(57)【要約】本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）副作用が軽減されたカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストとして機能することができる様々な化合物および改善された化合物の調製方法に関する。本出願は、これらの化合物のうちの１つ以上を含有する医薬組成物も対象としており、それは１つ以上の追加の治療薬を含有していてもよい。メタボリックシンドローム（肝疾患、肥満、および糖尿病を含む）を含むがこれらに限定されない、ＣＢ１受容体の拮抗作用に反応し得る様々な状態の治療方法も対象とする。
2020504704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩：
【化１】
2020504704.tif 000038
Ｉ
［式中、各Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールもしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、―ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＣＯＲ７、シアノ、Ｈ、ハロ、―ＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＣＯＲ７、―ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、―ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは―ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ３はアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ２―８アルケニル、Ｃ２―８アルキル、Ｃ３―８アルキニル、Ｃ３―８シクロアルキル、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＮ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、―ＣＯＲ１２、―ＣＯ２Ｒ１２、ヘテロアリール、複素環、―ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１もしくは―ＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＨであり；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｈ、ヘテロアリールもしくは複素環であり；または
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；または
Ｒ５およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成し；または
Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
各Ｒ７およびＲ１２は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であり；または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成し；または
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成し；
Ｒ９はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、シアノ、Ｈ、もしくはヒドロキシであり；ならびに
式中、ｎおよびｍは独立して０〜５の整数である］。
【請求項２】
Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１がフェニルまたは６員ヘテロアリール環である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１がメタおよび／またはパラ置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２がフェニルまたは６員ヘテロアリール環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２がオルト置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＭｅである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＣ１―８アルキル（アリール）またはＣ１―８アルキル（ヘテロアリール）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、またはＣ１―６アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）である、請求項１〜８または１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１がＨである、請求項１〜８、または１０〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎおよびｍが独立して１または２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎおよびｍの両方が１である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩：
【化２】
2020504704.tif 000039
ＩＩ
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２の両方がヘテロアリールであるか、あるいはＡｒ１がヘテロアリールであってＡｒ２がアリールであるか、あるいはＡｒ１がアリールであってＡｒ２がヘテロアリールであり；
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、―ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＣＯＲ７、シアノ、Ｈ、ハロ、―ＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＣＯＲ７、―ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、―ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは―ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ４はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＨであり；
Ｒ１３は―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール、ＮＨＲ１５、もしくはＮＲ１５Ｒ１９であり；
Ｒ１４はアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、ヘテロアリールもしくはＨであるか；あるいはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ１５はアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ２―８アルケニル、Ｃ２―８アルキル、Ｃ３―８アルキニル、Ｃ３―８シクロアルキル、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＮ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、―ＣＯＲ１２、―ＣＯ２Ｒ１２、ヘテロアリール、複素環、―ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１もしくは―ＳＯ２Ｒ１２であり；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１９は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｈ、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成するか；あるいはＲ５およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；各Ｒ７およびＲ１２は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成し；Ｒ９はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、シアノ、Ｈ、またはヒドロキシであり；
式中、ｎおよびｍは独立して０〜５の整数である］。
【請求項１６】
Ｒ４がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１がフェニルまたは６員ヘテロアリール環である、請求項１５〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ１がメタまたはパラ置換されている、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ２がフェニルまたは６員ヘテロアリール環である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ２がオルト置換されている、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＭｅである、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１３がＮＨＲ１５またはＮＲ１５Ｒ１９である、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１５が―ＣＯＲ１２、―ＣＯ２Ｒ１２または―ＳＯ２Ｒ１２である、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１５が―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１５が―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１または―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２である、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、またはＣ１―６アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）である、請求項１５〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１がＨである、請求項１５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１４がＨである、請求項１５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎおよびｍが独立して１または２である、請求項１５〜２９の化合物。
【請求項３１】
ｎおよびｍの両方が１である、請求項１５〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＩＩで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩：
【化３】
2020504704.tif 000040
ＩＩＩ
［式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、―ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＣＯＲ７、シアノ、Ｈ、ハロ、―ＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＣＯＲ７、―ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、―ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは―ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ４はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＨであり；
Ｒ１３は―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール、ＮＨＲ１５もしくはＮＲ１５Ｒ１９であり；
Ｒ１４はアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、ヘテロアリールもしくはＨであるか；あるいはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
Ｒ１５はアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ２―８アルケニル、Ｃ２―８アルキル、Ｃ３―８アルキニル、Ｃ３―８シクロアルキル、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―ＣＯＮＲ１６Ｒ１１、―ＣＯＮ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、―ＣＯＲ１７、ヘテロアリール、複素環、―ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１１もしくは―ＳＯ２Ｒ１８であり；
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１９は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｈ、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成するか；あるいはＲ５およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成するか；あるいはＲ１１およびＲ１６は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；
各Ｒ７およびＲ１２は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成し；
Ｒ９はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、シアノ、Ｈ、もしくはヒドロキシルであり；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、ヘテロアリールもしくは複素環であり；
Ｒ１７は、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、ヘテロアリールもしくは複素環であり；ならびに
式中、ｎおよびｍは独立して０〜５の整数である］。
【請求項３３】
Ｒ４がＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１がメタ位および／またはパラ位にある、請求項３２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
少なくとも１つのＲ２がオルト位にある、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２である、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＭｅである、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１３がＮＨＲ１５またはＮＲ１５Ｒ１９である、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１５が―ＣＯＮＲ１６Ｒ１１である、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１５が―ＣＯＲ１７または―ＳＯ２Ｒ１８である、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１５が―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１または―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２である、請求項３２〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、またはＣ１―６アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）である、請求項３２〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１１がＨである、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１４がＨである、請求項３２〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１６がアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）もしくはヘテロアリールである、請求項３２〜３９または４２〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１７がＣ１―８アルキル（ヘテロアリール）もしくはヘテロアリールである、請求項３２〜３８、または４０、または４２〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１８がアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）もしくはヘテロアリールである、請求項３２〜３８、または４０、または４２〜４４の化合物。
【請求項４８】
ｎおよびｍが独立して１または２である、請求項３２〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｎおよびｍの両方が１である、３２〜４７の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５１】
ＣＢ１受容体に拮抗することによって軽減される障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項５２】
前記障害が、糖尿病、脂質異常症、炎症、肝疾患、肥満、または疼痛である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記肝疾患が脂肪肝疾患である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記脂肪肝疾患がアルコール性脂肪症または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物が第二の薬剤と製剤化されるまたは同時投与される方法であって、ここで第二の薬剤が抗うつ剤、血圧降下剤、もしくは脂質低下剤である、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１６年１２月２１日に出願された、Ｍｉｔｒａらの、「改善されたバイオアベイラビリティを有するジアリールプリン誘導体」と題する米国仮特許出願第６２／４３７，２８０号、Ａｔｔｙ．  Ｄｋｔ．  Ｎｏ．  １２１−５８−ＰＲＯＶ３の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
【０００２】
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号ＤＫ１００４１４−０１Ａ１およびＡＡ０２３２５６−１の下で政府の支援を受けてなされた。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）副作用が軽減されたカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストとして機能することができる様々な化合物および改善された化合物の調製方法を提供する。本出願は、これらの化合物のうちの１つ以上を含有する医薬組成物も対象としており、それは１つ以上の追加の治療薬を含有していてもよい。メタボリックシンドローム（肝疾患、肥満、および糖尿病を含む）を含むがこれらに限定されない、ＣＢ１受容体の拮抗作用に反応し得る様々な状態の治療方法も対象とする。
【背景技術】
【０００４】
（前書き）
カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）は、受容体、輸送体、内在性カンナビノイド、ならびに内在性カンナビノイドの合成および分解に関与する酵素からなる内在性カンナビノイド（ＥＣ）系に属する。ＥＣ系は多くの重要な生理学的プロセスを調節し、ＥＣ系のいくつかの構成要素は、肥満、肝疾患、糖尿病、疼痛および炎症を含む多種多様な適応症を治療するための標的としての評価の段階にある。今日までに、２つの異なるカンナビノイド受容体が同定されている（ＣＢ１およびＣＢ２と称される）。ＣＢ１およびＣＢ２受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体のクラスに含まれ、主に抑制性Ｇタンパク質（Ｇｉ／ｏ）を活性化するように機能する。
【０００５】
ＣＢ１受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢組織においても顕著に発現される。したがって、ＣＢ１受容体を標的とする薬物が、肥満および糖尿病を含む様々な代謝障害を治療するために長年にわたって開発されてきた。医学的用途のために開発されたＣＢ１に選択的な最初の薬物は、リモナバン、逆アゴニスト／アンタゴニストであった。リモナバンは、肥満またはＣＮＳと末梢構成要素との両方に関わるその他の関連疾患を治療するために設計された。リモナバンは臨床試験で臨床効果を示しているが、不安、鬱病および自殺念慮を含むＣＮＳ関連の副作用のために、ヨーロッパ市場から撤退し、米国でのＦＤＡ承認を拒否された。他の関連化合物（例えば、タラナバン、オテナバン、およびイビピナバン）の開発は、これらの顕著な副作用に基づいて中止された。したがって、有効であるがそのようなＣＮＳ関連の副作用を引き起こさないＣＢ１アンタゴニストを提供することは有益であろう。
【０００６】
ＣＢ１アンタゴニストの文献例は、米国特許第８，２５２，７９１号（ＭｃＥｌｒｏｙ＆Ｃｈｏｒｖａｔ）、７，１２９，２３９号（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ）；国際公開第２０１３／１２３３３５号パンフレット（Ｍａｉｔｒａら）、国際公開第２０１２／１７４３６２号パンフレット（Ｆｕｌｐら）；Ｃｈｏｒｖａｔら２０１３  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｔ  ２３  ４７５１−４７６０、Ｃｈｏｒｖａｔら２０１２  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｔ  ２２  ６１７３−６１８０、Ｆｕｌｐら２０１２  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５５  １００２２−１００３２で見ることができる。それらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００７】
実施形態１では、本開示は、式Ｉで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩に関する：
【化１】
2020504704.tif 000003
Ｉ
［式中、各Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールもしくはヘテロアリールであり；各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、―ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＣＯＲ７、シアノ、Ｈ、ハロ、―ＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＣＯＲ７、―ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、―ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは―ＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ３はアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ２―８アルケニル、Ｃ２―８アルキル、Ｃ３―８アルキニル、Ｃ３―８シクロアルキル、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＮ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、―ＣＯＲ１２、―ＣＯ２Ｒ１２、ヘテロアリール、複素環、―ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１もしくは―ＳＯ２Ｒ１２であり；Ｒ４は、独立して、Ｃ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＨであり；各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｈ、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成するか；あるいはＲ５およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；各Ｒ７およびＲ１２は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成し；Ｒ９はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、シアノ、Ｈ、もしくはヒドロキシであり；ならびに式中、ｎおよびｍは独立して０〜５の整数である］。
【０００８】
実施形態２では、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物。
【０００９】
実施形態３では、Ａｒ１が、フェニルもしくは６員ヘテロアリール環である、式Ｉの化合物または実施形態１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【００１０】
実施形態４では、Ａｒ１がメタおよび／もしくはパラ置換されている、式Ｉの化合物または実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【００１１】
実施形態５では、Ａｒ２が、フェニルもしくは６員ヘテロアリール環である、式Ｉの化合物または実施形態１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【００１２】
実施形態６では、Ａｒ２がオルト置換されている、式Ｉの化合物または実施形態１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【００１３】
実施形態７では、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２である、式Ｉの化合物または実施形態１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【００１４】
