル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
N-((trans)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-3-アミン；
N-((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)ピペリジン-3-アミン；
N-((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン-3-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)ピロリジン-3-アミン；
N-((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)ピロリジン-3-アミン；
N-((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピロリジン-3-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)アゼチジン-3-アミン；
N-((trans)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)アゼチジン-3-アミン；
N-((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アゼチジン-3-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)アゼパン-3-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)デカヒドロキノリン-4-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-2-アザスピロ[4.5]デカン-8-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-3-アミン；
N-((1S,2R)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1S,2R)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1R,2S)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1S,2S)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1R,2R)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1S,2R)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1R,2S)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-アミン；
N-(2-(o-トルイル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-(2-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-(2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-(2-(ナフタレン-2-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-(2-メチル-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-(6-メトキシ-4'-((trans)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタンスルホンアミド；
N-(4'-((trans)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)シクロプロピル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)プロパン-2-スルホンアミド；
1-(メチルスルホニル)-N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
1-(4-(((trans)-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン；
4-(((trans)-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジンe-1-カルボキサミド；
N-((trans)-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン；
2,2,6,6-テトラメチル-N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
1-メチル-N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
1-イソプロピル-N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)-1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン；
4-(((trans)-2-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド；
N-((trans)-2-フルオロ-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1S,2S)-2-フルオロ-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((1R,2R)-2-フルオロ-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(ナフタレン-2-イル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-メチル-2-フェニルシクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(o-トルイル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(2-フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
