(57)【要約】本開示は、アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインを阻害または分解するための化合物及び方法、ならびに前立腺癌などのがんを治療するための方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの構造を有する化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩：
【化１】
2020505357.tif 000085
（式中、
【化２】
2020505357.tif 000086
は単結合または二重結合を表し、
Ａ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ３はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ４はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、Ｎ結合型ヘテロシクリルまたはＮ結合型ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＨ、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
Ｒ３はＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨ、アルキルまたはハロから独立に選択され、
Ｒ５ａはＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ１２はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されており、
Ｒ７はＨ、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ８は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されており、
各Ｒ９はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
ＸはＣＨ２または酸素である）。
【請求項２】
式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ、ＶＩａの構造を有する請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩：
【化３】
2020505357.tif 000087
（式中、
Ａ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、Ｎ結合型ヘテロシクリルまたはＮ結合型ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＨ、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
Ｒ３はＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨ、アルキルまたはハロから独立に選択され、
Ｒ５ａはＨ、アルキルまたはハロから選択される）。
【請求項３】
式Ｉａによって表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩａによって表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩａによって表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＶａによって表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｖａによって表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩａによって表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１及びＡ２が互いにシス−である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１及びＡ２が互いにトランス−である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２が４−クロロフェニルフェニルではない、
Ａ１が無置換フェニルではない、
Ｒ１がＮ−ベンジルメチルアミノではない、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが両方ともＨではない、または
Ｒ３がＨではない、
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＪＮ０１８ではない、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩：
【化４】
2020505357.tif 000088
。
【請求項１３】
Ａ１及びＡ２がフェニルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１が無置換であるか、少なくとも１つのＲ５によって置換されており、各Ｒ５がハロ、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１が無置換である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１が少なくとも１つのＲ５によって置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１が１つまたは２つのＲ５によって置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ２が無置換であるか、少なくとも１つのＲ６によって置換されており、各Ｒ６がハロ、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ２が無置換である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ２が少なくとも１つのＲ６によって置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ２が１つまたは２つのＲ６によって置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ２がメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはジクロロフェニルから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＮ（Ｒ１ａＲ１ｂ）である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１ａがアルキルであり、Ｒ１ｂがアラルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がＮ（Ｒ１ａＲ１ｂ）であり、Ｒ１ａがメチルであり、Ｒ１ｂがベンジルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがアルキルから独立に選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがイソブチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがイソプロピルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがメチルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＮ結合型ヘテロシクリルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が無置換であるか、少なくとも１つのＲ７で置換されており、各Ｒ７がアルキルまたはアリールから独立に選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が無置換である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１がピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１がＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂがＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３がＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
式（ＩＩ）によって表され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂがＨである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩｂまたはＩＩｂによって表される、請求項２〜３７のいずれか１項に記載の化合物：
【化５】
2020505357.tif 000089
（式中、
各Ｒ５は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各Ｒ６は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり、
ｍは０、１、２、３、４または５である）。
【請求項３９】
ｎが０である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｍが１であり、Ｒ６がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
式ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩：
【化６】
2020505357.tif 000090
（式中、
【化７】
2020505357.tif 000091
は単結合または二重結合を表し、
Ａ３はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ４はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１２はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されており、
Ｒ７はＨ、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ８は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されており、
各Ｒ９はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたはアルケニルであり、
ＸはＣＨ２または酸素である）。
【請求項４２】
Ｒ１２がアミノであり、アルキルから選択される１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ８がアルコキシから選択される１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されている、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１２がアシルアミノであり、アルケニルから選択される１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１２がヘテロシクリル、例えばテトラヒドロピリミジニルであり、フェニルから選択される１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
式ＶＩＩａもしくはＶＩＩＩａの構造を有する請求項４１に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩：
【化８】
2020505357.tif 000092
（式中、
Ａ３はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ４はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１２はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノまたはヘテロシクリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されており、
Ｒ７はＨ、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ８は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されており、
各Ｒ９はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
ＸはＣＨ２または酸素である）。
【請求項４７】
式ＶＩＩＩａによって表される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１２が少なくとも１つのＲ８で置換されているアルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１２がアシルアミノであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１２がアルケニル、例えばアリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１２がハロから選択される１つのＲ８基で置換されている、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１２がヒドロキシルで置換されている、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１２がハロから選択される１つのＲ８基及び１つのヒドロキシルで置換されている、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１２がオキシラニルで置換されている、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１２がオキシラニルメチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１２がアルキルで置換されている、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１２がヒドロキシアルキルで置換されている、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１２がチオエーテル、例えばベンジルチオメチルで置換されている、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ９がアルケニルである、請求項４６〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１２がアルケニルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６１】
式ＶＩＩｂによって表される、請求項５５に記載の化合物：
【化９】
2020505357.tif 000093
。
【請求項６２】
Ｒ８がヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
式ＶＩＩＩによって表される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項６４】
請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
ＸがＣＨ２である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１２がアミノである、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１２がアルキルアシルである、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１２がヒドロキシルである、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ８がオキシラニルである、請求項６３〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１２が
【化１０】
2020505357.tif 000094
である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ１２がアシルアミノであり、アルケニルから選択される１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている、請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ａ３が無置換である、請求項４１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ａ３が４−フルオロフェニルである、請求項４１〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ａ３がジフルオロフェニル、例えば、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、請求項４１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ａ３がトリフルオロフェニル、例えば２，４，６−トリフルオロフェニルである、請求項４１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ａ３がヘテロアリール、例えばチオフェニルである、請求項４１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ａ４がクロロフェニル、例えば３−クロロフェニル、４−クロロフェニルである、請求項４１〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ａ４がトリフルオロメチルフェニル、例えば３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４１〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ａ４が３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項４１〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ａ４がヘテロアリール、例えばチオフェニルである、請求項４１〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ａ３がフェニルであり、Ａ４がクロロフェニルである、請求項４１〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ａ３及びＡ４が互いにトランス−である、請求項４６〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ａ３及びＡ４が互いにシス−である、請求項４６〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１２がアミノ基を欠く、請求項４６〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
式ＶＩＩｂによって表される、請求項４６または４７に記載の化合物：
【化１１】
2020505357.tif 000095
（式中、
各Ｒ８は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各Ｒ９は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
ｔは０、１、２、３、４または５であり、
ｑは０、１、２、３、４または５である）。
【請求項８６】
各Ｒ８がハロ、好ましくは、フルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
各Ｒ９がハロ、好ましくは、フルオロまたはクロロから独立に選択される、請求項８５または８６に記載の化合物。
【請求項８８】
各Ｒ９がアルキルから独立に選択される、請求項８５または８６に記載の化合物。
【請求項８９】
ｔが１、２または３である、請求項８５〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
ｑが１、２または３である、請求項８５〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
式ＶＩＩｃ  によって表される、請求項４６または４７に記載の化合物：
【化１２】
2020505357.tif 000096
（式中、
各Ｒ１０はハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各Ｒ１１はハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
ｕは０、１、２、３、４または５であり、
ｖは０、１、２、３、４または５である）。
【請求項９２】
Ｒ１０がハロ、好ましくはフルオロである、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１１がハロ、好ましくはクロロである、請求項９１または９２に記載の化合物。
【請求項９４】
ｕが１である、請求項９１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
ｖが１である、請求項９１〜９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
以下から選択される化合物：
【化１３】
2020505357.tif 000097
2020505357.tif 000098
2020505357.tif 000099
2020505357.tif 000100
2020505357.tif 000101
2020505357.tif 000102
2020505357.tif 000103
2020505357.tif 000104
【請求項９７】
請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９８】
アンドロゲン受容体を阻害するための、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項９９】
アンドロゲン受容体を発現する細胞においてアンドロゲン受容体の分解を誘導するための、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項１００】
がんを罹患する哺乳動物を治療するための、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項１０１】
前記がんが前立腺癌である、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
前記がんが去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
前記がんが転移性である、請求項１００〜１０２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０４】
前記がんが非転移性である、請求項１００〜１０２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０５】
前記がんが抗アンドロゲン療法に抵抗性である、請求項１００〜１０４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０６】
前記がんがエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドまたはニルタミドによる治療に抵抗性である、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
前記がんが酢酸アビラテロンによる治療に抵抗性である、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０８】
前記がんが酢酸アビラテロンとプレドニゾンによる共同治療に抵抗性である、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０９】
アンドロゲン受容体を請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、前記アンドロゲン受容体を阻害する方法。
【請求項１１０】
アンドロゲン受容体を請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、前記アンドロゲン受容体の分解を誘導する方法。
【請求項１１１】
請求項１〜９６のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、がんを罹患する哺乳動物を治療する方法。
【請求項１１２】
前記がんが前立腺癌である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記がんが去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記がんが転移性である、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記がんが非転移性である、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記がんが抗アンドロゲン療法に抵抗性である、請求項１１１〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記がんがエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドまたはニルタミドによる治療に抵抗性である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記がんが酢酸アビラテロンによる治療に抵抗性である、請求項１１６に記載の使用。
【請求項１１９】
前記がんが酢酸アビラテロンとプレドニゾンによる共同治療に抵抗性である、請求項１１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／４４８，７２９号及び２０１７年９月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／５６２，２１７号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられたＣＡ１６４３３１及びＣＡ１２８６１のもとで政府の支援を受けて行われた。本研究は、米国退役軍人省によって支援された。政府は本発明に関して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌は最も一般的ながんであり、西洋の男性のがん死の第２の主因である。がんが局部的に限局している場合は、この疾患は、通常、手術または放射線照射によって治療することができる。しかし、そのように治療した前立腺癌の３０％が遠位転移性疾患をともなって再発し、診断時に進行性疾患を有する患者もいる。進行性疾患は、去勢及び／または抗アンドロゲン薬の投与、いわゆるアンドロゲン除去療法によって治療される。去勢はアンドロゲンの循環レベルを低下させ、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の活性を低減させる。抗アンドロゲン薬の投与は、アンドロゲン結合を競合排除することによってＡＲの機能を遮断し、それによって、ＡＲの活性を低減させる。初期には有効であるが、これらの治療は急速に効かなくなり、がんはホルモン不応性または去勢抵抗性になる。
【０００４】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の持続的な発現及び転写活性という特徴を示す。過去１０年間で、前臨床モデル、患者材料を含む相関性研究及び臨床研究によって、ＡＲを阻害することはＣＲＰＣを効果的に治療ための実行可能なアプローチに相当するという考えを支持するエビデンスが提供された。したがって、ＡＲの改善された阻害剤が必要とされる。
【発明の概要】
【０００５】
ある種の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの構造を有する化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を提供する：
【化１】
2020505357.tif 000002
（式中、
【化２】
