(57)【要約】本発明は、医療処置において使用するための液体状医薬組成物であって、前記液体状医薬組成物が、非複合体３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）の一相性水溶液であり、少なくとも７重量％の水と０．２〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含み、処置が３０〜３００ｍｇのエダラボンをもたらすための１０〜２５０ｍＬの液体状医薬組成物の経口又は胃内投与を含む、液体状医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療処置において使用するための液体状医薬組成物であって、前記液体状医薬組成物が非複合体３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）の一相性水溶液であり、少なくとも７５重量％の水と０．２〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含み、処置が３０〜３００ｍｇのエダラボンをもたらすための１０〜２５０ｍＬの液体状医薬組成物の経口又は胃内投与を含む、液体状医薬組成物。
【請求項２】
５０〜２００ｍｇのエダラボンをもたらす量で投与される、請求項１に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項３】
１日あたり３００ｍｇを超えないエダラボンをもたらす量で投与される、請求項１又は２に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項４】
１日あたり体重１ｋｇあたりで０．４〜４ｍｇのエダラボンをもたらす量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項５】
０．３〜１ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する希釈エダラボン溶液であり、前記希釈エダラボン溶液が４０〜２５０ｍＬの量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項６】
１〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する濃縮エダラボン溶液であり、前記濃縮エダラボン溶液が２０〜１５０ｍＬの量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも８５重量％の水を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項８】
１：２〜２：１のモル比で重亜硫酸アルカリ金属塩とエダラボンを含有し、前記重亜硫酸アルカリ金属塩が重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、及びこれらの組合せから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項９】
１：５〜１：１の重量比でＬ−システインとエダラボンを含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１０】
非イオン性界面活性剤を含有しない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１１】
エダラボンを含む乾燥粒子状エダラボン製剤と水溶液の混合によって経口又は胃内投与の前に調製される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１２】
乾燥粒子状エダラボン製剤がアルカリ化剤を含む、請求項１１に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１３】
アルカリ化剤が、アルカリ金属の酸化物及び水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物、Ａｌ（ＯＨ）３、Ｆｅ２Ｏ３、弱有機酸及び弱無機酸の塩、アルカリ性アミン、アルカリ性アミノ酸、並びにこれらの組合せから選択される、請求項１２に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１４】
６．０〜９．０の範囲内のｐＨを有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の液体状医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患、脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、自己免疫疾患、心筋梗塞又は脳血管疾患を処置するために使用される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１６】
