(57)【要約】肥大型心筋症及び拡張機能障害を治療するための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする対象における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療する方法であって、治療有効量の、次式：
【化１】
2020529996.tif 000024
を有する化合物１またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記治療有効量が、１日合計薬用量約１ｍｇ−５０ｍｇである、前記方法。
【請求項２】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２ｍｇ−３０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約１０ｍｇ−２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約５ｍｇ−１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２ｍｇ−１０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２ｍｇ−５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記治療有効量が、１日の総薬用量約２ｍｇ−１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも２週間の期間、β遮断薬療法を受けていない、請求項１−６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
化合物１が、β遮断薬療法と組み合わせて投与される、請求項１−６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記１日合計薬用量が、８−１２週間の期間の間投与される、請求項１−９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量の化合物１の投与が、対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類を改善するか、安定化するか、または前記分類の悪化を遅延する、請求項１−１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
治療有効量の化合物１の投与が、前記対象の前記ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類を低減する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＮＹＨＡ機能分類が、ＩＶ度からＩＩＩ度、ＩＶ度からＩＩ度、またはＩＶ度からＩ度に低減される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＮＹＨＡ機能分類が、ＩＩＩ度からＩＩ度に低減される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＮＹＨＡ機能分類が、ＩＩＩ度からＩ度に低減される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＮＹＨＡ機能分類が、ＩＩ度からＩ度に低減される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
１日合計用量が、個別の患者の要求に応じて調整される、請求項１−１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記１日合計用量が、化合物１の投与の１−８週間後に調整される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記１日合計用量が、２週間後に調整される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記１日合計用量が、４週間後に調整される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記１日合計用量が、６週間後に調整される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記１日合計用量が、８週間後に調整される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類が低減されるとき、前記１日合計用量が減らされる、請求項１７−２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象のＮＹＨＡ機能分類がＩＩＩ度からＩ度、ＩＩＩ度からＩＩ度、またはＩＩ度からＩ度に低減されるとき、前記１日合計用量が５ｍｇから２．５ｍｇに減らされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類が低減されないか、または悪化するとき、前記１日合計用量が増やされる、請求項１７−２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記１日合計用量が、５ｍｇから７．５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇに増やされる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記１日合計用量が５ｍｇであり、前記対象の安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５５％以上であり、かつ安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）最大勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるとき、前記用量が増やされる、請求項１７−２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象の安静時ＬＶＥＦが５５％以上であり、かつ安静時ＬＶＯＴ最大勾配が３０ｍｍＨｇ以上５０ｍｍＨｇ未満であるとき、前記１日合計用量が７．５ｍｇに増やされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象の安静時ＬＶＥＦが５５％以上であり、かつ安静時ＬＶＯＴ最大勾配が５０ｍｍＨｇ以上であるとき、前記１日合計用量が１０ｍｇに増やされる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記１日合計用量が５ｍｇであり、前記対象の安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５４−４６％であり、かつ安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）最大勾配が５０ｍｍＨｇ以上であるとき、前記用量が７．５ｍｇに増やされる、請求項１７−２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１−３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、治療開始前に、前記対象の左室流出路（ＬＶＯＴ）において少なくとも３０ｍｍＨｇの圧較差を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療有効量が、前記対象における運動後最大勾配ＬＶＯＴを３０ｍｍＨｇ以下に下げるのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療有効量が、前記対象における運動後最大勾配ＬＶＯＴを２０ｍｍＨｇ以下に下げるのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
治療有効量が、前記対象における運動後最大勾配ＬＶＯＴを１０ｍｍＨｇ未満に下げるのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
治療有効量が、前記対象におけるベースラインから第１２週の運動後最大ＬＶＯＴ勾配の−１００ｍｍＨｇ以上の変化をもたらすのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
治療有効量が、前記対象における最大ＶＯ２（ｍＬ／ｋｇ／分）を＋３．０以上増やすのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
治療有効量が、前記対象における最大ＶＯ２（ｍＬ／ｋｇ／分）を＋２．０以上増やすのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
治療有効量が、前記対象における最大ＶＯ２（ｍＬ／ｋｇ／分）を＋１．５以上増やすのに十分である、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物１が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物１が１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物１が１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物１が、少なくとも１２週間毎日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物１が、少なくとも４週間毎日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物１が、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇの化合物１を含む単位剤形で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約１０ｍｇ−約２５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約１５ｍｇ−約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２．５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約７．５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約１０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療有効量が、１０、１５、２０、及び２５ｍｇからなる群より選択される、１日１回投与される薬用量である、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記投与の前に、前記対象における前記左室駆出率（ＬＶＥＦ）を測定して第１のＬＶＥＦ値を得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与の４週間後に、前記対象における前記ＬＶＥＦを測定して第２のＬＶＥＦ値を得ること、前記第１のＬＶＥＦ値と比較した前記第２のＬＶＥＦ値の変化のパーセンテージを計算することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記１日合計薬用量が、前記変化パーセンテージに応じて調整される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記変化パーセンテージが１０％未満であるとき、前記１日合計薬用量が１０ｍｇ増やされる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記変化パーセンテージが１０％以上１５％未満であるとき、前記１日合計薬用量が５ｍｇ増やされる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記変化パーセンテージが１５％以上２０％未満であるとき、前記１日合計薬用量が同じままである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記変化パーセンテージが２０％以上であるとき、前記１日合計薬用量が５ｍｇ低減される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物１の前記投与の前に、前記対象の体重を測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象の体重が６０ｋｇ以下であるとき、最初の４週間治療における前記１日薬用量が約１０ｍｇである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記対象の体重が６０ｋｇを超えるとき、最初の４週間治療における前記１日薬用量が約１５ｍｇである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記投与の２週間後に前記化合物１の血漿中濃度を測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６７】
前記化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬより高いとき、残りの治療期間の間、前記１日薬用量が同じままである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記対象が、治療前に、１５ｍｍ以上の左室壁厚を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６９】
治療前に、前記対象の体型指数（ＢＭＩ）が約１８−約３７ｋｇ／ｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
前記対象が、治療前に、５５％以上のＬＶＥＦを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７１】
前記対象が、治療前に、５０ｍｍＨｇ以上の運動後最大ＬＶＯＴ勾配を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
次式：
【化２】
2020529996.tif 000025
を有する化合物１  ２−１５ｍｇを含む、単一の単位薬用量カプセル。
【請求項７３】
前記カプセルが、化合物１約２．５ｍｇを含む、請求項７２に記載の単一の単位薬用量カプセル。
【請求項７４】
前記カプセルが、化合物１約５ｍｇを含む、請求項７２に記載の単一の単位薬用量カプセル。
【請求項７５】
前記カプセルが、化合物１約７．５ｍｇを含む、請求項７２に記載の単一の単位薬用量カプセル。
【請求項７６】
前記カプセルが、化合物１約１０ｍｇを含む、請求項７２に記載の単一の単位薬用量カプセル。
【請求項７７】
前記カプセルが、化合物１約１５ｍｇを含む、請求項７２に記載の単一の単位薬用量カプセル。
【請求項７８】
次式： 
【化３】
2020529996.tif 000026
を有する化合物１  ２−１５ｍｇを含む、単一の単位薬用量錠剤。
【請求項７９】
前記錠剤が、化合物１約２．５ｍｇを含む、請求項７８に記載の単一の単位薬用量錠剤。
【請求項８０】
前記錠剤が、化合物１約５ｍｇを含む、請求項７８に記載の単一の単位薬用量錠剤。
【請求項８１】
前記錠剤が、化合物１約７．５ｍｇを含む、請求項７８に記載の単一の単位薬用量錠剤。
【請求項８２】
前記錠剤が、化合物１約１０ｍｇを含む、請求項７８に記載の単一の単位薬用量錠剤。
【請求項８３】
前記錠剤が、化合物１約１５ｍｇを含む、請求項７８に記載の単一の単位薬用量錠剤。
【請求項８４】
次式：
【化４】
2020529996.tif 000027
を有する化合物１  ２−１５ｍｇを含む、医薬組成物。
【請求項８５】
化合物１約２．５ｍｇを含む、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
化合物１約５ｍｇを含む、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
化合物１約７．５ｍｇを含む、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
化合物１約１０ｍｇを含む、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
化合物１約１５ｍｇを含む、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
請求項７２−７６のいずれか１項に記載の単位薬用量を含む、キット。
【請求項９１】
化合物１を投与するための指示を有するラベルをさらに含む、請求項９０に記載のキット。
【請求項９２】
心筋拡張機能障害の治療を必要とする対象における心筋拡張機能障害を治療する方法であって、治療有効量の、次式： 
【化５】
2020529996.tif 000028
を有する化合物１またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記治療有効量が、１日合計薬用量約２ｍｇ−５０ｍｇである、前記方法。
【請求項９３】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２ｍｇ−３０ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約１０ｍｇ−１５ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記治療有効量が、１日合計薬用量約２ｍｇ−１５ｍｇである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、非閉塞性肥大型心筋症（非ｏＨＣＭ）または駆出率保持性心不全（ＨＦｐＥＦ）により特徴づけられる患者集団からの対象である；あるいは、心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、心エコーにより測定される異常な左室スティフネス、または心臓磁気共鳴もしくは他の診断技法により測定される左室スティフネスを示す、請求項９２−９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９８】
心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、非閉塞性肥大型心筋症により特徴づけられる患者集団からの対象である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、ＨＦｐＥＦにより特徴づけられる患者集団からの対象である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
ＨＦｐＥＦを有する前記患者が、５０％以上の駆出率を有し、かつ異常な拡張機能のエビデンスを有する、請求項９７または請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、心エコーにより測定される左室スティフネスを示す、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
以下の特徴：僧帽弁Ｅ／Ａ比＞０．８；Ｅ／ｅ’≧１４；中隔ｅ’＜７ｃｍ／秒；側壁ｅ’＜１０ｃｍ／秒のうちの少なくとも１つが満たされるとき、前記対象が、心エコーにより測定される左室スティフネスを有する、請求項９７または請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
心筋拡張機能障害の治療を必要とする前記対象が、心臓磁気共鳴により測定される左室スティフネスを示す、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０４】
以下の特徴：異常な最大充満速度、最大充満速度到達時間、または最大拡張期ストレインレートのうちの少なくとも１つが満たされるとき、前記対象が、心臓磁気共鳴により測定される左室スティフネスを有する、請求項９７または請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記対象が、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはＮ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）の血清血中レベル上昇をさらに示す、請求項９７または請求項１０１−１０４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
少なくとも３５ｐｇ／ｍＬのＢＮＰまたは１２５ｐｇ／ｍＬのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰが存在するとき、血清血中レベルが上昇する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
肥大型心筋症をの治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持するのに有効な量の化合物１を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０８】
化合物１  ２−１５ｍｇが、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
化合物１  ５−１５ｍｇが、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
化合物１  約２．５ｍｇが、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
化合物１  約５ｍｇが、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１２】
化合物１  約１０ｍｇが、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１３】
化合物１  約１５ｍｇが、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１４】
化合物１の前記血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬである、請求項１０７−１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１０７−１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＨＣＭが非閉塞性ＨＣＭである、請求項１０７−１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療するための方法であって、化合物１の１日用量５ｍｇを少なくとも１週間投与すること、および
前記個体における化合物１の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量を１０ｍｇに増やすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量を２．５ｍｇに減らすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量を５ｍｇにて維持すること
を含む、前記方法。
【請求項１１８】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が１０ｍｇに増やされ、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量が２．５ｍｇに減らされ、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量が５ｍｇにて維持される、
請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が増やされ、
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項１１７または１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記個体が、化合物１  ５ｍｇを少なくとも２週間投与される、請求項１１７または１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記個体が、化合物１  ５ｍｇを少なくとも４週間投与される、請求項１１７または１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記個体が、化合物１  ５ｍｇを少なくとも６週間投与される、請求項１１７または１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記個体が、化合物１  ５ｍｇを少なくとも８週間投与される、請求項１１７または１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記１日用量が１０ｍｇに増やされ、化合物１が少なくとも１週間投与され、前記方法が、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量を１５ｍｇに増やすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量を５ｍｇに減らすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量を１０ｍｇにて維持すること
をさらに含む、請求項１１７−１２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が１５ｍｇに増やされ、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量が５ｍｇに減らされ、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量が１０ｍｇにて維持される、
請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が増やされ、
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項１２４または１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記個体が、化合物１  １０ｍｇを少なくとも２週間投与される、請求項１２４−１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記個体が、化合物１  １０ｍｇを少なくとも４週間投与される、請求項１２４−１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記個体が、化合物１  １０ｍｇを少なくとも６週間投与される、請求項１２４−１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記個体が、化合物１  １０ｍｇを少なくとも８週間投与される、請求項１２４−１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記１日用量が２．５ｍｇに減らされ、化合物１が少なくともさらに１週間投与され、前記方法が、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量を５ｍｇに増やすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量を２．５ｍｇにて維持すること
をさらに含む、請求項１１７−１２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量が５ｍｇに増やされ、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、前記１日用量が２．５ｍｇにて維持される、
請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が増やされ、
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項１３１または１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記個体が、化合物１  ２．５ｍｇを少なくとも２週間投与される、請求項１３１−１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記個体が、化合物１  ２．５ｍｇを少なくとも４週間投与される、請求項１３１または１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１１７−１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ＨＣＭが非閉塞性ＨＣＭである、請求項１１７−１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３８】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、
ａ）２．５、５、１０、及び１５ｍｇからなる群より選択される化合物１の１日用量を個体に投与すること
を含む、前記方法。
【請求項１３９】
化合物１の前記血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
