(57)【要約】  本明細書は、セレブロンE3リガーゼ結合化合物を含む二官能性化合物をはじめとするセレブロンE3リガーゼ結合化合物に関するものであり、当該化合物は、標的とされるユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、特に本開示に従う二官能性化合物によって分解される、および／または別手段により阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の阻害剤としての有用性が見いだされる。特に本明細書は、E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドを一つの末端上に、および標的タンパク質に結合する部分を他方の末端上に含有し、それによって標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）が生じる化合物を提供する。ほぼすべてのタイプの標的ポリペプチドの分解／阻害に合致する広範な薬理活性を呈する化合物を合成することができる。
2020506922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される化学構造を有するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合化合物であって：
【化１−１】
2020506922.tif 000619
【化１−２】
2020506922.tif 000620
【化１−３】
2020506922.tif 000621
【化１−４】
2020506922.tif 000622
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し；
R1は、存在しない、H、OH、CN、C1-C3アルキル、C=Oから選択され；
R2は、存在しない、H、OH、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHO、C(=O)NH2の群から選択され；
R3は、存在しない、H、アルキル（例えばC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えばC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）から選択され；
R4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
R5およびR6は各々独立して、H、ハロゲン、C(=O)R’；CN、OH、CF3であり：
Xは、C、CH、C=OまたはNであり；
X1は、C=O、N、CHまたはCH2であり；
R’は、H、ハロゲン、アミン、アルキル（例えばC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えば、C1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C3アルコキシル）、NR2R3、C(=O)OR2、任意で置換されるフェニルから選択され；
nは、0〜4であり；および
【化２】
2020506922.tif 000623
は、一重結合または二重結合である、前記セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合化合物。
【請求項２】
以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって：
CLM―L―PTM、
式中：
前記PTMは、タンパク質標的化部分を含む低分子であり；
前記Lは、前記CLMと前記PTMを共有結合させる結合または化学リンカー部分であり；
前記CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合する、または標的とする低分子セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、以下からなる群から選択される化学構造を有し：
【化３−１】
2020506922.tif 000624
【化３−２】
2020506922.tif 000625
【化３−３】
2020506922.tif 000626
【化３−４】
2020506922.tif 000627
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し；
R1は、存在しない、H、OH、CN、C1-C3アルキル、C=Oから選択され；
R2は、存在しない、H、OH、CN、C1〜3アルキル、CHF2、CF3、CHO、C(=O)NH2の群から選択
され；
R3は、存在しない、H、アルキル（例えばC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えばC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）から選択され；
R4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
R5およびR6は各々独立して、H、ハロゲン、C(=O)R’；CN、OH、CF3であり：
Xは、C、CH、C=OまたはNであり；
X1は、C=O、N、CHまたはCH2であり；
R’は、H、ハロゲン、アミン、アルキル（例えばC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えば、C1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C3アルコキシル）、NR2R3、C(=O)OR2、任意で置換されるフェニルから選択され；
nは、0〜4であり；および
【化４】
2020506922.tif 000628
は、一重結合または二重結合である、前記二官能性化合物。
【請求項３】
前記CLMが、W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して、前記PTM、前記化学リンカー基（L）またはそれの組み合わせに結合される、請求項2に記載の二官能性化合物。
【請求項４】
前記PTMが、Brd4、タウタンパク質、エストロゲン受容体（ER）、またはアンドロゲン受容体（AR)に結合する部分である、請求項2または3に記載の二官能性化合物。
【請求項５】
前記化合物が、リンカー基を介して連結される第二のE3ユビキチンリガーゼ結合部分をさらに含む、請求項2〜4のいずれか1項に記載の二官能性化合物。
【請求項６】
前記第二のE3ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォンヒッペル-リンドウ(VLM)、セレブロン(CLM)、mouse double-minute homolog2（MLM)、およびアポトーシス阻害因子（ILM）から成る群から選択されるE3ユビキチンリガーゼに結合するか、または標的とする、請求項5に記載の二官能性化合物。
【請求項７】
前記CLMが、以下からなる群から選択される化学構造により表され：
【化５−１】
2020506922.tif 000629
【化５−２】
2020506922.tif 000630
【化５−３】
2020506922.tif 000631
式中、Rnは、官能基または原子を含む、請求項2〜6のいずれか一項に記載の二官能性化合物。
【請求項８】
前記CLMが、以下から選択される化学構造により表される、請求項2〜7のいずれか一項に記載の二官能性化合物：
【化６−１】
2020506922.tif 000632
【化６−２】
2020506922.tif 000633
【請求項９】
前記リンカー（L）が、以下の式により表される化学構造単位を含み：
-(AL)q-
式中：
(AL)qは、前記CLM、前記PTM、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つに結合される基であり；
qは1以上の整数であり；
各ALは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P（O)RL1、P（O)ORL1、NRL3C（=NCN)NRL4、NRL3C（=NCN)、NRL3C（=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11シクロアルキル、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1 基および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここでRL1またはRL2はそれぞれ独立して他の基に任意で結合されて、0〜4個のRL5基で任意で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し；かつ
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5がそれぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である、請求項2〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
Lが、以下からなる群から選択され：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; 
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【化７−１】
2020506922.tif 000634
【化７−２】
2020506922.tif 000635
前記リンカーのm、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり；
数がゼロの場合、N-O結合またはO-O結合は存在せず、
前記リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり；
前記リンカーのXは、HおよびFであり、
【化８】
2020506922.tif 000636
式中、前記リンカーのmは、2、3、4、5であり得、
【化９−１】
2020506922.tif 000637
【化９−２】
2020506922.tif 000638
【化９−３】
2020506922.tif 000639
【化９−４】
2020506922.tif 000640
【化９−５】
2020506922.tif 000641
【化９−６】
2020506922.tif 000642
【化９−７】
2020506922.tif 000643
【化９−８】
2020506922.tif 000644
【化９−９】
2020506922.tif 000645
式中、前記リンカーのnおよびmは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり得る、請求項2〜9のいずれか1項に記載の二官能性化合物。
【請求項１１】
Lが、以下からなる群から選択され：
【化１０−１】
2020506922.tif 000646
【化１０−２】
2020506922.tif 000647
【化１０−３】
2020506922.tif 000648
【化１０−４】
2020506922.tif 000649
式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20から選択される、請求項2〜9のいずれか1項に記載の二官能性化合物。
【請求項１２】
前記リンカー（L）が、以下からなる群から選択され：
【化１１−１】
2020506922.tif 000650
【化１１−２】
2020506922.tif 000651
【化１１−３】
2020506922.tif 000652
【化１１−４】
2020506922.tif 000653
【化１１−５】
2020506922.tif 000654
【化１１−６】
2020506922.tif 000655
【化１１−７】
2020506922.tif 000656
【化１１−８】
2020506922.tif 000657
【化１１−９】
2020506922.tif 000658
【化１１−１０】
2020506922.tif 000659
【化１１−１１】
2020506922.tif 000660
【化１１−１２】
2020506922.tif 000661
【化１１−１３】
2020506922.tif 000662
【化１１−１４】
2020506922.tif 000663
【化１１−１５】
2020506922.tif 000664
【化１１−１６】
2020506922.tif 000665
【化１１−１７】
2020506922.tif 000666
【化１１−１８】
2020506922.tif 000667
【化１１−１９】
2020506922.tif 000668
【化１１−２０】
2020506922.tif 000669
【化１１−２１】
2020506922.tif 000670
【化１１−２２】
2020506922.tif 000671
【化１１−２３】
2020506922.tif 000672
【化１１−２４】
2020506922.tif 000673
【化１１−２５】
2020506922.tif 000674
【化１１−２６】
2020506922.tif 000675
式中、各m、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である、請求項2〜9のいずれか1項に記載の二官能性化合物。
【請求項１３】
前記リンカー（L）が、以下からなる群から選択される請求項2〜9のいずれか1項に記載に記載の二官能性化合物：
【化１２−１】
2020506922.tif 000676
【化１２−２】
2020506922.tif 000677
【化１２−３】
2020506922.tif 000678
【化１２−４】
2020506922.tif 000679
【化１２−５】
2020506922.tif 000680
【化１２−６】
2020506922.tif 000681
【化１２−７】
2020506922.tif 000682
【化１２−８】
2020506922.tif 000683
【化１２−９】
2020506922.tif 000684
【化１２−１０】
2020506922.tif 000685
【化１２−１１】
2020506922.tif 000686
【請求項１４】
前記リンカー（L）が以下から選択され：
【化１３−１】
2020506922.tif 000687
【化１３−２】
2020506922.tif 000688
【化１３−３】
2020506922.tif 000689
【化１３−４】
2020506922.tif 000690
式中：
上記構造中の「X」は、2〜14個の範囲の原子を伴う直鎖であってもよく、上述の鎖は、例えば酸素などのヘテロ原子を含有し得；および 
上記構造中の「Y」は、O、N、S(O)n（n=0、1、2）であり得る、請求項2〜9のいずれか1項に記載に記載の二官能性化合物。
【請求項１５】
前記リンカー（L)が、以下から選択される構造を含み、
【化１４】
2020506922.tif 000691
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
nは、0〜10であり；および
破線は、PTM部分またはCLM部分への結合点を示す、請求項2〜8のいずれか1項に記載に記載の二官能性化合物。
【請求項１６】
前記リンカーが、以下から選択される構造を含み、
【化１５】
2020506922.tif 000692
式中：
WL1およびWL2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1−Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−Ｃ6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OC1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
QLは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、
任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10であり；および
破線は、PTM部分またはCLM部分への結合点を示す、請求項2〜8のいずれか1項に記載に記載の二官能性化合物。
【請求項１７】
前記リンカー（L)が、1〜10エチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレノキシ基である、請求項2〜9のいずれか1項に記載に記載の二官能性化合物。
【請求項１８】
前記PTMが、以下の（A）、（B）、（C）、（D）、（E）またはそれらの組み合わせを含む化学構造を有し：
（Ａ）PTM-IまたはPTM-IIを含むエストロゲン受容体結合部分（EBM）：
【化１６】
2020506922.tif 000693
式中：
XPTMは、OまたはC=Oである；
XPTM1およびXPTM2の各々は独立して、NまたはCHから選択される；
RPTM1は独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、エステルのアルキルまたはアリール基である；
RPTM2およびRPTM4は独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択される；
RPTM3およびRPTM5は独立して、H、ハロゲンから選択される；
PTM-Iは、それぞれの各環上にRPTM2および少なくとも1個のRPTM3を有し；および
【化１７】
2020506922.tif 000694
は、前記リンカー、前記CLM、CLM’またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つの結合部位を示す；
（B）以下の化学構造により表されるエストロゲン受容体タンパク質標的化部分：
【化１８】
2020506922.tif 000695
式中：
各XＰＴＭは独立してCH、Nであり；
【化１９】
2020506922.tif 000696
は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一つの結合部位を示す；
各RPTM1は独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)RPTMであり、式中、置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく、そしてRPTMは、1〜6個の炭素を伴うアルキルもしくはシクロアルキル基またはアリール基であり；
各RＰＴＭ2は独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、一置換または二置換であってもよく；
各RPTM3は独立して、H、ハロゲンであり、式中、置換は一置換または二置換であってもよく；および
RPTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである
（C）アンドロゲン受容体（AR)結合部分（ABM）は、以下からなる群から選択される構造を含む：
【化２０】
2020506922.tif 000697
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して一つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換
される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換され；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
Ｗ2は、結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換され；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば一つ以上のFにより任意で置換される）、-ORW2A、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロヘテロアルキル、C1〜6アルキル（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1〜3アルキル（任意で置換される。例えば一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり；
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換され；および
破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一つの結合部位を示し；
（D）式I〜XIのうちの少なくとも一つによって表されるタウタンパク質標的化部分であって：
【化２１】
2020506922.tif 000698
式中：
A、B、C、D、E、およびFは独立して、任意で置換される5員もしくは6員のアリール環またはヘテロアリール環、任意で置換される4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環の間の接触部分は環の融合を示し；
ＬＰＴＭ は、結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、任意で一つ以上の環（すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）または一つ以上の官能基により割り込まれ、当該官能基は-O-、-S-、-NR1PTM-、-N=N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、または-OC(O)NH-から選択され、式中、前記官能基は任意でリンカーのいずれか末端に位置付けられ；および
R1PTMは、Hまたはアルキルから選択される
（E）以下の化学構造PTM-aに従う基を含む三環式のジアゼピンまたはアゼピンのBET/BRD4結合リガンド：
【化２２】
2020506922.tif 000699
式中：
Y1、Y2およびY3は独立して、炭素、窒素または酸素の群から独立して選択され、かつ当該原子とともに芳香族縮合環を形成し 
AおよびBは独立して、5員芳香族環、6員芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それら各々が任意でアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香族環およびヘテロ芳香族環で置換され、式中、環Aは中心アゼピン（Y1=C）またはジアゼピン（Y1=N）部分に縮合され；および
Z1は、メチルまたはアナルキル（analkyl）基の群から選択され、および 
式中、破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一つの結合部位を示す、請求項2〜17のいずれか1項に記載の二官能性化合物。
【請求項１９】
前記PTMが、以下からなる群から選択される化学構造を有し：
【化２３−１】
2020506922.tif 000700
【化２３−２】
2020506922.tif 000701
【化２３−３】
2020506922.tif 000702
式中、Rまたはリンカーは、CLMをPTMに連結させる結合または化学リンカー部分である、その薬学的に受容可能な塩型を含む、請求項2〜19のいずれか1項に記載の二官能性化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、PROTAC-1〜PROTAC-112からなる群から選択される、請求項2に記載の二官能性化合物。
【請求項２１】
請求項2〜20のいずれかに記載の二官能性化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、追加的生物活性剤のうちの少なくとも一つ、請求項2〜20のいずれか一項に記載の別の二官能性化合物をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
前記追加的生物活性剤は抗癌剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、または抗真菌剤である、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
対象において疾患または障害を治療するための、請求項2〜20のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物の有効量、ならびに薬学的に許容可能な担体、添加剤、および／または賦形剤を含む組成物であって、前記方法は、その必要のある対象に前記組成物を投与することを含み、前記化合物は、前記疾患または障害の少なくとも一つの症状の治療または改善に有効である、組成物。
【請求項２５】
前記疾患または障害が、標的タンパク質の蓄積および／または凝集に関連する、請求項24に記載の組成物。
【請求項２６】
前記疾患または障害は、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、(PKD1)または4(PDK2)プラダ−ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群からなる群から選択される、請求項24または25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記疾患または障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、食欲不振、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、鬱病、I型糖尿病、II型糖尿病、てんかん、ギランバレー症候群、過敏性腸症候群、エリテ
マトーデス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎からなる群から選択される、請求項24または25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患または障害は、無セルロプラスミン血症、II型軟骨無形性症、軟骨形成不全症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫様ポリポーシス、ALAデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、α1アンチトリプシン欠損症、α1プロテイナーゼインヒビター、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、 びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症(フォンヒッペル−リンドウ病)、アペール症候群、くも指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群・関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、βサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・ズルツベルガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆性骨症(骨形成不全症)、幅広母指-母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅糖尿病/青銅硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫性障害、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き症候群、CAVD(先天性精管欠損症)、Caylor心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性骨髄性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨無形成症)、耳・脊椎・巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性大腸腺腫症)、先天性骨髄性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(βサラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群(筋緊張性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(Strudwick型)、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー(DBMD)、アッシャー症候群、デ・グロウチ症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症(クラッベ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン��候群、低身長症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸合成酵素欠損症、骨髄性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、骨髄性ウロポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧感受性ニューロパチー、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性骨髄性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ病(フォンヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(早老症)、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Insley-Astley症候群、ケネディ
症候群、Jackson-Weiss症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、Jackson-Weiss症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、Kniest異形成症、まだら認知症、Langer-Saldino軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、Kniest異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、Muenke症候群、多発性神経線維腫症、Nance-Insley症候群、Nance-Sweeney軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群(パイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症(マキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位緊張性筋ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽腫、レット症候群、RFALS3型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィ症候群、発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度軟骨無形成症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群、肉腫・乳がん・白血病・副腎がん(SBLA)症候群、結節性硬化症(sclerosis tuberose）、結節性硬化症（tuberous sclerosis)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、SED Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、SEMD
Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素異常症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、発話・コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、βサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21トリソミー(ダウン症候群)、Xトリソミー、VHL症候群(フォンヒッペル・リンドウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグシェーフレデリウス症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ウォルフ・ヒルショルン症候群、ウォルフ周期性疾患、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ならびに色素性乾皮症からなる群から選択される、請求項24または25に記載の組成物
【請求項２９】
追加的生物活性剤をさらに含む、請求項24〜28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記追加的生物活性剤は、抗癌剤、抗神経変性剤、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗真菌剤、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一つである、請求項29に記載の組成物。
【請求項３１】
前記抗癌剤が、エベロリムス（everolimus）、トラベクテジン（trabectedin）、アブラキサン（abraxane）、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ（pazopanib）、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD
1152、エンザスタウリン（enzastaurin）、バンデタニブ（vandetanib）、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラ（aurora）キナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド（pemetrexed）、エルロチニブ（erlotinib）、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ（nilotinib）、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ（panitumumab
）、アムルビシン（amrubicin）、オレゴボマブ（oregovomab）、Lep-etu、ノラトレキセド（nolatrexed）、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザノリムマブ（zanolimumab）、エドテカリン（edotecarin）、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン（rubitecan）、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン（oblimersen）、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ（ipilimumab）、ゴシポール（gossypol）、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド（cilengitide）、ギマテカン（gimatecan）、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン（lucanthone）、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タラムパネル（talampanel）、アトラセンタン（atrasentan）、Xr 311、ロミデプシン（romidepsin）、ADS-100380、スニチニブ（sunitinib）、5-フルオロウラシル（fluorouracil）、ボリノスタット（vorinostat）、エトポシド（etoposide）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、リポソームドキソルビシン（liposomal doxorubicin）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン（vincristine）、テモゾロミド（temozolomide）、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）、PD0325901、AZD-6244、カペシタビン（capecitabine）、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1 H - ピロロ[2,3- d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（camptothecin）、PEG-標識イリノテカン（irinotecan）、タモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェンクエン酸塩（toremifene citrate）、アナストラゾール（anastrazole）、エキセメスタン（exemestane）、レトロゾール（letrozole）、DES(ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）)、エストラジオール（estradiol）、エストロゲン（estrogen）、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ（bevacizumab）、IMC-1C11、CHIR-258); 3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ（vatalanib）、AG-013736、AVE-0005、[D- Ser(Bu t ) 6 ,Azgly 10 ] (ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu
t )-Leu-Arg-Pro- Azgly-NH 2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1〜2.4]の酢酸塩、ゴセレリン（goserelin）酢酸塩、ロイプロリド（leuprolide）酢酸塩、トリプトレリン（triptorelin）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプリル酸塩、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、ラロキシフェン（raloxifene）、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ（erlotinib）、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ（canertinib）、ABX-EGF抗体、アービタックス（erbitux）、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ（tipifarnib）、アミフォスチン（amifostine）、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ（sorafenib）、KRN951 、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド（anagrelide）、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブセレリン（buserelin）、ブスルファン（busulfan）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、クラドリビン（cladribine）、クロドロネート（clodronate）、シプロテロン（cyproterone）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）、エピルビシン（epirubicin）、フルダラビン（fludarabine）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）、フルタミド（flutamide）、グリバック（gleevac）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosfamide）、イマチニブ（imatinib）、ロイプロリド（leuprolide）、レバミゾール（levamisole）、ロムスチン（lomustine）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メルファラン（melphalan）、6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、メスナ（m
esna）、メトトレキサート（methotrexate）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトタン（mitotane）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ニルタミド（nilutamide）、オクトレオチド（octreotide）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パミドロネート（pamidronate）、ペントスタチン（pentostatin）、プリカマイシン（plicamycin）、ポルフィマー（porfimer）、プロカルバジン（procarbazine）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、リツキシマブ（rituximab）、ストレプトゾシン（streptozocin）、テニポシド（teniposide）、テストステロン（testosterone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguanine）、チオテパ（thiotepa）、トレチノイン（tretinoin）、ビンデシン（vindesine）、13-シス-レチノイン酸（13-cis-retinoic acid）、フェニルアラニンマスタード（phenylalanine mustard）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、エストラムスチン（estramustine）、アルトレタミン（altretamine）、フロクスウリジン（floxuridine）、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン（deoxycoformycin）、カルシトリオール（calcitriol）、バルルビシン（valrubicin）、ミトラマイシン（mithramycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビノレルビン（vinorelbine）、トポテカン（topotecan）、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、COL-3、ネオバスタット（neovastat）、BMS-275291、スクアラミン（squalamine）、エンドスタチン（endostatin）、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン（angiostatin）、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン（spironolactone）、フィナステリド（finasteride）、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ボルテジミブ（bortezimib）、パクリタキセル（paclitaxel）、クレモホルを含まないパクリタキセル（cremophor-free paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エポチロンB（epithilone B）、BMS- 247550、 BMS-310705、ドロロキシフェン（droloxifene）、4-ヒドロキシタモキシフェン（4-hydroxytamoxifen）、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ERA-923、アルゾキシフェン（arzoxifene）、フルベストラント（fulvestrant）、アコルビフェン（acolbifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン（topotecan）、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン（rapamycin）、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス（temsirolimu）、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン（wortmannin）、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム（filgrastim）、ダルベポエチン（darbepoetin）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン（prednisone）、セツキシマブ（cetuximab）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（histrelin）、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン（azacitidine）、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド（lenalidomide）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、インターロイキン-11、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、オールトランスレチノイン酸（all-transretinoic acid）、ケトコナゾール（ketoconazole）、インターロイキン-2、メゲストロール（megestrol）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン（decitabine）、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、ベキサロテン（bexarotene）、トシツモマブ（tositumomab）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン（mitotane）、シクロスポリン（cyclosporine）、リポソームダウノルビシン（liposomal daunorubicin）、エドウィナ-アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント（casopitant）、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン（palonosetron）、アプレピタント（aprepitant）、ジフ
ェンヒドラミン（diphenhydramine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、ハロペリドール（haloperidol）、ドロペリドール（droperidol）、ドロナビノール（dronabinol）、デキサメタゾン（dexamethasone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、ドラセトロン（dolasetron）、トロピセトロン（tropisetron）、ペグフィルグラスチム（pegfilgrastim）、エリスロポエチン（erythropoietin）、エポエチンアルファ（epoetin alfa）、ダルベポエチンアルファ（darbepoetin alfa）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項30に記載の組成物。
【請求項３２】
細胞中の標的タンパク質の分解を誘導する方法であって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記細胞に投与することを含み、前記化合物は、前記標的タンパク質の分解を生じさせる、方法。
【請求項３３】
癌の治療方法における使用のための請求項2〜20のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物であって、前記方法は、その必要のある患者に前記組成物を投与することを含み、前記組成物は、前記患者の癌の少なくとも一つの症状の治療または改善に有効である、組成物。
【請求項３４】
前記癌は、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌および腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌；白血病；良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性のメラノーマ；骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫を含む肉腫；大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、大腸癌、メラノーマ；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌、T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）、T細胞リンパ芽球性リンパ腫（T-LL）、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLである、請求項33に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本開示は、2017年1月31日に出願された米国仮出願第62/452,972号に対する優先権を主張するものであり、当該出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
2016年8月5日に出願され、米国特許出願公開2017/0065719として公開された米国仮特許出願第15/230,354号明細書、および2017年11月1日に出願された米国特許出願第15/801,243号明細書、および2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号明細書、および2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号明細書、および2017年10月11日に出願された米国仮特許出願第15/730,728号明細書、2017年12月1日に出願された米国仮特許出願第15/829,541号明細書、2018年1月26日に出願された米国仮特許出願第15/881,318号明細書、および2015年4月14日に出願され、米国特許出願公開2015/0291562として公開された米国仮特許出願第14/686,640号明細書、および2015年7月6日に出願され、米国特許出願公開2016/0058872として公開された米国仮特許出願第14/792,414号明細書、および2014年7月11日に出願され、米国特許出願公開2014/0356322として公開された米国仮特許出願第14/371,956号明細書、および2016年3月18日に出願され、米国特許出願公開2016/0272639として公開された米国仮特許出願第15/074,820号明細書は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書は、イミド系化合物を提供するものであり、当該化合物を含む二官能性化合物、およびその関連する使用方法を含む。当該二官能性化合物は、標的ユビキチン化の調節因子として有用であり、特に、本開示による二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質に関して有用である。
【背景技術】
【０００３】
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を標的とすることは困難であることが良く知られている。その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質−タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。
【０００４】
治療可能性があるE3リガーゼの一つは、フォンヒッペル-リンドウ（VHL：von Hippel-Lindau）腫瘍抑制因子である。VHLは、エロンギン（elongins）BおよびC、ならびにカリン（Cullin）-2およびRbx1を含む複合体を含む、基質認識サブユニット／E3リガーゼ複合体VCBを含有する。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子1α （ＨＩＦ−1α）であり、これは低レベル酸素に反応して例えば血管新生成長因子のＶＥＧＦ、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。本
発明者らは、癌、慢性貧血および虚血の重要な標的であるE3リガーゼの基質認識サブユニットのVCBに対するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)の最初の低分子リガンドを作製し、結晶構造を取得して、この化合物が、VHLの主要基質である転写因子ＨＩＦ−1αの結合様式を模倣することを確認した。
【０００５】
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。CRBNのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（ＤＤＢ1）、カリン（Cullin）−4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
【０００６】
サリドマイドは多くの免疫学的適応症の治療に対して承認されており、そして多発性骨髄腫を含む特定の新生物疾患の治療に対しても承認されている。多発性骨髄腫に加えて、サリドマイドおよびそのいくつかのアナログも現在、様々な種類の他のタイプの癌治療における用途に関し、調査中である。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確なメカニズムはまだ解明中であるが、血管形成を阻害することが知られている。イミド類の生物学的性質を検討する近年の文献としては、Lu et al Science 343, 305 (2014)およびKronke et al Science 343, 301 (2014)が挙げられる。
【０００７】
意義深いことには、サリドマイドおよびそのアナログ、例えば、ポモリナミオド（pomolinamiode）およびレナリノミド（lenalinomide）は、セレブロンに結合することが知られている。これらの剤はセレブロンに結合し、複合体の特異性を変化させて、多発性骨髄腫の増殖に必須の転写因子であるIkaros（ＩＫＺＦ1）とAiolos（ＩＫＺＦ3）のユビキチン化と分解を誘導する。実際に多発性骨髄腫の治療においてセレブロンの発現の高さとイミド系薬剤の有効性の増加は関連している。
【０００８】
BRD4も同様に学会および製薬産業から大きな関心を集めている。その理由は、複数の疾患背景、特に癌における、新規標的としての大きな可能性である。BRD4は、ブロモドメイン繰り返し配列および特異的末端配列（bromodomain and extra-terminal domain）（BET）ファミリーに属しており、このファミリーはN末端の2個のブロモドメイン（BDドメイン）と、C末端の特異的末端配列ドメイン（ETドメイン）が特徴である（J. Shi, et al. Molecular cell, 54 (2014) 728-736 and A.C. Belkina, et al., Nat. Rev. Cancer, 12 (2012) 465-477）。その二個のBDドメインは、ヒストンタンパク質のN末端尾部にあるアセチル化リシン残基を認識し、および相互作用する。ETドメインの特徴は完全には解明されておらず、多くが多様な転写制御因子のリクルートにおける足場機能を果たすものと考えられている。ゆえにBRD4は、関連転写調節因子を特定のゲノム座位へとリクルートすることにより、遺伝子発現の制御に重要な役割を果たしている。いくつかの研究により、BRD4は、スーパーエンハンサー領域に選択的に配置されていることが判明している。この領域は多くの場合重要な癌遺伝子、例えばc-MYC、Bcl-xLおよびBCL-6などの上流に存在し、それら発現の制御に重要な役割を果たしている（J. Loven, et al., Cell, 153 (2013) 320-334 and B. Chapuy, et al., Cancer Cell, 24 (2013) 777-790）。基幹的な癌遺伝子発現の調節における、その極めて重要な役割のために、BRD4は、正中線癌、AML、MM、BLおよび前立腺癌をはじめとする複数の癌型における、有望な治療標的として浮上してきた(J. Loven, et al., Cell, 153 (2013) 320-334; J. Zuber, et al., Nature, 478 (2011) 
524-528; J.E. Delmore, et al., Cell, 146 (2011) 904-917; J.A. Mertz, et al., PNAS, 108 (2011) 16669-16674; A. Wyce, et al., Oncotarget, 4 (2013) 2419-2429; I.A.
Asangani, et al., Nature, 510 (2014) 278-282; and C.A. French, et al., Oncogene, 27 (2008) 2237-2242)。特定の癌遺伝子の近位にあるゲノム座位の、BRD4の特徴的な高い占有率は、正常組織には害を与えず、腫瘍細胞の特異的標的化を可能とする見込みのある治療濃度域を提供する。特にBRD4は、c-MYC標的化の代替戦略としての役割を果たす可能性がある。c-MYCはヒトの癌の大部分の発生と維持に貢献するが、新薬の開発には繋がらない状態となっている（J.E. Delmore, et al., Cell, 146 (2011) 904-917; J.A. Mertz, et al., PNAS, 108 (2011) 16669-16674; M.G. Baratta, et al., PNAS, 112 (2015)
232-237; and M. Gabay, et al., Cold Spring Harb Perspect Med.(2014) 4:a014241）。
【０００９】
例えばJQ1、iBETおよびOTX15などの低分子BRD4阻害剤の開発は、BL (J. Loven, et al., Cell, 153 (2013) 320-334; B. Chapuy, et al., Cancer Cell, 24 (2013) 777-790; J.E. Delmore, et al., Cell, 146 (2011) 904-917; J.A. Mertz, et al., PNAS, 108 (2011) 16669-16674; I.A. Asangani, et al., Nature, 510 (2014) 278-282; M.G. Baratta, et al., PNAS, 112 (2015) 232-237; M. Boi, et al., Clin. Cancer Res., (2015) 21(7):1628-38; およびA. Puissant, et al., Cancer discovery, 3 (2013) 308-323)をはじめとする様々な癌の前臨床モデルにおいて、有望な治療可能性を示している。実際にBRD4阻害剤は、様々なマウス腫瘍モデルにおいて良好な忍容性で多様な抗腫瘍活性を示しており、驚くべきことではないが、c-MYC誘発型BLをはじめとする様々な腫瘍型において、例えばJQ1などのBRD4阻害剤に対する高い感受性と、c-MYCおよびN-MYCのいずれかの高値は関連している。ほぼすべてのBL症例が、IgHの上流に位置するスーパーエンハンサーの制御下に置かれるc-myc遺伝子の転座を含んでおり、これゆえにc-MYCの異常な高レベル発現、腫瘍の発生と維持が誘導される（K. Klapproth, et al., British journal of haematology, 149 (2010) 484-497）。
【００１０】
現在のところ四種のBETブロモドメイン阻害剤が第I相臨床試験中であり、主に正中線癌と悪性血液疾患が注目されている（CPI-0610、NCT01949883；GSK525762、NCT01587703；OTX015、NCT01713582；TEN-010、NCT01987362）。BRD4阻害剤を用いた前臨床試験では、BL細胞株においてc-MYCおよび増殖の抑制という有用性が示されている。しかしIC50値は多くの場合、100nM〜1μMの範囲である（J.A. Mertz, et al., PNAS, 108 (2011) 16669-16674 and M. Ceribelli, et al., PNAS, 111 (2014) 11365-11370）。ゆえにBRD4阻害剤は急速に進化し、BRD4の阻害効果は有望なものではあるが、その効果は大部分が細胞増殖抑制であり、比較的高濃度の阻害剤を必要とするという点で理想的ではない。
【００１１】
疾患、特に過形成および癌、例えば多発性骨髄腫などに対する効果的な治療に関し、当分野では継続的なニーズが存在する。しかしながら、例えば転写因子などには非特異的作用があり、特定のクラスのタンパク質を完全に標的とし、および調節することができない。ゆえに未だ効果的な抗癌剤の開発の障害となっている。そのためセレブロンの基質特異性を活用し、または増強すると同時に、広範なタンパク質種が標的となり、特異的に調節されることが可能な、「チューナブル」な低分子治療剤が、治療剤として非常に有用である。
【発明の概要】
【００１２】
本開示は、内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものである。特に本開示は二官能性またはタンパク溶解性の標的化キメラ(PROTAC：proteolysis targeting chimeric)化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他の
タンパク質は本明細書に記載される二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに本明細書は例えば多発性骨髄腫といった癌などの病態の治療または改善のために、本明細書に記載される化合物の有効量を使用する方法を提供する。
【００１３】
したがって一つの態様において本開示は、本明細書に記載の新規のイミド系化合物を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本開示は、二官能性化合物またはPROTAC化合物を提供するものであり、当該化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、E3ユビキチンリガーゼに対するリガンド、または「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「PTM」基）を含み、それにより当該標的のタンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）作用が発揮される。好ましい実施形態において、ULMは、セレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ＣＬＭ」）である。例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
【００１５】
【化１】
2020506922.tif 000003
【００１６】
本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＣＬＭ部分のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は例示としてのみ提供されており、いかなる方法でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
【００１７】
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例において、二官能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
【００１８】
【化２】
2020506922.tif 000004
【００１９】
式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌはリンカーであり、そしてCLMはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００２０】
特定の好ましい実施形態においてＥ3ユビキチンリガーゼはセレブロンである。ゆえに特定の追加実施形態において二官能性化合物のＣＬＭは、例えばイミド、アミド、チオアミド、チオイミド由来部分などの化学的部分を含む。追加実施形態においてＣＬＭはフタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらなる追加実施形態においてＣＬＭはフタルイミド−グルタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態においてＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびそのアナログまたは誘導体からなる群の一つを含む。
【００２１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のＣＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせを含む。
【００２２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペル−リンドウＥ3ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（CＬＭ）、またはmouse double miniute 2 homolog (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）、またはＩAP
Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ILM」）であり得る。本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、二官能性化合物は、VLM、VLM’、CLM、CLM’、MLM、MLM’、ILM、ILM’またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1個の追加のE3リガーゼ結合部分を含む。例えば少なくとも1、2、3、4または5個の追加の
E3リガーゼ結合部分であり得る。
【００２３】
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において、当該方法は、好ましくはリンカー部分を介して結合されるCLMとPTMを含む、本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、本明細書において別途記載されるように、この場合において当該CLMはPTMに連結され、当該CLMはユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、好ましくはセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼ）を認識し、当該PTMは標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質の作用の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。
【００２４】
追加の態様において本明細書は、CLMの結合アフィニティを評価する（すなわち、決定および／または測定する）方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、例えばフタルイミド基、フタルイミド−グルタルイミド基、誘導体化サリドマイド、誘導体化レナリドミドまたは誘導体化ポマリドミドなどのイミド部分を有する剤または化合物などの被験薬剤または対象化合物を提供すること、そしてセレブロンに結合する、および／またはセレブロンの活性を阻害することが知られている剤または化合物と比較して、被験薬剤または化合物のセレブロン結合アフィニティおよび／またはセレブロン阻害活性を比較すること、を含む。
【００２５】
さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
【００２６】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【００２７】
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば、本発明の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加的な有益な目的および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本発明の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために使用される公表文献および他のマテリアルは参照により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本発明の原理を説明する役割を果たす。図面は、本発明の実施形態の解説の目的のためのみであり、本発明を限定すると解釈されるものではない。この発明の例示的な実施形態を示す添付の図面とあわせて、以下の発明を実施するための形態から、この発明のさらなる目的、特徴及び利点が明らかになることとなる。
【図１Ａ】図1Aは、ROTAC機能の全般的な原則に関する図解である。例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、任意でPTMとULMを結合させる、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。
【図１Ｂ】図1Bは、ROTAC機能の全般的な原則に関する図解であり、本明細書に記載のPROTACの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ULMは特定のＥ3ユビキチンリガーゼを認識および結合し、PTMは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独で、またはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下は、本開示の実施において当業者を支援するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
【００３０】
例えばセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質に結合する二官能性構築物またはキメラ構築物によって、E3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質が近接して配置されたとき、E3ユビキチンリガーゼタンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物および方法を本明細書に記載する。したがって本開示は、タンパク質標的結合部分（PTM）に連結されたE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物および組成物を提供するものであり、それらは選択された標的タンパク質のユビキチン化を生じさせ、プロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらす（図1Aおよび1Bを参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用を提供する。
【００３１】
特定の態様において、本開示は、リガンド、例えば低分子リガンド（すなわち、2,000ダルトン、1,000ダルトン、500ダルトン、または200ダルトン未満の分子量を有する）を含む化合物を提供し、当該化合物は例えばIAP、VHL、MDM2またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。当該化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解(および／または阻害)を生じさせるようなやり方で標的タンパク質に結合することができる部分も含む。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し得る。すなわち例えば4、3、または2個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は低分子であってもよい。
【００３２】
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本発明を限定することは意図されていない。
【００３３】
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲の間の値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本発明内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の一つまたは両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００３４】
以下の語を、本発明を説明するために用いる。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明の説明においてその使用に関連して当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上（すなわち少なくとも一つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
【００３６】
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「一つ以上」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Aおよび／またはB」という言及は、一つの実施形態においては、Aのみを指し（任意でB以外の要素を含む）、別の実施形態においてはBのみを指し（任意でA以外の要素を含む）、さらに別の実施形態においてはAとBの両方を指す（任意で他の要素を含む）。
【００３７】
本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「〜の内のただ一つ」、または「〜の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「〜からなる」など、反対を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「〜のうちの一つ」、「〜のうちの一つのみ」、または「〜のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。
【００３８】
請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（comprising）」、「含有する（including）」、「担持する(carrying)」、「有する（having）」「含有する（containing）」、「関与する（involving）」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」などのすべての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「〜からなる（consisting of）」および「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載さ
れている。
【００３９】
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも一つ」（または同等に「AまたはBのうちの少なくとも一つ」、または同等に「Aおよび／またはBのうちの少なくとも一つ」）は、一つの実施形態において、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAを指し、Bは存在しない（任意でB以外の要素を含む）。別の実施形態においては、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指し、Aは存在しない（任意でA以外の要素を含む）。さらに別の実施形態においては、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAと、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指す（任意で他の要素を含む）。
【００４０】
複数の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。
【００４１】
「同時投与（co-administration）」及び「同時に投与すること（co-administering）」又は「併用療法（combination therapy）」という語は、同時投与（二以上の治療薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは効果量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（一つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異なる時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の一つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも一つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
【００４２】
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学的化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの一つ以上が重水素で置換されている低分子である。
【００４３】
文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関する公知のルールを背景として表され、または理解される。
【００４４】
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を
促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばセレブロンは、E2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるE3ユビキチンリガーゼタンパク質である。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがE3により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームにより認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
【００４５】
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
【００４６】
「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図される結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
化合物および組成物
一つの態様において、本明細書は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）であるE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物を提供する。一つの実施形態において、CLMは、以下の構造に従い化学リンカー（L）に連結される：
(I)  L-CLM
式中、Lは化学リンカー基であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、各官能基部分を任意の望ましい数および／または相対位置で合成することができる。
【００４７】
ULMおよびCLMという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、セレブロンに結合するもの（すなわち、ＣＬＭ）を含む、すべてのＵＬＭを包含する。さらにＣＬＭという用語は、すべての可能性のあるセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含する。
【００４８】
別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解誘導によるタンパク質活性の制御に有用な二官能性または多官能性のPROTAC化合物を提供するものである。特定の実施形態において化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質標的化部分または「PTM」）に直接または間接的に、例えば共有結合などで連結されたCLMを含む。特定の実施形態において、CLMとPTMは、化学リンカー（L)を介して結合または連結される。CLMは
セレブロンE3ユビキチンリガーゼを認識し、PTMは標的タンパク質を認識し、そして標的タンパク質とユビキチンリガーゼタンパク質を近接して配置することにより、各部分とその標的との相互作用が、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、以下のように示され得る：
(II)  PTM-CLM
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
(III)  PTM-L-CLM
式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌはリンカーであり、そしてCLMはセレブロンＥ3リガーゼ結合部分である。
【００４９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM（同じまたは別のタンパク質標的を標的とする）、複数のCLM、一個以上のULM（すなわち、別のE3ユビキチンリガーゼ、例えばVHLに特異的に結合する部分）、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかにおいて、PTM、CLM、およびULMは、直接、または一個以上の化学リンカーを介して、またはそれらの組み合わせで連結されてもよい。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のPTMを有する場合、それらPTMは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのPTMは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
【００５０】
別の実施形態では、本明細書は、化学リンカー部分（L）を介して、または直接結合された複数のCLMを含む化合物を提供する。例えば、二つのＣＬＭを有する化合物は、以下のように図示され得る：
(IV)  CLM-CLM または
(V)  CLM-L-CLM 
特定の実施形態では、化合物が複数のＣＬＭを含む場合、それらＣＬＭは同一である。追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、直接、または化学リンカー（Ｌ）を介して、またはその両方でＣＬＭに結合された少なくとも一つのＰＴＭをさらに含む。特定の追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
【００５１】
