(57)【要約】  インビボでのＩ型ＩＦＮの生成を増大及び向上させる方法及び化合物が、本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ＥＮＰＰ−１阻害剤、医薬組成物であり、がん又はウイルス感染を処置する方法である。
2020532526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【化１】
2020532526.tif 000236
（式中、
Ｘは、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−ＣＲ８Ｒ９−であり、
Ｌは、結合又は−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、
Ｌ１は、結合又は−ＣＲ１３Ｒ１４−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又はＲ７及び１つのＲ１２が一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロアリールを形成し、残りのＲ１２が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１５は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【化２】
2020532526.tif 000237
ではない。）。
【請求項２】
Ｘが−ＮＲ７−である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ７が水素である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｌが結合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｌが−ＣＲ８Ｒ９−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４若しくは６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８】
Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４若しくは６若しくは７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９】
各Ｒ１２が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０】
各Ｒ１２が、独立して、ハロゲンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１】
ｎが、０〜２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１２】
ｎが０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ７及び１つのＲ１２が、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１、２、５〜８若しくは１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｌ１が結合である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｌ１が−ＣＲ１３Ｒ１４−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１３若しくは１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｒ１３及びＲ１４が、水素である、請求項１〜１３若しくは１５若しくは１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【請求項１８】
Ｒ１５が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１９】
Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は、シクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ１６及びＲ１７が水素である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２１】
【化３】
2020532526.tif 000238
が、
【化４】
2020532526.tif 000239
である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２２】
【化５】
2020532526.tif 000240
が、
【化６】
2020532526.tif 000241
である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２３】
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２４】
Ｒ１が、水素、ハロゲン又は−ＣＮである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２５】
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２６】
Ｒ２が水素である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２７】
Ｒ３が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ３が、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２９】
Ｒ３が、水素又は−ＯＲｂである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３０】
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３１】
Ｒ４が、水素又は−ＯＲｂである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３２】
Ｒ４が−ＯＲｂである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３３】
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３４】
Ｒ５が水素である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３５】
Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３６】
Ｒ６が水素である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３７】
式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【化７】
2020532526.tif 000242
（式中、
環Ａは、シクロアルキルであり、
Ｘは、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌは、結合又は−ＣＲ８Ｒ９−であり、
Ｌ１は、結合又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ７及び１つのＲ１０が、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロアリールを形成し、残りのＲ１０が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１４は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【化８】
2020532526.tif 000243
ではない。）。
【請求項３８】
Ｘが−ＮＲ７−である、請求項３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項３９】
Ｒ７が水素である、請求項３７又は３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４０】
Ｘが−Ｏ−である、請求項３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４１】
Ｌが結合である、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４２】
Ｌが−ＣＲ８Ｒ９−である、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４３】
Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜４０若しくは４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４４】
Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜４０若しくは４２若しくは４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４５】
各Ｒ１０が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４６】
各Ｒ１０が、独立して、ハロゲンである、請求項３７〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４７】
ｎが、０〜２である、請求項３７〜４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４８】
ｎが０である、請求項３７〜４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４９】
Ｒ７及び１つのＲ１０が、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３７、３８、４１〜４４若しくは４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５０】
Ｌ１が結合である、請求項３７〜４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５１】
Ｌ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である、請求項３７〜４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５２】
Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜４９若しくは５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５３】
Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項３７〜４９若しくは５１若しくは５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５４】
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は、シクロアルキルである、請求項３７〜５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５５】
各Ｒ１４が、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５６】
ｍが０である、請求項３７〜５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５７】
【化９】
2020532526.tif 000244
が、
【化１０】
2020532526.tif 000245
である、請求項３７〜５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５８】
【化１１】
2020532526.tif 000246
が、
【化１２】
2020532526.tif 000247
である、請求項３７〜５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５９】
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜５８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６０】
Ｒ１が、水素、ハロゲン又は−ＣＮである、請求項３７〜５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６１】
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜６０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６２】
Ｒ２が水素である、請求項３７〜６１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６３】
Ｒ３が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜６２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６４】
Ｒ３が、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである、請求項３７〜６３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６５】
Ｒ３が、水素又は−ＯＲｂである、請求項３７〜６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６６】
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６７】
Ｒ４が、水素又は−ＯＲｂである、請求項３７〜６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６８】
Ｒ４が−ＯＲｂである、請求項３７〜６７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項６９】
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７０】
Ｒ５が水素である、請求項３７〜６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７１】
Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３７〜７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７２】
Ｒ６が水素である、請求項３７〜７１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７３】
式（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【化１３】
2020532526.tif 000248
（式中、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜６であり、
各Ｒ８は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
Ｒ９は、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）。
【請求項７４】
各Ｒ７が、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７５】
ｎが０である、請求項７３又は７４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７６】
各Ｒ８が、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７７】
ｍが０である、請求項７３〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７８】
Ｒ９が、ＮＲ１１Ｒ１２又は任意選択的に置換されているシクロアルキルである、請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項７９】
Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３〜７８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８０】
Ｒ９がシクロアルキルである、請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８１】
【化１４】
2020532526.tif 000249
が、
【化１５】
2020532526.tif 000250
である、請求項７３〜８０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８２】
【化１６】
2020532526.tif 000251
が、
【化１７】
2020532526.tif 000252
である、請求項７３〜８１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８３】
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３〜８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８４】
Ｒ１が、水素、ハロゲン又は−ＣＮである、請求項７３〜８３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８５】
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３〜８４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８６】
Ｒ２が水素である、請求項７３〜８５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８７】
Ｒ３が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３〜８６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８８】
Ｒ３が、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである、請求項７３〜８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項８９】
Ｒ３が、水素又は−ＯＲｂである、請求項７３〜８８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９０】
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３〜８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９１】
Ｒ４が、水素又は−ＯＲｂである、請求項７３〜９０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９２】
Ｒ４が−ＯＲｂである、請求項７３〜９１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９３】
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３〜９２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９４】
Ｒ５が水素である、請求項７３〜９３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９５】
Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７３〜９４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９６】
Ｒ６が水素である、請求項７３〜９５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【化１８】
2020532526.tif 000253
（式中、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）−、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ９）−又は−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）−であり、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【化１９】
2020532526.tif 000254
ではない。）。
【請求項９８】
Ｌが−Ｏ−である、請求項９７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項９９】
各Ｒ１０が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９７又は９８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１００】
ｎが０である、請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０１】
Ｌ１が結合である、請求項９７〜１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０２】
Ｌ１が、−ＣＲ１１Ｒ１２−である、請求項９７〜１００のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０３】
Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９７〜１００若しくは１０２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０４】
Ｒ１１及びＲ１２が水素である、請求項９７〜１００若しくは１０２若しくは１０３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０５】
【化２０】
2020532526.tif 000255
が、
【化２１】
2020532526.tif 000256
である、請求項９７〜１０４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０６】
【化２２】
2020532526.tif 000257
が、
【化２３】
2020532526.tif 000258
である、請求項９７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０７】
【化２４】
2020532526.tif 000259
が、
【化２５】
2020532526.tif 000260
である、請求項９７〜１０６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０８】
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９７〜１０７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１０９】
Ｒ１が、水素、ハロゲン又は−ＣＮである、請求項９７〜１０８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１０】
Ｒ２が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９７〜１０９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１１】
Ｒ２が水素である、請求項９７〜１１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１２】
Ｒ３が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９７〜１１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１３】
Ｒ３が、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである、請求項９７〜１１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１４】
Ｒ３が、水素又は−ＯＲｂである、請求項９７〜１１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１５】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項９７〜１１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１６】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項９７〜１１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１７】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９７〜１１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１８】
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９７〜１１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１１９】
Ｒ５が水素である、請求項９７〜１１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１２０】
Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項９７〜１１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１２１】
Ｒ６が水素である、請求項９７〜１２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項１２２】
請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２３】
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体、又は請求項１２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１２４】
がんが、固形腫瘍である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記固形腫瘍が、乳がん、肺がん又は膠芽腫である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記がんが、血液悪性腫瘍である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２７】
前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫又は骨髄腫である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記血液悪性腫瘍が、Ｂ細胞悪性腫瘍である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
前記血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３０】
前記がんが、再発性又は難治性がんである、請求項１２３〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記がんが、転移性がんである、請求項１２３〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
感染の処置を必要とする対象における感染を処置する方法であって、請求項１〜１２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体、又は請求項１２２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１３３】
前記感染が、ウイルス感染である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ウイルス感染が、ＤＮＡウイルスに起因する、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記ウイルス感染が、ヘルペスウイルスに起因する、請求項１３３又は１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６Ａ（ＨＨＶ−６Ａ）、ヒトヘルペスウイルス６Ｂ（ＨＨＶ−６Ｂ）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）から選択される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ヘルペスウイルスが、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）である、請求項１３５又は１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ウイルス感染が、レトロウイルスに起因する、請求項１３３又は１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
前記レトロウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記ウイルス感染が、肝炎ウイルスに起因する、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４１】
前記肝炎ウイルスが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記ウイルス感染が、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス又はヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に起因する、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４３】
前記ウイルス感染が、ＲＮＡウイルスに起因する、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４４】
前記ウイルス感染が、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラ脳炎ウイルス又はジカウイルスに起因する、請求項１３３又は１４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年８月３１日に出願された米国特許第６２／５５３，０４３号、及び２０１８年６月２２日に出願された米国特許第６２／６８８，６６２号の利益を主張し、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
がん免疫療法は、腫瘍細胞に対処する患者の免疫系の使用を含む。いくつかの例では、がん免疫療法は、腫瘍抗原（例えば、腫瘍特異的抗原）の存在を利用して、免疫系による腫瘍細胞の認識を促進する。他の例では、がん免疫療法は、免疫系成分、例えばリンパ球及びサイトカインを利用して、全般的な免疫応答を調和させる。
【０００３】
疾患を引き起こすことが可能である微生物は、病原体といわれる。病原性微生物は、細菌、ウイルス、真菌、原虫及び寄生虫を含む。いくつかの例では、抗菌剤、例えば広域スペクトルのフルオロキノロン及びオキサゾリジノンは、宿主内における微生物の繁殖を阻害することにより、感染に対応する。他の例では、抗菌剤は、病原性感染に対する宿主の免疫応答を向上させるか、又は強化する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
式（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０００５】
【化１】
2020532526.tif 000003
（式中、
Ｘは、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−ＣＲ８Ｒ９−であり、
Ｌは、結合又は−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、
Ｌ１は、結合又は−ＣＲ１３Ｒ１４−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又はＲ７及び１つのＲ１２が一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロアリールを形成し、残りのＲ１２が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１５は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【０００６】
【化２】
2020532526.tif 000004
ではない。）が、本明細書で開示されている。
【０００７】
式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０００８】
【化３】
2020532526.tif 000005
（式中、
環Ａは、シクロアルキルであり、
Ｘは、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌは、結合又は−ＣＲ８Ｒ９−であり、
Ｌ１は、結合又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ７及び１つのＲ１０が、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロアリールを形成し、残りのＲ１０が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１４は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【０００９】
【化４】
2020532526.tif 000006
ではない。）も、本明細書で開示されている。
【００１０】
式（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【００１１】
【化５】
2020532526.tif 000007
（式中、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜６であり、
各Ｒ８は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
Ｒ９は、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２が、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）も、本明細書で開示されている。
【００１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【００１３】
【化６】
2020532526.tif 000008
（式中、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）−、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ９）−又は−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）−であり、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【００１４】
【化７】
2020532526.tif 000009
ではない。）も、本明細書で開示されている。
【００１５】
式（ＩＸ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【００１６】
【化８】
2020532526.tif 000010
（式中、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１０及び１つのＲ７は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、残りのＲ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、−ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）も、本明細書で開示されている。
【００１７】
式（ＸＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【００１８】
【化９】
2020532526.tif 000011
（式中、
Ｌは、−（ＣＲ８Ｒ９）（ＣＲ１０Ｒ１１）−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜６であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６又は任意選択的に置換されているシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、任意選択的に置換されているシクロアルキルであり、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）も本明細書で開示されている。
【００１９】
本明細書で開示されている化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も、本明細書で開示されている。
【００２０】
がんの処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物、又は本明細書で開示されている化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も、本明細書で開示されている。
【００２１】
感染の処置を必要とする対象における感染を処置する方法であって、本明細書で開示されている化合物、又は本明細書で開示されている化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も、本明細書で開示されている。
【００２２】
図面には、次の図が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ＶＡＣＶ−７０により刺激されたＰＢＭＣにおける３、６及び１９時間の曝露時のＩＦＮβの転写が、実施例５４によるＥＮＰＰ−１遮断によって、促進されることを示す図である。
【図２】ＶＡＣＶ−７０により刺激されたＰＢＭＣにおける３、６及び１９時間の曝露時のＩＦＮβの転写が、実施例５８によるＥＮＰＰ−１遮断によって、促進されることを示す図である。
【図３】ｃＧＡＭＰにより刺激されたヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ−１）におけるＩＦＮβの転写が、実施例５７によるＥＮＰＰ１遮断によって、促進されることを示す図である。
【図４】ｃＧＡＭＰにより刺激されたヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ−１）におけるＩＦＮβの転写が、実施例５５によるＥＮＰＰ１遮断によって、促進されることを示す図である。
【図５】ｃＧＡＭＰにより刺激されたヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ−１）におけるＩＦＮβの転写が、実施例３２によるＥＮＰＰ１遮断によって、促進されることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境の免疫表現型は、腫瘍のがん治療に対する反応性を調節する。いくつかの例では、腫瘍浸潤リンパ球は、様々なタイプの腫瘍において、好ましい予後診断と相関しており、いくつかの免疫療法に応答したよい臨床的転帰と相関している。
【００２５】
いくつかのケースでは、腫瘍微小環境における先天性免疫感知は、Ｔ細胞の初回刺激、及び後続する腫瘍浸潤リンパ球の浸潤を促進する。例えば、黒色腫患者の転写プロファイリング分析は、浸潤性の活性化Ｔ細胞を含有する腫瘍が、Ｉ型ＩＦＮの転写シグネチャーにより特徴付けられることを示している。さらに、樹状細胞におけるＩＦＮ−α／β受容体を欠くマウスは、免疫原性腫瘍を拒絶できず、これらのマウスからのＣＤ８α＋樹状細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞への抗原の交差提示において欠陥がある。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｉ型ＩＦＮの全身送達は、がん設定で効き目を示している。実際に、ヒト結腸直腸がん肝臓転移のマウス異種移植片モデルにおけるＩＦＮ−βの全身注入は、腫瘍の退縮及び生存率の改善を示している。
【００２７】
いくつかの例では、Ｉ型ＩＦＮの全身送達は、治療上の利益を得るのに高用量を必要とする。そのようなケースでは、免疫系の脱感作及び忍容性の問題も観察されている。
【００２８】
先天性免疫系は、微生物感染に対する防御の最前線である。宿主の先天性免疫は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）といわれる、保存されている微生物シグネチャー、及び宿主の損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の認識により活性化される。微生物のＰＡＭＰ及びＤＡＭＰを感知する際に、シグナルカスケードは、Ｉ型インターフェロン、並びに／又は複数のサイトカイン及びケモカインを生成するように活性化され、抗ウイルスタンパク質の合成に至る。抗ウイルスタンパク質及びサイトカイン（例えば、インターフェロン又はケモカイン）が存在すると、続いてアポトーシスが促進され、細胞のタンパク質翻訳が阻害され、感染部位に免疫細胞が補充され、さらに適応免疫反応が開始される。
【００２９】
パターン認識受容体（ＰＲＲ）は、ＰＡＭＰ及びＤＡＭＰを認識し、迅速かつ効率的な先天性免疫応答を促進する生殖系列にコード化される受容体である。細胞質ゾルＤＮＡセンサーは、病原体ＤＮＡが細胞内に存在することを検出するＰＲＲの一タイプである。ＤＮＡ依存性ＩＦＮ調節因子活性化物質（ＤＡＩ）である細胞質ゾルＤＮＡセンサーは、Ｉ型インターフェロンを生成するためにｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を利用する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｉ型ＩＦＮを全身送達させる必要なしで、インビボでＩ型ＩＦＮの生成を向上及び／又は増大させる方法が本明細書で開示されている。そのような例では、ＩＦＮの生成は、腫瘍微小環境に限局している。いくつかのケースでは、方法は、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ反応を活性化及び向上させることを含む。いくつかのケースでは、方法は、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を刺激する前に、がんを免疫原性細胞死誘導物質で初回刺激することを含む。他のケースでは、方法は、がんを免疫原性細胞死誘導物質で初回刺激する前に、ＳＴＩＮＧを活性化する基質の分解をブロックすることを含む。さらなるケースでは、方法は、がんを処置するために、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤）を、免疫原性細胞死誘導物質と使用することを含む。
【００３１】
さらなる実施形態では、本明細書で開示されている方法は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を設計する方法、及びＧＭＰ分解ポリペプチドの酵素活性を評価するためのアッセイを含む。
【００３２】
ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路、免疫原性細胞死及びＩ型ＩＦＮの生成
細胞質ゾルＤＮＡは、細胞損傷の存在、及び／又は、がん細胞の存在、及び／又は、細胞内若しくは細胞近傍における感染のシグナルを送ることができる。これらの細胞質ゾルＤＮＡ（例えば、二本鎖ＤＮＡ）は、ＤＮＡセンサー、例えばＲＮＡ  ｐｏｌ  ＩＩＩ、ＤＡＩ、ＩＦＩ１６、ＤＤＸ４１、ＬＳｍ１４Ａ、環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ、ＬＲＲＦＩＰ１、Ｓｏｘ２、ＤＨＸ９／３６、Ｋｕ７０及びＡＩＭ２により精査される。環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ又はｃＧＡＭＰシンターゼ）は、細胞質ゾルＤＮＡセンサーのヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属する５２２アミノ酸タンパク質である。細胞質ゾルＤＮＡを刺激すると、ｃＧＡＳは、ｃＧＡＭＰを合成し、これは、ＧＭＰの２’−ＯＨとＡＭＰの５’−リン酸塩との間における第１の結合、並びに、ＡＭＰの３’−ＯＨとＧＭＰの５’−リン酸塩との間における第２の結合を含む。ｃＧＡＭＰ（環状ＧＭＰ−ＡＭＰ、２’３’−ｃＧＡＭＰ、ｃＧＡＭＰ（２’−５’）又は環状Ｇｐ（２’−５’）Ａｐ（３’−５’）としても公知である）は、ＳＴＩＮＧへのリガンドとしての機能を果たし、それにより、ＳＴＩＮＧにより媒介されるＩＦＮ（例えば、ＩＦＮβ）の生成を活性化する。
【００３３】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激物質、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ又はＭＰＹＳとしても公知である）は、４回膜貫通ドメインを含有するＮ−末端領域、及び、二量体形成ドメインを含むＣ−末端ドメインを含む３７８アミノ酸タンパク質である。２’３’−ｃＧＡＭＰへと結合すると、ＳＴＩＮＧは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分子を包囲する立体配座の再配置を受ける。
【００３４】
２’３’−ｃＧＡＭＰの結合は、この事象のカスケードを活性化し、それによってＳＴＩＮＧは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）及びＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）を補充及び活性化し、これにより、リン酸化反応に続いて、核転写因子κＢ（ＮＦ−κＢ）及びインターフェロン調節因子３（ＩＲＦ３）がそれぞれ活性化される。いくつかの例では、活性化タンパク質は、核に移行して、細胞内の宿主免疫防御を促進するＩ型ＩＦＮ及びサイトカインをコード化する遺伝子の転写を誘導する。いくつかのケースでは、Ｉ型ＩＦＮの生成は、細胞溶解Ｔ細胞反応の発現をさらに推し進め、ＭＨＣの発現を向上させ、それにより、腫瘍微小環境内における抗原のプロセシング及び提示を増加させる。そのようなケースでは、Ｉ型ＩＦＮの生成が向上するため、免疫系による認識を向上させることで、腫瘍細胞がさらに攻撃されやすくなる。
【００３５】
いくつかの例では、ＳＴＩＮＧは、細菌の環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）、例えばｃ［ｄｉ−ＧＭＰ］を直接感知することが可能である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰは、細胞質ゾルＤＮＡに曝露した細胞に応答して、ＳＴＩＮＧに結合するセカンドメッセンジャーとして作用する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、細胞質ゾルＤＮＡは、ＤＮＡ構造特異的なエンドヌクレアーゼ、メチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）及び紫外線感受性８１（ＭＵＳ８１）を介した「自己ＤＮＡ」又は宿主からの内在性ＤＮＡにより、産生される。ＤＮＡ構造特異的なエンドヌクレアーゼＭＵＳ８１は、必須の減数分裂エンドヌクレアーゼ１（ＥＭＥ１）とヘテロ二量体複合体を形成するエンドヌクレアーゼのＸＰＦファミリーのメンバーである。いくつかの例では、ＭＵＳ８１−ＥＭＥ１複合体は、停止した複製フォークでＤＮＡ構造を切断する。いくつかのケースでは、自己ＤＮＡのＭＵＳ８１切断により、細胞質ゾルＤＮＡが蓄積され、ＳＴＩＮＧ経路が活性化される。
【００３７】
他の例では、細胞質ゾルＤＮＡは、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）に媒介される事象、ＳＴＩＮＧ経路の活性化、Ｉ型ＩＮＦの生成及び腫瘍細胞微小環境のさらなる初回刺激により産生される。
