(57)【要約】  ｐＨが約７より低い酸性条件中または酸性条件下で生じる真菌感染症を治療または予防するために、エンフマファンギン誘導体トリテルペノイド抗真菌化合物を、そのような条件下のその効力の予想外の増強に基づいて使用する。エンフマファンギン誘導体トリテルペノイド（またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物）は（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成のインヒビターであり、膣腔のような低ｐＨを有する解剖学的領域または真菌性膿瘍、蓄膿もしくは上部消化管感染症で見られるような酸性局所環境下で生じる酵母またはカビ感染症の治療または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020529999.tif 000020
［式中、
ＸはＯまたはＨ，Ｈである；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または１個もしくは２個の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、フルオロもしくはクロロにより環炭素上で、または酸素により環窒素上で一置換されていてもよい；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ５シクロアルキル−アルキルである；
Ｒ９はメチルまたはエチルである；ならびに
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員飽和環を形成していてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を対象に投与することを含む、真菌感染症の治療を要する対象における真菌感染症の治療方法であって、該真菌感染症が、ｐＨが約７より低い条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症である、方法。
【請求項２】
該化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の投与の後、該化合物が、酵母またはカビ感染症を治療するのに有効な濃度で感染部位に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を経口的または静脈内に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を局所的に、または病変内注射により投与する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
真菌感染症が、膣酵母感染症、真菌性膿瘍、蓄膿および上部消化管の感染症からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩ）：
【化２】
2020529999.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を対象に投与することを含む、真菌感染症の治療を要する対象における真菌感染症の治療方法であって、該真菌感染症が、ｐＨが約７より低い条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症である、方法。
【請求項７】
ｐＨが約４〜約６である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
ｐＨが約５以下である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ｐＨが約４．５以下である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
真菌感染症がカンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）により引き起こされる、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
真菌感染症が外陰膣カンジダ症である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
真菌感染症が再発性外陰膣カンジダ症である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
対象がヒトである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
酵母またはカビ感染症を治療するのに有効な濃度が、約７以上のｐＨで生じる酵母またはカビ感染症を治療するのに必要な該化合物の濃度より低い、請求項２記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化３】
2020529999.tif 000022
［式中、
ＸはＯまたはＨ，Ｈである；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または１個もしくは２個の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、フルオロもしくはクロロにより環炭素上で、または酸素により環窒素上で一置換されていてもよい；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ５シクロアルキル−アルキルである；
Ｒ９はメチルまたはエチルである；ならびに
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員飽和環を形成していてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を対象に投与することを含む、対象における真菌感染症の予防方法であって、該真菌感染症が、ｐＨが約７より低い条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症である、方法。
【請求項１６】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩ）：
【化４】
2020529999.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を対象に投与することを含む、対象における真菌感染症の予防方法であって、該真菌感染症が、ｐＨが約７より低い条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症である、方法。
【請求項１７】
該化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の投与の後、該化合物が、酵母またはカビ感染症の発生を予防するのに有効な濃度で感染部位に存在する、請求項１５〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
真菌感染症がカンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）により引き起こされる、請求項１５〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
真菌感染症が外陰膣カンジダ症である、請求項１５〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
真菌感染症が再発性外陰膣カンジダ症である、請求項１５〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
ｐＨが約４〜約６である、請求項１５〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
ｐＨが約５以下である、請求項１５〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
ｐＨが約４．５以下である、請求項１５〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩ）：
【化５】
2020529999.tif 000024
の化合物を対象に投与することを含む、外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）感染症の治療を要する対象における外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）感染症の治療方法であって、ＶＶＣ感染症が、ｐＨが約５より低い条件または解剖学的領域で生じる、方法。
【請求項２５】
式（ＩＩ）の化合物を経口的に投与する、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＩ）の化合物を局所的に投与する、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩ）：
【化６】
2020529999.tif 000025
の化合物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）感染症の治療を要する対象における外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）感染症の治療方法であって、ＶＶＣ感染症が、ｐＨが約５より低い条件または解剖学的領域で生じる、方法。
【請求項２８】
式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を経口的に投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を局所的に投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の化合物のクエン酸塩を投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を錠剤として経口的に投与する、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩａ）：
【化７】
2020529999.tif 000026
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を対象に投与することを含む、真菌感染症の治療を要する対象における真菌感染症の治療方法であって、該真菌感染症が、ｐＨが約７より低い条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症である、方法。
【請求項３３】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩａ）：
【化８】
2020529999.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を対象に投与することを含む、対象における真菌感染症の予防方法であって、該真菌感染症が、ｐＨが約７より低い条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症である、方法。
【請求項３４】
ｐＨが約４〜約６である、請求項３２〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
ｐＨが約５以下である、請求項３２〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
ｐＨが約４．５以下である、請求項３２〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
真菌感染症がカンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）により引き起こされる、請求項３２〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
真菌感染症が外陰膣カンジダ症である、請求項３２〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
真菌感染症が再発性外陰膣カンジダ症である、請求項３２〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
対象がヒトである、請求項３２〜３３いずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
酵母またはカビ感染症を治療するのに有効な濃度が、約７以上のｐＨで生じる酵母またはカビ感染症を治療するのに必要な該化合物の濃度より低い、請求項３２記載の方法。
【請求項４２】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩａ）：
【化９】
2020529999.tif 000028
の化合物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）感染症の治療を要する対象における外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）感染症の治療方法であって、ＶＶＣ感染症が、ｐＨが約５より低い条件または解剖学的領域で生じる、方法。
【請求項４３】
式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩を経口的に投与する、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩を局所的に投与する、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
