(57)【要約】  本発明は、例えば、自己免疫疾患、自己免疫関連疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、例えば関節炎、喘息のような線維性疾患又は胆汁鬱滞性疾患を治療するためのＲＯＲガンマモジュレーターとしてのＮ−｛［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド誘導体及び関連化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩：
【化１】
2020505414.tif 000238
［式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｅ基又は窒素原子であり、
Ｒ１ａは、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、−ＮＨ２基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｂは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ２は、無置換の分岐状（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている、酸素若しくは窒素原子を含有する５員のヘテロアリール基；又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている、少なくとも１個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基であり、
Ｒ’２は、水素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基；又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている複素環式基であり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−基であり、
Ｌ２は、ＣＲ４Ｒ’４基を表し、
Ｒ４及びＲ’４は、独立して、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
又はＲ４及びＲ’４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成することができ、
ＨＥＴは、式（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）又は（ＩＩ’’’）の二環式基：
【化２】
2020505414.tif 000239
（式中、
Ａ１は、窒素原子又はＣＸ３基であり、
Ａ２は、窒素原子又はＣＸ３’基であり、
Ａ３は、窒素原子又はＣＸ３’’基であり、
Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの１つだけが、窒素原子であり、
Ｘ１及びＸ２は、それらが結合している環の炭素と一緒になって、
Ｎ−Ｒ８；酸素原子；硫黄原子；ＳＯ２基；ＣＯ基；及び−Ｎ−ＳＯ２−Ｒ７−基（該Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。）から選択される少なくとも１つの基により任意選択的に分断されている５〜８員の不飽和環；又は
窒素原子；酸素原子；硫黄原子；ＳＯ２基；ＣＨＯＨ；ＣＯ基；及び−Ｎ−ＳＯ２−Ｒ７−基（該Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。）からなる群において選択される少なくとも１つの基により分断されている５〜８員の飽和環
を形成し、
Ｒ８は、水素原子；ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクロアルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；ＣＯＲ９基又はＳＯ２Ｒ９基であり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
前記５〜８員の飽和又は不飽和環は、
・ヒドロキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、ＳＯ２Ｒ５又はＮＨ−ＳＯ２−Ｒ５基（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）のうちの少なくとも１つにより任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ただし、２つのヒドロキシル基は、同一炭素原子に結合することができない。）、
・ヒドロキシル又は複素環式基のうちの少なくとも１つにより任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、
・フッ素原子、
・＝Ｎ−ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）、
・＝ＮＲ’’基（Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシである。）、
・ＯＲ６基又はＳＲ６基（Ｒ６は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）、
・ＣＯＲ１０基（Ｒ１０は、モルホリノ基又はテトラヒドピラン基であり、又はＲ１０は、ＳＯ２Ｒ１１基又はＮ−ＳＯ２−Ｒ１１基により任意選択的に置換されているアルキルであり、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。）及び
・＝ＣＨ−Ｒ’’’（Ｒ’’’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＮＲＲ’から選択される少なくとも１つの置換基により任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、Ｒ及びＲ’は、上で定義されているようなものである。）
からなる群において選択される少なくとも１つの基により任意選択的に置換されており、
Ｘ３、Ｘ３’及びＸ３’’は、独立して、水素、ハロゲン原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）
である。］。
【請求項２】
Ａが、Ｃ−Ｒ１ｅ基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、
前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得る、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが、ハロゲン基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ピペリジニル基（例えば、ピペリジン−１−イル基）、モルホリニル基（例えば、モルホリン−４−イル基）、ピペラジニル基（例えば、ピペラジン−１−イル）、アゼパニル基（例えば、アゼパン−１−イル）又はピロリジニル基（例えば、ピロリジン−１−イル基）である、
請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａが、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基であり、
前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基であり、
Ｒ１ｄが、水素原子であり、
Ｒ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基であり、及び
Ｒ’２が、水素原子である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＨＥＴが、以下のリスト：
【表１】
2020505414.tif 000240
2020505414.tif 000241
2020505414.tif 000242
2020505414.tif 000243
において選択される基である、請求項１又は５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａが、ハロゲン原子（例えば、臭素）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル基又はエチル基、特に、メチル基）、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基であり、
前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル基又はエチル基、特に、メチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（例えば、メトキシ基又はエトキシ基、特にメトキシ基）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基（例えば、イソブチル基）、フェニル基又は複素環式基（例えば、置換又は無置換のフラニル基、特に５−メチルフラニル基又は５−エチルフラニル基、より特には５−メチルフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ−基を表し、
Ｌ２が、ＣＨ２基又は式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基
【化３】
2020505414.tif 000244
であり、
ＨＥＴは、以下のリスト：
【表２】
2020505414.tif 000245
において選択される、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａが、複素環式基（特に、ピペリジニル基（例えば、ピペリジン−１−イル基））又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル基又はエチル基、特に、メチル基）であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル基又はエチル基、特に、メチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（例えば、置換又は無置換のフラニル基、特に、５−メチルフラニル基若しくは５−エチルフラニル基、又は５−クロロフラニル、より特には５−クロロフラン−２−イル基）であり、
Ｌが、ＮＨ−ＣＯ−基を表し、
Ｌ２が、ＣＲ４Ｒ’４基（例えば、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基又は式（ＩＶ）のシクロブチル：
【化４】
2020505414.tif 000246
）である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａが、ハロゲン、特に、臭素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基；複素環式基、特に、ピペラジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基又はアゼパン−１−イル基；ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、特にＮ（ＣＨ３）２基を表し、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子を表し、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、特に、メトキシ基であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている、酸素原子若しくは窒素原子を含有する５員のヘテロアリール基、特に、フラン−１−イル基、５−メチルフラン−２−イル基若しくは５−クロロフラン−２−イル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、特に、１つ以上のメチル基若しくは塩素原子により任意選択的に置換されているフェニル基；又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基、特に、６−メチルピリジン−２−イルを表し、
Ｒ’２が、水素原子であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、−ＣＨ２−基又はＣＲ４Ｒ’４基、特に、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基
【化５】
2020505414.tif 000247
を表す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａが、ハロゲン、特に、臭素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基；複素環式基、特に、ピペラジン−１−イル基又はピペラジン−１−イル基を表し、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子を表し、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はハロゲンにより任意選択的に置換されている、酸素原子又は窒素原子を含有する５員のヘテロアリール基、特に、５−メチルフラン−２−イル基又は５−クロロフラン−２−イル基を表し、
Ｒ’２が、水素原子であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、−ＣＨ２−基又はＣＲ４Ｒ’４基、特に、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基
【化６】
2020505414.tif 000248
を表し、
ＨＥＴが、ＨＥＴ１、ＨＥＴ６、ＨＥＴ３０、ＨＥＴ３８、ＨＥＴ４４、ＨＥＴ４７、ＨＥＴ６７又はＨＥＴ７７である、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−メチル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ブチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド、
２−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−（２，２−ジフルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド、
２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド、
２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−エチルフラン−２−イル）メチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド、
２−（３−ヒドラジニリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［３−（ヒドロキシイミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−｛３−［（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−｛３−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−（１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［（３Ｅ）−３−（２−メチルプロピリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド、
２−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［２−オキソ−３−（プロパン−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド、
２−［（３Ｚ）−３−ヒドラジニリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）アセトアミド、
２−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド、
１−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−（２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［６−（メチルスルファニル）ナフタレン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−［２−（エチルスルファニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［２−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
１−（１−シクロプロパンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート、
３−｛５−［（｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸、
２−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエート、
３−［５−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸、
３−［５−（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸、
２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（｛［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート、
３−｛５−［（｛［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−２−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［３−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（オキサン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
１−［３−（メタンスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（２−メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−（１−シクロプロパンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−エチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（フラン−２−イル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−クロロフェニル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（３−クロロフェニル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−｛２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）アセトアミド、
３−［５−（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸、
Ｎ−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
３−｛５−［１−（｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）シクロプロピル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミド、
１−（２，２−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２，２−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、及び
１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｉ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ）別の治療活性剤（例えば、ＰＰＡＲアクチベーター）
を含む、組合せ物。
【請求項１３】
構成成分ｉｉ）が、エラフィブラノル、又はセラデルパル、サログリタザル、ラニフィブラノール、ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１４】
構成成分ｉ）及びｉｉ）並びに薬学的に許容される担体を含む組成物である、請求項１２又は１３に記載の組合せ物。
【請求項１５】
組合せ物が、逐次使用、個別使用又は同時使用のための、構成成分ｉ）及びｉｉ）を含むキットオブパーツである、請求項１２又は１３に記載の組合せ物。
【請求項１６】
構成成分ｉ）及びｉｉ）が、注射可能な懸濁液剤、ゲル剤、油剤、丸剤、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤、又は延長放出及び／若しくは減速放出のためのガレヌス形態の手段に製剤化されている、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
自己免疫疾患、自己免疫関連疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患又は胆汁鬱滞性疾患の治療のための方法に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＲガンマのモジュレーターである新規化合物、及びこのような化合物の医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）は、３種の遺伝子；ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ及びＲＯＲＣ（ＲＯＲγとしても知られている）を含む、核内受容体のＲＯＲサブファミリーのメンバーである。ｒｏｒγ遺伝子は、２種のアイソフォームであるＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとも称される）をコードする。ＲＯＲγ１は、骨格筋、並びに膵臓、胸腺、前立腺、肝臓及び精巣を含めたいくつかの他の組織に優先的に発現する（Ｈｉｒｏｓｅら、１９９４年；Ｏｒｔｉｚら、１９９５年）。ＲＯＲγｔは、いくつかの別個の免疫細胞タイプに限定される（Ｈｅら、１９９８年）。この免疫系特定的アイソフォーム（ＲＯＲγｔ）は、ＣＤ４＋Ｔヘルパーのサブセットである、Ｔヘルパータイプ１７（Ｔｈ１７）細胞、並びに多数の免疫性疾患及び炎症性疾患にとって重要な病原性因子と考えられる、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２及びＩＬ−２３のようないくつかの炎症性サイトカインの産生における最も主要な細胞の分化プログラムに対する重要な系統定義転写因子である。疾患過程の間に、Ｔｈ１７が活性化され、好中球のような他の炎症細胞タイプを動員して、標的組織における病理を媒介することを担う（Ｋｏｒｎら、２００９年）。ＲＯＲγｔはまた、ナイーブなＣＤ４＋Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ、ＮＫＴ及びｉＮＫＴ細胞（Ｒａｃｈｉｔｓｋａｙａら、２００８年）、γδＴ細胞（Ｍｕｒｄｏｃｈ及びＬｌｏｙｄ、２０１０年）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｌｉｕら、２００７年）及びＣＤ４−ＣＤ８＋ＴＣＲａｂ＋Ｔ細胞（Ｃｒｉｓｐｉｎら、２００８年）において、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆを誘発することができる。ＲＯＲγｔは、ＬＴｉ細胞においてやはり発現し、この産生にとって必要とされ（Ｅｂｅｒｌら、２００４年）、この細胞は、リンパ節及びパイエル板のようなリンパ球臓器の成長の中心をなす（Ｌｉｐｐ及びＭｕｌｌｅｒ、２００４年）。
【０００３】
ナイーブなＣＤ４＋Ｔ細胞における、ＲＯＲγｔの過剰発現は、Ｔｈ１７細胞の誘導及び成長を推進することが実証された。対照的に、マウスにおいて、ＲＯＲγｔが欠乏することによりＴｈ１７細胞分化が完全に損なわれ、多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（Ｄａｎｇら、２０１１年；Ｙａｎｇら、２００８年）又は実験的自己免疫心筋炎（ＥＡＭ）（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、２０１１年）のような自己免疫疾患の発症に対する抵抗性を誘発する。同様に、ＩＬ−１７の欠損マウスは、関節リウマチのモデルである、ＥＡＥ及びコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）の発症に対して抵抗性がある。標的抗体によるＩＬ−１７中和は、自己免疫炎症、関節損傷及び骨破壊を抑制する（Ｆｕｒｕｚａｗａ−Ｃａｒｂａｌｌｅｄａら、２００７年；Ｌｕｂｂｅｒｔｓら、２００４年；Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒら、２００７年）。さらに、Ｔｈ１７経路の遮断は、一部の慢性炎症性疾患を有する患者において、良好な効力があることを実証した。例えば、それぞれ、ＩＬ−２３及びＩＬ−１２を介して、Ｔｈ１７及びＴｈ１を標的とする抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）は、成人患者において、中度から重度の尋常性乾癬の治療に承認されており、不応性クローン病患者において、臨床的（第ＩＩｂ相）有効性を示した（Ｔｕｓｋｅｙ及びＢｅｈｍ、２０１４年）。
【０００４】
低分子ＲＯＲγｔモジュレーターは、前臨床疾患モデルにおいて、治療作用を有する。特に、化合物ＴＭＰ７７８及びＳＲ１００１は、注射により投与されると、それぞれ、乾癬モデル及び多発性硬化症モデルにおいて有効であった（Ｓｋｅｐｎｅｒら、２０１４年；Ｓｏｌｔら、２０１１年）。最近、Ｖｉｔａｅ  Ｐｈａｒｍａは、中度から重度な乾癬を有する患者において、低分子ＲＯＲｇｔのインバースアゴニストであるＶＴＰ−４３７４２が、プラセボと比べて、乾癬面積重症度指数（ＰＡＳＩ）スコア及び血漿ＩＬ−１７レベルを低下させることを報告している。
【０００５】
要約すると、ＲＯＲγｔ活性モジュレートは、ＩＬ−１７依存性の免疫応答及び炎症応答のモジュレートをもたらす。
【０００６】
現在、ＲＯＲγｔ／ＩＬ−１７構成要素が、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、ブドウ膜炎及び肺疾患のような、幅広い範囲の慢性炎症性疾患に密接に関連していることを示唆する多数の証拠が存在する。ＲＯＲγｔ活性をモジュレートすることができる化合物は、自己免疫、炎症、喘息のような線維性障害及び胆汁鬱滞性障害、強直性脊椎炎、自己免疫心筋症、自己免疫性肝炎、クローン病、慢性閉塞性増殖疾患（ＣＯＰＤ）、１型糖尿病、エリテマトーデス、ループス腎炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、心筋炎、肺線維症（特発性肺、間質性肺、嚢胞性線維症及び進行性塊状線維症）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、心臓線維症及び心筋線維症及び心内膜心筋線維症、動脈線維症、アテローム性動脈硬化／再狭窄、腸線維症（例えば、クローン病及び膠原線維性大腸炎において起こる。）、腎線維症、強皮症及び全身性硬化症、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆道閉鎖症、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症（ＰＦＩＣ）、肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）を含めた、多数の医療的障害の治療において、治療的利益をもたらすことがやはり予期されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｉｒｏｓｅ  Ｔ，Ｓｍｉｔｈ  ＲＪ，Ｊｅｔｔｅｎ  ＡＭ（１９９４年）ＲＯＲ−γ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ＲＯＲ／ＲＺＲ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｔｈａｔ  Ｉｓ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０５巻：１９７６〜１９８３頁
【非特許文献２】Ｏｒｔｉｚ  ＭＡ，Ｐｉｅｄｒａｆｉｔａ  ＦＪ，Ｐｆａｈｌ  Ｍ，Ｍａｋｉ  Ｒ（１９９５年）ＴＯＲ：ａ  ｎｅｗ  ｏｒｐｈａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｙｍｕｓ  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ａｎｄ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｉｇｎａｌｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９巻：１６７９〜１６９１頁
【非特許文献３】Ｈｅ  Ｙ−Ｗ，Ｄｅｆｔｏｓ  ＭＬ，Ｏｊａｌａ  ＥＷ，Ｂｅｖａｎ  ＭＪ  （１９９８年）ＲＯＲγｔ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ａｎ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｆａｓ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ＩＬ−２  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９巻：７９７〜８０６頁
【非特許文献４】Ｋｏｒｎ  Ｔ，Ｂｅｔｔｅｌｌｉ  Ｅ，Ｏｕｋｋａ  Ｍ，Ｋｕｃｈｒｏｏ  ＶＫ（２００９年）ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２７巻：４８５〜５１７頁
【非特許文献５】Ｒａｃｈｉｔｓｋａｙａ  ＡＶ，Ｈａｎｓｅｎ  ＡＭ，Ｈｏｒａｉ  Ｒ，Ｌｉ  Ｚ，Ｖｉｌｌａｓｍｉｌ  Ｒ，Ｌｕｇｅｒ  Ｄ，Ｎｕｓｓｅｎｂｌａｔｔ  ＲＢ，Ｃａｓｐｉ  ＲＲ  （２００８年）  Ｃｕｔｔｉｎｇ  Ｅｄｇｅ：ＮＫＴ  Ｃｅｌｌｓ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ＩＬ−２３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ＲＯＲγｔ  ａｎｄ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  ＩＬ−１７  ｕｐｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ＩＬ−６−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｆａｓｈｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ：１９５０）１８０巻：５１６７〜５１７１頁
【非特許文献６】Ｍｕｒｄｏｃｈ  ＪＲ，Ｌｌｏｙｄ  ＣＭ（２０１０年）Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ａｉｒｗａｙ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｉｒｗａｙ  Ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  γδＴ  Ｃｅｌｌｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １８２巻：４６４〜４７６頁
【非特許文献７】Ｌｉｕ  Ｓ−Ｊ，Ｔｓａｉ  Ｊ−Ｐ，Ｓｈｅｎ  Ｃ−Ｒ，Ｓｈｅｒ  Ｙ−Ｐ，Ｈｓｉｅｈ  Ｃ−Ｌ，Ｙｅｈ  Ｙ−Ｃ，Ｃｈｏｕ  Ａ−Ｈ，Ｃｈａｎｇ  Ｓ−Ｒ，Ｈｓｉａｏ  Ｋ−Ｎ，Ｙｕ  Ｆ−Ｗ，Ｃｈｅｎ  Ｈ−Ｗ（２００７年）Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ＣＤ８  Ｔｎｃ１７  ｓｕｂｓｅｔ  ｂｙ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８２巻：３５４〜３６０頁
【非特許文献８】Ｃｒｉｓｐｉｎ  ＪＣ，Ｏｕｋｋａ  Ｍ，Ｂａｙｌｉｓｓ  Ｇ，Ｃｏｈｅｎ  ＲＡ，Ｖａｎ  Ｂｅｅｋ  ＣＡ，Ｓｔｉｌｌｍａｎ  ＩＥ，Ｋｙｔｔａｒｉｓ  ＶＣ，Ｊｕａｎｇ  Ｙ−Ｔ，Ｔｓｏｋｏｓ  ＧＣ（２００８年）Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ  ｔｈｅ  Ｋｉｄｎｅｙｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １８１巻：８７６１〜８７６６頁
【非特許文献９】Ｅｂｅｒｌ  Ｇ，Ｍａｒｍｏｎ  Ｓ，Ｓｕｎｓｈｉｎｅ  ＭＪ，Ｒｅｎｎｅｒｔ  ＰＤ，Ｃｈｏｉ  Ｙ，Ｌｉｔｔｍａｎ  ＤＲ（２００４年）Ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａ（ｔ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｔａｌ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ５巻：６４〜７３頁
【非特許文献１０】Ｌｉｐｐ  Ｍ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｇ  （２００４年）  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｇｅｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｇｒｅｅｎ  ｌｉｇｈｔ  ｆｒｏｍ  ＲＯＲｇａｍｍａ（ｔ）．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ５巻：１２〜１４頁
