(57)【要約】  本発明は、患者に複数回投与され、不純物プロフィールがより低く、貯蔵寿命がより長く、調製するのにより安価である、放射性、骨親和性の医薬組成物に関する。
2020506239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者中の長寿命同位体の定量可能な蓄積を伴わずに、複数回投与で治療上有効である臨床的に適切な線量の組成物を含むキレート組成物の医薬的に許容し得る製剤を前記患者に投与することを含む、骨痛、１種又はそれ以上の石灰化腫瘍を有するか、又は骨髄抑制処置を必要とする患者の治療方法であって、前記組成物は、製剤中に存在するＥｕ−１５４がＳｍ−１５３の１ｍＣｉ当たり０．０９３μＣｉ未満のＥｕ−１５４であることに基づいて、約５日以上の、前記組成物を調製するために使用されるＳｍ−１５３の延長された使用期限を有し、及び前記キレートは、ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３及びＤＯＴＭＰ又はそれらの生理学的に許容し得る塩を含む、上記方法。
【請求項２】
前記Ｓｍ−１５３の量が約０．３〜１．５ｍＣｉ／ｋｇ又はそれより多い、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｓｍ−１５３の量が約０．５ｍＣｉ／ｋｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記キレート組成物を調製するために使用されるＳｍ−１５３の使用期限が約１０日以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記複数回投与が、３ヶ月間隔で投与される患者に対して少なくとも５回の投与である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記複数回投与が、最初の５回の投与については３ヶ月間隔で投与され、次に最後の５回の投与については６ヶ月間隔で投与される、患者に対して少なくとも１０回の投与である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、終了時にＳｍ−１５３の１ｍＣｉ当たり０．０９３μＣｉ未満のＥｕ−１５４を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記臨床的に適切な線量が、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍＣｉ、又は７０ｋｇの患者に対して約３０ｍＣｉである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記臨床的に適切な線量が、体重１ｋｇ当たり約１．０ｍＣｉ、又は７０ｋｇの患者に対して約７０ｍＣｉである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬的に許容し得る製剤が、適切な溶媒、防腐剤、希釈剤、賦形剤、及び緩衝剤のうちの１つ又はそれ以上を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤の溶媒が、水、水性アルコール又はグリコールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
治療上有効でかつ医薬的に許容し得る臨床的に適切な線量の組成物を含むキレート組成物であって、前記組成物は、約５日以上である、前記組成物を調製するために使用されるＳｍ−１５３の延長された使用期限を有し、及び前記キレートは、Ｓｍ−１５３及びＤＯＴＭＰ又はそれらの医薬的に許容し得る塩を含む、上記組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、放射線照射終了時に３Ｃｉ／ｍｇ未満である比放射能を有するＳｍ−１５３から調製される、請求項１２に記載のキレート組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、放射線照射終了時にＳｍ−１５３の１Ｃｉ当たり１０μＣｉ未満のＥｕ−１５４のＥｕ−１５４濃度を有したＳｍ−１５３から調製される、請求項１２に記載のキレート組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、１Ｅ１４中性子／ｃｍ2秒未満のフラックスで原子炉で製造されたＳｍ−１５３から調製され、前記キレートがＳｍ−１５３及びＤＯＴＭＰ又はその生理学的に許容可能な塩を含み、ここで前記Ｓｍ−１５３の線量は少なくとも３０ｍＣｉである、請求項１２に記載のキレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、骨痛、１種又はそれ以上の石灰化腫瘍を有する患者、又は骨髄抑制手順を必要とする患者への投与に適した骨親和性放射性金属キレート剤の使用方法に関し、ここで、患者を治療する前記方法は、低比放射能（ＬＳＡ）Ｓｍ−１５３  １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）を用いる複数回の治療を含む。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
骨癌は原発性又は転移性である。骨細胞自体が癌性である場合、原発性癌が発生し、そして、これは比較的まれな疾患であるが、非常に攻撃的なものであり、主に若い患者に影響を与える。現在の治療選択肢には化学療法と体外照射療法があり、多くの患者では患肢が切断される。転移性骨癌は、軟部組織癌の癌細胞が骨上で成長するときに発生する。前立腺、乳房、及び肺から発生する癌は、こうして骨に転移する傾向がある。転移性骨癌は大きな痛みを伴うことがあり、患者の機能が低下する。痛みの制御は、麻酔薬の量を増やすことにより達成され、患者のクオリティオブライフを大幅に低下させる。
【０００３】
放射性薬物である放射性医薬品は、骨癌の治療薬として使用されている。骨で成長している癌細胞は、それらに近接した骨のより高いターンオーバーを引き起こす。これらの薬剤の戦略は、この急速に成長している骨を標的にすることである。これらの骨親和性放射性医薬品は、癌細胞自体ではなく、近くの骨組織を標的とすることに注意されたい。
【０００４】
これらの放射性医薬品の２つのクラスがこの目的に使用されている。最初のクラスには、放射性金属塩が含まれる。そのような薬剤の例はＳｒ−８９及びＲａ−２２３であり、両方とも塩化物塩として配合されている。これらの金属はカルシウムに似ているため、骨で濃縮される。ストロンチウム−８９は、長い半減期（５０．５７日）と高いベータエネルギー（ベータエネルギーの最大値は１．４６３ＭｅＶである）を有する。これらの２つの特性は、画像化可能なガンマ光子の欠如と相まって、このＳｒ−８９薬剤の使用を大幅に低減させている。ラジウム２２３は崩壊連鎖に従うアルファ線を放射する放射性同位体であり、さまざまな娘同位体を生成する。アルファ粒子の範囲は、ベータ粒子の範囲（約０．３ｍｍ）と比較して非常に短く（約０．１ｍｍ）、骨癌を効果的に治療するためのＲａ−２２３の有用性を制限する可能性がある。
【０００５】
骨親和性放射性医薬品の第２のクラスは、Ｓｍ−１５３−エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ここで、放射性Ｓｍがホスホン酸であるエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）にキレート化されている）などのホスホン酸キレートで構成される。そのような例の１つは、Quadramet（登録商標）（EUSA PHARMA (USA), INCの商標）であり、これはＳｍ−１５３とＥＤＴＭＰの間で形成される市販のキレートであり、現在その適応症は骨転移に伴う疼痛である（米国特許第４，８９８，７２４号）。
【０００６】
米国特許第５，０５９，４１２号は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラアザシクロドデカン−テトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）を含む１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン部分に由来するキレート剤を用いるＳｍ−１５３、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６６、Ｌｕ−１７７、及びＹｂ−１７５キレートの使用を教示しているが、米国特許５，０６４，６３３号は、上記の金属にＹ−９０を加えて教示している。
【０００７】
治療用骨剤の治療上有効な生体内分布（投与後の放射能の運命）には、高い骨への取り込み、低い軟部組織への取り込み、骨に結合しない放射能の迅速なクリアランス、及び高い病変対正常骨比が含まれる。これらの特性を持たない組成物は患者に有害である。例えば、軟部組織への取り込みが多いと、患者は肝臓、骨髄、又は他の軟部組織に高い放射線量を受け、望ましくない副作用を引き起こす。