【００３８】
免疫原性細胞死
いくつかの実施形態では、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）、又は免疫原性がん細胞死は、腫瘍発現抗原に対する免疫応答をさらに刺激する細胞死の様式である。いくつかのケースでは、腫瘍発現抗原は、変異タンパク質により形成され、腫瘍に固有の腫瘍新抗原又は抗原である。他のケースでは、腫瘍発現抗原は、過剰発現タンパク質、例えばＭＵＣ１、ＣＡ−１２５、ＭＡＲＴ−１又は癌胎児性（ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｙｏｎｉｃ）抗原（ＣＥＡ）を含む。いくつかの例では、ＩＣＤは、１）カルレティキュリン（ＣＡＬＲ又はＣＲＴ）という小胞体（ＥＲ）内在シャペロンタンパク質の細胞表面移行、及び強力なＤＣ「イートミー」シグナル、２）高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）というＤＮＡ結合タンパク質の細胞外放出、及びＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４）により媒介されるＤＣ活性化物質、並びに３）ＤＣにおけるＰ２Ｘ７プリン受容体を活性化する役割を果たし、ＤＣインフラマソーム活性化、ＩＬ−Ιβの分泌、及び、後続のインターフェロン−γ（ＩＦＮｙ）を生成するＣＤ８＋Ｔ細胞の初回刺激を誘発させる、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）における細胞−細胞シグナル伝達因子であるアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）の遊離を含む一連の生化学的事象により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ３群の累積的効果、詳細にはＣＲＴの曝露（又はＣＲＴの表面移行）は、腫瘍細胞のＤＣ食作用を促進し、それにより、腫瘍発現抗原のＤＣプロセシング、及び、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球の後続するＤＣ関連交差初回刺激を促すように作用する。
【００３９】
カルレギュリン、ＣＲＰ５５、ＣａＢＰ３、カルセケストリン様タンパク質及び小胞体内在タンパク質６０（ＥＲｐ６０）としても公知であるカルレティキュリンは、ヒトにおいてＣＡＬＲ遺伝子によりコード化されるタンパク質である。カルレティキュリンは、Ｃａ２＋イオン（シグナル変換におけるセカンドメッセンジャー）に結合し、これを不活性にする多機能タンパク質である。いくつかの例では、カルレティキュリンは、小胞体のルーメンに位置し、そこでミスフォールディングしたタンパク質と相互作用し、小胞体からゴルジ装置への輸送を阻害し、続いて、これらのミスフォールディングしたタンパク質に、分解のためにタグ付けする。いくつかのケースでは、カルレティキュリンは、シグナル伝達リガンドとしてさらに作用して、食作用を開始するＤＣを補充する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤは、ＩＣＤ誘導物質に基づいて、様々なタイプのＩＣＤにさらに下位分類されている。いくつかの例では、ＩＣＤ誘導物質は、免疫原性細胞死のプロセスを開始する。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、放射線を含む。例示的なタイプの放射線は、ＵＶ線及びγ線を含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、ＵＶ線を含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、γ線を含む。
【００４１】
他のケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、小分子を含む。いくつかのケースでは、小分子は、化学療法剤を含む。例示的な化学療法剤は、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン若しくはミトキサントロン；シクロホスファミド、例えばマホスファミド；ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタキセル、オキサリプラチン又はパクリタキセルを含むが、それらに限定されない。いくつかの例では、ＩＣＤ誘導物質は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、マホスファミド、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル又はそれらの任意の組合せを含む。いくつかの例では、ＩＣＤ誘導物質は、ジギトキシン又はジゴキシンを含む。いくつかの例では、ＩＣＤ誘導物質は、ジギトキシンを含む。いくつかの例では、ＩＣＤ誘導物質はジゴキシンを含む。いくつかの例では、ＩＣＤ誘導物質は、セプタシジンを含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチン及びタプシガルギンの組合せを含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチン及びツニカマイシンの組合せを含む。
【００４２】
さらなるケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、生物学的製剤を含む。そのようなケースでは、生物学的製剤は、タンパク質又はその機能的断片、ポリペプチド、オリゴ糖、脂質、核酸（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）又はタンパク質−ペイロードコンジュゲートを含む。いくつかのケースでは、タンパク質又はその機能的断片は、ＩＣＤを誘導することが可能である酵素、糖タンパク質又はタンパク質を含む。いくつかのケースでは、タンパク質又はその機能的断片は、ヒト化抗体又はその結合断片、キメラ抗体又はその結合断片、ベニヤ抗体又はその結合断片、モノクローナル抗体又はその結合断片、二重特異的抗体又はその結合断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）３、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、ミニボディ又はナノボディ又はそれらの結合断片を含む。いくつかのケースでは、タンパク質−ペイロードコンジュゲートは、ペイロード（例えば、小分子ペイロード）にコンジュゲートしたタンパク質又はその機能的断片を含む。いくつかのケースでは、例示的なタンパク質−ペイロードコンジュゲートは、トラスツズマブエムタンシンである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＣＲＴ曝露により、樹状細胞による食作用が生じ、細胞質ゾルＤＮＡ集団の産生を引き起こす。いくつかのケースでは、細胞質ゾルＤＮＡセンサー、例えば環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼは、細胞質ゾルＤＮＡの存在を検出し、続いて、ＳＴＩＮＧに媒介される経路を経由して、炎症反応（例えば、Ｉ型ＩＦＮの産生）を誘発させる。
【００４４】
病原体
上に記載されているように、細胞内の病原体に由来する核酸が存在すると、ｃＧＡＳが活性化され、２’３’−ｃＧＡＭＰの生成、後続してＳＴＩＮＧ経路の活性化が引き起こされる。いくつかの例では、病原体は、ウイルス、例えば、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスである。いくつかのケースでは、病原体は、レトロウイルスである。後続してＳＴＩＮＧを活性化することが可能である例示的なウイルスは、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマ−ヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を含むが、それらに限定されない。他の例では、病原体は、細菌である。例示的な細菌は、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、フランシセラ・ノビシダ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｎｏｖｉｃｉｄａ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）又はナイセリア・ゴノロエアエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）を含むが、それらに限定されない。
【００４５】
いくつかの実施形態では、病原体は、ＤＮＡウイルスである。いくつかの例では、ＤＮＡウイルスは、一本鎖ＤＮＡウイルスである。他の例では、ＤＮＡウイルスは、二本鎖ＤＮＡウイルスである。いくつかのケースでは、ウイルスは、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼを複製のために利用する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、病原体は、ＲＮＡウイルスである。いくつかの例では、ＲＮＡウイルスは、一本鎖ＲＮＡウイルス（例えば、一本鎖プラスセンス又は一本鎖マイナスセンス）である。他の例では、ＲＮＡウイルスは、二本鎖ＲＮＡウイルスである。例示的なＲＮＡウイルスは、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、センダイウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラ脳炎ウイルス又はジカウイルスを含む。いくつかの実施形態では、ＲＮＡウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラ脳炎ウイルス又はジカウイルスである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、病原体は、レトロウイルスである。レトロウイルスは、ＤＮＡ中間体を有する一本鎖ＲＮＡウイルスである。大半のウイルスでは、ＤＮＡは、ＲＮＡに転写され、次いで、ＲＮＡは、タンパク質に翻訳される。しかし、レトロウイルスはそうではなく、自らのＲＮＡとして作用し、ＤＮＡに逆転写される。細胞がレトロウイルスに感染すると、レトロウイルスのＲＮＡゲノムは、ウイルスゲノムによりコードされる逆転写酵素という酵素により、その対応する二本鎖ＤＮＡに転写され、これは、通常パターンの逆であるためレトロ（逆行）である。このＤＮＡは、次いで核に入り、インテグラーゼという酵素を使用して、宿主ＤＮＡに組み入れられ、この酵素も、ウイルスゲノムによってコードされる。組み入れられたウイルスのＤＮＡ（「プロウイルス」ＤＮＡ）は、宿主ゲノムの成分になり、これにより複製され、ウイルスの新たなコピーの集合に必要とされるタンパク質を生成する。宿主が感染するまでウイルスを検出することは困難である。レトロウイルス遺伝子に含有されている情報は、したがって、ＲＮＡ→ＤＮＡ→ＲＮＡ→ポリペプチドのシークエンスを経由して、対応するタンパク質を産生するために使用される。
【００４８】
レトロウイルスゲノム（ＲＮＡ形態又はＤＮＡ形態）は、概念的に２部に分けられる。第１部、すなわち「トランス作用」区分は、ウイルスタンパク質をコードする領域からなる。これらは、核をコーティングするタンパク質を合成するための特異的抗原（「ｇａｇ」）遺伝子、様々な酵素（例えば逆転写酵素）を合成するための「ｐｏｌ」遺伝子、及び、エンベロープ糖タンパク質を合成するためのエンベロープ（「ｅｎｖ」）遺伝子の群を含む。完全長のＲＮＡ転写物は、ウイルスタンパク質により、ウイルス粒子内にパッケージされ、次いで、ｅｎｖに由来するペプチドが包埋されている細胞膜の一片に出芽する。この膜コーティングされたウイルス粒子は、十分な能力があるウイルス粒子であり、次に他の細胞に感染する。
【００４９】
一般に、レトロウイルスゲノムの第２部は、「シス作用」部と呼ばれ、パッケージング及び複製を可能とするようにゲノム上に存在しなければならない領域からなる。この領域は、ＲＮＡ分子、例えばウイルスＲＮＡ上のパッケージングシグナルを含み、このシグナルにより、ウイルスタンパク質に対する該ＲＮＡ分子が、カプシドに包まれたものと特定され、領域は、プロモーター及びポリアデニル化部位、並びにＤＮＡ複製のための２つの開始部位を有する長い末端反復（「ＬＴＲ」）を含む。プロモーター、エンハンサー及びＬＴＲの他の領域も、ウイルスが、他の細胞型で感染しても、特定の細胞型においてただ「発現される」（すなわち、転写及び翻訳される）だけになるように、組織特異性を与えることが可能である。
【００５０】
例示的なウイルス
単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）
ＨＳＶ−１は、高度に伝染性の感染であり、世界中で普遍かつ流行性である。大半のＨＳＶ−１感染は、小児期に後天性である。圧倒的大多数のＨＳＶ−１感染は、口腔ヘルペス（口内又は口元の感染、口唇（ｏｒｏｌａｂｉａｌ）、口唇（ｏｒａｌ−ｌａｂｉａｌ）又は口腔顔面ヘルペスと呼ばれることもある。）であるが、一部のＨＳＶ−１感染は、性器ヘルペス（性器部又は肛門部における感染）である。ＨＳＶ−１は、主に、口腔と口腔の接触により伝染して、口内又は口元の痛む箇所、唾液及び表面におけるＨＳＶ−１ウイルスとの接触を介して口腔ヘルペス感染を引き起こす。しかし、ＨＳＶ−１は、口腔と生殖器の接触を介して性器部にも伝染して、性器ヘルペスを引き起こす。
【００５１】
マウスガンマ−ヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）
ＭＨＶ−６８は、げっ歯類の病原体であり、ガンマヘルペスウイルスサブファミリーのメンバーである。ＭＨＶ−６８は、リンパ球内で潜伏感染を確立し、細胞腫瘍と密接に結び付く能力を有する。ＭＨＶ−６８は、宿主免疫系が損なわれた場合を除き潜伏を確立し、この潜伏は、複数の細胞のコントロール、例えば、潜伏の維持又は溶菌サイクルの活性化を促進する遺伝子産物を生じるウイルス特異的オープンリーディングフレームにより調節される。マウスにおけるＭＨＶ−６８の主な帰結の１つは、感染性単核球症である。ＭＨＶ−６８感染部位は、主に肺上皮性細胞、副腎及び心組織からなり、Ｂリンパ球における潜伏感染を伴う。
【００５２】
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）
ＫＳＨＶ、すなわちヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）は、ヘルペスウイルスのファミリーに属するヒトラジノウイルス（ガンマ−２ヘルペスウイルス）である。ＫＳＨＶは、核酸をパッケージし、カプシドと呼ばれるタンパク質の被覆を有し、その結果、外皮と呼ばれる非晶質タンパク質層に囲まれ、最終的に、細胞膜に部分的に由来する脂質エンベロープに包囲されている、大きい二本鎖ＤＮＡウイルスである。このウイルスは、性行為で、及び体液（例えば、唾液及び血液）を介しての両方で伝染する。ＫＳＨＶは、カポジ肉腫（ＫＳ）と呼ばれる血管がん、体腔性リンパ腫と呼ばれるリンパ腫（リンパ球のがん）、及び、キャッスルマン病と呼ばれる重度のリンパ節腫脹のある形態を引き起こす。
【００５３】
ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）
ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ又はＶＶ）は、ポックスウイルスファミリーに属する大きく、複雑な、エンベロープを有するウイルスである。ポックスウイルスは、公知の最大のＤＮＡウイルスであり、感染細胞の細胞質において完全に複製する能力により他のウイルスと区別される。ポックスウイルスは、複製に核因子を必要としないので、除核細胞においてほとんど支障なく複製する。ＶＡＣＶは、およそ２５０遺伝子をコード化する、長さおよそ１９０ｋｂの直鎖状二本鎖ＤＮＡゲノムを有する。このゲノムは、リポタンパク質コアの膜に囲まれている。ワクシニアウイルスは、天然痘を根絶したワクチンとしての役割に関して周知である。ワクシニアウイルスの天然宿主は、不明であるが、ウイルスは、ウシ及びヒトにおいて複製する。複製サイクル中に、ワクシニアウイルスは、外膜が異なる４つの感染形態、細胞内成熟ビリオン（ＩＭＶ）、細胞内エンベロープビリオン（ＩＥＶ）、細胞関連エンベロープビリオン（ＣＥＶ）及び細胞外エンベロープビリオン（ＥＥＶ）を生じる。
【００５４】
アデノウイルス
アデノウイルスは、二本鎖ＤＮＡウイルスであり、無症候性気道感染の普遍的な原因であることが今般公知である。きわめて頑強なウイルスであるアデノウイルスは、ヒト及び動物集団ではどこにでもおり、宿主の外側で長期間生存し、年間を通じて流行性である。５２の血清型を所有しているため、アデノウイルスは、多種多様な症候群の病原因子と認識されている。これは、結膜への直接接種、糞口経路、エアロゾル液滴、又は感染組織若しくは血液への曝露を経由して伝染する。このウイルスは、複数の器官系に感染することが可能であるが、感染の大半は、無症状である。
【００５５】
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、パピローマウイルスファミリーからのＤＮＡウイルスであり、疣を引き起こす普遍的なウイルスである。１００種超のＨＰＶが存在する。大半は無害であるが、約３０種はがんの危険性を高める。これらのタイプは、生殖器に影響を与え、感染したパートナーとの性的接触を介してこれらのタイプが受け取られる。これらは、低危険性又は高危険性である。低危険性のＨＰＶは、性器に疣を生じる。高危険性のＨＰＶは、女性では子宮頸部、外陰部、膣及び肛門のがんを生じ、男性では肛門及び陰茎のがんを生じる。
【００５６】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）
ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーのメンバーであり、レトロウイルスと同様の稀な特徴を有する小ＤＮＡウイルスである。ＨＢＶは、ＲＮＡ中間体を介して複製し、宿主ゲノムに組み入れられる。Ｂ型肝炎は、複製プロセスの一部として逆転写を使用する、公知の非レトロウイルス系ウイルス数種の１つである。ＨＢＶ複製サイクルの特徴により、ウイルスの独特な能力が付与されて、感染細胞において持続する。ＨＢＶ感染により、急性（劇症肝不全を含む）から慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌に及ぶ広範な肝疾患が生じる。急性ＨＢＶ感染は、無症状である、又は急性肝炎の症状を提示する。感染した集団の約５％〜１０％は、ウイルスを一掃できず、慢性感染になる。慢性感染した者の多くは、軽度の肝疾患を有する。慢性ＨＢＶ感染を有する他の個体は、肝硬変及び肝臓がんを進展させる活動性疾患を発症する。
【００５７】
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）は、エンベロープを有する小さい球形のウイロイドである。ＨＤＶは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の存在下でのみ繁殖し得るため、サブウイルスサテライトと考えられる。ＨＤＶの伝染は、ＨＢＶとの同時感染（共感染）、又は、慢性Ｂ型肝炎又はＢ型肝炎のキャリア状態との併発（重複感染）を経由して発生し得る。ＨＤＶとの重複感染及び共感染のいずれも、ＨＢＶ単体に対する感染と比較して、より重度の合併症を生じる。これらの合併症は、急性感染において肝不全を被り、肝硬変へと迅速に進展する可能性の増大を含み、慢性感染において肝臓がんを発症する危険性も増加する。Ｂ型肝炎ウイルスと組み合わせると、Ｄ型肝炎は、すべての肝炎感染のうち最も高い２０％の致死率を示す。
【００５８】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、ＨＩＶ感染、及び長期間にわたる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすレンチウイルス（レトロウイルスの下位グループ）である。ＡＩＤＳは、ヒトにおいては、免疫系の進行性不全が、生命に関わる日和見感染及びがんを発達させる状態である。ＨＩＶ感染は、血液、精液、膣液、カウパー液又は母乳の移入により発生する。これらの体液のうち、ＨＩＶは、遊離ウイルス粒子及び感染免疫細胞内のウイルスのどちらとしても存在する。ＨＩＶは、ヒト免疫系において必須の細胞、例えばヘルパーＴ細胞（具体的にはＣＤ４＋Ｔ細胞）、マクロファージ及び樹状細胞に感染する。ＨＩＶ感染により、不稔感染Ｔ細胞のピロトーシス、未感染のバイスタンダー細胞のアポトーシス、感染細胞のウイルスの直接殺傷、及び感染細胞を認識するＣＤ８細胞傷害性リンパ球による感染ＣＤ４＋Ｔ細胞の殺傷を含むが、それらに限定されないいくつかの機構を介してＣＤ４＋Ｔ細胞のレベルが低くなる。ＣＤ４＋Ｔ細胞数が限界レベル未満に減った場合、細胞媒介性免疫は失われ、体は、次第に日和見感染により感受性になる。
【００５９】
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、ヒトにおいて生涯にわたる感染を引き起こすベータ−ヘルペスウイルスである。ＨＣＭＶは、ヒト集団内で５５〜１００％の保有率を有する。主なＨＣＭＶ感染は、健常な宿主では一般的に無症状であるが、免疫不全の個体、器官移植受容個体及び新生児においては重度の、時に致命的な疾患を引き起こす。ＨＣＭＶは、西洋では先天性異常の筆頭の感染原因であり、全出生の１〜２．５％に影響を与える。感染後、ＨＣＭＶは、生涯体内で潜在したままでいて、ある時点で再活性化される。最終的には、これは、粘表皮癌及び他の悪性腫瘍、例えば前立腺がんを引き起こす。これらは、全身で見出されるが、ＨＣＭＶ感染は、唾液腺に伴うことが多い。ＨＣＭＶがヒトからヒトへと伝染する様式は、まったく不明であるが、体液を介して発生すると推定される。感染は、ウイルスを分泌する者の近くで、その者の唾液、尿又は他の体液に密接に接触することを必要とする。ＨＣＭＶは、性行為で、また、母乳を経由して伝染し、移植器官の受容又は輸血を介しても発生する。
【００６０】
デング熱ウイルス
デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ファミリー、フラビウイルス属のＲＮＡウイルスである。これは、節足動物（ａｒｔｈｒｏｐｏｄｓ）（カ又はダニ）により伝染するので、アルボウイルス（ａｒｂｏｖｉｒｕｓ）（節足動物由来ウイルス（ａｒｔｈｒｏｐｏｄ−ｂｏｒｎｅ  ｖｉｒｕｓ））とも呼ばれる。デングウイルスは、ヤブカ属（Ａｅｄｅｓ）のカ、特にＡ．アエジプチ（Ａ．ａｅｇｙｐｔｉ）により主に伝染する。疾患を伝染させる他のヤブカ種は、Ａ．アルボピクツス（Ａ．ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）、Ａ．ポリネシエンシス（Ａ．ｐｏｌｙｎｅｓｉｅｎｓｉｓ）及びＡ．スクテラリス（Ａ．ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉｓ）を含む。ヒトは、ウイルスの主な宿主であるが、このウイルスは、非ヒト霊長類でも広まっている。雌のカは、デング熱に感染したヒトから、最初の２〜１０日間の熱病期間のうちの血粉を利用し、腸の表層細胞にウイルスを自己感染させる。約８〜１０日間後、ウイルスは、カの唾液腺を含む他の組織に拡散し、続いて唾液中に放出される。ウイルスは、カに対しては有害作用を示さないとみられ、カは、生涯感染したままである。
【００６１】
エボラウイルス
エボラウイルス（ＥＢＯＶ）は、エボラウイルス属内の公知のウイルス５種の１種である。ＥＢＯＶを含む公知のエボラウイルス５種のうち４種は、ヒト及び他の哺乳動物において、エボラウイルス疾患（ＥＶＤ）として公知の重度かつ多くは致命的な出血熱を引き起こす。ＥＢＯＶゲノムは、およそ１９，０００ヌクレオチド長の一本鎖ＲＮＡである。これは、７つの構造タンパク質、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼ補因子（ＶＰ３５）、（ＶＰ４０）、ＧＰ、転写活性化物質（ＶＰ３０）、ＶＰ２４及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（Ｌ）をコード化する。
【００６２】
マールブルグウイルス
マールブルグウイルスは、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーの出血熱ウイルスであり、マールブルグ・マールブルグビルス（Ｍａｒｂｕｒｇ  ｍａｒｂｕｒｇｖｉｒｕｓ）種、マールブルグウイルス属のメンバーである。マールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）は、ヒト及び非ヒト霊長類において、ウイルス性出血熱の一形態であるマールブルグウイルス疾患を引き起こす。ウイルスは、きわめて危険と考えられる。
【００６３】
ジカウイルス
ジカウイルス（ＺＩＫＶ）は、ウイルスファミリーフラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のメンバーである。これは、日中に活動するヤブカ属のカ、例えばＡ．アエジプチ及びＡ．アルボピクツスにより拡散する。ジカウイルスは、デング、黄熱、日本脳炎及び西ナイルウイルスに関連している。１９５０年代以来、アフリカからアジアまでの狭い赤道帯内で発生することが公知である。ジカ熱又はジカウイルス疾患として公知の感染は、きわめて軽度な形態のデング熱と同様に、症状を引き起こさない、又は軽度の症状しか引き起こさないことが多い。特定の処置が行われない間、パラセタモール（アセトアミノフェン）及び残部は、症状に対する助けとなり得る。ジカは、妊娠中の女性からその赤ん坊に拡散し得る。これにより、小頭症、重度の脳奇形及び他の先天異常が生じ得る。成人におけるジカ感染は、まれにギランバレー症候群を引き起こし得る。
【００６４】
細菌
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている病原体は、細菌である。細菌は、非依存性（独立生活）生物として、又は寄生生物（生涯別の生物に依存する）として存在し、多様な環境で生育する顕微鏡的単細胞微生物である。原核生物として、この生物は、簡単な内部構造を有する単細胞からなる。細菌のＤＮＡは、核様体と呼ばれるツイストした糸状の塊として浮遊する。細菌の細胞は、プラスミドと呼ばれる分離した円形ＤＮＡ片も含有する。細菌は、エネルギーの生成からタンパク質の運搬まで、様々な細胞機能を実行するように設計されている分化した細胞構造である膜結合オルガネラを欠く。しかし、いずれの細菌細胞もリボソームを含有する。細菌を分類するために、いくつかの異なる基準が使用されている。これらは、細胞壁の性質により、形状により、又は遺伝子構造の違いにより区別される。
【００６５】
例示的な細菌
リステリア・モノサイトゲネス
リステリア・モノサイトゲネスは、リステリア症感染を引き起こす病原菌の種類である。Ｌモノサイトゲネスは、運動性、非芽胞形成性の、好気性、及び、酸素なしで生存することが可能にする通性嫌気性を有するグラム陽性桿菌である。これは、中性からわずかにアルカリ性のｐＨにて最も成長し、１〜４５℃の幅広い温度にて成長することが可能である。これは、ベータ溶血性であり、血液を含まない寒天に対して青緑色の光沢を有する。これは、光学顕微鏡検査法で見ると、特徴的なタンブリング運動を呈する。これは、宿主の細胞の内側で成長し、繁殖し、最も毒性の強い食品媒介病原体の１つであり、危険性が高い個体において食品媒介リステリア症感染の２０〜３０％は、致命的である。大半の感染は、経口摂取後に発生し、腸を通過した後で全身循環に到達する。ＣＮＳ感染は、髄膜炎、髄膜脳炎又は膿瘍として現れる。心内膜炎は、別の考えられる提示である。限局した感染は、化膿性関節炎、骨髄炎及びまれに肺炎として現れる。
【００６６】
マイコバクテリウム・ツベルクローシス
マイコバクテリウム・ツベルクローシスは、ファミリーマイコバクテリウム科（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）における偏性病原性細菌の種であり、結核の原因病原体である。Ｍ．ツベルクローシスは、細胞表面に独特なロウ状コーティング（主にミコール酸が存在することに起因）を有し、これにより、細胞は、グラム染色を受け付けなくなる。Ｍ．ツベルクローシスの生理機能は、きわめて好気的であり、高レベルの酸素を必要とする。主に哺乳類の呼吸器系の病原体は、肺に感染する。
【００６７】
フランシセラ・ノビシダ
フランシセラ・ノビシダは、グラム陰性病原菌からなるフランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａｃｅａｅ）ファミリーの細菌である。これらの細菌は、小さい球菌から桿状のものに変化し、細胞内寄生生物の能力はきわめて知られている。この感染を伴う主な症状のいくつかは、肺炎、筋肉痛及び発熱を含む。
【００６８】
レジオネラ・ニューモフィラ
レジオネラ・ニューモフィラは、平らな、好気性、多形性、有鞭毛、非芽胞形成性のレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）属グラム陰性菌である。Ｌ．ニューモフィラ感染は、重度の形態の肺炎であるレジオネラ症を引き起こす。レジオネラ症の症状は、精神錯乱、頭痛、下痢、腹痛、発熱、悪寒及び筋肉痛並びに乾性咳嗽を含む。ポンティアック熱は、Ｌ．ニューモフィラ感染の非肺炎形態である。症状は、インフルエンザに似ており、発熱、疲労、筋肉痛、頭痛、咽頭痛、悪心及びときに咳を含む。Ｌ．ニューモフィラは、汚染した水のエアロゾル及び吸引により伝染する。
【００６９】
クラミジア・トラコマティス
クラミジア・トラコマティスは、子宮頸部、尿道及び直腸の円柱上皮、並びに非性器部位、例えば肺及び眼に感染するグラム陰性菌である。この細菌は、米国において、性感染症の最も頻繁に報告されている原因である。これに感染している大半の者は、無症状である。未処置の感染は、重篤な合併症、例えば、女性では骨盤炎症性疾患、不妊及び子宮外妊、並びに男性では精巣上体炎及び精巣炎を引き起こす。男性及び女性は、クラミジアに誘導される反応性関節炎にかかる。新生児及び乳児では、細菌は、結膜炎及び肺炎を引き起こす。成人も、クラミジアによって引き起こされる結膜炎にかかる。トラコーマは、クラミジアによって引き起こされる再発性の眼の感染症である。
【００７０】
ストレプトコッカス・ニューモニエ
ストレプトコッカス・ニューモニエ、すなわち肺炎球菌は、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属のグラム陽性、アルファ溶血性（好気性条件下で）又はベータ溶血性（嫌気性条件下で）通性嫌気性メンバーであり、院外感染性肺炎の大多数で原因となる。これは、ヒトの気道における共生生物であり、この生物が、ヒトの体から利益を得、害は及ぼさないことを意味する。しかし、肺炎球菌による感染は、危険であり、肺炎だけではなく気管支炎、中耳炎、敗血症及び髄膜炎も引き起こす。ニューモコッカル・ニューモニア（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）は、発熱及び悪寒、咳、呼吸困難及び胸痛を引き起こす。感染は、脳及び脊髄に拡散すると、頸部硬直、発熱、精神錯乱及び頭痛を特徴とする肺炎球菌性髄膜炎を引き起こす。Ｓ．ニューモニエは、主に、咳及びくしゃみからエアロゾル液滴の形態で、空気を介して拡散する。
【００７１】
ナイセリア・ゴノロエアエ
ナイセリア・ゴノロエアエは、ゴノコッキ（ｇｏｎｏｃｏｃｃｉ）（複数）又はゴノコッカス（ｇｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）（単数）としても公知であり、性行為感染症である淋病の原因となるグラム陰性、偏好性、コーヒー豆形状の双球菌の種である。ナイセリア・ゴノロエアエは、粘膜、とりわけ男女の口、咽喉及び肛門、並びに女性生殖器系の子宮頸部、卵管及び子宮において成長し、急速に増加する。Ｎ．ゴノロエアエは、口腔、膣及び肛門の性的接触を経由してヒトからヒトに伝染する。出産中、乳児は、産道において感染症にかかると、両側性結膜炎をきたす。
【００７２】
ホスホジエステラーゼ
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ホスホジエステラーゼの過剰発現により、ＳＴＩＮＧ媒介性Ｉ型ＩＦＮの生成を避ける。いくつかの例では、ホスホジエステラーゼは、ウイルス感染と連結しており、その阻害は、ウイルス複製の抑制と相関している。ホスホジエステラーゼは、リン酸ジエステル結合の加水分解を触媒する、ある分類の酵素を含む。いくつかの例では、この分類は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、ホスホリパーゼＣ及びＤ、オートタキシン、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ、ＤＮアーゼ、ＲＮアーゼ、制限エンドヌクレアーゼ及び小分子ホスホジエステラーゼを含む。
【００７３】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを調節する。いくつかの例では、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、細胞内セカンドメッセンジャーとして作用して、ホルモン、光及び神経伝達物質を含む多彩な細胞外シグナルを変換する。いくつかのケースでは、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドを対応するその一リン酸塩に分解し、それにより、環状ヌクレオチドの細胞内濃度及びシグナル変換に対する効果を調節する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、分類Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに分類される。いくつかのケースでは、分類Ｉ  ＰＤＥに属する哺乳類のＰＤＥは、基質特異性及び親和性、補因子への感受性、並びに阻害剤への感受性に基づいて１２ファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１２）にさらに分けられる。いくつかのケースでは、哺乳類ＰＤＥの様々なファミリーは、組織発現パターン、遺伝子調節、リン酸化反応及び調節タンパク質による酵素調節、細胞内局在、並びに会合タンパク質との相互反応において、固有であり得るスプライスバリアントをさらに含有する。
【００７５】
ＰＤＥ１ファミリーは、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性ＰＤＥを含む。いくつかのケースでは、ＰＤＥ１は、少なくとも３つの異なる遺伝子によりコード化され、それぞれ少なくとも２つの異なるスプライスバリアント、ＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｂを有する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ１アイソザイムは、リン酸化反応／脱リン酸化によりインビトロで調節される。例えば、リン酸化反応は、カルモジュリンに対するＰＤＥの親和性を低下させ、ＰＤＥ１の活性を低下させ、ｃＡＭＰの定常状態レベルを上昇させる。いくつかのケースでは、ＰＤＥ１は、肺、心臓及び脳で観察される。
【００７６】
ＰＤＥ２は、小脳、新皮質、心臓、腎臓、肺、肺動脈及び骨格筋で観察されているｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥである。いくつかのケースでは、ＰＤＥ２は、ｃＡＭＰのカテコールアミン分泌に対する効果を媒介し、アルドステロンの調節に携わり、嗅覚シグナル変換において役割を果たす。
【００７７】
ＰＤＥ３のファミリーは、ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰの両方に対して高い親和性を有する。ＰＤＥ３は、心筋収縮能の刺激、血小板凝集の阻害、血管及び気道平滑筋の弛緩、Ｔリンパ球及び培養された血管の平滑筋細胞増殖の阻害、並びに、カテコールアミンにより誘導される脂肪組織からの遊離脂肪酸放出の調節において役割を果たす。いくつかの例では、ＰＤＥ３のアイソザイムは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ、又はインスリン依存性キナーゼにより調節される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰに特異的であり、ｃＡＭＰ依存性リン酸化反応により活性化される。いくつかのケースでは、ＰＤＥ４は、気道の平滑筋、血管内皮及びすべての炎症細胞に限局される。
【００７９】
ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰを基質として選択的に認識することを実行し、２つのアロステリックｃＧＭＰ特異的結合部位を含む。いくつかのケースでは、ｃＧＭＰのこれらのアロステリック結合部位への結合は、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼにより、ＰＤＥ５のリン酸化反応を調節する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ５のレベル上昇は、血管の平滑筋、血小板、肺及び腎臓で見出される。
【００８０】
ＰＤＥ６、光受容体環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、光シグナル伝達カスケードに関与する。Ｇ−タンパク質トランスデューシンに関連して、ＰＤＥ６は、ｃＧＭＰを加水分解して、光受容体膜におけるｃＧＭＰ−ゲートカチオンチャネルを調節する。ｃＧＭＰ−結合活性部位に加えて、ＰＤＥ６は、２つの高親和性ｃＧＭＰ結合部位も有し、これにより、ＰＤＥ６機能における調節的役割がさらに果たされ得る。
【００８１】
ＰＤＥのＰＤＥ７ファミリーは、ｃＡＭＰ特異的であり、複数のスプライスバリアントを有する公知のあるメンバーを含む。ＰＤＥ７をコード化するｍＲＮＡは、骨格筋、心臓、脳、肺、腎臓及び膵臓で見出されるが、ＰＤＥ７タンパク質の発現は、特定の組織型に制限される。さらに、ＰＤＥ７は、ＰＤＥ４ファミリーに高度な相同性を共有する。
【００８２】
ＰＤＥ８は、ＰＤＥ７と同様にｃＡＭＰ特異的であり、ＰＤＥ４ファミリーに密接に関わる。いくつかのケースでは、ＰＤＥ８は、甲状腺、精巣、眼、肝臓、骨格筋、心臓、腎臓、卵巣及び脳で発現する。
【００８３】
ＰＤＥ９は、ｃＧＭＰ特異的であり、ＰＤＥのＰＤＥ８ファミリーときわめて類似する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ９は、腎臓、肝臓、肺、脳、脾臓及び小腸で発現する。
【００８４】
ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方を加水分解する二重基質ＰＤＥである。いくつかの例では、ＰＤＥ１０は、脳、甲状腺及び精巣で発現する。
【００８５】
ＰＤＥ１１は、ＰＤＥ１０と同様に、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方を加水分解する二重基質ＰＤＥである。いくつかの例では、ＰＤＥ１１は、骨格筋、脳、肺、脾臓、前立腺及び精巣で発現する。
【００８６】
ＰＤＥ１２は、ｃＡＭＰ及びオリゴアデニレート（例えば、２’，５’−オリゴアデニレート）を加水分解する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ１２は、２’５’の結び付きを加水分解するが、ＰＤＥ１２は、２’３’−ｃＧＡＭＰに対する活性を呈さない。
【００８７】
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼの分類は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼも含む。エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）又はヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ）は、その基質のピロホスフェート及びホスホジエステル結合を、ヌクレオシド５’−一リン酸に加水分解するエクトヌクレオチダーゼのサブファミリーである。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ（又はＮＰＰ）は、７つのメンバー、ＥＮＰＰ−１、ＥＮＰＰ−２、ＥＮＰＰ−３、ＥＮＰＰ−４、ＥＮＰＰ−５、ＥＮＰＰ−６及びＥＮＰＰ−７を含む。
【００８８】
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ−１）タンパク質（ＰＣ−１としても公知である）は、同一のジスルフィド結合サブユニット２つを含むＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１は、前駆体細胞で発現し、骨芽細胞分化を促進し、骨石灰化を調節する。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１は、細胞外ヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰ）を加水分解して、無機ピロホスフェート（ＰＰｉ）を生成することにより、骨石灰化を負に調節する。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１の発現は、膵臓、腎臓、膀胱及び肝臓で観察されている。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１は、がん細胞、例えば、乳がん細胞及び膠芽腫細胞で過剰発現することが観察されている。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１は、広い特異性を有し、ヌクレオチド及びヌクレオチド糖のホスホジエステル結合、並びにヌクレオチド及びヌクレオチド糖のピロホスフェート結合を含む、多彩な基質を切断する。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１は、ヌクレオシド５’三リン酸を、その対応する一リン酸に加水分解するように、また、ジアデノシンポリリン酸を加水分解するようにも作用する。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１は、環状ヌクレオチドの２’５’の結び付きを加水分解する。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１は、ＳＴＩＮＧの基質である２’３’−ｃＧＡＭＰを分解する。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１は、２つのＮ−末端ソマトメジンＢ（ＳＭＢ）様ドメイン（ＳＭＢ１及びＳＭＢ２）、触媒ドメイン及びＣ−末端ヌクレアーゼ様ドメインを含む。いくつかのケースでは、２つのＳＭＢドメインは、第１の可動性リンカーにより触媒ドメインに接続する一方、触媒ドメインは、第２の可動性リンカーによりヌクレアーゼ様ドメインにさらに接続する。いくつかの例では、ＳＭＢドメインは、ＥＮＰＰ−１二量化を促進する。いくつかのケースでは、触媒ドメインは、ＮＴＰ結合部位を含む。いくつかのケースでは、ヌクレアーゼ様ドメインは、Ｃａ＋２イオンに結合するＥＦハンドモチーフを含む。
【００９１】
いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−２及びＥＮＰＰ−３は、例えば、２つのＮ−末端ＳＭＢ様ドメイン、触媒ドメイン及びヌクレアーゼ様ドメインを含むＥＮＰＰ−１に類似した構造物を共有するＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−２は、リゾリン脂質を加水分解して、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）又はスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）を生成して、スフィンゴシン−１リン酸（Ｓ１Ｐ）を生成する。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−３は、Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＧｎＴ−ＩＸ（ＧｎＴ−Ｖｂ）を調節すると同定されている。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−４〜ＥＮＰＰ−７は、ＥＮＰＰ−１〜ＥＮＰＰ−３と比較して短いタンパク質であり、触媒ドメインを含み、ＳＭＢ様及びヌクレアーゼ様ドメインを欠く。ＥＮＰＰ−６は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）に対するリゾホスホリパーゼＣ活性を有するコリン特異的グリセロホスホジエステラーゼである。ＥＮＰＰ−７は、検出可能なヌクレオチダーゼ活性を有さないアルカリ性スフィンゴミエリナーゼ（ａｌｋ−ＳＭａｓｅ）である。
【００９３】
２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤が本明細書で開示されている。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、ＰＤＥタンパク質を含む。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、ＥＮＰＰ−１タンパク質を含む。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、小分子阻害剤である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、可逆性阻害剤である。可逆性阻害剤は、非共有結合相互反応、例えば、水素結合、疎水性相互反応、及び／又はイオン結合で酵素と相互作用する。いくつかの例では、可逆性阻害剤は、競合阻害剤又はアロステリック阻害剤としてさらに分類される。競合阻害では、阻害剤及び基質の両方が、同一の活性部位で競合する。アロステリック阻害では、阻害剤は、酵素の活性を調節するが、基質の結合に影響を与えない非活性部位において酵素に結合する。いくつかのケースでは、本明細書に記載されている２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、競合阻害剤である。他のケースでは、本明細書に記載されている２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、アロステリック阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されているＥＮＰＰ−１阻害剤は、競合阻害剤である。他の例では、本明細書に記載されているＥＮＰＰ−１阻害剤は、アロステリック阻害剤である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、不可逆性阻害剤である。不可逆性阻害剤は、共有結合相互反応で酵素と相互作用する。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、不可逆性阻害剤である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、本明細書に記載されているＰＤＥの１つ以上のドメインに結合する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の１つ以上のドメインに結合する。上に記載したように、ＥＮＰＰ−１は、触媒ドメイン及びヌクレアーゼ様ドメインを含む。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【００９７】
いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＧＭＰによっても認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合する。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＧＭＰによっても認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合するが、ＡＭＰが結合する領域と弱く相互作用する。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解機能を阻害しない。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解機能を弱く阻害する。