【非特許文献１１】Ｄａｎｇ  Ｅｒｉｃ  Ｖ，Ｂａｒｂｉ  Ｊ，Ｙａｎｇ  Ｈ−Ｙ，Ｊｉｎａｓｅｎａ  Ｄ，Ｙｕ  Ｈ，Ｚｈｅｎｇ  Ｙ，Ｂｏｒｄｍａｎ  Ｚ，Ｆｕ  Ｊ，Ｋｉｍ  Ｙ，Ｙｅｎ  Ｈ−Ｒ，Ｌｕｏ  Ｗ，Ｚｅｌｌｅｒ  Ｋ，Ｓｈｉｍｏｄａ  Ｌ，Ｔｏｐａｌｉａｎ  Ｓｕｚａｎｎｅ  Ｌ，Ｓｅｍｅｎｚａ  Ｇｒｅｇｇ  Ｌ，Ｄａｎｇ  Ｃｈｉ  Ｖ，Ｐａｒｄｏｌｌ  Ｄｒｅｗ  Ｍ，Ｐａｎ  Ｆ（２０１１年）  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＴＨ１７／Ｔｒｅｇ  Ｂａｌａｎｃｅ  ｂｙ  Ｈｙｐｏｘｉａ−Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｆａｃｔｏｒ  １．Ｃｅｌｌ  １４６巻：７７２〜７８４頁
【非特許文献１２】Ｙａｎｇ  ＸＯ，Ｐａｐｐｕ  Ｂ，Ｎｕｒｉｅｖａ  Ｒ，Ａｋｉｍｚｈａｎｏｖ  Ａ，Ｋａｎｇ  ＨＳ，Ｃｈｕｎｇ  Ｙ，Ｍａ  Ｌ，Ｓｈａｈ  Ｂ，Ｐａｎｏｐｏｕｌｏｓ  ＡＤ，Ｓｃｈｌｕｎｓ  Ｋ，Ｗａｔｏｗｉｃｈ  ＳＳ，Ｔｉａｎ  Ｑ，Ｊｅｔｔｅｎ  ＡＭ，Ｄｏｎｇ  Ｃ  （２００８年）  ＴＨ１７  ｌｉｎｅａｇｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｂｙ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＲＯＲα  ａｎｄ  ＲＯＲγ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８巻：２９〜３９頁
【非特許文献１３】Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｔ，Ｉｗａｋｕｒａ  Ｔ，Ｍａｔｓｕｉ  Ｋ，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  Ｈ，Ｏｂａｎａ  Ｍ，Ｈａｙａｍａ  Ａ，Ｍａｅｄａ  Ｍ，Ｉｚｕｍｉ  Ｙ，Ｋｏｍｕｒｏ  Ｉ，Ｏｈｓｕｇｉ  Ｙ，Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  Ｍ，Ｎａｋａ  Ｔ，Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ  Ｔ，Ｎａｋａｙａｍａ  Ｈ，Ｆｕｊｉｏ  Ｙ（２０１１年）ＩＬ−６−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｈ１７  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＲＯＲγｔ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ，９１巻
【非特許文献１４】Ｆｕｒｕｚａｗａ−Ｃａｒｂａｌｌｅｄａ  Ｊ，Ｖａｒｇａｓ−Ｒｏｊａｓ  ＭＩ，Ｃａｂｒａｌ  ＡＲ  （２００７年）  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｈ１７  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６巻：１６９〜１７５頁
【非特許文献１５】Ｌｕｂｂｅｒｔｓ  Ｅ，Ｋｏｅｎｄｅｒｓ  ＭＩ，Ｏｐｐｅｒｓ−Ｗａｌｇｒｅｅｎ  Ｂ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｓｓｅｌａａｒ  Ｌ，Ｃｏｅｎｅｎ−ｄｅ  Ｒｏｏ  ＣＪＪ，Ｊｏｏｓｔｅｎ  ＬＡＢ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＷＢ  （２００４年）  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｍｕｒｉｎｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｅｒｏｓｉｏｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ５０巻：６５０〜６５９頁
【非特許文献１６】Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒ  Ｂ，Ｖｅｌｄｈｏｅｎ  Ｍ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｂ  （２００７年）  Ｔｈ１７  Ｔ  ｃｅｌｌｓ：Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９巻：３５３〜３６１頁
【非特許文献１７】Ｔｕｓｋｅｙ  Ａ，Ｂｅｈｍ  ＢＷ（２０１４年）Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ７巻：１７３〜１７９頁
【非特許文献１８】Ｓｋｅｐｎｅｒ  Ｊ，Ｒａｍｅｓｈ  Ｒ，Ｔｒｏｃｈａ  Ｍ，Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ，Ｂａｌｏｇｌｕ  Ｅ，Ｌｏｂｅｒａ  Ｍ，Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｔ，Ｈｉｌｌ  Ｊ，Ｏｒｂａｎｄ−Ｍｉｌｌｅｒ  ＬＡ，Ｂａｒｎｅｓ  Ａ，Ｂｏｕｄｊｅｌａｌ  Ｍ，Ｓｕｎｄｒｕｄ  Ｍ，Ｇｈｏｓｈ  Ｓ，Ｙａｎｇ  Ｊ（２０１４年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｔｈ１７  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９２巻：２５６４〜２５７５頁
【非特許文献１９】Ｓｏｌｔ  ＬＡ，Ｋｕｍａｒ  Ｎ，Ｎｕｈａｎｔ  Ｐ，Ｗａｎｇ  Ｙ，Ｌａｕｅｒ  ＪＬ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｉｓｔｒａｔｅ  ＭＡ，Ｋａｍｅｎｅｃｋａ  ＴＭ，Ｒｏｕｓｈ  ＷＲ，Ｖｉｄｏｖｉｃ  Ｄ，Ｓｃｈｕｒｅｒ  ＳＣ，Ｘｕ  Ｊ，Ｗａｇｏｎｅｒ  Ｇ，Ｄｒｅｗ  ＰＤ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＰＲ，Ｂｕｒｒｉｓ  ＴＰ  （２０１１年）  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＴＨ１７  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＲＯＲ  ｌｉｇａｎｄ．Ｎａｔｕｒｅ  ４７２巻：４９１〜４９４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、新規ＲＯＲγｔモジュレーター、これらの調製、並びに治療において、特に免疫性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患及び胆汁鬱滞性疾患の治療におけるこの使用を記載している。
【０００９】
ＲＯＲγインバースアゴニストは、Ｓｋｅｐｎｅｒら、２０１４年において提案され、乾癬モデルにおいて、化合物Ｔが、注射により投与されると有効であることを示したとされている。
【００１０】
最近、ＲＯＲｇｔインバースアゴニスト（ＶＴＰ−４３７４２）による、第２ａ相ＰＯＣ（ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｃｏｎｃｅｐｔ）臨床試験からのデータが報告された（Ｖｉｔａｅ  Ｐｈａｒｍａのプレスリリース）。
【００１１】
ＶＴＰ−４３７４２は、プラセボに比べると、乾癬面積重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアの２４％低下を実現した３５０ｍｇの用量群の患者の場合に、明確な効力の前兆があることを実証した。７００ｍｇの用量群において、患者は、３０％のプラセボにより調整されたＰＡＳＩスコアの低下を実現した。
【００１２】
本発明は、ＲＯＲγのモジュレーターであり、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2020505414.tif 000002
を有する新規化合物を提供する。
【００１４】
特定の実施形態において、新規化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【００１５】
【化２】
2020505414.tif 000003
を有する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を提供し、それは、医薬組成物がインビトロでも細胞モデルでもＲＯＲγをモジュレートし、これらの化合物が、医薬的関心のある特性を有することを示すからである。したがって、本発明のさらなる目的は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患及び胆汁鬱滞性疾患のようなＲＯＲγ関連疾患の治療のための前記医薬組成物を投与するステップを含む治療方法を含む。
【００１７】
本発明はまた、医薬として使用するための式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、ＲＯＲγ関連疾患を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、好ましい式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を調製する方法、及び他の化合物と組み合わせた若しくは組み合わせない、好ましい医療的使用又は方法を含めて、発明を実施するための形態に提供されている。
【００２０】
図中及び本明細書中に使用されている略称：
ＡＣＬＦ          慢性肝不全の急性増悪
ＡＤＭＥ        吸収、分布、代謝及び排出
ＡＬＦ          急性肝不全
ＡＳＨ          アルコール性脂肪性肝炎
ＡＵＣ          曲線下面積
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＢＯＣ          ｔブチルオキシカルボニル
ＣＤ            分化抗原群
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
ＣＦＡ          完全フロイントアジュバント
ＣＨＣｌ３      クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２    ジクロロメタン
ＣＩＡ          コラーゲン誘発性関節炎
ＣＭＣ          カルボキシメチルセルロース
ＣＮＳ          保存された非コード配列
ＣＯＰＤ        慢性閉塞性増殖疾患
Ｃｐｄ：        化合物
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム
ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  Ｘ−Ｐｈｏｓ        ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＤＭＡＰ        ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥＭ        ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＡＥ          実験的自己免疫性脳脊髄炎
ＥＡＭ          実験的自己免疫心筋炎
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ    Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ        エチレン−ジアミン四酢酸
ｅｑｕｉｖ      当量
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
Ｈ２Ｏ          水
Ｈ２ＳＯ４      硫酸
ＨＣｌ          塩酸
ＨＮＯ３        硝酸
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＨＴＡＢ        臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム
ＩＢＤ          炎症性腸疾患
ＩＣＰ          妊娠性肝臓内胆汁鬱滞
ＩＣ５０          半数阻害濃度
ＩＬ−１２      インターロイキン１２
ＩＬ−１７      インターロイキン１７
ＩＬ−２２      インターロイキン２２
ＩＬ−２３      インターロイキン２３
ｉＰｒＯＨ      イソプロパノール
ＩＵＰＡＣ      国際純正応用化学連合
Ｋ２ＣＯ３      炭酸カリウム
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析法
Ｍｅ３ＳｉＣｌ    塩化トリメチルシリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｇ            ミリグラム
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｉｎ          分
ｍＬ            ミリリットル
μＬ            マイクロリットル
ＭＯＧ          ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質
ｍｐ            融点
ＭＳ            多発性硬化症
ＮＡＦＬＤ      非アルコール性脂肪性肝疾患
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
ＮａＮ３        アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮＡＳＨ        非アルコール性脂肪性肝炎
ＮＨ４Ｃｌ      塩化アンモニウム
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＮＲ            核内受容体
ＰＡＳＩ        乾癬面積及び重症指数
ＰＢＣ          原発性胆汁性胆管炎
ＰＢＳ          リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＲ          ポリメラーゼ連鎖反応
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ        炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＦＩＣ        進行性家族性肝内胆汁鬱滞症
ＰＭＡ          ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート
ｐｐｍ          百万分率
ＰＳＣ          原発性硬化性胆管炎
ＰＴＸ          百日咳毒素
ＰｙＢＯＰ      （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＡ            関節リウマチ
ＲＰＭＩ        ロズウェルパーク記念研究所培地
ＲＯＲ          レチノイン酸関連オーファン受容体
ｒｔ            室温
ｓａｔ．        飽和
ＳＩＲＳ        全身性炎症反応症候群
ＳＰＦ          特異的病原体不含
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｔｈ１          Ｔヘルパー１
Ｔｈ１７        Ｔヘルパー１７
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＵＶ            紫外
ＸＰｈｏｓ      ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
μＷ            マイクロ波
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１ＡＡ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）酢酸（実施例２）（図１ＡＡ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＢ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）酢酸（実施例１１）（図１ＡＢ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＣ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）酢酸（実施例１２）（図１ＡＣ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＤ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２，２−ジフルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）酢酸（実施例１３）（図１ＡＤ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＥ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（実施例１４）（図１ＡＥ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＦ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）酢酸（実施例１５）（図１ＡＦ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＧ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）酢酸塩酸塩（実施例１７）（図１ＡＧ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＨ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）酢酸（実施例２３）（図１ＡＨ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＩ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（実施例２４）（図１ＡＩ）、２−（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（実施例２５）（図１ＡＩ）、２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（実施例２６）（図１ＡＩ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＪ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）酢酸（実施例２７）（図１ＡＪ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＫ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）酢酸（実施例２８）（図１ＡＫ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＬ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）酢酸（実施例２９）（図１ＡＬ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＭ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（実施例３０）（図１ＡＭ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＮ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［２−オキソ−３−（プロパン−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（実施例３１）（図１ＡＮ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＯ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例３３）（図１ＡＯ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＰ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（実施例３４）（図１ＡＰ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＱ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例３５）（図１ＡＱ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＲ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例３６）（図１ＡＲ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＳ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例３７）（図１ＡＳ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＴ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例３８）（図１ＡＴ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＵ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（実施例３９）（図１ＡＵ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＶ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例４０）（図１ＡＶ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＷ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例４１）（図１ＡＷ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＡＹ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例４３）（図１ＡＹ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＢ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）酢酸（実施例４６）（図１ＢＢ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＧ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）酢酸（実施例５１）（図１ＢＧ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＨ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）酢酸（実施例５２）（図１ＢＨ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＩ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［６−（メチルスルファニル）ナフタレン−２−イル］酢酸（実施例５３）（図１ＢＩ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＪ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［２−（エチルスルファニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］酢酸（実施例５４）（図１ＢＪ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＫ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［２−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］酢酸（実施例５５）（図１ＢＫ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＬ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（１−シクロプロパンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例５６）（図１ＢＬ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＭ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝酢酸（実施例５７）（図１ＢＭ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＮ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（実施例５８）（図１ＢＮ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＯ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（実施例５９）（図１ＢＯ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＱ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例６１）（図１ＢＱ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＴ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［３−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（実施例６４）（図１ＢＴ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＵ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（実施例６５）（図１ＢＵ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＷ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−［２−（２−メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例６７）（図１ＢＷ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＸ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（１−シクロプロパンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（実施例６８）（図１ＢＸ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＹ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例６９）（図１ＢＹ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＢＺ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例７０）（図１ＢＺ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＡ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（１−アセチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸＝１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例７１）（図１ＣＡ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＢ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２−アセチルイソインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸＝１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例７２）（図１ＣＢ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＥ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例７５）（図１ＣＥ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＦ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（１−エチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例７６）（図１ＣＦ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＬ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例８２）（図１ＣＬ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＮ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−｛２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例８４）（図１ＣＮ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＯ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例８５）（図１ＣＯ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＰ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）酢酸（実施例８６）（図１ＣＰ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＲ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例８８）（図１ＣＲ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＵ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例９１）（図１ＣＵ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＶ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例９２）（図１ＣＶ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＷ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例９３）（図１ＣＷ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＸ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−［１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例９４）（図１ＣＸ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＹ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］酢酸（実施例９５）（図１ＣＹ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＣＺ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２，２−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例９６）（図１ＣＺ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＤＡ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２，２−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例９７）（図１ＤＡ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＤＢ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例９８）（図１ＤＢ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＤＤ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＤＤ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図１ＤＦ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物：例えば、１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＤＦ）を合成するための中間体が独立して生成される。