神経変性疾患又は脳血管疾患を処置するために使用される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びアルツハイマー病から選択される神経変性疾患を処置するために使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１８】
処置が少なくとも２週間の期間中少なくとも１日１回の液体状医薬組成物の経口又は胃内投与を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療処置における３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）の使用に関するものであり、前記処置は、水とエダラボンを含む液体状医薬組成物の経口又は胃内投与を含む。
【背景技術】
【０００２】
ＡＬＳは神経変性障害であり、ＡＬＳは脳内に位置する上位運動ニューロンと、脊髄及び脳幹内に位置する下位運動ニューロンの両方に影響を与える。上位運動ニューロン変性は筋肉痙縮を一般に引き起こし、一方下位運動ニューロン変性は筋肉衰弱、筋萎縮及び単収縮を引き起こす。
【０００３】
ＡＬＳの初期症状には、典型的には手、腕、脚部又は足における筋肉衰弱があり、これらの身体部分において衰弱又は痙縮を引き起こす。この疾患は、発話又は咀嚼を制御する筋肉においても出現する可能性があり、その結果、咀嚼、発話、嚥下及び呼吸困難の原因となり得る。この疾患は進行すると、身体の他の部分に蔓延し進行性の筋肉衰弱及び麻痺をもたらす。ＡＬＳ患者は全ての随意運動を開始し制御する能力を最終的に失い、神経筋疾患による呼吸不全によって呼吸が次第に困難になる。この疾患の初期症状と発症は各個人で異なる。
【０００４】
感覚神経及び自律神経系は影響を受けずに存続し、聴覚、視覚、触角、嗅覚、及び味覚、並びに心拍、胃腸管、腸及び膀胱機能を制御する筋肉などの不随意筋は無傷で保たれる。認知機能も一般に無傷で保たれる。
【０００５】
ＡＬＳを発症する大部分の人々は４０才と７０才の間の年齢であるが、この疾患はさらに若い年齢で現れる可能性もある。年齢と共に罹患率が増大することが分かっている。ＡＬＳは稀な疾患として分類されるが、ＡＬＳは最も一般的な運動ニューロン疾患である。１００，０００人の人々のうち約１人又は２人が毎年ＡＬＳを発症し、一方ＡＬＳの罹患率は１００，０００人の集団あたり約２症例であると推測され、集団の高齢化により数は増大する。
【０００６】
最近まで、リルゾールはＡＬＳに関して承認済みの唯一の薬物であった。その効果は、グルタミン酸、ＡＬＳを有する人々において高レベルで存在することが分かっている神経伝達物質のシグナル伝達を低減するその能力にあると考えられる。この薬物は、ＡＬＳの症状及びこの疾患の進行に対して、限られた有益な影響を有することが分かっている。それは生存率を改善し得るが、ごくわずかな程度である。
【０００７】
２０１７年５月に、米国食品医薬品局は、ルーゲーリッグ病と一般に呼ばれる、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する患者を処置するためのＲａｄｉｃａｖａ（商標）（エダラボン）を承認した。Ｒａｄｉｃａｖａ（商標）は、医療従事者によって与えられる静脈内注入剤である。Ｒａｄｉｃａｖａ（商標）は１４日間の１日１回投与、次いで１４日間の無薬物期間の初期処置サイクルで投与される。その後の処置サイクルは、１４日間のうち１０日投与、次いで１４日間の無薬物期間からなる。ＡＬＳの処置に関するエダラボンの有効性は、日本で実施された６ヶ月の臨床試験において実証された。その臨床試験では、１３７人の関係者を無作為に分けてエダラボン又はプラシーボを与えた。第２４週で、プラシーボを与えた個体と比較して、エダラボンを与えた個体は臨床アセスメントにおいて日常生活機能があまり低下しなかった。
【０００８】
エダラボンは、急性脳虚血及び後続の脳梗塞後の神経回復を助長するために使用される、向知性の神経保護剤である。エダラボンは強力な抗酸化剤として作用し、フリーラジカルを強く除去し、酸化ストレス及び神経アポトーシスに対して保護する。
【０００９】
ＡＬＳ患者に処方される他の薬剤は、生活の質の改善、並びに筋肉痙攣及び痙直、便秘、疲労、過剰な唾液及び粘液分泌、疼痛、うつ病、及び睡眠障害などのＡＬＳ症状の軽減を目的とする。
【００１０】
欧州特許出願公開第１４０５６３７号は、ＡＬＳを含めた運動ニューロン疾患の処置におけるエダラボンの使用を記載する。
【００１１】
欧州特許出願公開第１７１４９６０号は、処置期間中に１回又は複数回の無薬物期間を含むＡＬＳの処置におけるエダラボンの使用に関する。
【００１２】
欧州特許出願公開第２７５４４４０号は、１４日間の投与期間と１４日間の無薬物期間の反復によって、又は初期１４日間の投与期間と初期１４日間の無薬物期間の設定、及び次いで１４日間のうち１０日間の投与期間と１４日間の無薬物期間の反復によって作用物質を投与する、特定患者集団においてＡＬＳを処置するためのエダラボンの使用を記載する。
【００１３】
国際公開第２０１２／０１９３８１号は、エダラボン対シクロデキストリン１：６〜１００の重量比でエダラボンとシクロデキストリンを含有する経口医薬組成物を記載する。その調製法は以下のステップを含む：
