(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、換気−潅流（Ｖ／Ｑ）ミスマッチ及び／若しくは肺疾患に関連付けられる肺高血圧症の患者において、肺高血圧症を治療する、かつ／又は酸素飽和度を改善するための吸入用一酸化窒素の使用方法である。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症及び換気−潅流（Ｖ／Ｑ）ミスマッチの患者において酸素飽和度を改善する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約５〜約７０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項２】
肺疾患に関連付けられる肺高血圧症患者の酸素飽和度を改善する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約５〜約７０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項３】
換気−潅流（Ｖ／Ｑ）ミスマッチを有する患者における肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約５〜約７０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項４】
肺疾患に関連付けられる肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約５〜約７０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項５】
酸素飽和度を改善することによって肺疾患に関連付けられる肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約５〜約７０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項６】
前記ｉＮＯが、吸気の最初の半分の間に前記患者に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ｉＮＯが、有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ｉＮＯが、少なくとも１日に２時間投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ｉＮＯが、少なくとも１日に６時間投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｉＮＯが、少なくとも１日に１２時間投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、間質性肺疾患（ＰＨ−ＩＬＤ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、特発性肺線維症（ＰＨ−ＩＰＦ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、慢性閉塞性肺疾患（ＰＨ−ＣＯＰＤ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｉＮＯが、少なくとも４週間投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ｉＮＯが、少なくとも３ヶ月間投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｉＮＯが、約１５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時〜約４５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ｉＮＯが、約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｉＮＯの投与が、４週間のｉＮＯ投与後の６分間歩行試験（６ＭＷＴ）時にＳｐＯ２最下点における増加を提供する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ｉＮＯの投与が、４週間のｉＮＯ投与後の６分間歩行試験（６ＭＷＴ）時に平均ＳｐＯ２における増加を提供する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
肺疾患に関連付けられる肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約１０〜約７０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項２１】
間質性肺疾患（ＰＨ−ＩＬＤ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項２２】
特発性肺線維症（ＰＨ−ＩＰＦ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項２３】
慢性閉塞性肺疾患（ＰＨ−ＣＯＰＤ）に関連付けられるＷＨＯグループ３肺高血圧症を治療する方法であって、
それを必要とする患者に有効量の吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）を投与することであって、前記ｉＮＯが、少なくとも２週間約３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で投与される、投与すること
を含む、方法。
【請求項２４】
前記ｉＮＯが、有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて投与される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年８月３０日出願の米国仮出願第６２／５５２，０２２号及び２０１７年１２月２８日出願の同第６２／６１１，３２５号の優先権を主張するものであり、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明の原理及び実施形態は、一般に、吸入用一酸化窒素送達の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
吸入用一酸化窒素（ｉＮＯ）は、新生児の持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）などの小児肺高血圧症に使用するのに有効な血管拡張剤として十分に確立されている。ｉＮＯは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）（ＷＨＯグループＩ）、左心疾患に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ２）、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ３）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＷＨＯグループ４）又は不明多因子機構を有するＰＨ（ＷＨＯグループ５）を含む様々な種類の肺高血圧（ＰＨ）の治療に有効な血管拡張剤であり得ると提案されている。
【０００４】
したがって、肺疾患に関連付けられるＰＨの治療のためのｉＮＯを利用する新しい治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の様々な態様は、肺疾患に関連付けられるＰＨの治療のためのｉＮＯの投与レジメンに関する。
【０００６】
本発明の一態様は、ＰＨ及び換気−潅流（Ｖ／Ｑ）ミスマッチを有する患者において酸素飽和度を改善する方法に関する。
【０００７】
本発明の別の態様は、肺疾患に関連付けられるＰＨを有する患者において酸素飽和度を改善する方法に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、Ｖ／Ｑミスマッチを有する患者においてＰＨを治療する方法に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、肺疾患に関連付けられるＰＨを治療する方法に関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、酸素飽和度を改善することによってＰＨを治療する方法に関する。