N-((trans)-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン-4-アミン；
(Trans)-2-フェニル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-フェニル-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-フェニル-N-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-(4'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロプロパンアミン；
(1S,2R)-2-フェニル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(1R,2S)-2-フェニル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(1S,2R)-2-フェニル-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロプロパンアミン；
(1R,2S)-2-フェニル-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロプロパンアミン；
(1S,2R)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロパンアミン；
(1R,2S)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロパンアミン；
(1S,2S)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロパンアミン；
(1R,2R)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロパンアミン；
(1S,2R)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロパンアミン；
(1R,2S)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロパンアミン；
(1S,2R)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(1S,2R)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロパンアミン；
(1R,2S)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(ピリジン-3-イル)シクロプロパンアミン；
(1S,2S)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロパンアミン；
(1R,2R)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(チアゾール-5-イル)シクロプロパンアミン；
(1S,2R)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロパンアミン；
(1R,2S)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)シクロプロパンアミン；
(1S,2R)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロプロパンアミン；
(1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-フェニル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-(4-((2-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-N-(アゼチジン-3-イルメチル)-2-フェニルシクロプロパンアミン；
(Trans)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-2-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(Trans)-2-(ナフタレン-2-イル)-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
2-メチル-2-フェニル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(trans)-2-メチル-2-フェニル-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパンアミン；
(trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)シクロプロパンアミン；
4-((4-((((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸；
1-((4-(メトキシメチル)-4-(((1R,2S)-2-フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)シクロブタンカルボン酸；
N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-オキソペンタン-2-イル]-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド；
4-[2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロベンゾニトリル；
【化２７】
2020529995.tif 000028
(T-3775440)；
【化２８】
2020529995.tif 000029
(セクリデムスタット)；
【化２９】
2020529995.tif 000030
；
【化３０】
2020529995.tif 000031
；
【化３１】
2020529995.tif 000032
；または
【化３２】
2020529995.tif 000033
；
およびその任意の光学活性立体異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００５７】
医薬品製剤
