(57)【要約】  ＥＮＰＰ１の阻害剤として有用な置換された−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンシリーズの新規なエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ−１（ＥＮＰＰ１）及び関連する化合物；その化合物の合成方法；その化合物を含む医薬組成物；及びＥＮＰＰ１の機能障害に関連する障害を治療するためのその化合物及び組成物を用いる方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物又は該化合物の異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【化１】
2020532578.tif 000082
［式中、
ＹはＳであり；
Ｚは−Ｈ又は−Ｎであり；
Ｘ１は−Ｃ＝Ｏ又は−ＮＨであり、
Ｘ２は−Ｃ＝Ｏ又は−ＮＨであり、但し、Ｘ１が−Ｃ＝Ｏである場合、Ｘ２は−ＮＨであり；Ｘ１が−ＮＨである場合、Ｘ２は−Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＣＨ３、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【化２】
2020532578.tif 000083
からなる群から選択され；
Ｒ６は、−ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及びＯＣＨ２−ＣＦ３、ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。］
【請求項２】
Ｚが−Ｎであり；
Ｘ１が−Ｃ＝Ｏであり；
Ｘ２が−ＮＨであり；
Ｒ１が、ハロゲン及び−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２が、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が−Ｈであり；
Ｒ５が
【化３】
2020532578.tif 000084
であり；
Ｒ６が、−ＯＣＨ３、及びＯＨからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は該化合物の異性体若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃｌ及び−ＣＮからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、下記のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2020532578.tif 000085
2020532578.tif 000086
2020532578.tif 000087
2020532578.tif 000088
【請求項５】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物における無制御細胞増殖の障害の治療方法であって、当該哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項７】
哺乳動物におけるがんの治療方法であって、当該哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）ファミリーメンバーには７種類のアイソフォームＥＮＰＰ１〜７が含まれ、それらはＩＩ型膜貫通糖タンパク質又は外酵素である。３７０を超えるタンパク質ターゲットからの質量分析及びプロテオミクス分析によって、高い加水分解活性を示すトップヒットの一つとして細胞外タンパク質ＥＮＰＰ１が確認された。ＡＴＰは、確認されたＥＮＰＰ１の基質であり、それは加水分解されてＡＭＰ及びＰＰｉとなる。ＣＤ７３は、ＡＭＰをアデノシン及び無機リン酸塩（Ｐｉ）に変換する。速度論的実験データは、ＥＮＰＰ１がＡＴＰを加水分解する能力を有することを示している。これらのエクトヌクレオチド酵素は、ピロリン酸塩（ＰＰｉ）及び細胞外ヌクレオチドにおけるホスホジエステル結合；例えば三リン酸塩、オリゴヌクレオチドの加水分解に関与し、ヌクレオシド５′−一リン酸を生じさせる。主要なアイソフォームの一つであるＥＮＰＰ１（血漿細胞膜糖タンパク質−１、ＰＣ−１）は、多くの生理プロセス、例えば発達、形成及び輸送に、並びに病態生理学的状態に関与している。異常なＥＮＰＰ１発現が、正常な乳腺上皮と比較した乳がん［骨転移（約８０％の症例で起こる）の進行におけるそれの可能性を示す証拠］、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、濾胞性リンパ腫、膠芽細胞腫及び他の悪性腫瘍組織において検出されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
最近の報告で、ＥＮＰＰ１の基質である環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）が、インターフェロン遺伝子のＳＴＩＮＧ依存性活性化を介して先天性免疫を刺激することが示唆されている。ＳＴＩＮＧ経路活性化のＥＮＰＰ１阻害は、各種がんの有望な免疫治療薬である抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１などのチェックポイント阻害剤の場合と同様に、腫瘍抑制において必須である。さらに、ＥＮＰＰ１における突然変異が、いくつかの障害、例えば幼児動脈石灰化（幼年期の全身性動脈石灰化又はＧＡＣＩ）、脊椎の後縦靱帯の骨化並びにインスリンのシグナル伝達及び耐性と関連していた。ＥＮＰＰ１発現は、骨及び関節において高く、肺及び腎臓の線維化で示唆される。ＥＮＰＰ１の発現と星状細胞腫瘍の悪性度の間にも相関が認められている。別の研究で、膠芽細胞腫幹様細胞の未分か及び増殖状態を維持するのにＥＮＰＰ１が必要であることが報告されている。従って、ＥＮＰＰ１は、新規な抗がん、心血管、糖尿病、肥満及び抗線維症治療薬の開発における魅力的な新薬開発につながるターゲットである。
【０００３】
ＥＮＰＰ１活性の重要性が、直接結合アッセイ及びＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞でのイン・ビトロ細胞効力の両方からさらに研究された。ＥＮＰＰ１のｓｉＲＮＡに基づくノックダウンによって、細胞特異的実験及びイン・ビボ実験の両方でそれの触媒活性が大きく低下した。これらの実験は、ＥＮＰＰ１活性がｓｉＲＮＡ処理で無効となったことを示していた。これはさらに、ある種の疾患におけるこのターゲットの妥当性を裏付けるものである。内因性ｃＧＡＭＰのビスホスホチオナート類縁体がＥＮＰＰ１ホスホジエステラーゼによる加水分解に対して抵抗性であり、特には環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）がＥＮＰＰ１活性及び同時ＳＴＩＮＧ活性化応答の阻害機序により、ヒトＴＨＰ１細胞におけるＩＦＮ−β分泌誘発でより強力であることが最近示されている。
【０００４】
ＥＮＰＰ１発現が正常乳腺上皮と比較してヒト原発性乳房腫瘍で顕著であり、最も高レベルが乳房−骨転移で認められることを示す十分な証拠がある。これらのデータは、乳房−骨転移にＥＮＰＰ１が果たす役割がある可能性を裏付けるだけでなく、乳がんの予後マーカーの可能性も裏付けるものである。ターゲットバリデーション実験からのこれらの結果は、新規ながん免疫治療薬の開発におけるＥＮＰＰ１の薬理的役割を明瞭に裏付けるものである。
【０００５】
さらに、ＥＮＰＰ１活性は、細菌及び／又はウィルスによって引き起こされる疾患でも示唆されていることから、ＥＮＰＰ１のモジュレータを用いて、細菌性及び／又はウィルス性の疾患及び状態を治療することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、１態様において、下記式Ｉの化合物又はそれの異性体若しくは薬学的に許容される塩に関するものである。
【０００７】
【化１】
2020532578.tif 000002
式中、
ＹはＳであり；
Ｚは−Ｈ又は−Ｎであり；
Ｘ１は−Ｃ＝Ｏ又は−ＮＨであり、
Ｘ２は−Ｃ＝Ｏ又は−ＮＨであり、但し、Ｘ１が−Ｃ＝Ｏである場合、Ｘ２は−ＮＨであり；Ｘ１が−ＮＨである場合、Ｘ２は−Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＣＨ３、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【０００８】
【化２】
2020532578.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒ６は、−ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及びＯＣＨ２−ＣＦ３、ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【０００９】
一つの好ましい実施形態において、
Ｚは−Ｎであり；
Ｘ１は−Ｃ＝Ｏであり；
Ｘ２は−ＮＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン及び−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ３は−Ｈであり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ｒ５は、
【００１０】
【化３】
2020532578.tif 000004
であり；
Ｒ６は、−ＯＣＨ３、及びＯＨからなる群から選択される。
【００１１】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌ及び−ＣＮからなる群から選択される。
【００１２】
提供される化合物の例には、下記のものなどがある。
【００１３】
【化４】
2020532578.tif 000005
2020532578.tif 000006
2020532578.tif 000007
【００１４】
本発明には、当該化合物の水和物、溶媒和物、多形体、異性体、互変異体、当該化合物の薬学的に許容される塩、及び当該互変異体の薬学的に許容される塩も含まれる。
【００１５】
本発明は、医薬製剤；当該化合物を含む医薬；医薬製剤、医薬、化合物の製造方法；及び提供される医薬製剤及び化合物による患者の治療方法も提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、構造に基づく計算ドッキング及び結合自由エネルギーによって同定した。
【００１７】
治療上有効量の開示化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も開示される。
【００１８】
開示化合物の合成的製造方法も開示される。さらなる態様では、開示の合成方法の生成物が開示される。
【００１９】
哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性機能不全が関連する障害の治療方法であって、当該哺乳動物に、治療上有効量の開示化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、互変異体、異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形体を投与するステップを含む方法も開示される。
【００２０】
哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性の阻害方法であって、当該哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも一つの開示化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、互変異体、異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形体を投与するステップを含む方法も開示される。
【００２１】
少なくとも一つの細胞におけるＥＮＰＰ１活性の阻害方法であって、当該少なくとも一つの細胞を、有効量の少なくとも一つの開示化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、互変異体、異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形体と接触させるステップを含む方法も開示される。
【００２２】
哺乳動物での免疫治療薬応答を誘発することで、当該哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性機能不全に関連する障害の治療方法であって、当該哺乳動物に、治療上有効量の開示化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、互変異体、異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形体を投与することを含み、この化合物が、ＥＮＰＰ１活性に関連する障害の治療において有用な免疫治療薬応答を引き起こす方法も開示される。そのような障害は、ＥＮＰＰ１活性が示唆されているあらゆる種類のがん又は細菌及び／又はウィルスによって引き起こされるあらゆる疾患であることができるが、それらに限定されるものではない。
【００２３】
薬学的に許容される担体及び有効量の開示化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、互変異体、異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形体を含む医薬組成物も開示される。
【００２４】
少なくとも一つの開示化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、互変異体、異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形体を含むキットも開示される。
【００２５】
医薬の製造方法であって、少なくとも一つの開示化合物又は少なくとも一つの開示生成物を薬学的に許容される担体若しくは希釈剤と組み合わせることを含む方法も開示される。さらなる態様において、本発明は、ＥＮＰＰ１活性機能不全に関連する障害の治療のための医薬の製造における開示化合物の使用に関するものである。さらなる態様において、本発明は、無制御の細胞増殖の障害の治療のための医薬の製造における開示化合物の使用に関するものである。
【００２６】
哺乳動物におけるＥＮＰＰ１機能不全に関連する障害の治療のための医薬の製造における開示化合物若しくは開示生成物の使用も開示される。
【００２７】
本発明の態様を、特定の法定分類、例えばシステム法定分類で記載及び特許請求することができるが、それは簡便性のみを目的としたものであり、当業者であれば、本発明の各態様はいかなる法定分類でも記載及び特許請求可能であることは理解するであろう。別段で明瞭に述べられていない限り、いかなる形でも、本明細書に記載のいかなる方法又は態様も、それのステップを特定の順序で行うことが要求されると解釈すべきではない。従って、方法クレームが、特許請求の範囲又は説明において具体的に、ステップを特定の順序に限定すべきであると記載していない場合は、いかなる観点でも、順序は一切推察されるものではない。これは、ステップの配列若しくは操作の流れに関する論理的事項、文法構成若しくは句読法から派生する明らかな意味、又は本明細書に記載されている態様の数若しくは種類などの解釈におけるあらゆる可能な不明確な基準（ｎｏｎ−ｅｘｐｒｅｓｓ  ｂａｓｉｓ）に適用される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の化合物の一部についてのＴＭＰに関するＥＮＰＰ１阻害アッセイのチャートである。
【図２Ａ】ＥＮＰＰ２阻害アッセイにおける陽性対照のチャートである。
【図２Ｂ】本発明の化合物の一部についてのＥＮＰＰ２阻害アッセイのチャートである。
【図３】本発明の化合物についてのＥＮＰＰ１サーマルシフトアッセイのチャートである。
【図４】本発明の化合物の一部についてのＥＮＰＰ１石灰化アッセイの棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
Ａ．定義
本明細書で使用される場合、有機化合物などの化合物の命名法は、一般名、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、又はＣＡＳ推奨命名法を用いて提供することができる。１以上の立体化学的特徴が存在する場合、立体化学についてのカーン・インゴルド・プレローグ順位則を用いて、立体化学的優先度、Ｅ／Ｚ特定などを指定することができる。当業者であれば、名前が提供されたら、命名の慣例を用いる化合物構造の体系的変換（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、又は市販のソフトウェア、例えばＣｈｅｍＤｒａｗ（商標名）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）によって、化合物の構造を容易に確認することができる。
【００３０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって他の形で明瞭に指定されていない限り、複数対象物を含むものである。従って、例えば、「一つの官能基」、「一つのアルキル」又は「一つの残基」と言う場合、それは、２以上のそのような官能基、アルキル又は残基などの混合物を含む。
【００３１】
本明細書において、範囲は、「約」一つの特定値から及び／又は「約」別の特定値までのように表現することができる。そのような範囲が表現されている場合、さらなる態様は、その一つの特定値から及び／又は他の特定値までを含む。同様に、先行語である「約」を用いることで値が近似値として表現されている場合、その特定の値がさらなる態様を形成することは明らかであろう。各範囲の端の値は他方の端の値との関連で、そして他方の端の値から独立に重要であることはさらに明らかであろう。本明細書では多くの値が開示されており、本明細書においては各値が、その値自体を含めて「約」その特定値としても開示されていることも明らかであろう。例えば、「１０」という値が開示されている場合、「約１０」も開示される。二つの特定の単位の間の各単位も開示されることも明らかである。例えば、１０及び１５が開示されている場合、１１、１２、１３、及び１４も開示される。
【００３２】
本明細書及び末尾の特許請求の範囲において、組成物中の特定の要素若しくは成分の重量部に言及している場合、それは、その要素若しくは成分とその組成物若しくは物品中のいずれか他の要素若しくは成分の間の重量関係（重量部が表されている）を指す。従って、成分Ｘを２重量部及び成分Ｙを５重量部含む化合物では、Ｘ及びＹは２：５の重量比で存在し、別の成分が化合物中に含まれるか否かを問わず、そのような比で存在する。
【００３３】
逆の内容が具体的に記されていない限り、ある成分の重量パーセント（ｗｔ％）は、その成分が含まれる製剤又は組成物の総重量に基づくものである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ＥＮＰＰ１」という用語は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼを指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「任意の」若しくは「任意に」という用語は、それに続いて記載される事象若しくは状況は起こり得るか起こり得ないものであること、そして、その記述が前記の事象若しくは状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「対象者」という用語は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚、鳥、爬虫類又は両生類であることができる。従って、本明細書に開示の方法の対象者は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット又は齧歯類であることができる。その用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。従って、雄か雌かを問わず、成体及び新生対象者、並びに胎児が網羅されるものである。１態様において、対象者は哺乳動物である。患者は、疾患又は障害を患っている対象者を指す。「患者」という用語は、ヒト及び動物対象者を含む。開示の方法の一部の態様において、対象者は、投与するステップの前に、ＥＮＰＰ１機能不全関連の無制御の細胞増殖の障害の治療が必要であると診断されている。開示の方法の一部の態様において、対象者は、投与するステップの前に、ＥＮＰＰ１の阻害が必要であると診断されている。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患、病的状態又は障害を治癒、改善、安定化若しくは予防することを目的とした患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、即ち、特に疾患、病的状態若しくは障害の改善に向けた治療を含み、さらには、原因治療、即ち、関連する疾患、病的状態若しくは障害の原因の除去に向けた治療も含む。さらに、この用語は、緩和治療、即ち、疾患、病的状態若しくは障害の治癒ではなく症状の緩和に向けた治療；予防的処置、即ち、関連する疾患、病的状態若しくは障害を軽減又は部分的若しくは完全に阻害することを目的とする治療；及び支持療法、即ち、関連する疾患、病的状態若しくは障害の改善に向けた別の特定の治療法を補完するのに用いられる治療を含む。各種態様において、その用語は、対象者、例えば哺乳動物（例えば、ヒト）の治療を包含し、（ｉ）疾患に罹りやすい可能性があるが、まだそれに罹っていると診断されていない対象者でその疾患が起こるのを防止すること；（ｉｉ）疾患を阻害すること、即ち、それらの進行を停止させること；又は（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、即ち、疾患の退行を生じさせることを含む。１態様において、対象者は、霊長類などの哺乳動物であり、さらに別の態様において、対象者はヒトである。「対象者」という用語は、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ、ゼブラフィッシュなど）も含む。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」という用語は、特には事前の作用によって、何かが起こるのを排除、回避、未然防止、食い止め、停止若しくは妨害することを指す。軽減する、阻害する又は予防する、を本明細書で使用する場合、具体的に別段の断りがない限り、他の二つの言葉の使用も明瞭に開示されていることは明らかである。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「診断された」という用語は、当業者、例えば医師による検診を受けたこと、並びに本明細書に開示の化合物、組成物若しくは方法によって診断若しくは治療可能な状態を有することが認められたことを意味している。例えば、「無制御の細胞増殖の障害と診断された」は、当業者、例えば医師による検診を受けたこと、及びＥＮＰＰ１を阻害することができる化合物若しくは組成物によって診断若しくは治療可能な状態を有することが認められたことを意味している。さらなる例として、「ＥＮＰＰ１の阻害を必要とすると診断された」は、当業者、例えば医師による検診を受けて、ＥＮＰＰ１機能不全を特徴とする状態を有すると認められたことを指す。