(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）の阻害剤として有用な化合物、その固体形態および組成物、これを生成する方法、ならびにＴｙｋ２媒介性疾患の処置においてこれを使用する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、上記方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１７】
2020511438.tif 000029
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ、Ｙ、およびＺのそれぞれは、独立して、水素または重水素である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化１８】
2020511438.tif 000030
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物のメシル酸塩。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物の遊離塩基。
【請求項５】
以下：
【化１９】
2020511438.tif 000031
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物のメシル酸塩。
【請求項７】
固体形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
固体形態の請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
図１に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態の請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約６．０７、約１１．９０、約１６．６２、および約１３．９５  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有する、結晶形態の請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約６．０７、約１１．９０、約１６．６２、および約１３．９５  ２θ度のピークから選択される２つまたは１つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約６．０７、約１１．９０、約１６．６２、および約１３．９５  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
図２に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される４つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
図３に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約２２．２７、約２６．４５、約２６．０２、約１６．３４、および約１７．０６  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約２２．２７、約２６．４５、約２６．０２、約１６．３４、および約１７．０６  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約２２．２７、約２６．４５、約２６．０２、約１６．３４、および約１７．０６  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
図４に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１８．１８、約１８．５６、約１６．９５、約２１．９５、および約９．８５  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１８．１８、約１８．５６、約１６．９５、約２１．９５、および約９．８５  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１８．１８、約１８．５６、約１６．９５、約２１．９５、および約９．８５  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２６】
図５に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１７．７９、約１２．４５、約２４．３８、約２６．００、および約１６．２８  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１７．７９、約１２．４５、約２４．３８、約２６．００、および約１６．２８  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項２９】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１７．７９、約１２．４５、約２４．３８、約２６．００、および約１６．２８  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項３０】
図６に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１３．３４、約８．８０、約１１．１０、約１６．８５、および約２５．４９  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１３．３４、約８．８０、約１１．１０、約１６．８５、および約２５．４９  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項３３】
ＸＲＰＤパターンにおいて、約１３．３４、約８．８０、約１１．１０、約１６．８５、および約２５．４９  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有する、結晶形態の請求項３に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが重水素である、請求項１に記載の化合物を生成するためのプロセスであって、式：
【化２０】
2020511438.tif 000032
の化合物を、塩基の存在下で、重水素供給源と接触させるステップを含む、プロセス。
【請求項３５】
式：
【化２１】
2020511438.tif 000033
の化合物を生成するためのプロセスであって、
式：
【化２２】
2020511438.tif 000034
の化合物を、酸と接触させるステップを含む、プロセス。
【請求項３６】
式：
【化２３】
2020511438.tif 000035
の化合物を生成するためのプロセスであって、
式：
【化２４】
2020511438.tif 000036
の化合物を、式：
【化２５】
2020511438.tif 000037
の化合物と接触させるステップを含む、プロセス。
【請求項３７】
式：
【化２６】
2020511438.tif 000038
の化合物を生成するためのプロセスであって、
式：
【化２７】
2020511438.tif 000039
の化合物を、２，６−ジフルオロフェニル亜鉛シントンと接触させるステップを含む、プロセス。
【請求項３８】
式：
【化２８】
2020511438.tif 000040
の化合物を生成するためのプロセスであって、
式：
【化２９】
2020511438.tif 000041
の化合物を、式：
【化３０】
2020511438.tif 000042
の化合物および還元剤と接触させるステップを含む、プロセス。
【請求項３９】
式：
【化３１】
2020511438.tif 000043
の化合物を生成するためのプロセスであって、
式：
【化３２】
2020511438.tif 000044
の化合物を、還元剤と接触させるステップを含む、プロセス。
【請求項４０】
前記還元剤が、ＤＩＢＡＬ−Ｈである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
式：
【化３３】
2020511438.tif 000045
の化合物を、−７０℃から−８０℃の間の温度で、前記還元剤と接触させる、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
治療有効量の、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４３】
治療有効量の、請求項３に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４４】
患者または生体試料におけるＴｙｋ２酵素を阻害する方法であって、前記患者または前記生体試料を、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項４５】
Ｔｙｋ２媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４６】
前記Ｔｙｋ２媒介性障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記障害が、自己免疫障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記自己免疫障害が、１型糖尿病、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記障害が、炎症性障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記炎症性障害が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記障害が、増殖性障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記増殖性障害が、血液学的がんである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記増殖性障害が、白血病である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記白血病が、Ｔ細胞白血病である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｔ細胞白血病が、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記増殖性障害が、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記障害が、移植に関連する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５８】
前記障害が、移植拒絶または移植片対宿主病である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記障害が、内分泌性障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６０】
前記内分泌性障害が、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記障害が、神経学的障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６２】
前記神経学的障害が、アルツハイマー病である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記障害が、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３シグナル伝達に関連する、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ２としても公知の非受容体型チロシンプロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明は、固体形態のこれらの化合物、前記化合物を含む薬学的に許容される組成物、前記化合物を生成するためのプロセス、ならびに種々の障害の処置において前記化合物および組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
近年、新たな治療剤の調査は、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をより十分に理解することによって大いに助けられてきた。広範な研究の対象となってきた１つの重要な酵素のクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能が保存されていることに起因して、共通の祖先遺伝子から進化したものと考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、同様の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、ファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）。
【０００４】
一般的に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を実行することによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生体機能をモジュレートするかまたは調節することができる分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的に、様々な細胞外刺激および他の刺激に応じて誘発される。このような刺激の例として、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌のエンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ならびに腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する１つまたは複数の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００５】
多くの疾患は、キナーゼ媒介事象によって誘発される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患として、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の特定の局面の概説
驚くべきことに今回、以下の式Ｉの化合物：
【化１】
2020511438.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺのそれぞれは、独立して、水素または重水素である）
およびその薬学的に許容される塩が、好ましい薬物様特性を有する、Ｔｙｋ２の有効かつ選択的阻害剤であることが見出された。
【０００７】
式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２の阻害、増殖性障害の処置、および炎症性疾患の処置を実証するものを含む、様々なアッセイおよび治療モデルにおいて活性である。
【０００８】
さらに、本発明は、水溶解度、安定性、および製剤化の容易さの改善などの望ましい特徴を付与する、固体形態の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。
また、式Ｉの化合物を生成するための新規合成方法、およびこのような化合物の合成における新規中間体が開示される。このような方法および中間体は、最新技術と比較して、高収率、好ましい物理化学特性、および有毒な試薬または溶媒の使用の低減により、大規模製造に対応することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、化合物１の遊離塩基である形態Ｉ’のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】図２は、化合物１のメシル酸塩である形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】図３は、化合物１のメシル酸塩である形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４は、化合物１のメシル酸塩である形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】図５は、化合物１のメシル酸塩である形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６】図６は、化合物１のメシル酸塩である形態ＶのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図７】図７は、化合物１および化合物９に関するイヌにおける薬物動態研究の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
化合物
一般的に上述のように、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2020511438.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺのそれぞれは、独立して、水素または重水素である）