2020505357.tif 000003
は単結合または二重結合を表し、
Ａ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ３はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ４はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、Ｎ結合型ヘテロシクリルまたはＮ結合型ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＨ、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
Ｒ３はＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨ、アルキルまたはハロから独立に選択され、
Ｒ５ａはＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ１２はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されており、
Ｒ７はＨ、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ８は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されており、
各Ｒ９はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
ＸはＣＨ２または酸素である）。
【０００６】
ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＶａまたはＶＩａの構造を有する化合物を提供する：
【化３】
2020505357.tif 000004
（式中、
Ａ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、Ｎ結合型ヘテロシクリルまたはＮ結合型ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＨ、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
Ｒ３はＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨ、アルキルまたはハロから独立に選択され、
Ｒ５ａはＨ、アルキルまたはハロから選択される）。
【０００７】
ある種の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩａまたはＶＩＩＩａの構造を有する化合物を提供する：
【化４】
2020505357.tif 000005
（式中、
Ａ３はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ４はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１２はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノまたはヘテロシクリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されており、
Ｒ７はＨ、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ８は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されており、
各Ｒ９はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
ＸはＣＨ２または酸素である）。
【０００８】
式ＶＩＩａのある種の好ましい実施形態では、Ｒ１２は、生理条件下で、求核試薬、例えば、アミンまたはチオールと共有結合を形成することができる部分を含む。ある種のそのような実施形態では、Ｒ１２は、（例えば、カルボニルに直接的に連結して、ケトンを形成することができる、または酸素もしくは（好ましくは）窒素原子に間接的に連結し、それによって、エステルまたはアミドを形成することができる）オキシラニルアルキル基、例えば、オキシラニルメチルまたはオキシラニルエチルを含む。他のそのような実施形態では、Ｒ１２は、（例えば、カルボニルに直接的に連結して、ケトンを形成することができる、または酸素もしくは（好ましくは）窒素原子に間接的に連結し、それによって、エステルまたはアミドを形成することができる）ハロアルキル基、例えば、クロロエチルまたはクロロプロピル基を含み、これらは１つまたは複数のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよい。さらに他のそのような実施形態では、Ｒ１２は、（例えば、アミドの窒素原子を介して結合している）エノン、例えば、アクリルアミドまたはメタクリルアミド置換基を含む。
【０００９】
式ＶＩＩＩａのある種の好ましい実施形態では、Ｒ１２は、生理条件下で、求核試薬、例えば、アミンまたはチオールと共有結合を形成することができる部分を含む。ある種のそのような実施形態では、Ｒ１２は、（例えば、Ｘに直接的に連結すること、またはカルボニルを介して間接的に連結することができる（それによって、エステルまたはケトンを形成する））オキシラニルアルキル基、例えば、オキシラニルメチルまたはオキシラニルエチルを含む。他のそのような実施形態では、Ｒ１２は、（例えば、Ｘに直接的に連結すること、またはカルボニルを介して間接的に連結することができ（それによって、エステルまたはケトンを形成する）、１つまたは複数のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよい）ハロアルキル基、例えば、クロロエチルまたはクロロプロピル基を含む。さらに他のそのような実施形態では、Ｒ１２は、（例えば、アミドの窒素原子を介して結合している）エノン、例えば、アクリルアミドまたはメタクリルアミド置換基を含む。
【００１０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの例示的化合物としては、表Ｉに示される化合物が挙げられる。
【００１１】
本発明は、さらに、対象化合物の医薬組成物、及びがん、例えば前立腺癌の治療におけるこれらの化合物または組成物の使用方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＪＵＮ−ＴＡＤ（各化合物の左カラム）、ＡＲ−ＴＡＤ（各化合物の中央カラム）及びＣＲＥＢ−ＴＡＤ（各化合物の右カラム）に対する本発明の例示的化合物の阻害効果を示す図である。
【図２】曝露してから５日後の、ＡＲ陽性（ＬＮＣａＰ、各濃度の第１カラム；ＬＮＣａＰ−ＡＲ、第２のカラム；ＣＷＲ２２、第３カラム；及び２２Ｒｖ１、第４カラム）ならびにＡＲヌル（ＤＵ１４５、第５カラム；ＰＣ３、第６カラム）ＰＣａ細胞に対するＪＮ０１８の生物学的活性を示す図である。結果は４重実験の平均±標準偏差である。上部パネル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ＧＬＯ発光バイオアッセイ（縦軸の任意単位）。底部パネル：古典的ＭＴＴアッセイ（［青／黄色］＝［生存／非生存］）。
【図３】ＡＲ調節性遺伝子ＡＲＦＬ、ＡＲ−Ｖ７、ＴＭＰＲＳＳ及びＮＤＲＧの発現に対するＪＮ０１８の効果を示すウエスタンブロットを示す図である。ウエスタンブロッティングのためのタンパク質抽出の２４時間前に、２２Ｒｖ１及びＣＷＲ２２細胞を指示された濃度（μｍ）のＪＮ０１８に曝露した。
【図４】ＡＲ／ＡＲ−Ｖ７の分解に対するＪＮ０１８の効果を示すウエスタンブロットを示す図である。Ａ）ＬＮＣａＰ−ＡＲ細胞を、シクロヘキシミドの存在下で、指示された時間にわたって、指示化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）に曝露した。指示されたタンパク質に対してウエスタンブロットを実施した。Ｂ）Ａと同じであるが、２２Ｒｖ１細胞で行った。
【図５】ＡＲシグナル伝達及び治療標的化に関する細胞内プロセスの概略図である。Ａ）アンドロゲン合成の生理的調節。ＬＨＲＨの拍動性分泌は、下垂体前葉による黄体形成ホルモン（ＬＨ）分泌を誘導し、次にこれが、精巣によるテストステロン（Ｔ）合成及び分泌を推進し、ここから、アンドロゲンの９０〜９５％が生じる。ＬＨＲＨ類似体は、下垂体前葉上でＬＨＲＨ受容体の持続的な絶え間ない係合をもたらすことによって、ＬＨ分泌を抑制する。副腎は、アンドロゲンのマイナーな供給源であり、副腎アンドロゲン（例えば、ＤＨＥＡ）は、末梢組織で、Ｔまたはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。Ｂ）ＡＲの作用メカニズム。リガンド結合の際に、ＡＲは二量体化し、核に移動し、遺伝子の転写を誘導する。新規なＡＲ標的化薬剤（赤色）は腫瘍内ステロイド産生を阻害する（例えば、アビラテロン、１７α−ヒドロキシラーゼ阻害剤）か、純粋なＡＲアンタゴニストとして機能する（例えば、ＭＤＶ３１００）。Ｃ）ハイスループットスクリーニングアッセイの基礎をなし得る完全長ＡＲ（ＡＲＦＬ）、構成的活性型ＡＲΔＬＢＤ及びＹ１Ｈシステムの概略図である。リガンド非依存性ＡＲΔＬＢＤは、本発明者らの遺伝子改変の薬物透過性酵母系統で発現させる場合に、ＡＲＥのタンデムコピーに結合し、これによって、レポーター遺伝子の発現が誘導される。⊥阻害；→活性化；ＮＬＳ：核局在化シグナル。
【図６】完全長ＡＲ及び機能的ＬＢＤを欠く構成的活性型ＡＲスプライスバリアントの一次アミノ酸構造の概略図。
【図７】ＪＮ０１８（収率；ステップ１＝５５％、ステップ２＝６２％（Ｅ）及び１８％（Ｚ））ならびにその類似体の合成ストラテジー。
【図８】ＪＮ０９７は、ＪＮ０１８の類似体の向上した性能特性を示す。細胞をＪＮ０１８またはＪＮ０９７で６日間処理し、ＭＴＴアッセイによって細胞生存率を測定した。円は、アミンのエポキシドによる置き換えを強調する。実験は４重で実施し、結果は平均＋／−標準偏差である。２２Ｒｖ１は去勢抵抗性であり、ＡＲＦＬ及びＡＲ−Ｖ７（患者検体で最も一般的に検出されるＡＲＳＶ）を発現する。ＰＣ３細胞も去勢抵抗性であり、ＡＲヌルである。
【図９】図９Ａは、ＪＮ９７−１０１の増殖阻害効果を示す図である。２２Ｒｖ１細胞を指示化合物に６日間曝露し、ＭＴＴアッセイによって細胞生存率を測定した。結果をビヒクル対照のものに対して正規化した。実験は４重で実施し、結果は平均＋／−標準偏差である。図の各濃度については、バーは、左から右にＪＮ０１８、ＪＮ０９７、ＪＮ０９８、ＪＮ０９９、ＪＮ１００及びＪＮ１０１に対する相対的細胞生存率を表す。図９Ｂは、ＪＮ９７−１０１の増殖阻害効果を示す図である。ＡＲヌルＰＣ３細胞を指示化合物に６日間曝露し、ＭＴＴアッセイによって細胞生存率を測定した。結果をビヒクル対照のものに対して正規化した。実験は４重で実施し、結果は平均＋／−標準偏差である。図の各濃度については、バーは左から右に、ＪＮ０１８、ＪＮ０９７、ＪＮ０９８、ＪＮ０９９、ＪＮ１００及びＪＮ１０１に対する相対的細胞生存率を表す。
【図１０Ａ】ＪＮ１０２及び１０３はＡＲ発現細胞（ＬＡＰＣ４及び２２Ｒｖ１）の増殖を抑制したが、ＡＲヌル前立腺癌（ＤＵ１４５）の増殖には影響しなかった。図の各化合物及び濃度については、バーは、左から右に２２Ｒｖ１、ＬＡＰＣ４及びＤＵ１４５の相対的細胞生存率を表す。
【図１０Ｂ】ＪＮ１０３はＡＲ発現細胞（ＣＷＲ２２）の増殖を抑制したが、ＡＲヌル前立腺癌（ＰＣ３）の増殖には影響しなかった。図の各化合物及び濃度については、バーは、左から右にＣＷＲ２２及びＰＣ３の相対的細胞生存率を表す。
【図１１Ａ】アンドロゲン応答エレメントに対するレポーターアッセイにおけるＪＮシリーズ化合物の効果。実験は３連で実施し、結果は平均＋／−標準偏差で示す。
【図１１Ｂ】グルココルチコイド応答エレメントに対するレポーターアッセイにおけるＪＮシリーズ化合物の効果。実験は３連で実施し、結果は平均＋／−標準偏差である。図の各濃度については、バーは、左から右に４μＭ及び６μｍの化合物濃度におけるレポーターアッセイの結果を表す。
【図１２Ａ】ＪＮシリーズ化合物のインビボでの効果。ＪＮ０１８は、去勢したヌードマウスにおいて、ＬＮＣａＰ−ＡＲモデルの増殖を阻害する。１日１回の指示用量のＪＮ０１８（Ｍ〜Ｆ）、ビヒクルまたはエンザルタミド（ＭＤＶ３１００）をマウスに投与した。
【図１２Ｂ】ＪＮシリーズ化合物のインビボでの効果。ＪＮ０９０、ＪＮ１０３及びＪＮ１２１は、去勢したヌードマウスにおいて、ＬＮＣａＰ−ＡＲモデルの増殖を阻害する。ＪＮ０９０（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＪＮ１０３（２０ｍｇ／ｋｇ）、ＪＮ１２１（２０ｍｇ／ｋｇ）、ビヒクルまたは１０ｍｇ／ｋｇのエンザルタミド（ＭＤＶ３１００）（Ｍ〜Ｆ）をマウスに投与した。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ある種の態様では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を提供する：
【化５】
2020505357.tif 000006
（式中、
【化６】
2020505357.tif 000007
は単結合または二重結合を表し、
Ａ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ３はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ４はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、Ｎ結合型ヘテロシクリルまたはＮ結合型ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＨ、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
Ｒ３はＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨ、アルキルまたはハロから独立に選択され、
Ｒ５ａはＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ１２はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されており、
Ｒ７はＨ、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ８は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されており、
各Ｒ９はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
ＸはＣＨ２または酸素である）。
【００１４】
ある種の実施形態では、
【化７】
2020505357.tif 000008
は単結合を表す。ある種の好ましい実施形態では、
【化８】
2020505357.tif 000009
は二重結合を表す。
【００１５】
ある種の実施形態では、本開示は、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ、ＶＩａの化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を提供する：
【化９】
2020505357.tif 000010
（式中、
Ａ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ２はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、Ｎ結合型ヘテロシクリルまたはＮ結合型ヘテロアリールから選択され、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはアルキル、アリール及びアラルキルから独立に選択され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＨ、アルキルまたはアリールから独立に選択され、
Ｒ３はＨ、アルキルまたはハロから選択され、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨ、アルキルまたはハロから独立に選択され、
Ｒ５ａはＨ、アルキルまたはハロから選択される）。
【００１６】
ある種の実施形態では、化合物は式Ｉａによって表される。ある種の実施形態では、化合物は式ＩＩａによって表される。ある種の実施形態では、化合物は式ＩＩＩａによって表される。ある種の実施形態では、化合物は式ＩＶａによって表される。ある種の実施形態では、化合物は式Ｖａによって表される。ある種の実施形態では、化合物は式ＶＩａによって表される。
【００１７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ及びＶＩａのある種の実施形態では、Ａ１及びＡ２は互いにシス−である。他の実施形態では、Ａ１及びＡ２は互いにトランス−である。
【００１８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ及びＶＩａのある種の実施形態では、Ａ２は４−クロロフェニルではない、Ａ１は無置換フェニルではない、Ｒ１はＮ−ベンジルメチルアミノではない、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは両方ともＨではない、またはＲ３はＨではない。
【００１９】
式ＩＩ及びＩＩａのある種の実施形態では、化合物はＪＮ０１８ではない。
【００２０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ及びＶＩａのある種の実施形態では、Ａ１及びＡ２はフェニルである。ある種の実施形態では、Ａ１はヘテロアリールである。ある種の実施形態では、Ａ２はヘテロアリールである。
【００２１】
ある種の実施形態では、Ａ１は無置換であるか、少なくとも１つのＲ５によって置換されており、各Ｒ５はハロ、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される。ある種の実施形態では、Ａ１は無置換である。ある種の実施形態では、Ａ１は少なくとも１つのＲ５によって置換されている。ある種の実施形態では、Ａ１は１つまたは２つのＲ５によって置換されている。
【００２２】
ある種の実施形態では、Ａ２は無置換であるか、少なくとも１つのＲ６によって置換されており、各Ｒ６はハロ、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される。ある種の実施形態では、各Ｒ６はアルキルまたはアルコキシから独立に選択される。ある種の実施形態では、Ａ２は無置換である。ある種の実施形態では、Ａ２は少なくとも１つのＲ６によって置換されている。ある種の実施形態では、Ａ２は１つまたは２つのＲ６によって置換されている。ある種の好ましい実施形態では、Ａ２はメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルまたはジクロロフェニルから選択される。
【００２３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ及びＩＶａのある種の実施形態では、Ｒ１はＮ（Ｒ１ａＲ１ｂ）である。ある種の好ましい実施形態では、Ｒ１ａはアルキルであり、Ｒ１ｂはアラルキルである。ある種のそのような実施形態では、Ｒ１はＮ（Ｒ１ａＲ１ｂ）であり、Ｒ１ａはメチルであり、Ｒ１ｂはベンジルである。
【００２４】
ある種の実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはアルキルから独立に選択される。ある種の実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはイソブチルである。ある種の好ましい実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはメチルである。
【００２５】
ある種の実施形態では、Ｒ１はＮ結合型ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
【００２６】
ある種の実施形態では、Ｒ１は無置換であるか、少なくとも１つのＲ７で置換されており、各Ｒ７はアルキルまたはアリールから独立に選択される。ある種の実施形態では、Ｒ１は無置換である。ある種の好ましい実施形態では、Ｒ１はピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンである。
【００２７】
ある種の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００２８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ及びＶＩａのある種の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはＨである。
【００２９】
ある種の実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはアルキル及びハロから独立に選択される。
【００３０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、Ｖａ及びＶＩａのある種の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００３１】
ある種の実施形態では、Ｒ３はアルキルまたはハロである。
【００３２】
ある種の実施形態では、化合物は式（ＩＩ）によって表され、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨである。
【００３３】
式Ｉ、ＩＩ、Ｉａ及びＩＩａのある種の実施形態では、化合物は式ＩｂまたはＩＩｂによって表される：
【化１０】
2020505357.tif 000011
（式中、
各Ｒ５は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各Ｒ６は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
ｎは０、１、２、３、４または５であり、
ｍは０、１、２、３、４または５である）。
【００３４】
式（Ｉｂ）及び（ＩＩｂ）のある種の実施形態では、ｎは０である。ある種の実施形態では、ｍは１であり、Ｒ６はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される。ある種の実施形態では、Ｒ６はフルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される。
【００３５】
式（Ｉｂ）及び（ＩＩｂ）のある種の実施形態では、ｎは１、２、３、４または５である。
【００３６】
ある種の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩもしくはＶＩＩＩまたは医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する：
【化１１】
2020505357.tif 000012
（式中、
【化１２】
2020505357.tif 000013
は単結合または二重結合を表し、
Ａ３はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ４はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１２はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノ、アミノまたはヘテロシクリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されており、
Ｒ７はＨ、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ８は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されており、
各Ｒ９はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたはアルケニルであり、
ＸはＣＨ２または酸素である）。
【００３７】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩａ及びＶＩＩＩｂのある種の実施形態では、Ｒ１２はアミノであり、アルキルから選択される１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている。
【００３８】
ある種の実施形態では、Ｒ１２はアシルアミノであり、アルケニルから選択される１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている。
【００３９】
ある種の実施形態では、Ｒ１２はヘテロシクリル、例えばテトラヒドロピリミジニルであり、フェニルから選択される１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている。
【００４０】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩａ及びＶＩＩＩｂのある種の実施形態では、Ｒ８はアルコキシから選択される１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されている。
【００４１】
式ＶＩＩ及びＶＩＩＩのある種の好ましい実施形態では、化合物は式ＶＩＩａもしくはＶＩＩＩａまたは医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する：
【化１３】
2020505357.tif 000014
（式中、
Ａ３はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ａ４はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１２はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルアシル、アシルアミノまたはヘテロシクリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されており、
Ｒ７はＨ、アルキルまたはハロであり、
各Ｒ８は独立に、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、チオエーテル、オキシラニル、アリールまたはアラルキルであり、１つまたは複数のＲ９によって随意に置換されており、
各Ｒ９はヒドロキシル、アルキルまたはアルケニルであり、
ＸはＣＨ２または酸素である）。
【００４２】
ある種の実施形態では、化合物は式ＶＩＩａによって表される。
【００４３】
式ＶＩＩａのある種の実施形態では、Ｒ１２は少なくとも１つのＲ８で置換されているアルキルである。ある種の実施形態では、Ｒ１２はアシルアミノであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている。ある種の実施形態では、Ｒ１２はアルケニル、例えばアリルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている。ある種の実施形態では、Ｒ１２はハロから選択される１つのＲ８基で置換されている。ある種の実施形態では、Ｒ１２はヒドロキシルで置換されている。ある種の好ましい実施形態では、Ｒ１２はハロから選択される１つのＲ８基及び１つのヒドロキシルで置換されている。
【００４４】
ある種の実施形態では、Ｒ１２はオキシラニルで置換されている。ある種の好ましい実施形態では、Ｒ１２はオキシラニルメチルである。
【００４５】
ある種の実施形態では、Ｒ１２はアルキルで置換されている。ある種の実施形態では、Ｒ１２はヒドロキシアルキルで置換されている。ある種の実施形態では、Ｒ１２はチオエーテル、例えばベンジルチオメチルで置換されている。
【００４６】
式ＶＩＩａのある種の実施形態では、Ｒ９はアルケニルである。ある種の実施形態では、Ｒ１２はアルケニルであり、１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されている。
【００４７】
式ＶＩＩ及びＶＩＩａのある種の実施形態では、化合物は式ＶＩＩｂによって表される：
【化１４】
2020505357.tif 000015
【００４８】
式ＶＩＩｂのある種の実施形態では、Ｒ８はヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチルである。
【００４９】
ある種の実施形態では、化合物は式ＶＩＩＩによって表される。式ＶＩＩＩのある種の好ましい実施形態では、化合物は式ＶＩＩＩａによって表される。
【００５０】
式ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａのある種の実施形態では、Ｘは酸素である。ある種の実施形態では、ＸはＣＨ２である。
