(57)【要約】【要約】本明細書に記載されるのは、脂肪酸合成酵素の阻害剤としての活性が実証された、式Ｉのスピロピペリジン化合物である。本明細書には、上記スピロピペリジン化合物を含む医薬組成物も記載され、及び、本明細書に記載の一以上の化合物又は医薬製剤を投与することによって、脂肪酸合成酵素によって媒介される疾患を治療する方法も記載される。本明細書には、上記化合物を合成する方法も記載され、これには、上記スピロピペリジン化合物及び、それらの合成に有用な合成中間体も含まれる。2020511412.tif 000302【選択図】なし
2020511412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２９１】
2020511412.tif 000298
又は、その薬学的に許容可能な塩であって、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q(CR9R9a)p2-,  -(CH2)q(CR9R9a)p3-、及び-CH=CH-から選ばれたものであり；
p1は、0及び1から選ばれる整数であり；
p2は、0及び1から選ばれる整数であり；
p3は、1及び2から選ばれる整数であり；
qは、0及び1から選ばれる整数であり；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクリル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。
【請求項２】
R6が、9-10員二環状ヘテロアリール、及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R6が、以下から選ばれたものである、請求項２に記載の化合物：
【化２９２】
2020511412.tif 000299
この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
この際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル、及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【請求項４】
R6が以下のものである、請求項３に記載の化合物：
【化２９３】
2020511412.tif 000300
この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である。
【請求項５】
R6が以下のものである、請求項３に記載の化合物：
【化２９４】
2020511412.tif 000301
この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは0、1、2及び3から選ばれる整数である。
【請求項６】
Xが、-O-、-OCH2-、-O-(CH2)2-、-S-、-SCH2-、-S-(CH2)2-、-(CH2)-、-(CH2)2-、及び-(CH2)3-から選ばれたものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Xが-(CH2)2-である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R1が-NR7R8及び-N(OR8)R7から選ばれたものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
aおよびbが1である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3、及びR4がそれぞれHである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン； 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジ
ン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオ��シン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロ���ン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド；5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキ
シン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩から選ばれたものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
脂肪酸合成酵素によって媒介される疾患を患っている被験体を治療する方法であって、前記被験体に、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
脂肪酸合成酵素によって媒介される疾患を患っている被験体を治療する方法であって、前記被験体に、治療的有効量の請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
抗精神病薬を用いた薬物療法に付随する体重増加が生じている被験体を治療する方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記抗精神病薬が、クロザピン, リスペリドン, アリピプラゾール, オランザピン, クエチアピン, ジプラシドン、及びそれらの組み合わせから選ばれたものである、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2016年12月14日に出願された米国仮出願第62/434,167号に基づく優先権を主張する。前記仮出願の内容は、その全体が引用により本願明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式Ｉによる化合物、並びにこれら化合物を含有する医薬組成物、FASN-媒介疾患、例えば癌、ウイルス性疾患(FASNの阻害が、ウイルス複製の阻害と相関するもの)、肥満関連疾患、摂食障害、代謝性疾患(例えば、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝、及び２型糖尿病)、薬物誘導性の体重増加の治療方法、例えば、非定型抗精神病薬を用いた薬物治療に関連する体重増加の治療に関するものであり、これらの方法は、このような療法を必要とする患者に、治療的有効量の、１又は複数の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を１又は複数含む医薬組成物を投与することを含む。
【化１】
2020511412.tif 000003
【０００３】
背景
脂肪酸合成酵素(FASN)は、多酵素蛋白質複合体であり、この複合体は、エネルギーの生成及び貯蔵に関連する脂肪酸の合成、ホルモンの生合成における中間体や、この他の生物学的に重要な分子の細胞構造及び生成に触媒作用を示す(Nature Review Cancer, 2007,7,763-777)。FASNは、2つの等しい272KDaの多官能ポリペプチドから成る。その主な機能として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(NADPH)、の存在下で、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートの合成に触媒作用を示す。正常な人間の組織（肝臓及び脂肪組織を除く）において、脂肪酸は、食物から優先して摂取され、FASNレベルの発現は低い。対照的に、FASN発現及び活性は、癌、炎症性及び代謝性の病気を含むいくつかの病理学状態において非常に高められる。特に、増加された内在性脂肪酸合成が、腫瘍形成に重大な意味をもつことを示す証拠がある。
【０００４】
癌は、加速された細胞成長と増殖の病気であり、癌細胞は、脂質の増加したレベルに代謝的に適応して、その同化要求を支持する。脂肪酸の増大した合成は、癌細胞の根本的な代謝適応を表し、高レベルのFASN発現によって促進される。増加したFASNの発現は、腫瘍形成における初期症状であり、多数の腫瘍タイプにて見られ、しばしば予後不良と相互関連がある(Nature Reviews Cancer, 2007,7,763-777)。FASN遺伝子増幅及び蛋白質過剰発現が、予後不良の潜在的な薬物ターゲット及びマーカーとしてのFASNを示唆する、人間の胸部、卵巣、前立腺、結腸、肺、膀胱、胃及び腎臓癌に観察された(Nature Reviews Cancer, 2007,7,763-777；Anticancer Res. 2007,27,27-34；Cancer Res., 2006,66,5977-5980, Nutrition,2000,16,202-208)。
【０００５】
腫瘍細胞の他に、免疫細胞は、代謝的に適応し、増殖し、免疫原性の刺激に応じて種類の異なる機能クラスに分化する。脂質生成が、活性化された免疫細胞の免疫応答と代謝適応において重大な役割を果たすことが、研究により示されてきた。T-細胞分化の間の脂肪酸合成の抑制は、Th17からTreg細胞へのスイッチを生じ、多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療し、免疫応答を調節するための新たなアプローチを提案している(Nature Medicine, 2014, 20, 1327-1333)。同様に、新規(de novo)脂肪酸合成は、CD8+T細胞増殖と樹状細胞の活性化に重大な意味を持つ(Nature Immunology, 2014, 15, 323-332)。これらの結果は、脂肪酸合成経路の調整が、免疫応答を制御し、広い範囲の自己免疫疾患を治療するための戦略となり得ることを示している。
【０００６】
FASNは、複数のウイルス及び微生物のライフサイクルを促進する重要な酵素として示唆されてきている。新規脂質生合成は、肝炎Cウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス等を含むフラビウイルス科の複製に必要であることが示されてきた(Chemistry and Biology, 2013,570-582)。セルレニンやオルリスタット等の小分子阻害剤によるFASNの抑制は、ウイルス複製の強力な抑制をもたらした。又、他のウイルスは、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)インフルエンザA、エプスタイン-バールウイルス(EBV)及び、コクサッキーウイルスB3(CVB3)を含むFASN活性に依存する。数多くのゲノムワイドスクリーンによって、ウイルスの複製に非常に重要な、脂質代謝に関与する複数のホスト遺伝子が同定され、増加された発現FASNは、有効なウイルス複製のために必要とされることがある(Nature Biotechnology, 2008,26,179-186)。総合すれば、これらの結果は、抗ウイルス療法のためにFASNを標的とすることの、強い原理的説明をもたらす。
【０００７】
脂肪酸蓄積は、種々の代謝疾患と関連しており、その発病の一因となることが示されてきた。脂肪肝疾患とも呼ばれる非アルコール性脂肪肝(NASH)、には、肝細胞内の脂肪酸蓄積により特徴付けられる、様々な肝臓疾患（脂肪症、炎症を伴う脂肪症、肝硬変）が含まれる。最近では、NASHは、発展国においても最も一般的な肝臓疾患であり、肥満、インスリン抵抗性及び、２型糖尿病に関連している。動物モデルにおける研究により、FASNの薬理学的抑制が肝臓機能を改善し、肝脂肪蓄積を減少させることが示された(PloS One, 2013, 9,1-8)。
【０００８】
FASNは、高い代謝活性を有する組織（肝臓、脂肪組織及び脳）にて多く発現し、内因性脂質生成及び、脂質と炭水化物細胞代謝の鍵となる中間体の調整においての重要な酵素である。FASN阻害剤は、肥満の治療に対して提案されてきており、視床下部におけるFASNの抑制が、食物摂取の減少をもたらすことがある。非特異的な不可逆性のFASN阻害剤であるセルレニン及びC-75は、食欲促進神経ペプチドの脳レベルを減少させ、食物摂取量を減少させることが報告されている。それゆえ、FASN抑制は、癌、抗ウイルス、肝臓及び循環器疾患を含む幅広い病状において、及び肥満、糖尿病及び薬剤(例えば、抗精神病薬)誘導性の体重増加の治療において、治療標的となる。
【０００９】
癌の治療及び管理における最近の進歩は、多くの抗癌療法が腫瘍代謝において重大な変化をもたらすことを示している。ベムラフェニブによるBRAFシグナル伝達の抑制及び、イマチニブによるBCR-ABLの抑制は、酸化的リン酸化の増加をもたらす(Pollak M, (2013)Targeting Oxidative Phosphorylation: Why, When and How. Cancer Cell 18, 263-63)。このような解糖から酸化的リン酸化への細胞代謝の薬剤誘導性再プログラミングは、FASN阻害剤の使用によって治療学的に活用できる脂質への依存を引き起こすことができる。さらに他の具体例では、スニチニブ及びソラフェニブによる抗血管新生療法の中止は、腫瘍及び間質細胞の新規脂質生成への速い代謝スイッチによって媒介される、腫瘍の速い再増殖及び増加した転移をもたらしたことが示された。FASNの薬理学的な抑制は、腫瘍再増殖及び転移性播種を一変させるのに充分であり、これはさらに、抗癌療法につながる腫瘍適応における脂質代謝の役割を確認し(Sounni NE, Cimino J, Blacher S, Primac I, Truong A, Mazucchelli G, Paye A, calligaris D, Debois D, mari B, de pauw E, Noel A (2014)Blocking Lipid Synthesis Overcomes Tumor Regrowth and Metastasis after Angiogenic Therapy Withdrawal. Cell Metabolism 20, 1-15)、FASN阻害剤を用いた組み合わせ治療についての原理的説明を提供する。
【００１０】
要約
本願は、式Ｉによる化合物に関するものであり、これらの化合物の全ての立体異性体、及びこれらの化合物の立体異性体の混合物を含む。
【化２】
2020511412.tif 000004
本願は更に、式Ｉによる化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩、及び組成物、例えば、式Ｉによる化合物又はその塩を含有する医薬組成物に関する。本願は、さらに、一又は複数の位置で同位体富化された式Ｉによる化合物に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩は、FASN発現により直接又は間接的に制御され、媒介され、引き起こされ、又は影響される病状、疾患及び疾病の治療に対して有用である。式Ｉの化合物はFASN阻害剤であり、それゆえFASN発現によって媒介される様々な病状、疾患及び疾病の治療に有用であり、これには、癌、代謝疾患、及び中枢神経系(CNS)に関連する病状が含まれる。
【００１２】
詳細な説明
以下は、式Ｉ、IA、IB、IC、ID、及びIEの前記化合物の更なる非限定的な詳細、並びに、その種々の種類及びより明確な具体例、中間体、及び合成方法を提供する。
【００１３】
本願のある面は、式Ｉの化合物：
【化３】
2020511412.tif 000005
及び、その塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q(CR9R9a)p2-、-(CH2)q(CR9R9a)p3-、及び-CH=CH-から選ばれたものであり；
p1は、0及び1から選ばれる整数であり；
p2は、0及び1から選ばれる整数であり；
p3は、1及び2から選ばれる整数であり；
qは、0及び1から選ばれる整数であり；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6員環へテロアリール、置換6員環へテロアリール、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。
【００１４】
式Ｉによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
【００１５】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
【００１６】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)-シクロアルキル、置換-(C3-C6)-シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
【００１７】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7(OR8)である。
【００１８】
他の具体例によると、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3、及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【００１９】
他の具体例によると、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3、及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【００２０】
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN、及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。
【００２１】
いくつかの具体例によると、R1でテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
【００２２】
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは、2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
【００２３】
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
【００２４】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は、以下の表1及び表1aに示された部分構造から選ばれたものである。
【表１】
2020511412.tif 000006
【表１Ａ】
2020511412.tif 000007
【００２５】
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
【００２６】
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
【００２７】
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
【００２８】
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
【００２９】
いくつかの具体例によると、Xは、-O-、-O-(CHR9)-、-O-(CHR9)2-、-(CHR9)-、-(CHR9)2-及び-CH2(CHR9)2-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは、-O-、-OCH2-、-O-(CH2)2-、-S-、-SCH2-、-S-(CH2)2-、-(CH2)-、-(CH2)2-及び-(CH2)3-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-、-(CH2)2-及び-OCH2-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-(CH2)2-である。いくつかの具体例によると、Xは-OCH2-である。
【００３０】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【００３１】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【００３２】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-Hである。
【００３３】
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
【００３４】
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
【００３５】
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
【００３６】
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
【００３７】
いくつかの具体例によると、R8bは、-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
【００３８】
いくつかの具体例によると、各R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、且つR9aは-Hであるか；あるいはジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
【００３９】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3の置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれ；この際、rは別々に1，2，3及び4から選ばれる整数である。
【００４０】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3の置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれる。
【００４１】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3の置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれ；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
【００４２】
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
【化４】
2020511412.tif 000008
この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【００４３】
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
【化５】
2020511412.tif 000009
この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【００４４】
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【００４５】
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は -C1-C6アルキルである。
【００４６】
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
【００４７】
いくつかの具体例によると、R6は、表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際、R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
【表２】
2020511412.tif 000010
【００４８】
上記(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)における非-橋頭位の環炭素環原子（すなわち、Qと表されていない非-橋頭位の環原子）は任意で置換されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子はいずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つが置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つは、-OH、-(C1-C3)アルキル、-O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1つは、OH、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-F及び-Clから選ばれる置換基で置換されている。
【００４９】
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6が9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールである場合、スピロピペリジン分子のコアへのR6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
【００５０】
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化６】
2020511412.tif 000011
この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1つは、Nであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である；いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q2はNであり、Q1、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q1、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はC-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はCHであり、Q1はC-R10であり、この際、-R10は-H以外である。
【００５１】
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化７】
2020511412.tif 000012
この際、Q2及びQ6の1つはNであり、Q2及びQ6の他方はC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。(i2)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q6はC-R10である。いくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2はC-R10である。いくつかの具体例によると、zは、0、1及び2から選ばれたものである。(i2)のいくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2とQ6以外の位置では、(i2)二環状へテロアリールに結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【００５２】
いくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化８】
2020511412.tif 000013
この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。
【００５３】
(i3)のいくつかの具体例によると、zは0、1又は2である。いくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2、Q4又はQ6以外の位置では、二環状へテロアリール部分に結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【００５４】
(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q4及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2及びQ4はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はNであり、Q2及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はC-R10であり、Q4及びQ6はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はC-R10であり、Q2及びQ4はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はC-R10であり、Q2及びQ6はNである。
【００５５】
本願の別の面は、式IAの化合物:
【化９】
2020511412.tif 000014
及びその塩、例えば、薬学的に許容可能なその塩に関し、この際、
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル, 置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CN、
から選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
Xは、-O(CH2)q(CR9R9a)p1-、-S(CH2)q( CR9R9a)p2-、-(CH2)q(CR9R9a)p3-及び-CH=CH-から選ばれたものであり；
p1は、0及び1から選ばれる整数であり；
p2は、0及び1から選ばれる整数であり；
p3は、1及び2から選ばれる整数であり；
qは、0及び1から選ばれる整数であり；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル, ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；ここで、nは2、3、及び4から選ばれる整数であり；
R6は、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
各R9は別々に、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はジェミナルなR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成してもよい。
【００５６】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
【００５７】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
【００５８】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
【００５９】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【００６０】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【００６１】
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれる1又は2つの置換基で置換されていてもよい。
【００６２】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これはテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
【００６３】
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
【００６４】
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
【００６５】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これはテトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は、上記の表1及び表1aに表される部分構造から選ばれたものである。
【００６６】
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
【００６７】
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
【００６８】
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
【００６９】
いくつかの具体例によると、Xは、-O-、-O-(CHR9)-、-O-(CHR9)2-、-(CHR9)-、-(CHR9)2-及び-CH2(CHR9)2-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは、-O-、-OCH2-、-O-(CH2)2-、-S-、-SCH2-、-S-(CH2)2-、-(CH2)-、-(CH2)2-及び-(CH2)3-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは、-CH2-、-(CH2)2-及び-OCH2-から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、Xは-(CH2)2-である。
【００７０】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【００７１】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【００７２】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【００７３】
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
【００７４】
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
【００７５】
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
【００７６】
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
【００７７】
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
【００７８】
いくつかの具体例によると、各R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hである；あるいは、ジェミナルなR9及びR9aが、一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
【００７９】
いくつかの具体例によると、R6が置換二環状ヘテロアリールである場合、この二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり：この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
【００８０】
いくつかの具体例によると、R6が置換二環状ヘテロアリールである場合、この二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
【００８１】
いくつかの具体例によると、R6が置換二環状ヘテロアリールである場合、この二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
【００８２】
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
【化１０】
2020511412.tif 000015
この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【００８３】
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
【化１１】
2020511412.tif 000016
この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【００８４】
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【００８５】
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は -C1-C6アルキルである。
【００８６】
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
【００８７】
いくつかの具体例によると、R6は、表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
【００８８】
本願の別の面は、式IBの化合物：
【化１２】
2020511412.tif 000017
及び、その塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環へテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)、及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール、置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6員環へテロアリール、置換6員環へテロアリール、9-10員二環状へテロアリール、及び置換9-10員二環状へテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり;
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか；又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
【００８９】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
【００９０】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
【００９１】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
【００９２】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【００９３】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【００９４】
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。
【００９５】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
【００９６】
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは、2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
【００９７】
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
【００９８】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は、上記の表1及び表1Aに表される部分構造から選ばれたものである。
【００９９】
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
【０１００】
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
【０１０１】
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
【０１０２】
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
【０１０３】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０１０４】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０１０５】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル及び-C(=O)OC1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【０１０６】
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
【０１０７】
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
【０１０８】
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
【０１０９】
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
【０１１０】
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
【０１１１】
いくつかの具体例によると、R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hであるか、あるいはジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
【０１１２】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
【０１１３】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
【０１１４】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
【０１１５】
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
【化１３】
2020511412.tif 000018
【化１４】
2020511412.tif 000019
この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０１１６】
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
【化１５】
2020511412.tif 000020
この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；及び
この際、R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０１１７】
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０１１８】
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は-C1-C6アルキルである。
【０１１９】
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
【０１２０】
式IBのいくつかの具体例によると、R6は、上記の表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
【０１２１】
上記(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)における非-橋頭位の環炭素環原子（すなわち、Qと表されていない非-橋頭位の環原子）は任意で置換されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子はいずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つが置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つは、-OH、-(C1-C3)アルキル、-O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1つは、-OH、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-F及び-Clから選ばれる置換基で置換されている。
【０１２２】
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6が9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールである場合、スピロピペリジン分子のコアへのR6の接合点は、前記9-員二環状へテロアリール又は置換9-員二環状へテロアリールの6員環の位置上である。
【０１２３】
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化１６】
2020511412.tif 000021
この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1つは、Nであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である；いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q2はNであり、Q1、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q1、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はC-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はCHであり、Q1はC-R10であり、この際、-R10は-H以外である。
【０１２４】
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化１７】
2020511412.tif 000022
この際、Q2及びQ6の1つはNであり、Q2及びQ6の他方はC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。(i2)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q6はC-R10である。いくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2はC-R10である。いくつかの具体例によると、zは、0、1及び2から選ばれたものである。(i2)のいくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2とQ6以外の位置では、(i2)二環状へテロアリールに結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０１２５】
式IBによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化１８】
2020511412.tif 000023
この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。
【０１２６】
