(57)【要約】  少なくとも１つのプログラム死１受容体（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＰＤ−１）アンタゴニストと、インターフェロン遺伝子の刺激因子（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ、ＳＴＩＮＧ）経路を活性化する少なくとも１つの環状ジヌクレオチド化合物とを含む治療的組み合わせが、本明細書中に開示される。また、がんの処置のためのかかる治療的組み合わせの使用も開示される。【選択図】図１
2020511420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象に
ａ）  ＰＤ−１アンタゴニスト；および
ｂ）  環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニスト
を含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって；
ＰＤ−１アンタゴニストは、２１日毎に１回投与され；および
環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２８日毎に１回投与され；ならびに
環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉ'）：
【化１】
2020511420.tif 000114
の化合物または薬学的に許容されるその塩から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化２】
2020511420.tif 000115
2020511420.tif 000116
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；
ＹおよびＹａは、各々独立して、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；
ＸａおよびＸａ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
ＸｂおよびＸｂ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；
ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ１ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ１およびＲ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、および−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；
Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ９およびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；
Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；
Ｒ７およびＲ７ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ７およびＲ７ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；
Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ８およびＲ８ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；
各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化３】
2020511420.tif 000117
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されてもよく；
Ｒ１ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ１ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結され；
Ｒ２ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ２ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結され；
Ｒ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結され；
Ｒ４およびＲ５は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結され；
Ｒ５およびＲ６は、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ５およびＲ６が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結され；
Ｒ７およびＲ８は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく；ならびに
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよい、前記方法。
【請求項２】
細胞増殖障害が、がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
がんが、１または複数の固形腫瘍またはリンパ腫として生じる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
がんが、進行性または転移性の固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
がんが、悪性黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、乳房腺癌およびリンパ腫よりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ、ｍａｌｔ）の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、退形成性大細胞リンパ腫（原発性皮膚型）、退形成性大細胞リンパ腫（全身型）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、節外性鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタ肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびホジキンリンパ腫よりなる群から選択される、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
細胞増殖障害が、転移したがんである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＰＤ−１アンタゴニストが、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブおよびＡＭＰ−２２４よりなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ニボルマブである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ペンブロリズマブである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが：
【化４】
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ならびに薬学的に許容されるその塩よりなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＤ−１アンタゴニストが静脈内注入により投与され、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが経口的に、静脈内注入により、腫瘍内注射により、または皮下注射により投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、がんを処置するために有用な治療的化合物の組み合わせに関する。詳細には、本開示は、少なくとも１つのプログラム死１タンパク質（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ、ＰＤ−１）アンタゴニストと、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ、インターフェロン遺伝子の刺激因子）アゴニストとして有用であり、ＳＴＩＮＧ経路を活性化する少なくとも１つの環状ジヌクレオチド化合物（ＣＤＮ）とを含む組み合わせ治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＬＴＡ−４）経路およびＰＤ−１経路は、免疫応答の重要な負の制御因子である。活性化されたＴ細胞はＣＴＬＡ−４をアップレギュレートし、これが抗原提示細胞上に結合して、Ｔ細胞刺激、ＩＬ−２遺伝子発現およびＴ細胞増殖を阻害する。これらの抗腫瘍効果は、結腸癌、転移性前立腺がんおよび転移性黒色腫のマウスモデルにおいて観察されている。ＰＤ−１は活性Ｔ細胞に結合し、Ｔ細胞活性化を抑制する。ＰＤ−１アンタゴニストは、同様に抗腫瘍効果が実証されている。ＰＤ−１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞上に中程度に発現しており、リンパ球、単球および骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレートされる。
【０００３】
ＰＤ−１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現している。例えば卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がんおよび肝臓がんの、ならびに黒色腫の大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現は、その後の処置にかかわらず、予後不良および全体的な患者生存率の低減と相関することが示された。同様に、腫瘍浸潤リンパ球上でのＰＤ−１発現は、乳がんおよび黒色腫中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること、および腎臓がん患者における予後不良と相関することが見出された。それゆえに、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、Ｔ細胞活性化を弱めて免疫サーベイランスを回避するためにＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用し、これにより腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。
【０００４】
ＰＤ−１とそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方との間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体は、がんを処置するために臨床開発中である。かかる抗体の効力は、他の承認されたまたは実験的ながん治療、例として放射線照射、外科手術、化学療法剤、標的化治療、腫瘍において調節不全（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）である他のシグナル伝達経路を阻害する剤および他の免疫増強剤と組み合わせて投与されると、増強され得ることが提唱されている。Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９（２）：８９−１０４（２０１６）を参照されたい。
【０００５】
がんのためのおよび他の細胞増殖障害のための別の潜在的な免疫療法は、細胞または組織損傷に関連したある種の危険シグナルへの免疫系の応答に関連している。自然免疫系は抗原特異性を持たないが、種々のエフェクターメカニズム、例えば損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）または病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）など、例えばオプソニン作用、ファゴサイトーシス、補体系の活性化、および可溶性生理活性分子、例えばサイトカインまたはケモカインなどの産生などに関連したものに応答する。これらは全て、それにより自然免疫系がその応答を媒介するメカニズムである。このようにして、自然免疫系は宿主への幅広い範囲の脅威に対して広範な保護を提供することが可能である。
【０００６】
遊離のサイトゾルＤＮＡおよびＲＮＡは、これらＰＡＭＰおよびＤＡＭＰに含まれる。近年、サイトゾルＤＮＡに対する主要なセンサーはｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ）であることが実証された。サイトゾルＤＮＡを認識すると、ｃＧＡＳは、ＥＲ膜貫通アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに強く結合する非定型のセカンドメッセンジャーである環状ジヌクレオチド２’−３’  ｃＧＡＭＰの生成を触媒する。ｃＧＡＭＰに結合したＳＴＩＮＧにより構造変化が起き、これは核周辺区画に転位して、決定的な転写因子ＩＲＦ−３およびＮＦ−κＢの活性化を誘導する。これは、強いＩ型インターフェロン誘導ならびに炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γなどの産生を導く。
【０００７】
免疫系の様々な細胞に対するＩ型インターフェロンおよび炎症促進性サイトカインの重要性は、非常に十分に確立されている。とりわけ、これらの分子は、樹状細胞およびマクロファージの、抗原を取り込み、プロセシングし、Ｔ細胞に提示および交差提示する能力を増大させることにより、Ｔ細胞活性化を強く増強する。これらの抗原提示細胞のＴ細胞刺激能は、決定的な共刺激分子、例えばＣＤ８０またはＣＤ８６などのアップレギュレーションにより増加する。最終的に、Ｉ型インターフェロンはそれらの同族受容体と速やかに会合して、適応免疫細胞活性化に顕著に寄与することができるインターフェロン応答性遺伝子の活性化を引き起こすことができる。
【０００８】
治療的観点から、インターフェロンおよびインターフェロン産生を誘導することができる化合物は、ヒトのがんの処置において潜在的な用途を持つ。かかる分子は、複数の活性経路を有する抗がん剤として潜在的に有用である。インターフェロンはヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができ、様々な認可された化学療法剤と相乗的であり得る。Ｉ型インターフェロンは、適応免疫細胞および自然免疫細胞の両方の活性化を誘導することにより抗腫瘍免疫応答を顕著に増強することができる。最終的に、腫瘍の浸潤性は、インターフェロンにより、組織リモデリングに関連する酵素の発現を調節することによって阻害され得る。
【０００９】
抗ウイルス剤および抗がん剤としてのＩ型インターフェロンおよびＩ型インターフェロン誘導性化合物の可能性の観点で、強力なＩ型インターフェロン産生を誘導することができる新たな剤へのニーズがなおある。ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧサイトゾルＤＮＡセンサー経路が顕著なＩ型インターフェロン誘導能を持つことを実証するデータが増え続けていることと合わせて、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧ活性化剤は、今日の抗腫瘍治療ランドスケープにおいて急速に重要な位置を占めてきている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９（２）：８９−１０４（２０１６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示の実施形態は、少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニストおよび少なくとも１つの環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療または治療的組み合わせを包含する。
【００１２】
別の実施形態は、少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニストおよび少なくとも１つの環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、その必要がある対象において細胞増殖障害を処置する方法を包含する。
【００１３】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、後に続く記載、例および添付の特許請求の範囲中にさらに記載されているか、それらから明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本明細書中に開示される組み合わせにおいて用いられ得るペンブロリズマブの軽鎖可変領域および重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
【図２】ペンブロリズマブの軽鎖アミノ酸配列を示す。
【図３】ペンブロリズマブの重鎖アミノ酸配列を示す。
【図４】ペンブロリズマブの軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列を示す。
【図５】本明細書中に開示される組み合わせにおいて用いられ得るニボルマブの軽鎖可変領域および重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
【図６】ニボルマブの軽鎖アミノ酸配列を示す。
【図７】ニボルマブの重鎖アミノ酸配列を示す。
【図８】ニボルマブの軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列を示す。
【図９】ヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列（アミノ酸１９−２９０）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
略語
【表１】
2020511420.tif 000003
2020511420.tif 000004
【００１６】
追加の略語は、本開示の全体を通じて定義され得る。
【００１７】
定義
ある種の技術用語および科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語および科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者により一般に理解される意味を持つ。
【００１８】
「約」は、数値的に定義されるパラメーター（例としてＰＤ−１アンタゴニストまたはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの用量、または本明細書中に記載される組み合わせ治療での処置時間の長さ）を修飾するために用いられるとき、パラメーターがそのパラメーターについて述べられた数値を１０％下回ってまたは上回って変動し得ることを意味し；適切な場合、述べられたパラメーターは、四捨五入され得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。
【００１９】
添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられる時、言葉の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などは、その内容が明らかに他を指示しないかぎり、それらの対応する複数形の言及を包含する。
【００２０】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本明細書中に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩、および前述のものの組成物を対象に提供することを包含するように理解されるものである。
【００２１】
本明細書中で用いられる時、用語「抗体」とは、所望の生物学的または結合活性を呈する任意の形態の免疫グロブリン分子をいう。それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例として二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化シングルドメイン抗体に及ぶ。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療薬としての使用のための抗体のヒト化などに先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。本明細書中で用いられる時、用語「抗体」は、インタクトなポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけでなく、特に指定されないかぎり、特異的結合についてインタクトな抗体と競合する任意のその抗原結合性部分、抗原結合性部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された形態を包含する。
【００２２】
本明細書中で用いられる時、特に指示されないかぎり、「抗体断片」または「抗原結合性断片」とは、抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体の断片、例として１または複数のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に「特異的に結合する」抗体は、（適切な場合）他のタンパク質と比較してＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を、例として望まれない結果、例えば偽陽性などを生じることなく決定するならば、その意図された標的に「特異的」であると考えられる。抗体またはその結合断片は、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、および最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティーを有して、標的タンパク質に結合する。
【００２３】
抗原結合性部分としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例としてサメ抗体およびラクダ科抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を包含する断片、一本鎖可変領域断片抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｙ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、イントラボディ（ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）、ｖ−ＮＡＲおよびｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ならびにＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１への特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリン部分を少なくとも含有するポリペプチドが挙げられる。抗体は、任意のクラスの抗体、例えばＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ（またはそのサブクラス）などを包含し、抗体は何かしら特定のクラスである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかはさらにサブクラス（アイソタイプ）、例としてＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けられ得る。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および３次元配置は、周知である。
【００２４】
本明細書中で用いられる時、用語「少なくとも１」のアイテムまたは「１または複数」のアイテムは、各々、リストから選択される単一のアイテムを、同様にリストから選択される２またはそれより多いアイテムの混合物を包含する。
【００２５】
本明細書中で用いられる時、用語「免疫応答」は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的および非特異的の両方の応答、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、メモリー免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化およびサイトカイン発現のうちのいずれか１または複数に関する。
【００２６】
用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の送達のための製剤における使用に適した任意の不活性物質という。担体は、付着防止剤、バインダー、コーティング、崩壊剤、賦形剤または希釈剤、保存剤（例えば抗酸化剤、抗菌剤または抗真菌剤など）、甘味料、吸収遅延剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどであり得る。好適な薬学的に許容される担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、ブドウ糖、植物油（例えばオリーブ油など）、生理食塩水、バッファー、緩衝生理食塩水、ならびに等張化剤、例えば糖、多価アルコール、ソルビトールおよび塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書中で用いられる用語「対象」（あるいは「患者」）とは、処置、観察または実験の対象であった哺乳動物をいう。哺乳動物は、雄であっても雌であってもよい。哺乳動物は、ヒト、ウシ（例として雌ウシ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例としてブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例としてヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、ヤギ属（例としてヤギ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例としてウマ（ｈｏｒｓｅ））、イヌ（例としてイエイヌ）、ネコ（例としてイエネコ）、ウサギ目（ウサギ）、齧歯類（例としてラットまたはマウス）、プロキオン・ロートル（Ｐｒｏｃｙｏｎ  ｌｏｔｏｒ）（例としてアライグマ）よりなる群から選択される１または複数であり得る。特定の実施形態において、対象はヒトである。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「その必要がある対象」とは、本明細書中に定義される細胞増殖障害、例えばがんなどであると診断された、またはその診断を持つ疑いのある対象をいう。
【００２９】
本明細書中で用いられる時、用語「処置」および「処置すること」は、本明細書中に記載される疾患または障害の進行の緩徐化、中断、阻止、制御または停止があり得る全てのプロセスをいう。この用語は、あらゆる疾患または障害の症候の完全な除去を必ずしも指し示さない。
