(57)【要約】  本発明は、医学生物学の分野に関し、ＰＤ−Ｌ１と結合する、ＰＤ−Ｌ１を遮断する重鎖シングルドメイン抗体ＫＮ０３５の複合体の高分解能結晶構造、及び結晶構造の使用を開示する。本発明はまた、結晶構造に基づき開発された新規ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物、及びその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ１の相互作用を遮断する能力がある、単離されたポリペプチド。
【請求項２】
配列番号２及び／又は配列番号３のアミノ酸配列を含まない、請求項１に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項３】
配列番号４に記載されるアミノ酸配列からなる、請求項２に記載の単離されたポリペプチド。
【請求項４】
ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号１の抗体のＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２を、追加の標的を認識する抗体のＣＤＲで、及び／又は追加の標的に結合するポリペプチドで置き換え、これにより、ＰＤ−Ｌ１及び前記追加の標的に結合するポリペプチドを生成することを含む、方法。
【請求項５】
ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号１の抗体のＣＤＲ３を、追加の標的を認識する抗体にグラフトし、これにより、ＰＤ−Ｌ１及び前記追加の標的に結合するポリペプチドを生成することを含む、方法。
【請求項６】
ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号１の抗体のＣＤＲ３を、ＣＤＲループ様構造を有する非免疫グロブリンにグラフトし、これにより、非免疫グロブリンがＰＤ−Ｌ１に結合することを可能にすることを含む、方法。
【請求項７】
ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号４により示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを化学的に修飾し、これにより、前記ポリペプチドが安定ならせん構造を形成することを可能にすることを含む、方法。
【請求項８】
請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法により生成される、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド。
【請求項９】
ＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６及びＲ１１３の１つ又は複数と相互作用する、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド。
【請求項１０】
ＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３及びＲ１２５の１つ又は複数とさらに相互作用する、請求項９に記載のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド。
【請求項１１】
抗ＰＤ−Ｌ１シングルドメイン抗体及びＰＤ−Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインを含む結晶複合体であって、前記抗ＰＤ−Ｌ１シングルドメイン抗体のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記ＰＤ−Ｌ１の前記Ｎ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインのアミノ酸配列が、配列番号５に示される、結晶複合体。
【請求項１２】
空間群Ｐ６１に属し、ａ＝ｂ＝８３．１３Å、ｃ＝７３．２３Å、及びα＝β＝９０°、γ＝１２０°のセル寸法を有する、請求項１１に記載の結晶複合体。
【請求項１３】
空間群Ｃ２２２１に属し、ａ＝７２．２４Å、ｂ＝９１．５１Å、ｃ＝１４１．８３Å、及びα＝β＝γ＝９０°のセル寸法を有する、ＰＤ−Ｌ１の結晶。
【請求項１４】
請求項１１に記載の結晶複合体の結晶構造の原子座標のセット又はそのサブセット。
【請求項１５】
付録Ｉにおいて提供される原子座標のセット又はそのサブセット。
【請求項１６】
請求項１１に記載の結晶構造の原子座標若しくはそのサブセット；又は付録Ｉにおいて提供される原子座標若しくはそのサブセット；及び／又は原子座標を使用して得られたモデルを表すデータが記録されているコンピュータ可読媒体。
【請求項１７】
ＰＤ−Ｌ１に結合する化合物を同定するためのコンピュータ支援方法であって、
ｉ）候補化合物の構造を、請求項１１に記載の結晶構造の原子座標若しくはそのサブセット、又は付録Ｉにおいて提供される原子座標若しくはそのサブセットにより規定される構造とドッキングするステップと、
ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１に結合することができる候補化合物を同定するステップと
を含む、方法。
【請求項１８】
原子座標の前記サブセットが、ＰＤ−Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインに対応する原子座標である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記同定された候補化合物を合成する又は得るステップと、前記化合物がＰＤ−Ｌ１に結合するかどうかを決定するステップとをさらに含む、請求項１７又は１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学生物学の分野に関し、ＰＤ−Ｌ１と結合する、ＰＤ−Ｌ１を遮断する重鎖シングルドメイン抗体ＫＮ０３５の複合体の高分解能結晶構造、及び結晶構造の使用を開示する。本発明はまた、結晶構造に基づき開発された新規ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プログラム死１（ＰＤ−１）は、ＣＤ２８受容体ファミリーのメンバーであり、ＣＤ２８受容体ファミリーは、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１、及びＢＴＬＡを含む。ＣＤ２８受容体ファミリーのオリジナルのメンバーである、ＣＤ２８及びＩＣＯＳは、モノクローナル抗体の添加によるＴ細胞増殖の増強を通じて発見された（Ｈｕｔｌｏｆｆら、（１９９９年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９７：２６３〜２６６頁；Ｈａｎｓｅｎら、（１９８０年）、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｓ、１０：２４７〜２６０頁）。２つの細胞表面糖タンパク質リガンドである、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２が、同定され、ＰＤ−１への結合の際にＴ細胞活性化及びサイトカイン分泌をダウンレギュレートすることが示された（Ｆｒｅｅｍａｎら、（２０００年）、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、１９２：１０２７〜３４頁；Ｌａｔｃｈｍａｎら、（２００１年）、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２：２６１〜８頁；Ｃａｔｅｒら、（２００２年）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、３２：６３４〜４３頁；Ｏｈｉｇａｓｈｉら、（２００５年）、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１１：２９４７〜５３頁）。ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）とＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の両方が、ＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに結合しないＢ７相同体である（Ｂｌａｎｋら、２００４年）。細胞表面でのＰＤ−Ｌ１発現は、ＩＦＮ−γ刺激によりアップレギュレートされることも示された。
【０００３】
ＰＤ−Ｌ１の発現は、ヒトの肺癌、卵巣癌、大腸癌、メラノーマ、及び様々なミエローマを含む、いくつかのマウス並びにヒトの癌において見出された（Ｉｗａｉら、（２００２年）、ＰＮＡＳ、９９：１２２９３〜７頁；Ｏｈｉｇａｓｈｉら、（２００５年）、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１１：２９４７〜５３頁）。現在入手可能な結果により、腫瘍細胞において高度に発現されるＰＤ−Ｌ１が、Ｔ細胞のアポトーシスを増大させることにより、腫瘍の免疫回避において重要な役割を果たすことが示されている。研究者らは、ＰＤ−Ｌ１遺伝子をトランスフェクトしたＰ８１５腫瘍細胞株が、インビトロでの特異的なＣＴＬによる溶解に抵抗し、ＰＤ−Ｌ１遺伝子で遺伝子導入されたＰ８１５腫瘍細胞株が、マウスに接種された後により腫瘍原性及び浸潤性であることを見出した。これらの生物学的特性は、ＰＤ−Ｌ１を遮断することにより反転され得る。ＰＤ−１遺伝子ノックアウトを有するマウスにおいて、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路は、遮断され、腫瘍は、腫瘍細胞の接種後に形成され得ない（Ｄｏｎｇら、（２００２年）、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、８：７９３〜８００頁）。ＰＤ−Ｌ１が、腸管粘膜の炎症に関与し得、ＰＤ−Ｌ１の阻害が、大腸炎と関連する萎縮症を予防することも、示唆されている（Ｋａｎａｉら、（２００３年）、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７１：４１５６〜６３頁）。
【０００４】
近年、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１経路を遮断する抗体を使用した免疫療法が、持続的な腫瘍退縮を伴った印象的な臨床結果を示し、患者の生存を改善している。少なくとも２種のＰＤ１抗体（Ｏｐｔｉｖｏ及びＫｙｔｒｕｄａ）が承認され、いくつかのＰＤ−Ｌ１抗体が、後期臨床開発に入っている。それにも関わらず、これらの抗体が、どのように結合し、ＰＤ１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を遮断するかについて限られた構造情報が存在し、処置のさらなる開発を邪魔している。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドを提供し、前記ポリペプチドは、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ１の相互作用を遮断する能力がある。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、配列番号１の抗体のＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２のアミノ酸配列を含まない。配列番号１の抗体のＣＤＲ１のアミノ酸配列は、様々なＣＤＲ決定方法に依存して、配列番号２、８、又は２４から選択され得る。配列番号１の抗体のＣＤＲ２のアミノ酸配列は、様々なＣＤＲ決定方法に依存して、配列番号３、１３又は２５から選択され得る。
【０００６】
いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、配列番号４に記載されるアミノ酸配列からなる（配列番号１の抗体のＣＤＲ３）。
【０００７】
本明細書において使用される、「ＰＤ−Ｌ１」又は「ｈＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１を指す。いくつかの実施形態において、「ＰＤ−Ｌ１」又は「ｈＰＤ−Ｌ１」は、配列番号７の配列を有する。
【０００８】
本発明は、配列番号１の抗体のＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２を、追加の標的を認識する抗体のＣＤＲで、及び／又は追加の標的に結合するポリペプチドで置き換え、これにより、ＰＤ−Ｌ１及び追加の標的に結合するポリペプチドを生成することを含む、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法を提供する。前記ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号２、８又は２４に記載され、前記ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号３、１３又は２５に記載される。
【０００９】
本明細書において使用される、用語「追加の標的」は、ＶＥＧＦＲ、ＥＲＢＢファミリータンパク質、ＣＭＥＴのような腫瘍抗原又はＣＴＬＡ４のような免疫学的チェックポイント関連抗原を非限定的に含む、ＰＤ−Ｌ１以外の標的を指す。
【００１０】
本発明はまた、配列番号１の抗体の変異体であるＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドであって、配列番号１の抗体のＣＤＲ１及び／又はＣＤＲ２に対応するアミノ酸配列が、追加の標的を認識する抗体のＣＤＲ（複数可）により、及び／又は追加の標的に結合するポリペプチドにより置き換えられ、これにより、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドが、ＰＤ−Ｌ１及び追加の標的に結合する能力がある、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを提供する。前記ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号２、８又は２４に記載され、前記ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号３、１３又は２５に記載される。配列番号１の抗体のＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号４に記載される。
【００１１】
本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号１の抗体のＣＤＲ３を、追加の標的を認識する抗体にグラフトし、これにより、ＰＤ−Ｌ１及び追加の標的に結合するポリペプチドを生成することを含む、方法を提供する。ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号４に示される。ＶＥＧＦＲ、ＣＭＥＴ又はＣＴＬＡ４のような、追加の標的を認識する多数の抗体が、当該技術分野において公知である。
【００１２】
本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号１の抗体のＣＤＲ３を、ＣＤＲループ様構造を有する非免疫グロブリンにグラフトすることを含み、これにより、非免疫グロブリンが、ＰＤ−Ｌ１に結合する能力がある、方法を提供する。ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号４に示される。「非免疫グロブリン」は、例えば、３つのループ構造を有するＣＴＬＡ４タンパク質、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン等である。いくつかの実施形態において、「非免疫グロブリン」のＣＤＲループ様構造は、配列番号１の抗体のＣＤＲ３により置き換えられる。
【００１３】
本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを生成する方法であって、配列番号４により示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド（配列番号１の抗体のＣＤＲ３に対応する）を、それが安定ならせん構造を形成するように、化学的に修飾することを含む、方法を提供する。例えば、ポリペプチドを化学的に修飾して、実施例においてＰＤＬ１に結合したときの配列番号１の抗体のＣＤＲ３により提示されるものと類似する安定ならせん構造を形成させることができる。例えば、ポリペプチドをＴＢＭＢに化学的にカップリングして、らせん構造を形成させることができる。
【００１４】
本発明はまた、本発明の上記の方法により生成されるＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、配列番号１０、１２、１５〜１８、２０、２３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
【００１５】
本発明はまた、ＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６及びＲ１１３の１つ又は複数と相互作用する（結合する）ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを提供する。いくつかの実施形態において、結合ポリペプチドは、ＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５の１つ又は複数とさらに相互作用する（結合する）。１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、配列番号２、８若しくは２４、及び／又は配列番号３、１３若しくは２５、及び／又は配列番号４を含まない。１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、配列番号１を含まない。
【００１６】
本発明はまた、抗ＰＤ−Ｌ１シングルドメイン抗体及びＰＤ−Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインを含む結晶複合体であって、前記抗ＰＤ−Ｌ１シングルドメイン抗体のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、ＰＤ−Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインのアミノ酸配列が、配列番号５に示される、結晶複合体を提供する。いくつかの実施形態において、結晶複合体は、空間群Ｐ６１に属し、セル寸法は、ａ＝ｂ＝８３．１３Å、ｃ＝７３．２３Å、及びα＝β＝９０°、γ＝１２０°である。
【００１７】
本発明はまた、空間群Ｃ２２２１に属し、ａ＝７２．２４Å、ｂ＝９１．５１Å、ｃ＝１４３．８３Å、及びα＝β＝γ＝９０°のセル寸法を有する、ＰＤ−Ｌ１の結晶を提供する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の上記の結晶複合体の結晶構造の原子座標セット又はそのサブセットを提供する。いくつかの実施形態において、本発明の上記の結晶複合体の結晶構造の原子座標セット又はそのサブセットは、付録Ｉにおいて提供される原子座標セット又はそのサブセットである。
【００１９】
本発明はまた、本発明の上記の結晶複合体の結晶構造の原子座標若しくはそのサブセット；又は付録Ｉにおいて提供される原子座標若しくはそのサブセット；及び／又は原子座標を使用して得られたモデルを表すデータが記録されているコンピュータ可読媒体を提供する。
【００２０】
本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する化合物を同定するためのコンピュータ支援方法であって、
ｉ）候補化合物の構造を、本発明の結晶構造の原子座標若しくはそのサブセット、又は付録Ｉにおいて提供される原子座標若しくはそのサブセットにより規定される構造とドッキングするステップと、
ｉｉ）ＰＤ−Ｌ１に結合することができる候補化合物を同定するステップと
を含む、方法を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、原子座標のサブセットは、ＰＤ−Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインに対応する原子座標である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、方法は、同定された候補化合物を合成する又は得るステップと、化合物がＰＤ−Ｌ１に結合するかどうかを決定するステップとをさらに含む。好ましくは、化合物は、ＰＤ１へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する。
【００２３】
本発明は、ＰＤ−Ｌ１に結合する化合物を生成する方法であって、ＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及びＲ１１３により規定される境界面の少なくとも部分に結合する化合物分子を設計すること、化合物分子を合成すること、並びに化合物がＰＤ−Ｌ１に結合するかどうかを決定することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、ＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５により規定される境界面の少なくとも部分に結合する化合物分子を設計すること、化合物分子を合成すること、並びに化合物がＰＤ−Ｌ１に結合するかどうかを決定することを含む。好ましくは、化合物は、ＰＤ１へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する。
【００２４】
本発明は、アミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６及びＲ１１３により規定される、ＰＤ−Ｌ１上の立体構造のエピトープに結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体を提供する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５により規定される、ＰＤ−Ｌ１上の立体構造のエピトープに結合する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、Ｂ７／ＣＤ２８スーパーファミリーの様々なメンバーに対するＫＮ０３５の結合特異性を示す。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に、それぞれ、ＰＤ−Ｌ１−ＥＧＦＰ、ＰＤ−Ｌ２−ＥＧＦＰ、ｍＰＤ−Ｌ１−ＥＧＦＰ、Ｂ７Ｈ３−ＥＧＦＰ、ＩＣＯＳ−ＥＧＦＰ及びＢ７Ｈ４−ＥＧＦＰをトランスフェクトし、次に、フローサイトメーターにより検出されるシグナルを有する、ＡＰＣ抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ抗体又はＫＮ０３５−Ｆｃ＋ＡＰＣ抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ抗体と共にインキュベートした。ＫＮ０３５のみが、ｈＰＤ−Ｌ１に対する高い結合親和性を示す。
【図２】図２は、ＫＮ０３５の活性アッセイを示す。（Ａ）異なる濃度のＫＮ０３５及びデュルバルマブの処置後のＣＤ４＋Ｔ細胞により分泌されるＩＦＮ−γのレベル。（Ｂ）４：１の比のＡ３７５−ｈＰＤ−Ｌ１細胞とＰＢＭＣの混合物を腫瘍成長を有するマウスに接種し、継続的に測定する異種移植片腫瘍モデルにおいて、ＫＮ０３５の腫瘍抑制活性を評価した。ＫＮ０３５は、全３種の用量にて強力な抗腫瘍効果を示し、一方、デュルバルマブは、唯一、高濃度（１ｍｇ／ｋｇ）にて強力な抗腫瘍活性を示す。＊Ｐ＜０．０５；ｎｓ、有意でない。ＫＮ０３５は、ここで、Ｆｃドメインと融合した融合タンパク質を表す。
【図３】図３は、ＫＮ０３５／ｈＰＤ−Ｌ１の全体的な構造を示す。（Ａ）ＫＮ０３５の配列及び構造。ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の場所、並びにジスルフィド架橋結合（ＳＳ１及びＳＳ２）の位置を示す。（Ｂ）ＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１複合体の構造。ＰＤ−Ｌ１を、スレート状の半透明の表面として示す。ＰＤ−Ｌ１及びＫＮ０３５の二次構造を、既に記載した通り番号を付けた。
【図４】図４は、ＰＤ−Ｌ１のＩｇＶドメインのオーバーレイ構造を示す。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体（ＰＤＢ：４ＺＱＫ、赤紫色）及びＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１からのＰＤ−Ｌ１のＩｇＶドメイン、ここでほどいた遊離ＰＤ−Ｌ１構造、並びにすでに報告されたＰＤ−Ｌ１（ＰＤＢ：５Ｃ３Ｔ）構造を重ね合わせる。
【図５】図５は、ＫＮ０３５（左）及びＰＤ−Ｌ１（右）の結合表面の展開図のＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１複合体の結合境界面（Ａ）を示す。（Ｂ）電子密度図は、ＫＮ０３５中のＦ１０１のフェノール環が、ＰＤ−Ｌ１中のＹ５６及びＦ１１５の芳香環と共に積み重なり、近接する疎水性残基と安定な相互作用を形成することを示す。Ｃ、ＫＮ０３５に結合するＰＤ−Ｌ１突然変異体の親和性における変化。ＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１の詳細な相互作用を、Ｄ、Ｅ及びＦに示す。Ｇ、３次元結晶構造に基づくＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２配列の比較が、Ｐ−Ｌ１表面残基に結合するＰＤ１及びＫＮ０３５の類似性並びに相違を示す。ＰＤ１に結合した残基を、塗りつぶしていない円により示し、ＫＮ０３５に結合した残基を、塗りつぶした逆三角により示し、共通の残基を、三重の円により示し、ＰＤ１に結合したＰＤ−Ｌ２の残基を、塗りつぶしていない正しい向きの三角により示す。Ｈ、積み重なったＰＤ−Ｌ１／ＫＮ０３５及びＰＤＬ２構造は、ＰＤ−Ｌ２のＷ１１０が、ＰＤ−Ｌ２へのＫＮ０３５の結合を遮断することを示す。
【図６】図６は、ＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の境界面の詳細な結合相互作用を示す。
【図７】図７は、ＰＤ−Ｌ１のＫＮ０３５との結合境界面の比較（Ａ、Ｃ）及びＰＤ−Ｌ１のＰＤ１との結合境界面の比較（Ｂ、Ｄ）を示す。
【図８】図８は、キメラ抗体ｍ７及びｍ８が、ヒトＰＤＬ１タンパク質に結合することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
核酸、ベクター、宿主細胞
別の態様において、本発明は、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドをコードする核酸分子に関する。本発明の核酸は、ＲＮＡ、ＤＮＡ又はｃＤＮＡであってもよい。本発明の１つの実施形態によると、本発明の核酸は、実質的に単離された核酸である。
【００２７】
本発明の核酸はまた、ベクターの形態であってもよく、ベクターに存在してもよく、及び／又はプラスミド、コスミド若しくはＹＡＣのようなベクターの一部であってもよい。ベクターは、特に、発現ベクター、すなわち、インビトロ並びに／又はインビボ（すなわち、適切な宿主細胞、宿主生物、及び／若しくは発現系において）でＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドの発現をもたらすベクターであってもよい。発現ベクターは、１つ又は複数の適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、ターミネーター等）に作動可能に結合した本発明の少なくとも１つの核酸を典型的に含む。特定の宿主における発現のためのエレメント及びエレメントの配列の選択は、当業者にとって一般的な知識である。プロモーター、エンハンサー、ターミネーター、組込み因子、選択マーカー、リーダー配列、レポーター遺伝子のような、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドの発現に有用又は必須の制御エレメント及び他のエレメントの具体例。
【００２８】
本発明の核酸は、本明細書において提示される本発明のポリペプチドのアミノ酸配列についての情報に基づき公知の方法で（例えば、自動ＤＮＡ合成及び／若しくは組換えＤＮＡ技術により）調製されるか、又は得られてもよく、並びに／或いは適切な天然供給源から分離されてもよい。
【００２９】
別の態様において、本発明は、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドの１つ若しくは複数を発現するか、又は発現する能力がある、及び／或いは本発明の核酸又はベクターを含む宿主細胞に関する。本発明の好ましい宿主細胞は、細菌細胞、真菌細胞又は哺乳類細胞である。
【００３０】
適切な細菌細胞は、グラム陰性細菌株（例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）株、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）株、及びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）株）並びにグラム陽性細菌株（例えば、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）株、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）株、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）株、及びラクトコッカス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）株）の細胞を含む。
【００３１】
適切な真菌細胞は、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、ニューロスポラ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ）、及びアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の種の細胞を含むか、又はサッカロマイセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾサッカロマイセス（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）（例えば、シゾサッカロマイセス・ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ）、ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）（例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）及びピキア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）並びにハンゼヌラ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ）の種の細胞を含む。
【００３２】
適切な哺乳類細胞は、例えば、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＨＯ細胞、ＢＨＫ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞等を含む。
【００３３】
しかしながら、両生類細胞、昆虫細胞、植物細胞、及び異種性タンパク質を発現するための当該技術分野における任意の他の細胞がまた、本発明において使用され得る。
【００３４】
本発明はまた、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを調製する方法であって、
本発明の宿主細胞を本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドの発現を可能にする条件下で培養するステップと、
宿主細胞により発現されたＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを培養液から回収するステップと、
任意選択で、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドをさらに精製するステップ及び／又は修飾するステップと
を一般に含む、方法を提供する。
【００３５】
好ましい実施形態において、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、哺乳類細胞を使用して生成される。
【００３６】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、上記の通り、細胞における細胞内の方法において（例えば、細胞質において、細胞膜において、若しくは封入体において）生成され、その後、宿主細胞から単離され、任意選択で、さらに精製されてもよいか、又は本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドは、細胞外の方法において（例えば、宿主細胞が培養される培地において）生成され、その後、培地から単離され、任意選択で、さらに精製されてもよい。
【００３７】
特定の適切な発現ベクター、形質転換又はトランスフェクション方法、選択マーカーのようなポリペプチドの組換え生成の方法及び試薬、タンパク質発現を誘導する方法、培養条件等は、当該技術分野において公知である。同様に、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを作製する方法に適切なタンパク質分離及び精製技術は、当業者にとって周知である。
【００３８】
しかしながら、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドはまた、固相又は液相合成を含む、化学合成のような、当該技術分野において公知の他のタンパク質生成方法により得られ得る。
【００３９】
イムノコンジュゲート
別の態様において、本発明は、細胞毒素、ラジオアイソトープ、又は生物学的に活性なタンパク質のような治療部分にコンジュゲートしたＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドに関する。これらのコンジュゲートは、本明細書において「イムノコンジュゲート」と称される。１つ又は複数の細胞毒素を含むイムノコンジュゲートは、「免疫毒素」と称される。細胞毒素は、細胞に有害である（例えば、細胞を殺傷する）任意の薬剤を含む。例は、パクリタキセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、イペカイン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシ炭疽菌ジオン、ミトキサントロン、ホスホマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プルカイン（Ｐｒｕ  Ｃａｉｎ）、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン並びにそれらの類似体又は相同体を含む。
【００４０】
コンジュゲーションに有用な治療剤はまた、例えば、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、アミノメタミン）、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、クロラムブチル、フェニルアラニンマスタード、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾシン、マイトマイシンＣ及びシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（ダウノルビシンとして公式に知られる）、並びに抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ（アクチノマイシンとして公式に知られる）、ブレオマイシン、ホスホマイシン、及びアシトレチン（ＡＭＣ））、並びに有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）を含む。
【００４１】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドにコンジュゲートすることができる治療細胞毒素の他の好ましい例は、ドキソルビシン、カリチアマイシン、メイタンシン、オーリスタチン、及びその誘導体を含む。
【００４２】
細胞毒素は、当該技術分野におけるリンカー技術を使用して本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドにコンジュゲートすることができる。細胞毒素をＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドにコンジュゲートするために使用されているリンカーの例は、グアニジン、チオエーテル、エステル、ジスルフィド、及びペプチドを含有するリンカーを含むが、これらに限定されない。或いは、例えば、低ｐＨによる切断、又はカテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）のような、腫瘍組織において優先的に発現されるタンパク質分解酵素のような、リソソームコンパートメントにおけるタンパク質分解酵素による切断の影響を受けやすいリンカーが、選択されてもよい。
【００４３】
細胞毒素の種類のさらなる考察のため、治療剤を抗体にコンジュゲートするためのリンカー及び方法は、Ｓａｉｔｏ、Ｇら、（２００３年）、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ、５５：１９９〜２１５頁；Ｔｒａｉｌ、ＰＡら、（２００３年）、Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ、５２：３２８〜３３７頁；Ｐａｙｎｅ、Ｇ、（２００３年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、３：２０７〜２１２頁；Ａｌｌｅｎ、ＴＭ、（２００２年）、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、２：７５０〜７６３頁；Ｐａｓｔａｎ、Ｉ及びＫｒｅｉｔｍａｎ、ＲＪ、（２００２年）、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、３：１０８９〜１０９１頁；Ｓｅｎｔｅｒ、ＰＤ及びＳｐｒｉｎｇｅｒ、ＣＪ、（２００１年）、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ、５３：２４７〜２６４頁を参照のこと。
【００４４】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドをまた、ラジオアイソトープにコンジュゲートして、ラジオイムノコンジュゲートとしても知られる、細胞毒性放射性医薬を生成してもよい。診断上又は治療上使用される抗体にコンジュゲートすることができるラジオアイソトープの例は、ヨウ素１３１、インジウム１１１、ヒドラジン９０、及びヒドラジン１７７を含むが、これらに限定されない。ラジオイムノコンジュゲートを調製する方法は、当該技術分野において確立されている。ラジオイムノコンジュゲートの例は、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（商標）（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びベクサー（Ｂｅｘｘａｒ）（商標）（Ｃｏｒｉｘａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含み、市販されており、ラジオイムノコンジュゲートは、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを使用する同様の方法を使用して調製され得る。
【００４５】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドはまた、所望の生物学的活性を有するタンパク質にコンジュゲートすることができ、特異的な生物学的応答を改変するために使用することができる。かかる生物学的に活性なタンパク質は、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素若しくはジフテリア毒素のような、酵素的に活性な毒素又はその活性なフラグメント、腫瘍壊死因子又はインターフェロン−γのようなタンパク質、或いはリンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、インターロイキン−１０（「ＩＬ−１０」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）又はＩＦＮのような他の免疫因子のような生物学的応答修飾因子を含む。
【００４６】
かかる治療部分を抗体分子にコンジュゲートするための技術は、周知であり、例えば、Ａｒｎｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（編）、２４３〜５６頁、（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、Ｉｎｃ、１９８５年）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、（第２編）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（編）、６２３〜５３頁、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、１９８７年）；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、８４年：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編）、４７５〜５０６頁、（１９８５年）；「Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｒｅｓｕｌｔｓ、Ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら（編）、３０３〜１６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）、及びＴｈｏｒｐｅら、「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ、６２：１１９〜５８頁（１９８２年）を参照。
【００４７】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、ＰＤ−Ｌ１に結合するＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド及び／若しくは化合物、並びに／又は本発明の抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１つ或いは組合せを含有する組成物、例えば、医薬組成物を提供する。かかる組成物は、本発明の（例えば、２つ以上の異なる）ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド若しくはイムノコンジュゲートの１つ又は複数の組合せを含んでもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合する抗体分子の組合せを含み得る。
【００４８】
本発明の医薬組成物はまた、併用療法で投与される、すなわち、他の薬剤と組み合わせられ得る。例えば、併用療法は、少なくとも１つの他の抗腫瘍薬剤と組み合わされた本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物を含み得る。例えば、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、他の腫瘍特異的抗原を標的とする抗体との組合せで投与されてもよい。他の腫瘍特異的抗原を標的とする前記抗体は、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲ変異体抗体、抗ＶＥＧＦａ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、又は抗ＣＭＥＴ抗体を含むが、これらに限定されない。好ましくは、前記抗体は、モノクローナルである。
【００４９】
本明細書において使用される、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合可能である、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等調及び吸収遅延剤等を含む。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は上皮投与（例えば、注射若しくは注入による）に適切である。投与の経路に依存し、活性化合物、すなわち、抗体、又はイムノコンジュゲートを、物質中でコーティングして、化合物を、酸の作用及び化合物を不活性化し得る他の天然の条件から保護してもよい。
【００５０】
本発明の医薬化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される塩を含んでもよい。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望されない中毒的な作用を与えない塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍら、（１９７７年）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６６：１〜１９頁を参照）。かかる塩の例は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような、無毒性の無機酸から、並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等のような無毒性の有機酸から誘導されたものを含む。塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のような、アルカリ土類金属から、並びにＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン等のような、無毒性の有機アミンから誘導されたものを含む。
【００５１】
本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される抗酸化剤を含んでもよい。薬学的に許容される酸化防止剤の例は、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性酸化防止剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等のような脂溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤を含む。
【００５２】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有してもよい。
【００５３】
微生物の存在の予防は、上記の滅菌方法と、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含の両方により保証されてもよい。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を組成物に含むことがまた所望されてもよい。加えて、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような、吸収を遅延させる薬剤の包含によりもたらされてもよい。
【００５４】
薬学的に許容される担体は、無菌の水溶液又は分散液、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌の粉末を含む。薬学的に有効な物質のためのかかる媒質及び薬剤の使用は、当該技術分野において公知である。活性化合物と不適合であるものを除き、任意の従来の媒質又は薬剤は、本発明の医薬組成物において使用され得る。補足の活性化合物はまた、組成物に取り込まれ得る。
【００５５】
治療組成物は、典型的には、製造及び保存の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は高濃度の薬物に適切な他の規則構造として製剤化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、並びにその適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散の場合には要求される粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持され得る。
【００５６】
無菌の注射可能な溶液は、上で挙げられた成分の１つ又は組合せとともに適当な溶媒中に要求される量の活性化合物を取り込むことにより調製され、必要であれば、続いて、滅菌精密濾過され得る。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒及び上で挙げられたもの由来の要求される他の成分を含有する無菌のビヒクルに取り込むことにより、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌の粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分の粉末、及び予め無菌濾過されたその溶液由来の任意のさらなる所望される成分を生じる、真空乾燥及び凍結での乾燥（凍結乾燥）である。
【００５７】
担体金属と組み合わせて、単一投薬形態を生成し得る、有効成分の量は、処置されている対象、及び特定の投与様式に依存して変動する。担体金属と組合せて、単一投薬形態を生成し得る、有効成分の量は、一般に、治療効果を生じる組成物のその量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、薬学的に許容される担体との組合せにおける、有効成分の約０．０１％〜約９９％、好ましくは、約０．１％〜約７０％、最も好ましくは、約１％〜約３０％の範囲にある。
【００５８】
投与レジメンは、最適な所望される応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、単一ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が、経時的に投与されてもよく、又は用量が、治療状況の急迫した事情により示される通り、部分的に低減されるか、若しくは増大されてもよい。投与の容易さ、及び投薬量の均一さのため、投薬単位形態の非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、処置されるべき対象のための単位投薬量として合わせた物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、要求される医薬担体と共に、予め決められた量の、所望される治療効果を生むように計算された活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態についての規格は、（ａ）活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、並びに（ｂ）個体における感受性の処置のための活性化合物のような配合の分野における固有の制限により、並びに直接的に依存して制限される。
【００５９】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体の投与について、投薬量は、対象の体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜１００ｍｇ、より一般的には、０．０１〜２０ｍｇの範囲にある。例えば、投薬量は、体重１ｋｇ当たり０．３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ若しくは体重１ｋｇ当たり２０ｍｇ、又は体重１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇの範囲内であり得る。例示的な処置レジメは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回若しくは３〜６ヶ月に１回、又は開始時に短い投与間隔（例えば、１週間に１回〜３週間に１回）で、次に、その後拡大した間隔（例えば、１ヶ月に１回〜３〜６ヶ月に１回）での投与を伴う。
【００６０】
或いは、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、持続放出製剤として投与され得、持続放出製剤の場合では、頻繁な投与は、あまり要求されない。投薬量及び頻度は、患者における分子の半減期に依存して変動する。投薬量及び投与の頻度は、処置が、予防又は治療であるかどうかに依存して変動し得る。予防適用では、比較的少ない投薬量が、比較的まれな間隔で長期間に渡り投与される。一部の患者は、彼らの寿命の残りの間処置を受け続ける。治療適用では、疾患の進行が低減されるか、又は止まるまで、好ましくは、患者が、疾患の症状の部分的又は完全な改善を示すまで、比較的短い間隔での比較的多い投薬量が、時に要求される。その後、患者は、予防レジメを投与され得る。
【００６１】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性ではなく、特定の患者、組成物、及び投与様式について所望される治療応答を達成するのに有効である有効成分の量を得るように、変動され得る。選択された投薬量レベルは、本発明の利用される特定の組成物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、利用されている特定の化合物の排泄速度、処置の持続、利用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態及び既往歴、並びに医薬分野において周知の同様の要因を含む、様々な薬物動態要因に依存する。
【００６２】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体の「治療上有効量」は、疾患症状の重症度における減少、疾患症状のない期間の頻度及び持続時間における増大、又は疾患の苦痛に起因した機能障害若しくは無力の予防を好ましくはもたらす。例えば、ＰＤ−Ｌ１関連腫瘍の処置について、「治療上有効量」は、細胞成長又は腫瘍成長を、処置されていない対象と比較して、少なくとも約１０％、好ましくは、少なくとも約２０％、より好ましくは、少なくとも約３０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、より好ましくは、少なくとも約５０％、なおより好ましくは、少なくとも約６０％、より好ましくは、少なくとも約７０％、及びなおより好ましくは、少なくとも約８０％好ましくは阻害する。腫瘍成長を阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の推定動物モデルシステムにおいて評価され得る。或いは、組成物のこの特性は、細胞成長を阻害する化合物の能力を調べることにより、評価され得、かかる阻害は、当業者に公知のアッセイによりインビトロで決定され得る。治療化合物の治療上有効量は、腫瘍サイズを減少するか、又はそうでなければ、対象における症状を改善し得る。当業者は、対象の大きさ、対象の症状の重症度、及び選択される特定の組成物又は投与経路のような要因に基づき、かかる量を決定することができる。
【００６３】
本発明の組成物は、当該技術分野において公知の様々な方法の１つ若しくは複数を使用する１つ又は複数の投与経路を介して投与され得る。当業者に理解される通り、投与経路及び／又は様式は、所望される結果に依存して変動する。本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体についての好ましい投与経路は、例えば、注射又は注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路を含む。本明細書において使用される、語句「非経口投与」は、通常注射による、経腸及び局所投与以外の投与の様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射並びに注入を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
或いは、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、局所、上皮又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経口、経膣、直腸、舌下又は局所のような、非経口でない経路を介して投与され得る。
【００６５】
活性化合物は、移植、経皮パッチ、及びマイクロカプセル封入された送達システムを含む、制御放出製剤のような、迅速放出に対して化合物を保護する担体と共に調製され得る。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような、生分解性の生体適合性ポリマーが、使用され得る。かかる製剤の多くの調製方法は、特許をとられているか、又は当業者に一般に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照。
【００６６】
治療組成物は、当該技術分野において公知の医薬装置を用いて投与され得る。例えば、好ましい実施形態において、本発明の治療組成物は、米国特許第５，３９９，１６３号；第５，３８３，８５１号；第５，３１２，３３５号；第５，０６４，４１３号；第４，９４１，８８０号；第４，７９０，８２４号；又は第４，５９６，５５６号において開示される装置のような、針のない皮下組織注射装置で投与され得る。本発明において有用な周知の植込錠及びモジュールの例は、制御された速度にて薬剤を分注するための植込可能な微小注入ポンプを開示する、米国特許第４，４８７，６０３号、皮膚を通じて医薬を投与するための治療用装置を開示する、米国特許第４，４８６、１９４号、正確な注入速度にて薬剤を送達するための薬剤注入ポンプを開示する、米国特許第４，４４７，２３３号、継続的な薬物送達のための変動可能なフローの植込可能な注入器具を開示する、米国特許第４，４４７，２２４号、複数のチャンバーコンパートメントを有する浸透圧薬物送達システムを開示する、米国特許第４，４３９，１９６号、及び浸透圧薬物送達システムを開示する、米国特許第４，４７５，１９６号を含む。これらの特許は、参照により本明細書に取り込まれる。多くの他のかかる植込錠、送達システム、及びモジュールは、当業者に公知である。
【００６７】
ある特定の実施形態において、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、インビボでの適正な分配を確実にするために製剤化され得る。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高度に親水性の化合物を排除する。本発明の治療化合物は、ＢＢＢを通過し（所望されるなら）、本発明の治療化合物は、例えば、リポソームにおいて製剤化され得る。リポソームを製造する方法について、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；第５，３７４，５４８号；及び第５，３９９，３３１号を参照のこと。リポソームは、特定の細胞若しくは器官に選択的に輸送される１つ又は複数の部分を含み、これにより、標的化薬物送達を増強する（例えば、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ、（１９８９年）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２９：６８５頁を参照）。例示的な標的化部分は、葉酸塩又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらの、米国特許第５，４１６，０１６号を参照）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａら、（１９８８年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ、１５３：１０３８頁）：抗体（Ｐ．Ｇ．Ｂｌｏｅｍａｎら、（１９９５年）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ、３５７：１４０頁；Ｍ．  Ｏｗａｉｓら、（１９９５年）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、３９：１８０頁）；界面活性剤タンパク質Ａ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅら、（１９９５年）、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、１２３３：１３４頁）；ｐｌ２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒら、（１９９４年）、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２６９：９０９０頁）を含み、Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ、（１９９４）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ、３４６：１２３頁；ＪＪ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；ＬＪ．Ｆｉｄｌｅｒ、（１９９４年）、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２７３頁も参照のこと。