【００５１】
式ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａのある種の実施形態では、Ｒ１２はアミノである。ある種の実施形態では、Ｒ１２はアルキルアシルである。ある種の実施形態では、Ｒ１２はヒドロキシルである。ある種の実施形態では、Ｒ１２は
【化１５】
2020505357.tif 000016
である。ある種の実施形態では、Ｒ１２は、アルケニルから選択される１つまたは複数のＲ８によって随意に置換されているアシルアミノである。ある種の実施形態では、Ｒ８はオキシラニルである。
【００５２】
式ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａのある種の実施形態では、Ａ３は無置換である。ある種の実施形態では、Ａ３は４−フルオロフェニルである。ある種の実施形態では、Ａ３はトリフルオロフェニル、例えば２，４，６−トリフルオロフェニルである。ある種の実施形態では、Ａ３はヘテロアリール、例えばチオフェニルである。
【００５３】
式ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａのある種の実施形態では、Ａ４はクロロフェニル、例えば３−クロロフェニル、４−クロロフェニルである。ある種の実施形態では、Ａ４はトリフルオロメチルフェニル、例えば３−トリフルオロメチルフェニルである。ある種の実施形態では、Ａ４は３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルである。ある種の実施形態では、Ａ４はヘテロアリール、例えばチオフェニルである。ある種の実施形態では、Ａ３はフェニルであり、Ａ４はクロロフェニルである。
【００５４】
式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａのある種の実施形態では、Ａ３及びＡ４は互いにトランス−である。ある種の好ましい実施形態では、Ａ３及びＡ４は互いにシス−である。
【００５５】
式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａのある種の実施形態では、Ｒ１２はアミノ基を欠く。
【００５６】
式ＶＩＩ及びＶＩＩａのある種の実施形態では、化合物は式ＶＩＩｂによって表される：
【化１６】
2020505357.tif 000017
（式中、
各Ｒ８は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各Ｒ９は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
ｔは０、１、２、３、４または５であり、
ｑは０、１、２、３、４または５である）。
【００５７】
式ＶＩＩｂのある種の好ましい実施形態では、Ｒ８はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００５８】
式ＶＩＩｂのある種の好ましい実施形態では、Ｒ９はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。他の好ましい実施形態では、Ｒ９はアルキルである。
【００５９】
式ＶＩＩｂのある種の好ましい実施形態では、ｔは１、２または３である。
【００６０】
式ＶＩＩｂのある種の好ましい実施形態では、ｑは１、２または３である。
【００６１】
式ＶＩＩ及びＶＩＩａのある種の実施形態では、化合物は式ＶＩＩｃによって表される：
【化１７】
2020505357.tif 000018
（式中、
各Ｒ１０は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
各Ｒ１１は、ハロ、アルキルまたはアルキルオキシから独立に選択され、
ｕは０、１、２、３、４または５であり、
ｖは０、１、２、３、４または５である）。
【００６２】
式ＶＩＩｃのある種の好ましい実施形態では、Ｒ１０はハロ、好ましくはフルオロである。
【００６３】
式ＶＩＩｃのある種の好ましい実施形態では、Ｒ１１はハロ、好ましくはクロロである。
【００６４】
式ＶＩＩｃのある種の好ましい実施形態では、ｕは１である。
【００６５】
式ＶＩＩｃのある種の好ましい実施形態では、ｖは１である。
【００６６】
本明細書に記載の化合物は、例えば、がん治療剤として、特にＡＲの阻害剤及び分解剤として有用である。ある種の態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物を使用して、増殖性疾患、例えば前立腺癌を治療する方法、ＡＲを阻害する方法及びＡＲの分解速度を高める方法を提供する。
【００６７】
ある種の態様では、本開示の化合物はアンドロゲン受容体を阻害するのに使用するためのものである。
【００６８】
ある種の態様では、本開示の化合物は、アンドロゲン受容体を発現する細胞においてアンドロゲン受容体の分解を誘導するのに使用するためのものである。
【００６９】
ある種の態様では、本開示の化合物は、がんを罹患する哺乳動物を治療するのに使用するためのものである。ある種の実施形態では、がんは前立腺癌である。ある種の実施形態では、がんは去勢抵抗性前立腺癌である。ある種の実施形態では、がんは転移性である。ある種の実施形態では、がんは非転移性である。
【００７０】
上記の態様のある種の実施形態では、がんは抗アンドロゲン療法に抵抗性である。ある種の実施形態では、がんはエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドまたはニルタミドによる治療に抵抗性である。ある種の実施形態では、がんは酢酸アビラテロンによる治療に抵抗性である。ある種の実施形態では、がんは酢酸アビラテロンとプレドニゾンによる共同治療に抵抗性である。
【００７１】
ある種の態様では、本開示は、アンドロゲン受容体を阻害する方法であって、アンドロゲン受容体を本開示の化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００７２】
ある種の態様では、本開示は、アンドロゲン受容体の分解を誘導する方法であって、アンドロゲン受容体を本開示の化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００７３】
ある種の態様では、本開示は、本開示の化合物または組成物を投与することを含む、がんを罹患する哺乳動物を治療する方法を提供する。ある種の実施形態では、がんは前立腺癌である。ある種の実施形態では、がんは去勢抵抗性前立腺癌である。ある種の実施形態では、がんは転移性である。ある種の実施形態では、がんは非転移性である。
【００７４】
上記の態様のある種の実施形態では、がんは抗アンドロゲン療法に抵抗性である。ある種の実施形態では、がんはエンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドまたはニルタミドによる治療に抵抗性である。ある種の実施形態では、がんは酢酸アビラテロンによる治療に抵抗性である。ある種の実施形態では、がんは酢酸アビラテロンとプレドニゾンによる共同治療に抵抗性である。
【００７５】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は本明細書に記載の化合物のプロドラッグである。例えば、親化合物のヒドロキシルがエステルもしくはカーボネートとして提示される場合、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして提示される場合である。ある種のそのような実施形態では、プロドラッグはインビボで活性親化合物に代謝される（例えば、エステルは対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。
【００７６】
ある種の実施形態では、本発明の化合物はラセミでもよい。ある種の実施形態では、本発明の化合物は１種の鏡像異性体が富化されてもよい。例えば、本発明の化合物は、３０％を超えるｅｅ、４０％を超えるｅｅ、５０％を超えるｅｅ、６０％を超えるｅｅ、７０％を超えるｅｅ、８０％を超えるｅｅ、９０％を超えるｅｅまたはさらに９５％以上のｅｅを有してもよい。ある種の実施形態では、本発明の化合物は１つより多くの立体中心を有してもよい。ある種のそのような実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のジアステレオマーが富化されてもよい。例えば、本発明の化合物は３０％を超えるｄｅ、４０％を超えるｄｅ、５０％を超えるｄｅ、６０％を超えるｄｅ、７０％を超えるｄｅ、８０％を超えるｄｅ、９０％を超えるｄｅまたはさらに９５％以上のｄｅを有してもよい。
【００７７】
ある種の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。ある種の実施形態では、医薬組成物は医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む。
【００７８】
ある種の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の状態または疾患を治療するまたは予防するのに使用するためのものでもよい。
【００７９】
ある種の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物による治療の方法に関する。ある種の実施形態では、治療用調製物は、化合物の１種の鏡像異性体または異性体を主として提供するように富化され得る。鏡像異性的に富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの、またはより好ましくは、少なくとも７５、９０、９５またはさらに９９モルパーセントの１種の鏡像異性体を含むことができる。ある種の実施形態では、１種の鏡像異性体が富化された化合物は他の鏡像異性体を実質的に含んでおらず、ここで、実質的に含んでいないは、論議されている物質が、例えば、組成物または化合物の混合物中で、他の鏡像異性体の量と比較して、１０％未満または５％未満または４％未満または３％未満または２％未満または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が９８グラムの第１の鏡像異性体及び２グラムの第２の鏡像異性体を含む場合、９８モルパーセントの第１の鏡像異性体及びわずか２％の第２の鏡像異性体を含むと言われるであろう。
【００８０】
ある種の実施形態では、治療用調製物は、主として化合物の１種のジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、少なくとも６０モルパーセントの、またはより好ましくは、少なくとも７５、９０、９５またはさらに９９モルパーセントの１種のジアステレオマーを含むことができる。
【００８１】
ある種の実施形態では、本発明は、上で示した化合物のいずれか及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む、ヒト患者における使用に適する医薬調製物を提供する。
【００８２】
本明細書に開示される任意の疾患または状態を治療するための医薬の製造において、上記の構造のいずれかの化合物を使用することができる。
【００８３】
考察
本開示は、新規な方法でＡＲを阻害する化合物を記載する。哺乳類細胞系において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物は、リガンド誘導的及び構成的ＡＲ転写活性を阻害し、ＡＲ分解を増強する。内生的に及び異所的に発現している野生型及びスプライスバリアントのＡＲの活性は、ＪＮ０１８によって、幅広い濃度にわたって、及び用量依存的様式で阻害される。重要なことに、ＪＮ０１８は、密接に関連しているグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の転写活性を阻害しない。ドメインスワッピング実験によって、ＪＮ０１８がＡＲのトランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）を阻害することが明らかになった。ＪＮ０１８は、ＴＭＰＲＳＳ及びＮＤＲＧを含めたＡＲ標的遺伝子の発現を低減させる。ＪＮ０１８は、ＡＲを発現する前立腺癌細胞の増殖を用量依存的様式で阻害したが、ＡＲヌルモデルに対する影響はなかった。機構的研究は、ＪＮ０１８がＡＲ及びそのスプライスバリアントを分解の標的にすることを確証する。
【００８４】
本明細書に開示される化合物はＡＲのＮ末端ＴＡＤを標的にする。これらの化合物、例えばＪＮ０１８は、その増殖がＡＲまたはそのスプライスバリアントによって引き起こされる疾患を治療するのに使用することができる。前立腺癌は、１つのそのような疾患の例である。これらの化合物は、ＡＲを標的にする現行の認可された化合物を超えた、競合的な利点を提供し、これは、現行の化合物はＡＲのＬＢＤを標的にするが、ＪＮ０１８は完全長及び機能的ＬＢＤを欠く構成的活性型ＡＲ変異体に対して活性があるからである（さらなる詳細については、以下のセクション６を参照されたい）。ＪＮ０１８はＡＲのＮ末端を標的にし、機能的ＬＢＤを欠く構成的活性型ＡＲ変異体の活性を阻害する（さらなる詳細については、以下のセクション６を参照されたい）。これらのＡＲ変異体は、現在認可されているＡＲ標的化薬剤に対して抵抗性を与えることが示されている。さらに、ＪＮ０１８は、ＡＲスプライスバリアントを含めたＡＲの分解を誘導し、これは、規制当局の承認を受けた任意のＡＲ標的化薬剤の既知のメカニズムでなはい。これらのＡＲ変異体は、現在のＡＲ標的化薬剤に対して抵抗性を与えることが示されている。
【００８５】
組成物及び投与様式
本発明の化合物は、遊離塩基、塩（好ましくは、医薬的に許容可能な塩）、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、異性体またはそれらの混合物の形態で、本明細書に記載の状態の治療において使用することができる。すべての形態は本開示の範囲内である。酸付加塩を形成することができ、これは、使用のためのより好都合な形態を提供し、実際には、塩形態の使用は本質的に塩基形態の使用になる。酸付加塩を調製するのに使用することができる酸としては、遊離塩基と組み合わされた場合に、医薬的に許容可能な塩、すなわち、そのアニオンが、医薬的用量の塩において対象生物に無毒であり、その結果、遊離塩基に特有の有利な特質がアニオンに起因する副作用によって損なわれない塩を生成するものが好ましくは挙げられる。塩基性化合物の医薬的に許容可能な塩が好ましいが、例えば、精製及び特定の目的のためのみに塩が形成される場合、またはイオン交換手法による医薬的に許容可能な塩の調製において中間体として塩が使用される場合のように、たとえ特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望されるとしても、すべての酸付加塩が遊離塩基形態の供給源として有用である。
【００８６】
本開示の範囲内の医薬的に許容可能な塩としては、以下の酸に由来するものが挙げられる；鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸；ならびに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸など。
【００８７】
本発明の化合物は、医薬組成物として製剤化することができ、選択される投与経路、例えば、経口的、経鼻的、腹腔内または非経口的（例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸または局所的経路による）に適合した様々な形態で、治療を必要としている対象、例えば哺乳動物、例えばヒト患者に投与することができる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入でもよい。
【００８８】
本開示の方法によれば、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じて、記載される化合物を様々な形態で患者に投与することができる。本開示の化合物を含む組成物は、有効量の活性物質が医薬的に許容可能なビヒクルと混合物中で組み合わされるように、対象に投与することができる医薬的に許容可能な組成物を調製するための既知の方法によって調製することができる。適切なビヒクルは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡ  １９８５）に記載されている。これに基づき、組成物は、排他ではないが、１種または複数の医薬的に許容可能なビヒクルまたは希釈剤と一緒になっており、且つ適切なｐＨを有し、生理液と等張の緩衝溶液中に含まれる物質の溶液を含む。
【００８９】
本開示の化合物を含む組成物は、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含むこともできる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことにより、確実なものにすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含むことが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収を、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むことによってもたらすことができる。
【００９０】
当業者は、適切な製剤を調製する方法を知っているであろう。適切な製剤を選択及び調製するための従来の手法及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０−１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。
【００９１】
したがって、本発明の化合物は、医薬的に許容可能なビヒクル、例えば、不活性な希釈剤または同化可能な食用担体と組み合わせて、例えば経口的に、または吸入もしくは吹送によって、全身的に投与することができる。これらは、硬殻または軟殻ゼラチンカプセル中に封入することができ、錠剤中に圧縮させることができ、または患者の食事の食物と直接的に混ぜることができる。経口の治療的投与については、化合物は、１種または複数の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用することができる。化合物を微細な不活性粉末担体と組み合わせ、これを対象が吸入することができるか、または吹送することができる。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を含むべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは、当然ながら、変動する可能性があり、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の化合物の量は、有効投薬量レベルが得られるようなものである。
【００９２】
本開示のある種の実施形態では、経口投与のための、本開示の化合物を含む組成物としては、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味基剤、通常、ショ糖及びアカシアもしくはトラガントを使用する）、粉末剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性の液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液状エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリンもしくはショ糖及びアカシアを使用する）として、などが挙げられ、それぞれ、活性成分として所定量の本開示の化合物を含む。
【００９３】
経口投与のための固形剤型（カプセル剤、錠剤、トローチ剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤など）では、本開示の化合物を含む１種または複数の組成物を、１種または複数の医薬的に許容可能な担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム及び／または以下のうちのいずれかと混合することができる：（１）フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、トラガカントゴム、コーンスターチ及び／またはアカシアなど、（３）保水剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなど、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物、ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、医薬組成物は緩衝剤を含むこともできる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル中でフィラーとして用いることもできる。コーティング剤として、またはそうでなければ固体単位剤形の物理的形態を改変するために、様々な他の材料が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖またはフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及び着香料、例えば、サクランボまたはオレンジ香料を含むことができる。任意の単位剤形の調製で使用されるいかなる材料も、使用量において、医薬的に許容可能であり、実質的に無毒であるべきである。さらに、徐放性調製物及びデバイス中に化合物を組み込むことができる。例えば、持続放出性カプセル剤、持続放出性錠剤及び持続放出性丸剤中に化合物を組み込むことができる。
【００９４】
経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。本開示の化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含むことができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、着香料、着色剤、芳香剤ならびに防腐剤を含むこともできる。
【００９５】
懸濁剤は、活性化合物、その塩及び／またはプロドラッグに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガントならびにそれらの混合物を含むことができる。
【００９６】
ある種の実施形態では、非経口投与に適した医薬組成物は、本開示の化合物を、１種または複数の医薬的に許容可能な無菌の等張性の水性もしくは非水性の溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌の注射溶液もしくは分散体に再構成することができる無菌の粉末と組み合わせて含むことができ、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、目的の受容者の血液と製剤を等張性にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含むことができる。本開示の医薬組成物中で用いることができる適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えばレシチンの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９７】
化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与することができる。化合物またはその塩の溶液は、随意に無毒の界面活性剤と混合して、水の中で調製することができる。分散体は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物の中で、ならびに油中で調製することもできる。保管及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含むことができる。
【００９８】
注射または注入に適した医薬剤形は、化合物を含む無菌の水溶液もしくは分散体または無菌の粉末を含むことができ、これらは、無菌の注射可能なまたは注入可能な溶液または分散体の即時調製に適しており、随意にリポソーム中にカプセル化されている。すべての場合において、最終的な剤形は、製造及び貯蔵条件下で、無菌であり、流動性があり、安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセリルエステル及びそれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散体の場合には必要とされる粒径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で使用することによって、もたらされ得る。
【００９９】
無菌の注射可能な溶液は、必要とされる量の化合物を上に列挙した様々な他の成分とともに適切な溶媒中に組み込み、必要に応じて、続いて濾過滅菌することによって調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、これらは、先に滅菌濾過した溶液中に存在している活性成分＋任意のさらなる所望される成分の粉末をもたらす。
【０１００】
局所投与については、化合物を純粋な形で用いることができる。しかし、固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として化合物を皮膚に投与することが一般に望ましい。
【０１０１】
有用な固体担体としては、微粉砕固体、例えば、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。他の固体担体としては、無毒のポリマー性ナノ粒子またはマイクロ粒子が挙げられる。有用な液体担体としては、随意に無毒の界面活性剤を用いて化合物を有効なレベルで溶解するまたは分散させることができる、水、アルコールもしくはグリコールまたは水／アルコール／グリコール混合物が挙げられる。所与の使用のための特質を最適化するために、補助剤、例えば、フラグランス及び追加的な抗菌剤を加えることができる。得られた液体組成物は、包帯及び他の手当て用品を含侵させるために使用される吸収パッドから塗布することができ、またはポンプ型スプレーもしくはエアゾールスプレーを使用して、患部に噴霧することができる。
【０１０２】
使用者の皮膚に直接的に塗布するために塗り広げることができるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石けん剤などを形成する目的で、増ちょう剤、例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質も液体担体とともに用いることができる。
【０１０３】
皮膚に化合物を送達するのに使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例が、当技術分野に知られている。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０１０４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の有用な投薬量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投薬量をヒトへ外挿するための方法が、当技術分野に知られている。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１０５】
例えば、液体組成物、例えばローション剤中の化合物の濃度は約０．１〜２５重量％、または約０．５〜１０重量％であり得る。半固体または固体組成物、例えばゲル剤または粉末剤中の濃度は、約０．１〜５重量％または約０．５〜２．５重量％であり得る。
【０１０６】
治療における使用に必要とされる化合物の量は、選択された特定の塩によってだけでなく、投与経路、治療を受ける状態の性質ならび患者の年齢及び状態によっても変動し、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。
【０１０７】
本発明の薬剤の有効投薬量及び投与経路は従来通りである。薬剤の正確な量（有効用量）は、例えば、対象の種、年齢、体重及び一般的または臨床的状態、治療を受ける任意の障害の重症度またはメカニズム、使用される特定の薬剤またはビヒクル、投与の方法及びスケジューリングなどに応じて、対象によって異なる。治療有効用量は、当業者に既知の従来の手法によって経験的に決定することができる。例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  ｅｄｓ．，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。例えば、有効用量は、細胞培養アッセイまたは適切な動物モデルのいずれかにおいて、最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するのに使用することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投与に有用な用量及び経路を決定する。治療量は、比較できる治療剤についての投薬量に対する類比によって選択することもできる。
