(57)【要約】  本発明は、式（I）の化合物と、細菌感染症を治療するためのその利用に関する。
2020506198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2020506198.tif 000064
（式中、
Y1はCHFまたはCF2を表わし；
Y2はCY3Y4Y6を表わし；
R1は、CN、CH2OY5、又はC(=O)NH2を表わし；
Y5は、H、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、N、O、又はSから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、N、O、又はSから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C5〜C10)ヘテロアリールのいずれかを表わし（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、場合によっては1つ以上の(C1〜C10)アルキル、OH、O(C1〜C6)アルキル、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N[(C1〜C6)アルキル]2、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1〜C6)アルキル、又はC(=O)N[(C1〜C6)アルキル]2によって置換されている）；
Y3、Y4、Y6は、同じであるか異なっていて、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、N-Y7、O、又はSから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C8)ヘテロシクロアルキル、CH2-O(C1〜C3)アルキル基、又はCH2-O-(CH2)2-O-(C1〜C3)アルキル基を表わす（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、場合によっては1つ以上のY8で置換されている）；又は
Y3とY4は、これらが結合している炭素原子と合わさって、(C3〜C6)シクロアルキル、またはN-Y7、O、又はSから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C8)ヘテロシクロアルキルを形成することができ（ただしこれらの中のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、場合によっては1つ以上のY8で置換されている）；
Y7は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、C(=O)(C1〜C6)アルキル、又はC(=O)(C3〜C6)シクロアルキルを表わし；
Y8は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、O(C1〜C6)アルキル、又はO(C3〜C6)シクロアルキルを表わし、
・アルキル、シクロアルキル、複素環から選択された基の中に存在する任意の炭素原子は酸化されてC(O)基を形成することができ；
・複素環の中に存在する任意のイオウ原子は酸化されてS(O)基またはS(O)2基を形成することができ；
・三置換された（したがって第三級アミンを形成する）基の中、または複素環の中に存在する任意の窒素原子はメチル基によってさらに四級化することができる）
および、その医薬として許容可能な塩、両性イオン、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、幾何異性体、又は互変異性体。
【請求項２】
R1が、C(O)NH2、CN、CH2OH、又はCH2OMeである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がC(O)NH2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Y1がCF2を表わす、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Y2が
【化２】
2020506198.tif 000065
から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
式（I*）：
【化３】
2020506198.tif 000066
の、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
式（I'）の化合物：
【化４】
2020506198.tif 000067
（式中、R1とY1は請求項1〜5のいずれか1項に定義した通りであり、Y2はHまたは塩基添加塩を表わし、その塩基添加塩の選択は、例えばアンモニウム塩（トロメタミン、メグルミン、エポラミンなど）；金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩など）；有機塩基との塩（メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、N-メチル-D-グルカミンなどとの塩）；アミノ酸との塩（アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩）；ホスホニウム塩（アルキルホスホニウム、アリールホニウム、アルキルアリールホスホニウム、アルケニルアリールホスホニウムなどとの塩）；第四級アンモニウムとの塩（テトラ-n-ブチルアンモニウムなどとの塩）からなされる）
をプロドラッグとして用いるための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも請求項1〜6のいずれか1項に記載の式（I）の化合物を含み、そして場合により医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
抗菌化合物、好ましくはβ-ラクタム化合物から選択された少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
・請求項1〜6のいずれか1項に記載の単一の化合物；または
・請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物と、1つ以上の抗菌化合物；または
・請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物と、1つ以上のβ-ラクタム化合物；または
・請求項1〜6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物と、1つ以上の抗菌化合物と、1つ以上のβ-ラクタム化合物
を含む、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
・前記抗菌化合物の選択が、アミノグリコシド、β-ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、ポリミキシンと、これらの混合物からなされる；または
・前記β-ラクタム化合物の選択が、β-ラクタムとその混合物、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネムと、モノバクタムからなされる、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記β-ラクタムの選択が、アモキシシリン、クラブラン酸アモキシシリン、スルタミシリン、セフロキシムアキセチル、セファゾリン、セファクロル、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セファレキシン、ロラカルベフ、セフェタメト、セフチブテン、テビペネムピボキシル、スロペネム、SPR994、セフィキシムから、好ましくはセフィキシムとセフポドキシムプロキセチルからなされる、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項8〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物と、請求項8〜12のいずれか1項に記載の少なくとも1つの第2の組成物を含むキット。
【請求項１４】
医薬として用いるための、または細菌感染症の治療または予防に用いるための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または請求項8〜12のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１５】
1つ以上のβ-ラクタマーゼを産生する細菌によって生じる細菌感染症の治療または予防に用いるための、請求項14に記載の化合物または組成物。
【請求項１６】
グラム陽性菌またはグラム陰性菌によって生じる細菌感染症、好ましくはグラム陰性菌によって生じる細菌感染症の治療または予防に用いるための、請求項14または15に記載の化合物または組成物。
【請求項１７】
必要とする患者に同時に、または別々に、または順番に投与することによって細菌感染症を治療または予防するための、請求項13に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染症の予防または治療を目的とした、特にプロドラッグ化合物としての複素環化合物と、その調製方法と、これら化合物を含む医薬組成物と、それを場合によっては他の抗菌剤および／またはベータ-ラクタムと組み合わせて利用することに関する。本発明は、これら化合物をベータ-ラクタマーゼ阻害剤および／または抗菌剤として、好ましくはベータ-ラクタマーゼ阻害剤として利用することにも関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌耐性は連続的に進化していて、既知の抗菌化合物が効果をもたらさない菌株になる可能性のあることが報告されている。そこで細菌の抗生剤耐性に打ち勝つことのできる新規な化合物と組成物を提供することが必要とされている。
【０００３】
経口生物学的利用能を持つ抗菌剤および／またはベータ-ラクタマーゼ阻害剤を提供することも必要とされている。医学界は、単純性尿路感染症を治療するための有効な経口薬を強く必要としている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、抗菌剤および／またはベータ-ラクタマーゼ阻害剤として使用できる新規な複素環化合物と新規なプロドラッグを提供すること、特に後者を提供することである。
【０００５】
本発明の1つの目的は、細菌感染症の予防または治療に使用できる新規な複素環化合物と新規なプロドラッグを提供すること、特に後者を提供することでもある。
【０００６】
本発明の別の目的は、細菌の抗生剤耐性に打ち勝つことのできるそのような新規な化合物を提供することである。
【０００７】
本発明の1つの目的は、細菌感染症の予防または治療を目的としてこれらの新規な複素環化合物を場合によっては他の1つ以上の抗菌剤と組み合わせて含んでいて細菌の抗生剤耐性に打ち勝つことのできる組成物を提供することでもある。
【０００８】
他の目的は、本発明の以下の説明に現われるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（I）の化合物：
【化１】
2020506198.tif 000003
（式中、
Y1はCHFまたはCF2を表わし；
Y2は、H、直鎖又は分岐鎖(C1〜C16)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C5〜C11)シクロアルケニル、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C5〜C10)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール、(C7〜C16)アラルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C7〜C16)ヘテロアラルキル、4〜5個の炭素原子と、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子（NとOが好ましい）を複素環に含む(C1〜C6)アルキル-複素環、ポリエチレングリコール（PEG）基、セタール基、アセタール基のいずれかを表わし（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルは、場合によっては置換されている）；
R1は、CN、CH2OY5、C(=O)NH2のいずれかを表わし；
Y5は、H、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C5〜C10)ヘテロアリールのいずれかを表わし（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールは、場合によっては1つ以上の(C1〜C10)アルキル、OH、O(C1〜C6)アルキル、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N[(C1〜C6)アルキル]2、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1〜C6)アルキル、C(=O)N[(C1〜C6)アルキル]2のいずれかによって置換されている）；
Y2がHであるときには、R1はCNまたはCH2OY5であり、R1がC(=O)NH2であるときには、Y2はHまたは置換されていない(C1〜C6)アルキルではなく、
・アルキル、シクロアルキル、複素環から選択された基の中に存在する任意の炭素原子は酸化されてC(O)基を形成することができ；
・複素環の中に存在する任意のイオウ原子は酸化されてS(O)基またはS(O)2基を形成することができ；
・三置換された（したがって第三級アミンを形成する）基または複素環の中に存在する任意の窒素原子はメチル基によってさらに四級化することができる）
および、その医薬として許容可能な塩、両性イオン、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、鏡像異性体、幾何異性体、又は互変異性体に関する。
【００１０】
分子上に少なくとも1個のフッ素原子が存在していて、それが特にエステル基の2位に位置していると、この分子は極めて加水分解されやすくなるため、目指す効果を得る上で十分に安定なプロドラッグを提供することが非常に難しい。
【００１１】
Y2を表わすアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルは、場合によっては、ハロゲン、=O、Y3、OY3、OC(=O)Y3、SY3、NY3Y4、NY3C(=O)Y4、NY3S(=O)2Y4、C(=O)Y3、C(=O)OY3、C(=O)NY3Y4、S(=O)Y3、S(=O)2Y3、S(=O)2NY3Y4から選択された1個以上の基によって置換されている（ただしこれらの中のY3、Y4は、同じであるか異なっていて、H、直鎖又は分岐鎖(C1〜C10)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C5〜C10)ヘテロアリールのいずれかを表わすか、それらが結合する窒素原子と合わさって、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキルを形成し；これらの中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールは、場合によっては1つ以上の直鎖又は分岐鎖(C1〜C10)アルキル、OH、O(C1〜C6)アルキル、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N[(C1〜C6)アルキル]2、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1〜C6)アルキル、C(=O)N[(C1〜C6)アルキル]2によって置換されている。
【００１２】
好ましいのは、式（I）の化合物において、Y2がHを表わし、R1がCNまたはCH2OY5を表わし、Y5が上に定義した通りであることだが、R1は、CN、CH2OH、CH2OMeのいずれかを表わすことが好ましい。
【００１３】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、Y2がH以外であり、R1がCONH2またはCNを表わすことである。
【００１４】
好ましいのは、式（I）の化合物において、Y2が、置換された直鎖又は分岐鎖(C1〜C16)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C5〜C11)シクロアルケニル、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C5〜C10)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール、(C7〜C16)アラルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C7〜C16)ヘテロアラルキル、4〜5個の炭素原子と、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子（NとOが好ましい）を複素環に含む(C1〜C6)アルキル-複素環、PEG基、セタール基、アセタール基のいずれかを表わし（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルは、場合によっては置換されていて、1つ以上の直鎖又は分岐鎖 (C1〜C16)アルキルで置換されていることが好ましい）、R1がCONH2であることである。
【００１５】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、Y2が、直鎖又は分岐鎖(C1〜C16)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C5〜C11)シクロアルケニル、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C5〜C10)ヘテロアリール、(C6〜C10)アリール、(C7〜C16)アラルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C7〜C16)ヘテロアラルキル、4〜5個の炭素原子と、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子（NとOが好ましい）を複素環に含む(C1〜C6)アルキル-複素環、PEG基、セタール基、アセタール基のいずれかであり（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルは、場合によっては置換されていて、1つ以上の直鎖又は分岐鎖(C1〜C10)アルキルで置換されていることが好ましい）、R1がCNまたはCH2OY5（Y5は上に定義した通りである）であることだが、R1は、CH2OH、CH2OMeのいずれかを表わすことが好ましい。