追加的な実施形態では、本明細書は、直接、または化学リンカー（L）を介して、またはその両方を介して結合された少なくとも二つの異なるCLMを含む化合物を提供する。例えば二つの異なるCLMを有するそのような化合物は、以下のように図示され得る：
(VI)  CLM-CLM’または
(VII)  CLM-L-CLM’ 
式中、CLM’は、構造的にCLMとは異なるセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を示している。特定の実施形態では、化合物は複数のＣＬＭおよび／または複数のＣＬＭ’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも二つの異なるCLM、複数のCLM、および／または複数のCLM’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介してCLMまたはCLM’に結合された少なくとも一つのPTMをさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも二つの異なるCLMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴ
Ｍは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態では、PTM自身が、ULMまたはCLM（またはULM’もしくはCLM’）である。
【００５２】
好ましい実施形態では、ＣＬＭは、セレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ（CRBN）のリガンドである部分を含む。特定の実施形態では、CLMは、「イミド」種分子由来の化学種を含む。特定の追加的な実施形態において、ＣＬＭはフタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらなる追加実施形態においてＣＬＭはフタルイミド−グルタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態においてＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびそのアナログまたは誘導体からなる群の一つを含む。
【００５３】
追加的実施形態では、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩型、例えば酸塩型および塩基塩型を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。
【００５４】
セレブロン結合化合物および／または阻害化合物の例
一つの態様において、本明細書は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分の結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態において、当該化合物は、以下のうちの少なくとも一つを含む化学構造を有する（例えば当該化合物は、以下からなる群から選択される化学構造を有する）：
【００５５】
【化３−１】
2020506922.tif 000005
【００５６】
【化３−２】
2020506922.tif 000006
【００５７】
【化３−３】
2020506922.tif 000007
【００５８】
【化３−４】
2020506922.tif 000008
【００５９】
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し；
R1は、存在しない、H、OH、CN、C1-C3アルキル、C=Oから選択され；
R2は、存在しない、H、OH、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHO、C(=O)NH2の群から選択され；
R3は、存在しない、H、アルキル（例えばC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えばC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）から選択され；
R4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
R5およびR6は各々独立して、H、ハロゲン、C(=O)R’；CN、OH、CF3であり、
Xは、C、CH、C=OまたはNであり；
X1は、C=O、N、CHまたはCH2であり；
R’は、H、ハロゲン、アミン、アルキル（例えばC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えば、C1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C3アルコキシル）、NR2R3、C(=O)OR2、任意で置換されるフェニルから選択され；
nは、0〜4であり；および
【００６０】
【化４】
2020506922.tif 000009
【００６１】
は、一重結合または二重結合である。
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
【００６２】
【化５−１】
2020506922.tif 000010
【００６３】
【化５−２】
2020506922.tif 000011
【００６４】
【化５−３】
2020506922.tif 000012
【００６５】
【化５−４】
2020506922.tif 000013
【００６６】
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し；
R1は、存在しない、H、OH、CN、C1-C3アルキル、C=Oから選択され；
R2は、存在しない、H、OH、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHO、C(=O)NH2の群から選択され；
R3は、H、アルキル（例えばC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えばC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）から選択され；
R4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
R5およびR6は各々独立して、H、ハロゲン、C(=O)R’、CN、OH、CF3であり；
Xは、C、CH、C=OまたはNであり；
X1は、C=O、N、CHまたはCH2であり；
R’は、H、ハロゲン、アミン、アルキル（例えばC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えば、C1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C3アルコキシル）、NR2R3、C(=O)OR2、任意で置換されるフェニルから選択され；
nは、0〜4であり；
【００６７】
【化６】
2020506922.tif 000014
【００６８】
は、一重結合または二重結合であり；および
CLMは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組合せに共有結合される。
【００６９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはCLM’は、R基（例えば、R、R1、R2、R3、R4またはR’)、W、X、またはQ基（例えば、Q1、Q2、Q3、Q4、またはQ5)を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。
【００７０】
本明細書に記載される任意の実施形態のいずれかにおいて、CLMまたはCLM’は、W、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。
【００７１】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一個以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
【００７２】
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
【００７３】
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C1-C10、より好ましくはC1-C6、あるいはC1-C3のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Br、Cl、F、またはI）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。
【００７４】
「アルコキシ」という用語は、酸素に単独で結合したアルキル基を指す。
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
【００７５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
【００７６】
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-(CH2)n-基を指す（nは概して0〜6の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの一つ以上で、C1−Ｃ6 アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、一つ以上のハロ基、好ましくは1〜3個のハロ基、または一つもしくは二つのヒドロキシル基、O-（C1−Ｃ6アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（1〜10個、好ましくは1〜6個、多くの場合は1〜4個のエチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は一つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
【００７７】
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hと置き換えられたことを意味する。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C0に関しては炭素の代わりにHがある。
【００７８】
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で一つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で3個の置換基、多くの場合1または2個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)、
ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-6)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC1-C6アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アルキレンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または二つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または二つのC1-C6アルキル基（1または二つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR1subR2subR3sub基を含んでもよく、式中、R1subおよびR2subの各々は、本明細書において別段に記載され、そしてR3subはHまたはC1-C6アルキル基であり、本文脈において好ましくはR1sub、R2sub、R3subは、C1-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH2)m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか一つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはC1-C6 (好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げられ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基（O-C1-C6基）、最大で三つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、一つまたは二つのC0-C6アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、一つまたは二つの任意で置換されるC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分���中の部分は任意で最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。
【００７９】
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6 エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6 ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1subR2subまたは-N(R1sub)-C(O)-O-R1sub、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1subR2sub、モノまたはジ- C1-C6アルキル置換されたアミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使用する文脈に応じて、好ましい置換基としては、例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m- (本明細書において、mおよびnは文脈の中で、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2
)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1sub、-(CH2)nC(O)-NR1subR2sub、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1sub、-(CH2O)nC(O)-NR1subR2sub、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSは、C1-C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1subR2sub基である)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)が挙げられる。R1subおよびR2subは各々文脈内においてHまたはC1-C6アルキル基（一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR1subR2sub基であって、式中、R1subとR2subは本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。
【００８０】
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中ではとくに、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄、および酸素の中から選択される二つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが挙げられ、それらはすべて任意で置換され得る。
【００８１】
「置換アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香族環から構成され、または少なくとも一つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、一つ以上の置換基で置換されている。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C1-C6 アルキル)アミンであって、当該アミン上のアルキル基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、OH、COOH、C1-C6 アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身が、ULM基を含むPTM基に結合されたリンカー基で置換されることが好ましい）および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも一つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。
【００８２】
「カルボキシル」は、--C(O)ORを意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
【００８３】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C1-C6 アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：
【００８４】
【化７】
2020506922.tif 000015
【００８５】
式中、
Ｓｃは、CHRＳＳ、NRＵＲＥ、またはOである；
ＲHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
RSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
RUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であって各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。
【００８６】
「複素環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
【００８７】
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、 エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、 フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、 N-メチルピペラジニル、 ピペリジニル、 フタルイミド、スクリンイミド、 ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 テトラヒドロキノリン、 チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、 テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
【００８８】
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ（＝O）、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
【００８９】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、3〜20個の炭素原子を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの一つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する 
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
【００９０】
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
【００９１】
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の化合物の1つ以上の特性の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子または化合物が挙げられる：
【００９２】
【化８−１】
2020506922.tif 000016
【００９３】
【化８−２】
2020506922.tif 000017
【００９４】
【化８−３】
2020506922.tif 000018
【００９５】
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
R1は、存在しない、H、CH、CN、C1-C3アルキルの群から選択され；
R2は、HまたはC1-C3アルキルであり；
R3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
R4は、メチルまたはエチルであり；
R5は、Hまたはハロであり；
R6は、Hまたはハロであり；
CLMのRは、Hであり；
R’は、Ｈであるか、またはＰＴＭ、ＰＴＭ’、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’の結合点であり、
Q1およびQ2は各々独立して、HまたはC1-C3アルキルから独立して選択される基で置換されるCまたはNであり；
【００９６】
【化９】
2020506922.tif 000019
【００９７】
は、一重結合または二重結合であり；および
Rnは、官能基または原子を含む。
【００９８】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
【００９９】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
【０１００】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
【０１０１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Rnは改変されて、リンカー基（L）、PTM、ULM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。
【０１０２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下から選択される：
【０１０３】
【化１０】
2020506922.tif 000020
【０１０４】
【化１１】
2020506922.tif 000021
【０１０５】
式中、R’は、ハロゲンであり、R1は、本明細書に記載の任意の態様または実施形態に記載されるとおりである。
【０１０６】
特定の例において、「CLM」は、セレブロンE3リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい：
【０１０７】
【化１２】
2020506922.tif 000022
【０１０８】
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（L）を介して一個以上のPTM（例えばPTMおよび／またはPTM’）、ULM(例えば、ULM、ULM’および／またはCLM’）に化学的に結合された、または連結されたCLMを一個以上含む。特定の実施形態では、リンカー基Lは、一個以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、-AL1…(AL)q-または-(AL)q-)、この場合においてA1は、PTMに連結された基であり、Aqは、ULM、ULM’、CLM、CLM’、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一個に連結された基である。特定の実施形態では、AL1は、ＣＬＭまたはＣＬＭ’を、別のＵＬＭ、ＰＴＭ、またはその組み合わせに直接結合させる。他の実施形態では、AL1は、CLMまたはCLM’を、Aqを介して別のULM、PTM、またはその組み合わせに間接的に結合させる。
【０１０９】
特定の実施形態では、リンカー基は、-(AL)q-であり、式中、
(AL)qは、ULM部分、PTM部分、またはその組み合わせのうちの少なくとも一個に結合される基であり；
リンカーのqは1以上の整数であり；
各ALは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11シクロアルキル、任意で0〜9個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13 スピロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11ヘテロシクリル、任意で0〜8個のRL1および／またはRL2基と置換されるC5-13 スピロヘテロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1 および／またはRL2基と置換されるアリール、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここでRL1またはRL2は各々独立して他の基に任意で結合されて任意で0〜4個のRL5基で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、かつ
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5がそれぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である。
【０１１０】
特定の実施形態では、リンカーのqは0以上の整数である。特定の実施形態では、qは1以上の整数である。
【０１１１】
特定の実施形態では、例えばqが2より大きい場合、ALqは、ULMまたはULM’部分（例えばCLMまたはCLM’）に結合される基であり、AL1およびALqは、リンカー（Ｌ）の構造単位を介して結合される。
【０１１２】
特定の実施形態では、例えばリンカーのqが2である場合、ALqは、AL1、およびULMまたはULM’部分(例えばCLMまたはCLM’）に結合される基である。
【０１１３】
特定の実施形態では、例えばリンカーのqが1である場合、リンカー基Ｌの構造は-AL1-であり、およびAL1は、ULMまたはULM’部分（例えばCLMまたはCLM’）、およびPTM部分に結合される基である。
【０１１４】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロアルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(複素環)-
CH2,  -NR(CH2CH2) n-(複素環)-(複素環)-2、-N(R1R2)-(複素環)- CH2；式中
リンカーのnは、0〜10であってもよく；
リンカーのRは、H、低アルキルであってもよく；
リンカーのR1およびR2は、N結合を有する環を形成してもよい。
【０１１５】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; 
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【０１１６】
【化１３】
2020506922.tif 000023
【０１１７】
【化１４】
2020506922.tif 000024
【０１１８】
式中、
リンカーのm、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり；
数がゼロの場合、N-O結合またはO-O結合は存在せず、
リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり；
リンカーのXは、HおよびFであり、
【０１１９】
【化１５】
2020506922.tif 000025
【０１２０】
式中、リンカーのmは、2、3、4、5であり得、
【０１２１】
【化１６−１】
2020506922.tif 000026
【０１２２】
【化１６−２】
2020506922.tif 000027
【０１２３】
【化１６−３】
2020506922.tif 000028
【０１２４】
【化１６−４】
2020506922.tif 000029
【０１２５】
【化１６−５】
2020506922.tif 000030
【０１２６】
【化１６−６】
2020506922.tif 000031
【０１２７】
【化１６−７】
2020506922.tif 000032
【０１２８】
【化１６−８】
2020506922.tif 000033
【０１２９】
【化１６−９】
2020506922.tif 000034
【０１３０】
ここで、リンカーのmおよびnのそれぞれは独立して、0、1、2、3、4、5、6であってもよい。
【０１３１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
【０１３２】
【化１７−１】
2020506922.tif 000035
【０１３３】
【化１７−２】
2020506922.tif 000036
【０１３４】
【化１７−３】
2020506922.tif 000037
【０１３５】
【化１７−４】
2020506922.tif 000038
【０１３６】
式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5、または6から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
【０１３７】
【化１８−１】
2020506922.tif 000039
【０１３８】
【化１８−２】
2020506922.tif 000040
【０１３９】
【化１８−３】
2020506922.tif 000041
【０１４０】
【化１８−４】
2020506922.tif 000042
【０１４１】
【化１８−５】
2020506922.tif 000043
【０１４２】
【化１８−６】
2020506922.tif 000044
【０１４３】
【化１８−７】
2020506922.tif 000045
【０１４４】
【化１８−８】
2020506922.tif 000046
【０１４５】
【化１８−９】
2020506922.tif 000047
【０１４６】
【化１８−１０】
2020506922.tif 000048
【０１４７】
【化１８−１１】
2020506922.tif 000049
【０１４８】
【化１８−１２】
2020506922.tif 000050
【０１４９】
【化１８−１３】
2020506922.tif 000051
【０１５０】
【化１８−１４】
2020506922.tif 000052
【０１５１】
【化１８−１５】
2020506922.tif 000053
【０１５２】
【化１８−１６】
2020506922.tif 000054
【０１５３】
【化１８−１７】
2020506922.tif 000055
【０１５４】
【化１８−１８】
2020506922.tif 000056
【０１５５】
【化１８−１９】
2020506922.tif 000057
【０１５６】
【化１８−２０】
2020506922.tif 000058
【０１５７】
【化１８−２１】
2020506922.tif 000059
【０１５８】
【化１８−２２】
2020506922.tif 000060
【０１５９】
【化１８−２３】
2020506922.tif 000061
【０１６０】
【化１８−２４】
2020506922.tif 000062
【０１６１】
【化１８−２５】
2020506922.tif 000063
【０１６２】
【化１８−２６】
2020506922.tif 000064
【０１６３】
【化１８−２７】
2020506922.tif 000065
【０１６４】
【化１８−２８】
2020506922.tif 000066
【０１６５】
【化１８−２９】
2020506922.tif 000067
【０１６６】
から選択され、式中、各m、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
【０１６７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、以下からなる群から選択される：
【０１６８】
【化１９−１】
2020506922.tif 000068
【０１６９】
【化１９−２】
2020506922.tif 000069
【０１７０】
【化１９−３】
2020506922.tif 000070
【０１７１】
【化１９−４】
2020506922.tif 000071
【０１７２】
【化１９−５】
2020506922.tif 000072
【０１７３】
【化１９−６】
2020506922.tif 000073
【０１７４】
【化１９−７】
2020506922.tif 000074
【０１７５】
【化１９−８】
2020506922.tif 000075
【０１７６】
【化１９−９】
2020506922.tif 000076
【０１７７】
【化１９−１０】
2020506922.tif 000077
【０１７８】
【化１９−１１】
2020506922.tif 000078
【０１７９】
追加的実施形態において、リンカー（L)は、限定されないが以下に示される構造から選択される構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す：
【０１８０】
【化２０】
2020506922.tif 000079
【０１８１】
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜
8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
【０１８２】
追加的実施形態において、リンカー（L)は、限定されないが以下に示される構造から選択される構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す：
【０１８３】
【化２１】
2020506922.tif 000080
【０１８４】
式中：
WL1 およびWL2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1−Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−Ｃ6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OC1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
QLは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
【０１８５】
追加的実施形態では、リンカー基は、約1〜約100個のエチレングリコール単位、約1〜約50個のエチレングリコール単位、約1〜約25個のエチレングリコール単位、約1〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、および1〜6個のエチレングリコール単位、約2〜4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
【０１８６】
本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。一つの実施形態では、リンカーは、約1〜約12エチレングリコール単位、1〜約10エチレングリコール単位、約2〜6エチレングリコール単位、約2〜5エチレングリコール単位、約2〜4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。
【０１８７】
別の実施形態において、本開示は、PTM基を含む化合物を対象とするものであり、当該基は標的タンパク質またはポリペプチドに結合し、それらをユビキチンリガーゼによりユビキチン化して、ULM基（例えばCLM）に直接的に化学結合させるか、またはリンカー部分
Lを通して化学結合させる。あるいはPTMはULM’基（例えばCLM’）であり、これもまたユビキチンリガーゼ結合部分であり、上述のULM基と同じであっても異なっていてもよく、リンカー部分を通して、または直接的にULM基に結合させる。そしてLは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ULMとPTM、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多型体を化学的に結合(共有結合)させる。
【０１８８】
特定の実施形態では、リンカー基Lは、以下からなる群から独立して選択される一つ以上の共有結合された構造単位を含む基である：
【０１８９】
【化２２】
2020506922.tif 000081
【０１９０】
Xは、O、N、S、S(O)およびSO2からなる群から選択され；nは1〜5の整数であり；RL1は水素またはアルキルであり、
【０１９１】
【化２３】
2020506922.tif 000082
【０１９２】
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
【０１９３】
【化２４】
2020506922.tif 000083
【０１９４】
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；そしてフェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群から選択される1個、2個、または3個の置換基で任意で置換され得る。ある実施形態では、リンカー基Lは、上述のとおり最大で10個の共有結合された構造単位を含む。
【０１９５】
ULM基とPTM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してULM基とPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ULM基とPTM基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するULM基の最大結合と、分解される標的タンパク質に対するPTM基の最大結合を提供し得る。（PTM基がULM基である特定の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ULM基および／またはPTM基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
【０１９６】
追加的実施形態において、qは1〜100、1〜90、1〜80、1〜70、1〜60、1〜50、1〜40、1〜30、1〜20、または1〜10の整数である。
【０１９７】
特定の実施形態において、リンカー(L)は、以下からなる群から選択される：
【０１９８】
【化２５−１】
2020506922.tif 000084
【０１９９】
【化２５−２】
2020506922.tif 000085
【０２００】
追加的実施形態では、リンカー基は、約1〜約100個のエチレングリコール単位、約1〜約50個のエチレングリコール単位、約1〜約25個のエチレングリコール単位、約1〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、および1〜6個のエチレングリコール単位、約2〜4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
【０２０１】
本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。一つの実施形態では、リンカーは、約1〜約12エチレングリコール単位、1〜約10エチレングリコール単位、約2〜6エチレングリコール単位、約2〜5エチレングリコール単位、約2〜4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。
【０２０２】
CLM（またはULM）基とPTM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してCLM基とPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、CLM基とPTM基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するCLM基の最大結合と、分解される標的タンパク質に対するPTM基の最大結合を提供し得る。（PTM基がULM基である特定の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、CLM基および／またはPTM基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
【０２０３】
特定の実施形態では、「L」は、4〜24個の線形原子を伴う直鎖であってもよく、当該直鎖中の炭素原子は、酸素、窒素、アミド、フッ素化炭素などと置換されることができ、例えば以下が挙げられる：
【０２０４】
【化２６−１】
2020506922.tif 000086
【０２０５】
【化２６−２】
2020506922.tif 000087
【０２０６】
特定の実施形態では、「L」は、非直鎖であってもよく、脂肪族または芳香族または複素環式芳香族の環状部分であってもよく、「L」の一部の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：
【０２０７】
【化２７−１】
2020506922.tif 000088
【０２０８】
【化２７−２】
2020506922.tif 000089
【０２０９】
式中：
上記構造中の「X」は、2〜14個の範囲の原子を伴う直鎖であってもよく、上述の鎖は、例えば酸素などのヘテロ原子を含有してもよく；および 
上記構造中の「Y」は、O、N、S(O)n（n=0、1、2）であってもよい。
例示的なPTM
本開示の好ましい態様において、PTM基は、標的タンパク質に結合する基である。PTM基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部が細胞内に存在し、PTM基に結合し得るような、細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いPTM基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列およびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。特定の態様では、タンパク質結合部分はハロアルカン（好ましくはC1-C10アルキル基であり、少なくとも1個のハロ基、好ましくは当該アルキル基の遠位末端のハロ基、すなわちリンカーまたはCLM基から遠いハロ基で置換される）であり、患者または対象または診断アッセイにおいて、脱ハロゲン酵素に共有結合し得る。
【０２１０】
本開示に従うPTM基は、例えば、タンパク質に特異的に結合する(標的タンパク質に結合する)任意の部分を含み、かつ以下の低分子標的タンパク質部分の非限定的な例を含む：H
sp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、HDM2＆MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリシンメチル基転移酵素阻害剤、血管形成阻害薬、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、および特にアリール炭化水素受容体(AHR)を標的とする化合物。下記の組成物は、これらの9つのタイプの低分子標的タンパク質結合部分の構成因子のうちのいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチンリガーゼに近接してユビキチン化および分解を行う目的で、標的タンパク質(そこにタンパク質標的部分が結合される)を提示するために、好ましくはリンカーを通してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。
【０２１１】
タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合することができ、ユビキチンリガーゼによって作用されるか、またはユビキチンリガーゼによって分解される任意のタンパク質が、本開示に従う標的タンパク質である。概して、標的タンパク質としては例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質が挙げられ、ならびに触媒活性、アロマターゼ活性、モーター活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化作用と異化作用）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元活性、トランスフェラーゼ活性、加水分解活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞伝達、生物プロセスの制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動性タンパク質、細胞付着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送活性、核輸送、鉄輸送活性、チャンネル輸送活性、キャリア活性、透過活性、分泌活性、電子伝達活性を含む）、貪食、シャペロン制御活性、核酸結合活性、転写制御活性、細胞外統合および生合成活性、翻訳制御活性に関与するタンパク質を含む、細胞統合的機能に関与するタンパク質が挙げられる。対象タンパク質としては、薬剤治療の標的としてのヒト、他の動物を含む真核生物と原核生物に由来するタンパク質が挙げられ、動物としては、家畜動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的の決定に対する微生物、ならびに植物、さらには特にウイルスなどが挙げられる。
【０２１２】
さらに他の実施形態では、PTM基はハロアルキル基であり、当該アルキル基は一般的に約1または2個〜約12個の炭素の長さのサイズであり、多くの場合約2〜10個の炭素の長さ、多くの場合約3〜約8個の炭素の長さ、さらに多くの場合約4〜6個の炭素の長さである。ハロアルキル基は一般的に直線状のアルキル基であり（ただし分枝鎖アルキル基も使用され得る）、少なくとも1個のハロゲン基、好ましくは単一のハロゲン基、多くの場合は単一の塩化物基で末端をキャップされる。本開示で使用される基であるハロアルキルPTは、好ましくは化学構造-(CH2)v-ハロにより表され、式中、vは、2〜約12の任意の整数であり、多くの場合約3〜約8、さらに多くの場合約4〜約6である。ハロは任意のハロゲンであってもよいが、ClまたはBrであることが好ましく、Clであることが多い。
【０２１３】
別の実施形態では、本開示は化合物のライブラリーを提供する。ライブラリは、複数の化合物を含み、この場合において各化合物は、A-Bの式を有し、式中、Aはユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは本明細書において別段に開示されるＥ3ユビキチンリガーゼ部分）であり、Bは分子ライブラリのタンパク質結合因子であり、この場合においてAは（好ましくはリンカー部分を介して）Bに連結され、そしてこの場合においてユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、特に例えばセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼを認識する。特定の実施形態では、ライブラリは、無作為な標的タンパク質結合因子に結合した特異的セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を含有する（例えば化学化合物ライブラリ）。ゆえに標的タンパク質は前もって決定されず、当該方法を使用して、推定タンパク質結合因子の活性を決定し、ユビキチンリガーゼによる分解に対する標的としてのその薬理学的価値を決定することができる。
【０２１４】
本開示を使用して、多くの病態および／または状態を治療してもよく、当該病態および／または状態は、タンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質の分解から利益を得ることになる任意の病態および／または状態を含む。
【０２１５】
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば癌（例えば前立腺癌）およびケネディ病などの治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的実施形態では、疾患は前立腺癌である。
【０２１６】
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法、または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与することにより、癌を含む多くの症状または状態が治療され得る。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
【０２１７】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【０２１８】
「標的タンパク質」という用語は、以下の本明細書において、本開示化合物が結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的であるタンパク質またはポリペプチドを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、リンカー基を介してCLMまたはULM基に結合される。
【０２１９】
タンパク質標的部分に結合され得る、およびユビキチンリガーゼ結合部分が結合して、リガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質もしくはペプチド、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。標的タンパク質としては、構造的、制御的、ホルモン性、酵素的、遺伝的、免疫的、収縮的、保存的、輸送、およびシグナル伝達を含む任意の生物機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。特定の実施形態では、標的タンパク質としては、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質が挙げられ、ならびに触媒活性、アロマターゼ活性、モーター活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス(同化作用および異化作用)、抗酸化活性、タンパク溶解性、生合成、キナーゼ活性を有するタンパク質、酸化還元活性、トランスフェラーゼ活性、加水分解活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質炭水化物)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞伝達、生物プロセスの制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動性タンパク質、細胞付着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタ
ンパク質(タンパク質輸送活性、核輸送、イオン輸送活性、チャンネル輸送活性、キャリア活性、透過活性、分泌活性、電子伝達活性を含む)、貪食、シャペロン制御活性、核酸結合活性、転写制御活性、細胞外統合および生合成活性、翻訳制御活性に関与するタンパク質を含む、細胞の統合的機能に関与するタンパク質が挙げられる。対象タンパク質としては、特に薬剤治療の標的としてのヒト、微生物、ウイルス、真菌および寄生虫を含む、微生物、ウイルス、真菌および寄生虫を含む真核生物および原核生物、他の動物に由来するタンパク質が挙げられ、動物としては、家畜動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的の決定に対する微生物、ならびに植物、さらには特にウイルスなどが挙げられる。
【０２２０】
より具体的には、ヒト治療に対する薬剤標的の多くがタンパク質標的であり、そのタンパク質標的に対して、タンパク質標的部分が結合し、本開示に従う化合物内へと組み込まれ得る。これらタンパク質としては、多くの多遺伝子病において機能回復に使用され得るタンパク質が挙げられ、例えば、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、アポトーシス経路のBclIBaxおよび他のパートナー因子、C5a受容体、HMG-CoA還元酵素、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアランシクラーゼ阻害物質、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)シンターゼ、シクロ-オキシゲナーゼ1、シクロ-オキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマル、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似物、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザノイラミニダーゼ、B型肝炎ウイルス逆転写酵素、ナトリウムチャンネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質
P-糖たんぱく質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャンネル、VCAM、VLA-4 インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシナミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1 (HSV-I)、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害物質、胆汁酸輸送阻害物質、5α還元酵素阻害物質、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体（AR）、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン作動性受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、TrkA  NGFの受容体、ベータ−アミロイド、チロシンキナーゼ Flk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼA2、およびEGF受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素チャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としては、アセチルCoaカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが挙げられる。
【０２２１】
ハロアルカンデヒドロゲナーゼ酵素は、本開示に従う特定の化合物の別の標的である。クロロアルカンペプチド結合部分（C1-C12、多くの場合、およそC2-C10アルキルハロ基）を含有する、本開示に従う化合物を使用して、ハロアルカンデヒドロゲナーゼ酵素を阻害および／または分解してもよく、当該酵素は、融合タンパク質中で使用され、または2011年12月6日に出願され、2012年6月14日にWO 2012/078559として公開されたPCT/US2012/063
401に記載される関連診断用タンパク質において使用される。当該出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２２】
これらの様々なタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対して当該タンパク質の活性レベルを変えることができる。
【０２２３】
「タンパク質標的部分」または「PTM」という用語は、標的タンパク質または対象の他のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによる当該タンパク質またはポリペプチドの分解が生じうるように、当該タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置／提示する低分子を記載するために使用される。低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、Ｈｓｐ90阻害物質、キナーゼ阻害物質、ＭＤＭ2阻害物質、 ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、 ＨＤＡＣ阻害物質、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害物質、血管新生阻害物質、免疫抑制性化合物、および特にアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。下記の組成物は、これらの9つのタイプの低分子標的タンパク質の構成因子のうちのいくつかを例示する。
【０２２４】
本開示に従うタンパク質標的部分の例としては、Ｈｓｐ90阻害物質、キナーゼ阻害物質、ＭＤＭ2阻害物質、 ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、 ＨＤＡＣ阻害物質、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害物質、血管新生阻害物質、免疫抑制性化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。
【０２２５】
下記の組成物は、これらのタイプの低分子標的タンパク質結合部分の構成因子のうちのいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびに対象のタンパク質を標的としうる他の低分子も含まれる。以下で本明細書に引用される参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
I. ヒートショックタンパク質90 (HSP90) 阻害剤：
本明細書に置いて使用される場合、HSP90阻害剤としては、限定されないが、以下が挙げられる：
1.  Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206において特定されるHSP90阻害剤。YKB（N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-シナミド）を含む：
【０２２６】
【化２８】
2020506922.tif 000090
【０２２７】
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えば末端アミド基を介して結合される；
2. HSP90阻害剤p54（改変型）(8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3]ペンタ-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン）：
【０２２８】
【化２９】
2020506922.tif 000091
【０２２９】
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えば末端アセチレン基を介して結合される；
3. Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51、ページ：196 (2008)に特定されるHSP90阻害剤（改変型）、以下の構造を有する化合物2GJ（5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-n-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]イソキサゾール-3-カルボキサミド)を含む：
【０２３０】
【化３０】
2020506922.tif 000092
【０２３１】
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばアミド基を介して(アミンで、またはアミン上のアルキル基で)結合される；
4. Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85に特定されるHSP90阻害剤（改変型）、以下の構造を有するHSP90阻害剤PU3を含む：
【０２３２】
【化３１】
2020506922.tif 000093
【０２３３】
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)は、例えばブチル基を介して結合される；および
5. HSP90阻害剤のゲルダナマイシン((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1] (誘導体化）またはその誘導体（例えば、17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン (17-AAG)または17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(17-DMAG)）（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばアミド基を介して結合される）。
II. キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤：
本明細書に置いて使用される場合、キナーゼ阻害剤としては、限定されないが、以下が挙げられる：
1. エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤：
【０２３４】
【化３２】
2020506922.tif 000094
【０２３５】
式中、Rは、例えばエーテル基を介して結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
2. キナーゼ阻害剤スニチニブ（誘導体化）：
【０２３６】
【化３３】
2020506922.tif 000095
【０２３７】
誘導体化され、式中、Rは、例えばピロール部分に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
3. キナーゼ阻害剤ソラフェニブ（誘導体化）：
【０２３８】
【化３４】
2020506922.tif 000096
【０２３９】
誘導体化され、式中、Rは、例えばアミド部分に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
4. キナーゼ阻害剤デサチニブ（誘導体化）：
【０２４０】
【化３５】
2020506922.tif 000097
【０２４１】
誘導体化され、式中、Rは、例えばピリミジンに結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)である；
5. キナーゼ阻害剤ラパチニブ（誘導体化）：
【０２４２】
【化３６】
2020506922.tif 000098
【０２４３】
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばスルホニルメチル基の末端メチルを介して結合される；
6. キナーゼ阻害剤U09-CX-5279（誘導体化）：
【０２４４】
【化３７】
2020506922.tif 000099
【０２４５】
誘導体化され、式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基は、例えばアミン（アニリン）、カルボン酸またはアミンアルファを介してシクロプロピル基またはシクロプロピル基に結合され、またはシクロプロピル基に結合される；
7. Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)において特定されるキナーゼ阻害剤。キナーゼ阻害剤Y1Wおよび以下の構造を有するY1X（誘導体化）を含む：
【０２４６】
【化３８】
2020506922.tif 000100
【０２４７】
YIX(1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)ウレア、誘導体化され、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基は例えばiプロピル基を介して結合される；
【０２４８】
【化３９】
2020506922.tif 000101
【０２４９】
YIW
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)ウレア
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えば好ましくはi-プロピル基またはt-ブチル基のいずれかを介して結合される；
8. Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24),pp 8440-8450において特定されるキナーゼ阻害剤。以下の構造を有する化合物6TPおよび0TP（誘導体化）を含む。
【０２５０】
【化４０】
2020506922.tif 000102
【０２５１】
6TP
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
チエノピリジン19
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合される；
【０２５２】
【化４１】
2020506922.tif 000103
【０２５３】
0TP
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カル
ボキサミド
チエノピリジン8
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合される；
9. Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes”, Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72において特定されるキナーゼ阻害剤。以下の構造を有するキナーゼ阻害剤07Uを含む：
【０２５４】
【化４２】
2020506922.tif 000104
【０２５５】
07U
2-メチル-N〜1〜-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えば二級アミンまたは末端アミノ基を介して結合される；
10. Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において特定されるキナーゼ阻害剤。以下の構造を有するキナーゼ阻害剤YCFを含む：
【０２５６】
【化４３】
2020506922.tif 000105
【０２５７】
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えば末端ヒドロキシル基のいずれかを介して結合される；
11. Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において特定されるキナーゼ阻害剤。以下の構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP（誘導体化）を含む：
【０２５８】
【化４４】
2020506922.tif 000106
【０２５９】
XK9
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
【０２６０】
【化４５】
2020506922.tif 000107
【０２６１】
NXP
N-{4-[(1E)-N-カルバミミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えば末端ヒドロキシル基（XK9）またはヒドラゾン基（NXP）のいずれかを介して結合される；
12. キナーゼ阻害剤アファチニブ（誘導体化） （N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S）-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド)（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えば脂肪族アミン基を介して結合される）；
13. キナーゼ阻害剤フォスタマチニブ （誘導体化）([6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチル  リン酸二ナトリウム六水和物）
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は例えばメトキシ基を介して結合される）；
14. キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（誘導体化）（N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン)：
【０２６２】
【化４６】
2020506922.tif 000108
【０２６３】
誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばメトキシ基またはエーテル基を介して結合される；
15. キナーゼ阻害剤レンバチニブ（誘導体化）（4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ）フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド)（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は例えばシクロプロピル基を介して結合される）；
16. キナーゼ阻害剤バンデタニブ（誘導体化）（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン)（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばメトキシ基またはヒドロキシル基を介して結合される）；
17. キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ（誘導体化）（プロパン-1-スルホン酸 {3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド）、 誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えばスルホニルプロピル基を介して結合される；
18. キナーゼ阻害剤グリベック（誘導体化）：
【０２６４】
【化４７】
2020506922.tif 000109
【０２６５】
誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基としてのRは、例えばアミド基を介して、またはアニリンアミン基を介して結合される；
19. キナーゼ阻害剤パゾパニブ（誘導体化）（ＶＥＧＦＲ3阻害剤）：
【０２６６】
【化４８】
2020506922.tif 000110
【０２６７】
誘導体化され、式中、Rは、例えばフェニル部分に結合される、またはアニリンアミン基を介して結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
20. キナーゼ阻害剤ＡＴ−9283（誘導体化）オーロラ（Aurora）キナーゼ阻害剤 
【０２６８】
【化４９】
2020506922.tif 000111
【０２６９】
式中、Rは、例えばフェニル部分に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である）；
21. キナーゼ阻害剤ＴＡＥ684（誘導体化）ALK阻害剤 
【０２７０】
【化５０】
2020506922.tif 000112
【０２７１】
式中、Rは、例えばフェニル部分に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である）；
22. キナーゼ阻害剤ニロタニブ（誘導体化）Abl阻害剤：
【０２７２】
【化５１】
2020506922.tif 000113
【０２７３】
誘導体化され、式中、Rは、例えばフェニル部分またはアニリンアミン基に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
23. キナーゼ阻害剤NVP-BSK805（誘導体化）JAK2阻害剤
【０２７４】
【化５２】
2020506922.tif 000114
【０２７５】
誘導体化され、式中、Rは、例えばフェニル部分またはジアゾール基に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
24. キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Alk阻害剤
【０２７６】
【化５３】
2020506922.tif 000115
【０２７７】
誘導体化され、式中、Rは、例えばフェニル部分またはジアゾール基に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
25. キナーゼ阻害剤JNJ FMS（誘導体化）阻害剤
【０２７８】
【化５４】
2020506922.tif 000116
【０２７９】
誘導体化され、式中、Rは、例えばフェニル部分に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
26. キナーゼ阻害剤フォレチニブ（誘導体化）Ｍｅｔ阻害剤
【０２８０】
【化５５】
2020506922.tif 000117
【０２８１】
誘導体化され、式中、Rは、例えばフェニル部分、またはキノリン部分上のヒドロキシル基もしくはエーテル基に結合されるリンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基である；
27. アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤ＰＴＰ1Ｂ（誘導体化）：
【０２８２】
【化５６】
2020506922.tif 000118
【０２８３】
誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えば指定される場合Rで結合される；
28. チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤（誘導体化）：
【０２８４】
【化５７】
2020506922.tif 000119
【０２８５】
誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばRで結合される；
29. BRAFの阻害剤（誘導体化）(BRAFV600E)/MEK：
【０２８６】
【化５８】
2020506922.tif 000120
【０２８７】
誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばRで結合される；
30. チロシンキナーゼABLの阻害剤（誘導体化） 
【０２８８】
【化５９】
2020506922.tif 000121
【０２８９】
誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばRで結合される；
31. キナーゼ阻害剤OSI-027 (誘導体化) mTORC1/2 阻害剤
【０２９０】
【化６０】
2020506922.tif 000122
【０２９１】
誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばRで結合される；
32. キナーゼ阻害剤OSI-930 (誘導体化) c-Kit/KDR 阻害剤
【０２９２】
【化６１】
2020506922.tif 000123
【０２９３】
誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばRで結合される；および
33. キナーゼ阻害剤OSI-906 (誘導体化) IGF1R/IR 阻害剤
【０２９４】
【化６２】
2020506922.tif 000124
【０２９５】
誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-(L-CLM)基は、例えばRで結合される。
第I〜XVII節に記載された実施形態のいずれかにおいて、「R」は、リンカー基L、またはピペラジン部分上の-(L-CLM)基の結合部位を指定する。
III. HDM2/MDM2阻害剤：
本明細書に置いて使用される場合、HDM2/MDM2阻害剤としては、限定されないが、以下が挙げられる：
1. Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCEvol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において特定されるHDM2/MDM2阻害剤。以下に記載される化合物のナトリン-3、ナトリン-2、およびナトリン-1（誘導体化）、ならびにそれらのすべての誘導体およびアナログを含む（または追加的に含む）：
【０２９６】
【化６３】
2020506922.tif 000125
【０２９７】
（誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは−（L−CLM）基は、例えばメトキシ基で、またはヒドロキシル基として結合される）；
【０２９８】
【化６４】
2020506922.tif 000126
【０２９９】
（誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは−（L−CLM）基は、例えばメトキシ基またはヒドロキシル基で結合される）；
【０３００】
【化６５】
2020506922.tif 000127
【０３０１】
（誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは−（L−CLM）基は、例えばメトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合される）；および
2. トランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン
【０３０２】
【化６６】
2020506922.tif 000128
【０３０３】
（誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたはリンカー基Lまたは-（L−CLM）基は、例えばヒドロキシ基を介して結合される）。
IV. ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物：
特定の実施形態では、「ＰＴＭ」は、ブロモ−、および特異的末端（BET）タンパク質であるBRD2、BRD3、およびBRD4に結合するリガンドであってもよい。ヒトBETブロモドメ
イン含有タンパク質を標的とする化合物としては限定されないが、以下に記載されるように標的と関連する化合物が挙げられ、式中、「R」または「リンカー」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基結合の部位を指定する。例えば：
1. JQ1、Filippakopoulos et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature (2010):
【０３０４】
【化６７】
2020506922.tif 000129
【０３０５】
2. I-BET、Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature(2010)。Chung et al. Discovery and Characterization of Small Molecule
Inhibitors of the BET Family Bromodomains. J. Med Chem. (2011):
【０３０６】
【化６８】
2020506922.tif 000130
【０３０７】
3. Hewings et al. 3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761-6770に記載される化合物。
【０３０８】
【化６９】
2020506922.tif 000131
【０３０９】
4. I-BET151、Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011): 
【０３１０】
【化７０】
2020506922.tif 000132
【０３１１】
5. カルバゾール型（US 2015/0256700）
【０３１２】
【化７１】
2020506922.tif 000133
【０３１３】
6. ピロロピリドン型（US 2015/0148342）
【０３１４】
【化７２】
2020506922.tif 000134
【０３１５】
7. テトラヒドロキノリン型 (WO 2015/074064)
【０３１６】
【化７３】
2020506922.tif 000135
【０３１７】
8. トリアゾロピラジン型（WO 2015/067770）
【０３１８】
【化７４】
2020506922.tif 000136
【０３１９】
9. ピリドン型（WO 2015/022332）
【０３２０】
【化７５】
2020506922.tif 000137
【０３２１】
10. キナゾリノン型（WO 2015/015318）
【０３２２】
【化７６】
2020506922.tif 000138
【０３２３】
11. ジヒドロピリドピラジノン型 (WO 2015/011084)
【０３２４】
【化７７】
2020506922.tif 000139
【０３２５】
（式中、RまたはLまたはリンカーは、各例において、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM
)基の結合部位を指定する）。
【０３２６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、PTMの特許請求される構造は、BET/BRD4リガンドとして三環式ジアゼピンまたは三環式アゼピンから構成されてもよく（PTM-a）、式中、破線は、リンカー結合の軌跡を示し、リンカーが結合され得る3個の部位が規定される：
【０３２７】
【化７８】
2020506922.tif 000140
【０３２８】
式中：
AおよびBは独立して、芳香族環、芳香族複素環、5員炭素環式、6員炭素環式、5員複素環式、6員複素環式、チオフェン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンであり、それらはアルキル、アロキシ、ハロゲン、ニトリルまたは別の芳香族環もしくは芳香族複素環により任意で置換され、式中、Aは中心アゼピン（Y1＝C）またはジアゼピン（Y1＝N）部分に融合される；
Y1、Y2、およびY3およびY4は、炭素、窒素または酸素であってもよく、それらはトリアゾールまたはイソキサゾールとして縮合5員芳香族環を形成するためのものである；および
Z1はメチルまたは低級アルキル基である。
【０３２９】
BET/BRD4リガンドとしてのPTM-aの断片は、文献(WO 2016/069578; WO2014/001356; WO2016/050821; WO 2015/195863; WO 2014/128111)中に記載される。
【０３３０】
CLM-L-PTM-aの構造を含む本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、PTM-aは、以下の一般構造により表されることができ、式中、破線は、可能性のあるリンカー結合点を示す。PTM-aa〜PTM-aiの構造において、XおよびYの置換パターンは、一置換または二置換であり得る。
【０３３１】
【化７９−１】
2020506922.tif 000141
【０３３２】
【化７９−２】
2020506922.tif 000142
【０３３３】
【化７９−３】
2020506922.tif 000143
【０３３４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、BET/BRD4リガンドとしてのPTM-aの構造としては以下が挙げられ、式中、破線は、BET/BRD4とリンカーの間の結合点を示す：
【０３３５】
【化８０−１】
2020506922.tif 000144
【０３３６】
【化８０−２】
2020506922.tif 000145
【０３３７】
【化８０−３】
2020506922.tif 000146
【０３３８】
特定の実施形態では、本明細書は、限定されないが、以下の例示的なBET PROTAC（化合物1または2）を提供するものであり、その塩、プロドラッグ、多形体、アナログ、誘導体、および重水素形態を含む。
【０３３９】
【化８１−１】
2020506922.tif 000147
【０３４０】
【化８１−２】
2020506922.tif 000148
【０３４１】
V. HDAC阻害剤：
HDAC阻害剤（誘導体化）としては、限定されないが以下が挙げられる：
1. Finnin, M. S. et al. Structures of Histone Deacetylase Homologue Bound to the TSA and SAHA Inhibitors. Nature 40, 188-193 (1999).  