実施形態８では、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３もしくはＭｅである、式Ｉの化合物または実施形態１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【００１５】
実施形態９では、Ｒ３がＣ１―８アルキル（アリール）もしくはＣ１―８アルキル（ヘテロアリール）である、式Ｉの化合物または実施形態１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【００１６】
実施形態１０では、Ｒ３が―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、式Ｉの化合物または実施形態１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【００１７】
実施形態１１では、Ｒ１０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＣ１―６アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）である、式Ｉの化合物または実施形態１〜８、１０のいずれか一項に記載の化合物。
【００１８】
実施形態１２では、Ｒ１１がＨである、式Ｉの化合物または実施形態１〜８、１０、１１のいずれか一項に記載の化合物。
【００１９】
実施形態１３では、ｎおよびｍが独立して１もしくは２である、式Ｉの化合物または実施形態１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【００２０】
実施形態１４では、ｎおよびｍの両方が１である、式Ｉの化合物または実施形態１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【００２１】
実施形態１５では、表２に示される構造３、６、４２〜５３、５６〜８９、９４〜１２３を有する、式Ｉの化合物または実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【００２２】
実施形態１６では、本開示は、式ＩＩで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩も提供する：
【化２】
2020504704.tif 000004
ＩＩ
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２の両方がヘテロアリールであるか、あるいはＡｒ１がヘテロアリールであってＡｒ２がアリールであるか、あるいはＡｒ１がアリールであってＡｒ２がヘテロアリールであり；各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、―ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＣＯＲ７、シアノ、Ｈ、ハロ、―ＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＣＯＲ７、―ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、―ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは―ＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ４はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＨであり；Ｒ１３は―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール、ＮＨＲ１５もしくはＮＲ１５Ｒ１９であり；Ｒ１４はアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、ヘテロアリールもしくはＨであるか；あるいはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；Ｒ１５はアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ２―８アルケニル、Ｃ２―８アルキル、Ｃ３―８アルキニル、Ｃ３―８シクロアルキル、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、―ＣＯＮ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、―ＣＯＲ１２、―ＣＯ２Ｒ１２、ヘテロアリール、複素環、―ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１もしくは―ＳＯ２Ｒ１２であり；各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１９は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｈ、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成するか；あるいはＲ５およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；各Ｒ７およびＲ１２は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成し；Ｒ９はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、シアノ、Ｈ、またはヒドロキシであり；
式中、ｎおよびｍは独立して０〜５の整数である］。
【００２３】
実施形態１７では、本開示は、Ｒ４がＨである式ＩＩの化合物を提供する。
【００２４】
実施形態１８では、本開示は、Ａｒ１がフェニルもしくは６員ヘテロアリール環である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜１７のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００２５】
実施形態１９では、本開示は、Ａｒ１がメタもしくはパラ置換されている式ＩＩの化合物または実施形態１６〜１８のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００２６】
実施形態２０では、本開示は、Ａｒ２がフェニルもしくは６員ヘテロアリール環である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜１９のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００２７】
実施形態２１では、本開示は、Ａｒ２がオルト置換されている式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００２８】
実施形態２２では、本開示は、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００２９】
実施形態２３では、本開示は、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３もしくはＭｅである式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３０】
実施形態２４では、本開示は、Ｒ１３がＮＨＲ１５もしくはＮＲ１５Ｒ１９である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２３のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３１】
実施形態２５では、本開示は、Ｒ１５が―ＣＯＲ１２、―ＣＯ２Ｒ１２もしくは―ＳＯ２Ｒ１２である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３２】
実施形態２６では、本開示は、Ｒ１５が―ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３３】
実施形態２７では、本開示は、Ｒ１５が―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１もしくは―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３４】
実施形態２８では、本開示は、Ｒ１０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＣ１―６アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２７のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３５】
実施形態２９では、本開示は、Ｒ１１がＨである式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２８のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３６】
実施形態３０では、本開示は、Ｒ１４がＨである式ＩＩの化合物または実施形態１６〜２９のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３７】
実施形態３１では、本開示は、ｎおよびｍが独立して１もしくは２である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜３０のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３８】
実施形態３２では、本開示は、ｎおよびｍの両方が１である式ＩＩの化合物または実施形態１６〜３０のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００３９】
実施形態３３では、本開示は、表２に示される構造８、１０〜１７、２０、２１、３４、３５、５４、５５、９０〜９３を有する式ＩＩの化合物または実施形態１６〜３２のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００４０】
実施形態３４では、本開示は、式ＩＩＩで表される化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはプロドラッグの塩も提供する：
【化３】
2020504704.tif 000005
ＩＩＩ
［式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、―ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＣＯＲ７、シアノ、Ｈ、ハロ、―ＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＣＯＲ７、―ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、―ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、―ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、―ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６もしくは―ＳＯ２Ｒ７であり；Ｒ４はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＨであり；Ｒ１３は―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリール、ＮＨＲ１５もしくはＮＲ１５Ｒ１９であり；Ｒ１４はアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｃ３―６複素環、ヘテロアリールもしくはＨであるか；あるいはＲ１３およびＲ１４は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；Ｒ１５はアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ２―８アルケニル、Ｃ２―８アルキル、Ｃ３―８アルキニル、Ｃ３―８シクロアルキル、―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、―ＣＯＮＲ１６Ｒ１１、―ＣＯＮ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、―ＣＯＲ１７、ヘテロアリール、複素環、―ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１１もしくは―ＳＯ２Ｒ１８であり；各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１９は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、Ｈ、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成するか；あるいはＲ５およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成するか；あるいはＲ１１およびＲ１６は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい３〜８員環を形成し；各Ｒ７およびＲ１２は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、Ｃ１―８アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）、Ｃ３―８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくは複素環であるか；あるいはＲ７およびＲ８は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成するか；あるいはＲ１１およびＲ１２は、一緒になって、１個以上のヘテロ原子で置換されていてもよい４〜８員環を形成し；Ｒ９はＣ１―８アルコキシ、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、シアノ、Ｈ、もしくはヒドロキシルであり；Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、アリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、ヘテロアリールもしくは複素環であり；Ｒ１７は、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１―８アルキル（複素環）、ヘテロアリールもしくは複素環であり；ならびに式中、ｎおよびｍは独立して０〜５の整数である］。
【００４１】
実施形態３５では、本開示は、Ｒ４がＨである式ＩＩＩまたは実施形態３４に記載の化合物を提供する。
【００４２】
実施形態３６では、本開示は、Ｒ１がメタ位および／もしくはパラ位にある式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜３５のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００４３】
実施形態３７では、本開示は、少なくとも１つのＲ２がオルト位にある式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜３６のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００４４】
実施形態３８では、本開示は、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３もしくはＯＣＨＦ２である式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜３７のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００４５】
実施形態３９では、本開示は、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３もしくはＭｅである式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜３８のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００４６】
実施形態４０では、本開示は、Ｒ１３がＮＨＲ１５もしくはＮＲ１５Ｒ１９である式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜３９のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００４７】
実施形態４１では、本開示は、Ｒ１５が―ＣＯＮＲ１６Ｒ１１である式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４０のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００４８】
実施形態４２では、本開示は、Ｒ１５が―ＣＯＲ１７もしくは―ＳＯ２Ｒ１８である式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４０のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００４９】
実施形態４３では、本開示は、Ｒ１５が―Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ１０Ｒ１１もしくは―Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２である式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４０のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５０】
実施形態４４では、本開示は、Ｒ１０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ１―８アルキル、Ｃ３―８シクロアルキル、もしくはＣ１―６アルキル（Ｃ３―８シクロアルキル）である式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４３のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５１】
実施形態４５では、本開示は、Ｒ１１がＨである式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４４のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５２】
実施形態４６では、本開示は、Ｒ１４がＨである式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４５のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５３】
実施形態４７では、本開示は、Ｒ１６がアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）もしくはヘテロアリールである式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４１、４４〜４５のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５４】
実施形態４８では、本開示は、Ｒ１７がＣ１―８アルキル（ヘテロアリール）もしくはヘテロアリールである式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４０、４２、４４〜４６のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５５】
実施形態４９では、本開示は、Ｒ１８がアリール、Ｃ１―８アルキル（アリール）、Ｃ１―８アルキル（ヘテロアリール）もしくはヘテロアリールである式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４０、４２、４４〜４６のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５６】
実施形態５０では、本開示は、ｎおよびｍが独立して１もしくは２である式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４９のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５７】
実施形態５１では、本開示は、ｎおよびｍの両方が１である式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜４９のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５８】
実施形態５２では、本開示は、表２に示される構造１、２、４、５、７、９、１８、１９、２２〜３３、３６〜４１、１２４〜１２９を有する式ＩＩＩの化合物または実施形態３４〜５１のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
【００５９】
実施形態５３では、本開示は、実施形態１〜５２のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
実施形態５４では、本開示は、ＣＢ１受容体に拮抗することによって軽減される障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、実施形態１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００６１】
実施形態５５では、本開示は、障害が、糖尿病、脂質異常症、炎症、肝疾患、肥満、または疼痛である実施形態５４に記載の方法を提供する。肝疾患は、脂肪肝疾患、例えばアルコール性脂肪症または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり得る。
【００６２】
実施形態５６では、本開示は、化合物が第二の薬剤と製剤化されるまたは同時投与される方法であって、ここで第二の薬剤が抗うつ剤、血圧降下剤、もしくは脂質低下剤である実施形態５４〜５５のいずれか一項に記載の方法を提供する。
【００６３】
実施形態５７では、本開示は、ＣＢ１受容体関連障害の治療における、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩで表される化合物または実施形態１〜５２のいずれか一項に記載の化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】肝臓切片のオイルレッドＯ染色は、化合物９８で治療した際の脂肪症の減少を示す。（図１Ａ）エタノール非含有＋溶媒の対照食餌（左パネル）、エタノール含有＋溶媒の食餌（中央パネル）またはエタノール含有＋９８の食餌（右パネル）を受けたマウスからの代表的肝臓切片。（図１Ｂ）肝臓切片中の脂肪滴の定量化（Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェア）は、９８で治療した際の脂肪肝の統計的に有意な減少を示した（ＡＮＯＶＡ、＊、ｐ＜０．００１対対照＋溶媒；＃、ｐ＜０．０１対エタノール＋溶媒）。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
本開示は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を提供する。本開示は、表２に示される化合物も提供する。
加えて、本開示は、以下の構造を有する化合物も提供する。
【化４】
2020504704.tif 000006
【００６６】
（定義）
以下の用語は当業者にはよく理解されていると考えられるが、以下の定義は、本明細書に開示された主題の説明を容易にするために示される。
【００６７】
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも１個の炭素―炭素二重結合を有する不飽和の分岐鎖、直鎖または環状アルキル基を指す。この基は、二重結合（単数または複数）についてＺ型およびＥ型（またはシスもしくはトランス立体配座）のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：エテニル；プロパ―１―エン―１―イル、プロパ―１―エン―２―イル、プロパ―２―エン―１―イル（アリル）、プロパ―２―エン―２―イル、シクロプロパ―１―エン―１―イルなどのプロペニル；シクロプロパ―２―エン―１―イル；ブタ―１―エン―１―イル、ブタ―１―エン―２―イル、２―メチル―プロパ―１―エン―１―イル、ブタ―２―エン―１―イル、ブタ―２―エン―１―イル、ブタ―２―エン―２―イル、ブタ―１，３―ジエン―１―イル、ブタ―１，３―ジエン―２―イル、シクロブタ―１―エン―１―イル、シクロブタ―１―エン―３―イル、シクロブタ―１，３―ジエン―１―イルなどのブテニル；など。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２〜８個の炭素原子を有する。アルケニル基が窒素または他のヘテロ原子に結合している場合、例えばＮ（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＣＨＲのように、鎖の最初の２個の炭素は飽和している。
【００６８】
「アルコキシ」は、ラジカル―ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書に定義されるアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００６９】
「アルキル」は、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される飽和の分岐鎖または直鎖一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、プロパン―１―イル、プロパン―２―イル、およびシクロプロパン―１―イルなどのプロピル、ブタン―１―イル、ブタン―２―イル、２―メチル―プロパン―１―イル、２―メチル―プロパン―２―イル、シクロブタン―１―イル、ｔｅｒｔ―ブチルなどのブチル；など。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい；例えば１個以上のハロゲンを有するもの、例えばジフルオロまたはトリフルオロ置換基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基の場合と同様である。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む。あるいは、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含み得る。
【００７０】
「アルキル（アリール）」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアルキル（アリール）基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ベンジル、２―フェニルエタン―１―イル、２―フェニルエテン―１―イル、ナフチルメチル、２―ナフチルエタン―１―イル、２―ナフチルエテン―１―イル、ナフトベンジル、２―ナフトフェニルエタン―１―イルなど。特定の実施形態では、アルキル（アリール）基は、（Ｃ６―２０）アルキル（アリール）であり得、例えば、アルキル基は（Ｃ１―１０）であり得、アリール部位は（Ｃ５―１０）であり得る。
【００７１】
