(57)【要約】  本出願は、組織を処理するための方法および装置に関する。この方法および装置は、軟組織サンプルの機械加工を可能にして、均一な形状（例えば、均一な厚さ）をもたらすか、または軟組織製品に開口部もしくは穴などの変更を確実に加えることができる。この方法および装置は、代替的にまたは追加的には、組織を処理して、所望の特性を有する粒子をもたらすために、使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織製品を処理する方法であって、
軟組織製品を選択するステップと、
前記軟組織製品を支持面と接触させるステップであって、前記支持面が一群の開口部を含み、前記軟組織製品が前記開口部のうちの少なくともいくつかを覆う、ステップと、
前記軟組織製品と前記支持面との間に存在する可能性がある流体または空気を除去するために、前記開口部のうちの少なくともいくつかを通る負圧を生成するステップと、
前記支持面と接触させながら前記軟組織製品を冷却して前記軟組織製品を凍結するステップと、
前記軟組織製品が凍結している間に、前記軟組織製品を切削器具と接触させるステップとを備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記軟組織製品がシートを含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法において、
前記軟組織製品が、皮膚由来の製品を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法において、
前記軟組織製品が真皮を含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載の方法において、
前記軟組織製品が、脂肪組織、筋肉、心膜、神経組織、腸組織、硬膜、膀胱、胃、筋膜、腱、靭帯、肺、肝臓、膵臓または腎臓のうちの少なくとも１つに由来する製品を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか一項に記載の方法において、
前記軟組織製品が脱細胞化組織製品であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載の方法において、
前記軟組織製品が無細胞組織マトリックスを含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか一項に記載の方法において、
組織製品を冷却することが、前記支持面を冷却することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法において、
前記支持面の近傍に冷却流体を流すか、または前記支持面に接触するように冷却流体を流すことにより、前記支持面が冷却されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の方法において、
前記軟組織製品を前記支持面と接触させる前に、前記支持面が冷却されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の方法において、
前記軟組織製品が、約−８０℃乃至−３０℃の温度に冷却されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の方法において、
前記軟組織製品が凍結している間に前記軟組織製品を切削器具と接触させるステップが、前記軟組織製品の厚さを変更するために組織を切削刃と接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の方法において、
前記軟組織製品が凍結している間に前記軟組織製品を切削器具と接触させるステップが、前記軟組織製品を部分的または完全に通る１または複数の開口部を形成するために組織を切削器具と接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の方法において、
前記軟組織製品が凍結している間に前記軟組織製品を切削器具と接触させるステップが、前記軟組織製品にわたってより均一な厚さをもたらすために組織を切削刃と接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の方法において、