そのような診断は、本明細書で述べるように、障害、例えば無制御の細胞増殖、がんなどに関するものであることができる。例えば、ＥＮＰＰ１機能不全に関連する無制御の細胞増殖の１以上の障害の治療が必要と診断された」は、当業者、例えば医師による検診を受けて、ＥＮＰＰ１機能不全に関連する無制御の細胞増殖の１以上の障害を有すると認められたことを意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「障害の治療が必要であると確認された」等の表現は、障害の治療の必要性に基づく対象者の選択を指す。例えば、対象者は、当業者による初期診断に基づいて障害（例えば、ＥＮＰＰ１の機能不全に関連する障害）の治療の必要性を有すると確認され、その後、その障害についての治療を受けることができる。その確認は、１態様において、診断を行う者とは異なる者によって行うことが可能であることが想到される。さらなる態様において、その確認後に投与を行った者によって投与を実施することが可能であることが想到される。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「投与する」及び「投与」という用語は、対象者に医薬製剤を提供する方法を指す。そのような方法は当業者には公知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、経膣投与、点眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、尿道内投与、及び非経口投与、例えば注射、例えば静脈投与、動脈投与、筋肉投与、及び皮下投与などがあるが、これらに限定されるものではない。投与は連続的又は間欠的であることができる。各種態様において、製剤を治療的に投与することができる。即ち、既存の疾患若しくは状態を治療するのに投与される。さらなる各種態様において、製剤は予防的に投与することができる。即ち、疾患若しくは状態の予防のために投与する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、化合物が、直接に；即ち、標的自体との相互作用することで、又は間接的に；即ち、標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子若しくはタンパク質と相互作用することで、標的（例えば、受容体、細胞など）の活性に影響し得る形で、開示化合物と細胞、標的受容体、又は他の生物学的実体を集めることを指す。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「有効量」及び「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するか、望ましくない状態に対する効果を有するのに十分な量を指す。例えば、「治療上有効量」は、所望の治療結果を達成するか、望ましくない症状に対する効果を有するのに十分であるが、有害副作用を引き起こすには概して不十分である量を指す。特定の患者についての具体的な治療上有効用量レベルは、治療される障害及びその障害の重度；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与時刻；投与経路；用いられる具体的な化合物の排出速度；治療期間；用いられる具体鉄器な化合物と併用若しくは同時投与される薬剤などの医学界で公知の要素などの各種要素によって決まる。例えば、化合物の用量を、所望の効果を達成するのに必要な用量より低く開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことは、当業界の技術の範囲内である。所望の場合、有効な１日用量を、投与するのに複数用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物は、１日用量を構成するような量又はそれの分割量を含むことができる。投与量は、何らかの禁忌がある場合には、個々の医師が調節することが可能である。投与量は変動し得るものであり、１以上の用量投与を１日１回、１日間又は数日間行うことができる。所定の種類の医薬製品についての適切な投与量に関する文献に指針が記載されている。さらなる各種態様において、製剤は、「予防上有効量」、即ち、疾患若しくは状態の予防に有効な量で投与することができる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ＥＣ５０」は、生理プロセス若しくはプロセスの成分、例えばタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質の５０％作動作用又は活性化に必要な物質（例えば、化合物若しくは薬物）の濃度を指すものである。１態様において、ＥＣ５０は、本明細書中の他の箇所でさらに定義されるように、イン・ビボでの５０％作動作用若しくは活性化に必要な物質の濃度を指すことができる。さらなる態様において、ＥＣ５０は、基底線と最大応答の間の中間応答を誘起する作動薬若しくは活性化剤(ａｃｔｉｖａｔｏｒ)の濃度を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」は、生理プロセス、又はプロセスの成分、例えばタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などの５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物若しくは薬物）の濃度を指すものである。例えば、ＩＣ５０は、本明細書の他の箇所でさらに定義されるように、イン・ビボでの５０％阻害に必要な物質の濃度を指すことができ、又はその阻害は、イン・ビトロで測定される。或いは、ＩＣ５０は、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。阻害は、ＡＮ３  ＣＡ、ＢＴ−２０、ＢＴ−５４９、ＨＣＴ  １１６、ＨＥＲ２１８、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−２３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＡＮＣ−１、ＰＣ−３、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、Ｔ−４７Ｄ、及びＵ−８７ＭＧなどの細胞系で測定することができる。
【００４６】
「薬学的に許容される」という用語は、生理的に又は他の形で不所望ではない材料、即ち、許容できないレベルの不所望の生理効果や有害な形での相互作用を引き起こさない材料を説明するものである。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、それらの製造、検出、及びある種の態様では、それらの回収、精製及び本明細書に開示の目的の１以上での使用を可能とする条件下にある場合に、ほぼ変化しない化合物を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示の化合物）の構造から誘導された構造を有し、その構造が本明細書に開示のものと十分に類似しており、その類似性に基づき、当業者によって、特許請求の化合物と同一若しくは同様の活性及び有用性を示すか、前駆体として、特許請求の化合物と同一若しくは同様の活性及び有用性をもたらすものと予想される化合物を指す。誘導体の例には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステル若しくはアミドの塩、及びＮ−オキサイドなどがある。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、無菌の水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液若しくは乳濁液、並びに使用直前に無菌注射液若しくは分散液で再生する無菌粉末を指す。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース及びこれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチルなどがある。例えば、レシチンなどのコーティング材料を用いることで、分散液の場合に必要な粒径を維持することで、及び界面活性剤を用いることで、適切な流動性を維持することができる。これらの組成物は、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含むこともできる。微生物の作用の防止は、各種抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることで行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましいことがあり得る。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの化学剤を含有させることで、注射医薬製剤の長期吸収を引き起こすことができ、これは、吸収を遅延させる。注射デポー製剤は、生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）中で薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで作られる。薬剤：ポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。デポー注射製剤は、薬剤を、身体組織と適合性であるリポソームやマイクロエマルション中に取り込むことによっても調製される。注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に滅菌水その他滅菌注射媒体に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。好適な不活性担体は、乳糖などの糖を含むことができる。望ましくは、少なくとも９５重量％の有効成分粒子が、０．０１〜１０μｍの範囲の有効粒子径を有する。
【００５０】
本明細書及び末尾の特許請求の範囲で使用される場合、化学種の残基は、特定の反応図式又はそれに続く製剤又は化学生成物における化学種の得られる生成物である部分（その部分が実際にその化学種から得られるかどうかとは無関係に）を指す。従って、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールをそのポリエステルの製造に用いたか否かとは無関係に、ポリエステル中の１以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、その残基がセバシン酸若しくはそれのエステルを反応させてポリエステルを得ることで得られるか否かとは無関係に、ポリエステル中の１以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが想定される。広い態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環状及び環状、分岐及び未分岐、炭素環式及び複素環式、並びに芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば下記で記載のものなどがある。許容される置換基は、適切な有機化合物について１以上であることができ、そして同一若しくは異なっていることができる。本開示に関して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はそのヘテロ原子の価数を満足する本明細書に記載の誘起化合物の許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる形でも限定されるものではない。さらに、「置換」又は「で置換されている」という用語は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容される価数に従うものであるという、そして、その置換によって安定な化合物、例えば転位、環化、脱離などによる変換を自然には受けない化合物を生じるという暗黙の条件を含むものである。ある種の態様において、逆の内容が明瞭に示されていない限り、個々の置換基はさらに置換されていても良いことも想定される（即ち、さらに置換されているか、置換されていない）。
【００５２】
各種用語を定義するにおいて、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」及び「Ａ４」を、各種具体的な置換基を表すための包括的記号として本明細書では使用する。これらの記号は、本明細書に開示のものに限らないあらゆる置換基であることができ、それらがある例においてある種の置換基であると定義される場合、それらは、別の例では、何らかの他の置換基と定義されていることができる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１〜２４個の炭素原子の分岐若しくは未分岐炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、環状であるか非環状であることができる。アルキル基は分岐又は未分岐であることができる。アルキル基はまた、置換されていても置換されていなくても良い。例えば、アルキル基は、１以上の基、例えば本明細書で記載のようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、又はチオール（これらに限定されるものではない）で置換されていることができる。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を含むアルキル基である。
【００５４】
例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、及びシクロプロピルから、又はそれらの下位集合から選択することができる。ある種の態様において、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、さらに置換されていても良い。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、及びシクロブチルから、又はそれらの下位集合から選択することができる。ある種の態様において、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基はさらに置換されていても良い。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、及びシクロヘキサンから、又はそれらの下位集合から選択することができる。ある種の態様において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基はさらに置換されていても良い。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン及びシクロオクタンから、又はそれらの下位集合から選択することができる。ある種の態様において、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基はさらに置換されていても良い。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカン、ウンデカン、シクロウンデカン、ドデカン、及びシクロドデカンから、又はそれらの下位集合から選択することができる。ある種の態様において、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基はさらに置換されていても良い。
【００５５】
本明細書を通じて、「アルキル」は、置換されていないアルキル基及び置換されているアルキル基の両方を指すのに用いられる。しかしながら、置換されているアルキル基はまた、本明細書においては、アルキル基上の特定の置換基を特定することで、具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」又は「ハロアルキル」という用語は、具体的には、１以上のハライド、例えばフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素で置換されているアルキル基を指す。「アルコキシアルキル」という用語は具体的には、下記に記載のような１以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は具体的には、下記に記載のような１以上のアミノ基などで置換されているアルキル基を指す。ある例で「アルキル」を用い、別の例で「アルキルアルコール」などの特定の用語を用いる場合、それは、「アルキル」という用語が、「アルキルアルコール」などの特定の用語も指してはいないことを示唆するものではない。
【００５６】
この実務は、本明細書に記載されている他の基についても用いられる。即ち、「シクロアルキル」などの用語は、置換されていないシクロアルキル部分及び置換されているシクロアルキル部分の両方を指すが、置換されている部分はさらに、本明細書において具体的に特定することができる。例えば、特定の置換されているシクロアルキルを、例えば、「アルキルシクロアルキル」と言うことができる。同様に、置換されているアルコキシは具体的には、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称することができ、特定の置換されているアルケニルは、例えば「アルケニルアルコール」などと称することができる。やはり、「シクロアルキル」などの一般用語及び「アルキルシクロアルキル」などの特定用語を用いる実務は、その一般用語が特定用語も含まないことを示唆するものではない。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族系環である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記で定義の一種のシクロアルキル基であり、環の炭素原子の少なくとも１個が窒素、酸素、硫黄若しくはリンなど（これらに限定されるものではない）のヘテロ原子によって置き換わっている「シクロアルキル」という用語の意味の範囲内である。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくても良い。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書で記載のようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミド、又はチオールなど（これらに限定されるものではない）の１以上の基で置換されていることができる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなど（これらに限定されるものではない）の炭素系芳香族基を含む基である。「アリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を含む基と定義される「ヘテロアリール」も含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄及びリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。同様に、「非ヘテロアリール」という用語（「アリール」という用語にも含まれる）は、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基を定義するものである。アリール基は、置換されていても置換されていなくても良い。アリール基は、本明細書で記載のようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、ニトリル、スルホンアミド又はチオールなど（これらに限定されるものではない）の１以上の基で置換されていることができる。「ビアリール」という用語は、特定の種類のアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンの場合のように縮合環構造を介して一緒に結合しているか、ビフェニルの場合のように１以上の炭素−炭素結合を介して結合している２個のアリール基を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」、「ハライド」及び「ハロ」という用語は、ハロゲンであるフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。各種態様において、ハロゲンを、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択可能であることも想定される。例えば、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択することができる。さらなる例として、ハロゲンは、フルオロ及びクロロから選択することができる。さらなる例として、ハロゲンは、クロロ及びブロモから選択することができる。さらなる例として、ハロゲンは、ブロモ及びヨードから選択することができる。さらなる例として、ハロゲンは、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択することができる。１態様において、ハロゲンはフルオロであることができる。さらなる態様において、ハロゲンはクロロであることができる。さらに別の態様において、ハロゲンはブロモである。さらに別の態様において、ハロゲンはヨードである。
【００６０】
ある種の態様において、擬ハロゲン（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート、ブロシレートなど）をハロゲンに代えて用いることができることも想定される。例えば、ある種の態様において、ハロゲンを擬ハロゲンに代えることができる。さらなる例として、擬ハロゲンは、トリフレート、メシレート、トシレート、及びブロシレートから選択することができる。１態様において、擬ハロゲンはトリフレートである。さらなる態様において、擬ハロゲンはメシレートである。さらなる態様において、擬ハロゲンはトシレートである。さらなる態様において、擬ハロゲンはブロシレートである。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、環員の少なくとも一つが炭素以外である単環及び多環の芳香環若しくは非芳香環系を指す。複素環には、アゼチジン、ジオキサン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾール、オキサゾール、例えば１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール及び１，３，４−オキサジアゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラジン、例えば１，２，４，５−テトラジン、テトラゾール、例えば１，２，３，４−テトラゾール及び１，２，４，５−テトラゾール、チアジアゾール、例えば１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、及び１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、例えば１，３，５−トリアジン及び１，２，４−トリアジン、トリアゾール、例えば１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールなどがある。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は式−ＯＨによって表される。