「アルコキシ（アリール）」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置き換えられている非環式アルコキシ基を指す。典型的なアルコキシ（アリール）基としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエタノキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、アルコキシ（アリール）基は（Ｃ６―２０）アルコキシル（アリール）であり得、例えば、アルコキシ基は（Ｃ１―１０）であり得、アリール部位は（Ｃ５―１０）であり得る。アルキル（アリール）基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７２】
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも１つの炭素―炭素三重結合を有する不飽和の分岐鎖または直鎖を指す。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブテニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、アルキニル基は、３〜２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、３〜８個の炭素原子を有する。アルキニル基が窒素または他のヘテロ原子に結合している場合、例えばＮ（ＣＨ２）２ＣＨ≡ＣＣＨＲのように、鎖の最初の２個の炭素は飽和している。アルキル（アリール）基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７３】
「アリール」は、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。アリールは以下を包含する：５員および６員炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼンまたはシクロペンタジエン；少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン；または２つの芳香環系、例えばベンジルフェニル、ビフェニル、ジフェニルエタン、ジフェニルメタン。アリール基は、例えばフッ素などのハロゲンで置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７４】
「シクロアルコキシ」は、環内に１個以上の酸素原子を含有する飽和または不飽和環状アルキル基を指す。典型的なシクロアルコキシ基としては、ジオキソラン、オキセタン、オキシラン、テトラヒドロフランなどの、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４シクロアルコキシなどのＣ２―１０シクロアルコキシであり得る。
【００７５】
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和環状アルキル基を指す。特定のレベルの飽和が意図される場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という命名法が使用される。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、例えばＣ６シクロアルキルなどのＣ３―１０シクロアルキルであり得る。シクロアルキル基は、架橋二環式シクロアルキル基、縮合シクロアルキル基またはスピロシクロアルキル基でもあり得る。架橋二環式シクロアルキル基の非限定的な例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタンである。縮合シクロアルキル基の例は、ビシクロ［４．４．０］デカンまたはデカリンである。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［４．３］オクタン、またはスピロ［５．４］デカンである。
【００７６】
「疾患」は、任意の疾患、障害、状態、症状、または徴候を指す。
【００７７】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。
【００７８】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリールは以下を包含する：Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば１〜４個、または特定の実施形態では１〜３個含有し、残りの環原子が炭素である５〜７員芳香族単環式環：ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば１〜４個、特定の実施形態では１〜３個含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する多環式ヘテロシクロアルキル環。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７９】
例えば、ヘテロアリールには、５〜７員シクロアルキル環に縮合した５〜７員複素芳香環および飽和５〜７員複素環に縮合した５〜７員複素芳香環が挙げられる。１つの環のみが１個以上のヘテロ原子を含有するような縮合二環式ヘテロアリール環系について、結合点はヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環にあってもよい。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えると、それらヘテロ原子は互いに隣接しない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は２以下である。特定の実施形態では、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下である。典型的なヘテロアリール基としては、以下から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジン、アルシンドール、ベンゾジオキシン、カルバゾール、β―カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜２０員の間のヘテロアリール、例えば５〜１０員ヘテロアリールなどであり得る。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されるものであり得る。
【００８０】
「複素環」は、親複素環式環系の単一原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価飽和環式基を指す。複素環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば１〜３個含有し、残りの環原子が炭素である３〜７員飽和単環式環を包含する。複素環は、置換されていても置換されていなくてもよい。複素環の非限定的な例は以下である：アゼパン、アゼチジン、アジリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ホモピペラジンイミダゾリジンイソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサン、オキサゾリジンオキセパン、オキセタン、オキシラン、オキソラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、チアン、チアゾリジン、チエパン、チエタン、チイラン、チオラン、またはチオモルホリン基。複素環基は、ヘテロスピロ化合物、例えば、ヘテロスピロ［３．３］ヘプタニル、ヘテロスピロ［３．４］オクタニル、またはヘテロスピロ［５．５］ウンデカニルなどの二環式であってもよい。複素環基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８１】
「薬学的に許容される」は、動物において、より具体的にはヒトにおいての使用が一般的に認識されていることを指す。
【００８２】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には以下が挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３―（４―ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換される場合に形成される塩か；あるいか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ―メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位結合する場合に形成される塩。
【００８３】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」、または「薬学的に許容されるアジュバント」は、それぞれ、本開示の少なくとも１つの化合物と共に投与される賦形剤、担体またはアジュバントを指す。「薬学的に許容される溶媒」は、本開示の少なくとも１つの化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体のいずれかを指す。
【００８４】
「プロドラッグ」は、親薬物と比較して生物活性が低く、酵素的に活性化することができるかまたはより活性な親形態に変換することができる、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体の形態を指す。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態は、バイオアベイラビリティもしくは安定性を改善するか、または毒性を低減するように設計され得る。例えば、遊離アミノ、アミド、カルボン酸、ヒドロキシル、またはチオール基を有する本開示の化合物は、プロドラッグに変換することができる。Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ  ７  ２５５−２７０を参照。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド、カルバメート、エステル、またはＮ―マンニッヒ塩基として誘導体化することができる。Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９，  １１５−１３０に概説されているように、遊離ヒドロキシ基は、炭酸、ジメチルアミノ酢酸、エーテル、ヘミコハク酸、リン酸エステル、およびホスホロキシメチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、ならびにヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化であって、ここでアシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で任意に置換されているアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３９  １０−１８に記載されている。遊離アミンは、アミド、カルバメート、イミン、Ｎ―マンニッヒ塩基、オキシム、ホスホンアミド、またはスルホンアミドとして誘導体化することもできる。カルボニルはイミンまたはオキシムプロドラッグに誘導体化することができる。チオールはエステルまたはエーテルとして誘導体化することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２つ、３つもしくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドもしくはエステル結合を介して本開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基に共有結合している化合物も含み得る。アミノ酸残基には、３文字の記号で一般的に表される２０種の天然アミノ酸が含まれるがこれらに限定されず、β−アラニン、シトルリン、デモシン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、イソデモシン、３―メチルヒスチジン、ノルバリン、メチオニンスルホン、オルニチンも含まれる。
【００８５】
「立体異性体」は、空間における構成原子の配置が異なる異性体を指す。互いの鏡像で光学活性のある立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、互いの鏡像ではなく光学活性のある立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれる。
【００８６】
「被験体」は哺乳動物およびヒトを含む。用語「ヒト」および「被験体」は、本明細書では交換可能に用いられる。
【００８７】
「置換されている」は、１個以上の水素原子がそれぞれ独立して同一または異なる置換基（単数または複数）で置換されている基を指す。典型的な置換基としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＯ２Ｈ、シアノ、ジフルオロ（アルキルもしくはシクロ鎖に含まれる―ＣＦ２―または鎖末端にあるかもしくは側鎖としての―ＣＨＦ２）、ハロゲン、ヒドロキシル、―Ｎ３、―ＮＨ２、―ＳＯ（１―３）Ｈ、―ＳＨ、またはトリフルオロ（例えば、鎖末端にあるかもしくは側基としての―ＣＦ３）。
【００８８】
「治療有効量」は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも１つを治療するために被験体に投与したときに、その疾患、障害、または症状に対するそのような治療に影響を与えるのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療を受ける被験体の年齢、および／または治療を受ける被験体の体重に応じて変わり得る。所与の例における適切な量は、当業者には容易に明らかであり得るか、または日常的な実験によって決定することができる。
【００８９】
任意の疾患または障害を「治療する」またはそれらの「治療」は、疾患、障害、あるいは疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状の進行を止めるもしくは改善すること、疾患、障害、あるいは疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状を獲得するリスクを減らすこと、疾患、障害、あるいは疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状の発症を減らすこと、または、疾患もしくは障害、あるいは疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状を発症するリスクを減らすことを指す。「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかで、あるいはその両方で疾患もしくは障害を抑制すること、または被験体にとって認識できない可能性がある少なくとも１つの物理的パラメータを抑制することも指す。さらに、「治療する」または「治療」は、たとえ被験体が疾患もしくは障害の症状を未だに経験もしくは示していなくても、疾患もしくは障害にかかりやすいまたは罹患しやすい被験体において、疾患もしくは障害または少なくともそれらの症状の発症を遅らせることを指す。
【００９０】
本明細書で定義された官能基の対は、化学的に合理的な方法で組み合わせることができる。例えば、Ｃ１―Ｃ８アルキルアミノは、―ｎＣ５Ｈ１１などの官能基Ｃ１―Ｃ８アルキルが、―ＮＨ２などの官能基アミノと結合し、この例では―ｎＣ５Ｈ１０ＮＨ２を形成していることを意味する。同様に、Ｃ１―Ｃ８アルコキシアリールは、―ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または―ＯＣＨ２ＣＨ３などの官能基Ｃ１―Ｃ８アルコキシが、―Ｃ６Ｈ５Ｆなどのアリール基と結合し、―ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２―Ｃ６Ｈ５Ｆまたは―ＯＣＨ２ＣＨ３―Ｃ６Ｈ５Ｆをそれぞれ形成していることを意味する。
【００９１】
本明細書を通して、用語「約」および／または「およそ」は、数値および／または範囲と併せて使用され得る。用語「約」は、列挙された値に近い値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」は、４０の±２５％以内（例えば、３０〜５０）、±２０％、±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％以内、±１％未満、またはその中もしくはその下にある任意の他の値もしくは値の範囲を意味し得る。さらに、句「約［値］未満」または「約［値］よりも大きい」は、本明細書で提供される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。用語「約」および「およそ」は、交換可能に用いられ得る。
【００９２】
本明細書を通して、特定の量について数値範囲が提供されている。これらの範囲は、その中の全ての部分範囲を含むことが理解されるべきである。したがって、範囲「５０〜８０」は、その中の全ての可能な範囲（例えば、５１〜７９、５２〜７８、５３〜７７、５４〜７６、５５〜７５、６０〜７０など）を含む。さらに、所与の範囲内の全ての値は、それらによって包含される範囲の終点であり得る（例えば、範囲５０〜８０は、５５〜８０、５０〜７５などの終点を有する範囲を含む）。
【００９３】
本明細書で使用される場合、本明細書および特許請求の範囲で使用される動詞「含む」およびその活用形は、その非限定的な意味で使用され、その単語の後に続く項目が含まれるが、具体的に言及されない項目も除外されないことを意味する。
【００９４】
本明細書を通して、単語「含んでいる」または「含む」などの変形は、記載の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を含むことを意味するが、任意の他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を排除することを意味するものではないことが理解されたい。本開示は、特許請求の範囲に記載の工程、要素、および／または試薬を適切に「含む」、それら「からなる」、またはそれら「から本質的になる」ことができる。
【００９５】
特許請求の範囲は、任意選択の要素を除外するように起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、請求項要素の列挙、または「否定的」限定の使用に関連して、「単独で」、「のみ」などの排他的用語を使用するための先行基準としての役割を果たすことを意図している。
【００９６】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの特定の化合物は、比較的高い位相極性表面積（「ＴＰＳＡ」）を有する化合物である。ＴＰＳＡは、膜を介する受動輸送と相関することが示されている。特定の実施形態では、血液脳関門透過性が最小である化合物を提供することが望ましい。そのような化合物は、末梢受容体を標的とし、そのため潜在的な中枢神経系関連の副作用を減少させ得る。一般に、より高いＴＰＳＡ値は、ＣＮＳへのより低い透過性に対応し、したがって望ましいとされ得る。
【００９７】
任意の所与の化合物のＴＰＳＡを計算して、その化合物の血液脳関門を通過する能力を予測することができる。計算モデルなど、そのような計算および予測に様々な方法を使用することができる。例えば、フラグメントベースの寄与の合計として分子極性表面積を計算する方法は、Ｅｒｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４３：  ３７１４−３４１７  （２０００）に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、化合物のＴＰＳＡ値は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔから市販されているソフトウェア（ＡＣＤ１０、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ）を使用して計算される。いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物が提供され、そのような化合物のＴＰＳＡは、オテナバンのＴＰＳＡよりも大きい（すなわち、約５０を超える）。例えば、特定の実施形態では、本開示による化合物のＴＰＳＡは、約５５より大きい、約６０より大きい、約６５より大きい、約７０より大きい、または約７５より大きい。特定の化合物は、約８０より大きい、約９０より大きい、または約１００より大きいＴＰＳＡを示し得る。
【００９８】
したがって、本開示の特定の実施形態では、比較的低い血液脳関門への透過性を示す化合物が提供される。例えば、化合物は、リモナバンよりも低い血液脳関門への透過性を示すことが好ましい。化合物の透過性は、以下を含むがこれらに限定されない任意の手段によって測定することができる：静脈内注射／脳サンプリング、脳取り込み指数、脳灌流、定量的オートラジオグラフィー、外部記録（ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ）、マイクロダイアリシス、もしくはＣＳＦサンプリングなどのｉｎ  ｖｉｖｏ方法；ならびに新鮮な単離された脳微小血管および内皮細胞培養物に対する結合、取り込み、および流出測定などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法。血液脳関門透過性の予測および測定の様々な方法の概説は、Ｂｉｃｋｅｌ，  ＮｅｕｒｏＲｘ(R)  ２：１５−２６  （２００５）およびＬｉｕ，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ３２（１）：  １３２−１３９  （２００４）で見ることができ、これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
活性剤として本明細書に開示されている化合物はキラル中心を含み得、それは（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体配置のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得る。したがって、本開示は、本明細書に記載の化合物の立体異性体も、適用可能な場合、個別にまたは任意の割合で混合された状態で含む。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。そのような立体異性体は、従来の技術を使用し、エナンチオマー出発物質を反応させることによってか、または本開示の化合物の異性体を分離することによって調製および分離することができる。異性体は幾何異性体を含み得る。幾何異性体の例としては、二重結合にまたがるシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物の中には他の異性体が考えられる。異性体は、純粋な形態かまたは本明細書に記載の化合物の他の異性体との混合物のいずれかで使用されてよい。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物はラセミ体である。いくつかの実施形態では、１つ以上のキラル中心を有する化合物が提供される。本開示の化合物のラセミ混合物は活性があり、選択的であり、および生物学的に利用可能であり得るが、単離された異性体も同様に対象となり得る。本開示の化合物は、１つのエナンチオマーが過剰に、特に９５％以上、または９８％以上の、１００％を含む範囲で存在するエナンチオマーの混合物など、エナンチオマー的に富化された組成物で任意に提供され得る。
【０１０１】
光学活性体を調製して活性を測定する様々な方法が、当該技術分野において知られている。そのような方法には、本明細書中に記載される標準的な試験、当該技術分野においてよく知られている他の類似の試験が挙げられる。本開示による化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例には、以下が挙げられる：
【０１０２】
ｉ）個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する結晶の物理的分離。この技法は、別々のエナンチオマーの結晶が存在する（すなわち、材料が集塊物である）場合、および結晶が視覚的に区別できる場合に特に使用され得る；
【０１０３】
ｉｉ）ラセミ体の溶液から個々のエナンチオマーを別々に結晶化させる同時結晶化、後者が固体状態の集塊である場合にのみ可能である；
【０１０４】
ｉｉｉ）エナンチオマーの酵素との反応速度の違いに基づくラセミ体の部分的または完全な分離による酵素的分割；
【０１０５】
ｉｖ）酵素的不斉合成であって、合成の少なくとも１つの工程が酵素反応を使用し、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたは富化された合成前駆体を得る合成技術；
【０１０６】
ｖ）生成物中に不斉（すなわちキラリティー）を生じさせる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する化学不斉合成であって、これはキラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成され得る；
【０１０７】
ｖｉ）ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させるジアステレオマー分離。次いで、得られたジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは結晶化によって、目下ではより明確なそれらの構造の違いに基づいて分離し、キラル補助剤を後で除去して所望のエナンチオマーを得る；
【０１０８】
ｖｉｉ）ラセミ体からのジアステレオマーが平衡状態になり、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢になるか、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱し、その結果最終的に原則的に全ての物質が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換される一次および二次不斉変換。次いで所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される；
【０１０９】
ｖｉｉｉ）速度論的条件下でのキラル、非ラセミ試薬または触媒とのエナンチオマーの不均一な反応速度に基づく、ラセミ体の部分的もしくは完全な分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割）を含む速度論的分割；
【０１１０】
ｉｘ）所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、かつ立体化学的完全性が合成の過程にわたって損なわれないかまたは最小限にしか損なわれない、非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成；
【０１１１】
ｘ）ラセミ体のエナンチオマーが、固定相とのそれらの異なる相互作用に基づいて液体移動相中で分離される、キラル液体クロマトグラフィー。固定相はキラル物質で作ることができ、あるいは移動相は追加のキラル物質を含んで異なる相互作用を引き起こすことができる；
【０１１２】
ｘｉ）ラセミ化合物を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着相を含有するカラムとの気相移動相におけるそれらの異なる相互作用に基づいてエナンチオマーを分離する、キラルガスクロマトグラフィー；
【０１１３】
ｘｉｉ）１つのエナンチオマーの特定キラル溶媒への優先的溶解に基づいてエナンチオマーを分離する、キラル溶媒での抽出；ならびに