【図２Ａ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例１８）（図２Ａ）が合成された。
【図２Ｂ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例１９）（図２Ｂ）が合成された。
【図２Ｃ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、［４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例２０）（図２Ｃ）が合成された。
【図２Ｄ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（２，４−ジメチルフェニル）（５−エチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例２１）（図２Ｄ）が合成された。
【図２Ｅ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例２２）（図２Ｅ）が合成された。
【図２Ｆ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミン（実施例３２）（図２Ｆ）が合成された。
【図２Ｇ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、２−［アミノ（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルアニリン塩酸塩（実施例４２）（図２Ｇ）が合成された。
【図２Ｈ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例４４）（図２Ｈ）が合成された。
【図２Ｉ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メタンアミン（実施例４７）（図２Ｉ）が合成された。
【図２Ｊ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（実施例４８）（図２Ｊ）が合成された。
【図２Ｋ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例６３）（図２Ｋ）が合成された。
【図２Ｌ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（２，４−ジメチルフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（実施例７７）（図２Ｌ）が合成された。
【図２Ｎ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（２，４−ジメチルフェニル）（フラン−２−イル）メタンアミン（実施例８０）（図２Ｎ）が合成された。
【図２Ｏ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（３−クロロフェニル）（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（実施例８３）（図２Ｏ）が合成された。
【図２Ｐ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（実施例８７）（図２Ｐ）が合成された。
【図２Ｑ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例９９）（図２Ｑ）が合成された。
【図２Ｒ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  同様に、（２−メトキシ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例１０１）（図２Ｒ）が合成された。
【図３ＡＡ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＢ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＣ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＤ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＥ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＦ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＧ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＨ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＩ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＪ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＫ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＬ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＭ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＮ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＯ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＰ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＱ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＲ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＳ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＴ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＵ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＸ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＹ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＡＺ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＢＡ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＢＣ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図３ＢＤ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【図４Ａ】臨床スコアに及ぼす本発明による化合物の効果を示す図である。  挙動の目視検査によって毎日、決定した、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥマウスからの臨床スコア。図４Ａは、３０ｍｐｋ及び６０ｍｐｋにおいて、ビヒクル又は化合物２４により治療したマウスにおける、ＥＡＥ疾患経過の平均値を示す。水平線：メジアン値。エラーバー：ＳＥＭ；Ｐ＝０．００５（二元配置ＡＮＯＶＡによる）。＊＊Ｐ＜０．０１。
【図４Ｂ】臨床スコアに及ぼす本発明による化合物の効果を示す図である。  挙動の目視検査によって毎日、決定した、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥマウスからの臨床スコア。図４Ｂは、３０ｍｐｋ及び６０ｍｐｋにおいて、ビヒクル又は化合物２４により治療したすべてのマウスに関する、臨床的疾患曲線のＡＵＣを示す。水平線：メジアン値。エラーバー：ＳＥＭ；Ｐ＝０．００５（二元配置ＡＮＯＶＡによる）。＊＊Ｐ＜０．０１。
【図５Ａ】乾癬モデルに及ぼす本発明による化合物の効果を示す図である。  図５Ａは、実験経過中の、累積臨床スコア発生に及ぼす化合物２４の経口投与（３０ｍｐｋ）の効果を示す図である。実験群間の差異の統計学的評価は、二元配置Ａｎｏｖａ、次いでボンフェローニ事後検定を使用することにより決定した。＊＊＊ｐ＜０．００１、３０ｍｐｋのＩＭＱ−化合物２４と比較したＩＭＱ−ビヒクル
【図５Ｂ】乾癬モデルに及ぼす本発明による化合物の効果を示す図である。図５Ｂは、ＭＰＯ活性に及ぼす化合物２４の経口投与（３０ｍｐｋ）の効果を示している。実験群間の差異の統計学的評価は、二元配置Ａｎｏｖａ、次いでボンフェローニ事後検定を使用することにより決定した。＊＊＊ｐ＜０．００１、３０ｍｐｋのＩＭＱ−化合物２４と比較したＩＭＱ−ビヒクル
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、ＲＯＲガンマのモジュレーターである新規化合物を提供する。これらの化合物、及びこれを含む医薬組成物は、例えば、多発性自己免疫障害、炎症性障害、代謝性障害、線維性障害及び胆汁鬱滞性障害において、ＲＯＲガンマ活性が関与する、任意の疾患を治療するのに好適である。
式（Ｉ）の化合物
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２３】
【化３】
2020505414.tif 000004
（式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｅ基又は窒素原子であり、
Ｒ１ａは、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、−ＮＨ２基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｂは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ２は、無置換の分岐状（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている、酸素若しくは窒素原子を含有する５員のヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）基；又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている、少なくとも１個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基であり、
Ｒ’２は、水素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基；又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている複素環式基であり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−基であり、
Ｌ２は、ＣＲ４Ｒ’４基を表し、
Ｒ４及びＲ’４は、独立して、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
又はＲ４及びＲ’４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成することができ、
ＨＥＴは、式（ＩＩ’），（ＩＩ’’）又は（ＩＩ’’’）：
【００２４】
【化４】
2020505414.tif 000005
である二環式基であり、
式中、
Ａ１は、窒素原子又はＣＸ３基であり、
Ａ２は、窒素原子又はＣＸ３’基であり、
Ａ３は、窒素原子又はＣＸ３’’基であり、
Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちの１つだけが、窒素原子であり、
Ｘ１及びＸ２は、それらが結合している環の炭素と一緒になって、
・Ｎ−Ｒ８；酸素原子；硫黄原子；ＳＯ２基；ＣＯ基；及び−Ｎ−ＳＯ２−Ｒ７−基（Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である）から選択される少なくとも１つの基により任意選択的に分断されている５〜８員の不飽和環；又は
・窒素原子；酸素原子；硫黄原子；ＳＯ２基；ＣＨＯＨ；ＣＯ基；及び−Ｎ−ＳＯ２−Ｒ７−基（Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。）からなる群において選択される少なくとも１つの基により分断されている５〜８員の飽和環
を形成し、
Ｒ８は、水素原子；ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクロアルキレ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅ）基により任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；ＣＯＲ９基又はＳＯ２Ｒ９基であり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロシクロアルキレであり、
前記５〜８員の飽和又は不飽和環は、
・ヒドロキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、ＳＯ２Ｒ５又はＮＨ−ＳＯ２−Ｒ５基（Ｒ５は、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）のうちの少なくとも１つにより任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ただし、２つのヒドロキシル基は、同一炭素原子に結合することができない。）、
・ヒドロキシル又は複素環式基のうちの少なくとも１つにより任意選択的に置換されている、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、
・フッ素原子、
・＝Ｎ−ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）、
・＝ＮＲ’’基（Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシである。）、
・ＯＲ６基又はＳＲ６基（Ｒ６は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）、
・ＣＯＲ１０基（Ｒ１０は、モルホリノ基又はテトラヒドピラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｐｙｒａｎ）基であり、又はＲ１０は、ＳＯ２Ｒ１１基又はＮ−ＳＯ２−Ｒ１１基により任意選択的に置換されているアルキルであり、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。）及び
・＝ＣＨ−Ｒ’’’（Ｒ’’’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＮＲＲ’から選択される少なくとも１つの置換基により任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、Ｒ及びＲ’は、上で定義されているようなものである。）
からなる群において選択される少なくとも１つの基により、任意選択的に置換されており、
Ｘ３、Ｘ３’及びＸ３’’は、独立して、水素、ハロゲン原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）
又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２５】
特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物において、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基とすることができ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基は、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、特に、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ基とすることができ、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基は、置換又は無置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基とすることができ、
複素環式基は、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基とすることができる。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体）又は混合立体異性体、並びにラセミ混合物及び幾何異性体、又は互変異性体を含む。本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物（特に、水和物）及び多形又は結晶形態をさらに含む。
【００２７】
特定の実施形態において、Ａは、Ｃ−Ｒ１ｅ基である。
【００２８】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基は、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得る。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基であり、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基は、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得る。別の特定の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（臭素原子など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はＣＦ３基など）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基など）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、ピペラジニル基（ピペラジン−１−イルなど）及びアゼパニル基（アゼパン−１−イルなど）からなる群において選択される。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（臭素原子など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基など）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）又はピペラジニル基（ピペラジン−１−イルなど）からなる群において選択される。別の特定の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イル基など）、ピロリジニル基（ピロリジン−１−イル基など）、ピペラジニル基（ピペラジン−１−イルなど）又はアゼパニル基（アゼパン−１−イルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イル基など）又はピロリジニル基（ピロリジン−１−イル基など）である。
【００２９】
特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、水素原子である。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基である。別の特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基など）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基（メトキシ基など）である。
【００３１】
特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、水素原子である。
【００３２】
特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、水素原子である。
【００３３】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子である。さらなる変形において、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子であり、Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基など）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基（メトキシ基など）である。
【００３４】
別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基である。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基である。特定の変形において、Ｒ２は、フェニル基、フラニル基及びピリジニル基からなる群において選択され、前記フェニル基、フラニル基及びピリジニル基の置換基は、無置換であってもよく、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、１つ又は２つのメチル基などの少なくとも１つのメチル基）及びハロゲン原子（例えば、１個又は２個の塩素原子などの塩素）からなる群において選択される少なくとも１つの基などによって置換されていてもよい。例示的に、Ｒ２は、フェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基（２，４−ジメチルフェニル基など）、クロロフェニル基（３−クロロフェニル基など）、フラニル基（フラン−２−イル基など）、メチルフラニル基（５−メチルフラン−２−イル基など）、クロロフラニル基（５−クロロフラニル基など）、ピリジニル基（ピリジン−２−イル基など）又はメチルピリジニル基（６−メチルピリジン−２−イル基など）とすることができる。特定の実施形態において、Ｒ２は、ジメチルフェニル基（２，４−ジメチルフェニル基など）、クロロフェニル基（３−クロロフェニル基など）、フラニル基（フラン−２−イル基など）、メチルフラニル基（５−メチルフラン−２−イル基など）、クロロフラニル基（５−クロロフラニル基など）及びメチルピリジニル基（６−メチルピリジン−２−イル基など）からなる群において選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、フラン−２−イル基などのフラニル基であり、これは、無置換である、又は少なくとも（ａ  ｌｅａｓｔ）１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に少なくとも１つのメチル基により置換されている（５−メチルフラン−２−イル基など）。
【００３６】
別の実施形態において、Ｒ’２は、水素原子である。
【００３７】
別の特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ’２は水素原子である。
【００３８】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はアゼパニル基であり、前記ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はアゼパニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ’２は水素原子である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はピロリジニル基であり、前記ピペリジニル又はピロリジニルが、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ’２が水素原子である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
特定の実施形態において、ＨＥＴは、以下のリスト：
【００４１】
【表１】
2020505414.tif 000006
2020505414.tif 000007
2020505414.tif 000008
2020505414.tif 000009
において選択される基である。
【００４２】
特定の実施形態において、ＨＥＴは、ＨＥＴ１、ＨＥＴ６、ＨＥＴ８、ＨＥＴ９、ＨＥＴ１１、ＨＥＴ１２、ＨＥＴ１５、ＨＥＴ２１、ＨＥＴ２３、ＨＥＴ２６、ＨＥＴ２７、ＨＥＴ２８、ＨＥＴ３１、ＨＥＴ３２、ＨＥＴ３３、ＨＥＴ３４、ＨＥＴ３５、ＨＥＴ３６、ＨＥＴ３７、ＨＥＴ３９、ＨＥＴ４０、ＨＥＴ４１、ＨＥＴ４２、ＨＥＴ４３、ＨＥＴ４８、ＨＥＴ４９、ＨＥＴ５１、ＨＥＴ５２、ＨＥＴ５４、ＨＥＴ５５、ＨＥＴ５６、ＨＥＴ５７、ＨＥＴ５８、ＨＥＴ５９、ＨＥＴ６０、ＨＥＴ６１、ＨＥＴ６４、ＨＥＴ６５、ＨＥＴ６６、ＨＥＴ６９、ＨＥＴ７０、ＨＥＴ７１、ＨＥＴ７２、ＨＥＴ７３、ＨＥＴ７８、ＨＥＴ８０及びＨＥＴ８３からなる群において選択される。さらなる特定の実施形態において、ＨＥＴは、ＨＥＴ１、ＨＥＴ６、ＨＥＴ３０、ＨＥＴ３８、ＨＥＴ４４、ＨＥＴ４７及びＨＥＴ７７からなる群において選択される。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基である。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｌ２は、ＣＲ４Ｒ’４基（式（ＩＩＩ）であるシクロプロピル基又は式（ＩＶ）であるシクロブチルなど）
【００４５】
【化５】
2020505414.tif 000010
である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｌ２は、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基である。
【００４７】
さらなる特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基であり、Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基である。特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基であり、Ｌ２は、ＣＨ２基又は式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基である。特定の実施形態において、本発明は、
Ａが、ＣＲ１ｅ基であり、
Ｒ１ａが、ハロゲン原子（臭素など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イルなど）、ピロリジニル基（ピロリジン−１−イル基など）又はピペラジニル基（ピペラジン−１−イルなど）又はアゼパニル基（アゼパン−１−イルなど）であり、前記ピペリジニル基、モルホリニル基又はピロリジニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基など、特にメトキシ基）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基（イソブチル基など）、フェニル基又は複素環式基（置換又は無置換のフラニル基、特に５−メチルフラニル基又は５−エチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基など）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２が、ＣＨ２基又は式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基であり、
ＨＥＴが、
【００４８】
【表２】
2020505414.tif 000011
2020505414.tif 000012
からなる群において選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明は、
Ａが、ＣＲ１ｅ基であり、
Ｒ１ａが、ハロゲン原子（臭素など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イルなど）又はピロリジニル基（ピロリジン−１−イル基など）であり、前記ピペリジニル基、モルホリニル基又はピロリジニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基、特にメトキシ基など）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基（イソブチル基など）、フェニル基又は複素環式基（置換又は無置換のフラニル基、特に５−メチルフラニル基又は５−エチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基など）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２が、ＣＨ２基又は式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基であり、
ＨＥＴが、ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ６、ＨＥＴ７、ＨＥＴ８及びＨＥＴ９からなる群において選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基、特に５−メチルフラニル基又は５−エチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基など）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２が、ＣＨ２基又は式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基であり、
ＨＥＴが、
【００５１】
【表３】
2020505414.tif 000013
からなる群において選択され
ＨＥＴが、特に、ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ６、ＨＥＴ７、ＨＥＴ８及びＨＥＴ９からなる群において選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基若しくは５−エチルフラニル基、又は５−クロロフラニル、より詳細には５−クロロフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２が、ＣＲ４Ｒ’４基（式（ＩＩＩ）であるシクロプロピル基又は式（ＩＶ）であるシクロブチルなど）
【００５３】
【化６】
2020505414.tif 000014
である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基若しくは５−エチルフラニル基、又は５−クロロフラニル、より詳細には５−クロロフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２が、ＣＲ４Ｒ’４基（式（ＩＩＩ）であるシクロプロピル基又は式（ＩＶ）であるシクロブチルなど）
【００５５】
【化７】
2020505414.tif 000015
であり、
ＨＥＴが、以下のＨＥＴ基：
【００５６】
【表４】
2020505414.tif 000016
からなる群において選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１ａは、ハロゲン、特に、臭素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基；複素環式基、特に、ピペラジン−１−イル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎ−１−ｙｌ）基、ピペラジン−１−イル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）基又はアゼパン−１−イル基；ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（ａｌｋｙｌａｍａｉｎｏ）基、特にＮ（ＣＨ３）２基を表し、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子を表し、
Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、特に、メトキシ基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている、酸素原子若しくは窒素原子を含有する５員のヘテロアリール基、特に、フラン−１−イル基、５−メチルフラン−２−イル基若しくは５−クロロフラン−２−イル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、特に、１つ以上のメチル基若しくは塩素原子により任意選択的に置換されているフェニル基；又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基、特に、６−メチルピリジン−２−イルを表し、
Ｒ’２は、水素原子であり、
Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、−ＣＨ２−基又はＣＲ４Ｒ’４基、特に、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基
【００５８】
【化８】
2020505414.tif 000017
を表す。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１ａは、ハロゲン、特に、臭素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基；複素環式基、特に、ピペラジン−１−イル基又はピペラジン−１−イル基を表し、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子を表し、
Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている、酸素原子若しくは窒素原子を含有する５員のヘテロアリール基、特に、５−メチルフラン−２−イル基若しくは５−クロロフラン−２−イル基を表し、
Ｒ’２は、水素原子であり、
Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、−ＣＨ２−基又はＣＲ４Ｒ’４基、特に、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基