【０００８】
ホスホン酸リガンドはＳｍを可溶性に保ち、これを骨に送る。この場合Ｓｍ−１５３の崩壊は、腫瘍の治療に役立つベータ粒子と、ガンマカメライメージングを介して同位体の運命を決定するのに役立つガンマ光子を放出する。またＳｍ−１５３の半減期は約４６時間である。これらの条件は理想的と思われるが、ＥＤＴＭＰ／Ｓｍ錯体は比較的不安定であるため、Ｓｍに対して大過剰のキレート剤を使用する必要がある（リガンドと金属の比率が約３００：１）。この過剰な比率のため、高比放射能（ＨＳＡ）のＳｍ−１５３を使用する必要もある。ＨＳＡサマリウム１５３を調製すると、長寿命の放射性核種不純物が大量に発生する（図２を参照）。これらの長寿命の同位体は廃棄物の処理をより困難にし、患者が複数の治療を受けたときに、これらの同位体は患者の骨に蓄積する。Sinzinger et al.による研究（QJ NUCL MED MOL IMAGING 2001;55:420-30）で、彼らは、全身カウンターとしての高解像度ガンマ分光法（図３を参照）を使用して、患者に複数回投与するときに、Ｓｍ−１５３  ＥＤＴＭＰ中に存在するＥｕ−１５４のような長寿命の不純物について議論している。彼らの結果は、Ｅｕ同位体による望ましくない線量がすべての治療で増加することを示した。患者内の長寿命同位体の影響は不明であるため、この蓄積は望ましくない。
【０００９】
この目的のために現在利用可能なすべての放射性医薬品には欠点があり、骨癌を治療するための改良された放射性医薬品が必要である。
【００１０】
その目的に向けて、ＷＯ２０１５／０５４１７３及びＷＯ２０１６／１９１４１３で議論された発明は本出願人によってなされたものであり、参照により本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１５／０５４１７３は、ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３  ＤＯＴＭＰと２バイアルキットとを用いて患者を治療する方法を開示している。ＷＯ２０１６／１９１４１３は、ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３  ＤＯＴＭＰを放射性薬局（radiopharmacy）でより正確かつ容易に作製することを可能にする、３つのバイアルを有する改良されたキット製剤を開示している。
【００１１】
Ｓｍ−１５３などの放射性核種は、原子炉で、中性子が１つ少ない精製された元素標的に粒子を衝突させることにより調製され、その過程で放射性核種不純物が生成される。例えば、Ｓｍ−１５３を生成するためには、放射線照射される標的はＳｍ−１５２であり、Ｅｕ−１５４は形成される望ましくない不純物である。
【００１２】
これらの不純物は、患者と廃棄物処理の両方の観点から施設に有害であり得る。例えば、患者に投与されるＥｕ−１５４の量が多すぎると、特に治療のための複数回の注射が行われた場合、同位体が長期間にわたって患者に望ましくない線量を与えることになる。さらに、Ｅｕ−１５４を含む患者により尿中に排泄される線量は懸念事項であり、施設は放射性尿の収集を余儀なくされる場合がある。残留放射能を含む製品バイアルの廃棄が問題になる場合がある。これらのバイアルとシリンジは通常、廃棄する前に１０半減期の間、崩壊される。これは、Ｓｍ−１５３（約２０日）では妥当な時間であるが、Ｅｕ−１５４（約８６年）の場合はそうではない。使用されるバイアルとシリンジの廃棄物処理に対処するには、手順を実行する必要がある。これにより、これらの種類の放射性医薬品の使用がより複雑になり、施設は薬物を使用しないことを選択する場合がある。
【００１３】
さらに、これらの長寿命の不純物は、施設の放射能認可プロセスに問題を引き起こす。通常、財務保証を有することが必要になる前に、施設は少量の長寿命放射性核種（半減期が１２０日を超える）のみを許可される。特に短命の同位体のみを扱う施設の場合、財務保証は非常に高価になる可能性がある。
【００１４】
