(57)【要約】本開示の態様は、医薬品および／またはタンパク質生成物を含み得る、生物学的に生成される生成物を生成するための、濾過システムおよび方法に関する。本明細書に記述される、ある特定のバイオマニュファクチャリングシステムは、バイオリアクター（例えば、潅流バイオリアクター、ケモスタット）と、複数の中空糸（例えば、長手方向に整列された中空糸）を含むフィルター束を含むフィルタープローブとを含む。一部の実施形態によれば、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、比較的大きい（例えば、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい）。一部の実施形態では、繊維束内の中空糸は、１列（例えば、六角形、直線、環状、または四角形の列）に並べられる。
2020532414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の長手方向に整列された長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含み、
前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい、
フィルタープローブ。
【請求項２】
複数の長手方向に整列された長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含み、
前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記繊維束の前記中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、
フィルタープローブ。
【請求項３】
前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記繊維束の前記中空糸の平均外径の２倍よりも大きいか、またはそれに等しい、請求項２に記載のフィルタープローブ。
【請求項４】
前記繊維束の前記中空糸の平均外径が、約０．５ｍｍから約５ｍｍの間の範囲にある、請求項２または３に記載のフィルタープローブ。
【請求項５】
前記繊維束の前記中空糸が、約０．１ｍｍから約５ｍｍの間の範囲にある平均内径を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項６】
前記繊維束の前記中空糸がアレイ状に配置される、請求項１から５のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項７】
前記アレイが、六角形、直線状、環状、または四角形のアレイである、請求項６に記載のフィルタープローブ。
【請求項８】
前記繊維束が、少なくとも約１０本の長手方向に整列された長手方向に整列された中空糸、少なくとも約５０本の長手方向に整列された長手方向に整列された中空糸、少なくとも約１００本の長手方向に整列された長手方向に整列された中空糸、少なくとも約５００本の長手方向に整列された長手方向に整列された中空糸、少なくとも約１０００本の長手方向に整列された中空糸、少なくとも約２０００本の長手方向に整列された中空糸、または少なくとも約２５００本の長手方向に整列された中空糸を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項９】
フィルター束が構造化セグメントを含み、そこでは前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の前記中心間距離が、前記繊維束の前記中空糸の前記平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、請求項１から８のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１０】
前記フィルター束が構造化セグメントを含み、そこでは前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の前記中心間距離が、前記２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい、請求項１から９のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１１】
前記構造化セグメントが、少なくとも約５０ｍｍ、少なくとも約１００ｍｍ、少なくとも約２００ｍｍ、または少なくとも約５００ｍｍの長さを有する、請求項９または１０に記載のフィルタープローブ。
【請求項１２】
前記構造化セグメント内の前記中空糸が、少なくとも約２０ｃｍ２、少なくとも約５０ｃｍ２、少なくとも約１００ｃｍ２、少なくとも約５００ｃｍ２、少なくとも約１０００ｃｍ２、少なくとも約５０００ｃｍ２、少なくとも約１０，０００ｃｍ２、少なくとも約２０，０００ｃｍ２、または少なくとも約５０，０００ｃｍ２の表面積を有する、請求項９から１１のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１３】
前記繊維束内の少なくとも１本の中空糸が、約０．０２５μｍから約２．０μｍの間の範囲にある、ポロメトリーによって測定された平均孔径を有する複数の細孔を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１４】
前記繊維束内の各中空糸が、約０．０２５μｍから約２．０μｍの間の範囲にある、ポロメトリーによって測定された平均孔径を有する複数の細孔を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１５】
前記繊維束内の少なくとも１本の中空糸が、約１ｋＤａから約２５０ｋＤａの間の分子量カットオフ孔径を有する複数の細孔を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１６】
前記繊維束内の各中空糸が、約１ｋＤａから約２５０ｋＤａの間の分子量カットオフ孔径を有する複数の細孔を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１７】
前記繊維束内の少なくとも１本の中空糸が、約１ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間の分子量カットオフ孔径を有する複数の細孔を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１８】
前記繊維束内の各中空糸が、約１ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間の分子量カットオフ孔径を有する複数の細孔を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項１９】
前記繊維束内の１本または複数の中空糸が、ポリマー、セラミック、および／または金属を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項２０】
前記フィルタープローブが、約５０ｍｍまたはそれよりも小さい、約２５ｍｍまたはそれよりも小さい、約１５ｍｍまたはそれよりも小さい、あるいは約１０ｍｍまたはそれよりも小さい直径を有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項２１】
前記フィルタープローブが、約２５ｍｍまたはそれよりも小さい直径を有し、２５００本またはそれよりも少ない繊維を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項２２】
前記フィルタープローブが、シャフトおよび１つまたは複数のスペーシング要素をさらに含み、前記１つまたは複数のスペーシング要素が、前記繊維束の中空糸用のクリアランスホールを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項２３】
前記フィルタープローブが、約−５ｂａｒから約５ｂａｒの間の圧力差に耐えるように構成される、請求項１から２２のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項２４】
前記フィルタープローブが、約５０ｋＧｙまたはそれより低いガンマ放射線に耐えるように構成される、請求項１から２３のいずれか一項に記載のフィルタープローブ。
【請求項２５】
複数の中空糸を含む繊維束を含み、
前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい、
フィルタープローブ。
【請求項２６】
複数の中空糸を含む繊維束を含み、
前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記繊維束の前記中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、
フィルタープローブ。
【請求項２７】
前記複数の中空糸が、前記フィルタープローブの構造化セグメントに沿って可変のアライメントを有する、請求項２５または２６に記載のフィルタープローブ。
【請求項２８】
少なくとも第１の領域および第２の領域を含み、各領域が中空糸束または中空糸束の長さの一部を含む、構造化セグメントを含み、
前記構造化セグメントの前記第１の領域では、前記中空糸束の少なくとも第１の中空糸が、前記構造化セグメントの前記第１の領域または前記第２の領域に位置付けられた前記中空糸束の第２の中空糸に長手方向に整列されていない、
フィルタープローブ。
【請求項２９】
前記中空糸束の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記構造化セグメントの前記第１の領域および／または前記第２の領域にある１つまたは複数の点で、前記２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい、請求項２８に記載のフィルタープローブ。
【請求項３０】
前記繊維束の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記構造化セグメントの前記第１の領域および／または前記第２の領域にある１つまたは複数の点で、前記繊維束の前記中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、請求項２８または２９に記載のフィルタープローブ。
【請求項３１】
複数の中空糸を含む繊維束と、
２次フィルターと
を含み、前記繊維束の少なくとも１本の中空糸が、前記２次フィルターに流体接続される、フィルタープローブ。
【請求項３２】
前記繊維束の各中空糸が、前記２次フィルターに流体接続される、請求項３１に記載のフィルタープローブ。
【請求項３３】
前記繊維束の各中空糸が、異なる２次フィルターに流体接続される、請求項３１または３２に記載のフィルタープローブ。
【請求項３４】
複数の中空糸を含む繊維束を含むフィルタープローブであって、
前記フィルタープローブが、少なくとも約１０ＲＰＭの速度で回転するように構成される、フィルタープローブ。
【請求項３５】
反応チャンバーを含むバイオリアクターと、
複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含むフィルタープローブと
を含み、前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記繊維束の前記中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、システム。
【請求項３６】
反応チャンバーを含むバイオリアクターと、
複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含むフィルタープローブと
を含み、前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい、システム。
【請求項３７】
前記反応チャンバーが、少なくとも１つの細胞培養培地と、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現するように構成された第１のタイプの生体細胞とを含む、懸濁液を含有する、請求項３５または３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記バイオリアクターが潅流バイオリアクターである、請求項３５から３７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項３９】
前記フィルタープローブが、前記懸濁液に少なくとも部分的に浸漬される、請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記フィルタープローブが、前記懸濁液に比べて前記第１のタイプの生体細胞が少ない少なくとも１つの濾液流を生成するように構成される、請求項３５から３９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの濾液流が、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を含む、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
前記バイオリアクターがケモスタットである、請求項４５から４７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４３】
前記反応チャンバーが、約０．５Ｌから約２００Ｌの間の範囲の容積を有する、請求項３５から４２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４４】
前記第１のタイプの生体細胞が、細菌細胞、酵母細胞、糸状真菌細胞、微細藻類細胞、珪藻類細胞、または哺乳動物細胞を含む、請求項３５から４３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４５】
前記酵母細胞が、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ細胞である、請求項４４に記載のシステム。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの生物学的に生成される生成物が、サイトカイン、抗体、抗体断片、ナノボディ、ホルモン、酵素、増殖因子、血液因子、組換え免疫原、および／または融合タンパク質を含む、請求項３５から４５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４７】
前記少なくとも１つの生物学的に生成される生成物が、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、および／またはインターフェロンを含む、請求項３５から４６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４８】
前記フィルタープローブが、前記バイオリアクターの高さの少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％である長さを有する、請求項３５から４７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４９】
少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を生成する方法であって、
少なくとも１つの細胞培養培地を含む少なくとも１つの供給流を、第１の流量でバイオリアクターに供給すること、
前記バイオリアクター内で、前記少なくとも１つの細胞培養培地と、前記少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現する少なくとも第１のタイプの生体細胞とを含む、懸濁液を生成すること、および
少なくとも１つの濾液流を生成するために、第２の流量で、前記懸濁液の少なくとも一部をフィルタープローブを通して流すことであって、前記フィルタープローブが、複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含み、前記第２の流量が、１日当たり少なくとも約０．５反応器容積であること
を含む方法。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの細胞培養培地を含む前記少なくとも１つの供給流を、前記バイオリアクターに供給する前に、
成長細胞培養培地を前記バイオリアクターに供給すること、
前記第１のタイプの生体細胞を前記成長細胞培養培地中で少なくとも約１日の期間にわたりインキュベートすること、および
前記成長細胞培養培地を前記バイオリアクターから少なくとも部分的に除去すること
をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記バイオリアクターが潅流バイオリアクターまたはケモスタットである、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記少なくとも１つの濾液流が、前記第１のタイプの生体細胞が少ない、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの濾液流が、前記少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を含む、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの供給流が、少なくとも約１日の期間にわたり前記第１の流量で、前記バイオリアクターに実質的に連続的に供給される、請求項４９から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの濾液流が、少なくとも約１日の期間にわたり前記第２の流量で、前記バイオリアクターから実質的に連続して除去される、請求項４９から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記第１の流量および前記第２の流量が、実質的に同じである、請求項４９から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも１つの生物学的に生成される生成物をバイオリアクターから収集する方法であって、
前記バイオリアクター内で、懸濁液を生成すること、および
第１のタイプの生体細胞が少ない少なくとも１つの濾液流を生成するために、前記バイオリアクターに含有され、かつ少なくとも１つの細胞培養培地と前記少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現する少なくとも前記第１のタイプの生体細胞とを含む懸濁液の少なくとも一部を、１日当たり少なくとも約０．５反応器容積の流量で中空糸フィルタープローブ内に流すこと
を含み、前記フィルタープローブが約２５ｍｍまたはそれよりも小さい直径を有する、方法。
【請求項５８】
少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を含みかつ細胞懸濁液流に比べて生体細胞が少ない第１の濾液流を中空糸の管腔内に生成するために、前記少なくとも１つの生物学的に生成される生成物および生体細胞を含む細胞懸濁液流を、前記中空糸の第１の領域を通って流すこと、
前記第１の濾液流を、前記第１の領域から前記中空糸の前記管腔を通って第２の領域に流れるようにすること、および
第２の濾液流を生成するために、前記第１の濾液流を、前記管腔から前記中空糸の前記第２の領域を通ってフィルターハウジングの内部領域に流れるようにすること、
を含む方法。
【請求項５９】
複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含むフィルタープローブであって、前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が前記繊維束の前記中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、フィルタープローブと、
貯蔵容器と
を含むキット。
【請求項６０】
複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含むフィルタープローブであって、前記繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での前記繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離が、前記２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい、フィルタープローブと、
貯蔵容器と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下、全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年８月３１に出願された"Filtration Systems and Methods for ManufacturingBiologically-Produced Products"という名称の米国仮特許出願第６２／５５３，１０４号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
政府による資金供与
本発明は、海軍情報戦システム（Space and Naval WarfareSystems）によって授与された認可Ｎｏ．Ｎ６６００１−１３−Ｃ−４０２５の下、政府の支援により行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
分野
本発明は、一般に、濾過システムおよび生物学的に生成される生成物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
生物有機体によって生成された治療薬を含む、生物学的に生成される生成物は、医薬品産業に変革をもたらしてきた。生物有機体は、不可能ではないにしても化学的に合成することを試みようとしている分子をしばしば生成することが可能であるので、治療薬の魅力ある供給源である。例えば一部の生物有機体は、がんからリウマチ様関節炎にまで及ぶ疾患を処置しまたは予防するのに使用することができる、抗体およびシグナル伝達タンパク質などの複合タンパク質を生成するように、設計製作することができる。
【０００５】
生物学的に生成される生成物を製造する、ある特定の方法には、実質的に連続して動作するバイオリアクター（例えば、潅流バイオリアクター、ケモスタット）が関与する。バイオリアクターの実質的に連続する動作の下、バイオリアクターの内容物の一部をバイオリアクターから外に、１つまたは複数のフィルターに通してポンプ送出してもよい。しかし従来のフィルターは、細胞の生物学的健康に悪影響を及ぼす可能性があり、高密度細胞培養物の濾過に効果がない可能性があり、かつ／または膜汚染の影響を受け易い可能性がある。したがって、連続的に動作するバイオリアクターに関して改善された濾過システムが必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本発明は、一般に、濾過システムおよび生物学的に生成される生成物を製造するための方法に関する。本発明の対象は、ある場合には、相互に関連する生成物、特定の問題に対する代替の解決策、ならびに／または１つもしくは複数のシステムおよび／もしくは物品の複数の異なる使用を含む。
【０００７】
ある特定の態様は、フィルタープローブに関する。一部の実施形態では、フィルタープローブは、複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含む。ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい。
【０００８】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、複数の長手方向に整列された中空糸を含む、繊維束を含む。ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい。
【０００９】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、複数の中空糸を含む繊維束を含む。ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい。
【００１０】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、複数の中空糸を含む繊維束を含む。ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい。
【００１１】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、少なくとも第１の領域および第２の領域を含む構造化セグメントを含む。ある特定の実施形態では、各領域は、中空糸束、または中空糸束の長さの一部を含む。ある特定の実施形態では、構造化セグメントの第１の領域に位置付けられた中空糸束の少なくとも第１の中空糸は、構造化セグメントの第１の領域または第２の領域に位置付けられた中空糸束の第２の中空糸と長手方向で整列されていない。
【００１２】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、複数の中空糸を含む繊維束を含む。一部の実施形態では、フィルタープローブは、２次フィルターをさらに含む。ある特定の実施形態では、繊維束の少なくとも１本の中空糸は、２次フィルターに流体接続される。
【００１３】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、複数の中空糸を含む繊維束を含む。ある特定の実施形態ではフィルタープローブは、少なくとも約１０ＲＰＭの速度で回転するように構成される。
【００１４】
ある特定の態様は、システムに関する。一部の実施形態では、システムは、反応チャンバーを含むバイオリアクターを含む。一部の実施形態では、システムは、フィルタープローブを含む。ある特定の実施形態では、フィルタープローブは、複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含む。ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい。
【００１５】
一部の実施形態では、システムは、反応チャンバーを含むバイオリアクターを含む。一部の実施形態では、システムは、フィルタープローブを含む。ある特定の実施形態では、フィルタープローブは、複数の長手方向に整列された中空糸を含む、繊維束を含む。ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい。
【００１６】
ある特定の態様は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を生成する方法に関する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１つの細胞培養培地を含む少なくとも１つの供給流を、第１の流量でバイオリアクターに供給することを含む。一部の実施形態では、方法は、バイオリアクター内で、少なくとも１つの細胞培養培地と、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現する少なくとも第１のタイプの生体細胞とを含む、懸濁液を生成することを含む。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１つの濾液流を生成するために、懸濁液の少なくとも一部を、第２の流量でフィルタープローブを通して流すことを含む。ある特定の実施形態では、フィルタープローブは、複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含む。ある特定の実施形態では、第２の流量は、１日当たり少なくとも約０．５反応器容積である。
【００１７】
ある特定の態様は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物をバイオリアクターから収集する方法に関する。一部の実施形態では、方法は、バイオリアクター内で、懸濁液を生成することを含む。一部の実施形態では、方法は、第１のタイプの生体細胞が少ない少なくとも１つの濾液流を生成するために、バイオリアクター内に含有され、かつ少なくとも１つの細胞培養培地と少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現する少なくとも第１のタイプの生体細胞とを含む懸濁液の少なくとも一部を、１日当たり少なくとも約０．５反応器容積の流量で中空糸フィルタープローブ内に流すことを含む。ある特定の実施形態では、フィルタープローブは、約２５ｍｍまたはそれよりも小さい直径を有する。
【００１８】
一部の実施形態では、方法は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を含みかつ細胞懸濁液流に比べて生体細胞が少ない第１の濾液流を中空糸の管腔内にに生成するために、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物および生体細胞を含む細胞懸濁液流を、中空糸の第１の領域内に流すことを含む。一部の実施形態では、方法はさらに、第１の濾液流を、第１の領域から中空糸の管腔を通って第２の領域に流れるようにすることを含む。一部の実施形態では、方法はさらに、第１の濾液流を、管腔から中空糸の第２の領域を通ってフィルターハウジングの内部領域に流れるようにして、第２の濾液流を生成することを含む。
【００１９】
ある特定の態様は、キットに関する。一部の実施形態では、キットは、複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含むフィルタープローブを含み、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、キットは、貯蔵容器を含む。
【００２０】
一部の実施形態では、キットは、複数の長手方向に整列された中空糸を含む繊維束を含むフィルタープローブを含み、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、キットは貯蔵容器を含む。
【００２１】
本発明の他の利点および新規な特徴は、添付される図と併せて考察したときに、本発明の様々な非限定的な実施形態の以下の詳細な記述から、明らかにされよう。本明細書および参照により組み込まれる文書が、矛盾および／または不整合な開示を含む場合、本明細書が優先されるものとする。参照により組み込まれる２つまたはそれよりも多くの文書が、互いに対して矛盾および／または不整合な開示を含む場合、最新の有効なデータを有する文書を優先するものとする。
【００２２】
本発明の非限定的な実施形態を、概略的でありかつ縮尺を合わせて描いたものではない添付図面を参照しながら、例として記述する。図では、図示される同一のまたはほぼ同一のそれぞれの構成要素が、典型的には単一の符号によって表される。明瞭にするために、全ての構成要素が全ての図において標識されているとは限らず、または図示されているものによって当業者が本発明を理解することが必ずしも必要でない場合には本発明の各実施形態の全ての構成要素が示されているとは限らない。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、一部の実施形態による例示的なフィルタープローブの概略断面図である。
【図２】図２は、一部の実施形態による、バイオリアクターおよびフィルタープローブを含むシステムの、概略図である。
【図３Ａ】図３Ａは、一部の実施形態による、フィルタープローブの活性濾過エリアの概略図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、一部の実施形態による、例示的なスペーシング要素の概略図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、一部の実施形態による、例示的な末端部品の構成要素の概略図である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、一部の実施形態による、例示的なフィルタープローブの一部の概略図である。
【図４】図４は、一部の実施形態による、バイオリアクターと、撹拌器と、フィルタープローブであってこのフィルタープローブの構造化セグメントに沿った可変の並びを有する複数の中空糸を含むフィルタープローブとを含む、例示的なシステムの概略図である。
【図５】図５は、一部の実施形態による、バイオリアクターと、フィルタープローブであってこのフィルタープローブの構造化セグメントに沿った可変の並びを有する複数の中空糸を含むフィルタープローブとを含む、例示的なシステムの概略図である。
【図６】図６は、一部の実施形態による、２次フィルターに関連付けられた中空糸を含む例示的なフィルタープローブの概略図である。
