(57)【要約】  式（Ｉ）：【化１】2020505349.tif 000015のアデノシンＡ３受容体の調節剤と、前記化合物を調製する方法。本願発明の他の態様は、有効量の前記化合物を含む医薬組成物と、アデノシンＡ３受容体の調節によって改善できる病態または疾患を治療するための医薬の調製における前記化合物の使用である。【選択図】なし
2020505349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020505349.tif 000014
（上記式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、およびシアノ基からなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基または５員もしくは６員のヘテロアリール基を表す）
の化合物およびその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、およびシアノ基からなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、およびシアノ基からなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよいチエニル、フリル、ピリジル、およびチアゾリルから選択される群を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン原子および直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよいチエニル基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン原子および直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
１−（５−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（５−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（４−（２−クロロフェニル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（５−シアノ−４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（５−（５−シアノ−４−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に規定された化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
アデノシンＡ３受容体の調節によって寛解しやすい疾患または病態の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化、喘息、前立腺がん、急性腎不全、関節リウマチ、乾癬、免疫血小板減少症、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、緑内障、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、および神経障害性疼痛からなる群から選択される、アデノシンＡ３受容体の調節によって寛解しやすい疾患または病態の治療に使用するための、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
アデノシンＡ３受容体の調節によって寛解しやすい疾患または病態の治療に用いる医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
アデノシンＡ３受容体の調節によって寛解しやすい前記疾患または病態が、アテローム性動脈硬化、喘息、前立腺がん、急性腎不全、関節リウマチ、乾癬、免疫血小板減少症、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、緑内障、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎および神経障害性疼痛からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
アデノシンＡ３受容体の調節によって寛解しやすい疾患または病態を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
アデノシンＡ３受容体の調節によって寛解しやすい前記疾患または病態が、アテローム性動脈硬化、喘息、前立腺がん、急性腎不全、関節リウマチ、乾癬、免疫血小板減少症、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、緑内障、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、および神経障害性疼痛からなる群から選択される、請求項１２に記載の治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、アテローム性動脈硬化、喘息、前立腺がん、急性腎不全、関節リウマチ、乾癬、免疫血小板減少症、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、緑内障、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、および神経障害性疼痛からなる群から選択される疾患の治療に使用される治療剤とを含む、組合せ。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、モンテルカスト、ビカルタミド、フルタミド、トファシチニブ、ヒドロクロロチアジドおよびルビプロストンからなる群から選択される治療剤とを含む、組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、アデノシンＡ３受容体調節剤としての１−（５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸誘導体に関する。本願発明の他の態様は、これらの化合物を調製する手順；有効量のこれらの化合物を含む医薬組成物；アデノシンＡ３受容体の調節によって改善できる病態または疾患の治療に用いる医薬を製造するための本化合物の使用である。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンの作用は、少なくとも４つの特異的な膜受容体を通じて媒介され、それらはＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体に分類され、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属する。Ａ１受容体およびＡ３受容体は、酵素アデニル酸シクラーゼを阻害する阻害性Ｇタンパク質（Ｇｉ）を共役することによって、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを減少させる。これに対して、Ａ２Ａ受容体およびＡ２Ｂ受容体では、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内ｃＡＭＰレベルを増加させる刺激性Ｇタンパク質（Ｇｓ）が共役している。これらの受容体を通じて、アデノシンは、広範な生理的機能を制御する。
【０００３】
胃腸障害におけるアデノシンＡ３受容体
潰瘍性大腸炎およびクローン病は、合わせて炎症性腸疾患として知られており、発展途上国と先進国との両方において発生率が上昇している重度の衰弱性の障害である（非特許文献１）。
【０００４】
両疾患は、胃腸のモーター、分泌、およびセンサーの機能の重要な変化に関連する胃腸管の異なるレベルでの腸管粘膜の重篤な炎症によって特徴付けられる（非特許文献２）。
【０００５】
アデノシンＡ３受容体の調節剤は、腸の炎症の新たな治療として研究されている。
【０００６】
近年、アデノシンＡ３（Ａ３ＡＲ）受容体が、クローン病、関節リウマチ、および乾癬などの様々な自己免疫疾患において、健康な対象に比べて上方制御されていることが確認されている。このことから、前記受容体は、そのような自己免疫炎症性疾患を治療するための重要な標的であると考えられている（非特許文献３）。
【０００７】
公知のＡ３ＡＲアゴニストであるＩＢ−ＭＥＣＡがマウスで使用されて、腸の炎症と特発性大腸炎とが寛解された。さらに、Ａ３ＡＲを刺激することにより、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−１２などの炎症誘発性サイトカインの結腸でのレベルを著しく低減することができた（非特許文献４）。
【０００８】
さらに、近年の研究では、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を用いて疾患を誘導したマウスモデルの結腸の運動性および大腸炎の進行におけるＡ３ＡＲの役割を実証しており、そこでは、Ａ３ＡＲノックアウトマウスモデル（Ａ３−／−ＡＲ）が、受容体（野生型）を有するものよりも症状を少なく生じるか、または早く回復することが示されている。得られたデータは、内在的なアデノシンによるＡ３ＡＲの活性化によって、マウスにおける腸輸送、結腸内容排出、および総蠕動が減速することを示唆しており、この受容体の活性化が大腸炎の発症に寄与するという仮説を支持している（非特許文献５）。 