式（ＩＩａ）の化合物のクエン酸塩を投与する、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩を錠剤として経口的に投与する、請求項４２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨが約７より低い酸性条件中または酸性条件下で生じる真菌感染症（真菌感染）を治療または予防するための、エンフマファンギン（ｅｎｆｕｍａｆｕｎｇｉｎ）誘導体トリテルペノイド抗真菌化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、酸性ｐＨを有する条件または解剖学的領域において生じる酵母（ｙｅａｓｔ）またはカビ感染症の治療または予防における、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成のインヒビターであるエンフマファンギン誘導体トリテルペノイド（またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物）の使用に関する。そのような感染症には、ｐＨが典型的には約４〜約４．５であるカンジダ膣炎（膣酵母感染症）、ｐＨが典型的には約５．５〜約６．８である膿瘍、および上部消化管の感染症が含まれる。酸性ｐＨで抗真菌効力の増強を示す抗真菌剤は、低ｐＨ条件下で生じる真菌感染症、例えば外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）、膿瘍および上部消化管感染症の治療において有利であると予想される。
【背景技術】
【０００２】
真菌感染症は重大な医療問題であり、侵襲性または全身性真菌性疾患（例えば、カンジダ血症、侵襲性アスペルギルス症）、局所性真菌感染症（例えば、膿胸、および腹部、脳、肺などに局在する膿瘍）および粘膜皮膚感染症（例えば、口腔、食道および外陰膣カンジダ症）として最も一般的に見られる。感染症のタイプおよび範囲は真菌病原体の病原性因子、宿主の防御および関与する解剖学的領域に左右される。
【０００３】
重度の全身性または侵襲性真菌感染症は、免疫無防備状態の患者、例えば、悪性疾患を治療するために化学療法を受けている患者、または慢性炎症状態を治療するために免疫調節剤の投与を受けている患者、または後天的な若しくは遺伝性障害による免疫不全に罹患している患者において、より一般的である。現在利用可能な抗真菌療法にもかかわらず、全身性真菌感染症は、病原体および患者の基礎疾患に応じて、５０％までの死亡率に関連している。
【０００４】
局所的真菌感染症は、典型的には、酵母が通常定着する局所領域から、通常は無菌状態である領域へと酵母が広がることにより生じ（例えば、腸穿孔または手術の後の腹腔内の膿瘍）、あるいは、特定の器官（例えば、肺、肝臓、脾臓）に到達し深在性感染症を発生させる血液またはリンパ系に侵入する真菌により生じる。外傷または手術後の胃腸漏出に続発する膿瘍は、しばしば、カンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）および細菌の関与による混合感染であり、膿瘍内では一般に低いｐＨ（例えば、膿瘍内では約５．５〜約６．８のｐＨ）を有する。
【０００５】
粘膜皮膚真菌感染症は免疫無防備状態の個体および非免疫無防備状態の個体において生じうる。最も一般的な粘膜皮膚真菌感染症は外陰膣酵母感染症であり、これは主にカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属種により引き起こされ、一般に外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）と称される。ＶＶＣは、女性の７０％〜７５％が生涯の間に少なくとも１回罹患すると推定されており（Ｓｏｂｅｌ  Ｊ．，Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ３６９：１９６１−７１（２００７））、生命を脅かすものではないものの、それは、特に再発エピソードを患っている者においては、罹患個体における生活の質に相当な影響を及ぼしうる。ＶＶＣの診断および治療は、病状による生産性の低下も考慮すると、米国では約１０億ドルのコストを要すると見積もられている（Ｆｏｘｍａｎ  Ｂら，Ｃａｎｄｉｄａ  ｖａｇｉｎｉｔｉｓ：ｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｓｔｓ，Ｓｅｘ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｄｉｓ  ２０００，２７：２３０−３５（２０００））。ほとんどの女性はＶＶＣの散発的エピソードを示すに過ぎないが、一部の女性はより慢性的な症状および／または再発エピソード（一般に再発性ＶＶＣ（ｒＶＶＣ）と称される）を示す。ｒＶＶＣに対する承認された療法は存在しないが、幾つかの局所抗真菌剤および２つの経口抗真菌剤（フルコナゾールおよびイトラコナゾール）がＶＶＣの治療に関して世界的に承認されている。米国では、フルコナゾールはＶＶＣに関して承認された唯一の経口治療剤であり、世界的には、それは、この病態を治療するために最も一般的に使用されている経口抗真菌剤である。しかし、Ｄｉｆｌｕｃａｎ（登録商標）のラベルにおいて報告された経口フルコナゾールの研究においては、徴候および症状の完全な消散ならびに陰性水酸化カリウム検査および陰性培養として該研究において定められた治療的治癒はＶＶＣ症例の約半分で達成されたに過ぎなかった。Ｄｉｆｌｕｃａｎ（登録商標）（フルコナゾール）ラベル（２０１１年５月）を参照されたい。膣環境のｐＨは酸性（約４〜約４．５のｐＨ）であり、カンジダ属種感染中は不変のままである。この低ｐＨ環境はＶＶＣの現在の抗真菌療法による最適とは言えない治療結果の少なくとも部分的な原因とみなされている（Ｄａｎｂｙ  ＣＳら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐＨ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ  ａｎｄ  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ  ｔｏ  １１  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ５６：１４０３−６（２０１２））。
【０００６】
被検分離体の５０％（ＭＩＣ５０）または９０％（ＭＩＣ９０）において生物の増殖を阻止することが示される最小阻止濃度（ＭＩＣ）として表される抗真菌剤の効力は、しばしば、ｐＨの影響を受ける。ＭＩＣを決定するために用いられる方法に起因する変動を考慮すると、いずれかの方向において４倍以下であるＭＩＣの差異の臨床的関連性を確定することは困難である可能性があり、したがって、例えば４倍の差異は臨床的に有意でない可能性がある。一方、４倍より大きな変化は臨床的に有意義であると一般にみなされ、有意である可能性がある。感染症が生じる環境のｐＨは様々である可能性があり、感染症の治療を意図した抗真菌剤の臨床効果に影響を及ぼしうることを考慮して、抗真菌効力に対するｐＨの影響が研究され、報告されている。低いｐＨにおける抗真菌活性に関する研究のほとんどは、ＶＶＣを引き起こす分離体に焦点が合されているが、同じカンジダ属種は、ｐＨが酸性であると予想される他の感染症（例えば、腹部膿瘍、逆流を伴う食道カンジダ症、膿胸など）を引き起こす。したがって、低いｐＨにおける抗真菌剤の効力の低下を示すこれらの報告からの知見は、低いｐＨが共通要因である、より広範な臨床状態に適用可能であると予想される。
【０００７】
Ｄａｎｂｙら（２０１２）は、ＶＶＣを引き起こす最も一般的なカンジダ属種に対する１１個の抗真菌剤の抗真菌効力に対するｐＨの影響を評価する非常に包括的な研究を行った。その研究の結果は、それらの抗真菌剤のほとんどに関して、中性ｐＨ条件（例えば、ｐＨ７）と比較した場合、酸性条件下（例、ｐＨ４）の抗真菌効力の低下を示すＭＩＣの増加（例えば、４倍以上）が認められることを示した。一般に、アゾール化合物クラスに属する抗真菌剤の全て、そして特にフルコナゾール（世界の大部分におけるＶＶＣに対する唯一の利用可能な経口アゾール剤）は、この現象による有意な影響を受けた。このことは、中性ｐＨ条件（例えば、ｐＨ約７）で感染が生じた場合に感受性であるとみなされる多数のカンジダ株が、ｐＨ環境が酸性（例えば、ｐＨ約４〜４．５）である場合、例えばＶＶＣの場合には、抵抗性であることを示している。Ｄａｎｂｙ  Ｃら（２０１２）は、酸性ｐＨにおける抗真菌効力の低下が、ｐＨが典型的には４〜４．５であるＶＶＣにおける幾つかの抗真菌剤の有効性の欠如を説明する重要な要因であると結論づけた。この実験においてＤａｎｂｙら（２０１２）により試験された抗真菌剤の幾つかはｐＨの低下による影響をそれほど受けないようであったが、酸性条件下で抗真菌効力の有意な増強（例えば、ＭＩＣにおける４倍を超える減少）を示したものは無かった。
【表１】
2020529999.tif 000002
【０００８】
抗真菌効力に対するｐＨの影響およびＶＶＣの治療に対するその潜在的関連性はＢｏｉｋｏｖら，Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ  ＣＤ１０１  ａｔ  ｐＨ  ７  ａｎｄ  ４  ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ，Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ７２：１３５５−１３５８（２０１７）においても報告されている。Ｂｏｉｋｏｖらの研究においては、ＶＶＣに関して承認されたアゾール（フルコナゾールおよびイトラコナゾール）および３つの承認されたエキノカンジン（カスポファンギン、ミカファンギンおよびアニデュラファンギン）および開発中の１つのエキノカンジン（ＣＤ１０１）の抗真菌活性が、ＶＶＣに一般に関連しているカンジダ属種に対して、ｐＨ７およびｐＨ４において評価された。アゾールおよびエキノカンジン（利用可能な唯一のグルカン合成インヒビター）の両方の特性は低ｐＨによる負の影響を受けた。このことは、幾つかの薬物クラスは他のものより大きな影響を受けるようであるものの、この現象が１つの抗真菌剤クラス（アゾール）に特有のものではないという以前の研究の結果を証明している。また、以前に報告された結果に合致して、酸性条件下での抗真菌効力の有意な増加（例えば、ＭＩＣにおける４倍を超える減少）は認められなかった。したがって、当技術分野からの一般的な予想は、抗真菌剤の効力が低ｐＨ条件によって少なくとも或る程度は負の影響を受けるというものである。
【０００９】
エンフマファンギン（ｅｎｆｕｍａｆｕｎｇｉｎ）は、ジュニペルス・コムニス（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）の生きた葉に付随するホルモネマ（Ｈｏｒｍｏｎｅｍａ）属種の発酵で産生されるヘミアセタールトリテルペングリコシドである（米国特許第５，７５６，４７２号；Ｐｅｌａｅｚら，Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２３：３３３−３４３（２０００）；Ｓｃｈｗａｒｔｚら，ＪＡＣＳ，１２２：４８８２−４８８６（２０００）；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｅ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（１１）：１７６１−１７７２（２００１））。エンフマファンギンは、インビトロ抗真菌活性を有する幾つかのトリテルペングリコシドの１つである。エンフマファンギンおよび他の抗真菌トリテルペノイドグリコシドの抗真菌作用の様式は、（１，３）−β−Ｄ−グルカンシンターゼに対するそれらの特異的作用による、真菌細胞壁グルカン合成の阻害であると決定された（Ｏｎｉｓｈｉら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４４：３６８−３７７（２０００）；Ｐｅｌａｅｚら，（２０００））。１，３−β−Ｄ−グルカンシンターゼは依然として抗真菌薬作用の魅力的な標的である。なぜなら、それは多数の病原性真菌に存在し、したがって、広範な抗真菌スペクトルをもたらすからである。また、（１，３）−β−Ｄ−グルカンシンターゼの哺乳類対応物は存在しないため、本明細書に記載されているエンフマファンギン誘導体は、メカニズムに基づく毒性をほとんど又は全く有さない。本発明に従い使用されるエンフマファンギンのトリテルペノイド化合物誘導体は、アゾールまたは他のグルカンシンターゼインヒビター（例えば、リポペプチド剤、例えば、エキノカンジン）に耐性である分離体を含むカンジダ属種の真菌分離体に対する活性を示している。ことのことは、エンフマファンギン誘導体の生物学的および分子的標的が他のグルカンシンターゼインヒビターのものとは異なることを示している。
【００１０】
種々のエンフマファンギン誘導体が、例えば国際特許公開番号ＷＯ  ２００７／１２６９００およびＷＯ  ２００７／１２７０１２に開示されている。
【００１１】
これらエンフマファンギン誘導体の或る代表例は経口投与可能であり、カンジダ属種に対する抗真菌活性を示しており、膣組織を含む組織への十分な分布を示している。しかし、同時に、以前の研究は、酸性ｐＨ環境における、そしてより詳細には、膣環境（それは約４〜４．５のｐＨを有する）に類似したｐＨ環境における、カンジダ属種に対する種々の薬剤の抗真菌効力の一般的な低下を示している。Ｄａｎｂｙら（２０１２）およびＢｏｉｋｏｙら（２０１７）を参照されたい。
【００１２】
本明細書に記載されているエンフマファンギン誘導体の代表的化合物であるＳＣＹ−０７８の抗真菌活性が、ＶＶＣの治療に関する実施可能性研究において評価された。
【００１３】
実施可能性評価の第１段階として、中等度ないし重度の急性ＶＶＣを有する９６名の患者において概念実証調査試験が実施された。被験者は第１日に１２５０ｍｇの用量のＳＣＹ−０７８錠剤の経口投与を受け、ついで、１日１回、２または４日間、その７５０ｍｇの投与を受けた。承認された用量（１５０ｍｇ、単回投与）の経口フルコナゾールを投与を受けた患者の比較群も含まれていた。ＳＣＹ−０７８の両方の投与レジメンは類似した活性を示した。有効性の結果を以下の表に要約する。
【表２】
2020529999.tif 000003
【００１４】
現在までに利用可能な全ての臨床的に重要なクラスの抗真菌剤（例えば、アゾール、ポリエンおよびエキノカンジン）を含む種々の化合物が、酸性ｐＨ環境（Ｄａｎｂｙら（２０１２）およびＢｏｉｋｏｙら（２０１７））において、そして更に詳細には、膣環境（それは約４〜４．５のｐＨを有する）に類似したｐＨ環境において、効力の低下を示していることを考慮して、低いｐＨが予想される真菌感染症に対するエンフマファンギン誘導体クラスの抗真菌剤を開発するための実施可能性評価における次の段階として、種々のｐＨ条件でＳＣＹ−０７８の抗真菌活性が評価された。
【００１５】
ヒトに対する抗真菌療法、特に、外陰膣カンジダ症のような低いｐＨ条件下で生じる真菌感染症および消化管の感染症の治療における抗真菌療法であって、低ｐＨ条件において抗真菌剤が効力を維持する抗真菌療法が、当技術分野において必要とされている。
【発明の概要】
