(57)【要約】  式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）の化合物、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）の化合物の合成方法、並びに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）の化合物を鎮痛剤として使用する方法が、本明細書に開示される。
2020520366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2020520366.tif 000075
から選択される化合物
［式中、
各Ｘ１、各Ｘ２、各Ｘ３、各Ｘ４、各Ｘ５、各Ｘ６、各Ｘ７、各Ｘ１１、各Ｘ１２、各Ｘ１３及び各Ｘ１４は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ２のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ３のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ４のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ５のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ６のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ７のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１１のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１２のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１３のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１４のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、
各Ｘ８、各Ｘ９及びＸ１０は、独立して、重水素、フルオロ又はクロロであり、
Ｒ１は、非置換α−アミノ酸であり、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｄ、Ｒ５Ｅ、Ｒ５Ｆ、Ｒ５Ｇ、Ｒ５Ｈ、Ｒ５Ｊ、Ｒ５Ｋ及びＲ５Ｌは、独立して、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５Ｃは、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、及びＣ（＝Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（Ｘ１６）３であり、但し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｘ１６）３であり、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ３〜２０シクロアルキル、及び非置換Ｃ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜３０アルキル、非置換Ｃ２〜３０アルケニル、及び非置換Ｃ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、重水素、非置換Ｃ１〜３０アルキル、及び非置換Ｃ２〜３０アルケニルからなる群から選択され、
各Ｘ１６は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１６のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄であり、
ｍは、１、２、３又は４であり、
各ＸＡ、各ＸＢ、各ＸＣ、各ＸＤ、各ＸＥ、各ＸＦ、各ＸＧ、各ＸＨ、各ＸＪ、各ＸＫ、各ＸＬ、各ＸＭ、各ＸＮ、各ＸＰ、各ＸＱ、各ＸＲ、及び各ＸＳは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであり、
ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、ｐ５、ｐ６、ｐ７、ｐ８、ｐ９、ｐ１０、ｐ１１、ｐ１２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５及びｐ１６は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｐ１７は、１、２、３、４、５又は６である］、
又はその薬学的に許容される塩であって、
前記化合物が、
【化２】
2020520366.tif 000076
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群からは選択されない、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、セレノシステイン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シトルリン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びノルロイシンからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、
【化３】
2020520366.tif 000077
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、エチルである、請求項１又は５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、
【化４】
2020520366.tif 000078
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、５又は６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉｃ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、メチルである、請求項１又は８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化５】
2020520366.tif 000079
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、８又は９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉｄ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
各Ｘ３が、独立して、フルオロ又はクロロである、請求項１又は１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化６】
2020520366.tif 000080
又は前述の薬学的に許容される塩から選択される、請求項１、１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉｅ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ４ａが、−Ｃ（Ｘ１６）３である、請求項１又は１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化７】
2020520366.tif 000081
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、１４又は１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５Ｃが、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２である、請求項１、１４又は１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化８】
2020520366.tif 000082
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、１４、１５又は１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉｆ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｘ４のうちの少なくとも２つが、フルオロである、請求項１又は１９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化９】
2020520366.tif 000083
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、１９又は２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式（Ｉｇ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが２である、請求項１又は２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
前記化合物が、
【化１０】
2020520366.tif 000084
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、２２又は２３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式（Ｉｈ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ７が、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが１である、請求項１又は２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
前記化合物が、
【化１１】
2020520366.tif 000085
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、２５又は２６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式（Ｉｋ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ８が、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが１である、請求項１又は２８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化１２】
2020520366.tif 000086
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、２８又は２９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
式（Ｉｍ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｘ８のうちの少なくとも１つが、クロロである、請求項１又は３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化１３】
2020520366.tif 000087
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、３１又は３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
式（Ｉｎ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｘ９のうちの少なくとも１つが、フルオロ又はクロロである、請求項１又は３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
前記化合物が、
【化１４】
2020520366.tif 000088
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、３４又は３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式（Ｉｏ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ９ａが、メチルである、請求項１又は３７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
前記化合物が、
【化１５】
2020520366.tif 000089
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、３７又は３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
式（Ｉｐ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
各Ｘ１１が、独立して、フルオロ又はクロロである、請求項１又は４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
前記化合物が、
【化１６】
2020520366.tif 000090
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、４０又は４１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
式（Ｉｑ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
各Ｘ１２が、独立して、フルオロ又はクロロである、請求項１又は４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
前記化合物が、
【化１７】
2020520366.tif 000091
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、４３又は４４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
式（Ｉｒ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
各Ｘ１３が、独立して、フルオロ又はクロロである、請求項１又は４６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
前記化合物が、
【化１８】
2020520366.tif 000092
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１、４６又は４７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
式（Ｉｓ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
各Ｘ１４が、独立して、フルオロ又はクロロである、請求項１又は４９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
前記化合物が、
【化１９】
2020520366.tif 000093
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、４９又は５０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
式（Ｉｔ）の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
疼痛又は発熱を軽減又は少なくとも部分的に予防するための方法であって、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５４】
疼痛又は発熱を軽減又は少なくとも部分的に予防するための方法であって、対象の中枢神経系及び／又は末梢神経系の細胞を、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを、それを必要とする対象に施すことを含む、方法。
【請求項５５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の、疼痛又は発熱を軽減又は少なくとも部分的に予防するための医薬品の調製における使用。
【請求項５６】
オピオイド鎮痛剤を提供することを更に含む、請求項５３〜５４のいずれか一項に記載の方法又は請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記オピオイド鎮痛剤が、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、メタドン、ペンタゾシン、スフェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、トラマドール、メプタジノール、ブプレノルフィン、ジピパノン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルフォン、タペンタドール、プロポキシフェン及びヒドロモルフォンからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法又は使用。
【請求項５８】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を提供することを更に含む、請求項５３〜５４及び５６〜５７のいずれか一項に記載の方法又は請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
前記ＮＳＡＩＤが、セレコキシブ、ケトロラク、ケトプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカム、及びテノキシカムからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法又は使用。
【請求項６０】
前記化合物、又は薬学的に許容される塩が、静脈内で提供される、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６１】
前記化合物、又は薬学的に許容される塩が、経口で提供される、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６２】
前記化合物、又は薬学的に許容される塩が、腹腔内で提供される、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６３】
前記化合物、又は薬学的に許容される塩が、皮下で提供される、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６４】
前記化合物、又は薬学的に許容される塩が、筋肉内で提供される、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６５】
前記疼痛が、急性疼痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６６】
前記疼痛が、術後疼痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６７】
前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６８】
前記疼痛が、侵害受容性疼痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項６９】
前記疼痛が、変形性関節症痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項７０】
前記疼痛が、関節リウマチである、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項７１】
前記疼痛が、神経因性疼痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項７２】
前記疼痛が、片頭痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項７３】
前記疼痛が、内臓痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項７４】
前記疼痛が、混合疼痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項７５】
前記疼痛が、腰痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項７６】
前記疼痛が、癌性疼痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【請求項７７】
前記疼痛が、線維筋痛である、請求項５３〜６４のいずれか一項に記載の方法又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７  ＣＦＲ  １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれ、例えば、２０１７年５月１５日に出願された米国仮出願第６２／５０６，５１２号が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、本明細書では、置換ビシクロ［１．１．１］ペンチル化合物が開示される。また、本明細書では、鎮痛剤として置換ビシクロ［１．１．１］ペンチル化合物を使用する方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド性抗炎症化合物又はＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、及びナプロキセンによって代表される、非常に有用な小分子薬物群である。アセトアミノフェンは、パラ酢酸塩又はＡＰＡＰとしても知られており、これもやはり多くの場合、店頭で（処方なし）で販売されている有効な疼痛緩和剤である。オピオイドは、短期疼痛などの疼痛を治療するために使用される別の部類の薬物である。これらの部類の薬物のそれぞれは、１つ以上の望ましくない副作用と関連付けられる。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、一般に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される化合物に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、一般に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、一般に、疼痛を改善及び／又は治療するために使用することができる、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の化合物、又は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の化合物を含む医薬組成物を疼痛に罹患している対象に投与することを含むことができる、疼痛を改善及び／又は治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、一般に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の化合物、又は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から
選択される１つ以上の化合物を含む医薬組成物を、疼痛を改善及び／又は治療するための医薬の製造において使用することに関する。本明細書に記載される更なる他の実施形態は、一般に、疼痛を改善及び／又は治療するために使用することができる、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の化合物、又は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の化合物を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】本明細書に記載のいくつかの化合物へのモルヒネの投与を比較するマウスで行われる、条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）試験の結果をグラフで示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ＮＳＡＩＤは、多くの場合、処方なしで販売され、疼痛、炎症、及び発熱を治療するために様々に使用される。しかしながら、ＮＳＡＩＤは、胃の不快感及び／又は胃出血を含む望ましくない副作用を有し得る。ＮＳＡＩＤのこれらの望ましくない副作用のいくつかは、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２受容体の阻害に関連することが知られている。（Ｓｕｌｅｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ５９．３（２００７）：２４７を参照されたい）。更に、アセトアミノフェン及びＮＳＡＩＤの両方は、神経因性疼痛の治療にわずかに効果的なだけであることが知られている。（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，「Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２００６  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，２００６を参照されたい）。
【０００８】
アセトアミノフェンは、ＮＳＡＩＤとの鎮痛及び解熱特性を共有する。しかしながら、ＡＰＡＰは弱い抗炎症特性のみを有し、したがってＮＳＡＩＤではない。多くのＮＳＡＩＤとは異なり、アセトアミノフェンは、所定の用量で胃の不快感又は出血を引き起こさない。したがって、ＡＰＡＰは、有害な胃の副作用を伴わずに鎮痛を望む人々には非常に有用な薬物である。
【０００９】
アセトアミノフェンは、以下の構造を有する：
【化１】
2020520366.tif 000003
【００１０】
アセトアミノフェンは、多くの場合、他の適応症の中でも、インフルエンザの及び感冒の症状を緩和するために、他の薬物と組み合わされる。これは、オピオイド鎮痛剤と組み合わせて特に有用であり、これは相乗的な鎮痛特性を示し、患者が低用量のオピオイドを有する適切な疼痛緩和を達成することを可能にする。米国において最も広く処方されている薬物は、アセトアミノフェンとヒドロコドンとの組み合わせであり、２０１０年に１億３，０００万超が処方されている。他のアセトアミノフェン−オピオイドの組み合わせも、オキシコドンとの組み合わせを含め、広く処方されている。
【００１１】
アセトアミノフェン中毒は、西欧諸国における急性肝不全の最も一般的な原因であり、アセトアミノフェンは、英語圏における薬物過剰服用の最も多くの原因となっている。アセトアミノフェンは代謝されて、肝臓中のグルタチオンを枯渇させるｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を形成し、グルタチオンを十分に枯渇させた場合、アセトアミノフェンの過剰服用の場合と同様に、ＮＡＰＱＩ代謝産物は肝細胞を損傷し、これは急性肝不全及び多くの場合死につながる。アセトアミノフェニ−オピオイド併用薬は、様々な理由で、そのような毒性に一般的に関与している。第１に、患者は、処方された疼痛緩和剤がアセトアミノフェンを含有することを認識せず、疼痛緩和が不適切である場合には、追加のアセトアミノフェンを補う場合がある。第２に、オピオイドの継続投与は、耐性、及び同等のオピオイド鎮痛効果を得るための投与量の増加の必要性につながり得るため、併用薬物の使用者又は乱用者は、結果としてアセトアミノフェンの安全投与量を超える場合がある。
【００１２】
このことが、米国ＦＤＡが、オピオイド併用薬中のアセトアミノフェンの量の削減を求めることにつながり、また、ＦＤＡ諮問委員会が、このような薬物を全て一緒に禁止することを推奨することにつながった。アセトアミノフェニド−オピオイド薬は市場に出回ったままであるが、同じ肝毒性リスクを伴わずに、毒性の低い代替品への必要性が高まっている。
【００１３】
オピオイドは、一般的に、多数の共通の副作用及び長期的な悪影響と関連付けられることが知られている。オピオイド投与の一般的な副作用としては、例えば、鎮静、めまい、悪心、嘔吐、便秘、身体的依存性、耐性、及び呼吸抑制を挙げることができ、オピオイドの長期的な悪影響としては、例えば、精神的嗜癖及び乱用を挙げることができる。（Ｂｅｎｙａｍｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ｏｐｉｏｉｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｉｄｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ」  Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  １１（２００８）：Ｓ１０５−Ｓ１２０を参照されたい）。オピオイドのこれらの副作用のいくつかは、オピエート受容体δ１、δ２、κ、及び／又はμなどのオピエート受容体の活性化に関連することが知られている。
【００１４】
ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン及びオピオイドに関連する副作用及び危険性により、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン及び／又はオピオイドに関連する望ましくない作用のうちの１つ以上を最小限に抑える及び／又は回避する、同等又は改善された鎮痛特性を有する化合物が医学界において望まれている。
【００１５】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【００１６】
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示された「任意に置換された」又は「置換された」基は、個別にかつ独立して、重水素（Ｄ）、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、シアノ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜２０シクロアルケニル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、アシル、チオカルボニル
、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−チオアミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、及び二置換アミン基から選択される、１つ以上の基（複数可）で、置換することができることを意味する。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」〜「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【００１８】
２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」いると示される場合、例えば、それらが中間原子を介して間接的に、又は直接的に互いに共有結合して環を形成することを意味する。
【化２】
2020520366.tif 000004
【００１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１〜３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中では常に、「１〜３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個（２０個を含む）の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１〜１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合（複数可）を含有する２〜３０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合（複数可）を含有する２〜３０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「
縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。例えば、下記の構造において、環Ａ及びＢは縮合している
【化３】
2020520366.tif 000005
本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。以下の構造、
【化４】
2020520366.tif 000006
は、「架橋」環の例である。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。モノ−シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の三重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の三重結合が存在する場合、三重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。シクロアルキニル基は、環（複数可）中に８〜３０個の原子、環（複数可）中に８〜２０個の原子、又は環（複数可）中に８〜１０個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異な
り得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４〜１４個の原子、環（複数可）中に５〜１０個の原子、又は環（複数可）中に５〜６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１〜５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有してもよいが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「低級アルキレン基」は、直鎖−ＣＨ２−連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基（例えば、
【化５】
2020520366.tif 000007
）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアク
リルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３５】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
【００３７】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３８】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３９】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４０】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４１】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４２】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４３】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４４】
「Ｃ−チオアミド」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及び
ＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ−チオアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４５】
「Ｎ−チオアミド」基は、「ＲＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ｎ−チオアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４６】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４７】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４８】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４９】
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５０】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５１】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５２】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル、及びトリ−ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００５６】
「一置換アミン」基は、「−ＮＨＲ」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミノは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミノ基の例としては、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「二置換アミン」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。二置換アミノは、置換されていても非置換であってもよい。二置換アミノ基の例としては、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（フェニル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸を指す。好適なα−アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、セレノシステイン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の更なる例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シトルリン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
【００６０】
本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施
形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３−ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／又は（Ｉｔ）の化合物に関して、当業者は、塩が窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３＋になり得）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ−など）によってバランスがとられ得ることを理解している。
【００６２】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ若しくはＺ、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図される。例えば、限定するものではないが、化合物
【化６】
2020520366.tif 000008
への言及は、互変異性体
【化７】
2020520366.tif 000009
を含むと解釈され得る。
【００６４】
本明細書に開示の化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされることを理解されたい。
【００６５】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位
体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【００６６】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００６７】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【００６８】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもよく、又は利用され得ない代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
【００６９】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るため
にこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７０】
化合物
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、概して、以下：
【化８】
2020520366.tif 000010
から選択される化合物
［式中、各Ｘ１、各Ｘ２、各Ｘ３、各Ｘ４、各Ｘ５、各Ｘ６、各Ｘ７、各Ｘ１１、各Ｘ１２、各Ｘ１３及び各Ｘ１４は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ１のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ２のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ３のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ４のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ５のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ６のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ７のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１１のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１２のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１３のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、但し、Ｘ１４のうちの少なくとも２つは、フルオロ又はクロロであり、各Ｘ８、各Ｘ９及びＸ１０は、独立して、重水素、フルオロ又はクロロであってもよく、Ｒ１は、非置換α−アミノ酸であってもよく、Ｒ２及びＲ３は、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｄ、Ｒ５Ｅ、Ｒ５Ｆ、Ｒ５Ｇ、Ｒ５Ｈ、Ｒ５Ｊ、Ｒ５Ｋ及びＲ５Ｌは、独立して、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、Ｒ５Ｃは、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、及びＣ（＝Ｏ）Ｒ１２から選