【０３４２】
【化８２】
2020506922.tif 000149
【０３４３】
（誘導体化され、式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）；および
2. PCTWO0222577 の式（I）により規定される化合物（デアセチラーゼ阻害剤）（誘導体化され、式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基は例えばヒドロキシル基を介して結合される）；
VI. ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤：
ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては、限定されないが以下が挙げられる：
1. Chang et al. Structural Basis for G9a-Like protein Lysine Methyltransferase
Inhibition by BIX-1294. Nat. Struct. Biol. (2009) 16(3) 312.  
【０３４４】
【化８３】
2020506922.tif 000150
【０３４５】
（誘導体化され、式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）；
2. Liu, F. et al Discovery of a 2,4-Diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase G9a. J. Med. Chem. (2009) 52(24) 7950.  
【０３４６】
【化８４】
2020506922.tif 000151
【０３４７】
（誘導体化され、式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の可能性のある結合部位を指定する）；
3.アザシチジン（誘導体化）（4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H）-オン）（誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは-（L-CLM）基は例えばヒドロキシまたはアミノ基を介して結合される）；および
4.デシタビン（誘導体化）（4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリトロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H）-オン）（誘導体化され、式中、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基は例えば、ヒドロキシ基のいずれかを介して、またはアミノ基で結合される）。
VII. 血管新生阻害剤：
血管新生阻害剤（誘導体化）としては、限定されないが以下が挙げられる：
1. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8に記載される構造を有し、リンカーに結合するGA-1（誘導体化）ならびにその誘導体およびアナログ；
2. Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211に概要が記載されるように、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合し得るエストラジオール（誘導体化）；
3.限定されないが、Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-pr
omoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8に概要が記載される構造を有し、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合するDHTならびにその誘導体およびアナログをはじめとするエストラジオール、テストステロン（誘導体化）および関連誘導体；および
4. Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9および米国特許第7,208,157号に概要が記載される構造を有し、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合するオバリシン（Ovalicin）、フマギリン（fumagillin）（誘導体化）、ならびにその誘導体およびアナログ。
VIII. 免疫抑制化合物：
免疫抑制化合物としては、限定されないが、以下が挙げられる：
1. Schneekloth,et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754に概要が記載される構造を有し、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合するAP21998（誘導体化）；
2.グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、 プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン）（誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は例えばヒドロキシルのいずれかに結合される）、およびベクロメタゾン二プロピオン酸塩（誘導体化され、式中、リンカー基または−（Ｌ−ＣＬＭ）は例えばプロプリオン酸塩（proprionate）に結合される）；
3.メトトレキサート（誘導体化され、式中、リンカー基または−（Ｌ−ＣＬＭ）基は例えば末端ヒドロキシルのいずれかに結合され得る）；
4.シクロスポリン（誘導体化され、式中、リンカー基または−（Ｌ−ＣＬＭ）基は例えばブチル基のいずれかで結合され得る）；
5.タクロリムス（ＦＫ−506）およびラパマイシン（誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は例えばメトキシ基のうちの一つで結合され得る）；および
6.アクチノマイシン（誘導体化され、式中、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えばイソプロピル基のうちの一つで結合され得る）。
IX. アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物：
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物としては、限定されないが、以下が挙げられる：
1. アピゲニン（Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007に概説されるように、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基に結合するように誘導体化される）；および
2. SR1およびLGC006（Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010:
Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載されるように、リンカー基Lまたは-(L-CLM)に
結合するように誘導体化される）。
X. RAF受容体（キナーゼ）を標的とする化合物：
【０３４８】
【化８５】
2020506922.tif 000152
【０３４９】
PLX4032
（誘導体化され、式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。
XI. FKBPを標的とする化合物：
【０３５０】
【化８６】
2020506922.tif 000153
【０３５１】
（誘導体化され、式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。
XII. アンドロゲン受容体（AR）を標的とする化合物
1.アンドロゲン受容体のRU59063リガンド（誘導体化）
【０３５２】
【化８７】
2020506922.tif 000154
【０３５３】
（誘導体化され、式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。
【０３５４】
2.アンドロゲン受容体のSARMリガンド（誘導体化）
【０３５５】
【化８８】
2020506922.tif 000155
【０３５６】
（誘導体化され、式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。
【０３５７】
3.アンドロゲン受容体リガンドDHT（誘導体化）
【０３５８】
【化８９】
2020506922.tif 000156
【０３５９】
（誘導体化され、式中、「R」は、例えばリンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。
【０３６０】
4. MDV3100リガンド（誘導体化）
【０３６１】
【化９０】
2020506922.tif 000157
【０３６２】
5. ARN-509リガンド（誘導体化）
【０３６３】
【化９１】
2020506922.tif 000158
【０３６４】
6.ヘキサヒドロベンズイソキサゾール
【０３６５】
【化９２】
2020506922.tif 000159
【０３６６】
7. テトラメチルシクロブタン
【０３６７】
【化９３】
2020506922.tif 000160
【０３６８】
8. 本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、アンドロゲン受容体（AR）に結合する化学的部分（ABM）である。様々なアンドロゲン受容体結合化合物が文献において報告されており、例えばテストステロン、ジヒドロテストステロン、およびメトリボロン（メチルトリエノロンまたはR1881としても知られる）などの様々なアンドロゲン誘導体、ならびに例えばビカルタミド、エンザルタミドなどの非ステロイド性化合物が挙げられ、これら一部は上記に記載される。当分野の当業者であれば、これらのアンドロゲン受容体結合化合物は、ＰＲＯＴＡＣ化合物中のABM部分として使用できる可能性があることを認識するであろう。そのような文献としては限定されないが、G. F. Allan et. al,  Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R. H. Bradbury et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011 5442-5445; C. Guo et. al, Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P. K. Poutiainen et. al, J. Med.
Chem. 2012, 55, 6316 - 6327 A. Pepe et. al, J. Med. Chem. 2013, 56, 8280 - 8297; M. E. Jung et al,  J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796が挙げられる。それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０３６９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されない構造を含み、式中、破線はリンカー部分または例えばCLMなどのULMの結合点を示す：
【０３７０】
【化９４】
2020506922.tif 000161
【０３７１】
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して一つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換され；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sであり；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
Ｗ2は、結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば一つ以上のFで任意で置換される）、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意
で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1-3アルキル（任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNである；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される、化合物。
【０３７２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2 は、一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０３７３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、
【０３７４】
【化９５】
2020506922.tif 000162
【０３７５】
であり、式中、各R22は独立して、ハロ、H、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、シアノまたはニトロであり、各R23は独立して、H、ハロ、CF3、任意で置換されるアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノまたはニトロである。
【０３７６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、以下からなる群から選択される：
【０３７７】
【化９６】
2020506922.tif 000163
【０３７８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下に示される以下の構造から選択される構造を含み、式中、
【０３７９】
【化９７】
2020506922.tif 000164
【０３８０】
は、リンカーまたはULMの結合点を示す：
【０３８１】
【化９８−１】
2020506922.tif 000165
【０３８２】
【化９８−２】
2020506922.tif 000166
【０３８３】
式中：
ＲQ2は、H、ハロゲン、CH3またはCF3である；
ＲQ3 はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロに置換される）、C2〜6 アルケニル、C2〜6 アルキニル、またはCF3である；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり；
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）である；および
RQはそれぞれ独立してH、C1−Ｃ6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロ、またはC1〜6アルコキシルにより置換される）であるか、または2個のRQが、それらが結合される原子とともに、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する。
【０３８４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、各RQは独立して、HまたはCH3である。別の実施形態では、RQ3は、CNである。
【０３８５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下に示される以下の構造から選択される構造を含み、式中、
【０３８６】
【化９９】
2020506922.tif 000167
【０３８７】
は、リンカーまたはULMの結合点を示す：
【０３８８】
【化１００】
2020506922.tif 000168
【０３８９】
式中：
RQ2は、H、ハロゲン、CN、CH3またはCF3である；および
RQ3 はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロに置換される）、C2〜6 アルケニル、C2〜6 アルキニル、またはCF3である；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、またはアリールである；および
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）である；および
Xは、NまたはCである。
【０３９０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、RQ3は、CNである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下に示される構造を含み、式中、破線はリンカー部分またはULMまたはCLMの結合点を示す：
【０３９１】
【化１０１】
2020506922.tif 000169
【０３９２】
式中：
W1は、
【０３９３】
【化１０２】
2020506922.tif 000170
【０３９４】
である；
各R22は、独立してHまたは-CNである；
各R23は、独立してH、ハロ、C1−Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−Ｃ6アルコキシ、または-CF3である；
Y3 は、結合またはOである；
Y4 は、結合またはNHである；
Y5 は、結合、C=O、C1−Ｃ6 ヘテロアリール、またはC1−Ｃ6 アリールである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはC1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば一つ以上のハロ、またはC1〜6アルコキシルにより任意で置換される）である；
Ｗ2は、結合、C1〜6アリール、C1〜6ヘテロアリール、C1〜6脂環式、またはC1-6複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々任意で1〜10個のRW2により置換される；および
各RW2は独立して、Hまたはハロである；および
【０３９５】
【化１０３】
2020506922.tif 000171
【０３９６】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2 は、一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０３９７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、以下からなる群から選択される：
【０３９８】
【化１０４】
2020506922.tif 000172
【０３９９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から選択される：
【０４００】
【化１０５】
2020506922.tif 000173
【０４０１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されない構造を含み、式中、破線はリンカー部分またはULMの結合点を示す：
【０４０２】
【化１０６】
2020506922.tif 000174
【０４０３】
式中：
W1は、
【０４０４】
【化１０７】
2020506922.tif 000175
【０４０５】
である；
各R22は、独立してHまたは-CNである；
各R23は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y1、Y2はそれぞれ独立してOまたはSである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはメチル基である；
Ｗ2 は、結合、C1〜6 アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ1、2または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で一つ以上のFにより置換される）、OC1〜3アルキル（任意で一つ以上の-Fにより置換される）である。
【０４０６】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０４０７】
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
【０４０８】
【化１０８】
2020506922.tif 000176
【０４０９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、
【０４１０】
【化１０９】
2020506922.tif 000177
【０４１１】
からなる群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下からなる群から選択される：
【０４１２】
【化１１０−１】
2020506922.tif 000178
【０４１３】
【化１１０−２】
2020506922.tif 000179
【０４１４】
【化１１０−３】
2020506922.tif 000180
【０４１５】
【化１１０−４】
2020506922.tif 000181
【０４１６】
【化１１０−５】
2020506922.tif 000182
【０４１７】
【化１１０−６】
2020506922.tif 000183
【０４１８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下の構造を含む：
【０４１９】
【化１１１】
2020506922.tif 000184
【０４２０】
式中：
W1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して一つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロに置換される）、C2〜6 アルケニル、C2〜6 アルキニル、またはCF3により置換される；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜2個のヘテロ原子を伴う4員の脂環式の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立して、H、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロ
、C1〜6アルコキシルにより置換される）である；
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、C1〜6脂環式、複素環式、アリール、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、各々は任意で1、2、または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立して、H、ハロ、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のFにより置換される）、C1-6 ヘテロアルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で置換される）、-ORW2A OC1-3アルキル（任意で一つ以上の-Fにより置換される）、C3-6シクロアルキル、C4-6 シクロヘテロアルキル（任意で置換される）、C1-6アルキル（任意で置換される）、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、ヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリール（任意で置換される）、二環式アリール、OH、NH2、NRY1RY2、またはCNである；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される、化合物。
【０４２１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、以下の構造を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提供する：
【０４２２】
【化１１２】
2020506922.tif 000185
【０４２３】
式中：
W1は、アリール、ヘテロアリール、二環式または二複素環式であり、各々独立して一つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルに置換される）、C1〜6アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で一つ以上のハロに置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、またはSである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成する）；
Ｗ2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、C1〜6脂環式、複素環式、アリール、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、各々は任意で1、2、または3個のRW2により置換される；
各RW2は独立して、H、ハロ、C1-6 アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のFにより置換される）、C1-6 ヘテロアルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で置換される）、-ORW2A、OC1-3アルキル（任意で一つ以上の-Fにより置換される）、C3-6シクロアルキル、C4-6 シクロヘテロアルキル、C1-6アルキル（任意で置換される）、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールもしくはアリール、OH、NH2、NRY1RY2、CNである；および
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換される、化合物。
【０４２４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、アンドロゲン受容体結合部分は、以下の構造を有する：
【０４２５】
【化１１３】
2020506922.tif 000186
【０４２６】
式中：
W1は、
【０４２７】
【化１１４】
2020506922.tif 000187
【０４２８】
である；
各R22は、独立してHまたは-CNである；
各R23は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y3は、結合またはOである；
Qは4員の環であり、任意で0〜4個のRQで置換され、各RQは独立してHまたはメチルである；
Y4 は、結合またはNHである；
Y5は、結合、C=O、またはC=Sである；および
各W2は独立して結合、C1-6アリールまたはヘテロアリールであり、各々は1、2または3個のW2により任意で置換され、各RW2は独立して、H、ハロであるか、1個もしくは2個のヘテロ原子を有する6員の脂環式環、または1個または2個または3個のヘテロ原子を有する5員の芳香族環である。
【０４２９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から選択される：
【０４３０】
【化１１５】
2020506922.tif 000188
【０４３１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2 は、一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０４３２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、以下からなる群から選択される：
【０４３３】
【化１１６】
2020506922.tif 000189
【０４３４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、アンドロゲン結合部分は、以下の構造を有する：
【０４３５】
【化１１７】
2020506922.tif 000190
【０４３６】
式中：
W1はアリールであり、独立して一つ以上のハロ、CNにより置換される；
Y3はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=Oである；
Qは、1個または2個のヘテロ原子を有する5員の芳香族環である；
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1-6アルキル（直鎖、分岐鎖）である；
Ｗ2 は、結合、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意で1、2または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で一つ以上のFにより置換される）、OC1〜3アルキル（任意で一つ以上の-Fにより置換される）である。
【０４３７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2 は、一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０４３８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、
【０４３９】
【化１１８】
2020506922.tif 000191
【０４４０】
である；
式中、各R22は独立して、ハロまたはCNである；および
各R23は、独立してHまたはハロである。
【０４４１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、以下からなる群から選択される：
【０４４２】
【化１１９】
2020506922.tif 000192
【０４４３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Qは、
【０４４４】
【化１２０】
2020506922.tif 000193
【０４４５】
である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、
【０４４６】
【化１２１】
2020506922.tif 000194
【０４４７】
である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、(Y3)0-5は、
【０４４８】
【化１２２】
2020506922.tif 000195
【０４４９】
である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されない構造を含み、式中、破線はリンカー部分または例えばCLMなどのULMの結合点を示す：
【０４５０】
【化１２３】
2020506922.tif 000196
【０４５１】
式中：
W1は、
【０４５２】
【化１２４】
2020506922.tif 000197
【０４５３】
である；
各R22は、独立してHまたは-CNである；
各R23は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y1、Y2はそれぞれ独立してOまたはSである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、またはSO2である；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはメチル基である；
Ｗ2 は、結合、C1〜6 アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ1、2または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で一つ以上のFにより置換される）、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、OC1-3アルキル（任意で一つ以上の-Fにより置換される）である。
【０４５４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2 は、一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０４５５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、以下からなる群から選択される：
【０４５６】
【化１２５】
2020506922.tif 000198
【０４５７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から選択される：
【０４５８】
【化１２６】
2020506922.tif 000199
【０４５９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下に示される構造を含み、式中、破線はリンカー部分またはULMまたはCLMの結合点を示す：
【０４６０】
【化１２７】
2020506922.tif 000200
【０４６１】
式中：
W1は、
【０４６２】
【化１２８】
2020506922.tif 000201
【０４６３】
である；
各R22は、独立してHまたは-CNである；
各R23は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y3は、結合またはOである；
Y4は、結合またはNHである；
Y5は、結合、C=O、C1−Ｃ6 ヘテロアリール、またはC1−Ｃ6 アリールである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはC1-C6アルキル（直鎖または分枝鎖で、一つ以上のハロまたはC1-6アルコキシルにより任意で置換される）である；
Ｗ2は、結合、C1〜6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1〜6脂環式、またはC1-6複素環式であり、各々任意で1〜10個のRW2により置換される；および
各RW2は独立して、Hまたはハロである；および
【０４６４】
【化１２９】
2020506922.tif 000202
【０４６５】
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のＵＬＭ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
【０４６６】
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
【０４６７】
【化１３０】
2020506922.tif 000203
【０４６８】
特定の追加的実施形態では、Ｗ2は以下からなる群から選択される：
【０４６９】
【化１３１−１】
2020506922.tif 000204
【０４７０】
【化１３１−２】
2020506922.tif 000205
【０４７１】
特定の実施形態では、ABMのアンドロゲン受容体結合化合物は、以下からなる群から選択される：
トランス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル；
シス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル；
トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリダジン-3-カルボキサミド；
トランス tert-ブチル N-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバメート；
トランス 4-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド；
トランス 5-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド；
トランス 2-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド；
4‐メトキシ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド；
トランス 1‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,
4,4‐テトラメチルシクロブチル]‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボキサミド；
トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド；
トランス4‐[(5‐ヒドロキシペンチル)アミノ]‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド；および
トランス tert-ブチル2-({5-[（4-{［3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)酢酸塩；および
N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-メチルベンズアミド。
【０４７２】
特定の実施形態では、本明細書は、限定されないが、以下の例示的なアンドロゲン受容体PROTAC分子（PROTAC3〜PROTAC-30）を提供するものであり、その塩、プロドラッグ、多形体、アナログ、誘導体、および重水素形態を含む：
【０４７３】
【化１３２−１】
2020506922.tif 000206
【０４７４】
【化１３２−２】
2020506922.tif 000207
【０４７５】
【化１３２−３】
2020506922.tif 000208
【０４７６】
【化１３２−４】
2020506922.tif 000209
【０４７７】
【化１３２−５】
2020506922.tif 000210
【０４７８】
【化１３２−６】
2020506922.tif 000211
【０４７９】
【化１３２−７】
2020506922.tif 000212
【０４８０】
【化１３２−８】
2020506922.tif 000213
【０４８１】
XIII. エストロゲン受容体（ER）ICI-182780を標的とする化合物
1.エストロゲン受容体リガンド
【０４８２】
【化１３３】
2020506922.tif 000214
【０４８３】
（誘導体化され、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。
【０４８４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下の式PTM-Iにより表され得る：
【０４８５】
【化１３４】
2020506922.tif 000215
【０４８６】
式中：
XPTMは、OまたはC=Oである；
XPTM1およびXPTM2の各々は独立して、NまたはCHから選択される；
RPTM1は独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、エステルのアルキルまたはアリール基である；
少なくとも一つのRPTM2は各々独立してH、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択される；
少なくとも一つのRPTM3は各々独立してH、ハロゲンから選択される；および
破線は、少なくとも一つのリンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組み合わせの結合部位を示す。
【０４８７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下の式PTM-Iにより表され得る：
【０４８８】
【化１３５】
2020506922.tif 000216
【０４８９】
式中：
XPTMは、OまたはC=Oである；
XPTM1およびXPTM2の各々は独立して、NまたはCHから選択される；
RPTM1は独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、エステルのアルキルまたはアリール基である；
各RPTM2は独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択される；
各RPTM3は独立して、H、ハロゲンから選択される；
PTM-Iは、少なくとも一つのRPTM2、少なくとも一つのRPTM3、またはそれらの組み合わせを各環上に含む；および
破線は、少なくとも一つのリンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組み合わせの結合部位を示す。
【０４９０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTM-Iは、2個のRPTM2、2個のRPTM3、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを有する。
【０４９１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下の式PTM-IIにより表され得る：
【０４９２】
【化１３６】
2020506922.tif 000217
【０４９３】
式中：
XPTMは、OまたはC=Oである；
XPTM1およびXPTM2の各々は独立して、NまたはCHから選択される；
RPTM1は独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、エステルのアルキルまたはアリール基である；
RPTM2およびRPTM4は独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択される；
RPTM3およびRPTM5は独立して、H、ハロゲンから選択される；および
破線は、少なくとも一つのリンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組み合わせの結合部位を示す。
【０４９４】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、O(CO)RPTMは、式PTM-IまたはPTM-II中の対応するフェノールのプロドラッグとして機能する。
【０４９５】
本明細書に記載される任意の実施形態または態様において、PTM-IまたはPTM-IIのO-低級アルキルは、1〜3の炭素数のアルキル鎖である。
【０４９６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、本開示は以下の式(IPTM)の化合物またはPTMを提供する：
【０４９７】
【化１３７】
2020506922.tif 000218
【０４９８】
式中：
各XＰＴＭは独立して、CH、Nであり；
【０４９９】
【化１３８】
2020506922.tif 000219
【０５００】
は、少なくとも一つのリンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組み合わせの結合部位を示す；
各RＰＴＭ1は独立して、OH、ハロゲン、O(CO)RPTMであり、ここでRPTMは、1〜6個の炭素を有するアルキル基もしくはシクロアルキル基、またはアリール基であり、置換は、一置換、二置換、または三置換であり得；
各RPTM2は独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、アルコキシであり、置換は一置換または二置換であり得；および
各RPTM3は独立して、H、ハロゲンであり、置換は一置換または二置換であり得る。
【０５０１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、以下の式（IIPTM）により表される：
【０５０２】
【化１３９】
2020506922.tif 000220
【０５０３】
式中：
XPTMは、CH、Nであり；
【０５０４】
【化１４０】
2020506922.tif 000221
【０５０５】
は、少なくとも一つのリンカー、CLM、CLM’、PTM、PTM’、またはそれらの組み合わせの結合部位を示す；
各RPTM1は独立して、OH、ハロゲン（例えばF）であり；
各RPTM2は独立して、H、ハロゲン（例えばF）、CF3であり、置換は一置換または二置換であり得；および
各RPTM3は独立して、ハロゲン（例えばF）であり、置換は一置換または二置換であり得る。
【０５０６】
特定の実施形態では、以下のうちの少なくとも一つ：
式（IIPTM）のXPTMは、CHであり；
式（IIPTM）のRPTM1は、OHであり；
式（IIPTM）のRPTM2は、Hであり；
式（IIPTM）の各RPTM3は独立して、HまたはFであり；または
それらの組み合わせである。
XIV. 甲状腺ホルモン受容体（TR）を標的とする化合物
1. 甲状腺ホルモン受容体リガンド（誘導体化）
【０５０７】
【化１４１】
2020506922.tif 000222
【０５０８】
（誘導体化され、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定し、MOMOは、メトキシメトキシ基を示す）。
XV. HIVプロテアーゼを標的とする化合物 
1.ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤（誘導体化） 
【０５０９】
【化１４２】
2020506922.tif 000223
【０５１０】
（誘導体化され、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照のこと。
【０５１１】
2. HIVプロテアーゼ阻害剤
【０５１２】
【化１４３】
2020506922.tif 000224
【０５１３】
（誘導体化され、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の可能性のある結合部位を指定する）。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照のこと。
XVI. HIVインテグラーゼを標的とする化合物 
1.ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤（誘導体化）
【０５１４】
【化１４４】
2020506922.tif 000225
【０５１５】
（誘導体化され、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照のこと。
【０５１６】
2.ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤（誘導体化）
【０５１７】
【化１４５】
2020506922.tif 000226
【０５１８】
3. HIVインテグラーゼ阻害剤アイセントレス（誘導体化）
【０５１９】
【化１４６】
2020506922.tif 000227
【０５２０】
（誘導体化され、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照のこと。
XVII. HCVプロテアーゼを標的とする化合物 
1. HCVプロテアーゼ阻害剤（誘導体化）
【０５２１】
【化１４７】
2020506922.tif 000228
【０５２２】
（誘導体化され、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。
XVIII. アシル−タンパク質チオエステラーゼ−1および−2（ＡＰＴ1およびＡＰＴ2）を標的とする化合物
1.ＡＰＴ1およびＡＰＴ2の阻害剤（誘導体化）
【０５２３】
【化１４８】
2020506922.tif 000229
【０５２４】
（誘導体化され、式中、「R」は、リンカー基Lまたは-(L-CLM)基の結合部位を指定する）。Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838 -9842を参照のこと。式中、Lは、本明細書に別段に記載されるリンカー基であり、前記CLM基は、本明細書に別段に記載されるとおりであり、-(L-CLM)は、本明細書に別段に記載されるように、CLM基をPTM基に結合させる。
VIV. タウタンパク質を標的とする化合物
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、タウタンパク質結合部分を含み得る。例えば、PTMは、以下の式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、または式XIにより表され得る：
【０５２５】
【化１４９】
2020506922.tif 000230
【０５２６】
式中：
A、B、C、D、E、およびFは独立して、任意で置換される5員もしくは6員のアリール環またはヘテロアリール環、任意で置換される4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環の間の接触部分は環の融合を示し；および
ＬＰＴＭ は、結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、任意で一つ以上の環（すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ
ール）または一つ以上の官能基により割り込まれ、当該官能基は-O-、-S-、-NR1PTM- (式中、R1PTMはHまたはアルキルから選択される）、-N=N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、または-OC(O)NH-から選択され、式中、前記官能基は任意でリンカーのいずれか末端に位置付けられる。
【０５２７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMのA、B、C、D、EおよびFのアリール環ならびにヘテロアリール環は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオメチル、およびシアノから各々独立して選択される1〜3個の置換基で任意で置換され、式中、前記アルキル基およびアルケニル基はさらに任意で置換される。
【０５２８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、A、B、C、Fの少なくとも一つ、またはそれらの組み合わせの環は、任意で置換される5員もしくは6員のアリール環またはヘテロアリール環から選択される。
【０５２９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、式Iの化学構造を有し、式中：
A、BおよびC環は独立して5員もしくは6員の縮合アリール環またはヘテロアリール環であり；
ＬＰＴＭは、結合またはアルキルから選択され、および
Dは6員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
式中、A、B、CおよびDは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシアノで任意で置換される。
【０５３０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、式Iの化学構造を有し、式中：
AおよびCはフェニルまたは6員のヘテロアリール環であり；
Bは5員のヘテロアリール環であり；
ＬＰＴＭは結合であり；および
Dは6員のヘテロアリールまたは6員のヘテロシクロアルキル環であり；
式中、A、B、CおよびDのそれぞれは任意で、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノまたはシアノで独立して置換され、ここでA、B、CおよびD環のいずれかの窒素原子はヘテロ原子または炭素原子に直接的には結合されておらず、そこには別のヘテロ原子が直接付加される。
【０５３１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、式ＩIIまたは式ＩVの化学構造を有し、式中、Ａ、ＢおよびＣは5員または6員の縮合アリールまたはヘテロアリールの環であり、ＬＰＴＭは、結合またはアルキルから選択され、DおよびEは、5員または6員の縮合アリールまたはヘテロアリールの環であり、式中、A、B、C、DおよびEは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで任意で置換される。
【０５３２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは以下の化学構造によって表される：
【０５３３】
【化１５０−１】
2020506922.tif 000231
【０５３４】
【化１５０−２】
2020506922.tif 000232
【０５３５】
式中：
R1、R2およびR3は独立して、H、メチル、エチル、2-フルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択され；
R4およびR5は独立して、H、メチル、エチルおよびハロゲンから選択され；および
R6は、H、メチル、エチルおよびハロゲンから独立して選択される1〜2個の置換基であり、
PTMは、Lを介してULMに結合される。
【０５３６】
本明細書に記載される実施形態または態様のいずれかにおいて、PTMは、一つ以上のULM（VLMまたはCLM）基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように一つ以上のULM（VLMまたはCLM）基に結合されているリンカーに共有結合される。
【０５３７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは以下の化学構造によって表される：
【０５３８】
【化１５１−１】
2020506922.tif 000233
【０５３９】
【化１５１−２】
2020506922.tif 000234
【０５４０】
式中：
R1、R2およびR3は独立して、H、任意で置換されるアルキル、メチル、エチル、2-フルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチルから選択され；および
R7、R8、R9およびR10は、H、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される1〜8個の置換基であり、PTMは、Lを介してULM（VLMまたはCLM）に結合される。
【０５４１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは以下の化学構造によって表される：
【０５４２】
【化１５２−１】
2020506922.tif 000235
【０５４３】
【化１５２−２】
2020506922.tif 000236
【０５４４】
【化１５２−３】
2020506922.tif 000237
【０５４５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭへのリンカー結合点は、点線で示されるとおりである：
【０５４６】
【化１５３】
2020506922.tif 000238
【０５４７】
治療用組成物
本明細書に記載される少なくとも一つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの一つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
【０５４８】
本開示には、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。本態様に従い有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)］を形成する酸である。
【０５４９】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可
能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばN-メチルグルカミン-（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。
【０５５０】
本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から一日当たり数回の経口投与（例えばQ.I.D.）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与もしくは肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって本開示はさらに、本明細書に記載の化合物の有効量と、薬剤的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤を任意で併用して含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、または徐放型もしくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。
【０５５１】
本明細書に記載の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０５５２】
本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、または移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。
【０５５３】
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを
含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばPh. Helvまたは類似アルコールなどを含んでもよい。
【０５５４】
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。
【０５５５】
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０５５６】
また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。
【０５５７】
局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本発明化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本発明の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者中のステントにおいて閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。
【０５５８】
あるいは医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０５５９】
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
【０５６０】
本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤ま
たは分散剤を採用して調製されてもよい。
【０５６１】
担体材料と組み合わせて一つの剤型を生成することができる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される受給者および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う少なくとも1種の他の化合物と併用して、約0.05ミリグラム〜約750ミリグラム以上、より好ましくは約1ミリグラム〜約600ミリグラム、さらにより好ましくは約10ミリグラム〜約500ミリグラムの活性成分を含んで製剤化されるべきである。
【０５６２】
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。
【０５６３】
本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独で、または本明細書に別途特定される他の公知の赤血球生成促進剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療されることができる。
【０５６４】
これらの化合物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、またはエアロゾル形態により投与されることができる。
【０５６５】
所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約10ng/kg〜300mg/kgの範囲であり、好ましくは一日当たり0.1〜100mg/kgの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重kg当たり、一日当たり0.5〜約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01〜5％wt/wtの範囲でありえる。
【０５６６】
化合物は、単位剤形当たり1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約25〜250mgの経口投与量が多くの場合、便利である。
【０５６７】
活性成分は、約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。
【０５６８】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される状態の重大度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、または投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
【０５６９】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。
【０５７０】
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含有してもよい：例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；例えばデンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの分散剤；例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの潤滑剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えばスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。
【０５７１】
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含んでもよい。
【０５７２】
さらに活性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、所望される作用を損なわない他の活性物質とともに、または特に例えばEPOおよびダルバポエチンアルファをはじめとする赤血球生成促進剤などの望ましい作用を補完する物質とともに、混合されることができる。本発明の特定の好ましい態様において、本開示に従う一つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載される例えば赤血球生成促進剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性剤とともに共投与される。
【０５７３】
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入されてもよい。
【０５７４】
静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）である。
【０５７５】
一つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。
【０５７６】
リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第4,522,811号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソーム懸濁液を形成させる。
治療方法
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。
【０５７７】
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示による化合物を使用して治療されうる癌を含む症状または状態は、本明細書において上記に記載されている。
【０５７８】
本明細書は、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせるための、本明細書に記載の治療用組成物を提供する。特定の追加的実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。したがって別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において、当該方法は、好ましくはリンカー部分を介して結合される例えばCLMとPTMを含む、本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、本明細書において別途記載されるように、この場合において当該CLMはPTMに連結され、当該CLMはユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、好ましくはセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼ）を認識し、当該PTMは標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質の作用の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは例えば患者細胞などの細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含み、投与することを含む。
【０５７９】
追加的実施態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
【０５８０】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【０５８１】
別の実施形態において、本開示は、タンパク質を介して調節される病態または状態に関して必要のあるヒト患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤と併用して必要のある患者に投与することを含む。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
【０５８２】
「病態または状態」という用語は、タンパク質の調節異常(すなわち、患者で発現されているタンパク質の量が増加している)が発生し、患者中の一つ以上のタンパク質の分解が、それを必要とする患者に有益な治療または症状の軽減をもたらす任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例では、病態または状態は治療され得る。
【０５８３】
本開示に従う化合物を使用して治療され得る病態または状態としては、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、(PKD1)または4(PDK2)プラダ−ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【０５８４】
本開示に従う化合物により治療され得る病態または状態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、食欲不振、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈性心疾患、認知症、鬱病、I型糖尿病、II型糖尿病、てんかん、ギランバレー症候群、過敏性腸症候群、エリテマトーデス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
【０５８５】
本開示に従う化合物により治療され得る追加的な病態または状態としては、無セルロプラスミン血症、II型軟骨無形性症、軟骨形成不全症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫様ポリポーシス、ALAデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、α1アンチトリプシン欠損症、α1プロテイナーゼインヒビター、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、 びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症(フォンヒッペル−リンドウ病)、アペール症候群、くも指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群・関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、βサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・ズルツベルガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆性骨症(骨形成不全症)、幅広母指-母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅糖尿病/青銅硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫性障害、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き症候群、
CAVD(先天性精管欠損症)、Caylor心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性骨髄性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨無形成症)、耳・脊椎・巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性大腸腺腫症)、先天性骨髄性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(βサラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群(筋緊張性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(Strudwick型)、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー(DBMD)、アッシャー症候群、デ・グロウチ症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症(クラッベ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸合成酵素欠損症、骨髄性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、骨髄性ウロポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧感受性ニューロパチー、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性骨髄性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンドウ病(フォンヒッペル・リンドウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(早老症)、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Insley-Astley症候群、ケネディ症候群、Jackson-Weiss症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、Jackson-Weiss症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、Kniest異形成症、まだら認知症、Langer-Saldino軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、Kniest異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、Muenke症候群、多発性神経線維腫症、Nance-Insley症候群、Nance-Sweeney軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群(パイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症(マキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿���血症症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位緊張性筋ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽腫、レット症候群、RFALS3型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィ症候群、発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度軟骨無形成症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群、肉腫・乳がん・白血病・副腎がん(SBLA)症候群、結節性硬化症(sclerosis tuberose）、結節性硬化症（tuberous sclerosis)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、SED Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、SEMD Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素異常症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、発話・コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロ
ビオプテリン欠損症、βサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21トリソミー(ダウン症候群)、Xトリソミー、VHL症候群(フォンヒッペル・リンドウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグシェーフレデリウス症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ウォルフ・ヒルショルン症候群、ウォルフ周期性疾患、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ならびに色素性乾皮症が挙げられる。
【０５８６】
「新生物」または「癌」という用語は本明細書全体を通して、癌性または悪性の新生物、すなわち、多くの場合正常よりもずっと早く細胞が増殖することにより成長し、開始されたその新たな成長を止める刺激の後にも成長し続ける異常な組織の形成および成長をもたらす病的プロセスを指すために使用される。悪性新生物は、構造的組織化の部分的または完全な欠落、および正常組織との機能的協調の欠落を示し、また大部分が周辺組織へ侵入し、いくつかの部位へと転移し、除去が試みられた後にも再発し、適切に治療されない限り患者が死亡する確率が高い。本明細書において使用される場合、新生物という用語は、すべての癌性病態を記載するために使用され、悪性造血細胞、腹水および固形腫瘍と関連する病的プロセスを包含する。本化合物単独で、または少なくとも一種の追加的抗癌剤と併用して本化合物により治療され得る癌の例としては、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌および腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸部癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌；白血病；良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性の黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経腫、滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫を含む肉腫；大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、大腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形癌が挙げられる。本開示に従う化合物を使用して治療され得るさらなるガンとしては、例えば、T細胞系急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞性ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLが挙げられる。
【０５８７】
「生物活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性薬剤は、本化合物が使用され、または投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
【０５８８】
「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と併用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これらの剤としては例えばエベロリムス（everolimus）、トラベクテジン（trabectedin）、アブラキサン（abraxane）、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ（pazopanib）、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン（enzastaurin）、バンデタニブ（vandetanib）、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラ（aurora）キナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR
TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Map
キナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド（pemetrexed）、エルロチニブ（erlotinib）、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ（nilotinib）、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ（panitumumab）、アムルビシン（amrubicin）、オレゴボマブ（oregovomab）、Lep-etu、ノラトレキセド（nolatrexed）、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザノリムマブ（zanolimumab）、エドテカリン（edotecarin）、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン（rubitecan）、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン（oblimersen）、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ（ipilimumab）、ゴシポール（gossypol）、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド（cilengitide）、ギマテカン（gimatecan）、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン（lucanthone）、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タラムパネル（talampanel）、アトラセンタン（atrasentan）、Xr 311、ロミデプシン（romidepsin）、ADS-100380、スニチニブ（sunitinib）、5-フルオロウラシル（fluorouracil）、ボリノスタット（vorinostat）、エトポシド（etoposide）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、リポソームドキソルビシン（liposomal doxorubicin）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン（vincristine）、テモゾロミド（temozolomide）、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）、PD0325901、AZD-6244、カペシタビン（capecitabine）、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（camptothecin）、PEG-標識イリノテカン（irinotecan）、タモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェンクエン酸塩（toremifene citrate）、アナストラゾール（anastrazole）、エキセメスタン（exemestane）、レトロゾール（letrozole）、DES(ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）)、エストラジオール（estradiol）、エストロゲン（estrogen）、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ（bevacizumab）、IMC-1C11、CHIR-258); 3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ（vatalanib）、AG-013736、AVE-0005、ゴセレリン（goserelin）酢酸塩、ロイプロリド（leuprolide）酢酸塩、トリプトレリン（triptorelin）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプリル酸塩、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、ラロキシフェン（raloxifene）、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ（erlotinib）、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ（canertinib）、ABX-EGF抗体、アービタックス（erbitux）、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ（tipifarnib）、アミフォスチン（amifostine）、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ（sorafenib）、KRN951 、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド（anagrelide）、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブセレリン（buserelin）、ブスルファン（busulfan）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、クラドリビン（cladribine）、クロドロネート（clodronate）、シプロテロン（cyproterone）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）、エピルビシン（epirubicin）、フルダラビン（fludarabine）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）、フルタミド（flutamide）、グリベック（gleevec）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosfamide）、イマチニブ（imatinib）、ロイプロリド（leuprolide）、レバミゾール（levamisole）、ロムスチン（lomustine）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メルファラン（melphalan
）、6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、メスナ（mesna）、メトトレキサート（methotrexate）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトタン（mitotane）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ニルタミド（nilutamide）、オクトレオチド（octreotide）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パミドロネート（pamidronate）、ペントスタチン（pentostatin）、プリカマイシン（plicamycin）、ポルフィマー（porfimer）、プロカルバジン（procarbazine）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、リツキシマブ（rituximab）、ストレプトゾシン（streptozocin）、テニポシド（teniposide）、テストステロン（testosterone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguanine）、チオテパ（thiotepa）、トレチノイン（tretinoin）、ビンデシン（vindesine）、13-シス-レチノイン酸（13-cis-retinoic acid）、フェニルアラニンマスタード（phenylalanine mustard）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、エストラムスチン（estramustine）、アルトレタミン（altretamine）、フロクスウリジン（floxuridine）、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン（deoxycoformycin）、カルシトリオール（calcitriol）、バルルビシン（valrubicin）、ミトラマイシン（mithramycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビノレルビン（vinorelbine）、トポテカン（topotecan）、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、COL-3、ネオバスタット（neovastat）、BMS-275291、スクアラミン（squalamine）、エンドスタチン（endostatin）、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン（angiostatin）、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン（spironolactone）、フィナステリド（finasteride）、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ボルテジミブ（bortezimib）、パクリタキセル（paclitaxel）、クレモホルを含まないパクリタキセル（cremophor-free paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エポチロンB（epithilone B）、BMS- 247550、 BMS-310705、ドロロキシフェン（droloxifene）、4-ヒドロキシタモキシフェン（4-hydroxytamoxifen）、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ERA-923、アルゾキシフェン（arzoxifene）、フルベストラント（fulvestrant）、アコルビフェン（acolbifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン（topotecan）、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン（rapamycin）、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス（temsirolimu）、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン（wortmannin）、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム（filgrastim）、ダルベポエチン（darbepoetin）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン（prednisone）、セツキシマブ（cetuximab）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（histrelin）、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン（azacitidine）、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド（lenalidomide）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）、ヒドロコ���チゾン（hydrocortisone）、インターロイキン-11、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、オールトランスレチノイン酸（all-transretinoic
acid）、ケトコナゾール（ketoconazole）、インターロイキン-2、メゲストロール（megestrol）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン（decitabine）、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、ベキサロテン（bexarotene）、トシツモマブ（tositumomab）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン（mitotane）、シクロスポリン（cyclosporine）、リポソームダウノルビシン（liposomal daunorubicin）、エドウィナ-アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント（casopitant）、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン（palonosetr
on）、アプレピタント（aprepitant）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、ハロペリドール（haloperidol）、ドロペリドール（droperidol）、ドロナビノール（dronabinol）、デキサメタゾン（dexamethasone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、ドラセトロン（dolasetron）、トロピセトロン（tropisetron）、ペグフィルグラスチム（pegfilgrastim）、エリスロポエチン（erythropoietin）、エポエチンアルファ（epoetin alfa）、ダルベポエチンアルファ（darbepoetin alfa）、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０５８９】
「抗HIV剤」または「追加的抗HIV剤」という用語は、例えば特にヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、他の非ヌクレオシド逆転写阻害剤（すなわち、本開示の代表的なものではない剤）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それらの例示的な化合物としては例えば、3TC（ラミブジン（Lamivudine））、AZT (ジドブジン（Zidovudine）)、(-)-FTC、ddI (ジダノシン（Didanosine）)、ddC(ザルシタビン（zalcitabine）)、アバカビル（abacavir）(ABC)、テノホビル（tenofovir）(PMPA)、D-D4FC(レベルセット（Reverset）)、D4T (スタブジン（Stavudine）)、ラシビル（Racivir）、L-FddC、L-FD4C、NVP (ネビラピン（Nevirapine）)、DLV (デラビルジン（Delavirdine）)、EFV(えエファビレンツ（Efavirenz）)、SQVM (サキナビルメシル酸塩（Saquinavir mesylate）)、RTV (リトナビル（Ritonavir）)、IDV (インジナビル（Indinavir）)、SQV (サキナビル（Saquinavir）)、NFV (ネルフィナビル（Nelfinavir）)、APV (アムプレナビル（Amprenavir）)、LPV(ロピナビル（Lopinavir）)、現在治験中または開発中の抗HIV化合物を含む、それらの融合および混合物になどのT20のような融合阻害剤が挙げられる。
【０５９０】
本開示に従う化合物との共投与に使用され得る他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば他のNNRTI（すなわち本開示に従うNNRTI以外）が挙げられ、特にネビラピン（nevirapine）(BI-R6-587)、ダラビルジン（delavirdine）（U-90152S/T)、エファビレンツ（efavirenz）（DMP-266)、UC-781（N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチアミド)、エトラビリン（etravirine）（TMC125)、トロビルジン（Trovirdine）（Ly300046.HCl)、MKC-442（エミビリン（emivirine）、コアクチノン（coactinon）)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン（rilpivirine）（TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、バイカリン（Baicalin）（TJN-151) ADAM-II（3’,3’-ジクロロ-4’,4”-ジメトキシ-5’,5”-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキサン酸メチル)、3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル（アルケニルジアリールメタンアナログ、アダム（Adam）アナログ)、(5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2’-インドールカルボキサミド)、AAP-BHAP（U-104489またはPNU-104489)、カプラビリン（Capravirine）（AG-1549、S-1153)、アテビルジン（atevirdine）（U-87201E)、オーリントリカルボン酸（aurin tricarboxylic acid)（SD-095345)、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドイリ)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン（NSC 633001)、カラノリドA（Calanolide A）（NSC675451)、カラノリドB（Calanolide B）、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン（DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、フォスカルネット（Foscarnet）（フォスカビル（Foscavir）)、HEPT（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン)、HEPT-M（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン)、HE
PT-S（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン)、イノフィラムP（Inophyllum P）、L-737,126、ミケラミンA（Michellamine A）（NSC650898)、ミケラミン  B（Michellamine B）（NSC649324)、ミケラミン  F（Michellamine F）、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エトキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU（NSC 648400)、オルチプラツ（Oltipraz）（4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン)、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N’-(2-チアゾリル)チオウレア（PETT Cl、F誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア {PETT誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-メチルピリジル)]チオウレア {PETT ピリジル誘導体)、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N’-[2-(5-クロロピリジル)]チオウレア、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオウレア（LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン（2-ピリジノン誘導体)、3-[[(2-メトキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439（ロビリド（Loviride）)、R90385、S-2720、スラミンナトリウム（Suramin Sodium）、TBZ（チアゾロベンズイミダゾール、NSC 625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン（Tivirapine）（R86183)、UC-38およびUC-84からなる群から選択されてもよい。
【０５９１】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
【０５９２】
「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群等）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接または間接的に生じさせ、または本化合物の活性代謝物を生じさせる。
一般的な合成方法 
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはADMETアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
【０５９３】
非常に類似した方法において、Ｅ3リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／CLM／CＬ
Ｍを特定および最適化することができる。
【０５９４】
当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、CLM）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリーを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。
【０５９５】
本明細書に記載される例示的な化合物は、スキーム2〜30、2〜31、2〜40、2〜41、2〜45、および2〜46に従って調製される最も重要な断片を接続させることにより合成され得る。本出願において請求される代表的な化合物の詳細な調製は、スキーム3〜10、3〜56、3〜58、および3〜72にさらに説明されている。
【０５９６】
A.  例示的なセレブロンリガンドの一般合成スキーム
合成スキームの2〜30、2〜31、2〜40、2〜41、2〜45、および2〜46は、CRBNリガンド、ならびに部分的リンカー部分が接続されたCRBNリガンドの調製において使用される経路を記載する。
【０５９７】
中間体を調製するための一般的合成スキーム2-30。
【０５９８】
【化１５４】
2020506922.tif 000239
【０５９９】
中間体を調製するための一般的合成スキーム2-31。
【０６００】
【化１５５】
2020506922.tif 000240
【０６０１】
中間体を調製するための一般的合成スキーム2-40。
【０６０２】
【化１５６】
2020506922.tif 000241
【０６０３】
中間体を調製するための一般的合成スキーム2-41。
【０６０４】
【化１５７】
2020506922.tif 000242
【０６０５】
中間体を調製するための一般的合成スキーム2-45。
【０６０６】
【化１５８−１】
2020506922.tif 000243
【０６０７】
【化１５８−２】
2020506922.tif 000244
【０６０８】
中間体を調製するための一般的合成スキーム2-46。
【０６０９】
【化１５９】
2020506922.tif 000245
【０６１０】
A.  例示的なPROTACの一般合成スキーム
合成スキーム3〜10、3〜56、3〜58、および3〜72は、本出願において請求される代表的なキメラ化合物の調製において使用される経路を記載する。
【０６１１】
請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-10
【０６１２】
【化１６０】
2020506922.tif 000246
【０６１３】
請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-56
【０６１４】
【化１６１】
2020506922.tif 000247
【０６１５】
請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-58
【０６１６】
【化１６２】
2020506922.tif 000248
【０６１７】
請求される化合物を調製するための一般的合成スキーム3-72
【０６１８】
【化１６３】
2020506922.tif 000249
【０６１９】
例示的PROTAC1の合成
【０６２０】
【化１６４】
2020506922.tif 000250
【０６２１】
2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(3-(3-((3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イル）オキシ）プロポキシ）プロピル）アセトアミド
合成スキーム：
【０６２２】
【化１６５】
2020506922.tif 000251
【０６２３】
(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸（20.6mg、0.051mmol）および 1-(5-(3-(3-アミノプロポキシ）プロポキシ）キノリン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩(21.6mg、0.053mmol)のDCM (1mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.022mL、0.128mmol)を加え、HATU (20.1mg、0.053mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液をNaHCO3溶液で洗浄し、有機層を分離させ、乾燥させた。生成物をシリカ（10％ MeOH/DCM）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(3-(3-((3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イル）オキシ）プロポキシ）プロピル）アセトアミド（25mg、65％）を得た。
【０６２４】
LCMS (m/e+) = 753.35 [M+H]+ およびm/e+ = 377.17 [M+2H]2+
例示的PROTAC29の合成
【０６２５】
【化１６６】
2020506922.tif 000252
【０６２６】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(6-((1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム  パート1  N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成 
【０６２７】
【化１６７】
2020506922.tif 000253
【０６２８】
工程1： 6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸の合成
【０６２９】
【化１６８】
2020506922.tif 000254
【０６３０】
6-クロロニコチン酸（1.6g、10.0mmol）を、N,N-ジメチルアセトアミド（15mL）に溶解させ、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.9g、10.0mmol)とエチルジイソプロピルアミン(2.6g、20mmol)を加えて、次いで130℃で一晩攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、得られた残留物に1MのNaOH水溶液（10mL）を加え、次いでCHCl3（50mL）で洗浄した。水層のpHを、1Mの塩酸を添加することにより約6〜7に調整し、次いでCHCl3（50mLx3）を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH = 10/1）によ
り精製して、6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸（2.0ｇ、収率65％）を白色固形物として得た。
【０６３１】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は83.17%、Rt = 1.312分；MS計算値: 307.15; MS 実測値：308.2 [M+H]+.  