前記軟組織製品が凍結している間に前記軟組織製品を切削器具と接触させるステップが、ほぼ円筒形の組織製品を形成するために、組織を湾曲した切削器具と接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１乃至１１の何れか一項に記載の方法において、
前記軟組織製品が凍結している間に前記軟組織製品を切削器具と接触させるステップが、寸法と形状のうちの少なくとも一方の所望の均一度を有する粒子を生成するために組織を切削刃と接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１乃至１６の何れか一項に記載の方法において、
前記開口部のうちの少なくともいくつかを通る負圧を生成するステップが、前記軟組織製品を前記支持面に固定するのに十分な負圧を生成するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１乃至１７の何れか一項に記載の方法において、
前記支持面が、半透性材料で覆われた硬質材料を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、
前記半透性材料が可撓性シートを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１乃至１９の何れか一項に記載の方法を使用して製造された組織製品。
【請求項２１】
軟組織製品を処理するための装置であって、
支持面であって、その面を貫通する一群の開口部を含む支持面と、
一群の開口部と連通する負圧源であって、軟組織製品が前記支持面と接触しているときに、前記開口部を介して負圧が加えられることを可能にする負圧原と、
前記支持面と近接または接触する冷却システムであって、前記支持面を約−８０℃乃至−３０℃の温度に冷却することを可能にする冷却システムと、
前記支持面と近接する位置に移動可能な切削器具であって、前記支持面上を水平方向に移動して、前記支持面に接触する軟組織製品を機械加工することができる切削器具とを備えることを特徴とする装置。
【請求項２２】
請求項２１に記載の装置において、
前記冷却システムが、前記支持面の近傍にまたは前記支持面に接触するように、冷却流体を流すための流体供給導管を含むことを特徴とする装置。
【請求項２３】
請求項２１または２２に記載の装置において、
前記切削器具が切削刃を含むことを特徴とする装置。
【請求項２４】
請求項２１乃至２３の何れか一項に記載の装置において、
前記切削器具を前記支持面上で水平方向に移動させながら、前記切削器具を前記支持面からほぼ均一な距離に維持するために前記切削器具の移動を制御するシステムをさらに含むことを特徴とする装置。
【請求項２５】
請求項２１乃至２４の何れか一項に記載の装置において、
前記支持面が、半透性材料で覆われた硬質材料を含むことを特徴とする装置。
【請求項２６】
請求項２５に記載の装置において、
前記半透性材料が可撓性シートを含むことを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、組織マトリックスを含む組織を処理するための方法に関する。この方法は、形状の変更、様々な特徴の改善、粒子の生成、および／または穴などの新たな特徴の作成を行うための組織の機械加工の改善を可能にする。
【０００２】
本出願は、米国特許法第１１９条の下で、２０１６年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／４３８，２４１号の優先権を主張するものであり、その全体が引用により本明細書に援用されるものとする。
【発明の概要】
【０００３】
様々な組織由来製品が、罹患または損傷した組織および器官を再生、修復または他の方法で治療するために使用されている。そのような製品は、無傷の組織移植片または無細胞または再構成無細胞組織（例えば、細胞播種の有無にかかわらず、皮膚、腸または他の組織からの無細胞組織マトリックス）を含むことができる。そのような製品は一般に、組織供給源（すなわち、組織の種類およびそれが由来する動物）および組織製品を製造するために使用される処理パラメータによって決定される機械的特性を有する。
【０００４】
無細胞組織マトリックスなどの望ましい組織製品は、例えば、それらの形状、表面性状、穴または開口部の存在、および表面の規則性に関連する特定の特徴を必要とすることがある。しかしながら、形状または他の特徴を改善または変更するために組織を機械加工または他の方法で処理することは、様々な課題を提示する可能性がある。例えば、軟組織は、再現可能で均一な寸法（例えば、厚さ）または表面性状を有するシートまたは他の構造を製造しようとするときに、課題を提示する。さらに、再現可能で一貫した形状および位置を有する組織製品に穴または開口部を形成することは困難となり得る。さらに、軟組織製品を機械加工して、形状または寸法の所望の均一性を有する粒子を製造することも難しいことがある。