択することができ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよく、但し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの少なくとも１つは−Ｃ（Ｘ１６）３であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ３〜２０シクロアルキル、及び非置換Ｃ１〜８ハロアルキルから選択されてもよく、Ｒ１１は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜３０アルキル、非置換Ｃ２〜３０アルケニル、及び非置換Ｃ１〜８ハロアルキルから選択されてもよく、Ｒ１２は、水素、重水素、非置換Ｃ１〜３０アルキル、及び非置換Ｃ２〜３０アルケニルから選択されてもよく、各Ｘ１６は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ１６のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄であってもよく、ｍは、１、２、３又は４であってもよく、各ＸＡ、各ＸＢ、各ＸＣ、各ＸＤ、各ＸＥ、各ＸＦ、各ＸＧ、各ＸＨ、各ＸＪ、各ＸＫ、各ＸＬ、各ＸＭ、各ＸＮ、各ＸＰ、各ＸＱ、各ＸＲ、及び各ＸＳは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、ｐ５、ｐ６、ｐ７、ｐ８、ｐ９、ｐ１０、ｐ１１、ｐ１２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５及びｐ１６は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよく、ｐ１７は、１、２、３、４、５又は６であってもよい］
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
式（Ｉａ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化９】
2020520366.tif 000011
を有する、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【００７２】
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ１のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ１は、非置換α−アミノ酸であってもよく、各ＸＡは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【００７３】
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ１は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１のうちの１つは置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｘ１のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１のうちの１つは置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００７４】
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換α−アミノ酸であり得る。非置換α−アミノ酸の例は、本明細書で提供されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、セレノシステイン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンから選択することができる。Ｒ１が非置換α−アミノ酸である場合、非置換α−アミノ酸のカルボン酸部分は、非置換α−アミノ酸が−ＮＨ基を介してビシクロ［１．１．１］ペンチル環に結合するように、−ＮＨ基に変換することができる。例えば、Ｒ１がバリンである場合、Ｒ１は構造
【化１０】
2020520366.tif 000012
を有する。非置換α−アミノ酸のカルボン酸部分が−ＮＨ基に変換されている非置換α−アミノ酸の他の例としては、以下の：
【化１１】
2020520366.tif 000013
が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ２Ｎ−
ＣＨ（Ｒ”）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であってもよく、式中、Ｒ”は、α−アミノ酸の側鎖である。α−アミノ酸は当業者に既知であり、α−アミノ酸としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、セレノシステイン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シトルリン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｐ１は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＡは重水素であってもよく、ｐ１は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＡは重水素であってもよく、ｐ１は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＡは重水素であってもよく、ｐ１は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＡは重水素であってもよく、ｐ１は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＡは重水素であってもよく、ｐ１は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＡは重水素であってもよく、ｐ１は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＡはクロロであってもよく、ｐ１は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＡはクロロであってもよく、ｐ１は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＡはクロロであってもよく、ｐ１は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＡはクロロであってもよく、ｐ１は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＡはクロロであってもよく、ｐ１は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＡはクロロであってもよく、ｐ１は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＡはフルオロであってもよく、ｐ１は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＡはフルオロであってもよく、ｐ１は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＡはフルオロであってもよく、ｐ１は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＡはフルオロであってもよく、ｐ１は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＡはフルオロであってもよく、ｐ１は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＡはフルオロであってもよく、ｐ１は１であってもよい。
【００７６】
式（Ｉｂ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化１２】
2020520366.tif 000014
を有する、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【００７７】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ２は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ２のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＢは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ２は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【００７８】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ２は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ２は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ２のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ２のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つはフルオロであっても
よく、Ｘ２のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ２のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ２のうちの１つは置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ２のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ２のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ２のうちの１つは置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００７９】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、メチルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ２は、エチルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ２は、ｎ−プロピル又はイソプロピルなどのプロピルであり得る。なお更なる他の実施形態では、Ｒ２は、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【００８０】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、ｐ２は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＢは重水素であってもよく、ｐ２は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＢは重水素であってもよく、ｐ２は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＢは重水素であってもよく、ｐ２は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＢは重水素であってもよく、ｐ２は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＢは重水素であってもよく、ｐ２は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＢは重水素であってもよく、ｐ２は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＢはクロロであってもよく、ｐ２は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＢはクロロであってもよく、ｐ２は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＢはクロロであってもよく、ｐ２は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＢはクロロであってもよく、ｐ２は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＢはクロロであってもよく、ｐ２は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＢはクロロであってもよく、ｐ２は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＢはフルオロであってもよく、ｐ２は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＢはフルオロであってもよく、ｐ２は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＢはフルオロであってもよく、ｐ２は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＢはフルオロであってもよく、ｐ２は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＢはフルオロであってもよく、ｐ２は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＢはフルオロであってもよく、ｐ２は１であってもよい。
【００８１】
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンである場合には、Ｒ２は非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。他の実施形態では、Ｘ２のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンであり、かつｐ２が０である場合には、Ｒ２は非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ２のうちの少なくとも２つが、フルオロであり、かつｐ２が０である場合には、Ｒ２は非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの１つが非置換Ｃ１〜４アルキルである場合には、Ｒ２は非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。他の実施形態では、Ｘ２のうちの１つが非置換Ｃ１〜４アルキルであり、かつｐ２が０である場合には、Ｒ２は非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ２のうちの少なくとも１つがメチルであり、かつｐ２が０である場合には、Ｒ２は非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ２が０である場合には、Ｘ２のそれぞれは、フルオロ及びクロロなどのハロゲンとすることができない。更なる他の実施形態では、ｐ２が０である場合には、Ｘ２のうちの２つはフルオロとすることができない。なお更
なる他の実施形態では、ｐ２が０である場合には、−Ｃ（Ｘ２）３は−ＣＦ３とすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ２が０である場合には、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。他の実施形態では、ｐ２が０である場合には、Ｒ２は、非置換Ｃ４アルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ２のうちの２つがフルオロであり、Ｘ２のうちの１つがメチルであり、かつｐ２が０である場合には、Ｒ２は非置換Ｃ４アルキルとすることができない。他の実施形態では、Ｘ２のうちの３つがフルオロであり、かつｐ２が０である場合には、Ｒ２は非置換Ｃ４アルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ２は０とすることができない。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ４アルキル基の例としては、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。更なる他の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物、
【化１３】
2020520366.tif 000015
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上とすることができない。
【００８２】
式（Ｉｃ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化１４】
2020520366.tif 000016
を有する、（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【００８３】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、Ｒ５Ａは、独立して、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＣは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ３は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【００８４】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、メチルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３は、エチルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ３は、ｎ−プロピル又はイソプロピルなどのプロピルであり得る。なお更なる他の実施形態では、Ｒ３は、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【００８５】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ５Ａは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ５Ａは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００８６】
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、ｐ３は、０であり得る。他の実施形態では、各Ｘｃは重水素であってもよく、ｐ３は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＣは重水素であってもよく、ｐ３は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各
ＸＣは重水素であってもよく、ｐ３は４であってもよい。他の実施形態では、各ＸＣは重水素であってもよく、ｐ３は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＣは重水素であってもよく、ｐ３は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＣは重水素であってもよく、ｐ３は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＣはクロロであってもよく、ｐ３は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＣはクロロであってもよく、ｐ３は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＣはクロロであってもよく、ｐ３は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＣはクロロであってもよく、ｐ３は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＣはクロロであってもよく、ｐ３は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＣはクロロであってもよく、ｐ３は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＣはフルオロであってもよく、ｐ３は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＣはフルオロであってもよく、ｐ３は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＣはフルオロであってもよく、ｐ３は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＣはフルオロであってもよく、ｐ３は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＣはフルオロであってもよく、ｐ３は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＣはフルオロであってもよく、ｐ３は１であってもよい。
【００８７】
式（Ｉｄ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化１５】
2020520366.tif 000017
を有する、式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【００８８】
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ３は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ３のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ５Ｂは、独立して、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＤは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ４は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【００８９】
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ３は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ３は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ３のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ３のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ３のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ３のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ３のうちの１つは置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ３のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ３のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ３のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ３のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００９０】
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｂは、水素であってもよい。他の実施形態
では、Ｒ５Ｂは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｂは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００９１】
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｐ４は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＤは重水素であってもよく、ｐ４は６であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＤは重水素であってもよく、ｐ４は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＤは重水素であってもよく、ｐ４は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＤは重水素であってもよく、ｐ４は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＤは重水素であってもよく、ｐ４は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＤは重水素であってもよく、ｐ４は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＤはクロロであってもよく、ｐ４は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＤはクロロであってもよく、ｐ４は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＤはクロロであってもよく、ｐ４は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＤはクロロであってもよく、ｐ４は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＤはクロロであってもよく、ｐ４は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＤはクロロであってもよく、ｐ４は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＤはフルオロであってもよく、ｐ４は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＤはフルオロであってもよく、ｐ４は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＤはフルオロであってもよく、ｐ４は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＤはフルオロであってもよく、ｐ４は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＤはフルオロであってもよく、ｐ４は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＤはフルオロであってもよく、ｐ４は１であってもよい。
【００９２】
式（Ｉｅ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化１６】
2020520366.tif 000018
を有する、式（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【００９３】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよく、但し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの少なくとも１つは−Ｃ（Ｘ１６）３であり、各Ｘ１６は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ１６のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ５Ｃは、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、及びＣ（＝Ｏ）Ｒ１２から選択することができ、Ｒ１２は、水素、重水素、非置換Ｃ１〜３０アルキル、及び非置換Ｃ２〜３０アルケニルから選択されてもよく、各ＸＥは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ５は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよく、Ｚ１は、窒素、酸素、又は硫黄であり得る。
【００９４】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは水素であってもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは重水素であってもよく、Ｒ４ｂは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａはメチルであってもよく、Ｒ４ｂは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、
Ｒ４ａはエチルであってもよく、Ｒ４ｂは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルなどのプロピルであってもよく、Ｒ４ｂは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、イソ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく、Ｒ４ｂは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４ａは、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＨＯ−ＣＨ２−）であってもよく、Ｒ４ｂは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。この段落の任意の実施形態では、各Ｘ１６はフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、各Ｘ１６はクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。
【００９５】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは水素であってもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは重水素であってもよく、Ｒ４ａは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはメチルであってもよく、Ｒ４ａは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂはエチルであってもよく、Ｒ４ａは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、ｎ−プロピル又はイソ−プロピルなどのプロピルであってもよく、Ｒ４ａは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、イソ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよく、Ｒ４ａは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４ｂは、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、ＨＯ−ＣＨ２−）であってもよく、Ｒ４ａは−Ｃ（Ｘ１６）３であってもよい。この段落の任意の実施形態では、各Ｘ１６はフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、各Ｘ１６はクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ１６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１６のうちの１つは非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。例えば、Ｘ１６についてのＣ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００９６】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｃは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ５Ｃは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｃは、非置換Ｃ
１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｃは、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり得る。
【００９７】
Ｒ５ＣがＣ（＝Ｏ）Ｒ１２である場合、Ｒ１２は、様々な基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ１２は、重水素であってもよい。Ｒ１２がアルキル基である場合、アルキル基の炭素原子の数は変化し得る。アルキル基は、１〜３０個の炭素を有する長いアルキル、１〜１２個の炭素原子を有する中間のアルキル、又は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、非置換Ｃ１〜６アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ１２は、非置換Ｃ１〜１２アルキルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ１２は、非置換Ｃ１〜３０アルキルであってもよい。なお更なる他の実施形態では、Ｒ１２は、非置換Ｃ７〜２６アルキルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ１２は、非置換Ｃ１２〜２６アルキルであってもよい。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖並びに分枝鎖）及びヘキシル（直鎖並びに分枝鎖）が挙げられる。非置換Ｃ１〜３０アルキルの例としては、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）８ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２ＣＨ３及び−（ＣＨ２）２４ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
アルキルと同様に、アルケニルは、２〜３０個の炭素を有する長いアルケニル、２〜１２個の炭素原子を有する中間アルケニル、又は２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、非置換Ｃ２〜３０アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、非置換Ｃ１４〜２２アルケニルであってもよい。非置換Ｃ２〜３０アルケニルの例としては、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）９ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２及び−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、飽和又は不飽和脂肪酸の脂肪族尾部であり得る。一例として、Ｒ１２は、カプリル酸（ＨＯＯＣ（ＣＨ２）６ＣＨ３）の脂肪尾部であり得る。カプリル酸のこの例では、脂肪族尾部は太字であり、イタリック体である。飽和又は不飽和脂肪酸が式（Ｉｅ）の化合物の一部となると、飽和又は不飽和脂肪酸のカルボン酸の炭素は、太字で下線を付したＣ（＝Ｏ）Ｒ１２の炭素となる。例えば、Ｒ１２がカプリル酸の脂肪族尾である場合、式（Ｉｅ）の化合物は、以下の構造：
【化１７】
2020520366.tif 000019
を有することができる。好適な飽和又は不飽和脂肪酸の非限定的なリストは、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、リノール酸、オレイン酸、リノレライジン酸
（linoleiaidic acid）、エライジン酸、α−リノレン酸、バクセン酸、アラキドン酸、
エルカ酸、エイコサペンタエン酸、（Ｅ）−８−メチルノン−６−エン酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸である。
【０１００】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、ｐ５は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＥは重水素であってもよく、ｐ５は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＥは重水素であってもよく、ｐ５は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＥは重水素であってもよく、ｐ５は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＥは重水素であってもよく、ｐ５は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＥは重水素であってもよく、ｐ５は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＥは重水素であってもよく、ｐ５は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＥは重水素であってもよく、ｐ５は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＥはクロロであってもよく、ｐ５は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＥはクロロであってもよく、ｐ５は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＥはクロロであってもよく、ｐ５は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＥはクロロであってもよく、ｐ５は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＥはクロロであってもよく、ｐ５は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＥはフルオロであってもよく、ｐ５は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＥはフルオロであってもよく、ｐ５は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＥはフルオロであってもよく、ｐ５は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＥはフルオロであってもよく、ｐ５は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＥはフルオロであってもよく、ｐ５は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＥはフルオロであってもよく、ｐ５は１であってもよい。
【０１０１】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、窒素であり得る。他の実施形態では、Ｚ１は、Ｚ１は、酸素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｚ１は、硫黄であってもよい。
【０１０２】
式（Ｉｆ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化１８】
2020520366.tif 000020
を有する、式（Ｉｆ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１０３】
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ４は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ４のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ５Ｄは、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＦは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ６は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１０４】
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ４は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ４は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ４のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ４のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの２つはフルオロであっても
よく、Ｘ４のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ４のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ４のうちの１つは置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ４のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ４のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ４のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１０５】
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｄは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ５Ｄは、重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ｄは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１０６】
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、ｐ６は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＦは重水素であってもよく、ｐ６は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＦは重水素であってもよく、ｐ６は５であってもよい。なお更なる実施形態では、各ＸＦは重水素であってもよく、ｐ６は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＦは重水素であってもよく、ｐ６は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＦは重水素であってもよく、ｐ６は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＦは重水素であってもよく、ｐ６は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＦはクロロであってもよく、ｐ６は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＦはクロロであってもよく、ｐ６は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＦはクロロであってもよく、ｐ６は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＦはクロロであってもよく、ｐ６は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＦはクロロであってもよく、ｐ６は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＦはクロロであってもよく、ｐ６は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＦはフルオロであってもよく、ｐ６は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＦはフルオロであってもよく、ｐ６は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＦはフルオロであってもよく、ｐ６は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＦはフルオロであってもよく、ｐ６は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＦはフルオロであってもよく、ｐ６は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＦはフルオロであってもよく、ｐ６は１であってもよい。