【００１６】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、Y2が、直鎖又は分岐鎖(C2〜C16)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C5〜C11)シクロアルケニル、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、PEG基、(C7〜C16)アラルキル基、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C7〜C16)ヘテロアラルキル、4〜5個の炭素原子と、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子（NとOが好ましい）を複素環に含む(C1〜C6)アルキル-複素環のいずれかを表わすことである（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキルは、場合によっては上記のように置換されていることが好ましく、1つ以上の直鎖又は分岐鎖(C1〜C10)アルキルで置換されていることが好ましい）。
【００１７】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、R1がCONH2を表わし、Y2が、直鎖又は分岐鎖(C2〜C16)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C5〜C11)シクロアルケニル、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、PEG基、(C7〜C16)アラルキル基、4〜5個の炭素原子と、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子（NとOが好ましい）を複素環に含む(C1〜C6)アルキル-複素環のいずれかを表わすことである（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキルは、場合によっては上記のように置換されていることが好ましく、1つ以上の直鎖又は分岐鎖(C1〜C10)アルキルで置換されていることが好ましい）。
【００１８】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、R1がCONH2を表わし、Y1がCF2を表わし、Y2が、直鎖又は分岐鎖(C2〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、1〜2個のOを含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキルのいずれかを表わすことである（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、場合によっては1つ以上のY3とOY3で置換されている（ただしY3は、H、直鎖又は分岐鎖(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、1〜2個のOを含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、Y3を表わすアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、場合によっては、1つ以上の直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、OH、O(C1〜C6)アルキルで置換されている）。
【００１９】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、Y2の選択が、
【化２】
2020506198.tif 000004
からなされることである。
【００２０】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物の選択が、
- 2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)；および／または
- 2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)；および／または
- 2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]；および／または
- 2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1-メチル-エチル]；および／または
- 2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-yl]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[4-(メトキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]
からなされることである。
【００２１】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、R1がCNを表わし、Y2がHまたは(C7〜C10)アラルキル基、好ましくはベンジルを表わすことである。
【００２２】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、Y2が、直鎖又は分岐鎖(C3〜C16)アルキル、(C6〜C10)シクロアルキル（例えばアダマンチルまたはシクロヘキシル）、ベンジルのいずれかを表わすことである。
【００２３】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物において、R1がCONH2を表わし、Y2が、直鎖又は分岐鎖(C3〜C16)アルキル、(C6〜C10)シクロアルキル（例えばアダマンチルまたはシクロヘキシル）、ベンジルのいずれかを表わすことである。
【００２４】
本発明は、一実施態様では、式（I）の化合物：
【化３】
2020506198.tif 000005
にも関する。ただしこの式において、
Y1はCHFまたはCF2を表わし；
Y2はCY3Y4Y6を表わし；
R1は、CN、CH2OY5、C(=O)NH2のいずれかを表わし；
Y5は、H、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、(C3〜C11)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、N、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C10)ヘテロシクロアルキル、N、O、Sから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む(C5〜C10)ヘテロアリールのいずれかを表わし（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールは、場合によっては1つ以上の(C1〜C10)アルキル、OH、O(C1〜C6)アルキル、NH2、NH(C1〜C6)アルキル、N[(C1〜C6)アルキル]2、C(=O)NH2、C(=O)NH(C1〜C6)アルキル、C(=O)N[(C1〜C6)アルキル]2によって置換されている）；
Y3、Y4、Y6は、同じであるか異なっていて、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、N-Y7、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C8)ヘテロシクロアルキル、CH2-O(C1〜C3)アルキル基、CH2-O-(CH2)2-O-(C1〜C3)アルキル基のいずれかを表わす（ただしこれらの中のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、場合によっては1つ以上のY8で置換されている）か；
Y3とY4は、これらが結合している炭素原子と合わさって、(C3〜C6)シクロアルキル、またはN-Y7、O、Sから選択された1〜2個のヘテロ原子を含む(C4〜C8)ヘテロシクロアルキルを形成することができ（ただしこれらの中のシクロアルキルとヘテロシクロアルキルは、場合によっては1つ以上のY8で置換されている）；
Y7は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、C(=O)(C1〜C6)アルキル、C(=O)(C3〜C6)シクロアルキルのいずれかを表わし；
Y8は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、O(C1〜C6)アルキル、O(C3〜C6)シクロアルキルのいずれかを表わす。
【００２５】
好ましいのは、この実施態様において、
- R1が、C(O)NH2、CN、CH2OH、CH2OMeのいずれか、好ましくはC(O)NH2であること；および／または
- Y1がCF2;を表わすこと；および／または
- Y2の選択が
【化４】
2020506198.tif 000006
からなされることである。
【００２６】
好ましいのは、本発明による式（I）の化合物が、式（I*）の化合物：
【化５】
2020506198.tif 000007
であることである。ただしこの式において、R1、Y1、Y2は上に定義した通りである。
【００２７】
「アルキル」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、直鎖であるか分岐鎖であり、鎖の中に1〜16個（特に1〜8個または1〜6個）の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖又は分岐鎖アルキル基の非限定的な具体例に含まれるのは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシルである。好ましいのは、直鎖又は分岐鎖アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、ヘキサデシルであることである。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、3〜11個の炭素原子（特に3〜7個の炭素原子）からなる飽和した単環、または多環、またはスピロ環の非芳香族炭化水素環を意味する。単環、または多環、またはスピロ環であるシクロアルキル基の非限定的な具体例に含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、デカリル、ノルボルニル、イソピノカンフィル、ノルピナニル、アダマンチル、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、スピロデカン、スピロウンデカンである。好ましいのは、シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであることである。
【００２９】
「シクロアルケニル」という用語は、5〜11個の炭素原子からなる飽和した単環または二環の非芳香族炭化水素環で少なくとも1つの不飽和を含むものを意味する。シクロアルケニル基の非限定的な具体例に含まれるのは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルである。好ましいのは、シクロアルケニル基がシクロヘキセニルであることである。
【００３０】
「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、単独で、または別の基と組み合わさって、単環、または多環、またはスピロ環の飽和した、または一部が不飽和の好ましくは4員〜10員の炭化水素基であって、1個または2個のヘテロ原子（N、O、Sなど）、特に1個または2個のOを含んでいて、そのヘテロシクロアルキルの炭素原子によって化合物の構造に結合しているものを意味する。適切なヘテロシクロアルキルは、『Handbook of Chemistry and Physics』、第76版、CRC Press, Inc.社、1995年〜1996年、2-25〜2-26ページにも開示されている。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な具体例に含まれるのは、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、オキセパニル、アザスピロオクタニル、アザスピロデカニル、オキサスピロオクタニル、オキサスピロデカニル、チアスピロオクタニル、チアスピロデカニルである。好ましいのは、ヘテロシクロアルキル基が、ピペリジニル、ピラニル、オキセパニル、モルホリニル、チオモルホリニルであることである。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、単独で、または別の基と組み合わさって、単環または二環の好ましくは5員〜10員の芳香族炭化水素基で、1個または2個または3個または4個のヘテロ原子（N、O、Sなど）を含むものを意味する。適切なヘテロアリールは、『Handbook of Chemistry and Physics』、第76版、CRC Press, Inc.社、1995年〜1996年、2-25〜2-26ページにも開示されている。ヘテロアリール基の非限定的な具体例に含まれるのは、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルである。好ましいのは、ヘテロアリール基が、ピリジニル、フラニル、チアゾリル、 チエニル、イミダゾリルであることである。
【００３２】
「アリール」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、単独で、または別の基と組み合わさって、単環または二環の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の具体例に含まれるのは、フェニル、ナフチルである。
【００３３】
「アラルキル」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、アリールで置換されたアルキルを意味する（ただしそのアルキルとアリールは上に定義した通りである）。(C7〜C16)アラルキルは、そのアラルキル基が合計で7〜16個の炭素原子を含むと理解すべきである。アラルキル基の非限定的な具体例に含まれるのは、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシルである。
【００３４】
「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、ヘテロアリールで置換されたアルキルを意味する（ただしそのアルキルとアリールは上に定義した通りである）。(C7〜C16)ヘテロアラルキルは、そのヘテロアラルキル基が合計で7〜16個の炭素原子を含むと理解すべきである。
【００３５】
「セタール」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、式：
【化６】
2020506198.tif 000008
を持つY2と、そのY2に結合した酸素原子からなる基を意味する。ただしR2は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、C(=O)(C1〜C6)アルキルのいずれかを表わす。
【００３６】
「アセタール」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、式：
【化７】
2020506198.tif 000009
を持つY2と、そのY2に結合した酸素原子からなる基を意味する。ただしR2は、直鎖又は分岐鎖(C1〜C6)アルキル、C(=O)(C1〜C6)アルキルのいずれかを表わす。
【００３７】
「PEG」または「ポリエチレングリコール」という用語は、本明細書では、特に断わらない限り、式：
【化８】
2020506198.tif 000010
を持つ基Y2を意味する。ただしmは1〜10の整数である。
【００３８】
さらに、本発明によるいくつかの化合物は、塩基性アミノ基を含むことができるため、酸性基-OCHFCO2Hまたは-OCF2CO2Hとで内部両性イオン性塩（または両性イオン）を形成することができる。ただしY2はHであり、そのような内部両性イオン性塩も本発明に含まれる。
【００３９】
「場合によっては置換された」という表現は、「置換されていないか、置換されている」ことを意味する。
【００４０】
「ラセミ化合物」という用語は、本明細書では、同量の2つの特定の鏡像異性体を意味する。
【００４１】
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像だが、反射によって互いに関係している2つの特定の立体異性体の一方を意味する。
【００４２】
本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を持つことができるため、光学異性体の形態と、そのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明の化合物は、本発明では、単一の異性体として、または立体化学異性体形態の混合物として用いることができる。ジアステレオマー、すなわち重ね合わせることができない立体化学異性体は、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化、昇華などの従来からある手段で分離することができる。光学異性体（鏡像異性体）は、光学的に活性な出発材料を用いることによって、またはラセミ混合物を従来からある方法に従って分割することによって（例えば光学的に活性な酸または塩基で処理してジアステレオマー塩を形成することによって）、またはキラルクロマトグラフィカラムを用いることによって得られる。
【００４３】
「医薬として許容可能な」という表現は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲でヒトおよび動物の組織と接触させるのに用いるのに適していて、過度な毒性、刺激、アレルギー反応や、他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に合致した化合物、および／または材料、および／または組成物、および／または投与形態を意味する。
【００４４】