【００６８】
疾患の予防及び処置
別の態様において、本発明は、ＰＤ−Ｌ１関連疾患を予防及び／若しくは処置するための本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体、核酸、宿主細胞、イムノコンジュゲート並びに医薬組成物の使用、並びに対応する方法を提供する。本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体で予防及び／又は処置され得るＰＤ−Ｌ１関連疾患は、以下で詳細に記載される。
【００６９】
癌
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体によるＰＤ−Ｌ１の遮断は、患者において癌細胞に対する免疫応答を増強し得る。ＰＤ−Ｌ１は、様々なヒトの癌において濃縮される（Ｄｏｎｇら、（２００２年）、Ｎａｔ  Ｍｅｄ、８：７８７〜９頁）。ＰＤ−Ｌ１とのＰＤ−１の相互作用は、リンパ球浸潤腫瘍における減少、Ｔ細胞受容体介在性増殖における減少、及び癌細胞の免疫回避を導く（Ｄｏｎｇら、（２００３年）、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ、８１：２８１〜７頁；Ｂｌａｎｋら、（２００４年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ［ｅｐｕｂ］；Ｋｏｎｉｓｈｉら、（２００４年）、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１０：５０９４〜５１００頁）。ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１の間の局所的な相互作用の阻害は、免疫抑制を逆転させ、ＰＤ−Ｌ２がＰＤ−１と相互作用するとき、遮断もされ、効果は相乗的である（Ｉｗａｉら、（２００２年）、ＰＮＡＳ、９９：１２２９３〜７頁、Ｂｒｏｗｎら、（２００３年）、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７０：１２５７〜６６頁）。本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を単独で使用して、癌性腫瘍の成長を阻害し得る。又は以下で記載される通り、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、他の抗腫瘍療法と併せて、例えば、他の免疫原性薬剤、標準的な癌処置、又は他の抗体分子と組み合わせて使用されてもよい。
【００７０】
したがって、１つの実施形態において、本発明は、対象において癌を予防及び／又は処置する方法であって、対象において腫瘍細胞の成長を阻害するように、対象に治療上有効量の本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を投与することを含む、方法を提供する。
【００７１】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を使用して予防及び／又は処置され得る好ましい癌は、免疫療法に典型的に応答性の癌を含む。処置のための好ましい癌の非限定的な例は、肺癌、卵巣癌、大腸癌、直腸癌、メラノーマ（例えば、転移性悪性メラノーマ）、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、肝臓癌、リンパ腫、血液系腫瘍、頭頸部癌、グリオーマ、胃癌、上咽頭癌、喉頭癌、子宮頸癌、子宮体癌腫、骨肉腫を含む。本発明の方法を使用して処置され得る他の癌の例は、骨の癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚又は眼内悪性メラノーマ、子宮癌、肛門領域の癌、精巣癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫を含む慢性又は急性白血病、膀胱の癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘導されるものを含む環境で誘導される癌、及び前記癌の組合せを含む。本発明はまた、転移性癌、特に、ＰＤ−Ｌ１を発現する転移性癌腫の処置に有用である（Ｉｗａｉら、（２００５年）、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７：１３３〜１４４頁）。
【００７２】
場合により、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、癌性細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、並びに免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞のような、免疫原性薬剤と組み合わされ得る（Ｈｅら、（２００４年）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７３：４９１９〜２８）。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例は、ｇｐ１００のペプチドのようなメラノーマ抗原のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴｌ及び／若しくはチロシナーゼ、又はサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトした腫瘍細胞を含む。
【００７３】
ヒトにおいて、いくつかの腫瘍は、メラノーマのような免疫原性であることが示されている。本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドでＰＤ−Ｌ１を遮断することによりＴ細胞活性化の閾値を上げることにより、宿主における腫瘍応答を活性化することが可能であることが、予想される。ＰＤ−Ｌ１遮断剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド）は、ワクチン接種プロトコールと組み合わされたとき、おそらく最も有効である。腫瘍に対するワクチン接種の多くの実験的ストラテジーが、考案されてきた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｓ、２０００年、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ、ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：６０〜６２頁；Ｌｏｇｏｔｈｅｔｉｓ、Ｃ、２０００年、ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：３００〜３０２；Ｋｈａｙａｔ、Ｄ、２０００年、ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：４１４〜４２８頁；Ｆｏｏｎ、Ｋ、２０００年、ＡＳＣＯ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｓｐｒｉｎｇ：７３０〜７３８を参照；ＤｅＶｉｔａ、Ｖら（編）、１９９７年、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第５編におけるＲｅｓｔｉｆｏ、Ｎ及びＳｚｎｏｌ、Ｍ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ、６１章、３０２３〜３０４３頁も参照）。これらのストラテジーの１つにおいて、ワクチンは、自己又は同種腫瘍細胞を使用して調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞が、ＧＭ−ＣＳＦを発現するよう形質導入されるとき、最も有効であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは、腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性化因子であることが示されている（Ｄｒａｎｏｆｆら、（１９９３年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｄ、Ｕ．Ｓ．Ａ．、９０：３５３９〜４３頁）。
【００７４】
様々な腫瘍における遺伝子発現及びラージスケール遺伝子発現パターンの研究は、いわゆる腫瘍特異的抗原の定義を導いた（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、ＳＡ、（１９９９年）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１０：２８１〜７頁）。多くの場合において、これらの腫瘍特異的抗原は、例えば、メラニン形成細胞抗原ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、及びＴｒｐ−２は、腫瘍において、及び腫瘍が生じた細胞において発現される分化抗原である。より重要なことには、これらの抗原の多くが、宿主において見出された腫瘍特異的Ｔ細胞の標的であることが示され得る。本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を、組換えで生成された腫瘍特異的タンパク質及び／又はペプチドと組み合わせて使用して、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じさせ得る。これらのタンパク質は、免疫系により自己抗原として通常考えられ、したがって、免疫系に寛容性である。腫瘍抗原はまた、タンパク質テロメラーゼを含み得、タンパク質テロメラーゼは、染色体のテロメラーゼの合成に要求され、ヒトの癌の８５％より多くにおいて及び限定された数の体性組織のみにおいて発現される（Ｋｉｍ、Ｎら、（１９９４年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６：２０１１〜２０１３頁）。タンパク質配列を変更するか、又は２つの無関連の配列の間で融合タンパク質（すなわち、フィラデルフィア染色体におけるｂｃｒ−ａｂｌ）を作る体細胞突然変異のため、腫瘍抗原はまた、癌細胞において発現される「ネオ抗原」であり得る。
【００７５】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）並びにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）のようなヒトの癌において関係付けられたウイルス由来のタンパク質を含む。ＰＤ−Ｌ１遮断剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体）と組み合わせて使用され得る腫瘍特異的抗原の別の形態は、腫瘍組織自体から単離された精製された熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は、腫瘍細胞由来のタンパク質のフラグメントを含有し、これらのＨＳＰは、腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞への送達にて非常に効率的である（Ｓｕｏｔ、Ｒ  ＆  Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、Ｐ、（１９９５年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：１５８５〜１５８８頁；Ｔａｍｕｒａ、Ｙら、（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７８：１１７〜１２０）。
【００７６】
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答を刺激するために使用され得る強力な抗原提示細胞である。ＤＣは、エクスビボで生成され、様々なタンパク質及びペプチド抗原、並びに腫瘍細胞抽出物を負荷され得る（Ｎｅｓｔｌｅ、Ｆら、（１９９８年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４：３２８〜３３２頁）。ＤＣを遺伝子手段により形質導入して、これらの腫瘍抗原をさらに発現させてもよい。ＤＣはまた、免疫の目的のため腫瘍細胞に直接融合された（Ｋｕｇｌｅｒ、Ａら、（２０００年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６：３３２〜３３６頁）。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫を、ＰＤ−Ｌ１遮断剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体）と効率的に組み合わせて、より強力な抗腫瘍応答を活性化してもよい。
【００７７】
ＣＡＲ−Ｔ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法）は、腫瘍を処置するための別の細胞療法である。キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するため、ＣＤ３−ζ鎖又はＦｃεＲＩγの細胞内部分と結合された、ある特定の腫瘍抗原に対する抗体の抗原結合部分のキメラタンパク質で遺伝子感染された患者由来のＴ細胞である。また、同時刺激シグナル伝達配列が、Ｔ細胞の細胞毒性活性、増殖及び生存を増大させるため、並びにサイトカインの放出を促進するため導入されてもよい。リプログラミング後、患者由来のＴ細胞をインビトロで拡大して、多数の腫瘍特異的ＣＡＲ−Ｔ細胞を生成し、次に、腫瘍を処置するため患者に注入して戻される。ＰＤ−Ｌ１遮断剤（例えば、ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体）は、より強力な抗腫瘍応答を活性化するためＣＡＲ−Ｔ細胞療法と組み合わせて使用されてもよい。
【００７８】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体はまた、標準的な癌処置と組み合わされてもよい。本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、化学療法レジメと有効に組み合わされてもよい。これらの例では、組合せは、投与される化学療法剤の用量を低減し得る（Ｍｏｋｙｒ、Ｍら、（１９９８年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５８：５３０１〜５３０４頁）。かかる組合せの例は、アミルアミジンと組み合わせたＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体でのメラノーマの処置である。かかる組合せの別の例は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）と組み合わせたＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体でのメラノーマの処置である。本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体及び化学療法の組み合わせた使用の背後にある科学的論理的根拠は、大抵の化学療法化合物の細胞傷害性活性の結果である、細胞死が、抗原提示経路における腫瘍抗原の増大したレベルをもたらすことであるはずである。細胞死によりＰＤ−Ｌ１と相乗効果し得る他の併用療法は、放射線療法、外科手術、及びホルモン欠乏を有する。これらのプロトコールのそれぞれは、宿主において腫瘍抗原の供給源を生じる。血管新生阻害剤はまた、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と組み合わされてもよい。血管新生の阻害は、腫瘍抗原を宿主抗原提示経路に与え得る腫瘍細胞の死を導く。
【００７９】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体はまた、他の腫瘍特異的抗原に対する抗体と組み合わせて投与されてもよい。他の腫瘍特異的抗原に対する前記抗体は、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲ変異体抗体、抗ＶＥＧＦａ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、又は抗ＣＭＥＴ抗体を含むが、これらに限定されない。好ましくは、前記抗体は、モノクローナル抗体である。
【００８０】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体はまた、Ｆｃアルファ又はＦｃガンマ受容体を発現するエフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る（例えば、米国特許第５，９２２，８４５号及び第５，８３７，２４３号を参照）。二重特異性抗体を使用して、２つの別々の抗原を標的とすることができる。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性抗体を使用して、マクロファージを腫瘍部位に標的化した。この標的化は、腫瘍特異的応答をより有効に活性化し得る。これらの応答のＴ細胞態様は、ＰＤ−Ｌ１遮断剤の使用により、増大される。或いは、抗原は、腫瘍抗原及び樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体の使用により、ＤＣに直接送達され得る。
【００８１】
腫瘍は、多種多様な機序により、宿主免疫監視を逃れる。これらの機序の多くは、腫瘍により発現され、免疫抑制性であるタンパク質の不活性化により、解決され得る。これらは、他のＴＧＦ−ベータ（Ｋｅｈｒｌ、Ｊら、（１９８６年）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ、１６３：１０３７〜１０５０頁）、ＩＬ−１０（Ｈｏｗａｒｄ、Ｍ．＆Ｏ’Ｇａｒｒａ、Ａ、（１９９２年）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、１３：１９８〜２００頁）、及びＦａｓリガンド（Ｈａｈｎｅ、Ｍら、（１９９６年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：１３６３〜１３６５頁）を含む。これらの実体のそれぞれに対する抗体を、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と組み合わせて使用して、免疫抑制剤の効果及び宿主による好ましい腫瘍免疫応答と拮抗し得る。
【００８２】
宿主免疫応答性を活性化するために使用され得る他の抗体は、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と組合せて使用され得る。抗ＣＤ４０抗体は、Ｔ細胞ヘルパー活性と有効に置き換わることができ（Ｒｉｄｇｅ、Ｊら、（１９９８年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９３：４７４〜４７８頁）、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドと結合して使用され得る（Ｉｔｏ、Ｎら、（２０００年）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、２０１（５）５２７〜４０頁）。ＯＸ−４０（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ａら、（２０００年）、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１６４：２１６０〜２１６９頁）、４−１ＢＢ（Ｍｅｌｅｒｏ、Ｉら、（１９９７年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３：６８２〜６８５、（１９９７年）、及びＩＣＯＳ（Ｈｕｔｌｏｆｆ、Ａら、（１９９９年）、Ｎａｔｕｒｅ、３９７：２６２〜２６６頁）のようなＴ細胞同時刺激分子に対して抗体、並びにＣＴＬＡ−４（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号）又はＢＴＬＡ（Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｎら、（２００３年）、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、４：６７０〜９頁）、Ｂ７−Ｈ４（Ｓｉｃａ、ＧＬら、（２００３年）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１８：８４９〜６１頁）のような負の同時刺激性分子の活性を遮断する抗体を活性化させることはまた、Ｔ細胞活性化の増大したレベルをもたらし得る。
【００８３】
骨髄移植を現在使用して、造血剤起源の様々な腫瘍を処置する。移植片対宿主疾患は、この処置の結果である一方、治療利益は、移植片対腫瘍応答から得られ得る。ＰＤ−Ｌ１遮断剤を使用して、ドナーの移植された腫瘍特異的Ｔ細胞の有効性を増大させ得る。腫瘍に対する抗原特異的Ｔ細胞のための、抗原特異的Ｔ細胞のエクスビボでの活性化及び拡大、並びにレシピエントへのこれらの細胞の養子移入を含むいくつかの実験的な処置プロトコールも存在する（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ、Ｒ．＆Ｒｉｄｄｅｌｌ、Ｓ、（１９９９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５：５４６〜５１頁）。これらの方法をまた使用して、ＣＭＶのような感染性薬剤に対するＴ細胞応答を活性化し得る。本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体の存在下でのエクスビボでの活性化は、養子移植されたＴ細胞の頻度及び活性を増大させることが予想され得る。したがって、本発明はまた、エクスビボで免疫細胞（例えば、ＰＢＭＣ又はＴ細胞）を活性化する方法であって、免疫細胞を本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と接触させることを含む、方法を提供する。
【００８４】
感染性疾患
本発明の他の方法を使用して、特定の毒素又は病原体に曝露された患者を処置する。したがって、本発明の別の態様は、対象において感染性疾患を予防又は処置する方法であって、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００８５】
上で考察された腫瘍に対するこの適用と同様に、ＰＤ−Ｌ１遮断剤を単独で、又はワクチンと組み合わせて、アジュバントとして使用して、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激し得る。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例は、現在有効なワクチンが存在しない病原体、又は従来のワクチンが完全な有効に満たない病原体を含む。病原体は、ＨＴＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むが、これらに限定されない。ＰＤ−Ｌ１遮断剤は、感染の経過に渡り変化した抗原を提示するＨＩＶのような、抗原による確率された感染に対して特に有用である。これらの新規エピトープは、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体の投与の時に外来として認識され、これにより、ＰＤ−Ｌ１の負のシグナルにより要求されない強力なＴ細胞応答を誘発する。
【００８６】
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性ウイルスのいくつかの例は、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、又はＣ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＳＶ−ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボウイルス脳炎ウイルスを含む。
【００８７】
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性細菌のいくつかの例は、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及び淋菌、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、クロレラ、テタヌス、ボツリヌス中毒、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、及びライム病細菌を含む。
【００８８】
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性真菌のいくつかの例は、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）（アルビカンス（ａｌｂｉｃａｎｓ）、クルーセイ（ｋｒｕｓｅｉ）、グラブラータ（ｇｌａｂｒａｔａ）、トロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）等）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（フミガーツス（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、ニガー（ｎｉｇｅｒ）等）、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）属（ケカビ（ｍｕｃｏｒ）、ユミケカビ（ａｂｓｉｄｉａ）、クモノスカビ（ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ））、スポロスリックス・シェンキー（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉ）、ブラストマイセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）及びヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）を含む。
【００８９】
本発明の方法により処置可能な感染を引き起こす病原性寄生虫のいくつかの例は、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、大腸バランチジウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ）、ネグレリア・フォーレリ（Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ）、アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ）種、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｉａ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）種、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、プラスモディウム・ビバックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、バベシア・ミクロチ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉ）、ニッポストロンジラス・ブラジリエンシス（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を含む。
【００９０】
上記の方法の全てにおいて、ＰＤ−Ｌ１遮断剤は、腫瘍抗原の増強された提示をもたらす、他の形態の、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２）のような免疫療法、又は二重特異性抗体療法と組み合わされ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ、（１９９３年）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、ＵＳＡ、９０：６４４４〜６４４８頁；Ｐｏｌｊａｋ、（１９９４年）、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２：１１２１〜１１２３を参照）。
【００９１】
自己免疫応答
抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、自己免疫応答を刺激し、増幅し得る。したがって、様々な自己タンパク質と組み合わせて本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を利用して、疾患処置において使用するためのこれらの自己タンパク質に対する免疫応答を有効に生じるためのワクチン接種レジメンを設計することが企図される。
【００９２】
例えば、アルツハイマー病は、脳でのアミロイド沈着におけるＡβペプチドの不適正な蓄積を含み、アミロイドに対する抗体応答が、これらのアミロイド沈着を明らかにし得る（Ｓｃｈｅｎｋら、（１９９９年）、Ｎａｔｕｒｅ、４００：１７３〜１７７頁）。他の自己タンパク質また、アレルギー及び喘息の処置において含まれるＩｇＥ、並びに関節リウマチにおいて含まれるＴＮＦαのような、標的としても使用され得る。最終的に、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を利用して、様々なホルモンに対する抗体応答が誘導され得る。生殖ホルモンに対する中和抗体の応答は、避妊のために使用され得る。特定の腫瘍成長に要求されるホルモン及び他の可溶性因子に対する中和抗体の応答はまた、可能性のあるワクチン接種標的と考えられ得る。
【００９３】
上で記載された通り、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を使用する同様の方法を使用して、治療自己免疫応答を誘導し、アルツハイマー病におけるＡβを含むアミロイド沈着、ＴＮＦα及びＩｇＥのようなサイトカインのような、自己抗原の不適当な蓄積を有する患者を処置し得る。
【００９４】
慢性炎症性疾患
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体はまた、扁平苔癬、Ｔ細胞介在性慢性炎症性皮膚粘膜疾患のような慢性炎症性疾患のような疾患の処置のために使用され得る（Ｙｏｕｎｇｎａｋ−Ｐｉｂｏｏｎｒａｔａｎａｋｉｔら、（２００４年）、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９４；２１５〜２２頁）。したがって、１つの態様において、本発明は、Ｔ細胞を有する慢性炎症性疾患を除去する方法であって、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００９５】
ワクチンアジュバント
本発明の１つの態様は、ワクチンアジュバントとしての本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体の使用を提供する。ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体及び標的抗原（例えば、ワクチン）を同時投与することにより、ＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチドを利用して、抗原に対する特異的な免疫応答を増大させることができる。
【００９６】
したがって、本発明の１つの態様は、対象において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、対象に（ｉ）抗原、及び（ｉｉ）本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体を投与することを含む、方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、又は病原体に由来する抗原であり得る。かかる抗原の非限定的な例は、上で記載された腫瘍抗原（若しくは腫瘍ワクチン）、又は上記のウイルス、細菌若しくは他の病原体由来の抗原のような、上のセクションにおいて記載されたものを含む。
検出
【００９７】
別の態様において、本発明は、生物学的試料におけるＰＤ−Ｌ１の存在又はＰＤ−Ｌ１の発現レベルを検出する方法であって、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体とＰＤ−Ｌ１の複合体を形成する能力がある条件下で、生物学的試料及び対照試料を本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体と接触させることを含む、方法を提供する。次に、複合体の形成が検出され、生物学的試料と対照試料の間での複合体形成における差が、試料におけるＰＤ−Ｌ１の存在又はＰＤ−Ｌ１の発現レベルを示す。
【００９８】
ＰＤ−Ｌ１が、多くの腫瘍において高度に発現されるか、又は腫瘍若しくは病原体が、腫瘍又は病原体感染部位の近くで免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１の高発現を生じることが見出された。したがって、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、ＰＤ−Ｌ１の高発現と関連する腫瘍又は感染性疾患（例えば、ウイルス感染）のような、ＰＤ−Ｌ１と関連する疾患を診断するために使用され得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体は、検出するために使用され得るか、又は他の薬剤により検出可能であり得る蛍光色素、化学物質、ポリペプチド、酵素、アイソトープ、タグ等にさらにコンジュゲートされる。
キット
【０１００】
本発明のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド若しくは化合物若しくは抗体、イムノコンジュゲート又は医薬組成物、及び使用のための指示書を含むキットもまた、本発明の範囲内に含まれる。キットは、少なくとも１つの追加の薬剤或いは１つ若しくは複数の本発明の追加のＰＤ−Ｌ１結合ポリペプチド又は化合物又は抗体（例えば、ＰＤ−Ｌ１の異なるエピトープに結合する結合ポリペプチド）をさらに含み得る。キットは、キットの内容物の意図される使用を示す標識を典型的に含む。用語、標識は、キット上若しくはキットと共に提供されるか、又はそうでなければキットと共に提供される任意の記された又は記録された材料を含む。
【実施例】
【０１０１】
実施例１．ＰＤＬ１のシングルドメイン抗体の同定及び構造解析
実験の材料及び方法
ｈＰＤ−Ｌ１に対するラクダｓｄＡｂの生成
免疫化のためのＰＤＬ１−Ｆｃ融合タンパク質をＣＨＯ細胞により発現させ（ｐＣＤＮＡ４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＶ８６２２０）、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。免疫化のため、フタコブラクダを選択した。４回の免疫化セッション後、末梢血リンパ球１００ｍｌを単離し、全ＲＮＡを抽出し、次に、指示に従いＳｕｐｅｒ−Ｓｃｒｉｐｔ  ＩＩＩ  ＦＩＲＳＴ  ＳＴＲＡＮＤＳＵＰＥＲＭＩＸキットを使用して、ｃＤＮＡに抽出したＲＮＡを逆転写した。次に、重鎖抗体の可変ドメインをコードする核酸フラグメントを、ネステッドＰＣＲにより増幅し、次に、産物を使用して、１．３３×１０８の大きさ及び１００％の挿入比を有するＰＤ−Ｌ１に対する重鎖シングルドメイン（ｓｄＡｂ）ファージディスプレイを作出する。
【０１０２】
ｈＰＤ−Ｌ１  Ｆｃに対する濃縮スクリーニングを、１ウェル当たりタンパク質１０μｇでコーティングした９６ウェルプレートで処理した。４ラウンドのスクリーニング後、高親和性バクテリオファージを得た。単一コロニーを無作為にピックアップし、培養により増幅させた。ＥＬＩＳＡにより検証した陽性コロニーを配列決定し、同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を共有するコロニーを、１つの抗体株と同定し、一方、異なるＣＤＲ配列を共有するコロニーを、異なる抗体株と同定する。シングルドメイン抗体（ｓｄＡｂ）をコードする遺伝子を、ＰＥＴ−３２ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）にクローニングし、発現させ、大腸菌において精製した。競合的ＥＬＩＳＡによりＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用を遮断する際の効果について、ＰＤ−Ｌ１  ｓｄＡｂを調べた。
【０１０３】
ＫＮ０３５を用いたｈＰＤ−Ｌ１又はその複合体の調製
ヒトＰＤ−Ｌ１アミノ酸１９〜２３９をコードする遺伝子を、ｐＥＴ−２８ａにクローニングした。Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するタンパク質（配列番号６）を、封入体として大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現させた。細胞を、３７℃にてＬＢ中で培養し、１ｍＭ  ＩＰＴＧで１．０のＯＤ６００にて誘導した。３７℃にてさらに１６時間インキュベーション後、遠心分離により、細胞を収集し、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１％トリトンＸ−１００、２０ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する溶解バッファーにおいて再懸濁し、超音波処理により溶解した。１５０００ｇにて１０分間遠心分離することにより、封入体を回復させ、溶解バッファーで３回洗浄し、続いて、トリトンＸ−１００を含まないバッファーで洗浄した。封入体を、６Ｍ  ＧｕＨＣｌ、５００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１０ｍＭ  ＤＴＴを含有する２０ｍＭトリス、ｐＨ７．４において溶解した。遠心分離により、溶解した分画を清澄化し、１０ｍＭ  ＨＣｌ溶液に対して透析した。透析後、試料を６Ｍ  ＧｕＨＣｌにおいて再溶解し、リフォールディングバッファー（１Ｍ  Ａｒｇ塩酸塩、０．１Ｍトリス、ｐＨ８．０、２ｍＭ  Ｎａ−ＥＤＴＡ、０．２５ｍＭ酸化グルタチオン及び０．２５ｍＭ還元グルタチオン）に滴下添加した。４℃にて一晩インキュベーション後、複合体を１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０に対して透析し、均一になるまで、ＨｉｓトラップＮｉセファロースカラム、ＨｉトラップＳＰイオン交換カラム及びＳｕｐｅｒｄｅｘ７５（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により精製した。（Ｉ５４Ａ、Ｙ５６Ａ、Ｅ５８Ａ、Ｄ６１Ａ，Ｎ６３Ａ、Ｑ６６Ａ、Ｖ６８Ａ、Ｒ１１３Ａ、Ｍ１１５Ａ、Ｓ１１７Ａ、Ｙ１２３Ａ、Ｒ１２５Ａ）のような他のｈＰＤ−Ｌ１変異体を、同じ手法に従い調製した。
【０１０４】
ＰＤ−Ｌ１／ＫＮ０３５複合体の調製のため、ｈＰＤ−Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメインを、ｐＥＴ２８ａに同様にクローニングし、Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するタンパク質（配列番号５）として大腸菌において発現させた。Ｃ末端Ｈｉｓタグを有するタンパク質（配列番号５）のリフォールディングを、０．１ｍｇ／ｍｌのＫＮ０３５を含有するリフォールディングバッファーにおいて行った。ＰＤ−Ｌ１  ＩｇＶドメイン／ＫＮ０３５複合体（本明細書において以下、ＰＤ−Ｌ１／ＫＮ０３５複合体と呼ぶ）を、イオン交換及びゲル濾過カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により続けて精製した。
【０１０５】
ＫＮ０３５を用いたｈＰＤ−Ｌ１及びその複合体の結晶化
精製したＰＤ−Ｌ１とＫＮ０３５とのその複合体の両方を、約１５ｍｇ／ｍｌまで濃縮し、タンパク質複合体溶液０．２μｌをリザーバー溶液０．２μｌと混合したシッティングドロップの蒸気拡散を通じて、市販のバッファー（Ｈａｍｐｔｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＨＲ２−１１０）を使用して結晶化状態についてスクリーニングした。最適化後、室温にて１．４Ｍ（ＮＨ４）ＳＯ４、２Ｍ  Ｎａｃｌから、ＰＤ−Ｌ１／ＫＮ０３５の回折の優良な結晶を得た。０．２ｍＭ酢酸アンモニウム及び２０％ＰＥＧ３３５０の沈殿溶液を用いて、ＰＤ−Ｌ１の結晶を成長させた。
【０１０６】
構造決定及び精密化
結晶を、母液中の２０％グリセロールにおいて寒冷保護し、液体窒素において瞬間冷却した。Ｘ線回折を行い、回折データを収集し、構造を解析するために使用した。
【０１０７】
解離速度定数
ｆｏｒｔｅＢｉｏ  Ｏｃｔｅｔ  Ｋ２装置を使用して、プロテインＡセンサーを有するＫＮ０３５−ＦｃへのｈＰＤ−Ｌ１変異体の結合動態を測定した。非特異的な相互作用を最小化するために１０００ｒｐｍにて９６ウェルマイクロタイタープレートを振動させることにより、０．１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳにおいて、全てのセンサーを活性化した。全ての溶液についての最終体積は、１ウェル当たり２００μｌであった。プローブは、１０μｇ／ｍｌ  ＫＮ０３５を用いて４０秒間飽和し、その後、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡにおいて６０秒平衡化した。０．１％ＢＳＡ中の２倍連続希釈液（３１．２５、６２．５、１２５、２５０及び５００ｎＭ）として、ｈＰＤ−Ｌ１変異体を調製し、チップに結合したＫＮ０３５と共に１２０秒間別々にインキュベートした。次に、ｈＰＤ−Ｌ１変異体を、観察した解離速度に応じて３２０秒間解離させた。ランニングバッファーのみに曝露した対照センサーを引くことにより、基線変動について全ての測定値を補正した。Ｏｃｔｅｔソフトウェアを使用し、データ解析及び曲線近似を行った。ｈＰＤ１とｈＰＤ−Ｌ１の間の親和性は非常に低い（約８μＭ）ので、ＰＤ１に対するＰＤ−Ｌ１変異体の親和性を正確に測定することができた。
【０１０８】
競合的及びサンドイッチＥＬＩＳＡ
５０ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６に溶解した２μｇ／ｍｌのｈＰＤ−Ｌ１−Ｆｃで、ＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳＴで３回洗浄し、ＰＢＳ中の３％ＢＳＡで１時間遮断した後、連続希釈したｓｄＡｂを、ｈＰＤ−１−ｈＩｇＧ−ビオチン（１０μｇ／ｍｌ）を含有するＥＬＩＳＡプレートに適用し、２時間３７℃にてインキュベートした。テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を使用して発色させ、Ｈ２ＳＯ４により終結させた、結合を、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−コンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧを用いて検出した。４５０ｎｍでの吸光度により、濃度を決定した。
【０１０９】
ＩＦＮ−γ産生の解析
健常なドナーのヘパリン処理末梢血試料からのＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅの密度勾配遠心分離により、ＰＢＭＣを得た。ＴＮＦ−αにより誘導した後、成熟樹状細胞を回収し、フローサイトメトリーによりＨＬＡ−ＤＲ陽性及びＰＤ−Ｌ１陽性であることを確認した。精製したＣＤ４Ｔ細胞を、ＫＮ０３５又はデュルバルマブの存在下で１０〜２０：１の比でＤＣを含有する９６Ｕ底の穴に加えた。細胞を５日間インキュベートした。上清を収集し、ＩＦＮ−γのレベルを、製造元の指示に従いＥＬＩＳＡキットにより評価した。
【０１１０】
インビボ研究
インビボでのＫＮ０３５の抗腫瘍効果を評価するために、ＮＯＤ−ＳＣＩＤマウス（６〜１２週齢、１群当たり６匹）にＡ３７５ｈＰＤ−Ｌ１／ヒトＰＢＭＣ細胞を皮下接種することにより、異種移植片マウスモデルを調製した。腫瘍接種の４時間後、ＫＮ０３５抗体又はデュルバルマブを腹腔内投与し、続いて、１週間に１回４週間投与した。腫瘍体積を、３つの直交する軸（ａ、ｂ、及びｃ）に沿って測定し、腫瘍体積＝（ａｂｃ）／２を計算した。２０００ｍｍ３より大きい腫瘍体積を有するマウスを、二酸化炭素を用いた処置により殺傷した。
【０１１１】
フローサイトメトリー解析
他のＢ７／ＣＤ２８スーパーファミリータンパク質を有するＫＮ０３５−Ｆｃの結合特性を、フローサイトメトリー解析により評価した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、Ｔ７５フラスコ中完全ＤＭＥＭ添加培地において播種し、それぞれ、Ｂ７／ＣＤ２８スーパーファミリープラスミド（ＰＤ−Ｌ１−ＥＧＦＰ、ＰＤ−Ｌ２−ＥＧＦＰ、ｍＰＤ−Ｌ１−ＥＧＦＰ、Ｂ７Ｈ３−ＥＧＦＰ、ＩＣＯＳ−ＥＧＦＰ及びＢ７Ｈ４−ＥＧＦＰ）をトランスフェクトした。４８時間後、細胞を回収し、群に分けた。ＡＰＣ抗ヒトＩｇＧ  Ｆｃ抗体を使用して、ＫＮ０３５−Ｆｃを検出した。ＢＤ  Ｃｅｌｌクエストソフトウェアを実行するＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーターにより、データを取得した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用し、データ解析を行った。
【０１１２】
実験結果
ｈＰＤ−Ｌ１シングルドメイン抗体ＫＮ０３５のスクリーニング及び同定
１つのシングルドメイン抗体を同定し、ＫＮ０３５と名付け、ＫＮ０３５の配列は、配列番号１に記載される。この抗体は、５．９ｎＭのＫｄ値でＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤＬ２に対する結合を有さない（図１）。ＫＮ０３５は、ｈＰＤ−Ｌ１とｈＰＤ１の間の相互作用を、競合的ＥＬＩＳＡにより評価したとき４２０ｎｇ／ｍｌのＥＣ５０で遮断する。Ｆｃフラグメントと融合したとき、ＫＮ０３５は、デュルバルマブと比較し、混合リンパ球反応においてＴ細胞応答及びサイトカイン産生の増強において有効である（図２Ａ）。免疫同時移植腫瘍モデルにおいて、ＫＮ０３５は、強力な抗腫瘍活性を示し、より低濃度にて、デュルバルマブより腫瘍成長を有効に阻害した（図２Ｂ）。これらの結果は、ＫＮ０３５が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断するための強力な阻害剤であり、強力な抗腫瘍活性を有する。
【０１１３】
ＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１複合体の全体構造
ＰＤ−Ｌ１／ＫＮ０３５相互作用の基盤をなす分子機序をさらに調べるために、本発明者らは、１．７Åの分解能にてＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１、及び２．７Åの分解能にて遊離ＰＤ−Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変ドメイン（ＩｇＶ）複合体の結晶構造を解明した。モデルを構築し、良好な幾何学的形状に精密化したが、結果を表１に示す。ＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１複合体の結晶構造は、ＫＮ０３５の単一アセンブリ、及び非対称単位の１：１の比を有するＰＤ−Ｌ１のＮ末端免疫グロブリン可変（ＩｇＶ）ドメインを含有していた。他のｓｄＡｂ構造と同様に、ＫＮ０３５は、免疫グロブリンドメインのコア構造、並びにそれぞれ、７、３及び１８個のアミノ酸残基からなる３つの高頻度可変性ＣＤＲ１（配列番号２）、ＣＤＲ２（配列番号３）及びＣＤＲ３（配列番号４）ループを形成する４つのフレームワーク領域（ＦＲ）を含有する典型的なＩｇＶスキャフォールドを共有する（図３Ａ）。ＫＮ０３５の全体構造は、ＣＤＲループのものを除き、全ての残基のＣα原子について０．７２〜０．９２Åの範囲にある平均平方根偏差（ＲＭＳＤ）を有する既に公開されたｓｄＡｂ構造（ＰＤＢ：１ｍｅｌ、１ｈｃｖ）と上手く重なった。ラクダ由来の大部分の他のｓｄＡｂと同様に、ＫＮ０３５は、Ｂ鎖及びＥ鎖（ＳＳ１：Ｃｙｓ２２−Ｃｙｓ９６）を結び付ける保存されたジスルフィド結合を有する。ＫＮ０３５のＣＤＲ１ループは、短いａ−ヘリックスを形成し、一方、ＣＤＲ３ループは、１つの短いａ−ヘリックス、及びｓｄＡＢの中でも固有である短い３１０ヘリックスを取り入れる。ＣＤＲ３ループの短いアルファ−ヘリックスを、追加のジスルフィド結合（ＳＳ２：Ｃｙｓ３３−Ｃｙｓ１１３）によりＫＮ０３５のＣ鎖に保持させ（図３）、一方、ＣＤＲ３ループを、ＫＮ０３５のボディとのＣＤＲ３ループの疎水性相互作用によりさらに安定化させる。
【０１１４】
ＫＮ０３５は、総表面範囲１，２４５Å２の埋没でＰＤ−Ｌ１のＣＣ’ＦＧ鎖により形成された表面に対するＣＤＲ１及びＣＤＲ３充填を用い、ＰＤ−Ｌ１のＩｇＶドメインに結合する（図４）。ＫＮ０３５の結合は、ここで解明したＰＤ−Ｌ１構造をＰＤ−Ｌ１の既に報告された構造と比較するとき、ＰＤ−Ｌ１における微小な立体構造変化を誘導する。ＰＤ−Ｌ１のＣ及びＣ’鎖を結び付ける結合ループは、約２Å曲がり、ＫＮ０３５／ＰＤＬ複合体におけるＫＮ０３５との相互作用を形成する。また、ＰＤ−Ｌ１のＣ’及びＤ鎖を結び付ける結合ループは、約７．５Åシフトし、これは、結晶充填によりおそらく引き起こされる（図４）。これらの結果は、ＰＤ−Ｌ１の結合表面が比較的硬いことを示す。
【表１】
2020506908.tif 000002
【０１１５】
ＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１相互作用表面
ＫＮ０３５のＣＤＲ１及びＣＤＲ３ループは、親水性表面により囲まれた疎水性パッチと結合表面を形成し、その結合表面は、ＰＤ−Ｌ１のものと相補的である（図５、図６）。ＫＮ０３５のＰｈｅ１０１の芳香環が、ＰＤ−Ｌ１（図５Ｂ）のＴｙｒ５６の芳香環と共に垂直に積層される、生成されたπ−π積層相互作用を観察し、π−π積層相互作用は、ＫＮ０３５のＫＮ０３５  ＣＤＲ３におけるＶａｌ１０９、Ｌｅｕ１０８、Ａｌａ１１４及びＰｈｅ１１５並びにＰＤ−Ｌ１のＩｌｅ５４、Ｖａｌ６８及びＭｅｔ１１５の他の疎水性残基によりさらに安定化される。
【０１１６】
突然変異誘発研究及び続く親和性測定実験（図５Ｃ）は、ＰＤ−Ｌ１におけるＡｌａによるＴｙｒ５６の置換が、ＫＮ０３５に対するその結合親和性を２００分の１より少なく低減し、ＰＤ−Ｌ１におけるＩｌｅ５４のＡｌａへの突然変異が、結合親和性を４０分の１低減することを示す（図５Ｃ、表２）。また、ＫＮ０３５は、９つのＫＮ０３５残基及び６つのＰＤ−Ｌ１残基を含むＰＤ−Ｌ１と約７つの水素結合及び２つのイオン結合を形成する（表３）。これらの極性相互作用は、周囲の残基により完全に拡大され、安定化された両方の残基の側鎖とのＫＮ０３５のＡｓｐ９９とＰＤ−Ｌ１のＡｒｇ１１３の間での強力な塩架橋を含む（図５Ｄ）。ＡｌａでのＡｒｇ１１３の置換は、ＫＮ０３５とＰＤ−Ｌ１の間の結合親和性を、ほぼ９０分の１まで低減する。１１３位のＣｙｓを有するマウスＰＤ−Ｌ１に対するＫＮ０３５の結合親和性はほとんど無視できるため、Ａｒｇ１１３の塩架橋は、ＫＮ０３５にとって重要である。ＰＤ−Ｌ１のＧｌｕ５８は、ＫＮ０３５のＳｅｒ１００と２つの水素結合を形成し（図５Ｅ）、ＰＤ−Ｌ１のＣ’鎖におけるＧｌｎ６６は、ＫＮ０３５のＴｈｒ１０５及びＡｓｐ１０３の主鎖又は側鎖と３つの水素結合を形成する（図５Ｆ）。ＰＤ−Ｌ１のＧｌｕ５８及びＧｌｎ６６の同様の置換は、ＫＮ０３５結合親和性を、それぞれ、２５及び８２分の１減少する。したがって、これらの５つの残基（図５Ｃ）は、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１結合境界面にてホットスポット残基をおそらく表す。疎水性又は極性相互作用の形成に関与するＰＤ−Ｌ１の他の残基はまた、ＰＤ−Ｌ１における全ての残基の突然変異を有するＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１複合体の安定化において重要な役割を果たし、これが、それぞれ、結合親和性における約２〜１０分の１の減少をもたらす（表２）。興味深いことに、ＰＤ−Ｌ１のＣ鎖とＣ’鎖の間の結合ループにおける残基Ａｓｐ６１は、ＫＮ０３５に向かって約２Å移動し、ＣＤＲ１ループのヘリックスにおける残基Ｓｅｒ２９及びＳｅｒ３０と水素結合を形成するが、Ａｌａでのこの残基の置換は、結合親和性を単に３．４分の１まで低減する。これは、ＰＤ−Ｌ１に対するＫＮ０３５の高い結合親和性が、ＫＮ０３５のＣＤＲ１ループと僅かに関与するＣＤＲ３ループにより形成される相互作用に主に起因することを示す。
【０１１７】
本発明者らの最初のスクリーニングにより、ＫＮ０３５が、ナノモルの親和性でｈＰＤ−Ｌ１に結合するが、ｈＰＤＬ２に結合しないことが明らかになった。ｈＰＤ１／ｈＰＤ−Ｌ１、ｍＰＤ１／ｍＰＤＬ２複合体の構造、及び本明細書に示すＫＮ０３５／ＰＤ−Ｌ１複合体の構造に基づき、ｈＰＤ−Ｌ１、ｈＰＤＬ２及びｍＰＤＬ２の配列を、強調した結合に関与する残基を用いて整列させる（図５Ｇ）。ＰＤＬ２は、ＩｇＶドメインにおけるＣ鎖とＤ鎖の間に短い結合ループを有し、ＰＤ−Ｌ１におけるＣ鎖とＣ’鎖を形成するこの結合ループは、ＫＮ０３５についての結合表面の一部である。このループを欠くことは、ＫＮ０３５に対するＰＤＬ２の結合を減少すると予想される。より重要なことに、ＰＤＬ２の構造が、ＰＤ−Ｌ１／ＫＮ０３５複合体のものと重なるとき、Ｔｒｐ１０１（ＰＤ−Ｌ１のＡ１２１の位置の、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ２の結合境界面における重要な残基）が、ＫＮ０３５のＣＤＲ３ループと衝突し、ＰＤＬ２のかさ高い側鎖に起因し結合からＰＤＬ２を守ることが、明らかになる（図５Ｈ）。これらの結果は、ＫＮ０３５が、ＰＤ−Ｌ１に対する高度に特異的な抗体であり、インビボでの非特異的効果をほとんど有さないことを示す。
【表２】
2020506908.tif 000003
【０１１８】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１構造との比較
ＩｇＶ型の形態を有するＰＤ−１が、１５００Å２の総埋没表面範囲で、ＧＦＣＣ’鎖由来のその残基を通じてＰＤ−Ｌ１（ＣＤＲループを通じてＫＮ０３５）に結合し（図７Ａ及びＢ）、しかしながら、ＰＤ１は、ＰＤ−Ｌ１に、ＫＮ０３５のものより８００倍弱い約５μＭのＫｄで比較的弱く結合し、ＰＤ−Ｌ１のホットスポット残基が、ＰＤ１及びＫＮ０３５と同様の相互作用を形成し、この結合境界面が、ＫＮ０３５のものを大部分覆う（図７Ｃ及びＤ）ことは、従前の構造により示されている。ｈＰＤ−Ｌ１におけるＡｒｇ１１３は、ＫＮ０３５のＡｓｐ９９とのその塩架橋を暗示する、ｈＰＤ−１のＧｌｕ１３６と塩架橋を形成する（図５及び図７Ｂ）。しかしながら、不十分に整列させたＡｒｇ１１３及びＧｌｕ１３６の側鎖との、ｈＰＤ１／ｈＰＤ−Ｌ１複合体におけるこの塩架橋は、比較的弱い（図６Ｂ）。マウスＰＤ１及びマウスＰＤ−Ｌ１に由来する従前の突然変異誘発研究によると、この残基由来のイオン相互作用は、ＰＤ１に約３倍高く結合する対応する突然変異体（Ｃｙｓ１３３Ｔｙｒ）を有するｍＰＤ１／ｍＰＤ−Ｌ１境界面において必ずしも必要でない。同様に、ＫＮ０３５に対するｈＰＤ−Ｌ１上の結合親和性において約２５倍寄与するＧｌｕ５８は、Ｇｌｕ５８Ｓｅｒ  ｍＰＤ−Ｌ１突然変異体が、ｍＰＤ１に約３倍のタイターで結合するｍＰＤ１結合について余分であるか、又は陰性である。また、ｍＰＤ１とｍＰＤ−Ｌ１の間の疎水性相互作用は、Ｉｌｅ１１５Ａｌａ突然変異体が、ｍＰＤ１に野生型ＰＤ−Ｌ１より約３３倍弱く結合し、Ｔｙｒ５６Ｓｅｒ突然変異体が、ｍＰＤ１に野生型と同じ結合親和性で結合するＰＤ−Ｌ１のＴｙｒ５６よりむしろ、残基１１５（ヒトにおいてＭｅｔ１１５及びマウスにおいてＩｌｅ１１５）に集中するように思われる。対照的に、ＫＮ０３５／ｈＰＤ−Ｌ１境界面の鍵となる疎水性相互作用は、同様のｈＰＤ−Ｌ１変異体Ｍｅｔ１１５Ａｌａ及びＴｙｒ５６Ａｌａが、ＫＮ０３５に、それぞれ、９分の１及び２００分の１減少した親和性で結合するＴｙｒ５６由来である。さらに、ｍＰＤ１とｍＰＤ−Ｌ１の間の疎水性相互作用が、ＰＤ１におけるＡ１３２Ｌ置換により増強され、これが、ｍＰＤ−Ｌ１とｍＰＤＬ２の両方に対する結合親和性の増大をもたらすことを示した。つまるところ、これらの結果は、ＰＤ１の結合表面が、ＰＤ−Ｌ１にとって、ＫＮ０３５のものより最適でないことを示唆する。
【０１１９】
考察
ここで、腫瘍細胞が、特に、腫瘍抗原に特異的であるＴ細胞に対して、免疫抵抗性の主要な機序として免疫チェックポイント経路をしばしば組み入れることが明らかである。これらのチェックポイントのリガンドと受容体の相互作用を、抗体又は組換えリガンド又は受容体により遮断することができるので、これらの経路のＣＴＬＡ４及びＰＤ１に対するいくつかの抗体が、癌免疫療法のためＦＤＡにより承認されており、多くの他の抗体が臨床試験中である。しかしながら、どのようにこれらの抗体がこれらの免疫チェックポイントを遮断するかについて限られた構造情報が存在し、より高い結合親和性及び特異性についてのさらなる抗体最適化のための方法の下地を作る、ヒトＰＤ−Ｌ１との複合体におけるかかる抗腫瘍抗体ＫＮ０３５の共結晶構造をここで報告するのが最初である。
【０１２０】
ＰＤ１のそのリガンドを用いた従前の構造研究から、受容体／リガンド結合境界面は、比較的平面であることが示された（図６Ｂ）。本発明者らは、ＫＮ０３５、シングルドメイン抗体が、１回転のアルファ−ヘリックス及び固有の短い３１０ヘリックスを形成する、主にそのＣＤＲ３ループを通じて、ＰＤ−Ｌ１の平らな表面に結合することを見出した。ＰＤ−Ｌ１に対するＫＮ０３５のナノモルの結合親和性を、その結合表面上での疎水性相互作用とイオン相互作用の両方を損なうことを通じて、かつ結合境界面由来の全ての残基の完全な使用を成すことにより、主に達成する。例えば、ＫＮ０３５の残基Ｐｈｅ１０１及びＡｓｐ９９を最適に整列させて、ＰＤ−Ｌ１の相補的な結合表面由来の対応する残基Ｔｙｒ５６及びＡｒｇ１１３と相互作用させ、対照的に、ＰＤ１結合についてのＰＤ−Ｌ１のこれらの２つの残基の寄与は、最小であると思われる（図６Ｂ及び表３）。ＰＤ−Ｌ１に対するＫＮ０３５及びＰＤ１の結合親和性における膨大な相違への別の寄与因子は、境界面の周囲の残基と相互作用するよう適合し得るＣＤＲループの可動性から恐らく生じ、一方、ＰＤ１の結合面は、限られた自由度のベータ−鎖を通じて主に形成される。これは、ＰＤ１とＰＤ−Ｌ１の間の境界面が、インビボでの最大の結合親和性について意図的に最適化されず、マイクロモル範囲の、ＰＤ１のそのリガンドに対する適度な結合親和性が、最適な免疫活性及び抑制のため選択されることを暗に示し得る。
【０１２１】
さらに、ＫＮ０３５及びＰＤ−Ｌ１複合体の構造は、ＫＮ０３５が、Ｃ鎖とＤ鎖の間のＰＤＬ２のより短いループ及びＰＤＬ２におけるＴｙｒ１０１の立体障害に起因し、ＰＤＬ２に結合することができないことを容易に説明する。したがって、この特定のＰＤ−Ｌ１  ｓｄＡｂを、異なるチェックポイント遮断剤の臨床使用を導くために重大である、腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１及びＰＤＬ２の役割を調査するさらなる研究のために使用することができた。
【０１２２】
ＰＤ１のそのリガンドと複合体化した様々な結晶構造が公開されているが、ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１表面に対する合理的設計は、タンパク質の平らな表面の標的化における相違に大きく起因して限られた成功を達成した。ここでのＫＮ０３５結合表面の同定は、ＣＤＲ３ループの配置に基づき、ペプチド又は化学模倣物を選択するのに有用な情報をもたらし得る。最も重要なことに、ＫＮ０３５  ＣＤＲ３ループの半独立フォールディングにより、併用免疫療法のための二重特異性抗体又は多特異性抗体を得ることが可能となる。
【表３】
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【０１２３】
実施例２．構造解析に基づくＰＤＬ１  ｓｄＡｂの変異体の構築
実験の材料及び方法
ＰＤＬ１  ｓｄＡｂ突然変異体の調製
結晶構造に従い、鋳型として特許出願第ＣＮ１０６３９７５９２Ａ号のｓｄＡｂ第１０番（ヒトＰＤＬ１に対して低親和性）のアミノ酸配列（配列番号９）を使用して、ＫＮ０３５  ｓｄＡｂの次のシステイン残基（配列番号８）及びＣＤＲ３（配列番号４）と一緒にＣＤＲ１の配列を置き換えて、突然変異体１（配列番号１０）を得た。鋳型として特許出願第ＣＮ１０６３９７５９２Ａ号のｓｄＡｂ第９４号（ヒトＰＤ１とＰＤＬ１の間の相互作用を遮断しない）のアミノ酸配列（配列番号１１）を使用して、ＫＮ０３５  ｓｄＡｂのＣＤＲ１配列（配列番号８）及びＣＤＲ３（配列番号４）を置き換えて、突然変異体２（配列番号１２）を得た。これらのＫＮ０３５  ｓｄＡｂ突然変異体をコードする遺伝子を、Ｃ末端にてＨｉｓタグを付けたコード配列とライゲーションし、ｐＣＤＮＡ４哺乳類発現ベクターにクローニングした。得られた組換えベクターを、ＰＥＩにより、ヒトＨＥＫ２９３細胞を培養した上清に一過性にトランスフェクトした。６〜７日間の培養後、培養上清を採取し、ワンステップのＩＭＡＣアフィニティークロマトグラフィーにより精製して、ＫＮ０３５シングルドメイン抗体突然変異タンパク質を得た。
【０１２４】
鋳型としてＫＮ０３５  ｓｄＡｂの配列（配列番号１）を使用し、ＫＡＢＡＴ方法により予測したＣＤＲ２−ＫＡＢＡＴ配列（配列番号１３）を、ＶＨ３サブタイプでもあるペルツズマブ抗体（米国特許第７８７９３２５号）の重鎖のＣＤＲ２−ＫＡＢＡＴ（配列番号１４）で置換して、新規のＫＮ０３５シングルドメイン抗体突然変異配列ｍ３（配列番号１５）を得た。上記の方法により、ｍ３突然変異タンパク質をさらに得た。
【０１２５】
鋳型としてＫＮ０３５  ｓｄＡｂの配列（配列番号１）を使用し、ＣＤＲ２（配列番号３）におけるアミノ酸残基をＡｌａで一つずつ置換して、一連の突然変異ＫＮ０３５  ｓｄＡｂ配列ｍ４、ｍ５、ｍ６（配列番号１６〜１８）を得た。上記の方法により、これらの突然変異タンパク質をさらに得た。
