(57)【要約】  本明細書において提供されるのは、あるがん（例として、活性化Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ））においてその活性が構成的ＮＦ−κＢシグナル伝達の原因となるタンパク質であるＭＡＬＴ１を、阻害する化合物である。また提供されるのは、化合物を含む医薬組成物およびキット、および、本明細書において記載される化合物および／または組成物を投与することによって対象においてＭＡＬＴ１関連疾患および障害（例として、がん）を化合物により処置する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020511454.tif 000169
式中：
Ａは、
【化２】
2020511454.tif 000170
であり；
Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ３およびＲ４の各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、もしくは硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ｋは、１、２、３、または４であり；および
ｐは、１、２、３、または４である、
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２】
Ａが、
【化３】
2020511454.tif 000171
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３】
Ａが、
【化４】
2020511454.tif 000172
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４】
Ａが、
【化５】
2020511454.tif 000173
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項５】
Ａが、
【化６】
2020511454.tif 000174
である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項６】
Ｂが、
【化７】
2020511454.tif 000175
または
【化８】
2020511454.tif 000176
である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項７】
Ｂが、
【化９】
2020511454.tif 000177
である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項８】
Ｂが、
【化１０】
2020511454.tif 000178
である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項９】
Ｂが、
【化１１】
2020511454.tif 000179
である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１０】
Ｂが、
【化１２】
2020511454.tif 000180
である、
請求項１〜６および９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１の各々の場合が、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、または−ＯＲＡである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１の各々の場合が、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、または−ＯＲＡである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１の各々の場合が、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、非置換の５または６員の単環式ヘテロアリール、非置換のＣ３〜６シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ１の各々の場合が、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ２の各々の場合が、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、または−ＯＲＡである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ２の各々の場合が、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ２の各々の場合が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換の５員の単環式ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２０】
ｋが、１または２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２１】
ｐが、１または２である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２２】
式Ｉ−ｃ：
【化１３】
2020511454.tif 000181
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２３】
式Ｉ−ｄ：
【化１４】
2020511454.tif 000182
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２４】
式Ｉ−ｅ：
【化１５】
2020511454.tif 000183
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである、請求項１〜１０および１５〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ２の各々の場合が、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜１４および１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合が、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜１０および１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２８】
式Ｉ−ｆ：
【化１６】
2020511454.tif 000184
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１０、１５〜２４および２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ１の各々の場合が、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである、請求項１〜１０、１５〜２４および２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ２の各々の場合が、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜１０、１８〜２４および２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３２】
Ｒ１の各々の場合が、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルであり；およびＲ２の各々の場合が、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜１０、１８〜２４および２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３３】
Ｒ１の各々の場合が、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合が、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１〜１０、１８〜２４および２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３４】
式Ｉ−ｇ：
【化１７】
2020511454.tif 000185
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである、請求項１〜１０、１５〜２４、２８および３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ１が、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、ＣＦ３、または非置換のシクロプロピルである、請求項１〜１０、１５〜２４、２８および３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜１０、１８〜２４、２８および３４〜３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ２が、−Ｃｌである、請求項１〜１０、１８〜２４、２８および３４〜３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ１が、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２が、ハロゲンである、請求項１〜１０、１８〜２４、２８および３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４０】
式Ｉ−ｈ：
【化１８】
2020511454.tif 000186
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４１】
Ｒ１の各々の場合が、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１０、１５〜２４、２８、３４および４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４２】
Ｒ１の各々の場合が、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、または−ＯＣＨ３である、請求項１〜１０、１５〜２４、２８、３４および４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４３】
Ｒ１の各々の場合が、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである、請求項１〜１０、１５〜２４、２８、３４および４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４４】
Ｒ１の各々の場合が、−Ｆ、メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、または非置換のシクロプロピルである、請求項１〜１０、１５〜２４、２８、３４および４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４５】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４６】
Ｒ２が、−Ｃｌである、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４７】
Ｒ１の各々の場合が、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルであり；および各々のＲ２が、ハロゲンである、請求項１〜１０、１８〜２４、２８、３４および４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４８】
Ｒ１の各々の場合が、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；および各々のＲ２が、ハロゲンである、請求項１〜１０、１８〜２４、２８、３４および４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４９】
【化１９−１】
2020511454.tif 000187
【化１９−２】
2020511454.tif 000188
【化１９−３】
2020511454.tif 000189
【化１９−４】
2020511454.tif 000190
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項５０】
【化２０】
2020511454.tif 000191
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項５１】
式
【化２１】
2020511454.tif 000192
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５３】
ＭＡＬＴ１の活性を阻害する方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物をＭＡＬＴ１と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５４】
ＭＡＬＴ１が、細胞中にある、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＭＡＬＴ１が、ヒト細胞中にある、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
ＭＡＬＴ１が、対象中にある、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
それを必要とする対象において増殖性疾患、自己免疫性疾患、または炎症性疾患を処置する方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項５２に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５８】
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項５２に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
がんが、血液がんである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
がんが、リンパ性腫瘍である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
がんが、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
がんが、活性化Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
それを必要とする対象における増殖性疾患、自己免疫性疾患、または炎症性疾患の処置における使用のための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
それを必要とする対象におけるがんの処置における使用のための、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
がんが、血液がんである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
がんが、リンパ性腫瘍である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
血液がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
がんが、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
がんが、活性化Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
それを必要とする対象における増殖性疾患、自己免疫性疾患、または炎症性疾患の処置における使用のための、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
それを必要とする対象におけるがんの処置における使用のための、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
がんが、血液がんである、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
がんが、リンパ性腫瘍である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
血液がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
がんが、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
がんが、活性化Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項５２に記載の医薬組成物；および
前記化合物、その薬学的に受入可能な塩、または医薬組成物を対象に投与するための説明書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年３月８日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/468,758および２０１７年９月１日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/553,336に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張する。その各々の全体は、本明細書において参照により組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、ＭＡＬＴ１を阻害を阻害する化合物、および、ＭＡＬＴ１関連疾患または障害（例としてがん）の処置における化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma：ＤＬＢＣＬ）は、Ｂ細胞のがんであり、成人では最も一般的な型の非ホジキンリンパ腫である。ＤＬＢＣＬは、身体のほとんどいずれの場所においても生じ得る攻撃的な腫瘍である。典型的には、ＤＬＢＣＬは、正常なＢ細胞から生じるが、また、他の型のリンパ腫または白血病の悪性の形質転換をも表し、根底にある免疫不全が重大なリスクファクターである。処置における進歩にもかかわらず、ＤＬＢＣＬ患者のうちの三分の一は、応答しないか、または短時間の内に再発する。ＤＬＢＣＬには、２つの主要な生物学的に区別し得る分子サブタイプ：胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）および活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）が存在する。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心Ｂ細胞から形質細胞に分化するプロセスにあるＢ細胞から誘導される。典型的には、ＡＢＣのサブタイプを診断された患者は、ＧＣＢ患者よりも悪い予後を有する。
【０００４】
粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）は、パラカスパーゼファミリーの一部であり、タンパク質分解活性を有する。それは、転写因子ＮＦ−κＢの活性化において、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の産生において、ならびにＴおよびＢリンパ球の増殖において、重要な役割を有する、Ｔ細胞受容体刺激により活性化される機能的システインプロテアーゼである。例えば、いくつかの既知のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株の生存は、３つのシグナル伝達アダプター：ＣＡＲＤ１１、ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０に依存する。これらのタンパク質は、抗原依存的なＮＦ−κＢの活性化に関与するＣＢＭ複合体を形成する。ＣＢＭ複合体中での足場タンパク質としての作用に加えて、ＭＡＬＴ１はまた、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおいて構成的に活性化されるタンパク質分解活性を含む。ＭＡＬＴ１阻害剤は、ＮＦ−κＢの標的遺伝子発現およびＡＢＣ−ＤＬＢＣＬのバイアビリティーを阻害することが知られており、ＭＡＬＴ１の阻害を、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置のための魅力的な治療標的としている。加えて、ＭＡＬＴ１活性の調節異常は、ＭＡＬＴ１依存性の炎症性および／または自己免疫疾患（例として、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、および橋本病）などの、他の疾患の発症において、役割を担う。よって、ＭＡＬＴ１阻害剤を発見し開発することへのニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００５】
ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の阻害は、がん細胞（例として、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞）に抗増殖効果を有すること、および、炎症性および自己免疫疾患（例として、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス）の処置における考えられる標的となることが示されている。よって、本開示は、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性を標的とし阻害することにより、ＭＡＬＴ１活性の調節異常に関連する疾患（例として、ＤＬＢＣＬなどの血液がん）の処置のために有用である新規な化合物、組成物、および方法が提供されるという認識に端を発する。
【０００６】
本開示は、ＭＡＬＴ１を結合するように作用して、いくつかのがんにおいて共通するその構成的なタンパク質分解活性を阻害し、それにより、抗増殖効果を付与する。本開示はまた、本明細書において開示される化合物およびその組成物によりがん、炎症性疾患、および自己免疫疾患を処置する方法を提供する。したがって、本開示は、がん、とりわけＤＬＢＣＬの処置において、ならびに炎症性および自己免疫疾患の処置において、重要な進歩を表す。
【０００７】
一側面において、提供されるのは、式Ｉ：
【化１】
2020511454.tif 000002
の化合物、およびその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ａは、
【化２】
2020511454.tif 000003
または
【化３】
2020511454.tif 000004
であり；
Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ３およびＲ４の各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、もしくは硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ｋは、１、２、３、または４であり；および
ｐは、１、２、３、４、５または６である。
【０００８】
ある態様において、提供されるのは、式Ｉ：
【化４】
2020511454.tif 000005
の化合物、およびその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ａは、
【化５】
2020511454.tif 000006
であり；
Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ３およびＲ４の各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、もしくは硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ｋは、１、２、３、または４であり；および
ｐは、１、２、３、４、５または６である。
【０００９】
例示的な式Ｉの化合物として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
【化６】
2020511454.tif 000007
【化７】
2020511454.tif 000008
【化８】
2020511454.tif 000009
【化９】
2020511454.tif 000010
【化１０】
2020511454.tif 000011
【化１１】
2020511454.tif 000012
【化１２】
2020511454.tif 000013
またはその薬学的に受入可能な塩。
【００１０】
別の側面において、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および任意に、薬学的に受入可能な賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００１１】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。ある態様において、がんは、血液がんである。ある態様において、がんは、リンパ性腫瘍である。ある態様において、血液がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。ある態様において、がんは、マントル細胞リンパ腫である。ある態様において、がんは、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（例としてＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【００１２】
別の側面において、提供されるのは、ＭＡＬＴ１の活性を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩を、ＭＡＬＴ１と接触させることを含む方法である。ある態様において、ＭＡＬＴ１は、細胞（例として、ヒト細胞）中にある。
【００１３】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象においてがん（例としてＤＬＢＣＬ）を処置することにおける使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受入可能な塩を含む医薬組成物である。
【００１４】
別の側面において、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受入可能な塩を含む医薬組成物を含む、キットである。ある態様において、キットはさらに、投与（例としてヒトへの投与）のための説明書を含む。
【００１５】
本発明の特定の態様の詳細は、下記の発明を実施するための形態において記述する。本発明の他の特徴、課題および利点は、定義、実施例および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載のとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００１７】
本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態、例としてエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物、および１以上の立体異性体が富化された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。加えて、本発明は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての化合物を網羅する。
【００１８】
式中、
【化１３】
2020511454.tif 000014
は、そこに直接結合する部分の立体配置が特定されない単結合であり、
【化１４】
2020511454.tif 000015
は存在しないかまたは単結合であり、
【化１５】
2020511454.tif 000016
または
【化１６】
2020511454.tif 000017
は単結合または二重結合である。
【００１９】
特に明記しない限り、本明細書中に表される構造は、一つ以上の同位体濃縮された原子の存在の点で異なる化合物をも包含することを意味する。例えば、デューテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃまたは１４Ｃによる１２Ｃの置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用であり得る。
【００２０】
値の範囲が列挙されるとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例えば「Ｃ１〜６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを網羅することが意図される。
【００２１】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」というは、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環式基を指す。
【００２２】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を含む。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を含む。別段の定めのない限り、アルキル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ）など）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキル（置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲン、例としてフルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで独立に置換された、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
【００２４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つ以上がヒドロキシで独立に置換された、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ヒドロキシアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ヒドロキシアルキル」）。いくつかの態様において、ヒドロキシアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」）。いくつかの態様において、ヒドロキシアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」）。いくつかの態様において、ヒドロキシアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル」）。いくつかの態様において、ヒドロキシアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ヒドロキシアルキル」）。
【００２５】
用語「アジドアルキル」は、水素原子の１つ以上がアジド（−Ｎ３）で独立に置換された、置換アルキル基である。いくつかの態様において、アジドアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アジドアルキル」）。いくつかの態様において、アジドアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アジドアルキル」）。いくつかの態様において、アジドアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アジドアルキル」）。いくつかの態様において、アジドアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アジドアルキル」）。いくつかの態様において、アジドアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アジドアルキル」）。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分へ付加されている、本明細書において定義されるアルキル基を指す。いくつかの態様において、アルコキシ部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルコキシ」）。いくつかの態様において、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルコキシ」）。いくつかの態様において、アルコキシ部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルコキシ」）。いくつかの態様において、アルコキシ部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルコキシ」）。いくつかの態様において、アルコキシ部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルコキシ」）。アルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。
【００２７】
用語「アルコキシアルキル」は、水素原子の１つ以上が、本明細書において定義されるアルコキシ基で独立に置換された、置換アルキル基である。いくつかの態様において、アルコキシアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルコキシアルキル」）。いくつかの態様において、アルコキシアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルコキシアルキル」）。いくつかの態様において、アルコキシアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルコキシアルキル」）。いくつかの態様において、アルコキシアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルコキシアルキル」）。いくつかの態様において、アルコキシアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルコキシアルキル」）。