【０１０８】
特定の投与様式及び投薬レジメンは、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関連病態及び治療が予防的であるかどうか）を考慮して、担当臨床医が選択する。治療は、数日から数か月またはさらに数年の期間にわたって、化合物（複数可）の１日１回または１日複数回用量を含むことができる。
【０１０９】
しかし、一般に、適切な用量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、例えば、キログラムあたり約０．１ｍｇ超、または１日につき受容者のキログラム体重あたり約１〜約１０ｍｇの範囲内である。例えば、適切な用量は、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ体重でもよい。
【０１１０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物は、好都合には単位剤形で投与され、例えば、単位剤形あたり０．０５〜１００００ｍｇ、０．５〜１００００ｍｇ、５〜１０００ｍｇまたは約１００ｍｇの活性成分が含まれる。
【０１１１】
化合物は、例えば、約０．５〜約７５μＭ、約１〜５０μＭ、約２〜約３０μＭまたは約５〜約２５μＭのピーク血漿濃度を達成するように投与することができる。例示的な望ましい血漿濃度としては、少なくとも０．２５、０．５、１、５、１０、２５、５０、７５、１００もしくは２００μＭ、またはこれらの値以下が挙げられる。例えば、血漿レベルは、約１〜１００マイクロモルまたは約１０〜約２５マイクロモルでもよい。これは、例えば、随意に生理食塩水に入れた０．０５〜５％溶液の化合物の静脈内注射により達成することができ、または約１〜１００ｍｇの化合物を含むボーラスとして経口投与することができる。望ましい血中レベルは、１時間につきｋｇ体重あたり約０．００００５〜５ｍｇ、例えば、少なくとも０．００００５、０．０００５、０．００５、０．０５、０．５もしくは５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまたはこれらの値以下をもたらすための持続注入によって維持することができる。あるいは、そのようなレベルは、ｋｇ体重あたり約０．０００２〜２０ｍｇ、例えば、ｋｇ体重あたり少なくとも０．０００２、０．００２、０．０２、０．２、２、２０もしくは５０ｍｇ、またはこれらの値以下の化合物を含む断続的な注入によって、得ることができる。
【０１１２】
化合物は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量として、提供することができる。サブ用量それ自体は、例えば、吸入器からの複数の吸入のように、いくつかの別々の大まかに間隔があけられた投与にさらに分割することができる。
【０１１３】
本開示の化合物及び／または組成物の投薬量は、化合物の薬力学的特質、投与様式、受容者の年齢、健康状態及び体重、症状の性質及び程度、治療の頻度及び併用療法のタイプ（もしあれば）、治療される対象における化合物のクリアランス速度などの多くの因子によって変動し得る。当業者は、上記の因子に基づいて適切な投薬量を決定することができる。本開示の化合物は、臨床応答に応じて、適宜調整することができる適切な投薬量で最初に投与することができる。ラットにおける年齢依存的認知機能障害の治療で使用された投薬量からヒト等価用量（ＨＥＤ）を計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を用いることができる（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。例えば、その式を使用すると、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投薬量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇに相当する。この変換は、より一般的な式ＨＥＤ＝ｍｇ／ｋｇの動物用量×（ｋｇの動物の体重／ｋｇのヒトの体重）０．３３に基づく。同様に、マウスにおける治療で使用した投薬量からＨＥＤを計算するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝マウス用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．０８を用いることができる（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照されたい）。
【０１１４】
本開示の化合物及び／または組成物は、単独で、または他の治療剤と共同で、または前立腺癌などの細胞増殖性障害を治療するための他のタイプの治療と組み合わせて、使用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び組成物は、ＣＲＰＣを治療するために、または抗アンドロゲン療法、例えば、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、フルタミドもしくはニルタミドに抵抗性のがんを治療するために、使用することができる。例えば、これらの他の治療的に有用な薬剤は、本開示の方法に従って、本開示の化合物とともに単一製剤中で、該化合物と同時に、または該化合物と連続して投与することができる。
【０１１５】
いくつかの上記で特定した化合物は、ホルモン不応性前立腺癌細胞に対してアゴニスト性活性をほとんどまたは全く示さない。これらの化合物は強いＡＲ阻害剤であるので、前立腺癌の治療においてだけでなく、他のＡＲ関連疾患または状態、例えば、良性前立腺肥大症、脱毛及び座瘡の治療においても使用することができる。ＡＲは核内受容体ファミリーに属するので、これらの化合物は、他の核内受容体、例えば、エストロゲン受容体及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体を標的化する薬物合成のためのスキャフォールドとして働くことができる。したがって、これらは、核内受容体が役割を果たす他の疾患、例えば、乳癌、卵巣癌、糖尿病、心臓疾患及び代謝関連疾患のために、さらに開発することができる。
【０１１６】
定義
本明細書で別段定義しない限り、本出願で使用される科学技術用語は当業者に一般に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載の化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される専門語、ならびにこれらの技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されている。
【０１１７】
本開示の方法及び技法は、別段指示がない限り、当技術分野で周知の従来の方法に従って、ならびに本明細書全体にわたって引用及び議論される様々な一般的な及びより特定の参考文献に記載されているように、一般に実施される。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）、Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）、Ｌｏｄｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）、及びＧｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．”，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照されたい。
【０１１８】
本明細書で使用される化学用語は、Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ”，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）で例示されるように、当技術分野における通常の使用法に従って使用される。
【０１１９】
上記のすべて、ならびに本出願で言及する任意の他の刊行物、特許及び公開特許出願は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。矛盾がある場合には、その特定の定義を含めて、本明細書が優先する。
【０１２０】
用語「薬剤」は、化学化合物（例えば、有機もしくは無機化合物、化学化合物の混合物）、生物学的巨大分子（例えば、核酸、抗体（これらの一部を含める）、ならびにヒト化抗体、キメラ抗体及びヒト抗体ならびにモノクローナル抗体、タンパク質もしくはその一部、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、または生物材料、例えば、細菌、植物、真菌もしくは動物（特に哺乳類）の細胞もしくは組織から作られている抽出物を示すように、本明細書で使用される。薬剤は、例えば、その構造が既知である薬剤及びその構造が既知でない薬剤を含む。そのような薬剤がＡＲを阻害するまたはＡＲ分解を促進する能力は、それらを本開示の方法及び組成物において、「治療剤」として適切なものにし得る。
【０１２１】
「患者」、「対象」または「個体」は互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含める）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）ならびにげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む。
【０１２２】
状態または患者を「治療すること」は、臨床結果を含めた有利なまたは所望の結果を得るために、対策を講じることを指す。本明細書で使用されるように、及び当技術分野で十分理解されているように、「治療」は、臨床結果を含めた有利なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有利なまたは所望の臨床結果としては、限定されないが、検出可能または検出不可能を問わず、１つまたは複数の症状または状態の軽減または回復、疾患の程度の低下、安定化した（すなわち悪化していない）疾患状況、疾患の蔓延の予防、疾患の進行の遅延または緩徐化、病態の回復または緩和及び寛解（部分的または全体的を問わない）を挙げることができる。「治療」は、治療を受けない場合の予想される生存と比較して、生存を延ばすことを意味することもできる。
【０１２３】
用語「予防すること」は、当技術分野で認識されており、状態、例えば局部的再発（例えば疼痛）、疾患、例えばがん、症候群の複合体、例えば心不全、または任意の他の医学的状態に関して使用される場合、当技術分野で十分に理解されており、組成物を与えられていない対象と比較して、対象の医学的状態の症状の頻度を低減させる、または該症状の発症を遅らせる組成物の投与を含む。したがって、がんの予防は、例えば、例えば統計的に及び／または臨床的に有意な量で、未治療対照集団と比較して、予防的治療を受けている患者の集団において検出可能ながん性増殖物の数を低減させること、及び／または未治療対照集団と対比して、治療集団において検出可能ながん性増殖物の出現を遅らせることを含む。
【０１２４】
対象に物質、化合物または薬剤を「投与すること」または対象への物質、化合物または薬剤「の投与」は、当業者に知られている様々な方法のうちの１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または薬剤は、静脈内に、動脈に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、眼に、舌下に、経口的に（経口摂取による）、鼻腔内に（吸入による）、髄腔内に、脳内に、及び経皮的に（例えば皮膚管を介する吸収による）投与することができる。化合物または薬剤は、化合物または薬剤の延長放出、遅延放出または制御放出を提供する、再充電可能なまたは生分解性のポリマー性デバイスまたは他のデバイス、例えば、パッチ及びポンプ、または製剤によって、適切に導入することもできる。投与は、例えば、１回、複数回及び／または１もしくは複数回の長期間にわたって実施することもできる。
【０１２５】
対象へ物質、化合物または薬剤を投与する適切な方法はまた、例えば、対象の年齢及び／または体調ならびに化合物または薬剤の化学的及び生物学な特質（例えば、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性及び毒性）に依存する。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、例えば経口摂取によって対象へ経口的に投与される。いくつかの実施形態では、経口投与される化合物または薬剤は、延長放出または遅延放出製剤の状態であり、またはそのような遅延放出または延長放出のためのデバイスを使用して投与される。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、フレーズ「共同投与」は、先に投与された治療剤が体内で依然として有効である間に第２の薬剤が投与されるような、２つ以上の異なる治療剤の任意の投与形態を指す（例えば、２つの薬剤は患者において同時に有効であり、これは、２つの薬剤の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤で、または別々の製剤で、同時にまたは連続して、投与することができる。したがって、そのような治療が与えられる個体は、異なる治療剤の併用効果の利益を享受することができる。
【０１２７】
薬物または薬剤の「治療有効量」または「治療有効用量」は、対象に投与される場合に所期の治療効果を有する、薬物または薬剤の量である。十分な治療効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合がある。したがって、治療有効量は、１または複数回の投与で投与することができる。対象に必要とされる正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康状態及び年齢、ならびに治療を受ける状態、例えばがんまたはＭＤＳの性質及び程度に依存する。当業者は、慣例的実験によって、所与の局面に対する有効量を容易に決定することができる。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、用語「随意の」または「随意に」は、その後に記載される事象または状況が、生じてもよいし、生じなくてもよいこと、及びその記載が、事象または状況が生じる事例、及びそれらが生じない事例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアルキル」は、アルキルが置換されていてもよいこと、及びアルキルが置換されていない場合を指す。
【０１２９】
本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、当技術分野で既知の技法及び以下に記載される方法によって、容易に入手可能な出発材料から容易に合成することができる化学的に安定な化合物をもたらすように、当業者が選択することができることが理解されよう。置換基がそれ自体で１つより多くの基で置換される場合、これらの複数の基は、安定な構造がもたらされる限り、同じ炭素上にあってもよく、または異なる炭素上にあってもよいことが理解されよう。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、用語「随意に置換された」は、限定されないが以下を含めた特定の置換基の基との、所与の構造中の１〜６個の水素基の置き換えを指す：ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シリル、アシル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２。好ましくは、「随意に置換された」は、前述の置換基との、所与の構造中の１〜４個の水素基の置き換えを指す。より好ましくは、１〜３個の水素基が前述の置換基に置き換えられる。置換基がさらに置換され得ることが理解されよう。
【０１３１】
用語「アシル」は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【０１３２】
用語「アシルアミノ」は当技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表すことができる。
【０１３３】
用語「アシルオキシ」は当技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基を指す。
【０１３４】
用語「アルコキシ」は、それに結合した酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１３５】
用語「アルコキシアルキル」はアルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる。
【０１３６】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含めた飽和脂肪族基を指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルはその骨格に３０個またはそれ以下（例えば、直鎖についてＣ１〜３０、分枝鎖についてＣ３〜３０）、より好ましくは、２０個またはそれ以下の炭素原子を有する。
【０１３７】
さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語「アルキル」は、無置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を含むことが意図され、これらのうちの後者は、ハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルなどを含めた、炭化水素骨格の１つまたは複数の炭素上の水素と置き換わる置換基を有するアルキル部分を指す。
【０１３８】
用語「Ｃｘ〜ｙ」または「Ｃｘ〜Ｃｙ」は、化学的部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシとともに使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を含むことを意図する。Ｃ０アルキルは、該基が末端位に位置する場合は水素を示し、内部であれば結合を示す。例えば、Ｃ１〜６アルキル基は鎖中に１〜６個の炭素原子を含む。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表すことができる。
【０１４１】
本明細書で使用する場合、用語「アミド」は、基
【化１８】
2020505357.tif 000019
を指し、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表し、またはＲ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。
【０１４２】
用語「アミン」及び「アミノ」は当技術分野で認識されており、無置換アミン及び置換アミンの両方及びそれらの塩を指し、例えば、
【化１９】
2020505357.tif 000020
によって表すことができる部分であり、
式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１０’は、それぞれ独立に、水素もしくはヒドロカルビル基を表し、またはＲ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成する。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」はアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１４４】
本明細書で使用する場合、用語「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、環の各原子が炭素である、置換または無置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、環は５〜７員環であり、より好ましくは６員環である。用語「アリール」は、２つ以上の炭素が２つの隣接している環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、ここで、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどを含む。
【０１４６】
用語「カルバメート」は当技術分野で認識されており、基
【化２０】
2020505357.tif 000021
を指し、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素またはヒドロカルビル基を表す。
【０１４７】
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリルアルキル」は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」及び「炭素環式」は、環の各原子が炭素である、非芳香族の飽和または不飽和環を指す。好ましくは、炭素環の環は、３〜１０個の原子、より好ましくは５〜７個の原子を含む。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリルアルキル」、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５０】
用語「カーボネート」は当技術分野で認識されており、基−ＯＣＯ２−を指す。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」は、式−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、用語「エステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９（式中、Ｒ９はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０１５３】
本明細書で使用する場合、用語「エーテル」は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結しているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基はヒドロカルビル−Ｏ−でもよい。エーテルは、対称的または非対称的のいずれかでもよい。エーテルの例としては、限定されないが、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が挙げられる。エーテルは「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」及び「ハロゲン」はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５６】
用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、置換または無置換の芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つ〜４つのヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含む。用語「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」は、２つ以上の炭素が２つの隣接している環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、ここで、環の少なくとも１つは複素芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを含む。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。
【０１５８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５９】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」は、その環構造が、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１つ〜４つヘテロ原子、より好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子を含む、置換または無置換の非芳香族の環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指す。用語「ヘテロシクリル」及び「複素環式」は、２つ以上の炭素が２つの隣接している環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、ここで、環の少なくとも１つは複素環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロカルビル」は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さない炭素原子を介して結合しており、典型的には、少なくとも１つの炭素−水素結合及び主として炭素骨格を有するが、随意にヘテロ原子を含んでいてもよい基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル及びさらにトリフルオロメチルのような基は、本出願においてヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（これは、連結炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（これは、炭素ではなく酸素を介して連結している）などの置換基はそうではない。ヒドロカルビル基としては、限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１６２】
用語「低級」は、化学的部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシとともに使用される場合、置換基中に１０個またはそれ以下、好ましくは６個またはそれ以下の原子が存在する基を含むことを意図する。例えば、「低級アルキル」は、１０個またはそれ以下、好ましくは６個またはそれ以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。ある種の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは低級アルコキシであり、これは、これらが単独で出現するか、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの記述におけるように他の置換基と組み合わせて出現するか（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数える場合に、アリール基内の原子は数えない）を問わない。
【０１６３】
用語「ポリシクリル」、「多環」及び「多環式」は、２つ以上の原子が２つの隣接している環に共通している２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換または無置換であり得る。ある種の実施形態では、多環の各環は、環に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含む。
【０１６４】
用語「スルフェート」は当技術分野で認識されており、基−ＯＳＯ３Ｈまたは医薬的に許容可能なその塩を指す。
【０１６５】
用語「スルホンアミド」は当技術分野で認識されており、一般式
【化２１】
2020505357.tif 000022
によって表される基を指し、
式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素またはヒドロカルビルを表す。
【０１６６】
用語「スルホキシド」は当技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１６７】
用語「スルホネート」は当技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈまたは医薬的に許容可能なその塩を指す。
【０１６８】
用語「スルホン」は当技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１６９】
