(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１はアルキルを表し、ｎは１もしくは２であり、Ｒ２は、水素、シアノ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、フェニル、ならびに５及び６員ヘテロアリールからなる群より選択される上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。本発明は、治療における使用のための上記化合物、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物を用いる疾患の治療方法、及び医薬の製造における上記化合物の使用に更に関する。2020505353.tif 000102
2020505353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2020505353.tif 000100
［式中、
Ｒ１はメチルまたはエチルを表し、
ｎは１または２であり、
Ｒ２は、水素、シアノ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、フェニル、ならびに５及び６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記フェニル、５及び６員ヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＳＯ２Ｒａ、及び−ＳＯ２ＮＲｂＲｃからなる群を表し、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びシアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、及びシアノ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
一般式Ｉ（ａ）
【化２】
2020505353.tif 000101
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がエチルを表し、ｎが２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、シアノ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群より選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルは、Ｒ３から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がシアノ及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、シアノ、ハロゲン、メチル、ヒドロキシメチル、及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａがメチル及びトリフルオロエチルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立に、水素、メチル、及びシアノメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
５−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
６−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル、
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−２−（５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジル）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−２−メチルスルホニル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン、
（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−２−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン、
１−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］エタノン、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルバルデヒド、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール、
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，８−オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン、
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］チアゾール−４−カルボニトリル、
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、
（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル、
（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル、
（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−Ｎ−（シアノメチル）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル、
６−［（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジル］メタノール、
［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ブロモ−３−ピリジル］メタノール、
４−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル、
５−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
１−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］シクロペンタンカルボニトリル、
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
自己免疫疾患などの免疫系の疾患または免疫系の調節解除に関連する疾患の予防及び／または治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
乾癬及びアトピー性皮膚炎から選択される疾患の予防及び／または治療における、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２プロテインチロシンキナ−ゼなどの、ＪＡＫファミリーのプロテインチロシンキナ−ゼのプロテインチロシンキナ−ゼの阻害に応答性である疾患の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む医薬組成物。
【請求項１７】
１種以上の他の治療上活性な化合物を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
自己免疫疾患などの免疫系の疾患または免疫系の調節解除に関連する疾患の予防、治療、または改善方法であって、前記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種以上の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または１種以上の賦形剤と共にであってよく、他の治療上活性な化合物との併用であってもよく、投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌスキナーゼなどのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤である化合物、治療における使用のための上記化合物、上記化合物を含む医薬組成物、及び上記化合物を用いた疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２などのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤である新規化合物に関する。プロテインチロシンキナーゼは、タンパク質基質中のチロシン残基へのアデノシン三リン酸の末端リン酸の転移を触媒する酵素のファミリーである。タンパク質基質上のチロシン残基のリン酸化によって、細胞増殖分化ならびに活性化、代謝、造血、宿主防御、及び免疫調節などの多種多様な過程を調節する細胞内シグナルの伝達が生じる。多くの炎症性疾病及び他の免疫系の障害（例えば自己免疫疾患）における分子機序の解明によって、これらの細胞内シグナル経路の重要な役割が脚光を浴びたことから、プロテインチロシンキナーゼの活性の調節が炎症性疾患の治療への魅力的な道であると思われる。受容体型プロテインチロシンキナーゼ、例えばインスリン受容体、または非受容体型プロテインチロシンキナーゼである可能性がある、多数のプロテインチロシンキナーゼが同定されている。
【０００３】
プロテインチロシンキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２は、種々のサイトカイン受容体鎖の細胞質ドメインと選択的に会合し、組織恒常性のサイトカイン依存性の調節、自然免疫の開始、適応免疫応答の形成、及び炎症過程において本質的な役割を有する。上記プロテインチロシンキナーゼは、サイトカイン受容体の刺激によるチロシンのリン酸化を介した該プロテインチロシンキナーゼの活性化に応答するシグナル伝達において重要である。（１）  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：  ｆｒｏｍ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｔｏ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２００７；２８２（２８）：２００５９；（２）  Ｏ’Ｓｈｅａ  Ｊ．Ｊ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｊａｋ／ＳＴＡＴ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．  ２００４；６３  Ｓｕｐｐｌ  ２：ｉｉ６７；（３）  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００２；１０９（９）：１１３３）；（４）  Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ．  Ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．  １０９，  Ｓ１２１−Ｓ１３１，  ２００２；（５）  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｄ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，  ２０１６；１２（１）：  ２５−３６；（６）  Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１３；３６８（２）：  １６１−１７０。
【０００４】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は偏在的に発現されるが、ＪＡＫ３は圧倒的に造血細胞において発現される。
【０００５】
ＪＡＫ１は生物学的応答の媒介において重要な役割を果たし、ＪＡＫ１は広く発現され、いくつかの主要なサイトカイン受容体ファミリーと会合している。ＪＡＫ１は、ＩＬ−２受容体γサブユニットファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、及びＩＬ−２１Ｒ）、ＩＬ−４受容体ファミリー（ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ）、ｇｐ１３０受容体ファミリー、ならびにＩＬ−１０受容体ファミリー及びＩ型及びＩＩ型ＩＦＮ受容体ファミリーの両方を含む、クラスＩＩサイトカイン受容体のメンバーによるシグナル伝達に関与する。
【０００６】
ＪＡＫ２は、いくつかの単鎖受容体（Ｅｐｏ−Ｒ、ＧＨＲ、ＰＲＬ−Ｒを含む）、ＩＬ−３受容体ファミリー、ｇｐ１３０受容体ファミリー、ＩＬ−１２受容体ファミリー（ＩＬ−１２及びＩＬ−２３）、ならびにいくつかのクラスＩＩ受容体サイトカインファミリーによるシグナル伝達に関与する。したがって、ＪＡＫ２は、Ｅｐｏ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−５、及びＩＦＮγのシグナル伝達に重要な役割を果たす。ＪＡＫ２ノックアウトマウスは胚致死性表現型を示す。
【０００７】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２受容体ファミリーとしても知られるＩ型サイトカイン受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）の共通ガンマ鎖を用いる受容体によるシグナル伝達に関与する。ＸＳＣＩＤ患者集団は、ＪＡＫ３タンパク質のレベルが低いまたは共通ガンマ鎖に遺伝的欠陥があることが特定されており、このことは、免疫抑制がＪＡＫ３経路によるシグナル伝達の遮断に起因するはずであることを示唆している。動物実験により、ＪＡＫ３はＢリンパ球及びＴリンパ球の成熟において重要な役割を果たすのみならず、ＪＡＫ３はＴ細胞機能を維持するために構成的に必要とされることが示唆されている。この新規な機序による免疫活性の調節は、免疫系疾患、特に自己免疫疾患などのＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることが証明可能である。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３シグナル伝達に関与する。ＴＹＫ２欠損症のヒト患者が報告されており、この患者には、ウイルス、細菌、及び真菌による多くの日和見感染症を伴う、高ＩｇＥ様症候群を特徴とする原発性免疫不全障害があった。ＩＬ−２３は多くの慢性炎症疾病において重要な役割を果たすことが判っていることから、ＴＹＫ２阻害剤はおそらく、ＩＬ−２３によって影響を受ける疾患の治療に非常に有効である可能性がある。
【０００９】
ヤヌスキナーゼの阻害剤は、これらのキナーゼが関与する炎症性且つ非感染性の自己免疫疾患の治療において有用性を示すことが期待される。最近、汎ＪＡＫ阻害剤であるトファシチニブ及びルキソリチニブが、それぞれ関節リウマチ及び骨髄線維症の治療用に発売された。
【００１０】
したがって、ＪＡＫ阻害剤は更に、例えば、増殖性及び炎症性皮膚疾患である、乾癬、アトピー性皮膚炎、強皮症、酒さ、皮膚癌、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、膚筋炎、白斑症、円形脱毛症、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、じんましん、及び慢性特発性そう痒などの皮膚疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、鼻炎、細気管支炎、ビシノーシス、じん肺、気管支拡張症、過敏性肺炎、肺癌、中皮腫、及びサルコイドーシスなどの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後腹膜線維症、セリアック病、及び癌などの胃腸疾患；重症筋無力症、シェーグレン症候群、結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎、虹彩炎などの眼疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病及び糖尿病による合併症、がん、強直性脊椎炎、及び乾癬性関節炎などの全身性適応症、ならびに免疫抑制が望ましい他の自己免疫疾患及び適応症、例えば臓器移植を含む、ヤヌスキナーゼの活性に関連する疾患の治療にも有用である可能性がある。
【００１１】
ＷＯ２０１２／０５４３６４はヤヌスキナーゼ阻害剤としての二環式アミンを開示する。
【００１２】
ＥＰ２４６０８０６は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３阻害剤としての窒素含有スピロ環化合物を開示する。
【００１３】
ＷＯ２０１５／０８３０２８は、ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、及びピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミドを開示する。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の目的は、１以上のヤヌスキナーゼ受容体ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の１種または複数種に対して高い阻害活性を示す新規化合物を提供することである。
【００１５】
本発明の化合物は、改善された代謝安定性及び代謝排出特性、経皮安定性及び送達特性、局所送達後の全身暴露特性などの有利な特性を有することができ、これらの特性の全てにより、本化合物は、局所用薬物製剤における活性医薬成分として用いるのに特に適するものとなり得る。
【００１６】
いくつかの本発明の化合物の特定の利点は、本化合物がケラチン生成細胞において安定性を示す一方、ヒト肝ミクロソームまたはヒト肝細胞において高いクリアランスを示し、したがって皮膚における本化合物の安定性及び本化合物の高い全身におけるクリアランスを共に示し、これにより、局所投与に際しての有害な副作用の危険性が低いことを示しつつ、皮膚における有効性を保持することである。
【００１７】
本発明の化合物は好ましい溶解特性を有することができる。
【００１８】
本発明の化合物は、他のキナーゼに対するのと比較して高度に選択的なＪＡＫ阻害活性及び／または有利な細胞毒性、光毒性、及び遺伝毒性などの有利な安全に関する特性を更に有することができる。
【００１９】
従って、本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2020505353.tif 000003
の化合物であって、
式中、
Ｒ１はメチルもしくはエチルを表し、
ｎは１もしくは２であり、
Ｒ２は、水素、シアノ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、フェニル、ならびに５及び６員ヘテロアリールからなる群より選択され、但し、上記フェニル、５及び６員ヘテロアリールは任意選択で、Ｒ３から独立に選択される１または複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＳＯ２Ｒａ、及び−ＳＯ２ＮＲｂＲｃからなる群を表し、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びシアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、及びシアノ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルから選択される
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。
【００２０】
更なる態様において、本発明は、医薬としての使用のための上記一般式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防及び／または治療における使用のための、上記一般式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
更に別の態様において、本発明は、上記一般式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】化合物２２の絶対結晶構造のＯＲＴＥＰ図を示す。この構造は非対称単位胞中に２の分子を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
用語の定義
用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は、分枝鎖状または直鎖状炭化水素から１の水素原子が除去されたときに得られる基を示すことが意図される。上記（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルは、１〜６、好ましくは１〜４、例えば１〜３、例えば２〜３、または例えば１〜２の炭素原子を含む。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、及びイソヘキシルなどの、サブクラスであるノルマルアルキル（ｎ−アルキル）、第二級アルキル、及び第三級アルキルを包含する。「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」中の炭素原子の数は接頭辞「（Ｃａ〜Ｃｂ）」によって示され、但し、ａは当該炭化水素基中の炭素の最小の数であり、ｂは最大の数である。したがって、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１〜４の炭素原子を含むアルキル基を示すことが意図される。
【００２５】
用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルオキシ」及び「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルコキシ」は、式−ＯＲ’（式中、Ｒ’は本明細書に示される（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルであり、上記（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基は酸素原子を介して親分子の部分に付加している）の基、例えば、メトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを示すことが意図される。
【００２６】
用語「アリール」は、６〜１３の炭素原子、例えば６〜９の炭素原子、例えば６の炭素原子を含む芳香族炭素環式環の基、特には５または６員環、例えばフェニルを示すことが意図される。
【００２７】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基であって、当該炭素原子を介して親分子の部分に結合した上記基を示すことが意図される。
【００２８】
用語「シアノ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は、シアノメチルまたはシアノエチルなどの、１または複数の本明細書で定義されるシアノ原子で置換された、本明細書で定義される（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基を示すことが意図される。
【００２９】
用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）シクロアルキル」は、（Ｃａ〜Ｃｂ）炭素原子、例えば３〜７の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子、例えば３〜５の炭素原子または例えば３〜４の炭素原子を含む飽和シクロアルカン炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを示すことが意図される。