【０１２６】
ＰＤＬ１  ｓｄＡｂ  ＣＤＲ３キメラ抗体の調製
ＫＮ０３５  ｓｄＡｂのＣＤＲ３配列（配列番号４）を、ＰＤＬ１を認識しないシングルドメイン抗体Ｃ３８（ＣＮ２０１６１０３３２５９０．７）フレームワーク（配列番号１９）に置換し、キメラＫＮ０３５  ＣＤＲ３配列を有する新規のキメラｓｄＡｂ  ｍ７（配列番号２０）を生じた。或いは、ＫＮ０３５  ｓｄＡｂにおけるＣＤＲ１＋Ｃｙｓ（配列番号８）及びＣＤＲ２−ＫＡＢＡＴ（配列番号１３）配列を、Ｃ３８配列におけるＣＤＲ１＋Ｃｙｓ（配列番号２１）及びＣＤＲ２−ＫＡＢＡＴ（配列番号２２）で置換して、キメラｓｄＡｂ  ｍ８（配列番号２３）を得た。上記の方法により、キメラｓｄＡｂタンパク質をさらに得た。
【０１２７】
ＰＤ−Ｌ１変異体とＰＤ１の間の親和性
ｆｏｒｔｅＢｉｏ  Ｏｃｔｅｔ  Ｋ２装置を使用して、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を用いて、ＫＮ０３５変異体へのｈＰＤ−Ｌ１−Ｆｃタンパク質の結合を測定した。ＡＨＣセンサーをこの実験において使用して、ＰＤＬ１−Ｆｃタンパク質を固定化した。基本的なステップは、上で記載した通りであり、ＡＨＣ固定化閾値１ｎｍ、及び制御プログラムを設定して、６０秒間結合させ、１００秒間解離させる。希釈液は、２０％ＰＢＳＴ（ｐＨ７．４）０．０２であり、再生溶液は、グリシン−ＨＣｌ（ｐＨ１．７）であり、試料及び再生溶液の添加体積は、２００μＬであった。データ解析９．０ソフトウェアを使用し、得られた結果を解析した。異なる特性に従い、ＫＮ０３５変異体を、２倍の連続希釈液（３１．２５、６２．５、１２５、２５０及び５００ｎＭ）に調製するか、又は１００ｎＭ及び１μＭに直接希釈した。
【０１２８】
競合的ＥＬＩＳＡによるＰＤ１−ＰＤＬ１相互作用に対するＫＮ０３５変異体の遮断効果の調査
５０ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６に溶解した２μｇ／ｍｌのｈＰＤ−Ｌ１−Ｆｃで、ＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。プレートを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳＴで３回洗浄し、ＰＢＳ中の３％ＢＳＡで１時間ブロッキングした後、連続希釈したＫＮ０３５変異体を、ｈＰＤ−１−ｈＩｇＧ−ビオチン（１０μｇ／ｍｌ）を含有するＥＬＩＳＡプレートに適用し、２時間３７℃にてインキュベートした。テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を使用して発色させ、Ｈ２ＳＯ４により終結させた、結合を、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−コンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧを用いて検出した。４５０ｎｍでの吸光度により、濃度を決定した。
【０１２９】
実験結果
ＫＮ０３５  ｓｄＡｂ  ＣＤＲ２突然変異体の調製、並びに親和性及び遮断機能の調査
一連のＣＤＲ２領域を変更したＫＮ０３５  ｓｄＡｂ突然変異体を、ヒトＨＥＫ２９３細胞の一過性発現により得た。これらの突然変異体の発現レベルは、野生型ＫＮ０３５  ｓｄＡｂのものと近い。ＩＭＡＣのワンステップ精製により得たタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ非還元電気泳動により解析し、タンパク質の純度は、８５％より高かった。次に、ヒトＰＤＬ１タンパク質へのこれらの突然変異体の結合を、ｆｏｒｔｉｂｉｏにより調べ、得られたＫＤ値を、野生型ＫＮ０３５と比較し、値は全て、１オーダーの大きさ内であった。ヒトＰＤＬ１−ＰＤ１相互作用を遮断するこれらのＣＤＲ２突然変異体の活性を、ＥＬＩＳＡにより調べ、これらのタンパク質が全て、明らかな遮断機能を有し、野生型ＫＮ０３５  ｓｄＡｂと比較した遮断活性は、７０％〜１３０％であることを見出した。
【表４】
2020506908.tif 000005
【０１３０】
ＫＮ０３５  ＣＤＲ３キメラｓｄＡｂの調製、及びＰＤＬ１への結合
２つのＫＮ０３５  ｓｄＡｂ  ＣＤＲ３キメラｍ７及びｍ８を、ヒトＨＥＫ２９３細胞の一過性発現により得た。ヒトＰＤＬ１タンパク質へのその結合を、Ｆｏｒｔｉｂｉｏにより解析し、結合及び解離曲線を、高濃度及び低濃度にて観察したことが明らかであり、これは、両方のキメラが、ヒトＰＤＬ１タンパク質に十分に結合することを示す（図８）。
【０１３１】
考察
その標的タンパク質ＰＤＬ１に対するＫＮ０３５  ｓｄＡｂの同時結晶化の結果は、ＣＤＲ３配列が、ＫＮ０３５  ｓｄＡｂにおけるＰＤＬ１の結合において主要な役割を果たし、一方、その周囲のアミノ酸残基（ＫＡＢＡＴナンバリングに従い得られたより長いＣＤＲ２領域、配列番号１３）を含む、ＣＤＲ２は、標的の結合において実質的に関与しないことを示した。
【０１３２】
本発明者らは、一連のＫＮ０３５突然変異体を調べ、ＫＡＢＡＴコード化の下でのＣＤＲ２領域の配列（配列番号１３）を、抗体重鎖のＣＤＲ２配列である、別のｓｄＡｂで置換するか、又はＰＤＬ１へのｓｄＡｂの結合に対する、若しくはＰＤＬ１−ＰＤ１の遮断に対する実質的な効果を有さない、他の非機能的アミノ酸で直接置換した。同様に、ＫＮ０３５  ｓｄＡｂのＣＤＲ１配列（Ｃ末端Ｃｙｓ残基を含む、配列番号８）及びＣＤＲ３配列（配列番号４）を、他の抗体又は類似の抗体の骨格で置換し、それらの本来の活性を実質的に維持した。解離定数ＫＤ値及び遮断ＥＣ５０は、僅かに変動するが、これは、突然変異タンパク質の純度における変動に主に起因すると予想される。
【０１３３】
ＣＤＲ３が、ＫＮ０３５シングルドメイン抗体の主要な機能的配列であると仮定し、本発明者らは、ＣＤＲ３キメラシングルドメイン抗体を構築し、ＰＤＬ１標的タンパク質に対するそれらの結合をさらに調べた。両方のキメラ抗体は、ＰＤＬ１タンパク質への結合において有効である。
【０１３４】
>SEQ ID NO:1     56
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> SEQ ID NO:2
GKMSSRR
> SEQ ID NO:3
TTS
> SEQ ID NO:4
DSFEDPTCTLVTSSGAFQ
>SEQ ID NO:5       HumanPDL1-V
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>SEQ ID NO:6       HumanPDL1-His
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>SEQ ID NO:7       HumanPDL1
TVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREENLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTD
> SEQ ID NO:8
GKMSSRRC
>SEQ ID NO: 9 10
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KLLTTSGSTYLADSVKG
>SEQ ID NO: 14
DVNPNSGGSIYNQRFKG
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> SEQ ID NO:20 m7  
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>SEQ ID NO: 21
RYTASSNC
>SEQ ID NO: 21
TIYNGGGSTAYADSVKG
>SEQ ID NO: 23 m8
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> SEQ ID NO:24
GKMSSRRCMA
>SEQ ID NO: 25
LTTSGS
Appendix I
1.  HEADER   ----                                             
2.   
3.  REMARK   3
4.  REMARK   3 REFINEMENT.
5.  REMARK   3   PROGRAM     :REFMAC 5.7.0032 
6.  REMARK   3   AUTHORS     :MURSHUDOV,SKUBAK,LEBEDEV,PANNU,
7.  REMARK  3                STEINER,NICHOLLS,WINN,LONG,VAGIN
8.  REMARK   3
9.  REMARK   3    REFINEMENT TARGET : MAXIMUMLIKELIHOOD
10. REMARK   3
11. REMARK   3  DATA USED IN REFINEMENT.
12. REMARK   3   RESOLUTION RANGE HIGH (ANGSTROMS):   1.70
13. REMARK   3   RESOLUTION RANGE LOW (ANGSTROMS) :  41.60
14. REMARK   3   DATACUTOFF           (SIGMA(F)) : NONE
15. REMARK   3   COMPLETENESS FORRANGE        (%) :  99.83
16. REMARK   3   NUMBER OFREFLECTIONS            :   29996
17. REMARK   3
18. REMARK   3  FIT TO DATA USED IN REFINEMENT.
19. REMARK   3   CROSS-VALIDATION METHOD         : THROUGHOUT
20. REMARK   3   FREE R VALUE TEST SETSELECTION  : RANDOM
21. REMARK   3   R VALUE    (WORKING + TEST SET) : 0.17969
22. REMARK   3   RVALUE           (WORKING SET) :  0.17839
23. REMARK   3   FREE RVALUE                    :  0.20439
24. REMARK   3   FREE R VALUE TEST SETSIZE   (%) :  5.1
25. REMARK   3   FREE R VALUE TEST SETCOUNT      :  1611
26. REMARK   3
27. REMARK   3  FIT IN THE HIGHEST RESOLUTION BIN.
28. REMARK   3   TOTAL NUMBER OF BINSUSED          :      20
29. REMARK   3   BIN RESOLUTION RANGEHIGH           :   1.700
30. REMARK   3   BIN RESOLUTION RANGELOW           :    1.744
31. REMARK   3   REFLECTION INBIN     (WORKING SET) :     2193
32. REMARK   3   BIN COMPLETENESS (WORKING+TEST) (%):    99.26
33. REMARK   3   BIN RVALUE           (WORKING SET):    0.309
34. REMARK   3   BIN FREE R VALUE SETCOUNT         :       98
35. REMARK   3   BIN FREE RVALUE                   :    0.300
36. REMARK   3
37. REMARK   3  NUMBER OF NON-HYDROGEN ATOMS USED INREFINEMENT.
38. REMARK   3   ALLATOMS               :     2057
39. REMARK   3
40. REMARK   3  B VALUES.
41. REMARK   3   FROM WILSONPLOT           (A**2) : NULL
42. REMARK   3   MEAN BVALUE      (OVERALL, A**2) :  18.529
43. REMARK   3   OVERALL ANISOTROPIC B VALUE.
44. REMARK   3    B11 (A**2):     0.05
45. REMARK   3    B22 (A**2):     0.05
46. REMARK   3    B33 (A**2):    -0.17
47. REMARK   3    B12 (A**2):     0.05
48. REMARK   3    B13 (A**2):    -0.00
49. REMARK   3    B23 (A**2):    -0.00
50. REMARK   3
51. REMARK   3  ESTIMATED OVERALL COORDINATE ERROR.
52. REMARK   3   ESU BASED ON RVALUE                           (A):   0.095
53. REMARK   3   ESU BASED ON FREE RVALUE                      (A):   0.093
54. REMARK   3   ESU BASED ON MAXIMUMLIKELIHOOD                (A):   0.061
55. REMARK   3   ESU FOR B VALUES BASED ON MAXIMUMLIKELIHOOD (A**2):   3.657
56. REMARK   3
57. REMARK   3 CORRELATION COEFFICIENTS.
58. REMARK   3   CORRELATION COEFFICIENTFO-FC      :   0.963
59. REMARK   3   CORRELATION COEFFICIENT FO-FC FREE:   0.952
60. REMARK   3
61. REMARK   3  RMS DEVIATIONS FROM IDEALVALUES        COUNT   RMS    WEIGHT
62. REMARK   3   BOND LENGTHS REFINEDATOMS        (A):  1930 ; 0.011 ; 0.020
63. REMARK   3   BOND LENGTHSOTHERS              (A):  1836 ; 0.001 ; 0.020
64. REMARK   3   BOND ANGLES REFINEDATOMS   (DEGREES):  2617 ; 1.455 ; 1.958
65. REMARK   3   BOND ANGLESOTHERS          (DEGREES): 4218 ; 0.718 ; 3.003
66. REMARK   3   TORSION ANGLES, PERIOD1    (DEGREES):   246 ; 6.740 ; 5.000
67. REMARK   3   TORSION ANGLES, PERIOD2    (DEGREES):    84 ;33.408 ;24.286
68. REMARK   3   TORSION ANGLES, PERIOD3    (DEGREES):   342 ;13.237 ;15.000
69. REMARK   3   TORSION ANGLES, PERIOD4    (DEGREES):    12 ;17.879 ;15.000
70. REMARK   3   CHIRAL-CENTERRESTRAINTS       (A**3):   293 ; 0.084; 0.200
71. REMARK   3   GENERAL PLANES REFINEDATOMS      (A):  2194 ; 0.006 ; 0.020
72. REMARK   3   GENERAL PLANESOTHERS            (A):   442 ; 0.001 ; 0.020
73. REMARK   3
74. REMARK   3  ISOTROPIC THERMAL FACTORRESTRAINTS.     COUNT   RMS   WEIGHT
75. REMARK   3   MAIN-CHAIN BOND REFINED ATOMS (A**2):   972 ; 1.210 ; 1.667
76. REMARK   3   MAIN-CHAIN BOND OTHERATOMS    (A**2):   971 ; 1.210 ; 1.665
77. REMARK   3   MAIN-CHAIN ANGLE REFINED ATOMS(A**2):  1213 ; 2.024 ; 2.491
78. REMARK   3   MAIN-CHAIN ANGLE OTHER ATOMS(A**2)  :  1214 ; 2.023 ; 2.492
79. REMARK   3   SIDE-CHAIN BOND REFINED ATOMS (A**2):   958 ; 1.680 ; 1.904
80. REMARK   3   SIDE-CHAIN BOND OTHER ATOMS  (A**2) :   955 ; 1.668 ; 1.896
81. REMARK   3   SIDE-CHAIN ANGLE OTHER ATOMS(A**2)  :  1392 ; 2.679 ; 2.753
82. REMARK   3   LONG RANGE B REFINED ATOMS(A**2)    :  2116 ; 5.439 ;13.938
83. REMARK   3   LONG RANGE B OTHER ATOMS(A**2)      :  2075 ; 5.325 ;13.647
84. REMARK   3
85. REMARK   3  NCS RESTRAINTS STATISTICS
86. REMARK   3   NUMBER OF NCS GROUPS : NULL
87. REMARK   3
88. REMARK   3  TWIN DETAILS
89. REMARK   3   NUMBER OF TWIN DOMAINS  : NULL
90. REMARK   3
91. REMARK   3
92. REMARK   3  TLS DETAILS
93. REMARK   3   NUMBER OF TLS GROUPS :    2
94. REMARK   3   ATOM RECORD CONTAINS RESIDUAL BFACTORS ONLY
95. REMARK   3
96. REMARK   3   TLS GROUP :    1
97. REMARK   3    NUMBER OF COMPONENTS GROUP:    1
98. REMARK   3   COMPONENTS        C SSSEQI  TO  C SSSEQI
99. REMARK   3    RESIDUE RANGE :  B   -10        B  9999
100.   REMARK   3    ORIGIN FOR THE GROUP(A):  13.1969 -47.0791 -12.5326
101.   REMARK   3    T TENSOR
102.   REMARK   3      T11:  0.0526 T22:   0.0451
103.   REMARK   3      T33:  0.0288 T12:   0.0000
104.   REMARK   3      T13:  0.0001 T23:  -0.0124
105.   REMARK   3    L TENSOR
106.   REMARK   3      L11:   0.8752 L22:   1.6173
107.   REMARK   3      L33:   1.8728 L12:  -0.3223
108.   REMARK   3      L13:  -0.4066 L23:   1.4231
109.   REMARK   3    S TENSOR
110.   REMARK   3      S11: -0.0554 S12:  -0.1457 S13:   0.0822
111.   REMARK   3      S21:  0.1195 S22:   0.0468 S23:   0.0171
112.   REMARK   3      S31:  0.0853 S32:  -0.0291 S33:   0.0087
113.   REMARK   3
114.   REMARK   3   TLS GROUP :    2
115.   REMARK   3    NUMBER OF COMPONENTS GROUP:    1
116.   REMARK   3   COMPONENTS        C SSSEQI  TO  C SSSEQI
117.   REMARK   3    RESIDUE RANGE :  A   -10        A  9999
118.   REMARK   3    ORIGIN FOR THE GROUP(A):  23.6916 -52.5211 -37.5199
119.   REMARK   3    T TENSOR
120.   REMARK   3      T11:  0.0440 T22:   0.0566
121.   REMARK   3      T33:  0.0462 T12:  -0.0267
122.   REMARK   3      T13: -0.0072 T23:   0.0220
123.   REMARK   3    L TENSOR
124.   REMARK   3      L11:   1.2046 L22:   1.4572
125.   REMARK   3      L33:   0.8358 L12:  -0.0872
126.   REMARK   3      L13:  -0.3271 L23:  -0.2923
127.   REMARK   3    S TENSOR
128.   REMARK   3      S11: -0.0316 S12:   0.1741 S13:  -0.0646
129.   REMARK   3      S21: -0.1522 S22:  -0.0260 S23:  -0.0371
130.   REMARK   3      S31:  0.0541 S32:  -0.0288 S33:   0.0577
131.   REMARK   3
132.   REMARK   3
133.   REMARK   3  BULK SOLVENT MODELLING.
134.   REMARK   3   METHOD USED :  MASK
135.   REMARK   3   PARAMETERS FOR MASK CALCULATION
136.   REMARK   3   VDW PROBE RADIUS  :   1.20
137.   REMARK   3   ION PROBE RADIUS  :   0.80
138.   REMARK   3   SHRINKAGE RADIUS  :   0.80
139.   REMARK   3
140.   REMARK   3  OTHER REFINEMENT REMARKS:
141.   REMARK   3  HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDINGPOSITIONS
142.   REMARK   3  U VALUES      :RESIDUAL ONLY
143.   REMARK   3
144.   SSBOND   1 CYS A  114    CYSA   40
145.   SSBOND   2 CYS B  106    CYSB   33
146.   LINKR        SG ACYS B 96                SG  CYS B  22       SS
147.   LINKR        SG BCYS B 96                SG  CYS B  22       SS
148.   LINKR           ASP B 99                    THR B 107       gap
149.   LINKR           HIS A 78                    ARG A  82       gap
150.   LINKR           GLN A 77                    ARG A  82       gap
151.   CISPEP   1 ASP B  103    PRO B 104                   0.00
152.   CRYST1   83.130   83.130  73.230  90.00  90.00 120.00 P 61
153.   SCALE1      0.012029  0.006945 0.000000        0.00000 
154.   SCALE2     -0.000000  0.013890 0.000000        0.00000 
155.   SCALE3      0.000000 -0.000000 0.013656        0.00000 
156.   ATOM      1  N   GLNB   1       5.933 -39.375 -29.839 1.00 40.55  N
157.   ATOM      2  CA  GLNB   1       6.510 -40.668 -29.385 1.00 38.68  C
158.   ATOM      3  CB  GLNB   1       7.971 -40.803 -29.864 1.00 39.29  C
159.   ATOM      4  CG  GLNB   1       8.863 -39.597 -29.547 1.00 41.02  C
160.   ATOM      5  CD  GLNB   1      10.067 -39.479 -30.473  1.0041.29  C
161.   ATOM      6  OE1 GLN B  1      10.294 -40.329 -31.331  1.00 47.70  O
162.   ATOM      7  NE2 GLN B  1      10.841 -38.421 -30.302  1.00 43.04  N
163.   ATOM      8  C   GLN B   1       6.351 -40.742 -27.867  1.00 33.25  C
164.   ATOM      9  O   GLNB   1       5.306 -40.328 -27.327 1.00 37.15  O
165.   ATOM     10  N   VALB   2       7.381 -41.180 -27.163 1.00 25.58  N
166.   ATOM     11  CA  VAL B  2       7.214 -41.576 -25.773  1.00 22.10  C
167.   ATOM     12  CB  VAL B  2       8.224 -42.684 -25.421  1.00 20.25  C
168.   ATOM     13  CG1 VAL B  2       8.155 -43.054 -23.958  1.00 19.44  C
169.   ATOM     14  CG2 VAL B  2       7.962 -43.903 -26.309  1.00 20.37  C
170.   ATOM     15  C   VAL B   2       7.350 -40.398 -24.812  1.00 21.03  C
171.   ATOM     16  O   VALB   2       8.240 -39.552 -24.970 1.00 20.09  O
172.   ATOM     17  N   GLNB   3       6.451 -40.350 -23.833 1.00 19.80  N
173.   ATOM     18  CA  GLN B  3       6.553 -39.412 -22.734  1.00 21.06  C
174.   ATOM     19  CB  GLN B  3       5.426 -38.372 -22.769  1.00 24.26  C
175.   ATOM     20  CG  GLN B  3       5.498 -37.414 -23.941  1.00 27.41  C
176.   ATOM     21  CD  GLN B  3       4.929 -36.049 -23.601  1.00 33.93  C
177.   ATOM     22  OE1 GLN B  3       3.853 -35.941 -23.008  1.00 37.07  O
178.   ATOM     23  NE2 GLN B  3       5.661 -34.991 -23.955  1.00 37.57  N
179.   ATOM     24  C   GLN B   3       6.508 -40.181 -21.422  1.00 18.94  C
180.   ATOM     25  O   GLNB   3       5.810 -41.193 -21.309 1.00 18.28  O
181.   ATOM     26  N   LEUB   4       7.264 -39.688 -20.447 1.00 18.64  N
182.   ATOM     27  CA  LEU B  4       7.384 -40.299 -19.116  1.00 17.38  C
183.   ATOM     28  CB  LEU B  4       8.728 -41.006 -18.951  1.00 16.80  C
184.   ATOM     29  CG  LEU B  4       9.135 -42.039 -20.009  1.00 16.40  C
185.   ATOM     30  CD1 LEU B  4      10.551 -42.509 -19.727  1.00 16.42  C
186.   ATOM     31  CD2 LEU B  4       8.210 -43.241 -20.031  1.00 15.93  C
187.   ATOM     32  C   LEU B   4       7.258 -39.231 -18.027  1.00 19.77  C
188.   ATOM     33  O   LEUB   4       7.906 -38.197 -18.094 1.00 19.04  O
189.   ATOM     34  N   GLNB   5       6.420 -39.487 -17.033 1.00 23.03  N
190.   ATOM     35  CA  GLN B  5       6.254 -38.547 -15.917  1.00 25.89  C
191.   ATOM     36  CB  GLN B  5       5.039 -37.657 -16.121  1.00 28.97  C
192.   ATOM     37  CG  GLN B  5       5.039 -36.475 -15.170  1.00 32.42  C
193.   ATOM     38  CD  GLN B  5       3.693 -35.797 -15.071  1.00 38.12  C
194.   ATOM     39  OE1 GLN B  5       3.049 -35.492 -16.081  1.00 41.34  O
195.   ATOM     40  NE2 GLN B  5       3.257 -35.550 -13.843  1.00 41.50  N
196.   ATOM     41  C   GLN B   5       6.173 -39.265 -14.583  1.00 23.44  C
197.   ATOM     42  O   GLNB   5       5.279 -40.094 -14.361 1.00 23.42  O
198.   ATOM     43  N   GLUB   6       7.136 -38.942 -13.727 1.00 23.12  N
199.   ATOM     44  CA  GLU B  6       7.275 -39.546 -12.413  1.00 23.41  C
200.   ATOM     45  CB  GLU B  6       8.680 -39.425 -11.829  1.00 23.54  C
201.   ATOM     46  CG  GLU B  6       9.812 -40.185 -12.481  1.00 24.03  C
202.   ATOM     47  CD  GLU B  6      10.611 -39.354 -13.435  1.00 22.89  C
203.   ATOM     48  OE1 GLU B  6      10.220 -38.214 -13.783  1.00 26.07  O
204.   ATOM     49  OE2 GLU B  6      11.625 -39.835 -13.874  1.00 21.38  O
205.   ATOM     50  C   GLU B   6       6.379 -38.845 -11.421  1.00 25.20  C
206.   ATOM     51  O   GLUB   6       6.085 -37.630 -11.541 1.00 25.08  O
207.   ATOM     52  N   SERB   7       6.010 -39.602 -10.401 1.00 24.05  N
208.   ATOM     53  CA  SER B  7       5.441 -39.032  -9.192  1.0023.39  C
209.   ATOM     54  CB  SER B  7       3.924 -38.943  -9.335  1.0026.23  C
210.   ATOM     55  OG  SER B  7       3.351 -40.219  -9.607  1.0029.13  O
211.   ATOM     56  C   SER B   7       5.857 -39.947  -8.049  1.0019.97  C
212.   ATOM     57  O   SERB   7       6.393 -41.021 -8.312  1.00 18.17  O
213.   ATOM     58  N   GLYB   8       5.680 -39.509 -6.804  1.00 17.41  N
214.   ATOM     59  CA  GLY B  8       5.856 -40.388  -5.617  1.0016.32  C
215.   ATOM     60  C   GLY B   8       6.988 -40.115  -4.617  1.0016.73  C
216.   ATOM     61  O   GLYB   8       7.082 -40.786 -3.554  1.00 16.08  O
217.   ATOM     62  N   GLYB   9       7.836 -39.149 -4.951  1.00 14.31  N
218.   ATOM     63  CA  GLY B  9       8.974 -38.773  -4.112  1.0012.96  C
219.   ATOM     64  C   GLY B   9       8.615 -38.190  -2.771  1.0011.91  C
220.   ATOM     65  O   GLYB   9       7.487 -37.843 -2.539  1.00 12.33  O
221.   ATOM     66  N   GLY B 10       9.594 -38.070  -1.879  1.0011.19  N
222.   ATOM     67  CA  GLY B 10       9.318 -37.549  -0.559  1.0010.60  C
223.   ATOM     68  C   GLY B  10      10.492 -37.737   0.361  1.00 10.89  C
224.   ATOM     69  O   GLY B 10      11.616 -38.008  -0.086  1.00 10.90  O
225.   ATOM     70  N   LEU B 11      10.220 -37.596   1.645  1.0010.69  N
226.   ATOM     71  CA  LEU B 11      11.241 -37.709   2.661  1.0011.76  C
227.   ATOM     72  CB  LEU B 11      11.457 -36.371   3.366  1.0012.57  C
228.   ATOM     73  CG  LEU B 11      12.608 -36.362   4.393  1.0013.68  C
229.   ATOM     74  CD1 LEU B 11      13.339 -35.022   4.344  1.0014.24  C
230.   ATOM     75  CD2 LEU B  11      12.087-36.665   5.789  1.00 13.78  C
231.   ATOM     76  C   LEU B  11      10.788 -38.733   3.659  1.00 11.95  C
232.   ATOM     77  O   LEU B 11       9.681 -38.621   4.183 1.00 11.35  O
233.   ATOM     78  N   VAL B 12      11.671 -39.688   3.955  1.0012.33  N
234.   ATOM     79  CA  VAL B 12      11.428 -40.662   5.013  1.0013.69  C
235.   ATOM     80  CB  VAL B 12      11.118 -42.046   4.443  1.0013.53  C
236.   ATOM     81  CG1 VAL B 12       9.804 -42.010   3.681 1.00 14.80  C
237.   ATOM     82  CG2 VAL B 12      12.252 -42.536   3.550  1.0013.26  C
238.   ATOM     83  C   VAL B  12      12.599 -40.795   5.970  1.00 14.83  C
239.   ATOM     84  O   VAL B 12      13.736 -40.428   5.647  1.0014.14  O
240.   ATOM     85  N   GLN B 13      12.291 -41.300   7.161  1.0016.26  N
241.   ATOM     86  CA  GLN B  13     13.304 -41.768   8.089  1.00 17.81  C
242.   ATOM     87  CB  GLN B 13      12.747 -41.893   9.510  1.0020.09  C
243.   ATOM     88  CG  GLN B 13      12.547 -40.564  10.232  1.00 23.18  C
244.   ATOM     89  CD  GLN B 13      12.744 -40.686  11.735  1.00 27.70  C
245.   ATOM     90  OE1 GLN B 13      13.703 -41.319  12.203  1.00 31.68  O
246.   ATOM     91  NE2 GLN B 13      11.853 -40.067  12.505  1.00 30.38  N
247.   ATOM     92  C   GLN B  13      13.794 -43.145   7.621  1.00 17.11  C
248.   ATOM     93  O   GLN B 13      13.091 -43.841   6.900  1.0017.49  O
249.   ATOM     94  N   PRO B 14      15.001 -43.541   8.041  1.0016.47  N
250.   ATOM     95  CA  PRO B 14      15.472 -44.871   7.693  1.0016.65  C
251.   ATOM     96  CB  PRO B 14      16.788 -44.977   8.458  1.0016.73  C
252.   ATOM     97  CG  PRO B  14     17.279 -43.569   8.553  1.00 16.62  C
253.   ATOM     98  CD  PRO B 14      16.029 -42.764   8.763  1.0016.66  C
254.   ATOM     99  C   PRO B  14      14.508 -45.956   8.114  1.00 16.29  C
255.   ATOM    100  O   PRO B 14      13.869 -45.843   9.149  1.0016.08  O
256.   ATOM    101  N   GLY B 15      14.419 -46.997   7.294  1.0016.96  N
257.   ATOM    102  CA  GLY B 15      13.408 -48.024   7.444  1.0017.75  C
258.   ATOM    103  C   GLY B  15      12.097 -47.666   6.754  1.00 18.03 C
259.   ATOM    104  O   GLY B 15      11.241 -48.522   6.594  1.0019.25  O
260.   ATOM    105  N   GLY B 16      11.926 -46.404   6.336  1.0018.10  N
261.   ATOM    106  CA  GLY B 16      10.649 -45.947   5.769  1.0017.61  C
262.   ATOM    107  C   GLY B  16      10.431 -46.460   4.344  1.00 16.65 C
263.   ATOM    108  O   GLY B 16      11.284 -47.165   3.813  1.0016.67  O
264.   ATOM    109  N   SER B 17       9.292 -46.109   3.736 1.00 16.43  N
265.   ATOM    110  CA ASER B 17       8.969 -46.563   2.374 0.50 16.53  C
266.   ATOM    111  CA BSER B 17       8.954 -46.565   2.379 0.50 15.76  C
267.   ATOM    112  CB ASER B 17       7.981 -47.740   2.387 0.50 17.32  C
268.   ATOM    113  CB BSER B 17       7.942 -47.721   2.413 0.50 15.69  C
269.   ATOM    114  OG ASER B 17       8.539 -48.904   2.975 0.50 18.06  O
270.   ATOM    115  OG BSER B 17       6.635 -47.272   2.758 0.50 14.35  O
271.   ATOM    116  C   SER B  17       8.373 -45.443   1.538  1.0016.33  C
272.   ATOM    117  O   SER B 17       7.747 -44.529   2.065 1.00 14.83  O
273.   ATOM    118  N   LEU B 18       8.612 -45.533   0.226 1.00 15.51  N
274.   ATOM    119  CA  LEU B 18       8.002 -44.658  -0.756  1.0016.08  C
275.   ATOM    120  CB  LEU B 18       8.962 -43.527  -1.186  1.0016.66  C
276.   ATOM    121  CG  LEU B 18       9.251 -42.456  -0.141  1.0017.49  C
277.   ATOM    122  CD1 LEU B 18      10.475 -41.624  -0.494  1.00 18.47  C
278.   ATOM    123  CD2 LEU B 18       8.048 -41.552   0.053 1.00 17.76  C
279.   ATOM    124  C   LEU B  18       7.626 -45.540  -1.955  1.00 15.83 C
280.   ATOM    125  O   LEU B 18       8.207 -46.625  -2.162  1.0015.64  O
281.   ATOM    126  N   ARG B 19       6.684 -45.051  -2.755  1.0015.32  N
282.   ATOM    127  CA  ARG B 19       6.285 -45.724  -3.982  1.0014.81  C
283.   ATOM    128  CB  ARG B 19       4.890 -46.278  -3.865  1.0016.62  C
284.   ATOM    129  CG  ARG B 19       4.469 -47.153  -5.032  1.0017.21  C
285.   ATOM    130  CD  ARG B 19       3.057 -47.598  -4.760  1.0018.53  C
286.   ATOM    131  NE  ARG B 19       2.496 -48.418  -5.811  1.0019.83  N
287.   ATOM    132  CZ  ARG B 19       2.791 -49.696  -6.021  1.0019.86  C
288.   ATOM    133  NH1 ARG B 19       3.678 -50.320  -5.279  1.0020.43  N
289.   ATOM    134  NH2 ARG B 19       2.177 -50.362  -6.995  1.0020.67  N
290.   ATOM    135  C   ARG B  19       6.335 -44.726  -5.106  1.00 14.78 C
291.   ATOM    136  O   ARG B 19       5.610 -43.723  -5.096  1.0014.49  O
292.   ATOM    137  N   LEU B 20       7.240 -44.965  -6.042  1.0013.08  N
293.   ATOM    138  CA  LEU B 20       7.339 -44.106  -7.217  1.0013.90  C
294.   ATOM    139  CB  LEU B 20       8.797 -43.986  -7.672  1.0013.42  C
295.   ATOM    140  CG  LEU B 20       9.818 -43.631  -6.593  1.0013.99  C
296.   ATOM    141  CD1 LEU B 20      11.168 -43.346  -7.256  1.00 13.53  C
297.   ATOM    142  CD2 LEU B 20       9.385 -42.450  -5.733  1.0014.13  C
298.   ATOM    143  C   LEU B  20       6.483 -44.683  -8.343  1.00 14.22 C
299.   ATOM    144  O   LEU B 20       6.340 -45.896  -8.429  1.00 13.80 O
300.   ATOM    145  N   SER B 21       5.956 -43.800  -9.192  1.0016.55  N
301.   ATOM    146  CA  SER B 21       5.198 -44.169 -10.398  1.00 17.42  C
302.   ATOM    147  CB  SER B 21       3.705 -43.751 -10.298  1.00 19.40  C
303.   ATOM    148  OG  SER B 21       3.087 -44.441  -9.263  1.0024.54  O
304.   ATOM    149  C   SER B  21       5.762 -43.444 -11.571  1.00 17.03  C
305.   ATOM    150  O   SER B 21       6.194 -42.288 -11.475  1.00 17.32  O
306.   ATOM    151  N   CYS B 22       5.725 -44.105 -12.713  1.00 17.88  N
307.   ATOM    152  CA  CYS B 22       6.134 -43.504 -13.932  1.00 17.93  C
308.   ATOM    153  CB  CYS B 22       7.393 -44.222 -14.433  1.00 17.55  C
309.   ATOM    154  SG  CYS B 22       7.913 -43.628 -16.054  1.00 18.78  S
310.   ATOM    155  C   CYS B  22       4.990 -43.688 -14.909  1.00 20.09  C
311.   ATOM    156  O   CYS B 22       4.689 -44.803 -15.271  1.00 19.27  O
312.   ATOM    157  N   ALA B 23       4.330 -42.593 -15.279  1.00 21.16  N
313.   ATOM    158  CA  ALA B 23       3.254 -42.610 -16.233  1.00 20.47  C
314.   ATOM    159  CB  ALA B 23       2.350 -41.397 -16.035  1.00 22.94  C
315.   ATOM    160  C   ALA B  23       3.871 -42.585 -17.617  1.00 20.51  C
316.   ATOM    161  O   ALA B 23       4.533 -41.613 -17.978  1.00 20.56  O
317.   ATOM    162  N   ALA B 24       3.650 -43.661 -18.361  1.00 19.47  N
318.   ATOM    163  CA  ALA B 24       4.277 -43.869 -19.667  1.00 19.84  C
319.   ATOM    164  CB  ALA B 24       5.050 -45.184 -19.657  1.00 19.01  C
320.   ATOM    165  C   ALA B  24       3.243 -43.874 -20.789  1.00 19.90  C
321.   ATOM    166  O   ALA B 24       2.185 -44.525 -20.691  1.00 21.10  O
322.   ATOM    167  N   SER B 25       3.567 -43.177 -21.876  1.00 19.58  N
323.   ATOM    168  CA  SER B 25       2.701 -43.074 -23.033  1.00 21.46  C
324.   ATOM    169  CB  SER B 25       1.898 -41.766 -23.007  1.00 21.56  C
325.   ATOM    170  OG  SER B 25       2.741 -40.632 -22.865  1.00 22.70  O
326.   ATOM    171  C   SER B  25       3.530 -43.117 -24.304  1.00 20.71  C
327.   ATOM    172  O   SER B 25       4.744 -42.936 -24.264  1.00 20.44  O
328.   ATOM    173  N   GLY B 26       2.858 -43.332 -25.424  1.00 19.84  N
329.   ATOM    174  CA  GLY B 26       3.536 -43.472 -26.720  1.00 20.21  C
330.   ATOM    175  C   GLY B  26       3.521 -44.923 -27.144  1.00 18.80  C
331.   ATOM    176  O   GLY B 26       3.127 -45.809 -26.381  1.00 18.91  O
332.   ATOM    177  N   LYS B 27       4.014 -45.176 -28.346  1.00 19.37  N
333.   ATOM    178  CA  LYS B 27       3.984 -46.503 -28.929  1.00 19.96  C
334.   ATOM    179  CB  LYS B 27       4.756 -46.458 -30.246  1.00 23.07  C
335.   ATOM    180  CG  LYS B 27       4.485 -47.635 -31.129  1.00 25.57  C
336.   ATOM    181  CD  LYS B 27       4.764 -47.304 -32.591  1.00 27.04  C
337.   ATOM    182  CE  LYS B 27       6.237 -47.046 -32.838  1.00 27.74  C
338.   ATOM    183  NZ  LYS B 27       6.588 -47.430 -34.247  1.00 30.37  N
339.   ATOM    184  C   LYS B  27       4.615 -47.539 -28.015  1.00 19.61  C
340.   ATOM    185  O   LYS B 27       5.710 -47.319 -27.565  1.00 18.21  O
341.   ATOM    186  N   MET B 28       3.926 -48.636 -27.708  1.00 19.93  N
342.   ATOM    187  CA  MET B 28       4.413 -49.554 -26.680  1.00 20.93  C
343.   ATOM    188  CB  MET B 28       3.362 -50.631 -26.363  1.00 24.70  C
344.   ATOM    189  CG  MET B 28       2.327 -50.185 -25.314  1.00 27.81  C
345.   ATOM    190  SD  MET B 28       0.585 -50.566 -25.646  1.00 30.14  S
346.   ATOM    191  CE  MET B 28       0.273 -49.201 -26.789  1.00 33.21  C
347.   ATOM    192  C   MET B  28       5.779 -50.163 -27.043  1.00 18.42  C
348.   ATOM    193  O   MET B 28       6.647 -50.301 -26.183  1.00 16.12  O
349.   ATOM    194  N   SER B 29       5.968 -50.497 -28.318  1.00 16.17  N
350.   ATOM    195  CA  SER B 29       7.251 -51.000 -28.810  1.00 14.25  C
351.   ATOM    196  CB  SER B 29       7.226 -51.367 -30.298  1.00 14.64  C
352.   ATOM    197  OG  SER B 29       6.877 -50.259 -31.142  1.00 14.48  O
353.   ATOM    198  C   SER B  29       8.425 -50.050 -28.539  1.00 13.04  C
354.   ATOM    199  O   SER B 29       9.556 -50.504 -28.462  1.00 12.86  O
355.   ATOM    200  N   SER B 30       8.160 -48.753 -28.457  1.00 12.69  N
356.   ATOM    201  CA  SER B 30       9.225 -47.764 -28.249  1.00 12.49  C
357.   ATOM    202  CB  SER B 30       8.788 -46.397 -28.757  1.00 12.47  C
358.   ATOM    203  OG  SER B  30       8.718-46.387 -30.178  1.00 13.72  O
359.   ATOM    204  C   SER B  30       9.620 -47.629 -26.800  1.00 12.85  C
360.   ATOM    205  O   SER B 30      10.620 -46.991 -26.504  1.00 11.90  O
361.   ATOM    206  N   ARG B 31       8.824 -48.226 -25.906  1.00 13.46  N
362.   ATOM    207  CA  ARG B 31       9.057 -48.162 -24.464  1.00 13.52  C
363.   ATOM    208  CB  ARG B 31       8.089 -47.167 -23.803  1.00 14.88  C
364.   ATOM    209  CG  ARG B 31       6.620 -47.397 -24.147  1.00 15.62  C
365.   ATOM    210  CD  ARG B 31       5.777 -46.313 -23.480  1.00 16.92  C
366.   ATOM    211  NE  ARG B 31       4.381 -46.402 -23.874  1.00 17.76  N
367.   ATOM    212  CZ  ARG B 31       3.411 -47.037 -23.215  1.00 20.00  C
368.   ATOM    213  NH1 ARG B 31       3.627 -47.695 -22.078  1.00 20.67  N
369.   ATOM    214  NH2 ARG B  31      2.176 -46.995 -23.707  1.00 21.62  N
370.   ATOM    215  C   ARG B  31       8.969 -49.529 -23.790  1.00 13.86  C
371.   ATOM    216  O   ARG B 31       8.717 -49.602 -22.583  1.00 13.83  O
372.   ATOM    217  N   ARG B 32       9.269 -50.612 -24.523  1.00 13.26  N
