(57)【要約】  同時投与または逐次投与のための、遊離形態のＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および遊離形態のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で薬学的に許容される担体を含む組合せ医薬；増殖性疾患の処置におけるこのような組合せの使用；ならびに治療的有効量のこのような組合せを投与することを含む、増殖性疾患を患っている対象を処置する方法。
2020504136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組合せ医薬であって、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
【請求項２】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組合せ医薬、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
前記ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および前記ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、共同での治療的有効量で提供される、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および前記ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、相乗的有効量で提供される、請求項４に記載の組合せ医薬、または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与のための説明書と一緒に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物を含む、商業用パッケージ。
【請求項７】
前記がんが、ＡＬＫ陽性がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項８】
前記がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項９】
前記がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項１０】
前記がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項１１】
前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項１２】
前記がんが、前記組合せ医薬の前記ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項１３】
前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請求項３に記載の医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項１５】
がんの処置において使用するための、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請求項３に記載の医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
【請求項１６】
がんの処置のための医薬の製造における、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請求項３に記載の医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージの使用。
【請求項１７】
対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記がんが、ＡＬＫ陽性がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
【請求項１９】
前記がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
【請求項２０】
前記がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
【請求項２１】
前記がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
【請求項２２】
前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
【請求項２３】
前記がんが、前記組合せ医薬の前記ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
【請求項２４】
前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
【請求項２５】
前記ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ；ＰＦ−０６４６３９２２）、
【化１】
2020504136.tif 000018
から選択される、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請求項３に記載の医薬組成物、請求項６に記載の商業用パッケージ、請求項４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、請求項４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、請求項１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７〜２４のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
【請求項２６】
前記ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）である、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請求項３に記載の医薬組成物、請求項６に記載の商業用パッケージ、請求項４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、請求項４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、請求項１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７〜２４のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
【請求項２７】
前記ＳＨＰ２阻害剤が、
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン；
６−（４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン；
６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン；
６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン；
（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
３−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン；
（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
（１Ｒ，３Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オール；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オール；
（１Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−エチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オール；
（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン；
（１Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン；
（Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−エチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−アミノ−２−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン；
３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１、２、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の組合せ医薬、請求項３、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項６、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の商業用パッケージ、請求項４、５、７〜１５もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項６に記載の使用のための医薬組成物、請求項１４、１５もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、請求項１６もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７〜２６のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組合せパートナーの１つとして未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤を含む組合せ医薬、増殖性疾患、例えば、がん、特に、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処置におけるこのような組合せの使用；および治療的有効量のこのような組合せを投与することを含む、増殖性疾患、例えば、がん、特に、非小細胞肺がんを患っている対象を処置する方法に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再構成を有する肺がんを標的とする高度に強力で選択的な阻害剤は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患っている患者を処置するために使用されてきた。しかし、これらの処置オプションに関わらず、抵抗性の症例が起こる。選択的阻害剤に対する抵抗性は、種々の機序を介して、例えば、ＡＬＫにおける二次変異、または代償性シグナル伝達経路の活性化を介して発生し得る。このように、抵抗性のこのような症例を処置する有効および安全な治療剤が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、がん、特に、ＡＬＫ再構成を有する（すなわち、ＡＬＫ陽性）がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するのに有用であり得る組合せ医薬および治療方法を提供する。がんはまた、例えば、活性化されたバイパスシグナル伝達経路（標的外抵抗性）によって、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であり得る。本発明者らは、ＡＬＫ抵抗性がんにおいてさえも、ＡＬＫおよびＳＨＰ２の共標的化は、ＡＬＫ阻害剤の抗増殖性効果を増幅することを見出した。ＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤の組合せを使用したＡＬＫおよびＳＨＰ２を共標的化することが関与する方法は、細胞のＲＡＳ−ＧＴＰ負荷可能性を減少させ、ホスホ−ＥＲＫリバウンドを阻害し、これはＡＬＫ再構成を有するがん、例えば、ＮＳＣＬＣにおける標的外抵抗性を克服することさえできることを本発明者らは見出した。
【０００４】
本発明は、それぞれ、単独でまたは組み合わせて、下記の項目において列挙したような、下記の態様、有利なフィーチャおよび特定の実施形態を提供する。
【０００５】
項目１：（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
【０００６】
項目２：少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１に記載の組合せ医薬。
【０００７】
項目３：１または２に記載の組合せ医薬、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０００８】
項目４：ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、共同での治療的有効量で提供される、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、または項目３に記載の医薬組成物。
【０００９】
項目５：ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、相乗的有効量で提供される、項目４に記載の組合せ医薬、または項目４に記載の医薬組成物。
【００１０】
項目６：がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与のための説明書と一緒に、項目１〜５のいずれか一項に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物を含む、商業用パッケージ。
【００１１】
項目７：がんが、ＡＬＫ陽性がんである、項目４もしくは５に記載の組合せ医薬、項目４もしくは５に記載の医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００１２】
項目８：がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００１３】
項目９：がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００１４】
項目１０：がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００１５】
項目１１：項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００１６】
