(57)【要約】【課題】嚥下障害をもつ者であってさえも飲み易く、優れた安定性を示す、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む製剤を提供すること。【解決手段】ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させる工程を含む、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩、及び賦形剤を含む錠剤の製造方法；並びに、当該方法により得られる錠剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させる工程を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩、及び賦形剤を含む錠剤の製造方法。
【請求項２】
前記工程が、
（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する造粒物を乾式造粒して調製する工程、及び
（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物を調製する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程が、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤とを、混合し、当該混合物を乾式造粒する工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩が、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
医薬的に許容される有機酸が、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い有機酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
医薬的に許容される有機酸が、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
医薬的に許容される有機酸がフマル酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
賦形剤が吸湿性の低い賦形剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
吸湿性の低い賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の表面を、水膨潤性ポリマーでコーティングする工程を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
水膨潤性ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で１５重量％〜６５重量％含み、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を１重量％〜２０重量％含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
（１）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を、Ｄ−マンニトール、結合剤及び滑沢剤と混合し、当該混合物を乾式造粒して、造粒物を調製する工程；
（２）フマル酸を、Ｄ−マンニトール及び結合剤と混合し、当該混合物を造粒して、造粒物を調製する工程；並びに
（３）工程（１）の造粒物と、（２）の造粒物とを混合し、当該混合物を打錠して、錠剤を調製する工程
を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法。
【請求項１４】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、フマル酸、Ｄ−マンニトール及び結合剤を混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法によって得られる錠剤。
【請求項１６】
（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する乾式造粒物と
（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物と
を別個の粒子として含み、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤。
【請求項１７】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤と、の混合物の乾式造粒物を含み、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤。
【請求項１８】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩が、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、請求項１６又は１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
医薬的に許容される有機酸が、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い有機酸である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２０】
医薬的に許容される有機酸が、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２１】
医薬的に許容される有機酸がフマル酸である、請求項２０に記載の錠剤。
【請求項２２】
賦形剤が吸湿性の低い賦形剤である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２３】
吸湿性の低い賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールである、請求項２２に記載の錠剤。
【請求項２４】
錠剤の表面が水膨潤性ポリマーでコーティングされている、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２５】
水膨潤性ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項２４に記載の錠剤。
