(57)【要約】本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬の長期放出のための組成物および方法、ならびにその使用を提供する。具体的には、本発明はＧｎＲＨ拮抗薬の制御放出のためのポリマー組成物および方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
長期薬剤放出組成物であって、
ポリマーと、
前記ポリマーに組み合わせた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬と、を含み、
長期間にわたり前記ＧｎＲＨ拮抗薬を放出することができる、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、９０日以上の間、前記ＧｎＲＨ拮抗薬を放出することができる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、２４時間以内に治療効果を達成し、少なくとも９０日間、治療効果を維持することができる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、ヒドロゲルの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、流動性組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、ミクロスフェアの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、インプラントの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＧｎＲＨ拮抗薬が、セトロレリクス、アバレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス、タベレリクス、アンタレリクス、またはイツレリクスである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリマーが、ポリ（グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、またはポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーが、非ＰＬＧＡポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記非ＰＬＧＡポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＬＧ、ＰＬＡ、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ジオキサノン、ブタンジイソシアネート、ブタンジオール、またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
流動性組成物であって、
（ａ）水性媒体または体液に実質的に不溶性である生分解性熱可塑性ポリエステルと、
（ｂ）水性媒体または体液に混和分散する生体適合性極性非プロトン溶媒と、
（ｃ）治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬と、を含む、組成物。
【請求項１３】
前記流動性組成物が、対象に投与後、生体内原位置でインプラントを形成することができる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記流動性組成物が、注射可能な組成物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記流動性組成物が、筋肉内または皮下に注射可能である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記生分解性熱可塑性ポリエステル、水性媒体または体液に実質的に不溶性である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらの共重合体、それらの三元重合体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記流動性組成物が凝固または固化するように、前記溶媒が体液中に放散することができる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記流動性組成物が、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）送達システムを含み、
前記送達システムが、共重合体と、水溶性有機溶媒と、前記ＧｎＲＨ拮抗薬とを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１２に記載の流動性組成物を調製する方法であって、
生分解性熱可塑性ポリマーと、生体適合性溶媒と、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬とを混合するステップを含む、方法。
【請求項２２】
インプラントであって、
請求項１２に記載の前記流動性組成物を対象に注入し、前記組成物中の前記溶媒を放散させて固体生分解性インプラントを生成することによって、生体内原位置で形成される、インプラント。
【請求項２３】
対象の体内にインプラントを生体内原位置で形成する方法であって、
請求項１２に記載の前記流動性組成物を対象に注入するステップと、
前記組成物中の前記溶媒を放散させて固体生分解性インプラントを生成するステップと、を含む、方法。
【請求項２４】
セトロレリクスの長期放出のための組成物であって、
生分解性ポリマーと、
溶媒と、
治療有効量のセトロレリクスと、を含む、組成物。
【請求項２５】
前記ポリマーが、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＰＬＧＡが、等量のラクチドおよびグリコリドを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＰＬＧＡが、７５％のラクチドと２５％のグリコリドを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ＰＬＧＡが、等量の第一ポリマーおよび第二ポリマー組成物を含み、
前記第一ポリマー組成物が、等量のラクチドおよびグリコリドを含み、
前記第二ポリマー組成物が、７５％のラクチドと２５％のグリコリドを含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ポリマーが、約１０％〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
ポリマーが、約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記溶媒が、約５０％の酢酸および約５０％の水を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３２】
前記溶媒が、約３５％の酢酸および約６５％の水を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３３】
前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３４】
前記溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
塩をさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記塩が、パモ酸Ｃａ、オレイン酸Ｎａ、またはクエン酸Ｃａである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記溶媒が、約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記セトロレリクスが、約５％〜約９０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、２４時間以内に治療効果を達成し、かつ、少なくとも９０日間、治療効果を維持することができる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、ヒドロゲルの形態である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、流動性組成物である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、ミクロスフェアの形態である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、インプラントの形態である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４４】
対象の体内へのセトロレリクス放出を約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間にわたり延長する方法であって、
セトロレリクスおよびポリマーを含む組成物を前記対象に投与することを含み、
前記ポリマーが、ラクチド：グリコリドのモル比が５０：５０〜１００：０のポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含み、
前記セトロレリクスが、前記組成物の質量の５％〜９０％の量で存在し、かつ、
前記ポリマーが、前記組成物の質量の１０％〜５０％の量で存在する、方法。
【請求項４５】
前記組成物が、ミクロスフェアの形態である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ラクチド：グリコリドのモル比が、５０：５０〜７５：２５である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ポリマーが、インプラントの質量の２０％〜４０％の量で存在する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
対象の体内の治療レベルのセトロレリクスを約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間にわたり維持する方法であって、
セトロレリクスおよびポリマーを含む組成物を前記対象に投与するステップを含み、
前記ポリマーが、ラクチド：グリコリドのモル比が５０：５０〜１００：０のポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含み、
前記セトロレリクスが、インプラントの質量の５％〜９０％の量で存在し、かつ、
前記ポリマーが、前記インプラントの質量の１０％〜５０％の量で存在する、方法。
【請求項４９】
前記組成物が、ミクロスフェアの形態である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ラクチド：グリコリドのモル比が、５０：５０〜７５：２５である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポリマーが、前記インプラントの質量の２０％〜４０％の量で存在し、
前記組成物が、マルチブロック共重合体と組み合わされた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、
前記ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ポリ（３−ヒドロキシブチラート）、ＰＣＬ、ＰＬＧ、ＰＬＡ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
組成物であって、