【００１１】
１以上の実施形態において、患者は、毎時理想体重１キログラムあたりのNO約５〜約７０マイクログラム（ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時）の用量で有効量のｉＮＯを投与される。１以上の実施形態において、ｉＮＯの有効量は、約２０〜約４０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時などの約５〜約６０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の範囲にある。
【００１２】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、吸気の最初の半分の間に患者に投与される。
【００１３】
１以上の実施形態において、患者は、有効量の長期酸素療法（ＬＴＯＴ）と組み合わせて、有効量のｉＮＯを投与される。
【００１４】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、約１、約２、約３、約４、約５、約６若しくは約７日、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７若しくは８週間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１８若しくは約２４ヶ月間などの一定の最小治療時間投与される。
【００１５】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間などの、毎日一定の時間投与される。
【００１６】
１以上の実施形態において、患者は、ＰＨの低い、中間の、又は高い確率を有する。
【００１７】
１以上の実施形態において、患者は、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ３）を有する。
【００１８】
１以上の実施形態において、患者は、間質性肺疾患に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＩＬＤ）を有する。
【００１９】
１以上の実施形態において、患者は、特発性肺線維症に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＩＰＦ）を有する。
【００２０】
１以上の実施形態において、患者は、慢性閉塞性肺疾患に関連付けられるＷＨＯグループ３のＰＨ（ＰＨ−ＣＯＰＤ）を有する。
【００２１】
１以上の実施形態において、患者は、高山病からの肺水腫に関連付けられるＰＨを有する。
【００２２】
１以上の実施形態において、患者は、Ｖ／Ｑミスマッチを有する。
【００２３】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの複数のパルスは、複数の呼吸にわたって患者に投与される。
【００２４】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスは、複数の呼吸のうちの少なくとも１回の呼吸で患者に投与されない。
【００２５】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の最大期間は、約３０、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えない。
【００２６】
１以上の実施形態において、連続的にスキップされる呼吸の最大数は、３回、２回、又は１回の呼吸を超えない。
【００２７】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の平均期間は、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えない。
【００２８】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続するパルス間の平均期間は、約３回、約２．５回、約２回、約１．５回又は１回の呼吸を超えない。
【００２９】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０又は約１０００パルスが、患者に毎時投与される。
【００３０】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの投与は、４週間のｉＮＯ投与後の運動時に、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５又は約６などの、ＳｐＯ２最下点の増加を提供する。
【００３１】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの投与は、４週間のｉＮＯ投与後の運動時に、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５又は約６などの、ＳｐＯ２平均値の増加を提供する。
【００３２】
本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を有する本特許又は特許出願公開のコピーは、要求し必要な料金を支払った際に特許庁により提供される。
【００３３】
本発明のさらなる特徴は、以下の明細書及び添付の図面から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ｉＮＯの使用を評価する三部臨床試験の２ａ部の治療訪問スケジュールを示す。
【図２】ｉＮＯの使用を評価する三部臨床試験の２ｂ部の治療訪問スケジュールを示す。
【図３】ｉＮＯの使用を評価する三部臨床試験の３ａ部の治療訪問用量滴定詳細を示す。
【図４】ｉＮＯの使用を評価する三部臨床試験の３ｂ部の治療訪問スケジュールを示す。
【図５】７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量が投与される第１のＰＨ−ＩＰＦ患者の肺における局所血管拡張を示す。
【図６】７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量が投与される第２のＰＨ−ＩＰＦ患者の肺における局所血管拡張を示す。
【図７】３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量が投与される第３のＰＨ−ＩＰＦ患者の肺における局所血管拡張を示す。
【図８】３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量が投与される第４のＰＨ−ＩＰＦ患者の肺における局所血管拡張を示す。
【図９】急性ｉＮＯ評価中のＰＨ−ＣＯＰＤ患者についての換気対血管拡張を示す。
【図１０】ベースラインでの及び慢性ｉＮＯ療法中のＰＨ−ＣＯＰＤ対象における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の変化を示す。
【図１１】ベースラインでの、慢性ｉＮＯ療法中の及び慢性ｉＮＯ療法の中止後のＰＨ−ＣＯＰＤ対象における収縮期肺動脈圧（ｓＰＡＰ）を示す。
【図１２】ベースラインでの、慢性ｉＮＯ療法中の及び慢性ｉＮＯ療法の中止後のＰＨ−ＣＯＰＤ患者におけるＴＡＰＳＥを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
詳細な説明
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載した構成又はプロセスの工程の詳細に限定されるものではないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態及び様々な方法で実施又は実行することが可能である。
【００３６】
驚くべきことに、長期ｉＮＯ療法が、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時未満の用量で、肺疾患に関連付けられるＰＨを有する患者における酸素飽和度の改善を提供することが発見された。以前に、臨床試験は、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量が肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療に有効であることを実証したが、同じ研究は、２５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のiNO用量は効果がなかったことを見出した。したがって、本発明の様々な態様は、肺疾患及び／若しくはＶ／Ｑミスマッチを有する患者におけるＰＨの治療並びに／又は酸素負荷の向上のための７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時未満のｉＮＯ用量の使用に関する。