【０１０７】
式（Ｉｆ）のいくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンである場合には、Ｒ５Ｄは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ４のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンであり、かつｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは水素とすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ４のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロであり、かつｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンである場合には、Ｒ５Ｄは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。他の実施形態では、Ｘ４のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンであり、かつｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ４のうちの少なくとも２つがフルオロであり、ｐ６が０である場合、Ｒ５Ｄは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの１つが非置換Ｃ１〜４アルキルである場合、Ｒ５Ｄは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ４のうちの１つが非置換Ｃ１〜４アルキルであり、かつｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは水素
とすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ４のうちの少なくとも１つがメチルであり、かつｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ４のうちの１つが水素である場合、Ｒ５Ｄは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ４のうちの１つが水素であり、かつｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは水素とすることができない。他の実施形態では、ｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは、非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、ｐ６が０である場合には、−Ｃ（Ｘ４）３は−ＣＦ３とすることができない。なお更なる他の実施形態では、ｐ６が０である場合、−Ｃ（Ｘ４）３は−ＣＣｌ３とすることができない。いくつかの実施形態では、−Ｃ（Ｘ４）３が−ＣＦ３であり、かつｐ６が０である場合には、Ｒ５Ｄは非置換Ｃ４アルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ６は０であることはできない。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｃ４アルキル基の例としては、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。他の実施形態では、式（Ｉｆ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物、
【化１９】
2020520366.tif 000021
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上からできない。
【０１０８】
式（Ｉｇ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２０】
2020520366.tif 000022
を有する、式（ＩＧ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１０９】
式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ５は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ５のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは、１、２、３又は４であってもよく、各ＸＧは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ７は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１１０】
式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ５は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ５は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ５のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ５のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ５のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ５のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ５のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ５のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ５のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ５のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの
実施形態では、Ｘ５のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ５のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ５のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ５のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ５のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ５のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ５のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ５のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１１１】
式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは１であり得る。他の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは２であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは３であってもよい。なお更なる他の実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは４であってもよい。
【０１１２】
式（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｐ７は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＧは重水素であってもよく、ｐ７は６であってもよい。更なる他のいくつかの実施形態では、各ＸＧは重水素であってもよく、ｐ７は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＧは重水素であってもよく、ｐ７は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＧは重水素であってもよく、ｐ７は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＧは重水素であってもよく、ｐ７は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＧは、重水素であってもよく、ｐ７は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＧはクロロであってもよく、ｐ７は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＧはクロロであってもよく、ｐ７は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＧはクロロであってもよく、ｐ７は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＧはクロロであってもよく、ｐ７は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＧはクロロであってもよく、ｐ７は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＧはクロロであってもよく、ｐ７は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＧはフルオロであってもよく、ｐ７は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＧはフルオロであってもよく、ｐ７は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＧはフルオロであってもよく、ｐ７は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＧはフルオロであってもよく、ｐ７は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＧはフルオロであってもよく、ｐ７は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＧはフルオロであってもよく、ｐ７は１であってもよい。
【０１１３】
式（Ｉｈ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２１】
2020520366.tif 000023
を有する、式（Ｉｈ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１１４】
式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ６は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ６のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは、１、２、３又は４であってもよく、各ＸＨは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ８は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１１５】
式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ６は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ６は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ６のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ６のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ６のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ６のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ６のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ６のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ６のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ６のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ６のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ６のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１１６】
式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは１であってもよい。他の実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは２であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは３であってもよい。なお更なる実施形態では、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは４であってもよい。
【０１１７】
式（Ｉｈ）のいくつかの実施形態では、ｐ８は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＨは重水素であってもよく、ｐ８は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＨは重水素であってもよく、ｐ８は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＨは重水素であってもよく、ｐ８は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＨは重水素であってもよく、ｐ８は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＨは重水素であってもよく、ｐ８は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＨは重水素であってもよく、ｐ８は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＨはクロロであってもよく、ｐ８は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＨはクロロであってもよく、ｐ８は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＨはクロロであってもよく、ｐ８は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＨはクロロであってもよく、ｐ８は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＨはクロロであってもよく、ｐ８は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＨはクロロであってもよく、ｐ８は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＨはフルオロであってもよく、ｐ８は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＨはフルオロであってもよく、ｐ８は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＨはフルオロであってもよく、ｐ８は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＨはフルオロであってもよく、ｐ８は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＨはフルオロであってもよく、ｐ８は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＨはフルオロであってもよく、ｐ８は１であってもよい。
【０１１８】
式（Ｉｋ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２２】
2020520366.tif 000024
を有する、式（Ｉｋ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１１９】
式（Ｉｋ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ７は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ７のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは、１、２、３又は４であってもよく、各ＸＪは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ９は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１２０】
式（Ｉｋ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ７は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ７は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ７のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ７のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ７のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ７のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ７のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ７のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ７のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ７のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ７のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ７のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ７のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ７のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ７のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ７のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ７のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ７のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１２１】
式（Ｉｋ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは１であってもよい。他の実施形態では、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは２であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは３であってもよい。なお更なる他の実施形態では、Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｍ−であってもよく、ｍは４であってもよい。
【０１２２】
式（Ｉｋ）のいくつかの実施形態では、ｐ９は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＪは重水素であってもよく、ｐ９は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＪは重水素であってもよく、ｐ９は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＪは重水素であってもよく、ｐ９は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＪは重水素であってもよく、ｐ９は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＪは重水素であってもよく、ｐ９は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＪは重水素であってもよく、ｐ９は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＪはクロロであってもよく、ｐ９は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＪはクロロであってもよく、ｐ９は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＪはクロロであってもよく、ｐ９は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＪはクロロであってもよく、ｐ９は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＪはクロロであってもよく、ｐ９は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＪはクロロであってもよく、ｐ９は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＪはフルオロであってもよく、ｐ９は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＪはフルオロであってもよく、ｐ９は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＪはフルオロであってもよく、ｐ９は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＪはフルオロであってもよく、ｐ９は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＪはフルオロであってもよく、ｐ９は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＪはフルオロであってもよく、ｐ９は１であってもよい。
【０１２３】
式（Ｉｍ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２３】
2020520366.tif 000025
を有する、式（Ｉｍ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１２４】
式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ８は、独立して、重水素、フルオロ又はクロロであってもよく、Ｒ５Ｅは、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＫは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１０は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１２５】
この段落の式（Ｉｍ）の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの５つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの４つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの３つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの２つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの１つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの５つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの４つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの３つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの２つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの１つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの５つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの４つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの３つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの２つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ８のうちの１つはクロロであってもよい。
【０１２６】
式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｅは、水素であってもよい。他の実施形態では。Ｒ５Ｅは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｅは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１２７】
式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｐ１０は０であり得る。他の実施形態では、各ＸＫは重水素であってもよく、ｐ１０は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＫは重水素であってもよく、ｐ１０は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＫは重水素であってもよく、ｐ１０は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＫは重水素であってもよく、ｐ１０は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＫは重水素であってもよく、ｐ１０は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＫは重水素であってもよく、ｐ１０は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＫはクロロであってもよく、ｐ１０は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＫはクロロであってもよく、ｐ１０は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＫはクロロであってもよく、ｐ１０は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＫはクロロであってもよく、ｐ１０は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＫはクロロであってもよく、ｐ１０は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＫはクロロであってもよく、ｐ１０は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＫはフルオロであってもよく、ｐ１０は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＫはフルオロであってもよく、ｐ１０は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＫはフルオ
ロであってもよく、ｐ１０は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＫはフルオロであってもよく、ｐ１０は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＫはフルオロであってもよく、ｐ１０は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＫはフルオロであってもよく、ｐ１０は１であってもよい。
【０１２８】
式（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも１つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンである場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも１つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンであり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも１つが、フルオロであり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも２つが、フルオロ及び／又はクロロなどのハロゲンである場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも２つが、フルオロ及び／又はクロロなどのハロゲンであり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも２つがフルオロであり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも３つが、フルオロ及び／又はクロロなどのハロゲンである場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも３つが、フルオロ及び／又はクロロなどのハロゲンであり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも３つがフルオロであり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも１つが重水素である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも１つが重水素であり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも２つが重水素である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの２つ、１つが、重水素であり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも３つが重水素である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも３つが重水素であり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは水素とすることができない。いくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも１つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンである場合には、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも１つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンであり、かつｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも１つがフルオロであり、ｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンである場合、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも２つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンであり、ｐ１０が０である場合、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。更なる他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも２つがフルオロであり、かつｐ１０が０である場合、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。いくつかの実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも３つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンである場合には、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも３つが、フルオロ及びクロロなどのハロゲンであり、かつｐ１０が０である場合、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。更なる他の実施形態では、Ｘ８のうちの少なくとも３つがフルオロであり、かつｐ１０が０である場合、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。いくつかの実施形態では、ｐ１０が０である場合、Ｒ５Ｅは水素とすることはできない。他の実施形態では、ｐ１０が０である場合には、Ｒ５Ｅは非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。更なる他の実施形態では、ｐ１０が０で
ある場合には、Ｒ５Ｅは重水素とすることができない。更なる他の実施形態では、ｐ１０は０とすることはできない。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉｍ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
【化２４】
2020520366.tif 000026
又はその薬学的に許容される塩とすることはできない。
【０１２９】
式（Ｉｎ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２５】
2020520366.tif 000027
を有する、式（Ｉｎ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１３０】
式（Ｉｎ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ９は、独立して、重水素、フルオロ又はクロロであってもよく、Ｒ５Ｆは、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＬは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１１は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよく、Ｚ２は、窒素、酸素、又は硫黄であり得る。
【０１３１】
この段落の式（Ｉｎ）の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの４つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの３つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの２つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの１つは重水素であってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの４つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの３つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの２つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの１つはフルオロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの４つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの３つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの２つはクロロであってもよい。この段落の任意の実施形態では、Ｘ９のうちの１つはクロロであってもよい。
【０１３２】
式（Iｎ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｆは、水素であってもよい。他の実施形態
では。Ｒ５Ｆは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｆは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１３３】
式（Ｉｎ）のいくつかの実施形態では、ｐ１１は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＬは重水素であってもよく、ｐ１１は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＬは重水素であってもよく、ｐ１１は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＬは重水素であってもよく、ｐ１１は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＬは重水素であってもよく、ｐ１１は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＬは重水素であってもよく、ｐ１１は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＬは重水素であってもよく、ｐ１１は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各
ＸＬはクロロであってもよく、ｐ１１は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＬはクロロであってもよく、ｐ１１は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＬはクロロであってもよく、ｐ１１は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＬはクロロであってもよく、ｐ１１は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＬはクロロであってもよく、ｐ１１は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＬはクロロであってもよく、ｐ１１は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＬはフルオロであってもよく、ｐ１１は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＬはフルオロであってもよく、ｐ１１は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＬはフルオロであってもよく、ｐ１１は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＬはフルオロであってもよく、ｐ１１は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＬはフルオロであってもよく、ｐ１１は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＬはフルオロであってもよく、ｐ１１は１であってもよい。
【０１３４】
式（Ｉｎ）のいくつかの実施形態では、Ｚ２は窒素であってもよい。他の実施形態では、Ｚ２は、酸素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｚ２は、硫黄であってもよい。
【０１３５】
式（Ｉｏ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２６】
2020520366.tif 000028
を有する、式（Ｉｏ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１３６】
式（Ｉｏ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１０は、重水素、フルオロ又はクロロであってもよく、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、Ｒ５Ｇは、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＭは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１２は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１３７】
式（Ｉｏ）のいくつかの実施形態では、Ｒ９ａは、メチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９ａは、エチルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ９ａは、ｎ−プロピル又はイソプロピルなどのプロピルであってもよい。なお更なる他の実施形態では、Ｒ９ａは、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ９ｂはメチルであってもよい。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ９ｂはエチルであってもよい。この段落のものを含む更なる他の実施形態では、Ｒ９ｂは、ｎ−プロピル又はイソプロピルなどのプロピルであり得る。本段落のものを含むなお更なる実施形態では、Ｒ９ｂは、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。
【０１３８】