項目１２：がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００１７】
項目１３：がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００１８】
項目１４：医薬として使用するための、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００１９】
項目１５：がんの処置において使用するための、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
【００２０】
項目１６：がんの処置のための医薬の製造における、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージの使用。
【００２１】
項目１７：対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与することを含む、方法。
【００２２】
項目１８：がんが、ＡＬＫ陽性がんである、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
【００２３】
項目１９：がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
【００２４】
項目２０：がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
【００２５】
項目２１：がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
【００２６】
項目２２：がんが、ＡＬＫ陽性がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性である、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
【００２７】
項目２３：がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
【００２８】
項目２４：がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
【００２９】
項目２５：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ；ＰＦ−０６４６３９２２）、
【化１】
2020504136.tif 000003
から選択される、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、項目６に記載の商業用パッケージ、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４いずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７〜２４のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
【００３０】
項目２６：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）から選択される、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、項目６に記載の商業用パッケージ、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４いずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７〜２４のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
【００３１】
項目２７：ＳＨＰ２阻害剤が、表１のＳＨＰ２阻害剤から選択される、項目１、２、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の組合せ医薬、項目３、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、項目６、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の商業用パッケージ、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、項目６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、項目１４、１５もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、項目１６もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、項目１６もしくは１８〜２６のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７〜２６のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
【００３２】
項目２８：ａ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンであるか；または
ｂ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンであるか；または
ｃ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンであるか；または
ｄ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミンであるか；または
ｅ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンであるか；または
ｆ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンであるか；または
ｇ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｈ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、３−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミンであるか；または
ｉ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンであるか；または
ｊ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｋ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｌ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンであるか；または
ｍ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールであるか；または
ｎ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールであるか；または
ｏ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンであるか；または
ｐ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｑ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−エチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｒ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールであるか；または
ｓ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンであるか；または
ｔ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンであるか；または
ｕ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｖ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｗ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンであるか；または
ｘ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｙ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｚ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ａａ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｂｂ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｃｃ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｄｄ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｅｅ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−エチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｆｆ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｇｇ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−６−アミノ−２−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｈｈ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｊｊ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンであるか；または
ｋｋ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンであるか；または
ｌｌ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、２−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンであるか；または
ｍｍ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンであるか；または
ｎｎ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンであるか；または
ｏｏ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンであるか；または
ｐｐ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンであるか；または
ｑｑ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンであるか；または
ｒｒ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ｓｓ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ｔｔ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドであるか；または
ｕｕ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ｖｖ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ｗｗ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ｘｘ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ｙｙ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ｚｚ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ａａａ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドであるか；または
ｂｂｂ）ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、
項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、項目６に記載の商業用パッケージ、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４いずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、項目４、５、７〜１５もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、項目１６もしくは１８〜２４のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７〜２４のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
【００３３】
項目２９：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００３４】
項目３０：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００３５】
項目３１：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００３６】
項目３２：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００３７】
項目３３：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００３８】
項目３４：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００３９】
項目３５：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４０】