【図７Ａ】図７Ａは、一部の実施形態による、第１の部分および第２の部分を含む例示的なフィルタープローブの概略図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、一部の実施形態による、例示的なフィルタープローブの第１の部分および第２の部分の部品の概略図である。
【図７Ｃ】図７Ｃは、一部の実施形態による、例示的なフィルタープローブの第１の部分および第２の部分を接続する例示的な第１のステップの概略図である。
【図７Ｄ】図７Ｄは、一部の実施形態による、例示的なフィルタープローブの第１の部分および第２の部分を接続する例示的な第２のステップの概略図である。
【図７Ｅ】図７Ｅは、一部の実施形態による、例示的なフィルタープローブの第１の部分および第２の部分を接続する例示的な第３のステップの概略図である。
【図７Ｆ】図７Ｆは、一部の実施形態による、バイオリアクターと、第１の部分および第２の部分を含む例示的なフィルタープローブとを含む、例示的なシステムの概略図である。
【図８】図８は、一部の実施形態による、バイオリアクターと、フィルタープローブと、調節モジュールと、精製モジュールと、製剤化モジュールとを含む、例示的なシステムの概略図である。
【図９Ａ】図９Ａは、一部の実施形態による、タケノコ継ぎ手、ＰＧ１３．５ネジ、ライザー、中空糸セクション、および下方キャップを含む、例示的なフィルタープローブの概略図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、一部の実施形態による、例示的なフィルタープローブにおける六角形中心支持体の周りの中空糸のスペーシングおよび配置構成を示す、概略図である。
【図９Ｃ】図９Ｃは、一部の実施形態による、バイオリアクターおよび設置されたフィルタープローブを含む例示的なシステムであって、フィルタープローブの繊維がバイオリアクター内の液体の高さに及んでいるシステムの、概略図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、一部の実施形態による、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓＧ−ＣＳＦバイオリアクターの実働中の、時間（時）の関数としての、フィルタープローブ全体にわたる吸引中の真空圧（ｐｓｉ）の例示的なプロットである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、一部の実施形態による、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓＧ−ＣＳＦバイオリアクターの実働中の時間（時）の関数としての、フィルタープローブの清浄セクションの加圧中の逆流圧力（ｐｓｉ）の例示的なプロットである。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、一部の実施形態による、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓＧ−ＣＳＦバイオリアクターの実働中の時間（時）の関数としての、ポンプデューティサイクル（出口ポンプが実働する時間の割合）（％）の例示的なプロットである。
【図１１Ａ】図１１Ａは、一部の実施形態による、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓによるバイオリアクターの実質的に連続した動作中に経時的に実現された、湿性細胞重量の例示的なプロットである。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、一部の実施形態による、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓによるバイオリアクターの実質的に連続した動作中に経時的に実現された、ファーメントグラムの例示的なプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
本開示の態様は、医薬品および／またはタンパク質生成物を含み得る、生物学的に生成される生成物を生成するための、濾過システムおよび方法に関する。本明細書に記述される、ある特定のバイオマニュファクチャリングシステムは、バイオリアクター（例えば、潅流バイオリアクター、ケモスタット）と、複数の中空糸（例えば、長手方向に整列された中空糸）を含むフィルター束を含むフィルタープローブとを含む。一部の実施形態によれば、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、比較的大きい（例えば、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい）。一部の実施形態では、繊維束内の中空糸は、１列（例えば、六角形、直線、環状、または四角形の列）に並べられる。
【００２５】
ある場合には、実質的に連続したまたは半連続的な条件（例えば、非動作期間によって一時的に中断される連続条件）下でバイオリアクターを動作させることが有利となり得る。例えば、供給回分反応器（例えば、細胞培養培地、および生物学的に生成される生成物が、実働時間の終わりまでバイオリアクター内に残っている、バイオリアクター）と比較して、連続動作するバイオリアクターは、より高い細胞濃度および生成物収率、より低いレベルの蓄積廃棄物、目標とする生物学的に生成される生成物の即座の利用可能性および低減した分解（例えば、酸化、凝集、脱アミド化、タンパク質分解）、ならびにより一貫した発現プロファイルをもたらし得る。バイオリアクターの実質的に連続したまたは半連続的動作を容易にするために、バイオリアクターは、バイオリアクターの内容物の少なくとも一部を濾過するように構成されたフィルタープローブに、流体接続（例えば、直接流体接続）されてもよい。
【００２６】
しかし本発明者らは、バイオリアクターの内容物の濾過に関連した難題がしばしばあることを理解した。例えば、バイオリアクターは、粘性になりかつ循環することが難しくなり得る高密度細胞培養培地を含有していてもよい。激しい撹拌によって循環を増大させる（それによってフィルターを経た流れを促進させる）従来の試みは、細胞の生物学的健康に悪影響を及ぼす可能性があり、目標とする生物学的に生成される生成物の溶解および／または望ましくない変換を誘発させる可能性がある。さらに、その他の欠点は、従来の単一膜フィルターおよび従来の中空糸フィルターに関連付けられてきた。例えば、従来の単一膜フィルターは、細胞残屑に起因して低い流量を有する可能性がありかつ／または膜汚染の影響を受け易くなる可能性があり、それと共に従来の中空糸フィルターは、内部領域において不十分な循環を有する可能性があり、それがフィルターの有効表面積を低減させる可能性がある。一部の従来の中空糸フィルターの、露出した中空糸は、それらの表面の防汚を試みる最中に高度な撹拌の下で剪断され、フィルターとして役に立たなくなることも公知となっていた。
【００２７】
本発明者らは、驚くべきことに、任意の２本の中空糸間の中心間距離が比較的大きくなるように（例えば、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きいか、またはそれに等しい、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きいか、またはそれに等しい）、複数の中空糸（例えば、長手方向に整列された中空糸）が間隔を空けて配されている繊維束を含むフィルタープローブによって、これらの難題のいくつかを克服できることを理解した。ある特定の容積を占有する単一膜フィルタープローブと比較すると、同じ容積を占有する中空糸フィルタープローブは、一般に、より高い有効表面積を有し、したがって、より高い流量を有する。さらに、繊維束の中空糸間の比較的大きい中心間距離は、フィルタープローブの内部領域での循環を有利に促進させ得る。
【００２８】
ある場合には、比較的大きい中心間距離を持つ、複数の中空糸を含むフィルタープローブは、広範囲に及ぶバイオリアクター（例えば、上部ポートを持つバイオリアクター、側部ポートを持つバイオリアクター）に適合し得る。ある場合には、フィルタープローブの少なくとも一部は、バイオリアクターポートを通過するのに十分小さい直径を有していてもよい。したがって、フィルタープローブは、広範囲に及ぶバイオリアクターを、潅流および／またはケモスタットモードで（例えば、フィルタープローブを標準ポートに付加し、ポンプを組み込むことによって）動作させるように適合することを可能にする。
【００２９】
ある特定の場合には、バイオリアクター内に位置決めされたフィルタープローブは、外部フィルターと比較して（例えば、プローブの一端に繊維の多量のループを含む、外部に取り付けられた中空糸プローブ）、ある特定の利点に関連付けられてもよい。例示的な例として、バイオリアクターはしばしば撹拌器および／またはインペラーを使用して、細胞培養培地中で溶解酸素を十分高いレベルに維持し、場合によっては、それらの撹拌器および／またはインペラーによって発生した剪断力で、槽内フィルタープローブの防汚を行うことができる。ある場合には、それらの剪断力によって槽内フィルタープローブを防汚する能力は、追加のシステム構成要素（例えば、ポンプ）またはエネルギーもしくはその他の供給源の追加の消費の必要性を、有利に回避し得る。さらに外部フィルターは、バイオリアクターの外側で長い滞留時間を必要とする可能性があり、それが細胞の生存可能性および／または溶解の低減をもたらす可能性がある（例えば、酸素の不足に起因して）。１つまたは複数の外部フィルターのアセンブリは、潜在的な汚染の追加の点も創出する可能性がある。さらに、ある特定のタイプの外部フィルター（例えば、交互接線流膜フィルター、接線流濾過膜フィルター）は、濾過膜を横断する著しい量の交差流を有することによって膜汚損を最小限に抑えようとする可能性があるが、交差流発生ポンプ内部の高剪断は、生物学的に生成される生成物の分解をもたらす可能性がある。
【００３０】
例示的なフィルタープローブの断面外略図を、図１に示す。図１に示されるように、フィルタープローブ１００は、複数の長手方向に整列された中空糸１１０を含む、繊維束を含む。中空糸１１０に加え、フィルタープローブ１００はさらに、中心シャフト１２０、第１のスペーシング要素１３０Ａ、第２のスペーシング要素１３０Ｂ、および末端部品１４０を含んでいてもよい。一部の実施形態では、スペーシング要素１３０Ａおよび１３０Ｂは、中空糸１１０同士間の特定の距離を維持するように構成されてもよい。例えば、スペーシング要素１３０Ａおよび１３０Ｂのそれぞれは、中空糸１１０が内部を通ることができる複数のクリアランスホールを含んでいてもよい。ある場合には、構造化セグメント１５０（例えば、その上で中空糸１１０が外部環境に曝露されかつ比較的大きい中心間距離を有する、フィルタープローブ１００のセグメント）は、第１のスペーシング要素１３０Ａから第２のスペーシング要素１３０Ｂまで延びてもよい。一部の実施形態では、第２のスペーシング要素１３０Ｂを超えて延びる中空糸１１０の任意の部分が封止されて（例えば、ポッティングを通して）、流体が、中空糸の端部を経て中空糸１１０の中心空洞（即ち、管腔）に進入するのを防止してもよい。構造化セグメント１５０内で、任意の２本の中空糸１１０同士間の中心間距離は、中空糸１１０の平均外径（ＯＤ）よりも大きくもしくはそれに等しくてもよく、および／または２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きくもしくはそれに等しくてもよい。
【００３１】
フィルタープローブ１００およびバイオリアクター２１０を含む例示的なシステム２００の概略図を、図２に示す。図２に示されるように、バイオリアクター２１０は、懸濁液２３０が入っている反応チャンバー２２０を含む。一部の実施形態では、バイオリアクター２１０は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現するように構成された第１のタイプの生体細胞の成長および維持を促進させるように構成されてもよい。ある場合には、懸濁液２３０は、細胞培養培地（例えば、第１のタイプの生体細胞の成長を促進させるように構成された成長細胞培養培地、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物の発現を促進させるように構成された生成細胞培養培地）と、第１のタイプの生体細胞とを含む。
【００３２】
一部の実施形態では、フィルタープローブ１００は、バイオリアクター２１０に、流体接続（例えば、直接流体接続）されてもよい。例えば、図２に示されるように、フィルタープローブ１００は、懸濁液２３０に少なくとも部分的に浸漬されていてもよい。ある場合には、フィルタープローブ１００は、構造化セグメント１５０の長さに沿った中心点が、懸濁液２３０の高さに沿った中心点に位置合わせされるように（図２では、「Ｈｃ」で示される）、懸濁液２３０中に位置決めされていてもよい。一部の実施形態では、フィルタープローブ１００は、懸濁液２３０の少なくとも一部がフィルタープローブ１００内を流れるように構成されてもよい。ある場合には、細胞培養培地の少なくとも一部が濾液としてフィルタープローブ１００内を流れてもよく、一方、生体細胞の少なくとも一部は保持液として反応チャンバー２２０内で保持されてもよい。
【００３３】
様々なフィルタープローブ構成要素をさらに例示するために、図３Ａ〜図３Ｄは、フィルタープローブの例示的な実施形態の詳細図を提示する。特に図３Ａは、例示的なフィルタープローブ３００の活性濾過エリアを示す。図３Ａに示されるように、フィルタープローブ３００は、複数の長手方向に整列された中空糸３１０を含む。さらにフィルタープローブ３００は、第１のスペーショング要素３２０Ａ、第２のスペーシング要素３２０Ｂ、第３のスペーシング要素３２０Ｃ、および末端部品３３０をさらに含む。図３Ａにおいて、構造化セグメント３４０は、第１のスペーシング要素３２０Ａから第２のスペーシング要素３２０Ｂまで延びる。一部の実施形態では、第２のスペーシング要素３２０Ｂを超えて延びる中空糸３１０の任意の部分は、流体が、中空糸の端部を経て中空糸３１０の中心空洞（即ち、管腔）に進入するのを防止するために、封止されてもよい（例えば、ポッティングを通して）。図３Ｂは、例示的なスペーシング要素３２０の概略図である。図３Ｃは、一緒になって末端部品３３０を形成する例示的なハブ３３０Ａおよび例示的な実装カラー３３０Ｂの概略図である。図３Ｄは、フィルタープローブ３００の活性濾過エリアの上部の追加の図を提示する。
【００３４】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、複数の中空糸を含む繊維束を含む。中空糸膜は、一般に公知でありかつ市販されており、当業者なら、「中空糸」は、中心空洞（「管腔」とも呼ぶ）を取り囲む膜（例えば、多孔質または半多孔質膜）を指すことを理解するであろう。中空糸は一般に、外径（即ち、外面の最大断面寸法）を有する外面（例えば、膜の外面）を有する。さらに、中空糸は一般に、内径（即ち、内面の最大断面寸法）を有する内面（例えば、管腔を画定する膜の内面）を有する。中空糸の内面および外面は、任意の適切な形状を画定してもよい。ある場合には、中空糸の内面および／または外面は、実質的に円形、実質的に六角形、実質的に楕円形、実質的に正方形、実質的に長方形、または実質的に三角形の断面を有していてもよい。中空糸は一般に、長手軸も有する。繊維束の中空糸は、その長手軸に直交して得られる繊維の断面に関して測定されるように、外周および内周（管腔の範囲を定める）の特定の周辺形状によって特徴付けられてもよい。典型的には、外周形状および内周形状は実質的に同じであり、したがって膜の断面の壁厚は、繊維の円周に沿って実質的に均一になる。特定の周辺形状は、典型的には実質的に円形であるが、一部の実施形態では、例えば実質的に六角形、実質的に楕円形、実質的に正方形、実質的に長方形、または実質的に三角形であってもよい。ある場合には、繊維束の各中空糸は、実質的に同じ周辺形状を有する。
【００３５】
一部の実施形態では、繊維束は、複数の長手方向に整列された中空糸を含む。当業者なら、本明細書の教示に鑑み、長手方向に整列された中空糸は、通常の製造プロセスの拘束の範囲内で互いに実質的に平行になるように並べられることが理解されよう。一部の実施形態では、複数の長手方向に整列された中空糸は、それらの長さの少なくとも一部に沿って（例えば、フィルタープローブの構造化セグメント内）、中空糸の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または実質的に全てが互いに実質的に平行になるように（例えば、絶対平行度から約１０°またはそれ未満、約５°またはそれ未満、約２°またはそれ未満、あるいは約１°またはそれ未満逸脱する）、配置される。ある場合には、複数の長手方向に整列された中空糸は、中空糸の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または実質的に全てがそれらの長さの少なくとも一部に沿って（例えば、フィルタープローブの構造化セグメント内）任意の隣接する繊維と交差しないように配置される。ある場合には、複数の長手方向に整列された中空糸は、中空糸の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または実質的に全てがそれらの長さの任意の部分に沿って任意の隣接する繊維と交差しないように配置される。
【００３６】
一部の実施形態では、繊維束は、それらの長さの少なくとも一部に沿って（例えば、フィルタープローブの構造化セグメント内）、可変の並びを有する複数の中空糸を含む。ある特定の場合には、フィルタープローブの構造化セグメントは、１つまたは複数のスペーシング要素によって範囲が定められた１つまたは複数の領域を含む（例えば、第１および第２のスペーシング要素の間の第１の領域、第２および第３のスペーシング要素の間の第２の領域、第３および第４のスペーシング要素の間の第３の領域など）。一部の実施形態では、構造化セグメントの２つまたはそれよりも多くの領域における複数の中空糸の並びは、同じであっても異なっていてもよい。例えば、ある特定の場合には、構造化セグメントの１つまたは複数の領域での複数の中空糸は、縦に並べられてもよい。ある場合には、構造化セグメントの１つまたは複数の領域にある複数の中空糸は、互いに対してかつ／または１つもしくは複数の隣接するスペーシング要素に対して、角度が付けられてもよい。ある特定の実施形態では、構造化セグメントの第１の領域における任意の２本の中空糸間の最小中心間距離は、構造化セグメントの第２の領域における任意の２本の中空糸間の最小中心間距離と同じであってもよくまたはこの最小中心間距離とは異なっていてもよい。ある場合には、構造化セグメントの第１の領域にある中空糸間の平均中心間距離は、構造化セグメントの第２の領域における中空糸間の平均中心間距離と同じであっても異なっていてもよい。領域内の中空糸間の平均中心間距離は、一般に、各中空糸とその最近傍中空糸との間の中心間距離の数平均を指す。
【００３７】
それらの長さの少なくとも一部（例えば、フィルタープローブの構造化セグメント内）に沿って可変の並びを有する複数の中空糸を含む繊維束を含む例示的なフィルタープローブの概略図を、図４に示す。図４で、システム４００は、インペラー４０４およびフィルタープローブ４０６を含有するバイオリアクター４０２を含む。フィルタープローブ４０６は、中空糸４１６の３つの領域（第１の領域４１８、第２の領域４２０、第３の領域４２２）の範囲を定める４つのスペーシング要素（第１のスペーシング要素４０８、第２のスペーシング要素４１０、第３のスペーシング要素４１２、第４のスペーシング要素４１４）を含む構造化セグメントを含む。図４に示されるように、第２のスペーシング要素４１０および第３のスペーシング要素４１２は、第１のスペーシング要素４０８および第４のスペーシング要素４１４よりも小さい直径を有する。その結果、第１の領域４１８および第３の領域４２２内の中空糸４１６は、同じ領域内のその他の繊維の少なくとも一部に対して、および隣接するスペーシング要素に対して、角度が付けられている。第２の領域４２０では、中空糸４１６が、縦に並べられている。そのような実施形態は、ある場合には、インペラー、ｐＨプローブ、１つまたは複数のバッフル、および／またはスパージャーなど、バイオリアクター内のその他の構成要素を収納するのを可能にする。例えば、中空糸４１６の可変の並びは、フィルタープローブ４０６がインペラー４０４に接触するようになるのを有利に防止し得る。
【００３８】
それらの長さの少なくとも一部（例えば、フィルタープローブの構造化セグメント内）に沿って可変の並びを有する複数の中空糸を含む繊維束を含む、別の例示的なフィルタープローブの概略図を、図５に示す。図５では、システム５００は、フィルタープローブ５０４を含有するバイオリアクター５０２を含む。フィルタープローブ５０４は、ポートを通してバイオリアクター５０２内に少なくとも部分的に挿入されるように構成された第１の部分５０６を含む。フィルタープローブ５０４はさらに、第１の部分５０６および第１のスペーシング要素５０８によって範囲が定められた第１の領域５１４、ならびに第１のスペーシング要素５０８および第２のスペーシング要素５１０によって範囲が定められた第２の領域５１６を含む、構造化セグメントを含む。図５に示されるように、第１のスペーシング要素５０８および第２のスペーシング要素５１０は共に、第１の部分５０６よりも大きい直径を有する。第１の領域５１４において、中空糸５１２は、この領域内のその他の繊維の少なくとも一部に対して、ならびに第１の部分５０６および第１のスペーシング要素５０８に対して、角度が付けられている。第２の領域５１６では、中空糸５１２が縦に並べられている。ある場合には、中空糸のこの構成は、構造化セグメントの少なくとも一部における中空糸のスペーシングがバイオリアクターのポートサイズによって拘束されないように有利にすることができる。
【００３９】
一部の実施形態では、フィルタープローブの１つまたは複数のスペーシング要素は、フィルタープローブの中空糸間の所望の中心間スペーシングを維持してもよい。例えば、スペーシング要素は、平均中心間距離（例えば、各穴とその最近傍の穴との間の中心間距離の数平均）を有する複数のクリアランスホール（例えば、中空糸が内部を通ることができる穴）を含んでいてもよい。
【００４０】
ある特定の実施形態では、フィルタープローブのスペーシング要素の複数の穴の平均中心間距離は、複数の穴の最小穴径よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の１．１倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の１．２倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の１．３倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の１．４倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の１．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の２倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の２．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の３倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の３．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の４倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の最小穴径の４．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、または複数の穴の最小穴径の５倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、フィルタープローブのスペーシング要素の複数の穴同士間の平均中心間距離は、複数の穴の最小穴径の１から１．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１から２倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１から２．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１から３倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１から３．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１から４倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１から４．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１から５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１．１から１．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１．１から２倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１．１から２．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１．１から３倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１．１から３．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１．１から４倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１．１から４．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の１．１から５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２から２．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２から３倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２から３．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２から４倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２から４．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２から５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２．５から３倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２．５から３．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２．５から４倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２．５から４．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の２．５から５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の３から３．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の３から４倍の間であり、複数の穴の最小穴径の３から４．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の３から５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の３．５から４倍の間であり、複数の穴の最小穴径の３．５から４．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の３．５から５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の４から４．５倍の間であり、複数の穴の最小穴径の４から５倍の間であり、または複数の穴の最小穴径の４．５から５倍の間である。複数の穴の最小穴径は、複数の穴の最小断面寸法を指す。
【００４１】
ある特定の実施形態では、フィルタープローブのスペーシング要素の複数の穴の平均中心間距離は、複数の穴の平均穴径よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の１．１倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の１．２倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の１．３倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の１．４倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の１．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の２倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の２．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の３倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の３．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の４倍よりも大きくまたはそれに等しく、複数の穴の平均穴径の４．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、または複数の穴の平均穴径の５倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、フィルタープローブのスペーシング要素の複数の穴の平均中心間距離は、複数の穴の平均穴径の１から１．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１から２倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１から２．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１から３倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１から３．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１から４倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１から４．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１から５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１．１から１．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１．１から２倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１．１から２．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１．１から３倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１．１から３．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１．１から４倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１．１から４．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の１．１から５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２から２．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２から３倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２から３．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２から４倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２から４．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２から５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２．５から３倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２．５から３．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２．５から４倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２．５から４．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の２．５から５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の３から３．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の３から４倍の間であり、複数の穴の平均穴径の３から４．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の３から５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の３．５から４倍の間であり、複数の穴の平均穴径の３．５から４．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の３．５から５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の４から４．５倍の間であり、複数の穴の平均穴径の４から５倍の間であり、または複数の穴の平均穴径の４．５から５倍の間である。複数の穴の平均穴径は、複数の穴の直径の数平均を指す。