KDM1A阻害剤、たとえば化合物1は、直接治療に使用するために投与されてもよいが、通常は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体とともに活性医薬成分としての化合物を含む医薬組成物の形態で投与される。本明細書におけるKDM1A阻害剤への言及には、化合物自体、すなわち 非塩形態(たとえば、遊離塩基として)またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態に対応する化合物への言及、ならびに該化合物および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物への言及が包含される。
【００５８】
KDM1A阻害剤は、意図した目的を達成する任意の手段によって投与されうる。例として、経口、非経口(静脈内、皮下または脳内など)、または局所経路による投与が挙げられる。
【００５９】
経口デリバリーのために、化合物は、結合剤(たとえば、ゼラチン、セルロース、ガムトラガカント)、賦形剤(たとえば、デンプン、乳糖)、滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素)、崩壊剤(たとえば、アルギン酸塩、プリモゲル、およびコーンスターチ)、および甘味料または香料(たとえば、グルコース、スクロース、サッカリン、サリチル酸メチル、およびペパーミント)などの薬学的に許容される担体を含む製剤に配合することができる。製剤は、たとえば、カプセル化されたゼラチンカプセルまたは圧縮錠剤の形態で、経口デリバリーされうる。カプセルおよび錠剤は、任意の従来技術により調製されうる。カプセルおよび錠剤は、カプセルおよび錠剤の香味、味、色、および形状を変更するために、当該技術分野で知られているさまざまなコーティングでコーティングすることもできる。また、脂肪油などの液体担体もカプセルに含有されうる。
【００６０】
適切な経口製剤は、懸濁液、シロップ、チューインガム、ウエハー、エリキシルなどの形態でもありうる。必要に応じて、特殊な形態の香味、味、色、および形状を変更するための従来の薬剤も含有されうる。さらに、飲み込むことができない患者における経腸栄養チューブによる便利な投与のために、活性化合物を、オリーブ油、コーン油およびベニバナ油などの許容できる親油性植物油ビヒクルに溶解することができる。
【００６１】
化合物は、溶液または懸濁液の形態で、または使用前に溶液または懸濁液の形態に変換できる凍結乾燥形態で非経口投与することもできる。このような製剤では、希釈剤または薬学的に許容される担体、たとえば、滅菌水および生理食塩水緩衝液を使用することができる。他の従来の溶媒、pH緩衝液、安定剤、抗菌剤、界面活性剤、および酸化防止剤がすべて包含されうる。たとえば、有用な成分として、塩化ナトリウム、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩緩衝液、グリセリン、デキストロース、固定油、メチルパラベン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、重硫酸ナトリウム、ベンジルアルコール、アスコルビン酸などが挙げられる。非経口製剤は、バイアルおよびアンプルなどの従来の容器に保管することができる。
【００６２】
局所投与の場合、化合物は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、粉末、ペースト、スプレー、懸濁液、点滴およびエアロゾルに製剤化されうる。したがって、1つ以上の増粘剤、保湿剤、および安定剤が、製剤に包含されうる。そのような薬剤の例として、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キサンタンガム、ワセリン、蜜蝋、または鉱油、ラノリン、スクアレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。局所投与の特別な形態は、経皮パッチによるデリバリーである。経皮パッチを製造する方法は、たとえば、Brown、et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39：221-229などに開示され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００６３】
化合物の持続放出のための皮下移植も適切な投与経路でありうる。これには、任意の適切な製剤中の活性化合物を皮下空間、たとえば、前腹壁の下に埋め込むための外科的処置が必要である。たとえば、Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45：242-247を参照。ハイドロゲルは、活性化合物の持続放出のための担体として使用することができる。ハイドロゲルは、当該技術分野で一般的に知られている。それらは通常、高分子量の生体適合性ポリマーをネットワークに架橋することによって作られ、ネットワークは、水に膨潤してゲルのような材料を形成する。ヒドロゲルが、生分解性または生体吸収性であるのが好ましい。本発明の目的のために、ポリエチレングリコール、コラーゲン、またはポリ(グリコール酸-co-L-乳酸)で作られたヒドロゲルが有用でありうる。たとえば、Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci.、73：1718-1720を参照。
【００６４】
化合物はまた、水溶性非免疫原性非ペプチド高分子量ポリマーと複合して、ポリマー複合体を形成することができる。たとえば、化合物をポリエチレングリコールに共有結合させて複合体を形成することができる。通常、このような複合体は、溶解性、安定性の改善、および毒性および免疫原性の低下を示す。したがって、患者に投与すると、複合体中の化合物の体内での半減期が長くなり、より良い効果を発揮する。一般に、Burnham(1994)Am. J. Hosp. Pharm. 15：210-218を参照。PEG化タンパク質は現在、タンパク質代替療法および他の治療用途に使用されている。たとえば、B型肝炎の治療にはPEG化インターフェロン(PEG-INTRON A(登録商標))が臨床的に使用されている。重症複合免疫不全症(SCIDS)の治療には、PEG化アデノシンデアミナーゼ(ADAGEN(登録商標))が使用されている。PEG化L-アスパラギナーゼ(ONCAPSPAR(登録商標))は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)の治療に使用されている。ポリマーと活性化合物および/またはポリマー自体の間の共有結合は、生理的条件下で加水分解的に分解可能であることが好ましい。「プロドラッグ」として知られるそのような複合体は、体内で活性化合物を容易に放出することができる。活性化合物の制御放出は、当該技術分野で一般的に知られているマイクロカプセル、ナノカプセル、またはヒドロゲルに有効成分を組み込むことによって達成することもできる。化合物の他の薬学的に許容されるプロドラッグとして、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、N-アシル誘導体、N-アシルオキシアルキル誘導体、第3級アミンの第4級誘導体、N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