β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリンを含有するシクロデキストリンの混合物と１〜５倍重量の水を混合するステップ、
エダラボン又は有機溶媒に溶かしたその溶液をシクロデキストリン溶液に加えるステップ、
粉砕又は攪拌するステップ、及び
６０℃より高くない温度で水を蒸発させ、減圧により乾燥させるステップ。
【００１４】
エダラボンの経口バイオアベイラビリティーが低いことは従来技術において充分理解されており、改良型経口バイオアベイラビリティーを得たエダラボンの経口製剤を提供するための研究が実施されている。
【００１５】
Ｒｏｎｇ等（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ−β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ｂｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ｐｕｍｐ  ｏｆ  Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１３年）、ＤＯＩ１０．１００２／ｊｐｓ．２３８０７、１〜１３頁）は、エダラボンのバイオアベイラビリティー及び腸管吸収に対するヒドロキシプロピル−スルホブチル−β−シクロデキストリンの影響を研究した試験を記載する。エダラボン−シクロデキストリンの包接錯体はエダラボンの水溶性を改善し、ラットにおけるエダラボンのバイオアベイラビリティーを高めたことが分かった。この論文の表２は、（０．５％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し）経口投与した「未処理」エダラボンの絶対バイオアベイラビリティー（Ｆａｂｓ）は、（静脈内投与したエダラボンの１００％バイオアベイラビリティーと比較して）わずか５．２３％であったことを示す。表２は、エダラボンの経口バイオアベイラビリティーは、エダラボンとシクロデキストリンの複合体形成により１０倍を超えて改善され得ることをさらに示す。
【００１６】
Ｐａｒｉｋｈ等（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ５１５（２０１６年）４９０〜５００頁）は、エダラボンの経口送達システムの開発を論じている。筆者等は、溶解度及び安定性試験に基づいて最適化された、ラブラゾールと酸性水系の混合物で構成されるエダラボンの新規な経口送達システム（ＮＯＤＳ）を記載する。このＮＯＤＳ送達システムは３０ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有していた。ＮＯＤＳ送達システムのｉｎ  ｖｉｖｏ経口バイオアベイラビリティーは、当量の３０ｍｇ／ｋｇエダラボンを使用して成体ラットにおいて調べた。ＮＯＤＳ送達システムの経口バイオアベイラビリティーは、３０ｍｇ／ｍＬのエダラボンと０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するエダラボン懸濁液のそれより５．７倍高かったことが分かった（表２参照）。
【００１７】
Ｐａｒｉｋｈ等（Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｅｄａｒａｖｏｎｅ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ、ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ２４（１）；（２０１７年）、９６２〜９７８頁）は、脂質ベースナノシステム（ＬＮＳ）を開発することにより、エダラボンの経口使用を可能にすることを目的とした試験を記載する。油、界面活性剤及び補助界面活性剤を含めたＬＮＳの成分は、胃腸（ＧＩ）液中での溶解度を最大にし、そのグルクロン酸抱合を低減し、膜貫通浸透性を改善する、それらの能力に基づいて選択された。Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）ＰＧＭＣ（油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０：ラブラゾール（登録商標）：ＴＰＧＳ１０００（１：０．８：０．２）（界面活性剤）及びトランスクトール（登録商標）Ｐ（補助界面活性剤）を含むマイクロ−エマルジョン型の液体ＬＮＳ（Ｌ−ＬＮＳ）を調製した。このマイクロ−エマルジョンは以下の特性、滴径（１６．２５ｎｍ）、分子量分散度（０．０３９）、透過率（９９．８５％）、及び自己乳化時間（３２秒）を有していた。Ｌ−ＬＮＳの経口バイオアベイラビリティーは、３０ｍｇ／ｍＬのエダラボンと０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するエダラボン懸濁液のそれより約１１倍高かったことが分かった（表３参照）。
【００１８】
国際公開第２０１２／０１９３８１号は、エダラボン対シクロデキストリン１：６〜１００の重量比でエダラボンとシクロデキストリンを含有する経口医薬組成物を記載する。その調製法は以下のステップを含む：