【００３０】
用語「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は１もしくは複数の、本明細書で定義されるハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロで置換された、本明細書で定義される（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを示すことが意図される。
【００３１】
用語「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルオキシ」及び「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子の部分に付加した、本明細書で定義されるハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを示すことが意図される。
【００３２】
用語「ハロゲン」は、周期表の第７主族由来の置換基、例えばフルオロ、クロロ、及びブロモを示すことが意図される。
【００３３】
用語「５員ヘテロアリール」及び「６員ヘテロアリール」は、１〜５の炭素原子及び１〜４の酸素、イオウ、及び窒素から選択されるヘテロ原子、例えば５の炭素原子及び１のヘテロ原子、例えば４の炭素原子及び２のヘテロ原子、例えば４の炭素原子及び１のヘテロ原子、例えば３の炭素原子及び２のヘテロ原子、例えば２の炭素原子及び３のヘテロ原子を含有する、５または６員環を含む単環式ヘテロ芳香族環の基を示すことが意図される。上記ヘテロアリール基は、当該ヘテロアリール基内の何処かに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子の部分に結合していてもよい。５員及び６員ヘテロアリール基の代表例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３４】
炭化水素基（例えば、アルキル、シクロアルキル、及びアリール）中の炭素原子の数は接頭辞「（Ｃａ〜Ｃｂ）」によって示され、但し、ａは当該炭化水素基中の炭素の最小の数であり、ｂは最大の数である。したがって、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１〜４の炭素原子を含むアルキル基を示すことが意図され、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルは、３〜５の炭素環原子を含むシクロアルキル基を示すことが意図される。
【００３５】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」はＯＨ基を示すことが意図される。
【００３６】
用語「ヒドロキシ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」または「ヒドロキシル（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は、１または複数のヒドロキシで置換された、上記に定義された（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを示すことが意図される。
【００３７】
用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子の部分に結合した酸素原子（＝Ｏ）を示すことが意図される。
【００３８】
基Ｃ（Ｏ）はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことが意図される。
【００３９】
基Ｓ（Ｏ）はスルホキシド基（Ｓ＝Ｏ）を表すことが意図される。
【００４０】
基Ｓ（Ｏ）２またはＳＯ２はスルホン基（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）を表すことが意図される。
【００４１】
複数の置換基が群から独立に選択されると記載される場合には、それぞれの置換基は他の置換基から独立に選択される。したがって、それぞれの置換基は他の置換基（複数可）と同一であってもよく、または他の置換基（複数可）と異なっていてもよい。
【００４２】
用語「任意選択で置換された」とは「非置換であるかまたは置換された」を意味し、したがって、本明細書に記載の一般式は、上記指定された任意選択の置換基（複数可）を含む化合物、ならびに上記任意選択の置換基（複数可）を含まない化合物を包含する。
【００４３】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基性部分を含む式Ｉの化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、もしくはフマル酸などの、適宜の無機または有機酸と反応させることによって調製される塩を示すことが意図される。酸性部分を含む式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩もまた、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなど、または適宜の無毒性アミン、例えば、低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、シクロアルキルアミン、もしくはベンジルアミン、もしくはＬ−アルギニン、もしくはＬ−リシンなどの適宜の塩基との反応によって調製することができる。薬学的に許容される塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ，  Ｓ．Ｍ．；Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．；（１９７７），  ６６（１），  １−１９に記載され、該文献は参照により本明細書に援用される。
【００４４】
用語「溶媒和物」とは、化合物、例えば式Ｉの化合物と溶媒、例えばアルコール、グリセリン、または水との間の相互作用によって形成される種であって、結晶形である上記種を示すことが意図される。水が上記溶媒である場合、上記種は水和物と呼ばれる。
【００４５】
本明細書では、用語「治療」とは、疾患、障害、または疾病と戦うことを目的とした患者の管理及び保護を意味する。この用語は、上記疾患、障害、もしくは疾病の進行の遅延、症状及び合併症の改善、軽減、もしくは除去、ならびに／あるいは上記疾患、障害、もしくは疾病の治癒または除去を包含することが意図される。この用語は上記疾病の予防も包含し、ここで予防とは、上記疾患、疾病、または障害と戦うことを目的とした患者の管理及び保護として理解されるべきであり、症状または合併症の発症を防ぐための本活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ））処置と治療的（治癒的）処置とは２つの異なる態様である。
【００４６】
刊行物、特許出願、及び特許を含む本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書の他所においていずれかの特定の文献の援用が個別に記載されているか否かにかかわらず、本記載をもって、それらの全体が且つ各文献が個別に且つ具体的に参照により本明細書に援用されることが示されているのと同様の程度に、参照により本明細書に援用される。
【００４７】
本発明の実施形態
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉ（ａ）
【化２】
2020505353.tif 000004
の化合物であって、式中、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は一般式Ｉに対して上記したとおりである、上記化合物を提供する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、ｎが２である上記化合物を提供する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、Ｒ１がメチルを表し、ｎが２である上記化合物を提供する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、Ｒ１がエチルを表し、ｎが２である上記化合物を提供する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、Ｒ２が、水素、シアノ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群より選択され、但し、上記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルは任意選択で、Ｒ３から独立に選択される１または複数の置換基で置換される上記化合物を提供する。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、Ｒ２が、水素、シアノ、−ＳＯ２Ｒａ、及び−ＳＯ２ＮＲｂＲｃからなる群より選択される、上記化合物を提供する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、Ｒ２が、シアノ及び−ＳＯ２ＮＨ２からなる群より選択される、上記化合物を提供する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、Ｒ３が、シアノ、ハロゲン、メチル、ヒドロキシメチル、及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群を表す、上記化合物を提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、Ｒａがメチル及びトリフルオロエチルから選択される、上記化合物を提供する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、一般式ＩまたはＩ（ａ）の化合物であって、式中、Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立に、水素、メチル、及びシアノメチルから選択される、上記化合物を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉのもしくは、
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
５−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
６−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル、
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−２−（５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジル）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−２−メチルスルホニル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン、
（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−２−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン、
１−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］エタノン、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルバルデヒド、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール、
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，８−オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン、
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］チアゾール−４−カルボニトリル、
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、
（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル、
（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル、
（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−Ｎ−（シアノメチル）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド、
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル、
６−［（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジル］メタノール、
［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ブロモ−３−ピリジル］メタノール、
４−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル、
５−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
１−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］シクロペンタンカルボニトリル、
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミドである一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリルである一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその水和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその水和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミドである一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリルである一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその水和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその水和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド、またはその溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、５−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、６−［（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ブロモ−３−ピリジル］メタノール、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、４−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、５−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
１または複数の実施態様において、本発明は、一般式Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、またはＩ（ｄ）
【化３】
2020505353.tif 000005
の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは上記のとおりである上記化合物を提供する。
【００９１】
１または複数の実施態様において、本発明は、一般式Ｉ（ｅ）
【化４】
2020505353.tif 000006
の化合物であって、式中、Ｒ１及びＲ２は上記のとおりである上記化合物を提供する。
【００９２】
本明細書に記載の２以上の実施形態の任意の組み合わせは、本発明の範囲内にあると見なされる。
【００９３】
本発明は、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、本明細書の何処かに記載される任意の組み合わせで組み合わされた全ての実施形態を包含する。
【００９４】
式Ｉの化合物は、有機溶媒から濃縮することにより直接、あるいは有機溶媒もしくは上記溶媒と有機もしくは水などの無機であってもよい共溶媒との混合物から、結晶化または再結晶化することによってのいずれかで、結晶形態で得てもよい。上記結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で、または水和物などの溶媒和物として単離されてもよい。本発明は、多形体及び偽多形体、ならびにそれらの混合物などの、全ての結晶形を包含する。
【００９５】
式Ｉの化合物は、異性体、例えば鏡像異性体及びジアステレオマーの存在を誘起する、非対称に置換された（キラル）炭素原子を含む。本発明は、光学的に純粋な形態、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ体及びラセミ混合物または部分的に精製された光学的混合物）としてのいずれかの、全てのかかる異性体に関する。本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野において公知の手順を適用することによって得ることができる。種々の異性体は、選択的結晶化及びクロマトグラフィー技法、例えばキラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離方法によって分離することができる。鏡像異性体は、光学活性アミンまたは光学活性酸を用いて形成される場合がある上記鏡像異性体のジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離することができる。続いて、上記精製されたジアステレオマーの塩から光学的に精製された化合物を遊離させることができる。ジアステレオマー誘導体の形成によって鏡像異性体を分割してもよい。あるいは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技法によって鏡像異性体を分離してもよい。純粋な立体異性体はまた、当該の反応が立体選択的または立体特異的に起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導してもよい。特定の立体異性体が所望の場合、上記化合物は、立体選択的または立体特異的調製方法によって合成されることとなることが好ましい。これらの方法では、キラルで純粋な出発物質を有利に用いることとなる。
【００９６】
更に、分子内に二重結合または完全もしくは部分飽和環系が存在する場合、幾何異性体が形成される場合がある。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物としての任意の幾何異性体が本発明の範囲内に含まれることが意図される。ラセミ混合物の相対的立体化学を、本発明の関連化合物の命名において＊で示す。したがって、例えば「（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド」は、「（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド」と「（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド」とのラセミ混合物を示す。
【００９７】
一般式Ｉの化合物において、当該の原子はそれらの天然の同位体存在量を示してもよく、または１もしくは複数の当該原子が、同一の原子番号を有するが、天然に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する、特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変種を包含することを意図する。例えば、異なる水素の同位体としては１Ｈ、２Ｈ、及び３Ｈが挙げられ、異なる炭素の同位体としては、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが挙げられ、異なる窒素の同位体としては、１４Ｎ及び１５Ｎが挙げられる。重水素（２Ｈ）を富化させることにより、例えば、イン・ビボ半減期を増大させるもしくは投薬計画量を低減できる場合があり、または生物学的試料のキャラクタリゼーションのための標準として有用な化合物を提供できる場合がある。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、適宜の同位体富化反応剤及び／または中間体を用いた、当業者に周知の従来の技法によって、または本明細書の概括的方法に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【００９８】
本発明の１または複数の実施形態において、上記で定義された式Ｉの化合物は、治療に有用であり、特に、例えば、増殖性及び炎症性皮膚疾患である、乾癬、アトピー性皮膚炎、強皮症、酒さ、皮膚癌、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、膚筋炎、白斑症、円形脱毛症、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、魚鱗癬、じんましん、及び慢性特発性そう痒などの皮膚疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、鼻炎、細気管支炎、ビシノーシス、じん肺、気管支拡張症、過敏性肺炎、肺癌、中皮腫、及びサルコイドーシスなどの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後腹膜線維症、セリアック病、及び癌などの胃腸疾患；重症筋無力症、シェーグレン症候群、結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎、虹彩炎などの眼疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病及び糖尿病による合併症、がん、強直性脊椎炎、及び乾癬性関節炎などの全身性適応症、ならびに免疫抑制が望ましい他の自己免疫疾患及び適応症、例えば臓器移植の治療に有用である。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎の予防及び／または治療における使用のための、上記で定義された式Ｉの化合物を提供する。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患などの免疫系の疾患の予防、治療、または改善方法であって、上記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種または複数種の上記式Ｉの化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または１種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で、投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎の予防、治療、または改善方法であって、上記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種または複数種の上記式Ｉの化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または１種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で、投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患、例えば乾癬もしくはアトピー性皮膚炎などの免疫系の疾患の予防及び／または治療用の医薬の製造における使用のための式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の１または複数の実施形態において、上記で定義された式Ｉの化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２プロテインチロシンキナーゼなどのＪＡＫファミリーのプロテインチロシンキナーゼのプロテインチロシンキナーゼの活性を調節することができる抗炎症剤として有用である。