【０１１４】
ｘｉｉｉ）ラセミ体が薄膜壁と接触して配置される、キラル膜を通した輸送。膜壁は、典型的には、一方がラセミ体を含む２つの混和性流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力が膜壁を通した優先的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させる膜の非ラセミキラル性質の結果として起こる。
【０１１５】
本明細書で使用される用語（Ｒ）および（Ｓ）は、他の異性体に対してより大きな割合の化合物の指定異性体を組成物が含有することを意味する。好ましい実施形態では、これらの用語は、組成物が、少なくとも９０重量％の指定異性体と１０重量％以下の１種以上の他の異性体；より好ましくは、約９５重量％の指定異性体と５％以下の１種以上の他の異性体とを含有することを示す。これらの百分率は、組成物中に存在する本開示の化合物の総量に基づいている。
【０１１６】
（重水素化および他の同位体変種）
本開示は、本開示の化合物の全ての適切な同位体変形も含む。本開示の化合物の同位体変形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが通常または主に天然に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられたものとして定義される。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が挙げられ、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本開示の化合物の特定の同位体変形、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの１つ以上の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。三重水素化および炭素―１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０１１７】
さらに、重水素などの同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投与必要量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって状況によっては好ましい可能性がある。本開示の化合物の同位体変形は、一般的に、当業者に知られている従来の手順によって、例えば例示の方法によって、または適切な試薬の適切な同位体変形を用いる以下の実施例に記載の調製によって調製できる。別の実施形態では、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含有する。本開示の同位体標識化合物は、当業者によく知られている一般的な方法によって調製することができる。
【０１１８】
そのような同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、本明細書に開示される実施例およびスキームに開示される手順を実施することによって都合よく調製され得る。場合によっては、化合物を同位体標識試薬で処理して通常の原子をその同位体と交換することができ、例えば、水素を重水素に、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって交換することができる。あるいは、重水素は、ＬｉＡｌＤ４またはＮａＢＤ４、接触水素化などを使用する還元、または重水素化物、Ｄ２およびＤ２Ｏなどの適切な重水素化試薬を使用する酸性もしくは塩基性同位体交換などの方法を使用して化合物にも組み込まれ得る。上記に加えて、ＰＣＴ公報、国際公開第２０１４／１６９２８０号パンフレット；国際公開第２０１５／０５８０６７号パンフレット；米国特許第８，３５４，５５７号；第８，７０４，００１号および米国特許出願公開第２０１０／０３３１５４０号；第２０１４／００８１０１９号；第２０１４／０３４１９９４号；２０１５／０２９９１６６号、これらの方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
（組み合わせ）
特定の実施形態では、本開示の化合物と組み合わせて使用される活性剤は、本明細書で議論される状態を治療するのに有用であると一般的に認識されている１つ以上の化合物を含む。一実施形態では、異なる治療クラスのものであり得る２つ以上の薬物の使用は、有効性を増強する可能性があり、および／または１つ以上の薬物に関連する有害作用を低減し得る。
【０１２０】
例えば、特定の実施形態では、本開示は肥満の治療に関する。したがって、一実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、肥満症の治療のために１つ以上の既知抗肥満薬と組み合わされる。一般的な治療クラスの肥満薬には、食欲減退または満腹感の増加のいずれかによって食物摂取量を減らすもの、栄養素吸収を減らすもの、およびエネルギー消費を増やすものが挙げられる。既知抗肥満薬の例としては、以下が挙げられる：食欲抑制剤であるフェンテルミン；過食を妨げ、体重減少や血圧低下をもたらし得ることが示されているうつ病／てんかん薬であるトピラマート；膵リパーゼを阻害することによって腸の脂肪吸収を減少させるオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ、Ａｌｌｉ（登録商標））；食欲減衰剤または食欲抑制剤であるシブトラミン（ＲｅｄｕｃｔｉｌまたはＭｅｒｉｄｉａ）；食欲抑制剤として市販されている興奮剤であるジエチルプロピオン（ジエチルカチノン／アンフェプラモン、Ａｎｏｒｅｘ（登録商標）、Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標）、およびＴｅｐａｎｉｌ（登録商標）としても販売されている）（エトカチノンのプロドラッグとして機能する）；肥満症の短期治療に使用される四環系刺激薬であるマジンドール（Ｍａｚａｎｏｒ、Ｓａｎｏｒｅｘ）；脳の中枢に作用して食欲を低下させ、エネルギー消費も増加させる可能性があるカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストの化合物であるリモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ）；２型糖尿病患者におけるメトホルミン（グルコファージ）；どちらも胃内容排出を遅らせて満腹感を促進するエキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）およびプラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ）。ハーブ療法、緩下薬、ダイエットピル、利尿薬、および／またはピルビン酸を含む他の市販の減量製品も、本明細書に開示される化合物と組み合わせてよい。本明細書に開示される化合物は、カロリー制限、運動、および行動療法を含む非薬物療法と組み合わせて使用されてもよい。
【０１２１】
本開示の化合物と他の治療薬との組み合わせも本開示に含まれ、ここで治療を受ける状態は、ＣＢ１受容体の拮抗作用に反応し得る任意の状態である。
【０１２２】
例えば、糖尿病は本開示の化合物で治療することができ、したがって、一実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、１つ以上の既知糖尿病治療用薬物と組み合わされる。特定の実施形態では、糖尿病は、インスリンと組み合わせて本開示の化合物で治療される。糖尿病治療薬は一般に、異なる方法で作用して血糖値を下げる６クラスの薬に分類される。具体的には、これらの薬剤には以下が挙げられる：膵臓のβ細胞を刺激してより多くのインスリンを放出させるスルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリピジド（ＧｌｕｃｏｔｒｏｌおよびＧｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ）、グリブリド（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ、Ｇｌｙｎａｓｅ、およびＤｉａｂｅｔａ、およびグリメピリド（Ａｍａｒｙｌ））；β細胞を刺激してインスリンを放出させるメグリチニド（例えば、レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）およびナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ））；主に肝臓により産生されるグルコースを減少させることにより血糖値を低下させるビグアニド（例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ））；インスリンを筋肉および脂肪でよりよく働かせ、肝臓でのグルコース産生も減らすチアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）およびピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ））；腸内でのデンプンの分解を妨げることによって血糖値を低下させ、一部の糖の分解を遅らせ得るα―グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ）およびメグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ））；ならびに体内に天然に存在して血糖値を低下させる化合物であるＧＬＰ―１の分解を防ぐＤＰＰ―４阻害剤（例えば、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ）およびサキサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ）。
【０１２３】
脂質異常症も、本開示での化合物を用いて治療することができる。したがって、一実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、１つ以上の既知脂質異常症治療用薬物と組み合わされる。脂質異常症用の薬は、典型的には脂質レベルを下げることができる４つのクラスの化合物に分類される。これらのクラスには以下が挙げられる：３―ヒドロキシ―３―メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ―ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤であるスタチン（例えば、）；肝臓におけるトリグリセリドおよび超低密度リポタンパク質産生を減少させるフィブラート（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、およびフェノフィブラート）；総コレステロールおよびトリグリセリドを減少させ、高密度リポタンパク質コレステロールも増やし得るナイアシン（ニコチン酸またはビタミンＢ３としても知られている）；ならびに小腸の胆汁酸と結合してそれらの肝臓への戻りを防ぐ胆汁酸封鎖樹脂（例えば、コレスチポールおよびコレスチラミン）。
【０１２４】
本開示の化合物を用いて様々な肝疾患を治療することができる。したがって、一実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、様々な種類の肝疾患の１つ以上の治療用既知薬物と組み合わされる。例えば、脂肪肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎を治療するのに使用される例示的な薬剤としては、Ａｃｔｏｓ、Ａｖａｎｄｉａ、Ｘｅｎｉｃａｌ、Ａｃｔｉｇａｌｌ、Ｕｒｓｏ、Ｕｒｓｏ Ｆｏｒｔｅ、Ｏｒｌｏｓｔａｔ、およびＣｙｓｔａｄａｎｅが挙げられる。
【０１２５】
さらに、一実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、疼痛および／または炎症治療用の１つ以上の既知薬物と組み合わされる。多くのそのような薬物はよく知られており、例えば以下が挙げられる：アセトアミノフェン（例えば、Ｔｙｌｅｎｏｌおよびアスピリンを含まないＥｘｃｅｄｒｉｎ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、例えば、アスピリン、Ｍｏｔｒｉｎ、およびＡｌｅｖｅ）；局所用コルチコステロイド（例えば、ＣｏｒｔａｉｄおよびＣｏｒｔｉｚｏｎｅ）；コルチコステロイド（例えば、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｈｙｄｅｌｔｒａｓｏｌ、およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ）；オピオイド（例えば、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、およびコデイン）；抗うつ薬（例えば、Ｃｅｌｅｘａ、Ｐｒｏｚａｃ、Ｐａｘｉｌ、およびＺｏｌｏｆｔなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；Ｅｌａｖｉｌ、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ、Ｓｉｎｅｑｕａｎ、Ｔｏｆｒａｎｉｌ、およびＰａｍｅｌｏｒなどの三環式抗うつ薬；およびＥｆｆｅｘｏｒおよびＣｙｍｂａｌｔａなどの選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ））；ならびに抗けいれん薬（例えば、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ、およびＬｙｒｉｃａ）。
【０１２６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物（ならびに／もしくはそれらの薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、および／もしくは異性体）と１つ以上の他の治療薬とが、単一組成物中に含有され得るか、あるいは同時にもしくは任意の順序で連続して（順次に）投与され得る。連続投与のために、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物および１つ以上の他の治療薬の各々を、それ自身の医薬組成物に製剤化することができ、その各々は任意の順序で連続投与されることになる。あるいは、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と１つ以上の他の治療薬とを一緒に製剤化することができる。組成物は、経口投与、全身投与、局所投与、静脈内投与、非経口投与、膣内投与、眼内投与、口腔投与、経粘膜投与、または経皮投与用に製剤化され得る。
【０１２７】
（医薬組成物）
本開示は、有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物（例えば、本明細書に開示の式および／もしくは構造のいずれか）、または前記化合物の薬学的に許容される塩；ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１２８】
本開示の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよび溶媒としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン―ポリオキシプロピレン―ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂肪。必要に応じて、医薬組成物中の本開示の化合物の溶解度およびバイオアベイラビリティは、当技術分野においてよく知られている方法によって増強され得る。一つの方法は、製剤中に脂質賦形剤を使用することを含む。「Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ  （Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），」  Ｄａｖｉｄ  Ｊ．  Ｈａｕｓｓ，  ｅｄ．  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  ２００７；および「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ，」  Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．  Ｗａｓａｎ，  ｅｄ．  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００６を参照。
【０１２９】
バイオアベイラビリティを向上させる別の既知方法は、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ社）などのポロキサマー、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーと共に任意に製剤化された非晶形の本開示の化合物の使用である。米国特許第７，０１４，８６６（Ｉｎｆｅｌｄら）；および米国特許公報第２００６００９４７４４号（Ｍａｒｙａｎｏｆｆら）および２００６００７９５０２号（Ｌａｎｇ）を参照。
【０１３０】
本開示の医薬組成物には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、肺投与、膣投与または非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与および皮内投与）に適したものが含まれる。特定の実施形態では、本明細書中の式の化合物は、経皮投与される（例えば、経皮パッチまたはイオン導入法を用いて）。他の製剤は、例えば、錠剤、徐放性カプセル、およびリポソームなどの単位剤形で都合よく提供されてもよく、薬学の分野でよく知られている任意の方法によって調製されてもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州フィラデルフィア（第１７版、１９８５年）を参照。
【０１３１】
そのような調製方法は、投与される分子と、１つ以上の副成分を構成する担体などの成分とを会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体、リポソームもしくは微細に分割された固体担体、またはそれら両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要ならば生成物を成形することにより調製される。特定の実施形態では、化合物は経口投与される。経口投与に適した本開示の組成物は、以下として提供され得る：カプセル剤、サシェ剤、または錠剤などの、それぞれが所定量の活性成分を含有する個別の単位として；粉末または顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；水中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソームに詰められている；またはボーラスとしてなど。軟ゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を含有するのに有用であり得、これは、化合物の吸収速度を有利に増加させ得る。
【０１３２】
経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口投与されると、活性成分は乳化剤および懸濁剤と結合する。所望ならば、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を添加してもよい。
【０１３３】
経口投与に適した組成物は、香味料ベースで成分を含むロゼンジ、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチを含む。
【０１３４】
非経口投与に適した組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れられて提供されてもよく、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを使用直前に必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）条件下で保管され得る。即席注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１３５】
そのような注射溶液は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）および懸濁剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、例えば、１，３―ブタンジオール中の溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る許容される溶媒および溶剤としては、マンニトール、水、リンガー液および等張食塩水が挙げられる。加えて、無菌の固定油が、溶剤または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有し得る。
【０１３６】
本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本開示の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。そのような物質としては、カカオバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本開示の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製され、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製され得る。例えば、米国特許第６，８０３，０３１号（Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ＆Ｚａｆｆａｒｏｎｉ）を参照。
【０１３８】
本開示の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官に関わる場合に特に有用である。皮膚への局所適用では、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤化されるべきである。本開示の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで、医薬組成物を製剤化することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２―オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の医薬組成物は、直腸坐薬製剤によって、または適切な浣腸製剤において、下部腸管に局所的に適用もされてもよい。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も本開示に含まれる。
【０１３９】
治療薬の適用は、目的の部位に投与されるように局所的であり得る。注射、カテーテル、トロカール、発射体、プルロニックゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマーまたは内部アクセスをもたらす他の機器の使用などの様々な技術を、目的の部位に組成物を提供するために使用することができる。したがって、さらに別の実施形態によれば、本開示の化合物は、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント、またはカテーテルなどの埋め込み型医療機器をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型機器の一般的な製造は当該技術分野において知られており、米国特許第６，０９９，５６２（ＤｉｎｇおよびＨｅｌｍｕｓ）号；第５，８８６，０２６号（Ｈｕｎｔｅｒら）；ならびに第５，３０４，１２１号（Ｓａｈａｔｊｉａｎ）に例示されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコートによって任意にさらに覆われてもよい。侵襲性機器用のコーティングは、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは溶媒の定義内に、それらの用語が本明細書で使用されるときに含まれることになる。
【０１４０】
別の実施形態によれば、本開示は、埋め込み型医療機器をコーティングする方法であって、前記機器を上記コーティング組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。機器のコーティングが哺乳動物への移植前に行われることは、当業者には明らかであろう。
【０１４１】
別の実施形態によれば、本開示は、埋め込み型薬物放出機器を含浸させる方法であって、前記薬物放出機器を本開示の化合物または組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。埋め込み型薬物放出機器には、生分解性ポリマーカプセルまたはブレット、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウェハが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
別の実施形態によれば、本開示は、本開示の化合物または化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型医療機器を提供し、それにより前記化合物は治療的に活性である。
【０１４３】
別の実施形態によれば、本開示は、本開示の化合物もしくは化合物を含む組成物を含浸させた、またはそれらを含有する埋め込み型薬物放出機器を提供し、それにより前記化合物は前記機器から放出され、治療的に活性である。臓器または組織が被験体からの除去のためにアクセス可能である場合、そのような臓器または組織は本開示の組成物を含有する媒体に浸されてもよく、本開示の組成物は臓器に塗られてもよく、または他の簡便な方法で適用されてもよい。
【０１４４】
（使用方法）
さらなる実施形態では、本開示は、患者のＣＢ１受容体に拮抗することによって軽減される障害を治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４５】
特に、本開示は、動物、特にヒトおよび他の哺乳動物における肥満症、ならびにこれらの状態の関連効果を治療する分野に関する。それはまた、肝疾患、脂質異常症、疼痛／炎症、および代謝障害などの、ＣＢ１受容体の拮抗作用から恩恵を受ける可能性がある他の状態の治療にも関し得る。いくつかの実施形態では、化合物は他のカンナビノイド受容体よりもＣＢ１に対して選択性を示す。
【０１４６】
肥満は、その一般的な意味、例えば、個人が過剰に蓄積した体脂肪を有するときに存在する病状であり、それは様々な関連する健康問題を引き起こし得、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数（ＢＭＩ）によって特徴付けられる。過体重とも呼ばれる肥満前症は、個人のＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２の間にある状態を指す。
【０１４７】
治療方法は、一般的に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、任意に１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で投与する工程を含む。治療有効量は、好ましくはＣＢ１受容体に拮抗するのに十分な量である。治療有効量はさらに好ましくは、患者が治療を受けている障害の症状において患者にいくらかの緩和をもたらすのに十分な量である。
【０１４８】