β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリンを含有するシクロデキストリンの混合物と１〜５倍重量の水を混合するステップ、
エダラボン又は有機溶媒に溶かしたその溶液をシクロデキストリン溶液に加えるステップ、
粉砕又は攪拌するステップ、及び
６０℃より高くない温度で水を蒸発させ、減圧により乾燥させるステップ。
【００１９】
ＣＮ１０１９５３８３２は、エダラボンと組合せてシクロデキストリンを含む経口医薬組成物を記載する。この中国特許出願の実施例は、シクロデキストリン−エダラボン複合体を含有する錠剤、カプセル剤及び顆粒剤を記載する。
【００２０】
ＣＮ１０５８１６４２３は、エダラボンを含む様々な脂質ベースの薬物送達システムを記載する。この中国特許出願の実施例は、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）を使用した、ラットへのエダラボンの経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）を記載する。
【００２１】
米国食品医薬品局は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有する患者を処置するための静脈内注入エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（商標））を承認した。Ｒａｄｉｃａｖａ（商標）は、医療従事者により投与されるべきである。Ｒａｄｉｃａｖａ（商標）は１４日間の１日１回投与、次いで１４日間の無薬物期間の初期処置サイクルで投与される。その後の処置サイクルは、１４日間のうち１０日投与、次いで１４日間の無薬物期間からなる。
【００２２】
静脈内投与はあまり魅力的な投与経路ではない。それは医療実践者の存在を必要とし、したがって自己投与することができないからである。さらに、多くの患者は注射により薬物を施されるのを好まない。
【発明の概要】
【００２３】
送達システムの様々な方法の中で、経口送達は依然として、活性医薬成分の最も魅力的で許容される投与経路である。高レベルの患者容認及び長期コンプライアンスをもたらし、したがって薬物の療法価値が増大するその利便性のため、経口経路が好ましい。大抵の場合、それは患者が医療実践者の手助けなしで薬物を自己投与するのを可能にする。
【００２４】
したがって、経口経路によって投与することができるエダラボン剤形を提供することが望ましい。錠剤及びカプセル剤などの従来の経口剤形は、しかしながら、嚥下困難がある患者に問題を提起する。これは神経変性疾患に罹患した患者、例えばＡＬＳ患者にはよくあることである。
【００２５】
本発明者等は、エダラボンの水溶液が、これまで想定されていたものより、はるかに高い経口バイオアベイラビリティーを有することを予想外に発見した。Ｒｏｎｇ等による前述の論文が、経口投与した「未処理」エダラボンのわずか５．２３％という絶対バイオアベイラビリティーを報告した一方で、本発明のエダラボン水溶液をヒト対象に経口投与すると、本発明者等は約８０％という絶対バイオアベイラビリティーを観察した。実際、０．２〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する水溶液の経口バイオアベイラビリティーは非常に高く、３０ｍｇ〜３００ｍｇエダラボンを与える１日用量でこの水溶液を経口投与すると、有意義な医学的効果が得られる。
【００２６】
本発明のエダラボン水溶液が、複合体型のエダラボンを使用せず、ミセル又は分散液相（ナノ−又はマイクロ−エマルジョン）の取り込みによりエダラボンの溶解度を高めずに、高い経口バイオアベイラビリティーを得ることは驚きである。
【００２７】
したがって本発明は、医療処置におけるエダラボン水溶液の使用に関するものであり、前記処置は３０〜３００ｍｇのエダラボンをもたらすための１０〜２５０ｍＬの非複合体エダラボンの一相性水溶液の経口又は胃内投与を含み、前記一相性水溶液は少なくとも７５重量％の水と０．２〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含む。Ｒａｄｉｃａｖａ（商標）は、これらの経口又は胃内処置において希釈型又は非希釈型で使用することができるエダラボン水溶液の一例である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
したがって本発明は、医療処置において使用するための液体状医薬組成物であって、前記液体状医薬組成物が非複合体３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）の一相性水溶液であり、少なくとも７５重量％の水と０．２〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含み、処置が３０〜３００ｍｇのエダラボンをもたらすための１０〜２５０ｍＬの液体状医薬組成物の経口又は胃内投与を含む、液体状医薬組成物に関する。
【００２９】
本明細書で使用する用語「エダラボン」は、化学物質３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを指す。