を提供する。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｘは、水素である。一部の実施形態では、Ｘは、重水素である。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｙは、水素である。一部の実施形態では、Ｙは、重水素である。
【００１３】
一部の実施形態では、Ｚは、水素である。一部の実施形態では、Ｚは、重水素である。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺのそれぞれは、水素であり、それによって、その遊離塩基として本明細書において示される化合物１：
【化３】
2020511438.tif 000004
が提供される。しかし、疑義が生じるのを避けるために、別段述べられていなければ、「化合物１」という用語は、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩のいずれかとして、上記で示された化合物を網羅することを意図する。
【００１５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１Ｍ：
【化４】
2020511438.tif 000005
としても本明細書において示されている、化合物１のメシル酸塩を提供する。
【００１６】
一部の実施形態では、本発明は、水素の代わりに１つもしくは複数の重水素原子を有する式Ｉの化合物（すなわち、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの１つまたは複数が、重水素である）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、以下、またはその薬学的に許容される塩を含む：
【化５】
2020511438.tif 000006
【００１７】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、上記の表における化合物２、３、４、５、または６のうちの１つのメシル酸塩を提供する。
【００１８】
固体形態の化合物１
一部の実施形態では、本発明は、固体形態の化合物１を提供する。一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない固体形態の化合物１を提供する。本明細書において使用する場合、「不純物を実質的に含まない」という用語は、化合物が、有意な量の異物を含有しないことを意味する。このような異物は、化合物１の調製、および／または単離から生じ得る残留溶媒、または任意の他の不純物を含み得る。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物１が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物１が存在する。
【００１９】
一実施形態によれば、パーセンテージが組成物の総重量に基づく場合、化合物１は、少なくとも約９７．０、９７．５、９８．０、９８．５、９９．０、９９．５、または９９．８重量パーセントの量で存在する。ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、別の実施形態によれば、化合物１は、約３．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の総有機不純物を、ある特定の実施形態では、約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有する。ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、他の実施形態では、化合物１は、約１．０％面積パーセントＨＰＬＣ以下のいずれか単一の不純物を、ある特定の実施形態では、約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下のいずれか単一の不純物を含有する。
【００２０】
一部の実施形態では、化合物１は、遊離塩基として存在する。一部の実施形態では、化合物１は、薬学的に許容される塩として存在する。
【００２１】
一部の実施形態では、本発明は、固体形態の化合物１の遊離塩基を提供する。一部の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される塩として、固体形態の化合物１を提供する。一部の実施形態では、本発明は、固体形態の化合物１Ｍを提供する。
【００２２】
化合物１として示される構造は、化合物１のすべての互変異性形態を含むことも意味する。さらに、本明細書において示される構造は、明示的に定義されているいずれかの同位体に富む原子に加えて、１つまたは複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、この発明の範囲内にある。
【００２３】
化合物１は、様々な固体形態で存在することができることが見出された。このような形態として、同質異像、溶媒和物、水和物、および非晶質が挙げられる。すべてのこのような形態が、本発明によって企図される。ある特定の実施形態では、本発明は、同質異像、溶媒和物、水和物、および非晶質の化合物１から選択される１つまたは複数の固体形態の混合物として、化合物１を提供する。
【００２４】
一部の実施形態では、固体形態の化合物１は、非晶質固体である。ある特定の実施形態では、本発明は、結晶性化合物１を実質的に含まない非晶質固体として、化合物１を提供する。本明細書において使用する場合、「結晶性化合物１を実質的に含まない」という用語は、化合物が、有意な量の結晶性化合物１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の非晶質化合物１が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の非晶質化合物１が存在する。一部の実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の遊離塩基を提供する。一部の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される塩として、非晶質化合物１を提供する。一部の実施形態では、本発明は、非晶質化合物１Ｍを提供する。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「同質異像」という用語は、化合物が結晶化し得る様々な結晶構造のいずれかを指す。本明細書において使用する場合、「溶媒和物」という用語は、結晶構造中に組み込まれた化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む結晶形態を指す。同様に、「水和物」という用語は、特異的に、結晶構造中に組み込まれた化学量論量または非化学量論量のいずれかの水を含む結晶形態を指す。
【００２６】
ある特定の実施形態では、固体形態の化合物１は、結晶性固体である。一部の実施形態では、化合物１は、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書において使用する場合、「非晶質化合物１を実質的に含まない」という用語は、化合物が、有意な量の非晶質化合物１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の結晶性化合物１が存在する。本発明のさらに他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の結晶性化合物１が存在する。
【００２７】
一部の実施形態では、固体形態の化合物１は、ニート結晶形態であり、したがって、その結晶構造中に組み込まれた一切の水も他の溶媒も有さない。現在、化合物１は、少なくとも１つの特徴的なニート（すなわち、無水、非溶媒和物）結晶形態で存在し得ることが見出されている。このようなニート結晶形態の化合物１は、本明細書において詳細に記載されている、形態Ｉの化合物１のメシル酸塩を含む。
【００２８】
一部の実施形態では、本発明は、溶媒和結晶形態の化合物１を提供する。このような溶媒和結晶形態の化合物１として、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、および形態Ｖの化合物１のメシル酸塩、ならびに形態Ｉ’の化合物１の遊離塩基が挙げられる。
【００２９】
一部の実施形態では、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態Ｖと称されるもののいずれかから選択される、結晶形態の化合物１を提供する。形態ＩからＶおよびＩ’の化合物１のそれぞれを調製するための方法が本明細書において記載されている。
【００３０】
一部の実施形態では、本発明は、形態Ｉ’と称される多形形態の化合物１の遊離塩基を提供する。
【００３１】
一部の実施形態では、本発明は、図１に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する、形態Ｉ’の化合物１を提供する。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「約」という用語は、２θ度値に言及して使用する場合、実施例において記載された試料の調製およびデータ採取の条件下で得られた、表示の値±０．１  ２θ度を指す。当業者は、特定のＸＲＰＤ取得パラメーターの変化が、得られたＸＲＰＤパターンおよび２θ度の具体的値に影響を及ぼすことを認識するであろう。
【００３３】
一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１の遊離塩基は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下の表１におけるものから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。
【表１】
2020511438.tif 000007
【００３４】
一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１の遊離塩基は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表１におけるものから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表１におけるものから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表１におけるものから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表１におけるものから選択される５つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表１におけるピークのうちの１０個を有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表１におけるピークのうちの１５個を有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表１におけるピークのうちの２０個を有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉ’の化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表１におけるピークのうちのすべてを有するという点で特徴付けられる。
【００３５】
一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．０７、約１１．９０、約１６．６２、および約１３．９５  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．０７、約１１．９０、約１６．６２、および約１３．９５  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．０７、約１１．９０、約１６．６２、および約１３．９５  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．０７、約１１．９０、約１６．６２、および約１３．９５  ２θ度のピークから選択される４つすべてのピークを有するという点で特徴付けられる。
【００３６】
一部の実施形態では、本発明は、形態Ｉと称されるニート結晶形態の化合物１のメシル酸塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、図２に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する、形態Ｉの化合物１を提供する。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下の表２におけるものから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。
【表２】
2020511438.tif 000008
【００３７】
一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表２におけるものから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表２におけるものから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表２におけるものから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表２におけるものから選択される５つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表２におけるピークのうちのすべてを有するという点で特徴付けられる。
【００３８】
一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．８９、約９．１７、約１６．８８、約１４．３７、および約２２．０９  ２θ度のピークから選択される５つすべてのピークを有するという点で特徴付けられる。
【００３９】
一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＩと称される溶媒和結晶形態の化合物１のメシル酸塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、図３に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する、形態ＩＩの化合物１を提供する。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下の表３におけるものから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。
【表３−１】
2020511438.tif 000009
【表３−２】
2020511438.tif 000010
【００４０】
一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表３におけるものから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表３におけるものから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表３におけるものから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表３におけるものから選択される５つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表３におけるピークのうちのすべてを有するという点で特徴付けられる。
【００４１】
一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２２．２７、約２６．４５、約２６．０２、約１６．３４、および約１７．０６  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２２．２７、約２６．４５、約２６．０２、約１６．３４、および約１７．０６  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２２．２７、約２６．４５、約２６．０２、約１６．３４、および約１７．０６  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２２．２７、約２６．４５、約２６．０２、約１６．３４、および約１７．０６  ２θ度のピークから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２２．２７、約２６．４５、約２６．０２、約１６．３４、および約１７．０６  ２θ度のピークから選択される５つすべてのピークを有するという点で特徴付けられる。
【００４２】
