(57)【要約】【課題】本発明は、キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途を提供する。【解決手段】本発明は、下式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、ただしＡ1−Ａ4、Ｂ1−Ｂ3、Ｄ1−Ｄ4とＲ1−Ｒ3は、本文に定義されたようなものである。式Ｉの化合物は、キナーゼ阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、ＤＤＲ機能欠陥引き起こす臨床病症（例えばがん）の治療に用いられる。2020504139.tif 000122【選択図】なし
2020504139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
【化１】
2020504139.tif 000119
ただし、Ａ1とＡ2は、それぞれ独立にＣまたはＮであり、好ましくは、Ａ1はＮであり；
Ａ3とＡ4は、それぞれ独立に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣＲ’であり；
Ａ1−Ａ4を含むＡ環は、１−３個のヘテロ原子を含む置換されてもよい５員ヘテロアリール基であり；
Ｂ1−Ｂ3は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ’’であり、好ましくは、Ｂ1は、ＣＨであり；
Ｄ1−Ｄ4は、それぞれ独立にＮまたはＣＲ’’’であり、好ましくは、Ｄ1−Ｄ4は、ＣＲ’’’であり；
Ｒ1は、置換されてもよいアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ2は、水素、置換されてもよいアルコキシ基、アミノ基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’とＲ3は、独立に水素、ハロゲン、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいＣ1-10アルキル基（例えばハロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基とカルボキシルアルキル基）、アルケニル基、アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシル基アミド基または置換されてもよいアルキルチオ基であり、好ましくは、Ｒ3は、水素である。
【請求項２】
式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである請求項１に記載した化合物：
【化２】
2020504139.tif 000120
ただし、Ａ2−Ａ4、Ｂ2−Ｂ3、Ｄ1−Ｄ4とＲ1−Ｒ3は、請求項１と同義であり；
Ｒ4は、独立に水素、ハロゲン、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいＣ1-10アルキル基（例えばハロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基とカルボキシルアルキル基）、アルケニル基、アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシル基アミド基または置換されてもよいアルキルチオ基であり、好ましくは、Ｒ4は、Ｈである。
【請求項３】
式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂ的化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである請求項１または２に記載した化合物：
【化３】
2020504139.tif 000121
ただし、Ａ2−Ａ4、Ｂ2−Ｂ3、Ｄ1、Ｄ3−Ｄ4とＲ1−Ｒ4は、請求項１または２に定義されたようなものであり；
式ＩＩＩｂにおいて、Ｒ5−Ｒ8は、独立に水素、ハロゲン、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいＣ1-10アルキル基（例えばハロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基とカルボキシルアルキル基）、アルケニル基、アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシル基アミド基または置換されてもよいアルキルチオ基であり；
好ましくは、Ｒ3とＲ4は、水素であり、Ｒ5−Ｒ8は、水素、ハロゲンまたはハロアルキル基である。
【請求項４】
好ましくは式ＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである、請求項１または２に記載された化合物。
ただし、Ａ2は、Ｃであり、Ａ3とＡ4は、Ｎであり、Ｂ2は、ＣＨであり、Ｂ3は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ6は、ハロアルキル基またはハロゲンであり、Ｒ5、Ｒ7とＲ8は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ1は、置換されてもよいヘテロシクリル基であり、Ｒ2は、置換されてもよいヘテロシクリル基、または−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基であり、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基である。好ましくは、Ｂ3は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ6は、ＣＦ3、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ5、Ｒ7とＲ8は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ2は、上記の置換されてもよいヘテロシクリル基、または−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基である。
【請求項５】
以下から選ばれる上記の化合物である請求項１に記載した化合物：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）エチルアミン；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）アニリン；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）アニリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン；
８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）シクロヘキシルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−モルホリン−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−モルホリン−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（モルホリンメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−モルホリンイミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−モルホリンイミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
８−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン；
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）アミノ）−１−プロピルアミン塩；
１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−トリフルオロメチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−トリフルオロメチル−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（モルホリンメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（４−（１−（モルホリンメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
８−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェニル）メチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（４−（９−（モルホリンメチル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（モルホリンメチル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（モルホリンメチル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（３−フルオロ−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（３−クロロ−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（３−トリフルオロメチル−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミン；
９−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピラゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２（３Ｈ）−ケトン；
Ｎ−メチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−フルオロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ブロモ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−３−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ブロモ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項６】
ＤＤＲ機能欠陥引き起こす臨床疾患または阻害されたキナーゼ活性から利益を得る疾患を治療または予防する医薬品の調製における請求項１〜５のいずれか一つに記載した化合物の応用；好ましくは、上記の疾患は、がんである。
【請求項７】
上記のがんは、肝がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、軟部肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱がん、慢性骨髄性白血病、原発性脳がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイド癌、絨毛がん、菌状息肉腫、頭または頸部がん、骨原性肉腫、膵臓がん、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器腫瘍、甲状腺がん、食道がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸過形成、腎細胞がん、子宮内膜がん、真性赤血球増加症、特発性血小板増加症、副腎皮質がん、皮膚がんまたは前立腺がんから選ばれるものである、請求項６に記載した応用。
【請求項８】
提供された医薬品は、少なくとも一つの既知的抗がん剤、または上記の抗がん剤の薬学に許容できる塩をさらに含む、請求項７に記載された応用である。好ましくは、提供された医薬品は、以下の組から選ばれる少なくとも一つの抗がん剤をさらに含む：ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｓｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ベンダムスチン（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、マイトマイシンＣ（ＭｉｔｏｍｙｃｉｎＣ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、アクラルビシン（Ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、メチルヒドロキシルエリプチシン（Ｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙ  ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ）、エトポシド、５−アザシチジン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ネララビン（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、アラノシン（Ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、イキサベピロン（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、カバジタキセル（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、モノクローナル抗体、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、トーリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ミトグアゾン（Ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄ���）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、サリドマイド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、マブ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、ベネトクラックス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、シプリューセル−Ｔ（Ｓｉｐｕｅｕｃｅｌ−Ｔ）（前立腺がん治療ワクチン）、パルボシクリブ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）とタラゾパリブ（Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）。
【請求項９】
上記の医薬品が、放射線療法と併用する、請求項７に記載の応用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか一つに記載した化合物と、薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも一つの既知的抗がん剤、または上記の抗がん剤の薬学に許容できる塩をさらに含む、請求項１０に記載された医薬組成物。好ましくは、上記の組成物は、以下の組から選ばれる少なくとも一つの抗がん剤をさらに含む：ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｓｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ベンダムスチン（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、マイトマイシンＣ（ＭｉｔｏｍｙｃｉｎＣ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、アクラルビシン（Ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、メチルヒドロキシルエリプチシン（Ｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙ  ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ）、エトポシド、５−アザシチジン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ネララビン（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、アラノシン（Ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、イキサベピロン（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、カバジタキセル（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、モノクローナル抗体、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、トーリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ミトグアゾン（Ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、レチノイン酸（ｒ���ｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、サリドマイド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、マブ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、ベネトクラックス（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、シプリューセル−Ｔ（Ｓｉｐｕｅｕｃｅｌ−Ｔ）（前立腺がん治療ワクチン）、パルボシクリブ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）とタラゾパリブ（Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学分野に属する。本発明は、特にキナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール基化合物（ＡＴＭタンパク質キナーゼ阻害剤を含む）及びその用途に関わるものである。
【背景技術】
【０００２】
毎日、哺乳類の細胞は、ＤＮＡ損傷を引き起こす外部と内部の挑戦（ＤＮＡ塩基の突然変異を含む）に直面している。これらの突然変異は、悪性腫瘍の発生を含む細胞機能の変化を引き起こす可能性があり、さらには直接的な細胞死亡を引き起こす。そして、これらの挑戦を応対するために、哺乳類の細胞は、ＤＮＡ損傷を修復する精密な機構（ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ＤＤＲ）を進化させた。当該機構は、細胞周期における簡単で短い休止より、ＤＮＡ損傷を検出・修復し、ゲノムの安定と細胞の生存を保障する。
【０００３】
ＤＤＲとがん症の発生は、密接な関係がある。科学研究は、ＤＤＲ修復機構における欠陥が、複数の面でがん症の発生を引き起こすことを見出し、例えば既にＤＤＲ遺伝子の塩基の突然変異が、複数ながん症の発生を引き起こすこと（ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子の塩基突然変異を有する女性が、乳がんと卵巣がんに罹るリスクは、突然変異を有しない人たちよりはるかに高いことを含む）を見出された。ＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２は、まさしくＤＤＲにおける相同組換えによりＤＮＡ二本鎖切断を修復する大切な組成である。研究は、複数の悪性腫瘍細胞ＤＤＲまたは細胞周期を調節する肝心なタンパク質（ｐ５３、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＲＣＡ１／２などを含む）の欠失または機能喪失も見出した。
【０００４】
近年、科学の発展と細胞ＤＤＲ機構に対する理解に伴い、ＤＤＲ組成タンパク質の突然変異及び機能の喪失に合わせて、新しい抗がん標的療法薬の開発が、人たちの大きな興味を引いた。  例えば、ＰＡＲＰ阻害剤は、ＤＮＡ損傷の一本鎖修復機構を抑制することで、ＢＲＣＡ１／２突然変異を有するがん細胞を標的的に殺す。この作用機序は、「合成致死」といわれる。
【０００５】
ＡＴＭキナーゼは、ＤＤＲの大切な構成タンパク質の一つであり、ＰＩ３Ｋ−関連のセリン／スレオニンタンパク質キナーゼファミリに属する。ＡＴＭキナーゼ遺伝子は、１９９５年に、毛細血管拡張性失調症症候群を研究する際にクローンされた。ＡＴＭ遺伝子は、ヒト染色体１１ｑ２２−２３に位置し、６６個のエクソンと９１６８個の塩基を含むコード配列である。ＡＴＭキナーゼは、約３５０ｋＤａの分子量の大型タンパク質である。ＡＴＭキナーゼは、ＤＤＲの大切な組成部分の一つである。ＡＴＭキナーゼは、ＤＮＡ損傷が二本鎖切断を引き起こすときに活性化される。その機能は、下流タンパク質をリン酸化することで、細胞周期の遷移点に一時休止し、相同組換えより損傷されたＤＮＡを修復する、或いは細胞アポトーシス機構に入る（ＷｅｂｅｒとＲｙａｎ、２０１６）。
【０００６】
ＡＴＭキナーゼのシグナル伝達は、おおよそ二つの機構に分けられる：典型的な機構は、ＤＮＡ二本鎖切断に活性化される。細胞が、ＤＮＡ二本鎖切断を検出した際に、ＡＴＭキナーゼは、切断部位に輸送され、かつ活性化された。詳しい活性化機構はあまり明らかではないが、活性化の過程は、ホモ二量体から活性を有する単量体に分割すること（Ｂａｋｋｅｎｉｓｔなど、２００３）と、Ｓｅｒ１９８１サイト及び他のサイトの自己リン酸化とアセチル化を含む。活性化されたＡＴＭキナーゼが、さらに、細胞周期のチェックポイントタンパク質（例えばＣｈｋ１とＣｈｋ２）、ＤＮＡ修復タンパク質（ＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１）または細胞アポトーシス経路タンパク質（ｐ５３）を含む下流基質をリン酸化する。研究によると、ＤＮＡ二本鎖切断された後にリン酸化されたタンパク質は、７００種以上がある（Ｃｈｏｉ、ＫｉｐｐｓとＫｕｒｚｒｏｃｋ、２０１６）。また、ＡＴＭが、例えば代謝、ストレスへの対処等の、ＤＮＡ損傷と直接に関連しない機能に関与し、一般的に、これらの機能は、非典型的な機構といわれる（Ｃｒｅｍｏｎａなど、２０１３）。
【０００７】
二つの面の考えに基づき、ＡＴＭキナーゼを薬物標的として、新しい抗がん薬を研究・開発する。通常に、ＤＤＲの存在のため、ＤＮＡ損傷による速分化がん細胞に毒性をもたらす放射線療法または細胞毒性化学療法薬、例えばトポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡメチル化剤などによって引き起こされる細胞毒性は、大幅に減少する。そして、ＤＤＲ組成タンパク質の機能を共同抑制する阻害剤、例えばＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤は、それらの薬の効果を大いに高めることができる。Ｇｉｌａｒｄｉｎｉ  Ｍｏｎｔａｎｉ  ＭＳなど（Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１３，  ３２：  ９５）の研究によると、ＡＴＭ発現の低下は、乳がん細胞のＰＡＲＰ阻害剤に対する感度を増強でき、これは、乳がんを治療するためのＡＴＭ阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤の併用に対する理論的基礎を提供する。  また、Ｋｕｂｏｔａ  Ｅなど（Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，  ２０１４，  １３（１３）：  ２１２９−２１３７）が、胃がん細胞のＡＴＭタンパク質発現レベルが、ＰＡＲＰ阻害剤であるオラパリブの感度と著しい関連性を有し、小分子であるＡＴＭ阻害剤の応用が、ｐ５３不活化胃がん細胞のオラパリブの感度を増強する。そして、ＡＴＭ阻害剤とＰＡＲＰ阻害剤との併用は、胃がんの治療に有用である可能性がある。なお、ＤＤＲ機能欠陥を有する癌細胞に対して、合成致死機構により、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、単独に使用しても良く、特定の患者集団にターゲットにして開発された標的抗がん薬は、よい効果と低い毒性という特性を有する。
【０００８】
ＷＯ２０１２０３４５２６には、縮合ヘテロアリール基化合物を、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤とすることが開示された。ただし、Ａ1は、ＮまたはＣＨであり、Ａ4とＡ5は、独立にＮまたはＣＲ2であり、Ｒ2は、独立に水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基とアリール基などから選ばれ、Ａ2、Ａ3とＢ環は一緒に、Ｎ、ＯとＳから選ばれる１−４個のヘテロ原子を含む五員ヘテロアリール基または五員ヘテロシクリル基を形成する；
【０００９】
【化１】
2020504139.tif 000003
【００１０】
は、単結合または二重結合を表す；Ｒ1は、ヘテロアリール基である。
【００１１】
【化２】
2020504139.tif 000004
【００１２】
ＷＯ２０１５１７００８１には、イミダゾキノリノンをＡＴＭキナーゼ阻害剤とすることが開示された。ただし、Ｑは、シクロブチル基またはシクロペンチル基またはオキサシクロブチル基、テトラヒドロフラン基またはオキサシクロヘキシル基であり、Ｒ1は、メチル基であり、Ｒ2は、水素またはメチル基であり、或いは、Ｒ1とＲ2が、一緒にアゼチジニル基、ピロリジン基またはピペリジン基を形成する；Ｒ3は、水素またはフッ素であり、Ｒ4は、水素またはメチル基であり、及び、Ｒ5は、水素またはフッ素である。
【００１３】
【化３】
2020504139.tif 000005
【００１４】
Ｄｅｇｏｒｃｅ  ＳＬなど（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ２０１６，  ５９：  ６２８１−６２９２）が、ＡＴＭキナーゼ阻害剤として、一連の３−キノリンカルボキサミドを報道し、動物モデルに、ＡＴＭキナーゼ阻害剤とイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）の併用によるいい効果を見た。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１２０３４５２６号
【特許文献２】国際公開第２０１５１７００８１号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２０１３，  ３２：  ９５
【非特許文献２】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，  ２０１４，  １３（１３）：  ２１２９−２１３７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
構造式Ｉ、式ＩＩと式ＩＩＩに示されたように、本発明が、キナーゼ阻害剤、特にＡＴＭキナーゼ阻害剤として、新しい置換された縮合ヘテロアリール基化合物を提供した。
本発明は、さらに有効な量の式Ｉ、式ＩＩと式ＩＩＩ化合物を含む、がんを治療するための医薬組成物を提供する。
【００１８】
具体的な実施例において、がんを治療するための上記の医薬組成物は、さらに一種類または複数種類の薬学的に許容される、キャリアまたは希釈剤を含んでもよい。
具体的な実施例において、がんを治療するための上記の医薬組成物は、さらに、一種類以上の既知の抗がん剤または薬学的に許容される上記の抗がん剤の塩を含んでもよい。
【００１９】
本発明は、構造式Ｉ、式ＩＩと式ＩＩＩの新しい化合物の調製方法も関する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
式Ｉに示されたように、本発明が、キナーゼ阻害剤、特にＡＴＭキナーゼ阻害剤として、新しい置換された縮合ヘテロアリール基化合物を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書に記載の様々な実施形態の特徴は、任意的に組み合わせることができることを理解される；本明細書の各基の定義は、本明細書に記載の実施形態のいずれに適用され、例えば、アルキル基の置換基はこの実施形態において明確に定義されていない限り、本明細書におけるアルキル基の置換基の定義は、本明細書に記載の実施形態のいずれにも適用される。