式（Ｉｏ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１０は、重水素であり得る。他の実施形態では、Ｘ１０は、フルオロであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｘ１０は、クロロであってもよい。
【０１３９】
式（Ｉｏ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｇは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ５Ｇは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｇは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１４０】
式（Ｉｏ）のいくつかの実施形態では、ｐ１２は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＭは重水素であってもよく、ｐ１２は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＭは重水素であってもよく、ｐ１２は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＭは重水素であってもよく、ｐ１２は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＭは重水素であってもよく、ｐ１２は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＭは重水素であってもよく、ｐ１２は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＭは重水素であってもよく、ｐ１２は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＭはクロロであってもよく、ｐ１２は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＭはクロロであってもよく、ｐ１２は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＭはクロロであってもよく、ｐ１２は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＭはクロロであってもよく、ｐ１２は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＭはクロロであってもよく、ｐ１２は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＭはクロロであってもよく、ｐ１２は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＭはフルオロであってもよく、ｐ１２は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＭはフルオロであってもよく、ｐ１２は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＭはフルオロであってもよく、ｐ１２は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＭはフルオロであってもよく、ｐ１２は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＭはフルオロであってもよく、ｐ１２は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＭはフルオロであってもよく、ｐ１２は１であってもよい。
【０１４１】
式（Ｉｐ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２７】
2020520366.tif 000029
を有する、式（Ｉｐ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１４２】
式（Ｉｐ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１１は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ１１のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ５Ｈは、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＮは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１３は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１４３】
式（Ｉｐ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１１は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ１１は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１１のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１１のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１１のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１１のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１１のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１１のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１１のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１１のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１１のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１１のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及
びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｘ１１のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１１のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１１のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１１のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１１のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１１のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１４４】
式（Ｉｐ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｈは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ５Ｈは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｈは、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びであり得る。
【０１４５】
式（Ｉｐ）のいくつかの実施形態では、ｐ１３は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＮは重水素であってもよく、ｐ１３は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＮは重水素であってもよく、ｐ１３は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＮは重水素であってもよく、ｐ１３は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＮは重水素であってもよく、ｐ１３は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＮは重水素であってもよく、ｐ１３は２であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＮは重水素であってもよく、ｐ１３は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＮはクロロであってもよく、ｐ１３は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＮはクロロであってもよく、ｐ１３は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＮはクロロであってもよく、ｐ１３は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＮはクロロであってもよく、ｐ１３は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＮはクロロであってもよく、ｐ１３は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＮはクロロであってもよく、ｐ１３は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＮはフルオロであってもよく、ｐ１３は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＮはフルオロであってもよく、ｐ１３は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＮはフルオロであってもよく、ｐ１３は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＮはフルオロであってもよく、ｐ１３は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＮはフルオロであってもよく、ｐ１３は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＮはフルオロであってもよく、ｐ１３は１であってもよい。
【０１４６】
式（Ｉｑ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２８】
2020520366.tif 000030
を有する、式（Ｉｑ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１４７】
式（Ｉｑ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１２は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ１２のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ５Ｊは、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＰは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１４は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１４８】
式（Ｉｑ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１２は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ１２は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１２のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１２のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１２のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１２のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１２のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１２のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１２のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１２のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１２のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１２のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｘ１２のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１２のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１２のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１２のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１２のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１２のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１４９】
式（Ｉｑ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｊは、水素であってもよい。別の実施形態では、Ｒ５Ｊは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｊは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１５０】
式（Ｉｑ）のいくつかの実施形態では、ｐ１４は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＰは重水素であってもよく、ｐ１４は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＰは重水素であってもよく、ｐ１４は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＰは重水素であってもよく、ｐ１４は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＰは重水素であってもよく、ｐ１４は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＰは重水素であってもよく、ｐ１４は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＰは重水素であってもよく、ｐ１４は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＰはクロロであってもよく、ｐ１４は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＰはクロロであってもよく、ｐ１４は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＰはクロロであってもよく、ｐ１４は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＰはクロロであってもよく、ｐ１４は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＰはクロロであってもよく、ｐ１４は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＰはクロロであってもよく、ｐ１４は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＰはフルオロであってもよく、ｐ１４は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＰはフルオロであってもよく、ｐ１４は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＰはフルオロであってもよく、ｐ１４は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＰはフルオロであってもよく、ｐ１４は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＰはフルオロであってもよく、ｐ１４は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＰはフルオロであってもよく、ｐ１４は１であってもよい。
【０１５１】
式（Ｉｒ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化２９】
2020520366.tif 000031
を有する、式（Ｉｒ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１５２】
式（Ｉｒ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１３は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ１３のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ５Ｋは、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＱは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１５は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１５３】
式（Ｉｒ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１３は、フルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ１３は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１３のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１３のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１３のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１３のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１３のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１３のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１３のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１３のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１３のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１３のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｘ１３のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１３のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１３のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１３のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１３のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１３のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１５４】
式（Ｉｒ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｋは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ５Ｋは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｋは、非置換Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【０１５５】
式（Ｉｒ）のいくつかの実施形態では、ｐ１５は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＱは重水素であってもよく、ｐ１５は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＱは重水素であってもよく、ｐ１５は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＱは重水素であってもよく、ｐ１５は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＱは重水素であってもよく、ｐ１５は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＱは重水素であってもよく、ｐ１５は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＱは重水素であってもよく、ｐ１５は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＱはクロロであってもよく、ｐ１５は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＱはクロロであってもよく、ｐ１５は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＱはクロロであってもよく、ｐ１５は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＱはクロロであってもよく、ｐ１５は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＱはクロロであってもよく、ｐ１５は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＱはク
ロロであってもよく、ｐ１５は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＱはフルオロであってもよく、ｐ１５は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＱはフルオロであってもよく、ｐ１５は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＱはフルオロであってもよく、ｐ１５は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＱはフルオロであってもよく、ｐ１５は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＱはフルオロであってもよく、ｐ１５は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＱはフルオロであってもよく、ｐ１５は１であってもよい。
【０１５６】
式（Ｉｓ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化３０】
2020520366.tif 000032
を有する、式（Ｉｓ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１５７】
式（Ｉｓ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１４は、独立して、水素、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ又はクロロであってもよく、但し、Ｘ１４のうちの少なくとも２つはフルオロ又はクロロであり、Ｒ５Ｌは、水素、重水素、又は非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよく、各ＸＲは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１６は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよく、Ｚ３は、窒素、酸素、又は硫黄であり得る。
【０１５８】
式（Ｉｓ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ１４はフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｘ１４は、クロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１４のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１４のうちの１つはクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１４のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１４のうちの１つはフルオロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１４のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１４のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１４のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１４のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１４のうちの２つはフルオロであってもよく、Ｘ１４のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｘ１４のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１４のうちの１つは水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１４のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１４のうちの１つは重水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｘ１４のうちの２つはクロロであってもよく、Ｘ１４のうちの１つは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１５９】
式（Ｉｓ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ｌは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ５Ｌは、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ５Ｌは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってもよい。Ｃ１〜４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１６０】
式（Ｉｓ）のいくつかの実施形態では、ｐ１６は、０であり得る。他の実施形態では、
各ＸＲは重水素であってもよく、ｐ１６は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＲは重水素であってもよく、ｐ１６は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＲは重水素であってもよく、ｐ１６は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＲは、重水素であってもよく、ｐ１６は、３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＲは重水素であってもよく、ｐ１６は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＲは重水素であってもよく、ｐ１６は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＲはクロロであってもよく、ｐ１６は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＲはクロロであってもよく、ｐ１６は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＲはクロロであってもよく、ｐ１６は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＲはクロロであってもよく、ｐ１６は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＲはクロロであってもよく、ｐ１６は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＲはクロロであってもよく、ｐ１６は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＲはフルオロであってもよく、ｐ１６は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＲはフルオロであってもよく、ｐ１６は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＲはフルオロであってもよく、ｐ１６は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＲはフルオロであってもよく、ｐ１６は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＲはフルオロであってもよく、ｐ１６は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＲはフルオロであってもよく、ｐ１６は１であってもよい。
【０１６１】
式（Ｉｓ）のいくつかの実施形態では、Ｚ３は窒素であってもよい。他の実施形態では、Ｚ３は、酸素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｚ３は、硫黄であってもよい。
【０１６２】
式（Ｉｔ）
いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、構造：
【化３１】
2020520366.tif 000033
を有する、式（Ｉｔ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０１６３】
式（Ｉｔ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ３〜２０シクロアルキル、及び非置換Ｃ１〜８ハロアルキルから選択されてもよく、Ｒ１１は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１〜３０アルキル、非置換Ｃ２〜３０アルケニル、及び非置換Ｃ１〜８ハロアルキルから選択されてもよく、各ＸＳは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１７は、独立して、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１６４】
式（Ｉｔ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ３〜２０シクロアルキル、及び非置換Ｃ１〜８ハロアルキルから選択されてもよく、Ｒ１１は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１〜３０アルキル、非置換Ｃ２〜３０アルケニル、及び非置換Ｃ１〜８ハロアルキルから選択されてもよく、各ＸＳは、独立して、重水素、クロロ又はフルオロであってもよく、ｐ１７は、０、１、２、３、４、５又は６であってもよい。
【０１６５】
式（Ｉｔ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ１０は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり得る。なお更なる他の実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ
１〜８アルキルであってもよい。好適なＣ１〜８アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖並びに分枝鎖）、ヘキシル（直鎖並びに分枝鎖）、ヘプチル（直鎖並びに分枝鎖）及びオクチル（直鎖並びに分枝鎖）が挙げられる。なお更なる他の実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ３〜２０シクロアルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜８ハロアルキルであってもよい。好適なＣ１〜８ハロアルキルの例としては、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
式（Ｉｔ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ１１は、重水素であってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり得る。なお更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜８ハロアルキルであってもよい。好適なＣ１〜８ハロアルキルの例としては、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、及びＣＨ２ＣＨ２Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
Ｒ１１がアルキル基である場合、アルキル基の炭素原子の数は変化し得る。アルキル基は、１〜３０個の炭素を有する長いアルキル、１〜１２個の炭素原子を有する中間のアルキル、又は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜６アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ２〜６アルキルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜８アルキルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜１２アルキルであってもよい。なお更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜３０アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ７〜２６アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１２〜２６アルキルであってもよい。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖並びに分枝鎖）及びヘキシル（直鎖並びに分枝鎖）が挙げられる。好適なＣ１〜８アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖並びに分枝鎖）、ヘキシル（直鎖並びに分枝鎖）、ヘプチル（直鎖並びに分枝鎖）及びオクチル（直鎖並びに分枝鎖）が挙げられる。非置換Ｃ１〜３０アルキルの例としては、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）８ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２ＣＨ３及び−（ＣＨ２）２４ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
アルキルと同様に、アルケニルは、２〜３０個の炭素を有する長いアルケニル、２〜１２個の炭素原子を有する中間アルケニル、又は２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ２〜３０アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ２〜１６アルケニルであってもよい。更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１８アルケニルであってもよい。なお更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ２０〜３０アルケニルであってもよい。非置換Ｃ２〜３０アルケニルの例としては、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）９ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２及び−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、飽和又は不飽和脂肪酸の脂肪族尾部であり得る。一例として、Ｒ１１は、カプリル酸
【化３２】
2020520366.tif 000034
の脂肪尾部であり得る。カプリル酸のこの例では、脂肪族尾部は太字であり、イタリック体である。飽和又は不飽和脂肪酸が式（Ｉｔ）の化合物の一部となると、飽和又は不飽和脂肪酸のカルボン酸の炭素は、太字で下線を付した
【化３３】
2020520366.tif 000035
の炭素となる。例えば、Ｒ１１がカプリル酸の脂肪族尾である場合、式（Ｉｔ）の化合物は、以下の構造：
【化３４】
2020520366.tif 000036
を有することができる。好適な飽和又は不飽和脂肪酸の非限定的なリストは、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、リノール酸、オレイン酸、リノレライジン酸（linoleiaidic acid）、エライジン酸、α−リノレン酸、バクセン酸、アラキドン酸、
エルカ酸、エイコサペンタエン酸、（Ｅ）−８−メチルノン−６−エン酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸である。
【０１７０】
式（Ｉｔ）のいくつかの実施形態では、ｐ１７は、０であり得る。他の実施形態では、各ＸＳは重水素であってもよく、ｐ１７は６であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＳは重水素であってもよく、ｐ１７は５であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＳは重水素であってもよく、ｐ１７は４であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＳは、重水素であってもよく、ｐ１７は３であってもよい。他の実施形態では、各ＸＳは重水素であってもよく、ｐ１７は２であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＳは重水素であってもよく、ｐ１７は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＳはクロロであってもよく、ｐ１７は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＳはクロロであってもよく、ｐ１７は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＳはクロロであってもよく、ｐ１７は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＳはクロロであってもよく、ｐ１７は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＳはクロロであってもよく、ｐ１７は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＳはクロロであってもよく、ｐ１７は１であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＳはフルオロであってもよく、ｐ１７は６であってもよい。他の実施形態では、各ＸＳはフルオロであってもよく、ｐ１７は５であってもよい。更なる他の実施形態では、各ＸＳはフルオロであってもよく、ｐ１７は４であってもよい。なお更なる他の実施形態では、各ＸＳはフルオロであってもよく、ｐ１７は３であってもよい。いくつかの実施形態では、各ＸＳはフルオロであってもよく、ｐ１７は２であってもよい。他の実施形態では、各ＸＳ
はフルオロであってもよく、ｐ１７は１であってもよい。
【０１７１】
式（Ｉｔ）のいくつかの実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１０は水素とすることはできない。他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１０は重水素とすることができない。更なる他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１０は重水素とすることができない。なお更なる他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１０はヒドロキシとすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１０は、非置換Ｃ１〜８アルキルとすることができない。他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１０は、非置換Ｃ３〜２０シクロアルキル、又は非置換Ｃ３〜８シクロアルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１０は、非置換Ｃ１〜８ハロアルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１１は水素とすることができない。他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１１は重水素とすることができない。更なる他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１１はハロゲンとすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１１は、この段落に記載されるものなどの非置換Ｃ１〜３０アルキルとすることができない。他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１１は飽和脂肪酸の脂肪族尾部とすることができない。いくつかの実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１１は、この段落に記載されるものなどの非置換Ｃ２〜３０アルケニルとすることができない。他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１１は不飽和脂肪酸の脂肪族尾部とすることができない。更なる他の実施形態では、ｐ１７が０である場合には、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜８ハロアルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ１〜６アルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、Ｒ１０はハロゲンとすることができない。更なる他の実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ１〜８ハロアルキルとすることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜６アルキルとすることができない。他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜８ハロアルキルとすることができない。更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１７アルケニルとすることができない。なお更なる他の実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１９アルケニルとすることができない。好適なハロゲン基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが挙げられる。非置換Ｃ１〜３０アルキルの例としては、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）８ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２ＣＨ３及び−（ＣＨ２）２４ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。非置換Ｃ２〜３０アルケニルの例としては、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）９ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２及び−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。好適なＣ３〜２０シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。好適なＣ１〜８アルキル