(i3)のいくつかの具体例によると、zは0、1又は2である。いくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2、Q4又はQ6以外の位置では、二環状へテロアリール部分に結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０１２７】
(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q4及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2及びQ4はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はNであり、Q2及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はC-R10であり、Q4及びQ6はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はC-R10であり、Q2及びQ4はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はC-R10であり、Q2及びQ6はNである。
【０１２８】
本願の別の面は、式ICの化合物:
【化１９】
2020511412.tif 000024
及びその塩、例えば、薬学的に許容可能なその塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり、この際、R8bは-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8は、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
【０１２９】
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
【０１３０】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
【０１３１】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
【０１３２】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
【０１３３】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【０１３４】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【０１３５】
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。
【０１３６】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
【０１３７】
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは、2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
【０１３８】
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
【０１３９】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は上記の表1及び表1aに表される部分構造から選ばれたものである。
【０１４０】
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
【０１４１】
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
【０１４２】
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
【０１４３】
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
【０１４４】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０１４５】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである
【０１４６】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル及び-C(=O)OC1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【０１４７】
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
【０１４８】
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
【０１４９】
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは、-C1-C6アルキルである。
【０１５０】
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
【０１５１】
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
【０１５２】
いくつかの具体例によると、R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hであるか、あるいは、ジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
【０１５３】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
【０１５４】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
【０１５５】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
【０１５６】
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
【化２０】
2020511412.tif 000025
この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０１５７】
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
【化２１】
2020511412.tif 000026
この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2,
-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０１５８】
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０１５９】
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は-C1-C6アルキルである。
【０１６０】
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
【０１６１】
式ICのいくつかの具体例によると、R6は、上記の表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
【０１６２】
上記(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)における非-橋頭位の環炭素環原子（すなわち、Qと表されていない非-橋頭位の環原子）は任意で置換されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子はいずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つが置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つは、-OH、-(C1-C3)アルキル、-O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1つは、-OH、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-F及び-Clから選ばれる置換基で置換されている。
【０１６３】
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6が9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールである場合、スピロピペリジン分子のコアへのR6の接合点は、前記9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールの6員環の位置上である。
【０１６４】
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化２２】
2020511412.tif 000027
この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1つは、Nであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である；いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q2はNであり、Q1、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q1、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はC-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はCHであり、Q1はC-R10であり、この際、-R10は-H以外である。
【０１６５】
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化２３】
2020511412.tif 000028
この際、Q2及びQ6の1つはNであり、Q2及びQ6の他方はC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。(i2)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q6はC-R10である。いくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2はC-R10である。いくつかの具体例によると、zは、0、1及び2から選ばれたものである。(i2)のいくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2とQ6以外の位置では、(i2)二環状へテロアリールに結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０１６６】
式ICによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化２４】
2020511412.tif 000029
この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。
【０１６７】
(i3)のいくつかの具体例によると、zは0、1又は2である。いくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2、Q4又はQ6以外の位置では、二環状へテロアリール部分に結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０１６８】
(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q4及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2及びQ4はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はNであり、Q2及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はC-R10であり、Q4及びQ6はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はC-R10であり、Q2及びQ4はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はC-R10であり、Q2及びQ6はNである。
【０１６９】
本願の別の面は、式IDの化合物:
【化２５】
2020511412.tif 000030
及びその塩、例えば、薬学的に許容可能なその塩に関し、この際、
Aは、-C(=O)-及び-SO2-から選ばれたものであり；
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル、-NR7R8、-OR7、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
a及びbは別々に、0及び1から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール、置換6-員環ヘテロアリール、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり；この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8は、-H、3-7員環ヘテロシクロアルキル、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、Aは-C(=O)-である。他の具体例によると、Aは-SO2-である。
【０１７０】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものである。
【０１７１】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、5-6員環ヘテロシクリル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。
【０１７２】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
【０１７３】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、-NHSCH3、-NHSCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【０１７４】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-NH-OH、-NH-OCH3、-NH-OCH2CH3、-N(CH3)-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NH-CH2CH3、-NH(CH2)2-CH3、-NH(CH2)3-CH3、-NH(CH2)4-CH3、-NH(CH2)5-CH3、-N(CH3)2、-N(Et)2、-NH-CH(CH3)2、-NH-OCH2CH3、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【０１７５】
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH、-C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。
【０１７６】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。
【０１７７】
いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フラニルである場合、これは、2-メチルフラン-2-イル、5-メチルフラン-2-イル、又は2,5-ジメチルフラン-2-イルである。
【０１７８】
いくつかの具体例によると、R1がジオキソラニルである場合、これは、1,3-ジオキソラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換ジオキソラニルである場合、これは、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルである。
【０１７９】
いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロイソオキサゾリジンである場合、これは、テトラヒドロイソオキサゾリジン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロピロリルである場合、これは、テトラヒドロピロール-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がモルホリニルである場合、これは、モルホリン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピペリジニルである場合、これは、ピペリジン-1-イルである。いくつかの具体例によると、R1がフラニルである場合、これは、2-フラニル又は3-フラニルである。いくつかの具体例によると、R1がチオフェニルである場合、これは、2-チオフェニル又は2-チオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロチオフェニルである場合、これは、2-テトラヒドロチオフェニル又は2-テトラヒドロチオフェニルである。いくつかの具体例によると、R1がスルホラニルである場合、これは、スルホラン-2-イル又はスルホラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1がオキサゾリルである場合、これは、オキサゾール-1-イル、オキサゾール-2-オン-1-イル オキサゾール-2-イル又はオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソオキサゾリルである場合、これは、イソオキサゾール-1-イル、イソオキサゾール-3-イル又はイソオキサゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイミダゾリルである場合、これは、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がチアゾリルである場合、これは、チアゾール-2-イル又はチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がイソチアゾリルである場合、これは、イソチアゾール-3-イル又はイソチアゾール-5-イルである。いくつかの具体例によると、R1がピリジルである場合、これは、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルである。いくつかの具体例によると、R1が置換キノリルである場合、これは、キノリン-1-イル、キノリン-2-イル又はキノリン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換フェニルである場合、これは、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、又は2,5-ジメチルフェニルである。いくつかの具体例によると、R1は上記の表1及び表1aに表される部分構造から選ばれたものである。
【０１８０】
いくつかの具体例によると、aは1であり、bは0である。いくつかの具体例によると、aは0であり、bは1である。いくつかの具体例によると、aとbは共に1である。
【０１８１】
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
【０１８２】
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
【０１８３】
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
【０１８４】
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０１８５】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０１８６】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０１８７】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル及び-C(=O)OC1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【０１８８】
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
【０１８９】
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
【０１９０】
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
【０１９１】
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
【０１９２】
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
【０１９３】
いくつかの具体例によると、R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hであるか、あるいは、ジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
【０１９４】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
【０１９５】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
【０１９６】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル、置換6-員環ヘテロアリール又は置換二環状ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリール又は二環状ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
【０１９７】
いくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R6は、以下から選ばれたものである:
【化２６】
2020511412.tif 000031
【化２７】
2020511412.tif 000032
この際、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但し、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10であり；
R6が(ii)である場合、Q8は、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9、Q10及びQ11は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iii)である場合、Q8aは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9a、Q10a及びQ11aは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；
R6が(iv)である場合、Q8bは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9b及びQ10bは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり；及び
R6が(v)である場合、Q8cは、O、S、及びN-R10nから選ばれたものであり、Q9c及びQ10cは別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり;
及びこの際、
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０１９８】
いくつかの具体例によると、R6は以下から選ばれたものであり:
【化２８】
2020511412.tif 000033
この際、
Q1及びQ11はC-R10Zであり；
Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q9、及びQ10は別々に、N及びC-R10から選ばれたものであり、但しQ2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の0、1、2又は3つがNである場合、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りはC-R10である；
Q8は、O、S及びN-R10nから選ばれたものであり；
及びこの際、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2,
-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；
各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、-5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2,-C(O)O(C1-C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に1、2、3、及び4から選ばれる整数であり；及び
各R10nは別々に、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-CO2(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビル及び置換-C(=O)(C1-C7)ヒドロカルビルから選ばれたものである。
【０１９９】
いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、各R10zは別々に、-C1-C6アルキルから選ばれたものである。
【０２００】
いくつかの具体例によると、各R10は別々に、-H、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-C(=O)O(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10は-Hである。いくつかの具体例によると、R10は-C1-C6アルキルである。
【０２０１】
いくつかの具体例によると、各R10nは別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、ベンジル、置換ベンジル及びt-ブトキシカルボニルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R10nは-Hである。いくつかの具体例によると、R10nは-C1-C6アルキルである。
【０２０２】
式IDのいくつかの具体例によると、R6は、上記の表2に示す環構造から選ばれてもよく、この際R10nは本明細書に定義する通りであり、及び二環構造中の非-橋頭位の炭素原子は、任意で置換されていてもよい。いくつかの具体例によると、表2に示す環構造中の非-橋頭位の炭素原子の0、1、2又は3つは、R10置換基によって置換されていてもよく、R10は本明細書に定義する通りである。
【０２０３】
上記(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)における非-橋頭位の環炭素環原子（すなわち、Qと表されていない非-橋頭位の環原子）は任意で置換されてもよいことが理解されるであろう。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子はいずれも置換されていない。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つが置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1又は2つは、-OH、-(C1-C3)アルキル、-O(C1-C3)アルキル及びハロゲンから選ばれる置換基で置換されている。いくつかの具体例によると、これらの環炭素環原子の1つは、-OH、-CH3、シクロプロピル、-OCH3、-F及び-Clから選ばれる置換基で置換されている。
【０２０４】
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は、9-10員二環状ヘテロアリール及び置換9-10員二環状ヘテロアリールから選ばれたものであり；但し、R6が9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールである場合、スピロピペリジン分子のコアへのR6の接合点は、前記9-員二環状ヘテロアリール又は置換9-員二環状ヘテロアリールの6員環の位置上である。
【０２０５】
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化２９】
2020511412.tif 000034
この際、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1又は2つはNであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の1つは、Nであり、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である；いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q2はNであり、Q1、Q3、Q4、Q5、Q6及びQ7の残りは、C-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q1、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はC-R10である。いくつかの具体例によると、R6が(i)である場合、Q6はNであり、Q2、Q3、Q5、Q5及びQ7はCHであり、Q1はC-R10であり、この際、-R10は-H以外である。
【０２０６】
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化３０】
2020511412.tif 000035
この際、Q2及びQ6の1つはNであり、Q2及びQ6の他方はC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。(i2)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q6はC-R10である。いくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2はC-R10である。いくつかの具体例によると、zは、0、1及び2から選ばれたものである。(i2)のいくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2とQ6以外の位置では、(i2)二環状へテロアリールに結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０２０７】
式IDによる化合物のいくつかの具体例によると、R6は以下のものであり:
【化３１】
2020511412.tif 000036
この際、Q2、Q4及びQ6の1又は2つはNであり、Q2、Q4及びQ6の残りはC-R10であり、zは、0、1、2及び3から選ばれる整数である。
【０２０８】
(i3)のいくつかの具体例によると、zは0、1又は2である。いくつかの具体例によると、zは0又は1である。zの値が0ということは、Q2、Q4又はQ6以外の位置では、二環状へテロアリール部分に結合された全てのR10が-Hであることを示しているのと同じであると理解されるであろう。
【０２０９】
(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はNであり、Q4及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はNであり、Q2及びQ4はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はNであり、Q2及びQ6はC-R10である。(i3)のいくつかの具体例によると、Q2はC-R10であり、Q4及びQ6はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q6はC-R10であり、Q2及びQ4はNである。(i3)のいくつかの具体例によると、Q4はC-R10であり、Q2及びQ6はNである。
【０２１０】
本願の別の面は、式IEの化合物:
【化３２】
2020511412.tif 000037
及びその塩、例えば、薬学的に許容可能なその塩に関し、この際、
R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、3-7員環ヘテロシクリル、-NR7R8、-SR7、-NR7(OR8)及び-NR7(SR8)から選ばれたものであり；
各R2は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R3は別々に、-H及び-(C1-C4)アルキルから選ばれたものであり；
各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、ハロゲン、-CNから選ばれたものであるか、あるいは2つのジェミナルなR4基が一体となりカルボニル基を形成してもよく；
この際、前記R3基の1つは、前記R2基の1つと構造的に結合して、二環を生成するためのアルキレン架橋を形成してもよく；又は
前記R3基の1つは、前記R1基と構造的に結合して、ピペリジン環の1-2面と接合された5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；又は、
前記R3基の1つは、前記R4基と構造的に結合して、ピペリジン環の2-3面と接合された5-7員炭素環状又はヘテロ環状の環を形成してもよく；
X1は、-O-及び-S-から選ばれたものであり；
R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R6は、ナフチル、置換ナフチル、6-員環ヘテロアリール及び置換6-員環ヘテロアリールから選ばれたものであり；
R7は、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b、-(C1-C6)ヘテロアルキル、6員環アリール、5-6員環ヘテロアリール及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものであり、この際、R8bは-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8は、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7は、R8と構造的に結合して、5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R7aは、-H、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル、-C(=O)R8b及び-(C1-C6)ヘテロアルキルから選ばれたものであり、この際、R8bは、-H及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；
R8aは、-H、及び-(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり、この際、R7aは、R8aと構造的に結合して5-7員へテロシクリル環を形成してもよく；
R9は、-H、-OH、-(C1-C7)ヒドロカルビル、-O(C1-C7)ヒドロカルビル及びハロゲンから選ばれたものであり；及び
各R9aは-Hであるか、又はR9とR9aが一体となりカルボニル基を形成する。
【０２１１】
式IEによる化合物のいくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C7)ヒドロカルビル、置換-(C1-C7)ヒドロカルビル及び3-7員環ヘテロシクリルから選ばれたものである。
【０２１２】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、-SR7、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8及び-NR7(OR8)から選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R1は、-NR7R8である。いくつかの具体例によると、R1は-NR7(OR8)である。
【０２１３】
いくつかの具体例によると、R1は、-(C1-C6)アルキル、置換-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、置換-(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル及び5-6員環ヘテロシクリルから選ばれたものである。
【０２１４】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、フラニル、置換フラニル、ジオキソラニル、置換ジオキソラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、テトラヒドロイソオキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾール、ピリジル、置換ピリジル、キノリル、置換キノリル、フェニル、置換フェニル、-CH2-OCH3、-(CH2)2-OCH3及び-(CH2)3-OCH3から選ばれたものである。
【０２１５】
他の具体例によれば、R1は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-CH(CH3)3、-C(CH3)3、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、テトラヒドロフラニル及び置換テトラヒドロフラニルから選ばれたものである。
【０２１６】
いくつかの具体例によると、R1が置換シクロプロピルである場合、前記シクロプロピル環は、-OH、-CH2OH, -C(=O)NH2、-NH2、-CH3、-CN及び-CF3から選ばれた1又は2つの置換基で置換されてもよい。いくつかの具体例によると、R1がテトラヒドロフラニルである場合、これは、テトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-3-イルである。いくつかの具体例によると、R1が置換テトラヒドロフラニルである場合、これは、2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル、2,5-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イル又はテトラヒドロフラン-4-オン-2-イル、又は4,4-ジフルオロテトラヒドロフラン-2-イルである。いくつかの具体例によると、R1は上記の表1及び表1aに表される部分構造から選ばれたものである。
【０２１７】
いくつかの具体例によると、各R2は-Hである。
【０２１８】
いくつかの具体例によると、各R3は-Hである。
【０２１９】
いくつかの具体例によると、各R4は別々に、-H、-(C1-C6)アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり、この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、一つのR4はハロゲンであり、他方のR4は-Hである。いくつかの具体例によると、各R4は-Hである。
【０２２０】
いくつかの具体例によると、X1は-O-である。いくつかの具体例によると、X1は-S-である。
【０２２１】
式IEによる化合物のいくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C7ヒドロカルビル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-O(CH2)nNR7aR8a、-O(CH2)nOR8a、-NR8a(CH2)nNR7aR8a、-NR8a(CH2)nOR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０２２２】
いくつかの具体例によると、R6はナフチル又は置換ナフチルである。いくつかの具体例によると、R6はα-ナフチル又は置換α-ナフチルである。他の具体例によれば、R6はβ-ナフチル又は置換β-ナフチルである。
【０２２３】
いくつかの具体例によると、R6は6-員環ヘテロアリール又は置換6-員環ヘテロアリールである。いくつかの具体例によると、R6はピリジルイル又は置換ピリジルイルである。
【０２２４】
いくつかの具体例によると、R6は置換ナフチル又は置換6-員環ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、
-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-(5-6員環ヘテロシクリル)、-O(CH2)r- O(C1-C6)アルキル、-O(CH2)r-NH(C1-C6アルキル)2、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-NH(CH2)r-O(C1-C6)アルキル、-NH(CH2)r-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものであり；この際、rは別々に、1、2、3、及び4から選ばれた整数である。
【０２２５】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル又は置換6-員環ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、
-(C1-C3)ハロアルキル、-O(C1-C3)ハロアルキル、5-6員環ヘテロシクリル、-OH、-O(C1-C6)アルキル、-NH2、-CN、-NH(C1-C6)アルキル、-N(C1-C6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)アルキル及び-C(=O)N(C1-C6アルキル)2から選ばれたものである。
【０２２６】
いくつかの具体例によると、R6が置換ナフチル又は置換6-員環ヘテロアリールである場合、前記ナフチル又は6-員環ヘテロアリールは、1、2又は3つの置換基で置換されており、前記置換基は別々に、ハロゲン、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、-C(=O)(C1-C6)アルキル、-OH及び-O(C1-C6)アルキルから選ばれたものであり；この際、前記ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。
【０２２７】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、ハロゲン、-(C1-C3)ハロアルキル、-OR7a、-CN、-NR7aR8a、-C(=O)NR7aR8a、-C(=O)OR7a、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０２２８】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、ベンジル、-Cl、-F、-Br、-(C1-C3)ハロアルキル、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル、-C(=O)OC1-C6アルキル、5-6員環ヘテロアリール及び置換5-6員環ヘテロアリールから選ばれたものである。
【０２２９】
いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル、-F、-Cl、-Br、-OC1-C6アルキル、-CN、-NHC1-C6アルキル、-C(=O)NHC1-C6アルキル及び-C(=O)OC1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は、-H、-C1-C6アルキル及びハロゲンから選ばれたものであり；この際、ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl及び-Brから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R5は-Hである。
【０２３０】
いくつかの具体例によると、R7は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7は-Hである。いくつかの具体例によると、R7は-C1-C6アルキルである。
【０２３１】
いくつかの具体例によると、R8は、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8は-Hである。いくつかの具体例によると、R8は-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7及びR8は-Hである。
【０２３２】
いくつかの具体例によると、R7aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R7aは-Hである。いくつかの具体例によると、R7aは-C1-C6アルキルである。
【０２３３】
いくつかの具体例によると、R8aは、-H及び-C1-C6アルキルから選ばれたものである。いくつかの具体例によると、R8aは-Hである。いくつかの具体例によると、R8aは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R7a及びR8aは-Hである。
【０２３４】
いくつかの具体例によると、R8bは-C1-C6アルキルである。いくつかの具体例によると、R8bは-Hである。
【０２３５】
いくつかの具体例によると、R9は、-H、-OH、-(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、ベンジル、-O-ベンジル、-Cl及び-Fから選ばれたものであり、R9aは-Hであるか、あるいは、ジェミナルなR9及びR9aが一体となりカルボニル基を形成する。いくつかの具体例によると、R9及びR9aは-Hである。
【０２３６】
式Ｉによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピルメタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジ��]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン；メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオ��シン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピ
ロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；エチル 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾ��オキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-フルオロ-6-(8-メチル-7-
キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド；5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
【０２３７】
式IAによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン； 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]
-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマ��-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-���ソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド；5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン
]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
【０２３８】
式IBによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピルメタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン；メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン； 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン； 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； 6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド； N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-���ルボキサミド；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メチル-2-オキソ-1H-キノリン-7-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソブチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒド��キサム酸；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)-4-オキソ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-ヒドロキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；4-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパ
ン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(ベンゾフラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1H-インドール-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1' カルボキサミド；5-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-フルオロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-フルオロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-7-メチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-クロロ-N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-ヒドロキシ-8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
【０２３９】
式ICによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン；[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート；2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン；6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；エチル 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；N-エトキシ-6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)-N-メトキシ-スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピ��リジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；N-イソプロポキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；エチル 6-(3-クロロ-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；エチル 6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-メトキシ-6-(3-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；8-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
【０２４０】
式IDによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；N-エチル-5-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸；5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エチル-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(8-メトキシ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-エトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；N-メトキシ-5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；5-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[3H-ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
【０２４１】
式IEによる化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：
6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(2-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；[6-(3-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；シクロプロピル-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン；[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン；1-[6-(4-ピリジル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン；及びこのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容可能な塩。
【０２４２】
次の用語及び表現は、以下に述べる意味を有する。
【０２４３】
本明細書中で使用する場合、用語「約」は、規定値の±10％の値の範囲を指す。例えば、「約50」という語句は、50の±10％、すなわち45〜55を含むと理解されよう。語句「約10〜100」は、10の±10％及び100の±10％、すなわち9〜110を含む。
【０２４４】
本明細書中で使用する場合、「x〜y」又は「xからyまで」又は「xからy」の形式での整数値範囲は、整数x及びyを含み、xとyとの間にある全ての整数を含む。例えば、「1〜6」又は「1から6まで」又は「1から6」という表現は、整数1、2、3、4、5及び6を含むことが意図されている。好ましい実施形態は、範囲内の個々の各整数を含むだけでなく、整数のいかなるサブコンビネーションも含む。例えば、表現「1〜6」において好ましい整数は、1、2、3、4、5、6、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、2〜3、2〜4、2〜5、2〜6などを含むことができる。
【０２４５】
用語「アシル」は、一般式-C(=O)-Rのラジカルを意味し、ここで-Rは水素又はヒドロカルビルである。例としては、アセチル(-C(=O)CH3)、プロピオニル(-C(=O)CH2CH3)、ベンゾイル(-C(=O)C6H5)及びフェニルアセチル(-C(=O)CH2C6H5)が挙げられる。
【０２４６】
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する二価ラジカル及び多価ラジカルを含めた直鎖、分岐鎖又は環状鎖の炭化水素ラジカルを意味し(つまり、C1-C6は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指し)、直鎖、分岐鎖又は環状の基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
【０２４７】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、指定数の炭素原子を有する二価の直鎖、分枝鎖又は環状鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、-(C1-C3)-アルキレン-CO2Hには、例えば、-CH2CH2CH2-CO2H、-CH2CH(CH3)-CO2H、-C(CH3)2-CO2H、-シクロプロピル-CO2H及び-CH(CH3)-CH2-CO2Hが含まれるであろう。
【０２４８】
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残部と結合している、上で定義したような指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(イソプロポキシ)及び高級同族体及び異性体を意味する。
【０２４９】
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子を有する安定な一価不飽和又は二価不飽和の炭化水素ラジカルの直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。例としては、ビニル、プロペニル(アリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及び高級同族体及び異性体が挙げられる。アルケンから誘導される二価ラジカルは、-CH=CH-CH2-で例示される。
【０２５０】
「アミン」又は「アミノ」という用語は、一般式-NRR'のラジカルを指し、式中、R及びR'は、水素及びヒドロカルビルラジカルから独立に選択されるか又は、RとR'とが合わさって複素環(ヘテロ環)を形成している。アミノ基の例としては、-NH2、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル及びインドリン-1-イルが挙げられる。
【０２５１】
用語「カルバミル」は、-C(=O)NRR'の基を意味し、式中、R及びR'は独立に、水素及びヒドロカルビルラジカルから選択されるか又は、RとR'とが合わさって複素環を形成している。カルバミル基の例としては、-C(=O)NH2及び-C(=O)N(CH3)2が挙げられる。
【０２５２】
「シクロアルキル」という用語は、1つ以上の環を含むアルキルラジカル、例えば、C3〜C10シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル及びオクタヒドロ-1H-インデニルを指す。上に定義した用語「シクロアルキル」と「アルキル」の範囲には重複する部分があるが、2つの用語は、様々な国で、シクロアルキル基を確実に含めるために、よく両方とも使用されている。
【０２５３】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、指定数の炭素原子と、O、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子とから構成される安定な直鎖又は分枝鎖のラジカルを意味し、窒素原子及び硫黄原子は場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよい。(1つ以上の)ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のいかなる位置に配置されていてもよく、例えば、ヘテロアルキル基の残部と、それに結合している断片との間に配置されていてもよく、また、ヘテロアルキル基の最遠位の炭素原子に結合していてもよい。例としては、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、及び-CH2CH2-S(=O)-CH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3のように、ヘテロ原子は２つまで連続していてもよい(ここで、連続する2つのヘテロ原子のどちらか又は両方ともが、酸化されたS(SO又はSO2)又は酸化されたN(NO)であってもよい)。
【０２５４】
「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、指定数の炭素原子と、O、N及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子とから構成される安定な直鎖又は分枝鎖の一価不飽和又は二価不飽和の炭化水素ラジカルを意味し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は2つまで連続して配置されていてもよい。例としては、-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3及び-CH2-CH=CH-CH2-SHが挙げられる。
【０２５５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルの炭素原子のうち1つ以上がヒドロキシで置換された、ヘテロアルキル基のサブセットを指す。例としては、-CH2CH(OH)CH3及び-CH2CH2OHが挙げられる。
【０２５６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【０２５７】
「ハロアルキル」という用語は、C1-C6アルキル基の1つ以上の炭素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものを指す。好ましいハロアルキル基は、C1-C4アルキル基の1つ以上の炭素原子が1つ以上のハロゲン原子で置換されたものである。アルキル基は、直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基であり得る。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちの1つ以上である。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル及び2-クロロエチルが挙げられる。
【０２５８】
用語「スルファミル」は-SO2NRR'の基を意味し、式中、R及びR'は、水素又はヒドロカルビルラジカルから独立に選択されるか又は、RとR'とが合わさって複素環を形成している。スルファミル基の例としては、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SO2(ピロール-1-イル)及び-SO2NH(C6H5)が挙げられる。
【０２５９】
「芳香族」という用語は、芳香族性(4n＋2)個の非局在化π(パイ)電子を有する1つ以上の多価不飽和環を有する、炭素環又は複素環を指す。
【０２６０】
単独で、又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、1つ以上の環(典型的には1、2又は3個の環)を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環は、ビフェニルのようにペンダント様式で繋ぎ合わさっていてもよいし、ナフタレンのように縮合していてもよい。例としては、フェニル；アントラシル；及びナフチルが挙げられる。
【０２６１】
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、炭素原子と、N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子とから構成される、置換されていないか又は置換された安定な単環式又は多環式の複素環系を意味し、ここで、ヘテロ原子である窒素及び硫黄は場合によって酸化されていてもよく、窒素原子は場合によって四級化されていてもよい。複素環系は、特段の定めがない限り、安定な構造を与えるいかなるヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。
【０２６２】
本明細書中で使用する場合、「安定な構造」又は「安定な化合物」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるほど十分に頑強な化合物を指す。本発明に係る化合物は安定な化合物である。
【０２６３】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有する複素環を指す。
【０２６４】
非芳香族性複素環の例としては、単環基、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【０２６５】
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に2-及び4-ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に2-ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に3-及び5-ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【０２６６】
多環式複素環の例としては、二環式複素環、例えば、インドリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に1-及び5-イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に2-及び5-キノキサリニル、キナゾリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、特に2-ベンゾチアゾリル及び5-ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、特に2-ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが挙げられる。
多環式複素環には、ジベンゾフラン及びベンゾフロ[2,3-b]ピリジンなどの三環式及びその他の多環式の複素環も含まれる。
【０２６７】
上記のヘテロシクリル部分及びヘテロアリール部分の列挙は、代表例を意味するものであり、限定を意味するものではない。
【０２６８】
「ヒドロカルビル」という用語は、水素原子及び炭素原子のみを含む任意の部分を指す。例えば、用語「(C1-C7)ヒドロカルビル」には、(C1-C7)アルキル基及びシクロアルキル、(C1-C7)アルケニル及びシクロアルケニル基、(C1-C7)アルキニル及びシクロアルキニル基ならびにアリール(例えばベンジル及びトリル基)などの炭化水素基が含まれるであろう。
【０２６９】
本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、通常、指し示された原子(好ましくは炭素原子)上の任意の1つ以上の水素原子が、本明細書において「置換基」と称される選択された基で置き換わっていることを指し、但し、置換された原子の価数に超過がないこと及び、置換によって安定な化合物が生じることを条件とする。置換された基は、1〜5個、好ましくは1〜3個、より好ましくは1個の独立に選択される置換基を有する。可能な置換基としては、限定されないが例えば、ハロゲン、-OH、-OR、-NR2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、-CF2CF3、-C1-C7ヒドロカルビル、-C1-C6アルコキシ、3〜7員環ヘテロシクリル、3〜7員環ヘテロアリール、=O、=S、-C(=O)R、-COOH、-CO2R、-O-C(=O)R、-C(=O)NRR'、-NRC(=O)R'、-NRCO2R'、-OC(=O)NRR'、-NRC(=O)NRR'、-NRC(=S)NRR'及び-SO2NRR'が挙げられ、式中、R及びR'はそれぞれ独立に、-H、-C1-C7ヒドロカルビル（例えば、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル-C3-C6シクロアルキル、ベンジル又はフェニル)又は(C1-C7)アシルである。
いくつかの具体例によると、置換基は、ハロゲン、-OH、-OR、-NR2、-NHOH、-NO2、-CN、-CF3、-CF2CF3、-C1-C6アルキル、ベンジル、-C1-C6アルコキシ、3〜7-員環ヘテロシクリル、3〜7-員環ヘテロアリール、=O, =S、-C(=O)R、-COOH、-CO2R、-O-C(=O)R、-C(=O)NRR'、-NRC(=O)R'、-NRCO2R'、-OC(=O)NRR'、-NRC(=O)NRR'、-NRC(=S)NRR'及び-SO2NRR'から選ばれてもよく、式中、R及びR'はそれぞれ独立に、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C6 シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから選ばれる。
【０２７０】
置換基がアルキル又はアルコキシ基である場合、炭素鎖は分枝、直鎖又は環状であり得、直鎖が好ましい。
【０２７１】
したがって、「置換されたヒドロカルビル」という用語は、本明細書において用語「置換基」の定義で示した選択肢から独立に選択される1、2、3、４又は5個の置換基を有する上に定義したヒドロカルビル基を指す。同様に、「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ベンジル」などの表現は、本明細書での用語「置換基」の定義で示した選択肢から独立に選択される1、2、3、４又は5個の置換基を有する、本明細書中で定義した特定の(例えばアルキル)基を指す。
【０２７２】
同様に、置換ナフチルは、1、2又は3個の置換基を有するナフチルを指し；置換6-員環ヘテロアリールは、1、2又は3個の置換基を有する6-員環ヘテロアリールを指し；及び置換9-10員二環状ヘテロアリールは、1、2又は3個の置換基を有する9-10員二環状ヘテロアリールを指す。芳香環上の置換基は、単結合の置換基である、すなわち、通常、=O及び=S置換基を含まないと理解されるであろう。
【０２７３】
本明細書中で使用する場合、「FASN-媒介疾患」という表現は、FASN活性の阻害によって治療可能である、疾患、障害又は状態を指す。FASN-媒介疾患には、癌、ウイルス性疾患(FASNの阻害が、ウイルス複製の阻害と相関する)、肥満関連疾患、摂食障害、代謝性疾患(例えば、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝及び２型糖尿病)、薬物誘導性の体重増加；例えば、非定型抗精神病薬-誘導性の体重増加、循環器疾患、胃腸疾患及び皮膚疾患；及びそのような疾患、障害又は状態の合併症が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７４】
本明細書中で使用する場合、用語「被験体」は、本明細書に記載の1つ以上の疾患及び症状に罹患しているか又は罹患する潜在性のある温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【０２７５】
本明細書中で使用する場合、「治療上有効な量」は、特定の障害の症候を治療又は予防するのに有効な本発明の化合物の量を指す。そのような障害としては、限定されないが例えば、本明細書に記載の受容体の異常活性に関連する病理学的及び神経学的な障害であって、受容体に本発明の化合物を接触させることによってその活性を阻害することを治療又は予防に含む、障害が挙げられる。
【０２７６】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能」という用語は、利益／危険性の合理的な比率に見合って過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題となる合併症を伴わず、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織との接触に適したものである、化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、このような化合物と、非毒性の酸付加塩又は塩基付加塩との組み合わせから誘導され得る、本発明の化合物の塩を指す。
【０２７７】
酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸及び安息香酸、ならびに関連する無機酸及び有機酸が含まれる。
【０２７８】
塩基付加塩としては、無機塩基(例えば、アンモニウムならびに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物)から誘導されるもの、炭酸塩及び重炭酸塩、ならびに塩基性有機アミン(例えば脂肪族及び芳香族のアミン、脂肪族ジアミンならびにヒドロキシアルカミン)から誘導される塩が挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基としては、例えば、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、エタノールアミンが挙げられる。
【０２７９】
薬学的に許容可能な塩に加えて、その他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製又は、化合物もしくは中間体の同定及び特性評価において、中間体としての役割を果たし得る。
【０２８０】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル及びTHFなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するもの、調製又は結晶化の溶媒中に存在するもの、又はそのような溶媒以外から生じるものであることができる。そのような溶媒和物は本発明の範囲内である。
【０２８１】
本発明の化合物は、様々な立体異性体で存在し得ることが理解されよう。例えば、本発明の化合物は、ピペリジン環上で非対称的に置換されてもよい、例えば、(2R)-3'-メチル-6-(キノリン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド（以下の構造）などの予言的な例が挙げられる。
【化３３】
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【０２８２】
このように、本発明の化合物はジアステレオマーもエナンチオマーも含む。化合物をラセミ体として調製してもよく、それ自体を好都合に使用することができる。他方、個々のエナンチオマーは、ラセミ化合物の分割もしくはキラル分離によって単離することができ、又は必要に応じて従来の技術によって合成され得る。そのようなラセミ体及び個々のエナンチオマーならびにそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【０２８３】
そのような光学活性体を調製及び単離する方法は、当該技術分野において既知である。特定の立体異性体は、鏡像異性的に純粋であるか又は鏡像異性的に富化された出発材料を使用する立体特異的合成によって調製することができる。出発物質又は生成物のどちらかの特定の立体異性体は、当該技術分野において既知の技法、例えば、ラセミ体の分割、順相、逆相、キラルクロマトグラフィー、再結晶、酵素的分割又は、その目的で使用する試薬によって形成された付加塩の分別再結晶によって、分割及び回収することができる。特定の立体異性体を分割及び回収する有用な方法は、Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994、及びJacques, Jら、Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981に記載されている。
【０２８４】
さらに、式Ｉの化合物の合成に使用する中間体上に存在する官能基は保護基を含有し得ることが認識される。例えば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基で置換されることができる。保護基は、それ自体がヒドロキシル基及びカルボキシル基のような官能基に対して選択的に付加及び除去されることができる化学官能基として知られている。これらの基は、化合物を暴露する化学反応条件に対して官能基を不活性にするために化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかを本発明に関して採用し得る。ラクタムを保護するための好ましい基としては、例えば、シリル基、例えば、t-ブチルジメチルシリル(「TBDMS」)、ジメトキシベンズヒドリル(「DMB」)、アシル、ベンジル(「Bn」)、メトキシベンジル及びジメトキシ(例えば、2-4-ジメトキシ)ベンジル基が挙げられる。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基としては、例えば、TBS、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、t-ブチルオキシカルボニル(「Boc」)及びメトキシメチルが挙げられる。当業者によって採用されるその他の多くの標準的保護基は、Greene, T. W. 及びWuts, P. G. M.,「Protective Groups in Organic Synthesis」第2版、Wiley & Sons, 1991の中に見出すことができる。
【０２８５】
本明細書に記載の化合物は、化学構造の中の原子(例えば、炭素、水素、窒素  硫黄)及びその構造に存在しているその他の原子の同位体を分子構造に含むような化合物を包含することも意図される。同位体は、同じ原子番号を有しているが質量数が異なっているそれらの原子を含む。例えば、水素の同位体としては重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cが挙げられ、窒素の同位体としては15Nが挙げられ、硫黄の同位体としては33Sが挙げられる。
【０２８６】
したがって、本出願において教示されるいかなる化合物の化学構造においても：
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の水素原子又は水素原子群を、水素の同位体すなわち重水素で適切に置き換えることができるであろうし；
例えばヒドロカルビル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル基の、任意の炭素原子又は炭素原子群を、炭素の同位体、例えば13Cで適切に置き換えることができるであろうし；
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の窒素原子又は窒素原子群を、窒素の同位体、例えば15Nで適切に置き換えることができるであろうし；及び
例えばヘテロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の、任意の硫黄原子又は硫黄原子群を、硫黄の同位体、例えば33Sで適切に置き換えることができるであろう。
【０２８７】
本明細書中で使用する場合、「同位体富化された」と称される化合物は、ある量の化合物において、化合物の任意の関係部位における例えば重水素、13C又は15N又は33Sの存在量が、その部位において天然に生じる重水素、13C又は15N又は33Sの存在量よりも実質的に多いことを意味する。上記で使用した、化合物の関係部位とは、富化されていない場合に化合物の化学構造表示において「H」又は「C」又は「N」又は「S」と表される部位のことである。本明細書中で教示される化合物の化学構造中、1つ以上の原子の同位体による置き換えの関係部位としては、そのような同位体による置き換えのために合成上利用可能である任意の部位を挙げることができる。上記で使用した、「天然に生じる」という表現は、別個の同位体の存在量を富化させるいかなる肯定的合成ステップにもよらずに化合物を調製した場合に化合物中の関係部位に存在するであろう特定原子の存在量を指す。
【０２８８】
したがって、例えば「重水素富化された」化合物では、化学構造の任意の関係部位における重水素の存在量は、重水素の天然存在量(約0.0115％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約1％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。
【０２８９】
同様に、「13C富化された」化合物の場合、化合物の化学構造の任意の関係部位における13Cの存在量は、13Cの天然存在量(約1.109％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約5％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。同様に、「15N富化された」化合物の場合、化合物の化学構造の任意の関係部位における15Nの存在量は、15Nの天然存在量(約0.364％)を実質的に上回って100％以下、例えば、約1％〜約100％、又は約10％〜約100％、又は約50％〜約100％、又は約90％〜約100％の範囲の量とすることができる。
【０２９０】
同位体富化された化合物は、一般に、当業者に既知である従来の技法によって調製することができる。そのような同位体富化された化合物はまた、科学文献に記載の従来プロセスを本明細書において開示される化合物の合成のために適合させること、及び適切な(1つ以上の)同位体置換試薬を、従来の非同位体富化化合物の合成で採用される対応する(1つ以上の)非同位体置換試薬の代わりに使用することによって、調製することもできる。重水素富化された化合物を得る方法の例としては、水素を重水素と交換すること、又は重水素富化された出発物質を使用して化合物を合成することが挙げられる。
【０２９１】
本明細書中で使用する場合、用語「単位用量」は、活性化合物自体を含むか又は本明細書に記載のとおり薬学的に許容可能な組成物として含む物理的及び化学的に安定な単位用量であり続けながら、患者に投与することができかつ容易に取り扱うこと及び包装することができる、単回用量を指す。
【０２９２】
本発明の説明において本明細書中で使用するその他の全ての用語は、当該技術分野で理解及び許容されるような意味を有すると理解されよう。
【０２９３】
治療目的の場合、本明細書に記載の化合物は、活性剤と被験体の身体の薬剤作用部位との接触をもたらすいかなる手段で被験体に投与されてもよい。化合物は、医薬品と併せて用いることが利用可能である任意の一般的手段により、個々の治療剤として、又は他の治療剤と組み合わせて投与され得る。化合物は、好ましくは、本明細書に記載の疾患及び障害の治療に治療上有効な量で、それを必要とする被験体に投与される。
【０２９４】
本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、従来技術を用いることにより当業者としての担当診断医によって容易に決定され得る。有効量は、治療される疾患又は障害のタイプ、疾患又は障害の進行の程度、治療される被験体の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、活性剤の配合組成、及び治療に用いる投与経路を含めた数々の因子に応じて変動するであろう。典型的には、化合物を最初は低用量レベルで投与し、そして所望の治療効果が得られるまで徐々に増やす。
【０２９５】
典型的な用量範囲は、1日当たり約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg体重、又は1日当たり約0.01 mg/kg〜10 mg/kg体重であり得る。1日用量は、成人の場合には25、50、100及び200 mgを含み得、ヒトの子供では同等な用量を含み得る。化合物は、1つ以上の単位用量形態で投与され得る。単位用量は、1日1〜4回投与する約1〜約500 mg、例えば、1日2回投与する約10 mg〜約300 mgの範囲であり得る。有効用量を表す別の方法において、経口単位用量は、被験体において治療的血清レベル、例えば、約0.05〜20マイクログラム/mL又は約1〜20マイクログラム/mLの血清レベルを達成するのに必要な経口単位用量である。本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与してもよいが；医薬組成物として活性成分を投与することが好ましい。
【０２９６】
一般に、本明細書に記載の化合物は、単独で、又は薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせて患者に投与され得る。したがって、本発明の化合物、例えば式Ｉ〜Ｖの化合物は、選択された投与経路と、例えばRemingtonのPharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、1980)(これによりその開示は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されているような標準的薬務とに基づいて選択された、医薬キャリアと併用することが好ましい。(1つ以上の)キャリアは、組成物の他の成分と適合し、かつ被験体にとって有害でない、という意味で許容可能でなければならない。活性成分とキャリアとの相対的割合は、例えば、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的薬務によって決定され得る。
【０２９７】
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤との混合によって医薬組成物として調合され得る。賦形剤は、選択された投与経路と、例えばRemingtonのThe Science and Practice of Pharmacy, 第20版；Gennaro, A. R.編；Lippincott Williams & Wilkins：ペンシルバニア州フィラデルフィア、2000に記載されているような標準的薬務とに基づいて選択され得る。組成物は、速溶性製剤、放出調節製剤又は徐放性製剤におけるように、(1つ以上の)活性剤の放出を制御及び／又は遅延させるように調合され得る。
【０２９８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本明細書の医薬組成物は、本明細書に記載の化学構造を有するある量のFASN阻害剤と、ある量の抗精神病薬との両方を含有し得る。このような二重API医薬組成物に適した抗精神病薬としては、例えば、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドンが挙げられる。そのような二重API医薬組成物は、例えば、投与単位当たり、約5〜約1000 mg又はそれを上回る本明細書に記載の化学構造を有するFASN阻害剤と、約5〜約1000 mgの抗精神病薬とを含有し得る。そのような実施形態では、各々の単回投与単位は、患者に投与される薬物の総量が各々の有効量である限り、有効量を含む必要はない。したがって、例えば、患者は、2つ以上の単回投与単位を要して有効量の両薬剤を受けてもよい。投与量は、局所的又は全身的に両薬物の所望の薬物レベルを達成するために適切に調節され得る。
【０２９９】
組成物は、経口手段；静脈内、筋肉内及び皮下経路を含めた非経口手段；局所的もしくは経皮的手段；直腸、膣、舌下及び頬側経路を含めた経粘膜的手段；眼科的手段；又は吸入手段による投与のために調製することができる。好ましくは、組成物は、経口投与用に、特に錠剤、カプセル剤もしくはシロップの形態で；非経口投与用に、特に液体溶液、懸濁剤もしくは乳剤の形態で；鼻腔内投与用に、特に散剤、点鼻薬もしくはエアゾール剤の形態で；又はクリーム剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、散剤など、局所投与用に、調製される。
【０３００】
経口投与、例えば、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤及びトローチ剤の場合、製剤は、以下のうちの1つ以上を含有することができる：希釈剤又は充填剤、例えばデンプン又はセルロース；結合剤、例えば、微結晶セルロース、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン又はセルロース誘導体；潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム；滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリン；香味剤、例えばペパーミント又はチェリーの香料。カプセル剤は、上に列挙した賦形剤のいずれかを含有し得、それに加えて半固体又は液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールを含有し得る。固体経口剤形は、糖、シェラック又は腸溶剤のコーティングを有し得る。液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形態であってもよく、使用前に水又は他の適切なビヒクルで戻すための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体製剤は、一般的な添加剤、例えば、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤及び香味剤、着色料ならびに保存料を含有し得る。
【０３０１】
組成物は、非経口的に投与してもよい。注射用途に許容可能な医薬形態としては、例えば、滅菌水性液剤又は懸濁剤が挙げられる。水性キャリアとしては、例えば、アルコールと水との混合物、及び緩衝媒体が挙げられる。非水性溶媒としては、例えば、アルコール及びグリコール、例えばエタノール及びポリエチレングリコール；植物油などの油；脂肪酸及び脂肪酸エステルが挙げられる。他の成分、例えば、界面活性剤；例えばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、例えば塩化ナトリウム；流体及び栄養の補給剤；電解質補給剤；活性化合物の放出を制御する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及び種々のコポリマー；ならびに抗菌剤、例えばクロロブタノール又はフェノール；緩衝剤を加えることができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器又は多回投与バイアルに封入することができる。その他の潜在的に有用な活性化合物の非経口送達システムとしては、例えば、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、及びリポソームが挙げられる。
【０３０２】
その他の可能な投与様式としては、吸入製剤が挙げられ、それには乾燥散剤、エアゾール剤又はドロップ剤などの手段が含まれる。局所用の製剤は、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤の形態である。典型的には、これらの形態は、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせなどのキャリアと、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤又はトラガカントなどのゲル化剤のどちらかとを含む。経皮投与に適した製剤は、リザーバシステム又はマイクロリザーバシステム、接着剤拡散制御システム又はマトリックス分散型システムにおけるように、個別のパッチとして提供されることができる。頬側投与用の製剤は、例えば口内錠又はトローチを含み、さらには、香味付けされた基剤、例えばショ糖又はアラビアガム、及びその他の賦形剤、例えばグリココール酸塩も含み得る。直腸投与に適した製剤は、好ましくは、ココアバターのような固体ベースのキャリアを有する単位用量坐剤として提供され、サリチル酸塩を含み得る。
【０３０３】
医薬キットは、治療上有効な量の本明細書に記載の治療化合物を含み得、1つ以上の滅菌容器内に入ったものも本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者によく知られている一般的な滅菌方法を用いて行うことができる。材料の滅菌容器は、別個の容器、又は1つ以上の多室容器を含み得る。本明細書に記載の化合物は、別々であってもよく、又は上記のように単一剤形にまとめ合わせてもよい。当業者であればすぐに分かるであろうように、そのようなキットは、所望によってはさらに、1つ以上の種々の一般的医薬キット構成要素、例えば、1つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、成分を混合するための追加のバイアルなどを含み得る。投与する成分の量、投与のための指針及び／又は成分を混合するための指針を示した挿入物又はラベルのどちらかとしての説明書も、そのようなキットに含まれ得る。
【０３０４】