【０００５】
したがって、本出願は、組織の形状、寸法、表面特徴、穴もしくは開口部の存在、または機械的処理によって変更することができる他の物理的特性を変更または制御するために組織を処理する改良された方法を提供する。この方法および装置は、所望の寸法、寸法分布および／または均一性を有する粒子状組織を製造するために組織または組織製品を機械加工するために使用することもできる。
【０００６】
様々な実施形態によれば、組織製品を処理するための方法が提供される。この方法は、軟組織製品を選択するステップと、軟組織製品を支持面と接触させるステップとを含むことができ、支持面が一群の開口部を含み、軟組織製品が開口部のうちの少なくともいくつかを覆う。この方法はさらに、軟組織製品と支持面との間に存在する可能性がある流体または空気を除去するために、開口部のうちの少なくともいくつかを通る負圧を生成するステップと、支持面と接触させながら軟組織製品を冷却して軟組織製品を凍結するステップと、軟組織製品が凍結している間に、軟組織製品を切削器具と接触させるステップとを備えることができる。
【０００７】
他の実施形態によれば、軟組織製品を処理するための装置が提供される。この装置は、支持面であって、当該支持面を貫通する一群の開口部を含む支持面と、一群の開口部と流体連通する負圧源であって、軟組織製品が支持面と接触しているときに、開口部を介して負圧が加えられることを可能にする負圧原とを含むことができる。この装置は、支持面と近接または接触する冷却システムであって、支持面を約−８０℃乃至−３０℃の温度に冷却することを可能にする冷却システムと、支持面と近接する位置に移動可能な切削器具であって、支持面上を水平方向に移動して、支持面に接触する軟組織製品を機械加工することができる切削器具も含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本方法および装置の様々な実施形態を使用して処理することができる組織製品の斜視図を提供する。
【図２】図２は、本方法および装置の様々な実施形態を使用して処理することができる組織製品の側端面図である。
【図３】図３は、本方法および装置の様々な実施形態に係る組織製品を処理するための装置の側面図である。
【図４】図４Ａは、本方法および装置の様々な実施形態に係る組織製品を処理するためのプロセスにおける一ステップを示している。図４Ｂは、本方法および装置の様々な実施形態に係る組織製品を処理するためのプロセスにおける別のステップを示している。図４Ｃは、本方法および装置の様々な実施形態に係る組織製品を処理するためのプロセスにおける別のステップを示している。
【図５】図５は、本方法および装置の様々な実施形態を使用して製造することができる特定の特徴を有する組織製品の側面図を示している。
【図６】図６Ａは、本開示の装置および方法に組み込むことができる支持面の斜視図である。図６Ｂは、図６Ａの支持面の一部の拡大上面図である。
【図７】図７は、本装置および方法の実施形態に係る組織製品ための様々な形状をもたらすために使用されるプロセスを示している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ここで、本開示に係る特定の例示的な実施形態を詳細に参照する。その特定の例が添付図面に示されている。同一または類似の部分を指すために、可能な限り、図面全体を通して同じ符号を使用するものとする。
【００１０】
本出願において、単数形の使用は、特に明記しない限り、複数形を含む。本出願において、「または」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語、並びに、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は限定的なものではない。本明細書に記載の任意の範囲は、両端点と、両端点間の全ての値を含むものと理解されたい。
【００１１】