【０１０４】
本発明の化合物は、ヒトの治療に有用であることに加えて、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、及びネコなどの哺乳動物を含む動物の獣医学的治療にも有用である場合がある。
【０１０５】
本発明の医薬組成物
治療に用いるための本発明の化合物は一般的に医薬組成物の形態にある。したがって本発明は、式Ｉの化合物を、任意選択で１種または複数種の他の治療上活性な化合物と共に、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクル、または担体（複数可）と共に含む医薬組成物に関する。上記賦形剤は、当該組成物の他の成分に適合性であり、且つ該賦形剤を摂取する者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものである必要がある。
【０１０６】
本活性成分は当該製剤の０．０００１〜９９．９重量％を構成することが好都合である。
【０１０７】
本化合物は、単位剤形中で、１日に１回または適宜の間隔で複数回、但し常に患者の状態に応じて、且つ医師による処方に従って投与されてもよい。単位剤形には、０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば５０〜２００ｍｇの式Ｉの化合物が含まれることが好都合である。
【０１０８】
本発明の化合物の適切な投与量は、とりわけ、当該の患者の年齢及び状態、治療を受ける疾患の重篤度、ならびに医師に周知である他の因子に依存することとなる。本化合物は、経口投与、非経口投与、局所投与、経皮投与、もしくは皮内投与するか、または異なる投与計画に従って、例えば、毎日、毎週、もしくは１月の間隔で、他の経路により投与するかのいずれかであってよい。一般に、単回用量は、０．００１〜４００ｍｇ／ｋｇ−体重の範囲となる。本化合物は、急速静注として投与する（すなわち、日用量全体を一度に投与する）か、または１日に２回以上に分割して投与してもよい。
【０１０９】
局所治療に関しては、「使用単位」に言及することがより適切である場合があり、「使用単位」とは、患者に投与することができ、容易に取り扱う及び包装することができ、当該活性物質それ自体として、またはその、固体、半固体、もしくは液体の医薬希釈剤または担体との混合物のいずれかからなる、物理的及び化学的に安定な単位用量の状態を維持する単回用量を意味する。
【０１１０】
局所使用における用語「使用単位」とは、平方センチメートルの治療面積当たり０．００１マイクログラム〜１ｍｇ、好ましくは０．０５マイクログラム〜０．５ｍｇの対象となる活性成分の塗布量で患者に局所投与することができる単位用量、すなわち単回用量を意味する。
【０１１１】
特定の治療レジメンにおいて、より長い間隔、例えば隔日、毎週、または更に長い間隔での投与であっても有益である場合も想定される。
【０１１２】
当該の治療が別の治療上活性な化合物の投与を含む場合、該化合物の有用な投与量については、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊ．Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ  （Ｅｄｓ．），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９５を調べることが推奨される。
【０１１３】
本発明の化合物を１種または複数種の他の活性化合物と共に投与する場合、その投与は同時投与または逐次投与のいずれであってもよい。
【０１１４】
上記製剤としては、例えば、経口投与（持続放出または徐放を含む）、経直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内、及び静脈内投与を含む）、経皮投与、皮内投与、眼科投与、局所投与、経鼻投与、舌下投与、または口腔内投与に適した形態の製剤が挙げられる。
【０１１５】
上記製剤は利便性のよい単位剤形で提供されてもよく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｅｄ  ｅｄ．，  ２００５に開示される、但しこれらに限定されない、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。全ての方法は、本活性成分を１種または複数種の副成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に、上記製剤は、本活性成分を液体担体、半固体担体、もしくは微粉固体担体、またはこれらの組み合わせと均一かつ密接に組み合わせ、次いで必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【０１１６】
経口投与及び口腔内投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の本活性成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガム剤、またはロゼンジ剤としての個別の単位の形態；散剤、顆粒剤、またはペレット剤の形態；水性液体またはエタノールもしくはグリセリンなどの非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤の形態；あるいは、ゲル剤、ナノもしくはマイクロエマルション剤、水中油型乳化液剤、油中水型乳化液剤、または他の分配系の形態であってよい。上記の油は、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油などの、但しこれらに限定されない食用油であってよい。水性懸濁液剤に適した分散剤または懸濁剤としては、合成または天然の界面活性剤及び増粘剤が挙げられる。本活性成分はまた、急速静注剤、舐剤、またはペースト剤の形態で投与されてもよい。
【０１１７】
錠剤は、本活性成分を、任意選択で１種または複数種の副成分と共に圧縮、成型、または凍結乾燥することによって製造してもよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の本活性成分（複数可）を、任意選択で結合剤及び／または充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または分散剤と混合し、適宜の機械で圧縮することによって製剤化してもよい。成形錠剤は、粉末状の本活性成分と不活性液体希釈剤で湿らせた適宜の担体との混合物を、適宜の機械で成形することによって製造してもよい。凍結乾燥錠剤は、原薬の溶液から凍結乾燥機中で形成させてもよい。適宜の充填剤が含まれていてもよい。
【０１１８】
経直腸投与用製剤は、本発明の化合物が低融点の水溶性または水不溶性の固体と混合された坐剤の形態であってよく、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを用いて製剤化してもよい。
【０１１９】
非経口投与に適した製剤は、利便性のよい、無菌の本活性成分の油性または水性製剤からなり、該製剤は好ましくは被投与者の血液と等張である、等張生理学的食塩水、等張グルコース溶液、または緩衝液である。更に、上記製剤は、共溶媒、可溶化剤、及び／または錯化剤を含有していてもよい。上記製剤は、例えば、細菌保持フィルタによるろ過、当該製剤への滅菌剤の添加、当該製剤への放射線照射、または当該製剤の加熱によって利便性よく滅菌してもよい。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．９，  １９９４に開示されるリポソーム製剤もまた、非経口投与に好適である。
【０１２０】
あるいは、式Ｉの化合物は、使用直前に無菌溶媒に容易に溶解する無菌固形製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供されてもよい。
【０１２１】
経皮投与用製剤は、プラスター剤、貼付剤、マイクロニードル剤、リポソームもしくはナノ粒子送達系、または皮膚に塗布する他の皮膚用製剤の形態であってよい。
【０１２２】
眼科投与に適した製剤は、本活性成分の無菌水性製剤の形態であってよく、該製剤は、微結晶形態、例えば、水性微結晶懸濁液剤の形態であってよい。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．２，  １９８９に開示されるリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、眼科投与用の本活性成分を提供するために用いてもよい。
【０１２３】
経皮投与、皮内投与、または眼科投与などの局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤、噴霧剤、フォーム剤、フィルム形成剤、マイクロニードル剤、マイクロまたはナノエマルション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの水中油型もしくは油中水型乳化液剤；あるいは滴剤などの溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。
【０１２４】
局所投与に関しては、式Ｉの化合物は、一般的には、上記組成物の０．００１〜２０重量％、例えば０．０１％〜約１０％、例えば０．１〜５％の量で存在してもよいが、該組成物の約１００％までの量で存在してもよい。
【０１２５】
経鼻投与または口腔内投与に適した製剤としては、散剤、エアロゾル及び霧吹き器などの自己噴射型製剤ならびに噴霧製剤が挙げられる。かかる製剤は、例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ  （Ｅｄｓ．），  ｐａｇｅ  ４２７−４３２，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３ｔｈ  ｅｄ．，  Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ  （Ｅｄｓ．），  ｐａｇｅ  ６１８−６１９  ａｎｄ  ７１８−７２１，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １０，  Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ  （Ｅｄｓ），  ｐａｇｅ  １９１−２２１，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに更に詳細に開示される。
【０１２６】
上記式Ｉの化合物の製剤は、上述の成分に加えて、希釈剤、緩衝剤、香味料、着色料、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、溶解促進剤、防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（酸化防止剤を含む）、乳化剤などの、１種または複数種の更なる成分を含んでいてもよい。
【０１２７】
本活性成分が薬学的に許容される無毒性の酸または塩基との塩の形態で投与される場合、好ましい塩は、例えば、特定の且つ適当な吸収速度を得るために、水に対して易溶性であるかまたは水にわずかに可溶性である。
【０１２８】
調製方法
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。スキーム１中の式Ｉの化合物は、例えば、有機合成化学の分野で公知の方法、または当業者に理解されるそれらの変化形と共に、以下に概説する反応及び技法を用いて調製してもよい。好ましい方法としては以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。これらの反応は、用いる反応剤及び材料に対して適当であり、且つ実施する変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、及び後処理手順を含む全ての提案された反応条件は、当該の反応の標準条件となるように選択されていることを理解されたく、このことは、有機合成の当業者であれば容易に認識するべきものである。所与の部類に分類される全ての化合物が、記載される方法のいくつかにおいて必要とされるいくつかの反応条件に適合するとは限らない。上記反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであろうし、且つ代替の方法を用いることができる。
【０１２９】
出発物質は、公知の化合物もしくは市販の化合物のいずれかであるか、または当業者に周知の慣用的な合成方法によって調製することができる。
【０１３０】
概括的操作及び調製
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、または６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値（δ、ｐｐｍで表示）は、指定した溶媒中での、内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（δ＝７．２６）に対する値で示す。多重腺の値は、区別した場合（二重線（ｄ）、二重線−二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））または区別していない場合（ｍ）のいずれにおいても、範囲を示していない限り、おおよその中心点の値で示す。（ｂｒ）はブロードピークを表す。使用する有機溶媒は通常無水であった。
【０１３１】
分取ＨＰＬＣ（酸性）
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５５検出器を備えるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ
試薬：（Ａ）０．１％ギ酸水溶液；（Ｂ）ＭｅＣＮ
ポンプ：  流速：３０ｍＬ／分
2020505353.tif 000007
【０１３２】
分取ＨＰＬＣ（塩基性）
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５５検出器を備えるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ
試薬：（Ａ）５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；（Ｂ）ＭｅＣＮ
ポンプ：  流速：３０ｍＬ／分
2020505353.tif 000008
【０１３３】
分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：６０℃
ＵＶ：ＰＤＡ  ２１０〜４００ｎｍ
注入容量：２μｌ
溶離液：
Ａ：０．１％  ギ酸を添加した１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ：０．１％  ギ酸を添加した１００％アセトニトリル
勾配：
時間（分）  Ａ（％）    Ｂ（％）    流速（ｍＬ／分）
０．０      ９５        ５          １．２
０．９      ５          ９５        １．２
０．９１    ５          ９５        １．３
１．２      ５          ９５        １．３
１．２１    ５          ９５        １．２
１．４０    ９５        ５          １．２
ＭＳ：陽イオン化と陰イオン化との間でエレクトロスプレーを切り替え
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ
【０１３４】
分析用ＵＰＬＣ−ＭＳ方法５
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ；２．１×５０ｍｍ
流速：０．７ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
移動相：
Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液＋０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
ＵＶ：      ２４０〜４００ｎｍ
注入容量：  ２μｌ
勾配：
時間（分）  Ａ（％）  Ｂ（％）
０．０分    ９９％    １％
０．５分    ９４％    ６％
１．０分    ９４％    ６％
２．６分    ５％      ９５％
３．８分    ５％      ９５％
３．８１分  ９９％    １％
４．８分    ９９％    １％
ＵＰＬＣ（注入法）：    ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ
ＭＳ  方法：ＰｏｓＮｅｇ＿５０＿１０００
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ
【０１３５】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いて手動で、またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＩＳＣＯシステム上もしくはＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上のいずれかで、予め充填されたカラムを用いて自動でのいずれかで実施した。表示した溶媒比は別段の注記のない限りｖ：ｖを示す。
【０１３６】
ＬＡＨを含有する反応混合物を後処理するためにＦｉｅｓｅｒ法を用い、同法は、用いたｘ  ｇのＬＡＨ当たりｘｍＬの水を添加すること、次いでｘ  ｍＬの１５％  ＮａＯＨ水溶液及び３ｘ  ｍＬの水を添加すること、及び沈殿した塩をろ過することから構成される。
【０１３７】
全体を通して以下の略語を用いている。
Ａｑ．      水性
ＡｃＯＨ    酢酸
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚ        ベンジル
ＣＢｚ      カルボキシベンジル
ＣｂｚＣｌ  クロロギ酸ベンジル
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチレンアミン
ＤＭＡＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ      示差走査熱量測定
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ        エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ｈ          時間（複数可）
ＨＡＴＵ    １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＬＡＨ      水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ        脱離基
Ｍｅ        メチル
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮＭＲ      核磁気共鳴
Ｍｓ        メシラート
ＰＧ        保護基
Ｐｈ        フェニル
Ｐｒ        ｎ−プロピル
ｒｔ        室温
ＳＥＭ      ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＭ        出発物質
ＳｎＡｒ    求核芳香族置換
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｔＲ        保持時間（分）
Ｔｓ        トシラート
ｖ          容積
【０１３８】
調製の概括的手順
本発明の化合物（Ｉ）の一般式をスキーム１
スキーム１
【化５】
2020505353.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは本明細書に記載のとおりに定義される）に示す。
【０１３９】
一般式Ｉ（ｎ＝１の場合）の化合物は、例えば、スキーム２
スキーム２
【化６】
2020505353.tif 000010
（ＰＧは、ＣＢｚ、Ｂｚ、ＢＯＣ、ＳＥＭ、及びＴｓなどの、但しこれらに限定されない適宜の保護基（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ５ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．を参照のこと）を表し、ＬＧは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、−ＯＭｓ、または−ＯＴｓなどの、但しこれらに限定されない適宜の脱離基を表し、Ｑは、特定の反応の必要性に応じて、−ＨまたはＰＧに関して説明した保護基のいずれかを表す）に概説する概括的方法によって調製することができる。
【０１４０】
一般式Ｉ（ｎ＝１の場合）の化合物は、必要に応じて一般式Ｉ−Ｑの化合物を脱保護することによって調製することができる。Ｑが−Ｈに等しい場合、脱保護は必要ない。
【０１４１】
一般式Ｉ−Ｑの化合物は、一般式ＩＩの化合物を、スルホン酸クロリド（実施例３１）、活性化ハロヘテロアレーン（実施例３８）、及び臭化シアン（実施例２９）などの、Ｒ２の適宜に活性化された反応剤または前駆体と反応させることによって調製することができる。
【０１４２】
一般式ＩＩの化合物は、一般式ＩＩＩの化合物からＰＧの脱保護により得ることができる。Ｑが保護基である場合、この脱保護は、例えば中間体２３について記載するように、Ｑを所定の位置に残したままＰＧを選択的に除去する。
【０１４３】
一般式ＩＩＩの化合物は、例えば、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、または水のような溶媒及びＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３のような塩基を用い、従来の加熱またはマイクロ波誘導加熱による室温〜２００℃などの適当な温度でのＳｎＡｒ条件下で、一般式Ｖの化合物をピロロピリミジン誘導体ＩＶとカップリングさせることによって調製することができる。
【０１４４】
