(57)【要約】  本発明は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）の製造方法を公開する。本発明の製造方法は、水において、酸結合剤の作用下で、サイクレンとＸＣＨ２ＣＯＯＲをアルキル基化反応させる工程と、ｐＨ値を調整することによってＤＯＴＡ粗製品を析出させる工程と、再結晶させる工程とを含む。本発明の製造方法は、ＤＯＴＡの大規模の工業的生産に適し、過程全体においてイオン交換樹脂または低温凍結の手段を使用せすに精製し、製品の純度および収率はいずれも高い。【化１】2020504175.tif 000009
2020504175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＯＴＡの製造方法であって、水において、酸結合剤の作用下で、サイクレンとＸＣＨ２ＣＯＯＲをアルキル基化反応させる工程と、ｐＨ値を調整することによってＤＯＴＡ粗製品を析出させる工程と、再結晶させる工程とを含み、ここで、ＲはＨ、アルカリ金属またはＣ１−Ｃ６アルキル基で、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素で、前記の再結晶の溶媒は水または水と有機溶媒の混合溶媒である方法。
【化１】
2020504175.tif 000008
【請求項２】
前記酸結合剤は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、有機酸塩、アルコキシドおよび有機アミンのうちの１種または複数で、ここで、前記アルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、またはフランシウムで、前記アルカリ土類金属は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、またはラジウムで、
ならびに／あるいは、前記の酸結合剤と前記のサイクレンのモル比は８．０：１〜１０．０：１で、
ならびに／あるいは、Ｒがアルカリ金属である場合、前記のアルカリ金属はリチウム、ナトリウムまたはカリウムで、
ならびに／あるいは、ＲがＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ６アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基で、
ならびに／あるいは、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲと前記のサイクレンのモル比は４．０：１〜５．０：１で、
ならびに／あるいは、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲをその水溶液に調製した後、上記反応系に入れ、
ならびに／あるいは、反応系における前記のサイクレンのモル濃度は０．５〜１．５ｍｏｌ／Ｌである、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記の酸結合剤と前記のサイクレンのモル比は８．４：１〜９．２：１で、
ならびに／あるいは、ＲがＣ１−Ｃ６アルキル基である場合、前記のＣ１−Ｃ６アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基で、
ならびに／あるいは、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲと前記のサイクレンのモル比は４．２：１〜４．６：１で、
ならびに／あるいは、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲをその水溶液に調製した後、上記反応系に入れ、モル濃度が１２．０〜１８．０ｍｏｌ／Ｌの水溶液が好ましく、
ならびに／あるいは、反応系における前記のサイクレンのモル濃度は０．９〜１．０ｍｏｌ／Ｌである、
請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記の酸結合剤は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属有機酸塩、アルカリ金属アルコキシドおよび有機アミンのうちの１種または複数で、
ならびに／あるいは、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲは、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、クロロ酢酸ナトリウム、ブロモ酢酸ナトリウム及びヨード酢酸ナトリウムのうちの１種または複数で、好ましくはブロモ酢酸で、
ならびに／あるいは、前記の酸結合剤の水和物が安定に存在する場合、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲはその水和物の形態で反応に関与する、
請求項１〜３のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
前記の酸結合剤は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属有機酸塩および有機アミンのうちの１種または複数で、
ならびに／あるいは、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲはブロモ酢酸である、
請求項１〜４のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記のアルカリ金属水酸化物は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウムおよび水酸化セシウムのうちの１種または複数で、
ならびに／あるいは、前記のアルカリ金属炭酸塩は炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウムおよび炭酸セシウムのうちの１種または複数で、
ならびに／あるいは、前記のアルカリ金属有機酸塩はアルカリ金属酢酸塩で、酢酸リチウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムのうちの１種または複数がより好ましく、
ならびに／あるいは、前記の有機アミンは、トリエチルアミンおよび／またはジイソプロピルエチルアミンである、
請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記の酸結合剤は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび酢酸ナトリウムのうちの１種または複数である、請求項１〜６のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
前記の酸結合剤は水酸化リチウムおよび／または水酸化リチウム一水和物である、請求項１〜７のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
前記のアルキル基化反応の反応温度は−１０〜６０℃で、
ならびに／あるいは、前記のアルキル基化反応の反応物質の仕込み形式は、前記のサイクレン、前記の酸結合剤、前記の水、および前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲをこの順で反応系に入れるものである、
請求項１〜８のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
前記のアルキル基化反応の反応温度は５〜５０℃または２０〜３０℃で、
ならびに／あるいは、前記のアルキル基化反応の反応物質の仕込み形式は、０〜１０℃で前記のサイクレン、前記の酸結合剤、前記の水を入れ、５〜１５℃で前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲまたはその水溶液を入れるものである、
請求項１〜９のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
前記のｐＨ値を調整することによってＤＯＴＡ粗製品を析出させる操作は、以下の方法１）または方法２）である、請求項１〜１０のうちのいずれかに記載の製造方法：
方法１）は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性ｐＨ調整剤を入れ、前記の反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ酸性塩の粗製品が完全に析出するまで調整する工程と、さらにそれを水に溶解させ、アルカリ性ｐＨ調整剤を入れ、前記の反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ粗製品が完全に析出するまで調整する工程とを含む；
方法２）は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性ｐＨ調整剤を入れ、前記の反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ粗製品が完全に析出するまで調整する工程を含む。