ｂ−ｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量を次に高い薬用量に増やすこと、または
ｂ−ｉｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量を次に低い薬用量に減らすこと、または
ｂ−ｉｉｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の前記１日用量を維持すること
をさらに含む、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
ｂ−ｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、前記１日用量を次に高い薬用量に増やすこと、または
ｂ−ｉｉ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、前記１日用量を次に低い薬用量に減らすこと、または
ｂ−ｉｉｉ）化合物１の前記血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の前記１日用量を維持すること
をさらに含む、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、ステップｂ−ｉ）における前記１日用量を増やすことが実施され、前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物１の前記１日用量が維持される、請求項１４０または１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
ｃ）２−４週間ごとにステップｂ）を繰り返すこと
をさらに含む、請求項１４０−１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
ｃ）４−６週間ごとにステップｂ）を繰り返すこと
をさらに含む、請求項１４０−１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
ｃ）４−８週間ごとにステップｂ）を繰り返すこと
をさらに含む、請求項１４０−１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１３８−１４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ＨＣＭが非閉塞性ＨＣＭである、請求項１３８−１４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、前記個体における化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、化合物１の１日用量２．５−１５ｍｇを投与すること、前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに前記１日用量を増やすこと、または前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるときに前記１日用量を減らすことを含む、前記方法。
【請求項１４９】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬにて達成及び維持され、前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量が増やされ、または前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記血漿中濃度が減らされる、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物１の前記１日用量が増やされ、
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項１４８または１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１４８−１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記ＨＣＭが非閉塞性ＨＣＭである、請求項１４８−１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５３】
肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を、前記個体における化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、
ａ）化合物１の１日用量２．５−１５ｍｇを少なくとも１週間投与すること、
ｂ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度を測定すること、
ｃ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量を増やすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の前記１日用量を減らすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ前記１日用量を継続すること
を含む、前記方法。
【請求項１５４】
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度３５０ｎｇ／ｍＬ−７００ｎｇ／ｍＬが達成及び維持され、ステップｃ）が、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量を増やすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の前記１日用量を減らすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ前記１日用量を継続すること
を含む、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物１の前記１日用量が増やされるか、または
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項１５３または１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
ｄ）１−１２週間ごとにステップａ）−ｃ）を繰り返すこと
をさらに含む、請求項１５３または１５４に記載の方法。
【請求項１５７】
前記ステップａ）−ｃ）が２週間ごとに繰り返される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記ステップａ）−ｃ）が４週間ごとに繰り返される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５９】
前記ステップａ）−ｃ）が６週間ごとに繰り返される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ステップａ）−ｃ）が８週間ごとに繰り返される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６１】
前記ステップａ）−ｃ）が１０週間ごとに繰り返される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ステップａ）−ｃ）が１２週間ごとに繰り返される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６３】
ステップａ）における化合物１の初回１日用量が５ｍｇである、請求項１５３−１６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
化合物１の前記１日用量が、２、２．５、５、１０、及び１５ｍｇからなる群より選択され、ステップｃ）において、化合物１の前記１日用量が次に高い化合物１の量または次に低い化合物１の量に増やされるまたは減らされる、請求項１５３−１６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１５３−１６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記ＨＣＭが非閉塞性ＨＣＭである、請求項１５３−１６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び１５ｍｇからなる群より選択される量の１日合計用量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６８】
化合物１の前記１日合計用量が２．５ｍｇである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
化合物１の前記１日合計用量が５ｍｇである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
化合物１の前記１日合計用量が１０ｍｇである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７１】
化合物１の前記１日合計用量が１５ｍｇである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７２】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１６７−１７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記ＨＣＭが非閉塞性ＨＣＭである、請求項１６７−１７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、
ａ）化合物１の１日用量２−１５ｍｇを前記個体に少なくとも１週間投与すること、
ｂ）前記個体をモニターすること、
ｃ）薬物動態及び／または薬物力学の尺度に基づいて、化合物１の前記１日用量を調整すること
を含む、前記方法。
【請求項１７５】
前記モニターすることが非侵襲的モニター技法である、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記非侵襲的モニター技法が、最大ＶＯ２レベルの測定、ＮＹＨＡ機能分類の評価、バルサルバ勾配の測定、心電図または心エコー図を用いた心臓活動の測定、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
前記調整するステップが、
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的改善を示さないとき、化合物１の前記１日用量を増やすこと、または
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的退行を示すとき、化合物１の前記１日用量を減らすこと、または
前記個体が前記非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的改善を示すとき、化合物１の同じ前記１日用量を継続すること
を含む、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記モニターするステップが、前記個体における化合物１の血漿中濃度を測定することを含む、及び／または、前記モニターするステップが、前記個体におけるＮ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）の血漿中濃度を測定することを含む、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７９】
前記調整するステップが、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量を増やすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の前記１日用量を減らすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ前記１日用量を継続すること
を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記調整するステップが、
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の前記１日用量を増やすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の前記１日用量を減らすこと、または
前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ前記１日用量を継続すること
を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、化合物１の前記１日用量が増やされ、または
前記個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ前記個体における化合物１の前記血漿中濃度が記載量を下回るとき、前記１日用量が維持される、
請求項１７９または１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
ｄ）１−１２週間ごとにステップａ）−ｃ）を繰り返すこと
をさらに含む、請求項１７４−１８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８３】
前記ステップａ）−ｃ）が２週間ごとに繰り返される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
前記ステップａ）−ｃ）が４週間ごとに繰り返される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８５】
前記ステップａ）−ｃ）が６週間ごとに繰り返される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８６】
前記ステップａ）−ｃ）が８週間ごとに繰り返される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８７】
前記ステップａ）−ｃ）が１０週間ごとに繰り返される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８８】
前記ステップａ）−ｃ）が１２週間ごとに繰り返される、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８９】
ステップａ）における化合物１の初回１日用量が５ｍｇである、請求項１７４−１８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
化合物１の前記１日用量が、２、２．５、５、１０、及び１５ｍｇからなる群より選択され、ステップｃ）において、化合物１の前記１日用量が、次に高い化合物１の量に増やされる、または次に低い化合物１の量に減らされる、請求項１７４−１８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９１】
化合物１の前記１日用量が、２．５、５、７．５、１０、１２．５、及び１５ｍｇからなる群より選択され、ステップｃ）において、化合物１の前記１日用量が、次に高い化合物１の量に増やされる、または次に低い化合物１の量に減らされる、請求項１７４−１８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９２】
前記ＨＣＭが閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である、請求項１７４−１８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９３】
前記ＨＣＭが非閉塞性ＨＣＭである、請求項１７４−１８９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は；２０１７年８月４日に出願された米国仮出願第６２／５４１，５９１号；２０１７年１１月１０日に出願された米国仮出願第６２／５８４，５３７号；２０１８年３月７日に出願された米国仮出願第６２／６３９，９２２号、及び２０１８年５月１５日に出願された米国仮出願第６２／６７１，５８５号の優先権の利益を主張し、これらの内容はその全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子的（遺伝性）肥大型心筋症（ＨＣＭ）は、高浸透性、一遺伝子性、常染色体優性の心筋疾患の一群を含む。ＨＣＭは、心筋の機能単位（サルコメア）に寄与するタンパク質のいずれか１つにおける１，０００を超える既知の点変異のうちの１つ以上によって引き起こされる。一般集団における個体５００例のうちの約１例が、他の既知の原因（例えば、高血圧または弁膜疾患）によって解明されていない左室肥大を有することが分かっており、ひとたび他の遺伝性（例えば、リソソーム蓄積症）、代謝性、または浸潤性の原因を除外すると、このような例の多くはＨＣＭを有することが示され得る。
【０００３】
ＨＣＭの医学的療法は、症状の治療に限定されており、疾患の根源的原因（正常なサルコメア機能の破壊）に対処するものではない。現在利用可能な療法は、症状の緩和において可変的に有効であるが、典型的には、疾患期間の増加と共に有効性の減少を示す。したがって、患者は、ベータ遮断薬、非ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、及び／またはジソピラミドを用いて実験的に管理されている。これらの薬剤のいずれにもＨＣＭ治療の適応表示はなく、これらの薬剤の使用の指針とするための厳密な臨床試験のエビデンスは実質的に利用できない。このような遺憾な状況を複雑にするのは、ＨＣＭの新たな医学的療法が長年にわたって同定されなかったという事実である。ＨＣＭの患者のおよそ６０％で左室流出路が閉塞状態になり、これによって血流が妨害され、ＬＶ腔と大動脈との間の圧較差が作られる。血行力学的に顕著な流出路閉塞（５０ｍｍＨｇ以上の勾配）を伴う患者については、血行力学的閉塞を緩和するために外科的筋切除術またはアルコール中隔焼灼術を利用することができるが、これは顕著な臨床的罹患率及び死亡率を伴う。ＨＣＭ及び関連心臓障害の治療の改善への長期にわたる要望に対応する新規の治療剤及び方法が提供される。
【発明の概要】
【０００４】
一態様において、肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療する方法が提供される。当該方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物１を、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする対象に投与することを含み、このとき、医薬有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇ−５０ｍｇまたは約５ｍｇ−３０ｍｇである。
【０００５】
別の態様において、本明細書では、心筋拡張機能障害を治療する方法が提供される。当該方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物１を、心筋拡張機能障害の治療を必要とする対象に投与することを含み、このとき、医薬有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇ−５０ｍｇまたは約５ｍｇ−３０ｍｇである。
【０００６】
別の態様において、本明細書では、肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持するのに有効な量の化合物１を個体に投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態において、化合物１の血漿中濃度は、３５０−７００ｎｇ／ｍＬにて達成及び維持される。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するための有効量は、化合物１  ２−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するための有効量は、化合物１  ２．５−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するための有効量は、化合物１  ２−２０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するための有効量は、化合物１  ２．５−２０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日用量は、所定の血漿中濃度に基づいて初回投与後に調整される。一部の実施形態において、ＨＣＭは、閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である。一部の実施形態において、ＨＣＭは、非閉塞性ＨＣＭである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ＴＴＥ解析集団における安静時ＬＶＥＦ（％；２ＤＥ）を示している。
【図２Ａ】化合物１（ＭＹＫ−４６１）の血漿中濃度に対する安静時ＬＶＥＦ（２ＤＥ）のベースラインからの変化を示している。
【図２Ｂ】化合物１（ＭＹＫ−４６１）の血漿中濃度に対する安静時ＬＶＯＴ−ＶＴＩ（左室流出路−速度時間積分値（ｃｍ））のベースラインからの変化を示している。
【図３】試験スキームを示している。図中で使用されている略語は以下の通り：ＣＰＥＴ（心肺運動負荷試験）；Ｄ（日）；ＥＯＳ（試験終了）；ＨＳＥ（血行力学的負荷心エコー）；ＬＶＥＦ（左室駆出率）；ＰＫ（薬物動態試料）；ＱＤ（１日１回）；ＲＥ／Ｖ（安静時心エコー／バルサルバ）；Ｗ（週）。
【図４】経時的な運動後ＬＶＯＴ勾配のベースラインからの変化を示している。
【図５】化合物１の療法を受けている被験者における第０、４、及び１２週時の負荷駆出率（ＥＦ）パーセンテージを示している。
【図６】第０週から１２週の間に化合物１（１０、１５、または２０ｍｇ）の投与を受けた被験者における安静時ＬＶＯＴ勾配を示している。
【図７】化合物１濃度に対する安静時ＬＶＯＴ勾配のプロットである。
【図８】化合物１濃度に対する安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）（％）のプロットである。
【図９】試験の各週に測定した平均安静時ＬＶＯＴ勾配のプロットである。第１２週の後に化合物１の投与を中止する。
【図１０】試験の各週に測定した平均安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）（％）のプロットである。第１２週の後に化合物１の投与を中止する。
【図１１】心肺運動負荷試験中に酸素消費量（ｍＬ／ｋｇ／分）及び動脈血乳酸（ｍＭ／Ｌ）を測定したときに得られ得るプロットのタイプを図示している。
【図１２】ベースライン時（第０週、無地のバー）及び第１２週の後（斜線のバー）における心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）中に測定した最大ＶＯ２（ｐＶＯ２）値を示している。
【図１３】ベースライン時（第０週、無地のバー）及び第１２週の後（斜線のバー）における心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）中に測定した最大循環力を示している。
【図１４】左室駆出率（ＬＶＥＦ）の絶対的変化に対するｐＶＯ２の絶対的変化のプロットである。
【図１５】化合物１の投与を受けた被験者における第０、４、８、及び１２週時のＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）濃度（ｐｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図１６】化合物１濃度（ｎｇ／ｍＬ）に対するＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）濃度（ｐｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図１７】ベースライン（第０週）、化合物１の投与から１２週間後、及び１６週間後（化合物１の１２週間投与、化合物１の４週間休薬）における被験者のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類を示している。
【図１８】示された時間（第１日−第１２週）における各被験者の平均呼吸困難症状スコアを示している。化合物１は、第１２週まで投与した。
【図１９】Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ｂ試験（化合物１の１２週間投与、４週間休薬）の４、１２、及び１６週における平均運動後安静時ＬＶＯＴ勾配（ｍｍＨｇ）のプロットである。
【図２０】Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ｂ試験（化合物１の１２週間投与、４週間休薬）の第１−８、１２、及び１６週における安静時ＬＶＥＦ（％）の変化のプロットである。
【図２１】Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ｂ試験中の１２週間後の個体におけるＮＹＨＡ機能分類の改善と、化合物１の４週間休薬後の改善の反転とを図示している。
【図２２】Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ｂ試験全体における呼吸困難のピークの急速な改善を図示している。また、化合物１の４週間休薬後に改善が反転していることも示している。
【図２３】Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ｂ試験中の第１２週までに最大ＶＯ２が改善していることを図示している。
【図２４】化合物１濃度の関数としての安静時ＬＶＯＴ（ｍｍＨｇ）のプロットである。コホートＢは白四角、コホートＡは黒四角とする。
【図２５】閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ）患者における安全性及び有効性を確認するためのピボタル試験の試験設計を示している。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書には、対象における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療するための方法が記載されている。当該方法は、患者の治療において有効性が高く、かつ患者の忍容性が良好である具体的な投薬レジメンを含む。
【０００９】
定義
本発明の様々な実施形態及び態様が本明細書に示され記載されているが、このような実施形態及び態様が単に例として提供されることは、当業者には明白であろう。当業者には、本発明から逸脱することなしに多数の変形形態、変化、及び置換えが想到されよう。本発明を実施する際には、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替物が用いられ得ることを理解されたい。
【００１０】
本明細書で使用されている節の見出しは、編成上の目的にとどまるものであり、記載されている主題を限定するものと解釈すべきではない。全ての文書、または文書の一部（以下に限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、及び専門書を含む）は、あらゆる目的においてその全体が参照により本明細書に明示的に援用される。
【００１１】
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的用語及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  １９９４）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ  １９８９）を参照。本明細書に記載のものと同様または同等である任意の方法、デバイス、及び材料は、本発明の実施で使用することができる。以下の定義は、本明細書で頻繁に使用されるあるいくつかの用語の理解を容易にするために示され、本開示の範囲を限定するようには意図されていない。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は１つ以上を意味する。