【００３７】
酸素飽和度の維持及び／又は改善は、多くの測定によって評価できる。酸素飽和度は、血液中のヘモグロビンがどのくらい酸素に結合するかの指標であり、かつ典型的には、全ヘモグロビンに対する酸化ヘモグロビンの割合として提供される。ＳｐＯ２は、末梢毛細血管中の酸素飽和度の指標である。ＳｐＯ２を測定する例示的な方法は、パルス酸素濃度計を含むが、これに限定されない。他のパラメータも、動脈血酸素飽和度（ＳａＯ２）、及び／又は動脈血の酸素分圧（ＰａＯ２）などの酸素負荷を評価するために使用できる。酸素脱飽和は、酸素飽和度の低下、例えば、患者が運動能力を評価する試験を実行した後の酸素飽和度の低下を指す。
【００３８】
酸素飽和度は、運動能力を評価する試験前、試験中又は試験後に測定できる。運動能力を評価するための１つのアプローチは、６ＭＷＤを提供する６分間歩行試験である。運動能力を評価するために使用できる他の測定値は、シャトル歩行試験、活動レベル、強制運動、最大運動試験、トレッドミル、自転車及び心肺運動試験を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
したがって、１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、酸素飽和度に関連する１以上のパラメータを維持又は改善する。いくつかの実施形態において、パラメータの維持は、一定期間にわたってそのパラメータに変化がないことに対応する。いくつかの実施形態において、パラメータが、経時的に未治療患者で悪化すると予想される（例えば、酸素飽和度が、未治療ＰＨ患者で減少すると予想される）場合に、パラメータの維持はまた、未治療患者に期待される臨床的悪化よりも小さい規模であるパラメータの臨床的悪化を含む。
【００４０】
１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０日間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５若しくは１６週間、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１８若しくは２４ヶ月間、又は少なくとも１、２、３、４又は５年間ｉＮＯを投与した後などの一定期間にわたって、酸素飽和度（例えば、ＳｐＯ２）を維持するか、又は増加させる。
【００４１】
１以上の実施形態において、患者の酸素飽和度は、酸素飽和度が未治療患者で減少することが予想されるにもかかわらず、ｉＮＯ療法中に変化しない。他の実施形態において、患者の酸素飽和度は、一定期間にわたって増加する。酸素飽和度の例示的な増加は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０の増加を含む。
【００４２】
１以上の実施形態において、酸素飽和度は、６ＭＷＴ中のＳｐＯ２平均値などの、運動試験中の平均酸素飽和度として提供される。１以上の実施形態において、酸素飽和度は、６ＭＷＴ中のＳｐＯ２最下点などの、運動試験中の最小酸素飽和度として提供される。酸素飽和度は、連続的に、又は毎分、３０秒毎ごと、１５秒ごと、毎秒などの一定の間隔で監視されてよい。
【００４３】
１以上の実施形態において、４週間のｉＮＯ療法は、少なくとも約１の患者群において、運動時のＳｐＯ２の平均増加を提供する。様々な実施形態において、４週間のｉＮＯ療法後の患者群における運動時のＳｐＯ２の平均増加は、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５又は約６である。
【００４４】
１以上の実施形態において、４週間のｉＮＯ療法は、少なくとも約１の患者群における運動時のＳｐＯ２最下点の平均増加を提供する。様々な実施形態において、４週間のｉＮＯ療法後の患者群における運動時のＳｐＯ２最下点の平均増加は、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５又は約６である。
【００４５】
１以上の実施形態において、４週間のｉＮＯ療法は、少なくとも約１の患者群における運動時のＳｐＯ２平均値の平均増加を提供する。様々な実施形態において、４週間のｉＮＯ療法後の患者群における運動時のＳｐＯ２平均値の平均増加は、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５又は約６である。
【００４６】
本発明の１以上の実施形態はまた、長期ｉＮＯ療法を使用して右心室（ＲＶ）機能を維持及び／又は改善することに関する。ＲＶ機能の維持及び／又は改善は、多くの心エコー測定によって評価できる。ＲＶ機能を評価するための１つのそのような定量的なアプローチは、三尖弁輪収縮期変動（ｔｒｉｃｕｓｐｉｄ  ａｎｎｕｌａｒ  ｐｌａｎｅ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）（ＴＡＰＳＥ）の測定である。ＴＡＰＳＥは、頂点に向かう横方向の三尖弁輪収縮期移動距離のレベルを測定することによって、ＲＶ収縮期機能を推定する。放射性核種血管造影法により評価されるように、ＴＡＰＳＥとＲＶ駆出率の間の良好な相関関係が以前に確立され、このアプローチは再現性があり、心不全における予後の強力な予測因子であることが証明された［参考文献：Ｈｅａｒｔ．２００６  Ａｐｒ；９２（補遺１）：ｉ１９〜ｉ２６］。
【００４７】
ＲＶ機能の維持及び／又は改善を評価するために使用され得る他の心エコー測定は、ＲＶ小面積変化（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ａｒｅａ  ｃｈａｎｇｅ）（ＲＶＦＡＣ）、ｓＰＡＰ、三尖弁環収縮期速度（ＴＡＳＶ）、及びテイ指数（Ｔｅｉ  ｉｎｄｅｘ）を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
したがって、１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、以下のパラメータ：ＴＡＰＳＥ、ＲＶＦＡＣ、ｓＰＡＰ、三尖弁輪運動、ＴＡＰＳＥ、ＴＡＳＶ、及びテイ指数の１以上を維持又は改善する。いくつかの実施形態において、パラメータの維持は、一定期間にわたってそのパラメータに変化がないことに対応する。いくつかの実施形態において、パラメータが経時的に未治療患者で悪化すると予想される（例えば、ＴＡＰＳＥが未治療ＰＨ患者で減少すると予想される）場合に、パラメータの維持はまた、未治療患者に期待される臨床的悪化よりも小さい規模であるパラメータの臨床的悪化を含む。
【００４９】
１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０日間、１、２、３、４、５、６、７若しくは８週間、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１８若しくは２４ヶ月間、又は少なくとも１、２、３、４又は５年間ｉＮＯを投与した後などの、一定期間にわたって、ＴＡＰＳＥを維持するか、又は増加させる。
【００５０】
１以上の実施形態において、患者のＴＡＰＳＥは、ＴＡＰＳＥが未治療患者で減少すると予想されるにもかかわらず、ｉＮＯ療法中に変化しない。他の実施形態において、患者のＴＡＰＳＥは、一定期間にわたって増加する。ＴＡＰＳＥの例示的な増加は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０ｍｍの増加を含む。ＴＡＰＳＥの例示的な増加はまた、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５又は約７０％の増加などの、パーセンテージで表すことができる。
【００５１】
１以上の実施形態において、１週間のｉＮＯ療法は、少なくとも１ｍｍの患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加を提供する。様々な実施形態において、１週間のｉＮＯ療法後の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加は、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０ｍｍである。