化学式：C15H21N3O4、分子量：307.34
工程2：4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル]ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０６３２】
【化１６９】
2020506922.tif 000255
【０６３３】
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(614mg、2.0mmol)、4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩(630mg、2.0mmol)、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.1g、3.0mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（516mg、4.0mmol）のジクロロメタン（20mL）の混合液を、室温で一晩攪拌した。水(50ml)を加え、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して残留物を得た。これをシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル = 1/1)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル]ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（977mg、収率86％）を白色固形物として得た。
【０６３４】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は88.26%、Rt = 2.161分；MS計算値: 567.26; MS 実測値：568.3 [M+H]+.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.12 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.43 (9H, s), 3.42-3.44 (4H, m), 3.60-3.63 (4H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.31 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.4 Hz).  
化学式：C30H38ClN5O4、分子量：568.11
HNMRデータからの総H数：38.  
工程3： N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド塩酸塩の合成
【０６３５】
【化１７０】
2020506922.tif 000256
【０６３６】
4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（405mg、0.7mmol）のHCl/1.4-ジオキサン（10ml）の混合液を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去
して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド塩酸塩（353mg、収率100％）を白色固形物として得た。
【０６３７】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.791分；MS 計算値：467.21；MS実測値：468.3 [M+H]+.  
化学式：C25H31Cl2N5O2、分子量：504.45
合成スキーム  パート2
【０６３８】
【化１７１】
2020506922.tif 000257
【０６３９】
工程4： 4,5-ジクロロ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
【０６４０】
【化１７２】
2020506922.tif 000258
【０６４１】
4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(5.0 g、30.5mmol)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン（7.1 g、45.7 mmol）および炭酸カリウム（12.6g、91.5mmol）のN’,N’-ジメチルホルムアミド（100mL）の混合液を室温で12時間攪拌した。混合液を水の中へと注ぎ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。混合有機相を真空内で濃縮して、残留物をシリカゲル(石油エーテル/酢酸エチル = 3/1)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、4,5-ジクロロ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オン（6.3g、収率73％）を白色固形物として得た。
【０６４２】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6110、カラム：Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5μm);カラム温度：40℃；流速：1.5mL／分；移動相：1.5分で95% [水 + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]から0% [水 + 0.05% TFA]および100% [CH3CN + 0.05 % TFA]。次いでこの条件下で0.5分。最後に95% [水 + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]へと0.1分で変えて、この条件下で0.1分）。Rt = 1.220分；MS 計算値：284.0; MS 実測値：285.1 [M+H]+.  
化学式：C12H10Cl2N2O2、分子量：285.13
工程5： 5-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-4-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
【０６４３】
【化１７３】
2020506922.tif 000259
【０６４４】
6-(ベンジルオキシ)ヘキサン-1-オール(1.04 g、50mmol)の無水THF（100mL）の溶液に、0℃で60%Nah（240mg、60 mmol）を加え、次いで30分攪拌し、4,5-ジクロロ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オン(1.42 g、50mmol)を加え、得られた混合液を一晩かん流した。室温まで冷却した後、混合液をNH4Cl水溶液によりクエンチし、次いで酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、残留物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-4-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オン（1.59ｇ、収率70％）を無色ゲル状物として得た。
【０６４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.47 (4H, m), 1.59-1.65 (2H, m), 1.69-1.75 (2H
, m), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 6.4
Hz), 5.21 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (6H, m), 7.69 (1H, s).  
HNMRデータからの総H数：29.  
工程6： 5-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの合成
【０６４６】
【化１７４】
2020506922.tif 000260
【０６４７】
5-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-4-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-3(2H)-オン (450mg、1mmol)のCH3CN（30mL）の0℃の溶液に、CAN（1.37 g、2.5 mmol）の水溶液(10mL）を加え、溶液を室温まで加温して、一晩攪拌した。この時点で混合液を酢酸エチル（30ml）と半飽和ブライン（20ml）の間で分配させた。層を分離させ、水層を酢酸エチル（30mL）で抽出し、次いでCH2Ｃｌ2 （30mL）で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、および真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル/酢酸エチル = 10/1）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オン(250mg、収率74％)を黄色ゲル状物として得た。
【０６４８】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6110、カラム：Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5μm);カラム温度：40℃；流速：1.5mL／分；移動相：1.5分で95% [水 + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]から0% [水 + 0.05% TFA]および100% [CH3CN + 0.05 % TFA]。次いでこの条件下で0.5分。最後に95% [水 + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]へと0.1分で変えて、この条件下で0.1分）。Rt = 1.346分；MS 計算値：336.1; MS 実測値：337.3 [M+H]+.  
化学式：C17H21ClN2O3、分子量：336.81。
【０６４９】
工程7： 3-(4-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-5-クロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成
【０６５０】
【化１７５】
2020506922.tif 000261
【０６５１】
5-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オン(250mg、0.74mmol)、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン（143mg、0.74 mmol）および炭酸カリウム（205mg、1.48 mmol）のアセトニトリル（40mL）の混合液を3日間室温で攪拌し、次いでろ過した。ろ過液を濃縮し、シリカゲル（石油エーテル/酢酸エチル = 3/2）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(4-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-5-クロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン（180mg、収率54％）を明黄色ゲル状物として得た。
【０６５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.49 (4H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 2.20-2.24 (1H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.50 (2H, s), 4.55-4.61 (2H, m), 5.65 (1H, dd, J =10.8, 5.6 Hz), 7.26-7.34 (5H, m), 7.76 (1H, s), 8.46 (1H, s).  
HNMRデータからの総H数：26.  
工程8：3-(4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-6-オキシピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【０６５３】
【化１７６】
2020506922.tif 000262
【０６５４】
3-(4-(6-(ベンジルオキシ)ヘキシルオキシ)-5-クロロ-6-オキシピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(180mg、0.4mmol)および10% パラジウム活性炭素(100 mg)のMeOH
(20 mL)の混合液を1atmの水素雰囲気下で2時間、室温で攪拌した。ろ過して固形物を除去し、濾過液を濃縮して3-(4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-6-オキシピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(118mg、収率90％）を明黄色固形物として得た。
【０６５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.45 (6H, m), 1.71-1.77 (2H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 2.46-2.60 (2H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.72 (1H, brs), 5.69 (1H, dd, J =12.4, 5.2 Hz), 6.77 (1H, d, J
=5.2 Hz), 7.82 (1H, d, J =4.8 Hz), 11.03 (1H, s).  
HNMRデータからの総H数：21.  
工程9：6-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ヘキサナールの合成
【０６５６】
【化１７７】
2020506922.tif 000263
【０６５７】
3-(4-(6-ヒドロキシヘキシルオキシ)-6-オキシピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン（64mg、0.2 mmol）のCH2Cｌ2（30mL）の溶液を、デスマーチン試薬（127mg、0.6
mmol）に加え、混合液を室温で一晩攪拌した。溶解しなかった固形物を吸引により除去した後、濾過液を室温で濃縮して、粗6-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ヘキサナール（64mg、収率99％）を白色の半固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【０６５８】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6110、カラム：Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5μm);カラム温度：40℃；流速：1.5mL／分；移動相：1.5分で95% [水 + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]から0% [水 + 0.05% TFA]および100% [CH3CN + 0.05 % TFA]。次いでこの条件下で0.5分。最後に95% [水 + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]へと0.1分で変えて、この条件下で0.1分）。Rt = 0.721分；MS 計算値：321.1; MS 実測値：322.3 [M+H]+.  
化学式：C15H19N3O5、分子量：321.33。
【０６５９】
工程10：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(6-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０６６０】
【化１７８】
2020506922.tif 000264
【０６６１】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド塩酸塩(100mg、0.2mmol)のMeOH(5mL)の溶液に、6-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ヘキサナール(64mg、0.2mmol)のCH2Cｌ2（5mL）の溶液を加え、次いでNaBH3CN(40mg、0.6mmol)を加え、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を濃縮し、水（10mL）で希釈し、CH2Cl2 (20 mL x 2)で抽出した。 有機抽出物をブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Prep-TLCにより精製して、次いでPrep-HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(6-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルオキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(20mg、収率13％）を白色
固形物として得た。
【０６６２】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は94.07%、Rt = 2.741分；MS計算値: 772.4; MS 実測値：773.3 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150mm x 4.6 mm x 3.5μm);
カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は93.35%、Rt = 9.681分。
【０６６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.39-1.44 (2H, m), 1.49-1.62 (4H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.56 (4H, s), 2.70-2.81 (2H, m), 2.87-2.92 (1H, m), 3.66-3.69 (4H, m), 4.00-4.04 (3H, m), 4.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 11.2, 5.6 Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.40 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, d, J =
4.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.16 ( 1H, brs), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz),.  
化学式：C40H49ClN8O6、分子量：773.32
HNMRデータからの総H数：49.
例示的PROTAC30の合成
【０６６４】
【化１７９】
2020506922.tif 000265
【０６６５】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((3-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
【０６６６】
【化１８０】
2020506922.tif 000266
【０６６７】
工程1： 3-(8-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【０６６８】
【化１８１】
2020506922.tif 000267
【０６６９】
2-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸（2.0g、13.1mmol）およびイミダゾール（2.0ｇ、29.4mmol）のアセトニトリル（30mL）の攪拌混合液に、塩化アセチル（2.0mL、28.7mmol）を室温で加えた。混合液を室温で2日間攪拌した。この混合物に、3-アミノ-ピペリジン-2,6-ジオン塩化水素(2.2g、13.1mmol)、イミダゾール(2.0g、29.4mmol)および亜リン酸トリフェニル（4.11mL、15.7mmol)を加え、3日間加熱かん流した。この混合液に、水（60mL）および濃塩酸をpH＝1まで加えた。溶媒を真空内で除去した。この残留液に水（50mL）を加えた。水層を、酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。水層に炭酸水素ナトリウム（1.8 g）をpH = 7〜8まで加え、混合液を室温で攪拌して懸濁液を得た。懸濁液をろ過および乾燥させて、3-(8-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピぺリジン-2,6-ジオン (230mg、収率6％）を灰色固形物として得た。
【０６７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (1H, m), 2.57-2.69 (5H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 5.26 (1H, dd, J = 11.6, 5.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 9.66 (1H, s), 11.03 (1H, s). 
HNMRデータからの総H数：13.  
工程2：3-(8-(5-クロロペンチルオキシ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【０６７１】
【化１８２】
2020506922.tif 000268
【０６７２】
3-(8-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピぺリジン-2,6-ジオン(91mg、0.32mmol)および5-クロロペンチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(88mg、0.32mmol)のDMF(10 mL)の溶液に、K2CO3(88mg、0.64mmol)を室温で加え、次いでこれを40℃に加熱し、2日間攪拌した。混合液を逆相HPLCにより精製して、3-(8-(5-クロロペンチルオキシ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン（19mg、収率15％）を白色固形物として得た。
【０６７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.73 (2H, m), 1.87-2.02 (4H, m), 2.13-2.17 (1H, m), 2.66-2.74 (4H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 11.6, 6.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.2 Hz).  
HNMRデータからの総H数：21.  
工程3：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(3-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０６７４】
【化１８３】
2020506922.tif 000269
【０６７５】
3-(8-(5-クロロペンチルオキシ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン (15mg、0.038mmol)、DIEA (25mg、0.19mmol)、KI (6mg、0.038mmol)およびN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(20mg、0.038mmol)のCH3CN(10 mL) の混合液を100℃で一晩攪拌した。次いでこれを蒸発させ、残留物をDIEA（25mg、0.19mmol）およびEtCN（10mL）に加え、溶液を100℃で一晩攪拌した。この時点で混合液を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。有機抽出物をブライン（10mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をprep-HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(3-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド（5.5mg、収率17％）を白色固形物として得た。
【０６７６】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は93.89%、Rt = 1.987分；MS計算値: 822.4; MS 実測値：823.4 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150mm x 4.6 mm x 3.5μm);
カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は93.92%、Rt = 9.851分。
【０６７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.59-1.62 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14-2.17 (1H, m), 2.70-2.79 (5H, m), 2.86-2.96 (6H, m), 3.15 (1H, dd, J = 14.8, 7.2 Hz), 3.88 (4H, s), 4.05 (1H, s), 4.13-4.20 (3H, m), 4.82 (1H, dd, J = 11.2, 5.6 Hz), 6.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.30 ( 1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz).  
化学式：C44H51ClN8O6、分子量：823.38
HNMRデータからの総H数：51.  
例示的PROTAC33の合成
【０６７８】
【化１８４】
2020506922.tif 000270
【０６７９】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
【０６８０】
【化１８５】
2020506922.tif 000271
【０６８１】
工程1：6-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシドの合成
【０６８２】
【化１８６】
2020506922.tif 000272
【０６８３】
ペンタン-1,5-ジオール(1.73g、16.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（15.0mL）の溶液に、水素化ナトリウム（266mg、6.66mmol）を窒素下で加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。次いで6-ニトロベンゾ[d]イソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(760mg、3.33mmol)を加え、70℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル(30 mL×3)および水(30 mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空下で濃縮した。残留物をメタノール（3mL）で洗浄し、6-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(560mg、収率59％）を淡黄色固形物として得た。
【０６８４】
Agilent LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は78.69%、Rt = 1.159分；MS計算値: 285.1; MS 実測値：284.2 [M-H]+.  
工程2： 5-((1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル メタンスルホン酸塩の合成
【０６８５】
【化１８７】
2020506922.tif 000273
【０６８６】
6-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)ベンゾ[d]イソチアゾール-3(2H)-オン(120mg、0.421mmol)のテトラヒドロフラン（10.0mL）の溶液に、トリエチルアミン（85.1mg、0.841 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（38.5mg、0.336 mmol）を窒素下で加えた。結果として生じる反応混合物を、室温で0.5時間攪拌した。溶媒を真空内で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mlx3)および水（20mL）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、粗5-((1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル メタンスルホン酸塩を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０６８７】
Agilent LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (30 mm*4.6 mm*3.5μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 0.5分で90％[水 + 10mM NH4HCO3]および10％[CH3CN]から5％[水 + 10 mM NH4HCO3]および95％[CH3CN]。次いでこの条件下で1.5分。最後に0.1分で90％[水 + 10 mM NH4HCO3]および10％[CH3CN]。そしてこの条件下で0.5分）。純度は77.93%、Rt = 0.613分；MS計算値: 363.0; MS 実測値：362.0 [M-H]+.  
工程3：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０６８８】
【化１８８】
2020506922.tif 000274
【０６８９】
5-((1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル メタンスルホン酸塩 (0.421mmol)のアセトニトリル(5mL)の溶液に、炭酸カリウム(291mg、2.11mmol)およびN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド塩酸塩(212mg、0.421mmol)を加えた。得られた反応混合液を90℃で16時間攪拌した。溶媒を真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチル(20 mL×3)および水(20 mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をprep-HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド（34mg、2工程に対し11％）を淡黄色固形物として得た。
【０６９０】
Agilent LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (30 mm*4.6 mm*3.5μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 0.5分で90％[水 + 10mM NH4HCO3]および10％[CH3CN]から5％[水 + 10 mM NH4HCO3]および95％[CH3CN]。次いでこの条件下で1.5分。最後に0.1分で90％[水 + 10 mM NH4HCO3]および10％[CH3CN]。そしてこの条件下で0.5分）。純度は97.67%、Rt = 1.037分；MS計算値: 734.3; MS 実測値：735.0 [M+H]+.  
工程4：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０６９１】
【化１８９】
2020506922.tif 000275
【０６９２】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(30mg、0.0408mmol)の1,4-ジオキサン/N
,N-ジメチルホルムアミド(5 mL/0.5 mL)の溶液に、3-ブロモピぺリジン-2,6-ジオン(11.8mg、0.0612mmol)およびtert-ブトキシドカリウム(9.16mg、0.0816mmol)を加えた。反応混合液を100℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、氷水(2.0mL)を加え、塩酸（1N）によりpH＝2〜3に調整し、次いで酢酸エチル(20.0 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(5.0mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をprep-HPLCおよびprep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝10：1）により精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(6.8mg、20％）を白色固形物として得た。
【０６９３】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は99.03％、Rt = 3.087分；MS計算値：845.3; MS 実測値：846.3 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm*4.6 mm*3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は96.34%、Rt = 10.536分。
【０６９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.46-1.55 (4H, m), 1.79-1.80 (2H, m), 2.34-2.40 (3H, m), 2.45 (4H, s), 2.54-2.92 (3H, m), 3.59 (4H, s), 4.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.20-4.25 (2H, m), 4.30 (1H, s), 5.23-5.28 (0.5H, m), 5.98 (0.5H, t, J = 9.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.99-7.02 (1H, m), 7.21
(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.35-7.50 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81-7.83 (1H, m), 7.90-8.02 (3H, m), 8.62 (1H, d, J= 2.0 Hz), 11.19 (1H, t, J = 9.6 Hz).  
化学式：C42H48ClN7O8S、分子量：846.39 
HNMRデータからの総H数：48.  
例示的PROTAC39の合成
【０６９５】
【化１９０】
2020506922.tif 000276
【０６９６】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム：
【０６９７】
【化１９１】
2020506922.tif 000277
【０６９８】
工程1：N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-2-メチルベンズアミドの合成
【０６９９】
【化１９２】
2020506922.tif 000278
【０７００】
3-メトキシ-2-メチル安息香酸(5g、30mmol)および塩化オキサリル(5.6g、150mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.1 ml)のジクロロメタン(20 ml)の混合液を室温で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、3-メトキ
シ-2-メチルベンゾイルクロリド(粗)を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。3-メトキシ-2-メチルベンゾイルクロリド(粗)、2,4-ジフルオロアニリン(3.8g、30mmol)、およびトリエチルアミン(12g、120mmol)のジクロロメタン(20 ml)の混合液を室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン（20ml）で希釈し、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-2-メチルベンズアミド（5.8g、収率69％）を黄色油状物として得た。
【０７０１】
工程2：2-(ブロモメチル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシベンズアミドの合成
【０７０２】
【化１９３】
2020506922.tif 000279
【０７０３】
N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-2-メチルベンズアミド (5.8g、20.9mmol)、N-ブロモスクシンイミド(3.9g、31.4mmol)およびAIBN (2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)) (342mg、2.09mmol)の四塩化炭素 (30 ml)の混合液を70℃で一晩攪拌した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、10〜20％酢酸エチルで溶出)により精製して、2-(ブロモメチル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシベンズアミド (5.9 g、収率80％）を白色固形物として得た。
【０７０４】
LC_MS：(ES+): m/z 356.0, 357.9 [M+H]+. tR = 2.907分。
工程3：2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシイソインドリン-1-オンの合成
【０７０５】
【化１９４】
2020506922.tif 000280
【０７０６】
2-(ブロモメチル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メトキシベンズアミド (2.0g、5.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(20 ml)の溶液に、tert-ブタノラートカリウム(テトラヒドロフラン中、1M、8.4 ml, 8.4mmol)を0℃で加え、得られた混合液を0℃で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（50mL）と酢酸エチル（50mL）との間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20％酢酸エチルで溶出）により精製し、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシイソインドリン-1-オン(500mg、収率33％）を黄色固形物として得た。
【０７０７】
工程4：2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシイソインドリン-1-オンの合成
【０７０８】
【化１９５】
2020506922.tif 000281
【０７０９】
臭化水素中、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシイソインドリン-1-オン (200mg、0.727mmol)の酢酸溶液(33%, 3 ml)を100℃で2日間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、30〜50％酢酸エチルで溶出）により精製し、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシイソインドリン-1-オン (180mg、収率95％）を黄色油状物として得た。
【０７１０】
LC_MS：(ES+): m/z 262.1 [M+H]+. tR= 2.64分。
工程5：4-(アリルオキシ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)イソインドリン-1-オンの合成
【０７１１】
【化１９６】
2020506922.tif 000282
【０７１２】
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシイソインドリン-1-オン (180mg、0.68mmol)、トリフェニルホスフィン(539mg、2.06mmol)およびプロパ-2-エン-1-オール(119mg、2.06mmol)のテトラヒドロフラン(5 ml)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(416mg、2.06mmol)のテトラヒドロフラン(2 ml)の溶液を0℃で加え、反応混合液を0℃で30分間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、10〜20％酢酸エチルで溶出）により精製し、4-(アリルオキシ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)イソインドリン-1-オン (180mg、収率87％）を無色油状物として得た。
【０７１３】
LC_MS：(ES+): m/z 302.2 [M+H]+. tR= 2.86分。
工程6：2-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒドの合成
【０７１４】
【化１９７】
2020506922.tif 000283
【０７１５】
オゾンを富化させた酸素スチームを、4-(アリルオキシ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)イソインドリン-1-オン (180mg、0.59mmol)のジクロロメタン(20 ml) の溶液を通して、−78℃で、反応混合液が暗青色になるまで泡立たせた。溶液を20分間、−78℃で酸を用いてパージし、余剰オゾンを除去した。次いで反応混合液に、ジメチルスルフィド(1.5 ml,
20.4mmol)を−78℃で加えた。混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して、2-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒド(180mg、100％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０７１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.68-4.69 (m, 2H), 4.77-4.79 (m, 2H), 6.86-6.93 (m, 4H), 7.33-7.55 (m, 2H), 9.80 (s, 1H).  
化学式：C16H11F2NO3；分子量：303.26; 
HNMRデータからの総H数：11; 
工程7：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０７１７】
【化１９８】
2020506922.tif 000284
【０７１８】
2-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアルデヒド (160mg、0.53mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(300mg、0.6mmol、例示的PROTAC29の合成における中間体）および酢酸（2滴）のメタノール（3ml）の溶液に、シアノホウ化水素ナトリウム（150mg、2.4mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（40ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをprep-TLC（ジクロロメタン中、10％メタノールで溶出）により精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(50mg、収率12％、3工程）を明黄色固形物として得た。
【０７１９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.23 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 2.67-2.82 (m, 4H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.72 (s, 4H), 4.15 (s, 1H), 4.29-4.39 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.10-7.34 (m, 4H), 7.47-7.75 (m, 4H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.61 (s, 1H).  
化学式：C41H41ClF2N6O4；分子量：755.25; 
HNMRデータからの総H数：40；
LC_MS：(ES+): m/z 755.6 [M+H]+. tR= 2.534分。
【０７２０】
例示的PROTAC41の合成
【０７２１】
【化１９９】
2020506922.tif 000285
【０７２２】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム：
【０７２３】
【化２００】
2020506922.tif 000286
【０７２４】
工程1：2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０７２５】
【化２０１】
2020506922.tif 000287
【０７２６】
4-ヒドロキシフタル酸 (2g、10.98mmol)のアセトニトリル(50 ml)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.9g、24.16mmol)を少しずつ室温で加えた。30分間攪拌した後、2,4-ジフルオロアニリン(1.6g、12.08mmol)を加え、得られた混合液を3時間70℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（50ml）と水（50ml）の間で分配させ、有機層をブライン（50mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、25％〜35％酢酸エチルで溶出）により精製し、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン (2.1 g、収率70％)を黄色固形物として得た。
【０７２７】
LC_MS：(ES+): m/z 276.1 [M+H]+. tR = 2.462分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21-7.31 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.17 (br, 1H).  
化学式：C14H7F2NO3；分子量：275.21; 
HNMRデータからの総H数：7.  
工程2：2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０７２８】
【化２０２】
2020506922.tif 000288
【０７２９】
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン (300mg、1.09mmol)、5-ヒドロキシペンチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(282mg、1.09mmol)および炭酸カリウム(301mg、2.18mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)の混合液を一晩、50℃
で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（30ml）と水（30ml）の間で分配させ、有機層をブライン（30mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、40％〜50％酢酸エチルで溶出）により精製し、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン (217mg、収率55％）を白色固形物として得た。
【０７３０】
LC_MS：(ES+): m/z 362.1 [M+H]+. tR = 2.658分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57-1.69 (m, 4H), 1.88-1.91 (m, 2H), 3.70 (t, J =
6.2 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H).  
化学式：C19H17F2NO4；分子量：361.34; 
HNMRデータからの総H数：16.  
工程3：5-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の合成
【０７３１】
【化２０３】
2020506922.tif 000289
【０７３２】
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-((5-ヒドロキシペンチル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン (217mg、0.60mmol)、トリエチルアミン(122mg、1.20mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(7.3mg、0.06mmol)のジクロロメタン(20 ml)の溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド(171mg、0.90mmol)を0℃で加え、反応混合液を室温まで加温させ、一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン（30ml）で希釈し、水（50ml）次いでブライン（50ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、30〜50％酢酸エチルで溶出）により精製して、5-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(208mg、収率67％）を白色固形物として得た。
【０７３３】
LC_MS：(ES+): m/z 516.2 [M+H]+. tR = 3.183分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.53-1.58 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 4.05-4.09 (m, 4H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.79-7.86 (m, 3H).  
化学式：C26H23F2NO6S；分子量：515.53; 
HNMRデータからの総H数：23.  
工程4：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０７３４】
【化２０４】
2020506922.tif 000290
【０７３５】
5-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(110mg、0.21mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパ
ン-2-アミン(55mg、0.43mmol)およびヨウ化カリウム(3mg、0.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)の溶液に、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(100mg、0.21mmol、例示的PROTAC29の合成における中間体）を加え、混合液を一晩、窒素下、50℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（50ml）および水（30ml）の間で分配させ、有機層を集め、ブライン（20mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、2〜5％メタノールで溶出）により精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(98.4mg、収率57％）を白色固形物として得た。
【０７３６】
LC_MS：(ES+): m/z 811.3 [M+H]+. tR = 2.630分。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.12 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.48-1.61 (m, 4H), 1.80-1.83 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 6H), 3.59 (br, 4H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22
(t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.64 (br, 1H).  
化学式：C44H45ClF2N6O5；分子量：811.32; 
HNMRデータからの総H数：45.  
例示的PROTAC42の合成
【０７３７】
【化２０５】
2020506922.tif 000291
【０７３８】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(6-シアノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
【０７３９】
【化２０６】
2020506922.tif 000292
【０７４０】
工程1：5-(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-メトキシピコリノニトリルの合成
【０７４１】
【化２０７】
2020506922.tif 000293
【０７４２】
5-アミノ-6-メトキシピコリノニトリル(600mg、4.02mmol)および5-ヒドロキシイソベンゾフラン-1,3-ジオン (660mg、4.02mmol)の氷酢酸(4 mL)の混合液を、100℃で一晩攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（40mL）を加えた。混合液を飽和重炭酸ナトリウムを用いてpH＞7まで中和させた。この混合液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し、5-(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-メトキシピコリノニトリル (650mg、55％）を黄色固形物として得た。
【０７４３】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (30 mm*4.6 mm*3.5μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 0.5分で90％[水 + 10mM NH4HCO3]および10％[CH3CN]から5％[水 + 10 mM NH4HCO3]および95％[CH3CN]。次いでこの条件下で1.5分。最後に0.1分で90％[水 + 10 mM NH4HCO3]および10％[CH3CN]。そしてこの条件下で0.5
分）。純度は69.2%、Rt = 0.852分；MS計算値: 295.1; MS 実測値：296.0 [M+H]+.  
工程2：5-(5-(5-クロロペンチルオキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-メトキシピコリノニトリルの合成
【０７４４】
【化２０８】
2020506922.tif 000294
【０７４５】
5-(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-メトキシピコリノニトリル (200mg、0.68mmol)、炭酸カリウム(188mg、1.36mmol)および5-クロロペンチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(187mg、0.68mmol)のジメチルスルホキシド(5 mL)の混合液を40℃で2時間攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却させた。水(20 mL)および酢酸エチル(20 mL)を加えた。有機層を分離させ、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをprep-TLC(酢酸エチル／石油エーテル＝1：1)により精製して、5-(5-(5-クロロペンチルオキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-メトキシピコリノニトリル (100mg、37％）を黄色固形物として得た。
【０７４６】
工程3：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(6-シアノ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０７４７】
【化２０９】
2020506922.tif 000295
【０７４８】
メチル 5-(5-(5-クロロペンチルオキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-メトキシピコリノニトリル(100mg、025mmol)、エチルジイソプロピルアミン(96.8mg、0.75mmol)、ヨウ化カリウム(41.5mg、0.25mmol)およびN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(117mg、0.25mmol)のジメチルスルホキシド(3 mL)の混合液を一晩、70℃で攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却させた。水(20 mL)および酢酸エチル(20 mL)を加えた。有機層を分離させ、ブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させて粗生成物を得て、これをprep-TLC（酢酸エチル）により精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(6-シアノ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(53mg、34％）を黄色固形物として得た。
【０７４９】
工程4： 5-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-ヒドロキシピコリンアミドの合成
【０７５０】
【化２１０】
2020506922.tif 000296
【０７５１】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(6-シアノ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(70mg、0.084mmol)の臭化水素／氷酢酸(w/w 48％、0.5 mL)の混合液を45℃で5時間攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却させた。水（20mL）を加えた。混合液を飽和重炭酸ナトリウムを用いてpH＞7まで中和させ、酢酸エチル（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して5-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-ヒドロキシピコリンアミド (50mg、71％）を白色固形物として得た。
【０７５２】
工程5：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル)-6-(4-(5-(2-(6-シアノ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０７５３】
【化２１１】
2020506922.tif 000297
【０７５４】
5-(5-(5-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチルオキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6-ヒドロキシピコリンアミド (45mg、0.053mmol)およびトリエチルアミン(21.2mg、0.21mmol)のジクロロメタン(4 mL)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(44.1mg、0.21mmol)を加えた。混合液を2時間攪拌した。混合物を氷水（40mL）に注ぎ込んだ。ジクロロメタン（40mL）を加えた。有機層を分離させ、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（5mL）と水（5mL）に溶解させ、一晩攪拌した。酢酸エチル(10mL)を加えた。有機層を分離させ、ブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させて粗生成物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(2-(6-シアノ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(6.8mg、16％）を白色固形物として得た。
【０７５５】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6110、カラム：Waters X-Bridge C18 (50mm*4.6mm*3.5μm);カラム温度：40℃；流速：2.0mL／分；移動相：1.6分で95% [水 + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]から0% [水 + 0.05% TFA]および100% [CH3CN + 0.05 % TFA]。次いでこの条件下で1.4分。最後に95% [水 + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]へと0.05分で変えて、この条件下で0.7分）。純度は99.5%、Rt = 1.842分；MS計算値: 816.3；MS実測値：反応した質量は無し。
【０７５６】
HPLC (Agilent HPLC 1200; カラム: L-column2 ODS (150 mm*4.6 mm*5.0μm);カラム温度：40℃；流速：1.0mL／分；移動相：10分で95% [水 + 0.1% TFA]および5% [CH3CN + 0.1% TFA]から0% [水 + 0.1% TFA]および100% [CH3CN + 0.1％ TFA]。次いでこの条件下で5分。最後に95% [水 + 0.1% TFA]および5% [CH3CN + 0.1% TFA]へと0.1分で変えて、この条件下で5分）。純度は91.3％、Rt = 8.215分。
【０７５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.42-1.60 (4H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.36-2.44 (2H, m), 3.30-3.35 (4H, m), 3.58-3.66 (4H, m), 4.06(1H, d,J = 9.2 Hz), 4.21 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.30 (1H, s), 6.88 (1H, d,J = 8.8 Hz), 6.99-7.02 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38-7.41 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.89-7.98 (4H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz).  