【０００９】
続いて、他の研究は、アデノシンＡ３受容体欠損マウスが、結腸の病理の低減、およびミエロペルオキシダーゼ酵素のレベルの減少を示唆しており、好中球の遊走におけるＡ３ＡＲの役割を証明しており、この機能変化が、自然免疫応答に負の影響を及ぼす可能性があることを示している（非特許文献６）。
【００１０】
中枢神経系におけるアデノシンＡ３受容体
Ａ３ＡＲは、中枢神経系に広範に分布しているが、発現レベルが低く、親和性が減少している。神経伝達におけるこれらの受容体の重要な役割を示す形跡があるものの、複数の病態生理的状態におけるＡ３ＡＲの役割は、しばしば議論の的となっている（非特許文献７）。
【００１１】
Ａ３ＡＲアゴニストは、自発運動活性に対する抑制効果を有することが報告されており、このことは、皮質ニューロンにおいて興奮性の神経伝達を阻害する可能性を示唆する（非特許文献８）
【００１２】
さらに、中枢神経系と末梢組織での炎症誘発性効果との両方に関与するＡ３ＡＲの侵害受容の役割がハイライトされている（非特許文献９）。
【００１３】
神経変性現象におけるＡ３ＡＲの役割は、低酸素症／虚血のｉｎ  ｖｉｖｏ  および  ｉｎ  ｖｉｔｒｏのモデルで実施された研究から明らかにされている。Ａ３ＡＲは、シナプス伝達を減少させることによって、虚血の最初のフェーズにおいて保護的な役割を果たすという仮説が立てられている（非特許文献１０）。
【００１４】
さらに、アルツハイマー病の遺伝子導入マウスモデルの海馬におけるＡ３ＡＲの上方制御が報告されており、そこでは、アミロイドの沈着の前に酸化的リン酸化の変化が検出された（非特許文献１１）。
【００１５】
最後に、各種の研究で、痛みの段階におけるアデノシンＡ３受容体の役割が評価されている。そのいくつかでは、この受容体の活性化に起因して、浮腫の形成を引き起こす侵害受容かつ炎症誘発性の応答があることが実証されている。しかし、痛みの調節における逆の活性が、後の研究で観察されており、それらの研究では、アデノシンＡ３受容体のアゴニストが、機械的におよび用量依存的な化学療法によって誘発された神経障害性疼痛の発症を遮断し、現在使用されている様々な鎮痛薬の鎮痛効果を有意に増大させることから、アデノシンＡ３受容体アゴニストを慢性神経障害性疼痛の治療に適用する可能性が示唆されている（非特許文献１２、およびその中にある参考文献）。
【００１６】
腎障害におけるアデノシンＡ３受容体
腎臓の虚血においてＡ３ＡＲの活性化を及ぼし得る有害な効果があることを示す、複数の公表された研究がある。マウスに腎不全を誘発させたモデルで実施された研究では、Ａ３ＡＲアンタゴニストは、有害性が証明されているＩＢ−ＭＥＣＡを使用する際に得られる効果に比べて、血中尿素およびクレアチニンなどの血液パラメーターを改善するとともに、腎臓の形態学的な損傷を減少させることが示されている（非特許文献１３およびその中にある参考文献）。
【００１７】
腎臓の虚血のマウスモデルで実施された別の研究では、同様の結果が得られ、Ａ３ＡＲ受容体欠損マウス、ならびに既に前記アデノシンＡ３受容体のアンタゴニストを用いて処理されたマウス（野生型）の両方で、腎不全が減弱されたことが確認された（非特許文献１４）。
【００１８】
心血管系におけるアデノシンＡ３受容体
また、Ａ３ＡＲが、ＰＫＣ、ＫＡＴＰチャンネルの活性化、ｐ３８ＭＡＰＫのリン酸化、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼに関連する機構によって、血管の保護を媒介し、梗塞および虚血心筋のサイズの制限に寄与することが報告されている（非特許文献１５）。
【００１９】
大動脈の多因子疾患であるアテローム性動脈硬化は、心疾患および脳卒中の世界的に主要な原因である。疫学研究では、この病理に関係する複数の関連の環境的および遺伝的なリスク要因が発見されている。ごく最近では、アデノシンが、Ａ３ＡＲの活性化を通じてＶＥＧＦの分泌を刺激し、泡沫細胞の形成を刺激すること、およびこの効果がＡ３ＡＲアンタゴニストによって強力に低減されることが示されている。
【００２０】
それゆえ、結果として、Ａ３ＡＲアンタゴニストを使用できる可能性があることは、アテローム硬化性のプラークの発達における重要なステップを遮断する上で興味深いものとなり得る（非特許文献１６）。
【００２１】
免疫系におけるアデノシンＡ３受容体
Ａ３ＡＲは、免疫細胞に存在し、炎症過程および免疫過程の病態生理的な制御に関与する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの研究から得られた複数の結果で、Ａ３ＡＲの活性化が、検討される細胞のタイプまたは考慮される動物種に応じて、炎症誘発性とすることも抗炎症性とすることもできることが示唆されている（非特許文献１７、およびその中にある参考文献）。
【００２２】
機能研究では、ヒト好中球が、Ａ３ＡＲを発現し、酸化的バーストの阻害を媒介したことが示されている（非特許文献１８）。
【００２３】
Ａ３ＡＲがヒトの好酸球に存在し、細胞活性化のシグナル経路に連結しており、好酸球をアポトーシスから保護し走化性の過程を阻害することができるという証拠がある。また、Ａ３ＡＲの過剰発現が、リンパ球、およびヒト白血病細胞株であるジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞にも検出されており、それらは、酵素アデニル酸シクラーゼの活性の阻害およびカルシウムの調節に関連する。マクロファージでは、Ａ３ＡＲの活性化により、同じ抗炎症性効果が示されるようである（非特許文献１９、およびその中にある参考文献）。
【００２４】
さらに、他の証拠が、自己免疫疾患におけるＡ３ＡＲの関連を示しており、そこでは、このタイプの複数の病理においてこれらの受容体の過剰発現している。これらの疾患の中には、特に関節リウマチ、クローン病、および乾癬がある（非特許文献２０）。
【００２５】
他の研究では、ＳＹＫチロシンキナーゼ阻害剤であり免疫血小板減少症（ＩＴＰ）の治療のために臨床試験第ＩＩＩ相にあるプロドラッグのフォスタマチニブが、他の免疫シグナル経路における活性に加えて、Ａ３ＡＲ受容体に顕著な親和性を有する（ＩＣ５０＝８１ｎＭ）ことが証明されており、ＩＴＰなどの疾患におけるＡ３ＡＲの役割が指摘されている。このことは、このＳＹＫチロシンキナーゼ阻害剤が、Ａ３ＡＲ受容体経路のようにＳＹＫチロシンキナーゼとは独立した他のシグナル伝達経路を通じて、その臨床効果を発揮するものと考えられる理由となっている（非特許文献２１）。
【００２６】
関節リウマチにおけるアデノシンＡ３受容体
関節リウマチ（ＲＡ）患者の臨床的エビデンスでは、アデノシンＡ３受容体アゴニストを用いた治療が、疾患の徴候および症状の改善に繋がることを示している（非特許文献２２）。
【００２７】
ＲＡにおけるＡ３ＡＲの過剰発現は、高レベルの炎症誘発性サイトカインと直接的に相関があり、これらのサイトカインは、関節炎疾患の病理における重要な因子であるＮＦ−ｋＢの上方制御を介して作用する（非特許文献２３）。 
【００２８】
ＲＡ患者における第ＩＩ相の臨床試験では、ＩＢ−ＭＥＣＡ（１−デオキシ−１−［６−［（（３−ヨードフェニル）メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−β−Ｄ−リボフランウロンアミド）の１２週間にわたる毎日２回の経口投与が、安全であること、良好な耐容性を有すること、ならびに疾患の徴候および症状の改善を媒介できることが示され、これらは、抗リウマチ剤としてのＡ３アデノシン受容体調節剤の開発を示唆するものである。
【００２９】
呼吸器管におけるアデノシンＡ３受容体
呼吸器系の制御におけるアデノシンの役割は周知であり、アデノシンのレベルの上昇は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、血液、および呼気凝縮液に見出されている。
【００３０】
Ａ３ＡＲは、炎症過程に関与し、炎症誘発性または抗炎症性の両方の応答において重要な役割を果たし、関連する各種細胞タイプに厳密に依存する（非特許文献２４）。
【００３１】
具体的には、Ａ３ＡＲがマスト細胞の活性化において機能的な役割を有するという極めて強力な証拠が、遺伝子ノックアウトマウスを使用することにより得られ、そこではアレルゲンの不在または存在下でのマスト細胞の脱顆粒が、アデノシン受容体の活性化に依存することが明らかになった（非特許文献２５）。
【００３２】
気道の応答性亢進は、Ａ３ＡＲ欠損マウスで減少し、それゆえ、選択的なＡ３ＡＲアンタゴニストを用いて処理されたマウスは、肺炎の著しい減弱、好酸球の気道内への浸潤
の低減、および気道の粘液産生の減少を示した（非特許文献２６）。
【００３３】
これらのデータは、炎症を重要な特徴とする肺疾患に関連する状態において、アデノシンＡ３受容体のアンタゴニストを使用できる可能性があることを示唆している。
【００３４】
眼疾患におけるアデノシンＡ３受容体
ドライアイ症候群、緑内障、またはぶどう膜炎など、様々な眼疾患の治療のために可能性のある治療標的として、アデノシンＡ３受容体を調節することが報告されている（非特許文献２７）。
【００３５】