【００２８】
用語「ヘテロアルキル」は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルキル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜２０個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜２０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜９個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜１８個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜１６個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１４個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１２個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜６個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜４個の炭素原子と、１個または２個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜３個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜２個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、本明細書において定義されるヘテロアルキル基は、親鎖中の１個以上のヘテロ原子、および少なくとも１個の不飽和炭素を有する、部分的に不飽和の基、例えばカルボニル基である。例えば、ヘテロアルキル基は、１個以上の炭素原子が不飽和カルボニル基となるように、その親鎖中にアミドまたはエステル官能基を含んでもよい。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜２０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜２０アルキルである。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００２９】
用語「アルケニル」は、２個から１０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合（例として、１、２、３、または４重結合）を有し、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルにおいて、など）または末端（１−ブテニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルケニル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化１７】
2020511454.tif 000018
）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００３０】
用語「ヘテロアルケニル」は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルケニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜９個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜８個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜７個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜５個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜４個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜３個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルケニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００３１】
用語「アルキニル」は、２個から１０個までの炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合（例として１、２、３または４三重結合）および直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルにおいて、など）または末端（１−ブチニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルキニル基の各々は独立して、任すなわち非置換であるか（「非置換アルキニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３２】
用語「ヘテロアルキニル」は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例として、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルキニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜９個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜８個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜７個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜５個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜４個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜３個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３３】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３〜１４個の環構成炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する非芳香族の環状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環構成炭素原子を有する（Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを包含する。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基は、限定なしに、上記のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを包含する。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定なしに、上記のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを包含する。上記の例が示すように、特定の態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または、多環式（例として二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環カルボシクリル」）などの縮合型、架橋型またはスピロ環系を含有する）どちらかであり、飽和し得、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されるカルボシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にある環系が含まれ、そのような場合、炭素数は、継続して炭素環系内の炭素数を指定する。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各々は独立に非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。特定の態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００３４】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環構成炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、上記のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、上記のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各々は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の態様において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。特定の態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環構成炭素原子と、１〜４つの環構成ヘテロ原子とを有する３−１４員の非芳香環系のラジカルを指し（「３−１４員ヘテロシクリル」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または、多環式（例として二環系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環ヘテロシクリル」）などの縮合型、架橋型またはスピロ環系）であり得、飽和し得、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がヘテロシクリルまたはカルボシクリル環上どちらかにある環系、または、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロシクリル環系の環員数を指定する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各々は独立に非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３−１４員ヘテロシクリルである。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、置換３−１４員ヘテロシクリルである。
【００３６】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３７】
例示的な１個のヘテロ原子を含有する３員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニル（thiiranyl）を包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアジニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、などを包含する。
【００３８】
用語「アリール」は、芳香族環系において提供された６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式のまたは多環式の（例として、二環式のまたは三環式の）４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式のアレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例としてフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例としてアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。別段の定めのない限り、アリール基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３９】
「アラルキル」は「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、環構成炭素原子と１〜４つの環構成ヘテロ原子とを芳香環系内に提供されて有する５−１４員の単環式もしくは多環式（例として二環式、三環系）の４ｎ＋２（例として６、１０または１４個のπ電子が環状配列で共有される）芳香環系のラジカルを指し（「５−１４員ヘテロアリール」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロアリール環系の環員数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系をも包含し、そのような場合には、環員数は、縮合多環（アリール／ヘテロアリール）系内の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例として２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例として５−インドリル）どちらかの上にあり得る。
【００４１】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４員の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の定めのない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員のヘテロアリールである。
【００４２】
例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニルおよびチオフェニルを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル基、チアゾリルおよびイソチアゾリルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアソリルを包含する。例示的な４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は限定なしに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。例示的な３または４個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基は、限定なしにアゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにナフチリジニル、プトレリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしにフェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルを包含する。
【００４３】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、ヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。
【００４４】
用語「不飽和結合」は、二重または三重結合を指す。
【００４５】
用語「不飽和」または「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する部分を指す。
【００４６】
用語「飽和の」は、二重または三重結合を含有しない部分を指し、すなわち、部分が単結合のみを含有する。
【００４７】
接尾辞「−エン（ene）」を基に付けることは、基が二価の部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００４８】
特に明示しない限り、基は任意に置換される。用語「任意に置換される」は、置換されているかまたは非置換であることを指す。特定の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換される。「任意に置換される」とは、置換または非置換であり得る基を指す（例として、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、基上に存在する少なくとも１つの水素が、妥当な置換基、例えば、置換されることにより、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応等により自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基内の１つ以上の置換可能位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときに、置換基は各位置で同じであるかまたは異なるかどちらかである。用語「置換される」は、有機化合物の全ての妥当な置換基による置換を包含することが企図され、本明細書に記載される、安定化合物の形成をもたらす置換基のいずれかを包含する。本発明は、安定化合物に到達するためのありとあらゆるかかる組合せを企図する。本発明の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基により、いずれかの様式で限定されることを意図されていない。
【００４９】
例示的な炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）３、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される；ここでＸ−は、対イオンである；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられる；
Ｒａａの各々は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｃｃの各々は独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか（ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている）、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｅｅの各々は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
Ｒｇｇの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
【００５０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００５１】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子へ直接付着されている(attached to)酸素原子が、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００５２】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。その延長で、用語「置換アミノ」は、一置換アミノ、二置換アミノまたは三置換アミノを指す。特定の態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００５３】
用語「一置換アミノ」は、親分子に直接結合する窒素原子が、１つの水素と水素以外の１つの基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、−ＮＨ（Ｒｂｂ）基のＲｂｂは水素ではない。
【００５４】
用語「二置換アミノ」は、親分子に直接結合する窒素原子が、水素以外の２つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、ただし親分子に直接結合する窒素原子は、水素で置換されていない。
【００５５】
用語「三置換アミノ」は、親分子に直接結合する窒素原子が、３つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を包含し、式中、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書で定義されるとおりである。
【００５６】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａおよび−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００５７】
用語「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【００５８】
用語「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２の一般式を有する基を指し、式中、ＲＸ１は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換ヒドロキシル、置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アシル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状ヘテロ脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルキル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか、または、２つのＲＸ１基は一緒になって５〜６員の複素環式環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバマートおよび尿素を包含する。アシル基の置換基は、限定なしに、安定部分をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを包含する（例として脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、イミノ、オキソ、イソシアノ、チオオキソ、シアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、など。それらの各々は、更に置換されるかまたは置換されないであり得る）。
【００５９】
用語「カルボニル」は、親分子に直接結合する炭素がＳＰ混成し、酸素、窒素または硫黄原子で置換された基、例えば、ケトン（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（例として、−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（例として、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）およびアミド（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２））、およびイミド（例として、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、から選択される基を指し、式中、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６０】
用語「シリル」とは、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６１】
用語「ボロニル」とは、ボラン、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸、およびボリン酸エステル、例えば例えば、式−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２および−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）のボロニル基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６２】
用語「ホスフィノ」とは、基−Ｐ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。例示的なホスフィノ基は、トリフェニルホスフィンである。
【００６３】
用語「ホスフィの」は、基−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）Ｒａａを指し、ここで、ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６４】
用語「ホスホルアミド」は、基−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を指し、ここで、各々のＲｂｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６５】
用語「スタニル」は、基−Ｓｎ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６６】
用語「ゲルミル」は、基−Ｇｅ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６７】
用語「アルセニル（arsenyl）」は、基−Ａｓ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６８】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指し、用語「チオオキソ」は、＝Ｓ基を指す。
【００６９】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示的な窒素原子の置換基は、これらに限定されないが、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するか、またはＮ原子へ付着された２個のＲｃｃ基は連結されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書において定義されているとおりである。
【００７０】
特定の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（また本明細書では「アミノ保護基」とも称する）。窒素保護基は、限定なしに、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣＣ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例としてアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５−１４員ヘテロアリール基を包含し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書で定義されるとおりである。窒素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものを包含する。
【００７１】
定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００７２】
カルバマート基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００７３】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００７４】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（STABASE）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。ある態様において、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニ��メチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）、またはダンシル（Ｄｓ）である。
【００７５】
特定の態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（また、本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称する）。酸素保護基は、限定なしに、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、式中、Ｘ−、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものが含まれる。
【００７６】
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリ���、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリアート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカルボネート、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボネート、２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボネート、ビニルカルボネート、アリルカルボネート、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、ｐ−メトキシベンジルカルボネート、３，４−ジメトキシベンジルカルボネート、ｏ−ニトロベンジルカルボネート、ｐ−ニトロベンジルカルボネート、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトアート、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含する。ある態様において、酸素保護基は、シリルである。ある態様において、酸素保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、イソイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシ��チル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２−トリクロロエトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、またはピバロイル（Ｐｉｖ）である。
【００７７】
ある態様において、硫黄原子上に存在する保護基は、硫黄保護基である（「チオール保護基」としてもまた言及される）。硫黄保護基として、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第３版（John Wiley & Sons、1999年）において詳細に記載されるものを含む。ある態様において、硫黄保護基は、アセタミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【００７８】
「対イオン」または「アニオン対イオン」は、電気的中性を維持するために正荷電基と会合した負荷電基である。アニオン対イオンは、一価（すなわち、１つの形式負電荷を包含する）であってもよい。アニオン対イオンは、二価または三価などの多価（すなわち、１つの形式負電荷よりも多くを包含する）であり得る。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例として、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート、など）、カルボキシレートイオン（例として、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネート、など）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。例示的な多価であり得る対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシレートアニオン（例として、タルタレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバセート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど）、およびカルボランを包含する。
【００７９】
用語「脱離基」には、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を与えられ、求核試薬により置き換えられることができる原子または基を指す。例えば、Smith, March’s Advanced Organic Chemistry、第６版（501-502）を参照。好適な脱離基の例として、これらに限定されないが、ハロゲン（例としてF、Cl、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例として、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシルおよびハロギ酸が挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、スルホン酸エステル、例えばトルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフレート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）である。いくつかの場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノナフレートである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例として、Mitsunobu反応の間に形成されるもの）、または、エポキシドまたは環状スルフェートなどの内部脱離基であってもよい。他の非限定的な脱離基の例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示的な脱離基として、これらに限定されないが、ハロ（例として、クロロ、ブロモ、ヨード）、および活性化された置換されたヒドロキシル基（例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである）が挙げられる。
【００８０】
本発明で用いられる「少なくとも１つ」という成句の使用は、１、２、３、４またはそれ以上の場合を指すが、範囲、例えば、例えば端を含めて１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の場合をもまた網羅する。
【００８１】
「非水素基」は、水素以外の具体的な可変要素について定義されるいずれかの基を指す。
【００８２】
これらのおよび他の例示的な保護基は、詳細な説明、例および請求の範囲において、より詳細に記載される。本発明は、上の例示的な保護基のリストによりどのようにも限定されることを意図されない。
【００８３】
他の定義