373.   ATOM    218  CA  ARG B 32       9.205 -51.966 -23.935  1.00 12.26  C
374.   ATOM    219  CB  ARG B 32       9.260 -53.051 -25.003  1.00 12.10  C
375.   ATOM    220  CG  ARG B 32      10.554 -53.126 -25.785  1.00 12.07  C
376.   ATOM    221  CD  ARG B 32      10.603 -54.347 -26.699  1.00 11.69  C
377.   ATOM    222  NE  ARG B 32       9.653 -54.381 -27.798  1.00 12.60  N
378.   ATOM    223  CZ  ARG B 32       9.928 -54.017 -29.064  1.00 12.75  C
379.   ATOM    224  NH1 ARG B 32      11.113 -53.505 -29.401  1.00 13.13  N
380.   ATOM    225  NH2 ARG B  32      9.028 -54.172 -30.016  1.00 13.38  N
381.   ATOM    226  C   ARG B  32      10.277 -52.239 -22.866  1.00 12.40  C
382.   ATOM    227  O   ARG B 32      10.080 -53.087 -21.967  1.00 13.22  O
383.   ATOM    228  N   CYS B 33      11.394 -51.531 -22.963  1.00 11.52  N
384.   ATOM    229  CA  CYS B 33      12.474 -51.613 -21.981  1.00 12.17  C
385.   ATOM    230  CB  CYS B 33      13.830 -51.586 -22.666  1.00 12.35  C
386.   ATOM    231  SG  CYS B 33      15.203 -51.826 -21.526  1.00 12.00  S
387.   ATOM    232  C   CYS B  33      12.303 -50.431 -21.014  1.00 12.15  C
388.   ATOM    233  O   CYS B 33      12.571 -49.295 -21.353  1.00 12.65  O
389.   ATOM    234  N   MET B 34      11.826 -50.724 -19.816  1.00 12.65  N
390.   ATOM    235  CA  MET B 34      11.625 -49.690 -18.791  1.00 12.15  C
391.   ATOM    236  CB  MET B 34      10.255 -49.859 -18.169  1.00 12.52  C
392.   ATOM    237  CG  MET B 34       9.071 -49.585 -19.103  1.00 13.18  C
393.   ATOM    238  SD  MET B 34       9.045 -47.921 -19.788  1.00 15.12  S
394.   ATOM    239  CE  MET B 34       8.978 -46.993 -18.263  1.00 15.05  C
395.   ATOM    240  C   MET B  34      12.678 -49.848 -17.710  1.00 12.44  C
396.   ATOM    241  O   MET B 34      13.073 -50.952 -17.356  1.00 12.29  O
397.   ATOM    242  N   ALA B 35      13.128 -48.734 -17.156  1.00 12.12  N
398.   ATOM    243  CA  ALA B 35      14.114 -48.796 -16.099  1.00 11.41  C
399.   ATOM    244  CB  ALA B 35      15.499 -48.717 -16.703  1.00 11.88  C
400.   ATOM    245  C   ALA B  35      13.909 -47.669 -15.105  1.00 11.10  C
401.   ATOM    246  O   ALA B 35      13.326 -46.638 -15.440  1.00 11.83  O
402.   ATOM    247  N   TRP B 36      14.397 -47.880 -13.884  1.00 11.25  N
403.   ATOM    248  CA  TRP B 36      14.585 -46.817 -12.908  1.00 11.87  C
404.   ATOM    249  CB  TRP B 36      13.922 -47.126 -11.588  1.00 12.34  C
405.   ATOM    250  CG  TRP B 36      12.436 -47.070 -11.630  1.00 13.05  C
406.   ATOM    251  CD1 TRP B 36      11.598 -48.095 -11.821  1.00 13.24  C
407.   ATOM    252  NE1 TRP B 36      10.303 -47.663 -11.808  1.00 14.75  N
408.   ATOM    253  CE2 TRP B 36      10.294 -46.313 -11.572  1.00 13.99  C
409.   ATOM    254  CD2 TRP B 36      11.634 -45.908 -11.447  1.00 13.53  C
410.   ATOM    255  CE3 TRP B 36      11.918 -44.564 -11.202  1.00 14.11  C
411.   ATOM    256  CZ3 TRP B 36      10.854 -43.675 -11.088  1.00 14.47  C
412.   ATOM    257  CH2 TRP B 36       9.538 -44.119 -11.201  1.00 13.84  C
413.   ATOM    258  CZ2 TRP B 36       9.237 -45.430 -11.462  1.00 14.73  C
414.   ATOM    259  C   TRP B  36      16.074 -46.569 -12.696  1.00 11.36  C
415.   ATOM    260  O   TRP B 36      16.855 -47.501 -12.502  1.00 12.72  O
416.   ATOM    261  N   PHE B 37      16.448 -45.305 -12.787  1.00 11.52  N
417.   ATOM    262  CA  PHE B 37      17.806 -44.819 -12.506  1.00 10.95  C
418.   ATOM    263  CB  PHE B 37      18.352 -44.049 -13.703  1.00 11.92  C
419.   ATOM    264  CG  PHE B 37      18.806 -44.912 -14.871  1.00 11.12  C
420.   ATOM    265  CD1 PHE B 37      20.153 -45.195 -15.044  1.00 11.59  C
421.   ATOM    266  CE1 PHE B 37      20.596 -45.937 -16.124  1.00 11.24  C
422.   ATOM    267  CZ  PHE B 37      19.681 -46.406 -17.057  1.00 11.20  C
423.   ATOM    268  CE2 PHE B 37      18.338 -46.105 -16.921  1.00 11.37  C
424.   ATOM    269  CD2 PHE B 37      17.906 -45.358 -15.834  1.00 11.51  C
425.   ATOM    270  C   PHE B  37      17.765 -43.878 -11.312  1.00 11.60  C
426.   ATOM    271  O   PHE B 37      16.711 -43.335 -10.970  1.00 10.33  O
427.   ATOM    272  N   ARG B 38      18.899 -43.701 -10.656  1.00 11.78  N
428.   ATOM    273  CA  ARG B 38      18.980 -42.709  -9.590  1.00 12.33  C
429.   ATOM    274  CB  ARG B 38      18.803 -43.363  -8.231  1.00 12.37  C
430.   ATOM    275  CG  ARG B 38      19.939 -44.241  -7.798  1.00 12.60  C
431.   ATOM    276  CD  ARG B 38      19.553 -44.886  -6.493  1.00 13.42  C
432.   ATOM    277  NE  ARG B 38      20.593 -45.782  -5.999  1.00 13.85  N
433.   ATOM    278  CZ  ARG B 38      20.478 -46.498  -4.891  1.00 15.42  C
434.   ATOM    279  NH1 ARG B 38      19.351 -46.460  -4.195  1.00 15.48  N
435.   ATOM    280  NH2 ARG B 38      21.475 -47.298  -4.499  1.00 16.37  N
436.   ATOM    281  C   ARG B  38      20.281 -41.930  -9.680  1.00 13.25  C
437.   ATOM    282  O   ARG B 38      21.293 -42.447 -10.151  1.00 13.91  O
438.   ATOM    283  N   GLN B 39      20.237 -40.667  -9.257  1.00 14.11  N
439.   ATOM    284  CA  GLN B 39      21.433 -39.838  -9.261  1.00 16.44  C
440.   ATOM    285  CB  GLN B 39      21.363 -38.818 -10.378  1.00 17.66  C
441.   ATOM    286  CG  GLN B 39      22.646 -38.014 -10.544  1.00 20.88  C
442.   ATOM    287  CD  GLN B 39      22.627 -37.138 -11.773  1.00 23.83  C
443.   ATOM    288  OE1 GLN B 39      21.574 -36.715 -12.228  1.00 27.19  O
444.   ATOM    289  NE2 GLN B 39      23.800 -36.844 -12.308  1.00 26.58  N
445.   ATOM    290  C   GLN B  39      21.559 -39.115  -7.933  1.00 16.77  C
446.   ATOM    291  O   GLN B 39      20.712 -38.319  -7.587  1.00 16.07  O
447.   ATOM    292  N   ALA B 40      22.599 -39.420  -7.190  1.00 18.28  N
448.   ATOM    293  CA  ALA B 40      22.946 -38.612  -6.023  1.00 20.68  C
449.   ATOM    294  CB  ALA B 40      23.690 -39.455  -5.015  1.00 21.02  C
450.   ATOM    295  C   ALA B  40      23.806 -37.428  -6.472  1.00 23.66  C
451.   ATOM    296  O   ALA B 40      24.571 -37.555  -7.420  1.00 24.03  O
452.   ATOM    297  N   PRO B 41      23.706 -36.263  -5.784  1.00 26.46  N
453.   ATOM    298  CA  PRO B 41      24.607 -35.187  -6.190  1.00 29.48  C
454.   ATOM    299  CB  PRO B 41      24.235 -34.019  -5.253  1.00 30.79  C
455.   ATOM    300  CG  PRO B 41      22.899 -34.357  -4.696  1.00 28.81  C
456.   ATOM    301  CD  PRO B 41      22.843 -35.861  -4.658  1.00 28.56  C
457.   ATOM    302  C   PRO B  41      26.074 -35.584  -6.002  1.00 30.38  C
458.   ATOM    303  O   PRO B 41      26.446 -36.229  -4.999  1.00 31.41  O
459.   ATOM    304  N   GLY B 42      26.890 -35.217  -6.982  1.00 31.00  N
460.   ATOM    305  CA  GLY B 42      28.291 -35.600  -7.010  1.00 31.37  C
461.   ATOM    306  C   GLY B  42      28.510 -36.947  -7.669  1.00 32.51  C
462.   ATOM    307  O   GLY B 42      29.637 -37.449  -7.678  1.00 32.66  O
463.   ATOM    308  N   LYS B 43      27.449 -37.531  -8.237  1.00 30.54  N
464.   ATOM    309  CA  LYS B 43      27.538 -38.868  -8.842  1.00 30.85  C
465.   ATOM    310  CB  LYS B 43      27.056 -39.921  -7.849  1.00 32.67  C
466.   ATOM    311  CG  LYS B 43      27.822 -39.875  -6.537  1.00 35.19  C
467.   ATOM    312  CD  LYS B 43      27.831 -41.201  -5.783  1.00 38.68  C
468.   ATOM    313  CE  LYS B 43      26.988 -41.169  -4.515  1.00 41.43  C
469.   ATOM    314  NZ  LYS B 43      27.632 -41.991  -3.449  1.00 43.27  N
470.   ATOM    315  C   LYS B  43      26.801 -38.995 -10.164  1.00 30.62  C
471.   ATOM    316  O   LYS B 43      26.009 -38.136 -10.532  1.00 30.06  O
472.   ATOM    317  N   GLU B 44      27.115 -40.060 -10.905  1.00 30.46  N
473.   ATOM    318  CA  GLU B 44      26.500 -40.328 -12.202  1.00 31.36  C
474.   ATOM    319  CB  GLU B 44      27.402 -41.264 -13.006  1.00 34.42  C
475.   ATOM    320  CG  GLU B 44      28.757 -40.691 -13.363  1.00 39.28  C
476.   ATOM    321  CD  GLU B 44      29.604 -41.644 -14.206  1.00 43.52  C
477.   ATOM    322  OE1 GLU B 44      29.130 -42.760 -14.558  1.00 46.19  O
478.   ATOM    323  OE2 GLU B 44      30.751 -41.269 -14.528  1.00 47.43  O
479.   ATOM    324  C   GLU B  44      25.149 -41.019 -12.004  1.00 28.23  C
480.   ATOM    325  O   GLU B 44      24.937 -41.615 -10.953  1.00 26.17  O
481.   ATOM    326  N   ARG B 45      24.245 -40.950 -12.996  1.00 25.49  N
482.   ATOM    327  CA  ARG B 45      23.021 -41.734 -12.930  1.00 23.19  C
483.   ATOM    328  CB  ARG B 45      22.031 -41.416 -14.057  1.00 24.25  C
484.   ATOM    329  CG  ARG B 45      21.326 -40.097 -13.860  1.00 26.58  C
485.   ATOM    330  CD  ARG B 45      20.368 -39.766 -14.965  1.00 26.33  C
486.   ATOM    331  NE  ARG B  45      20.124-38.342 -14.923  1.00 28.24  N
487.   ATOM    332  CZ  ARG B 45      19.144 -37.711 -15.554  1.00 30.30  C
488.   ATOM    333  NH1 ARG B 45      18.272 -38.379 -16.294  1.00 29.43  N
489.   ATOM    334  NH2 ARG B 45      19.040 -36.399 -15.429  1.00 30.26  N
490.   ATOM    335  C   ARG B  45      23.422 -43.192 -12.949  1.00 21.53  C
491.   ATOM    336  O   ARG B 45      24.305 -43.588 -13.733  1.00 22.49  O
492.   ATOM    337  N   GLU B 46      22.825 -43.974 -12.051  1.00 17.94  N
493.   ATOM    338  CA  GLU B 46      23.057 -45.411 -11.969  1.00 17.36  C
494.   ATOM    339  CB  GLU B 46      23.803 -45.807 -10.695  1.00 19.00  C
495.   ATOM    340  CG  GLU B 46      23.030 -45.566  -9.401  1.00 23.03  C
496.   ATOM    341  CD  GLU B 46      23.773 -46.003  -8.140  1.00 26.97  C
497.   ATOM    342  OE1 GLU B  46     25.027 -45.835  -8.095  1.00 31.44  O
498.   ATOM    343  OE2 GLU B 46      23.103 -46.503  -7.195  1.00 25.00  O
499.   ATOM    344  C   GLU B  46      21.714 -46.140 -12.037  1.00 14.31  C
500.   ATOM    345  O   GLU B 46      20.737 -45.748 -11.409  1.00 12.11  O
501.   ATOM    346  N   ARG B 47      21.687 -47.237 -12.769  1.00 12.66  N
502.   ATOM    347  CA  ARG B 47      20.463 -47.978 -12.895  1.00 12.05  C
503.   ATOM    348  CB  ARG B 47      20.519 -48.913 -14.120  1.00 11.98  C
504.   ATOM    349  CG  ARG B 47      19.137 -49.220 -14.658  1.00 12.14  C
505.   ATOM    350  CD  ARG B 47      19.231 -50.153 -15.852  1.00 12.33  C
506.   ATOM    351  NE  ARG B 47      19.522 -51.521 -15.447  1.00 12.54  N
507.   ATOM    352  CZ  ARG B 47      19.430 -52.583 -16.260  1.00 14.14  C
508.   ATOM    353  NH1 ARG B  47     19.591 -53.782 -15.751  1.00 15.47  N
509.   ATOM    354  NH2 ARG B 47      19.142 -52.455 -17.556  1.00 13.31  N
510.   ATOM    355  C   ARG B  47      20.238 -48.780 -11.630  1.00 12.74  C
511.   ATOM    356  O   ARG B 47      21.204 -49.322 -11.059  1.00 13.51  O
512.   ATOM    357  N   VAL B 48      18.983 -48.847 -11.175  1.00 12.32  N
513.   ATOM    358  CA  VAL B 48      18.613 -49.755 -10.068  1.00 12.52  C
514.   ATOM    359  CB  VAL B 48      18.180 -48.988  -8.803  1.00 13.13  C
515.   ATOM    360  CG1 VAL B 48      16.945 -48.147  -9.050  1.00 13.66  C
516.   ATOM    361  CG2 VAL B 48      19.339 -48.135  -8.300  1.00 13.71  C
517.   ATOM    362  C   VAL B  48      17.576 -50.844 -10.412  1.00 12.74  C
518.   ATOM    363  O   VAL B 48      17.483 -51.808  -9.696  1.00 12.25  O
519.   ATOM    364  N   ALA B 49      16.796 -50.692 -11.477  1.00 12.32  N
520.   ATOM    365  CA  ALA B 49      15.753 -51.662 -11.791  1.00 12.25  C
521.   ATOM    366  CB  ALA B 49      14.485 -51.379 -10.965  1.00 12.54  C
522.   ATOM    367  C   ALA B  49      15.429 -51.622 -13.267  1.00 11.90  C
523.   ATOM    368  O   ALA B 49      15.611 -50.581 -13.904  1.00 11.20  O
524.   ATOM    369  N   LYS B 50      14.991 -52.775 -13.770  1.00 11.52  N
525.   ATOM    370  CA  LYS B 50      14.631 -52.972 -15.168  1.00 11.74  C
526.   ATOM    371  CB  LYS B 50      15.802 -53.563 -15.925  1.00 11.75  C
527.   ATOM    372  CG  LYS B 50      15.480 -54.194 -17.300  1.00 11.85  C
528.   ATOM    373  CD  LYS B 50      15.089 -55.657 -17.187  1.00 11.88  C
529.   ATOM    374  CE  LYS B 50      14.705 -56.338 -18.504  1.00 11.56  C
530.   ATOM    375  NZ  LYS B 50      14.294 -57.752 -18.281  1.00 11.78  N
531.   ATOM    376  C   LYS B  50      13.403 -53.869 -15.256  1.00 11.74  C
532.   ATOM    377  O   LYS B 50      13.265 -54.806 -14.471  1.00 11.22  O
533.   ATOM    378  N   LEU B 51      12.560 -53.566 -16.228  1.00 12.24  N
534.   ATOM    379  CA  LEU B 51      11.390 -54.381 -16.598  1.00 13.61  C
535.   ATOM    380  CB  LEU B 51      10.120 -53.759 -15.991  1.00 14.51  C
536.   ATOM    381  CG  LEU B 51       8.768 -54.200 -16.627  1.00 16.01  C
537.   ATOM    382  CD1 LEU B 51       8.462 -55.590 -16.139  1.00 17.03  C
538.   ATOM    383  CD2 LEU B 51       7.636 -53.242 -16.294  1.00 17.99  C
539.   ATOM    384  C   LEU B  51      11.252 -54.392 -18.107  1.00 12.78  C
540.   ATOM    385  O   LEU B 51      11.256 -53.348 -18.734  1.00 11.90  O
541.   ATOM    386  N   LEU B 52      11.160 -55.577 -18.710  1.00 11.96  N
542.   ATOM    387  CA  LEU B 52      10.759 -55.684 -20.110  1.00 12.10  C
543.   ATOM    388  CB  LEU B 52      11.402 -56.873 -20.791  1.00 12.00  C
544.   ATOM    389  CG  LEU B 52      11.145 -56.879 -22.313  1.00 12.51  C
545.   ATOM    390  CD1 LEU B 52      11.973 -55.786 -22.991  1.00 13.40  C
546.   ATOM    391  CD2 LEU B 52      11.450 -58.242 -22.925  1.00 13.21  C
547.   ATOM    392  C   LEU B  52       9.235 -55.882 -20.085  1.00 12.12  C
548.   ATOM    393  O   LEU B 52       8.713 -56.845 -19.496  1.00 12.00  O
549.   ATOM    394  N   THR B 53       8.501 -54.955 -20.676  1.00 11.92  N
550.   ATOM    395  CA  THR B 53       7.067 -54.888 -20.423  1.00 12.09  C
551.   ATOM    396  CB  THR B 53       6.429 -53.607 -21.003  1.00 12.84  C
552.   ATOM    397  OG1 THR B 53       6.646 -53.564 -22.415  1.00 13.55  O
553.   ATOM    398  CG2 THR B 53       7.031 -52.368 -20.378  1.00 13.08  C
554.   ATOM    399  C   THR B  53       6.317 -56.050 -21.050  1.00 11.80  C
555.   ATOM    400  O   THR B 53       5.284 -56.457 -20.559  1.00 11.69  O
556.   ATOM    401  N   THR B 54       6.858 -56.594 -22.132  1.00 12.64  N
557.   ATOM    402  CA  THR B 54       6.152 -57.600 -22.922  1.00 12.90  C
558.   ATOM    403  CB  THR B 54       6.747 -57.683 -24.330  1.00 13.86  C
559.   ATOM    404  OG1 THR B 54       8.169 -57.800 -24.252  1.00 13.98  O
560.   ATOM    405  CG2 THR B 54       6.417 -56.441 -25.104  1.00 14.64  C
561.   ATOM    406  C   THR B  54       6.216 -58.987 -22.275  1.00 13.19  C
562.   ATOM    407  O   THR B 54       5.235 -59.724 -22.291  1.00 14.12  O
563.   ATOM    408  N   SER B 55       7.354 -59.303 -21.690  1.00 13.35  N
564.   ATOM    409  CA  SER B 55       7.557 -60.570 -20.947  1.00 13.32  C
565.   ATOM    410  CB  SER B 55       8.995 -61.059 -21.182  1.00 14.11  C
566.   ATOM    411  OG  SER B 55       9.908 -60.271 -20.416  1.00 12.99  O
567.   ATOM    412  C   SER B  55       7.325 -60.450 -19.456  1.00 14.12  C
568.   ATOM    413  O   SER B 55       7.147 -61.459 -18.761  1.00 14.05  O
569.   ATOM    414  N   GLY B 56       7.339 -59.234 -18.925  1.00 13.28  N
570.   ATOM    415  CA  GLY B 56       7.257 -59.053 -17.501  1.00 14.32  C
571.   ATOM    416  C   GLY B  56       8.532 -59.329 -16.723  1.00 14.49  C
572.   ATOM    417  O   GLY B 56       8.531 -59.239 -15.490  1.00 15.17  O
573.   ATOM    418  N   SER B 57       9.614 -59.656 -17.440  1.00 15.32  N
574.   ATOM    419  CA  SER B 57      10.889 -60.020 -16.827  1.00 14.71  C
575.   ATOM    420  CB  SER B 57      11.858 -60.566 -17.883  1.00 16.06  C
576.   ATOM    421  OG  SER B 57      12.892 -61.302 -17.266  1.00 19.06  O
577.   ATOM    422  C   SER B  57      11.562 -58.828 -16.178  1.00 13.31  C
578.   ATOM    423  O   SER B 57      11.777 -57.789 -16.838  1.00 12.73  O
579.   ATOM    424  N   THR B 58      11.911 -58.974 -14.906  1.00 13.07  N
580.   ATOM    425  CA  THR B 58      12.510 -57.869 -14.151  1.00 13.59  C
581.   ATOM    426  CB  THR B 58      11.684 -57.505 -12.909  1.00 13.72  C
582.   ATOM    427  OG1 THR B 58      11.613 -58.614 -12.021  1.00 15.24  O
583.   ATOM    428  CG2 THR B 58      10.297 -57.081 -13.314  1.00 14.14  C
584.   ATOM    429  C   THR B  58      13.932 -58.157 -13.704  1.00 13.33  C
585.   ATOM    430  O   THR B 58      14.361 -59.318 -13.671  1.00 14.88  O
586.   ATOM    431  N   TYR B 59      14.630 -57.103 -13.288  1.00 13.54  N
587.   ATOM    432  CA  TYR B 59      15.992 -57.196 -12.807  1.00 13.52  C
588.   ATOM    433  CB  TYR B 59      16.978 -57.116 -13.970  1.00 14.53  C
589.   ATOM    434  CG  TYR B 59      18.399 -57.239 -13.496  1.00 15.80  C
590.   ATOM    435  CD1 TYR B 59      19.018 -58.471 -13.439  1.00 17.33  C
591.   ATOM    436  CE1 TYR B 59      20.319 -58.600 -12.994  1.00 18.83  C
592.   ATOM    437  CZ  TYR B 59      21.013 -57.485 -12.565  1.00 18.81  C
593.   ATOM    438  OH  TYR B 59      22.311 -57.643 -12.103  1.00 19.63  O
594.   ATOM    439  CE2 TYR B 59      20.421 -56.256 -12.596  1.00 17.86  C
595.   ATOM    440  CD2 TYR B 59      19.117 -56.127 -13.060  1.00 17.06  C
596.   ATOM    441  C   TYR B  59      16.255 -56.067 -11.823  1.00 13.33  C
597.   ATOM    442  O   TYR B 59      15.834 -54.944 -12.071  1.00 12.36  O
598.   ATOM    443  N   LEU B 60      16.898 -56.381 -10.692  1.00 13.55  N
599.   ATOM    444  CA  LEU B 60      17.195 -55.391  -9.666  1.00 14.22  C
600.   ATOM    445  CB  LEU B 60      16.472 -55.726  -8.349  1.00 14.88  C
601.   ATOM    446  CG  LEU B 60      14.951 -55.752  -8.416  1.00 16.65  C
602.   ATOM    447  CD1 LEU B 60      14.385 -56.510  -7.210  1.00 17.72  C
603.   ATOM    448  CD2 LEU B 60      14.453 -54.315  -8.473  1.00 16.77  C
604.   ATOM    449  C   LEU B  60      18.692 -55.355  -9.428  1.00 14.14  C
605.   ATOM    450  O   LEU B 60      19.334 -56.416  -9.314  1.00 13.98  O
606.   ATOM    451  N   ALA B 61      19.250 -54.155  -9.344  1.00 14.26  N
607.   ATOM    452  CA  ALA B 61      20.677 -53.974  -8.995  1.00 14.68  C
608.   ATOM    453  CB  ALA B 61      21.019 -52.511  -8.987  1.00 14.92  C
609.   ATOM    454  C   ALA B  61      20.968 -54.580  -7.620  1.00 15.75  C
610.   ATOM    455  O   ALA B 61      20.089 -54.616  -6.756  1.00 14.20  O
611.   ATOM    456  N   ASP B 62      22.197 -55.054  -7.412  1.00 17.73  N
612.   ATOM    457  CA  ASP B 62      22.547 -55.686  -6.142  1.00 18.75  C
613.   ATOM    458  CB  ASP B 62      24.012 -56.132  -6.135  1.00 19.70  C
614.   ATOM    459  CG  ASP B  62      24.252-57.406  -6.928  1.00 21.92  C
615.   ATOM    460  OD1 ASP B 62      23.293 -58.095  -7.371  1.00 22.77  O
616.   ATOM    461  OD2 ASP B 62      25.442 -57.735  -7.102  1.00 23.89  O
617.   ATOM    462  C   ASP B  62      22.297 -54.759  -4.955  1.00 18.38  C
618.   ATOM    463  O   ASP B 62      21.950 -55.217  -3.882  1.00 17.87  O
619.   ATOM    464  N   SER B 63      22.490 -53.462  -5.154  1.00 18.55  N
620.   ATOM    465  CA  SER B 63      22.323 -52.480  -4.079  1.00 19.34  C
621.   ATOM    466  CB  SER B 63      22.715 -51.082  -4.593  1.00 20.09  C
622.   ATOM    467  OG  SER B 63      22.086 -50.791  -5.822  1.00 22.60  O
623.   ATOM    468  C   SER B  63      20.904 -52.418  -3.516  1.00 18.50  C
624.   ATOM    469  O   SER B 63      20.709 -51.950  -2.401  1.00 16.55  O
625.   ATOM    470  N   VAL B  64     19.911 -52.835  -4.302  1.00 16.48  N
626.   ATOM    471  CA  VAL B 64      18.507 -52.724  -3.879  1.00 16.11  C
627.   ATOM    472  CB  VAL B 64      17.739 -51.730  -4.804  1.00 14.92  C
628.   ATOM    473  CG1 VAL B 64      18.486 -50.419  -4.891  1.00 15.01  C
629.   ATOM    474  CG2 VAL B 64      17.528 -52.305  -6.192  1.00 15.25  C
630.   ATOM    475  C   VAL B  64      17.718 -54.034  -3.869  1.00 16.80  C
631.   ATOM    476  O   VAL B 64      16.531 -54.033  -3.519  1.00 16.05  O
632.   ATOM    477  N   LYS B 65      18.338 -55.130  -4.302  1.00 19.34  N
633.   ATOM    478  CA  LYS B 65      17.696 -56.450  -4.263  1.00 21.18  C
634.   ATOM    479  CB  LYS B 65      18.695 -57.554  -4.636  1.00 23.00  C
635.   ATOM    480  CG  LYS B 65      18.757 -57.911  -6.105  1.00 25.45  C
636.   ATOM    481  CD  LYS B  65     19.815 -58.984  -6.408  1.00 26.39  C
637.   ATOM    482  CE  LYS B 65      19.886 -59.380  -7.889  1.00 28.17  C
638.   ATOM    483  NZ  LYS B 65      20.760 -58.547  -8.794  1.00 29.51  N
639.   ATOM    484  C   LYS B  65      17.129 -56.724  -2.867  1.00 21.03  C
640.   ATOM    485  O   LYS B 65      17.817 -56.523  -1.874  1.00 22.35  O
641.   ATOM    486  N   GLY B 66      15.862 -57.133  -2.799  1.00 21.08  N
642.   ATOM    487  CA  GLY B 66      15.203 -57.480  -1.532  1.00 20.62  C
643.   ATOM    488  C   GLY B  66      14.536 -56.334  -0.772  1.00 20.63  C
644.   ATOM    489  O   GLY B 66      13.920 -56.557   0.287  1.0022.03  O
645.   ATOM    490  N   ARG B 67      14.684 -55.120  -1.296  1.00 18.37  N
646.   ATOM    491  CA  ARG B 67      14.145 -53.905  -0.726  1.00 18.33  C
647.   ATOM    492  CB  ARG B 67      15.287 -52.972  -0.321  1.00 17.77  C
648.   ATOM    493  CG  ARG B 67      16.258 -53.632   0.648  1.0018.19  C
649.   ATOM    494  CD  ARG B 67      17.224 -52.660   1.296  1.0017.90  C
650.   ATOM    495  NE  ARG B 67      18.086 -52.021   0.306  1.0017.27  N
651.   ATOM    496  CZ  ARG B 67      18.084 -50.721  -0.003  1.00 16.47  C
652.   ATOM    497  NH1 ARG B 67      17.303 -49.851   0.642  1.0015.98  N
653.   ATOM    498  NH2 ARG B 67      18.909 -50.281  -0.940  1.00 15.86  N
654.   ATOM    499  C   ARG B  67      13.235 -53.199  -1.729  1.00 18.18  C
655.   ATOM    500  O   ARG B 67      12.174 -52.692  -1.363  1.00 16.73  O
656.   ATOM    501  N   PHE B 68      13.678 -53.126  -2.988  1.00 17.59  N
657.   ATOM    502  CA  PHE B 68      12.914 -52.467  -4.063  1.00 17.49  C
658.   ATOM    503  CB  PHE B 68      13.826 -51.597  -4.938  1.00 17.46  C
659.   ATOM    504  CG  PHE B 68      14.399 -50.374  -4.251  1.00 17.14  C
660.   ATOM    505  CD1 PHE B 68      14.351 -50.196  -2.869  1.00 17.50  C
661.   ATOM    506  CE1 PHE B 68      14.924 -49.077  -2.275  1.00 17.54  C
662.   ATOM    507  CZ  PHE B 68      15.559 -48.139  -3.048  1.00 17.46  C
663.   ATOM    508  CE2 PHE B 68      15.620 -48.305  -4.416  1.00 17.15  C
664.   ATOM    509  CD2 PHE B 68      15.057 -49.425  -5.001  1.00 16.86  C
665.   ATOM    510  C   PHE B  68      12.242 -53.480  -4.985  1.00 17.84  C
666.   ATOM    511  O   PHE B 68      12.755 -54.560  -5.195  1.00 18.62  O
667.   ATOM    512  N   THR B 69      11.111 -53.095  -5.564  1.00 18.89  N
668.   ATOM    513  CA  THR B 69      10.412 -53.913  -6.556  1.00 20.20  C
669.   ATOM    514  CB  THR B 69       9.179 -54.603  -5.918  1.0021.88  C
670.   ATOM    515  OG1 THR B 69       9.609 -55.403  -4.825  1.0024.78  O
671.   ATOM    516  CG2 THR B 69       8.475 -55.505  -6.942  1.0023.56  C
672.   ATOM    517  C   THR B  69       9.922 -53.079  -7.727  1.00 19.21  C
673.   ATOM    518  O   THR B 69       9.320 -52.021  -7.536  1.0018.98  O
674.   ATOM    519  N   ILE B 70      10.124 -53.576  -8.954  1.00 16.84  N
675.   ATOM    520  CA  ILE B 70       9.609 -52.902 -10.146  1.00 16.20  C
676.   ATOM    521  CB  ILE B 70      10.739 -52.656 -11.166  1.00 16.14  C
677.   ATOM    522  CG1 ILE B 70      10.272 -51.810 -12.348  1.00 15.75  C
678.   ATOM    523  CD1 ILE B 70      11.401 -51.450 -13.298  1.00 15.92  C
679.   ATOM    524  CG2 ILE B 70      11.310 -53.979 -11.649  1.00 16.32  C
680.   ATOM    525  C   ILE B  70       8.428 -53.704 -10.747  1.00 16.21  C
681.   ATOM    526  O   ILE B 70       8.455 -54.941 -10.774  1.00 17.52  O
682.   ATOM    527  N   SER B 71       7.380 -52.990 -11.173  1.00 16.42  N
683.   ATOM    528  CA  SER B 71       6.136 -53.620 -11.689  1.00 15.59  C
684.   ATOM    529  CB  SER B 71       5.214 -54.035 -10.512  1.00 16.25  C
685.   ATOM    530  OG  SER B 71       4.810 -52.875  -9.783  1.0015.39  O
686.   ATOM    531  C   SER B  71       5.408 -52.644 -12.595  1.00 15.64  C
687.   ATOM    532  O   SER B 71       5.807 -51.478 -12.698  1.00 16.16  O
688.   ATOM    533  N   GLN B 72       4.333 -53.108 -13.252  1.00 14.78  N
689.   ATOM    534  CA  GLN B 72       3.487 -52.239 -14.081  1.00 15.53  C
690.   ATOM    535  CB  GLN B 72       3.856 -52.379 -15.572  1.00 15.72  C
691.   ATOM    536  CG  GLN B 72       3.673 -53.794 -16.094  1.00 15.78  C
692.   ATOM    537  CD  GLN B 72       4.206 -53.970 -17.506  1.00 15.94  C
693.   ATOM    538  OE1 GLN B 72       4.360 -53.002 -18.259  1.00 16.15  O
694.   ATOM    539  NE2 GLN B 72       4.452 -55.206 -17.871  1.00 15.38  N
695.   ATOM    540  C   GLN B  72       2.005 -52.554 -13.862  1.00 15.64  C
696.   ATOM    541  O   GLN B 72       1.666 -53.593 -13.311  1.00 15.43  O
697.   ATOM    542  N   ASN B 73       1.125 -51.638 -14.271  1.00 16.36  N
698.   ATOM    543  CA  ASN B 73      -0.304 -51.881 -14.181  1.00 17.73  C
699.   ATOM    544  CB  ASN B 73      -1.077 -50.578 -13.986  1.00 18.04  C
700.   ATOM    545  CG  ASN B 73      -0.959 -49.609 -15.150  1.00 18.09  C
701.   ATOM    546  OD1 ASN B 73      -0.230 -49.831 -16.124  1.00 17.69  O
702.   ATOM    547  ND2 ASN B 73      -1.706 -48.508 -15.052  1.00 18.75  N
703.   ATOM    548  C   ASN B  73      -0.777 -52.677 -15.417  1.00 18.55  C
704.   ATOM    549  O   ASN B 73      -0.004 -52.898 -16.348  1.00 17.00  O
705.   ATOM    550  N   ASN B 74      -2.028 -53.125 -15.383  1.00 20.34  N
706.   ATOM    551  CA  ASN B 74      -2.612 -53.918 -16.470  1.00 21.25  C
707.   ATOM    552  CB  ASN B 74      -4.070 -54.287 -16.157  1.00 23.53  C
708.   ATOM    553  CG  ASN B 74      -4.189 -55.574 -15.382  1.00 24.79  C
709.   ATOM    554  OD1 ASN B 74      -3.260 -56.385 -15.350  1.00 27.23  O
710.   ATOM    555  ND2 ASN B 74      -5.337 -55.786 -14.782  1.00 26.75  N
711.   ATOM    556  C   ASN B  74      -2.568 -53.253 -17.826  1.00 22.82  C
712.   ATOM    557  O   ASN B 74      -2.313 -53.908 -18.828  1.00 23.49  O
713.   ATOM    558  N   ALA B 75      -2.827 -51.950 -17.875  1.00 23.97  N
714.   ATOM    559  CA  ALA B 75      -2.851 -51.240 -19.154  1.00 23.21  C
715.   ATOM    560  CB  ALA B 75      -3.664 -49.951 -19.041  1.00 24.60  C
716.   ATOM    561  C   ALA B  75      -1.439 -50.947 -19.632  1.00 21.68  C
717.   ATOM    562  O   ALA B 75      -1.266 -50.528 -20.776  1.00 21.06  O
718.   ATOM    563  N   LYS B 76      -0.459 -51.146 -18.732  1.00 21.50  N
719.   ATOM    564  CA  LYS B 76       0.983 -50.840 -18.905  1.00 21.41  C
720.   ATOM    565  CB  LYS B 76       1.605 -51.748 -19.935  1.00 22.79  C
721.   ATOM    566  CG  LYS B 76       1.313 -53.210 -19.626  1.00 22.57  C
722.   ATOM    567  CD  LYS B 76       1.724 -54.117 -20.735  1.00 23.55  C
723.   ATOM    568  CE  LYS B 76       1.619 -55.560 -20.276  1.00 22.59  C
724.   ATOM    569  NZ  LYS B 76       1.867 -56.510 -21.372  1.00 23.60  N
725.   ATOM    570  C   LYS B  76       1.254 -49.382 -19.209  1.00 21.42  C
726.   ATOM    571  O   LYS B 76       2.174 -49.049 -19.925  1.00 22.81  O
727.   ATOM    572  N   SER B 77       0.414 -48.519 -18.671  1.00 20.46  N
728.   ATOM    573  CA  SER B 77       0.589 -47.084 -18.810  1.00 20.92  C
729.   ATOM    574  CB  SER B 77      -0.781 -46.416 -18.943  1.00 21.55  C
730.   ATOM    575  OG  SER B 77      -1.649 -46.860 -17.916  1.00 22.48  O
731.   ATOM    576  C   SER B  77       1.311 -46.528 -17.591  1.00 19.74  C
732.   ATOM    577  O   SER B 77       1.610 -45.337 -17.531  1.00 20.64  O
733.   ATOM    578  N   THR B 78       1.533 -47.383 -16.600  1.00 19.09  N
734.   ATOM    579  CA  THR B 78       2.195 -46.963 -15.369  1.00 18.76  C
735.   ATOM    580  CB  THR B 78       1.189 -46.639 -14.254  1.00 19.47  C
736.   ATOM    581  OG1 THR B 78       0.177 -45.738 -14.748  1.00 20.06  O
737.   ATOM    582  CG2 THR B 78       1.916 -45.999 -13.048  1.00 20.31  C
738.   ATOM    583  C   THR B  78       3.173 -48.021 -14.883  1.00 17.65  C
739.   ATOM    584  O   THR B 78       2.856 -49.193 -14.837  1.00 17.79  O
740.   ATOM    585  N   VAL B 79       4.399 -47.594 -14.575  1.00 16.96  N
741.   ATOM    586  CA  VAL B 79       5.432 -48.479 -14.077  1.00 16.55  C