初期の研究では、マウスにおけるアデノシンＡ３受容体の欠失が眼圧の低減を示すことが実証されたが、このことは、Ａ３ＡＲアンタゴニストが、緑内障の新規の療法になり得ることを示唆している（非特許文献２８）。
【００３６】
さらに、Ａ３ＡＲのｍＲＮＡおよびタンパク質が、正常な眼に比べて、緑内障を伴う偽落屑症候群での眼の非着色の毛様体上皮において一貫して増加することが見出されている（非特許文献２９）。
【００３７】
また、網膜神経節細胞におけるＡ３ＡＲの過剰発現が報告されている（非特許文献３０）。
【００３８】
Ａ３ＡＲを介して抗炎症効果および保護効果が媒介されたことは、自己免疫の病因を伴うヒトのぶどう膜炎を表す自己免疫性ぶどう膜炎の実験モデルにおいてＩＢ−ＭＥＣＡの効果を検討するきっかけとなった。このモデルでは、ＩＢ−ＭＥＣＡは、ぶどう膜炎の臨床的および病理学的な症状を阻害した（非特許文献３１）。
【００３９】
腫瘍疾患におけるアデノシンＡ３受容体
Ａ３ＡＲは、ヒト白血病細胞ＨＬ６０およびＫ５６２、リンパ腫細胞、ヒト膠芽腫細胞などの各種タイプの腫瘍細胞、およびヒト前立腺細胞に存在する。
【００４０】
Ａ３ＡＲは、腫瘍の成長および細胞周期の制御に関与する（非特許文献３２）。
【００４１】
具体的には、前立腺がん細胞におけるＡ３ＡＲの活性化によって、ＰＫＡ媒介性のＥＲＫ１／２の刺激が低減されること、およびがんの低減に繋がることが、報告されている（非特許文献３３）。
【００４２】
これらのデータは、Ａ３ＡＲが生物学的マーカーになり得ること、およびＡ３ＡＲの調節をがん治療に使用し得ることを示唆する。
【００４３】
特許文献もまた、アデノシンＡ３受容体の調節剤に関連する各種の適用を記載している。例えば、特許文献１は、炎症誘発性サイトカインの産生に対する阻害特性と前記アデノシンＡ３受容体の阻害特性とを有する２，４二置換チアゾールの誘導体を開示している。
【００４４】
特許文献２の特許出願は、アデノシンＡ３受容体のアンタゴニストとしての１，３−アゾール誘導体化合物、ならびに特に喘息、アレルギー、および炎症を治療するための予防剤または治療剤としてのその使用を開示している。
【００４５】
特許文献３の文書は、アデノシンＡ３受容体の阻害剤としてのピリジルアリール−チアゾールおよび抗炎症剤としてのその使用を開示している。
【００４６】
特許文献４の特許出願は、メラニンの産生、分泌および／または蓄積を調節におけるアデノシンＡ３受容体のアンタゴニストの使用、ならびに皮膚の色素沈着過剰などの状態を治療する方法を開示している。
【００４７】
特許文献５の特許出願は、アテローム性動脈硬化を治療するためのアデノシンＡ３受容体のアンタゴニストの使用、およびそのようなアンタゴニストと他の抗アテローム性硬化剤との組合せを開示している。
【００４８】
特許文献６の特許出願は、特にがん、炎症性疾患、喘息、および緑内障を含む非常に数多くの疾患を治療するための、アデノシンＡ３受容体アンタゴニストおよび／または部分アゴニストの使用を開示している。
【００４９】
さらに、緑内障の治療および一般的な眼圧の低減に関して、各種アデノシンＡ３受容体アンタゴニストについて、複数の特許文献、例えば特許文献７、特許文献８、および特許文献９が開示している。
【００５０】
先行技術を含む他の特許文献、例えば特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４は、特に神経性虚血および心虚血、白血球減少症、好中球減少症、関節リウマチ、多発性硬化症、胃腸障害、喘息などの呼吸器障害、ならびにアルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病などの神経系疾患などの状態を治療するための、各種アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの使用を開示している。
【００５１】
特に、特許文献１５では、文献に開示された数多くのアデノシンＡ３受容体アンタゴニストが、フラボノイド類、１，４−ジヒドロピリジン誘導体、トリアゾロキナゾリン類、チアゾロピリミジン類、チアゾロナフチリジン類の群に属すること、および強い親油性を有し、それらは水への可溶性に乏しいものとすることが記載されている。この特徴は、そのような化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの適用性の妨げとなる。それゆえ、水に可溶なアデノシンＡ３受容体の調節化合物が望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３２０３８７号
【特許文献２】国際公開第９９２１５５５号
【特許文献３】国際公開第９９６４４１８号
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１２１３４９４５号
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１１１９０３２４号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１１１７１１３０号
【特許文献７】国際公開第０００３７４１号
【特許文献８】国際公開第２００８０４５３３０号
【特許文献９】米国特許出願公開第２０１２０５３１７６号
【特許文献１０】国際公開第２００９０５２３１０号
【特許文献１１】国際公開第２００８００６３６９号
【特許文献１２】欧州特許第１１８０５１８号
【特許文献１３】スペイン特許第２３６０６３２号
【特許文献１４】スペイン特許出願公開第２２０４２６２号
【特許文献１５】国際公開第２００５００９９６９号
【非特許文献】
【００５３】
【非特許文献１】Hanauer, S. B.; Present, D. H. The state of the art in the management of inflammatory bowel disease. Rev. Gastroenterol. Disord. 2003, 3, 81-92
【非特許文献２】De Schepper, H. U.; De Man, J. G.; Moreels, T. G.; Pelckmans, P. A.; De Winter, B. Y. Review article: gastrointestinal sensory and motor disturbances in inflammatory bowel disease: clinical relevance and pathophysiological mechanisms. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 621-637
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【発明の概要】
【００５４】
本発明者らは、新規の１−（５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸誘導体をＡ３アデノシン受容体の強力かつ選択的な調節物質として見出した。それゆえ、本特許出願は、新規のカルボン酸誘導体を強力かつ選択的なアデノシンＡ３受容体調節剤として開示する。
【００５５】
その態様の１つでは、本願発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020505349.tif 000003
（上記式中、Ｒ１が、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、およびシアノ基からなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基または５員もしくは６員のヘテロアリール基を表す）
の１−（５−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸誘導体である。
【００５６】
本願発明の他の態様は、
ａ）その薬学上許容可能な塩、
ｂ）有効量の前記化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物、
ｃ）アテローム性動脈硬化、喘息、前立腺がん、急性腎不全、関節リウマチ、乾癬、免疫血小板減少症、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、緑内障、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、および神経障害性疼痛からなる群から選択される、アデノシンＡ３受容体の調節によって寛解できる疾患を治療するための医薬の製造における前記化合物の使用、
ｄ）アテローム性動脈硬化などの心血管疾患、喘息、前立腺がん、急性腎不全、関節リウマチ、乾癬、免疫血小板減少症、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、緑内障、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、および神経障害性疼痛のような、アデノシンＡ３受容体の調節によって寛解できる疾患の治療のための手順であって、本願発明の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む手順、および