あるいは、ＩＶとＶとの間のＩＩＩを形成する上記反応は、適当な溶媒中、適当な配位子及び適当な塩基を伴う遷移金属系触媒の存在下、従来の加熱またはマイクロ波誘導加熱による室温〜２００℃などの適当な温度で実施することができる。一般的な遷移金属としてはＰｄ及びＣｕが挙げられ、適当な配位子としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及び４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンのようなＰ系配位子、ならびにＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのようなＮ系配位子が挙げられ、適当な塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びＫ３ＰＯ４が挙げられ、適当な溶媒としてはジオキサン及びトルエンが挙げられる。
【０１４５】
一般式ＩＶの化合物は、市販されているか、または市販されている分子から、有機合成の分野における当業者である化学者に公知の標準的な手順による合成的変換により調製されるかのいずれかである。一般式Ｖの化合物は一般式Ｉ（ｎ＝１の場合）の化合物の合成における重要な組み立てブロックであり、該化合物は、例えばスキーム３に概説し、且つ中間体の節に更に詳細に記載するようにして調製することができる。
スキーム３
【化７】
2020505353.tif 000011
【０１４６】
一般式Ｉ（ｎ＝２の場合）の化合物は、例えば、スキーム４
スキーム４
【化８】
2020505353.tif 000012
（Ｑは、特定の反応の必要性に応じて、−ＨまたはＰＧに関して上記に説明した保護基のいずれかを表し、ＬＧは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、−ＯＭｓ、または−ＯＴｓなどの、但しこれらに限定されない適宜の脱離基を表す）に概説する概括的方法によって調製することができる。
【０１４７】
一般式Ｉ（ｎ＝２の場合）の化合物は、実施例４〜８におけるように、必要に応じて一般式Ｉ−Ｑ（ｎ＝２の場合）の化合物を脱保護することにより調製することができる。Ｑが−Ｈに等しい場合、例えば実施例１５及び実施例２５におけるように、脱保護は必要ない。
【０１４８】
一般式Ｉ−Ｑ（ｎ＝２の場合）の化合物は、一般式ＶＩの化合物を、活性化ハロヘテロアレーン（実施例４〜８など）及びメタンスルホニルクロリド（実施例１３）などの、Ｒ２の適宜に活性化された反応剤または前駆体と反応させることによって調製することができる。
【０１４９】
一般式ＶＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物から還元により、例えば中間体６について記載のようにして得ることができる。
【０１５０】
一般式ＶＩＩの化合物は、例えば、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、または水のような溶媒及びＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３のような塩基を用い、従来の加熱またはマイクロ波誘導加熱による室温〜２００℃などの適当な温度でのＳｎＡｒ条件下で、一般式ＶＩＩＩの化合物をピロロピリミジン誘導体ＩＶとカップリングさせることによって調製することができる。
【０１５１】
あるいは、ＩＶとＶＩＩＩとの間のＶＩＩを生成する上記反応は、適当な溶媒中、適当な配位子及び適当な塩基を伴う遷移金属系触媒の存在下、従来の加熱またはマイクロ波誘導加熱による室温〜２００℃などの適当な温度で実施することができる。一般的な遷移金属としてはＰｄ及びＣｕが挙げられ、適当な配位子としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及び４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンのようなＰ系配位子、ならびにＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのようなＮ系配位子が挙げられ、適当な塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びＫ３ＰＯ４が挙げられ、適当な溶媒としてはジオキサン及びトルエンが挙げられる。
【０１５２】
一般式ＩＶの化合物は、市販されているか、または有機合成の分野における当業者である化学者に公知の標準的な手順による合成的変換により、市販の分子から調製されるかのいずれかである。
【０１５３】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、一般式Ｉ（ｎ＝２の場合）の化合物の合成における重要な組み立てブロックであり、該化合物は、例えばスキーム５に概説し、且つ中間体の節に更に詳細に記載するようにして調製することができる。
スキーム５
【化９】
2020505353.tif 000013
【０１５４】
あるいは、式ＶＩＩＩ及び式ＩＸの重要な組み立てブロックは、スキーム６に概説する一連のステップに従って合成することができる。
スキーム６
【化１０】
2020505353.tif 000014
【０１５５】
スキーム６に概説するように、マイケル付加条件下で、アルケンジエステルを置換マロノニトリルとカップリングさせることができ、その反応の生成物を水素化、環化、及び還元により更に操作して、式ＩＸの化合物を得ることができる。ＶＩＩＩとＩＶとの反応について記載したものと類似の条件下で、式ＩＸの化合物をＩＶと反応させてＶＩを得ることができる。
【０１５６】
スキーム６に概説するように、式ＶＩＩの化合物は、４−（シアノメチル）ピリジン−３−カルボン酸メチルから出発して手に入れることができ、該化合物から、当該のニトリルを還元し、続いて分子内環化し、且つ当該のピリジン環を還元することによって式Ｘの化合物を得ることができる。エノラート形成及びアルキル化による更なる誘導体化によって式ＶＩＩＩの化合物を与えることができ、式ＶＩＩＩの化合物を用いて式ＶＩＩの化合物を調製する、または更にＩＸへと操作することができる。
【０１５７】
立体化学
中間体２、７、及び１３の合成手順において、記載のアルキル化によってラセミ生成物が得られる。したがって、これらの中間体を用いた後続の中間体及び実施例はラセミ混合物として合成される。
【０１５８】
本発明の中間体及び実施例の構造におけるくさび型で表した結合及び破線で表した結合を用いた立体配置の表示は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物の相対的な立体化学を意味するものと解釈されたい。上記ラセミ混合物の相対的な立体化学は、関連する化合物の命名において＊で示す。
【０１５９】
中間体４及び９を得るための分子内環化手順においては、シス及びトランス二環式系の両方の生成が可能である（スキーム７参照）。
スキーム７
【化１１】
2020505353.tif 000015
【０１６０】
ラセミの実施例２３に関するＮＯＥＳＹ  ＮＭＲによる検討に基づいて、この精製された物質は純粋なシスジアステレオマーからなることが明らかになり、このことは、この分子内環化ステップにおいてシスジアステレオマーの生成がトランスに対して支配的であることを示している。但し、シス対トランスの具体的な比（すなわちジアステレオマー比）は評価しなかった。
【０１６１】
中間体１５に関して、中間体１４から中間体１５への水素化ステップが高度の立体制御を伴って進行し、その結果ジアステレオマー比が約９：１となることが報告されている（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４８  （２００７）  ５０２３−５０２６）。
【０１６２】
純粋な鏡像異性体の分離を、該分離を実施した旨を記載した、選択した実施例に関して、キラルクロマトグラフィーによって実施した。
【実施例】
【０１６３】
中間体
中間体１
４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル
【化１２】
2020505353.tif 000016
４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（２５ｇ、１２９．１１ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（３８．４ｇ、２９７ｍｍｏｌ、５０．８ｍＬ）をゆっくりと添加して透明な溶液を得た。次いで、ＣｂｚＣｌ（２４．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ、２０．３ｍＬ）を上記溶液に滴加し、０℃で３０分間、次いで室温で更に１５時間撹拌して、出発物質のアミンを完全に転化させた。この反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、中間体１（３９．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率９５％）を、その先の操作にとって十分な純度の粗製の黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２９３．３。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
【０１６４】
中間体２
ラセミの３−メチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル
【化１３】
2020505353.tif 000017
中間体１（１５．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０当量、１０２ｍｍｏｌ、１４．２ｇ）、及びヨードメタン（３．０当量、１５４ｍｍｏｌ、２１．９ｇ、９．６４ｍＬ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌して、出発物質のケトエステルをＮＭＲに基づいて完全に転化させた。水系での後処理（飽和食塩水／エーテル）、それに続くエーテル相の脱水（硫酸マグネシウム）、ろ過、及び真空中での濃縮によって、その先の操作にとって十分な純度のラセミの中間体２（１６．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７３ （Ｍ＋Ｎａ＋） ＝ ３２９．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， １０．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６５】
中間体３
ラセミの（４Ｅ）−４−（シアノメチレン）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル
【化１４】
2020505353.tif 000018
中間体２（１７．２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１．０５当量、５９．３ｍｍｏｌ、１４．３ｇ、１６ｍＬ）を、シリンジポンプを用い１０時間かけて（０．６８ｍＬ／ｈ）添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌して転化率を高めた。この反応混合物をセライト上で直接留去し、自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、勾配：ヘプタン→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋なＥ異性体としての中間体３（１６．８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３２９．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４７ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４２ − １．２３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
【０１６６】
中間体４（ＶＩＩＩ、Ｒ１＝Ｍｅ）
８ａ−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−オン
【化１５】
2020505353.tif 000019
中間体３（１６．７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に炭素担持Ｐｄ（０．０５当量、２．５４ｍｍｏｌ、２．７１ｇ、１０質量％）を添加し、Ｐａｒｒ装置（４バール）上で１５時間水素化して、出発物質を完全に転化させた。この混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮し、次いでトルエンと同時留去して痕跡量の酢酸を除去した。中間体４を粗製の状態で次の反応に進めた。
【０１６７】
中間体５（ＶＩＩ、Ｒ１＝Ｍｅ）
８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オン
【化１６】
2020505353.tif 000020
中間体４（８．５０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、４−クロロピロロピリミジン（１．０当量、６．２１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．０当量、１５．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ、２１ｍＬ）をＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）に溶解し、１５時間還流した（９０℃）。粗反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をセライト上に担持させ、自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ→１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、中間体５（５．９８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、収率５２％、５．９８ｇ）を白色発泡物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３４ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２８６．１。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１６８】
中間体６（Ｂｏｃ−ＶＩ、Ｒ１＝Ｍｅ）
８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７】
2020505353.tif 000021
中間体５（１．７８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．７８ｇ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ、１７．８ｍＬ）溶液にＬＡＨ（５．０当量、１０５ｍｍｏｌ、３．９８ｇ）を少しずつ添加し、１５時間還流して（８０℃）、ラクタムを所望のアミンへと完全に転化させた。この反応混合物を冷却し（０℃）、更に水素ガスが発生しなくなるまで酢酸エチル（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴加することによりクエンチした。室温で更に１時間撹拌した。次いでＢｏｃ無水物（２．０当量、４１．９ｍｍｏｌ、９．１５ｇ）を添加し、室温で２時間撹拌して完全に転化させた。この混合物をろ過し、残留物をＥｔＯＡｃで数回洗浄し、ろ液を真空中で濃縮し、水系で後処理し（飽和食塩水／ＥｔＯＡｃ）、脱水し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発乾固した。この粗製の後処理した物質は主としてモノ及びジ保護物質からなり、これを自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、勾配：ヘプタン→ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体６（２．０６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を白色発泡物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．６７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７２．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１６９】
中間体７
ラセミの３−エチル−４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル
【化１８】
2020505353.tif 000022
中間体１（２０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０当量、１３７ｍｍｏｌ、１８．９ｇ）、及びヨウ化エチル（３．０当量、２０６ｍｍｏｌ、３２．１ｇ、１６．６ｍＬ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間撹拌して、出発物質を所望の生成物へと完全に転化させた。水系で後処理し（飽和食塩水／エーテル）、脱水し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、真空中で濃縮して、その先の操作にとって十分な純度のエチル化生成物中間体７（２１．８ｇ、６８．３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。少量の試料を自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、勾配：ヘプタン→ＥｔＯＡｃ）により精製して同定を行った。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７４ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３２０．３。
１Ｈ ＮＭＲ （回転異性体， ３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４５ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ − ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ − ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．２３ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１７０】
中間体８
ラセミの（４Ｅ）−４−（シアノメチレン）−３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ベンジルＯ３−メチル
【化１９】
2020505353.tif 000023
中間体７（５．４０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（１．２０当量、２０．３ｍｍｏｌ、４．９０ｇ、５．３ｍＬ）を、シリンジポンプを用い１０時間かけて（０．６８ｍＬ／ｈ）添加した。これを室温で１５時間撹拌し、所望の生成物への転化率を高めた。イリドが高濃度で存在すると反応は停止する（おそらくイリドの分解）。この反応混合物をセライト上で直接留去し、自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、勾配：ヘプタン→ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体８の単一のトランス異性体（５．１６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ８．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ８．３， ５．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ − ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１７１】
中間体９（ＶＩＩ、Ｒ１＝Ｅｔ）
８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，７−ナフチリジン−１−オン
【化２０】
2020505353.tif 000024
中間体８（５．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液に炭素担持Ｐｄ（０．１０当量、１．６１ｍｍｏｌ、１．７１ｇ、１０質量％）を添加し、Ｐａｒｒ装置（５バール）上で２０時間水素化して、出発物質を所望のラクタムへと完全に転化させた。この混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮し、トルエンと同時留去して痕跡量の酢酸を除去した。この粗生成物を更に精製することなく次の反応に進めた。この粗製物質をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、ＩＶ（２．４７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．４ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５時間還流し（９５℃）、出発物質のクロリドを所望のＳＮＡｒ生成物へとある程度転化させ、同時に数種の少量の副生成物が生成した。この粗混合物をセライト上で直接留去し、自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、勾配：最初にヘプタン→ＤＣＭ、次いでＤＣＭ→１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、中間体９（２．７７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色発泡物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３００．２。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ８．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．６， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．８， ５．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７２】
中間体１０（ＶＩ、Ｒ１＝Ｅｔ）
８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，８−オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン
【化２１】
2020505353.tif 000025
中間体９（１．７８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬＡＨ（３．０当量、１７．８ｍｍｏｌ、０．６７７ｇ）を少しずつ添加し、１５時間還流し（８０℃）、ラクタムを所望のアミンへと完全に転化させた。氷上で冷却し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｆｉｅｓｅｒ法によりクエンチし、脱水し（硫酸マグネシウム）、ろ過して、粗中間体１０（７５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率４４％）を、その先の操作にとって十分な純度の白色発泡物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２８６．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ − １．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７３】