用語「置換された」は、骨格の１つまたは複数の炭素上の水素と置き換わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容された原子価に従うこと、及び置換が、例えば、転位、環化、脱離などによって自然発生的に変換を受けない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことを理解されたい。本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが意図される。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つまたは複数でもよく、同じでも異なっていてもよい。本発明において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基としては、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸またはチオギ酸）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族または複素芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖上の置換された部分は、適切な場合、それ自体が置換され得ることを当業者は理解するであろう。
【０１７０】
本明細書で使用する場合、用語「チオアルキル」は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、用語「チオエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ９または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９（式中、Ｒ９はヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、用語「チオエーテル」はエーテルと同等であり、酸素は硫黄と置き換えられている。
【０１７３】
用語「尿素」は当技術分野で認識されており、一般式
【化２２】
2020505357.tif 000023
によって表すことができ、
式中、Ｒ９及びＲ１０は独立に、水素またはヒドロカルビルを表す。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、用語「モジュレートする」は、機能または活性（例えば細胞増殖）の阻害または抑制及び機能または活性の増強を含む。
【０１７５】
フレーズ「医薬的に許容可能な」は当技術分野で認識されている。ある種の実施形態では、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしでヒト及び動物の組織との接触における使用に適した、組成物、賦形剤、補助剤、ポリマー及び他の材料及び／または剤形を含む。
【０１７６】
「医薬的に許容可能な塩」または「塩」は、患者の治療に適する、または患者の治療に適合する酸付加塩または塩基付加塩を指すように、本明細書で使用される。
【０１７７】
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容可能な酸付加塩」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩによって表される任意の塩基化合物の任意の無毒の有機または無機塩を意味する。適切な塩を形成する例示的無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、ならびに金属塩、例えば、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的有機酸としては、モノ、ジ及びトリカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸及びサリチル酸、ならびにスルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。一酸塩または二酸塩のいずれかを形成することができ、そのような塩は、水和形態、溶媒和形態または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比べて、水及び様々な親水性有機溶媒により可溶性であり、一般に、より高い融点を示す。適切な塩の選択は当業者に既知であろう。他の医薬的に許容可能でない塩、例えばシュウ酸を、例えば、研究室での使用のために、または医薬的に許容可能な酸付加塩へのその後の変換ために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を単離する際に使用することができる。
【０１７８】
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容可能な塩基付加塩」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩによって表される任意の酸化合物またはそれらの中間体のうちのいずれかの任意の無毒の有機または無機塩基付加塩を意味する。適切な塩を形成する例示的無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例示的有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えば、メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンまたはアンモニアが挙げられる。適切な塩の選択は当業者に既知であろう。
【０１７９】
本開示の方法及び組成物に有用な化合物の多くは、それらの構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心はＲまたはＳ配置で存在してもよく、該Ｒ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載されている法則に従って使用される。本開示は、化合物、塩、プロドラッグまたはそれらの混合物の鏡像異性型及びジアステレオ異性型などのすべての立体異性型（立体異性体のすべての考えられる混合物を含める）を意図する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
【０１８０】
さらに、アルケニル基を含むある種の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。それぞれの場合で、本開示は、混合物と分離した個々の異性体の両方を含む。
【０１８１】
一部の化合物は互変異性型でも存在し得る。そのような型は、本明細書に記載の式で明確に示されないが、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
【０１８２】
「プロドラッグ」または「医薬的に許容可能なプロドラッグ」は、投与後に受容者中で代謝されて、例えば、加水分解されて、または酸化されて、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物）を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分に生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、酸化されて、還元されて、アミノ化されて、脱アミノ化されて、ヒドロキシル化されて、脱ヒドロキシル化されて、加水分解されて、脱加水分解されて、アルキル化されて、脱アルキル化されて、アシル化されて、脱アシル化されて、リン酸化されて、または脱リン酸化されて、活性化合物を生成することができる化合物を含む。生物学的に不安定なまたは切断可能な（保護）基としてエステルまたはホスホルアミデートを使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、第７，５８５，８５１号及び第７，９６４，５８０号に開示されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。本開示のプロドラッグは代謝されて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物を生成する。本開示は、その範囲内に、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。適切なプロドラッグを選択及び調製する従来の手法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１８３】
本明細書で使用する場合、フレーズ「医薬的に許容可能な担体」は、薬用使用または治療的使用のために薬物を製剤化するのに有用な、医薬的に許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体のフィルター、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材を意味する。
【０１８４】
本明細書で使用する場合、用語「溶解度のＬｏｇ」、「ＬｏｇＳ」または「ｌｏｇＳ」は、化合物の水溶解度を定量化するために当技術分野で使用される。化合物の水溶解度は、その吸収及び分布特性に有意に影響を及ぼす。低溶解度は、不十分な吸収をともなうことが多い。ＬｏｇＳ値は、モル／リットルで測定される溶解度の単位ストリップ化対数（ｕｎｉｔ  ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ｌｏｇａｒｉｔｈｍ）（底１０）である。
【０１８５】
考察
前立腺の腺癌（ＰＣａ）は、米国の男性において診断される最も一般的な非皮膚性固形腫瘍であり、男性のがん関連死亡数の第２の主因に相当し、肺癌に次いで２番目である。ＰＣａは初期にアンドロゲン依存的（ＡＤ）であり、手術的または黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体の形態の化学的去勢によってもたらされるアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）（図５Ａ）は、事実上すべての患者において、ＡＤ  ＰＣａ細胞のアポトーシス及び増殖停止を引き起こし、臨床応答を誘導する。残念ながら、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は必然的に発生し、およそ１２〜１５か月の生存中央値を有する疾患の終末期を示すだけでなく、深刻な罹患率とも関係がある。最近まで、化学療法剤、ドセタキセルが、わずか２〜３か月ではあるが全生存中央値を延長した、ＣＲＰＣに対する唯一の全身的療法であった。２０１０年に、別の細胞傷害性化学療法剤、カバジタキセルも、生存の３か月の向上に基づいて、ドセタキセル抵抗性患者に対して規制当局の承認が与えられ、優れたパフォーマンスステータスを有する患者の非常に選択されたサブグループにおいて生存を４か月延ばした細胞性ワクチン、プロベンジも同様であった。したがって、これらの控えめな漸進的進歩にもかかわらず、ＣＲＰＣ患者の転帰をより実質的に向上させるために、去勢抵抗性の背後にある生物学の理解に基づく新規な治療アプローチが必要とされる。
【０１８６】
大量の実験的及び臨床的エビデンスによって、大多数のＣＲＰＣ患者において、ＡＲ活性の復活が治療抵抗性の根底にあることが確証された。ＡＲは非ジェノトロピック（ｎｏｎ−ｇｅｎｏｔｒｏｐｉｃ）効果を有するが、ＡＲ転写活性の再活性化は、去勢抵抗性に必要且つ十分な、主要な生化学的原動力に相当する。１）ＡＲ遺伝子の増幅、２）腫瘍内ステロイド産生、３）リガンドの乱雑性を可能にする機能獲得型ＡＲ遺伝子変異、４）ＡＲの体細胞モザイク現象、５）ＡＲ転写コアクチベーターの発現増大、ならびに６）増殖因子、サイトカイン及びＡＲのリン酸化によって媒介される真にリガンド非依存性のＡＲ活性化を含めた細胞順応は、去勢者血清レベルのアンドロゲンにもかかわらずＡＲ転写活性を推進する、相互に非排他的なメカニズムである。２００人を超えるＣＲＰＣ患者の最近の統合的ゲノム解析において、ＡＲシグナル伝達軸の活性化変異がＣＲＰＣのほとんどすべての症例において特定された。
【０１８７】
これらの知見に基づいて、純粋なＡＲアンタゴニスト（例えば、エンザルタミド）及び腫瘍内ステロイド産生を阻害することを目的とするＣＹＰ１７阻害剤（例えば、酢酸アビラテロン）を含めて、新規なアプローチを介してＡＲシグナル伝達軸を標的にする薬物が、クリニックを通して進歩した（図５Ｂ）。酢酸アビラテロン及びエンザルタミドは両方とも、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）の治療について承認された。しかし、これらの薬剤に対する一次抵抗性が患者のおおよそ３分の１で生じ、一方で、残りの患者は可変性持続期間の初期の応答後の疾患の進行によって顕在化される二次的抵抗性を発生する。
【０１８８】
化学療法を受けていない患者及び化学療法後の患者における酢酸アビラテロン及びエンザルタミドの臨床的成功を実証する第３相研究によって、去勢抵抗性の推進因子としてのＡＲの病態生理学的関連性が確証された。アビラテロンとエンザルタミドの間の交差抵抗性は、これらの薬剤のうちの１つが他の薬剤の進行に続いて使用される場合の低応答率によって証明されるように、標準的な状態である。これら第２世代の内分泌療法の臨床的実施以来、前臨床モデル及びｍＣＲＰＣ患者のコホートのシークエンシング研究によって、アビラテロン後／エンザルタミド後のｍＣＲＰＣにおいて、進行中のＡＲ発現及びシグナル伝達が実証された。実際に、ＡＲは最も頻繁に変異した遺伝子であり、ＡＲ依存的転写プログラムがこれに関連して再活性化される。したがって、ＡＲは、新しく発生したＣＲＰＣとアビラテロン後／エンザルタミド後のＣＲＰＣの両方における去勢抵抗性の増大の重要な推進因子に相当する。
【０１８９】
機能的ＬＢＤを欠くＡＲの構成的活性型変異体は、前立腺癌検体で発現しており、ｍＣＲＰＣ検体で頻度が高いことが最近示された。これらの構成的活性型変異体は、酢酸アビラテロン及びエンザルタミドに抵抗性を与え、実際に、これらの変異体は、直接的または間接的にＬＢＤを標的にする任意の現行の薬物に応答することは期待されないであろう。アビラテロン及びエンザルタミドに対する一次または二次的抵抗性の不可避な発生ならびに去勢抵抗性状況の自然歴及び治療歴の全体にわたるＡＲの病態生理学的関連性を考えれば、転移性ＣＲＰＣを有する患者の臨床転帰を向上させるために新規なＡＲ標的化薬剤を開発することに対する、未だ対処されていない必要性がある。
【０１９０】
限定されないが、アビラテロン及びエンザルタミドを含めた、ＰＣａの治療のための臨床的使用におけるすべての現行の内分泌療法は、ＡＲのＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を直接的または間接的に標的にする。ＡＲのＣ末端ＬＢＤは、開発中の新規ＡＲ標的化薬剤ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（例えば、リュープロリド、「化学去勢」）及び部分的なＡＲアンタゴニスト（例えば、ビカルタミド）を含めた長い間用いられているものの、直接的または間接的分子標的に相当する（図５Ｃ）。中心に位置するＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びＮ末端トランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）を含めたＡＲの他の主要なドメインは、未だ直接的に標的にされておらず、治療的利益のために利用されていない。これらのドメインは、ＡＲの転写活性に必要とされ、さらに、これらのドメインのいずれかを標的にする薬物は、現在までに、規制当局の承認の段階まで首尾よく到達していない。中心に位置するＤＢＤは、核内ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーと有意な相同性を有し、一方で、Ｎ末端に位置するＡＲ  ＴＡＤはこのファミリーの他のメンバー（例えば、グルココルチコイド受容体［ＧＲ］、プロゲステロン受容体［ＰＲ］）のものとわずかな相同性しか有さず、したがって、選択的に標的にすることができる。
【０１９１】
ＡＲ  ＴＡＤは結晶化に適していない天然変性タンパク質である。したがって、その構造は解明されておらず、ひいては、ＡＲ  ＴＡＤはそれ自体、構造ベースの薬物設計に適していない。ＴＡＤを標的化するという考えに対する原理証明の裏付けは、ＴＡＤデコイ分子がＡＲ依存的増殖を阻害したという研究に由来している。
【０１９２】
ＴＡＤを標的化するという考えに対する原理証明の裏付けは、ＴＡＤデコイ分子ならびにＡＲ  ＴＡＤを選択的に標的にする海洋性海綿動物抽出物を同定したグループによる最近の研究に由来している。重要なことに、ＥＰＩ−００１として知られるこの海洋性海綿動物抽出物は、ＴＡＤのＡＦ１領域との相互作用を介してＣＲＰＣの増殖を阻害する。ＥＰＩ−００１はハイスループットスクリーニングを介して同定されておらず、工業用化合物としてインビボで海洋性海綿動物によって吸収されたと思われる。他の化合物は、構成的活性型ＡＲスプライスバリアントに対する阻害効果を有することが示されている。ガレテロンはＡＲ  ＬＢＤに結合するが、ＡＲスプライスバリアントの分解を誘導することが報告された。ガレテロンは臨床試験に入ったが、研究された第３相は、無益のために中間解析で最近中止された。抗真菌剤であるニクロサミドもＡＲスプライスバリアントを阻害し、初期臨床試験に入った。
【０１９３】
化合物ＪＮ０１８は強力な特異的ＡＲ阻害効果を示すことが発見された。
【化２３】
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【０１９４】
特に、ＪＮ０１８は以下の特質を有する：（１）ＡＲ  ＴＡＤがその分子標的である。（２）ＪＮ０１８はＡＲへの直接的で選択的な高親和性共有結合を示す。（３）ＪＮ０１８は、完全長ＡＲ（ＡＲＦＬ）及び機能的ＬＢＤを欠く構成的活性型ＡＲスプライスバリアント（ＡＲＳＶ）の急速な分解を誘導する。（４）ＪＮ０１８は、ＡＲＳＶ発現細胞株を含めたＡＲ発現前立腺癌細胞株に対して選択的細胞減少性効果を示す。（５）ＪＮ０１８は、去勢抵抗性前立腺癌の異種移植片の増殖阻害を引き起こす。（６）ＪＮ０１８はＡＲによって引き起こされる遺伝子発現を阻害する。
【０１９５】
例えば、ＪＮ０１８はＡＲＥ及びＭＭＴＶプロモーターによって引き起こされるレポーター活性を阻害するが、ＧＲ、ＡＰ１またはＣＲＥＢ媒介性レポーター活性に影響を及ぼさない。重要なことに、ＪＮ０１８は、内生的及び異所的に発現している完全長ＡＲ及びＡＲ−Ｖ７（構成的活性型ＡＲスプライスバリアント）のレポーター活性を以下の細胞系で阻害する：１）完全長ＡＲを内生的に発現するＬＮＣａＰ、２）去勢抵抗性を再現するために完全長ＡＲを過剰発現するように操作されている、ＬＮＣａＰ−ＡＲ、３）完全長ＡＲと構成的活性型ＡＲＶ７の両方を発現する、２２Ｒｖ１、及び４）ＡＲヌルであるが、構成的活性型ＡＲΔ５６７をトランスフェクトされた、ＰＣ３細胞。
【０１９６】
ＪＮ０１８に加えて、表１に列挙されるいくつかのさらなる化合物を調製し、試験した。
【表１】
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【０１９７】
本明細書に開示される化合物は、ＴＡＤを直接的に標的にする最初のＡＲ分解剤であると考えられる。ＡＲ及びそのスプライスバリアントを排除することによって、これらの化合物は、限定されないが、機能的なＣ末端ＬＢＤを欠く構成的活性型ＡＲＳＶの発現を含めた、根底にある分子メカニズム（複数可）に関わりなく、ＡＲ依存的去勢抵抗性を克服することを約束する。
【０１９８】
ある種の態様では、本開示は、本開示の化合物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む。
【実施例】
【０１９９】
本発明はここで一般的に記載されているが、単に本発明のある種の態様及び実施形態を例示するためだけに含まれ、本発明を限定することを意図するものではない、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
【０２００】
実施例１：本開示の化合物の例示的合成
一般的な材料及び方法
すべての溶媒及び試薬は商業的供給元から購入し、特記しない限り、さらに精製することなく使用した。反応に使用する、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、トルエン（水素化カルシウム）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（ＥｔＯ２）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、水素化カルシウム（ＭｅＣＮ、トルエン、ＤＣＭ）またはナトリウム（ＥｔＯ２、ＴＨＦ）による蒸留によって乾燥させた。すべての反応は、乾燥アルゴンの不活性雰囲気下で実施し、プレコーティングされたＥＭＤシリカゲル６０Ｆ２５４ＴＬＣアルミニウムシートでの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、ＵＶランプで可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ  Ｐ６０（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｉｎｃ．）シリカゲル（４０〜６３μｍ、６０Å孔径）で実施した。ＮＭＲスペクトルは、ＵＣＬＡ  ＭＩＣ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙのＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００及びＡＶ５００機器で得た。ＮＭＲデータは、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  ＮＭＲソフトウェア（Ｍｅｓｔｒｅｌａｂ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓ．Ｌ．、バージョン１１．０．２）を使用して分析した。化学シフト（δ）はｐｐｍで表し、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３  ７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６  ２．５０ｐｐｍ）及び１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ７７．１６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６  ３９．５２ｐｐｍ）について内部参照化される。ＤＡＲＴ−ＭＳスペクトルは、ＩＤ−ＣＵＢＥイオン供給源及びＶＡＰＵＲインターフェース（ＩｏｎＳｅｎｓｅ）を備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｐｌｕｓ  ＭＳＤ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で収集した。供給源とＭＳＤの両方とも、Ｅｘｃａｌｉｂｕｒ、バージョン３．０によって制御した。溶媒としてＤＣＭまたはクロロホルムを使用して、ＯｐｅｎＳｐｏｔサンプリングカード（ＩｏｎＳｅｎｓｅ）上に分析物をスポットした。イオン化は、さらなるイオン化剤なしでＨｅプラズマを使用して達成した。融点は、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｂ−５４５融点装置で記録した。分析用ＨＰＬＣは、２．０×５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．１．５μＭ  Ｃ１８分析用ＨＰＬＣカラムで実施した。０．２％ＨＣＯＯＨを含む５〜９５％ＭｅＣＮ／水の移動相の直線勾配を、５分にわたって使用した。流速は０．４ｍＬ／分であり、ピークは正イオンモードのＬＣＴ−Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＥＳＩ−ＴＯＦ質量分析計で検出した。
【０２０１】
合成
【化２４】
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スキーム１：ケトン３の合成
フェニルアセトン（２）
過ヨウ素酸（２１．５０ｇ、９２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を２３℃で撹拌しながらＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）に加え、この懸濁液を１５分間激しく撹拌した。次いで、フラスコを氷浴中に設置し、１，１−フェニル−２−プロパノール（１２．０ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この冷却溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（３７０．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．０２当量）のＭｅＣＮ溶液（６０ｍＬ）を５分にわたって滴加した。得られたクリーム状の黄色懸濁液を０℃で１時間及び２３℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン／水（１：１、２００ｍＬ）の混合物で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、黄色油として、２，１−フェニルアセトン（１１．２ｇ、８３．５ｍｍｏｌ、定量的）を得た。Ｒｆ ０．２４ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０６．３５， １３４．３２，１２９．４４， １２８．７９， １２７．０９， ５１．０４， ２９．２９。
【０２０２】
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタ−３−エン−２−オン（３）
フェニルアセトン２（５．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−クロロベンズアルデヒド（５．３２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン溶液（１２０ｍＬ）にピペリジン（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加え、得られた混合物を２４時間加熱還流した。次いで、真空中で溶媒を除去し、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、ジアリールエノン３（５．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。Ｒｆ ０．１８ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （5００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．２５， １４１．４０， １３７．３７， １３６．７４， １３５．２６， １３３．２２，１３２．１１， １２９．５２，１２９．３３， １２８．６８， １２８．２７， ２８．１５。
【化２５】
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【０２０３】
スキーム２：ジアリールジエノン４の合成
（Ｅ）−４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン塩酸塩（Ｅ−４、ＪＮ０１８）
エノン３（３００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、パラホルムアルデヒド（２２２．９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＮ−ベンジルメチルアミン塩酸塩（４０５．３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．２当量）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。次いで、撹拌しながら１ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を加えて反応をクエンチした。次いで、ＥｔＯ２（５ｍＬ）と１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、６ｍＬ）の間に溶液を分配した。層を分離させ、水性層をさらなるＥｔＯ２（４ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯ２ヘキサンの３：１００〜１５：１００ｍＬの移動相勾配を使用して、１％トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色に着色した油として、Ｅ−４の遊離塩基を得た（３３０．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）。Ｒｆ ０．１８ （１％トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカ上の２０％ ＥｔＯ２／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ − ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｑ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｑ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９８．６２，１４６．８１， １４１．５０， １３９．１８， １３７．５３， １３６．１３， １３４．８０， １３３．４８， １３１．６５， １２９．６９， １２８．９３ （２Ｃ）， １２８．６１， １２８．３４， １２８．１９， １２７．０９， １２４．９６， ６２．０７， ５９．３０， ４２．４６。