ｅ）本発明による式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを含む組合せであって、前記治療剤が、アテローム性動脈硬化、喘息、前立腺がん、急性腎不全、関節リウマチ、乾癬、免疫血小板減少症、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、緑内障、ドライアイ症候群、ぶどう膜炎、および神経障害性疼痛を治療するための剤から選択される、組合せである。治療剤は、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンを含むスタチンとしても知られる３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤；モンテルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ビカルタミドなどの性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト；フルタミドなどの抗アントロゲン薬剤；トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ１および３（ＪＡＫ１および３）酵素の阻害剤；ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤；ならびにルビプロストンなどの腸液の分泌の活性化剤からなる群から選択される。好ましくは、追加の治療剤は、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、モンテルカスト、ビカルタミド、フルタミド、トファシチニブ、ヒドロクロロチアジド、およびルビプロストンからなる群から選択される。
【発明の具体的な説明】
【００５７】
本特許出願で使用される際に、用語Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、直鎖または分岐鎖の、置換されていてもよい、１個から６個の炭素原子を有する（ＣｎＨ２ｎ＋１）炭化水素基を指すために使用される。本願発明の一実施形態では、アルキル基は、好ましくは１個から４個の炭素原子を含有する。例としては、以下の基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチルおよびｉｓｏ−ヘキシルが挙げられる。
【００５８】
本特許出願で使用される際に、用語Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖の、置換されていてもよい、１個から６個の炭素原子を有する、酸素原子に連結しているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ２Ｈ２ｎ＋１−Ｏ−）を含有する基を指すために使用される。本願発明の一実施形態では、アルコキシ基は、好ましくは１個から４個の炭素原子を含有する。好適なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、または２−ヒドロキシプロポキシである。
【００５９】
本明細書で使用される際に、用語ヘテロアリール基とは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環を指すために使用される。本願発明のヘテロアリール基は、置換されていてもよい。本願発明の一実施形態では、好適なヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピリジル、およびチアゾリルである。ヘテロアリール基が２個以上の置換基を有する際に、それらは同じであっても異なっていてもよい。置換されていてもよい他の好適なヘテロアリール基としては、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１，３−チアゾリル、チアジアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用される際に、用語Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルとは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素などの１個、２個、または３個のハロゲン原子が付加している、上記で規定されたアルキル基である。好適なハロゲン原子は、塩素およびフッ素である。
【００６１】
本明細書で使用される際に、本発明の一般構造に存在する原子、基、鎖、または環のいくつかは、「置換されていてもよい」。このことは、これらの原子、基、鎖、または環を、非置換とすることもできるし、任意の位置で１個または複数個の、例えば１個、２個、３個、または４個の置換基によって置換することもでき、それによって、未置換の原子、基、鎖、または環に結合している水素原子は、ハロゲン原子、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヒドロキシ、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、およびＣ２−Ｃ６アルコキシカルボニルによって置換されることを意味する。２つ以上の置換基が存在する際には、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００６２】
本明細書で使用される際に，用語の薬学上許容可能な塩とは、薬学上許容可能な酸または塩基を伴う塩を包含する。薬学上許容可能な酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、２リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。薬学上許容可能な塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウムおよびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環アミンが挙げられる。
【００６３】
本発明による他の好適な塩は、四級アンモニウム化合物であり、その化合物では、アニオン（Ｘ−）の等価物がＮ原子の正電荷と会合している。Ｘ−は、様々な鉱酸のアニオン、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、または有機酸のアニオン、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などであることがある。Ｘ−は、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝
酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、またはトリフルオロ酢酸から選択されるアニオンである。さらに好ましくは、Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、またはメタンスルホン酸である。
【００６４】
本願発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、およびシアノ基から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール基を表す。本願発明の好適な一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、およびシアノ基からなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよいチエニル、フリル、ピリジル、およびチアゾリルから選択される群を表す。本願発明の好適な一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子および直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよいチエニル基を表す。
【００６５】
本願発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６ハロアルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ、およびシアノ基からなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表す。本願発明の好適な一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子および直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択される１個、２個、または３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００６６】
本発明の具体的な化合物としては、
１−（５−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（４−（２−クロロフェニル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（５−シアノ−４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