例えば、一実施形態では、肥満を治療する方法が提供される。そのような方法では、肥満前症または肥満症である患者を治療するための本開示の化合物の治療有効量は、ＣＢ１受容体に拮抗することができる量であり得る。そのような化合物は、患者に食欲減退をもたらし得るか、および／または満腹感を生じさせ得る。肥満を治療する方法は、患者の体重減少を達成または維持するために使用され得る。
【０１４９】
別の実施形態では、肝疾患を治療する方法が提供される。肝疾患は、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（例えば、肥満関連脂肪症）またはアルコール性脂肪症などの脂肪肝疾患であり得る。例えば、本開示の化合物は、いくつかの実施形態では、脂肪肝（アルコール性または非アルコール性脂肪肝）の発症を遅らせるために、およびいくつかの場合では、脂肪肝がより重症型の肝疾患へ進行することを防ぐために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、肝保護活性を提供するように機能し得る。いくつかの実施形態では、化合物は脂質レベルを調節し、コレステロール、遊離脂肪酸、および／またはトリグリセリドを減少させることができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、糖尿病を治療する方法が提供される。糖尿病は、１型、２型、糖尿病前症、妊娠糖尿病、または成人の潜在性自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）であり得る。場合によっては、糖尿病は、嚢胞性線維症、慢性膵炎、または血色素症などの膵臓への損傷を引き起こした障害と関連している。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、メタボリックシンドローム、心血管疾患を引き起こし得る高血糖および高トリグリセリドなどの一群の状態を治療する方法が提供される。他の特定の実施形態では、禁煙方法および／または元喫煙者の体重増加を予防する方法が提供される。
【０１５２】
任意の特定の製剤の治療有効投薬量は、薬物ごとに、患者ごとにいくらか異なり、患者の状態および送達経路などの要因次第となる。他の薬学的に活性な薬剤と一緒に投与された場合、さらに少量の本開示の化合物が治療上有効となり得る。さらに、治療有効量は、治療を受ける特定の状態に応じて変わり得る。
【０１５３】
本開示の化合物は、１日に１回または複数回投与することができる。一日量は、単一投与量単位もしくは複数のより小さな投与量単位の形態での単回投与によって、または一定間隔での分割投与量の複数回投与によって投与することができる。可能な送達経路には、口腔、皮下、経皮、筋肉内、静脈内、経口、または吸入によるものが挙げられる。
【０１５４】
本開示の化合物は、非薬物ベースのものを含む他の種類の療法と共に使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、１つ以上の他の種類の非薬物療法と組み合わせて、ＣＢ１受容体のアンタゴニストとして機能することができる化合物を被験体に投与する工程を含む。
【０１５５】
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、機器、および材料が記載されている。本明細書中に引用された全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【０１５６】
以下の実施例は本開示をさらに説明するものであり、範囲を限定することを意図するものではない。特に、本開示は、記載の特定の実施形態に限定されず、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図しないことも理解されたい。
【実施例】
【０１５７】
本開示の様々な実施形態内に包含されることが意図されている様々な化合物についての合成および特性評価データを以下に提供する。実験の節に記載されている化合物の全てが上記の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一般属構造内に含まれるわけではないことに留意されたい。しかしながら、そのような化合物は、本開示のさらなる代替実施形態として含まれることを意図しており、本出願はそのように読み取られるべきである。したがって、本出願は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに含まれる化合物だけでなく、実験の節内で具体的に言及されている化合物も対象とすると解釈されるべきである。
【０１５８】
この表に列挙されたＲｘ置換基の各々を有する式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物も本明細書に包含されることを意図する。したがって、これらのＲｘ基は、特定の実施形態では、表１および２に提供される特定の構造の構成要素であるだけでなく、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示されるより広い属の構成要素でもあるとみなすことができる（すなわち、７〜８頁に提供される化合物、ならびに式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで規定されるように、分子内の様々な位置に他の置換基を含むそれらの類似体は、本開示内に包含される）。
【０１５９】
（実施例１．合成）
化合物の純度および特性評価は、下記のＨＰＬＣ、ＴＬＣ、およびＮＭＲ分析技術の組み合わせによって確立された。１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ―３００（３００ＭＨｚ）分光計で記録し、他に注記がない限り、内部基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）（０．００ｐｐｍ）または溶媒ピークを用いてＣＨＣｌ３―ｄまたはＭｅＯＨ―ｄ４で決定した。化学シフトは溶媒シグナルに対するｐｐｍで報告され、カップリング定数（Ｊ）値はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＥＭＤプレコートシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートで行い、スポットをＵＶ光またはＩ２検出で可視化した。低分解能質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱシステム（ＥＳＩ）を用いて得た。
【０１６０】
全ての試験化合物は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ―Ｐｈｅｎｙｌ、２．１×１５０ｍｍ、５μｍカラムを使用するＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムにおける、移動相（Ａ）０．０５％ＣＦ３ＣＯＯＨを含有するＨ２ＯおよびＢ）メタノールを使用する勾配溶離でのＨＰＬＣにより決定し、９５％超の純度であった。１．０ｍＬ／分の流速を用いた。
【０１６１】
ピペラジンまたはピペリジン置換プリンへの１つの経路は、以下に示すように、６―クロロプリン中間体を製造し、次いでそれを少し過剰の適切なピペラジンまたはピペリジンと反応させることである。
【化５】
2020504704.tif 000007
【０１６２】
試薬および条件：（ｉ）Ｒ１ＮＨ２、ＥｔＯＨ、加熱；（ｉｉ）Ｒ２ＣＯＣｌ、ＮＭＰ、加熱；（ＩＩＩ）酸、加熱；（ｉｖ）ＰＯＣｌ３、加熱；（ｖ）ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、加熱；（ｖｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＮＭＰ、８０℃、１５時間。
【０１６３】
以下に示すＢｏｃ−ピペラジン中間体を脱保護し、次いでさらにピペラジン尿素、アミド、スルホンアミドおよびカルバメートに合成した。ピペリジン尿素、アミド、スルホンアミドおよびカルバメートも同様の方法で製造した。
【化６】
2020504704.tif 000008
【０１６４】
試薬および条件：（ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、室温、３時間；（ｉｉ）ＲＣＯＣｌ、ＲＳＯ２Ｃｌ、またはＲＯＣＯＣｌ；ＤＣＭ、ＤＭＡＰ、ＴＥＡ、室温、１６時間；（ｉｉｉ）ＲＮＣＯ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、室温、１５時間；（ｉｖ）ＲＮＨ２、トリホスゲン、ＮａＨＣＯ３、ＤＣＭ、室温、１時間、次いでＴＥＡ、ＴＨＦ、室温、１５時間。
【０１６５】
（ピペラジンまたはピペリジン置換プリンを製造するための一般的方法Ａ）
適切な６―クロロプリン（０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．７５ｍｍｏｌ、３当量、０．１０ｍｌ）および適切なピペラジンまたはピペリジン（０．３１ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。反応容器に蓋をして、混合液を７８℃で一晩撹拌した。得られた混合液を濃縮し、４ｇシリカゲルカラムで０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いてクロマトグラフィー処理した。ＴＬＣおよびＭＳを用いて所望の生成物を含む画分を同定した。画分を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて生成物を得て、そのほとんどは白色〜オフホワイト固体であった。
【０１６６】
（ｔ―Ｂｏｃ保護ピペラジンまたはピペリジンを脱保護するための一般的方法Ｂ）
Ｂｏｃ−アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。反応液を室温で遅い窒素流下で１６時間撹拌し、次いで真空濃縮した。クルード残渣を、ヘキサン中０％〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：９：１）を使用してクロマトグラフィー処理し、遊離塩基としてアミンを得た。
【０１６７】
（ピペラジンまたはピペリジンアミドおよびスルホンアミドを製造するための一般的方法Ｃ）
アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（２ｍｍｏｌ）を加えた。酸クロリドまたはスルホニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で窒素下で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。クルード残渣を、４グラムのシリカゲルカラムでヘキサン中０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃを使用してクロマトグラフィー処理し、精製アミドまたはスルホンアミドを得た。
【０１６８】
（ピペラジンまたはピペリジン尿素を製造するための一般的方法Ｄ）
適切なピペラジン（０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、適切なイソシアネート（０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリエチルアミン（０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合液を室温で１５時間撹拌した。水（０．４ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．８ｍＬ）を加えた。１０分後、水層を除去した。セライト（登録商標）（６００ｍｇ）を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製尿素を得た。
【０１６９】
（ピペラジンまたはピペリジン尿素を製造するための一般的方法Ｅ）
適切なアミン（０．４ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）氷冷溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．６ｍＬ）を加えた。トリホスゲン（０．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えて１０分後、氷浴を取り外し、混合液を室温で１時間撹拌した（ガス発生）。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を加えた。１０分後、水層を除去し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた（２０分）。混合液を濾過し、トルエン（０．５ｍｌ）を加え、溶媒の大部分を蒸発させた。ＴＨＦ（１ｍＬ）、続いて適切なピペラジンまたはピペリジン（０．２ｍｍｏｌ、１当量）、次いでトリエチルアミン（０．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合液を室温で１５時間撹拌した。酢酸エチル（３ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。１０分後、水層を除去した。セライト（登録商標）（６００ｍｇ）を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製尿素を得た。
【０１７０】
（ピペラジン置換プリンを製造するための一般的方法Ｆ）
適切なクロロプリン（０．２ｍｍｏｌ、１当量）および適切なピペラジン（０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合液を室温で１０分間撹拌し、次いで８０℃で１５時間加熱した。酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、続いてブライン（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。水層を除去し、有機層を０．８Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液（２×１ｍＬ）で洗浄した。セライト（登録商標）（６００ｍｇ）を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製生成物を得た。
【０１７１】
（ピペラジンまたはピペリジン尿素を製造するための一般的方法Ｇ）
適切なピペラジンまたはピペリジン（０．２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）氷冷溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．６ｍＬ）を加えた。トリホスゲン（０．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えて１０分後、氷浴を取り外し、混合液を室温で１時間撹拌した（ガス発生）。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を加えた。１０分後、水層を除去し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた（２０分）。混合液を濾過し、トルエン（０．５ｍｌ）を加え、溶媒の大部分を蒸発させた。ＴＨＦ（１ｍＬ）、続いて適切なアミン（０．４ｍｍｏｌ、２当量）、次いでトリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合液を室温で１５時間撹拌した。酢酸エチル（３ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を加えた。１０分後、水層を除去した。セライト（登録商標）（６００ｍｇ）を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製尿素を得た。
【０１７２】
（ピペラジンまたはピペリジンアミドを製造するための一般的方法Ｈ）
適切なピペラジンまたはピペリジン（０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ溶液５ｍＬに、トリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′―テトラメチル―Ｏ―（１Ｈ―ベンゾトリアゾール―１―イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３０当量）および適切なカルボン酸（１．２５当量）を加えた。反応液を一晩撹拌してから濃縮した。クルード物質を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分をＴＬＣ、ＭＳ、およびＮＭＲによって同定して合わせ、濃縮して精製アミドを得た。
【０１７３】
（ピペラジンもしくはピペリジンアミドまたはスルホンアミドを製造するための一般的方法Ｉ）
適切なピペラジンまたはピペリジン（０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液１ｍＬに、適切な酸塩化物または塩化スルホニル（０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてトリエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌した。水（０．４ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．８ｍＬ）を加えた。１０分後、水層を除去した。セライト（登録商標）（６００ｍｇ）を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いたＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製アミドまたはスルホンアミドを得た。
【０１７４】
（特定化合物の合成）
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―２―フルオロベンゼン―１―スルホンアミド（１）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、７２ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点１８５〜１８７℃で得た。Ｒｆ＝０．２８（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、５．１４〜５．４３（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９７．８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．４３分で＞９９％。
【０１７５】
６―｛４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペラジン―１―イル｝ピリジン―３―カルボニトリル（３）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、５６ｍｇ（４２％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．８４〜３．９４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２７．８（Ｍ＋１）。
【０１７６】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―４―フルオロベンゼン―１―スルホンアミド（４）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、７２ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点１９６〜１９７℃で得た。Ｒｆ＝０．２８（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、５．１１〜５．４１（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９７．８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．４７分で＞９９％。
【０１７７】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―２，４―ジフルオロベンゼン―１―スルホンアミド（５）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、６８ｍｇ（９２％）のオフホワイト結晶質固体、融点２３２〜２３３℃で得た。Ｒｆ＝０．３８（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８７〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．５５（ｍ、８Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１６〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１５．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．６７分で＞９９％。
【０１７８】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（４―フルオロフェニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（６）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、２１．６ｍｇ（１７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８８〜７．０７（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１７〜３．３５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．６（Ｍ＋１）。
【０１７９】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―３，４―ジフルオロベンゼン―１―スルホンアミド（７）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、７３ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点１８３〜１８４℃で得た。Ｒｆ＝０．３３（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４〜５．４９（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１５．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．９１分で＞９９％。
【０１８０】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（ジフルオロメトキシ）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―３，４―ジフルオロベンゼン―１―スルホンアミド（８）。標題化合物を一般的方法Ｉにより調製し、６４ｍｇ（８２％）のオフホワイト結晶質固体、融点２１２〜２１３℃で得た。Ｒｆ＝０．２６（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４３〜１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．２５分で＞９８％。
【０１８１】
４―［８―（２―クロロフェニル）―６―｛４―［（３，４―ジフルオロベンゼン）スルホンアミド］ピペリジン―１―イル｝―９Ｈ―プリン―９―イル］ベンズアミド（９）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、６９ｍｇ（９２％）のオフホワイト結晶質固体、融点１３８〜１４０℃で得た。Ｒｆ＝０．１８（２％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．４１（ｍ、６Ｈ）、６．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２０〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２４．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１７．５１分で＞９９％。
【０１８２】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（トリフルオロメチル）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―３，４―ジフルオロベンゼン―１―スルホンアミド（１０）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、６８ｍｇ（１００％）のオフホワイト結晶質固体、融点２１４〜２１５℃で得た。Ｒｆ＝０．２８（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．５１（ｍ、４Ｈ）、５．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．５７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５０．４（Ｍ＋１）、６４８．４（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝２０．７９分で＞９９％。
【０１８３】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（５―メチル―１，２―オキサゾール―３―イル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―３，４―ジフルオロベンゼン―１―スルホンアミド（１１）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、４２ｍｇ（８１％）の黄褐色結晶質固体、融点１８０〜１８２℃で得た。Ｒｆ＝０．１９（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．５１（ｍ、４Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．６１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８６．４（Ｍ＋１）、５８４．３（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝２０．３９分で＞９９％。
【０１８４】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―３，４―ジフルオロベンゼン―１―スルホンアミド（１２）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、６０ｍｇ（８５％）の白色結晶質固体、融点１６２〜１６４℃で得た。Ｒｆ＝０．１１（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．３３〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．１３〜５．３１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．２０〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、１．８５〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８５．４（Ｍ＋１）、５８３．６（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝１８．４５分で＞９９％。