【００２２】
具体的に、本発明に用いられる化合物は、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
【００２３】
【化４】
2020504139.tif 000006
（Ｉ）
【００２４】
ただし、Ａ1とＡ2は、それぞれ独立に、ＣまたはＮであり、
Ａ3とＡ4は、それぞれ独立に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣＲ’であり、
かつ、Ａ1−Ａ4を含むＡ環は、１−３個のヘテロ原子を含む置換されてもよい５員ヘテロアリール基であり、
Ｂ1−Ｂ3は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ’’であり、
Ｄ1−Ｄ4は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲ’’’であり、
Ｒ1は、置換されてもよいアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ2は、水素、置換されてもよいアルコキシ基、アミノ基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’とＲ3は、独立に水素、ハロゲン、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいＣ1-10アルキル基（例えばハロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基）、アルケニル基、アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシル基アミド基または置換されてもよいアルキルチオ基である。
【００２５】
一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ1は、Ｎである。一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ2は、Ｃである。
【００２６】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ1は、Ｎであり、Ａ2は、Ｃである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ3とＡ4は、それぞれにＮである。
【００２７】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ1−Ａ4を含む環は、トリアゾール環、イミダゾール環またはピロール環である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｂ1は、ＣＲ’’であり、より好ましくは、Ｂ1は、ＣＨである。一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ3は、水素である。一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ’は、Ｈである。
【００２８】
一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｂ1は、ＣＨであり、Ｒ’とＲ3は、Ｈである。一つまたは複数の実施の形態において、Ｂ2とＢ3は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮである。
【００２９】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｂ3は、ＣＨである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｂ3は、ＣＨであり、Ｂ1とＢ2は、ＣＨである。
【００３０】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｂ3は、Ｎである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｂ3は、Ｎであり、Ｂ1とＢ2は、ＣＨである。
【００３１】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ1は、Ｎであり、Ａ2は、Ｃであり、Ｂ1は、ＣＨであり、Ｒ’とＲ3は、Ｈである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ1は、Ｎであり、Ａ2は、Ｃであり、Ｂ1−Ｂ3は、ＣＨであり、Ｒ′とＲ3は、Ｈである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ1は、Ｎであり、Ａ2は、Ｃであり、Ｂ1とＢ2は、ＣＨであり、Ｂ3は、Ｎであり、Ｒ’とＲ3は、Ｈである。
【００３２】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｂ1−Ｂ3を含む環は、ベンゼン環またはピリジン環である。好ましくは、上記のＢ1−Ｂ3を含む環は、ベンゼン環またはＢ3はＮであるピリジン環である。
【００３３】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ1とＡ2を含む６員環は、ピラジン環またはピリミジン環であり、好ましくは、ピラジン環である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ａ1−Ａ4を含むＡ環、Ａ1−Ａ2を含む６員環とＢ1−Ｂ3を含む環が、縮合し、ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン基、イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン基またはピロロ［１，２−ａ］キノキサリン基を形成する。
【００３４】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ1の置換基は、Ｃ1-6アルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基と−ＮＲ9Ｒ10から選ばれ、ただし、置換基の数は、１−４個であり、Ｒ9とＲ10は、独立に水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。ある実施の形態において、Ｒ1は、置換されてもよいアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、ただし、アルキル基の置換基は、１個のヘテロシクリル基であり、例えばテトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラニル基、ピラニル基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリン基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、モルホリン基、ピラゾリジニル基とピラゾリニル基などであり、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基の置換基は、Ｃ1-6アルキル基と−ＮＲ9Ｒ10から選ばれる１−４個の置換基である。
【００３５】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたモルホリン基、イミダゾール基、任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペラジン基または任意的にヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラニル基、ピラニル基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリン基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、モルホリン基、ピラゾリジニル基およびピラゾリニル基など）に置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。ある実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−２個のＣ1-4アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−２個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に１−２個のＣ1-4アルキル基に置換されたモルホリン基と、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基から選ばれる。
好ましいＲ1は、置換されてもよいヘテロシクリル基から選ばれる、
【００３６】
【化５】
2020504139.tif 000007
【００３７】
と
【００３８】
【化６】
2020504139.tif 000008
【００３９】
とを含む。
より好ましくは、Ｒ1は、
【００４０】
【化７】
2020504139.tif 000009
【００４１】
と
【００４２】
【化８】
2020504139.tif 000010
【００４３】
とから選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物は、Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されてもよいピリジン環、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいピリミジン環または置換されてもよいピラジン環である。好ましくは、上記式Ｉ化合物に、Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されてもよいベンゼン環である。ある実施の形態において、当該Ｄ1−Ｄ4を含む環の置換基は、Ｒ2以外に、Ｒ’’’も含む。
【００４４】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｄ1は、ＣＨであり、Ｄ2は、Ｎであり、Ｄ3は、Ｎであり、及びＤ4は、ＣＨであり、ある実施の形態において、Ｄ1は、Ｎであり、Ｄ2は、ＣＨであり、Ｄ3は、ＣＨであり、Ｄ4は、ＣＨであり、ある実施の形態において、Ｄ1は、ＣＨであり、Ｄ2は、Ｎであり、Ｄ3は、ＣＨであり、Ｄ4は、ＣＨであり、ある実施の形態において、Ｄ1は、ＣＲ’’’であり、Ｄ2は、ＣＲ’’’であり、Ｄ3は、ＣＲ’’’であり、Ｄ4は、ＣＨであり、ある実施の形態において、Ｄ1は、ＣＨであり、Ｄ2は、ＣＲ’’’であり、Ｄ3は、ＣＲ’’’であり、Ｄ4は、ＣＨであり、ある実施の形態において、Ｄ1は、ＣＨであり、Ｄ2は、ＣＲ’’’であり、Ｄ3は、ＣＨであり、Ｄ4は、ＣＨであり、ある実施の形態において、Ｄ1は、ＣＲ’’’であり、Ｄ2は、ＣＲ’’’であり、Ｄ3は、ＣＲ’’’であり、Ｄ4は、ＣＲ’’’であり、Ｄ1は、ＣＲ’’’であり、Ｄ2は、ＣＲ’’’であり、Ｄ3は、ＣＨであり、Ｄ4は、ＣＨであり、ただし、好ましくは、Ｒ’’’は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-4アルキル基である。より好ましくは、Ｒ’’’は、それぞれ独立にハロゲンとハロゲン化Ｃ1-4アルキル基である。
【００４５】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ2の置換基は、−ＮＲ9Ｒ10、Ｃ1-4アルキル基と−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基から選べられても良く、ただし、置換基の数は、１−４個であっても良く、Ｒ9とＲ10は、独立に水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。
【００４６】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ2は、水素、−ＮＲ9Ｒ10、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨ−、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基と任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8環アルキル基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。ある実施の形態において、Ｒ2は、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8環アルキル基、任意的に被−ＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基と−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基から選ばれる。好ましいＲ2は、
【００４７】
【化９】
2020504139.tif 000011
【００４８】
と
【００４９】
【化１０】
2020504139.tif 000012
【００５０】
を含む。より好ましくは、Ｒ2は、
【００５１】
【化１１】
2020504139.tif 000013
【００５２】
と
【００５３】
【化１２】
2020504139.tif 000014
【００５４】
から選ばれる。
本発明が、化合物には、式ＩＩとして示された化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグが好ましいである：
【００５５】
【化１３】
2020504139.tif 000015
【００５６】
ただし、Ａ2−Ａ4、Ｂ2−Ｂ3、Ｄ1−Ｄ4とＲ1−Ｒ3は、式Ｉに定義されたようなものであり、
Ｒ4は、独立に水素、ハロゲン、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいＣ1-10アルキル基（例えばハロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基）、アルケニル基、アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシル基アミド基または置換されてもよいアルキルチオ基である。
【００５７】
式ＩＩ化合物の一つまたは複数の実施の形態において、上記のＡ2−Ａ4、Ｂ2−Ｂ3、Ｄ1−Ｄ4とＲ1−Ｒ3は、それぞれに、上記のいずれも一つの式Ｉの実施の形態に示されたようなものである。
【００５８】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ｒ3とＲ4は、水素である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ａ2は、Ｃである。
【００５９】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ａ3とＡ4は、それぞれにＮである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ａ2−Ａ4を含む環は、トリアゾール環、イミダゾール環またはピロール環である。
【００６０】
一つまたは複数の上記の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ｒ’は、Ｈである。
一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ａ2は、Ｃであり、Ｒ’とＲ3は、Ｈである。
【００６１】
一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ｂ2とＢ3は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ｂ2−Ｂ3を含む環は、ベンゼン環またはピリジン環である。好ましくは、上記のＢ2−Ｂ3を含む環は、ベンゼン環またはＢ3はＮであるピリジン環である。
【００６２】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ａ2を含む６員環は、ピラジン環である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ａ2−Ａ4を含む環、Ａ2を含む６員環とＢ2−Ｂ3を含む環が、縮合し、ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン基またはピロロ［１，２−ａ］キノキサリン基を形成する。
【００６３】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたモルホリン基、イミダゾール基、任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペラジン基または任意的にヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラニル基、ピラニル基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリン基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、モルホリン基、ピラゾリジニル基およびピラゾリニル基等）に置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。ある実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−２個のＣ1-4アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−２個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に１−２個のＣ1-4アルキル基に置換されたモルホリン基と、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基から選ばれる。好ましいＲ1は、置換されてもよいヘテロシクリル基から選ばれる、
【００６４】
【化１４】
2020504139.tif 000016
【００６５】
と
【００６６】
【化１５】
2020504139.tif 000017
【００６７】
を含む。より好ましくは、Ｒ1は、
【００６８】
【化１６】
2020504139.tif 000018
【００６９】
と
【００７０】
【化１７】
2020504139.tif 000019
【００７１】
から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されてもよいピリジン環、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいピリミジン環または置換されてもよいピラジン環である。好ましくは、上記式ＩＩ化合物に、Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されてもよいベンゼン環である。より好ましくは、上記のＤ1−Ｄ4を含む環は、Ｄ1及び／またはＤ2は、Ｒ’’’に置換されたベンゼン環、またはＤ2及び／またはＤ3はＲ’’’に置換されたベンゼン環である。好ましくは、Ｒ’’’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-4アルキル基から選ばれる。より好ましくは、Ｒ’’’は、ハロゲンとハロゲン化Ｃ1-4アルキル基である。
【００７２】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩ化合物に、Ｒ2は、水素、−ＮＲ9Ｒ10、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨ−、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨＲ9−、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたピペリジン基と任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8シクロアルキル基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。ある実施の形態において、Ｒ2は、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8環アルキル基、任意的に被−ＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基と−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基から選ばれる。好ましいＲ2は、
【００７３】
【化１８】
2020504139.tif 000020
【００７４】
と
【００７５】
【化１９】
2020504139.tif 000021
【００７６】
を含む。より好ましくは、Ｒ2は、
【００７７】
【化２０】
2020504139.tif 000022
【００７８】
と
【００７９】
【化２１】
2020504139.tif 000023
【００８０】
から選ばれる。
本発明が、化合物には、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂ（式ＩＩＩ）化合物として示された化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグが好ましいである：
【００８１】
【化２２】
2020504139.tif 000024
【００８２】
ただし、Ａ2−Ａ4、Ｂ2−Ｂ3、Ｄ1、Ｄ3−Ｄ4とＲ1−Ｒ4は、式Ｉと式ＩＩに定義されたようなものであり、
式ＩＩＩｂにおいて、Ｒ5−Ｒ8は、独立に水素、ハロゲン、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいＣ1-10アルキル基（例えばハロアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシルアルキル基）、アルケニル基、アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、アシルオキシ基、アジド基、カルボキシル基、エチレンジオキシ基、ヒドロキシル基アミド基または置換されてもよいアルキルチオ基である。
【００８３】
式ＩＩＩａとＩＩＩｂ化合物の一つまたは複数の実施の形態において、上記のＡ2−Ａ4、Ｂ2−Ｂ3、Ｄ1、Ｄ3−Ｄ4とＲ1−Ｒ3は、それぞれに、上記のいずれも一つの式Ｉまたは式ＩＩの実施の形態に示されたようなものである。
【００８４】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａ化合物に、Ｒ3とＲ4は、水素である。一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩｂ化合物に、Ｒ5−Ｒ8は、水素である。
【００８５】
一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩｂ化合物に。Ｒ5とＲ6は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-4アルキル基である。
一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩｂ化合物に、Ｒ5とＲ6は、それぞれ独立に、ハロゲンとハロゲン化Ｃ1-4アルキル基である。
【００８６】
一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩｂ化合物に。Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-4アルキル基である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ａ2は、Ｃである。
【００８７】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ａ3とＡ4は、それぞれにＮである。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ａ2−Ａ4を含む環は、トリアゾール環、イミダゾール環またはピロール環である。
【００８８】
一つまたは複数の上記の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ｒ’は、Ｈである。
一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ａ2は、Ｃであり、Ｒ’とＲ3は、Ｈである。
【００８９】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ｂ2−Ｂ3を含む環は、ベンゼン環またはピリジン環である。好ましくは、上記のＢ2−Ｂ3を含む環は、ベンゼン環またはＢ3はＮであるピリジン環である。
【００９０】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ａ2を含む６員環は、ピラジン環である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ａ2−Ａ4を含む環、Ａ2を含む６員環とＢ2−Ｂ3を含む環が、縮合し、ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン基またはピロロ［１，２−ａ］キノキサリン基を形成する。好ましい実施の形態において、Ａ2−Ａ4を含む環、Ａ2を含む６員環とＢ2−Ｂ3を含む環が、縮合し、ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン基、ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基またはピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基を形成する。
【００９１】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたモルホリン基、イミダゾール基、任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペラジン基または任意的にヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラニル基、ピラニル基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリン基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、モルホリン基、ピラゾリジニル基およびピラゾリニル基等）に置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。ある実施の形態において、式Ｉ化合物に、Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−２個のＣ1-4アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−２個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペリジン基、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基から選ばれる。好ましいＲ１は、置換されてもよいヘテロシクリル基から選ばれる、
【００９２】
【化２３】
2020504139.tif 000025
【００９３】
と
【００９４】
【化２４】
2020504139.tif 000026
【００９５】
を含む。より好ましくは、Ｒ1は、
【００９６】
【化２５】
2020504139.tif 000027
【００９７】
と
【００９８】
【化２６】
2020504139.tif 000028
【００９９】
から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａ化合物に、Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されてもよいピリジン環、置換されてもよいピリミジン環または置換されてもよいピラジン環である。理解すべきなのは、本文に、Ｒ2以外に、当該Ｄ1−Ｄ4を含む環の置換基は、Ｒ’’’を含んでもよい。好ましいＲ’’’は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル基とハロゲン化Ｃ1-4アルキル基から選べられてもよい。