【００３０】
本明細書で使用する用語「エダラボンの水溶液」は、エダラボンが水中に完全に溶解した均質な混合物を指す。
【００３１】
前述の水溶液に関して本明細書で使用する用語「一相性」は、２種以上の異なる相は含有しない液体組成物を指す。したがって、本発明の液体状医薬組成物はエマルジョン（例えばマイクロ−エマルジョン、ナノ−エマルジョン又はミセル懸濁液／溶液）ではない。
【００３２】
本明細書で使用する用語「非複合体エダラボン」は、β−シクロデキストリンなどの錯化剤との複合体の型で、液体状医薬組成物中にエダラボンが存在しないことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用する用語「処置」は、治療処置と緩和処置の両方を包含する。
【００３４】
用語「胃内投与」は、鼻腔通路を介したチューブ（ＮＧチューブ）又は腹部内チューブ（ＰＥＧチューブ）による胃への投与を指す。
【００３５】
本発明の液体状医薬組成物は、好ましくは哺乳動物への処置、より好ましくはヒトへの処置に使用する。
【００３６】
本発明による処置は、好ましくは少なくとも２週間の期間中に、より好ましくは少なくとも４週間の期間中に少なくとも１日１回、液体状医薬組成物を患者に経口又は胃内投与するステップを含む。
【００３７】
液体状医薬組成物は、好ましくは５０〜２００ｍｇのエダラボンをもたらす量、より好ましくは８０〜１６０ｍｇのエダラボンをもたらす量で経口又は胃内投与する。
【００３８】
本発明は、１日あたり２種以上の用量の液体状医薬組成物を投与する処置も包含する。経口又は胃内投与するエダラボンの合計量は１日あたり３００ｍｇエダラボンを超えないことが好ましく、それは１日あたり２００ｍｇエダラボンを超えないことがより好ましく、それは１日あたり１６０ｍｇエダラボンを超えないことが最も好ましい。
【００３９】
幾つかの場合、患者の体重に対してエダラボン用量を調節することが賢明であり得る。典型的には、本発明の液体状医薬組成物は、１日あたり体重１ｋｇあたりで０．４〜４ｍｇのエダラボンをもたらす量、より好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたりで０．８〜３．７ｍｇのエダラボンをもたらす量、最も好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたりで１〜３．５ｍｇのエダラボンをもたらす量投与する。
【００４０】
本発明の好ましい一実施形態によれば、液体状医薬組成物を４０〜２５０ｍＬの量、より好ましくは８０〜２００ｍＬの量、最も好ましくは１００〜１５０ｍＬの量、希釈エダラボン溶液として投与する。典型的には、この希釈エダラボン溶液は、０．３〜１ｍｇ／ｍＬのエダラボン、より好ましくは０．４〜０．８ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する。水溶液での濃縮エダラボン溶液の希釈によって、又は乾燥エダラボン製剤と水溶液の混合によって、経口又は胃内投与の直前に希釈エダラボン溶液を適切に調製することができる。
【００４１】
別の好ましい実施形態では、液体状医薬組成物を２０〜１５０ｍＬの量、より好ましくは３０〜１００ｍＬの量、濃縮エダラボン溶液の型で投与する。濃縮エダラボン溶液は、典型的には１〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボン、より好ましくは１．１〜７ｍｇ／ｍＬのエダラボン、さらにより好ましくは１．１５〜４ｍｇ／ｍＬのエダラボン、最も好ましくは１．２〜２ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する。
【００４２】
本発明の処置のさらに別の好ましい実施形態では、液体状医薬組成物の経口又は胃内投与の前に患者を少なくとも１時間断食させた。
【００４３】
液体状医薬組成物の水分量は少なくとも８５重量％であることが好ましい。
【００４４】
エダラボンと水以外に、液体状医薬組成物は１つ又は複数のさらなる成分を含有することが好ましい。このような追加成分の例には、抗酸化剤、ｐＨレギュレーター、防腐剤及び塩化ナトリウムがある。
【００４５】
本発明の一実施形態によれば、調製済み（ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ）液体状組成物として液体状医薬組成物が製造されている。好ましい一実施形態によれば、この調製済み液体状医薬組成物は１：２〜２：１のモル比、より好ましくは２：３〜３：２のモル比で重亜硫酸アルカリ金属塩とエダラボンを含有し、前記重亜硫酸アルカリ金属塩は重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、及びこれらの組合せから選択される。液体状医薬組成物において利用される重亜硫酸アルカリ金属塩は、重亜硫酸ナトリウムであることが最も好ましい。
【００４６】
さらなる好ましい実施形態によれば、調製済み液体状組成物は１：５〜１：１の重量比、より好ましくは１：４〜１：２の重量比でＬ−システインとエダラボンを含有する。