本明細書では、「医薬として許容可能な塩」という表現は、開示されている化合物の誘導体を意味し、その誘導体では、親化合物が、その化合物の酸性塩または塩基性塩を作製することによって改変されている。医薬として許容可能な塩の非限定的な例に含まれるのは、塩基性残基（例えばアミン）の無機酸塩または有機酸塩、酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などである。医薬として許容可能な本発明の塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。さらに、「医薬として許容可能な塩」という表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸添加塩と有機酸添加塩、または塩基添加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離と精製の間にその場で調製することができる。特に酸添加塩は、精製された化合物を精製された形態で有機酸または無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって調製できる。酸添加塩の例に含まれるのは、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸素、スルファミン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコへプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸シクロヘキシル、キナ酸ラウリルスルホン酸（quinateslaurylsulfonate）塩などである。塩基添加塩の例に含まれるのは、アンモニウム塩（トロメタミン、メグルミン、エポラミンなど）、金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩塩、カリウム、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩など）、有機塩基との塩（ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミンなどとの塩）である。適切な塩のリストは、『Remington's Pharmaceutical Sciences』、第17版、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年、1418ページ；P.H. Stahl、C.G. Wermuth、『Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use』、Wiley-VCH社、2002年；S.M. Berge他、「Pharmaceutical Salts」J. Pharm. Sci、第66巻：1〜19ページ（1977年）に見いだすことができる。
【００４５】
本発明の化合物には、1個以上の原子が、同じ原子番号だが原子量すなわち質量数が自然界に通常見いだされる原子量すなわち質量数とは異なる原子で置換された同位体で標識した化合物も含まれる。上記の化合物に含めるのに適した同位体の非限定的な例は、2H、3H、11C、13C、14C、19F、18F、15N、13N、33S、34S、35S、36S、17O、18Oである。一実施態様では、同位体で標識した化合物は、組織への薬および／または基質の分布の研究に有用である。別の一実施態様では、より重い同位体（重水素（2H）など）で置換すると代謝安定性がより大きくなる（例えば生体内半減期が長くなったり、必要な用量が少なくなったりする）。同位体で標識した化合物は、適切な任意の方法によって、または別の場合に用いられる標識していない試薬の代わりに同位体で標識した適切な試薬を用いる方法によって調製する。
【００４６】
Y2がHではない本発明による式（I）または（I*）の化合物は、式（I'）または（I'*）の化合物：
【化９】
2020506198.tif 000011
のプロドラッグとして用いることができる。これらの式において、R1とY1は上に定義した通りであり、Y2は、Hまたは塩基添加塩を表わす。塩基添加塩の選択は、例えば、アンモニウム塩（トロメタミン、メグルミン、エポラミンなど）；金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩塩、カリウム、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩など）；有機塩基との塩（メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、N-メチル-D-グルカミンなどとの塩）；アミノ酸との塩（アルギニン、リシン、オルニチンなどとの塩）；ホスホニウム塩（アルキルホスホニウム、アリールホスホニウム、アルキルアリールホスホニウム、アルケニルアリールホスホニウムなどとの塩）；第四級アンモニウムとの塩（テトラ-n-ブチルアンモニウムなどとの塩）からなされる。適切な塩のリストは、『Remington's Pharmaceutical Sciences』、第17版、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年、1418ページ；P.H. Stahl、C.G. Wermuth、『Hanbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use』、Wiley-VCH社、2002年；S.M. Berge他「Pharmaceutical Salts」J. Pharm. Sci、第66巻：1〜19ページ（1977年）に見いだすことができる。
【００４７】
本発明は、本発明による式（I）または（I*）の化合物を少なくとも含む医薬組成物にも関する。
【００４８】
この医薬組成物は、医薬として許容可能な少なくとも1つの賦形剤をさらに含むことができる。
【００４９】
「医薬として許容可能な基剤」または「医薬として許容可能な賦形剤」という用語は、ヒトや動物で二次反応（例えばアレルギー反応）を起こさない任意の賦形剤、溶媒、分散媒体、吸収遅延剤、希釈剤、アジュバントなど、例えば保存剤、抗酸化剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、等張剤、吸収遅延剤などに関して用いられる。賦形剤の非限定的な典型例に含まれるのは、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム（sodium saccharide）、タルク、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、カオリン、炭酸マグネシウム、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、減菌水、生理食塩水、pH緩衝剤、非イオン性界面活性剤、潤滑剤、安定剤、結合剤、食用油（ピーナツ油、ゴマ油など）である。それに加え、本分野で一般に用いられているさまざまな賦形剤を含めることができる。医薬として許容可能な基剤または賦形剤は当業者に周知であり、『Remington's Pharmaceutical Sciences』（Mack Publishing Company社、イーストン、アメリカ合衆国、1985年）、『Merck Index』（Merck & Company社、ラーウェイ、ニュージャージー州）、Gilman他（編、『The pharmacological basis of therapeutics』、第8版、Pergamon Press社、1990年）に記載されているものが含まれる。本発明の活性成分と適合しない場合を除き、従来のあらゆる媒体またはアジュバントをこの治療用組成物で用いることが考えられる。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、抗菌化合物、好ましくはβ-ラクタム化合物から選択された少なくとも1つの化合物をさらに含むことができる。したがって本発明の医薬組成物が含むことのできるのは、
・本発明による式（I）または（I*）の単一の化合物；または
・本発明による式（I）または（I*）の少なくとも1つの化合物と、1つ以上の抗菌化合物；または
・本発明による式（I）または（I*）の少なくとも1つの化合物と、1つ以上のβ-ラクタム化合物；または
・本発明による式（I）または（I*）の少なくとも1つの化合物と、1つ以上の抗菌化合物と、1つ以上のβ-ラクタム化合物
である。
【００５１】
「ベータ-ラクタム」または「β-ラクタム」という用語は、β-ラクタム単位、すなわち基を含む抗菌化合物を意味する。
【００５２】
「抗菌化合物」という用語は、本明細書では、細菌の増殖を抑制したり低下させたり阻止したりすること、または細菌が対象の体内で感染を生じさせる能力を抑制したり低下させたりすること、または細菌が環境内で増殖したり感染性を維持したりする能力を抑制したり低下させたりすること、または細菌の感染性や病原性を低下させることのできる任意の物質、または化合物、またはこれらの組み合わせを意味する。
【００５３】
抗菌剤の選択は、以下のファミリー、すなわち単独の、または混合物にしたアミノグリコシド、ベータ-ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、グリコペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、ポリミキシンからなされる。
【００５４】
好ましいのは、さらなる抗菌剤の選択が、ベータ-ラクタムファミリーからなされることであり、より好ましいのは、選択が、単独の、または混合物にしたペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、モノバクタムからなされることである。
【００５５】
抗菌剤の選択は、ペニシリンの中では、単独の、または混合物にしたアモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メゾシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリンからなるグループからなされることが好ましい。
【００５６】
抗菌剤の選択は、セファロスポリンの中では、単独の、または混合物にしたセファトリアジン、セファゾリン、セフォキシチン、セファレキシン、セファラジン、セフチゾキシム、セファセトリル、セフブペラゾン、セフプロジル、セフトビプロール、セフトビプロールメドカリル、セフタロリン、セフタロリンフォサミニル、セファロニウム、セフミノクス、セフォラニド、セフォテタン、セフチブテン、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフダロキシムセフロキサジン、セフトロザンとS-649266、セファロシン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルベフ、ラタモキセフからなるグループからなされることが好ましい。
【００５７】
抗菌剤の選択は、カルバペネムの中では、単独の、または混合物にしたイミペネム、ドリペネム、メロペネム、ビアペネム、エルタペネム、テビペネム、スロペネム、SPR994、パニペネムからなるグループからなされることが好ましい。
【００５８】
抗菌剤の選択は、モノバクタムの中では、単独の、または混合物にしたアズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、BAL30072、ノカルジシンAからなるグループからなされることが好ましい。
【００５９】
好ましいのは、本発明の医薬組成物において、
・抗菌化合物の選択が、アミノグリコシド、β-ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、ポリミキシンと、これらの混合物からなされること；または
・β-ラクタム化合物の選択が、β-ラクタムとその混合物から、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、モノバクタムからなされることである。
【００６０】
好ましいのは、本発明の医薬組成物において、
・抗菌化合物の選択が、経口で生体が利用できるアミノグリコシド、β-ラクタム、グリシルサイクリン、テトラサイクリン、キノロン、フルオロキノロン、糖ペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、ポリミキシンと、これらの混合物からなされること；または
・β-ラクタム化合物の選択が、経口で生体が利用できるβ-ラクタム、またはβ-ラクタムのプロドラッグと、これらの混合物から、好ましくはペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、モノバクタムからなされることである。
【００６１】
好ましいのは、本発明の医薬組成物において、β-ラクタムの選択が、アモキシシリン、クラブラン酸アモキシシリン、スルタミシリン、セフロキシムアキセチル、セファゾリン、セファクロル、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セファレキシン、ロラカルベフ、セフェタメト、セフチブテン、テビペネムピボキシル、スロペネム、SPR994、セフィキシムからなされること、好ましくはセフィキシムとセフポドキシムプロキセチルからなされることである。
【００６２】
本発明は、
- 本発明の医薬組成物と、
- 1つ以上の抗菌剤（これら抗菌剤の少なくとも1つはベータ-ラクタムであることが好ましく、抗菌剤は上に定義した通りである）を含む少なくとも1つの他の組成物
を含むキットにも関する。
【００６３】
これら2つの組成物は、医薬として許容可能な特定の1つの基剤とともに別々に調製し、特に即席に混合することができる。
【００６４】
本発明は、本発明による式（I）または（I*）の化合物を医薬として利用することにも関する。
【００６５】
本発明は、医薬を調製することを目的として本発明による式（I）または（I*）の化合物または本発明の組成物を利用することにも関する。
【００６６】
本発明により、式（I）または（I*）の化合物を利用して細菌を制御することも提供される。本発明の化合物は、通常は、医薬として許容可能な基剤と組み合わせて使用される。
【００６７】
本発明は、本発明による式（I）または（I*）の化合物を抗菌剤として利用することにも関する。
【００６８】
本発明は、本発明による式（I）または（I*）の化合物をベータ-ラクタマーゼの阻害剤として利用することにも関する。
【００６９】
本発明は、抗菌剤の調製を目的として本発明による式（I）または（I*）の化合物または本発明の組成物を利用することにも関する。
【００７０】
本発明は、ベータ-ラクタマーゼの阻害剤の調製を目的として本発明による式（I）または（I*）の化合物または本発明の組成物を利用することにも関する。
【００７１】
本発明は、抗菌剤とベータ-ラクタマーゼの阻害剤の調製を目的として本発明による式（I）または（I*）の化合物または本発明の組成物を利用することにも関する。
【００７２】
本発明は、細菌感染症の治療または予防に用いるための本発明による式（I）または（I*）の化合物、または組成物、または本発明のキットにも関する。
【００７３】
本発明は、細菌感染症を治療または予防する医薬を調製することを目的として本発明による式（I）または（I*）の化合物、または組成物を利用することにも関する。
【００７４】
「予防」、「予防する」、「予防している」という用語は、本明細書では、細菌による感染を予防するため、または関連する感染症および／または疾患の発生を予防するため、本発明の化合物または組成物を投与することを意味する。「予防」、「予防する」、「予防している」という用語には、この細菌に感染しやすい患者、またはこの細菌に感染するリスクのある患者に投与することによって少なくとも1つの感染症を予防するため、本発明の化合物または組成物を投与することも包含される。
【００７５】
「治療」、「治療する」、「治療している」という用語は、本明細書では、ある感染症にすでにかかっている患者に本発明の化合物または組成物を含む治療薬を投与することを特に意味する。「治療」、「治療する」、「治療している」という用語は、本明細書では、
- 細菌感染症、または細菌感染症に関連する1つ以上の症状を軽減したりなくしたりするため、または
- 細菌感染症、または細菌感染症に関連する1つ以上の症状の進行を遅延させるため、または
- 細菌感染症、または細菌感染症に関連する1つ以上の症状の重症度を低下させるため、または
- 細菌感染症の臨床での出現を抑制するため、または
- 細菌感染症の不都合な症状の出現を抑制するため、
本発明の化合物または組成物を、場合によっては1つ以上の抗菌剤とともに投与することも意味する。
【００７６】
「感染症」または「細菌感染症」という用語は、本明細書では、対象の体内または表面に細菌が存在することを含んでいて、その細菌の増殖が抑制される場合には、その対象にとって有利な結果になると考えられる。そのため「感染症」または「細菌感染症」という用語は、細菌の存在を意味することに加え、望ましくない正常なフローラも意味する。「感染症」という用語には、細菌によって起こる感染症が含まれる。そのような細菌感染症の例は尿路感染症（UTI）、腎臓感染症（腎盂腎炎）、婦人科と産科の感染症、気道感染症（RTI）、慢性気管支炎の急性増悪（AECB）、市中肺炎（CAP）、院内肺炎（HAP）、人工呼吸器関連は胃炎（VAP）、腹腔内肺炎（IAI）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、敗血症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、皮膚感染症、菌血症である。
【００７７】
「増殖」という用語は、本明細書では、1つ以上の微生物（微生物など）の増殖を意味し、微生物の生殖や集団増加を含む。この用語は、微生物で進行中の代謝プロセスの維持も含んでいる（その微生物を生きたまま保持するプロセスを含む）。
【００７８】
細菌は、グラム陽性菌とグラム陰性菌から、好ましくはグラム陰性菌から選択される。
【００７９】
細菌は、「ベータ-ラクタマーゼ」または「β-ラクタマーゼ」を産生する細菌から選択することもできる。これらの細菌は当業者に周知である。
【００８０】
「ベータ-ラクタマーゼ」または「β-ラクタマーゼ」という用語は、本明細書では、ベータ-ラクタム環を破壊することのできる任意の酵素やタンパク質、または他の任意の物質を意味する。「ベータ-ラクタマーゼ」または「β-ラクタマーゼ」という用語には、細菌によって産生されて、抗生剤などの化合物の中に存在するベータ-ラクタム環を部分的に、または完全に加水分解する能力を有する酵素が含まれる。
【００８１】
本発明の細菌の選択は、グラム陽性菌の中では、ブドウ球菌、レンサ球菌、ブドウ球菌属の種（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌が含まれる）、レンサ球菌属の種（肺炎連鎖球菌、B群溶血性レンサ球菌が含まれる）、エンテロコッカス属の種（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムが含まれる）からなされることが好ましい。
【００８２】
本発明の細菌の選択は、グラム陰性菌の中では、アシネトバクター属の種（アシネトバクター・バウマンニイが含まれる）、シトロバクター属の種、大腸菌族の種（大腸菌が含まれる）、インフルエンザ菌、モルガネラ・モルガニイ、クレブシエラ属の種（クレブシエラ・ニューモニエが含まれる）、エンテロバクター属の種（エンテロバクター・クロアカエが含まれる）、淋菌、バークホルデリア属の種（バークホルデリア・セパシアが含まれる）、プロテウス属の種（プロテウス・ミラビリスが含まれる）、セラチア属の種（セラチア・マルセッセンスが含まれる）、プロビデンシア属の種、緑膿菌からなされることが好ましい。