【００１３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、及び「有する（ｈａｖｅ）」、ならびにこれらの派生語は、本明細書では、包括的なオープンエンドの用語として互換的に使用される。例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」の使用は、含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）、有される（ｈａｄ）、または含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）いかなる要素も、当該動詞を含む条項の主題によって包含される唯一の要素ではないことを意味する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、指定された値と同様であると当業者がみなすと考えられる、指定された値を含めた値の範囲を意味する。一部の実施形態において、「約」という用語は、当技術分野で一般的に許容される測定値を用いた標準偏差内を意味する。一部の実施形態において、約は、指定された値の＋／−１０％まで及ぶ範囲を意味する。一部の実施形態において、約は、指定された値を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」または「軽減すること」または「寛解すること」は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、有益なまたは所望の結果（治療利益を含むがこれに限定されない）を得るためのアプローチを指す。治療利益とは、治療が行われている根源的障害の根絶または寛解を意味する。また、治療利益は、患者において改善が観察されるような、根源的障害と結びついた生理的症状のうちの１つ以上の根絶または寛解により達成されるが、患者はその根源的障害に依然罹患している場合がある。治療には、組成物の投与により疾患の臨床症状の発生を遅くすること；疾患を抑制すること、すなわち、疾患の臨床症状の低減を引き起こすこと；疾患を阻害すること、すなわち、最初の症状出現後に、組成物の投与により臨床症状の発生を阻止すること；及び／または疾患を軽減すること、すなわち、最初の臨床症状出現後に、組成物の投与により臨床症状の退行を引き起こすことが含まれる。例えば、本明細書に記載されているあるいくつかの方法は、ＨＣＭの発生率もしくは進行を減らすもしくは低減することにより肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療し、またはＨＣＭの症状を減らすことによりＨＣＭを治療する。ＨＣＭの症状、またはＨＣＭを示す試験結果は、当業者に公知と考えられ、または当業者により定量され得るものであり、以下に限定されないが、息切れ（特に運動中）、胸痛（特に運動中）、失神（特に運動中または運動直後）、急速な、ドキドキする、または激しく鳴る心拍、心房及び心室の不整脈、心雑音、肥大した非拡張性の左室、心筋肥厚、左室壁肥厚、左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる圧較差の上昇、運動後ＬＶＯＴ勾配の上昇、及び高い左室駆出率（ＬＶＥＦ）が挙げられる。
【００１６】
「有効量」または「医薬有効量」とは、記載された目的の遂行（例えば、投与したものに対する効果の達成、疾患の治療、酵素活性の低減、疾患または状態の１つ以上の症状の低減、細胞内のウイルス複製の低減）に十分な量のことである。「有効量」の一例は、疾患の症状（１つまたは複数）の治療または低減に寄与するのに十分な量であり、これは「治療有効量」とも呼ばれ得る。症状（１つまたは複数）の「低減」（及びこの表現の文法的等価物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の除去を意味する。有効性は、「〜倍」の増加または減少として表現することもできる。例えば、治療有効量は、対照に対し少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上上回る効果を有し得る。
【００１７】
「患者」または「それを必要とする対象」とは、本明細書で提供する方法により治療することができる、疾患もしくは状態を患っている、または疾患もしくは状態に陥りやすい生物を指す。この用語は、必ずしも対象が特定の疾患の診断を受けたことを示すわけではなく、典型的には、医学的監視下にある個体を指す。非限定的な例としては、ヒト、その他の哺乳類、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、ネコ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、シカ、及び他の非哺乳類動物が挙げられる。一部の実施形態において、患者、対象、またはそれを必要とする対象は、ヒトである。
【００１８】
肥大型心筋症（ＨＣＭ）は、臨床的には、既知の原因（例えば、圧負荷、全身疾患、または浸潤性プロセス）が存在しない未解明の左室（ＬＶ）肥大として定義される。ＨＣＭの表現型特質は、ＬＶ伸展性の低減を伴う心筋の過剰収縮性であり、臨床的には心室サイズの低減、しばしば超正常の駆出率、壁厚増加、及び拡張機能障害として反映される。ＨＣＭ患者が有する症状及び徴候の一部としては、以下に限定されないが、息切れ（特に運動中）、胸痛（特に運動中）、失神（特に運動中または運動直後）、急速な、ドキドキする、または激しく鳴る心拍、及び心雑音が挙げられる。
【００１９】
閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）は、安静時、バルサルバ手技中もしくはその直後、または運動後の個体におけるＬＶＯＴ全体にわたる少なくとも３０ｍｍＨｇ（すなわち、３０ｍｍＨｇ以上）の圧較差として定義される。一部の実施形態において、ｏＨＣＭを有する個体は、少なくとも４０ｍｍＨｇ、４５ｍｍＨｇ、または５０ｍｍＨｇのＬＶＯＴ圧較差を有する。一部の実施形態において、個体におけるＬＶＯＴ全体にわたる圧較差は、安静時に測定される。一部の実施形態において、個体におけるＬＶＯＴ全体にわたる圧較差は、バルサルバ手技が実施されている最中またはその直後に測定される。一部の実施形態において、個体におけるＬＶＯＴ全体にわたる圧較差は、運動後に測定される。閉塞の程度及び心不全を伴う臨床症状の所見は、侵襲的介入の一次的基準である。ｏＨＣＭは、心不全の重篤な症状、不整脈、及び／または死亡に至る恐れがある。閉塞を軽減することで症状及び機能が改善される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「バルサルバ勾配」とは、個体がバルサルバ手技を実施している間のこの個体におけるＬＶＯＴ全体にわたる圧較差を指す。
【００２１】
拡張機能障害は、以下に限定されないが、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、駆出率保持性心不全（ＨＦｐＥＦ）（活動性弛緩の障害及び心室スティフネスの障害（糖尿病性ＨＦｐＥＦ）の両方を含む）；拡張型心筋症（ＤＣＭ）、虚血性心筋症、心臓同種移植血管症、拘束型心筋症（炎症性サブグループ（例えば、レフレル及びＥＭＦ）、浸潤性サブグループ（例えば、アミロイド、サルコイド、及びＸＲＴ）、蓄積性サブグループ（例えば、ヘモクロマトーシス、ファブリー病、及び糖原病）、特発／遺伝性サブグループ（例えば、トロポニンＩ（ベータミオシンＨＣ）、トロポニンＴ（心筋アルファアクチン）、及びデスミン関連（通常は骨格筋を含む））、先天性心疾患サブグループ（圧負荷ＲＶ、ファロー四徴症（手術前及び手術後早期の拡張機能障害ならびに手術後の収縮機能障害）ならびに肺動脈狭窄症を含む）を含む）、ならびに心臓弁膜疾患（例えば、大動脈狭窄症（高齢者ＡＶＲ／ＴＡＶＲ後形態及び先天性形態を含む））を含めた一連の疾患に存在し、またはその重要な特徴である。
【００２２】
方法
一態様において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療する方法が提供される。当該方法は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする対象に、治療有効量の、次式を有する化合物１：
【化１】
2020529996.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩を投与することを含み、当該治療有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇ−５０ｍｇである。一部の実施形態において、１日合計薬用量は約１ｍｇ−５０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は、約２ｍｇ−３０ｍｇ、１０ｍｇ−２０ｍｇ、２ｍｇ−１０ｍｇ、または２ｍｇ−５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２．５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２．５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は１ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するための有効量は、化合物１  ２．５−２０ｍｇである。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、肥大性心筋症の治療を必要とする個体における肥大性心筋症の治療を対象とする。別の実施形態において、治療は、対象における閉塞性ＨＣＭを対象とする。さらなる実施形態において、治療は、治療有効量の化合物１を対象に投与することを含む。また別の実施形態において、治療有効量は、当該対象における化合物１の血漿濃度が２２５−６００ｎｇ／ｍＬであるように投薬される。一部の実施形態において、治療有効量は、当該対象における化合物１の血漿濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるように投薬される。一部の実施形態において、化合物１の血漿中濃度は、１５０−６００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、化合物１の血漿中濃度は、２００−４００ｎｇ／ｍＬである。別の実施形態において、治療は、化合物１を対象に投与することを含み、この投与により、対象内のＬＶＯＴは、ＬＶＥＦの顕著な変化を伴わずに減少する。また別の実施形態において、治療は、化合物１に加えて１つ以上のベータ遮断薬を当該対象に同時投与することを含む。
【００２４】
肥大型心筋症を有する個体は、症候性である場合も無症候性である場合もある。概して、症候性の個体は、心臓状態のエビデンスまたは心臓状態の存在を示す所見（例えば、身体活動の制限）が認められる個体であり、一方、このような制限を経験しない個体は無症候性とみなされる。非限定的な例として、ＮＹＨＡ分類ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ度である個体は症候性の個体とみなされ、ＮＹＨＡ分類Ｉ度である個体は無症候性とみなされる。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法で治療される個体は、症候性の肥大型心筋症を有する。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法で治療される個体は、無症候性の肥大型心筋症を有する。
【００２５】
一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも１−８週間の期間、β遮断薬療法を受けていない。一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも１、２、３、または４週間の期間、β遮断薬療法を受けていない。一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも２週間の期間、β遮断薬療法を受けていない。一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも３週間の期間、β遮断薬療法を受けていない。一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも４週間の期間、β遮断薬療法を受けていない。
【００２６】
一部の実施形態において、化合物１は、β遮断薬療法と組み合わせて投与される。このような併用療法において、β遮断薬療法及び化合物１は、概して、ラベルの指示に従って投与される。
【００２７】
一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも１−８週間の期間、Ｃａチャネル遮断薬療法を受けていない。一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも１、２、３、または４週間の期間、Ｃａチャネル遮断薬療法を受けていない。一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも２週間の期間、Ｃａチャネル遮断薬療法を受けていない。一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも３週間の期間、Ｃａチャネル遮断薬療法を受けていない。一部の実施形態において、対象は、化合物１を用いた治療を開始する前に、少なくとも４週間の期間、Ｃａチャネル遮断薬療法を受けていない。
【００２８】
一部の実施形態において、化合物１は、Ｃａチャネル遮断薬療法と組み合わせて投与される。このような併用療法において、Ｃａチャネル遮断薬療法及び化合物１は、概して、ラベルの指示に従って投与される。
【００２９】
本明細書に記載の方法では、化合物１を追加の薬品と共に同時投与することが望ましいと考えられる。一部の実施形態において、追加の薬品は、β遮断薬療法及びＣａチャネル遮断薬療法からなる群より選択される。
【００３０】
一部の実施形態において、本明細書で提供される方法により治療されるＨＣＭは、閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である。
【００３１】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、安静時の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも３０ｍｍＨｇ（例えば、約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００３２】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、安静時の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも３５ｍｍＨｇ（例えば、約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００３３】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、安静時の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも４０ｍｍＨｇ（例えば、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００３４】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、安静時の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも４５ｍｍＨｇ（例えば、約４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００３５】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、安静時の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも５０ｍｍＨｇ（例えば、約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００３６】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、バルサルバ手技が実施されている最中またはその直後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも３０ｍｍＨｇ（例えば、約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００３７】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、バルサルバ手技が実施されている最中またはその直後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも３５ｍｍＨｇ（例えば、約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００３８】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、バルサルバ手技が実施されている最中またはその直後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも４０ｍｍＨｇ（例えば、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００３９】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、バルサルバ手技が実施されている最中またはその直後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも４５ｍｍＨｇ（例えば、約４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００４０】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、バルサルバ手技が実施されている最中またはその直後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも５０ｍｍＨｇ（例えば、約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００４１】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、運動後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも３０ｍｍＨｇ（例えば、約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００４２】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、運動後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも３５ｍｍＨｇ（例えば、約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００４３】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、運動後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも４０ｍｍＨｇ（例えば、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００４４】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、運動後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも４５ｍｍＨｇ（例えば、約４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００４５】
一部の実施形態において、ｏＨＣＭは、運動後の当該対象における左室流出路（ＬＶＯＴ）全体にわたる少なくとも５０ｍｍＨｇ（例えば、約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ｍｍＨｇまたはそれ以上）の圧較差を有するものとして特徴づけられる。
【００４６】
一部の実施形態において、化合物１は経口投与される。一部の実施形態において、化合物１は、化合物１  ２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇを含む単位剤形で投与される。一部の実施形態において、化合物１は、単回、分割、または持続的用量で毎日投与される。
【００４７】
一部の実施形態において、化合物１は、１日１回、１日薬用量２．５、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇにて投与される。一部の実施形態において、化合物１は１日２回投与される。一部の実施形態において、化合物１は１日３回投与される。
【００４８】
一部の実施形態において、化合物１は、毎日、少なくとも１２週間投与される。一部の実施形態において、化合物１は、毎日、少なくとも１０週間投与される。一部の実施形態において、化合物１は、毎日、少なくとも８週間投与される。一部の実施形態において、化合物１は、毎日、少なくとも６週間投与される。一部の実施形態において、化合物１は、毎日、少なくとも４週間投与される。一部の実施形態において、化合物１は、毎日、少なくとも２週間投与される。
【００４９】
一部の実施形態では、化合物１は、毎日、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、または８４日間投与される。
【００５０】
一部の実施形態において、治療有効量は、化合物を投与した対象における運動後または安静時のＬＶＯＴ勾配を３０ｍｍＨｇ未満（例えば、約２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５ｍｍＨｇ）に低下させるのに十分である。一部の実施形態において、治療有効量は、化合物を投与した対象における運動後の勾配ＬＶＯＴを１０ｍｍＨｇ未満（例えば、約９、８、７、６、５ｍｍＨｇ）に低下させるのに十分である。運動後（負荷）勾配ＬＶＯＴは、当技術分野で公知の任意の方法により測定することができる。
【００５１】
一部の実施形態において、化合物１の治療有効量は、対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類を改善、安定化、または遅延するのに十分である。ＮＹＨＡ機能分類は、心不全症状の重症度を４つの機能分類のうちの１つとして段階分けする。ＮＹＨＡ機能分類は、治療に対する応答の評価及び管理の指針に使用され得る標準的な重症度の説明を提供するため、医療現場及び研究で広く使用されている。症状の重症度及び身体活動に基づいたＮＹＨＡ機能分類：
Ｉ度：身体活動に制限なし。日常の身体活動では過度の息切れ、疲労、または動悸が起きない。
ＩＩ度：身体活動に軽度の制限あり。安静時には症状がないが、日常の身体活動で過度の息切れ、疲労、または動悸が起きる。
ＩＩＩ度：身体活動に著明な制限あり。安静時には症状がないが、日常の身体活動より軽度の身体活動で過度の息切れ、疲労、または動悸が起きる。
ＩＶ度：いかなる身体活動を行うにも症状が伴う。安静時にも症状が存在し得る。いかなる身体活動を試みても症状が憎悪する。
【００５２】
化合物１の投与は、心不全における全てのＮＹＨＡ機能分類の治療に使用され得るが、特にＮＹＨＡ機能分類体系のＩＩ−ＩＶ度に使用され得る。
【００５３】
一部の実施形態において、治療有効量の化合物１の投与は、対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類を低減する。一部の実施形態において、ＮＹＨＡ機能分類は、ＩＶ度からＩＩＩ度、またはＩＶ度からＩＩ度、またはＩＶ度からＩ度に低減される。一部の実施形態において、ＮＹＨＡ機能分類は、ＩＩＩ度からＩＩ度に低減される。一部の実施形態において、ＮＹＨＡ機能分類は、ＩＩＩ度からＩ度に低減される。一部の実施形態において、ＮＹＨＡ機能分類は、ＩＩ度からＩ度に低減される。
【００５４】
一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇ−約１０ｍｇ（例えば、約２、２．５、３、４、５、６、７、７．５、８、９、１０ｍｇ／日）である。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約５ｍｇ−約２５ｍｇ（例えば、約５、６、７、７．５、８、９、１０、１１、１２、１２．５、１３、１４、１５、１６、１７、１７．５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ｍｇ／日）である。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約１５ｍｇ−約２０ｍｇ（例えば、約１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇ／日）である。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約２．５ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約５ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約７．５ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約１０ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約１２．５ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約１５ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約２０ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約２５ｍｇである。
【００５５】
一部の実施形態において、１日合計用量は、個別の患者の要件に応じて調整される。例えば、１日合計用量は、化合部１の療法を開始してから１−８週間後（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８週間後、またはこの間の任意の日数後）に、対象の応答プロファイルに応じて調整され得る。一部の実施形態において、対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類が低減されるとき、１日合計用量が減らされる。この低減の非限定的な例としては、一部の実施形態において、対象のＮＹＨＡ機能分類がＩＩＩ度からＩ度、ＩＩＩ度からＩＩ度、またはＩＩ度からＩ度に低減されるとき、１日合計用量が５ｍｇから２．５ｍｇに減らされる。一部の実施形態において、対象のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類が低減されないまたは悪化するとき、１日合計用量が増やされる。非限定的な例としては、一部の実施形態において、１日合計用量は、５ｍｇから７．５ｍｇ、または１０ｍｇ、または１５ｍｇに増やされる。
【００５６】
一部の実施形態において、１日合計用量を調整するのに使用される個別の対象の要件は、対象の安静時左室駆出率及び安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）最大勾配である。例えば、一部の実施形態において、１日合計用量は５ｍｇであり、対象の安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５５％以上であり、かつ安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）最大勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるとき、当該用量が増やされる。一部の実施形態において、対象の安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５５％以上であり、かつ安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）最大勾配が３０ｍｍＨｇ以上５０ｍｍＨｇ未満であるとき、１日合計用量が７．５ｍｇに増やされる。一部の実施形態において、対象の安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５５％以上であり、かつ安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）最大勾配が５０ｍｍＨｇ以上であるとき、１日合計用量が１０ｍｇに増やされる。追加の非限定的な例において、１日合計用量は５ｍｇであり、対象の安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５４−４６％であり、かつ安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）最大勾配が５０ｍｍＨｇ以上であるとき、当該用量が７．５ｍｇに増やされる。
【００５７】
一部の実施形態において、治療有効量は、対象の左室駆出率（ＬＶＥＦ）レベルに応じて調整することができる。
【００５８】
一部の実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、化合物を投与する前に、対象における左室駆出率（ＬＶＥＦ）を測定して第１のＬＶＥＦ値（ベースライン）をもたらすことも含む。一部の実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、化合物の模倣（ｉｍｉｔａｔｉｏｎ）から一定時間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日）後に対象におけるＬＶＥＦを測定して第２のＬＶＥＦ値をもたらすこと、第１のＬＶＥＦ値と比較した第２のＬＶＥＦ値の変化パーセンテージを計算することも含む。したがって、一部の実施形態において、１日合計薬用量は、ＬＶＥＦの変化のパーセンテージに応じて調整される。
【００５９】