本発明の化合物は、FASNの発現及び／又は活性の増大に関連する症状又は障害を治療する方法において使用され得る。
そのような障害としては、例えば：
肥満、
摂食障害
薬物誘導性の体重増加；例えば、非定型抗精神病薬誘導性の体重増加
心血管疾患、
胃腸障害、
皮膚疾患、
代謝性疾患(例えば、非アルコール性脂肪肝(NASH))及び2型糖尿病(NASHは、病因及び予後が明確に判定されていない重度の肝疾患である。一般的に、NASHの病因には異常な脂肪酸代謝が関与していると考えられており、トリアシルグリセロールとその脂肪酸前駆体が肝細胞に蓄積している可能性がある。)
FASN阻害とウイルス複製の阻害とが相関しているウイルス疾患、ならびに
癌及び／又は癌転移(例えば、ヒト乳癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌及び腎臓癌)が挙げられる。
【０３０５】
従って、本明細書では、被験体において、脂肪酸合成酵素(FASN)を抑制する方法が提供され、当該方法では、被験体はFASN-媒介疾患に罹患している。いくつかの具体例によると、FASN-媒介疾患は、癌、ウイルス性疾患（ここで、FASNの阻害はウイルス複製の阻害と相関している）、肥満関連疾患、摂食障害、代謝性疾患（例えば、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝及び２型糖尿病）、薬物誘導性の体重増加；例えば、非定型抗精神病薬誘導性の体重増加、心血管疾患、胃腸疾患及び皮膚疾患から選ばれるものであり、前記方法は、式Ｉ、IA、IB、IC、ID又はIEの化合物を治療的有効量で被験体に投与することを含む。本明細書では、FASN-媒介疾患、疾病又は状態を治療、予防及び／又は管理する方法も提供され、前記方法は、FASN-媒介疾患に罹患している被験体に、式Ｉ、IA、IB、IC、ID又はIEの少なくとも1つの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、又は前記少なくとも1つの化合物／薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を、治療的又は予防的有効量で投与することを含む。
【０３０６】
本明細書において提供される治療方法は、そのような処置を必要とする被験体に治療上有効な量の本発明の化合物、好ましくは式Ｉ〜IEの化合物を投与することを含む。したがって、本発明には、脂肪酸合成酵素介在性の障害に罹患している被験体を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉ、IA、IB、IC、ID又はIEの化合物；又は式Ｉ、IB、IC及びIDの化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む、方法が含まれる。本発明にはまた、肥満、体重増加又は、薬物療法(例えば、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン及びジプラシドンなどの抗精神病薬による薬物療法)に関連する体重増加を患っている被験体を治療する方法も含まれる。この方法は、治療上有効な量の式Ｉ、IA、IB、IC、ID又はIEの化合物；又は式Ｉ〜IEの化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を被験体に投与することを含む。
【０３０７】
本発明の化合物は、全体的に本明細書中に記載されている方法を用いて、及び本明細書において提供される実施例に記載されている方法又はそれに対する変化形態により、合成することができる。本発明の化合物は、他の既知の合成方法又はそれに対する変化形態を用いて調製することもできる。特段の定めがない限り、本明細書に記載の合成方法での出発化合物は、市販されているか、又は既知の方法によって容易に合成され得る。反応は、一般に、試薬及び反応条件に適した溶媒中で行われる。反応に使用する材料は、変換をもたらすのに適したものであると理解され、生成物の単離に使用する材料及び方法は、生成物である化合物に適したものであると理解される。また、本明細書における合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験継続期間及び後処理手順の選択を含めて提案されているあらゆる反応条件が、有機合成の技量を有する者によって理解されるであろうようなその反応に適した条件となるように選択される、ということを理解されたい。本明細書中に記載されている実施例及び実施形態が例示目的で示されているに過ぎないことならびに、それに鑑みた様々な改変又は変更が本出願の範囲及び添付の特許請求の範囲に含まれることが明白に理解されるであろうことは、理解される。具体的な化学変換は、本明細書において提供される図式及び実施例に列挙されており、当業者であれば、列挙されているそれらの代わりに多種多様な試薬が使用され得ることを容易に理解するであろう。そのような試薬の一般的な交換は、例えば、「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」Leo A. Paquette, John Wiley&Son Ltd (1995)、又は「Comprehensive 5 Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」Richard C. Larock.Wiley-VCH、及び「Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis」Kurti及びCzako, Elsevier, 2005の本文中ならびにそれらの中の参考文献に見出すことができる。
【０３０８】
本発明の化合物は、公知の有機反応を用いた有機合成によって製造することができる。スピロ環状ピペリジン中間体は、中間体1〜4の合成で示すように合成してもよい。R5及びR6が異なるスピロ環状ピペリジンの例の合成は、例えば、前記文献において知られている置換(R5) 1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)又はエタン-1-オン置換(R5) 4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェノール中間体を用いて開始することを除いて、中間体1〜4の方法を使用して行われてもよい。既知の方法を使用する、R6を有するスピロ環状ピペリジン例のさらなる合成の概略を一般的スキーム1に示す。例えば、スキーム1に示される、式1のスピロピペリジンボロン酸又はスピロピペリジンボロン酸エステル中間体を用いた反応は、適したR6ヘテロアリールハライドを用いる遷移金属(例えば、パラジウム)触媒化カップリング反応を用いて、式2の中間体を製造するために使用することができる。式2の中間体は、その後、式3のアミン中間体を得るために、保護基(PG)を除去して脱保護されてもよい(例えば、PGがBoc基である場合には酸性条件下で)。式3の中間体アミンを、その後、式Ｉの化合物を製造するために、カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、イソシアネート、又はハロゲン化スルホニル等の試薬と反応させてもよい。
あるいは、前記ステップの上記順序を逆にしてもよい、すなわち、式1aの出発化合物をまずアシル化して、中間体アシル化アミンを製造することができる。その後中間体アミンを、ボロン酸中間体に変換し、カップリングするか、又はスピロ環状ピペリジンハライドを、遷移金属(例えば、パラジウム)触媒を用いて、適したR6ボロン酸あるいはR6有機スタンナン試薬と反応させて、式Ｉ〜IEの化合物を製造してもよい。さらに、一般的スキーム2に示すように、カップリングパートナーを逆にして、式1bのスピロ環状ピペリジン中間体を、R6ボロン酸又はR6有機スタンナンとカップリングして、式2の中間体を得てもよく、それを、前述したように式Ｉ〜Ｖの例を製造するために使用することができる。
【化３４】
2020511412.tif 000039
【化３５】
2020511412.tif 000040
【０３０９】
FASN酵素活性は、コファクターとしてのNADPHと、アセチル-CoA及びマロニル-CoAからのパルミテートのFASN-触媒化合成の生成物である補酵素A(CoA)を検出することによって測定することができる。この分析は、蛍光をベースとするものであり、Chungら(2008)に記載されるように、フリーのCoAと、7-ジエチルアミノ-3-(4'-マレムイミジルフェニル)-4-メチルクマリン(CPM；Life Technologies、CA)との相互作用を測定する。このクマリン誘導体CPM は、CoAのスルフヒドリル基との相互作用により蛍光性となるチオール-反応性マレイミドを含む。
【０３１０】
本明細書に記載されている実施例の化合物については、反応は、組換えヒトバキュロウイルス-発現GST-タグ化FASNを用いた384-well低容量非-結合プレート(Corning、NY)にて行った。この20μL分析混合物は、50 mM HEPES (pH 7.5)、5 nM FASN、150μM NADPH (Sigma、St. Louis、MO)、10μM アセチル-CoA (Sigma)、25μM マロニル-CoA (Sigma)及び試験化合物[ジメチルスルホキシド(DMSO)中に希釈；0.5％DMSO 100 nL添加後の分析にて最終]を含有していた。Chung et al.；“A fluorescence-based thiol quantification assay for ultra-high-throughput screening for inhibitors of coenzyme A production,” Assay Drug Dev Tech 2008；6:361-374を参照。
【０３１１】
この反応は、マロニル-CoAを添加することにより開始され、その後、250℃で90分間培養された。このCPM試薬の原液は、DMSO中で66μMにて調製され、-200℃で貯蔵された。FASN反応において生成したCoAを検出するために、前記CPM原液を70％エタノール中で50μMに希釈し、アッセイプレートに4μL/wellで添加した。この反応混合物を、その後、30分間培養した。蛍光は、一般的な二重ミラー、390 nM励起フィルター及び530 nM発光フィルターを用いたEnVisionTM 2102 マルチ-ラベルプレートリーダー(PerkinElmer、Waltham、MA)を用いて測定した。データ分析は、ActivityBase(IDBS、Guilford、UK)を用いて行った。IC50値は、抑制パーセントvs化合物の濃度のlog10をプロットすることによって計算し、XLFit(IDBS)における非線形回帰シグモイド用量-応答(可変勾配)式に当てはめた。本明細書に記載された実施例についてのIC50データが、以下の表3に提供される(A＝1〜99 nM；B＝100〜999 nM；C＝1000〜10,000 nM；N＝試験せず)。
【表３】
2020511412.tif 000041
2020511412.tif 000042
［実施例］
中間体1．エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]-ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化３６】
2020511412.tif 000043
ステップ1．6-ブロモ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【０３１２】
4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェノール(18.5 g, 91.1mmol)のCHCl3(200 mL)溶液に、エチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(18.13 g, 105.7 mmol)を添加し、続いてトルエンスルホン酸(TsOH)(1.5 g)を添加した。得られた溶液を加熱して、アルゴン化で一晩Dean-Starkトラップで還流した。溶媒を除去し、残渣をt-ブチルメチルエーテル(TBME)(250 mL)に溶解し、2N NaOH(100 ml)、水(100 mL)、及びかん水(100 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物(ガム状)を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 10-30%)で精製して、エチル 6-ブロモ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た(27.3 g, 84%)
ステップ2．エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]-ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【０３１３】
エチル 6-ブロモ-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(22 g, 61.8 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(23.5 g, 92.6 mmol)、Pd(DPPF)2Cl2(2.5g, 3.4 mmol)、及び酢酸カリウム(KOAc)(17.8 g, 181.6 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(150 mL)に懸濁させた液を、アルゴンを用いて10分間脱気した。得られた懸濁液を、LC/MSによって完了するまで5時間90℃にて加熱した。室温(RT)まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離し、有機物を再度かん水(200 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物(ガム状)を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5-15% EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4H-スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(21 g, 84%)をガム状物質として得た。
中間体2．6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化３７】
2020511412.tif 000044
ステップ1．
tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(21.5 g, 100 mmol)、1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(20.0 g, 100 mmol)、及びピロリジン(20 mL, 270 mmol)のメタノール(200 mL)溶液を加熱し、LC/MSによって完了が確認されるまで、4時間還流した。メタノールを濃縮し、残渣をTBME(250 mL)に溶解し、1N HCl(200mL)、飽和NaHCO3溶液(200 mL)及びかん水(200 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、ガム状物質を得た。粗生成物をヘキサン(500 mL)に溶解し、室温で一晩撹拌して、黄色の固体を得て、これをろ過により収集し、さらにヘキサンで洗浄した。乾燥後、tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、黄色の固体として得た(42.2 g)。
ステップ 2．
tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート (39.6 g, 100 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50 mL)及びメタノール(100 mL)溶液に、NaBH4(4.16 g, 110 mmol)を10〜20℃にて、10分間にわたって少しづつ添加した。LC/MSが完了を示すまで、反応を20℃にて1時間続けた。。反応混合物を氷水(500 mL)に注ぎ、pH〜7になるまで、3N HClをゆっくりと添加した(〜35 mL)。有機溶媒を除去し、水相をEtOAc(100 mL×2)で抽出した。まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(40 g)をガム状物質として得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ 3．
tert-ブチル 6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(〜40g)のジクロロメタン(DCM)(〜30 mL)溶液を、室温にて、撹拌中のトリフルオロ酢酸(TFA)(100 mL)に、20分にわたってゆっくりと添加した。添加終了後、混合物をさらに20分間撹拌し、Et3SiH(55 mL)を室温で添加した。得られた有機溶液を、1H NMRによって反応のサンプルから完了が確認されるまで、2日間、加熱して還流した。溶媒を除去し、TBME(〜500 mL)を添加して、生成物を完全に析出させ、その後これを濾過によって収集し、生成物(TFA塩)を白色の固体として得た。この白色固体を、DCM(100 mL)に懸濁し、飽和NaHCO3(100 mL)を0℃にてゆっくり添加し、続いてdi-tert-ブチルカーボネート(Boc2O)(24 g, 120 mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、層を分離した。水層をDCM(50 mL)を用いて再度抽出した。まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得て、これをヘキサンを用いて粉砕し、27gの6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを得た。
中間体3．tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化３８】
2020511412.tif 000045
【０３１４】
tert-ブチル 6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(中間体2；23 g, 61 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(24g, 93 mmol)、Pd(DPPF)2Cl2(2.5g, 3.4 mmol)、及びKOAc(18 g, 182 mmol)をDMF(150 mL)に懸濁した液を、10分間アルゴンを用いて脱気した。LC/MSによって完了が確認されるまで、得られた懸濁液を90℃で5時間加熱した。室温まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離し、有機層を 再度かん水(200 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物を固体として得た(28 g)。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10-25% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た(22 g, 84%)。
中間体4．tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化３９】
2020511412.tif 000046
ステップ 1．
1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼン(25 g, 173 mmol)のエーテル(50 mL)溶液を、撹拌中のMg(8.4 g, 346 mmol)のエーテル(100 mL)懸濁液に、室温にて20分にわたって、I2(100 mg)の添加とともに、ゆっくりと添加した。添加速度は、穏やかな還流を維持するように調節された。添加終了後、懸濁液を2時間還流し、その後0℃まで冷却し(氷浴温度)、続いて1-ベンジル-4-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール(29 g, 156 mmol)のエーテル(50 mL)溶液を5分間にわたって添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和NH4Cl(100 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機層を再度かん水(200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20-80% EtOAc/ヘキサン)によって生成し、1'-ベンジル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン](32g)を得た。
ステップ 2．
1'-ベンジル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]のDMF(50 mL)溶液を、NaH(60%分散系；21g, 535 mmol)をDMF(150 mL)とトルエン(50mL)に懸濁した液に、5時間かけて滴下しながら添加した。反応混合物を、加熱して、LC/MSが完了を確認するまで、3時間還流した。室温まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機層をかん水(200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、40 gの粗生成物を油状物質として得た。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20-80% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]を、淡黄色の油状物質として得た(17.5 g)。
ステップ 3A．
3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン](17.5 g, 62.5 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に、5.0 gの10% Pd/Cと1 mLのギ酸を添加した。懸濁液を60 PSIで、12時間・60℃にて水素添加した。室温まで冷やした後、ろ過により触媒を除去し、メタノール(10 mL×2)で洗浄した。まとめたろ液を濃縮して、11.5 gの3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]を油状物質として得た。
ステップ 3B．
前記油状物質を、0℃にてDCM(100 mL)と飽和NaHCO3(100 mL)に懸濁し、続いてBoc2O(17.6 g, 80 mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、層を分離し、水層をDCM(50 mL)で逆抽出し、まとめた有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ヘキサンを用いた粉砕により、13.5 gの所望の生成物を得た。
ステップ 4．
tert-ブチル 3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(13.5 g, 46.7 mmol)のTHF(50 mL)及びメタノール(50 mL)溶液に、NBS(8.7 g, 49.0 mmol)を10〜20℃にて、10分間かけて少量ずつ添加した。LC/MSが完了を示すまで、室温で3時間反応を維持した。反応混合物を水(500 mL)に注ぎ、有機溶媒を分離した。水層をEtOAc(2×100 mL)で抽出し、まとめた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、tert-ブチル 5-ブロモ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(17g)をオフホワイトの固体として得た。ヘキサンを用いた粉砕により、16.5 gの所望の生成物を得た。
ステップ 5
tert-ブチル 5-ブロモ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(15 g, 40.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(16 g, 62 mmol)、Pd(DPPF)2Cl2(2.0 g, 2.7 mmol)、及びKOAc(15 g, 150 mmol)をDMF(100 mL)に懸濁した液を、10分間アルゴンを用いて脱気した。得られた懸濁液を、LC/MSによって完了が確認されるまで、90℃にて5時間加熱した。室温まで冷やした後、かん水(500 mL)とTBME(300 mL)を添加し、層を分離した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して 、粗生成物を固体として得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10-35% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを白色の固体として得た(14.5 g)。
実施例1．[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化４０】
2020511412.tif 000047
ステップ 1．
シュレンクフラスコに6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)、6-ブロモ-1-クロロ-イソキノリン(0.28 g, 1.16 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.13 g, 0.12 mmol)、1M Na2CO3(3.5 mL, 3.5 mmol)、及び1,4-ジオキサン(7 mL)を添加した。フラスコを5分間アルゴン雰囲気下で脱気し、その後一晩80℃で加熱した。反応物を室温まで冷やし、珪藻土(セライト)のパッドを通してろ過し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(10-20% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。生成物を含むフラクションを濃縮して、6-(1-クロロ-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得て、固体として単離した(0.22 g, 41%)；LCMS m/z = 465(M＋1)
ステップ2．
シュレンクフラスコに、アルゴン雰囲気下で6-(1-クロロ-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.22 g, 0.48 mmol)、メチルボロン酸(144 mg, 2.40 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、DCM錯体(1:1)(78 mg, 0.09 mmol)、リン酸カリウム(0.51 g, 2.40 mmol)及び1,4-ジオキサン(8 mL)を添加した。フラスコをアルゴン雰囲気下で5分間脱気し、99℃で1時間加熱した。反応物を冷まし、セライトパッドを通してろ過し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(20-50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6-(1-メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得て、固体として単離した(0.14 g, 68%)。LCMS m/z = 445(M＋1)
ステップ3．
6-(1-メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルのDCM(4 mL)溶液に、TFA(1 mL)を滴下しながら添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をDCMと1N Na2CO3間で分配し、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、6-(メチル-イソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)(0.11 g, 100%)を得た。LCMS m/z = 345(M＋1)
ステップ4．
(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート)(HATU)(138 mg, 0.36 mmol)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.03 mL, 0.36 mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.17 mL)の混合物を含むDCM(5 mL)溶液を、室温で15分間撹拌した。その後、6-(メチルイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)(114 mg, 0.33 mmol)を添加し、反応物を室温でさらに20分間撹拌した。溶液を1N Na2CO3とかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をGilson(0.1%TFA水溶液／0.1%TFAアセトニトリル(ACN)溶液30-100%)を用いて精製した。生成物を含むフラクションをまとめ、DCMで希釈し、1N Na2CO3とかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.17 mL, 0.33 mmol)を、塩基を含むDCMに添加することによって、HCl塩を合成した。混合物を濃縮し、固体を集め、試料を一晩、高真空下で65℃にて乾燥して、[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン塩酸塩(0.05 g, 32%)を得た。LCMS m/z＝443(M＋1).
1H NMR(DMSO-d6) δ：8.51-8.62(m, 2H)、8.45(d, 1H, J=6.5Hz)、8.30-8.36(m, 1H)、8.27(s, 1H)、7.70-7.81(m, 2H)、7.02(d, 1H, J=8.5Hz)、4.63-4.74(m, 1H)、4.02-4.16(m, 1H)、3.69-3.90(m, 3H)、3.33-3.66(m, 2H)、3.19(s, 3H)、3.02-3.15(m, 1H)、2.88(m, 2H)、1.95-2.12(m, 2H)、1.88(m, 6H)、1.61-1.72(m, 1H)、1.50-1.60(m, 1H).
実施例2. 1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl.
【化４１】
2020511412.tif 000048
ステップ1.
tert-ブチル6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び3-ブロモ-4-メチルキノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1のステップ1の手順を使用して合成した(0.46 g, 89%)。LCMS m/z＝445(M＋1)
ステップ2.
tert-ブチル6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、DCM(6 mL)中に溶解し、TFA(2 mL)を滴下により添加し、室温で2時間撹拌し、濃縮した。生成物を、DCMと1N Na2CO3間で分配し、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.58 mL, 1.16 mmol)を添加し、濃縮して6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(420 mg, 98%)を得た。LCMS m/z＝345(M＋1)
ステップ3.
6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)を含むDCM(4 mL)に、トリエチルアミン(TEA)(0.8 mL, 5 mmol)を添加し、続いて塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)を滴下により添加した。反応物を、室温で20分間撹拌し、DCMで希釈し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄した。DCMをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、Gilsonクロマトグラフィー(0.1％TFA水溶液/0.1％TFAアセトニトリル溶液勾配)で精製した。純粋画分をまとめて、DCMで希釈し、その後1N Na2CO3とかん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.11 mL, 0.22 mmol)を、塩基のDCM溶液に添加することによって、HCL塩を合成し、このDCM溶液を濃縮して、固体を収集して、1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、白色固体として得た(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝401(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.03(s, 1 H)、8.40(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、8.23(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、8.00(m, 1 H)、7.88(m, 1 H)、7.30(m, 2 H)、6.99(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、4.03 - 4.20(m, 1 H)、3.63 - 3.78(m, 1 H)、3.27 - 3.52(m, 1 H)、2.99 - 3.18(m, 1 H)、2.82 - 2.90(m, 2 H)、2.79(s, 3 H)、2.36(d, 2 H, J＝7.5 Hz)、1.72 - 1.92(m, 4 H)、1.62 - 1.71(m, 1 H)、1.49 - 1.61(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例3. シクロプロピル-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HCl
【化４２】
2020511412.tif 000049
この化合物は、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2の手順を使用して、合成した(0.05 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝413(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.05(s, 1 H)、8.38 - 8.43(m, 1 H)、8.17 - 8.28(m, 1 H)、7.97 - 8.08(m, 1 H)、7.83 - 7.92(m, 1 H)、7.23 - 7.32(m, 2 H)、6.93 - 7.05(m, 1 H)、4.00 - 4.19(m, 2 H)、3.45 - 3.65(m, 1 H)、3.04 - 3.21(m, 1 H)、2.85(m, 2 H)、2.80(s, 3 H)、1.98 - 2.07(m, 2 H)、1.89(s, 2 H)、1.44 - 1.84(m, 4 H)、0.63 - 0.83(m, 4 H).
実施例4. [6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化４３】
2020511412.tif 000050
この化合物は、6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23μL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した(0.07 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝444(M＋1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：9.06(s, 1 H)、8.42(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、8.27(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、7.95 - 8.06(m, 1 H)、7.84 - 7.94(m, 1 H)、7.23 - 7.35(m, 2 H)、6.93 - 7.04(m, 1 H)、4.63 - 4.74(m, 1 H)、4.04 - 4.19(m, 1 H)、3.69 - 3.91(m, 3 H)、3.33 - 3.55(m, 1 H)、3.00 - 3.21(m, 1 H)、2.82 - 2.88(m, 2 H)、2.81(s, 3 H)、1.95 - 2.15(m, 2 H)、1.73 - 1.92(m, 6 H)、1.63 - 1.73(m, 1 H)、1.50 - 1.62(m, 1 H).
実施例5. [6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン
【化４４】
2020511412.tif 000051
ステップ1.
6-(1-クロロイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-1-クロロイソキノリン(0.28 g, 1.16 mmol)から、実施例1のステップ1と類似したやり方で合成した。
生成物を固体として単離した(0.18 g, 32%)。LCMS m/z＝465(M＋1)
ステップ2.
tert-ブチル 6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(1-クロロイソキノリン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.18 g, 0.38 mmol)及びシクロプロピルボロン酸(0.16 g, 1.88 mmol)から、実施例1のステップ2と類似したやり方で調製した。生成物を固体として単離した(0.12 g, 67%)。LCMS m/z＝471(M＋1).
ステップ3.
6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.12 g, 0.25 mmol)及びTFA(0.8 mL)から、実施例1のステップ3と類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.09 g, 97%)。LCMS m/z＝371(M＋1)
ステップ4.
HATU(103 mg, 0.27 mmol)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(26 uL, 0.27 mmol)、及びDIPEA(128 uL, 0.74 mmol)の混合物を含むDCM(3 mL)溶液を、室温で15分間撹拌した。6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](91 mg, 0.24 mmol)を添加し、反応物をさらに20分間撹拌した。溶液を、1N Na2CO3及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物をGilson(0.1％TFA水溶液/0.1％TFAアセトニトリル溶液勾配)を使用して精製した。純粋画分をまとめ、DCMで希釈した。DCM溶液を、1N Na2CO3及びかん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、[6-(1-シクロプロピル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノンを固体として得た(0.05 g, 43%)。LCMS m/z＝469(M＋1).
1H NMR(DMSO-d6) δ：8.62(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、8.22 - 8.33(m, 2 H)、8.01 - 8.11(m, 1 H)、7.70 - 7.80(m, 1 H)、7.59 - 7.70(m, 2 H)、6.93 - 7.02(m, 1 H)、4.63 - 4.76(m, 1 H)、4.02 - 4.17(m, 1 H)、3.68 - 3.89(m, 3 H)、3.30 - 3.51(m, 1 H)、3.00 - 3.18(m, 2 H)、2.94 (m, 2 H)、1.92 - 2.13(m, 2 H)、1.72 - 1.91(m, 6 H)、1.60 - 1.71(m, 1 H)、1.49 - 1.59(m, 1 H)、1.13 - 1.28(m, 4 H).
実施例6. 1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
【化４５】
2020511412.tif 000052
ステップ1.
tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.4 mmol)から、実施例1aと類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.46 g, 89%)。LCMS m/z＝445(M+1)
ステップ 2.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.46 g, 1.03 mmol)及びトリフルオロ酢酸(2 mL)から、実施例2bと類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.42 g, 97%)。LCMS m/z＝345(M+1)
ステップ 3.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)を含むDCM(4 mL)溶液に、TEA(0.8 mL, 5 mmol)を添加し、続いて、塩化プロパノイル(30 uL)を滴下により添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1N Na2CO3/水/かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、Gilson(0.1％TFA水溶液/0.1％TFAアセトニトリル溶液勾配)を使用して精製し、クリーンな画分をDCMで希釈し、1N Na2CO3/かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン を、固体として単離した(0.03 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝401(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.97(m, 1 H)、8.32 - 8.42(m, 1 H)、7.84(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、7.55(m, 1 H)、7.48(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、7.10 - 7.21(m, 2 H)、6.84 - 6.94(m, 1 H)、4.07 - 4.21(m, 1 H)、3.59 - 3.75(m, 1 H)、3.32 - 3.46(m, 1 H)、3.00 - 3.14(m, 1 H)、2.82(m, 2 H)、2.69(s, 3 H)、2.35(m, 2 H)、1.70 - 1.85(br m, 4 H)、1.58 - 1.70(m, 1 H)、1.47 - 1.58(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例7. シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化４６】
2020511412.tif 000053
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例6と類似したやり方で合成し、固体として得た(0.06 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝413(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.09(d, 1 H, J＝3.3 Hz)、8.66 - 8.80(m, 1 H)、8.01(m, 1 H)、7.71 - 7.85(m, 1 H)、7.66(m, 1 H)、7.16 - 7.26(m, 2 H)、6.96(d, 1 H, J＝8.3 Hz)、4.01 - 4.16(m, 2 H)、3.48 - 3.61(m, 1 H)、3.02 - 3.19(m, 1 H)、2.84(m, 2 H)、2.72(s, 3 H)、1.96 - 2.07(m, 1 H)、1.50 - 1.92(br m, 6 H)、0.62 - 0.78(m, 4 H).
実施例8. [6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化４７】
2020511412.tif 000054
この化合物を、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例6と類似したやり方で合成した(0.05 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝443(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.08(d, 1 H, J＝3.3 Hz)、8.65 - 8.76(m, 1 H)、7.96 - 8.06(m, 1 H)、7.72 - 7.83(m, 1 H)、7.56 - 7.67(m, 1 H)、7.21(m, 2 H)、6.90 - 6.98(m, 1 H)、4.62 - 4.74(m, 1 H)、4.02 - 4.16(m, 1 H)、3.76(m, 3 H)、3.34 - 3.53(m, 1 H)、3.01 - 3.19(m, 1 H)、2.83(m, 2 H)、2.72(s, 3 H)、1.95 - 2.14(m, 2 H)、1.73 - 1.90(m, 6 H)、1.62 - 1.73(m, 1 H)、1.49 - 1.60(m, 1 H).