742.   ATOM    587  CB  VAL B  79       6.682-48.460 -14.992  1.00 18.41  C
743.   ATOM    588  CG1 VAL B 79       7.827 -49.249 -14.373  1.00 19.56  C
744.   ATOM    589  CG2 VAL B 79       6.342 -49.026 -16.359  1.00 18.74  C
745.   ATOM    590  C   VAL B  79       5.786 -47.981 -12.667  1.00 16.27  C
746.   ATOM    591  O   VAL B 79       5.891 -46.769 -12.438  1.00 16.51  O
747.   ATOM    592  N   TYR B 80       5.947 -48.904 -11.737  1.00 15.05  N
748.   ATOM    593  CA  TYR B 80       6.168 -48.558 -10.330  1.00 14.80  C
749.   ATOM    594  CB  TYR B 80       5.137 -49.271  -9.432  1.0014.90  C
750.   ATOM    595  CG  TYR B 80       3.709 -49.074  -9.876  1.0015.53  C
751.   ATOM    596  CD1 TYR B 80       3.005 -47.929  -9.530  1.0016.14  C
752.   ATOM    597  CE1 TYR B 80       1.686 -47.738  -9.949  1.0017.20  C
753.   ATOM    598  CZ  TYR B  80      1.071 -48.701 -10.733  1.00 16.98  C
754.   ATOM    599  OH  TYR B 80      -0.225 -48.510 -11.154  1.00 18.69  O
755.   ATOM    600  CE2 TYR B 80       1.752 -49.848 -11.091  1.00 16.42  C
756.   ATOM    601  CD2 TYR B 80       3.060 -50.033 -10.672  1.00 15.69  C
757.   ATOM    602  C   TYR B  80       7.540 -48.984  -9.853  1.00 14.94  C
758.   ATOM    603  O   TYR B 80       8.087 -49.983 -10.315  1.00 16.44  O
759.   ATOM    604  N   LEU B 81       8.074 -48.237  -8.883  1.0014.27  N
760.   ATOM    605  CA  LEU B 81       9.189 -48.681  -8.048  1.0014.11  C
761.   ATOM    606  CB  LEU B 81      10.426 -47.799  -8.247  1.00 14.31  C
762.   ATOM    607  CG  LEU B 81      11.712 -48.297  -7.606  1.00 14.93  C
763.   ATOM    608  CD1 LEU B 81      12.212 -49.566  -8.273  1.00 14.59  C
764.   ATOM    609  CD2 LEU B  81     12.821 -47.246  -7.642  1.00 14.49  C
765.   ATOM    610  C   LEU B  81       8.737 -48.579  -6.589  1.00 14.94  C
766.   ATOM    611  O   LEU B 81       8.603 -47.476  -6.049  1.0014.72  O
767.   ATOM    612  N   GLN B 82       8.509 -49.732  -5.975  1.0015.49  N
768.   ATOM    613  CA  GLN B 82       8.174 -49.824  -4.542  1.0016.51  C
769.   ATOM    614  CB  GLN B 82       7.335 -51.065  -4.244  1.0017.98  C
770.   ATOM    615  CG  GLN B 82       6.904 -51.205  -2.769  1.0018.22  C
771.   ATOM    616  CD  GLN B 82       6.116 -50.016  -2.257  1.0018.98  C
772.   ATOM    617  OE1 GLN B 82       5.168 -49.566  -2.897  1.0020.80  O
773.   ATOM    618  NE2 GLN B 82       6.499 -49.497  -1.090  1.0019.88  N
774.   ATOM    619  C   GLN B  82       9.475 -49.896  -3.752  1.00 16.23  C
775.   ATOM    620  O   GLN B 82      10.270 -50.802  -3.954  1.00 15.97  O
776.   ATOM    621  N   MET B 83       9.710 -48.907  -2.895  1.0016.19  N
777.   ATOM    622  CA  MET B 83      10.989 -48.772  -2.210  1.00 16.67  C
778.   ATOM    623  CB  MET B 83      11.574 -47.372  -2.450  1.00 18.60  C
779.   ATOM    624  CG  MET B 83      11.799 -47.031  -3.917  1.00 21.15  C
780.   ATOM    625  SD  MET B 83      12.238 -45.287  -4.142  1.00 25.44  S
781.   ATOM    626  CE  MET B 83      13.941 -45.398  -3.805  1.00 24.42  C
782.   ATOM    627  C   MET B  83      10.746 -49.003  -0.727  1.00 16.09  C
783.   ATOM    628  O   MET B 83      10.226 -48.124  -0.040  1.00 15.79  O
784.   ATOM    629  N   ASN B 84      11.064 -50.197  -0.260  1.00 15.52  N
785.   ATOM    630  CA  ASN B 84      11.010 -50.493   1.178  1.0016.47  C
786.   ATOM    631  CB  ASN B 84      10.338 -51.845   1.407  1.0016.63  C
787.   ATOM    632  CG  ASN B 84       8.925 -51.905   0.848 1.00 17.07  C
788.   ATOM    633  OD1 ASN B 84       8.223 -50.899   0.731 1.00 17.82  O
789.   ATOM    634  ND2 ASN B 84       8.493 -53.092   0.520 1.00 18.25  N
790.   ATOM    635  C   ASN B  84      12.389 -50.459   1.841  1.00 16.31  C
791.   ATOM    636  O   ASN B 84      13.433 -50.469   1.162  1.0016.40  O
792.   ATOM    637  N   SER B 85      12.382 -50.416   3.174  1.0016.79  N
793.   ATOM    638  CA  SER B 85      13.604 -50.473   3.993  1.0017.66  C
794.   ATOM    639  CB  SER B 85      14.240 -51.874   3.929  1.0018.20  C
795.   ATOM    640  OG  SER B 85      13.361 -52.851   4.465  1.0020.17  O
796.   ATOM    641  C   SER B  85      14.626 -49.450   3.539  1.00 16.86  C
797.   ATOM    642  O   SER B 85      15.794 -49.773   3.346  1.0017.10  O
798.   ATOM    643  N   LEU B 86      14.173 -48.216   3.352  1.0016.76  N
799.   ATOM    644  CA  LEU B 86      15.017 -47.190   2.787  1.0016.15  C
800.   ATOM    645  CB  LEU B 86      14.187 -45.950   2.436  1.0016.39  C
801.   ATOM    646  CG  LEU B 86      13.457 -46.011   1.084  1.0016.32  C
802.   ATOM    647  CD1 LEU B 86      12.314 -45.010   1.049  1.0016.24  C
803.   ATOM    648  CD2 LEU B 86      14.406 -45.757  -0.076  1.00 16.77  C
804.   ATOM    649  C   LEU B  86      16.177 -46.874   3.735  1.00 15.86  C
805.   ATOM    650  O   LEU B 86      16.036 -46.941   4.949  1.0015.36  O
806.   ATOM    651  N   LYS B 87      17.328 -46.567   3.149  1.0016.68  N
807.   ATOM    652  CA  LYS B 87      18.550 -46.251   3.878  1.0017.81  C
808.   ATOM    653  CB  LYS B 87      19.614 -47.314   3.583  1.0021.57  C
809.   ATOM    654  CG  LYS B 87      19.134 -48.732   3.851  1.0023.34  C
810.   ATOM    655  CD  LYS B 87      20.242 -49.760   3.748  1.0024.90  C
811.   ATOM    656  CE  LYS B 87      20.825 -49.829   2.356  1.00 25.71 C
812.   ATOM    657  NZ  LYS B 87      21.875 -50.869   2.259  1.0026.62  N
813.   ATOM    658  C   LYS B  87      19.049 -44.882   3.419  1.00 16.71  C
814.   ATOM    659  O   LYS B 87      18.719 -44.448   2.329  1.0014.96  O
815.   ATOM    660  N   PRO B 88      19.851 -44.188   4.250  1.0016.53  N
816.   ATOM    661  CA  PRO B 88      20.342 -42.875   3.838  1.0016.43  C
817.   ATOM    662  CB  PRO B 88      21.310 -42.493   4.969  1.0016.67  C
818.   ATOM    663  CG  PRO B 88      20.685 -43.130   6.170  1.0016.07  C
819.   ATOM    664  CD  PRO B 88      20.157 -44.455   5.671  1.0016.17  C
820.   ATOM    665  C   PRO B  88      21.043 -42.884   2.500  1.00 16.94  C
821.   ATOM    666  O   PRO B 88      20.899 -41.930   1.736  1.0017.05  O
822.   ATOM    667  N   GLU B 89      21.758 -43.958   2.180  1.0017.60  N
823.   ATOM    668  CA  GLU B 89      22.453 -44.017   0.896  1.0018.92  C
824.   ATOM    669  CB  GLU B 89      23.483 -45.144   0.899  1.0023.19  C
825.   ATOM    670  CG  GLU B 89      22.906 -46.544   0.874  1.0025.29  C
826.   ATOM    671  CD  GLU B 89      23.978 -47.597   1.098  1.0029.60  C
827.   ATOM    672  OE1 GLU B 89      23.634 -48.771   1.363  1.0031.83  O
828.   ATOM    673  OE2 GLU B 89      25.175 -47.238   1.009  1.0032.02  O
829.   ATOM    674  C   GLU B  89      21.522 -44.135  -0.328  1.00 16.89  C
830.   ATOM    675  O   GLU B 89      21.972 -44.016  -1.477  1.00 16.27  O
831.   ATOM    676  N   ASP B 90      20.233 -44.369  -0.103  1.00 15.04  N
832.   ATOM    677  CA  ASP B 90      19.271 -44.339  -1.202  1.00 13.44  C
833.   ATOM    678  CB  ASP B 90      18.030 -45.144  -0.876  1.00 13.54  C
834.   ATOM    679  CG  ASP B 90      18.313 -46.607  -0.630  1.00 14.36  C
835.   ATOM    680  OD1 ASP B 90      19.045 -47.255  -1.425  1.00 14.44  O
836.   ATOM    681  OD2 ASP B 90      17.758 -47.121   0.360  1.0015.60  O
837.   ATOM    682  C   ASP B  90      18.830 -42.915  -1.614  1.00 12.95  C
838.   ATOM    683  O   ASP B 90      18.080 -42.747  -2.591  1.00 11.97  O
839.   ATOM    684  N   THR B 91      19.278 -41.905  -0.873  1.00 12.60  N
840.   ATOM    685  CA  THR B 91      18.913 -40.524  -1.162  1.00 11.43  C
841.   ATOM    686  CB  THR B 91      19.483 -39.578  -0.073  1.00 11.18  C
842.   ATOM    687  OG1 THR B 91      18.879 -39.874   1.196  1.0010.61  O
843.   ATOM    688  CG2 THR B 91      19.222 -38.124  -0.441  1.00 10.85  C
844.   ATOM    689  C   THR B  91      19.430 -40.162  -2.554  1.00 11.77  C
845.   ATOM    690  O   THR B 91      20.616 -40.363  -2.858  1.00 11.62  O
846.   ATOM    691  N   ALA B 92      18.533 -39.649  -3.399  1.00 11.72  N
847.   ATOM    692  CA  ALA B 92      18.843 -39.302  -4.797  1.00 11.35  C
848.   ATOM    693  CB  ALA B 92      19.345 -40.532  -5.566  1.00 11.64  C
849.   ATOM    694  C   ALA B  92      17.629 -38.747  -5.503  1.00 11.41  C
850.   ATOM    695  O   ALA B 92      16.501 -38.877  -5.010  1.00 11.20  O
851.   ATOM    696  N   MET B 93      17.843 -38.126  -6.665  1.00 12.17  N
852.   ATOM    697  CA  MET B 93      16.772 -37.940  -7.657  1.00 12.70  C
853.   ATOM    698  CB  MET B 93      17.129 -36.819  -8.675  1.00 14.56  C
854.   ATOM    699  CG  MET B 93      17.090 -35.393  -8.104  1.00 17.07  C
855.   ATOM    700  SD  MET B 93      15.414 -34.795  -7.996  1.00 23.21  S
856.   ATOM    701  CE  MET B 93      14.931 -34.608  -9.723  1.00 21.77  C
857.   ATOM    702  C   MET B  93      16.591 -39.254  -8.398  1.00 12.40  C
858.   ATOM    703  O   MET B 93      17.580 -39.840  -8.850  1.00 11.81  O
859.   ATOM    704  N   TYR B 94      15.351 -39.704  -8.530  1.00 11.43  N
860.   ATOM    705  CA  TYR B 94      15.032 -40.971  -9.203  1.00 11.70  C
861.   ATOM    706  CB  TYR B 94      14.172 -41.875  -8.337  1.00 11.57  C
862.   ATOM    707  CG  TYR B 94      14.919 -42.588  -7.249  1.00 11.75  C
863.   ATOM    708  CD1 TYR B 94      15.465 -41.884  -6.173  1.00 11.96  C
864.   ATOM    709  CE1 TYR B 94      16.185 -42.535  -5.169  1.00 11.87  C
865.   ATOM    710  CZ  TYR B 94      16.361 -43.906  -5.230  1.00 12.15  C
866.   ATOM    711  OH  TYR B 94      17.070 -44.576  -4.231  1.00 11.69  O
867.   ATOM    712  CE2 TYR B 94      15.827 -44.610  -6.281  1.00 11.92  C
868.   ATOM    713  CD2 TYR B 94      15.123 -43.966  -7.285  1.00 11.98  C
869.   ATOM    714  C   TYR B  94      14.329 -40.677 -10.496  1.00 11.90  C
870.   ATOM    715  O   TYR B  94      13.400-39.829 -10.546  1.00 11.68  O
871.   ATOM    716  N   TYR B 95      14.783 -41.361 -11.547  1.00 12.12  N
872.   ATOM    717  CA  TYR B 95      14.279 -41.160 -12.884  1.00 12.61  C
873.   ATOM    718  CB  TYR B 95      15.405 -40.702 -13.820  1.00 12.78  C
874.   ATOM    719  CG  TYR B 95      15.968 -39.377 -13.440  1.00 13.01  C
875.   ATOM    720  CD1 TYR B 95      16.988 -39.297 -12.505  1.00 14.19  C
876.   ATOM    721  CE1 TYR B 95      17.514 -38.073 -12.119  1.00 14.98  C
877.   ATOM    722  CZ  TYR B 95      17.005 -36.926 -12.651  1.00 15.57  C
878.   ATOM    723  OH  TYR B 95      17.546 -35.709 -12.240  1.00 15.81  O
879.   ATOM    724  CE2 TYR B 95      15.974 -36.988 -13.583  1.00 14.91  C
880.   ATOM    725  CD2 TYR B 95      15.475 -38.217 -13.976  1.00 14.73  C
881.   ATOM    726  C   TYR B  95      13.769 -42.446 -13.460  1.00 13.16  C
882.   ATOM    727  O   TYR B 95      14.412 -43.506 -13.336  1.00 13.63  O
883.   ATOM    728  N   CYS B 96      12.657 -42.338 -14.160  1.00 13.88  N
884.   ATOM    729  CA ACYS B 96      12.282 -43.446 -15.031  0.50 13.60  C
885.   ATOM    730  CA BCYS B 96      12.157 -43.346 -15.056  0.50 14.18  C
886.   ATOM    731  CB ACYS B 96      10.781 -43.793 -15.007  0.50 14.44  C
887.   ATOM    732  CB BCYS B 96      10.664 -43.079 -15.175  0.50 15.46  C
888.   ATOM    733  SG ACYS B 96       9.647 -42.551 -15.650  0.50 13.87  S
889.   ATOM    734  SG BCYS B 96       9.802 -44.251 -16.186  0.50 17.13  S
890.   ATOM    735  C   CYS B  96      12.803 -43.173 -16.433  1.00 13.71  C
891.   ATOM    736  O   CYS B 96      12.926 -42.028 -16.882  1.00 13.13  O
892.   ATOM    737  N   ALA B  97     13.180 -44.268 -17.110  1.00 13.03  N
893.   ATOM    738  CA  ALA B 97      13.742 -44.218 -18.456  1.00 12.64  C
894.   ATOM    739  CB  ALA B 97      15.255 -44.388 -18.403  1.00 13.23  C
895.   ATOM    740  C   ALA B  97      13.093 -45.323 -19.281  1.00 11.75  C
896.   ATOM    741  O   ALA B 97      12.683 -46.337 -18.718  1.00 10.82  O
897.   ATOM    742  N   ALA B 98      12.995 -45.121 -20.602  1.00 12.00  N
898.   ATOM    743  CA  ALA B 98      12.398 -46.102 -21.505  1.00 11.98  C
899.   ATOM    744  CB  ALA B 98      10.933 -45.784 -21.733  1.00 12.03  C
900.   ATOM    745  C   ALA B  98      13.101 -46.110 -22.850  1.00 11.85  C
901.   ATOM    746  O   ALA B 98      13.645 -45.108 -23.302  1.00 10.92  O
902.   ATOM    747  N   ASP B 99      13.064 -47.266 -23.463  1.00 11.47  N
903.   ATOM    748  CA  ASP B 99      13.529 -47.444 -24.845  1.00 11.55  C
904.   ATOM    749  CB  ASP B 99      15.074 -47.378 -24.932  1.00 12.29  C
905.   ATOM    750  CG  ASP B 99      15.551 -46.626 -26.180  1.00 13.75  C
906.   ATOM    751  OD1 ASP B 99      16.484 -45.780 -26.082  1.00 12.59  O
907.   ATOM    752  OD2 ASP B 99      14.964 -46.853 -27.273  1.00 14.32  O
908.   ATOM    753  C   ASP B  99      12.976 -48.742 -25.405  1.00 11.16  C
909.   ATOM    754  O   ASP B 99      12.173 -49.439 -24.768  1.00 10.74  O
910.   ATOM    755  N   SER B100      13.422 -49.093 -26.601  1.00 10.67  N
911.   ATOM    756  CA  SER B100      12.838 -50.192 -27.327  1.00 10.55  C
912.   ATOM    757  CB  SER B100      12.791 -49.804 -28.796  1.00 10.58  C
913.   ATOM    758  OG  SER B100      14.089 -49.456 -29.268  1.00 11.44  O
914.   ATOM    759  C   SER B 100      13.563 -51.526 -27.187  1.00 10.80  C
915.   ATOM    760  O   SER B100      13.195 -52.499 -27.855  1.00 10.85  O
916.   ATOM    761  N   PHE B101      14.610 -51.571 -26.375  1.00 10.27  N
917.   ATOM    762  CA  PHE B101      15.510 -52.736 -26.384  1.00 10.73  C
918.   ATOM    763  CB  PHE B101      16.707 -52.541 -25.452  1.00 11.13  C
919.   ATOM    764  CG  PHE B101      17.423 -51.258 -25.675  1.00 11.28  C
920.   ATOM    765  CD1 PHE B101      17.927 -50.943 -26.933  1.00 12.14  C
921.   ATOM    766  CE1 PHE B101      18.576 -49.741 -27.144  1.00 12.55  C
922.   ATOM    767  CZ  PHE B101      18.700 -48.834 -26.102  1.00 12.34  C
923.   ATOM    768  CE2 PHE B101      18.210 -49.131 -24.856  1.00 12.68  C
924.   ATOM    769  CD2 PHE B101      17.579 -50.344 -24.639  1.00 11.87  C
925.   ATOM    770  C   PHE B 101      14.764 -54.002 -25.981  1.00 10.52  C
926.   ATOM    771  O   PHE B101      14.155 -54.043 -24.922  1.00 10.81  O
927.   ATOM    772  N   GLU B102      14.883 -55.046 -26.799  1.00 10.91  N
928.   ATOM    773  CA  GLU B102      14.446 -56.374 -26.404  1.00 10.99  C
929.   ATOM    774  CB  GLU B102      14.421 -57.296 -27.627  1.00 11.68  C
930.   ATOM    775  CG  GLU B102      13.426 -56.861 -28.671  1.00 12.89  C
931.   ATOM    776  CD  GLU B102      12.006 -57.208 -28.341  1.00 14.16  C
932.   ATOM    777  OE1 GLU B102      11.716 -57.668 -27.214  1.00 15.42  O
933.   ATOM    778  OE2 GLU B102      11.165 -57.006 -29.249  1.00 16.47  O
934.   ATOM    779  C   GLU B 102      15.455 -56.929 -25.407  1.00 10.74  C
935.   ATOM    780  O   GLU B102      16.562 -56.394 -25.230  1.00 10.59  O
936.   ATOM    781  N   ASP B103      15.067 -58.002 -24.737  1.00 10.37  N
937.   ATOM    782  CA  ASP B103      16.046 -58.756 -23.966  1.00 10.53  C
938.   ATOM    783  CB  ASP B103      15.367 -59.617 -22.870  1.00 10.75  C
939.   ATOM    784  CG  ASP B103      15.261 -58.897 -21.523  1.00 11.55  C
940.   ATOM    785  OD1 ASP B103      16.184 -58.099 -21.199  1.00 11.03  O
941.   ATOM    786  OD2 ASP B103      14.301 -59.160 -20.738  1.00 11.73  O
942.   ATOM    787  C   ASP B 103      16.880 -59.661 -24.876  1.00 10.74  C
943.   ATOM    788  O   ASP B103      16.421 -60.055 -25.970  1.00 11.04  O
944.   ATOM    789  N   PRO B104      18.098 -60.031 -24.440  1.00 10.05  N
945.   ATOM    790  CA  PRO B104      18.780 -59.687 -23.204  1.00 10.19  C
946.   ATOM    791  CB  PRO B104      19.926 -60.711 -23.156  1.00 10.36  C
947.   ATOM    792  CG  PRO B104      20.263 -60.922 -24.563  1.00  9.98  C
948.   ATOM    793  CD  PRO B104      18.929 -60.929 -25.274  1.00 10.38  C
949.   ATOM    794  C   PRO B 104      19.362 -58.288 -23.108  1.00  9.92  C
950.   ATOM    795  O   PRO B104      19.758 -57.899 -22.038  1.00  9.28  O
951.   ATOM    796  N   THR B105      19.474 -57.544 -24.205  1.00  9.58  N
952.   ATOM    797  CA  THR B105      20.072 -56.210 -24.132  1.00 10.80  C
953.   ATOM    798  CB  THR B105      20.020 -55.512 -25.517  1.00 10.60  C
954.   ATOM    799  OG1 THR B105      20.878 -56.203 -26.442  1.00 11.24  O
955.   ATOM    800  CG2 THR B105      20.487 -54.059 -25.419  1.00 11.45  C
956.   ATOM    801  C   THR B 105      19.438 -55.326 -23.048  1.00 10.25  C
957.   ATOM    802  O   THR B105      20.120 -54.677 -22.309  1.00 10.44  O
958.   ATOM    803  N   CYS B106      18.114 -55.309 -22.968  1.00 10.48  N
959.   ATOM    804  CA  CYS B106      17.411 -54.489 -21.969  1.00 10.43  C
960.   ATOM    805  CB  CYS B106      15.905 -54.724 -22.076  1.00 10.55  C
961.   ATOM    806  SG  CYS B106      14.963 -53.745 -20.902  1.00 11.56  S
962.   ATOM    807  C   CYS B 106      17.954 -54.769 -20.549  1.00  9.78  C
963.   ATOM    808  O   CYS B106      18.262 -53.848 -19.788  1.00 10.64  O
964.   ATOM    809  N   THR B107      18.075 -56.040 -20.191  1.00 10.32  N
965.   ATOM    810  CA  THR B107      18.643 -56.418 -18.892  1.00 10.56  C
966.   ATOM    811  CB  THR B107      18.538 -57.947 -18.661  1.00 11.03  C
967.   ATOM    812  OG1 THR B107      17.155 -58.345 -18.797  1.00 10.55  O
968.   ATOM    813  CG2 THR B107      19.028 -58.312 -17.282  1.00 11.41  C
969.   ATOM    814  C   THR B 107      20.093 -55.984 -18.702  1.00 10.77  C
970.   ATOM    815  O   THR B107      20.486 -55.573 -17.600  1.00 10.58  O
971.   ATOM    816  N   LEU B108      20.898 -56.149 -19.748  1.00 11.35  N
972.   ATOM    817  CA  LEU B108      22.322 -56.012 -19.614  1.00 12.00  C
973.   ATOM    818  CB  LEU B108      23.040 -56.923 -20.602  1.00 12.13  C
974.   ATOM    819  CG  LEU B108      22.748 -58.401 -20.367  1.00 11.81  C
975.   ATOM    820  CD1 LEU B108      23.311 -59.175 -21.524  1.00 12.14  C
976.   ATOM    821  CD2 LEU B108      23.270 -58.912 -19.031  1.00 12.20  C
977.   ATOM    822  C   LEU B 108      22.850 -54.592 -19.749  1.00 13.16  C
978.   ATOM    823  O   LEU B108      23.966 -54.335 -19.286  1.00 12.99  O
979.   ATOM    824  N   VAL B109      22.063 -53.679 -20.325  1.00 14.66  N
980.   ATOM    825  CA  VAL B109      22.520 -52.291 -20.558  1.00 15.19  C
981.   ATOM    826  CB  VAL B109      22.035 -51.667 -21.899  1.00 16.58  C
982.   ATOM    827  CG1 VAL B109      22.489 -52.532 -23.041  1.00 19.68  C
983.   ATOM    828  CG2 VAL B109      20.525 -51.404 -21.916  1.00 16.72  C
984.   ATOM    829  C   VAL B 109      22.168 -51.403 -19.396  1.00 15.08  C
985.   ATOM    830  O   VAL B109      21.028 -50.995 -19.212  1.00 17.38  O
986.   ATOM    831  N   THR B110      23.185 -51.084 -18.608  1.00 14.35  N
987.   ATOM    832  CA  THR B110      23.004 -50.308 -17.398  1.00 14.83  C
988.   ATOM    833  CB  THR B110      23.859 -50.907 -16.259  1.00 15.57  C
989.   ATOM    834  OG1 THR B110      25.219 -50.966 -16.679  1.00 16.26  O
990.   ATOM    835  CG2 THR B110      23.398 -52.307 -15.936  1.00 16.95  C
991.   ATOM    836  C   THR B 110      23.378 -48.851 -17.576  1.00 14.28  C
992.   ATOM    837  O   THR B110      23.092 -48.047 -16.696  1.00 15.03  O
993.   ATOM    838  N   SER B111      24.074 -48.486 -18.663  1.00 13.96  N
994.   ATOM    839  CA ASER B111      24.471 -47.097 -18.866  0.50 13.40  C
995.   ATOM    840  CA BSER B111      24.483 -47.098 -18.857  0.50 13.74  C
996.   ATOM    841  CB ASER B111      25.506 -46.996 -19.975  0.50 13.29  C
997.   ATOM    842  CB BSER B111      25.578 -47.007 -19.925  0.50 14.02  C
998.   ATOM    843  OG ASER B 111      25.767-45.642 -20.264  0.50 12.70  O
999.   ATOM    844  OG BSER B111      26.660 -47.897 -19.644  0.50 14.26  O
1000.  ATOM    845  C   SER B 111      23.289 -46.206 -19.235  1.00 13.45  C
1001.  ATOM    846  O   SER B111      22.520 -46.533 -20.133  1.00 12.26  O
1002.  ATOM    847  N   SER B112      23.159 -45.066 -18.565  1.00 13.63  N
1003.  ATOM    848  CA  SER B112      22.113 -44.082 -18.893  1.00 13.03  C
1004.  ATOM    849  CB  SER B112      22.164 -42.892 -17.940  1.00 14.01  C
1005.  ATOM    850  OG  SER B112      23.414 -42.221 -18.003  1.00 14.35  O
1006.  ATOM    851  C   SER B 112      22.190 -43.578 -20.343  1.00 12.91  C
1007.  ATOM    852  O   SER B112      21.167 -43.230 -20.929  1.00 13.03  O
1008.  ATOM    853  N   GLY B113      23.394 -43.537 -20.911  1.00 12.30  N
1009.  ATOM    854  CA  GLY B 113     23.579 -43.187 -22.316  1.00 12.22  C
1010.  ATOM    855  C   GLY B 113      22.809 -43.978 -23.342  1.00 12.52  C
1011.  ATOM    856  O   GLY B113      22.606 -43.493 -24.460  1.00 12.28  O
1012.  ATOM    857  N   ALA B114      22.413 -45.215 -22.997  1.00 12.06  N
1013.  ATOM    858  CA  ALA B114      21.680 -46.087 -23.923  1.00 12.44  C
1014.  ATOM    859  CB  ALA B114      21.686 -47.510 -23.420  1.00 12.39  C
1015.  ATOM    860  C   ALA B 114      20.233 -45.627 -24.123  1.00 12.57  C
1016.  ATOM    861  O   ALA B114      19.634 -45.915 -25.163  1.00 13.19  O
1017.  ATOM    862  N   PHE B115      19.648 -45.013 -23.097  1.00 11.82  N
1018.  ATOM    863  CA  PHE B115      18.205 -44.783 -23.061  1.00 12.40  C
1019.  ATOM    864  CB  PHE B115      17.635 -44.909 -21.639  1.00 11.85  C
1020.  ATOM    865  CG  PHE B 115     17.608 -46.327 -21.114  1.00 11.96  C
1021.  ATOM    866  CD1 PHE B115      16.438 -47.092 -21.156  1.00 12.27  C
1022.  ATOM    867  CE1 PHE B115      16.439 -48.400 -20.701  1.00 12.79  C
1023.  ATOM    868  CZ  PHE B115      17.608 -48.974 -20.225  1.00 12.79  C
1024.  ATOM    869  CE2 PHE B115      18.790 -48.238 -20.236  1.00 12.69  C
1025.  ATOM    870  CD2 PHE B115      18.784 -46.925 -20.672  1.00 12.18  C
1026.  ATOM    871  C   PHE B 115      17.874 -43.403 -23.614  1.00 13.25  C
1027.  ATOM    872  O   PHE B115      18.415 -42.388 -23.169  1.00 13.33  O
1028.  ATOM    873  N   GLN B116      16.924 -43.360 -24.548  1.00 13.54  N
1029.  ATOM    874  CA  GLN B116      16.535 -42.117 -25.179  1.00 14.50  C
1030.  ATOM    875  CB  GLN B116      16.225 -42.341 -26.661  1.00 15.91  C
1031.  ATOM    876  CG  GLN B116      14.821 -42.821 -27.000  1.00 17.27  C
1032.  ATOM    877  CD  GLN B116      14.646 -43.017 -28.510  1.00 19.61  C
1033.  ATOM    878  OE1 GLN B116      14.387 -42.072 -29.236  1.00 19.51  O
1034.  ATOM    879  NE2 GLN B116      14.792 -44.242 -28.971  1.00 20.53  N
1035.  ATOM    880  C   GLN B 116      15.410 -41.354 -24.491  1.00 14.33  C
1036.  ATOM    881  O   GLN B116      15.359 -40.130 -24.582  1.00 14.12  O
1037.  ATOM    882  N   TYR B117      14.543 -42.050 -23.764  1.00 14.08  N
1038.  ATOM    883  CA  TYR B117      13.429 -41.418 -23.100  1.00 13.80  C
1039.  ATOM    884  CB  TYR B117      12.098 -42.095 -23.486  1.00 13.80  C
1040.  ATOM    885  CG  TYR B117      11.845 -42.144 -24.966  1.00 14.36  C
1041.  ATOM    886  CD1 TYR B117      11.669 -40.977 -25.684  1.00 14.82  C
1042.  ATOM    887  CE1 TYR B117      11.435 -41.000 -27.041  1.00 15.07  C
1043.  ATOM    888  CZ  TYR B117      11.358 -42.204 -27.703  1.00 14.90  C
1044.  ATOM    889  OH  TYR B117      11.114 -42.205 -29.058  1.00 16.75  O
1045.  ATOM    890  CE2 TYR B117      11.535 -43.394 -27.004  1.00 14.22  C
1046.  ATOM    891  CD2 TYR B117      11.750 -43.359 -25.646  1.00 13.49  C
1047.  ATOM    892  C   TYR B 117      13.585 -41.357 -21.576  1.00 13.47  C
1048.  ATOM    893  O   TYR B117      13.939 -42.337 -20.929  1.00 12.47  O
1049.  ATOM    894  N   TRP B118      13.298 -40.190 -21.032  1.00 13.56  N
1050.  ATOM    895  CA  TRP B118      13.507 -39.894 -19.588  1.00 13.60  C
1051.  ATOM    896  CB  TRP B118      14.811 -39.089 -19.415  1.00 14.07  C
1052.  ATOM    897  CG  TRP B118      15.964 -39.875 -19.726  1.00 13.89  C
1053.  ATOM    898  CD1 TRP B118      16.532 -40.094 -20.963  1.00 14.60  C
1054.  ATOM    899  NE1 TRP B118      17.577 -40.962 -20.844  1.00 14.67  N
1055.  ATOM    900  CE2 TRP B118      17.688 -41.342 -19.532  1.00 13.93  C
1056.  ATOM    901  CD2 TRP B118      16.678 -40.693 -18.814  1.00 13.39  C
1057.  ATOM    902  CE3 TRP B118      16.576 -40.919 -17.454  1.00 13.73  C
1058.  ATOM    903  CZ3 TRP B118      17.450 -41.741 -16.858  1.00 14.19  C
1059.  ATOM    904  CH2 TRP B118      18.430 -42.397 -17.587  1.00 14.11  C
1060.  ATOM    905  CZ2 TRP B118      18.562 -42.219 -18.927  1.00 13.86  C
1061.  ATOM    906  C   TRP B 118      12.381 -39.115 -18.980  1.00 14.97  C
1062.  ATOM    907  O   TRP B118      11.860 -38.166 -19.592  1.00 16.19  O
1063.  ATOM    908  N   GLY B119      12.032 -39.487 -17.755  1.00 15.19  N
1064.  ATOM    909  CA  GLY B119      11.253 -38.619 -16.886  1.00 17.90  C
1065.  ATOM    910  C   GLY B 119      12.066 -37.448 -16.367  1.00 19.29  C
1066.  ATOM    911  O   GLY B119      13.280 -37.356 -16.565  1.00 18.82  O
1067.  ATOM    912  N   GLN B120      11.357 -36.540 -15.703  1.00 21.11  N
1068.  ATOM    913  CA  GLN B120      11.915 -35.316 -15.185  1.00 21.66  C
1069.  ATOM    914  CB  GLN B120      10.774 -34.269 -15.108  1.00 25.70  C
1070.  ATOM    915  CG  GLN B120       9.755 -34.460 -13.962  1.00 29.90  C
1071.  ATOM    916  CD  GLN B120       8.727 -35.601 -14.124  1.00 34.12  C
1072.  ATOM    917  OE1 GLN B120       8.501 -36.154 -15.212  1.00 34.07  O
1073.  ATOM    918  NE2 GLN B120       8.081 -35.944 -13.007  1.00 39.14  N
1074.  ATOM    919  C   GLN B 120      12.586 -35.500 -13.806  1.00 18.62  C
1075.  ATOM    920  O   GLN B120      13.267 -34.601 -13.290  1.00 18.21  O
1076.  ATOM    921  N   GLY B121      12.344 -36.633 -13.187  1.00 16.75  N
1077.  ATOM    922  CA  GLY B121      12.971 -36.968 -11.911  1.00 15.79  C
1078.  ATOM    923  C   GLY B 121      12.105 -36.624 -10.711  1.00 15.32  C
1079.  ATOM    924  O   GLY B121      11.284 -35.711 -10.783  1.00 15.26  O
1080.  ATOM    925  N   THR B122      12.279 -37.361  -9.624  1.00 13.78  N
1081.  ATOM    926  CA  THR B122      11.559 -37.085  -8.381  1.00 13.40  C
1082.  ATOM    927  CB  THR B122      10.245 -37.937  -8.223  1.00 14.38  C
1083.  ATOM    928  OG1 THR B122       9.521 -37.481  -7.083  1.0014.86  O
1084.  ATOM    929  CG2 THR B122      10.518 -39.398  -8.058  1.00 14.52  C
1085.  ATOM    930  C   THR B 122      12.538 -37.277  -7.219  1.00 12.33  C
1086.  ATOM    931  O   THR B122      13.329 -38.205  -7.221  1.00 13.01  O
1087.  ATOM    932  N   GLN B123      12.498 -36.395  -6.237  1.00 11.20  N
1088.  ATOM    933  CA  GLN B123      13.457 -36.436  -5.141  1.00 10.96  C
1089.  ATOM    934  CB  GLN B123      13.549 -35.061  -4.473  1.00 11.18  C
1090.  ATOM    935  CG  GLN B123      14.552 -34.997  -3.323  1.00 11.71  C
1091.  ATOM    936  CD  GLN B123      16.007 -35.136  -3.773  1.00 12.28  C
1092.  ATOM    937  OE1 GLN B123      16.427 -34.565  -4.769  1.00 13.10  O
1093.  ATOM    938  NE2 GLN B123      16.785 -35.881  -3.008  1.00 13.39  N
1094.  ATOM    939  C   GLN B 123      13.030 -37.449  -4.089  1.00 10.45  C
1095.  ATOM    940  O   GLN B123      11.890 -37.427  -3.640  1.00 10.03  O
1096.  ATOM    941  N   VAL B124      13.984 -38.251  -3.642  1.00 10.70  N
1097.  ATOM    942  CA  VAL B124      13.800 -39.206  -2.528  1.00 10.85  C
1098.  ATOM    943  CB  VAL B124      13.914 -40.674  -3.036  1.00 11.31  C
1099.  ATOM    944  CG1 VAL B124      13.940 -41.670  -1.895  1.00 11.90  C
1100.  ATOM    945  CG2 VAL B124      12.775 -40.982  -3.985  1.00 12.38  C
1101.  ATOM    946  C   VAL B 124      14.887 -38.890  -1.503  1.00 10.60  C
1102.  ATOM    947  O   VAL B124      16.092 -38.929  -1.811  1.00 10.84  O
1103.  ATOM    948  N   THR B125      14.494 -38.553  -0.294  1.00 10.57  N
1104.  ATOM    949  CA  THR B125      15.462 -38.248   0.731  1.0011.11  C
1105.  ATOM    950  CB  THR B125      15.379 -36.765   1.161  1.0010.77  C
1106.  ATOM    951  OG1 THR B125      15.681 -35.928   0.032  1.0010.61  O
1107.  ATOM    952  CG2 THR B125      16.365 -36.454   2.279  1.0010.98  C
1108.  ATOM    953  C   THR B 125      15.218 -39.157   1.897  1.00 11.76  C
1109.  ATOM    954  O   THR B125      14.093 -39.279   2.363  1.0011.37  O
1110.  ATOM    955  N   VAL B126      16.292 -39.765   2.396  1.0013.01  N
1111.  ATOM    956  CA  VAL B126      16.205 -40.602   3.580  1.0014.04  C