【００４２】
一部の実施形態では、フィルタープローブのスペーシング要素の複数の穴の平均中心間距離は、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約２．５ｍｍ、少なくとも約３ｍｍ、少なくとも約３．５ｍｍ、少なくとも約４ｍｍ、少なくとも約４．５ｍｍ、または少なくとも約５ｍｍである。一部の実施形態では、フィルタープローブのスペーシング要素の複数の穴の平均中心間距離は、約０．５ｍｍから約１ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約５ｍｍの間、約１ｍｍから約２ｍｍの間、約１ｍｍから約２．５ｍｍの間、約１ｍｍから約３ｍｍの間、約１ｍｍから約３．５ｍｍの間、約１ｍｍから約４ｍｍの間、約１ｍｍから約４．５ｍｍの間、約１ｍｍから約５ｍｍの間、約２ｍｍから約３ｍｍの間、約２ｍｍから約３．５ｍｍの間、約２ｍｍから約４ｍｍの間、約２ｍｍから約４．５ｍｍの間、約２ｍｍから約５ｍｍの間、約３ｍｍから約５ｍｍの間、または約４ｍｍから約５ｍｍの間である。
【００４３】
繊維束は、任意の数の中空糸を含んでいてもよい。一部の実施形態では、繊維束は、少なくとも約２本の中空糸、少なくとも約５本の中空糸、少なくとも約１０本の中空糸、少なくとも約１５本の中空糸、少なくとも約２０本の中空糸、少なくとも約５０本の中空糸、少なくとも約１００本の中空糸、少なくとも約２００本の中空糸、少なくとも約５００本の中空糸、少なくとも約１０００本の中空糸、少なくとも約１５００本の中空糸、少なくとも約２０００本の中空糸、少なくとも約２２００本の中空糸、または少なくとも約２５００本の中空糸を含む。一部の実施形態では、繊維束は、約２５００本またはそれよりも少ない中空糸、約２２００本またはそれよりも少ない中空糸、約２０００本またはそれよりも少ない中空糸、約１５００本またはそれよりも少ない中空糸、約１０００本またはそれよりも少ない中空糸、約５００本またはそれよりも少ない中空糸、約２００本またはそれよりも少ない中空糸、約１００本またはそれよりも少ない中空糸、約５０本またはそれよりも少ない中空糸、約２０本またはそれよりも少ない中空糸、約１５本またはそれよりも少ない中空糸、約１０本またはそれよりも少ない中空糸、約５本またはそれよりも少ない中空糸、または約２本の中空糸を含む。一部の実施形態では、繊維束は、２から１０本の間の中空糸、２から２０本の間の中空糸、２から５０本の間の中空糸、２から１００本の間の中空糸、２から５００本の間の中空糸、２から１０００本の間の中空糸、２から１５００本の間の中空糸、２から２０００本の間の中空糸、２から２２００本の間の中空糸、２から２５００本の間の中空糸、１０から２０本の間の中空糸、１０から５０本の間の中空糸、１０から１００本の間の中空糸、１０から５００本の間の中空糸、１０から１０００本の間の中空糸、１０から１５００本の間の中空糸、１０から２０００本の間の中空糸、１０から２２００本の間の中空糸、１０から２５００本の間の中空糸、５０から１００本の間の中空糸、５０から５００本の間の中空糸、５０から１０００本の間の中空糸、５０から１５００本の間の中空糸、５０から２０００本の間の中空糸、５０から２２００本の間の中空糸、５０から２５００本の間の中空糸、１００から５００本の間の中空糸、１００から１０００本の間の中空糸、１００から１５００本の間の中空糸、１００から２０００本の間の中空糸、１００から２２００本の間の中空糸、１００から２５００本の間の中空糸、５００から１０００本の間の中空糸、５００から１５００本の間の中空糸、５００から２０００本の間の中空糸、５００から２２００本の間の中空糸、５００から２５００本の間の中空糸、１０００から１５００本の間の中空糸、１０００から２０００本の間の中空糸、１０００から２２００本の間の中空糸、１０００から２５００本の間の中空糸、１５００から２０００本の間の中空糸、１５００から２２００本の間の中空糸、１５００から２５００本の間の中空糸、または２０００から２５００本の間の中空糸を含む。
【００４４】
繊維束の各中空糸は、外径を有していてもよい。中空糸の直径（例えば、外径）は、当技術分野で公知の任意の方法により測定されてもよい。例えば、直径（例えば、外径）は、カリパスを使用して測定されてもよい。繊維束の中空糸の平均外径は、繊維束内の中空糸の外径の数平均を計算することによって得られてもよい。一部の実施形態では、繊維束の中空糸の平均外径は、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．６ｍｍ、少なくとも約０．７ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約０．９ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約１．１ｍｍ、少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．３ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約２．０ｍｍ、少なくとも約３．０ｍｍ、少なくとも約４．０ｍｍ、または少なくとも約５．０ｍｍである。一部の実施形態では、繊維束の中空糸の平均外径は、約５．０ｍｍまたはそれよりも小さく、約４．０ｍｍまたはそれよりも小さく、約３．０ｍｍまたはそれよりも小さく、約２．０ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．５ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．４ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．３ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．２ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．１ｍｍまたはそれよりも小さく、約１ｍｍまたはそれよりも小さく、約０．９ｍｍまたはそれよりも小さく、約０．８ｍｍまたはそれよりも小さく、約０．７ｍｍまたはそれよりも小さく、約０．６ｍｍまたはそれよりも小さく、あるいは約０．５ｍｍまたはそれよりも小さい。一部の実施形態では、繊維束の中空糸の平均外径は、約０．５ｍｍから約０．６ｍｍの間、約０．５ｍｍから約０．７ｍｍの間、約０．５ｍｍから約０．８ｍｍの間、約０．５ｍｍから約０．９ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．１ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．２ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．３ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．４ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２．０ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３．０ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４．０ｍｍの間、約０．５ｍｍから約５．０ｍｍの間、約０．８ｍｍから約０．９ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．１ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．２ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．３ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．４ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．５ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．１ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．２ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．３ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．４ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．５ｍｍの間、約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの間、約１．０ｍｍから約３．０ｍｍの間、約１．０ｍｍから約４．０ｍｍの間、約１．０ｍｍから約５．０ｍｍの間、約２．０ｍｍから約５．０ｍｍの間、約３．０ｍｍから約５．０ｍｍの間、または約４．０ｍｍから約５．０ｍｍの間の範囲にある。
【００４５】
繊維束の各中空糸は、内径を有していてもよい。繊維束の中空糸の平均内径は、繊維束の中空糸の内径の数平均を計算することによって得られてもよい。一部の実施形態では、繊維束の中空糸の平均内径は、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．６ｍｍ、少なくとも約０．７ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約０．９ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約１．１ｍｍ、少なくとも約１．２ｍｍ、少なくとも約１．３ｍｍ、少なくとも約１．４ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約２．０ｍｍ、少なくとも約３．０ｍｍ、少なくとも約４．０ｍｍ、または少なくとも約５．０ｍｍである。一部の実施形態では、繊維束の中空糸の平均内径は、約５．０ｍｍまたはそれよりも小さく、約４．０ｍｍまたはそれよりも小さく、約３．０ｍｍまたはそれよりも小さく、約２．０ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．５ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．４ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．３ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．２ｍｍまたはそれよりも小さく、約１．１ｍｍまたはそれよりも小さく、約１ｍｍまたはそれよりも小さく、約０．９ｍｍまたはそれよりも小さく、約０．８ｍｍまたはそれよりも小さく、約０．７ｍｍまたはそれよりも小さく、約０．６ｍｍまたはそれよりも小さく、あるいは約０．５ｍｍまたはそれよりも小さい。一部の実施形態では、繊維束の中空糸の平均内径は、約０．５ｍｍから約０．６ｍｍの間、約０．５ｍｍから約０．７ｍｍの間、約０．５ｍｍから約０．８ｍｍの間、約０．５ｍｍから約０．９ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．１ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．２ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．３ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．４ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２．０ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３．０ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４．０ｍｍの間、約０．５ｍｍから約５．０ｍｍの間、約０．８ｍｍから約０．９ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．１ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．２ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．３ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．４ｍｍの間、約０．８ｍｍから約１．５ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．１ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．２ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．３ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．４ｍｍの間、約１．０ｍｍから約１．５ｍｍの間、約１．０ｍｍから約２．０ｍｍの間、約１．０ｍｍから約３．０ｍｍの間、約１．０ｍｍから約４．０ｍｍの間、約１．０ｍｍから約５．０ｍｍの間、約２．０ｍｍから約５．０ｍｍの間、約３．０ｍｍから約５．０ｍｍの間、または約４．０ｍｍから約５．０ｍｍの間の範囲にある。
【００４６】
一部の実施形態では、繊維束の中空糸は、複数の細孔を含んでいてもよい。ある特定の実施形態によれば、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、少なくとも約０．０２５ミクロン（μｍ）、少なくとも約０．０５μｍ、少なくとも約０．０８μｍ、少なくとも約０．１μｍ、少なくとも約０．２μｍ、少なくとも約０．３μｍ、少なくとも約０．４μｍ、少なくとも約０．５μｍ、少なくとも約０．８μｍ、少なくとも約１μｍ、少なくとも約１．５μｍ、または少なくとも約２．０μｍの平均孔径を有する複数の細孔を含む。ある場合には、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、約２．０μｍまたはそれよりも小さい、約１．５μｍまたはそれよりも小さい、約１μｍまたはそれよりも小さい、約０．８μｍまたはそれよりも小さい、約０．５μｍまたはそれよりも小さい、約０．４μｍまたはそれよりも小さい、約０．３μｍまたはそれよりも小さい、約０．２μｍまたはそれよりも小さい、約０．１μｍまたはそれよりも小さい、約０．０８μｍまたはそれよりも小さい、約０．０５μｍまたはそれよりも小さい、あるいは約０．０２５μｍまたはそれよりも小さい平均孔径を有する複数の細孔を含む。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、約０．０２５μｍから約０．０５μｍ、約０．０２５μｍから約０．１μｍ、約０．０２５μｍから約０．５μｍ、約０．０２５μｍから約１μｍ、約０．０２５μｍから約１．５μｍ、約０．０２５μｍから約２．０μｍ、約０．０５μｍから約０．１μｍ、約０．０５μｍから約０．５μｍ、約０．０５μｍから約１μｍ、約０．０５μｍから約１．５μｍ、約０．０５μｍから約２．０μｍ、約０．１μｍから約０．５μｍ、約０．１μｍから約１μｍ、約０．１μｍから約１．５μｍ、約０．１μｍから約２．０μｍ、約０．２μｍから約０．５μｍ、約０．２μｍから約１μｍ、約０．２μｍから約１．５μｍ、約０．２μｍから約２．０μｍ、約０．５μｍから約１μｍ、約０．５μｍから約１．５μｍ、約０．５μｍから約２．０μｍ、または約１．０μｍから約２．０μｍの範囲の平均孔径を有する複数の細孔を含む。中空糸の平均孔径は、当技術分野で公知の任意の方法により測定されてもよい。例えば、平均細孔は、ポロメトリー（例えば、毛管流ポリメトリー）によって得られてもよい。
【００４７】
一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、少なくとも約０．０２５μｍ、少なくとも約０．０５μｍ、少なくとも約０．０８μｍ、少なくとも約０．１μｍ、少なくとも約０．２μｍ、少なくとも約０．３μｍ、少なくとも約０．４μｍ、少なくとも約０．５μｍ、少なくとも約０．８μｍ、少なくとも約１μｍ、少なくとも約１．５μｍ、または少なくとも約２．０μｍの平均細孔を有する。一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、約２．０μｍまたはそれよりも小さい、約１．５μｍまたはそれよりも小さい、約１μｍまたはそれよりも小さい、約０．８μｍまたはそれよりも小さい、約０．５μｍまたはそれよりも小さい、約０．４μｍまたはそれよりも小さい、約０．３μｍまたはそれよりも小さい、約０．２μｍまたはそれよりも小さい、約０．１μｍまたはそれよりも小さい、約０．０８μｍまたはそれよりも小さい、約０．０５μｍまたはそれよりも小さい、あるいは約０．０２５μｍまたはそれよりも小さい平均孔径を有する。一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、約０．０２５μｍから約０．０５μｍ、約０．０２５μｍから約０．１μｍ、約０．０２５μｍから約０．５μｍ、約０．０２５μｍから約１μｍ、約０．０２５μｍから約１．５μｍ、約０．０２５μｍから約２．０μｍ、約０．０５μｍから約０．１μｍ、約０．０５μｍから約０．５μｍ、約０．０５μｍから約１μｍ、約０．０５μｍから約１．５μｍ、約０．０５μｍから約２．０μｍ、約０．１μｍから約０．５μｍ、約０．１μｍから約１μｍ、約０．１μｍから約１．５μｍ、約０．１μｍから約２．０μｍ、約０．２μｍから約０．５μｍ、約０．２μｍから約１μｍ、約０．２μｍから約１．５μｍ、約０．２μｍから約２．０μｍ、約０．５μｍから約１μｍ、約０．５μｍから約１．５μｍ、約０．５μｍから約２．０μｍ、または約１．０μｍから約２．０μｍの範囲の平均孔径を有する。
【００４８】
ある場合には、中空糸の複数の細孔は、分子量カットオフ孔径によって特徴付けられてもよい。中空糸の分子量カットオフ孔径は、一般に、溶質の９０％が中空糸によって拒絶される、最低分子量溶質を指す。中空糸の分子量カットオフ孔径は、当技術分野で周知の標準方法によって決定されてもよい。例えば、分子量カットオフ孔径は、異なる分子量の溶質による透過試験を実施することによって得られてもよい。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約２５０ｋＤａ、少なくとも約３００ｋＤａ、少なくとも約３５０ｋＤａ、少なくとも約４００ｋＤａ、少なくとも約４５０ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、少なくとも約１，０００ｋＤａ、少なくとも約５，０００ｋＤａ、少なくとも約１０，０００ｋＤａ、少なくとも約２０，０００ｋＤａ、少なくとも約５０，０００ｋＤａ、または少なくとも約１００，０００ｋＤａの分子量カットオフ孔径を有する。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、約１００，０００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約５０，０００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約２０，０００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約１０，０００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約５，０００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約１，０００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約５００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約４５０ｋＤａまたはそれよりも少ない、約４００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約３５０ｋＤａまたはそれよりも少ない、約３００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約２５０ｋＤａまたはそれよりも少ない、約２００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約１５０ｋＤａまたはそれよりも少ない、約１００ｋＤａまたはそれよりも少ない、約５０ｋＤａまたはそれよりも少ない、約２０ｋＤａまたはそれよりも少ない、約１０ｋＤａまたはそれよりも少ない、約５ｋＤａまたはそれよりも少ない、あるいは約１ｋＤａまたはそれよりも少ない分子量カットオフ孔径を有する。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、約１ｋＤａから約５ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５０ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、または約５０，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間の分子量カットオフ孔径を有する。
【００４９】
一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約２５０ｋＤａ、少なくとも約３００ｋＤａ、少なくとも約３５０ｋＤａ、少なくとも約４００ｋＤａ、少なくとも約４５０ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、少なくとも約１，０００ｋＤａ、少なくとも約５，０００ｋＤａ、少なくとも約１０，０００ｋＤａ、少なくとも約２０，０００ｋＤａ、少なくとも約５０，０００ｋＤａ、または少なくとも約１００，０００ｋＤａの分子量カットオフ孔径を有する。一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、約１００，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約４５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約４００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約３５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約３００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５ｋＤａまたはそれよりも小さい、あるいは約１ｋＤａまたはそれよりも小さい分子量カットオフ孔径を有する。一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、約１ｋＤａから約５ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５０ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、または約５０，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間の分子量カットオフ孔径を有する。
【００５０】
一部の実施形態では、繊維束内の任意の２本の中空糸（例えば、直接隣接する中空糸を含む）同士間の中心間距離は、比較的大きい。ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の１．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の２倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の２．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の３倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の３．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の４倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の４．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、あるいは平均外径の５倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、平均外径の１から１．５倍の間、平均外径の１から２倍の間、平均外径の１から２．５倍の間、平均外径の１から３倍の間、平均外径の１から３．５倍の間、平均外径の１から４倍の間、平均外径の１から４．５倍の間、平均外径の１から５倍の間、平均外径の２から２．５倍の間、平均外径の２から３倍の間、平均外径の２から３．５倍の間、平均外径の２から４倍の間、平均外径の２から４．５倍の間、平均外径の２から５倍の間、平均外径の２．５から３倍の間、平均外径の２．５から３．５倍の間、平均外径の２．５から４倍の間、平均外径の２．５から４．５倍の間、平均外径の２．５から５倍の間、平均外径の３から３．５倍の間、平均外径の３から４倍の間、平均外径の３から４．５倍の間、平均外径の３から５倍の間、平均外径の３．５から４倍の間、平均外径の３．５から４．５倍の間、平均外径の３．５から５倍の間、平均外径の４から４．５倍の間、平均外径の４から５倍の間、または平均外径の４．５から５倍の間である。繊維束内の中空糸間の中心間距離は、当技術分野で公知の任意の方法により測定されてもよい。例えば、中心間距離は、カリパスを使用して測定されてもよい。
【００５１】
ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、２本の中空糸の最小直径よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．２倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．３倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．４倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の２倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の２．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の３倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の３．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の４倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の４．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、あるいは２本の中空糸の最小直径の５倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、２本の中空糸の最小直径の１から１．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１から２倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１から２．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１から３倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１から３．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１から４倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１から４．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１から５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１．１から１．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１．１から２倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１．１から２．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１．１から３倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１．１から３．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１．１から４倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１．１から４．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の１．１から５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２から２．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２から３倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２から３．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２から４倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２から４．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２から５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２．５から３倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２．５から３．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２．５から４倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２．５から４．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の２．５から５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の３から３．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の３から４倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の３から４．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の３から５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の３．５から４倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の３．５から４．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の３．５から５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の４から４．５倍の間であり、２本の中空糸の最小直径の４から５倍の間であり、または２本の中空糸の最小直径の４．５から５倍の間である。中空糸の最小直径は、一般に、中空糸の最小断面寸法を指す。２本の中空糸（例えば、第１の中空糸、第２の中空糸）の最小直径は、一般に、第１の中空糸の最小直径および第２の中空糸の最小直径の、より小さいほうの値を指す。