【請求項２６】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で１５重量％〜６５重量％含み、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を１重量％〜２０重量％含む、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダビガトランエテキシラート（化学名：３−（｛［２−（｛［４−（アミノ｛［（ヘキシルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］カルボニル｝（ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン酸エチルエステル）は以下の構造を有する化合物である。
【化１】
2020520892.tif 000002
【０００３】
ダビガトランエテキシラートは、特許文献１に、１−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミドの名称でその合成方法とともに記載されている。ダビガトランエテキシラートは、ダビガトランのダブルプロドラッグであり、ダビガトランエテキシラート自体は抗トロンビン活性を持たない。しかし、経口投与され消化管から吸収されると、それは、中間代謝物を経て、以下の構造を有する活性代謝物ダビガトランに変換される。
【化２】
2020520892.tif 000003
【０００４】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態にあるダビガトランエテキシラートの医薬的に許容される塩のカプセル剤が、プラザキサ（登録商標）カプセルとして上市されている。
【０００５】
特許文献２には、ダビガトランエテキシラートの経口投与用医薬組成物が開示されている。具体的には、特許文献２には、薬剤的に許容される有機酸を含む実質的に球状のコア材料と、分離層と、活性成分とを含む、医薬組成物であって、必要に応じてペレットの耐摩耗性及び貯蔵寿命を高めるコーティングで覆われていてもよい医薬組成物が開示されている。また、当該組成物を、有機酸を含む実質的に球形のコア材料に、分離層、活性物質を含む層などをコーティングすることによって製造することが開示されている。
【０００６】
特許文献３には、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸又はリンゴ酸等の有機酸とを、従来の賦形剤及び充填剤と共に含む錠剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００１−５０９８１５号公報
【特許文献２】特表２００５−５１９０９９号公報
【特許文献３】特表２００７−５０２７８８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
プラザキサ（登録商標）カプセルは、２号カプセル（長さ約１８ｍｍ×直径約６ｍｍ）又は１号カプセル（長さ約１９ｍｍ×直径約７ｍｍ）を使用した大きな硬カプセル製剤である。高齢者や嚥下障害をもつ者などの嚥下困難な者が存在すること、日本やアジアの他の地域では、体格が小さく食道が比較的狭い人が多いことを考慮すると、プラザキサ（登録商標）カプセルよりも飲み易い大きさの製剤が望ましい。そのような可能性のある剤形の一つとして、錠剤、特に小型錠剤が考えられる。
プラザキサ（登録商標）カプセルは、虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制に効果を奏する直接トロンビン阻害剤であるから、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を錠剤に剤形変更するに当たっては、その錠剤が既存のカプセル製剤と同等の効果を示すことが必須である。しかしながら、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩は難溶性であり、特に弱酸性から中性領域では、溶解度が極端に低下するため、異なるｐＨの環境下でも吸収のばらつきをできるだけ小さく最小化する手段（例えば、酸を含有させる）が必要である。しかしながら、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩は、それ自体、安定性が悪く、高湿度条件下又は酸性条件下では、その加水分解物が著しく増加することが見出されている。これらも、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む安定な錠剤を得ることを困難にしている。
【０００９】
特許文献２に開示されている経口投与用組成物は、上述したように、層構造を特徴とする組成物である。この組成物を打錠すると、そのような構造が崩れてしまうことから、この組成物は錠剤の製造には適していない。
【００１０】
特許文献３には、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の錠剤が記載されている。しかしながら、錠剤の製造を具体的に記載する実施例は全く記載されておらず、一つの可能性がある例として、全ての材料を直接混合して、錠剤に圧縮することによって錠剤が製造できることが記載されているのみである。また、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を錠剤とした際の安定性についての具体的検討もなされていない。
【００１１】
したがって、嚥下障害をもつ者であっても簡単に飲み込め、優れた安定性を示す、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の剤形の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討を重ねた。驚くべきことに、本発明者らは、従来の知見とは異なり、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを完全に分離する剤形、例えば、特許文献２のように多層化する剤形とせずとも、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩とが実質的に近傍に存在する状態にあっても、優れた安定性を有する錠剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は以下を提供するものである。
〔１〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させる工程を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩、及び賦形剤を含む錠剤の製造方法。