【０１８５】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―３―イル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―３，４―ジフルオロベンゼン―１―スルホンアミド（１３）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、３５ｍｇ（６０％）の黄褐色非晶質固体、融点２０６〜２０８℃で得た。Ｒｆ＝０．２４（２％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．１３〜５．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８５．２（Ｍ＋１）、５８３．７（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝１８．４５分で＞９８％。
【０１８６】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（トリフルオロメチル）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝ペンタンアミド（１４）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、５１ｍｇ（７６％）のオフホワイト結晶質固体、融点１９２〜１９３℃で得た。Ｒｆ＝０．２８（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、５．４７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．０８〜２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜１．６９（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５８．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１９．７３分で＞９９％。
【０１８７】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（トリフルオロメチル）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝ベンズアミド（１５）。標題化合物を一般的手順Ｉにより調製し、７２ｍｇ（１００％）のオフホワイト結晶質固体、融点２２０〜２２１℃で得た。Ｒｆ＝０．４７（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．５６（ｍ、６Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜１．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７８．７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１９．７５分で＞９９％。
【０１８８】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（トリフルオロメチル）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（シクロヘキシルメチル）尿素（１６）。標題化合物を一般的手順Ｄにより調製し、６２ｍｇ（１００％）のオフホワイト結晶質固体、融点２３０〜２３２℃で得た。Ｒｆ＝０．２５（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０６〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．７８（ｍ、７Ｈ）、１．３６〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８３〜０．９８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１１．９（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝２０．８８分で＞９９％。
【０１８９】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（ジフルオロメトキシ）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（シクロヘキシルメチル）尿素（１７）。標題化合物を一般的手順Ｄにより調製し、６３ｍｇ（１００％）のオフホワイト結晶質固体、融点１４１〜１４３℃で得た。Ｒｆ＝０．２３（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２５〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．３６〜１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．０７〜１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．７９〜１．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１１．８（Ｍ＋１）、６０９．７（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝２０．４５分で＞９９％。
【０１９０】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―フェニル尿素（１８）。標題化合物を一般的手順Ｄにより調製し、２９ｍｇ（４７％）の黄褐色結晶質固体、融点１６０〜１６２℃で得た。Ｒｆ＝０．３７（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．４２（ｍ、１１Ｈ）、６．９１〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．０１〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．９６〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３０〜１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５８．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．２１分で１００％。
【０１９１】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（２―フルオロフェニル）尿素（１９）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、５５ｍｇ（８０％）のオフホワイト非晶質固体、融点１５２〜１５４℃で得た。Ｒｆ＝０．５０（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４〜７．１２（ｍ、４Ｈ）、５．２６〜５．３９（ｍ、３Ｈ）、３．９５〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７６．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．０９分で＞９８％。
【０１９２】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（トリフルオロメチル）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（２―フルオロフェニル）尿素（２０）。標題化合物を一般的手順Ｄにより調製し、６３ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点２２７〜２２８℃で得た。Ｒｆ＝０．１７（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、６．８０〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．２４〜５．３８（ｍ、３Ｈ）、３．９０〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０６〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１１．５（Ｍ＋１）、６０９．９（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝１９．８９分で＞９９％。
【０１９３】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（ジフルオロメトキシ）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（２―フルオロフェニル）尿素（２１）。標題化合物を一般的方法Ｄにより調製し、６２ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点１４０〜１４２℃で得た。Ｒｆ＝０．１４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４８（ｍ、４Ｈ）、６．８０〜７．１７（ｍ、５Ｈ）、５．２５〜５．４５（ｍ、３Ｈ）、３．９０〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１０．０（Ｍ＋１）、６０７．７（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝１９．５１分で＞９９％。
【０１９４】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（２，４―ジフルオロフェニル）尿素（２２）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、５５ｍｇ（７７％）のオフホワイト非晶質固体、融点１４０〜１４２℃で得た。Ｒｆ＝０．４６（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８４〜７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６５〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．９６〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９４．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．１３分で＞９８％。
【０１９５】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（４―フルオロフェニル）尿素（２３）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、２１ｍｇ（３３％）の黄褐色結晶質固体、融点２１５〜２１７℃で得た。Ｒｆ＝０．３３（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７６．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１９．７９分で＞９８％。
【０１９６】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―［６―（トリフルオロメチル）ピリジン―３―イル尿素（２４）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、４２ｍｇ（５６％）のオフホワイト結晶質固体、融点１４０〜１４２℃で得た。Ｒｆ＝０．３６（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３―ｄ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５〜５．５０（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．５４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２７．５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１９．８８分で＞９９％。
【０１９７】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―［６―（ジフルオロメトキシ）ピリジン―３―イル］尿素（２５）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、７０ｍｇ（９３％）のオフホワイト非晶質固体、融点１５０〜１５２℃で得た。Ｒｆ＝０．３９（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０〜５．５２（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２５．９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１９．６８分で＞９９％。
【０１９８】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―（３，４―ジフルオロフェニル）ピペラジン―１―カルボキサミド（４２）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、３９ｍｇ（５６％）のオフホワイト非晶質固体、融点２０５〜２０７℃で得た。Ｒｆ＝０．４６（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２１．２８分で＞９８％。
【０１９９】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―（４―フルオロフェニル）ピペラジン―１―カルボキサミド（４３）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、７１ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点２３４〜２３５℃で得た。Ｒｆ＝０．４２（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１．９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．４４分で＞９９％。
【０２００】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―［６―（ジフルオロメトキシ）ピリジン―３―イル］ピペラジン―１―カルボキサミド（４４）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、７１ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点１１８〜１２０℃で得た。Ｒｆ＝０．２８（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６０〜３．８５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１１．９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．５９分で＞９９％。
【０２０１】
Ｎ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―［６―（トリフルオロメチル）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝ベンズアミド（４５）。標題化合物を一般的方法Ｄにより調製し、５９ｍｇ（８５％）のオフホワイト結晶質固体、融点２４７〜２４９℃で得た。Ｒｆ＝０．５２（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．５２（ｍ、７Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６２〜３．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７９．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．１６分で＞９９％。
【０２０２】
８―（２―クロロフェニル）―６―｛４―［（２―クロロフェニル）メチル］ピペラジン―１―イル｝―９―［６―（ジフルオロメトキシ）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン（４６）。標題化合物を一般的手順Ｆにより調製し、９１ｍｇ（７８％）の黄褐色結晶質固体、融点１４７〜１４９℃で得た。Ｒｆ＝０．３５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．６６（ｍ、９Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．６２〜２．７６（ｍ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８２．５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１８．５３分で＞９８％。
【０２０３】
８―（２―クロロフェニル）―６―｛４―［（２―クロロフェニル）メチル］ピペラジン―１―イル｝―９―［６―（トリフルオロメチル）ピリジン―３―イル］―９Ｈ―プリン（４７）。標題化合物を一般的手順Ｆにより調製し、１１４ｍｇ（９８％）のオフホワイト結晶質固体、融点１８９〜１９０℃で得た。Ｒｆ＝０．４０（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．１４〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８４．５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１８．７３分で＞９９％。
【０２０４】
４―［８―（２―クロロフェニル）―６―｛４―［（２―クロロフェニル）メチル］ピペラジン―１―イル｝―９Ｈ―プリン―９―イル］ベンズアミド（４８）。標題化合物を一般的手順Ｆにより調製し、８８ｍｇ（７９％）の茶色がかった結晶質固体、融点１２０〜１２２℃で得た。Ｒｆ＝０．２５（２％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．４４（ｍ、８Ｈ）、６．４５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５８．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１５．４１分で＞９９％。
【０２０５】
８―（２―クロロフェニル）―６―｛４―［（２―クロロフェニル）メチル］ピペラジン―１―イル｝―９―（５―メチル―１，２―オキサゾール―３―イル）―９Ｈ―プリン（４９）。標題化合物を一般的手順Ｆにより調製し、４６ｍｇ（５９％）の黄褐色非晶質固体、融点７９〜８１℃で得た。Ｒｆ＝０．３３（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２０．５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１７．８３分で＞９８％。
【０２０６】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―（１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―３―イル）ピペラジン―１―カルボキサミド（５０）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、４８ｍｇ（７３％）の白色結晶質固体、融点２３０〜２３１℃で得た。Ｒｆ＝０．５２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）ＴＩＣなし。ＨＰＬＣ＝２１．６３分で＞９８％。
【０２０７】
８―（２―クロロフェニル）―６―｛４―［（２―クロロフェニル）メチル］ピペラジン―１―イル｝―９―（１―メチル―１Ｈ―ピラゾール―３―イル）―９Ｈ―プリン（５１）。標題化合物を一般的手順Ｆにより調製し、１４ｍｇ（１８％）の黄褐色非晶質固体、融点１５０〜１５２℃で得た。Ｒｆ＝０．１７（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１２〜６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１６．４７分で＞９７％。
【０２０８】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―（２―フルオロフェニル）ピペラジン―１―カルボキサミド（５６）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、１５ｍｇ（２２％）のオフホワイト非晶質固体、融点２１４〜２１５℃で得た。Ｒｆ＝０．５２（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．００〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９〜７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．５８〜６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６０〜３．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６２．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．９７分で９５％。
【０２０９】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―（２，４―ジフルオロフェニル）ピペラジン―１―カルボキサミド（５７）。標題化合物を一般的手順Ｅにより調製し、１５ｍｇ（２２％）のオフホワイト結晶質固体、融点２２０〜２２１℃で得た。Ｒｆ＝０．４８（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８０．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．５３分で＞９８％。
【０２１０】
ｔｅｒｔ―ブチル４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペラジン―１―カルボキシレート（５８）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、５８ｍｇ（８０％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５２〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．５（Ｍ＋１）。
【０２１１】
４―｛４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペラジン―１―イル｝フェノール（５９）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、８．３ｍｇ（６％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７３〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１４〜３．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．６（Ｍ＋１）。
【０２１２】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（３―メトキシフェニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（６０）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、７７ｍｇ（８５％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２９〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．４（Ｍ＋１）。
【０２１３】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジオキシン―２―イルカルボニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（６１）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、２８ｍｇ（１９％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．９８（ｍ、４Ｈ）、４．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０〜４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８〜３．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８７．２（Ｍ＋１）。
【０２１４】
４―｛４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペラジン―１―イル｝ベンゾニトリル（６２）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、２４ｍｇ（３０％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．２８〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．１４〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．４１〜３．６２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．３（Ｍ＋１）。
【０２１５】
３―｛４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペラジン―１―イル｝フェノール（６３）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、２２ｍｇ（３３％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．２４〜３．４３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．４（Ｍ＋１）。
【０２１６】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２，４―ジメトキシフェニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（６４）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１９ｍｇ（１４％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．１４〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０４〜３．２８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１．３（Ｍ＋１）。