【００１６】
発明の概括
驚くべきことに、エンフマファンギン由来トリテルペノイド化合物ＳＣＹ−０７８（本明細書に記載されているエンフマファンギン誘導体の代表的化合物）が、低ｐＨ条件下で効力の低下を示さないことが見出された。更に、該化合物は、意外にも、そのような条件下で活性の増強を示した。エンフマファンギン由来トリテルペノイド化合物は、驚くべきことに、膣環境を代表する低いｐＨ（ｐＨ４．５）で抗真菌活性の有意な増強を示した。また、ＳＣＹ−０７８はマウスにおける経口投与の後に良好なバイオアベイラビリティおよび広範な組織分布を示した。そのような特徴は、そのような治療または予防が経口投与を含む場合、ＶＶＣを含む真菌感染症の治療および予防に重要である。
【００１７】
本発明は、酸性条件（例えば、約５未満のｐＨ）中または酸性条件下で生じる真菌感染症の治療または予防のため、エンフマファンギン誘導体の使用に関する。エンフマファンギン誘導体およびその薬学的に許容される塩または水和物は、（１，３）−β−Ｄ−グルカンシンターゼの阻害において有用であり、強力な抗真菌活性が当技術分野で必要とされる感染状況である例えばｐＨが約５以下である酸性局所条件下で生じる真菌感染症の予防または治療において特に有用である。
【００１８】
本発明は、例えば前記に記載されているものなどの当技術分野における要求に対処するものである。なぜなら、本明細書に記載されているエンフマファンギン誘導体は、（ａ）酸性ｐＨにおいて活性を意外にも保有するだけでなく、（ｂ）より一層驚くべきことに、低ｐＨ条件下で抗真菌効力の有意な増強をも示すからである。これらの特性は、酸性ｐＨが予想される領域および他の抗真菌剤が低ｐＨ局所環境ゆえに効力の低下を示すと予想される領域における真菌感染症の治療において特に有用かつ重要である。低ｐＨ環境が予想される真菌感染症の幾つかの例には、外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）、腹部膿瘍、膿胸、肺膿瘍、肝膿瘍および中咽頭または食道膿瘍が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
これらの化合物の抗真菌活性は、驚くべきことに、酸性条件下で増強されるため、本発明の用途には、酸性条件における真菌感染症を治療または予防するのに有効である（エンフマファンギン誘導体の）濃度を、感染部位において、より容易に達成しうること（例えば、酸性条件下の真菌感染症を治療または予防するのに必要なＭＩＣを超える濃度をより容易に達成しうること）が含まれるが、これに限定されるものではない。酸性条件下で抗真菌活性が増強されるため、低ｐＨ条件下で感染症を治療または予防するのに要求される本エンフマファンギン誘導体のＭＩＣは、約７のｐＨ条件で感染症を治療または予防するのに要求されるエンフマファンギン誘導体のＭＩＣより低い。本発明はまた、酸性ｐＨ条件下（例えば、約５以下のｐＨ）で生じる真菌感染症の治療または予防において、約７のｐＨ条件下で真菌感染症を治療するのに要求される用量より低いエンフマファンギン誘導体の用量を投与することを可能にする。
【００２０】
本発明は、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防のための、対象における、式（Ｉ）：
【化１】
2020529999.tif 000004
【００２１】
［式中、
ＸはＯまたはＨ，Ｈである；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または１個もしくは２個の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、所望により、フルオロもしくはクロロにより環炭素上で、または酸素により環窒素上でモノ置換（一置換）されていてもよい；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ５シクロアルキル−アルキルである；
Ｒ９はメチルまたはエチルである；ならびに
Ｒ８およびＲ９は、所望により、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員飽和環を形成していてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。真菌感染症は、例えば約５、約４．５もしくは約４のｐＨを含む約７より低いｐＨを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。そのような感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することによる、対象における、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防方法を提供する。更に、本発明は、対象において酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
過去の報告は、ほとんどの抗真菌剤の効力が、低いｐＨで低下することを示している。現在までの抗真菌剤はいずれも、酸性条件においてカンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）（ヒトにおいて感染症を引き起こす最も一般的なカンジダ属種）に対して試験された場合、効力の有意な増強（例えば、ＭＩＣにおける４倍を超える減少により示されるもの）を示していない。意外にも、本明細書に記載されているエンフマファンギン誘導体は、低いｐＨで試験された場合に、それらの抗真菌効力の有意な増強を示し、低ｐＨ条件下の真菌感染症の治療または予防において該化合物を使用する場合の予想外の臨床的利益の基礎をもたらす。酸性条件下のエンフマファンギン誘導体の活性の増強の潜在的な臨床的利点の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：酸性条件下で生じる真菌感染症の治療または予防における効力の改善、原因真菌病原体のＭＩＣを超える組織濃度に達する可能性の増加（病原体を殺し又はその増殖を妨げる、より大きな機会をもたらす）、および中性ｐＨ条件下で感染を治療または予防するのに要求される用量より低いエンフマファンギン誘導体の用量を投与することによっても結果の成功を達成する機会が得られること。
【００２４】
本発明は、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防のための、対象における、式（Ｉ）：
【化２】
2020529999.tif 000005
【００２５】
［式中、
ＸはＯまたはＨ，Ｈである；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または１個もしくは２個の窒素原子を含有する６員環ヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基は、所望により、フルオロもしくはクロロにより環炭素上で、または酸素により環窒素上でモノ置換（一置換）されていてもよい；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである；
Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ５シクロアルキル−アルキルである；
Ｒ９はメチルまたはエチルである；ならびに
Ｒ８およびＲ９は、所望により、一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員飽和環を形成していてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。真菌感染症は、例えば約４〜約６．８のｐＨを含む約７より低いｐＨを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。幾つかの実施形態においては、ｐＨは約４〜約６の範囲であり、ある実施形態、例えば膣酵母感染症においては、ｐＨは約５より低く、より詳細には約４〜約４．５でありうる。本発明の方法により治療可能および／または予防可能な感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することによる、対象における、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防方法を提供する。更に、本発明は、対象において酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００２７】
本発明はまた、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防のための、対象における、式（Ｉａ）：
【化３】
2020529999.tif 000006
【００２８】
［式中、置換基は、式（Ｉ）に記載されているとおりである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。真菌感染症は、例えば約４〜約６．８のｐＨを含む約７より低いｐＨを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。幾つかの実施形態においては、ｐＨは約４〜約６の範囲であり、ある実施形態、例えば膣酵母感染症においては、ｐＨは約５より低く、より詳細には約４〜約４．５でありうる。本発明の方法により治療可能および／または予防可能な感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することによる、対象における、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防方法を提供する。更に、本発明は、対象において酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症を治療するための医薬の製造における、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００３０】
実施形態１においては、ＸはＨ，Ｈであり、その他の置換基は、式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００３１】
実施例２においては、Ｒｅは、フルオロもしくはクロロにより環炭素上で、または酸素により環窒素上で、所望によりモノ置換（一置換）されていてもよいピリジルまたはピリミジニルであり、その他の置換基は、実施形態１または式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００３２】
実施形態３においては、Ｒｅは４−ピリジルであり、その他の置換基は、実施形態１または式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００３３】
実施形態４においては、ＲｅはＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、その他の置換基は、実施形態１または式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００３４】
実施形態５においては、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９はメチルであり、その他の置換基は、実施形態１、２、３もしくは４または式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００３５】
実施形態６においては、Ｒ８はｔ−ブチルであり、Ｒ９はメチルであり、その他の置換基は、実施形態１、２、３もしくは４または式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００３６】
実施形態７においては、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、その他の置換基は、実施形態１、２、３、４、５もしくは６または式（Ｉ）に記載されているとおりである。
【００３７】
実施形態１’においては、ＸはＨ，Ｈであり、その他の置換基は、式（Ｉａ）に記載されているとおりである。
【００３８】
実施形態２’においては、Ｒｅは、フルオロもしくはクロロにより環炭素上で、または酸素により環窒素上で、所望によりモノ置換（一置換）されていてもよいピリジルまたはピリミジニルであり、その他の置換基は、実施形態１’または式（Ｉａ）に記載されているとおりである。
【００３９】
実施形態３’においては、Ｒｅは４−ピリジルであり、その他の置換基は、実施形態１’または式（Ｉａ）に記載されているとおりである。
【００４０】
実施形態４’においては、ＲｅはＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、その他の置換基は、実施形態１’または式（Ｉａ）に記載されているとおりである。
【００４１】
実施形態５’においては、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９はメチルであり、その他の置換基は、実施形態１’、２’、３’もしくは４’または式（Ｉａ）に記載されているとおりである。
【００４２】
実施形態６’においては、Ｒ８はｔ−ブチルであり、Ｒ９はメチルであり、その他の置換基は、実施形態１’、２’、３’もしくは４’または式（Ｉａ）に記載されているとおりである。
【００４３】
実施形態７’においては、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはメチルであり、その他の置換基は、実施形態１’、２’、３’、４’、５’もしくは６’または式（Ｉａ）に記載されているとおりである。
【００４４】
好ましい実施形態においては、本発明は、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防のための、対象における、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩ）：
【化４】
2020529999.tif 000007