【００３０】
本明細書中で用いられる「可変領域」または「Ｖ領域」または「Ｖ鎖」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。抗体の「可変領域」とは、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域の、いずれか単独または組み合わせをいう。典型的に、重鎖および軽鎖両方の可変領域は、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの高頻度可変領域を含む。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖および重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ  ｅｄ．；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）  Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．，（１９７７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３の定義に従う。
【００３１】
「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖のある部分は特定の種（例としてヒト）に由来する配列を含有するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属するが、鎖（複数可）の残部は別の種（例としてマウス）に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体をいい、同様に、それらが所望の生物学的活性を呈するかぎり、かかる抗体の断片をもいう。
【００３２】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列を含む抗体またはその誘導体をいう。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体またはその誘導体をいう。
【００３３】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例としてマウス）抗体からの配列を含有する形態の抗体、同様にヒト抗体をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可変ループの全てまたは実質的に全て、およびＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の部分を、典型的にヒト免疫グロブリンのそれを少なくとも含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに抗体クローン名称に加えられ得る。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体のＣＤＲ配列と同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、または他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。
【００３４】
「生物療法剤」は、腫瘍維持および／もしくは増殖を支持するまたは抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生物学的分子、例えば抗体または融合タンパク質などを意味する。
【００３５】
「化学療法剤」とは、がん細胞の死を引き起こすことができる、またはがん細胞の増殖、分裂、修復および／もしくは機能を妨げることができる化学的または生物学的物質をいう。化学療法剤の例としては、ＷＯ２００６／１２９１６３およびＵＳ２００６０１５３８０８中に開示されるものが挙げられ、これらの開示は参照により本明細書中に組み込まれる。化学療法剤の分類としては、限定されるものではないが：低メチル化剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒、植物アルカロイド、細胞傷害性（ｃｙｔｏｘｉｃ）／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、ホルモン治療、例えば抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体下方制御剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ならびに標的化治療、例えばキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤および異常な細胞増殖または腫瘍増殖にかかわる遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどが挙げられる。本開示の処置方法において有用な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤が挙げられる。
【００３６】
本開示により提供される治療剤および組成物は、任意の好適な経腸投与経路または非経口投与経路を通じて投与することができる。投与の用語「経腸経路」とは、消化管の任意の部分を通じた投与をいう。経腸経路の例としては、経口、粘膜、頬側および直腸経路、または胃内経路が挙げられる。投与の「非経口経路」とは、経腸経路以外の投与経路をいう。投与の非経口経路の例としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内、皮下または局所投与が挙げられる。本開示の治療剤および組成物は、任意の好適な方法、例えば経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、埋め込み型注入ポンプおよび浸透圧ポンプなどによる方法を用いて投与することができる。投与の好適な経路および方法は、多数の因子、例えば用いられる具体的な抗体、所望の吸収速度、用いられる具体的な製剤または剤形、処置される障害のタイプまたは重症度、具体的な作用部位および患者の状態など応じて変動し得て、当業者はこれを容易に選択することができる。
【００３７】
薬剤の投与との関係で本明細書中で用いられる用語「同時投与」とは、個々の薬剤が対象内に同時に存在するような薬剤の投与をいう。（同一または代替の経路を通じた）薬剤の併用投与に加えて、同時投与は、異なる時点での（同一または代替の経路を通じた）薬剤の投与を包含し得る。
【００３８】
本明細書中で用いられる「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＭＢ  ２７３：９２７−９４８（１９９７）中に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。
【００３９】
「保存的改変バリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性または他の所望の性質、例えば抗原アフィニティーおよび／または特異性などを変えることなくしばしば変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例として電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および剛性など）を持つ他のアミノ酸との置換をいう。当業者は、一般的にポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変えないことを認識する（例としてＷａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ  Ｅｄ．）を参照されたい）。加えて、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下の表１中に記載される。
【００４０】
表１．例示的な保存的アミノ酸置換
【表２】
2020511420.tif 000005
【００４１】
本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて用いられる「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」およびバリエーション、例えば「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、任意の列挙された要素または要素の群を含めること、および列挙された要素と類似したまたは異なる、定められた投薬レジメン、方法または組成物の基本的なまたは新規の性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを指し示す。
【００４２】
「診断用の抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現する成熟形態の指定されたＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤＬ２）に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠いている。用語「ＰＤ−Ｌ」および「成熟ＰＤ−Ｌ」は本明細書中で交換可能に用いられ、特に指示されないかぎり、または文脈から容易に明らかでないかぎり、同じ分子を意味すると理解されるものである。
【００４３】
本明細書中で用いられる時、診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体をいう。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、配列番号２１に記載のアミノ酸１９〜２９０よりなる。
【００４４】
ＦＦＰＥ腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体および２２Ｃ３抗体であり、これらはＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１４／１０００７９中に記載されている。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出のために有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：３４６２−３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４−Ｒ０１５）から公に入手可能であるウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである。
【００４５】
「相同性」とは、最適に並べられたときの２つのポリペプチド配列間の配列類似性をいう。２つの比較される配列の両方における位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットにより占められているとき、例として２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲにおける位置がアラニンにより占められているならば、２つのＡｂはその位置において相同である。相同性のパーセントは、２つの配列が共有する相同的位置の数を比較される位置の総数で除算したものの１００倍である。例えば、配列が最適に並べられたときに２つの配列中の１０個の位置のうちの８個がマッチしているなら、２つの配列は８０％相同である。一般に、比較は、２つの配列が最大パーセント相同性を与えるように並べられたときに行われる。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムにより実施することができ、ここで、このアルゴリズムのパラメーターは、それぞれの参照配列の全長にわたって、それぞれの配列間の最大マッチを与えるように選択される。
【００４６】
次の参考文献は、配列解析のためにしばしば用いられるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴ  ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２１５：４０３−４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．  ３：２６６−２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）  Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ２６６：１３１−１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５：３３８９−３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  ７：６４９−６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．  １７：１４９−１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．  １０：６７−７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＣＯＲＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”  ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）  ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．  Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５−３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．”  ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）  ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．”Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３−３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２１９：５５５−５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３：６６−７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５−１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．  ３６：２９０−３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４−２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）  Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．  ２２：２０２２−２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．”  ｉｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅ��．），（１９９７）  ｐｐ．１−１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【００４７】
抗体またはその断片を参照して用いられる用語「単離された」とは精製状態をいい、かかる文脈において、指名された分子が他の生物学的分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物または他の物質、例えば細胞デブリおよび増殖培地などを実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離された」は、本明細書中に記載される結合性化合物の実験的または治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しないかぎり、かかる物質の完全な不存在または水、バッファーもしくは塩の不存在を指すことは意図されない。
【００４８】
本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメントおよびナンバリングシステムを意味する。
【００４９】
本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団をいい、すなわちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異以外は同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的に、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらはしばしば異なるエピトープに対して特異的である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を指し示し、何かしらの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本開示に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得て、または組換えＤＮＡ法により作製され得る（例として米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２２２：５８１−５９７中に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）  Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１６：７３１も参照されたい。
【００５０】
本明細書中で用いられる「ＲＥＣＩＳＴ  １．１応答評価基準」は、必要に応じて応答が測定される状況に基づいて、標的病変または非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７（２００９）中に規定される定義を意味する。
【００５１】
「持続性応答」は、本明細書中に記載される処置の休止後の持続性治療効果を意味する。いくつかの実施形態において、持続性応答は、持続期間が処置の持続期間と少なくとも同じ、または処置の持続期間より少なくとも１．５、２．０、２．５もしくは３倍長い。
【００５２】
「組織切片」とは、組織の単一の部分または片、例として正常組織または腫瘍の試料から切り出した組織の薄切片をいう。
【００５３】
本明細書中で用いられる細胞増殖障害を「処置する」または「処置すること」は、ＰＤ−１アンタゴニストとＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストとの組み合わせ治療を、細胞増殖障害、例えばがんなどを持つ対象、または細胞増殖障害、例えばがんなどと診断された対象に、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖の速度の低減などを達成するために投与することを意味する。かかる「処置」は、本明細書中に記載される細胞増殖障害の進行の緩徐化、中断、阻止、制御または停止をもたらし得るが、細胞増殖障害または細胞増殖障害の症候の完全な除去を必ずしも指し示すものではない。がんにおける肯定的な治療効果は、多数の方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．  ５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍増殖抑制に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いくつかの実施形態において、本開示の組み合わせ治療により達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、がんが成長しない処置中および処置後の期間を指し示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、同様に患者がＳＤを経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、患者が疾患のないままである処置中および処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブまたは未処置の個体または患者と比較した平均余命の延長をいう。いくつかの実施形態において、本開示の組み合わせ治療への応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１応答判断基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳまたはＯＳのいずれかである。がん患者を処置するのに有効な、本開示の組み合わせ治療についての処置レジメンは、例えば患者の病態、年齢および体重、ならびに対象において抗がん応答を引き起こす治療の能力などの因子によって変動し得る。本開示の態様のうちのいずれかについての実施形態は、あらゆる対象における肯定的な治療効果の達成に有効でないかもしれないが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、ｃｈｉ２検定、ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ−検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定ならびにＷｉｌｃｏｘｏｎ検定などにより決定される統計的に有意な数の対象においては、そうであろう。
【００５４】
本明細書中で用いられる時、用語「組み合わせ治療」および「治療的組み合わせ」とは、少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニストおよび少なくとも１つのＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト、および任意選択で付加的な治療剤の各々が、重複した期間にわたって協調して患者に投与される処置をいう。少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニストでの処置（「抗ＰＤ−１処置」）の期間は、患者がＰＤ−１アンタゴニストでの処置を受ける期間；すなわち、ＰＤ−１アンタゴニストの最初の投薬から処置サイクルの最終日までの期間である。同様に、少なくとも１つのＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストでの処置（「ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト処置」）の期間は、患者がＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストでの処置を受ける期間；すなわち、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの最初の投薬から処置サイクルの最終日までの期間である。本明細書中に記載される治療的組み合わせにおいて、抗ＰＤ−１処置は、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト処置と少なくとも１日重複する。ある実施形態において、抗ＰＤ−１処置とＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト処置とは同じ期間にわたる。実施形態において、抗ＰＤ−１処置は、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト処置の前に始められる。実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト処置は、抗ＰＤ−１処置の前に始められる。実施形態において、抗ＰＤ−１処置は、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト処置の終了の前に終了する。実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト処置は、抗ＰＤ−１処置の終了の前に終了する。
【００５５】
用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」は、本開示の組み合わせ治療における各治療剤の用量および投与のタイミングを指すために交換可能に用いられる。
【００５６】
がんと診断されたまたはがんを持つ疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体の領域を含有しない組織の異常成長物または塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによって命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）．
「進行性固形悪性腫瘍（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）」および「進行性固形腫瘍（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ）」は、治癒的切除が可能でない腫瘍を指すために交換可能に用いられる。進行性固形腫瘍としては、限定されるものではないが、骨、脳、乳房、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺および軟組織（肉腫）における転移性腫瘍が挙げられる。
【００５７】
「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｌｏａｄ）」とも呼ばれ、全身に分布した腫瘍物質の総量をいう。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄（ｂｏｎｅ  ｎａｒｒｏｗ）を包含する全身のがん細胞の総数または腫瘍（複数可）の全体サイズをいう。腫瘍量は、当該技術分野で知られている種々の方法により、例として、対象から摘出した時に腫瘍（複数可）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例として超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることなどによって、決定することができる。
【００５８】
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の全体サイズをいう。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている種々の方法により、例として、対象から摘出した時に腫瘍（複数可）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例として骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いることなどによって、決定され得る。
【００５９】
実施形態が「含むこと」という言語を使用して本明細書中に記載される場合はいつも、「からなること」および／または「から本質的になること」という用語で記載される、その他の点で類似の実施形態も提供されることが理解される。
【００６０】