【０１００】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ化合物に、Ｒ2は、水素、−ＮＲ9Ｒ10、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換された  Ｃ1-6アルキル基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨ−、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨＲ9−、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたピペリジン基と任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8シクロアルキル基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。ある実施の形態において、Ｒ2は、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8環アルキル基、任意的に被−ＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基と−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基から選ばれる。好ましいＲ2は、
【０１０１】
【化２７】
2020504139.tif 000029
【０１０２】
と
【０１０３】
【化２８】
2020504139.tif 000030
【０１０４】
を含む。より好ましくは、Ｒ2は、
【０１０５】
【化２９】
2020504139.tif 000031
【０１０６】
と
【０１０７】
【化３０】
2020504139.tif 000032
【０１０８】
から選ばれる。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａとＩＩＩｂに、Ａ環の置換基は、本文に記載されたヘテロアリール基の一個または以上の置換基から選ばれる。
【０１０９】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａとＩＩＩｂに、Ｒ1に記載されたアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、本文に記載されたアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基の一個または以上に置換されてもよい。
【０１１０】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａとＩＩＩｂに、Ｒ2に記載されたアルコキシ基、アミノ基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基は、本文に記載されたアルコキシ基、アミノ基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基の置換基の一個または以上に置換されてもよい。
【０１１１】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａとＩＩＩｂに、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’とＲ3に記載された置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいＣ1-10アルキル基、と置換されてもよいアルキルチオ基の置換基は、本文に記載されたアミノ基、アルコキシ基、アルキル基とアルキルチオ基の置換基の一個または以上から選ばれる。
【０１１２】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩｂに、Ｒ5−Ｒ8に記載された置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいＣ1-10アルキル基、と置換されてもよいアルキルチオ基の置換基は、本文に記載されたアミノ基、アルコキシ基、アルキル基とアルキルチオ基の置換基の一個または以上から選ばれる。
【０１１３】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、式ＩＩＩに、好ましい化合物の実施例は、式ＩＩＩｂ化合物である。
上記の一つまたは複数の実施の形態において、好ましい化合物の実施例は、式ＩＩＩｂ化合物であり、ただし、Ａ2は、Ｃであり、Ａ3とＡ4は、Ｎであり、Ｂ2は、ＣＨであり、Ｂ3は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ6は、ハロアルキル基またはハロゲンであり、Ｒ5、Ｒ7とＲ8は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ1は、置換されてもよいヘテロシクリル基であり、Ｒ2は、置換されてもよいヘテロシクリル基、または−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基であり、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。更に好ましくは、Ｂ3は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ6は、ＣＦ3、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ5、Ｒ7とＲ8は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ2は、上記の置換されてもよいヘテロシクリル基、または−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基である。
【０１１４】
上記の一つまたは複数の実施の形態において、好ましい式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａと式ＩＩＩｂの化合物の実施例は、以下を含むが、それらに限定されない：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）エチルアミン（実施例９）；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）アニリン（実施例１０）；
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）アニリン（実施例１１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２）；
８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１３）；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例１５）；
８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１６）；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）シクロヘキシルアミン（実施例１８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシルアミン（実施例１９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−モルホリン基−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−モルホリン基−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例２４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例２５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例２６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（モルホリン基メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例３０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例３１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例３２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例３３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例３４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−モルホリン基イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（実施例３５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−モルホリン基イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例３６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例３７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例３８）；
８−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例３９）；
Ｎ，Ｎ，Ｎ−三メチル基−３−（（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）アミノ）−１−プロピルアミン塩（実施例４０）；
１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４１）；
Ｎ−メチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４２）；
Ｎ−エチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−トリフルオロメチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−クロロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例４９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例５０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例５１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例５２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチルアミン（実施例５３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１−エチルアミン（実施例５４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例５５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例５６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例５７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例５８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例５９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例６０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−トリフルオロメチル−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例６１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例６２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例６３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例６４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（モルホリン基メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例６５）；
Ｎ−メチル−１−（４−（１−（モルホリン基メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例６６）；
８−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（実施例６７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェニル）メチルアミン（実施例６８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例６９）；
Ｎ−メチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例７０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例７１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例７２）；
１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例７３）；
Ｎ−メチル−１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例７４）；
Ｎ−エチル−１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例７５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例７６）；
Ｎ−メチル−１−（４−（９−（モルホリン基メチル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例７７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（モルホリン基メチル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例７８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（モルホリン基メチル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例７９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例８０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例８１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例８２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例８３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例８４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例８５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例８６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例８７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例８８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例８９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例９０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（３−フルオロ−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例９１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（３−クロロ−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例９２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（３−トリフルオロメチル−４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例９３）；
Ｎ−メチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例９４）；
Ｎ−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例９５）；
Ｎ−エチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例９６）；
Ｎ−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例９７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例９８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例９９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１００）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１０１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１０２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１０３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１０４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１０５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１０６）；
Ｎ−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１０７）；
Ｎ−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１０８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１０９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１１０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１１１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１１２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１１３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１１４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１１５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１１６）；
Ｎ−メチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１１７）；
Ｎ−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１１８）；
Ｎ−エチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１１９）；
Ｎ−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１２３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２７）；
Ｎ−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２８）；
Ｎ−エチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１２９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１３０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１３１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１３２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１３３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１３４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１３５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１３６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１３７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１３８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１３９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１４０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１４１）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フルオロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１４２）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−クロロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１４３）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１４４）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−フルオロ−４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１４５）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ブロモ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１４６）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１４７）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１４８）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１４９）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−３−フルオロ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例１５０）；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ブロモ−４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（実施例１５１）；
またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【０１１５】
ここに用いられる「水素（Ｈ）」は、その同位体ＤおよびＴを含む。
ここに用いられる「アルキル基」は、アルキル基自身または直鎖または分岐は、十個までの炭素原子を有する基を指す。有用なアルキル基は、直鎖または分岐のＣ1-10アルキル基、好ましくは、Ｃ1-6アルキル基であり、例えばＣ1-4アルキル基である。典型的なＣ1-10アルキル基は、任意的に置換されてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基とオクチル基を含む。
【０１１６】
ここに用いられる「アルケニル基」とは、直鎖または分岐に２−１０個の炭素原子、炭素鎖の長さが限定されない限りに、その中に、少なくとも鎖における二つの炭素原子の間に一つの二重結合を有する基である。典型的なアルケニル基は、ビニル基、１−プロピレン基、２−プロピレン基、２−メチル−１−プロピレン基、１−ブテニル基と２−ブテニル基を含む。
【０１１７】
ここに用いられる「アルキニル基」とは、直鎖または分岐に２−１０個の炭素原子、炭素鎖の長さが限定されない限りに、その中に、少なくとも鎖における二つの炭素原子の間に一つの三重結合を有する基である。典型的なアルキニル基は、エチニル基、１−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基と２−ブチニル基を含む。
【０１１８】
有用なアルコキシ基は、上記のＣ1-10アルキル基の一つに置換されたオキシ基を含み、例えばＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-4アルコキシ基である。アルコキシ基におけるアルキル基は、任意的に置換されてもよい。アルコキシ基の置換基は、ハロゲン、モルホリン基、アルキルアミノ基とジアルキルアミノ基を含むアミノ基、及びカルボキシル基（そのエステル基も含む）を含むが、それらに限定されない。
【０１１９】
有用なアルキルチオ基は、上記のＣ1−Ｃ10アルキル基の一つに置換されるスルフェニル基を含む；アルキルチオ基におけるアルキル基は、任意的に置換されてもよい。そんなアルキルチオ基のスルホキシドとスルホンを含む。
【０１２０】
有用なアミノ基と任意的に置換されてもよいアミノ基は、−ＮＲ9Ｒ10を含み、ただし、Ｒ9とＲ10は、水素また任意的に置換されてもよいＣ1-10アルキル基（例えばＣ1-6アルキル基またはＣ1-4アルキル基）、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアミノ基である。或いは、Ｒ9とＲ10は、Ｎと一緒に５−８員複素環（例えばピペリジン）を形成し、或いは、Ｒ9とＲ10は、Ｎ及び他のＮまたはＯと一緒に、５−８員複素環（例えばピペラジン）を形成する。上記のアルキル基と複素環は、任意的に置換されてもよい。
【０１２１】
有用なハロゲンまたはハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素とヨウ素を含む。
ここに用いられる「アリール基」とは、アリール基自身を指し、または他の基の一部とするものであり、６〜１４個の炭素原子を含有する単環、二環または三環芳香族基を指す。
【０１２２】
有用なアリール基は、Ｃ6-14アリール基を含み、好ましいのはＣ6-10アリール基である。典型的なＣ6-14アリール基は、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル、ビフェニレン基とフルオレニル基を含む。
【０１２３】
ここに用いられる「ヘテロアリール基」は、５−１４個の環原子を含有し、かつ６個、１０個または１４個の(電子を、環体系に共用する。かつ含まれる環原子は、炭素原子と、酸素、窒素、硫黄から任意的に選ばれる１−３個のヘテロ原子である。
【０１２４】