【００４５】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。真菌感染症は、例えば約４〜約６．８のｐＨを含む約７より低いｐＨを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。幾つかの実施形態においては、ｐＨは約４〜約６の範囲であり、ある実施形態、例えば膣酵母感染症においては、ｐＨは約５より低く、より詳細には約４〜約４．５でありうる。本発明の方法により治療可能および／または予防可能な感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することによる、対象における、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防方法を提供する。更に、本発明は、対象において酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症を治療するための医薬の製造における、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００４７】
他の好ましい実施形態においては、本発明は、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防のための、対象における、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である式（ＩＩａ）：
【化５】
2020529999.tif 000008
【００４８】
の化合物（本明細書においてはＳＣＹ−０７８と称される）またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。真菌感染症は、例えば約４〜約６．８のｐＨを含む約７より低いｐＨを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。幾つかの実施形態においては、ｐＨは約４〜約６の範囲であり、ある実施形態、例えば膣酵母感染症においては、ｐＨは約５より低く、より詳細には約４〜約４．５でありうる。本発明の方法により治療可能および／または予防可能な感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本発明はまた、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することによる、対象における、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防方法を提供する。更に、本発明は、対象において酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症を治療するための医薬の製造における、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００５０】
好ましい実施形態においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のリン酸塩が、本明細書に記載されているとおりに使用または投与される。
【００５１】
好ましい実施形態においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のクエン酸塩が、本明細書に記載されているとおりに使用または投与される。
【００５２】
本発明はまた、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防のための、対象における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物の使用を提供する。真菌感染症は、約７より低いｐＨ、例えば、約４〜約６の範囲のｐＨ、より詳細には約５、約４．５または約４のｐＨを有する条件または解剖学的領域で生じる酵母またはカビ感染症でありうる。そのような感染症には、膣酵母感染症、任意の位置における真菌性膿瘍または蓄膿および上部消化管における感染症が含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、膣環境におけるｐＨは約４〜４．５であり、膿瘍のｐＨは約５．５〜約６．８の範囲でありうる。
【００５３】
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物を投与することによる、対象における、酸性ｐＨ条件下で生じる真菌感染症の治療または予防方法を提供する。
【００５４】
前記の実施形態における化合物の説明においては、示されている置換は、定義に合致した安定化合物を該置換が与える場合に限り、含まれる。
【００５５】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および／または水和物形態は、以下のものの１以上を含む酵母および他の真菌に対する抗微生物（例えば、抗真菌）活性を有する：アクレモニウム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、アブシジア（Ａｂｓｉｄｉａ）（例えば、アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ））、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（例えば、アスペルギルス・クラバツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニジュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）およびアスペルギルス・ベルシコロール（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））、ビポラリス（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ）、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストミセス・デルマチチディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ））、ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストシゾミセス・カピタツス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｉｔａｔｕｓ））、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・ギリエルモンジイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ウチリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・ファマタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）およびカンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ））、クラドスポリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（例えば、クラドスポリウム・カルリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）およびクラドスポリウム・トリクロイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ））、コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、コクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ））、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、クルブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、クニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇ���ａｍｅｌｌａ）（例えば、クニンガメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ））、デルマトファイト（皮膚糸状菌）（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ）、エクソフィアラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ（例えば、エクソフィアラ・デルマチチディス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）およびエクソフィアラ・スピニフェラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｓｐｉｎｉｆｅｒａ））、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、エピデルモフィトン・フロッコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ））、フォンセカエ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ）（例えば、フォンセカエ・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ））、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）（例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）（例えば、ゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｄｕｍ）およびゲオトリクム・クラバツム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ））、ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）（例えば、ヒストプラズマ・カプスラーツム・バール・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ  ｖａｒ．ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ））、マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）（例えば、マラセジア・フルフール（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ））、ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）（例えば、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）およびミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ））、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（例えば、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）（例えば、ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ））、フィアロフォラ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ピチロスポルム・オバレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ）、ニューモシスチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ）（例えば、ニューモシスチス・カリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ））、シュードアレシェリア（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ）（例えば、シュードアレシェリア・ボイディ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ））、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）（例えば、リゾプス・ミクロスポルス・バール・リゾポジフォルミス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ  ｖａｒ．ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）およびリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ））、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、スケドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（例えば、スケドスポリウム・アピオスペルム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ））、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、スポロトリックス（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ）（例えば、スポロトリックス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ））、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）（例えば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）およびトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ））、およびトリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）（例えば、トリコスポロン・アサヒイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）およびトリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕｔａｎｅｕｍ）。該化合物は、全身性ヒト病原性真菌感染症を引き起こす生物に対して有用であるだけでなく、表在性真菌感染症を引き起こす生物、例えばトリコデルマ属種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．）および他のカンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）に対しても有用である。該化合物はカンジダ属種およびアスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）に対して特に有効である。