【００６３】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（ｎは整数である）は、本明細書で使用される場合、独立に、上記で挙げた基の１以上を有することができる。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、そのアルキル基の水素原子の一つが、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライドなどで置換されていても良い。選択される基に応じて、第１の基を第２の基内に組み込むことができるか、或いは第１の基を第２の基に吊り下げる（即ち、結合させる）ことができる。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という表現では、アミノ基をアルキル基の骨格内に組み込むことができる。或いは、アミノ基がアルキル基の骨格に結合していることができる。選択される基の性質が、第１の基が第２の基に組み込まれているか結合しているかを決定する。
【００６４】
本明細書に記載されている場合、本発明の化合物は、「置換されていても良い」部分を含むことができる。概して、「置換されている」という用語は、「任意に」という用語が先行しているか否かを問わず、指定部分の１以上の水素が好適な置換基で置き換わっていることを意味する。別段の断りがない限り、「置換されていても良い」基は、その基の各置換可能な位置で好適な置換基を有することができ、いずれか所定の構造における複数位置が指定の基から選択される複数の置換基で置換されていることができる場合、その置換基は、あらゆる位置で同一であっても異なっていても良い。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な若しくは化学的に実現可能な化合物が形成されるものである。ある種の態様において、逆の意味が明瞭に示されていない限り、個々の置換基がさらに置換されていても良い（即ち、さらに置換されている又は置換されていない）ことも想定される。
【００６５】
本明細書に記載の化合物は、１以上の二重結合を含むことができることから、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、並びに他の立体配座異性体を生じる可能性がある。逆の意味が記載されていない限り、本発明は、全てのそのような可能な異性体、並びにそのような異性体の混合物を含む。
【００６６】
逆の意味が記載されていない限り、実線としてのみ示されていて、楔や点線としては示されていない化学結合を有する式は、各可能な異性体、例えば、各エナンチオマー及びジアステレオマー、及び異性体の混合物、例えばラセミ混合物若しくはスカレミック混合物を想定している。本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含むことができることから、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。逆の意味が明瞭に示されていない限り、本発明は、全てのそのような可能なジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途中で、又は当業者に知られているラセミ化若しくはエピマー化手順の使用において、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であることができる。
【００６７】
多くの有機化合物は、面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物を説明する際に、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳを用いて、キラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すのに用いる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）を用いて、化合物による面偏光の回転の符号を（−）又はｌ（その化合物が左旋性であることを意味する）で指定する。（＋）又はｄを接頭辞とする化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、それらが互いに重ね合わせることができない鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称することができ、そのような異性体の混合物は多くの場合、エナンチオマー混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。
【００６８】
本明細書に記載の化合物の多くが、１以上のキラル中心を有することができることから、異なるエナンチオマー型で存在することができる。所望の場合、キラル炭素は星印（＊）で指定することができる。キラル炭素への結合が開示の式中で直線として描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置の両方、従ってエナンチオマー及びそれの混合物の両方がその式に包含されるものと理解される。当業界で使用されているように、キラル炭素周囲の絶対配置を特定することが望ましい場合、そのキラル炭素への結合の一つを楔形（面の上側の原子への結合）として描き、他方を一続き若しくは楔形の短い複数の平行線（面より下の原子への結合）として描くことができる。カーン・インゴルド・プレローグシステムを用いて、キラル炭素に対して（Ｒ）又は（Ｓ）配置を割り当てることができる。
【００６９】
本明細書に記載の化合物は、それらの天然同位体存在度と非天然存在度の両方で原子を含む。開示化合物は、１以上の原子が、天然において代表的に認められる原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する原子によって置き換わっていること以外は、記載の化合物と同一である同位体標識された又は同位体置換された化合物であることができる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどがある。化合物はさらに、それのプロドラッグを含み、前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む前記化合物若しくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。三重水素化された、即ち、３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、製造の容易さ及び検出能には特に好ましい。さらに、重水素、即ち２Ｈなどの相対的に重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上によって得られるある種の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期延長若しくは必要投与量低減が得られることから、状況によっては好ましい可能性がある。本発明の同位体標識化合物及びそれのプロドラッグは、下記の手順を行うことで、非同位体標識試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬とすることで製造することができる。
【００７０】
本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在し得る。一部の例において、溶媒和物を作るのに用いられる溶媒は水溶液であり、次に、その溶媒和物は多くの場合、水和物と称される。その化合物は水和物として存在することができ、それは例えば、溶媒からの若しくは水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、１個、２個、３個若しくは任意の数の溶媒和物又は水分子を本発明による化合物と組み合わせて、溶媒和物及び水和物を形成することができる。逆の内容が記載されていない限り、本発明は、全てのそのような可能な溶媒和物を含む。
【００７１】
本明細書に記載のある種の化合物は、互変異体の平衡として存在し得ることも明らかである。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型とエノール型の平衡で存在し得る。
【００７２】
【化５】
2020532578.tif 000008
【００７３】
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型及びイミド酸型の平衡で存在することができる。逆の内容が記載されていない限り、本発明は全てのそのような可能な互変異体を含む。
【００７４】
化学物質が多形体型又は改変型と称される異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形体物質の異なる改変型は、それらの物性において大きく異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形体型で存在し得るものであり、特定の改変型が準安定である可能性がある。逆の内容が記載されていない限り、本発明は、全てのそのような可能な多形体型を含む。
【００７５】
一部の態様において、化合物の構造は、下記式によって表すことができる。
【００７６】
【化６】
2020532578.tif 000009
【００７７】
それは、下記式と等価であると理解される。
【００７８】
【化７】
2020532578.tif 000010
式中、ｎは代表的には整数である。即ち、Ｒｎは、五つの独立の置換基Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すものと理解される。「独立の置換基」とは、各Ｒ置換基が独立に定義され得ることを意味する。例えば、１例においてＲｎ（ａ）がハロゲンである場合、Ｒｎ（ｂ）は、その場合において必ずしもハロゲンではない。
【００７９】
本明細書に開示のある種の材料、化合物、組成物、及び成分は、市販されているか、当業者に公知の技術を用いて容易に合成することができる。例えば、開示の化合物及び組成物の製造で使用される原材料及び試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ．）、又はＳｉｇｍａ  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）などの商業的供給者から入手可能であるか、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ′ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｍａｒｃｈ′ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及びＬａｒｏｃｋ′ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）などの参考書に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって製造される。
【００８０】
別段で明瞭に断りがない限り、本明細書に記載のいかなる方法も、それのステップが特定の順序で行われることを必要とすると解釈されることは全く意図されていない。従って、方法クレームが、それのステップが従うべき順序を実際に記載していないか、それらのステップが特定の順序に限定されるべきであると特許請求の範囲や説明で別段にて具体的に記載されていない場合、いかなる点でも、順序が推定されることは全く意図されていない。これは、工程の配列又は操作の流れに関する論理的事項；文法の構成又は句読点から導かれる明白な意味；明細書に記載される実施形態の数または種類などの、解釈に関する可能な限りあらゆる不明確な基準（ｎｏｎ−ｅｘｐｒｅｓｓ  ｂａｓｉｓ）に適用される。
【００８１】
本発明の組成物を調製するのに用いられる成分並びに本明細書に開示の方法の範囲内で使用される組成物自体が開示される。これら及び他の材料が本明細書に開示されており、これらの材料の組み合わせ、下位集合、解釈、群などが開示されている場合、これら化合物の各多様な個別及び集合的組み合わせ及び順列についての具体的な言及は明瞭に開示できないが、それぞれは、具体的に想定され、本明細書に記載されることは理解される。例えば、ある特定の化合物が開示及び議論されており、当該化合物を含む多くの分子に対して行うことができる多くの修飾が議論されている場合、反対の内容が具体的に示されていない限り、当該化合物及び可能な修飾の各及び全ての組み合わせ及び順列が具体的に想到される。従って、分子Ａ、Ｂ及びＣの群が開示されており、分子Ｄ、Ｅ及びＦの群並びに組み合わせ分子の１例Ａ−Ｄが開示されている場合、例えそれぞれが個別に言及されていなくとも、それぞれが個々として又は集合として想到され、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、及びＣ−Ｆが開示されていると見なすことを意味する。同様に、これらの下位集合又は組み合わせも開示されている。従って、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、及びＣ−Ｅの下位群が開示されていると見なされるであろう。この考え方は、本発明の組成物の製造及び使用方法でのステップなど（それに限定されるものではない）の本願の全ての態様に適用される。従って、実行可能な各種別のステップがある場合、これらの別のステップのそれぞれを、本発明の方法のいずれか具体的な実施形態若しくは実施形態の組み合わせで行うことができることは理解される。
【００８２】
本明細書に開示の組成物がある種の機能を有することが理解される。本明細書では、開示の機能を行うためのある種の構造的要件が開示されており、開示の構造に関係する同一の機能を行うことができる多様な構造があり、これらの構造が代表的には同じ結果を達成することが理解される。
【００８３】
Ｂ．化合物
１態様において、本発明は、ＥＮＰＰ１の阻害剤として有用な化合物に関するものである。さらに、１態様において、本発明の化合物は、無制御細胞増殖の障害の治療において有用である。さらなる態様において、無制御細胞増殖の障害は、がん又は腫瘍である。さらに別の態様において、無制御細胞増殖の障害は、本明細書でさらに記載されている、ＥＮＰＰ１機能不全に関連するものである。
【００８４】
別の態様において、本発明の化合物は、細菌若しくはウィルス起源の疾患の治療において有用である。従って、１態様において、本発明は、細菌若しくはウィルスによって引き起こされる疾患の治療方法であって、対象者に対して、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
各開示の誘導体がさらに置換されていても良いことが想到される。１以上の誘導体が本発明から除外されても良いことも想到される。開示化合物が開示の方法によって提供され得ることが理解される。開示化合物を、開示の使用方法で用いることができることも理解される。
【００８６】
１．構造
１態様において、本発明は、下記式Ｉの化合物又はそれの異性体若しくは薬学的に許容される塩に関するものである。
【００８７】
【化８】
2020532578.tif 000011
式中、
ＹはＳであり；
Ｚは−Ｈ又は−Ｎであり；
Ｘ１は−Ｃ＝Ｏ又は−ＮＨであり、
Ｘ２は−Ｃ＝Ｏ又は−ＮＨであり、但しＸ１が−Ｃ＝Ｏである場合、Ｘ２は−ＮＨであり；Ｘ１が−ＮＨである場合、Ｘ２は−Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＣＨ３、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＨ、及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００８８】
【化９】
2020532578.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ６は、−ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及びＯＣＨ２−ＣＦ３、ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００８９】
一つの好ましい実施形態において、
Ｚは−Ｎであり；
Ｘ１は−Ｃ＝Ｏであり；
Ｘ２は−ＮＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン及び−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ及び−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ３は−Ｈであり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ｒ５は
【００９０】
【化１０】
2020532578.tif 000013
であり；
Ｒ６は、−ＯＣＨ３、及びＯＨからなる群から選択される。
【００９１】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｃｌ及び−ＣＮからなる群から選択される。
【００９２】
提供の化合物の例には、次のものなどがある。
【００９３】
【化１１】
2020532578.tif 000014
2020532578.tif 000015
2020532578.tif 000016
2020532578.tif 000017
【００９４】
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００９５】
本発明は、哺乳動物における無制御細胞増殖の障害の治療方法であって、当該哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法も提供する。
【００９６】
本発明は、哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性を低下させる方法であって、当該哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法も提供する。
【００９７】
本発明は、哺乳動物におけるＥＮＰＰ１活性の阻害方法であって、当該哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法も提供する。
【００９８】
Ｃ．化合物の製造方法
１態様において、本発明は、ＥＮＰＰ１の阻害剤として有用な化合物の製造方法に関するものである。さらなる態様において、開示の製造方法の生成物はＥＮＰＰ１活性のモジュレータである。
【００９９】
本発明の化合物は、文献で公知である他の標準的操作に加えて、実験の部で例示されているか当業者には明らかである下記の図式に示した反応を用いることで製造することができる。明確にするために、単一の置換基を有する例を示しているが、本明細書で開示の定義下では、複数の置換基が可能である。
【０１００】
本発明の化合物を得るのに用いられる反応は、文献で公知であるか当業者に既知である他の標準的な操作に加えて、下記の反応図式に示した反応を用いることで行うことができる。下記の実施例は、本発明についての理解を深めることを目的として提供されるものであり、例示のみを目的としており、限定するものであると解釈すべきではない。
【０１０１】
１態様において、開示化合物は、本明細書に記載の合成方法の生成物を含む。さらなる態様において、開示化合物は、本明細書で記載の合成方法によって製造される化合物を含む。さらに別の態様において、本発明は、治療上有効量の開示の方法の生成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。さらに別の態様において、本発明は、開示化合物の少なくとも一つの化合物又は開示の方法の少なくとも一つの生成物を薬学的に許容される担体若しくは希釈剤と組み合わせることを含む医薬の製造方法を含む。
【０１０２】
反応条件及び成分の量について記載がない場合、それらを決定するのは当業界の技術の範囲内であると考えられている。各開示の方法は、追加のステップ、操作及び／又は成分をさらに含むことができると想定される。いずれか１以上のステップ、操作及び／又は成分を、本発明から削除しても良いことも想定される。開示の方法を用いて、開示化合物を提供することができることが理解される。開示の方法の生成物を、開示の使用方法で用いることが可能であることも理解される。
【０１０３】
Ｄ．医薬組成物
１態様において、本発明は、開示化合物を含む医薬組成物に関するものである。即ち、治療上有効量の少なくとも一つの開示化合物又は少なくとも一つの開示の方法の生成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することができる。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される担体及び有効量の開示の合成方法の生成物を含む医薬組成物に関するものである。さらなる態様において、前記有効量は、治療上有効量である。さらなる態様において、前記有効量は、予防的に有効量である。さらなる態様において、当該化合物は開示化合物である。
【０１０５】
ある種の態様において、開示の医薬組成物は、有効成分としての開示化合物（それの薬学的に許容される塩を含む）、薬学的に許容される担体、及び任意に、他の治療成分若しくは補助剤を含む。本組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（例えば、皮下、筋肉、及び静脈）投与に好適なものなどがあるが、いずれか所定の場合に最も好適な経路は、特定の宿主、並びに有効成分が投与される状態の性質及び重度によって決まる。医薬組成物は、簡便には、単位製剤で提供することができ、薬学の業界で公知の方法によって調製することができる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒性の塩基若しくは酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それの相当する塩は、薬学的に許容される無毒性塩基、例えば無機塩基及び有機塩基から簡便に製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅及び第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガン及び第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基由来の塩には、一級、二級及び三級アミン、並びに環状アミン類及び置換されているアミン類、例えば天然及び合成の置換されているアミンの塩などがある。塩を形成し得る他の薬学的に許容される有機無毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される無毒性酸」という用語は、無機酸、有機酸、及びそれから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【０１０８】
実際には、本発明の化合物又は本発明のそれの薬学的に許容される塩を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と完全混合された有効成分として合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口若しくは非経口（例えば、静脈）投与に望ましい製剤の形態に応じて非常に多様な形を取り得る。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの経口投与に適した個別単位として提供することができる。さらに、組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水性液中の懸濁液として、非水性液として、水中油型乳濁液として、又は油中水型乳濁液として提供することができる。上記で記載の一般的剤形に加えて、本発明の化合物、及び／又はそれの薬学的に許容される塩は、徐放手段及び／又は送達機器によっても投与することができる。組成物は、製薬方法によって調製することができる。概して、そのような方法は、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を関連させるステップを含む。概して、当該組成物は、液体担体若しくは微粉砕固体担体又は両方と均一かつ十分に混合することで調製される。次に、その生成物を簡便に成形して所望の形態とすることができる。