【請求項１２】
方法１）において、前記の酸性ｐＨ調整剤は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸および硫酸のうちの１種または複数で、
ならびに／あるいは、方法１）において、前記の酸性ｐＨ調整剤の使用量は前記の反応系のｐＨ値を１以下に低下させるもので、
ならびに／あるいは、方法１）において、前記のアルカリ性ｐＨ調整剤は、アンモニア水、トリエチルアミンおよびトリイソプロピルアミンのうちの１種または複数で、
ならびに／あるいは、方法１）において、前記のアルカリ性ｐＨ調整剤の使用量は前記の反応系のｐＨ値を２．０〜４．０にさせるもので、
ならびに／あるいは、方法２）において、前記の酸性ｐＨ調整剤は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸および硫酸のうちの１種または複数で、
ならびに／あるいは、方法２）において、前記の酸性ｐＨ調整剤の使用量は前記の反応系のｐＨ値を２．０〜４．０にさせるもので、
ならびに／あるいは、方法２）において、前記の酸性ｐＨ調整剤におけるプロトンとサイクレンのモル濃度比が４．４：１であること、あるいは前記の酸性ｐＨ調整剤におけるプロトンと前記の酸結合剤のモル濃度比が１：２で、
ならびに／あるいは、方法２）において、前記の有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１種または複数で、メタノールおよび／またはエタノールが好ましく、
ならびに／あるいは、方法２）において、前記のサイクレンの物質の量と前記の有機溶媒の体積の比は１：６ｍｏｌ／Ｌである、
請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
方法１）において、前記の酸性ｐＨ調整剤は質量分率が３６％の塩酸水溶液で、
ならびに／あるいは、方法１）において、前記の酸性ｐＨ調整剤の使用量は前記の反応系のｐＨ値を０．５以下に低下させるもので、
ならびに／あるいは、方法１）において、前記のアルカリ性ｐＨ調整剤はトリエチルアミンで、
ならびに／あるいは、方法１）において、前記のアルカリ性ｐＨ調整剤の使用量は前記の反応系のｐＨ値を３．０〜４．０にさせるもので、
ならびに／あるいは、方法２）において、前記の酸性ｐＨ調整剤は質量分率が３６％の塩酸水溶液で、
ならびに／あるいは、方法２）において、前記の酸性ｐＨ調整剤の使用量は前記の反応系のｐＨ値を３．０〜４．０にさせるもので、
ならびに／あるいは、方法２）において、前記の有機溶媒はメタノールおよび／またはエタノールである、
請求項１２または１３に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記の再結晶の溶媒が水と有機溶媒の混合溶媒である場合、前記の有機溶媒はアセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランのうちの１種または複数で、
ならびに／あるいは、前記の再結晶において、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は１：１〜１：２０である、
請求項１〜１３のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
前記の再結晶の溶媒が水と有機溶媒の混合溶媒である場合、前記の有機溶媒はメタノールおよび／またはエタノールで、
ならびに／あるいは、前記の再結晶において、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は１：２〜１：１５である、
請求項１〜１４のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
前記の再結晶において、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は１：３〜１：１０である、請求項１〜１５のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
前記の再結晶において、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は１：３〜１：５である、請求項１〜１６のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項１８】
前記の再結晶が終了した後、再結晶で得られた製品を乾燥することによってその中の低沸点溶媒を除去する操作をさらに含む、請求項１〜１７のうちのいずれかに記載の製造方法。
【請求項１９】
前記の乾燥の温度は６０℃である、請求項１８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は出願日が２０１６年１２月３０日の中国特許出願ＣＮ２０１６１１２６２３３５．６の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の製造方法に関する。
【０００３】
［背景技術］
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）は、英語で１，４，７，１０−ｔｅｔｒａａｚａｃｙ−ｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ−１，４，７，１０−ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄで、その構造は下記式で表され、重要な化学工業中間体および医薬中間体である。
【０００４】
【化１】
2020504175.tif 000003
【０００５】
１９７６年にＳｔｅｔｔｅｒ  ＨｅｒｍａｎｎとＷｏｌｆｒａｍ  Ｆｒａｎｋは初めてＤＯＴＡの合成（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  １５（１１）：６８６）について、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とクロロ酢酸をアルカリ性媒介において反応させた後、Ｄｏｗｅｘ−２×８のイオン交換樹脂で精製することによって無機塩を除去することで合格製品を得ることを報告した。
【０００６】
１９８０年にＪ．Ｆ．Ｄｅｓｒｅｕｘは塩基として水酸化ナトリウムを使用し、反応温度を８０℃とし、そして酸性化してｐＨ値を２．５に調整して製品を得、かつＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ４イオン交換樹脂でＤＯＴＡを精製した（Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８０，  １９，  ｐｐ．１３１９−１３２４．）。
【０００７】
１９８２年にＲ．  Ｄｅｌｇａｄｏはアルカリ性媒介のｐＨ値が１０になるような条件でＤＯＴＡを合成し（Ｔａｌａｎｔａ，Ｖｏｌ．２９，ｐｐ．８１５−８２２，Ｉｓｓｕｅ  １０，１９８２）、さらに塩酸でｐＨ値が２になるように調整し、凍結して製品をしたが、その中に精製の工程が言及していない。
【０００８】
１９９１年にＣｌａｒｋｅとＡ．Ｍａｒｔｅｌ（Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１９０，ｐｐ２７−３６）はサイクレンとブロモ酢酸をｐＨが１１．２〜１１．３の範囲内で反応させた後、イオン交換樹脂で塩を除去してろ液を濃縮し、塩酸でｐＨ値を調整した後、熱湯で再結晶させて精製して製品を得た。
【０００９】
ＷＯ  ９９０５１２８  Ａ１では、ブロモ酢酸またはクロロ酢酸およびその相応するエステルを使用してアルカリ性条件でアルキル基化と加水分解を行い、得られた産物をイオン交換樹脂で精製した後、高品質のＤＯＴＡを得ることができた。
【００１０】
ＵＳ  ５９２２８６２では、ＤＯＴＡおよびサイクレン誘導体の粗製品の精製方法、すなわち、粗製品を水に溶解させた後、ＰＶＰイオン交換樹脂で精製することが公開された。
【００１１】
ＷＯ  ２０１３０７６７４３では、ＤＯＴＡ、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｄ０３Ａ−ｂｕｔｒｏｌ、ＢＯＰＴＡは酸でｐＨ値が０．７５になるように調整してその塩酸塩を得、再結晶で精製して無機塩を除去し、さらにＡ２６  ＯＨイオン交換樹脂でｐＨが１．５〜３．０になるように調整し、濃縮して結晶させて相応する製品を得ることが公開された。
【００１２】
ＷＯ  ２０１４１１４６６４  Ａ１では、ＤＯＴＡおよびその塩の合成および精製方法が公開された。その中では、ＤＯＴＡの合成は、サイクレンとアルキル基化試薬（ブロモ酢酸、クロロ酢酸、ヨード酢酸）をｐＨ値＞１３の条件で反応させ、完全に反応した後、酸でｐＨ値が≦３になるように調整し、加熱および降温の工程で粗製品を得、精製工程は異なる種類のイオン交換樹脂で精製して高品質の製品を得、そしてＤＯＴＡの過程モニタリングおよび製品分析はＨＰＬＣおよびＩＣの手段で検出するようにしている。