一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＩＩと称される溶媒和結晶形態の化合物１のメシル酸塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、図４に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する形態ＩＩＩの化合物１を提供する。一部の実施形態では、形態ＩＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下の表４に列挙されるものから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。
【表４】
2020511438.tif 000011
【００４３】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表４におけるものから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表４におけるものから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表４におけるものから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表４におけるものから選択される５つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表４におけるピークのうちのすべてを有するという点で特徴付けられる。
【００４４】
一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１８．１８、約１８．５６、約１６．９５、約２１．９５、および約９．８５  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１８．１８、約１８．５６、約１６．９５、約２１．９５、および約９．８５  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１８．１８、約１８．５６、約１６．９５、約２１．９５、および約９．８５  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１８．１８、約１８．５６、約１６．９５、約２１．９５、および約９．８５  ２θ度のピークから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１８．１８、約１８．５６、約１６．９５、約２１．９５、および約９．８５  ２θ度のピークから選択される５つすべてのピークを有するという点で特徴付けられる。
【００４５】
一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＶと称される溶媒和結晶形態の化合物１のメシル酸塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、図５に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する形態ＩＶの化合物１を提供する。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下の表５におけるものから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。
【表５】
2020511438.tif 000012
【００４６】
一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５におけるものから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５におけるものから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５におけるものから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５におけるものから選択される５つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表５におけるピークのうちのすべてを有するという点で特徴付けられる。
【００４７】
一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１７．７９、約１２．４５、約２４．３８、約２６．００、および約１６．２８  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１７．７９、約１２．４５、約２４．３８、約２６．００、および約１６．２８  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１７．７９、約１２．４５、約２４．３８、約２６．００、および約１６．２８  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１７．７９、約１２．４５、約２４．３８、約２６．００、および約１６．２８  ２θ度のピークから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１７．７９、約１２．４５、約２４．３８、約２６．００、および約１６．２８  ２θ度のピークから選択される５つすべてのピークを有するという点で特徴付けられる。
【００４８】
一部の実施形態では、本発明は、形態Ｖと称される溶媒和結晶形態の化合物１のメシル酸塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、図６に示されるものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する形態Ｖの化合物１を提供する。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下の表６におけるものから選択されるピークを有するという点で特徴付けられる。
【表６】
2020511438.tif 000013
【００４９】
一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５におけるものから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５におけるものから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５におけるものから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、表５におけるものから選択される５つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、そのＸ線回折パターンにおいて、表５におけるピークのうちのすべてを有するという点で特徴付けられる。
【００５０】
一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１３．３４、約８．８０、約１１．１０、約１６．８５、および約２５．４９  ２θ度のピークから選択される１つまたは複数のピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１３．３４、約８．８０、約１１．１０、約１６．８５、および約２５．４９  ２θ度のピークから選択される２つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１３．３４、約８．８０、約１１．１０、約１６．８５、および約２５．４９  ２θ度のピークから選択される３つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１３．３４、約８．８０、約１１．１０、約１６．８５、および約２５．４９  ２θ度のピークから選択される４つまたはそれより多いピークを有するという点で特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｖの化合物１は、その粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１３．３４、約８．８０、約１１．１０、約１６．８５、および約２５．４９  ２θ度のピークから選択される５つすべてのピークを有するという点で特徴付けられる。
【００５１】
化合物および定義：
この発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，  Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
【００５２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に見合うこれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、第２改訂版、Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ、２０１１年４月に記載されているのと同様に、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において詳細に薬学的に許容される塩について記載し、そのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。この発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いるかまたは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００５３】
適当な塩基に由来する塩として、金属イオン（アルミニウム、亜鉛、アルカリ金属、アルカリ土類金属を含む）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩として、適宜、これらに限定されないが、天然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸に由来するものを含む、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、および第一級、第二級または第三級アミンカチオンに由来するものが挙げられる。代表的なアミン系の塩またはアンモニウム系の塩として、これらに限定されないが、アルギニン、ベタイン、ヒドラバミン、コリン、ジエチルアミン、リシン、ベンザチン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ジエタノールアミン、アンモニア、デアノール、Ｎ−メチル−グルカミン、トロメタミン、トリエタノールアミン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、１Ｈ−イミダゾール、エチレンジアミン、ピペラジン、プロカイン、およびベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）に由来するものが挙げられる。
【００５４】
３．本発明の化合物を提供するための一般的方法
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の生成のための合成方法および合成中間体を提供する。
【００５５】
一部の実施形態では、式Ｉの本発明の化合物（これに限定されないが、化合物１を含む）は、一般的に、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＥ、およびＲＰＧのそれぞれが、単独および組み合わせの両方で、本明細書におけるクラスおよびサブクラスで定義されている通りである、以下のスキーム１に示される方法に従って調製することができる。
【化６】
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【００５６】
本明細書において使用する場合、ＲＥは、Ｃ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、ＲＥは、Ｃ１〜６アルキル基である。一部の実施形態では、ＲＥは、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、ＲＥは、エチルである。
【００５７】
本明細書において使用する場合、ＲＰＧは、アミン保護基である。一部の実施形態では、ＲＰＧは、必要に応じて置換されているベンジルまたはベンズヒドリルである。一部の実施形態では、ＲＰＧは、必要に応じて置換されているベンジルである。一部の実施形態では、ＲＰＧは、１つまたは複数のメトキシ基で置換されているベンジルである。一部の実施形態では、ＲＰＧは、２，４−ジメトキシベンジルである。
【００５８】
一部の実施形態では、ステップＳ−１は、中間体Ａ−１の酸化を含み、それによって、中間体Ａ−２が形成される。一部の実施形態では、酸化は、過ヨウ素酸塩およびルテニウムによって媒介される。一部の実施形態では、過ヨウ素酸塩は、過ヨウ素酸ナトリウムである。一部の実施形態では、ルテニウムは、ＲｕＣｌ３水和物である。
【００５９】
一部の実施形態では、ステップＳ−２は、二酸中間体Ａ−２のエステル化を含み、それによって、ジエステル中間体Ａ−３が形成される。一部の実施形態では、エステル化は、塩基触媒される。一部の実施形態では、エステル化試薬は、硫酸ジアルキルである。一部の実施形態では、エステル化試薬は、硫酸ジエチルである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸塩基である。一部の実施形態では、塩基は、炭酸カリウムである。一部の実施形態では、エステル化は、極性非プロトン溶媒中で実施される。一部の実施形態では、極性非プロトン溶媒は、環状尿素である。一部の実施形態では、極性非プロトン溶媒は、ＤＭＰＵである。
【００６０】
一部の実施形態では、ステップＳ−３は、式Ａ−４の中間体を提供するための、ジエステル中間体Ａ−３の選択的モノ還元（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｎｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を含む。一部の実施形態では、選択的モノ還元は、ヒドリド還元剤により達成される。一部の実施形態では、ヒドリド還元剤は、アルミニウムヒドリドである。一部の実施形態では、ヒドリド還元剤は、ＤＩＢＡＬ−Ｈである。一部の実施形態では、選択的モノ還元は、有機溶媒中で実施される。一部の実施形態では、有機溶媒は、トルエンである。一部の実施形態では、反応は、−７０から−８０℃の間の温度で行われる。一部の実施形態では、反応は、Ａ−３が完全に消費されたと決定されるまで−７０から−８０℃の間の温度で保たれ、次いで、−７０から−８０℃の間の温度でクエンチされる。一部の実施形態では、反応をクエンチするために使用される試薬は、メタノールを含む。一部の実施形態では、反応をクエンチするために使用される試薬は、メタノールおよび塩酸を含む。
【００６１】
一部の実施形態では、ステップＳ−４は、式Ａ−５の中間体を提供するための、保護されたアンモニアシントンによる式Ａ−４の中間体の還元的環化を含む。一部の実施形態では、保護されたアンモニアシントンは、式ＲＰＧ−ＮＨ２のものである。一部の実施形態では、還元は、ヒドリド試薬を使用して達成される。一部の実施形態では、ヒドリド試薬は、ボロヒドリドである。一部の実施形態では、ヒドリド試薬は、トリアセトキシボロヒドリドである。一部の実施形態では、ヒドリド試薬は、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムである。一部の実施形態では、反応は、有機溶媒中で行われる。一部の実施形態では、有機溶媒は、トルエンである。
【００６２】
一部の実施形態では、ステップＳ−５は、式Ａ−６の中間体を提供するための、ジフルオロフェニルシントンによる式Ａ−５の中間体のアリールカップリングを含む。一部の実施形態では、ジフルオロフェニルシントンは、有機金属試薬である。一部の実施形態では、ジフルオロフェニルシントンは、アリール亜鉛試薬である。一部の実施形態では、アリールカップリングは、パラジウム触媒カップリングである。一部の実施形態では、アリールカップリングは、根岸カップリングである。一部の実施形態では、アリール亜鉛試薬は、対応する２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼンから調製される。一部の実施形態では、２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼンは、有機金属前駆体で処理される。一部の実施形態では、２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼンは、イソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド複合体で処理され、アリールマグネシウムリチウムクロリド中間体を形成する。一部の実施形態では、アリールマグネシウムリチウムクロリド中間体が亜鉛塩と接触して、アリール亜鉛試薬が形成される。一部の実施形態では、亜鉛塩は、ＺｎＣｌ２である。一部の実施形態では、式Ａ−５の中間体のアリールカップリングは、パラジウム触媒によって触媒される。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４である。一部の実施形態では、アリールカップリングは、エーテル溶媒中で行われる。一部の実施形態では、エーテル溶媒は、ＴＨＦである。
【００６３】
一部の実施形態では、ステップＳ−６は、式Ａ−６の中間体の式Ａ−６ａ：
【化７】