【００８３】
したがって本発明は、好ましくは1つ以上のベータ-ラクタマーゼを産生する細菌によって起こる細菌感染症の治療または予防に用いるための本発明による式（I）または（I*）の化合物、または組成物、または本発明のキットに関するものであることが好ましい。好ましいのは、細菌の選択が、グラム陽性菌とグラム陰性菌から、好ましくはグラム陰性菌からなされることである。
【００８４】
本発明は、好ましくは1つ以上のベータ-ラクタマーゼを産生する細菌によって起こる細菌感染症を治療または予防する医薬を調製するため本発明による式（I）または（I*）の化合物、または組成物を利用することにも関する。好ましいのは、細菌の選択が、グラム陽性菌とグラム陰性菌から、好ましくはグラム陰性菌からなされることである。
【００８５】
本発明は、好ましくは1つ以上のベータ-ラクタマーゼを産生する細菌によって起こる細菌感染症の治療または予防に用いるため、必要とする患者に同時に、または別々に、または順番に投与することによって細菌感染症を治療または予防するための上に定義したキットにも関する。好ましいのは、細菌の選択が、グラム陽性菌とグラム陰性菌から、好ましくはグラム陰性菌からなされることである。
【００８６】
本発明は、好ましくは1つ以上のベータ-ラクタマーゼを産生する細菌によって起こる細菌感染症の治療または予防に用いるため、1つ以上のさらに別の抗菌剤と組み合わせて用いる式（I）または（I*）の化合物にも関する。そのさらに別の抗菌剤のうちの少なくとも1つはベータ-ラクタムであることが好ましい。好ましいのは、細菌の選択が、グラム陽性菌とグラム陰性菌から、好ましくはグラム陰性菌からなされることである。式（I）または（I*）の化合物と前記のさらに別の抗菌剤は、同時に、または別々に、または順番に投与される。
【００８７】
本発明は、細菌感染症の治療または予防、好ましくは1つ以上のベータ-ラクタマーゼを産生する細菌によって起こる細菌感染症の治療または予防に用いるため、本発明による式（I）または（I*）の化合物、または本発明のキットを利用することにも関する。好ましいのは、細菌の選択が、グラム陽性菌とグラム陰性菌から、好ましくはグラム陰性菌からなされることである。
【００８８】
本発明は、好ましくは1つ以上のベータ-ラクタマーゼを産生する細菌によって起こる細菌感染症を治療または予防する方法にも関するものであり、この方法は、治療に有効な量の本発明による式（I）または（I*）の化合物、または組成物、または本発明のキットを、それを必要とする患者に投与することを含んでいる。好ましいのは、細菌の選択が、グラム陽性菌とグラム陰性菌から、好ましくはグラム陰性菌からなされることである。
【００８９】
「患者」という用語は、細菌（グラム陽性菌および／またはグラム陰性菌が好ましい）に感染するリスクがあるヒトまたは動物、または細菌に感染しているヒトまたは動物を意味する。本明細書では、「患者」という用語は、本明細書に記載した1つ以上の感染症と病気にかかっているか、かかる可能性がある温血動物（哺乳動物などであり、ヒトまたは小児が好ましい）を意味する。本明細書に記載した疾患と病気の治療を必要とする対象の同定は、完全に当業者の能力と知識の範囲である。熟練した獣医師または医師は、臨床検査、物理的検査、医療歴／家族歴、生物学的検査、診断を利用することで、そのような治療を必要とする対象を容易に同定することができる。
【００９０】
「治療に有効な量」または「医薬として有効な量」という表現は、本明細書では、必要とする患者に投与されるとき、本発明の化合物が有効である疾患状態、病気、異常を治療するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。そのような量は、研究者または臨床家が求める生物学的応答または医学的応答を組織系または患者で誘導するのに十分であると考えられる。「治療に有効な量」となる本発明の化合物の量はさまざまであり、特に、化合物そのものとその生物活性、投与に用いる組成物、投与時期、投与経路、化合物の排泄速度、治療の継続期間、治療する疾患状態または異常のタイプと重症度、本発明の化合物と組み合わせて用いるか同時に用いる薬、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事に依存する。そのような「治療に有効な量」は、当業者が自らの知識と本開示に照らして決定することができる。好ましいのは、本発明の化合物を1日当たり0.1〜30 gの量で投与することである。
【００９１】
本発明の化合物は、非経口投与するため、生理学的緩衝水溶液として提供することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、単位用量の形態で投与することもできる。「単位用量」という用語は、患者に投与することのできる1回の用量を意味する。単位用量は、取り扱いと包装が容易であり、あとで説明するように、活性化合物そのものを含む物理的化学的に安定な単位用量として、または医薬として許容可能な組成物として残る。本明細書に提示した化合物は、医薬として許容可能な1つ以上の賦形剤と混合することによって医薬組成物にすることができる。そのような単位用量の組成物は、経口投与によって使用するため、特に錠剤、単純なカプセル、軟ゲルカプセルの形態にすること；または鼻腔内に投与するため、特に粉末、点鼻腔液、エアロゾルの形態にすること；または皮膚に、例えば局所的に投与するため、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、スプレーの形態にすること；または経皮パッチを通じて投与することができる。
【００９３】
化合物は、単位用量の形態で投与すると便利であり、医薬の分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。そのような方法は、例えば『Remington: The Science and Practice of Pharmacy』、第20版；Gennaro, A. R.編；Lippincott Williams & Wilkins社：フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、2000年に記載されている。
【００９４】
好ましい製剤は、本発明の化合物が経口投与用または非経口投与用に製剤化された医薬組成物を含んでいる。
【００９５】
経口投与するため、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチなどは、以下の成分、またはそれと似た性質の化合物、すなわち結合剤（微結晶セルロース、トラガカントゴムなど）；希釈剤（デンプン、ラクトースなど）；崩壊剤（デンプン、セルロース誘導体など）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロース、サッカリンなど）；香味剤（ペパーミント、サリチル酸メチルなど）のうちの任意の1つ以上を含むことができる。カプセルは硬カプセルまたは軟カプセルの形態（それらは一般に、可塑剤を場合によっては混合したゼラチン混合物で作られる）のほか、デンプンカプセルの形態にすることができる。それに加え、単位用量剤形は、その単位用量の物理的形体（例えば糖衣、シェラック、腸溶剤）を変化させる他のさまざまな材料を含有することができる。他の経口投与剤形であるシロップやエリキシルは、甘味剤、保存剤、染料、着色剤、香味剤を含有することができる。それに加え、活性化合物は、速溶性、放出調節性、持続放出性の調製物と製剤に組み込むことができる。そのような持続放出性製剤は二峰性であることが好ましい。好ましい錠剤は、ラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、タルクを任意の組み合わせで含有している。経口投与するため、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチなどは、コーティングすることや、胃酸を中和できる化合物または組成物、または本発明の化合物がまったく分解されずに胃を通過できるようにするための化合物または組成物を含有することができる。
【００９６】
非経口投与のための液体調製物には、減菌した水性溶液、非水性溶液、懸濁液、エマルジョンが含まれる。液体組成物は、結合剤、緩衝剤、保存剤、キレート剤、甘味剤、香味剤、着色剤なども含むことができる。非水性溶媒に含まれるのは、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（オリーブ油など）、有機エステル（オレイン酸エチルなど）である。水性基剤に含まれるのは、アルコールと水の混合物、緩衝化媒体、生理食塩水である。特に生体適合性で生物分解可能なラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーが、活性化合物の放出を制御するための有用な賦形剤である。静脈内ビヒクルは、体液と栄養の補填剤、電解質補填剤（リンゲルのデキストロースをベースとしたものなど）を含むことができる。これら活性化合物にとって有用である可能性のある他の非経口送達系に含まれるのは、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な輸液系、リポソームである。
【００９７】
別の投与形式に含まれるのは吸入用の製剤であり、その中には乾燥粉末、エアロゾル、液滴などの手段が含まれる。これらは、例えばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩を含有する水溶液にすることや、点鼻液の形態で投与するための油性溶液、または鼻腔内に適用するゲルにすることができる。口内投与のための製剤に含まれるのは、例えばロゼンジやトローチであり、香りを付けたベース（スクロースやアラビアゴムなど）と他の賦形剤（グリココール酸塩など）も含むことができる。直腸投与に適した製剤は、固体をベースとした基剤を含む単位用量の座薬として提供することが好ましく、サリチル酸塩を含むことができる。皮膚への局所投与に適した製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、油の形態を取ることが好ましい。使用可能な基剤に含まれるのは、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールや、これらの組み合わせである。経皮投与に適した製剤は、離散したパッチとして提供することができ、ポリマーまたは粘着剤の中に溶解および／または分散させた親油性エマルジョンや緩衝化水溶液が可能である。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、活性化合物を持続的に放出するための任意の化合物または賦形剤も含むことができる。
【００９９】
本発明は、上に定義した式（I）と（I*）の化合物を調製する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
化合物の調製と生物活性：
【０１０１】
本明細書で用いる略号と記号には以下のものが含まれる：
ACHN：1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)
ACN：アセトニトリル
AcOH：酢酸:
Bn：ベンジル
Boc：t-ブトキシカルボニル
Boc2O：t-ブトキシカルボニル無水物
BocON：[2-(t-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルアセトニトリル]
bs：広域一重項
バージェス試薬：カルバミン酸メチルN-(トリエチルアンモニオスルホニル)
Cbz：カルボキシベンジル
CbzCl：クロロホルム酸ベンジル
CFU：コロニー形成単位
CLSI：臨床検査標準委員会
d：二重項
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン
DCM：ジクロロメタン
DCE：1,2-ジクロロエタン
dd：二重項の二重項
ddd：二重項の二重項の二重項
ddt：三重項の二重項の二重項
dq：四重項の二重項
dt：三重項の二重項
DTA：アゾジカルボン酸ジ-t-ブチル
DEAD：アゾジカルボン酸ジエチル
デス-マーチンペルヨージナン：1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソル-3-(1H)-オン
DIAD：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EtOAc：酢酸エチル
Et2O：ジエチルエーテル
h：時間
HATU：ヘキサフルオロリン酸1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジウム-3-オキシド
iPrOH：イソプロパノール
m：多重項
min：分
MeOH：メタノール
MeONa：ナトリウムメトキシド
MIC：最小阻止濃度
MS：質量分析
MsCl：メタンスルホニルクロリド
NBS：N-ブロモスクシンイミド
NMR：核磁気共鳴分光法
Ns：ノシル、ニトロベンゼンスルホニル
OMs：メタンスルホン酸塩
OTs：トルエンスルホン酸塩
OTf：トリフルオロメタンスルホン酸塩
Pd(Ph3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PG：保護基
PhSH：チオフェノール
PMe3：トリメチルホスフィン
PPh3：トリフェニルホスフィン
Ppm：百万分率
q：四重項
rt：室温
s：一重項
SEM：[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
t：三重項
td：二重項の三重項
TBAF：フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBDMSOTf：トリフルオロメタンスルホン酸t-ブチルジメチルシリルエステル
TBDMS：t-ブチルジメチルシリル
TBDPS：t-ブチルジフェニルシリル
TBSOTf：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
tBuOK：カリウムt-ブトキシド
TEA：トリエチルアミン
Tf：トリフルオロメタンスルホン酸塩
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
THP：テトラヒドロピラニル
TLC：薄層クロマトグラフィ
TMSI：ヨードトリメチルシラン
Tr：トリチル(トリフェニルメチル)
【０１０２】
本発明による式（I）と（I*）の化合物は、それぞれ以下の反応スキーム1〜8に従って調製することができる。
【０１０３】
スキーム1〜8の方法を改変して本発明のさらに別の化合物を調製できることを理解されたい。本発明のさらに化合物を調製する別の方法は、スキーム1〜8の方法から導出することができる。
【０１０４】
スキーム1 - Y2がHではない化合物（I）と（I*）の調製、手続きA
【０１０５】
【化１０】
2020506198.tif 000012
【０１０６】
求核置換は、溶媒（DMSO、DMF、THF、ACNなどであり、DMSOが好ましい）の中で、塩基（DBU、TEA、K2CO3、Cs2CO3などであり、DBUが好ましい）の存在下にて適切なエステル（II）を適切な中間体（III）と反応させることによって実現できた。いくつかの特別な場合には、R1がC(=O)NH2とCNである化合物（III）の調製は、それぞれ、WO 2003/063864 （中間体33a）とWO 2013/038330（中間体IX）に記載されている。式（III）の他の化合物の調製法は、当業者がWO 2003/063864とWO 2013/038330から導出することができる。
【０１０７】
スキーム2 - Y2がHではない化合物（I）と（I*）の調製、手続きB
【０１０８】
【化１１】
2020506198.tif 000013
【０１０９】
式（V）の化合物は、溶媒（DMSO、DMF、THF、ACNなどであり、DMSOとDMFが好ましい）の中で、塩基（DBU、TEA、K2CO3、Cs2CO3などであり、DBUとK2CO3が好ましい）の存在下にて適切なエステル（IV）（ただしPG1は、エチル、アリル、ベンジルなどの保護基である）を用いて式（III）の化合物から求核置換によって取得することができる。
【０１１０】
式（VI）の化合物は、式（V）の化合物から、溶媒（THF、MeOH、EtOH、DCM、DMFなどであり、THFが好ましい）の中で、触媒量のPd/Cの存在下、かつ塩基（DIPEA、TEAなど）の存在下または不在下にて加水分解によって取得すること、または溶媒（THF、H2O、MeOH、ジオキサンなどであり、THFとH2Oが好ましい）の中で、塩基（NaOH、LiOH、KOHなどであり、LiOHが好ましい）の存在下にて鹸化によって取得することができる。
【０１１１】
式（I）と（I*）の化合物は、溶媒（DMSO、DMF、THF、ACNであり、DMSOとDMFが好ましい）の中で、塩基（DBU、TEA、K2CO3、Cs2CO3などであり、DBUとK2CO3が好ましい）の存在下にて式（VII）の適切な化合物（ただしXは、Cl、Br、I、OTf、OMs、OTsなどの離脱基である）を用いて式（VI）の化合物から求核置換によって取得することができる。
【０１１２】
スキーム3 - Y2がHではない化合物（I）と（I*）の調製、手続きC
【０１１３】
【化１２】
2020506198.tif 000014
【０１１４】
式（IX）の化合物は、溶媒（DMSO、DMF、THF、ACNなどであり、DMSOとDMFが好ましい）の中で、塩基（DBU、TEA、K2CO3、Cs2CO3などであり、DBUとK2CO3が好ましい）の存在下にて適切なエステル（VIII）を用いて式（III）の化合物から求核置換によって取得することができる。
【０１１５】
式（I）と（I*）の化合物は、溶媒（DMSO、DMF、THF、ACNなどであり、DMSOとDMFが好ましい）の中で、塩基（DBU、TEA、K2CO3、Cs2CO3などであり、DBUとK2CO3が好ましい）の存在下または不在下にて式（VII）の適切な化合物（ただしXは、Cl、Br、I、OTf、OMs、OTsなどの離脱基である）を用いて式（IX）の化合物から求核置換によって取得することができる。
【０１１６】
スキーム4 - Y2がHではない化合物（I）と（I*）の調製、手続きD
【０１１７】
【化１３】
2020506198.tif 000015
【０１１８】
化合物（I）と（I*）は、市場で入手できる化合物（X）（ただしPG1は、エチル、アリル、ベンジルなどの保護基である）から手続きDに従って取得することができる。
【０１１９】
スキーム5 - Y2がHではない化合物（I）と（I*）の調製、手続きE
【０１２０】
【化１４】
2020506198.tif 000016
【０１２１】