【００９８】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎｄ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り複数の指示を含む。したがって、例えば、「作用剤（ａｎ  ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のそのような作用剤を含み、「細胞（ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及び当業者に公知のそれらの等価物などへの言及を含む。範囲が、物理的特性、例えば分子量又は化学的性質、例として化学式について本明細書で使用される場合、本明細書中の範囲及び特定の実施形態すべての組合せ及び部分的組合せが含まれるように意図されている。「約」という用語は、数又は数字範囲を指す場合、言及された数又は数字範囲は、実験のばらつき内（又は統計的実験誤差内）の近似値であり、したがって数又は数字範囲は、いくつかの例では、規定された数又は数字範囲の１％〜１５％で変化することを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び関連した用語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）という用語は、他のある実施形態では、例えば、本明細書に記載されている任意の物質の組成、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態は、記載されている特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことが排除されるように意図されていない。
【００９９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されている以下の用語は、特に指定しない限り以下に指し示されている意味を有する。
【０１００】
「アルキル」は、１〜約１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する、任意選択的に置換されている直鎖、又は任意選択的に置換されている分岐鎖の飽和炭化水素一価基を指し、アルキル残基のｓｐ３−混成炭素は、単結合により分子の残部に結合する。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシル、並びにより長いアルキル基、例えばヘプチル、オクチルを含むが、それらに限定されない。これが本明細書で出現する場合は常に、数字範囲、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなることを意味するが、この定義は、数字範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現にも適用される。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル又はＣ１アルキルである。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１０１】
「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する、任意選択的に置換されている直鎖、又は任意選択的に置換されている分岐鎖の炭化水素一価基を指し、アルケニル残基のｓｐ２−混成炭素は、単結合により分子の残部に結合している。この基は、二重結合の周囲でシス又はトランス立体配座であり得、両方の異性体を含むことは理解されるべきである。例は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどを含むが、それらに限定されない。これが本明細書で出現する場合は常に、数字範囲、例えば「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義は、数字範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現にも適用される。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル又はＣ２アルケニルである。本明細書で特に明記しない限り、アルケニル基は、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１０２】
「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する、任意選択的に置換されている直鎖、又は任意選択的に置換されている分岐鎖の炭化水素一価基を指す。例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニルなどを含むが、それらに限定されない。これが本明細書で出現する場合は常に、数字範囲、例えば「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義は、数字範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現にも適用される。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ９アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル又はＣ２アルキニルである。本明細書で特に明記しない限り、アルキニル基は、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニルは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１０３】
「アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。本明細書で特に明記しない限り、アルキレン基は、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１０４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を指す（式中、Ｒａは、定義されているアルキル基である。）。本明細書で特に明記しない限り、アルコキシ基は、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、アルコキシは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１０５】
「アリール」は、水素、６〜３０個の炭素原子、及び少なくとも１個の芳香族環を含む炭化水素環系に由来する基を指す。アリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、環系は、縮合（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、アリールは、芳香族環原子を介して結合している。）又は架橋環系を含み得る。いくつかの実施形態では、アリールは、６〜１０員環アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、６員環アリールである。アリール基は、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリール基を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。本明細書で特に明記しない限り、アリールは、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されていてよい。いくつかの実施形態では、アリールは、任意選択的に、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、任意選択的に、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１０６】
「シクロアルキル」は、安定な、部分的に、又は完全に飽和した単環式又は多環式炭素環式環を指し、環は、縮合（アリール又はヘテロアリール環と縮合した場合、シクロアルキルは、非芳香族環原子を介して結合する）又は架橋環系を含み得る。代表的なシクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１５シクロアルキル）、３〜１０個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、３〜８個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、３〜６個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、３〜５個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）又は３〜４個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルを含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜６員環のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、５〜６員環のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ｃｉｓ−デカリン、ｔｒａｎｓ−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン及びビシクロ［３．３．２］デカン、並びに７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。部分的に飽和したシクロアルキルは、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルは、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１０７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。
【０１０８】
「ハロアルキル」は、上で定義されている１個以上のハロ基により置換されている、上で定義されているアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルを指す。
【０１０９】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜２３個の炭素原子、並びに、窒素、酸素、リン及び硫黄からなる群から選択される１〜８個のヘテロ原子を含む、安定な３〜２４員環の部分的又は完全に飽和した環基を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、環系は、縮合（アリール又はヘテロアリール環と縮合した場合、ヘテロシクロアルキルは、非芳香族環原子を介して結合する）又は架橋環系を含み得、ヘテロシクロアルキル基における窒素、炭素又は硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３〜６員環ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５〜６員環ヘテロシクロアルキルである。そのようなヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル、メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、及び２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語は、単糖、二糖及びオリゴ糖を含むが、それらに限定されない環形態の炭水化物すべても含む。特に注記がなければ、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数を指す場合、ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルをなす原子（すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子）（ヘテロ原子を含む）の合計数と同一ではないことは理解される。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキルは、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１１０】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１個以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄又はそれらの組合せから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において、分子の残部に結合する。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアルキルは、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、任意選択的に、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１１１】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素、リン及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、並びに、少なくとも１個の芳香族環を含む５〜１４員環の環系基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり得、環系は、縮合（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合した場合、ヘテロアリールは、芳香族環原子を介して結合する）又は架橋環系を含み得、ヘテロアリール基における窒素、炭素又は硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてよく、窒素原子は、任意選択的に四級化されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜１０員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６員環ヘテロアリールである。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）を含むが、それらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールは、以下に記載されているように、任意選択的に、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択的に、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２又は−ＮＯ２で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択的に、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ又は−ＯＭｅで置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択的に、ハロゲンで置換されている。
【０１１２】
本明細書で使用されている、「個体」、「対象」及び「患者」という用語は、任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒト以外の動物である。これらの用語のうち、ヘルスケア従事者（例えば医師、正看護師、高度実践看護師、医師助手、用務係又はホスピス職員）の（例えば定期的又は断続的な）監視を必要とする、又は、それにより特徴付けられる状況に限定されるものはない。
【０１１３】
「処置」は、障害の病変若しくは症状の発症を防止する、又は病変若しくは症状を改変する意図をもって行われるインターベンションである。したがって、「処置」は、治療処置及び予防的又は防止的な方策の両方を指す。処置を必要とする者は、既に障害を有する者、並びに、障害が防止されなければならない者を含む。腫瘍（例えば、がん）の処置では、治療剤は、腫瘍細胞の病変を直接的に抑制し得る、又は、他の治療剤、例えば、放射線及び／若しくは化学療法により、腫瘍細胞を処置に対して、より感受性にし得る。本明細書で使用されている「改良した」又は「処置」は、慣例的な統計テストを使用して判定して標準化された値（例えば、健常な患者又は個体において得られた値）に近い、例えば、標準化された値と異なるのは５０％未満である、好ましくは、標準化された値と異なるのは約２５％未満である、より好ましくは、標準化された値と異なるのは１０％未満である、また、さらにより好ましくは、標準化された値と著しく異ならない症状を指す。例えば、腫瘍細胞に関して「処置する」又は「処置すること」という用語は、前記細胞の進展を止めること、成長を遅延させること、前記細胞の存在に関連した症状の退縮又は改良を誘導することを指す。
【０１１４】
「がんの処置」は、以下の効果の１つ以上を指す。（１）（ｉ）遅延、及び（ｉｉ）完全な成長の停止を含む、腫瘍成長のある程度までの阻害、（２）腫瘍細胞の数の減少、（３）腫瘍の大きさの維持、（４）腫瘍の大きさの縮小、（５）腫瘍細胞の末梢器官への浸潤の（ｉ）抑制、（ｉｉ）遅延又は（ｉｉｉ）完全な防止を含む、阻害、（６）転移の（ｉ）抑制、（ｉｉ）遅延又は（ｉｉｉ）完全な防止を含む、阻害、（７）（ｉ）腫瘍の大きさの維持、（ｉｉ）腫瘍の大きさの縮小、（ｉｉｉ）腫瘍の成長の遅らせ、（ｉｖ）侵襲の抑制、遅らせ又は防止を引き起こし得る、抗腫瘍免疫応答の向上、並びに／又は、（８）障害に関連する１つ以上の症状の重症度又は数のある程度までの軽減。
【０１１５】
本明細書で使用されている「有効量」又は「治療有効量」という用語は、投与される本明細書で開示されている化合物の量であって、処置される疾患又は状態、例えば、がん又は炎症性疾患の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、化合物の十分な量を指す。いくつかの実施形態では、結果は、疾患の兆候、症状若しくは原因の抑制及び／若しくは緩和、又は、生物系の他の任意の望ましい変化である。例えば、治療用途の「有効量」は、病徴において臨床的に有意な抑制を生じさせるのに必要とされる、本明細書で開示されている化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態では、個々のケースのいずれかにおける適切な「有効」量は、用量増加研究のような技術を使用して判定される。
【０１１６】
化合物
ＥＮＰＰ−１阻害剤である式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物は、本明細書に記載されている。これらの化合物、及びこれらの化合物を含む組成物は、がんの処置に有用である。
【０１１７】
式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０１１８】
【化１０】
2020532526.tif 000012
（式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
Ｘは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
環Ａは、
（ａ）任意選択的に置換されているアリール又はシクロアルキル、
（ｂ）キナゾリニル若しくはピリミジルではない、任意選択的に置換されているヘテロアリール、又は、
（ｃ）任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、又は、
（ｄ）
【０１１９】
【化１１】
2020532526.tif 000013
から選択される環であり、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール及び任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
又は、同一の炭素上の２つのＲ１は、一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ２ａは、水素、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくは任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
又は、同一の炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、但しＲ６は、置換イミダゾリルではなく、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、但しＲ７は、置換イミダゾリルではなく、
各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎは、１〜４であり、
ｐは、１〜４であり、
ｐ１は、０又は１であり、
ｑ１は、１〜４であり、
ｑ２は、１〜２である。）は、本明細書で開示されている。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０１２１】
【化１２】
2020532526.tif 000014
（式中、
Ｌは、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、
Ｘは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
環Ａは、
（ａ）キナゾリニル若しくはピリミジルではない、任意選択的に置換されているヘテロアリール、又は、
（ｂ）任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、又は、
（ｃ）
【０１２２】
【化１３】
2020532526.tif 000015
から選択される環であり、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール及び任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
又は、同一の炭素上の２つのＲ１は、一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ２ａは、水素、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくは任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
又は、同一の炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、但しＲ６は、置換イミダゾリルではなく、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、但しＲ７は、置換イミダゾリルではなく、
各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎは、１〜４であり、
ｐは、１〜４であり、
ｐ１は、０又は１であり、
ｑ１は、１〜４であり、
ｑ２は、１〜２である。）は、本明細書で開示されている。
【０１２３】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは水素である。
【０１２４】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
【０１２５】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はハロゲンである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ４は、水素である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一の炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒になって、オキソを形成する。
【０１２６】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−であり、ｎは２であり、各Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はハロゲンである。
【０１２７】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ−である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは−Ｎ−である。
【０１２８】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐ１は１である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐ１は０である。
【０１２９】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは２である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは３である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは４である。
【０１３０】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は水素である。
【０１３１】
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはアリールである。式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、シクロアルキルである。
【０１３２】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１３３】
【化１４】
2020532526.tif 000016
、任意選択的に置換されているピリジニル、任意選択的に置換されているピラジニル、任意選択的に置換されているピリダジニル、任意選択的に置換されているピロリル、任意選択的に置換されているピラゾリル、任意選択的に置換されているイミダゾリル、任意選択的に置換されているトリアゾリル、任意選択的に置換されているテトラゾリル、任意選択的に置換されているイソオキサゾリル、任意選択的に置換されているオキサゾリル、任意選択的に置換されているイソチアゾリル、任意選択的に置換されているチアゾリル、任意選択的に置換されているキノリニル、任意選択的に置換されているイソキノリニル、任意選択的に置換されているナフチリジニル、任意選択的に置換されているシンノリニル、任意選択的に置換されているピリドピリダジニル、任意選択的に置換されているフタラジニル、任意選択的に置換されているインドリル、任意選択的に置換されているピロロピリジニル、任意選択的に置換されているインダゾリル、任意選択的に置換されているピラゾロピリジン、任意選択的に置換されているベンゾトリアゾリル、任意選択的に置換されているベンズイミダゾリル、任意選択的に置換されているピロロピリミジニル、任意選択的に置換されているピラゾロピリミジニル、任意選択的に置換されているトリアゾロピリミジニル、任意選択的に置換されているプリニル、任意選択的に置換されているピロロピリジニル、任意選択的に置換されているピラゾロピリジニル、任意選択的に置換されているトリアゾロピリジニル、任意選択的に置換されているイミダゾピリジニル、任意選択的に置換されているピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、任意選択的に置換されているピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、任意選択的に置換されているピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、任意選択的に置換されているピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、任意選択的に置換されているピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、任意選択的に置換されているピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、任意選択的に置換されているインドリジニル、任意選択的に置換されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、任意選択的に置換されているピロロ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジイル、任意選択的に置換されているピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジニル、任意選択的に置換されているピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、任意選択的に置換されているピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、任意選択的に置換されているピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、任意選択的に置換されているテトラヒドロキナゾリニル、任意選択的に置換されているジヒドロピラノピリミジニル、任意選択的に置換されているテトラヒドロピリドピリミジニル、任意選択的に置換されているテトラヒドロキノリニル、任意選択的に置換されているジヒドロピラノピリジニル、任意選択的に置換されているテトラヒドロナフチリジニル、任意選択的に置換されているテトラヒドロイソキノリニル、任意選択的に置換されているジヒドロピラノピリジニル、任意選択的に置換されているテトラヒドロナフチリジニル、任意選択的に置換されているジヒドロプリノン、任意選択的に置換されているジヒドロイミダゾピリジノン、任意選択的に置換されているジヒドロベンゾイミダゾロン、任意選択的に置換されているジヒドロピロロピリミジノン、任意選択的に置換されているジヒドロピロロピリジノン及び任意選択的に置換されているインドリノンから選択される。
【０１３４】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１３５】
【化１５】
2020532526.tif 000017
2020532526.tif 000018
から選択され、各Ｒｂは、独立して、水素、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールである。
【０１３６】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１３７】
【化１６】
2020532526.tif 000019
2020532526.tif 000020
から選択される。
【０１３８】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１３９】
【化１７】
2020532526.tif 000021
であり、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｑ１は、２又は３である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１４０】
【化１８】
2020532526.tif 000022
であり、各Ｒａは−ＯＲ１１であり、ｑ１は２である。
【０１４１】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１４２】
【化１９】
2020532526.tif 000023
であり、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１４３】
【化２０】
2020532526.tif 000024
であり、Ｒ５は、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールである。
【０１４４】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１４５】
【化２１】
2020532526.tif 000025
であり、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｑ２は１である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１４６】
【化２２】
2020532526.tif 000026
であり、Ｒａは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｑ２は１である。
【０１４７】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１４８】
【化２３】
2020532526.tif 000027
であり、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、但しＲ７は、置換イミダゾリルではない。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１４９】
【化２４】
2020532526.tif 000028
であり、Ｒ７は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、但しＲ７は、置換イミダゾリルではない。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１５０】
【化２５】
2020532526.tif 000029
であり、Ｒ７は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているアリールである。
【０１５１】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１５２】
【化２６】
2020532526.tif 000030
であり、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルであり、ｑ２は１である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１５３】
【化２７】
2020532526.tif 000031
であり、各Ｒａは水素である。
【０１５４】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１５５】
【化２８】
2020532526.tif 000032
であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、但しＲ６は、置換イミダゾリルではない。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１５６】
【化２９】
2020532526.tif 000033
であり、Ｒ６は、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、但しＲ６は、置換イミダゾリルではない。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１５７】
【化３０】
2020532526.tif 000034
であり、Ｒ６は、水素、−ＮＲ１１Ｒ１２又は−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。
【０１５８】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、
【０１５９】
【化３１】
2020532526.tif 000035
2020532526.tif 000036
から選択される。
【０１６０】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は、１又は２である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は、１〜３である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は１である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は２である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は３である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ１は４である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ２は、１又は２である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ２は１である。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｑ２は２である。
【０１６１】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０１６２】
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているアリールである。
【０１６３】
式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
【０１６４】
【化３２】
2020532526.tif 000037
（式中、
Ｌ１は、結合又は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ１−であり、
Ｒ８は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２又は−ＮＲ２ｂＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり、
環Ｂは、二環式環又は５員環ヘテロアリール環であり、但しＲ８は、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２である場合、環Ｂは、トリアゾリルではなく、
Ｒ２ｂは、水素、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール若しくは任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
又は、同一の炭素上の２つのＲ９は、一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくは任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
又は、同一の炭素上のＲ１３及びＲ１４は、一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎ１は、１又は２であり、
ｒは、１〜４であり、
ｓは、１〜３である。）も、本明細書で開示されている。
【０１６５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｓは、１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｓは１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｓは２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｓは３である。
【０１６６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０１６７】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、ｓは、１又は２である。
【０１６８】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは水素である。
【０１６９】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ１は１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ１は２である。
【０１７０】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又はハロゲンである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１３及びＲ１４は、水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一の炭素上のＲ１３及びＲ１４は、一緒になって、オキソを形成する。
【０１７１】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ１−であり、ｎ１は１であり、各Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又はハロゲンである。
【０１７２】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。
【０１７３】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、縮合二環式環である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、スピロ二環式環である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、
【０１７４】
【化３３】
2020532526.tif 000038
から選択される。
【０１７５】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、チオフェニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される５員環ヘテロアリールである。
【０１７６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは、１又は２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは１である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは３である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｒは４である。
【０１７７】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は水素である。
【０１７８】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。
【０１７９】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、水素又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは水素である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−ＮＲ２ｂＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり、Ｒ２ｂは水素である。
【０１８０】
式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
【０１８１】
【化３４】
2020532526.tif 000039
（式中、
Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＲ２０−であり、
Ｌ２は、結合又は−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ２−であり、
Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｎ又はＣＲａであり、但しＷ１又はＷ２の少なくとも１つは、Ｎであり、
環Ｃは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ２３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｃは、水素、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、水素、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくは任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
又は同一の炭素上のＲ２１及びＲ２２は、一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｔは、１〜４であり、
ｎ２は、１又は２であり、
ｕは、１〜４である。）も本明細書で開示されている。
【０１８２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ１及びＷ２は、Ｎである。
【０１８３】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ１はＮであり、Ｗ２は、ＣＲａである。
【０１８４】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ１は、ＣＲａであり、Ｗ２はＮである。
【０１８５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｕは、１〜３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｕは、１又は２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｕは１である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｕは２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｕは３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｕは４である。
【０１８６】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１１又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【０１８７】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、ｕは、１〜３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、−ＯＲ１１であり、ｕは、１又は２である。
【０１８８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは、１又は２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは１である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは２である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは３である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｔは４である。
【０１８９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、独立して、水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２３は水素である。
【０１９０】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＲ２０−である。
【０１９１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。
【０１９３】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ２は結合である。
【０１９４】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ２は１である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ２は２である。
【０１９５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素又はハロゲンである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ２１及びＲ２２は、水素である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一の炭素上のＲ２１及びＲ２２は、一緒になって、オキソを形成する。
【０１９６】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ２は、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｎ２−であり、ｎ２は、１又は２であり、各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素又はハロゲンである。
【０１９７】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、水素又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは水素である。