実施例9. 1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
【化４８】
2020511412.tif 000055
ステップ 1.
tert-ブチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-クロロキノリン(0.3 g, 1.22 mmol)から、実施例2と類似したやり方で調製した(0.4 g, 74%)。LCMS m/z＝465(M＋1).
ステップ2.
6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.4 g, 0.86 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した。
生成物を固体として単離した(0.39 g, 100%)。LCMS m/z＝365(M＋1)
ステップ3.
1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オンを、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例6と類似したやり方で調製した(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝421(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.05(dd, 1 H, J＝4.0、1.8 Hz)、8.49(dd, 1 H,  J＝8.3, 1.8 Hz)、8.01(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、7.58 - 7.71(m, 2 H)、7.26 - 7.35(m, 2 H)、6.94(d, 1 H, J＝9.0 Hz)、4.05 - 4.20(m, 1 H)、3.68(br m, 1H)、3.34 - 3.48(m, 1 H)、3.00 - 3.17(m, 1 H)、2.83(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.70 - 1.91(m, 4 H)、1.60 - 1.70(m, 1 H)、1.46 - 1.57(m, 1 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例10. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン, HCl
【化４９】
2020511412.tif 000056
この化合物は、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例9と類似したやり方で 合成した(0.05 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝433(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.06(dd, 1 H, J＝4.1, 1.6 Hz)、8.50(dd, 1 H, J＝8.3, 1.5 Hz)、8.02(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、7.63(m, 2 H)、7.31(m, 2 H)、6.95(d, 1 H, J＝9.0 Hz)、5.04 - 5.35(br m, 1 H)、3.95 - 4.22(m, 2 H)、3.42 - 3.64(m, 1 H)、3.02 - 3.19(m, 1 H)、2.83(m, 2H)、1.95 - 2.08(m, 1H)、1.61 - 1.92(m, 5H)、1.49-1.61(m, 1H)、0.62-0.80(m, 4H).
実施例11. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化５０】
2020511412.tif 000057
この化合物は、6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した(0.06 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝464(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.06(dd, 1H, J=4.1, 1.6Hz)、8.46-8.54(m, 1H)、8.02(d, 1H, J=8.5Hz)、7.58-7.70(m, 2H)、7.31(m, 2H)、6.87-6.99(m, 1H)、4.74-4.97(br m, 1H)、4.61-4.75(m, 1H)、4.01-4.18(m, 1H)、3.76(m, 3H)、3.29-3.53(m, 1H)、3.01-3.19(m, 1H)、2.83(m, 2H)、1.94-2.17(m, 2H)、1.87(m, 6H)、1.62-1.70(m, 1H)、1.49-1.62(m, 1H).
実施例12. 1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
【化５１】
2020511412.tif 000058
ステップ 1.
tert-ブチル 6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び3-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した(0.41 g, 79%)。
LCMS m/z＝445(M＋1).
ステップ 2.
6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.41 g, 0.92 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した(0.35 g, 90%)。LCMS m/z＝345(M＋1)
ステップ 3.
1-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オンを、6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例6と類似したやり方で調製した (0.03 g, 30%)。
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.15(d, 1 H, J＝2.5 Hz)、8.39 - 8.51(m, 1 H)、7.88 - 7.95(m, 1 H)、7.77 - 7.84(m, 1 H)、7.55 - 7.66(m, 2 H)、7.42 - 7.50(m, 1 H)、6.91 - 7.00(m, 1 H)、4.08 - 4.15(m, 1 H)、3.64 - 3.73(m, 1 H)、3.35 - 3.43(m, 1 H)、3.00 - 3.11(m, 1 H)、2.80 - 2.92(m, 2 H)、2.54(s, 3 H)、2.25 - 2.39(m, 2 H)、1.83 - 1.89(m, 2 H)、1.70 - 1.81(m, 2 H)、1.60 - 1.68(m, 1 H)、1.47 - 1.57(m, 1 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例13. シクロプロピル-[6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化５２】
2020511412.tif 000059
この化合物は、6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で合成した(0.07 g, 70%)。
解析：LCMS m/z＝413(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：(d, 1 H, J＝1.8 Hz)、9.13(br s, 1 H)、8.15(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、8.04(s, 1 H)、7.66 - 7.80(m, 3 H)、7.02(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、3.98 - 4.18(m, 2 H)、3.47 - 3.60(m, 1 H)、3.02 - 3.16(m, 1 H)、2.88(t, 2 H, J＝6.7 Hz)、2.61(s, 3 H)、1.96 - 2.07(m, 1H)、1.89(s, 2H)、1.62-1.85(m, 3H)、1.46-1.61(m, 1H)、0.68-0.76(m, 4H).
実施例14. [6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化５３】
2020511412.tif 000060
この化合物は、6-(8-メチル-3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した(0.05 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝443(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.44(d, 1H, J＝2.0Hz)、9.13(br s, 1H)、8.15(d, 1H, J＝8.3Hz)、8.05(s, 1H)、7.65-7.80(m, 3H)、7.02(dd, 1H, J＝8.5, 1.8Hz)、4.69(m, 1H)、4.02-4.17(m, 1H)、3.70-3.89(m, 3H)、3.33-3.53(m, 1H)、3.01-3.16(m, 1H)、2.87(m, 2H)、2.61(s, 3H)、1.94-2.12(m, 2H)、1.71-1.91(m, 6H)、1.61-1.69(m, 1H)、1.50-1.59(m, 1H).
実施例15. シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化５４】
2020511412.tif 000061
ステップ1.
tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び7-ブロモ-8-メトキシ-キノリン(0.33 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した(0.44 g, 82%)。LCMS m/z＝461(M＋1).
ステップ 2.
6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.44 g, 0.96 mmol)及びTFA(2 mL)から、実施例1のステップ3と類似したやり方で調製した(0.32 g, 93%)。LCMS m/z＝361(M＋1).
ステップ 3.
シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HClを、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(40 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した(0.07 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝429(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.12(d, 1 H, J＝4.0 Hz)、8.84 - 8.96(m, 1 H)、8.01(m, 1 H)、7.85(d, 2 H, J＝8.5 Hz)、7.39 - 7.54(m, 2 H)、6.99(d, 1 H, J＝8.0 Hz)、3.95 - 4.18(m, 2 H)、3.77(s, 3 H)、3.50 - 3.61(m, 1 H)、3.06 - 3.20(m, 1 H)、2.86(m, 2 H)、1.97 - 2.08(m, 1 H)、1.89(m, 3 H)、1.64 - 1.79(m, 2 H)、1.47 - 1.62(m, 1 H)、0.64 - 0.81(m, 4 H).
実施例16. [6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン HCl
【化５５】
2020511412.tif 000062
この化合物は、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(27 uL, 0.28 mmol)から、実施例1のステップ4と類似したやり方で合成した(0.07 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝459(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.16(d, 1 H, J＝3.8 Hz)、8.97 - 9.05(m, 1 H)、8.06(m, 1 H)、7.93 - 7.99(m, 1 H)、7.91(m, 1 H)、7.52(m, 2 H)、6.91 - 7.02(m, 1 H)、4.66 - 4.74(m, 1 H)、4.02 - 4.18(m, 1 H)、3.75 - 3.91(m, 3 H)、3.74(s, 3 H)、3.36 - 3.50(m, 1 H)、3.05 - 3.20(m, 1 H)、2.82 - 2.93(m, 2 H)、1.96 - 2.14(m, 2 H)、1.74 - 1.93(m, 6 H)、1.62 - 1.74(m, 1 H)、1.50 - 1.62(m, 1 H).
実施例17. 1-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化５６】
2020511412.tif 000063
ステップ 1.
tert-ブチル 6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.31 g, 1.40 mmol)から、実施例1のステップ1と類似したやり方で調製した(0.41 g, 78%)。LCMS m/z＝445(M＋1)
ステップ 2.
6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩を、tert-ブチル 6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.41 g, 0.91 mmol)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した(0.36 g, 96%)。LCMS m/z＝345(M＋1)
ステップ 3.
この化合物は、6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で合成した(0.05 g, 50%)。
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.04(dd, 1 H, J＝4.8, 1.3 Hz)、8.75 - 8.83(m, 1 H)、8.25(s, 1 H)、8.17(s, 1 H)、7.79 - 7.90(m, 1 H)、7.57 - 7.68(m, 2 H)、6.98(m, 1H)、4.05 - 4.21(m, 1 H)、3.54 - 3.77(m, 1 H)、3.34 - 3.45(m, 1 H)、2.99 - 3.14(m, 1 H)、2.86 - 2.93(m, 2 H)、2.84(s, 3 H)、2.28 - 2.41(m, 2 H)、1.84 - 1.91(m, 2 H)、1.71 - 1.82(m, 2 H)、1.59 - 1.70(m, 1 H)、1.49 - 1.58(m, 1 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例18. シクロプロピル-[6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン HCl
【化５７】
2020511412.tif 000064
この化合物は、6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2と類似したやり方で合成した(0.06 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝413(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.05(dd, 1 H, J＝4.8, 1.3 Hz)、8.77 - 8.85(m, 1 H)、8.26(s, 1 H)、8.18(s, 1 H)、7.80 - 7.89(m, 1 H)、7.56 - 7.68(m, 2 H)、6.98(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.09(m, 2 H)、3.46 - 3.60(m, 1 H)、3.02 - 3.18(m, 1 H)、2.87(m, 2 H)、2.85(s, 3 H)、1.97 - 2.10(m, 1 H)、1.62 - 1.88(br m, 5 H)、1.44 - 1.61(m, 1 H)、0.63 - 0.76(m, 4 H).
実施例19. 1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
【化５８】
2020511412.tif 000065
この化合物は、6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(40 uL, 0.4 mmol)から、実施例15と類似したやり方で合成した(0.04 g, 30%)。
解析：LCMS m/z＝417(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.94(dd, 1 H, J＝4.3, 1.8 Hz)、8.35 - 8.42(m, 1 H)、7.69 - 7.81(m, 1 H)、7.48 - 7.62(m, 2 H)、7.30 - 7.45(m, 2 H)、6.79 - 6.97(m, 1 H)、4.07 - 4.26(m, 1 H)、3.93(s, 3 H)、3.64 - 3.75(m, 1 H)、3.36 - 3.45(m, 1 H)、2.98 - 3.12(m, 1 H)、2.76 - 2.90(m, 2 H)、2.28 - 2.40(m, 2 H)、1.82 - 1.90(m, 2 H)、1.71 - 1.82(m, 2 H)、1.46 - 1.70(br m, 2 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例20. [6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化５９】
2020511412.tif 000066
この化合物は、6-(8-メチル-6-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した(0.06 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝443(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.03(dd, 1 H, J＝4.5, 1.3 Hz)、8.71 - 8.82(m, 1 H)、8.25(s, 1H)、8.16(s, 1H)、7.76-7.87(m, 1H)、7.65(m, 2H)、6.97(d, 1H, J＝8.3Hz)、4.64-4.77(m, 1H)、3.99-4.16(m, 1H)、3.67-3.90(m, 3H)、3.33-3.49(m, 1H)、2.97-3.16(m, 1H)、2.86(m, 2H)、2.84(s, 3H)、1.94-2.14(m, 2H)、1.86(m, 6H)、1.50-1.71(br m, 2H).
実施例21. 1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化６０】
2020511412.tif 000067
ステップ 1.
シュレンクフラスコに、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.5 g, 1.24 mmol)、6-ブロモ-1-メチル-イソキノリン(0.33 g, 1.49 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.14 g, 0.12 mmol)、1N Na2CO3(3.72 mL, 3.72 mmol)、及び1,4-ジオキサン(9 mL)を添加した。このフラスコを、アルゴン雰囲気下で5分間脱気し、その後99℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷やし、セライトパッドを通してろ過し、1N Na2CO3溶液、水及びかん水で洗浄した。この溶液を、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル)で精製して、生成物を固体として得た(0.52 g, 100%)。LCMS m/z＝418(M＋1)
ステップ 2.
エチル 6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、エタノール(10 mL)及び6N NaOH(5 mL)の混合液に溶解し、80℃で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、この溶液をDCMと水間で分配し、その後、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この化合物をDCMに溶解し、2Mの塩化水素を含むジエチルエーテル(0.62 mL, 1.24 mmol)を添加し、濃縮した。6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HClを、暗色固体として単離した(456 mg, 87%)。LCMS m/z=347(M+1)
ステップ 3.
1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝403(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.60(d, 1 H, J＝9.0 Hz)、8.54(d, 1 H, J＝1.5 Hz)、8.47(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、8.31(dd, 1 H, J＝9.0、1.5 Hz)、8.25(d, 1 H, J＝6.3 Hz)、7.84(dd, 1 H, J＝8.7, 2.4 Hz)、7.78(d, 1 H, J＝2.0 Hz)、7.08(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、5.01(s, 2 H)、3.55(br m, 5 H)、3.18(s, 3 H)、2.31 - 2.44(m, 2 H)、1.77 - 2.01(br m, 4 H)、1.00(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例22. シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化６１】
2020511412.tif 000068
この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(39 uL, 0.43 mmol)から、実施例2と類似したやり方で合成した(0.03 g, 26%)。
解析：LCMS m/z＝415(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.59(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、8.53(m, 1 H)、8.47(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、8.28 - 8.33(m, 1 H)、8.16 - 8.25(m, 1 H)、7.81 - 7.87(m, 1 H)、7.78(d, 1 H, J＝2.0 Hz)、7.09(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、5.02(s, 2 H)、3.70 - 3.85(m, 2 H)、3.51 - 3.69(m, 3 H)、3.16(s, 3 H)、1.77 - 2.07(m, 5 H)、0.67 - 0.81(m, 4 H).
実施例23. [6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化６２】
2020511412.tif 000069
この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(23 uL, 0.24 mmol)から、実施例1と類似したやり方で合成した。生成物を固体として単離した(0.04 g, 30%)。
解析：LCMS m/z＝445(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.60(d, 1 H, J＝8.8 Hz)、8.54(d, 1 H, J＝1.5 Hz)、8.46(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、8.31(dd, 1 H, J＝9.0、1.8 Hz)、8.25(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、7.84(dd, 1 H, J＝8.7, 2.4 Hz)、7.78(d, 1 H, J＝2.0 Hz)、7.08(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、5.01(s, 2 H)、4.71(m, 1 H)、3.76(m, 2 H)、3.44 - 3.71(m, 5 H)、3.19(s, 3 H)、1.85(br m, 8 H).
実施例24. 1-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化６３】
2020511412.tif 000070
この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及び塩化プロパノイル(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例2と類似したやり方で 合成した(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.51 - 8.60(m, 2 H)、8.45(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、8.32(dd, 1 H, J＝9.0、1.8 Hz)、8.24(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、7.68 - 7.81(m, 2 H)、7.02(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.13(m, 1 H)、3.70(m, 1 H)、3.30 - 3.63(br m, 2 H)、3.19(s, 3 H)、3.06 m,(1 H)、2.88(m, 2 H)、2.35(m, 2 H)、1.88(m, 2 H)、1.47 - 1.82(m, 4 H)、1.01(t, 3 H, J＝7.4 Hz).
実施例25. シクロプロピル-[6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化６４】
2020511412.tif 000071
この化合物は、6-(1-メチル-6-イソキノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(90 mg, 0.2 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(30 uL, 0.4 mmol)から、実施例24と類似したやり方で合成した(0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝401(M+1). 1H NMR(DMSO-d6) δ：8.51 - 8.62(m, 2 H)、8.45(d, 1 H, J＝6.8 Hz)、8.33(dd, 1 H, J＝9.0、1.8 Hz)、8.26(d, 1 H, J＝6.5 Hz)、7.72 - 7.83(m, 2 H)、7.03(d, 1 H, J＝8.5 Hz)、4.09(m, 2 H)、3.52(m, 3 H)、3.19(s, 2 H)、3.10(m, 1 H)、2.89(m, 2 H)、2.06(m, 1H)、1.62 - 1.90(br m, 5 H)、1.56(m, 1 H)、0.57 - 0.81(m, 4 H).
実施例26. 1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化６５】
2020511412.tif 000072
ステップ 1.
tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-3,4-ジヒドロスピロ(クロメン-2,4-ピペリジン)-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.5 g, 1.16 mmol)及び6-ブロモ-5-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.3 g, 1.40 mmol)から、実施例1と類似したやり方で調製した。LCMS m/z＝434(M＋1)
ステップ 2.
6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]を、tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及びTFA(2 mL)から、実施例2のステップ2と類似したやり方で調製した。
解析：LCMS m/z＝334(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：7.90(s, 1H)、7.65(m, 1H)、7.52(m, 1H)、7.18(m, 1H)、7.10(m, 2H)、6.85(m, 1H)、2.90(m, 2H)、2.82(m, 4H)、2.54(s, 3H)、1.80(m, 2H)、1.70(m, 2H)、1.55(m, 2H).
ステップ 3.
1-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン HClを、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.07 g, 0.21 mmol)及び塩化プロパノイル(0.04 mL, 0.4 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で調製した (0.04 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J＝8.1 Hz, 1H)、4.14(m, 1H)、3.67(m, 1H)、3.40(m, 1H)、3.06(m, 1H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.70(s, 3H)、2.32(m, 2H)、1.85(m, 2H)、1.49-1.79(br m, 4H)、1.00(t, J＝7.4 Hz, 3H).
実施例27. シクロプロピル-[6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化６６】
2020511412.tif 000073
この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.07 g, 0.21 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(0.04 g, 0.41 mmol)から、実施例2のステップ3と類似したやり方で合成した(0.04 g, 45%)。
解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J＝8.1 Hz, 1H)、4.05(m, 2H)、3.52(m, 1H)、3.10(m, 1H)、2.83(m, 2H)、2.70(s, 3H)、2.00(m, 1H)、1.50 - 1.79(br m, 6H)、0.75(m, 4H).
実施例28. [6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化６７】
2020511412.tif 000074
この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.07 g, 0.21 mmol)及び(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.02 mL, 0.23 mmol)から、実施例1のステップ4と類似したやり方で合成した(0.05 g, 52%)。
解析：LCMS m/z＝432(M+1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：8.40(s, 1H)、8.30(s, 1H)、7.86(m, 2H)、7.18(m, 2H)、6.96(d, J＝8.1 Hz, 1H)、4.69(m, 1H)、4.10(m, 1H)、3.75(m, 3H)、3.38(m, 3H)、3.09(m, 1H)、2.83(m, 2H)、2.70(s, 3H)、2.05(m, 2H)、1.49 - 1.90(br m, 6H).
以下の実施例は、実施例1〜28で記載した手順を使用して合成した。
実施例29. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン
【化６８】
2020511412.tif 000075
解析：LCMS m/z＝389(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6)：9.2(d, 1H, J＝4Hz),8.96(d, 1H, J＝8Hz)、8.43(s, 1H)、8.33(d, 1H, J＝8.5Hz)、8.18(d, 1H, J＝8.5Hz)、7.90(dd, 1H, J＝4, 8Hz)、7.72(dd, 1H, J＝2, 8Hz)、7.67(s, 1H)、7.07(d, 1H, J＝8.5Hz)、5.00(s, 2H)、3.61(m, 1H)、3.54(b, 3H)、2.38(q, 2H, J＝7.5Hz)、1.92(b, 2H)、1.83(b, 2H)、1.00(t, 3H, J＝7.5Hz).
実施例30. エチル 6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
【化６９】
2020511412.tif 000076
解析：LCMS m/z＝405(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.20(d, 1H, J＝4Hz)、8.95(d, 1H, J＝8.4Hz)、8.42(s,1H)、8.32(d, 1H, J＝8Hz)、8.17(d, 1H, J＝8Hz)、7.90(dd, 1H, J＝4, 8Hz)、7.72(d, 1H, J＝8.4Hz)、7.67(s, 1H)、7.04(d, 1H, J＝9Hz)、5.00(s, 2H)、4.06(q, 2H, J＝7.4Hz)、3.45-3.56(m, 4H),1.88(b, 4H)、1.19(t, 3H, J＝7.2Hz).
実施例31. 2-メチル-1-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン. HCl
【化７０】
2020511412.tif 000077
解析：LCMS＝403(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.16(d, 1H, J＝4Hz)、8.88(d, 1H, J＝8Hz)、8.37(s, 1H)、8.29(d, 1H, J＝8Hz)、8.15(d, 1H, J＝8Hz)、7.86(dd, 1H, J＝4, 8Hz)、7.72(dd, 1H, j＝2, 8Hz)、7.67(s, 1H)、7.06(d, 1H, J＝8.5Hz)、5.00(s, 2H)、3.52-3.66(m, 4H)、2.92(q, 1H, J＝7Hz)、1.92(b, 2H)、1.84(b, 2H)、1.03(d, 6H, J＝7Hz).
実施例32. シクロプロピル-[6-(7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化７１】
2020511412.tif 000078
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.16(d, 1H, J＝4Hz)、8.87 9d, 1H, J＝8Hz)、8.37(s, 1H)、8.29(d, 1H, J＝8.5Hz)、8.14(d, 1H, j＝8.5Hz)、7.86(dd, 1H, J＝4,8Hz)、7.73(dd, 1H, J＝2,8Hz)、7.67(b, 1H)、7.07(d, 1H, J=8.5Hz)、5.01(s, 2H)、3.79(b, 2H),3.57(b, 2H)、2.0-2.04(m, 1H)、1.95(b, 2H)、1.84(b, 2H)、0.71-0.75(m, 4H).
実施例33. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化７２】
2020511412.tif 000079
解析：LCMS m/z＝389(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.48(s, 1H),9.11(s, 1H)、8.21-8.27(m, 2H)、7.97(t, 1H, J＝8Hz)、7.81-7.85(m, 2H)、7.78(s, 1H)、7.08(d, 1H, J＝8Hz)、5.00(s, 2H)、3.60-3.64(m, 1H),3.55(b, 2H)、2.37(q, 2H, J＝7Hz)、1.92(b, 2H)、1.84(b, 2H)、1.00(t, 3H, J＝7Hz).
実施例34. 2-メチル-1-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化７３】
2020511412.tif 000080
解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ:9.49(s, 1H),9.12(s, 1H)、8.22-8.28(m, 2H)、7.98(t, 1H, J＝8Hz)、7.82-7.86(m, 2H)、7.78(s, 1H)、7.08(d, 1H, J＝8.5Hz)、5.00(s, 2H)、3.60(b, 4H)、2.92(q, 1H, J＝7Hz)、1.92(b, 2H)、1.84(b, 2H)、1.00(d, 6H, J＝7Hz).
実施例35. エチル 6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
【化７４】
2020511412.tif 000081
解析：LCMS m/z＝406(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.39(d, 1H, J＝2Hz)、9.09(dd, 1H, J＝2, 4Hz)、8.65(d, 1H, J＝2Hz)、8.54(d, 1H, J＝8.5Hz)、7.77-7.87(m, 3H)、7.05(d, 1H, J＝8.5Hz)、4.99(s, 2H)、4.06(q, 2H, J＝7Hz)、3.47-3.53(m, 4H)、1.88(b, 4H)、1.19(t, 3H, J＝7Hz).
実施例36. 1-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化７５】
2020511412.tif 000082
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.39(d, 1H, J＝2Hz)、9.08(dd, 1H, J＝2,4Hz)、8.64(d, 1H, j＝2Hz)、8.53(d, 1H, J＝8.5Hz)、7.80-7.85(m, 2H)、7.77(s, 1H)、7.05(d, 1H, J＝8.5Hz)、4.99(s, 2H)、3.60-3.64(m, 1H)、3.52-3.58(m, 2H)、2.36(q, 2H, J＝7Hz)、1.92(m, 2H),1.82(m, 2H)、1.00 )t, 3H, J＝7Hz).