【００６０】
【化９】
2020505414.tif 000018
を表し、
ＨＥＴは、ＨＥＴ１、ＨＥＴ６、ＨＥＴ３０、ＨＥＴ３８、ＨＥＴ４４、ＨＥＴ４７、ＨＥＴ６７又はＨＥＴ７７である。
式（Ｉａ）の化合物
第２の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩：
【００６１】
【化１０】
2020505414.tif 000019
に関し、
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、−ＮＨ２基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｂは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている複素環式基であり、
Ｒ’２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている複素環式基であり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
Ｌ１は、ＮＲ３−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＲ３−ＣＯ−、ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ又はＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ３は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｌ２は、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又はＣＲ４Ｒ’４基を表し、
Ｒ４及びＲ’４は、独立して、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ４及びＲ’４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成することができ、
ＨＥＴは、式（ＩＩ’）又は（ＩＩ’’）である二環式基：
【００６２】
【化１１】
2020505414.tif 000020
であり、
式中、
Ｘ１及びＸ２は、それらが結合しているフェニル環の炭素と一緒になって、５〜８員の飽和又は不飽和環であって、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＳＯ２−Ｒ７基からなる群において選択される少なくとも１つの基により任意選択的に分断されている５〜８員の飽和又は不飽和環を形成し、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ＳＯ２基又はＣＯ基であり、
前記５〜８員の環は、
・少なくとも１つのヒドロキシにより任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；又は少なくとも１つのヒドロキシにより任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、
・ハロゲン原子、
・  ＝Ｎ−ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。）、
・＝ＮＲ’’基（Ｒ’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシである。）、
・ヒドロキシル基、及び
・＝ＣＨ−Ｒ’’’基（Ｒ’’’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＮＲＲ’基から選択される少なくとも１つの置換基により任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、Ｒ及びＲ’は、上で定義されているようなものである。）
からなる群において選択される少なくとも１つの基により、任意選択的に置換されており、
Ｘ３、Ｘ３’及びＸ３’’は、独立して、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明の式（Ｉａ）の化合物において、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基とすることができ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基は、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、特に、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ基とすることができ、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基は、置換又は無置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基とすることができ、
複素環式基は、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基とすることができる。
【００６４】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物の純粋な立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体）又は混合立体異性体、並びにラセミ混合物及び幾何異性体、又は互変異性体を含む。本発明は、式（Ｉａ）の化合物の塩、溶媒和物（特に、水和物）及び多形又は結晶形態をさらに含む。
【００６５】
特定の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得る、式（Ｉａ）の化合物に関する。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基であり、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基は、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得る。別の特定の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（臭素原子など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はＣＦ３基など）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基など）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、ピペラジニル基（ピペラジン−１−イルなど）及びアゼパニル基（アゼパン−１−イルなど）からなる群において選択される。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（臭素原子など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基など）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）又はピペラジニル基（ピペラジン−１−イルなど）からなる群において選択される。
【００６６】
別の特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イル基など）、ピロリジニル基（ピロリジン−１−イル基など）、ピペラジニル基（ピペラジン−１−イルなど）又はアゼパニル基（アゼパン−１−イルなど）である。特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イル基など）又はピロリジニル基（ピロリジン−１−イル基など）である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、水素原子である。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基である。別の特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基など）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基（メトキシ基など）である。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ１ｄは、水素原子である。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ１ｅは、水素原子である。
【００７１】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子である。さらなる変形において、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子であり、Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基など）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基（メトキシ基など）である。
【００７２】
別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基である。
【００７３】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基である。特定の変形において、Ｒ２は、フェニル基、フラニル基及びピリジニル基からなる群において選択され、前記フェニル基、フラニル基及びピリジニル基の置換基は、無置換であってもよく、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、１つ又は２つのメチル基などの少なくとも１つのメチル基）及びハロゲン原子（例えば、１個又は２個の塩素原子などの塩素）からなる群において選択される少なくとも１つの基などにより置換されていてもよい。例示的に、Ｒ２は、フェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基（２，４−ジメチルフェニル基など）、クロロフェニル基（３−クロロフェニル基など）、フラニル基（フラン−２−イル基など）、メチルフラニル基（５−メチルフラン−２−イル基など）、クロロフラニル基（５−クロロフラニル基など）、ピリジニル基（ピリジン−２−イル基など）又はメチルピリジニル基（６−メチルピリジン−２−イル基など）とすることができる。特定の実施形態において、Ｒ２は、ジメチルフェニル基（２，４−ジメチルフェニル基など）、クロロフェニル基（３−クロロフェニル基など）、フラニル基（フラン−２−イル基など）、メチルフラニル基（５−メチルフラン−２−イル基など）、クロロフラニル基（５−クロロフラニル基など）及びメチルピリジニル基（６−メチルピリジン−２−イル基など）からなる群において選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、フラン−２−イル基などのフラニル基であり、この基は、無置換である、又は少なくとも（ｌｅａｓｔ）１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に少なくとも１つのメチル基により置換されている（５−メチルフラン−２−イル基など）。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ’２は、水素原子である。
【００７５】
別の特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ’２は水素原子である。
【００７６】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はアゼパニル基であり、
前記ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はアゼパニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ’２は水素原子である、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００７７】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はピロリジニル基であり、
前記ピペリジニル又はピロリジニルが、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ’２が水素原子である、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００７８】
特定の実施形態において、ＨＥＴは、以下のリスト：
【００７９】
【表５】
2020505414.tif 000021
2020505414.tif 000022
2020505414.tif 000023
2020505414.tif 000024
において選択される群である。
【００８０】
特定の実施形態において、ＨＥＴは、ＨＥＴ１〜ＨＥＴ４４からなる群で選択される基である。
【００８１】
特定の実施形態において、ＨＥＴは、ＨＥＴ１、ＨＥＴ６、ＨＥＴ８、ＨＥＴ９、ＨＥＴ１１、ＨＥＴ１２、ＨＥＴ１５、ＨＥＴ２１、ＨＥＴ２３、ＨＥＴ２６、ＨＥＴ２７、ＨＥＴ２８、ＨＥＴ３１、ＨＥＴ３２、ＨＥＴ３３、ＨＥＴ３４、ＨＥＴ３５、ＨＥＴ３６、ＨＥＴ３７、ＨＥＴ３９、ＨＥＴ４０、ＨＥＴ４１、ＨＥＴ４２、ＨＥＴ４３、ＨＥＴ４８、ＨＥＴ４９、ＨＥＴ５１、ＨＥＴ５２、ＨＥＴ５４、ＨＥＴ５５、ＨＥＴ５６、ＨＥＴ５７、ＨＥＴ５８、ＨＥＴ５９、ＨＥＴ６０、ＨＥＴ６１、ＨＥＴ６４、ＨＥＴ６５、ＨＥＴ６６、ＨＥＴ６９、ＨＥＴ７０、ＨＥＴ７１、ＨＥＴ７２、ＨＥＴ７３、ＨＥＴ７８、ＨＥＴ８０及びＨＥＴ８３からなる群において選択される。さらなる特定の実施形態において、ＨＥＴは、ＨＥＴ１、ＨＥＴ６、ＨＥＴ３０、ＨＥＴ３８、ＨＥＴ４４、ＨＥＴ４７及びＨＥＴ７７からなる群において選択される。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＲ３−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２基である。さらなる特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＲ３−ＣＯ−ＣＨ２基である。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素原子である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基である。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｌ２は、ＣＲ４Ｒ’４基（式（ＩＩＩ）であるシクロプロピル基又は式（ＩＶ）であるシクロブチルなど）
【００８５】
【化１２】
2020505414.tif 000025
である。
特定の実施形態において、Ｌ２は、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基である。
【００８６】
さらなる特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＲ３−ＣＯ基又はＣＯ−ＮＨ基、特にＮＨ−ＣＯ基であり、Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基である。特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基であり、Ｌ２は、ＣＨ２基又は式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基である。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、ハロゲン原子（臭素など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イルなど）、ピロリジニル基（ピロリジン−１−イル基など）又はピペラジニル基（ピペラジン−１−イルなど）又はアゼパニル基（アゼパン−１−イルなど）であり、前記ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基又はピロリジニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基、特にメトキシ基など）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（イソブチル基など）、フェニル基又は複素環式基（置換又は無置換のフラニル基、特に５−メチルフラニル基又は５−エチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基など）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２基を表し、Ｌ２は、結合であり、
ＨＥＴが、以下のリスト：
【００８８】
【表６】
2020505414.tif 000026
において選択される、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００８９】
特定の実施形態において、本発明は、
Ａが、ＣＲ１ｅ基であり、
Ｒ１ａが、ハロゲン原子（臭素など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イルなど）又はピロリジニル基（ピロリジン−１−イル基など）であり、前記ピペリジニル基、モルホリニル基又はピロリジニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基、特にメトキシ基など）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（イソブチル基など）、フェニル基又は複素環式基（置換又は無置換のフラニル基、特に５−メチルフラニル基又は５−エチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基など）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２基を表し、Ｌ２は、結合であり、
ＨＥＴが、ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ６、ＨＥＴ７、ＨＥＴ８及びＨＥＴ９からなる群において選択される、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基、特に５−メチルフラニル基又は５−エチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基など）であり、
Ｌが、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２基を表し、Ｌ２は、結合であり、
ＨＥＴが、以下のリスト：
【００９１】
【表７】
2020505414.tif 000027
2020505414.tif 000028
において選択され、
ＨＥＴが、特に、ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ６、ＨＥＴ７、ＨＥＴ８及びＨＥＴ９からなる群において選択される、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００９２】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基若しくは５−エチルフラニル基、又は５−クロロフラニル、より詳細には５−クロロフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ−基を表し、Ｌ２は、ＣＲ４Ｒ’４基（式（ＩＩＩ）であるシクロプロピル基又は式（ＩＶ）であるシクロブチルなど）
【００９３】
【化１３】
2020505414.tif 000029
である、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａは、複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基）であり、
Ｒ２は、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基若しくは５−エチルフラニル基、又は５−クロロフラニル、より詳細には５−クロロフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２は、ＣＲ４Ｒ’４基（式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基又は式（ＩＶ）のシクロブチル基など）
【００９５】
【化１４】
2020505414.tif 000030
であり、
ＨＥＴは、以下のＨＥＴ基：
【００９６】
【表８】
2020505414.tif 000031
からなる群において選択される、式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００９７】
式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１ａは、ハロゲン、特に、臭素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基；複素環式基、特に、ピペラジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基又はアゼパン−１−イル基；ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアマイノ基、特にＮ（ＣＨ３）２基を表し、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子を表し、
Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、特に、メトキシ基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている、酸素原子若しくは窒素原子を含有する５員のヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）、特に、フラン−１−イル基、５−メチルフラン−２−イル基若しくは５−クロロフラン−２−イル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、特に、１つ以上のメチル基若しくは塩素原子により任意選択的に置換されているフェニル基；又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基、特に、６−メチルピリジン−２−イルを表し、
Ｒ’２は、水素原子であり、
Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、−ＣＨ２−基又はＣＲ４Ｒ’４基、特に、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基
【００９８】
【化１５】
2020505414.tif 000032
を表す。
【００９９】
式（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１ａは、ハロゲン、特に、臭素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基；複素環式基、特に、ピペラジン−１−イル基又はピペラジン−１−イル基を表し、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子を表し、
Ｒ１ｃは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、メチル基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はハロゲンにより任意選択的に置換されている、酸素原子又は窒素原子を含有する５員のヘテロアリール（ｈｅｔｏａｒｙｌ）基、特に、５−メチルフラン−２−イル基又は５−クロロフラン−２−イル基を表し、
Ｒ’２は、水素原子であり、
Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ基を表し、
Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、−ＣＨ２−基又はＣＲ４Ｒ’４基、特に、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基
【０１００】
【化１６】
2020505414.tif 000033
を表し、
ＨＥＴは、ＨＥＴ１、ＨＥＴ６、ＨＥＴ３０、ＨＥＴ３８、ＨＥＴ４４、ＨＥＴ４７、ＨＥＴ６７又はＨＥＴ７７である。
【０１０１】
本発明の特定の実施形態及び態様
用語「アルキル」とは、好ましくは１〜６つ、さらにより好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｓｅｃ−ブチルなどの１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状若しくは分岐状の置換されている又は無置換の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、１つ以上のハロゲン原子、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基よって、任意選択的に置換され得る。アルキル基のさらに可能な置換基はまた、−ＮＨ２基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基から選択される１つ以上の置換基を含む。
【０１０２】
用語アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素基を表す。３〜６個の炭素原子を含有するアルキニルの例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、及びこれらの異性体である。
【０１０３】
用語「アルキルオキシ」及び「アルキルチオ」は、それぞれ、酸素原子又は硫黄原子によって、本化合物の残りに連結している、上で定義したアルキル基を指す。
【０１０４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ」とは、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキルアミノ基のアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、複素環式基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基により置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【０１０５】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、独立して、上で定義した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。特定の実施形態において、ジアルキルアミノ基のアルキル基は、独立して、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、複素環式基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基により置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【０１０６】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの３〜１４個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を有する、１つの環を形成する、置換又は無置換アルキル基を表す。本発明のシクロアルキル基は、無置換であってもよく、又は例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により、特にＣＦ３基などの１個以上のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよい。
【０１０７】
用語「シクロアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又は−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基を指す。
【０１０８】
用語「アミノ基」は、−ＮＨ２基を表す。
【０１０９】
用語「ヒドロキシル基」は、−ＯＨ基を指す。
【０１１０】
用語「カルボニル」は、ＣＯ基を表す。
【０１１１】
用語「カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【０１１２】
用語「アミド」は、ＣＯ−ＮＨ２基を表す。
【０１１３】
用語「アルキルアミド」は、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【０１１４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミド」とは、ＣＯ−ＮＲＲ’を表し、Ｒ及びＲ’は、上で定義した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【０１１５】
スルホン基は、ＳＯ２基を表す。
【０１１６】
用語「アリール」は、フェニル、ａ−ナフチル、ｂ−ナフチル又はビフェニルなどの、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する、置換又は無置換の芳香族基を表す。
【０１１７】
用語「複素環式」とは、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素又は硫黄の中から選択される１個又はいくつかのヘテロ原子をさらに含む、上で示されているシクロアルキルを指す。これらは、一般に、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジチオラニル基及びアゼパニル基などの、４〜１４個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員環、６員環又は７員環である。用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又は硫黄の中から選択される１個又はいくつかのヘテロ原子をさらに含む、上で示されている、置換又は無置換のアリール基を指す。これらは、４〜１４個の炭素原子を一般に含む。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員、６員又は１０員のヘテロアリール基である。代表的なヘテロアリール基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、フラニル基、チオフェニル基、キノレイニル基及びイソキノレイニル基を含む。
【０１１８】
アリール基又は複素環式基は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基のうちの１個以上により任意選択的に置換され得る。ハロゲン原子とは、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素の原子、特に臭素、塩素又はフッ素の原子であると理解される。
【０１１９】
本発明による具体的な化合物は、以下を含む：
化合物１  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物２  Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物３  ２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物４  Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物５  ２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物６  Ｎ−｛３−メチル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ブチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物７  Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物８  Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
化合物９  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
化合物１０  Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
化合物１１  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
化合物１２  ２−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物１３  ２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物１４  ２−（２，２−ジフルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物１５  ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物１６  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物１７  Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物１８  Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物１９  ２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物２０  ２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物２１  ２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド
化合物２２  ２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド
化合物２３  ２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物２４  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物２５  ２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物２６  ２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物２７  ２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物２８  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物２９  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物３０  ２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物３１  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物３２  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−エチルフラン−２−イル）メチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物３３  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物３４  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物３５  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）アセトアミド
化合物３６  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド
化合物３７  ２−（３−ヒドラジニリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物３８  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物３９  ２−（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４０  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物４１  ２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４２  ２−［３−（ヒドロキシイミノ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４３  ２−｛３−［（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４４  ２−｛３−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４５  ２−（１−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４６  ２−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４７  ２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４８  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［（３Ｅ）−３−（２−メチルプロピリデン）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物４９  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物５０  ２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物５１  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
化合物５２  ２−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物５３  ２−（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物５４  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物５５  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［２−オキソ−３−（プロパン−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物５６  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物５７  ２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物５８  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物５９  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６０  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６１  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６２  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６３  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６４  ２−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物６５  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６６  １−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６７  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド
化合物６８  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミド
化合物６９  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７０  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７１  Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７２  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７３  １−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７４  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７５  ２−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド
化合物７６  Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７７  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物７８  ２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物７９  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アセトアミド
化合物８０  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物８１  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物８２  ２−（２−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド
化合物８３  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド
化合物８４  ２−［（３Ｚ）−３−ヒドラジニリデン−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物８５  ２−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物８６  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物８７  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物８８ａ  ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）アセトアミド
化合物８８  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物８９ａ  １−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
化合物８９  １−［３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物９０  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−（２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）アセトアミド
化合物９１  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［６−（メチルスルファニル）ナフタレン−２−イル］アセトアミド
化合物９２  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−［２−（エチルスルファニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］アセトアミド
化合物９３  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［２−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］アセトアミド
化合物９４  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物９５  １−（１−シクロプロパンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物９６  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート
化合物９７  ３−｛５−［（｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸
化合物９８  ２−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物９９  ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエート
化合物１００  ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエート
化合物１０１  ３−［５−（｛［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸
化合物１０２  ３−［５−（｛［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸
化合物１０３  ２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１０４  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物１０６ａ  ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１０６  ２−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１０７  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物１０８  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１１０  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（｛［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート、
化合物１１１  ３−｛５−［（｛［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸
化合物１１２  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル］−２−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物１１３  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物１１４  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］アセトアミド
化合物１１５  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［３−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物１１６  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物１１７  ２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１１８  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（オキサン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物１１９  １−［３−（メタンスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１２０  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］アセトアミド
化合物１２２  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（２−メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１２３  ２−（１−シクロプロパンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１２４  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１２５  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１２６  １−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１２７  １−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３０  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３１  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３２  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−エチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３３  Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３４  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３５  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３６  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３７  １−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１３９  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（フラン−２−イル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４０  Ｎ−［（４−クロロフェニル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４１  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４２  １−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４３  Ｎ−［（３−クロロフェニル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４４  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−｛２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４５  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４６  １−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４７  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４８  Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１４９  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１５０  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）アセトアミド
化合物１５２  ３−［５−（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパン酸
化合物１５３  Ｎ−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１５４  ３−｛５−［１−（｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝カルバモイル）シクロプロピル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸
化合物１５５  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１５６  Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１５７  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１５８  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１５９  １−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１６０  Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１６１  １−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１６２  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１６３  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１６４  １−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１６５  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１６６  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミド
化合物１６７  Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］アセトアミド
化合物１６８  １−（２，２−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１６９  １−（２，２−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１７０  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１７１  １−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）−Ｎ−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１７２  Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１７３  Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物１７４  １−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）−Ｎ−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド及び
化合物１７５  １−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド。
【０１２０】
本発明において、用語「ＲＯＲガンマ」、「ＲＯＲγ」及び「ＲＯＲｇ」は、互換的に使用される。
【０１２１】
「ＲＯＲγモジュレーター」とは、ＲＯＲγの活性を直接又は間接的のどちらかでモジュレートする化学化合物を指す。特に、ＲＯＲγモジュレーターは、ＲＯＲγの活性をモジュレートする、特に阻害する又は活性化し、より詳細には、直接又は間接的のどちらかで阻害する。ＲＯＲγモジュレーターは、ＲＯＲγのアンタゴニスト、インバースアゴニスト及びアゴニスト、特にアンタゴニスト及びインバースアゴニストを含む。
【０１２２】
ＲＯＲガンマモジュレーターは、医薬製品として使用することができる。したがって、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１２３】
本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。１種以上の他の治療活性物質と任意選択的に組み合わせた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、ＲＯＲガンマのモジュレートが、これを必要とする対象において正の効果を有する、疾患を治療するための方法に使用され得る。
【０１２４】
本発明は、ＲＯＲγ関連疾患を治療において使用するための、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物をさらに提供する。本発明はまた、これを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の投与を含む、ＲＯＲγ関連疾患を治療する方法を提供する。本発明は、ＲＯＲγ関連疾患の治療において使用するための、医薬の製造における、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用をさらに提供する。
【０１２５】
本発明の化合物は、自己免疫又は自己免疫関連疾患、炎症関連疾患、代謝性疾患及び／又は線維性疾患、胆汁鬱滞性疾患、胆汁鬱滞関連疾患又はがんなどのＲＯＲγ関連疾患の治療において特に使用され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、自己免疫又は自己免疫関連疾患、炎症関連疾患、代謝性疾患、線維性疾患、胆汁鬱滞性疾患又は胆汁鬱滞関連疾患の治療に使用される。
【０１２６】
用語「自己免疫疾患」は、身体に通常、存在する物質及び組織に対する身体の異常な免疫応答に起因する状態を表すために使用される。この疾患は、ある特定の臓器（例えば、Ｉ型糖尿病における膵臓、又は自己免疫甲状腺炎における甲状腺）に制限され得る、又は様々な場所における特定の組織（例えば、グッドパスチャー病は、肺及び腎臓における基底膜の疾患である。）が関与し得る。
【０１２７】
用語「炎症」は、宿主細胞、血管、及びタンパク質、並びに細胞／組織傷害及び元々の損傷に起因する壊死細胞／組織の原因を排除する、及び修復の過程を開始する働きをし得る他のメディエータを含めた、保護応答に起因する状態を表すために使用される。炎症反応は、疼痛、熱、紅化、腫脹、血管拡張、血流の増加及び機能喪失により現れることがある。
【０１２８】
線維症は、組織損傷への応答として、結合組織による、瘢痕形成及び細胞外マトリックスの過剰産生を含む、病理学的過程である。組織への損傷は、自己免疫反応及び機械的傷害を含めた、様々な刺激に起因し得る。このことは、臓器又は組織において発生する、反応性状態、良性状態又は病理学的状態とすることができる。傷害に応答して、これは、瘢痕化と呼ばれ、線維症が、単一細胞系から発生した場合、これは、線維腫と呼ばれる。生理学的に、結合組織の堆積により、その下の臓器又は組織のアーキテクチャ及び機能が完全に破壊される恐れがある。
【０１２９】
胆汁鬱滞は、肝細胞による排出の障害（肝細胞の胆汁鬱滞）による、又は肝内若しくは肝外胆管への胆汁流の閉塞（閉塞性胆汁鬱滞）による、胆汁流の低下として定義される。臨床実践において、胆汁鬱滞とは、肝臓からの胆汁の流れが減速される、又は遮断される任意の状態である。
【０１３０】
がんは、身体を侵す、又はこの他の部分に広がる可能性を有する異常な細胞成長を含む、疾患の大きなファミリーである。ＩＬ−１７発現がＲＯＲｇｔに依存する、免疫細胞を含めたいくつかのタイプの細胞によって産生されるＩＬ−１７は、いくつかのがんの悪性転換及び転移に寄与することが知られている。
【０１３１】
自己免疫疾患、自己免疫関連疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、胆汁鬱滞性疾患及びがんの例は、関節炎、喘息、重症なグルココルチコイド不応性喘息、現在及び／又は過去の肺感染症による喘息悪化、アジソン病、アレルギー、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫膵臓炎、自己免疫末梢神経障害、クローン病、セリアック病、大腸炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚筋炎、１型糖尿病、びまん性皮下全身性硬化症、湿疹、胃腸障害、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群、ループス、エリテマトーデス、ループス腎炎、混合型結合組織病、川崎病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ナルコレプシー、視神経炎、変形性膝関節症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発筋炎、乾癬、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、呼吸器障害、関節リウマチ、リウマチ熱、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、横断性脊髄炎、未分化結合組織疾患、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、ベーチェット病、アレルギー性接触皮膚炎、皮下エリテマトーデス、ドライアイ及び糸球体腎炎、心筋炎、急性肝不全（ＡＬＦ）（慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）を含む。）、肺線維症（特発性肺、間質性肺、嚢胞性線維症及び進行性塊状線維症）、肝線維症及び多様な病因の肝硬変（心代謝性疾患、アルコール消費、胆汁鬱滞、薬物、感染性因子、外傷、照射によって誘発される先天性の自己免疫源）、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、心臓線維症及び心筋線維症及び心内膜心筋線維症、動脈線維症、アテローム性動脈硬化／再狭窄、縦隔線維症（縦隔の軟部組織）、黄斑変性、網膜及び硝子体網膜症、眼の瘢痕化、白内障、アルツハイマー病、がん、局所性がん、播種性がん又は転移性がん、強皮症、神経膠芽腫、骨髄線維症（骨髄）、後腹膜線維症（腹膜後腔の軟部組織）、腎性全身性線維症（皮膚、関節、眼及び内臓）、ケロイド（皮膚）、腸線維症（例えば、クローン病及び膠原線維性大腸炎において起こる。）、腎線維症、強皮症及び全身性硬化症（皮膚、肺、腎臓、心臓及び胃腸管）、関節線維症（膝、肩、他の関節）、ペーロニー病（陰茎）、デュピュイトラン拘縮（手及び指）、癒着性関節包炎（肩）の一部の形態、肥満、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、妊娠性肝臓内胆汁鬱滞（ＩＣＰ）、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症（ＰＦＩＣ）、胆道閉鎖症、胆石症、感染性胆管炎、ランゲルハンス細胞組織球症に関連する胆管炎、アラジール症候群、非症候性管欠乏、肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、アルファ１−抗トリプシン欠乏症、胆汁酸合成の先天異常、薬物誘発性胆汁鬱滞、中心静脈栄養法（ＴＰＮ）関連胆汁鬱滞、乳がん及び乳がんの転移、膵臓がん及び膵臓がんの転移、膵管腺癌、肝臓がん及び肝臓がんの転移、肝細胞癌、肺がん及び肺がんの転移、非小細胞肺がん、結腸直腸がん及び結腸直腸がんの転移、直腸結腸癌、前立腺がん及び前立腺がんの転移、胆嚢がん及び胆嚢がんの転移を含む。
【０１３２】
特に、ＲＯＲｇモジュレーターは、喘息、強直性脊椎炎、自己免疫心筋症、自己免疫性肝炎、クローン病、慢性閉塞性増殖疾患（ＣＯＰＤ）、１型糖尿病、エリテマトーデス、ループス腎炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、心筋炎、肺線維症（特発性肺、間質性肺、嚢胞性線維症及び進行性塊状線維症）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、心臓線維症及び心筋線維症及び心内膜心筋線維症、動脈線維症、アテローム性動脈硬化／再狭窄、腸線維症（例えば、クローン病及び膠原線維性大腸炎において起こる。）、腎線維症、強皮症、全身性硬化症、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、胃がん、肝臓がん、精巣がん、子宮がん、白血病、腺癌、黒色腫及び中枢神経系組織のがんの治療に使用され得る。
【０１３３】
用語「治療」又は「治療すること」とは、これを必要とする対象における、障害の治療、予防又は防止を指す。治療は、障害を公表している対象（例えば、患者）に医薬組成物を投与して、障害を予防する、治癒する、この進行を遅延させる、反転させる、又は減速させ、これらにより患者の状態を改善することを含む。治療はまた、健常である、又は自己免疫障害、炎症性障害、線維性障害若しくは胆汁鬱滞性障害などの障害を発症するリスクにあるどちらか一方の対象に投与されてもよい。
【０１３４】
用語「対象」は、哺乳動物、より詳細には、ヒトを指す。本発明により治療される対象は、以前の及び／若しくは現在の薬物治療、関連病理、遺伝子型、リスク因子への暴露などの自己免疫、炎症、線維性及び胆汁鬱滞性の病理学的過程に関連するいくつかの基準、並びに任意の好適な免疫学的、生化学的又は酵素的方法により評価され得る任意の他の関連バイオマーカーに基づいて適切に選択され得る。
【０１３５】
実施例は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物が、どのように生成されて試験され得るかを示す。
【０１３６】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物のための中間生成物の合成及び精製の一般方法の詳細が、実施例１に提示されている。
【０１３７】
特定の反応中間体は、既に商業的に入手可能な、又は容易に合成され得る化合物から合成して精製され得る。
【０１３８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の合成及び精製の一般方法の詳細は、実施例２に提示されている。
【０１３９】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の合成の一般スキームが、図３Ａに提示されている。
【０１４０】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の所望の化合物を得るために生成される反応中間体中に任意選択的に存在する官能基は、恒久的に又は一時的のどちらかで保護基によって保護され得、これにより、所望の化合物の明確な合成を確実にする。保護及び脱保護の反応は、当業者によって周知の技法、又は「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｕｔｓ及びＧｒｅｅｎｅ、２００７年）という書物などの文献に記載されているものなどの技法に従い行われる。
【０１４１】