〔２〕前記工程が、
（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する造粒物を乾式造粒して調製する工程、及び
（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物を調製する工程
を含む、上記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記工程が、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤とを、混合し、当該混合物を乾式造粒する工程
を含む、上記〔１〕に記載の方法。
〔４〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩が、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕医薬的に許容される有機酸が、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い有機酸である、上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕医薬的に許容される有機酸が、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１つである、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕医薬的に許容される有機酸がフマル酸である、上記〔６〕に記載の方法。
〔８〕賦形剤が吸湿性の低い賦形剤である、上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕吸湿性の低い賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールである、上記〔８〕に記載の方法。
〔１０〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の表面を、水膨潤性ポリマーでコーティングする工程を更に含む、上記〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕水膨潤性ポリマーがポリビニルアルコールである、上記〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で１５重量％〜６５重量％含み、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を１重量％〜２０重量％含む、上記〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の方法。
〔１３〕（１）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を、Ｄ−マンニトール、結合剤及び滑沢剤と混合し、当該混合物を乾式造粒して、造粒物を調製する工程；
（２）フマル酸を、Ｄ−マンニトール及び結合剤と混合し、当該混合物を造粒して、造粒物を調製する工程；並びに
（３）工程（１）の造粒物と、（２）の造粒物とを混合し、当該混合物を打錠して、錠剤を調製する工程
を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法。
〔１４〕ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、フマル酸、Ｄ−マンニトール及び結合剤を混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法。
〔１５〕上記〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の方法によって得られる錠剤。
〔１６〕（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する乾式造粒物と
（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物と
を別個の粒子として含み、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤。
〔１７〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤と、の混合物の乾式造粒物を含み、
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤。
〔１８〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩が、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である、上記〔１６〕又は〔１７〕に記載の錠剤。
〔１９〕医薬的に許容される有機酸が、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い有機酸である、上記〔１６〕〜〔１８〕のいずれかに記載の方法。
〔２０〕医薬的に許容される有機酸が、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１つである、上記〔１６〕〜〔１９〕のいずれかに記載の錠剤。
〔２１〕医薬的に許容される有機酸がフマル酸である、上記〔２０〕に記載の錠剤。
〔２２〕賦形剤が吸湿性の低い賦形剤である、上記〔１６〕〜〔２１〕のいずれかに記載の錠剤。
〔２３〕吸湿性の低い賦形剤が、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールである、上記〔２２〕に記載の錠剤。
〔２４〕錠剤の表面が水膨潤性ポリマーでコーティングされている、上記〔１６〕〜〔２３〕のいずれかに記載の錠剤。
〔２５〕水膨潤性ポリマーがポリビニルアルコールである、上記〔２４〕に記載の錠剤。