本明細書で使用されている節の見出しは、編成目的のためだけであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論文、書籍および論文に限定される訳ではないが、それらを含む、本出願で引用したすべての文書または文書の一部は、如何なる目的に対しても、その全体が引用により本明細書に明示的に援用されるものとする。
【００１２】
患者を治療するための製品を製造するために、様々なヒトおよび動物の組織を使用することができる。例えば、様々な疾患および／または構造的損傷に起因して（例えば、外傷、手術、萎縮、および／または長期の摩耗や変性により）損傷または喪失したヒト組織の再生、修復、増加、補強および／または治療のための様々な組織製品が製造される。そのような製品は、例えば、無細胞組織マトリックス、処理組織マトリックス（例えば、粒子状、スポンジ様または複合形態に形成された組織マトリックス）、組織同種移植片または異種移植片、および／または再構成組織（すなわち、成長できる材料をもたらすために細胞が播種された、少なくとも部分的に脱細胞化された組織）を含むことができる。
【００１３】
本開示の方法および装置は、様々な異なる組織または組織製品を処理するために使用することができる。例えば、本開示の方法および装置は、例えば、無細胞組織マトリックス、部分的に脱細胞化された組織、複合組織マトリックス、再構成組織、組織同種移植片、自家移植片または異種移植片を含む、あらゆる軟組織または軟組織由来のあらゆる組織製品の物理的形態を機械加工、成形または他の方法で変更するために使用することができる。さらに、本開示の方法および装置は、無細胞組織マトリックスなどの組織製品の形成中に、または既に形成されている組織マトリックスまたは他の組織製品を変更するために使用することができる。さらに、本開示の方法および装置は、組織製品から粒子状材料を製造するために使用することができる。
【００１４】
一例として、図１は、本方法および装置の様々な実施形態を使用して処理することができる組織製品１０の斜視図を提供する。図示のように、組織製品１０は、上面１４および底面１６を有する本体１２を有する軟組織または軟組織由来材料のシートを含む。組織製品１０は、例えば、未処理のまたは部分的に処理された無傷の組織（例えば、皮膚、真皮、胃、脂肪）のシート、またはＡＬＬＯＤＥＲＭ（登録商標）またはＳＴＲＡＴＴＩＣＥ（商標）などの無細胞組織マトリックス、ニュージャージー州ブランチバーグ所在のＬＩＦＥＣＥＬＬ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮによって製造される無細胞真皮組織マトリックス、または同様の無細胞組織マトリックス製品のシートを含むことができる。
【００１５】
図１は組織のシートを示しているが、本方法および装置は、組織を任意の適切な形状または形態に処理するために使用することができる。例えば、処理される組織は、不規則な組織の塊、または立方体、球、管、円筒もしくは他の形状の組織のような、バルク、不規則または規則的形状の幾何学的形態であり得る。
【００１６】
同種移植片、自家移植片、異種移植片、または無細胞組織マトリックスなどの処理された組織を含む組織製品を扱う人々は、供給源組織、すなわち最終処理前にヒトまたは動物から採取された元の組織が、解剖学的供給源部位のばらつき、動物またはヒトの供給源のばらつき、並びに採取技術のばらつきおよび不一致により、寸法（例えば、厚さ）に自然なばらつきがあり得ることを理解するであろう。例えば、図２は、本方法および装置の様々な実施形態を使用して処理することができる組織製品１０’の側端面図である。組織製品１０’は、真皮または腸部分等の他のシート状組織、またはシート状に切断された組織から形成することができるシートとして示されている。図示のように、組織は、その幅または長さにわたって、高さＨ１およびＨ２にばらつきがあり、これは、採取中に生じるか、または解剖学的ばらつきによって引き起こされる。図２に示すように、切削工具２０を使用して、不規則な表面２２を除去することができ、その結果、部分的に新しい表面２４によって規定される、より均一な高さを有する組織製品１０’が得られる。
【００１７】
一般に、図２の未処理組織製品１０’の高さの変化などの単一組織製品内の寸法のばらつき、または単一の商品ラインに属する複数の組織製品間のばらつきは望ましくない場合がある。例えば、複数の組織製品間のばらつきは、移植されたときに一貫性のない機械的特性または組織体積をもたらす可能性がある。さらに、外科医は一般に、一貫した機械的感触および取扱いを好むであろう。したがって、以下にさらに述べるように、本出願は、切削器具を使用して組織製品に変更を加えることができる方法および装置を提供する。