本発明による化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよい。本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の純粋な立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体）又は混合立体異性体、並びにラセミ混合物及び幾何異性体、又は互変異性体を含む。鏡像異性体として純粋な（又は富む）混合物が望ましい場合、最終生成物若しくはキラル中間体の精製、又は当業者により公知の方法に従う不斉合成（例えば、キラル反応剤及び触媒を使用する）のどちらかによって得ることができる。本発明によるある種の化合物は、様々な安定な互変異性体及びすべてのこれらの形態を有することができ、これらの混合物が、本発明に含まれる。純粋な立体異性体若しくは混合立体異性体、並びにラセミ混合物及び幾何異性体、又は互変異性体を得る及び特徴づける技法は、「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」（Ｒｅｄｄｙ及びＭｅｈｖａｒ、２００４年）という書物などの文献に記載されている。
【０１４２】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、反応媒体の溶媒蒸発後に、沈殿又は固体／液体抽出によって精製することができる。さらに又は他の精製工程は、文献、又は一層一般に、化学品に関する文献において周知な技法を適用することによって、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、又はこの化合物が固体形態として安定である場合、結晶化によって行うことができる（Ａｒｍａｒｅｇｏ及びＣｈａｉ、２００９年）。
【０１４３】
さらに、反応混合物から式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を単離するための適切な必要とされる精製及び／又は（再）結晶化工程は、アモルファス、多形、単結晶若しくは多結晶の形態を得るために使用され得る。このような多形は、医薬組成物及び／若しくは生物学的流体において、例えば、溶解度、固有の溶出速度、融点、生体利用率、並びに／又は多形状態から別の状態への可能な遷移に関して、個別の薬理学的性質及び／又は化学的性質を呈することがある。
【０１４４】
（再）結晶化アッセイは、様々な溶媒（イソプロパノール、アセトン、メタノール、ジイソプロピルエーテル又は水など）又はこれらの混合物のパネルにおいて、及び反応体積又は温度などの様々な条件を適用することにより行われ得る。得られた試料は、構造、溶解度、安定性、又は他の形態への転化などの特定の結晶形態の特徴を確立することが可能な、顕微鏡法、熱量測定法及び／又は分光法などの様々な技法によって分析され得る（Ｂａｕｅｒ、２００４年；Ｅｒｄｅｍｉｒら、２００７年；Ｍｏｒｉｓｓｅｔｔｅら、２００４年；Ｙｉｎ及びＧｒｏｓｓｏ、２００８年）。
【０１４５】
このような多形検討により、薬理学的観点及び製造観点の両方にとって、薬学的に許容される化合物の結晶形態を特徴づけることが可能になる。
【０１４６】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）のある種の化合物は、双性イオンの形態で単離され得、これらの形態の各々、及びこれらの混合物が本発明に含まれる。
【０１４７】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及びそれらの塩は、液体形態又は固体形態において安定となり得る。本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）のすべての固体形態及び液状形態を含み、これは、アモルファス、多形、単結晶形態及び多結晶形態を含む。特に、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、遊離形態又は溶媒和物形態、すなわち、溶媒の１つ以上の分子と、例えば、水（水和物）又はエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との会合形態又は組合せ形態で存在することができる。本発明はまた、対象に投与された後に、本発明において記載されている化合物、又は本発明による化合物に匹敵する治療的活性を有するこの代謝産物に変換される、本発明による化合物のプロドラッグを含む。
【０１４８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の具体的な化合物は、同位体（放射活性である、又はそうではない）により置き換えられた、構造の少なくとも１個の原子を含むことができる。本発明による化合物の構造に含まれ得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄から選択され得る。非放射活性である場合、吸収、分布、代謝及び排出（ＡＤＭＥ）検討を行う手段としてだけでなく、元の化合物の所望の生化学的効能及び選択性を保持し得る化合物を得るための手段として、安定な同位体が、水素（重水素の場合）又は炭素（１３Ｃの場合）の代わりに、構造内に選択的に取り込まれ得ると同時に、代謝運命が実質的に改変される。いくつかの好都合な場合において、この修飾は、元の化合物の安全性、効力及び／又は耐容性に及ぼす正の効果を持たせる可能性を有する（Ｍｕｔｌｉｂ、２００８年）。そうでない場合、放射活性同位体３Ｈ及び１４Ｃは、調製、及び物質のインビボでの生体利用率の検討における検出が容易であるので、それらは特に好ましい。重同位体（２Ｈなど）は、分析検討における内部標準として、及び目的の医薬品の可能な変形体として使用されるので、特に好ましい。
【０１４９】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、化合物の最終的な精製工程の間、又は塩の場合、塩を既に精製されている化合物に組み込むことによって得ることができる特定の塩、水和物及び多形として得られ得る。薬物開発の最適候補として、本発明の方法により生成する式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の選択は、スケールアップ段階における包括的なバイオ医薬品特徴づけ、並びに所望の投与経路及び治療的適応症にとって適切な固体製剤又は液状製剤向けに自動化され得る（Ｋｕｍａｒら、２００７年；Ｍａｈａｔｏ及びＮａｒａｎｇ、２０１１年；Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ、２００２年）。
【０１５０】
医薬製品としてのこれらの使用を考慮すると、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、このような化合物の有機塩基若しくは無機塩基、又は有機酸若しくは無機酸から得られる薬学的に許容される塩として製剤化され得る。代替的に、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、このような化合物の薬学的に許容される水和物又は多形として製剤化され得る。これらの塩、水和物及び多形は、化合物の最終的な精製工程の間、又は塩の場合、塩を既に精製されている化合物に組み込むことによって得られ得る（Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ、２００２年）。
【０１５１】
これらの塩類は、薬学的に許容される酸により調製され得るが、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩もまた、本発明の部分を形成する。特に、本発明による化合物が、塩の形態にある場合、この形態とは、アルカリ金属の塩、特にナトリウム若しくはカリウムの塩、又はアルカリ土類金属、特に、マグネシウム若しくはカルシウムの塩、又は有機アミン、より詳細に、アルギニン若しくはリシンなどのアミノ酸との塩である。
【０１５２】
本発明は、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び任意選択的に少なくとも１種の薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物は、医薬品背景内において許容される、１種若しくはいくつかの賦形剤又はビヒクルを含んでもよい（例えば、液体製剤、生理食塩水溶液剤、生理学的溶液剤、等張性溶液剤のために）。
【０１５３】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤とを混合するステップを含む、このような医薬組成物の調製方法である。これらの方法は、例えば、慣用的な混合法、溶解法、造粒法、糖衣作製法、粉末化法、エマルション化法、封入法、捕捉法、凍結乾燥法又は噴霧乾燥（Ｇｅｎｎａｒｏ、２０００年；Ｒｏｗｅら、２００３年）を含む。
【０１５４】
語句「薬学的に許容される」とは、薬理学的／毒物学的観点から、患者に対して、並びに組成物、製剤、安定性、患者の許容性及び生体利用率に関する物理的／化学的観点から、製造医薬品化学者に対して、許容可能な特性及び／又は物質を指す。
【０１５５】
用語「担体」、「ビヒクル」又は「賦形剤」は、それ自体が治療剤ではない、任意の物質であって、組成物の投与量単位の取扱い特性若しくは保管特性を改善するため、又はの個別の物品への形成を可能にする若しくは容易にするため、対象への治療剤を送達するための担体、ビヒクル及び／又は希釈剤として使用される医薬組成物に添加される、任意の物質を指す。本発明の医薬組成物は、個々に又は組合せのどちらかで、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤などの中から選択される１種又はいくつかの作用剤又はビヒクルを含むことができる。これらの製剤（液体及び／又は注射可能物及び／又は固体）に有用な作用剤又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、リポソームなどである。許容可能な賦形剤は、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、風味剤、色素、フレグランス、ステアリン酸、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム並びにカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、ラクトース、スクロース、デンプン、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールなどのポリマー、並びに組成物の風味、香り又は外観を改善するために添加される他の薬学的に許容される物質の中から選択され得る。
【０１５６】
本化合物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤などの固体形態又は液状形態、エアゾール剤、滅菌溶液剤、懸濁液剤又はエマルション剤などにおいて構成され得る。本組成物は、固体の事前の製剤化組成物で提供されてもよく、この場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散されており、この結果、本組成物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの等価な有効投与量形態に容易に小分けにされ得る。さらに、一緒にした組成物は、持続放出製剤を使用して送達されてもよい。
【０１５７】
本組成物は、延長放出及び／又は減速放出を確実にするガレヌス形態（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍ）又はデバイスにより、注射可能な懸濁液剤、ゲル剤、油剤、丸剤、坐剤、散剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、エアゾール剤などとして最終的に製剤化され得る。この種の製剤の場合、セルロース、カーボネート又はデンプンなどの作用剤が、有利なことに使用され得る。本発明の組成物はまた、小型単層ラメラ小胞、大型単層ラメラ小胞及び多層ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で製剤化され得る。リポソームは、以下に限定されないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン及びステアリルアミン、トリグリセリドなどの中性脂質及びこれらの組合せなどの両親媒性脂質を含めた、様々な脂質から形成され得る。
【０１５８】
本発明の組合せ医薬品は、経口、局所、舌下、経鼻、直腸、経粘膜、経皮、腸内、筋肉内、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、肺内又は眼内経路を使用することにより、当分野において公知の方法を使用することにより、全身性又は非経口的に投与され得る。
【０１５９】
経口投与向け製剤は、固体錠剤及びカプセル製剤に加えて、水溶液剤及び懸濁液剤の形態にあってもよい。水溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌散剤又は顆粒剤から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は様々な緩衝液に溶解することができる。
【０１６０】
吸入による投与の場合、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の好適なガスを単独で又は組み合わせて使用することによる、加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー形（ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｐｒａｙ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で都合よく送達される。加圧エアゾール剤は、懸濁液剤又は溶液剤として製剤化されてもよく、適切な噴射製剤、及び界面活性剤、共溶媒などの様々な賦形剤を含む。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、計量した量を送達するための弁を設けることにより決定され得る。吸入器又は吸送器において使用するための、化合物、及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤からなる粉末ミックスを含有する、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジが製剤化され得る。
【０１６１】
組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされ得、又はそうでない場合、調合されて、作用の延長という利点をもたらす剤形を実現することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与用及び外側投与用の構成成分を含むことができ、後者の外側投与用の構成成分は、前者の内側投与用の構成成分の上から包まれた形態にある。２種の構成成分は、胃における崩壊に耐性を示すよう働く腸溶層により隔離され得、内側構成成分が十二指腸まで無傷のまま通過することができる又は放出が遅延され得る。このような腸溶層又はコーティング剤に様々な物質が使用され得、このような物質は、シェラック及び酢酸セルロースなどのものを含むいくつかのポリマー酸を含む。
【０１６２】
本医薬組成物が経口投与向け又は注射によって組み込まれ得る液状形態は、水溶液剤、好適に風味付けされたシロップ剤、水性懸濁液剤又は油性懸濁液剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油などの可食油との風味付けされたエマルション剤、並びにエリキシル剤、及び類似の医薬品用ビヒクルを含む。水性懸濁液に好適な分散化剤又は懸濁化剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンなどの合成ガム及び天然ガムを含む。好適に風味付けされた懸濁化剤又は分散化剤中の液状形態はまた、合成ガム及び天然ガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含むことができる。非経口投与の場合、滅菌懸濁液剤及び溶液剤が望ましい。当業者は、本発明に潜在的に付随する有利な特性が、文献、例えば「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（２００７年；Ｍａｈａｔｏ  Ｒ（編）；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓによる出版）という書物にやはり説明される通り、想定される下記の添加によって改変されないように、又は実質的に改変されないように、これらの組成物に添加される可能な化合物（単数又は複数）の選択に注意を払うであろう。
【０１６３】
本明細書において開示されている医薬組成物は、ＲＯＲγ関連疾患を治療するのに有用であると理解され、すなわち、活性成分は、これらの所期の目的を実現する量で含まれている。この範囲において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、上で定義されている医薬組成物を使用することによって有効量で投与されるべきである。投与は、必要な場合、このような化合物に通常、使用される投与量と比較した場合、最適又は準最適となり得る量で、毎日、投与され得る、又は１日あたり数回でさえ投与され得る。
【０１６４】
用語「有効量」は、所望の治療的結果を生じるのに十分な量の化合物の量を指す。特に、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、所望の結果を呈するのに十分な量で投与される。
【０１６５】
投与される式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の最適投与量は、当業者により容易に決定され得、使用される具体的な化合物、調製物の強度、投与形式及び治療される状態の重症度に応じて様々となろう。さらに、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含めた、治療される具体的な患者に関連する因子が、投与量及び間隔を調節するために必要となろう。同時又は個別の投与に関する頻度及び／又は用量は、患者、病理、投与の形態などに応じて、当業者により適合され得る。例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、０．０１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日となる量でこの投与を可能にする投与量で供給されるべきである。
【０１６６】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、市販されている、又は開発中の１種以上の他の治療活性物質と組み合わせて、有利に製剤化及び／又は投与され得、該治療活性物質は、具体的な自己免疫障害、炎症性障害、線維性障害若しくは胆汁鬱滞性障害、又は医療設定における前記障害に関連して見出され得る、及びやはり治療されるべき任意の他の障害に応じて選択される。このような組合せ投与は、以下の２つの可能性を含む：２種の薬剤が、実質的に類似した時間に対象に投与される、又は２種の薬剤が、重なってもよい若しくは同時であってもよい、又はそうでなくてもよい独立した間隔で、異なる時間に対象に投与される。したがって、本発明はまた、治療において、特に自己免疫障害、炎症性障害、線維性障害又は胆汁鬱滞性障害の治療において、同時に、個別に又は逐次に使用するための、別の治療活性剤を伴う本発明の化合物を含む、キットオブパーツに関連する。
【０１６７】
本発明はまた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療活性剤を含む医薬組成物に関する。
【０１６８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物と共に有利に製剤化及び／又は投与され得る活性剤の非排他的リストは以下を含む：
・  抗炎症
・抗酸化剤
・免疫抑制剤
・喘息の治療に使用される薬剤
・乾癬の治療に使用される薬剤
・呼吸器疾患の治療に使用される薬剤
・肝臓保護剤
・心不全又は冠不全の治療に使用される薬剤である、抗昇圧剤及び抗血圧降下剤
・抗凝固剤、血管拡張剤
・抗虚血剤
・抗糖尿病剤、脂質低下剤、コレステロール低下剤、抗アテローム性動脈硬化剤及び抗肥満剤などの代謝性疾患の治療に使用される薬剤
・抗ウイルス剤
・抗がん剤及びがん予防剤
・抗胆汁鬱滞剤
・抗線維化剤
・抗ＮＡＦＬＤ剤
・抗ＮＡＳＨ剤
【０１６９】
特定の実施形態において、本発明は、抗線維化剤、抗ＮＡＦＬＤ剤又は抗ＮＡＳＨ剤と組み合わせた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用に関する。したがって、本発明は、
ａ）  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩などのＲＯＲガンマモジュレーター、及び
ｂ）  別の治療活性剤
を含む、第１の組合せ物に関する。
【０１７０】
特定の実施形態において、他の治療活性剤は、抗線維化剤、抗ＮＡＦＬＤ剤又は抗ＮＡＳＨ剤である。別の特定の実施形態において、他の治療活性剤は、以下に定義されているＰＰＡＲアクチベーターである。
【０１７１】
特定の実施形態において、本組合せ物は、ＲＯＲガンマモジュレーター及び他の治療活性剤、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物である。
【０１７２】
別の実施形態において、本組合せ物は、組合せ物の構成成分ａ）及びｂ）を含むキットオブパーツである。本発明のキットオブパーツは、上記の疾患のいずれかの治療において、連続して、個別に又は同時に使用するためのものである。
【０１７３】
別の態様において、本発明は、ＲＯＲγモジュレーターとＰＰＡＲアクチベーターとの組合せ物に関する。特定の実施形態において、本発明は、ＲＯＲγモジュレーター及びＰＰＡＲアクチベーターを含む組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、同時使用、個別使用又は逐次使用のためのＲＯＲγモジュレーター及びＰＰＡＲアクチベーターを含むキットオブパーツに関する。
【０１７４】
ＰＰＡＲ（α、β／δ（本明細書のこれ以降δ）、γ）は、ホルモン活性化核内受容体ファミリーに属する。ＰＰＡＲ又は「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」は、以下のリガンド：ステロイド／甲状腺ホルモン／レチノイドによって活性化された転写因子のスーパーファミリーからの核内受容体である。現在のところ、マウス及びヒトにおいて、３種のＰＰＡＲアイソタイプ：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγが特定されている。ヒトにおけるＰＰＡＲβ／δ発現は、偏在しているように思われる一方、ＰＰＡＲα及びγは、様々な組織分布を示す（Ｂｒａｉｓｓａｎｔ  Ｏ及びＷａｈｌｉ  Ｗ、１９９８年）。ＰＰＡＲαは、高い脂肪酸の異化活性を有する細胞、及び高いペルオキシゾーム活性を有する細胞（肝細胞、心筋細胞、腎近位尿細管、腸粘膜）において発現される。ＰＰＡＲβ／δは、大部分の組織において、偏在して、かつ豊富に発現される。ＰＰＡＲγ発現に関する限り、これは、脂肪組織、ある免疫系細胞及び網膜に主に限定され、他の臓器においてわずか微量しか存在しない（Ｂｒａｉｓｓａｎｔ  Ｏ及びＷａｈｌｉ  Ｗ、１９９８年）。
【０１７５】
ＰＰＡＲαの例を挙げると、この作用は、脂質低下作用を有するフィブレートなどのクラスの化合物により媒介される。例えば、脂肪酸、エイコサノイド（ロイコトリエンＢ４）及び８（Ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸などの天然リガンドもまた、特定されている（Ｋｌｉｅｗｅｒ  ＳＡら、１９９７年）。ＰＰＡＲは、主に脂質及びグルコース代謝に関わっている。フィブレートなどのＰＰＡＲアクチベーターは、ＰＰＡＲαの活性化により、血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度の調節を可能にする（Ｈｏｕｒｔｏｎ  Ｄら、２００１年）。フィブレート治療により、肝臓における脂肪酸酸化の増大がもたらされる。フィブレートはまた、トリグリセリドの合成を低減させる（Ｓｔａｅｌｓ  Ｂ及びＡｕｗｅｒｘ  Ｊ、１９９８年）。ＰＰＡＲαアクチベーターはまた、高血糖症及びインスリンのレベルを修正することが可能である。フィブレートはまた、食物摂取及びレプチン遺伝子発現と無関係な機構により脂肪組織量を低減する（Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ  Ｍら、２０００年）。ＰＰＡＲγアゴニストの治療的関心は、２型糖尿病の治療において幅広く検討されてきた（Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ  ＢＭ、１９９８年）。ＰＰＡＲγアゴニストは、２型糖尿病の動物モデルとヒトの両方において、標的組織のインスリン感度を回復して、血漿グルコース、脂質及びインスリンレベルを低減することが示されている（Ｒａｍ  ＶＪ、２００３年）。リガンドによるＰＰＡＲ活性はまた、炎症、血管新生、細胞増殖及び分化、アポトーシスなどの過程、並びにｉＮＯＳ、ＭＭＰアーゼ及びＴＩＭＰの活性に関与する遺伝子の発現を調節する際に、ある役割を果たす。ケラチノサイトにおけるＰＰＡＲαの活性化により、分化に関与する遺伝子のこのような増殖及び発現が停止する（Ｋｏｍｕｖｅｓ  ＬＧら、２０００年）。ＰＰＡＲは、ＮＦ−κＢなどの他の転写因子、又はＳＴＡＴ及びＡＰ−１などの転写活性化因子を含む転写機構を負に妨害するので、抗炎症特性を有する（Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ  Ｂ及びＷａｈｌｉ  Ｗ、１９９９年）。前記抗炎症及び抗増殖性特性により、ＰＰＡＲ（特に、ＰＰＡＲα）は、脈管閉塞性疾患（アテローム性動脈硬化など）、高血圧症、血管新生に関連する疾患（糖尿病性網膜症など）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、乾癬など）及び腫瘍性疾患（発がんなど）などの疾患の治療のための興味深い治療標的となる。
【０１７６】
本発明の組合せ物は、医薬として使用され得る。特定の実施形態において、本組合せ物は、上記の疾患の１つの治療のために使用される。ＲＯＲγモジュレーター及びＰＰＡＲアクチベーターは、それぞれ、これを必要とする対象に、治療有効量で投与される。
【０１７７】
特定の実施形態において、組合せ物中のＲＯＲモジュレーターは、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物である。
【０１７８】
特定の実施形態において、組合せ物中のＰＰＡＲアクチベーターは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα／δ（又は二重ＰＰＡＲα／δ）、ＰＰＡＲα／γ（又は二重ＰＰＡＲα／γ）、ＰＰＡＲγ／δ（又は二重ＰＰＡＲγ／δ）又はＰＰＡＲα／γ／δ（又はパン−ＰＰＡＲ）アクチベーターである。
【０１７９】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲアルファアゴニストは、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ペマフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ビニフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブリン酸、ニコフィブレート、ピリフィブレート、プラフィブリド、ロニフィブレート、テオフィブレート、トコフィブレート又はＳＲ１０１７１などのフィブレートである。
【０１８０】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲガンマアゴニストは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素化ピオグリタゾン、エファツタゾン（ｅｆａｔｕｔａｚｏｎｅ）、ＡＴｘ０８−００１、ＯＭＳ−４０５、ＣＨＳ−１３１、ＴＨＲ−０９２１、ＳＥＲ−１５０−ＤＮ、ＫＤＴ−５０１、ＧＥＤ−０５０７−３４−Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ−３００１又はＡＬＬ−４などのグリタゾン（又はチアゾリジンジオン）である。
【０１８１】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲデルタアゴニストは、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル（Ｅｎｄｕｒａｂｏｌ）又は（｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパル又は｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルシルファニル（ｙｌｍｅｔｈｙｌｓｙｌｆａｎｙｌ）］−フェノキシ｝−酢酸）、ＧＷ０７４２（［４−［［［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−５−チアゾリル］メチル］チオ］−２−メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ−５９３又はＮＣＰ−１０４６である。
【０１８２】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニストは、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル又はＤＳＰ−８６５８などのグリタザルである。
【０１８３】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲアルファ／デルタ二重アゴニストは、エラフィブラノル（ＧＦＴ５０５）又はＴ９１３６５９である。
【０１８４】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲガンマ／デルタ二重アゴニストは、コンジュゲートされているリノール酸（ＣＬＡ）又はＴ３Ｄ−９５９である。
【０１８５】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストは、ＩＶＡ３３７、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブレート、ロベグリタゾン又はＣＳ０３８である。
【０１８６】
より特定の実施形態において、ＰＰＡＲアクチベーターは、式（ＩＩ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１８７】
【化１７】
2020505414.tif 000034
であり、
式中、
Ｙ１は、ハロゲン、Ｒａ又はＧａ−Ｒａ基を表し、
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２−ＣＨ２基を表し、
Ｙ２は、Ｇｂ−Ｒｂ基を表し、
Ｇａ及びＧｂは、同一であり又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒａは、水素原子、無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、１個以上のハロゲン原子により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基，（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキルチオ基又は複素環式基を表し、
Ｒｂは、少なくとも−ＣＯＯＲｃ基によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子、又は１個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又は複素環式基を表し、
Ｙ４及びＹ５は、同一であり又は異なり、１個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、又は複素環式基を表す。
【０１８８】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｙ１は、ハロゲン、Ｒａ又はＧａ−Ｒａ基を表し、
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ基を表し、
Ｙ２は、Ｇｂ−Ｒｂ基を表し、
Ｇａ及びＧｂは、同一であり又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、特に、１個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基を表し、
Ｒｂは、−ＣＯＯＲ３基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｙ４及びＹ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。
【０１８９】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｙ１は、Ｒａ又はＧａ−Ｒａ基を表し、
Ａは、ＣＨ２−ＣＨ２基を表し、
Ｙ２は、Ｇｂ−Ｒｂ基を表し、
Ｇａは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｇｂは、酸素原子を表し、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を表し、
Ｒｂは、少なくとも−ＣＯＯＲｃ基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｙ４及びＹ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。
【０１９０】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｙ１は、ハロゲン原子又はＲａ又はＧａ−Ｒａ基を表し、
Ａは、ＣＨ２−ＣＨ２基を表し、
Ｙ２は、Ｇｂ−Ｒｂ基を表し、
Ｇａは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｇｂは、酸素原子を表し、
Ｒａは、１個以上のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基を表し、
Ｒｂは、１個以上のハロゲン原子により置換されている又は置換されていない（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、少なくとも−ＣＯＯＲｃ基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｙ４及びＹ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。