〔２６〕ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で１５重量％〜６５重量％含み、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を１重量％〜２０重量％含む、上記〔１６〕〜〔２５〕のいずれかに記載の錠剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含有する安定な錠剤を得ることができる。また、本発明の錠剤の製造方法によれば、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の分解物及び加水分解物の形成を効果的に抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本発明の一実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させる工程を含む、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩、及び賦形剤を含む錠剤の製造方法が提供される。
【００１７】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを「実質的に近傍に存在させる」又はこれらが「実質的に近傍に存在している」とは、本発明所望の効果を達成することが可能な限りにおいて、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の少なくとも一部を、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の実質的に近傍に存在させること、或いは、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の少なくとも一部が、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の実質的に近傍に存在していること；或いは、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の少なくとも一部を、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の実質的に近傍に存在させること、或いは、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の少なくとも一部が、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の実質的に近傍に存在していることを意味する。例えば、これは、本発明所望の効果を達成することが可能な限りにおいて、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩及び所望により賦形剤を含む造粒物と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含む造粒物とが混合物として存在している状態；或いは、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、所望により賦形剤とが混合物として（必要に応じ得られた混合物が造粒されて）存在している状態を意味する。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する乾式造粒物と、（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物と、を別個の造粒物として含み、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤が提供される。
【００１９】
本発明の更に別の実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤と、の混合物の乾式造粒物を含み、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤が提供される。
【００２０】
本発明において使用される「ダビガトランエテキシラート」は、公知の化合物である。その製造方法は、特段限定はなく、例えば特表２００１−５０９８１５号公報に記載の製造方法に従って、合成することができる。
【００２１】
ダビガトランエテキシラートの「医薬的に許容される塩」は、医薬として使用できるダビガトランエテキシラートの塩である限り特段限定されず、その例としては、有機若しくは無機の酸又は塩基との塩並びに付加塩が挙げられる。塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩が、特に好ましい。
【００２２】
本発明で使用される「医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩」との語句における「医薬的に許容される有機酸」は、医薬として使用できかつ本発明所望の目的を達成できる限り特段限定はない。そのような有機酸としては、２０℃における水への溶解度が０．９８ｇ／２５０ｍＬより高い医薬的に許容される有機酸が挙げられ、より詳細には、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、酒石酸及びリンゴ酸からなる群から選択される少なくとも１つを使用することができる。本発明で使用されるダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の安定性の面からは、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸及びコハク酸からなる群から少なくとも１つを選択することができる。また、本発明におけるダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の溶解度の面からは、酒石酸又はフマル酸を選択することができる。安定性及び溶解度を考慮するならば、フマル酸が好ましくは選択される。
医薬的に許容される有機酸の水和物の例としては、一水和物、二水和物、三水和物が挙げられる。また、医薬的に許容される有機酸の酸性塩の例としては、フマル酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００２３】
本発明で使用される賦形剤は、本発明所望の目的を達成できる限り特段限定されず、その例としては、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ラクトース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプンが挙げられる。本発明所望の目的を達成できる限り、これらの賦形剤を組み合わせてもよい。ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の安定性を考慮すると、賦形剤は好ましくは吸湿性の低いものである。「吸湿性の低い」賦形剤とは、例えば、当該賦形剤が２０℃相対湿度８０％の環境下においても吸湿しないか又はほとんど吸湿しないことを意味する。例えば、吸湿性の低い賦形剤は、好ましくはＤ−マンニトール及び／又はエリスリトールであり、Ｄ−マンニトールが特に好ましい。