化合物（I）と（I*）は、市場で入手できる化合物（IV）（ただしPG1は上に定義した通りであり、PG2はTBDMSやTBDPSなどの保護基である）から手続きEに従って取得することができる。
【０１２２】
スキーム6 - Y2がHである化合物（I）と（I*）の調製
【０１２３】
【化１５】
2020506198.tif 000017
【０１２４】
Y2がHである化合物（I）と（I*）は、Y2がHではない化合物（I）と（I*）から、溶媒（THF、MeOH、EtOH、DCM、DMFなどであり、THFが好ましい）中で、触媒量のPd/Cの存在下、かつ塩基（DIPEA、TEAなど）の存在下または不在下にて、加水分解によって取得すること、または溶媒（THF、H2O、MeOH、ジオキサンなどであり、THFとH2Oが好ましい）中で、塩基（NaOH、LiOH、KOHなどであり、LiOHが好ましい）の存在下にて鹸化によって取得することができた。
【０１２５】
スキーム7 - Y2がHではない中間体（II）の調製、手続きA
【０１２６】
【化１６】
2020506198.tif 000018
【０１２７】
トランスエステル化は、適切なエステル（XI）を適切なアルコール（XII）とそのまま反応させることによって、または溶媒（トルエン、ジオキサンなど）中で、触媒量の酸（MeSO3Hなど）の存在下または不在下にて反応させることによって実現できた。
【０１２８】
スキーム8 - Y2がHではない化合物（II）の調製、手続きB
【０１２９】
【化１７】
2020506198.tif 000019
【０１３０】
アシル化は、適切な塩化アシル（XIII）を、溶媒（ACN、Et2Oなど）中で塩基（ピリジン、TEAなど）の存在下にて適切なアルコール（XII）と反応させることによって実現できた。
【実施例】
【０１３１】
以下の実施例1、2、3、12、13、14、15を提示する。
【０１３２】
以下の実施例6、7、8、9、10、11、16、17は、本発明を説明することを目的として具体的に提示したものであり、決して本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
【０１３３】
最初の部分には、化合物（中間体と最終化合物）の調製を示してあるのに対し、第2の部分には、本発明の化合物の抗菌活性と生物学的利用能の評価を記述してある。
【０１３４】
実施例1：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸シクロヘキシルの合成
【０１３５】
【化１８】
2020506198.tif 000020
【０１３６】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸シクロヘキシル（1a）の調製
【０１３７】
密封したバイアルの中で、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（2 ml、15.6ミリモル）とシクロヘキサノール（1.56 g、15.6ミリモル）の溶液を65時間にわたって120℃に加熱した。この反応混合物をわずかに濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ヘプタン/DCM＝100/0〜50/50）によって精製すると、中間体（1a）が得られた（1.03 g、5.06ミリモル、32％）。
【０１３８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1 .30〜1.46 (m, 3H)、1.51〜1.65 (m, 3H)、1.74〜1.82 (m, 2H)、1.88〜1.93 (m, 2H)、4.97 (tt, J=3.8/8.5 Hz, 1H)。
【０１３９】
工程2：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸シクロヘキシル（実施例1）の調製
【０１４０】
室温でDBU（127μl、0.85ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（150 mg、0.81ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸シクロヘキシル（1a）（416 mg、1.62ミリモル）をDMSO（1 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で20分間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝9/1〜4/6）によって精製すると実施例1が得られた（84 mg、0.23ミリモル、28％）。
【０１４１】
MS m/z ([M+H]+) 362。
【０１４２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.23〜1.46 (m, 3H)、1.49〜1.64 (m, 4H)、1.72〜2.05 (m, 5H)、2.11〜2.20 (m, 1H)、2.38〜2.45 (m, 1H)、2.98 (d, J=12.0 Hz, 1H)、3.25〜3.31 (m, 1H)、3.95〜3.98 (m, 1H)、4.06 (d, J=7.7 Hz, 1H)、4.97 (td, J=4.5/9.0 Hz, 1H)、5.49 (bs, 1H)、6.50 (bs, 1H)。
【０１４３】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ(ppm) -83.64 (d, J=139 Hz, 1F)、-83.57 (d, J=139 Hz, 1F)。
【０１４４】
実施例2：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸4-ヘパタニルの合成
【０１４５】
【化１９】
2020506198.tif 000021
【０１４６】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸4-ヘパタニル（2a）の調製
【０１４７】
密封したバイアルの中で、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（1 ml、7.8ミリモル）と4-ヘパタノール（906 mg、7.8ミリモル）の溶液を60時間にわたって120℃に加熱した。この反応混合物をわずかに濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ヘプタン/DCM＝100/0〜50/50）によって精製すると中間体（2a）が得られた（510 mg、1.86ミリモル、24％）。
【０１４８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 0.93 (t, J=7.3 Hz, 6H)、1.28〜1.47 (m, 4H)、1.54〜1.75 (m, 4H)、5.07 (tt, J=4.9/7.7 Hz, 1H)。
【０１４９】
工程2：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸4-ヘパタニル（実施例2）の調製
【０１５０】
室温にて、DBU（103μl、0.69ミリモル）をDMSO（200μl）に溶かした溶液を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（123 mg、0.66ミリモル）と中間体（2a）（200 mg、0.73ミリモル）をDMSO（1 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝9/1〜4/6）によって精製すると実施例2が得られた（120 mg、0.32ミリモル、48％）。
【０１５１】
MS m/z ([M+H]+ 378)。
【０１５２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 0.85〜0.90 (m, 6H)、1.20〜1.34 (m, 4H)、1.55〜1.93 (m, 7H)、2.04〜2.14 (m, 1H)、3.05〜3.11 (m, 1H)、3.15 (d, J=12.1 Hz, 1H)、3.84〜3.94 (m, 2H)、5.01〜5.10 (m, 1H)、7.38 (bs, 1H)、7.54 (bs, 1H)。
【０１５３】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ(ppm) -82.31 (d, J=137.4, 1F)、-81.93 (d, J=137.4, 1F)。
【０１５４】
実施例3：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸2-アダマンチルの合成
【０１５５】
【化２０】
2020506198.tif 000022
【０１５６】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸2-アダマンチル（3a）の調製
【０１５７】
0℃にてピリジン（167μl、2.06ミリモル）を、2-アダマンタノール（174 mg、1.03ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（230 mg、1.13ミリモル）をACN（1 ml）に懸濁させた懸濁液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、濃縮した。残留物をシクロヘキサンとともに研和し、濾過した。濾液を濃縮すると中間体（3a）が無色の油として得られた（300 mg、0.95ミリモル、94％）。
【０１５８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.58〜1.67 (m, 2H)、1.73〜1.84 (m, 4H)、1.85〜1.96 (m, 4H)、2.01〜2.17 (m, 4H)、5.12 (t, J=3.6 Hz, 1H)。
【０１５９】
工程2：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸2-アダマンチル（実施例3）の調製
【０１６０】
室温にてDBU（850μl、5.67ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（1 g、5.4ミリモル）と中間体（3a）（1.97 g、6.37ミリモル）をDMSO（6 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で感想させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝10/0〜4/6）によって精製すると、実施例3が白色の固体として得られた（820 mg、1.98ミリモル、37％）。
【０１６１】
MS m/z ([M+H]+ 414)。
【０１６２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ (ppm) 1.57〜1.63 (m, 2H)、1.72〜2.21 (m, 13H)、2.38〜2.47 (m, 1H)、2.98 (d, J=12.0 Hz, 1H)、3.25〜3.31 (m, 1H)、3.96〜3.99 (m, 1H)、4.06 (d, J=7.6 Hz, 1H)、5.11〜5.16 (m, 1H)、5.51 (bs, 1H)、6.51 (bs, 1H)。
【０１６３】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ (ppm) -83.60 (d, J=138.6 Hz, 1F)、-82.98 (d, J=138.6 Hz, 1F)。
【０１６４】
実施例6：2-[[(2S,5R)-2-シアノ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウムの合成
【０１６５】
【化２１】
2020506198.tif 000023
【０１６６】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸ベンジル（6a）の調製
【０１６７】
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（5.68 g、28ミリモル）とベンジルアルコール（2.88 g、26.7ミリモル）の溶液を触媒量のメタンスルホン酸（10 mg）とともに16時間にわたって120℃に加熱した。この混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ヘプタン/DCM＝100/0〜25/75）によって精製すると、中間体（6a）が得られた（3.9 g、14.7ミリモル、55％）。
【０１６８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 5.40 (s, 2H)、7.45 (s, 5H)。
【０１６９】
工程2：中間体2-[[(2S,5R)-2-シアノ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸ベンジル（6b）の調製
【０１７０】
室温にてDBU（65μl、0.44ミリモル）を、（WO 2013/038330の化合物IXに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボニトリル（72 mg、0.43ミリモル）と中間体（6a）（237 mg、0.89ミリモル）をDMSO（1 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝10/0〜1/9）によって精製すると、中間体（6b）が白色の固体として得られた（40 mg、0.11ミリモル、26％）。
【０１７１】
MS m/z ([M+H]+ 352)。
【０１７２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.90〜2.07 (m, 2H)、2.17〜2.39 (m, 2H)、3.19〜3.26 (m, 1H)、3.43 (d, J=12.6 Hz, 1H)、3.93 (bs, 1H)、4.46 (d, J=7.1 Hz, 1H)、5.35 (s, 2H)、7.37〜7.42 (m, 5H)。
【０１７３】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ (ppm) -83.20 (d, J=139.7 Hz, 1F)、-82.64 (d, J=139.7 Hz, 1F)。
【０１７４】
工程3：中間体2-[[(2S,5R)-2-シアノ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸ジイソプロピルエチルアンモニウム（6c）の調製
【０１７５】
室温にて、中間体（6b）（40 mg、0.11ミリモル）とDIPEA（57μl、0.33ミリモル）をTHF（2 ml）に溶かした溶液を窒素でパージした。触媒Pd-C 10％（10 mg）を添加した。この混合物を水素でパージし、30分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をトルエンで希釈し、2回濃縮すると、中間体（6c）が得られた。それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１７６】
工程4：2-[[(2S,5R)-2-シアノ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム（実施例6）の調製
【０１７７】
ヨウ化ナトリウム（120 mg、0.8ミリモル）をアセトン（2 ml）に溶かした溶液を、工程3からの中間体（6c）をアセトン（3 ml）に溶かした溶液に滴下した。この混合物を16時間にわたって激しく撹拌した後、濾過した。沈殿物をアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させると、実施例6が白色の固体として得られた（11 mg、0.039ミリモル、35％）。
【０１７８】
MS m/z ([M+H]+ 262)。
【０１７９】
MS m/z ([M-H]" 260)。
【０１８０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) 1.87〜2.05 (m, 4H)、3.29 (bs, 2H)、3.97 (bs, 1H)、4.67〜4.69 (m, 1H)。
【０１８１】
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6)：δ (ppm) -82.04 (d, J=131.0 Hz, 1F)、-81.42 (d, J=131.0 Hz, 1F)。
【０１８２】
実施例7：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)の合成
【０１８３】
【化２２】
2020506198.tif 000024
【０１８４】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)（7a）の調製
【０１８５】
0℃にてピリジン（1.81 ml、22.5ミリモル）を、1-メトキシ-2-メチル-2-プロパノール（1.71 ml、15ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（3.3 g、17ミリモル）をACN（13 ml）に懸濁させた懸濁液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、濃縮した。残留物をヘプタンとともに研和し、濾過した。濾液を濃縮すると、中間体（7a）が無色の油として得られた（1.83 g、7ミリモル、47％）。
【０１８６】
工程2：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)（実施例7）の調製
【０１８７】
室温にてK2CO3（519 mg、3.75ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（632 mg、3ミリモル）と中間体（7a）（1.7 g、6ミリモル）をDMSO（3 ml）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で2.5時間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝8/2〜5/5）によって精製すると、実施例7が得られた（620 mg、1.62ミリモル、50％）。
【０１８８】
MS m/z ([M+H]+) 366。
【０１８９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ (ppm) 1.57 (d, J=4.3 Hz, 6H)、1.77〜1.91 (m, 1H)、2.01 (m, 1H)、2.15 (d, J=2.7 Hz, 1H)、2.44 (m, 1H)、3.02 (d, J=11.9 Hz, 1H)、3.28〜3.33 (m, 1H)、3.43 (s, 3H)、3.59 (d, J=1.1 Hz, 2H)、4.02 (d, J=3.1 Hz, 1H)、4.10 (d, J=7.7 Hz, 1H)、5.74 (s, 1H)、6.58 (s, 1H)。