１−（５−（５−シアノ−４−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
が挙げられる。
【００６７】
本願発明の式（Ｉ）によって規定される化合物は、下記に記載される手順を使用することによって合成できる。
【００６８】
スキーム１
【化２】
2020505349.tif 000004
【００６９】
式（ＩＩＩ）の２−アミノ−４−シアノ−１，３−チアゾールは、スキーム１に示された通りに、４０°から１００℃の間の温度で、ピリジンを溶媒とし、商用入手可能な式（ＩＩ）のシアノケトンをヨウ素およびチオ尿素と反応させることによって、得ることができる。
【００７０】
シアノケトンが非売品である場合には、スキーム２に示される反応に従って合成することができる。
【００７１】
スキーム２
【化３】
2020505349.tif 000005
【００７２】
非売品のシアノケトン（ＩＩ）は、当該技術分野で公知の方法に従い、水素化ナトリウムの存在下、ＤＭＳＯ中、対応のエステル（ＩＶ）をアセトニトリルに反応させることにより合成することができる。得られた式（ＩＩ）の誘導体を、さらに精製せずに続けて使用する。
【００７３】
スキーム３
【化４】
2020505349.tif 000006
【００７４】
２−アミノ−４−シアノ−１，３−チアゾール（ＩＩＩ）を、市販の式（Ｖ）のエステルと反応させて、式（ＶＩ）のアミドを生じ、次にそれを、ＤＭＳＯ中、６０°と１００℃との間の温度で４時間から１２時間にわたって、イソニペコチン酸メチルなどの式（ＶＩＩ）の対応の市販のアミンと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の誘導体に変換する。
【００７５】
スキーム４
【化５】
2020505349.tif 000007
【００７６】
最後に、式（ＶＩＩＩ）の誘導体を、ＴＨＦおよび１Ｍ水酸化ナトリウムの混合物中、室温で加水分解し、本発明による式（Ｉ）の化合物に対応する酸を得る。
【００７７】
薬理学的活性
組換えアデノシン受容体用途のヒトの膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（米国）から購入した。
【００７８】
Ａ３アデノシン受容体競合的放射性リガンド結合アッセイ
競合アッセイは、ＣＨＯ細胞にトランスフェクションされたヒトＡ３受容体に由来する膜、［３Ｈ］−ＮＥＣＡ、緩衝液［２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２単位／ｍＬアデノシンデアミナーゼ］、および非標識リガンドを、総量０．２ｍＬで６０分間、２５℃でインキュベーションすることによって実施した。Ｒ−ＰＩＡを用いて非特異的結合を判定した。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターにて、それをＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ／５２（０．５％ポリエチレンイミンを用いて予め浸漬）の上で濾過した。３×２５０μＬの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を用いて、非結合の放射性リガンドを除去した。
【００７９】
Ａ２Ａアデノシン受容体競合的放射性リガンド結合アッセイ
競合アッセイは、ＨｅＬａ細胞にトランスフェクションされたヒトＡ２Ａ受容体に由来する膜、［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５、緩衝液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＥＤＴＡ  １ｍＭおよび２単位／ｍＬアデノシンデアミナーゼ］、および非標識リガンドを、総量０．２ｍＬで６０分間、２５℃でインキュベーションすることによって実施した。ＮＥＣＡを用いて非特異的結合を判定した。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターにて、それをＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ／５２（０．５％ポリエチレンイミンを用いて予め浸漬）の上で濾過した。３×２５０μＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて、非結合の放射性リガンドを除去した。
【００８０】
Ａ２Ｂアデノシン受容体競合的放射性リガンド結合アッセイ
Fredholmら（International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors, Pharmacol Rev. 2001 Dec; 53(4):527-52）によって開示されたアッセイに従って、アデノシンＡ２Ｂ受容体サブタイプの結合アッセイを、ヒト組換え供給源（ＨＥＫ−２９３細胞）および放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＰＣＰＸに実施した。
【００８１】
アデノシンＡ１受容体サブタイプ競合的放射性リガンド結合アッセイ
競合アッセイは、ＣＨＯ細胞にトランスフェクションされたｈＡ１受容体に由来するアデノシン受容体のヒト組換え膜（Receptor Biology, Inc.）、放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ、緩衝液［２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２Ｕ／ｍＬアデノシンデアミナーゼ、および非標識リガンドを、総量０．２ｍＬで９０分間、２５℃でインキュベーションすることによって実施した。Ｒ−ＰＩＡを用いて非特異的結合を判定した。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターにて、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ／５２（０．５％ポリエチレンイミンを用いて予め浸漬）の上で濾過した。３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（３×２５０μＬ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、およびＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）を用いて、非結合の放射性リガンドを除去した。
【００８２】
表１は、いくつかの例示的な化合物のアデノシン受容体におけるＫｉ値を示す。
【００８３】
【表１】
2020505349.tif 000008
【００８４】
上記の結果から、本願発明において特許請求の範囲に記載されている式（Ｉ）の化合物が、強力かつ選択的なアデノシンＡ３受容体調節剤であることを結論付けることができる。
【００８５】
本願発明の別の態様は、Ａ３アデノシン受容体の調節によって改善されやすい病理学的な疾患または状態の治療に用いる医薬の製造のための本願発明による式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８６】
本願発明の化合物は、Ａ３アデノシン受容体の調節によって寛解することが知られている疾患、例えばアテローム性動脈硬化などの心血管疾患、喘息などの呼吸器疾患、前立腺がんなどのがん疾患、急性腎不全などの腎疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、クローン病、大腸炎、もしくは過敏性腸症候群などの胃腸系の疾患、または緑内障、ドライアイ症候群、またはぶどう膜炎などの眼科の疾患または状態などの治療または予防に有用である。
【００８７】
したがって、本発明の誘導体およびその薬学上許容可能な塩、ならびにそのような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、ヒトの身体の障害を治療する方法において使用されることがあり、この方法は、有効量の本発明の式（Ｉ）の２−アミノ−１，３−チアゾール誘導体またはその薬学上許容可能な塩を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００８８】
本願発明はまた、活性成分として、少なくとも式（Ｉ）のアミドチアゾール誘導体またはその薬学上許容可能な塩を、他の治療剤、担体または希釈剤などの薬学上許容可能な賦形剤と併せて含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質と、適用する前にさらに希釈されるか否かとに応じて、０．００１重量％から９９重量％、好ましくは０．０１重量％から９０重量％の組成物を含むことがある。好ましくは、組成物は、経口投与、局所投与、経鼻投与、直腸内投与、経皮投与、または注射投与に適した形態に作製される。
【００８９】
この発明の組成物を形成するために活性化合物またはそのような化合物の塩と混合される薬学上許容可能な賦形剤は、それ自体で周知のものであり、使用される実際の賦形剤は、組成物を投与する目的の方法に特に依存する。
【００９０】