【００２４】
本発明の更なる実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを実質的に近傍に存在させる工程が、（１）ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する造粒物を乾式造粒して調製する工程、及び（２）医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物を調製する工程を含む、錠剤の製造方法が提供される。
【００２５】
本発明のなお更なる実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを実質的に近傍に存在させる工程が、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤とを、混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む、錠剤の製造方法が提供される。
【００２６】
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と賦形剤とを含有する造粒物を調製する方法は、本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定はなく、当該方法は、製剤分野において公知又は周知の方法や装置を使用して行うことができる。造粒物は、乾式造粒又は湿式造粒により調製することができる。ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の安定性を考慮すると、上記造粒物は、好ましくは、乾式造粒により調製される。
具体的には、例えば、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、賦形剤と、必要に応じ結合剤及び／又は滑沢剤等とを、混合し、当該混合物を乾式造粒して、造粒物を調製することができる。
乾式造粒は、製剤分野において公知又は周知の方法や装置を使用して行うことができる。例えば、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を、賦形剤、結合剤及び滑沢剤と混合して、ローラーコンパクターや径の大きい杵を用いて、薄い圧縮物を調製する。その後、粉砕機や製粒機等を用いて、圧縮物をフレークに粉砕し、その後、整粒機等で整粒して造粒物を得る。
【００２７】
医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を含有する造粒物を調製する方法は、製剤分野において公知又は周知の方法や装置を使用して行うことができ、乾式造粒でも湿式造粒でも行うことができる。
具体的には、好ましい実施態様においては、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩を、必要に応じ賦形剤及び結合剤と混合し、当該混合物を造粒することによって、造粒物を調製する。
例えば、結合剤を含む水溶液を調製し、当該水溶液と有機酸及び賦形剤の混合物とを造粒装置中で混合し、当該混合物を造粒し、当該粒状物を篩過することによって、造粒物を調製することができる。造粒装置の例としては、流動層造粒機、撹拌造粒機が挙げられる。
【００２８】
上記で得られたそれぞれの造粒物を、賦形剤や結合剤等と混合し、当該混合物を打錠することにより、本発明に係る錠剤を製造することができる。
【００２９】
本発明の別の実施態様では、（１）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩を、Ｄ−マンニトール、結合剤及び滑沢剤と混合し、当該混合物を乾式造粒して、造粒物を調製する工程；（２）フマル酸を、Ｄ−マンニトール及び結合剤と混合し、当該混合物を造粒して、造粒物を調製する工程；並びに（３）工程（１）の造粒物と、工程（２）の造粒物とを混合し、当該混合物を打錠して、錠剤を調製する工程を含む、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法が提供される。
【００３０】
本発明の更に別の実施態様では、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、フマル酸、Ｄ−マンニトール及び結合剤を混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤の製造方法が提供される。
本発明のなお更に別の実施態様では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩と、賦形剤とを、混合し、当該混合物を乾式造粒する工程を含む方法により、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とが、実質的に近傍に存在している錠剤を製造する方法が提供される。
【００３１】
本発明で使用する結合剤は、本発明所望の目的を達成できる限り特段限定はなく、その例としては、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（コポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
【００３２】
本発明で使用する滑沢剤は、本発明所望の目的を達成できる限り特段限定されるものではなく、その例としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。これらの中でも、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。
【００３３】
上記成分に加えて、本発明に係る錠剤は、錠剤の製造に使用することが知られている添加剤を必要に応じて含有してもよく、そのような添加剤の例としては、崩壊剤、矯味剤界面活性剤、分散剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、保存剤、及び希釈剤が挙げられる。
崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、及び架橋セルロースカルボキシメチルエーテルナトリウム塩（クロスカルメロースナトリウム）が挙げられる。これらの中でも、架橋ポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【００３４】