実施例37. シクロプロピル-[6-(1,5-ナフチリジン-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化７６】
2020511412.tif 000083
解析：LCMS m/z＝402(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.40(d, 1H, j＝2Hz)、9.09(dd, 1H, J＝2,4Hz)、8.66(d, 1H, J＝2Hz)、8.55(d, 1H, J＝8.5Hz)、7.81-7.87(m, 2H)、7.78(s, 1H)、7.06(d, 1H, J＝8.5Hz)、5.01(s, 2H)、3.77(b, 2H)、3.58(b, 2H)、1.99-2.05(m, 1H)、1.95(b, 2H)、1.84(b, 2H)、0.71-0.75(m, 4H).
実施例38. 1'-プロパノイル-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-4-オン, HCl
【化７７】
2020511412.tif 000084
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.51(s, 1H),9.16(s, 1H)、8.20-8.29(m, 4H)、7.97(t, 1H, J＝8Hz),7.83(t, 1H, J＝8Hz)、7.34(d, 1H, J＝8Hz)、4.15(d, 1H, J＝13Hz)、3.70(d, 1H, J＝13Hz)、3.40(t, 1H, J＝12Hz)、3.04(t, 1H, J＝12Hz)、2.95(s, 2H)、2.33(q, 2H, J＝7Hz)、1.97(t, 2H, J＝12Hz)、1.74-1.79(m, 1H)、1.61-1.67(m, 1H)、0.99(t, 3H, J＝7Hz).
実施例39. メチル 4-オキソ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, HCl
【化７８】
2020511412.tif 000085
解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.40(s, 1H)、8.95(s, 1H)、8.24(d, 1H, J＝2Hz)、8.12-8.19(m, 3H)、7.89(t, 1H, j＝7Hz)、7.75(t, 1H, J＝7Hz)、7.31(d, 1H, J＝8.5Hz)、3.79(b, 2H)、3.47(s, 3H)、3.23(b, 2H)、2.94(s, 2H)、1.95(d, 2H, J＝12Hz)、1.68-1.75 9m, 2H),
実施例40. シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化７９】
2020511412.tif 000086
解析：LCMS m/z＝401(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.47(s, 1H),9.09(s, 1H)、8.23(m, 2H),7.96(t, 1H, J＝8Hz)、7.83(m, 2H)、7.77(s, 1H)、7.08(d, 1H, J＝7.5Hz),5.01(s, 2H),3.79(b, 2H),3.60(b, 2H)、1.99-2.05(m, 1H),1.95(b, 2H),1.84(b, 2H),0.71-0.75(m, 4H).
実施例41. シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化８０】
2020511412.tif 000087
解析：LCMS m/z＝415(M＋1)：1H NMR(DMSO-d6) δ：9.50(s, 1H)、9.16(s, 1H)、8.28(d, 1H, J＝8Hz)、8.23(d, 1H, J＝8Hz)、7.99(t, 1H, J＝8Hz)、7.82-7.87(m, 2H)、7.78(s, 1H)、7.08(d, 1H, J＝8Hz)、4.99(s, 2H)、3.52-3.63(m, 2H)、3.36-3.42(m, 3H),2.08-2.23(m, 4H)、1.78-1.93(m, 6H).
実施例42. 1-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化８１】
2020511412.tif 000088
実施例38の化合物(0.075 g, 0.19 mmol)を含むエタノール(3 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(0.023 g, 0.60 mmol)を添加し、続いて室温で一晩撹拌した。その後混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N Na2CO3及びかん水で洗浄した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(5-15% MeOH/DCM)で精製して、油状物質を得た。1N HCl-エーテルを、塩基のDCM溶液に添加することによって、HCl塩を調製した。この塩を、DCM-エーテルから再結晶し、真空下で45℃にて乾燥した。
解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.50(s, 1H),9.17(s, 1H)、8.26-8.29(m, 2H)、8.06(m, 1H)、8.00(t, 1H)、J＝8Hz),7.86(t, 1H, J＝8Hz)、7.78(dd, 1H, J＝2, 8Hz)、7.02(d, 1H, J= 8Hz)、4.83(t, 1H, J＝7.5 Hz)、4.10(t, 1H, J＝12 Hz)、3.67(t, 1H, J＝12Hz)、3.32-3.47(m, 1H)、2.98-3.14(m, 1H)、2.34(q, 2H, J＝7Hz)、2.17-2.20(m, 1H)、1.55-1.88(m, 5H)、1.00(t, 3H, J＝7Hz).
実施例43. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化８２】
2020511412.tif 000089
ステップ 1.
Tert-ブチル 6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1'H-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(5.00 g, 12.6 mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(1.19 g, 31.5 mmol)を含むエタノール(80 mL)溶液を、4時間撹拌し、濃縮し、水で洗浄し、乾燥した。この物質を4N HCl中で70℃に加熱し、6-ブロモ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジンを得た。LCMS m/z＝281(M＋1)
1H NMR(クロロホルム-d) δ 7.26(d, J＝1.0 Hz, 1H)、7.16-7.23(m, 1H)、7.10(d, J＝1.8 Hz, 1H)、6.72(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.29(d, J＝9.8 Hz, 2H)、5.65(d, J＝9.8 Hz, 1H)、3.01-3.16(m, 4H)、2.85(d, J＝12.3 Hz, 4H)、1.95(d, J＝13.3 Hz, 2H).
ステップ 2.
酢酸パラジウム(0.020 g, 0.0892 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.0936 g, 0.357 mmol)を、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。6-ブロモ-スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン(0.50 g, 1.78 mmol)、3-キノリンボロン酸(0.340 g, 1.96 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(7 mL)及び1 Mの炭酸ナトリウム(7.14 mL)を添加し、80℃で17時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N Na2CO3、水及びかん水で洗浄し、その後乾燥した(MgSO4)。生成物を、ISCO(シリカゲル, 40 g 25-70% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン] (950 mg, 85%)を白色固体として得た。LCMS m/z＝329(M＋1).
ステップ 3.
6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.15 mmol)及びDIPEA(0.0796 mL, 0.457 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、塩化プロパノイル(0.0265 mL, 0.304 mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、1N Na2CO3及びかん水で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、生成物をISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-5% MeOH/DCM)で精製して、油状物質を得た。1N HCl-エーテルを、塩基のDCM溶液に添加して、HCl塩を調製した。この塩を、DCM-エーテルから再結晶し、真空下で45℃で乾燥して、黄色の固体を得た。
解析：LCMS m/z＝385(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.36(s, 1H),8.86(s, 1H),8.11(d, 1H, j＝9Hz),7.87(t, 1H ,J＝7.5Hz),7.72-7.76(m, 3H)、7.05(d, 1H, J＝8Hz),6.62(d, 1H, J＝10 Hz)、5.87(d, 1H, J＝10 Hz)、4.10(d, 2H, J＝12Hz)、3.67(d, H, J＝12Hz)、3.46(t, 1H, J＝12Hz),3.13(t, 1H, J＝14 Hz),2.35(q, 2H, J＝7Hz)、1.90(t, 2H, J＝14Hz),1.75(t, 1H, J＝12Hz)、1.63(t, 1H, J＝12Hz)、1.00(t, 3H, J＝7Hz).
実施例44. シクロプロピル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化８３】
2020511412.tif 000090
この化合物は、実施例43の手順及びシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝397(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.47(s, 1H),9.07(s, 1H)、8.22(t, 1H, J＝8Hz),7.95(t, 1H, J＝8Hz),7.76-7.84(m, 3H)、7.08(d, 1H, J＝8Hz)、6.62(d, 1H, J＝10Hz),5.90(d, 1H, J＝10 Hz),4.08(b, 2H),3.60(b, 1H),3.18(b, 1H),1.87-2.04(m, 3H),1.78(b, 1H),1.64(b, 1H),0.70-0.74(m, 4H).
実施例45. シクロブチル-[6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl.
【化８４】
2020511412.tif 000091
この実施例は、実施例43の手順により、6-(3-キノリル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]及びシクロブチルカルボニルクロリドを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝411(M +1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.4(s, 1H),9.02(s, 1H)、8.18-8.21(m, 2H)、7.93(t, 1H, J=7.5Hz)、7.74-7.82(m, 3H)、7.07(d, 1H, J＝8Hz),6.61(d, 1H, J＝8Hz),5.87(d, 1H, J＝8Hz)、4.08(d, 1H, J＝14Hz)、3.52(d, 1H, J＝14Hz)、3.35-3.42(m, 2H)、3.14(t, 1H, J＝12Hz)、2.06-2.25(m, 4H),1.86-1.93(m, 3H),1.60-1.77(m, 3H).
実施例46. シクロプロピル-[4-ヒドロキシ-6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化８５】
2020511412.tif 000092
解析：LCMS m/z＝415(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.38(s, 1H)、8.89(s, 1H)、8.13-8.19(m, 2H)、8.00(s, 1H)、7.87-7.90(m, 1H)、7.75(m, 2H)、7.02(d, 1H, J＝8Hz)、4.83(m, 1H),3.57(m, 1H),3.46(m, 1H)、3.04-3.16(m ,1H),2.17-2.22(m, 2H),1.99(b, 2H),1.66-1.84(m, 5H)、0.69-0.73(m, 4H).
実施例47. 1-[6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化８６】
2020511412.tif 000093
解析：LCMS m/z＝387(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ：9.44(s, 1H),9.02(s, 1H),8.18(d, 2H ,J＝7Hz),7.93(m, 1H),7.80(m, 1H),7.70-7.74(m, 2H),7.00(d, 1H, J＝8Hz),4.11(m, 1H),3.68(m, 1H),3.39(m, 1H)、3.05(m, 0.6),2.86(m, 1.4),2.34(m, 3H ,J＝7Hz),1.87(m, 2H),1.72-1.80(m, 2H),1.65(m, 1H),1.53(m, 1H),1.00(t, 3H, J＝7Hz).
実施例48〜59は、中間体1、適切なブロモ-キノリン又はイソキノリン、及び必要とされるR1カルボン酸又はカルボニルクロリドを使用して、本明細書に記載の方法により合成した。
実施例48. [6-(3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化８７】
2020511412.tif 000094
解析：LCMS m/z＝431(M＋1)；1H NMR(DMSO-d6) δ:9.40(s, 1H),8.95(s, 1H),8.15(d, 2H ,J＝8Hz),7.91(m, 1H),7.74-7.81(m, 3H),7.06(d, 1H, J＝8.5Hz),5.00(s, 2H),4.71(m, 1H)、3.73-3.78(m, 3H)、3.16(m, 2H)、2.06(m, 1H),1.93-2.01(m, 3H)、1.81-1.87(m, 4H),1.24-1.29(m, 1H).
実施例49. シクロプロピル-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化８８】
2020511412.tif 000095
解析：LCMS m/z＝431(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.11(1H, d, J=4.0 Hz)、8.85(1H, br. s.)、8.01(1H, d, J=8.5 Hz)、7.78-7.91(2H, m)、7.58(1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz)、7.44-7.52(3H, m)、7.11(2H, d, J=7.8 Hz)、7.04(1H, d, J=8.5 Hz)、4.99(2H, s)、3.79(4H, s)、3.53-3.69(2H, m)、2.29(3H, s)、1.82-1.99(4H, m)、0.67-0.82(4H, m).
実施例50. [6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化８９】
2020511412.tif 000096
解析：LCMS m/z＝445(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.99(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.16(dd, J＝8.2, 1.6 Hz, 1H)、7.70(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.49-7.38(m, 2H)、7.23(s, 1H)、7.03(s, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.02-4.88(m, 2H)、4.69(br s, 1H)、4.07-3.52(m, 6H)、2.76(s, 3H)、2.30(br s, 1H)、2.13-1.90(m, 7H).
実施例51. 6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化９０】
2020511412.tif 000097
解析：LCMS m/z＝445(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.83(s, 1H)、8.23(t, J＝8.8 Hz, 2H)、7.90(br t, J＝7.7 Hz, 1H)、7.84-7.73(m, 1H)、7.21(br d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.08-6.95(m, 2H)、5.02-4.91(m, 2H)、4.77-4.64(m, 1H)、4.05-3.61(m, 6H)、2.79(s, 3H)、2.31(br d, J＝5.8 Hz, 1H)、2.06-2.02(m, 2H)、1.54-1.43(m, 3H).
実施例52. 1-[6-(4-メチル-3-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化９１】
2020511412.tif 000098
解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.77(s, 1H)、8.11(dd, J＝19.7, 8.2 Hz, 2H)、7.79-7.69(m, 1H)、7.67-7.58(m, 1H)、7.21(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.05-6.96(m, 2H)、5.02-4.88(m, 2H)、3.95-3.85(m, 1H)、3.73-3.60(m, 3H)、2.65(s, 3H)、2.41(q, J＝7.5 Hz, 2H)、2.11-1.88(m, 4H)、1.23-1.17(m, 3H).
実施例53. 1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化９２】
2020511412.tif 000099
解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.00(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.16(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.73-7.67(m, 1H)、7.45-7.38(m, 2H)、7.25-7.22(m, 1H)、7.03(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.02-4.89(m, 2H)、3.97-3.85(m, 1H)、3.74-3.58(m, 3H)、2.76(s, 3H)、2.47-2.35(m, 2H)、2.11-1.91(m, 4H)、1.19(t, J＝7.4 Hz, 3H).
実施例54. シクロプロピル-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]メタノン, HCl
【化９３】
2020511412.tif 000100
解析：LCMS m/z＝415(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.00(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.16(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、7.70(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.47-7.40(m, 2H)、7.26-7.22(m, 1H)、7.03(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.98(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.95(br d, J＝4.8 Hz, 2H)、3.97-3.85(m, 2H)、3.82(br s, 1H)、3.67(br s, 1H)、2.76(s, 3H)、2.14-1.94(m, 4H)、1.85-1.78(m, 1H)、1.05-0.99(m, 2H)、0.84-0.77(m, 2H).
実施例55. 1-[6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化９４】
2020511412.tif 000101
解析：LCMS m/z＝419(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.98(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.17(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.64-7.59(m, 1H)、7.58-7.49(m, 2H)、7.42(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.36(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.98(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.96(d, J＝6.8 Hz, 2H)、3.92-3.84(m, 4H)、3.74-3.55(m, 3H)、2.41(q, J＝7.4 Hz, 2H)、2.09-1.90(m, 4H)、1.18(t, J＝7.5 Hz, 3H).
実施例56. [6-(8-メトキシ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化９５】
2020511412.tif 000102
解析：LCMS m/z＝461(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.01(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.19(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.67-7.60(m, 1H)、7.54(d, J＝8.3 Hz, 2H)、7.44(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.36(s, 1H)、6.98(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.96(d, J＝2.5 Hz, 2H)、4.67(dd, J＝7.3, 5.8 Hz, 1H)、4.52(dd, J＝8.7, 5.6 Hz, 1H)、4.13-4.03(m, 1H)、4.04-3.86(m, 2H)、3.85(d, J＝1.3 Hz, 3H)、3.81-3.73(m, 2H)、3.71-3.51(m, 2H)、2.38-2.29(m, 1H)、2.12-1.98(m, 5H).
実施例57. 1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]プロパン-1-オン, HCl
【化９６】
2020511412.tif 000103
解析：LCMS m/z＝423(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.10(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.22(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.79(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.59-7.47(m, 2H)、7.40(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.21(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.96(d, J＝5.0 Hz, 2H)、3.95-3.85(m, 1H)、3.73-3.55(m, 3H)、2.46-2.37(m, 2H)、2.11-1.91(m, 4H)、1.21-1.16(m, 3H).
実施例58. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-シクロプロピル-メタノン, HCl
【化９７】
2020511412.tif 000104
解析：LCMS m/z＝435(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.11(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.22(dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H)、7.79(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.56-7.47(m, 2H)、7.40(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.21(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.97(d, J＝3.0 Hz, 2H)、4.00-3.85(m, 2H)、3.81(br s, 1H)、3.73-3.62(m, 1H)、2.17(br d, J＝4.3 Hz, 2H)、2.01(br s, 2H)、1.26(d, J＝6.5 Hz, 1H)、1.07-0.98(m, 3H)、0.83-0.76(m, 2H).
実施例59. [6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノン, HCl
【化９８】
2020511412.tif 000105
解析：LCMS m/z＝465(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：9.10(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.22(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.79(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.57-7.49(m, 2H)、7.40(br d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.21(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.67(t, J＝6.3 Hz, 1H)、4.06-3.82(m, 3H)、3.81-3.52(m, 3H)、2.40-2.28(m, 1H)、2.13-1.91(m, 7H).
実施例60.  [2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート
【化９９】
2020511412.tif 000106
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.17 mmol)及びDIPEA(0.060 mL, 0.045 g, 0.35 mmol)を含む無水DCM(2.00 mL)溶液に、室温・N2下で、(2-クロロ-2-オキソ-エチル)アセテート(0.024 mL, 0.031 g, 0.23 mmol)を滴下により添加した。この混合物を、室温で3日間撹拌した。反応物を、酢酸エチルと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、層を分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc - 100〜0% ヘキサン；24g カラム)により、前記化合物を、清澄な無色の油状物質として得た(0.073 g, 94%)。
解析： LCMS m/z＝447(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.27(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.19(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.99(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.83(d, J＝0.8 Hz, 2H)、3.68-3.58(m, 1H)、3.57-3.42(m, 3H)、2.68(s, 3H)、2.09(s, 3H)、1.96(t, J＝4.8 Hz, 2H)、1.92-1.79(m, 2H).
実施例61.  2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン
【化１００】
2020511412.tif 000107
[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート(0.048 g, 0.11 mmol)を含むメタノール(2 mL)溶液に、室温・N2下で、1.0 NのLiOH水溶液(0.16 mL, 0.16 mmol)を添加した。この混合物を室温で数時間撹拌し、その後冷蔵庫に一晩静置した。その後、一部濃縮してMeOHを除去する前に、1.0 Nの HCl水溶液(0.16 mL, 0.16 mmol)を添加した。残渣を、150 mLの酢酸エチルと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、層を分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で50℃にて一晩乾燥して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た(0.0414 g, 95%)。
解析：LCMS m/z＝403(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 2.0 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.21-7.14(m, 2H)、6.95-6.88(m, J＝8.5 Hz, 1H)、4.56-4.51(m, 1H)、4.18-4.07(m, J＝5.4, 3.1 Hz, 3H)、3.55(d, J＝13.8 Hz, 1H)、3.40-3.35(m, 1H)、3.13(t, J＝11.5 Hz, 1H)、2.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.79(d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.74-1.62(m, 1H)、1.62-1.50(m, 1H).
実施例62.  2-ヒドロキシ-1-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]エタノン
【化１０１】
2020511412.tif 000108
シンチレーションバイアルに入った、[2-[6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート(0.067 g, 0.15 mmol)を含むメタノール(2 mL)溶液に、室温・N2下で、1.0 NのLiOH水溶液(0.23 mL, 0.23 mmol)を添加した。この混合物を、室温で数時間撹拌した。混合物を中和するために、一部濃縮してMeOHを除去する前に、1.0 N HCl水溶液(0.23 mL, 0.23 mmol)を添加した。残渣を、150 mLの酢酸エチルと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で50℃にて一晩乾燥して、所望の化合物を白色の固体として得た(0.0572 g, 94%)。
解析：LCMS m/z＝405(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.27(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.19(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.98(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.96(s, 2H)、4.63-4.57(m, 1H)、4.14(d, J＝5.5 Hz, 2H)、3.72-3.61(m, 1H)、3.57(d, J＝4.8 Hz, 1H)、3.51-3.41(m, J＝7.0 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.98-1.81(m, 4H).
実施例63.  6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１０２】
2020511412.tif 000109
6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)及びDIPEA(0.057 mL, 2.0 eq.)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、室温・Ar下で、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.033 mL, 0.028 g, 0.25 mmol)を滴下により添加した。室温で60分間撹拌した後、さらなるイソシアナト(トリメチル)シラン(0.033 mL, 0.028 g, 0.25 mmol)を添加し、続いて、第二のポーション(0.066 mL, 0.50 mmol)を約90分後に添加した。混合物を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100〜0% ヘキサン；24g カラム)により、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0400 g, 60%)。
解析：LCMS m/z＝408(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、5.97(s, 2H)、3.70(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.22-3.11(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.66(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H).
実施例64.  [2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート
【化１０３】
2020511412.tif 000110
6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)及びDIPEA(0.057 mL, 0.043 g, 0.33 mmol)を含む無水DCM(2.00 mL)溶液に、室温・N2下で、(2-クロロ-2-オキソ-エチル)アセテート(0.023 mL, 0.029 g, 0.21 mmol)を滴下により添加した。室温で約30分間撹拌した後、混合物を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー ISCO(0〜100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100〜0% ヘキサン；24g カラム)により、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.054 g, 71%)。
解析：LCMS m/z＝465(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.35-7.29(m, 2H)、6.98-6.92(m, 1H)、4.82(s, 2H)、4.06(d, J＝12.8 Hz, 1H)、3.59(d, J＝13.6 Hz, 1H)、3.45-3.35(m, 2H)、3.11(t, J＝11.0 Hz, 1H)、2.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.09(s, 3H)、1.87(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.84-1.75(m, 2H)、1.75-1.65(m, 1H)、1.62-1.49(m, 1H).
実施例65.  6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１０４】
2020511412.tif 000111
1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.047 g, 0.29 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、室温・N2下で、O-テトラヒドロピラン-2-イルヒドロキシルアミン(0.036 g, 0.31 mmol)を添加した。DIPEA(0.074 mL, 0.055 g, 0.42 mmol)、次に6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.070 g, 0.19 mmol)を添加する前に、この溶液を室温で2時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、150 mLのEtOAcと20 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100〜0% ヘキサン；24g カラム)により、6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.068 g, 70%)を白色の泡状物質として得た。
解析：LCMS m/z＝508(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H)、9.05(dd, J＝4.1, 1.6 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.35-7.27(m, 2H)、6.97-6.90(m, 1H)、4.75(t, J＝3.0 Hz, 1H)、4.01-3.93(m, 1H)、3.68(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.52-3.43(m, 1H)、3.22-3.11(m, J＝11.0、11.0 Hz, 2H)、2.82(t, J＝6.5 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.78-1.44(m, 10H).
実施例66.  6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エチル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１０５】
2020511412.tif 000112
6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、室温・Ar下で、イソシアナトエタン(0.020 mL, 0.018 g, 0.25 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。イソシアナトエタン(0.020 mL, 0.018 g, 0.25 mmol)及びDIPEA(0.057 mL, 0.320 mmol)の追加ポーションを添加し、出発物質が消費されるまで、撹拌しながら反応を続けた。混合物を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。残渣を、Gilson(10〜55% MeCN - 90〜45%水(どちらも0.1% TFAを含む)を用いた分取HPLCによって、15分間精製した。10 mLのフラクション；Phenomenex Gemini 5μm NX-C18 110Å 150×30 mm カラム)。クリーンなフラクションをまとめ、100 mLのDCMと30 mLの飽和NaHCO3水溶液間で分配し、その後分離した。水層を40 mLのDCMで逆抽出した。有機層をまとめて、15 mLの飽和NaHCO3水溶液、かん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0402 g, 56%)。
解析：LCMS m/z＝436(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.68-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.34-7.28(m, 2H)、6.95-6.89(m, 1H)、6.51(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.76-3.66(m, J＝13.3 Hz, 2H)、3.21-3.11(m, J＝10.9, 10.9 Hz, 2H)、3.10-3.01(m, 2H)、2.82(t, J＝6.5 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.76-1.65(m, 2H)、1.61-1.49(m, 2H)、1.02(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例67.  1-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-ヒドロキシ-エタノン
【化１０６】
2020511412.tif 000113
[2-[6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル]-2-オキソ-エチル]アセテート(0.050 g, 0.11 mmol)を含むメタノール(2 mL)溶液に、室温・N2下で、1.0 NのLiOH水溶液(0.16 mL, 0.16 mmol)を添加した。混合物を室温で数時間撹拌し、その後1.0 N HCl溶液(0.16 mL, 0.16 mmol)を添加し、反応物を濃縮した。残渣を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0407 g, 89%)。
解析：LCMS m/z＝423(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.34-7.29(m, 2H)、6.98-6.91(m, 1H)、4.54(t, J＝5.4 Hz, 1H)、4.13(dd, J＝5.3, 3.3 Hz, 3H)、3.56(d, J＝13.6 Hz, 1H)、3.13(t, J＝11.8 Hz, 1H)、2.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.79(d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 1H)、1.62-1.50(m, 1H).