1112.  ATOM    957  CB  VAL B126      16.645 -42.052   3.296  1.0014.17  C
1113.  ATOM    958  CG1 VAL B126      16.378 -42.922   4.531  1.0014.44  C
1114.  ATOM    959  CG2 VAL B126      15.930 -42.630   2.080  1.0014.04  C
1115.  ATOM    960  C   VAL B 126      17.100 -39.990   4.652  1.00 15.76  C
1116.  ATOM    961  O   VAL B126      18.316 -39.916   4.478  1.0015.97  O
1117.  ATOM    962  N   SER B127      16.495 -39.518   5.731  1.0018.00  N
1118.  ATOM    963  CA  SER B127      17.245 -38.886   6.809  1.0020.96  C
1119.  ATOM    964  CB  SER B127      17.413 -37.393   6.531  1.0022.59  C
1120.  ATOM    965  OG  SER B127      17.975 -36.740   7.664  1.0027.08  O
1121.  ATOM    966  C   SER B 127      16.545 -39.078   8.149  1.00 21.28  C
1122.  ATOM    967  O   SER B127      15.332 -38.925   8.229  1.0022.15  O
1123.  ATOM    968  N   ALA A 18      32.394 -38.055 -22.849  1.00 28.08  N
1124.  ATOM    969  CA  ALA A 18      31.602 -39.292 -22.650  1.00 27.15  C
1125.  ATOM    970  CB  ALA A 18      30.163 -38.945 -22.272  1.00 28.68  C
1126.  ATOM    971  C   ALA A  18      31.623 -40.168 -23.910  1.00 24.13  C
1127.  ATOM    972  O   ALA A 18      31.998 -39.726 -24.996  1.00 24.63  O
1128.  ATOM    973  N   PHE A 19      31.223 -41.412 -23.739  1.00 18.95  N
1129.  ATOM    974  CA  PHE A 19      31.183 -42.395 -24.808  1.00 16.48  C
1130.  ATOM    975  CB  PHE A 19      30.728 -43.729 -24.197  1.00 16.48  C
1131.  ATOM    976  CG  PHE A 19      30.710 -44.882 -25.151  1.00 14.94  C
1132.  ATOM    977  CD1 PHE A 19      31.820 -45.712 -25.275  1.00 14.89  C
1133.  ATOM    978  CE1 PHE A 19      31.791 -46.798 -26.149  1.00 15.46  C
1134.  ATOM    979  CZ  PHE A 19      30.654 -47.055 -26.909  1.00 14.58  C
1135.  ATOM    980  CE2 PHE A 19      29.547 -46.225 -26.803  1.00 14.93  C
1136.  ATOM    981  CD2 PHE A 19      29.574 -45.150 -25.923  1.00 14.80  C
1137.  ATOM    982  C   PHE A  19      30.208 -41.919 -25.888  1.00 16.16  C
1138.  ATOM    983  O   PHE A 19      29.042 -41.643 -25.592  1.00 15.23  O
1139.  ATOM    984  N   THR A 20      30.691 -41.780 -27.123  1.00 15.04  N
1140.  ATOM    985  CA  THR A 20      29.871 -41.220 -28.199  1.00 14.98  C
1141.  ATOM    986  CB  THR A 20      30.300 -39.777 -28.574  1.00 18.36  C
1142.  ATOM    987  OG1 THR A 20      30.290 -38.953 -27.418  1.00 18.93  O
1143.  ATOM    988  CG2 THR A 20      29.330 -39.154 -29.592  1.00 17.99  C
1144.  ATOM    989  C   THR A  20      29.934 -42.123 -29.407  1.00 14.53  C
1145.  ATOM    990  O   THR A 20      31.002 -42.577 -29.810  1.00 14.49  O
1146.  ATOM    991  N   VAL A 21      28.762 -42.406 -29.960  1.00 13.06  N
1147.  ATOM    992  CA  VAL A 21      28.639 -43.113 -31.208  1.00 12.21  C
1148.  ATOM    993  CB  VAL A  21     27.458 -44.101 -31.173  1.00 12.44  C
1149.  ATOM    994  CG1 VAL A 21      27.144 -44.630 -32.570  1.00 12.15  C
1150.  ATOM    995  CG2 VAL A 21      27.741 -45.240 -30.221  1.00 12.47  C
1151.  ATOM    996  C   VAL A  21      28.440 -42.060 -32.300  1.00 12.07  C
1152.  ATOM    997  O   VAL A 21      27.711 -41.081 -32.105  1.00 11.53  O
1153.  ATOM    998  N   THR A 22      29.089 -42.274 -33.432  1.00 11.83  N
1154.  ATOM    999  CA  THR A 22      28.998 -41.352 -34.596  1.00 11.95  C
1155.  ATOM   1000  CB  THR A 22      30.319 -40.605 -34.812  1.00 12.69  C
1156.  ATOM   1001  OG1 THR A 22      31.396 -41.550 -34.969  1.00 12.47  O
1157.  ATOM   1002  CG2 THR A 22      30.625 -39.662 -33.638  1.00 12.52  C
1158.  ATOM   1003  C   THR A  22      28.647 -42.116 -35.849  1.00 11.88  C
1159.  ATOM   1004  O   THR A 22      28.738 -43.352 -35.887  1.00 11.53  O
1160.  ATOM   1005  N   VAL A 23      28.193 -41.395 -36.879  1.00 11.95  N
1161.  ATOM   1006  CA  VAL A 23      27.882 -42.003 -38.175  1.00 12.56  C
1162.  ATOM   1007  CB  VAL A 23      26.358 -42.082 -38.490  1.00 12.99  C
1163.  ATOM   1008  CG1 VAL A 23      25.722 -40.705 -38.554  1.00 13.85  C
1164.  ATOM   1009  CG2 VAL A 23      25.625 -42.942 -37.455  1.00 14.12  C
1165.  ATOM   1010  C   VAL A  23      28.622 -41.254 -39.294  1.00 11.30  C
1166.  ATOM   1011  O   VAL A 23      28.676 -40.042 -39.285  1.00 11.26  O
1167.  ATOM   1012  N   PRO A 24      29.231 -41.981 -40.248  1.00 11.77  N
1168.  ATOM   1013  CA  PRO A 24      29.814 -41.257 -41.404  1.00 11.46  C
1169.  ATOM   1014  CB  PRO A 24      30.635 -42.337 -42.151  1.00 11.89  C
1170.  ATOM   1015  CG  PRO A 24      30.180 -43.650 -41.597  1.00 12.14  C
1171.  ATOM   1016  CD  PRO A 24      29.575 -43.415 -40.234  1.00 11.65  C
1172.  ATOM   1017  C   PRO A  24      28.747 -40.661 -42.328  1.00 12.25  C
1173.  ATOM   1018  O   PRO A 24      29.001 -39.657 -43.020  1.00 11.85  O
1174.  ATOM   1019  N   LYS A 25      27.563 -41.268 -42.306  1.00 13.04  N
1175.  ATOM   1020  CA  LYS A 25      26.420 -40.805 -43.084  1.00 15.11  C
1176.  ATOM   1021  CB  LYS A 25      26.269 -41.586 -44.395  1.00 16.54  C
1177.  ATOM   1022  CG  LYS A 25      27.439 -41.644 -45.312  1.00 19.22  C
1178.  ATOM   1023  CD  LYS A 25      27.242 -42.723 -46.391  1.00 20.40  C
1179.  ATOM   1024  CE  LYS A 25      26.042 -42.472 -47.280  1.00 21.10  C
1180.  ATOM   1025  NZ  LYS A 25      26.195 -43.182 -48.590  1.00 21.30  N
1181.  ATOM   1026  C   LYS A  25      25.165 -41.067 -42.302  1.00 14.67  C
1182.  ATOM   1027  O   LYS A 25      24.971 -42.167 -41.806  1.00 14.84  O
1183.  ATOM   1028  N   ASP A 26      24.252 -40.108 -42.280  1.00 13.61  N
1184.  ATOM   1029  CA  ASP A 26      22.949 -40.330 -41.637  1.00 12.93  C
1185.  ATOM   1030  CB  ASP A 26      22.556 -39.117 -40.776  1.00 13.06  C
1186.  ATOM   1031  CG  ASP A 26      22.181 -37.895 -41.587  1.00 12.98  C
1187.  ATOM   1032  OD1 ASP A 26      22.157 -37.953 -42.840  1.00 13.42  O
1188.  ATOM   1033  OD2 ASP A 26      21.889 -36.852 -40.945  1.00 13.58  O
1189.  ATOM   1034  C   ASP A  26      21.819 -40.728 -42.605  1.00 13.29  C
1190.  ATOM   1035  O   ASP A 26      20.679 -40.947 -42.156  1.00 12.49  O
1191.  ATOM   1036  N   LEU A 27      22.144 -40.836 -43.899  1.00 13.21  N
1192.  ATOM   1037  CA  LEU A 27      21.183 -41.135 -44.961  1.00 14.05  C
1193.  ATOM   1038  CB  LEU A 27      20.605 -39.846 -45.563  1.00 16.07  C
1194.  ATOM   1039  CG  LEU A 27      19.685 -40.087 -46.783  1.00 16.24  C
1195.  ATOM   1040  CD1 LEU A 27      18.341 -40.646 -46.339  1.00 16.91  C
1196.  ATOM   1041  CD2 LEU A 27      19.509 -38.816 -47.585  1.00 17.60  C
1197.  ATOM   1042  C   LEU A  27      21.865 -41.943 -46.054  1.00 14.88  C
1198.  ATOM   1043  O   LEU A 27      22.925 -41.558 -46.553  1.00 15.28  O
1199.  ATOM   1044  N   TYR A 28      21.252 -43.047 -46.437  1.00 15.22  N
1200.  ATOM   1045  CA  TYR A 28      21.716 -43.878 -47.543  1.00 15.09  C
1201.  ATOM   1046  CB  TYR A 28      22.081 -45.296 -47.065  1.00 14.64  C
1202.  ATOM   1047  CG  TYR A 28      23.303 -45.419 -46.185  1.00 14.10  C
1203.  ATOM   1048  CD1 TYR A 28      23.324 -44.898 -44.894  1.00 13.90  C
1204.  ATOM   1049  CE1 TYR A 28      24.449 -45.011 -44.091  1.00 14.47  C
1205.  ATOM   1050  CZ  TYR A 28      25.558 -45.680 -44.570  1.00 14.76  C
1206.  ATOM   1051  OH  TYR A 28      26.680 -45.837 -43.780  1.00 16.77  O
1207.  ATOM   1052  CE2 TYR A 28      25.554 -46.205 -45.845  1.00 15.17  C
1208.  ATOM   1053  CD2 TYR A 28      24.438 -46.067 -46.642  1.00 13.96  C
1209.  ATOM   1054  C   TYR A  28      20.594 -44.022 -48.527  1.00 15.94  C
1210.  ATOM   1055  O   TYR A 28      19.452 -44.307 -48.147  1.00 15.83  O
1211.  ATOM   1056  N   VAL A 29      20.918 -43.835 -49.805  1.00 15.86  N
1212.  ATOM   1057  CA  VAL A 29      19.946 -44.018 -50.867  1.00 17.26  C
1213.  ATOM   1058  CB  VAL A 29      19.863 -42.779 -51.772  1.00 17.06  C
1214.  ATOM   1059  CG1 VAL A 29      18.790 -42.964 -52.821  1.00 17.23  C
1215.  ATOM   1060  CG2 VAL A 29      19.551 -41.559 -50.939  1.00 17.41  C
1216.  ATOM   1061  C   VAL A  29      20.405 -45.207 -51.681  1.00 19.08  C
1217.  ATOM   1062  O   VAL A 29      21.506 -45.197 -52.212  1.00 19.64  O
1218.  ATOM   1063  N   VAL A 30      19.564 -46.231 -51.773  1.00 20.01  N
1219.  ATOM   1064  CA  VAL A 30      20.007 -47.525 -52.246  1.00 21.79  C
1220.  ATOM   1065  CB  VAL A 30      20.079 -48.507 -51.049  1.00 22.63  C
1221.  ATOM   1066  CG1 VAL A 30      20.328 -49.922 -51.514  1.00 24.21  C
1222.  ATOM   1067  CG2 VAL A 30      21.168 -48.077 -50.057  1.00 23.32  C
1223.  ATOM   1068  C   VAL A  30      19.041 -48.033 -53.298  1.00 21.94  C
1224.  ATOM   1069  O   VAL A 30      17.866 -47.721 -53.258  1.00 22.01  O
1225.  ATOM   1070  N   GLU A 31      19.540 -48.824 -54.240  1.00 24.12  N
1226.  ATOM   1071  CA  GLU A 31      18.683 -49.393 -55.275  1.00 24.90  C
1227.  ATOM   1072  CB  GLU A 31      19.429 -49.504 -56.608  1.00 27.70  C
1228.  ATOM   1073  CG  GLU A 31      19.221 -48.291 -57.515  1.00 31.38  C
1229.  ATOM   1074  CD  GLU A 31      19.916 -48.423 -58.859  1.00 35.94  C
1230.  ATOM   1075  OE1 GLU A 31      20.326 -49.554 -59.214  1.00 39.66  O
1231.  ATOM   1076  OE2 GLU A 31      20.058 -47.395 -59.569  1.00 39.76  O
1232.  ATOM   1077  C   GLU A  31      18.127 -50.748 -54.843  1.00 24.25  C
1233.  ATOM   1078  O   GLU A 31      18.846 -51.591 -54.291  1.00 21.42  O
1234.  ATOM   1079  N   TYR A 32      16.831 -50.930 -55.083  1.00 24.03  N
1235.  ATOM   1080  CA  TYR A 32      16.168 -52.227 -54.943  1.00 25.39  C
1236.  ATOM   1081  CB  TYR A 32      14.815 -52.201 -55.668  1.00 26.95  C
1237.  ATOM   1082  CG  TYR A 32      14.009 -53.468 -55.507  1.00 28.88  C
1238.  ATOM   1083  CD1 TYR A 32      13.255 -53.687 -54.364  1.00 29.52  C
1239.  ATOM   1084  CE1 TYR A 32      12.513 -54.845 -54.202  1.00 30.82  C
1240.  ATOM   1085  CZ  TYR A 32      12.523 -55.803 -55.188  1.00 31.17  C
1241.  ATOM   1086  OH  TYR A 32      11.783 -56.947 -55.013  1.00 32.99  O
1242.  ATOM   1087  CE2 TYR A 32      13.262 -55.610 -56.341  1.00 30.40  C
1243.  ATOM   1088  CD2 TYR A  32      13.999-54.446 -56.495  1.00 29.43  C
1244.  ATOM   1089  C   TYR A  32      17.041 -53.353 -55.509  1.00 24.44  C
1245.  ATOM   1090  O   TYR A 32      17.653 -53.203 -56.573  1.00 23.18  O
1246.  ATOM   1091  N   GLY A 33      17.112 -54.471 -54.791  1.00 24.09  N
1247.  ATOM   1092  CA  GLY A 33      17.922 -55.621 -55.221  1.00 25.13  C
1248.  ATOM   1093  C   GLY A  33      19.425 -55.551 -54.961  1.00 25.76  C
1249.  ATOM   1094  O   GLY A 33      20.113 -56.576 -55.023  1.00 26.89  O
1250.  ATOM   1095  N   SER A 34      19.955 -54.358 -54.691  1.00 24.65  N
1251.  ATOM   1096  CA  SER A 34      21.370 -54.221 -54.369  1.00 23.89  C
1252.  ATOM   1097  CB  SER A 34      21.850 -52.789 -54.624  1.00 24.60  C
1253.  ATOM   1098  OG  SER A 34      21.417 -51.914 -53.590  1.00 26.22  O
1254.  ATOM   1099  C   SER A  34      21.640 -54.637 -52.915  1.00 23.06  C
1255.  ATOM   1100  O   SER A 34      20.724 -54.974 -52.163  1.00 21.24  O
1256.  ATOM   1101  N   ASN A 35      22.917 -54.639 -52.555  1.00 23.37  N
1257.  ATOM   1102  CA  ASN A 35      23.359 -54.889 -51.199  1.00 23.75  C
1258.  ATOM   1103  CB  ASN A 35      24.529 -55.870 -51.195  1.00 24.36  C
1259.  ATOM   1104  CG  ASN A 35      24.131 -57.260 -51.661  1.00 25.45  C
1260.  ATOM   1105  OD1 ASN A 35      22.957 -57.597 -51.744  1.00 25.86  O
1261.  ATOM   1106  ND2 ASN A 35      25.122 -58.072 -51.975  1.00 27.59  N
1262.  ATOM   1107  C   ASN A  35      23.784 -53.569 -50.576  1.00 22.93  C
1263.  ATOM   1108  O   ASN A 35      24.317 -52.686 -51.257  1.00 22.77  O
1264.  ATOM   1109  N   MET A 36      23.558 -53.452 -49.277  1.00 22.25  N
1265.  ATOM   1110  CA  MET A  36     23.822 -52.220 -48.547  1.00 21.32  C
1266.  ATOM   1111  CB  MET A 36      22.477 -51.560 -48.301  1.00 23.08  C
1267.  ATOM   1112  CG  MET A 36      22.408 -50.498 -47.245  1.00 26.23  C
1268.  ATOM   1113  SD  MET A 36      20.666 -50.139 -46.874  1.00 29.99  S
1269.  ATOM   1114  CE  MET A 36      20.023 -51.572 -46.035  1.00 30.74  C
1270.  ATOM   1115  C   MET A  36      24.500 -52.535 -47.219  1.00 18.56  C
1271.  ATOM   1116  O   MET A 36      24.117 -53.485 -46.517  1.00 17.46  O
1272.  ATOM   1117  N   THR A 37      25.489 -51.722 -46.867  1.00 16.08  N
1273.  ATOM   1118  CA  THR A 37      26.111 -51.801 -45.547  1.00 15.49  C
1274.  ATOM   1119  CB  THR A 37      27.568 -52.310 -45.639  1.00 15.24  C
1275.  ATOM   1120  OG1 THR A 37      27.564 -53.611 -46.257  1.00 15.19  O
1276.  ATOM   1121  CG2 THR A  37     28.217 -52.380 -44.272  1.00 16.19  C
1277.  ATOM   1122  C   THR A  37      26.034 -50.425 -44.903  1.00 15.37  C
1278.  ATOM   1123  O   THR A 37      26.505 -49.432 -45.483  1.00 15.31  O
1279.  ATOM   1124  N   ILE A 38      25.403 -50.356 -43.735  1.00 14.84  N
1280.  ATOM   1125  CA  ILE A 38      25.337 -49.111 -42.963  1.00 14.37  C
1281.  ATOM   1126  CB  ILE A 38      23.887 -48.682 -42.627  1.00 13.98  C
1282.  ATOM   1127  CG1 ILE A 38      23.164 -49.693 -41.736  1.00 13.93  C
1283.  ATOM   1128  CD1 ILE A 38      21.793 -49.194 -41.288  1.00 13.33  C
1284.  ATOM   1129  CG2 ILE A 38      23.093 -48.466 -43.897  1.00 14.37  C
1285.  ATOM   1130  C   ILE A  38      26.195 -49.228 -41.708  1.00 14.88  C
1286.  ATOM   1131  O   ILE A 38      26.373 -50.333 -41.157  1.00 15.99  O
1287.  ATOM   1132  N   GLU A 39      26.736 -48.091 -41.267  1.00 14.36  N
1288.  ATOM   1133  CA  GLU A 39      27.793 -48.088 -40.250  1.00 15.31  C
1289.  ATOM   1134  CB  GLU A 39      29.104 -47.809 -40.987  1.00 16.56  C
1290.  ATOM   1135  CG  GLU A 39      30.361 -48.387 -40.422  1.00 19.28  C
1291.  ATOM   1136  CD  GLU A 39      31.505 -48.129 -41.381  1.00 20.06  C
1292.  ATOM   1137  OE1 GLU A 39      31.967 -49.100 -42.034  1.00 21.68  O
1293.  ATOM   1138  OE2 GLU A 39      31.835 -46.942 -41.555  1.00 18.05  O
1294.  ATOM   1139  C   GLU A  39      27.592 -47.061 -39.125  1.00 13.81  C
1295.  ATOM   1140  O   GLU A 39      27.205 -45.908 -39.354  1.00 15.22  O
1296.  ATOM   1141  N   CYS A 40      27.866 -47.493 -37.898  1.00 13.46  N
1297.  ATOM   1142  CA  CYS A 40      28.033 -46.602 -36.764  1.00 14.26  C
1298.  ATOM   1143  CB  CYS A 40      27.050 -46.948 -35.653  1.00 14.88  C
1299.  ATOM   1144  SG  CYS A 40      25.361 -46.493 -36.067  1.00 15.53  S
1300.  ATOM   1145  C   CYS A  40      29.451 -46.838 -36.284  1.00 14.89  C
1301.  ATOM   1146  O   CYS A 40      29.985 -47.961 -36.395  1.00 15.65  O
1302.  ATOM   1147  N   LYS A 41      30.084 -45.771 -35.792  1.00 14.06  N
1303.  ATOM   1148  CA  LYS A 41      31.412 -45.865 -35.221  1.00 13.97  C
1304.  ATOM   1149  CB  LYS A 41      32.332 -44.876 -35.939  1.00 13.97  C
1305.  ATOM   1150  CG  LYS A 41      32.506 -45.213 -37.417  1.00 15.46  C
1306.  ATOM   1151  CD  LYS A 41      33.407 -44.209 -38.109  1.00 16.79  C
1307.  ATOM   1152  CE  LYS A 41      33.596 -44.515 -39.593  1.00 18.35  C
1308.  ATOM   1153  NZ  LYS A 41      34.573 -45.601 -39.869  1.00 18.81  N
1309.  ATOM   1154  C   LYS A  41      31.375 -45.612 -33.713  1.00 12.89  C
1310.  ATOM   1155  O   LYS A 41      30.527 -44.880 -33.220  1.00 13.32  O
1311.  ATOM   1156  N   PHE A 42      32.272 -46.267 -32.985  1.00 12.66  N
1312.  ATOM   1157  CA  PHE A 42      32.381 -46.145 -31.539  1.00 12.98  C
1313.  ATOM   1158  CB  PHE A 42      31.503 -47.205 -30.847  1.00 13.06  C
1314.  ATOM   1159  CG  PHE A 42      31.906 -48.626 -31.121  1.00 12.92  C
1315.  ATOM   1160  CD1 PHE A 42      32.668 -49.330 -30.210  1.00 14.03  C
1316.  ATOM   1161  CE1 PHE A 42      33.031 -50.635 -30.459  1.00 13.16  C
1317.  ATOM   1162  CZ  PHE A 42      32.617 -51.270 -31.607  1.00 13.36  C
1318.  ATOM   1163  CE2 PHE A 42      31.862 -50.596 -32.515  1.00 13.30  C
1319.  ATOM   1164  CD2 PHE A 42      31.497 -49.281 -32.267  1.00 13.28  C
1320.  ATOM   1165  C   PHE A  42      33.847 -46.282 -31.088  1.00 13.64  C
1321.  ATOM   1166  O   PHE A 42      34.685 -46.774 -31.846  1.00 12.43  O
1322.  ATOM   1167  N   PRO A 43      34.153 -45.846 -29.872  1.00 15.24  N
1323.  ATOM   1168  CA  PRO A 43      35.542 -45.866 -29.376  1.00 16.45  C
1324.  ATOM   1169  CB  PRO A 43      35.418 -45.265 -27.977  1.00 17.11  C
1325.  ATOM   1170  CG  PRO A 43      34.150 -44.535 -27.954  1.00 17.61  C
1326.  ATOM   1171  CD  PRO A 43      33.290 -44.970 -29.066  1.00 16.21  C
1327.  ATOM   1172  C   PRO A  43      36.162 -47.273 -29.321  1.00 17.44  C
1328.  ATOM   1173  O   PRO A 43      35.486 -48.233 -28.931  1.00 20.94  O
1329.  ATOM   1174  N   VAL A 44      37.403 -47.418 -29.789  1.00 16.76  N
1330.  ATOM   1175  CA  VAL A 44      38.173 -48.688 -29.684  1.00 17.25  C
1331.  ATOM   1176  CB  VAL A 44      39.072 -48.977 -30.940  1.00 17.89  C
1332.  ATOM   1177  CG1 VAL A 44      40.208 -47.974 -31.116  1.00 18.02  C
1333.  ATOM   1178  CG2 VAL A 44      38.242 -49.061 -32.202  1.00 20.15  C
1334.  ATOM   1179  C   VAL A  44      39.099 -48.708 -28.479  1.00 16.60  C
1335.  ATOM   1180  O   VAL A 44      39.582 -47.661 -28.040  1.00 14.65  O
1336.  ATOM   1181  N   GLU A 45      39.309 -49.909 -27.947  1.00 17.90  N
1337.  ATOM   1182  CA  GLU A 45      40.409 -50.211 -27.038  1.00 19.44  C
1338.  ATOM   1183  CB  GLU A 45      39.942 -51.182 -25.934  1.00 21.63  C
1339.  ATOM   1184  CG  GLU A 45      38.723 -50.715 -25.126  1.00 25.15  C
1340.  ATOM   1185  CD  GLU A 45      38.248 -51.745 -24.094  1.00 29.48  C
1341.  ATOM   1186  OE1 GLU A 45      39.117 -52.394 -23.499  1.00 31.90  O
1342.  ATOM   1187  OE2 GLU A 45      37.011 -51.926 -23.879  1.00 34.83  O
1343.  ATOM   1188  C   GLU A  45      41.503 -50.849 -27.906  1.00 19.58  C
1344.  ATOM   1189  O   GLU A 45      41.271 -51.155 -29.070  1.00 18.02  O
1345.  ATOM   1190  N   LYS A 46      42.677 -51.097 -27.336  1.00 19.83  N
1346.  ATOM   1191  CA  LYS A 46      43.737 -51.751 -28.084  1.00 22.10  C
1347.  ATOM   1192  CB  LYS A 46      45.049 -51.650 -27.310  1.00 23.41  C
1348.  ATOM   1193  CG  LYS A 46      45.443 -50.185 -27.187  1.00 24.28  C
1349.  ATOM   1194  CD  LYS A 46      46.633 -49.914 -26.285  1.00 27.04  C
1350.  ATOM   1195  CE  LYS A 46      46.934 -48.416 -26.335  1.00 26.94  C
1351.  ATOM   1196  NZ  LYS A 46      47.720 -47.929 -25.180  1.00 28.56  N
1352.  ATOM   1197  C   LYS A  46      43.367 -53.198 -28.413  1.00 23.80  C
1353.  ATOM   1198  O   LYS A 46      43.812 -53.733 -29.424  1.00 24.81  O
1354.  ATOM   1199  N   GLN A 47      42.542 -53.793 -27.559  1.00 24.38  N
1355.  ATOM   1200  CA  GLN A 47      42.044 -55.155 -27.717  1.00 28.46  C
1356.  ATOM   1201  CB  GLN A 47      42.578 -56.085 -26.605  1.00 31.47  C
1357.  ATOM   1202  CG  GLN A 47      44.079 -56.072 -26.398  1.00 37.12  C
1358.  ATOM   1203  CD  GLN A 47      44.834 -56.686 -27.560  1.00 41.99  C
1359.  ATOM   1204  OE1 GLN A 47      44.501 -57.778 -28.022  1.00 47.20  O
1360.  ATOM   1205  NE2 GLN A 47      45.863 -55.989 -28.036  1.00 45.35  N
1361.  ATOM   1206  C   GLN A  47      40.532 -55.115 -27.597  1.00 26.40  C
1362.  ATOM   1207  O   GLN A 47      40.013 -54.557 -26.651  1.00 28.29  O
1363.  ATOM   1208  N   LEU A 48      39.839 -55.740 -28.541  1.00 25.98  N
1364.  ATOM   1209  CA  LEU A 48      38.396 -55.871 -28.486  1.00 25.73  C
1365.  ATOM   1210  CB  LEU A 48      37.904 -56.510 -29.795  1.00 24.85  C
1366.  ATOM   1211  CG  LEU A 48      36.392 -56.642 -29.972  1.00 25.30  C
1367.  ATOM   1212  CD1 LEU A 48      35.752 -55.274 -29.926  1.00 23.84  C
1368.  ATOM   1213  CD2 LEU A 48      36.044 -57.369 -31.270  1.00 24.72  C
1369.  ATOM   1214  C   LEU A  48      37.991 -56.747 -27.270  1.00 24.04  C
1370.  ATOM   1215  O   LEU A 48      38.291 -57.937 -27.261  1.00 25.79  O
1371.  ATOM   1216  N   ASP A 49      37.377 -56.147 -26.247  1.00 21.27  N
1372.  ATOM   1217  CA  ASP A 49      36.835 -56.894 -25.104  1.00 21.87  C
1373.  ATOM   1218  CB  ASP A 49      36.899 -56.061 -23.825  1.00 24.32  C
1374.  ATOM   1219  CG  ASP A 49      36.413 -56.830 -22.573  1.00 26.64  C
1375.  ATOM   1220  OD1 ASP A 49      36.458 -56.242 -21.470  1.00 31.65  O
1376.  ATOM   1221  OD2 ASP A 49      36.003 -58.016 -22.650  1.00 25.91  O
1377.  ATOM   1222  C   ASP A  49      35.384 -57.302 -25.342  1.00 19.99  C
1378.  ATOM   1223  O   ASP A 49      34.469 -56.551 -25.039  1.00 19.12  O
1379.  ATOM   1224  N   LEU A 50      35.166 -58.512 -25.836  1.00 19.99  N
1380.  ATOM   1225  CA  LEU A 50      33.796 -58.946 -26.135  1.00 20.24  C
1381.  ATOM   1226  CB  LEU A 50      33.816 -60.252 -26.926  1.00 22.04  C
1382.  ATOM   1227  CG  LEU A  50      34.507-60.098 -28.288  1.00 22.42  C
1383.  ATOM   1228  CD1 LEU A 50      34.819 -61.437 -28.938  1.00 24.16  C
1384.  ATOM   1229  CD2 LEU A 50      33.700 -59.222 -29.225  1.00 23.78  C
1385.  ATOM   1230  C   LEU A  50      32.886 -59.041 -24.905  1.00 20.65  C
1386.  ATOM   1231  O   LEU A 50      31.676 -58.839 -25.015  1.00 20.99  O
1387.  ATOM   1232  N   ALA A 51      33.446 -59.312 -23.726  1.00 19.63  N
1388.  ATOM   1233  CA  ALA A 51      32.610 -59.468 -22.535  1.00 20.70  C
1389.  ATOM   1234  CB  ALA A 51      33.428 -59.967 -21.344  1.00 21.61  C
1390.  ATOM   1235  C   ALA A  51      31.873 -58.183 -22.187  1.00 20.89  C
1391.  ATOM   1236  O   ALA A 51      30.744 -58.228 -21.689  1.00 21.96  O
1392.  ATOM   1237  N   ALA A 52      32.463 -57.045 -22.559  1.00 20.43  N
1393.  ATOM   1238  CA  ALA A  52     31.887 -55.734 -22.245  1.00 19.17  C
1394.  ATOM   1239  CB  ALA A 52      32.988 -54.761 -21.914  1.00 20.15  C
1395.  ATOM   1240  C   ALA A  52      31.019 -55.140 -23.350  1.00 18.09  C
1396.  ATOM   1241  O   ALA A 52      30.189 -54.278 -23.054  1.00 20.70  O
1397.  ATOM   1242  N   LEU A 53      31.174 -55.625 -24.576  1.00 14.83  N
1398.  ATOM   1243  CA  LEU A 53      30.510 -55.050 -25.758  1.00 14.17  C
1399.  ATOM   1244  CB  LEU A 53      31.335 -55.374 -27.009  1.00 13.67  C
1400.  ATOM   1245  CG  LEU A 53      30.832 -54.824 -28.349  1.00 14.02  C
1401.  ATOM   1246  CD1 LEU A 53      30.866 -53.303 -28.362  1.00 14.23  C
1402.  ATOM   1247  CD2 LEU A 53      31.665 -55.397 -29.493  1.00 13.71  C
1403.  ATOM   1248  C   LEU A  53      29.093 -55.580 -25.988  1.00 13.87  C
1404.  ATOM   1249  O   LEU A  53     28.859 -56.795 -26.014  1.00 13.59  O
1405.  ATOM   1250  N   ILE A 54      28.177 -54.653 -26.220  1.00 13.50  N
1406.  ATOM   1251  CA  ILE A 54      26.876 -54.957 -26.764  1.00 13.82  C
1407.  ATOM   1252  CB  ILE A 54      25.769 -54.610 -25.768  1.00 16.10  C
1408.  ATOM   1253  CG1 ILE A 54      25.846 -55.473 -24.519  1.00 18.30  C
1409.  ATOM   1254  CD1 ILE A 54      24.930 -54.943 -23.413  1.00 19.13  C
1410.  ATOM   1255  CG2 ILE A 54      24.388 -54.755 -26.416  1.00 17.11  C
1411.  ATOM   1256  C   ILE A  54      26.633 -54.103 -28.000  1.00 12.68  C
1412.  ATOM   1257  O   ILE A 54      26.825 -52.894 -27.947  1.00 13.48  O
1413.  ATOM   1258  N   VAL A 55      26.199 -54.738 -29.086  1.00 11.80  N
1414.  ATOM   1259  CA  VAL A 55      25.818 -54.058 -30.315  1.00 12.13  C
1415.  ATOM   1260  CB  VAL A 55      26.719 -54.474 -31.486  1.00 12.90  C
1416.  ATOM   1261  CG1 VAL A 55      26.267 -53.789 -32.770  1.00 13.53  C
1417.  ATOM   1262  CG2 VAL A 55      28.164 -54.086 -31.188  1.00 13.38  C
1418.  ATOM   1263  C   VAL A  55      24.373 -54.374 -30.630  1.00 11.31  C
1419.  ATOM   1264  O   VAL A 55      24.024 -55.547 -30.721  1.00 11.24  O
1420.  ATOM   1265  N   TYR A 56      23.555 -53.331 -30.811  1.00 10.81  N
1421.  ATOM   1266  CA  TYR A 56      22.116 -53.468 -30.995  1.00 10.77  C
1422.  ATOM   1267  CB  TYR A 56      21.361 -52.923 -29.765  1.00 10.17  C
1423.  ATOM   1268  CG  TYR A 56      19.879 -53.248 -29.696  1.00 10.36  C
1424.  ATOM   1269  CD1 TYR A 56      19.426 -54.342 -28.953  1.00  9.94  C
1425.  ATOM   1270  CE1 TYR A 56      18.099 -54.653 -28.861  1.00  9.64  C
1426.  ATOM   1271  CZ  TYR A 56      17.146 -53.900 -29.528  1.00  9.77  C
1427.  ATOM   1272  OH  TYR A 56      15.834 -54.285 -29.447  1.00  9.73  O
1428.  ATOM   1273  CE2 TYR A 56      17.561 -52.809 -30.286  1.00  9.55  C
1429.  ATOM   1274  CD2 TYR A 56      18.922 -52.487 -30.354  1.00 10.21  C
1430.  ATOM   1275  C   TYR A  56      21.723 -52.695 -32.246  1.00 11.03  C
1431.  ATOM   1276  O   TYR A 56      21.989 -51.521 -32.334  1.00 11.89  O
1432.  ATOM   1277  N   TRP A 57      21.157 -53.377 -33.224  1.00 10.85  N
1433.  ATOM   1278  CA  TRP A 57      20.607 -52.725 -34.414  1.00 10.93  C
1434.  ATOM   1279  CB  TRP A 57      21.236 -53.269 -35.704  1.00 11.23  C
1435.  ATOM   1280  CG  TRP A 57      22.591 -52.729 -36.061  1.00 10.81  C
1436.  ATOM   1281  CD1 TRP A 57      23.789 -53.334 -35.889  1.00 11.58  C
1437.  ATOM   1282  NE1 TRP A 57      24.814 -52.510 -36.364  1.00 11.64  N
1438.  ATOM   1283  CE2 TRP A 57      24.249 -51.386 -36.900  1.00 11.01  C
1439.  ATOM   1284  CD2 TRP A 57      22.855 -51.484 -36.711  1.00 10.91  C
1440.  ATOM   1285  CE3 TRP A 57      22.028 -50.451 -37.208  1.00 10.79  C
1441.  ATOM   1286  CZ3 TRP A 57      22.626 -49.331 -37.786  1.00 11.40  C
1442.  ATOM   1287  CH2 TRP A 57      24.013 -49.264 -37.944  1.00 10.89  C
1443.  ATOM   1288  CZ2 TRP A 57      24.836 -50.277 -37.531  1.00 11.19  C
1444.  ATOM   1289  C   TRP A  57      19.111 -52.999 -34.500  1.00 10.20  C
1445.  ATOM   1290  O   TRP A 57      18.671 -54.159 -34.333  1.00 10.17  O
1446.  ATOM   1291  N   GLU A 58      18.334 -51.967 -34.832  1.00  9.98  N
1447.  ATOM   1292  CA  GLU A 58      16.912 -52.113 -35.054  1.00 10.05  C
1448.  ATOM   1293  CB  GLU A 58      16.111 -51.666 -33.830  1.00  9.96  C
1449.  ATOM   1294  CG  GLU A 58      16.413 -50.239 -33.412  1.00 10.42  C
1450.  ATOM   1295  CD  GLU A 58      15.694 -49.804 -32.154  1.00 10.94  C
1451.  ATOM   1296  OE1 GLU A 58      15.871 -48.620 -31.772  1.00 12.26  O
1452.  ATOM   1297  OE2 GLU A 58      14.948 -50.624 -31.558  1.00 10.86  O
1453.  ATOM   1298  C   GLU A  58      16.495 -51.300 -36.260  1.00 10.95  C
1454.  ATOM   1299  O   GLU A 58      17.196 -50.380 -36.684  1.00 10.60  O
1455.  ATOM   1300  N   MET A 59      15.341 -51.645 -36.825  1.00 11.60  N
1456.  ATOM   1301  CA  MET A 59      14.701 -50.761 -37.777  1.00 14.34  C
1457.  ATOM   1302  CB  MET A 59      14.534 -51.448 -39.130  1.00 17.20  C
1458.  ATOM   1303  CG  MET A 59      14.150 -50.510 -40.253  1.00 21.16  C
1459.  ATOM   1304  SD  MET A 59      12.395 -50.205 -40.333  1.00 28.85  S
1460.  ATOM   1305  CE  MET A 59      11.788 -51.840 -40.718  1.00 29.02  C
1461.  ATOM   1306  C   MET A  59      13.375 -50.366 -37.164  1.00 13.88  C
1462.  ATOM   1307  O   MET A 59      12.535 -51.240 -36.830  1.00 11.89  O
1463.  ATOM   1308  N   GLU A 60      13.194 -49.056 -37.006  1.00 14.09  N
1464.  ATOM   1309  CA  GLU A 60      12.153 -48.499 -36.124  1.00 15.52  C
1465.  ATOM   1310  CB  GLU A 60      10.743 -48.651 -36.714  1.00 17.72  C
1466.  ATOM   1311  CG  GLU A 60      10.644 -48.228 -38.190  1.00 22.20  C
1467.  ATOM   1312  CD  GLU A 60      10.774 -46.742 -38.460  1.00 26.96  C
1468.  ATOM   1313  OE1 GLU A 60      10.672 -45.976 -37.482  1.00 32.79  O
1469.  ATOM   1314  OE2 GLU A 60      10.948 -46.334 -39.676  1.00 30.76  O
1470.  ATOM   1315  C   GLU A  60      12.346 -49.170 -34.761  1.00 14.42  C
1471.  ATOM   1316  O   GLU A 60      13.380 -48.905 -34.121  1.00 14.01  O
1472.  ATOM   1317  N   ASP A 61      11.407 -50.016 -34.319  1.00 12.76  N
1473.  ATOM   1318  CA  ASP A 61      11.535 -50.673 -33.010  1.00 11.91  C
1474.  ATOM   1319  CB  ASP A 61      10.270 -50.420 -32.146  1.00 11.93  C
1475.  ATOM   1320  CG  ASP A 61      10.043 -48.942 -31.816  1.00 12.46  C
1476.  ATOM   1321  OD1 ASP A 61      10.982 -48.129 -31.903  1.00 13.68  O
1477.  ATOM   1322  OD2 ASP A 61       8.888 -48.586 -31.477  1.00 12.07  O
1478.  ATOM   1323  C   ASP A  61      11.775 -52.169 -33.169  1.00 11.81  C
1479.  ATOM   1324  O   ASP A 61      11.821 -52.926 -32.165  1.00 11.69  O
1480.  ATOM   1325  N   LYS A 62      11.932 -52.632 -34.412  1.00 10.74  N