基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖並びに分枝鎖）、ヘキシル（直鎖並びに分枝鎖）、ヘプチル（直鎖並びに分枝鎖）及びオクチル（直鎖並びに分枝鎖）が挙げられる。好適なＣ１７アルケニル基の例としては、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３が挙げられるが、これに限定されない。好適なＣ１９アルケニル基の例としては、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉｔ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物、
【化３５】
2020520366.tif 000037
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上できない。
【０１７２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）及び（Ｉｓ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の各々のうちの少なくとも２つは、それぞれ、フルオロとすることができない。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）及び（Ｉｓ）の他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の各々のうちの３つは、それぞれ、フルオロとすることができない。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）及び（Ｉｓ）の更なる他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の各々のうちの少なくとも２つは、それぞれ、クロロとすることができない。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）及び（Ｉｓ）のなお更なる他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の各々のうちの３つは、それぞれ、フルオロとすることができない。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｐ）、（Ｉ
ｑ）、（Ｉｒ）及び（Ｉｓ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の各々は、それぞれ独立して、重水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、フルオオ又はクロロであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の各々のうちの少なくとも２つは、それぞれ、フルオロ又はクロロである。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）及び（Ｉｓ）の他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の各々は、それぞれ独立して、水素、重水素、フルオオ又はクロロであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４の各々のうちの少なくとも２つは、それぞれ、フルオロ又はクロロである。
【０１７３】
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）及び（Ｉｓ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ５Ｅ、Ｒ５Ｆ、Ｒ５Ｇ、Ｒ５Ｈ、Ｒ５Ｊ、Ｒ５Ｋ及びＲ５Ｌの各々は、それぞれ、水素とすることはできない。式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）及び（Ｉｓ）の他の実施形態では、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｄ、Ｒ５Ｅ、Ｒ５Ｆ、Ｒ５Ｇ、Ｒ５Ｈ、Ｒ５Ｊ、Ｒ５Ｋ及びＲ５Ｌの各々は、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの非置換Ｃ１〜４アルキルとすることはできない。
【０１７４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）のいくつかの実施形態では、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、ｐ５、ｐ６、ｐ７、ｐ８、ｐ９、ｐ１０、ｐ１１、ｐ１２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５、ｐ１６及びｐ１７の各々は、それぞれ０とすることはできない。
【０１７５】
式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａが−Ｃ（Ｘ１６）３である場合には、Ｘ１６のうちの少なくとも２つは、フルオロとすることができない。式（Ｉｅ）の他の実施形態では、Ｒ４ａが−Ｃ（Ｘ１６）３である場合には、−Ｃ（Ｘ１６）３は、−ＣＦ３とすることができない。式（Ｉｅ）の更なる他の実施形態では、Ｒ４ａが−Ｃ（Ｘ１６）３である場合には、Ｘ１６のうちの少なくとも２つは、クロロとすることができない。式（Ｉｅ）のなお更なる他の実施形態では、Ｒ４ａが−Ｃ（Ｘ１６）３である場合には、−Ｃ（Ｘ１６）３は、−ＣＣｌ３とすることができない。式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４ｂが−Ｃ（Ｘ１６）３である場合には、Ｘ１６のうちの少なくとも２つは、フルオロとすることができない。式（Ｉｅ）の他の実施形態では、Ｒ４ｂが−Ｃ（Ｘ１６）３である場合には、−Ｃ（Ｘ１６）３は、−ＣＦ３とすることができない。式（Ｉｅ）の更なる他の実施形態では、Ｒ４ｂが−Ｃ（Ｘ１６）３である場合には、Ｘ１６のうちの少なくとも２つは、クロロとすることができない。式（Ｉｅ）のなお更なる他の実施形態では、Ｒ４ｂが−Ｃ（Ｘ１６）３である場合には、−Ｃ（Ｘ１６）３は、−ＣＣｌ３とすることができない。
【０１７６】
式（Ｉｍ）、（Ｉｎ）及び（Ｉｏ）のいくつかの実施形態では、各Ｘ８、各Ｘ９及びＸ１０は、それぞれ、重水素又はクロロであってもよい。式（Ｉｍ）、（Ｉｎ）及び（Ｉｏ）の他の実施形態では、各Ｘ８、各Ｘ９及びＸ１０は、それぞれ、重水素又はフルオロであってもよい。更なる他の実施形態では、各Ｘ８、各Ｘ９及びＸ１０のうちの２つ以上は、それぞれ、フルオロである。例えば、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０のうちの２、３、４、又は５個は、それぞれ、フルオロである。なお更なる他の実施形態では、各Ｘ８、各Ｘ９及びＸ１０のうちの２つ以上は、それぞれ、クロロである（例えば、Ｘ８、Ｘ９及びＸ１０のうちの２、３、４、又は５個は、それぞれ、クロロである）。いくつかの実施形態では、
Ｘ８及びＸ９がそれぞれ取り付けられている環は、完全にフッ素化され得ない。他の実施形態では、Ｘ８及びＸ９がそれぞれ取り付けられている環は、完全に塩素化され得ない。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、フルオロとすることはできない。他の実施形態では、Ｘ１０は、クロロとすることはできない。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、下記：
【化３６】
2020520366.tif 000038
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択することはできない。
方法
【０１７８】
本明細書で企図される様々な化合物は、当業者に既知の様々な経路によって既知の出発物質から得ることができる。いくつかの好適な経路は、実施例及び以下の参考文献に示されている：Ｒａｄｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０）７５：５９４１−５９５２；米国特許公開第２００８／０２８７４６８号（２００７年１０月１１日出願）；国際公開第２００２／０５９０８３号（２００１年１０月２３日出願）；Ｎｉｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５）２２：９６１−９６３；国際公開第２００５／０００８１０号（２００４年６月２２日出願）；国際公開第２００７／０３６７３３号（２００６年９月２９日出願）；Ｌｅｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）４１：９８８−９９５；国際公開第２０１０／０１７０４７号（２００９年７月２７日出願）；国際公開第２０１３／０３３０５９号（２０１２年８月２８日出願）。塩は、当業者に既知の方法を使用して形成することができ、例えば、アミンを好適な酸（ＨＣｌなど）と反応させることによって形成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／又は（Ｉｔ）の化合物）の薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩であり得る。
【０１７９】
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関する。
【０１８０】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示の１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、特定の意図した投与経路に合わせて調整される。
【０１８１】
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
【０１８３】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさを増加させるために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物の溶解のための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などであるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
【０１８４】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定することなく、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される本質的に不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
【０１８５】
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者自身に、あるいは医薬組成物が併用療法としての他の活性成分、若しくは担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと混合される医薬組成物中で投与され得る。適切な製剤化は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。
【０１８６】
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
【０１８７】
経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。
【０１８８】
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤中で化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物を投与することができる。更に、標的薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与し得る。リポソームは、臓器によって選択的に標的化され、かつ取り込まれる。例えば、呼吸器感染を標的化するための鼻腔内又は肺内送達が望ましい場合がある。
【０１８９】
組成物は、望ましい場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスは、投与に関する説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体で製剤化される、本明細書に記載の化合物を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
【０１９０】
使用方法
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含むことができる疾患又は状態を治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、対象の中枢神経系及び／又は末梢神経系の細胞を、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる疾患又は状態を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、アセトアミノフェン及び／又はＮＳＡＩＤに応答する疾患又は状態を発症するリスクがあり得る。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）及び／又は神経損傷のうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、対象は術後である場合があり、術後疼痛を有するか、又は実際に発症した術後疼痛を有すると
考えられる。いくつかの実施形態では、対象は、急性疼痛の治療を必要とする場合があり、急性疼痛を有するか、又は実際に発症した急性疼痛を有すると考えられる。いくつかの実施形態では、対象は、慢性疼痛の治療を必要とする場合があり、慢性疼痛を有するか、又は実際に発症した慢性疼痛を有すると考えられる。いくつかの実施形態では、対象は、神経因性疼痛の治療を必要とする場合があり、神経因性疼痛を有するか、又は実際に発症した神経因性疼痛を有すると考えられる。治療の必要性を判定するための基準は、対象による指示及び／又は施術者に既知の他のベースからの潜在的な状態（複数可）に基づくことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、例えば、予防的に、疼痛（例えば、術後疼痛）に対して予防的に提供する（例えば、投与する）ことができる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、中枢神経系内の細胞、例えば、脳及び／又は脊髄に接触し、それによって本明細書に記載される疾患又は状態を治療することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、末梢神経系内の細胞、例えば、脳及び脊髄の外側の神経節及び／又は神経系に接触し、それによって本明細書に記載される疾患又は状態を治療することができる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、ＴＲＰ（一過性受容体電位）チャネル調節因子（ＴＲＰＶ１及び／又はＴＲＰＡ１など）と接触し、それによって本明細書に記載される疾患又は状態を治療することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、カンナビノイド受容体調節因子（ＣＢ１及び／又はＣＢ２など）と接触し、それによって本明細書に記載される疾患又は状態を治療することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、セロトニン受容体（例えば、５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５、５ＨＴ６及び／又は５ＨＴ７）と接触し、その活性を調節し、それによって本明細書に記載される疾患又は状態を治療することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、アナンダミド再取り込み阻害剤として作用し、それによって本明細書に記載される疾患又は状態を治療することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）のための基質であることができ、それによって本明細書に記載される疾患又は状態を治療することができる。
【０１９３】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、概して、急性疼痛並びに慢性疼痛及び神経因性疼痛、並びにアセトアミノフェンが処方される任意の疼痛を含む、いずれかの病因の疼痛を治療する方法に関する。疼痛の例としては、術後（post-surgical）疼痛；術後
（post-operative）疼痛（歯痛を含む）；片頭痛；頭痛及び三叉神経痛；火傷、創傷及び／又は腎臓結石に関連する疼痛；外傷（外傷性頭部損傷を含む）に関連する疼痛；神経因性疼痛（例えば、中枢及び末梢疼痛）；筋骨格障害に関連する疼痛；挫傷；捻挫；挫傷；骨折；筋肉痛；侵害受容性疼痛（例えば、関節リウマチ及び変形性関節炎の疼痛）；膀胱炎；内臓痛（膵炎、炎症性腸疾患、及び内臓痛など）；強直性脊椎炎；血清反応陰性（非リウマチ性）関節痛；非関節性リウマチ及び関節周囲障害；並びに混合疼痛が挙げられる。中枢疼痛としては、脳卒中後疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、脊髄損傷、片頭痛、及びＨＩＶ関連神経因性疼痛が挙げられる。末梢疼痛としては、ヘルペス後神経痛及び糖尿病性神経障害が挙げられる。混合疼痛としては、癌に関連する疼痛（「突破痛」及び末期癌に関連する疼痛）、腰痛及び線維筋痛が挙げられる。炎症性成分による疼痛の例（上記のいくつかのものに加えて）としては、リウマチ痛、粘膜炎に関連する疼痛、及び月経困難症に関連する疼痛が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、術後疼痛を治療又は予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、癌性疼痛又は癌を有する対象に関連する疼痛を治療又は予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び／又は組成物は、変形性関節症及び／又は関節リウマチ性疼痛を治療又は予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法及び／又は組成物は、片頭痛を治療又は予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、腰痛及び／又は線維筋痛を治療又は予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び／又は組成物は、手術、外傷、変形性関節炎、関節リウマチ、腰痛、線維筋痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、及び複合性局所疼痛症候群に関連する疼痛から選択される疼痛を治療又は予防するために使用することができる。疼痛に関する追加的な情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ，Ｉ．，「Ｐａｉｎ  ｍａｒｋｅｔ」（２０１０）９（８）：５８９−５９０に提供されている。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、疼痛及び／又は発熱（例えば、成人、小児及び／又は乳児において、並びにネコ、イヌ、又はウマなどの動物を治療するための動物の健康維持において）を治療又は予防するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「乳児」は、１歳又はそれよりも若いヒトであり、「小児」は、１歳を超えて１７歳までのヒトあり、「成人」は、１８歳以上のヒトである。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を使用して、様々なかつ異なる程度の疼痛を治療することができる。いくつかの実施形態では、疼痛は、急性疼痛（例えば、成人、小児、及び／又は乳児の整形外科手術などの手術後の急性疼痛）であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛（例えば、数日間、数週間、数ヶ月間、又は数年間持続する疼痛、及び任意に、創傷、外傷、手術、又は疾患の発症などの初期事象後の疼痛）であり得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬
学的に許容される塩を、エンドトキシン誘発性発熱（例えば、成人、小児、及び／又は乳児におけるエンドトキシン誘発性発熱）などの発熱を治療及び／又は予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、発熱は、微熱、中程度の発熱、高発熱、及び超高熱症の発熱から選択することができる。いくつかの実施形態では、発熱は、Ｐｅｌ−Ｅｂｓｔｅｉｎ型熱、稽留熱、間欠熱、及び弛張熱から選択することができる。
【０１９６】
本明細書に記載されるように、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、様々な対象において使用することができる。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。他の実施形態では、対象は、ネコ、イヌ、又はウマなどの動物であり得る。本明細書に記載されるように、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、医師及び／若しくは獣医によって適宜投与することができる。
【０１９７】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、鎮痛の始まりを遅延させることを、それを必要とする対象において行う方法に関し、本方法は、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含むことができ、これが、５分超、又は１０分、又は１５分、又は３０分、又は１時間、又は２時間、又は３時間、又は４時間、又は６時間、又は８時間、又は１０時間、又は１２時間、又は１８時間、又は２４時間まで薬物の作用を遅延させる。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、鎮痛の始まりを遅延させることを、それを必要とする対象において行う方法に関し、本方法は、対象の中枢神経系及び／又は末梢神経系の細胞を、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができ、これが、５分超、又は１０分、又は１５分、又は３０分、又は１時間、又は２時間、又は３時間、又は４時間、又は６時間、又は８時間、又は１０時間、又は１２時間、又は１８時間、又は２４時間まで薬物の作用を遅延させる。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、早期／急性期（０〜１０分）においてアセトアミノフェンよりも疼痛の大きな低減又は予防を提供し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、後期／強直期（１０〜３５分）においてアセトアミノフェンよりも大きな疼痛の低減又は予防を提供し得る。
【０１９９】
本明細書に記載されるように、本明細書に記載の化合物を使用することの様々な利点が存在し得る。このような利点の例としては、改善された有効性、対象の身体による耐性、炎症性鎮痛特性、変形性関節症鎮痛特性、瘢痕鎮痛特性、及び神経因性鎮痛特性が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物は、より長い代謝半減期、例えば、ＡＰＡＰ及び本明細書に記載の化合物の両方が同じ経路及び濃度で投与される場合、
ＡＰＡＰと比較してより長い代謝半減期を有し得る。更なる利点としては、ＮＳＡＩＤ、ＡＰＡＰ及びオピオイドに関連する１つ以上の副作用を最小化及び／又は回避しながら、本明細書に記載されるものなどの、同等又は改善された特性を含み得る。例えば、当業者であれば、本明細書に記載の化合物は、ＣＯＸ受容体の阻害及び／又はオピエート受容体の活性化に関連する１つ以上の望ましくない副作用を回避することができ、オピオイドと比較して、乱用又は嗜癖の可能性が低くなり得、オピオイドと比較して鎮痛力価の喪失の可能性が低くなり得ることを理解するであろう。更なる利点としては、本明細書に記載のより低い投与量の化合物が挙げられ、ここで、より低い投与量は、既知のＮＳＡＩＤ、ＡＰＡＰ又はオピオイドを使用して達成される同じ特性と比較して、炎症性鎮痛特性、変形性関節症の鎮痛特性、瘢痕鎮痛特性、及び／又は神経因性鎮痛特性などの同等又は改善された特性を達成する。例えば、本明細書に記載の化合物は、セロキシブなどのＮＳＡＩＤと比較して、同等又は改善された変形性関節症の鎮痛特性を有することができる。
【０２００】
更に、当業者であれば、記載される化合物は、アセトアミノフェンのＮＡＰＱＩ代謝産物に関連する負の副作用の多くを回避することを理解するであろう。本明細書に記載されるように、アセトアミノフェンは、肝臓毒性に結びつく反応性代謝産物、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を形成することができる。アセトアミノフェンは、シトクロムＰ４５０酵素により代謝的に活性化されてＮＡＰＱＩを形成し、ＮＡＰＱＩＩは内因性グルタチオン（ＧＳＨ）を枯渇させる。内因性グルタチオンの枯渇は、細胞を酸化損傷に対して脆弱にする。ＮＡＰＱＩの形成は、アセトアミノフェンのフェノール又はアニリン環の結果である。アセトアミノフェンとは異なり、本出願の化合物は、フェノール又はアニリン環を含まず、ビシクロ［１．１．１］ペンタンのいずれかの末端（すなわち、１又は３位）において、二重結合（カルボニル又はイミン基など）を介して置換基を連結することは不可能である。結果として、当業者であれば、本明細書に記載される化合物が反応性代謝産物ＮＡＰＱＩを形成することを予測しないであろう。
【０２０１】
本明細書に記載されるように、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、様々な方法によって投与することができる。本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて、投与は、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間以上、又は任意の中間時間にわたる、注射、注入及び／又は静脈内投与によることができる。このような投与は、いくつかの状況において、オピエートの投与の必要性を代替するか、又は有意に低減することができる。本明細書に記載されるいくつかの方法は、それを必要とする対象への、例えば、ボーラス投与量において、又は分、時間若しくは日にわたる注入によるいずれかで、術後又は他の急性若しくは慢性の疼痛を管理するために対象への静脈内投与を含み得る。本明細書に記載される他の方法としては、それを必要とする対象への、例えば、術後疼痛、又は他の急性疼痛若しくは慢性疼痛を管理するために対象への経口、静脈内及び／又は腹腔内投与を含むことができる。
【０２０２】
本明細書に記載される他の実施形態は、疼痛を管理又は治療のための療法を、それを必要とする対象において選択するための方法に関し、方法は、対象が疼痛療法からの肝毒性のリスクがあるかどうかを評価することと、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む治療法を選択することで、かかるリスクを低減又は排除することとを含み得る。本方法は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述
のいずれかの薬学的に許容される塩を含む、選択された療法を提供することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、病院又は他のケア施設（例えば、老人ホーム）における疼痛管理において有意な利益であり得る。
【０２０３】
本明細書で使用される場合、「予防する」及び「予防する」という用語は、対象が疼痛及び／又は発熱を経験していない及び／又は発症してないことを意味する。予防の形態の例としては、手術を受ける対象への予防的投与が挙げられる。
【０２０４】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾患又は状態の任意の望ましくない徴候又は症状の任意のある程度までの緩和は、治療及び／又は療法と見なすことができ、例えば、疼痛及び／又は発熱の重症度は、対象が化合物を投与／受容されていない場合の痛み及び／又は発熱の重症度と比較して少ない。更に、治療は、対象の健康又は外観の全体的な感覚を悪化させ得る行為を含む可能性がある。
【０２０５】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、指示された生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物は、疾患の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
【０２０６】
治療で使用するために必要とされる化合物、又はその活性塩若しくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけではなく、投与経路、治療されている状態の性質、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断によるであろう。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵襲性の疾患又は状態を効果的かつ積極的に治療するために、上記の、好ましい投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。
【０２０７】
しかしながら、一般に、好適な用量は多くの場合、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たりレシピエントの体重の約１０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲内であってもよい。
【０２０８】
化合物は、単位剤形で投与されてもよく、例えば、単位剤形当たり１〜２０００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、又は５〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０２０９】
所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよ
い。部分用量自体は、例えば、多くの別個の大まかに間隔が置かれた投与に更に分割されてもよい。
【０２１０】
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有用な用量は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。このような比較は、アセトアミノフェンなどの確立された鎮痛薬に対して行うことができる。
【０２１１】
投与量及び間隔は、調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、
ＭＥＣ）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、各化合物に対して異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが血漿濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０〜９０％の期間、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
【０２１２】
主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする病態の重症度並びに投与経路によって変動する。病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、動物の健康及び獣医学で使用されてもよい。
【０２１３】
本明細書に開示の化合物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性を評価できる。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒物学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又は養生法を選択するための最先端の技術によって導かれ得る。
【０２１４】
組み合わせ薬物
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の１つ以上の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容され
る塩は、単独で、又は別の薬物（複数可）と組み合わせて提供され得る。いくつかの実施形態では、他の薬物（複数可）はオピオイド鎮痛剤であり得る。既知のオピオイド鎮痛剤のいずれも、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせることができる。非限定的な例として、このようなオピオイド鎮痛剤としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、メタドン、ペンタゾシン、スフェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、トラマドール、メプタジノール、ブプレノルフィン、ジピパノン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルフォン、タペンタドール、プロポキシフェン及びヒドロモルフォンが挙げられる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、以下の例示的なオピオイド１〜２０ｍｇのヒドロコドン（酒石酸水素ヒドロコドンなど）、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、又は１０ｍｇのヒドロコドン若しくはその塩；又は１〜２０ｍｇのオキシコドン、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、又は１０ｍｇのオキシコドン若しくはその塩（塩酸塩など）のうちの１つと組み合わせて、剤形（例えば、経口剤形、静脈内剤形及び／又は腹腔内剤形）で提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の量は、約２０〜約２０００ｍｇ、例えば２０±０．５〜２０００±５ｍｇの範囲であり得る。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせることができる。非限定的な例として、このようなＮＳＡＩＤとしては、セレコキシブ、ケトロラク、ケトプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム、並びに前述の薬学的に許容される塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−２阻害剤であり得る。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、以下の例示的なＮＳＡＩＤ：１０〜１０００ｍｇのイブプロフェン、例えば、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は７５０ｍｇのイブプロフェン若しくはその塩；１００〜１０００ｍｇのナプロキセン、例えば、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は７５０ｍｇのナプロキセン若しくはその塩（ナトリウム塩など）；１００〜１０００ｍｇのケトロラク、例えば、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は７５０ｍｇのケトロラク若しくはその塩；１００〜１０００ｍｇのケトプロフェン、例えば、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は７５０ｍｇのケトプロフェン若しくはその塩；又は１０〜１０００ｍｇのセレコキシブ、例えば１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００
ｍｇ、又は７５０ｍｇのセレコキシブ若しくはその塩のうちの１つと組み合わせて、剤形（例えば、経口剤形、静脈内剤形及び／又は腹腔内剤形）で提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の量は、約２０〜約２０００ｍｇ、例えば２０±０．５〜２０００±５ｍｇの範囲内であり得る。
【０２１８】
他の組み合わせとしては、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と、ブタルビアール、コデイン、ジヒドロコデイン、及び／又はアスピリンとの組み合わせが挙げられる。他の薬物（複数可）は、当業者に既知の及び／又は本明細書に記載の経路を使用して提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と、別の薬物（複数可）とを同じ剤形で提供することができる。他の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と、別の薬物（複数可）とは、別個の剤形で提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と、別の薬物（複数可）とは、同じ経路で（例えば、両方とも静脈内で）、又は異なる経路で（例えば、一方が経口で、他方が腹腔内で）あってもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、別の薬物（複数可）（オピエートなど）の前に提供することができる。他の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、別の薬物（複数可）（オピエートなど）と同時に提供することができる。更なる他の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、別の薬物（複数可）（オピエートなど）の後に提供することができる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と、オピオイド鎮痛剤との組み合わせは、疼痛を相乗的に緩和することができる。いくつかの実施形態では、疼痛の相乗的な緩和は、オピオイドの使用を低減することができる。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と、オピオイド鎮痛剤との組み合わせを、対象に投与することを含むことができる、疼痛を管理、治療及び／
又は軽減する方法に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、疼痛管理におけるオピオイド使用を低減する方法に関し、この方法は、ある量のオピオイド鎮痛剤と組み合わせて、ある量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含むことができ、組み合わされるオピオイド鎮痛剤の量は、オピオイド鎮痛剤が単独で投与されるとき、ほぼ同じレベルの疼痛管理を達成するのに必要なオピオイド鎮痛剤の量よりも少ない。疼痛管理を評価するための既知の方法は、当業者に既知であり、例えば、疼痛評価ツールが知られている。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、オピオイド依存性のリスクを減少させる方法に関し、この方法は、ある量のオピオイド鎮痛剤と組み合わせて、ある量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含むことができ、組み合わされるオピオイド鎮痛剤の量は、オピオイド鎮痛剤が単独で投与されるとき、ほぼ同じレベルの疼痛管理を達成するのに必要なオピオイド鎮痛剤の量よりも少ない。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、疼痛及び／又は発熱を治療するとともにオピオイド依存性を治療するための方法に関し、この方法は、ある量のオピオイド鎮痛剤と組み合わせて、ある量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含むことができる。
【実施例】
【０２２０】
更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示され、それらは、特許請求の範囲を決して限定しない。
【０２２１】
化合物
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）の化合物、並びに前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、表１に例示的に提供され、本明細書に提供される詳細によってガイドされるとき、本明細書に記載される技術及び／又は当該技術分野において当業者に既知の技術を含む様々な方法で調製することができる。例えば、表１に示された式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を、以下の実施例で記載されるように調製することができる。当業者は、表１に示される多くの構造が立体特異的ではなく、及び／又は満たされていない原子価を有するものとして図示され、したがってラセミ化合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び／又は重水素化体を含む、同位体及び／又は立体化学変異体に一般的であり、それらは、本明細書に提供の助言に従って調製され得ることを理解するであろう。
【表１】
2020520366.tif 000039
【０２２２】
実施例１