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（式中、ＹおよびＺは、独立して、水素または重水素である）
のアニリンとのアリールアミノ化を含み、それによって、式Ａ−７の中間体が形成される。一部の実施形態では、式Ａ−６ａのアニリンは、ｐ−アミノベンゾイルクロリドの対応する式Ａ６−ｂ：
【化８】
2020511438.tif 000016
（式中、ＹおよびＺは、独立して、水素または重水素である）
のピロリジンとのアミノ化によって形成される。一部の実施形態では、アリールアミノ化は、パラジウム触媒系によって触媒される。一部の実施形態では、パラジウム触媒系は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびキサントホスを含む。一部の実施形態では、アリールアミノ化は、有機溶媒中で行われる。一部の実施形態では、有機溶媒は、ジオキサンである。
【００６４】
一部の実施形態では、ステップＳ−７は、式Ａ−７の中間体からのＲＰＧの除去を含み、それによって、Ｘが水素である、式Ｉの化合物が形成される。一部の実施形態では、ＲＰＧの除去は、式Ａ−７の中間体を酸と接触させることを含む。一部の実施形態では、酸は、プロトン酸を含む。一部の実施形態では、酸は、臭化水素酸を含む。一部の実施形態では、酸は、酢酸中の臭化水素酸を含む。一部の実施形態では、反応は、追加の溶媒中で行われる。一部の実施形態では、追加の溶媒はジクロロメタンである。
【００６５】
一部の実施形態では、ステップＳ−８は、Ｘが水素である、式Ｉの化合物の水素／重水素交換を含み、それによって、Ｘが重水素である、式Ｉの化合物が形成される。一部の実施形態では、水素／重水素交換は、重水素化溶媒中で起こる。一部の実施形態では、重水素化溶媒は、Ｄ２Ｏを含む。一部の実施形態では、重水素化溶媒は、重水素化メタノールを含む。一部の実施形態では、重水素化溶媒は、ＣＨ３ＯＤを含む。一部の実施形態では、重水素化溶媒は、ＣＤ３ＯＤを含む。一部の実施形態では、重水素化溶媒は、ＣＤＣｌ３を含む。一部の実施形態では、重水素化溶媒は、Ｄ２Ｏ、ＣＨ３ＯＤ、ＣＤ３ＯＤ、またはＣＤＣｌ３のうちの２つまたはそれより多くの混合物を含む。一部の実施形態では、水素／重水素交換は、塩基によって促進される。一部の実施形態では、塩基は、重水素化溶媒中のナトリウム金属に由来する。
【００６６】
使用、製剤化および投与ならびに薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、この発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはエステルの塩および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。この発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者において、Ｔｙｋ２を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、この発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者において、Ｔｙｋ２を測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、この発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。一部の実施形態では、この発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
【００６７】
「化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、式ＩのＴｙｋ２阻害剤（これに限定されないが、化合物１を含む）、またはその固体形態を意味する。一部の実施形態では、化合物は、化合物１またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、化合物は、化合物１の遊離塩基である。一部の実施形態では、化合物は、固体形態の化合物１である。一部の実施形態では、化合物は、結晶形態の化合物１である。一部の実施形態では、化合物は、形態Ｉ’、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態Ｖの化合物１である。一部の実施形態では、化合物は、化合物１の遊離塩基の同質異像である。一部の実施形態では、化合物は、形態Ｉ’の化合物１である。一部の実施形態では、化合物は、化合物１のメシル酸塩である。一部の実施形態では、化合物は、形態Ｉの化合物１である。一部の実施形態では、化合物は、化合物１の溶媒和物である。一部の実施形態では、化合物は、非晶質化合物１である。
【００６８】
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００６９】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、または希釈剤」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤として、これらに限定されないが、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、結合剤、コーティング、着色料、崩壊剤、香料、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、およびビヒクルが挙げられる。担体、アジュバント、および希釈剤の例として、これらに限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【００７０】
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【００７１】
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もＴｙｋ２の阻害剤であることを意味する。
【００７２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
【００７３】
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【００７４】
この発明の薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
【００７５】
あるいは、この発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７６】
この発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
【００７７】
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
【００７８】
局所適用に対して、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のための担体として、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体として、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【００７９】
眼科用に、提供される薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
【００８０】
この発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
【００８１】
最も好ましくは、この発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に許容される組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
【００８２】
単一剤形に組成物を生成するために担体材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの間の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
【００８３】
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
【００８４】
化合物およびその組成物の使用
薬学的使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般的に、１つまたは複数の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。
【００８５】
ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非受容体型チロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物のＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわち、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＴＹＫ２を含む、ＪＡＫタンパク質は、サイトカインシグナル伝達に必須である。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型の受容体の細胞質ドメインと会合し、サイトカイン結合の際に、これらの受容体によって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとして、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−δ、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−ω、およびＩＦＮ−ζ（リミチンとしても公知）、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら、「Ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α／β  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｃｅｌｌ（１９９２年）７０巻：３１３頁；Ｓｔａｈｌら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ−Ｔｙｋ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ＣＮＴＦ−ＬＩＦ−ＯＳＭ−ＩＬ−６β  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４年）２６３巻：９２頁；Ｆｉｎｂｌｏｏｍら、「ＩＬ−１０  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｋ２  ａｎｄ  Ｊａｋ１  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  Ｓｔａｔ１  ａｎｄ  Ｓｔａｔ３  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５年）１５５巻：１０７９頁；Ｂａｃｏｎら、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２  （ＩＬ−１２）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ２  ａｎｄ  Ｔｙｋ２：  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｆａｍｉｌｙ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ＩＬ−２  ａｎｄ  ＩＬ−１２」、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．（１９９５年）１８１巻：３９９頁；Ｗｅｌｈａｍら、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ：  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ」、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９５年）２７０巻：１２２８６頁；Ｐａｒｈａｍら、「Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＩＬ−２３  ｉｓ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ  ＩＬ−１２Ｒβ１  ａｎｄ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ，  ＩＬ−２３Ｒ」、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２年）  １６８巻：５６９９頁。次いで、活性化Ｔ��Ｋ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質、例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６を含むＳＴＡＴファミリーのメンバーのリン酸化に進む。
【００８６】
ＩＬ−２３によるＴＹＫ２の活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら、「Ａ  Ｇｅｎｏｍｅ−Ｗｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＩＬ２３Ｒ  ａｓ  ａｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｇｅｎｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００６年）３１４巻：１４６１〜１４６３頁。ＩＬ−２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において、役割を果たす。Ｃｈｏら、「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ（２０１１年）３６５巻：１６１２〜１６２３頁；Ｃｏｒｔｅｓら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｉｓｋ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｏｃｉ」、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．（２０１３年）４５巻（７号）：７３０〜７３８頁；Ｒｅｍｍｅｒｓら、「Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ，  ＩＬ１０，  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ−ＩＬ１２ＲＢ２  ｒｅｇｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．（２０１０年）４２巻：６９８〜７０２頁。２，６２２名の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連研究は、疾患の感受性とＴＹＫ２の間の関連を特定した。Ｓｔｒａｎｇｅら、「Ａ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｎｅｗ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｉ  ａｎｄ  ａｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＨＬＡ−Ｃ  ａｎｄ  ＥＲＡＰ１」、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．（２０１０年）４２巻：９８５〜９９２頁。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ−２３誘導およびＩＬ−２２誘導の両方の皮膚炎を有意に低減する。Ｉｓｈｉｚａｋｉら、「Ｔｙｋ２  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｌｉｋｅ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｉｎｔｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１３年）、ｄｏｉ：１０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。
【００８７】
ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ−１３誘導活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら、「Ｄｏｃｋｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇａｂ２  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍｕｃｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６  ｐａｔｈｗａｙ」、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．（２０１２年）２６巻：１〜１１頁。