【００１３】
ＷＯ  ２０１５１１７９１１  Ａ１では、文献で報告された技術で合成された製品は、さらにナノろ過技術（ｎａｎｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）で精製して相応する製品を得る、ＤＯＴＡの精製方法が公開された。
【００１４】
上記文献および特許を分析してまとめると、既存のＤＯＴＡの合成および精製方法に関する技術において、合成工程は基本的に類似するが、精製方法は基本的に３種類の手段がある。１種類目は精製工程でイオン交換樹脂を使用するもので、その欠点は後の過程でいずれも濃縮して水を除去する操作が必要で、所要のイオン樹脂は前処理で活性化する必要があり、そして後半の濃縮の過程にエネルギーも時間もかかることである。２種類目は低温凍結の手段で高品質ののＤＯＴＡ製品を得るもので、温度に対する要求が高く、操作しにくい。３種類目は非汎用技術、たとえばナノろ過技術で精製するもので、一般の企業はその技術を実現させることが困難である。
【００１５】
［発明の概要］
本発明で解決しようとする技術課題は、既存技術における１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）の製造過程で、前処理でイオン樹脂を活性化させ、後半で濃縮して水を除去する必要があり、そして濃縮の過程にエネルギーも時間もかかるといった問題が存在したり、温度に対する要求が高く、操作しにくといった問題が存在したり、ナノろ過技術などの非汎用技術が必要であるといった問題が存在したりすることなどを克服し、過程全体においてイオン交換樹脂または低温凍結の手段を使用せすに精製し、かつ製品の収率および純度はいずれも高い、大規模の工業的生産に適するＤＯＴＡの製造方法を提供することである。
【００１６】
本発明は下記技術方案によって上記技術課題を解決する。
【００１７】
本発明は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）の製造方法であって、水において、酸結合剤の作用下で、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（サイクレン）とＸＣＨ２ＣＯＯＲをアルキル基化反応させる工程と、ｐＨ値を調整することによってＤＯＴＡ粗製品を析出させる工程と、再結晶させる工程とを含む方法を提供する。
【００１８】
【化２】
2020504175.tif 000004
【００１９】
ここで、前記の酸結合剤は本分野で行われるこのようなアルキル基化反応で通常使用される酸結合剤で、本発明では、前記の酸結合剤はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、有機酸塩、アルコキシドおよび有機アミンのうちの１種または複数が好ましい。ここで、前記アルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、またはフランシウムが好ましく、前記のアルカリ土類金属は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、またはラジウムが好ましい。
【００２０】
本発明において、前記酸結合剤は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属有機酸塩、アルカリ金属アルコキシドおよび有機アミンのうちの１種または複数がより好ましく、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属有機酸塩および有機アミンのうちの１種または複数がさらに好ましい。ここで、前記のアルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウムおよび水酸化セシウムのうちの１種または複数が好ましく、前記のアルカリ金属炭酸塩は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウムおよび炭酸セシウムのうちの１種または複数が好ましく、前記のアルカリ金属有機酸塩は、アルカリ金属酢酸塩が好ましく、酢酸リチウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウムのうちの１種または複数がより好ましく、前記の有機アミンは、トリエチルアミンおよび／またはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００２１】
本発明において、前記の酸結合剤は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび酢酸ナトリウムのうちの１種または複数がより好ましく、水酸化リチウムがさらに好ましい。
【００２２】
本発明において、前記の酸結合剤の水和物が安定に存在する場合、その水和物、たとえば水酸化リチウム一水和物の形態で反応に関与してもよい。
【００２３】
本発明において、前記の酸結合剤の使用量は、反応系に前記の酸結合剤を入れた後、反応系のｐＨ値が１０〜１４になるような量が好適である。本発明では、前記の酸結合剤と前記のサイクレンのモル比は、８．０：１〜１０．０：１が好ましく、８．４：１〜９．２：１、たとえば８．８：１がより好ましい。
【００２４】
本発明において、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲを前記のアルキル基化反応のアルキル基化試薬とし、ここで、ＲはＨ、アルカリ金属またはＣ１−Ｃ６アルキル基で、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。ここで、前記のアルカリ金属はリチウム、ナトリウムまたはカリウムが好ましく、前記のＣ１−Ｃ６アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基がより好ましい。
【００２５】
本発明において、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲは、クロロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、クロロ酢酸ナトリウム、ブロモ酢酸ナトリウム、ヨード酢酸ナトリウムのうちの１種または複数がより好ましく、ブロモ酢酸がさらに好ましい。
【００２６】
本発明において、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲの使用量は、本分野のこのようなアルキル基化試薬の通常の使用量で、本発明では、前記ＸＣＨ２ＣＯＯＲと前記のサイクレンのモル比は４．０：１〜５．０：１が好ましく、４．２：１〜４．６：１、たとえば４．４：１がより好ましい。
【００２７】
本発明において、前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲは、その水溶液に調製した後、上記反応系に入れることが好ましく、そのモル濃度が１２．０〜１８．０ｍｏｌ／Ｌ（たとえば１４．７  ｍｏｌ／Ｌ）の水溶液に調製して上記反応系に入れることがより好ましい。前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲ水溶液における水は脱イオン水を使用することが好ましい。すなわち、本発明の一つの好適な実施形態において、前記ＸＣＨ２ＣＯＯＲはＸＣＨ２ＣＯＯＲ水溶液の形態で反応に関与することが好ましい。
【００２８】
本発明における前記のアルキル基化反応は、水において行われ、本発明では脱イオン水が好ましい。
【００２９】
本発明において、前記の水の使用量は具体的に限定されなくてもよいが、反応の進行に影響しなければよい。本発明では、前記のサイクレンのモル濃度は、０．５〜１．５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．９ｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。前記のサイクレンのモル濃度とは、サイクレンの物質の量のサイクレン水溶液における体積比である。
【００３０】
本発明において、特別に説明しない限り、ＸＣＨ２ＣＯＯＲが水溶液の形態で反応に関与する場合、水の使用量とは単独で入れる水の体積とＸＣＨ２ＣＯＯＲ水溶液における水の体積の合計である。
【００３１】
本発明において、前記のアルキル基化反応の反応温度は本分野で行われるこのような反応で通常使用される温度で、本発明では−１０℃〜６０℃が好ましく、５〜５０℃がより好ましく、２０〜３０℃がさらに好ましい。
【００３２】