【０１０９】
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含むことができる。本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩は、１以上の他の治療上活性な化合物と組み合わせて医薬組成物中に含めることもできる。
【０１１０】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体又は気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸などがある。液体担体の例は、シュガー・シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素などがある。
【０１１１】
経口剤形用の組成物の調製において、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、経口液体製剤、例えば懸濁液、エリキシル剤及び液剤を形成することができ；そして、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造立剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセル及び錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが、好ましい経口投与単位であり、それは固体医薬担体を用いるものである。任意に、錠剤は、標準的な水性若しくは非水性技術によってコーティングすることができる。
【０１１２】
本発明の組成物を含む錠剤は、任意に１以上の補助成分若しくは補助剤とともに圧縮又は成形することで調製することができる。圧縮錠は、好適な機械で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤若しくは分散剤と混合した粉末若しくは顆粒などの自由流動形態中の有効成分を圧縮することで調製することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで作ることができる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物（又はそれの薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、及び任意に１以上の別の治療剤又は補助剤を含む。本発明の組成物は、経口、直腸、局所及び非経口（例えば、皮下、筋肉、及び静脈）投与に好適な組成物を含むが、所与の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、並びに有効成分を投与する状態の性質及び重度によって決まる。当該医薬組成物は、簡便には、単位剤形で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって調製することができる。
【０１１４】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の液剤若しくは懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含めることができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、及びそれのオイル中の混合物中で調製することができる。さらに、保存剤を含ませて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【０１１５】
注射使用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌水溶液又は分散液などがある。さらに、当該組成物は、そのような無菌注射溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射形態は、無菌でなければならず、容易に注射器に入れられるように効果的に流動性を有するものでなければならない。その医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならないことから、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒若しくは分散媒体であることができる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤、洗口剤、うがい薬などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに、組成物は、経皮機器での使用に好適な形態であることができる。これらの製剤は、従来の加工法により、本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を用いて調製することができる。１例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料及び水を約５重量％〜約１０重量％の当該化合物とともに混合して、所望の粘度を有するクリーム若しくは軟膏を製造することで調製される。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に好適な形態であることができ、その場合に担体は固体である。混合物が単位用量坐剤を形成していることが好ましい。好適な担体には、カカオバター及び当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は、最初に組成物を軟化若しくは融解担体と混合し、次に冷却し、鋳型で成形することで簡便に形成することができる。
【０１１８】
上記の担体成分に加えて、上記で記載の医薬製剤は、適宜に、１以上の別の担体成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などを含むことができる。さらに、他の補助剤を含めて、製剤を所期の被投与者の血液と等張とすることができる。本発明の化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩を含む組成物は、粉末又は液体濃縮物で調製することもできる。
【０１１９】
ＥＮＰＰ１タンパク質活性の阻害若しくは負の調節を必要とする治療状態では、適切な用量レベルは、通常は約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回投与又は複数回投与で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり；より好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内では、用量は、０．０５〜０．５、０．５〜５．０又は５．０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。経口投与については、組成物は好ましくは、治療される患者の用量の症候的調節のためには、有効成分１．０〜１０００ｍｇ、特には有効成分１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。当該化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回若しくは２回／日の投与法で投与することができる。この投与法を調節して、至適な治療応答を提供することができる。
【０１２０】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは各種要素によって決まることは理解される。そのような要素には、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事などがある。他の要素には、投与の時刻及び経路、排出速度、併用薬剤、並びに治療法を受ける特定の疾患の種類及び重度などがある。
【０１２１】
本発明はさらに、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＥＮＰＰ１タンパク質活性の阻害若しくは負の調節（例えば、無制御細胞増殖の障害、又はＥＮＰＰ１機能不全に関連する１以上の神経変性障害の治療）のための医薬の製造方法であって、１以上の開示の化合物、生成物若しくは組成物を薬学的に許容される担体若しくは希釈剤と組み合わせることを含む方法に関するものである。従って、１態様において、本発明は、医薬の製造方法であって、少なくとも一つの開示化合物又は少なくとも一つの開示生成物を薬学的に許容される担体若しくは希釈剤と組み合わせることを含む方法に関するものである。
【０１２２】
開示の医薬組成物は、通常は上記病的状態の治療に使用される他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０１２３】
開示の組成物が、開示の化合物から調製できることは理解される。開示の組成物を、開示の使用方法で用いることが可能であることも理解される。
【０１２４】
Ｅ．化合物及び組成物の使用方法
開示化合物は、単一薬剤として、又は１以上の他薬剤との組み合わせで、式Ｉの化合物又は他薬剤が有用である上記疾患、障害及び状態の治療、予防、管理、改善若しくは軽減で用いることができ、その場合、薬剤の組み合わせは、いずれの薬剤単独の場合より安全若しくは有効である。前記他薬剤は、開示化合物と同時又は順次に、その薬剤について一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、そのような薬剤及び開示化合物を含む単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、その併用療法は、重複スケジュールで行うこともできる。１以上の有効成分及び開示化合物の組み合わせが、単一薬剤としてのいずれより効力が高いことも想到される。
【０１２５】
本発明の医薬組成物及び方法はさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０１２６】
１．治療方法
本明細書で開示の化合物は、ＥＮＰＰ１の阻害若しくは負の調節から恩恵を受けると考えられる各種障害の治療、予防、改善、管理若しくはリスク低下に有用である。１態様において、対象者における障害の治療若しくは予防方法であって、その対象者に対して、その対象者における障害を治療するのに有効な用量及び量で、少なくとも一つの開示化合物；少なくとも一つの開示医薬組成物；及び／又は少なくとも一つの開示生成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１２７】
対象者において、ＥＮＰＰ１阻害が有効であると予想される１以上の障害の治療方法であって、その対象者に対して、その対象者における障害を治療するのに有効な用量及び量で、少なくとも一つの開示化合物；少なくとも一つの開示医薬組成物；及び／又は少なくとも一つの開示生成物を投与するステップを含む方法も提供される。
【０１２８】
１態様において、無制御細胞増殖の障害を治療する方法であって、その対象者に対して、その対象者における障害を治療するのに有効な用量及び量で、少なくとも一つの開示化合物；少なくとも一つの開示医薬組成物；及び／又は少なくとも一つの開示生成物を投与することを含む方法が提供される。さらなる態様において、神経変性障害の治療若しくは予防方法であって、その対象者に対して、その対象者における障害を治療するのに有効な用量及び量で、少なくとも一つの開示化合物；少なくとも一つの開示医薬組成物；及び／又は少なくとも一つの開示生成物を投与することを含む方法が提供される。哺乳動物における障害の治療方法であって、その哺乳動物に、少なくとも一つの開示された化合物、組成物、又は医薬を投与するステップを含む方法も提供される。
【０１２９】
本発明は、患者（好ましくはヒト）における、１以上の開示された化合物又は生成物を投与することで、ＥＮＰＰ１阻害が治療効果を有すると予見される疾患若しくは障害，例えば無制御細胞増殖の障害（例えば、がん）及び神経変性障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、及びパーキンソン病、細菌及び／又はウィルスによって引き起こされる疾患を治療するための記載の化学組成物の使用に関するものである。
【０１３０】
本発明の化合物は、免疫療法にも用いることができる。１実施形態において、本発明の化合物は、免疫療法によって無制御細胞増殖の障害、及び／又は細菌及び／又はウィルスによって引き起こされる疾患を治療するものであり、それは、当該化合物が、これらの疾患の治療をもたらす免疫療法応答を誘発することを意味している。
【０１３１】
本明細書で開示の化合物は、各種の無制御細胞増殖の障害を治療、予防、改善、管理若しくはリスク低下する上で有用である。
【０１３２】
開示された化合物、組成物、又は医薬の使用方法も提供される。１態様において、その使用方法は、障害の治療に関するものである。さらなる態様において、開示化合物を、単一薬剤として、又は１以上の他薬剤との組み合わせで、当該化合物又は他薬剤が有用である上記疾患、障害及び状態の治療、予防、管理、改善若しくは軽減で用いることができ、その場合、薬剤の組み合わせは、いずれの薬剤単独の場合より安全若しくは有効である。前記他薬剤は、開示化合物と同時又は順次に、その薬剤について一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、そのような薬剤及び開示化合物を含む単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、その併用療法は、重複スケジュールで行うこともできる。１以上の有効成分及び開示化合物の組み合わせが、単一薬剤としてのいずれより効力が高いことも想到される。
【０１３３】
提供の化合物によって治療可能な障害の例には、無制御細胞増殖の障害などがある。さらに別の態様において、無制御細胞増殖の障害はがんである。さらに別の態様において、そのがんは白血病である。さらに別の態様において、そのがんは肉腫である。さらに別の態様において、そのがんは固形腫瘍である。さらに別の態様において、そのがんはリンパ腫である。
【０１３４】
がんが、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理状態を指すか、それを説明するものであることは理解される。がんは、多剤耐性（ＭＤＲ）又は薬剤感受性であることができる。がんの例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのようながんのより特定の例には、乳がん、前立腺がん、結腸がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化管がん、膵臓がん、子宮頸がん、卵巣がん、腹膜がん、肝臓がん、例えば、肝臓癌、膀胱がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌、腎臓がん、及び甲状腺がんなどがある。
【０１３５】
各種態様において、がんのさらなる例は、基底細胞癌、胆道がん；骨がん；脳及びＣＮＳがん；絨毛癌；結合組織がん；食道がん；眼がん；頭頸部のがん；胃がん；上皮内新生物；喉頭がん；ホジキン及び非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；メラノーマ；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（例えば、口唇、舌、口、及び咽頭）；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸系のがん；肉腫；皮膚がん；胃がん；精巣がん；子宮がん；泌尿器系のがん、並びに他の癌及び肉腫である。
【０１３６】
さらなる態様において、がんは血液がんである。さらに別の態様において、その血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、孤立性骨髄腫、限局性骨髄腫、及び髄外骨髄腫から選択される。さらに別の態様において、そのがんは、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、及び大Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０１３７】
さらなる態様において、前記がんは、脳のがんである。さらに別の態様において、その脳のがんは、神経膠腫、髄芽細胞腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、（ＰＮＥＴ）、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管周皮腫及び転移脳腫瘍から選択される。さらに別の態様において、神経膠腫は、上衣細胞腫、星状細胞腫、乏突起膠腫及び乏突起星細胞腫から選択される。さらに別の態様において、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣細胞腫、乏突起星細胞腫、小脳星細胞腫、線維形成性乳児星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星細胞腫、混合性神経膠腫、視神経膠腫、脳神経膠腫症、多発性神経膠腫腫瘍、多中心性膠芽細胞腫多形性腫瘍、傍神経節腫、及び神経節芽腫から選択される。
【０１３８】
１態様において、がんは、血液、脳、尿生殖路、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓及び皮膚のがんから選択されるがんであることができる。さらなる態様において、前記がんは、前立腺がん、多形性膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がん、及び結腸がんから選択される。さらなる態様において、前記がんは、乳房、卵巣、前立腺、頭部、頸部及び腎臓のがんから選択される。さらに別の態様において、前記がんは、血液、脳、尿生殖路、消化管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓及び皮膚のがんから選択される。さらに別の態様において、そのがんは、肺及び肝臓のがんから選択される。さらに別の態様において、そのがんは、乳房、卵巣、睾丸及び前立腺のがんから選択される。さらに別の態様において、そのがんは、乳房のがんである。さらに別の態様において、そのがんは、卵巣のがんである。さらに別の態様において、そのがんは、前立腺のがんである。さらに別の態様において、そのがんは睾丸のがんである。
【０１３９】
各種態様において、ＥＮＰＰ１機能不全に関連する障害には、神経変性疾患などがある。さらなる態様において、その神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病から選択される。
【０１４０】
当該化合物はさらに、本明細書で記した疾患、障害及び状態の予防、治療、管理、改善又はリスク低下方法において有用である。当該化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせた前記疾患、障害及び状態の予防、治療、管理、改善又はリスク低下方法において有用である。
【０１４１】
本発明はさらに、がんなどの無制御細胞増殖の障害の文脈で治療結果を改善するためのＥＮＰＰ１阻害剤の投与に関するものである。即ち、１態様において、本発明は、哺乳動物に、がん治療法との関連で、有効な量及び用量の少なくとも一つの本発明の化合物を投与するステップを含む共治療法に関するものである。
【０１４２】
さらなる態様において、投与によって、がん療法の文脈において治療結果が改善される。がん療法との関連での投与は、連続的又は間欠的であることができる。投与は、治療法と同時である必要はなく、治療法の前、途中、及び／又は後に行うことができる。例えば、がん療法は、化合物投与の前又は後１、２、３、４、５、６、７日内に提供することができる。さらなる例として、がん療法は、化合物投与の前又は後１、２、３、又は４週間以内に提供することができる。さらに別の例として、認知療法又は行動療法は、投与される化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０半減期の期間内に投与前又は投与後に提供することができる。
【０１４３】
１態様において、開示化合物を、１以上の他薬剤と組み合わせて、開示化合物又は他薬剤が有用であり得る疾患若しくは状態の治療、予防、管理、改善若しくはリスク低下で用いることができ、その場合に薬剤の組み合わせはいずれの薬剤単独の場合より安全且つ有効である。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時若しくは順次に、それに通常使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、そのような他薬剤及び開示化合物を含む単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、前記併用療法は、開示化合物及び１以上の他薬剤を、異なった重複するスケジュールで投与する療法を含むこともできる。１以上の他の有効成分と組み合わせて、開示化合物及び当該他の有効成分を、それぞれを単独で用いる場合より低い用量で用いることが可能であることも想到される。
【０１４４】
従って、当該医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含む組成物を包含する。
【０１４５】
上記の組み合わせは、一つの他の活性化合物だけでなく、２以上の他の活性化合物と開示化合物の組み合わせを含む。同様に、開示化合物を、開示化合物が有用である疾患若しくは状態の予防、治療、管理、改善若しくはリスク低下で用いられる他薬剤と併用することが可能である。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時又は順次に、それについて一般に用いられる経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、開示化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、当該医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含む組成物を包含する。
【０１４６】
開示化合物：第２の有効成分の重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、開示化合物：他薬剤の重量比は、通常は約１０００：１〜約１；１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の有効成分の組み合わせも、上記の範囲に含まれるが、各場合で、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０１４７】
そのような組み合わせにおいて、開示化合物及び他の活性薬剤は、別個に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、他方の薬剤の投与の前、同時又は後に行うことができる。