【０１９０】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ(ppm) -83.60 (d, J=139.2 Hz, 1F)、-83.09 (d, J=139.2 Hz, 1F)。
【０１９１】
実施例8：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)の合成
【０１９２】
【化２３】
2020506198.tif 000025
【０１９３】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)（8a）の調製
【０１９４】
0℃にてピリジン（1.81 ml、22.5ミリモル）を、4-メチルテトラヒドロピラン-4-オール（1.74 g、15ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（3.3 g、17ミリモル）をACN（13 ml）に懸濁させた懸濁液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、濃縮した。残留物をヘプタンとともに研和し、濾過した。濾液を濃縮すると、中間体（8a）が黄色の油として得られた（1.9 g、7ミリモル、45％）。
【０１９５】
工程2：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)（実施例8）の調製
【０１９６】
室温にてK2CO3（425 mg、3.08ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（536 mg、2.8ミリモル）と中間体（8a）（1.52 g、5.5ミリモル）をDMSO（3 ml）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝9/1〜5/5）によって精製すると、実施例8が得られた（680 mg、1.8ミリモル、62％）。
【０１９７】
MS m/z ([M+H]+) 378。
【０１９８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.67 (s, 3H)、1.77〜2.09 (m, 4H)、2.13〜2.34 (m, 3H)、2.46 (dd, J=15.0, 7.0 Hz, 1H)、3.04 (d, J=12.0 Hz, 1H)、3.26〜3.37 (m, 1H)、3.64〜3.86 (m, 4H)、4.01 (d, J=3.1 Hz, 1H)、4.10(d, J=7.5Hz, 1H)、5.72 (s, 1H)、6.57 (s, 1H)。
【０１９９】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ(ppm) -83.14 (d, J=137.2 Hz, 1F)、-83.68 (d, J=137.2 Hz, 1F)。
【０２００】
実施例9：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]の合成
【０２０１】
【化２４】
2020506198.tif 000026
【０２０２】
工程1：2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸[2-(2-メトキシエトキシ)-1,1-ジメチル-エチル]（9a）の調製
【０２０３】
0℃にてピリジン（1.94 ml、24ミリモル）を、1-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル-プロパン-2-オール（2.4 g、16ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（3.60 g、18ミリモル）をEt2O（32 ml）に懸濁させた懸濁液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、Et2Oで希釈し、クエン酸（2×30 ml）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると中間体（9a）が無色の油として得られた（4.8 g、16ミリモル、100％）。
【０２０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ (ppm) 1.56 (s, 6H)、3.38 (s, 3H)、3.52〜3.56 (m, 2H)、3.65〜3.70 (m, 4H)。
【０２０５】
工程2：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]（実施例9）の調製
【０２０６】
室温にてDBU（199 mg、1.44ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（1 g、4.59ミリモル）と中間体（9a）（2.38 g、7.81ミリモル）をDMSO（4.6 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝100/0〜40/60）によって精製すると、実施例9が無色の油として得られた（1.21 g、2.95ミリモル、65％）。
【０２０７】
MS m/z ([M+H]+ 410。
【０２０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ (ppm) 1.54 (s, 3H)、1.55 (s, 3H)、1.75〜1.86 (m, 1H)、1.90〜2.03 (m, 1H)、2.09〜2.18 (m, 1H)、2.39 (dd, J=15.2, 7.1 Hz, 1H)、2.97 (d, J=12.0 Hz, 1H)、3.26 (dt, J=12.1, 3.2 Hz, 1H)、3.36 (s, 3H)、3.49〜3.55 (m, 2H)、3.63〜3.71 (m, 4H)、3.97 (q, J=3.0 Hz, 1H)、4.05 (d, J=7.7 Hz, 1H)、5.58〜5.80 (m, 1H)、6.54 (s, 1H)。
【０２０９】
19F NMR (377 MHz, CDCl3)：δ (ppm) -83.60 (d, J=138.9 Hz, 1F)、-83.19 (d, J=138.9 Hz, 1F)。
【０２１０】
実施例10：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1-メチル-エチル]の合成
【０２１１】
【化２５】
2020506198.tif 000027
【０２１２】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1-メチル-エチル]（10a）の調製
【０２１３】
0℃にてピリジン（1.8 ml、22.35ミリモル）を、1-メトキシ-2-(メトキシメチル)プロパン-2-オール（2 g、14.9ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（3.28 g、17ミリモル）をEt2O（40 ml）に懸濁させた懸濁液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、Et2Oで希釈した。有機層を5％クエン酸（15 ml）で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体（10a）が無色の油として得られた（3.89 g、13.3ミリモル、90％）。
【０２１４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.46 (s, 3H)、3.31 (s, 6H)、3.52 (d, J=10.1 Hz, 2H)、3.67 (d, J=10.1 Hz, 2H)。
【０２１５】
工程2：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1-メチル-エチル]（実施例10）の調製
【０２１６】
室温にてDBU（0.97 ml、6.51ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（1.15 g、6.2ミリモル）と中間体（10a）（1.15 g、6.2ミリモル）をDMSO（5.5 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝9/1〜5/5）によって精製すると、実施例10が得られた（1.3 g、3.29ミリモル、47％）。
【０２１７】
MS m/z ([M+H]+) 396。
【０２１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.52 (s, 3H)、1.76〜1.87 (m, 1H)、1.98 (m, 1H)、2.11〜2.16 (m, 1H)、2.39 (m, 1H)、3.00 (d, J=11.9 Hz, 1H)、3.26 (dt, J=12.1, 3.1 Hz, 1H)、3.37 (s, 6H)、3.58 (dd, J=10.1, 7.5 Hz, 2H)、3.75 (dd, J=10.1, 3.3 Hz, 2H)、3.99 (t, J=3.1 Hz, 1H)、4.06 (d, J=1.1 Hz, 1H)、5.98 (s, 1H)、6.61 (s, 1H)。
【０２１９】
19F NMR (377 MHz, CDCl3)：δ(ppm) -83.11 (s, 2F)。
【０２２０】
実施例11：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[4-(メトキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]の合成
【０２２１】
【化２６】
2020506198.tif 000028
【０２２２】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸[4-(メトキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]（11a）の調製
【０２２３】
0℃にてピリジン（1.8 ml、22.35ミリモル）を、4-(メトキシメチル)テトラヒドロピラン-4-オール（2 g、13.7ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（3.04 g、15.73ミリモル）をEt2O（40 ml）に溶かした溶液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、30分間撹拌した後、Et2Oで希釈した。有機層を5％クエン酸（15 ml）で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体（11a）が黄色の油として得られた（3.9 g、12.87ミリモル、94％）。
【０２２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1.79〜1.87 (m, 2H)、2.21 (dd, J=2.4, 14.7 Hz, 2H)、3.34 (s, 3H)、3.67 (td, J=2.2, 11.7 Hz, 2H)、3.72 (s, 2H)、3.79〜3.84 (m, 2H)。
【０２２５】
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -60.66 (s, 2F)。
【０２２６】
工程2：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[4-(メトキシメチル)テトラヒドロピラン-4-イル]（実施例11）の調製
【０２２７】
室温にてDBU（0.85 ml、5.67ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（1 g、5.4ミリモル）と中間体（11a）（2.45 g、8.1ミリモル）をDMSO（4 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で20分間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝9/1〜0/10）によって精製すると、実施例11が白色の粉末として得られた（1.2 g、2.94ミリモル、54％）。
【０２２８】
MS m/z ([M+H]+) 408。
【０２２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) 1.67〜1.93 (m, 5H)、1.99〜2.12 (m, 3H)、3.10 (d, J=12.1 Hz, 1H)、3.5 (d, J=12.1 Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、3.45〜3.52 (m, 2H)、3.70〜3.75 (m, 3H)、3.78 (d, J=10.7 Hz, 1H)、3.88 (d, J=6.5 Hz, 1H)、3.94〜3.98 (m, 1H)、7.36 (bs, 1H)、7.52 (bs, 1H)。
【０２３０】
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) -82.2 (d, J=137.8 Hz, 1F)、-81.75 (d, J=137.8 Hz, 1F)。
【０２３１】
実施例12：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸テトラヒドロピラン-4-イルの合成
【０２３２】
【化２７】
2020506198.tif 000029
【０２３３】
中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸テトラヒドロピラン-4-イル（12a）の調製
【０２３４】
0℃にてピリジン（1.4 ml、16.5ミリモル）を、テトラヒドロピラン-4-オール（1.2 g、11ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（2.58 g、15ミリモル）をACN（10 ml）に懸濁させた懸濁液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、濃縮した。残留物をヘプタンとともに研和し、濾過した。濾液を濃縮すると、中間体（12a）が無色の油として得られた（1.8 g、7ミリモル、60％）。
【０２３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.79〜1.94 (m, 2H)、1.99〜2.16 (m, 2H)、3.60〜3.68 (m, 2H)、3.91〜4.02 (m, 2H)、5.16〜5.24 (m, 1H)。
【０２３６】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ (ppm) -61.05 (s, 2F)。
【０２３７】
工程2：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸テトラヒドロピラン-4-イル（実施例12）の調製
【０２３８】
（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（859 mg、3.91ミリモル）を、K2CO3（545 mg、3.95ミリモル）と中間体（12a）（1.8 g、6.9ミリモル）をDMSO（3 ml）に懸濁させた懸濁液に添加した。この混合物を室温で2.5時間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝9/1〜7/3）によって精製すると、実施例12が得られた（107.9 mg、0.29ミリモル、8％）。
【０２３９】
MS m/z ([M+H]+) 364。
【０２４０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.67〜2.01 (m, 6H)、2.04〜2.14 (m,1H)、2.27〜2.42 (m, 1H)、2.94 (d, J=12.0 Hz, 1H)、3.18〜3.25 (m, 1H)、3.47〜3.55 (m, 2H)、3.81〜3.94 (m, 3H)、3.99 (d, J=7.5 Hz, 1H)、5.04〜5.13 (m, 1H)、5.85 (s, 1H)、6.5 (s, 1H)。
【０２４１】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ(ppm) -83.58 (d, J=141.17Hz, 1F)、-83.68 (d, J=140.29Hz, 1F)。
【０２４２】
実施例13：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]の合成
【０２４３】
【化２８】
2020506198.tif 000030
【０２４４】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]（13a）の調製
【０２４５】
0℃にてピリジン（0.50 ml、6.25ミリモル）を、1,3-ジメトキシプロパン-2-オール（350 mg、2.91ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（650 mg、3.35ミリモル）をACN（2.9 ml）に懸濁させた懸濁液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、濃縮した。残留物をヘプタンとともに研和し、濾過した。濾液を濃縮すると、中間体（13a）が無色の油として得られた（620 mg、2.25ミリモル、78％）。
【０２４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s, 6H)、3.61 (d, J=5.2 Hz, 4H)、5.29 (p, J=5.1 Hz, 1H)。
【０２４７】
工程2：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]（実施例13）の調製
【０２４８】
室温にてK2CO3（199 mg、1.44ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（310 mg、1.31ミリモル）と中間体（13a）（620 mg、2.24ミリモル）をDMSO（1.3 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝100/0〜50/50）によって精製すると、実施例13がゴムとして得られた（102 mg、0.27ミリモル、21％）。
【０２４９】
MS m/z ([M+H]+ 382。