本発明において、前記のアルキル基化反応の反応過程は、本分野の通常の検出手段、たとえば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）や高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などでモニタリングしてもよいが、本発明では、ＴＬＣまたはＨＰＬＣを使用することが好ましい。検出手段としてＴＬＣを使用する場合、前記のサイクレンがなくなった時点を反応の終点とすることが好ましい。モニタリング手段としてＨＰＬＣを使用する場合、反応系における前記のサイクレンが反応に関与しなくなった時点またはその濃度が０．５％未満になった時点を反応の終点とすることが好ましい。ここの百分率とはサイクレンの質量の反応終了後の反応混合液の全質量に占める質量百分率である。
【００３３】
本発明において、前記のアルキル基化反応の反応時間は、１２〜２４ｈが好ましい。
【００３４】
本発明において、前記のアルキル基化反応の反応物質の仕込みの順番は本分野におけるこのような反応で通常使用される順番である。本発明では、前記のサイクレン、前記の酸結合剤、前記の水および前記のＸＣＨ２ＣＯＯＲをこの順で反応系に入れることが好ましく、０〜１０℃で前記のサイクレン、前記の酸結合剤、前記の水を入れ、５〜１５℃で前記ＸＣＨ２ＣＯＯＲまたはその水溶液を入れることがより好ましい。
【００３５】
本発明において、前記のｐＨ値を調整することによってＤＯＴＡ粗製品を析出させる操作は本分野のこのようなアルキル基化反応の通常の後処理手段で行ってもよいが、それに使用されるｐＨ調整剤の種類または使用量、ｐＨ値の調整手段、あるいはｐＨ値のモニタリング手段に対して特に限定しない。
【００３６】
ここで、本発明では、前記のｐＨ値の調整手段はｐＨ調整剤を反応系に滴下するものが好ましく、前記のｐＨ値のモニタリング手段はｐＨ計でモニタリングするものが好ましい。
【００３７】
本発明において、前記のｐＨ値を調整することによってＤＯＴＡ粗製品を析出させる操作は、以下の方法１）または方法２）が好ましい。
【００３８】
方法１）は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性ｐＨ調整剤を入れ、反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ酸性塩の粗製品が完全に析出するまで調整する工程と、さらにそれを水に溶解させ、アルカリ性ｐＨ調整剤を入れ、前記の反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ粗製品が完全に析出するまで調整する工程とを含む。
【００３９】
ここで、前記の酸性ｐＨ調整剤は本分野の通常の酸性ｐＨ調整剤でもよいが、本発明では、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸および硫酸のうちの１種または複数が好ましく、塩酸がより好ましく、質量分率が３６％の塩酸水溶液がさらに好ましい。本発明では、前記の酸性ｐＨ調整剤の使用量は前記の反応系のｐＨを１以下、ひいては０．５以下に低下させることによって、前記アルキル基化反応の産物（完全に脱プロトン化したＤＯＴＡ）がすべて完全にプロトン化したＤＯＴＡ酸性塩に変換して前記の反応系から完全に析出するようにさせることができるものである。
【００４０】
ここで、前記のアルカリ性ｐＨ調整剤は本分野の通常のアルカリ性ｐＨ調整剤でもよいが、本発明では、アンモニア水、トリエチルアミンおよびトリイソプロピルアミンのうちの１種または複数が好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。本発明では、前記のアルカリ性ｐＨ調整剤の使用量は前記の反応系のｐＨをＤＯＴＡの等電点の周り（本発明では、２．０〜４．０が好ましく、３．０〜４．０がより好ましい）に位置させることによって、前記のＤＯＴＡ酸性塩がさらにすべて遊離状態のＤＯＴＡに変換してその水溶液から完全に析出するようにさせることができるものである。
【００４１】
方法２）は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性ｐＨ調整剤を入れ、前記の反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ粗製品が完全に析出するまで調整する工程を含む。
【００４２】
方法２）において、前記の酸性ｐＨ調整剤は本分野で水相のｐＨを調整する時、通常、使用される酸性ｐＨ調整剤でもよいが、本発明では、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸および硫酸のうちの１種または複数が好ましく、塩酸がより好ましく、質量分率が３６％の塩酸水溶液がさらに好ましい。本発明では、前記の酸性ｐＨ調整剤の使用量は反応系のｐＨ値をＤＯＴＡの等電点の周り（本発明では、２．０〜４．０が好ましく、３．０〜４．０がより好ましい）に位置させることによって、前記アルキル基化反応の産物（完全に脱プロトン化したＤＯＴＡ）がすべて遊離状態のＤＯＴＡに変換してその中から完全に析出するようにさせることができるものである。本発明では、前記の酸性ｐＨ調整剤におけるプロトンとサイクレンのモル濃度比が４．４：１であること、あるいは前記の酸性ｐＨ調整剤におけるプロトンと前記の酸結合剤のモル濃度比が１：２であることがより好ましい。
【００４３】
方法２）において、上記後処理によって得られたＤＯＴＡ粗製品は本分野のこのような反応の通常の処理手段によって収集されてもよいが、本発明では、有機溶媒を入れることによってＤＯＴＡ粗製品を析出させることが好ましく、前記の有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１種または複数がより好ましく、メタノールおよび／またはエタノールがさらに好ましい。前記の有機溶媒の使用量は本分野のこのような反応の通常の使用量でもよいが、本発明では、前記のサイクレンの物質の量と前記の有機溶媒の体積の比は１：６ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００４４】
本発明の一つの好適な実施形態において、方法２）は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性ｐＨ調整剤および有機溶媒を入れ、前記の反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ粗製品が完全に析出するまで調整する工程を含むことが好ましい。
【００４５】
本発明において、前記の再結晶の溶媒は、水、または水と有機溶媒の混合溶媒である。ここで、前記の有機溶媒は本分野における水と相溶可能な通常の有機溶媒でもよいが、本発明では、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびテトラヒドロフランのうちの１種または複数が好ましく、メタノールおよび／またはエタノールがより好ましい。前記の再結晶の溶媒が水と有機溶媒の混合溶媒である場合、前記の水と前記の有機溶媒の体積比は本分野における通常の比率でもよいが、１：１〜１：２０が好ましく、１：２〜１：１５がより好ましく、１：３〜１：１０がさらに好ましく、１：３〜１：５が最も好ましい。
【００４６】
本発明において、前記のＤＯＴＡ粗製品と前記の再結晶の溶媒の質量体積比は本分野におけるＤＯＴＡ再結晶の通常の比率でもよい。その使用量は、通常、加熱条件（たとえば溶媒の還流温度）で、溶媒に前記のＤＯＴＡ粗製品を基本的に完全にまたは完全に溶解させ、かつ得られた混合液は静置または撹拌後、ＤＯＴＡが析出するようにできる使用量である。
【００４７】
本発明において、前記の再結晶の操作は本分野における再結晶の通常の操作によって行われてもよく、温度、撹拌速度などの操作パラメーターのいずれも特に限定されない。たとえば、再結晶の温度は室温でもよく、溶媒の還流温度でもよい。再結晶の操作における温度、撹拌速度などは、ＤＯＴＡ粗製品を溶媒に基本的に完全にまたは完全に溶解させるためのものである。本発明において、前記の再結晶は、工業的生産を行う場合、当業者に周知のように、スラリー晶析または加熱／冷却工程など、再結晶と同様の技術効果が実現できる技術手段を使用することができる。
【００４８】
本発明において、前記の再結晶は、工業的生産を行う場合、当業者に周知のように、操作を繰り返すことによって製品の純度を向上させることもできる。
【００４９】
本発明において、前記の再結晶が終了した後、再結晶で得られた製品を乾燥することによってその中の低沸点溶媒を除去する操作をさらに含むことが好ましく、６０℃で乾燥する工程をさらに含むことがより好ましい。
【００５０】
本発明の製造方法は、さらに、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）の塩、またはその水和物、またはその工業的下流製品、たとえばガドテル酸、ガドテル酸メグルミン、ガドブトロールなどのガドリニウムの一連の製品の製造にも応用することができる。
【００５１】
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
【００５２】
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
【００５３】
本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。