中間体１１
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸エチル
【化２２】
2020505353.tif 000026
２−アミノ酢酸エチル（１００ｇ、７１６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＴＥＡ（１４４．６ｇ、１４３２．６ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５６．３ｇ、７１６．３３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、５０℃で１６時間撹拌した。この反応が完結したところで、減圧下で揮発分を留去し、得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、粗中間体１１（１２８ｇ、収率８８％、白色固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｍ， ９Ｈ）， １．３１−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１７４】
中間体１２
４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル
【化２３】
2020505353.tif 000027
０℃の水素化ナトリウムのトルエン懸濁液（６０％、１８．４ｇ、７６８．４７ｍｍｏｌ）（３５０ｍＬ）に、中間体１１（１２０ｇ、５９１．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この温度で５時間撹拌した後、この混合物にアクリル酸エチル（７６．８ｇ、７６８．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で更に２時間撹拌した後、反応を水（２００ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して粗中間体１２（５０ｇ、収率３３％、淡褐色液体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２８−３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９４−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６−１．２０ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１７５】
中間体１３
３−メチル−４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル
【化２４】
2020505353.tif 000028
中間体１２（５０ｇ、１９４．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５３．６ｇ、３８９．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５５．２ｇ、３８９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２６℃で１６時間撹拌した。完結したところで、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として０〜１０％  ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）により精製して、中間体１３（３２ｇ、収率６０％、淡黄色液体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｑ， Ｊ＝１．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９−１．２２ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１７６】
中間体１４
（４Ｚ）−４−（シアノメチレン）−３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル
【化２５】
2020505353.tif 000029
０℃の水素化ナトリウムのＴＨＦの溶液（６０％、３．４５ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）（５００ｍＬ）に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（２５．４７ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１時間撹拌した後、この混合物に中間体１３（３０ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加し、更に２時間撹拌した。完結したところで、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として０〜１０％  ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）により精製して中間体１４を得た。（１９ｇ、収率５８％、黄色液体）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８２−６．６０（ｍ， １Ｈ）， ４．３４（ｂｒ ｄ Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．１， １Ｈ）， ３．３６−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５−１．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７７】
中間体１５
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル
【化２６】
2020505353.tif 000030
中間体１４（９ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）溶液に、０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．３４ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）及び湿潤１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ）を添加し、Ｐａｒｒ装置上、９０ｐｓｉで３６時間水素化した。完結したところで、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として０〜１０％  ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）により精製して、中間体１５（１１．７ｇ、収率９５％、淡黄色液体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．６５−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．３９ （ｍ， １８Ｈ）， １．３３−１．２２ （ｍ， ６Ｈ）。
【０１７８】
中間体１６
（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（２−アミノエチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチル
【化２７】
2020505353.tif 000031
中間体１５（１２．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１１ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、２６℃で１６時間撹拌した。完結したところで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗中間体１６（６．４ｇ、収率９９％、淡褐色ゴム状固体）を得、これを更なる精製を何らすることなく次のステップに用いた。
【０１７９】
中間体１７
（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２８】
2020505353.tif 000032
粗中間体１６（６．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１７．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加し、２６℃で１６時間撹拌した。完結したところで、この反応物にｐＨが約３となるまでトリフルオロ酢酸を添加し、次いで揮発分を真空下で留去して、粗中間体１７（４．９３ｇ、淡褐色ゴム状物）を得、これを更なる精製を何らすることなく次のステップに用いた。
【０１８０】
中間体１８
（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−ベンゾイル−３ａ−メチル−１，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２９】
2020505353.tif 000033
中間体１７（４．９３ｇ、３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びベンゾイルクロリド（５．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２６℃で１６時間撹拌した。完結したところで、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮し、シリカ（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として０〜５％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、中間体１８（７．０ｇ、収率８４％、淡褐色ゴム状物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ７．５３−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８２−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．２１−１．１４ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１８１】
中間体１９
（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−２−ベンジル−３ａ−メチル−３，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化３０】
2020505353.tif 000034
中間体１８（５．５ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＬＡＨ（２．４３ｇ、６３．９５ｍｏｌ）を少しずつ添加し、８０℃で３時間撹拌した。完結したところで、反応物を氷冷水（３０ｍＬ）及び１５％  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでこれを室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗中間体１９（４．９ｇ、収率９９％、淡黄色ゴム状液体）を得た。
【０１８２】
中間体２０
（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−ベンジル−３ａ−メチル−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2020505353.tif 000035
中間体１９（４．９ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、０℃でＴＥＡ（６．４５ｇ、６３．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．３ｇ、４２．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２６℃で１６時間撹拌した。反応が完結したところで、揮発分を真空下で留去し、シリカ（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として０〜５％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、中間体２０（４．８ｇ、収率６８％、淡黄色液体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４−７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．３７ （ｍ， ９Ｈ）， １．０４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１８３】
中間体２１
２−［［４−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−２−ベンジル−３ａ−メチル−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン
【化３２】
2020505353.tif 000036
中間体１９（７４５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、２−［（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン（８５０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、この混合物を留去して揮発分を除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ２５：１）により精製して、中間体２１を無色油状物として得た。
【０１８４】
中間体２２
Ｎ−［［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
2020505353.tif 000037
アルゴン下、中間体２３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷上で冷却し、Ｎ−クロロスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を自然に室温に加温し、２時間撹拌した。これを蒸発乾固し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（酸性）を用いて精製して、中間体２２（３３ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．９２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ５６７．４。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８５】
中間体２３
２−［［４−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン
【化３４】
2020505353.tif 000038
４ｍＬのネジ蓋式バイアル中の中間体２１（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の溶液にギ酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、このバイアルをアルゴンで置換し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（約５ｍｇ）を添加した。この混合物を６０℃で終夜振とうし、セライトに通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を蒸発乾固して中間体２３（４１ｍｇ、収率８０％）を得、これを更に精製することなく次のステップに直接用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．６５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３８８．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ − ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９６ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８６】
中間体２４及び２５
６−［（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２４）及び
６−［（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２５）
【化３５】
2020505353.tif 000039
ラセミ中間体２３（２２６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（８８．９ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（１９２μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で１．５時間撹拌し、揮発分を留去し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（１２ｇのシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００→３０：７０）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物を白色発泡物として得た（２４０ｍｇ、収率８４％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．９６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４９０．５。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， −０．１１ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８７】
キラルＨＰＬＣ分離により純粋な鏡像異性体を得た。上記ラセミ物質をアセトニトリルに２４ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し、次いでＨＰＬＣにより精製した。各注入量は０．７５ｍＬ（１８ｍｇ）であった。用いたカラムはＬｕｘ  Ａ２（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）であった。溶離液は９０／１０の比のＭｅＣＮ／イソプロパノールであった。流速は２１ｍＬ／分、波長は２８０ｎｍであった。次いで、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を含んだ画分を蒸発乾固し、４０℃及び５ミリバールの真空オーブン中で乾燥して一定重量とした。最終的な分析はＬｕｘ  Ａ２（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いたＨＰＬＣにより実施した。溶離液は９０／１０の比のＭｅＣＮ／イソプロパノールであった。流速は１ｍＬ／分であった。このようにして中間体２４（１１４ｍｇ、９９．１％  ｅｅ、分析用ＨＰＬＣのｔＲ＝５．６分）及び中間体２５（１０８ｍｇ、９８．４％  ｅｅ、分析用ＨＰＬＣのｔＲ＝４．５分）を得た。
【０１８８】
中間体２６
２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチル
【化３６】
2020505353.tif 000040
中間体２３（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（１１９ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（０．１４ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで室温まで終夜放冷した。揮発分を留去し、残渣をＧｒａｃｅシステム（１２ｇのシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００→４０：６０）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、中間体２６（２６１ｍｇ、定量的）を無色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ １．０７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ６０１．５。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ − １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１８９】
中間体２７
［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ブロモ−３−ピリジル］メタノール
【化３７】
2020505353.tif 000041
中間体２６（２４６ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の溶液にＮａＢＨ４（９２．８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。追加量のＮａＢＨ４（９２．８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌を続けた。これを更に２回繰り返し、その後この混合物を蒸発乾固した。残渣を氷上で冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめたＥｔＯＡｃ相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去した。残渣をＧｒａｃｅシステム（１２ｇのシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００→５０：５０）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、中間体２７（３６ｍｇ、収率１５％）を得、且つ出発物質（１１０ｍｇ）を回収した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．９８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ５７３．５。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１９０】
中間体２８
［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジル］メタノール
【化３８】
2020505353.tif 000042