項目３６：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、３−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４１】
項目３７：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４２】
項目３８：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４３】
項目３９：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４４】
項目４０：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４５】
項目４１：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４６】
項目４２：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４７】
項目４３：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４８】
項目４４：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００４９】
項目４５：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−エチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５０】
項目４６：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５１】
項目４７：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５２】
項目４８：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５３】
項目４９：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５４】
項目５０：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５５】
項目５１：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５６】
項目５２：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５７】
項目５３：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５８】
項目５４：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００５９】
項目５５：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６０】
項目５６：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６１】
項目５７：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６２】
項目５８：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６３】
項目５９：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−エチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６４】
項目６０：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６５】
項目６１：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−６−アミノ−２−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６６】
項目６２：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６７】
項目６３：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６８】
項目６４：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００６９】
項目６５：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７０】
項目６６：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、２−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７１】
項目６７：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７２】
項目６６８：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７３】
項目６９：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７４】
項目７０：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７５】
項目７１：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７６】
項目７２：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７７】
項目７３：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７８】
項目７４：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００７９】
項目７５：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００８０】
項目７６：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００８１】
項目７７：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００８２】
項目７８：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００８３】
項目７９：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００８４】
項目８０：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００８５】
項目８１：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【００８６】
項目８２：ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ細胞においてＳＨＰ２阻害剤である化合物番号１が、セリチニブの抗増殖活性を増進することを示す、細胞コロニー形成アッセイから得た像。細胞を、セリチニブ（０．５μＭ）、化合物番号１（５μＭ）、または組合せに１４日間曝露した。各細胞系について、全てのディッシュを同時に固定し、染色し、写真を撮った。
【図２】セリチニブ、化合物番号１、またはセリチニブおよび化合物番号１の組合せによるＭＧＨ０４９腫瘍モデルの成長阻害のプロット。ＭＧＨ０４９細胞系を、ヌードマウスの側腹部に埋め込んだ。動物は、平均腫瘍体積が２００〜３００ｍｍ３であるとき４群に無作為化し、ビヒクル、セリチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号１（７５ｍｇ／ｋｇ）または組み合わせた両方の阻害剤を受けた。腫瘍の寸法および体重を、無作為化のときにおいて、およびその後、研究期間の間、週に２回測定した。平均腫瘍体積およびＳＥＭは、時間の関数として示す。データは、セリチニブおよび化合物番号１の組合せが、ｉｎ  ｖｉｖｏでいずれかの化合物単独よりも、腫瘍成長の阻害においてより有効であることを示す。
【図３】セリチニブ、化合物番号１、またはセリチニブおよび化合物番号１の組合せによるＭＧＨ０４５−２Ａ腫瘍モデルの成長阻害のプロット。ＭＧＨ０４５−２Ａ細胞系を、ヌードマウスの側腹部に埋め込んだ。動物は、平均腫瘍体積が２００〜３００ｍｍ３であるとき４群に無作為化し、ビヒクル、セリチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号１（７５ｍｇ／ｋｇ）または組み合わせた両方の阻害剤を受けた。腫瘍の寸法および体重を、無作為化のときにおいて、およびその後、研究期間の間、週に２回測定した。平均腫瘍体積およびＳＥＭは、時間の関数として示す。データは、セリチニブおよび化合物番号１の組合せが、ｉｎ  ｖｉｖｏでいずれかの化合物単独よりも、腫瘍成長の阻害においてより有効であることを示す。
【図４】セリチニブ、化合物番号１、またはセリチニブおよび化合物番号１の組合せによるＭＧＨ０７３−２Ｂ腫瘍モデルの成長阻害のプロット。ＭＧＨ０７３−２Ｂ細胞系を、ヌードマウスの側腹部に埋め込んだ。動物は、平均腫瘍体積が２００〜３００ｍｍ３であるとき４群に無作為化し、ビヒクル、セリチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号１（７５ｍｇ／ｋｇ）または組み合わせた両方の阻害剤を受けた。腫瘍の寸法および体重を、無作為化のときにおいて、およびその後、研究期間の間、週に２回測定した。平均腫瘍体積およびＳＥＭは、時間の関数として示す。データは、セリチニブおよび化合物番号１の組合せが、ｉｎ  ｖｉｖｏでいずれかの化合物単独よりも、腫瘍成長の阻害においてより有効であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
定義
本明細書において使用される一般用語は、他に明確に記述しない限り、下記の意味によって定義する。
【００８９】
用語「含むこと」および「含まれること」は、他に断りのない限り、本明細書においてそれらのオープンエンド的および非限定的な意味で使用される。
【００９０】
本発明を説明する文脈における（特に、下記の特許請求の範囲の文脈における）、用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の言及は、本明細書において他に示さない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈される。複数形が化合物、塩などについて使用される場合、これは単一の化合物、塩などをまた意味すると解釈される。
【００９１】
用語「組合せ」または「組合せ医薬」は、本明細書において使用する場合、合わせた投与のための、１つの単位剤形（例えば、カプセル剤、錠剤もしくはサシェ剤）における固定された組合せ、固定されていない組合せ、またはパーツのキットを指し、ここで、ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩は、同時に、同じときに独立に、または組合せパートナーが協同効果、例えば、相乗効果、もしくは相加効果を示すことを可能とする時間間隔内で別々に投与し得る。
【００９２】
用語「ＡＬＫ阻害剤」は、本明細書において使用する場合、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の合成または生物活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を指す。特に、「ＡＬＫ阻害剤」は、Ｃａｌｉｐｅｒ移動度シフトアッセイによって測定して、１μＭ未満のＩＣ５０を伴ってＡＬＫを阻害する化合物であり得る。Ｃａｌｉｐｅｒ移動度シフト技術は、キャピラリー電気泳動と同様に、電界における異なる電荷およびサイズの粒子の分離に基づく。Ｃａｌｉｐｅｒキナーゼアッセイは、キナーゼ基質として蛍光標識されたペプチドを使用する。反応の過程におけるペプチドのリン酸化は、ホスフェートを介してさらなる負の電荷を導入し、したがって、リン酸化ペプチドからのその分離を可能とする。標識されたペプチドの分離および検出の両方は、Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌａｂ  Ｃｈｉｐのマイクロ流体系において行われる。ＬａｂＣｈｉｐｓは、同時に１２の試料の並行分析を可能とする１２の「シッパー」を有する。非リン酸化ペプチド（基質）およびリン酸化ペプチド（生成物）の両方が測定され、かつ分離によって読取り値が蛍光性化合物による干渉に対して相対的に非感受性となるという事実は、このアッセイの優れたデータの質をもたらす。一般的なアッセイ手順は、それぞれ、０．０５０μＬの化合物希釈物または純粋なＤＭＳＯを含めた９μＬの総容量で３０℃にて６０ｍｉｎ間行うことができる。反応は、１６μＬの停止液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、０．１％（ｖ／ｖ）コーティング試薬、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ３５）を加えることによって終了させることができる。反応の終了の後、分析のためにプレートをＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ３０００ワークステーション中に移す。酵素活性に対する化合物の効果は、化合物の非存在下および存在下での線形進行曲線から得て、１回の読取りからルーチン的に決定される（エンドポイント測定）。本発明によれば、ＡＬＫ阻害剤は、例えば、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ；ＰＦ−０６４６３９２２）、
【化２】
2020504136.tif 000004
からなる群から選択される化合物でよい。好ましくは、ＡＬＫ阻害剤は、セリチニブ、すなわち、５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩である。セリチニブは、式（Ｉ）の化合物であり、国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットの実施例７（化合物６６）に記載されている。
【化３】
2020504136.tif 000005
【００９３】