一部の実施形態において、第２のＬＶＥＦは、化合物の投与から４週間後に測定される。一部の実施形態において、当該変化パーセンテージが１０％未満（例えば、約９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下）であるとき、１日合計薬用量が１０ｍｇ増やされる。一部の実施形態において、当該変化パーセンテージが１０％以上１５％未満（例えば、約１０％、１１％、１２％、１３％、または１４％）であるとき、１日合計薬用量が５ｍｇ増やされる。一部の実施形態において、当該変化パーセンテージが１５％以上２０％未満（例えば、約１５％、１６％、１７％、１８％、または１９％）であるとき、１日合計薬用量は同じままである。一部の実施形態において、当該変化パーセンテージが２０％以上（例えば、約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％またはそれ以上）であるとき、１日合計薬用量が５ｍｇ低減される。
【００６０】
一部の実施形態において、治療有効量は、対象の体重に応じて調整することができる。一部の実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、化合物１を投与する前に対象の体重を測定することも含む。一部の実施形態において、当該対象の体重が６０ｋｇ以下であるとき、初回１日薬用量は約１０ｍｇである。一部の実施形態において、当該対象の体重が６０ｋｇを超えるとき、初回１日薬用量は約１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物は、この初回１日薬用量の治療有効量で、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日間、投与される。
【００６１】
一部の実施形態において、対象の体重が６０ｋｇ以下であるとき、最初の４週間治療における１日薬用量は約１０ｍｇである。一部の実施形態において、対象の体重が６０ｋｇを超えるとき、最初の４週間治療における１日薬用量は約１５ｍｇである。
【００６２】
本明細書に記載の各方法では、一部の実施形態において、個体の体重は少なくとも４５ｋｇである。
【００６３】
一部の実施形態において、治療有効量は、化合物１の血漿中濃度に応じて調整することができる。一部の実施形態において、当該方法はさらに、化合物１を投与してから少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日後の化合物１の血漿中濃度を測定することも含む。一部の実施形態において、化合物１の１日用量の治療有効量は、本明細書に記載のように調整することができる。
【００６４】
一部の実施形態において、治療有効量は、「トラフ」測定値に基づいて調整することができる。「トラフ」測定値（濃度または任意の薬物力学的測定値）とは、次の用量の直前に得られる測定値を指す。例えば、１日１回（ＱＤ）の投薬については、トラフ測定値は、患者が次の薬用量（典型的には錠剤またはカプセル）を服用する直前の、約２４時間ごとに発生する。薬物動態的な理由のため、このような測定値は、評価を標準化し変動性を最小化するための方法として使用される。個体が、化合物１におけるある血漿中濃度を「達成及び維持」するとき、その個体のトラフ測定値は、最小基準レベルを下回ることも最大基準レベルを上回ることもない。
【００６５】
薬用量に対する調整は、個体が化合物１を代謝する能力に基づいて行うこともできる。化合物１を十分に代謝できない個体としては、ＣＹＰ  ２Ｃ１９またはＣＹＰ  ３Ａ４酵素の変異形態を有する個体が挙げられ得る。化合物１を十分に代謝できない個体は、より低い開始用量が投与され得、及び／または、用量は、１ｍｇなどのより低い量に調整され得る。例えば、一部の実施形態において、化合物１を十分に代謝できない個体は、初回用量２．５ｍｇを投与され、個体の血清中の化合物１のトラフ測定値が所望の最大レベルを上回る場合、この用量は１ｍｇに下方調整され得る。一部の実施形態において、化合物１を十分に代謝できない個体は、初回用量１ｍｇを投与される。一部の実施形態において、化合物１を十分に代謝できない個体は日系人である。
【００６６】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、投与の２週間後に化合物１の血漿中濃度を測定することを含む。
【００６７】
一部の実施形態において、対象は、治療前に、１５ｍｍ以上の左室壁厚（例えば、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９ｍｍまたはそれ以上）を有する。
【００６８】
一部の実施形態において、対象は、治療前に、約１８−約３７ｋｇ／ｍ２の体型指数（ＢＭＩ）を有する。一部の実施形態において、対象は、治療前に、約１８−約５０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上の体型指数（ＢＭＩ）（例えば、約１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｋｇ／ｍ２）を有する。
【００６９】
一部の実施形態において、対象は、治療前に、５５％以上のＬＶＥＦ（例えば、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、または８０％もしくはそれ以上）を有する。
【００７０】
一部の実施形態において、対象は、治療前に、３０ｍｍＨｇ以上のＬＶＯＴ勾配（例えば、約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０ｍｍＨｇもしくはそれ以上）を有する。
【００７１】
一部の実施形態において、対象は、治療前に、５０ｍｍＨｇ以上の運動後ＬＶＯＴ勾配（例えば、約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０ｍｍＨｇもしくはそれ以上）を有する。
【００７２】
別の態様において、本明細書では、心筋拡張機能障害の治療を必要とする対象における心筋拡張機能障害を治療する方法であって、治療有効量の、次式を有する化合物１：
【化２】
2020529996.tif 000003
またはその医薬的に許容される塩を当該対象に投与することを含み、当該治療有効量が、１日合計薬用量約２ｍｇ−５０ｍｇである、方法が提供される。
【００７３】
一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇ−３０ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇである。一部の実施形態において、治療有効量は、１日合計薬用量約１０ｍｇ−１５ｍｇである。
【００７４】
拡張機能障害の治療を必要とする対象としては、非閉塞性肥大型心筋症（非ｏＨＣＭ）により特徴づけられる患者集団からの対象、または駆出率保持性心不全（ＨＦｐＥＦ）により特徴づけられる対象が挙げられる。拡張機能障害の治療を必要とする対象としては、心エコーにより測定される左室スティフネス、または心臓磁気共鳴により測定される左室スティフネスを示す対象が挙げられる。
【００７５】
一部の実施形態において、拡張機能障害の治療を必要とする対象は、ＨＦｐＥＦにより特徴づけられる患者集団からの対象である、一部の実施形態において、ＨＦｐＥＦを有する患者は、５０％以上の駆出率を有し、かつ異常な拡張機能のエビデンスを有する。拡張機能の異常としては、左室の弛緩、充満、拡張期伸展性、またはスティフネスの障害が挙げられる。これらの特徴は、心エコーを用いて測定することができる。一部の実施形態において、以下の心エコー値：中隔ｅ’＜７ｃｍ／秒；側壁ｅ’＜１０ｃｍ／秒、平均Ｅ／ｅ’比＞１４；ＬＡ容積係数＞３４ｍＬ／ｍ２；最大ＴＲ速度＞２．８ｍ／秒のうちの少なくとも１つが満たされるとき、対象は拡張機能の異常を有するとみなされる。一部の実施形態において、上記の値のうちの少なくとも３つが満たされるとき、対象は拡張機能の異常を有するとみなされる。
【００７６】
一部の実施形態において、拡張機能障害の治療を必要とする対象は、心エコーにより測定される左室スティフネスを示す。対象は、心エコーによる測定において、以下の特徴：僧帽弁Ｅ／Ａ比＞０．８；中隔ｅ’＜７ｃｍ／秒；側壁ｅ’＜１０ｃｍ／秒、平均Ｅ／ｅ’≧１４；ＬＡ容積係数＞３４ｍＬ／ｍ２；最大ＴＲ速度＞２．８ｍ／秒のうちの少なくとも１つが満たされるとき、左室スティフネスを有するとみなされる。一部の実施形態において、上記の値のうちの少なくとも３つが満たされるとき、対象は左室スティフネスを有するとみなされる。
【００７７】
心エコーを用いた拡張機能障害診断のためのさらなる決定因子は、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ．２９（４）：２７７−３１４（２０１６）に記載されており、当該文献の内容は全ての目的において本明細書に援用される。
【００７８】
一部の実施形態において、拡張機能障害の治療を必要とする対象は、心臓磁気共鳴により測定される左室スティフネスを示す。心臓磁気共鳴は、最大充満速度、最大充満速度到達時間、及び最大拡張期ストレインレートを定量するのに使用される。従って、一部の実施形態において、対象は、以下の特徴：異常な最大充満速度、最大充満速度到達時間、または最大拡張期ストレインレートのうちの少なくとも１つが満たされるとき、心臓磁気共鳴により測定される左室スティフネスを有する。
【００７９】
拡張機能障害を有する対象は、血液中のバイオマーカーのレベル増加も示し得る。例えば、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはＮ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）は、拡張機能障害を有する個体の血液中に上昇したレベルで存在する。従って、一部の実施形態において、拡張機能障害の治療を必要とする対象は、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはＮ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）の血清血中レベル上昇を示す。一部の実施形態において、対象のＢＮＰの血清血中レベルは、濃度が少なくとも３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１００、１０５、１１５ｐｇ／ｍＬであるときに上昇する。一部の実施形態において、対象のＢＮＰの血清血中レベルは、濃度が少なくとも３５ｐｇ／ｍＬであるときに上昇する。一部の実施形態において、対象のＢＮＰの血清血中レベルは、濃度が少なくとも８５ｐｇ／ｍＬであるときに上昇する。一部の実施形態において、対象のｐｒｏ−ＮＴ  ＢＮＰの血清血中レベルは、ｐｒｏ−ＮＴ  ＢＮＰの濃度が少なくとも９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、または１７５ｐｇ／ｍＬであるときに上昇する。一部の実施形態において、対象のｐｒｏ−ＮＴ  ＢＮＰの血清血中レベルは、濃度が少なくとも１２５ｐｇ／ｍＬであるときに上昇する。一部の実施形態において、対象のｐｒｏ−ＮＴ  ＢＮＰの血清血中レベルは、濃度が少なくとも１５５ｐｇ／ｍＬであるときに上昇する。
【００８０】
当業者であれば、血液試料は身体の複数の異なる位置から採取することができ、腕及び指が最も一般的な位置のうちの２つであることを認識するであろう。一部の実施形態において、血液は、対象の腕から採取される。
【００８１】
一部の態様において、肥大型心筋症を治療する方法は、治療過程中に化合物１の特定の血漿中濃度を達成及び維持することを含む。例えば、一部の実施形態において、ＨＣＭを治療する方法は、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することを含む。一部の実施形態において、化合物１の血漿中濃度は、３５０−７００ｎｇ／ｍＬである。
【００８２】
所望の血漿中濃度を達成及び維持する化合物１の量は、個体に応じて変動する。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するために投与される量は、２−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するために投与される量は、２．５−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するために投与される量は、５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するために投与される量は、２ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するために投与される量は、２．５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するために投与される量は、１０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持するために投与される量は、１５ｍｇである。一部の実施形態において、所望の血漿中濃度を達成及び維持するために個体に投与される量は、測定されたレベルに基づいて治療中に調整される。化合物１の血漿中濃度が上限閾値を上回るとき、投与される化合物１の量は減らされ、化合物１の血漿中濃度が下限閾値を下回るとき、投与される化合物１の量は増やされる。非限定的な例として、投与される化合物１の量は、５ｍｇから２ｍｇに、５から２．５ｍｇに、１０ｍｇから７．５ｍｇに、７．５ｍｇから５ｍｇに、１５から１２．５ｍｇに、または１２．５ｍｇから１０ｍｇに減らされ得る。さらなる非限定的な例として、投与される化合物１の量は、５ｍｇから７．５ｍｇに、５ｍｇから１０ｍｇに、５ｍｇから７．５ｍｇに、１０ｍｇから１２．５ｍｇに、または１０ｍｇから１５ｍｇに増やされ得る。
【００８３】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持するのに有効な量の化合物１を個体に投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態において、肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法は、化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持するのに有効な量の化合物１を個体に投与することを含む。
【００８４】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法であって、化合物１の血漿中濃度１５０−１０００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持するのに有効な量の化合物１を個体に投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態において、肥大型心筋症の治療を必要とする個体における肥大型心筋症を治療するための方法は、化合物１の血漿中濃度２００−１０００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持するのに有効な量の化合物１を個体に投与することを含む。
【００８５】
一部の実施形態において、化合物１  ２−１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１  ５−１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約２．５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約１０ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。
【００８６】
一部の実施形態において、化合物１  ２−１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１  ５−１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約２．５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約１０ｍｇは、化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。
【００８７】
一部の実施形態において、化合物１  ２−１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−４００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１  ５−１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−４００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約２．５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−４００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−４００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約１０ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−４００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。一部の実施形態において、化合物１約１５ｍｇは、化合物１の血漿中濃度２００−４００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持する。
【００８８】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療する方法であって、
化合物１の１日用量５ｍｇを個体に少なくとも１週間投与すること、
個体における化合物１の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、当該１日用量を１０ｍｇに増やすこと、または
個体における化合物１の血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、当該１日用量を２．５ｍｇに減らすこと、または
個体における化合物１の血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、当該１日用量を５ｍｇにて維持すること
を含む、方法が提供される。
【００８９】
一部の実施形態において、化合物１  ５ｍｇを少なくとも１週間投与した後、
個体における化合物１の血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、当該１日用量は１０ｍｇに減らされ、
個体における化合物１の血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、当該１日用量は２．５ｍｇに減らされ、
個体における化合物１の血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、当該１日用量は５ｍｇにて維持される。
【００９０】
一部の実施形態において、１日用量を増やすことは、上記の化合物１の血漿中濃度に加えて、個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるときにのみ実施される。個体のバルサルバ勾配３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ個体における化合物１の血漿中濃度が記載濃度を下回る場合は、個体の１日用量が維持される。
【００９１】
一部の実施形態において、個体は、化合物１  ５ｍｇを少なくとも２週間投与される。一部の実施形態において、個体は、化合物１  ５ｍｇを少なくとも４週間投与される。一部の実施形態において、個体は、化合物１  ５ｍｇを少なくとも６週間投与される。一部の実施形態において、個体は、化合物１  ５ｍｇを少なくとも８週間投与される。
【００９２】
一部の実施形態において、化合物１  ５ｍｇを少なくとも１週間投与した後、当該１日用量は１０ｍｇに増やされ、化合物１の１日用量１０ｍｇは少なくとも１週間投与され、当該方法はさらに、
個体における化合物１の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、当該１日用量を１５ｍｇに増やすこと、または
個体における化合物１の血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、当該１日用量を５ｍｇに減らすこと、または
個体における化合物１の血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、当該１日用量を１０ｍｇにて維持すること
を含む。
【００９３】
一部の実施形態において、化合物１  ５ｍｇを少なくとも１週間投与した後、当該１日用量は１０ｍｇに増やされ、化合物１の１日用量１０ｍｇは少なくとも１週間投与され、当該方法はさらに、
個体における化合物１の血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、当該１日用量を１５ｍｇに増やすこと、または
個体における化合物１の血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、当該１日用量を５ｍｇに減らすこと、または
個体における化合物１の血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、当該１日用量を１０ｍｇにて維持すること
を含む。
【００９４】
一部の実施形態において、１日用量を増やすことは、上記の化合物１の血漿中濃度に加えて、個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるときにのみ実施される。個体のバルサルバ勾配３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ個体における化合物１の血漿中濃度が記載濃度を下回る場合は、個体の１日用量が維持される。
【００９５】
一部の実施形態において、個体は、化合物１  １０ｍｇを少なくとも２週間投与される。一部の実施形態において、個体は、化合物１  １０ｍｇを少なくとも４週間投与される。一部の実施形態において、個体は、化合物１  １０ｍｇを少なくとも６週間投与される。一部の実施形態において、個体は、化合物１  １０ｍｇを少なくとも８週間投与される。
【００９６】
一部の実施形態において、化合物１  ５ｍｇを少なくとも１週間投与した後、当該１日用量は２ｍｇに減らされ、化合物１  ２ｍｇは少なくともさらに１週間投与され、当該方法はさらに、
個体における化合物１の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、当該１日用量を５ｍｇに増やすこと、または
個体における化合物１の血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、当該１日用量を２ｍｇにて維持すること
を含む。
【００９７】
一部の実施形態において、化合物１  ５ｍｇを少なくとも１週間投与した後、当該１日用量は２．５ｍｇに減らされ、化合物１  ２ｍｇは少なくともさらに１週間投与され、当該方法はさらに、
化合物１の血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、当該１日用量を５ｍｇに増やすこと、または
化合物１の血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、当該１日用量を２ｍｇにて維持すること
を含む。
【００９８】
一部の実施形態において、１日用量を増やすことは、上記の化合物１の血漿中濃度に加えて、個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるときにのみ実施される。個体のバルサルバ勾配３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ個体における化合物１の血漿中濃度が記載濃度を下回る場合は、個体の１日用量が維持される。
【００９９】
一部の実施形態において、個体は、化合物１  ２ｍｇを少なくとも２週間投与される。一部の実施形態において、個体は、化合物１  ２ｍｇを少なくとも４週間投与される。代替的に、一部の実施形態において、化合物１  ２．５ｍｇが２ｍｇの代わりに投与され得る。
【０１００】
一部の実施形態において、ＨＣＭは、閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である。一部の実施形態において、ＨＣＭは、非閉塞性ＨＣＭである。
【０１０１】
一部の実施形態において、本明細書では、大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療する方法であって、
ａ）２．５、５、１０、及び１５ｍｇからなる群より選択される化合物１の１日用量を個体に投与すること
を含む、方法が提供される。
【０１０２】
一部の実施形態において、化合物１の血漿中濃度は、３５０−７００ｎｇ／ｍＬである。
【０１０３】
一部の実施形態において、上記のステップａ）の化合物１の１日用量は、２、２．５、５、１０、１２．５、及び１５ｍｇからなる群より選択される。
【０１０４】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｂ−ｉ）個体における化合物１の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬを下回るとき、当該１日用量を次に高い薬用量に増やすこと、または
ｂ−ｉｉ）個体における化合物１の血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを上回るとき、当該１日用量を次に低い薬用量に減らすこと、または
ｂ−ｉｉｉ）個体における化合物１の血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の当該１日用量を維持すること
を含む。
【０１０５】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｂ−ｉ）個体における化合物１の血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬを下回るとき、当該１日用量を次に高い薬用量に増やすこと、または
ｂ−ｉｉ）個体における化合物１の血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを上回るとき、当該１日用量を次に低い薬用量に減らすこと、または
ｂ−ｉｉｉ）個体における化合物１の血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の当該１日用量を維持すること
を含む。
【０１０６】
一部の実施形態において、１日用量を増やすこと（ステップｂ−ｉ）は、上記の化合物１の血漿中濃度に加えて、個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるときにのみ実施される。個体のバルサルバ勾配３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ個体における化合物１の血漿中濃度が記載濃度を下回る場合は、個体の１日用量が維持される。
【０１０７】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｃ）２−４週間ごとにステップｂ）を繰り返すこと
を含む。
【０１０８】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｃ）２−６週間ごとにステップｂ）を繰り返すこと
を含む。
【０１０９】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｃ）２−８週間ごとにステップｂ）を繰り返すこと
を含む。
【０１１０】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｃ）２−１２週間ごとにステップｂ）を繰り返すこと
を含む。
【０１１１】
一部の実施形態において、ステップｂ）は２週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップｂ）は４週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップｂ）は６週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップｂ）は８週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップｂ）は１０週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップｂ）は１２週間ごとに繰り返される。
【０１１２】
一部の実施形態において、ＨＣＭは、閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である。一部の実施形態において、ＨＣＭは、非閉塞性ＨＣＭである。
【０１１３】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、個体における化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、化合物１の１日用量２．５−１５ｍｇを投与すること、個体における化合物１の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに当該１日用量を増やすこと、または個体における化合物１の血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるときに当該１日用量を減らすことを含む、方法が提供される。