アルゴン下、０℃の中間体２６（５５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。水（７μＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（７μＬ）、及び水（２１μＬ）を逐次添加することによって反応をクエンチし、この混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿したリチウム塩をろ去し、ろ液を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性法）により精製して、中間体２７（１２ｍｇ、収率２３％）及び中間体２８（５ｍｇ、収率１１％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４９５．６。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ − ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， −０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１９１】
中間体２９及び３０
（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（２９）及び（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（３０）
【化３９】
2020505353.tif 000043
中間体２３（６８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続いて臭化シアン（１８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をアルゴン下、室温で１時間撹拌した。（ＬＣＭＳにより完結を確認）。この反応混合物をシリカゲル上で留去し、この生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（４０ｇのシリカゲルカラム、勾配溶離、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００→８０：２０）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、１Ｈ  ＮＭＲにより測定して１４％のＥｔＯＡｃを保持したラセミ生成物（５８９ｍｇ、収率８１％）を淡黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．８３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４１３．４。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８３ − ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， −０．１０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１９２】
キラルＳＦＣ分離により純粋な鏡像異性体を得た。上記ラセミ物質をメタノールに５０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し、次いでＳＦＣにより精製した。各注入量は０．２５ｍＬ（１２．５ｍｇ）であった。用いたカラムはＬｕｘ  Ｃ１（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）であった。溶離液はＭｅＯＨ／ＣＯ２  ２５％であった。流速は５０ｍＬ／分、波長は２１６ｎｍであった。次いで、ロータリーエバポレータを用いて、溶媒を含んだ画分を留去してほぼ乾固させ、ＤＣＭを用いて最終容器に移し、このＤＣＭを窒素気流下、４０℃で除去し、その後４０℃及び５ミリバールの真空オーブン中で６時間乾燥し、黄色ゴム状物を得た。最終的な分析はＬｕｘ  Ｃ１（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いたＳＦＣにより実施した。溶離液はＭｅＯＨ／ＣＯ２  ３０％であった。流速は４ｍＬ／分であった。このようにして中間体２９（２３７ｍｇ、９９．８％  ｅｅ、分析用ＳＦＣ  ｔＲ＝１．８７分）及び中間体３０（２４３ｍｇ、９６．６％  ｅｅ、分析用ＳＦＣ  ｔＲ＝２．０１分）を得た。
【０１９３】
中間体３１
２−［［４−（８ａ−メチル−１，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロ−２，７−ナフチリジン−２−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン
【化４０】
2020505353.tif 000044
中間体４（３８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２−［（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン（５７９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）をジオキサン（１２０ｍＬ）中で混合し、１００℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥＡ  ２：１→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ４０：１）により精製して、上記ＳＥＭ保護ラクタム中間体（３５０ｍｇ、収率４５％）を黄色ゴム状物として得た。これをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴上で冷却し、続いてＬＡＨ（２００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、クエンチし、続いてシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １５：１）により精製して、中間体３１（１７４ｍｇ、収率５１％）を灰白色発泡物として得、そのまま使用した。
【０１９４】
実施例
実施例２
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル（化合物２）
【化４１】
2020505353.tif 000045
中間体６（２．０６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌して完全に脱保護した。次いで蒸発乾固し、トルエンと同時留去した。この粗生成物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に再溶解し、炭酸水素ナトリウム（５．０当量、２７．８ｍｍｏｌ、２．３３ｇ）を添加し、氷上で１０分間冷却した。次いでこの混合物に臭化シアン（１．１当量、６．１１ｍｍｏｌ、６４７ｍｇ）を少しずつ添加し、アルゴン下、室温で１時間撹拌して、所望のシアナミドへと完全に転化させた。この粗混合物をろ過し、セライト上で直接留去し、自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、勾配：ＤＣＭ→１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、ラセミの単一のジアステレオマーとしての、所望の実施例２（６９２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率４２％）を、白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２９７．３。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１９５】
キラルＳＦＣ分離により純粋な鏡像異性体を得た。上記ラセミ物質をメタノールに３２ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し、次いでＳＦＣにより精製した。各注入量は１．５ｍＬ（４８ｍｇ）であった。用いたカラムはＡｍｙ−Ｃ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）であった。溶離液はＭｅＯＨ／ＣＯ２  ２５％であった。流速は２１ｍＬ／分、波長は２２０ｎｍであった。次いで、ロータリーエバポレータを用いて、溶媒を含んだ画分を留去してほぼ乾固させ、ＤＣＭを用いて最終容器に移し、このＤＣＭを窒素気流下、４０℃で除去し、その後４０℃及び５ミリバールの真空オーブン中で６時間乾燥し、灰白色固体を得た。最終的な分析はＬｕｘ  Ａ２（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いたＳＦＣにより実施した。流速は１ｍＬ／分、波長は２５４ｎｍであった。このようにして実施例１及び実施例３を得た。
【０１９６】
実施例１
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル（化合物１）
【化４２】
2020505353.tif 000046
１３８ ｍｇ， ９９．９％ ｅｅ， 分析用ＳＦＣ ｔＲ ＝ ８．７８分。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．７６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２９７．１７。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１９７】
実施例３
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル（実施例３）
【化４３】
2020505353.tif 000047
１４３ ｍｇ， ９９．９％ ｅｅ， 分析用ＳＦＣ ｔＲ ＝ １０．０１分。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．７６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２９７．１７。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１９８】
実施例４〜８、１０〜１２及び１４
これらの実施例を、以下の求核芳香族置換及びＳＥＭ脱保護の概括的手順に従って調製する。
【化４４】
2020505353.tif 000048
実施例４〜８、１０〜１２、及び１４の化合物を以下の方法に従って調製した。すなわち、中間体３１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵもしくはＤＩＰＥＡのいずれかの塩基（１．２当量）のＤＭＦ、ジオキサン、またはＮＭＰ（３ｍＬ）の溶液を、４ｍＬのネジ蓋式バイアル中のそれぞれのヘテロアリールハライド（１．２当量）に添加し、この混合物を以下に示す温度で、且つ以下に示す時間振とうした。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して上記ＳＥＭ保護中間体を得、これをＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した。室温で１時間静置した後、揮発分を留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）及びＮＨ３水溶液（３ｍＬ）に溶解した。室温で６時間静置した後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、純粋な生成物を得た。
【０１９９】
実施例４
５−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（化合物４）
ヘテロアリールハライドとして５−クロロピラジン−２−カルボニトリル、ＤＢＵ、及びＤＭＦを用いて、室温で２時間撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．９８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７５．４４。
【０２００】
実施例５
６−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物５）
６−ブロモピリジン−３−カルボニトリル、ＤＩＰＥＡ、及びジオキサンを用いて、１００℃で１０時間撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ ２．０６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７４．４５。
【０２０１】
実施例６
６−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル（化合物６）
６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル、ＤＢＵ、及びＤＭＦを用いて、室温で２時間撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．９０ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７５．４４。
【０２０２】
実施例７
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７）
２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル、ＤＢＵ、及びＤＭＦを用いて、５０℃で３時間撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝２．０８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７５．４４。
【０２０３】
実施例８
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物８）
６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル、ＤＩＰＥＡ、及びジオキサンを用いて、１００℃で１０時間撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ ２．１２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３８８．４８。
【０２０４】
実施例１０
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物１０）
６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、ＤＩＰＥＡ、及びジオキサンを用いて、１００℃で終夜撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ ２．１７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３８８．４８。
【０２０５】
実施例１１
６−［（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物１１）
６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル、ＤＩＰＥＡ、及びジオキサンを用いて、１００℃で１０時間撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝２．１２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３８８．４８。
【０２０６】
実施例１２
（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−２−（５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジル）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（化合物１２）
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦを用いて、１００℃で３時間撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ ２．３２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４４２．３７。
【０２０７】
実施例１４
（４ａＳ＊，８ａＲ＊）−２−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（化合物１４）
３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン、ＤＩＰＥＡ、及びＮＭＰを用いて、１００℃で３時間撹拌した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ ２．４５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４４２．３７。
【０２０８】
実施例９
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド（化合物９）
【化４５】
2020505353.tif 000049
中間体３１（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、スルファミド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製した。この中間体ＳＥＭ保護生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、次いでＮＨ３水溶液（３ｍＬ）を添加した。この混合物を終夜撹拌し、ＨＰＬＣ（塩基性）により精製する。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．６７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３５１．４４。
【０２０９】
実施例１３
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−メチル−２−メチルスルホニル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン（化合物１３）
【化４６】
2020505353.tif 000050
中間体３１（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却し、続いてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１．５時間撹拌した後、この反応混合物を水系で後処理し（３×１０ｍＬのＤＣＭ）、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製した。この中間体ＳＥＭ保護生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、次いでＮＨ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。この混合物を終夜撹拌し、ＨＰＬＣ（塩基性）により精製する。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．７５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３５０．４５。
【０２１０】
実施例１５
１−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］エタノン（化合物１５）
【化４７】
2020505353.tif 000051
中間体１０（５ｍｇ、０．０１７５２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．０当量、０．０５２６ｍｍｏｌ、６．８ｍｇ、０．００９１５ｍＬ）に懸濁させ、氷上で冷却し、アセチルクロリド（１当量、０．０１７５ｍｍｏｌ、１．４ｍｇ、０．００１３２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を氷浴上で３０分間撹拌し、その後この混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）上で直接精製して、実施例１５を白色固体として得た（ラセミの単一のジアステレオマー）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．７５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３２８．２１。
【０２１１】
実施例１６
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルバルデヒド（化合物１６）
【化４８】
2020505353.tif 000052
マイクロ波反応器バイアル中で、中間体１０（５ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、ギ酸（１．１当量、０．８８７ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１当量、０．０１７５ｍｍｏｌ、２．１４ｍｇ）、及びＥＤＣＩ（１．２当量、０．０２１ｍｍｏｌ、４．０ｍｇ）を添加した。このバイアルを密封し、室温で２時間撹拌した。この混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）上で直接精製して、実施例１６を白色固体として得た（ラセミの単一のジアステレオマー）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．７３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３１４．１９。
【０２１２】
実施例１７
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド（化合物１７）
【化４９】
2020505353.tif 000053
中間体１０（２０ｍｇ、０．０７０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５当量、０．３５０ｍｍｏｌ、３５．５ｍｇ、０．０４８８ｍＬ）の脱水アセトニトリル（０．５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−スルファモイルクロリド（１．１当量、０．０７７１ｍｍｏｌ、１６．６ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次にこの混合物にＴＦＡ（２０当量、１．４０ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ、０．１０７ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し、次いで６０℃で更に１時間加熱し、目的の生成物へと完全に転化させた。この反応混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１７（１３．１ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た（ラセミの単一のジアステレオマー）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６５．１。