以下の定義は、本願全体にわたり用いられる、より一般的な用語である。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「塩」は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に受入可能な塩を網羅する。
【００８５】
用語「薬学的に受入可能な塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に受入可能な塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に受入可能な塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）に記載している。本発明の化合物の薬学的に受入可能な塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に受入可能な無毒な酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）で、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で、または当該技術分野において知られている他の方法（イオン交換など）を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受入可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に受入可能な塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など）を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【００８６】
用語「溶媒和物」は、通常ソルボリシス反応によって、溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に受入可能な溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００８７】
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（ここでＲは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）によって表されてもよい。所与の化合物は、１より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく１より小さい数であり、例として、ヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例として、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））包含する。
【００８８】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と、原子価の少なくとも１つの変化（例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、またはその逆）とからもたらされる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびｐＨを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００８９】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００９０】
相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例として、それが４つの異なる基へ結合している）とき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって、記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、夫々（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼称される。
【００９１】
用語「多形」は、化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００９２】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
【００９３】
用語「組成物」および「処方物」は、交換可能に使用される。
【００９４】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、幼児、子ども、未成年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢成人））または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、またはトリ（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連するトリ）をである。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発生のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であってもよい。用語「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。対象はまた、植物であってもよい。ある態様において、植物は、陸生植物である。ある態様において、植物は、非維管束性の陸生植物である。ある態様において、植物は、維管束性の陸生植物である。ある態様において、植物は、種子植物である。ある態様において、植物は、栽培植物である。ある態様において、植物は、双子葉植物である。ある態様において、植物は、単子葉植物である。ある態様において、植物は、顕花植物である。いくつかの態様において、植物は、穀草植物、例えば、トウモロコシ（maize）、トウモロコシ（corn）、コムギ、イネ、カラスムギ、オオムギ、ライムギ、またはアワである。いくつかの態様において、植物は、マメ科植物、例えば、マメ植物（bean plant）、例えば、ダイズ植物である。いくつかの態様において、植物は、高木または灌木である。
【００９５】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例として、細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；その生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、フラグメントまたはオルガネラ（細胞を溶解し、そのコンポーネントを遠心分離または別のやり方によって分離することによって得られた、など）を包含するいずれの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例として、外科生検または針生検によって得られた）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または第一の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料を包含する。
【００９６】
用語「標的組織」とは、血管および／またはリンパ管を含む対象の任意の生体組織（細胞の群、身体の部分、または器官を含む）、またはその一部であって、本発明の化合物、粒子、および／または組成物が送達される対象であるものを指す。標的組織は、処置される必要があり得る、異常または不健康な組織であり得る。標的組織はまた、予防される必要があり得る、通常よりも高い異常または不健康となるリスク下にある、正常または健康な組織であってもよい。ある態様において、標的組織は、肝臓である。ある態様において、標的組織は、肺である。「非標的組織」とは、血管および／またはリンパ管を含む対象の任意の生体組織（細胞の群、身体の部分、または器官を含む）、またはその一部であって、標的組織ではないものを指す。
【００９７】
用語「投与する（施す）」、「投与すること（施すこと）」、または「投与（施し）」は、対象中へ、対象において、または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
【００９８】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って（例として、症状の既往に照らして）、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
【００９９】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
【０１００】
本明細書において記載される化合物の「有効量」とは、所望される生物学的応答を誘発させるために十分な量を指す。本明細書において記載される化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単一の用量中の本明細書において記載される化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数の用量中の、本明細書において記載される化合物の組み合わせた量である。
【０１０１】
本明細書において記載される化合物の「治療有効量」とは、状態の処置において治療的利益を提供するか、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化させるために十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせて、状態の処置において治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善するか、状態、またはその症状、兆候もしくは原因を軽減または回避するか、および／または別の治療剤の治療効力を増強する量を網羅し得る。ある態様において、治療有効量は、ＭＡＬＴ１の阻害のために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、がん（例としてＤＬＢＣＬ）を処置するために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、ＭＡＬＴ１の阻害、および、がん（例としてＤＬＢＣＬ）を処置することのために十分な量である。
【０１０２】
本明細書において記載される化合物の「予防有効量」とは、状態、または状態に関連する１つ以上の兆候もしくは症状を予防するか、その再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を網羅し得る。ある態様において、予防有効量は、ＭＡＬＴ１の阻害のために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、がん（例として、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ）を処置するために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、ＭＡＬＴ１の阻害、および、がん（例として、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ＤＬＢＣＬ）を処置することのために十分な量である。
【０１０３】
本明細書において用いられる場合、用語「阻害する」または「阻害」とは、酵素に関する場合、例えばＭＡＬＴ１に関する場合、当該酵素の活性の低下を指す。いくつかの態様において、当該用語は、酵素活性、例えばＭＡＬＴ１活性のレベルの、初期レベル（これは、例えば酵素活性の基線レベルであってよい）よりも統計学的に有意に低いレベルまでの低下を指す。いくつかの態様において、当該用語は、酵素活性、例えばＭＡＬＴ１活性のレベルの、初期レベル（これは、例えば酵素活性の基線レベルであってよい）の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、０．０００１％未満のレベルまでの低下を指す。
【０１０４】
用語「がん」とは、悪性腫瘍を指す（Stedman’s Medical Dictionary、第25版；Hensyl編；Williams & Wilkins：Philadelphia、1990年）。例示的ながんとして、これらに限定されないが、以下が挙げられる：聴神経腫瘍；腺がん；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例として、リンパ管肉腫、リンパ脈管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性ガンマグロブリン異常症；胆道がん（例として、胆管細胞がん）；膀胱がん；乳がん（例として、乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん、乳房の髄様がん）；脳がん（例として、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例として、星細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例として、子宮頚部腺がん）；絨毛がん；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例として、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がん）；結合組織がん；上皮がん；上衣腫；内皮肉腫（endotheliosarcoma）（例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例として、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例として、食道の腺がん、バレット腺がん）；ユーイング肉腫；眼のがん（例として、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例として、胃の腺がん）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例として、頭頸部扁平上皮がん、口腔がん（例として、口腔扁平上皮がん）、咽頭がん（例として、喉頭がん、咽頭がん、上咽頭がん、中咽頭がん））；血液がん（例として、白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびにＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；上記のような１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；および多発性骨髄腫）、重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫���性アミロイドーシス；腎臓がん（例として、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がん）；肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞がん）；肺がん（例として、気管支がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺がん）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例として、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例として、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例として、骨のがん）；卵巣がん（例として、嚢胞腺がん、卵巣胎児性がん、卵巣腺がん）；乳頭腺がん；膵臓がん（例として、膵臓腺がん、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例として、前立腺腺がん）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例として、扁平上皮がん（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞がん（ＢＣＣ））；小腸がん（例として、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺がん；小腸がん；汗腺がん；滑膜腫；精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胚性がん腫）；甲状腺がん（例として、甲状腺の乳頭がん、甲状腺乳頭がん（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例として、外陰部パジェット病）。
【０１０５】
用語「免疫療法」とは、免疫応答を誘導するか、増強するか、またはこれを抑制することにより、疾患の処置を促進する治療剤を指す。免疫応答を誘発させるかまたはこれを増幅するように設計された免疫療法は、活性化免疫療法として分類され、一方、低下させるか抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。免疫療法は、典型的には、必ずしもではないが、バイオ治療剤である。多数の免疫療法が、がんを処置するために用いられる。これらは、限定されないが、モノクローナル抗体、養子細胞移入、サイトカイン、ケモカイン、ワクチンおよび小分子阻害剤を含む。
【０１０６】
用語「生物製剤（biologic）」、「生物薬剤（biologic drug）」、および「生物学的生成物（biological product）」とは、ワクチン、血液および血液成分、アレルゲン剤（allergenic）、体細胞、遺伝子治療、組織、核酸およびタンパク質などの、広範な生成物を指す。生物製剤は、糖、タンパク質、または核酸、またはこれらの物質の複合的な組み合わせを含んでもよく、あるいは、細胞および組織などの生体であってもよい。生物製剤は、多様な天然のソース（例として、ヒト、動物、微生物）から単離されたものであってもよく、生物工学的方法および他の技術により生成されてもよい。
【０１０７】
用語「小分子」または「小分子治療剤」とは、天然に存在するか、または人工的に作出された（例として化学合成を介して）下にかかわらず、相対的に低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子有機化合物である（すなわち、それは炭素を含む）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、および他の官能基（例として、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、およびヘテロ環式環など）を含んでもよい。ある態様において、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上の範囲の組み合わせ（例として、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌであり、約５００ｇ／ｍｏｌ以下である）もまた、可能である。ある態様において、小分子は、薬物（例として、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）において提供されるとおり、米国食品医薬品局により承認された分子）などの治療活性剤である。小分子はまた、１つ以上の金属原子および／または金属イオンと錯体形成していてもよい。この場合において、小分子はまた、「有機金属小分子」としても言及される。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、生物学的効果をもたらすという点において、生物学的に活性である。小分子として、これらに限定されないが、放射性核種およびイメージング剤が挙げられる。ある態様において、小分子は、薬物である。好ましくは、必ずしもではないが、薬物は、適切な政府の機関または規制当局により、ヒトまたは動物における使用について安全かつ有効であると既にみなされているものである。例えば、ヒトでの使用について承認されている薬物は、ＦＤＡにより、本明細書において参考として援用される２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１〜３６１、および４４０〜４６０下において列記される；獣医学での使用のための薬物は、ＦＤＡにより、本明細書において参考として援用される２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００〜５８９により列記される。全ての列記された薬物は、本発明による使用のために受入可能であると考えられる。
【０１０８】
用語「治療剤」とは、所望される（通常は有益な）効果をもたらす治療特性を有する、任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を処置するか、寛解させるか、および／またはこれを予防することができる。本明細書において開示されるような治療剤は、生物製剤または小分子治療剤であってもよい。
【０１０９】
用語「化学療法剤」とは、がんのための化学療法において有用であることが知られている治療剤を指す。
【０１１０】
「血液がん」は、造血細胞または組織に影響を及ぼすがんを含む。血液がんとして、異常な血液学的な内容および／または機能に関連するがんを含む。血液がんの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）、上記のような１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、多発性骨髄腫、重鎖病（例として、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、真性赤血球増加症、ウィルムス腫瘍、およびユーイング肉腫。
【０１１１】
ある態様の詳細な説明
本明細書において提供されるのは、ＭＡＬＴ１の阻害剤である。一側面において、本開示は、式Ｉの化合物、およびその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多型、共結晶、互変異生体、立体異性体、放射性標識された誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。化合物は、それを必要とする対象におけるＭＡＬＴ１活性に関連する疾患（例として、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、がん（例としてＤＬＢＣＬ））の処置および／または予防のために有用である。
【０１１２】
化合物
本明細書において記載される化合物は、ＭＡＬＴ１と相互作用する。本明細書において記載されるように、治療効果は、本明細書において記載される化合物による、ＭＡＬＴ１の阻害、分解、調節、結合、および／または修飾の結果であってもよい。ある態様において、化合物は、ＭＡＬＴ１のアロステリック部位に結合することによって、ＭＡＬＴ１を阻害、分解、調節、および／または修飾する。化合物は、本明細書において記載される任意の組成物、キット、または方法における使用のために、その薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグとして、提供されてもよい。
【０１１３】
一側面において、開示されるのは、式Ｉの化合物：
【化１８】
2020511454.tif 000019
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ａは、
【化１９】
2020511454.tif 000020
または
【化２０】
2020511454.tif 000021
であり；
Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ３およびＲ４の各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ｋは、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｐは、１、２、３、または４である。
【０１１４】
ある態様において、開示されるのは、式Ｉの化合物：
【化２１】
2020511454.tif 000022
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ａは、
【化２２】
2020511454.tif 000023
であり；
Ｂは、ピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ３およびＲ４の各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または窒素保護基であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
ｋは、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｐは、１、２、３、または４である。
【０１１５】
ある態様において、Ａは、式：
【化２３】
2020511454.tif 000024
のものである。
【０１１６】
ある態様において、Ａは、式：
【化２４】
2020511454.tif 000025
のものである。
【０１１７】
ある態様において、Ａは、式：
【化２５】
2020511454.tif 000026
のものである。
【０１１８】
ある態様において、Ａは、式：
【化２６】
2020511454.tif 000027
のものである。
【０１１９】
ある態様において、Ａは、式：
【化２７】
2020511454.tif 000028
のものである。
【０１２０】
ある態様において、Ａは、式：
【化２８】
2020511454.tif 000029
のものである。
【０１２１】
ある態様において、Ａは、式：
【化２９−１】
2020511454.tif 000030
【化２９−２】
2020511454.tif 000031
のものである。
【０１２２】
ある態様において、Ａは、式：
【化３０】
2020511454.tif 000032
のものである。
【０１２３】
ある態様において、Ａは、式：
【化３１】
2020511454.tif 000033
のものである。
【０１２４】
ある態様において、Ａは、式：
【化３２】
2020511454.tif 000034
のものである。
【０１２５】
ある態様において、Ａは、式：
【化３３】
2020511454.tif 000035
のものである。
【０１２６】
ある態様において、Ａは、式：
【化３４】
2020511454.tif 000036
のものである。
【０１２７】
ある態様において、Ａは、式：
【化３５】
2020511454.tif 000037
のものである。
【０１２８】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２である。
【０１２９】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、または−ＯＲＡである。
【０１３０】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、または−ＯＲＡである。
【０１３１】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、非置換の５または６員の単環式ヘテロアリール、非置換のＣ３〜６シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１３２】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−ＣＦ３、または非置換のシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３）、非置換のアゼチジン、または非置換のシクロプロピルである。
【０１３３】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、または−ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３である。
【０１３４】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のアルコキシアルキル、または置換または非置換のヒドロキシアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、メチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３である。
【０１３５】
ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。
【０１３６】
ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されるシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されるシクロブチルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のシクロブチルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されるシクロペンチルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のシクロペンチルである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されるシクロへキシルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のシクロへキシルである。
【０１３７】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜４ハロアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。ある態様において、Ｒ１は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。ある態様において、Ｒ１は、トリフルオロメチルである。ある態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アジドアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ３、または−ＣＨ２Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１は、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換のＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ１は、イソプロピルである。
【０１３８】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌまたは任意に置換されるシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、メチルまたは任意に置換されるシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌまたは非置換のシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、メチルまたは非置換のシクロプロピルである。
【０１３９】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｆまたは任意に置換されるシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｆまたは非置換のシクロプロピルである。
【０１４０】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＯＣＨ３または任意に置換されるシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−ＯＣＨ３または非置換のシクロプロピルである。
【０１４１】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｂｒまたは任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｂｒまたはメチルである。
【０１４２】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、または−Ｉである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｆである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｂｒである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｆである。
【０１４３】
ある態様において、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であって、ここでＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキルであるか、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する。ある態様において、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であって、ここでＲＡは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシアルキルであるか、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する。ある態様において、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であって、ここでＲＡは、独立して、非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシアルキルであるか、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環を形成する。ある態様において、Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３）、非置換のアゼチジン
【０１４４】
ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を持った置換または非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のチアゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のチオフェンである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のピラゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のイミダゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のピロールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のテトラゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のトリアゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のオキサジアゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のチアジアゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のジチアゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のオキサゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のイソオキサゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のイソチアゾールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のピロールである。ある態様において、Ｒ１は、置換または非置換のフランである。
【０１４５】
ある態様において、Ａは、式：
【化３６】
2020511454.tif 000038
のものである。
【０１４６】
ある態様において、Ａは、式：
【化３７−１】
2020511454.tif 000039
【化３７−２】
2020511454.tif 000040
のものである。
【０１４７】
ある態様において、Ｂは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、または４−ピリジニルである。ある態様において、Ｂは、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである。ある態様において、Ｂは、２−ピリジニルである。ある態様において、Ｂは、３−ピリジニルである。ある態様において、Ｂは、４−ピリジニルである。
【０１４８】
ある態様において、Ｂは、式：
【化３８】
2020511454.tif 000041
のものである。
【０１４９】
ある態様において、Ｂは、式：
【化３９】
2020511454.tif 000042
のものである。
【０１５０】
ある態様において、Ｂは、式：
【化４０】
2020511454.tif 000043
のものである。
【０１５１】
ある態様において、Ｂは、式：
【化４１】
2020511454.tif 000044
のものである。
【０１５２】
ある態様において、Ｂは、式：
【化４２】
2020511454.tif 000045
のものである。
【０１５３】
ある態様において、Ｂは、式：
【化４３】
2020511454.tif 000046
のものである。
【０１５４】
ある態様において、Ｂは、式：
【化４４】
2020511454.tif 000047
のものである。
【０１５５】
ある態様において、Ｂは、式：
【化４５】
2020511454.tif 000048
のものである。
【０１５６】
ある態様において、Ｂは、式：
【化４６】
2020511454.tif 000049
のものである。
【０１５７】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＳ（＝Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２である。
【０１５８】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、または−ＯＲＡである。
【０１５９】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換の５員の単環式ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１６０】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、Ｃ１〜６ハロアルキルである。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、Ｃ１〜４ハロアルキルである。ある態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。ある態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。ある態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【０１６１】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｆ、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｂｒ、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、−Ｆ、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１６２】
ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
【化４７】
2020511454.tif 000050
、
【化４８】
2020511454.tif 000051
、または
【化４９】
2020511454.tif 000052
である。ある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、または
【化５０】
2020511454.tif 000053
である。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは
【化５１】
2020511454.tif 000054
である。
【０１６３】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、非置換の５または６員の単環式ヘテロアリール、非置換のＣ３〜６シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは
【化５２】
2020511454.tif 000055
である。
【０１６４】
ある態様において、Ｂは、式：
【化５３】
2020511454.tif 000056
のものである。
【０１６５】
ある態様において、Ｒ３は、水素、置換または非置換のアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ３は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ３は、水素、置換または非置換のＣ１〜４アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ３は、水素、非置換のＣ１〜４アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１６６】
ある態様において、Ｒ４は、水素、置換または非置換のアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ４は、水素、置換または非置換のＣ１〜４アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ４は、水素、非置換のＣ１〜４アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｒ４は、水素である。
【０１６７】
ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素である。
ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基であるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。
【０１６８】
ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の５〜６員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜１０ヘテロアルキル、置換または非置換の５〜６員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、または置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、または、非置換のＣ１〜６アルキルである。
【０１６９】
ある態様において、ｋは、０、１、２、３、または４である。ある態様において、ｋは、０、１、２、または３である。ある態様において、ｋは、０、１、または２である。ある態様において、ｋは、０または１である。ある態様において、ｋは、１または２である。
【０１７０】
ある態様において、ｐは、０、１、２、３、または４である。ある態様において、ｐは、０、１、２、または３である。ある態様において、ｐは、０、１、または２である。ある態様において、ｐは、０または１である。ある態様において、ｐは、１または２である。
【０１７１】
ある態様において、ｋは、０、１、または２であり；およびｐは、０、１、または２である。ある態様において、ｋは、１または２であり；およびｐは、０または１である。ある態様において、ｋは、０または１であり；およびｐは、１または２である。ある態様において、ｋは、１または２であり；およびｐは、１または２である。ある態様において、ｋは、１であり；およびｐは、２である。ある態様において、ｋは、２であり；およびｐは、１である。ある態様において、ｋは、２であり；およびｐは、２である。ある態様において、ｋは、１であり；およびｐは、１である。
【０１７２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの化合物：
【化５４】
2020511454.tif 000057
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７３】
式Ｉ−ａのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１７４】
式Ｉ−ａのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ２〜６アルコキシアルキルである。
【０１７５】
式Ｉ−ａのある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１７６】
式Ｉ−ａのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のＣ３〜６シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１７７】
式Ｉ−ａのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ２〜６アルコキシアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１７８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂの化合物：
【化５５】
2020511454.tif 000058
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１７９】
式Ｉ−ｂのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１８０】
式Ｉ−ｂのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のシクロプロピルである。
【０１８１】
式Ｉ−ｂのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ２〜６アルコキシアルキルである。
【０１８２】
式Ｉ−ｂのある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１８３】
式Ｉ−ｂのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のＣ３〜６シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１８４】
式Ｉ−ｂのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ２〜６アルコキシアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１８５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃの化合物：
【化５６】
2020511454.tif 000059
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１８６】
式Ｉ−ｃのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。
【０１８７】
式Ｉ−ｃのある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１８８】
式Ｉ−ｃのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１８９】
式Ｉ−ｃのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１９０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄの化合物：
【化５７】
2020511454.tif 000060
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９１】
式Ｉ−ｄのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。
【０１９２】
式Ｉ−ｃのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。
【０１９３】
式Ｉ−ｄのある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１９４】
式Ｉ−ｄのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり：およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１９５】
式Ｉ−ｄのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１９６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｅの化合物：
【化５８】
2020511454.tif 000061
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０１９７】
式Ｉ−ｅのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。
【０１９８】
式Ｉ−ｅのある態様において、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。
【０１９９】
式Ｉ−ｅのある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２００】
式Ｉ−ｅのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２０１】
式Ｉ−ｅのある態様において、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２０２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｆの化合物：
【化５９】
2020511454.tif 000062
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０３】
式Ｉ−ｆのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０２０４】
式Ｉ−ｆのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。
【０２０５】
式Ｉ−ｆのある態様において、Ｒ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２０６】
式Ｉ−ｆのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２０７】
式Ｉ−ｆのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２の各々の場合は、独立して、ハロゲン、あるいは環中に２または３個の窒素原子を有する非置換の５員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２０８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｇの化合物：
【化６０】
2020511454.tif 000063
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２０９】
式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ１は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。ある態様において、Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３，  ＣＦ３、または非置換のシクロプロピルである。
【０２１０】
式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、または非置換のシクロプロピルである。
【０２１１】
式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ２は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｆである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
【０２１２】
式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ１は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、ＣＦ３、または非置換のシクロプロピルであり；およびＲ２は、−Ｃｌである。式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ１は、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、ＣＦ３、または非置換のシクロプロピルであり；およびＲ２は、−Ｃｌである。
【０２１３】
式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ１はＣ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｇのある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、または非置換のシクロプロピルであり；およびＲ２は、−Ｃｌである。
【０２１４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｈの化合物：
【化６１】
2020511454.tif 000064
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２１５】
式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである。式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、または−ＯＣＨ３である。
【０２１６】
式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１は、−Ｆ、メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、または非置換のシクロプロピルである。
【０２１７】
式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｆである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
【０２１８】
式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルであり；およびＲ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、または−ＯＣＨ３であり；およびＲ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、または−ＯＣＨ３であり；およびＲ２は、−Ｃｌである。
【０２１９】
式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｈのある態様において、Ｒ１は、−Ｆ、メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、または非置換のシクロプロピルであり；およびＲ２は、−Ｃｌである。
【０２２０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｉの化合物：
【化６２】
2020511454.tif 000065
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２１】
式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ１は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
【０２２２】
式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ２は、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｆである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【０２２３】
式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ１は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルであり；およびＲ２は、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルであり；およびＲ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｆである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；およびＲ２は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルである。式Ｉ−ｉのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；およびＲ２は、トリフルオロメチルである。
【０２２４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｊの化合物：
【化６３】
2020511454.tif 000066
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２５】
式Ｉ−ｊのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ３〜４シクロアルキル、または−ＯＣ１〜６アルキルである。式Ｉ−ｊのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、非置換のシクロプロピル、または−ＯＣＨ３である。
【０２２６】
式Ｉ−ｊのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。
【０２２７】
式Ｉ−ｊのある態様において、Ｒ１は、−Ｆ、メチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、または非置換のシクロプロピルである。
【０２２８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｋの化合物：
【化６４】
2020511454.tif 000067
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２２９】
式Ｉ−ｋのある態様において、Ｒ１は、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アジドアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。式Ｉ−ｋのある態様において、Ｒ１は、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、ＣＦ３、または非置換のシクロプロピルである。
【０２３０】
式Ｉ−ｋのある態様において、Ｒ１は、Ｃ２〜６アルコキシアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ３〜４シクロアルキルである。式Ｉ−ｋのある態様において、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、または非置換のシクロプロピルである。
【０２３１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｌの化合物：
【化６５】
2020511454.tif 000068
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２３２】
式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のＣ３〜６シクロアルキルである。式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のシクロプロピルである。
【０２３３】
式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ２〜６アルコキシアルキルである。式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、メチルまたは置換されているかまたは−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３である。
【０２３４】
式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｆである。式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
【０２３５】
式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のＣ３〜６シクロアルキルであり；およびＲ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のシクロプロピルであり；およびＲ２は、−Ｃｌである。
【０２３６】
式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ２〜６アルコキシアルキルであり；およびＲ２は、ハロゲンである。式Ｉ−ｌのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、メチルまたは置換されているかまたは−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３であり；およびＲ２は、−Ｃｌである。
【０２３７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｍの化合物：
【化６６】
2020511454.tif 000069
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
【０２３８】
式Ｉ−ｍのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のＣ３〜６シクロアルキルである。式Ｉ−ｍのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは非置換のシクロプロピルである。
【０２３９】
式Ｉ−ｍのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ２〜６アルコキシアルキルである。式Ｉ−ｍのある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、メチルまたは置換されているかまたは−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３である。
【０２４０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｎの化合物：
【化６７】
2020511454.tif 000070
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｏの化合物：
【化６８】
2020511454.tif 000071
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｐの化合物：
【化６９】
2020511454.tif 000072
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｑの化合物：
【化７０】
2020511454.tif 000073
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｒの化合物：
【化７１】
2020511454.tif 000074
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｓの化合物：
【化７２】
2020511454.tif 000075
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｔの化合物：
【化７３】
2020511454.tif 000076
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｕの化合物：
【化７４】
2020511454.tif 000077
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｖの化合物：
【化７５】
2020511454.tif 000078
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４９】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｗの化合物：
【化７６】
2020511454.tif 000079
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｘの化合物：
【化７７】
2020511454.tif 000080
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｙの化合物：
【化７８】
2020511454.tif 000081
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｚの化合物：
【化７９】
2020511454.tif 000082
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａａの化合物：
【化８０】
2020511454.tif 000083
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂｂの化合物：
【化８１】
2020511454.tif 000084
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃｃの化合物：
【化８２】
2020511454.tif 000085
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄｄの化合物：
【化８３】
2020511454.tif 000086
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｅｅの化合物：
【化８４】
2020511454.tif 000087
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｆｆの化合物：
【化８５】
2020511454.tif 000088
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２５９】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｇｇの化合物：
【化８６】
2020511454.tif 000089
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｈｈの化合物：
【化８７】
2020511454.tif 000090
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｉｉの化合物：
【化８８】
2020511454.tif 000091
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１およびｐは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｊｊの化合物：
【化８９】
2020511454.tif 000092
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１およびｐは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｋｋの化合物：
【化９０】
2020511454.tif 000093
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１およびｐは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｌｌの化合物：