用語「アルキル」とは、特定された範囲内で多数の炭素原子を持つ一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。それゆえに、例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のいずれか、同様にｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、エチルおよびメチルをいう。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルをいう。
【００６１】
本明細書中で用いられる時、用語「アルキレン」とは、特定された範囲内で多数の炭素原子を持つ二価の直鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６２】
本明細書中で用いられる時、用語「アルケニル」とは、特定された範囲内で多数の炭素原子を持ち、１または複数の二重結合を包含する一価の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６３】
本明細書中で用いられる時、用語「アルケニレン」とは、特定された範囲内で多数の炭素原子を持ち、１または複数の二重結合を包含する二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６４】
本明細書中で用いられる時、用語「アルキニル」とは、特定された範囲内で多数の炭素原子を持ち、１または複数の三重結合を包含する一価の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６５】
本明細書中で用いられる時、用語「アルキニレン」は、特定された範囲内で多数の炭素原子を持ち、１または複数の三重結合を包含する二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６６】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩと呼ばれる）。
【００６７】
用語「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１または複数がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルキル基をいう。それゆえに、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）とは、１または複数のハロゲン置換基を有する、Ｃ１からＣ６の直鎖または分岐鎖の、上に定義されるアルキル基をいう。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似の意味を持つ。好適なフルオロアルキルとしては、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３のシリーズ（すなわちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が挙げられる。
【００６８】
本明細書中で用いられる時、用語「ハロアルケニル」とは、水素原子のうちの１または複数がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルケニル基をいう。
【００６９】
本明細書中で用いられる時、用語「ハロアルキニル」とは、水素原子のうちの１または複数がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルキニル基をいう。
【００７０】
本明細書中で用いられる時、本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせで、オキシに連結する原子と連結したアルキル基を包含する。用語「アルコキシ」はアルキルエーテル基も包含し、ここで用語「アルキル」は上に定義され、「エーテル」はそれらの間に酸素原子を有する２つのアルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも呼ばれる）およびメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも呼ばれる）が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で用いられる時、用語「シクロアルキル」とは、特定された数の炭素原子を持つ１つの環を含有する飽和炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００７２】
本明細書中で用いられる時、本明細書中で用いられる用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、飽和または不飽和の、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１から２個のヘテロ原子からなる安定な３員から６員の単環式を表す。複素環式環は、安定構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。この用語は、ヘテロアリール部分を包含する。かかる複素環の構成部分の例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル（２−ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリルおよびチエニルが挙げられる。
【００７３】
本明細書中で用いられる時、用語「縮合環」とは、直鎖もしくは分岐鎖のアルカンもしくはアルケン中の離れた原子上の置換基により形成される環状基、または別の環中の離れた原子上の置換基により形成される環状基をいう。
【００７４】
本明細書中で用いられる時、用語「スピロ環」または「スピロ環式環」とは、単一の原子上の置換基により形成されるペンダント環状基をいう。
【００７５】
明確に反するように述べられないかぎり、本明細書中で引用される全ての範囲は包含的であって；すなわち、範囲は、範囲の上限および下限の値を、同様に間にある全ての値を包含する。例として、本明細書中に記載される温度範囲、パーセンテージ、当量の範囲などは、範囲の上限および下限、ならびにその間にある連続した任意の値を包含する。本明細書中で提供される数値および用語「約」の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％および±２０％の変動ならびにそれらの数値的等価物を包含し得る。全ての範囲は、必ずしも明示的に記載されていなくとも、全ての包含される部分範囲をも包含することが意図される。例えば、３から７日の範囲は、３、４、５、６および７日を包含することが意図される。加えて、本明細書中で用いられる用語「または」は、適切な場合には組み合わされ得る選択肢を示し；すなわち、用語「または」は、各々の挙げられた選択肢を別々に、同様にそれらの組み合わせとして包含する。
【００７６】
本開示の態様または実施形態が選択肢のマーカッシュグループまたは他のグループ分けの用語で記載される場合、本開示は、全体としてであるがグループの各メンバーが個々に挙げられたグループ全体、およびメイングループのうちの全ての可能な下位グループだけでなく、グループメンバーのうちの１または複数を欠いたメイングループをも包含する。本開示はまた、特許請求の範囲中のグループメンバーのいずれかの１または複数を明示的に除外することも想定する。
【００７７】
特に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本開示に関係する当業者が通例的に理解するものと同じ意味を持つ。対立する場合、本明細書が定義を含めて支配する。本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはバリエーション、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと」は、述べられる整数または整数のグループの包含を意味するが任意の他の整数または整数のグループの除外を意味しないものと理解される。文脈により特に必要とされないかぎり、単数形の用語は複数形を包含し、複数形の用語はその単数形を包含する。用語「例として」または「例えば」の後の任意の例（複数可）は、網羅的または限定的であると意味されない。
【００７８】
例示的な方法および材料は本明細書中に記載されるが、本明細書中に記載されるものと類似または同等である方法および材料もまた本開示の実施または試験において用いることができる。材料、方法および例は、説明的にすぎず、限定的であることを意図しない。
【００７９】
本開示は、本明細書中に定義される細胞増殖障害を処置する方法に関し、この方法は、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む。
【００８０】
本開示は、細胞増殖障害を処置する方法に関し、この方法は、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含み；ここで細胞増殖障害は、固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される。
【００８１】
ＰＤ−１アンタゴニスト
「ＰＤ−１アンタゴニスト」または「ＰＤ−１経路アンタゴニスト」は、がん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ−１に結合することを遮断する、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞に発現したＰＤ−１に結合することをも遮断する任意の化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または同義語としては：ＰＤ−１についてＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２についてＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が挙げられる。ヒトの個体を処置する本開示の処置方法、薬剤および使用のいずれにおいても、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５中に、ならびに配列番号２１中に見出すことができる。
【００８２】
本開示の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するｍＡｂまたはその抗原結合性断片が挙げられる。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の定常領域よりなる群から選択され、具体的な実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片はＦａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よりなる群から選択される。
【００８３】
ヒトＰＤ−１に結合し、本開示の治療方法、薬剤および使用において有用であり得るｍＡｂの例は、米国特許Ｎｏ．ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９およびＵＳ８１６８７５７、ＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６およびＷＯ２００４／０５６８７５、ならびに米国特許出願公開Ｎｏ．ＵＳ２０１１０２７１３５８中に記載されている。
【００８４】
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本開示の治療方法、薬剤および使用において有用であり得るｍＡｂの例は、ＰＣＴ国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ２０１３／０１９９０６およびＷＯ２０１０／０７７６３４ならびに米国特許Ｎｏ．ＵＳ８３８３７９６中に記載されている。本開示の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。特定の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＷＯ２０１３／０１９９０６の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む可変領域を持つ抗原結合性断片である。
【００８５】
本開示の処置方法、薬剤および使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する免疫接着分子、例として免疫グロブリン分子の定常領域、例えばＦｃ領域などと融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載されている。本開示の処置方法、薬剤および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）が挙げられる。
【００８６】
実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、例として低分子薬剤、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートを形成することができる。
【００８７】
本開示の処置方法、薬剤および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号８のＣＤＲＨ１、配列番号９のＣＤＲＨ２および配列番号１０のＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号５のＣＤＲＬ１、配列番号６のＣＤＲＬ２および配列番号７のＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。具体的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号２を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。具体的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号４を含む重鎖、および（ｂ）配列番号３を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００８８】
本開示の処置方法、薬剤および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１８のＣＤＲＨ１、配列番号１９のＣＤＲＨ２および配列番号２０のＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１５のＣＤＲＬ１、配列番号１６のＣＤＲＬ２および配列番号１７のＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。具体的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１２を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１１を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。具体的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１４を含む重鎖、および（ｂ）配列番号１３を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００８９】
本開示の処置方法、薬剤および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。これらの実施形態の態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブおよびＡＭＰ−２２４よりなる群から選択される。具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブおよびペンブロリズマブから選択される。より具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはニボルマブである。さらなる具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはペンブロリズマブである。
【００９０】
本開示は、本明細書中に記載されるヒトＰＤ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であるＰＤ−１アンタゴニストに関する。実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、１７個までの保存的アミノ酸置換をフレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に持つことを除いて参照配列と同一であるバリアントの重鎖可変領域配列および／またはバリアントの軽鎖可変領域配列を含み得て、好ましくは１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換をフレームワーク領域中に持つ。
【００９１】
下の表２は、本開示の処置方法、薬剤および使用における使用のための例示的な抗ＰＤ−１  ｍＡｂのアミノ酸配列の表を提供し、配列は図１〜９中に示される。
【００９２】
表２．配列表中の配列の説明
【表３】
2020511420.tif 000006
【００９３】
本明細書中で用いられる「ＰＤ−Ｌ１」の発現または「ＰＤ−Ｌ２」の発現は、細胞表面上の指定されたＰＤ−Ｌタンパク質または細胞もしくは組織内での指定されたＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの何かしら検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ−Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて、またはフローサイトメトリーにより検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、ＰＥＴイメージングにより、所望のＰＤ−Ｌターゲット、例としてＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例として抗体断片、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）など）を用いて検出され得る。ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術としては、ＲＴ−ＰＣＲおよびリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲが挙げられる。
【００９４】
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するためのいくつかのアプローチが記載されている。例としてＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０１（４９）；１７１７４−１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６：３３８１−３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １１７：２１９２−２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．  ３６６（２６）：２４４３−２４５４（２０１２）を参照されたい。
【００９５】
１つのアプローチは、ＰＤ−Ｌ１発現が陽性または陰性であるというシンプルな二値エンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的なエビデンスを呈する腫瘍細胞のパーセンテージの面から規定される。腫瘍組織切片は、全腫瘍細胞のうち少なくとも１％、好ましくは５％でＰＤ−Ｌ１が発現すると陽性としてカウントされる。
【００９６】
別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片中のＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、同様に主にリンパ球を含む浸潤免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞および浸潤免疫細胞のパーセンテージは、＜５％、５から９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として別々に定量される。腫瘍細胞の場合、ＰＤ−Ｌ１発現は、スコアが＜５％スコアであるならば陰性、スコアが≧５％であるならば陽性としてカウントされる。免疫浸潤物におけるＰＤ−Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）または重度（スコア３、びまん性浸潤）として段階付けされる。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によるＰＤ−Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。
【００９７】
ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ−ＰＣＲにおいて頻繁に用いられる、例えばユビキチンＣなどの１または複数の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。
【００９８】
いくつかの実施形態において、腫瘍内の悪性細胞および／または浸潤性免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」または「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ−Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中で、または対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであるとされ得る。いくつかの実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％または３０％多いならば、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１発現は上昇したと決定される。
【００９９】
実施形態において、本明細書中に開示されるＰＤ−１アンタゴニストは、連続注入により、または例として毎日、週に１〜７回、毎週、隔週、毎月、隔月、３ヶ月毎、半年毎、毎年などで投与される投薬により提供され得る。投薬は、例として静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸内、筋肉内、脳内、脊髄内または吸入により提供され得る。処置間隔についての総用量は、一般に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、より一般に少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多い（例としてＹａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４６：１６９２−１６９８；Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．  ６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉ，ｅｔ  ａｌ．（２０００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５２：１３３−１４４を参照されたい）。投薬はまた、予め決定された目標の対象血清中ＰＤ−１アンタゴニスト濃度、例えば０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍＬまたはそれより多い濃度を達成するように提供され得る。実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、２１日毎に１回の２００ｍｇ用量として投与される。他の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、皮下または静脈内に、毎週、隔週、「４週毎」、毎月、隔月または３ヶ月毎を基にして、１０、２０、５０、８０、１００、２００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で投与される。
【０１００】
環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニスト
本明細書中で用いられる時、「ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト」は、ＳＴＩＮＧ経路を活性化する任意の環状ジヌクレオチド化合物、とりわけＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１７／０２７６４６として公開されたＰＣＴ国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４６４４４中に開示される、および米国特許出願公開Ｎｏ．ＵＳ２０１７／００４４２０６として公開された米国特許出願Ｎｏ．１５／２３４，１８２中に開示される環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを意味し、これらの文献はいずれもその全体が本明細書中に組み込まれる。ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト、とりわけ式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ’）、（Ｉ'ａ）、（Ｉ'ｂ）、（Ｉ'ｃ）、（Ｉ''）、（Ｉ''ａ）および（Ｉ''ｂ）の化合物が、本開示の治療的組み合わせにおいて用いられ得る。
【０１０１】
実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉ）：
【化１】
2020511420.tif 000007
【０１０２】
の環状ジヌクレオチド化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化２】
2020511420.tif 000008
2020511420.tif 000009
【０１０３】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＹおよびＹａは、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−および−ＣＦ２−よりなる群から選択され；ＸａおよびＸａ１は、各々独立して、Ｏ、ＣおよびＳよりなる群から選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、各々独立して、Ｏ、ＣおよびＳよりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ１およびＲ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ７およびＲ７ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ７およびＲ７ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ８およびＲ８ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換さ
れ；各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化３】
2020511420.tif 000010