有用なヘテロアリール基は、チオフェン基（フェニルチオ基）、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン基、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン基、チアントレン基、フラン基、ピラニル基、イソベンゾフラン基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサンチイニル基（ｐｈｅｎｏｘａｎｔｈｉｉｎｙｌ）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾリル基、ピリジン基（２−ピリジン基、３−ピリジン基と４−ピリジン基を含むが、それらに限定されない）、ピラジン基、ピリミジン基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キナジニル基、イソキノリン基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジン基、キナゾリン基、シンノリニル基、ペトリジニル基、カルバゾール基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジンフェニル基、フェナントロリン基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジン基、イソオキサゾリル基、フラザノ基、フェノキサジニル基、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジケトン、７−アミノ基イソクマリン、ピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−ケトン、テトラヒドロ化五員［ｃ］ピラゾール−３−イル、ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン基、ピロール［２，３−ｂ］ピリジン基のようなピロロピリジン基、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルのようなベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾール基、２−ヒドロキシルインドリル基、チアジアゾ基と２−オキソベンゾイミダゾール基を含む。ヘテロアリール基が、その環に窒素原子を有する場合に、そんな窒素原子は、Ｎ−酸化物（例えばピリジン基Ｎ−酸化物、ピラジン基Ｎ−酸化物とピリミジン基Ｎ−酸化物）の形式として存在してもよい。
【０１２５】
ここに用いられる「炭素環（カルボシクリル基）」は、シクロアルキル基と、部分的に飽和のカルボシクリル基を含む。有用なシクロアルキル基は、Ｃ3-8シクロアルキル基である。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基とシクロヘプチル基を含む。
【０１２６】
有用な飽和または部分的に飽和のカルボシクリル基は、以上に記載されたシクロアルキル基とシクロアルケニル基（例えばシクロペンテニル基、シクロヘプテニル基とシクロオクテニル基）である。
【０１２７】
本文に用いられる「複素環（ヘテロシクリル基）」は、飽和または部分的に飽和の３−７員の単環、または７−１０員の二環系を指し、それは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓから任意的に選ばれる１−４個のヘテロ原子からなり、ただし、ヘテロ原子の窒素と硫黄は、任意的に酸化されても良く、窒素も任意的に四級化されても良く、かつ二環系における上記に定義された任意の複素環とベンゼン環のフュージョン（ｆｕｓｉｏｎ）を含む。生成された化合物は、安定である場合に、複素環の炭素原子または窒素原子は、置換されてもよい。
【０１２８】
有用な飽和または部分的に飽和のヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラニル基、ピラニル基、ピペリジン基、ピペラジン基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリン基、ジヒドロインドリル基、イソジヒドロインドリル基、キヌクリジニル基、モルホリン基、イソクロマン基、クロマン基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトロノイル基（ｔｅｔｒｏｎｏｙｌ）とテトラモイル（ｔｅｔｒａｍｏｙｌ）を含み、これらの基は、任意的に置換されてもよい。
【０１２９】
本文に、置換された際に、アリール基、ヘテロアリール基、カルボシクリル基とヘテロシクリル基は、一つまたは複数（例えば１、２、３または４個）の以下の基から選ばれる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アミド基、Ｃ1-6アシルオキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ6-10アリール基（Ｃ2-6）アルケニル基、Ｃ6-10アリール基（Ｃ2-6）アルキニル基、飽和と不飽和なヘテロシクリル基またはヘテロアリール基、メチレンジオキシ基、Ｃ1-6ハロゲン化アルキル基、Ｃ6-10アリール基（Ｃ1-6）アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシルアルキル基、カルバミド基、メルカプト基、アジド基、カルボニル基、ジ（Ｃ1-10アルキル基）アミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基とアルキルスルフィニル基など。その中に、置換基自身も、任意的に置換されてもよい。
【０１３０】
本文に、置換された際に、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基は、一つまたは複数（例えば１、２、３または４個）の以下の基から選ばれる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アミド基、Ｃ1-6アシルオキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ6-10アリール基（Ｃ2-6）アルケニル基、Ｃ6-10アリール基（Ｃ2-6）アルキニル基、飽和と不飽和なヘテロシクリル基またはヘテロアリール基、メチレンジオキシ基、Ｃ1-6ハロゲン化アルキル基、Ｃ6-10アリール基（Ｃ1-6）アルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシルアルキル基、カルバミド基、メルカプト基、アジド基、カルボニル基、ジ（Ｃ1-10アルキル基）アミノ基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基とアルキルスルフィニル基など。その中に、置換基自身も、任意的に置換されてもよい。
【０１３１】
好ましい実施の形態において、置換された際に、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、カルボニル基、炭素環と複素環は、一つまたは複数（例えば１、２、３または４個）の以下の基から選ばれる置換基に置換されてもよい：ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アミド基、Ｃ1-6アシルオキシ基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ6-10アリール基（Ｃ2-6）アルケニル基、Ｃ6-10アリール基（Ｃ2-6）アルキニル基、飽和と不飽和なヘテロシクリル基またはヘテロアリール基。
【０１３２】
理解すべきのは、置換基である際に、アリール基またはアリール基を含む置換基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール基を含む置換基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基を含む置換基の数は、通常に、一つである。
【０１３３】
ここに用いられる「アリールアルキル基」は、上記のＣ6-14アリール基のいずれか一つに置換されるＣ1-10アルキル基を含む。好ましいアリールアルキル基は、ベンジル基、フェネチル基またはナフチルメチル基である。
【０１３４】
ここに用いられる「アリールアルケニル基」は、上記のＣ6-14アリール基のいずれか一つに置換されるＣ2-10アルケニル基を含む。
ここに用いられる「アリールアルキニル基」は、上記のＣ6-14アリール基のいずれか一つに置換されるＣ2-10アルキニル基を含む。
【０１３５】
ここに用いられる「アリールオキシ基」は、上記のＣ6-14アリール基のいずれか一つに置換されるオキシ基を含み、そのアリール基は、任意的に置換されてもよい。有用なアリールオキシ基は、フェノキシ基と４−メチルフェノキシ基を含む。
【０１３６】
ここに用いられる「アリールアルコキシ基」は、上記のアリール基のいずれか一つに置換されるＣ1-10アルコキシ基を含み、そのアリール基は、任意的に置換されてもよい。有用なアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシ基とフェニルエトキシ基を含む。
【０１３７】
有用なハロゲン化アルキル基は、一つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子に置換されるＣ1-10アルキル基（好ましいのはＣ1-6アルキル基）を含み、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基とトリクロロメチル基を含む。
【０１３８】
有用なアシルアミノ基（アシルアミノ）は、アミノ基の窒素に連結するいずれかのＣ1-6アシル基（アルキルアシル基）（例えばアセチルアミノ基、クロロアセトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基とヘキサノイルアミノ基）、及びアリール基に置換されるＣ1-6アシルアミノ基（例えばベンゾイルアミノとペンタフルオロベンゾイルアミノ）である。有用なアシル基は、アセチル基のようなＣ1-6アシル基を含む。
【０１３９】
有用なアシルオキシ基は、酸素（−Ｏ−）に連結するいずれかＣ1-6アシル基（アルキルアシル基）（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基とヘキサノイルオキシ基）である。
【０１４０】
理解すべきなのは、式Ｉ化合物に、Ａ1−Ａ4を含む環に、Ａ1−Ａ4は、異なる原子から選ばれる際に、当該環と、それと縮合する、Ａ1−Ａ2を含む環は、原子価結合理論を満足すべきである。そして、ある場合に、ＣまたはＮから選ばれる際に、Ａ1、Ａ2、Ａ3とＡ4は、−ＣＨ−、−Ｎ＝、−ＮＨ−または−ＣＨ2−であってもよい。
【０１４１】
なお、理解すべきなのは、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａとＩＩＩｂの各Ａ1−Ａ4、Ｂ1−Ｂ3、Ｄ1−Ｄ4、Ｒ1−Ｒ10、Ｒ’、Ｒ’’とＲ’’’が限定した範囲から、それぞれに一つまたは複数の基を選択し、本発明の好ましいスキームを組み合わせてもよい；かつ、本発明の上記の各実施の形態における各技術特徴と、各基の定義と、以下（例えば実施例）に具体的に記載された各技術特徴は、互いに組み合わせて好ましい技術スキームを構成してもよい。例えば、ある実施の形態において、好ましくは、Ａ1は、Ｎであり、ある実施の形態において、好ましくは、Ａ2は、Ｃであり、ある実施の形態において、好ましくは、Ａ1−Ａ4を含む環は、トリアゾール環、イミダゾール環またはピロール環であり、ある実施の形態において、好ましくは、Ｂ1は、ＣＲ’’であり、より好ましくは、Ｂ1は、ＣＨであり、ある実施の形態において、Ｂ3は、Ｎであり、ある実施の形態において、Ｒ3は、水素である。ある実施の形態において、Ｒ’は、Ｈであり、ある実施の形態において、Ｂ1は、ＣＨであり、Ｒ’とＲ3は、Ｈであり、ある実施の形態において、Ａ1は、Ｎであり、Ａ2は、Ｃであり、Ｂ1は、ＣＨであり、Ｒ’とＲ3は、Ｈであり、ある実施の形態において、Ｂ1−Ｂ3を含む環は、ベンゼン環またはピリジン環であり、好ましくは、Ｂ1−Ｂ3を含む環は、ベンゼン環またはＢ3はＮであるピリジン環であり、ある実施の形態において、Ａ1とＡ2を含む６員環は、ピラジン環であり、ある実施の形態において、Ａ1−Ａ4を含む環、Ａ1−Ａ2を含む６員環とＢ1−Ｂ3を含む環が、縮合し、ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン基、イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン基またはピロロ［１，２−ａ］キノキサリン基を形成する；ある実施の形態において、Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に被１−４個Ｃ1-6アルキル基置換されたモルホリン基、イミダゾール基、任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペラジン基または任意的にヘテロシクリル基に置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、ある実施の形態において、Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されてもよいピリジン環、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいピリミジン環または置換されてもよいピラジン環であり、好ましくは、Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されてもよいベンゼン環であり、ある実施の形態において、Ｒ2は、水素、−ＮＲ9Ｒ10、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨ−、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨＲ9−、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基、任意的に−��Ｒ9Ｒ10に置換されたピペリジン基と任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8シクロアルキル基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれ、ある実施の形態において、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキル基である。上記の各実施の形態における各技術特徴を、任意的に組み合わせてもよい。そして、例えば、ある実施の形態において、本発明の化合物の、Ａ1−Ａ4を含む環、Ａ1−Ａ2を含む６員環とＢ1−Ｂ3を含む環が、縮合し、ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン基、イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン基またはピロロ［１，２−ａ］キノキサリン基を形成する；Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されてもよいピリジン環、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいピリミジン環または置換されてもよいピラジン環であり、Ｒ’、Ｒ’’とＲ3は、Ｈであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキル基であり、Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたモルホリン基、イミダゾール基、任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペラジン基または任意的にヘテロシクリル基に置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、かつＲ2は、水素、−ＮＲ9Ｒ10、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨ−、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨＲ9−、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたピペリジン基と任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8シクロアルキル基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。
【０１４２】
ある実施の形態において、本発明の化合物のＡ1−Ａ4を含む環、Ａ1−Ａ2を含む６員環とＢ1−Ｂ3を含む環が、縮合し、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン基を形成する；Ｄ1−Ｄ4を含む環は、置換されても良く、Ｒ2に置換されたピリジン環、ベンゼン環、ピリミジン環またはピラジン環を含む；Ｒ’、Ｒ’’とＲ3は、Ｈであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’’’は、Ｄ1及び／またはＤ2に位置し、またはＤ2及び／またはＤ3に位置する；Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたモルホリン基、イミダゾール基、任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペラジン基または任意的に１個のヘテロシクリル基（好ましくのは、１個のモルホリン基）に置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、かつＲ2は、−ＮＲ9Ｒ10、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨ−、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルキル基−ＮＨＲ9−、任意的に１−３個のＣ1-4アルキル基に置換されたピペラジン基、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたピペリジン基と任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ3-8シクロアルキル基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。これらの実施の形態中、好ましいＲ1は、
【０１４３】
【化３１】
2020504139.tif 000033
【０１４４】
と
【０１４５】
【化３２】
2020504139.tif 000034
【０１４６】
から選ばれ、好ましいＲ2は、
【０１４７】
【化３３】
2020504139.tif 000035
【０１４８】
と
【０１４９】
【化３４】
2020504139.tif 000036
【０１５０】
から選ばれる。これらの実施の形態中、より好ましいＲ1は、
【０１５１】
【化３５】
2020504139.tif 000037
【０１５２】
と
【０１５３】
【化３６】
2020504139.tif 000038
【０１５４】
から選ばれ、より好ましくは、Ｒ2は、
【０１５５】
【化３７】
2020504139.tif 000039
【０１５６】
と
【０１５７】
【化３８】
2020504139.tif 000040
【０１５８】
から選ばれる。
ある実施の形態において、本発明の化合物の、Ａ1−Ａ4を含む環、Ａ1−Ａ2を含む６員環とＢ1−Ｂ3を含む環が、縮合し、イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン基、イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン基、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン基またはピロロ［１，２−ａ］キノキサリン基を形成する；Ｄ１−Ｄ４を含む環は、ピリジン環またはベンゼン環であり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’とＲ3は、Ｈであり、Ｒ1は、テトラヒドロピラニル基とモルホリン基から選ばれ、かつ、Ｒ2は、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、Ｃ1-6アルキル基から選ばれる。これらの実施の形態において、好ましいＲ1とＲ2は、以上のいずれか一つの実施の形態に記載されたようなものであってもよい。
【０１５９】
実施の形態において、本発明の化合物の、Ａ1−Ａ4を含む環、Ａ1−Ａ2を含む６員環とＢ1−Ｂ3を含む環が、縮合し、ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン基を形成する；Ｄ1−Ｄ4を含む環は、ピリジン環またはベンゼン環であり、好ましくはベンゼン環であり、Ｒ’、Ｒ’’とＲ3は、Ｈであり、Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキル基であり、好ましくはＨ、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1-4アルキル基であり、好ましくはＲ’’’は、Ｄ1及び／またはＤ2に位置し、またはＤ2及び／またはＤ3に位置する；Ｒ1は、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたテトラヒドロピラニル基、置換されないまたは任意的に−ＮＲ9Ｒ10または１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペリジン基、置換されないまたは任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたモルホリン基、任意的に１−４個のＣ1-6アルキル基に置換されたピペラジン基または任意的にヘテロシクリル基に置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、かつＲ2は、任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたＣ1-6アルコキシ基と任意的に−ＮＲ9Ｒ10に置換されたピペリジン基から選ばれ、ただし、Ｒ9とＲ10は、独立に、水素またはＣ1-6アルキル基から選ばれる。これらの実施の形態中、好ましいＲ1は、
【０１６０】
【化３９】
2020504139.tif 000041
【０１６１】
と
【０１６２】
【化４０】
2020504139.tif 000042
【０１６３】
から選ばれ、好ましいＲ2は、
【０１６４】
【化４１】
2020504139.tif 000043
【０１６５】
と
【０１６６】
【化４２】
2020504139.tif 000044
【０１６７】
から選ばれる。
なお、理解すべきなのは、本発明の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩａと式ＩＩＩｂにおいて、Ａ1−Ａ4、Ｂ1−Ｂ3とＤ1−Ｄ4の選択が、原子価結合理論を満足すべきである。したがって、例えば、ある場合に、原子価結合理論を満足するために、置換されない場合に、環のＣは、ＣＨまたはＣＨ2であっても良く、またはＮは、ＮＨであってもよい。
【０１６８】
本発明の化合物の一部は、光学異性体を含む立体異性体として存在してもよい。本発明は、全ての立体異性体およびそのような立体異性体のラセミ混合物、ならびに当業者に周知の方法に従って分離することができる個々のエナンチオマーを含む。
【０１６９】
薬学的に許容される塩的例として、無機と有機酸塩を含み、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸およびシュウ酸塩であり、および例えば、ナトリウムヒドロキシ、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）とＮ−メチルグルコサミンのようなアルカリと、を無機と有機塩基塩に形成した。
【０１７０】
本発明の化合物のプロドラッグの実施例は、カルボン酸を含有する化合物の単純エステル（例えば本分野の既知方法より、Ｃ1-4アルコールとの縮合で得られるエステル）；ヒドロキシル基を含有する化合物のエステル（例えば本分野の既知方法より、Ｃ1-4カルボン酸、Ｃ3-6二酸またはその酸無水物（例えばコハク酸無水物とフマル酸無水物）との縮合で得られるエステル）；アミノ基を含有する化合物のイミン（例えば本分野の既知方法より、Ｃ1-4アルデヒドまたはケトンとの縮合で得られるイミン）；アミノ基を含有する化合物のカルバメート、例えばＬｅｕなど（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２：３６２３−３６２８）とＧｒｅｅｎｗａｌｄなど（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２：３６５７−３６６７）に述べられるエステル；アルコールを含有する化合物のアセタールまたはケタール（例えば本分野の既知方法より、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合で得られるアセタール）を含む。
【０１７１】
本発明の化合物は、当業者に既知される方法または本発明の新方法で調製できる。具体的に、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの本発明の化合物は、可如反応スキーム１の反応実施例に示されるように調製できる。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンとグリオキシル酸エチルを有する５０％トルエン溶液と、ジオキサンとを混合し、加熱反応し、生成物として２−ヒドロキシル−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンを得られる。２−ヒドロキシル−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンをオキシ塩化リンに溶解させ、加熱反応し、生成物として２−クロロ−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンを得られる。２−クロロ−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンと、ヒドラジン水和物とを、エタノールに加熱反応し、生成物として、２−ヒドラジノ−  ７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンを得られる。２−ヒドラジノ−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンとテトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドとを、メタノールに、室温に反応し、得られる中間生成物とヨードベンゼンジアセテートとを、ジクロロメタンに、室温に反応し、生成物として８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得られる。８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸、炭酸セシウムと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体を、ジオキサンと水に、加熱反応し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミンを得られる。
反応スキーム１
【０１７２】
【化４３】
2020504139.tif 000045
【０１７３】
他の関連する化合物は、類似する方法で得られる。例えば、（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンの代わりに、３，４−ジアミノ−６−ブロモピリジンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。
【０１７４】
本発明の化合物は、反応スキーム２の反応実施例に示されるように調製できる。２−ヒドロキシルキノキサリンと液体臭素とを、酢酸に、室温に反応し、生成物として、２−ヒドロキシル−７−ブロモキノキサリンを得られる。２−ヒドロキシル−７−ブロモキノキサリンをオキシ塩化リンに溶解し、ＤＭＦの触媒作用に、加熱反応し、生成物として２−クロロ−７−ブロモキノキサリンを得られる。２−クロロ−７−ブロモキノキサリンとヒドラジン水和物とを、エタノールに、加熱反応し、目標生成物として、２−ヒドラジノ−７−ブロモキノキサリンを得られる。２−ヒドラジノ−７−ブロモキノキサリンとテトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドとを、メタノールに、室温に反応し、得られた中間生成物とヨードベンゼンジアセテートとを、ジクロロメタンに、室温に反応し、生成物として８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを得られる。８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸、炭酸セシウムと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体を、ジオキサンと水に、加熱反応し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミンを得られる。