用語「ＳＨＰ２阻害剤」は、本明細書において使用する場合、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２の生物活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を指す。特に、「ＳＨＰ２阻害剤」は、本明細書およびＮａｔｕｒｅ，２０１６，ｖｏｌ．５３５，ｐ．１４８に記載のようなＳＨＰ２阻害アッセイによって測定して、０．５μＭ未満のＩＣ５０を伴ってＳＨＰ２を阻害する化合物であり得る。ＳＨＰ２阻害剤は、例えば、表１からの任意の化合物でよい。
【００９４】
「ＡＬＫ再構成を有するがん」または「ＡＬＫ陽性がん」は、再構成されるか、変異するか、または増幅されたＡＬＫ遺伝子を有するがんを指す。これは、完全長ＡＬＫの異常な発現をもたらすか、またはＡＬＫ融合タンパク質が増殖を促進することをもたらし得る。いくつかの異なるＡＬＫ融合パートナーが存在する。
【００９５】
「ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がん」は、従前のＡＬＫ阻害剤による処置に都合良く応答することができないか、または代わりに、ＡＬＫ阻害剤に都合良く応答した後に再発するか、もしくはぶり返すがんまたは腫瘍を指す。がんまたは腫瘍は、処置の最初において抵抗性もしくは難治性であり得るか、または処置の間に抵抗性もしくは難治性となり得る。ＡＬＫ阻害剤で処置したとき、腫瘍抵抗性についての１つの機序は、変異がＡＬＫ遺伝子中に現れることである。この機序は、ＡＬＫ陽性腫瘍（大部分は非小細胞肺癌）を有するクリゾチニブ処置された患者において臨床治験で示されてきた。これらの抵抗性変異のいくつかは、神経芽細胞腫において見出される変異と同様である。理論に束縛されるものではないが、これらの抵抗性変異は、腫瘍の増殖をさらに促進するＡＬＫの活性化をもたらすと仮定される。代わりに、バイパス生化学的経路は、ＡＬＫの阻害を相殺する様々な機序によって活性化され、これは増殖を促進させる。それらは「ＡＬＫ非依存的抵抗性」と称される。
【００９６】
用語「本発明の組合せ」は、本明細書において使用する場合、（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組合せ医薬を指す。用語「本発明の組合せ」はまた、
Ａ）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体；
Ｂ）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体；
Ｃ）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体、
ならびに
Ｄ）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を含む組合せ医薬を意味すると解釈される。
【００９７】
用語「固定された組合せ」は、活性成分、すなわち、本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤、および１種もしくは複数の組合せパートナー、すなわち、本明細書に定義されているようなＳＨＰ２阻害剤が、患者へと同時に単一の実体または単位剤形の形態で投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、活性成分、すなわち、本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤、および１種もしくは複数の組合せパートナー、すなわち、本明細書に定義されているようなＳＨＰ２阻害剤が、患者に別々の実体として同時にまたは逐次的に、特定の期限を伴わずに投与されることを意味し、ここでこのような投与は、患者の体において２つの化合物の治療的に有効なレベルを実現する。これは、２種の活性成分の組合せ、およびまたカクテル療法、例えば、３種もしくはそれより多い活性成分の投与に適用される。
【００９８】
用語「医薬調製物」は、本明細書において、特に、組合せパートナー、すなわち、本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤が、独立に、または同時にもしくは異なる時点で識別された量の組合せパートナー、例えば、ＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を有する異なる固定された組合せの使用によって投薬することができるという意味で、「パーツのキット」を指すと定義される。次いで、パーツのキットのパーツは、例えば、同時に、または経時的にずらして、すなわち、異なる時点において、パーツのキットの任意のパーツについて同じもしくは異なる時間間隔を伴って投与することができる。医薬調製物中で投与される１つの組合せパートナーと他の組合せパートナーの総量の比は、例えば、処置される患者亜集団の必要性または単一の患者の必要性に対処するために、変化させることができる。
【００９９】
用語「医薬組成物」は、本明細書において、哺乳動物またはヒトに影響を与える特定の疾患または状態、特に、増殖性疾患、例えば、がん、特に、肺がんを予防または処置するために、対象、例えば、哺乳動物またはヒトに投与される少なくとも１種の活性成分または治療剤を含有する混合物または溶液を指すと定義される。
【０１００】
用語「薬物」、「活性物質」、「活性成分」、「活性剤」、「薬剤」は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の化合物、特に、本明細書において特定される化合物を意味すると理解される。本明細書において、ＡＬＫ阻害剤という用語はまた、「組合せパートナー（ｉ）」と称される。同様に、ＳＨＰ２阻害剤という用語はまた、「組合せパートナー（ｉｉ）」と称される。
【０１０１】
用語「同時の投与」または「合わせた投与」は、本明細書において使用する場合、それを必要としている単一の対象（例えば、患者）への選択された活性成分の投与を包含すると定義され、薬剤が同じ投与経路によってまたは同時に、必ずしも投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【０１０２】
用語「処置する」、「処置すること」、「処置」または「治療」は、本明細書において使用する場合、対象における少なくとも１つの症状を緩和、低減もしくは軽減するか、または疾患の進行の遅延をもたらす処置を含む。例えば、処置は、障害の１つもしくはいくつかの症状の縮小、または障害、例えば、がんの完全な根絶であり得る。本発明の意味内で、用語「処置する」はまた、疾患を抑止し、発症（すなわち、疾患の臨床徴候の前の期間）を遅延させ、かつ／または発生もしくは悪化する危険性を低減させることを表す。用語「保護する」は、本明細書において、必要に応じて、対象、例えば、哺乳動物またはヒトにおける疾患の発生または継続または増悪を予防するか、遅延させるか、または処置するか、または全てを行うことを意味するために使用される。
【０１０３】
用語「予防する」、「予防すること」または「予防」は、本明細書において使用する場合、予防される状態、疾患もしくは障害と関連するか、またはこれによってもたらされる少なくとも１つの症状の予防を含む。
【０１０４】
用語「共同での治療的有効量」は、本明細書において使用する場合、治療剤が、別々に（経時的にずらした様式、特に、順序特異的な様式で）温血動物、特に、処置されるヒトに投与されるとき、（相加的、しかし好ましくは、相乗的）相互作用（共同治療効果）を示す量を意味する。これが当てはまるかどうかは、とりわけ、両方の化合物が、少なくともある特定の時間間隔の間に、処置されるヒトの血液中に存在することを示す血中濃度を追跡することによって決定することができる。
【０１０５】
治療剤の組合せの「医薬有効量」という用語は、組合せで処置される障害のベースラインの観察可能な徴候および症状を超えた、観察可能な改善を実現するのに十分な量である。
【０１０６】
用語「相乗効果」は、本明細書において使用する場合、少なくとも２種の治療剤：本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤、および本明細書に定義されているような少なくとも１種のＳＨＰ２阻害剤の効果を指し、これは、それら自体で投与されるそれぞれの薬物の効果の単純な加算より大きい。効果は、例えば、増殖性疾患、例えば、がん、特に、肺がん、またはその症状の症候進行の緩徐化であり得る。相乗効果は、実施例において示すように計算することができる。類似して、「相乗的有効量」は、相乗効果を得るのに必要とされる量を指す。
【０１０７】
用語「対象」または「患者」は、本明細書において使用する場合、増殖性疾患、例えば、がん、または直接的もしくは間接的に、がん、特に、肺がんが関与する任意の障害を患っているか、または苦しんでいる動物を含む。対象の例は、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニックのヒトではない動物を含む。好ましい実施形態では、対象は、ヒト、例えば、増殖性疾患、例えば、がん、特に、ＡＬＫ陽性がん、例えば、ＮＳＣＬＣを患っているか、患う危険性があるか、または潜在的に患い得るヒトである。
【０１０８】
用語「約」または「概ね」は、所与の値または範囲の１０％以内、より好ましくは、５％以内の意味を有する。
【０１０９】
本発明および好ましい実施形態の記載
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤およびＳｒｃ相同性２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）の阻害剤の組合せは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞増殖アッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの異種移植片モデルにおいて相乗的な組合せ活性を示し（実験セクションを参照されたい）、したがって、増殖性疾患、例えば、がん、特に、ＡＬＫ再構成を有するがんまたはＡＬＫ陽性がん、例えば、非小細胞肺がんの処置のために有効であり得ることが今や見出されてきた。
【０１１０】
具体的には、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２の阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の組合せは、実験セクションにおいて示すようにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞増殖アッセイにおいて相乗的な組合せ活性を示し、したがって、増殖性疾患、例えば、がんの処置のために有効であり得ることが今や見出されてきた。
【０１１１】
実験セクションにおいて示された相乗的な組合せ活性に基づいて、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤、例えば、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
の組合せは、増殖性疾患、特に、がん、より特定すると、肺がんの処置において予想外の改善をもたらすことが予想される。特に、予想外の改善は、ＡＬＫ阻害剤単独に抵抗性でさえあり得る、ＡＬＫ再構成を有するがん、例えば、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんまたはＮＳＣＬＣの処置を可能とする。一実施形態では、がんは、活性化されたバイパスシグナル伝達経路によってＡＬＫ阻害剤に抵抗性である。
【０１１２】
同時にまたは逐次的に投与されたとき、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩は、相乗的な様式で相互作用し、細胞増殖を強く阻害し、このように、驚いたことに肺がんの処置において効果的である。特に、予想外の改善によって、活性化されたバイパスシグナル伝達経路によってＡＬＫ阻害剤単独に抵抗性であり得るＡＬＫ再構成を有するＮＳＣＬＣの処置が可能となる。
【０１１３】
本発明の一態様は、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬である。
【０１１４】
別の態様は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含むこのような組合せである。
【０１１５】
本発明の別の態様は、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬である。
【０１１６】
別の態様は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含むこのような組合せである。
【０１１７】
本発明のこのような態様の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【０１１８】
実施形態１．（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
【０１１９】
実施形態２．（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
【０１２０】
【表１】
2020504136.tif 000006
【０１２１】
【表２】
2020504136.tif 000007
【０１２２】
【表３】
2020504136.tif 000008
【０１２３】
【表４】
2020504136.tif 000009
【０１２４】
【表５】
2020504136.tif 000010
【０１２５】
【表６】
2020504136.tif 000011
【０１２６】
【表７】
2020504136.tif 000012
【０１２７】
実施形態３．ＡＬＫ阻害剤が、５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩である、実施形態１または実施形態２に記載の組合せ医薬。
【０１２８】
実施形態４．（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
【０１２９】
実施形態５．ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３０】
実施形態６．ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３１】
実施形態７．ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３２】
実施形態８．ＳＨＰ２阻害剤が、６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３３】
実施形態９．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３４】
実施形態１０．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３５】