【００５２】
１以上の実施形態において、１週間のｉＮＯ療法は、少なくとも５％の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加を提供する。様々な実施形態において、１週間のｉＮＯ療法後の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加は、少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５又は約７０％である。
【００５３】
１以上の実施形態において、２週間のｉＮＯ療法は、少なくとも１ｍｍの患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加を提供する。様々な実施形態において、２週間のｉＮＯ療法後の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加は、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０ｍｍである。
【００５４】
１以上の実施形態において、２週間のｉＮＯ療法は、少なくとも５％の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加を提供する。様々な実施形態において、２週間のｉＮＯ療法後の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加は、少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５又は約７０％である。
【００５５】
１以上の実施形態において、４週間のｉＮＯ療法は、少なくとも１ｍｍの患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加を提供する。様々な実施形態において、４週間のｉＮＯ療法後の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加は、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０ｍｍである。
【００５６】
１以上の実施形態において、４週間のｉＮＯ療法は、少なくとも５％の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加を提供する。様々な実施形態において、４週間のｉＮＯ療法後の患者群におけるＴＡＰＳＥの平均増加は、少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５又は約７０％である。
【００５７】
さらに、ＲＶ機能及び左室（ＬＶ）機能の相互依存性により、ＲＶ機能の改善は、ＬＶの機能を改善できる。そのため、ｉＮＯ療法はまた、患者におけるＬＶ機能を維持及び／又は改善するために使用できる。
【００５８】
ＬＶ機能の維持及び／又は改善は、多くの心エコー測定によって評価できる。ＬＶ機能の維持及び／又は改善を評価するために使用できる心エコー測定は、ＬＶＥＦ、ＬＶのサイズ、及びＬＶ早期拡張期弛緩速度を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
したがって、１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、次のパラメータ：ＬＶＥＦ、ＬＶのサイズ、及びＬＶ早期拡張期弛緩速度の１以上を維持又は改善する。上記のように、いくつかの実施形態において、パラメータの維持は、一定期間にわたってそのパラメータに変化がないことに対応する。いくつかの実施形態において、パラメータが経時的に未治療患者で悪化すると予想される場合、パラメータの維持はまた、未治療患者について予想される臨床的悪化よりも小さい規模のパラメータの臨床的悪化を含む。
【００６０】
１以上の実施形態において、患者又は患者群は、ＰＨを有すると診断される。患者（複数可）は、心エコー検査、右心カテーテル法（ＲＨＣ）などの技術を用いて、適切な基準に従って心臓病専門医、呼吸器専門医又は他の医師によって診断され得る。そのような基準の例は、少なくとも２５ｍｍＨｇの安静時の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）、又は２．９ｍ／ｓより大きい三尖弁逆流速度、又は適切な医師により決定されるような要因の他の組合せを有する患者を含むが、これに限定されない。世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＰＨの５つのカテゴリー：ＰＡＨ（ＷＨＯグループ１）；左心疾患と関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ２）、肺疾患及び／又は慢性低酸素症に関連付けられるＰＨ（ＷＨＯグループ３）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＷＨＯグループ４）又は不明多因子機構を有するＰＨ（ＷＨＯグループ５）を定義している。
【００６１】
ＷＨＯグループ３の患者の例は、ＰＨ−ＣＯＰＤ患者及びＰＨ−ＩＰＦ患者などの間質性肺疾患（ＩＬＤ）を有するものを含む。ＷＨＯグループ３患者の他の例は、肺線維症と肺気腫の合併（ＣＰＦＥ）、慢性的高地曝露、又は睡眠呼吸障害若しくは発達疾患などの他の肺疾患を有するものを含む。ＣＯＰＤ、ＩＬＤ及び他の肺疾患は、米国胸部学会のガイドラインに記載のものなどの任意の適切な因子又は因子の組み合わせに応じて診断され得る。ＣＯＰＤを診断するための基準の例示的な一組は、慢性閉塞性肺疾患（ＧＯＬＤ）基準のグローバルイニシアチブである。少なくとも１つの実施形態において、患者はＰＨ−ＣＯＰＤを有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨ−ＩＰＦを有する患者などのＰＨ及びＩＬＤを有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、高山病からの肺水腫に関連付けられるＰＨを有する。
【００６２】
１以上の実施形態において、患者は、Ｖ／Ｑミスマッチを有する。
【００６３】
１以上の実施形態において、患者又は患者群は、心エコー検査法又は他の適切な技術によって決定されるように、ＰＨの低い、中間の、又は高い確率を有する。ＰＨの確率を評価するための基準の例示的な一組は、肺高血圧症の診断及び治療のための２０１５  ＥＳＣ／ＥＲＳガイドラインに記載されている。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの低い心エコー確率を有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの中間の心エコー確率を有する。少なくとも１つの実施形態において、患者は、ＰＨの高い心エコー確率を有する。
【００６４】
１以上の実施形態において、患者は肺移植待機リストに載っており、ｉＮＯ療法が、肺移植前のＲＶ及び／若しくはＬＶ機能を維持又は改善するために使用される。他の実施形態において、患者は既に肺移植を受けたことがある。
【００６５】
肺移植を必要とする患者は、評価され、各候補者の病気の重症度及び肺移植後のその患者の成功のチャンスを推定する肺割り当てスコア（ｌｕｎｇ  ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ  ｓｃｏｒｅ）（ＬＡＳ）を受け取る。より高いＬＡＳを有するものは、適合性のある肺が使用可能になった場合に、肺提供について優先度がより高い。心機能（例えば、ＲＶ及び／若しくはＬＶ機能）の改善又は維持は、患者が肺移植を受けるのに十分に長く生き残る可能性を向上させる。さらに、心機能（例えば、ＲＶ及び／若しくはＬＶ機能）の改善又は維持は、肺移植後の患者の予後を改善する。したがって、１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法を、肺移植リスト上の患者、特に、ＰＨを有する肺移植リスト上の患者に提供できる。また、１以上の実施形態において、ｉＮＯ療法は、患者のＬＡＳを決定するために使用される１以上の要因に影響を与える可能性があり、そのため、ｉＮＯ療法は、患者のＬＡＳを変更し得る。