反応スキーム２
【０１７５】
【化４４】
2020504139.tif 000046
【０１７６】
他の関連する化合物は、類似する方法で得られる。例えば、（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、モルホリン−４−ホルムアルデヒドを使用し、目標化合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−モルホリン基−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−塩化カルボニル、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン基）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、ピペリジン−１−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。
【０１７７】
本発明の化合物は、反応スキーム３の反応実施例に示されるように調製できる。８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンとビス（ピナコラト）ジボロンとを、酢酸カリウムと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムの触媒作用で、ジオキサンに、加熱反応し、生成物として１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを得られる。１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンとＮ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミンとを、炭酸セシウムと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムの触媒作用で、ジオキサンと水の混合溶剤に、加熱反応し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミンを得られる。
反応スキーム３
【０１７８】
【化４５】
2020504139.tif 000047
【０１７９】
他の関連する化合物は、類似する方法で得られる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミンの代わりに、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミンの代わりに、１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペラジンを使用し、目標化合物として８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを得られる。Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミンの代わりに、Ｎ1−（４−ブロモフェニル）−Ｎ3，Ｎ3−ジメチルプロピル−１，３−ジアミンを使用し、目標化合物として、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）アニリンを得られる。Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミンの代わりに、４−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）フェニル）トリフルオロメタンスルホネートを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）シクロヘキシルアミンを得られる。
【０１８０】
本発明の化合物は、反応スキーム４の反応実施例に示されるように調製できる。（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルとトリホスゲンとを、ジクロロメタンとピリジンに、室温に反応し、生成物として（２Ｒ，６Ｓ）−４−（クロロホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルを得られる。（２Ｒ，６Ｓ）−４−（クロロホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルと７−ブロモ−２−ヒドラジノキノキサリンとのジクロロメタン溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに、室温に反応し、生成物として（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）ヒドラジン−１−ホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルを得られる。（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）ヒドラジン−１−ホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチルを、オキシ塩化リンに、加熱反応し、生成物として、８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを得られる。８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン、ギ酸と４０％のホルマリンを、メタノールに、加熱反応し、生成物として８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンを得られる。８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステルとを、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムと炭酸セシウムの触媒作用で、ジオキサンと水に、加熱反応し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。
反応スキーム４
【０１８１】
【化４６】
2020504139.tif 000048
【０１８２】
他の関連する化合物は、類似する方法で得られる。例えば、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。７−ブロモ−２−ヒドラジノキノキサリンの代わりに、３−ヒドラジノ−６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペリジン−４−アミンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２−トリフルオロメチル−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。ホルマリンの代わりに、ヨードエタンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピペラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。
【０１８３】
本発明の化合物は、反応スキーム５の反応実施例に示されるように調製できる。６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−ケトンとヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、室温に反応し、その後、ヒドラジン水和物を添加し、０℃において反応し、生成物として３−ヒドラジノ−６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンを得られる。３−ヒドラジノ−６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンとテトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドとを、メタノールに、室温において反応し、生成物として６−クロロ−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）メチレン）ヒドラジノ）ピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンを得られる。当該中間体生成物と、ヨードベンゼンジアセテートとを、ジクロロメタンに、室温において反応し、生成物として２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジン［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得られる。２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジン［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステルとを、炭酸セシウムとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの触媒作用で、ジオキサンと水の混合溶剤に加熱反応し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。
反応スキーム５
【０１８４】
【化４７】
2020504139.tif 000049
【０１８５】
他の関連する化合物は、類似する方法で得られる。例えば、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、２−モルホリンアセトアルデヒドを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（モルホリン基メチル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−９−イル）ピペリジン−４−アミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（９−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、ピペリジン−１−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（ピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドの代わりに、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−塩化カルボニルを使用し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）−４−（９−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られる。
【０１８６】
本発明の重要な一つは、式Ｉ、式ＩＩと式ＩＩＩ化合物は、キナーゼ阻害剤、特にＡＴＭキナーゼ阻害剤であることを見出した。したがって、これらの化合物は、様々なＤＤＲ機能欠陥が引き起こす臨床病症または阻害されたキナーゼ活性から利益を得る疾患（例えばがん症）を治療または予防できる。ある実施の形態において、本発明の化合物、医薬組成物または方法で治療または予防できる疾病は、ＤＤＲまたはキナーゼに仲介される疾病、例えば、以下に記載されたがん症である。
【０１８７】
本発明は、動物に有効な量の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投薬する治療または予防する方法も含む。ただし、上記の治療または予防する方法は、ＤＤＲ機能欠陥引き起こす臨床病症または阻害されたキナーゼ活性から利益を得る疾患、またはＤＤＲまたはキナーゼに仲介される疾病、例えばがん症の治療または予防に用いられる。それらの疾病は、肝がん、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣がん、軟部肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱がん、慢性骨髄性白血病、原発性脳がん、悪性黒色腫、小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、悪性膵島腫瘍、悪性カルチノイド癌、絨毛がん、菌状息肉腫、頭頸部がん、骨原性肉腫、膵臓がん、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器腫瘍、甲状腺がん、食道がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸過形成、腎細胞がん、子宮内膜がん、真性赤血球増加症、特発性血小板増加症、副腎皮質がん、皮膚がんおよび前立腺がんを含むが、それらに限定されない。
【０１８８】
本発明の治療方法を実施する際に、一種または多種のそれらの症状を有する患者に、有効な量の医薬製剤を投与する。上記の医薬製剤は、有效な治療濃度で式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を含有し、経口、静脈内、局所または外部投与に用いられる形式に調製し、がんと他の疾病の治療に使用する。投与量は、有效的に一つまたは複数の病症を改善または消除する薬量である。特定な疾病の治療について、有効な量は、疾病と関連する症状を改善またはある方式で軽減することに対して十分である薬量である。こんな薬量は、単一の用量として使用でき、または有效な治療スキームより投与できる。投与量は、疾病を治す可能性があるが、投与は、通常に疾病の症状を改善するためのものである。通常に、繰り返し投与で必要な症状の改善を達成する。
【０１８９】
もう一つの実施の形態において、キナーゼ阻害剤とする式Ｉまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるキャリアを含有する医薬組成物を提供する。
本発明のもう一つの実施の形態は、有效的にがんを治療または予防できる医薬組成物に関わり、ただし、キナーゼ阻害剤とする式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを、少なくとも一つ既知の抗がん剤または抗がん剤の薬学に許容できる塩と併用することを含む。特に、他のＤＮＡ損傷と修復機構に関連する抗がん剤（包括ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）とタラゾパリブ（Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）；ＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、パノビノスタット（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）とベリノスタット（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）；など）との併用を含む。及び他の細胞分裂チェックポイントに関連する抗がん剤（Ｃｈｋ１／２阻害剤、パルボシクリブ（Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）のようなＣＤＫ４／６阻害剤、Ｗｅｅｌ／ＡＴＲ阻害剤など）との併用を含む。抗がん併用治療に用いられる既知の抗がん剤は、アルキル化剤例えばブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、マイトマイシンＣ（ＭｉｔｏｍｙｃｉｎＣ）とカルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）；抗有糸分裂剤例えばコルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）とドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；トポイソメラーゼＩ阻害剤例えばカンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、とトポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤例えばドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）とエトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤例えば５−アザシチジン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、５−フルオロウラシル（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）とメトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）；ＤＮＡ代謝拮抗剤例えば５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ヒドロキシカルバミドとチオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）；抗体例えばモノクローナル抗体、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）とリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）を含むが、それらに限定されない。他の抗がん併用治療に用いられる既知の抗がん剤は、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（Ｉｓｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ミトグアゾン（Ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、アクラルビシン（Ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、メチルヒドロキシルエリプチシン（Ｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙ  ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、三酸化ヒ素、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒ��ｚｏｌｅ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ベンダムスチン（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネララビン（Ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イキサベピロン（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、カバジタキセル（Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、トーリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、サリドマイド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）とシソーラス（Ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）を含むが、それらに限定されない。
【０１９０】
本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物は、単一の医薬組成物として、少なくとも一つの既知の抗がん剤と一緒に投与できる。なお、本発明の化合物は、少なくとも一つの既知の抗がん薬と分けて投与されてもよい。一つの実施の形態において、化合物が、血液に同時に治療濃度に至る場合に、本発明の化合物と少なくとも一つの既知の抗がん薬は、ほとんど同時に投与されてもよく、即、全ての薬物は、同時に使用されまたはぞくぞくと使用されてもよい。もう一つの実施の形態において、化合物が、血液に同時に治療濃度に至る場合に、本発明の化合物と少なくとも一つの既知の抗がん薬は、それぞれの用量スキームにより投与されてよい。
【０１９１】
本発明のもう一つの実施の形態は、上記の化合物からなる、腫瘍を有効的に抑制できる、キナーゼ阻害剤とするバイオコンジュゲートである。この腫瘍を抑制できるバイオコンジュゲートは、上記の化合物と、少なくとも一つの既知の医療作用を有する（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）やリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）のような）抗体、またはＤＧＦやＮＧＦのようなオーキシン、またはインターロイキン２や４のようなサイトカイン、または細胞の表面に任意的に結合できる分子からなるものである。当該抗体と他の分子が、上記の化合物をそのターゲットに送れ、それを有効的な抗がん剤にする。このバイオコンジュゲートは、ハーセプチンまたはリツキサンのような医療作用を有する抗体の抗がん效果を向上できる。
【０１９２】
本発明のもう一つの実施例は、腫瘍を有效的に抑制できる医薬組成物に関わり、キナーゼ阻害剤としての式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む、放射線療法と併用治療する。この実施例には、本発明の化合物は、放射線療法と同じ時間または異なる時間に投与される。
【０１９３】
本発明のもう一つの実施例は、がん手術後の治療に有效的に用いられる医薬組成物に関わり、キナーゼ阻害剤としての式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む。本発明は、さらに手術で腫瘍を切除した後本発明の医薬組成物で当該哺乳動物のがんを治療する治療方法に関わる。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、全ての本発明の化合物の含有量が、有效的にその予期目標を達成できる医薬製剤を含む。人々の需要が異なるが、当業者は、医薬製剤の各部の最適用量を確定できる。通常に、上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物に毎日に経口で投与される場合に、用量は、約０．００２５〜５０ミリグラム／キログラム体重である。最も好ましいのは、キログラムあたり経口で約０．０１〜１０ミリグラム／キログラムを投与する。既知の抗がん薬物も使用する場合に、その使用量を、効果的にその予想される目的を達成できるように設定するべく。当業者にとって、それらの既知の抗がん薬物の最適使用量は、公知なものである。
【０１９５】
単位の経口使用量は、約０．０１〜５０ミリグラム、最も好ましいのは約０．１〜１０ミリグラムの本発明の化合物を含んでもよい。単位の使用量は、一回または複数回で給与してもよい、毎日に一ピースまたは複数ピースにして、ピースごとは約０．１〜５０ミリグラム、適当のは約０．２５〜１０ミリグラムの本発明の化合物またはその溶媒和物を含む。
【０１９６】
外用製剤において、本発明の化合物の濃度は、グラムあたりキャリア約０．０１〜１００ミリグラムである。
本発明の化合物は、未加工の医薬として投与されてもよい。本発明の化合物は、薬学的に許容されるキャリア（補助原料と添加剤を含む）を含む適当な医薬製剤の一部として投与されてもよい。それらの薬学的に許容されるキャリアは、化合物を薬学的に許容される医薬製剤に加工することに寄与する。好ましい医薬製剤、特にそれらの経口投与製剤（タブレット、錠剤とカプセルのような好ましい投与方式）と注射または経口に適する溶液は、約０．０１％〜９９％、最も好ましくは約０．２５％〜７５％の活性化合物及び補助原料を含む。
【０１９７】
本発明の範囲は、本発明の化合物の無毒の薬学に許容できる塩も含む。酸付加塩は、一つの無毒の薬学に許容される酸溶液と本発明の化合物溶液とを混合することで形成される。上記の酸としては、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸等である。塩基付加塩は、一つの無毒の薬学に許容される塩基溶液と本発明の化合物溶液とを混合することで形成される。上記の塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ハイドロコリン、炭酸ナトリウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、Ｎ−メチル−グルコサミンなどである。
【０１９８】
本発明の医薬製剤は、本発明の化合物の治療效果を得られる場合に、任意の哺乳動物に投与することができる。本発明が、それに限定されないが、それらの哺乳動物に、最も重要なのは人と獣医動物である。
【０１９９】
その予期目標を達成するために、本発明の医薬製剤は、任意な手段で投与されてもよい。例えば、腸管外、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、髄腔内、頭蓋内、鼻または外用手段で投与されてもよい。代わりまたは並行として、経口で投与されてもよい。薬の用量は、患者の年齢、健康と体重、并行的に治療する種類、治療の頻度、及び要する治療利益に応じて決定される。
【０２００】
本発明の医薬製剤は、既知の方式で製造されてもよい。例えば、伝統的な混合、造粒、インゴット、溶解、または凍結乾燥過程で製造される。経口製剤を製造する際に、固体補助原料と活性化合物を結合し、選択性的に混合物を細かく砕く。需要または必要がある場合に、適量な添加剤を添加した後に、粒子混合物を加工し、タブレットまたは錠剤のコアを得る。
【０２０１】
適合な補助原料（特にフィラー）は、例えば乳糖やショ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖類；セルロース製剤および／またはリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウム；及びデンプンペースト（コーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉を含む）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンのようなバインダーである。必要に応じて、崩壊剤、例えば上記のデンプン、及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）を添加してもよい。添加剤、特に流れ調整剤と潤滑剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコールである。需要があれば、錠剤のコアに、胃液を抵抗できる適合なコーティングを提供してもよい。そのため、濃縮糖類溶液を応用できる。この溶液が、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、漆の溶液と好適な有机溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。胃液を耐えるコーティングを調製するために、好適なセルロース溶液、例えば酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用してもよい。薬片または錠剤のコアのコーティングに、染料または色素を添加してもよい。例えば、識別するために、または活性成分用量の組み合わせを代表するために。
【０２０２】
他の経口でもよい医薬製剤は、ゼラチンで製造したクリンプカプセル、及びゼラチンと、グリセリンやソルビトールなどの可塑剤からなる密封ソフトカプセルを含む。当該クリンプカプセルは、顆粒状の活性化合物を含有し、それらと、フィラー例えばラクトーズ；バインダー例えば澱粉；および／または潤滑剤例えばタルク粉末またはステアリン酸マグネシウム、及び安定剤とを混合してなるものである。ソフトカプセルには、活性化合物を、適当な液体（例えば油脂または流動パラフィン）に溶解または懸濁することは、好ましいであり、ただし、安定剤を添加してもよい。
【０２０３】
胃腸外投与に適する製剤は、活性化合物の水溶液（例えば水溶性塩の溶液と塩基性溶液）を含む。此外、適当な活性化合物の油性注射用懸濁液を使用してもよい。適当な親油性溶媒またはキャリアは、油脂（例えば香油）、合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール４００）、または水添ヒマシ油、またはシクロデキストリンを含む。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはグルカンを含んでもよい。懸濁安定剤を含んでもよい。
【０２０４】