Quadramet（登録商標）（Ｓｍ−１５３  ＥＤＴＭＰ）の仕様では、製品の使用期限時（http://health.phys.iit.edu/extended_archive/0001/msg00922.html,  http://acnp-cal.org/SM153INS.html）に、又は製造日から４日目（http://www.ibamolecular.eu/products/quadramet）に、Ｓｍ−１５３の１ミリキュリー当たり０．０９３マイクロキュリー未満のＥｕ−１５４が含まれることを要求している。この制限により、薬物の使用期限が制限される。Ｓｍ−１５３はＥｕ−１５４よりも速く崩壊するため、Ｓｍ−１５３溶液の崩壊が長いほど、試料中のＥｕ−１５４の量はＳｍ−１５３に比べて多くなる。したがって、配合されたQuadramet（登録商標）（例えば、Ｃａ−ＥＤＴＭＰ＋Ｓｍ−１５３）だけでなく、Quadramet（登録商標）の製造に使用されるＳｍ−１５３の使用期限も、試料中のＥｕ−１５４の量によって制限される。
【００１５】
ミズーリ大学（Columbia MO）におけるような原子炉では、Quadramet（登録商標）の生産に必要な高比放射能（ＨＳＡ）Ｓｍ−１５３を製造するために、Ｓｍ−１５２試料が「フラックストラップ（flux trap）」（図１を参照）中で１週間放射線照射される。フラックストラップは週に１回しかアクセスされないため、高比放射能Ｓｍ−１５３は週単位でしか製造できない。経時的にＳｍ−１５３と比較してＥｕ−１５４の量が増加するため、Ｓｍ−１５３同位体は短時間しか使用できない。したがって、この薬物は週のうち数日間しか患者の治療には利用できない。また、原子炉のフラックストラップ部分は、アクセスするのに非常に高価であり（原子炉の停止が必要）、ＨＳＡ  Ｓｍ−１５３同位体の生産コストが増加する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
患者への複数回の治療に使用するために、より長い貯蔵寿命とより良好な不純物プロフィールを備えた製品が必要なことは、明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、患者中の長寿命同位体の蓄積を伴わずに、複数回の注射で治療上有効である臨床的に適切な線量の組成物を含むキレート組成物の医薬的に許容し得る製剤の複数回用量を前記患者に投与することを含む、骨痛、１種又はそれ以上の石灰化腫瘍を有するか、又は骨髄抑制処置を必要とする患者の治療方法を提供し、ここで、製剤中に存在するＥｕ−１５４がＳｍ−１５３の１ｍＣｉ当たり０．０９３μＣｉ未満のＥｕ−１５４であることに基づいて、前記組成物を調製するために使用されるＳｍ−１５３は約５日以上の延長された使用期限を有する。このキレート組成物は、ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３とＤＯＴＭＰ又はその生理学的に許容し得る塩とを含み、Ｓｍ−１５３の用量は１回の投与あたり少なくとも約３０ｍＣｉである。
【００１８】
各治療は、ＨＳＡ  Ｓｍ−１５３キレートの使用と比較した場合、骨髄に対する毒性が低く、患者の長寿命放射性核種同位体の蓄積が少なくなる。本発明は、大環状キレート剤であるＤＯＴＭＰにキレート化された低比放射能（ＬＳＡ）Ｓｍ−１５３を使用する、そのような骨癌の治療を含む。ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３−ＤＯＴＭＰは、高比放射能（ＨＳＡ）のＳｍ−１５３と比較して、調製がより簡単で容易に入手でき、コストが大幅に削減される。これは、ＷＯ２０１５／０５４１７３（参照により本明細書に組み込まれる）で議論された。本発明は、患者又はＥｕ−１５４などの長寿命同位体の望ましくない蓄積のない患者への、複数回注射治療としてのこのＬＳＡ  Ｓｍ−１５３  ＤＯＴＭＰの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ミズーリ大学研究炉（ＭＵＲＲ）で利用可能な放射線照射位置の概略図。高比放射能（ＨＳＡ）のＳｍ−１５３は、原子炉のシャットダウンが必要であり高価であるフラックストラップ（flux trap）で調製される。低比放射能（ＬＳＡ）のＳｍ−１５３は反射器中で調製され、これはアクセスがはるかに簡単で頻繁に実行できる。ＭＵＲＲの厚意により提供された。
【図２】長寿命の放射性不純物を示すＨＳＡ  Ｓｍ−１５３の高解像度ガンマスペクトル。H. Fisher, et al., “Radionuclidic purity aspects of Sm-153 for radionuclide therapy,” Proceedings of the International Congress of the International Radiation Protection Agency, May, 2004。