【００８８】
低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔｈ１／Ｔｈ１７関連サイトカインおよびマトリクスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低減した。Ｉｓｈｉｚａｋｉら、「Ｔｙｋ２  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｊｏｉｎｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｉｎｔｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１年）２３巻（９号）：５７５〜５８２頁。
【００８９】
ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、対照と比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４  Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら、「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  Ｐｌａｙｓ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ＣＤ４  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００９年）１８３巻：７５３９〜７５４６頁。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら、「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＴＹＫ２  ａｓ  ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ」、Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．（２００９年）１７巻：１３０９〜１３１３頁。ＴＹＫ２における機能喪失変異は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。
【００９０】
ＴＹＫ２は、ＩＬ−１２とＩＬ−２３に共通する、唯一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトによって、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘導足蹠厚さ、イミキモド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎が低減された。
【００９１】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）に関する、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および関連研究は、ＴＹＫ２に対する機能喪失変異と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強力かつ有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｆａｃｔｏｒ  ５  Ｇｅｎｅｓ  Ａｒｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．（２００５年）７６巻：５２８〜５３７頁。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連研究は、ＴＹＫ２遺伝子座とＳＬＥの間の高度に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＣＦ２，  ＩＫＺＦ１，  ＩＲＦ８，  ＩＦＩＨ１，  ａｎｄ  ＴＹＫ２  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」、ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１１年）７巻（１０号）：ｅ１００２３４１頁。
【００９２】
ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発生を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の効率的な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に好適であることを示唆した。ＪＡＫ３などの他のＪＡＫファミリーメンバーは、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすため、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  ｉｎ  ＣＴＬ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００９年）６９巻：２０３〜２１１頁。
【００９３】
しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）における研究によって、Ｔ−ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性シグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ−１０に高度に依存することが示される。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を低減したが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を低減しなかった。がん細胞の生存を促進するＴＹＫ２に対する特異的な活性化変異として、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、およびキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた特定された。なぜなら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼ失活変異（ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素が、形質転換の失敗をもたらしたためである。Ｓａｎｄａら「ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ１−ＢＣＬ２  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ａｃｕｔｅ  Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．（２０１３年）３巻（５号）：５６４〜５７７頁。
【００９４】
したがって、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ−１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍を有する患者、例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％のための好適な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ  Ｗｈａｔ  Ｍａｋｅｓ  ＳＴＡＴ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＴＹＫ  ｉｎ  Ｔ−ＡＬＬ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．（２０１３年）３巻：４９４〜４９６頁。
【００９５】
ＴＹＫ２媒介性ＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３のＴＹＫ２リン酸化の低下によって、ニューロン細胞死の低下がもたらされ、ＳＴＡＴ３のリン酸化の増加が、アルツハイマー病患者の死後の脳において観察されている。Ｗａｎら「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  β−Ａｍｙｌｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１０年）３０巻（２０号）：６８７３〜６８８１頁。  
【００９６】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害は、発毛、および円形脱毛症に伴う脱毛の逆転にも関与する。Ｘｉｎｇら、「Ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ  ｉｓ  ｄｒｉｖｅｎ  ｂｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｖｅｒｓｅｄ  ｂｙ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．（２０１４年）２０巻：１０４３〜１０４９頁；Ｈａｒｅｌら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｈａｉｒ  ｇｒｏｗｔｈ」、Ｓｃｉ．  Ａｄｖ．（２０１５年）１巻（９号）：ｅ１５００９７３頁。
【００９７】
したがって、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物、特に、ＪＡＫ２に優先して高い選択性を有するものが有益である。このような化合物は、本明細書に記載の状態のうちの１つまたは複数を、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を送達するはずである。
【００９８】
ＴＹＫ２阻害剤は当技術分野において公知であるにもかかわらず、より有効または有利な薬学的に関連する特性を有する、新規阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ２）に優先して高い選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。したがって、一部の実施形態では、本発明は、ＪＡＫ２に優先して高い選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。
【００９９】
この発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２、またはその変異体の阻害剤としての活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは細胞株内で、アッセイされ得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとして、活性化したＴＹＫ２、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって、阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイとして、例えば、  に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。この発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０１００】
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
【０１０１】
提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であり、したがって、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するために有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＴＹＫ２媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０２】
本明細書において使用する場合、「ＴＹＫ２媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書において使用する場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２、またはその変異体が役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置するかまたは重症度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性障害として、これらに限定されないが、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられる。
【０１０３】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、前記方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１０４】
一部の実施形態では、障害は、自己免疫障害である。一部の実施形態では、障害は、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
【０１０５】
一部の実施形態では、障害は、炎症性障害である。一部の実施形態では、炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
【０１０６】
一部の実施形態では、障害は、増殖性障害である。一部の実施形態では、増殖性障害は、血液学的がんである。一部の実施形態では、増殖性障害は、白血病である。一部の実施形態では、白血病は、Ｔ細胞白血病である。一部の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。
【０１０７】
一部の実施形態では、障害は、内分泌性障害である。一部の実施形態では、内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。
【０１０８】
一部の実施形態では、障害は、神経学的障害である。一部の実施形態では、神経学的障害は、アルツハイマー病である。
【０１０９】
一部の実施形態では、増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたは複数の活性化変異に関連する。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。一部の実施形態では、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。
【０１１０】
一部の実施形態では、障害は、移植に関連する。一部の実施形態では、移植に関連する障害は、移植拒絶、または移植片対宿主病である。
【０１１１】
一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ−１０シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ−１２シグナル伝達に関連する。一部の実施形態では、障害は、ＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症  腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性���腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
【０１１４】
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
【０１１５】
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、Ｔｈ１またはＴｈ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、Ｔｈ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
【０１１６】
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
【０１１７】
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
【０１１８】
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０１２０】
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
【０１２２】
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０１２３】
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
【０１２４】
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２８】