【００５４】
１）本発明はｐＨ値に対する制御によって有効にＤＯＴＡの等電点に到達することができ、既存技術と比べ、反応オートクレーブが強酸に耐える要求が避けられ、設備の使用期限を延ばすことができる。
【００５５】
２）本発明は反応のパラメーターおよび精製プロセスのパラメーターに対する設計によって、そしてその協同作用で、簡単な結晶・精製だけで、製品における無機塩の不純物を除去し、高品質のＤＯＴＡ製品を得ることができる。既存技術と比べ、相応するイオン交換樹脂を使用する必要がなくなり、そして後半の濃縮で水を除去するプロセスを減少させ、同時に低温凍結を避け、設備の要求およびプラセスを簡略化し、拡大した工業的生産が実現しやすく、生産コストを有効に低下させる。
【００５６】
３）本発明はリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩の水および有機溶媒における溶解度のデータの違いを深く研究し、好適な形態において、リチウム塩を酸結合剤として選択し、本発明の後半の精製過程における煩雑な段階を避け、有効にリチウムイオンの限度を制御することができる。
【００５７】
４）本発明の製造方法によれば、本発明の一部の実施例によって製造されるＤＯＴＡ製品は、収率が高く、純度が９９．０％以上で、単一の不純物の含有量が≦０．０５％で、強熱残分が＜０．１０％で、製品の原薬の品質標準に合う。
【００５８】
［図面の説明］
図１は、実施例２で製造された製品のＨＰＬＣ純度スペクトルである。
【００５９】
図２は、実施例３８で製造された製品のＨＰＬＣ純度スペクトルである。
【００６０】
［具体的な実施形態］
特別に説明しない限り、以下の実施例において下記の通りである。
【００６１】
強熱残分の測定方法：６００℃±５０℃で３０分間強熱して乾燥器で冷却したセラミック坩堝を取り、精確に重量（ｍ１）を測定し、１．０ｇの被験品を入れ、精確に重量（ｍ２）を測定し、１ｍＬの硫酸でサンプルを湿潤させた後、被験品が完全に炭化するまで、なるべく低い温度でゆっくり加熱し、冷却する。１ｍＬの硫酸で残渣を湿潤させ、白い煙がなくなるまでゆっくり加熱する。完全にアッシングするまで６００℃±５０℃で強熱する。乾燥器で冷却し、精確に重量（ｍ３）を測定し、残渣の百分率を計算する。残渣の含有量が限度を越えると、続いて硫酸で湿潤させ、加熱し、強熱し、強熱時間は３０ｍｉｎで、精確に重量（ｍｎ）を測定し、連続の２回の強熱残分の重量の差が０．５ｍｇを超えないまで繰り返す。
【００６２】
【数１】
2020504175.tif 000005
【００６３】
式中において、ｍ１はセラミック坩堝の質量を表し、単位はｇで、ｍ２は強熱前の試料の入ったセラミック坩堝の質量を表し、単位はｇで、ｍ３は強熱で重量が一定になった後の残渣の入ったセラミック坩堝の質量を表し、単位はｇである。
【００６４】
下記実施例において、特別に説明しない限り、温度が限定されていない操作は、いずれも室温の条件で行われた。３６％塩酸とは、質量分率が３６％の塩酸水溶液で、前記の百分率とは塩酸の質量の塩酸水溶液の全質量に占める百分率である。
【００６５】
下記実施例において、前記のｐＨ値を調整することによってＤＯＴＡ粗製品を析出させる操作は、以下の方法１）または方法２）が任意に選択される。
【００６６】
方法１）は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性ｐＨ調整剤を入れ、反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ酸性塩の粗製品が完全に析出するまで調整する工程と、さらにそれを水に溶解させ、アルカリ性ｐＨ調整剤を入れ、前記の反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ粗製品が完全に析出するまで調整する工程とを含む。前記の酸性ｐＨ調整剤の使用量は反応系のｐＨ値を１以下、ひいては０．５以下に低下させることによって、前記アルキル基化反応の産物（完全に脱プロトン化したＤＯＴＡ）がすべて完全にプロトン化したＤＯＴＡ酸性塩に変換して反応系から完全に析出するようにさせることができるものである。前記のアルカリ性ｐＨ調整剤の使用量は反応系のｐＨ値をＤＯＴＡの等電点の周り（本発明では、２．０〜４．０が好ましく、３．０〜４．０がより好ましい）に位置させることによって、前記のＤＯＴＡ酸性塩がさらにすべて遊離状態のＤＯＴＡに変換してその水溶液から完全に析出するようにさせることができるものである。
【００６７】
方法２）は、前記のアルキル基化反応が終了した後、酸性ｐＨ調整剤および有機溶媒を入れ、前記の反応系のｐＨ値をＤＯＴＡ粗製品が完全に析出するまで調整する工程を含む。前記の酸性ｐＨ調整剤の使用量は反応系のｐＨ値をＤＯＴＡの等電点の周り（本発明では、２．０〜４．０が好ましく、３．０〜４．０がより好ましい）に位置させることによって、前記アルキル基化反応の産物（完全に脱プロトン化したＤＯＴＡ）がすべて遊離状態のＤＯＴＡに変換するようにさせることができるものである。
【００６８】
下記実施例において、再結晶時、前記のＤＯＴＡ粗製品と前記の再結晶の溶媒の質量体積比は本分野におけるＤＯＴＡ再結晶の通常の比率でもよい。その使用量は、通常、加熱条件（たとえば溶媒の還流温度）で、溶媒に前記のＤＯＴＡ粗製品を基本的に完全にまたは完全に溶解させ、かつ得られた混合液は静置または撹拌後、ＤＯＴＡが析出するようにできる使用量である。再結晶の温度は室温でもよく、溶媒の還流温度でもよい。必要により、再結晶の過程で撹拌してもよい。再結晶の操作における温度、撹拌速度などは、ＤＯＴＡ粗製品を溶媒に基本的に完全にまたは完全に溶解させるためのものである。
【００６９】
実施例１
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００７０】
収率：８５．５％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０５％、水分：７．８０％。
【００７１】
実施例２
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。５〜１５℃に保温して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００７２】
収率：７８．０％、ＨＰＬＣ：９９．９％、強熱残分：０．０５％、水分：６．２５％。
【００７３】
ここで、製品のＨＰＬＣスペクトルを図１に示し、図１におけるＨＰＬＣ純度のデータを表１に示し、その保持時間は９．４４７ｍｉｎである。
【００７４】
【表１】
2020504175.tif 000006
【００７５】
実施例３
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。３５〜４５℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００７６】
収率：８２．３％、ＨＰＬＣ：９９．６％、強熱残分：０．０６％、水分：５．６０％。
【００７７】
実施例４
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。５０〜６０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００７８】
収率：７５．９％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０７％、水分：６．３７％。
【００７９】
実施例５
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でヨード酢酸（８１．８２ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００８０】
収率：７２．０％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０２％、水分：６．２０％。
【００８１】
実施例６
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でクロロ酢酸（４１．５８ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００８２】
収率：７５．８％、ＨＰＬＣ：９９．８％、強熱残分：０．０８％、水分：７．５０％。
【００８３】
実施例７
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に４０％臭化水素酸（８９．００ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００８４】
収率：６７．８％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０２％、水分：６．５０％。
【００８５】
実施例８
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に４５％ヨウ化水素酸（１２５．０７ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００８６】