【図３】１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰを用いて１、７、及び１０回処理した後に骨で検出された放射性Ｅｕ不純物。H. Fisher, et al., “Radionuclidic purity aspects of Sm-153 for radionuclide therapy,” Proceedings of the International Congress of the International Radiation Protection Agency, May, 2004。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことを理解されたい。本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が特に別の指定をしない限り、複数形の記述を含む。本出願で使用される用語集における以下の用語は、後述されるように定義され、これらの用語について単数形には複数形が含まれる。
【００２１】
読者を補助するためにさまざまな見出しがあるが、これらは、言及されている主題のすべての側面の排他的な場所ではなく、そのような議論の場所を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２２】
また、特定の米国特許及びＰＣＴ公開出願が参照により組み込まれている。しかし、そのような特許の本文は、そのような本文と本明細書に記載されている他の記述との間に矛盾が存在しない範囲でのみ、参照により組み込まれる。そのような矛盾が生じた場合、参照により組み込まれた米国特許又はＰＣＴ出願におけるそのような矛盾する本文は、具体的にはこの特許に組み込まれない。
【００２３】
用語集
％は、特に明記しない限り、重量パーセントを意味する。
患者とは、温血動物、哺乳類、又はヒトを意味する。これらのいずれも、本発明について説明したように治療することができる。
【００２４】
「臨床的に適切な線量（Clinically Relevant Dosage）」とは、疼痛の緩和又は腫瘍量の減少を引き起こすのに十分な放射能（activity）を意味する。この線量は、体重１ｋｇ当たり約０．５ｍＣｉ、又は７０ｋｇの患者では１回の投与当たり約３０ｍＣｉである。より好ましくは、体重１ｋｇ当たり１．０ｍＣｉ、又は７０ｋｇの患者では１回の投与当たり約７０ｍＣｉである。患者の腫瘍退縮や骨髄除去の治療のために、大量の放射能を患者に投与することがある。
【００２５】
ＤＯＴＭＰは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸を意味する。
ＥＤＴＭＰは、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸を意味する。
【００２６】
使用期限とは、Ｓｍ−１５３が、Ｓｍ−１５３の１ｍＣｉ当たり０．０９３μＣｉ以上のＥｕ−１５４を含む場合の、製造後の日数を意味する。
ＦＤＡは、米国食品医薬品局を意味する。
【００２７】
ＨＳＡは高比放射能を意味し、これは、Ｓｍ−１５３の場合、約４Ｃｉ／ｍｇ超として定義され、これは、１Ｅ１４中性子／ｍ2秒超の中性子束で１２０時間を超えて、放射線照射することにより調製される。
ＬＳＡは低比放射能を意味し、これは、Ｓｍ−１５３の場合、約４Ｃｉ／ｍｇ未満として定義され、これは、約１Ｅ１４中性子／ｍ2秒未満の中性子束で１２０時間未満、放射線照射することにより調製される。
【００２８】
Ｃｉはキュリーを意味する。
μＣｉはマイクロキュリーを意味する。
ｍＣｉはミリキュリーを意味する。
【００２９】
複数回投与とは、臨床的に適切な線量のＳｍ−１５３  ＤＯＴＭＰを２回以上投与することで患者を治療することを意味し、投与回数は、２から無限回数まで、例えば患者に５〜１００回の投与であり得、これらの線量は通常、３か月毎、６か月毎、又は１２か月毎などの間隔を空けられる。
【００３０】
考察