本発明に係る錠剤中に含まれるダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の含有量としては、所望の薬理活性を示すことができかつ本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定されるものではないが、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩換算で、１５重量％〜６５重量％を含むことが好ましく、２０重量％〜６０重量％を含むことがより好ましく、３０重量％〜５０重量％を含むことが特に好ましい。
本発明に係る錠剤中に含まれる医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩の含有量としては、本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定されるものではないが、１重量％〜２０重量％含むことが好ましく、４重量％〜１０重量％を含むことがより好ましく、５重量％〜７重量％を含むことが特に好ましい。
ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩並びに医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩のそれぞれの上記好ましい配合量は、適宜、組み合わせることができる。
【００３５】
上記各実施態様に記載した方法は、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させることができる錠剤の製造方法の例であり、当該方法は、本発明所望の目的を達成することができる限り、当業者により適宜改変され得ることは明らかである。
有機酸の配合により安定性の低下の懸念があることが一般的知見であるにもかかわらず、上記各実施態様に記載した方法等の、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と、医薬的に許容される有機酸又はその水和物若しくは酸性塩とを、実質的に近傍に存在させることができる錠剤の製造方法により、従来の知見からの予想とは異なり、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含有し、吸湿性や安定性の点で優れた錠剤を得ることができることは、驚くべき効果である。
【００３６】
本発明の特に好ましい実施態様においては、上記のようにして製造した錠剤の表面は、フィルムコーティングや糖衣等のコーティングがされている。それらは特段限定されるものではないが、防湿性を高め、それによってより安定な錠剤の提供が可能になることから、フィルムコーティングが好ましい。コーティングは、製剤分野において公知又は周知の方法や装置を使用して適用することができる。例えば、パンコーティング、ハイコーター（登録商標）等の機器を用いる方法、スプレーコーティングなどを使用することができる。
フィルムコーティング用の基剤としては、本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定されるものではなく、製剤分野で公知又は周知のコーティング基剤を使用することができるが、好ましくは、水膨潤性ポリマーが用いられる。水膨潤性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレート、エチルセルロース、及びメチルセルロースが挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はポリビニルアルコールが好ましく、ポリビニルアルコールが特に好ましい。
【００３７】
錠剤重量に対するコーティングの割合は、例えば３重量％〜１０重量％、好ましくは５重量％〜７重量％である。
【００３８】
特段限定されるものではないが、本発明に係る錠剤は、既存のカプセル剤よりも小さな剤形とすることができるので、高齢者や嚥下障害をもつ者などの嚥下困難な者や、体格が小さく食道がそれほど太くない人が服用するのに特に適している。錠剤のサイズは、本発明所望の目的を達成することができる限り特段限定されるものではない。例えば、錠剤は、直径が好ましくは約５ｍｍ〜約１０ｍｍ、より好ましくは約６ｍｍ〜約８ｍｍ、そして楕円形の場合、長径が約１０ｍｍ〜約１４ｍｍで短径が約４ｍｍ〜約８ｍｍの小型錠剤であり得る。
【実施例】
【００３９】
以下に、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。しかしながら、本実施例は、本発明の一実施態様を示すものであり、本発明を限定するものとして理解されるべきものではない。
【００４０】
［実施例１，２］
実施例１，２の錠剤の処方を以下の表１に示す。表１に示した賦形剤及びその他の成分を用いて、以下に記載する手順に従い、錠剤を製造した。
１．原薬顆粒整粒品（造粒品）
活性成分（ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩）、Ｄ−マンニトール（微粉）（日局、マンニットＰ、三菱商事フードテック）、ヒドロキシプロピルセルロース（日局、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−Ｌ  ｆｉｎｅ、日本曹達）及びステアリン酸マグネシウム（日局、ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日油）を混合し（容器回転型混合機又は撹拌混合機  バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ１００、（株）パウレックを使用）、乾式造粒機（ＷＰ−１６０Ｘ６０、フロイント・ターボ（株））で造粒した後、製粒機（ニュースピードミルＮＤ−５０ＳＤ、岡田精工（株）））で粗砕、製粒して造粒品を得た。
２．酸顆粒整粒品（造粒品）
フマル酸（食添、川崎化成工業）及びＤ−マンニトール（微粉）（日局、マンニットＰ、三菱商事フードテック）を流動層造粒機（ＦＤ−ＧＭＣＧ−３０、（株）パウレック）を用い、５％ヒドロキシプロピルセルロース（日局、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−Ｌ  ｆｉｎｅ、日本曹達）水溶液で造粒し、その後篩過して造粒品を得た。
３．錠剤
上記１及び２で製造した造粒品にクロスポビドンＴｙｐｅ  Ａ（日局、コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ）及びステアリン酸マグネシウム（日局、ステアリン酸マグネシウム−Ｓ  、日油）を混合し（ボーレコンテナーミキサー、（株）マツボーを使用）、打錠して（ＨＴ−ＣＶＸ−ＭＳ−ＩＩ、畑鐵工所を使用）錠剤を得た。