【０１９１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｇｂは酸素原子であり、Ｒｂは、−ＣＯＯＲｃ基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、又は直鎖状若しくは分岐状の無置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。
【０１９２】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｙ１は、１個以上のハロゲン原子により置換されている又は置換されていない、直鎖状又は分岐状の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を含む（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基である。
【０１９３】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン（エラフィブラノル又はＧＦＴ５０５）、１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−トリフルオロメチルオキシフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−トリフルオロメチルオキシフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、２−［２，６−ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸、及び２−［２，６−ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸イソプロピルエステルからなる群において選択される。
【０１９４】
より特定の実施形態において、ＰＰＡＲアクチベーターは、１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン（又はエラフィブラノル−ＧＦＴ５０５）又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１９５】
特定の態様において、本発明は、
ｉ）  ＲＯＲガンマモジュレーター、特に式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩
ｉｉ）  ＰＰＡＲアクチベーター、特に、式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ物に関する。
【０１９６】
特定の実施形態において、本組合せ物は、
ｉ）  ＲＯＲガンマモジュレーター、特に式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ）  ＰＰＡＲアクチベーター、特に、式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉｉ）  薬学的に許容される担体
を含む組成物である。
【０１９７】
特定の実施形態において、本組合せ物は、上記の疾患のいずれかの治療において、連続して、個別に又は同時に使用するための、
ｉ）  ＲＯＲガンマモジュレーター、特に式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ）  ＰＰＡＲアクチベーター、特に、式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩
を含む、キットオブパーツである。
【０１９８】
以下の実施例を一読すると、本発明の他のいくつかの利点が浮き彫りになる。これらの利点は、例示的なデータとしてみなされるべきであり、限定的なものとしてみなされるべきではない。
【実施例】
【０１９９】
化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法に従う。出発原料及び溶媒は、市販供給業者（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ）から購入し、さらに精製することなく、入手したまま使用した。一部の出発原料は、当業者によって容易に合成され得る。空気及び水分に敏感な反応は、窒素の不活性雰囲気下で行い、ガラス器具はオーブン乾燥した。反応収率を最適化する試みは行わなかった。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  ＵＶ２５４（２５０μｍ）プレート上で行った。可視化は、ＵＶ光を用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のＧｅｄｕｒａｎシリカゲル６０（４０−６３μｍ）上で行った。融点（ｍｐ）は、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４５を用いて記録し、補正しない。マイクロ波照射実験はすべて、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置において行った。１Ｈスペクトルは、３００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｉ  分光計で記録した。ケミカルシフト（δ）は、内部標準として重水素化溶媒の水素化残留物に対する参照によって、ｐｐｍ（百万分率）で報告する：ＤＭＳＯ−ｄ６の場合、２．５０ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３の場合、７．２６ｐｐｍ、及びメタノール−ｄ４の場合、３．３１及び４．７８である。スペクトルの分裂パターンは、以下の通り表す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ  ｓ、ブロードなシングレット。カップリング定数（Ｊ）は、最も近い０．１Ｈｚを引用する。試験化合物はすべて、ＭｅＯＨ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（０．１％ギ酸を含有する）のグラジエントを使用する、ＷａｔｅｒｓカラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６＊７５ｍｍ）を備えたＭｅｒｃｋ  ＨＩＴＡＣＨＩ  Ｌａｃｈｒｏｍ  Ｌ−７０００シリーズ及びＭｅｒｃｋ  ＨＩＴＡＣＨＩダイオードアレイ検出器Ｌ−７４５５で、ＨＰＬＣによって評価すると、≧９５％の化学純度を示した。クロマトグラムは、Ｌａｃｈｒｏｍソフトウェアバージョン８９０−８８００−０９を用いて解析した。質量分析法の測定は、ＷａｔｅｒｓカラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６＊７５ｍｍ）及びＭｅＯＨ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（０．１％ギ酸を含有する）のグラジエント（クロマトグラムは、Ｅｍｐｏｗｅｒ３ソフトウェアを用いて解析した。）を使用する、Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ  ＱＤａ検出器を備えるＡｌｌｉａｎｃｅ２６９５及びＤＡＤ検出器２９９８で行った又はこの測定は、ＷａｔｅｒｓカラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６＊７５ｍｍ）及びＭｅＯＨ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（０．１％ギ酸を含有する）のグラジエント（クロマトグラムは、ＭａｓｓＬｙｎｘ４．１を用いて解析した。）を使用する、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５バイナリーグラジエントモジュール、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／可視検出器及びＡｃｑｕｉｔｙ  ＱＤａ検出器を備える装置で行った。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５バイナリーグラジエントモジュール、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／可視検出器、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＱＤａ検出器及びＷａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネージャーを備える装置で、ＷａｔｅｒｓカラムＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ  Ｃ１８（７μｍ、１９＊１５０ｍｍ）及びＭｅＯＨ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（０．１％ギ酸を含有する）のグラジエント（クロマトグラムは、ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１を用いて解析した。）を使用して行った。溶媒はすべて、ＨＰＬＣグレードである。
【０２００】
本発明の化合物は、以下に示されている合成の一般方法及び一般プロトコルに準拠して調製する。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の調製に好適な代表的な手順は、中間体（図１及び図２）及び最終（図３）化合物の反応スキームに概説されている。試薬及び条件を順応させて、代替的な置換基を有する、本発明において包含されるさらなる化合物を生成するよう、又は一層高い収率及び／若しくは一層高い純度のこのような化合物を実現するよう追加の工程を使用する。
【０２０１】
［実施例１］  本発明による化合物を合成するための中間体の合成
以下において、「実施例Ｘ」と称される化合物は、本発明の化合物の合成に使用した中間化合物である。
【０２０２】
一般的な処理及び精製工程は、当業者により周知の技法、又は文献に記載されているものなどの技法に従って行う。反応は、水、ブライン又は飽和ＮＨ４Ｃｌのいずれかによってクエンチした。反応に使用した過剰溶媒又は溶媒を減圧下で除去した。水層を非水混和性溶媒（例えばＥｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて３回、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して溶液を減圧下において濃縮した。粗製物質の精製は、濃ＨＣｌ及び／又は２Ｎ  ＮａＯＨを使用する二重抽出、塩酸塩形成、又は標準混合物系（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上での精製のどちらかによって実現した。
【０２０３】
［実施例１ａ］  本発明による化合物を合成するための酸中間体の合成
中間体実施例２：２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）酢酸（図１ＡＡ）
【０２０４】
【表９】
2020505414.tif 000035
2020505414.tif 000036
【０２０５】
中間体実施例１１：２−（２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）酢酸（図１ＡＢ）
【０２０６】
【表１０】
2020505414.tif 000037
2020505414.tif 000038
【０２０７】
中間体実施例１２：２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）酢酸（図１ＡＣ）
【０２０８】
【表１１】
2020505414.tif 000039
2020505414.tif 000040
【０２０９】
中間体実施例１３：２−（２，２−ジフルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）酢酸（図１ＡＤ）
【０２１０】
【表１２】
2020505414.tif 000041
2020505414.tif 000042
【０２１１】
中間体実施例１４：２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（図１ＡＥ）
【０２１２】
【表１３】
2020505414.tif 000043
【０２１３】
中間体実施例１５：２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）酢酸（図１ＡＦ）
【０２１４】
【表１４】
2020505414.tif 000044
【０２１５】
中間体実施例１７：２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）酢酸塩酸塩（図１ＡＧ）
【０２１６】
【表１５】
2020505414.tif 000045
2020505414.tif 000046
【０２１７】
中間体実施例２３：２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）酢酸（図１ＡＨ）
【０２１８】
【表１６】
2020505414.tif 000047
2020505414.tif 000048
【０２１９】
中間体実施例２４：２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（図１ＡＩ）
【０２２０】
【表１７】
2020505414.tif 000049
【０２２１】
中間体実施例２５：２−（３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（図１ＡＩ）
【０２２２】
【表１８】
2020505414.tif 000050
【０２２３】
中間体実施例２６：２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（図１ＡＩ）
【０２２４】
【表１９】
2020505414.tif 000051
【０２２５】
中間体実施例２７：２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）酢酸（図１ＡＪ）
【０２２６】
【表２０】
2020505414.tif 000052
【０２２７】
中間体実施例２８：２−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）酢酸（図１ＡＫ）
【０２２８】
【表２１】
2020505414.tif 000053
【０２２９】
中間体実施例２９：２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）酢酸（図１ＡＬ）
【０２３０】
【表２２】
2020505414.tif 000054
【０２３１】
中間体実施例３０：２−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（図１ＡＭ）
【０２３２】
【表２３】
2020505414.tif 000055
【０２３３】
中間体実施例３１：２−［２−オキソ−３−（プロパン−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（図１ＡＮ）
【０２３４】
【表２４】
2020505414.tif 000056
2020505414.tif 000057
【０２３５】
中間体実施例３３：１−（２−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＯ）
【０２３６】
【表２５】
2020505414.tif 000058
2020505414.tif 000059
【０２３７】
中間体実施例３４：２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（図１ＡＰ）
【０２３８】
【表２６】
2020505414.tif 000060
2020505414.tif 000061
2020505414.tif 000062
【０２３９】
中間体実施例３５：１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＱ）
【０２４０】
【表２７】
2020505414.tif 000063
2020505414.tif 000064
【０２４１】
中間体実施例３６：１−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＲ）
【０２４２】
【表２８】
2020505414.tif 000065
2020505414.tif 000066
【０２４３】
中間体実施例３７：１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＳ）
【０２４４】
【表２９】
2020505414.tif 000067
【０２４５】
中間体実施例３８：１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＴ）
【０２４６】
【表３０】
2020505414.tif 000068
【０２４７】
中間体実施例３９：２−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（図１ＡＵ）
【０２４８】
【表３１】
2020505414.tif 000069
2020505414.tif 000070
【０２４９】
中間体実施例４０：１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＶ）
【０２５０】
【表３２】
2020505414.tif 000071
【０２５１】
中間体実施例４１：１−｛１−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＷ）
【０２５２】
【表３３】
2020505414.tif 000072
2020505414.tif 000073
【０２５３】
中間体実施例４３：１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＹ）
【０２５４】
【表３４】
2020505414.tif 000074
2020505414.tif 000075
【０２５５】
中間体実施例４６：２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル）酢酸（図１ＢＢ）
【０２５６】
【表３５】
2020505414.tif 000076
【０２５７】
中間体実施例５１：２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）酢酸（図１ＢＧ）
【０２５８】
【表３６】
2020505414.tif 000077
【０２５９】
中間体実施例５２：２−（２−エトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）酢酸（図１ＢＨ）
【０２６０】
【表３７】
2020505414.tif 000078
【０２６１】
中間体実施例５３：２−［６−（メチルスルファニル）ナフタレン−２−イル］酢酸（図１ＢＩ）
【０２６２】
【表３８】
2020505414.tif 000079
【０２６３】
中間体実施例５４：２−［２−（エチルスルファニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］酢酸（図１ＢＪ）
【０２６４】
【表３９】
2020505414.tif 000080
【０２６５】
中間体実施例５５：２−［２−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル］酢酸（図１ＢＫ）
【０２６６】
【表４０】
2020505414.tif 000081
2020505414.tif 000082
【０２６７】
中間体実施例５６：１−（１−シクロプロパンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＬ）
【０２６８】
【表４１】
2020505414.tif 000083
【０２６９】
中間体実施例５７：２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝酢酸（図１ＢＭ）
【０２７０】
【表４２】
2020505414.tif 000084
2020505414.tif 000085
【０２７１】
中間体実施例５８：２−［３−（２−メタンスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（図１ＢＮ）
【０２７２】
【表４３】
2020505414.tif 000086
2020505414.tif 000087
【０２７３】
中間体実施例５９：２−［３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（図１ＢＯ）
【０２７４】
【表４４】
2020505414.tif 000088
【０２７５】
中間体実施例６１：１−（１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＱ）
【０２７６】
【表４５】
2020505414.tif 000089
2020505414.tif 000090
2020505414.tif 000091
【０２７７】
中間体実施例６４：２−［３−（メチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（図１ＢＴ）
【０２７８】
【表４６】
2020505414.tif 000092
2020505414.tif 000093
【０２７９】
中間体実施例６５：２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］酢酸（図１ＢＵ）
【０２８０】
【表４７】
2020505414.tif 000094
2020505414.tif 000095
2020505414.tif 000096
【０２８１】
中間体実施例６７：１−［２−（２−メトキシアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＷ）
【０２８２】
【表４８】
2020505414.tif 000097
2020505414.tif 000098
【０２８３】
中間体実施例６８：２−（１−シクロプロパンカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（図１ＢＸ）
【０２８４】
【表４９】
2020505414.tif 000099
2020505414.tif 000100
【０２８５】
中間体実施例６９：１−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＹ）
【０２８６】
【表５０】
2020505414.tif 000101
2020505414.tif 000102
2020505414.tif 000103
【０２８７】
中間体実施例７０：１−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＺ）
【０２８８】
【表５１】
2020505414.tif 000104
2020505414.tif 000105
【０２８９】
中間体実施例７１：１−（１−アセチルインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸＝１−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＡ、１ＣＢ）
【０２９０】
【表５２】
2020505414.tif 000106
【０２９１】
中間体実施例７２：１−（２−アセチルイソインドリン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸＝１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＡ、１ＣＢ）
【０２９２】
【表５３】
2020505414.tif 000107
【０２９３】
中間体実施例７５：１−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＥ）
【０２９４】
【表５４】
2020505414.tif 000108
【０２９５】
中間体実施例７６：１−（１−エチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＦ）
【０２９６】
【表５５】
2020505414.tif 000109
【０２９７】
中間体実施例８２：１−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＬ）
【０２９８】
【表５６】
2020505414.tif 000110
【０２９９】
中間体実施例８４：１−｛２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル｝シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＮ）
【０３００】
【表５７】
2020505414.tif 000111
【０３０１】
中間体実施例８５：１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＯ）
【０３０２】
【表５８】
2020505414.tif 000112
2020505414.tif 000113
【０３０３】
中間体実施例８６：２−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）酢酸（図１ＣＰ）
【０３０４】
【表５９】
2020505414.tif 000114
【０３０５】
中間体実施例８８：１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＲ）
【０３０６】
【表６０】
2020505414.tif 000115
【０３０７】
中間体実施例９１：１−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＵ）
【０３０８】
【表６１】
2020505414.tif 000116
【０３０９】
中間体実施例９２：１−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＶ）
【０３１０】
【表６２】
2020505414.tif 000117
【０３１１】
中間体実施例９３：１−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＷ）
【０３１２】
【表６３】
2020505414.tif 000118
2020505414.tif 000119
【０３１３】
中間体実施例９４：１−［１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＸ）
【０３１４】
【表６４】
2020505414.tif 000120
【０３１５】
中間体実施例９５：２−［１−（オキサン−４−イルメチル）−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル］酢酸（図１ＣＹ）
【０３１６】
【表６５】
2020505414.tif 000121
2020505414.tif 000122
【０３１７】
中間体実施例９６：１−（２，２−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＺ、１ＤＡ）
【０３１８】
【表６６】
2020505414.tif 000123
2020505414.tif 000124
【０３１９】
中間体実施例９７：１−（２，２−ジメチル−２，４−ジヒドロ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＣＺ、１ＤＡ）
【０３２０】
【表６７】
2020505414.tif 000125
2020505414.tif 000126
【０３２１】
中間体実施例９８：１−［３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＤＢ）
【０３２２】
【表６８】
2020505414.tif 000127
2020505414.tif 000128
【０３２３】
中間体実施例１００：１−（１−メチル−２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−４，２，１−ベンゾオキサチアジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＤＤ）
【０３２４】
【表６９】
2020505414.tif 000129
【０３２５】
中間体実施例１０２：１−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＤＦ）
【０３２６】
【表７０】
2020505414.tif 000130
2020505414.tif 000131
【０３２７】
以下の酸は、市販されている。
【０３２８】
【表７１】
2020505414.tif 000132
【０３２９】
［実施例１ｂ］  本発明による化合物を合成するためのアミン中間体の合成
以下のアミンは、ＷＯ２００６０３５１５７に記載されている手順に従って得られた。
【０３３０】
【表７２】
2020505414.tif 000133
【０３３１】
以下のアミンは、ＷＯ２０１６１０２６３３に記載されている手順に従って得られた。
【０３３２】
【表７３】
2020505414.tif 000134
【０３３３】
以下のアミンは、ＷＯ２０１３０１９６３５に記載されている手順に従って得られた。
【０３３４】
【表７４】
2020505414.tif 000135
【０３３５】
中間体実施例１８：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ａ）
【０３３６】
【表７５】
2020505414.tif 000136
【０３３７】
中間体実施例１９：（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｂ）
【０３３８】
【表７６】
2020505414.tif 000137
【０３３９】
中間体実施例２０：［４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｃ）
【０３４０】
【表７７】
2020505414.tif 000138
2020505414.tif 000139
【０３４１】
中間体実施例２１：（２，４−ジメチルフェニル）（５−エチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｄ）
【０３４２】
【表７８】
2020505414.tif 000140
2020505414.tif 000141
【０３４３】
中間体実施例２２：（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｅ）
【０３４４】
【表７９】
2020505414.tif 000142
2020505414.tif 000143
【０３４５】
中間体実施例３２：（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミン（図２Ｆ）
【０３４６】
【表８０】
2020505414.tif 000144
2020505414.tif 000145
【０３４７】
中間体実施例４２：２−［アミノ（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルアニリン塩酸塩（図２Ｇ）
【０３４８】
【表８１】
2020505414.tif 000146
2020505414.tif 000147
【０３４９】
中間体実施例４４：［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｈ）
【０３５０】
【表８２】
2020505414.tif 000148
2020505414.tif 000149
【０３５１】
中間体実施例４７：（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メタンアミン（図２Ｉ）
【０３５２】
【表８３】
2020505414.tif 000150
【０３５３】
中間体実施例４８：（５−クロロフラン−２−イル）［４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（図２Ｊ）
【０３５４】
【表８４】
2020505414.tif 000151
2020505414.tif 000152
【０３５５】
中間体実施例６３：［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｋ）
【０３５６】
【表８５】
2020505414.tif 000153
2020505414.tif 000154
【０３５７】
中間体実施例７７：（２，４−ジメチルフェニル）（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（図２Ｌ）
【０３５８】
【表８６】
2020505414.tif 000155
2020505414.tif 000156
2020505414.tif 000157
【０３５９】
中間体実施例８０：（２，４−ジメチルフェニル）（フラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｎ）
【０３６０】
【表８７】
2020505414.tif 000158
2020505414.tif 000159
【０３６１】
中間体実施例８３：（３−クロロフェニル）（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｏ）
【０３６２】
【表８８】
2020505414.tif 000160
2020505414.tif 000161
【０３６３】
中間体実施例８７：（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（図２Ｐ）
【０３６４】
【表８９】
2020505414.tif 000162
2020505414.tif 000163
2020505414.tif 000164
【０３６５】
中間体実施例９９：［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｑ）
【０３６６】
【表９０】
2020505414.tif 000165
【０３６７】
中間体実施例１０１：（２−メトキシ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｒ）
【０３６８】
【表９１】
2020505414.tif 000166
【０３６９】
［実施例２］  本発明による化合物の合成