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１２９】
一部の実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３０】
一部の実施形態では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３１】
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３２】
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．  Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｏｆ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に��響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢｃｌ−２阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である、方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、ループス、またはループス腎炎である。一部の実施形態では、増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、ＴＹＫ２偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメイン結合化合物およびＴＹＫ２キナーゼ（ＪＨ１）ドメイン結合化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。一部の実施形態では、ＪＨ２結合化合物は、式Ｉの化合物である。他の好適なＪＨ２ドメイン結合化合物として、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載されているものが挙げられる。好適なＪＨ１ドメイン結合化合物として、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５１３１０８０Ａ１に記載されているものが挙げられる。
【０１４３】
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４４】
この発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
【０１４５】
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０１４６】
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
【０１４７】
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１４８】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１４９】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１５０】
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１５１】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０１５２】
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
【０１５３】
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０１５４】
一実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０１５５】
別の実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、生体試料におけるＴＹＫ２、またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生体試料を、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたは複数よりも選択的に阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、２倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、５倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、１０倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、５０倍より高く選択的である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３に優先して、１００倍より高く選択的である。
【０１５７】
「生体試料」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
【０１５８】
生体試料におけるＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１６０】
別の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたは複数の活性を可逆的または不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者において、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害を処置する方法であって、前記患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。このような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
【０１６１】
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。一部の実施形態では、他の治療化合物は、抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉ��ｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
【０１６３】
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
【０１６４】
「抗男性ホルモン」という用語は、本明細書において使用する場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
【０１６５】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
【０１６６】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ  ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
【０１６７】
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチンおよびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
【０１６８】
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
【０１６９】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
【０１７０】
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
【０１７１】
「プラチン化合物（ｐｌａｔｉｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
【０１７２】
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）Ａｘｌ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ−ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、���えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１  ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
【０１７３】
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
【０１７４】
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
【０１７５】
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
【０１７６】
「Ｂｃｌ−２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
【０１７７】
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出され得る。
【０１７８】
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出され得る。
【０１７９】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出され得る。
【０１８０】
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出され得る。
【０１８１】
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
【０１８３】
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
【０１８４】
細胞分化プロセスを誘導する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられる。
【０１８５】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【０１８６】
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１８７】
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ−８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
【０１８８】
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０１８９】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
【０１９０】
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ  ３４１が挙げられる。
【０１９１】
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
【０１９２】
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤、ならびにＢｃｌ−２阻害剤を含む。
【０１９３】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１９４】
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１９５】
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
【０１９６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法であって、本発明の化合物を、１つまたは複数のＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ）、ソラフェニブ、タンズチニブ、ＬＹ−２４０１４０１、ＬＳ−１０４、ＥＢ−１０、ファミチニブ、ＮＯＶ−１１０３０２、ＮＭＳ−Ｐ９４８、ＡＳＴ−４８７、Ｇ−７４９、ＳＢ−１３１７、Ｓ−２０９、ＳＣ−１１０２１９、ＡＫＮ−０２８、フェドラチニブ、トザセルチブ、およびスニチニブから選択される。一部の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
【０１９７】
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ，  ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８〜２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
【０１９８】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。  
【０１９９】
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ  ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
【０２００】
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０２０１】
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
【０２０２】
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
【０２０３】
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
【０２０４】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
【０２０５】
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ、アプレミラスト（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ−２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。一部の実施形態では、本発明による化合物または組成物は、同じ組成物中で、または異なる医薬組成物中で、アプレミラストと一緒に投与される。
【０２０６】
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンが挙げられる。
【０２０７】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）との組み合わせである。
【０２０８】
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
【０２０９】
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
【０２１０】
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
【０２１１】
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
【０２１２】
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
【０２１３】
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０２１４】
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１〜１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
【０２１５】
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
この発明の化合物、またはその医薬組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０２１６】
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物および固体形態は、先行する一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
【０２１７】
実験手順：
（実施例１）
【化９】
2020511438.tif 000017
【０２１８】
過ヨウ素酸ナトリウム（１０．４ｋｇ、１２．０当量）、アセトニトリル（８Ｌ、１０Ｖ）、四塩化炭素（８Ｌ、１０Ｖ）、および水（１２Ｌ、１５Ｖ）を５０Ｌの反応器に投入した。塩化ルテニウム三水和物（４．９ｇ、０．６％当量）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。２，４−ジクロロキノリン（８００ｇ、１．０当量）を２５℃で６０分かけて少しずつ添加し、次いで、混合物をその温度で２４時間激しく撹拌した。出発キノリンを完全に消費したら、混合物を濾過し、濾過ケークを３４Ｌの熱い酢酸エチルで洗浄した。水性層を分離し、１３Ｌの熱い酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、５０℃にて真空下で蒸発させた。残留物を４．８Ｌのジクロロメタンで粉砕し、形成された固体を濾過し、真空下で乾燥させて、生成物Ａ−２（１１５３ｇ、９７．２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０２１９】