【００４７】
調製済み液体状組成物のｐＨは、典型的には３．０〜９．０の範囲内、より好ましくは３．０〜６．０の範囲内にある。調製済み液体状組成物が本明細書で前に記載した濃縮溶液である場合、ｐＨは３．０〜４．５の範囲内にあることが好ましい。調製済み液体状組成物が本明細書で前に記載した希釈溶液である場合、組成物のｐＨは３．５〜６．０の範囲内にあることが好ましい。
【００４８】
濃縮溶液の型である調製済み液体状組成物は、２５０〜３２０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内の容量オスモル濃度を有することが好ましい。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、調製済み液体状組成物は非イオン性界面活性剤を含まない。調製済み液体状組成物は、界面活性剤を含有しないことがさらにより好ましい。
【００５０】
調製済み液体状組成物は滅菌溶液であることが好ましい。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、エダラボンを含む乾燥粒子状エダラボン製剤と水溶液の混合によって経口又は胃内投与の前に、液体状医薬組成物を新たに調製する。
【００５２】
本発明者等は、エダラボンが水中で溶解する割合は、アルカリ化剤の存在下で相当に増大することを予想外に発見した。したがって、エダラボン及びアルカリ化剤を含有する乾燥粒子状医薬組成物と水溶液の混合によって、経口又は胃内投与の前に液体状医薬組成物を調製することが好ましい。
【００５３】
新たに調製される液体状組成物は、好ましくは０．３〜９ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜４ｍｇ／ｍＬ、及び最も好ましくは０．８〜２ｍｇ／ｍＬの水溶性アルカリ化剤を含有する。水溶性アルカリ化剤は、アルカリ金属の酸化物及び水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物、Ａｌ（ＯＨ）３、Ｆｅ２Ｏ３、弱有機酸及び弱無機酸の塩、アルカリ性アミン、アルカリ性アミノ酸、並びにこれらの組合せから選択されることが好ましい。
【００５４】
アルカリ金属の酸化物及び水酸化物は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物は、Ｃａ（ＯＨ）２、ＣａＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２ＭｇＯ、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。弱有機酸及び弱無機酸の塩は、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、カルボン酸塩（例えば乳酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、蟻酸塩及びシュウ酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。アルカリ性アミンは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、アンモニア、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。アルカリ性アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。本発明は、薬学的に許容される塩及び水和物の型である前述の水溶性アルカリ化剤の使用を包含する。
【００５５】
特に好ましい実施形態によれば、水溶性アルカリ化剤は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ホスフェート（例えばＮａ３ＰＯ４）、及びこれらの組合せから選択される。
【００５６】
新たに調製される液体状組成物は、好ましくは少なくとも６．０、より好ましくは少なくとも６．５、より好ましくは少なくとも６．８のｐＨを有する。新たに調製される液体状組成物のｐＨは典型的には９．０を超えず、より好ましくは８．８を超えず、及び最も好ましくは８．５を超えない。
【００５７】
別の好ましい実施形態によれば、新たに調製される液体状組成物は、５〜４０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは６〜２５ｍｇ／ｍＬのマンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組合せから選択されるポリオールを含有する。
【００５８】
新たに調製される液体状組成物は、好ましくは０．０３〜３０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０５〜２０ｍｇ／ｍＬの界面活性剤を含有する。
【００５９】