リポソームは、活性化合物の担体として使用することもできる。リポソームは、コレステロール、リン脂質、脂肪酸、およびその誘導体などのさまざまな脂質で作られたミセルである。さまざまな修飾脂質を使用することもできる。リポソームは、活性化合物の毒性を低下させ、安定性を高めることができる。その中に有効成分を含むリポソーム懸濁液を調製する方法は、一般的に当該技術分野で知られている。米国特許第4,522,811号；Prescott、Ed.、Methods in Cell Biology、Volume XIV、Academic Press、New York、N. Y. (1976)を参照。
【００６６】
経口および非経口組成物のような医薬組成物は、投与を容易にし、用量を均一にするために、単位剤形で製剤化することができる。本明細書で使用される「単位剤形」とは、対象者に投与するための単位用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は、1つ以上の適切な医薬担体とともに、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を含む。
【００６７】
治療用途では、医薬組成物は、医療分野の当業者によって決定される、治療される疾患に適切な方法で投与されるべきである。適切な用量および適切な投与期間および投与頻度は、患者の状態、疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、投与方法などの因子によって決定される。一般に、適切な用量および投与計画は、治療的利益、たとえば、より頻繁な完全または部分寛解、またはより長い無病および/または全生存、または症状の重症度の軽減、または臨床医が指摘した目的を特定できる他の改善などの臨床結果の改善を提供するのに十分な量の医薬組成物を提供する。有効用量は、一般に、インビトロから得られた用量反応曲線のような実験モデル、または実施例に示されているような動物モデルのテストシステムを使用して評価または推定することができる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、投与のための指示書とともに容器、パックまたはディスペンサーに中に包含されうる。
【００６９】
化合物1などのKDM1A阻害剤は、実施例3および4にも示されるように、経口的に活性であり、経口投与されると、行動の変化の治療に有効であることが見出されている。したがって、KDM1A阻害剤(たとえば、化合物1)は、行動の変化の治療のために経口経路で投与されるのが好ましい。
【００７０】
本発明はまた、1つ以上の原子が、対応する原子の特定の同位体で置換されるKDM1A阻害剤の使用を包含する。たとえば、本発明は、1つ以上の水素原子(あるいは、たとえば、すべての水素原子)が、重水素原子(すなわち、2H；「D」とも呼ばれる)で置き換えられているKDM1A阻害剤の使用を包含する。したがって、本発明は、重水素に富むKDM1A阻害剤も包含する。天然の水素は、約99.98 mol%の水素1(1H)と約0.0156 mol%の重水素(2HまたはD)とを含む同位体混合物である。KDM1A阻害剤中の1つ以上の水素位置の重水素含有量は、当該技術分野で知られている重水素化技術を使用して増加させることができる。たとえば、KDM1A阻害剤、またはKDM1A阻害剤の合成に使用される反応物または前駆体は、たとえば、重水(D2O)を使用してH/D交換反応を受けることができる。さらに適切な重水素化技術は、Atzrodt J et al.、Bioorg Med Chem、20(18)、5658-5667、2012；William JS et al.、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals、53(11-12)、635-644、2010；Modvig A et al.、J Org Chem、79、5861-5868、2014に記載されている。重水素の含有量は、たとえば、質量分析またはNMR分光法を用いて決定することができる。特段の指示がない限り、本発明に従って使用されるKDM1A阻害剤は、重水素が濃縮されていないのが好ましい。したがって、KDM1A阻害剤には、天然に存在する水素原子または1Hの水素原子が存在するのが好ましい。一般に、本発明に従って使用されるKDM1A阻害剤中の原子が、特定の同位体で置換されないのが好ましい。
【００７１】
本発明に従って使用されるKDM1A阻害剤またはKDM1A阻害剤を含む医薬組成物は、単剤療法において(たとえば、任意のさらなる治療薬を同時に投与することなく、またはKDM1A阻害剤で治療されるべき同じ行動の変化に対する任意のさらなる治療薬を同時に投与することなく)投与することができる。したがって、KDM1A阻害剤またはKDM1A阻害剤を含む医薬組成物は、行動の変化の単剤療法的治療において(たとえば、KDM1A阻害剤による治療が終了するまで、同じ行動の変化に対する任意の他の治療薬を投与することなく)使用することができる。しかしながら、KDM1A阻害剤またはKDM1A阻害剤を含む医薬組成物は、1つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することもできる。KDM1A阻害剤が同じ行動の変化に対して活性のある第2の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、対応する化合物が単独で使用される場合とは異なる可能性があり、特に、各化合物が低用量で使用される可能性がある。KDM1A阻害剤と1つ以上のさらなる治療薬との組み合わせは、KDM1A阻害剤およびさらなる治療薬の同時/付随投与(単一の医薬製剤または別個の医薬製剤のいずれか)、またはKDM1A阻害剤およびさらなる治療薬の逐次/個別投与を含んでもよい。投与が連続的である場合、KDM1A阻害剤または1つ以上のさらなる治療薬のいずれかを最初に投与することができる。同時投与の場合、1つ以上のさらなる治療薬をKDM1A阻害剤と同じ医薬製剤に含有させるか、または1つ以上の異なる(別々の)医薬製剤で投与することができる(同じか、または異なる投与経路でありうる)。
【００７２】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００７３】
以下の定義は、特段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲全体に適用される。