（実施例２）
【化１０】
2020511438.tif 000018
【０２２０】
前のステップからの二酸Ａ−２（１１５３ｇ、１．０当量）とＤＭＰＵ（８Ｌ、７Ｖ）を、２０Ｌの反応器に投入し、混合物を８５℃まで１時間加熱した。炭酸カリウム（１５５３ｇ、２．３当量）を１０分かけて２つのロットで添加し、混合物を８５℃で２０分間撹拌した。温度を８０〜９０℃の間に維持しながら、硫酸ジエチル（１．７３Ｌ、４．３当量）を９０分かけて添加し、混合物をその温度でさらに１０時間撹拌した。出発二酸とモノエステルが２％未満しか存在しないことをＬＣ−ＭＳで決定したら、混合物を５０分かけて室温に冷却し、次いで、０℃までさらに冷却した。水（１７Ｌ、１５Ｖ）およびヘプタン（１１．５Ｌ、１０Ｖ）を添加し、水性層と有機層を分離させた。水性層をヘプタン（１１．５Ｌ、次いで、６Ｌ）で２回抽出し、合わせた有機層をブライン（１１．５Ｌ）で洗浄し、次いで、５０℃にて真空下で濃縮し、ジエステル生成物を油状物（１１１２ｇ、７８％の収率）として得た。
【０２２１】
（実施例３）
【化１１】
2020511438.tif 000019
【０２２２】
実施例２からのジエステル（５００ｇ、１．０当量）とトルエン（１０Ｌ、２０Ｖ）を２０Ｌの反応器に投入し、−７８℃まで冷却した。温度を−８０から−７０℃の間に維持しながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、３Ｌ、１．７５当量）を７０分かけて反応器に滴下添加し、次いで、混合物をその温度でさらに２０分間撹拌した。ＴＬＣによって出発材料が完全に消費されたら、温度を−８０から−７０℃の間に維持しながら、メタノール（１Ｌ、２Ｖ）を４０分かけて滴下添加した。温度を−５０℃未満に保ちながら、４ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ、８Ｖ）を３０分かけて上記反応混合物に滴下添加した。反応物を室温まで温め、水性層を分離して、トルエン（２．５Ｌ、５Ｖ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、５０℃にて真空下で濃縮して、７．５Ｌの溶液を得て、これを次のステップで直接使用した。
【０２２３】
（実施例４）
【化１２】
2020511438.tif 000020
【０２２４】
実施例３からのトルエン中のアルデヒド溶液（７．５Ｌ、１．０当量）を１０Ｌの反応器に添加し、０℃まで冷却した。温度を０から１０℃の間に維持しながら、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２８６ｇ、１．０当量）を２０分かけて反応器に滴下添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５４４．５ｇ、１．５当量）を５０分かけて反応器に少しずつ添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって出発材料が完全に消費されたら、ｐＨが６〜７の間となるまで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を添加し、続いて、ｐＨが９〜１０の間となるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を添加した。水性層を分離し、酢酸エチル（２×５Ｌ）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（１．２５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、５０℃にて真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を８０℃でアセトニトリル（６Ｌ）中に溶解させて透明な溶液を得て、これを２時間かけて０℃まで冷却し、次いで、さらに１時間撹拌した。形成した固体を濾過によって回収し、５０℃にて真空下で乾燥させて、所望の生成物（１．５７ｋｇ、２ステップで６５％の収率、９８．９％の純度）を得た。
【０２２５】
（実施例５）
【化１３】
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【０２２６】
２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（７００ｇ、１．６当量）とＴＨＦ（８Ｌ、１０Ｖ）を２０Ｌの反応器に投入し、−７８℃まで冷却した。温度を−８０から−７０℃の間の温度に維持しながら、ＴＨＦ（４Ｌ、２．３当量）中イソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド複合体を２時間かけて反応器に滴下添加し、ＴＬＣ解析によって出発２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼンが完全に消費されたことが示されるまで、その温度で混合物を撹拌した。塩化亜鉛（１．５ｋｇ、４．８当量）を単一のロットで反応器に添加し、−８０から−７０℃の間の温度で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで温めた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３１ｇ、０．０５当量）を反応器に添加し、続いて、実施例４からの生成物（８００ｇ、１．０当量）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌し、その際に、ＨＰＬＣによってジクロロピリジン出発材料が完全に消費されたことを決定した。混合物を０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（８Ｌ、１０Ｖ）を１時間かけて反応器に滴下添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、濾過した。水溶液を８Ｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブライン（４Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、５０℃にて真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、実施例４からの９００ｇの生成物を用いて、別のバッチからの粗生成物と合わせ、ＭＴＢＥ（３４Ｌ）で粉砕し、濾過し、次いで、固体を、３．８Ｌのアセトニトリルと共に２０Ｌの反応器に投入し、室温で１時間撹拌した。ＭＴＢＥ（９．５Ｌ）を室温で１時間滴下添加し、さらに１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、室温で乾燥させて、１．１ｋｇの所望の生成物を９７％の純度で得た。精製からの母液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル中３３から５５％の酢酸エチルの勾配）、さらに５５０ｇの粗生成物を得て、これをアセトニトリル（５００ｍＬ）中に溶解させ、ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ）の滴下添加によって沈殿させた。形成された固体を濾過によって回収し、乾燥させて、さらに４３０ｇの生成物を１００％の純度で得た。
【０２２７】
（実施例６）
【化１４】
2020511438.tif 000022
【０２２８】
実施例５からの生成物（５００ｇ、１．０当量）とＮ−（ｐ−アミノベンゾイル）ピロリジン（２２４ｇ、１．０当量）、炭酸カリウム（４００ｇ、２．５当量）、および１，４−ジオキサン（１２．５Ｌ、２５Ｖ）を２０Ｌの反応器に添加し、窒素ガス流で脱気しながら３０分間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２．２ｇ、０．０６当量）とキサントホス（８０．６ｇ、０．１２当量）を反応器に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、１００℃まで加熱し、１５分間撹拌し、その際に、ＨＰＬＣによってクロロピリジン出発材料が完全に消費されたことを決定した。混合物を濾過し、水（１２．５Ｌ）を濾液に添加し、次いで、混合物を５Ｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、０．１５Ｎのクエン酸水溶液（それぞれ５Ｌ）で４回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２．５Ｌ）で１回、ブライン（２．５Ｌ）で１回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、５０℃にて真空下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。粗製の固体を室温で３０分間、アセトニトリル（２Ｖ）とＭＴＢＥ（１０Ｖ）でスラリー化させ、得られた固体を濾過し、乾燥させて、９５％の純度の所望の化合物を得た。アセトニトリル／ＭＴＢＥスラリー化プロセスを繰り返すことによって、化合物を、９８．６％の純度までさらに精製できた。
【０２２９】
（実施例７  化合物１の遊離塩基）
【化１５】
2020511438.tif 000023
【０２３０】
実施例６からの生成物（１．２ｋｇ、１．０当量）とジクロロメタン（１２Ｌ、１０Ｖ）を２０Ｌの反応器に投入した。臭化水素酸（酢酸中３３％、７．２Ｌ、６Ｖ）を、２０〜３０℃の間にて、窒素雰囲気下で反応器に添加し、室温で１５時間撹拌し、その際に、ＨＰＬＣによってジメトキシベンジル出発材料が完全に消費されたことを決定した。溶液を０〜１０℃の間まで冷却し、ｐＨが２を超えるまで、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次いで、ｐＨが８から９の間となるまで固体の重炭酸ナトリウム粉末を添加した。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（１２Ｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて、ブライン（２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、４０℃にて真空下で濃縮して、粗生成物（１．５ｋｇ、９５％の純度）を得た。粗製の固体を、ジクロロメタン（３Ｌ）とＭＴＢＥ（７．５Ｌ）と共に２０Ｌの反応器に投入し、混合物を２０〜３０℃の間で終夜撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、５０℃で一定重量（８００ｇ、９７％の純度）まで乾燥させた。この中間体である純粋生成物を、３０℃まで温めながら、３２Ｌのジクロロメタン中に溶解させ、溶液を濾過した。濾液を、３容積が残るまで、５０℃にて真空下で濃縮し、次いで、室温まで冷却した。形成された固体を回収し、一定重量（７００ｇ、９８．７％の純度）まで５０℃で乾燥させた。生成物を、３０℃で３２Ｌのジクロロメタン中に溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（３０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を還流するように終夜加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液をＳｉｌｉａＭｅｔＳ（３０％ｗ／ｗ）で再度処理し、還流するように終夜加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を３０〜４０℃にて真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（５Ｖ）を残留物に添加し、室温で１時間撹拌した。形成された固体を濾過によって回収し、７０℃にて真空下で一定重量まで乾燥させ、５７５ｇの化合物１の遊離塩基（９９．５％の純度）を得た。この材料は、図１に示したＸＲＰＤパターンを有する、形態Ｉ’の化合物１の遊離塩基であることが決定された。形態Ｉ’をジクロロメタン中に溶解させ、続いて、急速に蒸発させることによって、非晶質化合物１の遊離塩基を調製した。
【０２３１】
（実施例８）
【化１６】
2020511438.tif 000024
【０２３２】
ｐ−アミノ安息香酸（７００ｇ、１．０当量）および塩化チオニル（４Ｌ、１３当量）を２０Ｌの反応器に投入し、５０〜６０℃で終夜撹拌し、次いで、５０℃にて真空下で濃縮して、粗製の酸クロリドを得て、これをさらに精製することなく使用した。ピロリジン（１３００ｇ、５当量）およびジクロロメタン（３．５Ｌ、５Ｖ）を２０Ｌの反応器に投入し、混合物を０℃まで冷却した。ジクロロメタン（３．５Ｌ、５Ｖ）中の酸クロリドを、０〜５℃で反応器に滴下添加した。ＨＰＬＣによって反応が完了したと決定されたら、水（７Ｌ）を添加し、混合物を濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（１．４Ｌ）および水（２．８Ｌ）で洗浄した。水性相を分離し、ジクロロメタン（７Ｌ）で抽出し、有機層を合わせ、次いで、ブライン（３．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、５０℃にて真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、室温で終夜、ｎ−ヘプタン：ジクロロメタン（５：１、３．５Ｌ）中で終夜撹拌し、次いで、濾過によって固体を回収した。濾過ケークをジクロロメタン（１．４Ｌ）および水（２．８Ｌ）で洗浄し、両濾過ケークを合わせ、次いで、３５〜４０℃で終夜、ジクロロメタン（２．８Ｌ）を用いて撹拌し、次いで、１５℃まで冷却し、４時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、５０℃にて真空下で一定重量まで乾燥させ、所望の生成物（６６０ｇ、９９％の純度）を得た。重水素化したアナログ（すなわち、ＹおよびまたはＺがＤであるもの）を、対応する重水素化ピロリジンを使用して同じ手順によって調製した。
【０２３３】
（実施例９  形態Ｉおよび非晶質化合物１のメシル酸塩）
【０２３４】
化合物１の遊離塩基（４１８．５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、６０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。この混合物に、ニートのメタンスルホン酸（６２．６ｕＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下方式で添加し、クリーム色の固体の沈殿をもたらした。加熱を３０分間維持し、次いで、混合物を室温まで冷却し、濾過し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。この材料は、図２に示したＸＲＰＤパターンを有する、形態Ｉの化合物１のメシル酸塩であることが決定された。材料を、水中５０％の１，４−ジオキサン中に再度溶解させ、凍結乾燥して、非晶質化合物１のメシル酸塩を得た。
【０２３５】
（実施例１０  形態ＩＩの化合物１のメシル酸塩の生成）
【０２３６】
非晶質化合物１のメシル酸塩（１０ｍｇ）を、９５％のアセトニトリル、５％の水（％ｖ／ｖ）中に溶解させ、１週間蒸発させた。生じた結晶性材料は、図３に示したＸＲＰＤパターンを有する、形態ＩＩの化合物１のメシル酸塩であることが判明した。
【０２３７】
（実施例１１  形態ＩＩＩおよび形態ＩＶの化合物１のメシル酸塩の生成）
【０２３８】
非晶質化合物１のメシル酸塩（１０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中に溶解させ、飽和溶液を形成し、これを−２０℃で急速冷却させ、結晶性固体の形成をもたらした。この材料は、図４に示したＸＲＰＤパターンを有する、形態ＩＩＩの化合物１のメシル酸塩であることが判明した。周囲条件下で乾燥させる際に、形態ＩＩＩが、図５に示したＸＲＰＤパターンを有する、形態ＩＶの化合物１のメシル酸塩に遷移したことが判明した。形態ＩＶは、周囲条件で安定であることが判明した。
【０２３９】
（実施例１２  形態Ｖの化合物１のメシル酸塩の生成）
【０２４０】
非晶質化合物１のメシル酸塩（１０ｍｇ）を、水中の５０％ジオキサン（％ｖ／ｖ）中に溶解させ、１週間蒸発させた。形成された結晶性材料は、図６に示したＸＲＰＤパターンを有する、形態Ｖの化合物１のメシル酸塩であることが判明した。摩砕する際に、形態Ｖが形態Ｉに遷移することが判明した。
【０２４１】
（実施例１３  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析方法）
【０２４２】