【００５２】
一部の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約２．５ｍｍ、少なくとも約３ｍｍ、少なくとも約３．５ｍｍ、少なくとも約４ｍｍ、少なくとも約４．５ｍｍ、または少なくとも約５ｍｍである。一部の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、約０．５ｍｍから約１ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約５ｍｍの間、約１ｍｍから約２ｍｍの間、約１ｍｍから約２．５ｍｍの間、約１ｍｍから約３ｍｍの間、約１ｍｍから約３．５ｍｍの間、約１ｍｍから約４ｍｍの間、約１ｍｍから約４．５ｍｍの間、約１ｍｍから約５ｍｍの間、約２ｍｍから約３ｍｍの間、約２ｍｍから約３．５ｍｍの間、約２ｍｍから約４ｍｍの間、約２ｍｍから約４．５ｍｍの間、約２ｍｍから約５ｍｍの間、約３ｍｍから約５ｍｍの間、または約４ｍｍから約５ｍｍの間である。
【００５３】
一部の実施形態では、繊維束の中空糸の平均中心間距離（例えば、各中空糸とその最近傍の中空糸との間の距離の数平均）が比較的大きい。ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束の中空糸の平均中心間距離は、繊維束の中空糸の平均外径よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の１．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の２倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の２．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の３倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の３．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の４倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の４．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、あるいは平均外径の５倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束の中空糸の平均中心間距離は、繊維束の中空糸の平均外径の１から１．５倍の間、平均外径の１から２倍の間、平均外径の１から２．５倍の間、平均外径の１から３倍の間、平均外径の１から３．５倍の間、平均外径の１から４倍の間、平均外径の１から４．５倍の間、平均外径の１から５倍の間、平均外径の２から２．５倍の間、平均外径の２から３倍の間、平均外径の２から３．５倍の間、平均外径の２から４倍の間、平均外径の２から４．５倍の間、平均外径の２から５倍の間、平均外径の２．５から３倍の間、平均外径の２．５から３．５倍の間、平均外径の２．５から４倍の間、平均外径の２．５から４．５倍の間、平均外径の２．５から５倍の間、平均外径の３から３．５倍の間、平均外径の３から４倍の間、平均外径の３から４．５倍の間、平均外径の３から５倍の間、平均外径の３．５から４倍の間、平均外径の３．５から４．５倍の間、平均外径の３．５から５倍の間、平均外径の４から４．５倍の間、平均外径の４から５倍の間、または平均外径の４．５から５倍の間である。
【００５４】
ある特定の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束の中空糸の平均中心間距離は、中空糸の最小直径よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の１．２倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の１．３倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の１．４倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の１．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の２倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の２．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の３倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の３．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の４倍よりも大きくまたはそれに等しく、中空糸の最小直径の４．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、あるいは中空糸の最小直径の５倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束の中空糸の平均中心間距離は、中空糸の最小直径の１から１．５倍の間、中空糸の最小直径の１から２倍の間、中空糸の最小直径の１から２．５倍の間、中空糸の最小直径の１から３倍の間、中空糸の最小直径の１から３．５倍の間、中空糸の最小直径の１から４倍の間、中空糸の最小直径の１から４．５倍の間、中空糸の最小直径の１から５倍の間、中空糸の最小直径の１．１から１．５倍の間、中空糸の最小直径の１．１から２倍の間、中空糸の最小直径の１．１から２．５倍の間、中空糸の最小直径の１．１から３倍の間、中空糸の最小直径の１．１から３．５倍の間、中空糸の最小直径の１．１から４倍の間、中空糸の最小直径の１．１から４．５倍の間、中空糸の最小直径の１．１から５倍の間、中空糸の最小直径の２から２．５倍の間、中空糸の最小直径の２から３倍の間、中空糸の最小直径の２から３．５倍の間、中空糸の最小直径の２から４倍の間、中空糸の最小直径の２から４．５倍の間、中空糸の最小直径の２から５倍の間、中空糸の最小直径の２．５から３倍の間、中空糸の最小直径の２．５から３．５倍の間、中空糸の最小直径の２．５から４倍の間、中空糸の最小直径の２．５から４．５倍の間、中空糸の最小直径の２．５から５倍の間、中空糸の最小直径の３から３．５倍の間、中空糸の最小直径の３から４倍の間、中空糸の最小直径の３から４．５倍の間、中空糸の最小直径の３から５倍の間、中空糸の最小直径の３．５から４倍の間、中空糸の最小直径の３．５から４．５倍の間、中空糸の最小直径の３．５から５倍の間、中空糸の最小直径の４から４．５倍の間、中空糸の最小直径の４から５倍の間、または中空糸の最小直径の４．５から５倍の間である。
【００５５】
一部の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束の中空糸の平均中心間距離は、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約２．５ｍｍ、少なくとも約３ｍｍ、少なくとも約３．５ｍｍ、少なくとも約４ｍｍ、少なくとも約４．５ｍｍ、または少なくとも約５ｍｍである。一部の実施形態では、繊維束の長さに沿った１つまたは複数の点での繊維束の中空糸の平均中心間距離は、約０．５ｍｍから約１ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約５ｍｍの間、約１ｍｍから約２ｍｍの間、約１ｍｍから約２．５ｍｍの間、約１ｍｍから約３ｍｍの間、約１ｍｍから約３．５ｍｍの間、約１ｍｍから約４ｍｍの間、約１ｍｍから約４．５ｍｍの間、約１ｍｍから約５ｍｍの間、約２ｍｍから約３ｍｍの間、約２ｍｍから約３．５ｍｍの間、約２ｍｍから約４ｍｍの間、約２ｍｍから約４．５ｍｍの間、約２ｍｍから約５ｍｍの間、約３ｍｍから約５ｍｍの間、または約４ｍｍから約５ｍｍの間である。
【００５６】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、比較的小さい直径を有する。本明細書で使用されるフィルタープローブの直径は、フィルタープローブの最大断面寸法を指す。ある特定の場合には、フィルタープローブは、約５０ｍｍまたはそれよりも小さい、約４５ｍｍまたはそれよりも小さい、約４０ｍｍまたはそれよりも小さい、約３５ｍｍまたはそれよりも小さい、約３０ｍｍまたはそれよりも小さい、約２５ｍｍまたはそれよりも小さい、約２０ｍｍまたはそれよりも小さい、約１５ｍｍまたはそれよりも小さい、約１３．４ｍｍまたはそれよりも小さい、約１０ｍｍまたはそれよりも小さい、あるいは約５ｍｍまたはそれよりも小さい直径を有する。一部の実施形態では、フィルタープローブは、約５ｍｍから約１０ｍｍの間、約５ｍｍから約１３．４ｍｍの間、約５ｍｍから約２０ｍｍの間、約５ｍｍから約３０ｍｍの間、約５ｍｍから約４０ｍｍの間、約５ｍｍから約５０ｍｍの間、約１０ｍｍから約２０ｍｍの間、約１０ｍｍから約３０ｍｍの間、約１０ｍｍから約４０ｍｍの間、約１０ｍｍから約５０ｍｍの間、約２０ｍｍから約３０ｍｍの間、約２０ｍｍから約４０ｍｍの間、約２０ｍｍから約５０ｍｍの間、約３０ｍｍから約４０ｍｍの間、約３０ｍｍから約５０ｍｍの間、または約４０ｍｍから約５０ｍｍの間の直径を有する。
【００５７】
一部の実施形態では、ある特定の直径を有するフィルタープローブは、比較的小さい数の中空糸を含む。ある場合には、フィルタープローブは、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１３．４ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、または少なくとも約２５ｍｍの直径を有する。ある特定の実施形態では、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、または少なくとも約２５ｍｍの直径を有するフィルタープローブは、２５００本またはそれよりも少ない繊維、２２００本またはそれよりも少ない繊維、２０００本またはそれよりも少ない繊維、１５００本またはそれよりも少ない繊維、１０００本またはそれよりも少ない繊維、５００本またはそれよりも少ない繊維、１００本またはそれよりも少ない繊維、５０本またはそれよりも少ない繊維、１０本またはそれよりも少ない繊維、５本またはそれよりも少ない繊維、あるいは２本またはそれよりも少ない繊維を含む。一部の実施形態では、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１３．４ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、または少なくとも約２５ｍｍの直径を有するフィルタープローブは、２から５本の間の繊維、２から１０本の間の繊維、２から５０本の間の繊維、２から１００本の間の繊維、２から５００本の間の繊維、２から１０００本の間の繊維、２から１５００本の間の繊維、２から２０００本の間の繊維、２から２２００本の間の繊維、２から２５００本の間の繊維、１０から５０本の間の繊維、１０から１００本の間の繊維、１０から５００本の間の繊維、１０から１０００本の間の繊維、１０から１５００本の間の繊維、１０から２０００本の間の繊維、１０から２２００本の間の繊維、１０から２５００本の間の繊維、５０から１００本の間の繊維、５０から５００本の間の繊維、５０から１０００本の間の繊維、５０から１５００本の間の繊維、５０から２０００本の間の繊維、５０から２２００本の間の繊維、５０から２５００本の間の繊維、１００から５００本の間の繊維、１００から１０００本の間の繊維、１００から１５００本の間の繊維、１００から２０００本の間の繊維、１００から２２００本の間の繊維、１００から２５００本の間の繊維、５００から１０００本の間の繊維、５００から１５００本の間の繊維、５００から２０００本の間の繊維、５００から２２００本の間の繊維、５００から２５００本の間の繊維、１０００から１５００本の間の繊維、１０００から２０００本の間の繊維、１０００から２２００本の間の繊維、１０００から２５００本の間の繊維、１５００から２０００本の間の繊維、１５００から２２００本の間の繊維、１５００から２５００本の間の繊維、または２０００から２５００本の間の繊維を含む。
【００５８】
フィルタープローブは、任意の適切な長さ（例えば、フィルタープローブの最長寸法）を有していてもよい。ある特定の実施形態では、フィルタープローブは、バイオリアクターの高さ（例えば、バイオリアクターの反応チャンバーの最大垂直寸法）に比べて比較的大きい長さを有する。一部の実施形態では、フィルタープローブは、バイオリアクターの高さの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の長さを有する。一部の実施形態では、フィルタープローブは、バイオリアクターの高さの約１０％から約５０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約６０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約７０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約５０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約６０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約７０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約６０％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約７０％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約６０％から約７０％の間、バイオリアクターの高さの約６０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約６０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約６０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約７０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約７０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約７０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約８０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約８０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約９０％から約９５％の間、またはバイオリアクターの高さの約９５％から約１００％の間の長さを有する。
【００５９】
フィルタープローブは、任意の適切な形状を有していてもよい。一部の実施形態では、フィルタープローブは、実質的に円形、実質的に六角形、実質的に楕円形、実質的に正方形、実質的に長方形、または実質的に三角形の断面を有する。ある特定の実施形態では、フィルタープローブは、実質的に円筒状、六角柱、直角柱、または三角柱である。
【００６０】
一部の実施形態では、フィルタープローブのフィルター束は、構造化セグメントを含む。本明細書で使用されるフィルター束の構造化セグメントは、活性濾過長さの大部分を含むセグメントを指し、その上では使用中に複数の中空糸が外部環境（例えば、バイオリアクター流体）に曝露される共に、中空糸はその内部において、より小さい中心間スペーシングで典型的にはより稠密に中空糸が充填される入口および出口領域と比べて比較的大きい中心間距離を有するものである。ある場合には、例えば、構造化セグメント内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、平均外径よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の１．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の２倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の２．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の３倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の３．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の４倍よりも大きくまたはそれに等しく、平均外径の４．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、あるいは平均外径の５倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、構造化セグメント内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、平均外径の１から１．５倍の間、平均外径の１から２倍の間、平均外径の１から２．５倍の間、平均外径の１から３倍の間、平均外径の１から３．５倍の間、平均外径の１から４倍の間、平均外径の１から４．５倍の間、平均外径の１から５倍の間、平均外径の２から２．５倍の間、平均外径の２から３倍の間、平均外径の２から３．５倍の間、平均外径の２から４倍の間、平均外径の２から４．５倍の間、平均外径の２から５倍の間、平均外径の２．５から３倍の間、平均外径の２．５から３．５倍の間、平均外径の２．５から４倍の間、平均外径の２．５から４．５倍の間、平均外径の２．５から５倍の間、平均外径の３から３．５倍の間、平均外径の３から４倍の間、平均外径の３から４．５倍の間、平均外径の３から５倍の間、平均外径の３．５から４倍の間、平均外径の３．５から４．５倍の間、平均外径の３．５から５倍の間、平均外径の４から４．５倍の間、平均外径の４から５倍の間、または平均外径の４．５から５倍の間である。
【００６１】
ある特定の実施形態では、構造化セグメント内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、２本の中空糸の最小直径よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．１倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．２倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．３倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．４倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の１．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の２倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の２．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の３倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の３．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の４倍よりも大きくまたはそれに等しく、２本の中空糸の最小直径の４．５倍よりも大きくまたはそれに等しく、または２本の中空糸の最小直径の５倍よりも大きいか、またはそれに等しい。一部の実施形態では、構造化セグメント内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、２本の中空糸の最小直径の１から１．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１から２倍の間、２本の中空糸の最小直径の１から２．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１から３倍の間、２本の中空糸の最小直径の１から３．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１から４倍の間、２本の中空糸の最小直径の１から４．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１から５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１．１から１．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１．１から２倍の間、２本の中空糸の最小直径の１．１から２．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１．１から３倍の間、２本の中空糸の最小直径の１．１から３．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１．１から４倍の間、２本の中空糸の最小直径の１．１から４．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の１．１から５倍の間、２本の中空糸の最小直径の２から２．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の２から３倍の間、２本の中空糸の最小直径の２から３．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の２から４倍の間、２本の中空糸の最小直径の２から４．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の２から５倍の間、２本の中空糸の最小直径の２．５から３倍の間、２本の中空糸の最小直径の２．５から３．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の２．５から４倍の間、２本の中空糸の最小直径の２．５から４．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の２．５から５倍の間、２本の中空糸の最小直径の３から３．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の３から４倍の間、２本の中空糸の最小直径の３から４．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の３から５倍の間、２本の中空糸の最小直径の３．５から４倍の間、２本の中空糸の最小直径の３．５から４．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の３．５から５倍の間、２本の中空糸の最小直径の４から４．５倍の間、２本の中空糸の最小直径の４から５倍の間、または２本の中空糸の最小直径の４．５から５倍の間である。中空糸の最小直径は、一般に、中空糸の最小断面寸法を指す。２本の中空糸（例えば、第１の中空糸、第２の中空糸）の最小直径は一般に、第１の中空糸の最小直径および第２の中空糸の最小直径のより小さいほうの値を指す。
【００６２】
一部の実施形態では、構造化セグメント内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約１．５ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、少なくとも約２．５ｍｍ、少なくとも約３ｍｍ、少なくとも約３．５ｍｍ、少なくとも約４ｍｍ、少なくとも約４．５ｍｍ、または少なくとも約５ｍｍである。一部の実施形態では、構造化セグメント内の任意の２本の中空糸間の中心間距離は、約０．５ｍｍから約１ｍｍの間、約０．５ｍｍから約１．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２ｍｍの間、約０．５ｍｍから約２．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３ｍｍの間、約０．５ｍｍから約３．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４ｍｍの間、約０．５ｍｍから約４．５ｍｍの間、約０．５ｍｍから約５ｍｍの間、約１ｍｍから約２ｍｍの間、約１ｍｍから約２．５ｍｍの間、約１ｍｍから約３ｍｍの間、約１ｍｍから約３．５ｍｍの間、約１ｍｍから約４ｍｍの間、約１ｍｍから約４．５ｍｍの間、約１ｍｍから約５ｍｍの間、約２ｍｍから約３ｍｍの間、約２ｍｍから約３．５ｍｍの間、約２ｍｍから約４ｍｍの間、約２ｍｍから約４．５ｍｍの間、約２ｍｍから約５ｍｍの間、約３ｍｍから約５ｍｍの間、または約４ｍｍから約５ｍｍの間である。
【００６３】
構造化セグメントは、任意の適切な長さを有していてもよい。一部の実施形態では、構造化セグメントは、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、少なくとも約５０ｍｍ、少なくとも約１００ｍｍ、少なくとも約１５０ｍｍ、少なくとも約２００ｍｍ、少なくとも約２５０ｍｍ、少なくとも約３００ｍｍ、少なくとも約３５０ｍｍ、少なくとも約４００ｍｍ、少なくとも約４５０ｍｍ、または少なくとも約５００ｍｍの長さを有する。一部の実施形態では、構造化セグメントは、約５００ｍｍまたはそれよりも小さい、約４５０ｍｍまたはそれよりも小さい、約４００ｍｍまたはそれよりも小さい、約３５０ｍｍまたはそれよりも小さい、約３００ｍｍまたはそれよりも小さい、約２５０ｍｍまたはそれよりも小さい、約２００ｍｍまたはそれよりも小さい、約１５０ｍｍまたはそれよりも小さい、約１００ｍｍまたはそれよりも小さい、約５０ｍｍまたはそれよりも小さい、約２０ｍｍまたはそれよりも小さい、あるいは約１０ｍｍまたはそれよりも小さい長さを有する。一部の実施形態では、構造化セグメントは、約１０ｍｍから約２０ｍｍの間、約１０ｍｍから約５０ｍｍの間、約１０ｍｍから約１００ｍｍの間、約１０ｍｍから約１５０ｍｍの間、約１０ｍｍから約２００ｍｍの間、約１０ｍｍから約２５０ｍｍの間、約１０ｍｍから約３００ｍｍの間、約１０ｍｍから約３５０ｍｍの間、約１０ｍｍから約４００ｍｍの間、約１０ｍｍから約４５０ｍｍの間、約１０ｍｍから約５００ｍｍの間、約５０ｍｍから約１００ｍｍの間、約５０ｍｍから約１５０ｍｍの間、約５０ｍｍから約２００ｍｍの間、約５０ｍｍから約２５０ｍｍの間、約５０ｍｍから約３００ｍｍの間、約５０ｍｍから約３５０ｍｍの間、約５０ｍｍから約４００ｍｍの間、約５０ｍｍから約４５０ｍｍの間、約５０ｍｍから約５００ｍｍの間、約１００ｍｍから約１５０ｍｍの間、約１００ｍｍから約２００ｍｍの間、約１００ｍｍから約２５０ｍｍの間、約１００ｍｍから約３００ｍｍの間、約１００ｍｍから約３５０ｍｍの間、約１００ｍｍから約４００ｍｍの間、約１００ｍｍから約４５０ｍｍの間、約１００ｍｍから約５００ｍｍの間、約２００ｍｍから約２５０ｍｍの間、約２００ｍｍから約３００ｍｍの間、約２００ｍｍから約３５０ｍｍの間、約２００ｍｍから約４００ｍｍの間、約２００ｍｍから約４５０ｍｍの間、約２００ｍｍから約５００ｍｍの間、約３００ｍｍから約５００ｍｍの間、または約４００ｎｍから約５００ｎｍの間の長さを有する。
【００６４】
一部の実施形態では、構造化セグメントは、バイオリアクターの高さ（例えば、バイオリアクターの反応チャンバーの最大垂直寸法）に比べて比較的大きい長さを有する。一部の実施形態では、構造化セグメントは、バイオリアクターの高さの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の長さを有する。一部の実施形態では、構造化セグメントは、バイオリアクターの高さの約１０％から約５０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約６０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約７０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約１０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約５０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約６０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約７０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約２０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約６０％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約７０％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約５０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約６０％から約７０％の間、バイオリアクターの高さの約６０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約６０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約６０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約７０％から約８０％の間、バイオリアクターの高さの約７０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約７０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約８０％から約９０％の間、バイオリアクターの高さの約８０％から約９５％の間、バイオリアクターの高さの約９０％から約９５％の間、またはバイオリアクターの高さの約９５％から約１００％の間である長さを有する。
【００６５】
構造化セグメントは、任意の適切な直径を有していてもよい。一部の実施形態では、構造化セグメントの直径は、少なくとも約５ｍｍ、少なくとも約１０ｍｍ、少なくとも約１５ｍｍ、少なくとも約２０ｍｍ、少なくとも約２５ｍｍ、少なくとも約３０ｍｍ、少なくとも約３５ｍｍ、少なくとも約４０ｍｍ、少なくとも約４５ｍｍ、または少なくとも約５０ｍｍである。一部の実施形態では、構造化セグメントの直径は、約５０ｍｍまたはそれよりも小さく、約４５ｍｍまたはそれよりも小さく、約４０ｍｍまたはそれよりも小さく、約３５ｍｍまたはそれよりも小さく、約３０ｍｍまたはそれよりも小さく、約２５ｍｍまたはそれよりも小さく、約２０ｍｍまたはそれよりも小さく、約１５ｍｍまたはそれよりも小さく、約１０ｍｍまたはそれよりも小さく、あるいは約５ｍｍまたはそれよりも小さい。一部の実施形態では、構造化セグメントの直径は、約５ｍｍから約１０ｍｍの間、約５ｍｍから約２０ｍｍの間、約５ｍｍから約３０ｍｍの間、約５ｍｍから約４０ｍｍの間、約５ｍｍから約５０ｍｍの間、約１０ｍｍから約２０ｍｍの間、約１０ｍｍから約３０ｍｍの間、約１０ｍｍから約４０ｍｍの間、約１０ｍｍから約５０ｍｍの間、約２０ｍｍから約３０ｍｍの間、約２０ｍｍから約４０ｍｍの間、約２０ｍｍから約５０ｍｍの間、約３０ｍｍから約４０ｍｍの間、約３０ｍｍから約５０ｍｍの間、または約４０ｍｍから約５０ｍｍの間である。
【００６６】