【０１９８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、アリールである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、６員環アリールである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、フェニルである。
【０１９９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、５員環ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、チオフェニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される５員環ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、チオフェニル、フラニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択される５員環ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、６員環ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ピリジニル又はピリミジルである。
【０２００】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、シクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチ、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるシクロアルキルである。
【０２０１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択されるヘテロシクロアルキルである。
【０２０２】
式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０２０３】
【化３５】
2020532526.tif 000040
（式中、
Ｌ３は、−（ＣＲ３４Ｒ３５）ｎ３−であり、
環Ｄは、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ３１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール及び任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
又は、同一の炭素上の２つのＲ３１は、一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ２ｄは、水素、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
Ｒ３２及びＲ３３は、独立して、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３４及びＲ３５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくは任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
又は、同一の炭素上のＲ３４及びＲ３５は、一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ１０は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎ３は、１〜４であり、
ｍは、１〜４であり、
ｍ１は、０又は１である。）は、本明細書で開示されている。
【０２０４】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピリドピリダジニル、フタラジニル、インドリル、ピロロピリジニル、インダゾリル、ピラゾロピリジン、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、プリニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、及びイミダゾピリジニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジミジル、５−ピリジミジル及び２−ピラジニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、１、２又は３個のハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールで、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。
【０２０５】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｄは、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３２及びＲ３３は、独立して、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２０６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３２及びＲ３３は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２０７】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３４及びＲ３５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３４及びＲ３５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３４及びＲ３５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３４及びＲ３５は、独立して、水素又はハロゲンである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３４及びＲ３５は、水素である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一の炭素上のＲ３４及びＲ３５は、一緒になって、オキソを形成する。
【０２０８】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ３は、−（ＣＲ３４Ｒ３５）ｎ３−であり、ｎ３は、１又は２であり、各Ｒ３４及びＲ３５は、独立して、水素又はハロゲンである。
【０２０９】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は０である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍ１は１である。
【０２１０】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｄは、水素又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｄは水素である。
【０２１１】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは３である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは４である。
【０２１２】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３１は、独立して、水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ３１は水素である。
【０２１３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ３は、２〜４である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ３は２である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ３は３である。式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ３は４である。
【０２１４】
式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０２１５】
【化３６】
2020532526.tif 000041
（式中、
Ｌ４は、−（ＣＲ４４Ｒ４５）ｎ４−であり、
環Ｅは、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ４１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール及び任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
又は、同一の炭素上の２つのＲ４１は、一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ２ｅは、水素、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、
Ｒ４２及びＲ４３は、独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ４２及びＲ４３は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ４４及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくは任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
又は、同一の炭素上のＲ４４及びＲ４５は、一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ１０は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎ４は、１〜４であり、
ｖは、１〜４であり、
ｖ１は、０又は１である。）は、本明細書で開示されている。
【０２１６】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、任意選択的に置換されているシクロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される、任意選択的に置換されているシクロアルキルである。
【０２１７】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、任意選択的に置換されているアリールである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、任意選択的に置換されているフェニルである。
【０２１８】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピリドピリダジニル、フタラジニル、インドリル、ピロロピリジニル、インダゾリル、ピラゾロピリジン、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、プリニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、及びイミダゾピリジニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジミジル、５−ピリジミジル及び２−ピラジニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、１、２又は３個のハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールで、任意選択的に置換されているヘテロアリールである。
【０２１９】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０２２０】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、１、２又は３個のハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール又は任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ヘテロアリールで、任意選択的に置換されている。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、１、２又は３個のハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールで、任意選択的に置換されている。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、１、２又は３個のハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで、任意選択的に置換されている。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｅは、１、２又は３個のハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで、任意選択的に置換されている。
【０２２１】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４２及びＲ４３は、独立して、水素又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２２２】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４２及びＲ４３は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４２及びＲ４３は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２２３】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４４及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４４及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４４及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４４及びＲ４５は、独立して、水素又はハロゲンである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４４及びＲ４５は、水素である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、同一の炭素上のＲ４４及びＲ４５は、一緒になって、オキソを形成する。
【０２２４】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、−（ＣＲ４４Ｒ４５）ｎ４−であり、ｎ４は、２又は３であり、各Ｒ４４及びＲ４５は、独立して、水素又はハロゲンである。
【０２２５】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｖ１は０である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｖ１は１である。
【０２２６】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｅは、水素又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｅは水素である。
【０２２７】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｖは、１又は２である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｖは１である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｖは２である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｖは３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｖは４である。
【０２２８】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４１は、独立して、水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４１は水素である。
【０２２９】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ４は、２〜４である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ４は２である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ４は３である。式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎ４は４である。
【０２３０】
式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【０２３１】
式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールである。式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【０２３２】
式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２３３】
式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０２３４】
【化３７】
2020532526.tif 000042
（式中、
環Ａは、シクロアルキルであり、
Ｘは、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｌは、結合又は−ＣＲ８Ｒ９−であり、
Ｌ１は、結合又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ７及び１つのＲ１０が、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロアリールを形成し、残りのＲ１０が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１４は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【０２３５】
【化３８】
2020532526.tif 000043
ではない。）も、本明細書で開示されている。
【０２３６】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＮＲ７−である。
【０２３７】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
【０２３８】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【０２３９】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは結合である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＲ８Ｒ９−である。
【０２４０】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２４１】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンである。
【０２４２】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０〜２である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０２４３】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７及び１つのＲ１０は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７及び１つのＲ１０は、一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２４４】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は、−ＣＲ１１Ｒ１２−である。
【０２４５】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である。
【０２４６】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はベンジルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。
【０２４７】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロブチルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、シクロプロピルである。
【０２４８】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２４９】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０〜２である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０又は１である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２である。
【０２５０】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０２５１】
【化３９】
2020532526.tif 000044
は、
【０２５２】
【化４０】
2020532526.tif 000045
2020532526.tif 000046
である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０２５３】
【化４１】
2020532526.tif 000047
は、
【０２５４】
【化４２】
2020532526.tif 000048
である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０２５５】
【化４３】
2020532526.tif 000049
は、
【０２５６】
【化４４】
2020532526.tif 000050
である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０２５７】
【化４５】
2020532526.tif 000051
は、
【０２５８】
【化４６】
2020532526.tif 000052
である。
【０２５９】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン又は−ＣＮである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０２６０】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２６１】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｂである。
【０２６２】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＲｂである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０２６３】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４はＯＭｅである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４は、水素である。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＭｅである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＣＤ３である。
【０２６４】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０２６５】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０２６６】
式（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０２６７】
【化４７】
2020532526.tif 000053
（式中、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜６であり、
各Ｒ８は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｍは、０〜４であり、
Ｒ９は、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１１及びＲ１２が、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）も、本明細書で開示されている。
【０２６８】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２６９】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０〜２である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０２７０】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２７１】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０〜２である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０又は１である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは０である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２である。
【０２７２】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、ＮＲ１１Ｒ１２又は任意選択的に置換されているシクロアルキルである。
【０２７３】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である。
【０２７４】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、シクロアルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロブチルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、シクロプロピルである。
【０２７５】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０２７６】
【化４８】
2020532526.tif 000054
は、
【０２７７】
【化４９】
2020532526.tif 000055
である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０２７８】
【化５０】
2020532526.tif 000056
は、
【０２７９】
【化５１】
2020532526.tif 000057
である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０２８０】
【化５２】
2020532526.tif 000058
は、
【０２８１】
【化５３】
2020532526.tif 000059
である。
【０２８２】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン又は−ＣＮである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０２８３】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０２８４】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｂである。
【０２８５】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＲｂである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０２８６】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４はＯＭｅである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４は、水素である。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＭｅである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＣＤ３である。
【０２８７】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０２８８】
式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０２８９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０２９０】
【化５４】
2020532526.tif 000060
（式中、
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）−、−Ｓ（ＣＲ８Ｒ９）−又は−ＮＲ７（ＣＲ８Ｒ９）−であり、
Ｌ１は、結合、−Ｏ−又は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【０２９１】
【化５５】
2020532526.tif 000061
ではない。）も、本明細書で開示されている。
【０２９２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）−又は−Ｓ（ＣＲ８Ｒ９）−である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）−又は−Ｓ（ＣＲ８Ｒ９）−である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、結合、−Ｏ−又は−Ｏ（ＣＲ８Ｒ９）−である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。
【０２９３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２９４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０〜２である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０２９５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は、−ＣＲ１１Ｒ１２−である。
【０２９６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である。
【０２９７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０２９８】
【化５６】
2020532526.tif 000062
は、
【０２９９】
【化５７】
2020532526.tif 000063
である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３００】
【化５８】
2020532526.tif 000064
は、
【０３０１】
【化５９】
2020532526.tif 000065
である。
【０３０２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３０３】
【化６０】
2020532526.tif 000066
は、
【０３０４】
【化６１】
2020532526.tif 000067
である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３０５】
【化６２】
2020532526.tif 000068
は、
【０３０６】
【化６３】
2020532526.tif 000069
である。
【０３０７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン又は−ＣＮである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０３０８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０３０９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｂである。
【０３１０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はシクロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３１１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０３１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はハロゲンである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０３１３】
式（ＩＸ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０３１４】
【化６４】
2020532526.tif 000070
（式中、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１０及び１つのＲ７は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、残りのＲ１０は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、−ＯＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）も、本明細書で開示されている。
【０３１５】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３１６】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０〜２である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０３１７】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、水素である。
【０３１８】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はベンジルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。
【０３１９】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０及び１つのＲ７は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０及び１つのＲ７は、一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０３２０】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＮＲ１３Ｒ１４又は任意選択的に置換されているシクロアルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ＮＲ１３Ｒ１４又はシクロアルキルである。
【０３２１】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、水素である。
【０３２２】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シクロアルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シクロプロピルである。
【０３２３】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３２４】
【化６５】
2020532526.tif 000071
は、
【０３２５】
【化６６】
2020532526.tif 000072
である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３２６】
【化６７】
2020532526.tif 000073
は、
【０３２７】
【化６８】
2020532526.tif 000074
である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３２８】
【化６９】
2020532526.tif 000075
は、
【０３２９】
【化７０】
2020532526.tif 000076
である。
【０３３０】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン又は−ＣＮである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０３３１】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０３３２】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｂである。
【０３３３】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＲｂである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０３３４】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４はＯＭｅである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４は、水素である。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＭｅである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＣＤ３である。
【０３３５】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はハロゲンである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０３３６】
式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はハロゲンである。式（ＩＸ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０３３７】
式（Ｘ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０３３８】
【化７１】
2020532526.tif 000077
（式中、
Ｘは、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−ＣＲ８Ｒ９−であり、
Ｌは、結合又は−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、
Ｌ１は、結合又は−ＣＲ１３Ｒ１４−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又はＲ７及び１つのＲ１２が一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロアリールを形成し、残りのＲ１２が、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜４であり、
Ｒ１５は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
但し化合物は、
【０３３９】
【化７２】
2020532526.tif 000078
ではない。）も、本明細書で開示されている。
【０３４０】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＮＲ７−である。
【０３４１】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
【０３４２】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【０３４３】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは結合である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは、−ＣＲ８Ｒ９−である。
【０３４４】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、水素である。
【０３４５】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、ハロゲンである。
【０３４６】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０〜２である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０３４７】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７及び１つのＲ１２は、一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７及び１つのＲ１２は、一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０３４８】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ１は、−ＣＲ１３Ｒ１４−である。
【０３４９】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、水素である。
【０３５０】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はベンジルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は水素である。
【０３５１】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素又はシクロアルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、水素である。
【０３５２】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３５３】
【化７３】
2020532526.tif 000079
は、
【０３５４】
【化７４】
2020532526.tif 000080
である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３５５】
【化７５】
2020532526.tif 000081
は、
【０３５６】
【化７６】
2020532526.tif 000082
である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３５７】
【化７７】
2020532526.tif 000083
は、
【０３５８】
【化７８】
2020532526.tif 000084
である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３５９】
【化７９】
2020532526.tif 000085
は、
【０３６０】
【化８０】
2020532526.tif 000086
である。
【０３６１】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン又は−ＣＮである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０３６２】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０３６３】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又は−ＯＲｂである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｂである。
【０３６４】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又は−ＯＲｂである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＲｂである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０３６５】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４はＯＭｅである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４は、水素である。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＭｅである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＣＤ３である。
【０３６６】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はハロゲンである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０３６７】
式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はハロゲンである。式（Ｘ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０３６８】
式（ＸＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体
【０３６９】
【化８１】
2020532526.tif 000087
（式中、
Ｌは、−（ＣＲ８Ｒ９）（ＣＲ１０Ｒ１１）−であり、
Ｙ１は、−Ｎ−又は−ＣＲ１−であり、
Ｙ２は、−Ｎ−又は−ＣＲ２−であり、
Ｙ３は、−Ｎ−又は−ＣＲ３−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−又は−ＣＲ４−であり、
Ｙ５は、−Ｎ−又は−ＣＲ５−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
ｎは、０〜６であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル又は任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、−ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６又は任意選択的に置換されているシクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、任意選択的に置換されているシクロアルキルであり、
Ｒ１６は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｂは、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、重水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６ジュウテロアルキル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール又は任意選択的に置換されているヘテロアリールであり、
又は、Ｒｃ及びＲｄは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）も、本明細書で開示されている。
【０３７０】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、オキソ、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、ハロゲンである。
【０３７１】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０〜２である。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。