化学式：C44H45ClN8O6；分子量：817.33
HNMRデータからの総H数：45
例示的PROTAC43の合成
【０７５８】
【化２１２】
2020506922.tif 000298
【０７５９】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(1,3-ジオキソ-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド
合成スキーム
【０７６０】
【化２１３】
2020506922.tif 000299
【０７６１】
工程1：4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]安息香酸の合成
【０７６２】
【化２１４】
2020506922.tif 000300
【０７６３】
4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]安息香酸エチル(52g、197.47mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(250 mL)、メタノール(250 mL)および水(250 mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(31.6g、0.79mmol、4当量)を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）は、反応が完了したことを示した。混合液を、塩酸（2M）を用いてpH3〜4に調整し、ろ過した。ろ過ケーキを真空中で乾燥させた。残留物を酢酸エチル（500mL）で粉末化させ、4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]安息香酸(35g、148.76mmol、収率75％)を白色固形物として得た。
【０７６４】
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.19 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.48 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.27 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 1.72 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 1H),
1.17 (dq, J=4.0, 12.0 Hz, 2H)
化学式：C13H17NO3、分子量：235.28
HNMRデータからの総H数：17.  
工程2：N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4- テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]ベンズアミドの合成
【０７６５】
【化２１５】
2020506922.tif 000301
【０７６６】
4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]安息香酸(38g、161.51mmol、1当量)および4-(3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブトキシ)-2-クロロ-ベンゾニトリル(50.9g、161.51mmol、1当量, 塩酸塩)のジメチルホルムアミド(800 mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(83.5g、646.04mmol、112mL、4当量)を加えた。混合液を10分間30℃で攪拌し、次いでo-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(64.48g、169.59mmol、1.05当量)を加えた。混合液を30℃で1時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。混合液を水（4L）に注ぎ込み、ろ過した。ろ過ケーキを濃縮し、メタノール（500mLx2）で粉末化させて、N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4- [4-(ヒドロキシメチル) -1-ピペリジル]ベンズアミド (72g、137.89mmol、収率85%、純度95%）を白色固形物として得た。
【０７６７】
LCMS：MS (ESI) m/z: 496.1 [M +1] +
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.48 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.73 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 8H), 1.12 (s, 6H)
化学式：C28H34ClN3O3、分子量：496.04
HNMRデータからの総H数：34.  
工程3：N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4- テトラメチル-シクロブチル]-4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)ベンズアミドの合成
【０７６８】
【化２１６】
2020506922.tif 000302
【０７６９】
N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]- 4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]ベンズアミド(65g、131.04mmol、1当量)のジクロロメタン(700 mL)の溶液に、デスマーチン試薬(76.70g、180.83mmol、1.38当量)を加えた。混合液を30℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1：1）は、反応が完了したことを示した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウムを用いてpH8〜9に調整した。混合液を水（3L）で希釈し、ジクロロメタン（1.5Lx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（1.5Lx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100：0〜50：1）により精製して、N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-(4-ホルミル- 1-ピペリジル)ベンズアミド (34.6g、67.94mmol、収率51%、純度97%）を白色固形物として得た。
【０７７０】
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.76 (td, J=3.6, 12.8 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.92 (dd, J=3.6, 12.8 Hz,
2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)
化学式：C28H32ClN3O3、分子量：494.02
HNMRデータからの総H数：32.  
工程4：5-フルオロ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０７７１】
【化２１７】
2020506922.tif 000303
【０７７２】
5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1,3-ジオン (100.0mg、602 μmol)、6-メトキシピリジン-3-アミン(82.1mg、662 μmol)、酢酸ナトリウム(59.2mg、722 μmol)、および酢酸 (499 μL, 8.74mmol)の混合液を、2時間、攪拌しながら118℃で加熱した。反応物を、LCMS（CF-820-1)により監視したところ、所望の生成物と一致する質量を有する主要ピークを示した。反応液を90℃まで冷却し、水（2mL）でクエンチさせた。この混合物を室温まで冷却させた。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄した。この物質を乾燥させて、明紫色の固形物として所望の生成物である5-フルオロ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン (149.1mg、547 μmol、収率91.4％）を得た。
【０７７３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (dd, J = 0.49, 2.64 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 4.50, 8.22 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 1H), 7.48 (dt, J = 2.35, 8.51 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 0.78, 8.80 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)
LCMS m/e+ = 273.16 [M+H]+
工程5：4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０７７４】
【化２１８】
2020506922.tif 000304
【０７７５】
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(34.0mg、183 μmol)および5-フルオロ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン (50.0mg、183 μmol)のメチルピロリドン(1.0 mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(95.5 μL,
549 μmol)を入れた。反応混合液を120℃で2時間加熱した。反応物を、LCMSにより監視したところ、所望の生成物と一致する質量を有する主要ピークと、開始物質と一致する質量を有する小さなピークを示した。反応液をさらに16時間、120℃で攪拌させた。LCMSは、所望の生成物と一致する質量を有する主要ピークを示した。反応混合物を水（2mL）でクエンチさせ、EtOAc（2mL）で抽出した。有機層をブライン（1mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM/MeOH（勾配100：0〜95：5）で溶出するTeledyne Combiflash ISCOでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を減圧下で濃縮して、白色固形物として所望の生成物である4-[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(39.6mg、90.3 μmol, 収率49.3％）を得た。
【０７７６】
LCMS m/e+ = 439.33 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.74, 8.80 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.45, 8.51 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.59, 8.80 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 - 3.66 (m, 4H), 3.42 - 3.48 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
工程6：2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
【０７７７】
【化２１９】
2020506922.tif 000305
【０７７８】
4-[2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(39.6mg、90.3 μmol)の4.0M 塩酸の1,4-ジオキサン(1.0mL、4.00mmol)の溶液を100℃で16時間攪拌した。反応混合液を、減圧下で濃縮して、2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン 塩酸塩 (32.5mg、90.0 μmol, 収率100％）を白色固形物として得た。この物質を、さらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。
【０７７９】
LCMS m/e+ = 425.22 [M+H]+
工程7：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(1,3-ジオキソ-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミドの合成
【０７８０】
【化２２０】
2020506922.tif 000306
【０７８１】
4-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (44.4mg、90.0 μmol)および2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン 塩酸塩 (32.5mg、90.0 μmol)のエチレンジクロリド(1.0 mL)の溶液に、トリエチルアミン(37.4 μL, 269 μmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(57.0mg、269 μmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌させた。反応混合液を、LCMSにより監視したところ、所望の生成物と一致する質量を有するピークと、開始物質と一致する質量を有するピークを示した。反応混合物を室温でさらに16時間攪拌させた。LMCSは、所望の生成物と一致する質量を有する主要ピークを示した。反応混合液を、NaHCO3（1m
L）を用いてクエンチさせ、DCM（1mL）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM/MeOH（勾配100：0〜90：10）で溶出するTeledyne Combiflash ISCOでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を一つにまとめ、減圧下で濃縮して、所望の生成物であるN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(1,3-ジオキソ-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(30mg、37.3 μmol、収率41.5％）を黄色固形物として得た。
【０７８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.41 Hz,
3H), 7.56 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J =1.96 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.05, 8.71 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.35,
8.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 6.41 (d, J =9.78 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.52 Hz, 2H), 3.45 (br. s., 4H), 2.79
(t, J = 11.74 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 6.46 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 11.15 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)
LCMS m/e+ = 802.57 [M+
例示的PROTAC46の合成
【０７８３】
【化２２１】
2020506922.tif 000307
【０７８４】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム：
【０７８５】
【化２２２】
2020506922.tif 000308
【０７８６】
工程1：N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2-ヨードベンズアミドの合成
100mLの丸底フラスコに、2-ヨード安息香酸(5.0g、20.16mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)、HATU (7.66g、20.15mmol、1.00当量)、DIEA (7.80g、60.35mmol、3.00当量）を入れ、10分間攪拌した後、3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン (3.30g、25.76mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。その後、500mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。固形物を濾過により集めた。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、オフホワイト色の固形物として6.48g(90%)のN-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2-ヨードベンズアミドを得た。
【０７８７】
LC-MS (ES+): m/z 358.85 [MH+], tR= 0.56分、(1.90分のラン）。
工程2：([2-[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ]エトキシ]メチル)ベンゼンの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの3つ首丸底フラスコに、2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エタン-1-オール(10.0g、50.96mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)を入れた。次いで30分間攪拌した後、これにいくつかのバッチの水素化ナトリウム（2.4g、100.00mmol、1.20当量）を0℃で加えた。これに、3-ブロモプロパ-1-イン（7,285g、61.24mmol、1.20等量）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）の溶液を
攪拌しながら0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。その後、300mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（300 mL）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液をブライン（300mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/4）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、9.5g（80％）の([2-[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ]エトキシ]メチル)ベンゼンを明黄色油状物として得た。
【０７８８】
LC-MS (ES+): m/z 234.95 [MH+], tR= 1.15分、(2.00分のラン）。
工程3：2-(3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-インイル)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ベンズアミドの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2-ヨードベンズアミド (1.5g、4.1mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)、(PPh3)2PdCl2(293mg、0.41mmol、0.1当量)、CuI (79mg、0.41mmol、0.1当量)、トリエチルアミン(1.69g, 16mmol、4.00当量)、(2-[2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ]エトキシメチル)ベンゼン (1.17g、5.0mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（300 mL）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液をブライン（300mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（7/3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、1.74gの2-(3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-インイル)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ベンズアミドを明黄色油状物として得た。
【０７８９】
LC-MS (ES+): m/z 465.10 [MH+], tR= 0.79分、(1.90分のラン）。
工程4：3-[3-([2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ]メチル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-2-イル]ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、2-(3-[2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ]プロパ-1-イン-1-イル)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ベンズアミド (1.0g、2.15mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液、Pd(OAc)2(24.0mg、0.11mmol、0.05当量)、LiCl (90.0mg、2.14mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(594.0mg、4.30mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を油槽中で一晩、100℃で攪拌した。固形物を濾過した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（7/3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、465.0mg（47％）の3-[3-([2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ]メチル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-2-イル]ピぺリジン-2,6-ジオンを明黄色油状物として得た。
【０７９０】
LC-MS (ES+): m/z 465.10 [MH+], tR= 0.74分、(1.90分のラン）。
工程5：3-(3-[[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]メチル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの3つ首丸底フラスコに、3-[3-([2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ]メチル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-2-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン (420.0mg、0.90mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10 mL)を入れた。続いて、これにBBｒ3（1MのDCM溶液）(3.61mL、4.00当量）を攪拌しながら-78℃で滴下して加えた。得られた溶液を1時間、液体窒素槽中、-78℃で攪拌した。次いで反
応を20mLの重炭酸ナトリウムを-78℃で加えることによりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（100mL）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（10/1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、212.0mg (63%)の3-(3-[[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]メチル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンを明黄色油状物として得た。
【０７９１】
LC-MS (ES+): m/z 374.95 [MH+], tR= 0.41分、(1.90分のラン）。
工程6：2-(2-[[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メトキシ]エトキシ)エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩の合成
50mLの丸底フラスコに、3-(3-[[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]メチル]-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-2-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン (212.0mg、0.57mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(10.0 mL)、TsCl (215.4mg、1.13mmol、2.00当量)、トリエチルアミン(171.0mg、1.69mmol、3.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(6.98mg、0.06mmol、0.10当量)を入れた。結果として生じる溶液を室温で3時間攪拌した。結果として生じる溶液
得られた溶液をジクロロメタン（100mL）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液をブライン（100mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（4/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより238.0mg（80％）の2-(2-[[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メトキシ]エトキシ)エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩が明黄色油状物として得られた。
【０７９２】
LC-MS (ES+): m/z 529.10 [MH+], tR= 0.76分、(1.90分のラン）。
工程7：6-[4-[2-(2-[[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メトキシ]エトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された20mLのマイクロ波チューブに、6-(ピペラジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド(65.0mg、0.14mmol、1.00当量)、アセトニトリル(5.0 mL)、炭酸カリウム(71.3mg、0.52mmol、4.00当量)、2-(2-[[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メトキシ]エトキシ)エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩(68.0mg、0.13mmol、1.00当量）、NaI (19.38mg、0.13mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を24時間、油槽中、75℃で攪拌した。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。次に、Prep-HPLC-カラム：XBridge Shield
RP18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相 A:水（10mmol/L NH4ＨＣＯ3）、移動相 B:アセトニトリル；流速：20mL/分；勾配：8分で61％Bから70％B；254nm；Rt：6.7分により精製した。これにより白色固形物として、50.0mg（47%）の6-[4-[2-(2-[[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イル]メトキシ]エトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。
【０７９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.23-8.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.97-6.96 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.61-6.59 (d, J =
9.2Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.11-6.09 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.32-4
.29 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.15- 4.13 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.76-3.67 (m, 10H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 7H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.21 (s, 6H);  
LC-MS (ES+): m/z 824.75/826.75 [MH+], tR = 2.43分、(4.80分のラン)。
【０７９４】
化学式：C44H50ClN7O7 [823.35/825.35]
HNMRデータからの総H数：50 
例示的PROTAC47の合成
【０７９５】
【化２２３】
2020506922.tif 000309
【０７９６】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
【０７９７】
【化２２４】
2020506922.tif 000310
【０７９８】
工程1：5-(3-ブロモキノリン-6-イルオキシ)ペンタン-1-オールメチルの合成
【０７９９】
【化２２５】
2020506922.tif 000311
【０８００】
3-ブロモキノリン-6-オール(700mg、3.1mmol)、5-ブロモペンタン-1-オール(518mg、3.1mmol)および炭酸カリウム(856mg、6.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合液を6時間、80℃で加熱した。反応混合液を室温まで冷却した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を水（20mLx2）およびブライン（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル(石油エーテル／酢酸エチル＝1/1）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として5-(3-ブロモキノリン-6-イルオキシ)ペンタン-1-オール(750mg、収率78％）を得た。
【０８０１】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は91.43%、Rt = 1.767分；MS計算値: 309.04; MS 実測値：310.0 [M+H]+.  
工程2：1-(6-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)キノリン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
【０８０２】
【化２２６】
2020506922.tif 000312
【０８０３】
5-(3-ブロモキノリン-6-イルオキシ)ペンタン-1-オール(496mg、1.6mmol)、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (538mg、4.8mmol)、リン酸カリウム(1.0g、4.8mmol)、ヨウ化第一銅(304mg、1.6mmol)、N-(2-シアノフェニル)ピコリンアミド(357mg、1.6mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)の溶液を、アルゴン雰囲気下で5時間、120℃で加熱した。反応混合液を室温まで冷却した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル（メタノール／ジクロロメタン＝20/1)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固形物として1-(6-(5-ヒドロキシペンチルオ
キシ)キノリン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (200mg、収率37％）を得た。
【０８０４】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.325分；MS 計算値：341.14; MS 実測値：342.2 [M+H]+.  
工程3：5-(3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンタナールの合成
【０８０５】
【化２２７】
2020506922.tif 000313
【０８０６】
1-(6-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)キノリン-3-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (150mg、0.4mmol)およびデスマーチンペルヨージナン(559mg、1.3mmol)のジクロロメタン(15 mL) の混合液を一晩室温で攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（10mLx2）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、残留物をPrep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝5/1）により精製して、黄色固形物として5-(3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンタナール(100mg、収率67％）を得た。
【０８０７】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.396分；MS 計算値：339.12; MS 実測値：340.2 [M+H]+.  
工程4：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０８０８】
【化２２８】
2020506922.tif 000314
【０８０９】
5-(3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンタナール (100mg、0.29mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル) -6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド塩酸塩(149mg、0.29mmol)、シアノホウ化水素ナトリウム(36mg、0.58mmol)のメタノール(5 mL)および氷酢酸(0.5 mL)の混合液を室温で一晩攪拌した。水(10ml)を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して残留物を得て、これをPrep-HPLCにより精製して、白色固形物としてN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(3-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(23mg、収率10％）を得た。
【０８１０】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4,6 mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は94.84%、Rt = 2.864分；MS計算値: 790.34; MS 実測値：791.30 [M+H]+. 
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm x 4.6 mm x 3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% 
[CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は95.31%、Rt = 9.913分。
【０８１１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (6H, s), 1.25 (6H, s), 1.58-1.66 (4H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.43-2.47 (2H, m), 2.56-2.58 (4H, m), 3.67-3.70 (4H, m), 4.04 (1H, s), 4.09-4.15 (3H, m), 5.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.05-8.07 (2H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz).  
化学式：C43H47ClN8O5、分子量：791.34
HNMRデータからの総H数：46.  
例示的PROTAC48の合成
【０８１２】
【化２２９】
2020506922.tif 000315
【０８１３】
rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(4-((2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)(エチル)カルバモイル)フェノキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
【０８１４】
【化２３０】
2020506922.tif 000316
【０８１５】
工程1：4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)安息香酸メチルの合成
【０８１６】
【化２３１】
2020506922.tif 000317
【０８１７】
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(3.0g、20mmol)、5-ブロモペンタン-1-オール(3.3g、20mmol)、炭酸カリウム(5.5g、40mmol)およびヨウ化カリウム(0.3g、2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合液を一晩110℃で加熱した。反応混合液を室温まで冷却した。水（50mL）を加えた。酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層を水（30mLx2）およびブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル(石油エーテル／酢酸エチル＝10/1）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)安息香酸メチル(2.2 g、収率46％）を得た。
【０８１８】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は98.48％、Rt = 1.637分；MS計算値：238.1；MS実測値：239.2 [M+H]+.  
工程2：4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)安息香酸の合成
【０８１９】
【化２３２】
2020506922.tif 000318
【０８２０】
4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)安息香酸メチル(2,2g、9,2mmol)、水酸化リチウム（1.6g、36,9mmol）のメタノール（10mL）と水（1mL）の混合液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水（5mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、水層を1Nの塩酸水溶液
でpH＝5〜6に調整した。ろ過し、固形物を集め、これを真空中で乾燥させて、白色固形物として4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)安息香酸（1.9g、収率90％）を得た。
【０８２１】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.073分；MS 計算値：224.1; MS 実測値：225.3 [M+H]+.  
工程3：3-(エチルアミノ)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【０８２２】
【化２３３】
2020506922.tif 000319
【０８２３】
3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン塩酸塩 (3.8g、23mmol)、アセトアルデヒド(1.0g、23mmol)、シアノホウ化水素ナトリウム(4.3g、69mmol)のメタノール(30 mL)および氷酢酸（0.5mL）の混合液を室温で一晩攪拌した。水(10ml)を加え、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール = 10/1)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(エチルアミノ)ピぺリジン-2,6-ジオン (3.0 g、収率33％）を黄色油状物として得た。
【０８２４】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 0.737分；MS 計算値：156.1; MS 実測値：157.2 [M+H]+.  
工程4：N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-N-エチル-4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)ベンズアミドの合成
【０８２５】
【化２３４】
2020506922.tif 000320
【０８２６】
3-(エチルアミノ)ピぺリジン-2,6-ジオン(500mg、3.2mmol)、4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)安息香酸(3.3g、20mmol)、エチルジイソプロピルアミン(826mg、6.4mmol)および2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.8g、4.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合液を室温で一晩攪拌した。水（10mL）を加えた。酢酸エチル（20mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層を水（20mLx2）およびブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール = 10/1)上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(2, 6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-N-エチル-4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)ベンズアミド(108mg、収率9％）を白色固形物として得た。
【０８２７】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.377分；MS 計算値：362.2; MS 実測値：363.2 [M+H]+.  
工程5：N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-N-エチル-4-(5-オキソペンチルオキシ) ベンズアミドの合成
【０８２８】
【化２３５】
2020506922.tif 000321
【０８２９】
N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-N-エチル-4-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)ベンズアミド(108mg、0.3mmol)およびデスマーチンペルヨージナン(254mg、0.6mmol)のジクロロメタン(10 mL)の混合液を2時間、室温で攪拌した。反応混合液をろ過し、ケーキをジクロロメタン（10mLx2）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、残留物をprep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝5/1）により精製して、N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-N-エチル-4-(5-オキソペンチルオキシ)ベンズアミド(97mg、収率90％）を黄色固形物として得た。
【０８３０】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.465分；MS 計算値：360.2; MS 実測値：361.2 [M+H]+.  
工程6：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(4-((2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)(エチル)カルバモイル)フェノキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【０８３１】
【化２３６】
2020506922.tif 000322
【０８３２】
N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-N-エチル-4-(5-オキソペンチルオキシ)ベンズアミド(97mg、0.27mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド塩酸塩(136mg、0.27mmol)、シアノホウ化水素ナトリウム(34mg、0.54mmol)のメタノール(5 mL)と氷酢酸(0.5 mL)の混合液を室温で一晩攪拌した。水(10ml)を加え、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して残留物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(4-((2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)(エチル)カルバモイル)フェノキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(55mg、収率25％）をオフホワイト色の固形物として得た。
【０８３３】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4,6 mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は98.20%、Rt = 2.918分；MS計算値: 811.38; MS 実測値：812.30 [M+H]+. 
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm x 4.6 mm x 3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は99.92%、Rt = 10.259分。
【０８３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.10-1.13 (9H, m), 1.21 (6H, s), 1.44-1.53 (4H, m), 1.74-1.77 (2H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.31-2.34 (3H, m), 2.42-2.45 (5H, m), 2.67-2.68 (1H, m), 3.29-3.34 (3H, m), 3.58-3.59 (4H, m), 4.00-4.07 (3H, m), 4.30 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.02 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 10.78 (1H, s).  
化学式：C44H54ClN7O6、分子量：812.40
HNMRデータからの総H数：54.  
例示的PROTAC50の合成
【０８３５】
【化２３７】
2020506922.tif 000323
【０８３６】
5-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ピコリンアミド
合成スキーム
【０８３７】
【化２３８】
2020506922.tif 000324
【０８３８】
工程1：5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリン酸メチルの合成
【０８３９】
【化２３９】
2020506922.tif 000325
【０８４０】
5-ヒドロキシピコリン酸メチル(5.0g、32.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(60.0 mL)の溶液に、3-ブロモプロパン-1-オール(5.45g、39.2mmol)、炭酸カリウム(9.03g、65.3mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1）により精製して、5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリン酸メチル(2.5 g、収率36％）を淡黄色固形物として得た。
【０８４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.84 (3H, s), 4.20 (2H, t, J= 6.4 Hz), 4.62 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.52 (1H, dd,
J = 8.8 Hz, 2.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz).  
化学式：C10H13NO4、分子量：211.21 
HNMRデータからの総H数：13.  
工程2：5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリン酸の合成
【０８４２】
【化２４０】
2020506922.tif 000326
【０８４３】
5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリン酸メチル(2.5g、11.8mmol)のメタノール(50 mL)の溶液に、水酸化リチウム(1.49g、35.5mmol)を加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し、塩酸（0.5M）を加えてPH＝2〜3に調整した。真空中で水を除去して、残留物をジクロロメタン／メタノール（10：1）で洗浄し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリン酸を淡黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０８４４】
工程3：N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリンアミドの合成
【０８４５】
【化２４１】
2020506922.tif 000327
【０８４６】
5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリン酸(粗、11.8mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3- エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(3.39g、17.7mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(2.40g、17.7mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(4.58g、35.4mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(DMF)(30 mL)を30分間攪拌し、次いで3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(2.14g、13.0mmol)を加えた。混合液を室温で一晩攪拌し、水（100mL
）を加えた。水層を、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝20：1）により精製して、N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリンアミド(2.1 g、2工程に対し58％）を淡黄色固形物として得た。
【０８４７】
工程4：3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピル メタンスルホン酸塩の合成
【０８４８】
【化２４２】
2020506922.tif 000328
【０８４９】
N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピコリンアミド(500mg、1.63mmol)のジクロロメタン(50.0mL)の溶液に、トリエチルアミン(329mg、3.25mmol)およびメタンスルホニルクロリド(224mg、1.95mmol)を窒素下で加えた。得られた反応混合液を0℃で1時間攪拌した。次いで、水(20.0 mL)を加え、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピルメタンスルホン酸塩を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０８５０】
工程5：6-クロロニコチン酸tert-ブチルの合成
【０８５１】
【化２４３】
2020506922.tif 000329
【０８５２】
6-クロロニコチン酸(31.6g、200mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2.4g、20mmol)のTHF(250 mL)の溶液を3時間かん流した。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル（65,0 g、300 mmol）を滴下して加えた。添加後、反応混合液を3時間、かん流した。反応が完了した時点で反応混合液を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル(酢酸エチル/石油エーテル＝0〜1/10)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-クロロニコチン酸tert-ブチル(40 g、収率94％）を白色固形物として得た。
【０８５３】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は100%、Rt = 1.984分；MS計算値: 213.06; MS 実測値：214.2 [M+H]+.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.56 (9H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz).  
化学式：C10H12ClNO2、分子量：213.66
HNMRデータからの総H数：12.  
工程6：6-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチルの合成
【０８５４】
【化２４４】
2020506922.tif 000330
【０８５５】
6-クロロニコチン酸tert-ブチル(20.0g、94mmol)およびピペラジン(8.9g、103mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(100 mL)の混合液を一晩140℃で攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液（200mL）を少しずつ加えた。この混合液をろ過し、ろ過液を酢酸エチル（600mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（600mLx4）およびブライン（600mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール = 10/1)上でのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、6-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(6.5 g、収率26％）を黄色固形物として得た。
【０８５６】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4,6 mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は100%、Rt = 2.068分；MS計算値: 263.16; MS 実測値：264.3 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm x 4.6 mm x 3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は97.11%、Rt = 7.311分。
【０８５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.51 (9H, s), 2.75 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.30 (1H, brs), 3.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.8,
2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz).  
化学式：C14H21N3O2、分子量：263.34
HNMRデータからの総H数：21.  
工程7：6-(4-(3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチルの合成
【０８５８】
【化２４５】
2020506922.tif 000331
【０８５９】
3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピルメタンスルホン酸塩(粗、1.63mmol)のジメチルスルホキシド(5.0 mL)の溶液に、6-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(472mg、1.79mmol)、エチルジイソプロピルアミン(632mg、4.89mmol)およびヨウ化カリウム(27.1mg、0.163mmol)を加えた。反応混合物を45℃で一晩攪拌した。次いで水(20 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、ブライン(5 mL×4)で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、および真空下で濃縮した。残留物をprep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝10：1）により精製して、6-(4-(3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(250mg、2工程に対し28％）を淡黄色固形物として得た。
【０８６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57 (9H, s), 1.70-1.72 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m),
2.54-2.64 (6H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.69 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.76-4.82 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.0
Hz).  
化学式：C28H36N6O6、分子量：552.62 
HNMRデータからの総H数：36.  
工程8：6-(4-(3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオ
キシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸の合成
【０８６１】
【化２４６】
2020506922.tif 000332
【０８６２】
6-(4-(3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(250mg、0.452mmol)のジクロロメタン(3.0 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、 6-(4-(3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(粗)を淡黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０８６３】
工程9：5-(3-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ピコリンアミドの合成
【０８６４】
【化２４７】
2020506922.tif 000333
【０８６５】
6-(4-(3-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(粗、0.452mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3- エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(130mg、0.678mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(91.9mg、0.678mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(175mg、1.36mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド(DMF)(15 mL)の溶液を30分間攪拌し、次いで4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル(139mg、0.497mmol)を加えた。混合液を室温で一晩攪拌し、水（20mL）を加えた。水層を、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(5mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をprep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝10：1）およびprep-HPLCにより精製して、5-(3-(4-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ピコリンアミド(57.7mg、2工程に対し17％）を白色固形物として得た。
【０８６６】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は94.69％、Rt = 2.803分；MS計算値：756.3; MS 実測値：757.3 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm*4.6 mm*3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は85.08%、Rt = 9.741分。
【０８６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.22 (6H, s), 1.94-2.01 (3H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 2.49-2.50 (6H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 2.99 (1H, d, J = 4.8 Hz),
3.61 (4H, s), 4.06 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.19-4.23 (2H, m), 4.31 (1H, s), 4.74-4.80 (1H, m), 6.88 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8
Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.63 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.87 (1H, s).  
化学式：C39H45ClN8O6、分子量：757.28 
HNMRデータからの総H数：45.  
例示的PROTAC53の合成
【０８６８】
【化２４８】
2020506922.tif 000334
【０８６９】
5-(4-((1-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ピコリンアミド
合成スキーム：
【０８７０】
【化２４９】
2020506922.tif 000335
【０８７１】
工程1：4-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０８７２】
【化２５０】
2020506922.tif 000336
【０８７３】
5-ブロモピコリン酸メチル(14.8g、68.5mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(15.3g、82.2mmol)のトルエン(150 mL)の溶液に、炭酸セシウム(55.8g、171.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.15g、3.44mmol)および(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-二ナフチル(4.62g、7.42mmol)を加え、次いでこれを窒素下で一晩、100℃で攪拌した。冷却後、水(100mL)によりクエンチさせ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(石油エーテル／酢酸エチル = 5/1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.0 g、収率55％）を褐色固形物として得た。
【０８７４】
LC-MS：(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (30mm x 4,6mm x 3.5
μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.0分で90% [水 + 10mM NH4HCO3]および10% [CH3CN]から5% [水 + 10 mM NH4HCO3]および95% [CH3CN]、次いでこの条件下で1.0分）。純度は82.48%、Rt = 0.991分；MS計算値: 321.17; MS 実測値：322.2 [M+H]+.  
化学式：C16H23N3O4、分子量：321.37。
【０８７５】
工程2：5-(ピペラジン-1-イル)ピコリン酸メチルの合成
【０８７６】
【化２５１】
2020506922.tif 000337
【０８７７】
4-(6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.0g、37.4mmol)のHClガスの1,4-ジオキサン溶液(100mL、4.0 M)の混合液を1時間、30℃で攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、5-(ピペラジン-1-イル)ピコリン酸メチル(7.6 g、収率93％）を褐色固形物として得た。
【０８７８】
化学式：C11H15N3O2、分子量：221.26。
工程3：6-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチルの合成
【０８７９】
【化２５２】
2020506922.tif 000338
【０８８０】
6-(4-(ヒドロキシメチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(5.0g、17.1mmol)
およびデスマーチンペルヨージナン(21.8g、51.4mmol)のDCM(200 mL)の混合液を4時間室温で攪拌した。混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮して、6-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(3.5 g、収率70％）を黄色ゲル状物として得た。
【０８８１】
化学式：C16H22N2O3、分子量：290.36
工程4：5-(4-((1-(5-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸メチルの合成
【０８８２】
【化２５３】
2020506922.tif 000339
【０８８３】
6-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(3.5g、12.1mmol)および5-(ピペラジン-1-イル)ピコリン酸メチル(2.67g、12.1mmol)のMeOH(50 mL)の溶液に、NaBH3CN(1.52g、18.0mmol)およびAcOH(2 mL)を加え、次いでこれを室温で一晩攪拌した。これを水（50mL）で希釈し、DCM（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（DCM／MeOH＝20/1）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(4-((1-(5-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸メチル(1.6 g、収率27％）を褐色固形物として得た。
【０８８４】
LC-MS：(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5
μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [water + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.987分；MS 計算値：495.28  MS 実測値：496.3 [M+H]+.  
化学式：C27H37N5O4、分子量：495.61。
【０８８５】
工程5：5-(4-((1-(5-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸の合成
【０８８６】
【化２５４】
2020506922.tif 000340
【０８８７】
5-(4-((1-(5-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸メチル(1.6g、2.35mmol)のTHF(60 mL)の溶液に、1mol/LのNaOH水溶液(30 mL)を加え、次いでこれを2時間、30℃で攪拌した。これを水（100mL）でクエンチし、DCM（50mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、5-(4-((1-(5-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸(1.5 g、収率96％）を褐色固形物として得た。
【０８８８】
LC-MS：(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5
μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [water + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.557分；MS 計算値：481.27、  MS 実測値：482.3 [M+H]+.  
化学式：C26H35N5O4、分子量：481.59。
【０８８９】
工程6：6-(4-((4-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチルの合成
【０８９０】
【化２５５】
2020506922.tif 000341
【０８９１】
5-(4-((1-(5-(tert-ブトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピコリン酸(1.5g、3.1mmol)、3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(0.56g、3.4mmol)、HATU(1.77g、4.65mmol)およびDIEA(0.8g、6.2mmol)のDMF(50 mL)の混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を水（30mL)の中へと注ぎ、DCM(30mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を濃縮し、残留物をPrep-HPLCにより精製して、6-(4-((4-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(1.0 g、収率54％）を白色固形物として得た。
【０８９２】
LC-MS：(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5
μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [water + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.879分；MS 計算値：591.32; MS 実測値：592.3 [M+H]+.  
化学式：C31H41N7O5、分子量：591.70。
【０８９３】
工程7：6-(4-((4-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチン酸の合成
【０８９４】
【化２５６】
2020506922.tif 000342
【０８９５】
6-(4-((4-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチン酸tert-ブチル(500mg、0.85mmol)のDCM(10 mL)の溶液に、TFA(5 mL)を加え、次いでこれを2時間室温で攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、6-(4-((4-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチン酸(400mg、収率88％）を白色固形物として得た。
【０８９６】
LC-MS：(Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5
μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [water + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。Rt = 1.215分；MS 計算値：535.25; MS 実測値：536.3 [M+H]+.  
化学式：C27H33N7O5、分子量：535.59。
【０８９７】
工程8：5-(4-((1-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ピコリンアミドの合成
【０８９８】
【化２５７】
2020506922.tif 000343
【０８９９】
6-(4-((4-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イルカルバモイル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチン酸(400mg、0.75mmol)、4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル(207.7mg、0.75mmol)、EDCI(158.4mg、0.825mmol)、HOBt(153mg、1.125mmol)およびDIEA(290.25mg、2.25mmol)のDMF(10 mL)の混合液を一晩室温で攪拌した。次いで反応混合液を水（20mL）でクエンチさせた、DCM（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をPrep-HPLCにより精製して、5-(4-((1-(5-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペ
ラジン-1-イル)-N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)ピコリンアミド(215mg、収率36％）を白色固形物として得た。
【０９００】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4,6 mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は90.80%、Rt = 3.023分；MS計算値: 795.36; MS 実測値：796.3 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm x 4.6 mm x 3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は90.34％、Rt = 10.276分。
【０９０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.81 (1H, m), 1.15-1.21 (16H, m), 1.80-2.23 (5H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.71-2.78 (2H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 3.29 (3H, brs), 3.97 (1H, s), 4.07 (1H, d, J= 8 Hz), 4.38 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.69-4.75 (1H, m), 5.98 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.4
Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.50 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.84
(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.92 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz).  
化学式：C42H50ClN9O5、分子量：796.36。
【０９０２】
HNMRデータからの総H数：50.  
例示的PROTAC61の合成 
【０９０３】
【化２５８】
2020506922.tif 000344
【０９０４】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド
合成スキーム  パート1
【０９０５】
【化２５９】
2020506922.tif 000345
【０９０６】
合成スキーム  パート2
【０９０７】
【化２６０】
2020506922.tif 000346
【０９０８】
工程1：6-(4-ヒドロキシブタ-1-インイル)ニコチン酸tert-ブチルの合成
【０９０９】
【化２６１】
2020506922.tif 000347
【０９１０】
6-クロロニコチン酸tert-ブチル(2.0g、9.39mmol)をジメトキシエタン(50 ml)に溶解させ、連続して水(30 mL)、炭酸カリウム(5.18g、37.6mmol)、ヨウ化第一銅(0.1g、0.5mmol)、トリフェニルホスフィン(0.26g、1mmol)および10％(w/w) パラジウム炭素(0.3 g)を加えた。反応混合液を室温で30分間攪拌し、次いで2-メチル-3-ブタイン-2-オール(5 ml, 50mmol)を加え、5時間80℃で加熱し、次いで冷却してセライトを通してろ過し、水（150mL）で希釈して、酢酸エチル（100mLx2）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて濃縮した。得られた反応粗生成物をカラム、
およびシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-(4-ヒドロキシブタ-1-インイル)ニコチン酸tert-ブチル(1.7 g、収率73％）を無色油状物として得た。
【０９１１】
工程2：6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチン酸tert-ブチルの合成
【０９１２】
【化２６２】
2020506922.tif 000348
【０９１３】
6-(4-ヒドロキシブタ-1-インイル)ニコチン酸tert-ブチル（500mg、2.0mmol)、Pd/C(50
mg)のtert-ブタノール(10 mL)の溶液を水素（g）雰囲気下、室温で一晩攪拌した。混合液をセライト床を通して濾過し、パラジウムを除去した。溶媒を真空中で蒸発させ、6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチン酸tert-ブチル（450mg、収率88％）を黄色油状物として得た。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０９１４】
工程3：6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチン酸の合成
【０９１５】
【化２６３】
2020506922.tif 000349
【０９１６】
6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチン酸塩(200mg、0.79mmol)のジクロロメタン(5 mL)の溶液に、TFA(5 mL)を加え、次いでこれを2時間室温で攪拌した。これを真空中で濃縮して、粗6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチン酸(130mg、収率84％）を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０９１７】
工程4：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチンアミドの合成
【０９１８】
【化２６４】
2020506922.tif 000350
【０９１９】
6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチン酸(570mg、粗、2.9mmol)、4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル(400mg、1.4mmol)、EDCI(472mg、2.4mmol)およびHOBt(332mg、2.4mmol)のDMF(10 mL)の溶液に、DIEA(800mg、6.2mmol)を加え、次いでこれを2日間、室温で攪拌した。これを水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。有機抽出物を水（40mLx3）およびブライン（40mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をPrep-TLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-ヒドロキシブチル)ニコチンアミド(262mg、収率20％）を淡黄色固形物として得た。
【０９２０】
LCMS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム：Waters X-Bridge C18 (50 mm x 6 mm x 5μm)；カラム温度：40℃；流速：2.0mL／分；移動相：1.6分で90%[(トータルで10mM AcONH4)
水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]から10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および90% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]、次いでこの条件下で2.4分。最後に0.1分で90% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]へと変えて、この条件下で0.7分）。Rt = 1.832分；MS 計算値：455.98  MS 実測値：456.2[M+H]+。
【０９２１】
化学式：C25H30ClN3O3、分子量：455.98
工程5：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-オキソブチル)ニコチンアミドの合成
【０９２２】
【化２６５】
2020506922.tif 000351
【０９２３】
N-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(5-ヒドロキシペンチルオキシ) ピコリンアミド(240mg、0.53mmol)およびデスマーチンペルヨージナン(269mg、0.64mmol)のジクロロメ
タン(10 mL)の混合液を1.5時間、室温で攪拌した。反応混合液をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（10mLx3）で洗浄した。ろ過液を濃縮し、Prep-TLC（DCM/MeOH＝100/5）により精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-オキソブチル)ニコチンアミド(100mg、収率42％）を黄色固形物として得た。
【０９２４】
LCMS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム：Waters X-Bridge C18 （50 mm*4.6 mm*3.5μm)；カラム温度：40℃；流速：2.0mL／分；移動相：1.6分で90%[(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]から10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および90% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]、次いでこの条件下で2.4分。最後に0.1分で90% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]へと変えて、この条件下で0.7分）。純度は52.80、Rt = 1.977分；MS計算値：453.96；MS実測値：454.2 [M +H]+。
【０９２５】
工程6：4-(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０９２６】
【化２６６】
2020506922.tif 000352
【０９２７】
4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(10g、60.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)の溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(22.5g、121.2mmol)およびDIEA(25g、182mmol)を加えた。混合液を80℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合液をろ過し、残留物を酢酸エチル（100mLx3）およびDCM(100mLx3）で洗浄して、化合物4-(5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8 g、収率42％）を淡黄色固形物として得た。
【０９２８】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (30 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 0.5分で90% [水 + 10mM NH4HCO3]および10% [CH3CN]から5% [水 + 10 mM NH4HCO3]および95% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.5分。最後に0.1分で90% [水 + 10 mM NH4HCO3]および10% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.5分）。純度は87.88％。Rt = 0.903分；MS 計算値：314.77；MS実測値：315.2 [M+H]+。
【０９２９】
化学式：C13H19ClN4O3、分子量：314.77
工程7：4-(5-クロロ-1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０９３０】
【化２６７】
2020506922.tif 000353
【０９３１】
1-ブロモ-4-(5-ブロモペンチルオキシ)ベンゼン(4g、12.7mmol)のDMSO(20 mL)の溶液に、3-ブロモピぺリジン-2,6-ジオン(4.8mg、25.4mmol)および炭酸カリウム(5.3g、38.1mmol)を加えた。混合液を40℃で2日間攪拌した。室温まで冷却した後、混合液をろ過し、残留物を酢酸エチル（20mLx3）およびDCM（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝1：4）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(5-クロロ-1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.7 g、収率67％）を淡黄色固形物として得た。
【０９３２】
工程8：4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０９３３】
【化２６８】
2020506922.tif 000354
【０９３４】
4-(5-クロロ-1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg、0.7mmol)および10% パラジウム活性炭素(90 mg)のMeOH(30 mL)の混合液を一晩、1atmの水素雰囲気下、37℃で攪拌した。これをろ過して固形物を除去し、ろ過液を真空中で濃縮して、3-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-オキシピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(190mg、収率93％）を黄色固形物として得た。
【０９３５】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (30 mm x 6 mm x 5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 0.5分で90% [水 + 10mM NH4HCO3]および10% [CH3CN]から5% [水 + 10 mM NH4HCO3]および95% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.5分。最後に0.1分で90% [水 + 10 mM NH4HCO3]および10% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.5分）。純度は77.70%である。Rt = 0.873分；MS 計算値：391.42。MS実測値：392.2 [M+H]+.  