実施形態１１．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３６】
実施形態１２．ＳＨＰ２阻害剤が、３−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３７】
実施形態１３．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３８】
実施形態１４．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１３９】
実施形態１５．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４０】
実施形態１６．ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４１】
実施形態１７．ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４２】
実施形態１８．ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４３】
実施形態１９．ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４４】
実施形態２０．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４５】
実施形態２１．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（６−アミノ−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−エチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４６】
実施形態２２．ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−オールである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４７】
実施形態２３．ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４８】
実施形態２４．ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１４９】
実施形態２５．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５０】
実施形態２６．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５１】
実施形態２７．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５２】
実施形態２８．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５３】
実施形態２９．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５４】
実施形態３０．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（３−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５５】
実施形態３１．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５６】
実施形態３２．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５７】
実施形態３３．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５８】
実施形態３４．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１５９】
実施形態３５．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−エチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６０】
実施形態３６．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６１】
実施形態３７．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−６−アミノ−２−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６２】
実施形態３８．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）チオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６３】
実施形態３９．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（４−クロロフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６４】
実施形態４０．ＳＨＰ２阻害剤が、６−アミノ−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−５−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６５】
実施形態４１．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６６】
実施形態４２．ＳＨＰ２阻害剤が、２−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６７】
実施形態４３．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６８】
実施形態４４．ＳＨＰ２阻害剤が、３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−メチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１６９】
実施形態４５．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−３−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７０】
実施形態４６．ＳＨＰ２阻害剤が、６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（３−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７１】
実施形態４７．ＳＨＰ２阻害剤が、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７２】
実施形態４８．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７３】
実施形態４９．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７４】
実施形態５０．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７５】
実施形態５１．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７６】
実施形態５２．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７７】
実施形態５３．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（１−アミノ−３，３−ジフルオロ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７８】
実施形態５４．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１７９】
実施形態５５．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１８０】
実施形態５６．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−（フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１８１】
実施形態５７．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１８２】
実施形態５８．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドである、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１８３】
実施形態５９．（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）実施形態５〜５８のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
【０１８４】
実施形態６０．少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、実施形態１〜５９のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【０１８５】
実施形態６１．実施形態１〜６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０１８６】
他に示す場合を除いて、特定の化合物の説明または命名は、本明細書および特許請求の範囲において、両方の個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、そのラセミまたは他のものを含むことを意図する。したがって、本発明はまた、本発明の化合物のジアステレオマー混合物および分割されたエナンチオマーを含めた全てのこのような異性体を含む。ジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。立体化学配置の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章における考察を参照されたい）。
【０１８７】
ＡＬＫ阻害剤に言及するとき、用語「塩」は、ＡＬＫ阻害剤の塩であると理解され、好ましくは、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。そこから塩を得ることができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。そこから塩を得ることができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【０１８８】
ＳＨＰ２阻害剤に関連するように、用語「塩」は、他に示さない限り、ＳＨＰ２阻害剤中に存在し得る酸性基および塩基性基の塩を含む。天然で塩基性であるＳＨＰ２阻害剤は、様々な無機酸および有機酸と共に多種多様の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。そこから塩を得ることができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。そこから塩を得ることができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。ＳＨＰ２阻害剤は複数の酸性または塩基性部分を含み得るため、ＳＨＰ２阻害剤は、単一の活性成分中でモノ、ジまたはトリ塩を含み得る。ＳＨＰ２阻害剤中の酸性部分の場合、塩は、塩基性化合物、特に、無機塩基によるＳＨＰ２阻害剤の処置によって形成し得る。例えば、無機塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムと共に形成されるものである。有機塩基塩は、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミン塩などを含む。酸性部分の他の塩は、例えば、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルカミンと共に形成されるこれらの塩、ならびに塩基性アミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニンと共に形成される塩を含み得る。
【０１８９】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において、合理的な利益／リスク比に相応の過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答および他の複雑な問題を伴わずに、正しい医学的判断の範囲内で、対象、例えば、哺乳動物またはヒトの組織と接触するのに適したそれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すと定義される。
【０１９０】
他に特定しない限り、またはテキストによって明白に示さない限り、本発明の組合せ医薬において有用な治療剤への言及は、ＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤の遊離形態および全ての薬学的に許容される塩の両方を含む。
【０１９１】
特許出願の引用が本明細書において示される場合、化合物に関する主題は、参照により本出願に組み込まれている。本発明の組合せ医薬における治療剤として使用される化合物は、それぞれ、引用文献において記載されているように調製および投与することができる。また本発明の範囲内であるのは、本明細書に記載の２種の別々の治療剤の組合せであるが、本発明の範囲内の組合せ医薬は、３種もしくはそれ超の治療剤を含むことができる。
【０１９２】
両方の組合せパートナーの別々の投与のための医薬組成物、または固定された組合せでの投与のための医薬組成物、すなわち、本発明の組合せを含む単一のガレヌス組成物は、それ自体公知の様式で調製し得、例えば、上記で示したような、少なくとも１種の薬理学的活性の組合せパートナー単独を含むか、または特に、経腸もしくは非経口適用に適した１種しくは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせた、ヒトを含めた哺乳動物（温血動物）への経腸、例えば、経口または直腸、および非経口投与に適したものである。医薬組成物は、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは、約１％〜約６０％の治療剤を含有し得る。