【００１８】
上述したように、軟組織は、所望の形状、表面特徴または他の物理的変化（例えば、穴、粒子）をもたらすように、切削するか、または他の方法で変更を加えることができる。しかしながら、そのような変更を加えることは、特に高レベルの精度および／または一貫性が望まれる場合に課題を提示する可能性がある。そこで、本出願は、組織を損傷することなく、高レベルの精度または一貫性を可能にするための装置および方法を提供する。
【００１９】
組織を処理するための方法は、組織の確実な固定、処理における精度または正確さ、切削を容易にするための組織の物理的性質の変更（例えば、機械加工可能な固体材料をもたらすための組織の凍結）、および組織の最終的な機械加工または切削を可能にするいくつかのステップを含むことができる。
【００２０】
様々な実施形態によれば、組織製品を処理するための方法が提供される。この方法は、軟組織製品を選択するステップと、軟組織製品を支持面と接触させるステップとを含むことができ、支持面が一群の開口部を含み、軟組織製品が開口部のうちの少なくともいくつかを覆う。この方法はさらに、軟組織製品と支持面との間に存在する可能性がある流体または空気を除去するために、開口部のうちの少なくともいくつかを通る負圧を生成するステップと、支持面と接触させながら軟組織製品を冷却して軟組織製品を凍結するステップと、軟組織製品が凍結している間に、軟組織製品を切削器具と接触させるステップとを備えることができる。
【００２１】
他の実施形態によれば、軟組織製品を処理するための装置が提供される。この装置は、支持面であって、当該支持面を貫通する一群の開口部を含む支持面と、一群の開口部と連通する負圧源であって、軟組織製品が支持面と接触しているときに、開口部を介して負圧が加えられることを可能にする負圧原とを含むことができる。この装置は、支持面と近接または接触する冷却システムであって、支持面を約−８０℃乃至−３０℃の温度に冷却することを可能にする冷却システムと、支持面と近接する位置に移動可能な切削器具であって、支持面上を水平方向に移動して、支持面に接触する軟組織製品を機械加工することができる切削器具も含むことができる。
【００２２】
上述したように、切削器具は、支持面上で水平方向に移動するように構成することができる。しかしながら、切削器具は、他の方向（すなわち、垂直方向）に移動することもでき、それにより、垂直方向を向く構造体（例えば、穴）を形成することができ、あるいは、所望の三次元形状を形成することができる（例えば、表面の形状をもたらし、立方体、円柱、管または他の構造のような望ましくは機械加工することができる形状をもたらすことができる）。そこで、いくつかの実施形態では、切削器具は垂直方向に移動可能であるか、または水平方向と垂直方向の両方に同時にまたは別々に移動可能となっている。
【００２３】
図３、図４Ａ−図４Ｃ、図５、図６Ａおよび図６Ｂは、本明細書で述べる方法および装置をさらに例示している。図３は、様々な実施形態に係る組織製品を処理するための装置３０の側面図である。図示のように、装置３０は支持面３２を含み、この支持面がそれを貫通する一群の開口部３８を含むことができる。装置３０は、開口部を通る負圧、例えば吸引力を生じさせ、それによって組織製品１０を表面に固定するための負圧源４０をさらに含む。装置３０は、切削器具２０による切削または機械加工の前に組織製品１０の冷却および凍結を可能にするために、支持面３２と接触する冷却システム５０を含む。
【００２４】
ここで、装置３０についてさらに詳細に説明する。上述したように、装置３０は、処理中に組織１０を定位置に保持するための支持面３２を含むことができる。一般に、支持面３２は、アルミニウム、ステンレス鋼、硬質ポリマー、セラミックまたは他の支持材料など、開口部３８を組み込むことができる平坦で硬質な支持体を含むこととなる。さらに後述するように、支持面３２は、容易に殺菌可能であるか又は容易に洗浄される材料であって、組織製品１０の熱伝達および冷却を容易にすべく熱伝導性である材料から形成することができる。
【００２５】
場合によっては、支持面３２は、組織処理用の温度で完全に平らにすることができる（または他の所望の構成を有する）材料で形成することができる。例えば、組織製品が極低温で機械加工される場合、選択された極低温で支持面３２の平坦度を達成することが望ましいことがある。しかしながら、室温で平らな支持面は、極低温の動作温度では面外に反ってしまうことがある。