この発明の組成物は、好ましくは注射および経口の投与に適合している。この場合、経口投与のための組成物は、錠剤、持効性錠、舌下錠、カプセル、吸入用エアロゾル、吸入用溶液、乾燥粉末吸入剤、または液体調製物、例えば混合物、エリキシル、シロップ、または懸濁剤などの形態をとることがあり、全てが本発明の化合物を含有する。そして、そのような調製物は、当技術分野に公知の方法によって調製されてもよい。
【００９１】
本組成物の調製物中に使用されることがある希釈剤は、活性成分に適合する液体および固体の希釈剤を含み、必要に応じて着色剤または着香剤を併せて含む。錠剤またはカプセルは、便宜上、２と５００ｍｇとの間の活性成分または等量のその塩を含有する。
【００９２】
経口の使用に適合する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であることがある。溶液は、活性化合物の可溶性の塩または他の誘導体と、例えばシロップを形成するためのスクロースとを併せた、水性溶液であることがある。懸濁液は、本発明の不溶性の活性化合物またはその薬学上許容可能な塩を、水および懸濁剤または着香剤と併せて含むことがある。
【００９３】
非経口注射に用いる組成物は、可溶性の塩から調製されることがあり、この塩は、凍結乾燥されていることもされていないこともあり、パイロジェンフリーの水性媒体または他の適切な非経口注射用流体に溶解していることもある。
【００９４】
有効な用量は、通常は１日当たり２〜２０００ｍｇの活性成分の範囲にある。毎日の投薬は、１日当たり１回または複数回の治療に、好ましくは１回から４回の治療で投与されることがある。
【００９５】
本発明の別の態様は、既に定義されているような式（Ｉ）の化合物と、例えばアルツハイマー病のような中枢神経系の疾患、例えばアテローム性動脈硬化のような心血管疾患、喘息のような呼吸器疾患、急性腎不全のような腎疾患、前立腺がんのようながん疾患、関節リウマチのような自己免疫疾患、または過敏性腸症候群などの胃腸系の疾患を治療するために承認されている他の薬剤とを含む、組合せ物に関する。
【００９６】
本発明の別の態様は、既に定義されているような式（Ｉ）の化合物と他の薬剤とを含む組合せ物に関するものであり、ここでは、他の薬剤は、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンを含むスタチンとしても知られる３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤；モンテルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ビカルタミドなどの性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト；フルタミドなどの抗アントロゲン薬；トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ１および３（ＪＡＫ１および３）酵素の阻害剤；ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤；ならびにルビプロストンなどの腸液の分泌の活性化剤からなる群から選択される。
【００９７】
本願発明を以下の実施例によってさらに説明するが、どんな形であれ本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９８】
本明細書で使用する本発明の化合物および中間体の合成を、中間体の調製を含めて、以下の例（１から１７）によって説明するが、これらは、どのような形であれ本願発明の範囲を限定するものではない。
【００９９】
全般。試薬、溶媒、および出発物質は、商業用供給会社から購入した。濃縮とは、ビュッヒ（Buchi）のロータリーエバポレーターを使用した真空下での蒸発を指す。反応生成物は、必要に応じて、示した溶媒系を用いて、シリカゲル（４０〜６３μｍ）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。分光データは、バリアン・ジェミニ（Varian Gemeni）３００分光計で記録した。融点は、ビュッヒ５３５装置で記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、ギルソン（Gilson）ピストンポンプ３２１、ギルソン８６４真空デガッサ、ギルソン１８９注入モジュール、１／１０００スプリッタ、ギルソン３０７メイクアップポンプ、ギルソン１７０ダイオードアレイ検出器、およびサーモクエスト・フィニガン（Thermoquest Fennigan）ａＱａ検出器を搭載したギルソン機器で実施した。
【０１００】
中間体１：３−（４−クロロチオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロパンニトリル
【化６】
2020505349.tif 000009
【０１０１】
２５ｍＬフラスコ中の０．５ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の４−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチルのＤＭＳＯ  １．２ｍＬ中溶液に、０．２２ｍＬ（４．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリルを添加する。混合液を０℃で攪拌し、０．１４７ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）のＮａＨ（ミネラルオイル中６０％）を添加する。反応液を室温で窒素下、８時間にわたって攪拌する。この中間体をさらに精製せずに次の工程に使用した（ワンポット反応）。
【０１０２】
以下の中間体は、中間体１について記載された手順を用いて、対応のエステルを用いて合成した。
【０１０３】
中間体２：３−オキソ−３−（チアゾール−２−イル）プロパンニトリル
中間体をさらに精製せずに以下の工程に使用した（ワンポット反応）。
【０１０４】
中間体３：２−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
【化７】
2020505349.tif 000010
【０１０５】
１．０ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを５ｍＬのピリジンに溶解し、０．６１ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）のチオ尿素および１．５６ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）のヨウ素を添加する。この溶液を９０℃で６時間加熱する。次いで、それを室温に放冷して、５０ｍＬの氷水に注ぎ入れる。結果として得られる沈殿物を濾過し、水で複数回洗浄して、１．１２ｇ（８３．１５％）の薄茶色の固体を得る
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.950, m/z 219.4 (MH+).
【０１０６】
以下の中間体は、中間体３について記載された手順を用いて、対応のアセトニトリルから合成した。
【０１０７】
中間体４：２−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.34 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.373, m/z 220.0 (MH+).
【０１０８】
中間体５：２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25 (s, 2H), 7.97 (dd, 2H), 7.36 (t, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.316, m/z 220.0 (MH+).
【０１０９】
中間体６：２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (d, 2H), 8.09 (d, 2H) 7.55 (t, 2H), 7.47 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.351 m/z 202.0 (MH+).
【０１１０】
中間体７：２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (s, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 3.82 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.199, m/z 332.0 (MH+).
【０１１１】
中間体８：２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.26 (s, 2H), 7.51 (ddd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 3.80 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.530, m/z 232.0 (MH+).
【０１１２】