マルチブロック共重合体と組み合わされた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、
前記マルチブロック共重合体が、不規則的または非交互的に配列された加水分解性セグメントを含み、
前記加水分解性セグメントが、プレポリマーＡまたはプレポリマーＢを含み、
前記加水分解性セグメントが、多官能鎖延長剤によって互いに動作可能に連結されている、組成物。
【請求項５３】
前記加水分解性セグメントが、多官能鎖延長剤によって互いに不規則的または非交互的に配列されている、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記マルチブロック共重合体が、ヒトの身体状態で非晶質である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
前記マルチブロック共重合体が、ヒトの身体状態で体温以下のガラス転移温度を有する、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５６】
前記マルチブロック共重合体が、プレポリマーＡ、プレポリマーＢ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５７】
前記プレポリマーＡおよびプレポリマーＢが、異なるモノマーからなる、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記プレポリマーＡおよびプレポリマーＢが、同一のモノマーからなるが、異なる量で構成される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
前記プレポリマーが、前記マルチブロック共重合体を得るために同一のモノマーからなるが、異なる開始剤で構成される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６０】
前記プレポリマーＡまたはプレポリマーＢが、ラクチド（Ｌ、ＤまたはＬ／Ｄ）、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン（パラ−ジオキサノン）または環状無水物（オキセパン−２，７−ジオン）などの環状モノマーに由来する、加水分解性ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、ポリ無水物またはそれらの共重合体を含む、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６１】
前記環状モノマーが、グリコリド、ラクチド（Ｌ、ＤまたはＤＬ）、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オン（パラ−ジオキサノン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、または環状無水物である、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ポリエーテルが、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＥＧ−ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）、ＰＴＭＧ（ポリテトラメチレンエーテルグリコール）およびそれらの組み合わせである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６３】
前記マルチブロック共重合体が、相分離マルチブロック共重合体である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６４】
前記相分離マルチブロック共重合体が、３７℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する直線状軟質生分解性プレポリマーＡの一つ以上のセグメント、および約４０℃〜約１００℃の融点温度（Ｔｍ）を有する直線状硬質生分解性プレポリマーＢの一つ以上のセグメントを含む、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）に関連する疾患または状態を治療するための方法であって、
請求項１〜２０、２４〜４３、および５２〜６４のいずれかに記載の組成物を対象に投与するステップを含み、
それによって、前記対象における前記疾患を治療する、方法。
【請求項６６】
前記治療が、前立腺癌および前立腺肥大症の治療のためのテストステロン生成、ＦＳＨおよびＬＨの抑制、前立腺癌および前立腺肥大症の治療のための前立腺細胞上のＧｎＲＨ受容体の直接遮断、生殖補助技術のための調節卵巣刺激、子宮筋腫の治療、化学療法受療中の卵巣機能の抑制、乳癌の治療、卵巣癌の治療、男性の避妊、および女性の避妊を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
セトロレリクスおよびポリマーを含む組成物であって、
前記ポリマーが、ラクチド：グリコリドのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含み、
前記セトロレリクスが、前記組成物の質量の５％〜９０％の量で存在し、
前記ポリマーが、前記組成物の質量の１０％〜５０％の量で存在し、前記組成物が約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間、対象におけるセトロレリクス放出を延長することができる、組成物。
【請求項６８】
前記対象の体内の治療レベルのセトロレリクスを約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間にわたり維持する、請求項６７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１７年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／４５２，７８８号の優先権および利益を主張するものであり、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬の長期放出、およびその使用のための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、ＧｎＲＨ拮抗薬の制御放出のためのポリマー系組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
視床下部ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られている）は脳下垂体前葉からゴナドトロピン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の分泌を制御する。ＧｎＲＨは視床下部によって分泌され、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の分泌を刺激する。ＧｎＲＨの類似体は、現在、性ホルモンのテストステロンおよびエストロゲン産生の操作を必要とする多くの医学的状態を治療するために使用されている。Ｓｃｈａｌｌｙら（Ｓｃｈａｌｌｙ、１９７１）は、単離し、アミノ酸配列を特定し、ペプチドホルモンＧｎＲＨを合成した。ＧｎＲＨペプチドの異なるアミノ酸の欠失または置換により、ＬＨおよびＦＳＨの分泌に対するより高い有効性を示すＧｎＲＨ作動薬類似体の発見がもたらされた。ＬＨおよびＦＳＨの分泌を慢性的かつ比較的長期間（２〜３週間）刺激した後に、実際ＬＨおよびＦＳＨの放出阻害、ならびに結果として生じる性ステロイド産生抑制があるように作動薬類似体が連続的に使用されると臨床的影響が生じる（Ｒｅｉｓｓｍａｎｎ  ２０００）。しかしながら、特定の病状では、ＬＨおよびＦＳＨの即時および用量依存的抑制が望ましい。２０年前に、ＳｃｈａｌｌｙおよびＲｅｖｉｅｒは、極めて親油性であり、そしてヒスタミン放出を誘発する第一世代のＧｎＲＨ拮抗薬類似体を合成した（Ｓｃｈｍｉｄｔ  １９８４；Ｈａｈｎ  １９８５）。第二世代ＧｎＲＨ拮抗薬類似体は、さらにアミノ酸置換を組み込む（Ｂａｊｕｓｚ  １９８８；Ｒｉｖｉｅｒ  １９９３）ことで作られ、潜在的に安全でより効果的なデカペプチド類似体が得られた。新世代のＧｎＲＨ拮抗薬類似体の例としては、アバレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス、セトロレリクス、タベレリクス、アンタレリクス、およびイツレリクスが挙げられる。
【０００４】
これらのＧｎＲＨ拮抗薬類似体の臨床開発および医学的応用は、生殖補助技術のための調節卵巣刺激、子宮肉腫、卵巣ガン、前立腺肥大症、および前立腺ガンで成功または試みられてきた。特定の疾患および条件において、ＧｎＲＨ拮抗薬類似体の奏功を阻む主要な制約は、長期作用型デポ製剤が有利である場合に短期作用型製剤しか持たないことであった。
【０００５】
したがって、ＧｎＲＨ拮抗薬（ＬＨＲＨ拮抗薬とも呼ばれる）の超長期に作用する制御製剤または徐放性製剤の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は組成物に関し、前述の組成物がポリマーと組み合わせた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、前述のポリマーがポリ（グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、またはポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）であり、前述の組成物が長期間（例えば９０日以上）前述のＧｎＲＨ拮抗薬を放出することができる。例示的な実施形態では、ＧｎＲＨ拮抗薬がセトロレリクス、アバレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス、タベレリクス、アンタレリクス、またはイツレリクスである。
【０００７】
別の態様では、本発明は組成物に関し、前述の組成物が非ＰＬＧＡブロックポリマーと組み合わせた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、前述のポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＬＧ、ＰＬＡ、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ジオキサノン、ブタンジイソシアネート、ブタンジオール、ポリオキシエチレン、ポリプロピレン、ポリオキシプロピレン、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、またはそれらの組み合わせであり、前述の組成物が長期間、前述のＧｎＲＨ拮抗薬を放出することができる。
【０００８】
別の態様では、本発明は流動性組成物に関し、前述の組成物が、（ａ）水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性である生分解性熱可塑性ポリエステル、（ｂ）生体適合性極性非プロトン溶媒であって、生体適合性極性非プロトン溶媒が水性媒体または体液に混和分散する、および（ｃ）治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬であることを含む。例示的な実施形態では、熱可塑性ポリエステルがポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、その共重合体、その三元重合体、またはその任意の組み合わせである。別の例示的な実施形態では、溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはその任意の組み合わせである。特定の実施形態では、本発明の流動性組成物が共重合体、水溶性有機溶媒、および生物活性剤、例えばＧｎＲＨ拮抗薬を含むＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）システムなどの流動性送達システムを含む。