収率：７７．８％、ＨＰＬＣ：９９．８％、強熱残分：０．６６％、水分：７．４０％。
【００８７】
実施例９
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をメタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００８８】
収率：１８．５％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０２％、水分：６．２０％。
【００８９】
実施例１０
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、アセトニトリル（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をアセトニトリル／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００９０】
収率：６７．０％、ＨＰＬＣ：９９．６％、強熱残分：０．０８％、水分：８．５０％。
【００９１】
実施例１１
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、イソプロパノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をイソプロパノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００９２】
収率：８０．０％、ＨＰＬＣ：９９．４％、強熱残分：０．１２％、水分：５．７８％。
【００９３】
実施例１２
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、アセトン（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をアセトン／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００９４】
収率：７８．９％、ＨＰＬＣ：９９．２％、強熱残分：０．０９％、水分：６．８８％。
【００９５】
実施例１３
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をテトラヒドロフラン／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００９６】
収率：２３．０％、ＨＰＬＣ：９９．０％、強熱残分：０．０２％、水分：８．８０％。
【００９７】
実施例１４
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比１：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【００９８】
収率：６５．７％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０２％、水分：６．４５％。
【００９９】
実施例１５
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体を水（粗製品ＤＯＴＡと水の質量体積比１：２）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１００】
収率：４０．０％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０３％、水分：８．８０％。
【０１０１】
実施例１６
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体を水（粗製品ＤＯＴＡと水の質量体積比１：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１０２】
収率：２５．０％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０１％、水分：７．５０％。
【０１０３】
実施例１７
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比５：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１０４】
収率：８３．４％、ＨＰＬＣ：９９．４％、強熱残分：０．０９％、水分：８．２２％。
【０１０５】
実施例１８
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比１０：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１０６】
収率：８５．５％、ＨＰＬＣ：９９．０％、強熱残分：０．０９％、水分：７．８１％。
【０１０７】
実施例１９
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比１５：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１０８】
収率：８７．８％、ＨＰＬＣ：９９．０％、強熱残分：０．１１％、水分：７．９０％。
【０１０９】
実施例２０
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比２０：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１１０】
収率：８７．０％、ＨＰＬＣ：９９．１％、強熱残分：０．０９％、水分：６．７８％。
【０１１１】
実施例２１
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３５．２５ｇ，８４０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（５８．３７ｇ，４２０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４２．６ｇ，４２０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１１２】
収率：８１．３％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０２％、水分：６．９２％。
【０１１３】
実施例２２
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３８．６０ｇ，９２０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４６．６４ｇ，４６０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１１４】
収率：７８．９％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０５％、水分：７．２０％。
【０１１５】
実施例２３
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（４０．２８ｇ，９６０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６６．７０ｇ，４８０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４８．６７ｇ，４８０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１１６】
収率：８２．３％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０６％、水分：７．５８％。
【０１１７】
実施例２４
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３８．６０ｇ，９２０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸を入れてそのｐＨ値が３．４〜３．６になるように調整し、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１１８】
収率：８３．０％、ＨＰＬＣ：９９．６％、強熱残分：０．０５％、水分：７．８０％。
【０１１９】
実施例２５
０〜１０℃で、四口フラスコ（２０Ｌ）にサイクレン（６９０．０ｇ，４．０ｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１４７７．２ｇ，３５．２ｍｏｌ）、水（１４００ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（２４４５．６ｇ，１７．６ｍｏｌ）の水（１２００ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（１７８５．０ｇ，１７．６ｍｏｌ）を入れ、エタノール（１２Ｌ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥して１３４３．０ｇのＤＯＴＡを得た。