【００５６】
それらの抗真菌活性を考慮すると、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物形態は、外陰部、膣、皮膚、眼、毛、爪、口腔粘膜、消化管、気管支、肺、胸膜、腹膜、心内膜、脳、髄膜、尿器官、膣部、口腔、全身、腎臓、気管支、心臓、外耳道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺における間質形質細胞、血液などにおける種々の表在性、皮膚、粘膜皮膚、皮下および全身性真菌感染症の１以上の治療および／または予防に有用である。
【００５７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および／または水和物形態は、例えば外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）、皮膚糸状菌症（例えば、トリコフィトン感染症、白癬または白癬感染症）、爪周囲炎、澱風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性おむつかぶれ、外陰部カンジダ、カンジダ粘液炎、外耳炎、カンジダ症（皮膚および粘膜皮膚）、慢性粘膜カンジダ症（例えば、鵞口瘡および膣カンジダ症）、クリプトコッカス症、ジオトリクム症、砂毛症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザリウム症、接合菌症、スポロトリクム症、黒色真菌症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、シュードアレシェリア症（ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉｏｓｉｓ）、菌腫、真菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスチス症、真菌性膿瘍、真菌性膿胸および真菌血症のような種々の感染症の１以上の予防および治療に有用である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および／または水和物形態は、全身性真菌感染症および局所性真菌感染症を予防するための予防剤としても使用されうる。
【００５８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および／または水和物形態は、再発性ＶＶＣに罹患している患者におけるＶＶＣの再発を予防するために使用されうる。予防剤としての使用は、例えば、免疫無防備状態の患者（例えば、エイズ患者、癌治療を受けている患者または移植患者）の感染予防における選択的腸内汚染除去レジメンの一部として適切でありうる。幾つかの疾患症候群または医原性状態においては、抗生物質治療中の真菌増殖の予防も望ましいかもしれない。特に、抗生物質治療を受けている患者またはカンジダ属種増殖に関する無制御リスク因子（例えば、高血糖）を有する者における膣でのカンジダ属種増殖の予防が望ましいかもしれない。
【００５９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および／または水和物形態は、米国特許第８，１８８，０８５号（その内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されている合成方法に従い製造されうる。
【００６０】
本明細書中で用いる「アルキル」なる語は、示された範囲内の炭素原子数を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体の全て、ならびにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、ｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。もう１つの例としては、「Ｃ１−４アルキル」はｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００６１】
「シクロアルキル」なる語は、示された範囲内の炭素原子数を有するアルカンの任意の環状環を意味する。したがって、例えば、「Ｃ３−４シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル」）はシクロプロピルおよびシクロブチルを意味する。
【００６２】
本明細書中で用いる「シクロアルキル−アルキル」（または同等のものとして「アルキル−シクロアルキル」）なる語は、前記のアルキル部分を含むと同時に前記のシクロアルキル部分をも含む系を意味する。「シクロアルキル−アルキル」（または「アルキル−シクロアルキル」）への結合は該シクロアルキルまたはアルキル部分を介したものでありうる。「シクロアルキル−アルキル」系における示された炭素原子数は、アルキル部分とシクロアルキル部分との両方における炭素原子の総数を意味する。Ｃ４−Ｃ５シクロアルキル−アルキルの例には、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチルおよびシクロブチルメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
「ハロゲン」（または「ハロ」）なる語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称される）を意味する。
【００６４】
本明細書中で用いる「または」なる語は、適切な場合に組合されてもよい選択肢を示す。
【００６５】
特に明示されていない限り、本明細書中に示されている全ての範囲は包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、該環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含みうることを意味する。また、本明細書中に示されている任意の範囲は、その範囲内に、その範囲内の下位範囲の全てを含むと理解されるべきである。したがって、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを含むと意図される。
【００６６】
本明細書中に定義されている種々のシクロアルキルおよび複素環／ヘテロアリール環および環系はいずれも、安定な化合物が得られる限り、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）において該化合物の残部に結合可能である。適切な５または６員ヘテロ芳香族環には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
「安定」な化合物は、製造可能かつ単離可能な化合物であって、本明細書に記載されている目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）のための該化合物の使用を可能にするのに十分な時間にわたってその構造および特性が実質的に不変のままである又は実質的に不変のままにされうる化合物である。化合物に対する言及は、該化合物の安定な複合体、例えば安定な水和物をも含む。
【００６８】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物の或るものは不斉中心を有することがあり、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在しうる。特に示されていない限り、これらの化合物の全異性体（ならびにそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物形態）は、単離されたものであるか混合物中のものであるかにかかわらず、本発明の範囲内である。示されている化合物（およびその薬学的に許容される塩および／または水和物形態）の互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
任意の構成成分において、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）において、いずれかの可変物が２つ以上存在する場合、各存在におけるその定義は、それぞれの他の存在におけるその定義から独立している。また、置換基および／または可変物の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７０】
「置換（された）」なる語は、示されている置換基によるモノ置換（一置換）およびポリ置換（多置換）を含む。ただし、そのような一置換および多置換（同一部位における複数の置換を含む）は化学的に許容されるものでなければならない。特に明示されていない限り、示されている置換基による置換は、環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）内の任意の原子上で許容される。ただし、そのような環置換は、化学的に許容され安定化合物を与えるものでなければならない。
【００７１】
波線により終結している結合は、本明細書においては、置換基または部分構造の結合点を示すために用いられる。この使用例を以下の例により示す。
【化６】
2020529999.tif 000009
【００７２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および／または水和物形態は抗真菌化合物に関するスクリーニングアッセイの調製および実施においても有用である。例えば、該化合物は、更なる抗真菌化合物を特定するための優れたスクリーニング手段である突然変異体を単離するのに有用である。
【００７３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物は、適宜、「薬学的に許容される塩」または水和物の形態で投与されうる。一方、他の塩は、該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の製造において有用でありうる。例えば、該化合物が塩基性アミン基を含有する場合、それらは（例えば、ＨＰＬＣ精製後に）トリフルオロ酢酸塩として簡便に単離されうる。トリフルオロ酢酸塩から、薬学的に許容される塩を含む他の塩への変換は、当技術分野で公知の多数の標準的な方法により達成されうる。例えば、所望の塩を得るために、適切なイオン交換樹脂が使用されうる。あるいは、トリフルオロ酢酸塩から親遊離アミンへの変換は、当技術分野で公知の標準的な方法（例えば、ＮａＨＣＯ３のような適切な無機塩基での中和）により達成されうる。ついで、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより、他の所望のアミン塩が常法により製造されうる。代表的な薬学的に許容される第四級アンモニウム塩には以下のものが含まれる：塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グルコロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、プロピオン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、オレイン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチジン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩、キシナホ酸塩、ナパジシル酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ウンデシレン酸塩およびカンシル酸塩。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物の多くは酸性カルボン酸部分を有し、その場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
【００７４】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換可能である、該化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法においては、「投与する」なる語は、具体的に開示されている化合物で、または患者への投与後に、特定されている化合物へとインビボで変換される化合物で、記載されている種々の病態を治療することを含むものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための通常の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物の代謝産物には、生物学的環境中への該化合物の導入に際して産生される活性種が含まれる。
【００７５】
「投与」なる語およびその派生語（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物（所望により、その塩または水和物の形態）または該化合物のプロドラッグを、治療を要する対象に与えることを意味する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物もしくはプロドラッグを、第２の活性剤（例えば、真菌および／または細菌感染症の治療に有用な他の抗真菌および／または抗細菌剤）と組合せて投与する場合、「投与」およびその派生語は、それぞれ、該化合物（またはその塩、水和物またはプロドラッグ）とその他の活性剤との同時供与および連続的供与を含むと理解される。
【００７６】
本明細書中で用いる「組成物」なる語は、特定されている成分を含む産物、および特定されている成分を組合せることによって直接的または間接的に生じる任意の産物を含むと意図される。
【００７７】
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合していなければならず、その被投与者に有害でないことを意味する。
【００７８】