【０１０４】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されてもよく；Ｒ１ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ１ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結され；Ｒ２ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ２ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結され；Ｒ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結され；Ｒ４およびＲ５は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位において結合するように連結され；Ｒ５およびＲ６は、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ５およびＲ６が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位において結合するように連結され；Ｒ７およびＲ８は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく；ならびにＲ７ａおよびＲ８ａは、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよい。
【０１０５】
この実施形態の具体的な態様において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化４】
2020511420.tif 000011
【０１０６】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３の両方ともはＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。すなわち、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化５】
2020511420.tif 000012
【０１０７】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のいずれか一方のみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。この態様の具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化６】
2020511420.tif 000013
【０１０８】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３の両方ともはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択されず、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。
【０１０９】
この実施形態のさらなる具体的な態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化７】
2020511420.tif 000014
【０１１０】
よりなる群から選択され、ならびにＲ２ａがＦであり、ならびにＲ５がＦであるとき、ＸｃおよびＸｃ１のうちの少なくとも１つはＳＲ９である。
【０１１１】
この実施形態の態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化８】
2020511420.tif 000015
【０１１２】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択される。特定の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化９】
2020511420.tif 000016
【０１１３】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択される。なおより特定の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化１０】
2020511420.tif 000017
【０１１４】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）中で提供されるとおりである。
【０１１５】
この実施形態の態様において、ＹおよびＹａは、各々独立して、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１１６】
この実施形態の態様において、ＸａおよびＸａ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１１７】
この実施形態の態様において、ＸｂおよびＸｂ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１１８】
この実施形態の態様において、ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化１１】
2020511420.tif 000018
【０１１９】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されてもよい。特定の例において、ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、Ｏ−、Ｓ−、
【化１２】
2020511420.tif 000019
【０１２０】
よりなる群から選択される。この態様の全ての例において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２１】
この実施形態の態様において、ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２２】
この実施形態の態様において、Ｒ１およびＲ１ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２３】
この実施形態の態様において、Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。特定の例において、Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２４】
この実施形態の態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。特定の例において、Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２５】
この実施形態の態様において、Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。特定の例において、Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２６】
この実施形態の態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。特定の例において、Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２７】
この実施形態の態様において、Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２８】
この実施形態の態様において、Ｒ７およびＲ７ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１２９】
この実施形態の態様において、Ｒ８およびＲ８ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１３０】
この実施形態の態様において、Ｒ１ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ１ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１３１】
この実施形態の態様において、Ｒ２ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ２ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１３２】
この実施形態の態様において、Ｒ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１３３】
この実施形態の態様において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結され、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位において結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１３４】
この実施形態の態様において、Ｒ５およびＲ６は、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ５およびＲ６が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位において結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１３５】
この実施形態の態様において、Ｒ７およびＲ８は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成する。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１３６】
この実施形態の態様において、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成する。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１３７】
この実施形態の態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化１３】
2020511420.tif 000020
【０１３８】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＹおよびＹａは、各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−および−ＣＦ２−よりなる群から選択され；ＸａおよびＸａ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、各々Ｈであり；Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ７およびＲ７ａは、各々Ｈであり；Ｒ８およびＲ８ａは、各々Ｈであり；各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化１４】
2020511420.tif 000021
【０１３９】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される１から２個の置換基により置換されてもよく；Ｒ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結されるか、またはＲ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結されてもよく、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）中で提供されるとおりである。
【０１４０】
この実施形態の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１５】
2020511420.tif 000022
【０１４１】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化１６】
2020511420.tif 000023
【０１４２】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、Ｏ−、Ｓ−、ＯＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３およびＲ５の両方ともはＯＨ、ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択されず；ならびに各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化１７】
2020511420.tif 000024
【０１４３】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される１から２個の置換基により置換されてもよい。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）中で提供されるとおりである。
【０１４４】
この実施形態の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１８】
2020511420.tif 000025
【０１４５】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化１９】
2020511420.tif 000026
【０１４６】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３およびＲ５の両方ともはＯＨ、ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択されず；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化２０】
2020511420.tif 000027
【０１４７】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される１から２個の置換基により置換されてもよく；ならびにＲ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）中で提供されるとおりである。
【０１４８】
この実施形態の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化２１】
2020511420.tif 000028
【０１４９】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化２２】
2020511420.tif 000029
【０１５０】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３およびＲ５の両方ともはＯＨ、ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択されず；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＢｒおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化２３】
2020511420.tif 000030
【０１５１】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される１から２個の置換基により置換されてもよく；ならびにＲ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結されてもよく、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ）中で提供されるとおりである。
【０１５２】
付加的な実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉ'）：
【化２４】
2020511420.tif 000031
【０１５３】
の環状ジヌクレオチド化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化２５】
2020511420.tif 000032
2020511420.tif 000033
2020511420.tif 000034
【０１５４】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＹおよびＹａは、各々独立して、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸａおよびＸａ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ１およびＲ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、および−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ９およびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ７およびＲ７ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ７およびＲ７ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ８およびＲ８ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；各Ｒ９は
、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化２６】
2020511420.tif 000035
【０１５５】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されてもよく；Ｒ１ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ１ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結され；Ｒ２ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ２ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結され；Ｒ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結され；Ｒ４およびＲ５は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結され；Ｒ５およびＲ６は、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ５およびＲ６が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結され；Ｒ７およびＲ８は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく；ならびにＲ７ａおよびＲ８ａは、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよい。
【０１５６】
この実施形態の具体的な態様において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化２７】
2020511420.tif 000036
【０１５７】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３の両方ともはＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。すなわち、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化２８】
2020511420.tif 000037
【０１５８】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のいずれか一方のみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。この態様の具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化２９】
2020511420.tif 000038
【０１５９】
よりなる群から選択されるとき、
Ｒ５およびＲ３の両方ともはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択されず、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。
【０１６０】
この実施形態のさらなる態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化３０】
2020511420.tif 000039
【０１６１】
よりなる群から選択され、ならびにＲ２ａがＦであり、ならびにＲ５がＦであるとき、ＸｃおよびＸｃ１のうちの少なくとも１つはＳＲ９である。
【０１６２】
この実施形態の態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化３１】
2020511420.tif 000040
【０１６３】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択される。特定の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化３２】
2020511420.tif 000041
【０１６４】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択される。より特定の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化３３】
2020511420.tif 000042
【０１６５】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）中で提供されるとおりである。
【０１６６】
この実施形態の態様において、ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化３４】
2020511420.tif 000043
【０１６７】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されてもよい。特定の例において、ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、Ｏ−、Ｓ−、
【化３５】
2020511420.tif 000044
【０１６８】
よりなる群から選択される。この態様の全ての例において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１６９】
この実施形態の態様において、Ｒ１およびＲ１ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７０】
この実施形態の態様において、Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。特定の例において、Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７１】
この実施形態の態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。特定の例において、Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される。より特定の例において、Ｒ３は、ＮＨ２およびＮ３から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７２】
この実施形態の態様において、Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。特定の例において、Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される。より特定の例において、Ｒ４およびＲ４ａは、各々Ｆである。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７３】
この実施形態の態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ９およびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。特定の例において、Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される。なおより特定の例において、Ｒ５は、ＮＨ２およびＮ３から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７４】
この実施形態の態様において、Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７５】
この実施形態の態様において、Ｒ７およびＲ７ａは、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される。特定の例において、Ｒ７およびＲ７ａは、各々独立して、ＨおよびＣＨ３よりなる群から選択される。より特定の例において、Ｒ７ａはＣＨ３である。付加的な例において、Ｒ７およびＲ７ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７６】
この実施形態の態様において、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される。特定の例において、Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、ＨおよびＣＨ３よりなる群から選択される。より特定の例において、Ｒ８ａはＣＨ３である。付加的な例において、Ｒ８およびＲ８ａは、各々Ｈである。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７７】
この実施形態の態様において、Ｒ１ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ１ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７８】
この実施形態の態様において、Ｒ２ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ２ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１７９】
この実施形態の態様において、Ｒ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１８０】
この実施形態の態様において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結され、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１８１】
この実施形態の態様において、Ｒ５およびＲ６は、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ５およびＲ６が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１８２】
この実施形態の態様において、Ｒ７およびＲ８は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成する。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１８３】