【００７４】
本発明の目的のための「患者」または「対象者」には、ヒトおよび他の動物の両方、特に、哺乳動物、ならびに他の生物体が包含される。したがって、本発明の方法および使用は、人間の治療および獣医学の適用の両方に適用可能である。好ましい態様では、対象者または患者は、哺乳動物であり、最も好ましい態様では、対象者または患者は、ヒトである。
【００７５】
「異常」という用語は、正常、平均、または予想からの逸脱を示す。
【００７６】
「不適切」という用語は、何かが社会的標準および/または予想と一致しないことを示す。
【００７７】
「病的」という用語は、何か、たとえば、現象または状態が、病気の状態を構成するか、病気によって変化するか、または引き起こされるか、または病気に関連することを示す。
【００７８】
本明細書では、「治療」、「治療する」などの用語は、一般に、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることを意味するために使用される。効果は、疾患(本明細書では、行動の変化)またはその症状を完全または部分的に予防するという点では予防的であり、および/または疾患(すなわち、行動の変化)および/または疾患に起因する症状もしくは副作用を部分的または完全に治癒または改善する、または疾患および/または疾患に起因する症状もしくは副作用の進行を部分的もしくは完全に停止させるという点では治療的である。本明細書で使用される「治療」という用語は、患者における疾患(すなわち、行動の変化)のあらゆる治療に広がり、以下のいずれか1つ以上を包含するが、これらに限定されない：(a)行動の変化に対する素因がある/行動の変化を発症するリスクがある患者の行動の変化を予防すること；(b)行動の変化の開始を遅らせること；(c)行動の変化を阻害すること、すなわち、その発症/進行を阻止、遅延化または減速すること；または行動の変化を緩和すること、すなわち、行動の変化の退行、是正または軽減を引き起こすこと。本発明は、具体的かつ明確にこれらの治療形態のそれぞれに関する。
【００７９】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、対象者において所望の生物学的効果(たとえば、治療効果)を生み出すのに十分な量を意味する。したがって、化合物の治療有効量は、その病気に苦しんでいるか、またはその病気にかかりやすい対象者に投与した場合に、疾患を治療する、および/または疾患の開始または進行を遅らせる、および/または疾患の1つ以上の症状を緩和するのに十分な量でありうる。
【００８０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」とは、特定の化合物の遊離酸および/または塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的またはその他の点で望ましくなくない塩を意味するものとする。化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を有し、したがって、多数の無機または有機塩基、および無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成しうる。例示的な薬学的に許容される塩として、本発明の化合物、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、モノヒドロリン酸塩、ジヒドロリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、またはサリチル酸塩などの、化合物1と、鉱酸または有機酸との反応によって調製された塩が挙げられる。化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩として、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；およびアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リシン、アルギニン、N-メチルグルカミン、プロカインなどの適当な有機リガンドと形成された塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。
【００８１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶質と、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体を意味する。水との複合体は水和物として知られている。本発明は、その非塩形態および薬学的に許容される塩の形態での、任意のKDM1A阻害剤の薬学的に許容される溶媒和物を包含することを理解されたい。
【００８２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬品の製剤において使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、および滑沢剤などの非API(APIは有効医薬成分を意味する)物質を意味する。それらは、米国食品医薬品局および/または欧州医薬品庁によって公布されたものなどの確立された政府基準に従うヒトへの投与にとって、一般的に安全である。薬学的に許容される担体または賦形剤は、当業者によく知られている。
【００８３】
本明細書で使用される「小分子」とは、分子量が900ダルトン未満、好ましくは500ダルトン未満の有機化合物を意味する。分子量は分子の質量であり、各構成要素の原子量の合計に分子式中のその要素の原子数を乗じて計算される。
【００８４】
本明細書で使用される「を含む(comprising)」(または「を含む(comprise)」、「を含む(comprises)」、「を含む(contain)」、「を含む(contains)」、または「を含む(containing)」)という用語は、特段の指示または文脈による矛盾がない限り、「特に、を含む」、すなわち、「さらなる任意の要素、…のうち、を含む」という意味を有する。それに加えて、この用語は、「本質的に、からなる」および「からなる」というより狭い意味も包含する。たとえば、用語「BおよびCを含むA」は、「特に、BおよびCを含むA」という意味を有し、ここで、Aは、さらなる任意の要素を含むことができる(たとえば、「B、CおよびDを含むA」も包含される)が、この用語は、「本質的に、BおよびCからなるA」(すなわち、BおよびC以外の要素は、Aに含まれない)という意味も包含する。
【００８５】