【０１４８】
従って、当該化合物は、単独で、又は対象の適応症において有用であることが知られている他剤又は開示化合物の効力、安全性、簡便性を高めるか、望ましくない副作用若しくは毒性を軽減する受容体若しくは酵素に影響する他の薬剤と組み合わせて用いることができる。当該化合物及び他剤は、併用療法で、又は固定された組み合わせで共投与することができる。
【０１４９】
１態様において、当該化合物は、抗がん療法剤又は他の公知の療法剤と併用することができる。
【０１５０】
ＥＮＰＰ１の阻害又は負の調節を必要とする状態の治療において、適切な用量レベルは、通常、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、それは単回投与又は複数回投与することができる。好ましくは、その用量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内では、用量は０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。経口投与の場合、当該組成物は、好ましくは、治療される患者への用量の症状に応じた調節のために、１．０〜１０００ミリグラムの有効成分、特には１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。当該化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回若しくは２回の投与法で投与することができる。この投与法を調節して、至適な治療応答を提供することができる。しかしながら、特定の患者のための具体的な用量レベル及び投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態及び時刻、排出速度、併用薬剤、特定の状態の重度、及び治療を受ける宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【０１５１】
従って、１態様において、本発明は、少なくとも一つの細胞中のＥＮＰＰ１を阻害若しくは負の調節する方法であって、前記少なくとも一つの細胞を、例えば前記少なくとも一つの細胞におけるＥＮＰＰ１活性応答を調節若しくは活性化させる上で有効な量での少なくとも一つの本発明の化合物と接触させるステップを含む方法に関するものである。さらなる態様において、当該細胞は、哺乳動物のもの、例えばヒトのものである。さらなる態様において、当該細胞は、前記接触させるステップの前に対象者から単離している。さらなる態様において、接触させるのは、対象者への投与によるものである。
【０１５２】
ａ．無制御細胞増殖の障害の治療
１態様において、本発明は、哺乳動物における無制御細胞増殖の障害の治療方法であって、その哺乳動物に、有効量の少なくとも一つの開示化合物若しくは開示の化合物の製造方法の生成物、又はそれの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物若しくは多形体を投与することで、無制御細胞増の障害を治療するステップを含む方法に関するものである。
【０１５３】
さらに別の態様において、有効量は、治療上有効量である。さらに別の態様において、有効量は、予防上有効量である。
【０１５４】
さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらに別の態様において、その方法はさらに、無制御細胞増殖の障害の治療を必要とする哺乳動物を確認するステップを含む。さらに別の態様において、哺乳動物は、投与するステップの前に無制御細胞増殖の障害の治療の必要性があると診断されている。
【０１５５】
さらなる態様において、無制御細胞増殖の障害はがんである。さらに別の態様において、がんは白血病である。さらに別の態様において、がんは肉腫である。さらに別の態様において、がんは固形腫瘍である。さらに別の態様において、がんはリンパ腫である。さらに別の態様において、がんは、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、及び大Ｂ細胞リンパ腫から選択される。さらに別の態様において、がんは、血液、脳、尿生殖路、消化管、結腸、直腸、乳房、肝臓、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓及び皮膚のがんから選択される。さらに別の態様において、がんは、肺及び肝臓のがんから選択される。さらに別の態様において、がんは、乳房、卵巣、睾丸及び前立腺のがんから選択される。さらに別の態様において、がんは、乳房のがんである。さらに別の態様において、がんは卵巣のがんである。さらに別の態様において、がんは、前立腺のがんである。さらに別の態様において、がんは睾丸のがんである。
【実施例】
【０１５６】
実施例
Ｆ．実験
下記の実施例は、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、機器及び／又は方法の製造及び評価方法の完全な開示及び説明を提供するために提供されるものであり、純粋に本発明を例示することを意図したものであり、発明者らが彼らの発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。数字（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確保するよう努力したが、若干の誤差や逸脱は考慮されるべきである。別段の断りがない限り、「部」は、重量部であり、温度は℃単位であるか、環境温度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。
【０１５７】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を、下記の実施例で説明する。原料及び必要な中間体は市販されている場合があるか、文献手順に従って、又は本明細書で説明の方法に従って製造することができる。
【０１５８】
下記の例示的な本発明の化合物を合成した。実施例は、本明細書において、本発明を説明するために提供されるものであり、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。実施例は代表的には、ＩＵＰＡＣ命名法に従って、遊離塩基型で描かれる。しかしながら、実施例の一部は、塩型で取得若しくは単離された。
【０１５９】
実施例の一部は、１以上のエナンチオマー又はジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。化合物は、当業者によって分離されて、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次に標準的な方法、例えば分別結晶又はクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーを分離することで行うことができる。化合物のラセミ又はジアステレオマー混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【０１６０】
実験化学
合成図式、方法及び手順：
６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（化合物２）
６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１２４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）中反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈澱を濾過し、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８５．８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
【化１２】
2020532578.tif 000018
【０１６２】
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物１）
３，４−ジメトキシアニリン（２００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５４６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、室温で２−クロロアセチルクロライド（０．１２５ｍＬ、１．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２３２ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０１６３】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物３）
６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１６．０８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
【化１３】
2020532578.tif 000019
【０１６５】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物４）
５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１７．２７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
【化１４】
2020532578.tif 000020
【０１６７】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（化合物５）
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（２００ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６１０ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、室温で２−クロロアセチルクロライド（０．１３９ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（２３９ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１３．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物６）
５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１８．５６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１７．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
【化１５】
2020532578.tif 000021
【０１７１】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物７）
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１７．３８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１１．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６２．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
【化１６】
2020532578.tif 000022
【０１７３】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物９）
７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１４．３９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）での精製によって、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ１０．８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
【化１７】
2020532578.tif 000023
【０１７５】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物１０）
７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．４７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロアセトアミド（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）での精製によって、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（３３．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）。２．５２（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４２．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
【化１８】
2020532578.tif 000024
【０１７７】
６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（化合物１１）
４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、カリウムＯ−エチルカルボノジチオエート（７３．８ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中反応混合物を加熱して１５０℃として終夜経過させた。酢酸（６０μＬ）及び水を加えた。沈澱を濾過し、乾燥して、６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（５２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。１  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０２．７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
２−（（６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物１２）
６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１７．６５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で１．５時間加熱した。濃縮及び分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、２−（（６−クロロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（５．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１６．５３％）を得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
【化１９】
2020532578.tif 000025
【０１８１】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（化合物１４）
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．２４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で終夜加熱した。固体を濾過し、乾燥させて、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
【化２０】
2020532578.tif 000026
【０１８３】
７−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオン（化合物８）：５−メチルピリジン−３，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１０９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２１７ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。生成した沈殿を濾過し、水、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン（１００ｍｇ、収率７５％）を淡赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６５．８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１５）：５−アミノ−２−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を冷却して０℃とし、２−クロロアセチルクロライド（０．０６０ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（５８ｍｇ、３７％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ及びＪ＝８Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１５．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物１６）：２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン（１２．６４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１１ｍｇ、４６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ），７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４５．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
【化２１】
2020532578.tif 000027
【０１８７】
７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１４．３９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）での精製によって、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１０．８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
【化２２】
2020532578.tif 000028
【０１８９】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物１７）：４−アミノ−２−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を冷却して０℃とし、２−クロロアセチルクロライド（０．０６０ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（５５ｍｇ、収率３６％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ及びＪ＝８Ｈｚ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１５．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（（７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物１８）：７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン（１３．７９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、加熱して６５℃として１時間経過させた。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０−１０％ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（（７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１４ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
【化２３】
2020532578.tif 000029
【０１９２】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物１９）：５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（２０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２３．９３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１５．０２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物を、０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２３ｍｇ、６０％）を淡橙赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
【化２４】
2020532578.tif 000030
【０１９４】
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物２０）：２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（２０．２３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１３．８１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物にトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物を、０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いてクロマトグラフィー精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（（５−メトキシチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２２ｍｇ、６３％）を淡橙赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
【化２５】
2020532578.tif 000031