【０１１４】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、個体における化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、化合物１の１日用量２．５−１５ｍｇを投与すること、個体における化合物１の血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるときに当該１日用量を増やすこと、または個体における化合物１の血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを超えるときに当該１日用量を減らすことを含む、方法が提供される。
【０１１５】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、個体における化合物１の血漿中濃度２００−４００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療するための方法であって、化合物１の１日用量２．５−１５ｍｇを投与すること、個体における化合物１の血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるときに当該１日用量を増やすこと、または個体における化合物１の血漿中濃度が４００ｎｇ／ｍＬを超えるときに当該１日用量を減らすことを含む、方法が提供される。
【０１１６】
一部の実施形態において、化合物１の１日用量を増やすことは、上記の化合物１の血漿中濃度に加えて、個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるときにのみ実施される。個体のバルサルバ勾配３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ個体における化合物１の血漿中濃度が記載濃度を下回る場合は、個体の１日用量が維持される。
【０１１７】
一部の実施形態において、ＨＣＭは、閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である。一部の実施形態において、ＨＣＭは、非閉塞性ＨＣＭである。
【０１１８】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、化合物１の血漿中濃度２００−７５０ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療する方法であって、
ａ）化合物１の１日用量２．５−１５ｍｇを少なくとも１週間投与すること、
ｂ）個体における化合物１の血漿中濃度を測定すること、
ｃ）個体における化合物１の当該血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の１日用量を増やすこと、または
個体における化合物１の当該血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の１日用量を減らすこと、または
個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ１日用量を継続すること
を含む、方法が提供される。
【０１１９】
一部の実施形態において、ステップｃ）における１日用量を増やすことは、上記の化合物１の血漿中濃度に加えて、個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるときにのみ実施される。個体のバルサルバ勾配３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ個体における化合物１の血漿中濃度が記載濃度を下回る場合は、個体の１日用量が維持される。
【０１２０】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｄ）１−１２週間ごとにステップａ）−ｃ）を繰り返すこと
を含む。
【０１２１】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、個体における化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬを達成及び維持することにより、治療する方法であって、
ａ）化合物１の１日用量２−１５ｍｇを少なくとも１週間投与すること、
ｂ）前記個体における化合物１の前記血漿中濃度を測定すること、
ｃ）個体における化合物１の当該血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の１日用量を増やすこと、または
個体における化合物１の当該血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の１日用量を減らすこと、または
個体における化合物１の当該血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ１日用量を継続すること
を含む、方法が提供される。
【０１２２】
一部の実施形態において、ステップｃ）における１日用量を増やすことは、上記の化合物１の血漿中濃度に加えて、個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるときにのみ実施される。個体のバルサルバ勾配３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ個体における化合物１の血漿中濃度が記載濃度を下回る場合は、個体の１日用量が維持される。
【０１２３】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｄ）１−１２週間ごとにステップａ）−ｃ）を繰り返すこと
を含む。
【０１２４】
一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は２週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は４週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は６週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は８週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は１０週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は１２週間ごとに繰り返される。
【０１２５】
一部の実施形態において、化合物１の１日用量は、２、２．５、５、７．５、１０、１２．５、及び１５ｍｇからなる群より選択され、ステップｃ）において、化合物１の１日用量は、次に高い化合物１の量に増やされる、または次に低い化合物１の量に減らされる。一部の実施形態において、化合物１の１日用量は、２．５、５、１０、及び１５ｍｇからなる群より選択され、ステップｃ）において、化合物１の１日用量は、次に高い化合物１の量に増やされる、または次に低い化合物１の量に減らされる。一部の実施形態において、ステップａ）における化合物１の初回１日用量は５ｍｇである。
【０１２６】
一部の実施形態において、ＨＣＭは、閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である。一部の実施形態において、ＨＣＭは、非閉塞性ＨＣＭである。
【０１２７】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療するための方法であって、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び１５ｍｇからなる群より選択される量の１日合計用量を個体に投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態において、化合物１の合計１日用量は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、及び１５ｍｇからなる群より選択される。
【０１２８】
一部の実施形態において、化合物１の当該合計１日用量は２ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の当該合計１日用量は２．５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の当該合計１日用量は５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の当該合計１日用量は７．５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の当該合計１日用量は１０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の当該合計１日用量は１２．５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の当該合計１日用量は１５ｍｇである。
【０１２９】
一部の実施形態において、当該ＨＣＭは閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である。一部の実施形態において、当該ＨＣＭは非閉塞性ＨＣＭである。
【０１３０】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療する方法であって、
ａ）化合物１の１日用量２−１５ｍｇを当該個体に少なくとも１週間投与すること、
ｂ）当該個体をモニターすること、
ｃ）薬物動態及び／または薬物力学の尺度に基づいて、化合物１の１日用量を調整すること
を含む、方法が提供される。
【０１３１】
一部の実施形態において、ステップｂ）におけるモニターすることは、非侵襲的モニター技法を使用する。非侵襲的モニター技法としては、以下に限定されないが、最大酸素アップデート（ｐｅａｋ  ｏｘｙｇｅｎ  ｕｐｄａｔｅ）（ＶＯ２）レベルの測定、ＮＹＨＡ機能分類の評価、バルサルバ勾配の測定、心エコー図を用いた心臓活動の測定、及びこれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態において、用いられる非侵襲的モニター技法は、ピークＶＯ２の測定である。
【０１３２】
一部の実施形態において、ステップｂ）におけるモニターすることは、個体における化合物１の血漿中濃度を測定すること、または個体におけるＮ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）の血漿中濃度を測定することを含む。
【０１３３】
モニターするステップからの結果は、化合物１の１日用量を調整して個体を最善に治療するために使用される。例えば、一部の実施形態において、調整するステップは、
当該個体が非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的改善を示さないとき、化合物１の１日用量を増やすこと、または
当該個体が非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的退行を示すとき、化合物１の１日用量を減らすこと、または
当該個体が非侵襲的モニター技法のうちの１つ以上において臨床的改善を示すとき、化合物１の同じ１日用量を継続すること
を含む。
【０１３４】
臨床的改善、停滞、または退行の評価は、用いられるモニター技法に依存する。例えば、最大ＶＯ２レベルを評価するとき、最大ＶＯ２におけるベースラインからの２．０ｍＬ／Ｋｇ／分以上の増加は臨床的改善とみなされ、最大ＶＯ２におけるベースラインからの２．０ｍＬ／Ｋｇ／分以上の減少は臨床的退行とみなされ、最大ＶＯ２におけるベースラインからの２．０ｍＬ／Ｋｇ／分未満の変動は臨床的変化なしとみなされる。左室スティフネスの評価には心エコーが特に有用である。対象は、以下の特徴：僧帽弁Ｅ／Ａ比＞０．８；Ｅ／ｅ’≧１４；中隔ｅ’＜７ｃｍ／秒；側壁ｅ’＜１０ｃｍ／秒のうちの少なくとも１つが満たされるとき、異常な左室スティフネスを有するとみなされる。左室スティフネスの臨床的改善または退行は、挙げられた特徴のうちの１つに少なくとも５％の変化が認められるときであり、一方、５％未満の変化は臨床的改善なしとみなされる。
【０１３５】
一部の実施形態において、化合物１の血漿中濃度がモニターされ、当該調整するステップは、
個体における化合物１の当該血漿中濃度が２００ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の１日用量を増やすこと、または
個体における化合物１の当該血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の１日用量を減らすこと、または
個体における化合物１の前記血漿中濃度が２００−７５０ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ１日用量を継続すること
を含む。
【０１３６】
一部の実施形態において、化合物１の血漿中濃度がモニターされ、当該調整するステップは、
個体における化合物１の当該血漿中濃度が３５０ｎｇ／ｍＬ未満であるとき、化合物１の１日用量を増やすこと、または
個体における化合物１の当該血漿中濃度が７００ｎｇ／ｍＬを超えるとき、化合物１の１日用量を減らすこと、または
個体における化合物１の当該血漿中濃度が３５０−７００ｎｇ／ｍＬであるとき、化合物１の同じ１日用量を継続すること
を含む。
【０１３７】
一部の実施形態において、１日用量を増やすことは、上記の化合物１の血漿中濃度に加えて、個体のバルサルバ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であるときにのみ実施される。個体のバルサルバ勾配３０ｍｍＨｇ未満であり、かつ個体における化合物１の血漿中濃度が記載濃度を下回る場合は、個体の１日用量が維持される。
【０１３８】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｄ）１−１２週間ごとにステップａ）−ｃ）を繰り返すこと
を含む。
【０１３９】
一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は２週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は４週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は６週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は８週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は１０週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は１２週間ごとに繰り返される。
【０１４０】
一部の実施形態において、当該方法はさらに、
ｄ）１−１２週間ごとにステップａ）−ｃ）を繰り返すこと
を含む。
【０１４１】
一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は２週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は４週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は６週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は８週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は１０週間ごとに繰り返される。一部の実施形態において、ステップａ）−ｃ）は１２週間ごとに繰り返される。
【０１４２】
一部の実施形態において、化合物１の１日用量は、２、２．５、５、７．５、１０、１２．５、及び１５ｍｇからなる群より選択され、ステップｃ）において、化合物１の１日用量は、次に高い化合物１の量に増やされる、または次に低い化合物１の量に減らされる。一部の実施形態において、化合物１の１日用量は、２、２．５、５、１０、及び１５ｍｇからなる群より選択され、ステップｃ）において、化合物１の１日用量は、次に高い化合物１の量に増やされる、または次に低い化合物１の量に減らされる。一部の実施形態において、ステップａ）における化合物１の初回１日用量は５ｍｇである。
【０１４３】
一部の実施形態において、ＨＣＭは、閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）である。一部の実施形態において、ＨＣＭは、非閉塞性ＨＣＭである。
【０１４４】
また、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を、負荷用量を個体に投与することにより治療する方法も企図されている。「負荷用量」は、化合物１の所望の血漿中濃度を迅速に達成及び維持するように、個体の血漿中における化合物１のベースライン量を確立させる。「負荷用量」時間枠としては、３日、５日、７日、１０日、または１４日が挙げられる。「負荷用量」の量としては、１日１回１５ｍｇ、１日１回１２．５ｍｇ、１日１回１０ｍｇ、１日１回７．５ｍｇの１日合計用量が挙げられる。「負荷用量」の完了後、本明細書に記載の用量調整は、投薬レベルを再調整して所望の血漿中濃度を達成及び維持するために使用することができる。
【０１４５】
そのため、一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療を必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）を治療する方法であって、
ａ）化合物１の負荷用量を個体に３−１４日間投与すること、
ｂ）個体における化合物１の血漿中濃度を測定すること、
ｃ）本出願に記載の血漿中濃度に基づいて化合物の１日用量を調整して、化合物１の所望の血漿中濃度を達成及び維持すること
を含む、方法が提供される。
【０１４６】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）に関連する症状の除去、肥大型心筋症の寛解、または肥大型心筋症の発現率を低減することを必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）に関連する症状を除去する方法、肥大型心筋症の寛解の方法、または肥大型心筋症の発現率を低減する方法が提供される。当該方法は、治療有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を、肥大型心筋症（ＨＣＭ）に関連する症状の除去、肥大型心筋症の寛解、または肥大型心筋症の発現率を低減することを必要とする対象に投与することを含み、このとき、治療有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇ−５０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は、約２ｍｇ−３０ｍｇ、１０ｍｇ−２０ｍｇ、２ｍｇ−１０ｍｇ、または２ｍｇ−５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２．５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２．５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、ＨＣＭの発症に関連する症状を除去する方法、ＨＣＭの寛解の方法、またはＨＣＭの発現率を低減する方法はさらに、所望の血漿中濃度を達成及び維持するための本明細書に記載の用量調整ステップを含む。
【０１４７】
一部の実施形態において、本明細書では、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の発症を予防または遅延することを必要とする個体における肥大型心筋症（ＨＣＭ）の発症を予防または遅延する方法が提供される。当該方法は、治療有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を、ＨＣＭ）の発症を予防または遅延することを必要とする対象に投与することを含み、このとき、治療有効量は、１日合計薬用量約２ｍｇ−５０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は、約２ｍｇ−３０ｍｇ、１０ｍｇ−２０ｍｇ、２ｍｇ−１０ｍｇ、または２ｍｇ−５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２．５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の１日合計薬用量は２．５ｍｇ−１５ｍｇである。一部の実施形態において、ＨＣＭの発症を予防または遅延する方法はさらに、所望の血漿中濃度を達成及び維持するための本明細書に記載の用量調整ステップを含む。
【０１４８】
医薬組成物
化合物１は、対象への送達に好適な様々な組成物において調製することができる。対象への投与に好適な組成物は、典型的に、化合物１またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む。
【０１４９】
本明細書に記載の化合物１または医薬的に許容される塩を投与するための医薬組成物は、好都合には単位剤形で提示され得、薬学及び薬物送達の技術分野で公知の任意の方法で調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１つ以上の補助的成分を含有する担体と連合させるステップを含む。概して、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体またはこの両方と一様かつ密接に連合させ、次いで必要な場合は生成物を整形して所望の製剤にすることにより、調製される。医薬組成物中において、活性薬剤は、概して、心筋収縮性に対し所望の効果をもたらす（すなわち、ＨＣＭにおける収縮期収縮性が頻繁に超正常になるのを減らす）のに十分かつ拡張期の左室弛緩を改善するのに十分な量で含まれる。このような弛緩の改善は、肥大型心筋症の症状及びその他の拡張機能障害の病因を緩和し得る。また、薬学的組成物は、冠血流量障害を引き起こす拡張機能障害の影響も寛解することができ、狭心症及び虚血性心疾患における補助薬剤として冠血流量障害を改善する。また、薬学的組成物は、ＨＣＭにおける有害な左室リモデリングに対する利益、及び（例えば、心臓弁膜疾患または全身性高血圧からの）慢性的な容積負荷または圧負荷に起因するその他の左室肥大の原因に対する利益ももたらす。
【０１５０】
化合物１またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物は、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルション、硬質または軟質のカプセル、シロップ、エリキシル、溶液、頬側パッチ、経口用ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡粉末、及び発泡錠としての形態をとることができる。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練され食味のよい調製物をもたらすために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤、及び保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤製造に好適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混和した状態で含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または、消化管内の分解及び吸収を遅延させることにより長期間にわたる持続作用をもたらすために腸溶コーティングもしくは別の方法でコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。また、錠剤は、制御放出向けの浸透圧性治療錠剤を形成するためにコーティングされてもよい。
【０１５１】
また、経口使用向けの製剤は、活性成分が不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬質のゼラチンカプセルとして提示することも、活性成分が水もしくは油の媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合される軟質のゼラチンカプセルとして提示することもできる。加えて、エマルションは、油などの水と混和しない成分を用いて調製し、モノジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの界面活性剤を用いて安定化させることができる。
【０１５２】
水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した状態で含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチドであり得、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つ以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することができる。
【０１５３】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油）に、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、ミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含有することができる。食味のよい経口用調製物をもたらすために、上に記載したような甘味剤及び香味剤を添加することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【０１５４】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性の粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存料と混和した状態で提供する。好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に言及されたものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤が存在してもよい。
【０１５５】
本明細書に記載の医薬組成物は、水中油滴型エマルションの形態もとることができる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）であっても、鉱油（例えば、流動パラフィン）であっても、これらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然のゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然のホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、ならびに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびに当該部分エステルとエチレンオキシド（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）との縮合生成物であり得る。エマルションは、甘味剤及び香味剤も含有することができる。
【０１５６】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存料、ならびに香味剤及び着色剤も含有することができる。経口用溶液は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
【０１５７】
医薬剤形
本開示は、化合物１及びその医薬的に許容される塩における新規の医薬剤形を含む。本明細書に記載の剤形は、対象への経口投与に好適である。剤形は、経口投与に好適な任意の形態（カプセルまたは錠剤を含むがこれに限定されない）をとることができる。
【０１５８】
一部の実施形態において、本開示は、次式を有する化合物１  ２−１０ｍｇまたは２−１５ｍｇを含有する１単位薬用量のカプセルまたは錠剤形態を提供する。
【化３】
2020529996.tif 000004
【０１５９】
一部の実施形態において、化合物１の量は約２ｍｇ−５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の量は約５ｍｇ−１０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の量は約２．５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の量は約５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の量は約７．５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物１の量は約１０ｍｇである。
【０１６０】
一部の実施形態において、化合物１の１単位薬用量形態はカプセルである。一部の実施形態において、化合物１の１単位薬用量形態は錠剤である。
【０１６１】