本明細書中で用いる「対象」（あるいは、本明細書においては「患者」と称される）なる語は、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７９】
「抗真菌活性の増強」なる語は、例えばｐＨが約４〜４．５である条件（これは膣感染症に臨床的に関連している）のような臨床的に関連した酸性条件下で試験された場合に、インビトロ最小阻止濃度（ＭＩＣ５０）において、約７の中性ｐＨで試験された場合に観察されるＭＩＣ５０と比較して４倍より大きな低下を示す、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物もしくはプロドラッグの効果を意味する。
【００８０】
本明細書中で用いる「有効量」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する有効成分または医薬物質の量を意味する。１つの実施形態においては、「有効量」は、治療される疾患または状態の症状を軽減する治療的有効量でありうる。もう１つの実施形態においては、「有効量」は、予防される疾患または状態の症状の予防のための、あるいは発生の可能性を低減するための予防的有効量でありうる。該用語は、（１，３）−β−Ｄ−グルカンシンターゼを阻害することにより、求められている応答を惹起するのに十分な、エンフマファンギン誘導体の阻害有効量をも意味しうる。
【００８１】
「治療する」、「治療し」、「治療」およびそれらの派生語に対する言及は、一般に、それが投与された後、真菌感染症に関連した１以上の徴候または症状の消散または改善、あるいは感染症を引き起こす真菌の根絶、あるいはこれらの結果の任意の組合せをもたらす治療を意味する。
【００８２】
真菌感染症の予防または治療の目的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物（所望により、塩または水和物の形態）は、医薬との併用に利用可能な通常の方法で投与されうる。
【００８３】
酸性ｐＨを有する条件または解剖学的領域において生じる真菌感染症の予防または治療の目的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物（所望により、塩または水和物の形態）は、個々の治療剤として単独で、または複数の治療剤の組合せとして１以上の他の抗真菌剤と共に（連続的または同時に）投与されうる。
【００８４】
真菌感染症の予防または治療の目的には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物（所望により、塩または水和物の形態）は、選択される投与経路および標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与されうる。
【００８５】
例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにそれらの薬学的な塩および／または水和物形態は、例えば、個々の又は組合された該化合物の有効量と通常の薬学的に許容される無毒性担体、アジュバントおよびビヒクルとを含有する医薬組成物の１以上の単位用量の形態で、以下の経路の１以上により、すなわち、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、病変内注射または注入技術を含む）に、吸入（例えば、鼻または頬吸入スプレー、定量吸入器からのエアロゾルおよび乾燥粉末吸入器）により、ネブライザーにより、眼内、局所的、経皮的または直腸経路により投与されうる。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当技術分野で公知の技術に従い製造可能であり、通常の媒体、例えば水、グリコール、油、アルコールなどを使用することが可能である。経口投与に適した固体製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当技術分野で公知の技術に従い製造可能であり、例えばデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用することが可能である。非経口組成物は、当技術分野で公知の技術に従い製造可能であり、典型的には、担体としての無菌水を使用することが可能であり、そして所望により、他の成分、例えば溶解補助剤を使用してもよい。注射用溶液は当技術分野で公知の方法に従い製造可能であり、この場合、担体は生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。
【００８６】
医薬組成物の製造における使用に適した方法および該組成物における使用に適した成分の更に詳細な説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，２０００に記載されている。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および／または水和物形態は、単回投与または分割投与で１日当たり例えば０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重の用量範囲で、例えば経口的または静脈内に投与されうる。用量範囲の一例は、経口的なまたは静脈内への単回投与または分割投与で１日当たり０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量範囲のもう１つの例は、経口的なまたは静脈内への単回投与または分割投与で１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与の場合、該組成物は、例えば１．０〜１０００ミリグラムの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で、用量の症候的調節のために、治療される患者に投与されうる。いずれかの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動可能であり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の状態の重症度ならびに宿主が受けている療法を含む種々の要因に左右されるであろう。例えば、幾つかの実施形態においては、式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩を、式（ＩＩａ）の化合物の総１日量が１５０〜６００ｍｇとなるように、対象に投与する。ある実施形態においては、式（ＩＩａ）の化合物の総１日量１５０ｍｇ、総１日量３００ｍｇまたは総１日量６００ｍｇを投与する。総１日量は１日１回投与されることが可能であり、あるいはそれはＢＩＤ（１日２回）投与またはＴＩＤ（１日３回）投与のように分割されうる。幾つかの実施形態においては、式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩をＢＩＤで投与して、式（ＩＩａ）の化合物の１５０〜３００ｍｇを１日２回で、式（ＩＩａ）の化合物の３００ｍｇ〜６００ｍｇの総１日量として投与する。１つの実施形態においては、式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含有する２つの錠剤（各錠剤は式（ＩＩａ）の化合物１５０ｍｇを与える）を対象に投与し、ついで、１２時間後に、更に２つのそのような錠剤を対象に投与する（６００ｍｇの総１日量）。もう１つの実施形態においては、式（ＩＩａ）の化合物の１５０ｍｇを与える式（ＩＩａ）の化合物の薬学的に許容される塩を含有する錠剤を対象に投与し、ついで、１２時間後に、もう１つのそのような錠剤を対象に投与する（３００ｍｇの総１日量）。
【００８８】
本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物（またはその薬学的に許容される塩または水和物）の有効量を投与することを含む、低ｐＨ環境（例えば、ｐＨが約５未満の環境）において生じる真菌感染症の治療または予防方法を提供し、ここで、該有効量は、ｐＨが約７の場合に生じる真菌感染症を治療または予防するために必要とされる該化合物の量より少ない。
【００８９】
例えば、ｐＨが例えば約４〜４．５であるｐＨ条件下で真菌感染症を治療または予防するのに有効な式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の量は、ｐＨが約７である条件下の真菌感染症を治療または予防するために必要とされる該化合物の量より約９０％、約８０％、約７０％、約６０％または約５０％少ないことが可能である。本明細書に示されているとおり、本発明の方法の例示的な実施形態においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、ｐＨが４．５である環境を含む低ｐＨ環境において効力の増強を示した。また、経口投与後の組織（膣組織を含む）への良好な吸収および送達がマウスにおいて示された。したがって、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物（またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物）の低減投与量を、感染部位における該化合物の有効量を達成するために使用する可能性を提供する。
【００９０】
化合物の抗真菌活性は、当技術分野で公知の種々のアッセイにより、例えば、マウスまたはウサギモデルにおける抗カンジダおよび抗アスペルギルス活性のインビボ評価において、あるいはブロス微量希釈アッセイにおいて、糸状カビおよび皮膚糸状菌に対する最小有効濃度（ＭＥＣ）、および酵母に対するその最小阻止濃度（ＭＩＣ）により示されうる。米国特許第８，１８８，０８５号の実施例に記載されている式（Ｉ）の化合物は、一般に、＜０．０３〜３２μｇ／ｍＬの範囲でカンジダ属種の増殖を抑制すること、および＜０．０３〜３２μｇ／ｍＬの範囲でアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対するＭＥＣを示すことが判明した。
【００９１】
実施例
以下の実施例は本発明およびその実施を単に例示するために用いられるに過ぎない。これらの実施例は本発明の範囲または精神を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９２】
実施例１
臨床的膣カンジダ・グラブラタおよびカンジダ・アルビカンス分離体の感受性に対するｐＨの影響の評価
この研究の目的は、エンフマファンギン誘導体の代表的化合物（例えば、ＳＣＹ−０７８のクエン酸塩）に対するカンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）膣分離体のインビトロ感受性に試験培地ｐＨの変化が影響を及ぼすかどうかを、フルコナゾールおよびミカファンギンを比較物質として使用して判定することであった。
【００９３】
材料および方法
臨床分離体および抗真菌剤
カンジダ・グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）およびカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）膣分離体のそれぞれ１０株を試験した。該株は、治療前に外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）を有する最近の臨床試験患者から得た。カンジダ株はＭｙｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｌｉｂｒａｒｙ（ＭＲＬ）（Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｈｉｏ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）から得た。
【００９４】
抗真菌感受性試験
ＣＬＳＩ  Ｍ２７−Ａ３ガイドライン（ＣＬＳＩ．２００８．Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｙｅａｓｔｓ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ２７−Ａ３）に従いブロス微量希釈法を用いて、感受性試験を行った。試験した抗真菌剤および濃度はＳＣＹ−０７８およびミカファンギン（共に濃度は０．０１５〜８μｇ／ｍｌの範囲内）およびフルコナゾール（濃度は０．１２５〜６４μｇ／ｍｌの範囲内）であった。０．１ｍｌのカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびカンジダ・グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）接種物（ＲＰＭＩ  １６４０培地内の０．５〜２．５×１０３個の分芽胞子）を各微量希釈ウェルに加えた。品質管理を保証するために、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）およびカンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）ＱＣ分離体のＡＴＣＣ株も同時に含めた。ＮａＯＨまたはＨＣｌを使用して培地のｐＨを調節することにより、ｐＨ７（ＣＬＳＩ  Ｍ−２７Ａ３文書による酵母の感受性を試験する際に使用さえたＲＰＭＩ培地を模倣するため）、ｐＨ５．７およびｐＨ４．５（膣腔のｐＨを模倣するため）において、ＲＰＭＩ  １６４０内で各分離体に関して抗真菌感受性試験を行った。Ｍａｒｒら，Ｔｈｅ  ｔｒａｉｌｉｎｇ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｓ  ＰＨ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，４３：１３８３−１３８６（１９９９）に記載されているとおりにモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ；０．１６５Ｍ）を使用して、培地の緩衝化を行った。
【００９５】
３５℃で２４時間のインキュベーションの後、対照の増殖と比較して、光学密度により決定される、増殖における５０％の減少として、阻害エンドポイントを読取った。ＳＣＹ−０７８粉末はＡｖｉｓｔａ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＮＣにより製造された。ミカファンギンおよびフルコナゾールはＬＧＭ  Ｐｈａｒｍａから入手された。
【００９６】
結果