【００２６】
このため、組織の処理温度で完全な平坦性を与えるために極低温動作温度で容易に機械加工することができる支持材料を使用することが有利となり得る。アルミニウムは極低温で加工できるが、ステンレス鋼は低温になるほど加工がますます困難になる。したがって、支持体は、組織の処理温度で所望の形状または構成に機械加工することができるアルミニウムまたは任意の材料で形成することができる。
【００２７】
支持面３２は、任意選択的には、第２の材料４２（図３では支持面３２から離れて示されているが、図４Ａ−図４Ｃに示すように、使用時には必ず支持面３２および材料１０と接触する）を含むことができる。第２の材料４２は、多くの目的を果たすことができる、例えば可撓性シートのようなシートを含むことができる。材料４２は使い捨て可能であり、無菌であってもよく、それによって支持面３２を洗浄または滅菌する必要性を減少させることができる。第２の材料４２も、冷却時に組織製品１０に付着しない材料で形成することができる。第２の材料４２は、ＴＹＶＥＫ（登録商標）（紡糸ポリプロピレン）などの多孔質材料、または他の適切な材料で形成することができる。
【００２８】
本明細書で使用するように、第２の材料４２は使用中に支持体３２の一部であると考えられ、かつ第２の材料４２は、肉眼で見える開口部を含むか、または支持体３２からの吸引を通過させるのに十分な多孔性を有するものとすることができる。このため、組織製品１０を支持体３２と接触して配置することは、組織製品１０を支持体３２と直接接触して配置すること、または組織製品を第２の材料４２と接触して配置することを意味している。
【００２９】
装置３０は、支持面３２の開口部３８を介して負圧または吸引力を提供するための負圧源４０も含む。負圧源４０は、圧力制御システム４１を有する一般的な真空源を含むことができる。一般に、負圧源４０によって生成される圧力は、余剰な流体を除去して、組織製品１０を支持面３２上の定位置に固定するだけでよい。例えば、組織製品１０は、１，２，３，４，５，１０，２０または３０ｐｓｉの圧力を受けるようにしてもよい。特定の実施形態では、圧力が少なくとも３ｐｓｉである。
【００３０】
装置３０は、支持面３２または第２の材料４２と接触して、組織製品１０を冷却するための冷却システム５０も含む。様々な適切な冷却システムを使用することができるが、例示的なシステムは、冷却システム５０を通る冷却流体を流すために、１または複数の導管５２、入口５３および出口５４を含むことができる。冷却システム５０は、望ましい冷却速度および度合いに基づいて、様々な流体流路、流体流量、冷却剤の種類、および他の物理的特性または動作特性を備えることができる。液体窒素または冷却シリコーンを含む任意の適切な冷却流体を使用することができる。
【００３１】
図４Ａ−図４Ｃは、装置３０またはその変形例を使用して組織製品１０を処理するためのステップを示している。図４Ａに示すように、組織を処理する方法は、装置３０の支持面３２（第２の材料４２を有する固体支持体３２、または第２の材料を有さない固体支持体を含む）上に、選択した組織１０を配置するステップを含むことができる。組織はシートのような柔軟な軟組織製品を含むことができるため、組織は、完全に平らに、あるいは組織１０と支持面３２との間に小さいギャップまたは相当に大きいギャップ６０（例えば、エアポケット、残留液体、または小さな折り目の存在）を有することなく、置かれなくともよい。このため、組織１０と支持面３２との間のエアポケットまたは流体６０のような他の空間を除去するために、負圧源４０が操作され、それによって図４Ｂに示すように、支持体の開口部３８を介して組織１０と支持面３２との間から空気および流体を吸引して、組織１０を支持面３２に固定する。
【００３２】
上述したように、組織製品１０は、機械加工または切削により適したものとするために、凍結することもできる。したがって、組織製品１０は、支持体３２と接触している間に冷却することができ、それにより組織製品１０を凍結させて、より硬くて硬質の組織をもたらすことができる。硬いまたは硬質の組織は、（表面を水平化、平滑化または他の方法で変更することによって、あるいは表面に形状または穴／開口部を生成することによって）所望の表面または形状、または粒子状形態をもたらすために、容易に切削または他の方法で機械加工されるものとなる。
【００３３】