【０１９３】
経腸または非経口投与のための併用療法のための適切な医薬組成物は、例えば、単位剤形、例えば、コーティング錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、またはアンプル剤中のものである。他に示さない場合、これらは、例えば、様々な通常の混合、粉砕、直接圧縮、顆粒化、コーティング、溶解、凍結乾燥プロセス、または当業者には容易に明らかな製作技術によって、それ自体が公知の様式で調製される。必要な有効量は複数の投与量単位の投与によって達し得るか、または治療効果は両方の組合せパートナーが対象に投与された後にのみに達成し得るため、各剤形の個々の用量中に含有される組合せパートナーの単位含量は、それ自体で有効量を構成する必要はないことを認識されたい。
【０１９４】
薬剤の組合せまたは薬剤の組合せの個々の薬剤を含有する単位剤形は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセル内に封入されたマイクロ錠剤の形態であり得る。このために、医薬製剤において用いられるようなゼラチンカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルを使用することができる。
【０１９５】
本発明の単位剤形は、医薬品のために使用されるさらなる通常の担体または添加剤を任意選択でさらに含み得る。このような担体の例には、これらに限定されないが、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、および充填剤、賦形剤、着色剤、香味剤および保存剤が含まれる。当業者は、剤形の特定の所望の特性に関して上記の担体の１つもしくは複数を選択し得る。使用される各担体の量は、当技術分野で通常の範囲内で変化し得る。下記の参照文献はさらに、経口剤形を製剤化するために使用される技術および添加剤を開示している。Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （２００３）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２００３）を参照されたい。
【０１９６】
これらの任意選択のさらなる通常の担体は、１種もしくは複数の通常の担体を顆粒化の前もしくは間に最初の混合物中に組み込むことによって、または経口剤形において１種もしくは複数の通常の担体と、薬剤の組合せもしくは薬剤の組合せの個々の薬剤を含む顆粒とを合わせることによって、経口剤形中に組み込み得る。後者の実施形態では、合わせた混合物は、例えば、Ｖブレンダーによってさらにブレンドし、それに続いて錠剤、例えば、モノリシック錠剤へと圧縮もしくは成形されるか、カプセルによってカプセル化されるか、またはサシェ中に充填し得る。
【０１９７】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡＬＫ阻害剤の治療的有効量は、投与経路によって、単回用量または分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。７０ｋｇのヒトについて、これは、１日当たり約３５〜７５０ｍｇの好ましい投与量範囲になる。セリチニブの１日用量は、例えば、絶食時であるとき７５０ｍｇ、または食物を伴って４５０ｍｇもしくは６００ｍｇであり得る。クリゾチニブについての推奨される用量およびスケジュールは、食物を伴って、または伴わずに、経口的に１日２回で２５０ｍｇである。アレクチニブは、例えば、１日２回３００ｍｇを投与することによって使用することができる。クリニックにおいて使用されるロルラチニブの用量は、例えば、１日１回１００ｍｇでよいが、依然として変化させることができる。
【０１９８】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＳＨＰ２阻害剤の治療的有効量は、投与経路によって、単回用量または分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０５〜約１５ｍｇ、好ましくは、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．２５〜３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。７０ｋｇのヒトについて、これは、１日当たり約１７．５〜２１０ｍｇの好ましい投与量範囲になる。
【０１９９】
本発明によると、治療的有効量の本発明の組合せの組合せパートナーのそれぞれ、すなわち、本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤は、同時にまたは逐次的におよび任意の順序で投与し得、組合せパートナーは、別々にまたは固定された組合せとして投与し得る。例えば、本発明による増殖性疾患を処置する方法は、任意の順序で同時にまたは逐次的に、共同での治療的有効量で、好ましくは、相乗的有効量で、例えば、毎日または断続的な投与量で、（１）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＡＬＫ阻害剤の投与、および（２）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＳＨＰ２阻害剤の投与を含み得る。本発明の組合せの個々の組合せパートナー、すなわち、本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤は、別々に治療期間中に異なる時において、または分割されたもしくは単一の組合せ形態で併行的に投与し得る。さらに、用語「投与すること」は、したがって、同時の処置または交代性処置の全てのこのようなレジメンを包含すると理解され、用語「投与すること」は、それに沿って解釈される。この用語はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで組合せパートナーへとそれ自体として変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。
【０２００】
本発明の組合せにおいて用いられる組合せパートナーのそれぞれの有効投与量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与のモード、処置される状態、および処置される状態の重症度によって変化し得る。このように、本発明の組合せの投与量レジメンは、投与経路、ならびに患者の腎機能および肝機能を含めた種々の要因によって選択される。通常の技量の臨床医または医師は、状態の進行を軽減するか、対抗するか、または抑止するのに必要とされる単一の治療剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０２０１】
毒性を伴わずに有効性を生じさせる、本発明の組合せの組合せパートナー、すなわち、本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤の最適の比、個々および合わせた投与量、ならびに濃度は、標的部位への治療剤の利用可能性の動態に基づいており、当業者には公知の方法を使用して決定し得る。
【０２０２】
有効投与量の組合せパートナーのそれぞれは、組合せ中の他の化合物と比較して、化合物の１つのより頻繁な投与を必要とし得る。したがって、適切な投薬を可能とするために、パッケージ化された医薬製品は、化合物の組合せを含有する１つもしくは複数の剤形、および化合物の組合せの１つを含有するが、組合せの他の化合物を含有しない１つもしくは複数の剤形を含有し得る。本発明の組合せにおいて用いられる組合せパートナーが、単一の薬物として市販されるとき、それらの投与量および投与のモードは、本明細書において他に記述されていない場合、それぞれの市販されている薬物の添付文書上に提供されている情報に従うことができる。
【０２０３】
増殖性疾患の処置のためのそれぞれの組合せパートナーの最適な投与量は、公知の方法を使用して各個体について経験的に決定することができ、これらに限定されないが、疾患の進展の程度；個体の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；投与時間および経路；ならびに個体が摂取している他の医薬品を含めた種々の要因によって決まる。
【０２０４】
単位剤形を生成するために担体材料と合わせ得るそれぞれの組合せパートナーの量は、処置される個体および投与の特定のモードによって変化する。一部の実施形態では、本明細書に記載のような薬剤の組合せを含有する単位剤形は、薬剤が単独で投与されるとき典型的には投与される組合せのそれぞれの薬剤の量を含有する。
【０２０５】
投薬の頻度は、使用される化合物、および処置または予防される特定の状態によって変化し得る。患者は一般に、処置または予防される状態に適したアッセイを使用して、治療有効性についてモニターし得るが、これは当業者には知られている。
【０２０６】
本発明の一態様はさらに、
（１）（ｉ）ＡＬＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形、および
（２）（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物に関する。
【０２０７】
本発明の別の態様はさらに、
（１）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形、および
（２）（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物に関する。
【０２０８】
本発明の医薬調製物の態様の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【０２０９】
実施形態６２．（１）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形、ならびに
（２）（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
【０２１０】
実施形態６３．（１）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形、ならびに
（２）（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
【０２１１】
実施形態６４．（１）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形、ならびに
（２）（ｉｉ）実施形態５〜５９のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
【０２１２】
実施形態６５．（１）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形、および
（２）（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
【０２１３】
実施形態６６．（１）（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形、および
（２）（ｉｉ）実施形態５〜５９のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
【０２１４】
実施形態６７．少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、実施形態６１〜６６のいずれか一項に記載の医薬調製物。
【０２１５】
本発明の組合せは、本明細書に定義されているように、増殖性疾患、例えば、がん、特に、肺がんの処置のために有効であり得る。特に、本明細書に定義されているような組合せは、例えば、このようなＮＳＣＬＣが、ＡＬＫ阻害剤単独による処置に抵抗性である時を含めて、ＡＬＫ再構成を有するＮＳＣＬＣの処置において、ＡＬＫ阻害剤による単独療法を超えた予想外の改善をもたらすことができる。
【０２１６】
特に有効であるのは、ＡＬＫ再構成を有するがんまたはＡＬＫ陽性がんの処置における組合せである。ＡＬＫ陽性がんは、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、結腸直腸がん、乳がん、食道がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんまたは肺がんであり得る。具体的には、がんは、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんまたはＡＬＫ陽性神経芽細胞腫、好ましくは、ＮＳＣＬＣであり得る。組合せはＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるがんにおいてでさえ有効であることが証明されてきたため、組合せは、前記がんの処置において首尾よく用いることができる。がんは、組合せにおいて使用されているものと同じＡＬＫ阻害剤、または異なるＡＬＫ阻害剤に抵抗性であり得る。組合せは、このように、疾患が進行したか、またはがんがＡＬＫ阻害剤単独に抵抗性でとなった後で、二次処置として加えることができる。組合せが、ＡＬＫ不活性化変異によって、またはＡＬＫ非依存的抵抗性によって、すなわち、代償性経路（バイパス経路）によって起こった抵抗性を克服することを実験は示してきた。組合せは、両方の状況において利用することができる。好ましくは、本発明の組合せは、ＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるがんにおいて使用される。
【０２１７】
本発明の組合せは、例えば、増殖性疾患、例えば、がん、特に、肺がんを軽減するか、それらの進行を遅延させるか、またはそれらの症状を阻害することに関して、相乗的な治療効果を提供し得る。本発明のある特定の組合せは、例えば、増殖性疾患、例えば、がん、特に、肺がんを軽減するか、それらの進行を遅延させるか、またはそれらの症状を阻害することに関して、相加効果を提供し得る。
【０２１８】
このように、本発明の一態様は特に、がんの処置において使用するための、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬に関する。
【０２１９】
本発明の別の態様は特に、がんの処置において使用するための、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬に関する。
【０２２０】
本発明の組合せ医薬の使用の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【０２２１】
実施形態６８．ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、相乗的有効量にて共同で提供される、実施形態１〜６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬、または実施形態６１に記載の医薬組成物。