【０２０４】
以下に記載のように、この反応で、遊離塩基４の少量のＺ−異性体（Ｚ−４）も得た。
【０２０５】
上記のＥ−４の遊離塩基をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液、５ｍＬ）とともに激しく振盪して、塩酸塩を形成した。水性層をさらなるＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、白色固体として、ジアリールジエノン塩酸塩Ｅ−４（３２７．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３から６２％）を得た。
【０２０６】
融点１６５．８〜１６６．０℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ − ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９６．８０， １３９．８０， １３９．５１， １３８．４３， １３６．６３， １３５．６５， １３５．５６， １３２．６３， １３１．９９， １３１．５２，１３０．４４， １２９．６２，１２９．３７， １２９．３０， １２８．８３， １２８．７３， １２８．４８， ６０．３７， ５３．９４， ３９．６５；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．１６１９２,実測値４０２．１６０９８；分析用ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．４５分。
【０２０７】
（Ｚ）−４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン塩酸塩（Ｚ−４、ＪＮ０１９）
上記のＥ−４の遊離塩基を生成したのと同じ反応から、オレンジ色に着色した油として、Ｚ−４の遊離塩基を単離した（１０８．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）。Ｒｆ ０．３２ （１％トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカ上の２０％ ＥｔＯ２／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ − ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２００．８５， １４５．５０， １４１．９１， １３９．３１， １３８．１７， １３４．４８， １３３．９７， １３０．９５， １３０．１１， １２８．９５， １２８．８５， １２８．８０， １２８．５６， １２８．４７， １２８．３５， １２７．１０， １２６．４２， ６２．５１， ５６．２９， ４２．３１。
【０２０８】
Ｅ−４について概要を述べた手法を使用して、上記の遊離塩基を塩酸塩に変換して、白色固体として、ジアリールジエノン塩酸塩Ｚ−４（９６．４ｍｇ、０．０．２２ｍｍｏｌ、３から１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （5００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ − ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．４３， １４１．７８， １４０．６６， １３７．０１， １３６．９７， １３４．６６， １３４．１６， １３１．４３， １３０．３９， １３０．１１， １２９．８６， １２９．５８， １２９．３２，１２９．１０ （２Ｃ）， １２８．３４， １２６．２２， ６０．１０， ５１．４４， ３９．０８；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０２．１６１９２,実測値４０２．１６１２８。
【化２６】
2020505357.tif 000036
【０２０９】
スキーム３：Ｚ−ジアリールエノンＪＮ００１及びＪＮ００２の合成
（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルアクリロニトリル（５）
ベンジルシアニド（１０．０ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）と４−クロロベンズアルデヒド（１２．１ｇ、８４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水エタノール混合液（２３℃）に、新しく調製したナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１００ｍＬの１．２７Ｍ溶液、１２７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１．５時間加熱還流し、次いで、０℃にゆっくりと冷却した。生成した沈殿物を濾過し、氷冷の無水エタノールで洗浄し、真空乾燥して、白色固体として、アクリロニトリル５（１１．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ − ７．４０ （ｍ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４０．７６， １３６．５７， １３４．２８， １３２．２９， １３０．６０， １２９．５６， １２９．３８， １２９．２６， １２６．１３， １１７．８７， １１２．４３。
【０２１０】
（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルアクリルアルデヒド（Ｚ−６）
アクリロニトリル５（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン冷却（−７８℃）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（４３．８ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の１．０Ｍ溶液を加えた。得られた懸濁液を−７８℃で２時間撹拌した。−７８℃の５％Ｈ２ＳＯ４（水溶液）を５ｍＬ加えることによって反応をクエンチし、撹拌しながら反応を０℃に温めた。これに、さらなる５％Ｈ２ＳＯ４（水溶液、１４５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。層を分離した後、水性層をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜５％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、淡黄色固体として、エナールＺ−６（６．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、６１％）を得た。Ｒｆ ０．５２ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３７ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９１．８０， １４５．５２，１４１．７３， １３６．０８， １３５．９７， １３２．５７， １３１．６４， １２８．９９， １２８．８６， １２８．７１， １２８．５６。
【０２１１】
（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オール（Ｚ−７、ＪＮ００３）
エナールＺ−６（５．７８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）を−７８℃に冷却した。これに、臭化ビニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中の０．８０Ｍ溶液３２．９ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応物を−７８℃で３０分間を撹拌した。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、２ｍＬ）を加え、混合物を０℃に温めた。次いで、内容物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１４５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）の間に分配した。水性層をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）でさらに抽出した。混合した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜１０％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、淡黄色油として、アルコールＺ−７（４．９３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、７６％）を得た。Ｒｆ ０．３１ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２，１０．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｂｒ ｔｔ， Ｊ ＝ ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４３．０９， １３９．７４， １３９．２６， １３５．０７， １３３．１６， １３０．３８， １３０．２９， １２８．５３， １２８．４７， １２８．１４， １２７．６０， １１６．０６， ７０．９９；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＯ ［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値２６９．０７２７７,実測値２６９．０７２７５。
【０２１２】
（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オール（Ｅ−７、ＪＮ００５）
少量のＥ異性体、Ｅ−７もＺ−７の上記の合成から単離した。Ｒｆ ０．１７ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ − ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２，１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ − ４．９３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４４．０５， １３８．５８， １３７．９３， １３５．０５， １３２．６７， １３０．６１， １２９．４１， １２８．８８， １２８．２４， １２７．８２，１２６．１１， １１６．１８， ７７．９８；ＨＲＭＳ ｍ／ｚＣ１７Ｈ１４Ｃｌ ［Ｍ−ＯＨ］＋に対する計算値２５３．０７７８５,実測値２５３．０７６５５。
【０２１３】
（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン（Ｚ−８、ＪＮ００４）
アルコールＺ−７（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を氷水浴中で冷却した。これに、デス−マーチンペルヨージナン（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応物を０℃で２０分間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、内容物をＤＣＭ（７０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、７５ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜３％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、黄色油として、ジエノンＺ−８（５６０．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。Ｒｆ ０．３８ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ − ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．７８， １４１．５７， １３７．６６， １３７．０８， １３４．２５， １３４．１９， １３２．３７， １３０．２１， １２９．２８， １２８．９７， １２８．８７， １２８．５７， １２６．６０；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値 ２６９．０７２７７,実測値２６９．０７０６６。
【０２１４】
（Ｚ）−５−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１−エン−３−オン塩酸塩（Ｚ−９、ＪＮ００２）
ジエノンＺ−８（１０９．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ溶液（１．５ｍＬ）に、Ｎ−ベンジルメチルアミンの溶液（ＤＣＭ中の０．５０Ｍ溶液０．７８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた溶液を２３℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ溶液（水溶液、１０ｍＬ）とともに振盪した。層を直ちに分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）で粉砕し、真空乾燥して、白色固体として、β−アミノジアリールエノン塩酸塩Ｚ−９（１４７．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０ − ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０４．２６， １４３．６４， １３５．９２，１３４．７７， １３４．０６， １３１．２４， １３０．３９， １２９．９６， １２９．５６， １２９．２１， １２９．１８， １２９．０８， １２８．９８， １２８．０１， １２６．７０， ６０．１８， ５０．０４， ３９．５７， ３８．５１；ＨＲＭＳ ｍ／ｚＣ２５Ｈ２５ＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９０．１６１９２,実測値３９０．１５９９２。
【０２１５】
（Ｚ）−５−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１−エン−３−オン（Ｚ−１０、ＪＮ００１）
上記の塩酸塩Ｚ−９（１４７．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、５ｍＬ）の溶液とともに２３℃で１０分間撹拌した。層を分離させ、水性層をさらなるＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色ろう状油として、β−アミノジアリールエノン塩酸塩Ｚ−１０（１３３．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ − ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ − ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０８．１４， １４４．３２，１３８．６９， １３７．１０， １３４．３１， １３４．２２，１３０．０９， １２９．１０， １２８．９５， １２８．９２，１２８．５５， １２８．３３， １２８．３０， １２７．１３， １２６．８０， ６２．３７， ５２．０２， ４１．９５， ４１．９２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９０．１６１９２,実測値３９０．１５９２６。
【化２７】
2020505357.tif 000037
【０２１６】
スキーム４：ジアリールエノンＪＮ０１７の合成
（Ｚ）−２−（クロロメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１１）
方法１：３−フェニルプロパルギルクロリド（１４１．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び４−クロロベンズアルデヒド（１１２．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むフラスコにＢＦ３．ＯＥｔ２（０．４９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた溶液を２３℃で２０時間撹拌した。次いで、内容物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜１０％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、透明な油として、クロロエノン１１（１３７．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０２１７】
方法２：イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート（１６４．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．４当量）を、４−クロロベンズアルデヒド（９２．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３−フェニルプロパルギルクロリド（２００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むバイアルに加えた。次いで、このバイアルに蓋をし、撹拌しながら、混合物を９０℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を２３℃に冷却し、３ｍＬのＤＣＭに懸濁し、濾過した。真空中で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜１０％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、透明な油として、クロロエノン１１（１０３．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【０２１８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９６．３６， １４２．９６， １３７．７９， １３７．０９， １３６．０２，１３２．６８， １３２．６４， １３０．９０， １２９．８０， １２９．３９， １２８．６１， ３８．９１。
【０２１９】
（Ｅ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１２、ＪＮ０１７）
１１から：クロロエノン１１（１３．３ｍｇ、４５．６μｍｏｌ、１．０当量）のＥｔ２Ｏ溶液（１ｍＬ）に、Ｅｔ２Ｏ中のＮ−ベンジルメチルアミンの０．１０Ｍ溶液（０．４３ｍＬ、４３．０μｍｏｌ．０．９５当量）を加えた。この溶液を２３℃で３時間撹拌し、次いで、生成した沈殿物を濾過して取り除いた。濾液をＥｔ２Ｏと１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（各５ｍＬ）の間に分配した。水性層をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜１０％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、透明な油として、アミノエノン１２（５．３ｍｇ、１４．０μｍｏｌ、３１％）を得た。
【０２２０】
１４から：ブロモエノン１４（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解し、Ｎ−ベンジルメチルアミン（０．０９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を２３℃で２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液をＥｔ２Ｏと１０％Ｎａ２ＣＯ３（各５ｍＬ）の間に分配した。水性層をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜１０％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、黄色油として、アミノエノン１２（５１．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
【０２２１】
Ｒｆ ０．３５ （１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９８．５４， １４２．３５， １３９．６７， １３９．００， １３８．０１， １３５．１５， １３３．８６， １３２．３６， １３１．７７， １２９．７７， １２９．１９， １２８．８１， １２８．５１， １２８．３８， １２７．１９， ６２．３８， ５４．００， ４２．２６；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３７６．１４６２７，実測値 ３７６．１４４３０。
【０２２２】
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１３、ＪＮ０２６）
プロピオフェノン（３．０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）と４−クロロベンズアルデヒド（３．１８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＥｔＯＨ混合液（５０ｍＬ）に、ＮａＯＥｔ（２．４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この溶液を２時間加熱還流し、次いで、２３℃に冷却した。真空中でＥｔＯＨを蒸発させた後、この物質をＥｔＯＡｃと水（各１００ｍＬ）の間に分配した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜５％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、黄色油として、メチルエノン１３（１．３１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１（ｑ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．２７， １４０．６４， １３８．４０， １３７．５４， １３４．６２，１３４．３４， １３１．９３， １３１．０４， １２９．６０， １２８．８６， １２８．３９， １４．６２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２５７．０７２７７，実測値２５７．０７０８１。
【０２２３】
（Ｚ）−２−（ブロモメチル）−３−（４−クロロフェニル）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（１４）
メチルエノン１３（０．９３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４溶液（７５ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．３当量）及び過酸化ベンゾイル（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。このＤＣＭ溶液を水（１００ｍＬ×３）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色油として、ブロモエノン１４（１．１５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、９５％粗収率）を得、さらに精製することなく、これを後続反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ − ８．１０ （ｍ， ２Ｈ），芳香族領域は不純物と重なった， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９６．３３，芳香族領域は不純物と重なった， ４１．６０。
【化２８】
2020505357.tif 000038
【０２２４】
スキーム５：アクリルアミドＪＮ０８９の合成
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルアクリル酸（１５）
方法１：１５ｍＬの無水酢酸を含む撹拌したフラスコに、フェニル酢酸（３．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−クロロベンズアルデヒド（３．１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で６時間撹拌した。次いで、これを２３℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏと水（各３０ｍＬ）の間に分配した。有機層を１０％水酸化ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した水性抽出物を濃塩酸で酸性化（ｐＨ＜２）して、白色沈殿物を得た。有機層も、４℃で一晩静置すると白色沈殿物をもたらした。形成したすべての沈殿物を濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで十分に洗浄して、オフホワイト固体として、アクリル酸１５を得た（２．９２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、５２％）。
【０２２５】
方法２：フラスコ中のフェニル酢酸（８．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−クロロベンズアルデヒド（８．３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、無水酢酸及びトリエチルアミン（ｖ／ｖ  １：１、各１５ｍＬ）の混合物を加えた。得られた懸濁液を１２０℃で６時間撹拌した。次いで、これを２３℃に冷却し、撹拌しながら、１５ｍＬの濃ＨＣｌ及び４５ｍＬの水を加えた。次いで、フラスコを冷蔵庫中に一晩放置し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をエタノール／水から再結晶化して、オフホワイト固体として、アクリル酸１５を得た（１２．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、８４％）。
【０２２６】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７０．２５， １４４．２７， １４０．３０， １３６．１０， １３１．０６， １３０．７９， １２９．５１， １２９．２６， １２７．８９， １２７．６２，１２５．９３。
【０２２７】
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルアクリルクロリド（１６）
アクリル酸１５（３００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＳＯＣｌ２に加え、この懸濁液を２３℃で２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、白色固体として、粗酸塩化物１５を得た。さらに精製することなく、この物質を次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．１３， １３７．５９， １３５．９２，１３４．１３， １３３．５６， １３３．４２，１３１．７７， １２９．４２，１２８．６１， １２８．３６， １２７．７９。