同位体の比放射能は、多くの方法で表現されるため、混乱の原因となることがある（http://pharmacyce.unm.edu/program_information/freelessonfiles/Vol16Lesson5.pdf の Practical Aspects of labeling DTPA and DOTA peptides with Y-90, In-111, Lu-177 and Ga-68 for Peptide-Receptor Scintigraphy and peptide-Receptor Radionuclide Therapy in preclinical and Clinical Applications を参照されたい）。
【００３１】
本発明では、同位体の比放射能は、問題の同位体の放射能（ｍＣｉ又はＢｑ）を元素のすべての同位体（安定同位体及び放射性同位体）の質量で割ったものとして定義される。例えば、出発原料Ｓｍ−１５２がＳｍ−１５３に変換される原子炉で製造されたＳｍ−１５３の場合、Ｓｍ−１５３の比放射能は、試料中のＳｍ−１５３の放射能量を試料中の任意のＳｍ元素の総質量で割ったものである（例：Ｓｍ−１５３の放射能／Ｓｍ−１５２とＳｍ−１５３の質量の合計）。数値の単位は、通常、グラム当たりのキュリー（Ｃｉ／ｇ）又はモル当たりのキュリー（Ｃｉ／ｍｏｌｅ）である。場合によっては、放射性同位体の割合が報告される。例えば原子炉で製造されたＳｍ−１５３では、Ｓｍの約２％のみがＳｍ−１５３であり、約９８％は非放射性Ｓｍ−１５２である。
【００３２】
伝統的に核医学の科学者は、目的の同位体の比放射能を高めるよう努力している。例えば、高比放射能同位体を提供するための２つの政府助成金が最近授与された（High Specific Activity Sm-153 by Post Irradiation Isotope Separation、ＤＯＥ  ＳＢＩＲ助成金募集番号ＤＥ−ＦＯＡ−００００６７６、及び「Production of Commercial High Specific Activity Sn-117m Radiochemical and Chelates、ＤＯＥ助成募集番号ＤＥ−ＦＯＡ−０００７８２）。高比放射能（ＨＡＳ）同位体を使用すると、同量の放射能を達成するために必要な同位体の質量を減らすことができる。これにより、放射性薬剤に必要なキレート剤及び／又はタンパク質の量が少なくなる。さらに、標識抗体やタンパク質を用いるなどの多くの場合に、薬物が標的とする細胞（癌細胞など）上の受容体は限られている。同位体の比放射能が低い（例えば、原子の２％が放射性である）場合、標的に到達する放射性薬物の量は比較的少なくなる。しかし、比放射能が高い（原子の大部分が放射性である）場合、標的に到達する有効な薬物の量ははるかに多くなり、このため、より高い比放射能を達成するために、放射性同位体の生産に非常に多くの努力が払われている。
【００３３】
より高い比放射能同位体が望まれるこの従来の知恵とは対照的に、本発明は、原子炉（反射器）のより低いフラックス部分でより短時間で製造されるＳｍ−１５３を利用して（図１参照）、大幅なコスト削減と低い不純物プロフィールで低比放射能（ＬＳＡ）同位体を得ている。ＤＯＴＭＰと組み合わせると、臨床的に適切な線量のＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰを含む生成物が、低い放射性核種の不純物プロフィール、より長い保存期間、より低い製造コストで製造でき、より頻繁に患者への利用を可能にする。複数回の投与処方で蓄積された長寿命同位体による毒性は不明であるため（図２を参照）、ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３を利用して、製剤中のこれらの長寿命同位体を減らすことが賢明である。これにより、ＤＯＴＭＰにキレート化されたＬＳＡ  Ｓｍ−１５３を複数回投与することが可能になる。例えば、患者への３回以上〜最大１００回以上の投与が可能になる。
【００３４】
本発明は、患者中の長寿命同位体の定量可能な蓄積を伴わずに、複数回の投与で治療上有効である、臨床的に適切な線量の組成物を含むキレート組成物の医薬的に許容し得る製剤を前記患者に投与することを含む、骨痛、１種又はそれ以上の石灰化腫瘍を有するか、又は骨髄抑制処置を必要とする患者の治療方法であって、ここで、前記組成物は、製剤中に存在するＥｕ−１５４がＳｍ−１５３の１ｍＣｉ当たり０．０９３μＣｉ未満のＥｕ−１５４であることに基づいて、約５日以上の、前記組成物を調製するために使用されるＳｍ−１５３の延長された使用期限を有し、及び前記キレートは、ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３及びＤＯＴＭＰ又はそれらの生理学的に許容し得る塩を含む、上記方法を提供する。