【化９１】
2020511454.tif 000094
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１およびｐは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｍｍの化合物：
【化９２】
2020511454.tif 000095
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１およびｐは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｎｎの化合物：
【化９３】
2020511454.tif 000096
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１およびｐは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｏｏの化合物：
【化９４】
2020511454.tif 000097
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１およびｐは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｐｐの化合物：
【化９５】
2020511454.tif 000098
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１およびｐは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６９】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｑｑの化合物：
【化９６】
2020511454.tif 000099
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｒｒの化合物：
【化９７】
2020511454.tif 000100
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｓｓの化合物：
【化９８】
2020511454.tif 000101
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｔｔの化合物：
【化９９】
2020511454.tif 000102
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｕｕの化合物：
【化１００】
2020511454.tif 000103
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｖｖの化合物：
【化１０１】
2020511454.tif 000104
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｗｗの化合物：
【化１０２】
2020511454.tif 000105
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｘｘの化合物：
【化１０３】
2020511454.tif 000106
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｙｙの化合物：
【化１０４】
2020511454.tif 000107
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｚｚの化合物：
【化１０５】
2020511454.tif 000108
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７９】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａａａの化合物：
【化１０６】
2020511454.tif 000109
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ２およびｋは、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２８０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、以下の化合物のうちの１つ、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化１０７−１】
2020511454.tif 000110
【化１０７−２】
2020511454.tif 000111
【化１０７−３】
2020511454.tif 000112
【化１０７−４】
2020511454.tif 000113
【化１０７−５】
2020511454.tif 000114
。
【０２８１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、以下の化合物のうちの１つ、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化１０８−１】
2020511454.tif 000115
【化１０８−２】
2020511454.tif 000116
【化１０８−３】
2020511454.tif 000117
【化１０８−４】
2020511454.tif 000118
【化１０８−５】
2020511454.tif 000119
【化１０８−６】
2020511454.tif 000120
。
【０２８２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＫｉで、ＭＡＬＴ１を阻害する。
【０２８３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＭＡＬＴ１を阻害する。
【０２８４】
医薬組成物、キットおよび投与
本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に受入可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む。
【０２８５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、医薬組成物において有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、増殖性疾患を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、増殖性疾患を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、血液がんを処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、自己免疫疾患を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、自己免疫疾患を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、炎症性疾患を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、疾患（例として、増殖性疾患、血液がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患）を発症するリスクを軽減するために有効な量である。ある態様において、有効量は、は、対象または細胞においてＭＡＬＴ１の活性（例として、異常な活性、例えば増大した活性）を阻害するために有効な量である。
【０２８６】
ある態様において、対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、発達の任意の段階におけるものであってよい。ある態様において、本明細書において記載される対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例として、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物（例として、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある態様において、対象は、魚類または爬虫類である。
【０２８７】
ある態様において、有効量は、ＭＡＬＴ１の活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、本段落において記載されるパーセンテージと本段落において記載される別のパーセンテージとの間の範囲（両端を含む）で、ＭＡＬＴ１の活性を阻害するために有効な量である。
【０２８８】
本開示は、それを必要とする対象においてＭＡＬＴ１関連疾患または障害を処置することにおける使用のための、ＭＡＬＴ１と相互作用する化合物を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、組成物は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（例として、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス）を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、それを必要とする対象においてがんを処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、血液がんを処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、リンパ性腫瘍を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、非ホジキンリンパ腫を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、マントル細胞リンパ腫を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、ＤＬＢＣＬを処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、１以上のＣＡＲＤ１１(カスパーゼ動員ドメイン含有タンパク質１１）活性化突然変異を有するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを処置することにおける使用のためのものである。
【０２８９】
本明細書において記載されるような化合物または組成物は、１つ以上のさらなる医薬剤（例として、治療的におよび／または予防的に活性な剤）と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性（例として、それを必要とする対象において疾患を処置することにおける、それを必要とする対象において疾患を予防することにおける、および／またはそれを必要とする対象において疾患を発症するリスクを軽減することにおける、活性（例として、効力および／または有効性））を改善する、バイオアベイラビリティーを改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低下させる、代謝を低下させるかおよび／もしくは調節する、排出を阻害する、ならびに／または対象または細胞における分布を調節する、さらなる医薬剤と組み合わせて投与することができる。また、使用される治療は、同じ障害について所望される効果を達成してもよく、および／または、それは異なる効果を達成してもよいことが理解されるであろう。ある態様において、本明細書において記載される化合物およびさらなる医薬剤を含む、本明細書において記載される医薬組成物は、化合物およびさらなる医薬剤のうちの一方を含むが、両方は含まない医薬組成物においては存在しないような相乗効果を示す。
【０２９０】
化合物または組成物は、例えば併用治療として有用であり得る１つ以上のさらなる医薬剤と同時に、これに先立ち、またはこれに続いて、投与することができる。医薬剤は、治療活性剤を含む。医薬剤はまた、予防活性剤を含む。医薬剤は、薬物化合物（例として、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供されるとおり、米国食品医薬品局によりヒトまたは獣医学的使用について承認された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。ある態様において、さらなる医薬剤は、疾患（例として、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、および／または炎症性疾患）を処置および／または予防するために有用な医薬剤である。各々のさらなる医薬剤は、その医薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールにおいて投与することができる。さらなる医薬剤はまた、互いと一緒に、および／または本明細書において記載される化合物または組成物と共に、単一の用量において投与しても、異なる用量において別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本明細書において記載される化合物とさらなる医薬剤との適合性、および／または達成されるべき所望される治療および／または予防効果を考慮するであろう。一般的に、組み合わせにおけるさらなる医薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルにおいて利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低いであろう。
【０２９１】
さらなる医薬剤として、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、血管新生抑制剤、抗炎症剤、および免疫抑制剤が挙げられる。ある態様において、さらなる医薬剤は、免疫療法剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗増殖剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗がん剤である。ある態様において、抗がん剤として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：エピジェネティックな、または転写の修飾因子（例として、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、有糸分裂阻害剤（例として、タキサンおよびビンカアルカロイド）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例として、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性の修飾因子（例として、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、糖質コルチコイド、全トランス型レチノイン酸、抗エストロゲン薬（例として、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例として、ゴセレリンおよびロイプロリド）、抗アンドロゲン薬（例として、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学的治療剤（例として、ベルテポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリン（hypocrellin）Ａ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例として、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソ尿素（例として、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例として、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例として、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例として、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例として、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えばナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス（poliglumex）、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性型プロドラッグ（ＴＡＰ）ANG1005（３分子のパクリタキセルに結合したAngiopep-2）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコース共役パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−コハク酸グルコピラノシル；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（epipodophyllin）（例として、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール（crisnatol）、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗薬、ＤＨＦＲ阻害剤（例として、メトトレキサート、ジクロロ、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例として、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例として、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシルアナログ（例として、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド（ratitrexed）、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシンアナログ（例として、シタラビン（ara C）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリンアナログ（例として、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３アナログ（例として、EB 1089、CB 1093、およびKH 1060）、イソプレニル化阻害剤（例として、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例として、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例として、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例として、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例として、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例として、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例として、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例として、タプシガルジン）、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例として、アキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTINTM、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマクサニブ（セマクサニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOKTM）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例として、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例として、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレ��セド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン。
【０２９２】
ある態様において、さらなる医薬剤は、免疫療法である。ある態様において、免疫療法は、がんの処置において有用である。例示的な免疫療法として、これらに限定されないが、Ｔ細胞治療、インターフェロン、サイトカイン（例として、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫刺激剤および／または免疫調節剤（例として、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞増殖因子（例として、ＧＭ−ＣＳＦ）および抗体が挙げられる。ある態様において、免疫療法は、Ｔ細胞療法である。ある態様において、Ｔ細胞治療は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）である。ある態様において、免疫療法は、抗体である。ある態様において、抗体は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ２８Ｈ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ９６抗体、抗ＣＤ１６０抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＣＤ２４４抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＮＦＲＳＦ２５抗体、抗ＴＭＩＧＤ２抗体、抗ＤＮＡＭ１抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＬＩＧＨＴ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗Siglec抗体、抗ＧＡＬ１抗体、抗ＧＡＬ３抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＢＴＮＬ２（ブチロフィリン）抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｂ７−Ｈ５抗体、抗Ｂ７−Ｈ６抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＬＩＲ抗体、抗ＩＬＴ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＭＩＣＢ抗体、抗ＮＫＧ２Ｄ抗体、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＴＧＦβＲ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＣＸＣＬ１２抗体、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ニューロピリン抗体、抗ＧａｌＣｅｒ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、または抗Tie2抗体である。ある態様において、抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、PF−06801591、ウトミルマブ（utomilumab）、PDR001、PBF−509、MGB453、LAG525、AMP−224、INCSHR1210、INCAGN1876、INCAGN1949、サマリズマブ（samalizumab）、PF−05082566、ウレルミブ（urelumab）、リリルマブ（lirilumab）、ルリズマブ（lulizumab）、BMS−936559、BMS−936561、BMS−986004、BMS−986012、BMS−986016、BMS−986178、IMP321、IPH2101、IPH2201、バルリルマブ（varilumab）、ウロクプルマブ（ulocuplumab）、モナリズマブ（monalizumab）、MEDI0562、MEDI0680、MEDI1873、MEDI6383、MEDI6469、MEDI9447、AMG228、AMG820、CC−90002、CDX−1127、CGEN15001T、CGEN15022、CGEN15029、CGEN15049、CGEN15027、CGEN15052、CGEN15092、CX−072、CX−2009、CP−870893、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ（dacetuzumab）、Chi Lob 7/4、RG6058、RG7686、RG7876、RG7888、TRX518、MK−4166、MGA271、IMC−CS4、エマクツズマブ（emactuzumab）、トラスツズマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、カビラリズマブ（cabiralizumab）、マルゲツキシマブ（margetuximab）、エノブリツズマブ（enoblituzumab）、モガムリズマブ、パニツムマブ、カルルマブ（carlumab）、ベバシズマブ、リツキシマブ、またはセツキシマブである。
【０２９３】
ある態様において、本明細書において記載される、化合物または医薬組成物は、限定されないが、外科手術、放射線療法、および移植（例として、幹細胞移植、骨髄移植）を含む、抗がん治療と組み合わせて投与することができる。
【０２９４】
ある態様において、化合物または医薬組成物は、個体である。ある態様において、化合物または医薬組成物は、粉末である。ある態様において、化合物または医薬組成物を、液体中に溶解して、溶液を作製してもよい。ある態様において、化合物または医薬組成物を、水中に溶解して、水溶液を作製してもよい。ある態様において、医薬組成物は、非経口注射のための液体である。ある態様において、医薬組成物は、経口投与（例として経口摂取）のための液体である。ある態様において、医薬組成物は、静脈内注射のための液体（例として水溶液）である。ある態様において、医薬組成物は、皮下注射のための液体（例として水溶液）である。
【０２９５】
適切な薬学的に受入可能な賦形剤と共に所望される投与量で処方された後、本開示の医薬組成物は、ヒトまたは他の動物に、処置されている疾患または状態に依存して、経口で、非経口で、大槽内に、腹腔内に、局所的に、頬側などに投与することができる。
【０２９６】
ある態様において、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経口でまたは非経口で、１日または数日にわたり（投与の様式に依存して）、１つ以上の用量の投与において約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを送達するために十分な各々の医薬組成物の投与レベルにおいて、投与される。ある態様において、所望される治療および／または予防効果を得るために、用量あたりの有効量は、１日１回以上で、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇで変化する。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、所望される治療および／または予防効果を得るために、１日１回以上で、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、およびより好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇを送達するために十分な投与レベルであってよい。所望される投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある態様において、所望される投与量は、複数回の投与（例として、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれより多くの投与）を用いて送達することができる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、剤が非特異的な効果を引き起こす用量よりも低い用量で投与される。
【０２９７】
ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。
【０２９８】
本明細書において記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法により、調製することができる。一般的に、かかる調製方法は、式Ｉの化合物を含む組成物を、キャリアおよび／または１つ以上の他の副成分と組み合わせるステップ、ならびに次に、必要であるかおよび／または望ましい場合は生成物を所望される単一または複数の用量単位に成形および／またはパッケージングするステップを含む。
【０２９９】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製され、パッケージングされ、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および／または、かかる投薬量の、例えば二分の一または三分の一など、かかる投薬量の好都合な画分に等しい。
【０３００】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に受入可能な賦形剤、および／またはいずれの追加の成分の相対量は、処置される対象の固有性(identity)、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。例えば、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で活性成分を含んでもよい。
【０３０１】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に受入可能な賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料(flavoring)、および香料(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０３０２】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０３０３】
例示的な造粒および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０３０４】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリステアラート（Span 65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０３０５】
例示的な結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム（panwar gum）、ガッチゴム（ghatti gum）、イサポール殻（isapol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、および落葉松アラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０３０６】
例示的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０３０７】
例示的な酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０３０８】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０３０９】
例示的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０３１０】
例示的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０３１１】
例示的な酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０３１２】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。
【０３１３】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド（calcium hydroxide phosphate）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０３１４】
例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０３１５】
例示的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示的な合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０３１６】
経口および非経口投与のための液体剤形は、これらに限定されないが、薬学的に受入可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性剤に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、および香料を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の剤は、CREMOPHOR EL（登録商標）、（ポリエトキシル化ヒマシ油）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
【０３１７】
注射用調製物において、例えば、無菌の注射用水性または油性の懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って処方され得る。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に受入可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。受入可能なビヒクルおよび溶媒のうち採用され得るのは、水、Ringer溶液（U.S.P.）、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的において、合成モノ−またはジグリセリドを包含するいずれの無刺激性の固定油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製物に使用される。