一部の実施形態において、１単位薬用量形態は、サイズ０号、１号、２号、３号、４号、または５号のカプセルである。一部の実施形態において、１単位薬用量形態はサイズ４号のカプセルである。一部の実施形態において、１単位薬用量形態はサイズ５号のカプセルである。
【０１６２】
キット
本開示は、本発明の医薬組成物及び剤形を含むキットも包含する。
【０１６３】
一部の態様において、本発明は、化合物１を含むキットを提供する。本明細書に記載のキットのいくつかは、化合物１の投与方法を記載するラベルを含む。本明細書に記載のキットのいくつかは、肥大型心筋症（ＨＣＭ）の治療方法を記載するラベルを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載のキットは、閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）の治療方法を記載するラベルを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載のキットは、対象の左室流出路（ＬＶＯＴ）勾配の低減方法を記載するラベルを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載のキットは、対象の安静時左室流出路（ＬＶＯＴ）圧較差の低減方法を記載するラベルを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載のキットは、対象の負荷左室流出路（ＬＶＯＴ）勾配の低減方法を記載するラベルを含む。
【０１６４】
本発明の組成物は、以下に限定されないが、瓶、ジャー、バイアル、アンプル、チューブ、または米国食品医薬品局（ＦＤＡ）もしくはその他の規制機関により承認された他の容器施栓系中の化合物１を含む組成物を含み、当該化合物を含有する１つ以上の薬用量を提供することができる。パッケージまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が規定する形式で容器と共に注意書きが付属してもよく、この注意書きは当該機関の承認を示すものである。あるいくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の製剤または組成物と、製剤または製剤を含む薬用量単位形態を含む容器施栓系と、本明細書に記載の使用方法を記載する注意書きまたは説明書とを含むことができる。
【実施例】
【０１６５】
実施例１．（Ｓ）−３−イソプロピル−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製。
【化４】
2020529996.tif 000005
化合物１．１．イソプロピルウレア。アルゴン下０℃のイソプロピルアミン（１５．３ｇ、０．２５８ｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル（３０ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加した。得られた混合物を周囲温度に到達させ、一晩撹拌した。０℃に冷却した後、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）を滴下添加した。得られた溶液を室温にて２時間（ｈ）撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製残渣をＣＨ３ＯＨ：Ｅｔ２Ｏ（１：２０）から再結晶化して、１５．４ｇ（５８％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳ＋） １０３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６６】
【化５】
2020529996.tif 000006
化合物１．２．バルビツール酸１−イソプロピル。１．１（１４．４ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＯＨ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、マロン酸ジメチル（１９．５５ｇ、０．１４８ｍｏｌ、１．０５当量）及びナトリウムメトキシド（１８．９ｇ、０．３５ｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。得られた混合物を６５℃にて一晩撹拌した。周囲温度に冷却し、次いで０℃に冷却した後、水性濃ＨＣｌを用いてｐＨを慎重に３に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に取り込ませ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２０：１）を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１６．８ｇ（５０％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳ＋） １７１ （Ｍ＋Ｈ）＋．１ １Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０１６７】
【化６】
2020529996.tif 000007
化合物１．３．６−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。アルゴン下の化合物１．２（１１．４ｇ、６６．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（２１．３ｇ、９３．５１ｍｍｏｌ、１．４０当量）及びＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃にて一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、その後にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）をゆっくり添加した。相を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製して、５．１２ｇ（４０％）の標題化合物を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０１６８】
【化７】
2020529996.tif 000008
化合物１．（Ｓ）−３−イソプロピル−６−（（１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。６−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３、１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃にて２４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に取り込ませ、水性の１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して元の体積の半分にして沈殿物を得た。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して１．０ｇ（６９％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ２７４ （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｍ， ３Ｈ ）， １．２４ （ｍ， ６Ｈ）． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．３９−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｍ， ６Ｈ）．
【０１６９】
実施例２．第Ｉ相臨床試験
これまでに臨床試験３件で化合物１の安全性及び忍容性が調べられている。試験２件が完了し、試験１件が継続中である。健康な男性における二重盲検プラセボ対照単回用量漸増試験（ＳＡＤ）（化合物１−００２）を行った。被験者に、１ｍｇ−４８ｍｇの範囲の単回用量を投与した。臨床的に安定したＨＣＭを有する被験者における非盲検逐次群ＳＡＤ試験（化合物１−００１）の実施も完了しており、単回用量最大１４４ｍｇが投与された。加えて、健康な成人被験者に１日１回（ＱＤ）最大２８日間、多回用量の化合物１最大２５ｍｇを投与する二重盲検プラセボ対照多回用量漸増（ＭＡＤ）試験（化合物１−００３）が行われている。
【表１】
2020529996.tif 000009
（１）４８ｍｇコホート（ｎ＝患者４例）；９６ｍｇコホート（ｎ＝６）；１４４ｍｇコホート（ｎ＝５）。
（２）各コホートは、化合物１またはマッチングプラセボに６：２でランダム化した。
（３）各コホートは、化合物１またはマッチングプラセボに１０：２でランダム化した。
（４）２５ｍｇコホートは２５日間投与した。
【０１７０】
２．１  化合物１−００２試験
化合物１−００２試験では、健康な男性に単回用量１ｍｇ−４８ｍｇを経口用懸濁液として投与した。全ての用量レベルにおいて、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、死亡例、または有害事象（ＡＥ）の報告に起因する試験中止例はなく、忍容性は良好であった。投与下で発現したＡＥの発現率は、用量に伴って増加しないように思われた。化合物１の薬物動態（ＰＫ）プロファイルは、迅速な吸収及びそれに続く分布を示し、その後に平均消失半減期がおよそ８日の長い消失相が見られた。化合物１の単回用量≧１２ｍｇは、３つの独立した心エコー尺度（左室駆出率［ＬＶＥＦ］、ＬＶ短縮率［ＬＶＦＳ］、及びＬＶＯＴ速度時間積分値［ＶＴＩ］）による評価において、ベースラインからの検出可能なＬＶ収縮性の低減に結びついていた。健康な被験者で試験した最高用量（４８ｍｇ）では、ベースラインに対する任意時点のＬＶＥＦの平均低減率は−６％であった。本試験で試験したいずれの用量レベルにおいても、収縮期血圧（ＢＰ）または心拍数（ＨＲ）の変化は検出されなかった。
【０１７１】
２．２  化合物１−００１試験
ＭＹＫ−４６１−００１試験では、ＨＣＭを有する被験者１５例に単回用量最大１４４ｍｇを投与した。用量１４４ｍｇの投与を受けた被験者５例中１例を除けば、全ての用量レベルにおいて、死亡例、ＡＥに起因する中止例、または用量関連の投与下で発現したＡＥはなく、忍容性は良好であった。この被験者１例は、ある期間の心静止及び低血圧により特徴づけられる血管迷走神経性反応として説明されるＳＡＥを経験したが、後遺症なしで自然に回復した。因果関係の評価に関しては、化合物１を心臓イオンチャネル電流の調節、または心尖拍動の産生もしくは伝導と関連づける非臨床データまたはその他の臨床データは存在しない。化合物１は血管作動特性が立証されておらず、平滑筋ミオシンに対して生化学的に不活性である。この事象に対する他の潜在的寄与としては、メトプロロールコハク酸塩１日１回１５０ｍｇによる慢性β遮断や、事象の直前、被験者が握力評価中に不注意でバルサルバ手技を実施したという観察が挙げられる。
【０１７２】
表２の結果に示すように、患者におけるＬＶＯＴ閉塞は、化合物１の単回用量の後に回復した。００１試験に登録した被験者２例は、（誘発時に）ＬＶＯＴ圧較差を示した。それぞれの被験者には、化合物１の単回用量９６ｍｇを投与した。いずれの患者の勾配も投薬後に回復した。
【表２】
2020529996.tif 000010
【０１７３】
化合物１−００１試験における予備的ＰＫ解析からは、ＨＣＭを有する被験者のＰＫプロファイルが健康な被験者のＰＫプロファイルに類似することが明らかになった。ＨＣＭを有する全被験者は、３つの独立した心エコー尺度のうちの少なくとも１つによるＬＶ収縮性低減の立証の観点において機序の証拠を示した。被験者２例において、バルサルバ後の測定可能なＬＶＯＴ勾配は、化合物１の単回用量９６ｍｇの後、１０ｍｍＨｇ未満に低減された。
【０１７４】
２．３  化合物１−００３試験
化合物１−００３試験では、４コホートの健康な成人被験者に投薬が行われており、各被験者は２８日間の投薬が予定されている。化合物１は、１日１回最大２５ｍｇの多回用量で忍容性が良好であった。全てのＡＥの重症度は軽度または中等度であり、ＳＡＥはなかった。コホート３では、盲検的投与（化合物１  １２．５ｍｇまたはプラセボ１日１回のいずれか）を受けた被験者１２例中３例において下痢及び／または腹部痙攣が認められた。これらの被験者のうち１例は、再投与時に下痢が再発したために投与中止となり、他の２例は試験薬の投与再開に成功した。治験責任医師は、これらの胃腸管系ＡＥの重症度が軽度または中等度であり、おそらくは試験薬に関連するものであるとみなした。コホート４（化合物１  ２５ｍｇまたはプラセボ）では、胃腸管系ＡＥは報告されなかった。
【０１７５】
コホート４における投薬は、盲検的投与（化合物１  ２５ｍｇまたはプラセボ１日１回のいずれか）を受けた被験者１２例中５例で、用量増量に対する事前定義された中止基準（ＬＶＥＦの２０％以上の低減）に達したため、治験責任医師により２５日に中止された。全被験者は無症候性のままであった。
【０１７６】
収縮性低減のＰＤエビデンスは、高用量レベル群（１日１回１２．５ｍｇ及び１日１回２５ｍｇ）において明らかであった。これらのデータは、同様に効果的と考えられる現在の試験のための安全な投薬戦略に情報提供する一助となるように、これまでの全試験における全被験者からのＰＫ及びＰＤデータと共に、ロバストなＰＫ−ＰＤモデルに組み込まれている。
【０１７７】
全体的には、以下の表３に示すように、ＨＣＭ患者及び健康なボランティアにおいて好ましい安全性プロファイルが示されている。
【表３】
2020529996.tif 000011
【０１７８】
第１相試験における全患者群にわたり、臨床的に重要かつ用量依存的な応答が観察された。
【表４】
2020529996.tif 000012
（１）４８ｍｇコホート（ｎ＝患者４例）；９６ｍｇコホート（ｎ＝６）；１４４ｍｇコホート（ｎ＝５）。
（２）各コホートは、化合物１またはマッチングプラセボに６：２でランダム化した。
（３）各コホートは、化合物１またはマッチングプラセボに１０：２でランダム化した。
（４）２５ｍｇコホートは２５日間投与した。
下記の表５は、第１相プログラム３件を概括したものである。
【表５】
2020529996.tif 000013
【０１７９】
実施例３．症候性の肥大型心筋症及び左室流出路閉塞を有する被験者における化合物１の有効性、薬物動態、薬物力学、安全性、及び忍容性を評価するための第２相非盲検パイロット試験（Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ａ）
【０１８０】
試験目的：
主要目的：
・症候性の肥大型心筋症（ＨＣＭ）及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における運動後の最大左室流出路（ＬＶＯＴ）勾配の低減に対する化合物１の１２週間投与の効果を特徴づけること
副次的目的：
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、運動後の最大勾配が３０ｍｍＨｇ未満のＬＶＯＴ勾配応答を達成する被験者の割合を評価すること
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、呼吸困難症状スコア、最大酸素消費量（ｐＶＯ２）、及び呼気量（ＶＥ）／二酸化炭素産生量（ＶＣＯ２）スロープに対する化合物１の１２週間投与の効果を評価すること
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における化合物１の薬物動態（ＰＫ）を評価すること
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における様々な心エコーイメージングパラメーターにより評価された、症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における化合物１の薬物力学（ＰＤ）を評価すること
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、化合物１の安全性及び忍容性を評価すること
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、４週間休薬後の化合物１の効果の投与後反転性を評価すること
【０１８１】
探索的目的：
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、運動後の最大勾配が１０ｍｍＨｇ未満のＬＶＯＴ勾配応答を達成する被験者の割合を評価すること
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類、Ｎ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）レベル、及びカンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）全体サマリースコア（ＯＳＳ）に対する化合物１の１２週間投与の効果を評価すること
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、光学バイオセンサーを用いて評価した動脈脈波形態に対する化合物１投与の効果を評価すること
・症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、心モニタリング皮膚パッチを用いて評価された心拍数及び心調律に対する化合物１投与の効果を評価すること
【０１８２】
選択基準：
各被験者が本試験に含められるためには、以下の基準を満たさなければならない。
１．試験手順を理解及び遵守し、試験に伴うリスクを理解し、最初の試験特有の手順の前に、連邦、現地、及び施設のガイドラインに従って書面による同意書を提供することができる。
２．スクリーニング来院時に１８−７０歳である男女。
３．ＨＣＭ（全身的またはその他の既知の原因が存在しない肥大した非拡張性の左室）と診断され、最初の診断時の左室（ＬＶ）壁厚が１５ｍｍ以上である、または１３ｍｍ以上で明確なＨＣＭの家族歴を有する。
４．施設の標準的な式を用いて計算した、スクリーニング来院時の体型指数（ＢＭＩ）が１８−３７ｋｇ／ｍ２（両端を含む）である。
５．スクリーニング来院時、全ての安全性臨床検査パラメーター（化学、血液学、及び尿検査）が、中央検査機関による評価において正常範囲（検査機関の基準範囲）内であるか、または正常範囲外である場合は以下の基準の両方を満たす：
・治験責任医師により、臨床的に重要でないとみなされる
・肝機能の試験結果である場合、検査機関の基準範囲上限値の１．５倍未満である。
６．スクリーニング来院時に、治験責任医師及び治験実施医療機関の心エコー検査機関による定量において、５５％以上の左室駆出率（ＬＶＥＦ）が立証されている。
７．スクリーニング来院時に、治験責任医師及び治験実施医療機関の心エコー検査機関による定量において、安静時ＬＶＯＴ勾配が３０ｍｍＨｇ以上であり運動後最大ＬＶＯＴ勾配が５０ｍｍＨｇ以上である。
８．ＮＹＨＡ機能分類ＩＩ度以上であり、治験責任医師によりＬＶＯＴ閉塞に起因するものと判断される。
９．治験責任医師及び治験実施医療機関の心エコー検査機関の判断において、十分な超音波骨窓を有し、十分な経胸壁心エコー図（ＴＴＥ）が可能である。
１０．女性の被験者は、妊娠中または授乳中であってはならず、また、性的に活動的である場合は、スクリーニング来院から治験薬（ＩＭＰ）の最終用量後３ヵ月まで、以下の許容される避妊法のうちの１つを使用しなければならない。
・二重バリア法（例えば、男性はコンドームを使用し、女性はペッサリーまたは子宮頸部キャップを使用）
・バリア及びホルモン避妊薬（例えば、男性がコンドームを使用し、女性がホルモン避妊薬を使用）
・女性が不妊手術を受けて６ヵ月経っているか、または閉経から２年経っている。永久不妊法としては、子宮摘出術、両側卵巣摘除術、両側卵管摘除術、及び／またはスクリーニングから６ヵ月以上前の両側卵管閉塞術の立証が挙げられる。
女性が閉経後とみなされるのは、全ての外因性のホルモン治療を中止してから少なくとも２年以上無月経であり、かつ卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが閉経後範囲内にある場合である。
１１．女性のパートナー（閉経後のパートナーを含む）を有する男性被験者は、スクリーニング来院から試験薬の最終用量から３ヵ月後まで、有効性の高い避妊手段を使用することに同意しなければならない。有効性が高い避妊法としては、立証された精管切除術、性交渉の回避、二重バリア法（例えば、男性がコンドームを使用し、女性がペッサリーもしくは子宮頸部キャップを使用）、またはバリア及びホルモン避妊薬（例えば、男性がコンドームを使用し、女性がホルモン避妊薬を使用）が挙げられる。薬物が精液中に分泌されるリスクが考えられるため、現在妊娠中のパートナーを有する男性被験者（精管切除術を受けた男性を含む）は、試験期間及び試験薬の最終用量後３ヵ月間はバリア法を使用するべきである。加えて、性的パートナーを有する男性被験者は、パートナーが妊娠していないまたは妊娠する可能性がない場合であっても、精液中の化合物１がパートナーに移行することを防ぐため、試験期間及び試験薬の最終用量後３ヵ月間はコンドームを使用するべきである。
１２．確立されたガイドラインに従って、呼吸困難数値評価スケール（ＮＲＳ）及びＫＣＣＱに記入可能でなければならない。
【０１８３】
除外基準：
以下の基準のいずれかを満たす被験者は、試験から除外される。
１．化合物１、または化合物１製剤の構成成分のいずれかに対する過感受性。
２．運動負荷試験を妨げる任意の医学的状態の存在。
３．持続性心室頻拍性不整脈の既往。
４．過去６ヵ月以内の運動による失神の既往。
５．活動性感染。
６．持続性心房細動またはスクリーニング時の心房細動。
７．ＱＴｃフリデリシア（ＱＴｃＦ）＞５００ｍｓ、または被験者の安全性にリスクをもたらすと治験責任医師がみなす他の任意の心電図（ＥＣＧ）異常（例えば、ＩＩ型第２度房室ブロック）を有する。
８．大動脈狭窄症または固定された大動脈下閉塞。
９．臨床経過中の任意時におけるＬＶ収縮機能障害（ＬＶＥＦ＜４５％）の既往。
１０．冠状動脈疾患の既往。
１１．任意のタイプの悪性腫瘍の既往。ただし、以下を例外とする：スクリーニングの５年超前の子宮頸部上皮内癌、またはスクリーニングの２年超前の外科的切除された非黒色腫皮膚癌。
１２．スクリーニング時に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）において血清学的検査陽性である。
１３．スクリーニング時にアルコールまたは薬物の乱用において検査陽性である。
１４．治験責任医師またはＭｙｏＫａｒｄｉａの医師の意見において、被験者の安全性にリスクをもたらす、または試験の評価、手順、もしくは完了を妨げると考えられる、その他の任意の臨床的に問題となる障害、状態、または疾患（上記で概説されているものは除く）の既往またはエビデンス。
１５．スクリーニング前の３０日以内、またはそれぞれの消失半減期の少なくとも５倍以内（いずれか長い方）に、任意の治験薬の投与を受ける臨床試験に参加した（または現在治験デバイスを使用している）。これらの基準を満たす限り、化合物１を用いた過去の臨床試験の参加は許容される。
１６．現在のタバコ含有製品またはニコチン含有製品の使用が、１日当たり１０本またはそれに相当する量を超えている。
１７．治験責任医師の意見において、継続中のβ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはジソピラミドを用いた療法を必要とする被験者。これらの薬剤のいずれかを受けている被験者であっても、治験責任医師の意見において安全に中止され得る被験者は、スクリーニング来院の１４日以上前に薬剤が中止される限り、適格性を有する。
１８．心毒性薬剤（例えば、ドキソルビシンもしくは類似薬）による前治療、または陰性変力活性を有する抗不整脈薬（例えば、フレカイニドもしくはプロパフェノン）による現行治療。
１９．臨床施設への必要な来院回数を含めた試験の制約／要件に従うことができない。
２０．ＭｙｏＫａｒｄｉａの被雇用者または被雇用者の親類、治験責任医師または治験責任医師のスタッフもしくは家族である。
【０１８４】
全体的な試験の設計及び計画
本試験は、症候性のＨＣＭ及びＬＶＯＴ閉塞を有する被験者における、化合物１の有効性、ＰＫ、ＰＤ、安全性、及び忍容性を評価するための第２相非盲検パイロット試験である。症候性ＨＣＭ、３０ｍｍＨｇ以上の安静時ＬＶＯＴ勾配、及び５０ｍｍＨｇ以上の運動後最大ＬＶＯＴ勾配を有する成人被験者およそ１０例を登録する。本試験は、１２週間の投与期及び４週間の休薬期を有する（図３）。
【０１８５】
スクリーニング時に、被験者は、仰臥位または左側臥位で経胸壁心エコー（ＴＴＥ）を受ける。標準化された完全なＴＴＥに加えて、安静時瞬時最大ＬＶＯＴ勾配（ベースライン）及び誘発時最大ＬＶＯＴ勾配を収集する。次いで、被験者は、標準的な症候限界性運動負荷試験（血行力学的負荷心エコー）を受ける。被験者は、呼吸困難及び／またはアンギナの症状について体系的に評価を受ける。瞬時最大ＬＶＯＴ勾配は、運動直後にＴＴＥにより評価する。
【０１８６】
第１日に、安静時ＴＴＥを実施し、ＰＫ用に血液試料を採取し、被験者は、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）を介してｐＶＯ２、ＶＥ／ＶＣＯ２、及びその他の変数の評価を受ける。ＣＰＥＴの後、治験実施医療機関で被験者に非盲検の経口用化合物１を投薬し、投薬後少なくとも１時間観察して、投薬後１時間時のバイタルサイン及びＥＣＧを評価する。次いで、被験者に、自宅での１日１回投薬に十分な化合物１を供給する。
【０１８７】
第１、２、３、４、５、６、７、８、１２、及び１６週に治験実施医療機関で被験者を評価する。これらの来院時に毎回、安静時ＴＴＥを実施し、ＰＫ用に血液試料を採取する。試験来院日には、投薬の約２時間前のＰＫ用に血液試料を採取するため、治験実施医療機関で試験薬を投与する。第４、１２、１６週に血行力学的負荷心エコーを実施し、最大ＬＶＯＴ勾配を評価する。第１０週から１２週の間（両端を含む）にＣＰＥＴを行う。
【０１８８】
化合物１の開始用量は、体重が約６０ｋｇの被験者に対し１０ｍｇ、体重が６０ｋｇを超える被験者に対し１５ｍｇとする。第４週の終わり（第２８日）に各被験者のＬＶＥＦを評価し、被験者の用量は、表６の所定の基準に基づいて、治験責任医師とメディカルモニターとの協議の上、増やすか、減らすか、または変更なしとすることができる。化合物１の血漿中濃度が第２週に７５０ｎｇ／ｍＬを超える場合、第４週のＬＶＥＦデータにかかわらず用量増量は不可とするが、ＬＶＥＦに従った用量減量はこの場合も可能である。その後、被験者は第５週から第１２週までその用量の投与を受ける。
【表６】
2020529996.tif 000014
ＬＶＥＦ（左室駆出率）；ＱＤ（１日１回）。
ａ第２週における化合物１の血漿中濃度が７５０ｎｇ／ｍＬを超える場合は用量増量不可とした。
【０１８９】
同意書を提供した全被験者に対し、ＨＣＭ遺伝子型の評価及び追加で行われ得るデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）シークエンシングのために、第１日に血液を採取する。
【０１９０】
加えて、被験者は別途、薬理遺伝学試料の収集に同意することができ、この試料は、ＤＮＡシークエンシングまたはその他の遺伝子試験を通じて、臨床的に意味のある評価項目を用いた今後の試験で定量される有効性、安全性関連、ＰＤ、またはＰＫパラメーターの遺伝子バイオマーカーに対し今後行われ得る解析のために保管される。
【０１９１】
血液試料は、第１日及び第１２週に全被験者から収集し、探索的循環バイオマーカー分析（例えば、疾患活動性、代謝経路、有効性尺度、または安全性尺度に関連するプロテオミクス解析）のために保管する。
【０１９２】
試験期間はおよそ８ヵ月（募集に４ヵ月、試験実施に４ヵ月）と予測される。各被験者は、試験に１４０日以下（スクリーニングに最大２８日、試験実施に最大１１２日）参加することになる。
【０１９３】
化合物１、投与、及び日程
試験薬は化合物１の即時放出経口錠からなり、４つの強度：２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２０ｍｇで供給される。化合物１の錠剤はコーティングされていない素錠であり、外観は白色である。２ｍｇ錠及び５ｍｇ錠は円形・凸状の形状でサイズが異なり、一方１０ｍｇ錠及び２０ｍｇ錠は、楕円形でサイズが異なる。
【０１９４】
化合物１の錠剤は、現行の適正製造規範（ｃＧＭＰ：ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の規定に従って製造する。化合物１の錠剤は、インダクションシール及びチャイルドレジスタンスキャップを伴う高密度ポリエチレン瓶で、瓶当たり３０錠にて供給する。全ての試験薬は、適用可能な現地の規制ガイドラインに従ってラベリングする。
【０１９５】
化合物１の錠剤は、ＭｙｏＫａｒｄｉａが供給するパッケージ内で２０℃−２５℃（６８°Ｆ−７７°Ｆ）の室温制御にて保管しなければならない。治験実施医療機関の試験薬は、権限を有する試験担当者にアクセスが限定された安全な区域内で保管する。
【０１９６】
ＩＭＰは、少なくとも４週間ごとに、適切にラベリングされ毎日の投薬についての指示が記載された３０錠入りの高密度ポリエチレン瓶で被験者に供給する。被験者は、化合物１の錠剤／瓶を涼しく乾燥した場所で保管するように指示を受ける。薬物は、およそ８オンスの水と共に服用するべきである。
【０１９７】
実施例４．症候性の肥大型心筋症及び左室流出路閉塞を有する被験者における化合物１の有効性、薬物動態、薬物力学、安全性、及び忍容性を評価する第２相の結果（Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ａ）