【０２５０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72〜1.88 (m, 1H)、1 .88〜2.05 (m, 1H)、2.06〜2.24 (m, 1H)、2.40 (dd, J=15.1, 6.9 Hz, 1H)、2.97 (d, J=11.9 Hz, 1H)、3.21〜3.30 (m, 1H)、3.36 (s, 3H)、3.37 (s, 3H)、3.53〜3.66 (m, 4H)、3.94〜4.01 (m, 1H)、4.06 (d, J=7.6 Hz, 1H)、5.31 (p, J=5.2 Hz, 1H)、5.69 (s, 1H)、6.53 (s, 1H)。
【０２５１】
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) -82.84 (d, J=1.8 Hz, 2F)。
【０２５２】
実施例14：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸(4-メトキシ-1,1-ジメチル-ブチル)の合成
【０２５３】
【化２９】
2020506198.tif 000031
【０２５４】
工程1：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(4-メトキシ-1,1-ジメチル-ブチル)（14a）の調製
【０２５５】
0℃にてピリジン（1.09 ml、13.5ミリモル）を、5-メトキシ-2-メチル-ペンタン-2-オール（1.20 g、9ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチルクロリド（2 g、10ミリモル）をACN（8 ml）に懸濁させた懸濁液に一滴ずつ添加した。次にこの混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、濃縮した。残留物をヘプタンとともに研和し、濾過した。濾液を濃縮すると、中間体（14a）が無色の油として得られた（1.8 g、6ミリモル、69％）。
【０２５６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.77 (s, 6H)、1.81〜1.95 (m, 2H)、2.06〜2.17 (m, 2H)、3.55 (s, 3H)、3.61 (t, J=6.3 Hz, 2H)。
【０２５７】
19F NMR (282 MHz, CDCl3)：δ(ppm) -60.70 (s, 2F)。
【０２５８】
工程2：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸(4-メトキシ-1,1-ジメチル-ブチル)（実施例14）の調製
【０２５９】
室温にてK2CO3（483 mg、3.5ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（555 mg、3ミリモル）と中間体（14a）（1.8 g、6ミリモル）をDMSO（3 ml）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で1時間半撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝9/1〜5/5）によって精製すると、実施例14が得られた（410 mg、1.04ミリモル、35％）。
【０２６０】
MS m/z ([M+H]+) 394。
【０２６１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 1.59 (d, J=1.7 Hz, 6H)、1.63〜1.70 (m, 2H)、1.80〜1.95 (m, 3H)、1.97〜2.08 (m, 1H)、2.13〜2.25 (m, 1H)、2.45 (dd, J=15.1, 7.1 Hz, 1H)、3.02 (d, J=12.0 Hz, 1H)、3.29〜3.33 (m, 1H)、3.36 (s, 3H)、3.43 (t, J=6.3 Hz, 2H)、3.99 (d, J=3.1 Hz, 1H)、4.10 (d, J=7.6 Hz, 1H)、5.64 (s, 1H)、6.57 (s, 1H)。
【０２６２】
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) -83.96と-83.47 (2s, 1F)、-83.41と-82.92 (2S, 1F)。
【０２６３】
実施例15：2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[4-(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]の合成
【０２６４】
【化３０】
2020506198.tif 000032
【０２６５】
工程1：中間体4-[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサンアミン（15a）の調製
【０２６６】
室温でトランス-4-アミノシクロヘキサノール（1 g、8.7ミリモル）とイミダゾール（3 g、44.5ミリモル）とt-ブチルジメチルシリルクロリド（3.93 g、26.1ミリモル）の溶液を24時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物をAcOEtで希釈した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体（15a）が黄色の液体として得られた（2.37 g、かなりの収率）が、それをさらに精製はしなかった。
【０２６７】
MS m/z ([M+H]+) 230。
【０２６８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 0.09 (s, 6H)、0.91 (s, 9H)、1.06〜1.45 (m, 4H)、1.83 (d, J=11.3 Hz, 4H)、2.69 (tt, J=10.7, 3.6 Hz, 1H)、3.55 (tt, J=10.4, 3.9 Hz, 1H)。
【０２６９】
工程2：中間体4-[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-N,N-ジプロピル-シクロヘキサンアミン（15b）の調製
【０２７０】
中間体（15a）（1.6 g、6.97ミリモル）と1-ブロモプロパン（12.56 ml、139ミリモル）とK2CO3（2.5 g、18.1ミリモル）とヨウ化ナトリウム（1.03 g、6.92ミリモル）の溶液を85℃で16時間撹拌した。この反応混合物をAcOEtで希釈した後、水とブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン/AcOEt＝7/3〜5/5）によって精製すると、中間体（15b）が茶色の液体として得られた（680 mg、2.17ミリモル、32％）。
【０２７１】
MS m/z ([M+H]+) 314。
【０２７２】
工程3：中間体4-(ジプロピルアミノ)シクロヘキサノール（15c）の調製
【０２７３】
0℃にて4N のHClをジオキサン（2.71 ml）に溶かした溶液を、中間体（15b）（680 mg、2.17ミリモル）をジオキサン（3 ml）に溶かした溶液に添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、AcOEtで希釈した後、0℃まで冷却した。この反応混合物を2NのNaOHでpH 7まで塩基化した後、AcOEtで2回抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH＝9/1〜8/2）によって精製すると、中間体（15c）が茶色の液体として得られた（270 mg、1.35ミリモル、62％）。
【０２７４】
MS m/z ([M+H]+) 200。
【０２７５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 6H)、1.28 (q, J=10.9 Hz, 9H)、1.87 (s, 2H)、2.03 (d, J=10.6 Hz, 2H)、2.47 (s, 4H)、3.57 (s, 1H)。
【０２７６】
工程4：中間体2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸[4-(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]（15d）の調製
【０２７７】
0℃にて中間体（15c）（270 mg、1.35ミリモル）を、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセチル)（511 mg、1.54ミリモル）をACN（2 ml）に溶かした溶液に添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮すると、中間体（15d）が得られた。それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２７８】
工程5：化合物2-[[(2S,5R)-2-カルバモイル-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]-2,2-ジフルオロ酢酸[4-(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]（実施例15）の調製
【０２７９】
室温にてK2CO3（745 mg、5.4ミリモル）を、（WO 2003/063864の化合物33a、段階Bに記載されている手続きに従って調製した）(2S,5R)-6-ヒドロキシ-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキサミド（250 mg、1.35ミリモル）と工程4からの中間体（15d）をDMSO（2.5 ml）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝7/3〜0/10）によって精製すると、実施例15が得られた（120 mg、0.26ミリモル、20％）。
【０２８０】
MS m/z ([M+H]+) 461。
【０２８１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ(ppm) 0.83 (t, J=7.3 Hz, 6H)、1.30〜1.56 (m, 8H)、1.73〜2.01 (m, 4H)、2.03〜2.15 (m, 3H)、2.32〜2.42 (m, 5H)、2.47〜2.58 (m, 1H)、2.98 (d, J=12.0 Hz, 1H)、3.24 (d, J=12.1 Hz, 1H)、3.93 (q, J=2.9 Hz, 1H)、4.03 (d, J=7.5 Hz, 1H)、4.72〜4.87 (m, 1H)、6.06 (s, 1H)、6.58 (s, 1H)。
【０２８２】
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) -83.85と-83.36 (2s, 1F)、-83.32と-82.82 (2S, 1F)。
【０２８３】
実施例16：2,2-ジフルオロ-2-[[(2S,5R)-2-(メトキシメチル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]酢酸(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)
【０２８４】
【化３１】
2020506198.tif 000033
【０２８５】
工程1：中間体(2S,5R)-6-ベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン（16a）の調製
【０２８６】
-78℃にてクロロホルム酸イソブチル（1.13 ml、8.69ミリモル）を、(2S,5R)-6-ベンジルオキシ-7- オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸（2 g、7.24ミリモル）とN-メチルモルホリン（875μl、7.96ミリモル）をTHF（50 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を-78℃で15分間撹拌した後、メタノール（17 ml）を添加した。ホウ水素化ナトリウム（575 mg、15.2ミリモル）を-78℃で部分に分けて添加した。この混合物をゆっくりと室温まで温めて完全に望む生成物へと変換した。2時間後、この混合物にDCM（100 ml）と1NのHCl（40 ml）を順番に添加し、DCMで抽出した。有機抽出液をまとめ、順番に飽和NaHCO3水溶液（50 ml）とブラインで洗浄した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。その粗生成物をSiO2上のカラムクロマトグラフィ（勾配DCM/アセトン＝95/5〜5050）によって精製すると、中間体（16a）が得られた（1.06 g、4.04ミリモル、56％）。
【０２８７】
MS m/z ([M+H]+) 263。
【０２８８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33〜1.40 (m, 1H)、1.52〜1.60 (m, 1H)、1.91〜2.06 (m, 3H)、2.88〜2.93 (m, 1H)、3.00 (d, J=11.7 Hz, 1H)、3.33 (q, J=3.0 Hz, 1H)、3.52〜3.61 (m, 2H)、3.68〜3.75 (m, 1H)、4.90 (d, J=11.5 Hz, 1H)、5.05 (d, J=11.5 Hz, 1H)、7.32〜7.44 (m, 5H)。
【０２８９】
工程2：中間体(2S,5R)-6-ベンジルオキシ-2-(メトキシメチル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン（16b）の調製
【０２９０】
0℃にて水素化ナトリウム（37 mg、0.915ミリモル）を、中間体（16a）（200 mg、0.762ミリモル）とヨウ化メチル（325μl、2.29ミリモル）をDMF（2 ml）に溶かした溶液に部分に分けて加した。この混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物を0℃で水を用いてくクエンチさせ、AcOEtで抽出した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2上のカラムクロマトグラフィ（勾配DCM/アセトン＝10/0〜5/5）によって精製すると、中間体（16b）が得られた（80 mg、0.29ミリモル、38％）。
【０２９１】
MS m/z ([M+H]+) 277。
【０２９２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54〜1.66 (m, 2H)、1.93〜2.05 (m, 2H)、2.90〜2.94 (m, 1H)、3.15 (d, J=11.6 Hz, 1H)、3.30 (q, J=2.7 Hz, 1H)、3.36 (s, 3H)、3.52〜3.59 (m, 3H)、4.89 (d, J=11.4 Hz, 1H)、5.05 (d, J=11.4 Hz, 1H)、7.33〜7.44 (m, 5H)。
【０２９３】
工程3：中間体(2S,5R)-6-ヒドロキシ-2-(メトキシメチル)-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン（16c）の調製
【０２９４】
中間体（16b）（80 mg、0.29ミリモル）をアセトン（4 ml）に溶かした溶液を窒素で2回パージした。活性炭上の10％パラジウム触媒（16 mg）を添加し、この混合物を水素で2回パージした。この混合物を水素雰囲気（1バール）下で1時間激しく撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮すると、中間体（16c）が白色の固体として得られた（50 mg、0.27ミリモル、92％）。それをさらに精製せずに使用した。
【０２９５】
MS m/z ([M+H]+) 187。
【０２９６】
工程4：化合物2,2-ジフルオロ-2-[[(2S,5R)-2-(メトキシメチル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]酢酸(4-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)（実施例16）の調製
【０２９７】
室温にてDBU（45μl、0.3ミリモル）を、中間体（16c）（50 mg、0.3ミリモル）と中間体（8a）（147 mg、0.5ミリモル）をDMSO（1.5 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝100/0〜50/50）によって精製すると、実施例16が無色の液体として得られた（62 mg、0.16ミリモル、61％）。
【０２９８】
MS m/z ([M+H]+) 373。
【０２９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (s, 3H)、1.64〜1.72 (m, 1H)、1.73〜1.89 (m, 3H)、1.95〜2.04 (m, 1H)、2.08〜2.15 (m, 1H)、2.16〜2.22 (m, 1H)、2.23〜2.28 (m, 1H)、3.14 (dt, J=2.8, 11.9 Hz, 1H)、3.39 (s, 3H)、3.43 (d, J=12.0 Hz, 1H)、3.60 (d, J=5.5 Hz, 2H)、3.62〜3.78 (m, 5H)、3.93 (q, J=2.8 Hz, 1H)。
【０３００】
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -83.56と-83.19 (2s, 1F)、-83.18と-82.81 (2s, 1F)。
【０３０１】
実施例17：2,2-ジフルオロ-2-[[(2S,5R)-2-(メトキシメチル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]酢酸ナトリウム
【０３０２】
【化３２】
2020506198.tif 000034
【０３０３】
工程1：中間体2,2-ジフルオロ-2-[[(2S,5R)-2-(メトキシメチル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]酢酸エチルの調製
【０３０４】
室温にてDBU（280μl、1.9ミリモル）を、中間体（16c）（317 mg、1.7ミリモル）と2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル（437μl、3.4ミリモル）をDMSO（2 ml）に溶かした溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した後、AcOEtで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（DCM/アセトン＝100/0〜50/50）によって精製すると、中間体（17a）が無色の液体として得られた（120 mg、0.39ミリモル、23％）。