カンジダ・グラブラタに対するＳＣＹ−０７８の活性
表１ａ〜１ｃはカンジダ・グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）に対する試験化合物のＭＩＣ範囲およびＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０を示す。カンジダ・グラブラタ分離体に対するｐＨ７．０、ｐＨ５．７２およびｐＨ４．５におけるＳＣＹ−０７８のＭＩＣ範囲は、それぞれ、０．５〜１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬおよび０．０３１〜０．０６３μｇ／ｍＬであった。ｐＨ７．０におけるＳＣＹ−０７８のＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０は１μｇ／ｍＬであった。ｐＨ５．７２におけるＳＣＹ−０７８のＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０は０．５μｇ／ｍＬであった。ｐＨ４．５におけるＳＣＹ−０７８のＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０は０．０６３μｇ／ｍＬであった。これらの結果は、ｐＨ７．０でのＭＩＣ５０と比較して、ｐＨ４．５でのＭＩＣ５０における有意な１６倍の減少を示した。これはカンジダ・グラブラタに対するｐＨ４．５での抗真菌効力の有意な増強を示している。
【００９７】
カンジダ・アルビカンスに対するＳＣＹ−０７８の活性
表２ａ〜２ｃはカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する試験化合物のＭＩＣ範囲およびＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０を示す。カンジダ・アルビカンス分離体に対するｐＨ７．０、ｐＨ５．７２およびｐＨ４．５におけるＳＣＹ−０７８のＭＩＣ範囲は、それぞれ、０．１２５〜０．５μｇ／ｍＬ、０．１２５〜０．２５μｇ／ｍＬおよび＜０．０１６〜０．０３１μｇ／ｍＬであった。ｐＨ７．０およびｐＨ５．７２におけるＳＣＹ−０７８のＭＩＣ５０は０．２５μｇ／ｍＬであり、ＭＩＣ９０は、それぞれ、０．５および０．２５μｇ／ｍＬであった。ｐＨ４．５におけるＳＣＹ−０７８のＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０は＜０．０１６μｇ／ｍＬであった。これらの結果は、ｐＨ７．０でのＭＩＣ５０と比較して、ｐＨ４．５でのＭＩＣ５０における有意な１６倍の減少を示した。これはカンジダ・アルビカンスに対するｐＨ４．５での抗真菌効力の有意な増強を示している。
【００９８】
カンジダ・グラブラタおよびカンジダ・アルビカンスの両方に関して、４．５にｐＨを低下させることは、中性ｐＨ条件（ｐＨ７．０）と比較して有意に低いＭＩＣ値をもたらした。この結果は、ｐＨがＳＣＹ−０７８の抗真菌活性に影響を及ぼすことを示した。この傾向は４８時間続いた。
【００９９】
カンジダ・グラブラタに対するミカファンギン
試験したカンジダ・グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）分離体に対するｐＨ７．０、ｐＨ５．７２およびｐＨ４．５におけるミカファンギンのＭＩＣ範囲は、それぞれ、０．２５〜０．５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬおよび０．２５μｇ／ｍＬであった。３つ全てのｐＨのカンジダ・グラブラタのＭＩＣ５０ならびにｐＨ５．７２およびｐＨ４．５のＭＩＣ９０は同じ（０．２５μｇ／ｍＬ）であったが、ｐＨ７．０におけるミカファンギンのＭＩＣ９０は０．５μｇ／ｍＬであった。
【０１００】
カンジダ・アルビカンスに対するミカファンギン
試験したカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）分離体に対するＨ７．０、ｐＨ５．７２およびｐＨ４．５におけるミカファンギンのＭＩＣ範囲は、それぞれ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．０６３〜１μｇ／ｍＬおよび０．２５〜０．５μｇ／ｍＬであった。カンジダ・アルビカンスに対するミカファンギンのＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０は各ｐＨで差がなく、ｐＨ条件間で有意差はなかった（ｐＨ７．０  ＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０  ＝  ０．２５μｇ／ｍＬ、ｐＨ５．７２  ＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０  ＝  １μｇ／ｍＬ、ｐＨ４．５  ＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０  ＝  ０．５μｇ／ｍＬ）。
【０１０１】
カンジダ・アルビカンスまたはカンジダ・グラブラタに関する前記の３つの異なるｐＨにおけるミカファンギンの最小阻止濃度（ＭＩＣ）の間に有意差はなかった。
【０１０２】
カンジダ・グラブラタに対するフルコナゾール
試験したカンジダ・グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）分離体に対するｐＨ７．０、ｐＨ５．７２およびｐＨ４．５におけるフルコナゾールのＭＩＣ範囲は、それぞれ、０．５〜２μｇ／ｍＬ、２〜１６μｇ／ｍＬおよび１〜１６μｇ／ｍＬであった。ｐＨ７．０、５．７２および４．５におけるフルコナゾールのＭＩＣ５０は、それぞれ、１μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬおよび８μｇ／ｍＬであった。ｐＨ７．０、５．７２および４．５におけるフルコナゾールのＭＩＣ９０は、それぞれ、２μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬおよび１６μｇ／ｍＬであった。これらの結果は、ｐＨ７でのフルコナゾールの活性をｐＨ４．５でのその活性と比較した場合、ＭＩＣ５０における有意な８倍の増加を示した。これはカンジダ・グラブラタに対するｐＨ４．５での抗真菌効力の有意な低下を示している。
【０１０３】
カンジダ・アルビカンスに対するフルコナゾール
試験したカンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）分離体に対するｐＨ７．０、ｐＨ５．７２およびｐＨ４．５におけるフルコナゾールのＭＩＣ範囲は、それぞれ、＜０．１２５〜１μｇ／ｍＬ、＜０．１２５〜１μｇ／ｍＬおよび０．２５〜８μｇ／ｍＬであった。ｐＨ７．０、ｐＨ５．７２およびｐＨ４．５におけるフルコナゾールのＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０は、それぞれ、０．２５μｇ／ｍＬおよび０．２５μｇ／ｍＬ、＜０．１２５および０．２５μｇ／ｍＬ、ならびに０．２５および１μｇ／ｍＬであった。カンジダ・アルビカンスに対するフルコナゾールのＭＩＣはｐＨ減少と共に増加する傾向にあった。しかし、その差は有意ではなかった。
【０１０４】
【表３】
2020529999.tif 000010
【０１０５】
【表４】
2020529999.tif 000011
【０１０６】
【表５】
2020529999.tif 000012
2020529999.tif 000013
2020529999.tif 000014
2020529999.tif 000015
【０１０７】
これらのデータは、カンジダ・グラブラタおよびカンジダ・アルビカンスに対するＳＣＹ−０７８のＭＩＣがｐＨ低下と共に減少することを示した。比較物質のＭＩＣ値は、これまでの報告と合致して、ミカファンギンの場合にはｐＨによる影響を受けないようであり、あるいはフルコナゾールの場合にはｐＨによる影響を有意に受けるようであり、これは、特にカンジダ・グラブラタに関しては、ｐＨ低下と共にＭＩＣ値の増加を示した。
【０１０８】
品質管理株であるカンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）ＡＴＣＣ  ２２０１９およびカンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）ＡＴＣＣ  ６２５８は、フルコナゾールおよびミカファンギンに関して、それらの範囲内であった。
【０１０９】
この実験で試験されたｐＨ範囲は、酸性ｐＨが真菌感染に関連している最も一般的な臨床条件を含んでいた。
【０１１０】
実施例２
マウスにおける経口投与後のＳＣＹ−０７８の膣濃度
この研究の目的は、カンジダ感染に関する認められたモデルであるＳＣＹ−０７８マウスへの経口投与の後の、膣組織および分泌物におけるＳＣＹ−０７８の曝露ならびに血漿中のＳＣＹ−０７８の濃度とのこの曝露の関係を決定することであった。
【０１１１】
方法
雌ＣＤ−１マウス（ｎ＝３／時点／投与群）に、以下のとおりに、ローディング用量の存在下または非存在下、ＱＤ（１日１回）およびＢＩＤ（１日２回）の投与レジメンからなる１０〜８０ｍｇ／ｋｇの範囲の合計１、２、または８用量のＳＣＹ−０７８を経口強制飼養により投与した。
【０１１２】
ＱＤ（第１日）：１０、２０、４０、８０ｍｇ／ｋｇ
ＢＩＤ（第１日）：１０／５、２０／１０、４０／２０、８０／４０ｍｇ／ｋｇ
ＢＩＤ反復用量（第１〜４日）：第１日に１０／５、２０／１０、４０／２０、８０／４０ｍｇ／ｋｇ；第２〜４日に５、２０、２０、４０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ
群ごとに投与前ならびに最終用量投与後１、２、４、６、８、１２、１８および２４時間の時点で血液、外陰膣組織および膣分泌物を採取した。ついでサンプルを処理し、タンパク質沈殿により抽出し、ＬＣ  ＭＳ／ＭＳによりＳＣＹ−０７８に関して分析した。
【０１１３】
結果
経口投与後、膣組織および膣分泌物の両方において、血漿濃度と比較してＳＣＹ−０７８の高濃度が達成された。
【０１１４】
膣組織においては、ＳＣＹ−０７８曝露は用量比例より大きく、各投与レジメンのＡＵＣ０−２４（０〜２４時間の時点で測定された曲線下面積）は、それぞれ、２６．７〜１７１、２４．６〜３３７、および２４．４〜１７９８μｇ＊時間／ｇの範囲であった。反復投与レジメンにおいては、膣組織におけるＳＣＹ−０７８の蓄積能は用量増加と共に増強し、最終用量投与後の膣組織における濃度と最初の用量投与後の膣組織における濃度との比は１〜１０．５倍の範囲であった。
【０１１５】
膣分泌物においては、各投与レジメンのＡＵＣ０−２４は、それぞれ、１．３２〜１２．３、１．５５〜１７．８、および４．３２〜１２０μｇ＊時間／ｍＬの範囲であった。血漿においては、各投与レジメンのＡＵＣ０−２４は、それぞれ、８．３３〜７５．５、７．４７〜１０１、および７．４７〜１０１μｇ＊時間／ｍＬの範囲であった。表４は投与群ごとの曝露（ＡＵＣ０−２４）を要約したものである。
【０１１６】
【表６】
2020529999.tif 000016
【０１１７】
マウスへの経口投与の後、膣組織、膣分泌物および血漿においてＳＣＹ−０７８曝露が示された。経口投与後に膣組織においてＳＣＹ−０７８の高濃度が達成され、反復投与により、血漿と比較して１０倍を超える、膣組織における蓄積の可能性が示された。
【０１１８】
実施例３
中等度および重度の外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）におけるＳＣＹ−０７８第２相試験
この研究は、中等度ないし重度のＶＶＣを示す被験者における経口ＳＣＹ−０７８（リン酸塩として投与）の２投与レジメンの安全性および有効性を評価するために行った概念実証研究であった。
【０１１９】
方法
試験参加（包含）に関する主要基準には以下のものが含まれた。
１．膣分泌物サンプルからの水酸化カリウム（ＫＯＨ）試験陽性結果により確認された中等度ないし重度のＶＶＣを有する被験者。
２．カンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）に起因することが確認された又は抗真菌療法に応答した、過去１年間の３つの膣炎エピソード。
【０１２０】
以下の３つの治療群のいずれかに１：１：１の比で被験者を無作為化した：１２５０ｍｇのＳＣＹ−０７８の経口ＳＣＹ−０７８ローディング用量、ついで７５０ｍｇのＳＣＹ−０７８  ＱＤの２日間または４日間、あるいは経口フルコナゾール１５０ｍｇの１日間。
【０１２１】
第２４日（治療試験来院）、第６０日、第９０日および第１２０日（試験の終了）に被験者を評価した。
【０１２２】
分析は臨床的治癒［ベースラインにおいて存在する全ての徴候および症状が少なくとも２点の改善（例えば、中等度から非存在へ、または重度から軽度へ）；試験開始後、ＦＤＡは、臨床的治癒の達成は、ベースラインにおいて存在する全ての徴候および症状の非存在であると提示した］、真菌根絶（ベースライン酵母病原体の陰性培養）、および治療的治癒（臨床的治癒と真菌根絶との両方）を含むものであった。臨床的治癒はＶＶＣにおける有効性の評価のための主要エンドポイントとしてＦＤＡにより提示されている。
【０１２３】
９６名の被験者が登録され（治療意図（ＩＴＴ）集団）、７０名の被験者が培養証明カンジダ属種感染を有していた（パープロトコール集団）。
【０１２４】
表５は結果を要約したものである。
【０１２５】
【表７】
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【０１２６】
第２４日および第４月における真菌根絶の割合はＳＣＹ−０７８組合せ群では７０％および７４％であり、一方、フルコナゾール群では６５％および６０％であった。ＳＣＹ−０７８組合せ群およびフルコナゾール群では第２４日の治療試験来院時の治療的治癒（臨床的治癒と真菌根絶との両方として定義される）は５６．３％であった。いずれの治療群においても重度または重大な有害事象は認められなかった。ＳＣＹ−０７８治療群では、ＧＩ有害事象（この事象は軽度ないし中等度の重症度を示し、一過性の性質を示す）（例、悪心、下痢）の、より高い割合が報告された。
【０１２７】
表６に示されているとおり、パープロトコール（ＰＰ）集団からの結果は、治療意図（ＩＴＴ）集団（該試験投薬の少なくとも１用量の投与を受けた患者）からの結果に合致した。
【０１２８】
【表８】