実施例３に記載の手順に概ね従って、以下の結果が得られた。以下の試験における各被験者は、スクリーニング来院の１４日以上前にβ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び／またはジソピラミド療法を中止している。
【０１９８】
第０、４、及び１２週に、化合物１療法（１０または１５ｍｇ）を受けた被験者における負荷ＬＶＯＴ勾配及び負荷駆出率パーセンテージを測定した。いずれの患者集団においても、負荷ＬＶＯＴ勾配は、ＬＶＥＦの最小限の変化により消失した。図４及び図５を参照。
【０１９９】
また、化合物１（１０、１５、または２０ｍｇ）の投与を受けた被験者における安静時ＬＶＯＴ勾配も測定した。安静時ＬＶＯＴ勾配は、ほとんどの被験者で早くも第１週に消失し、第２週までに全被験者における化合物１への曝露を小さくした。図６を参照。
【０２００】
図７は、化合物１濃度に対する安静時ＬＶＯＴ勾配のプロットである。
【０２０１】
図８は、化合物１濃度に対する安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）（％）のプロットである。このグラフは、安静時ＬＶＥＦの曝露依存的減少を示している。
【０２０２】
図９は、試験の各週に測定した平均安静時ＬＶＯＴ勾配のプロットである。図１０は、試験の各週に測定した平均安静時左室駆出率（ＬＶＥＦ）（％）のプロットである。第１２週の後に化合物１の投与を中止する。閉塞性ＨＣＭ（ｏＨＣＭ）表現型は、化合物１の休止後に復帰する。
【０２０３】
図１１は、心肺運動負荷試験中に酸素消費量（ｍＬ／ｋｇ／分）及び動脈血乳酸（ｍＭ／Ｌ）を測定したときに得られ得るプロットのタイプを図示している。
【０２０４】
図１２は、ベースライン時（第０週、無地）及び第１２週の後（斜線のバー）におけるＣＰＥＴ中に測定した最大ＶＯ２値を示している。化合物１は、ＣＰＥＴメトリックを改善する。
【０２０５】
図１３は、ベースライン時（第０週、無地）及び第１２週の後（斜線のバー）におけるＣＰＥＴ中に測定した最大循環力を示している。化合物１は、ＣＰＥＴメトリックを改善する。
【０２０６】
図１４は、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の絶対的変化に対するｐＶＯ２の絶対的変化のプロットである。このプロットは、化合物１療法による運動能の増加は、ＬＶＥＦの減少が最も小さい患者で最も大きいことを示している。
【０２０７】
図１５は、化合物１の投与を受けた被験者における０、４、８、及び１２週時のＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）濃度（ｐｇ／ｍＬ）のプロットである。図１６は、化合物１濃度に対するＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）濃度（ｐｇ／ｍＬ）のプロットである。これらの図は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベルは化合物１の４週間後に低減されるが、より高い曝露でリバウンドし得ることを示している。
【０２０８】
図１７は、ベースライン（第０週）、化合物１の投与から１２週間後、及び１６週間後（化合物１の１２週間投与、化合物１の４週間休薬）における被験者のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類を示している。
【０２０９】
図１８は、示された時間（第１日−第１６週）における各被験者の平均呼吸困難症状スコアを示している。化合物１は、第１２週まで投与した。第１６週のデータポイントは、化合物１の休薬から４週間後である。全体的には、このデータは、呼吸困難が化合物１の投与で改善し、療法の休止後に復帰することを示している。
【０２１０】
第２相試験からは以下のことが示される：
・化合物１は、１日１回最大２０ｍｇの用量で忍容性が良好である
・２２５ｎｇ／ｍＬを超える濃度の化合物１は、安静時勾配の血行力学的意義を下回る低減に結びついている
・２つの予測ＣＰＥＴメトリック、最大ＶＯ２（ｐＶＯ２）及び循環力（ＣＰ）は、化合物１で治療したｏＨＣＭ患者において改善する
・ｐＶＯ２（＞３ｍＬ／分／ｋｇ）における最もロバストな改善は、安静時ＬＶＥＦにおける最小限の変化と結びついていた
・化合物１の血漿中濃度２２５−６００ｎｇ／ｍＬは、心筋収縮性に対する陽性変力効果と勾配低減とをもたらす
・ＮＹＨＡ分類及び呼吸困難スコアは、化合物１療法により改善する。
【０２１１】
実施例５．症候性の肥大型心筋症及び左室流出路閉塞を有する被験者における化合物１の薬物動態、薬物力学、安全性、及び忍容性を評価するための第２相非盲検パイロット試験（Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ｂ）
この試験は実施例３に記載の試験に類似しているが、いくつかの重要な相違点を有する。例えば、第２−Ｂ相試験の被験者はβ遮断薬療法を中止する必要がなく、化合物１の用量は２−５ｍｇに低減される。下記の表７は、上述の第２−Ａ相試験と比較してのいくつかの試験の詳細を記載している。
【表７】
2020529996.tif 000015
【０２１２】
実施例６．症候性の肥大型心筋症及び左室流出路閉塞を有する被験者における化合物１の有効性、薬物動態、薬物力学、安全性、及び忍容性を評価する第２相の結果（Ｐｉｏｎｅｅｒ−ＨＣＭ−Ｂ）
実施例３及び実施例５に記載の手順に概ね従って、以下の結果が得られた。
【０２１３】
図１９は、試験（化合物１の１２週間投与、４週間休薬）の第４、１２、及び１６週における平均運動後安静時ＬＶＯＴ勾配（ｍｍＨｇ）のプロットである。
【０２１４】
図２０は、試験（化合物１の１２週間投与、４週間休薬）の第１−８、１２、及び１６週における安静時ＬＶＥＦ（％）の変化のプロットである。
【０２１５】
図２１は、１２週間後の個体におけるＮＹＨＡ機能分類の改善と、化合物１の４週間休薬後の改善の反転とを図示している。
【０２１６】
図２２は、試験全体における呼吸困難のピークの急速な改善を図示している。また、化合物１の４週間休薬後に改善が反転していることも示している。
【０２１７】
図２３は、試験中の第１２週までに最大ＶＯ２が変化することを図示している。
【０２１８】
図２４は、化合物１濃度の関数としての安静時ＬＶＯＴ（ｍｍＨｇ）のプロットである。コホートＢは白四角、コホートＡは黒四角とする。
【０２１９】
コホートＢ（１日用量２−５ｍｇ）の結果を、下記の表８に示す。注目すべきことに、被験者４例の最大ＶＯ２は２．９ｍＬ／ｋｇ／分以上改善した。
表８：コホートＢ概要
【表８】
2020529996.tif 000016
【０２２０】
注目すべきことに、患者１０例中５例でｐＶＯ２が１．５ｍＬ／ｋｇ／分超改善し、患者１０例中８例でＮＹＨＡ分類が改善した。
【０２２１】
第２相試験のパートＡ及びＢからは以下のことが示される：
・化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬは、ＬＶＯＴ勾配の概ね３０ｍｍＨｇレベルを下回る低減と結びついていた
・勾配の低減は、症状の改善、運動中のｐＶＯ２、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの減少、及び拡張機能の心エコー尺度の改善を伴った
・化合物１の血漿中濃度３５０−７００ｎｇ／ｍＬは、ＬＶＥＦ≧５５％を維持しながらｏＨＣＭの臨床的改善（症状改善及び最大ＶＯ２）をもたらした
・治療濃度範囲は、忍容性が良好であり、ＬＶＥＦの限定的な減少に結びついており、この減少は多くの場合、ベースライン時に存在した過剰収縮状態の正常化に相当した
・１０００ｎｇ／ｍＬを超える濃度は、過剰な薬理学的効果と結びついていた
【０２２２】
また、第２相試験のパートＡ及びパートＢは、化合物１による拡張改善も示している（表９及び表１０を参照）。
表９：コホートＡ：ベースライン及び第１２週におけるｅ’及びＥ／ｅ’
【表９】
2020529996.tif 000017
表１０：コホートＢ：ベースライン及び第１２週におけるｅ’及びＥ／ｅ’
【表１０】
2020529996.tif 000018
【０２２３】
実施例７．ｏＨＣＭ患者における安全性及び有効性を確認するためのピボタル試験（Ｅｘｐｌｏｒｅｒ−ＨＣＭ）
試験は２４週間とし、約２２０名を含める。この試験で測定する主要なメトリックは最大ＶＯ２となる。図２５は、試験設計を示している。
【０２２４】
この試験は、症候性ｏＨＣＭを有する参加者において、マバカムテンの安全性、忍容性、及び有効性をプラセボ（１：１）と比較して評価する第３相二重盲検ランダム化プラセボ対照多施設国際並行群間試験である。およそ２２０名の参加者を組み入れる。これには、選択された施設におけるＣＭＲサブスタディに参加することに同意する約８０名の参加者（投与群当たり約４０名）が含まれる。ランダム化は、ＮＹＨＡ機能分類（ＩＩ度またはＩＩＩ度）、β遮断薬による現行治療（ありまたはなし）、試験中に使用予定のエルゴメーターのタイプ（トレッドミルまたはエクササイズバイク）、及びＣＭＲサブスタディへの同意（するまたはしない）に従って層別化する。
【０２２５】
試験は３つの期間を含み、図２５に要約されている。
【０２２６】
スクリーニング期間（第−２８日から第−１日）：ＨＣＭの存在及び閉塞の存在（安静時または誘発時）を含めた適格性判断基準を評価するため、参加者は、１−２日にわたって全身、臨床検査、症状、及びＰＲＯの様々な評価を受ける。治験責任医師は、参加者が適切にバルサルバ手技を実施できることの確認も行うべきである。主要なスクリーニング試験としては、ＥＣＧ；安静時、バルサルバ手技時、及び運動後に行うＴＴＥ；ならびにＣＰＥＴが挙げられる。中核検査機関（心エコー図中核検査機関、心エコー中核検査機関、及びＣＰＥＴ中核検査機関）により報告されるスクリーニング試験結果は、ランダム化の適格性を確認するために使用される。スクリーニング手順を行うには最低１４日必要となる。
【０２２７】
ＣＰＥＴ及び運動後ＴＴＥは、スクリーニング期間中の同じ日に行うことも別の日に行うこともできる。ＣＰＥＴ及び運動後ＴＴＥを同じ日に行う場合、参加者は両方の手順に対し１回のみ運動しなければならず、参加者はＣＰＥＴを受け、その後に運動後ＴＴＥを受ける。参加者がＣＰＥＴ及び運動後ＴＴＥを異なる日に受ける場合、参加者は最初に安静時、バルサルバ、及び運動後ＴＴＥを受け（そして、それぞれのＬＶＯＴ勾配を定量するために中核検査機関に心エコー図を送り）、後日ＣＰＥＴを受ける。
【０２２８】
ｏＨＣＭ状態の治療を受けている参加者は、状態に対し最適であると治験責任医師が判定し、かつＨＣＭ治療ガイドラインが通知する医学療法（例えば、β遮断薬、ベラパミル、またはジルチアゼム）を受けるべきである。この治療は、スクリーニング前の少なくとも２週間以上安定し忍容性が良好であるべきである。スクリーニング時の併用薬剤は、安全性または忍容性の懸念が生じない限り、一定用量にて維持するべきである。
【０２２９】
また、根底にあるｏＨＣＭ状態に対する治療を受けないことが妥当な選択肢であると治験責任医師が判定した場合（例えば、過去にβ遮断薬に対する不耐性または禁忌があった場合）にも、参加者の登録が検討され得る。このような場合、試験のランダム化後に（β遮断薬、ベラパミル、またはジルチアゼムによる）治療を開始する計画を立てるべきではない。
【０２３０】
二重盲検投与期間（第１日［ランダム化］から第３０週／ＥＯＴ）：全ての適格性基準を満たす参加者は、最初に、双方向応答システム（ＩＸＲＳ）を介し１：１の比でランダム化して、１日１回マバカムテン開始用量５ｍｇまたはマッチングプラセボの投与を受ける。
【０２３１】
全体的には、３０週間の二重盲検投与期間には合計１０回の予定された来院が含まれ、２−４週間ごとの参加者接触を維持することができる。全ての来院には、臨床的評価（症状、ＰＲＯ評価、ＡＥ／ＳＡＥ評価、併用薬剤）が含まれるが、これに限定されない。第８週及び第１４週の来院を除く全ての来院時に、ＥＣＧ、ＴＴＥ、及び臨床検査の評価も行う。第１４週を除く全ての来院時に、ＰＫ（トラフ血漿中濃度）用の血液を採取する。ランダム化後の予定された各来院時に実施するＴＴＥの結果は、治験責任医師及び試験施設担当者に対して盲検化しておくべきである。施設にてＬＶＥＦ≦３０％が測定された場合は例外が発生し得、治験責任医師に通知され、試験薬は恒久的に中止される。
【０２３２】
ランダム化後、参加者は第４週に、臨床的忍容性及び安全性の初期評価のために１回目の診察を受ける。この来院時に、ＰＫ試料収集及び盲検的ＴＴＥを実施する。万一第４週からの結果がＰＫ／ＰＤ基準（７００ｎｇ／ｍＬ＜トラフＰＫ＜１０００ｎｇ／ｍＬ）を超える場合は、第６週にＩＸＲＳを介して用量を２．５ｍｇに減らす。
【０２３３】
続いて、第６週及び第１２週に参加者を再評価のために診察する。トラフＰＫ、ならびにバルサルバによるＬＶＥＦ及びＬＶＯＴ勾配のＴＴＥ尺度を含めた盲検的評価を実施して、ＩＸＲＳを介し用量調整を誘導する。第８週及び第１４週に、第６週及び第１２週の評価結果に基づいて用量を調整する（用量増量、用量減量、用量変更なし）。
【０２３４】
さらなる安全性のため、第８週の血液試料を採取してトラフ血漿ＰＫを定量する。ＰＫが７００を超え１０００ｎｇ／ｍＬ未満である場合、２週間後に予定外の来院を設定して用量を低減する。ＰＫ血漿中濃度≧１０００ｎｇ／ｍＬの場合はいかなる時でも、試験薬を一時的に中止する。
【０２３５】
第１４週の後は、さらなる用量設定の予定はない。第１８、２２、及び２６週の盲検的評価により、試験薬の用量低減または一時的な中止が通知され得る。マバカムテン用量が減らされるときは常に、参加者は、さらなる安全性の懸念または不耐性が生じない限り、低減された用量をＥＯＴ（第３０週）まで継続する。
【０２３６】
第３０週／ＥＯＴに、参加者は運動後ＴＴＥ（第２６週から第３０週の間）及びＣＰＥＴ（第３０週）を完了する。第３０週より前に恒久的に投与を中止した任意の参加者については、可能な限り早い時期に、ＣＰＥＴ及び運動後ＴＴＥを含めた早期中止（ＥＴ）来院を行うべきである。また、ＥＴ参加者は、第３０週を含めた残りの全ての試験来院及び評価を完了することも奨励される。
【０２３７】
投与後追跡調査期間（第３０週／ＥＯＴから第３８週／試験終了［ＥＯＳ］）：二重盲検投与期間の終了（第３０週）後、参加者は第３４週に電話連絡を受け、第３８週にＥＯＳ来院として再来院する。ＥＯＳ来院時に、ベースラインの安静時評価を繰り返す。この投与後追跡調査期間は、第２２週の後に試験薬の投与を受けている参加者のみに適用される。
【０２３８】
選択基準
各参加者が本試験に組み入れられるためには、以下の基準を満たさなければならない。
１．試験手順を理解及び遵守し、試験に伴うリスクを理解し、最初の試験特有の手順の前に、連邦、現地、及び施設のガイドラインに従って書面による同意書を提供することができる
２．スクリーニング時に１８歳以上である
３．スクリーニング時に体重が４５ｋｇを超えている
４．的確なＴＴＥを可能にするための十分な超音波骨窓を有する
５．現在のアメリカ心臓病学会基金／アメリカ心臓協会及びヨーロッパ心臓病学会のガイドラインに整合するｏＨＣＭと診断されている、すなわち、下記の療法の基準（心エコー中核検査機関により立証される基準）を満たす：
ａ．他の心疾患（例えば、高血圧、大動脈狭窄症）または全身疾患が存在しない非拡張性の心室と、１５ｍｍ以上（または１３ｍｍ以上で明確なＨＣＭの家族歴を有する）の最大ＬＶ壁とを伴うか、未解明のＬＶ肥大を有する、及び
ｂ．安静時、バルサルバ手技後、または運動後の心エコーによる評価で、スクリーニング中に５０ｍｍＨｇ以上のＬＶＯＴ最大勾配を有する（心エコー中核検査機関の解釈により確認される）
６．心エコー中核検査機関のスクリーニングＴＴＥ読取りにより、５５％以上のＬＶＥＦが立証されている
７．スクリーニング時にＮＹＨＡ分類ＩＩ度またはＩＩＩ度の症状を有する
８．スクリーニング時に９０％以上の安静時酸素飽和度が立証されている
９．立位でのＣＰＥＴを実施可能であり、かつガス交換比（ＲＥＲ）が中央の読取り（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅａｄｉｎｇ）で１．０以上である；ＲＥＲが０．９１から１．０の間である場合、被験者において最大運動が達成されたと中央ＣＰＥＴ検査機関が判定した場合に限り、参加者を登録してもよい（サブピークパフォーマンスについて許容される根拠は、［１］収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少、または［２］ＣＰＥＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌに記載されている重度のアンギナのみである）
１０．女性の参加者は、妊娠中または授乳中であってはならず、また、性的に活動的である場合は、スクリーニング来院から治験薬（ＩＭＰ）の最終用量後３ヵ月まで、以下の許容される避妊法のうちの１つを使用しなければならない。マバカムテンはホルモン避妊薬の有効性を低減する可能性が考えられるため、ホルモン避妊薬は、この試験においては有効性の高い避妊法とみなされない。
・二重バリア法（例えば、精管切除術、または男性がコンドームを使用し、女性がペッサリーまたは子宮頸部キャップを使用）
・バリア（例えば、男性のコンドーム使用）に加えて女性は非ホルモン性の子宮内避妊器具（ＩＵＤ）または子宮内避妊システム（ＩＵＳ）を使用
・女性が不妊手術を受けて６ヵ月経っているか、または閉経から２年経っている。永久不妊法としては、子宮摘出術、両側卵巣摘除術、両側卵管摘除術、及び／またはスクリーニングから６ヵ月以上前の両側卵管閉塞術の立証が挙げられる。女性が閉経後とみなされるのは、全ての外因性のホルモン治療を中止してから少なくとも２年以上無月経であり、かつ卵胞刺激ホルモンレベル（ＦＳＨ）が閉経後範囲内にある場合である
１１．性的パートナーを有する男性の参加者は、精液中のマバカムテンがパートナーに移行することを防ぐため、試験期間中及びＩＭＰの最終用量後３ヵ月間、コンドームを使用することに同意しなければならない
【０２３９】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、試験から除外される。
１．過去にマバカムテンを用いた臨床試験に参加した
２．マバカムテン製剤の構成成分のいずれかに対する過感受性
３．スクリーニング前の３０日以内、またはそれぞれの消失半減期の少なくとも５倍以内（いずれか長い方）に、任意の治験薬の投与を受ける臨床試験に参加した（または現在治験デバイスを使用している）
４．ｏＨＣＭに類似する心肥大を引き起こす既知の浸潤性または蓄積性の障害（例えば、ファブリー病、アミロイドーシス、またはＬＶ肥大を伴うヌーナン症候群）
５．立位での運動負荷試験を妨げる任意の医学的状態を有する
６．スクリーニング前の６ヵ月以内に、運動による失神または持続性心室頻拍性不整脈の既往を有する
７．（任意時における）蘇生された突然の心停止の既往、またはスクリーニング前の６ヵ月以内に生命を脅かす心室性不整脈に対し適切な植込み型除細動器（ＩＣＤ）が放電したという既知の既往を有する
８．発作的な間欠性心房細動を有し、スクリーニング時の参加者のＥＣＧに対する治験責任医師の評価に基づいて心房細動が存在する
９．持続的または永続的な心房細動を有し、スクリーニング前に４週間以上抗凝固剤を服用していない、及び／またはスクリーニングから６ヵ月以内に適切に心拍数コントロールされていない（注：持続的または永続的な心房細動を有する患者で、抗凝固剤処置が行われ適切に心拍数コントロールされている者は認められる）
１０．ジソピラミドまたはラノラジンによる（スクリーニング前の１４日以内の）現行治療または試験中の計画された治療
１１．β遮断薬とベラパミルとの組合せまたはβ遮断薬とジルチアゼムとの組合せによる（スクリーニング前の１４日以内の）現行治療または試験中の計画された治療
１２．β遮断薬、ベラパミル、またはジルチアゼムを服用中の個体において、スクリーニング前の１４日未満にこれらの薬剤における任意の用量調整があった、または試験中にこれらの薬剤を用いた治療レジメンの変更が予想される
１３．スクリーニング時のＴＴＥにおいて、バルサルバ手技を伴うＬＶＯＴ勾配（バルサルバ勾配）が３０ｍｍＨｇ未満である
１４．スクリーニング前の６ヵ月以内に侵襲的な中隔縮小（外科的筋切除術または経皮的ＡＳＡ）による治療に成功している、または試験中にこれらの治療のいずれかを受けることを計画している（注：スクリーニングの６ヵ月より前に筋切除術または経皮的ＡＳＡを実施し成功していない個体は、ＬＶＯＴ勾配基準についての試験適格性基準が満たされている場合は、登録してもよい）
１５．スクリーニング前の６ヵ月以内にＩＣＤを留置した、または試験中にＩＣＤ留置を計画している
１６．フリデリシア補正によるＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４８０ｍｓ、または参加者の安全性にリスクをもたらすと治験責任医師がみなす他の任意のＥＣＧ異常（例えば、ＩＩ型第２度房室ブロック）を有する
１７．立証された閉塞性冠状動脈疾患（１つ以上の心外膜冠状動脈の７０％を超える狭窄）または心筋梗塞の既往を有する
１８．スクリーニング時に、既知の中等度または重度（治験責任医師の判断による）の大動脈弁狭窄を有する
１９．任意の急性または重篤な併存状態（例えば、重大な感染症または血液学的、腎臓、代謝、胃腸管系、もしくは内分泌の機能障害）を有し、当該状態が、治験責任医師の判断において、試験参加の早期終了に至る可能性が考えられるか、または試験における有効性及び安全性評価の測定もしくは解釈を妨げる可能性が考えられる
２０．運動能力または全身の動脈血酸素飽和度を制限する肺疾患を有する
２１．スクリーニングから１０年以内の臨床的に問題となる悪性疾患の既往：
・参加者は、非転移性の皮膚扁平上皮癌もしくは基底細胞癌治療に成功した、または子宮頸部上皮内癌が適切に治療された参加者は、試験に含めることができる
・スクリーニング前の１０年超の間がんが認められない他の悪性腫瘍を有する参加者は、試験に含めることができる
２２．スクリーニング時に、中央検査機関による評価において安全性臨床検査パラメーター（化学、血液学、凝固、及び尿検査）が（中央検査機関の基準範囲に基づいて）正常範囲外である；ただし、以下の基準を全て満たす場合は、安全性臨床検査パラメーターが正常範囲外の参加者も試験に含めることができる：
・治験責任医師により、正常範囲外の安全性臨床検査パラメーターが臨床的に問題とならないとみなされる
・アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの結果がある場合、その値は、検査機関の基準範囲の上限の３倍未満でなければならない
・体格で調整した推算糸球体濾過量が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上である
２３．スクリーニング時に、ヒト免疫不全ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、またはＢ型肝炎ウイルスにおいて血清学的検査陽性である
２４．治験責任医師の意見において、参加者の安全性にリスクをもたらす、または試験の評価、手順、もしくは完了を妨げると考えられる、その他の任意の臨床的に問題となる障害、状態、または疾患の既往またはエビデンスを有する
２５．ＣＹＰ  ２Ｃ１９阻害薬（例えば、オメプラゾール）、強力なＣＹＰ  ３Ａ４阻害薬、またはセントジョーンズワートなどの禁止されている薬剤を現在服用している、またはスクリーニング前の１４日以内に服用した
２６．ドキソルビシンまたは類似薬などの心毒性薬剤による前治療
２７．臨床施設への必要な来院回数を含めた試験要件に従うことができない
２８．臨床試験施設で試験に直接関わる担当者、任意の試験ベンダー、または治験依頼者の１親等である
【０２４０】
マバカムテン及びマッチングプラセボ、投与、及び日程
マバカムテンカプセル及びマッチングプラセボの外観は同じである。試験薬の体裁はサイズ２の青色不透明カプセルであり、本体に黄色の帯、キャップに黒色の帯が印刷されている。各カプセルは、白色からオフホワイト色の粉末を含有する。実薬カプセルは４つの強度：２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び１５ｍｇで供給される。
【０２４１】
マバカムテン実薬及びプラセボのカプセルは、現行の適正製造規範（ｃＧＭＰ）の規定に従って製造されたものである。これらのカプセルは、インダクションシール及びチャイルドレジスタンスキャップを伴う高密度ポリエチレン瓶で、瓶当たり３０錠にて供給する。全ての試験薬は、適用可能な現地の規制ガイドラインに従ってラベリングする。
【０２４２】
マバカムテン実薬及びプラセボのカプセルは、ＭｙｏＫａｒｄｉａが供給するパッケージ内で２℃−２５℃（３６°Ｆ−７７°Ｆ）にて保管しなければならない。治験実施医療機関の試験薬は、権限を有する試験担当者にアクセスが限定された安全な区域内で保管する。
【０２４３】
試験薬は、適切にラベリングされた３０錠入りの高密度ポリエチレン瓶で参加者に供給する。参加者は、治験責任医師の指示通りに試験薬を服用する。参加者は、試験薬カプセル及び瓶を涼しく乾燥した場所で保管するように指示を受ける。試験薬は、およそ８オンス（小さじ４８杯または約２３５ｍＬ）の水と共に服用するべきである。
【０２４４】
用量調整
用量設定期間（第１日から第１４週）
二重盲検投与期間には、各参加者のＰＫ／ＰＤ応答パラメーターに基づいた安全かつ有効な投薬を達成するように設計された第８週及び第１４週における２段階の用量設定スキームが含まれる（図２５及び表１１）。
【０２４５】
この試験では、試験薬の開始用量を１日１回マバカムテン５ｍｇまたはマッチングプラセボとし、各参加者には、第４週にＰＫ／ＰＤ基準が満たされない限り、第１日から第８週までこの用量の試験薬を投与し、ＰＫ／ＰＤ基準が満たされる場合は第６週に用量を低減する（表１１）。
【０２４６】
参加者は、第８週及び第１４週に、それぞれ第６週及び第１２週のＰＫ／ＰＤ評価からの結果に基づいて用量調整（用量増量、用量減量、または用量変更なし）を受ける（表１１）。なお、表１１はＩＸＲＳプログラミング向けに提供されていることに注意されたい。試験施設及び治験責任医師が積極的に用量を調整することはない。全ての用量調整はＩＸＲＳを介し二重盲検方式で生じ、全参加者は、マバカムテンを投与されていてもマッチングプラセボを投与されていても、盲検的用量調整に至る可能性のある評価を受ける。ただし、プラセボ投与中の参加者は、一時的中止または恒久的投与中止にならない限り、（盲検的様式で）プラセボのままとなる。
【０２４７】
さらなる安全性のため、第８週の血液試料を採取してトラフ血漿ＰＫを定量する。ＰＫが７００を超え１０００ｎｇ／ｍＬ未満である場合、２週間後に予定外の来院を設定して用量を低減する（表１１を参照）。用量低減はＩＸＲＳを介して生じる。潜在的なバイアスを回避するため、ＩＸＲＳはプラセボ群からランダムに参加者を選択して予定外の追跡調査来院をさせる。
【０２４８】
試験中の任意時にマバカムテン用量が減らされる場合、参加者は、さらなる用量低減または用量中止を要する安全性の懸念または不耐性が発生しない限り、ＥＯＴ（第３０週）まで低減された用量を継続する。
【０２４９】
過去のマバカムテン臨床試験により情報提供されたＰＫモデリングに基づき、また登録された患者の人口統計学的特徴に応じて、以下の用量において以下のパーセンテージの参加者がターゲット定常状態濃度に達することが推定される：２．５ｍｇ（１％未満）、５ｍｇ（５−２０％）、１０ｍｇ（４０−５０％）、及び１５ｍｇ（３０−５５％）。
【０２５０】
減量設定のためのＰＫ／ＰＤ基準が満たされる場合、以下のように用量低減を実行する：
表１１：盲検的用量調整の日程（第１日−第１４週）
減量設定のためのＰＫ／ＰＤ基準（ＬＶＥＦ≧５０％が要件）ａ
【表１１】
2020529996.tif 000019
ａＬＶＥＦ及びトラフＰＫは、評価に基づいて中核検査機関から直接ＩＸＲＳに伝達されるため、治験責任医師、試験施設担当者、及び治験依頼者に対し盲検化される。
ｂ用量低減は、ＰＫ基準が満たされる場合に適用される。
ｃ第８週の用量低減についての評価は血漿ＰＫ値のみに基づく。第８週にはＴＴＥが実施されないため、ＬＶＥＦの結果は得られない。
第６週及び第１２週：減量設定のためのＰＫ／ＰＤ基準が満たされない場合、考えられる用量増量設定は以下のように進められ得る：
用量設定（ＬＶＥＦ≧５０％が要件）
2020529996.tif 000020
ａ設定調整も、中核検査機関により報告される最大バルサルバ勾配の尺度を含めて第６週及び第１２週に基づいて直接ＩＸＲＳに伝達されるため、盲検化は維持される。ＬＶＥＦ＜５０％の場合、一時的中止セクションを参照。
【０２５１】
投薬期間（第１４週−第３０週）
第１４週における２回目の用量設定の後は、さらなる増量設定はない。用量は、安全性または早期中止における他の理由がない限り、変更なしで保たれるように意図される。第１４週の後、参加者は、予定された４週間の間隔（第１８、２２、２６、及び３０週［±７日］）でモニタリングのために臨床施設に再来院する。各来院時にＡＥ、併用薬剤、及び症状を評価し、また、継続中の安全性モニタリングのためにＥＣＧ、血漿ＰＫ、及びＴＴＥを実施する。各来院時のカプセル数により、試験薬の服薬遵守もモニターする。ＰＫ／ＰＤ基準が満たされる場合、表１２に示すように用量を低減するために２週間後の予定外の来院が必要となる。
【表１２】
2020529996.tif 000021
ａＬＶＥＦ及びトラフＰＫは、評価に基づいて中核検査機関から直接ＩＸＲＳに伝達されるため、治験責任医師、試験施設担当者、及び治験依頼者に対し盲検化される。ＬＶＥＦ＜５０％の場合、一時的中止セクションを参照。
ｂ用量低減は、ＰＫ基準が満たされる場合に適用される。