【０００９】
別の態様では、本発明は組成物に関し、前述の組成物がマルチブロック共重合体と組み合わせた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、前述のポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ポリ（３−ヒドロキシブチラート）、ＰＣＬ、ＰＬＧ、ＰＬＡ、またはその組み合わせを含む。
【００１０】
別の態様では、本発明は組成物に関し、前述の組成物がマルチブロック共重合体と組み合わせた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、前述のマルチブロック共重合体が不規則もしくは交互に配置されていない加水分解性セグメントを含み、各々のセグメントがプレポリマーＡまたはプレポリマーＢを含み、および前述のセグメントが多官能鎖延長剤によって互いと動作可能に連結されている。例示的な実施形態では、前述のマルチブロック共重合体が、３７℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する直線状軟質生分解性プレポリマーＡの一つ以上のセグメント、および４０〜１００℃の融点温度（Ｔｍ）を有する直線状硬質生分解性プレポリマーＢの一つ以上のセグメント含む相分離マルチブロック共重合体である。
【００１１】
別の態様では、本発明は、一次薬物送達技術としての、またはランチオニン、ジカルバ、ヒドラジン、またはラクタム架橋を含むがこれらに限定されない化合物を使用した別の薬物送達ビヒクルと組み合わせた、活性薬剤の塩架橋または環化の使用に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨ拮抗薬の長期送達のための微粒子化または安定化アジュバントの使用に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨ拮抗薬の長期送達のための水中−油中−固体（Ｓ／Ｏ／Ｗ）、水中−油中−水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）、または油中水（Ｗ／Ｏ）生成方法の使用に関する。
【００１４】
例示的な実施形態では、組成物が例えば２４時間以内に治療効果を達成する能力を有し、治療患者の＞９５％に対して少なくとも９０日間の治療効果を維持することができる。特定の実施形態では、組成物はヒドロゲルの形態である。別の特定の実施形態では、組成物はミクロスフェアの形態である。
【００１５】
本発明の組成物は、適切な方法を用いて投与することができる。一態様では、本発明の組成物が注射可能な組成物であり、例えば２１ゲージ針またはより小さい針を使用して、合計注射容量が例えば４ｍＬ未満で同時に一つの注射または二つの注射で投与される。注射は皮下または筋肉内であり得る。
【００１６】
別の態様では、本発明はセトロレリクスの長期放出のための組成物に関するものであり、組成物が生分解性ポリマー、溶媒、および治療有効量のセトロレリクスを含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間の対象におけるセトロレリクスの放出を延長する方法に関し、当該方法がセトロレリクスおよびポリマーを含む組成物を前述の対象に投与することを含み、前述のポリマーはラクチド：グリコリドのモル比が５０：５０〜１００：０のポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含み、セトロレリクスが前述の組成物の質量の５％〜９０％の量で存在し、および前述のポリマーが前述の組成物の質量の１０％〜５０％の量で存在する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間の対象における治療レベルのセトロレリクスを維持する方法に関し、当該方法がセトロレリクスおよびポリマーを含む組成物を前述の対象に投与することを含み、前述のポリマーはラクチド：グリコリドのモル比が５０：５０〜１００：０のポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含み、セトロレリクスが前述の組成物の質量の５％〜９０％の量で存在し、および前述のポリマーが前述の組成物の質量の１０％〜５０％の量で存在する。
【００１９】
別の態様では、本発明の組成物は薬物送達ビヒクルからの活性薬剤の一貫した放出を、２５％以下の変動に加えて、約７０％超の封入効率で可能にする。さらに別の態様では、本発明の組成物は、放出の持続時間全体にわたり、薬物送達ビヒクルから活性薬剤を＞８５％インタクトに放出を可能にする。
【００２０】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明の例および図面から明らかになるであろう。ただし、本発明の好ましい実施形態を示す詳細な説明および具体的な例は、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるように、例示のみによって与えられることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、異なるポリマーおよび担体から構成されるミクロスフェアからのセトロレリクス（ＣＲＸ）のインビトロ放出を示す。
【図２】図２は、３５％酢酸／６５％  Ｈ２Ｏの担体中でセトロレリクスを負荷させた異なるポリマーから構成されるミクロスフェアからのセトロレリクスのインビトロ放出を示す。
【図３】図３は、異なるポリマーから構成されるミクロスフェアからのセトロレリクス放出の毎日のレベルを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、セトロレリクス被覆１０ＣＰ１０Ｃ２０−Ｄ２３ビーズ（６５％酢酸（ＨＡｃ）：２５％水中に１２．７％のセトロレリクス）の形態を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、１３．４％のセトロレリクスを含むセトロレリクス被覆２０ＣＰ１５Ｃ５０−Ｄ２３ビーズの形態を示す。
【図５】図５は、ラットにセトロレリクス担持ＰＬＧＡミクロスフェアを投与した後のセトロレリクス血漿中濃度を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、セトロレリクスおよび塩を負荷させたミクロスフェア製剤をラットに投与した後の長期セトロレリクス血漿中濃度を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、セトロレリクスおよび塩を負荷させたミクロスフェア製剤の投与後２４時間（すなわち、バースト）にわたる投与後の血漿中濃度を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、塩の存在下および非存在下でセトロレリクスを負荷させたミクロスフェアの比較セトロレリクス血漿中濃度を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、塩の存在下および非存在下でセトロレリクスを負荷させたミクロスフェアの投与後最初の２４時間にわたる比較セトロレリクス血漿中濃度を示す。
【図８】図８は、用量の正規化後に、塩の存在下および非存在下でセトロレリクスを負荷させたミクロスフェアの比較セトロレリクス血漿中濃度を示す。
【図９Ａ】図９Ａは、種々のセトロレリクスミクロスフェア製剤の投与後のラット血清テストステロンレベルを示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、種々のセトロレリクスミクロスフェア製剤の投与後最初の２４時間（すなわち、バースト）にわたるラット血清テストステロンレベルを示す。
【図１０】図１０は、ＰＬＧＡミクロスフェアからの累積セトロレリクスのインビトロ放出を示す。
【図１１】図１１は、ＲＧ５０２Ｈ／ＲＧ７５２Ｈ（３０％ＰＬＧＡ）−塩ミクロスフェア製剤からの累積セトロレリクスのインビトロ放出を示す。
【図１２】図１２は、ＲＧ７５２Ｈ（４０％ＰＬＧＡ）塩ミクロスフェア製剤からの累積セトロレリクスのインビトロ放出を示す。
【図１３】図１３は、ＲＧ５０２Ｈ／ＲＧ７５２Ｈ（４０％ＰＬＧＡ）−塩ミクロスフェア製剤からの累積セトロレリクスのインビトロ放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、一つ以上のポリマーおよび／または塩と組み合わせたゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬を含む制御放出組成物に関する。
【００２３】
組成物は、当業者に公知の任意の好適なＧｎＲＨ拮抗薬を含み得る。ＧｎＲＨはまた、卵胞刺激ホルモン放出ホルモン（ＦＳＨ−ＲＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ゴナドリベリン、および当業者に公知の様々な他の名称によっても知られている。
【００２４】
特定の実施形態では、ＧｎＲＨ拮抗薬がセトロレリクス、アバレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス、タベレリクス、アンタレリクス、またはイツレリクスである。
【００２５】
一つの態様では、本明細書において組成物が提供され、前述の組成物はポリマーと組み合わせた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、前述のポリマーがポリ（グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、またはポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）であり、前述の組成物が長期間（例えば９０日以上）、前述のＧｎＲＨ拮抗薬を放出することができる。
【００２６】
別の態様では、本発明の組成物中のＰＬＧＡポリマーが約５０：５０〜約１００：０の範囲のラクチド：グリコリドの重量比を有し得る。特定の実施形態では、ラクチド対グリコリド比が約、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、または９５：５である。
【００２７】
さらなる態様では、本発明の組成物中のＰＬＧＡポリマーがそれぞれ異なるグリコリドとラクチド分画を有する二つ以上のＰＬＧＡポリマーの混合物を含み得る。例えば、混合物が等量のグリコリドおよびラクチドを有する第一のＰＬＧＡポリマー（ＲＧ５０２Ｈ）、ならびに２５％のグリコリドおよび７５％のラクチドを有する第二のＰＬＧＡポリマー（ＲＧ７５２Ｈ）を含み得る。第一のＰＬＧＡポリマーと第二のＰＬＧＡポリマーの比率は変更してもよく、例えば、ＲＧ５０２Ｈ対ＲＧ７５２Ｈの比率が約１００：０〜約０：１００の範囲であり得る。
【００２８】
別の態様では、本明細書において組成物が提供され、前述の組成物が非ＰＬＧＡブロックポリマーと組み合わせた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、前述の組成物が長期間、前述のＧｎＲＨ拮抗薬を放出する能力を有する。非ＰＬＧＡポリマーは当技術分野で周知である。非ＰＬＧＡブロックポリマーの例としては、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＬＧ、ＰＬＡ、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ジオキサノン、ブタンジイソシアネート、ブタンジオールポリオキシエチレン、ポリプロピレン、ポリオキシプロピレン、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、またはさらにもう一つの新規な両親媒性、親水性もしくは疎水性成分を取り込んだブロック共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。別の態様では、非ＰＬＧＡブロックポリマーが治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を放出することができる二つ以上のポリマータイプの混合物を含む。