【０２２８】
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルアクリルアミド（１７、ＪＮ０８９）
１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩（１７５．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）とピリジン（０．４９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＣＭ懸濁液（３ｍＬ）（０℃）に、上記の反応由来の粗酸塩化物１６を加えた。この反応混合物を２時間にわたって２３℃に温め、次いで、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１５〜４０％の移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、白色固体として、アクリルアミド１７（１７２．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１５から４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４４ − ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．３２，１３７．２１， １３５．６５， １３３．９６， １３２．７８， １３２．７１， １３１．３０， １２９．４０， １２９．０７， １２８．２７， １２８．２３， ６９．０６， ４７．８８， ４３．１９；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３５０．０７０９１、実測値３５０．０６４７７。
【化２９】
2020505357.tif 000039
【０２２９】
スキーム６：５β−アミノジアリールエノンＥ−１０（ＪＮ０９６）の合成
（Ｅ）−５−（ベンジル（メチル）アミノ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１−エン−３−オン（Ｅ−１０、ＪＮ０９６）
ケトン３（２００．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルメタンジアミン（０．２５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。これにＴＭＳＯＴｆ（０．１７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加え、得られた混合物を２３℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物をさらなるＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜２０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、１％トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として、β−アミノジアリールエノンＥ−１０（ＪＮ０９６、１１４．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．２４， １４１．４０， １３７．３７ （２Ｃ）， １３６．７４， １３５．２５， １３３．２２，１３２．１０， １２９．５２，１２９．３３， １２９．０５， １２８．６８， １２８．３１， １２８．２６， １２６．９４， ５９．５３， ４０．５６， ２８．１５；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９０．１６１９２，実測値 ３９０．２５２６９。
【化３０】
2020505357.tif 000040
【０２３０】
スキーム７：アルケン中間体１９の合成
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパ−２−エン−１−オール（１８、ＪＮ１１２）
アクリル酸１５（５．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔ２Ｏ溶液（６０ｍＬ）（０℃）に、水素化リチウムアルミニウム（１．５８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ加えた。得られた溶液を２３℃で１．５時間撹拌し、次いで、水（８ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチした。このフラスコに、ＥｔＯ２、１５％ＮａＯＨ水溶液及び水（各５０ｍＬ）を加え、２３℃で１５分間溶液を撹拌した。次いで、セライトの栓を通してこれを濾過し、セライトをさらなるＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液中で層を分離し、水性層をさらなるＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色油として、α−ヒドロキシアルケン１８（ＪＮ１１２、４．８１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ − ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １４２．３７， １３８．２４， １３５．０６， １３２．５９， １３０．５５， １２９．０８， １２８．７７， １２８．２９， １２７．９３， １２５．２１， ６８．４３。
【０２３１】
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルアクリルアルデヒド（Ｅ−６）
ＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解したα−ヒドロキシアルケン１８（４．５７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液（氷水浴）にデス−マーチンペルヨージナン（８．８０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を３回に分けて加えた。得られた混合物を４℃で２．５時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をフラスコに加え、５分間撹拌した。次いで、フラスコの内容物をさらなるＤＣＭ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、８０ｍＬ）の間に分配した。有機層を取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いでこれをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。３〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色がかった固体として、エナールＥ−６（２．７９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９３．７７， １４８．５１， １４２．２７， １３６．３５， １３３．０８， １３２．６２，１３１．９９， １２９．３７， １２９．１４， １２８．９７， １２８．６８。
【０２３２】
（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルヘキサ−１，５−ジエン−３−オン（１９）
エナールＥ−６（２．７９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を５０ｍＬのＥｔ２Ｏ中に溶解し、次いで、−７８℃に冷却した。これに、Ｅｔ２Ｏ中のアリルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、１．３当量）をゆっくりと加え、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、２．５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、この溶液を撹拌しながら２３℃に温めた。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、７５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。層分離後、さらなるＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で水性層を抽出した。混合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、黄色がかった固体として粗アルコール（２．７７ｇ）を得た。
【０２３３】
上記の粗アルコール（２．７２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を７０ｍＬのＤＣＭに溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。これに、デス−マーチンペルヨージナン（４．９１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を３回に分けて加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をフラスコに加え、５分間撹拌した。次いで、さらなるＤＣＭ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間にフラスコの内容物を分配した。有機層を取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、アルケン１９（１．９８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０， １０．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．２，１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １７．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．１７， １４０．７１， １３７．１９， １３６．５５， １３５．２９， １３３．１８， １３２．１７， １３１．２７， １２９．６６， １２９．４１， １２８．６８， １２８．３８， １１８．５８， ４４．９６。
【化３１】
2020505357.tif 000041
【０２３４】
スキーム８：オキシランＪＮ０９７及びＪＮ０９８ならびにα−ヒドロキシエノンＪＮ１１６の合成
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（オキシラン−２−イル）−３−フェニルブタ−３−エン−２−オン（２０、ＪＮ０９７）
方法１：アルケン１９（５０６．１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）（０℃）に、ｍ−ＣＰＢＡ（約７７％、５２１．５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、得られた懸濁液を２３℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×１、５ｍＬ×２）で生成物を抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。画分（２２と２３の混合物）を含む生成物を混合し、真空濃縮し、ＤＣＭの移動相を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色固体として、オキシラン２０（ＪＮ０９７、５５．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
【０２３５】
方法２：氷水浴中で冷却したアルケン１９のアセトン／ＥｔＯＡｃ／水（１０：１０：５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、ＮａＨＣＯ３（５．２１ｇ、６２．０ｍｍｏｌ、２５当量）を加えた。この懸濁液にオキソン（６．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、３．９３当量）を３回に分けて（各２．０ｇ、１時間間隔）加えた。溶液を０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム（水溶液、１００ｍＬ）の間に分配した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、粗製物質を精製した。画分を含む生成物を混合し、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をクロロホルム中に溶解し、ほとんど乾燥するまで真空濃縮した。得られた濃縮溶液をヘキサンで希釈し、フラスコを冷蔵庫中に放置し、ここで、生成物が晶出する。溶液の濾過及びヘキサンによる生成物の洗浄によって、白色針状結晶として、オキシラン２０（ＪＮ０９７、２０３．３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ４．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９８．４６， １４０．５６， １３７．６４， １３６．２１， １３５．５３， １３２．９８， １３２．２５， １２９．５８， １２９．５３， １２８．７４， １２８．５１， ４８．４５， ４７．０２， ４３．６３；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２９９．０８３３３，実測値２９９．０８３０４。分析用ＨＰＬＣ ｔＲ＝４．３７分。
【０２３６】
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルビニル２−（オキシラン−２−イル）アセテート（２１、ＪＮ０９８）
上記の２０（ＪＮ０９７、方法１）を生成するための同じ反応から、白色固体として、エステル２１（ＪＮ０９８）も単離した（１０．８ｍｍｏｌ、３４．３μｍ、２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ − ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．９１， １４８．０１， １３４．１４， １３３．２３， １３２．７０， １３０．３５， １２９．４１， １２８．９２，１２８．７６， １２８．６３， １１９．２９， ４７．９３， ４６．８１， ３８．２３；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３１５．０７８２５、実測値３１５．０７７５９。
【０２３７】
（１Ｅ，４Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサ−１，４−ジエン−３−オン（２２、ＪＮ１１６）
シリカゲルによる２０（ＪＮ０９７）の精製は、いくらかのエポキシド開環をもたらし、これにより、淡黄色に着色した固体として、α−ヒドロキシエノン２２（ＪＮ１１６）が得られる。収率は、反応スケール及びカラムに費やされる時間に基づいて変動し得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．７， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １９０．００， １４９．０１， １４１．７０， １３６．７６， １３６．１６， １３３．７１， １３３．５７， １３１．９７， １２９．３３， １２９．０３， １２８．３８， １２８．０７， １２３．４３， ６０．５９；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２９９．０８３３３，実測値２９９．０８１８１。
【化３２】
2020505357.tif 000042
【０２３８】
スキーム９：ＪＮ０９９の合成
（Ｅ）−６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−フェニルヘキサ−１−エン−３−オン（２３、ＪＮ０９９）
【０２３９】
オキシラン２０（４３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ撹拌溶液（３ｍＬ）に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（１３６．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、得られた懸濁液を１６時間加熱還流した。得られた溶液を（ＥｔＯＡｃで洗浄した）綿栓を通して濾過し、濾液を真空濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として、化合物２３（ＪＮ０９９、３．４ｍｇ、１０．１μｍｏｌ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ − ７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２００．５５， １４０．６２，１３８．２５， １３５．９１， １３５．７７， １３２．８０， １３２．３３， １２９．５７ （２Ｃ）， １２８．８０， １２８．６２， ６８．１７， ４８．３０， ４３．４５；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３３５．０６００１,実測値３３５．０６１３１。
【化３３】
2020505357.tif 000043
【０２４０】
スキーム１０：Ｎ−メタクリロイルアクリルアミドＪＮ１０２の合成
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メタクリロイル−２−フェニルアクリルアミド（２４、ＪＮ１０２）
アクリル酸１５（５２９．０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を塩化チオニル（５ｍＬ）に懸濁し、２３℃で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去して、固体として粗酸塩化物を得た。
【０２４１】
氷水浴中で冷却した別のフラスコ中で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８４ｍＬの２．１９  Ｍ溶液、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジイソプロピルアミン（０．２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に加え、この溶液を３０分間撹拌した。次いで、これに、メタクリルアミド（１６１．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。０℃でさらに１時間撹拌した後、上記で合成した酸塩化物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の懸濁液としてゆっくりとフラスコに加えた。得られた混合物を一晩２３℃で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（４０：１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、２％トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、粗残留物を精製した。画分を含む生成物を混合し、揮発性物質を真空中で除去して、白色固体として、Ｎ−メタクリロイルアクリルアミド２４（ＪＮ１０２）を得た（２８５．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．５１， １６３．９４， １４０．０９， １３９．４５， １３５．６３， １３４．９７， １３４．１０， １３２．７４， １３２．０２，１３０．４７， １２９．７３， １２９．６５， １２８．７９， １２１．８０， １８．１３；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３２６．０９４２３，実測値３２６．０９２６４；分析用ＨＰＬＣ ｔＲ＝４．２８分。
【化３４】
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【０２４２】
スキーム１１：ベンジルチオ誘導体ＪＮ１０８の合成
（Ｅ）−４−（（ベンジルチオ）メチル）−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン（２５、ＪＮ１０８）
塩酸塩Ｅ−４（ＪＮ０１８、６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（１．５ｍＬ）に、ＤＣＭ中のベンジルメルカプタンの１．０Ｍ溶液（０．０８ｍＬ、８２．０μｍｏｌ、０．６当量）を加え、この溶液を２３℃で３時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残留物を、シリカゲル（０〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通過させた。画分を含む生成物を濃縮した後、５０％ＤＣＭ／ヘキサンの移動相を使用して、シリカゲルによる分取スケールＴＬＣによって、これを精製して、白色固体として、化合物２５（ＪＮ１０８、２８．２ｍｇ、６９．６μｍｏｌ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ − ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｑ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９７．４３， １４４．４６， １４１．３２，１３８．０４， １３７．７５， １３６．０６， １３４．９２，１３３．３６， １３１．６８， １２９．５７， １２９．１６， １２９．０６， １２８．６９， １２８．６７， １２８．３１， １２７．２５， １２５．５２， ３６．２９， ３２．７１；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＯＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０５．１０７４４，実測値４０５．１０５４２。
【化３５】
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【０２４３】
スキーム１２：ＪＮ１１３及びＪＮ１１５の合成
（Ｒ，Ｅ）−２−（（（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルアリル）オキシ）メチル）オキシラン（２６、ＪＮ１１３）
ＮａＨ（ミネラルオイル中に６０％、３６．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ懸濁液（２ｍＬ）（２３℃）に、アルコール１８（ＪＮ１１２、１５０．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加え、この溶液を２３℃で３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチルトシレート（２１０．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ溶液をこの溶液に加えた。２３℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（３ｍＬ×２）及びブライン（３ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、オキシラン２６（ＪＮ１１３、９９．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５．７， ４．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３９．４０， １３８．５４， １３５．０８， １３２．６０， １３０．６３， １２８．９０， １２８．７４， １２８．２５， １２７．７７， １２６．６５， ７６．３７， ７１．０６， ５０．９８， ４４．４２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３０１．０９８９８，実測値３０１．０７８３０。
【０２４４】
（Ｓ，Ｅ）−１−クロロ−３−（（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルアリル）オキシ）プロパン−２−オール（２７、ＪＮ１１５）
オキシラン２６（ＪＮ１１３、２７．８ｍｇ、０．９２μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ撹拌溶液（１ｍＬ）に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（８７．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、得られた懸濁液を１６時間加熱還流した。得られた溶液を（ＥｔＯＡｃで洗浄した）綿栓を通して濾過し、濾液を真空濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として、化合物２７（ＪＮ１１５、２５．１ｍｇ、７４．４μｍｏｌ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３９．２４， １３８．３０， １３４．８４， １３２．８０， １３０．６４， １２８．９７， １２８．６９， １２８．３２，１２７．８９， １２７．１５， ７６．７４， ７０．７７， ７０．３７， ４６．０７；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｏ２ ［Ｍ−Ｈ］−に対する計算値３３５．０６１１１，実測値３３５．０４２３６。
【化３６】
2020505357.tif 000046
【０２４５】
スキーム１３：メタクリルアミドＪＮ１１４の合成
（Ｅ）−１−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン（２９）
ケトン２８（ＪＮ１１１、５１３．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮ−ブロモスクシンイミド（３６９．８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ溶液（１０ｍＬ）にＴＭＳＯＴｆ（０．０３ｍＬ．０．１８７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた溶液を２３℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いでこれをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、α−ブロモケトン２９（５２３．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．１１（ｍ， ６Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９２．３５， １６２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２４９．１ Ｈｚ）， １４０．０７， １３７．２７， １３６．１１， １３２．５２，１３２．２６， １３１．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １３１．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ）， １２８．９４， １１６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．６ Ｈｚ）， ３２．３０。
【０２４６】
（Ｅ）−１−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エン−２−オン塩酸塩（３０）