【０１９６】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２１）：２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。粗取得物について、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）を行って、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
【化２６】
2020532578.tif 000032
【０１９８】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２０）：２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１７．４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２．１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１７ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６５．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
【化２７】
2020532578.tif 000033
【０２００】
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（化合物２３）：３，４−ジメトキシアニリン（１００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を冷却し、それに２−クロロプロパノイルクロライド（０．０７６ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（１４０ｍｇ、８８％）を毛羽状白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．５５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４３．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
【化２８】
2020532578.tif 000034
【０２０２】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物２５）
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１８．４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３４．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
【化２９】
2020532578.tif 000035
【０２０４】
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２６）
３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２００ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５９３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセチルクロライド（０．１３５ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２０８ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１７．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２７）
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１７．０６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
【化３０】
2020532578.tif 000036
【０２０８】
２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２８）
４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシアニリン（１５０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．３３４ｍＬ、２．３７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中反応混合物に、２−クロロアセチルクロライド（０．０７６ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（１３４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７、６．５１（ｄ、Ｊ＝７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ、２６５．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２９）
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３．９８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１．２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１４．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
【化３１】
2020532578.tif 000037
【０２１１】
６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（化合物３０）
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１０１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）中反応混合物。終夜、沈澱を濾過して、６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（７０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ：ｍ／ｚ２１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物３１）
６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．４３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
【化３２】
2020532578.tif 000038
【０２１４】
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物３２）
４−アミノフェノール（２００ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７７２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中反応混合物に、２−クロロアセチルクロライド（０．１４６ｍＬ、１．８３３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１３４ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８５．８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物３３）
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．００ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２．１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
【化３３】
2020532578.tif 000039
【０２１７】
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物３４）
４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４０７ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中反応混合物に２−クロロアセチルクロライド（０．０９２ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２１２ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８３．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物３５）
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（９．８２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７．９３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
【化３４】
2020532578.tif 000040
【０２２０】
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物３６）
５−アミノ−２−フルオロフェノール（２００ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６６３ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中反応混合物に２−クロロアセチルクロライド（０．１２５ｍＬ、１．５７３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１６９ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０３．７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物３７）
６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３．６８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１．０４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
【化３５】
2020532578.tif 000041
【０２２３】
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物３８）
６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１５．１１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４００．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
【化３６】
2020532578.tif 000042
【０２２５】
２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物３９）：４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．０７８ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に０℃で、２−クロロアセチルクロライド（０．０６０ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、７４．３％収率）を淡橙赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７１．５Ｈｚ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３５．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物４０）：２−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３．００ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（９．５５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７６Ｈｚ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
【化３７】
2020532578.tif 000043
【０２２８】
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（化合物４１）：５−アミノ−２−メトキシフェノール（１００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）のアセトン／水中溶液を冷却し、２−クロロプロパノイルクロライド（０．０８４ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、粗褐色固体である２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１３０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、収率７９％）を、精製せずに次で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ及びＪ＝８．８Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２９．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）プロパンアミド（化合物４２）：２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１３．７４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．９２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．９２μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物を６５℃で４時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）プロパンアミド（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を橙赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
【化３８】
2020532578.tif 000044
【０２３１】
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物４３）：３，５−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３１μＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を冷却し、２−クロロアセチルクロライド（６０．０μＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗褐色固体である２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、収率８１％）を、精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３５．８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物４４）：２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１４．１９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物を６５℃で１時間攪拌した。粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ），４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
【化３９】
2020532578.tif 000045
【０２３４】
Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物４５）
６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１２．２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８７．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
【化４０】
2020532578.tif 000046
【０２３６】
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物４６）
２−クロロ−３−メチルピリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）の硫酸（２．６３ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）中溶液に、硝酸カリウム（３５５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、攪拌を終夜維持した。混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）での精製によって、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（１５７ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８７．８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
６−クロロ−５−メチルピリジン−３，４−ジアミン（化合物４７）
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、鉄（１４．８９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１４．２６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中反応混合物を加熱して７０℃として１．５時間経過させた。分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、６−クロロ−５−メチルピリジン−３，４−ジアミン（８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４４（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５７．８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（化合物４８）
６−クロロ−５−メチルピリジン−３，４−ジアミン（８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９．０５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）中反応混合物。終夜。分取ＴＬＣによって、６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９６（ｓ、１Ｈ）。２．４４（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９９．７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
【化４１】
2020532578.tif 000047
【０２４０】
２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物４９）
６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（６．４８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及び分取ＴＬＣ（１０％、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製によって、２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ１＝２Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．０１１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
【化４２】
2020532578.tif 000048
【０２４２】
２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物５０）
６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１０．９０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮及び分取ＴＬＣ（１５％、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（３．１ｍｇ、８．１４μｍｏｌ、収率１６．２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
【化４３】
2020532578.tif 000049
【０２４４】
２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物５１）
６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０．２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮及び分取ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１４．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
【化４４】
2020532578.tif 000050
【０２４６】
２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物５２）
６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１１．５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濾過によって、２−（（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（７．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率３７．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
【化４５】
2020532578.tif 000051
【０２４８】