【００２９】
一態様では、組成物が対象に生体内原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でインプラントを形成することができる流動性組成物である。一例では、組成物が生分解性熱可塑性ポリマー、生体適合性溶媒およびＧｎＲＨ拮抗薬を含む。
【００３０】
別の態様では、本発明は流動性組成物に関し、前述の組成物が、（ａ）水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性である生分解性熱可塑性ポリエステル、（ｂ）生体適合性極性非プロトン溶媒であって、生体適合性極性非プロトン溶媒が水性媒体または体液に混和分散する、および（ｃ）治療有効量のセトロレリクス、を含む。
【００３１】
生分解性熱可塑性ポリマーは水性媒体または体液に実質的に不溶性であり得る。生分解性熱可塑性ポリマーは、当該技術分野で周知であり、米国特許第６，５６５，８７４号、５，３２４，５１９号、４，９３８，７６３号、５，７０２，７１６号、５，７４４，１５３号、および５，９９０，１９４に完全に記述されおり、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態では、生分解性熱可塑性ポリマーが例えばポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらの共重合体、それらの三元重合体、またはそれらの任意の組み合わせに限定されないポリエステルである。
【００３２】
組成物中に存在する生分解性熱可塑性ポリマーのタイプ、量、および分子量は制御放出インプラントの一つ以上の所望の特性に依存し得る。
【００３３】
生分解性熱可塑性ポリエステルのタイプの例は当該技術分野では周知であり、米国特許第６，５６５，８７４号に完全に記述されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルがカルボキシ末端基を有する５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であり、もしくは保護されるカルボキシ末端基を有する７５：２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である。その他の当業者に公知の適切な共重合体も使用することができる。
【００３４】
組成物中の生分解性熱可塑性ポリマーの量が当業者に公知の任意の適切な量であり得る。組成物中の量は、約１０重量％〜約８０重量％、約２０重量％〜約６０重量％、約２５重量％〜約５５重量％、約３０重量％〜約５０重量％、または約３５重量％〜約４５重量の範囲であり得る。特定の実施形態では、当該量がおよそ１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または８０重量％である。
【００３５】
組成物中の生分解性熱可塑性ポリマーの分子量は、当業者に公知の任意の適切な分子量であり得る。分子量は約１０，０００〜約５０，０００、約１５，０００〜約４５，０００、約２０，０００〜約４０，０００、または約２０，０００〜約３０，０００の範囲であり得る。特定の実施形態では、分子量がおよそ１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、４５，０００、または５０，０００である。
【００３６】
好ましくは、生分解性熱可塑性ポリエステルが約２３，０００〜約４５，０００または約１５，０００〜約２４，０００の範囲の平均分子量を有する。
【００３７】
生体適合性溶媒は生体適合性極性非プロトン溶媒とすることができる。一実施形態では、溶媒が水性媒体または体液に混和分散する。適切な極性非プロトン溶媒は、当技術分野で周知であり、例えば、「Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．（２０００）」、ならびに米国特許第６，５６５，８７５号、５，３２４，５１９号、４，９３８，７６３号、５，７０２，７１６号、５，７４４，１５３号、および５，９９０，１９４号に完全に記載されており、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３８】
一態様では、本発明の溶媒は流動性組成物が凝固または固化するように体液中に放散する能力を有する。別の態様では、本発明の溶媒が生分解性である。さらに別の態様では、本発明の溶媒が無毒である。米国特許第６，５６５，８７５号に記載される好適な極性非プロトン溶媒の例は、アミド基、エステル基、炭酸塩基、ケトン、エーテル、スルホニル基、またはそれらの組み合わせをもつ極性非プロトン性溶媒を含む。
【００３９】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態では、極性非プロトン性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである。
【００４０】
米国特許第６，５６５，８７５号に記載される極性非プロトン性溶媒は任意の適切な量で存在することができる。組成物中に存在する生体適合性極性非プロトン溶媒のタイプおよび量は、制御放出インプラントの所望の特性に依存し得る。
【００４１】
特定の実施形態では、生体適合性極性非プロトン溶媒のタイプおよび量が制御放出インプラントからＧｎＲＨ拮抗薬が放出される時間の長さに影響を与え得る。
【００４２】
別の態様では、本発明は流動性組成物を調製する方法に関し、方法が生分解性熱可塑性ポリマー、生体適合性溶媒およびＧｎＲＨ拮抗薬を混合することを含む。混合は、制御放出インプラントとして使用するための流動性組成物を形成するのに有効な十分な期間にわたって実施され得る。
【００４３】
さらに別の態様では、本発明が本発明の組成物を対象に注入すること、前述の組成物中で溶媒を放散させて固体生分解性インプラントを生成させること、のプロセスによって生体内原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成されるインプラントに関する。
【００４４】
さらに別の態様では、本発明が対象内に生体内原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でインプラントを形成する方法に関するものであり、方法は、本発明の組成物を対象に注入するステップと、前述の組成物中で前述の溶媒を放散させて固体生分解性インプラントを生成させるステップと、を含む。
【００４５】
一実施例では、本発明の流動性組成物が共重合体、水溶性有機溶媒、および生物活性剤、例えばＧｎＲＨ拮抗薬を含むＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）システムなどの流動性送達システムを含む。
【００４６】
さらに別の態様では、本発明がＧｎＲＨに関連する疾患を治療する方法に関し、当該方法が本発明の治療有効量の組成物を投与することを含む。
【００４７】
さらなる態様では、本発明が約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間の対象における医薬品（例えば、セトロレリクス）の放出を延長する方法に関し、方法が前述の対象に本発明の組成物（例えば、ミクロスフェア）を投与することを含む。別の態様では、本発明が少なくとも９０日間の対象における医薬品（例えば、セトロレリクス）の放出を延長する方法に関し、当該方法は前述の対象に本発明の組成物（例えば、ミクロスフェア）を投与することを含む。
【００４８】
なおさらなる態様では、本発明が約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間の対象における治療剤（例えば、セトロレリクス）の効果的なレベルを維持する方法に関するものであり、当該方法は本発明の組成物（例えば、ミクロスフェア）を前述の対象に投与することを含む。別の態様では、本発明が少なくとも９０日間の対象における治療剤（例えば、セトロレリクス）の効果的なレベルを維持する方法に関するものであり、当該方法は前述の対象に本発明の組成物（例えば、ミクロスフェア）を投与することを含む。
【００４９】
本発明はまた、キットに関し、当該キットが本発明の組成物を含む。
【００５０】
本発明は、マルチブロック共重合体に負荷されたゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬（例えば、セトロレリクス）を含む制御放出組成物に関する。
【００５１】
一態様では、本発明が生物活性剤としてゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬（例えば、セトロレリクス）を有するマルチブロック共重合体組成物に関する。マルチブロック共重合体組成物は周知であり、米国特許第８，４８１，６５１号、８，６７４，０３２号、８，６７４，０３３号、９，３６４，４４２号、および米国特許出願公開第２０１３／０２０９５６８号、２０１３／０２７３２８４号、２０１４／０１９９３８５号、ならびにＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００５０６８５３３、ＷＯ２００４００７５８８、ＷＯ２０１２００５５９４、ＷＯ２０１３０１５６８５に完全に記載されており、それらの全ては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５２】
マルチブロック共重合体は一つ以上の加水分解性セグメントを含む。一実施形態では、マルチブロック共重合体が一つ以上の不規則的に配置された加水分解性セグメントを含む。別の実施形態では、マルチブロック共重合体が一つ以上の非不規則的に配置された加水分解性セグメントを含む。さらに別の実施形態では、マルチブロック共重合体が一つ以上の交互に配置された加水分解性セグメントを含む。さらに別の実施形態では、マルチブロック共重合体が一つ以上の非交互に配置された加水分解性セグメントを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、セグメントが多官能鎖延長剤によって不規則的かつ非交互的に相互に連結され得る。
【００５４】
一実施例では、マルチブロック共重合体がヒトの身体状態で非晶質である。
【００５５】
例示的な実施形態では、マルチブロック共重合体がヒトの身体状態で体温より低いガラス転移温度を有する。
【００５６】
別の態様では、マルチブロック共重合体がプレポリマーＡ、プレポリマーＢまたはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、プレポリマーＡおよびＢが異なるモノマーから構成される。別の実施形態では、プレポリマーＡおよびＢは同一のモノマーであるが異なる量で構成される。さらに別の実施形態では、本発明のマルチブロック共重合体を得るためにプレポリマーは同一のモノマーであるが、異なる開始剤で構成される。
【００５７】
プレポリマーＡおよびＢは、セグメントが、例えば熱特性、分解特性および親水性などこれらに限定されない有意に異なる特性を示し得るような方法で選択される。
【００５８】