一部の実施形態では、繊維束は、構造化セグメント内で比較的高い表面積を有する。一部の実施形態では、繊維束は、少なくとも約２０ｃｍ２、少なくとも約５０ｃｍ２、少なくとも約１００ｃｍ２、少なくとも約１５０ｃｍ２、少なくとも約２００ｃｍ２、少なくとも約２５０ｃｍ２、少なくとも約３００ｃｍ２、少なくとも約３５０ｃｍ２、少なくとも約４００ｃｍ２、少なくとも約４５０ｃｍ２、少なくとも約５００ｃｍ２、少なくとも約１０００ｃｍ２、少なくとも約５０００ｃｍ２、少なくとも約１０，０００ｃｍ２、少なくとも約１５，０００ｃｍ２、または少なくとも約２０，０００ｃｍ２、少なくとも約３０，０００ｃｍ２、少なくとも約４０，０００ｃｍ２、または少なくとも約５０，０００ｃｍ２の、構造化セグメント内の表面積を有する。一部の実施形態では、繊維束は、約２０ｃｍ２から約５０ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約１００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約１５０ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約２００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約２５０ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約３００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約３５０ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約４００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約４５０ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約５００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約１５，０００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約３０，０００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約４０，０００ｃｍ２の間、約２０ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約２００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約２５０ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約３００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約３５０ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約４００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約４５０ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１５，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約３０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約４０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１５，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約３０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約４０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約１５，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約３０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約４０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約１５，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約３０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約４０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約３０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約４０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、または約１０，０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間の、構造化セグメント内の表面積を有する。
【００６７】
繊維束の中空糸は、任意の適切な配置構成で位置決めされてもよい。一部の実施形態では、繊維束の中空糸は、ある配列に配置される。ある特定の実施形態によれば、その配列は、六角形配列、直線状配列、環状配列、または正方形配列であってもよい。
【００６８】
繊維束の中空糸は、任意の適切な材料を含んでいてもよい。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸はポリマーを含む。ある場合には、繊維束内の各中空糸がポリマーを含む。適切なポリマーの非限定的な例には、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、および他のポリスルホンが含まれる。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、セラミックおよび／または金属（例えば、多孔質金属）を含む。ある場合には、繊維束内の各中空糸は、セラミックおよび／または金属（例えば、多孔質金属）を含む。適切なセラミックの非限定的な例は、アルミナである。適切な金属の例には、鋼、白金、アルミニウム、チタン、金、およびこれらの合金が含まれるが、これらに限定するものではない。ある場合には、繊維束の中空糸は、細胞培養培地の存在下で化学的に安定な材料を含む。ある特定の場合には、繊維束の中空糸は、メタノールおよび／またはグリセロールの存在下で化学的に安定である。
【００６９】
一部の実施形態では、繊維束の少なくとも１本の中空糸は、２次フィルター（例えば、中空糸の管腔内を流れる濾液流をさらに濾過するように構成されたデバイス）に関連付けられる（例えば、流体接続される）。ある場合には、中空糸に関連付けられる（例えば、流体接続される）２次フィルターの存在は、繊維の不具合（例えば、中空糸の管腔に流れる細胞をもたらす完全性の損失）の場合に、中空糸の濾過容量を有利に維持し得る。このことは、フィルタープローブから出て行く前に個々の中空糸からの濾液流が集約されるシステムにおいて、特に有利と考えられ、その理由は、そのようなシステムにおける単一の中空糸の不具合が、全体濾過容量の損失および／または少なくとも１つの濾液流への細胞の導入をもたらし得るからである。
【００７０】
一部の実施形態では、繊維束の中空糸の少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または約１００％が、２次フィルターに関連付けられる（例えば、流体接続される）。一部の実施形態では、２次フィルターに関連付けられる１本または複数の中空糸は、異なる２次フィルターに関連付けられる。ある特定の実施形態では、２次フィルターに関連付けられた各中空糸は、異なる２次フィルターに関連付けられる。ある場合には、異なる２次フィルターに各中空糸を関連付けることにより、任意の単一の中空糸の不具合からもたらされる任意の濾過容量の損失を、有利に最小限に抑え得る。ある特定の場合には、２次フィルターに関連付けられた１本または複数の中空糸は、同じ２次フィルターに関連付けられる。ある場合には、２次フィルターに関連付けられた各中空糸は、同じ２次フィルター（例えば、フィルタープローブの下流に位置決めされた単一の２次フィルター）に関連付けられる。
【００７１】
一部の実施形態では、中空糸に関連付けられた（例えば、流体接続された）２次フィルターは、中空糸の外側に位置決めされる。そのような実施形態では、外部２次フィルターは、任意の適切なタイプのフィルター（例えば、膜フィルター）であってもよい。一部の実施形態では、中空糸に関連付けられた２次フィルターは、中空糸の内部に位置決めされる。ある特定の場合には、２次フィルターは、中空糸の一体部分を形成してもよい。ある特定の場合には、例えば、中空糸は、バイオリアクターの内容物に曝露される第１の領域（例えば、少なくとも部分的にフィルタープローブの構造化セグメント内にある領域）と、バイオリアクターの内容物から隔離される（例えば、フィルターハウジングおよび／またはポッティング領域によって）第２の領域とを含んでいてもよい。ある特定の場合には、中空糸の第２の領域は、２次フィルターとして機能し得る。
【００７２】
２次フィルターに関連付けられた例示的な中空糸の概略図を、図６に示す。図６に示されるように、フィルタープローブ６００は、中空糸６１０およびフィルターハウジング６２０を含む。一部の実施形態では、フィルタープローブ６００は、中空糸６１０の第１の端部にある第１のポッティング領域６８０、および／または中空糸６１０の第２の、反対側の端部にある第２のポッティング領域６９０をさらに含む。第１のポッティング領域６８０および／または第２のポッティング領域６９０は、流体の流れ（例えば、細胞懸濁液流）が、中空糸６１０の１つまたは複数の端部を通して中空糸６１０の中心空洞（即ち、管腔）に進入するのを防止してもよい。中空糸６１０は、バイオリアクターの内容物に曝露される第１の領域６３０（例えば、構造化セグメントを含む）と、第２の領域６４０とを含む。図６に示されるように、第２の領域６４０は、フィルターハウジング６２０、第１のポッティング領域６８０、および第２のポッティング領域６９０によって、バイオリアクターの内容物から隔離される。ある場合には、中空糸６１０は、フィルターハウジング６２０に流体的に封止されて、流体が内部を通ることができる隙間が中空糸６１０とフィルターハウジング６２０との間にないようにする。
【００７３】
動作中に、生体細胞、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物、および細胞培養培地を含む、細胞懸濁液流は、第１の濾液流を生成するために、矢印６５０によって示されるように、中空糸６１０の第１の領域６３０内を流れるように誘導されてもよい。一部の実施形態によれば、第１の濾液流は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を含み、細胞懸濁液流に比べて生体細胞が少ない。一部の実施形態では、第１の濾液流は、矢印６６０によって示されるように、第１の領域６３０から中空糸６１０の管腔を通って第２の領域６４０に流れるように、誘導される。次いで第１の濾液流は、矢印６７０によって示されるように、第２の領域６４０からフィルターハウジング６２０の内部に流れるように誘導されて、第２の濾液流が生成されるようにしてもよい。第１の領域６３０はこのように１次フィルターとして動作し、第２の領域６４０は、中空糸６１０に関連付けられた２次フィルターとして動作する。第１の領域６３０の一体性が失われた場合には、細胞懸濁液流中のバイオマス（例えば、生体細胞）が第１の領域６３０に進入して中空糸６１０の管腔に沿って流れる可能性があるが、第２の領域６４０を通して中空糸６１０から出て行くのを防止することができる。
【００７４】
一部の実施形態では、中空糸の第２の領域は、細孔汚損および濃度分極の影響（例えば、バイオリアクターの流れ場への曝露の欠如に起因する）を緩和するのに、比較的高い表面積を有していてもよい。ある特定の実施形態では、繊維束の少なくとも１本の中空糸は、少なくとも約１０ｃｍ２、少なくとも約５０ｃｍ２、少なくとも約１００ｃｍ２、少なくとも約２００ｃｍ２、少なくとも約５００ｃｍ２、少なくとも約８００ｃｍ２、少なくとも約１０００ｃｍ２、少なくとも約５０００ｃｍ２、少なくとも約８０００ｃｍ２、少なくとも約１０，０００ｃｍ２、少なくとも約２０，０００ｃｍ２、少なくとも約５０，０００ｃｍ２、少なくとも約８０，０００ｃｍ２、または少なくとも約１００，０００ｃｍ２の表面積を有する第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束の少なくとも１本の中空糸は、約１０ｃｍ２から約５０ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約１００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約２００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約５００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約８００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約１００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約２００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約５００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約８００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、または約５０，０００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間の表面積を有する第２の領域を含む。
【００７５】
ある特定の実施形態では、繊維束の各中空糸は、少なくとも約１０ｃｍ２、少なくとも約５０ｃｍ２、少なくとも約１００ｃｍ２、少なくとも約２００ｃｍ２、少なくとも約５００ｃｍ２、少なくとも約８００ｃｍ２、少なくとも約１０００ｃｍ２、少なくとも約５０００ｃｍ２、少なくとも約８０００ｃｍ２、少なくとも約１０，０００ｃｍ２、少なくとも約２０，０００ｃｍ２、少なくとも約５０，０００ｃｍ２、少なくとも約８０，０００ｃｍ２、または少なくとも約１００，０００ｃｍ２の表面積を有する第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束の各中空糸は、約１０ｃｍ２から約５０ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約１００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約２００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約５００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約８００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約１０ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約１００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約２００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約５００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約８００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約５０ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約１００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約５００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約５０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約８０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約１０００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約１０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約５０００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約２０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約５０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約８０，０００ｃｍ２の間、約１０，０００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間、または約５０，０００ｃｍ２から約１００，０００ｃｍ２の間の表面積を有する第２の領域を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、中空糸の第２の領域は、複数の細孔を含む。中空糸の第２の領域の複数の細孔は、中空糸の第１の領域の複数の細孔の平均孔径と同じまたは異なる平均孔径を有していてもよい。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、少なくとも約０．０２５μｍ、少なくとも約０．０５μｍ、少なくとも約０．０８μｍ、少なくとも約０．１μｍ、少なくとも約０．２μｍ、少なくとも約０．３μｍ、少なくとも約０．４μｍ、少なくとも約０．５μｍ、少なくとも約０．８μｍ、少なくとも約１μｍ、少なくとも約１．５μｍ、または少なくとも約２．０μｍの平均孔径を有する複数の細孔を含む第２の領域を含む。ある特定の場合には、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、約２．０μｍまたはそれよりも小さい、約１．５μｍまたはそれよりも小さい、約１μｍまたはそれよりも小さい、約０．８μｍまたはそれよりも小さい、約０．５μｍまたはそれよりも小さい、約０．４μｍまたはそれよりも小さい、約０．３μｍまたはそれよりも小さい、約０．２μｍまたはそれよりも小さい、約０．１μｍまたはそれよりも小さい、約０．０８μｍまたはそれよりも小さい、約０．０５μｍまたはそれよりも小さい、あるいは約０．０２５μｍまたはそれよりも小さい平均孔径を有する複数の細孔を含む第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、約０．０２５μｍから約０．０５μｍ、約０．０２５μｍから約０．１μｍ、約０．０２５μｍから約０．５μｍ、約０．０２５μｍから約１μｍ、約０．０２５μｍから約１．５μｍ、約０．０２５μｍから約２．０μｍ、約０．０５μｍから約０．１μｍ、約０．０５μｍから約０．５μｍ、約０．０５μｍから約１μｍ、約０．０５μｍから約１．５μｍ、約０．０５μｍから約２．０μｍ、約０．１μｍから約０．５μｍ、約０．１μｍから約１μｍ、約０．１μｍから約１．５μｍ、約０．１μｍから約２．０μｍ、約０．２μｍから約０．５μｍ、約０．２μｍから約１μｍ、約０．２μｍから約１．５μｍ、約０．２μｍから約２．０μｍ、約０．５μｍから約１μｍ、約０．５μｍから約１．５μｍ、約０．５μｍから約２．０μｍ、または約１．０μｍから約２．０μｍの範囲にある平均孔径を有する複数の細孔を含む第２の領域を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、少なくとも約０．０２５μｍ、少なくとも約０．０５μｍ、少なくとも約０．０８μｍ、少なくとも約０．１μｍ、少なくとも約０．２μｍ、少なくとも約０．３μｍ、少なくとも約０．４μｍ、少なくとも約０．５μｍ、少なくとも約０．８μｍ、少なくとも約１μｍ、少なくとも約１．５μｍ、または少なくとも約２．０μｍの平均孔径を有する第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、約２．０μｍまたはそれよりも小さい、約１．５μｍまたはそれよりも小さい、約１μｍまたはそれよりも小さい、約０．８μｍまたはそれよりも小さい、約０．５μｍまたはそれよりも小さい、約０．４μｍまたはそれよりも小さい、約０．３μｍまたはそれよりも小さい、約０．２μｍまたはそれよりも小さい、約０．１μｍまたはそれよりも小さい、約０．０８μｍまたはそれよりも小さい、約０．０５μｍまたはそれよりも小さい、あるいは約０．０２５μｍまたはそれよりも小さい平均孔径を有する第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、約０．０２５μｍから約０．０５μｍ、約０．０２５μｍから約０．１μｍ、約０．０２５μｍから約０．５μｍ、約０．０２５μｍから約１μｍ、約０．０２５μｍから約１．５μｍ、約０．０２５μｍから約２．０μｍ、約０．０５μｍから約０．１μｍ、約０．０５μｍから約０．５μｍ、約０．０５μｍから約１μｍ、約０．０５μｍから約１．５μｍ、約０．０５μｍから約２．０μｍ、約０．１μｍから約０．５μｍ、約０．１μｍから約１μｍ、約０．１μｍから約１．５μｍ、約０．１μｍから約２．０μｍ、約０．２μｍから約０．５μｍ、約０．２μｍから約１μｍ、約０．２μｍから約１．５μｍ、約０．２μｍから約２．０μｍ、約０．５μｍから約１μｍ、約０．５μｍから約１．５μｍ、約０．５μｍから約２．０μｍ、または約１．０μｍから約２．０μｍの範囲にある平均孔径を有する第２の領域を含む。
【００７８】
中空糸の第２の領域の複数の細孔は、中空糸の第１の領域の分子量カットオフ孔径と同じまたは異なる分子量カットオフ孔径を有していてもよい。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約２５０ｋＤａ、少なくとも約３００ｋＤａ、少なくとも約３５０ｋＤａ、少なくとも約４００ｋＤａ、少なくとも約４５０ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、少なくとも約１，０００ｋＤａ、少なくとも約５，０００ｋＤａ、少なくとも約１０，０００ｋＤａ、少なくとも約２０，０００ｋＤａ、少なくとも約５０，０００ｋＤａ、または少なくとも約１００，０００ｋＤａの分子量カットオフ孔径を有する第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、約１００，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約４５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約４００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約３５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約３００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５ｋＤａまたはそれよりも小さい、あるいは約１ｋＤａまたはそれよりも小さい分子量カットオフ孔径を有する第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束内の少なくとも１本の中空糸は、約１ｋＤａから約５ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５０ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、または約５０，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間の分子量カットオフ孔径を有する第２の領域を含む。
【００７９】
一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約２５０ｋＤａ、少なくとも約３００ｋＤａ、少なくとも約３５０ｋＤａ、少なくとも約４００ｋＤａ、少なくとも約４５０ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、少なくとも約１，０００ｋＤａ、少なくとも約５，０００ｋＤａ、少なくとも約１０，０００ｋＤａ、少なくとも約２０，０００ｋＤａ、少なくとも約５０，０００ｋＤａ、または少なくとも約１００，０００ｋＤａの分子量カットオフ孔径を有する第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、約１００，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１０，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１，０００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約４５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約４００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約３５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約３００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１００ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約２０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約１０ｋＤａまたはそれよりも小さい、約５ｋＤａまたはそれよりも小さい、あるいは約１ｋＤａまたはそれよりも小さい分子量カットオフ孔径を有する第２の領域を含む。一部の実施形態では、繊維束内の各中空糸は、約１ｋＤａから約５ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５０ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５０ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１０ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約２００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約３００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約４００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約５００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約５，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約１０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約５，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約２０，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約５０，０００ｋＤａの間、約１０，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間、または約５０，０００ｋＤａから約１００，０００ｋＤａの間の分子量カットオフ孔径を有する第２の領域を含む。
【００８０】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、比較的高い圧力差に耐えることが可能である。当業者なら、圧力差は、フィルタープローブの中空糸の管腔内の圧力とバイオリアクター内の圧力との間の差を指すことが理解されよう。ある場合には、圧力差は、大気圧（即ち、約１ｂａｒ）よりも高いバイオリアクターの加圧および／または中空糸の管腔への真空の印加に起因して、負になり得る。一部の実施形態では、フィルタープローブは、少なくとも約−５ｂａｒ、少なくとも約−４ｂａｒ、少なくとも約−３ｂａｒ、少なくとも約−２ｂａｒ、少なくとも約−１ｂａｒ、少なくとも約−０．５ｂａｒ、少なくとも約０ｂａｒ、少なくとも約０．５ｂａｒ、少なくとも約１ｂａｒ、少なくとも約２ｂａｒ、少なくとも約３ｂａｒ、少なくとも約４ｂａｒ、または少なくとも約５ｂａｒの圧力差に耐えることが可能である。一部の実施形態では、フィルタープローブは、約５ｂａｒまたはそれよりも小さい、約４ｂａｒまたはそれよりも小さい、約３ｂａｒまたはそれよりも小さい、約２ｂａｒまたはそれよりも小さい、約１ｂａｒまたはそれよりも小さい、約０．５ｂａｒまたはそれよりも小さい、約０ｂａｒまたはそれよりも小さい、約−０．５ｂａｒまたはそれよりも小さい、約−１ｂａｒまたはそれよりも小さい、約−２ｂａｒまたはそれよりも小さい、約−３ｂａｒまたはそれよりも小さい、約−４ｂａｒまたはそれよりも小さい、あるいは−５ｂａｒまたはそれよりも小さい圧力差に耐えることが可能である。一部の実施形態では、フィルタープローブは、約−５ｂａｒから約−１ｂａｒの間、約−５ｂａｒから約０ｂａｒの間、約−５ｂａｒから約１ｂａｒの間、約−５ｂａｒから約５ｂａｒの間、約−１ｂａｒから約０ｂａｒの間、約−１ｂａｒから約１ｂａｒの間、約−１ｂａｒから約５ｂａｒの間、約０ｂａｒから約１ｂａｒの間、約０ｂａｒから約５ｂａｒの間、約１ｂａｒから約２ｂａｒの間、約１ｂａｒから約３ｂａｒの間、約１ｂａｒから約４ｂａｒの間、約１ｂａｒから約５ｂａｒの間、約２ｂａｒから約５ｂａｒの間、約３ｂａｒから約５ｂａｒの間、または約４ｂａｒから約５ｂａｒの間の圧力差に耐えることが可能である。
【００８１】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、滅菌に耐えることが可能である。ある特定の場合には、例えば、フィルタープローブは放射線（例えば、ガンマ放射線）、水蒸気、乾熱、および／または滅菌化学薬品（例えば、エチレンオキシド、二酸化窒素、オゾン、過酸化水素）への曝露に耐えることができる。一部の実施形態では、フィルタープローブは、比較的高いガンマ放射線に耐えることが可能である。ある場合には、フィルタープローブが比較的高いガンマ放射線に耐える能力は、ガンマ放射線を使用してフィルタープローブを安全に滅菌することが可能になると考えられるので、少なくとも部分的には有利になり得る。一部の実施形態では、フィルタープローブは、少なくとも約１０ｋＧｙ、少なくとも約２０ｋＧｙ、少なくとも約３０ｋＧｙ、少なくとも約４０ｋＧｙ、少なくとも約５０ｋＧｙ、または少なくとも約１００ｋＧｙのガンマ放射線に耐えることが可能である。一部の実施形態では、フィルタープローブは、約１０ｋＧｙから約５０ｋＧｙの間、約１０ｋＧｙから約１００ｋＧｙの間、約２０ｋＧｙから約５０ｋＧｙの間、約２０ｋＧｙから約１００ｋＧｙの間、または５０ｋＧｙから約１００ｋＧｙの間のガンマ放射線に耐えることが可能である。当技術分野で公知の任意の方法は、フィルタープローブがある特定の量のガンマ放射線に耐えることが可能であるか否かを決定するのに使用されてもよい。例えば、一体性を確実にするために、照射後試験を実施してもよい。
【００８２】
一部の実施形態では、フィルタープローブはさらに、中心シャフト（例えば、図１のシャフト１２０）を含む。中心シャフトは、任意の適切なサイズおよび形状を有していてもよい。ある特定の場合には、例えば、中心シャフトは実質的に円筒状である。一部の実施形態では、フィルタープローブはさらに、１つまたは複数のスペーシング要素（例えば、図１のスペーシング要素１３０Ａ〜Ｂ）を含む。ある場合には、１つまたは複数のスペーシング要素は中心シャフトを取り巻く。ある場合には、例えば、１つまたは複数のスペーシング要素は、シャフトが内部に挿入され得る中心クリアランスホール（例えば、スペーシング要素の第１の表面から、スペーシング要素の第２の、反対側の表面まで延びるホール）を含む。ある場合には、１つまたは複数のスペーシング要素はさらに、繊維束の少なくとも１本の中空糸用のクリアランスホールを含む。ある場合には、１つまたは複数のスペーシング要素は、繊維束の中空糸ごとのクリアランスホールを含む。１つまたは複数のスペーシング要素は、ある場合には、中空糸同士の間に所望の間隔を維持してもよい（例えば、複数の中空糸の平均外径よりも大きい間隔）。１つまたは複数のスペーシング要素は、ある特定の場合には、機械的安定性も提供し得る。例示的なスペーシング要素の概略図を、図３Ｂに示す。
【００８３】
フィルタープローブは、任意の数のスペーシング要素を含んでいてもよい。一部の実施形態では、フィルタープローブは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、または少なくとも５０個のスペーシング要素を含む。一部の実施形態では、フィルタープローブは、１から２個の間、１から３個の間、１から４個の間、１から５個の間、１から１０個の間、１から１５個の間、１から２０個の間、１から５０個の間、２から３個の間、２から４個の間、２から５個の間、２から１０個の間、２から１５個の間、２から２０個の間、２から５０個の間、３から４個の間、３から５個の間、３から１０個の間、３から１５個の間、３から２０個の間、３から５０個の間、４から５個の間、４から１０個の間、４から１５個の間、４から２０個の間、４から５０個の間、５から１０個の間、５から１５個の間、５から２０個の間、５から５０個の間、１０から１５個の間、１０から２０個の間、１０から５０個の間、または２０から５０個の間のスペーシング要素を含む。