プロトコルＡ：置換酸のＤＭＦ（０．２５ｍｍｏｌ／ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２〜４当量）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１〜１．５当量）及び置換アミン（１当量）を加えた。この反応混合物を室温において撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングする）、飽和ＮＨ４Ｃｌ又は０．５Ｎ  ＨＣｌを加え、この溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄して、ＭｇＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で蒸発乾固した（図３ＡＡ）。
【０３７０】
プロトコルＢ：置換アミン（１当量）及び置換酸（１当量）のＤＭＦ（０．３０ｍｍｏｌ／ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３当量）及びＰｙＢＯＰ（１当量）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃において２０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄して、ＭｇＳＯ４により脱水してろ過し、この溶液を減圧下で濃縮した（図３ＡＢ）。
【０３７１】
【表９２】
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【０３７２】
［実施例３］  ＲＯＲＥルシフェラーゼ／ＲＯＲγｔトランス活性化アッセイ
ＲＯＲγは、ＩＬ−１７プロモータにおける保存された非コード配列（ＣＮＳ）エンハンサー要素に結合することは周知である。したがって、本発明者らは、このアッセイにおいて、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンヘンサー要素及びＲＯＲγｔを過剰発現するプラスミドを有するヒトＩＬ−１７プロモータ断片を含有するルシフェラーゼリポーター遺伝子構築物を使用して、ＲＯＲγ活性に及ぼす化合物の効果を間接的に評価した。試験化合物によるＲＯＲγ活性の阻害により、リポーター構築物をトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞におけるルシフェラーゼ活性の低下がもたらされる。
【０３７３】
ＣＯＳ−７細胞系の培養物
サル腎臓ＣＯＳ−７細胞系は、５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、３７℃において、１０％ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％必須アミノ酸及び１％抗生物質を補給した、標準培養培地であるダルベッコの改変イーグル最小（ＤＭＥＭ）培地中に維持する。培養培地は、２日ごとに変えた。
【０３７４】
構築物の説明
ＲＯＲｙ特異的ＣＮＳエンヘンサー要素を含有する４．３ＫｂヒトＩＬ−１７プロモータを、ヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅し、ｐＧＬ３−ＴＫＬｕｃ２Ｃｐリポータープラスミドにクローニングした。ＲＯＲγｔを過剰発現させるため、ヒトＲＯＲγｔ（公開されている配列ＮＭ００１００１５２３と同一）の完全長ｃＤＮＡを、いかなる制限もなしにｐｃｄｎａ３．１ＤＶ５−Ｈｉｓ−ｔｏｐｏにクローニングして、ＲＯＲｙｔ過剰発現プラスミド「ＲＯＲｙｔ＿ＦＬ＿ｈ＿ｐｃＤＮＡ３．１ＤＶ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ＿１」を生成した。
【０３７５】
ＣＯＳ−７細胞のトランスフェクション
ＤＮＡの４μＬＪｅｔＰＥＩＴＭ／μｇを使用して、ルシフェラーゼリポータープラスミド及びＲＯＲγｔ過剰発現プラスミドをＣＯＳ−７細胞系にトランスフェクトした。手短に言えば、１５０ｎｇのＤＮＡ（ＲＯＲＥ−Ｔｋ  Ｌｕｃ２ＣｐとｃＤＮＡ  ＲＯＲγｔとの間の比は１／２である、又はネガティブ対照に対してエンプティベクター）に、完全培地中の２２５ｃｍ３の培養物フラスコ中の接着性ＣＯＳ−７細胞をトランスフェクトする働きをさせる（ｃｏｓ−７細胞系培養物を参照されたい。）。５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、細胞を２４時間、インキュベートした。
【０３７６】
次に、細胞を剥がし（トリプシンを使用）、３００ｇにおいて１０分間、遠心分離することにより洗浄した。細胞ペレットを、血清不含／フェノールレッド不含ＤＭＥＭ中に再懸濁し、３８４ウェルプレートに、１００００個の細胞／ウェルの密度で播種し、次に、３７℃において４時間インキュベートした。
【０３７７】
アッセイ
化合物を１００％  ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの保存溶液を得た。各化合物の場合、試験濃縮物を、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ２００ＴＭ（ＴＥＣＡＮ）を使用する血清不含／フェノールレッド不含ＤＭＥＭに希釈して、上記の細胞に加え、０．３％ＤＭＳＯ最終濃度を得た（ウェルあたり４０μＬの最終体積中）。Ｔ０９１３１７を参照化合物として使用した。５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、化合物の存在下、３７℃において、細胞をさらに２０時間、インキュベートした。
【０３７８】
次に、室温で３０分間、インキュベートした後、ルシフェラーゼ活性を４０μＬ／ウェルのｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて測定した。この発光は、Ｕｌｔｒａ３８４リーダ（ＴＥＣＡＮ）を使用して評価した。データを採集し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアＶ５．０２、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を使用して解析した。μＭでのＩＣ５０及び％でのＥｍａｘを各化合物について報告した。
【０３７９】
結果：
ＲＯＲγｔ活性に及ぼす参照化合物の効果：このアッセイにおいて、参照化合物Ｔ０９１３１７は、ＲＯＲγｔ活性に関して、０．２μＭのＩＣ５０及び８３．７％のＥｍａｘとなる阻害を示した。
【０３８０】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）に属するいくつかの化合物は、異なるレベルのＲＯＲγの高い転写活性を阻害する。特に、化合物７は、１０μＭより高いＩＣ５０を示した。一部の化合物、特に化合物２〜３、５〜６、９〜１１、１３、１５、１７〜１８、２０、２２、２６、２９〜３０及び１４０は、１〜１０μＭからなるＩＣ５０を示した。化合物１、４、１６、２１、２３、２５、２８、３２〜３４、３６、３９〜４０、４２〜４６、４８、５０〜５１、５５、６７、９６、９９〜１０２、１０４、１０７、１１０、１４１、１４８、１５０、１５３、１５９、１６１、１６４及び１６８〜１６９は、０．１〜１μＭからなるＩＣ５０を示した。
【０３８１】
化合物１６、２４、２７、３１、３５、３７〜３８、４１、４７、４９、５２〜５４、５６〜５８、６２〜６６、６９〜８５、８７〜８８、９０〜９５、９７〜９８、１０３、１０６、１０８、１１１〜１２０、１２４〜１２７、１３０〜１３３、１３６〜１３７、１３９、１４２〜１４７、１４９、１５２、１５５〜１５６、１５８、１６０、１６２〜１６３、１６５〜１６７及び１７０〜１７１は、０．０１〜０．１μＭからなるＩＣ５０を示した。
【０３８２】
最良化合物（化合物５９〜６１、８６、８９、１２３、１３４〜１３５、１５４及び１５７など）は、０．０１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０３８３】
さらに、この一連の化学品からの大部分の化合物は、この実験において、ネガティブ対照として使用したエンプティベクターをトランスフェクトした細胞から得たリポーターシグナルから判断すると、３０μＭにおいて細胞毒性作用を示さなかった。
【０３８４】
［実施例４］  ＦＲＥＴ
一般的考察
時間分解ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）ＲＯＲγｔコアクチベータアッセイを使用して、リガンド依存性コアクチベータ置き換えによりＲＯＲγモジュレーター化合物を特定した。このアッセイは、ｄ２標識化抗ＧＳＴ抗体である、核内受容体コアクチベータタンパク質ＲＩＰ１４０から誘導した合成Ｎ末端ビオチン化ペプチド、及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）をタグ付けしたＲＯＲγｔリガンド結合性ドメイン（ＲＯＲγｔ−ＬＢＤ）を使用するものである。ＲＯＲγ−ペプチド相互作用に及ぼす化合物の影響は、供与体から目的の結合性パートナーに結合した受容体フルオロフォアへの結合依存性エネルギー移動に依存する。ＲＯＲγは、構成的に活性であるので、ストレプトアビジン−テルビウムコンジュゲート標識化コアクチベータペプチドは、リガンドの非存在下において動員され、抗ＧＳＴ抗体上のテルビウムｄ２は３４０ｎｍにおいて励起され、エネルギーが、コアクチベータペプチド上のテルビウム標識に移動し、６６５ｎｍにおいて発光として検出される。化合物の蛍光からのバックグランドの減算に関すると、ＴＲ−ＦＲＥＴ法により、一般的なフルオロフォア標識及び時間分解検出の使用が可能になる。
【０３８５】
アッセイ
このアッセイは、３８４ウェルプレートにおいて、２０ｎＭのＧＳＴに融合した組換え発現ＲＯＲγ−ＬＢＤ、３０ｎＭのＮ−末端ビオチン化ペプチド、１ｎＭストレプトアビジン−テルビウムコンジュゲート及び２０ｎＭのｄ２標識化抗ＧＳＴを含有するＣＨＡＰＳ緩衝液（２ｍｍ  ＣＨＡＰＳ；１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．１％ＢＳＡ）中、２０μｌの最終体積において行った。試験化合物を１０ｍＭの保存溶液を使用して希釈した。この試験において使用した最終化合物濃度の範囲を、０．３ｎＭ〜３０μＭ（対数スケール）とした。試料のＤＭＳＯ含有率を１％に維持した。アッセイを３８４ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）中、室温において、２時間、暗所で平衡にした。Ｕｌｔｒａ３８４リーダ（ＴＥＣＡＮ）によりシグナルを検出した。６６５ｎｍ及び６２０ｎｍにおける発光量の間の比をプロットすることにより、これらの結果を可視化した。ＲＯＲγ−ペプチド形成の基底レベルを、添加した化合物の非存在下において観察する。コアクチベータ置き換えを促進する化合物により、時間分解蛍光シグナルの濃度依存的低下が誘発された。データを採集し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアＶ５．０２、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を使用して解析した。μＭでのＩＣ５０及び％でのＥｍａｘを各化合物について報告した。
【０３８６】
結果：
ＲＯＲγｔ活性に及ぼす参照化合物の効果：このアッセイにおいて、参照化合物Ｔ０９１３１７は、ＲＯＲγｔ活性に関して、０．０９７μＭのＩＣ５０及び３７％のＥｍａｘとなる阻害を示した。
【０３８７】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）に属するいくつかの化合物は、リガンド依存性コアクチベータ−ＲＯＲｙｔ結合を阻害する。
【０３８８】
化合物１２、１９〜２０、３２及び５０は、１μｍ〜１０μｍからなるＩＣ５０を示した。
【０３８９】
化合物１、３、７〜８、１１、１８、２１〜２３、２５、３０、３４、４０、４３〜４５、４８、６４、９１〜９２、１００及び１１８は、０．１μｍ〜１μｍからなるＩＣ５０を示した。
【０３９０】
化合物２、４〜５、９、１５〜１６、２６、８１〜８２、９０、９８〜９９及び１０１〜１０２は、０．０１μｍ〜０．１μｍからなるＩＣ５０を示した。
【０３９１】
最良化合物（化合物２４、２７、５２〜５３、５９〜６０、６３、７１、７４、７７、８６〜８７、１２４〜１２５、１２７及び１３０など）は、０．０１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０３９２】
［実施例５］ＥＬ４マウスリンパ腫からのＩＬ−１７分泌
ヒトＲＯＲγｔを過剰発現するマウスＥＬ−４リンパ腫細胞系を、この機能アッセイに使用して、ＩＬ−１７サイトカイン分泌を阻害する化合物の能力を評価した。
ＥＬ−４細胞のトランスフェクション
５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、３７℃において、１０％ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％必須アミノ酸及び１％抗生物質を補給した、標準培養培地ＲＰＭＩ中に、ＥＬ−４細胞を維持する。培養培地は、２日ごとに交換した。ｈＲＯＲγｔ（公開されている配列ＮＭ００１００１５２３と同一の配列）をコードするプラスミドをＥＬ４細胞にトランスフェクトした。ＥＬ４細胞（Ａｍａｘａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ  Ｋｉｔ  Ｌ、Ａｍａｘａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の場合、製造業者のプロトコルの通り、Ａｍａｘａ電気穿孔装置（Ａｍａｘａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ドイツ）を用いて、ＥＬ４細胞のトランスフェクションを実現した。手短に言えば、１μｇのＤＮＡ／百万個の細胞を、ＥＬ−４細胞のトランスフェクションに供した。細胞／ＤＮＡ懸濁液を保証済みキュベットに移し、適切なＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標）プログラムを使用して、ＲＯＲγｔプラスミドの電気穿孔を行った。
【０３９３】
ＩＬ−１７分泌アッセイ
細胞を１５００００個の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、次に、表示濃度の本発明の化合物により処理し、５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、３７℃において２４時間、インキュベートした。ＥＬ−４細胞を試験化合物（ＲＯＲγモジュレーター）により事前処理し、５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、３７℃でさらに２４時間、試験化合物濃縮物の存在下、ＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍＬ）及びイノマイシン（１μｍの最終濃度）により刺激した。続いて、上澄み液を採集し（３００ｇにおいて１０分間の遠心分離後）、製造業者のプロトコルに準拠し、ＨＴＲＦ（ＣｉｓＢｉｏ、フランス）又はＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｅｕｒｏｐｅ）によりＩＬ−１７の濃度を決定した。
【０３９４】
結果：
ヒトＲＯＲγｔをトランスエクトしたＥＬ４  Ｔ細胞において、上に列挙されている化合物の多数にＩＬ−１７分泌阻害を評価した。このアッセイに由来するデータは、ＲＯＲＥ  Ｔｋ  ｌｕｃ／ＲＯＲγｔアッセイにおいて観察された活性に相関する。
【０３９５】
化合物２及び５は、１０μＭ超からなるＩＣ５０を示した。
【０３９６】
化合物３、１０〜１１、２５、２８、４４、１０４及び１０７は、１μＭ〜１０μＭからなるＩＣ５０を示した。
【０３９７】
化合物１、４、１６、２３、２７、３１、３３、３６〜３９、４２、４７、５２〜５３、７１〜７２、７４〜８４、９０〜９２、９７、１０６、１１１〜１１２、１１４〜１１５、１１７、１２４及び１２６は、０．１μＭ〜１μＭからなるＩＣ５０を示した。
【０３９８】
最良化合物（化合物２４、３５、４１、５４、５７〜６２、６４、７３、８６〜８９、９３〜９４、９８、１０３、１０８、１１６、１１８〜１２０、１２５、１２７及び１３０など）は、０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０３９９】
［実施例６］  実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）検討
８〜１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＪａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂ（Ｓｔ  Ｂｅｒｔｈｅｖｉｎ、フランス）から購入し、検討開始前の１週間、収容した。製造業者の推奨（Ｈｏｏｋｅ、Ｋｉｔ  ＭＯＧ３５−５５／ＣＦＥｍｕｌｓｉｏｎ  ＰＴＸ）に準拠し、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）において、ペプチド抗原ＭＯＧ３５−５５（ミエリンオリゴデンドロサイトグリコタンパク質）（ＭＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧ、配列番号１）のエマルションによる免疫付与、次いで免疫付与した当日及び免疫付与の１日後のＰＢＳ中の百日咳毒素（ＰＴＸ）の投与によりＥＡＥを誘発させた。動物を、ペプチド注射の２日前に薬物治療を開始した。動物は、重量基準で治療するため、群に無作為化し、各群の平均重量を類似させた。これらの群は、ケージによって分けた。本発明による化合物を超音波処理によってＬａｂｒａｆｉｌ（Ｍ１９４４  ＣＳ）中に懸濁させて、動物に、５ｍＬ／ｋｇ体重で強制投与により１日２回、投与した。混合物２４の１日用量は、強制投与により３０及び６０ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）とした。ＥＡＥの臨床的評価は、以下の診断基準に従い、毎日行った：０）疾患はなし、１）尾の引きずり、２）尾の引きずり及び後脚の衰弱、３）尾の引きずり及び後脚の完全麻痺又は前脚１本後脚１本の麻痺、４）尾の引きずり、後脚の完全麻痺及び前脚の部分麻痺、並びに５）完全麻痺又は死亡。
【０４００】
データは、インビボでのプロトコル期間にわたる、１日あたりの各群に関する臨床スコアの平均値（＋／−ＳＥＭ）（図４Ａ）として、及び各群に関する臨床スコアの曲線下面積（ＡＵＣ）（図４Ｂ）として表す。
【０４０１】
実験群間の差異の統計学的評価は、二元配置Ａｎｏｖａ、次いでボンフェローニ事後検定を使用して決定した。＊＊ｐ＜０．００５、治療と比較したビヒクル。
【０４０２】
結果
この例は、化合物２４のＲＯＲγモジュレーターは、この化合物が、６０ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）で２０日間、ｐ／ｏ投与されると、ＥＡＥの発症を遅延させることが可能であることを示している。臨床的疾患スコアの改善は、化合物２４を用いると１５日目までに明白となり、インビボでのプロトコル期間にわたり維持された（図４Ａ及びＢ）。
【０４０３】
［実施例７］  イミクイモド（ＩＭＱ）誘発性乾癬検討
８〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスの剃毛した背面部及び右耳に、１日あたり６２．５ｍｇ／マウスのＩＭＱクリーム剤（Ａｌｄａｒａ（登録商標）クリーム剤５％；３Ｍ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、スエーデン）となる局所用量分を７日間、連続して投与した。対照マウスにも同様に、対照のビヒクルクリーム剤（ワセリン）により治療した。試験化合物（化合物２４）を、３ｍｇ／ｍＬ（３０ｍｇ／ｋｇ）で、０日目〜７日目まで、毎日、経口投与した。試験化合物を、ＩＭＱ施用の８時間前に投与した。皮膚炎症パラメータを解析するため、マウスを７日目の最後の試験化合物治療の４時間後に殺した。
【０４０４】
背面部の皮膚の炎症の重症度を、以下の診断基準を使用して決定した。マウスモデルの場合、罹患皮膚領域は、全スコアに考慮されないことを除いて、客観的なスコアシステムを、臨床的乾癬面積及び重症度指数（ＰＡＳＩ）に基づいて開発した。紅斑、スケーリング及び肥厚は、独立して、スケール０〜４に基づいて点数化した：０：なし；１：わずか；２：中度；３：顕著；４：重度。累積スコア（紅斑＋スケーリング＋肥厚）を、炎症の重症度の尺度（スケール０〜１２）として役立てた。
【０４０５】
耳皮膚組織をＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘによりプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するＰＢＳにおいてホモジナイズし、遠心分離して上澄み液を廃棄した。０．５％臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）及び５ｍＭ  エチレン−ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する０．５ｍＬのＰＢＳにペレットを再懸濁させた。遠心分離後、１００μＬの上澄み液を、２００μＬのＰＢＳ−ＨＴＡＢ−ＥＤＴＡ、１ｍＬのハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、１００μＬのｏ−ジアニシジン二塩酸塩（１．２５ｍｇ／ｍＬ）及び１００μＬの０．０５％  Ｈ２Ｏ２を含む試験管に入れた。震とう器中、３７℃において１５分間のインキュベート後、この反応を１００μＬの１％  ＮａＮ３により停止させた。ＭＰＯ活性を、培地と比較した、４６０ｎｍにおける吸光度として決定した。
【０４０６】
実験群間の差異の統計学的評価は、二元配置Ａｎｏｖａ、次いでボンフェローニ事後検定を使用することにより決定した。＊＊＊ｐ＜０．００１、治療と比較したＩＭＱ−ビヒクル。
【０４０７】
結果
この実験において、化合物の試験投与後、悪影響は観察されなかった。３０ｍｐｋの化合物２４による経口治療により、対照治療と比べて、５日目の累積スコアの有意な低下が誘発された（図５Ａ）。炎症の程度に対する試験化合物の効果を、ＭＰＯ活性マーカーを使用して試験した。ＩＭＱ−ビヒクル群と比較すると、ＧＦＥ６０３０治療によって、耳のホモジネートにおけるＭＰＯ活性が低下した（図５Ｂ）。
【０４０８】
【表９３】
2020505414.tif 000234
2020505414.tif 000235
2020505414.tif 000236
2020505414.tif 000237
【図１ＡＡ】
2020505414.tif 000249
【図１ＡＢ】
2020505414.tif 000250
【図１ＡＣ】
2020505414.tif 000251
【図１ＡＤ】
2020505414.tif 000252
【図１ＡＥ】
2020505414.tif 000253
【図１ＡＦ】
2020505414.tif 000254
【図１ＡＧ】
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【図１ＡＨ】
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【図１ＡＩ】
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【図１ＡＪ】
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【図１ＡＫ】
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【図１ＡＬ】
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【図１ＡＭ】
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【図１ＡＮ】
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【図１ＡＯ】
2020505414.tif 000263
【図１ＡＰ】
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【図１ＡＱ】
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【図１ＡＲ】
2020505414.tif 000266
【図１ＡＳ】
2020505414.tif 000267
【図１ＡＴ】
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【図１ＡＵ】
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【図１ＡＶ】
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【図１ＡＷ】
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【図１ＡＹ】
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【図１ＢＢ】
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【図１ＢＧ】
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【図１ＢＨ】
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【図１ＢＩ】
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【図１ＢＪ】
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【図１ＢＫ】
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【図１ＢＬ】
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【図１ＢＭ】
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【図１ＢＮ】
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【図１ＢＯ】
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【図１ＢＱ】
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【図１ＢＴ】
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【図１ＢＵ】
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【図１ＢＷ】
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【図１ＢＸ】
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【図１ＢＹ】
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【図１ＢＺ】
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【図１ＣＡ】
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【図１ＣＢ】
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【図１ＣＥ】
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【図１ＣＦ】
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【図１ＣＬ】
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【図１ＣＮ】
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【図１ＣＯ】
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【図１ＣＰ】
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【図１ＣＲ】
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【図１ＣＵ】
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【図１ＣＶ】
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【図１ＣＷ】
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【図１ＣＸ】
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【図１ＣＹ】
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【図１ＣＺ】
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【図１ＤＡ】
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【図１ＤＢ】
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【図１ＤＤ】
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【図１ＤＦ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図２Ｊ】
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【図２Ｋ】
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【図２Ｌ】
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【図２Ｎ】
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【図２Ｏ】
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【図２Ｐ】
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【図２Ｑ】
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【図２Ｒ】
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【図３ＡＡ】
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【図３ＡＢ】
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【図３ＡＣ】
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【図３ＡＤ】
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【図３ＡＥ】
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【図３ＡＦ】
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【図３ＡＧ】
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【図３ＡＨ】
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【図３ＡＩ】
2020505414.tif 000334
【図３ＡＪ】
2020505414.tif 000335
【図３ＡＫ】
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【図３ＡＬ】
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【図３ＡＭ】
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【図３ＡＮ】
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【図３ＡＯ】
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【図３ＡＰ】
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【図３ＡＱ】
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【図３ＡＲ】
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【図３ＡＳ】
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【図３ＡＴ】
2020505414.tif 000345
【図３ＡＵ】
2020505414.tif 000346
【図３ＡＸ】
2020505414.tif 000347
【図３ＡＹ】
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【図３ＡＺ】
2020505414.tif 000349
【図３ＢＡ】
2020505414.tif 000350
【図３ＢＣ】
2020505414.tif 000351
【図３ＢＤ】
2020505414.tif 000352
【図４Ａ】
2020505414.tif 000353
【図４Ｂ】
2020505414.tif 000354
【図５Ａ】
2020505414.tif 000355
【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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2020505414.tif 000358
2020505414.tif 000359
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