【００６６】
ｉＮＯは、連続的に、又は一連のパルス、又は患者の肺へｉＮＯを送達するための任意の他の適切な技術によって投与され得る。ｉＮＯの投与のための例示的なデバイスは、米国特許第５，５５８，０８３号、同第７，５２３，７５２号、同第８，７５７、１４８号、同第８，７７０，１９９号、同第８，８９３，７１７号、同第８，９４４，０５１号、米国特許出願公開２０１３／０２３９９６３号、同第２０１４／００００５９６号；及び同第２０１６／０１０６９４９号に記載されており、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６７】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、ＮＯを含有するシリンダー及び窒素（Ｎ２）などのキャリアガスを利用するＮＯ送達装置によって投与される。例示的なＮＯシリンダー濃度は、約１００ｐｐｍ〜約１５，０００ｐｐｍの範囲内の濃度、例えば、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１，０００、約１，５００、約２，０００、約２，５００、約３，０００、約３，５００、約４，０００、約４，５００、約５，０００、約６，０００、約７，０００、約８，０００、約９０００、約１０，０００又は約１５，０００ｐｐｍの濃度を含むが、これらに限定されない。１以上の実施形態において、ＮＯシリンダー濃度は、約４，８８０ｐｐｍである。
【００６８】
１以上の実施形態において、ＮＯは、ベッドサイド又は投与の時点で生成される。例えば、電極の存在下でのＮ２と酸素（Ｏ２）の反応、又は二酸化窒素（ＮＯ２）と還元剤の反応などの様々な化学反応を、ＮＯを生成するために使用できる。
【００６９】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、一連のパルスとして投与される。ｉＮＯは、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約３、約４又は約５ｍＬなどの特定のパルス容積を有し得る。パルス容積は、１回の呼吸から次の呼吸まで同じであってもよいし、又はパルス容積は、患者の呼吸速度及び／又は既に患者に送達されたｉＮＯの量に応じて変化し得る。
【００７０】
１以上の実施形態において、ｉＮＯの有効量は、約５〜約７０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の範囲にある。患者の理想体重は、患者の推定される肺の大きさと相関し、患者の性別及び身長の関数である。様々な実施形態において、ｉＮＯの用量は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５又は約７０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時である。
【００７１】
１以上の実施形態において、ｎｍｏｌ／呼吸、ｎｇ／呼吸又はｍＬ／呼吸の一定の用量などのｉＮＯの一定用量が、各呼吸で患者に送達される。例示的な用量は、呼吸あたり約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１５０、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１，０００又は約１５００ｎｍｏｌのＮＯを含む。
【００７２】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、一定の濃度で連続的に投与される。例えば、ｉＮＯは、約１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍの一定の濃度で投与され得る。様々な実施形態において、ｉＮＯの用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５又は約１００ｐｐｍである。
【００７３】
１以上の実施形態において、所望量のガスが、患者の呼吸パターンに無関係である方法で、複数の呼吸にわたって患者に投与される。例えば、患者のｉＮＯ用量は、患者の呼吸パターン又は呼吸速度にかかわらず、所望の量が毎時間患者に送達されるように、ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の単位で処方されてもよい。ＮＯ送達装置は、患者の処方箋を受け取るために、ダイヤル、ディスプレイ、タッチスクリーン又は他のユーザインターフェースなどの入力を有し得る。呼吸あたりのＮＯの量（例えば、ｎｍｏｌ  ＮＯ、ｎｇ  ＮＯ、ＮＯを含むガスｍＬなど）は、患者の現在の呼吸パターンに基づいて計算でき、かつそのＮＯの量は、次の呼吸で又は数回の呼吸で患者に送達され得る。ＮＯ送達装置は、患者の呼吸パターン又は呼吸速度（又は呼吸パターン若しくは呼吸数の変化）を監視し、再計算し、かつ／又は別の方法で、現在の呼吸又は後続の呼吸で送達されるＮＯ含有ガスの量を調整できる。ＮＯ送達装置は、呼吸を監視し、計算し、又は別の方法で、送達されるＮＯの量を決定し、ＮＯを含むガスを送達するためのＮＯ送達装置（例えば、流量センサ、圧力センサ、バルブ、ガス導管など）の他の構成要素と連通するために、適切なソフトウェア及び／又はハードウェア（例えば、流量センサ、圧力センサ、プロセッサ、メモリなど）を有する制御システムを有してよい。呼吸あたりのＮＯの量は、毎呼吸後に計算及び／若しくは調整するか、又は毎分、１０分ごと、１０回の呼吸ごと、１００回の呼吸ごとなどの一定の間隔で計算及び／又は調整できる。
【００７４】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、呼吸毎に患者に送達されず、少なくとも１回の呼吸が、ｉＮＯ療法中にスキップされる。ＮＯを含むガスの個々のパルス間の期間は、様々であるか、又は一定であり得る。様々な実施形態において、パルス間の最大期間、パルス間の最大平均期間及び／又は最小パルス頻度が設けられてよい。
【００７５】
様々な状況が、特定の呼吸中にスキップされるｉＮＯを生じさせ得る。例えば、ｉＮＯがｎ（ｎは１超である）回目の呼吸ごとに投与される、間欠投薬計画が利用され得る。様々な実施形態において、ｎは、約１．０１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又約１０である。ｎが整数ではない（例えば、１．１又は２．５）場合に、ｎは複数の呼吸にわたる平均を表してよい。一例として、２．５回の呼吸ごとのｉＮＯの投与は、ｉＮＯが５回の呼吸ごとに２回の呼吸の平均（すなわち、５／２＝２．５）で投与されることを示す。同様に、１．１回の呼吸ごとのｉＮＯの投与は、ｉＮＯが１１回の呼吸ごとに１０回の呼吸の平均（すなわち、１１／１０＝１．１）で投与されることを示す。ｉＮＯが、ｎ（ｎは１超である）回の呼吸ごとに投与される他の間欠投与計画について、同様の計算を行うことができる。
【００７６】
１以上の実施形態において、所定の呼吸がスキップされる間欠投薬計画を利用してもよい。所定の呼吸のスキッピングは、他の呼吸ごとのスキッピング、３回の呼吸ごとのスキッピング、２回の連続呼吸のスキッピング、及び３回目の呼吸での送達などの所定のパターンに基づいてよい。所定のパターンは、ｎが１超、例えば、約１．０１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０であるなどの、ｎ回目の呼吸ごとにＮＯを含むガスを送達することを含んでよい。
【００７７】
１以上の実施形態において、１以上の呼吸は、一定期間内にスキップされる。例えば、１、２、３、４、５回などの呼吸が、１時間ごと、３０分ごと、１５分ごと、１０分ごと、毎分、３０秒ごとなどにスキップされ得る。いくつかの実施形態において、わずか１回ほどの呼吸が、ｉＮＯ療法全体中にスキップされる。他の実施形態において、複数回の呼吸が、ｉＮＯ療法中にスキップされる。
【００７８】
１以上の実施形態において、ランダム呼吸がスキップされる間欠投薬計画を利用してもよい。ランダム呼吸のスキッピングは、ランダム数生成器に従って決定でき、かつ／又は、患者の呼吸パターン、患者の呼吸速度、患者に送達されるｉＮＯの量、患者のｉＮＯ処方などの現在の臨床状態に基づいてよく、かつ／又は最小パルス容積などのＮＯ送達装置の設定に基づいてよい。