【０３１８】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０３１９】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性剤は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に受入可能な賦形剤またはキャリア、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤（humectant）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agent）、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤（wetting agent）、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を包含してもよい。
【０３２０】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中で、充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投与形態は、製薬の分野において周知の腸溶性コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルにより、調製することができる。それらは、任意に、不透明化剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部位においてのみ、またはここにおいて優先的に、任意に遅延された様式において、活性成分を放出する組成のものであってもよい。用いることができる包埋組成物の例は、ポリマー性の物質およびロウを含む。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中で、充填剤として使用することができる。
【０３２１】
活性剤は、上に述べたとおりの１以上の賦形剤をもつマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外郭で調製され得る。かかる固体剤形において、活性剤は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１個の不活性希釈剤と混和され得る。かかる固体剤形はまた、通常の実践の場合、不活性な希釈剤以外に追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤のケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０３２２】
局所投与のために好適な処方物は、液体または半液体の調製物、例えば、リニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント（applicant）、水中油型または油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏またはペースト剤；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴下剤を含む。皮膚表面への局所投与のための処方物は、薬物を、ローション、クリーム、軟膏または石鹸などの皮膚科学的に受入可能なキャリアと共に分散させることにより、調製することができる。有用なキャリアは、皮膚上にフィルムまたは層を形成して投与を限局して除去を阻害することができる。内部組織表面への局所投与のために、剤は、液体の組織接着剤または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質中に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を有利に用いてもよい。あるいは、ペクチン含有処方物などの組織コーティング溶液を用いてもよい。眼用処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であるものとして企図される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これは、身体への剤の制御された送達を提供するという、さらなる利点を有する。かかる投与形態は、剤を適切な媒体中で溶解または分散することにより作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を越えての剤の流動を増大させるために、用いることができる。速度は、速度制御膜を提供することにより、または、剤をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０３２３】
加えて、局所用処方物のためのキャリアは、水アルコール系（例として、液体およびゲル）、無水のオイル、またはシリコーンベースの系、またはエマルジョン系の形態であってもよく、これは、これらに限定されないが、水中油型、油中水型、水中油中水型（water-in-oil-in-water）およびシリコーン中水中油型（oil-in-water-in-silicone）のエマルジョンを含む。エマルジョンは、薄いローション（これはまた、スプレーまたはエアロゾル送達のためにも好適であり得る）、クリーミーなローション、軽いクリーム、重いクリームなどを含む、広範なコンシステンシーをカバーすることができる。エマルジョンはまた、マイクロエマルジョン系を含んでもよい。他の好適な局所用キャリアとして、無水の固体および半固体（ゲルおよびスティックなど）；ならびに水性ベースのムース系が挙げられる。
【０３２４】
また、本開示により網羅されるのは、キット（例として、医療用パック）である。提供されるキットは、本明細書において記載される医薬組成物または化合物および容器（例として、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書において記載される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む、第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器において提供される本明細書において記載される医薬組成物または化合物および第２の容器は、組み合わされて、１つの単位投与形態を形成する。
【０３２５】
したがって、一側面において、提供されるのは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含む、キットである。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例として、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を処置するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例として、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を予防するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例として、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を発症するリスクを軽減するために有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞においてＭＡＬＴ１の活性（例として、増大した活性などの異常な活性）を阻害するために有用である。
【０３２６】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、キットを使用するための説明書をさらに含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされるような情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方の情報であうｒ。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象において疾患（例として、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を処置することを提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象において疾患（例として、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を予防することを提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象において疾患（例として、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を発症するリスクを軽減することを提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、対象または細胞においてＭＡＬＴ１の活性（例として、増大した活性などの異常な活性）を阻害することを提供する。本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬剤を、別の組成物として含んでもよい。
【０３２７】
処置の方法
ＣＢＭ複合体内で足場タンパク質として作用することに加えて、ＭＡＬＴ１はまた、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬなどのあるがんにおいて構成的に活性化されるタンパク質の分解活性を有する。ＭＡＬＴ１阻害剤は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬのバイアビリティーを阻害することが知られており、これが、ＭＡＬＴ１の阻害を、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置のための魅力的な方法にしている。加えて、一部のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞は、ＣＡＲＤ１１活性化突然変異を持つ。これらの突然変異を伴った細胞は、ＭＡＬＴ１阻害剤に対してとりわけ感受性であり、一方、それらは、経路における上流のキナーゼ（例としてＢＴＫ）の阻害剤に対して抵抗性である。したがって、ＭＡＬＴ１阻害剤によるこれらのがんの処置は、とりわけ有効であり得る。
【０３２８】
ＭＡＬＴ１活性の調節異常はまた、炎症性および自己免疫疾患などの、他の疾患の発症においても役割を有し得る。これらは、限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、橋本病、炎症性腸疾患（例として、クローン病、潰瘍性大腸炎）、紅斑性狼瘡、慢性閉塞性肺疾患、および乾癬性関節炎を包含する。
【０３２９】
本開示は、ＭＡＬＴ１関連疾患および障害を処置するための方法を提供する。ある態様において、本願は、炎症を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、炎症性疾患を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、自己免疫性疾患を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、増殖性疾患を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、がんを処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、血液がんを処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、リンパ性腫瘍を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、マントル細胞リンパ腫を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、ＣＡＲＤ１１活性化突然変異を伴うＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供する。
【０３３０】
本開示は、ＭＡＬＴ１の活性を阻害する方法を提供する。ある態様において、本願は、in vitroでＭＡＬＴ１の活性を阻害する方法を提供する。ある態様において、本願は、in vivoでＭＡＬＴ１の活性を阻害する方法を提供する。ある態様において、本願は、細胞中においてＭＡＬＴ１の活性を阻害する方法を提供する。ある態様において、本願は、ヒト細胞中においてＭＡＬＴ１の活性を阻害する方法を提供する。
【０３３１】
ある態様において、方法は、それを必要とする対象（例として、がんを有する対象）に、ＭＡＬＴ１と相互作用する化合物、例えば、ＭＡＬＴ１の阻害剤、ＭＡＬＴ１の修飾因子、ＭＡＬＴ１の結合剤である化合物、またはＭＡＬＴ１を修飾する化合物を投与することを含む。化合物は、ＭＡＬＴ１のアロステリック部位に結合することによって、ＭＡＬＴ１を相互作用させ、阻害し、調節し、および／または修飾してもよい。ある態様において、方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの態様において、方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０３３２】
本開示はまた、がんの処置における使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を提供する。ある態様において、がんは、血液がんである。ある態様において、がんは、リンパ性腫瘍である。ある態様において、がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。ある態様において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、がんは、マントル細胞リンパ腫である。ある態様において、がんは、ＤＬＢＣＬである。ある態様において、がんは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬである。ある態様において、がんは、ＣＡＲＤ１１活性化突然変異を伴うＡＢＣ−ＤＬＢＣＬである。
【０３３３】
本開示はまた、がんの処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物の使用を提供する。ある態様において、がんは、血液がんである。ある態様において、がんは、リンパ性腫瘍である。ある態様において、がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。ある態様において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、がんは、マントル細胞リンパ腫である。ある態様において、がんは、ＤＬＢＣＬである。ある態様において、がんは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬである。ある態様において、がんは、ＣＡＲＤ１１活性化突然変異を伴うＡＢＣ−ＤＬＢＣＬである。
【０３３４】
ある態様において、本明細書において開示される方法は、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの態様において、有効量は、治療有効量である。いくつかの態様において、有効量は、予防有効量である。
【０３３５】
ある態様において、処置されている対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものでもよく、発達の任意の段階におけるものであってよい。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、処置されている対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例として、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物である。
【０３３６】
本明細書において記載されるある方法は、１つ以上のさらなる医薬剤を、本明細書において記載される化合物と組み合わせて投与することを含んでもよい。さらなる医薬剤は、式Ｉの化合物と同じ時点において、または式Ｉの化合物とは異なる時点において、投与することができる。例えば、式Ｉの化合物および任意のさらなる医薬剤は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールにおけるものであってよい。式Ｉの化合物のうちの全てまたは一部の用量を、さらなる医薬剤のうちの全てまたは一部の用量の前に投与しても、さらなる医薬剤のうちの全てまたは一部の用量の後に投与しても、さらなる医薬剤の投与スケジュール内に投与しても、またはこれらの組み合わせであってもよい。式Ｉの化合物およびさらなる医薬剤の投与のタイミングは、異なるさらなる医薬剤について、異なっていてもよい。
【０３３７】
ある態様において、さらなる医薬剤は、増殖性疾患の処置において有用な剤を含む。ある態様において、さらなる医薬剤は、がんの処置において有用な剤を含む。ある態様において、さらなる医薬剤は、血液がんの処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、リンパ性腫瘍の処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫の処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、非ホジキンリンパ腫の処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、マントル細胞リンパ腫の処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、ＤＬＢＣＬの処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗がん剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、本明細書において記述される任意の抗がん剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、免疫療法である。ある態様において、さらなる医薬剤は、本明細書において記述される任意の免疫療法である。
【０３３８】
例
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記す。本出願に記載の例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
【０３３９】
式Ｉの化合物を、以下に詳細に記載される合成スキームおよび手順を使用して調製した。
合成中間体の調製
４−ブロモ−６−クロロキノリン−３−アミン（Ｅ）
【化１０９】
2020511454.tif 000121
【０３４０】
５−クロロ−２−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（Ｂ）：温度を２０〜３０℃に保ちながら、ニトロメタン（２６．８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を、水（６０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２６．８ｇ、６７０ｍｍｏｌ）の溶液へと滴加した。得られた混合物を、次に４０℃まで温め、および１０分間攪拌した。混合物を、２０〜３０℃まで冷却し、および別の一部分のニトロメタン（１３．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加の後、反応を、４５℃で１時間攪拌した. 赤色の溶液を、次に５０〜５５℃まで加熱し、および直ちに３０℃まで冷却して、溶液としてオキシムＡを生じ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３４１】
オキシムＡの溶液を、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性化し、および、濃ＨＣｌ（８５ｍＬ）および水（８６０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（３４．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、 および黄色の沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、および乾燥させて、表題の化合物を生じた（４８．０ｇ、９９％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.15 (bs, 1H), 12.98 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.78 (d, 1H)
【０３４２】
６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（Ｃ）：炭酸カリウム（１１．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（６．６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（７０ｍＬ）中に懸濁させた。得られた混合物を、９０℃で１時間加熱した。冷却後、黄色の沈殿が形成され、これを濾過により回収し、酢酸および水で洗浄し、乾燥させて、表題の化合物を生じた（３．４ｇ、５６％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.19 (bs, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H). MS m/z 225.38 [M+H]+。
【０３４３】
４−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロキノリン（Ｄ）：ＰＯＢｒ３（７．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（３．７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を、還流下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、および残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）、表題の化合物を生じた（３．３ｇ、７０％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H). MS m/z 287.31 [M+H]+。
【０３４４】
４−ブロモ−６−クロロキノリン−３−アミン（Ｅ）：鉄粉（５．２４ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロキノリン（２．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を攪拌し、および６０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Celiteパッドを通して濾過し、およびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、および残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）、表題の化合物を生じた（２．０ｇ、８３％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.30 (bs, 2H)。
【０３４５】
キノリンアミンＦ、Ｇ、およびＨを、キノリンアミンＥの調製のために使用した方法と類似した方法で、以下の表中に指示するとおりの対応する安息香酸から調製した。
【表１】
2020511454.tif 000122
４−（２−メトキシプロパン−２−イル）キノリン−３−アミン（Ｌ）
【化１１０】
2020511454.tif 000123
【０３４６】
３−アミノ−６−クロロ−キノリン−４−カルボン酸メチル（Ｉ）：４−ブロモ−６−クロロキノリン−３−アミン（７．６０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．３１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物中に、オートクレーブの中で懸濁させた。混合物を、３０気圧ＣＯ下で１８時間１００℃で攪拌し、次に室温まで冷却し、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）、表題の化合物を生じた（６．０５ｇ、８６％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.21 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H)。
【０３４７】
２−（３−アミノ−６−クロロ−４−キノリル）プロパン−２−オール（Ｊ）：臭化メチルマグネシウム（エチルエーテル中３Ｍ、２２．６ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロ−キノリン−４−カルボン酸メチル（１．６０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）溶液へと０℃で滴加した。完全な添加の後、得られた混合物を、室温で終夜攪拌し、次に終夜室温で攪拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を合わせて、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）、表題の化合物を生じた（７５０ｍｇ、４７％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.30 (bs, 2H), 1.74 (s, 6H)。
【０３４８】
６−クロロ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）キノリン−３−アミン（Ｋ）：ＮａＨ（油中の６０％の懸濁液、１５２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−アミノ−６−クロロ−４−キノリル）プロパン−２−オール（７５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下において添加し、および３０分間攪拌した。ヨードメタン（６７５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、および、得られた混合物を終夜室温で攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）、表題の化合物を生じた（４１０ｍｇ、５１％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.92 (bs, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). MS m/z 251.4 [M+H]+。
【０３４９】
４−（２−メトキシプロパン−２−イル）キノリン−３−アミン（Ｌ）：１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）キノリン−３−アミン（Ｋ）（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、水素の雰囲気下において１．５時間攪拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、および残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）、表題の化合物を生じた（１６０ｍｇ、９３％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 5.30 (br, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.91 (s, 6H). MS m/z 217.22 [M+H]+。
【０３５０】
キノリンアミンＭおよびＮを、キノリンアミンＫの調製のために使用した方法と類似した方法で、以下の表中に指示するとおりの対応するキノリンアミンから調製した。
【表２】
2020511454.tif 000124
４−ブロモ−７−クロロキノリン−３−アミン（Ｑ）
【化１１１】
2020511454.tif 000125
【０３５１】
７−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（Ｏ）：濃硝酸（６６％、３．６ｍＬ）を、プロピオン酸（２６ｍＬ）中の７−クロロ−キノリン−４−オール（２．５５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液へと９０℃で滴加した。混合物を攪拌し、および還流下で３時間加熱した。反応混合物を、冷却し、濾過し、および沈殿物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、および乾燥させて、黄色固体として表題の化合物を生じた（２．４０ｇ、７４％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H)。
【０３５２】
４−ブロモ−７−クロロ−３−ニトロキノリン（Ｐ）：ＰＯＢｒ３（２．３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の７−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を、還流下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、および残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）表題の化合物を生じた（５９０ｍｇ、３８％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H)。
【０３５３】
４−ブロモ−７−クロロキノリン−３−アミン（Ｑ）：鉄粉（２．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−７−クロロ−３−ニトロキノリン（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を攪拌し、および６０℃で３時間加熱し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、およびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、および残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）、表題の化合物を生じた（４４０ｍｇ、４１％の収率）。MS m/z 257.07 [M+H]+。
【０３５４】
４−ブロモ−７−メトキシキノリン−３−アミン（Ｒ）：
【化１１２】
2020511454.tif 000126
【０３５５】
４−ブロモ−７−メトキシキノリン−３−アミン（Ｒ）を、７−メトキシ−キノリン−４−オールから、４−ブロモ−７−クロロキノリン−３−アミン（Ｑ）の調製のために使用した方法と類似した方法で調製した。MS m/z 252.90 [M+H]+。
４−イソプロピルキノリン−３−アミン（Ｕ）
【化１１３】
2020511454.tif 000127
【０３５６】
４−ブロモキノリン−３−アミン（Ｓ）：ＮＢＳ（４．６２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のキノリン−３−アミン（３．４０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、および、混合物を１時間攪拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、および合わせた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、茶色固体として表題の化合物を生じた（３．８０ｇ、７２％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.06 (bs, 2H)。
【０３５７】
４−（プロパ−１−エン−２−イル）キノリン−３−アミン（Ｔ）：２−イソプロぺニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５６４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６３ｍｇ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−ブロモキノリン−３−アミン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で４時間、Ｎ２雰囲気化において攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および鹹水で洗浄した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、および残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）、黄色油として表題の化合物を生じた（４３０ｇ、約１００％の収率、ｄｐｐｆを含有した）。MS m/z 185.34 [M+H]+。
【０３５８】
４−イソプロピルキノリン−３−アミン（Ｕ）：Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（プロパ−１−エン−２−イル）キノリン−３−アミン（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、および、水素の雰囲気下において４時間攪拌した。反応混合物を、濾過し、および濃縮して、黄色透明の油として表題の化合物を生じた（６５ｍｇ、３７％の収率）。MS m/z 187.23 [M+H]+。
４−シクロペンチルキノリン−３−アミン（Ｗ）
【化１１４】
2020511454.tif 000128
【０３５９】
４−シクロペンテニルキノリン−３−アミン（Ｖ）：４−シクロペンテニルキノリン−３−アミンを、４−（プロパ−１−エン−２−イル）キノリン−３−アミン（Ｔ）と似たやり方で、４−ブロモキノリン−３−アミン（Ｓ）および２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 3.90 (bs, 2H), 2.75(m, 4H), 2.15 (m, 2H)。MS m/z 211.24 [M+H]+。