化学式：C18H25N5O5、分子量：391.42
工程9：3-(6-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【０９３６】
【化２６９】
2020506922.tif 000355
【０９３７】
3-(4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-6-オキシピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(50mg、0.10mmol)のDCM(3 mL)およびトリフルオロ酢酸(3 mL)の溶液を3時間室温で攪拌した。次いで溶媒を直接除去し、3-(6-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(124mg、粗、収率88％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【０９３８】
工程10：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミドの合成
【０９３９】
【化２７０】
2020506922.tif 000356
【０９４０】
3-(6-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ピリダジン-1(6H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(100mg、0.34mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-オキソブチル)ニコチンアミド(130mg、0.29mmol)のMeOH(6 mL)の溶液に、酢酸(3滴）を加え、次いでNaBH3CN(23mg、0.35mmol) を室温で6時間の間に7回に分けて加えた。得られた混合液を、室温でさらに1時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、ブライン（15mL）で希釈し、CH2Cl2/MeOH (10/1、20 mL x 2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Prep-HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(56mg、収率27％）を淡黄色固形物として得た。
【０９４１】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4,6 mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は99.06%、Rt = 2.650分；MS計算値: 728.3; MS 実測値：729.4 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150mm x 4.6 mm x 3.5μm);
カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は96.51%、Rt = 9.185分。
【０９４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (7H, s), 1.21 (7H, s), 1.71-1.75 (2H, m), 2.13-2.16 (1H, m), 2.34-2.37 (2H, m), 2.45-2.47 (4H, m), 2.55-2.71 (2H, m), 2.77-2.84 (3H, m), 3.25-3.28 (4H, m), 3.99 (1H, s), 4.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.63-5.68 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.91 (1H, brs), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.6 Hz).  
化学式：C38H45ClN8O5、分子量：729.27
HNMRデータからの総H数：45.  
例示的PROTAC70の合成
【０９４３】
【化２７１】
2020506922.tif 000357
【０９４４】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド
合成スキーム
【０９４５】
【化２７２】
2020506922.tif 000358
【０９４６】
工程1：4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０９４７】
【化２７３】
2020506922.tif 000359
【０９４８】
4-フルオロ安息香酸メチル(3.1g、20.0mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.7g、20.0mmol)および炭酸カリウム(2.7g、40.0mmol)のジメチルスルホキシド(30 mL)の混合液を24時間120℃で加熱した。混合物を水(100mL)の中へと注ぎ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮して、4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.1 g、収率80％）を白色固形物として得た。
【０９４９】
化学式：C17H24NO2、分子量：320.38
工程2：4-(4-(ヒドラジンカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０９５０】
【化２７４】
2020506922.tif 000360
【０９５１】
4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.2g、10.0mmol)およびヒドラジン水和物(1.0g、20.0mmol)のエタノール（30mL）の混合液を一晩かん流した。混合液を濃縮して、4-(4-(ヒドラジンカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.6 g、収率80％）を白色固形物として得て、これを直接使用した。
【０９５２】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は78.9％、Rt = 1.609分。MS計算値：320.1; MS 実測値：321.3 [M+H]+.  
化学式：C16H24N4O3、分子量：320.39
工程3：4-(4-(2-(メチルカルバモイル)ヒドラジンカルボニル) フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０９５３】
【化２７５】
2020506922.tif 000361
【０９５４】
4-(4-(ヒドラジンカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0g、6.3mmol)および2,5-ジオキソピロリジン-1-イル カルバミン酸メチル(1.1g、6.3mmol)のアセトニトリル(30 mL)の混合液を一晩室温で攪拌した。混合液を水（30mL）に注ぎ、ろ過して、4-(4-(2-(メチルカルバモイル)ヒドラジンカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.7 g、収率70％）を白色固形物として得た。
【０９５５】
化学式：C18H27N5O4、分子量：377.44
工程4：4-(4-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０９５６】
【化２７６】
2020506922.tif 000362
【０９５７】
4-(4-(2-(メチルカルバモイル)ヒドラジンカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.7g、4.5mmol)および水酸化ナトリウム(360mg、9.0mmol)の水(15 mL)の混合液を3時間かん流した。混合液を室温に冷却し、混合液のpH値を塩酸（1.0N）により5〜6に調整した。混合液をジクロロメタン（30mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層を真空中で濃縮して、4-(4-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2 g、収率75％）を白色固形物として得た。
【０９５８】
化学式：C18H25N5O3、分子量：359.42
工程5：4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【０９５９】
【化２７７】
2020506922.tif 000363
【０９６０】
4-(4-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g、3.3mmol)、3-ブロモピぺリジン-2,6-ジオン(1.3g、6.6mmol)およびtert-ブトキシドカリウム(1.1g、9.9mmol)のアセトニトリル(20 mL)の混合液を一晩かん流した。混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（30mL）に注ぎ、ジクロロメタン（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮して、残留物をPrep-HPLCにより精製して、4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(465mg、収率30％）を白色固形物として得た。
【０９６１】
化学式：C23H30N6O5、分子量：470.52
工程6：3-(4-メチル-5-オキソ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【０９６２】
【化２７８】
2020506922.tif 000364
【０９６３】
4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(465mg、0.99mmol)の無水塩酸塩/1,4-ジオキサン(20mL、4.0 N)の溶液を4時間、室温で攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、3-(4-メチル-5-オキソ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(293mg、収率80％）を白色固形物として得た。
【０９６４】
化学式：C18H22N6O3、分子量：370.41
工程7：4-(4-(ヒドロキシメチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチルの合成
【０９６５】
【化２７９】
2020506922.tif 000365
【０９６６】
4-フルオロ安息香酸tert-ブチル(23g、0.12mmol)のDMSO(100 mL)の溶液に、ピぺリジン-4-イルメタノール(40.5g、0.35mmol)を加えた。混合液を窒素下で一晩、120℃に加熱した。室温まで冷ました後、水(50 mL)を反応混合液に加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層をブライン(15 mL×3)で洗浄した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、CC（PE/EA＝10：1）により精製して、化合物4-(4-(ヒドロキシメチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル(31g, 91.2%)を白色固形物として得た。
【０９６７】
LCMS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム：Waters X-Bridge C18 （50 mm x 4.6 mm x 3.5μm)；カラム温度：40℃；流速：2.0mL／分；移動相：1.6分で90%[(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900
(v/v)]から10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および90% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]、次いでこの条件下で2.4分。最後に0.1分で90% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(トータルで10mM
AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]へと変えて、この条件下で0.7分）。純度は99.57%、Rt = 2.035分；MS計算値：291.2; MS 実測値：292.2 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm x 4.6 mm x 3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は93.27%、Rt = 9.542分。
【０９６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.40 (2H, m), 1.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 1.57 (9H, s), 1.70-1.75 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.80-2.87 (2H, m), 3.53 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.87-3.90 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (2H, d, J= 9.2 Hz).  
化学式：C17H25NO3、分子量：291.39
HNMRデータからの総H数：25.  
工程8：4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチルの合成
【０９６９】
【化２８０】
2020506922.tif 000366
【０９７０】
4-(4-(ヒドロキシメチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル(300mg、1.03mmol)のジクロロメタン(20 mL)の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.31g、3.09mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。次いでろ過し、真空中で濃縮して、化合物4-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル(240mg、81％）を淡黄色固形物として得た。
【０９７１】
工程9：4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチルの合成
【０９７２】
【化２８１】
2020506922.tif 000367
【０９７３】
3-(4-メチル-5-オキソ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(200mg、0.54mmol)、4-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル(156mg、0.54mmol)、シアノホウ化水素ナトリウム(100mg、1.6mmol)および酢酸(0.5 mL)のメタノール(10 mL)の混合液を一晩室温で攪拌した。混合物を水(20 ml)の中へと注ぎ、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝20/1）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル(173mg、収率50％）を褐色固形物として得た。
【０９７４】
化学式：C35H45N7O5、分子量：643.78
工程10：4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸の合成
【０９７５】
【化２８２】
2020506922.tif 000368
【０９７６】
4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル(150mg、0.23mmol)およびトリフルオロ酢酸(265mg、2.3mmol)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)の混合液を2時間攪拌した。混合液を真空中で濃縮して、4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸(95mg、収率70％）を褐色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【０９７７】
化学式：C31H37N7O5、分子量：587.67
工程11： N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミドの合成
【０９７８】
【化２８３】
2020506922.tif 000369
【０９７９】
4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)安息香酸(95mg、0.16mmol)、4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキ
シ)-2-クロロベンゾニトリル(45mg、0.16mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(91mg、0.24mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(62mg、0.48mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合液を一晩室温で攪拌した。混合物を水(10 ml)の中へと注ぎ、ジクロロメタン(10 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を真空中で濃縮して、残留物をPrep-HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(4-(1-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド（54mg、収率40％）を白色固形物として得た。
【０９８０】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4,6 mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は99.4％、Rt = 3.160分；MS計算値：847.3; MS 実測値：848.4 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm x 4.6 mm x 3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は94.0％、Rt = 10.750分。
【０９８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.12 (7H, brs), 1.21 (8H, brs), 1.79-1.82 (3H, m),
2.08-2.12 (1H, m), 2.20-2.22 (2H, m), 2.41-2.45 (3H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 2.76-2.87 (3H, m), 3.26-3.27 (5H, m), 3.30 (3H, s), 3.84-3.87 (2H, m), 4.04-4.06 (1H, m), 4.32 (1H, s), 5.18 (1H, dd, J = 5.6, 12.8 Hz), 6.94-7.05 (5H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47-7.53 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.8 Hz), 11.0 (1H, s).  
化学式：C46H54ClN9O5、分子量：848.43
HNMRデータからの総H数：54
例示的PROTAC79の合成
【０９８２】
【化２８４】
2020506922.tif 000370
【０９８３】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)イソキノリン-7-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
【０９８４】
【化２８５】
2020506922.tif 000371
【０９８５】
工程1：7-ブロモイソキノリンの合成
【０９８６】
【化２８６】
2020506922.tif 000372
【０９８７】
3-ブロモベンズアルデヒド(50.0g、0.27 mol)のトルエン(250 mL)の溶液に、アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(31.1g、0.30 mol)を加え、数分間室温で攪拌して、次いで100℃に一晩加熱した。反応溶媒を蒸発させて3-ブロモベンザルアミノアセタール（70g、95％）を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に
直接使用した。
【０９８８】
五酸化リン(140g、2v)の濃硫酸(70mL、1v)の溶液を数分室温で攪拌し、次いで0℃で攪拌し、3-ブロモベンザルアミノアセタール（70g、0.26mol）を前記調製された混合液にゆっくりと加えた。次いで混合液を160℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合液をしっかりと攪拌させながら注意深く氷水（100mL）に注ぎ、次いでろ過し、pHを飽和水酸化ナトリウムを使用してさらに9に上昇させ、ジクロロメタン（100mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝6：1）により精製して、7-ブロモイソキノリンと5-ブロモイソキノリンの混合物（15.0g、28％）を黄色固形物として得た。
【０９８９】
工程2：4,7-ジブロモイソキノリンの合成
【０９９０】
【化２８７】
2020506922.tif 000373
【０９９１】
7-ブロモイソキノリンと5-ブロモイソキノリン（15.0g、0.072mol）の混合物の酢酸（30mL）の溶液に、N-ブロモスクシンイミド（19.3g、0.11mol）を加えた。混合液を窒素下で一晩、100℃に加熱した。室温まで冷却した後、水（10mL）を反応混合液に加え、飽和水酸化ナトリウムにより中和し、次いで酢酸エチル（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝15：1）により精製して、化合物4,7-ジブロモイソキノリン（6.0g、29％）を黄色固形物として得た。
【０９９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.90 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1H, m), 8.75 (1H, s), 9.01 (1H, s).  
化学式：C9H5Br2N、分子量：286.95
HNMRデータからの総H数：5.  
工程3：4-ブロモ-7-メトキシイソキノリンの合成
【０９９３】
【化２８８】
2020506922.tif 000374
【０９９４】
4,7-ジブロモイソキノリン(1.0g、3.5mmol)のジメチルスルホキシド/メタノール(4：3)(10 mL)の溶液に、ナトリウムメタノラート(0.3g、5.6mmol)を加えた。混合液を電子レンジで1時間、140℃に加熱した。混合物に水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（5mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝10：1）により精製して、4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン(180mg、22％）を黄色固形物として得た。
【０９９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (3H, s), 7.57-7.60 (1H, m), 7.63 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.59 (1H, s), 9.21 (1H, s).  
化学式：C10H8BrNO、分子量：238.08
HNMRデータからの総H数：8.  
工程4：4-ブロモイソキノリン-7-オールの合成
【０９９６】
【化２８９】
2020506922.tif 000375
【０９９７】
4-ブロモ-7-メトキシイソキノリン(110mg、0.46mmol)のジクロロメタン(2 mL)の溶液に、BBr3(1.0M)のジクロロメタン(4.6mL、4.6mmol)の溶液を‐20℃で加え、次いで12時間室温で攪拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、次いでジクロロメタン（5mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および真空中で濃縮して、prep-TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝3：1）により精製して、4-ブロモイソキノリン-7-オール(60mg、58%)を明るい油状物として得た。
【０９９８】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (30 mm x 4.6 mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速1.5mL／分; 移動相: 0.5分で90% [水 + 10mM NH4HCO3]および10% [CH3CN]から5% [水 + 10 mM NH4HCO3]および95% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.5分。最後に0.1分で90% [水 + 10 mM NH4HCO3]および10% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.5分）。純度は90.50%、Rt = 1.078分；MS計算値: 223.7; MS 実測値：224.7 [M+H]+.  
工程5：5-(4-ブロモイソキノリン-7-イルオキシ)ペンタン-1-オールの合成
【０９９９】
【化２９０】
2020506922.tif 000376
【１０００】
化合物4-ブロモイソキノリン-7-オール(0.90g、4.02mmol)のDMF(10 mL)の溶液に、5-ブロモペンタン-1-オール(0.66g、4.02mmol)および炭酸カリウム(0.74g、8.04mmol)を加え、次いで8時間、70℃で攪拌した。反応混合液を氷水へと注ぎ、ジクロロメタン／メタノール(10mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、prep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝15：1）により精製して、5-(4-ブロモイソキノリン-7-イルオキシ)ペンタン-1-オール(1.0 g、81％）を黄色固形物として得た。
【１００１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.51 (4H, m), 1.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.43-3.44 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.41 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.58-7.64 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.59 (1H, s), 9.19(1H, s).  
化学式：C14H16BrNO2、分子量：310.19
HNMRデータからの総H数：16.  
工程6：1-(7-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)イソキノリン-4-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
【１００２】
【化２９１】
2020506922.tif 000377
【１００３】
5-(4-ブロモイソキノリン-7-イルオキシ)ペンタン-1-オール(100mg、0.32mmol)、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(48mg、0.38mmol)、K3PO4(200mg、0.96mmol)、CuI(30mg、0.16mmol)、N-(2-シアノフェニル)ピコリンアミド(22mg、0.16mmol)のDMSO(6 mL)の溶液をアルゴン雰囲気下で2時間、120℃に加熱した。反応混合液を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ジクロロメタン／メタノール(10mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、prep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝12：1）により精製して、1-(7-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)イソキノリン-4-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(21mg、19%)を黄色固形物として得た。
【１００４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.51 (4H, m), 1.80-1.83 (2H, m), 3.42-3.44 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.41 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.75-5.78 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.69-7.77 (3H, m), 8.44 (1H, s), 9.31 (1H, s), 11.61 (1H, s).  
化学式：C18H19N3O4、分子量：341.36
HNMRデータからの総H数：19.  
工程7：5-(4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)イソキノリン-7-イルオキシ)ペンタナールの合成
【１００５】
【化２９２】
2020506922.tif 000378
【１００６】
1-(7-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)イソキノリン-4-イル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30mg、0.088mmol)のジクロロメタン(10 mL)の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(112mg、0.26mmol)を加えた。混合液を室温で2時間攪拌した。混合液を水(10.0mL）に加え、ジクロロメタン(10.0mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、prep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝12：1）により精製して、5-(4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)イソキノリン-7-イルオキシ)ペンタナール(20mg、67%)を黄色固形物として得た。
【１００７】
工程8：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)イソキノリン-7-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【１００８】
【化２９３】
2020506922.tif 000379
【１００９】
5-(4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)イソキノリン-7-イルオキシ)ペンタナール(20mg、0.058mmol)の無水メタノール/1,2-ジクロロエタン/HOAc(5 mL/3 mL/0.1 mL)の溶液にN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(27mg、0.058mmol)を加えた。この混合液をN2ガス下で30分間攪拌させた。次いでシアノホウ化水素（7mg、0.116 mmol）を加え、反応混合液を一晩攪拌させた。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンと水の間で分配させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をprep-HPLCにより精製して、化合物N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(4-(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)イソキノリン-7-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(6.0mg、13%)ｗ黄色固形物として得た。
【１０１０】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は93.61%、Rt = 2.885分；MS計算値：790.3; MS 実測値：791.3 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm*4.6 mm*3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は92.34%、Rt = 9.952分。
【１０１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, s), 1.21 (6H, s), 1.49-1.57 (4H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.31-2.40 (5H, m), 2.67-2.68 (1H, m), 3.58-3.60 (4H, m), 4.05(1H, d, J = 9.2 Hz), 4.17-4.20 (2H, m), 4.30 (1H, s), 5.76(1H, d, J= 8.4 Hz), 6.86(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99-7.02 (1H, m), 7.21 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.50-7.52 (1H, 
m), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.70-7.76 (3H, m), 7.90-7.97 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.31 (1H, s).  
化学式：C43H47ClN8O5、分子量：791.34
HNMRデータからの総H数：47.  
例示的PROTAC80の合成
【１０１２】
【化２９４】
2020506922.tif 000380
【１０１３】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((3-(5-シアノ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
合成スキーム
【１０１４】
【化２９５】
2020506922.tif 000381
【１０１５】
工程1：5-(3-アミノキノリン-6-イルオキシ)ペンタン-1-オールの合成
【１０１６】
【化２９６】
2020506922.tif 000382
【１０１７】
5-(3-ブロモキノリン-6-イルオキシ)ペンタン-1-オール(1.1g、3.6mmol)、ベンゾフェノン  イミン( 684mg、3.8mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(691mg、7.2mmol)のトルエン(20 mL)の溶液に、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-二ナフチル(448mg、0.7mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(207mg、0.36mmol)を窒素雰囲気下で加え、混合液を2時間かん流した。室温まで冷却された時点で、水（20mL）を加えた。得られた混合液を酢酸エチル（10mLx3）で抽出し、ブライン（20mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。次いで4N HCl（5mL）をろ過液に加え、混合液を1時間攪拌した。層を分離させ、有機層を水（10mLx3）で抽出した。次いで一つにまとめた水層を飽和 NaHCO3を用いてpH＝9に調整し、酢酸エチル（10mLx3）で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ジクロロメタン/メタノール = 8/1)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(3-アミノキノリン-6-イルオキシ)ペンタン-1-オール(600mg、収率69％）を白色固形物として得た。
【１０１８】
LCMS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50mm x 4,6mm x 3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相: 1.6分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.4分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は97.35％、Rt = 1.361分。MS計算値：246.14; MS 実測値：247.3 [M+H]+.  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.45-1.49 (4H, m), 1.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 11.2, 6.0 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.60 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.02 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.8 Hz).  
化学式：C14H18N2O2、分子量：246.30。
【１０１９】
HNMRデータからの総H数：18.  
工程2：1-(6-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)キノリン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルの合成
【１０２０】
【化２９７】
2020506922.tif 000383
【１０２１】
5-(3-アミノキノリン-6-イルオキシ)ペンタン-1-オール(600mg、2.44mmol)、N-カルバモイル-2-シアノアセトアミド(1.2g、9.76mmol)およびトリメトキシメタン(1.0g、9.76mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)の溶液を80℃で一晩攪拌し、反応混合液を2時間、120℃で攪拌し続けた。室温に冷却された時点で、水（30mL）を混合液に加え、白色固形物を得た。得られた混合物をろ過し、固形物をPrep-HPLCにより精製して、1-(6-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)キノリン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-carboニトリル(110mg、収率12％）を白色固形物として得た。
【１０２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.51 (4H, m), 1.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.43
(2H, d, J = 5.2 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.41 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.95 (1H, s), 12.31 (1H, brs).
化学式：C19H18N4O4、分子量：366.37。
【１０２３】
HNMRデータからの総H数：18.  
工程3：5-(3-(5-シアノ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンチル メタンスルホン酸塩の合成
【１０２４】
【化２９８】
2020506922.tif 000384
【１０２５】
1-(6-(5-ヒドロキシペンチルオキシ)キノリン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル(110mg、0.30mmol)およびトリエチルアミン(98mg、0.90mmol)のジクロロメタン(4 mL)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(51mg、0.45mmol)を0℃で加え、混合液を室温で30分間攪拌した。次いで水（5mL）を混合液に加え、得られた混合液をジクロロメタン（5mLx3）により抽出し、ブライン（5mLx3）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物（150mg）をさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【１０２６】
工程4：1-(6-(5-ヨードペンチルオキシ)キノリン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルの合成
【１０２７】
【化２９９】
2020506922.tif 000385
【１０２８】
5-(3-(5-シアノ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンチル メタンスルホン酸塩(150 mg)のアセトニトリル(3 mL)の溶液に、ヨウ化カリウム(50mg、0.3mmol)を加え、混合液を4時間、90℃で攪拌した。室温に冷却された時点で、水（5mL）を混合液に加え、得られた混合液をジクロロメタン（5mLx3）により抽出し、ブライン（5mLx3）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をPrep-TLC(ジクロロメタン／メタノール＝10/1)により精製して、所望の生成物（40mg、2工程に対して28％の収率）を得た。
【１０２９】
LCMS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム：Waters X-Bridge C18 （50 mm x 4.6 mm x 3
.5μm)；カラム温度：40℃；流速：2.0mL／分；移動相：1.6分で90%[(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900
(v/v)]から10% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および90% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]、次いでこの条件下で2.4分。最後に0.1分で90% [(トータルで10mM AcONH4) 水/CH3CN=900/100 (v/v)]および10% [(トータルで10mM
AcONH4) 水/CH3CN=100/900 (v/v)]へと変えて、この条件下で0.7分）。純度は66.97%、Rt = 2.066分。MS計算値：476.03; MS 実測値：477.0 [M+H]+.  
工程5：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(3-(5-シアノ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミドの合成
【１０３０】
【化３００】
2020506922.tif 000386
【１０３１】
1-(6-(5-ヨードペンチルオキシ)キノリン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリル(40mg、0.08mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(39mg、0.08mmol)、およびエチルジイソプロピルアミン(30mg、0.25mmol)のアセトニトリル(2 mL)の溶液を一晩90℃で攪拌した。室温に冷却された時点で、水（5mL）を混合液に加え、混合液を酢酸エチル（2mLx3）により抽出し、ブライン（5mLx3）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をPrep-HPLCにより精製して、N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-(3-(5-シアノ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)キノリン-6-イルオキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(12mg、収率18％）を白色固形物として得た。
【１０３２】
LC-MS (Agilent LCMS 1200-6120、カラム:Waters X-Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3.5 μm); カラム温度: 40℃;流速2.0mL／分; 移動相：3.0分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で1.0分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で0.7分）。純度は94.03%、Rt = 2.703分；MS計算値：815.33; MS 実測値：816.3 [M+H]+.  
HPLC (Agilent HPLC 1200、カラム:Waters X-Bridge C18 (150 mm*4.6 mm*3.5μm); カラム温度: 40℃;流速1.0mL／分; 移動相: 10分で95% [水 + 10mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]から0% [水 + 10 mM NH4HCO3]および100% [CH3CN]。次いでこの条件下で5分。最後に0.1分で95% [水 + 10 mM NH4HCO3]および5% [CH3CN]。そしてこの条件下で5分）。純度は96.02%、Rt = 9.232分。
【１０３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, s), 1.21 (6H, s), 1.50-1.57 (4H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.33-2.37 (2H, m), 2.45-2.50 (4H, m), 3.59 (4H, s), 4.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.30 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz),
7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.2, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.37 (1H, d, J
= 2.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.96 (1H, s), 12.28 (1H, brs).  
化学式：C44H46ClN9O5、分子量：816.35。
【１０３４】
HNMRデータからの総H数：46.  
例示的PROTAC81の合成 
【１０３５】
【化３０１】
2020506922.tif 000387
【１０３６】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチレン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド
反応スキーム：
【１０３７】
【化３０２】
2020506922.tif 000388
【１０３８】
工程1：4-ブロモ-2-ヨード安息香酸メチルの合成
1000mLの三つ首丸底フラスコ内に、 2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(5.0g、21.73mmol、1.00当量)、硫酸（20％）（20mL）の水溶液（100mL）を入れた。これに続いて、1時間0℃で攪拌した後、NaNO2（1.8g、26,09mmol、1.20等量）の水溶液（20mL）を0℃で攪拌しながら滴下して加えた。これにヨードカリウム(7.21g、43.43mmol、2.00当量）の水溶液（30mL）を0℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を0℃で1時間、水／氷槽中で攪拌した。その後、200mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン（100mLx1）で洗浄した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/5）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより明黄色油状物として5.97 g(81%)の4-ブロモ-2-ヨード安息香酸メチルを得た。
【１０３９】
工程2：4-ブロモ-2-シアノ安息香酸メチルの合成
250mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-ヨード安息香酸メチル(5.8g、17.01mmol、1.00当量)、NMP(60 mL)、CuCN(1.82g、20.45mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を2時間、油槽中、60℃で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合液をFeSO4（水溶液）（50mLx2）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより白色固形物として3.68 g (90%)の4-ブロモ-2-シアノ安息香酸メチルを得た。
【１０４０】
工程3：6'-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,1'-イソインドリン]-3'-オンの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの三つ首丸底フラスコ内に、4-ブロモ-2-シアノ安息香酸メチル(2.0g、8.33mmol、1.00当量)、エーテル(40 mL)、2-(プロパン-2-イルオキシ)プロパン  プロパン-2-オールプロパン-2-イルチタニウム二水和物(2.75mL、1.10当量)を入れた。続いて、EtMgBr(3M)(5.5 mL、2.00当量)を0℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、20mLの塩化水素（1M）を添加することにより反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（7/3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより黄色固形物として409mg（21％）の6'-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,1'-イソインドリン]-3'-オンを得た。
【１０４１】
LC-MS (ES+): m/z 238.00, 240.00 [MH+], tR= 0.79分、(1.90分のラン）。
工程4：2-(6'-ブロモ-3'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1'-イソインドリン]-2'-イル)ペンタン二酸ジメチルの合成
100mLの丸底フラスコに、6'-ブロモスピロ[シクロプロパン-1,1'-イソインドリン]-3'-オン(895.0mg、3.76mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(15.0 mL)、Cs2CO3(2.44g、7.49mmol、2.00当量)、2-ブロモペンタン二酸1,5-ジメチル(2.69g、11.25mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、100℃で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出し、有機層を一つにまとめた。得られた混合物をブライン（50mLx2）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（3/7）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより明黄色油状物として740.0mg（50％）の2-(6'-ブロモ-3'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1'-イソインドリン]-2'-イル)ペンタン二酸ジメチルを得た。
【１０４２】
LC-MS (ES+): m/z 395.85, 397.85 [MH+], tR= 1.01分、(1.90分のラン）。
工程5：2-(6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチレン-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ペンタン二酸ジメチルの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された20mLの丸底フラスコ内に、2-(6'-ブロモ-3'-オキソスピロ[シクロプロパン-1,1'-イソインドリン]-2'-イル)ペンタン二酸ジメチル(740.0mg、1.87mmol、1.00当量)、トルエン(10 mL)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(418.0mg、2.24mmol、1.20当量)、Cs2CO3(1.217g、3.74mmol、2.00当量)、RuphosPd(140.5mg、0.17mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を8時間、油槽中、100℃で攪拌した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、明黄色油状物として303.0mg(32%)の2-(6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-4-メチレン-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ペンタン二酸ジメチルを得た。
【１０４３】
LC-MS (ES+): m/z 502.20 [MH+], tR= 0.96分、(1.90分のラン）。
工程6：4-[2-(1-カルバモイル-4-メトキシ-4-オキソブチル)-4-メチリデン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100mLの丸底フラスコに、2-(6-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4-メチリデン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)ペンタン二酸1,5-ジメチル(400mg、0.80mmol、1当量)、MeOH(50 mL)、NH3を入れた。結果として生じる溶液を室温で5時間攪拌した。結果として生じる溶液 ジクロロメタン／メタノール（20：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として100 mg (25.77%)の4-[2-(1-カルバモイル-4-メトキシ-4-オキソブチル)-4-メチリデン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【１０４４】
工程7：4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチリデン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
50mLの丸底フラスコ内に、4-[2-(1-カルバモイル-4-メトキシ-4-オキソブチル)-4-メチリデン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(188mg、0.39mmol、1当量)、アセトニトリル(20 mL)、Cs2CO3(629.5mg、1.93mmol、5当量)を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、80℃で攪拌した。固形物を濾過した。ジクロロメタン／メタノール（20：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として100mg（56.94％）の4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチリデン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
【１０４５】
工程8：3-[4-メチリデン-1-オキソ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(トリフルオロ酢酸塩)の合成
50mLの丸底フラスコ内に、4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチリデン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120mg、0.26mmol、1当量)、ジクロロメタン(20 mL)、TFA(1.5 mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として93mg（77.86％）の3-[4-メチリデン-1-オキソ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン（TFA塩）を得た。
【１０４６】
工程9：N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチレン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミドの合成
50mLの丸底フラスコに、4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(83mg、0.17mmol、1当量)、ジクロロメタン(20 mL)、3-[4-メチリデン-1-オキソ-6-(ピペラジン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(TFA塩)(91.2mg、0.20mmol、1.2当量)、NaBH(OAc)3(106.8mg、0.50mmol、3当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を、水の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。得られた混合液をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、以下の条件を用いてPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、19 150mm 5um；移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)およびアセトニトリル(58.0%アセトニトリルから8分で最大78.0％）；検出器、UV 254nm。生成物を得て、真空下で濃縮し、凍結乾燥させた。これにより白色固形物として80.3mg（57.42％）のN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチレン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミドを得た。
【１０４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88(s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.78-7.72(m, 3H), 7.50-7.47 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09-6.94(m, 5H), 5.75 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.15-4.95(m, 1H), 4.32(s, 1H), 4.21-4.04 (m, 3H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 7H), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.40-1.16 (m, 9H), 1.16-1.09 (m, 6H);  
LC-MS (ES+): m/z 832.35[MH+], tR =1.53分、(3.00分のラン）。
【１０４８】
化学式：C47H54ClN7O5 [831.39]
HNMRデータからの総H数：54
例示的PROTAC82の合成
【１０４９】
【化３０３】
2020506922.tif 000389
【１０５０】
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド
合成スキーム
【１０５１】
【化３０４】
2020506922.tif 000390
【１０５２】
工程1：4-(1-オキソ-2H-イソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【１０５３】
【化３０５】
2020506922.tif 000391
【１０５４】
6-ブロモ-2H-イソキノリン-1-オン(2g、8.93mmol、1当量)、ピペラジン-1- カルボン酸tert-ブチル(2.49g、13.39mmol、1.5当量)、tert-ブトキシドナトリウム(2M、13.4mL、3当量)および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジイソプロポキシフェニル)フェニル]ホスファン(693mg、0.89mmol、0.1当量)のtert-アミルアルコール（30mL）の混合液を脱気し、窒素を用いて3回パージして、次いでこの混合液を100℃で12時間、窒素雰囲気下で攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（50mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝20：1〜3：1）により精製して、4-(1-オキソ-2H-イソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.3g、6.98 mmol、収率78％）を白色固形物として得た。
【１０５５】
LCMS：MS (ESI) m/z: 330.1 [M +1] +
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ:10.73 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 4H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)
化学式：C18H23N3O3、分子量：329.39
HNMRデータからの総H数：23.  
工程2：2-[6-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-イソキノリル]ペンタン二酸ジメチルの合成
【１０５６】
【化３０６】
2020506922.tif 000392
【１０５７】
4-(1-オキソ-2H-イソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(800mg、2.43mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(16 mL)の溶液に、炭酸セシウム(2.37g、7.29mmol、3当量)および2-ブロモペンタン二酸ジメチル(696mg、2.91mmol、1.2当量)を加えた。混合物を100℃で12時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を、塩酸（1M）を用いてpH4〜5に調整した。反応液を水（60mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物である2-[6-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-イソキノリル]ペンタン二酸ジメチル(700mg、粗)を明黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【１０５８】
LCMS：MS (ESI) m/z: 474.1 [M +1] +
化学式：C25H33N3O7、分子量：487.55
工程3：2-[6-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2- イソキノリル]ペンタン二酸の合成
【１０５９】
【化３０７】
2020506922.tif 000393
【１０６０】
2-[6-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-イソキノリル] ペンタン二酸ジメチル(800mg、1.64mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(5 mL)、メタノール(5 mL)および水(5 mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(413mg、9.85mmol、6当量)を加えた。混合液を30℃で12時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応液を塩酸（1M）でpH4〜5に調整し、水（25mL）で希釈した。反応液を酢酸エチル（15mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物である2-[6-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-イソキノリル]ペンタン二酸（800mg、粗）を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【１０６１】
LCMS：MS (ESI) m/z: 460.1 [M +1] +
化学式：C23H29N3O7、分子量：459.49
工程4：4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-6- イソキノリル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【１０６２】
【化３０８】
2020506922.tif 000394
【１０６３】
2-[6-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-イソキノリル]ペンタン二酸(800mg、1.74mmol、1当量)のN-メチル-2-ピロリドン(10 mL)の溶液に尿素(522mg、8.71mmol、5当量)を加えた。混合液を160℃で2時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（25mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を半分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；移動相：[水（0.225％FA）-ACN]；B%：30ACN%〜60ACN%、30分；50％最小）により精製した。4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-6-イソキノリル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.22 mmol、収率13％）を白色固形物として得た。
【１０６４】
LCMS：MS (ESI) m/z: 441.1 [M +1] +
化学式：C23H28N4O5、分子量：440.49
工程5：3-(1-オキソ-6-ピペラジン-1-イル-2-イソキノリル)ピぺリジン- 2,6-ジオンの合成
【１０６５】
【化３０９】
2020506922.tif 000395
【１０６６】
4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-6-イソキノリル]ピペラジン-1- カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.22mmol、1当量)のジクロロメタン(3 mL)の溶液に、4M 塩酸のジオキサン溶液(3mL、52.86当量)を加えた。混合液を25℃で4時間攪拌した。LCMSは、開始物質の14％が残留したことを示した。反応液をさらに1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタンおよびジオキサン、塩酸を除去し、粗生成物である3-(1-オキソ-6-ピペラジン-1-イル-2-イソキノリル)ピぺリジン-2,6-ジオン(85mg、粗、塩酸塩）を明黄色固形物として得た。
【１０６７】
LCMS：MS (ESI) m/z: 341.0 [M+1] +。
化学式：C18H20N4O3、分子量：340.38
工程6：N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル- シクロブチル]-4-[4-[[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-6-イソキノリル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]ベンズアミドの合成
【１０６８】
【化３１０】
2020506922.tif 000396
【１０６９】
3-(1-オキソ-6-ピペラジン-1-イル-2-イソキノリル)ピぺリジン-2,6-ジオン(85mg、0.22mmol、1当量, 塩酸塩)の1,2-ジクロロエタン(4 mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.9mmol、0.12mL、4当量)およびN-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-(4-ホルミル-1-ピペリジル)ベンズアミド(111mg、0.22mmol、1当量)を加えた。混合液を20℃で0.5時間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（95mg、0.45mmol、2当量）を加え、混合液を20℃で12時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して、1,2-ジクロロエタンを除去した。残留物をジメチルホルムアミド（3mL）に溶解させ、ろ過した。ろ過液を半分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：23%-53%、10分）により精製した。N-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-シクロブチル]-4-[4-[[4- [2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1-オキソ-6-イソキノリル]ピペラジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]ベンズアミド(50.9mg、0.05 mmol、収率25%、純度95.8％、塩酸塩）を白色固形物として得た。
【１０７０】
LCMS：MS (ESI) m/z: 818.4 [M+1] +.  
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.07 - 10.90 (m, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (br d, J=9.2 Hz,
1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 3H), 7.01 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.37 (m, 1H), 6.56 - 6.37 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 3H), 3.87 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.68 -
3.60 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 3.00 - 2.76 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.55 - 1.30 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.14 (s, 6H)
化学式：C46H52ClN7O5、分子量：818.40
HNMRデータからの総H数：53.  
例示的PROTAC89の合成
【１０７１】
【化３１１】
2020506922.tif 000397
【１０７２】
3-[3-[4-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6- ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-5-オキソ-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン
工程1：6-tert-ブトキシテトラリン-1-オンの調製
【１０７３】
【化３１２】
2020506922.tif 000398
【１０７４】
6-ヒドロキシテトラリン-1-オン（50g、308.29mmol、1当量）の0℃の無水ジクロロメタン(2000mL)の攪拌溶液に、2,2,2-トリクロロエタンイミド酸tert-ブチル(67.36g、308.29
mmol、55mL、1当量)と、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（7.75g、30.83mmol、0.1当量）を加えた。反応混合液を10℃で3時間攪拌した。2,2,2-トリクロロエタンイミド酸tert-ブチル(67.36g、308.29mmol、55mL、1当量）と、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（7.75g、30.83mmol、0.1当量）を追加で加え、反応混合液を10℃で15時間攪拌した。このプロセスを三回繰り返した。薄層クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1、Rｆ ＝0.8）は反応物質の大部分がまだ残っていることを示し、反応混合液を10℃で72時間攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム溶液（1500mL）を15℃で加えることによってクエンチさせ、次いでジクロロメタン（300mL×3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（300mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝100/1〜50/1）により精製して、6-tert-ブトキシテトラリン-1-オン（21g、96.20mmol、収率31％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.93-3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63-2.60 (m, t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
工程2：(6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)トリフルオロメタンスルホン酸塩の調製
【１０７５】
【化３１３】
2020506922.tif 000399
【１０７６】
6-tert-ブトキシテトラリン-1-オン（40g、183.24mmol、1当量）のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に、ジイソプロピルアミドリチウム(2M、137mL、1.5当量)を-70℃で加えた。混合液を-70℃で1時間攪拌し、次いで1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル) メタンスルホンアミド（72.01g、201.56mmol、1.1当量）のテトラヒドロフラン（200mL）溶液を混合液に滴下して加えた。反応混合物を20℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）は、反応が完了したことを示した。飽和塩化アンモニウム（300mL）を混合液に加え、有機層を分離させた。酢酸エチル（500mLx3）を混合液に加え、得られた混合液をブライン（1000mLx2）で洗浄した。一つにまとめた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0〜50：1）により精製して、（6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（52g、144.64mmol、収率78％、純度97％）を黄色油状物として得た。LC-MS  (ESI) m/z: 294.9 [M+1-56]+. 1H-NMR  (400MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.93 - 2.78 (m,
2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).  