【００７９】
１以上の実施形態において、ＮＯ送達装置は、最小パルス容積などの、呼吸で送達できるガスの最小量を有し得る。ガスのこの最小量は、ユーザにより設定されるか、又はＮＯ送達装置の仕様により設定される最小閾値セットであり得る。１以上の実施形態において、特定の呼吸で患者に送達されるＮＯを含むガスの量が、呼吸あたりのガスの最小量（例えば、最小パルス容積）よりも少ない場合に、ガスの投与が、その呼吸についてスキップされる。１以上の実施形態において、呼吸がスキップされると、呼吸あたりのガスの新たな量が計算され、かつ／又はガスの量が引き継がれ、１以上のその後の呼吸で送達されるガスの量に加えられる。
【００８０】
上記の例示的な状況に加えて、ｉＮＯ療法中にスキップされる１以上の呼吸をもたらすことができる他の状況も、本開示に包含される。そのような状況は、薬物シリンダー若しくはカートリッジの変更又は切り替え；ＮＯ送達装置のパージ；ＬＴＯＴ、連続気道陽圧（ＣＰＡＰ）、バイレベル気道陽圧（ＢＰＡＰ）などの他の装置又は送達システムとの係合；無呼吸、空の薬物シリンダー／カートリッジ、空のバッテリーなどのＮＯ送達装置アラーム条件；又はＮＯ送達装置の障害状態（複数可）による呼吸のスキッピング又はｉＮＯ療法中の休止を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の最大期間が存在する。例えば、連続パルス間の期間は、変化してもよく、又は一定であってもよいが、ガスの連続パルス間の期間が長すぎるのを防ぐ上限が提供され得る。例示的な実施形態において、ガスの連続パルス間の最大期間は、約３０、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５、又は約６秒を超えない。
【００８２】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の最大期間は、呼吸の最大数として提供される。例示的な実施形態において、連続スキップされる呼吸の最大数は、４、３、２、又は１回の呼吸を超えない。
【００８３】
１以上の実施形態において、ＮＯを含むガスの連続パルス間の平均期間は、約３０、約２５、約２０、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８．５、約８、約７．５、約７、約６．５又は約６秒を超えないなどの、一定期間を超えない。再び、個々のパルス間の期間は、変化してよく、又は同じであり得る。
【００８４】
１以上の実施形態において、連続スキップされる呼吸の平均数は、約３、約２．５、約２、約１．５、約１又は約０．５回の呼吸を超えない。
【００８５】
１以上の実施形態において、パルス投与頻度は、時間あたりのパルスなどの所与の期間内のパルスの数として提供される。例えば、１以上の実施形態において、患者は、１時間あたりＮＯを含むガスを少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０又は約１，０００パルスで投与される。
【００８６】
より短い期間を使用してもよく、これらのパルス頻度は、同様に分あたり又は他の期間あたりのパルスで表すことができる。１以上の実施形態において、患者は、少なくとも約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９又は約２０パルスで投与される。
【００８７】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、毎日、一定期間投与される。例えば、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１時間投与され得る。様々な実施形態において、ｉＮＯは、１日に少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間投与される。
【００８８】
１以上の実施形態において、ｉＮＯは、特定の治療時間投与される。例えば、ｉＮＯは、少なくとも２日間投与され得る。様々な実施形態において、ｉＮＯは、少なくとも約２、約３、約４、約５、約６若しくは約７日間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７若しくは８週間、又は約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８若しくは約２４ヶ月間、又は１、２、３、４又は５年間投与される。
【００８９】
１以上の実施形態において、患者はまた、長期酸素療法（ＬＴＯＴ）を受けている。様々な実施形態において、ＬＴＯＴは、少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１６、約１８又は約２４時間投与される。様々な実施形態において、ＬＴＯＴは、約０．５Ｌ／分〜約１０Ｌ／分、例えば、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９又は約１０Ｌ／分などの用量で投与される。ＬＴＯＴは、連続的に又はパルスを介して投与され得る。
【００９０】
実施例
実施例１−ＰＨ−ＩＰＦを有する患者における血管拡張及び血行動態に対するｉＮＯ療法の効果
研究計画
この研究は、ＬＴＯＴのＰＨ−ＣＯＰＤ（１部）を有する対照、ＬＴＯＴのＰＨ−ＩＰＦ（２部及び３部）（ＩＫ−７００２−ＣＯＰＤ−００６；ＮＣＴ０２２６７６５５）を有する対象における機能的肺撮像パラメータに対するパルスｉＮＯの効果を評価するための探索的三部臨床試験であった。この探索的研究の目的は、ＬＴＯＴのＰＨ−ＩＰＦ（２部及び３部）を有する対象において、パルスＮＯ送達装置を用いる短期ｉＮＯ投与の関数としての機能的呼吸撮像パラメータの変化を測定するための高分解能コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）の有用性を検討することであった。この探索的研究における一次エンドポイントは、パルスｉＮＯ（１部）、ｉＮＯ又はプラセボ（２ａ部）での投与後及び４週間のｉＮＯ治療（３ｂ部）後の、ＨＲＣＴによって測定される総肺容量（ＴＬＣ）における肺葉血液量のベースラインからの変化である。
【００９１】
２ａ部の二次エンドポイント（急性；プラセボ対ｉＮＯ  ７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時）は、ボルグ（Ｂｏｒｇ）ＣＲ１０脚疲労及び呼吸困難スケールにおける変化、呼吸アンケートにおける変化並びに右室機能及び左室機能における変化であった。
【００９２】
２ｂ部（慢性投与）の二次エンドポイントは、６ＭＷＴの開始時及び終了時の、ボルグＣＲ１０脚疲労及び呼吸困難スケール及びＳｐＯ２を用いた６ＭＷＴにおける変化、並びに７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でのｉＮＯの４週間の使用後及びｉＮＯの中止の２週間後にアンケートを用いて評価した症状であった。
【００９３】
３ｂ部（慢性投与）の二次エンドポイントは、６ＭＷＴの開始時及び終了時の、ボルグＣＲ１０脚疲労及び呼吸困難スケール及びＳｐＯ２を用いた６ＭＷＴにおける変化、並びに３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でのｉＮＯの４週間の使用後にアンケートを用いて評価した症状であった。
【００９４】
本試験での安全性エンドポイントは：
１．装置欠陥に関連するものを含む、治療出現有害事象（ＡＥ）の発生率及び重症度；
２．ＭｅｔＨｂのレベルの発生率＞７．０％；
３．治験研究薬の一時的な急性離脱に関連付けられるリバウンドＰＨによる可能性がある新たな症状（すなわち、急性離脱の２０分以内に生じ、治験医療装置の誤動作又は故障に関連付けられるものを含む症状）：全身動脈酸素飽和度の低下、低酸素血症、徐脈、頻脈、全身性低血圧、ほぼ失神、失神、心室細動、及び／又は心停止；
４．左心不全又は肺水腫の新たな症状若しくは悪化した症状；並びに
５．パルス酸素測定（ＳｐＯ２）により動脈血の酸素飽和度によって測定される全身酸素における減少、すなわち、臨床的に有意であると治験責任医師によってみなされた低酸素又は酸素飽和度の減少、
であった。
【００９５】
これは、ＬＴＯＴのＰＨ−ＩＰＦ（２部及び３部）を有する対象において、パルスＮＯ送達装置を用いてｉＮＯの短期パルス投与の薬力学的効果を測定するためのＨＲＣＴの有用性を評価するための探索的臨床試験であった。