この実施形態の態様において、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成する。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）または上記の態様の中で提供されるとおりである。
【０１８４】
この実施形態の態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化３６】
2020511420.tif 000045
【０１８５】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＹおよびＹａは、各々独立して、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸａおよびＸａ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、各々Ｈであり；Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ９およびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ７およびＲ７ａは、各々Ｈであり；Ｒ８およびＲ８ａは、各々Ｈであり；各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化３７】
2020511420.tif 000046
【０１８６】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される１から２個の置換基により置換されてもよく；Ｒ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されて−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結されるか、またはＲ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結されてもよく、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結される。この態様の全ての例において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）中で提供されるとおりである。
【０１８７】
この実施形態の態様において、式（Ｉ'）の化合物は、式（Ｉ'ａ）：
【化３８】
2020511420.tif 000047
【０１８８】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化３９】
2020511420.tif 000048
2020511420.tif 000049
2020511420.tif 000050
【０１８９】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３およびＲ５の両方ともは：ＯＨ、Ｒ５  ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたはＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択されず；ならびに各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化４０】
2020511420.tif 000051
【０１９０】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される１から２個の置換基により置換されてもよい。この態様の全ての例において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）中で提供されるとおりである。
【０１９１】
この実施形態の態様において、式（Ｉ'）の化合物は、式（Ｉ'ｂ）：
【化４１】
2020511420.tif 000052
【０１９２】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化４２】
2020511420.tif 000053
2020511420.tif 000054
【０１９３】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３およびＲ５の両方ともはＯＨ、ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよびＯＨで置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択されず；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化４３】
2020511420.tif 000055
【０１９４】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される１から２個の置換基により置換されてもよく；ならびにＲ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の式（Ｉ'）中で提供されるとおりである。
【０１９５】
この実施形態の態様において、式（Ｉ'）の化合物は、式（Ｉ'ｃ）：
【化４４】
2020511420.tif 000056
【０１９６】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化４５】
2020511420.tif 000057
2020511420.tif 000058
【０１９７】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６ａのＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ２−Ｃ３アルキル、
【化４６】
2020511420.tif 000059
【０１９８】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ２−Ｃ３アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される１から２個の置換基により置換されてもよく；ならびにＲ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンにより連結されてもよく、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位に結合するように連結される。この態様において、他の全ての基は、上の第二の実施形態の式（Ｉ'）中で提供されるとおりである。
【０１９９】
別の実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉ'）：
【化４７】
2020511420.tif 000060
【０２００】
の環状ジヌクレオチド化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化４８】
2020511420.tif 000061
【０２０１】
よりなる群から選択され；Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９およびＳＲ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化４９】
2020511420.tif 000062
【０２０２】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されてもよく；ならびにＲ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａは連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結される。
【０２０３】
この実施形態の具体的な態様において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化５０】
2020511420.tif 000063
【０２０４】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３の両方ともはＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。すなわち、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨまたはＳＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々Ｏであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化５１】
2020511420.tif 000064
【０２０５】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のいずれか一方のみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。この態様のさらなる具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化５２】
2020511420.tif 000065
【０２０６】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３の両方ともはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択されず、ここで前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換される。
【０２０７】
この実施形態のさらなる態様において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化５３】
2020511420.tif 000066
【０２０８】
よりなる群から選択され、ならびにＲ２ａがＦであり、ならびにＲ５がＦであるとき、ＸｃおよびＸｃ１のうちの少なくとも１つはＳＲ９である。
【０２０９】
この実施形態の態様において、式（Ｉ'）の化合物は、式（Ｉ'ａ）：
【化５４】
2020511420.tif 000067
【０２１０】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化５５】
2020511420.tif 000068
【０２１１】
よりなる群から選択され；Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９およびＳＲ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；ならびに各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化５６】
2020511420.tif 000069
【０２１２】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されてもよい。この態様の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化５７】
2020511420.tif 000070
【０２１３】
よりなる群から選択され；Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９およびＳＲ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ２ａはＦであり；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；ならびに各Ｒ９は独立してＨである。
【０２１４】
この実施形態の態様において、式（Ｉ'）の化合物は、Ｒ３およびＲ６ａが、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結される化合物である。
【０２１５】
この実施形態の態様において、式（Ｉ'）の化合物は、式（Ｉ'ｂ）：
【化５８】
2020511420.tif 000071
【０２１６】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化５９】
2020511420.tif 000072
【０２１７】
よりなる群から選択され；Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９およびＳＲ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；Ｒ６ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され；各Ｒ９は独立してＨであり；ならびにＲ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成し、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位に結合するように連結される。この態様の例において、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化６０】
2020511420.tif 000073
【０２１８】
よりなる群から選択される。
【０２１９】
この実施形態の態様において、式（Ｉ'）の化合物は、Ｂａｓｅ１およびＢａｓｅ２のうちの少なくとも１つが、各々独立して、
【化６１】
2020511420.tif 000074
【０２２０】
よりなる群から選択される化合物である。
【０２２１】
付加的な実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、
【化６２】
2020511420.tif 000075
2020511420.tif 000076
2020511420.tif 000077
2020511420.tif 000078
2020511420.tif 000079
2020511420.tif 000080
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2020511420.tif 000084
2020511420.tif 000085
2020511420.tif 000086
2020511420.tif 000087
2020511420.tif 000088
【０２２２】
ならびに薬学的に許容されるその塩よりなる群から選択される。この実施形態の特定の態様において、化合物は、
【化６３】
2020511420.tif 000089
2020511420.tif 000090
2020511420.tif 000091
【０２２３】
ならびに薬学的に許容されるその塩よりなる群から選択される。この実施形態のより特定の態様において、化合物は、
【化６４】
2020511420.tif 000092
【０２２４】
ならびに薬学的に許容されるその塩よりなる群から選択される。
【０２２５】
化合物を調製する方法
本開示のＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１７／０２７６４６として公開されたＰＣＴ国際特許出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４６４４４中に開示される、および米国特許出願公開Ｎｏ．ＵＳ２０１７／００４４２０６として公開された米国特許出願Ｎｏ．１５／２３４，１８２中に開示される方法に従って調製され得る。とりわけ、一般式（Ｉ）の化合物、一般式（Ｉ’）の化合物および一般式（Ｉ'）の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを調製するためのいくつかの方法が、次のスキーム中に記載される。出発物質および中間体は、商業的供給者から購入されるか、公知の手法より作製されるか、またはさもなければ説明される。いくつかの場合において、反応スキームのステップを行う順番は、反応を容易にするため、または望まれない反応生成物を回避するために変え得る。
【０２２６】
方法１
本開示の例の調製のための１つの方法が、スキーム１中に詳述される。この手法は、以前に報告された環状ジヌクレオチド合成手法（Ｂａｒｂａｒａ  Ｌ．  Ｇａｆｆｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｅ−Ｆｌａｓｋ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ［Ｒｐ，Ｒｐ］  ａｎｄ  ［Ｒｐ，Ｓｐ］  Ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，１２  ＯＲＧ．ＬＥＴＴ．  ３２６９−３２７１（２０１０））から適当に改変された。順序は、アミノ基がアルキルまたはフェニルカルボニル基、２’−Ｏ位におけるホスホラミダイト官能基、および５’−Ｏ位におけるＤＭＴｒエーテルで適切に保護された核酸塩基を有する改変リボヌクレオシドで始まる。これを水性ＴＦＡ／ピリジン条件で、続いてｔ−ブチルアミンで処理することで、２’−ホスホラミダイト部分をＨ−ホスホネートに変換した。次いで、ＤＭＴｒエーテルを酸性条件下で取り除いた。結果として得られた５’−ヒドロキシル基を、完全に保護された第二の改変リボヌクレオシドの３’−ホスホラミダイトと反応させることで、環化された化合物を与えた。これを直ちにｔ−ブチルヒドロペルオキシドで酸化した。次いで、第二のリボヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基をジクロロ酢酸で脱保護した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシドをカップリング試薬として用いて、第一のリボヌクレオシドの２’−ＯにおけるＨ−ホスホネートを第二のリボヌクレオシドの５’−ＯＨと反応させることで、環状生成物を与えた。これを直ちにヨウ素水溶液で酸化した。シリル保護の場合はｔ−ブチルアミンおよびメチルアミン＋フッ化物アニオンでの処理が用いられ、所望の環状ジヌクレオチド１Ｇが提供された。
【０２２７】
スキーム１
【化６５】
2020511420.tif 000093
【０２２８】
方法２
本開示の例の調製のための別の方法が、スキーム２中に詳述される。この手法は、スキーム１から改変された。順序は、アミノ基がアルキルまたはフェニルカルボニル基、２’−Ｏ位におけるホスホラミダイト官能基、および５’−Ｏ位におけるＤＭＴｒエーテルで適切に保護された核酸塩基を有する改変リボヌクレオシドで始まる。これを水性ＴＦＡ／ピリジン条件で、続いてｔ−ブチルアミンで処理することで、２’−ホスホラミダイト部分をＨ−ホスホネートに変換した。次いで、ＤＭＴｒエーテルを酸性条件下で取り除いた。結果として得られた５’−ヒドロキシル基を、完全に保護された第二の改変リボヌクレオシドの３’−ホスホラミダイトと反応させることで、環化された化合物を与えた。これを直ちに（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−チオキソ−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）ホルムイミドアミドでチオ化した。次いで、第二のリボヌクレオシドの５’−ヒドロキシル基をジクロロ酢酸で脱保護した。２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシドをカップリング試薬として用いて、第一のリボヌクレオシドの２’−ＯにおけるＨ−ホスホネートを第二のリボヌクレオシドの５’−ＯＨと反応させることで、環状生成物を与えた。これを直ちに３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オンでチオ化した。シリル保護の場合はｔ−ブチルアミンおよびメチルアミン＋フッ化物アニオンでの処理が用いられ、所望の環状ジヌクレオチドジホスホロチオエート２Ｇが提供された。
【０２２９】
スキーム２
【化６６】
2020511420.tif 000094
【０２３０】
ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストおよび薬学的に許容される担体または添加剤（複数可）は、典型的に、所望の投与経路による対象への投与に適合させた剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）経口投与に適合させたもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、エマルション剤、サッシェ剤およびカシェ剤など；ならびに（２）非経口投与に適合させたもの、例えば滅菌溶液剤、懸濁剤および再構成のための散剤などが挙げられる。好適な薬学的に許容される担体または添加剤は、選ばれる特定の剤形に応じて変わる。加えて、好適な薬学的に許容される担体または添加剤は、それらが組成物中で作用し得る特定の機能により選ばれ得る。実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、全身使用、すなわち対象の身体全体にわたったＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの分布を可能にする剤形に製剤化され得て；かかる全身投与の例としては、経口投与および静脈内投与が挙げられる。付加的な実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、標的化または分離された使用を、すなわち、処置されることになる対象の身体の部分のみへのＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの投与を可能にする剤形に製剤化され得て；かかる標的化投与の例としては、腫瘍内投与が挙げられる。
【０２３１】
環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、１から３０日毎に１回投与される。実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２８日毎に１回投与される。特定の実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回投与される。
【０２３２】
かかる方法の実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、２から３６ヶ月間投与される。具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、最大で３ヶ月間投与される。
【０２３３】
かかる方法の付加的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、２から３６ヶ月間投与される。さらなる実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与される。具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与され、その後に、投薬の時間間隔を少なくとも２倍増加させた期間が少なくとも２ヶ月続く。より具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与され、その後に、投薬の時間間隔を少なくとも３倍増加させた期間が少なくとも２ヶ月続く。例えば、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが７日毎に１回、最大で３ヶ月間投与されたならば、その後に、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが１４または２１日毎に１回、最大で２年間投与される期間が続き得る。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、組み合わせ治療における治療剤（ＰＤ−１アンタゴニストおよび環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニスト）のうちの少なくとも１つは、剤が同じ状態を処置するための単剤治療として用いられるときに典型的に使用されるものと同じ投薬レジメン（用量、頻度、および処置の持続期間）を用いて投与される。他の実施形態において、患者が受ける、組み合わせ治療における治療剤のうちの少なくとも１つの総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例として用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、および／または処置の持続期間がより短い。
【０２３５】
本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための外科手術の前または後に用いられ得て、放射線照射処置の前、最中または後に用いられ得る。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、生物療法剤もしくは化学療法剤、標的化治療またはホルモン治療で先に処置されていない、すなわち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態において、組み合わせ治療は、生物療法剤または化学療法剤での先に行われた治療の後に持続性応答を達成することに失敗した、すなわち処置を経験した患者に投与される。
【０２３７】
本開示はさらに、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって；ＰＤ−１アンタゴニストが２１日毎に１回投与され；および環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが１から３０日毎に１回、３から９０日間投与され、次いで１から３０日毎に１回、最大で１０５０日間投与されてもよい、前記方法に関する。実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、少なくとも３回投与される。
【０２３８】
具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３から３０日毎に１回、９から９０日間投与され、次いで３から３０日毎に１回、最大で１０５０日間投与されてもよい。具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２１日毎に１回、９から６３日間投与され、次いで３から２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。さらなる具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、７から２１日毎に１回、２１から６３日間投与され、次いで７から２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。いっそうさらなる実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、７から１０日毎に１回、２１から３０日間投与され、次いで２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。いっそうさらなる実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、７日毎に１回、２１日間投与され、次いで２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。付加的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、２１日毎に１回、６３日間投与され、次いで２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。前述のものの具体的な実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、少なくとも３回投与される。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、その間にＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストが投与されない１または複数の任意選択の「休薬」期間が、処置期間の中に包含され得る。具体的な実施形態において、任意選択の休薬期間は、３から３０日間、７から２１日間または７から１４日間であり得る。休薬期間の後、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの投薬は、上記のように再開され得る。