【０３７２】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又は任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、水素である。
【０３７３】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はベンジルである。
【０３７４】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素である。
【０３７５】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ＮＲ１５Ｒ１６又は任意選択的に置換されているシクロアルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ＮＲ１５Ｒ１６又はシクロアルキルである。
【０３７６】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、シクロアルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１５は、シクロプロピルである。
【０３７７】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
【０３７８】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、シクロアルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピルである。
【０３７９】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３８０】
【化８２】
2020532526.tif 000088
は、
【０３８１】
【化８３】
2020532526.tif 000089
である。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３８２】
【化８４】
2020532526.tif 000090
は、
【０３８３】
【化８５】
2020532526.tif 000091
である。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、
【０３８４】
【化８６】
2020532526.tif 000092
は、
【０３８５】
【化８７】
2020532526.tif 000093
である。
【０３８６】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン又は−ＣＮである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＮである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０３８７】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０３８８】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、−ＯＲｂ又はハロゲンである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＲｂである。
【０３８９】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲｂ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素又は−ＯＲｂである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＲｂである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０３９０】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４はＯＭｅである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ４は、水素である。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＭｅである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＯＣＤ３である。
【０３９１】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素又はハロゲンである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０３９２】
式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素又はハロゲンである。式（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【０３９３】
式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロアルキルである。
【０３９４】
式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、水素、又は、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ若しくは−ＮＨ２で、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロアルキルである。
【０３９５】
式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はシクロアルキルであり、それぞれ、任意選択的に、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ又は−ＮＨ２で置換されている。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、又は、重水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＭｅ若しくは−ＮＨ２で、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロアルキルである。
【０３９６】
式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。式（ＶＩ）〜（ＸＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、表１から選択される。
【０３９８】
【表１】
2020532526.tif 000094
2020532526.tif 000095
2020532526.tif 000096
2020532526.tif 000097
2020532526.tif 000098
2020532526.tif 000099
2020532526.tif 000100
2020532526.tif 000101
2020532526.tif 000102
2020532526.tif 000103
2020532526.tif 000104
2020532526.tif 000105
2020532526.tif 000106
2020532526.tif 000107
2020532526.tif 000108
2020532526.tif 000109
2020532526.tif 000110
2020532526.tif 000111
2020532526.tif 000112
2020532526.tif 000113
2020532526.tif 000114
2020532526.tif 000115
2020532526.tif 000116
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2020532526.tif 000119
2020532526.tif 000120
2020532526.tif 000121
2020532526.tif 000122
2020532526.tif 000123
2020532526.tif 000124
2020532526.tif 000125
2020532526.tif 000126
2020532526.tif 000127
2020532526.tif 000128
2020532526.tif 000129
2020532526.tif 000130
2020532526.tif 000131
2020532526.tif 000132
【０３９９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、
【０４００】
【化８８】
2020532526.tif 000133
2020532526.tif 000134
から選択される。
【０４０１】
本明細書で開示されている化合物のさらなる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１つ以上の二重結合を所有する。本明細書で提示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）及びツザメン（Ｚ）異性体並びに対応するそれらの混合物のすべてを含む。ある状況では、本明細書に記載されている化合物は、１つ以上のキラル中心を所有し、それぞれの中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載されている化合物は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びエピマーの形態、並びに対応するそれらの混合物のすべてを含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態では、単一の準備ステップ、組合せ又は相互変換から生じた鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載されている用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させて、１対のジアステレオ異性体化合物を形成すること、ジアステレオ異性体を分離すること、及び光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオ異性体は、独特な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性）を有し、これらの相違を活用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィーにより、又は好ましくは、溶解度の差に基づいた分離／分割技術により、分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋な鏡像異性体は、次いで分割剤と共に回収される。
【０４０２】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、同位体標識形態として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法は、そのような同位体標識されている化合物を投与することにより、疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法は、そのような同位体標識されている化合物を医薬組成物として投与することにより、疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、１個以上の原子が、自然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で挙げられているものと同一である、同位体標識されている化合物を含む。本明細書で開示されている化合物中に組み込まれ得る同位体、又はその溶媒和物若しくは立体異性体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌをそれぞれ含む。前述の同位体、及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本明細書に記載されている化合物、及びその代謝産物、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。ある同位体標識されている化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した同位体、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃは、調製の容易さ及び検出性で特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換により、代謝安定性の高さに由来するある治療利点、例えばインビボ半減期の増加、又は必要用量の減少が生じる。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、任意の好適な方法により調製される。いくつかの実施形態では、１個以上の水素原子は、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて、重水素により置き換えられる。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、それらに限定されない他の手段により標識される。
【０４０４】
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することにより、疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法は、そのような薬学的に許容される塩を、医薬組成物として投与することにより、疾患を処置する方法を含む。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、酸性又は塩基性基を所有するので、いくつかの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書で開示されている化合物の最終単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、又は、精製した化合物を、好適な酸又は塩基と遊離形態で別々に反応させ、この結果形成された塩を単離することにより、調製される。
【０４０６】
薬学的に許容される塩の例は、本明細書に記載されている化合物と、無機、有機酸又は無機塩基を反応させることにより調製された塩を含み、そのような塩は、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、１−ナプタレンスルホン酸塩、２−ナプタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩及びキシレンスルホン酸塩を含む。
【０４０７】
さらに、本明細書に記載されている化合物は、化合物の遊離塩基形態と、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、並びに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸を含むが、それらに限定されない、薬学的に許容される無機又は有機酸を反応させることにより形成される、薬学的に許容される塩として調製され得る。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む、本明細書に記載されている化合物は、好適な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩と、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機第一級、第二級、第三級又は第四級アミンと反応させる。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、並びにアルミニウム塩などのような、アルカリ又はアルカリ土類塩を含む。塩基の実例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１〜４アルキル）４などを含む。
【０４０９】
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載されている化合物は、それらが含有する任意の塩基窒素を含有する基の四級化も含むことは理解されるべきである。いくつかの実施形態では、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物が、そのような四級化により得られる。
【０４１０】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することにより、疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することにより、疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０４１１】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールで、結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又は、アルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されているプロセス中で、都合よく調製又は形成できる。単なる例として、本明細書に記載されている化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むが、それらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から、再結晶化により都合よく調製できる。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の目的のための非溶媒和形態に等価と考えられる。
【０４１２】
互変異性体
ある状況では、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている式中の、考えられる互変異性体すべてを含む。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の交換を伴う水素原子の移動により、相互変換できる化合物である。互変異性化が可能な結合の配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で開示されている化合物の互変異性型は、すべて想定される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因によって決まる。
【０４１３】
化合物の調製
本明細書に記載されている反応に使用される化合物は、当業者に公知の有機合成技術に従って、市販の化学物質及び／又は化学文献に記載されている化合物から開始して作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ、ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ、ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ、ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）を含む標準的な商業的な供給源から得られる。
【０４１４】
本明細書に記載されている化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、又は、調製について記載する記事への言及を示す、好適な参考図書及び論文は、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３年；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２年；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年を含む。本明細書に記載されている化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、又は、調製について記載する記事への言及を示す、さらなる好適な参考図書及び論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、改訂増補第２版（１９９４年）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ」（１９９６年）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」第２版（１９９９年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」第４版（１９９２年）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ、Ｊ．（編）「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２年）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第７版（２０００年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３年）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２〜２０００年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、５５巻以上；「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、７３巻を含む。
【０４１５】
特異的な、及び類似した反応物は、任意選択的に、大半の公立図書館及び大学図書館で利用できる、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙにより調製された公知の化学物質の目録を通して、並びに、オンラインデータベースを通して同定される。公知であるが、カタログで市販されていない化学物質は、任意選択的に、カスタム化学合成施設により調製され、標準的な化学物質供給施設（例えば、上で列挙されているもの）の多くは、カスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載されている化合物の医薬塩の調製及び選択についての参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２年である。
【０４１６】
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載されている、選択された投与経路及び標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な、又は許容できる担体（本明細書では、薬学的に好適な（又は許容できる）賦形剤、生理学的に好適な（又は許容できる）賦形剤、又は生理学的に好適な（又は許容できる）担体とも呼ばれる）と組み合わせられる。
【０４１７】
したがって、本明細書に記載されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。
【０４１８】
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物は、他の有機小分子、例えば未反応の中間体、又は、例えば、合成方法のステップの１つ以上において作り出された合成副生成物を、約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満含有するという点で、実質的に純粋である。
【０４１９】
医薬組成物は、処置される（又は防止される）疾患に適切な手段で投与される。適切な用量及び好適な持続時間及び投与頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプ及び重症度、活性成分の詳細な形態、及び投与方法のような要因により判定される。一般に、適切な用量及び処置レジメンは、治療及び／又は予防的利益（例えば、改善された臨床的転帰、例としてより頻繁な完全又は部分的な軽減、又はより長い無疾患及び／若しくは全生存期間、又は症状重症度の低下を得るのに十分な量で組成物を付与する。理想的な用量は、一般的に、実験モデル及び／又は臨床トライアルを使用して判定される。理想的な用量は、患者の体質量、重量又は血液量によって決まる。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内投与のために製剤化される。非経口投与は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０４２１】
好適な用量及び投与計画は、当業者に公知の従来の範囲決定技術により判定される。一般的に、処置は、本明細書で開示されている化合物の最適な用量未満のより少ない投与量で開始される。その後、投与量は、その状況下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも１つの本発明の化合物の、対象のｋｇ体重当たり約０．１μｇ〜約５０ｍｇの投与を伴う。７０ｋｇの患者では、本明細書で開示されている化合物の約１０μｇ〜約２００ｍｇの投与量が、対象の生理学的反応に応じて、より普遍的に使用される。
【０４２２】
単なる例として、本明細書に記載されている疾患を処置する方法のための、本明細書に記載されている化合物の用量は、１日当たり、約０．００１〜約１ｍｇ／対象のｋｇ体重、例えば、１日当たり、約０．００１ｍｇ、約０．００２ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、約０．０２０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０５０ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ又は約１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、記載されている方法のための、本明細書に記載されている化合物の用量は、１日当たり、約１〜約１０００ｍｇ／処置される対象のｋｇ体重、例えば、１日当たり、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ又は約１０００ｍｇである。
【０４２３】
処置の方法
本明細書で開示されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、ＥＮＰＰ−１の阻害剤として有用であり、ＥＮＰＰ−１活性が役割を果たす疾患又は障害の処置に有用である。いくつかの実施形態では、がんを有する対象を処置する方法が、本明細書で開示されている。いくつかの例では、がんは、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質で初回刺激される。他の例では、がんは、ＩＣＤ誘導物質を投与する前にＥＮＰＰ−１阻害剤で処置される、又は、ＥＮＰＰ−１阻害剤及びＩＣＤ誘導物質で同時に処置される。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、病原性感染を有する対象を処置する方法が、本明細書で開示されている。いくつかの例では、方法は、対象に２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を投与するステップを含み、阻害剤は、対象が感染を有する場合、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防止する。
【０４２５】
いくつかの例では、本明細書に記載されているＥＮＰＰ−１阻害剤は、競合阻害剤である。他の例では、本明細書に記載されているＥＮＰＰ−１阻害剤は、アロステリック阻害剤である。いくつかのケースでは、本明細書に記載されているＥＮＰＰ−１は、不可逆性阻害剤である。
【０４２６】
いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の１つ以上のドメインに結合する。上に記載したように、ＥＮＰＰ−１は、触媒ドメイン及びヌクレアーゼ様ドメインを含む。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０４２７】
いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＧＭＰによっても認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、ＧＭＰによっても認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合するが、ＡＭＰにより結合する領域と弱く相互作用する。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているがんは、固形腫瘍である。固形腫瘍は、血液、骨髄又はリンパ球以外の細胞に由来する新生物及び病変である。いくつかのケースでは、例示的な固形腫瘍は、乳がん及び肺がんを含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているがんは、血液悪性疾患である。血液悪性疾患は、血液細胞、骨髄細胞及び／又はリンパ球の異常な成長を含む。例えば、例示的な血液悪性疾患は、多発性骨髄腫を含む。いくつかの例では、血液悪性疾患は、白血病、リンパ腫又は骨髄腫である。いくつかのケースでは、血液悪性疾患は、Ｂ細胞悪性疾患である。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているがんは、再発性又は抗療性のがんである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているがんは、転移性がんである。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、放射線を含む。いくつかのケースでは、放射線は、ＵＶ線を含む。他のケースでは、放射線は、γ線を含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、小分子化合物又は生物学的製剤を含む。上に記載したように、ＩＣＤ小分子誘導物質は、任意選択的に、化学療法剤を含む。いくつかのケースでは、化学療法剤は、アントラサイクリンを含む。いくつかのケースでは、アントラサイクリンは、ドキソルビシン又はミトキサントロンである。いくつかの例では、化学療法剤は、シクロホスファミドを含む。いくつかの例では、シクロホスファミドは、マホスファミドである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル又はそれらの組合せから選択される。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、ジギトキシン又はジゴキシンを含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、セプタシジンを含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチン及びタプシガルギンの組合せを含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチン及びツニカマイシンの組合せを含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、生物学的製剤（例えば、タンパク質−ペイロードコンジュゲート、例としてトラスツズマブエムタンシン）を含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、カルレティキュリン（ＣＲＴ）曝露の活性化物質を含む。
Ｉ型ＩＦＮ生成を向上及び／又は増大させる方法
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）生成を向上及び／又は増大させる方法も、本明細書に記載されている。いくつかの例では、方法は、インビボ方法を含む。いくつかのケースでは、方法は、ＩＦＮの生成が腫瘍微小環境に限局するため、全身方法とは異なる。いくつかのケースでは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）生成を必要とする対象において、それを向上させる方法は、対象に、（ｉ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解をブロックする２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤、及び、（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するステップを含み、２’３’−ｃＧＡＭＰの存在により、ＳＴＩＮＧ経路が活性化され、それにより、Ｉ型インターフェロンの生成が向上する。
【０４３４】
いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０４３５】
いくつかの例では、細胞は、ＰＤＥ発現の上昇を示す。
【０４３６】
いくつかの例では、細胞は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を有する。いくつかのケースでは、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ＩＣＤに媒介される事象により産生される。他のケースでは、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１により産生される。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤である。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、小分子である。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、可逆性阻害剤である。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、競合阻害剤である。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、アロステリック阻害剤である。他のケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、不可逆性阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、対象は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を投与する前に、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質を投与されている。他の例では、対象は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を投与した後に、又は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤と同時に、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質を投与される。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、放射線を含む。いくつかのケースでは、放射線は、ＵＶ線を含む。他のケースでは、放射線は、γ線を含む。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、小分子化合物又は生物学的製剤を含む。上に記載したように、ＩＣＤ小分子誘導物質は、任意選択的に、化学療法剤を含む。いくつかのケースでは、化学療法剤は、アントラサイクリンを含む。いくつかのケースでは、アントラサイクリンは、ドキソルビシン又はミトキサントロンである。いくつかの例では、化学療法剤は、シクロホスファミドを含む。いくつかの例では、シクロホスファミドは、マホスファミドである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル又はそれらの組合せから選択される。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、ジギトキシン又はジゴキシンを含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、セプタシジンを含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチン及びタプシガルギンの組合せを含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチン及びツニカマイシンの組合せを含む。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、生物学的製剤（例えば、タンパク質−ペイロードコンジュゲート、例としてトラスツズマブエムタンシン）を含む。いくつかのケースでは、ＩＣＤ誘導物質は、カルレティキュリン（ＣＲＴ）曝露の活性化物質を含む。
【０４４１】
いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、さらに、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、又は１％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、５０％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、４０％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、３０％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、２０％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、１０％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、５％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、４％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、３％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、２％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤なしの２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解と比較して、１％未満、減少させる。いくつかのケースでは、治療有効量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を誘導しない。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているがんは、固形腫瘍である。いくつかのケースでは、例示的な固形腫瘍は、乳がん、肺がん及び膠芽腫（例えば、多形神経膠芽腫）を含む。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているがんは、血液悪性疾患である。いくつかの例では、血液悪性疾患は、白血病、リンパ腫又は骨髄腫である。いくつかのケースでは、血液悪性疾患は、Ｂ細胞悪性疾患である。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているがんは、再発性又は抗療性のがんである。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているがんは、転移性がんである。
２’３’−ｃＧＡＭＰ欠乏を阻害する方法
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているさらなる方法は、細胞における２’３’−ｃＧＡＭＰの欠乏を阻害する方法、及び２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド（例えば、ＥＮＰＰ−１）の選択的な阻害を含む。いくつかの例では、細胞における２’３’−ｃＧＡＭＰの欠乏を阻害する方法は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを含む細胞と阻害剤を接触させて、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド−阻害剤付加体を生じ、それにより２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを、２’３’−ｃＧＡＭＰの分解から阻害して、細胞における２’３’−ｃＧＡＭＰの欠乏を防止するステップを含む。
【０４４７】
いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０４４８】
他の例では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、触媒ドメインに特異的なＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解阻害機能の低下を示す。
【０４４９】
さらなる例では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、ヌクレアーゼ様ドメインに特異的なＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解阻害機能の低下を示す。
【０４５０】
いくつかのケースでは、ＡＴＰ加水分解阻害機能の低下は、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、又は１％未満に抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、５０％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、４０％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、３０％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、２０％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、１０％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、５％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、４％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、３％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、２％未満、抑制する。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、ＰＤＥ阻害剤なしのＰＤＥのＡＴＰ加水分解と比較して、１％未満、抑制する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解を阻害しない。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、細胞は、ＰＤＥ発現の増加を示す。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、細胞は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を有する。いくつかのケースでは、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ＩＣＤに媒介される事象により産生される。他のケースでは、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１により産生される。
【０４５３】
いくつかの例では、細胞は、がん細胞を含む。いくつかの例では、がん細胞は、固形腫瘍細胞（例えば、乳がん細胞、肺がん細胞又は膠芽腫からのがん細胞）である。他の例では、がん細胞は、血液悪性疾患から（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫又はＢ細胞悪性疾患から）の細胞である。
【０４５４】
いくつかの実施形態では、細胞は、エフェクター細胞を含む。いくつかの例では、エフェクター細胞は、樹状細胞又はマクロファージを含む。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、細胞は、腫瘍微小環境内に存在する非がん性細胞を含み、この環境内で、細胞は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を含む。いくつかのケースでは、細胞は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路が活性化される腫瘍微小環境内に存在する非がん性細胞を含む。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、対象は、腫瘍抗原をコード化するベクターを含む組換えワクチンを投与される。いくつかの例では、対象は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を投与する前に、組換えワクチンを投与される。他の例では、対象は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を投与した後に、又は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤と同時に、組換えワクチンを投与される。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている核酸ベクターは、円形プラスミド又は直鎖状核酸を含む。いくつかのケースでは、円形プラスミド又は直鎖状核酸は、適切な対象細胞において、特定のヌクレオチド配列を発現させることが可能である。いくつかのケースでは、ベクターは、腫瘍抗原をコード化するヌクレオチド配列に作動可能に連結するプロモーターを有し、ヌクレオチド配列は、停止シグナルに作動可能に連結する。いくつかの例では、ベクターは、ヌクレオチド配列の正確な翻訳に必要とされる配列も含有する。目的のヌクレオチド配列を含むベクターは、キメラであってよく、その成分の少なくとも１つが、他の成分の少なくとも１つに対して、異種であることを意味する。発現カセットにおけるヌクレオチド配列の発現は、宿主細胞がある特定の外部刺激に曝露した場合のみ転写を開始できる、構造性プロモーター又は誘導性プロモーターのコントロール下にあり得る。
【０４５８】
いくつかの例では、ベクターは、プラスミドである。いくつかのケースでは、プラスミドは、腫瘍抗原をコード化する核酸を細胞にトランスフェクトするのに有用であり、その後、腫瘍抗原の生成が起きる条件下で、変換された宿主細胞を培養及び維持できる。
【０４５９】
いくつかの例では、プラスミドは、染色体外でプラスミドを維持し、細胞において複数のプラスミドのコピーを生成するために、哺乳類の複製起源を含む。プラスミドは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のｐＶＡＸＩ、ｐＣＥＰ４又はｐＲＥＰ４であり得る。
【０４６０】
いくつかの例では、プラスミドは、プラスミドが投与される細胞において遺伝子発現を可能とする調節配列をさらに含む。いくつかのケースでは、コード配列は、宿主細胞におけるコード配列のより効率的な転写を可能とするコドンをさらに含む。
【０４６１】
いくつかの例では、ベクターは、細胞ゲノムへの組入れ、又は染色体外に存在することにより、標的細胞を変換する円形プラスミド（例えば、複製起源を有する自律複製プラスミド）である。例示的なベクターは、ｐＶＡＸ、ｐｃＤＮＡ３．０、若しくはｐｒｏｖａｘ、又は抗原をコード化するＤＮＡを発現すること、及び、細胞が、配列を免疫系により認識される抗原に翻訳可能にすることが可能である他の任意の発現ベクターを含む。
【０４６２】
いくつかの例では、組換え核酸ワクチンは、ウイルスベクターを含む。例示的なウイルス系ベクターは、アデノウイルス系、レンチウイルス系、アデノ随伴（ＡＡＶ）系、レトロウイルス系又はポックスウイルス系ベクターを含む。
【０４６３】
いくつかの例では、組換え核酸ワクチンは、電気穿孔法により対象に効率的に送達すること、及び、本明細書で開示されている１つ以上のポリペプチドを発現することが可能な、直鎖状ＤＮＡワクチン又は直鎖状発現カセット（「ＬＥＣ」）である。ＬＥＣは、リン酸塩骨格が一切ない任意の直鎖状ＤＮＡであってよい。ＤＮＡは、１つ以上の微生物抗原をコード化できる。ＬＥＣは、プロモーター、イントロン、終止コドン及び／又はポリアデニル化シグナルを含有できる。いくつかのケースでは、ＬＥＣは、抗生物質耐性遺伝子及び／又はリン酸塩骨格を一切含有しない。いくつかのケースでは、ＬＥＣは、腫瘍抗原に関連していない他の核酸配列を含有しない。