実施例68.  6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
【化１０７】
2020511412.tif 000114
6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.063 g, 0.12 mmol)を含む無水DCM(2.0 mL)溶液に、室温・Ar下で、塩化水素(4 mol/L)を含む1,4-ジオキサン溶液(1.0 mL, 4.0 mmol)を滴下により添加した。黄色の懸濁液を、室温で90分間撹拌し、その後濃縮した。残渣を、100 mLのDCMと30 mLの飽和NaHCO3水溶液間で分配し、その後分離した。水層をDCMで逆抽出し、有機層をまとめて、15 mLの飽和NaHCO3水溶液、かん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、白色の泡状物質を得た。化合物を、メタノールに溶解し、Phenomenex Strata-X-C 33u Polymeric Strong Cation 1g/12mL Giga Tubeに入れ、メタノールで洗浄し、その後2.0 Mのアンモニアを含むメタノールを使用して溶出した。溶出液を濃縮した。残渣を、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0430 g, 53%)。
解析：LCMS m/z＝424(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08(d, J＝1.5 Hz, 1H)、9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.99(d, J＝1.8 Hz, 1H)、7.69-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.34-7.28(m, 2H)、6.96-6.90(m, 1H)、3.67(dt, J＝13.4, 3.6 Hz, 2H)、3.22-3.11(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.72(d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.63-1.50(m, 2H).
実施例69.  6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-エトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１０８】
2020511412.tif 000115
シンチレーションバイアルに入った、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(0.040 g, 0.25 mmol)を含む無水DCM(2.0 mL)溶液に、室温・N2下で、DIPEA(0.063 mL, 0.047 g, 0.36 mmol)、続いてO-エチルヒドロキシルアミン HCl(0.026 g, 0.26 mmol)を添加した。さらなるDIPEA(0.032 mL, 0.18 mmol)、続いて 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)を添加し、室温で一晩撹拌を続ける前に、この溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物を、150 mLのEtOAcと20 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100〜0% ヘキサン；24g カラム)により、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0528 g, 71%)。
解析：LCMS m/z＝452(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64(s, 1H)、9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.66(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.66(br. s., 1H)、3.70-3.60(m, J＝13.6 Hz, 2H)、3.21-3.09(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.78-1.66(m, 2H)、1.64-1.51(m, 2H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例70.  6-(8-クロロ-7-キノリル)-N-メトキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１０９】
2020511412.tif 000116
この化合物は、O-メチルヒドロキシルアミン HCl(0.022 g, 0.26 mmol)及び6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)を使用して、実施例69の方法によって合成し、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0413 g, 57%)。
解析：LCMS m/z＝438(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H)、9.05(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.68-7.63(m, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.34-7.27(m, 2H)、6.96-6.89(m, 1H)、3.70-3.60(m, 2H)、3.55(s, 3H)、3.21-3.09(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.78-1.67(m, 2H)、1.64-1.52(m, 2H).
実施例71.  エチル 6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化１１０】
2020511412.tif 000117
6-(8-クロロ-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.16 mmol)及びDIPEA(0.086 mL, 0.064 g, 0.49 mmol)を含むDCM(2.00 mL)溶液に、室温 ・N2下で、クロロギ酸エチル(0.024 mL, 0.027 g, 0.25 mmol)を滴下により添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、150 mLのEtOAcと15 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、15 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCO(0〜100% EtOAc - 100〜0% ヘキサン；24g カラム)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0566 g, 79%)。
解析：LCMS m/z＝437(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.48(dd, J＝8.3, 1.5 Hz, 1H)、8.01(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.69-7.64(m, 1H)、7.62(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.35-7.28(m, 2H)、6.96-6.90(m, 1H)、4.06(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.79(d, J＝12.8 Hz, 2H)、3.30-3.14(m, 2H)、2.82(t, J＝6.5 Hz, 2H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.76(d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.66-1.53(m, 2H)、1.20(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例72.  6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１１】
2020511412.tif 000118
ステップ 1. 6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]TFA塩(0.50 g, 1.26 mmol)を含むDCM(6.31 mL)溶液に、DIPEA(0.440 mL, 2.52 mmol)を、0℃・ N2下で添加し、続いてイソシアナト(トリメチル)シラン(0.342 mL, 2.52 mmol)を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌しながら温めた。追加のイソシアナト(トリメチル)シラン及びDIPEAを2回添加した。反応が完了した後、それをDCMと飽和NH4Cl溶液間で分配し、層を分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%(20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 80% EtOAc) - 100〜0% DCM)で精製して、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.39 g, 97%)をオフホワイトの固体として得た。
解析： LCMS m/z＝325/327(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.21(dd, J＝8.5, 2.5 Hz, 1H)、6.75(d, J＝8.8 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.65(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.14-3.03(m, 2H)、2.73(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.77(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.67-1.57(m, 2H)、1.56-1.44(m, 2H).
この物質を、次のステップでそのまま使用した。
ステップ 2. 6-(3-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)、3-キノリルボロン酸(0.056 g, 0.32 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.043 g, 0.037 mmol)、及び1 M Na2CO3水溶液(0.65 mL, 0.65 mmol)を含む1,4-ジオキサン(3.0 mL)溶液を、窒素下で、80℃にて2時間加熱した。この混合物を冷やし、EtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCO(0〜100%(20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100〜0% ヘキサン；40g カラム)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物を、白色の固体として得た (0.0466 g, 68%)。
解析：LCMS m/z＝374(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.55(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.06-7.98(m, 2H)、7.74(ddd, J＝8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H)、7.68-7.58(m, 3H)、6.96(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.75-3.64(m, J＝13.3 Hz, 2H)、3.21-3.10(m, 2H)、2.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.65(m, 2H)、1.61-1.50(m, 2H).
実施例73.  6-(ベンゾフラン-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１２】
2020511412.tif 000119
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及びベンゾフラン-5-イルボロン酸(0.052 g, 0.32 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0379 g, 57%)。
解析：LCMS m/z＝363(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.83(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.62(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.52(dd, J＝8.5, 2.0 Hz, 1H)、7.42-7.36(m, 2H)、6.97(dd, J＝2.1, 0.9 Hz, 1H)、6.87(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.68(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.19-3.09(m, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72-1.63(m, 2H)、1.59-1.48(m, 2H).
実施例74.  6-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１３】
2020511412.tif 000120
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及び1,3-ベンゾチアゾール-6-イルボロン酸(0.058 g, 0.32 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0250 g, 36%)。
解析：LCMS m/z＝380(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36(s, 1H)、8.39(d, J＝1.3 Hz, 1H)、8.10(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.78(dd, J＝8.7, 1.6 Hz, 1H)、7.54-7.45(m, 2H)、6.91(d, J＝8.5 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, J＝11.0、11.0 Hz, 2H)、2.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.61-1.48(m, 2H).
実施例75.  6-(1-メチルインドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１４】
2020511412.tif 000121
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.066 g, 0.20 mmol)及び(1-メチルインドール-5-イル)ボロン酸(0.062 g, 0.36 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、白色の固体を得た(0.040 g, 52%)。
解析： LCMS m/z＝409(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72(d, J＝1.0 Hz, 1H)、7.48-7.43(m, 1H)、7.41-7.34(m, 3H)、7.32(d, J＝3.0 Hz, 1H)、6.87-6.81(m, 1H)、6.44(dd, J＝3.0, 0.8 Hz, 1H)、5.94(s, 2H)、3.80(s, 3H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.81(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.68(d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例76.  6-(1H-インドール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１５】
2020511412.tif 000122
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及び1H-インドール-5-イルボロン酸(0.052 g, 0.32 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0342 g, 51%)。
解析：LCMS m/z＝362(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07(br. s., 1H)、7.71(d, J＝1.0 Hz, 1H)、7.41(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.38-7.28(m, 4H)、6.84(d, J＝8.8 Hz, 1H)、6.44(dt, J＝1.9, 1.2 Hz, 1H)、5.95(s, 2H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.07(m, 2H)、2.81(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.46(m, 2H).
実施例77. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１６】
2020511412.tif 000123
ステップ 1. エチル 7-ブロモスピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(2.50 g, 11.5 mmol)、エチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(1.82 mL, 2.07 g, 12.1 mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.219 g, 1.15 mmol)の混合物を含むベンゼン(58 mL)を、加熱して、Dean-Starkトラップを用いて、48時間還流した。反応物を室温まで冷やし、300 mLのEtOAcと30 mLの飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、30 mLの水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な茶色がかった油状物質を得た。ISCOクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0-75%；80g カラム)により、所望の生成物を、白色の泡状物質として得た(3.38 g, 79%)。
解析： LCMS m/z＝370/372(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.34(dd, J＝8.5, 2.5 Hz, 1H)、6.98(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.03(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.86(t, J＝5.6 Hz, 2H)、3.50-3.34(m, 4H)、2.93(t, J＝5.5 Hz, 2H)、1.84-1.74(m, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.17(t, J＝7.0 Hz, 3H).
ステップ 2.
窒素を、エチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの溶液に通気した。エチル 7-ブロモスピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.750 g, 2.03 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.772 g, 3.04 mmol)及び酢酸カリウム(0.398 g, 4.05 mmol)を含む1,4-ジオキサン(10.1 mL)溶液を数分間。ビス(トリシクロヘキシル-ホスフィン)パラジウム(0)(0.135 g, 0.203 mmol)を添加し、反応物を80℃にて4時間加熱した。混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、セライトを通してろ過し、濃縮して、暗色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0-60%；80g カラム)により、所望の化合物を、泡状物質として得た(0.73 g, 86%)。
解析： LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51(s, 1H)、7.48(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.01(d, J＝7.8 Hz, 1H)、4.03(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.86(t, J＝5.4 Hz, 2H)、3.41(t, J＝4.8 Hz, 4H)、2.95(t, J＝5.4 Hz, 2H)、1.85-1.74(m, 2H)、1.73-1.61(m, 2H)、1.28(s, 12H)、1.17(t, J＝7.2 Hz, 3H).
ステップ 3. エチル 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
エチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.725 g, 1.74 mmol)、7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.502 g, 2.26 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.0911 g, 0.347 mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.0195 g, 0.0869 mmol)を含む1,4-ジオキサン(6.0 mL)溶液に、1 MのNa2CO3水溶液(5.21 mL)を添加した。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、EtOAcとNH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な黄色がかった油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc-ヘキサン 0-60%；80g カラム)により、所望の化合物を、オフホワイトの油状物質として得た(0.819 g, 100%)。
解析： LCMS m/z＝433(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.27-7.23(m, 1H)、7.13(d, J＝8.0 Hz, 1H)、4.05(q, J＝7.4 Hz, 2H)、3.97-3.89(m, 3H)、3.58-3.47(m, 2H)、3.47-3.38(m, 2H)、3.03(t, J＝5.5 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.92-1.81(m, 2H)、1.81-1.69(m, 2H)、1.19(t, J＝7.0 Hz, 4H).
ステップ 4. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]
エチル 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.750 g, 1.73 mmol)及び6 N NaOH水溶液(4.0 mL, 24 mmolを含むエタノール(4.0 mL)懸濁液を、100℃にて一晩加熱した。追加の6 N NaOH(8.0 mL)及びエタノールを添加し、24時間加熱を続けた。混合物を室温まで冷やし、EtOAcとNaHCO3溶液間で分配し、分離した。有機層を、水及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色がかった油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(30% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 70% EtOAc；0-100%)により、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.406 g, 65%)。
解析：LCMS m/z＝361(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.59-7.52(m, 1H)、7.49(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.27(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.26-7.20(m, 1H)、7.06(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.91(t, J＝5.5 Hz, 2H)、3.00(t, J＝5.4 Hz, 2H)、2.87-2.77(m, 2H)、2.76-2.68(m, 2H)、2.67(s, 3H)、1.86-1.75(m, J＝5.8 Hz, 1H)、1.86-1.75(m, 2H)、1.73-1.63(m, 2H).
ステップ 5. 7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.14 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、0℃・N2下で、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.038 mL, 0.032 g, 0.28 mmol)を滴下により添加した。氷浴を室温まであたため、反応物を一晩撹拌した。LC-MSは、少量の未反応の出発物質を示した。追加のイソシアナト(トリメチル)シラン(0.038 mL, 0.28 mmol)を添加し、反応物を室温でさらに数時間撹拌した。混合物を、EtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色のフィルム状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(20%(20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O) - 80% EtOAc；0-100%) - 100- % DCM；40g カラム)により、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.046 g, 82%)。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.60-7.53(m, 1H)、7.49(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.00(s, 2H)、3.93(t, J＝5.5 Hz, 2H)、3.46-3.36(m, 4H)、3.02(t, J＝5.4 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.87-1.76(m, 2H)、1.74-1.64(m, 2H).
実施例78.  N-エチル-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１７】
2020511412.tif 000124
7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.14 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、Ar下で、イソシアナトエタン(0.019 mL, 0.017 g, 0.24 mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%(10% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 90% EtOAc) - 100-0% ヘキサン；40g カラム)により、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0426 g, 71%)。
解析：LCMS m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.53(t, J＝5.3 Hz, 1H)、3.93(t, J＝5.4 Hz, 2H)、3.45-3.36(m, 4H)、3.10-2.97(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.87-1.76(m, 2H)、1.75-1.63(m, 2H)、1.01(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例79.  N-エトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１８】
2020511412.tif 000125
CDI(0.034 g, 0.21 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、DIPEA(0.073 mL, 0.054 g, 0.42 mmol)を添加し、続いてO-エチルヒドロキシルアミン HCl(0.022 g, 0.22 mmol)を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌し、その後7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.050 g, 0.14 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をEtOAcと飽和NH4Cl溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、清澄な無色の油状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%(20% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 80% EtOAc) - 100-0% ヘキサン；40g カラム)により、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0585 g, 94%)。
解析：LCMS m/z＝448(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.56(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.49(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.27-7.21(m, 1H)、7.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.93(t, J＝5.5 Hz, 2H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.43-3.34(m, 4H)、3.02(t, J＝5.4 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.89-1.78(m, 2H)、1.77-1.66(m, 2H)、1.12(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例80.  N-メトキシ-7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１１９】
2020511412.tif 000126
この化合物は、O-メチルヒドロキシルアミン HCl(0.024 g, 0.28 mmol)及び7-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4,5-ジヒドロ-1,3-ベンゾジオキセピン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.17 mmol)を使用して、実施例79の手順によって合成し、所望の化合物を、白色の泡状物質として得た(0.0475 g, 66%)。
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.86(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.56(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.49(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.29(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.27-7.22(m, 1H)、7.12(d, J＝8.0 Hz, 1H)、3.93(t, J=5.5Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.45-3.35(m, 4H)、3.02(t, J=5.5Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.89-1.78(m, 2H)、1.77-1.66(m, 2H).
実施例81.  6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２０】
2020511412.tif 000127
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.050 g, 0.15 mmol)及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイミダゾール(0.063 g, 0.25 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、白色の固体として得た (0.0192 g, 33%)。
解析：LCMS m/z＝377(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18(s, 1H)、7.81(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.61-7.57(m, 1H)、7.53-7.49(m, 1H)、7.44-7.38(m, 2H)、6.86(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.85(s, 3H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例82.  6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２１】
2020511412.tif 000128
シンチレーションバイアルに入った、6-(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン(0.060 g, 0.18 mmol)を含む無水DCM(2.0 mL)溶液に、室温・Ar下で、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.048 mL, 0.041 g, 0.36 mmol)を滴下により添加した。反応物を週末にわたって撹拌した。白色の懸濁液を、エーテルで希釈し、固体を収集め、エーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥して、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0638 g, 94%)。
解析：LCMS m/z＝379(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(s, 1H)、7.84(d, J＝0.8 Hz, 1H)、7.66-7.59(m, 1H)、7.57-7.48(m, 2H)、7.44(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.93(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.86(s, 3H)、1.87-1.73(m, 4H).
実施例83.  6-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２２】
2020511412.tif 000129
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.070 g, 0.22 mmol)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール(0.084 g, 0.32 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0467 g, 57%)。
解析：LCMS m/z＝380(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41(s, 1H)、8.27(d, J＝1.5 Hz, 1H)、8.19(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.74(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.56-7.48(m, 2H)、6.90(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, 2H)、2.84(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.60-1.48(m, 2H).
実施例84.  tert-ブチル 6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化１２３】
2020511412.tif 000130
この化合物は、tert-ブチル 6-ブロモスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.150 g, 0.390 mmol)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン(0.153 g, 0.585 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.148 g, 87%)。
解析：LCMS m/z＝439(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.48(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.92(d, J＝5.8 Hz, 1H)、7.62(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.55(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.48(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.95(s, 2H)、3.53-3.39(m, 4H)、1.91-1.77(m, 4H)、1.42(s, 9H).
実施例85.  6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２４】
2020511412.tif 000131
6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン](0.060 g, 0.18 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.048 mL, 0.041 g, 0.36 mmol)を滴下により添加した。追加のDIEA(0.16 mL, 0.12 g, 0.89 mmol)及びイソシアナト(トリメチル)シラン(0.024 mL, 0.021 g, 0.18 mmol)を添加した。数日間撹拌した後、白色の懸濁液をエーテルで希釈し、沈殿させ、収集した。この固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.0442 g, 65%)。
解析：LCMS m/z＝380(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.46(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.91(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.54(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.53-7.49(m, 1H)、7.47(d, J＝6.0 Hz, 1H)、6.93(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, J＝11.0、11.0 Hz, 2H)、2.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.63(m, 2H)、1.61-1.48(m, 2H).
実施例86.  6-(1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２５】
2020511412.tif 000132
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(0.068 g, 0.28 mmol)を使用して、実施例72の手順によって合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0226 g, 34%)。
解析：LCMS m/z＝364(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H)、7.97(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.80(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.66(dd, J＝8.5, 1.8 Hz, 1H)、7.48-7.41(m, 2H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, 2H)、2.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73-1.62(m, 2H)、1.60-1.47(m, 2H).
実施例87.  6-(2-ナフチル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２６】
2020511412.tif 000133
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.060 g, 0.18 mmol)及び2-ナフチルボロン酸(0.048 g, 0.28 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.035 g, 51%)。
解析：LCMS m/z＝373(M＋1)； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.96(d, J＝8.8 Hz, 2H)、7.91(d, J＝7.5 Hz, 1H)、7.80(dd, J＝8.5, 1.8 Hz, 1H)、7.59-7.45(m, 4H)、6.92(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, 2H)、2.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.64(m, 2H)、1.60-1.49(m, 2H).
実施例88.  6-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２７】
2020511412.tif 000134
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.075 g, 0.23 mmol)及び6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(0.099 g, 0.40 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0230 g, 27%)。
解析：LCMS m/z＝364(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73(s, 1H)、7.98(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.81(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.64(dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H)、7.51-7.44(m, 2H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.68(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.19-3.08(m, 2H)、2.83(t, J＝6.5 Hz, 2H)、1.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.73-1.63(m, 2H)、1.59-1.48(m, 2H).
実施例89.  6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２８】
2020511412.tif 000135
6-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イルスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.133 g, 0.324 mmol)及びDIPEA(0.339 mL, 0.251 g, 1.94 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.0877 mL, 0.0747 g, 0.648 mmol)を滴下により添加した。24時間後、反応物を濃縮し、エーテルで粉砕し、乾燥して所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0920 g, 74%)。
解析：LCMS m/z＝382(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J＝2.3 Hz, 1H)、8.48(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.92(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.62(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.55(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.48(d, J＝6.0 Hz, 1H)、7.00(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.96(s, 2H)、3.49-3.38(m, 4H)、1.87-1.74(m, 4H).
実施例90.  6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１２９】
2020511412.tif 000136
6-(2-ナフチル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン] HCl(0.075 g, 0.20 mmol)及びDIPEA(0.18 mL, 0.13 g, 1.0 mmol)を含むDCM(2.0 mL)溶液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.069 mL, 0.059 g, 0.51 mmol)を滴下により添加した。出発物質がなくなるまで、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.069 mL, 0.059 g, 0.51 mmol)及びDIPEA(0.18 mL, 0.13 g, 1.0 mmol)の追加ポーションを添加した。混合物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、黄色がかった固体を得た。この残渣を10 mLのエーテル中に懸濁し、30分間撹拌した。固体を収集し、エーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥して、所望の化合物を、白色の固体として得た(0.065 g, 85%)。
解析：LCMS m/z＝375(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.97(t, J＝7.5 Hz, 2H)、7.92(d, J＝7.5 Hz, 1H)、7.81(dd, J＝8.7, 1.9, 1H)、7.65(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.57(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.56-7.46(m, 2H)、6.99(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.05(s, 2H)、4.97(s, 2H)、3.50-3.37(m, 4H)、1.88-1.74(m, 4H).
実施例91.  6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１３０】
2020511412.tif 000137
6-(1,8-ナフチリジン-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩(0.073 g, 0.18 mmol)及びDIPEA(0.16 mL, 0.12 g, 0.90 mmol)を含むDMF(3.0 mL)溶液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.061 mL, 0.052 g, 0.45 mmol)を滴下により添加した。反応物を一晩撹拌し、EtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、黄色がかった固体を得た。残渣を、Gilson(5-40% MeCN - 95-60%水(両方とも0.1% TFAを含む)を用いた分取HPLCによって、20分間かけて精製した。10 mLのフラクション；Phenomenex Gemini 5μm NX-C18 110Å 150×30 mm カラム)。クリーンなフラクションをまとめて、DCMと飽和NaHCO3水溶液間で分配した。水層をDCMで逆抽出し、有機層を飽和NaHCO3溶液、かん水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0317 g, 47%)。
解析：LCMS m/z＝375(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40(d, J＝2.8 Hz, 1H)、9.05(dd, J＝4.3, 2.0 Hz, 1H)、8.66(d, J＝2.5 Hz, 1H)、8.49(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.70-7.64(m, 3H)、6.98(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.97(s, 2H)、3.70(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.21-3.10(m, 2H)、2.87(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.65(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H).
実施例92.  tert-ブチル 6-(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
【化１３１】
2020511412.tif 000138
この化合物は、tert-ブチル 6-ブロモスピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(0.100 g, 0.260 mmol)及び(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-イル)ボロン酸(0.102 g, 0.390 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、オフホワイトの泡状物質として得た(0.082 g, 61%)。
解析：LCMS m/z＝521(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11-8.04(m, 1H)、7.59(d, J＝7.3 Hz, 1H)、7.36-7.28(m, 1H)、7.28-7.21(m, 2H)、7.19(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.93(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.65(s, 1H)、4.90(s, 2H)、3.53-3.38(m, 4H)、1.90-1.75(m, 4H)、1.42(s, 9H)、1.29(s, 9H).
実施例93.  tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート
【化１３２】
2020511412.tif 000139
この化合物は、6-ブロモスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.068 g, 0.21 mmol)及び(1-tert-ブトキシカルボニルインドール-3-イル)ボロン酸(0.082 g, 0.31 mmol)を使用して合成し、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.076 g, 79%)。
解析：LCMS m/z＝462(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.83(d, J＝7.8 Hz, 1H)、7.76(s, 1H)、7.45-7.36(m, 3H)、7.35-7.28(m, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.08(m, J＝10.9, 10.9 Hz, 2H)、2.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74-1.67(m, 2H)、1.65(s, 9H)、1.60-1.48(m, 2H).