特段の指示または文脈による矛盾がない限り、本明細書で使用される「a」、「an」および「the」という用語は、「1つ以上」および「少なくとも1つ」と互換的に使用される。したがって、たとえば、「a」KDM1A阻害剤を含む組成物は、「1つ以上」のKDM1A阻害剤を含む組成物を意味すると解釈することができる。
【００８６】
実施例
以下の実施例は、本発明のさまざまな態様を説明する。実施例は、もちろん、本発明の特定の実施態様のみを例示するものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。結果は、図面および図面の凡例にも示され、説明されている。
【実施例１】
【００８７】
材料
化合物1(または省略形(Comp.1))は、(-)5-((((trans)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミンとしても知られる、化合物：5-((((1R,2S)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミンであり、その化学構造を以下に示す。
【化３３】
2020529995.tif 000034
【００８８】
この化合物は、国際公開第2012/013728号に開示されているようにして、得ることができる。
【実施例２】
【００８９】
インビトロKDM1A阻害アッセイ
KDM1Aに対する化合物の阻害活性は、以下に説明する方法を使用して決定することができる。
【００９０】
ヒト組換えKDM1Aタンパク質(GenBank受託番号NM_015013、N末端GSTタグ付きアミノ酸158末端、MW：103 kDa)を使用した。
【００９１】
30 μM〜1 nMの範囲の試験化合物の連続3倍希釈液を、アッセイ緩衝液(50 mMリン酸ナトリウム、pH 7.4)中、氷上で、ヒト組換えKDM1A酵素(BPS Bioscience、Ref. 50100)とともにプレインキュベートした。阻害剤の各濃度を重複してテストした。酵素反応は、KDM1AのappKMにて、ジメチルH3K4ペプチド基質(Anaspec、Ref. 63677)の添加により開始された。37℃にて30分間インキュベートした後、供給者(Invitrogen)による推奨に従って、Amplex Red試薬および西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)溶液を添加して、酵素反応中に形成されたH2O2を検出した。混合物を、室温にて5分間暗所でインキュベートし、Amplex Red試薬の高蛍光レゾルフィンへの変換をInfinite F200 Tecan蛍光マイクロプレートリーダー(λ励起＝540 nm、λ放出＝590 nm)を使用して分析した。KDM1Aの最大のデメチラーゼ活性は、阻害剤の不在下で得られ、KDM1Aの不在下でのバックグラウンド蛍光について補正した。最低2回の独立した実験から、各阻害剤のIC50値を、GraphPad Prism5ソフトウェアで計算した。
【００９２】
本明細書に記載のKDM1Aアッセイにおいて得られた101±40 nMの平均IC50値によって示されるように、化合物1は、KDM1A阻害剤である。
【実施例３】
【００９３】
攻撃行動に対するKDM1A阻害剤の効果の評価
攻撃行動に対するKDM1A阻害剤化合物1の効果を、レジデント・イントルーダー(RI)テストを使用して、SAMP8雄性マウスで評価した。RIテストは、社会行動、特に半自然的環境での攻撃行動を測定する標準化された方法である。
【００９４】
3.1 方法
SAMマウスモデルは、京都大学によってAKR/Jマウス系統から開発された。SAMP8リターは、重度の老化を示し、これらの特性をさらに遺伝させ、試験するために選択された。SAMR1リターは、正常な老化を示し、老化抵抗性系統として選択された。
【００９５】
この研究では、雄性SAMP8動物を、5週齢から5か月齢まで、ビヒクル(n＝5)、0.32(n＝8)または0.96(n＝8)mg/kg/日の化合物1のいずれかで処置し、次いで、RIテストに付した。ビヒクル(1.8％ 2-ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、Sigma-Aldrich、スペイン)または化合物1を飲料水に投与した。ビヒクル処置SAMR1マウスをコントロールとして含んだ(n＝6)。すべての薬物は飲料水を介して投与され、ビヒクルで希釈された。薬物濃度を、体重の関数で毎週計算し、飲料水消費の関数で補正した。
【００９６】
レジデント・イントルーダー(RI)テストを、次のように行った：対象者(居住者)は、1週間寝床を交換せずにホームケージで維持された。試験日に、かなり若く、小さい対象者(侵入者；90日齢のC57BL6マウス)を、居住者ホームケージに導入した。セッション(20分間)を、ビデオで記録し、処置に対してブラインドである実験者が、テスト対象者の社会的相互作用(テストされたパラメーター：社会的相互作用および後足立ち)および攻撃行動(テストされたパラメーター：側面威嚇(lateral threat)、クリンチ攻撃、伏せ(keep-down)行動、および3つの攻撃行動パラメーターの合計としての総攻撃)を分析した。
【００９７】
統計解析：SAMR1およびSAMP8ビヒクルグループを、t検定によって比較した。SAMP8グループの中で、ワンウェイANOVAならびにDunnetおよびSNK post-Hoc解析により、異なる処置を比較した。
【００９８】
3.2 結果
RIテストにおけるSAMP8マウスの攻撃行動をSAMR1マウスの攻撃行動と比較すると、図1および2に示されるように、総攻撃の数、特にクリンチ攻撃は、ビヒクル処置SAMR1マウスと比較して、ビヒクル処置SAMP8マウスにおいて有意に増加し、これは、SAMP8雄性マウスが、コントロール系統SAMR1と比較して、変化した(増加した)攻撃行動を示すことを示している。SAMP8マウスを化合物1で処置すると、図1および2に示されるように、SAMP8マウスの攻撃数がSAMR1レベルに低下した。したがって、化合物1は、SAMP8マウスの攻撃性を大幅に低下させ、動物の攻撃行動の変化を是正した。
【００９９】
ビヒクル処置SAMP8動物は、社会的相互作用に費やされた時間において、ビヒクル処置SAMR1マウスと比較して、有意差を示さなかった。ビヒクル処置SAMP8マウスとビヒクル処置SAMR1マウスの後足立ち数に有意差は認められず、化合物1による処置は、SAMP8マウスにおけるこの読み取りに影響を及ぼさなかった。
【０１００】
3.3 攻撃行動に対するKDM1A阻害剤の影響は、鎮静によるものではない
SAMP8雄性マウスの攻撃行動に対する化合物1の効果は、動物の攻撃性に対する化合物の直接的な効果によるものであり、化合物の潜在的な鎮静効果によって引き起こされたものではなく、雄性SAMP8マウスの不安および自発運動は、以下に説明するように、オープン・フィールド(OF)および高架式十字迷路(EPM)テストを使用して調査された。