【００８４】
一部の実施形態では、フィルタープローブはさらに、末端部品を含む。末端部品は、１つまたは複数の個別の部品を含んでいてもよい。一部の実施形態では、末端部品は、ハブおよび／または実装カラーを含む。図３Ｃは、例示的なハブ３３０Ａおよび例示的な実装カラー３３０Ｂの概略図を示す。ある場合には、ハブ３３０Ａは、フィルタープローブの中心シャフトが内部に挿入され得る中心クリアランスホールを含む。ある場合には、ハブ３３０Ａはさらに、中空糸が内部を通過するための開放領域を含む。一部の実施形態では、ハブを通過する中空糸は、比較的高い充填密度を有していてもよい。
【００８５】
ある場合には、ハブ３３０Ａは、実装カラー３３０Ｂに物理的に接続（例えば、直接的に物理接続）されてもよい。例えば、ハブ３３０Ａは、実装カラー３３０Ｂに溶接されてもエポキシ樹脂で接着されてもよい。ある場合には、ハブ３３０Ａは、中空糸およびフィルタープローブのシャフトに加えられた流体からの力を実装カラー３３０Ｂに分散させる。ある特定の場合には、実装カラー３３０Ｂがハブ３３０Ａを受容し、ポッティングのために中空糸をネックダウン（neck down）する。ネッキング（necking）は、有利には、二重壁の形体の必要性を回避することができ、フィルタープローブの外径を増大させることなく中空糸のカウントを増加させることができる。実装カラーの最上部では、中空糸をポッティング処理し切断してもよい。ある場合には、実装カラーにはネジを付けて別のシャフトに取着することにより、バイオリアクター流体中に所望の深さで配置することが可能になる。
【００８６】
一部の実施形態では、完全に組み立てられたフィルタープローブ（例えば、さらなるアセンブリを必要としないフィルタープローブ）をバイオリアクターに挿入してもよい（例えば、バイオリアクターのポートを通して）。ある特定の他の実施形態では、フィルタープローブの第１の部分がバイオリアクターに挿入されてもよく（例えば、バイオリアクターのポートを通して）、フィルタープローブの１つまたは複数の追加の部分がバイオリアクター内に別々に設けられてもよい（例えば、バイオリアクターの底部を通して）。一部の実施形態では、１つまたは複数のステップ（例えば、ある部分の一部を別の部分の一部に挿入し、１つの部分の一部を転回させる）が、フィルタープローブの完全な組立てに必要され得る。ある場合には、フィルタープローブの２つまたはそれよりも多くの部分をバイオリアクターに別々に挿入することに関連した利点があり得る。例えば、小規模バイオリアクターは小さい断面積を持つポートを有していてもよく、これは緊密な公差が必要になる可能性がある（例えば、繊維面積を最大限にするための、フィルタープローブの直径）。ある場合には、直径に関して緊密な公差を持つフィルタープローブは、ヒューマンエラーを受け易くなる可能性がある。例えば、バイオリアクターのポートを通したフィルタープローブ（例えば、直径に関して緊密な公差を有する完全に組み立てられたフィルタープローブ）挿入中のヒューマンエラーは、フィルタープローブの１本または複数の繊維をバイオリアクターの構成要素に物理的に接触させる可能性があり、それが１本または複数の繊維に損傷を引き起こし、フィルターの完全性の損失をもたらす可能性がある。ある場合には、２つまたはそれよりも多くの部分を含みその１つまたは複数がバイオリアクターのポート（例えば、バイオリアクターのヘッドプレートのポート）を通した挿入以外の手法で設けられてもよいフィルタープローブは、有利には、バイオリアクターへのフィルタープローブの挿入中にヒューマンエラーによって引き起こされた損傷を最小限に抑えることができる。
【００８７】
図７Ａは、第１の部分（例えば、上方部分）７１０および第２の部分（例えば、下方部分）７２０を含む、例示的なフィルタープローブの概略図である。図７Ｂは、第１の部分７１０および第２の部分７２０の、ある特定の構成要素の部分、特に第１の部分７１０の第２の部分７２０への機械的接続に関する構成要素の、詳細図を提示する。図７Ｂに示されるように、第１の部分７１０は、ウェーブスプリング７３０、Ｏリング７４０、および４個の保持ピン７５０を含む。一部の実施形態では、フィルタープローブの第１の部分は、バイオリアクターの一部に挿入されるように構成されてもよい（例えば、ＰＧ１３．５ポート）。第１の部分は、金属、金属合金（例えば、ステンレス鋼）、またはポリマーを含むがこれらに限定されない任意の適切な材料から形成されてもよい。図７Ｂに示されるように、第２の部分７２０は、中空糸７６０、４個のスロット７７０、およびバンパー７８０を含む。
【００８８】
図７Ｃ〜図７Ｅは、第１の部分７１０および第２の部分７２０を接続するための、例示的なステップを示す。図７Ｃに示されるように、第１の部分７１０の４個の保持ピン７５０は、セグメント７２０の４個のスロット７７０に合わせて位置合わせされてもよい。図７Ｄに示されるように、第１の部分７１０はその後、第２の部分７２０に挿入されてもよく、Ｏリング７４０は、フィルタープローブ７００内を流れる任意の流体をバイオリアクターの環境（例えば、バイオリアクターのヘッドスペース）から分離する流体封止をもたらしてもよい。図７Ｅに示されるように、第１の部分７１０および／または第２の部分７２０は、少なくとも部分的に転回させて（例えば、４分の１の転回で係合させて）、２つのセグメントを接続してもよい。一部の実施形態では、バンパー７８０は、組立てプロセス中に、外部物体（例えば、第１の部分７１０および第２の部分７２０を組み立てる人の付属物）に接触しておそらくは第２の部分７２０の中空糸７６０を損傷させる可能性を低減させ得る。
【００８９】
図７Ｆは、バイオリアクター７９０内に設置された、完全に組み立てられたフィルタープローブ７００を含む、システムを示す。フィルタープローブ７００は、任意の適切な組立てプロセスにより組み立てられてもよい。
【００９０】
１つの例示的なプロセスにおいて、第１の部分７１０および第２の部分７２０はバイオリアクター７９０内に設置されてもよく、バイオリアクター７９０をその後、滅菌してもよい。
【００９１】
別の例示的なプロセスでは、第１の部分７１０はバイオリアクター７９０内に設置されてもよい。バイオリアクター７９０は、引き続き、滅菌されてもよい。次いでバイオリアクター７９０は、クリーンルーム環境内で開放されてもよく、第２の部分７２０が設置されてもよい。
【００９２】
さらに別の例示的なプロセスでは、第２の部分７２０は、バイオリアクター７９０内に設置されてもよい。第１の部分７１０は、引き続き、バイオリアクター７９０に挿入されてもよい（例えば、バイオリアクター７９０のポートを通して）。
【００９３】
ある場合には、第１の部分７１０は、図７Ｃ〜図７Ｅに示されるステップを通して（例えば、保持ピンおよびスロットを位置合わせし、第１の部分７１０および／または第２の部分７２０の少なくとも一部を転回させる）、第２の部分７２０に接続されてもよい。一部の実施形態では、ウェーブスプリング７３０、保持ピン７５０、および／またはスロット７７０により、第２の部分７２０を所定位置に保持しかつ任意の振動（例えば、流体流および／またはバイオリアクターの構成要素を通って伝わる振動）によって外れるのを回避することが可能になる。
【００９４】
一部の実施形態では、フィルタープローブは、回転するように（例えば、その長手軸を中心として）構成される。ある特定の場合には、フィルタープローブの回転（例えば、その長手軸を中心とした）は、有利には、フィルタープローブの中空糸の汚損を防止しかつ／または汚損除去を容易にすることができる（例えば、剪断速度を増大させることによって）。一部の実施形態では、フィルタープローブは、回転を容易にする１つまたは複数のベアリングを含む。フィルタープローブは、任意のタイプの適切な駆動（例えば、磁気駆動、直結駆動）によって駆動されてもよく、時計回りの方向および／または反時計周りの方向に回転するように構成されてもよい。一部の実施形態では、フィルタープローブは、１分当たり少なくとも約１０回転（ＲＰＭ）、少なくとも約２０ＲＰＭ、少なくとも約５０ＲＰＭ、少なくとも約１００ＲＰＭ、少なくとも約１５０ＲＰＭ、少なくとも約２００ＲＰＭ、少なくとも約３００ＲＰＭ、少なくとも約４００ＲＰＭ、少なくとも約５００ＲＰＭ、少なくとも約６００ＲＰＭ、少なくとも約７００ＲＰＭ、少なくとも約８００ＲＰＭ、少なくとも約９００ＲＰＭ、少なくとも約１，０００ＲＰＭ、少なくとも約２，０００ＲＰＭ、または少なくとも約５，０００ＲＰＭの速度で回転させてもよい。一部の実施形態では、フィルタープローブは、約１０ＲＰＭから約５０ＲＰＭの間、約１０ＲＰＭから約１００ＲＰＭの間、約１０ＲＰＭから約５００ＲＰＭの間、約１０ＲＰＭから約１，０００ＲＰＭの間、約１０ＲＰＭから約２，０００ＲＰＭの間、約１０ＲＰＭから約５，０００ＲＰＭの間、約１００ＲＰＭから約５００ＲＰＭの間、約１００ＲＰＭから約１，０００ＲＰＭの間、約１００ＲＰＭから約２，０００ＲＰＭの間、約１００ＲＰＭから約５，０００ＲＰＭの間、約５００ＲＰＭから約１，０００ＲＰＭの間、約５００ＲＰＭから約２，０００ＲＰＭの間、約５００ＲＰＭから約５，０００ＲＰＭの間、または約１，０００ＲＰＭから約５，０００ＲＰＭの間の速度で回転させてもよい。
【００９５】
本明細書に記述される、ある特定の実施形態は、キットを対象とする。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記述されるフィルタープローブと容器（例えば、貯蔵容器）とを含む。貯蔵容器は、フィルタープローブを収容するのに十分大きい任意の容器であってもよい。
【００９６】
本明細書に記述される、ある特定の実施形態は、バイオリアクターおよびフィルタープローブを含むシステムを対象とする。ある場合には、本明細書に記述されるフィルタープローブは、バイオリアクターを含むシステムで使用されてもよい。バイオリアクターを含む適切なシステムは、全ての目的でその全体が参照により本明細書に共に組み込まれる２０１７年４月１日に出願された"Process/Equipment for High Concentration/Throughput RapidPerfusion Based Production of Biotherapeutics"という名称の米国仮特許出願第６２／４８０，４２８号、および"LevelSensing Systems for Perfusion-Based Systems and Methods for ManufacturingBiologically-Produced Products"という名称の代理人整理番号Ｍ０９２５．７０５６３ＵＳ０１の下で本明細書と同日付で出願された米国特許出願に記載されたものを含む。
【００９７】
一部の実施形態では、バイオリアクターが潅流バイオリアクターである。潅流バイオリアクターは一般に、細胞の少なくとも一部がバイオリアクターの反応チャンバー内で保持されるが細胞培養培地の少なくとも一部は連続的に除去され（補充され）るように、連続的に動作するバイオリアクター（例えば、入力流および出力流が、指定された期間にわたって非ゼロ流量を有する）を指す。ある場合には、潅流バイオリアクターは、より高い細胞濃度および生成物収率、より低いレベルの蓄積廃棄物、精製のための、生物学的に生成される生成物（例えば、発現したタンパク質）の即座の利用可能性および低減した分解（例えば、酸化、凝集、脱アミド化、タンパク質分解）、ならびにより一貫した発現プロファイルなど、供給回分バイオリアクター（例えば、細胞培養培地、および生成物が、実働の終わりまでバイオリアクター内に残る、バイオリアクター）にも勝る、ある特定の利点に関連付けられてもよい。ある場合には、生物学的に生成される生成物の即座の利用可能性は、汚染の場合に所望の生成物の救出を可能にし得る。さらに、潅流バイオリアクターで実現することができる、より高い細胞濃度に起因して、ある特定のレベルの生産性を有する潅流バイオリアクターは、同レベルの生産性を有する対応する供給回分反応器よりも、実質的に小さい物理的サイズを有していてもよい。ある場合には、潅流バイオリアクターのより小さい物理的サイズは、単回使用の使い捨て可能なバイオマニュファクチャリングシステムにとって魅力ある候補になり得る。
【００９８】
一部の実施形態では、バイオリアクターがケモスタットである。ケモスタットは一般に、細胞培養培地を含む入力流が連続的に供給されかつ細胞培養培地の少なくとも一部および生体細胞を含む出力流が連続的に除去されて生体細胞の湿性細胞重量が実質的に一定した値で維持されるように、連続的に動作するバイオリアクターを指す。一部の実施形態では、バイオリアクターは、連続撹拌タンク反応器（ＣＳＴＲ）である。
【００９９】
一部の実施形態では、バイオリアクターは、反応チャンバーを含む。ある特定の実施形態では、反応チャンバーは、少なくとも約５０ｍＬ、少なくとも約１００ｍＬ、少なくとも約２００ｍＬ、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約１Ｌ、少なくとも約２Ｌ、少なくとも約５Ｌ、少なくとも約１０Ｌ、少なくとも約５０Ｌ、少なくとも約１００Ｌ、少なくとも約１５０Ｌ、または少なくとも約２００Ｌの内部容積（即ち、細胞懸濁液などの流体を含有することが可能な容積）を有する。一部の実施形態では、反応チャンバーは、約２００Ｌまたはそれよりも小さい、約１５０Ｌまたはそれよりも小さい、約１００Ｌまたはそれよりも小さい、約５０Ｌまたはそれよりも小さい、約１０Ｌまたはそれよりも小さい、約５Ｌまたはそれよりも小さい、約２Ｌまたはそれよりも小さい、約１Ｌまたはそれよりも小さい、約５００ｍＬまたはそれよりも小さい、約２００ｍＬまたはそれよりも小さい、約１００ｍＬまたはそれよりも小さい、あるいは約５０ｍＬまたはそれよりも小さい内部容積を有する。一部の実施形態では、反応チャンバーは、約５０ｍＬから約１００ｍＬ、約５０ｍＬから約５００ｍＬ、約５０ｍＬから約１Ｌ、約５０ｍＬから約５Ｌ、約５０ｍＬから約１０Ｌ、約５０ｍＬから約５０Ｌ、約５０ｍＬから約１００Ｌ、約５０ｍＬから約２００Ｌ、約１００ｍＬから約５００ｍＬ、約１００ｍＬから約１Ｌ、約１００ｍＬから約５Ｌ、約１００ｍＬから約１０Ｌ、約１００ｍＬから約５０Ｌ、約１００ｍＬから約１００Ｌ、約１００ｍＬから約２００Ｌ、約５００ｍＬから約１Ｌ、約５００ｍＬから約５Ｌ、約５００ｍＬから約１０Ｌ、約５００ｍＬから約５０Ｌ、約５００ｍＬから約１００Ｌ、約５００ｍＬから約２００Ｌ、約１Ｌから約１０Ｌ、約１Ｌから約５０Ｌ、約１Ｌから約１００Ｌ、約１Ｌから約２００Ｌ、約１０Ｌから約５０ｍＬ、約１０Ｌから約１００Ｌ、約１０Ｌから約２００Ｌ、約５０Ｌから約１００Ｌ、約５０Ｌから約２００Ｌ、または約１００Ｌから約２００Ｌの範囲の内部容積を有する。
【０１００】
バイオリアクターの反応チャンバーは、任意の適切な形状を有していてもよい。ある特定の実施形態によれば、例えば、反応チャンバーは実質的に円筒状であってもよい。反応チャンバーは、任意の適切な材料で形成されてもよい。適切な材料の非限定的な例には、ステンレス鋼、ガラス、およびプラスチックが含まれる。一部の実施形態では、反応チャンバーは、撹拌器などの１つまたは複数の内部構成要素を含む。撹拌器は、例えば、細胞培養培地中の細胞の懸濁を促進させてもよい。一部の実施形態では、バイオリアクターは、気体濃縮デバイスに流体接続（例えば、直接流体接続）される。ある特定の場合には、気体濃縮デバイスが酸素濃縮器である。
【０１０１】
一部の実施形態では、バイオリアクターは、少なくとも２段階：細胞成長段階および生物学的に生成される生成物の生成段階で動作する。ある特定の実施形態によれば、細胞成長段階において、バイオリアクターは、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現するように構成された第１のタイプの生体細胞を受容し（即ち、バイオリアクターは、第１のタイプの生体細胞が「接種」される）、第１のタイプの生体細胞の成長を促進させるように構成された成長細胞培養培地を含む供給流を受容する。一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞は、成長細胞培養培地中で、少なくとも約１時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３２時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間の期間にわたってインキュベートされる。一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞は、成長細胞培養培地中で、約１時間から約１２時間、約１時間から約２４時間、約１時間から約３２時間、約１時間から約３６時間、約１時間から約４８時間、約１時間から約７２時間、約１時間から約４日間、約１時間から約５日間、約１時間から約６日間、約１時間から約７日間、約１２時間から約２４時間、約１２時間から約３６時間、約１２時間から約４８時間、約１２時間から約７２時間、約１２時間から約４日間、約１２時間から約５日間、約１２時間から約６日間、約１２時間から約７日間、約２４時間から約３６時間、約２４時間から約４８時間、約２４時間から約７２時間、約２４時間から約４日間、約２４時間から約５日間、約２４時間から約６日間、約２４時間から約７日間、約３６時間から約７２時間、約３日間から約４日間、約３日間から約５日間、約３日間から約６日間、約３日間から約７日間、約４日間から約７日間、または約５日間から約７日間の範囲の期間にわたり、インキュベートされる。
【０１０２】
一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞は、それらが少なくとも約１５０ｇ／Ｌ、少なくとも約２００ｇ／Ｌ、少なくとも約２５０ｇ／Ｌ、少なくとも約３００ｇ／Ｌ、少なくとも約３５０ｇ／Ｌ、少なくとも約４００ｇ／Ｌ、少なくとも約４５０ｇ／Ｌ、少なくとも約５００ｇ／Ｌ、少なくとも約５５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６００ｇ／Ｌ、少なくとも約６５０ｇ／Ｌ、または少なくとも約７００ｇ／Ｌの湿性細胞重量に達するまで、成長細胞培養培地中でインキュベートされる。一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞は、それらが約１５０ｇ／Ｌから約２００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約３００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約４００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約５００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約５５０ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約６６０ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約３００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約４００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約５００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約５５０ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約６６０ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約５００ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約５５０ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約６６０ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約５００ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約５５０ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約６６０ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、約５００ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約５００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、または約６００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌの範囲の湿性細胞重量に達するまで、成長細胞培養培地中でインキュベートされる。湿性細胞重量は、質量天秤によって測定されてもよい。
【０１０３】
一部の実施形態によれば、細胞成長段階は、成長細胞培養培地をバイオリアクターの反応チャンバーから除去することによって終わる。一部の実施形態では、生物学的に生成される生成物の生成段階は、反応チャンバーに、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物の発現を促進させるように構成された生成細胞培養培地を導入することによって、開始される。一部の実施形態によれば、生物学的に生成される生成物の生成段階では、バイオリアクターが、生成細胞培養培地を含む供給流を受容する。
【０１０４】
一部の実施形態では、生成細胞培養培地に懸濁された第１のタイプの生体細胞は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、または少なくとも約１０週間の期間にわたり、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を生成する。一部の実施形態では、生成細胞培養培地に懸濁された第１のタイプの生体細胞は、約１日から約７日、約１日から約２週間、約１日から約４週間、約１日から約６週間、約１日から約１０週間、約７日から約２週間、約７日から約４週間、約７日から約６週間、約７日から約１０週間、約４週間から約６週間、または約４週間から約１０週間の範囲の期間にわたり、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を生成する。
【０１０５】
一部の実施形態では、生成細胞培養培地中に懸濁された第１のタイプの生体細胞は、少なくとも約１５０ｇ／Ｌ、少なくとも約２００ｇ／Ｌ、少なくとも約２５０ｇ／Ｌ、少なくとも約３００ｇ／Ｌ、少なくとも約３５０ｇ／Ｌ、少なくとも約４００ｇ／Ｌ、少なくとも約４５０ｇ／Ｌ、少なくとも約５００ｇ／Ｌ、少なくとも約５５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６００ｇ／Ｌ、少なくとも約６５０ｇ／Ｌ、または少なくとも約７００ｇ／Ｌの湿性細胞重量を有する。一部の実施形態では、生成細胞培養培地中に懸濁された第１のタイプの生体細胞は、約１５０ｇ／Ｌから約２００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約３００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約４００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約５００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約５５０ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約６６０ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約３００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約４００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約５００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約５５０ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約６６０ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約５００ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約５５０ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約６６０ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約５００ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約５５０ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約６６０ｇ／Ｌ、約４００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、約５００ｇ／Ｌから約６００ｇ／Ｌ、約５００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌ、または約６００ｇ／Ｌから約７００ｇ／Ｌの範囲の湿性細胞重量を有する。
【０１０６】
一部の実施形態では、懸濁液（例えば、細胞培養培地中に第１のタイプの生体細胞が懸濁されている）の少なくとも一部が、比較的高い流量でフィルタープローブ内を流れて、濾液流を生成する。一部の実施形態では、流量が、少なくとも約０．１ｍＬ／分、少なくとも約０．５ｍＬ／分、少なくとも約１ｍＬ／分、少なくとも約２ｍＬ／分、少なくとも約３ｍＬ／分、少なくとも約４ｍＬ／分、少なくとも約５ｍＬ／分、少なくとも約６ｍＬ／分、少なくとも約７ｍＬ／分、少なくとも約８ｍＬ／分、少なくとも約９ｍＬ／分、少なくとも約１０ｍＬ／分、少なくとも約１５ｍＬ／分、少なくとも約２０ｍＬ／分、少なくとも約５０ｍＬ／分、少なくとも約１００ｍＬ／分、少なくとも約１５０ｍＬ／分、少なくとも約２００ｍＬ／分、少なくとも約２５０ｍＬ／分、または少なくとも約３００ｍＬ／分である。一部の実施形態では、流量が、指定された時間期間にわたって約０．１ｍＬ／分から約１ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約１０ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約１５ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約２０ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約５０ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約１５０ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約２５０ｍＬ／分の間、約０．１ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約１０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約１５ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約２０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約５０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約１５０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約２５０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約１０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約１５ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約２０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約５０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約１５０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約２５０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約２０ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約５０ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約１５０ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約２５０ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約１５０ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約２５０ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約１００ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、または約１００ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間である。システム内の任意の流体流の流量は、当技術分野で公知の任意の適切な流量測定デバイスを使用して測定されてもよい。適切な流量測定デバイスの非限定的な例には、超音波流量計、パドルホイール流量計、ロタメーター、渦流量計、磁気流量計、タービン流量計、および光学流量センサー（例えば、微粒子または泡検出デバイス）が含まれる。
【０１０７】
一部の実施形態では、指定された時間期間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約５時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約７日、少なくとも約２週間、少なくとも約５週間、または少なくとも約１０週間である。
【０１０８】