３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１）
【化３７】
2020520366.tif 000040
３−（メトキシカルボニル）ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（７０．０ｇ、４１１ｍｍｏｌ）を、乾燥した１ＬのＲＢＦに添加し、Ｎ２下、４００ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。塩化オキサリル（３４．８ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１滴の乾燥ＤＭＦを添加した。反応物を室温（ｒｔ）で一晩撹拌し、ＮＭＲにより完全に決定した。溶媒を真空下で除去した。１００ｍＬの乾燥トルエンを添加し、真空下で除去した。メチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（７８．０ｇ、４１１ｍｍｏｌ）を合計４００ｍＬのＤＣＭに溶解し、カニューレを介して添加漏斗に移した。２００ｍＬのＤＣＭを、Ｎ２下で、乾燥した２ＬのＲＢＦに添加した。ＤＣＭを０℃に冷却し、ＮＨ３を溶液に１０分間バブリングした。メチル３−（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートのＤＣＭ溶液をＤＣＭ  ＮＨ３溶液にゆっくりと添加した。添加中、懸濁液にＮＨ３をバブリングし、添加が完了した後３０分間にわたってバブリングした。氷浴を外し、反応物を２時間撹拌し、ＮＭＲにより完了したと判定した。溶媒を除去し、固体を６００ｍＬのＥｔ２Ｏ中で１時間撹拌し、次いで濾過した。固体を乾燥させて、６０．９ｇ（８８％）のメチル３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート１−１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）。
【０２２３】
化合物１−１（３５．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させた。五硫化リン（２２．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間撹拌し、完了を粗生成物のＮＭＲにより判定した。固体を濾過により除去した。沈殿物をＴＨＦ中に再懸濁し、再度濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、灰白色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ中に撹拌しながら懸濁し、濾過し、高真空下で乾燥させて、１９ｇ（４９％）のカルバモチオイルビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート１−２を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １８６．０［Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
化合物１−２（５．１１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（６．９５ｇ、８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁した。２０ｍＬのＥｔＯＨ中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（７．９０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより、反応が完了したと判定した。溶媒を除去し、残渣を７５ｍＬの水と７５ｍＬのＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル３−（イミノ（（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）チオ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート１−３を灰白色固体として得た。
【０２２５】
化合物１−３（８．１５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（７．６９ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。フラスコを０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（４．９９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。浴を取り外し、反応物を室温まで２時間にわたって撹拌し、ＬＣＭＳにより、反応が完了したと判定した。反応物を濃
縮し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、８ｇの橙色固体を得た。化合物を５０ｍＬのヘプタンから再結晶化させて、６．１２ｇ（８０％）のメチル３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート１−４を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７８．０［Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
化合物１−４（６．１０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を２２ｍＬのＴＨＦに溶解し、続いて２２ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨに溶解した。反応物を２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより、完了したと判定した。ＴＨＦを除去し、溶液を０℃に冷却し、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌで約３に調整した。混合物を冷蔵庫内で一晩静置させ、次いで濾過した。灰白色固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。化合物を高真空下で一晩乾燥させて、５．１９ｇ（９０％）のメチル３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１−５を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６４．０［Ｃ１０Ｈ８Ｆ３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
化合物１−５（５．１９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、１：１の比のトルエン：ｔ−ＢｕＯＨの６６ｍＬ中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（５．５０ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（４．６７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応物を１時間撹拌し、８ｇの４Åモレキュラーシーブを添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。化合物が灰白色固体になるまで溶媒を除去した。化合物を８０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、６．６ｇのベージュ色の固体を得て、これを９０ｍＬのヘプタン中に懸濁させ、固体の全てが溶解するまで穏やかに加熱した。溶液を注意深く沸騰させて濃縮し、溶媒体積を減少させた。冷却時に、固体を濾過により除去した。化合物を高真空下で乾燥させて、５．８９ｇ（８９％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバメート１−６を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１［Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
化合物１−６（５．５２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。ＴＦＡ（１２．６ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、反応物を１．５時間撹拌し、ＬＣＭＳにより、完了したと判定した。反応物を濃縮し、１２ｍＬのＥｔ２Ｏ中、２ＭのＨＣｌを添加した。混合物を５分間撹拌した後、溶媒を除去した。ＨＣｌの添加を２回繰り返した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中、２Ｎ、１２ｍＬ）を添加し、続いて２０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。混合物を激しく撹拌し、濾過した。固体を高真空オーブン内で一晩乾燥させて、４ｇの灰白色固体を得た。化合物を１０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、約５ｍＬのＥｔＯＨを沸騰させて蒸発させた。混合物を室温に冷却し、得られた結晶を濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。化合物を高真空下で一晩乾燥させて、３．４１ｇ（７６％）の化合物１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ、３Ｈ）、８．４９−８．４８（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３５．０［Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例２
３−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２）
【化３８】
2020520366.tif 000041
無水ＥｔＯＨ（４５．６ｍＬ）中のメチル３−カルバモチオイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（８．４５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５．７５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３−ブロモ−１，１，１−トリブタン−２−オン（１６．７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を、完了するまで８０℃に加熱した（約２時間）。混合物を室温に冷却し、濃縮して、半固体として粗中間体を得た。粗メチル３−（イミノ（（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン−２−イル）チオ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートを無水ＤＣＭ（７６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１２．７ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（８．３８ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌した後、追加のＥｔ３Ｎ（６．３６ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（６．４４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２．５時間継続した。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製して、１３．３ｇ（９７％）のメチル３−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２−１を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９２．０［Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ＴＨＦ（７３．０ｍＬ）及び水（１８．２ｍＬ）中の化合物２−１（１３．３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、完了するまで室温で撹拌させた（１時間）。溶液を元の体積の１／３まで濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１１．７ｇ（９２％）の３−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸２−２を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７８．０［Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
無水トルエン（１０５ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１０５ｍＬ）中の化合物２−２（１１．６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液を活性化３Åモレキュラーシーブで処理し、続いてＥｔ３Ｎ（１１．７ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１０．８ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した後、９０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を粘稠な琥珀色油状物として得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製して、１２．７ｇ（８７％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート２−３を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３４９．１［Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
無水ＤＣＭ（９１ｍＬ）中の化合物２−３（１２．７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（９１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、完了するまで室温で撹拌した（１時間）。溶液を濃縮して、淡黄色油状物を提供し、これを無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に再溶解し、撹拌しながらＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中、２ＮのＨＣｌで処理した。
直ちに白色沈殿物が形成され、撹拌が困難になった。混合物をＥｔ２Ｏで更に希釈し、効率的な撹拌を可能にした後、混合物を元の体積の１／４まで濃縮した。塩交換プロセスを繰り返した。Ｅｔ２Ｏ中の白色懸濁液を濾過し、生成物を回収し、多量のＥｔ２Ｏで洗浄し、９．９７ｇ（９６％）の化合物２を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、３Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４９．１［Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例３
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（３）
【化３９】
2020520366.tif 000042
Ｅｔ２Ｏ（３５．６ｍＬ）中の粉砕した削り屑状Ｍｇ（０．４７５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，２−ジブロモエタン（０．０４６ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．４９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。Ｍｇ金属の消費によって決定して形成が完了したら（約１時間）、グリニャール試薬を、室温でプロペラン（１８．０ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液をそれぞれ含有する３つの別個のバイアルに分割した。得られた混合物を密閉し、５０℃まで３日間加熱した後、懸濁液を０℃に冷却した。ＣＯ２（無水ＣａＳＯ４で乾燥させた）を、混合物に５分間バブリングした。混合物を室温に加温し、更に１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２１７ｇ（５％）の３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸３−１を、残留４−（トリフルオロメチル）安息香酸を含む半純粋黄色固体として得た。この生成物を更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）。
【０２３４】
化合物３−１（０．２１６ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２．１１ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（２．１１ｍＬ）に溶解した。混合物を、粉末３Åモレキュラーシーブ、Ｅｔ３Ｎ（０．２３５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＡ（０．２１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、９０℃に加熱し、一晩撹拌させた。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、０．０９１ｇ（３３％）のｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート３−２を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２２８．０［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ＥｔＯＡｃ（１．３７５ｍＬ）中の化合物３−２（０．０９０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ（１．３８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、完了するまで室温で撹拌した。得られた懸濁液を濃縮乾固させ、得られた固体を磨砕し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、４８ｍｇ（６７％）の化合物３を白色固体として
得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２２８．０［Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
実施例４
３−（４−メトキシフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（４）
【化４０】
2020520366.tif 000043
Ｅｔ２Ｏ（０．３４Ｍ）中のプロペラン（２０．４ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（６．９５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液で処理した。得られた混合物を密閉バイアル内で５０℃に加熱し、４日間撹拌させた。混合物を０℃に冷却し、ＣＯ２（無水ＣａＳＯ４で乾燥させた）を、混合物に５分間バブリングした。混合物を室温に加温し、更に１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で更に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．６２６ｇ（４１％）の３−（４−クロロフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸４−１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）。
【０２３７】
化合物４−１（４１３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（９．２７ｍＬ）中に溶解した。活性化３Å  ＭＳ（５００ｍｇ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（５１７μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（４８０μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で４時間撹拌した後、一晩加熱還流した。溶液を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、続いてＲＰＬＣ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−クロロフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート４−２（３００ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １９４．０［Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯ２−Ｃ５Ｈ９Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
オーブン乾燥したバイアルに、無水Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４．９５ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）、及び化合物４−２（０．１５０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアル瓶にＮ２を流し、次いで無水ＭｅＯＨ（０．１０３ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。別個のオーブン乾燥したバイアル瓶に、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（８．７２ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）を添加し、続いてジオキサン（１．０２ｍＬ）を添加した。懸濁液を約１分間撹拌し、均質な溶液を得た。次いで、Ｐｄ触媒を含有する溶液を、アリールクロリドを含有するバイアルに移し、得られた懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、０．１０２ｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−メトキシフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート４−３を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １８８．０［Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］
＋。
【０２３９】
ＥｔＯＡｃ（２．３８ｍＬ）中の化合物４−３（０．１３８ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＮのＨＣｌ（２．３８ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、完了するまで室温で撹拌した。完了したら、得られた懸濁液を濃縮乾固させ、得られた固体を磨砕し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、９９ｍｇ（９２％）の化合物４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４−８．５９（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １７３．１［Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ−ＮＨ３＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例５
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（５）
【化４１】
2020520366.tif 000044
Ｅｔ２Ｏ（６．６７ｍＬ）中の粉砕した削り屑状Ｍｇ（０．１７８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，２−ジブロモエタン（０．０１７ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、５ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏ中１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．９３２ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。Ｍｇ金属の消費によって決定して形成が完了したら（約１時間）、グリニャール試薬を、プロペラン（１８．２ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた混合物を密閉し、５０℃まで４日間加熱した後、懸濁液を０℃に冷却した。ＣＯ２（無水ＣａＳＯ４で乾燥させた）を、混合物に５分間バブリングした。混合物を室温に加温し、更に１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２７２ｇ（１６％）の３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸５−１をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）。
【０２４１】
トルエン（２．６６ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（２．６６ｍＬ）の混合物中の化合物５−１（０．２７２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末３Åモレキュラーシーブ、Ｅｔ３Ｎ（０．２９６ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＡ（０．２７５ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、９０℃に加熱し、一晩撹拌させた。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、０．１７３ｇ（５０％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート５−２を軟らかい黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １２８．１［Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ＥｔＯＡｃ（２．６４ｍＬ）中の化合物５−２（０．１７３ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＮのＨＣｌ（２．６４ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）で処理し、完了するまで室温で攪拌させた。完了したら、得られた懸濁液を濃縮乾固させ、得られた固
体を磨砕し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、０．１１０ｇ（７９％）の化合物５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、３Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １２８．１［Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例６
（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）グリシン塩酸塩（６）
【化４２】
2020520366.tif 000045
無水ＤＭＦ（５５．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（７．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１．６７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４．９７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、撹拌しながら室温に加温した。完了したら（２時間）、混合物を１０％クエン酸（約５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、Ｈ２Ｏ（約５０ｍＬ）で希釈した。反応物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９．４４ｇ（９３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）グリシネート６−１を粘稠な無色油状物として得て、これは、静置時に白色固体に固化した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６６．１［Ｃ１７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３−Ｃ５Ｈ８Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ＤＣＭ（３４．４ｍＬ）中の化合物６−１（９．４３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１７．２ｍＬ）で処理し、室温で３６時間撹拌させ、この時点で追加のＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。撹拌を更に２４時間、再び続けた。溶液を濃縮し、粗残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で緩衝されたＣ１８ＳｉＯ２、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）により精製して、白色の半固体として所望の生成物を得た。この材料をＥｔ２Ｏ中に懸濁させ、エーテル中２ＮのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を生成し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌで再度処理し、次いで再び濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、５．０７ｇ（８０％）の化合物６を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３９３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２１０．１［Ｃ８Ｈ１０Ｆ３ＮＯ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例７
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（７）
【化４３】
2020520366.tif 000046
０℃のＤＭＦ（１２８ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１２．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸（８．２３ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＡＴＵ（２６．８ｇ、７０．４
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩中撹拌した。混合物を元の体積の約１／３まで濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１０％のクエン酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、１４．０ｇ（８２％）の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド７−１を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２１０．１［Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０２４６】
無水ＤＣＭ（７０．２ｍＬ）中の化合物７−１（１４．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３５．１ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌させた。混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０．１％のギ酸で緩衝されたＣ１８ＳｉＯ２、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）により更に精製して、９．６７ｇ（８８％）の化合物７を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ  ｓ、ＯＨ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２１０．１［Ｃ８Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例８
Ｎ−エチル−３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（８）
【化４４】
2020520366.tif 000047
無水ＤＭＦ（３．９８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．２００ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．０４８ｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）を鉱油中の６０％分散液として添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、ヨードエタン（０．０７７ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、室温まで加温させ、攪拌を１．５時間続けた。混合物を１０％クエン酸で慎重にクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、０．１２５ｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート８−１の所望の生成物を軟固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １８０．１［Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ＥｔＯＡｃ（２．２４ｍＬ）中の化合物８−１（０．１２５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＮのＨＣｌ（２．２４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）で処理し、完了するまで室温で攪拌させた。混合物を濃縮し、得られた白色固体をＥｔ２Ｏで磨砕して、８４．６ｍｇ（８８％）の化合物８を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、２Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １８０．１［Ｃ８Ｈ１２Ｆ３Ｎ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例９
２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール塩酸塩（９）
【化４５】
2020520366.tif 000048
無水ＤＭＦ（３．９８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．２００ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．０４８０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を鉱油中の６０％分散液として添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２−ブロモエトキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（０．２０５ｍＬ、０．９５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、室温まで加温させ、更に１時間攪拌した。混合物を１０％クエン酸で慎重にクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、０．１９６ｇ（６０％）のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン９−１を透明な無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１０．２［Ｃ１９Ｈ３４Ｆ３ＮＯ３−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２５０】
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物９−１（０．１９６ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌させた。溶液を濃縮し、得られた残渣をＥｔ２Ｏ（約１ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のＨＣｌの２Ｎ溶液を添加して、白色の沈殿物を生成し、これをＥｔ２Ｏで磨砕して、１０４ｍｇ（９４％）の化合物９を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、内部標準としてＤＤＳ  Ｎａ塩を有するＤ２Ｏ）δ３．８５−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １９６．１［Ｃ８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例１０
３−（４−クロロフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１０）
【化４６】
2020520366.tif 000049
ＥｔＯＡｃ（５．１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−クロロフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、５．１１ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２日間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣固体をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で磨砕した。沈殿物を濾過により回収し、濾過ケークをＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空下で乾燥させて、化合物１０（２２７ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １９４．０［Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例１１
３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１１）
【化４７】
2020520366.tif 000050
トルエン（７３．５ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（７３．５ｍＬ）の混合物中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（５．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末３Åモレキュラーシーブ、Ｅｔ３Ｎ（８．１９ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．６１ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、９０℃に加熱し、一晩撹拌させた。混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、４．５６ｇ（６４％）のメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバメート１１−１を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １４２．１［Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２５３】
０℃でのＴＨＦ（２１．１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２１．１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２１．１ｍＬ）中の化合物１１−１（３．０５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮してＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去し、次いで水で５０ｍＬに希釈した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１１−２（２．５６ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １２８．０［Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４−Ｃ５Ｈ９Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２５４】