【０２１７】
６―｛４―［４―（ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン―１―イル｝―８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン（６５）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１７ｍｇ（１１％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．４７（ｍ、１０Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、４Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１８〜３．２９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０７．６（Ｍ＋１）。
【０２１８】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―（４―シクロヘキシルピペラジン―１―イル）―９Ｈ―プリン（６６）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、２５ｍｇ（６１％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．６３〜２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７１〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０４〜１．３３（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７．１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―（４―ピリジン―２―イルピペラジン―１―イル）―９Ｈ―プリン（６７）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、３１ｍｇ（４５％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１８〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．６１〜６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６６〜３．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．６（Ｍ＋１）。
【０２２０】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２―フルオロフェニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（６８）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、５０ｍｇ（３９％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８９〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、４．５６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１７〜３．３４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．４（Ｍ＋１）。
【０２２１】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（１―フェニルエチル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（６９）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、５５ｍｇ（４９％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ、９Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄｔ、Ｊ＝５．０、１１．２、１６．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．７（Ｍ＋１）。
【０２２２】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２―フェニルエチル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（７０）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、５６ｍｇ（４２％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．８０〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．７（Ｍ＋１）。
【０２２３】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２―メトキシフェニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（７１）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、２３ｍｇ（１７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．００〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜６．９９（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１４〜３．３１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．５（Ｍ＋１）。
【０２２４】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（４―メトキシフェニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（７２）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、２３ｍｇ（４２％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１３〜３．３４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．４（Ｍ＋１）。
【０２２５】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２―クロロフェニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（７３）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、６７ｍｇ（５０％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９６〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１３〜３．３３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７．１（Ｍ＋１）。
【０２２６】
２―｛４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペラジン―１―イル｝ベンゾニトリル（７４）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、５９ｍｇ（５４％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９８〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．２６〜３．４８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．５（Ｍ＋１）。
【０２２７】
６―［４―（２―シアノベンジル）ピペラジン―１―イル］―８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン（７５）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１２５ｍｇ（９２％）の固体、融点１２７〜１２８℃で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．１３〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４０．２（Ｍ＋１）。
【０２２８】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―（４―フェニルピペラジン―１―イル）―９Ｈ―プリン（７６）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、５４ｍｇ（５９％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．２５〜３．４７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０１．６（Ｍ＋１）。
【０２２９】
６―［４―（４―クロロベンジル）ピペラジン―１―イル］―８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン（７７）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、３７ｍｇ（２８％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．８３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．２４〜３．４１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７．２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（エチルスルホニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（７８）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、７．０ｍｇ（１４％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３７〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．４（Ｍ＋１）。
【０２３１】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（プロピルスルホニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（７９）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、６．１ｍｇ（１１％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３７〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８４〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．３（Ｍ＋１）。
【０２３２】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―｛４―［（１―メチルエチル）スルホニル］ピペラジン―１―イル｝―９Ｈ―プリン（８０）。標題化合物を一般的方法Ｃにより製造し、３．９ｍｇ（７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５０〜３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１．３（Ｍ＋１）。
【０２３３】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（ブチルスルホニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（８１）。標題化合物を一般的方法Ｃにより製造し、９．５ｍｇ（１７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３５〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８６〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７３〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｑｄ、Ｊ＝７．４、１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．４（Ｍ＋１）。
【０２３４】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―｛４―［（２―メチルプロピル）スルホニル］ピペラジン―１―イル｝―９Ｈ―プリン（８２）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、１５ｍｇ（２７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３１〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｑｕｉｎｄ、Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．１２（ｑｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．５（Ｍ＋１）。
【０２３５】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（８４）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、１８ｍｇ（３４％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．１４〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３８〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｔｔ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．１５〜１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．９３〜１．０４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．５（Ｍ＋１）。
【０２３６】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（メチルスルホニル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（８６）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、１０ｍｇ（２０％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３１〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．３（Ｍ＋１）。
【０２３７】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（トリフルオロアセチル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（８７）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、１１ｍｇ（２１％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１〜３．９５（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．４（Ｍ＋１）。
【０２３８】
Ｎ―｛１―［９―（４―クロロフェニル）―８―（２，４―ジクロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―４―フェニルピペリジン―４―イル｝ペンタンアミド（９４）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、６８ｍｇ（５７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５６〜３．７１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８３．３（Ｍ＋１）。
【０２３９】
６―（４―アセチルピペラジン―１―イル）―８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン（９５）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、９２ｍｇ（７８％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５６〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．４（Ｍ＋１）。
【０２４０】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２―フルオロベンジル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（９６）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、９４ｍｇ（７０％）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ、７Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９５〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３３．２（Ｍ＋１）。
【０２４１】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（４―フルオロベンジル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（９７）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１０９ｍｇ（８２％）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ、７Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３３．４（Ｍ＋１）。
【０２４２】
６―［４―（２―クロロベンジル）ピペラジン―１―イル］―８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン（９８）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１１３ｍｇ（８２％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．１３〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．４（Ｍ＋１）。
【０２４３】
６―［４―（３―クロロベンジル）ピペラジン―１―イル］―８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン（９９）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１０５ｍｇ（７７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．１３〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４９．２（Ｍ＋１）。
【０２４４】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２―メチルベンジル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（１００）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１１５ｍｇ（８７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．０９〜７．２３（ｍ、５Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．６（Ｍ＋１）。
【０２４５】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（４―メチルベンジル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（１０１）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１１０ｍｇ（８３％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．０７〜７．２５（ｍ、６Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．７（Ｍ＋１）。
【０２４６】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（４―メトキシベンジル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（１０２）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１０２ｍｇ（７５％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．５（Ｍ＋１）。
【０２４７】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―（４―ペンタノイルピペラジン―１―イル）―９Ｈ―プリン（１０３）。標題化合物を一般的方法Ｃにより調製し、７８ｍｇ（６１％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．７１（ｍ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．５７〜３．８９（ｍ、４Ｈ）、２．３４〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｑｄ、Ｊ＝７．４、１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．４（Ｍ＋１）。
【０２４８】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―（４―ピリジン―４―イルピペラジン―１―イル）―９Ｈ―プリン（１０４）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、５９ｍｇ（４７％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３８〜３．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．６（Ｍ＋１）。
【０２４９】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（ピリジン―４―イルメチル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（１０５）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１０６ｍｇ（８２％）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．４２（ｍ、７Ｈ）、７．１４〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６．４（Ｍ＋１）。
【０２５０】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（１―ピリジン―４―イルエチル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（１０６）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、７１ｍｇ（５４％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ、７Ｈ）、７．１３〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５〜２．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０．６（Ｍ＋１）。
【０２５１】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２―ピリジン―４―イルエチル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（１０７）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、３９ｍｇ（３０％）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．００〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜６．９９（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１４〜３．３１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０．６（Ｍ＋１）。
【０２５２】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―［４―（２―シクロヘキシルエチル）ピペラジン―１―イル］―９Ｈ―プリン（１０８）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、６０ｍｇ（４６％）で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５．３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１３〜３．３４（ｍ、４Ｈ）。