【０２４０】
細胞増殖障害
本明細書中に開示される組み合わせ治療は、限定されるものではないが細胞増殖障害といった疾患または障害の処置において潜在的に有用である。細胞増殖障害としては、限定されるものではないが、がん、良性乳頭腫症、妊娠性絨毛性疾患および良性新生物性疾患、例えば皮膚乳頭腫（イボ）および生殖器乳頭腫などが挙げられる。用語「がん」、「がん性の」または「悪性」とは、典型的に未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態をいう、または記載する。ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２が関係する種々のがんは、悪性であっても良性であっても、および原発性であっても続発性であっても、本開示により提供される方法で処置または予防され得る。本開示によって処置され得るとりわけ好ましいがんとしては、試験組織試料中でのＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方の発現上昇を特徴とするものが挙げられる。
【０２４１】
具体的な実施形態において、処置されることになる疾患または障害は、細胞増殖障害である。ある実施形態において、細胞増殖障害は、がんである。特定の実施形態において、がんは、脳および脊椎のがん、頭頸部のがん、白血病および血液のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、消化器系のがん、肝臓および胆管のがん、腎臓および膀胱のがん、骨がん、肺がん、悪性中皮腫、肉腫、リンパ腫、腺がん、甲状腺がん、心臓腫瘍、胚細胞腫瘍、悪性神経内分泌（カルチノイド）腫瘍、正中線管がん（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、ならびに原発不明のがん（すなわち、転移したがんは見つかっているが、元のがんの部位が不明であるがん）から選択される。特定の実施形態において、がんは、成人患者中に存在し；付加的な実施形態において、がんは、小児患者中に存在する。特定の実施形態において、がんは、ＡＩＤＳ関連である。
【０２４２】
具体的な実施形態において、がんは、脳および脊椎のがんから選択される。特定の実施形態において、脳および脊椎のがんは、退形成性星状細胞腫、神経膠芽腫、星状細胞腫および感覚神経芽腫（ｅｓｔｈｅｏｓｉｏｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）（臭芽腫（ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ｂｌａｓｔｏｍａ）としても知られる）よりなる群から選択される。特定の実施形態において、脳がんは、星状細胞性腫瘍（例として毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、退形成性星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞性神経膠芽腫、神経膠芽腫、続発性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫および原発性小児神経膠芽腫）、乏突起膠細胞性腫瘍（例として乏突起膠細胞腫および退形成性乏突起膠細胞腫）、乏突起星細胞性腫瘍（例として乏突起星細胞腫および退形成性乏突起星細胞腫）、上衣腫（例として粘液乳頭状上衣腫および退形成性上衣腫）；髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン腫、髄膜腫、非定型髄膜腫、退形成性髄膜腫、脳下垂体腺腫、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳性星状細胞腫（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｓｔｏｒｃｙｔｏｍａ）／悪性神経膠腫、視路および視床下部の神経膠腫、ならびに原発性中枢神経系リンパ腫よりなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な例において、脳がんは、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）よりなる群から選択される。
【０２４３】
具体的な実施形態において、がんは、頭頸部のがんから選択され、これらとしては、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、鼻咽頭がん、鼻腔および副鼻腔のがん、下咽頭がん、口腔がん（例として扁平上皮癌、リンパ腫および肉腫）、口唇がん、中咽頭がん、唾液腺腫瘍、喉頭のがん（例として喉頭扁平上皮癌、横紋筋肉腫）、ならびに眼のがんおよび眼球がんが挙げられる。特定の実施形態において、眼球がんは、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫よりなる群から選択される。
【０２４４】
具体的な実施形態において、がんは、白血病および血液のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、ｐｏｓｔ−ＭＰＮ  ＡＭＬ、ｐｏｓｔ−ＭＤＳ  ＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）を伴う高リスクＭＤＳまたはＡＭＬ、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ランゲルハンス細胞組織球症（Ｌａｎｇｅｒａｎｓ  ｃｅｌｌ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、ヘアリー細胞白血病、ならびに形質細胞腫および多発性骨髄腫を包含する形質細胞性腫瘍よりなる群から選択される。本明細書中で参照される白血病は、急性または慢性であり得る。
【０２４５】
具体的な実施形態において、がんは、皮膚がんから選択される。特定の実施形態において、皮膚がんは、黒色腫、扁平細胞がんおよび基底細胞がんよりなる群から選択される。具体的な実施形態において、皮膚がんは、切除できないまたは転移性の黒色腫である。
【０２４６】
具体的な実施形態において、がんは、生殖器系のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、乳がん、子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、陰茎がんおよび精巣がんよりなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な例において、がんは、腺管癌および葉状腫瘍腫瘍よりなる群から選択される乳がんである。これらの実施形態の具体的な例において、乳がんは、男性の乳がんまたは女性の乳がんであり得る。これらの実施形態のより具体的な例において、乳がんは、トリプルネガティブの乳がんである。これらの実施形態の具体的な例において、がんは、扁平上皮癌および腺癌よりなる群から選択される子宮頸がんである。これらの実施形態の具体的な例において、がんは、上皮がんよりなる群から選択される卵巣がんである。
【０２４７】
具体的な実施形態において、がんは、消化器系のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、食道がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）としても知られる）、消化管カルチノイド腫瘍、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がんおよび肛門がんよりなる群から選択される。これらの実施形態の例において、がんは、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胃リンパ腫、消化管リンパ腫、膵臓の固形偽乳頭腫瘍、膵芽腫、島細胞腫瘍、腺房細胞癌および管状腺癌を包含する膵臓癌、胆嚢腺癌、結腸直腸腺癌および肛門扁平上皮癌よりなる群から選択される。
【０２４８】
具体的な実施形態において、がんは、肝臓および胆管のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、肝臓がん（肝細胞癌としても知られる）である。特定の実施形態において、がんは、胆管がん（胆管細胞癌としても知られる）であり；これらの実施形態の例において、胆管がんは、肝内胆管細胞癌および肝外胆管細胞癌よりなる群から選択される。
【０２４９】
具体的な実施形態において、がんは、腎臓および膀胱のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、腎臓細胞がん、ウィルムス腫瘍および移行上皮がんよりなる群から選択される腎臓がんである。特定の実施形態において、がんは、尿路上皮癌（移行上皮癌）、扁平上皮癌および腺癌よりなる群から選択される膀胱がんである。
【０２５０】
具体的な実施形態において、がんは、骨がんから選択される。特定の実施形態において、骨がんは、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、脊索腫（脊椎に沿った骨のがん）よりなる群から選択される。
【０２５１】
具体的な実施形態において、がんは、肺がんから選択される。特定の実施形態において、肺がんは、非小細胞がん、小細胞がん、気管支腫瘍および胸膜肺芽腫よりなる群から選択される。
【０２５２】
具体的な実施形態において、がんは、悪性中皮腫から選択される。特定の実施形態において、がんは、上皮中皮腫および肉腫様がんよりなる群から選択される。
【０２５３】
具体的な実施形態において、がんは、肉腫から選択される。特定の実施形態において、肉腫は、中心性軟骨肉腫（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ）、中心性および骨膜の軟骨腫（ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｓｔｅａｌ  ｃｈｏｎｄｒｏｍａ）、線維肉腫、腱鞘の明細胞肉腫およびカポジ肉腫よりなる群から選択される。
【０２５４】
具体的な実施形態において、がんは、リンパ腫から選択される。特定の実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫（例としてリード−スタンバーグ細胞）、非ホジキンリンパ腫（例としてびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性中枢神経系リンパ腫）、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫および原発性中枢神経系リンパ腫よりなる群から選択される。
【０２５５】
具体的な実施形態において、がんは、腺がんから選択される。特定の実施形態において、がんは、副腎皮質がん（副腎皮質癌（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）または副腎皮質癌（ａｄｒｅｎａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）としても知られる）、褐色細胞腫、傍神経節腫、脳下垂体腫瘍、胸腺腫および胸腺癌よりなる群から選択される。
【０２５６】
具体的な実施形態において、がんは、甲状腺がんから選択される。特定の実施形態において、甲状腺がんは、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌および濾胞性甲状腺癌よりなる群から選択される。
【０２５７】
具体的な実施形態において、がんは、胚細胞腫瘍から選択される。特定の実施形態において、がんは、悪性頭蓋外胚細胞腫瘍および悪性性腺外胚細胞腫瘍よりなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な例において、悪性性腺外胚細胞腫瘍は、非精上皮腫および精上皮腫よりなる群から選択される。
【０２５８】
具体的な実施形態において、がんは、心臓腫瘍から選択される。特定の実施形態において、心臓腫瘍は、悪性奇形腫、リンパ腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｃｒｏｍａ）、血管肉腫、軟骨肉腫、小児性線維肉腫および滑膜肉腫よりなる群から選択される。
【０２５９】
具体的な実施形態において、細胞増殖障害は、良性乳頭腫症、良性新生物性疾患および妊娠性絨毛性疾患から選択される。特定の実施形態において、良性新生物性疾患は、皮膚乳頭腫（イボ）および生殖器乳頭腫から選択される。特定の実施形態において、妊娠性絨毛性疾患は、胞状奇胎および妊娠性絨毛性新生物（例として侵入奇胎、絨毛癌、胎盤付着部絨毛性腫瘍および類上皮絨毛性腫瘍）よりなる群から選択される。
【０２６０】
実施形態において、細胞増殖障害は、転移したがん、例えば結腸直腸がんからの肝臓転移である。
【０２６１】
実施形態において、細胞増殖障害は、固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される。特定の実施形態において、細胞増殖障害は、進行性または転移性の固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される。より特定の実施形態において、細胞増殖障害は、悪性黒色腫、頭頸部扁平細胞癌（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｍｉｎｏｍａ）、乳房腺癌およびリンパ腫よりなる群から選択される。かかる実施形態の態様において、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ、ｍａｌｔ）の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、退形成性大細胞リンパ腫（原発性皮膚型）、退形成性大細胞リンパ腫（全身型）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、節外性鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタ肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびホジキンリンパ腫よりなる群から選択される。
【０２６２】
特定の実施形態において、細胞増殖障害は、ステージＩＩＩのがんまたはステージＩＶのがんとして分類される。これらの実施形態の例において、がんは、外科的に切除可能ではない。
【０２６３】
方法、使用および薬剤
治療的組み合わせとして提供される製品は、同じ医薬組成物中に一緒にＰＤ−１アンタゴニストおよびＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストを含む組成物を包含し得て、またはＰＤ−１アンタゴニストを含む組成物およびＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストを含む組成物を別々の形態で、例としてキットの形態で、もしくは同時期のもしくは別々の投薬スケジュールでの別々の投与を可能にするように設計された任意の形態で包含し得る。
【０２６４】
組み合わせ治療はまた、１または複数の付加的な治療剤を含み得る。付加的な治療剤は、例として、化学療法剤、生物療法剤（限定されるものではないが、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ−４０、４−１ＢＢおよびＩＣＯＳに対する抗体といったもの）、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞など、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、および免疫刺激性サイトカイン、例えば限定されるものではないがＧＭ−ＣＳＦなどをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞）であり得る。１または複数の付加的な活性剤は、ＰＤ−１アンタゴニストと共に、またはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストと共に共投与され得る。付加的な活性剤（複数可）は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストから選択される１もしくは複数の共投与剤を伴う単一の剤形で投与され得て、または付加的な活性剤（複数可）はＰＤ−１アンタゴニストおよび／もしくはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストを含有する剤形と別の剤形（複数可）で投与され得る。
【０２６５】
本明細書中に開示される治療組み合わせは、１または複数の他の活性剤と組み合わせて用いられ得て、この活性剤としては、限定されるものではないが、特定の疾患または状態（例として細胞増殖障害）の予防、処置、制御、寛解またはリスクの低減において用いられる他の抗がん剤が挙げられる。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、本明細書中に開示される化合物が有用な特定の疾患または状態の予防、処置、制御、寛解またはリスクの低減における使用のための１または複数の他の抗がん剤と組み合わされる。かかる他の活性剤は、通例的に用いられる経路および量で、本開示の化合物と同時期にまたは逐次的に投与され得る。
【０２６６】
付加的な活性剤（複数可）は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、抗がん剤、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３およびＰＤ−１経路のアンタゴニスト、脂質、リポソーム、ペプチド、細胞傷害剤、化学療法剤、免疫調節性細胞株、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、スムーズン阻害剤（ｓｍｏｏｔｈｅｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド、および限定されるものではないが抗がんワクチンを包含する免疫調節剤よりなる群から選択される１または複数の剤であり得る。上の付加的な治療剤の記載は重複し得ることが理解される。また、処置の組み合わせは最適化に供せられることも理解され、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストならびに１または複数の付加的な活性剤の使用のための最良の組み合わせは個々の患者のニーズに基づいて決定されることが理解される。
【０２６７】
本明細書中に開示される治療的組み合わせが１または複数の他の活性剤と同時期に用いられるとき、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、１または複数の他の治療剤（複数可）と同時的に、またはその前もしくは後に投与され得る。ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストのいずれかは、同じもしくは異なる投与経路により別々に、または他の剤（複数可）と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
【０２６８】
ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストに対するＰＤ−１アンタゴニストの重量比は、変動し得るものであり、各剤の治療的有効用量に依存する。一般に、各々の治療的有効用量が用いられる。少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニスト、少なくとも１つのＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストおよび他の活性剤を包含する組み合わせは、一般に、治療的有効用量の各活性剤を包含する。かかる組み合わせにおいて、本明細書中で開示されるＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストと他の活性剤とは、別々にまたは合わせて投与され得る。加えて、１つの要素の投与は、他の剤（複数可）の投与の前、同時的または逐次的であり得る。
【０２６９】
１つの実施形態において、本開示は、治療における同時、別々または逐次的な使用のための組み合わせ調合剤としての、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストならびに少なくとも１つの他の活性剤を提供する。１つの実施形態において、治療は、細胞増殖障害、例えばがんなどの処置である。
【０２７０】
１つの実施形態において、本開示は、２またはそれより多い別々の医薬組成物を含むキットであって、医薬組成物のうちの少なくとも１つはＰＤ−１アンタゴニストを含有し、別の１つはＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストを含有する、前記キットを提供する。１つの実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分かれたボトルまたは分かれたホイル小包などを含む。本開示のキットは、異なる剤形、たとえば経口および非経口の剤形の投与のために、別々の組成物の異なる投薬間隔での投与のために、または別々の組成物の互いに対する用量設定のために用いられ得る。服薬順守を助けるため、本開示のキットは、典型的に、投与のための説明書を含む。
【０２７１】
本開示はまた、細胞増殖障害を処置するためのＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、患者が先に（例として２４時間以内に）ＰＤ−１アンタゴニストで処置されている、前記使用も提供する。本開示はまた、細胞増殖障害を処置するためのＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、患者が先に（例として２４時間以内に）ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストで処置されている、前記使用も提供する。
【０２７２】
本明細書中に開示される組み合わせ治療と組み合わせて用いられ得る抗ウイルス化合物としては、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）阻害剤、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ｂ阻害剤およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）阻害剤が挙げられる。
【０２７３】
本明細書中に開示される組み合わせ治療と組み合わせて用いられ得る抗原およびアジュバントとしては、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＯＸ−４０／０Ｘ−４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミソール、ワクシニアウイルス、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイント完全または不完全アジュバント、無毒化エンドトキシン、ミネラルオイル、界面活性物質、例えばリポレシチン（ｌｉｐｏｌｅｃｉｔｈｉｎ）など、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチドおよび油または炭化水素のエマルションが挙げられる。アジュバント、例えば水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどは、免疫応答を引き起こす、増強するまたは延長するワクチンの能力を向上させるために加えることができる。付加的な物質、例えばサイトカイン、ケモカインおよびＣｐＧのような細菌の核酸配列、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニスト、同様にリポタンパク質、リポ多糖（ＬＰＳ）、モノホスホリルリピドＡ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモド、および加えてレチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）アゴニスト、例えばｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃなどといった付加的なＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９アゴニストもまた、別々にまたは組み合わせて用いられる、潜在的なアジュバントである。
【０２７４】
本明細書中に開示される組み合わせ治療と組み合わせて用いられ得る細胞傷害剤の例としては、限定されるものではないが、三酸化ヒ素（商品名ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）の下で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼおよびエルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼとしても知られ、商品名ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）およびＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標）の下で販売されている）が挙げられる。
【０２７５】
本明細書中に開示される組み合わせ治療と組み合わせて用いられ得る化学療法剤としては、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ  １８４４７６、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−１−Ｌプロリン−ｔ−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’，４’−ジデヒドロ−４’デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン  ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアおよびタキサン類、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキセート、タキサン類、ニルタミド、ニボルマブ、オナプリストン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン（ｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンスルフェートおよびビンフルニン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【０２７６】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標ＡＶＡＳＴＩＮの下で販売されている）、アキシチニブ（ＰＣＴ国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ０１／００２３６９中に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド。ＰＣＴ国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ０２／０６８４７０中に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ  ２３０としても知られ、ＰＣＴ国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ０２／０１０１９２中に記載されている）およびソラフェニブ（商品名ＮＥＸＡＶＡＲの下で販売されている）が挙げられる。