【０２５２】
一時的中止に至る盲検的用量調整
上述の（用量中止が先行しない）盲検的用量調整に加えて、投与期間中の任意時（Ｔ）に、過大な薬理学的効果（収縮機能障害）、予想よりも高い血漿中濃度、または下記のような過剰なＱＴｃＦ延長が認められる場合は、投薬を一時的に中止することができる。
【０２５３】
参加者が、安静時ＬＶＥＦ＜５０％、血漿中薬物濃度≧１０００ｎｇ／ｍＬ、またはＱＴｃＦ≧５００ｍｓｅｃ（それぞれ心エコー中央検査機関、ＰＫ解析検査機関、またはＥＣＧ中核検査機関による定量）を有する場合、一時的中止のための基準を満たしていることが治験責任医師及び治験依頼者に伝達される。この情報を受けたら、試験施設／治験責任医師は参加者に電話連絡し、試験薬を中止し２−４週間（Ｔ＋２−４週間）以内に現地での受診のために再来院するように指示する。これは、予定された来院に対応する場合も予定外の来院に対応する場合も考えられる。なお、潜在的なバイアスを回避するため、安全性シグナルが理由で予定外に追跡調査で来院する各参加者について、ＩＸＲＳは、プラセボ群からも予定外に追跡調査で来院する参加者をランダム選択することに注意されたい。
【０２５４】
追跡調査来院（Ｔ＋２−４週間）時にはＥＣＧ、血漿ＰＫ、及びＴＴＥを繰り返し、２週間後（Ｔ＋４−６週間）にもう一度予定外の来院を計画する。ＬＶＥＦ≧５０％かつ血漿中薬物濃度＜１０００ｎｇ／ｍＬかつＱＴｃＦ＜５００ｍｓｅｃの場合、試験の残り期間は以下のように試験薬をより低い用量で（Ｔ＋６週間に）再開する（以前の用量→再開用量）。
・プラセボ→プラセボ
・２．５ｍｇ→プラセボ
・５ｍｇ→２．５ｍｇ
・１０ｍｇ→５ｍｇ
・１５ｍｇ→１０ｍｇ
【０２５５】
追跡調査来院時にＬＶＥＦ、血漿中薬物濃度、及び／またはＱＴｃＦが範囲外のままである場合、試験薬は恒久的にプラセボに切り替える。
【０２５６】
試験評価
参加者が半横臥位または仰臥位になることを要する評価については、あらゆる時点で参加者を同じ姿勢にして評価を行うべきである。同じ時点で複数の評価を行うときは、好ましい評価順序はＥＣＧ、バイタルサイン、ＰＫ、そしてＴＴＥとし、全て試験薬の投薬前に行う。必要な評価を限りなく同時に実施することを容易にするために、特定の時点では評価の順序がわずかに変動する場合がある（例えば、第１日及び第３０週／ＥＯＴにおける用量後１時間のさらなるＰＫ試料採取）。治験責任医師の意見において必要な場合は、予定外または追加の安全性評価を実施することがある。可能な限りは常に、メディカルモニターとの協議が奨励される。
【０２５７】
心エコー及び心肺運動負荷試験
全ての心エコーデータは中央イメージング検査機関に送られ、ＣＰＥＴデータは中央検査機関に送られ、複数回の来院からの事前指定された心エコー結果及びスクリーニング来院からのＣＰＥＴ結果は、適格性の確認及び盲検維持のため、ＩＸＲＳのみに送信される。
【０２５８】
安静時経胸壁心エコー
安静時ＴＴＥは、現地来院中の投薬前に評価する。安静時における瞬時最大ＬＶＯＴ勾配及び誘発時最大ＬＶＯＴ勾配（バルサルバ手技）を評価する。治験責任医師は、スクリーニング中に、参加者が適切にバルサルバ手技を実施できることを確認するべきである。ＬＶＯＴ勾配を評価するためのドップラーシグナルを取得する際には、最良のウインドウ及び角度を選択し、僧帽弁逆流（ＭＲ）ジェットが存在する場合はそれによる混入を回避するように注意を払うべきである。左室駆出率（２次元ＬＶＥＦ）及び左室内径短縮率も様々な他の心エコー尺度と共に解析する（Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌを参照）。ランダム化後の予定された各来院時に実施する全てのＴＴＥの結果は、治験責任医師と、盲検化されていない超音波検査技師を除く現地の試験チームとに対して盲検化しておくべきである。スクリーニング時及びＥＯＴ時には、運動後負荷心エコー及び／またはＣＰＥＴの前に安静時ＴＴＥを実施するべきである。
【０２５９】
運動後負荷心エコー
参加者は、スクリーニング時及び第２６週から第３０週の間の試験薬の投薬前に、標準的な症候限界性運動負荷試験（運動後負荷心エコー）を受ける。この試験は、ＣＰＥＴと異なる日に実施してもよい。ただし、同じ日に両方の手順を実施する場合は、参加者は両方の手順に対し１回のみ運動しなければならず、参加者は最初にＣＰＥＴを受け、次いで運動後負荷心エコーを受ける。瞬時最大ＬＶＯＴ勾配は、運動直後にＴＴＥにより評価する。ＬＶＯＴ勾配を評価するためのドップラーシグナルを取得する際には、最良のウインドウ及び角度を選択し、ＭＲジェットが存在する場合はそれによる混入を回避するように注意を払うべきである。標準的な心筋症療法（例えば、β遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬）を受けている参加者は、ベースライン時及びＥＯＴ負荷心エコー時に、可能な限りは常に同じ用量とするべきであり、この薬剤は運動負荷試験の前に投与するべきである。
【０２６０】
心肺運動負荷試験
ＣＰＥＴは、標準化されたトレッドミルまたは自転車エルゴメーターを用いて、スクリーニング時及び第３０週時の試験薬の投薬前に行う。所与の参加者に対し行う全てのＣＰＥＴには、同じモダリティー（トレッドミルまたは立位自転車）を使用しなければならない。ＣＰＥＴにおいて仰臥位試験（すなわち、臥位自転車の使用）は不可とする。４時間の絶食（水は可）後、症候限界性運動負荷試験を実施する。参加者には、自らの予想される最大運動心拍数（ＨＲ）及び労作レベルを達成するように最大限に実施することを奨励する。安静時及び最大運動時に、以下を含むがこれに限定されない心血管及び複数の他のパフォーマンスパラメーターが評価される：酸素消費量（ＶＯ２）、年齢予測ＶＯ２パーセント、二酸化炭素産生量（ＶＣＯ２）、呼気換気量（ＶＥ）、ＶＥ／ＶＯ２比、換気効率（ＶＥ／ＶＣＯ２スロープ）、ＲＥＲ、循環力（最大ＶＯ２／最大ＳＢＰ）、達成された代謝当量（ＭＥＴＳ）、最大運動時のＯ２パルス、及び呼気終末ＣＯ２。標準的な心筋症療法（例えば、β遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬）を受けている参加者は、スクリーニング時及びＥＯＴ  ＣＰＥＴ時に、可能な限りは常に同じ用量とするべきであり、この薬剤は運動負荷試験の前に投与するべきである。
【０２６１】
ニューヨーク心臓協会分類
心不全のＮＹＨＡ機能分類は、参加者の症状に基づいて参加者を４つのカテゴリーのうちの１つに割り当てる。心不全分類は、試験来院時に毎回治験責任医師が評価し、臨床データベースで示されるように記録する。
心不全のニューヨーク心臓協会機能分類
分類  患者の症状
Ｉ度：身体活動に制限なし。日常の身体活動では過度の疲労、動悸、呼吸困難（息切れ）が起きない。
ＩＩ度：身体活動に軽度の制限あり。安静時は症状なし。日常の身体活動で疲労、動悸、呼吸困難（息切れ）が起きる。
ＩＩＩ度：身体活動に著明な制限あり。安静時は症状なし。日常の活動より軽度の活動で疲労、動悸、または呼吸困難が起きる。
ＩＶ度：いかなる身体活動を行うにも症状が伴う。安静時に心不全の症状。いかなる身体活動を試みても症状が憎悪する。
出典：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／ＨＥＡＲＴＯＲＧ／Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ／ＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ／ＡｂｏｕｔＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ／Ｃｌａｓｓｅｓ−ｏｆ−Ｈｅａｒｔ−Ｆａｉｌｕｒｅ＿ＵＣＭ＿３０６３２８＿Ａｒｔｉｃｌｅ．ｊｓｐ＃．ＶｒｔｕｚＰｋｒＫＵｌ
【０２６２】
肥大型心筋症症状に関する質問票
ＨＣＭ症状に関する質問票（ＨＣＭＳＱ）は、ＨＣＭの中核症状（倦怠／疲労、心臓動悸、胸痛、めまい、及び息切れ）を評価する自己記入式の１１項目の質問票である。参加者は１日１回夕方、ＨＣＭＳＱに記入する。ＨＣＭＳＱは、ハンドヘルド電子デバイス上で記入する。電子デバイスを使用するためのトレーニングは、スクリーニング来院時に参加者に対し行う。スクリーニング期間中、参加者は最低で７日連続してＨＣＭＳＱに記入する。第１日から第６週までは、参加者は毎日ＨＣＭＳＱに記入する。残りの治療期間（第３０週／ＥＯＴまで）については、参加者は４週間ごとに７日連続してＨＣＭＳＱに記入し、第３８週／ＥＯＳにも７日連続してＨＣＭＳＱに記入する。電子デバイスのリマインダーアラーム及び施設スタッフからの診療リマインダーを使用して、日程通りのＨＣＭＳＱ記入を確実にする。
【０２６３】
探索的評価
重症度についての患者の全般的印象及び変化についての患者の全般的印象
重症度についての患者の全般的印象（ＰＧＩＳ）は、過去１週間における全体的な症状の重症度を５ポイントのカテゴリー評価スケール（なし、軽度、中等度、重度、非常に重度）で評価するように参加者に求める単一項目の質問票である。変化についての患者の全般的印象（ＰＧＩＣ）は、経時的な症状の重症度の全体的変化を７ポイントのカテゴリー評価スケール（非常に改善から非常に悪化まで）で評価するように参加者に求める単一項目の質問票である。来院時に記入するＰＧＩＣ及びその他のＰＲＯ評価は、可能な場合は、他の任意の試験手順を行う前、及び治験実施医療機関のスタッフと試験または試験投与についての任意の意味のある議論を行う前に、記入するべきである。
【０２６４】
仕事の生産性及び活動障害に関する質問票
仕事の生産性及び活動障害（ＷＰＡＩ−ＳＨＰ）に関する質問票は、作業及び通常活動を行う能力の患者報告定量的評価として作成された。具体的には、ＷＰＡＩ−ＳＨＰは、特定の健康問題（この場合はＨＣＭ）が長期欠勤、プレゼンティーズム、及び日々の活動障害に及ぼす影響について尋ねる。来院時に記入するＷＰＡＩ−ＳＨＰ及びその他のＰＲＯ評価は、可能な場合は、他の任意の試験手順を行う前、及び治験実施医療機関のスタッフと試験または試験投与についての任意の意味のある議論を行う前に、記入するべきである。
【０２６５】
ＥｕｒｏＱｏｌ  ５次元質問票（５水準）
ＥｕｒｏＱｏｌ  ５次元５水準質問票（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）は、健康状態及び健康に関連する生活の質を測定する包括的なＰＲＯ手段である。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌには２つの構成要素：（１）「最近の（ｔｏｄａｙ）」移動、セルフケア、普段の活動、痛み／不快、及び不安／抑うつを扱う５項目に由来する健康効用指数スコア（ｈｅａｌｔｈ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｓｃｏｒｅ）と、（２）０から１００を範囲とする単一の視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）に由来する現在（「ちょうど今」）の全身健康状態スコアとがある。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ健康効用指数スコアに寄与する項目は、それぞれ同じ５ポイントの応答スケール（１＝問題はない、２＝少し問題がある、３＝中程度の問題がある、４＝かなり問題がある、５＝非常に問題がある）を有する。ＶＡＳは、両端が「考えられる最良の健康状態」及び「考えられる最悪の健康状態」で据えられている。ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、適用範囲決定に関する多くの医療技術評価団体による受諾に不可欠である。来院時に記入するＥＱ−５Ｄ−５Ｌ及びその他のＰＲＯ評価は、可能な場合は、他の任意の試験手順を行う前、及び治験実施医療機関のスタッフと試験または試験投与についての任意の意味のある議論を行う前に、記入するべきである。
【０２６６】
カンザスシティ心筋症質問票（２３項目版）
カンザスシティ心筋症質問票（２３項目版）（ＫＣＣＱ−２３）は、患者の心血管疾患またはその治療が、６つの異なる領域：症状／徴候、身体的制約、生活の質、社会的制約、自己効力感、及び症状安定性に及ぼす影響を、２週間の想起を用いて測定する患者報告質問票である。個人的領域に加えて、２つのサマリースコア：全体サマリースコア（症状、身体的制約、及び生活の質の合計スコアを含む）ならびに臨床サマリースコア（症状及び身体的制約のスケールの合計）をＫＣＣＱ−２３から計算することができる。スコア範囲は０−１００であり、スコアが高いほど良好な健康な状態を反映する。可能な場合は、他の任意の試験手順を行う前、及び治験実施医療機関のスタッフと試験または試験投与についての任意の意味のある議論を行う前。
【０２６７】
手首装着型加速度計
参加者は、活動のデータを収集するために、試験中の２つの時点で、手首に装着する加速度計（ＧＴ９Ｘ  ＡｃｔｉＧｒａｐｈ  Ｌｉｎｋ）を支給される。このデバイスは、最大１１日間活動データを格納するのに十分なバッテリー寿命を有する。データ収集期間の後、加速度計はデータアップロード及び解析のために返却される。解析は、日々の歩数を説明する。これらのデータは、試験薬による投与の前及び最中に実施される身体活動の量及びタイプを探索するのに使用される。加速度計は、スクリーニング時（第１日の１１日以上前）及び第２６週に支給される。
【０２６８】
薬物動態、薬理遺伝学、及びバイオマーカーの評価
薬物動態評価
第１日以後の全ての現地来院時には、投薬の前に、マバカムテン血漿中濃度評価用に血液試料を収集する。さらに第３０週（最終用量）には、ＰＫモデリング用に、ＰＫ血液試料も投薬後１−２時間以内に収集する。治験責任医師及び／または治験依頼者の意見において適切な場合は、予定外または追加のＰＫ試料を収集することがある。
【０２６９】
第１日から第３０週までの全ての来院時には、ＰＫ試料の収集を容易にするために試験施設で試験薬を投与する。投薬の日時が記録される。全てのトラフＰＫ試料は中核検査機関に処理のために送られ、結果はＩＸＲＳに送信される。
【０２７０】
遺伝子型／薬理遺伝学／バイオマーカー評価
ＨＣＭ遺伝子型判定
同意書を提供した参加者に対し、ＨＣＭ遺伝子型の評価及び追加で行われ得るＤＮＡシークエンシングのために、第１日の投薬前に血液を採取する。過去の遺伝子型試験でＨＣＭ関連の遺伝子変異が陽性だった参加者が結果の提供に同意する場合、さらなる遺伝子型評価は実施しない。
【０２７１】
薬理遺伝学評価
ＣＹＰ  ２Ｃ１９遺伝子型判定用に、血液をスクリーニング時に採取する。この薬理遺伝学試料からの残留物は、さらに、ＤＮＡシークエンシングまたはその他の遺伝子試験を通じて、臨床的に意味のある評価項目を用いた今後の試験で定量される有効性、安全性関連、ＰＤ、またはＰＫパラメーターの遺伝子バイオマーカーに対し今後行われ得る解析のためにも保管される。スクリーニング不合格者からの試料は廃棄しなければならない。
【０２７２】
探索的バイオマーカー評価
血液試料を第１日及び第３０週に収集し、関連する探索的疾患マーカー（以下に限定されないが、疾患活動性、代謝経路、有効性尺度、または安全性尺度に関連するプロテオミクス解析を含む）用に保管する。
【０２７３】
ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ
ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度用に、スクリーニング後の全ての現地来院時に血液試料を収集する。全てのＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ用採血は、安静時かつ任意の運動を行う前に採取しなければならない。ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの血清中濃度は、定期的なＩＤＭＣミーティングで定められたデータパッケージに含める。治験責任医師（例えば、心不全の医学的管理の担当）及び／または治験依頼者の意見において適切な場合は、予定外または追加の血液試料を収集することがある。可能な限りは常に、メディカルモニターとの協議が奨励される。
【０２７４】
安全性評価
試験全体にわたり安全性が評価される。安全性評価としては、既往、身体検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、観察されたＡＥまたは参加者の報告によるＡＥ、妊娠検査、及び安全性臨床検査結果が挙げられる。治験責任医師により臨床的に重要と判断された任意の異常な知見は、ＡＥとして記録する。
【０２７５】
以下の安全性評価項目がＣＥＡＣにより判定される：死亡、卒中、急性心筋梗塞、全入院（ＣＶ及び非ＣＶ）、心不全（ＨＦ）事象（ＨＦ入院及び緊急の救急室（ＥＲ）／外来（ＯＰ）のＨＦ受診を含む）、心房細動／粗動（スクリーニングからの新規）、ＩＣＤ療法、蘇生された心停止、心室性頻拍性不整脈（心室頻拍（ＶＴ）及び心室細動（ＶＦ）；さらにＣＥＡＣ審査中に同定された任意のトルサードドポアントを含む）。
【０２７６】
病歴
スクリーニング来院時に完全な病歴が記録され、病歴としては以下に対する評価（過去または現在）が挙げられる：全身、頭頸部、眼、耳、鼻、咽喉、胸部／呼吸器、心臓／心血管、胃腸管／肝臓、婦人科／泌尿生殖器、筋骨格／四肢、皮膚、神経／精神、内分泌／代謝、血液学／リンパ系、アレルギー／薬物感受性、過去の手術、薬物乱用、またはその他の任意の疾患もしくは傷害、さらに臨床試験への参加（試験薬及び／またはデバイスあるいはその他の療法）。
【０２７７】
身体検査
選択された来院時に、神経学的検査（粗大運動及び深部腱反射）、身長（スクリーニング時のみ）及び体重、ならびに以下の評価：全身の外観、皮膚、頭頸部、口腔、リンパ節、甲状腺、腹部、筋骨格、心血管、及び呼吸器系を含めた完全な身体検査を行う。他の全ての来診時には簡易的な心肺身体検査を実施し、間隔の履歴の指示に従って他のシステムを評価する。
【０２７８】
スクリーニング時に身長（ｃｍ）及び体重（ｋｇ）を測定し、体型指数（ｋｇ／ｍ２）を計算する。参加者は、靴を脱ぎ、臨床施設が指定する服を着用する必要がある。
【０２７９】
体重は、スクリーニング時及び第３０週時に施設内で記録する。
【０２８０】
１２誘導ＥＣＧ
１２誘導ＥＣＧ評価は、スクリーニング時、ならびに第８及び１４週の来院を除く全ての現地試験来院時に、１０分安静にさせた後に実施する。全てのＥＣＧデータは中央心臓検査機関に送られ、かつＩＸＲＳに送信される。
【０２８１】
第１日には、ＥＣＧは用量の前の２時間以内に実施する。その他の全ての来院時には、ＥＣＧは投薬の前に測定する。
【０２８２】
治験責任医師は、他の任意の安全性の理由により必要と考える場合には、１２誘導ＥＣＧ安全性評価を実施することができる。この評価は、予定外の評価として記録するべきである。
【０２８３】
心モニタリング皮膚パッチ
試験中の２つの時点で、参加者は、最大１４日間の連続的なＨＲ及び調律のデータを収集するための小型デバイスを装着する。自給式デバイスは、医療用接着剤を用いて皮膚に取り付けられ、表面電極と、連続的なＥＣＧ波形をキャプチャーするための内部電子装置と、身体活動をキャプチャーするための加速度計と、複数の日にわたるデータを格納するのに十分な固体メモリーと、デバイスに電力供給するためのバッテリーとを収容する。ある期間のデータ収集後、デバイスは中核検査機関に移送され、デバイスに格納された連続的なＥＣＧ波形及び活動記録が解析用にアップロードされる。解析により、デバイスが適切に適用され機能していた期間におけるＨＲ、心調律、及び身体活動についての完全な開示能力がもたらされる。このデバイスは、試験薬による投与の前及び最中のＨＲ及び心調律のパターンを探索するのに使用される。
【０２８４】
バイタルサイン
第８及び１４週の来院時を除く各現地試験来院時に、バイタルサインを評価する。スクリーニング時、ＥＴ時、第３０週／ＥＯＴ時、及び第３８週時に、体温、ＨＲ、呼吸数、及び血圧（ＢＰ）を含めた完全なバイタルサインを取得する。その他の全ての来院時には、ＨＲ及びＢＰのみが必要となる。
【０２８５】
バイタルサインは参加者を同じ姿勢にして取得し、ＢＰは、自動記録器を介して少なくとも５分間安静にさせた後に測定する。
【０２８６】
バイタルサインは、全ての来院時の投薬前に測定する。アラート値はフラグを付ける。さらなる詳細についてはＳｔｕｄｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌを参照されたい。
【０２８７】
その他の安全性評価
スクリーニング時に、妊娠可能な全ての女性に対し血清妊娠検査を実施する。さらに、施設内または自宅での尿妊娠検査も、試験全体にわたり４−６週間ごとに行う。いずれかの尿検査が陽性である場合、確認的な血清検査を実施する。
【０２８８】
心臓磁気共鳴画像サブスタディ
認定された参加施設については、参加者はＣＭＲサブスタディに参加する選択肢を有する。およそ８０名の参加者を登録する（投与群当たり約４０名）。参加者は、第１日及び第３０週にＣＭＲを受ける。さらなる詳細についてはＣＭＲ  Ｓｕｂｓｔｕｄｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｎｕａｌを参照されたい。
【０２８９】
本試験中の参加者の制限事項
以下の制限事項は、試験期間中の指定されたときに適用される。参加者がこれらの制限事項に従わない場合、または任意の臨床検査（例えば、薬物、アルコール、妊娠）で陽性となった場合には、試験からの除外または中止の対象となることがある。
・初回用量の７２時間前から最終追跡調査来院まで、参加者は、プロトコルが指定する運動試験中を除き、不慣れな激しい運動に従事するべきではない。
・スクリーニング時から最終試験来院から３ヵ月後まで、参加者は献血または血漿献血を控える必要がある。
・第１日から最終追跡調査来院まで、参加者は、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュース、セビリアオレンジ、及びキニーネ（例えば、トニックウォーター）を控えるよう求められる。
【０２９０】
実施例８．化合物１の変弛緩特性
化合物１は、ミオシンのアクチンから離れた状態を安定化し、それにより、収縮に関与可能なミオシン頭部の数を低減する。この低減は収縮機能の直接的な低減を引き起こし、拡張期の間に解離が必要な頭部が少なくなることにより、拡張期コンプライアンスを改善することができる。化合物１及び関連化合物によるこの追加的な働きは、医師が、より少ない陰性変力コストに対しより大きな変弛緩の利益をもたらすために、異なる薬剤及びこれらの薬剤の用量の選択を通じて、収縮及び拡張の効果を最適化する薬剤を独立的に選択し得ることを示すものである。これらの効果を最適化できることにより、化合物１及び関連化合物を使用して、収縮機能の摂動が最小限となる拡張機能障害の疾患（ＲＣＭを含む）を治療することが可能になる。
【０２９１】
前臨床的には、化合物１は、他の陰性変力物質とは異なるプロファイルにより収縮性を低減する。急性的または慢性的な化合物１の投与により、全身動脈圧及びＬＶ拡張終期圧を保持しながら心筋収縮性が減少しＬＶ拡張終期寸法が増加しており、これは伸展性の改善を示唆するものであった。他の陰性変力物質の急性効果とは対照的に、化合物１は、前負荷（ＥＤＶ）の著明な増加にもかかわらず、拡張終期圧及び推定（線形）拡張終期スティフネスを保持しており、これは圧容積関係の有益な下方／右方シフトと整合する。
【０２９２】
閉塞性ＨＣＭにおけるＰＩＯＮＥＥＲ試験から新たに得たデータ（表１３：コホートＡ；表１４：コホートＢ）からはさらに、化合物１が拡張機能障害の文脈において左室のコンプライアンスを改善していることが示唆され、これは（Ｅ／ｅ’による評価で）ＬＶ充満圧の低下を伴ったＬＶＥＤＶの増加により明らかである。
【表１３】
2020529996.tif 000022
【表１４】
2020529996.tif 000023
【０２９３】
化合物１（１５ｍｇ／日）は、ｏＨＣＭ患者のＬＶＯＴ勾配を消失させ、安静時ＬＶ収縮機能を減少させる。これは、ＬＶ充満圧の改善（Ｅ／ｅ’の低減）と、拡張期壁負荷の改善（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの低減）と、ＬＶ拡張機能の改善に整合しないＬＶＥＤＶの増加を伴う拡張期最大僧帽弁輪運動速度の増加とを伴う。ＬＶ後負荷の減少が僧帽弁輪運動速度に及ぼす影響は除外できない。
【０２９４】
予備的には、化合物１（２ｍｇ／日、４週間）は、これまでに解析した患者においてＬＶＯＴ安静時及び運動時の勾配に対する一貫した効果を有する。この投薬レベルでは、安静時及び運動直後のＬＶ収縮機能は、化合物１による影響を受けない。ただし、後負荷の変化の不在下における有益な効果が、ＬＶ充満圧（↓Ｅ／ｅ’及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）ならびに拡張期最大僧帽弁輪運動速度（ｅ’）において観察される。これは、拡張機能に対する有益な効果と整合する。
【０２９５】
陽性の変弛緩剤（ｌｕｓｉｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）の最も重要な適応症としては、以下のものが考えられる（複雑さに基づいた昇順）：
・症候性の非閉塞性ＨＣＭ
・遺伝性拘束型非浸潤性拘束型心筋症（例えば、トロポニンＩ、Ｔ；デスミン関連）
・症候性の活動性弛緩障害（ＨＦｐＥＦのおよそ７５％に存在）（浸潤性疾患（アミロイド）及び線維症（強皮症、放射線療法誘導性心筋症、特発性線維症）は除外）
・症候性の大動脈弁置換後（外科的または経カテーテル）
【０２９６】
技術的成功の可能性が最も高い潜在的な適応症は、活動性弛緩障害の実証可能なエビデンスが存在する適応症である。最も同質の集団は、症候性の非閉塞性ＨＣＭの患者群であり得る。より広いＨＦｐＥＦ集団については、ＥＳＣ  ２０１６ガイドラインに従って適格となる患者を選択すると考えられる。当該ガイドラインは、異常な拡張機能の直接的なエビデンスを伴った正常な駆出率（≧５０％）を規定しており、このようなエビデンスとしては以下のものがある：心エコー（僧帽弁Ｅ／Ａ比＞０．８；Ｅ／ｅ’≧１４；中隔ｅ’＜７ｃｍ／秒；側壁ｅ’＜１０ｃｍ／秒）、または高レベルのＢＮＰ（＞３５ｐｇ／ｍＬ）もしくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ（＞１２５ｐｇ／ｍＬ）と併用した心臓磁気共鳴（異常な最大充満速度、最大充満速度到達時間、最大拡張期ストレインレート）により測定される、異常なＬＶ弛緩、充満、拡張期伸展性、またはスティフネス。
【０２９７】
実施例９．化合物１血漿中濃度の定量
タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）に連結した高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、ヒト血漿中の化合物１の濃度を測定した。この方法は、これまでの全ての臨床試験における化合物１の生体解析のために使用し、全ての臨床データは血漿を用いて収集した。この方法の簡単な説明を以下に示す。
【０２９８】
液液抽出及びＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、ヒト血漿中の化合物１の濃度を定量した。抽出物のアリコートを、三連四重極質量分析計（Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５５００）に連結したＨＰＬＣ装置に注入した。Ｌｕｘ  ３ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ＨＰＬＣカラム（１５０×２．０ｍｍ）（Ｓｕｐｅｌｃｏ）を使用して、試料抽出物中に存在し得る妨害化合物から化合物１を分離した。内部標準は、アナライトに類似する化学的特性を有し、ただし選択的検出のための異なる質量を有することを確実にするため、化合物１の多重重水素化アナログとした。濃度を定量するため、化合物１の生成物イオンのピーク面積を内部標準の生成物イオンのピーク面積に対し測定した。
【図１】
2020529996.tif 000029
【図２Ａ】
2020529996.tif 000030
【図２Ｂ】
2020529996.tif 000031
【図３】
2020529996.tif 000032
【図４】
2020529996.tif 000033
【図５】
2020529996.tif 000034
【図６】
2020529996.tif 000035
【図７】
2020529996.tif 000036
【図８】
2020529996.tif 000037
【図９】
2020529996.tif 000038
【図１０】
2020529996.tif 000039
【図１１】
2020529996.tif 000040
【図１２】
2020529996.tif 000041
【図１３】
2020529996.tif 000042
【図１４】
2020529996.tif 000043
【図１５】
2020529996.tif 000044
【図１６】
2020529996.tif 000045
【図１７】
2020529996.tif 000046
【図１８】
2020529996.tif 000047
【図１９】
2020529996.tif 000048
【図２０】
2020529996.tif 000049
【図２１】
2020529996.tif 000050
【図２２】
2020529996.tif 000051
【図２３】
2020529996.tif 000052
【図２４】
2020529996.tif 000053
【図２５】
2020529996.tif 000054
【国際調査報告】
2020529996.tif 000055
2020529996.tif 000056
2020529996.tif 000057