本発明の一つによると、本発明の化合物が、采用外用と胃腸外配合を採用し、皮膚がんの治療に用いられる。
本発明の外用製剤は、適当なキャリアを選択することで、油、クリーム、ローション、軟膏などを製造されてもよい。適当なキャリアは、植物油または鉱物油、ホワイトミネラルオイル（ホワイトソフトパラフィン）、分岐脂肪または油脂、動物脂肪と高分子のアルコール（Ｃ12より大きい）を含む。好ましいキャリアは、活性成分が、その中に溶解できるキャリアである。乳化剤、安定剤、保湿剤、と抗酸化剤、及び需要に応じて色または香りを与える試薬を含んでもよい。また、それらの外用製剤は、経皮浸透促進剤を含んでもよい。この促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６と４，４４４，７６２号を参照する。
【０２０５】
クリームは、鉱油、自己乳化ミツロウと水の混合物で調和し、少量の油（例えばアーモンドオイル）に溶解した活性成分と混合してなることを好ましいである。クリームの典型的な例は、約４０部の水、２０部のミツロウ、４０部の鉱油および１部のアーモンドオイルを含む。
【０２０６】
軟膏を、活性成分を含有する植物油（例えばアーモンドオイル）を、暖かいソフトパラフィンを混合した後に、当該混合物を冷却させることで調製してもよい。軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンドオイルおよび７０重量％のホワイトソフトパラフィンを含む。
【０２０７】
以下の実施例は例示的なものであり、本発明の方法および製剤を限定するものではない。当業者にとって、他の内容は、自明なものであり、臨床治療に通常に遭遇する様々な条件およびパラメータに対する適切な修正および改良は、本発明の思想と範囲に含まれる。
【実施例】
【０２０８】
（一般的な説明）
使用した試薬はすべて市販品であり、溶媒は標準的な方法に従って乾燥・精製された。エレクトロスプレーのシングル四重極型質量分析計（プラットフォームＩＩ、アジレント６１１０）で、質量分析サンプルを分析する。Ｂｒｃｋｅｒ  Ａｓｃｅｎｄ  ４００核磁気機器を使用し、４００  ＭＨｚに1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録し、化学シフトは、ＴＭＳを内部標準として（０．００ｐｐｍ）低磁場からｐｐｍを単位とするように記録され、カップリング定数Ｊ値は、Ｈｚを単位とする。実施例に具体的に記載されている中間体の合成に加えて、以下に、一部の中間体の合成も提供し、当業者によって、以下に記載される方法に加えて、他の中間体の置換アリール基は、公知の方法により合成され得る。
【０２０９】
（中間体：置換アリール基の合成）
１）４−（４−（（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）フェニル）トリフルオロメタンスルホネート
ａ）４−（（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキセン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート：４−ジメチルアミノシクロヘキサノン（５００ミリグラム、３．５４ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（１０ミリリットル）に溶解し、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミン（１．３９グラム、３．９ミリモル）を添加した。窒素ガスで三回置換した後に、反応系の温度を−７８℃まで下げた後に、徐々にジメチルシリルアミドリチウム（４．３ミリリットル、４．２５ミリモル）を滴下した。滴下完了した後に、室温まで昇温し、室温において一晩を攪拌し、反応された。反応液に、酢酸エチル（２０ミリリットル）と水（５ミリリットル）を添加し、抽出分液し、水相を酢酸エチル（１０ミリリットル×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１５ミリリットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得られた。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を溶離液とする）、目標化合物として（６３０ミリグラム、６５％収率、薄黄色のオイル状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１） ２７４．０７。
【０２１０】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン：室温において、４−（（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキセン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート（６２５ミリグラム、２．３ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（５２４ミリグラム、３．４５ミリモル）、酢酸カリウム（６７７ミリグラム、６．９ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（１８８ミリグラム、０．２３ミリモル）を、ジオキサン（４ミリリットル）と水（１ミリリットル）の混合溶剤に溶解した。窒素ガスで３回置換した後に、１０℃において、反応混合物を、１ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却した。濾過し、減圧濃縮で、粗生成物を得られた。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を溶離液とする）、目標化合物として（２３０ミリグラム、４３．４７％収率、無色のオイル状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２３２．１７。
【０２１１】
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル基−１−アミン：室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２３０ミリグラム、０．９９ミリモル）を、エタノール（１０ミリリットル）に溶解し、パラジウムカーボン（２３ミリグラム、ｗ／ｗ＝１０％）を添加した。水素ガスで三回置換した後に、水素ガス雰囲気に、室温において一晩を攪拌し、反応させた。濾過し、減圧濃縮で、粗生成物を得られた。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を溶離液とする）、目標化合物として（２１２ミリグラム、９１．３８％収率、ブラウンの固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２３２．１７。
【０２１２】
ｄ）４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）フェノール：室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−シクロヘキシル−１−アミン（２１２ミリグラム、０．９２ミリモル）を、無水ジクロロメタン（１０ミリリットル）に溶解し、氷浴に、三臭化ホウ素（１１５  μＬ、２．７６ミリモル）を滴下し、滴下完了した後に、室温まで昇温し、室温において１ｈ攪拌し、反応した。水（５ミリリットル）を添加し、反応をクエンチした。ジクロロメタン（２０ミリリットル）を添加し、抽出分液し、水相をジクロロメタン（１０ミリリットル×２）で抽出し、有機相を合併、飽和食塩水（１５ミリリットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮で、粗生成物を得られた。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を溶離液とする）、目標化合物として（１３０ミリグラム、６５．２４％収率、薄黄色の液体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１） ２２０．１７。
【０２１３】
ｅ）４−（４−（（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）フェニル）トリフルオロメタンスルホネート：室温において、４−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）フェノール（１３０ミリグラム、０．６ミリモル）をジクロロメタン（４ミリリットル）に溶解させ、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミン（３２２ミリグラム、０．９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（７ミリグラム、０．０６ミリモル）とトリエチルアミン（１２６μＬ、１．１６ミリモル）を添加した。室温において、反応混合物を攪拌し、３ｈ反応した。減圧濃縮で、粗生成物を得られた。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を溶離液とする）、目標化合物として（１７０ミリグラム、８１．６２％収率、薄黄色の液体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ３５２．１１。
【０２１４】
２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ブロモ−２−フロロフェニル）ピペリジン−４−アミン
室温において、４−ブロモ−２−フルオロヨードベンゼン（７００ミリグラム、２．３３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジン（３５９ミリグラム、２．８０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１３ミリグラム、０．２３ミリモル）、４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルキサンテン（２７０ミリグラム、０．４７ミリモル）と炭酸セシウム（１．８９グラム、５．８３ミリモル）を、ジオキサン（１５ミリリットル）に添加した。反応系を、窒素ガスで３回置換した後、１００℃において攪拌し、一晩反応した。室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮で、有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を溶離液とする）、目標化合物として（３５０ミリグラム、４９％収率、黄色の液体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１） ３０１．３２。
【０２１５】
他のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ブロモ−置換フェニル）ピペリジン−４−アミンは、中間体２）の合成方法と類似する方法で得られ、出発材料は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジンと、対応する４−ブロモ−置換ヨードベンゼンである。
【０２１６】
３）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メチルアミン
ａ）４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−ギ酸（５．０グラム、２２ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（８０ミリリットル）に溶解し、温度を０℃まで下げた後に、窒素ガスの保護でボランテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３３ミリリットル、３３ミリモル）を添加した。滴下完了した後に、反応混合物を、０℃において２時間攪拌した。徐々に塩酸溶液（１Ｍ、３３ミリリットル、３３ミリモル）を滴下した。０℃において、反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌した後、ジクロロメタン（１００ミリリットル）を添加し、有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ミリリットル×２）で、水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、目標化合物（３．８グラム、８０％収率、無色のオイル状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２１６．１６。
【０２１７】
ｂ）４−（（ベンゾイルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：室温において、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルホルメート（３．８グラム、１７．７ミリモル）を、ジクロロメタン（８０ミリリットル）に溶解し、順番にトリエチルアミン（３．５グラム、３５．２ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（１０８ミリグラム、０．８８ミリモル）を添加した。反応混合物を、温度を０℃まで下げた後、塩化ベンゾイル（２．５グラム、１７．７ミリモル）を、反応液に滴下した。滴下完了した後、室温において、反応混合物を攪拌し、３ｈ反応した。水（４０ミリリットル）を添加し、有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ミリリットル×２）で水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、目標化合物（３．０グラム、７７％収率、無色のオイル状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ３２０．１３。
【０２１８】
ｃ）（ピペリジン−４−イル）安息香酸メチル：４−（（ベンゾイルオキシ）メチル基）ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシメチル酸（３．０グラム、９．３ミリモル）を、塩酸ジオキサン溶液（４  Ｍ、３０ミリリットル）に溶解した。室温において、反応液を、１ｈ攪拌反応した後、減圧で有機溶剤を除去した。粗生成物に、ジクロロメタン（５０ミリリットル）を添加し、０℃において、水酸化ナトリウム溶液の添加で、ｐＨを７−８に調整し、有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ミリリットル×２）で、水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、目標化合物（１．５グラム、７３％収率、無色のオイル状物）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２２０．１３。
【０２１９】
ｄ）（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸メチル：（ピペリジン−４−イル）安息香酸メチル（１．０グラム、４．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ミリリットル）溶液に、順番に、ｐ−ブロモヨードベンゼン（２．５８グラム、９．１ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィン）−９，９−ジメチルキサンテン（５３３ミリグラム、０．９２ミリモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４８ミリグラム、０．４６ミリモル）を添加した。窒素ガスで３回置換し、ビス（トリメチル）シリルアミドリチウム（１  Ｍ、１３．７ミリリットル、１３．７ミリモル）を添加した。室温において、２４ｈ攪拌反応した後、水（１０ミリリットル）の添加で反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ミリリットル）で抽出し、有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ミリリットル×２）で水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、目標化合物（１．２グラム、粗生成物、黄色の固体）を得た。当該中間体は、精製されなく、直接に次の反応に用いられる。  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ３７４．２８。
【０２２０】
ｅ）（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノール：（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸メチル（１．２グラム粗生成物、３．２ミリモル）を、エタノール（２０ミリリットル）と水（２ミリリットル）の混合溶剤に添加し、水酸化ナトリウム（２５６．０ミリグラム、６．４ミリモル）を添加した。室温において、反応混合物を２ｈ攪拌反応した後、反応液に水（２０ミリリットル）とジクロロメタン（５０ミリリットル）を添加し、有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ミリリットル×２）で水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製（石油エーテル：酢酸エチル  ＝１：１）し、目標化合物（８４３ミリグラム、ツーステップ６９％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２７０．１７。
【０２２１】
ｆ）（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）トルエンスルホン酸メチル：（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノール（８４３ミリグラム、３．１ミリモル）を、ジクロロメタン（２０ミリリットル）に添加し、順番に４−ジメチルアミノピリジン（３８ミリグラム、０．３ミリモル）とトリエチルアミン（６３３ミリグラム、６．３ミリモル）を添加した。０℃において、徐々に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７１８ミリグラム、３．８ミリモル）を滴入した。滴下完了した後、室温において、反応混合物を攪拌し、２ｈ反応した。反応液に、水（２０ミリリットル）とジクロロメタン（５０ミリリットル）を添加し、有機相を分離し、ジクロロメタン（５０ミリリットル×２）で水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、目標化合物（６８１ミリグラム、５２％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４２４．３５。
【０２２２】
ｇ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）メチルアミン：（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）トルエンスルホン酸メチル（６８１ミリグラム、１．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２０ミリリットル）に溶解し、順番に、ジメチルアミン塩酸塩（６５６ミリグラム、８．０ミリモル）と炭酸カリウム（１．１グラム、８．０ミリモル）を添加した。窒素ガスの保護で、５０℃において、反応混合物を、２４ｈ攪拌反応した後、反応液を、室温まで冷却した。水（２０ミリリットル）とジクロロメタン（５０ミリリットル）を添加し、有機相を分離した。ジクロロメタン（５０ミリリットル×２）で、水相を抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）、目標化合物（２４０ミリグラム、５２％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１） ２９７．３５。
【０２２３】
中間体であるＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）エチルアミンは、３）の合成方法と類似する方法でえられ、出発材料は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−酢酸、塩化ベンゾイル、ｐ−ブロモヨードベンゼン、ｐ−トルエンスルホニルクロリドとジメチルアミン塩酸塩である。
【０２２４】
［実施例１］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン
ａ）２−ヒドロキシル−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン：２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（５．０グラム、２６．６ミリモル）と、グリオキシル酸エチル（５０％トルエン溶液、８．０グラム、３９．９ミリモル）とを、ジオキサン（１００ミリリットル）に混合した。１２０℃において、反応液を、１ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（５００ミリリットル）の添加で反応液を希釈し、吸引ろ過し、目標化合物（４．５グラム、７５％収率、黄色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２２６．３５。
【０２２５】
ｂ）２−クロロ−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン：２−ヒドロキシル−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ミリグラム、２．２ミリモル）を、オキシ塩化リン（７ミリリットル）に溶解した。９０℃において、反応液を３ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、反応液を、徐々に氷水に滴下し、沈殿された固体を濾過し、乾燥した後、目標化合物（５１０ミリグラム、９５％収率、黄色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２４４．１１。
【０２２６】
ｃ）２−ヒドラジノ−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン：２−クロロ−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ミリグラム、２．０５ミリモル）を、エタノール（５ミリリットル）に溶解し、ヒドラジン水和物（１．２ミリリットル）を添加した。８０℃において、反応液を１．５ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、吸引ろ過し、少量のエタノールで、ケーキを洗浄し、固体を排出した後、目標化合物（４５０ミリグラム、９２％収率、薄黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ／Ｍ＋２）  ２４０．３０／２４２．３０。
【０２２７】
ｄ）８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：２−ヒドラジノ−７−ブロモピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン（２００ミリグラム、０．８３ミリモル）と、テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒド（９５ミリグラム、０．８３ミリモル）とを、メタノール（４ミリリットル）に混合した。室温において、反応液を、１ｈ攪拌反応した後、減圧で溶剤を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン（４ミリリットル）に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート（４００ミリグラム、１．２４ミリモル）を添加した。室温において、反応液を１０ｍｉｎ攪拌反応した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ミリリットル）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ミリリットル  ×  ３）で抽出し、分離した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を溶離液とする）、目標化合物として（２００ミリグラム、７２％収率、淡黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ３３４．４３。
【０２２８】
ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン：８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３０ミリグラム、０．０９ミリモル）、（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸（６１ミリグラム、０．４５ミリモル）、炭酸セシウム（８８ミリグラム、０．２７ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（８ミリグラム、０．００９ミリモル）を、ジオキサン（２．５ミリリットル）と水（０．５ミリリットル）に混合した。窒素ガスの保護で、１００℃において、反応液を１ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水で抽出し、分離した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。調製された液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０−１００％アセトニトリル／水は移動相）で分離精製し、目標化合物（１５ミリグラム、３８％収率、白い固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４３４．５０。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３３  −  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１８  −  １．８２  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０２２９】
［実施例２］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン
記載された実施例１ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（実施例１ｄ）とＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンである。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４３３．３９。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  −  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  −  ２．０９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０７  −１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３０】
［実施例３］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン
ａ）２−ヒドロキシル−７−ブロモキノキサリン：２−ヒドロキシル基キノキサリン（５グラム、３４．２ミリモル）を、酢酸（５０ミリリットル）に溶解し、徐々に液体臭素（８．２グラム、５１．２ミリモル）を滴下した。室温において、反応液を６ｈ攪拌反応した後、吸引ろ過し、少量のジエチルエーテルで、ケーキを洗浄し、固体を排出した後、目標化合物（６．１グラム、７９％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２２５．１１。
【０２３１】