Ｅｔ２Ｏ（２２．２ｍＬ）中の化合物１１−２（１．０１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、４．９０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。室温まで加温したとき、反応物をＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アセチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート１１−３（５２２ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １２６．１［Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３−Ｃ５Ｈ９Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ＤＭＦ（３．３３ｍＬ）中の化合物１１−３（３７６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６６μＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。２時間後、更なる１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６６μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再び１００℃に加熱した。２時間後、反応物を真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＨ（８．３ｍＬ）中で溶解し、２，２，２−トリフルオロアセトアミジン（３１９μｌ、３．５１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２０％、１．３７ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器を使用して１１０℃に３時間加熱し、室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。粗反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配し、次いで水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより更に精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート１１−４（１６８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３０．０［Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ２−Ｃ５Ｈ９Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ＥｔＯＡｃ（２．４ｍＬ）中の化合物１１−４（１６１ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、２．９３ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２日間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣固体をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で磨砕した。沈殿物を濾過により回収し、濾過ケークをＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥して、化合物１１（１１６ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、参照なし）δ−６９．０６；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３０．０［Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ３＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例１２
３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１２）
【化４８】
2020520366.tif 000051
代表的な手順（反応を、合計１．９９ｇ、１２．６９ｍｍｏｌの３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸を用いて３つの平行バッチで実施した）：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮの１：１混合物（１４．２ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（７２７ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５６１μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（２７３μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２１８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）溶液を、過硫酸ナトリウム（７１２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、合わせた反応混合物を真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、続いて濃Ｈ２ＳＯ４の３滴を添加した。溶液を７０℃に１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を約５ｍＬに濃縮し、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３冷却溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと添加した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相、続いて逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルボキシレート１２−１（１８１ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７３．０［Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２５８】
１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４．８ｍＬ）中の化合物１２−１（２６１ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３Ｎ、６４０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃に加熱した。９０分後、反応物を室温に冷却し、次いで凍結乾燥して、３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１２−２（２３９ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５９．０［Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２５９】
化合物１２−２（２３９ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（４．６３ｍＬ）
中に溶解した。活性化３Å  ＭＳ（４００ｍｇ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（３８７μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２５９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３５℃で４時間撹拌した後、８０℃に一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート１２−３（１１９ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３０．０［Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２−Ｃ５Ｈ９Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２６０】
無水ＤＣＭ（１．８１ｍＬ）中の化合物１２−３（１１９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２７８μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。１時間後、追加のＴＦＡを添加した。更に３０分後、反応物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）を添加して、白色固体を溶液から粉砕した。不均質な溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、プロセスを更に２回繰り返した。懸濁液を濃縮し、残渣固体をＥｔ２Ｏで磨砕した。沈殿物を濾過により回収し、濾過ケークをＥｔ２Ｏで洗浄した。白色固体を１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥して、化合物１２（９０．１ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ９．１５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、３Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃、参照なし）δ−６８．６５；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３０．０［Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ３＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１３
３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１３）
【化４９】
2020520366.tif 000052
代表的な手順（反応を、合計８．００ｇ、４７．０ｍｍｏｌの３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸）を用いて８つの平行バッチで実施した：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮの１：１混合物（１９．８ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９００ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（０．４３０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃に加熱し、水（５ｍＬ）中の過硫酸ナトリウム（１．４０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１時間後、反応物を室温に冷却し、合わせた反応混合物を真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、続いて濃Ｈ２ＳＯ４を５滴添加した。溶液を７０℃に１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を約５ｍＬに濃縮し、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと添加した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相、続いて逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルボキシレート１３−１（６００ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７２．０［Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２＋Ｈ］＋。
【０２６２】
１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）中のメチル化合物１３−１（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２Ｎ、３．３８ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、次いで凍結乾燥して、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１３−２（５００ｍｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５８．０［Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２＋Ｈ］＋。
【０２６３】
化合物１３−２（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を１：１のトルエン：ｔＢｕＯＨ（９．８ｍＬ）に溶解し、活性化３Å  ＭＳ（４００ｍｇ）で処理し、続いてＥｔ３Ｎ（６９９μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＡ（５０３μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を３５℃で４時間撹拌した後、８０℃に一晩加熱還流した。溶液を室温に冷却し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート１３−３（３３８ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２９．０［Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２６４】
無水ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の化合物１３−３（１３２ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３１０μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。１時間後、追加のＴＦＡを添加した。更に３０分後、反応物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）を添加して、白色固体を溶液から粉砕した。不均質な溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、プロセスをもう１回繰り返した。懸濁液を濃縮し、残渣固体をＥｔ２Ｏで磨砕した。沈殿物を濾過により回収し、濾過ケークをＥｔ２Ｏで洗浄した。白色固体を１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥して、化合物１３（８７．９ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、３Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、参照なし）δ−６６．４３；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２２９．０［Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ２＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１４
３−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１４）
【化５０】
2020520366.tif 000053
１ＮのＨＣｌ水溶液（１５．４ｍＬ）中の２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール塩酸塩（０．７０７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．７００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を１６０℃で６０分間マイクロ波処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／０〜１０％の７ＮのＮＨ３を含有するＭｅＯＨ）により更に精製して、淡黄色油状物を得て、これは、静置時に固化した。材料をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏに再溶解し、Ｅｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を生成した。得られた沈
殿物を濾過を介して回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１００ｍｇ（１０％）の化合物１４を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、３Ｈ）、８．３９−８．３５（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８５．０［Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例１５
３−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１５）
【化５１】
2020520366.tif 000054
ＤＣＭ（１９．１ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．６５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２滴のＤＭＦで処理し、続いて塩化オキサリル（０．４０１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（１９．１ｍＬ）中に取り上げ、０℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．６７７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製して、０．８１９ｇ（６５％）のメチル３−（（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート１５−１を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３０．０［Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ＴＦＡ（１２．２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１２．２ｍＬ）中の化合物１５−１（０．８００ｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）の溶液を、封止したマイクロ波バイアル内で、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して、粗メチル３−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート１５−２を得て、これもまた３−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１５−３を含有した。この混合物を更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１２．０［Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３＋Ｈ］＋。
【０２６８】
化合物１５−２及び化合物１５−３（０．７５６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の粗混合物をＴＨＦ（１２．１ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（５．３４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌させた。混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮した。粗物質をヘキサンで磨砕して、０．５４１ｇ（７５％）の化合物１５−３を灰白色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９８．０［Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３＋Ｈ］＋。
【０２６９】
トルエン（４．５４ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（４．５４ｍＬ）の混合物中の化合物１５−３（０．５４０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末３Åモレキュラーシーブ、Ｅｔ３Ｎ（０．５０６ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＡ（０．４７１ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、９０℃に加熱し、一晩撹拌させた。混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、０．２９９ｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート１５−４を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２８２．１［Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ＥｔＯＡｃ（４．０６ｍＬ）中の化合物１５−４（０．２９９ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＮのＨＣｌ（４．０６ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、得られた固体をＥｔ２Ｏで磨砕して、０．２１５ｇ（８７％）の化合物１５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、３Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６９．０［Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１６
３−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１６）
【化５２】
2020520366.tif 000055
ＤＣＭ（１９．１ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．６５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２滴のＤＭＦで処理し、続いて塩化オキサリル（０．４０１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（１９．１ｍＬ）中に取り上げ、０℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２−アミノ−４−クロロフェノール（０．５４８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製して、０．６０４ｇ（５４％）のメチル３−（（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート１６−１を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９６．０［Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ＴＦＡ（１０．１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０．１ｍＬ）中の化合物１６−１（０．６００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、封止したマイクロ波バイアル内で、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して粗メチル３−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレートを得て、これをＴＨＦ（１０．１ｍＬ）に再溶解し、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（４．４６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌させた。混合物を濃縮し、得られた残渣をヘキサンで磨砕して、０．４５０ｇ（８４％）の半純粋な３−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１６−２を淡栗色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６３．９［Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮＯ３＋Ｈ］＋。
【０２７３】
トルエン（４．２７ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（４．２７ｍＬ）の混合物中の化合物１６−２（０．４５０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末３Åモレキュラーシーブ、Ｅｔ３Ｎ（０．４７６ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＡ（０．４４２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、９０℃に加熱し、一
晩撹拌させた。混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、０．３５６ｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート１６−３を淡橙色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３５．０［Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ＥｔＯＡｃ（５．３２ｍＬ）中の化合物１６−３（０．３５６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＮのＨＣｌ（５．３２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で２日間撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中に再懸濁し、濾過した。回収した固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、０．２３０ｇ（８０％）の化合物１６を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３５．０［Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１７
３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１７）
【化５３】
2020520366.tif 000056
１ＮのＨＣｌ水溶液（１１．０ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロアニリン（０．２７８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１６０℃で５０分間マイクロ波処理した。暗色混合物を、Ｃ１８シリカゲルのプラグを通して濾過し、ＡＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０．１％のギ酸で緩衝されたＣ１８ＳｉＯ２、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）により更に精製して、所望の生成物を得た。材料をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏに再溶解し、２ＮのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を生成した。得られた沈殿物を濾過を介して回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、０．２５０ｇ（４５％）の化合物１７を灰白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、３Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝２．３、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２１８．１［Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ３＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１８
３−（３−メトキシフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１８）
【化５４】
2020520366.tif 000057
削り屑状Ｍｇ（０．２６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、セプタム及びＮ２バルーンを取り付けたオーブン乾燥した密封管に添加した。無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、続いて１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（１．３５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及び４６μＬの１，２−ジブロモエタンを添加した。フラスコを密封し、還流させながら３時間撹拌した。室温まで冷却した後、フラスコにセプタム及びＮ２バルーンを取り付けた。フラスコに、プロペラン溶液（３１．３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を充填し、封止し、６０℃で３日間撹拌した。フラスコをＮ２下で０℃に冷却し、ＣＯ２を溶液に１０分間バブリングした。Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）及び１０ｍＬの２ＮのＮａＯＨを添加した。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。層を分離し、有機層を２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、２ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、９５０ｍｇの粗残渣を得た。材料をセライト上に吸収させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇ（１５％）の３−（３−メトキシフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１８−１を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
【０２７７】
化合物１８−１（０．６８８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＲＢＦに添加し、Ｎ２下で封止した。Ｅｔ３Ｎ（０．８７９ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．８００ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。４Åモレキュラーシーブを添加し、反応物を３時間撹拌した。次いで、反応物を一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４３７ｍｇ（４８％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−メトキシフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート１８−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０２７８】
化合物１８−２（０．５３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳにより完了したと判定した。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中５ｍＬの１ＮのＨＣｌを撹拌しながら添加した。混合物を濃縮し、このサイクルを３回繰り返した。Ｅｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及び１０ｍＬのＥｔ２Ｏを撹拌しながら添加した。白色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。固体を高真空下で一晩乾燥させて、３４０ｍｇ（８１％）の化合物１８を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｂｒ  ｓ、ＮＨ、３Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７０（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １９０．１［Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１９
３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１９）
【化５５】
2020520366.tif 000058
セプタムを取り付けたオーブン乾燥した丸底フラスコに、０．３０５Ｍのプロペラン（
６２．０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を注入し、続いてｐ−トリルマグネシウムブロミド（３７．８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を注入した。セプタムを、テフロンテープで包まれたガラスストッパで置き換え、得られた濁った混合物を室温で４日間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、乾燥させた（ＣａＳＯ４）ＣＯ２ガスを混合物に１０分間バブリングした。次いで、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、１．９６ｇ（５１％）の３−（ｐ−トリル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１９−１を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂｒ  ｓ、ＣＯＯＨ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）。
【０２８０】
化合物１９−１（４．７４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、セプタム及びＮ２バルーンを取り付けたオーブン乾燥した５００ｍＬフラスコに添加した。固体を７０ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏ中に懸濁し、懸濁液を０℃に冷却した。ＭｅＬｉ（３２．２ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃から室温まで一晩撹拌した。反応は、ＴＬＣにより、完了したと判定された。反応物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．７４ｇ（５８％）の１−（３−（ｐ−トリル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エタン−１−オン１９−２を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（ｓ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０２８１】
化合物１９−２（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、トルエン中の２．７ＭのＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（１３．９ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を２日間撹拌し、ＴＬＣにより、完了したと判定した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の０℃の溶液１００ｍＬにゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．４５ｇ（５２％）の１−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（ｐ−トリル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン１９−３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（ｓ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８２】
化合物１９−３（１．４４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＡＣＮ及び３０ｍＬの水に溶解した。ＮａＩＯ４（１３．９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＲｕＣｌ３・ｘＨ２Ｏ（０．１３４ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、続いて１０ｍＬの水及び１０ｍＬのＡＣＮを添加して、撹拌を促進させた。反応物を一晩撹拌し、ＴＬＣにより、完了したと判定した。溶媒を真空下で除去した。３００ｍＬの１０％のｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃを添加した。激しく撹拌しながらＭｇＳＯ４を添加した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去して暗橙色の油状物を得た。残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７５５ｍｇ（６０％）の３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸１９−４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８３】
化合物１９−４（０．７３５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１．１６ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）をＤＰＰＡ（０．９８９ｍＬ、４
．５９ｍｍｏｌ）により添加した。反応物を１時間撹拌し、４Åモレキュラーシーブを添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を還流冷却器に固定させて、一晩還流させた。４Åモレキュラーシーブを濾過により除去し、反応物を濃縮した。化合物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、１７５ｍｇ（１７％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，１−ジフルオロエチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート１９−５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１７（ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０２８４】
化合物１９−５（０．１６１ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応は、ＬＣＭＳにより、２ｈ内に完了したと判定された。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣ（５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。混合物を濃縮し、このサイクルを３回繰り返した。Ｅｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及び１０ｍＬのＥｔ２Ｏを撹拌しながら添加した。白色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。固体を高真空下で一晩乾燥させて、９６ｍｇ（８０％）の化合物１９を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｔ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １４８．１［Ｃ７Ｈ１１Ｆ２Ｎ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例２０及び２１
３−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２０）及び３−（１−フルオロ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２１）
【化５６】
2020520366.tif 000059
３−（メトキシカルボニル）ビシクロ−［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（５．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で３０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。塩化オキサリルを添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、反応を１Ｈ  ＮＭＲによりモニターした。材料を３０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ中２．０ＭのｉＰｒＭｇＢｒ（１４．７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で−７８℃でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３．９１ｇ（６８％）のメチル３−イソブチリルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２０−１を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓｅｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８６】
化合物２０−１（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を未希釈のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（３．７６ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、この混合物を０℃で７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に攪拌しながらゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、メチル３−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）
ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２０−２及びメチル３−（１−フルオロ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２１−２の分離不可能な混合物である８５０ｍｇの無色油状物を得た。化合物２０−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１７−１．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；化合物２１−２：２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、１．６１−１．５７（ｍ、６Ｈ）。
【０２８７】
化合物２０−２及び化合物２１−２の混合物（０．８００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの４：１のＴＨＦ／水に溶解した。ＬｉＯＨ（０．７６９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌し、完了をＴＬＣにより判定した。ＴＨＦを除去し、混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を高真空で乾燥させて、３−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸２０−３及び３−（１−フルオロ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸２１−３の混合物５７２ｍｇを得た。化合物２０−３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５１（ｓ、１Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；化合物２１−３：１２．５１（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．６１−１．５７（ｍ、６Ｈ）。
【０２８８】
化合物２０−３及び化合物２１−３の混合物（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、１４ｍＬの乾燥ｔ−ＢｕＯＨに溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１．３６ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＰＰＡ（１．０５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、４Åモレキュラーシーブを添加した。反応物を３時間撹拌した後、一晩還流した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。反応物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート２０−４を白色固体として得、３０２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（３−（１−フルオロ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート２１−４を白色固体として得た。化合物２０−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。化合物２１−４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０２８９】
化合物２０−４（０．４００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応は、ＬＣＭＳにより、２時間で完了したと判定された。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。混合物を濃縮し、このサイクルを３回繰り返した。Ｅｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及び１０ｍＬのＥｔ２Ｏを撹拌しながら添加した。白色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、固体を高真空下で一晩乾燥させて、２１０ｍｇ（６８％）の化合物２０を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １７６．１［Ｃ９Ｈ１５Ｆ２Ｎ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
化合物２１−４（０．２５０ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳにより、完
了したと判定した。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ  ５ｍＬを撹拌しながら添加した。混合物を濃縮し、このサイクルを３回繰り返した。Ｅｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及び１０ｍＬのＥｔ２Ｏを撹拌しながら添加した。白色沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、固体を高真空下で一晩乾燥させて、１２１ｍｇ（６４％）の化合物２１を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、１．６０−１．５９（ｍ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １５６．１［Ｃ９Ｈ１４ＦＮ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例２２
３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２２）
【化５７】
2020520366.tif 000060
プロペラン（Ｅｔ２Ｏ中０．３４Ｍ、５０．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、５．６７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを密閉し、室温で撹拌した。４日後、混合物を−７８℃に冷却し、乾燥させた（ＣａＳＯ４）ＣＯ２ガスを混合物に１０分間バブリングした。混合物を０℃に１０分間温め、次いで２ＮのＨＣｌで酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸２２−１（９００ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２０（ｍ、５Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）。
【０２９２】
化合物２２−１（３６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（９．７３ｍＬ）に溶解した。活性化３Å  ＭＳ（５００ｍｇ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（５４３μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（５０３μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で４時間撹拌した後、一晩加熱還流した。溶液を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート２２（３１０ｍｇ、６１％）を透明な無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  １６０．１［Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２−Ｃ５Ｈ９Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例２３
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ブタンアミド塩酸塩（２３）
【化５８】
2020520366.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．５００ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得
られた３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩２３−１を更に精製することなく使用した。
【０２９４】
ＤＣＭ中の化合物２３−１（０．１９０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｅｔ３Ｎ（０．４１３ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（０．３３０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で２時間撹拌させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製して、２２０ｍｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−メチル−１−オキソ−１−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバメート２３−２を得て、これを次の工程で直ちに使用した。
【０２９５】
化合物２３−２（０．２００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌで処理し、室温で４時間撹拌させた。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮの混合物から凍結乾燥して、１５０ｍｇ（９１％）の化合物２３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．０８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９４−０．９７（ｍ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５１．２［Ｃ１１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例２４
エチル（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（２４）
【化５９】
2020520366.tif 000062
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．１９０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（０．４４１ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）で処理し、次いでエチルクロロホルメート（０．１０６ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで温めた。溶液が室温に達すると、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１００ｍｇ（４５％）の化合物２４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、１．２３−１．２７（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４６．１［Ｃ９Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２＋Ｎａ］＋。
【０２９７】
実施例２５
３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２５）
【化６０】
2020520366.tif 000063
代表的な手順（反応は、合計１７．７７ｇの出発チオアミドを使用して、５つの平行バ
ッチで実施した）。メチル３−カルバモイルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭＷチューブに添加した。１−ブロモブタン−２，３−ジオン（１．７４ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を１６ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、バイアルに添加した。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器を用いて１００℃で３０分間加熱した後、他のバッチと組み合わせて、真空下で濃縮した。粗反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をセライト（登録商標）上に吸着させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色固体を得た。生成物は、黄色固体をヘキサンで磨砕（２回）することにより更に精製して、１９．４ｇ（８０％）のメチル３−（４−アセチルチアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２５−１を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５２．０［Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
代表的な手順（反応は、合計１８．１ｇの化合物２５−１を使用して、４つの平行バッチで実施した）。化合物２５−１（４．１０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ中に懸濁し、６０℃に加熱した。混合物は、１０分間で透明な溶液になった。反応物を一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。粗反応物を８００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び１００ｍＬのＥｔＯＡｃに、０℃でピペットにより慎重に添加した。（注記：ＥｔＯＡｃの非存在下での反応のクエンチ中に激しいガス発生が観察された）。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、セライト（登録商標）上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１５．２ｇ（７７％）のメチル３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート２５−２を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７４．０［Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
０℃でのＴＨＦ（９９ｍＬ）及び水（２４．７ｍＬ）中の化合物２５−２（１３．５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．１５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空下で除去し、反応物を水で約１００ｍＬに希釈した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、１２．１ｇ（９５％）の３−（４−メチル１，１−ジフルオロエチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸２５−３を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６０．０［Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０３００】
化合物２５−３（１３．６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１３１ｍＬ）及び無水トルエン（１３１ｍＬ）に溶解した。活性化３Å  ＭＳ（１３．０ｇ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（１４．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１３．６ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で４時間撹拌した後、一晩加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、次いでセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。次いで、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、セライト（登録商標）上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１３．１ｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（１，１−ジフルオロエチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバメート２５−４を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３１．１［Ｃ１５Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
無水ＤＣＭ（９８ｍＬ）中の化合物２５−４（１３．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（９８ｍＬ）で室温で処理した。９０分後、反応物を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、白色固体を溶液から粉砕させた。不均質な溶液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中４Ｎ、２０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌの２０ｍＬ及び１０ｍＬをそれぞれ使用して、プロセスを更に２回繰り返した。懸濁液を濃縮し、残渣固体をＥｔ２Ｏで磨砕した。沈殿物を濾過により回収し、濾過ケークをＥｔ２Ｏで洗浄した。白色固体を真空下で乾燥させて、１０．２ｇ（９７％）の化合物２５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃）δ８．９２（ｓ、３Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、６０℃、参照なし）δ−８４．３２；ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３１．０［Ｃ１０Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例２６
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（３−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド（２６）
【化６１】
2020520366.tif 000064
光への曝露を最小限に抑えるように、以下の操作を行った。ＤＣＭ（０．９ｍＬ）及びＤＭＦ（１０μＬ）中の（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２３μｌ、０．２６３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を更に１時間撹拌した後、ピリジン（３２μｌ、０．３９４ｍｍｏｌ）中の化合物１（１０７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に加温し、更に３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６２ｍｇ（９１％）の化合物２６を粘稠な淡黄色油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、５．４３−５．３０（ｍ、８Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、６Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９−１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０３】
実施例２７
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−Ｎ−（３−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）イコサ−５，８，１１，１４−テトラエンアミド（２７）
【化６２】
2020520366.tif 000065
光への曝露を最小限に抑えるように、以下の操作を行った。ＤＣＭ（０．９ｍＬ）及びＤＭＦ（１０μＬ）中の（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン酸（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２３μｌ、０．２６３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を更に１時間撹拌した後、ピリジン（３２μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）中の化合物２（１１２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に加温し、更に３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７１ｍｇ（＞９９％）の化合物２７を粘稠な淡黄色油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４３−５．３０（ｍ、８Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、６Ｈ）、２．５４（ｑ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、６Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．７１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０−１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０４】
実施例２８
３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２８）
【化６３】
2020520366.tif 000066
化合物２８は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１６／００７５６５４号に記載の手順を用いて得た。
【０３０５】
実施例Ａ
ホルマリン足試験
１つの試験化合物又はビヒクルを、各試験群（１つの群当たり８匹のラット又はマウス）の各ラット又はマウスに投与した。２００〜２２５ｇの体重の非絶食雄スプラーグドーリー（Sprague-Dawley）ラット又は２３±３ｇの非絶食雄ＩＣＲマウスを使用した。試験化合物を、３０ｍｇ／ｋｇ又は６０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与し、モルヒネを、５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与し、アセトアミノフェンを、≧３００ｍｇ／ｋｇの濃度で投与した。対照群は、ラットに対してはビヒクル（９％ＰＥＧ４００／０．５％ＰＶＰ／０．５％Ｔｗｅｅｎ８０／９０％水中０．５％のＣＭＣ）を投与し、マウスに対してはビヒクル（５％のＤＭＳＯ／１５％のＰＥＧ４００／１０％のＨＰｂＣＤ／０．９％生理食塩水）を投与した。３０分後、２％ホルマリン溶液（０．０５ｍＬ）を各ラットの一方の後足（小足底）に注入した。マウスについては、１０分後、２％ホルマリン溶液（０．０２ｍＬ）を各マウスの一方の後足（小足底）に注入した。反応は、ホルマリン注入の５分ごとに３５分間測定した。表２の結果は、ラットにおける経口投与についての結果であり、表３の結果は、マウスにおける腹腔内投与についての結果である。表２及び３において、「Ａ」は、＜７０秒の足舐めを示し、「Ｂ」は、≧７０秒かつ＜１６５秒の足舐めを示し、「Ｃ」は、≧１６５秒の足舐めを示す。
【０３０６】
結果を表２及び３に示す。表２及び表３に示すように、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び／若しくは（Ｉｔ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、早期／急性期（０〜１０分）及び後期／強直期（１０〜３５分）の両方における疼痛応答を有意に減少させた。結果は、本明細書に記載される化合物が、顕著な鎮痛特性を有することを示す。
【表２】
2020520366.tif 000067
【表３】
2020520366.tif 000068
【０３０７】
実施例Ｂ
ＵＶＢ炎症性疼痛試験
後足の表面へのＵＶＢ照射を使用して、１７５〜３００ｇの体重の非絶食雄スプラーグドーリーラットで皮膚炎症性疼痛を誘発させた。−３日目に、動物を拘束し、左後足の足底表面を、狭帯域ＵＶＢ光源（Ｄａａｖｌｉｎ（登録商標）、Ｂｒｙａｎ，Ｏｈｉｏ）を使用して、３５０ミリジュール／ｃｍ２のＵＶＢ照射に曝露させた。ＵＶＢ照射後、動物をそれらのホームケージに戻した。投与前に熱性痛覚過敏を評価し、放射熱足底試験装置（ＩＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃ）；Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、投与前及び投与から約１、２、及び４時間後に評価した。動物を、３０±２℃に温めたガラスプラットフォーム上の個々のアクリルチャンバに入れ、試験前に最低１５分間周囲に順応させた。刺激を足底表面に加え、タイマーを起動させた。刺激強度は
、損傷前の足逃避潜時が約１２〜１８秒となるように設定した。足逃避潜時値を、第１の観察された侵害性挙動（足逃避、振り回し、かみつき、及び／又は舐め）で記録した。３つの足逃避潜時を、時点毎に各後足について測定した。３つの値の平均は、その時点の足逃避潜時として取られた。３０秒の最大カットオフ潜時を使用して、動物への損傷を防止した。平均及び標準誤差（ＳＥＭ）を、各時点における各処置群について各足について決定した。試験化合物を、３、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与し、セレコキシブを、３０ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与し、アセトアミノフェンを、３００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与した。対照群には、ビヒクル（滅菌水）を与えた。表４において、「Ａ」は、≧８秒の足逃避潜時を示し、「Ｂ」は、≧６かつ＜８秒の足逃避潜時を示し、「Ｃ」は、＜６秒の足逃避潜時を示す。
【０３０８】
表４に示す結果は、ラットにおける経口投与についてのものである。表４に示すように、式（Ｉｅ）、（Ｉｈ）及び（Ｉｋ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、１、２及び４時間での疼痛応答を有意に減少させた。この結果は、本明細書に記載される化合物が、アセトアミノフェン及びＮＳＡＩＤ（セレコキシブなど）のものと比較して、少なくとも同等又は改善された炎症性鎮痛特性を有することを示している。更に、アセトアミノフェンは、３００ｍｇ／ｋｇで投与したが、式（Ｉｅ）、（Ｉｈ）及び（Ｉｋ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇで投与した。したがって、同程度又は改善された炎症性鎮痛特性は、アセトアミノフェンと比較して、非常に低い用量の本明細書に記載の化合物で達成された（約１００倍、約３０倍、及び約３倍など）。同等又は改善された炎症性鎮痛特性を達成するために必要とされる本明細書に記載される化合物はより低用量であるため、本明細書に記載される化合物は、ＡＰＡＰと比較して対象の身体による耐性が良好であると予想される。
【表４】
2020520366.tif 000069
【０３０９】
実施例Ｃ
変形性関節症疼痛試験
２ｍｇのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）を左膝関節に注入することにより、１５０〜２５０ｇの体重の非絶食雄スプラーグドーリーラットにおいて、変形性関節炎を誘発さ
せた。デジタルランダル−セリット（digital Randall-selitto）デバイス（ｄＲＳ；Ｉ
ＩＴＣ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃ）；Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、機械的疼痛過敏を測定した。試験前に、動物を試験室に最低１５分間順応させた。動物は、試験に利用可能な後肢をそのまま残して、動物を吊るす拘束スリングに置いた。刺激を丸い先端によって膝関節に適用し、圧力を約１０秒にわたって徐々に印加した。最初に観察された侵害性挙動（鳴き声、もがき、又は逃避）で関節圧縮閾値を記録した。各時点で１回の関節当たりの読み取り値を採取し、５００グラムの最大刺激カットオフを使用して動物への損傷を予防した。ＭＩＡ注射の前に、また１４日後に、機械的疼痛過敏を評価した。１４日後、試験又は対照物品を、１日１回、７日間投与し、機械的疼痛過敏を、投与前、０、３、及び６日目の投与後１、２、及び４時間に評価した。試験化合物を、３、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与し、セコキシブを３０ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与した。対照群には、ビヒクル（滅菌水）を与えた。０日目の後、１００ｍｇ／ｋｇの用量を投与した群は、３ｍｇ／ｋｇの用量まで減少させた。表５において、「Ａ」は、≧３７５グラムの関節圧迫を示し、「Ｂ」は≧３２５かつ＜３７５グラムの関節圧迫を示し、「Ｃ」は＜３２５グラムの関節圧迫を示す。
【０３１０】
表５に示す結果は、ラットにおける経口投与についてのものである。表５に示すように、式（Ｉｅ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、０、３、及び６日目の１、２、及び４時間において、疼痛応答を有意に減少させた。表５のデータによって示されるように、本明細書に記載の化合物は、セロキシブなどのＮＳＡＩＤのものと比較して、同等又は改善された変形性関節症の鎮痛特性を有する。更に、３日目に開始して、本明細書に記載の化合物について評価された全ての用量で、セロキシブと比較して、同等又は改善された変形性鎮痛性を達成した。
【表５】
2020520366.tif 000070
【０３１１】
実施例Ｄ
切開後（ＢＲＥＮＮＡＮ）疼痛試験
左後肢に１ｃｍの足底切開部で、手術後の患者によって報告されるものと同様の痛み及び感受性を模倣するように設計されている切開部を作製することにより、１８０〜３００ｇの体重の非絶食雄スプラーグドーリーラットに切開痛を誘発させた。投与は切開時行い、自発痛を、累積疼痛スコアを使用して投与４時間及び２４時間後に測定した。拘束されていない動物を金属メッシュプラットフォーム上に置き、約１５分間順応させた。各動物は、５分毎に繰り返される１分間の期間中、１時間にわたって（合計１２回）綿密に観察された。採点期間中に足が見出された位置に応じて、０、１、又は２のスコアが与えられた。足創傷の足底表面上の皮膚がメッシュによってブランク化又は歪められた場合、足の全体重負荷（スコア＝０）が存在した。足がメッシュから完全に外れた場合、又は、舐め
若しくは振り回しのうちの１つ以上の項目が観察された場合、２のスコアが記録され、舐め又は振り回しは記録されたが、カウントされなかった。足の足底表面が、脱色又は歪みなしにメッシュに触れた場合、スコア１が与えられた。各動物について、１時間のセッション中に得られた１２個のスコアの合計を計算した（最大スコア＝２４）。４時間及び２４時間の間に観察を行った。試験化合物を、３、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与し、ケトプロフェンを１０ｍｇ／ｋｇの濃度で皮下投与した。対照群には、ビヒクル（滅菌水）を与えた。表６において、「Ａ」は、≦１１の累積疼痛スコアを示し、「Ｂ」は、＞１１かつ≦１６を示し、「Ｃ」は、＞１６を示す。
【０３１２】
表６に提供される結果は、ラットにおける経口投与についてのものである。表６に示すように、式（Ｉｅ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、４時間及び２４時間での疼痛応答を有意に減少させた。表６の結果は、本明細書に記載される化合物が、ケトプロフェンなどのＮＳＡＩＤと比較して、少なくとも同等又は改善された切開性鎮痛特性を有することを示している。
【表６】
2020520366.tif 000071
【０３１３】
実施例Ｅ
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経因性疼痛試験
神経障害は、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）としても知られる処置を、第４及び第５の腰椎神経（Ｌ４及びＬ５）を外科的に結紮することにより、７５〜１００ｇの体重の非絶食雄スプラーグドーリーラットに誘発させた。動物を、金属メッシュ表面上の個々のアクリルチャンバに入れ、試験前に最低１５分間周囲に順応させた。８個のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ（Ｃ）；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）を使用し、アップダウン法に従って様々な剛性（０．４、０．６、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、及び１５ｇ）を用いて、機械的感受性を評価し、５０％応答閾値を決定した。各フィラメントは足底表面に対して垂直に提示され、足に対するわずかな座屈を引き起こし、約６秒間保持されるのに十分な力で、又は肯定的な応答（足が鋭く引っ込められる）が認められるまで提示された。試験は、２．０ｇのフィラメントで開始した。足逃避応答の非存在下では、次のより強い刺激が提示された。肢逃避の場合、次のより弱い刺激が使用された。このプロセスを、応答の初期変化後の４回の応答（肯定的な応答に対する応答なし又は応答なしに対する肯定的な応答）が得られるまで繰り返した。最も強いフィラメントに到達した後、動物が応答しなかった場合、又は最も弱いフィラメントに達した後に動物が応答した場合、試験をその時点で停止した。５０％応答閾値は、以下の式を用いて計算した。
５０％応答閾値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋδ）／１０，０００；
Ｘｆ＝使用される最終的なｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントの値（ｌｏｇ単位）；
ｋ＝肯定的／否定的応答のパターンについての表値（Ｃｈａｐｌａｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｐａｗ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．５３．１（１９９４）：５６−６３を参照されたい）；
δ＝刺激間の平均差（ｌｏｇ単位）である。
【０３１４】
平均及び標準誤差（ＳＥＭ）を、各時点における各処置群について各足について決定した。手術前に閾値を決定し、再度１４日後に決定した。１４日後、試験又は対照化合物を投与し、化合物投与１、２、及び４時間後に閾値を再度決定した。化合物処置動物における中央応答閾値を、ビヒクル処置動物におけるものと比較して、試験及び対照化合物の抗異痛効果を判定した。試験化合物を、３、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与し、ガバペンチンを１００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与した。対照に群は、ビヒクル（滅菌水）を与えた。表７において、「Ａ」は、≧８グラムの５０％閾値を示し、「Ｂ」は、≧６かつ＜８グラムの５０％閾値を示し、「Ｃ」は、＜６グラムの５０％閾値を示す。
【０３１５】
表７に示す結果は、ラットにおける経口投与についてのものである。表７に示すように、式（Ｉｅ）、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、１、２、及び４時間での疼痛応答を有意に減少させた。表７のデータは、本明細書に記載される化合物が、ガバペンチンと比較して、少なくとも同等又は改善された神経因性鎮痛特性を有することを示している。
【表７】
2020520366.tif 000072
【０３１６】
実施例Ｆ
ＮＳＡＩＤ及びオピオイド受容体試験
化合物を、１０μＭ、１００μＭ、又は２００μＭのＤＭＳＯ溶液としてスクリーニングし、値は、制御特異的結合の阻害率を表す。表８は、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２又はオピエート受容体のパネルに対する、式（Ｉｅ）及び（Ｉｒ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の有意なインビトロ活性の欠如を示す。このデータは、本明細書に記載される化合物が、ＮＳＡＩＤ及びオピオイドとは異なる作用機序を有することを示している。ＮＳＡＩＤ及びオピオイドの作用機序が排除されるため、当業者は、ＮＳＡＩＤにおけるＣＯＸ受容体の阻害と関連する望ましくない副作用、及びオピオイドにおけるオピエート受容体の活性化に関連する望ましくない副作用が、本明細書に記載される化合物によって回避され得ることを理解する。更に、オピオイドは、継続投与後に鎮痛力を失うことが知られている。（Ｂｅｎｙａｍｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ｏｐｉｏｉｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｉｄｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ」Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ
１１（２００８）：Ｓ１０５−Ｓ１２０を参照されたい）。本明細書に記載される化合物が、オピオイドと比較して異なる作用機序を有するため、当業者であれば、本明細書に記載される化合物が、継続投与後にオピオイドのような鎮痛力を失うことは予想されないことを理解するであろう。
【表８】
2020520366.tif 000073
【０３１７】
実施例Ｇ
条件付け場所嗜好性（乱用）試験
条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）モデルを使用して、成体雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける式（Ｉｅ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の報酬特性を評価した。ＣＰＰモデル装置は、全てのチャンバへのアクセスを可能にするように構成された３つの（Ａ、Ｂ、Ｃ）区画（９ｃｍ×９ｃｍ×１６ｃｍ）を有するプレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）（Ｃ）試験ユニットからなる。区画Ａ及びＣは、質感が異なる床材及び壁のマーキングを有していた。マウスを、他の区画に自由に出入りできる状態で、中央区画に配置した。１日目及び２日目に、「ナイーブチャンバ嗜好性」は、動物を中央チャンバ内に１日２回（ＡＭ及びＰＭ）、３０分間、２日間連続して配置することによって評価され、チャンバは、「好まれたチャンバ」と呼ばれる最大滞在時間を示す。「薬物ペアリング日」（５、６、７、及び８日目）に、好まれたチャンバ内でＡＭにビヒクル（５０ｍＭのクエン酸）をＩＰ注入し、好まれなかったチャンバ内で午後に薬物／ビヒクルを、４日間連続してＩＰ注射した。９日目の朝（最後の薬物ペアリング後の日）、「薬物チャンバ嗜好性」を、中央チャンバ内にマウス（いかなる注射もなし）を配置し、全てのチャンバへの自由な出入りを３０分間行うことによって評価した。これをその後５日間（１４日目まで）に繰り返し、介在する薬物治療は行わなかった。
【０３１８】
薬物に関連付けられたチャンバ内で９日目及び１４日目（例えば、最後の薬物治療後のそれぞれ０日目及び５日目）に滞在した時間は、試験データであり、図１に表される。４日間連続してモルヒネとペリングさせた少なくとも好まれたチャンバを経験しているマウスは、９日目及び１４日目（最後の薬物処置後の１日後及び５日後）に、少なくとも好まれたチャンバ滞在時間の有意な延長を示した（ｐ＜０．０００１）。対照的に、少なくとも好まれたチャンバが生理食塩水、ＡＰＡＰ、又は試験化合物２又は２８と、９日目若しくは１４日目、又は０日目若しくは５日目にペアリングされたとき、好まれなかったチャンバにおいては、滞在時間の延長はなかった。これらの結果は、本明細書に記載される化合物が、モルヒネなどのオピオイドと比べて、乱用性又は嗜癖性である可能性が低いことを示している。
【０３１９】
実施例Ｈ
生物学的利用能試験
式（Ｉｅ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、及び（Ｉｒ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の経口生物学的利用能を、２００〜２２５ｇの体重の絶食した雄スプラーグドーリー（ＳＤ）ラットで評価した。化合物を３ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）及び３０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）で投与した。特に断りがない限り、化合物は、ＩＶ投与については０．９％生理食塩水中に溶解し、ＰＯ投与については１００％の滅菌水中に溶解した。薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ７．０）を使用して決定した。
【０３２０】
表９に提供される結果は、式（Ｉｅ）、（Ｉｈ）、（Ｉｋ）、及び（Ｉｒ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩が、好ましい薬物動態プロファイルを示し、当業者は、本出願の化合物がアセトアミノフェンと比べて改善された代謝安定性を有し得ることを理解されるであろう。例えば、当業者であれば、本明細書に記載される化合物は、アセトアミノフェンのものよりも長い代謝半減期（ｔ１／２）を示すことを理解するであろう。（Ｈｉｒａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９０）１１：２４５−２５２を参照されたい）。したがって、記載される化合物は、既知のＮＳＡＩＤ、ＡＰＡＰ及び／又はオピオイドと比較して、より少ない頻度で投与することができる。
【表９】
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ａＩＶ：ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００、及び３０％のＨＰβＣＤ（５／２０／７５）；水中、ＰＯ：ＰＥＧ４００、ＰＶＰ、Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５％のＣＭＣ水（９／０．５／０．５／９０）。ｂＡＵＣ２４ｈ
【０３２１】
上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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