【０１０１】
3.3.1 方法
動物(n＝8/グループ)は、5か月齢から、ビヒクル、0.32または0.96 mg/kg/日の化合物1で処置され、処置の7ヶ月目までに1週間間隔でOFおよびEPMテストに連続して付された。
【０１０２】
ビヒクル(1.8% 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、Sigma-Aldrich、スペイン)またはKDM1A阻害剤(化合物1)を飲料水に投与した。ビヒクル処置SAMR1マウスをコントロールとして包含した(n＝8)。すべての薬物は飲料水を介して投与され、ビヒクルで希釈された。薬物濃度を、体重の関数で毎週計算し、飲料水消費の関数で補正した。
【０１０３】
OFおよびEPMテストを次のように行った：
オープン・フィールド：自発的な探索行動を分析するために、高さ25 cmの壁を備えた50×50 cmの白いプラスチックアリーナを使用した。装置の床を25個の等しい正方形に分割した。各動物の動きを5分間ビデオ録画した。自発運動を、SMART(登録商標)(v3.0、PanLab、SLU、スペイン)を使用して、捕捉された画像をビデオトラッキングすることにより分析した。
【０１０４】
高架式十字迷路(EPM)：EPMは、中央の正方形に接続された互いに直角の4本のアームから構成され、床上50 cmの高い位置に維持された。反対側のアームの2つは高い壁を有した(クローズドアーム、30x5x15 cm)が、他の2つのアームはオープンアーム(30x5x0 cm)であった。動物をクローズドアームに向けて置き、その動きを5分間録画し、SMART(登録商標)(v3.0、PanLab、SLU、スペイン)を使用して、ビデオトラッキングすることにより分析した。
【０１０５】
統計解析：SAMR1とSAMP8のビヒクルグループを、t検定によって比較した。SAMP8グループの中で、ワンウェイANOVAならびにDunnetおよびSNK post-Hoc解析により、異なる処置を比較した。
【０１０６】
3.3.2 結果
OFテストでは、ビヒクル処置SAMR1マウスとビヒクル処置SAMP8マウスの間に有意差は観察されず、化合物1による処置は、自発運動または中心ゾーンで費やす時間に有意に影響を及ぼさなかった。SAMP8マウスは、SAMR1マウスと比較して、EPMのオープンアームで有意に長い時間を費やしたが、この行動は、化合物1によって有意に変更されなかった。したがって、化合物1は、SAMP8マウスにおいて抗不安または鎮静作用を有さなかった。
【０１０７】
要約すると、実施例3で得られたデータおよび結果は、SAMP8マウスにおいて、長期処置に関してマウスが十分に耐容しうる用量で投与されたKDM1A阻害剤である化合物1が、攻撃性は劇的に低下させたが、鎮静薬または抗不安薬としては機能しなかったことを示す。したがって、実施例3は、KDM1A阻害剤、特に化合物1が、鎮静を引き起こすことなく、攻撃性などの行動の変化の治療に使用することができるという発見を裏付ける。
【０１０８】
本明細書の実施例3に記載されたプロトコルを使用して、行動の変化の改善効果(たとえば、攻撃性に対する効果の改善など)を他のKDM1A阻害剤を用いて検証することができる。
【実施例４】
【０１０９】
社会的離脱に対するKDM1A阻害剤の効果の評価
マウスは非常に縄張り意識が強いが、ラットはより群居性の種として知られている。行動の変化の治療のための化合物1のようなKDM1A阻害剤の治療効果をさらに特徴付けるために、ラット隔離飼育モデルを使用して、別のタイプの行動の変化である社会的離脱に対する化合物1の効果をラットにおいて評価した。
【０１１０】
このモデルでは、ラットは、出生後21日(PND21)の離乳後に隔離され、社会的行動を前提とする通常の環境を奪われる。ラットの発達のこの段階での隔離は、行動の変化、特にヒトの社会的離脱のためのモデルとして使用することができる社会的相互作用への関心の欠如をもたらす可能性がある。
【０１１１】
4.1 方法
離乳直後(出生後21-23日)に、48匹のスプラーグ-ドーリー雄性ラットを2つのグループに分けた：コントロール(非隔離；n＝12)、ケージ当たり3〜4匹の動物を維持；隔離(n＝36)、ケージ当たり1匹。生後61日目(PND61)から開始して、成体の隔離雄性ラットをビヒクル、0.16 mg/kg/日の化合物1または0.48 mg/kg/日の化合物15週間で処置した(n＝12/グループ)。コントロール(非隔離)動物は、ビヒクルで処置された。投与経路は飲料水であり、ビヒクルは、1.8%の2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンであった。薬物濃度は、体重および水の消費量によって毎週調整した。処置の最後の週に、すべての動物をRI(PND94)でテストして、社会的行動を評価し、別の日に、EPMテスト(PND87-88)で不安行動を評価した。
【０１１２】
レジデント・イントルーダー(RI)テストを、上記の実施例3においてマウスについて記載したプロトコルと同様のプロトコルに従って行った：簡単に説明すると、テスト対象者(居住者)は、1週間寝床を交換せずにホームケージで維持された。試験日に、かなり若く、小さい対象者(侵入者；50日齢のスプラーグ-ドーリーラット)を、居住者ホームケージに導入した。セッションを15分間ビデオで記録し、処置に対してブラインドである実験者が、テスト対象者の社会的相互作用(測定されたパラメーター：能動的および受動的社会的相互作用、回避および社会的相互作用のない時間)および攻撃行動を分析した。
【０１１３】
高架式十字迷路(EPM)テストを、以下のように、上記の実施例3のマウスについて記載したものと同様のプロトコルに従って行った：EPMは、中央の正方形に接続された互いに直角の4本のアームから構成され、床上50 cmの高い位置に維持された。反対側のアームの2つは高い壁を有した(クローズドアーム、46.5x12x42 cm)が、他の2つのアームはオープンアーム(46.5x12x0.3 cm)であった。動物をクローズドアームに向けて置き、その動きを5分間録画し、SMART(登録商標)(v2.5.21、PanLab、SLU、スペイン)を使用して、ビデオトラッキングすることにより分析した。
【０１１４】
統計解析：非隔離および隔離ビヒクルグループを、t検定によって比較した。隔離グループの中で、ワンウェイANOVAならびにDunnetおよびSNK post-Hoc解析により、異なる薬物処置を比較した。
【０１１５】
4.2 結果