【０２５３】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―｛４―［２―（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン―１―イル｝―９Ｈ―プリン（１１１）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１０２ｍｇ（７０％）の固体、融点１１９〜１２１℃で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８３．９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１９．８３分で１００％。
【０２５４】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―｛４―［２―（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペラジン―１―イル｝―９Ｈ―プリン（１１２）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、８１ｍｇ（５４％）の固体、融点１１０〜１１１℃で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．４３（ｍ、８Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．９、１５３．２、１５２．３、１４８．０、１４７．９、１４５．６、１３４．２、１３４．２、１３３．１、１３２．５、１３１．４、１３１．１、１３０．７、１３０．０、１２９．７、１２９．４、１２８．４、１２８．０、１２６．９、１２６．７、１２２．３、１２０．６、１２０．６、１１９．７、１１８．９、５６．０、５３．１、４５．３。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ―５６．９１。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９９．６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．１５分で９５％。
【０２５５】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―｛４―［（１，５―ジメチル―１Ｈ―ピラゾール―４―イル）メチル］ピペラジン―１―イル｝―９Ｈ―プリン（１１４）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、１４４ｍｇ（１０５％）の固体、融点１３８〜１３９℃で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５３．８、１５３．１、１５２．２、１４５．６、１３９．２、１３７．０、１３４．２、１３４．２、１３３．１、１３２．５、１３１．４、１３０．０、１２９．６、１２９．３、１２８．０、１２６．９、１１９．７、１１４．０、５２．７、５２．４、４５．３、３６．２、９．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３３．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１７．９９分で９９％。
【０２５６】
８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―６―｛４―［（５―メチル―１，２，４―オキサジアゾール―３―イル）メチル］ピペラジン―１―イル｝―９Ｈ―プリン（１１５）。標題化合物を一般的方法Ａにより調製し、９６ｍｇ（７４％）の淡黄色フィルムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７６．８、１６７．２、１５３．８、１５３．１、１５２．３、１４５．７、１３４．２、１３４．２、１３３．０、１３２．５、１３１．４、１３０．０、１２９．６、１２９．４、１２８．０、１２６．９、１１９．７、５３．２、５２．９、４５．０、１２．３。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１７．８８分で９９％。
【０２５７】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―シクロペンチルピペラジン―１―カルボキサミド（１１７）。標題化合物を一般的方法Ｄにより調製し、５１ｍｇ（６３％）の白色結晶質固体、融点２４８〜２５０℃で得た。Ｒｆ＝０．２２（１％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．０４〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．６３（ｍ、４Ｈ）、１．８４〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３６．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．８５分で１００％。
【０２５８】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―［１―（トリフルオロメチル）シクロペンチル］ピペラジン―１―カルボキサミド（１１８）。標題化合物を一般的方法Ｅにより調製し、３６ｍｇ（５０％）のオフホワイト結晶質固体、融点２０２〜２０４℃で得た。Ｒｆ＝０．４７（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．４６〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．９７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２１．６４分で９９％。
【０２５９】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―シクロヘキシルピペラジン―１―カルボキサミド（１１９）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、４３ｍｇ（６５％）の白色結晶質固体、融点２２８〜２２９℃で得た。Ｒｆ＝０．３１（２％ＭｅＯＨ）／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３〜４．５３（ｍ、５Ｈ）、３．６１〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．６１（ｍ、４Ｈ）、１．８９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．２９〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０２〜１．２９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５０．４（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２１．４９分で１００％。
【０２６０】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―（シクロヘキシルメチル）ピペラジン―１―カルボキサミド（１２０）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、４４ｍｇ（６５％）の白色非晶質固体、融点１０５〜１０７℃で得た。Ｒｆ＝０．３１（２％ＭｅＯＨ）／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３〜４．４５（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０８〜１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．８２〜１．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６４．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２２．３２分で１００％。
【０２６１】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―フェニルピペラジン―１―カルボキサミド（１２１）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、６７ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点１２１〜１２３℃で得た。Ｒｆ＝０．４３（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ、９Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４４．３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝２０．３６分で＞９９％。
【０２６２】
４―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―Ｎ―（ピリジン―２―イル）ピペラジン―１―カルボキサミド（１２２）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、６５ｍｇ（９９％）のオフホワイト非晶質固体、融点１２０〜１２２℃で得た。Ｒｆ＝０．２５（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．４０〜６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５．７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ＝１８．１５分で＞９７％。
【０２６３】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（４，４―ジフルオロシクロヘキシル）尿素（１２４）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、７２ｍｇ（１００％）のオフホワイト非晶質固体、融点２２８〜２２９℃で得た。Ｒｆ＝０．２１（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３５〜４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．２３〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜２．２２（ｍ、８Ｈ）、１．３２〜１．５９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６００．６（Ｍ＋１）、５９９．０（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝１９．４１分で＞９９％。
【０２６４】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―４―メチルピペリジン―４―イル｝―１―（４，４―ジフルオロシクロヘキシル）尿素（１２５）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、７１ｍｇ（９７％）のオフホワイト非晶質固体、融点１７５〜１７７℃で得た。Ｒｆ＝０．２１（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．１０〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．３４〜１．５０（ｍ、５Ｈ）。ＨＰＬＣ＝１５．０２分で＞９９％。
【０２６５】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―（４，４―ジフルオロ―１―メチルシクロヘキシル）尿素（１２６）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、６９ｍｇ（９４％）のオフホワイト非晶質固体、融点１６０〜１６２℃で得た。Ｒｆ＝０．３０（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、３．８０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０４〜２．２２（ｍ、４Ｈ）、１．７３〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５４〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。ＨＰＬＣ＝１５．１０分で＞９９％。
【０２６６】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―［（４，４―ジフルオロシクロヘキシル）メチル］尿素（１２７）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、６４ｍｇ（８７％）のオフホワイトの非晶質固体、融点１３５〜１３７℃で得た。Ｒｆ＝０．２１（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２〜２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．４１〜１．８２（ｍ、７Ｈ）、１．１８〜１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＨＰＬＣ＝１４．７０分で＞９９％。
【０２６７】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］ピペリジン―４―イル｝―１―［（４―フルオロフェニル）メチル］尿素（１２８）。標題化合物を一般的手順Ｇにより調製し、７１ｍｇ（１００％）の白色非晶質固体、融点１８４〜１８５℃で得た。Ｒｆ＝０．４７（２％ＭｅＯＨ／８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１２〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．８６〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２３〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．３０〜１．４９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９０．２（Ｍ＋１）、５８８．５（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝１９．７２分で＞９９％。
【０２６８】
３―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―４―メチルピペリジン―４―イル｝―１―［（２―フルオロベンゼン）スルホニル］尿素（１２９）。２―フルオロフェニルスルホンアミド（４２ｍｇ、２当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）氷冷溶液に、１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ（０．２６ｍＬ、２．２当量）を滴下した（沈殿物が形成された）。１０分後、４―ニトロフェニルＮ―｛１―［８―（２―クロロフェニル）―９―（４―クロロフェニル）―９Ｈ―プリン―６―イル］―４―メチルピペリジン―４―イル｝カルバメート（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ；一般的手順Ｉにより調製した）を加えた（黄色に変わった）。１０分後、混合液を室温で１時間撹拌した（オレンジ色に変わった）。ブライン（０．６ｍＬ）、続いて２Ｎ ＨＣｌ（０．１８ｍＬ、３当量）、その後酢酸エチル（３ｍＬ）を加えた。混合液を１０分間撹拌し、次いで水層を除去した。有機層をブライン（０．５ｍＬ）で洗浄した。セライト（６００ｍｇ）を有機層に加え、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４５ｍｇ（５８％）の標題化合物をオフホワイト非晶質固体として、融点１１１〜１１３℃で得た。Ｒｆ＝０．４４（２％ＭｅＯＨ／６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＵＶで青色）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．４４（ｍ、１０Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５４．５（Ｍ＋１）、６５２．６（Ｍ―１）。ＨＰＬＣ＝１５．０５分で９６％。
【０２６９】
表１：選択的化合物の特性評価
【化７】
2020504704.tif 000009
【０２７０】
【表１】
2020504704.tif 000010
【０２７１】
【表２−１】
2020504704.tif 000011
【表２−２】
2020504704.tif 000012
【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
2020504704.tif 000023
【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
2020504704.tif 000030
【表２−２１】
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【０２７２】
（実施例２．細胞培養およびｉｎ ｖｉｖｏ特性評価）
全ての化合物をＨ１ ＮＭＲにより特性評価し、カルシウム動員アッセイを用いて評価した。各化合物を、前から説明されているようにＣＨＯ―Ｋ１細胞における機能的蛍光ＣＢ１活性化Ｇαｑ１６結合細胞内カルシウム動員アッセイを用いて薬理学的に特性評価し、見かけの親和性（Ｋｅ）値を測定した。参照により本明細書に組み込まれるＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ７０４８を参照。［３Ｈ］１の放射性リガンド置換を使用して選択化合物のさらなる特性評価を行い、平衡解離定数（Ki）値を測定した。ＣＢ１対ＣＢ２でのこれらの化合物の選択性も、いずれかの受容体を過剰発現するＣＨＯ―Ｋ１細胞の膜における［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の置換を用いて、いずれかの受容体でのＫｉ値を得ることによって測定した。報告されたデータは、３〜６回の測定からの平均値である。
【０２７３】
放射性標識リモナバン、ＳＲ１４１７１６（［３Ｈ］１）を用いる放射性リガンド置換アッセイの研究用に、選択化合物を選んだ。これらの化合物のいくつかは低いｎＭ範囲で良好なＫｉ値を示し、チオモルホリン１，１−ジオキシド含有化合物では１６．８ｎＭのＫｉを有した。ＣＢ２受容体に対する選択性は、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方において完全アゴニストとして作用することが知られているカンナビノイドである放射能標識ＣＰ５５９４０の化合物置換を比較することによって決定した。概して、試験化合物は、ＣＢ２よりもＣＢ１に対して選択的であった。
【０２７４】
【表３−１】
2020504704.tif 000032
【表３−２】
2020504704.tif 000033
【表３−３】
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【０２７５】
【表４−１】
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【表４−２】
2020504704.tif 000036
【０２７６】
（選択したＣＢ１受容体アンタゴニストの薬物動態特性）
ＣＮＳへの透過性を決定するｉｎ  ｖｉｖｏ研究用に、選択化合物を選んだ。化合物を、２．５ｍｇ／ｋｇでマウスに経口カセット投与した。脳ならびに血漿試料を、投与の１、２、４、および２４時間後に採取し、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した（下記表５）。約４％の血液量を含む、灌流していない脳を使用した。
【０２７７】
【表５】
2020504704.tif 000037
【０２７８】
（アルコール性脂肪肝に対する９８の効果）
過去の研究は、アルコール性肝障害の間に肝星細胞（ＨＳＣ）から分泌された２―アラキドノイルグリセロール（２―ＡＧ）による肝細胞上のＣＢ１のパラクリン活性化が、肝脂質蓄積（アルコール性脂肪症、ＡＳ）を促進したことを示した。原型的なＣＢ１アンタゴニストのリモナバンは、ＳＲＥＢ―１Ｃによって活性化された脂質合成遺伝子の転写を阻止することによってＡＳを減少させるのに有効であった。化合物９８は、ＡＳのマウスモデルにおいて疾患の進行／発症を阻止することが示された。
【０２７９】
体重１９〜２１ｇの９週齢の病原体未感染雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、メイン州バーハーバー、アメリカ）を、本研究に使用した。順応期間中、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、固体ＰｉｃｏＬａｂ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｒｏｄｅｎｔ  ＬａｂＤｉｅｔ（登録商標）５０５３（ペレット）を自由に摂取させ、その後全ての動物を、栄養学的に完全なＬｉｅｂｅｒ―ＤｅＣａｒｌｉ  ８２’対照（カタログ番号：Ｆ１２５９ＳＰ、ＢｉｏＳｅｒｖ（登録商標））に切り替えた。対照およびエタノール（カタログ番号：Ｆ１２５８ＳＰ、ＢｉｏＳｅｒｖ（登録商標））流動食を、製造業者によって提供された説明書に従って毎日調製した。３日間流動食を与えた後、エタノールを１５日間かけて１％から５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）にまで徐々に予定動物に導入した。エタノールの最終濃度に達した後、動物をさらに４週間流動食で飼育し、最後の２週間試験品を投与して、アルコール性脂肪症（ＡＳ）の抑制／改善におけるその有効性を評価した。化合物９８を、１％Ｎ―メチル―２―ピロリドン（ＮＭＰ）および０．３％Ｔｗｅｅｎ８０を含む０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム中の懸濁液として製剤化し、経口強制栄養により１日２回、ＰＫ実験および予備研究からのデータに基づいて１．２５ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスに投与した。対照動物には溶媒のみを投与した。グループ内のペアワイズフィードを行い、グループ間のカロリー摂取量を調整した。流動食／経口投与の最終日の後に、動物を安楽死させ、剖検して組織試料を採取した。予定された剖検時に、心臓穿刺によりＳＡＩ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）収集マイクロチューブに、抗凝固剤としてヘパリンリチウムを用いて全動物から血液を収集し、４℃で約１０分間、約２，８００ Ｘｇで遠心分離し、採取の１時間以内に血漿を得た。肝臓を取り出し、秤量した後、肝臓の中葉の切片を最適切片温度溶液（ＯＣＴ、Ｔｉｓｓｕｅ―Ｐｌｕｓ（登録商標））に包埋し、切片化用のベースモールド（２４×２４×５ｍｍ、Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ（商標））に保存し、脂肪症の程度を調べ、肝障害の程度と一般的な細胞毒性をモニターした。組織病理学的研究用に、採取した肝臓組織に対してオイルレッドＯ（ＯＲＯ）染色を実施し、エタノールおよび対照飼料を与えたマウスグループにおける脂肪肝の程度を評価した。ＯＣＴ包埋肝臓切片をＯＲＯで染色し、光学顕微鏡下で調べた。マウス肝臓切片（厚さ１０μm）のデジタル化画像を、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェア（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を用いて、脂肪症の程度について半定量的に評価した。簡単に説明すると、５平方インチのデジタルグリッド（Ｉｍａｇｅ  Ｊ  Ｃｏｍｍａｎｄ  Ｍｅｎｕ：Ｐｌｕｇｉｎ―Ａｎａｌｙｚｅ―Ｇｒｉｄ）を各画像上に置き、１画像あたり６グリッドの脂肪滴を数え、各動物についての平均油滴数を記録した（ｎ＝６、グループごと）。結果は平均値±ＳＤとして報告されている。統計的有意性は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、ラホヤ、カリフォルニア州、アメリカ）を使用して、治療群と対照群との間のＡＮＯＶＡにより、信頼水準＊ｐ＜０．００１で決定した。
【０２８０】
図１Ａ〜１Ｂは、種々の治療グループからのマウスの肝臓切片における脂質蓄積を表す代表的な顕微鏡写真を示す。オイルレッドＯ（ＯＲＯ）染色によって明らかにされたように、対照食（エタノールなし）の動物からの肝臓における脂質蓄積は最小であった（図１Ａの左パネル）。対照的に、エタノール含有食餌は、脂肪滴の著しい蓄積を引き起こした（図１Ａの中央パネル）。肝臓組織学およびＯＲＯ染色分析は、薬物治療なしで、対照食餌マウスと比較して、全てのエタノール食餌マウスからの肝臓において明らかなマイクロ脂肪症およびマクロ脂肪症を示した。エタノール食餌マウスを用いて、経口強制栄養により１日２回１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で化合物９８を投与すると、溶媒対照群（図１Ａの中央パネル）と比較して肝臓脂質蓄積が有意に減少した（図１Ａの右パネル）。データは図１Ｂに定量化されている。
【０２８１】
上記の説明は例示的な実施形態および実施例を代表するものにすぎないことを理解されたい。読み手の便宜のために、上記の説明は、全ての可能な実施形態のうちの限られた数の代表的例、本開示の原理を教示する例に焦点を合わせてきた。本説明は、全ての可能な変形、または記載のそれらの変形の組み合わせさえも網羅的に列挙することを試みていない。代替実施形態が本開示の特定の部分について提示されていない可能性があること、またはさらなる未記述の代替実施形態が一部分について利用可能であり得ることは、それらの代替実施形態の放棄と見なされるべきではない。当業者は、これらの未記述の実施形態の多くが、本開示の原理の適用における違いよりも、むしろ技術および材料における違いを伴うことを理解するであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲およびその均等物に記載されている範囲未満に限定されることを意図するものではない。
【０２８２】
（参照による組み込み）
本明細書に引用された全ての参考文献、記事、刊行物、特許、特許公報、および特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書中に引用されたいずれの参考文献、記事、刊行物、特許、特許公報、および特許出願の言及も、それらが有効な先行技術を構成するか、もしくは世界のいずれの国における一般常識の一部を形成することの承認またはいかなる形態の示唆ではなく、そのようなものとしても解釈されるべきではない。本開示をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は例示を目的としたものであり、範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修飾は、以下に記載の特許請求の範囲の範囲内である。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【国際調査報告】
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2020504704.tif 000043
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