プレポリマーＡまたはＢは、例えばラクチド（Ｌ、ＤまたはＬ／Ｄ）、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン（パラ−ジオキサノン）または環状無水物（オキセパン−２，７−ジオン）などの環状モノマーに由来する、加水分解性ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、ポリ無水物またはそれらの共重合体を含み得る。
【００５９】
一実施形態では、プレポリマーがエステルを含む。別の実施形態では、プレポリマーが炭酸塩を含む。さらに別の実施形態では、プレポリマーが無水物結合を含む。いくつかの実施形態では、プレポリマーが必要に応じてポリエーテル基を含む。例示的な実施形態では、ポリエーテルが追加のプレポリマーとして存在する。
【００６０】
一実施例では、プレポリマーがジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸から成る群から選択されるエステル形成モノマーの反応生成物を含む。
【００６１】
別の例では、プレポリマーがジオール、ジカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸からなる群から選択される少なくとも一つの非環状開始剤を用いた少なくとも一つの好適な環状モノマーの反応生成物を含む。
【００６２】
環状モノマーの例としては、例えばグリコリド、ラクチド（Ｌ、ＤまたはＤＬ）、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オン（パラ−ジオキサノン）、１，５−ジオキセパン−２−オンおよび環状無水物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
いくつかの実施形態では、プレポリマーが少なくとも二つの異なる環状モノマーを含む。一例では、プレポリマーが重量比１：１でグリコリドとε−カプロラクトンを含む。別の例では、プレポリマーが重量比１：１でグリコリドとラクチドを含む。
【００６４】
非環状開始剤の例としては、例えばコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，４−ブタンジオールおよび１，６−ヘキサンジオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
ポリエーテル基の例としては、例えばＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＥＧ−ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）、ＰＴＭＧ（ポリテトラメチレンエーテルグリコール）およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ポリエーテル基がＰＥＧである。ＰＥＧは開環重合のための開始剤とすることができる。任意の好適な分子量、例えば１５０〜４０００の分子量をもつＰＥＧを使用することができる。一実施形態では、プレポリマーＡおよびＢの各々が３００〜３００００の数平均分子量を有する。
【００６６】
特定の実施形態では、組成物がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。当業者に公知の任意の適切なＰＥＧを使用することができる。例示的な実施形態では、ＰＥＧがポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、またはメトキシポリエチレングリコール３５０である。
【００６７】
本発明の鎖延長剤は、当業者に公知の任意の適切な多官能鎖延長剤とすることができる。一実施形態では、プレポリマーが二官能鎖延長剤によって連結される。二官能鎖延長剤の例としては、例えばジイソシアネート鎖延長剤、二酸およびジオール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
組成物中のプレポリマーの量は、当業者に公知の任意の適切な量であり得る。組成物中の量が約１０〜９０ｗｔ％であり得る。
【００６９】
プレポリマーおよびマルチブロック共重合体組成物の合成方法は周知であり、米国特許第８，４８１，６５１号、８，６７４，０３２号、８，６７４，０３３号、９，３６４，４４２号および米国特許出願公開第２０１３／０２０９５６８号、２０１３／０２７３２８４号、２０１４／０１９９３８５号、ならびにＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００５０６８５３３、ＷＯ２００４００７５８８、ＷＯ２０１２００５５９４、ＷＯ２０１３０１５６８５に完全に記載されており、それらの全ては参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７０】
固有粘度はまた、一つ以上の所望の特性によっても変化し得る。一部の実施形態では、固有粘度が約０．１ｄｌ／ｇより大きく、約６ｄｌ／ｇ未満である。一つの実施形態では、固有の粘性が約０．２〜４ｄｌ／ｇ、好ましくは０．４〜２ｄｌ／ｇの間にある。
【００７１】
別の態様では、本発明が相分離マルチブロック共重合体に関する。「相分離された」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば二つ以上の異なるプレポリマーを有する共重合体で、そのうち少なくとも二つが４０℃以下の温度（身体状態に保たれた時）で互いに非相溶である系を指し得る。結果として、プレポリマーが物理的混合物または化学的混合物として組み合わさったときに均質な混合物を形成しない。
【００７２】
相分離マルチブロック共重合体は、当該技術分野において周知であり、米国特許第９，３６４，４４２号および８，６７４，０３３号、ならびにＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１２００５５９４およびＷＯ２００４００７５８８に完全に記載されており、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の相分離共重合体の品質は、ガラス転移温度（Ｔｇ）、溶融温度（Ｔｍ）、またはそれらの組み合わせのプロファイルに反映される。例えば、相分離共重合体は、少なくとも二つの相転移によって特徴付けられ、各相転移が共重合体内に含まれるプレポリマーの対応するＴｇ値またはＴｍ値に関連（しかし、必ずしも同一ではない）する。例示的な実施形態では、マルチブロック共重合体が３７℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有するプレポリマーＡ（例えば、直線状軟質生分解性プレポリマーＡ）の一つ以上のセグメント、および約４０℃〜約１００℃の範囲にある融点温度（Ｔｍ）を有するプレポリマーＢ（例えば、直線状硬質生分解性プレポリマーＢ）の一つ以上のセグメントを含む、相分離マルチブロック共重合体である。
【００７３】
別の態様では、本発明は組成物に関し、前述の組成物がマルチブロック共重合体と組み合わせた治療有効量のセトロレリクスを含み、前述のマルチブロック共重合体が不規則的または非交互的に配列された加水分解性セグメントを含み、各セグメントがプレポリマーＡまたはプレポリマーＢを含み、および前述のセグメントが多官能鎖延長剤によって互いに動作可能に連結されている。例示的な実施形態では、前述のマルチブロック共重合体が、３７℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する直線状軟質生分解性プレポリマーＡの一つ以上のセグメント、および約４０℃〜約１００℃の融点温度（Ｔｍ）を有する直線状硬質生分解性プレポリマーＢの一つ以上のセグメントを含む。
【００７４】
マルチブロック共重合体組成物は任意の適切な形態、例えばインプラント、ミクロスフェア、マイクロロッド、微粒子、注射可能なゲル製剤、被覆剤または膜もしくは装置の形態、あるいは当技術分野で公知の任意の他の形態であり得る。
【００７５】
別の態様では、本発明は、一次薬物送達技術としての、またはランチオニン、ジカルバ、ヒドラジン、またはラクタム架橋を含むがこれらに限定されない化合物を使用した別の薬物送達ビヒクルと組み合わせた、活性薬剤の塩架橋または環化の使用に関する。非共有結合によって連結するための塩橋の形成は、当技術分野で周知であり、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２００９／１５５２５７およびＷＯ２０１２／１６３５１９に完全に記載されており、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７６】
別の態様では、本発明がＧｎＲＨ拮抗薬の長期送達のための微粒子化または安定化アジュバントの使用に関する。微粒子化技術は当技術分野で周知であり、例えばＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１１／０３４５１４および米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２１９９５４号に完全に記載されており、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。安定化アジュバントはまた、当技術分野で周知であり、例えば米国特許第７，６１１，７０９号に完全に記載されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７７】
別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨ拮抗薬の長期送達のための水中−油中−固体（Ｓ／Ｏ／Ｗ）、水中−油中−水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）、または油中水（Ｗ／Ｏ）生成方法の使用に関する。これらの方法は当技術分野において周知であり、例えばＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２０１５／１４５３５３、ＷＯ２００３／０９９２６２、ＷＯ２００７／１２９９２６および米国特許出願公開ＵＳ２００２／００５５４６１、ＵＳ２００８／０２６８００４、ＵＳ２０１０／００１９４０３に完全に記載されており、それらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７８】
例示的な実施形態では、組成物が例えば２４時間以内に治療効果を達成し、および例えば治療患者の＞９５％で少なくとも９０日間の治療効果を維持することができる。特定の実施形態では、組成物はヒドロゲルの形態である。特定の実施形態では、組成物がヒドロゲルの形態である。
【００７９】
治療効果のある活性薬剤の徐放のためのミクロスフェアおよびそれらの調製の方法は当該技術分野において周知である（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，４５８，３８７号および９，３８１，１５９号を参照されたい）。ミクロスフェアは一般に、生分解性ポリマーから形成されたマトリクスを含む。いくつかの実施形態では、内部マトリクスが適切な条件下で外部表面を通して拡散する。いくつかの実施形態では、外表面は水溶液がミクロスフェアに入るだけでなく、可溶化された薬物およびポリマーがミクロスフェアを抜け出ることも可能にする。ミクロスフェアは、長期間にわたる生理学的条件下で体液または生理学的に許容可能な緩衝液などの適切な水性媒体内に置かれたときに、ミクロスフェア内部から薬剤およびポリマーを放出するように作製され得、これによって薬物の徐放性が提供される。一実施形態では、ミクロスフェアが初期バーストもしくは急速な薬物放出なしに薬剤を放出するように作製され得る。
【００８０】