【０２７７】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても知られ、商品名ＴＯＰＯＳＡＲ、ＶＥＰＥＳＩＤおよびＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下で販売されている）およびテニポシド（ＶＭ−２６としても知られ、商品名ＶＵＭＯＮの下で販売されている）が挙げられる。
【０２７８】
低メチル化剤およびアルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、５−アザシチジン（商品名ＶＩＤＡＺＡの下で販売されている）、デシタビン（ＤＥＣＯＧＥＮの商品名の下で販売されている）、テモゾロミド（商品名ＴＥＭＯＤＡＲおよびＴＥＭＯＤＡＬの下で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られ、商品名ＣＯＳＭＥＧＥＮの下で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても知られ、商品名ＡＬＫＥＲＡＮの下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮの下で販売されている）、カルムスチン（商品名ＢＣＮＵの下で販売されている）、ベンダムスチン（商品名ＴＲＥＡＮＤＡの下で販売されている）、ブスルファン（商品名ＢＵＳＵＬＦＥＸ（登録商標）およびＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）の下で販売されている）、カルボプラチン（商品名ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られ、商品名ＣＥＥＮＵ（登録商標）の下で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られ、商品名ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）およびＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）−ＡＱの下で販売されている）、クロラムブシル（商品名ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）の下で販売されている）、シクロホスファミド（商品名ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）およびＮＥＯＳＡＲ（登録商標）の下で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られ、商品名ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標）の下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、イホスファミド（商品名ＩＦＥＸ（登録商標）の下で販売されている）、プロカルバジン（商品名ＭＡＴＵＬＡＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）としても知られ、商品名ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）の下で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られ、商品名ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標）下で販売されている）、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【０２７９】
抗腫瘍抗生物質の例としては、限定されるものではないが、ドキソルビシン（商品名ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）およびＲＵＢＥＸ（登録商標）の下で販売されている）、ブレオマイシン（商品名ＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、ダウノルビシン（ダウオルビシン塩酸塩（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩としても知られ、商品名ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商品名ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）の下で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られ、商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、エピルビシン（商品名ＥＬＬＥＮＣＥ（商標）の下で販売されている）、イダルビシン（商品名ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＩＤＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（登録商標）の下で販売されている）およびマイトマイシンＣ（商品名ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標）の下で販売されている）が挙げられる。
【０２８０】
代謝拮抗剤の例としては、限定されるものではないが、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）の下で販売されている）、６−チオグアニン（商品名ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の下で販売されている）、ペメトレキセド（商品名ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）の下で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られ、商品名ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）の下で販売されている）、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（リポソームＡｒａ−Ｃとしても知られ、商品名ＤＥＰＯＣＹＴ（商標）の下で販売されている）、デシタビン（商品名ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、ヒドロキシウレア（商品名ＨＹＤＲＥＡ（登録商標）、ＤＲＯＸＩＡ（商標）およびＭＹＬＯＣＥＬ（商標）の下で販売されている）、フルダラビン（商品名ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）の下で販売されている）、フロクスウリジン（商品名ＦＵＤＲ（登録商標）の下で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られ、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（商標）の下で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られ、商品名ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）およびＴＲＥＸＡＬＬ（商標）の下で販売されている）およびペントスタチン（商品名ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）の下で販売されている）が挙げられる。
【０２８１】
レチノイドの例としては、限定されるものではないが、アリトレチノイン（商品名ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られる、商品名ＶＥＳＡＮＯＩＤ（登録商標）の下で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃ／ｓ−レチノイン酸、商品名ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ（登録商標）、ＣＬＡＲＡＶＩＳ（登録商標）、ＣＬＡＲＵＳ（登録商標）、ＤＥＣＵＴＡＮ（登録商標）、ＩＳＯＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＺＯＴＥＣＨ（登録商標）、ＯＲＡＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＳＯＴＲＥＴ（登録商標）およびＳＯＴＲＥＴ（登録商標）の下で販売されている）およびベキサロテン（商品名ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）が挙げられる。
【０２８２】
付加的な実施形態
本開示はさらに、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって、ＰＤ−１アンタゴニストが２１日毎に１回投与され、および環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが１から３０日毎に１回投与される、前記方法に関する。実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２８日毎に１回投与される。特定の実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回投与される。
【０２８３】
かかる方法の実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、２から３６ヶ月間投与される。具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、最大で３ヶ月間投与される。
【０２８４】
かかる方法の付加的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、２から３６ヶ月間投与される。さらなる実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与される。具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与され、その後に、投薬の時間間隔を少なくとも２倍増加させた期間が少なくとも２ヶ月続く。より具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与され、その後に、投薬の時間間隔を少なくとも３倍増加させた期間が少なくとも２ヶ月続く。例えば、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが７日毎に１回、最大で３ヶ月間投与されたならば、その後に、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが１４または２１日毎に１回、最大で２年間投与される期間が続き得る。
【０２８５】
本開示はさらに、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって、ＰＤ−１アンタゴニストが２１日毎に１回投与され、および環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストが１から３０日毎に１回、３から９０日間投与され、次いで１から３０日毎に１回、最大で１０５０日間投与されてもよい、前記方法に関する。実施形態において、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、少なくとも３回投与される。
【０２８６】
具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３から３０日毎に１回、９から９０日間投与され、次いで３から３０日毎に１回、最大で１０５０日間投与されてもよい。具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２１日毎に１回、９から６３日間投与され、次いで３から２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。さらなる具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、７から２１日毎に１回、２１から６３日間投与され、次いで７から２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。いっそうさらなる実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、７から１０日毎に１回、２１から３０日間投与され、次いで２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。いっそうさらなる実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、７日毎に１回、２１日間投与され、次いで２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。付加的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、２１日毎に１回、６３日間投与され、次いで２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。前述のものの具体的な実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、少なくとも３回投与される。
【０２８７】
加えて、本開示は、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって、細胞増殖障害ががんである、前記方法に関する。具体的な実施形態において、がんは、１または複数の固形腫瘍またはリンパ腫として生じる。さらなる具体的な実施形態において、がんは、進行性または転移性の固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される。いっそうさらなる具体的な実施形態において、がんは、悪性黒色腫、頭頸部扁平細胞癌、乳房腺癌およびリンパ腫よりなる群から選択される。付加的な実施形態において、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ、ｍａｌｔ）の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、退形成性大細胞リンパ腫（原発性皮膚型）、退形成性大細胞リンパ腫（全身型）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、節外性鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタ肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびホジキンリンパ腫よりなる群から選択される。特定の実施形態において、細胞増殖障害は、転移したがん、例えば結腸直腸がんからの肝臓転移である。付加的な実施形態において、細胞増殖障害は、ステージＩＩＩのがんまたはステージＩＶのがんとして分類されるがんである。これらの実施形態の例において、がんは、外科的に切除可能ではない。
【０２８８】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。これらの実施形態の特定の態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブおよびＡＭＰ−２２４よりなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブおよびペンブロリズマブから選択される。より具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはニボルマブである。さらなる具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはペンブロリズマブである。
【０２８９】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉ’）：
【化６７】
2020511420.tif 000095
【０２９０】
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、
【化６８】
2020511420.tif 000096
2020511420.tif 000097
2020511420.tif 000098
【０２９１】
よりなる群から選択され、ここでＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２は、各々独立して、０〜３個の置換基Ｒ１０により置換され得て、ここで各Ｒ１０は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、Ｓ（Ｃ３−６シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２およびＮ（Ｃ３−６シクロアルキル）２よりなる群から選択され；ＹおよびＹａは、各々独立して、−Ｏ−および−Ｓ−よりなる群から選択され；ＸａおよびＸａ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；ＸｂおよびＸｂ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；ＸｃおよびＸｃ１は、各々独立して、ＯＲ９、ＳＲ９およびＮＲ９Ｒ９よりなる群から選択され；ＸｄおよびＸｄ１は、各々独立して、ＯおよびＳよりなる群から選択され；Ｒ１およびＲ１ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ１およびＲ１ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ２およびＲ２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ２およびＲ２ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ３のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ４およびＲ４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ４およびＲ４ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ５のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ９およびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ６およびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ６およびＲ６ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ７およびＲ７ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ７およびＲ７ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；Ｒ８およびＲ８ａは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルよりなる群から選択され、ここで前記Ｒ８およびＲ８ａのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＮ３よりなる群から選択される０から３個の置換基により置換され；各Ｒ９は、
独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、
【化６９】
2020511420.tif 000099
【０２９２】
よりなる群から選択され、ここで各Ｒ９のＣ１−Ｃ２０アルキルは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される０から３個の置換基により置換されてもよく；Ｒ１ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ１ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結され；Ｒ２ａおよびＲ３は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ２ａおよびＲ３が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結され；Ｒ３およびＲ６ａは、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ３およびＲ６ａが連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ３位において結合するように連結され；Ｒ４およびＲ５は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ４およびＲ５が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位において結合するように連結され；Ｒ５およびＲ６は、連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく、ここでＲ５およびＲ６が連結されることで−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたは−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを形成する場合は前記ＯがＲ５位において結合するように連結され；Ｒ７およびＲ８は、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよく；ならびにＲ７ａおよびＲ８ａは、連結されることでＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを形成してもよい。
【０２９３】
これらの実施形態の例において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは：
【化７０】
2020511420.tif 000100
2020511420.tif 000101
2020511420.tif 000102
2020511420.tif 000103
2020511420.tif 000104
2020511420.tif 000105
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2020511420.tif 000111
2020511420.tif 000112
2020511420.tif 000113
【０２９４】
ならびに薬学的に許容されるその塩よりなる群から選択される。
【０２９５】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは静脈内注入により投与され、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは経口的に、静脈内注入による、腫瘍内注射によるまたは皮下注射によるものである。
【０２９６】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストの投与の前に投与される。本明細書中に開示される方法の代替的実施形態において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、ＰＤ−１アンタゴニストの投与の前に投与される。
【０２９７】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与され；および環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは１０μｇから３０００μｇの用量で投与される。かかる実施形態の態様において、環状ジヌクレオチドＳＴＩＮＧアゴニストは、１０μｇから２７０μｇの用量で投与される。
【０２９８】
本開示の付加的な実施形態は、上に記載される医薬組成物、組み合わせ、使用および方法を包含し、ここで、各実施形態は、かかる組み合わせが実施形態の記載と矛盾しない範囲で、１または複数の他の実施形態と組み合わされ得ることが理解される。さらに、上に提供される実施形態は、実施形態の組み合わせから生じるような実施形態を包含する全ての実施形態を包含すると理解されることが理解される。
【０２９９】
一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１−４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも出ており、これは細菌細胞およびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）およびバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
【０３００】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を包含するタンパク質精製方法は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾および融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化は、記載されている（例としてＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）  ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９９９）  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；上のＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ）。リガンド／受容体相互作用の性質決定のための標準的技術は、利用可能である（例としてＣｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０３０１】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は、調製することができる（例としてＳｈｅｐｅｒｄ  ａｎｄ  Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）  （２０００）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）  （２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６５：６２０５；Ｈｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：１０２９；Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３；Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２２４：４８７−４９９；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３２９，５１１を参照されたい）。