１Ｈ ＮＭＲ （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２  Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２１３】
キラルＳＦＣ分離により純粋な鏡像異性体を得た。上記ラセミ物質をエタノールに７７ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し、次いでＳＦＣにより精製した。各注入量は０．２ｍＬ（１５ｍｇ）であった。用いたカラムはＬｕｘ  Ａ１（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）であった。溶離液はＭｅＯＨ／ＣＯ２  ２５％であった。流速は２１ｍＬ／分、波長は２２０ｎｍであった。次いで、ロータリーエバポレータを用いて、溶媒を含んだ画分を留去してほぼ乾固させ、ＤＣＭを用いて最終容器に移し、このＤＣＭを窒素気流下、４０℃で除去し、その後４０℃及び５ミリバールの真空オーブン中で６時間乾燥し、灰白色固体を得た。最終的な分析はＬｕｘ  Ａ２（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いたＳＦＣにより実施した。流速は１ｍＬ／分であり、波長は２５４ｎｍであった。このようにして実施例１８及び実施例１９を得た。
【０２１４】
実施例１８
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド（化合物１８）
【化５０】
2020505353.tif 000054
８５ ｍｇ， ９９．９％ ｅｅ， 分析用ＳＦＣ ｔＲ ＝ ７．３８分。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．７８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６５．１７。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
結晶形をｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度）２０７．９±２℃によってキャラクタライズした。
【０２１５】
実施例１９
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−スルホンアミド（化合物１９）
【化５１】
2020505353.tif 000055
９５ ｍｇ， ９７．７％ ｅｅ， 分析用ＳＦＣ ｔＲ ＝ ９．３４分。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．７７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６５．１７。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ − １．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １４．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２１６】
実施例２０
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール（化合物２０）
【化５２】
2020505353.tif 000056
マイクロ波反応器バイアル中で、中間体１０（５ｍｇ、０．０１７５２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（３．０当量、０．０５２６ｍｍｏｌ、６．８ｍｇ、０．００９１５ｍＬ）及び２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（１当量、０．０１７５ｍｍｏｌ、４．２７ｍｇ）を添加した。このバイアルを密封し、加熱ブロック中、６０℃で２．５時間加熱した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、所望の化合物を白色固体として得た（ラセミの単一のジアステレオマー）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．６４ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４４８／４５０。
【０２１７】
実施例２３
（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル（化合物２３）
【化５３】
2020505353.tif 000057
中間体１０（６９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸水素ナトリウム（２．０当量、４．８４ｍｍｏｌ、４０６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１２）冷（０℃）溶液に、臭化シアン（１．１当量、２．６６ｍｍｏｌ、２８２ｍｇ）を少しずつ添加し、この溶液をアルゴン下、室温で１時間撹拌して、出発物質のアミンを所望の生成物へと完全に転化させた。セライト上で直接留去し、自動カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、勾配：ＤＣＭ→１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、実施例２３（６５２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た（ラセミの単一のジアステレオマー）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３１１．３．４。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２１８】
キラルＳＦＣ分離により純粋な鏡像異性体を得た。上記ラセミ物質をメタノールに４０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し、次いでＳＦＣにより精製した。各注入量は０．２２ｍＬ（８ｍｇ）であった。用いたカラムはＡｍｙ−Ｃ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）であった。溶離液はＭｅＯＨ／ＣＯ２  ２５％であった。流速は２１ｍＬ／分、波長は２２０ｎｍであった。次いで、ロータリーエバポレータを用いて、溶媒を含んだ画分を留去してほぼ乾固させ、ＤＣＭを用いて最終容器に移し、このＤＣＭを窒素気流下、４０℃で除去し、その後４０℃及び５ミリバールの真空オーブン中で６時間乾燥し、灰白色固体を得た。最終的な分析はＡｍｙ−Ｃ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）を用いたＳＦＣにより実施した。流速は１ｍＬ／分であり、波長は２５４ｎｍであった。このようにして実施例２１及び実施例２２を得た。
【０２１９】
実施例２１
（４ａＳ，８ａＲ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル（化合物２１）
【化５４】
2020505353.tif 000058
１６０ ｍｇ， ９８．８％ ｅｅ， 分析用ＳＦＣ ｔＲ ＝ １０．６３分。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．８５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３１１．１９。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２２０】
実施例２２
（（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−カルボニトリル（化合物２２）
【化５５】
2020505353.tif 000059
１２４ ｍｇ， ９８．７％ ｅｅ， 分析用ＳＦＣ ｔＲ ＝ ８．９３分。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．８５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３１１．１９。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ − １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０２２１】
化合物２２の単結晶Ｘ線結晶構造解析
ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２：１）溶液中での、ゆっくりと蒸発させることによる化合物２２の結晶化によって、代表的な結晶を得た。この結晶は、表Ａに記載する単結晶パラメータと実質的に同一の単結晶パラメータを有することを特徴としていた。化合物２２は、図１に示す単結晶Ｘ線結晶構造解析（ＸＲＣ）によって得られる構造を有する。
2020505353.tif 000060
2020505353.tif 000061
上記結晶形をｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度）１７８．４±２℃によってキャラクタライズした。
【０２２２】
実施例２５
２−［（４ａＲ＊，８ａＳ＊）−８ａ−エチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，４，４ａ，５，６，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，７−ナフチリジン−２−イル］チアゾール−４−カルボニトリル（化合物２５）
【化５６】
2020505353.tif 000062
マイクロ波反応器バイアル中で、中間体１０（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．０９１５ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で１５時間加熱して所望の生成物へと完全に転化させた。次いでこの混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、実施例２５（３６ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た（ラセミの単一のジアステレオマー）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ ２．１５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３９４．１７。
【０２２３】
実施例２６
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−メチルスルホニル−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物２６）
【化５７】
2020505353.tif 000063
ステップ１
中間体２３（６４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４０ｍｇ）及びＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。水系での後処理（Ｈ２Ｏ、ＤＣＭ）の後に有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して８１ｍｇの固体を得、これを直接使用した。
【０２２４】
ステップ２
ステップ１の生成物（８１ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を３時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル中にすくい入れ、カラムクロマトグラフィー及びそれに続く水からの再結晶により精製して、実施例２６（９．３ｍｇ、白色固体、収率１６％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．６８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３３６．１４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ −３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）。
【０２２５】
実施例２７
（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド（化合物２７）
【化５８】
2020505353.tif 000064
ステップ１
中間体２３（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にスルファミド（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１１０℃で２時間加熱し、続いて溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１）により精製して、６０ｍｇを油状物として得、これを直接使用した。
【０２２６】
ステップ２
ステップ１の生成物（６０ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、この溶液を３時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル中にすくい入れ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ  ２０：１）により精製して、実施例２７（８ｍｇ、白色固体、収率２３％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ 方法５： ｔＲ ＝ １．６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３３７．１４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ）。
【０２２７】
実施例２８
（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（化合物２８）
【化５９】
2020505353.tif 000065
中間体３０（２４０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の、１．０Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）中の溶液を留去してＴＨＦを除去し、残渣を真空下（３０〜４０ミリバール）、６０℃で３５分間撹拌した。この反応混合物を、Ｇｒａｃｅシステム（４０ｇのシリカゲルカラム、勾配溶離、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １００：０→９０：１０）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、ほとんどのＴＢＡＦを除去した。分取ＨＰＬＣ（塩基性）による最終的な精製により、実施例２８（２８ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２８３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２２８】
実施例２９
（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニトリル（化合物２９）
【化６０】
2020505353.tif 000066
中間体２９（２２０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）から出発した以外は実施例２８と同様に調製した。収量：１７．６ｍｇ、１２％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２８３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２２９】
実施例３０
（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−Ｎ−（シアノメチル）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−スルホンアミド（化合物３０）
【化６１】
2020505353.tif 000067
ステップ１
中間体２２（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）、続いて臭化シアン（５．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間振とうし、その後追加のトリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（１０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜振とうし、分取ＨＰＬＣ（酸性）により中間体生成物（５ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．９７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ６０６．４。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， − ０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２３０】
ステップ２
ステップ１の生成物（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で終夜振とうした。この混合物を蒸発乾固し、残渣をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びエチレンジアミン（０．１ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で３．５時間振とうし、揮発分を留去し、分取ＨＰＬＣ（酸性）を用いて残渣を精製して、実施例３０（２．６ｍｇ、収率８４％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７６．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ − １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３１】
実施例３１
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物３１）
【化６２】
2020505353.tif 000068
ステップ１
中間体２３（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（１４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４５分間振とうした。揮発分を留去し、分取ＨＰＬＣ（酸性）を用いて残渣を精製して、中間体生成物（１０ｍｇ、収率３６％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．９１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ５３４．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， − ０．０５ （ｓ， ９Ｈ）。
【０２３２】
ステップ２
ステップ１の生成物（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で終夜振とうした。この混合物を蒸発乾固し、残渣をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びエチレンジアミン（０．１ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で５時間振とうし、揮発分を留去し、分取ＨＰＬＣ（酸性）を用いて残渣を精製して、実施例３１（２．２ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４０４．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ − ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３３】
実施例３２
３−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソプロパンニトリル（化合物３２）
【化６３】
2020505353.tif 000069
シアノ酢酸（６．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から出発した以外は実施例４６と同様に調製した。収量：１．２ｍｇ、７％。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、２種のアミド結合の回転異性体に相当する約１：１の比の２組のピークを示す。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３２５．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０４ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．６１ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４１ − ３．３０ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．１８ − ２．１１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．０８ − ２．０２ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．８５ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， １．５Ｈ）， １．０４ （ｓ， １．５Ｈ）。
【０２３４】
実施例３３
６−［（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物３３）
【化６４】
2020505353.tif 000070
中間体２４（１１１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜振とうした。揮発分を留去し、残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３．５時間撹拌し、揮発分を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、実施例３３（３８ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６０．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１４ − ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３５】
実施例３４
６−［（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物３４）
【化６５】
2020505353.tif 000071