ｂ）２−クロロ−７−ブロモキノキサリン：２−ヒドロキシル−７−ブロモキノキサリン（３グラム、１３．３ミリモル）をオキシ塩化リン（２５ミリリットル）に溶解し、触媒として、ＤＭＦ（３滴）を添加した。１２０℃において、反応液を３ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ミリリットル）で、粗生成物を希釈し、徐々に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ミリリットル）に滴下した。分離抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製（シリコーン、石油エーテル：酢酸エチル  ＝  ２：１を溶離液とする）し、目標化合物（１．３グラム、４０％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２４３．２０。
【０２３２】
ｃ）２−ヒドラジノ−７−ブロモキノキサリン：２−クロロ−７−ブロモキノキサリン（１．３グラム、５．３ミリモル）を、エタノール（１５ミリリットル）に溶解し、ヒドラジン水和物（２．０ミリリットル）を添加した。８０℃において、反応液を１ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、吸引ろ過し、少量のエタノールで、ケーキを洗浄し、固体を排出した後、目標化合物（１．２グラム、９５％収率、白い固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２３９．１０。
【０２３３】
ｄ）８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：２−ヒドラジノ−７−ブロモキノキサリン（２００ミリグラム、０．８３ミリモル）と、テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒド（９５ミリグラム、０．８３ミリモル）を、メタノール（４ミリリットル）に混合した。室温において、反応液を、１ｈ攪拌反応した後、減圧で溶剤を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン（１０ミリリットル）に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート（４００ミリグラム、１．２４ミリモル）を添加した。室温において、反応液を１０ｍｉｎ攪拌反応した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ミリリットル）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ミリリットル、三回）で抽出し、分離した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１を溶離液とする）、目標化合物として（２５０ミリグラム、９０％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ３３３．２０。
【０２３４】
ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン：８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２５ミリグラム、０．０７５ミリモル）、（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸（５０ミリグラム、０．２２ミリモル）、炭酸セシウム（７５ミリグラム、０．２３ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（７ミリグラム、０．００７５ミリモル）を、ジオキサン（２．５ミリリットル）と水（０．５ミリリットル）に混合した。窒素ガスの保護で、１００℃において、反応液を１ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（５ミリリットル）と水（５ミリリットル）で抽出し、分離した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。調製された液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０−１００％アセトニトリル／水は移動相）で分離精製し、目標化合物（１３ミリグラム、４０％収率、白い固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４３３．５５。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  −  ２．１４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０９  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３５】
［実施例４］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン
記載された実施例３ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンと８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例３ｄ）である。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４３２．６５。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  −  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  −  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２２  −  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２３６】
［実施例５］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミン
ａ）１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（３１０ミリグラム、０．９３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５３ミリグラム、１．３９ミリモル）、酢酸カリウム（２７５ミリグラム、２．８１ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（７６ミリグラム、０．０９３ミリモル）を、ジオキサン（１５ミリリットル）に添加した。窒素ガスの保護で、９０℃において、反応混合物を１６ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、吸引ろ過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を溶離液とする）、目標化合物として（３００ミリグラム、８５％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ３８１．３０。ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（５０ミリグラム、０．１９ミリモル）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（７３ミリグラム、０．１９ミリモル）、炭酸セシウム（１２５ミリグラム、０．３８ミリモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（１５ミリグラム、０．０２ミリモル）を、ジオキサン（２．５ミリリットル）と水（０．５ミリリットル）の混合溶剤に添加した。窒素ガスの保護で、９０℃において、反応混合物を２ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、吸引ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。調製された液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０−１００％アセトニトリル／水は移動相）で分離精製し、目標化合物（８ミリグラム、２３％収率、白い固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４３３．３５。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．１０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ���。
【０２３７】
実施例６−１０および１２−１９は、記載された実施例５の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンと対応する置換されたアリール基またはヘテロアリール基である。実施例１１は、実施例１０の化合物とパラホルムアルデヒドをギ酸に加熱し、反応して得られた。
【０２３８】
実施例２−２２は、記載された実施例３の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンと対応する８−ブロモ−１−置換基−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンである。
【０２３９】
下記の化合物は、当業者によって、既知の方法に従って合成することができる。
【０２４０】
【化４８】
2020504139.tif 000050
【０２４１】
【表１】
2020504139.tif 000051
【０２４２】
【表２】
2020504139.tif 000052
【０２４３】
【表３】
2020504139.tif 000053
【０２４４】
【表４】
2020504139.tif 000054
【０２４５】
【表５】
2020504139.tif 000055
【０２４６】
【表６】
2020504139.tif 000056
【０２４７】
【表７】
2020504139.tif 000057
【０２４８】
【表８】
2020504139.tif 000058
【０２４９】
【表９】
2020504139.tif 000059
【０２５０】
［実施例２３］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン
ａ）（２Ｒ，６Ｓ）−４−（クロロホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル：トリホスゲン（１．３グラム、４．４ミリモル）を、無水ジクロロメタン（２０ミリリットル）に溶解し、ピリジン（１．０３グラム、１３．０ミリモル）を添加した。反応混合物を、０℃まで冷却した後、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４グラム、６．５ミリモル）のジクロロメタン（５ミリリットル）溶液を、徐々に反応系に滴下した。滴下完了した後に、反応液の温度を、室温まで昇温し、室温において６ｈを攪拌し、反応した。反応液に、希塩酸（１  Ｍ、５０ミリリットル）を添加し、ジクロロメタン（３０ミリリットル×２）で混合物を抽出し、合併された有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮で、有機溶剤を除去し、生成物（１．４１グラム、１００％収率、黄色液体）を得、当該生成物は、精製されなく、そのまま次の反応に用いられた。
【０２５１】
ｂ）（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）ヒドラジン−１−ホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル：室温において、７−ブロモ−２−ヒドラジノキノキサリン（７００ミリグラム、２．９３ミリモル）を、無水ジクロロメタン（１０ミリリットル）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ミリリットル、８．８ミリモル）を添加した。（２Ｒ，６Ｓ）−４−（クロロホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３グラム、４．４ミリモル）を、反応系に添加した。室温において、反応混合物を３日攪拌反応した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ミリリットル）に添加した。液を分離し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で、水相を抽出した。有机相を合併し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製（シリコーン、石油エーテル：酢酸エチル  ＝  ５：１を溶離液とする）し、目標化合物（４８０ミリグラム、３５％収率、白い固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４７９．１７。
【０２５２】
ｃ）８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：室温において、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−（７−ブロモキノキサリン−２−イル）ヒドラジン−１−ホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ミリグラム、１．０ミリモル）を、オキシ塩化リン（５ミリリットル）に溶解し、１００℃において、反応混合物を１ｈ攪拌反応した後、減圧濃縮で、オキシ塩化リンを除去し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ミリリットル）でクエンチし、酢酸エチル（２０ミリリットル）で抽出した。飽和食塩水で有机相を洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製（シリコーン、石油エーテル：酢酸エチル  ＝  ５：１を溶離液とする）し、目標化合物（２２８ミリグラム、６３％収率、白い固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ３６１．１１。
【０２５３】
ｄ）８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：室温において、８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（２２８グラム、０．６３ミリモル）を、メタノール（２ミリリットル）に溶解し、その後、順番に、ギ酸と４０％のホルマリンを添加し、７０℃において反応混合物を４０ｈ攪拌反応した後、減圧濃縮で溶剤を除去し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ミリリットル）の添加でクエンチし、酢酸エチル（２０ミリリットル）で抽出した。飽和食塩水で有机相を洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製（シリコーン、石油エーテル：酢酸エチル  ＝  ５：１を溶離液とする）し、目標化合物（１６２ミリグラム、６８％収率、白い固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ３７５．１４。
【０２５４】
ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）プロピル−１−アミン：室温において、８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１００ミリグラム、０．２７ミリモル）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１６５ミリグラム、０．５４ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（２２ミリグラム、０．０２７ミリモル）と炭酸セシウム（１７６ミリグラム、０．５４ミリモル）を、ジオキサン（２ミリリットル）と水（０．５ミリリットル）の混合溶剤に添加し、窒素ガスを３回置換した。１００℃において、反応混合物を、１ｈマイクロ波反応した後、室温まで冷却した。濾過し、減圧で有机溶媒を除去し、粗生成物を得た。調製された液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０−１００％アセトニトリル／水は移動相）で分離精製し、目標化合物（２０ミリグラム、１５％収率、黄色の固体）を得た。  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４７４．１２。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  −  ３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  −  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  −  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  −  ２．２３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．９６  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０２５５】
実施例２４−２５と２７−２８は、記載された実施例３の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸と対応する８−ブロモ−１−置換基−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンである。
【０２５６】
実施例２６は、記載された実施例２３の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、（６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピリジン−３−イル）ホウ酸と８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンである。
【０２５７】
実施例２９には、まず、記載された実施例３の合成方法に類似する方法で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（１，２，４）トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得られ、その後、塩酸／ジオキサンが存在する酸性条件において、当該中間体を、ジクロロメタンに、室温に反応し、脱保護し、目標化合物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンを得た。
【０２５８】
下記の化合物は、当業者によって、既知の方法に従って合成することができる。
【０２５９】
【化４９】
2020504139.tif 000060
【０２６０】
【表１０】
2020504139.tif 000061
【０２６１】
【表１１】
2020504139.tif 000062
【０２６２】
［実施例３０］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン
記載された実施例１の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、３，４−ジアミノ−６−クロロピリジン、グリオキシル酸エチル、ヒドラジン水和物、テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステルである。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）+  ４３３．０７。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  −  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  −  ２．１３  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１１  −  １．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９４  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２６３】
［実施例３１］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン
ａ）３−ヒドラジノ−６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン：室温において、６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−ケトン（４８０ミリグラム、２．６５ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ミリリットル）に溶解し、順番に、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ、１．５１グラム、２．９１ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．６７ミリリットル、３．９８ミリモル）を添加した。室温において、反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌反応した後、０℃まで冷却し、ヒドラジン水和物（０．１７ミリリットル、２．９１ミリモル）を添加した。続いて、０℃において、反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌反応した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ミリリットル）を添加した後、固体を沈殿し、吸引ろ過し、水（５ミリリットル）でケーキを洗浄し、乾燥した後、目標化合物（４８０ミリグラム、９２％収率、黄色固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  １９６．１８。
【０２６４】
ｂ）２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジン［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：３−ヒドラジノ−６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン（１４６ミリグラム、０．７５ミリモル）と、テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒド（１０３ミリグラム、０．９ミリモル）を、メタノール（４ミリリットル）に混合した。室温において、反応液を１ｈ攪拌反応した後、溶剤を減圧除去し、粗生成物として６−クロロ−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）メチレン）ヒドラジノ）ピリジノ［２，３−ｂ］ピラジンを得た。当該中間体の粗生成物を、ジクロロメタン（４ミリリットル）に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート（４８３ミリグラム、１．５ミリモル）を添加した。室温において、反応液を１０ｍｉｎ攪拌反応した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ミリリットル）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（１０ミリリットル×３）で抽出し、分離した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで分離精製し（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を溶離液とする）、目標化合物として（１０４ミリグラム、４８％収率、薄黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ２９０．１７。
【０２６５】
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−２−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン：２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）ピリジン［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２８ミリグラム、０．１１ミリモル）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（４６ミリグラム、０．１５ミリモル）、炭酸セシウム（６５ミリグラム、０．２０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ミリグラム、０．０１ミリモル）を、ジオキサン（１．０ミリリットル）と水（０．２ミリリットル）の混合溶剤に添加した。窒素ガスの保護で、１００℃において、反応混合物を１ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却し、吸引ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。調製された液体クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、０−１００％アセトニトリル／水は移動相）で分離精製し、目標化合物（５ミリグラム、１２％収率、白い固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）  ４３３．６０。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）：  δ  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３  −  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６  −  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．１３  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．０９  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２６６】
［実施例３２］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン
ａ）７−ブロモキノキサリン−２−アミン：７−ブロモ−２−クロロキノキサリン（１．０グラム、４．１３ミリモル）とアンモニア（７ミリリットル）を、１，４−ジオキサン（７ミリリットル）に添加した。７０℃において、反応混合物を、５ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却した。水（１０ミリリットル）を添加し、酢酸エチル（３０ミリリットル×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ミリリットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリコーン、石油エーテル：酢酸エチル  ＝  ３：１を溶離液とする）で分離精製し、目標化合物（５００ミリグラム、５４．２％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１） ２２３．９９。
【０２６７】
ｂ）８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン：７−ブロモキノキサリン−２−アミン（５００ミリグラム、２．２４ミリモル）と２−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）エチルケトン（４６２ミリグラム、２．２４ミリモル）を、Ｎ−メチルピロリドン（１ミリリットル）に添加した。１５０℃において、窒素ガスの保護で、反応混合物を、１ｈ攪拌反応した後、室温まで冷却した。水（１０ミリリットル）を添加し、酢酸エチル（２０ミリリットル×２）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（２０ミリリットル×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮で、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリコーン、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１を溶離液とする）で分離精製し、目標化合物として（１２０ミリグラム、１６．２％収率、黄色の固体）を得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１） ３３２．１４。