実施例94.  6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１３３】
2020511412.tif 000140
tert-ブチル 3-(1'-カルバモイルスピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)インドール-1-カルボキシレート(0.072 g, 0.16 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、塩化水素(4 mol/L)を含む1,4-ジオキサン(2.0 mL, 8.0 mmol)溶液を滴下により添加した。反応物を一晩撹拌し、濃縮し、真空下で乾燥した。ISCO(0-100%(25% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 75% EtOAc) - 100-0% ヘキサン；40g カラム)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.0330 g, 59%)。
解析：LCMS m/z＝362(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：11.20(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.81(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.52(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.41(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.39-7.34(m, 2H)、7.16-7.09(m, 1H)、7.09-7.02(m, 1H)、6.88-6.81(m, 1H)、5.95(s, 2H)、3.69(d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20-3.09(m, 2H)、2.81(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.82(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.69(d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.59-1.47(m, 2H).
実施例95.  6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１３４】
2020511412.tif 000141
6-(1H-インドール-3-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン](0.085 g, 0.27 mmol)を含むDCM(3 mL)懸濁液に、イソシアナト(トリメチル)シラン(0.018 mL, 0.015 g, 0.13 mmol)を滴下により添加した。DMF(1 mL)及び追加のイソシアナト(トリメチル)シラン(0.018 mL, 0.015 g, 0.13 mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。1 mLの水を用いて反応を停止させ、EtOAcと飽和NH4Cl水溶液間で分配し、分離した。有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びかん水で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥して、茶色がかったフィルム状物質を得た。ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(0-100%(25% 20:1:1 EtOH:NH4OH:H2O - 75% EtOAc) - 100-0% ヘキサン；40g カラム)により、所望の化合物を、黄褐色の固体として得た(0.0382 g, 40%)。
解析：LCMS m/z＝364(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25(d, J＝1.5 Hz, 1H)、7.83(d, J＝7.8 Hz, 1H)、7.57(d, J＝2.5 Hz, 1H)、7.47(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.42(d, J＝8.0 Hz, 1H)、7.38(d, J＝2.0 Hz, 1H)、7.13(td, J＝7.5, 1.0 Hz, 1H)、7.10-7.03(m, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.03(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.48-3.38(m, 4H)、1.86-1.73(m, 4H).
実施例96. N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド.
【化１３５】
2020511412.tif 000142
ステップ 1. tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
パラジウム(II)アセテート(0.26 g, 0.12 mmol)、X-PHOS(0.23 g, 0.47 mmol)、7-ブロモ-8-メチル-キノリン(0.66 g, 3.0 mmol)、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.0 g, 2.3 mmol)を含むジオキサン(40 mL)及び1 M Na2CO3(9.3 mL)の溶液を、60℃で4時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、濃縮し、その後EtOAcと水間で分配した。有機層を分離し、かん水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物を、ISCOシリカゲルクロマトグラフィー(80g カラム、0-25% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、生成物を得た(0.652 g, 63%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.83(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.22-7.13(m, 2H)、6.94-6.88(m, 1H)、3.73(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.20(br s, 2H)、2.82(t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.74(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.64-1.52(m, 2H)、1.42(s, 9H).
ステップ 2. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩
Tert-ブチル 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(630 mg, 1.4 mmol)を含むジオキサン(20 mL)溶液に、0℃にて、2 M HClを含むジオキサン(9.45 mL)溶液を添加した。18時間撹拌した後、固体を収集し、乾燥して、生成物を二塩酸塩として得た(0.468 g, 79%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.43-9.21(m, 2H)、9.18(dd, J＝4.9, 1.4 Hz, 1H)、8.96(br d, J＝7.5 Hz, 1H)、8.21-8.07(m, 1H)、7.94(br dd, J＝8.0, 5.0 Hz, 1H)、7.72(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.28-7.19(m, 2H)、7.00(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.27-3.04(m, 4H)、2.86(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.76(s, 3H)、2.02-1.82(m, 6H).
ステップ 3. N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(100 mg, 0.24 mmol)、1-イソシアナト-2-メチルプロパン(48 mg, 0.48 mmol)を含むDCM(2 mL)溶液に、DIPEA(0.084 mL, 0.48 mmol)を室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物をDCMと1 M Na2CO3間で分配し、及び層を分離し、乾燥した。DCM層を濃縮し、生成物を、Gilson HPLC逆相クロマトグラフィー( 5-55%のアセトニトリルを含む水、0.1 % TFA含有)によって精製した。クリーンなフラクションを濃縮し、強カチオン交換カラムを使用して遊離塩基を生成し、N-イソブチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(43 mg, 41%)を得た。
解析：LCMS m/z＝444(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(1H, dd, J=4.1, 1.9 Hz)、8.36(1H, dd, J=8.3, 1.8 Hz)、7.84(1H, d, J=8.3 Hz)、7.54(1H, dd, J=8.3, 4.3 Hz)、7.47(1H, d, J=8.3 Hz)、7.10-7.21(2H, m)、6.87-6.94(1H, m)、6.53(1H, t, J=5.6 Hz)、3.72(2H, br d, J=13.3 Hz)、3.09-3.26(2H, m)、2.76-2.91(4H, m)、2.69(3H, s)、1.84(2H, t, J=6.8Hz)、1.65-1.77(3H, m)、1.50-1.62(2H, m)、0.83(6H, d, J=6.8 Hz).
実施例97. N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１３６】
2020511412.tif 000143
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(100 mg, 0.24 mmol)及びエチルイソシアネート(35 mg, 0.4826 mmol)から、実施例96の方法を使用して合成し、N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(84 mg, 84%)を得た。
解析：LCMS m/z＝416(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(1 H, dd, J=4.1, 1.9 Hz)、8.36(1 H, dd, J=8.3, 1.8 Hz)、7.84(1 H, d, J=8.3 Hz)、7.50 - 7.60(1 H, m)、7.47(1 H, d, J=8.5 Hz)、7.07 - 7.22(2 H, m)、6.83 - 6.95(1 H, m)、6.50(1 H, t, J=5.3 Hz)、3.64 - 3.76(2 H, m)、3.11 - 3.24(2 H, m)、3.01 - 3.11(2 H, m)、2.81(2 H, t, J=6.7 Hz)、2.69(3 H, s)、1.84(2 H, t, J=6.7 Hz)、1.71(2 H, br d, J=13.6 Hz)、1.50 - 1.61(2 H, m)、1.02(3 H, t, J=7.0 Hz).
実施例98. N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１３７】
2020511412.tif 000144
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソプロピルイソシアネートから、実施例96の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝430(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.61-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.22-7.11(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、6.19(d, J＝7.5 Hz, 1H)、3.71(br d, J＝13.3 Hz, 3H)、3.15(br s, 2H)、2.82(s, 2H)、2.69(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.70(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.54(br s, 2H)、1.13-0.96(m, 6H).
実施例99.  6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロピル-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１３８】
2020511412.tif 000145
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びプロピルイソシアネートから、実施例96の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝430(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.58-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.22-7.13(m, 2H)、6.94-6.86(m, 1H)、6.51(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.71(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.23-3.11(m, 2H)、3.04-2.93(m, 2H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.71(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)、1.42(sxt, J＝7.3 Hz, 2H)、0.84(t, J＝7.4 Hz, 3H).
実施例100. N-(シクロプロピルメチル)-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１３９】
2020511412.tif 000146
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び(イソシアナトメチル)シクロプロパンから、実施例96の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝442(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.23-7.13(m, 2H)、6.94-6.88(m, 1H)、6.60(t, J＝5.6 Hz, 1H)、3.79-3.66(m, 2H)、3.24-3.11(m, 2H)、2.92(t, J＝6.1 Hz, 2H)、2.82(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.63-1.51(m, 2H)、1.01-0.87(m, 1H)、0.43-0.32(m, 2H)、0.20-0.12(m, 2H).
実施例101. N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４０】
2020511412.tif 000147
ステップ 1.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(700 mg, 1.677 mmol)を含むDCM(20 mL)溶液を撹拌し、DIPEA(0.877 mL)及びトリホスゲン(0.508 g, 1.68 mmol)を0℃で添加した。反応が、完了するまでHPLCでモニターし、その後DCMとかん水間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボニルクロリドを得て、次のステップでそのまま使用した。
ステップ 2.
6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボニルクロリド(97 mg, 0.2384 mmol)を含むDCM(3 mL)溶液に、DIPEA(0.125 mL)を添加し、その後エトキシアミン HCl(47 mg, 0.4770 mmol)を添加した。反応物を70℃で24時間加熱し、その後室温まで冷やした。混合物をDCMで希釈し、水及びかん水で洗浄した。層を分離し、乾燥し、濃縮し、その後生成物を、Gilson(0-50% ACN/0.1% TFA水溶液)で精製した。純粋画分を濃縮し、DCM中の遊離塩基を、phemonex強カチオン交換カラムを用いて生成し、N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミドを得た(30 mg, 29%)。
解析：LCMS m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.65(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.23-7.10(m, 2H)、6.93-6.86(m, 1H)、3.76(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.65(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.23-3.10(m, 2H)、2.81(br t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.65-1.47(m, 2H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H)
実施例102. 6-(8-メチル-7-キノリル)-N-プロポキシ-スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４１】
2020511412.tif 000148
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び1-(アンモニオオキシ)プロパンクロリドから、実施例101の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝446(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.60-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.25-7.13(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、3.67(t, J＝6.7 Hz, 4H)、3.15(br t, J＝10.9 Hz, 2H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.63-1.40(m, 4H)、0.90(t, J＝7.4 Hz, 3H).
実施例103.  N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４２】
2020511412.tif 000149
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び2-(アンモニオオキシ)プロパン HClから、実施例101の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝446(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.49(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.23-7.11(m, 2H)、6.95-6.85(m, 1H)、3.88(dquin, J＝12.4, 6.2 Hz, 1H)、3.66(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.16(br t, J＝10.9 Hz, 2H)、2.82(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.66-1.49(m, 2H)、1.12(d, J＝6.3 Hz, 6H).
実施例104. N-イソブトキシ6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４３】
2020511412.tif 000150
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-イソブチルヒドロキシルアミン HClから、実施例102の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝460(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.65(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.21-7.14(m, 2H)、6.95-6.83(m, 1H)、3.71-3.59(m, 2H)、3.49(d, J＝6.8 Hz, 2H)、3.23-3.05(m, 2H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.95-1.81(m, 3H)、1.72(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.64-1.51(m, 2H)、0.90(d, J＝6.8 Hz, 6H).
実施例105. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
【化１４４】
2020511412.tif 000151
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びヒドロキシルアミン HClから、実施例102の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝404(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.08(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.3, 1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、8.11-7.93(m, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.22-7.09(m, 2H)、6.97-6.83(m, 1H)、3.74-3.60(m, 2H)、3.24-3.09(m, 2H)、2.82(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.72(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.63-1.48(m, 2H).
実施例106.  6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４５】
2020511412.tif 000152
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びトリメチルシリルイソシアネートから、実施例101の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝388(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.35(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.23-7.08(m, 2H)、6.99-6.84(m, 1H)、5.96(s, 2H)、3.70(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.26-3.10(m, 2H)、2.82(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.69(s, 3H)、1.85(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.77-1.65(m, 2H)、1.61-1.47(m, 2H)
実施例107. N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４６】
2020511412.tif 000153
ステップ 1.
tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンから、実施例96のステップ1の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：7.88(s, 1H)、7.67(d, J＝1.0 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.16-7.08(m, 2H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、3.72(br d, J＝12.5 Hz, 2H)、3.27-3.10(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.54(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.64-1.50(m, 2H)、1.42(s, 9H)
ステップ 2.
6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HClを、tert-ブチル 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートから、実施例96のステップの手順を使用して合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85-9.51(m, 2H)、8.53-8.24(m, 2H)、8.04-7.81(m, 2H)、7.73-7.48(m, 1H)、7.28-7.14(m, 2H)、7.00(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.33(br d, J＝8.5 Hz, 2H)、3.56(s, 5H)、3.30-3.00(m, 4H)、2.96-2.80(m, 2H)、2.74(s, 3H)、2.12-1.80(m, 6H).
ステップ 3.  N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
CDI(0.060 g, 0.37 mmol)を含むDCM(2 mL)とTHF(0.50 mL)の溶液に、DIPEA(0.086 mL, 0.49 mmol)を室温・窒素下で添加し、続いてエトキシアミン HCl(2.0 eq., 0.49 mmol)を添加した。2時間後、DIPEA(84μL)及び6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.10 g, 0.25 mmol)を添加し、一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水及びかん水で洗浄し、分離し、乾燥し、濃縮した。生成物をGILSON(Gemini-NX-5u, C18 110A 150x30 mm 5ミクロンカラム)(10-50% ACN/0.1% TFAを含む水)によって精製し、フラクションをまとめて、濃縮した。 生成物を、DCM中で遊離塩基とし(強カチオン交換カラム使用)、濃縮し、真空下で40℃にて乾燥し、N-エトキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド(0.054 g, 52%)を得た。
解析：LCMS m/z＝421(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、7.88(d, J＝0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.15-7.07(m, 2H)、6.89(d, J＝8.5 Hz, 1H)、3.75(q, J＝7.1 Hz, 2H)、3.69-3.59(m, 2H)、3.22-3.07(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.77-1.65(m, 2H)、1.63-1.49(m, 2H)、1.13(t, J＝6.9 Hz, 3H).
実施例108. N-イソプロポキシ-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４７】
2020511412.tif 000154
この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及び2-(アンモニオオキシ)プロパン HClから、実施例107の手順によって合成した。
解析：LCMS m/z＝435(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.49(s, 1H)、7.88(d, J＝0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.19(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.15-7.09(m, 2H)、6.89(d, J＝7.8 Hz, 1H)、3.87(quin, J＝6.2 Hz, 1H)、3.72-3.60(m, 2H)、3.22-3.09(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.76-1.66(m, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)、1.12(d, J＝6.3 Hz, 6H).
実施例109. 6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４８】
2020511412.tif 000155
この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]二塩酸塩及びトリメチルシリルイソシアネートから、実施例107の手順を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝377(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：7.88(s, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.20(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.16-7.04(m, 2H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.69(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.15(br t, J＝10.8 Hz, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73-1.64(m, 2H)、1.60-1.44(m, 2H).
実施例110. N-エチル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１４９】
2020511412.tif 000156
この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエチルイソシアネートから、実施例107の手順を使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝405(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：7.92-7.83(m, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.20(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.16-7.09(m, 2H)、6.88(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.50(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.76-3.64(m, 2H)、3.23-3.10(m, 2H)、3.09-2.99(m, 2H)、2.80(t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.69(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、1.62-1.49(m, 2H)、1.02(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例111. N-イソプロピル-6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５０】
2020511412.tif 000157
この化合物は、6-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソプロピルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝419(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：7.89(d, J＝0.8 Hz, 1H)、7.67(d, J＝1.3 Hz, 1H)、7.51(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.20(d, J＝9.3 Hz, 1H)、7.16-7.10(m, 2H)、6.88(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.19(d, J＝7.8 Hz, 1H)、3.85-3.65(m, 3H)、3.14(br t, J＝10.9 Hz, 2H)、2.80(br t, J＝6.4 Hz, 2H)、2.55(s, 3H)、1.83(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.69(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、1.61-1.47(m, 2H)、1.06(d, J＝6.5 Hz, 6H).
実施例112. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５１】
2020511412.tif 000158
この化合物は、tert-ブチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート及び6-ブロモ-7-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジンを使用して、実施例96のために前述した手順を使用して、合成した。
ステップ 1. tert-ブチル 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)、1H NMR(400 MHz, DCCl3) δ：8.02(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.48(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.14-7.09(m, 2H)、7.06(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.91(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.58(d, J＝2.5 Hz, 1H)、3.92(br s, 2H)、3.27(br s, 2H)、2.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.76(s, 3H)、1.86(t, J＝6.8 Hz, 4H)、1.66-1.52(m, 2H)、1.48(s, 9H)
ステップ 2.  6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl
解析：LCMS m/z＝334(M＋1).
ステップ 3. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びエチルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝405(M＋1)； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.16(t, J＝4.5 Hz, 1H)、7.17-7.14(m, J＝2.5 Hz, 2H)、6.89(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.49(t, J＝5.4 Hz, 1H)、3.77-3.63(m, 2H)、3.19-3.11(m, 2H)、3.10-3.00(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J＝6.7 Hz, 2H)、1.74-1.62(m, 2H)、1.61-1.42(m, 2H)、1.02(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例113. N-イソプロピル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５２】
2020511412.tif 000159
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びイソプロピルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝419(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.17(t, J＝4.5 Hz, 2H)、7.14(br d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.89(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.18(d, J＝7.8 Hz, 1H)、3.82-3.73(m, 1H)、3.74-3.67(m, 2H)、3.20-3.05(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.8 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.69(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.61-1.44(m, 2H)、1.06(d, J＝6.5 Hz, 6H).
実施例114. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５３】
2020511412.tif 000160
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びトリメチルシリルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝377(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.17(t, J＝4.5 Hz, 2H)、7.17-7.13(m, 1H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、5.96(s, 2H)、3.78-3.62(m, 2H)、3.22-3.10(m, 2H)、2.80(t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.75-1.62(m, 2H)、1.62-1.48(m, 2H).
実施例115. N-エトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５４】
2020511412.tif 000161
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.09 g, 0.2 mmol)から、実施例107の手順を使用して合成し、白色の固体を得た(0.038 g, 40%)。
解析  LCMS m/z＝421(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.64(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.20-7.06(m, 3H)、6.89(d, J＝8.0 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.75(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.70-3.58(m, 2H)、3.21-3.07(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.76-1.67(m, 2H)、1.63-1.49(m, 2H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例116. N-イソプロポキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５５】
2020511412.tif 000162
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl(0.09 g, 0.2 mmol)及びO-イソプロピルヒドロキシルアミン HClから、実施例107の手順を使用して合成した。
解析 LCMS m/z＝435(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.48(s, 1H)、8.05-7.95(m, 1H)、7.64(d, J＝9.0 Hz, 1H)、7.21-7.10(m, 3H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.87(quin, J＝6.1 Hz, 1H)、3.65(br d, J＝13.6 Hz, 2H)、3.22-3.06(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J＝6.8.
実施例117. N-エチル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５６】
2020511412.tif 000163
この化合物は、エチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート, 7-ブロモ-8-メチルキノリン及びエチルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.97(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.62-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.58(t, J＝5.4 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.54-3.36(m, 4H)、3.06(dd, J=7.0, 5.5Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.82(br s, 4H)、1.02(t, J=7.2Hz, 3H).
実施例118. 6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５７】
2020511412.tif 000164
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びトリメチルシリルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝390(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.94(s, 2H)、3.56-3.36(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.82(br s, 4H).
実施例119. N-イソプロピル-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５８】
2020511412.tif 000165
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及び2-イソシアナトプロパンから合成した。
解析：LCMS m/z＝432(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.97(dd, J＝4.0、1.8 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.29(d, J＝7.5 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.77(dq, J＝13.8, 6.7 Hz, 1H)、3.50-3.37(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.91-1.74(m, 4H)、1.07(d, J＝6.5 Hz, 6H).
実施例120.  N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１５９】
2020511412.tif 000166
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl及びO-メチルヒドロキシルアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝418(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.74(s, 1H)、8.96(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.36(dd, J＝8.2, 1.9 Hz, 1H)、7.84(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.54(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.21-7.07(m, 2H)、6.96-6.84(m, 1H)、3.71-3.59(m, 2H)、3.55(s, 3H)、3.23-3.08(m, 2H)、2.81(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.68(s, 3H)、1.85(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.73(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.65-1.49(m, 2H).
実施例121. N-エトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１６０】
2020511412.tif 000167
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びエトキシアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝434(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.73(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.59-7.51(m, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.76(q, J＝7.0 Hz, 2H)、3.53-3.33(m, 4H)、2.68(s, 3H)、2.00-1.74(m, 4H)、1.13(t, J＝7.0 Hz, 3H).
実施例122. N-メトキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１６１】
2020511412.tif 000168
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びO-メチルヒドロキシルアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝420(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.82(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.2, 4.1 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.3 Hz, 1H)、4.94(s, 2H)、3.55(s, 3H)、3.49-3.33(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.95-1.78(m, 4H).
実施例123. N-イソプロポキシ-6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１６２】
2020511412.tif 000169
この化合物は、6-(8-メチル-7-キノリル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びO-イソプロピルヒドロキシルアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝448(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.58(s, 1H)、8.97(dd, J＝4.1, 1.9 Hz, 1H)、8.37(dd, J＝8.3, 1.8 Hz, 1H)、7.85(d, J＝8.3 Hz, 1H)、7.55(dd, J＝8.2, 4.0 Hz, 1H)、7.47(d, J＝8.5 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.4, 2.1 Hz, 1H)、7.18(d, J＝2.0 Hz, 1H)、6.97(d, J＝8.5 Hz, 1H)、4.99-4.85(m, 2H)、3.88(quin, J＝6.1 Hz, 1H)、3.52-3.22(m, 4H)、2.68(s, 3H)、1.94-1.72(m, 4H)、1.13(d, J＝6.3 Hz, 6H).
実施例124. N-メトキシ-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１６３】
2020511412.tif 000170
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl、トリホスゲン及びo-メチルヒドロキシルアミン HClから、実施例101のために記載した手順によって合成した。
解析：LCMS m/z =407(M＋1)； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.22-7.07(m, 3H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.63(br d, J＝13.1 Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.14(br t, J＝10.9 Hz, 2H)、2.80(br t, J＝6.7 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.84(t, J＝6.8 Hz, 2H)、1.71(br d, J＝13.8 Hz, 2H)、1.62-1.50(m, 2H)
実施例125. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボヒドロキサム酸
【化１６４】
2020511412.tif 000171
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[クロマン-2,4'-ピペリジン]2HCl、トリホスゲン及びヒドロキシルアミン HClから合成した。
解析：LCMS m/z＝393(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：9.07(s, 1H)、8.05(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.98(br s, 1H)、7.64(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.21-7.10(m, 3H)、6.89(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.68(d, J＝2.3 Hz, 1H)、3.65(br d, J＝13.3 Hz, 2H)、3.23-3.09(m, 2H)、2.80(br t, J＝6.5 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.83(t, J=6.8Hz, 2H)、1.71(br d, J=13.6Hz, 2H)、1.62-1.49(m, 2H).
実施例126. N-エチル-6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１６５】
2020511412.tif 000172
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びエチルイソシアネートから合成した。
解析：LCMS m/z＝407(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.06(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.13(m, 2H)、6.96(d, J＝8.5 Hz, 1H)、6.69(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.58(t, J＝5.3 Hz, 1H)、4.93(s, 2H)、3.52-3.34(m, 4H)、3.06(dd, J＝7.2, 5.4 Hz, 2H)、2.66(s, 3H)、1.81(br s, 4H)、1.02(t, J＝7.2 Hz, 3H).
実施例127. 6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキサミド
【化１６６】
2020511412.tif 000173
この化合物は、6-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)スピロ[4H-1,3-ベンゾジオキシン-2,4'-ピペリジン]及びトリメチルシリルイソシアネートを使用して合成した。
解析：LCMS m/z＝379(M＋1)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：8.06(d, J＝2.3 Hz, 1H)、7.66(d, J＝8.8 Hz, 1H)、7.26(dd, J＝8.3, 2.3 Hz, 1H)、7.19-7.12(m, 2H)、6.96(d, J＝8.3 Hz, 1H)、6.69(d, J＝2.3 Hz, 1H)、6.04(s, 2H)、4.93(s, 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