特に好ましい実施形態によれば、新たに調製される液体状組成物は、少なくとも０．０３ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも０．０５ｍｇ／ｍＬの非イオン性界面活性剤を含有する。非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー、ポリソルベート及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。ポロキサマーは、ポリオキシエチレンの２本の親水性鎖と隣接するポリオキシプロピレンの１本の中央疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。
【００６０】
好ましい一実施形態によれば、液体状医薬組成物は、３重量％未満、好ましくは１重量％未満のポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ２００−１０，０００）、プロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えばＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏ  ｌＰ）、ポリオキシルヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリオキシルグリセリド（例えばラブラゾール）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０）、水溶型のビタミンＥ（例えばＴＰＧＳ１０００）及びエタノールから選択される水溶性有機溶媒を含有する。
【００６１】
液体状医薬組成物は、好ましくは５重量％を超えない、より好ましくは３重量％を超えない、さらにより好ましくは１重量％を超えない、エダラボン以外の有機物質を含有する。
【００６２】
本発明の液体状医薬組成物を使用して、神経変性疾患、脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、自己免疫疾患、心筋梗塞又は脳血管疾患を処置することが好ましい。本発明の液体状医薬組成物を使用して、神経変性疾患又は脳血管疾患を処置することがより好ましい。
【００６３】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の液体状医薬組成物を使用して、神経変性疾患、より好ましくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びアルツハイマー病から選択される神経変性疾患を処置する。本発明の液体状医薬組成物を使用して、ＡＬＳを処置することが最も好ましい。
【００６４】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の疾患処置は緩和処置を含む。
【００６５】
以下の非制限的実施例によって、本発明をさらに例証する。
【実施例】
【００６６】
実施例１
６０ｍｇエダラボンの１回用量をもたらすためＲａｄｉｃｕｔ（登録商標）アンプル中に含有されたエダラボン溶液を経口と静脈内の両方でイヌに投与する試験を実施した。
【００６７】
試験は一群の４匹のオスのビーグル犬において実施した。動物には、（各アンプルが溶液２０ｍｌあたり３０ｍｇのエダラボンを含有する）２つのＲａｄｉｃｕｔ（登録商標）アンプル中に含有されたエダラボン溶液を単回経口投与した。２日間の洗浄−除去期間後、２つのＲａｄｉｃｕｔ（登録商標）アンプルの静脈内注入を動物に施した（１５分の注入時間）。
【００６８】
血液試料を投与直前、及び投与後一定間隔で採取し、各試料の血漿中エダラボン濃度を測定した。これらの測定の平均結果は表１中に示す。相対バイオアベイラビリティーを示すパラメーターは表２中に表す。
【００６９】
【表１】
2020506959.tif 000002
【００７０】
【表２】
2020506959.tif 000003
【００７１】
これらの結果は、経口投与したエダラボンは急激な吸収を示し、ピーク最大濃度に投与後約５分で達したことを実証し、静脈内注入と比較して優れた全身バイオアベイラビリティーを示す（Ｆａｂｓ＝３４％）。
【００７２】
実施例２
単回投与、無作為化、２期のクロスオーバー試験を１８人の健康な男性及び女性ヒト対象に実施した。
【００７３】
対象には
表３中に示す乾燥製剤１．５グラムを含有する新たに調製した１００ｍＬ溶液の型で１４０ｍｇエダラボン（経口）
２つのＲａｄｉｃｕｔ（登録商標）アンプル（溶液２０ｍｌ中３０ｍｇのエダラボン）を使用して６０ｍｇエダラボン（静脈内６０分）を与えた。
【００７４】
【表３】
2020506959.tif 000004
【００７５】
血液試料を投与直前、及び投与後一定間隔で採取し、各試料の血漿中エダラボン濃度を測定した。これらの測定の平均結果は表４中に示す。相対バイオアベイラビリティーを示すパラメーターは表５中に表す。
【００７６】
【表４】
2020506959.tif 000005
【００７７】
【表５】
2020506959.tif 000006
【００７８】