【００９６】
２ｂ部及び３ｂ部において、６ＭＷＴの開始時及び終了時での、ボルグＣＲ１０脚疲労及び呼吸困難スケール及びＳｐＯ２による６ＭＷＴにおける変化、並びに症状アンケートを用いて、ＬＴＯＴのＩＰＦに関連付けられるＰＨを有する対象におけるパルスＮＯ送達装置を用いて投与される長期パルスｉＮＯの効果を評価した。
【００９７】
研究の２部において、対象は重篤なＰＨを有する必要があったので、２部におけるＰＨを、２Ｄ心エコー図によりｓＰＡＰ≧５０ｍｍＨｇと定義した。３部において、ＰＨを心エコー図によりｓＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇと定義した（３部）。
【００９８】
最初のプロトコルは、４人の対象が２部に登録されることを意図した。しかしながら、治験の２部の実施中に、２人の対象の登録後に、登録された２人のＩＰＦ患者は両方とも、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でのｉＮＯの使用を中止した後に、ＰＡＰの急激な増加に苦しんだことに気づいた。一時的に補充を止めることを決めた。２人の対象のうち１人は、２ｂ部における４週間の慢性的使用を完了した。
【００９９】
修正において、合計２人の対象が３部に参加した。３部における用量は、２部の場合よりも低く、各対象は、治験責任医師によって決定される最適用量に滴定した。ＰＡＰの突然の揺れを防ぐために、ｉＮＯの用量を低下させた。用量を、所定の位置のＲＨＣで監視した。治験者は、次の２人の対象の両方が安全に３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量に滴定できることを見出した。この用量を、３部でこれらの２人の対象に使用した。
【０１００】
２部で登録された２人の対象を、２ａ部について、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でＮＯシリンダー濃度（４，８８０ｐｐｍ）を利用するｉＮＯ、又は７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量で設定されたプラセボを投与する２つのシーケンスの１つにランダム割り当てた。図１は、２ａ部の治療訪問スケジュールを示す。
【０１０１】
２ａ部からの１人の患者を２ｂ部に登録した。２ｂ部中に、患者に、少なくとも１２時間／日で４週間、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でＮＯシリンダー濃度（４，８８０ｐｐｍ）を利用してｉＮＯを投与する。２ｂ部の治療訪問スケジュールを図２にまとめる。
【０１０２】
２人の対象を３ａ部に登録し、それぞれに、全てＬＴＯＴで、５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時、１０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時及び３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でＮＯシリンダー濃度（４，８８０ｐｐｍ）を利用するｉＮＯの３種類の異なる用量を投与した。各用量について、ＰＡＰ圧での変化及び心拍出量での変化をＲＨＣによって評価した。治験者は、次の用量を続行するか又はしないかを、各投薬後に決めることができた。図３は、３ａ部の治療訪問用量滴定の詳細を示す。
【０１０３】
３ａ部からの２人の患者を３ｂ部に登録した。３ｂ部中に、患者に、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でＮＯシリンダー濃度（４，８８０ｐｐｍ）を利用するｉＮＯを投与した。１人の対象は、装置に耐えられず、２週間後に治療を中止した。図４は、３ｂ部のための治療訪問スケジュールを示す。
【０１０４】
研究集団は、ＬＴＯＴを投与されＰＨを有するＩＰＦの確定診断を有する、４０歳以上で８０歳以下の対象（２部及び３部）からなった。合計４人の対象を登録した。
【０１０５】
研究は、２部及び３部についての以下の組み入れ基準を有した：
１．患者は、責任のある経験豊富な呼吸器内科医によって決定され、以下に基づくＩＰＦの診断を有する；
ｉ．ＨＲＣＴ：通常の間質性肺炎
ｉｉ．ＦＶＣ：予測されるＦＶＣの５０〜９０％
２．心エコー図（２部）によるｓＰＡＰ≧５０ｍｍＨｇ及び心エコー図又は右心カテーテル法（３部）によるｓＰＡＰ≧３５ｍｍＨｇとして定義されるＰＨ。３ａ部において、スクリーニング訪問及び治療訪問を同じ日に行う場合、スクリーニング訪問前の１２ヶ月以内からの心エコー図又はＲＨＣによって文書化された結果が、適格性を評価するために利用可能であるべきである。
３．年齢≧４０歳
４．３ヶ月以上の間、ＬＴＯＴを受けている
５．妊娠の可能性のある女性は、治療前に尿妊娠検査が陰性でなければならない
６．手順又は評価を義務付けされた任意の調査の開始前に署名されたインフォームドコンセント
７．ＢＭＩ≦３５（３部のみ）。
【０１０６】
本研究は、２部及び３部について、以下の重要な除外基準を有した。以下の基準のいずれかを満たす対象は、登録の対象とはならなかった。
１．過去３０日以内の進行中のＩＰＦ増悪又は悪化を伴う患者
２．軽度若しくはそれより大きい大動脈弁膜症（大動脈弁狭窄症若しくは逆流）、及び／又は中等度若しくはそれより大きい僧帽弁疾患（僧帽弁狭窄若しくは逆流）、又は僧帽弁置換術後の状態を含む、ＰＨに寄与し得る臨床的に重大な心臓弁膜症
３．承認された特定のＰＨ薬（ＥＲＡ若しくはＰＤＥ−５阻害剤、又は経口、吸入、皮下、又は静脈内用のプロスタサイクリン若しくはプロスタサイクリンアナログ）の、スクリーニングの３０日以内の使用又は現在の使用
４．研究への登録前の３０日以内の治験薬又は装置の使用
５．治験者の意見において、対象を本研究に適さない候補者にする、任意の内在する医学的又は精神医学的状態。
【０１０７】
結果
上記の説明から分かるように、ＰＨ−ＩＰＦを有する患者にｉＮＯでの急性及び慢性治療を施した。慢性期の間、血管拡張及び血行動態を評価した。慢性期の間、焦点は運動能力であった。運動中の酸素飽和度は、ベースライン時並びにｉＮＯでの慢性治療の４週間後での両方を評価した。急性期と慢性期の両方で、３０及び７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量を評価した。
【０１０８】
下の表１は、血管容積並びにｓＰＡＰに対するｉＮＯの急性効果を示す。
【表１】
2020532531.tif 000003
【０１０９】
表１から分かるように、血管容積の増加は、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量と比較して、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量についてはるかにより高い。しかしながら、ｓＰＡＰに対する効果は、同様であるか、又は３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のより低いｉＮＯ用量に偏った。
【０１１０】
局所血管拡張の評価は、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時対７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量の効果についてより大きな洞察を提供する。図５及び図６に見られるように、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時（患者１及び２）のｉＮＯ用量について、標的とされた血管拡張はほとんど又は全くなく、本質的に肺全体が緑色である。しかしながら、図７及び図８に示されるように、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のより低いｉＮＯ用量については明確な薬物の標的化があり（患者３及び４）、肺の部分のみが緑色であり、他は不変である（灰色）か、又はある程度の血流の低下（赤／オレンジ）を示す。これは、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量について１４．２〜３４．２％、かつ３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のより低いｉＮＯ用量についてより緩やかな２．８〜１０．１％である全体的な血管拡張に相関する。