工程3：4-(6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノールの調製
【１０７７】
【化３１４】
2020506922.tif 000400
【１０７８】
（6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）トリフルオロメタンスルホン酸塩（52g、148.42mmol、1当量）、（4-ヒドロキシフェニル）ボロン酸(24.57g、178.11mmol, 1.2当量）のジオキサン（800mL）と水（150mL）の溶液に、炭酸カリウム(41.03g、296.84mmol、2当量）と（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリド（10.86g、14.84mmol, 0.1当量）を窒素下で加えた。反応混合液を100℃で10時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝5：1）は、反応が完了したことを示した。残留物を水（500mL）で希釈し、酢酸エチル（500mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（1000mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝50：1〜20：1）により精製して、4-（6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル）フェノール（43g、131.46mmol、収率88％、純度90％）を黄色油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+1-56] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 
7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
工程4：4-(2-ブロモ-6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノールの調製
【１０７９】
【化３１５】
2020506922.tif 000401
【１０８０】
4-(6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール(1g、3.06mmol、1当量）のアセトニトリル（20mL）の溶液に、N-ブロモスクシンイミド（489mg、2.75mmol、0.9当量）を三回に分けて加えた。反応混合物を20℃で1.5時間攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。残留物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0〜20：1）により精製して、4-(2-ブロモ-6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール（1g, 2.46mmol、収率80％、純度91％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 316.9 [M+1-56] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 2.96 (s, 4H), 1.35 (s, 9H).  
工程5：4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノールの調製
【１０８１】
【化３１６】
2020506922.tif 000402
【１０８２】
4-(2-ブロモ-6-tert-ブトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール(1g、2.46mmol、1当量）、フェニルボロン酸（314mg、2.58mmol、1.05当量）のジオキサン（10mL）と水（2mL）の溶液に、炭酸カリウム（678mg、4.91mmol、2当量）と(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(179mg、0.24mmol、0.1当量）を、窒素下で加えた。反応混合物を100℃で12時間攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。残留物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0〜10：1）により精製して、4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール（930mg、2.35mmol、収率95％、純度93％）を橙色油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 314.1 [M+1-56] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 4H), 4.70 (s, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)
工程6：4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェノールの調製
【１０８３】
【化３１７】
2020506922.tif 000403
【１０８４】
4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェノール(930mg、2.35mmol、1当量）のテトラヒドロフラン（20mL）とエタノール（4mL）の溶液に、パラジウム活性炭素触媒（100mg、純度10％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で三回パージした。混合液を30℃で36時間、水素下（50psi）で攪拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。反応混合液をろ過し、溶液を濃縮した。得られた材料は、さらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用され、シス-4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェノール（870mg、2.14mmol、収率91%、純度91%）を白色固形物として得た。LC-MS (ESI) m/z: 317.0 [M+1-56] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.89 - 6.78 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 
8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 1H), 1.87 -
1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
工程7：WX-ARV-HD-012-E1、4-[(1S,2R)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノールの調製
【１０８５】
【化３１８】
2020506922.tif 000404
【１０８６】
4-(6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェノール(870mg、2.13mmol、1当量）にキラル分離用の超臨界液体クロマトグラフィー（カラム：AD、250mm×30mm、5um；移動相：0.1％水酸化アンモニウムのメタノール溶液、20%〜20%、各ランに対して4.2分）を行い、4-[(1S, 2R)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノール（420mg、1.04mmol、収率97%、純度92%）を第一の画分として、および4-[(1R、2S）-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノール（420mg、1.04mmol、収率97%、純度92%）を第二の画分として得た。画分1：[□]D = +336.9 (C = 0.50g/100 mL、酢酸エチル中）、LC-MS (ESI) m/z：395.1 [M+23]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m,
1H), 1.29 (s, 9H).  
画分2：[α]D = -334.1 (C = 0.50 g/100 mL、酢酸エチル中）、 LC-MS (ESI) m/z：395.2 [M+23]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz,
2H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).  
工程8：4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸塩の調製
【１０８７】
【化３１９】
2020506922.tif 000405
【１０８８】
4-[(1R、2S）-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノール(1g、2.68mmol、1当量)および1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニルフルオリド(811mg、2.68mmol、1当量)のテトラヒドロフラン（5mL）とアセトニトリル（5mL）の溶液に、炭酸カリウム（557mg、4.03mmol、1.5当量）を加えた。反応混合液を25℃で16時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝1：0〜50：1）により精製した。所望の生成物である[4-[(1R、2S）-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸塩（1.6g、2.44mmol、収率91％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.11 (m, 3H),
6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.84 - 6.73 (m, 4H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.91 -
1.79 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)
工程9：1-[4-(6-ベンジルオキシ-2-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-1-イル)フェニル]-4-（ジメトキシメチル）ピぺリジンの調製
【１０８９】
【化３２０】
2020506922.tif 000406
【１０９０】
[4-[(1R,2S)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]1,1,2,2,3,3,
4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸塩(1.6g、2.44mmol、1当量)、4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(584mg、3.67mmol、1.5当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(705mg、7.33mmol、3当量）、酢酸パラジウム（82mg、0.37mmol、0.15当量）、およびジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（233mg、0.49mmol、0.2当量）のトルエン（30mL）の混合液を脱気し、窒素を用いて3回パージして、次いで混合液を窒素雰囲気下で16時間、90℃で攪拌した。LC-MSは、所望のMSを有する一つのメインピークを検出した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝10：1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。混合液を冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈し、セライトプラグ上でろ過して、フィルターケーキを酢酸エチル（30mL）で洗浄した。ろ過液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝100：1〜10：1）により精製した。所望の生成物である1-[4-[(1R,2S)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル)フェニル]-4-（ジメトキシメチル）ピぺリジン(1.1g、2.14mmol、収率87%)を白色固形物として得た。LCMS (ESI) m/z: 514.3 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.88 - 6.78 (m, 4H), 6.73 (dd, J=2.4,
8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=4.8 Hz,
1H), 4.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 7H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.54 (d, J=2.0, 12.0 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.49 - 1.31 (m, 11H).  
工程10：1-[4-[4-(ジメトキシメチル)-1-ピペリジル] フェニル]-2 -フェニル-テトラリン-6-オールの調製
【１０９１】
【化３２１】
2020506922.tif 000407
【１０９２】
1-[4-[(1R,2S)-6-tert-ブトキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-(ジメトキシメチル)ピペリジン(1.1g、2.14mmol、1当量)のテトラヒドロフラン（45mL）の溶液に、硫酸(2M、43mL、40当量)を加えた。反応混合物を70℃で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより反応混合液をpH＝7〜8にクエンチして、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。所望の生成物である1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]ピペリジン-4-カルボアルデヒド（900mg、2.14mmol、収率99％、純度97％）を、明黄色固形物として得た。LCMS MS (ESI) m/z: 412.1 [M+1] +
工程11：(Z)-3-(4-ブロモフェニル)ブタ-2-エン酸エチルの調製
【１０９３】
【化３２２】
2020506922.tif 000408
【１０９４】
0℃に冷却された水素化ナトリウム(2.41g、60.29 mmol、純度60％、1.2当量)のテトラヒドロフラン(100 mL)の懸濁液に、2-ジエトキシホスホリル酢酸エチル(13.52g、60.29mmol、12mL、1.2当量)をゆっくりと加え、反応混合液を1時間、25℃で攪拌した。1-(4-ブロモフェニル)エタノン(10g、50.24mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(100 mL)の溶液を滴下して加え、混合液を12時間、25℃で攪拌した。この混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を加えた。この混合液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をprep-HPLC（アセトニトリル：水＝50：1〜5：1）で精製した。(Z)-3-(4-ブロモフェニル)ブタ-2-エン酸エチル(6.6g、24.52 mmol、収率48.9％）を黄色油状物として得て、さらに(E)-3-(4-ブロモフェニル)ブタ-2-エン酸エチル(2.6g、9.66 mmol、収率19.3％）も黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 270.0 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3
H); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.02 (q, J=14.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.13 (q, J=14.4 Hz, 3H).  
工程12：4-[4-[(Z)-3-エトキシ-1-メチル-3-オキソ-プロパ-1-エニル]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１０９５】
【化３２３】
2020506922.tif 000409
【１０９６】
(Z)-3-(4-ブロモフェニル)ブタ-2-エン酸エチル(2.0g、7.43mmol、1当量)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.08g、11.15mmol、1.5当量)、炭酸セシウム(4.84g、14.86mmol、2当量)、酢酸パラジウム(334mg、1.49mmol、0.2当量)およびXPhos(708mg、1.49mmol、0.2当量)のトルエン(30 mL)の混合液を脱気し、窒素を用いて3回パージした。混合液を、窒素雰囲気下、100℃で12時間攪拌した。得られた混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ブライン（30mLx2）で洗浄し、酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を半分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm、10um；移動相：[水(0.225% ギ酸)-アセトニトリル]；B％：50％アセトニトリル−80％アセトニトリル、30分）。4-[4-[(Z)-3-エトキシ-1-メチル-3-オキソ-プロパ-1-エニル]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.24g、5.83 mmol、収率78%、純度97％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 375.1 [M] +.  
工程13：4-[4-[(E)-1-(ブロモメチル) -3-エトキシ-3-オキソ-プロパ-1-エニル]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１０９７】
【化３２４】
2020506922.tif 000410
【１０９８】
4-[4-[(Z)-3-エトキシ-1-メチル-3-オキソ-プロパ-1-エニル]フェニル] ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、2.60mmol、1当量)および1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(462.93mg、2.60mmol、1当量)のジクロロエタン(10 mL)の溶液に、過酸化ベンゾイル(189mg、0.78mmol、0.3当量)を加えた。混合液を脱気し、窒素で3回パージした。混合液を、窒素雰囲気下、70℃で12時間攪拌した。LC-MSは、約24％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を飽和ブライン水溶液（25mLx2）で洗浄し、ジクロロメタン（40mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1〜25：1）により精製した。4-[4-[(E)-1-(ブロモメチル)-3-エトキシ-3-オキソ-プロパ-1-エニル]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.3g、0.43 mmol、収率16％、純度65％）を黄色油状物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 453.0 [M+1]+。
【１０９９】
工程14：4-[4-[1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-オキソ-2H-ピロール-3-イル] フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１００】
【化３２５】
2020506922.tif 000411
【１１０１】
3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(84.95mg、0.52mmol、1.2当量、HCl塩)のジメチルホルムアミド(3 mL)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(556mg、4.30mmol、0.7mL、10当量)を加えた。混合液を20℃で1時間攪拌した。次いで4-[4-[(E)-1-(ブロモメチル)-3-エトキシ-3-オキソ-プロパ-1-エニル] フェニル] ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.3g、0.43mmol、1当量)を反応液に加え、混合液を0.5時間、50℃で攪拌した。得られた混合液をさらに最大120℃まで加熱し、12時間攪拌した。LC-MSは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ブライン水溶液（25mLx2）で洗浄し、酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をメチルtert-ブチルエーテル（15mL）を用いて粉末化されることにより精製した。生成物である4-[4-[1-(2,6-ジオ
キソ-3-ピペリジル)-5-オキソ-2H-ピロール-3-イル] フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(175mg、0.23 mmol、収率52％、純度58％）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 455.1 [M+1] +.  
工程15：3-[5-オキソ-3-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-2H-ピロール-1-イル] ピぺリジン-2,6-ジオンの調製
【１１０２】
【化３２６】
2020506922.tif 000412
【１１０３】
4-[4-[1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-オキソ-2H-ピロール-3-イル] フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(175mg、0.22mmol、1当量)の溶液に、HCｌのジオキサン溶液(4M、5mL)を加えた。混合液を20℃で1時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、残留物を得た。3-[5-オキソ-3-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-2H-ピロール-1-イル] ピぺリジン-2,6-ジオン(260mg、粗、HCｌ塩）を褐色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 355.1 [M+1] +。
【１１０４】
工程16：3-[3-[4-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6- ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-5-オキソ-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオンの調製（例示的PROTAC89）
【１１０５】
【化３２７】
2020506922.tif 000413
【１１０６】
3-[5-オキソ-3-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(260mg、0.66mmol、1当量、HCl塩）のジクロロエタン(3 mL)の溶液に、トリエチルアミン(202mg、2.00mmol、0.3mL、3当量)および1-[4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]ピぺリジン-4-カルボアルデヒド(109mg、0.26mmol、0.4当量)を加えた。混合液を25℃で15分間攪拌し、次いで酢酸ホウ化水素ナトリウム（282mg、1.33mmol、2当量）を加えた。混合液を25℃でさらに11.5時間攪拌した。LC-MSは約74％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和ブライン（20mLx2）で洗浄し、ジクロロメタン（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をprep-HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18 150 x 25mm、10μm；移動相：[水（0.225%ギ酸）-アセトニトリル]；B%：22%〜43%、10分間）により精製した。生成物である3-[3-[4-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]フェニル]-5-オキソ-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(38.7mg、0.04 mmol、収率7％、純度95％、ギ酸塩）を褐色固形物として得た。
【１１０７】
LC/MS (ESI) m/z: 750.3 [M+1] +;  
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (dd, J=2.4,
8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.91 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.49 - 3.48 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04 - 2.79 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.52 (d, J=2.0 Hz, 2H), 2.47 (b s, 4H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.18 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, 2H).  
例示的PROTAC102の合成
【１１０８】
【化３２８】
2020506922.tif 000414
【１１０９】
3-[4-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル- テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン
工程1：4-(5-クロロ-6-オキソ-1H-ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１１０】
【化３２９】
2020506922.tif 000415
【１１１１】
4,5-ジクロロ-1H-ピリダジン-6-オン(5g、30.31mmol、1当量)のジメチルスルホキシド(100 mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(11.75g、90.92mmol、3当量)およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル 塩酸塩(6.75g、30.31mmol、1当量)を加えた。混合物を120℃で3時間攪拌した。得られた混合液を室温まで冷却、ろ過し、水（500mL）の添加によりクエンチして、次いで酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メチルアルコール＝200：1〜100：1）により精製した。4-(5-クロロ-6-オキソ-1H-ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.18g、24.95 mmol、収率82％、純度96％）を黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 315.1 [M+1] +;1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).  
工程2：4-(6-オキソ-1H-ピリダジン-4-イル) ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１１２】
【化３３０】
2020506922.tif 000416
【１１１３】
4-(5-クロロ-6-オキソ-1H-ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、3.18mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(1 mL)およびメタノール(9 mL)の溶液に、パラジウム／活性炭素触媒(200mg、純度10％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合液を25℃で0.5時間、水素下（45psi）で攪拌した。反応液をトリエチルアミンで塩基性化し、次いでろ過して、ろ過液を濃縮した。さらなる精製を行うことなく、残留物を次の工程に使用した。4-(6-オキソ-1H-ピリダジン-4-イル) ピペラジン-1-カルボン酸塩(1g、粗）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 281.1 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.22 (br s, 1H), 10.38 - 10.03 (m, 1H), 7.91 (d,
J=2.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 3.04 (br d, J=7.2 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H).  
工程3：4-[1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル) -6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１１４】
【化３３１】
2020506922.tif 000417
【１１１５】
4-(6-オキソ-1H-ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(950mg、3.39mmol、1当量)のジメチルスルホキシド(15 mL)の溶液に、水素化ナトリウム(271mg、6.78
mmol、純度60％、2当量)を25℃で加え、次いで3-ブロモピぺリジン-2,6-ジオン(650mg、3.39mmol、1当量)を加えた。混合液を25℃で12時間攪拌した。得られた混合液をろ過し、水（200mL）の添加によりクエンチして、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を半分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex luna C18 250 x 50mm x 10um；移動相：[水（0.225%ギ酸）-ACN]；B%：16%〜46%、30分間）により精製した。4-[1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-6-オキソ -ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(190mg、0.48 mmol、収率14％）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 392.1 [M+1] +; 1H NMR (400MHz, DMSO) δ8.02 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.8 Hz, 1
H), 5.74 (dd, J=5.3, 11.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 4H), 3.34 (s, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).  
工程4：3-(6-オキソ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-1-イル) ピぺリジン-2,6-ジオンの調製
【１１１６】
【化３３２】
2020506922.tif 000418
【１１１７】
4-[1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-6-オキソ-ピリダジン-4-イル]ピペラジン-1- カルボン酸tert-ブチル(190mg、0.48mmol、1当量)のジクロロメタン(2 mL)の溶液に、塩酸塩のジオキサン溶液(4M、10mL、78当量)を加えた。混合液を25℃で0.5時間攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去した。粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化合物3-(6-オキソ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-1-イル) ピぺリジン-2,6-ジオン(120mg、0.36 mmol、収率75％、塩酸塩)を明黄色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 292.0 [M+1] +.  
工程5：3-[4-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル- テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン（例示的PROTAC102）の調製
【１１１８】
【化３３３】
2020506922.tif 000419
【１１１９】
3-(6-オキソ-4-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-1-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(57mg、0.17mmol、1.2当量、塩酸塩)および1-[4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル] ピぺリジン-4-カルボアルデヒド(60mg、0.14mmol、1当量、例示的PROTAC89の合成、工程10を参照）の1,2-ジクロロエタン(3 mL)の溶液に、トリエチルアミン(30mg、0.29mmol、2当量)を加え、混合液を25℃で0.5時間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(93mg、0.43mmol、3当量）を加えた。混合液をさらに25℃で0.5時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、1,2-ジクロロエタンを除去した。残留物を、prep-HPLC（カラム：Luna C18 150 x 25 mm, 5um；移動相：[水（0.225%ギ酸）-ACN]；B%：18%〜38%、7.8分間）により精製した。化合物3-[4-[4-[[1- [4-[(1R, 2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェニル]-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-1-イル]-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(33mg、0.04 mmol、収率30％、純度99％、ギ酸塩）を白色固形物として得た。LC/MS (ESI) m/z: 687.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.8
Hz, 2H), 5.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.02 - 2.79 (m, 3H), 2.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J=2.0 Hz, 4H), 2.46 (s, 1H), 2.42 (d, J=4.8 Hz, 5H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.73 (d, J=14.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 2H).  
例示的PROTAC106の合成
【１１２０】
【化３３４】
2020506922.tif 000420
【１１２１】
3-(4-(3-(1-(3-(4-((1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェノキシ)プロピル)ピぺリジン-4-イル)フェノキシ)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン
合成スキーム  パート1
【１１２２】
【化３３５】
2020506922.tif 000421
【１１２３】
工程1：4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１２４】
【化３３６】
2020506922.tif 000422
【１１２５】
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ -2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.00g、22.64mmol、1.00当量)および3-ヨードフェノール(4.98g、22.64mmol、1.00当量)のジオキサン(100 mL)および水(10 mL)の混合液に炭酸カリウム(6.26g、45.28mmol、2.00当量)およびシクロペンチル(ジフェニル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(1.66g、2.26mmol、0.10当量)を窒素下で加えた。混合液を、窒素下、90℃で4時間攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合液を水（500mL）に注ぎ、ろ過し、ろ過液を酢酸エチル（200mL）で希釈し、酢酸エチル（300mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層を飽和ブライン（150mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1〜8/1）により精製した。4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.00g、14.53 mmol、収率64％）を白色固形物として得た。
【１１２６】
LCMS：MS (ESI) m/z: 298.1 [M+23] +
化学式：C16H21NO3、分子量：275.34
工程2：4-(3-ヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１２７】
【化３３７】
2020506922.tif 000423
【１１２８】
4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.00g、14.53mmol、1.00当量)のメタノール(4 mL)の溶液に、パラジウム活性炭素触媒(1.00 g、純度10％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合液を30℃で4時間、水素下（40psi）で攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合液をろ過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製を行うことなく、残留物を次の工程に使用した。粗4-(3-ヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.00g、粗）をオフホワイト色の固形物として得た。
【１１２９】
LCMS：MS (ESI) m/z: 300 [M+23] +
化学式：C16H23NO3、分子量：277.36
工程3：4-[3-[(E)-3-メトキシ-1-メチル-3-オキソ- プロパ-1-エノキシ]フェニル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１３０】
【化３３８】
2020506922.tif 000424
【１１３１】
4-(3-ヒドロキシフェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、7.21mmol、1.00当量)およびブタ-2-イノアートメチル(1.06g、10.82mmol、1.50当量)のイソプロパノール(20 mL)の溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(808mg、7.21mmol、1.00当量)を加えた。混合液を15℃で12時間攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合液を15℃で水20mLでクエンチし、酢酸エチル（20mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残
留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20：1〜10：1）により精製した。4-[3-[(E)-3-メトキシ-1-メチル-3-オキソ-プロパ-1-エノキシ]フェニル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.72g、4.58 mmol、収率63％）を白色固形物として得た。
【１１３２】
LCMS：MS (ESI) m/z: 398.1 [M+23] +
化学式：C21H29NO5、分子量：375.46
工程4：(E)-4-(3-((1-ブロモ-4-メトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)オキシ)フェニル)ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１３３】
【化３３９】
2020506922.tif 000425
【１１３４】
4-[3-[(E)-3-メトキシ-1-メチル-3-オキソ-プロパ-1-エノキシ]フェニル]ピぺリジン
-1-カルボン酸tert-ブチル(1.2g、3.20mmol、1.00当量)のジクロロエタン(50 mL)の混合液にN-ブロモスクシンイミド(853mg、4.79mmol、1.5当量)および過酸化ベンゾイル(232mg、0.96mmol、0.3当量)の溶液を加えた。混合液を70℃で12時間攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。混合液を水（200mL）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（20mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層を飽和ブライン（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝100：1〜40：1）により精製した。4-[3-[(E)-1-(ブロモメチル)-3-メトキシ-3-オキソ-プロパ-1-エノキシ]フェニル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(960mg、粗）を黄色油状物として得た。
【１１３５】
LCMS：MS (ESI) m/z: 477.9 [M+23] +
化学式：C21H28BrNO5、分子量：454.35
工程5：4-[3-[[1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-オキソ-2H-ピロール-3-イル]オキシ]フェニル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１１３６】
【化３４０】
2020506922.tif 000426
【１１３７】
3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(1.56g、9.46mmol、5当量、塩酸塩)のジメチルホルムアミド(20 mL)の混合液にジイソプロピルエチルアミン(2.45g、18.93mmol、10当量)を加えた。混合液を14℃で1時間攪拌した。4-[3-[(E)-1-(ブロモメチル) -3-メトキシ-3-オキソ-プロパ-1-エノキシ]フェニル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(860mg、1.89mmol、1当量)を反応液に加えた。次いで混合液を50℃で0.5時間攪拌した。その後、混合物を最大100℃で12時間加熱した。LC-MSは、開始材料のブロミドが完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。混合液を水（200mL）を添加することによりクエンチし、酢酸エチル（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、一つにまとめた有機層を飽和ブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をメチルtert-ブチルエーテル（30mL）を用いて粉末化されることにより精製した。4-[3-[[1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-オキソ-2H-ピロール-3-イル]オキシ]フェニル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(376mg、0.80 mmol、収率42％）を褐色固形物として得た。
【１１３８】
LCMS：MS (ESI) m/z: 492.2 [M+23] +
化学式：C25H31N3O6、分子量：469.53
工程6：3-[5-オキソ-3-[3-(4- ピペリジル)フェノキシ]-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオンの調製
【１１３９】
【化３４１】
2020506922.tif 000427
【１１４０】
4-[3-[[1-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-オキソ-2H-ピロール-3-イル]オキシ] フェニル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(420mg、0.89mmol、1当量)のジクロロメタン(10 mL)の混合液に塩化水素／ジオキサン(4M、4mL、20当量)を加えた。混合液を14℃で0.5時間攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応液を減圧下で濃縮した。さらなる精製を行うことなく、残留物を次の工程に使用した。粗 3-[5-オキソ-3-[3-(4- ピペリジル)フェノキシ]-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(400mg、粗、塩酸塩）を褐色固形物として得た。
【１１４１】
LCMS：MS (ESI) m/z: 370 [M+1] +
化学式：C20H23N3O4、分子量：369.41
合成スキーム  パート2
【１１４２】
【化３４２】
2020506922.tif 000428
【１１４３】
工程7：(シス)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリンの調製
【１１４４】
【化３４３】
2020506922.tif 000429
【１１４５】
4-[(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノール(1.00g、2.46mmol、1.00当量)のアセトン(20 mL)の溶液に炭酸カリウム(1.02g、7.38mmol、3.00当量)および1,3-ジブロモプロパン(2.48g、12.30mmol、1.3mL、5.00当量)を加えた。混合液を70℃で12時間攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を15℃での水(40mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を酢酸エチル（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をprep-HPLC（カラム：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；移動相：[水（0.225％FA）-ACN]；B%：70%〜100%、30；52％最小）により精製した。(シス)-6-ベンジルオキシ-1-
[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン(850mg、1.61 mmol、収率65％、純度99％）を白色固形物として得た。
【１１４６】
LCMS：MS (ESI) m/z: 527.2 [M+1]+
化学式：32H31BrO2、分子量：527.49
工程8：(1S,2R)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリンおよび(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(3- ブロモプロポキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリンの調製
【１１４７】
【化３４４】
2020506922.tif 000430
【１１４８】
(シス)6-ベンジルオキシ-1-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン(850mg、1.61mmol、1.00当量)の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離させた。残留物を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：OJ(250mm*30mm,10um
）；移動相：[0.1%NH3H2O MEOH]；B%：60%-60%、20.9分；300分）流速：2mL／分  波長：220nm。
【１１４９】
(1S,2R)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン(350mg、0.65 mmol、収率81%、純度97％）を白色固形物として得た。
【１１５０】
(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン(350mg、0.66 mmol、収率82%、純度99％）を白色固形物として得た。
【１１５１】
化学式：32H31BrO2、分子量：527.49
工程9：3-[3-[3-[1-[3-[4-[(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-2- フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]プロピル]-4-ピペリジル]フェノキシ]-5-オキソ-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオンの調製
【１１５２】
【化３４５】
2020506922.tif 000431
【１１５３】
(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-1-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]-2-フェニル-テトラリン(164mg、0.31mmol、1.1当量)および3-[5-オキソ-3-[3-(4-ピペリジル)フェノキシ]-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン -2,6-ジオン(115mg、0.28mmol、1当量, 塩酸塩)のアセトニトリル(5 mL)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(110mg、0.85mmol、3当量)およびヨウ化カリウム(47mg、0.28mmol、1当量)を加えた。混合液を100℃で1.5時間攪拌した。LC-MSは、アミンの開始材料が完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。混合液を水（100mL）の添加することによりクエンチし、酢酸エチル（15mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx4）で抽出し、一つにまとめた有機層を飽和ブライン（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をprep-TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）により精製した。3-[3-[3-[1-[3-[4-[(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-2- フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]プロピル]-4-ピペリジル]フェノキシ]-5-オキソ-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン（100mg、0.12mmol、収率43％）を褐色固形物として得た。
【１１５４】
LCMS：MS (ESI) m/z: 816.4 [M+1] +
化学式：C52H53N3O6、分子量：815.99
工程10： 3-[3-[3-[1-[3-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]プロピル]-4-ピペリジル]フェノキシ]-5-オキソ-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオンの調製
【１１５５】
【化３４６】
2020506922.tif 000432
【１１５６】
3-[3-[3-[1-[3-[4-[(1R,2S)-6-ベンジルオキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]プロピル] -4-ピペリジル]フェノキシ]-5-オキソ-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(100mg、0.12mmol、1当量)のジクロロメタン(5 mL)の混合液に三臭化ホウ素(92mg、0.37mmol、3当量)を-68℃で加えた。混合液を30分間-68℃で攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のMSを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。残留物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（20mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をprep-HPLC（カラム：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：［水(0.225%FA)-ACN］；B％：34％−55％、10分）により精製した。3-[3-[3-[1-[3-[4-[(1R,2S)-6-ヒドロキシ-2-フェニル-テトラリン-1-イル]フェノキシ]プロピル]-4-ピペリジル]フェノキシ]-5-オキソ-2H-ピロール-1-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(16mg、0.02 mmol、
収率16％、純度97％、ギ酸塩）を白色固形物として得た。
【１１５７】
LCMS：MS (ESI) m/z: 726.3 [M+1] +
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ = 10.92 (s, 1H), 9.48 - 8.87 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 6H), 6.82 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 6.55 - 6.44 (m, 3H), 6.25 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.91 - 4.82 (m, 2H), 4.18 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 5H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.39 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.26 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.58 (m, 11H)
化学式：C45H47N3O6、分子量：725.87
例示的PROTAC107の合成
【１１５８】
【化３４７】
2020506922.tif 000433
【１１５９】
3-(8-((2-(4-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン
合成スキーム  パート1：
【１１６０】
【化３４８】
2020506922.tif 000434
【１１６１】
合成スキーム  パート2：
【１１６２】
【化３４９】
2020506922.tif 000435
【１１６３】
工程1：4-[2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【１１６４】
【化３５０】
2020506922.tif 000436
【１１６５】
4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、4.02mmol、1.00当量)、4-ベンジルオキシフェノール(965mg、4.82mmol、1.20当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の溶液に、炭酸セシウム(1.57g、4.82mmol、1.20当量)およびヨウ化カリウム(66mg、0.4mmol、0.10当量)を窒素下で加えた。反応液を80℃で10時間攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝3 ：1）およびLCMSは、開始材料の大部分が消費されたことを示した。水（100mL）を混合液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（80mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝50/1〜3/1）により精製し、4-[2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、3.39 mmol、収率84％）を無色油状物として得た。
【１１６６】
化学式：C24H32N2O4、分子量：412.5
HNMRデータからの総H数：32
1H NMR: (400MHz、クロロホルム-d) 
δ: 7.46 - 7.29 (m, 5H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.07 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 2.80 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
工程2：4-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【１１６７】
【化３５１】
2020506922.tif 000437
【１１６８】
4-[2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.40g、3.39mmol、1.00当量)のメタノール(20 mL)の溶液に、パラジウム炭素(200mg、純度10％）を窒素下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合液を20℃で4時間、水素下（50psi）で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル＝1：1）は、開始材料の大部分が消費されたことを示した。反応混合液をろ過し、ろ過液を真空中で濃縮した。4-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、3.07 mmol、収率90％、純度99％）を明黄色固形物として得た。
【１１６９】
化学式：C17H26N2O4、分子量：322.4
HNMRデータからの総H数：26 
1H NMR: (400MHz、クロロホルム-d) 
δ: 6.74 (s, 4H), 4.04 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 5H), 2.79 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)
工程3：4-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1-オキシドベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【１１７０】
【化３５２】
2020506922.tif 000438
【１１７１】
4-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(234mg、0.72mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の溶液にNaH(29mg、0.72 mmol、60％鉱物油、1.00当量)を0℃で加えた。この混合液を20℃で0.5時間攪拌した。3-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1-オキシド-ベンゾチオフェン-1-イウム(300mg、0.72mmol、1.00当量)を加え、次いで混合液を20℃で1時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を水（10ml）でクエンチさせ、酢酸エチル（10mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1- オキシド-ベンゾチオフェン-1-イウム-3-イル]オキシフェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(430mg、0.66 mmol、収率90％）を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【１１７２】
LCMS：MS (ESI) m/z: 657.0 [M+1] +
1H NMR: (400MHz, CDCl3)
δ: 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.05 - 6.89 (m, 4H), 6.81 (d,
J=8.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.81 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.47 (s, 9H)
化学式：C32H35BrN2O6S、分子量：655.60
HNMRデータからの総H数：35.  
工程4：4-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
【１１７３】
【化３５３】
2020506922.tif 000439
【１１７４】
4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-1-オキシド-ベンゾチオフェン- 1-イウム-3-イル]オキシフェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(370mg、0.56mmol、1.00当量)のアセトニトリル(6 mL)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(254mg、1.69mmol、3.00当量)およびトリメチルクロロシラン(123mg、1.13mmol、2.00当量)を加えた。混合液を20℃で1時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を飽和亜硫酸ナトリウム（2mL）でクエンチし、水（15mL）で希釈し、酢酸エチル（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)- 6-メトキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ]エチル] ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(350mg、粗）を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【１１７５】
LCMS：MS (ESI) m/z: 639.0 [M+1] +。
化学式：C32H35BrN2O5S、分子量：639.60
工程5：2-(4-ブロモフェニル)-3-(4-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン-6-オールの合成
【１１７６】
【化３５４】
2020506922.tif 000440
【１１７７】
4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-メトキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ]エチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(350mg、0.55mmol、1.00当量)のジクロロメタン(6 mL)の溶液に、三臭化ホウ素(410mg、1.64mmol、0.16mL、3.00当量)を0℃で加えた。混合液を1時間20℃で攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム（5mL）で0℃でクエンチし、水（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（5mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、2-(4-ブロモフェニル)-3-[4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェノキシ]ベンゾチオフェン-6-オール(250mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【１１７８】
LCMS：MS (ESI) m/z: 527.0 [M+1] +。
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 7.65 - 7.56 (m, 4H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 4H), 6.83 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.97 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 4H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 1H)
化学式：C26H25BrN2O3S、分子量：525.46
HNMRデータからの総H数：25.  
工程6：2-メチル-8-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンの合成
【１１７９】
【化３５５】
2020506922.tif 000441
【１１８０】
2-アミノ-3-ニトロ-安息香酸(2g、10.98mmol、1.00当量)の無水酢酸(10 mL) の混合液をさらに16時間、120℃で攪拌した。TLC（石油エーテル：酢酸エチル）は、新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を濃縮し、溶媒を除去した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝2：1（30mL）で粉末化し、次いでろ過した。所望の生成物2-メチル-8-ニトロ-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(600mg、2.91 mmol、収率26％）をとしてろ過ケーキを得た。
【１１８１】
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H).  
化学式：C9H6N2O4、分子量：206.15
HNMRデータからの総H数：6.  
工程7：3-(2-メチル-8-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【１１８２】
【化３５６】
2020506922.tif 000442
【１１８３】
2-メチル-8-ニトロ-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(1g、4.85mmol、1.00当量)および3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(956mg、5.82mmol、1.20当量、塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の溶液に、亜リン酸トリフェニル(2.26g、7.27mmol、1.9mL、1.50当量)を加えた。混合物を100℃で14時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を水（40mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層ブライン（30mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物の3-(2-メチル-8-ニトロ-4-オキソ-キナゾリン-3-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(450mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【１１８４】
LCMS：MS (ESI) m/z: 316.9 [M+1] +。
化学式：C14H12N4O5、分子量：316.27
工程8：3-(8-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【１１８５】
【化３５７】
2020506922.tif 000443
【１１８６】
3-(2-メチル-8-ニトロ-4-オキソ-キナゾリン-3-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(450mg、1.42mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(50 mL)の溶液に、パラジウム/C触媒(100mg、0.14 mmol、純度10％）を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、水素で3回パージした。混合液を20℃で16時間、水素下（15psi）で攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮して、粗生成物の3-(8-アミノ-2-メチル-4-オキソ-キナゾリン-3-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(380mg、1.33 mmol、収率94％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【１１８７】
LCMS：MS (ESI) m/z: 287.1 [M+1] +。
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 11.01 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.97 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 5.67 (s,
2H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 5H), 2.21 - 2.10
(m, 1H)
化学式：C14H14N4O3、分子量：286.29
HNMRデータからの総H数：14.  
工程9：2-(4-ブロモフェニル)-3-(4-(2-(4-(2,2- ジメトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン-6-オールの合成
【１１８８】
【化３５８】
2020506922.tif 000444
【１１８９】
2-(4-ブロモフェニル)-3-[4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェノキシ]ベンゾチオフェン-6-オール(250mg、0.33mmol、1.00当量、臭化水素酸塩）、ジイソプロピルエチルアミン(213mg、1.65mmol、0.3mL、5.00当量)および2-ブロモ-1,1-ジメトキシ-エタン(112mg、0.66mmol、0.1mL、2.00当量)をマイクロ波管内でN-メチル-2-ピロリドン(3.00 mL)に溶かした。密閉した管を、マイクロ波で1時間、150℃で加熱した。TLC（ジクロロメタン：メタノール= 10：1、Rｆ ＝0.52）は反応が完了し、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合液を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（5mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（5mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をprep-TLC（ジクロロメタン／メタノール＝10：1）により精製して、2-(4-ブロモフェニル)-3-[4-[2-[4-(2,2-ジメトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ] フェノキシ]ベンゾチオフェン-6-オール(120mg、0.2 mmol、収率59％）を黄色固形物として得た。
【１１９０】
LCMS：MS (ESI) m/z: 615.0 [M+1] +。
化学式：C30H33BrN2O5S、分子量：613.56
工程10：2-(4-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b] チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)アセトアルデヒドの合成
【１１９１】
【化３５９】
2020506922.tif 000445
【１１９２】
2-(4-ブロモフェニル)-3-[4-[2-[4-(2,2-ジメトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]フェノキシ]ベンゾチオフェン-6-オール(120mg、0.20mmol、1.00当量)のジオキサン(2
mL)の溶液に、塩酸(2M、2mL、20.45当量)を加えた。混合液を50℃で2時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサン及び水を除去し、粗生成物の2-[4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ] エチル]ピペラジン-1-イル]アセトアルデヒド(100mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【１１９３】
LCMS：MS (ESI) m/z: 585.0 [M+18]+。
化学式：C28H27BrN2O4S、分子量：567.49
工程11：3-(8-((2-(4-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【１１９４】
【化３６０】
2020506922.tif 000446
【１１９５】
2-[4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]アセトアルデヒド(1000mg、0.18mmol、1.00当量)のメタノール(2 mL)の溶液に、酢酸(0.2 mL)および3-(8-アミノ-2-メチル-4-オキソ-キナゾリン-3-イル) ピぺリジン-2,6-ジオン(50mg、0.18mmol、1.00当量)を加えた。混合液を20℃で0.5時間攪拌した。ボラン；2-メチルピリジン(38mg、0.35mmol、2.00当量)を加え、次いで混合液を2時間20℃で攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液をprep-HPLC（カラム：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：［水(0.225%FA)-ACN］；B％：25％−55％、10分）により精製した。次いで集めた分画を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、塩酸（1M、2mL）を加えた。溶液を黄色固形物の3-[8-[2-[4-[2-[4-[2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]エチルアミノ]-2-メチル-4-オキソ-キナゾリン-3-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(10mg、0.01 mmol、収率7％、塩酸塩）へと凍結乾燥させた。
【１１９６】
LCMS：MS (ESI) m/z: 839.0 [M+1] +。
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 11.01 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.62 (s, 4H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 -
7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.01 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (q, J=8.8 Hz, 4H), 6.85 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.68 - 3.45 (m, 14H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 5H), 2.19 - 2.10 (m, 1H)
化学式：C42H41BrN6O6S、分子量：837.78
HNMRデータからの総H数：40.  
例示的PROTAC108の合成
【１１９７】
【化３６１】
2020506922.tif 000447
【１１９８】
3-(8-(2-(4-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン
合成スキーム：
【１１９９】
【化３６２】
2020506922.tif 000448
【１２００】
工程1：3-(アリルオキシ)-2-ニトロ安息香酸アリルの合成
【１２０１】
【化３６３】
2020506922.tif 000449
【１２０２】
3-ヒドロキシ-2-ニトロ-安息香酸(1g、5.46mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の溶液に、炭酸カリウム(3g、21.84mmol、4.00当量)および3-ブロモプロパ-1-エン(2.64g、21.84mmol、4.00当量)を加えた。混合液を20℃で15時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。残留物を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させて、黄色油状物として3-アリルオキシ-2-ニトロ-安息香酸アリル(1.30g、粗）を得た。
【１２０３】
LCMS：MS (ESI) m/z: 286.0 [M+23] +.  
化学式：C13H13NO5、分子量：263.25
工程2：3-(アリルオキシ)-2-ニトロ安息香酸の合成
【１２０４】
【化３６４】
2020506922.tif 000450
【１２０５】
3-アリルオキシ-2-ニトロ-安息香酸アリル(1.44g、5.47mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(40 mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2M、11mL、4.00当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を塩酸（2M、10mL）によりpH＝（4〜5）に調整し、水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（40mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させて、3-アリルオキシ-2-ニトロ-安息香酸(1.20g、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【１２０６】
LCMS：MS (ESI) m/z: 246.0 [M+23]+.  
1H NMR: (400MHz, CDCl3)
δ: 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.07 - 5.93 (m, 1H), 5.47 - 5.29 (m, 2H), 4.70 (d, J=5.2 Hz, 2H) 
化学式：C10H9NO5、分子量：223.18
HNMRデータからの総H数：8.  
工程3：3-(アリルオキシ)-2-アミノ安息香酸の合成
【１２０７】
【化３６５】
2020506922.tif 000451
【１２０８】
3-アリルオキシ-2-ニトロ-安息香酸(1.2g、5.38mmol、1.00当量)のメタノール(20 mL)および水(5 mL)の溶液に、鉄(1.2g、21.52mmol、4.00当量)、塩化アンモニウム(1.44g、26.90mmol、5.00当量)を20℃でゆっくりと加えた。混合液を2時間、80℃で攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液をろ過し、ろ過液を濃縮して、3-アリルオキシ-2-アミノ-安息香酸(850mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【１２０９】
LCMS：MS (ESI) m/z: 194.1 [M+1] +。
1H NMR: (400MHz, CDCl3)
δ: 7.54 (s, 1H), 6.99 - 6.44 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.59 (s, 3H), 4.76 - 4.40 (m, 1H)
化学式：C10H11NO3、分子量：193.20
HNMRデータからの総H数：11.  