【０２２２】
実施形態６９．がんの処置において使用するための、実施形態１〜６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬、または実施形態６１に記載の医薬組成物。
【０２２３】
実施形態７０．ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、相乗的有効量にて共同で提供される、がんの処置における、実施形態１〜６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態６１に記載の医薬組成物の使用。
【０２２４】
実施形態７１．がんの処置における、実施形態１〜６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態６１に記載の医薬組成物の使用。
【０２２５】
実施形態７２．がんが、ＡＬＫ陽性がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
【０２２６】
実施形態７３．がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
【０２２７】
実施形態７４．がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
【０２２８】
実施形態７５．がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
【０２２９】
実施形態７６．がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
【０２３０】
実施形態７７．がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
【０２３１】
実施形態７８．がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
【０２３２】
本発明の一態様は、前記対象に本発明の組合せを投与することを含む、それを必要とする対象において増殖性疾患、例えば、がんを処置する方法に関する。
【０２３３】
本発明の別の態様は、前記対象に治療的有効量の
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象において増殖性疾患、例えば、がんを処置する方法に関する。
【０２３４】
本発明の別の態様は、前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象において増殖性疾患、例えば、がんを処置する方法に関する。
【０２３５】
本発明の組合せ医薬を使用した処置の方法の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【０２３６】
実施形態７９．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法。
【０２３７】
実施形態８０．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法。
【０２３８】
実施形態８１．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］−ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）実施形態５〜５８のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法。
【０２３９】
実施形態８２．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法。
【０２４０】
実施形態８３．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）実施形態５〜５８のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置する方法。
【０２４１】
実施形態８４．がんが、ＡＬＫ陽性がんである、実施形態７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【０２４２】
実施形態８５．がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【０２４３】
実施形態８６．がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、実施形態７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【０２４４】
実施形態８７．がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、実施形態７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【０２４５】
実施形態８８．がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【０２４６】
実施形態８９．がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【０２４７】
実施形態９０．がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態７９〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【０２４８】
本発明の一態様は、医薬として使用するための、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬もしくは医薬組成物に関する。
【０２４９】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬もしくは医薬組成物に関する。
【０２５０】
本発明の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【０２５１】
実施形態９１．医薬としての、実施形態１〜６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態６１に記載の医薬組成物の使用。
【０２５２】
本発明の一態様は、がんの処置のための医薬の製造における使用のための、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬もしくは医薬組成物に関する。
【０２５３】
本発明の別の態様は、がんの処置のための医薬の製造における使用のための、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬もしくは医薬組成物に関する。
【０２５４】
本発明の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【０２５５】
実施形態９２．がんの処置のための医薬の製造における、実施形態１〜６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態６１に記載の医薬組成物の使用。
【０２５６】
実施形態９３．がんが、ＡＬＫ陽性がんである、実施形態９２の使用。
【０２５７】
実施形態９４．がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態９２の使用。
【０２５８】
実施形態９５．がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、実施形態９２の使用。
【０２５９】
実施形態９６．がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、実施形態９２の使用。
【０２６０】
実施形態９７．がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態９２の使用。
【０２６１】
実施形態９８．がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態９２の使用。
【０２６２】
実施形態９９．がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態９２の使用。
【０２６３】
本開示はさらに、治療剤として、がんの処置における使用のためのその同時投与、別々の投与または逐次投与のための説明書と一緒に、（ａ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および（ｂ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む組合せ、ならびに任意選択で、医薬組成物の調製における使用のための少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む商業用パッケージを提供する。
【０２６４】
本発明の一態様は、増殖性疾患、例えば、がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与のための説明書と一緒に、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬を含む、商業用パッケージに関する。
【０２６５】
本発明の別の態様は、増殖性疾患、例えば、がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与のための説明書と一緒に、
（ｉ）５−クロロ−Ｎ２−［２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−ピペリジニル）フェニル］−Ｎ４−［２−（イソプロピルスルホニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬を含む、商業用パッケージに関する。
【０２６６】
本発明の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
【０２６７】
実施形態１００．がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与のための説明書と一緒に、実施形態１〜６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬を含む、商業用パッケージ。
【０２６８】
実施形態１０１．がんが、ＡＬＫ陽性がんである、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
【０２６９】
実施形態１０２．がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
【０２７０】
実施形態１０３．がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
【０２７１】
実施形態１０４．がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
【０２７２】
実施形態１０５．がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
【０２７３】
実施形態１０６．がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
【０２７４】
実施形態１０７．がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
【０２７５】
下記の実施例は、上記の本発明を例示する。しかし、これらは本発明の範囲を決して限定することを意図しない。本発明の組合せ医薬の有益な効果はまた、当業者にはそれ自体として公知の他の試験モデルによって決定することができる。
【０２７６】
下記は、本開示を通して使用されるある特定の略語のリストである。
【０２７７】
【表８】
2020504136.tif 000013
【実施例】
【０２７８】
実施例１：Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（表１の化合物番号４４）の合成
【化４】
2020504136.tif 000014
ステップ１：３−アミノ−２−クロロベンゼンチオール塩酸塩（８．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）懸濁液を、８５℃に４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、減圧下で油へと濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁した。このように得られたオフホワイト色の沈殿物を濾過によって集め、乾燥させ、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（６．５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップ２：３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波反応器において１５０℃まで２時間照射した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、０．４４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびメチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６９．１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（２ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波反応器中で１７０℃に１時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却した後、これを減圧下で濃縮し、このように得られた残渣をＨＰＬＣ（水中の１５〜４０％ＭｅＣＮ、０．１％ＮＨ４ＯＨモディファイヤー）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．０９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ６５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）フェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。ＲＴにて２時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、このように得られた残渣をＨＰＬＣ（水中の１５〜４０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡモディファイヤー）によって精製した。凍結乾燥した生成物をＨＣｌ（１．２Ｍ）を含有するＭｅＯＨに溶解し、乾燥させ、Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドをＨＣｌ塩（０．０８５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ９．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ３Ｓに対するＨＲＭＳ計算値  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５５３．１５３７，実測値  ５５３．１５２４．ＩＣ５０＝０．００６μＭ．