一部の実施形態では、濾液流の少なくとも一部を、比較的高い流量でフィルタープローブ内にバックフラッシュして、フィルタープローブの汚損除去をしてもよい。一部の実施形態では、流量は、少なくとも約１ｍＬ／分、少なくとも約２ｍＬ／分、少なくとも約３ｍＬ／分、少なくとも約４ｍＬ／分、少なくとも約５ｍＬ／分、少なくとも約６ｍＬ／分、少なくとも約７ｍＬ／分、少なくとも約８ｍＬ／分、少なくとも約９ｍＬ／分、少なくとも約１０ｍＬ／分、少なくとも約１１ｍＬ／分、少なくとも約１２ｍＬ／分、少なくとも約１３ｍＬ／分、少なくとも約１４ｍＬ／分、少なくとも約１５ｍＬ／分、少なくとも約２０ｍＬ／分、少なくとも約３０ｍＬ／分、少なくとも約４０ｍＬ／分、少なくとも約５０ｍＬ／分、少なくとも約１００ｍＬ／分、少なくとも約１５０ｍＬ／分、少なくとも約２００ｍＬ／分、少なくとも約２５０ｍＬ／分、少なくとも約３００ｍＬ／分、少なくとも約３５０ｍＬ／分、少なくとも約４００ｍＬ／分、少なくとも約４５０ｍＬ／分、少なくとも約５００ｍＬ／分、少なくとも約５５０ｍＬ／分、または少なくとも約６００ｍＬ／分である。一部の実施形態では、流量は、指定された時間期間にわたり、約１ｍＬ／分から約５ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約１０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約１５ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約２０ｍＬ／分の間、１ｍＬ／分から約３０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約４０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約５０ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約４００ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約５００ｍＬ／分の間、約１ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約１０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約１５ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約２０ｍＬ／分の間、５ｍＬ／分から約３０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約４０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約５０ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約４００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約５００ｍＬ／分の間、約５ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約２０ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から約３０ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約４０ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約５０ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約４００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約５００ｍＬ／分の間、約１０ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、２０ｍＬ／分から約３０ｍＬ／分の間、約２０ｍＬ／分から約４０ｍＬ／分の間、約２０ｍＬ／分から約５０ｍＬ／分の間、約２０ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約２０ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約２０ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約２０ｍＬ／分から約４００ｍＬ／分の間、約２０ｍＬ／分から約５００ｍＬ／分の間、約２０ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約１００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約４００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約５００ｍＬ／分の間、約５０ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、約１００ｍＬ／分から約２００ｍＬ／分の間、約１００ｍＬ／分から約３００ｍＬ／分の間、約１００ｍＬ／分から約４００ｍＬ／分の間、約１００ｍＬ／分から約５００ｍＬ／分の間、約１００ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、約２００ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、約３００ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、約４００ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間、または約５００ｍＬ／分から約６００ｍＬ／分の間である。
【０１０９】
一部の実施形態では、指定された時間期間が、少なくとも約１秒、少なくとも約５秒、少なくとも約１０秒、少なくとも約３０秒、少なくとも約１分、少なくとも約２分、少なくとも約３分、少なくとも約４分、少なくとも約５分、少なくとも約６分、少なくとも約７分、少なくとも約８分、少なくとも約９分、または少なくとも約１０分である。一部の実施形態では、指定された時間期間が、約１秒から約１０秒の間、約１秒から約３０秒の間、約１秒から約１分の間、約１秒から約５分の間、約１秒から約１０分の間、約１分から約５分の間、約１分から約１０分の間、または約５分から約１０分の間である。
【０１１０】
一部の実施形態では、比較的大量の懸濁液（例えば、第１のタイプの生体細胞が細胞培養培地中に懸濁されている）が、１日当たりでフィルタープローブ内を流れる。ある特定の実施形態では、流量が、１日当たり少なくとも約０．５反応器容積（ＲＶ／日）、少なくとも約１ＲＶ／日、少なくとも約１．５ＲＶ／日、少なくとも約２ＲＶ／日、少なくとも約２．５ＲＶ／日、少なくとも約３ＲＶ／日、少なくとも約３．５ＲＶ／日、少なくとも約４ＲＶ／日、少なくとも約４．５ＲＶ／日、または少なくとも約５ＲＶ／日である。一部の実施形態では、流量が、約０．５ＲＶ／日から約１ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約１．５ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約２ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約２．５ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約３ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約３．５ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約４ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約１．５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約２ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約２．５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約３ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約３．５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約４ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約２．５ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約３ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約３．５ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約４ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間、約３ＲＶ／日から約３．５ＲＶ／日の間、約３ＲＶ／日から約４ＲＶ／日の間、約３ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、約３ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間、約４ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、または約４ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間である。本明細書で使用される反応器容積は、バイオリアクターの反応チャンバーの容積を指す。
【０１１１】
一部の実施形態では、比較的大量の懸濁液（例えば、第１のタイプの生体細胞が細胞培養培地中に懸濁されている）が、１日当たり、比較的小さい直径を有するフィルタープローブ内に流れる。ある特定の実施形態では、約２５ｍｍまたはそれよりも小さい、約２０ｍｍまたはそれよりも小さい、約１５ｍｍまたはそれよりも小さい、約１０ｍｍまたはそれよりも小さい、あるいは約５ｍｍまたはそれよりも小さい直径を有するフィルタープローブは、少なくとも約０．５ＲＶ／日、少なくとも約１ＲＶ／日、少なくとも約１．５ＲＶ／日、少なくとも約２ＲＶ／日、少なくとも約２．５ＲＶ／日、少なくとも約３ＲＶ／日、少なくとも約３．５ＲＶ／日、少なくとも約４ＲＶ／日、少なくとも約４．５ＲＶ／日、または少なくとも約５ＲＶ／日の流量を有する。一部の実施形態では、約２５ｍｍまたはそれよりも小さい、約２０ｍｍまたはそれよりも小さい、約１５ｍｍまたはそれよりも小さい、約１０ｍｍまたはそれよりも小さい、あるいは約５ｍｍまたはそれよりも小さい直径を有するフィルタープローブは、約０．５ＲＶ／日から約１ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約１．５ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約２ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約２．５ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約３ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約３．５ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約４ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、約０．５ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約１．５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約２ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約２．５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約３ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約３．５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約４ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、約１ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約２．５ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約３ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約３．５ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約４ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、約２ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間、約３ＲＶ／日から約３．５ＲＶ／日の間、約３ＲＶ／日から約４ＲＶ／日の間、約３ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、約３ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間、約４ＲＶ／日から約４．５ＲＶ／日の間、または約４ＲＶ／日から約５ＲＶ／日の間の流量を有する。
【０１１２】
一部の実施形態では、濾液流は、バイオリアクターに含有される細胞懸濁液に比べて第１のタイプの生体細胞が少ない。ある特定の実施形態では、例えば、濾液流中の第１のタイプの生体細胞の湿性細胞重量は、約１μｇ／Ｌまたはそれよりも小さく、約０．５μｇ／Ｌまたはそれよりも小さく、約０．１μｇ／Ｌまたはそれよりも小さく、約０．０５μｇ／Ｌまたはそれよりも小さく、あるいは約０．０１μｇ／Ｌまたはそれよりも小さい。一部の実施形態では、バイオリアクター内の成長培地中の第１のタイプの生体細胞の湿性細胞重量の、濾液流中の第１のタイプの生体細胞の湿性細胞重量に対する比が、少なくとも約１×１０６、少なくとも約１×１０７、少なくとも約１×１０８、または少なくとも約１×１０９である。
【０１１３】
一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現するように構成される。例えば、第１のタイプの生体細胞は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現するように（例えば、部位特異的突然変異誘発、遺伝子挿入、ウイルスベクター、ミクロ注入、プラスミド、組換えＤＮＡ、金属ナノ粒子、電気穿孔、化学穿孔を介して）、遺伝子組み換えされてもよい。一部の実施形態では、生物学的に生成される生成物は、タンパク質生成物および／または医薬品生成物である。適切な、生物学的に生成される生成物の非限定的な例には、サイトカイン、抗体、抗体断片、ナノボディ、ホルモン、酵素、増殖因子、血液因子、組換え免疫原、および融合タンパク質が含まれる。一部の実施形態では、抗体が一本鎖抗体、二重特異性抗体、および／またはモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、サイトカインがインターフェロンである。ある特定の実施形態によれば、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物は、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、および／またはインターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮ−α２ｂ）を含む。
【０１１４】
第１のタイプの生体細胞は、任意の適切なタイプの細胞であってもよい。一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が原核細胞である。適切な原核細胞の非限定的な例には、シアノバクテリア藻類および細菌が含まれる。細菌は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、および酢酸細菌を含むがこれらに限定することのない、グラム陰性菌であってもよい。他の実施形態では、細菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含むがこれらに限定することのない、グラム陽性菌であってもよい。
【０１１５】
一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が下等真核細胞である。下等真核細胞には、酵母、真菌、ｃｏｌｌａｒ−ｆｌａｇｅｌｌａｔｅｓ、ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ、胞状生物（例えば、渦鞭毛藻類）、ｓｔｒａｍｅｎｏｐｉｌｅｓ（例えば、褐藻、原虫）、ｒｈｏｄｏｐｈｙｔａ（例えば、紅藻）、植物（例えば、緑藻、植物細胞、蘚類）、およびその他の原生生物が含まれる。一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が微細藻類細胞である。微細藻類細胞の非限定的な例は、Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ  ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉ細胞である。一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が珪藻細胞である。珪藻細胞の非限定的な例がＰｈａｅｏｄａｃｔｙｌｕｍ  ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ細胞である。一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が植物細胞（例えば、ニンジン細胞）である。
【０１１６】
一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が酵母細胞である。酵母細胞の例には、Ａｒｘｕｌａ  ａｄｅｎｉｎｉｖｏｒａｎｓ、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓ、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｍｅｌａｎｏｇｅｎｕｍ、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｎａｍｉｂｉａｅ、Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｓｕｂｇｌａｃｉａｌｅ、Ｂｒｅｔｔａｎｏｍｙｃｅｓ  ｂｒｕｘｅｌｌｅｎｓｉｓ、Ｂｒｅｔｔａｎｏｍｙｃｅｓ  ｃｌａｕｓｓｅｎｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｕｒｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｂｒａｃａｒｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｂｒｏｍｅｌｉａｃｅａｒｕｍ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｈｕｍｉｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｒｏｓｅｎｅａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｏｌｅｏｐｈｉｌａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｈｉｚｏｐｈｏｒｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｈａｒｋｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｈｅａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｂａｔｕｂｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｖｉｓｗａｎａｔｈｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｚｅｍｐｌｉｎｉｎａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｔｔｉｉ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ  ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｈａｎｓｅｎｉａｓｐｏｒａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｌａｃｔｉｓおよび同様の種類、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｍａｒｘｉａｎｕｓ、Ｌｅｕｃｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｆｒｉｇｉｄｕｍ、Ｍａｃｒｏｒｈａｂｄｕｓ  ｏｒｎｉｔｈｏｇａｓｔｅｒ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｃａｐｒａｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｅｑｕｉｎｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｎａｎａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ、Ｏｇａｔａｅａ  ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｏｇａｔａｅａ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｐａｃｈｙｓｏｌｅｎ  ｔａｎｎｏｐｈｉｌｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ａｎｏｍａｌａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｓｔｉｐｉｔｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｋｏｃｌａｍａｅ、Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｍｉｎｕｔａ（Ｏｇａｔａｅａ  ｍｉｎｕｔａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｌｉｎｄｎｅｒｉ）、Ｐｉｃｈｉａ  ｏｐｕｎｔｉａｅ、Ｐｉｃｈｉａ  ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｓａｌｉｃｔａｒｉａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｇｕｅｒｃｕｕｍ、Ｐｉｃｈｉａ  ｐｉｊｐｅｒｉ、Ｐｉｃｈｉａ  ｓｔｉｐｔｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ｃｌａｄｉｅｎｓｉｓ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ｅｖｅｒｇｌａｄｉｅｎｓｉｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂａｙａｎｕｓ、Ｓａｃ���ｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐａｒａｄｏｘｕｓ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ、Ｙａｒｒｏｗｉａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、およびＺｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂａｉｌｉｉが含まれるがこれらに限定するものではない。一実施形態では、酵母がＰｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓである。
【０１１７】
一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が糸状菌である。糸状菌の非限定的な例には、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ、例えばＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｒｅｅｓｅｉから；Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ、例えばＮｅｕｒｏｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａから；Ｓｏｒｄａｒｉａ、例えばＳｏｒｄａｒｉａ  ｍａｃｒｏｓｐｏｒａから；Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅから、またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｏｊａｅから；Ｆｏｎｓｅｃａｅａ、例えばＦｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉから；Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ、例えばＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉから；Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｌｕｃｈｉｏｗｅｎｓｅ；Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．（例えば、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｇｒａｍｉｎｅｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｎｅｎａｔｕｍ）；Ｐｈｙｓｃｏｍｉｔｒｅｌｌａ  ｐａｔｅｎｓ；またはＰｈｉａｌｏｐｈｏｒａ、例えばＰｈｉａｌｏｐｈｏｒａ  ｖｅｒｒｕｃｏｓａからのものが含まれる。
【０１１８】
Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓおよび類似の細胞などの有機体の、より小さいセクレトームは、驚くべきことに、ある特定の実施形態で一体化システムを設計し動作させる文脈において有利である。例えば、メチロトローフ酵母であるＰｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓは、タンパク質フォールディング、グリコシル化、および分泌に必要な細胞機構を含有し、したがって、治療薬として使用される複合異種タンパク質を生成するのに使用することができる。しかし、そのより小さいセクレトームは、高等真核細胞よりも、合理化された下流（例えば、精製）プロセスを可能にする。
【０１１９】
一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が高等真核細胞である。高等真核細胞は、哺乳動物細胞を含む。適切な哺乳動物細胞の非限定的な例には、ウシ細胞、ブタ細胞、ヒツジ細胞、ヒト細胞、マウス細胞、チャイニーズハムスター（ＣＨＯ）細胞、イヌ細胞、ネコ細胞、およびハイブリドーマが含まれる。一部の実施形態では、高等真核細胞が昆虫細胞である。
【０１２０】
一部の実施形態では、反応チャンバーが、第１のタイプの生体細胞の成長を促進させるように構成された成長細胞培養培地を含有する。適切な成長細胞培養培地の非限定的な例には、緩衝グリセロール複合培地（ＢＭＧＹ）、基礎塩培地、ＦＭ２２、およびｄ’Ａｎｊｏｕ培地が含まれる。適切な細胞培養培地のその他の例は、その全ての内容が全ての目的でそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれる、"Media for Microorganism Culture and Related Compositions andMethods"という名称の２０１８年３月３０日に出願されたＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２５４０６、"Media forMicroorganism Culture and Related Compositions and Methods"という名称の２０１８年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／６４４，８２０号、および"Mediafor Microorganism Culture and Related Compositions and Methods"という名称の２０１７年４月１日に出願された米国仮特許出願第６２／４８０，４１６号に記載されている。一部の実施形態では、成長細胞培養培地のｐＨは、少なくとも約４．０、少なくとも約５．０、少なくとも約５．５、少なくとも約６．０、少なくとも約６．５、少なくとも約７．０、少なくとも約７．５、少なくとも約８．０、または少なくとも約８．５である。一部の実施形態では、成長細胞培養培地のｐＨは、約８．５またはそれよりも低く、約８．０またはそれよりも低く、約７．５またはそれよりも低く、約７．０またはそれよりも低く、約６．５またはそれよりも低く、約６．０またはそれよりも低く、約５．５またはそれよりも低く、約５．０またはそれよりも低く、あるいは約４．０またはそれよりも低い。一部の実施形態では、成長細胞培養培地のｐＨは、約４．０から約６．０、約４．０から約７．０、約４．０から約８．０、約４．０から約８．５、約５．０から約７．０、約５．０から約８．０、約５．０から約８．５、約６．０から約７．０、約６．０から約８．０、約６．０から約８．５、約７．０から約８．０、または約７．０から約８．５の範囲にある。成長細胞培養培地のｐＨは、当技術分野で公知の任意の方法により測定されてもよい。例えば、ｐＨはデジタルｐＨ計を使用して測定されてもよい。
【０１２１】
一部の実施形態では、反応チャンバーは、第１のタイプの生体細胞によって少なくとも１つの生物学的に生成される生成物の発現を促進させるように構成された、生成細胞培養培地を含有する。適切な生成細胞培養培地の非限定的な例には、緩衝メタノール複合培地（ＢＭＭＹ）、メタノールを含む基礎塩培地、メタノールを含むＦＭ２２、およびメタノールを含むｄ’Ａｎｊｏｕ培地が含まれる。一部の実施形態では、生成細胞培養培地のｐＨは、少なくとも約４．０、少なくとも約５．０、少なくとも約５．５、少なくとも約６．０、少なくとも約６．５、少なくとも約７．０、少なくとも約７．５、少なくとも約８．０、または少なくとも約８．５である。一部の実施形態では、生成細胞培養培地のｐＨは、約８．５またはそれよりも低く、約８．０またはそれよりも低く、約７．５またはそれよりも低く、約７．０またはそれよりも低く、約６．５またはそれよりも低く、約６．０またはそれよりも低く、約５．５またはそれよりも低く、約５．０またはそれよりも低く、あるいは約４．０またはそれよりも低い。一部の実施形態では、生成細胞培養培地のｐＨは、約４．０から約６．０、約４．０から約７．０、約４．０から約８．０、約４．０から約８．５、約５．０から約７．０、約５．０から約８．０、約５．０から約８．５、約６．０から約７．０、約６．０から約８．０、約６．０から約８．５、約７．０から約８．０、または約７．０から約８．５の範囲にある。
【０１２２】
一部の実施形態では、システムはさらに、バイオリアクターおよびフィルタープローブの他に、追加の構成要素を含む。例えば図８は、バイオリアクター８０２、フィルタープローブ８０４、調節モジュール８０６、精製モジュール８０８、および製剤化モジュール８１０を含む、例示的なシステム８００の概略図である。一部の実施形態によれば、調節モジュール８０６は、フィルタープローブ８０４および／またはバイオリアクター８０２に流体接続（例えば、直接流体接続）される。調節モジュール８０６は、フィルタープローブ８０４および／またはバイオリアクター８０２の流出物の１つまたは複数の性質（例えば、ｐＨ、伝導度、安定性）を調節する（例えば、増大させ、減少させる）ように構成されてもよい。一部の実施形態では、精製モジュール８０８は、バイオリアクター８０２、フィルタープローブ８０４、および／または調節モジュール８０６に、流体接続される（例えば、直接流体接続される）。精製モジュール８０８は、一部の実施形態において、少なくとも１つのタイプの不純物を、調節モジュール８０６、フィルタープローブ８０４、および／またはバイオリアクター８０２の産出物から除去するように構成されてもよい。ある特定の場合には、精製モジュール８０８は、少なくとも１つのタイプの不純物を除去するように構成された１つまたは複数の分配ユニットを含む。一部の実施形態では、製剤化モジュール８１０が、精製モジュール８０８、調節モジュール８０６、フィルタープローブ８０４、および／またはバイオリアクター８０２に流体接続される（例えば、直接流体接続される）。ある場合には、製剤化モジュール８１０は、バイオリアクター８０２、フィルタープローブ８０４、調節モジュール８０６、および／または精製モジュール８０８の産出物をさらに加工して、製剤化生成物を生成するように構成される。ある場合には、製剤化モジュール８１０は、濾過ユニット（例えば、接線流濾過デバイス）、ウイルス除去／不活性化ユニット、生成物包装ユニット、および／または希釈調節ユニットを含む。
【０１２３】
動作中、バイオリアクター８０２は、一部に実施形態により、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を発現するように構成された第１のタイプの生体細胞８１２を受容する。一部の実施形態では、バイオリアクター８０２は、細胞培養培地を含む供給流８２４をさらに受容する。細胞培養培地は、例えば、第１のタイプの生体細胞の成長を促進させるように構成された成長細胞培養培地、および／または少なくとも１つの生物学的に生成される生成物の発現を促進させるように構成された生成細胞培養培地であってもよい。一部の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が細胞培養培地中に懸濁されて、バイオリアクター８０２の反応チャンバーが、第１のタイプの生体細胞および細胞培養培地を含む懸濁液を含有するようにする。一部の実施形態によれば、懸濁液中の第１のタイプの生体細胞は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を増殖させかつ／または発現させる。ある特定の実施形態では、第１のタイプの生体細胞が、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を、懸濁液の細胞培養培地中に分泌する。