工程4：2-アセトアミド-3-(アリルオキシ)安息香酸の合成
【１２１０】
【化３６６】
2020506922.tif 000452
【１２１１】
3-アリルオキシ-2-アミノ-安息香酸(800mg、4.14mmol、1.00当量)のアセトニトリル(10
mL)の溶液に、イミダゾール(282mg、4.14mmol、1.00当量)および塩化アセチル(650mg、8.28mmol、2.00当量)を加えた。混合液を20℃で12時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（15mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させて、2-アセトアミド-3-アリルオキシ-安息香酸(900mg、粗）を黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。
【１２１２】
LCMS：MS (ESI) m/z: 236.1 [M+1] +。
化学式：C12H13NO4、分子量：235.24
工程5：3-(8-(アリルオキシ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【１２１３】
【化３６７】
2020506922.tif 000453
【１２１４】
2-アセトアミド-3-アリルオキシ-安息香酸(800mg、3.40mmol、1.00当量)および3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(672mg、4.08mmol、1.20当量, 塩酸塩)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)の溶液に、亜リン酸トリフェニル(1.58g、5.10mmol、1.50当量)およびイミダゾール(232mg、92.60mmol、27.23当量)を加えた。混合物を100℃で16時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を水（40mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝100：1〜20：1）により精製して、3-(8-アリルオキシ-2-メチル-4-オキソ-キナゾリン-3-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(420mg、1.28 mmol、収率38％）を明黄色固形物として得た。
【１２１５】
LCMS：MS (ESI) m/z: 328.2 [M+1] +.  
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 11.03 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.17 - 6.01 (m, 1H), 5.45 (dd, J=1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 2H), 4.74 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 5H), 2.20 - 2.12 (m, 1H)
化学式：C17H17N3O4、分子量：327.33
HNMRデータからの総H数：17.  
工程6：2-((3-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ- 3,4-ジヒドロキナゾリン-8-イル)オキシ)アセトアルデヒドの合成
【１２１６】
【化３６８】
2020506922.tif 000454
【１２１７】
3-(8-アリルオキシ-2-メチル-4-オキソ-キナゾリン-3-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン(200mg、0.61mmol、1.00当量)のジクロロメタン(8 mL)およびメタノール(2 mL) の溶液内に−70℃で30分間、オゾンを泡立たせた。余剰オゾンを窒素でパージした後、硫化ジメチル(380mg、6.11mmol、10.00当量)を‐70℃で加えた。混合液を16時間、20℃で攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を減圧
下で濃縮してメタノール、ジクロロメタンおよび硫化ジメチルを除去し、2-[3-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2- メチル-4-オキソ-キナゾリン-8-イル]オキシアセトアルデヒド(220mg、粗）を褐色固形物として得た。
【１２１８】
LCMS：MS (ESI) m/z: 362.0 [M+23]+.  
化学式：C16H15N3O5、分子量：329.31
工程7：3-(8-(2-(4-(2-(4-((2-(4-ブロモフェニル)-6-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)オキシ)フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオンの合成
【１２１９】
【化３６９】
2020506922.tif 000455
【１２２０】
2-[3-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2-メチル-4-オキソ-キナゾリン-8-イル]オキシアセトアルデヒド(120mg、0.36mmol、1.00当量)のメタノール(4 mL)の溶液に、2-(4-ブロモフェニル)-3-[4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェノキシ]ベンゾチオフェン-6-オール(110mg、0.18mmol、0.50当量、臭化水素酸塩、例示的PROTAC107の合成からの中間体、上述を参照）および酢酸(44 mg,0.72mmol、2.00当量)を加えた。混合液を20℃で0.5時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム(44mg、0.73mmol、2.00当量)を20℃で加え、混合液を20℃で2時間攪拌した。LCMSは、反応が完了し、所望のMSを検出することができたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物をprep-HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：[水（0.225％FA）-ACN]；B%：25%〜55%、12分）により精製した。次いで集めた分画を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、塩酸（1M、2mL）を加えた。溶液を白色固形物の3-[8-[2-[4-[2-[4-[2-(4-
ブロモフェニル)-6-ヒドロキシ-ベンゾチオフェン-3-イル]オキシフェノキシ]エチル] ピペラジン-1-イル]エトキシ]-2-メチル-4-オキソ-キナゾリン-3-イル]ピぺリジン-2,6-ジオン(18mg、0.02 mmol収率5％、純度91％、塩酸塩）へと凍結乾燥させた。
【１２２１】
LCMS：MS (ESI) m/z: 840.2 [M+1] +.  
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 11.06 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 4H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 4H), 6.84 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 10H), 2.82 - 2.80 (m, 1H), 2.65
- 2.59 (m, 5H), 2.21 - 2.14 (m, 1H)
化学式：C42H40BrN5O7S、分子量：838.77
HNMRデータからの総H数：40.  
例示的PROTAC112の合成
【１２２２】
【化３７０】
2020506922.tif 000456
【１２２３】
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-8-(14-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン
反応スキーム：
【１２２４】
【化３７１】
2020506922.tif 000457
【１２２５】
工程1：1-tert-ブチル 4-メチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-ピぺリジン-1,4-ジカルボン酸塩の調製
【１２２６】
【化３７２】
2020506922.tif 000458
【１２２７】
2-ブロモ酢酸エチル(8.65g、51.80mmol、5.7mL、1当量)のテトラヒドロフラン(1000 mL)の溶液に、ジイソ-プロピルアミドリチウム(2M、39mL、1.5当量)を‐78℃で加えた。混合液を1時間、−78℃で攪拌した。次いでO1-tert-ブチル O4-メチル ピぺリジン-1,4-ジカルボン酸塩(20g、82.2mmol、1.59当量)を加え、混合液をこの温度で1時間攪拌した。この後、混合液を15℃でさらに24時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5：1）は、50％の反応物1（Reactant 1）が残留したこと、およびより低い極性を有する一つの新たな主要スポット（Rf＝0.46）が検出されたことを示した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液500mLの添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル1500mL(500mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン1500mL（500mLx3）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。O1-tert-ブチル O4-メチル4-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル) ピぺリジン-1, 4-ジカルボン酸塩(3.8g、11.5 mmol、収率22％）を褐色油状物として得た。
【１２２８】
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.73 - 3.50 (m, 5H), 3.06 (br s, 2H), 2.50 (br s, 2H), 1.99 ( d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.38 -
1.33 (m, 9H), 1.21 - 1.10 (m, 3H).  
化学式：C16H27NO6、分子量：329.39
2. 工程：1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(カルボキシメチル) ピぺリジン-4-カルボン酸の調製
【１２２９】
【化３７３】
2020506922.tif 000459
【１２３０】
O1-tert-ブチル O4-メチル4-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル) ピぺリジン-1, 4-ジカルボン酸塩(3.8g、11.50mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20 mL)、水(15 mL)の溶液に、水酸化ナトリウム(2.3g、57.7mmol、5当量)およびメタノール(10 mL)を加えた。混合液を25℃で36時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー−質量分析は、反応物1が完全に消費されたことを示した。反応混合液を水20mLで希釈し、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランとメタノールを除去した。水層を石油エーテル（30mLx2）で洗浄し、次いで塩酸溶液で約pH5に酸性化し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン60mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。 1-tert-ブトキシカルボニル-4-(カルボキシメチル) ピぺリジン-4-カルボン酸(2.9g、10 mmol、収率87％）を褐色固形物として得た。
【１２３１】
LCMS：MS (ESI) m/z: 286.  
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 3.69 (br s, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.72 (s, 2H),
2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.56 (br t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 10H)
化学式：C13H21NO6、分子量：287.31
3. 工程：2-(2, 6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1, 3-ジオキソ-2, 8-ジアザスピロ [4.5] デカン-8-カルボン酸tert-ブチルの調製
【１２３２】
【化３７４】
2020506922.tif 000460
【１２３３】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(カルボキシメチル)ピぺリジン-4-カルボン酸(1.9g、6.61mmol、1当量)および無水酢酸(21.80g、213.54mmol、20mL、32.29当量)の混合液を脱気し、窒素で3回パージし、次いで混合液を窒素雰囲気下で0.5時間、120℃で攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、無水酢酸を除去した。残留物をピリジン（20mL）で希釈し、3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(1.31g、7.94mmol、1.2当量、塩酸塩)を加えた。混合液を、窒素雰囲気下、140℃で12時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー-質量分析により、反応物1が完全に消費されたこと、および所望の質量を有する一つの主要ピークが検出されたことが示された。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（10mLx3）で洗浄し、生成物を得た。2-(2, 6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1, 3-ジオキソ-2, 8-ジアザスピロ [4.5] デカン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.2g、3.2 mmol、収率47％）を灰色固形物として得た。
【１２３４】
LCMS：MS (ESI) m/z: 402 [M+23] +
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 4.74 ( dd, J = 5.3, 12.3 Hz, 1H), 3.94 s, 2H), 2.97 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.50 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)
化学式：C18H25N3O6、分子量：379.41
4. 工程：2-(2, 6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2, 8-ジアザスピロ[4.5] デカン-1, 3-ジオンの調製
【１２３５】
【化３７５】
2020506922.tif 000461
【１２３６】
2-(2, 6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1, 3-ジオキソ-2, 8-ジアザスピロ [4.5] デカン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.2g、3.16mmol、1当量)のジオキサン(15 mL)の溶液に、塩酸溶液(ジオキサン中、4M、20mL、25.3当量)を加えた。混合液を15℃で3時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン(1.2g、塩酸塩)を灰色固形物として得た。
【１２３７】
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 4.95 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 3H), 1.80 (d, J = 14.1 Hz, 2H)
化学式：C13H17N3O4、分子量：279.29
5. 工程：2-[2-[2-[2-[2-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシエトキシ] エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノールの調製
【１２３８】
【化３７６】
2020506922.tif 000462
【１２３９】
2-[2-[2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(2g、8.40mmol、1当量)のジクロロメタン(20 mL)の溶液に、イミダゾール(1.92g、12.6mmol、1.9mL、1.5当量)およびtert-ブチル-クロロ-ジフェニル-シラン(2.42g、8.8mmol、2.3mL、1.05当量)を加えた。混合物を15℃で3時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）は、10％の反応物1（Reactant 1）が残留したこと、およびより低い極性を有する一つの新たな主要スポット（Rf＝0.32）が検出されたことを示した。高速液体クロマトグラフィー−質量分析は、所望のMSが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した
。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1〜0：1）により精製した。2-[2-[2-[2-[2-[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシエトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(1.77g、3.7 mmol、収率44％）を無色油状物として得た。
【１２４０】
LCMS：MS (ESI) m/z: 494 [M+18] +
HNMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.58 (m, 18H), 2.51 (s, 1H), 1.07 (s, 9H)
化学式：C26H40O6Si；分子量：476.68
6. 工程：2-[2-[2-[2-[2-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノールの調製
【１２４１】
【化３７７】
2020506922.tif 000463
【１２４２】
2-[2-[2-[2-[2-[tert-ブチル(ジフェニル) シリル]オキシエトキシ] エトキシ] エトキシ] エトキシ] エタノール(258mg、0.54mmol、1.5当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の溶液に、水素化ナトリウム(29mg、0.72 mmol、鉱物油中、純度60％、2当量) を0℃で加えた。混合液を1時間、15℃で攪拌した。次いで7-(6-フルオロ-3-ピリジル)-5-メチル-ピリド[4, 3-b]インドール(0.1g、361 umol, 1当量)を加えた。混合液を15℃で12時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー-質量分析により、反応物1が完全に消費されたこと、および所望のMSを有する一つの主要ピークが検出されたことが示された。反応混合液を0℃で水(15mL)を添加することによりクエンチし、次いで酢酸エチル45mL(15mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝20：1、Rf＝0.21）により精製した。2-[2-[2-[2-[2-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b] インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(0.09g、0.14 mmol、収率39％、純度78％）を褐色油状物として得た。
【１２４３】
LCMS：MS (ESI) m/z: 496.0 [M+1]+
HNMR: (400MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.3,
8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 12H)
化学式：C27H33N3O6、分子量：495.57
7. 工程：2-[2-[2-[2-[2-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]エトキシ]エトキシ] エトキシ]エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の調製
【１２４４】
【化３７８】
2020506922.tif 000464
【１２４５】
2-[2-[2-[2-[2-[[5-(5-メチルピリド[4, 3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]
エトキシ] エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(90mg、0.18mmol、1当量)のジクロロメタン(5 mL)の溶液に、トリエチルアミン(37mg、0.36mmol、2当量)を加え、次いでp-トルエンスルホニルクロリド(139mg、0.73mmol、4当量)を加えた。混合液を15℃で12時間攪拌した。LCMSは、反応物1が完全に消費され、所望の質量を有する一つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をprep-薄層クロマト
グラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1、生成物Rf＝0.27）により精製した。2-[2-[2-[2-[2-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]エトキシ]エトキシ] エトキシ]エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(0.05g、0.07
mmol、収率36％、純度86％）を黄色油状物として得た。
【１２４６】
LCMS：MS (ESI) m/z: 650[M+1] +
化学式：C34H39N3O8S、分子量：649.75 
8. 工程：2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-8-(14-((5-(5-メチル-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンの調製
【１２４７】
【化３７９】
2020506922.tif 000465
【１２４８】
2-[2-[2-[2-[2-[[5-(5-メチルピリド[4, 3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]
エトキシ] エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩(50mg、0.07mmol、1当量)、2-(2, 6-ジオキソ-3-ピペリジル)-2, 8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン(32mg、0.10mmol、1.33当量、塩酸塩)、ヨウ化カリウム(19mg、0.12mmol、1.5当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(30mg、0.23mmol、3当量)のアセトニトリル(5 mL)の混合液を脱気し、窒素を用いて3回パージし、次いで混合液を窒素雰囲気下で12時間、100℃で攪拌した。LCMSは、反応物1が完全に消費され、所望のMSを有する一つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を半分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水（0.05％HCｌ）-ACN]；B%：0%〜30%、10分間）により精製した。残留物の純度は90%であった。残留物を半分取的逆相HPLC（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；移動相：[水（0.225％FA）-ACN]；B%：0%〜26%、10.5分間；流速（ml/分）：25）により精製した。2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-8-[2-[2-[2-[2-[2-[[5-(5-メチルピリド[4,3-b]インドール-7-イル)-2-ピリジル]オキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン(12.9mg、0.01 mmol、収率20％、純度99％、ビスギ酸塩）を黄色固形物として得た。
【１２４９】
LCMS：MS (ESI) m/z: 757.3 [M+1]+
HNMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.03 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.63 - 7.62 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H),3.96 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 6H), 3.51 - 3.47 (m, 7H), 2.84 - 2.76 (m, 3H), 2.67 - 2.66 (m, 2H),
2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 4H), 2.03 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 1.52 - 1.49 (m, 2H).  
化学式：C40H48N6O9、分子量：756.84
タンパク質レベルの制御 
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。
【１２５０】
以下の実施例は、本発明の解説を補完するために使用されるが、本発明を限定するものとしては決してみなされない。
【１２５１】
本開示の例示的な実施形態
本開示は、以下の具体的な実施形態を包含する。以下のこれら実施形態は、以下に続く実施形態において列挙される特性のすべてを規定されるように含み得る。適切な場合、以下の実施形態はさらに、任意の以下の実施形態に列挙される特性を包括的に、または代替的に含み得る。
【１２５２】
一つの態様は、以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを開示する：CLM-L-PTM、式中：PTMはタンパク質標的化部分を含む低分子であり、Lは、CLMとPTMを共有結合させる結合または化学的結合部分であり、そしてCLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合または標的とする低分子セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、以下からなる群から選択される化学構造を有する：
【１２５３】
【化３８０−１】
2020506922.tif 000466
【１２５４】
【化３８０−２】
2020506922.tif 000467
【１２５５】
【化３８０−３】
2020506922.tif 000468
【１２５６】
【化３８０−４】
2020506922.tif 000469
【１２５７】
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素CまたはNを表し；
R1は、存在しない、H、OH、CN、C1-C3アルキル、C=Oから選択され；
R2は、存在しない、H、OH、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHO、C(=O)NH2の群から選択され；
R3は、存在しない、H、アルキル（例えばC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C6アルキルまたはC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えばC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C6アルコキシルまたはC1-C3アルコキシル）から選択され；
R4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
R5およびR6は各々独立して、H、ハロゲン、C(=O)R’、CN、OH、CF3であり；
Xは、C、CH、C=OまたはNであり；
X1は、C=O、N、CHまたはCH2であり；
R’は、H、ハロゲン、アミン、アルキル（例えばC1-C3アルキル）、置換アルキル（例えば置換されたC1-C3アルキル）、アルコキシ（例えば、C1-C3アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば置換されたC1-C3アルコキシル）、NR2R3、C(=O)OR2、任意で置換されるフェニルから選択され；
nは、0〜4であり；
および
【１２５８】
【化３８１】
2020506922.tif 000470
【１２５９】
は、一重結合または二重結合である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して、PTM、化学リンカー基（L）またはそれの組み合わせに結合される。
【１２６０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、Brd4、タウタンパク質、エストロゲン受容体（ER)またはアンドロゲン受容体（AR)に結合する部分である。
【１２６１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、リンカー基を介して連結される第二のE3ユビキチンリガーゼ結合部分をさらに含む。
【１２６２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、第二のE3ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォンヒッペル-リンドウ(VLM)、セレブロン(CLM)、mouse double-minute
homolog2（MLM)、およびアポトーシス阻害因子（ILM）から成る群から選択されるE3ユビキチンリガーゼに結合するか、または標的とする。
【１２６３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下からなる群から選択される化学構造により表される：
【１２６４】
【化３８２−１】
2020506922.tif 000471
【１２６５】
【化３８２−２】
2020506922.tif 000472
【１２６６】
【化３８２−３】
2020506922.tif 000473
【１２６７】
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
R1は、存在しない、H、CH、CN、C1-C3アルキルの群から選択され；
R2は、HまたはC1-C3アルキルであり；
R3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
R4は、メチルまたはエチルであり；
R5は、Hまたはハロであり；
R6は、Hまたはハロであり；
Rは、Hまたはハロであり；
R’は、Ｈであるか、またはＰＴＭ、ＰＴＭ’、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’の結合点であり、
Q1およびQ2は各々独立して、HまたはC1-C3アルキルから独立して選択される基で置換されるCまたはNであり；
【１２６８】
【化３８３】
2020506922.tif 000474
【１２６９】
は、一重結合または二重結合であり；および
Rnは、官能基または原子を含む。
【１２７０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下により選択される化学構造により表される：
【１２７１】
【化３８４−１】
2020506922.tif 000475
【１２７２】
【化３８４−２】
2020506922.tif 000476
【１２７３】
式中、R’はハロゲンである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下により選択される化学構造により表される：
【１２７４】
【化３８５】
2020506922.tif 000477
【１２７５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(Ｌ)は、以下の式により表される化学構造単位を含む：
-(AL)q-
式中：
(AL)qは、CLM部分またはPTM部分に接続される基であり；および
qは1以上の整数であり；
各ALは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P（O)RL1、P（O)ORL1、NRL3C（=NCN)NRL4、NRL3C（=NCN)、NRL3C（=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置
換されるC3-11シクロアルキル、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1 基および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここでRL1またはRL2はそれぞれ独立して他の基に任意で結合されて、0〜4個のRL5基で任意で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し；かつ
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5がそれぞれ独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である。
【１２７６】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、以下からなる群から選択される：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-; 
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【１２７７】
【化３８６−１】
2020506922.tif 000478
【１２７８】
【化３８６−２】
2020506922.tif 000479
【１２７９】
【化３８６−３】
2020506922.tif 000480
【１２８０】
リンカーのm、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり；
数がゼロの場合、N-O結合またはO-O結合は存在せず、
リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり；
リンカーのXは、HおよびFであり、
【１２８１】
【化３８７】
2020506922.tif 000481
【１２８２】
式中、リンカーのmは、2、3、4、5であり得、
【１２８３】
【化３８８−１】
2020506922.tif 000482
【１２８４】
【化３８８−２】
2020506922.tif 000483
【１２８５】
【化３８８−３】
2020506922.tif 000484
【１２８６】
【化３８８−４】
2020506922.tif 000485
【１２８７】
【化３８８−５】
2020506922.tif 000486
【１２８８】
【化３８８−６】
2020506922.tif 000487
【１２８９】
【化３８８−７】
2020506922.tif 000488
【１２９０】
【化３８８−８】
2020506922.tif 000489
【１２９１】
【化３８８−９】
2020506922.tif 000490
【１２９２】
式中、リンカーのmおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であってもよい。
【１２９３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、以下からなる群から選択される：
【１２９４】
【化３８９−１】
2020506922.tif 000491
【１２９５】
【化３８９−２】
2020506922.tif 000492
【１２９６】
【化３８９−３】
2020506922.tif 000493
【１２９７】
【化３８９−４】
2020506922.tif 000494
【１２９８】
式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20から選択される。
【１２９９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
【１３００】
【化３９０−１】
2020506922.tif 000495
【１３０１】
【化３９０−２】
2020506922.tif 000496
【１３０２】
【化３９０−３】
2020506922.tif 000497
【１３０３】
【化３９０−４】
2020506922.tif 000498
【１３０４】
【化３９０−５】
2020506922.tif 000499
【１３０５】
【化３９０−６】
2020506922.tif 000500
【１３０６】
【化３９０−７】
2020506922.tif 000501
【１３０７】
【化３９０−８】
2020506922.tif 000502
【１３０８】
【化３９０−９】
2020506922.tif 000503
【１３０９】
【化３９０−１０】
2020506922.tif 000504
【１３１０】
【化３９０−１１】
2020506922.tif 000505
【１３１１】
【化３９０−１２】
2020506922.tif 000506
【１３１２】
【化３９０−１３】
2020506922.tif 000507
【１３１３】
【化３９０−１４】
2020506922.tif 000508
【１３１４】
【化３９０−１５】
2020506922.tif 000509
【１３１５】
【化３９０−１６】
2020506922.tif 000510
【１３１６】
【化３９０−１７】
2020506922.tif 000511
【１３１７】
【化３９０−１８】
2020506922.tif 000512
【１３１８】
【化３９０−１９】
2020506922.tif 000513
【１３１９】
【化３９０−２０】
2020506922.tif 000514
【１３２０】
【化３９０−２１】
2020506922.tif 000515
【１３２１】
【化３９０−２２】
2020506922.tif 000516
【１３２２】
【化３９０−２３】
2020506922.tif 000517
【１３２３】
【化３９０−２４】
2020506922.tif 000518
【１３２４】
【化３９０−２５】
2020506922.tif 000519
【１３２５】
【化３９０−２６】
2020506922.tif 000520
【１３２６】
式中、各m、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
【１３２７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
【１３２８】
【化３９１−１】
2020506922.tif 000521
【１３２９】
【化３９１−２】
2020506922.tif 000522
【１３３０】
【化３９１−３】
2020506922.tif 000523
【１３３１】
【化３９１−４】
2020506922.tif 000524
【１３３２】
【化３９１−５】
2020506922.tif 000525
【１３３３】
【化３９１−６】
2020506922.tif 000526
【１３３４】
【化３９１−７】
2020506922.tif 000527
【１３３５】
【化３９１−８】
2020506922.tif 000528
【１３３６】
【化３９１−９】
2020506922.tif 000529
【１３３７】
【化３９１−１０】
2020506922.tif 000530
【１３３８】
【化３９１−１１】
2020506922.tif 000531
【１３３９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下から選択される：
【１３４０】
【化３９２−１】
2020506922.tif 000532
【１３４１】
【化３９２−２】
2020506922.tif 000533
【１３４２】
【化３９２−３】
2020506922.tif 000534
【１３４３】
【化３９２−４】
2020506922.tif 000535
【１３４４】
式中：
上記構造中の「X」は、2〜14個の範囲の原子を伴う直鎖であってもよく、上述の鎖は、例えば酸素などのヘテロ原子を含有し得；および 
上記構造中の「Y」は、O、N、S(O)n（n=0、1、2）であり得る。
【１３４５】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下から選択される構造を含む：
【１３４６】
【化３９３】
2020506922.tif 000536
【１３４７】
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
nは、0〜10であり；および
破線は、PTM部分またはCLM部分への結合点を示す。
【１３４８】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下から選択される構造を含む：
【１３４９】
【化３９４】
2020506922.tif 000537
【１３５０】
式中：
WL1およびWL2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1−Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−Ｃ6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OC1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
QLは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以
上のハロ、C1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10であり；および
破線は、PTM部分またはCLM部分への結合点を示す。
【１３５１】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー(L)は、1〜10エチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレノキシ基である。
【１３５２】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、複数のULM、複数のCLM、複数のPTM、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【１３５３】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、PTMは、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む化学構造を有する。
（Ａ）PTM-IまたはPTM-IIを含むエストロゲン受容体結合部分（EBM）：
【１３５４】
【化３９５】
2020506922.tif 000538
【１３５５】
式中：
XPTMは、OまたはC=Oである；
XPTM1およびXPTM2の各々は独立して、NまたはCHから選択される；
RPTM1は独立して、OH、O(CO)RPTM、O-低級アルキルから選択され、式中、RPTMは、エステルのアルキルまたはアリール基である；
RPTM2およびRPTM4は独立して、H、OH、ハロゲン、CN、CF3、SO2-アルキル、O-低級アルキルから選択される；
RPTM3およびRPTM5は独立して、H、ハロゲンから選択される；
それぞれの各環上のPTM2および少なくとも1個のRPTM3；および
【１３５６】
【化３９６】
2020506922.tif 000539
【１３５７】
は、リンカー、CLM、CLM’またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つの結合部位を示す；
（B）以下の化学構造により表されるエストロゲン受容体タンパク質標的化部分：
【１３５８】
【化３９７】
2020506922.tif 000540
【１３５９】
式中：
各XＰＴＭは独立してCH、Nであり；
【１３６０】
【化３９８】
2020506922.tif 000541
【１３６１】
は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一つの結合部位を示す；
各RPTM1は独立して、OH、ハロゲン、アルコキシ、メトキシ、エトキシ、O(CO)RPTMであり、式中、置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく、そしてRPTMは、1〜6個の炭素を伴うアルキルもしくはシクロアルキル基またはアリール基であり；
各RＰＴＭ2は独立して、H、ハロゲン、CN、CF3、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、メトキシ、エトキシであり、式中、置換は、一置換または二置換であってもよく；
各RPTM3は独立して、H、ハロゲンであり、式中、置換は一置換または二置換であってもよく；および
RPTM4は、H、アルキル、メチル、エチルである
（C）アンドロゲン受容体（AR)結合部分（ABM）は、以下からなる群から選択される構造を含む：
【１３６２】
【化３９９】
2020506922.tif 000542
【１３６３】
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
て一つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、C1〜6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロにより任意で置換される）、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはCF3により置換され；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の環であり、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6 アルコキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とともに0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員の環系を形成し；
Ｗ2は、結合、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1〜10個のRW2により置換され；
各RW2は独立してH、ハロ、C1〜6アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば一つ以上のFにより任意で置換される）、-ORW2A、C3〜6シクロアルキル、C4〜6シクロヘテロアルキル、C1〜6アルキル（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1〜3アルキル（任意で置換される。例えば一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり；
RW2Aは、H、C1〜6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1〜6ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC1〜3アルキルにより置換され；および
破線は、リンカー、CLM、CLM’、またはそれらの組み合わせの内の少なくとも一つの結合部位を示し；
（D）式I〜XIのうちの少なくとも一つによって表されるタウタンパク質標的化部分：
【１３６４】
【化４００】
2020506922.tif 000543
【１３６５】
式中：
A、B、C、D、E、およびFは独立して、任意で置換される5員もしくは6員のアリール環またはヘテロアリール環、任意で置換される4〜7員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、環の間の接触部分は環の融合を示し；
ＬＰＴＭ は、結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、任意で一つ以上の環（すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）または一つ以上の官能基により割り込まれ、当該官能基は-O-、-S-、-NR1PTM-、-N=N-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHSO2-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O-、または-OC(O)NH-から選択され、式中、前記官能基は任意でリンカーのいずれか末端に位置付けられ；および
R1PTMは、Hまたはアルキルから選択される。
（E）以下の化学構造PTM-aに従う基を含む三環式のジアゼピンまたはアゼピンのBET/BRD4結合リガンド：
【１３６６】
【化４０１】
2020506922.tif 000544
【１３６７】
式中：
Y1、Y2およびY3は独立して、炭素、窒素または酸素の群から独立して選択され、かつ当該原子とともに芳香族縮合環を形成する。
AおよびBは独立して、5員芳香族環、6員芳香族環、ヘテロ芳香族環、炭素環、チオフェン、ピロール環、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール環の群から選択され、それら各々が任意でアルキル、アルコキシ、ハロゲン、芳香族環およびヘテロ芳香族環で置換され、式中、環Aは中心アゼピン（Y1=C）またはジアゼピン（Y1=覼菩蚈臣꺸郥閁苣鮼臣袂臣㲳牢ਾㅚ臣膀菣膃菣뺁臣꾁苣誃菣궂菣袼湡污祫覼鿥꺁뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣袂臣₳戼㹲込룤膀ꃧ骷臣膀菣뎃苣벃胣䎁䵌胣䎁䵌胢膀臣龁臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣薆臣醰臣辁臣节룤ꒁ臣邵郥ꢃ뷤銂ꓧ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂믤辄臣讅꟦뺁臣꾁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣뾂苣뾂菣醃苣ꪳ꣦蒚賥ꢃ裥ꮁ臣蒁臣膀믤许臣薆臣醰臣辁臣节룤ꒁ臣芁苣骼戼㹲䄊胣䊁胣䎁胣䚁臣醰臣辁臣节룤ꒁ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁뗧뾁郥辂臣貁胣뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂苣㖋鏥节臣辁臣㚯鏥꺁苣ꪃ菣ꮃ鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ呐꺁膀膀膀膀臣袂臣䖳臣ꊂ菣벃菣낒臣覂臣ꮁ菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ苣ꮃ苣龃菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꊂ菣讁苣蒐胣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣꺽迦몟臣뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂胣込룤膀觥風苣ꮃ苣ꮃ鿥誁苣뎁苣ꮃ苣讃菣몟臣閁苣ꮁ믤辄臣꺽迦閁苣鮼臣龁臣㲯牢ਾ臣貂苣꺁뗧뾁郥辂臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂믤辄臣讅꟦뺁臣꾁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣傁䵔臣膀볥䦏臣芁苣膀臣袂臣骼戼㹲䄊胣䊁臣袂臣䎳鋧꾁诧讫臣ꚁꆓ苣鞁臣꾁ꆓ臣꺸郥ꊂ菣벃菣낒臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ볯㲬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뒼볯㲭猯扵꾁胣邵郥뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂볯誁苣뎁戼㹲䐊臣㚯鏥꺁苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣膀戼㹲込룤膀膀膀誁苣뎁꾁胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣膀臣龁臣랂苣躃臣뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣뮻蓦꺁藦颧臣龁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀呐꾁胣込ꞁ臣誂胣誁苣뎁볯㲚牢ਾ誁苣뎁꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣龁臣㚯鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣鮼戼㹲䈊臣㖯鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣鮼戼㹲겼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼볯궼⼼畳㹢臣邵郥ꞁ臣誂볯誁苣뎁戼㹲䐊臣㚯鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣뺁臣꾁ꆓ臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣낒臣芁苣膀戼㹲込룤膀膀膀誁苣뎁꺁臣貂臣貂臣뮻蓦ꞁ胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣膀臣龁臣랂苣躃臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣膀臣鎁臣䆧胣䊁胣䎁臣袂臣䒳鋧꺁臣骁苣讁臣銪듧龎귥꾁菣蚃菣龎귥뺁臣꾁苧ꂴ軥邭臣뒛軦蒚臣꾁뗧袐臣貂臣誁苣骁胣鶁臣ꮁ臣ꖈ臣颃菣궃軥邭臣뒛軦颻諥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂믤辄臣讅꟦뺁臣꾁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣傁䵔臣膀볥䦏䥉臣龁臣䦯ꞁ臣誂胣誁苣뎁볯㲚牢ਾ膀誁苣뎁꾁胣㖁鏥节臣辁臣㚯鏥꺁룧袐苣ꪃ菣ꮃ鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣鮼戼㹲겼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낼볯궼⼼畳㹢臣膀뗧袐臣龁臣ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣鮼臣袂臣㲳牢ਾ誁苣뎁꾁胣㖁鏥节臣辁臣㚯鏥꺁룧袐苣ꪃ菣ꮃ鋧뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣鮼戼㹲込룤膀膀膀膀誁苣뎁꾁胣ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣膀臣龁臣랂苣躃臣뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣뮻蓦꺁藦颧臣龁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀呐꾁믤许臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂꟦ꂀ苣覜臣讂볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯銼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㤶㈲琮晩㸢〲〲〵㤶㈲琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯銼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㤶㈲琮晩㸢〲〲〵㤶㈲琮晩ꃂ〰㔰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯銼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㤶㈲琮晩㸢〲〲〵㤶㈲琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볥궸胣劁臣龁臣ꪃ菣ꮂ菣꾁胣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ讞苣ꮐ苣膀䱃銂呐ꮁ뗧袐臣鮁苣邵郥뺁臣꾁賥ꚭ菣뎃苣벃菩蚈臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣뮻蓦꺁藦颧臣龁臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀賥袐觧꾁胣傁佒䅔ⵃ鲀剐呏䍁ㄭ㈱臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂믤辄臣讅꟦뺁臣꾁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣隌郥ꦉ臣膀믤许臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯㲚牢ਾ邀㍻胢宐邀笨邀㕛胢꾂菣궃胢㆐胢⢐ⰲ邀苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣邀邀苣ꮃ邀邀苣궂苣邀ⰱ邀苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣邀邀苣ꮃ邀ⰱⰴⰷ〱胢蚃菣ꦃ苣궂苣覃菣ꮂ菣邀㈱胢ꒂ菣綫苣궂苣⦷菣Ꞃ菣ꮃ邀ⰴ邀苣ꆃ菣ꮃ胢㖐胢ꪂ苣붂胢㊐胢릂菣閃苣讃菣螃菣ꒂ菣肃苣ꪃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣綫胢㊐胢⢐菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣뎃苣讃菣ꪃ菣㮫㰠牢ਾ邀㍻胢宐邀㈨胢箐邀㑛胢⢐邀孻邀㈨㘬胢뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꒂ菣⦫胢㚐胢ꪂ苣붂胢㆐㘬胢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃胢㒐胢ꒂ菣嶫苣궂苣綷苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣邀邀苣ꮃꢂ菣궂苣綷苣袃苣랂閃苣讃菣嶫胢㒐㐬胢뢂菣膃菣邀邀苣궂苣邀邀苣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣뎃苣龃菣뺂菣뢂菣邀邀苣ꮃ邀邀袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣뺂菣袃菣ꮃ※戼㹲㐊胢宐邀㐨胢箐邀㑛胢⢐邀孻邀苣궃菣邀邀㈨㘬胢뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꒂ菣⦫胢㚐胢ꪂ苣붂胢㆐㘬胢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃胢㒐胢ꒂ菣嶫苣궂苣綷苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣邀邀苣ꮃꢂ菣궂苣綷菣Ꞃ菣ꮃ邀ⰴ邀苣ꆃ菣ꮃ胢㖐胢ꪂ苣붂胢㊐胢릂菣閃苣讃菣螃菣ꒂ菣肃苣ꪃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣嶫胢㊐胢⢐菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣뎃苣讃菣ꪃ菣㮫㰠牢ਾ邀㑻胢宐邀笨邀⡛ⰲ邀苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣邀邀苣ꮃꮂ菣邃菣ꒂ菣嶫菣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꒂ菣綫苣궂苣⦷菣뎃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣綫胢亐胢宐ㄨⱲ爳邀邀㌨胢꾂菣궃胢㒐胢랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷胢㊐㈬㐬㐬胢蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣膃菣嶫菣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꮂ菣鲃苣떂菣覃※戼㹲㘊胢宐邀㔨胢箐㍛胢⢐ⰲ邀苣ꪂ苣붂菣몁菣뢂菣邀邀苣ꮃ邀邀菣膃菣邀邀苣궂苣邀ⰱⰲⰳ邀菣袃菣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣邀邀苣ꮃꪂ苣랂骃菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣邀邀苣ꮃ邀邀⡛爱㌬⥲胢㎐胢⢐邀苣궃菣邀邀苣ꊂ菣閃苣躃苣랂邀ⰲⰲⰴ邀菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣隃菣ꮃ钃菣뢂菣邀邀苣ꮃ菣궂苣龃菣㮉㰠牢ਾ邀㑛胢⢐邀孻邀㈨㘬胢뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꒂ菣⦫胢㚐胢ꪂ苣붂胢㆐㘬胢뢂菣覃菣钃菣肃苣뎃胢㒐胢ꒂ菣嶫苣궂苣綷菣궂苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣嶫胢亐胢宐ㄨⱲ爳邀邀㌨胢꾂菣궃胢㒐胢랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷胢㊐㈬㐬㐬胢蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣膃菣嶫菣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꮂ菣鲃苣떂菣覃※㰠牢ਾ邀㑛胢⢐邀孻邀㈨㘬胢뢂苣궂苣钃臣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꒂ菣⦫胢㊐胢ꆃ菣ꮃ胢㒐胢ꪂ苣붂胢㎐㐬胢뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃胢㢐胢ꒂ菣嶫苣궂苣綷菣뎃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣嶫胢亐胢宐ㄨⱲ爳邀邀㌨胢꾂菣궃胢㒐胢랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷胢㊐㈬㐬㐬胢蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣膃菣嶫菣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꮂ菣鲃苣떂菣覃※戼㹲㔊胢⢐邀㑻胢宐邀㐨胢箐邀㑛胢랂苣躃胢㎐胢⢐菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ邀ⰵ邀苣ꆃ菣ꮃ胢㒐胢ꪂ苣붂胢㊐胢릂菣閃苣讃菣螃菣ꒂ菣肃苣ꪃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣綫菣Ꞃ菣궂苣⦷苣膃菣嶫菣骃菣뢂菣邀邀苣ꮃ邀ⰱ邀苣ꪂ苣붂胢㊐㌬胢뢂菣覃菣邀䠱胢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ胢㊐胢ꒂ菣⦫胢㚐胢ꪂ苣붂胢㆐㘬胢뢂菣覃菣钃菣뢂菣邀邀苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㮫㰠牢ਾ邀㍛胢⢐邀㉻胢宐邀笨邀㕛胢⢐ⰲ邀苣ꪂ苣붂胢㆐㈬㌬㐬胢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣龃苣뎃胢㆐胢ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃胢㎐胢ꒂ菣嶫菣몁菣뢂菣邀邀苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣嶫苣袃苣랂閃苣讃菣⦫胢㒐㐬胢뢂菣膃菣邀邀苣궂苣邀邀苣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣뎃苣龃菣뺂菣뢂菣邀邀苣ꮃ邀邀袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣뺂菣袃菣ꮃ※戼㹲㐊胢宐邀㐨胢箐㍛胢⢐邀孻邀㈨㐬胢뢂苣궂苣邀ⰱⰲⰳ邀菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣邀邀苣ꮃ궂菣ꪃ菣邀邀苣ꮃꪂ苣랂鞃菣鶃苣랂鞃菣钃菣嶫苣龃菣綎菣Ꞃ菣ꮃ邀ⰴ邀苣ꆃ菣ꮃ戼㹲邀邀苣궂苣邀邀苣ꮃ菣ꆂ菣ꪃ菣뎃苣龃菣뺂菣뢂菣邀邀苣ꮃ邀邀袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣뺂菣袃菣ꮃ※戼㹲㐊胢宐邀㐨胢箐㍛胢⢐邀孻邀㈨㐬胢뢂苣궂苣邀ⰱⰲⰳ邀菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣邀邀苣ꮃ궂菣ꪃ菣邀邀苣ꮃꪂ苣랂鞃菣鶃苣랂鞃菣钃菣嶫苣龃菣綎菣Ꞃ菣ꮃ邀ⰴ邀苣ꆃ菣ꮃ胢㖐胢ꪂ苣붂胢㊐胢릂菣閃苣讃菣螃菣ꒂ菣肃苣ꪃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣嶫胢㊐胢⢐菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣뎃苣讃菣ꪃ菣㮫㰠牢ਾ邀㑛胢⢐邀㉻胢宐㈨胢箐㉛胢⢐ⰲ邀苣ꪂ苣붂胢㆐㌬胢뢂苣뢂菣뎃胢㆐胢ꒂ菣⦫苣膃菣嶫苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ閃苣讃菣⦫苣龃菣嶎苣袃苣랂ꢂ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃胢㆐胢ꒂ菣嶫胢亐胢宐ㄨⱲ爳邀邀㌨胢꾂菣궃胢㒐胢랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣⦷胢㊐㈬㐬㐬胢蚃菣ꦃ菣膃菣랂苣궃菣膃菣嶫菣뎃苣ꊂ菣覃※邀㐨胢箐邀⡛ⰱ邀苣ꪂ苣붂胢㊐胢箐邀苣궂苣邀邀苣궂苣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