α−ブロモケトン２９（５０２．３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ４溶液（５ｍＬ）（２３℃）にヘキサメチレンテトラミン（２１４．０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この溶液を２０時間撹拌した。得られた白色に着色した沈殿物を濾過し、ＣＣｌ４（１ｍＬ×３）で洗浄した。この固体を真空乾燥し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、淡黄色の均一な溶液を得た。これに濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２３℃で一晩撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、固体を真空乾燥器中でさらに乾燥して、黄色がかった固体として、アミン塩酸塩３０（４５７．４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、粗製、定量的）を得た。さらに精製することなく、これを次の反応ステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ），芳香族領域における不純物ピークの重複， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １９３．３２，１６１．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２４５．２ Ｈｚ）， １４０．４２，１３７．１３， １３４．５７， １３２．８４， １３２．２９， １３１．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １３０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， １２８．６５， １１６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．５ Ｈｚ）， ７０．９１， ４４．９４。
【０２４７】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソブタ−３−エン−ｌ−イル）メタクリルアミド（３１、ＪＮ１１４）
アミン塩酸塩３０（９８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１、８ｍＬ）懸濁液（０℃）に、トリエチルアミン（１ｍＬ  ＤＣＭ中、０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びメタクリロイルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、１％トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体として、メタクリルアミド３１（ＪＮ１１４、２９．８ｍｇ、８７．７μｍｏｌ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ − ５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９５．３２，１６８．２３， １６３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４８．９ Ｈｚ）， １３９．４２，１３７．４６， １３６．２４， １３４．９２，１３２．３６， １３２．３４， １３１．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １３０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ）， １２８．９８， １２０．６１， １１６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．５ Ｈｚ）， ４７．７３， １８．６５；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３５８．１００４６，実測値 ３５８．０９７２８。
【化３７】
2020505357.tif 000047
【０２４８】
スキーム１４：β−アミノエノンＪＮ１２４の合成。
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン（３２）
フェニルアセトン２（０．５２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むフラスコに、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（９６４．０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。これに各２ｍＬの水及びＤＣＭを加えた。撹拌開始後、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．３２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた溶液を４０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体として、ケトン３２（６３０．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ − ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ − ７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０７．４８， １３８．２８， １３８．１９， １３２．０４， １３０．５１， １２９．１４， １２８．４７ （２Ｃ）， １２７．６７， ６１．６０， ３７．７９， ２９．６３。
【０２４９】
２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−５−（４−クロロフェニル）−４−フェニルペンタ−１−エン−３−オン（３３、ＪＮ１２３）
【０２５０】
ケトン３２（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、パラホルムアルデヒド（１９．９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．３当量）及びＮ−ベンジルメチルアミン塩酸塩（６７．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．２当量）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、１３０℃で１．５時間加熱した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）と１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、６ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をさらなるＥｔ２Ｏ（３ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン：トリエチルアミン（２５：７５：２）の移動相を使用する分取スケールＴＬＣによって残留物を精製して、淡黄色油として、β−アミノエノン３３（ＪＮ１２３、１５．１ｍｇ、３７．４μｍｏｌ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５４ − １２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １２．４５ − １２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ − ７．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ − ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ − ７．０９ （ｍ， ９Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ９．６， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９９．３２，１９９．２５， １３８．３５， １３７．９４， １３７．９１， １３７．５６， １３７．５２，１３６．７３， １３６．５１， １３２．５３， １３２．５０， １３１．３５， １３０．５７， １３０．５２，１３０．３２，１３０．２９， １２９．５１， １２９．４８， １２８．６５， １２８．４３， １２８．３７， １２８．０８， １２８．０２，１２７．９４， ５９．８７， ５９．７４， ５４．７７， ５４．６９， ５２．４３， ５２．２５， ３９．２７， ３９．２１， ３８．８８， ３８．３６；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０４．１７７５７，実測値４０４．１７６７０。
【化３８】
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【０２５１】
スキーム１５：テトラヒドロピリミジニル誘導体ＪＮ１２５の合成
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−（２−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３４、ＪＮ１２５）
ベンズアミジニウムクロリド（水和物、３５．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジアリールジエノン塩酸塩Ｅ−４（９６．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１混合液（３ｍＬ）に溶解した。これにトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、４．２当量）を加え、この混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を２３℃に再冷却した後、揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＤＣＭと１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（各４ｍＬ）の間に分配した。水性層をさらなるＤＣＭ（２ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：トリエチルアミン（５：９５：２）の移動相を使用する分取スケールＴＬＣによって、残留物を精製した。このようにして得られた白色固体をクロロホルム（１ｍＬ）に懸濁し、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、白色固体として、テトラヒドロピリミジニル誘導体３４（ＪＮ１２５、５．７ｍｇ、１４．２μｍｏｌ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０１．６５， １５４．５１， １４０．８１， １３７．９０， １３６．１３， １３６．０９， １３５．５０， １３３．０７， １３２．２３， １３０．２８， １２９．５８， １２９．５４， １２８．７３， １２８．６０， １２８．５８， １２６．３１， ４５．０２， ３９．１９；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０１．１４１５２，実測値４０１．１３９８６。
【化３９】
2020505357.tif 000049
【０２５２】
スキーム１６：ジアリールエナミドＪＮ１３４及びＪＮ１３７の合成
（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（Ｅ−３６、ＪＮ１３４）
酸３５（１．３６ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を１４ｍＬの塩化チオニルに溶解し、得られた溶液を２３℃で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、得られた酸塩化物（１２ｍＬのＴＨＦ中）をＮＨ４ＯＨ（水溶液、２０ｍＬ）の冷（氷水浴）溶液に加えた。得られた二相性混合物を２３℃で２時間激しく撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間に分配した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。これによって、さらに精製することなく後続反応に使用することができる、アクリルアミド３６のＥ及びＺ異性体を含む薄茶色の固体（１．３５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、定量的）がもたらされた。２％トリエチルアミン／ヘキサンで緩衝したシリカゲルによる、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって、少量のこの混合物を精製して、白色固体として、Ｅ−３６（ＪＮ１３４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．７５， １６１．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２４４．４ Ｈｚ）， １３６．５２，１３３．９２，１３３．００， １３２．８０， １３２．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， １３１．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １３１．２９， １２８．３５， １１５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値２７６．０５８６０，実測値２７６．０５８３６。
【０２５３】
（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−エトキシエチル）−２−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド（Ｚ−３７、ＪＮ１３７）
塩化スルフリル（０．０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＥｔ２Ｏ冷却（氷水浴）溶液（３．０ｍＬ）に、イソプロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、０．７６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加え、得られた溶液を２３℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を粗アクリルアミド３６（３１６．１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＥｔ２Ｏ溶液（６．０ｍＬ）に加え、この反応物を２３℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液（各５ｍＬ）の間に分配した。有機層を水／ブライン（１：１、５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：トリエチルアミン（２５：７５：２）の移動相を使用する分取スケールＴＬＣによって残留物を精製して、白色固体として、アクリルアミドＺ−３７（ＪＮ１３７、４０．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．９３， １６３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２４８．９ Ｈｚ）， １３８．３６， １３４．４４， １３３．９７， １３２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， １２９．９７， １２８．９２，１２８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ）， １１５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．８ Ｈｚ）， ７６．９８， ６４．０６， ２１．６０， １５．２９；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮＯ ［Ｍ−ＯＥｔ］＋に対する計算値３０２．０７４２５，実測値３０２．０７４５７。
【化４０】
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【０２５４】
スキーム１７：メタクリルアミドＪＮ１３６の合成
Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピル）メタクリルアミド（３８、ＪＮ１３６）
還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ中に、ニトリル５（２．０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び無水ニッケル（ＩＩ）クロリド（１．０８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。これに、乾燥エタノール（２０ｍＬ）を加え、この懸濁液を氷水浴中で冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（９５５．３ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を３回に分けて加え、その後、氷浴を除去し、溶液を２３℃に温め、ここで、発熱性反応が開始する。１５分後、黒色に着色した懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた薄緑色のろう状残留物（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ、７８％）を、さらに精製することなく次の反応ステップに使用した。
【０２５５】
上記で得た粗アミン（６０２．３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ／ＴＨＦ（９：６ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。これにジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、続いて、塩化アクリル（０．２４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を２３℃に温め、一晩撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（４０：１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相勾配を使用して、２％トリエチルアミンのヘキサン溶液で緩衝したシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、粗残留物を精製した。画分を含む生成物を混合し、揮発性物質を真空中で除去して、淡黄色の液体として、メタクリルアミド３８（ＪＮ１３６）を得た（３５９．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６８．４１， １４１．６４， １４０．０９， １３８．０１， １３２．０４， １３０．４５， １２８．９２，１２８．５１， １２７．９３， １２７．２３， １１９．４３， ４７．４８， ４４．５４， ３９．９６， １８．６２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮＯ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３１４．１３０６２，実測値３１４．１２９８５。
【０２５６】
実施例２：化合物ライブラリー
上記の一般的な合成スキーム及び技法を使用して、表２に列挙される、さらなる例示的化合物を調製した。
【表２】
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１．別段の指定がない限り、ＮＭＲデータは、１Ｈ  ＮＭＲについては５００ＭＨｚで、１３Ｃ  ＮＭＲについては１２６ＭＨｚで、クロロホルム−ｄ中で与えられる。２．別段の指定がない限り、式は［Ｍ＋Ｈ］＋についてであり、Ｍはその電荷中性型の化合物を表す。３．該当なし。分子がイオン化状態で不安定であった。
【０２５７】
実施例３：例示的化合物に対して行われる生物学的アッセイ
ＡＲトランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）またはｃ−ＪｕｎまたはＣＲＥＢ  ＴＡＤが異種性ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインに融合し、それによって、ＧＡＬ４応答エレメントに支配されるレポーター遺伝子発現を駆動する実験において、ＪＮ０１８の阻害活性をさらに評価した（図１）。ＪＮ０１８は、ＡＲ−ＧＡＬ４−ＤＢＤ融合タンパク質を選択的に阻害し、これは、ＪＮ０１８がＡＲ  ＴＡＤを介してＡＲ活性を標的にすることを示す。
【０２５８】
次に、インビトロでの前立腺癌細胞株の増殖に対する化合物の効果を評価した。ＪＮ０１８は、ＡＲスプライスバリアントを発現するものを含めて、ＡＲを発現する前立腺癌細胞の増殖を阻害するが、ＡＲヌル細胞は阻害しない（図２）。
【０２５９】
上記で調製した化合物及びエンザルタミド（ＭＤＶ３１００）に対して、同様のアッセイを実施した。結果を表３に概説する。
【表３】
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【０２６０】
実施例４：ＪＮ０１８のさらなる評価
前立腺癌細胞株におけるその活性に対するメカニズムを特定するために、ＪＮ０１８をさらに評価した。ＪＮ０１８はＡＲ調節性遺伝子の発現を阻害することが発見された。特に、ＪＮ０１８はＴＭＰＲＳＳ及びＮＤＲＧの発現を用量依存的様式で低減させる（図３）。興味深いことに、ＪＮ０１８は完全長ＡＲとＡＲ−Ｖ７の両方の発現も低減させる。原理上は、ＡＲ発現の低減は、いくつかの異なる影響、例えば遺伝子転写、ｍＲＮＡ安定性、翻訳またはタンパク質安定性に起因し得る。
【０２６１】
タンパク質翻訳を阻害するためのシクロヘキシミドを用いたタンパク質安定性実験では、ＪＮ０１８は、ＬＮＣａＰ−ＡＲ細胞において、完全長ＡＲの半減期（ｔ１／２）を低減させた（図４Ａ）。ＪＮ０１８がＡＲ  ＴＡＤを介して機能するように思われることを考慮して（参照されたい図１）、完全長ＡＲ及びスプライスバリアントＡＲに対するＪＮ０１８の影響を次に研究した。ＪＮ０１８は、完全長ＡＲ及びスプライスバリアントＡＲの両方のｔ１／２を強力に低減させた（図４Ｂ）。ＪＮ０１８は、内生のＡＲ発現を欠くＰＣ３細胞に安定して導入された、ＡＲΔ５６７として知られるＡＲスプライスバリアントの分解も増強する。これは、ＡＲスプライスバリアントの分解に対するＪＮ０１８の効果が完全長ＡＲの存在を必要としないことを示す。ＪＮ０１８は、ＡＲの分解を、時間依存的様式だけでなく、用量依存的様式でも誘導した。ＪＮ０１８は、ｃ−Ｊｕｎまたはアクチンのｔ１／２（図４）にも、密接に関連しているグルココルチコイド受容体のｔ１／２にも影響を及ぼさなかった。これらの結果は、ＪＮ０１８が、構成的活性型スプライスバリアントの発現が新規なＡＲ標的化薬剤、例えば、エンザルタミド及び酢酸アビラテロンに対する抵抗性のメカニズムに相当する重度に治療されたＣＲＰＣに対して、有効な療法であり得ることを示唆する。ＪＮ０１８はＡＲのＮ末端ドメインを標的にするので、ＪＮ０１８は、構成的活性型スプライスバリアントと無関係なメカニズムで、ＡＲ標的化療法に抵抗性を示す前立腺癌細胞において増殖阻害効果を示し得る。これらの研究の間に決定されたＩＣ５０及びＫＤを表４に列挙する。
【表４】
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【０２６２】
実施例５：追加的な化合物のさらなる評価
本明細書に記載のように、ＪＮ０１８に対するいくつかの変形物を調製及び試験し、例えば、一連の化合物を調製し、β−ジアルキルアミノジエノンＲ１（今後はＲ１と称される）部分はＳＡＲ解析を受けた。このシリーズの最初の化合物はＪＮ０９７であり、他の類似体は＞０９７の数で示される。現在までに実施したＳＡＲ解析に基づくと、Ａｒ１及びＡｒ２はＪＮ０１８の特異性に重要であり、一方で、Ｒ１はアンドロゲン受容体阻害活性を与える「弾頭部」として機能すると仮定される。
【０２６３】
ＪＮ０１８及びその類似体に対する合成アプローチを図７に示す。フェニルアセトンをベンズアルデヒドと反応させてクネーフェナーゲル縮合を受けさせ、一般構造２の（Ｅ）−３，４−ジアリールブタ−３−エン−２−オンを生じさせた。次いで、マンニッヒ反応条件下でこれらのメチルケトンを反応させて、Ｅ（活性）及びＺ（不活性）立体異性体の分離可能な混合物として、β−ジアルキルアミノジエノン３を得た。この化合物シリーズでは、分子の右側部分（すなわちＲ１）に対して置換を行った。エポキシドがβ−ジアルキルアミノエノンに置き換わったＪＮ０９７は、ＪＮ０１８と比較して増殖阻害効果の増強を示す（図８）。
【０２６４】
Ｒ１のさらなる修飾は、様々な増殖抑制効果を有する化合物をもたらした。注目すべきことに、ＪＮ１０２及びＪＮ１０３は、増殖抑制効果の向上を示したが、ＪＮ１０４〜１１２は示さなかった（図１０）。ＪＮ１０２及び１０３は、ＡＲ発現細胞（ＬＡＰＣ４、２２Ｒｖ１、ＣＷＲ２２及びＬＮＣａＰ−ＡＲ）の増殖を抑制したが、ＡＲヌル前立腺癌（ＰＣ３及びＤＵ１４５）の増殖にも肺癌細胞（Ａ５４９、非表示）の増殖にも影響しなかった。
【０２６５】
ＪＮ０９７、１０２及び１０３は、アンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）のタンデムコピーによって引き起こされるレポーター活性を阻害したが、グルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）ではそうではなかった（図９）。ＪＮ０１８と類似して、ＪＮ０９７、１０２及び１０３はＡＲの分解を促進した（すなわち、半減期を短縮する）（非表示）。
【０２６６】
追加的な化合物をＪＮ１３６まで連番で生成した。ＡＲ阻害に対するインビトロの生物学的活性及び生化学的活性／選択性をＪＮ１０４〜１３３について試験した。ＪＮ１１８及び１２１は、それぞれ、親化合物ＪＮ０１８と比較して、ＡＲ発現及びＡＲヌル前立腺癌細胞株に対するオフターゲット効果の低減をともなって、インビトロでの増殖阻害効果の向上を示した。ＪＮ１２８は選択的増殖阻害効果も示した。ＪＮ１１８及びＪＮ１２１の優れた増殖阻害性プロファイルに加えて、これら２つの化合物は、いくつかのレポーターシステム（ＭＭＴＶレポーター、ＡＲＥレポーター及びＰＳＡプロモーター／エンハンサーレポーター）においてＡＲ転写活性に対して優れた阻害効果も示し、非ＡＲ依存的レポーターシステムに対して最小限の効果しかなかった。
【０２６７】
選択された化合物をマウス異種移植モデルで試験した。このモデルでは、ＬＮＣａＰ−ＡＲ去勢抵抗性細胞株を、去勢したヌードマウスの側腹部の皮下で増殖させた。腫瘍が１５０〜２００ｍｍ３に達すると、選択されたＪＮシリーズ化合物、ビヒクルまたは陽性対照を、１週間につき５日（月曜日から金曜日）にわたって１日あたり１回の経口強制栄養によって、マウスに投与した。ＪＮ０１８はエンザルタミドと同様の活性を示したが（図１２Ａ）、薬物治療の持続期間が長くなるにつれて、毒性の徴候を示したマウスもいた。ＪＮ０９０、ＪＮ１０３及びＪＮ１２１を続いて試験し、これらは抗腫瘍効果を示し（図１２Ｂ）、毒性の外的徴候は限られていたか、なかった（図１２Ｂ）。
【０２６８】
参照による組み込み
本明細書で言及するすべての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許のそれぞれが、参照により組み込まれることが具体的に及び個々に示されるかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書の任意の定義を含めて、本出願を優先する。
【０２６９】
均等物
当業者は、慣例的にすぎない実験を使用して、本明細書に記載の化合物及びそれらの使用方法に対する多数の均等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。当業者はまた、本明細書に記載の実施形態のすべての組み合わせが本発明の範囲内にあることを認識するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【国際調査報告】
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