２’３’−ｃＧＡＭＰ欠乏を阻害する方法
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているさらなる方法は、細胞における２’３’−ｃＧＡＭＰの欠乏を阻害する方法、及び、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド（例えば、ＥＮＰＰ−１）の選択的な阻害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法は、病原体に感染した細胞における２’３’−ｃＧＡＭＰの欠乏を阻害する方法であって、病原体に感染し、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを発現する細胞を、阻害剤と接触させて、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド−阻害剤付加体を生じ、それにより、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを２’３’−ｃＧＡＭＰの分解から阻害して、細胞における２’３’−ｃＧＡＭＰの欠乏を防止するステップを含む方法を含む。
【０４６４】
いくつかの例では、本明細書で開示されている方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法であって、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、ＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含む方法を含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解機能の低下を示し、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ウイルスにより産生される。
【０４６５】
いくつかの例では、本明細書で開示されている方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法であって、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、触媒ドメイン特異的なＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含む方法を含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解阻害機能の低下を示し、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ウイルスにより産生される。
【０４６６】
いくつかの例では、本明細書で開示されている方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法であって、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、ヌクレアーゼ様ドメイン特異的なＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含む方法を含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解阻害機能の低下を示し、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ウイルスにより産生される。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法であって、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、ＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含む方法を含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解阻害機能の低下を示し、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、組換えＤＮＡワクチンにより産生される。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法であって、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、触媒ドメイン特異的なＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含む方法を含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解阻害機能の低下を示し、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、組換えＤＮＡワクチンにより産生される。
【０４６９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法であって、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、ヌクレアーゼ様ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含む方法を含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解阻害機能の低下を示し、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、組換えＤＮＡワクチンにより産生される。
【０４７０】
いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０４７１】
いくつかの例では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、ＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップを含み、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解阻害機能の低下を示す。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかのケースでは、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、感染は、ウイルス感染、例えば、ＤＮＡウイルス又はレトロウイルスからの感染である。いくつかのケースでは、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマ−ヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に起因する。
【０４７３】
いくつかの例では、感染は、細菌性感染、例えば、グラム陰性菌又はグラム陽性菌からの感染である。いくつかのケースでは、細菌は、リステリア・モノサイトゲネス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、フランシセラ・ノビシダ、レジオネラ・ニューモフィラ、クラミジア・トラコマティス、ストレプトコッカス・ニューモニエ又はナイセリア・ゴノロエアエである。
【０４７４】
いくつかの例では、細胞質ゾルＤＮＡは、ウイルスＤＮＡを含む。いくつかのケースでは、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、宿主細胞のウイルス感染に起因する。他のケースでは、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）を介したウイルスＤＮＡの送達に起因する。
【０４７５】
いくつかの例では、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ウイルス抗原をコード化するＤＮＡベクターを含む組換えＤＮＡワクチンに起因する。いくつかのケースでは、ウイルス抗原は、ＤＮＡウイルスに由来する。他のケースでは、ウイルス抗原は、レトロウイルスに由来する。いくつかのケースでは、ウイルス抗原は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマ−ヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に由来する。
【０４７６】
いくつかのケースでは、組換えＤＮＡワクチンは、例えば、グラム陰性菌又はグラム陽性菌に由来する細菌抗原をコード化するＤＮＡベクターを含む。いくつかのケースでは、細菌抗原は、リステリア・モノサイトゲネス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、フランシセラ・ノビシダ、レジオネラ・ニューモフィラ、クラミジア・トラコマティス、ストレプトコッカス・ニューモニエ又はナイセリア・ゴノロエアエに由来する。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＤＮＡベクターは、円形プラスミド又は直鎖状核酸を含む。いくつかのケースでは、円形プラスミド又は直鎖状核酸は、適切な対象細胞において、特定のヌクレオチド配列を発現させることが可能である。いくつかのケースでは、ベクターは、微生物抗原をコード化するヌクレオチド配列に作動可能に連結するプロモーターを有し、ヌクレオチド配列は、停止シグナルに作動可能に連結する。いくつかの例では、ベクターは、ヌクレオチド配列の正確な翻訳に必要とされる配列も含有する。目的のヌクレオチド配列を含むベクターは、キメラであってよく、その成分の少なくとも１つが、他の成分の少なくとも１つに対して、異種であることを意味する。発現カセットにおけるヌクレオチド配列の発現は、宿主細胞がある特定の外部刺激に曝露した場合のみ転写を開始できる、構造性プロモーター又は誘導性プロモーターのコントロール下にあり得る。
【０４７８】
いくつかの例では、ベクターは、プラスミドである。いくつかのケースでは、プラスミドは、微生物抗原をコード化する核酸を細胞にトランスフェクトするのに有用であり、その後、微生物抗原の生成が起きる条件下で、変換された宿主細胞を培養及び維持できる。
【０４７９】
いくつかの例では、プラスミドは、染色体外でプラスミドを維持し、細胞において複数のプラスミドのコピーを生成するために、哺乳類の複製起源を含む。プラスミドは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のｐＶＡＸＩ、ｐＣＥＰ４又はｐＲＥＰ４であり得る。
【０４８０】
いくつかの例では、プラスミドは、プラスミドが投与される細胞において遺伝子発現を可能とする調節配列をさらに含む。いくつかのケースでは、コード配列は、宿主細胞におけるコード配列のより効率的な転写を可能とするコドンをさらに含む。
【０４８１】
いくつかの例では、ベクターは、細胞ゲノムへの組入れ、又は染色体外に存在することにより、標的細胞を変換する円形プラスミド（例えば、複製起源を有する自律複製プラスミド）である。例示的なベクターは、ｐＶＡＸ、ｐｃＤＮＡ３．０、若しくはｐｒｏｖａｘ、又は抗原をコード化するＤＮＡを発現すること、及び、細胞が、配列を免疫系により認識される抗原に翻訳可能にすることが可能である他の任意の発現ベクターを含む。
【０４８２】
いくつかの例では、組換え核酸ワクチンは、ウイルスベクターを含む。例示的なウイルス系ベクターは、アデノウイルス系、レンチウイルス系、アデノ随伴（ＡＡＶ）系、レトロウイルス系又はポックスウイルス系ベクターを含む。
【０４８３】
いくつかの例では、組換えＤＮＡワクチンは、電気穿孔法により対象に効率的に送達すること、及び、本明細書で開示されている１つ以上のポリペプチドを発現することが可能な、直鎖状ＤＮＡワクチン又は直鎖状発現カセット（「ＬＥＣ」）である。ＬＥＣは、リン酸塩骨格が一切ない任意の直鎖状ＤＮＡであってよい。ＤＮＡは、１つ以上の微生物抗原をコード化できる。ＬＥＣは、プロモーター、イントロン、終止コドン及び／又はポリアデニル化シグナルを含有できる。いくつかのケースでは、ＬＥＣは、抗生物質耐性遺伝子及び／又はリン酸塩骨格を一切含有しない。いくつかのケースでは、ＬＥＣは、微生物抗原に関連しない他の核酸配列を含有しない。
【０４８４】
ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を活性化する方法
いくつかの実施形態では、細胞において、インターフェロン遺伝子刺激物質（ＳＴＩＮＧ）タンパク質二量体を安定化する方法は、（ａ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の発現の増加、又は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を特徴とする細胞と、ＰＤＥ阻害剤を接触させて、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するステップ、及び、（ｂ）２’３’−ｃＧＡＭＰをＳＴＩＮＧタンパク質二量体に相互反応させて、２’３’−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ複合体を生じ、それにより、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を安定化させるステップを含む。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰをＳＴＩＮＧタンパク質二量体に相互反応させて、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体をさらに活性化する２’３’−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ複合体を生じる。いくつかのケースでは、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体の活性化は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）生成の上方調節をさらに引き起こす。いくつかのケースでは、ＩＦＮの生成は、腫瘍微小環境に限局している。
【０４８５】
いくつかの例では、細胞は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を有する。いくつかのケースでは、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ＩＣＤに媒介される事象により産生される。他のケースでは、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１により産生される。
【０４８６】
いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。いくつかのケースでは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０４８７】
いくつかの例では、細胞は、がん細胞を含む。いくつかの例では、がん細胞は、固形腫瘍細胞（例えば、乳がん細胞、肺がん細胞又は膠芽腫からのがん細胞）である。他の例では、がん細胞は、血液悪性疾患からの（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫又はＢ細胞悪性疾患からの）細胞である。
【０４８８】
いくつかの実施形態では、細胞は、エフェクター細胞を含む。いくつかの例では、エフェクター細胞は、樹状細胞又はマクロファージを含む。
【０４８９】
いくつかの実施形態では、細胞は、腫瘍微小環境内に存在する非がん性細胞を含み、この環境内で、細胞は、増加した細胞質ゾルＤＮＡ集団を含む。いくつかのケースでは、細胞は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路が活性化される腫瘍微小環境内に存在する非がん性細胞を含む。
【０４９０】
用法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているＥＮＰＰ−１阻害剤は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回以上投与される。ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１日１回、毎日、１日おき、１週間に５日間、１週間に１回、１週間おき、１カ月当たり２週間、１カ月当たり３週間、１カ月１回、１カ月２回、１カ月３回以上投与される。ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１８カ月、２年、３年以上投与される。
【０４９１】
患者のステータスが実際に改善するケースでは、医師の自由裁量で、ＥＮＰＰ−１阻害剤の投与が継続的に行われる、あるいは、投与されるＥＮＰＰ−１阻害剤の用量は、ある程度の時間、一時的に減少する、又は一時的に保留される（すなわち、「休薬日」）。いくつかの例では、休薬日の長さは、２日間〜１年の間で変動し、単なる例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間又は３６５日間を含む。休薬日中の用量減少は、１０％〜１００％であり、単なる例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％を含む。
【０４９２】
患者の状態の改善が発生すると、必要な場合は維持量が投与される。続いて、投与量又は投与頻度、又はその両方が、症状に応じて、疾患、障害又は病態の改善が保たれるレベルまで減少する。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の量は、要因、例えば特定の化合物、疾患の重症度、処置を必要とする対象又は宿主の身元（例えば質量）に応じて変動するが、それでも、例えば、投与される特定の作用剤、投与経路及び処置される対象又は宿主を含む、そのケースを取り巻く具体的な状況によって、当業界で公知の手段で慣例的に判定される。いくつかの例では、望ましい用量は、単回投与で、又は、同時に（又は短時間で）投与される分割投与として、又は、例えば１日当たり２回、３回、４回以上のサブ用量として適切な間隔で、都合よく提示される。
【０４９４】
先述の範囲は、個々の処置計画に関する変数が大きく、これらの推奨値からの考えられる逸脱はまれではないため、示唆的なものに過ぎない。そのような投与量は、いくつかの変数に応じて変化し、使用される化合物の活性、処置される疾患又は状態、投与様式、個々の対象の必要性、処置される疾患又は状態の重症度及び開業医の判断に限定されない。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、そのような治療レジメンの毒性及び治療の効き目は、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％における治療的有効量）の判定を含むが、それらに限定されない、細胞培養又は実験動物での標準的な医薬手順により判定される。毒性と治療効果との間における用量比が、治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間における比として表現される。高い治療指数を呈する化合物が、好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するため様々な投与量の配合に使用される。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性が最小限のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路によって決まるこの範囲内で変動する。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６又は４８時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも０．５時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１．５時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも２時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも３時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも４時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも５時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも６時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも７時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも８時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも９時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１０時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１１時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１２時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１８時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも２４時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも３６時間後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも４８時間後に、対象に投与される。
【０４９７】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０又は４０日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも２日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも３日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも４日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも５日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも６日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも７日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも８日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも９日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１０日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１１日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１２日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１３日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも１４日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも２８日後に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与してから少なくとも３０日後に、対象に投与される。
【０４９８】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６又は４８時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも０．５時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１．５時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも２時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも３時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも４時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも５時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも６時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも７時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも８時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも９時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１０時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１１時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１２時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１８時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも２４時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも３６時間前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも４８時間前に、対象に投与される。
【０４９９】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０又は４０日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも２日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも３日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも４日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも５日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも６日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも７日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも８日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも９日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１０日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１１日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１２日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１３日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも１４日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも２８日前に、対象に投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する少なくとも３０日前に、対象に投与される。
【０５００】
いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に投与される。
【０５０１】
いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、２日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、３日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、４日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、５日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、６日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、７日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、８日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、９日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１０日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１４日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１５日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、２８日間以上継続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、３０日間以上継続的に投与される。
【０５０２】
いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で２日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で３日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で４日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で５日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で６日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で７日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で８日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で９日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１０日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１４日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１５日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で２８日間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で３０日間以上投与される。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で２カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で３カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で４カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で５カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で６カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で７カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で８カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で９カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１０カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１１カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で１２カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で２４カ月間以上投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、所定の時間間隔で３６カ月間以上投与される。
【０５０４】
いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、２日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、３日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、４日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、５日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、６日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、７日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、８日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、９日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１０日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１４日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、１５日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、２８日間以上断続的に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、３０日間以上断続的に投与される。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも１サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも２サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも３サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも４サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも５サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも６サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも７サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、少なくとも８サイクル投与される。いくつかの例では、サイクルは、１４〜２８日間を含む。いくつかのケースでは、サイクルは、１４日間を含む。いくつかのケースでは、サイクルは、２１日間を含む。いくつかのケースでは、サイクルは、２８日間を含む。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル以上投与される。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも１サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも２サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも３サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも４サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも５サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも６サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも７サイクル投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも８サイクル投与される。いくつかの例では、サイクルは、１４〜２８日間を含む。いくつかのケースでは、サイクルは、１４日間を含む。いくつかのケースでは、サイクルは、２１日間を含む。いくつかのケースでは、サイクルは、２８日間を含む。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも１、５、１０、１４、１５、２０、２１、２８、３０、６０又は９０日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも１日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも５日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも１０日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも１４日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも１５日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも２０日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも２１日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも２８日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも３０日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも６０日間投与される。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質と同時に、又は連続して、少なくとも９０日間投与される。
【０５０８】
いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、治療有効量で対象に投与される。例えば、治療有効量は、任意選択的に、１回、２回、３回、４回、５回、６回以上で投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、１回で対象に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、２回以上で対象に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、３回以上で対象に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、４回以上で対象に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、５回以上で対象に投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、６回以上で対象に投与される。
【０５０９】
いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、又は１％未満、さらに低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、５０％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、４０％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、３０％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、２０％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、１０％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、５％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、４％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、３％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、２％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１阻害剤なしのＥＮＰＰ−１のＡＴＰ加水分解と比較して、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を、１％未満、低下させる。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の治療有効量は、ＥＮＰＰ−１におけるＡＴＰ加水分解を誘導しない。
【０５１１】
追加の治療剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法の１つ以上は、追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。いくつかの例では、追加の治療剤は、化学療法剤である。いくつかの例では、追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。例示的な免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１の阻害剤、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、ＴＩＭの阻害剤又はＴＩＧＩＴの阻害剤を含む。いくつかのケースでは、対象は、ＰＤＥの阻害剤を投与する前に、免疫チェックポイント阻害剤に耐性を有する。いくつかのケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤及び追加の治療剤は、同時に投与される。他のケースでは、ＥＮＰＰ−１阻害剤及び追加の治療剤は、連続して投与される。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、追加の治療剤を投与する前に、投与される。他の例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤は、追加の治療剤を投与した後に、投与される。
【０５１２】
キット／物品の製造
ある実施形態では、本明細書に記載されている方法の１つ以上に使用するための、キット及び物品の製造が本明細書で開示されている。そのようなキットは、１つ以上の容器、例えばバイアル、チューブを収容し、容器のそれぞれが、本明細書に記載されている方法で使用される別々の成分の１つを含むように区画されているキャリア、パッケージ又は容器を含む。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ及び試験管を含む。一実施形態では、容器は、多彩な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成される。
【０５１３】
本明細書で提供される製造物品は、パッケージング材料を含有する。医薬的パッケージング材料の例は、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、並びに、選択された製剤、並びに意図されている投与及び処置の様式に好適な任意のパッケージング材料を含むが、それらに限定されない。
【０５１４】
例えば、容器は、ＥＮＰＰ−１阻害剤と、任意選択的に、本明細書で開示されている１つ以上の追加の治療剤を含む。そのようなキットは、任意選択的に、識別説明若しくは標識、又は、本明細書に記載されている方法におけるその使用に関連する説明書を含む。
【０５１５】
キットは、典型的には、内容物を列挙する標識及び／又は使用説明書、並びに、使用を指導する添付文書を含む。典型的には、説明書一式も含まれる。
【０５１６】
一実施形態では、標識は、容器上にある、又は容器に付随する。一実施形態では、標識を形成する文字、数又は他の字が容器自体に付着、成形、又はエッチングされる場合、標識は、容器上にあり、また、容器も保持するレセプタクル又はキャリア内に存在する場合、標識は、例えば、添付文書として容器に付随する。一実施形態では、標識は、内容物が、特定の治療用途に使用されなければならないことを指し示すために使用される。標識は、内容物を、例えば、本明細書に記載されている方法で使用するための指示も指し示す。
【０５１７】
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有する、パック又はディスペンサーデバイスで提示される。パックは、例えば、金属又はプラスチックホイル、例としてブリスターパックを含有する。一実施形態では、パック又はディスペンサーデバイスは、投与説明書を伴う。一実施形態では、パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により定められた形態の容器に関連する通知も伴い、通知は、ヒト用又は獣医学的投与に向けた薬物形態の、該機関による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方箋薬について米国食品医薬品局の承認を受けた標識、又は、承認された製品挿入物である。一実施形態では、相溶性のある医薬担体中で製剤化された、本明細書で提供される化合物を含有する組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、指し示された状態を処置するために標識されてもいる。
【実施例】
【０５１８】
これらの例は、例示的な目的のために提供されるにすぎず、本明細書において示される特許請求の範囲を制限するものではない。
【０５１９】
［実施例１］  Ｎ−（２−（１−（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
【０５２０】
【化８９】
2020532526.tif 000135
【０５２１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
手順：ＬｉＢｒ（２．６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、シアノメチルホスホン酸ジエチル（４．８９ｍＬ、３０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．７６ｍＬ、５０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、同じ温度で１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを生成した（５．０ｇ、８９％）。1H  NMR  (400  MHz  CDCl3):  δ  5.19  (s,  1H),  3.53  -  3.48  (m,  4H),  2.56  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.32  (t,  J  =  5.6  Hz,  2H),  1.47  (s,  9H).
【０５２２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
手順：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．０８ｇ、４９．５４ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（５ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下で５０ｐｓｉで室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、セライト層でろ過し、得られたろ液を、減圧下で蒸発させて、微褐色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生成した（５．０ｇ、未精製物）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