【０１２０】
収率：８３．０％、ＨＰＬＣ：９９．６％、強熱残分：０．０７％、水分：４．９２％。
【０１２１】
実施例２６
０〜１０℃で、グラスライニング反応オートクレーブ（２００Ｌ）にサイクレン（６．９０ｋｇ，４０．０ｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１４．７８ｋｇ，３５２．０ｍｏｌ）、水（２３．０ｋｇ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（２４．４６ｋｇ，１７６．０ｍｏｌ）の水（１０ｋｇ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（１７．３６ｋｇ，１７６．０ｍｏｌ）を入れ、エタノール（１２０ｋｇ）を入れ、固体を析出させ、遠心し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で３６ｈ乾燥して１２．９５ｋｇのＤＯＴＡを得た。
【０１２２】
収率：８０．１％、ＨＰＬＣ：９９．７％、強熱残分：０．０５％、水分：４．７３％。
【０１２３】
実施例２７
０〜１０℃で、グラスライニング反応オートクレーブ（２０００Ｌ）にサイクレン（６９．０ｋｇ，４００．０ｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１４７．８ｋｇ，３５２３．８ｍｏｌ）、水（２３０．０ｋｇ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（２４４．６ｋｇ，１７６０．０ｍｏｌ）の水（１００ｋｇ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（１７３．６ｋｇ，１７６０．０ｍｏｌ）を入れ、エタノール（１２００ｋｇ）を入れ、固体を析出させ、遠心し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で４８ｈ乾燥して１３８．５ｋｇのＤＯＴＡを得た。
【０１２４】
収率：８５．６％、ＨＰＬＣ：９９．８％、強熱残分：０．０４％、水分：５．５０％。
【０１２５】
実施例２８
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１２６】
収率：９０．５％、ＨＰＬＣ：５７．５％、強熱残分：２０．８％、水分：８．５５％。
【０１２７】
実施例２９
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４９．２８ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１２８】
収率：８０．０％、ＨＰＬＣ：４７．５％、強熱残分：２１．３％、水分：７．２３％。
【０１２９】
実施例３０
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７２．１６ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１３０】
収率：８６．７％、ＨＰＬＣ：７８．５％、強熱残分：２４．８％、水分：８．８０％。
【０１３１】
実施例３１
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でクロロ酢酸ナトリウム（５１．２５ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１３２】
収率：８５．０％、ＨＰＬＣ：８９％、強熱残分：１２．５％、水分：７．２３％。
【０１３３】
実施例３２
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に４０％臭化水素酸（８９．００ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１３４】
収率：６２．３％、ＨＰＬＣ：９６．８％、強熱残分：７．００％、水分：８．５８％。
【０１３５】
実施例３３
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６１．１４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に４５％ヨウ化水素酸（１２５．０７ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１３６】
収率：７５．３％、ＨＰＬＣ：９７．８％、強熱残分：４．６１％、水分：８．２０％。
【０１３７】
実施例３４
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸を入れてそのｐＨ値が＜０．５になるように調整し、０℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸（使用量：約３０ｍＬ）でスラリー晶析による精製を行って４０．０５ｇのＤＯＴＡ塩酸塩の粗製品を得たが、ＨＰＬＣ純度が７５％で、得られた粗製品を別の１Ｌ四口フラスコにおいて続いて水（１５０ｍＬ）で溶解させた後、トリエチルアミンで反応系のｐＨが３．５〜４．０になるように調整し、撹拌し、アセトン（３００ｍＬ）を入れ、ろ過し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１３８】
収率：９０．０％、ＨＰＬＣ：９３．７４％、強熱残分：７．６３％、水分：８．８０％。
【０１３９】
実施例３５
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸を入れてそのｐＨ値が＜０．５になるように調整し、０℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸（３０ｍＬ）でスラリー晶析による精製を行って４２．００ｇのＤＯＴＡ塩酸塩の粗製品を得たが、ＨＰＬＣ純度が７５％で、得られた粗製品を別の１Ｌ四口フラスコにおいて続いて水（１５０ｍＬ）で溶解させた後、アンモニア水で反応系のｐＨ値が３．５〜４．０になるように調整し、撹拌し、エタノール（３００ｍＬ）を入れ、ろ過し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１４０】
収率：９１．３％、ＨＰＬＣ：８９．５６％、強熱残分：６．６０％、水分：７．８０％。
【０１４１】
実施例３６
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸を入れてそのｐＨ値が＜０．５になるように調整し、０℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸（３０ｍＬ）でスラリー晶析による精製を行って４２．００ｇのＤＯＴＡ塩酸塩の粗製品を得たが、ＨＰＬＣ純度が７５％で、得られた粗製品を別の１Ｌ四口フラスコにおいて続いて水（１５０ｍＬ）で溶解させた後、アンモニア水で反応系のｐＨ値が３．５〜４．０になるように調整し、撹拌し、アセトン（３００ｍＬ）を入れ、ろ過し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１４２】
収率：８８．６％、ＨＰＬＣ：９２．６％、強熱残分：７．５８％、水分：６．０８％。
【０１４３】
実施例３７
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸を入れてそのｐＨ値が＜０．５になるように調整し、０℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸（３０ｍＬ）でスラリー晶析による精製を行って４０．０５ｇのＤＯＴＡ塩酸塩の粗製品を得たが、ＨＰＬＣ純度が７５％で、得られた粗製品を別の１Ｌ四口フラスコにおいて続いて水（１５０ｍＬ）で溶解させた後、トリエチルアミンで反応系のｐＨ値が３．５〜４．０になるように調整し、撹拌し、エタノール（３００ｍＬ）を入れ、ろ過し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１４４】
収率：８８．８％、ＨＰＬＣ：９３．３％、強熱残分：５．６８％、水分：８．５０％。
【０１４５】
実施例３８
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１８．４６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸ナトリウム（５１．２５ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，８８０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１４６】
収率：６７．８％、ＨＰＬＣ：７５．５％、強熱残分：１．２３％、水分：７．２３％。
【０１４７】
ここで、製品のＨＰＬＣスペクトルを図２に示し、純度のデータを下記表２に示し、その保持時間は９．５８０ｍｉｎである。
【０１４８】
【表２】
2020504175.tif 000007