形態Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物１のＸＲＰＤ解析を、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計で行った。材料を穏やかに摩砕して、すべての凝集体を解放して、試料を支持するためのＫａｐｔｏｎまたはＭｙｌａｒポリマーフィルムを備えるマルチウェルプレート上にロードした。次いで、マルチウェルプレートを回折計中に配置し、Ｃｕ  Ｋ放射線（α１  λ＝１．５４０６０Å；α２  １．５４４４３Å；β−１．３９２２５Å；α１：α２の比＝０．５）を使用し、４０ｋＶ／４０ｍＡの発生器の設定を使用する透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ）で稼働させ、３．０１００°２θでスキャンを開始し、３５．０１００°２θで終了して解析した。
【０２４３】
（実施例１４  Ｔｙｋ２放射性キナーゼアッセイ）
【０２４４】
ペプチド基質、［ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ］、（２０μＭ）は、反応緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＰＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中で調製される。ＴＹＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼが添加され、続いて、ＤＭＳＯ中の化合物が添加される。３３ＰＡＴＰが添加され、１０μＭのＡＴＰ中で反応が開始する。キナーゼ反応を室温で１２０分間インキュベートし、反応物をＰ８１イオン交換紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８−９１５）上にスポットし、次いで、放射能カウントを読み取る前に、０．７５％のリン酸中で広範囲にわたって洗浄する。
【０２４５】
化合物１、ならびにそのアイソトポログ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇ）２、３、４、および５はそれぞれ、Ｔｙｋ２放射性キナーゼアッセイに対して１ｎＭ未満のＩＣ５０値を与えた。
【０２４６】
（実施例１５  ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２誘導性のｐＳＴＡＴ４）
【０２４７】
ヒトＰＢＭＣを、バフィーコートから単離し、必要に応じてアッセイのために凍結保存する。アッセイのための細胞を解凍し、血清を含有する完全培地中に再懸濁させ、次いで、１ウェル当たり１２０μｌが２００，０００個の細胞となるように、細胞を、１ｍｌ当たり１．６７  Ｅ６個の細胞まで希釈する。１５μｌの化合物またはＤＭＳＯを所望の濃度でウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートする。１５μｌの刺激物（最終濃度が１．７ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１２）を、製造業者のプロトコール通りにＭＳＤの試薬で調製および分析した細胞溶解物を使用するｐＳＴＡＴ４および総ＳＴＡＴ４分析の前に３０分間添加する。アッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。
【０２４８】
化合物１、ならびにそのアイソトポログ２、３、４、および５はそれぞれ、ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２誘導性のｐＳＴＡＴ４アッセイに対して１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を与えた。
【０２４９】
（実施例１６  ＣＡＣＯ−２細胞透過性アッセイ）
【０２５０】
Ｃａｃｏ−２細胞を、培養培地を用いて１ｍＬ当たり６．８６×１０５個の細胞まで希釈し、５０μＬの細胞懸濁物を、９６ウェルＨＴＳ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートのフィルターウェルに分注した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２、９５％の相対湿度で、細胞培養インキュベーターにおいて、１４〜１８日間培養した。細胞培養培地を、最初のプレーティング後２４時間以内に開始して、２日ごとに置き換えた。３）１４〜１８日間のインキュベーション後、プレートをインキュベーターから取り出した。インサートを、予め温めたＨＢＳＳ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、レシーバープレート中に配置した。７５μＬおよび２３５μＬの緩衝液を、それぞれ、各Ｔｒａｎｓｗｅｌｌインサートとレシーバーウェルに添加した。次いで、１５０ｒｐｍで振盪しながら、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。対照化合物のストック溶液を１０ｍＭにてＤＭＳＯ中で調製し、次いで、ＤＭＳＯで１ｍＭまで希釈し、続いて、ＨＢＳＳ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）でさらに希釈して、化合物作業溶液を得た。試験化合物のストック溶液を１０ｍＭにてＤＭＳＯ中で調製し、次いで、ＤＭＳＯで１ｍＭまで希釈し、続いて、ＨＢＳＳ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、４％のＢＳＡ）でさらに希釈して、化合物作業溶液を得た。試験化合物および対照化合物の最終濃度は、５μＭであった。頂端側から側底部側方向への薬物輸送速度を決定するために、７５μＬの化合物作業溶液をフィルターウェル（頂端側の区画）に添加し、２３５μＬのＨＢＳＳ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、または４％のＢＳＡ）をレシーバープレート（側底部側の区画）に添加した。側底部側から頂端側方向への薬物輸送速度を決定するために、２３５μＬの化合物作業溶液をレシーバープレート（側底部側の区画）の各ウェルに添加し、７５μＬのＨＢＳＳ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、または４％のＢＳＡ）をフィルターウェル（頂端側の区画）に添加した。アッセイは二連で実施した。６）プレートを３７℃で２時間インキュベートした。輸送期間の終わりに、５０μＬのアリコートを、頂端側および側底部側のウェルから直接取り出し、新たなプレートのウェルに移した。内部標準（ＩＳ、１００ｎＭのアルプラゾラム、２００ｎＭのラベタロールおよび２００ｎＭのジクロフェナク）を含有する４容積の冷メタノールを各ウェルに添加した。試料を、３，２２０ｇで３０分間遠心分離した。１００μＬの超純水と混合した１００μＬの上清のアリコートを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。７）溶液をＴｒａｎｓｗｅｌｌプレートから廃棄した。１００μＬのＬｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ溶液（ＨＢＳＳ中１００μＭ）および３００μＬのＨＢＳＳを、漏出の決定のために、それぞれ、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌインサートとレシーバーの各ウェルに添加した。プレートを、３７℃で３０分間インキュベートした。頂端側および側底部側のウェルからの８０μＬのアリコートを固体ブラックプレートに移し、プレートをＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ  ２００（励起／放出波長４８５ｎｍ／５３０ｎｍ）で読み取った。液体画分、頂端側および側底部側の層を、ＬＣ−ＭＳによって分析し、Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ）、Ｐａｐｐ（Ｂ−Ａ）および回収を決定した。
【０２５１】
（実施例１７  １ｍＭのＡＴＰ  Ｔｙｋ２  Ｃａｌｉｐｅｒアッセイ）
【０２５２】
化合物をＤＭＳＯ中で連続的に希釈し、１×キナーゼ緩衝液中でさらに希釈し：５ｕＬの緩衝液希釈化合物を、最初に、ウェルに添加し、次いで、１０ｕＬのＴｙｋ２酵素ミックスをウェルに添加し、続いて、１０ｕＬの基質ミックスを添加して、反応を開始した。反応物を２８℃で２５分間インキュベートし、次いで、２５ｕＬのストップ緩衝液を添加した。反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ質量分析計によって読み取った。アッセイ条件に対する最終濃度は以下の通りであった：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ＴＹＫ２  ４ｎＭ、ＡＴＰ濃度１０００ｕＭ、およびＰ３０  ３ｕＭ。
【０２５３】
種々の化合物に関する１ｍＭのＡＴＰ  Ｔｙｋ２  Ｃａｌｉｐｅｒアッセイの結果を表８に示す。
【０２５４】
（実施例１８  ミクロソームにおける代謝クリアランスアッセイ）
【０２５５】
０．５ｍｇ／ｍＬのラットまたはヒトの肝ミクロソーム、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのリン酸緩衝液、および２５ｕｇ／ｍＬのアラメチシン（ａｌａｍｅｔｈａｃｉｎ）を含有するマスター溶液を調製した。１０ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液４０μＬおよび２０ｍＭのＵＤＰＧＡ溶液４０μＬを各ウェルに添加した。ＮＡＤＰＨとＵＤＰＧＡの最終濃度は、それぞれ、１ｍＭと２ｍＭであった。混合物は、３７℃で５分間予め温めた。陰性対照試料を、ＮＡＤＰＨおよびＵＤＰＧＡ溶液を８０μＬの超純粋Ｈ２Ｏで置き換えることによって調製した。陰性対照を使用して、化学物質自体の不安定性に起因する誤解要因を排除した。この研究は二連で実施した。４００μＭの対照化合物または試験化合物溶液２μＬを添加して、反応を開始した。この研究では、ジクロフェナクを陽性対照として使用した。試験化合物または対照化合物の最終濃度は、２μＭであった。０、１５、３０、４５および６０分に、５０μＬのアリコートを反応溶液から採取した。反応は、指定した時点で、内部標準（ＩＳ）（１００ｎＭのアルプラゾラム、２００ｎＭのイミプラミン、２００ｎＭのラベタロールおよび２μＭのケトプロフェン）と共に４容積の冷アセトニトリル（またはメタノール）を添加することによって停止させた。試料を、３，２２０ｇで４０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。１００μＬの水によって希釈した１００μＬの上清のアリコートを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期、スケールアップ固有クリアランス、および予測肝クリアランスを、標準計算に従って計算した。
【０２５６】
選択した化合物に対するヒトの肝ミクロソーム（ＨＬＭ  Ｃｌｉｎｔ）の固有クリアランス値を表８に示す。
【０２５７】
（実施例１９  動力学的溶解度決定アッセイ）
【０２５８】
試験化合物のストック溶液を、１０ｍＭの濃度にてＤＭＳＯ中で調製した。陽性対照化合物のストック溶液を、３０ｍＭの濃度にてＤＭＳＯ中で調製した。プロゲステロンをアッセイの陽性対照として使用した。各化合物の３０μＬのストック溶液を、それらの適切な９６ウェルラックに順番に配置し、続いて、ｐＨ７．４のＰＢＳ  ９７０μＬを、キャップレス溶解度試料プレートの各バイアル中に添加した。この研究は二連で実施した。１本の撹拌棒を各バイアルに添加し、次いで、成形したＰＴＤＥ／ＳＩＬ  ９６ウェルプレートカバーを使用してバイアルを密封した。溶解度試料プレートをＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔプレートシェーカーに移し、１１００ｒｐｍで振盪しながら、室温で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション後、大きな磁石を使用して撹拌棒を取り除き、溶解度試料プレートからのすべての試料をフィルタープレートに移した。すべての試料を、真空マニフォールドを使用することによって濾過した。濾過した試料をメタノールで希釈した。各試験化合物の標準物質を０．３、０．０９および０．１５μＭの濃度で調製し、試験試料と標準物質の両方を、ＬＣ−ＭＳによって分析し、試験試料を、マススペクトルのピーク特定と定量を使用して、ＤＭＳＯ中の既知の濃度の標準物質に対して定量した。
【０２５９】
選択した化合物に対する動力学的溶解度決定の結果を表８に示す。
【０２６０】
（実施例２１  摂食時および空腹時人工胃腸液の溶解アッセイ）
【０２６１】
溶解槽を試験用培地９００ｍＬで満たし、槽温度を３７℃に保ち、装置の回転速度を５０ｒｐｍとし、サンプリングプローブに対するドローポイントを、培地表面とディスク表面の間のちょうど半分に設定した。試験物（０．４ｇ）を、Ｗｏｏｄｓ装置を使用して、ディスクに圧縮した。サンプリング時点は、１０、３０、６０、９０、１２０、１５０および１８０であった。試料を、既知の濃度（およそ０．５ｍｇ／ｍｌ）の試料調製物に対する濃度について、ＨＰＬＣによって分析した。溶解速度を、時間に対する濃度曲線から導出した。
【０２６２】
空腹時人工胃液（ＦａＳＳＧＦ）における化合物１の溶解速度は、５７．５μｇ／ｃｍ２／分であり、空腹時人工胃液における化合物９の溶解速度は、２１．２μｇ／ｃｍ２／分であった。
【０２６３】
（実施例２２  イヌにおける薬物動態研究）
【０２６４】
標準実験条件下で１ケージ当たり１頭収容したオスのビーグル犬（９〜１４ｋｇ；年齢２．５から５．５歳）を、投薬前におよそ１６から１７時間絶食させ、投薬のおよそ２時間後に食餌に戻した。試験物を、２０％のＨＰβＣＤ水溶液、ｐＨ＝５  １．０ｍｇ／ｍＬ中で製剤化した１０ｍｇ／ｋｇの経口胃管栄養法によって投与し、続いて、水道水による１０ｍＬの流水を投与した。血液試料を、静脈穿刺によって頚静脈から採取し（約１．５ｍＬ）、Ｋ２ＥＤＴＡで処理したチューブ内に保存し、次いで、遠心分離した（３０００ｇ、４℃、５分）。血漿試料を移し、分析まで−７０℃で保存した。生物分析：実験試料および血漿較正標準の濃度を、内部標準としてベラパミルを含有する冷アセトニトリル（体積で４：１のＡＣＮ／血漿）による血漿沈殿による抽出後のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ−５５００、逆相クロマトグラフィー、ＡＰＣＩ）によって決定した。ＰＫ分析：個々の動物の血漿濃度−時間データを、ＰＫ  Ｓｏｌｖｅｒソフトウェア（ｖ２．０）を使用する非コンパートメント分析（線形台形フィッティング）によって分析した。
【０２６５】
化合物１および９を使用するイヌにおける薬物動態研究の結果を図７に示す。化合物１は、２１０５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示し、一方、化合物９は、１０７１ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを示した。化合物１は、１８７４７ｎｇ＊時／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）を示し、化合物９は、１０１８２ｎｇ＊時／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）を示した。
【０２６６】
（実施例２２  トポロジカル極性表面積の計算）
【０２６７】
極性表面積は、Ｅｒｔｌら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（２０００年）、４３巻、３７１４〜３７１７頁の方法に従って計算し、選択した化合物に対する値を表８に報告する。
【０２６８】
（実施例２３  原子に基づく分配係数の計算）
【０２６９】
ＡｌｏｇＰ値をＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ  ＬｉｖｅＤｅｓｉｇｎ  ８．１におけるＡｌｏｇＰ関数を使用して計算し、選択した化合物に対する値を表８に示す。
【０２７０】
Ｔｙｋ２阻害剤として有用な化合物として有用な種々の追加の化合物の構造を表７に示す。
【表７−１】
2020511438.tif 000025
【表７−２】
2020511438.tif 000026
【表７−３】
2020511438.tif 000027
【表８】
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【０２７１】
本発明者らは、この発明のいくつかの実施形態について説明したが、本発明者らの基本的な例は、この発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。したがって、この発明の範囲は、例によって表された具体的実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。
【図１】
2020511438.tif 000046
【図２】
2020511438.tif 000047
【図３】
2020511438.tif 000048
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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