これらの結果は、経口投与したエダラボンは急激な吸収を示し、ピーク最大濃度に投与後約１５分で達したことを実証し、静脈内注入と比較して優れた全身バイオアベイラビリティーを示す（Ｆａｂｓ＝７９％）。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月30日(2019.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの神経変性疾患又は脳血管疾患の医療処置において使用するための液体状医薬組成物であって、前記液体状医薬組成物が非複合体３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）の一相性水溶液であり、少なくとも７５重量％の水と０．２〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含み、処置が３０〜３００ｍｇのエダラボン及び１日あたり体重１ｋｇあたりで０．４〜４ｍｇのエダラボンをもたらすための１０〜２５０ｍＬの液体状医薬組成物の経口又は胃内投与を含む、液体状医薬組成物。
【請求項２】
５０〜２００ｍｇのエダラボンをもたらす量で投与される、請求項１に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項３】
１日あたり３００ｍｇを超えないエダラボンをもたらす量で投与される、請求項１又は２に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項４】
１日あたり体重１ｋｇあたりで０．８〜３．７ｍｇのエダラボンをもたらす量で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項５】
０．３〜１ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する希釈エダラボン溶液であり、前記希釈エダラボン溶液が４０〜２５０ｍＬの量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項６】
１〜９ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有する濃縮エダラボン溶液であり、前記濃縮エダラボン溶液が２０〜１５０ｍＬの量で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも８５重量％の水を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項８】
１：２〜２：１のモル比で重亜硫酸アルカリ金属塩とエダラボンを含有し、前記重亜硫酸アルカリ金属塩が重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、及びこれらの組合せから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項９】
１：５〜１：１の重量比でＬ−システインとエダラボンを含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１０】
非イオン性界面活性剤を含有しない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１１】
エダラボンを含む乾燥粒子状エダラボン製剤と水溶液の混合によって経口又は胃内投与の前に調製される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１２】
乾燥粒子状エダラボン製剤がアルカリ化剤を含む、請求項１１に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１３】
アルカリ化剤が、アルカリ金属の酸化物及び水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物、Ａｌ（ＯＨ）３、Ｆｅ２Ｏ３、弱有機酸及び弱無機酸の塩、アルカリ性アミン、アルカリ性アミノ酸、並びにこれらの組合せから選択される、請求項１２に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１４】
６．０〜９．０の範囲内のｐＨを有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の液体状医薬組成物。
【請求項１５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びアルツハイマー病から選択される神経変性疾患を処置するために使用される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【請求項１６】
処置が少なくとも２週間の期間中少なくとも１日１回の液体状医薬組成物の経口又は胃内投与を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の処置において使用するための液体状医薬組成物。
【国際調査報告】
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2020506959.tif 000008
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