【０２６８】
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン：記載された実施例１ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、８−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシフェニルボロン酸ピナコールエステルである。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  （Ｍ＋１） ４３１．０７。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０８  （ｍ，  ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１２−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２６９】
実施例３２に類似する方法と対応する原料で、以下の化合物３３−３８を調製した。
【０２７０】
［実施例３３］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（Ｍ．Ｗ．  ４３１．５４）
【０２７１】
［実施例３４］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（Ｍ．Ｗ．  ４３０．５５）
【０２７２】
［実施例３５］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（５−（１−モルホリン基イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−１−プロピルアミン（Ｍ．Ｗ．  ４３２．５３）
【０２７３】
［実施例３６］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−モルホリン基イミダゾ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（Ｍ．Ｗ．  ４３１．５４）
【０２７４】
［実施例３７］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（Ｍ．Ｗ．  ４３０．５５）
【０２７５】
［実施例３８］Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（Ｍ．Ｗ．４２９．５６）
【０２７６】
実施例３９は、記載された実施例１ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンおよびフェニルボロン酸である。
【０２７７】
実施例４０は、実施例１０の化合物と、水素化ナトリウム、ヨードメタンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて、室温に反応して得られた。
【０２７８】
実施例４１−４３を、まず、記載された実施例５ｂの合成方法に類似する方法で、それぞれにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に保護された中間体を得、その後、酸性条件において（例えば、塩酸ジオキサン溶液に）脱保護して得た。
【０２７９】
実施例４４−５４は、記載された実施例５ｂの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンと対応するＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ブロモ−置換のフェニル）ピペリジン−４−アミンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−イル）アルキルアミンである。
【０２８０】
実施例５５−６３は、記載された実施例２３の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンと対応するＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−置換のフェノキシ）−１−プロピルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−置換のフェニル）ピペリジン−４−アミンである。
【０２８１】
実施例６４は、記載された実施例３の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、２−ヒドラジノ−７−ブロモキノキサリン、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−塩化カルボニルとＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンである。
【０２８２】
実施例６５は、記載された実施例３１の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、２−ヒドロキシル−７−ブロモキノキサリン、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム、ヒドラジン水和物、２−モルホリンアセトアルデヒドとＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンである。
【０２８３】
実施例６６は、記載された実施例３ｅの合成方法に類似する方法で、中間体として、メチル（１−（４−（１−（モルホリンメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを得（出発材料は、実施例６５の中間体である４−（（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−イル）メチル）モルホリンと、４−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ピペリジン）フェニルボロン酸ピナコールエステル）、その後、酸性条件において、当該中間体を脱保護し、目標化合物として、Ｎ−メチル−１−（４−（１−（モルホリン基メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得た。
【０２８４】
下記の化合物は、当業者によって、既知の方法に従って合成することができる。
【０２８５】
【化５０】
2020504139.tif 000063
【０２８６】
【表１２】
2020504139.tif 000064
【０２８７】
【表１３】
2020504139.tif 000065
【０２８８】
【表１４】
2020504139.tif 000066
【０２８９】
【表１５】
2020504139.tif 000067
【０２９０】
【表１６】
2020504139.tif 000068
【０２９１】
【表１７】
2020504139.tif 000069
【０２９２】
【表１８】
2020504139.tif 000070
【０２９３】
【表１９】
2020504139.tif 000071
【０２９４】
【表２０】
2020504139.tif 000072
【０２９５】
【表２１】
2020504139.tif 000073
【０２９６】
【表２２】
2020504139.tif 000074
【０２９７】
【表２３】
2020504139.tif 000075
【０２９８】
【表２４】
2020504139.tif 000076
【０２９９】
実施例６７−６９と７１は、記載された実施例３１の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、７−クロロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−ケトン、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム、ヒドラジン水和物、テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドと対応するフェニルボロン酸ピナコールエステルである。
【０３００】
実施例７０は、記載された実施例３ｅの合成方法に類似する方法で、中間体として、メチル（１−（４−（１−（テトラヒドロピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを得（出発材料は、実施例６７−６９の中間体である８−クロロ−１−（テトラヒドロピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよび４−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ピペリジン）フェニルボロン酸ピナコールエステル）、その後、酸性条件において、当該中間体を脱保護し、目標化合物として、Ｎ−メチル−１−（４−（１−（テトラヒドロピラニル−４−イル）ピリジノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）フェニル）ピペリジン−４−アミンを得た。
【０３０１】
【化５１】
2020504139.tif 000077
【０３０２】
【表２５】
2020504139.tif 000078
【０３０３】
【表２６】
2020504139.tif 000079
【０３０４】
実施例７２、７６、７８−７９と９０−９３は、記載された実施例３１の合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−ケトン、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム、ヒドラジン水和物、テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドまたは２−モルホリンアセトアルデヒドまたは４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−塩化カルボニルと対応するボロン酸ピナコールエステルである。
【０３０５】
実施例７３−７５を、まず、記載された実施例３１ｃの合成方法に類似する方法で、それぞれにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に保護された中間体を得、その後、酸性条件において（例えば、塩酸ジオキサン溶液に）脱保護して得た。
【０３０６】
実施例８０−８９は、記載された実施例２３ｂ−ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、６−クロロ−３−ヒドラジノピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（クロロホルミル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−炭酸ｔｅｒｔ−ブチル、ホルマリンと対応するフェニルボロン酸ピナコールエステルである。
【０３０７】
【化５２】
2020504139.tif 000080
【０３０８】
【表２７】
2020504139.tif 000081
【０３０９】
【表２８】
2020504139.tif 000082
【０３１０】
【表２９】
2020504139.tif 000083
【０３１１】
【表３０】
2020504139.tif 000084
【０３１２】
【表３１】
2020504139.tif 000085
【０３１３】
【表３２】
2020504139.tif 000086
【０３１４】
【表３３】
2020504139.tif 000087
【０３１５】
【表３４】
2020504139.tif 000088
【０３１６】
【表３５】
2020504139.tif 000089
【０３１７】
【表３６】
2020504139.tif 000090
【０３１８】
実施例９４−９７を、まず、記載された実施例２３ｅの合成方法に類似する方法で、それぞれにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に保護された中間体を得、その後、酸性条件（例えば塩酸ジオキサン溶液）において（例えば、塩酸ジオキサン溶液に）脱保護して得た；出発材料は、８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例２３ｄ）と対応する置換のフェニルボロン酸ピナコールエステルである。
【０３１９】
実施例９８を、記載された実施例２３ｄ−ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例２３ｃ）、ヨードエタン、とＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピペリジン−４−アミンである。
【０３２０】
実施例９９−１１６を、記載された実施例３ｄ−ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、２−ヒドラジノ−７−ブロモキノキサリン、対応する複素環塩化カルボニルと対応する置換されたフェニルボロン酸ピナコールエステルである。
【０３２１】
【化５３】
2020504139.tif 000091
【０３２２】
【表３７】
2020504139.tif 000092
【０３２３】
【表３８】
2020504139.tif 000093
【０３２４】
【表３９】
2020504139.tif 000094
【０３２５】
【表４０】
2020504139.tif 000095
【０３２６】
【表４１】
2020504139.tif 000096
【０３２７】
【表４２】
2020504139.tif 000097
【０３２８】
【表４３】
2020504139.tif 000098
【０３２９】
【表４４】
2020504139.tif 000099
【０３３０】
実施例１１７−１２０は、記載された実施例２３ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、２−クロロ−９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（実施例８０の中間体）と対応するフェニルボロン酸ピナコールエステルである。
【０３３１】
実施例１２１を、記載された実施例２３ｄ−ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、２−クロロ−９−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジノ［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（実施例８０の中間体）、ヨードエタンとＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミンである。
【０３３２】
実施例１２２は、記載された実施例３１ｃ−ｄの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、３−ヒドラジノ−６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン、（３Ｓ，５Ｒ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−塩化カルボニルとＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミンである。
【０３３３】
実施例１２３−１４５を、記載された実施例３１ｂ−ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、３−ヒドラジノ−６−クロロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン（実施例３１ａ）、テトラヒドロピラニル−４−ホルムアルデヒドまたは対応する置換された複素環塩化カルボニル、と対応するフェニルボロン酸ピナコールエステルである。
【０３３４】
【化５４】
2020504139.tif 000100
【０３３５】
【表４５】
2020504139.tif 000101
【０３３６】
【表４６】
2020504139.tif 000102
【０３３７】
【表４７】
2020504139.tif 000103
【０３３８】
【表４８】
2020504139.tif 000104
【０３３９】
【表４９】
2020504139.tif 000105
【０３４０】
【表５０】
2020504139.tif 000106
【０３４１】
【表５１】
2020504139.tif 000107
【０３４２】
【表５２】
2020504139.tif 000108
【０３４３】
実施例１４６−１５１は、記載された実施例２３ｅの合成方法に類似する方法で得られ、出発材料は、８−ブロモ−１−（（２Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例２３ｄ）と対応するフェニルボロン酸ピナコールエステルである。
【０３４４】
【化５５】
2020504139.tif 000109
【０３４５】
【表５３】
2020504139.tif 000110
【０３４６】
【表５４】
2020504139.tif 000111
【０３４７】
［実施例１５２］インビトロＡＴＭキナーゼアッセイで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンとその類似物のＡＴＭに対するインビトロ抑制作用を測定する
３０ｎＭグラムＳＴ−ｃＭｙｃ−ｐ５３と１０μＭミリグラム／ＡＴＰを含む反応液に、ＡＴＭ（ヒト由来）を添加し、インキュベートし、その後、最終濃度が１０／１／０．１／０．０１／０．００１μＭになるように、５０倍濃度の１００％ＤＭＳＯに溶解された測定しようとする化合物（または参考化合物ＡＺＤ０１５６）と添加し、均一にした。Ｍｇ／ＡＴＰの混合物を添加し、反応をはじめ、室温において３０分間インキュベートした後、ＥＤＴＡを含む停止溶液を添加し、反応をクエンチした。最後、ｄ２マーカーを含む抗ＧＳＴのモノクローナル抗体と、リン酸化されたｐ５３のユーロピウムマークに対する抗リン酸Ｓｅｒ１５抗体の検出緩衝液を添加した。次に、時間分解蛍光モードに、プレートを読み取り、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ665nm／Ｅｍ620nm）により、均一な時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）シグナルを測定した。各化合物のサンプルを２部準備し、繰り返した。試験のネガティブコントロールは、ＡＴＭを有しない全ての組成部分であり、ポジティブは、ＥＤＴＡの添加で反応を終了したものである。化合物のＡＴＭキナーゼ抑制データをまとめて表５５〜５７に示した（抑制率％）。
【０３４８】
表５５〜５７．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンとその類似物のＡＴＭキナーゼに対する抑制作用を測定する。
【０３４９】
【表５５】
2020504139.tif 000112
【０３５０】
【表５６】
2020504139.tif 000113
【０３５１】
【表５７】
2020504139.tif 000114
【０３５２】
測定しようとする化合物を、１００％ＤＭＳＯで、１：３と１：１０の割合で、それぞれに連続に一連の１０個の濃度（最後の一つの濃度は、ＤＭＳＯネガティブコントロール）まで希釈し、ＡＴＭ培地に添加し、最終濃度が１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１および０ｕＭになるように、以上に記載された方法に類似する方法で、ＡＴＭキナーゼ抑制の検出を行った。ＩＣ50値を計算する曲線方程式は：
【０３５３】
【数１】
2020504139.tif 000115
【０３５４】
ただし、Ｃは、化合物濃度であり、Ｄは、勾配係数である。表５８に、化合物のＡＴＭキナーゼ抑制ＩＣ50値をまとめられた。
表５８．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミンとその類似物のＡＴＭキナーゼに対するインビトロ抑制作用（ＩＣ50値）
【０３５５】
【表５８】
2020504139.tif 000116
【０３５６】
したがって、ＡＴＭキナーゼ（ヒト由来）アッセイによると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例４）とその類似物が、ＡＴＭキナーゼに優れた抑制効果を有する。例えば、１ｎＭの場合に、実施例５７の、ＡＴＭキナーゼに対する抑制は５０％を超える。
【０３５７】
［実施例１５３］
ＭＴＴアッセイで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン及びその類似物と、ＣＰＴ−１１との併用の、ヒト大腸がん細胞ＳＷ６２０の増殖に対する抑制作用を測定する
新たに復活したＳＷ６２０細胞を継代した後、増殖状態が良好で融合度が約９０％の場合の実験に用いた。ＳＷ６２０細胞をトリプシン処理し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨て、新鮮培地（ＲＰＭＩ  １６４０培地＋１０％ＦＢＳ）に再懸濁して計数し、そして９６ウェルの細胞培養プレートに適当な細胞密度で播種し、５％ＣＯ2インキュベーター内で３７℃で一晩した。測定しようとする化合物と、参照化合物ＡＺＤ０１５６の母液とを、ＤＭＳＯで、１：３と１：１０の割合で、それぞれに連続に一連の８個の濃度（第一個の濃度は、１０μＭまたは１μＭであり、最後の一個の濃度は、ＤＭＳＯネガティブコントロール（０μＭ、ＤＭＳＯ最終濃度１‰）である）まで希釈した。各濃度から５μＬを取って、１２０μＬの培地（２５倍希釈）に加え、振とうして混合した。一晩培養した細胞から培地を除去し、２０５ｎＭ  ＣＰＴ−１１を含む新鮮培地１９５μＬを各ウェルに添加し、そして対応する濃度の試験物質を含有する５μＬの希釈培地を添加し、次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターに５日間置いた。原液を除去し、そしてＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含有する１００μＬの新鮮な無血清ＤＭＥＭを各ウェルに添加し、培養を続けた。４ｈ後、原液を除去し、１００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そして光を避け１０分間振盪し、多機能リーダーに置いて、５５２／６３０／６９０ｎｍの波長の吸光度を読んだ。ソフトウェアＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０．０によってデータを分析し、化合物の細胞増殖に対する抑制活性は、細胞生存率および化合物濃度に関してプロットされた。シグモイド用量反応曲線の式を用いてＩＣ50値を近似し、曲線の式は、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ−ＬｏｇＩＣ50））で、ただし、Ｃは化合物濃度である。
【０３５８】
表５９には、化合物とＣＰＴ−１１との併用の、ヒト大腸がん細胞ＳＷ６２０の増殖に対する抑制作用データ（ＩＣ50）をまとめられた。
表５９．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン及びその類似物と、ＣＰＴ−１１との併用の、ヒト大腸がん細胞ＳＷ６２０の増殖に対する抑制作用を測定する。
【０３５９】
【表５９】
2020504139.tif 000117
【０３６０】
したがって、ＭＴＴアッセイによると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２３）とその類似物が、ＳＷ６２０細胞増殖に抑制作用を有する。ただし、複数の実施例、例えば実施例５７には、ＳＷ６２０細胞増殖に対する抑制は、ＡＺＤ０１５６に相当する。
【０３６１】
［実施例１５４］ＭＴＴアッセイで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン及びその類似物の、ヒト乳がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８増殖に対する抑制作用を測定する
新たに復活したＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を継代した後、増殖状態が良好で融合度が約９０％の場合の実験に用いた。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞をトリプシン処理し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨て、新鮮培地（ＲＰＭＩ  １６４０培地＋１０％ＦＢＳ）に再懸濁して計数し、そして９６ウェルの細胞培養プレートに適当な細胞密度で播種し、５％ＣＯ2インキュベーター内で３７℃で一晩した。測定しようとする化合物又は参照化合物ＡＺＤ０１５６の母液とを、ＤＭＳＯで、１：３と１：１０の割合で、それぞれに連続に一連の８個の濃度（第一個の濃度は、１０μＭまたは１μＭであり、最後の一個の濃度は、ＤＭＳＯネガティブコントロール（０μＭ、ＤＭＳＯ最終濃度１‰）である）まで希釈した。各濃度から５μＬを取って、１２０μＬの培地（２５倍希釈）に加え、振とうして混合した。一晩培養した細胞から培地を除去し、１９５μＬの新鮮培地（ＲＰＭＩ  １６４０＋５％ＦＢＳ）を各ウェルに添加し、そして対応する濃度の試験物質を含有する５μＬの希釈培地を添加し、次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターに７日間置いた（ただし４日目、薬品を一回交換し、培養を続く）。原液を除去し、そしてＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含有する１００μＬの新鮮な無血清ＤＭＥＭを各ウェルに添加し、培養を続けた。４ｈ後、原液を除去し、１００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そして光を避け１０分間振盪し、多機能リーダーに置いて、５５２／６３０／６９０ｎｍの波長の吸光度を読んだ。ソフトウェアＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０．０によってデータを分析し、化合物の細胞増殖に対する抑制活性は、細胞生存率および化合物濃度に関してプロットされた。シグモイド用量反応曲線の式を用いてＩＣ50値を近似し、曲線の式は、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ−ＬｏｇＩＣ50））で、ただし、Ｃは化合物濃度である。
【０３６２】
表６０には、化合物が、ヒト大腸がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８の増殖に対する抑制作用データ（ＩＣ50）をまとめられた。
表６０．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン及びその類似物の、ヒト大腸がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８の増長に対する抑制作用を測定する。
【０３６３】
【表６０】
2020504139.tif 000118
【０３６４】
したがって、ＭＴＴアッセイによると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−イル）フェノキシ）−１−プロピルアミン（実施例２３）とその類似物が、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の増殖に抑制作用を有する。ただし、複数の実施例、例えば実施例５７には、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖に対する抑制は、ＡＺＤ０１５６に相当する。
【０３６５】
本発明を十分に説明してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明を広くかつ同等の条件、処方および他のパラメータの範囲で実施し得ることが当業者には理解されよう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2020504139.tif 000123
2020504139.tif 000124
2020504139.tif 000125
2020504139.tif 000126
2020504139.tif 000127
2020504139.tif 000128