臨床的に適切な線量は、体重１ｋｇ当たり約０．３〜約１．５ｍＣｉであり、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．５ｍＣｉ、又は７０ｋｇの患者では１回の投与当たり約３０ｍＣｉであり、より好ましくは、体重１ｋｇ当たり１．０ｍＣｉ、又は７０ｋｇの患者では１回の投与当たり約７０ｍＣｉである。Ｓｍ−１５３がＳｍ−１５３の１ｍＣｉ当たり０．０９３μＣｉ以上のＥｕ−１５４を含む場合の製造後の日数を意味する使用期限は、満了時５日、１０日、またはそれ以上である。複数回投与は、３か月間隔で投与される患者に対して少なくとも５回の投与であるか、又は最後の５回の投与に対して６か月間隔で投与される患者の場合は１０回の投与である。
【００３５】
以下の理由により、本発明は骨癌の治療のためのより良い放射性医薬品を提供する。本放射性医薬品は、キレート剤であるＤＯＴＭＰと組み合わせたＬＳＡ  Ｓｍ−１５３で構成されている。比較のための市販製品であるＳｍとＥＤＴＭＰの間に形成されたキレートとは異なり、本Ｓｍ−ＤＯＴＭＰ錯体は不安定ではなく、容易に解離はしない。そのため、Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ（約３００：１のリガンドと金属の比）と比較して、はるかに小さい比のＤＯＴＭＰとＳｍ−１５３（約１：１のリガンドと金属の比）を使用して、安定した錯体を調製することができる。さらに、この安定性により、ＨＳＡ  Ｓｍ−１５３と比較して、容易に入手でき、安価で、長寿命放射性核種不純物が大幅に少ないＬＳＡ  Ｓｍ−１５３を使用できる可能性がある（図２を参照）。さらに、Ｓｍ−１５３−ＤＯＴＭＰの線量に関連する骨髄毒性は、Ｓｍ−１５３−ＥＤＴＭＰの同等の線量よりも低い。理論に拘束されることを望まないが、この毒性の低下の理由は、Ｓｍ−ＤＯＴＭＰキレートがより安定であり、従って製剤中に放出される遊離金属がより少ないためであり、そしてキレートも、患者の血流中で希釈されるため、利用可能な遊離金属も少なくなる可能性があるためと考えられる。少量の遊離金属が血流に入り、骨髄により取り込まれる粒子として沈殿する可能性がある。こうして骨髄に直接沈着した少量の放射性Ｓｍ−１５３は、追加の骨髄毒性の原因となる可能性がある。この安定性は、治療に複数回の投与が必要な場合に重要である。
【００３６】
本発明の製剤は、使用前の適切な時間に２つの成分（キレート剤と同位体）が混合されるようなキット、又はＷＯ２０１６／１９１４１３に記載のような３成分キットであってもよい。薬剤として事前に混合されていても、又は現場で薬剤が生成されるキットであっても、製剤には医薬的に許容し得る担体が必要である。そのような担体は、適切な溶媒、防腐剤、希釈剤、賦形剤、及び緩衝剤の１つ又はそれ以上などの任意の適切な医薬的に許容し得る担体を含む。有用な溶媒には、例えば、水、水性アルコール、及びグリコールが含まれる。製剤は、筋肉内又は静脈内注射により、又は腫瘍の近く、又は腫瘍への血液供給の上流で、患者に投与される。
【００３７】
本キレート組成物は、治療上有効で医薬的に許容し得る、臨床的に適切な線量の組成物を含み、前記組成物は、約５日以上である、前記組成物を調製するために使用されるＳｍ−１５３の延長された使用期限を有し、そして前記キレートは、Ｓｍ−１５３とＤＯＴＭＰ又はその生理学的に許容し得る塩とを含む。この組成物は、放射線照射終了時に比放射能が３Ｃｉ／ｍｇ未満を有し、放射線照射終了時にＳｍ−１５３の１Ｃｉ当たり１０μＣｉ未満のＥｕ−１５４であるＥｕ−１５４を有する、Ｓｍ−１５３から調製される。この組成物は、原子炉で１Ｅ１４中性子／ｃｍ2秒未満のフラックスで製造されたＳｍ−１５３から調製され、前記キレートはＳｍ−１５３とＤＯＴＭＰ又はその生理学的に許容し得る塩とを含み、ここでＳｍ−１５３の線量は少なくとも３０ｍＣｉである。
【００３８】
本発明は、本発明を純粋に例示することを意図した以下の実施例を考慮することによりさらに明確になるであろう。
【００３９】
材料と機器：
放射性同位体は、ミズーリ大学研究炉から購入した。
キレート剤は、商業的供給元から購入したか、米国特許第５，０５９，４１２号に記載されているように調製した。
【００４０】
一般的な手順
以下の実施例において、文字付きの例は比較例であり、番号付きの例は本発明である。
【００４１】
実施例Ａ