ミクロスフェアは、一般的に均一なサイズ（実質的に球状）および形状を有し、各調製品は狭いサイズ分布を持つ。ミクロスフェアは、作製条件によって約０．５ミクロン〜約１００ミクロンの範囲でサイズが異なる。ミクロスフェアの特徴は、水溶性ポリマー濃度、反応温度、ｐＨ、治療剤、架橋剤の濃度、および／または高分子が架橋剤および／またはエネルギー源に曝露される時間の長さを操作することによって調製の間に変更され得る。一例では、ミクロスフェアが経口投与または非経口投与、粘膜投与、点眼、静脈内、皮下、関節内、または筋肉内注射、吸入による投与、局所投与に適している。
【００８１】
ミクロスフェア組成物中のポリマーマトリックスの量が当業者に公知の任意の適切な量であり得る。ミクロスフェア組成物中の当該量が約１０重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約３５重量の範囲であり得る。特定の実施形態では、当該量がおよそ１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０重量％である。
【００８２】
ミクロスフェア内の治療用分子の量が約１重量％〜約９０重量約、約１重量％〜約４０重量、約３重量％〜約３０重量約、約５重量％〜約２０重量、約１０重量％〜約１５重量％の範囲であり得る。特定の実施形態では、当該量がおよそ１、３、５、７、９、１０、１５  ２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、または９０重量％である。
【００８３】
本発明の組成物は、適切な方法を使用して投与することができる。一態様では、本発明の組成物が注射可能な組成物であり、例えば２１Ｇ針またはより小さい針を使用して、例えば４ｍＬ未満の合計注射容量を用いて同時に投与される一つの注射または二つの注射で投与される。注射は皮下または筋肉内であり得る。
【００８４】
別の態様では、本発明の組成物は薬物送達ビヒクルからの活性薬剤の一貫した放出を、２５％以下の変動に加えて、約７０％超の封入効率で可能にする。さらに別の態様では、本発明の組成物は、放出の持続時間全体にわたり、薬物送達ビヒクルから活性薬剤を＞８５％インタクトに放出を可能にする。
【００８５】
本明細書に記載した症状または疾患の治療のための、本発明の組成物の効果的な用量が、投与方法、標的部位、患者の生理学的状態、患者がヒトまたは動物であるかどうか、他の投与薬剤、および治療が予防的または治療的かどうかを含む、多くの異なる因子に応じて異なる。通常、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳類を含む非ヒト哺乳類も治療され得る。治療用量は、安全性および有効性を最適化するために、当業者に公知の日常的な方法を使用して滴定され得る。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」を含み得る。「治療有効量」は、望ましい治療結果を達成するために、用量および必要期間に有効な量を指す。分子の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの因子、ならびに個体に所望の応答を引き出す分子の能力によって異なり得る。治療有効量はまた、分子のあらゆる毒性または有害な影響が治療上有益な効果によって補われて余りあるものである。
【００８７】
本発明はさらに、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬を用いて疾患または症状を治療する方法を提供し、それによって前述の対象の前述の疾患を治療する。
【００８８】
本明細書に記載される本発明の組成物は、ＧｎＲＨ拮抗薬によって治療され得る任意のＧｎＲＨ関連疾患または症状を治療するために使用され得る。本発明の組成物によって治療される疾患または症状の治療の例としては、前立腺癌および前立腺肥大症の治療のためのテストステロン生成、ＦＳＨ、ならびにＬＨの抑制、前立腺癌および前立腺肥大症の治療のための前立腺細胞上のＧｎＲＨ受容体の直接遮断、生殖補助技術のための調節卵巣刺激、子宮筋腫の治療、化学療法受療中の卵巣機能の抑制、乳癌の治療、卵巣癌の治療、男性の避妊、および女性の避妊が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療」という用語は、予防的手段または予防手段を含む治療的処置を指し、目的は疾患または症状と関連する望ましくない生理学的変化を阻止または減速（低減）することである。有益なまたは所望の臨床結果としては、これらに限定されないが、症候の緩和、疾患または症状の程度の減少、疾患または症状の安定化（すなわち、疾患または症状が悪化しない場合）、疾患または症状の進行の遅延もしくは減速、疾患または症状の改善もしくは一次的緩和、ならびに検出可能または検出不可能にかかわらない疾患または症状の寛解（部分的または全体にかかわらない）が挙げられる。「治療」とは、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較した生存期間の延長も意味し得る。治療の必要性のあるものとしては、既に疾患または症状を有するもの、ならびに疾患または症状を持つ傾向もしくは疾患または症状を防止することができるものが含まれる。
【００９０】
対象への「投与」は任意の特定の送達システムに限定されず、非経口（皮下、静脈内、髄内、関節内、筋肉内、または腹腔内注射）を含み得るが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明の組成物は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、および筋肉内）投与され得る。さらに、本発明の組成物は、静脈内注入または注射によって投与され得る。本発明の組成物は、筋肉内注射または皮下注射によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物が外科的に投与され得る。本明細書において使用される場合、「組成物」は、薬学的に有効な量の一つ以上の活性成分（例えば、ＧｎＲＨ拮抗薬）を含有する任意の組成物を指す。
【００９２】
本明細書に記載した治療方法は、例えばサルおよびヒトなどの霊長類、ウマ、ウシ、ネコ、イヌ、ウサギ、エルク、シカならびにラットおよびマウスなどの齧歯類を含む、任意の適切な哺乳類を治療するために使用できる。一実施形態では、治療される哺乳類がヒトである。
【００９３】
本明細書に引用されるすべての特許および文献参照は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００９４】
実施例１
【００９５】
ラクチド対グリコリド比が５０：５０のポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を適切な溶媒に溶解し、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）ポリマー溶液を調製することができる。この溶液は、メスルアーロック継手付きシリンジに充填することができる。
【００９６】
各ＧｎＲＨ拮抗薬（オザレリクス、デガレリクス、セトロレリクス、またはガニレリクス）を水または他の溶媒に溶解し、オスルアーロック継手付きシリンジに充填することができる。
【００９７】
投与の前に、二つのシリンジを連結することができ、そして内容物を複数の周期で二つのシリンジ間を行き来させて混合することができる。完全混合後、製剤をオス継ぎ手付きシリンジに戻すことができる。
【００９８】
次に、二つのシリンジを分離し、針（２１Ｇ針またはより小さい針）を取り付けることができる。次に、シリンジの内容物を対象に皮下注射することができる。合計注入容量は４ｍＬ未満とすることができる。
【００９９】
血清を収集し、分析することができる。ＧｎＲＨ拮抗薬組成物は２４時間以内に治療効果を達成し、治療患者の＞９５％で少なくとも９０日間、治療効果を維持し得る。
【０１００】
組成物は、薬物送達ビヒクルからの活性薬剤の一貫した放出を、２５％以下の変動に加えて、約７０％超の封入効率で可能にし得る。組成物は、放出の持続時間全体にわたり、薬物送達ビヒクルから活性薬剤を＞８５％インタクトに放出し得る。
【０１０１】
実施例２
【０１０２】
マルチブロック共重合体を提供する。各ＧｎＲＨ拮抗薬（オザレリクス、デガレリクス、セトロレリクス、またはガニレリクス）をマルチブロック共重合体に負荷することができる。製剤はミクロスフェアの形態であり得る。
【０１０３】
２１Ｇ針またはより小さい針が付いているシリンジを使用して、製剤を注入することができる。製剤を対象に皮下注射することができる。合計注入容量は４ｍＬ未満とすることができる。
【０１０４】
血清を収集し、分析することができる。ＧｎＲＨ拮抗薬組成物は２４時間以内に治療効果を達成し、治療患者の＞９５％で少なくとも９０日間、治療効果を維持し得る。
【０１０５】
組成物は、薬物送達ビヒクルからの活性薬剤の一貫した放出を、２５％以下の変動に加えて、約７０％超の封入効率で可能にし得る。組成物は、放出の持続時間全体にわたり、薬物送達ビヒクルから活性薬剤を＞８５％インタクトに放出し得る。
【０１０６】
実施例３
セトロレリクスミクロスフェア製剤の開発
【０１０７】
異なるポリマーと内部水相組成物を使用したいくつかのミクロスフェア製剤を、セトロレリクスのインビトロ放出（ＩＶＲ）試験のために調製した。試験した製剤を表１に要約する。
【０１０８】
【表１】
2020506232.tif 000002
【０１０９】
セトロレリクスのインビトロ放出は、表１に記載したミクロスフェア製剤を、５％  ＢＳＡを加えた０．０５Ｍトリス緩衝液中、ｐＨ７．４、３７℃でインキュベートすることによって試験した。この結果から、内部水相として予混合した３５％酢酸／６５％  Ｈ２Ｏを使用したときに放出が最も遅いことがわかる（図１）。
【０１１０】
セトロレリクスＩＶＲをさらに試験するために、異なるポリマーと内部水相に３５％酢酸／６５％  Ｈ２Ｏを使用したセトロレリクス担持ミクロスフェア製剤をいくつか作製した（表２）。
【０１１１】
【表２】
2020506232.tif 000003
【０１１２】
セトロレリクスのインビトロ放出は、表２に記載したミクロスフェア製剤を、５％  ＢＳＡを加えた０．０５Ｍトリス緩衝液中、ｐＨ７．４、３７℃でインキュベートすることによって試験した。この結果から、２０ＬＰ１０Ｃ２０−ＬＬ４０ポリマーを使用した  ＲＰ１７−０１４製剤が最も遅いセトロレリクス放出速度を有し、また加えて線形放出動態を示した（図２）一方で、ＲＰ１７−０１２（１０ＣＰ１０Ｃ２０−Ｄ２３）およびＲＰ１７−０１２（１０ＣＰ１０Ｃ２０−Ｄ２３）ミクロスフェア製剤（図４Ａと図４Ｂにそれぞれの電子顕微鏡写真を図示）がセトロレリクスの毎日最も高い持続的用量を提供したことがわかる（図３）。
【０１１３】
これらの結果から、分解の遅い低膨潤性Ｌ−ラクチド系ポリマーがセトロレリクス担持ミクロスフェアの使用に適しており、また線形セトロレリクス放出を示すことがわかる。さらに、ミクロスフェア製造プロセスは、最大１５％のセトロレリクス封入を達成する。
【０１１４】
実施例４
ラットにおけるセトロレリクス担持ミクロスフェア薬物動態
【０１１５】
異なるポリマー含量を有するいくつかの塩フリーセトロレリクス担持ミクロスフェア製剤をＰＫ試験に使用した（表３）。調製物（＜１ｍｌ）を、２０ｍｇ／ｋｇの単回用量でラットに皮下移植し、血漿中のセトロレリクスレベルを６週間にわたって監視した。結果を表４および図５に要約する。全ての製剤が、検出可能な血漿中セトロレリクスを≧４２日間示した。Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅ，４２ｄａｙは１２．１〜１７．６で変化し、４２日間に対する１日目の放出率は１２〜１７％であった。重要なことに、調製物中のポリマーの量は、セトロレリクス放出に対して統計的に有意な効果を持たないと思われた。
【０１１６】
【表３】