【０１４９】
実施例３９
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１８．４６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でクロロ酢酸リチウム（４４．１９ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，８８０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１５０】
収率：４３．８％、ＨＰＬＣ：９９．６％、強熱残分：０．０７％、水分：６．５０％。
【０１５１】
実施例４０
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１８．４６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でヨード酢酸カリウム（９８．５８ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，８８０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１５２】
収率：６２．５％、ＨＰＬＣ：８６．０％、強熱残分：１２．３０％、水分：６．５０％。
【０１５３】
実施例４１
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１８．４６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でヨード酢酸ナトリウム（９１．４９ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，８８０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１５４】
収率：５１．８％、ＨＰＬＣ：８７．０％、強熱残分：１１．８０％、水分：７．９０％。
【０１５５】
実施例４２
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でブロモ酢酸エチル（７３．４８ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，８８０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１５６】
収率：２４．８％、ＨＰＬＣ：９８．５％、強熱残分：０．２５％、水分：８．８０％。
【０１５７】
実施例４３
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（３６．９２ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）を入れた。５〜１５℃でクロロ酢酸メチル（４７．７５ｇ，４４０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れた。２０〜３０℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，８８０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）系で再結晶させて精製し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１５８】
収率：３２．５％、ＨＰＬＣ：９８．７％、強熱残分：０．１８％、水分：５．２８％。
【０１５９】
実施例４４
１５〜２５℃で、四口フラスコ（５００ｍＬ）にサイクレン（４０．００ｇ）、水酸化ナトリウム（８１．８０ｇ）、水（１６２ｍＬ）を入れた。１５〜２５℃でブロモ酢酸（１４２ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液を入れた。加熱して６０℃に昇温させてＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出されるまで撹拌しながら反応させた。濃塩酸（２１０ｍＬ）を入れ、ｐＨ値が＜０．５になるように調整し、０℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、得られた固体を続いて濃塩酸（１２０ｍＬ）で再結晶による精製を行って１１９．６ｇのＤＯＴＡ塩酸塩の粗製品を得たが、ＨＰＬＣ純度が７５％で、得られた粗製品を別の四口フラスコ（１Ｌ）において続いて５００ｍＬの水で溶解させた後、トリエチルアミン（約５０ｍＬ）で反応系のｐＨ値が３〜４になるように調整し、撹拌し、アセトン（１Ｌ）を入れ、ろ過し、乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１６０】
収率：９０％、ＨＰＬＣ：９３．７４％、強熱残分：７．６３％、含水量：≦６．０％。
【０１６１】
比較例１（参照特許ＷＯ２０１３０７６７４３）
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（１７０ｍＬ）を入れた。０〜１０℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れ、反応系のｐＨ値が１０〜１０．５になるように水酸化ナトリウムを追加した。７０〜７５℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸を入れてそのｐＨ値が＜０．７５になるように調整し、０℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、ＤＯＴＡ塩酸塩における強熱残分が＜０．１０％になるように得られた固体を続いて水でスラリー晶析による再結晶を行った。得られた粗製品を別の５００Ｌ四口フラスコにおいて続いて水（８０ｍＬ）で溶解させた後、Ａ２６  ＯＨイオン交換樹脂で反応系のｐＨ値が２．５〜３．０になるように調整し、ろ過し、ろ液を体積が２０〜３０ｍＬになるまで濃縮し、アセトン（１８０ｍＬ）を入れて固体を析出させ、ろ過し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１６２】
収率：７２．３％、ＨＰＬＣ：９９．３％、強熱残分：０．０４％、水分：４．６０％。
【０１６３】
比較例２
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（１７０ｍＬ）を入れた。０〜１０℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れ、反応系のｐＨ値が１０〜１０．５になるように水酸化ナトリウムを追加した。７０〜７５℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸を入れてそのｐＨ値が＜０．７５になるように調整し、０℃程度に降温させて固体を得、ろ過し、ＤＯＴＡ塩酸塩における強熱残分が＜０．１０％になるように得られた固体を続いて水でスラリー晶析による再結晶を行った。得られた粗製品を別の５００Ｌ四口フラスコにおいて続いて水（８０ｍＬ）で溶解させた後、アンモニア水で反応系のｐＨ値が２．５〜３．０になるように調整し、ろ過し、ろ液を体積が２０〜３０ｍＬになるまで濃縮し、アセトン（１８０ｍＬ）を入れて固体を析出させ、ろ過し、６０℃で乾燥してＤＯＴＡを得た。
【０１６４】
収率：６０．３％、ＨＰＬＣ：９９．２％、強熱残分：０．０４％、水分：５．８０％。
【０１６５】
比較例３
０〜１０℃で、三口フラスコ（１０００ｍＬ）にサイクレン（１７．２７ｇ，１００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３５．２０ｇ，８８０ｍｍｏｌ）、水（１７０ｍＬ）を入れた。０〜１０℃でブロモ酢酸（６３．９３ｇ，４６０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を入れ、反応系のｐＨ値が１０〜１０．５になるように水酸化ナトリウムを追加した。７０〜７５℃に加熱して２４ｈ反応させ、ＴＬＣでは原料のサイクレンが残らなかったと検出された。反応系に３６％塩酸（４４．６ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を入れ、エタノール（６００ｍＬ）を入れ、固体を析出させ、ろ過し、得られた固体をエタノール／水（体積比３：１）で精製した。
【０１６６】
収率：７８．０％、ＨＰＬＣ：８８．０％、強熱残分：１３．５０％、水分：７．８０％。
【０１６７】
以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】図１は、実施例２で製造された製品のＨＰＬＣ純度スペクトルである。
【図２】図２は、実施例３８で製造された製品のＨＰＬＣ純度スペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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