【０２８２】
適切な出発材料を使用して、化合物番号４５〜５４は、実施例１に記載されている同様の方法を使用して合成した。
【０２８３】
実施例３：
表１の化合物番号１〜３は、国際公開第２０１５／１０７４９３号パンフレットに記載されている方法を使用して合成した。
化合物番号４は、国際公開第２０１５／１０７４９４号パンフレットに記載されている方法を使用して合成した。
化合物番号５〜１７は、国際公開第２０１５／１０７４９５号パンフレットに記載されている方法を使用して合成した。
化合物番号１８〜２４は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６０５３５５０号明細書に記載されている方法を使用して合成した。
化合物番号２５〜３６は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６０５３５４９号明細書に記載されている方法を使用して合成した。
化合物番号３７〜４３は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６０５３５４８号明細書に記載されている方法を使用して合成した。
【０２８４】
実施例４：
表１の化合物は、ＳＨＰ２活性を選択的に阻害するそれらの能力についてアセスメントした。本明細書に記載されている本発明の化合物の阻害特性は、下記のアッセイの任意の１つにおいて試験することによって証明することができる。
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、ビス−チロシル−リン酸化ペプチドがそのＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインに結合することによってアロステリックに活性化される。後者の活性化ステップは、ＳＨＰ２の自己抑制的インターフェースの放出をもたらし、これはＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）を活性とし、ならびに基質認識および反応触媒作用のために利用可能とする。ＳＨＰ２の触媒活性を、即時蛍光アッセイフォーマットで代替基質ＤｉＦＭＵＰを使用してモニターした。
【０２８５】
さらに具体的には、ホスファターゼ反応は、２５μＬの最終反応容量および下記のアッセイ緩衝液条件：６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％Ｐ−２０、５ｍＭのＤＴＴを使用して、室温にて３８４ウェルブラックポリスチレンプレート、フラットボトム、ローフランジ、非結合表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５７５）において行った。
【０２８６】
ＳＨＰ２の阻害（０．００３〜１００μＭで変動する濃度）を、アッセイを使用してモニターしたが、ここで、０．５ｎＭのＳＨＰ２を、０．５μＭのペプチドＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列：Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド（配列番号１））と共にインキュベートした。２５℃での３０〜６０分のインキュベーションの後、代替基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に加え、２５℃にて３０分間インキュベートした。次いで、反応物を、ｂｐＶ（Ｐｈｅｎ）（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号ＡＬＸ−２７０−２０４）の５μＬの１６０μＭ溶液を加えることによってクエンチした。蛍光シグナルを、それぞれ、３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励起波長および発光波長を使用して、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉ−Ｅｌｍｅｒ）を使用してモニターした。阻害剤用量応答曲線を、対照をベースとした標準化とフィットさせた、標準化したＩＣ５０回帰曲線を使用して分析した。表１の化合物についてのＩＣ５０値を、下記の表２において示す。
【０２８７】
【表９】
2020504136.tif 000015
【０２８８】
実施例５：本発明の組合せによる処置の後の、ＡＬＫ陽性細胞系における細胞成長阻害および相乗作用アセスメント
細胞系
ＭＧＨ０４９、ＭＧＨ０４５−２ＡおよびＭＧＨ０７３−２Ｂ細胞系は、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌにおいて確立された。ＭＧＨ０４９は、Ｆｒｉｂｏｕｌｅｔ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４  Ｊｕｎ；  ４（６）：６６２〜７３に記載されている。ＭＧＨ０４５は、Ｆｒｉｂｏｕｌｅｔ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４  Ｊｕｎ；  ４（６）：６６２〜７３）に記載されている。ＭＧＨ０４５−１Ａは、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，Ｄｅｃ  １９；３４６（６２１６）：１４８０〜１）に記載されている。
【０２８９】
全てのヒト肺がん試料はインフォームドコンセントを受けた患者から得て、全ての手順は治験審査委員会（ＩＲＢ）によって承認されたプロトコル下で行った。細胞系は、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ（ＡＴＣＣ）中、または１５％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ（ＡＴＣＣ）中で培養した。
【０２９０】
ＳＨＰ２阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのセリチニブによるＡＬＫ再構成を有するＮＳＣＬＣ細胞成長の阻害を増進する−細胞コロニー形成アッセイ
細胞コロニー形成アッセイを使用して、化合物処理の後の細胞生存率および増殖をアセスメントした。細胞を、２ｍＬの総容量で６ウェル組織培養プレート（６×１０５個の細胞／ウェル）中に蒔いた。２４時間後、化合物をプレートに加えた。アッセイのエンドポイントにおいて、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色し、写真を撮った。
【０２９１】
図１は、ＳＨＰ２阻害剤（化合物番号１）と組み合わせたセリチニブの抗増殖性効果をアセスメントするために使用されるＭＧＨ０４９、ＭＧＨ０４５−２ＡおよびＭＧＨ０７３−２Ｂ細胞による、細胞コロニー形成アッセイから得た写真を示す。細胞をセリチニブ、化合物番号１または組合せに１４日間曝露し、クリスタルバイオレットで染色した。ＡＬＫおよびＳＨＰ２阻害の組合せは、セリチニブ単独と比較して、細胞生存の有意な阻害をもたらした。化合物番号１は、単一の薬剤として細胞成長に対して効果を有さなかったが、これは、これらの細胞系がＡＬＫ依存的であり、かつ生存経路としてＳＨＰ２機能を介したシグナル伝達は、抵抗性をセリチニブに与えることを示唆する。ＡＬＫおよびＳＨＰ２阻害の組合せが、ＡＬＫ阻害剤、特に、セリチニブの抗腫瘍活性を増進し得るか、かつ／またはＡＬＫ陽性がん、例えば、ＮＳＣＬＣにおいてＡＬＫ阻害剤抵抗性、特に、セリチニブ抵抗性を克服し得ることをこれらの結果は示唆した。
【０２９２】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの異種移植片研究において、ＡＬＫおよびＳＨＰ２阻害の組合せは、腫瘍成長の阻害において単一の薬剤単独より強力である
ＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０４５−２Ａ腫瘍異種移植片モデルを使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＳＨＰ２阻害剤とのＡＬＫ阻害剤の組合せの有効性を評価した。全ての動物試験は、Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）の規則およびガイドラインにおいて公表されているようなガイドラインに従って行った。ＭＧＨ０４５−２Ａ細胞を、指数的成長の間に収集した。それぞれの胸腺欠損の雌性ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）は、０．２ｍＬの冷たいＰＢＳに懸濁させた５×１０６個のＮＢ−１細胞を右上側腹部の皮下に播種された。ＭＧＨ０４９異種移植片腫瘍の発生は、２ステップを含んだ。第１のステップにおいて、指数的成長の間に収集した１×１０７個のＭＧＨ０４９細胞を、０．２ｍＬの総容量の冷たいＰＢＳおよびＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）の１：１混合物に懸濁させ、ヌードマウスの右上側腹部の皮下に注射した。このステップにおいて確立した腫瘍を、集め、断片化した。次いで、腫瘍断片をヌードマウスの右上側腹部中に埋め込んだ。腫瘍体積を、カリパスで週に２回モニターした。腫瘍体積が概ね２００ｍｍ３に達したとき、マウスを無作為化し（群毎にｎ＝５）、それぞれ、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇのセリチニブ、７５ｍｇ／ｋｇの化合物番号１、または２５ｍｇ／ｋｇのセリチニブおよび７５ｍｇ／ｋｇの化合物番号１を毎日経口的に投与した。
【０２９３】
図２は、ＭＧＨ０４９腫瘍異種移植片モデルにおいて、セリチニブおよびＳＨＰ２阻害剤（化合物番号１）の組合せが、腫瘍成長の阻害においていずれかの化合物単独より有効であったことを示す。図３は、ＭＧＨ０４５−２Ａ腫瘍異種移植片モデルにおいて、セリチニブおよびＳＨＰ２阻害剤（化合物番号１）の組合せが、腫瘍成長の阻害においていずれかの化合物単独より有効であったことを示す。図４は、ＭＧＨ０７３−Ｂ腫瘍異種移植片モデルにおいて、セリチニブおよびＳＨＰ２阻害剤（化合物番号１）の組合せが、腫瘍成長の阻害においていずれかの化合物単独より有効であったことを示す。
【０２９４】
図１〜４において示すデータは、ＳＨＰ２阻害剤、例として、セリチニブおよび化合物番号１と組み合わせた、ＡＬＫ阻害剤についての相乗的な組合せ活性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞増殖アッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの異種移植片研究の両方において観察されたことを示す。
【０２９５】
同様の挙動は、表１の他の化合物を使用して得られると考えられる。
【０２９６】
ＳＨＰ２阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのセリチニブによるＡＬＫ再構成を有するＮＳＣＬＣ細胞成長の阻害を増進する−細胞コロニー形成アッセイ−セリチニブ抵抗性ＭＧＨ０４９細胞
ＳＨＰ２阻害剤、例として、セリチニブと組み合わせたＡＬＫ阻害剤についての相乗的な組合せ活性を、セリチニブ抵抗性ＭＧＨ０４９細胞による細胞コロニー形成アッセイを使用してさらに示した。セリチニブ抵抗性ＭＧＨ０４９細胞による細胞コロニー形成アッセイを使用して、表１のＳＨＰ２阻害剤と組み合わせたセリチニブの抗増殖性効果をアセスメントした。
【０２９７】
セリチニブ抵抗性ＭＧＨ０４９細胞を、０．５ｍＬの総容量で１２ウェル組織培養プレート（２×１０５個の細胞／ウェル）に蒔いた。２４時間後、化合物を、プレートに加えた。細胞を、ＤＭＳＯ、セリチニブ（０．５μＭ）、表１の化合物（３μＭ）、またはセリチニブ（０．５μＭ）および表１の化合物（３μＭ）の組合せに７日間曝露した。アッセイのエンドポイントにおいて、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色し、写真を撮った。次いで、クリスタルバイオレット染色を、２０％酢酸中で抽出し、５９０ｎｍでの吸光度として２連で測定した。吸光度は、１００に設定した、ＤＭＳＯ（化合物を有さない）中の６回の読取りの平均に標準化した。
【０２９８】
表３は、ＤＭＳＯ単独中または０．５μＭのセリチニブを伴う、表１の化合物で得た５９０ｎｍでの標準化したクリスタルバイオレット吸光度を示す。
【０２９９】
図１において観察されるように、表３におけるデータは、ＡＬＫおよびＳＨＰ２阻害の組合せが、セリチニブ抵抗性細胞において、セリチニブ単独と比較して、細胞生存の有意な阻害をもたらしたことを示す。化合物番号１は、単一の薬剤として細胞成長に対して効果を有さなかったが、これは、これらの細胞系がＡＬＫ依存的であり、かつ生存経路としてＳＨＰ２機能を介したシグナル伝達は、抵抗性をセリチニブに与えることを示唆する。ＡＬＫおよびＳＨＰ２阻害の組合せが、ＡＬＫ阻害剤、特に、セリチニブの抗腫瘍活性を増進し得るか、かつ／またはＡＬＫ陽性がん、例えば、ＮＳＣＬＣにおいてＡＬＫ阻害剤抵抗性、特に、セリチニブ抵抗性を克服し得ることをこれらの結果は示唆した。
【０３００】
【表１０】
2020504136.tif 000016
【０３０１】
【表１１】
2020504136.tif 000017
【図１】
2020504136.tif 000019
【図２】
2020504136.tif 000020
【図３】
2020504136.tif 000021
【図４】
2020504136.tif 000022
【配列表】
2020504136000001.app
【国際調査報告】
2020504136.tif 000023
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