2020506232.tif 000004
【０１１７】
【表４】
2020506232.tif 000005
【０１１８】
さらに、パモ酸Ｃａまたはオレイン酸Ｎａを含有するセトロレリクスミクロスフェア製剤の薬物動態を、ビヒクル溶液（２０ｍＭ  Ｋ−Ｐｈｏｓ緩衝液、２．５％マンニトール、３．５％ＣＭＣ，０．１％  ＰＳ８０）中の５ｍｇ／ｋｇのミクロスフェア用量を単回で皮下移植し、６週間にわたり血漿中のセトロレリクスレベルを監視することにより、ラットで試験した。結果を表５および図６Ａと６Ｂに要約する。全ての製剤が、検出可能な血漿中セトロレリクスを≧４２日間示した。Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅ，４２ｄａｙは２．４〜３．１で変化し、４２日間に対する１日目の放出率は約１１％であった。
【０１１９】
【表５】
2020506232.tif 000006
【０１２０】
初期２４時間のバースト放出（図６Ｂ）および長期にわたる放出（図６Ａ）の両方でパモ酸Ｃａ含有セトロレリクスミクロスフェア製剤とオレイン酸Ｎａ含有ミクロスフェアの薬物動態の間に主な違いはなかった。さらに、塩含有セトロレリクスミクロスフェアは、塩フリー製剤と比較して長期で血漿中セトロレリクスが低かったが（図７Ａ）、この相違は用量の違いに起因する可能性がある（図８）。しかしながら、塩フリー製剤を使用したときに初期バースト放出期で観察された非常に大きいピーク濃度を説明できなかった。実際に、塩の追加によって塩の不在で観察された鋭いピークがほとんど除去された（図７ｂ）
【０１２１】
セトロレリクスミクロスフェア投与の下流生理的効果は、ラットのテストステロンレベルを監視することで評価した。すべての製剤は、２４時間後に血清テストステロンレベルで顕著な落下を引き起こした（図９Ｂ）。これらの低レベルは、オレイン酸Ｎａ含有ミクロスフェアで処理したラットを除き、すべてのラットで６週間の監視期間の間維持された（図９Ａ）。
【０１２２】
放出されたセトロレリクスの総量は、Ｓｃｈｗａｈｎらの「薬物代謝＆体内動態（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ＆Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）」、Ｖｏｌ２８、Ｎｏ．１、ｐ１０の方法（体重２５０〜４００ｇの範囲のラット、投与量１０ｍｇ／ｋｇ、およびＡＵＣ（ｎｇ／ｍＬ＊時間）＝６１８．１を仮定）を用いて評価した。
【０１２３】
これらの仮定に基づき、投与量２０ｍｇ／ｋｇのＡＵＣ（ｎｇ／ｍＬ＊時間）が１２３，６２０、および投与量５ｍｇ／ｋｇのＡＵＣ（ｎｇ／ｍＬ＊時間）が３０，９０５であると仮定した。上記の仮定に基づく計算の結果、ミクロスフェア中に最初に存在する量の１１〜１５％に及ぶ、推定セトロレリクス放出（最大４２日間）パーセントが得られた（表６を参照）。
【０１２４】
【表６】
2020506232.tif 000007
【０１２５】
実施例５
追加のミクロスフェア製剤インビトロセトロレリクス放出試験
【０１２６】
インビボ薬物動態データを補足してセトロレリクス担持ミクロスフェア組成物をさらに最適化するために、４５ｍｇのミクロスフェアを０．５ｍｌのトリスマンニトール中、ｐＨ７．４、３７℃でインキュベートするインビトロ放出試験を実施した。薬物動態試験で使用された塩フリー製剤のインビトロ放出の結果を図１０に要約する。インビボデータと対照的に、組成物中のＰＬＧＡ含量を２０％から３０％に増加させるとセトロレリクス放出率および累積放出率が顕著に減少する結果が得られた。驚くべきことに、ＰＬＧＡ含量を３０％から４０％までさらに増加させた結果、放出率はさらに減少したが、特に長期間では累積放出レベルの変化もほとんどない結果が得られた。さらにすべての製剤において、累積放出が約６０日後にプラトーに達するように見えるのは、最大累積放出が達成されていることを示唆する。
【０１２７】
セトロレリクス放出に対する塩とポリマーの効果をさらに調査するために、塩含有１５％  ＲＧ５０２Ｈ（５０：５０  ラクチド：グリコリド）および１５％ＲＧ７５２Ｈ（７５：２５  ラクチド：グリコリド）（３０％総ＰＬＧＡ含量）セトロレリクス担持ミクロスフェア（表７）製剤をいくつか試験し、塩を含まない製剤と比較した。
【０１２８】
【表７】
2020506232.tif 000008
【０１２９】
結果は、塩の存在が累積セトロレリクス放出レベルを著しく低下させることを示す。オレイン酸Ｎａは特に効果的（図１１）であったが、すべての塩が対応する無塩の濃度と比較して低い累積放出をもたらした。さらに、セトロレリクスの累積放出は４９日後にプラトーに達するように見えた。同時に、オレイン酸Ｎａおよびクエン酸Ｃａは初期放出速度に対して何らかの効果を有しないように見えた一方、パモ酸Ｃａの存在下では初期放出速度がわずかに減少した。
【０１３０】
驚くべきことに、ポリマー含有量を４０％まで増加し、ＲＧ７５２Ｈ（７５：２５  ラクチド：グリコリド）に置き換えたときに（表８）、パモ酸Ｃａは初期放出速度を抑制したが、塩フリーの製剤と比較して累積セトロレリクス放出が劇的に増加（ほぼ３倍）した。一方、ＲＧ５０２Ｈ／ＲＧ７５２Ｈデータと同様に、オレイン酸Ｎａおよびクエン酸Ｃａは初期放出速度に対して何らかの効果があるとは思われなかったが、これらの製剤は累積放出レベルで穏やかな増加を示した（図１２）。
【０１３１】
【表８】
2020506232.tif 000009
【０１３２】
セトロレリクス放出速度および累積放出に対するポリマーおよびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）の効果の調査する試みでは、ＮＭＰ存在下および非存在下で２０％ＲＧ５０２Ｈおよび２０％ＲＧ７５２Ｈ、または４０％ＲＧ７５２Ｈを使用したミクロスフェア製剤（表９）を試験した。
【０１３３】
【表９】
2020506232.tif 000010
【０１３４】
結果を図１３および表１０に要約する。驚くべきことに、４０％  ＲＧ７５２ＨからＮＭＰを省略した結果、セトロレリクスの放出速度と総放出の両方が劇的に減少した。興味深いことに、２０％  ＲＧ５０２Ｈ／２０％  ＲＧ７５２Ｈミクロスフェアは、初期バースト期、続く４２日目に達した約８％の累積放出の第一のプラトー期、続いて４２〜４９日目の第二のバースト期、続いて９２日目に達したおよそ１７％の累積放出の第二のプラトー期からなるＮＭＰ非依存的多相セトロレリクス放出プロファイルを示した。
【０１３５】
【表１０】
2020506232.tif 000011
【０１３６】
当業者であれば、広範な発明の概念から逸脱することなく、上述の実施形態に変更を行うことができることが理解されるであろう。したがって、本発明は開示された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の精神および範囲内の修正を網羅することが意図されていることを理解すべきである。
【図１】
2020506232.tif 000012
【図２】
2020506232.tif 000013
【図３】
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【図４Ａ】
2020506232.tif 000015
【図４Ｂ】
2020506232.tif 000016
【図５】
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【図６Ａ】
2020506232.tif 000018
【図６Ｂ】
2020506232.tif 000019
【図７Ａ】
2020506232.tif 000020
【図７Ｂ】
2020506232.tif 000021
【図８】
2020506232.tif 000022
【図９Ａ】
2020506232.tif 000023
【図９Ｂ】
2020506232.tif 000024
【図１０】
2020506232.tif 000025
【図１１】
2020506232.tif 000026
【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年10月2日(2019.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長期薬剤放出組成物であって、
ポリマーと、
前記ポリマーに組み合わせた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬と、を含み、
長期間にわたり前記ＧｎＲＨ拮抗薬を放出することができる、組成物。
【請求項２】
前記組成物が、９０日以上の間、前記ＧｎＲＨ拮抗薬を放出することができる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、２４時間以内に治療効果を達成し、少なくとも９０日間、治療効果を維持することができる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、ヒドロゲルの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、流動性組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、ミクロスフェアの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、インプラントの形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＧｎＲＨ拮抗薬が、セトロレリクス、アバレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オザレリクス、タベレリクス、アンタレリクス、またはイツレリクスである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリマーが、ポリ（グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、またはポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマーが、非ＰＬＧＡポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記非ＰＬＧＡポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＬＧ、ＰＬＡ、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ジオキサノン、ブタンジイソシアネート、ブタンジオール、またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
流動性組成物であって、
（ａ）水性媒体または体液に実質的に不溶性である生分解性熱可塑性ポリエステルと、
（ｂ）水性媒体または体液に混和分散する生体適合性極性非プロトン溶媒と、
（ｃ）治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬と、を含む、組成物。
【請求項１３】
前記流動性組成物が、対象に投与後、生体内原位置でインプラントを形成することができる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記流動性組成物が、注射可能な組成物である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記流動性組成物が、筋肉内または皮下に注射可能である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、水性媒体または体液に実質的に不溶性である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらの共重合体、それらの三元重合体、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記流動性組成物が凝固または固化するように、前記溶媒が体液中に放散することができる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記流動性組成物が、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）送達システムを含み、