４．フィルムコート
ポリビニルアルコール（部分けん化物）（薬添規、ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ、日本合成化学）水溶液を調製し、ショ糖脂肪酸エステル（薬添規、サーフホープＳＥ  Ｊ−１８０３Ｆ、三菱化学フーズ）、酸化チタン（日局、タイペークＡ−１００、石原産業）及びポリソルベート８０（日局、ポリソルベート８０（ＧＳ）、日油）の水分散液と混和し、当該混合物を篩過して、コーティング液を調製した。このコーティング液を用い、上記３で製造した錠剤にコーティングを施して（ＨＣＦＳ−１３０Ｎ、フロイント産業（株）を使用）、実施例１，２の錠剤を得た。
【００４１】
【表１】
2020520892.tif 000004
【００４２】
［実施例３］
以下に記載する手順に従い、錠剤を製造した。
１．原薬顆粒整粒品（造粒品）
活性成分（ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩）１２６．８３ｍｇ（１錠当たりの重量、以下同じ）、フマル酸（食添、川崎化成工業）１８．２６ｍｇ、Ｄ−マンニトール（微粉）（日局、マンニットＰ、三菱商事フードテック）７５．１３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日局、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−Ｌ  ｆｉｎｅ、日本曹達）５．７２ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（日局、ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日油）２．８６ｍｇを混合し（容器回転型混合機又は撹拌混合機  バーチカルグラニュレーター  ＦＭ−ＶＧ１００、（株）パウレックを使用）、乾式造粒機（ＷＰ−１６０Ｘ６０、フロイント・ターボ（株））で造粒した後、製粒機（ニュースピードミルＮＤ−５０ＳＤ、岡田精工（株）））で粗砕、製粒して造粒品を得た。
２．錠剤
上記１で製造した造粒品２２８．８ｍｇに、Ｄ−マンニトール（微粉）（日局、マンニットＰ、三菱商事フードテック）３８．６１ｍｇ、クロスポビドンＴｙｐｅ  Ａ（日局、コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ）１４．３０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（日局、ステアリン酸マグネシウム−Ｓ、日油）４．２９ｍｇを混合し（ボーレコンテナーミキサー、（株）マツボーを使用）、打錠して（ＨＴ−ＣＶＸ−ＭＳ−ＩＩ、畑鐵工所を使用）錠剤を得た。
３．フィルムコート
ポリビニルアルコール（部分けん化物）（薬添規、ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ、日本合成化学）水溶液を調製し、ショ糖脂肪酸エステル（薬添規、サーフホープＳＥ  Ｊ−１８０３Ｆ、三菱化学フーズ）、酸化チタン（日局、タイペークＡ−１００、石原産業）及びポリソルベート８０（日局、ポリソルベート８０（ＧＳ）、日油）の水分散液と混和し、当該混合物を篩過して、コーティング液を調製した。このコーティング液を用い、上記２で製造した錠剤にコーティングを施して（ＨＣＦＳ−１３０Ｎ、フロイント産業（株）を使用）、実施例３の錠剤を得た。
【００４３】
［比較例］
実施例３の原薬顆粒整粒品及び実施例３に記載の錠剤の製造方法に従い、表２に示す処方を用いて、有機酸を含まない比較例の錠剤を製造した。
【００４４】
［実施例４〜６］
表２に示した処方を用い、実施例１〜３に記載の製造方法に従って、実施例４〜６の錠剤を製造した。
実施例４の錠剤は、実施例３の原薬顆粒整粒品及び実施例３に記載の錠剤の製造方法に従い製造した。
実施例５の錠剤は、実施例４の錠剤に対し、表２に示した処方のコートを施すことによって得たフィルムコート錠剤である。
実施例６の錠剤は、実施例１，２の製造方法に従い製造し、表２に示した処方のコートを施したフィルムコート錠剤である。具体的には、原薬顆粒整粒品及び酸顆粒整粒品をそれぞれ調製し、打錠した後、錠剤にフィルムコートを施した。コート液の処方は、ヒプロメロース（日局、ＴＣ−５Ｒ、信越化学）６．７２ｍｇ、マクロゴール６０００（日局、マクロゴール６０００Ｐ、日油株式会社）１．９６ｍｇ、酸化チタン（日局、タイペークＡ−１００、石原産業）２．５２ｍｇ及びタルク（日局、Ｔａｌｋｕｍ、Ｇｕａｎｇｘｉ  Ｌｏｎｇｇｕａｎｇ  Ｔａｌｃ  Ｄｅｖ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．）２．８０ｍｇを含んだ。
【００４５】
【表２】
2020520892.tif 000005
【００４６】
［実験例１］
活性成分（ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩）を有機酸のぞれぞれと１：１の割合で混合することによって、配合変化試験を行った。混合物を、４０℃相対湿度７５％の条件で６週間保存した後、活性成分の分解割合を、当初の活性成分の量を１００とした値に基づき評価した。結果を表３に示す。
この結果から、活性成分は有機酸と混合し、高湿度条件下に曝されることによって、著しい分解を受けたことが分かる。なお、当該分解により加水分解物が形成されることは既知である。
【００４７】
【表３】
2020520892.tif 000006
【００４８】
［実験例２］
比較例及び実施例４〜６の錠剤について、４０℃相対湿度７５％の条件下での加水分解物及び分解物Ａ（メシレートであり加水分解物とは異なる）を評価した。結果を表４に示す。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
実験例２の結果から、本発明に従い得られた錠剤では、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩と有機酸が近傍に存在するにもかかわらず、ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩の分解物の形成が効果的に抑制されており、かつ高湿度条件下においてさえも、その加水分解物の形成が、有機酸を含まない錠剤（比較例）と同程度まで効果的に抑制されたことが分かる。
【国際調査報告】
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