【０３６０】
４−シクロペンチルキノリン−３−アミン（Ｗ）：４−シクロペンチルキノリン−３−アミンを、４−イソプロピルキノリン−３−アミン（Ｕ）の調製のために使用した方法と類似した方法で、４−シクロペンテニルキノリン−３−アミン（Ｖ）から調製した。MS m/z 213.22 [M+H]+。
【０３６１】
以下の表中のキノリンアミンＸ−ＥＥを、４−（プロパ−１−エン−２−イル）キノリン−３−アミン（Ｔ）の調製のために使用した方法と類似した方法によって、以下の表中に指示するとおりのブロモキノリンおよびボロン酸から調製した。
【表３−１】
2020511454.tif 000129
【表３−２】
2020511454.tif 000130
４−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）
【化１１５】
2020511454.tif 000131
【０３６２】
４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ＦＦ）：アニリン（９．３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）と４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（３６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、および次に水（２０ｍＬ）で希釈した。濃Ｈ２ＳＯ４（１１０ｇ、１．１３ｍｏｌ）を注意深く添加し、および混合物を９０℃で１時間攪拌し、次に室温まで冷却し、および氷水（５００ｍＬ）中へと注いだ。沈殿を濾過によって回収し、および次にエタノール（５０ｍＬ）から再結晶化させて、白色固体として表題の化合物を生じた（９．９０ｇ、４６．５％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.34 (bs, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.99 (s, 1H). MS m/z 214.20 [M+H]+。
【０３６３】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン（ＧＧ）：４−（トリフルオロメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４．４０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（６．３３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で２時間加熱し、冷却し、および氷水（１００ｍＬ）中へと注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して、表題の化合物を生じ（４．８０ｇ、約１００％の収率）、これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.87 (m, 1H). MS m/z 232.15 [M+H]+。
【０３６４】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸（ＨＨ）：ＬＤＡ（１Ｎ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン（２．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液へと−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次にドライアイスを添加した。混合物を、次に室温まで温め、水（１００ｍＬ）でクエンチし、および１ＮのＨＣｌで酸性化した（ｐＨ３〜４）。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して、茶色固体として表題の化合物を生じ（２．２０ｇ、９２％の収率）、これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18(m, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.92 (m, 1H). MS m/z 276.01 [M+H]+。
【０３６５】
４−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）：Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）およびトリエチルアミン（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸（１．１０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４時間、１気圧のＨ２下で攪拌し、次に濾過し、および、濾液を濃縮して、表題の化合物を生じた（８９０ｍｇ、９２％の収率）。MS m/z 240.16 [M+H]+。
４−メチルキノリン−３−カルボン酸（ＫＫ）
【化１１６】
2020511454.tif 000132
【０３６６】
４−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（ＪＪ）：トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（７００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の１−（２−アミノフェニル）エタノン（２．９０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン酸メチル（１．８０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、および、反応混合物を、窒素下において、還流下で２時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、および残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を生じた（３８０ｍｇ、９％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). MS m/z 202.04 [M+H]+。
【０３６７】
４−メチルキノリン−３−カルボン酸（ＫＫ）：水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、３×２０ｍＬ）で洗浄し、および水相を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ４〜５）、および酢酸エチル（６×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮して、黄色固体として表題の化合物を生じた（２７０ｍｇ、７３％の収率）。MS m/z 188.30 [M+H]+。
４−シクロプロピル−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸（ＯＯ）
【化１１７】
2020511454.tif 000133
【０３６８】
７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル（ＬＬ）：３−フルオロアニリン（１０．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解させ、混合物を還流下で３時間加熱し、冷却し、および室温で終夜放置した。個体の沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、およびポリリン酸（４０ｍＬ）中に懸濁させた。ＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を、７５℃で８時間攪拌した。冷却後、混合物を氷水（５００ｍＬ）中へと注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、および、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）、表題の化合物を生じた（３．８ｇ、１８％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.33 (bs, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). MS m/z 235.79 [M+H]+。
【０３６９】
４−ブロモ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（ＭＭ）：ＰＯＢｒ３（６．８８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチル（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を、還流下で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、および残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）、表題の化合物を生じた（３．５ｇ、７３％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.52 (q, 2H), 1.47 (t, 3H)。
【０３７０】
４−シクロプロピル−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（ＮＮ）：シクロプロピルボロン酸（５８０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０℃で４時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌し、次に室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、およびＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）、表題の化合物を生じた（４８０ｍｇ、５４％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.20 (m, 2H), 0.52 (m, 2H)。
【０３７１】
４−シクロプロピル−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸（ＯＯ）：水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−シクロプロピル−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（４７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、５０℃で３時間攪拌し、混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整し、次に濃縮して、表題の化合物を生じ（５００ｍｇ、約１００％の収率、ＬｉＣｌを含有した）、これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.51 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。
４−アセチルキノリン−３−カルボン酸（ＲＲ）
【化１１８】
2020511454.tif 000134
【０３７２】
４−ブロモキノリン−３−カルボン酸エチル（ＰＰ）：４−ブロモキノリン−３−カルボン酸エチルを、アニリンから、４−ブロモ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（ＭＭ）の調製のために使用した方法と類似した方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 4.52 (q, 2H), 1.48 (t, 3H)。
【０３７３】
４−アセチルキノリン−３−カルボン酸エチル（ＱＱ）：ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１００ｍｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモキノリン−３−カルボン酸エチル（４１１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．２２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で添加した。反応（ＴＬＣによる）の完了後、得られた混合物を、水でクエンチし、および抽出した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および濃縮した。残渣を、２ＮのＨＣｌ水溶液：ジオキサン（４０ｍＬ、１：１）で終夜処理し、次に濃縮し、およびシリカクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製して、表題の化合物を生じた（３１０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 4.48 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.46 (t, 3H)。
【０３７４】
４−アセチルキノリン−３−カルボン酸（ＲＲ）：４−アセチルキノリン−３−カルボン酸を、４−アセチルキノリン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から、４−メチルキノリン−３−カルボン酸（ＫＫ）の調製のために使用した方法と類似した方法で調製し、表題の化合物を生じて（２３０ｍｇ、６７％の収率）、さらなる精製なしでこれを使用した。
４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−カルボン酸（ＷＷ）
【化１１９】
2020511454.tif 000135
【０３７５】
４−ビニルキノリン−３−カルボン酸エチル（ＳＳ）：４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．４０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．７５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７８ｍｇ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４−ブロモキノリン−３−カルボン酸エチル（２．９０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素下において８０℃で４時間攪拌し、次に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、およびＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）、表題の化合物を生じた（１．７０ｇ、７２％の収率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.31 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.44 (q, 2H), 1.44 (m, 3H)。
【０３７６】
４−エチルキノリン−３−カルボン酸エチル（ＴＴ）：Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−ビニルキノリン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、水素下で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、過還元を示していた。反応混合物を、濾過し、濃縮し、および残渣をジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を６０℃で酸素下において４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）、表題の化合物を生じた（７００ｍｇ、９９％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.47 (q, 2H), 3.49 (q, 2H), 1.45 (m, 6H)。
【０３７７】
４−（１−ブロモエチル）キノリン−３カルボン酸エチル（ＵＵ）：ＮＢＳ（２４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１１．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１０ｍＬ）中の４−エチルキノリン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で添加した。反応混合物を、終夜８０℃で、照明下において攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、および、残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）、表題の化合物を生じた（５２ｍｇ、３８％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.29 (d, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.48 (t, 3H)。
【０３７８】
４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＶ）：ＡｇＮＯ３（７７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の４−（１−ブロモエチル）キノリン−３カルボン酸エチル（９２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、室温で４８時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、およびシリカクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）、表題の化合物を生じた（６０ｍｇ、９％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.48 (q, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.46 (t, 3H)。
【０３７９】
４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−カルボン酸（ＷＷ）：４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−カルボン酸を、４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル（ＶＶ）（６０ｍｇ）から、４−メチルキノリン−３−カルボン酸（ＫＫ）の調製のために使用した方法と類似した方法で調製した。
４−（１−アジドエチル）キノリン−３−カルボン酸（ＹＹ）
【化１２０】
2020511454.tif 000136
【０３８０】
４−（１−アジドエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル（ＸＸ）：アジ化ナトリウム （２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（１−ブロモエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、６０℃まで加熱し、および終夜攪拌した。得られた混合物を、水で希釈し、および、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、および減圧下で濃縮して、表題の化合物を生じ（２５ｍｇ）、さらなる精製なしでこれを使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 1.82 (d, 3H), 1.48 (t, 3H)。
【０３８１】
４−（１−アジドエチル）キノリン−３−カルボン酸（ＹＹ）：４−（１−アジドエチル）キノリン−３−カルボン酸を、４−（１−アジドエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル（２５ｍｇ）から、４−メチルキノリン−３−カルボン酸（ＫＫ）の調製のために使用した方法と類似した方法で調製して、２０ｍｇの表題の化合物を生じ、さらなる精製なしでこれを使用した。
６−フルオロ−４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−アミン（ＢＢＢ）
【化１２１】
2020511454.tif 000137
【０３８２】
１−（３−アミノ−６−フルオロキノリン−４−イル）エタン−１−オン（ＺＺ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３ｇ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−フルオロキノリン−３−アミン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。反応を、９０℃で終夜加熱し、次に冷却し、濾過し、および酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、黄色固体を生じ（８１０ｍｇ）、これを２ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５．２ｍＬ／１０ｍＬ）で１６時間処理した。溶液を、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中へと注ぎ、 およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮して、表題の化合物を生じ（６５０ｍｇ、７７％の収率）、これをさらなる精製なしで使用した。
【０３８３】
１−（３−アミノ−６−フルオロキノリン−４−イル）エタン−１−オール（ＡＡＡ）：ＮａＢＨ４（１８２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−アミノ−６−フルオロキノリン−４−イル）エタン−１−オン（６５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、および反応混合物を１時間室温で攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、およびＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣をＤＣＭ／石油エーテル（１０ｍＬ、２：１）で洗浄して、灰色固体として表題の化合物を生じた（５０３ｍｇ、７７％の収率）。
【０３８４】
６−フルオロ−４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−アミン（ＢＢＢ）：１−（３−アミノ−６−フルオロキノリン−４−イル）エタン−１−オール（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、および０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、鉱油中において６０％）を添加し、および反応を０℃で１時間攪拌した。次にヨードメタン（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、および反応を室温でもう１時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、および次に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）、黄色固体として表題の化合物を生じた（２４０ｍｇ、９０％の収率）。MS m/z 221.3 [M+H]+。
【０３８５】
４−（１−メトキシエチル）-６−メチルキノリン−３−アミン（ＣＣＣ）：
【化１２２】
2020511454.tif 000138
【０３８６】
４−（１−メトキシエチル）−６−メチルキノリン−３−アミン（ＣＣＣ）を、４−ブロモ−６−メチルキノリン−３−アミン（Ｈ）から、６−フルオロ−４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−アミン（ＢＢＢ）の調製のために使用した方法と類似した方法で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.28 (q, 1H), 4.99 (br, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.59 (d, 3H)。
【０３８７】
４−（１−エトキシエチル）−６−フルオロキノリン−３−アミン（ＤＤＤ）：
【化１２３】
2020511454.tif 000139
【０３８８】
４−（１−エトキシエチル）−６−メチルキノリン−３−アミン（ＤＤＤ）を、１−（３−アミノ−６−フルオロキノリン−４−イル）−エタン−１−オール（ＡＡＡ）およびヨードエタンから、６−フルオロ−４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−アミン（ＢＢＢ）の調製のために使用した方法と類似した方法で調製した。
【０３８９】
４−（１−エトキシエチル）キノリン−３−アミン（ＥＥＥ）：
【化１２４】
2020511454.tif 000140
【０３９０】
４−（１−エトキシエチル）キノリン−３−アミン（ＥＥＥ）を、４−ブロモキノリン−３−アミン（Ｓ）から、６−フルオロ−４−（１−メトキシエチル）キノリン−３−アミン（ＢＢＢ）の調製のために使用した方法と類似した方法で調製した。MS m/z 218.3[M+H]+。
３−クロロ−５−イソシアナート−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）：
【化１２５】
2020511454.tif 000141
【０３９１】
５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸メチル（ＦＦＦ）：塩化チオニル（２７．９ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１８．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液へと、０℃で滴加した。得られた混合物を、還流下で３時間加熱し、冷却し、および減圧下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）、白色固体として表題の化合物を生じた（６．７ｇ、３４．７％の収率）。MS m/z 226.08 [M+H]+。
【０３９２】
５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（ＧＧＧ）：２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４．４７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸メチル（３．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、１００℃で２時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および鹹水で洗浄した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮し、および残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）、表題の化合物を生じた（８８０ｍｇ、２５％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.99 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
【０３９３】
５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボン酸（ＨＨＨ）：水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（６３３ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（９００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、および混合物を２時間攪拌し、および次に濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）中に溶解させ、およびヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１、２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ３〜４）、次に濃縮して、表題の化合物を生じ（１．１ｇ、約１００％の収率、ＬｉＣｌを含有した）、これをさらなる精製なしで使用した。MS m/z 224.01 [M+H]+。
【０３９４】
３−クロロ−５−イソシアナート−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）：ジフェニルリン酸アジド（６３２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボン酸（４３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間攪拌し、次に８０℃まで２時間加熱して、トルエン溶液として表題の化合物を生じ、次のステップにおいてこれを直接使用した。
【０３９５】
イソシアナートＪＪＪおよびＫＫＫを、３−クロロ−５−イソシアナート−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）の調製のために使用した方法と類似した方法で、以下の表中に指示するとおりの対応するアゾールおよび５，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸メチル（ＦＦＦ）から調製した。
【表４】
2020511454.tif 000142
【０３９６】
４−イソシアナート−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＬＬＬ）：
【化１２６】
2020511454.tif 000143
【０３９７】
４−イソシアナート−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＬＬＬ）を、３−クロロ−５−イソシアナート−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）の調製のために使用した方法と類似した方法で２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸から調製し、および、後続するステップにおいてこれを直接使用した。
５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（ＮＮＮ）
【化１２７】
2020511454.tif 000144
【０３９８】
３−クロロ−５−ニトロ−２−（トリアゾール−２−イル）ピリジン（ＭＭＭ）：２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（９６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）、表題の化合物を生じた（５０５ｍｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.34 (s, 2H)。
【０３９９】
５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（ＮＮＮ）：塩化スズ（ＩＩ）２水和物（４．７５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ニトロ−２−（トリアゾール−２−イル）ピリジン（９５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で少しずつ添加し、次に、混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、３ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９まで塩基性化（basicify）し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色固体として表題の化合物を生じた（７９５ｍｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.21 (bs, 2H). MS m/z 195.95 [M+H]+。
（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＴＴ）
【化１２８】
2020511454.tif 000145
【０４００】
２−（（（２−メチルチアゾール−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（ＯＯＯ）：２−メチルチアゾール−５−アミン（４．５ｇ、３９．４１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させた。２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（７．９７ｍＬ、３９．４１ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、および１時間攪拌し、および得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、および乾燥させて、表題の化合物を生じた（３．６２ｇ、３２％の収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.11 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.24 (m, 6H); MS m/z: 285.06 [M+H]+。
【０４０１】