中間体９：２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 2H), 8.08 (d, 2H) 7.09 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.894, m/z 231.9 (MH+). 
【０１１３】
中間体１０：２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.798, m/z 235.9 (MH+).
【０１１４】
中間体１１：２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (d, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.46 (m, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.909 m/z 203.0 (MH+).
【０１１５】
中間体１２：２−アミノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,249, m/z 203,0 (MH+).
【０１１６】
中間体１３：２−アミノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (d, 2H), 8.35 (s, 2H), 7.83 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.224 m/z 203.0 (MH+).
【０１１７】
中間体１４：２−アミノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.71 (d, 1H), 8.27 (s, 2H) 8.17 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2.949, m/z 233.0 (MH+).
【０１１８】
中間体１５：２−アミノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.615, m/z 192.0 (MH+).
【０１１９】
中間体１６：２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.141, m/z 208.0 (MH+).
【０１２０】
中間体１７：２−アミノ−４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, 2H), 8.06 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.320, m/z 208.0 (MH+).
【０１２１】
中間体１８：２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (s, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.639, m/z 241.9 (MH+).
【０１２２】
中間体１９：２−アミノ−４−（チアゾール−２−イル）チアゾール−５−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.528, m/z 209.0 (MH+).
【０１２３】
中間体２０：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イル）ニコチンアミド
【化８】
2020505349.tif 000011
【０１２４】
０．３００ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−カルボニトリル、０．２８１ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の６−クロロニコチン酸メチル、および０．５８３ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムのＤＭＦ０．８ｍＬ中溶液を、６０℃で２日間攪拌する。次いで、反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、形成された沈殿物を真空下で濾過する。得られた固体を水で２回洗浄し、乾燥して、０．４８５ｇ（９５．５０％）の所望のニコチンアミド誘導体を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.84 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.173, m/z 341.0 (MH+).
【０１２５】
以下の中間体は、中間体２０について記載された手順を用いて、対応の２−アミノチアゾールから合成した。
【０１２６】
中間体２１：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.92 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.297, m/z 359.0 (MH+).
【０１２７】
中間体２２：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.90 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.43 (td, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.536, m/z 359.0 (MH+).
【０１２８】
中間体２３：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.08 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (t, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.495, m/z 359.0 (MH+).
【０１２９】
中間体２４：６−クロロ−Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）−５−シアノチアゾール−２−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.60 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt 3.409, m/z 374.9 (MH+).
【０１３０】
中間体２５：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.83 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.86 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.193, m/z 371.0 (MH+).
【０１３１】
中間体２６：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.81 (s, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,09 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3,488, m/z 371,0 (MH+).
【０１３２】
中間体２７：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 3.481, m/z 371.0 (MH+).
【０１３３】
中間体２８：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.86 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.03 (td, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.990, m/z 342.0 (MH+).
【０１３４】
中間体２９：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.91 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.963, m/z 341.9 (MH+).
【０１３５】
中間体３０：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.91 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.82 (d, 2H), 8.50 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.890, m/z 342.0 (MH+).
【０１３６】
中間体３１：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.93 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt 2.970, m/z 372.0 (MH+).