手順：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（４−（ジメチルイミニオ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｎｉｏ））ピリジン−１（４Ｈ）−イル）スルホニル）アミド（３．６９ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．９６ｍＬ、２３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ヘキサン中の２５〜３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、白色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生成した（２ステップにわたって、３．４ｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２４】
ステップ４：Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩の合成
手順：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、トルエン（２回）で共蒸留し、乾燥して、オフホワイト色の固形物としてＮ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩を得た（１．２ｇ、未精製物）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
ステップ５：Ｎ−（２−（１−（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−アミン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中溶液を加え、得られた反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、オフホワイト色の固形物としてＮ−（２−（１−（２−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．０１６ｇ、９％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  6.92  (s,  1H),  6.72  (s,  1H),  6.43  (s,  2H),  6.38-6.42  (m,  1H),  5.93  (bs,  2H),  3.97  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  2.84-2.95  (m,  4H),  1.76  (d,  J  =  12  Hz,  2H),  1.65-1.75  (m,  1H),  1.47  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.29-1.40  (m,  2H).  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．３３％。
【０５２６】
［実施例２］  Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５２７】
【化９０】
2020532526.tif 000136
【０５２８】
ステップ１：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−アミン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、反応混合物に対して氷冷水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として４−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（０．１ｇ、２７％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
ステップ２：Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（０．１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、その後、４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イウム塩化物（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。条件：カラム：Ｉｎｔｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中の０．１％アンモニア移動相（Ｂ）：ＡＣＮ：流量：１．０ｍＬ／分によって、白色固形物としてＮ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド（０．０３０ｇ、１８％）が生成される。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  6.93  (s,  1H),  6.79  (s,  1H),  6.38-6.46  (m,  4H),  3.95-3.98  (m,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  2.85-2.95  (m,  4H),  2.78-2.80  (m,  3H),  1.75-1.78  (m,  2H),  1.63  (b,  1H),  1.46-1.49  (m,  2H),  1.30-1.38  (m,  2H);ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．９１％。
【０５３０】
［実施例３］  Ｎ−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５３１】
【化９１】
2020532526.tif 000137
【０５３２】
ステップ１：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミンの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−アミン（０．１５０ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０３７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。その後、ヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を、０℃で３０分間続けた。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、氷水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。未精製物を、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固形物として、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミンを生成した（０．１５０ｇ、６７％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.13  (s,  1H),  6.94  (s,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.85  (s,  3H),  3.14  (s,  6H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３３】
ステップ２：Ｎ−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−２−アミン（０．１ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１１８ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、加熱して１５時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。溶媒を濃縮し、残留物を水で希釈した。有機化合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。未精製物を、ジクロロメタン中のメタノールを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固形物として、Ｎ−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．０５５ｇ、３３．７４％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  6.94  (s,  1H),  6.82  (s,  1H),  6.43  -  6.41  (m,  3H),  4.06  -  4.03  (m,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.28  (s,  6H),  2.95  -  2.92  (m,  4H),  1.78  -  1.75  (m,  2H),  1.65  (m,  1H),  1.49  -  1.44  (m,  2H),  1.38  -  1.29  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度９９．６％。
【０５３４】
［実施例４］  Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
【０５３５】
【化９２】
2020532526.tif 000138
【０５３６】
ステップ１：６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
手順：Ｎ−（２−カルバモイル−４，５−ジメトキシフェニル）ピコリンアミド（０．７ｇ、２．９９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ、６．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨを７で維持し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、白色固形物として、６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを生成した（０．６ｇ、９０．９０％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.58(s,  1H),8.72  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),8.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),8.03-8.07  (m,  1H),7.60-7.63  (m,  1H),7.50  (s,  1H),7.26  (s,  1H),3.94  (s,  3H),3.89  (s,  3H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３７】
ステップ２：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリンの合成
手順：６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．６ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（６ｍＬ、７５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌し、反応を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、白色固形物として４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリンを生成した（０．５ｇ、７８．３６％）。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.88  (d,  J  =  4  Hz,  1H),  8.62  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),7.88  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),7.69  (s,  1H),7.41-7.45  (m,  2H),  4.02-4.09  (m,  6H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３８】
ステップ３：Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリン（０．４ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．３ｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．３６６ｇ、２．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、反応を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ジクロロメタン中の４．５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、オフホワイト色の固形物としてＮ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．０４５ｇ、７．１７％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.89  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.58  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.17  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.78  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  6.45  (s,  3H),  4.82  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  3.97  (d,  J  =  4.8  Hz,  6H),  3.51  (d,  J  =  11.2  Hz,  3H),  2.95  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  1.94  (d,  J  =  12.8  Hz,  3H),  1.38-1.48  (m,  4H),  1.22  (s,  1H).ＨＰＬＣ純度９８．８９％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３９】
［実施例５］  Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５４０】
【化９３】
2020532526.tif 000139
【０５４１】
ステップ１：塩化ニコチノイル塩酸塩の合成
手順：ニコチン酸（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ５滴を室温で加え、得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣによりモニターした後、反応混合物を、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、トルエンに溶解し、減圧下で再度濃縮し、次のステップに進展させる。
【０５４２】
ステップ２：Ｎ−（２−カルバモイル−４，５−ジメトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
手順：２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアミド（０．３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（０．３６６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１０分間撹拌し、塩化ニコチノイル塩酸塩（０．２８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、冷水（１０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させ、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、オフホワイト色の固形物としてＮ−（２−カルバモイル−４，５−ジメトキシフェニル）ニコチンアミド（０．４ｇ、８７％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４３】
ステップ３：６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
手順：Ｎ−（２−カルバモイル−４，５−ジメトキシフェニル）ニコチンアミド（０．４ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。室温まで冷却し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ジクロロメタン中の０．５〜１０％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、白色固形物として６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを生成した（０．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４４】
ステップ４：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンの合成
手順：ＳＯＣｌ２（１．０２ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後、ＤＭＦ（０．０２ｍＬ）の触媒量を加え、反応混合物を、８０℃で３時間撹拌し、反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、減圧下で蒸発させた。未精製物を、１Ｎ  ＮａＯＨでＰＨおよそ７まで中和し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ｎ−ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチルを用いて精製したｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、オフホワイト色の固形物として４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンを生成した（０．３３５ｇ、７８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
ステップ５：Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中の０．１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（８．２５ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌し、反応を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ジクロロメタン中の４．５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、オフホワイト色の固形物として−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．０１５ｇ、９．６％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ9.55  (s,  1H),  8.685  (d,  J  =  7.8Hz,  1H),  8.63  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.52-7.49  (m,  1H),  7.29  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.44-6.41(m,  3H),  4.3  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  3.95  (s,  6H),  3.15  (t,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.968  (q,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.84  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.73(m,  1H),  1.489  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.39  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度９９．４６％。
【０５４６】
［実施例６］  Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
【０５４７】
【化９４】
2020532526.tif 000140
【０５４８】
ステップ１：２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアミドの合成
手順：２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（１０ｇ、５０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９．４４ｇ、１０１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．７０ｇ、１０１．４２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０．２５ｇ、１０１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、アンモニア（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、氷冷水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ヘキサン中の７０％酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアミドを生成した（７．１ｇ、７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
ステップ２：Ｎ−（２−カルバモイル−４，５−ジメトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
手順：イソニコチン酸（０．９４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、４５分間反応混合物を撹拌し、次いで、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアミド（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、５％ＨＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物としての黄色固形物としてＮ−（２−カルバモイル−４，５−ジメトキシフェニル）イソニコチンアミド（１．１ｇ、７２％）を得た。未精製化合物を、精製せずに次のステップに用いた。
【０５５０】
ステップ３：６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
手順：Ｎ−（２−カルバモイル−４，５−ジメトキシフェニル）イソニコチンアミド（１．１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、７０℃で１６時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化して、ｐＨおよそ２に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物としてのオフホワイト色の固形物として６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．９ｇ、８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製化合物を、精製せずに次のステップに用いた。
【０５５１】
ステップ４：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリンの合成
手順：６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を４時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固形物として４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン（０．２２ｇ、４１％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
ステップ５：Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イウム塩化物（０．１８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで２時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ヘキサン中の９０％酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてＮ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド（０．１８ｇ、５８％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.70-8.72  (m,  2H),  8.29-8.30  (m,  2H),  7.31  (s,  1H),  7.16  (s,  1H),  6.43-6.45  (m,  3H),  4.30-4.33  (m,  2H),  3.95  (s,  3H),  3.92  (s,  3H),  3.17  (t,  J  =  12  Hz,  2H),  2.94-2.96  (m,  2H),  1.83-1.86  (m,  2H),  1.74  (b,  1H),  1.48-1.50  (m,  2H),  1.32-1.38  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度：９９．７３％。
【０５５３】
［実施例７］  Ｎ−（４−（４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチンアミド
【０５５４】
【化９５】
2020532526.tif 000141
【０５５５】
ステップ１：Ｎ−（４−クロロピリミジン−２−イル）ニコチンアミドの合成
手順：２−アミノ−４−クロロピリミジン（０．５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ（７．７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ溶液を加え、得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後、ニコチン酸メチル（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加え、反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応の終了後、溶離液としてＤＣＭ中の５％メタノールを用いたＴＬＣによりモニターし、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷し、酢酸エチル（２＊５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を、無水で脱水し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてＤＣＭ中の５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、Ｎ−（４−クロロピリミジン−２−イル）ニコチンアミドを生成した（０．０８ｇ、９％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  11.5  (s,  1H),  9.05-9.06  (m,  1H),  8.74-8.75  (m,  1H),  8.69  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.26  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.51-7.54  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H).  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
ステップ２：Ｎ−（４−（４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチンアミドの合成
手順：Ｎ−（４−クロロピリミジン−２−イル）ニコチンアミド（０．０８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、得られた反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたＴＬＣによりモニターした。反応の終了後、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器より精製して、淡黄色固形物としてＮ−（４−（４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ニコチンアミドを生成した（０．００３ｇ、２２％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.59  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.68-8.69  (m,  1H),  8.15-8.20  (m,  1H),  8.03-8.05  (m,  1H),  7.47-7.50  (m,  1H),  6.53  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  6.43  (m,  2H),  6.39  (m,  1H),  4.25-4.35  (m,  2H),  2.87-2.92  (m,  2H),  2.79  (t,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.60-1.75  (m,  3H),  1.35-1.45  (m,  2H),  0.95-1.05  (m,  2H).  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
［実施例８］  Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５５８】
【化９６】
2020532526.tif 000142
【０５５９】
ステップ１：２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアミドの合成
手順：２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（５ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９．７２ｇ、５０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．８５ｇ、５０．７１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５．１３ｇ、５０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、水酸化アンモニウム（５．５８ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、氷冷水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ヘキサン中の７０％酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアミド（４ｇ、８０％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
ステップ２：２−ベンゾアミド−４，５−ジメトキシベンゾアミドの合成
手順：安息香酸（０．９３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、４５分間反応混合物を撹拌し、次いで、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾアミド（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、５％ＨＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物としてのオフホワイト色の固形物として２−ベンゾアミド−４，５−ジメトキシベンゾアミド（１ｇ、６６％）を得た。未精製化合物を、精製せずに次のステップに用いた。
【０５６１】
ステップ３：６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの合成
手順：２−ベンゾアミド−４，５−ジメトキシベンゾアミド（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、７０℃で１６時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化して、ｐＨおよそ２に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物としてのオフホワイト色の固形物として６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．８２ｇ、８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。未精製化合物を、精製せずに次のステップに用いた。
【０５６２】
ステップ４：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリンの合成
手順：６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、反応混合物を４時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ヘキサン中の１２％酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固形物として４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリンを生成した（０．２６ｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
ステップ５：Ｎ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリン（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中撹拌溶液に、４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イウム塩化物（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ヘキサン中の８０％酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物としてＮ−（２−（１−（６，７−ジメトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド（０．０６５ｇ、２８％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.43-8.45  (m,  2H),  7.44-7.49  (m,  3H),  7.26  (s,  1H),  7.13  (s,  1H),  6.41-6.44  (m,  3H),  4.24-4.28  (m,  2H),  3.94  (s,  3H),  3.90  (s,  3H),  3.08-3.15  (m,  2H),  2.92-2.97  (m,  2H),  1.82-1.85  (m,  2H),  1.72  (b,  1H),  1.46-1.51  (m,  2H),  1.36-1.41  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度  ９９．６４％。
【０５６４】
［実施例９］  Ｎ−（２−（１−（６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５６５】
【化９７】
2020532526.tif 000143
【０５６６】
ステップ４：６−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成
手順：４，６−ジクロロピリミジン（０．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．８２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴンでパージし、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、封管中で１００℃で１２時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固形物として、６−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．６１ｇ、７８％）を生成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
ステップ５：Ｎ−（２−（１−（６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：６−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、その後、４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イウム塩化物（０．２３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで２時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させて、未精製化合物を得た。未精製の残留物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いた勾配カラムクロマトグラフィーを精製して、白色固形物としてＮ−（２−（１−（６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．０４ｇ、１５％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.81  (s,  1H),  8.55  (s,  2H),  8.25  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.40  (s,  1H),  6.39-6.43  (m,  3H),  4.55-4.58  (m,  2H),  2.89-2.94  (m,  4H),  1.73-1.76  (m,  3H),  1.41-1.42  (m,  2H),  1.07-1.07  (m,  2H);ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７３％。
【０５６８】
［実施例１０］  Ｎ−（２−（１−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
【０５６９】
【化９８】
2020532526.tif 000144
【０５７０】
ステップ１：４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−６−クロロピリミジンの合成
手順：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルボロン酸（１ｇ、６．０２６ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（０．９４ｇ、６．３０９ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル／水（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．０７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６７ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、その後、トリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、白色固形物として４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−６−クロロピリミジンを生成した（０．８ｇ、８８．８８％）。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  8.95(s,  1H),7.63  (t,  J  =  5.6  Hz,  3H),  6.92  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),6.06  (s,  2H).  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７１】
ステップ２：Ｎ−（２−（１−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−６−クロロピリミジン（０．１５ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１５８ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中の０．１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１２．７ｍＬ、１．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、反応を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０Ｌ）で洗浄し、その後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、オフホワイト色の固形物としてＮ−（２−（１−（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．０５ｇ、１９．３７％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.46  (s,  1H),7.73  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.19  (s,  1H),  6.98  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.38-6.42  (m,  3H),  6.07  (s,  2H),  4.51  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  2.84-2.91  (m,  4H),  1.71  (d,  J  =  12  Hz,  4H),1.40  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.05  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),、ＨＰＬＣ純度９８．５４％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
［実施例１１］  Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５７３】
【化９９】
2020532526.tif 000145
【０５７４】
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
手順：キサントホス（０．１７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素ガスで３０分間パージした。次いで、反応混合物を６０℃で加熱した。温度に達した後、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（１．１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で６０℃で加えた。最後に、２−アミノ−４−クロロピリミジン（１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、１１０℃で１２時間加熱した。反応の終了後、溶離液として２０％ヘキサン中の酢酸エチルを用いたＴＬＣによりモニターし、反応を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、けい藻土でろ過し、ろ液を、水（２＊３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．３ｇ、８１％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.21  (s,  1H),  8.48  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.26-8.32  (m,  1H),  8.11  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.76  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  7.0-7.08  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
ステップ２：Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の飽和溶液を加え、得られた反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたＴＬＣによりモニターした。反応の終了後、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器より精製して、Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．０９６ｇ、５２％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.82  (s,  1H),  8.20  (s,  2H),  7.95  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.68  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.88-6.92  (m,  1H),  6.42  (s,  2H),  6.36-6.40  (m,  1H),  6.32-6.36  (m,  1H),  4.30-4.40  (m,  2H),  2.80-2.95  (m,  4H),  1.60-1.75  (m,  3H),  1.35-1.45  (m,  2H),  1.0-1.10  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