【０１２４】
一部の実施形態では、懸濁液の少なくとも一部は、第１の濾液８１６を生成するように、細胞懸濁液流８１４として、フィルタープローブ８０４内を流れるように誘導される。一部の実施形態によれば、第１の濾液８１６は、少なくとも１つの生物学的に生成される生成物を含み、細胞懸濁液流８１４よりも、第１のタイプの生体細胞が少ない。
【０１２５】
一部の実施形態では、第１の濾液８１６は、調節モジュール８０６に流れるように誘導され、そこで第１の濾液８１６の１つまたは複数の性質（例えば、ｐＨ、伝導度、安定性）を調節（例えば、増大、減少）して、調節された濾液８１８を生成し得る。一部の実施形態では、調節された濾液８１８は、精製された濾液８２０を生成するように、精製モジュール８０８に流れるよう誘導される。ある特定の実施形態によれば、調節された濾液８１８の１つまたは複数の性質は、精製モジュール８０８によって適用される分配技法および関連する状態に適合可能である。一部の実施形態では、精製された濾液８２０は、製剤化モジュール８１０に流れて、製剤化生成物流８２２を生成するように誘導される。
【０１２６】
一部の実施形態では、バイオマニュファクチャリングシステム８００（図８に示される）は一体化システムである。一体化システムは一般に、各システム構成要素が少なくとも１つのその他のシステム構成要素に直接流体接続されて、流体経路（例えば、閉鎖流体経路）がシステムの第１の構成要素から最後の構成要素まで存在するようになされたシステムを指す。一部の実施形態によれば、例えば、バイオマニュファクチャリングシステム８００の各構成要素は、バイオマニュファクチャリングシステム８００の少なくとも１つのその他の構成要素に直接流体接続される。ある特定の実施形態では、バイオリアクター８０２は、フィルタープローブ８０４に直接流体接続され、フィルタープローブ８０４は、調節モジュール８０６に直接流体接続される。ある特定のその他の実施形態では、バイオリアクター８０２は、フィルタープローブ８０４に直接流体接続され、フィルタープローブ８０４は、調節モジュール８０６に直接流体接続され、調節モジュール８０６は、精製モジュール８０８に直接流体接続され、精製モジュール８０８は、製剤化モジュール８１０に直接接続される。一部の実施形態では、システム８００は、第１のモジュール（例えば、バイオリアクター８０２）からシステム８００の最終モジュール（例えば、精製モジュール８０８、製剤化モジュール８１０）まで、流体経路を含む。
【０１２７】
本明細書で使用される、直接流体接続は、第１の構成要素から第２の構成要素に流れるときに接続流体流の組成が実質的に変化しないように（即ち、５％よりも大きい相対的存在量で、相変化が引き起こされずかつ流体成分が変化しない）、これらの構成要素が互いに流体接続される場合、第１の構成要素と第２の構成要素との間に存在する（２つの構成要素は、互いに「直接流体接続された」と言える）。例示的な実施例として、第１の構成要素および第２の構成要素は、第１の構成要素から第２の構成要素に通過中、接続流体流の圧力および／または温度が変化する場合、「直接流体接続される」が、接続流体流が分離ステップまたは化学反応を受けて、第１の構成要素から第２の構成要素に通過中に接続流体流の化学組成が実質的に変化する場合は「直接流体接続され」ない。一部の実施形態では、１つまたは複数のモジュールの間の１つまたは複数の流体接続（例えば、直接流体接続）は、「機能的に閉鎖される」（例えば、１つまたは複数のモジュール内で無菌状態を維持するように組み立てられる）。
【０１２８】
一部の実施形態では、システム８００（図８に例示される）が潅流システムである。ある特定の実施形態では、システム８００は、実質的に連続および／または半連続条件下で動作し得る。システムは一般に、システムの少なくとも入力流および出力流が、指定された時間期間にわたって非ゼロ流量を有する場合、実質的に連続条件下で動作すると見なされる。一部の実施形態によれば、システム８００の少なくとも１つの構成要素（例えば、バイオリアクター８０２、フィルタープローブ８０４、調節モジュール８０６、精製モジュール８０８、製剤化モジュール８１０）は、実質的に連続および／または半連続条件下で動作する。一部の実施形態では、システム８００の各構成要素は、実質的に連続および／または半連続条件下で動作する。ある特定の実施形態では、システム８００は全体として、実質的に連続および／または半連続条件下で動作する。一部の実施形態によれば、システム８００の各構成要素は、流体流が１つの構成要素からその他の構成要素に流れるように、少なくとも１つのその他の構成要素に直接流体接続される。例えば、一部の実施形態では、第１の濾液８１６が第１の濾液流である。一部の実施形態では、調節された濾液８１８は調節濾液流である。一部の実施形態では、精製された濾液８２０が精製濾液流である。
【実施例】
【０１２９】
（実施例１）
この実施例は、５４本の中空糸を含む例示的なフィルタープローブについて記述する。５４本の中空糸のそれぞれは、外径０．８ｍｍおよび内径０．５ｍｍを有する。フィルタープローブは、長さ２５０ｍｍおよび直径１７．５ｍｍを有する構造化セグメントを含む。構造化セグメント内で、各中空糸は、中空糸間の中心間距離が少なくとも２ｍｍになるように（０．８ｍｍの外径の２．５倍）、間隔を空けて配される。構造化セグメント内の中空糸の露出表面積は３４０ｃｍ２であり、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓのブロス中で、フィルタープローブを通る７ｍＬ／分の流量が可能になり、かつプローブを汚損除去するのに１４ｍＬ／分の逆流量が可能になる。中空糸は、０．２μｍの平均孔径を有する。
【０１３０】
５４本の中空糸の他に、フィルタープローブは、中心シャフトを取り巻きかつ固定される３個のスペーシング要素を含む。各スペーシング要素は、外径１７．５ｍｍを有し、中心シャフトおよび５４本の中空糸のそれぞれに関するクリアランスホールを含む。各中空糸は、次に最近接する中空糸および中心シャフトから少なくとも２ｍｍの間隔を空けて配される。
【０１３１】
フィルタープローブは、ハブおよびカラーも含む（まとめて末端部品を形成する）。３個のスペーシング要素を通り抜けた後、中空糸は、ハブを通してネックダウンされる。ネッキングは、二重壁の形体の必要性をなくし、フィルタープローブの外径を増大させることなく中空糸のカウントを増加させることが可能になる。最大外径１７．５ｍｍを有するハブは、５４本の中空糸が７５％の充填密度で通過するのに十分な開放面積を有する。ハブを、実装カラーに溶接しまたはエポキシ樹脂で接着し、ハブは、中空糸および中心シャフトに加えられた流体からの力を実装カラーに分散させる。カラーの最上部で、中空糸はポッティング処理され切断され、カラーは、ネジを付けかつ個別のシャフトに取着して、バイオリアクター流体中に所望の深さで配置することができる。
【０１３２】
フィルタープローブは、比較的高い圧力および放射線レベルに耐えることが可能である。特に、フィルタープローブは、１ｂａｒの負（例えば、真空）圧および３ｂａｒの正圧に耐えることができる。さらにフィルタープローブは、ＵＳＰクラスＶＩであり、ガンマ放射線の５０ｋＧｙに耐えることができる。フィルタープローブの材料（中空糸の材料を含む）は、メタノールおよびグリセロールに対して化学的に安定でもある。
【０１３３】
（実施例２）
この実施例は、実施例１で記述されたフィルタープローブの、規模を縮小したバージョンについて記述する。この実施例のフィルタープローブは、標準ＰＧ１３．５ポートおよび１２ｍｍのスルーホールを備えたＩｎｆｏｒｓバイオリアクターで使用することが可能である。
【０１３４】
フィルタープローブは、１８本の中空糸を含む。１８本の中空糸のそれぞれは、外径０．９ｍｍおよび内径０．５ｍｍを有する。フィルタープローブは、長さ５６ｍｍを有する構造化セグメントを含む。構造化セグメント内で、各中空糸は、中空糸間の中心間距離が少なくとも２．２５ｍｍになるように（０．９ｍｍの外径の２．５倍）、間隔を空けて配される。構造化セグメント内の中空糸の露出表面積は、２８．４ｃｍ２であり、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓのブロス中で、フィルタープローブを通る４ｍＬ／分の流量が可能になり、かつプローブを汚損除去するのに８ｍＬ／分の逆流量が可能になる。中空糸は、０．２μｍの平均孔径を有する。
【０１３５】
１８本の中空糸の他に、フィルタープローブは、中心シャフトを取り巻きかつ固定される２個のスペーシング要素を含む。各スペーシング要素は、中心シャフトおよび１８本の中空糸のそれぞれに関するクリアランスホールを含み、各中空糸のクリアランスホールは、直径１．１６ｍｍを有する（０．９ｍｍの外径よりも０．２６ｍｍ大きい）。各中空糸は、次に最近接する中空糸および中心シャフトから少なくとも２．２５ｍｍの間隔を空けて配される。
【０１３６】
フィルタープローブは、ハブおよびカラーも含む。２個のスペーシング要素を通り抜けた後、中空糸はハブ内をネックダウンされ、エポキシ中に完全にポッティング処理される。露出中空糸（例えば、構造化セグメント内）を、バイオリアクターの流体高さで中心に置く。予測される湿性細胞重量は約４００ｇ／Ｌであり、予測される細胞粘度は約５ｃＰである。
【０１３７】
フィルタープローブは、比較的高い圧力および放射線レベルに耐えることが可能である。特に、フィルタープローブは、１ｂａｒの負（例えば、真空）圧および３ｂａｒの正圧に耐えることができる。さらに、フィルタープローブはＵＳＰクラスＶＩであり、５０ｋＧｙのガンマ放射線に耐えることができる。フィルタープローブの材料（中空糸の材料を含む）は、メタノールおよびグリセロールに対して化学的に安定でもある。
【０１３８】
（実施例３）
この実施例は、中空糸フィルタープローブについて記述する。フィルタープローブは、標準の１２ｍｍＰＧ１３．５ポートのエンベロープ内に設計し、したがって既製の撹拌タンクバイオリアクターに適合可能である。プローブの性能は、Ｇ−ＣＳＦを半連続的に生成するのに高密度Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ培養物が使用されるシステムで、実証した。
【０１３９】
内部中空糸プローブ設計
撹拌タンクバイオリアクター内で使用される中空糸プローブを設計した。バイオリアクターの撹拌およびスパージングを使用して外部交差流を維持し、このとき透過流は、中空糸の管腔内に真空を適用することによって実現された。繊維を、プローブの遠端で封止しポッティングし、このとき繊維は、他方の端部でポッティングし開放したままにし、１２ｍｍＰＧ１３．５ポートに接続した。ポートの小さいフットプリントは、濾過面積と、濾過流束を維持するのに必要な交差流速度を実現するために必要な繊維同士間の間隔との、トレードオフを必要とした。
【０１４０】
コンピュータ流体力学解析
コンピュータ流体力学（ＣＦＤ）を使用して、繊維の最適な間隔を決定した。繊維の設計の二次元断面を、バイオリアクター内の流体の回転速度に等しい周囲流速でシミュレートした。
【０１４１】
流動条件下、停滞点が、上流、境界、または繊維束の内部に生じた。多数の繊維の直径および中心間距離のシミュレーションに基づいて、繊維束内の停滞および繊維を横断する正味の交差流の損失を回避するために、繊維の中心間間隔は繊維直径の２．５倍であるべきと決定された。
【０１４２】
繊維表面での剪断も、参照セラミックフィルターの設計、ならびに剪断による偏向に対して繊維を支持しかつ速度を最大限にするための様々な設計と、比較した。中心支持体は、構築のために、繊維表面で最高平均剪断をおよび最高内部流速を有するように、選択された。
【０１４３】
繊維アセンブリは、ＣＦＤによって決定された機械的強度要件を満たすように構築した。スペーサーを、露出繊維の中間点に配置して、半可撓性繊維を互いに同じ相対位置に保持した（図９Ａ）。繊維を、六角中心支持体の周りに並べ（図９Ｂ）、これをバイオリアクター内で、中心から外して位置決めした（図９Ｃ）。
【０１４４】
中空糸バイオリアクターの実働
プローブの性能を検証するために、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓを、フィルタープローブが１２ｍｍＰＧ１３．５ポートの１つに設置されている単回使用の５Ｌのバイオリアクター内で成長させた。ポートを経て収集された流出液を、インライン式ｐＨ調節および下流の精製モジュールに誘導した。図１０Ａに示されるように、繊維表面の汚損材料を除去するのに限られた力しか必要としないので、最初に真空圧は低かったが、各フラッシング後に繊維表面には、増えつつある材料が取着されたままになるように、真空圧を時間をかけてゆっくり上昇させた。フィルタープローブは、その時間まで１気圧未満であるサイクル平均真空圧によってわかるように、１００時間を超えて動作可能なままであった。ほとんどの材料は、各サイクルのフラッシュステップ中に除去されたが、最初の一時期を過ぎると、材料が繊維表面にゆっくり蓄積されるにつれてサイクル平均逆流圧がゆっくりと増大する（図１０Ｂ）。サイクル平均ポンプのデューティサイクルは、１３０時間まで１００％よりも低く（図１０Ｃ）、ポンプはその時点まで通常通り動作することを示している。１３０時間後、汚損は、１００％のデューティサイクルをもたらすポンプの能力を超えるよう反応器レベルを維持するのに必要な真空圧を引き起こした。
【０１４５】
（実施例４）
この実施例は、上方部分および下方部分を含む２部フィルタープローブの検証について記述する（例えば、図７Ａに示される構造を有する）。この実施例では、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓを、１２ｍｍＰＧ１３．５ポートの１つにフィルタープローブが設置されたガラスの０．７５Ｌバイオリアクター内で成長させた。流出物を、経時的に反応器から収集した。図１１Ａに示されるように、５００ｇ／Ｌよりも大きい湿性細胞重量には、接種の４０時間で到達した。発酵を、１８０時間よりも長く実施した。図１１Ｂに示されるように、発酵は、バイオマスの蓄積または２４時間にわたる増殖から、１８８時間の潅流まで移行した。硫酸アンモニウムを１６５時間で添加して、窒素の欠乏に関して試験した。システムを通る流量は、その時点まで一貫していた。
【０１４６】
（実施例５）
この実施例は、回転するように構成された中空糸プローブについて記述する。プローブの設計を、ＣＦＤを使用して評価して、プローブの回転の影響を理解した。反応器の二次元表示を、中空糸プローブ、２個の小さいおよび２個の大きいプローブ、４個のバッフル、および６個のブレードインペラーと共に創出した。流れ場を、多数の参照枠アプローチを使用して評価し、中空糸プローブおよびインペラーブレードは、独立して移動参照枠で評価し、一方、流体の流れ場の残りは、単一静止参照枠で評価した。プローブを回転させると、目に見えて、より速い全体速度がプローブ内に得られ、逆流サイクルで除去された先の接着固体材料のより急速な清浄化が可能になる。ＣＦＤシミュレーションは、２０〜８０ラジアン／秒のインペラーの回転速度で、およびプローブ（時計回りに８０ｒａｄ／秒から反時計回りに８０ｒａｄ／秒）で実施した。インペラー速度とプローブ速度との両方を増大させることにより、剪断速度が増大した。プローブを反時計回りの方向に動作させると、時計回りの方向に比べてより高い剪断速度が得られた。
【０１４７】
（実施例６）
この実施例は、先の実施例におけるバイオリアクターの内部に位置決めされたフィルターとは対照的に、高密度Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ培養物を含む外部フィルター構成を利用する影響を分析する。
【０１４８】
水に関するヘンリー定数は０．００１３ｍｏｌ／ｋｇ・ｂａｒであり、空気と平衡な溶液が、酸素３４．８ｍｇ／Ｌの溶解酸素含量を有することを意味する。Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ培養物は、典型的には空気による飽和の約２５％で動作し、これは溶解酸素含量８．５ｍｇ／Ｌに相当する。メタノール含有培地上で培養した場合、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓは、１ｇＯ２／ｇＭｅＯＨの近似酸素−メタノール収率を有する。０．０５ｇＭｅＯＨ／ｇＷＣＷ−ｈの特定のメタノール摂取率、および５００ｇＷＣＷ／Ｌ培養物密度で、酸素摂取率は６．９ｍｇ／Ｌ・秒である。これらの条件下、培養物中の酸素は、１．３秒で完全に消費することができる。
【０１４９】
これらの結果に基づいて、典型的な１０秒サイクル時間は、外部デバイス内部に低酸素状態をもたらす可能性がある。さらに流体デッドゾーンは、延びた滞留時間を有する細胞のサブセットをもたらす可能性があり、問題を悪化させる。そのような低酸素状態は、培養物の生存可能性の損失および溶解に繋がる可能性があり、生成物の分解に寄与するプロテアーゼの放出を引き起こす。バイオリアクター容積の規模拡大は、フィルター面積とカートリッジ容積とのマッチした増大をもたらし、より長い滞留時間に繋がり、問題をさらに悪化させる。
【０１５０】
本発明のいくつかの実施形態について、本明細書に記述し例示してきたが、当業者なら、機能を発揮させるために、かつ／または本明細書に記述される結果および／または利点の１つもしくは複数を得るために、様々なその他の手段および／または構造を容易に考え付くと思われ、そのような変形例および／または修正例のそれぞれは、本発明の範囲内にあると考えられる。より一般的には、当業者なら、本明細書に記述される全てのパラメーター、寸法、材料、および構成は例示であることを意味し、実際のパラメーター、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用される特定の１つまたは複数の適用例に依存することになることが、容易に理解されよう。当業者なら、単なる通常の実験を使用して、本明細書に記述される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識しまたは確実にすることができるであろう。したがって、前述の実施形態は単なる例として提示され、添付される特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、特に記述されかつ特許請求の範囲に記載される以外で本発明を実施できることを理解されたい。本発明は、本明細書に記述される、各々の、個々の形体、システム、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。さらに、２つまたはそれよりも多くのそのような形体、システム、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組合せは、そのような形体、システム、物品、材料、キット、および／または方法が相互に不一致ではない場合には、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５１】
このように記述された、少なくとも１つの実施形態のいくつかの態様により、当業者なら様々な変形例、修正例、および改善例を容易に思い付くことを理解されたい。そのような変形例、修正例、および改善例は、本開示の精神および範囲内にあるものとする。したがって前述の記述および図面は、単なる例示である。
【０１５２】
本開示の上述の実施形態は、数多くの手法のいずれかで実施することができる。例えば実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、またはこれらの組合せを使用して実施されてもよい。ソフトウェアで実施する場合、ソフトウェアのコードは、単一のコンピュータで提供されても多数のコンピュータ同士間で分散されても、任意の適切なプロセッサまたはプロセッサの集合体で実行することができる。
【０１５３】
また、本明細書に概説された様々な方法またはプロセスは、様々な動作システムまたはプラットフォームのいずれか１つを用いる１つまたは複数のプロセッサ上で実行可能なソフトウェアとしてコードされてもよい。さらに、そのようなソフトウェアは、いくつかの適切なプログラミング言語および／またはプログラミングもしくはスクリプト作成ツールのいずれかを使用して書かれてもよく、フレームワークまたは仮想マシン上で実行されるマシン言語コードもしくは中間コードとして、コンパイルされてもよい。
【０１５４】
この点に関し、本明細書に開示される概念は、１つまたは複数のコンピュータまたはその他のプロセッサ上で実行されるときに上記で論じられた本開示の様々な実施形態を実施する方法を行う、１つまたは複数のプログラムでコードされた、非一時的コンピュータ可読性媒体（または多数のコンピュータ可読性媒体）（例えば、コンピュータメモリ、１つまたは複数のフロッピー（登録商標）ディスク、コンパクトディスク、光ディスク、磁気テープ、フラッシュメモリ、フィールドプログラマブルゲートアレイもしくはその他の半導体デバイスの回路構成、またはその他の非一時的タンジブルコンピュータ記憶媒体）として具体化できる。１つまたは複数のコンピュータ可読媒体は、輸送可能にすることができ、したがってそこに記憶される１つまたは複数のプログラムを、１つまたは複数の異なるコンピュータまたはその他のプロセッサ上にロードして上記で論じた本開示の様々な態様を実施することができる。
【０１５５】
「プログラム」または「ソフトウェア」という用語は、本明細書では、上記で論じた本開示の様々な態様が実施されるように、コンピュータまたはその他のプロセッサをプログラムするのに用いることができる、任意のタイプのコンピュータコードまたはコンピュータで実行可能な命令のセットを指すのに使用される。さらに、この実施形態の１つの態様によれば、実行したときに本開示の方法を行う１つまたは複数のコンピュータプログラムは、単一のコンピュータまたはプロセッサ上に常駐する必要はなく、本開示の様々な態様を実施するように、いくつかの異なるコンピュータまたはプロセッサの中でモジュール様式で分散させてもよいことが、理解されるべきである。
【０１５６】
コンピュータで実行可能な命令は、１つまたは複数のコンピュータまたはその他のデバイスで実行されるプログラムモジュールなど、多くの形をとってもよい。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを行いまたは特定のアブストラクトデータタイプを実施する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造などを含む。典型的には、プログラムモジュールの機能性は、様々な実施形態において望み通りに組み合せても分散させてもよい。
【０１５７】
また、データ構造は、任意の適切な形でコンピュータ可読媒体に記憶させてもよい。例示を単純にするために、データ構造は、データ構造内の場所を通して関連付けられたフィールドを有することを示すことができる。そのような関係は、フィールド用のストレージに、フィールド同士間の関係を伝えるコンピュータ可読媒体中の場所を割り当てることによって、同様に実現され得る。しかし、任意の適切なメカニズムは、ポインター、タグ、またはデータ要素同士間の関係を確立するその他のメカニズムの使用によることを含む、データ構造のフィールド内の情報同士間の関係を確立するのに使用されてもよい。
【０１５８】
本開示の様々な特徴および態様は、単独で、２つまたはそれよりも多くの任意の組合せで、またはこれまで記述してきた実施形態で特に論じられていない様々な配置構成で使用されてもよく、したがって、その適用例において、先の記述で述べられたまたは図面に例示された構成要素の詳細および配置構成に限定されない。例えば、一実施形態で記述された態様は、その他の実施形態に記述された態様と、任意のやり方で組み合せてもよい。
【０１５９】
また、本明細書に開示される概念は、方法として具体化されてもよく、その例が提示されてきた。方法の一部として行なわれる行為は、任意の適切な手法で順序が決められもよい。したがって実施形態は、例示的な実施形態で逐次行為として示されてはいても、いくつかの行為を同時に行うことを含み得る、例示されるものとは異なる順序で行われる行為で構築されてもよい。
【０１６０】
請求項の要素を修飾するための、請求項における「第１の」、「第２の」、「第３の」などの通常の用語の使用は、それ自体では、１つの請求項の要素の別の請求項の要素に対するいかなる優先性、先行性、または順序も、あるいは方法の行為が行われる一時的な順序も含むものではなく、ある特定の名称を有する１つの請求項の要素を、請求項の要素を区別するために、同じ名称を有する別の要素（しかし通常の用語の使用のため）から区別する標識として使用されるだけである。
【０１６１】
また、本明細書で使用される文言および用語は、説明を目的とするものであり、限定と見なすべきではない。「含む（including）」、「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含有する（containing）」、「関与する（involving）」および本明細書におけるこれらの変形例の使用は、その後に列挙される項目およびそれらの均等物ならびに追加の項目を包含するものとする。
【０１６２】
本明細書で定義され使用される全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文書中の定義、および／または定義された用語の通常の意味に勝ることが理解されるべきである。
【０１６３】
本明細書でおよび特許請求の範囲で使用される不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、対照的なことが明示されない限り、「少なくとも１つ」を意味することが理解されるべきである。
【０１６４】
本明細書でおよび特許請求の範囲で使用される「および／または」という文言は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、即ち、ある場合には結合的に存在しその他の場合には分離的に存在する要素を意味することが理解されるべきである。「および／または」と共に列挙される多数の要素は、同様に解釈されるべきであり、即ち、そのように結合された要素の「１つまたは複数」である。その他の要素は、「および／または」の句によって特に特定された要素以外が、特に特定されたそれらの要素に関係していても無関係であっても、必要に応じて存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への参照は、「含む（comprising）」などの非限定的（open-ended）言語と併せて使用される場合、一実施形態ではＡのみ（必要に応じてＢ以外の要素を含む）を指し；別の実施形態ではＢのみ（必要に応じてＡ以外の要素を含む）を指し；さらに別の実施形態ではＡおよびＢの両方（必要に応じてその他の要素を含む）を指し；以下同様のことを指すことができる。
【０１６５】
本明細書および特許請求の範囲で使用される「または」は、上記定義された「および／または」と同じ意味を有することが理解されるべきである。例えば、リスト中で項目を分ける場合、「または」または「および／または」は包括的であると解釈するものとし、即ち、いくつかのまたは一覧にされた要素の少なくとも１つを含むが１つより多くも含み、必要に応じて追加の列挙されていない項目も含む。対照的なことを明示した用語のみ、例えば「〜のただ１つ」または「〜の厳密に１つ」、あるいは請求項で使用されるときの「〜からなる」は、いくつかのまたは一覧にされた要素の厳密に１つの要素を含むものを指すことになる。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、上記定義された「および／または」と同じ意味を有すると解釈されるものとし、「いずれか」、「〜の１つ」、「〜のただ１つ」、または「〜の厳密に１つ」などの排他性の用語が先行しない限り、排他的代替例（即ち、「１つまたはその他であって両方ではない」）を示すとは解釈されないものとする。「〜から本質的になる」は、請求項で使用される場合、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するものとする。
【０１６６】
本明細書および特許請求の範囲で使用される「少なくとも１つ」という用語は、１つまたは複数の要素のリストを参照する場合、要素のリスト中の要素のいずれか１つまたは複数から選択される少なくとも１つの要素を意味し、要素のリスト内に特に列挙されたそれぞれおよび全ての要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリスト中の要素の任意の組合せを排除するものではないことが、理解されるべきである。この定義は、特に特定されたそれらの要素に関係があっても無関係であっても、「少なくとも１つ」という文言が指す要素のリスト内で特に特定された要素以外の要素が、必要に応じて存在し得ることも可能にする。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または同様に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または同様に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、必要に応じて複数を含む、少なくとも１つのＡを指し、このときＢは存在せず（必要に応じてＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、必要に応じて複数を含む、少なくとも１つのＢを含み、このときＡは存在せず（必要に応じてＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡと、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢとを含むことができ（必要に応じてその他の要素を含む）；以下同様である。
【０１６７】
対照的なことが明示されない限り、複数のステップまたは行為を含む本明細書で特許請求される任意の方法では、方法のステップまたは行為の順序が、方法のステップまたは行為が列挙されている順序に必ずしも限定するものではないことも、理解されるべきである。
【０１６８】
請求項において、ならびに上記本明細書において、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「担持する（carrying）」、「有する（having）」、「含有する（containing）」、「関与する（involving）」、「保持する（holding）」、「〜から構成される（composedof）」、および同様のものなどの全ての移行句は、非限定的であること、即ちそれらを含むがそれらに限定されないことを意味することを理解されたい。「〜からなる（consistingof）」および「〜本質的になる（consisting essentially of）」という移行句のみがそれぞれ、米国特許庁の特許審査便覧のセクション２１１１．０３で述べられるような、限定的なまたは半限定的な移行句であるものとする。
【図１】
2020532414.tif 000003
【図２】
2020532414.tif 000004
【図３Ａ】
2020532414.tif 000005
【図３Ｂ】
2020532414.tif 000006
【図３Ｃ】
2020532414.tif 000007
【図３Ｄ】
2020532414.tif 000008
【図４】
2020532414.tif 000009
【図５】
2020532414.tif 000010
【図６】
2020532414.tif 000011
【図７Ａ】
2020532414.tif 000012
【図７Ｂ】
2020532414.tif 000013
【図７Ｃ】
2020532414.tif 000014
【図７Ｄ】
2020532414.tif 000015
【図７Ｅ】
2020532414.tif 000016
【図７Ｆ】
2020532414.tif 000017
【図８】
2020532414.tif 000018
【図９Ａ】
2020532414.tif 000019
【図９Ｂ】
2020532414.tif 000020
【図９Ｃ】
2020532414.tif 000021
【図１０Ａ】
2020532414.tif 000022
【図１０Ｂ】
2020532414.tif 000023
【図１０Ｃ】
2020532414.tif 000024
【図１１Ａ】
2020532414.tif 000025
【図１１Ｂ】
2020532414.tif 000026
【国際調査報告】
2020532414.tif 000027
2020532414.tif 000028
2020532414.tif 000029
2020532414.tif 000030
2020532414.tif 000031
2020532414.tif 000032
2020532414.tif 000033