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【０１２９】
この研究で認められた高い臨床的治癒率および再発率の減少はＶＶＣにおけるＳＣＹ−０７８の強力な抗カンジダ作用の証拠をもたらした。
【０１３０】
実施例４
酸性条件下のＳＣＹ−０７８の活性の増強が、ＶＶＣにおける有効性を達成するのに必要な用量の減少を可能にすることを実証するための実験を行う。これは、中等度ないし重度のＶＶＣを有する１８歳以上の成人女性被験者における経口ＳＣＹ−０７８の有効性を評価するための無作為化二重盲検二重ダミー実薬対照またはプラセボ対照試験である。この研究は、低ｐＨ条件下のＳＣＹ−０７８の活性の増強の驚くべき知見を考慮して、他の研究において応答を誘発することが示されている用量より低い用量を評価する。以下の投与レジメンを評価する。
・治療群１：第１日のみ経口ＳＣＹ−０７８  ７５０ｍｇ  ＱＤ
・治療群２：第１日のみ経口ＳＣＹ−０７８  ３００ｍｇ  ＢＩＤ
・治療群３：第１日のみ経口ＳＣＹ−０７８  ４５０ｍｇ  ＢＩＤ
・治療群４：第１日〜３日に経口ＳＣＹ−０７８  １５０ｍｇ  ＢＩＤ
・治療群５：第１日〜３日に経口ＳＣＹ−０７８  ３００ｍｇ  ＢＩＤ
ＳＣＹ−０７８を、５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは１５０ｍｇまたは２００ｍｇまたは２５０ｍｇまたは３００ｍｇまたは５００ｍｇまたは７５０ｍｇの有効成分を含有する適切な経口剤形で経口投与する。適切な経口剤形には、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、散剤、顆粒剤などが含まれる。
【０１３１】
治療群当たり約３０名の被験者を含むことは各投与レジメンの効果の大きさの指標をもたらす。承認された投与レジメンで経口フルコナゾールの投与を受ける対照群が含まれる。
【０１３２】
この研究においては患者を、有効性を評価するために第１日のベースライン来院時および第１０日に評価する。各投与レジメンで膣組織において及び血漿において達成されたＳＣＹ−０７８の曝露を評価するために薬物動態評価を行う。
【０１３３】
この研究における被験者は以下の組み入れ基準を満たすことを要する。
１．被験者は１８歳以上の女性であり、良好な全身健康状態を有する。
２．被験者は、以下の基準を満たす症候性ＶＶＣの診断を有する。
ａ．ベースラインにおいてＶＳＳスケールにおいて２（中等度）以上のスコアを有する少なくとも２つの徴候または症状を伴う、７以上の最小複合外陰膣徴候および症状として定義される中等度ないし重度の疾患。
ｂ．酵母形態（菌糸／偽菌糸）または出芽酵母およびそれに伴う酵母に関する陽性培養の後続確認を示す、膣サンプルにおける１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）での陽性顕微鏡検査。
ｃ．４．５以下の膣ｐＨ。
【０１３４】
有効性は、主に、第１０日における臨床的治癒（徴候および症状の消散）および真菌根絶（陰性培養）を示す被験者の割合により決定される。データは、標準的な統計ソフトウェア、例えばＳＡＳ（登録商標）バージョン９．３以降を使用して分析される。統計的検定は両側であり、５％有意水準で解釈される。この研究は、正式な統計比較のために増強される必要はなく、むしろ、それは、例えば実施例３で使用した用量および投与レジメンと比較された、ＳＣＹ−０７８の、より低い用量またはより短い投与レジメンの有効性の指向性指標（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）をもたらす。記述統計（平均、標準偏差、中央値、最小、最大など）は全連続変数に関して与えられ、頻度および割合は発生率およびカテゴリ変数に関して作表されている。全ての分析は治療群ごとに示されている。
【０１３５】
実施例５
酸性条件下のＳＣＹ−０７８の活性の増強が、ＳＣＹ−０７８の局所製剤でのＶＶＣの治療における有効性の改善を可能にすることを実証するための実験を行う。低ｐＨのＳＣＹ−０７８の活性の増強は、感染症を引き起こす酵母の治療または予防に必要なＭＩＣより高い局所濃度を容易に達成することにより、膣腔において適用され有効性の改善をもたらす局所製剤の開発を促進する。適切な局所剤形の例には、例えば、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、膣錠剤または泡剤などが含まれる。
【０１３６】
この研究は、中等度ないし重度のＶＶＣを有する１８歳以上の成人女性被験者におけるＳＣＹ−０７８の局所製剤の有効性を評価するための無作為化二重盲検実薬対照またはプラセボ対照試験である。この研究はＳＣＹ−０７８およびプラセボまたは活性比較物質（例えば、局所ナイスタチンまたは局所クロトリマゾールまたは局所ミコナゾール）の２〜５個の異なる投与レジメンを含む。
【０１３７】
ＳＣＹ−０７８を、５ｍｇまたは１０ｍｇまたは２０ｍｇまたは２５ｍｇまたは５０ｍｇまたは７５ｍｇまたは１００ｍｇまたは１５０ｍｇの有効成分を含有する適切な剤形で局所投与する。活性比較物質を、この意図される使用に関して承認された用量で投与する。
【０１３８】
治療群当たり約３０名の被験者を含むことは各投与レジメンの効果の大きさの指標をもたらす。
【０１３９】
この研究においては患者を、有効性を評価するために第１日のベースライン来院時および第１０日に評価する。
【０１４０】
この研究における被験者は以下の組み入れ基準を満たすことを要する。
１．被験者は１８歳以上の女性であり、良好な全身健康状態を有する。
２．被験者は、以下の基準を満たす症候性ＶＶＣの診断を有する。
ａ．酵母形態（菌糸／偽菌糸）または出芽酵母およびそれに伴う酵母に関する陽性培養の後続確認を示す、膣サンプルにおける１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）での陽性顕微鏡検査。
ｂ．４．５以下の膣ｐＨ。
【０１４１】
有効性は、主に、第１０日における臨床的治癒（徴候および症状の消散）および真菌根絶（陰性培養）を示す被験者の割合により決定される。データは、標準的な統計ソフトウェア、例えばＳＡＳ（登録商標）バージョン９．３以降を使用して分析される。統計的検定は両側であり、５％有意水準で解釈される。この研究は、正式な統計比較のために増強される必要はなく、むしろ、それはＳＣＹ−０７８の種々の用量または種々の投与レジメンの有効性の指向性指標（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）をもたらす。記述統計（平均、標準偏差、中央値、最小、最大など）は全連続変数に関して与えられ、頻度および割合は発生率およびカテゴリ変数に関して作表されている。全ての分析は治療群ごとに示されている。
【０１４２】
実施例６
酸性条件下のＳＣＹ−０７８の活性の増強が、再発性ＶＶＣ（ｒＶＶＣ）を有する患者におけるＶＶＣエピソードの予防における有効性を可能にすることを実証するための実験を行う。ｒＶＶＣに罹患している患者におけるＶＶＣの予防に関して承認された療法は現在存在せず、膣環境において活性の増強を示す抗真菌剤は、感染症を引き起こす酵母の、より有効な死滅および再増殖の予防を可能にすることにより、この疾患の再発性エピソードの予防に有効である可能性を有するであろう。
【０１４３】
この実験は、中等度ないし重度のＶＶＣを有する１８歳以上の成人女性被験者におけるＳＣＹ−０７８の経口製剤の有効性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。この研究はＳＣＹ−０７８の１〜４個の異なる投与レジメンを含む。試験される投与レジメンは、一部を挙げると、経口ＳＣ−０７８の１〜３用量を月１回で３または６か月間、または週１回で３または６か月間投与することを含む。
【０１４４】
ＳＣＹ−０７８を、５０ｍｇまたは１００ｍｇまたは１５０ｍｇまたは２００ｍｇまたは２５０ｍｇまたは３００ｍｇまたは５００ｍｇまたは７５０ｍｇの有効成分を含有する錠剤として経口投与する。
【０１４５】
この研究における被験者は以下の組み入れ基準を満たすことを要する。
１．被験者は１８歳以上の女性であり、良好な全身健康状態を有する。
２．被験者は、以下の基準を満たす、過去１年間にＶＶＣの少なくとも３つのエピソードとして定義される症候性再発性ＶＶＣの診断を有する。
ａ．酵母形態（菌糸／偽菌糸）または出芽酵母およびそれに伴う酵母に関する陽性培養の後続確認を示す、膣サンプルにおける１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）での陽性顕微鏡検査。
ｂ．４．５以下の膣ｐＨ。
【０１４６】
有効性は、主に、観察期間中に再発を示さない被験者の割合により決定される。
【０１４７】
実施例７
急性ＶＶＣを有する被験者において経口ＳＣＹ−０７８と経口フルコナゾールとの安全性および有効性を比較する第２相多施設無作為化二重盲検二重ダミー実薬対照試験
中等度ないし重度の急性ＶＶＣ（７以上の徴候および症状（Ｓ＆Ｓ）スコアを有するものとして定義される）を有する成人女性患者において、経口フルコナゾールと比較して、経口ＳＣＹ−０７８（クエン酸塩として投与される）の５つの投与レジメンの安全性、有効性、忍容性および薬物動態を評価するために、第２相試験を行った。合計１８６名の治療意図（ＩＴＴ）患者を以下のとおりに６つの異なる治療群に無作為化した：経口ＳＣＹ−０７８の５つの異なる投与レジメンおよび１つの経口フルコナゾール治療群。有効性分析のために修飾治療意図（ｍＩＴＴ）集団を用いた。それは、ベースラインにおいて培養証明カンジダ属種膣感染（酵母を示す膣分泌物の陽性顕微鏡検査；膣ｐＨは４．５以下）を有する１５３名の患者を含んでいた。試験したＳＣＹ−０７８の用量は、治療持間にわたって投与される６００ｍｇ〜１８００ｍｇの総用量の範囲であり、治療期間は１または３日であった。
【０１４８】
【表９】
2020529999.tif 000019
【０１４９】
主要有効性エンドポイントは臨床的治癒であった。これは、現在のＦＤＡガイダンスに従い、追加的な抗真菌療法を要さない、第１０日の治療試験来院時の全ての徴候および症状の完全な消散（スコア＝０）として定義される。副次的エンドポイントは、真菌根絶（陰性培養）、および臨床的治癒と真菌根絶との両方を含む複合エンドポイントを含むものであった。また、０もしくは１のＳ＆Ｓスコアを達成することにより、あるいはベースラインからの平均複合Ｓ＆Ｓスコアの絶対的変化（減少）を達成することにより、徴候および症状における顕著な改善を達成した患者の割合に基づいて、応答を評価した。Ｓ＆Ｓスコアは、患者の報告された症状（灼熱感、掻痒および刺激）および調査者が評価した徴候（腫脹、発赤および不快感）に基づいている。各徴候および症状は、０〜３の対応スコアにより、非存在、軽度、中等度または重度であることが可能であり、合計複合スケールは０〜１８点である。レスキュー（ｒｅｓｃｕｅ）抗真菌療法を受けた患者の数を評価することにより、応答を更に評価した。第１０日の治療試験来院時、そしてまた、第２５日のフォローアップ来院時に患者を評価した。この研究は、評価エンドポイントのいずれにおいても、統計的に有意な差を達成するようには設計されなかった。
【０１５０】
試験したＳＣＹ−０７８の全投与レジメンが、有意義な臨床的治癒および真菌根絶率を達成した。特に、ＢＩＤスケジュール（３００ｍｇを１日２回投与）で１日間投与された総用量６００ｍｇのＳＣＹ−０７８の投与は最適な臨床的および真菌学的活性ならびに良好な忍容性をもたらした。１日投与レジメンに関するこの３００ｍｇのＢＩＤでの推定曝露は約３〜約８μＭ＊時間の範囲のＡＵＣ０−２４および約２００〜約５００ｎＭの範囲のＣｍａｘである。
【０１５１】
ＳＣＹ−０７８の１日投薬レジメンで３００ｍｇのＢＩＤ（総用量６００ｍｇ）の投与を受けた患者は、第１０日の治療試験来院時に、参照フルコナゾール群における被験者の応答率に合致した臨床的および真菌学的応答率を示した。特に、６００ｍｇ  ＳＣＹ−０７８投与群では２７名中１４名（５２％）の患者、そしてフルコナゾール群では２４名中１４名（５８％）の患者において、臨床的治癒が報告された。０または１のＳ＆Ｓスコアを示した患者の割合も同等であり、７０％および７１％の患者が、それぞれ、６００ｍｇ  ＳＣＹ−０７８投与群およびフルコナゾール群において、この改善を報告した。この時点での平均Ｓ＆ＳスコアはＳＣＹ−０７８  ６００ｍｇ投与群では１．０であったが、フルコナゾール投与群では１．８であった。この時点での真菌根絶は両群で６３％であった。
【０１５２】
第２５日のフォローアップ来院時に、６００ｍｇのＳＣＹ−０７８投与群は、フルコナゾール群と比較して、臨床的および真菌学的結果の改善の傾向を示した。患者が治療試験来院時以降にＶＶＣの徴候および症状を示し続けた場合には、レスキュー抗真菌投薬が処方されうるであろう。フルコナゾールで治療された２４名中７名（２９％）の患者がレスキュー抗真菌投薬を受けたが、６００ｍｇ  ＳＣＹ−０７８で治療された２７名中１名の患者しかレスキュー抗真菌投薬を受けなかった。また、フォローアップ来院時に臨床的治癒（徴候および症状の完全消散）を示した患者の割合はＳＣＹ−０７８  ６００ｍｇ投与群では７０％であったが、フルコナゾール群では５０％であった。０または１  Ｓ＆Ｓスコア分析でも同様の差異が認められ、６００ｍｇ  ＳＣＹ−０７８の投与を受けた患者の８１％がこの改善を達成したが、フルコナゾール群の患者は５８％が達成したに過ぎなかった。更に、第２５日の平均Ｓ＆Ｓスコアは６００ｍｇ  ＳＣＹ−０７８投与群では０．４であったが、フルコナゾール投与群では２．６であった。このエンドポイントでは、それらの２つの治療は統計的に有意な差をもたらした（ｐ＝０．１）。更に、第２５日に、ＳＣＹ−０７８  ６００ｍｇ投与群では、患者の４８％で真菌根絶が達成されたが、フルコナゾール群では、患者の３８％で達成されたに過ぎなかった。
【０１５３】
経口ＳＣＹ−０７８  ６００ｍｇ用量は一般に良好に忍容され、自己制限的（一般に１日の持続期間）な軽度ないし中等度の胃腸有害事象が最も一般的に報告された。
【０１５４】
本発明は特にその好ましい実施形態に関して示され記載されているが、特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更がそれにおいて施されうる、と当業者によって本開示に照らして理解されるであろう。
【国際調査報告】
2020529999.tif 000029
2020529999.tif 000030
2020529999.tif 000031
2020529999.tif 000032