比較例−ＭＵＲＲ（ミズーリ大学研究炉）原子炉フラックストラップでのＳｍ−１５３の製造
酸化サマリウムとして１ｍｇのＳｍ−１５２を石英バイアルに密封し、ＭＵＲＲ（ＨＳＡ）のフラックストラップで約１５０時間放射線照射した。照射終了時のＳｍ−１５３に対するＥｕ−１５４の比率は、Ｓｍ−１５３の１Ｃｉ当たり約１８μＣｉのＥｕ−１５４であった。
【００４２】
実施例Ｂ
比較例−フラックストラップで放射線照射したＳｍ−１５３（ＨＳＡ）による患者の治療
実施例Ａのように調製されたＳｍ−１５３を使用して、Ｓｍ−１５３−ＥＤＴＭＰの線量を調製した。これらの線量は骨癌を患っている患者の治療に使用された。この例で調製した３０ｍＣｉのＳｍ−１５３−ＥＤＴＭＰで、患者を繰り返し（１０回）治療した。最初の５回は３か月間隔で行われ、２回目の５回の投与は６か月間隔で行った。Ｓｍ−１５３の崩壊後、ＮａＩ結晶を使用して、患者中の残存放射能の量を検出した。７回の投与を受けた後、有意な量の放射能が患者で検出され、これはその後の各投与で増加した。この放射能は、標的照射プロセス中に生成された長寿命の放射性核種不純物によるものであった。
【００４３】
実施例Ｃ
比較例−Dr. Helmut Sinzinger et al., QJ NCUL MED MOL IMAGING 2001; 55:420-30によるウィーンプロトコール
約５５０人の患者に３０ｍＣｉのＳｍ−１５３−ＥＤＴＭＰを繰り返し投与し、疼痛緩和のために前立腺及び乳房の骨転移を治療した。これらの投与回数は次のとおりであった：３か月間隔で５回；６か月間隔で５回；９か月間隔で５回；１２か月間隔で不定期に数回。
【００４４】
その結果、病変の退縮と生存率の改善が示された。しかし、図２に示すように、ＨＳＡ  Ｓｍ−１５３−ＥＤＴＭＰ中の長寿命不純物は明らかであった。これらの長寿命同位体の蓄積は図３に見られる。
【００４５】
実施例１
ＭＵＲＲ反射器でのＳｍ−１５３の製造（ＬＳＡ）
酸化サマリウムとして１ｍｇのＳｍ−１５２を石英バイアルに密封し、ＭＵＲＲの原子炉反射器で２日間放射線照射した。照射終了時のＳｍ−１５３に対するＥｕ−１５４の比率は、Ｓｍ−１５３の１Ｃｉ当たり約０．５μＣｉのＥｕ−１５４であった。
【００４６】
実施例２
ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３−ＤＯＴＭＰによるイヌの治療
骨肉腫を有する７匹のイヌを、実施例１のＬＳＡ  Ｓｍ−１５３から作製した１ｍＣｉ／ｋｇのＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰで治療した。すべてのイヌで腫瘍への取り込みがあった。血小板及び好中球の最下点から証明されるように、イヌは１ｍＣｉ／ｋｇのＨＳＡ  Ｓｍ−１５３−ＥＤＴＭＰで治療された同様のイヌの骨髄抑制の約半分を示した。
【００４７】
実施例３
ＬＳＡ  Ｓｍ−１５３−ＤＯＴＭＰのＭＴＤ
１．５ｍＣｉ／ｍｇから始まる１３匹のイヌの線量漸増試験を行うと、試験された７匹すべてのイヌで腫瘍への取り込みが示された。最大許容線量は１．７５〜２．０ｍＣｉ／ｋｇであり、一方、Ｓｍ−１５３−ＥＤＴＭＰの最大許容線量は１．０ｍＣｉ／ｋｇであった。安定な又は改善された指標が、１２匹中７匹のイヌで経験された。
【００４８】
実施例４
反射器で照射されたＳｍ−１５３（ＬＳＡ）による患者の治療
実施例１のように調製されたＳｍ−１５３を使用して、Ｓｍ−１５３−ＤＯＴＭＰの線量を調製する。これらの線量は、骨癌を患っている患者の治療に使用される。この例で調製した３０ｍＣｉのＳｍ−１５３−ＤＯＴＭＰで、患者を繰り返し（１０回）治療する。最初の５回は３か月間隔で、次の５回は６か月間隔で投与される。Ｓｍ−１５３の崩壊後、ＮａＩ結晶を使用して患者の放射能の量を検出する。１０回の投与後でも、患者中に、治療における長寿命の放射性核種不純物からの検出可能な量の放射能があってはならない。
【００４９】
本発明をその好ましい実施態様を参照して説明したが、当業者は、この開示を読み理解することにより、本発明の範囲及び精神から逸脱しない変更及び修正を理解することができるであろう。したがって本説明は、例示としてのみ解釈されるべきであり、本発明を実施する一般的な方法を当業者に教示する目的のためのものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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