組織製品１０は、支持面３２と接触または近接する冷却システム５０を介して冷却および凍結することができる。冷却システム５０は、支持面３２と物理的に直接接触する必要はないが、単に、熱的接触を提供するのに（すなわち、組織の冷却を可能にするのに）十分近くに配置されるものであっても、または他の方法で熱的接触を提供するように構成されるものであってもよい。
【００３４】
冷却システム５０および負圧源４０の使用は、いくつかの方法で実施することができる。例えば、一実施形態では、冷却システム５０によって冷却が行われる前に、空間６０（例えば、空気または流体）を除去して、組織１０を支持面３２に固定するように、負圧源４０が操作される。別の実施形態では、冷却システム５０が、支持面３２上に組織１０を配置する前に、支持面３２を冷却するために使用される。これにより、組織１０を冷却し、同時に負圧源４０に曝すことができる。
【００３５】
冷却の程度および冷却速度は、処理される組織、その後の機械処理の種類、および所望の冷却速度に基づいて、選択されるようにしてもよい。一般に、組織製品１０の機械加工から発生する熱が組織製品１０の温度をそのガラス転移または凍結温度よりも上に上昇させないように、支持面３２の温度は、組織製品１０のガラス転移または凍結温度よりも低くすべきである。例示的な実施形態では、組織製品１０の機械加工中に発生する熱を十分に除去して組織製品を固体で維持するために、支持面が組織製品１０のガラス転移点または凝固点より５℃〜１０℃低い温度に維持される。しかしながら、機械加工中に発生する熱をより迅速に除去するために、支持面３２の温度をさらに（例えば、−３０℃乃至−８０℃）下げることが有利となることもある。さらに、支持面３２を十分に冷却することは、より短い準備時間（すなわち、組織の初期凍結）および機械加工熱のより急速な除去を可能にし得る。上述したように、システム３０は、組織を−３０℃乃至−８０℃に冷却するように構成されるようにしてもよいが、貯蔵または処理流体の存在により変わり得る凍結またはガラス転移温度がより高い又は低い組織については、温度を適切に変更するようにしてもよい。
【００３６】
具体的な切削器具２０は、行われる機械加工の種類および所望の最終製品または粒子状構成に基づいて選択することができる。例えば、工具回転軸が組織面に対して垂直であるエンドミル、および工具回転軸が組織面に対して平行である（かんな盤のような）水平ミルを使用することができる。切削器具は、フライカッタ、１〜６個のフルートを何れかに有するエンドミル、シェルカッタまたはフェースミルを含むことができる。さらに、ドリル、ボールエンドミルおよびスリットソーを使用して、組織に穴、窪みまたはスロットなどの他の表面特徴を付与することができる。
【００３７】
組織製品１０は、固定および凍結されると、切削器具２０を用いて機械加工または処理することができる。例えば、図４Ｃに示すように、器具２０を上面１４にわたって移動させ、それにより材料を除去して、変更された上面１４’’をもたらすことができる。代替的には、本明細書中で述べるように、切削器具を使用して他の特徴、形状または変化を生じさせることができる。
【００３８】
他の変更を装置３０に加えることもできる。例えば、図６Ａは、本開示の装置および方法に組み込むことができる支持面３２の斜視図である。図６Ｂは、図６Ａの支持面の一部の拡大上面図である。図示のように、支持面３２は、組織製品１０内の流体の迅速なまたは完全な除去を容易にすることができる溝６００またはチャネルを含む。そのような実施形態では、開口部３８を溝６００内または溝の内側および外側に配置することができる。
【００３９】
本明細書で述べた装置および方法は、様々な異なる機械加工または処理結果をもたらすために使用することができる。例えば、前述したように、本装置および方法は、例えば、組織製品の厚さを変えること、表面の均一性を改善もしくは変更すること、または表面修飾（例えば、溝、チャネル、穴、窪み、パイロットホール）または他の特徴を形成することによって、組織表面を制御または変更するために使用することができる。例えば、図５は、本方法および装置の様々な実施形態を使用して製造することができる特定の特徴を有する組織製品１００の側面図を示している。図示のように、切削器具２０は、穴１１２またはパイロットホール１１０（すなわち、製品の途中まで空いた穴）を形成するために使用される。
【００４０】