1481.  ATOM   1326  CA  LYS A 62      12.087 -54.066 -34.659  1.00 11.47  C
1482.  ATOM   1327  CB  LYS A 62      11.499 -54.498 -36.002  1.00 11.85  C
1483.  ATOM   1328  CG  LYS A 62      11.759 -55.986 -36.329  1.00 12.62  C
1484.  ATOM   1329  CD  LYS A 62      11.260 -56.985 -35.290  0.50 13.20  C
1485.  ATOM   1330  CE  LYS A 62      11.796 -58.404 -35.538  0.50 13.78  C
1486.  ATOM   1331  NZ  LYS A 62      12.871 -58.861 -34.596  0.50 13.41  N
1487.  ATOM   1332  C   LYS A  62      13.553 -54.454 -34.611  1.00 10.29  C
1488.  ATOM   1333  O   LYS A 62      14.345 -53.949 -35.372  1.00  9.44  O
1489.  ATOM   1334  N   ASN A 63      13.904 -55.370 -33.723  1.00 10.40  N
1490.  ATOM   1335  CA  ASN A 63      15.298 -55.736 -33.568  1.00 10.58  C
1491.  ATOM   1336  CB  ASN A 63      15.550 -56.550 -32.317  1.00 11.00  C
1492.  ATOM   1337  CG  ASN A 63      16.994 -56.942 -32.197  1.00 11.11  C
1493.  ATOM   1338  OD1 ASN A 63      17.342 -58.077 -32.445  1.00 12.57  O
1494.  ATOM   1339  ND2 ASN A 63      17.856 -55.985 -31.898  1.00 10.95  N
1495.  ATOM   1340  C   ASN A  63      15.815 -56.537 -34.741  1.00 11.01  C
1496.  ATOM   1341  O   ASN A 63      15.115 -57.419 -35.233  1.00 10.67  O
1497.  ATOM   1342  N   ILE A 64      17.013 -56.187 -35.189  1.00 11.48  N
1498.  ATOM   1343  CA  ILE A 64      17.704 -56.923 -36.236  1.00 12.07  C
1499.  ATOM   1344  CB  ILE A 64      18.188 -56.013 -37.361  1.00 12.72  C
1500.  ATOM   1345  CG1 ILE A 64      17.041 -55.165 -37.902  1.00 13.75  C
1501.  ATOM   1346  CD1 ILE A 64      17.444 -54.142 -38.925  1.00 14.37  C
1502.  ATOM   1347  CG2 ILE A 64      18.825 -56.858 -38.471  1.00 12.66  C
1503.  ATOM   1348  C   ILE A  64      18.882 -57.673 -35.660  1.00 12.60  C
1504.  ATOM   1349  O   ILE A 64      18.998 -58.856 -35.915  1.00 12.93  O
1505.  ATOM   1350  N   ILE A 65      19.735 -56.991 -34.886  1.00 12.95  N
1506.  ATOM   1351  CA  ILE A 65      20.955 -57.579 -34.324  1.00 13.47  C
1507.  ATOM   1352  CB  ILE A 65      22.243 -56.898 -34.913  1.00 14.25  C
1508.  ATOM   1353  CG1 ILE A 65      22.360 -57.087 -36.431  1.00 15.77  C
1509.  ATOM   1354  CD1 ILE A 65      22.459 -58.517 -36.897  1.00 15.27  C
1510.  ATOM   1355  CG2 ILE A  65      23.510-57.366 -34.211  1.00 14.61  C
1511.  ATOM   1356  C   ILE A  65      20.987 -57.359 -32.817  1.00 12.85  C
1512.  ATOM   1357  O   ILE A 65      20.706 -56.261 -32.339  1.00 12.76  O
1513.  ATOM   1358  N   GLN A 66      21.314 -58.404 -32.059  1.00 12.55  N
1514.  ATOM   1359  CA  GLN A 66      21.792 -58.244 -30.688  1.00 12.16  C
1515.  ATOM   1360  CB  GLN A 66      20.814 -58.710 -29.583  1.00 11.54  C
1516.  ATOM   1361  CG  GLN A 66      19.503 -57.952 -29.501  1.00 11.41  C
1517.  ATOM   1362  CD  GLN A 66      18.709 -58.374 -28.282  1.00 11.35  C
1518.  ATOM   1363  OE1 GLN A 66      19.137 -58.143 -27.151  1.00 11.72  O
1519.  ATOM   1364  NE2 GLN A 66      17.569 -58.998 -28.501  1.00 12.39  N
1520.  ATOM   1365  C   GLN A  66      23.040 -59.106 -30.574  1.00 12.06  C
1521.  ATOM   1366  O   GLN A  66     22.958 -60.345 -30.578  1.00 11.55  O
1522.  ATOM   1367  N   PHE A 67      24.172 -58.433 -30.496  1.00 12.19  N
1523.  ATOM   1368  CA  PHE A 67      25.477 -59.062 -30.332  1.00 13.05  C
1524.  ATOM   1369  CB  PHE A 67      26.419 -58.562 -31.401  1.00 14.35  C
1525.  ATOM   1370  CG  PHE A 67      27.707 -59.306 -31.465  1.00 14.31  C
1526.  ATOM   1371  CD1 PHE A 67      27.764 -60.591 -32.040  1.00 15.19  C
1527.  ATOM   1372  CE1 PHE A 67      28.971 -61.285 -32.105  1.00 15.77  C
1528.  ATOM   1373  CZ  PHE A 67      30.122 -60.708 -31.588  1.00 15.76  C
1529.  ATOM   1374  CE2 PHE A 67      30.081 -59.453 -31.022  1.00 15.91  C
1530.  ATOM   1375  CD2 PHE A 67      28.867 -58.746 -30.962  1.00 16.13  C
1531.  ATOM   1376  C   PHE A  67      25.995 -58.768 -28.941  1.00 14.08  C
1532.  ATOM   1377  O   PHE A  67     26.301 -57.603 -28.602  1.00 15.28  O
1533.  ATOM   1378  N   VAL A 68      25.977 -59.828 -28.122  1.00 14.30  N
1534.  ATOM   1379  CA  VAL A 68      26.113 -59.751 -26.680  1.00 15.49  C
1535.  ATOM   1380  CB  VAL A 68      24.726 -60.014 -26.036  1.00 16.91  C
1536.  ATOM   1381  CG1 VAL A 68      24.850 -60.211 -24.532  1.00 17.52  C
1537.  ATOM   1382  CG2 VAL A 68      23.787 -58.882 -26.377  1.00 18.28  C
1538.  ATOM   1383  C   VAL A  68      27.120 -60.803 -26.213  1.00 15.84  C
1539.  ATOM   1384  O   VAL A 68      27.060 -61.932 -26.634  1.00 14.36  O
1540.  ATOM   1385  N   HIS A 69      28.064 -60.459 -25.347  1.00 19.24  N
1541.  ATOM   1386  CA  HIS A 69      29.031 -61.476 -24.860  1.00 19.12  C
1542.  ATOM   1387  CB  HIS A 69      28.346 -62.577 -23.964  1.00 21.19  C
1543.  ATOM   1388  CG  HIS A 69      27.774 -62.074 -22.667  1.00 22.85  C
1544.  ATOM   1389  ND1 HIS A 69      28.162 -60.881 -22.073  1.00 25.40  N
1545.  ATOM   1390  CE1 HIS A 69      27.505 -60.723 -20.937  1.00 25.51  C
1546.  ATOM   1391  NE2 HIS A 69      26.697 -61.759 -20.772  1.00 26.41  N
1547.  ATOM   1392  CD2 HIS A 69      26.849 -62.620 -21.838  1.00 23.38  C
1548.  ATOM   1393  C   HIS A  69      29.750 -62.174 -26.059  1.00 17.86  C
1549.  ATOM   1394  O   HIS A 69      30.071 -63.360 -25.986  1.00 19.93  O
1550.  ATOM   1395  N   GLY A 70      29.950 -61.480 -27.173  1.00 15.60  N
1551.  ATOM   1396  CA  GLY A 70      30.621 -62.098 -28.325  1.00 15.98  C
1552.  ATOM   1397  C   GLY A  70      29.786 -63.105 -29.105  1.00 15.99  C
1553.  ATOM   1398  O   GLY A 70      30.320 -63.863 -29.925  1.00 15.54  O
1554.  ATOM   1399  N   GLU A 71      28.466 -63.091 -28.880  1.00 14.41  N
1555.  ATOM   1400  CA  GLU A 71      27.535 -64.028 -29.517  1.00 16.07  C
1556.  ATOM   1401  CB  GLU A 71      26.981 -64.988 -28.465  1.00 18.10  C
1557.  ATOM   1402  CG  GLU A 71      27.882 -66.122 -28.187  1.00 21.92  C
1558.  ATOM   1403  CD  GLU A 71      27.858 -67.112 -29.338  1.00 23.25  C
1559.  ATOM   1404  OE1 GLU A 71      28.913 -67.262 -29.910  1.00 26.20  O
1560.  ATOM   1405  OE2 GLU A 71      26.775 -67.708 -29.666  1.00 29.26  O
1561.  ATOM   1406  C   GLU A  71      26.352 -63.297 -30.104  1.00 14.43  C
1562.  ATOM   1407  O   GLU A 71      25.822 -62.373 -29.488  1.00 13.63  O
1563.  ATOM   1408  N   GLU A 72      25.934 -63.682 -31.290  1.00 13.89  N
1564.  ATOM   1409  CA  GLU A 72      24.680 -63.173 -31.819  1.00 14.39  C
1565.  ATOM   1410  CB  GLU A 72      24.613 -63.386 -33.330  1.00 15.77  C
1566.  ATOM   1411  CG  GLU A 72      23.411 -62.756 -33.990  1.00 16.41  C
1567.  ATOM   1412  CD  GLU A 72      23.356 -61.239 -33.820  1.00 17.93  C
1568.  ATOM   1413  OE1 GLU A 72      24.402 -60.553 -33.730  1.00 16.51  O
1569.  ATOM   1414  OE2 GLU A 72      22.214 -60.745 -33.740  1.00 17.68  O
1570.  ATOM   1415  C   GLU A  72      23.502 -63.932 -31.185  1.00 13.10  C
1571.  ATOM   1416  O   GLU A 72      23.515 -65.143 -31.143  1.00 13.28  O
1572.  ATOM   1417  N   ASP A 73      22.480 -63.195 -30.744  1.00 12.69  N
1573.  ATOM   1418  CA  ASP A 73      21.257 -63.751 -30.154  1.00 13.41  C
1574.  ATOM   1419  CB  ASP A 73      20.338 -62.585 -29.799  1.00 15.85  C
1575.  ATOM   1420  CG  ASP A 73      19.123 -62.977 -29.004  1.00 18.34  C
1576.  ATOM   1421  OD1 ASP A 73      18.362 -62.055 -28.678  1.00 22.51  O
1577.  ATOM   1422  OD2 ASP A 73      18.947 -64.132 -28.633  1.00 19.76  O
1578.  ATOM   1423  C   ASP A  73      20.587 -64.584 -31.228  1.00 12.89  C
1579.  ATOM   1424  O   ASP A 73      20.280 -64.026 -32.284  1.00 12.02  O
1580.  ATOM   1425  N   LEU A 74      20.349 -65.864 -30.990  1.00 12.04  N
1581.  ATOM   1426  CA  LEU A 74      19.774 -66.716 -32.031  1.00 12.55  C
1582.  ATOM   1427  CB  LEU A 74      19.936 -68.191 -31.714  1.00 13.19  C
1583.  ATOM   1428  CG  LEU A 74      19.428 -69.167 -32.770  1.00 13.40  C
1584.  ATOM   1429  CD1 LEU A 74      20.131 -68.986 -34.098  1.00 14.31  C
1585.  ATOM   1430  CD2 LEU A 74      19.661 -70.560 -32.249  1.00 13.82  C
1586.  ATOM   1431  C   LEU A  74      18.300 -66.451 -32.235  1.00 12.93  C
1587.  ATOM   1432  O   LEU A 74      17.502 -66.741 -31.345  1.00 14.21  O
1588.  ATOM   1433  N   LYS A 75      17.937 -65.982 -33.426  1.00 13.41  N
1589.  ATOM   1434  CA  LYS A 75      16.543 -65.826 -33.810  1.00 14.35  C
1590.  ATOM   1435  CB  LYS A 75      16.377 -64.662 -34.796  1.00 15.00  C
1591.  ATOM   1436  CG  LYS A 75      16.568 -63.311 -34.126  1.00 15.68  C
1592.  ATOM   1437  CD  LYS A 75      16.319 -62.141 -35.078  1.00 17.77  C
1593.  ATOM   1438  CE  LYS A 75      16.327 -60.827 -34.306  1.00 18.45  C
1594.  ATOM   1439  NZ  LYS A 75      17.610 -60.669 -33.551  1.00 19.74  N
1595.  ATOM   1440  C   LYS A  75      15.951 -67.099 -34.422  1.00 15.71  C
1596.  ATOM   1441  O   LYS A 75      16.603 -67.824 -35.185  1.00 15.27  O
1597.  ATOM   1442  N   VAL A 76      14.711 -67.372 -34.060  1.00 17.45  N
1598.  ATOM   1443  CA  VAL A 76      13.991 -68.512 -34.614  1.00 20.49  C
1599.  ATOM   1444  CB  VAL A 76      13.502 -69.454 -33.494  1.00 21.97  C
1600.  ATOM   1445  CG1 VAL A 76      12.586 -68.725 -32.529  1.00 22.80  C
1601.  ATOM   1446  CG2 VAL A 76      14.697 -70.051 -32.754  1.00 22.20  C
1602.  ATOM   1447  C   VAL A  76      12.803 -68.082 -35.478  1.00 23.97  C
1603.  ATOM   1448  O   VAL A 76      12.294 -68.870 -36.294  1.00 23.76  O
1604.  ATOM   1449  N   GLN A 77      12.330 -66.857 -35.269  1.00 27.13  N
1605.  ATOM   1450  CA  GLN A 77      11.166 -66.364 -35.997  1.00 31.32  C
1606.  ATOM   1451  CB  GLN A 77      10.522 -65.192 -35.264  1.00 32.80  C
1607.  ATOM   1452  CG  GLN A 77       9.826 -65.619 -33.989  1.00 35.62  C
1608.  ATOM   1453  CD  GLN A 77       9.434 -64.454 -33.103  1.00 37.66  C
1609.  ATOM   1454  OE1 GLN A 77      10.269 -63.907 -32.381  1.00 39.52  O
1610.  ATOM   1455  NE2 GLN A 77       8.160 -64.078 -33.141  1.00 38.95  N
1611.  ATOM   1456  C   GLN A  77      11.562 -65.950 -37.399  1.00 33.26  C
1612.  ATOM   1457  O   GLN A 77      12.438 -65.101 -37.579  1.00 32.62  O
1613.  ATOM   1458  N   HIS A 78      10.913 -66.570 -38.383  1.00 39.00  N
1614.  ATOM   1459  CA  HIS A 78      11.049 -66.169 -39.776  1.00 42.22  C
1615.  ATOM   1460  CB  HIS A 78      10.114 -66.991 -40.683  1.00 44.44  C
1616.  ATOM   1461  CG  HIS A 78      10.398 -68.464 -40.680  1.00 46.35  C
1617.  ATOM   1462  ND1 HIS A 78       9.485 -69.402 -41.118  1.00 48.50  N
1618.  ATOM   1463  CE1 HIS A 78      10.003 -70.612 -40.997  1.00 47.72  C
1619.  ATOM   1464  NE2 HIS A 78      11.217 -70.494 -40.488  1.00 47.82  N
1620.  ATOM   1465  CD2 HIS A 78      11.487 -69.161 -40.280  1.00 46.53  C
1621.  ATOM   1466  C   HIS A  78      10.698 -64.687 -39.865  1.00 43.28  C
1622.  ATOM   1467  O   HIS A 78       9.611 -64.285 -39.457  1.00 44.43  O
1623.  ATOM   1468  N   SER A 79      11.627 -63.870 -40.346  1.00 43.42  N
1624.  ATOM   1469  CA  SER A 79      11.356 -62.443 -40.507  1.00 45.21  C
1625.  ATOM   1470  CB  SER A 79      11.836 -61.648 -39.280  1.00 45.04  C
1626.  ATOM   1471  OG  SER A 79      13.199 -61.266 -39.407  1.00 46.84  O
1627.  ATOM   1472  C   SER A  79      12.005 -61.919 -41.786  1.00 45.35  C
1628.  ATOM   1473  O   SER A 79      12.717 -62.648 -42.488  1.00 41.72  O
1629.  ATOM   1474  N   SER A 80      11.732 -60.654 -42.085  1.00 45.32  N
1630.  ATOM   1475  CA  SER A 80      12.291 -59.992 -43.258  1.00 44.64  C
1631.  ATOM   1476  CB  SER A 80      11.777 -58.550 -43.322  1.00 43.33  C
1632.  ATOM   1477  OG  SER A 80      12.370 -57.839 -44.386  1.00 44.76  O
1633.  ATOM   1478  C   SER A  80      13.824 -60.006 -43.213  1.00 43.69  C
1634.  ATOM   1479  O   SER A 80      14.492 -60.287 -44.206  1.00 44.35  O
1635.  ATOM   1480  N   TYR A 81      14.365 -59.734 -42.035  1.00 42.95  N
1636.  ATOM   1481  CA  TYR A 81      15.800 -59.524 -41.870  1.00 42.85  C
1637.  ATOM   1482  CB  TYR A 81      16.030 -58.450 -40.798  1.00 39.30  C
1638.  ATOM   1483  CG  TYR A 81      15.625 -57.048 -41.242  1.00 38.88  C
1639.  ATOM   1484  CD1 TYR A 81      16.313 -56.393 -42.268  1.00 37.96  C
1640.  ATOM   1485  CE1 TYR A 81      15.956 -55.105 -42.671  1.00 38.73  C
1641.  ATOM   1486  CZ  TYR A 81      14.904 -54.458 -42.039  1.00 38.68  C
1642.  ATOM   1487  OH  TYR A 81      14.544 -53.185 -42.432  1.00 39.56  O
1643.  ATOM   1488  CE2 TYR A 81      14.208 -55.091 -41.017  1.00 36.31  C
1644.  ATOM   1489  CD2 TYR A 81      14.569 -56.375 -40.627  1.00 36.50  C
1645.  ATOM   1490  C   TYR A  81      16.598 -60.792 -41.531  1.00 44.50  C
1646.  ATOM   1491  O   TYR A 81      17.799 -60.859 -41.814  1.00 44.52  O
1647.  ATOM   1492  N   ARG A 82      15.928 -61.794 -40.951  1.00 44.59  N
1648.  ATOM   1493  CA  ARG A 82      16.606 -62.955 -40.346  1.00 44.21  C
1649.  ATOM   1494  CB  ARG A 82      15.574 -63.959 -39.811  1.00 45.71  C
1650.  ATOM   1495  CG  ARG A 82      16.158 -64.969 -38.838  1.00 46.99  C
1651.  ATOM   1496  CD  ARG A 82      15.256 -66.179 -38.678  1.00 50.79  C
1652.  ATOM   1497  NE  ARG A 82      16.019 -67.424 -38.718  1.00 54.72  N
1653.  ATOM   1498  CZ  ARG A 82      15.493 -68.639 -38.593  1.00 58.04  C
1654.  ATOM   1499  NH1 ARG A 82      16.287 -69.702 -38.648  1.00 59.38  N
1655.  ATOM   1500  NH2 ARG A 82      14.186 -68.803 -38.407  1.00 60.03  N
1656.  ATOM   1501  C   ARG A  82      17.616 -63.695 -41.248  1.00 41.58  C
1657.  ATOM   1502  O   ARG A 82      18.589 -64.257 -40.735  1.00 43.56  O
1658.  ATOM   1503  N   GLN A 83      17.407 -63.700 -42.564  1.00 36.95  N
1659.  ATOM   1504  CA  GLN A 83      18.376 -64.327 -43.479  1.00 34.31  C
1660.  ATOM   1505  CB  GLN A 83      17.669 -65.358 -44.381  1.00 36.08  C
1661.  ATOM   1506  CG  GLN A 83      16.738 -64.786 -45.441  1.00 38.09  C
1662.  ATOM   1507  CD  GLN A 83      16.064 -65.868 -46.266  0.05 37.34  C
1663.  ATOM   1508  OE1 GLN A 83      15.645 -66.899 -45.738  0.05 37.34  O
1664.  ATOM   1509  NE2 GLN A 83      15.955 -65.638 -47.570  0.05 37.37  N
1665.  ATOM   1510  C   GLN A  83      19.239 -63.333 -44.307  1.00 31.24  C
1666.  ATOM   1511  O   GLN A 83      20.263 -63.721 -44.871  1.00 33.46  O
1667.  ATOM   1512  N   ARG A 84      18.854 -62.061 -44.363  1.00 25.33  N
1668.  ATOM   1513  CA  ARG A 84      19.527 -61.090 -45.228  1.00 22.64  C
1669.  ATOM   1514  CB  ARG A 84      18.491 -60.262 -45.976  1.00 21.94  C
1670.  ATOM   1515  CG  ARG A 84      17.544 -61.081 -46.835  1.00 22.05  C
1671.  ATOM   1516  CD  ARG A 84      16.666 -60.175 -47.693  1.00 21.48  C
1672.  ATOM   1517  NE  ARG A 84      15.765 -59.399 -46.836  1.00 21.81  N
1673.  ATOM   1518  CZ  ARG A 84      15.673 -58.069 -46.790  1.00 21.25  C
1674.  ATOM   1519  NH1 ARG A 84      14.808 -57.527 -45.948  1.00 21.00  N
1675.  ATOM   1520  NH2 ARG A 84      16.424 -57.285 -47.577  1.00 20.29  N
1676.  ATOM   1521  C   ARG A  84      20.440 -60.127 -44.464  1.00 21.15  C
1677.  ATOM   1522  O   ARG A 84      21.209 -59.396 -45.091  1.00 20.70  O
1678.  ATOM   1523  N   ALA A 85      20.333 -60.131 -43.135  1.00 20.43  N
1679.  ATOM   1524  CA  ALA A 85      21.017 -59.129 -42.288  1.00 19.84  C
1680.  ATOM   1525  CB  ALA A 85      20.041 -58.465 -41.347  1.00 20.36  C
1681.  ATOM   1526  C   ALA A  85      22.133 -59.751 -41.495  1.00 19.63  C
1682.  ATOM   1527  O   ALA A 85      21.965 -60.804 -40.872  1.00 19.65  O
1683.  ATOM   1528  N   ARG A 86      23.298 -59.118 -41.507  1.00 19.33  N
1684.  ATOM   1529  CA  ARG A 86      24.328 -59.565 -40.601  1.00 20.57  C
1685.  ATOM   1530  CB  ARG A 86      25.113 -60.715 -41.184  1.00 25.71  C
1686.  ATOM   1531  CG  ARG A 86      25.941 -60.405 -42.386  1.00 30.25  C
1687.  ATOM   1532  CD  ARG A 86      26.442 -61.725 -42.962  1.00 35.37  C
1688.  ATOM   1533  NE  ARG A 86      27.458 -61.518 -43.986  1.00 41.88  N
1689.  ATOM   1534  CZ  ARG A 86      28.760 -61.324 -43.758  1.00 44.93  C
1690.  ATOM   1535  NH1 ARG A 86      29.588 -61.148 -44.789  1.00 47.61  N
1691.  ATOM   1536  NH2 ARG A 86      29.242 -61.298 -42.516  1.00 48.03  N
1692.  ATOM   1537  C   ARG A  86      25.258 -58.451 -40.188  1.00 17.80  C
1693.  ATOM   1538  O   ARG A 86      25.468 -57.485 -40.934  1.00 17.43  O
1694.  ATOM   1539  N   LEU A 87      25.789 -58.620 -38.986  1.00 15.93  N
1695.  ATOM   1540  CA  LEU A 87      26.778 -57.713 -38.419  1.00 14.40  C
1696.  ATOM   1541  CB  LEU A 87      26.691 -57.771 -36.907  1.00 13.96  C
1697.  ATOM   1542  CG  LEU A 87      27.605 -56.813 -36.149  1.00 13.25  C
1698.  ATOM   1543  CD1 LEU A 87      27.220 -55.359 -36.330  1.00 12.74  C
1699.  ATOM   1544  CD2 LEU A 87      27.622 -57.205 -34.674  1.00 13.46  C
1700.  ATOM   1545  C   LEU A  87      28.150 -58.196 -38.880  1.00 13.98  C
1701.  ATOM   1546  O   LEU A 87      28.441 -59.400 -38.788  1.00 12.32  O
1702.  ATOM   1547  N   LEU A 88      28.963 -57.277 -39.413  1.00 13.32  N
1703.  ATOM   1548  CA  LEU A  88      30.309-57.611 -39.909  1.00 13.61  C
1704.  ATOM   1549  CB  LEU A 88      30.779 -56.631 -40.966  1.00 13.73  C
1705.  ATOM   1550  CG  LEU A 88      29.883 -56.494 -42.211  1.00 14.57  C
1706.  ATOM   1551  CD1 LEU A 88      30.547 -55.658 -43.282  1.00 14.09  C
1707.  ATOM   1552  CD2 LEU A 88      29.449 -57.838 -42.771  1.00 14.69  C
1708.  ATOM   1553  C   LEU A  88      31.247 -57.617 -38.717  1.00 13.68  C
1709.  ATOM   1554  O   LEU A 88      31.821 -56.590 -38.357  1.00 13.81  O
1710.  ATOM   1555  N   LYS A 89      31.382 -58.786 -38.107  1.00 13.32  N
1711.  ATOM   1556  CA  LYS A 89      32.082 -58.898 -36.844  1.00 14.62  C
1712.  ATOM   1557  CB  LYS A 89      31.909 -60.292 -36.263  1.00 17.04  C
1713.  ATOM   1558  CG  LYS A 89      30.450 -60.582 -35.966  1.00 19.23  C
1714.  ATOM   1559  CD  LYS A  89     30.240 -61.871 -35.188  1.00 23.41  C
1715.  ATOM   1560  CE  LYS A 89      30.791 -63.113 -35.858  1.00 26.35  C
1716.  ATOM   1561  NZ  LYS A 89      30.014 -63.511 -37.061  1.00 29.04  N
1717.  ATOM   1562  C   LYS A  89      33.555 -58.525 -36.887  1.00 13.38  C
1718.  ATOM   1563  O   LYS A 89      34.079 -58.042 -35.908  1.00 14.08  O
1719.  ATOM   1564  N   ASP A 90      34.213 -58.736 -38.010  1.00 13.75  N
1720.  ATOM   1565  CA  ASP A 90      35.647 -58.429 -38.122  1.00 14.14  C
1721.  ATOM   1566  CB  ASP A 90      36.247 -59.037 -39.390  1.00 16.12  C
1722.  ATOM   1567  CG  ASP A 90      36.280 -60.553 -39.383  1.00 19.19  C
1723.  ATOM   1568  OD1 ASP A 90      36.565 -61.097 -40.476  1.00 22.12  O
1724.  ATOM   1569  OD2 ASP A 90      36.051 -61.213 -38.332  1.00 20.29  O
1725.  ATOM   1570  C   ASP A  90      35.896 -56.902 -38.141  1.00 12.94  C
1726.  ATOM   1571  O   ASP A 90      37.032 -56.466 -38.059  1.00 12.64  O
1727.  ATOM   1572  N   GLN A 91      34.849 -56.097 -38.252  1.00 12.11  N
1728.  ATOM   1573  CA  GLN A 91      35.022 -54.645 -38.212  1.00 11.53  C
1729.  ATOM   1574  CB  GLN A 91      34.000 -53.975 -39.113  1.00 12.09  C
1730.  ATOM   1575  CG  GLN A 91      34.294 -54.184 -40.587  1.00 12.45  C
1731.  ATOM   1576  CD  GLN A 91      35.503 -53.423 -41.057  1.00 12.17  C
1732.  ATOM   1577  OE1 GLN A 91      35.573 -52.209 -40.900  1.00 13.17  O
1733.  ATOM   1578  NE2 GLN A 91      36.455 -54.129 -41.646  1.00 12.61  N
1734.  ATOM   1579  C   GLN A  91      34.906 -54.078 -36.775  1.00 11.06  C
1735.  ATOM   1580  O   GLN A 91      35.279 -52.931 -36.540  1.00 10.71  O
1736.  ATOM   1581  N   LEU A 92      34.419 -54.871 -35.824  1.00 11.00  N
1737.  ATOM   1582  CA  LEU A 92      34.185 -54.368 -34.463  1.00 10.78  C
1738.  ATOM   1583  CB  LEU A 92      33.492 -55.410 -33.582  1.00 11.27  C
1739.  ATOM   1584  CG  LEU A 92      32.085 -55.822 -34.016  1.00 11.16  C
1740.  ATOM   1585  CD1 LEU A 92      31.569 -57.075 -33.299  1.00 11.89  C
1741.  ATOM   1586  CD2 LEU A 92      31.153 -54.647 -33.780  1.00 11.63  C
1742.  ATOM   1587  C   LEU A  92      35.452 -53.870 -33.795  1.00 11.47  C
1743.  ATOM   1588  O   LEU A 92      35.428 -52.797 -33.156  1.00 11.44  O
1744.  ATOM   1589  N   SER A 93      36.557 -54.582 -33.971  1.00 11.35  N
1745.  ATOM   1590  CA  SER A 93      37.831 -54.169 -33.328  1.00 11.41  C
1746.  ATOM   1591  CB  SER A 93      38.857 -55.293 -33.363  1.00 12.34  C
1747.  ATOM   1592  OG  SER A 93      39.503 -55.319 -34.633  1.00 13.90  O
1748.  ATOM   1593  C   SER A  93      38.418 -52.871 -33.915  1.00 11.05  C
1749.  ATOM   1594  O   SER A 93      39.324 -52.271 -33.320  1.00 10.90  O
1750.  ATOM   1595  N   LEU A 94      37.912 -52.459 -35.077  1.00 10.30  N
1751.  ATOM   1596  CA  LEU A 94      38.259 -51.186 -35.697  1.00 10.83  C
1752.  ATOM   1597  CB  LEU A 94      38.315 -51.328 -37.226  1.00 11.44  C
1753.  ATOM   1598  CG  LEU A 94      39.527 -52.058 -37.815  1.00 12.52  C
1754.  ATOM   1599  CD1 LEU A 94      39.661 -53.525 -37.470  1.00 13.04  C
1755.  ATOM   1600  CD2 LEU A 94      39.428 -51.921 -39.319  1.00 13.05  C
1756.  ATOM   1601  C   LEU A  94      37.267 -50.091 -35.307  1.00 10.87  C
1757.  ATOM   1602  O   LEU A 94      37.367 -48.963 -35.773  1.00 10.06  O
1758.  ATOM   1603  N   GLY A 95      36.320 -50.407 -34.428  1.00 10.55  N
1759.  ATOM   1604  CA  GLY A 95      35.378 -49.394 -33.963  1.00 10.83  C
1760.  ATOM   1605  C   GLY A  95      34.226 -49.172 -34.909  1.00 10.97  C
1761.  ATOM   1606  O   GLY A 95      33.575 -48.116 -34.842  1.00 11.44  O
1762.  ATOM   1607  N   ASN A 96      33.956 -50.152 -35.774  1.00 11.01  N
1763.  ATOM   1608  CA  ASN A 96      32.849 -50.067 -36.733  1.00 11.79  C
1764.  ATOM   1609  CB  ASN A 96      33.320 -50.342 -38.174  1.00 13.92  C
1765.  ATOM   1610  CG  ASN A 96      34.183 -49.261 -38.750  1.00 16.01  C
1766.  ATOM   1611  OD1 ASN A 96      33.908 -48.074 -38.605  1.00 17.60  O
1767.  ATOM   1612  ND2 ASN A 96      35.215 -49.669 -39.502  1.00 17.27  N
1768.  ATOM   1613  C   ASN A  96      31.791 -51.111 -36.422  1.00 11.29  C
1769.  ATOM   1614  O   ASN A 96      32.093 -52.304 -36.400  1.00 10.16  O
1770.  ATOM   1615  N   ALA A 97      30.575 -50.653 -36.146  1.00 10.94  N
1771.  ATOM   1616  CA  ALA A 97      29.372 -51.486 -36.112  1.00 11.06  C
1772.  ATOM   1617  CB  ALA A 97      28.434 -50.999 -35.026  1.00 11.75  C
1773.  ATOM   1618  C   ALA A  97      28.734 -51.405 -37.502  1.00 11.92  C
1774.  ATOM   1619  O   ALA A 97      28.110 -50.403 -37.833  1.00 11.97  O
1775.  ATOM   1620  N   ALA A 98      28.917 -52.449 -38.308  1.00 11.60  N
1776.  ATOM   1621  CA  ALA A 98      28.532 -52.439 -39.709  1.00 11.75  C
1777.  ATOM   1622  CB  ALA A 98      29.738 -52.715 -40.602  1.00 11.77  C
1778.  ATOM   1623  C   ALA A  98      27.477 -53.494 -39.939  1.00 12.05  C
1779.  ATOM   1624  O   ALA A 98      27.738 -54.675 -39.731  1.00 11.78  O
1780.  ATOM   1625  N   LEU A 99      26.302 -53.038 -40.359  1.00 12.88  N
1781.  ATOM   1626  CA  LEU A 99      25.162 -53.917 -40.680  1.00 13.01  C
1782.  ATOM   1627  CB  LEU A 99      23.887 -53.334 -40.054  1.00 13.04  C
1783.  ATOM   1628  CG  LEU A 99      22.569 -54.057 -40.357  1.00 13.40  C
1784.  ATOM   1629  CD1 LEU A 99      22.589 -55.436 -39.763  1.00 13.07  C
1785.  ATOM   1630  CD2 LEU A 99      21.393 -53.244 -39.885  1.00 13.72  C
1786.  ATOM   1631  C   LEU A  99      24.997 -54.035 -42.173  1.00 13.92  C
1787.  ATOM   1632  O   LEU A 99      24.713 -53.051 -42.868  1.00 13.87  O
1788.  ATOM   1633  N   GLN A100      25.162 -55.249 -42.662  1.00 14.55  N
1789.  ATOM   1634  CA  GLN A100      25.056 -55.562 -44.071  1.00 17.03  C
1790.  ATOM   1635  CB  GLN A100      26.163 -56.519 -44.469  1.00 18.67  C
1791.  ATOM   1636  CG  GLN A100      26.203 -56.951 -45.930  1.00 20.84  C
1792.  ATOM   1637  CD  GLN A100      27.241 -58.043 -46.122  1.00 22.30  C
1793.  ATOM   1638  OE1 GLN A100      27.045 -59.200 -45.723  1.00 26.10  O
1794.  ATOM   1639  NE2 GLN A100      28.370 -57.670 -46.651  1.00 23.57  N
1795.  ATOM   1640  C   GLN A 100      23.718 -56.219 -44.308  1.00 17.45  C
1796.  ATOM   1641  O   GLN A100      23.393 -57.227 -43.662  1.00 17.85  O
1797.  ATOM   1642  N   ILE A101      22.955 -55.642 -45.235  1.00 17.86  N
1798.  ATOM   1643  CA  ILE A101      21.683 -56.199 -45.637  1.00 19.20  C
1799.  ATOM   1644  CB  ILE A101      20.512 -55.228 -45.339  1.00 20.63  C
1800.  ATOM   1645  CG1 ILE A101      20.361 -55.021 -43.824  1.00 22.07  C
1801.  ATOM   1646  CD1 ILE A101      19.500 -53.832 -43.458  1.00 23.91  C
1802.  ATOM   1647  CG2 ILE A101      19.216 -55.748 -45.961  1.00 21.47  C
1803.  ATOM   1648  C   ILE A 101      21.792 -56.507 -47.125  1.00 19.03  C
1804.  ATOM   1649  O   ILE A101      22.112 -55.631 -47.937  1.00 17.59  O
1805.  ATOM   1650  N   THR A102      21.546 -57.764 -47.478  1.00 19.53  N
1806.  ATOM   1651  CA  THR A102      21.610 -58.185 -48.867  1.00 20.30  C
1807.  ATOM   1652  CB  THR A102      22.182 -59.599 -48.995  1.00 20.65  C
1808.  ATOM   1653  OG1 THR A102      21.364 -60.494 -48.243  1.00 21.02  O
1809.  ATOM   1654  CG2 THR A102      23.598 -59.653 -48.469  1.00 21.07  C
1810.  ATOM   1655  C   THR A 102      20.228 -58.172 -49.504  1.00 21.47  C
1811.  ATOM   1656  O   THR A102      19.205 -58.259 -48.807  1.00 21.57  O
1812.  ATOM   1657  N   ASP A103      20.213 -58.070 -50.828  1.00 21.98  N
1813.  ATOM   1658  CA  ASP A103      18.973 -58.107 -51.614  1.00 22.70  C
1814.  ATOM   1659  CB  ASP A103      18.381 -59.514 -51.628  1.00 23.96  C
1815.  ATOM   1660  CG  ASP A103      17.348 -59.697 -52.729  1.00 25.31  C
1816.  ATOM   1661  OD1 ASP A103      17.311 -58.867 -53.663  1.00 24.07  O
1817.  ATOM   1662  OD2 ASP A103      16.573 -60.671 -52.660  1.00 28.50  O
1818.  ATOM   1663  C   ASP A 103      17.931 -57.122 -51.084  1.00 22.25  C
1819.  ATOM   1664  O   ASP A103      16.835 -57.507 -50.698  1.00 21.20  O
1820.  ATOM   1665  N   VAL A104      18.295 -55.845 -51.094  1.00 22.31  N
1821.  ATOM   1666  CA  VAL A104      17.490 -54.791 -50.487  1.00 21.73  C
1822.  ATOM   1667  CB  VAL A104      18.234 -53.428 -50.592  1.00 22.17  C
1823.  ATOM   1668  CG1 VAL A104      17.301 -52.255 -50.323  1.00 22.28  C
1824.  ATOM   1669  CG2 VAL A104      19.407 -53.393 -49.611  1.00 22.49  C
1825.  ATOM   1670  C   VAL A 104      16.065 -54.734 -51.082  1.00 22.70  C
1826.  ATOM   1671  O   VAL A104      15.868 -54.808 -52.300  1.00 22.31  O
1827.  ATOM   1672  N   LYS A105      15.077 -54.640 -50.200  1.00 22.87  N
1828.  ATOM   1673  CA  LYS A105      13.666 -54.581 -50.595  1.00 24.43  C
1829.  ATOM   1674  CB  LYS A105      12.889 -55.719 -49.924  1.00 26.37  C
1830.  ATOM   1675  CG  LYS A105      13.074 -57.059 -50.618  1.00 28.82  C
1831.  ATOM   1676  CD  LYS A 105      13.360-58.186 -49.629  1.00 30.68  C
1832.  ATOM   1677  CE  LYS A105      13.427 -59.542 -50.319  1.00 32.99  C
1833.  ATOM   1678  NZ  LYS A105      14.310 -59.554 -51.529  1.00 34.88  N
1834.  ATOM   1679  C   LYS A 105      13.060 -53.225 -50.240  1.00 21.95  C
1835.  ATOM   1680  O   LYS A105      13.611 -52.477 -49.415  1.00 19.62  O
1836.  ATOM   1681  N   LEU A106      11.907 -52.919 -50.842  1.00 21.87  N
1837.  ATOM   1682  CA  LEU A106      11.237 -51.644 -50.583  1.00 21.05  C
1838.  ATOM   1683  CB  LEU A106       9.950 -51.509 -51.402  1.00 22.48  C
1839.  ATOM   1684  CG  LEU A106      10.149 -51.501 -52.920  1.00 23.51  C
1840.  ATOM   1685  CD1 LEU A106       8.830 -51.269 -53.621  1.00 23.74  C
1841.  ATOM   1686  CD2 LEU A106      11.169 -50.446 -53.343  1.00 23.79  C
1842.  ATOM   1687  C   LEU A 106      10.943 -51.476 -49.097  1.00 20.89  C
1843.  ATOM   1688  O   LEU A106      11.032 -50.368 -48.570  1.00 19.71  O
1844.  ATOM   1689  N   GLN A107      10.661 -52.591 -48.427  1.00 20.04  N
1845.  ATOM   1690  CA  GLN A107      10.297 -52.587 -47.016  1.00 21.90  C
1846.  ATOM   1691  CB  GLN A107       9.678 -53.930 -46.616  1.00 23.22  C
1847.  ATOM   1692  CG  GLN A107       8.310 -54.152 -47.226  1.00 25.25  C
1848.  ATOM   1693  CD  GLN A107       8.346 -54.547 -48.695  1.00 26.03  C
1849.  ATOM   1694  OE1 GLN A107       9.402 -54.903 -49.246  1.00 25.96  O