行われたRI試験は、ラットにおける攻撃行動を明らかにせず、隔離は能動的または受動的社会的相互作用に有意に影響を及ぼさなかった。しかしながら、社会的相互作用のない時間(図3)および回避の数(図4)によって評価されるように、社会的回避パラメーターは、ビヒクル処置ラットでは、ビヒクル処置非隔離ラットと比較して、大幅に増加した。隔離ラットにおける社会的相互作用のない時間は、化合物1による処置により用量依存的に減少し、隔離ラットにおいて大幅に増加した回避の数は、化合物1による処置により正常(すなわち、非隔離ラットのレベル)に回復した(図3および4を参照)。
【０１１６】
EPMテストでは、ビヒクル処置ラットと隔離ビヒクル処置ラットの間に違いは観察されなかった。化合物1は、EPMで評価されたラットの不安または自発運動に対して有意な効果をもたらさず、化合物1がRIテストにおいて測定された社会的回避パラメーターにもたらす有益な効果が、薬物の鎮静効果によるものではないことを示す。
【０１１７】
要約すると、実施例4で得られたデータおよび結果は、長期処置に関してラットが十分に耐容しうる用量で投与されたKDM1A阻害剤である化合物1が、離乳後に隔離されたラットにおいて、鎮静を引き起こすことなく、行動の変化、特に社会的回避を是正したことを示す。したがって、実施例4は、KDM1A阻害剤、特に化合物1が、行動の変化(社会的離脱を含む)の(非鎮静)治療に使用されうるという発見をさらに支持する。
【０１１８】
本明細書の実施例4に記載されたプロトコルを使用して、行動の変化の改善効果(たとえば、社会的離脱に対するなど)を他のKDM1A阻害剤で検証することができる。
【実施例５】
【０１１９】
マウスにおいてスリー・チャンバー・テスト(TCT)を用いるKDM1A阻害剤の効果の評価
KDM1A阻害剤である化合物1を、社会行動の変化、スリー・チャンバー・テスト(TCT)のための追加の動物モデルにおいてさらにテストした。TCTは、マウスの社会的行動を測定するために一般的に使用される方法であり、社会的行動において先天性または後天性の障害を示す動物を使用して、社会的相互作用の変化を治療するための化合物の効果を評価するために使用することができる。
【０１２０】
このテストでは、スリー・チャンバー・アリーナに適応させた後、マウスを中央チャンバーに放し、他のコンパートメントを探索できるようにする。隣接する「マウス」コンパートメントでは、従順な刺激マウスがメッシュワイヤコンテナに配置され、他方の隣接コンパートメントでは、刺激マウスを入れていない同様のコンテナ(オブジェクトコンパートメント)が配置される。刺激マウスの入っているコンパートメントに接近または回避する傾向は、社会的相互作用の行動/社交性の尺度を提供する。野生型マウスは、社会的相互作用を好み、オブジェクトコンパートメントと比較して、マウスコンパートメントにてより多くの時間を費やす。
【０１２１】
5.1 方法
この研究では８か月齢の雌性SAMP8マウスを、ビヒクル(n＝9)または0.96 mg/kg/日の化合物1(n ＝ 12)で4ヶ月間処理した後、TCTに付した。ビヒクル(1.8％ 2-ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、Sigma-Aldrich、スペイン)または化合物1(ビヒクルで希釈)を飲料水に投与した。ビヒクル処置SAMR1マウスをコントロールとして含めた(n＝11)。薬物濃度を、体重の関数で毎週計算し、飲料水消費の関数で補正した。
【０１２２】
TCTは、3つの同一の連続したチャンバー(15x15x20 cm)を備えたプレキシガラス透明ボックスで行い、2つの同一の小さな金属製ケージを両方の外側チャンバーに配置した。隣接するチャンバーは繋がっており、動物は一方から他方へ自由に移動できた。テスト対象者(SAMR1またはSAMP8雌性マウス)には、5分間装置を探索させた。この馴化を監視して、動物がチャンバーの1つに対して嗜好性を示すのを回避した。その後、金属製のケージの1つに新規雌性マウスを導入し(マウスチャンバー)、他方のケージを空のままにした(オブジェクトチャンバー)。各チャンバー内で費やされた時間と新規マウスの直接探索の時間は、10分間の総観察時間中に測定された。
【０１２３】
統計解析：t検定を使用して、SAMR1マウスと比較したSAMP8についての新規マウスの探索の違い、およびビヒクル処置SAMP8マウスと比較した化合物1処置マウスについての新規マウスの探索の違いの有意性を評価した。二元ANOVAを使用して、チャンバー嗜好性の有意性を評価した。***：p < 0.001。
【０１２４】
5.2 結果
このテストで得られた結果を図5および6に示す。図5に示されるように、ビヒクル処置SAMR1雌性マウスは、オブジェクトチャンバーと比較して、マウスチャンバーにてより多くの時間を費やした。コントロールSAMR1動物とは対照的に、ビヒクル処置雌性SAMP8マウスは、マウスチャンバーに対して、オブジェクトチャンバーを超える嗜好性を示さず(図5を参照)、SAMR1マウスと比較して、新規マウスの探索にも、より短い時間しか費やさず(図6を参照)、したがって、社会的行動における欠損を示している。KDM1A阻害剤である化合物1による雌性SAMP8マウスの処置は、SAMP8マウスの社会化チャンバー(マウスチャンバー)に対する嗜好性(図5)および新規マウス(図6)の探索に費やす時間の両方を、SAMR1レベルに回復した。したがって、化合物1は、SAMP8マウスの社会的相互作用の変化/社交性の欠如を完全に是正した。
【０１２５】
実施例5で得られた結果は、化合物1のようなKDM1A阻害剤が、社会的行動の変化の(非鎮静的)治療に使用することができることをさらに示す。
【０１２６】
本明細書の実施例5に記載されたプロトコルを使用して、社会的行動の変化の改善効果を他のKDM1A阻害剤で検証することができる。
【０１２７】
本明細書で引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
本明細書で言及される刊行物、特許および特許出願は、本出願の出願日前の開示のためのみに提供される。本明細書のいかなるものも、それらが本出願の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
【０１２９】
本発明をその特定の実施態様に関連して説明したが、さらなる変更が可能であり、本出願は、一般的に、本発明の原理に従い、そして、本発明が関係する技術分野内の既知のまたは慣習的な範囲内にあり、上記および以下の特許請求の範囲に記載されている本質的な特徴に適用できる本開示からの逸脱を含む、本発明のあらゆる変形、使用、または適応をカバーすることを意図することが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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