中間体２５（１１１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）から出発した以外は実施例３３と同様に調製した。収量：３６ｍｇ、４４％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６０．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３ − ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３６】
実施例３５
４−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（５−メチルスルホニル−２−ピリジル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物３５）
【化６６】
2020505353.tif 000072
中間体２３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−メチルスルホニルピリジン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３．５時間加熱し、揮発分を留去し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムを用いたクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ０：１００→１００：０）により残渣を精製して、ＳＥＭ保護中間体（７０ｍｇ、定量的）を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌し、揮発分を留去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）及びエチレンジアミン（０．３ｍＬ）に溶解した。室温で１時間静置した後、揮発分を留去し、残渣を水洗した。この粗生成物を還流ＥｔＯＡｃに懸濁させ、ろ過し、真空中で乾燥して、実施例３５（１．７ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４１３．４。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１２ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ − ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．９２ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３７】
実施例３６
［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジル］メタノール（化合物３６）
【化６７】
2020505353.tif 000073
中間体２８（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜振とうした。揮発分を留去し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びエチレンジアミン（０．１５ｍＬ）に溶解した。室温で１時間振とうした後、この混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、実施例３６（０．７ｍｇ、収率１８％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６５．５。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ − ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３８】
実施例３７
［２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−ブロモ−３−ピリジル］メタノール（化合物３７）
【化６８】
2020505353.tif 000074
中間体２７（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２．５時間振とうした。揮発分を留去し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びエチレンジアミン（０．１５ｍＬ）に溶解した。室温で１．５時間振とうした後、この混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、実施例３７（３．８ｍｇ、収率５５％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．６１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４４３．４。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２３９】
実施例３８〜４５及び４７
これらの実施例を、以下の求核芳香族置換及びＳＥＭ脱保護の概括的手順に従って調製する。
【化６９】
2020505353.tif 000075
実施例３８〜４５及び４７の化合物を以下の方法に従って調製した。すなわち、中間体２３（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、４ｍＬのネジ蓋式バイアル中のそれぞれのヘテロアリールハライド（１．２当量）に添加し、この混合物を以下に示す温度で、且つ以下に示す時間振とうした。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して上記ＳＥＭ保護中間体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。室温で１時間静置した後、揮発分を留去し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）及びエチレンジアミン（０．１ｍＬ）に溶解した。室温で６時間静置した後に沈殿物が生成した。これをろ過により採取し、一滴のメタノールで洗浄し、真空乾燥して、純粋な生成物を白色または黄色固体として得た。あるいは、沈殿が生成しなかった場合には、当該反応混合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、純粋な生成物を得た。
【０２４０】
実施例３８
４−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物３８）
【化７０】
2020505353.tif 000076
中間体２３及び１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼン（１１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から調製し、８０℃で２時間、次いで１００℃で終夜加熱した。標記化合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製した。収量：９．７ｍｇ、４６％。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４１】
実施例３９
4−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−２−ピリミジン−４−イル−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物３９）
【化７１】
2020505353.tif 000077
中間体２３及び４−クロロピリミジン（７．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から調製し、３０℃で１時間４５分、次いで５０℃で２時間加熱した。標記化合物を分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製した。収量：１３．５ｍｇ、７８％。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３ − ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ − ３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ − ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４２】
実施例４０
６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物４０）
【化７２】
2020505353.tif 000078
中間体２３及び６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボニトリル（９．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から調製し、３０℃で１時間４５分、次いで５０℃で２時間加熱した。収量：１１．５ｍｇ、６０％。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．１１ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４３】
実施例４１
２−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４１）
【化７３】
2020505353.tif 000079
中間体２３及び２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（８．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から調製し、３０℃で１時間１５分間加熱した。収量：１３．８ｍｇ、７４％。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４４】
実施例４２
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル（化合物４２）
【化７４】
2020505353.tif 000080
中間体２３及び６−フルオロピリダジン−３−カルボニトリル（７．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から調製し、３０℃で１時間加熱した。収量：８．４ｍｇ、４５％。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３５ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４５】
実施例４３
５−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピラジン−２−カルボニトリル（化合物４３）
【化７５】
2020505353.tif 000081
中間体２３及び５−クロロピラジン−２−カルボニトリル（８．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から調製し、３０℃で２時間２０分、次いで５０℃で１時間加熱した。収量：１０．６ｍｇ、５７％。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ − ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４６】
実施例４４
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物４４）
【化７６】
2020505353.tif 000082
中間体２３及び６−クロロ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル（９．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から調製し、３０℃で１時間加熱した。収量：９．２ｍｇ、４８％。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ − ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ − ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４７】
実施例４５
６−［（３ａＲ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物４５）
【化７７】
2020505353.tif 000083
中間体２３及び６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル（９．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から調製し、３０℃で２時間２０分、次いで５０℃で１時間加熱した。収量：８．１ｍｇ、４２％。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５ − ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ − ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４８】
実施例４７
６−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物４７）
【化７８】
2020505353.tif 000084
中間体２３及び６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（７．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）から調製し、３０℃で１時間加熱した。粗製の固体をＭｅＣＮで粉体化して標記化合物を得た。収量：２．４ｍｇ、１３％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５９ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６０．３。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５ − ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ − ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
【０２４９】
実施例４６
１−［（３ａＳ＊，７ａＳ＊）−３ａ−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３，４，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］シクロペンタンカルボニトリル（化合物４６）
【化７９】
2020505353.tif 000085
中間体２３（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、１−シアノシクロペンタンカルボン酸（１０．８ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１時間振とうし、揮発分を留去し、残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．１ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で終夜振とうし、揮発分を留去し、残渣をメタノールと同時留去して過剰のＴＦＡを除去した。次いで残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１時間振とうした。揮発分を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して実施例４６（１．３ｍｇ、収率６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、２種のアミド結合の回転異性体に相当する約１：１の比の２組のピークを示す。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７９．４。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６９ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， １１．６７ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．２１ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．９８ − ３．８７ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．８１ − ３．７３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７２ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．５７ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４７ − ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．３５ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ − １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ − １．４９ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．４８ − １．４０ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．０９ （ｓ， １．５Ｈ）， １．０８ （ｓ， １．５Ｈ）。
【０２５０】
ＪＡＫキナーゼアッセイ：
ヒトバキュロウイルス発現ＪＡＫ１、２、３、及びＴＹＫ２をＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．から購入した。４種全ての精製酵素は触媒ドメインのみを含む。ＪＡＫ１（アミノ酸８５０〜１１５４）及びＴＹＫ２（アミノ酸８７１〜１１８７）は、Ｎ末端融合ＧＳＴタグ付きで発現され、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３は、Ｎ末端融合Ｈｉｓタグ付きで発現される。合成ペプチドのリン酸化の阻害を、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットのＴＫ基質−ビオチンを用いたＨＴＲＦに基づくアッセイで測定した。まず、２μｌのＴＫ溶液（キナーゼ緩衝液中のＴＫ基質−ビオチン［ＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットの１×酵素緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ］）を、１μｌの希釈済み化合物が入ったプレートに添加する（最終アッセイＤＭＳＯ濃度：０．７５％）。次いで、５μｌのキナーゼ−ＡＴＰ混合物（キナーゼ緩衝液中で調製）を上記ウェルに添加し、これらのプレートを室温で２０〜３０分間インキュベートする。４種全てのキナーゼについて、ＡＴＰのＫｍに対応するＡＴＰの濃度を用いた。緩衝液、基質、キナーゼ、及びＡＴＰの最終濃度は、ＪＡＫ１：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、７μＭ  ＡＴＰ、５０ｎＭ  ＳＥＢ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び５ｎｇ  ＪＡＫｌ；ＪＡＫ２：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、４μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．１ｎｇ  ＪＡＫ２；ＪＡＫ３：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．３ｎｇ  ＪＡＫ３；ＴＹＫ２：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１３μＭ  ＡＴＰ、５０ｎＭ  ＳＥＢ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．８ｎｇ  ＴＹＫ２であった。その後、４μｌの検出混合物（最終濃度：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、０．８Ｍ  ＫＦ、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４２ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５、及び１：４００  ＳＴＫ  Ａｂ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ）を添加することによってキナーゼ反応を停止させ、これらのプレートを暗所で終夜インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いてＨＴＲＦシグナルを読み取る。
表１に、選択されたＪＡＫキナーゼ阻害活性を記載する。
【表１−１】
2020505353.tif 000086
【表１−２】
2020505353.tif 000087
【表１−３】
2020505353.tif 000088
【表１−４】
2020505353.tif 000089
【表１−５】
2020505353.tif 000090
【表１−６】
2020505353.tif 000091
【表１−７】
2020505353.tif 000092
【表１−８】
2020505353.tif 000093
【表１−９】
2020505353.tif 000094
【表１−１０】
2020505353.tif 000095
【表１−１１】
2020505353.tif 000096
【表１−１２】
2020505353.tif 000097
【表１−１３】
2020505353.tif 000098
【０２５１】
イン・ビトロ代謝安定性を評価するために、液体取り扱いロボット（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｓｔａｒ）を用いて、９６ウェルプレート中、リン酸緩衝液及びＮＡＤＰＨ中で、上記化合物（０．５μＭ）をヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）と共に４０分間（３７℃）、同一実験を２回繰り返しでインキュベートした。試料アリコートを０、５、１０、２０及び４０分の時点で採取し、反応を停止させるために冷アセトニトリル中に投入した。上記プレートを３０分間遠心分離した後、飛行時間型質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５６００）に連結した液体クロマトグラフィーを用いて試料を分析した。経時的な化合物の減少を用いて消失速度定数を見積もり、これから見掛けの固有クリアランス、Ｃｌａｐｐを計算し、その値を表２に記載する。
【表２】
2020505353.tif 000099
【図１】
2020505353.tif 000103
【国際調査報告】
2020505353.tif 000104
2020505353.tif 000105
2020505353.tif 000106