1850.  ATOM   1695  NE2 GLN A107       7.171 -54.508 -49.338  1.00 26.33  N
1851.  ATOM   1696  C   GLN A 107      11.485 -52.298 -46.115  1.00 20.18  C
1852.  ATOM   1697  O   GLN A107      11.302 -52.031 -44.939  1.00 20.34  O
1853.  ATOM   1698  N   ASP A 108     12.695 -52.392 -46.668  1.00 18.77  N
1854.  ATOM   1699  CA  ASP A108      13.918 -52.008 -45.959  1.00 17.84  C
1855.  ATOM   1700  CB  ASP A108      15.145 -52.621 -46.642  1.00 18.18  C
1856.  ATOM   1701  CG  ASP A108      15.122 -54.143 -46.654  1.00 19.77  C
1857.  ATOM   1702  OD1 ASP A108      14.557 -54.755 -45.724  1.00 19.95  O
1858.  ATOM   1703  OD2 ASP A108      15.681 -54.752 -47.599  1.00 21.43  O
1859.  ATOM   1704  C   ASP A 108      14.118 -50.484 -45.807  1.00 17.49  C
1860.  ATOM   1705  O   ASP A108      15.023 -50.052 -45.082  1.00 17.65  O
1861.  ATOM   1706  N   ALA A109      13.316 -49.674 -46.497  1.00 17.31  N
1862.  ATOM   1707  CA  ALA A109      13.378 -48.220 -46.347  1.00 17.11  C
1863.  ATOM   1708  CB  ALA A109      12.618 -47.530 -47.469  1.00 17.25  C
1864.  ATOM   1709  C   ALA A 109      12.834 -47.797 -44.984  1.00 17.59  C
1865.  ATOM   1710  O   ALA A109      11.819 -48.309 -44.522  1.00 17.55  O
1866.  ATOM   1711  N   GLY A110      13.536 -46.897 -44.308  1.00 16.52  N
1867.  ATOM   1712  CA  GLY A110      13.050 -46.377 -43.036  1.00 15.39  C
1868.  ATOM   1713  C   GLY A 110      14.198 -45.979 -42.145  1.00 14.51  C
1869.  ATOM   1714  O   GLY A110      15.344 -45.839 -42.623  1.00 13.19  O
1870.  ATOM   1715  N   VAL A111      13.894 -45.815 -40.857  1.00 12.74  N
1871.  ATOM   1716  CA  VAL A111      14.902 -45.352 -39.913  1.00 13.61  C
1872.  ATOM   1717  CB  VAL A111      14.294 -44.333 -38.950  1.00 14.16  C
1873.  ATOM   1718  CG1 VAL A111      15.320 -43.915 -37.940  1.00 14.31  C
1874.  ATOM   1719  CG2 VAL A111      13.753 -43.137 -39.738  1.00 14.99  C
1875.  ATOM   1720  C   VAL A 111      15.488 -46.522 -39.143  1.00 13.49  C
1876.  ATOM   1721  O   VAL A111      14.744 -47.287 -38.521  1.00 14.77  O
1877.  ATOM   1722  N   TYR A112      16.817 -46.652 -39.202  1.00 12.42  N
1878.  ATOM   1723  CA  TYR A112      17.584 -47.636 -38.478  1.00 11.99  C
1879.  ATOM   1724  CB  TYR A112      18.662 -48.258 -39.391  1.00 12.11  C
1880.  ATOM   1725  CG  TYR A112      18.080 -49.144 -40.460  1.00 12.01  C
1881.  ATOM   1726  CD1 TYR A112      17.443 -48.595 -41.563  1.00 12.26  C
1882.  ATOM   1727  CE1 TYR A112      16.890 -49.403 -42.553  1.00 12.88  C
1883.  ATOM   1728  CZ  TYR A112      17.013 -50.773 -42.459  1.00 13.27  C
1884.  ATOM   1729  OH  TYR A112      16.441 -51.587 -43.436  1.00 14.30  O
1885.  ATOM   1730  CE2 TYR A112      17.652 -51.342 -41.377  1.00 13.03  C
1886.  ATOM   1731  CD2 TYR A112      18.180 -50.527 -40.386  1.00 12.67  C
1887.  ATOM   1732  C   TYR A 112      18.236 -46.956 -37.270  1.00 12.10  C
1888.  ATOM   1733  O   TYR A112      18.531 -45.750 -37.306  1.00 12.45  O
1889.  ATOM   1734  N   ARG A113      18.452 -47.711 -36.195  1.00 11.66  N
1890.  ATOM   1735  CA  ARG A113      19.192 -47.191 -35.076  1.00 12.11  C
1891.  ATOM   1736  CB  ARG A113      18.231 -46.741 -33.959  1.00 13.50  C
1892.  ATOM   1737  CG  ARG A113      18.952 -46.101 -32.765  1.00 15.74  C
1893.  ATOM   1738  CD  ARG A113      18.059 -45.401 -31.732  1.00 18.48  C
1894.  ATOM   1739  NE  ARG A113      17.331 -46.385 -30.993  1.00 21.69  N
1895.  ATOM   1740  CZ  ARG A113      17.235 -46.514 -29.663  1.00 18.89  C
1896.  ATOM   1741  NH1 ARG A113      17.780 -45.669 -28.761  1.00 20.26  N
1897.  ATOM   1742  NH2 ARG A113      16.505 -47.486 -29.269  1.00 18.96  N
1898.  ATOM   1743  C   ARG A 113      20.195 -48.215 -34.568  1.00 12.03  C
1899.  ATOM   1744  O   ARG A113      19.872 -49.399 -34.463  1.00 11.09  O
1900.  ATOM   1745  N   CYS A114      21.410 -47.740 -34.265  1.00 11.75  N
1901.  ATOM   1746  CA  CYS A114      22.430 -48.545 -33.625  1.00 12.20  C
1902.  ATOM   1747  CB  CYS A114      23.755 -48.443 -34.358  1.00 13.56  C
1903.  ATOM   1748  SG  CYS A114      24.383 -46.726 -34.325  1.00 15.30  S
1904.  ATOM   1749  C   CYS A 114      22.586 -48.026 -32.202  1.00 12.53  C
1905.  ATOM   1750  O   CYS A114      22.631 -46.809 -31.990  1.00 13.70  O
1906.  ATOM   1751  N   MET A115      22.631 -48.939 -31.239  1.00 12.13  N
1907.  ATOM   1752  CA  MET A115      23.044 -48.626 -29.873  1.00 12.61  C
1908.  ATOM   1753  CB  MET A115      21.892 -48.812 -28.898  1.00 12.87  C
1909.  ATOM   1754  CG  MET A115      22.172 -48.415 -27.462  1.00 12.80  C
1910.  ATOM   1755  SD  MET A115      23.274 -49.510 -26.514  1.00 12.96  S
1911.  ATOM   1756  CE  MET A115      22.205 -50.896 -26.239  1.00 13.86  C
1912.  ATOM   1757  C   MET A 115      24.250 -49.516 -29.552  1.00 12.30  C
1913.  ATOM   1758  O   MET A115      24.226 -50.720 -29.774  1.00 11.08  O
1914.  ATOM   1759  N   ILE A116      25.338 -48.879 -29.135  1.00 12.37  N
1915.  ATOM   1760  CA  ILE A116      26.527 -49.585 -28.739  1.00 13.11  C
1916.  ATOM   1761  CB  ILE A116      27.735 -49.259 -29.642  1.00 14.54  C
1917.  ATOM   1762  CG1 ILE A116      27.414 -49.587 -31.122  1.00 17.59  C
1918.  ATOM   1763  CD1 ILE A116      27.388 -48.397 -32.012  1.00 19.85  C
1919.  ATOM   1764  CG2 ILE A116      28.960 -50.059 -29.241  1.00 14.61  C
1920.  ATOM   1765  C   ILE A 116      26.815 -49.250 -27.287  1.00 12.49  C
1921.  ATOM   1766  O   ILE A116      26.762 -48.087 -26.880  1.00 11.42  O
1922.  ATOM   1767  N   SER A117      27.114 -50.295 -26.529  1.00 13.49  N
1923.  ATOM   1768  CA  SER A117      27.554 -50.197 -25.143  1.00 13.57  C
1924.  ATOM   1769  CB  SER A117      26.519 -50.813 -24.193  1.00 14.93  C
1925.  ATOM   1770  OG  SER A117      27.026 -50.871 -22.871  1.00 14.54  O
1926.  ATOM   1771  C   SER A 117      28.912 -50.887 -25.002  1.00 14.56  C
1927.  ATOM   1772  O   SER A117      29.087 -52.043 -25.391  1.00 13.16  O
1928.  ATOM   1773  N   TYR A118      29.888 -50.156 -24.453  1.00 16.63  N
1929.  ATOM   1774  CA  TYR A118      31.288 -50.616 -24.422  1.00 18.82  C
1930.  ATOM   1775  CB  TYR A118      31.934 -50.488 -25.822  1.00 19.77  C
1931.  ATOM   1776  CG  TYR A118      33.235 -51.255 -26.092  1.00 20.65  C
1932.  ATOM   1777  CD1 TYR A118      33.418 -52.563 -25.651  1.00 21.15  C
1933.  ATOM   1778  CE1 TYR A118      34.589 -53.254 -25.937  1.00 22.00  C
1934.  ATOM   1779  CZ  TYR A118      35.603 -52.648 -26.690  1.00 23.86  C
1935.  ATOM   1780  OH  TYR A118      36.777 -53.341 -26.978  1.00 24.63  O
1936.  ATOM   1781  CE2 TYR A118      35.441 -51.346 -27.138  1.00 22.46  C
1937.  ATOM   1782  CD2 TYR A118      34.256 -50.672 -26.862  1.00 21.86  C
1938.  ATOM   1783  C   TYR A 118      31.919 -49.720 -23.380  1.00 21.22  C
1939.  ATOM   1784  O   TYR A118      32.698 -48.826 -23.703  1.00 23.28  O
1940.  ATOM   1785  N   GLY A119      31.508 -49.967 -22.142  1.00 21.83  N
1941.  ATOM   1786  CA  GLY A119      31.750 -49.108 -20.979  1.00 24.68  C
1942.  ATOM   1787  C   GLY A 119      30.519 -48.211 -20.811  1.00 24.52  C
1943.  ATOM   1788  O   GLY A119      29.524 -48.546 -20.129  1.00 32.28  O
1944.  ATOM   1789  N   GLY A120      30.580 -47.084 -21.477  1.00 21.51  N
1945.  ATOM   1790  CA  GLY A120      29.457 -46.172 -21.608  1.00 17.79  C
1946.  ATOM   1791  C   GLY A 120      28.610 -46.675 -22.762  1.00 15.28  C
1947.  ATOM   1792  O   GLY A120      28.847 -47.765 -23.301  1.00 14.96  O
1948.  ATOM   1793  N   ALA A121      27.574 -45.912 -23.098  1.00 13.41  N
1949.  ATOM   1794  CA  ALA A121      26.702 -46.287 -24.199  1.00 12.18  C
1950.  ATOM   1795  CB  ALA A121      25.578 -47.171 -23.718  1.00 12.15  C
1951.  ATOM   1796  C   ALA A 121      26.125 -45.037 -24.901  1.00 11.67  C
1952.  ATOM   1797  O   ALA A121      26.016 -43.942 -24.294  1.00 10.77  O
1953.  ATOM   1798  N   ASP A122      25.800 -45.216 -26.177  1.00 11.93  N
1954.  ATOM   1799  CA  ASP A122      25.194 -44.154 -26.982  1.00 12.05  C
1955.  ATOM   1800  CB  ASP A122      26.262 -43.133 -27.376  1.00 12.43  C
1956.  ATOM   1801  CG  ASP A122      25.716 -41.842 -27.975  1.00 12.80  C
1957.  ATOM   1802  OD1 ASP A122      26.493 -41.217 -28.732  1.00 13.47  O
1958.  ATOM   1803  OD2 ASP A122      24.561 -41.422 -27.705  1.00 13.90  O
1959.  ATOM   1804  C   ASP A 122      24.537 -44.792 -28.202  1.00 12.57  C
1960.  ATOM   1805  O   ASP A122      24.623 -46.007 -28.409  1.00 12.75  O
1961.  ATOM   1806  N   TYR A123      23.852 -43.975 -28.988  1.00 12.44  N
1962.  ATOM   1807  CA  TYR A123      23.133 -44.481 -30.150  1.00 13.08  C
1963.  ATOM   1808  CB  TYR A123      21.706 -44.924 -29.730  1.00 13.51  C
1964.  ATOM   1809  CG  TYR A123      20.915 -43.833 -29.042  1.00 15.31  C
1965.  ATOM   1810  CD1 TYR A123      20.857 -43.731 -27.647  1.00 15.77  C
1966.  ATOM   1811  CE1 TYR A123      20.162 -42.701 -27.037  1.00 17.57  C
1967.  ATOM   1812  CZ  TYR A123      19.518 -41.780 -27.805  1.00 17.56  C
1968.  ATOM   1813  OH  TYR A123      18.816 -40.752 -27.224  1.00 19.78  O
1969.  ATOM   1814  CE2 TYR A123      19.542 -41.861 -29.185  1.00 16.95  C
1970.  ATOM   1815  CD2 TYR A 123     20.241 -42.880 -29.791  1.00 16.19  C
1971.  ATOM   1816  C   TYR A 123      23.069 -43.400 -31.197  1.00 12.85  C
1972.  ATOM   1817  O   TYR A123      23.187 -42.207 -30.893  1.00 12.16  O
1973.  ATOM   1818  N   LYS A124      22.847 -43.835 -32.439  1.00 12.54  N
1974.  ATOM   1819  CA  LYS A124      22.566 -42.931 -33.557  1.00 12.16  C
1975.  ATOM   1820  CB  LYS A124      23.840 -42.604 -34.362  1.00 12.63  C
1976.  ATOM   1821  CG  LYS A124      24.889 -41.749 -33.669  1.00 12.79  C
1977.  ATOM   1822  CD  LYS A124      24.309 -40.349 -33.427  1.00 13.24  C
1978.  ATOM   1823  CE  LYS A124      25.224 -39.413 -32.680  1.00 13.52  C
1979.  ATOM   1824  NZ  LYS A124      25.491 -39.912 -31.298  1.00 13.53  N
1980.  ATOM   1825  C   LYS A 124      21.557 -43.555 -34.503  1.00 13.21  C
1981.  ATOM   1826  O   LYS A 124     21.449 -44.779 -34.610  1.00 12.50  O
1982.  ATOM   1827  N   ARG A125      20.863 -42.686 -35.233  1.00 13.36  N
1983.  ATOM   1828  CA  ARG A125      19.914 -43.093 -36.259  1.00 14.01  C
1984.  ATOM   1829  CB  ARG A125      18.611 -42.326 -36.092  1.00 15.18  C
1985.  ATOM   1830  CG  ARG A125      17.845 -42.632 -34.811  1.00 17.57  C
1986.  ATOM   1831  CD  ARG A125      16.597 -41.783 -34.641  1.00 19.32  C
1987.  ATOM   1832  NE  ARG A125      16.156 -41.891 -33.252  1.00 25.95  N
1988.  ATOM   1833  CZ  ARG A125      16.585 -41.141 -32.241  1.00 27.16  C
1989.  ATOM   1834  NH1 ARG A125      17.462 -40.146 -32.417  1.00 29.63  N
1990.  ATOM   1835  NH2 ARG A125      16.092 -41.368 -31.031  1.00 31.58  N
1991.  ATOM   1836  C   ARG A 125      20.429 -42.841 -37.679  1.00 14.15  C
1992.  ATOM   1837  O   ARG A125      21.085 -41.836 -37.932  1.00 13.00  O
1993.  ATOM   1838  N   ILE A126      20.044 -43.728 -38.588  1.00 13.53  N
1994.  ATOM   1839  CA  ILE A126      20.409 -43.672 -39.997  1.00 13.03  C
1995.  ATOM   1840  CB  ILE A126      21.457 -44.751 -40.334  1.00 13.03  C
1996.  ATOM   1841  CG1 ILE A126      22.771 -44.499 -39.573  1.00 12.94  C
1997.  ATOM   1842  CD1 ILE A126      23.712 -45.675 -39.652  1.00 13.12  C
1998.  ATOM   1843  CG2 ILE A126      21.685 -44.832 -41.838  1.00 13.15  C
1999.  ATOM   1844  C   ILE A 126      19.143 -43.955 -40.807  1.00 12.83  C
2000.  ATOM   1845  O   ILE A126      18.427 -44.926 -40.533  1.00 12.94  O
2001.  ATOM   1846  N   THR A127      18.849 -43.089 -41.767  1.00 12.85  N
2002.  ATOM   1847  CA  THR A127      17.715 -43.298 -42.652  1.00 13.06  C
2003.  ATOM   1848  CB  THR A127      17.064 -41.944 -43.016  1.00 13.83  C
2004.  ATOM   1849  OG1 THR A127      16.547 -41.320 -41.834  1.00 13.37  O
2005.  ATOM   1850  CG2 THR A127      15.916 -42.127 -44.019  1.00 14.47  C
2006.  ATOM   1851  C   THR A 127      18.167 -43.983 -43.931  1.00 13.53  C
2007.  ATOM   1852  O   THR A127      19.217 -43.625 -44.517  1.00 12.83  O
2008.  ATOM   1853  N   VAL A128      17.360 -44.934 -44.415  1.00 13.32  N
2009.  ATOM   1854  CA  VAL A128      17.623 -45.589 -45.696  1.00 14.05  C
2010.  ATOM   1855  CB  VAL A128      17.833 -47.114 -45.523  1.00 13.76  C
2011.  ATOM   1856  CG1 VAL A128      17.926 -47.817 -46.872  1.00 14.60  C
2012.  ATOM   1857  CG2 VAL A128      19.070 -47.383 -44.680  1.00 14.43  C
2013.  ATOM   1858  C   VAL A 128      16.445 -45.327 -46.621  1.00 14.32  C
2014.  ATOM   1859  O   VAL A128      15.298 -45.534 -46.228  1.00 14.69  O
2015.  ATOM   1860  N   LYS A129      16.735 -44.850 -47.827  1.00 15.36  N
2016.  ATOM   1861  CA  LYS A129      15.722 -44.742 -48.894  1.00 17.48  C
2017.  ATOM   1862  CB  LYS A129      15.728 -43.352 -49.529  1.00 19.55  C
2018.  ATOM   1863  CG  LYS A129      15.455 -42.245 -48.530  1.00 21.72  C
2019.  ATOM   1864  CD  LYS A129      15.177 -40.894 -49.193  1.00 25.38  C
2020.  ATOM   1865  CE  LYS A129      14.742 -39.839 -48.169  1.00 26.92  C
2021.  ATOM   1866  NZ  LYS A129      13.834 -40.380 -47.088  1.00 28.71  N
2022.  ATOM   1867  C   LYS A 129      16.058 -45.769 -49.948  1.00 17.29  C
2023.  ATOM   1868  O   LYS A129      17.224 -45.961 -50.260  1.00 16.75  O
2024.  ATOM   1869  N   VAL A130      15.028 -46.421 -50.485  1.00 17.25  N
2025.  ATOM   1870  CA  VAL A130      15.193 -47.445 -51.492  1.00 18.24  C
2026.  ATOM   1871  CB  VAL A130      14.616 -48.810 -51.035  1.00 17.69  C
2027.  ATOM   1872  CG1 VAL A130      14.786 -49.847 -52.132  1.00 17.98  C
2028.  ATOM   1873  CG2 VAL A130      15.314 -49.271 -49.764  1.00 17.76  C
2029.  ATOM   1874  C   VAL A 130      14.478 -47.005 -52.759  1.00 19.71  C
2030.  ATOM   1875  O   VAL A130      13.335 -46.605 -52.715  1.00 20.19  O
2031.  ATOM   1876  N   ASN A131      15.185 -47.059 -53.874  1.00 22.04  N
2032.  ATOM   1877  CA  ASN A131      14.603 -46.761 -55.190  1.00 24.23  C
2033.  ATOM   1878  CB  ASN A131      15.558 -45.873 -55.965  1.00 24.48  C
2034.  ATOM   1879  CG  ASN A131      15.665 -44.487 -55.359  1.00 25.82  C
2035.  ATOM   1880  OD1 ASN A131      14.720 -44.000 -54.735  1.00 27.38  O
2036.  ATOM   1881  ND2 ASN A131      16.803 -43.847 -55.539  1.00 26.19  N
2037.  ATOM   1882  C   ASN A 131      14.327 -48.042 -55.949  1.00 26.56  C
2038.  ATOM   1883  O   ASN A131      15.007 -49.035 -55.722  1.00 26.66  O
2039.  ATOM   1884  N   ALA A132      13.305 -48.018 -56.813  1.00 28.59  N
2040.  ATOM   1885  CA  ALA A132      12.965 -49.130 -57.721  1.00 29.74  C
2041.  ATOM   1886  CB  ALA A132      11.652 -49.790 -57.316  1.00 29.90  C
2042.  ATOM   1887  C   ALA A 132      12.863 -48.617 -59.150  1.00 29.48  C
2043.  ATOM   1888  O   ALA A132      13.878 -48.366 -59.792  1.00 31.04  O
2044.  HETATM 1889  O   HOH C  1      37.188 -45.275 -39.513  1.00 26.27  O
2045.  HETATM 1890  O   HOH C  2      35.043 -46.132 -42.489  1.00 23.40  O
2046.  HETATM 1891  O   HOH C  3      24.038 -43.123 -50.394  1.00 23.72  O
2047.  HETATM 1892  O   HOH C  4      24.139 -41.577  -8.135  1.00 25.62  O
2048.  HETATM 1893  O   HOH C  5      36.489 -57.402 -34.644  1.00 21.94  O
2049.  HETATM 1894  O   HOH C  6      33.105 -59.496 -40.650  1.00 23.99  O
2050.  HETATM 1895  O   HOH C  7      32.426 -42.152 -32.126  1.00 27.03  O
2051.  HETATM 1896  O   HOH C  8       3.363 -58.326 -20.205  1.00 25.32  O
2052.  HETATM 1897  O   HOH C 10       6.142 -48.920 -21.236  1.00 25.95  O
2053.  HETATM 1898  O   HOH C 11      -4.537 -50.482 -15.782  1.00 25.66  O
2054.  HETATM 1899  O   HOH C 12      40.334 -53.095 -30.922  1.00 27.77  O
2055.  HETATM 1900  O   HOH C 13      17.046 -59.332 -10.069  1.00 26.11  O
2056.  HETATM 1901  O   HOH C 14      23.405 -41.114 -25.302  1.00 26.12  O
2057.  HETATM 1902  O   HOH C 15       4.627 -50.112 -19.101  1.00 22.53  O
2058.  HETATM 1903  O   HOH C 16      12.491 -46.465 -28.584  1.00 22.97  O
2059.  HETATM 1904  O   HOH C 17      34.344 -57.368 -42.654  1.00 29.07  O
2060.  HETATM 1905  O   HOH C 19      19.641 -35.621 -10.719  1.00 29.56  O
2061.  HETATM 1906  O   HOH C 21       6.417 -52.372  -7.734  1.0028.26  O
2062.  HETATM 1907  O   HOH C 22      11.430 -44.670 -30.348  1.00 22.95  O
2063.  HETATM 1908  O   HOH C 23      21.370 -37.022 -38.362  1.00 25.74  O
2064.  HETATM 1909  O   HOH C 24      30.589 -54.440 -37.158  1.00 17.18  O
2065.  HETATM 1910  O   HOH C 26      25.783 -50.440 -20.482  1.00 18.26  O
2066.  HETATM 1911  O   HOH C 27      14.572 -44.402 -32.161  1.00 17.47  O
2067.  HETATM 1912  O   HOH C 28      12.389 -61.032 -21.231  1.00 15.25  O
2068.  HETATM 1913  O   HOH C 30      26.627 -44.259 -41.415  1.00 19.76  O
2069.  HETATM 1914  O   HOH C 31      14.453 -53.188 -31.308  1.00 14.67  O
2070.  HETATM 1915  O   HOH C 32       6.581 -54.988 -28.481  1.00 15.20  O
2071.  HETATM 1916  O   HOH C 34      16.601 -61.143 -18.655  1.00 18.33  O
2072.  HETATM 1917  O   HOH C 35      13.213 -65.051 -32.498  1.00 19.97  O
2073.  HETATM 1918  O   HOH C 37      20.569 -39.673 -34.207  1.00 17.66  O
2074.  HETATM 1919  O   HOH C 38      12.902 -59.761 -25.696  1.00 19.30  O
2075.  HETATM 1920  O   HOH C 39       4.976 -51.110 -23.664  1.00 21.24  O
2076.  HETATM 1921  O   HOH C  40      25.110-61.309 -37.580  1.00 23.32  O
2077.  HETATM 1922  O   HOH C 41      31.102 -61.518 -39.509  1.00 28.33  O
2078.  HETATM 1923  O   HOH C 42      13.537 -47.104 -31.318  1.00 24.38  O
2079.  HETATM 1924  O   HOH C 43      11.955 -56.649 -31.970  1.00 18.30  O
2080.  HETATM 1925  O   HOH C 44       8.902 -51.189 -35.285  1.00 23.42  O
2081.  HETATM 1926  O   HOH C 45       3.547 -50.732 -30.197  1.00 26.22  O
2082.  HETATM 1927  O   HOH C 46      24.103 -47.875 -14.146  1.00 23.60  O
2083.  HETATM 1928  O   HOH C 47      12.692 -37.944 -23.026  1.00 26.51  O
2084.  HETATM 1929  O   HOH C 48      30.009 -58.748 -27.529  1.00 29.75  O
2085.  HETATM 1930  O   HOH C 49      33.292 -40.729 -36.495  1.00 21.73  O
2086.  HETATM 1931  O   HOH C 50      30.867 -37.812 -42.975  1.00 21.72  O
2087.  HETATM 1932  O   HOH C  51      22.912-45.909   4.337  1.00 32.59  O
2088.  HETATM 1933  O   HOH C 52      24.128 -59.784 -45.063  1.00 30.82  O
2089.  HETATM 1934  O   HOH C 53      20.895 -36.365 -44.556  1.00 25.76  O
2090.  HETATM 1935  O   HOH C 54      36.124 -51.393 -30.950  1.00 32.31  O
2091.  HETATM 1936  O   HOH C 55      38.157 -52.486 -29.304  1.00 23.58  O
2092.  HETATM 1937  O   HOH C 56      27.544 -65.480 -33.031  1.00 25.59  O
2093.  HETATM 1938  O   HOH C 57      23.650 -60.114 -12.092  1.00 30.65  O
2094.  HETATM 1939  O   HOH C 58      36.621 -45.288 -32.882  1.00 25.25  O
2095.  HETATM 1940  O   HOH C 59      20.110 -61.890 -33.877  1.00 28.24  O
2096.  HETATM 1941  O   HOH C 60       5.043 -42.258  -1.805  1.0029.26  O
2097.  HETATM 1942  O   HOH C 61      19.890 -65.384 -35.609  1.00 26.84  O
2098.  HETATM 1943  O   HOH C  62     14.946 -59.805 -30.085  1.00 25.34  O
2099.  HETATM 1944  O   HOH C 63      32.261 -41.042 -38.960  1.00 32.92  O
2100.  HETATM 1945  O   HOH C 64      33.591 -40.996 -27.369  1.00 28.61  O
2101.  HETATM 1946  O   HOH C 65      26.786 -48.816 -16.493  1.00 30.52  O
2102.  HETATM 1947  O   HOH C 66      24.885 -44.670 -16.175  1.00 25.55  O
2103.  HETATM 1948  O   HOH C 67       5.200 -37.213  -3.900  1.0023.49  O
2104.  HETATM 1949  O   HOH C 68      35.994 -47.110 -37.312  1.00 27.56  O
2105.  HETATM 1950  O   HOH C 69      10.974 -56.523  -9.191  1.00 25.89  O
2106.  HETATM 1951  O   HOH C 70      36.681 -53.952 -45.239  1.00 24.89  O
2107.  HETATM 1952  O   HOH C 71      21.318 -42.962  -3.829  1.00 28.30  O
2108.  HETATM 1953  O   HOH C 72      14.966 -59.821 -16.578  1.00 25.63  O
2109.  HETATM 1954  O   HOH C  73      4.162 -56.203 -13.190  1.00 32.94  O
2110.  HETATM 1955  O   HOH C 74      11.621 -61.664 -13.746  1.00 28.10  O
2111.  HETATM 1956  O   HOH C 76      39.116 -57.250 -36.443  1.00 28.70  O
2112.  HETATM 1957  O   HOH C 77       9.948 -50.192   4.847 1.00 33.01  O
2113.  HETATM 1958  O   HOH C 78       8.566 -53.649 -33.320  1.00 14.56  O
2114.  HETATM 1959  O   HOH C 79      32.765 -37.971 -36.210  1.00 22.93  O
2115.  HETATM 1960  O   HOH C 81      25.373 -55.468 -17.364  1.00 29.85  O
2116.  HETATM 1961  O   HOH C 82      30.457 -42.342 -20.837  1.00 39.12  O
2117.  HETATM 1962  O   HOH C 83      15.008 -46.840 -35.215  1.00 30.91  O
2118.  HETATM 1963  O   HOH C 86      36.801 -52.770 -47.629  1.00 26.00  O
2119.  HETATM 1964  O   HOH C 87      31.488 -36.598 -40.467  1.00 27.74  O
2120.  HETATM 1965  O   HOH C 89      28.371 -58.174 -23.747  1.00 26.49  O
2121.  HETATM 1966  O   HOH C 90       4.742 -53.305  -5.630  1.0038.65  O
2122.  HETATM 1967  O   HOH C 91       9.527 -42.476   7.815 1.00 32.33  O
2123.  HETATM 1968  O   HOH C 92      12.226 -32.701 -11.441  1.00 33.55  O
2124.  HETATM 1969  O   HOH C 93       4.700 -36.587  -7.102  1.0035.46  O
2125.  HETATM 1970  O   HOH C 94      24.469 -52.674  -7.233  1.00 29.01  O
2126.  HETATM 1971  O   HOH C 95      27.154 -41.518 -23.710  1.00 32.26  O
2127.  HETATM 1972  O   HOH C 96      12.511 -61.826 -23.898  1.00 26.55  O
2128.  HETATM 1973  O   HOH C 97       2.740 -42.317  -5.104  1.0039.12  O
2129.  HETATM 1974  O   HOH C 98      13.201 -30.635 -13.114  1.00 27.04  O
2130.  HETATM 1975  O   HOH C 99       9.219 -56.229 -33.019  1.00 31.25  O
2131.  HETATM 1976  O   HOH C100      22.953 -39.684 -29.075  1.00 34.70  O
2132.  HETATM 1977  O   HOH C101      16.238 -36.572 -17.213  1.00 45.18  O
2133.  HETATM 1978  O   HOH C102      13.011 -43.819 -45.817  1.00 30.05  O
2134.  HETATM 1979  O   HOH C103      30.242 -37.572 -37.174  1.00 36.14  O
2135.  HETATM 1980  O   HOH C104       3.159 -40.030 -20.096  1.00 34.06  O
2136.  HETATM 1981  O   HOH C105      13.171 -63.127 -19.750  1.00 23.69  O
2137.  HETATM 1982  O   HOH C106      23.513 -50.662 -12.086  1.00 37.44  O
2138.  HETATM 1983  O   HOH C107       9.056 -57.668 -26.633  1.00 30.29  O
2139.  HETATM 1984  O   HOH C108      18.154 -34.523   0.054  1.0029.96  O
2140.  HETATM 1985  O   HOH C109      21.619 -48.243  -1.720  1.00 32.32  O
2141.  HETATM 1986  O   HOH C110       9.391 -37.785 -21.032  1.00 27.36  O
2142.  HETATM 1987  O   HOH C111      26.832 -54.159 -49.008  1.00 35.12  O
2143.  HETATM 1988  O   HOH C112      10.535 -45.824 -33.264  1.00 39.29  O
2144.  HETATM 1989  O   HOH C113       4.064 -57.390 -15.759  1.00 30.25  O
2145.  HETATM 1990  O   HOH C114      -4.236 -46.128 -18.412  1.00 40.09  O
2146.  HETATM 1991  O   HOH C115      17.114 -61.679 -30.956  1.00 36.01  O
2147.  HETATM 1992  O   HOH C116      13.952 -37.971 -26.054  1.00 34.17  O
2148.  HETATM 1993  O   HOH C117      22.398 -49.062 -54.419  1.00 37.00  O
2149.  HETATM 1994  O   HOH C118       9.992 -52.191 -38.312  1.00 34.78  O
2150.  HETATM 1995  O   HOH C119      37.049 -60.456 -25.057  1.00 38.41  O
2151.  HETATM 1996  O   HOH C120      17.550 -40.983 -39.503  1.00 32.32  O
2152.  HETATM 1997  O   HOH C121       3.547 -55.239 -23.394  1.00 27.96  O
2153.  HETATM 1998  O   HOH C122      25.808 -37.512 -29.438  1.00 35.29  O
2154.  HETATM 1999  O   HOH C123       0.234 -44.484  -9.232  1.0041.65  O
2155.  HETATM 2000  O   HOH C124      12.296 -45.387 -49.897  1.00 33.71  O
2156.  HETATM 2001  O   HOH C125       2.401 -53.000  -8.538  1.00 40.92 O
2157.  HETATM 2002  O   HOH C126      29.881 -54.866 -46.845  1.00 36.75  O
2158.  HETATM 2003  O   HOH C127       7.054 -57.092 -11.445  1.00 34.64  O
2159.  HETATM 2004  O   HOH C128      32.443 -55.531 -46.350  1.00 30.67  O
2160.  HETATM 2005  O   HOH C129      34.161 -55.075 -44.344  1.00 26.86  O
2161.  HETATM 2006  O   HOH C130       6.459 -62.252 -16.352  1.00 27.95  O
2162.  HETATM 2007  O   HOH C131      27.963 -53.499 -22.670  1.00 36.75  O
2163.  HETATM 2008  O   HOH C132      27.316 -64.019 -35.495  1.00 32.63  O
2164.  HETATM 2009  O   HOH C133      -0.197 -44.690 -21.887  1.00 35.38  O
2165.  HETATM 2010  O   HOH C135       4.483 -53.619 -27.504  1.00 33.65  O
2166.  HETATM 2011  O   HOH C136      13.820 -61.135 -27.849  1.00 31.22  O
2167.  HETATM 2012  O   HOH C137       0.094 -44.328 -25.157  1.00 35.33  O
2168.  HETATM 2013  O   HOH C138      14.157 -40.143 -41.816  1.00 35.12  O
2169.  HETATM 2014  O   HOH C139      12.462 -45.417 -57.965  1.00 45.23  O
2170.  HETATM 2015  O   HOH C140       0.088 -48.546 -22.309  1.00 40.36  O
2171.  HETATM 2016  O   HOH C141      20.825 -40.817 -22.386  1.00 29.92  O
2172.  HETATM 2017  O   HOH C142       0.232 -42.990 -18.830  1.00 35.48  O
2173.  HETATM 2018  O   HOH C143       7.776 -44.216 -31.365  1.00 42.13  O
2174.  HETATM 2019  O   HOH C144      10.173 -37.899 -23.522  1.00 43.13  O
2175.  HETATM 2020  O   HOH C145      27.913 -48.735 -47.681  1.00 31.07  O
2176.  HETATM 2021  O   HOH C146      22.318 -39.796 -36.682  1.00 29.90  O
2177.  HETATM 2022  O   HOH C147      15.955 -33.312 -13.044  1.00 39.44  O
2178.  HETATM 2023  O   HOH C148      22.719 -40.558  -1.363  1.00 38.00  O
2179.  HETATM 2024  O   HOH C149       0.579 -40.377 -19.825  1.00 39.83  O
2180.  HETATM 2025  O   HOH C151      17.096 -70.551 -35.722  1.00 37.16  O
2181.  HETATM 2026  O   HOH C152       7.320 -61.746 -32.342  1.00 47.66  O
2182.  HETATM 2027  O   HOH C153      19.651 -39.577 -38.429  1.00 33.53  O
2183.  HETATM 2028  O   HOH C154       6.474 -58.365 -14.123  1.00 32.60  O
2184.  HETATM 2029  O   HOH C155      18.348 -38.632 -35.639  1.00 42.22  O
2185.  HETATM 2030  O   HOH C156      11.929 -71.559 -36.715  1.00 38.43  O
2186.  HETATM 2031  O   HOH C157      22.843 -49.119  -8.696  1.00 44.43  O
2187.  HETATM 2032  O   HOH C158      -3.074 -50.433 -22.982  1.00 32.63  O
2188.  HETATM 2033  O   HOH C159      49.707 -49.496 -25.578  1.00 43.76  O
2189.  HETATM 2034  O   HOH C166      19.391 -54.307  -0.825  1.00 40.03  O
2190.  HETATM 2035  O   HOH C168       7.809 -44.766   5.694 1.00 37.87  O
2191.  HETATM 2036  O   HOH C170       0.301 -46.377  -6.359  1.0035.05  O
2192.  HETATM 2037  O   HOH C171      38.892 -45.123 -27.414  1.00 29.19  O
2193.  HETATM 2038  O   HOH C172      13.526 -66.322 -42.158  1.00 40.46  O
2194.  HETATM 2039  O   HOH C173       9.999 -54.912 -52.120  1.00 41.44  O
2195.  HETATM 2040  O   HOH C174      -0.051 -42.166  -8.364  1.00 35.26  O
2196.  HETATM 2041  O   HOH C175      29.834 -41.270 -10.110  1.00 45.67  O
2197.  HETATM 2042  O   HOH C176      23.360 -43.360  -6.029  1.00 36.04  O
2198.  HETATM 2043  O   HOH C177      36.074 -47.721 -25.561  1.00 37.27  O
2199.  HETATM 2044  O   HOH C180      27.496 -38.455 -35.813  1.00 12.13  O
2200.  HETATM 2045  O   HOH C181      26.703 -43.726 -20.624  1.00 26.42  O
2201.  HETATM 2046  O   HOH C182      48.441 -45.478 -24.997  1.00 35.65  O
2202.  HETATM 2047  O   HOH C183      -1.423 -46.138 -10.881  1.00 40.09  O
2203.  HETATM 2048  O4  SO4 D  1      18.846 -38.312 -28.292  0.65 44.33  O
2204.  HETATM 2049  S   SO4 D  1      17.663 -38.195 -29.167  0.65 41.61  S
2205.  HETATM 2050  O1  SO4 D  1      18.115 -38.161 -30.579  0.65 38.73  O
2206.  HETATM 2051  O2  SO4 D  1      16.961 -36.931 -28.870  0.65 41.36  O
2207.  HETATM 2052  O3  SO4 D  1      16.766 -39.319 -28.897  0.65 36.23  O
2208.  HETATM 2053 NA   NA  G  1      -4.618 -51.923 -13.118  1.00 52.27 NA
2209.  HETATM 2054 NA   NA  I  1      41.625 -57.214 -31.414  1.00 35.45 NA
2210.  HETATM 2055 CL   CL  E  1      24.028 -55.339  -9.940  1.00 42.19 CL
2211.  HETATM 2056 CL   CL  L  1      20.019 -52.512 -12.655  1.00 32.69 CL
2212.  HETATM 2057 CL   CL  H  1      -3.177 -53.552 -12.089  1.00 60.33 CL
【図１】
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【図２】
2020506908.tif 000007
【図３Ａ】
2020506908.tif 000008
【図３Ｂ】
2020506908.tif 000009
【図４】
2020506908.tif 000010
【図５】
2020506908.tif 000011
【図６Ａ】
2020506908.tif 000012
【図６Ｂ】
2020506908.tif 000013
【図７Ａ】
2020506908.tif 000014
【図７Ｂ】
2020506908.tif 000015
【図７Ｃ】
2020506908.tif 000016
【図７Ｄ】
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【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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