【０１３７】
中間体３２：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.87 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.834, m/z 331.0 (MH+).
【０１３８】
中間体３３：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.85 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.123, m/z 347.0 (MH+).
【０１３９】
中間体３４：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (dd, 1H), 8.44 (ddd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.56 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.348, m/z 347.0 (MH+).
【０１４０】
中間体３５：６−クロロ−Ｎ−（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）５−シアノチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3.822, m/z 380.9 (MH+).
【０１４１】
中間体３６：６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.939, m/z 348.0 (MH+).
【０１４２】
中間体３７：１−（５−（５−シアノ−（４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化９】
2020505349.tif 000012
【０１４３】
０．５１２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−Ｎ−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イル）ニコチンアミドのＤＭＳＯ  １ｍＬ中溶液を、１．０１ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−カルボン酸メチルに添加し、９０℃で１２時間攪拌する。反応混合液を炭酸水素ナトリウムの冷却飽和溶液中に注ぎ入れる。形成された沈殿物を濾過し、水で複数回洗浄し、順相クロマトグラフィーによって精製する。０．４５４ｇ（６７．４８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (t, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.55 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 4.507, m/z 448.1 (MH+).
【０１４４】
以下の中間体は、中間体３７について記載された手順を用いて、対応のニコチンアミドおよびピペリジン−４−カルボン酸メチルから合成した。
【０１４５】
中間体３８：１−（５−（（５−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.25 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.410, m/z 378.1 (MH+).
【０１４６】
中間体３９：１−（５−（（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.678, m/z 478.1 (MH+).
【０１４７】
中間体４０：１−（５−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.739, m/z 478.1 (MH+).
【０１４８】
中間体４１：１−（５−（（５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.35 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.419, m/z 466.1 (MH+).
【０１４９】
中間体４２：１−（５−（（５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.31 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.710, m/z 466.1 (MH+).
【０１５０】
中間体４３：１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.44 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.734, m/z 466.1 (MH+).
【０１５１】
中間体４４：１−（５−（（４−（２−クロロフェニル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.59 (d, 4H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.69 (d, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.53 (td, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.818 m/z 481.9 (MH+).
【０１５２】
中間体４５：１−（５−（（５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.924, m/z 449.1 (MH+).
【０１５３】
中間体４６：１−（５−（（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.682, m/z 449.1 (MH+).
【０１５４】
中間体４７：１−（５−（５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.34 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.616, m/z 449.1 (MH+).
【０１５５】
中間体４８：１−（５−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.87 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.033, m/z 479.0 (MH+).
【０１５６】
中間体４９：１−（５−（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.520, m/z 438.1 (MH+).
【０１５７】
中間体５０：１−（５−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.53 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.828 m/z 453.9 (MH+).
【０１５８】
中間体５１：１−（５−（（５−シアノ−４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.71 (dtd, 1H), 1.91 (dd, 2H), 1.54 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.548, m/z 454.1 (MH+).
【０１５９】
中間体５２：１−（５−（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.28 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.92 (d, 2H), 154 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 4.746, m/z 488.0 (MH+).
【０１６０】
中間体５３：１−（５−（５−シアノ−４−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.55 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.764, m/z 355.1 (MH+).
例
【０１６１】
例１：１−（５−（５−シアノ−４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１０】
2020505349.tif 000013
【０１６２】
０．０８ｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）の１−（５（４−フェニルチアゾール−２−イルカルバモイル−５−シアノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルを１．２ｍＬのＴＨＦに溶解する。この溶液に、０．９ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＮａＯＨを添加する。反応が完了するまで、反応混合液を室温で撹拌させる。続いて、０．１Ｍ  ＮａＯＨ（８ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄する。水相を４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜５に酸性化して薄茶色の沈殿物を得て、濾過し、冷水に続いてペンタンで洗浄し、所望の生成物０．０６６ｇ（８５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.28 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.58 (dd, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.12 (t, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.52 (dd, 1H).
HPLC-MS: Rt 2.830, m/z 434.0 (MH+).
【０１６３】
例２：１−（５−（（５−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H). 
HPLC-MS: Rt 2.378, m/z 464.1 (MH+).
【０１６４】
例３：１−（５−（（５−シアノ−４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.32 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 2.60 (t, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.54 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.474 m/z 464.0 (MH+).
【０１６５】
例４：１−（５−（５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.24 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.028, m/z 364.1 (MH+).
【０１６６】
例５：１−（５−（（５−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.34 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (dd, 2H), 1.51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.998, m/z 452.1 (MH+).
【０１６７】
例６：１−（５−（（５−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (td, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.209, m/z 452.1 (MH+).
【０１６８】
例７：１−（５−（（５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.55 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.221, m/z 452.1 (MH+).
【０１６９】
例８：１−（５−（（４−（２−クロロフェニル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (d, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.755; m/z 469.1 (MH+).
【０１７０】
例９：１−（５−（（５−シアノ−４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.31 (s, 1H), 12.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.657, m/z 435.1 (MH+).
【０１７１】
例１０：１−（５−（（５−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.35 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1,51 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,648, m/z 435,0 (MH+).
【０１７２】
例１１：１−（５−（５−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,36 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,556, m/z 435,1 (MH+).
【０１７３】
例１２：１−（５−（５−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.705, m/z 465.1 (MH+).
【０１７４】
例１３：１−（５−（５−シアノ−４−（フラン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.30 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.88 (d,1H), 8.19 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.277, m/z 424.0 (MH+).
【０１７５】
例１４：１−（５−（５−シアノ−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.27 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.483, m/z 440.0 (MH+).
【０１７６】
例１５：１−（５−（５−シアノ−４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.40 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.19 (ddd, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.92 (dd, 2H), 1.56 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.043, m/z 440.0 (MH+).
【０１７７】
例１６：１−（５−（（４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−シアノチアゾール−２−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 3.221, m/z 474.0 (MH+).
【０１７８】
例１７：１−（５−（５−シアノ−４−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.36 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.52 (dd, 2H).
HPLC-MS: Rt 2.474, m/z 441.0 (MH+).
【国際調査報告】
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