【０３０２】
ヒト化への代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリーまたはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １４：３０９−３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７−８３９；Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ（２０００）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７７；Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １７：３９７−３９９）。抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫することができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から単離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合することでハイブリドーマを生産することができる（例としてＭｅｙａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３−２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６３：５１５７−５１６４を参照されたい）。
【０３０３】
蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法は、利用可能である（例としてＯｗｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ  （２００１）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例として診断薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを包含する核酸、ポリペプチドならびに抗体の修飾に適した蛍光試薬は、利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
【０３０４】
免疫系の組織学の標準的方法は、記載されている（例としてＭｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）  （１９８６）  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
【０３０５】
例として抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは、利用可能である（例としてＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）  Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．  ６８：１７７−１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １３３：１７−２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １４：４６８３−４６９０を参照されたい）。
【０３０６】
進行性ＭＣ３８マウス同系腫瘍モデル
相乗的腫瘍モデルは、特定の分子、経路または細胞型を標的とする剤の抗腫瘍効力（ｅｆｆｉｃｉａｃｙ）を評価するための、およびヒト腫瘍において類似した特定の分子、経路または細胞型を標的とすることが好都合な臨床転帰につながるという機序的な理論的根拠を提供するための適切なモデルであると認識されている。マウス同系ＭＣ３８腫瘍モデルは、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドにおける腫瘍の発癌誘発により確立されたマウス結腸腺癌細胞株である。この細胞株は免疫原性であると考えられ、免疫調節に反応する。これは、一般に、腫瘍増殖および処置への応答を評価するために皮下（ＳＣ）注射される。具体的には、１００μＬの無血清ダルベッコ変法イーグル培地中の１×１０６  ＭＣ３８結腸腺癌細胞のＳＣ用量を各動物の右下側腹内に接種する。腫瘍の進行は、Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて腫瘍体積を測定することによりモニターする。Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｕｍｏｒ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓａｙｓ，ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｔｅ  ｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，３５（９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２４３４−２４３９（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １，１９７５）を参照されたい。
【０３０７】
抗マウスＰＤ−１抗体
下の実施例において、抗マウスＰＤ１抗体と組み合わせた選択されたＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの抗腫瘍効果が、マウス同系腫瘍モデルにおいて評価される。マウス同系腫瘍を組み合わせで処置すると、抗腫瘍活性（腫瘍増殖阻害、腫瘍退縮）が観察される。マウスおよびヒトのいずれの腫瘍浸潤Ｔ細胞も高レベルのＰＤ−１を発現しており、これは「疲弊表現型（ｅｘｈａｕｓｔｅｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）と呼ばれるものに関連している（Ｙ．Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，'Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ'，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１５，６，ｅ１７９２を参照されたい）。抗マウスＰＤ−１抗体での処置後のマウス同系腫瘍モデルにおける抗腫瘍効力の誘導は、抗ヒトＰＤ−１抗体でのがん患者の処置が抗腫瘍効力を誘導するという機序的な理論的根拠を提供する（Ｓ．Ｈｕ−Ｌｉｅｓｋｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，'Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＭＥＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）  ｍｅｌａｎｏｍａ'，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．  ２０１５  Ｍａｒ  １８；７（２７９）：２７９ｒａ４１；Ｃ．Ｄ．Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，'Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ａｍｏｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ'，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１６  Ｆｅｂ  １；２２（３）：５８２−５９５；Ｓ．Ｂｕｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，'Ｔｈｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ'，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．  ２０１４，２４，４６−５１を参照されたい）。用いられ得る好適な抗マウスＰＤ−１抗体としては、ｍｕＤＸ４００（Ｍｅｒｃｋ）、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂおよびＩｎＶｉｖｏＰｌｕｓＭＡｂ  抗マウスＰＤ−１クローンＪ４３（ＢｉｏＸＣｅｌｌからカタログ番号ＢＥ００３３−２として市販されている）、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ  抗マウスＰＤ−１クローン２９Ｆ．１Ａ１２（ＢｉｏＸＣｅｌｌからカタログ番号ＢＥ０２７３として市販されている）、ならびにＩｎＶｉｖｏＭＡｂおよびＩｎＶｉｖｏＰｌｕｓＭＡｂ  抗マウスＰＤ−１クローンＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌからカタログ番号ＢＥ０１４６として市販されている）が挙げられる。
【実施例】
【０３０８】
実施例１：進行性ＭＣ３８マウス同系腫瘍モデルにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの抗腫瘍効力
進行性ＭＣ３８マウス同系腫瘍モデルにおいてＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストおよび抗マウスＰＤ−１抗体ｍｕＤＸ４００の組み合わせの抗腫瘍効力を評価するため、８〜１２週齢の雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのコホートに１×１０６  ＭＣ３８細胞を移植する。腫瘍サイズの中央値が約３５０ｍｍ３に達したとき、動物を、１群あたりマウス１０匹である６つの処置群へとランダム化する。
【０３０９】
処置群Ａ：ＰＢＳおよびｍＩｇＧ１（５ｍｇ／ｋｇ）
処置群Ｂ：ＰＢＳおよび抗ＰＤ−１抗体ｍｕＤＸ４００（５ｍｇ／ｋｇ）
処置群Ｃ：ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト（５μｇ）およびｍＩｇＧ１（５ｍｇ／ｋｇ）
処置群Ｄ：ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト（５μｇ）および抗ＰＤ−１抗体ｍｕＤＸ４００（５ｍｇ／ｋｇ）
ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストを３から７日毎に最大３０日間、腫瘍内投与する。抗体は、５日毎に５用量を腹腔内投与する。試験期間は投薬レジメンの開始後３０日とする。
【０３１０】
処置群Ａの動物の腫瘍は、急速に進行すると予想される。残りの群は、腫瘍退縮およびいくつかのＣＲが観察される。抗ＰＤ−１  ｍｕＤＸ４００処置と組み合わせたＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト（処置群Ｄ）は単剤処置群よりも優れた効力を実証すると予想される。
【０３１１】
前述の実験が本明細書中に記載される選択された組み合わせを使用して実施されたとき、組み合わせ処置（処置群Ｄ）は、処置群Ａと比較して顕著な抗腫瘍効力をもたらした。
【０３１２】
実施例２：進行性／転移性の固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者の処置において抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストを評価する臨床試験
フェーズＩの臨床試験は、進行性または転移性の固形腫瘍またはリンパ腫に対する、静脈内注入でのペンブロリズマブ投与および腫瘍内注射での上記ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト投与からなる組み合わせ治療の効果を部分的に評価するために実施される。本試験は、進行性／転移性の固形腫瘍またはリンパ腫を有する被験者における、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの単剤治療およびペンブロリズマブと組み合わせたＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの非ランダム化２アームマルチサイトオープンラベル試験である。ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内（ＩＴ）に投与される。
【０３１３】
試験責任医師が医学的に安全でないとみなさない限り、全ての被験者は、スクリーニングの際、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト投与前の、注射を受けることになる腫瘍検体および遠位からの検体を提供することを求められ、同様にサイクル３の１５日目にも求められる。注射部位および非注射部位の両方において受け入れられる病変を有する被験者は、注射された病変および注射されなかった病変の両方について、サイクル６の１５日目に追加の腫瘍生検を受けることがある。被験者は、サイクル１の１日目の初回用量投与後、２４時間の観察期間を経験する。試験内の各サイクルは、２１日サイクルである。最初の３サイクルにおける投薬は週１回（Ｑ１Ｗ）であり、サイクル４以降における投薬は３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）である。
【０３１４】
用量漸増は、単剤治療としてのおよびペンブロリズマブとの組み合わせ治療としてのＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストについての出現する安全性および耐容性データに基づいて進める。各用量レベルについて、次に試験される用量レベルを規定するために、安全性および耐容性データの評価がなされる。両処置アームは、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト単独（アーム１）またはペンブロリズマブと組み合わせたＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト（アーム２）の最大耐用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）を同定するため、加速漸増デザイン（ＡＴＤ）から始まり、その後に改変された毒性確率間隔（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｔｏｘｉｔｙ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｔｅｒｖａｌ、ｍＴＰＩ）法が続く。試験は、単一の患者コホートにおける１０μｇ用量のＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストから始めて（アーム１、パートＡ）、以下の３つの判断基準のうちの少なくとも１つを満たす用量までのＡＴＤで進める：１）２７０μｇのコホートが完了する、２）いずれかの用量レベルにおける≧グレード２の非疾患関連毒性、または３）ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの最初のサイクル中の任意の時点における、与えられた被験者についての血中の全身性ＴＮＦ−αのベースライン値を≧３倍上回る上昇。上のトリガー判断基準のうちの少なくとも１つに達することによりＡＤＴフェーズが完了したら、試験の単剤治療アーム（アーム１）は、ｍＴＰＩデザインを用いた用量漸増および確認フェーズ（パートＢ）に進む。加えて、組み合わせ治療アームであるアーム２（パートＣ）は、アーム１内で２つの用量レベルが用量制限毒性（ＤＬＴ）評価により認可されたら、開始する。
【０３１５】
ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト単剤治療より下位の少なくとも２つの用量レベルである用量から始めて、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストのペンブロリズマブとの組み合わせ治療（アーム２、パートＣ）を単一の患者コホートにおいて開始する。アーム２のパートＣ、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストのペンブロリズマブとの組み合わせアームにおいて、用量漸増は、以下の３つの判断基準のうちの少なくとも１つを満たす用量レベルまでのＡＴＤで進める：１）２７０μｇの組み合わせコホートが完了する、２）いずれかの組み合わせ用量レベルにおける≧グレード２の非疾患関連毒性、または３）ペンブロリズマブと組み合わせたＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの最初のサイクル中の任意の時点における、与えられた被験者についての血中の全身性ＴＮＦ−αのベースライン値を≧３倍上回る上昇。アーム２は次いで、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストおよびペンブロリズマブの組み合わせのＭＴＤ／ＭＡＤを決定するため、ｍＴＰＩ（アーム２、パートＤ）に進む。
【０３１６】
ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの被験者内用量を次の用量レベルまで増量することは、パートＡおよびＢを包含するアーム１においてのみ認められる。被験者内用量漸増は、被験者が≧グレード２の毒性を示すことなく３サイクルの処置を受けた後に試験に残るという条件で、および用量漸増が次の用量レベルを超えて進んだという条件で、試験責任医師の裁量で行われる。被験者内用量漸増は、アーム２（パートＣおよびＤ）においては認められない。
【０３１７】
アーム１（パートＡおよび（ｂ）ならびにアーム２（パートＣおよびＤ）の両方におけるＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの用量漸増の際、各用量レベルにおける最初の２例の被験者各々の間で、少なくとも７日間の観察が行われる。コホートあたり被験者３例までのＡＴＤへの過剰登録は、最初の２例の被験者が少なくとも７日の間をあけてＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト処置を受けるという条件で認められる。ＭＴＤ／ＭＡＤを決定するためのＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの用量漸増は、ＤＬＴ率を３０％とすることを狙って、ｍＴＰＩデザインにより導かれる。ペンブロリズマブと組み合わせて用いられるＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの用量は、単剤治療のＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト用量より下位の少なくとも２つの用量レベルであり、単剤治療のためのＭＴＤを超えない。単剤治療アームのためのＭＴＤが確立したら、組み合わせにおけるＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストの用量はその用量までの漸増を続け得る。例えば、単剤治療（アーム１、パートＡ）についてのＭＴＤが９０μｇであれば、組み合わせ治療（アーム２、パートＣ）のための初発用量は、単剤治療においてＤＬＴが生じなければ、９０μｇまでの最大用量漸増を伴う１０μｇであり得る。単剤治療（アーム１、パートＡ）についてのＭＴＤが≦３０μｇであれば、組み合わせ治療のための初発用量は、１０μｇとなる。単剤治療（アーム１、パートＡ）において、２７０μｇの用量レベルを完了すれば、組み合わせ治療（アーム２、パートＣ）における初発用量は、９０μｇとなる。
【０３１８】
２００ｍｇの固定用量の静脈内ペンブロリズマブが、アーム２において３週毎に投与される。アーム１およびアーム２の両方において、ｍＴＰＩの際、各用量レベルにおいて最低３例の被験者が必要とされる。ｍＴＰＩフェーズの被験者は、コホートあたり３から６例までであり、ＤＬＴの発生に基づいて、用量レベルあたり１４例までの被験者が登録され得る。したがって、ｍＴＰＩの際、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生に応じて、用量レベルあたり１４例までの被験者が登録され得る。被験者は、割り付けられた処置を処置開始から３５サイクル（約２年）まで継続し得る。処置は、次のもののうちの１つが起こるまで継続し得る：疾患の進行、許容できない有害事象（複数可）、さらなる処置の投与を妨げる併発病、被験者を退かせるという試験責任医師の決定、被験者の同意の撤回、被験者の妊娠、試験処置または手順要件の不遵守、または処置の中止を必要とする管理上の理由。
【０３１９】
ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストでの単剤治療（アーム１）に対する臨床的またはＸ線検査での評価により先に進む被験者は、被験者がクロスオーバー適格性判断基準を満たすという条件で、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストおよびペンブロリズマブの組み合わせアーム（アーム２）へとクロスオーバーし得る。アーム１からアーム２にクロスオーバーする被験者は、アーム２内での３５サイクルまでの処置に適格である。クロスオーバーする被験者は、アーム２の開始時にアーム２に入る。
【０３２０】
アーム１への処置割り当ては、双方向音声応答システム／統合ウェブ応答システム（ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ）を通じた非ランダム割り付けにより達成される。両処置アームが登録のためにオープンであるとき、ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳは、アーム１から始めてアーム１とアーム２との間で交互に被験者の割り付けを行う。ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストおよびペンブロリズマブの組み合わせ治療（アーム２）におけるＭＴＤ／ＭＡＤの確立は、アーム２中の被験者の少なくとも半数が前にＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストに暴露されていない（すなわち非クロスオーバー被験者である）ことを必要とする。ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト未経験の新たな被験者（非クロスオーバー被験者）は、優先してアーム２に登録される。
【０３２１】
試験の用量漸増および確認パートに登録される最終的な被験者の数は、経験的な安全性データ（とりわけどの用量でｍＴＰＩデザインが開始し、どの用量で予備的に推奨されるフェーズ２用量が特定されるかについてのＤＬＴの観察）に依存する。例えば、ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニスト単剤治療を１０μｇから開始し、最大用量まで継続するシナリオにおいては、パートＡおよびパートＢにわたるサンプルサイズは被験者約４０例となり得る。ＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストのペンブロリズマブとの組み合わせ治療の場合、アーム２を２００ｍｇのペンブロリズマブを伴う１０μｇのＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストから開始し、最大用量まで継続するシナリオにおいては、パートＣおよびパートＤにわたるサンプルサイズは被験者約４０例となり得る。このシナリオにおいて、パートＡ〜Ｄにわたる総サンプルサイズは、被験者約８０例となる。管理上の解析が将来の試験計画を可能にするために試験依頼者の裁量で実施され得て、用量漸増および確認の決定ができるようにデータは継続的に調べられる。
【０３２２】
試験は、臨床試験実施基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に準拠して実施される。
【０３２３】
有害事象（ＡＥ）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）  ｖ４中に概説される基準に従って評価される。
【０３２４】
上で論じたおよび他の様々な特徴および機能またはそれらの代替は、他の多くの異なるシステムまたは用途へと望ましく組み合わされ得ることが理解される。また、その中の様々な現時点で予期または予想されない代替、改変、バリエーションまたは改良が後に当業者によりなされ得て、これもまた次の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年8月19日(2019.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のいずれか一方のみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。この態様の具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化６】
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【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のいずれか一方のみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。この態様の具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化２９】
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【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
よりなる群から選択されるとき、Ｒ５およびＲ３のいずれか一方のみがＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ３のいずれもＨ、ＦおよびＯＨよりなる群から選択されない。この態様のさらなる具体的な例において、ＹおよびＹａが各々Ｏであり、ＸａおよびＸａ１が各々Ｏであり、ＸｂおよびＸｂ１が各々Ｏであり、ならびにＸｃおよびＸｃ１が各々ＯＨであり、ＸｄおよびＸｄ１が各々ＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ１ａが各々Ｈであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６およびＲ６ａが各々Ｈであり、Ｒ７およびＲ７ａが各々Ｈであり、Ｒ８およびＲ８ａが各々Ｈであり、ならびにＢａｓｅ１およびＢａｓｅ２が各々
【化５２】
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【国際調査報告】
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