本装置または方法はさらに、または代替的には、所望の形状を形成するために使用することができ、その形状には、特定の形状（例えば、円形、三日月形、三日月形ライン、正方形、長方形または他の任意の幾何学的形状）のシート、三次元形状（球、ロッドまたは他の形状）、または特定の解剖学的部位を模倣した不規則なカスタム形態が含まれる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本装置および方法を使用して、円筒形または円筒形に類似した形状（例えば、先細または不規則な円筒形構造）の組織製品を製造することができる。例えば、円筒形の組織製品は、瘻孔、トンネル型創傷または他の構造などの空隙を埋めるための組織治療材料として使用することができる。さらに、円筒形は、例えば、腱または靭帯治療のための編組および／または多要素材料を形成するために、スリングまたは他の構造を形成するため（例えば、膀胱または他の尿生殖器の治療用）に、他の組織治療装置の構成要素として、または乳房用（例えば、乳房固定術用）または他の組織用の支持構造として、使用することができる。
【００４２】
図７は、円筒状の組織製品を製造するためのプロセスを示している。図示のように、シートまたは他の形態を含むことができる組織１０’’を、上述したように、固定および凍結することができる。しかしながら、図７においては、特別な形状の切削ヘッド７００を有する器具２０’が使用されている。ヘッド７００は、湾曲面７０１を含むことができ、この湾曲面は、切削部位７１０の両側を切削するために回転または他の方法で動きながら組織１０’’を通過し、それにより、組織を除去して、（部位７１０の２つの側部を切削した後に残る例示的な形状として示される）実質的に円筒形の形態７２０を残すことができる。
【００４３】
なお、円筒形は、数学的に完全な円筒形ではない（例えば、平らな上縁部または底縁部７０４を有するか、またはその長さ方向に沿って先細りになっている）場合があることを理解されたい。さらに、本明細書に開示の組織製品は、完全な部位充填、摩擦もしくは圧力による材料の固定、または縫合糸もしくは他の固定手段の通過のための部位の提供など、様々な機能を容易にする表面変化を意図的に含むことができる。
【００４４】
また、球状を含む他の形状、チャネルまたは開口部、ノッチ、返しまたは他の特徴を有する材料を形成するために、切削ヘッドおよび切削経路の変形例を使用できることも理解されよう。
【００４５】
上述したように、組織製品１０の形状または構成を変えるために使用されるのではなく、本明細書に記載のプロセスおよび装置を使用して組織製品１０の粒子を生成することができる。開示の方法および装置を使用して、寸法および／または形状に関して所望の程度の均一性を有するように粒子を形成することができる。例えば、バルク形態の組織を単純に粉砕することは、寸法および形状の広い分布をもたらす可能性があり、それは、いくつかの用途にとって望ましくないことがある。対照的に、組織製品の凍結および固定を含む開示の処理装置および方法は、寸法および形状が（例えば、所望の寸法分布または形状分布の範囲内で）均一な組織マトリックスまたは他の組織粒子の製造を可能にする。このため、本プロセスは、所望の寸法および形状をもたらすために、フィルタリングまたは他の分離などの更なる粒子処理の必要性をなくすか、または低減することができる。
【００４６】
本明細書に記載の装置および方法は、様々な組織製品の種類および構成を処理するために使用することができる。例えば、任意の適切な軟組織または軟組織由来の材料を処理することができる。処理される材料は、シートまたは塊（例えば、ブロック、不規則な軟組織の塊）の形態とすることができる。組織は、皮膚であるか、または皮膚（例えば、真皮）に由来するものであるか、または脂肪組織、筋肉、心膜、神経組織、腸組織、硬膜、膀胱、胃、筋膜、腱、靭帯、肺、肝臓、膵臓または腎臓などの他の軟組織に由来するものであってもよい。さらに、処理される製品は、組織に類似した材料を含むことができるが、必ずしも組織に限定されるものではなく、コラーゲン製品、合成材料、複合材料または生糸を含むことができる。ここまで軟組織について述べてきたが、本装置および方法は、軟骨または骨組織に使用することもできる。「組織製品」は前述したあらゆる組織または組織由来製品を指していることが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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