【０３０５】
MS m/z ([M+H]+) 309。
【０３０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H)、1.64〜1.71 (m, 1H)、1.80〜1.88 (m, 1H)、1.95〜2.05 (m, 1H)、2.09〜2.16 (m, 1H)、3.15 (dt, J=2.9, 11.9 Hz, 1H)、3.38 (s, 3H)、3.41 (d, J=11.9 Hz, 1H)、3.59 (d, J=5.6 Hz, 2H)、3.65〜3.71 (m, 1H)、3.93 (q, J=3.0 Hz, 1H)、4.32〜4.44 (m, 2H)。
【０３０７】
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -83.52と-83.15 (2s, 1F)、-83.05と-82.68 (2s, 1F)。
【０３０８】
工程2：2,2-ジフルオロ-2-[[(2S,5R)-2-(メトキシメチル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル]オキシ]酢酸ナトリウム（実施例17）の調製
【０３０９】
-15℃にて水素化テトラブチルアンモニウム30水和物（285 g）を、中間体（17a）（110 mg）をアセトン（2 ml）に溶かした溶液に添加した。この混合物を-15℃で1時間撹拌した後、真空下（10℃の浴）で濃縮した。水性残留物をDCMで3回抽出した。この操作の間はもはや水を添加しなかった。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。それをDowexナトリウム形態カラム（2NのNaOHの水溶液とともに保管してH2Oで中性pHになるまで洗浄したDowex（登録商標）50WX8水素形態）に適用した。興味ある分画をまとめ、凍らせ、凍結乾燥させると、実施例17がナトリウム塩として得られた（53 mg、0.175ミリモル、17％）。
【０３１０】
MS m/z ([M+H]+) 281。
【０３１１】
MS m/z ([M+H]+) 279。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43〜1.58 (m, 1H)、1.69〜1.84 (m, 3H)、2.93 (d, J=11.9 Hz, 1H)、3.23〜3.28 (m, 4H)、3.37〜3.40 (m, 1H)、3.45〜3.49 (m, 1H)、3.54〜3.58 (m, 1H)、3.83 (d, J=3.7 Hz, 1H)。
【０３１３】
19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -81.76 (d, J=131.7 Hz, 1F)、-81.24 (d, J=131.6 Hz, 1F)。
【０３１４】
生物活性
【０３１５】
特許WO 2009/133442の実施例3として記載されている化合物AF1は、実施例1、2、3と7〜15のようにY2がHではないときの式（I）のプロドラッグ化合物の活性形態である。
【０３１６】
化合物AF2、すなわち実施例6は、Y2がHではないときの式（I）のプロドラッグ化合物の活性形態である。
【０３１７】
【化３３】
2020506198.tif 000035
【０３１８】
方法1：β-ラクタマーゼ抑制活性、IC50の決定（表1）
【０３１９】
アッセイ用緩衝液A（100 mMのリン酸塩pH 7、2％グリセロール、0.1 mg/mlのウシ血清アルブミン（Sigma社、B4287））の中で、室温でのニトロセフィン（NCF、TOKU-E社、N005）の加水分解を485 nmで分光測色測定することによって酵素活性をモニタした。いくつかのOXA型酵素（OXA-1、OXA-11、OXA-15、OXA-163）のため、緩衝液Aには100 mMのNaHCO3を補足した。古典的な手続きを利用して酵素を大腸菌発現ベクターの中でクローニングし、発現させ、自家精製した。透明なポリスチレンプレート（Corning社、3628）の各ウエルに、DMSO、またはDMSO中の阻害剤希釈液を5μlと、緩衝液A 中の酵素を80μl添加した。マイクロプレート分光測色器（BioTek社、Powerwave HT）の中でプレートを485 nmでただちに読み取り、バックグラウンドを差し引くことができるようにした。室温で30分間あらかじめインキュベートした後、15μlのNCF（最終濃度100μM）を最終的に各ウエルに添加した。酵素の最終濃度は、0.1 nM（TEM-1）、0.075 nM（SHV-1）、1.5 nM（SHV-12）、0.4 nM（CTX-M-15）、1 nM（KPC-2）、5 nM（PC1 黄色ブドウ球菌）、0.2 nM（P99 AmpC）、0.2 nM（CMY-37）、0.8 nM（DHA-1）、0.4 nM（AmpC 緑膿菌）、0.2 nM（OXA-1）、1.2 nM（OXA-11）、0.4 nM（OXA-15）、0.2 nM（OXA-23）、0.4 nM（OXA-40）、0.3 nM（OXA-48）、75 nM（OXA-51）、0.5 nM（OXA-58）、0.15 nM（OXA-163）であった。室温で20分間インキュベートした後、プレートを485 nmで再度読み取った。酵素活性は、最終信号からバックグラウンドを差し引くことによって得られ、抑制されていないウエルを用いてそれを酵素の抑制に変換した。IC50曲線は、XLFit（IDBS社）を用いてヒル勾配のある古典的なラングミュア平衡モデルにフィットさせた。
【０３２０】
【表１】
2020506198.tif 000036
【０３２１】
方法2：細菌単離体に対する単独の化合物のMICと、抗生剤と組み合わせた化合物のMIC
【０３２２】
遺伝子型ごとの細菌株（表3、表4）に対する本発明の化合物を、単独の場合と、抗生剤（表2）と組み合わせた場合について評価した。アッセイでは、それら化合物のMIC、または抗生剤との組み合わせのMICを、それら化合物の濃度を固定して（4μg/mlまたは8μg/ml）、臨床検査標準委員会（CLSI；M7-A7）に従ってブロス微量希釈法により求めた。簡単に述べると、本発明の化合物を単独でDMSOの中に調製し、減菌ポリスチレンプレート（Corning社、3788）の上にスポットを形成した（それぞれ2μl）。化合物と抗生剤希釈物の組み合わせをDMSOの中に調製し、減菌ポリスチレンプレート（Corning社、3788）の上にスポットを形成した（それぞれ1μl）。対数期細菌懸濁液をカチオン調整ミュラー-ヒントンブロス（ca-MHB；Becton-Dickinson and Company社）の中で最終密度5×105 CFU/mlに調整し、各ウエルに添加した（98μl）。マイクロプレートを周囲大気中で35℃にて16〜20時間インキュベートした。化合物のMICは、それら化合物が細菌の増殖を阻止したと目視によって判断される最小濃度と定義した。化合物の各濃度でのATBのMICは、ATBが細菌の増殖を阻止したと目視によって判断される最小濃度と定義した。
【０３２３】
結果を表4、表5、表6に示す。これらの結果は、耐性単離体と戦うのに、セフィキシムとセフポドキシムを含む抗生剤を本明細書に記載したプロドラッグの活性形態AF1またはAF2と組み合わせることの利点を示している。
【０３２４】
【表２】
2020506198.tif 000037
【０３２５】
【表３】
2020506198.tif 000038
【０３２６】
【表４−１】
2020506198.tif 000039
【表４−２】
2020506198.tif 000040
【表４−３】
2020506198.tif 000041
【表４−４】
2020506198.tif 000042
【表４−５】
2020506198.tif 000043
【表４−６】
2020506198.tif 000044
【表４−７】
2020506198.tif 000045
【表４−８】
2020506198.tif 000046
【表４−９】
2020506198.tif 000047
【表４−１０】
2020506198.tif 000048
【表４−１１】
2020506198.tif 000049
【表４−１２】
2020506198.tif 000050
【０３２７】
【表５−１】
2020506198.tif 000051
【表５−２】
2020506198.tif 000052
【表５−３】
2020506198.tif 000053
【表５−４】
2020506198.tif 000054
【表５−５】
2020506198.tif 000055
【０３２８】
【表６】
2020506198.tif 000056
【０３２９】
方法3：ラットの十二指腸内生物学的利用能の決定（表7、表11）
【０３３０】
静脈内（頸静脈）または十二指腸内にカテーテルを入れた雄のSprague-Dawley（SD）ラット（250〜270 g）をJanvier Labs社（ル・ジェネ-サンティル、フランス国）から取得した。すべてのラットを温度（20±2℃）と湿度（55％±10％）を制御した部屋に12時間明／暗のサイクルで収容し、実験前に少なくとも4日間馴致した。研究中は水と餌を自由に摂取させた。すべてのラットを、実験動物の管理と使用に関する施設と国の指針に従って取り扱った。
【０３３１】
投与経路（静脈内投与または十二指腸内投与）に基づいてラットを2つの群に割り当てた（n＝3匹／群）。
【０３３２】
静脈内投与の研究では、頸静脈に留置したカテーテルを通じて薬（リン酸塩緩衝液10 mM、pH 7.4の中に10 mg/kg）をイソフラン麻酔下で投与した。
【０３３３】
十二指腸内投与の研究では、十二指腸に留置したカテーテルを通じて薬（10 mMリン酸塩緩衝液、pH 5.0、30〜35％ヒドロキシル-プロピル-ベータ-シクロデキストリン、0〜10％DMSOの中に20 mg/kg）をイソフラン麻酔下で投与した。
【０３３４】
すべての群について、薬を投与してから5分後、10分後、20分後、30分後、45分後、60分後、120分後、240分後、ヘパリン-リチウムMicrovette（Sarstedt社、フランス国）を用いて血液サンプル（100μl）を尾の静脈から取り出し、ただちに氷の上に置いた。回収した血液を4℃で5分間にわたって2000×gで遠心分離して血漿を得た。血漿サンプルは、生分析まで-80℃で保管した。
【０３３５】
方法4：マウスの経口生物学的利用能の決定（表8）
【０３３６】
セフィキシム／実施例3の組み合わせに関する経口生物学的利用能を、Janvier Labs社（ル・ジェネ-サンティル、フランス国）から取得した雄のスイスマウス（25 g）で求めた。マウスは温度（20±2℃）と湿度（55％±10％）を制御した部屋に12時間明／暗のサイクルで収容し、実験前に少なくとも4日間馴致した。研究中は水と餌を自由に摂取させた。マウスは、実験動物の管理と使用に関する施設と国の指針に従って取り扱った。
【０３３７】
セフィキシム（10 mg/kg）と実施例3（20 mg/kg）を、Astellas Pharma社（ルヴァルワ・ペレ、スランス国）から市販されている制酸剤Phosphalugel（1容積のクエン酸緩衝液／2容積の制酸剤）の中に希釈した100 mMクエン酸塩緩衝液、pH 5.5、40％ベータ-シクロデキストリン（Roquette社、フランス国）の中で調製した。経口ゾンデを用いて薬を経口強制摂取により投与した。薬を投与してから5分後、10分後、20分後、40分後、60分後、120分後、240分後、420分後、ヘパリン-リチウムMicrovette（Sarstedt社、フランス国）を用いて血液サンプル（1.3 ml）を末端心臓穿刺によって取り出し、ただちに氷の上に置いた。回収した血液を4℃で5分間にわたって2000×gで遠心分離して血漿を得た。血漿サンプルは、生分析まで-80℃で保管した。
【０３３８】
方法5：血漿サンプルの生分析とデータ解析
【０３３９】
血漿サンプル（20μl）を0℃で解凍した。サンプルは、3〜25倍の体積のアセトニトリルを用いて沈殿させ、振盪し、15,000×gで20分間遠心分離したタンパク質であり、さまざまな体積の脱イオン水で希釈し、ピペットで96ウエルのプレートに添加してLC-MS/MSを実施した。標準サンプルは、ブランク血漿を10〜5000 ng/mlの濃度で添加することによって調製し、そうした以外はサンプルと同様に取り扱った。カラム（Waters社のT3またはC18 Cortex）と移動相を用いたクロマトグラフィにより、薬の極性に従って分離した。質量分析による検出は、ネガティブモードでのエレクトロスプレーイオン化の後に、薬と内部標準トランジションの多重反応モニタリングを含んでいた。実際の薬の濃度は、標準曲線の内挿によって導出した。薬物動態パラメータは、XLfit（IDBS社）とExcel（Microsoft社）ソフトウエアを用い、標準的なノンコンパートメント法を利用して計算した。十二指腸内生物学的利用能は、十二指腸内投与から得られたAUCを、静脈内投与から得られたAUCで割ることによって計算した。
【０３４０】
【表７】
2020506198.tif 000057
【０３４１】
表7に示してあるように、ラットにプロドラッグである実施例1、2、3を十二指腸内に投与すると、加水分解された形態のAF1が血漿中で実際に検出され、十二指腸内生物学的利用能は常に70％超であるのに対し、AF1そのものを十二指腸経路で投与するときには8.7％しか検出されない。したがって実施例1、2、3は、ラットの胃腸管でうまく吸収された後、加水分解されて活性な形態のAF1になる。
【０３４２】
【表８】
2020506198.tif 000058
【０３４３】
表8に示してあるように、マウスに実施例3のプロドラッグを経口投与すると、それが加水分解された形態であるAF1が血漿中で実際に検出され、経口生物学的利用能は77％と大きいのに対し、同時に投与されたセフィキシムは、45％という生物学的利用能を示す。このデータセットは、セフィキシムと実施例3の経口で組み合わせることによって細菌感染症を治療できる可能性を示している。
【０３４４】
【表９】
2020506198.tif 000059
【０３４５】
表9に示してあるように、実施例7〜11、特に実施例7と8は、pHが5〜7.4での化学的加水分解に対してAF1-Et（その構造を下に示す。この化合物はWO 2009/133442に言及されている）よりもはるかに安定である。さらに、実施例7と8（エステル）は、齧歯類とイヌの血漿中で、そしてより重要なことにヒトの血漿中で、対応する生物学的に活性な酸性AF1へと迅速に変換される。これらは、単純な緩衝液ビヒクル（100 mMクエン酸塩、pH 5.0）の中に入れて投与されるとき、ラットとマウスでAF1の優れた十二指腸生物学的利用能と経口生物学的利用能を提供する。
【０３４６】
【化３４】
2020506198.tif 000060
【０３４７】
方法6：ラットの十二指腸内生物学的利用能と経口生物学的利用能の決定（表9）
【０３４８】
プロトコルは方法3と同じだが、以下の点が異なっている：
- ビヒクルは、100 mMクエン酸塩緩衝液、pH 5.0であった
- すべての投与を20 mg/kgで実施した。それには、生物学的利用能の計算に用いるAF1の参照静脈内投与が含まれる。経口投与には、Janvier Labs社（ル・ジェネ-サンティル、フランス国）からの雄のSprague-Dawley（SD）ラット（250〜270 g）を用いた。
【０３４９】
方法7：マウスの経口生物学的利用能の決定（表9）
【０３５０】
プロトコルはプロトコルは方法4と同じだが、ビヒクルが100 mMクエン酸塩緩衝液、pH 5.0であった点が異なっている。
【０３５１】
方法8：緩衝液サンプルまたは血漿サンプルの中における37℃、4μg/mlでの加水分解速度（表9）
【０３５２】
試験化合物は、（酸性AF1とは異なり）DMSOの中に0.8 mg/mlで調製した。4μg/mlの濃度を得るため、1μlの試験化合物またはAF1を、199μlの緩衝液またはブランク血漿に溶かした。試験化合物に関しては、血漿サンプルおよび／または緩衝液サンプルを2時間37℃に維持し、20μlの混合物を、0分（37℃に加熱する前）、5分、10分、20分、30分、45分、60分、120分の時点で回収した。AF1に関しては、20μlの血漿サンプルおよび／または緩衝液サンプルを0分の時点で回収した。すべての血漿サンプルは、3〜25倍の体積のアセトニトリルを用いて沈殿させ、振盪し、15,000×gで20分間遠心分離したタンパク質であり、さまざまな体積の脱イオン水で希釈した。すべての緩衝液サンプルを、さまざまな体積の脱イオン水／アセトニトリルで希釈した。LC-MS/MSを利用し、試験化合物からのAF1の形成を定量した。
【０３５３】
方法9：19F-NMRによる室温での緩衝液内の加水分解速度、1 mg/ml（表9）
【０３５４】
エステル化合物（1 mg）を900μlのD2Oと100μlの十分な緩衝液（100 mMクエン酸塩、pH 5；100 mMリン酸塩、pH 6；100 mMリン酸塩、pH 7.4）の中に溶解させることによってサンプルを調製した。超音波処理を短時間実施して溶解を早めた後、両方の種（消失するエステル化合物と、出現する酸性形態AF1）の19F-NMR信号の積分値を測定して比較することにより、エステルの加水分解曲線を作成した。加水分解曲線を内挿することによってT10とT50（エステル加水分解がそれぞれ10％と50％になる時点）を求めた。
【０３５５】
【表１０】
2020506198.tif 000061
【０３５６】
表10に示してあるように、実施例7〜11、特に実施例7と8は、pHが5〜7.4での化学的加水分解に対してAF1-Etおよび実施例12〜15よりもはるかに安定である。これら化合物の生物学的利用能は、最も安定性の低い化合物に関しては低くて一般に約10％であり、最も安定性の高いものに関しては高く、ラットで約50％（5倍ほど大きい）、マウスで80％超である。
【０３５７】
方法10：ラットの十二指腸内生物学的利用能と経口生物学的利用能の決定（表10）
【０３５８】
プロトコルは方法6と同じだが、ラットを絶食させた点が異なっている。
【０３５９】
方法11：マウスの経口生物学的利用能の決定（表10）
【０３６０】
プロトコルは方法7と同じだが、マウスを絶食させた点が異なっている。
【０３６１】
【表１１】
2020506198.tif 000062
【０３６２】
表11に示してあるように、実施例1は、40％ヒドロキシル-プロピル-ベータ-シクロデキストリンに完全に溶かすと大きな生物学的利用能が得られる。実施例1は水性緩衝液にはほとんど溶けないため、クエン酸塩緩衝液の中の懸濁液として挙動し、低い生物学的利用能になる。
【０３６３】
方法12：水への溶解度
【０３６４】
5 mgの化合物が完全に溶けるまで十分な量の水を添加することにより、目視によって室温での化合物の水への溶解度を求めた。
【０３６５】
【表１２】
2020506198.tif 000063
【国際調査報告】
2020506198.tif 000068
2020506198.tif 000069
2020506198.tif 000070