７−ヒドロキシ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（ＰＰＰ）：２−（（（２−メチルチアゾール−５−イル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（３．６２ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（７５ｍＬ）中に懸濁させ、および２５０℃まで４５分間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、および０℃で１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、および乾燥させて、表題の化合物を生じた（３ｇ、９８％の収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); MS m/z: 238.69 [M+H]+。
【０４０２】
７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（ＱＱＱ）：ＳＯＣｌ２（３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５滴）を、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、還流にて３時間攪拌し、および次に濃縮した。残渣を、トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、および溶媒を除去して、表題の化合物を生じ（６８５ｍｇ、６４％の収率）、さらなる精製なしでこれを使用した。MS m/z: 258.93 [M+H]+。
【０４０３】
７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（ＲＲＲ）：７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（シクロプロピル）スタンナン（７０８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、および徹底的に脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２  （１３７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、および、反応混合物を窒素下において１００℃で２４時間攪拌した。反応を、水およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を生じた（２００ｍｇ、３９％の収率）。MS m/z: 262.64 [M+H]+。
【０４０４】
７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＳＳＳ）：７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ（６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、および、混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、およびＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を、３ＭのＨＣｌを使用して酸性化し、およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮して、表題の化合物を生じ（１００ｍｇ、５９％の収率）、さらなる精製なしでこれを使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.16 (m, 2H); MS m/z: 234.76 [M+H]+。
【０４０５】
（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＴＴ）：ＤＰＰＡ（９７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で３０分間、および次に１００℃で１時間、攪拌した。混合物を、室温まで冷却し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を生じた（３５ｍｇ、２８％の収率）。MS m/z: 306.21 [M+H]+。
７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＷＷＷ）
【化１２９】
2020511454.tif 000146
【０４０６】
７−（１−エトキシビニル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル  （ＵＵＵ）：７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（７０８μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させ、および徹底的に脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、およびフラスコをＮ２で洗い流し、次に１００℃で２４時間攪拌した。反応を水で希釈し、およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および凝縮して、茶色の油を生じ、これを、シリカゲルの栓を通して、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出させて濾過して、黄色の油として表題の化合物を生じ（３４７ｍｇ、６２％の収率）、さらなる精製なしでこれを使用した。MS m/z: 293.05 [M+H]+。
【０４０７】
７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（ＶＶＶ）：炭素上の１０％のＰｄ、（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の７−（１−エトキシビニル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル  （１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を、Ｈ２下で６時間攪拌し、さらなる炭素上の１０％のＰｄ（１６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物江尾Ｈ２下で１４時間攪拌した。混合物を、Celite上で濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、および濾液を濃縮して、表題の化合物を生じ（１５０ｍｇ、９９％の収率）、さらなる精製なしでこれを使用した。MS m/z: 295.24 [M+H]+。
【０４０８】
７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＷＷＷ）：７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を、７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルから、ＳＳＳについて記載した方法を使用して調製し、黄色固体として表題の化合物を生じた（１００ｍｇ、７４％の収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 5.39 (q, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.07 (t, 3H); MS m/z: 267.01 [M+H]+。
【０４０９】
チアゾロピリジン酸ＸＸＸおよびＹＹＹを、７−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（ＺＺＺ）から、チアゾロピリジンＳＳＳまたはＷＷＷの調製のために使用した方法と類似した方法で調製した。７−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（ＺＺＺ）を、チアゾール−５−アミンから、ＱＱＱの調製のために使用したのと類似したやり方にて調製した。
【表５】
2020511454.tif 000147
７−（ジメチルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＡＡＡＡ）
【化１３０】
2020511454.tif 000148
【０４１０】
７−（ジメチルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル：７−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（ＺＺＺ、２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＨＦ（０．５１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）中の２Ｍのジメチルアミン、およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（４４０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、６０℃で３時間攪拌した。反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮して、茶色の油を生じ、さらなる精製なしでこれを使用した。MS m/z: 251.93 [M+H]+。
【０４１１】
７−（ジメチルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＡＡＡＡ）：７−（ジメチルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸を、７−（ジメチルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルから、水層を酸性化し、濃縮し、およびＨ２Ｏ中の０〜６０％のＡＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として表題の化合物を生じた（１３８ｍｇ、７５％の収率）ことを除いてはＳＳＳについて記載された手順を使用して、調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 3.27 (s, 6H); MS m/z: 224.64 [M+H]+。
【０４１２】
チアゾロピリジン酸ＢＢＢＢ〜ＤＤＤＤを、７−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（ＺＺＺ）から、７−（ジメチルアミノ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＡＡＡＡ）について記載した方法と類似した方法を使用して調製した。
【表６】
2020511454.tif 000149
例示化合物の調製
１−（６−クロロ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）キノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（１）
【化１３１】
2020511454.tif 000150
【０４１３】
１−（６−クロロ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）キノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（１）：６−クロロ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）キノリン−３−アミン（Ｋ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、調製したばかりの３−クロロ−５−イソシアナート−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）のトルエン溶液（１．６ｍｍｏｌ、４当量）に添加し、室温で３０分、および１００℃で１０時間攪拌した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、およびＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、および次に濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を生じた（２０ｍｇ、１１％の収率）。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.94 (m, 2H), 8.55 (m, 2H), 8.03 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). MS m/z 472.4 [M+H]+。
【０４１４】
化合物２〜２３を、類似したやり方で、以下に指示する出発材料を採用して調製した。
【表７−１】
2020511454.tif 000151
【表７−２】
2020511454.tif 000152
【表７−３】
2020511454.tif 000153
【表７−４】
2020511454.tif 000154
【表７−５】
2020511454.tif 000155
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（６−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−３−イル）尿素（２４）
【化１３２】
2020511454.tif 000156
【０４１５】
１−（４−アセチル−６−フルオロキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＥＥＥ）：１−（４−アセチル−６−フルオロキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＥＥＥ）を、１−（３−アミノ−６−フルオロキノリン−４−イル）エタン−１−オン（ＺＺ）から、例１の調製のために使用した方法と類似した方法を使用して調製した。MS m/z 426.3 [M+H]+。
【０４１６】
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（６−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−３−イル）尿素（２４）：ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中の１−（４−アセチル−６−フルオロキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＥＥＥ；３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、３０分間室温で攪拌した。反応物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、および次にＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣を、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、薄黄色固体として表題の化合物を生じた（１７ｍｇ、４８％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (br, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 6.52 (br, 1H), 5.72 (m, 1H), 1.51 (d, 3H). MS m/z: 426.3 [M-H]-。
１−（６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（２５）
【化１３３】
2020511454.tif 000157
【０４１７】
６−ブロモ−３−イソシアナート−４−メチルキノリン（ＦＦＦＦ）：ジフェニルリン酸アジド（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−カルボン酸（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に８０℃で２時間加熱して、イソシアナート（ＦＦＦＦ）を生じ、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０４１８】
１−（６−ブロモ−４−メチルキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（２５）：５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（ＮＮＮ）（２１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、調製したばかりの６−ブロモ−３−イソシアナート−４−メチルキノリンのジオキサン溶液（１．１ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。溶液を、室温で３０分間攪拌し、および次に１００℃で１０時間加熱した。冷却後、混合物を水  （５０ｍＬ）で希釈し、およびＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）および鹹水で洗浄した。濃縮後、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を生じた（４５ｍｇ、９％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.79 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.16 (s, 2H) 7.95 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 2.58 (s, 3H). MS m/z 460.5 [M+H]+。
【０４１９】
化合物２６〜３０を、類似したやり方で、以下に指示する出発材料を採用して調製した。
【表８】
2020511454.tif 000158
１−（４−ブロモキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（３１）
【化１３４】
2020511454.tif 000159
【０４２０】
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−３−イル）尿素（ＧＧＧＧ）：（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−３−イル）尿素（ＧＧＧＧ）を、例１の調製において使用した方法と類似した方法で、キノリン−３−アミンおよび３−クロロ−５−イソシアナート−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（ＩＩＩ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (bs, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)。
【０４２１】
１−（４−ブロモキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（３１）：ＮＢＳ（１４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−３−イル）尿素（２４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、得られた混合物を、５０℃で３時間攪拌した。冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）および鹹水で洗浄し、および濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を生じた（６０ｍｇ、２０％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.79 (m, 2H). MS m/z 445.78 [M+H]+。
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−３−イル）尿素（３２）
【化１３５】
2020511454.tif 000160
【０４２２】
１−（４−アセチルキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（ＨＨＨＨ）：１−（４−アセチルキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（ＨＨＨＨ）を、化合物２５の調製において使用した方法と類似した方法で、４−アセチルキノリン−３−カルボン酸（ＲＲ）および５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（ＮＮＮ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (bs, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)。
【０４２３】
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−３−イル）尿素（３２）：水素化ホウ素ナトリウム（９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍＬ）中の１−（４−アセチルキノリン−３−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素（ＨＨＨＨ；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で添加した。反応混合物を、終夜攪拌するとともに室温まで温めた。得られた混合物を、水で希釈し、および抽出した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および鹹水で洗浄し、濃縮し、および、残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を生じた（２１ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 1.54 (d, 1H). MS m/z 410.2 [M+H]+。
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（３３）
【化１３６】
2020511454.tif 000161
【０４２４】
１−（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（３３）：（７−シクロプロピル−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＴＴ）（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、および混合物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、および残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、ＤＰＰＡ（２７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）とともに室温で３０分間攪拌されていた１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（ＬＬＬ；２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、１００℃で１時間攪拌し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して（Ｈ２Ｏ中の０〜７０％のＡＣＮ）、表題の化合物を生じた（１５ｍｇ、３３％の収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); MS m/z: 394.25 [M+H]+。
【０４２５】
化合物３４を、類似したやり方で、以下に指示する出発材料を採用して調製した。
【表９】
2020511454.tif 000162
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（３５）
【化１３７】
2020511454.tif 000163
【０４２６】
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）尿素（３５）：Ｅｔ３Ｎ（２６１μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（９７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の７−（１−エトキシエチル）−２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加し、および、反応を、３０分間室温で攪拌した。５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（ＮＮＮ、１４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を１００℃まで１時間加熱し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、およびＨ２Ｏ中の０〜７０％のＡＣＮの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題の化合物を生じた（５１ｍｇ、３０％の収率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.16 (s, 2H), 5.62 (q, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.18 (t, 3H);  MS m/z: 459.16 [M+H]+。
【０４２７】
化合物３６〜４１を、類似したやり方で、以下に指示する出発材料を採用して調製した。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【０４２８】
ＭＡＬＴ１阻害アッセイ
表１は、例示化合物についてのＭＡＬＴ１阻害データ（ＩＣ５０）および細胞増殖阻害データ（ＧＩ５０）を示す細胞アッセイデータの結果を提供する。ＭＡＬＴ１阻害レポーターシステムの使用によってＭＡＬＴ１阻害を実証し、ＯＣＩ−ＬＹ３リンパ腫細胞株の使用によって細胞増殖阻害を実証した。結果は、本開示の化合物が細胞内における強力なＭＡＬＴ１阻害剤であり、および、ＭＡＬＴ１の阻害が、がん細胞の有意な成長阻害をもたらすことを示す。
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【０４２９】
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤についてのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）のための細胞内ＭＡＬＴ１阻害レポーターシステム
レポーターシステムは、蛍ルシフェラーゼ酵素がｃ−ＡＭＰ結合タンパク質部分によって２つの成分に分離された、分割ルシフェラーゼ技術（Promega GloSensorTM）を利用した。cAMPの結合は、光のアウトプットの引き金になる立体構造変化を誘導する。RelB切断部位に基づくＭＡＬＴ１切断シグナルは、ｃＡＭＰ結合のために必要な立体構造変化が、ＭＡＬＴ１に媒介される切断後にのみ起こるように、加工された。ＭＡＬＴ１切断から独立したルシフェラーゼ活性の干渉のためのコントロールに、Renillaルシフェラーゼを使用した。Ｂ細胞受容体シグナリングがホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ＰＭＡ）とイオノマイシンとで活性化されてＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性の引き金となる、安定なRajiレポーター細胞株を生成した。Raji ＭＡＬＴ１レポーター細胞に、前処置を３０分間阻害剤で、および次にＰＭＡ／イオノマイシンで１時間行い、および、化合物を評定するためにＩＣ５０を使用した。
【０４３０】
アッセイは、３８４−ウェルプレート中で行った。細胞培地中で調製した５μＬの１０×３倍連続化合物希釈物を、プレートに、液体操作ロボット（Microlab STAR, Hamilton）を使用して添加した。別様に記されない限り、化合物の出発濃度は２０μＭであり、および最終ビヒクル濃度は全てのウェルにおいて０．２％ＤＭＳＯであった。Raji GloSensor細胞を、完全媒体中において１．３３×１０６／ｍｌで再懸濁させ、および２％のGloSensor Reagentを細胞懸濁液に添加した。細胞混合物の４５μｌを次にプレートに添加し、および３０分間、３７℃かつ５％ＣＯ２にてインキュベートした。次に、ウェルあたり２μＬの２６×ＰＭＡ／ＩＯ溶液（最終濃度はＰＭＡ＝０．２μｇ／ｍＬ、ＩＯ＝１μＭ）を、プレートに、液体操作ロボット（MultifloFX, Biotek）を使用して添加した。プレートを追加の１時間と４５分間、３７℃かつ５％ＣＯ２にてインキュベートし、および発光アウトプットを読み取った。
【０４３１】
細胞増殖阻害アッセイ
化合物を５μＬでプレーティングし、次に、２，０００細胞／ウェルを、４５μＬで、３８４−ウェル白色／透明プレート（BD 353963）の中にプレーティングした。細胞を、３７℃で９６時間増殖させた。
１．  細胞を、アッセイ中に十分な数が存在していることを確認するために数えた。細胞を遠心分離し（３００×ｇ  ５分）および４．４４ｘ１０４細胞／ｍＬで新鮮な媒体に再懸濁させた。
２．  化合物の希釈物を調製した：希釈標準溶液（working dilutions）は、試験した最高濃度の１０×であり、および連続希釈のために９６−ウェルＶ底プレート中で調製した。各アッセイにおいて試験した全ての化合物は、ＤＭＳＯの、ならびに連続希釈物の、同じ濃度を有した。
３．  化合物のプレーティングをトリプリケートで行った：５μＬ／ウェル。（標準曲線のための対照の１２ウェル（３つのブランク、９つの標準および陽性対照としての５０μＭのz-VRPR-fmkの３つのウェル）を包含した）。
４．  細胞を、４５μＬ／ウェルの濃度でプレーティングした。ブランクとしては、細胞の代わりに、添加した４５μＬの媒体とともに３つの対照ウェルを利用した（５μＬのビヒクル）。
５．  プレートを、確実に泡がなくなるように軽くスピンダウンした。プレートを、次に、３７℃で４８時間インキュベートし、次にステップ２〜５を繰り返した。
６．  対照細胞の対数増殖を、ビヒクルで処置した細胞のトリパンブルー計数によって評価した。
７．  ５０μＬのCTGlo（Promega）を添加し、２分間揺動させることがこれに続き、次に、１０分間室温でインキュベートした。発光を測定した。
【０４３２】
データ処理：細胞の数を、アッセイにおいて細胞がいかによく機能したかの尺度として評価した。全ての測定からブランクを差し引き、および、成長阻害を、ビヒクルで処置した細胞（０％阻害）および細胞なし（１００％阻害）のウェルに対して相対的に算出した。平均、標準偏差および変動係数を各トリプリケートについて算出した。変動係数は、１２％未満であった。３つの独立した実験を平均し、成長阻害値および濃度を使用して、ＣＤＤ（Collaborative Dug Discovery vault）において用量応答曲線を構築し、およびＧＩ５０を算出した。
【０４３３】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
【０４３４】
しかも、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節、および記述用語（descriptive terms）が、別のクレーム中へ導入される、すべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、別のクレームに従属するいずれのクレームも、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される１以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および／または特長を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特長からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に表明されていない。用語「含むこと（comprising）」および「含有すること（containing）」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられるとき、エンドポイントも包含される。しかも、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な値、または本発明の異なる態様において述べられた範囲内の部分範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０４３５】
本出願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、これらのすべては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書がコントロールする（control）ものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれかの１以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは、除外が本明細書においてはっきりと表明されていない場合であっても、除外され得る。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかのクレームから、いずれかの理由で除外され得る。
【０４３６】
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜいルーチンな実験法を使用して確かめる能力があるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載に限定されることを意図せず、むしろ添付のクレームに表明されているとおりである。当業者は、以下のクレームにおいて定義されるとおり、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、この記載への種々の変化および修飾がなされてもよいことを解するであろう。
【国際調査報告】
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