［実施例１２］  Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５７７】
【化１００】
2020532526.tif 000146
【０５７８】
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン
手順：キサントホス（０．０８７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６９ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素ガスで３０分間パージした。次いで、反応混合物を６０℃で加熱した。温度に達した後、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．３６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピリジン（０．５４ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で６０℃で加えた。最後に、２−アミノ−４−クロロピリミジン（０．５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、１１０℃で１２時間加熱した。反応の終了後、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたＴＬＣによりモニターし、反応を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、けい藻土でろ過し、ろ液を、水（２＊３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１２ｇ、１５％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.17  (s,  1H),  8.82-8.84  (m,  1H),  8.45  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.18  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.30-7.36  (m,  1H),  7.0  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
ステップ２：Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
手順：４−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の飽和溶液を加え、得られた反応混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたＴＬＣによりモニターした。反応の終了後、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器より精製して、オフホワイト色の固形物としてＮ−（２−（１−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルホンアミド（０．０８６ｇ、４７％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.13  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.11  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  8.04-8.08  (m,  1H),  7.93  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.20-7.26  (m,  1H),  6.42  (s,  2H),  6.36-6.40  (m,  1H),  6.28  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  4.25-4.35  (m,  2H),  2.80-2.95  (m,  4H),  1.60-1.75  (m,  3H),  1.35-1.45  (m,  2H),  1.0-1.15  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
［実施例１３］  Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５８１】
【化１０１】
2020532526.tif 000147
【０５８２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
手順：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（４．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後、クロロギ酸ベンジル（３．７ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の進行を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを用いたＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、水（３０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製物を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、オフホワイト色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを生成した（６ｇ、９４％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.29-7.40  (m,  5H),  7.16-7.40  (m,  1H),  5.11  (s,  2H),  3.80-3.95  (m,  2H),  2.95-3.05  (m,  2H),  2.60-2.75  (m,  2H),  1.55-1.65  (m,  2H),  1.37  (s,  9H),  1.30-1.36  (m,  3H),  0.85-0.95  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０５８３】
ステップ２：ベンジル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート塩酸塩
手順：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を０℃で加え、得られた反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応の終了後、反応混合物を、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、トルエン（２＊５０ｍＬ）ですりつぶして、オフホワイト色の固形物としてベンジル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート塩酸塩を生成した（４．５３ｇ、９２％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.44  (bs,  2H),  7.29-7.37  (m,  5H),  7.18-7.22  (m,  1H),  4.99  (s,  2H),  3.20  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  3.01  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.76  (t,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.77  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  1.45-1.55  (m,  1H),  1.34  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.15-1.30  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
ステップ３：ベンジル（２−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート
手順：ベンジル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート塩酸塩（１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（０．７４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中飽和溶液を加え、得られた反応混合物を、１００℃で１２時間加熱した。反応の終了を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたＴＬＣによりモニターした後、反応混合物に、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２＊５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、ベンジル（２−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート（１ｇ、８０％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.99  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.29-7.37  (m,  5H),  7.16-7.22  (m,  1H),  6.79  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  4.99  (s,  2H),  4.25-4.35  (m,  2H),  2.97-3.12  (m,  2H),  2.80-2.90  (m,  2H),  1.65-1.75  (m,  2H),  1.55-1.65  (m,  1H),  1.30-1.40  (m,  2H),  0.99-1.07  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
ステップ４：ベンジル（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート
手順：ベンジル（２−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート（０．８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、４−アミノピリジン（０．４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１．３３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、窒素ガスで３０分間パージし、その後、不活性雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１００℃で１２時間加熱した。反応の終了後、溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いたＴＬＣによりモニターし、反応混合物を、けい藻土でろ過し；ろ液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２＊５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、オフホワイト色の固形物としてベンジル（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートを生成した（０．５２ｇ、５６％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.42  (s,  1H),  8.26  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.27-7.36  (m,  5H),  7.18-7.24  (m,  1H),  6.35  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.99  (s,  2H),  4.30-4.40  (m,  2H),  3.04  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.85  (t,  J  =  12  Hz,  2H),  1.73  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.55-1.65  (m,  1H),  1.35  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.01-1.09  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
ステップ５：４−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
手順：ベンジル（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭素担持１０％パラジウム（０．０５ｇ）を加え、得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の終了後、溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いたＴＬＣによりモニターし、反応混合物を、けい藻土でろ過し、ろ液を、減圧下で蒸発させて、淡黄色の半固形として４−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンを生成した（０．１２ｇ、未精製物）1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.42  (s,  1H),  8.26  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.27-7.36  (m,  5H),  7.18-7.24  (m,  1H),  6.35  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.99  (s,  2H),  4.30-4.40  (m,  2H),  3.04  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  2.85  (t,  J  =  12  Hz,  2H),  1.73  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.55-1.65  (m,  1H),  1.35  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.01-1.09  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファモイル）カルバメートの合成
手順：４−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ）（１ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、その後、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル）スルホニル）アミド（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の終了を、溶離液としてジクロロエタン中の５％メタノールを用いたＴＬＣによりモニターした後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロエタン（２＊５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてジクロロエタン中の５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファモイル）カルバメート（０．１１ｇ、５２％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  10.79  (s,  1H),  9.45  (s,  1H),  8.26  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.98  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  6  Hz,  2H),  7.42-7.48  (m,  1H),  6.36  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  4.30-4.45  (m,  2H),  2.78-2.93  (m,  4H),  1.65-1.75  (m,  3H),  1.41  (s,  9H),  1.35-1.40  (m,  2H),  1.0-1.1  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
ステップ７：Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
手順：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファモイル）カルバメートの１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で加え、得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の終了後、溶離液としてジクロロエタン中の１０％メタノールを用いたＴＬＣによりモニターし、反応混合物を、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、水（５ｍＬ）に溶解し、水層を、酢酸エチル（２＊１０ｍＬ）で洗浄した。更に、水層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でｐＨおよそ８〜９まで塩基性にし、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３＊５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてジクロロエタン中の５％メタノールを用いた分取−ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固形物としてＮ−（２−（１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．００９ｇ、１１％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.50  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  5.2  Hz,  2H),  7.98  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.70  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  6.43  (s,  2H),  6.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  4.30-4.40  (m,  2H),  2.85-2.95  (m,  4H),  1.60-1.75  (m,  3H),  1.35-1.45  (m,  2H),  1.0-1.15  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
［実施例１４］  Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
【０５９０】
【化１０２】
2020532526.tif 000148
【０５９１】
ステップ１：ベンジル（２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートの合成
手順：ベンジル（２−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート（０．３６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン−３−イルボロン酸（０．１７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、窒素ガスで３０分間パージし、その後、不活性雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１００℃で１２時間加熱した。反応の終了後、反応混合物を、けい藻土でろ過し；ろ液を、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、オフホワイト色の固形物としてベンジル（２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートを生成した（０．２６ｇ、６５％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.42  (s,  1H),  8.62-8.68  (m,  1H),  8.57  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  8.27  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.46-7.52  (m,  1H),  7.28-7.38  (m,  5H),  7.18-7.24  (m,  1H),  6.79  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.99  (s,  2H),  4.45-4.55  (m,  2H),  3.05-3.10  (m,  2H),  2.90  (t,  J  =  12.4  Hz,  2H),  1.75-1.85  (m,  2H),  1.55-1.65  (m,  1H),  1.36  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.05-1.15  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
ステップ２：２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−アミンの合成
手順：ベンジル（２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート（０．２６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭素担持１０％パラジウム（０．０３ｇ）を加え、得られた反応混合物を、水素雰囲気下で室温で１２時間撹拌した。反応の終了後、溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いたＴＬＣによりモニターし、反応混合物を、けい藻土でろ過し、ろ液を、減圧下で蒸発させて、無色の半固形として２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−アミンを生成した（０．１７ｇ、未精製物）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
ステップ３：Ｎ−（２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
手順：２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エタン−１−アミン（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、その後、スルファモイルクロリド（０．１０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の終了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で急冷し、ジクロロエタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、溶離液としてジクロロエタン中の５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、オフホワイト色の固形物としてＮ−（２−（１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．００５ｇ、２％）。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.42  (s,  1H),  8.62-8.66  (m,  1H),  8.57  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.27  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  7.46-7.50  (m,  1H),  6.80  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  6.43  (s,  2H),  6.36-6.42  (m,  1H),  4.45-4.55  (m,  2H),  2.85-2.95  (m,  4H),  1.65-1.80  (m,  3H),  1.35-1.45  (m,  2H),  1.05-1.15  (m,  2H),  1.0-1.1  (m,  2H).ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．２１％。
【０５９４】
［実施例１５］  Ｎ−（２−（１−（５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５９５】
【化１０３】
2020532526.tif 000149
【０５９６】
手順：４−クロロ−５，６−ジメチルピリミジン（０．１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の飽和溶液を加え、得られた反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、ジクロロメタン中のメタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、Ｎ−（２−（１−（５，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド（０．０８５ｇ、３８％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.36  (s,  1H),  6.42  (s,  2H),  6.38  (t,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.61-3.65  (m,  2H),  2.90  (q,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.73  (t,  J  =  12  Hz,  2H),  2.29  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.65-1.75  (m,  2H),  1.45-1.57(m,  1H),  1.42  (q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.15-1.25  (m,  2H).  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
［実施例１６］  Ｎ−（２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０５９８】
【化１０４】
2020532526.tif 000150
手順：化合物（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロ−６−メチルピリミジン（０．０５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の飽和溶液を加え、得られた反応混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、Ｎ−（２−（１−（６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド（０．０１１ｇ、１１．４％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.31  (s,  1H),  6.65  (s,  1H),  6.42  (s,  2H),  6.36-6.39  (m,  1H),  4.30-4.40  (m,  2H),  2.89  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.81  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.21(s,  3H),  1.62-1.70  (m,  3H),  1.38  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  0.96-1.05  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
［実施例１７］  Ｎ−（２−（１−（５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド
【０６００】
【化１０５】
2020532526.tif 000151
【０６０１】
手順：化合物（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、４−クロロ−５−メチルピリミジン（０．０５８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１１３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の飽和溶液を加え、得られた混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。次いで、反応を、水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。得られた未精製物を、ｎ−ヘキサン中の酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ脱硫器により精製して、Ｎ−（２−（１−（５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド（０．０１２ｇ、９．８３％）を生成した。1HNMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  8.44  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  6.42  (s,  2H),  6.39  (t,  J  =  6  Hz,  1  H),  3.93  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  2.90  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  2.80  (t,  J  =  12.4  Hz,  2H),  2.15  (s,  3H),  1.70  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  1.58-1.63  (m,  1H),  1.41(q,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.11-1.21  (m,  2H).ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
［実施例１８］  Ｎ−（２−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドの合成
【０６０３】
【化１０６】
2020532526.tif 000152
【０６０４】
手順：４−クロロピリミジン（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミド塩酸塩（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中の０．１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（９．９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ジクロロメタン中の２．５％メタノールを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、白色固形物としてＮ−（２−（１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）スルファミドを生成した（０．０４ｇ、２１％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6  ):  δ  8.43  (s,  1H),  8.10  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  6.43  (s,  2H),  6.39  (t,  J  =  5.6  Hz,  1H),  6.35  (d,  J  =  12  Hz,  2H),  2.92  -  2.81  (m,  4H),  1.72  -  1.64  (m,  3H),  1.42  -  1.37  (m,  2H),  1.07  -  0.98  (m,  2H);ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ純度：９９．５３％。
【０６０５】
［実施例１９］  ６，７−ジメトキシ−４−（４−（２−（スルファモイルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）キノリン−３−カルボキサミドの合成
【０６０６】
【化１０７】
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【０６０７】
ステップ１：ベンジル（２−（１−（３−シアノ−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートの合成
手順：４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン−３−カルボニトリル（０．８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンジル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート塩酸塩（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、アルゴンで１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、更に１０分間脱気した。反応混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、セライト層でろ過し、ろ液を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後、食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し減圧下で蒸発させた。未精製の残留物を、ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルを用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、럦蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣馃菣뢂菣袼볯銈볯醼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣龔裦鞁臣袼볯躼볯螽胣閼볯薼볯芀볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯钼볯閼볯銼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣뎃苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣袐裦㲐牢ਾ†触蚠볯馃菣뢂菣袼볯銈볯醼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸鋦貋뫦늶臣膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯銼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誏臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣鎼볯薼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼뷯겼볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿臣늀ꇨ銂胣뒼볯ꎼ臣袂苣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鋨몙臣鮁胣鞾苣貂臣议闧ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀냦袼볯쎒醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣龣ꇥ뒰볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣趂臩鞁룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣膀蓧늉臣늶뷤ꢁ臣ꚁ菣뎃苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣龔裦鞁臣袼볯躼볯閼뷯膀볯銼볯覼胣겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯���뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣袐裦㲐牢ਾ†触蚠볯馃菣뢂菣袼볯銈볯醼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣骼볯궼볯袼볯骼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣궂듧薋賦醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷯覼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂胣뒰듧낛鯥鞰룤ꞁ胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿臣늀ꇨ銂胣뒼볯ꎼ臣袂苣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣醁臣뮗鳥ꞁ苣躁臣鮼鳦龩뇥銂胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀蓧늉臣늶뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃苣鞾臣袼볯躼볯螽胣颼볯薼볯芀볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯馼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣钼볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼菣覃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣꺁郥邈戼㹲 讉ꃩ骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯邼볯醼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣벃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎼뷯겼胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣趏뿥銂볯겼볯ꮁ苣誂菣讃苣벃臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀鳦뺲ꏨ꺁껦馕觧銂胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣붙觨몛뷥ꦉ臣鞁臣钼裢袼볯銈볯銼裢袼菣覃菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣銂铧邈臣龁볯邼볯邼볯閼뷯膀볯钼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾†䵎⁒⠠〴‰䴠穈‬䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›츠₴㠠㌮‹⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㈹†猨‬ㄠ⥈‬㜠㔮‰⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㠲†搨‬䨠†‽㜠㘮†穈‬㈠⥈‬㘠㐮‷ⴠ†⸶†㈴†洨‬㌠⥈‬㌠㤮‰⠠ⱳ†䠶Ⱙ†⸳㌳†‭㌠㈮‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳㔱���‭㌠〮‹⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸲㔹†搨‬䨠†‽㘠〮†穈‬㈠⥈‬ㄠ㜮‸⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‴䠠ⱺ†䠲Ⱙ†⸱㌶†‭ㄠ㔮‰†⠠Ɑ†䠳Ⱙ†⸱㈴†琨‬䨠†‽㤠㈮†穈‬㈠⥈※겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯겼볯钴뫥骼볯颼볯馼볯薼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯₽꺼裢袼볯銈볯醼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣覃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㔲㘲琮晩㸢〲〲㌵㔲㘲琮晩ꃂ〰㄰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣뎃苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣꺁郥邈戼㹲 讉ꃩ骼볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯鎼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣馃菣뢂菣袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯螽胣鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誏臣ꊼ볯꺼볯낼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀苣ꮃ苣뎃臣醼볯蚈雩놄냦鞁胣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯銼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀鯦ꮁ볯邼裥鎖蓨鞰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿臣늀ꇨ銂胣뒼볯ꎼ臣袂苣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣뮂菣ꒂ菣꒱臣趂臩鞁胣趂뛦銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뒰볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀臣꺁뻥膀ꏩꦡ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀苣躁臣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣ꪜ닧붣臣议闧ꦉ苣膀菣궂苣뎃룤꺁볯邼胣鎼볯薼藩뢅苣膃菣銂铧蒁臣莽뷯趽뷯覽뷯貽뷯鎽뷯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆷ믩늉鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ菣뎃苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣銂铧邈臣龁볯邼볯馼뷯膀볯馼볯覼胣겼볯銈볯뎼볯ꖼ볯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯钼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈���ꆃ菣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁郥邈戼㹲 讉ꃩ骼菣뎃苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯螽胣钼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤릒详뚺뛦ꮁ胣궂듧薋賦醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷯覼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂胣뒰듧낛鯥鞰룤ꞁ胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿臣늀ꇨ銂胣뒼볯ꎼ臣袂苣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣醁臣뮗鳥ꞁ苣躁臣鮼鳦龩뇥銂胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀蓧늉臣늶뷤ꢁ臣ꚁ볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ苣鞾臣袼볯躼볯颼볯螽胣閼볯薼볯芀볯ꎼ裢궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯醼볯醼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯릂菣閃苣龃菣꺁郥邈戼㹲 讉ꃩ骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣袃苣랂苣躃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯邼볯銼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣込볯궼볯袼볯邼뷯겼볯閼뷯겼볯궸鋦貋뫦늶臣膀ꇥ隌苣ꮃ菣ꦂ菣ꮃ볯鎽뷯貽뷯辽뷯馽뷯₌莽뷯貽뷯銽뷯蒽뷯覼볯邼볯醼볯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼뷯겼胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯隼駦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