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（化合物５３）
５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中反応混合物に２−クロロアセチルクロライド（０．０２３ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。終夜後、濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２２．００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．９６９ｓ、６Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２８６．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（化合物５４）
６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（６．４７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ、Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
【化４６】
2020532578.tif 000052
【０２５１】
メチル（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カーボネート（化合物５５）
２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．５１ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を冷却し、それにクロルギ酸メチル（０．３６ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を２５℃で２時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。濁った粗油状物（７５０ｍｇ、８１％）を、それ以上精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−５８．１０（ｓ、３Ｆ）。
【０２５２】
メチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カーボネート（化合物５７）
メチル（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カーボネート（７５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の硫酸（２．０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）中懸濁液を冷却し、固体硝酸カリウム（２５０ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、メチル（４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カーボネート（２５０ｍｇ、２８％）及びメチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カーボネート（５５３ｍｇ、６２％）を黄褐色固体として得た。
【０２５３】
メチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カーボネート（極性が低い方）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、９．２Ｈｚ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−５７．７７（ｓ、３Ｆ）。
【０２５４】
メチル（４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カーボネート（化合物５６）（極性）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、５．２Ｈｚ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−５８．２３（ｓ、３Ｆ）。
【０２５５】
５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチルカーボネート（化合物５８）
メチル（５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カーボネート（１９０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１０８ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−水（１：１）中溶液に鉄（１１３ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波リアクター中、１００℃で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチルカーボネート（６６ｍｇ、３９％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−５８．８２（ｓ、３Ｆ）。
【０２５６】
５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（化合物５９）
５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチルカーボネート（６６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−水（２：１）中溶液を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、反応液を０．５Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗褐色固体である５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（４０ｍｇ、７９％）を、精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８、８．８Ｈｚ）、６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−５９．９２（ｓ、３Ｆ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９３．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物６０）
５−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（９０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のアセトン−水（３：１）中溶液を冷却し、それに２−クロロアセチルクロライド（０．０４４ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）アセトアミド（９８ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、４．１２（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−５９．９２（ｓ、３Ｆ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６９．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物６１）
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１１．７１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．３１μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．３４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物を６５℃で１時間攪拌した。粗取得物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１１ｍｇ、５５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．８Ｈｚ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−６０．１２（ｓ、３Ｆ）、−６７．４１（ｓ、３Ｆ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
【化４７】
2020532578.tif 000053
【０２６０】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物６２）
６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−クロロアセトアミド（１４．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物にトリエチルアミン（１１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（１６ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．９８（Ｍ）＋、３７７．９９（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２６１】
【化４８】
2020532578.tif 000054
【０２６２】
２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物６３）
２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、７Ｍアンモニア（０．２ｍＬ、１．４１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、８７％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１９．６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
４−アミノ−５−ニトロピコリノニトリル（化合物６４）
２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（６７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液を、マイクロ波リアクターを用いて加熱して２００℃として１時間経過させた。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、セライトで濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、（０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、４−アミノ−５−ニトロピコリノニトリル（７０ｍｇ、６９％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ９．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６４．７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
４，５−ジアミノピコリノニトリル（化合物６５）
４−アミノ−５−ニトロピコリノニトリル（７０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及び鉄（７２ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中スラリーに、塩化アンモニウム（６８ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）／水を加え、混合物を加熱して６５℃として１時間経過させた。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去した。粗取得物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、４，５−ジアミノピコリノニトリル（３２ｍｇ、５６％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１３４．８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物６６）
４，５−ジアミノピコリノニトリル（３２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中溶液を室温で１６時間攪拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３０ｍｇ、７１％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７６．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
【化４９】
2020532578.tif 000055
【０２６７】
２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物６７）
２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．２ｍｇ、７．７４μｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（２．６μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（５ｍｇ、９１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．９８（Ｍ）＋、３５６．０４（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２６８】
【化５０】
2020532578.tif 000056
【０２６９】
２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物６８）
２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間攪拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
【化５１】
2020532578.tif 000057
【０２７１】
２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物６９）
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間攪拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１１ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、７．６Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４４．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
【化５２】
2020532578.tif 000058
【０２７３】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物２７）
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）中溶液にオキソン（２０．９５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜後、生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２．１ｍｇ、５．２７μｍｏｌ、収率３８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（Ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
【化５３】
2020532578.tif 000059
【０２７５】
２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７１）
６−メトキシピリジン−３−アミン（５３ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７９ｍＬ、１．２８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセチルクロライド（０．０３７ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（５１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２００．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物７２）
６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（９．２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中反応混合物を６５℃で２時間加熱した。濾過によって、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。
【０２７７】
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４９．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
【化５４】
2020532578.tif 000060
【０２７９】
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（化合物７３）：２−ブロモ−３−メチルピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の硫酸（８４９μＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）中混合物を冷却して０℃とし、硝酸カリウム（１６２ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃でさらに１時間及び室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（５４ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．６９（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３１．８６（Ｍ＋）２３３．８５（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２８０】
４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（化合物７４）：２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びシアノ銅（２４．０９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中溶液を、マイクロ波リアクターにおいて加熱して２００℃として１時間経過させた。反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（３０ｍｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７８．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（化合物７５）：４−アミノ−３−メチル−５−ニトロピコリノニトリル（３０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液に、鉄（９．４０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、次に塩化アンモニウム（９．０１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の水中溶液を加え、６５℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒留去した。粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（１５ｍｇ、６０％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．７７（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１４８．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物７６）：４，５−ジアミノ−３−メチルピコリノニトリル（１５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２７．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１４．８４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７ｍｇ、８８％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．３１（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９０．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
【化５５】
2020532578.tif 000061
【０２８４】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（化合物７７）：２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（４．３５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．１８２ｍｇ、７．８９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物にトリエチルアミン（３．３０μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、加熱して６５℃として１時間経過させた。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド（４ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
【化５６】
2020532578.tif 000062