前記送達システムが、共重合体と、水溶性有機溶媒と、前記ＧｎＲＨ拮抗薬とを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１２に記載の流動性組成物を調製する方法であって、
生分解性熱可塑性ポリマーと、生体適合性溶媒と、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬とを混合するステップを含む、方法。
【請求項２２】
対象の体内にインプラントを形成するための薬剤を調製するための、請求項１２に記載の流動性組成物の使用であって、
前記インプラントは、前記薬剤を前記対象に注入し、前記薬剤中の前記溶媒を放散させて固体生分解性インプラントを生成することによって、生体内原位置で形成される、使用。
【請求項２３】
セトロレリクスの長期放出のための組成物であって、
生分解性ポリマーと、
溶媒と、
治療有効量のセトロレリクスと、を含む、組成物。
【請求項２４】
前記ポリマーが、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＰＬＧＡが、等量のラクチドおよびグリコリドを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＰＬＧＡが、７５％のラクチドと２５％のグリコリドを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＰＬＧＡが、等量の第一ポリマーおよび第二ポリマー組成物を含み、
前記第一ポリマー組成物が、等量のラクチドおよびグリコリドを含み、
前記第二ポリマー組成物が、７５％のラクチドと２５％のグリコリドを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ポリマーが、約１０％〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
ポリマーが、約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記溶媒が、約５０％の酢酸および約５０％の水を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
前記溶媒が、約３５％の酢酸および約６５％の水を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３３】
前記溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
塩をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記塩が、パモ酸Ｃａ、オレイン酸Ｎａ、またはクエン酸Ｃａである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記溶媒が、約１０％〜約３０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記セトロレリクスが、約５％〜約９０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で存在する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、２４時間以内に治療効果を達成し、かつ、少なくとも９０日間、治療効果を維持することができる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、ヒドロゲルの形態である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、流動性組成物である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、ミクロスフェアの形態である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、インプラントの形態である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項４３】
対象の体内の治療レベルのセトロレリックスを投与後約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間にわたり維持することができるセトロレリクス長期放出組成物として機能する薬剤を調製するための、セトロレリクスおよびポリマーを含む組成物の使用であって、
前記ポリマーが、ラクチド：グリコリドのモル比が５０：５０〜１００：０のポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含み、
前記セトロレリクスが、前記組成物の質量の５％〜９０％の量で存在し、かつ、
前記ポリマーが、前記組成物の質量の１０％〜５０％の量で存在する、使用。
【請求項４４】
前記組成物が、ミクロスフェアの形態である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記ラクチド：グリコリドのモル比が、５０：５０〜７５：２５である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
前記ポリマーが、インプラントの質量の２０％〜４０％の量で存在する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４７】
組成物であって、
マルチブロック共重合体と組み合わされた治療有効量のＧｎＲＨ拮抗薬を含み、
前記マルチブロック共重合体が、不規則的または非交互的に配列された加水分解性セグメントを含み、
前記加水分解性セグメントが、プレポリマーＡまたはプレポリマーＢを含み、
前記加水分解性セグメントが、多官能鎖延長剤によって互いに動作可能に連結されている、組成物。
【請求項４８】
前記加水分解性セグメントが、多官能鎖延長剤によって互いに不規則的または非交互的に配列されている、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記マルチブロック共重合体が、ヒトの身体状態で非晶質である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
前記マルチブロック共重合体が、ヒトの身体状態で体温以下のガラス転移温度を有する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
前記マルチブロック共重合体が、プレポリマーＡ、プレポリマーＢ、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
前記プレポリマーＡおよびプレポリマーＢが、異なるモノマーからなる、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記プレポリマーＡおよびプレポリマーＢが、同一のモノマーからなるが、異なる量で構成される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記プレポリマーが、前記マルチブロック共重合体を得るために同一のモノマーからなるが、異なる開始剤で構成される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５５】
前記プレポリマーＡまたはプレポリマーＢが、ラクチド（Ｌ、ＤまたはＬ／Ｄ）、グリコリド、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン（パラ−ジオキサノン）または環状無水物（オキセパン−２，７−ジオン）などの環状モノマーに由来する、加水分解性ポリエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリエステルカーボネート、ポリ無水物またはそれらの共重合体を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５６】
前記環状モノマーが、グリコリド、ラクチド（Ｌ、ＤまたはＤＬ）、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，４−ジオキサン−２−オン（パラ−ジオキサノン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、または環状無水物である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記ポリエーテルが、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＥＧ−ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）、ＰＴＭＧ（ポリテトラメチレンエーテルグリコール）およびそれらの組み合わせである、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５８】
前記マルチブロック共重合体が、相分離マルチブロック共重合体である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５９】
前記相分離マルチブロック共重合体が、３７℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する直線状軟質生分解性プレポリマーＡの一つ以上のセグメント、および約４０℃〜約１００℃の融点温度（Ｔｍ）を有する直線状硬質生分解性プレポリマーＢの一つ以上のセグメントを含む、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）に関連する疾患または状態を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜２０、２３〜４２、および４７〜５９のいずれかに記載の流動性組成物の使用。
【請求項６１】
前記治療が、前立腺癌および前立腺肥大症の治療のためのテストステロン生成、ＦＳＨおよびＬＨの抑制、前立腺癌および前立腺肥大症の治療のための前立腺細胞上のＧｎＲＨ受容体の直接遮断、生殖補助技術のための調節卵巣刺激、子宮筋腫の治療、化学療法受療中の卵巣機能の抑制、乳癌の治療、卵巣癌の治療、男性の避妊、および女性の避妊を含む、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
セトロレリクスおよびポリマーを含む組成物であって、
前記ポリマーが、ラクチド：グリコリドのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）を含み、
前記セトロレリクスが、前記組成物の質量の５％〜９０％の量で存在し、
前記ポリマーが、前記組成物の質量の１０％〜５０％の量で存在し、前記組成物が約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間、対象におけるセトロレリクス放出を延長することができる、組成物。
【請求項６３】
前記対象の体内の治療レベルのセトロレリクスを約１ヶ月〜約６ヶ月の範囲の期間にわたり維持する、請求項６２に記載の組成物。
【国際調査報告】
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