【表２】
2020532531.tif 000004
【０１１１】
表２から分かるように、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量と比較して、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量で、ＳｐＯ２最下点の改善は非常により大きい。加えて、平均ＳｐＯ２は実際に、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量については減少するが、平均ＳｐＯ２は、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量については増加する。これらの結果は、Ｖ／Ｑマッチングを維持できず、それにより運動時の酸素飽和レベルを維持できない７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時のｉＮＯ用量に見られる非標的血管拡張と一致している。
【０１１２】
結果は、グループ３  ＰＨにおいて、選択的血管拡張を７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の高いｉＮＯ用量で維持できないので、ｉＮＯ用量はより低い必要があることを示す。
【０１１３】
下の表３は、本治験における２人のＰＨ−ＩＰＦ対象からのＴＡＰＳＥ結果を示す。対象１に、４週間、７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でパルスｉＮＯを投与し、対象３に、４週間、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でパルスｉＮＯを投与した。
【０１１４】
【表３】
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【０１１５】
表３から分かるように、これらの結果は、長期パルスｉＮＯ療法が両方のＰＨ−ＩＰＦ対象においてＴＡＰＳＥを増加させたことを示す。ＴＡＰＳＥのこの増加は、ＲＶ機能の改善を示す。しかしながら、上述したように、ｉＮＯは、選択的血管拡張を提供するために７５ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時よりも低い必要がある。
【０１１６】
実施例２−ＰＨ−ＣＯＰＤを有する対象におけるＲＶ機能に対する長期ｉＮＯ療法の効果
この研究は、ＰＨ−ＣＯＰＤ（パルス−ＣＯＰＤ−００７；ＮＣＴ０３１３５８６０）を有する対象におけるｉＮＯ療法のオープンラベルフェーズ１研究である。本研究の主要な結果は、ｉＮＯを有する総肺容量における肺葉血液量の変化及びＨＲＣＴによって測定されるｉＮＯでの４週間の治療後のｉＮＯでの肺葉血液量における変化である。
【０１１７】
対象は、慢性閉塞性肺疾患（ＧＯＬＤ）基準のグローバルイニシアチブによるＣＯＰＤの確定診断を有した。対象はまた、心エコー図によって測定される場合にｓＰＡＰ≧３８ｍｍＨｇ、気管支拡張後ＦＥＶ１／ＦＶＣ＜０．７及び予測されるＦＥＶ１＜６０％を有した。全ての対象は、少なくとも４０歳であり、研究登録前に、年間少なくとも１０パックのタバコを喫煙する現在の喫煙者又は元喫煙者であった。全ての対象はまた、１日あたり少なくとも１０時間、少なくとも３ヶ月間、ＬＴＯＴを受けていた。
【０１１８】
ＰＨ−ＣＯＰＤ対象は、少なくとも１２時間／日、４週間、パルスｉＮＯ療法を受けた。ｉＮＯを、４，８８０ｐｐｍのＮＯシリンダー濃度を利用して投与した。
【０１１９】
下の表４は、この治験での４人のＰＨ−ＣＯＰＤ対象からのＴＡＰＳＥ結果を示す。これらの対象は、ＰＨ−ＣＯＰＤを有すると診断され、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でのｉＮＯによる４週間の治療を受けた。結果は、ＲＶ機能と相関するＴＡＰＳＥの増加を確認する。
【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
表４から分かるように、これらの結果は、長期パルスｉＮＯ療法が、これらの対象においてＴＡＰＳＥを増加させることを示し、ＴＡＰＳＥは第４の対象において変化しなかった。ＴＡＰＳＥにおけるこの増加は、３人の対象についてはＲＶ機能の改善を示し、第４の対象についてはＲＶ機能の維持を示す。総合的に、全４人の対象におけるＴＡＰＳＥの２５％の平均増加は、ｉＮＯ療法がＲＶ機能を改善及び／又は維持することを示す。
【０１２２】
９人のＰＨ−ＣＯＰＤ対象のｉＮＯでの急性評価は、ｉＮＯにおける血管容積の統計的に有意な増加（平均４．２％）を示した。図９に示すように、換気−血管拡張の相関は有意であり（ｐ＝０．０３）、そのため、換気のよい肺胞への標的化送達を示した。
【０１２３】
さらなる分析を、３０ｍｃｇ／ｋｇ  ＩＢＷ／時の用量でのｉＮＯでの４週間の治療を完了した７人のＰＨ−ＣＯＰＤ対象について行った。これらの患者についてのベースライン、急性及び慢性パラメータのまとめを下の表５に示す。６ＭＷＤ及びｓＰＡＰの結果も、それぞれ図１０及び１１に示す。
【０１２４】
【表５】
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【０１２５】
ｉＮＯの３０ｍｃｇ／ｋｇ／ＩＢＷは、６ＭＷＤの有意な増加（図１０）及び心エコー図（図１１）によって測定されるｓＰＡＰの減少をもたらした。図１０に示すように、２週間のｉＮＯ療法後の６ＭＷＤの変化は、＋５３．９メートル（ｐ＝０．０２）である。同様に、４週間のｉＮＯ療法後の６ＭＷＤの変化は、＋５０．７メートル（ｐ＝０．０４）である。文献において、６ＭＷＤにおける２７〜５４メートルの改善は、患者の改善の知覚によって測定されるように、臨床的に有意であると考えられる。
【０１２６】
図１１に示すように、ベースラインでのｓＰＡＰは６０．３ｍｍＨｇであった。４週間のｉＮＯ療法後に、ｓＰＡＰは４８．３ｍｍＨｇ［１２．０ｍｍＨｇの低下；１９．９％の低下］（ｐ＝０．０２）であった。ｉＮＯ療法を中止した４週間後に、ｓＰＡＰは５８．０ｍｍＨｇに増加した。
【０１２７】
ｓＰＡＰの減少は、図１２に示すように、ＴＡＰＳＥによって測定されるＲＶ機能の改善における傾向と相関した。ベースラインＴＡＰＳＥは１８．８（Ｎ＝６）であり、慢性ｉＮＯ療法後のＴＡＰＳＥは２１．３（Ｎ＝７）であり、ｉＮＯ療法を中止した後のＴＡＰＳＥは１９．０（Ｎ＝５）であった。これらの結果は、ｉＮＯ療法はＲＶ機能を改善及び／又は維持することをさらに確認する。
【０１２８】
本明細書の全体にわたって「一実施形態」、「ある実施形態」、「様々な実施形態」、「１以上の実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。そのため、本明細書を通して、様々な箇所における「１以上の実施形態において」、「ある実施形態において」、「様々な実施形態において」、「一実施形態において」又は「実施形態において」などの語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態を言及するものではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、１以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
【０１２９】
本明細書において、特定の実施形態を参照して本開示を説明してきたが、これらの実施形態は、本開示の原理及び用途の単なる例示であることを理解すべきである。様々な変更及び変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく本開示に対してなされ得ることは、当業者には明らかであろう。そのため、本開示は、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内にある変更及び変形を含むことが意図される。
【図１】
2020532531.tif 000008
【図２】
2020532531.tif 000009
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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