【０２８６】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物７８）：２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（８．７３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．７６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物にトリエチルアミン（７．６９μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、加熱して６５℃として１時間経過させた。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（７ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
【化５７】
2020532578.tif 000063
【０２８８】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物７９）：２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１１．２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．６８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（１０．２７μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間攪拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ）、６．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５８．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
【化５８】
2020532578.tif 000064
【０２９０】
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（化合物８０）：４−メトキシ−３−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液を炭酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の水中溶液と混合し、冷却してから、２−クロロアセチルクロライド（０．０６１ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、黄色固体としての粗取得物である２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、８２％）を、それ以上精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４４．９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２６６．９４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９１】
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−クロロアセトアミド（化合物８１）：２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び鉄（３４．２ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中混合物に、塩化アンモニウムの溶液（３２．８ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を除去した。粗褐色固体であるＮ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−クロロアセトアミド（３０ｍｇ、６８％）を、それ以上精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（化合物８２）：Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−クロロアセトアミド（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ），６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０．８１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．３６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（１２．１８μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間攪拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）アセトアミド（５．５ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６３．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
【化５９】
2020532578.tif 000065
【０２９４】
２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（化合物８３）：２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１５．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（８．０７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間攪拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）アセトアミド（１７ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．９８（Ｍ＋）。
【０２９５】
【化６０】
2020532578.tif 000066
【０２９６】
２−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物８４）：４，５−ジメトキシピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセチルクロライド（０．０２８ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、２−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３０．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物８５）：６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（７．２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として２時間経過させた。濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製によって、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
【化６１】
2020532578.tif 000067
【０２９９】
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物８６）：５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２２６ｍＬ、１．６２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセチルクロライド（０．０５７ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３１．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物８７）：６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（８．０５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として終夜経過させた。二つの新たなスポットを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ、３８０．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
【化６２】
2020532578.tif 000068
【０３０２】
２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物８８）：４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセチルクロライド（０．０２０ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（４９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率７２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９７．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（化合物８９）：６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（１６．０４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ），ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃とした。二つの新たなスポットを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ、４４７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
【化６３】
2020532578.tif 000069
【０３０５】
２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物９０）：５，６−ジメトキシピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセチルクロライド（０．０２８ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、濃縮及びｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（５６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３０．９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（化合物９１）：６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（８．０５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ、６．６７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中反応混合物を加熱して６５℃として終夜経過させた。二つの新たなスポットを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ、３８０．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
【化６４】
2020532578.tif 000070
【０３０８】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物９２）：２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１１．２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．６８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（１０．２７μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１時間攪拌した。ＭｅＣＮを除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ）、６．４９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５８．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
【化６５】
2020532578.tif 000071
【０３１０】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（化合物９３）：２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１３．７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．９４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（１０．９９μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、加熱して６５℃として１時間経過させた。ＭｅＣＮを除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１１ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、１３．２Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７２．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
【化６６】
2020532578.tif 000072
【０３１２】
６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−オール（化合物９４）：５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を冷却し、それに、トリブロモボラン（１．３６２ｍＬ、１．３６２ｍｍｏｌ）（１Ｍ  ＤＣＭ中溶液）をゆっくり加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で反応停止し、次に水を加えた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−オール（２４ｍｇ、３８％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ１４１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物９５）：６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−オール（２４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８．４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のアセトン−水中混合物を冷却し、それに、２−クロロアセチルクロライド（０．０１５ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。褐色固体としての粗取得物２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、８９％）をそれ以上精製せずに次のステップで用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物９６）：２−クロロ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１０．５４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．４６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中混合物に、トリエチルアミン（９．６５μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗取得物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、２−（（６−シアノ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）チオ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（１３ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実験生物学：
１．ＥＮＰＰ１阻害アッセイ
材料：
アッセイ緩衝液：１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．２ｍＭ  ＺｎＣｌ２、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ９．０
基質：８ｍＭチミジン５′−モノリン酸ｐ−ニトロフェノールエステルナトリウム塩（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ４５１０）
酵素：５ｎｇ／μＬ組換えヒトＥＮＰＰ−１タンパク質（Ｒ＆Ｄカタログ番号６１３６−ＥＮ−０１０）
ＤＭＳＯ
９６ウェル透明アッセイプレート。
【０３１６】
方法：
薬剤の８点連続希釈液を、アッセイ緩衝液中１０×で調製し、最終アッセイ濃度は１０μＭから開始して、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ・・・０μＭとした。ＤＭＳＯの希釈液を対照として含めた。アッセイプレートを、次のように設定し（アッセイ緩衝液８１μＬ＋ＥＮＰＰ１阻害剤若しくはＤＭＳＯ  １０μＬ＋基質５μＬ＋酵素４μＬ）、各ウェルは二連とした。酵素及び基質の両方をウェルの反対側に加えて、全てのウェルが両方の成分を有するまで相互作用が全くないようにした。次に、プレートを１０秒間やさしく遠心し、次に３７℃で４５分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて４０５ｎｍでの吸光度を測定することで、反応を定量した。
【０３１７】
ＩＣ５０計算：ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いて求められる。データは、各濃度の薬剤についての阻害パーセントとして、ソフトウェアにＸ−Ｙプロットとして入力した。薬剤の濃度値を対数変換し、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「シグモイド用量−応答（可変勾配）」オプションを用いて非線形回帰を行って、データをモデル化し、ＩＣ５０値を計算した。報告されているＩＣ５０値は、５０％阻害に達した薬剤濃度である。
【０３１８】
この実験の結果を図１に示している。図１は、化合物２１、６８及び７８がＥＮＰＰ１の活性阻害において有効であったことを示している。
【０３１９】
２．ＥＮＰＰ２阻害アッセイ
材料：
アッセイ緩衝液：１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．０２％Ｂｒｉｊ−３５、ｐＨ８．５
基質：２ｍＭビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｎ３００２）
酵素：０．２ｎｇ／μＬ組換えヒトＥＮＰＰ−２／オートタキシンタンパク質（Ｒ＆Ｄカタログ番号５２５５−ＥＮ）
ＰＦ−３０８０
ＤＭＳＯ
９６ウェル透明アッセイプレート。
【０３２０】
方法：
薬剤の８点連続希釈液を、アッセイ緩衝液中１０×で調製し、最終アッセイ濃度は１０μＭから開始して、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ・・・０μＭとした。ＤＭＳＯの希釈液を対照として含めた。アッセイプレートを、次のように設定し（アッセイ緩衝液１５μＬ＋ＥＮＰＰ１阻害剤若しくはＤＭＳＯ  １０μＬ＋基質５０μＬ＋酵素２５μＬ）、各ウェルは二連とした。酵素及び基質の両方をウェルの反対側に加えて、全てのウェルが両方の成分を有するまで相互作用が全くないようにした。次に、プレートを１０秒間やさしく遠心し、次に３７℃で４５分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて４０５ｎｍでの吸光度を測定することで、反応を定量した。
【０３２１】
ＩＣ５０計算：ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いて求められる。データは、各濃度の薬剤についての阻害パーセントとして、ソフトウェアにＸ−Ｙプロットとして入力した。薬剤の濃度値を対数変換し、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「シグモイド用量−応答（可変勾配）」オプションを用いて非線形回帰を行って、データをモデル化し、ＩＣ５０値を計算した。報告されているＩＣ５０値は、５０％阻害に達した薬剤濃度である。
【０３２２】
この実験の結果を図２Ａ及び２Ｂに示している。図２Ａ及び２Ｂは、化合物２１及び７８及びそれらの個々のナトリウム塩が、ＥＮＰＰ２の活性の阻害において有効ではなかったことを示している。これらの結果は、化合物２１及び７８がＥＮＰＰ１の阻害では選択的であったが、ＥＮＰＰ２ではそうではなかったことを示している。
【０３２３】
３．ＥＮＰＰ１サーマルシフトアッセイ
材料：
組換えヒトＥＮＰＰ−１タンパク質（Ｒ＆Ｄカタログ番号６１３６−ＥＮ−０１０）
アッセイ緩衝液（１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．２ｍＭ  ＺｎＣｌ２、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ９．０）
５０００×  ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号Ｓ６６５１）
３８４ウェルＰＣＲプレート。
【０３２４】
方法：
各薬剤を、アッセイ緩衝液中の１０倍溶液として調製し、ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅを希釈して１０倍濃度水溶液とした。ウェルを、次のように３８４ウェルＰＣＲプレートにおいて二連で設定した（アッセイ緩衝液１４μＬ、ＥＮＰＰ１阻害剤又はＤＭＳＯ２μＬ、ＥＮＰＰ１タンパク質２μＬ（０．５μｇ））。各ウェルを混和し、氷上で５分間インキュベートした。インキュベーション後、ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅ  ２μＬを各ウェルに混合し、次に優しく遠心した。ＶｉｉＡ７ソフトウェアを用い、温度を２５℃から開始し、０．０５℃／秒ずつ上昇させて最高温度９９℃として、タンパク質融解反応を行った。
【０３２５】
この実験の結果を図３に示している。図３は、化合物２１が、組換えＥＮＰＰ１タンパク質の安定性を高める上で有効であったことを示している。ＥＮＰＰ１のＴｍ（タンパク質変性転移の中間点）は６４．２℃であり、これは化合物２１の存在下で６７．８４℃まで上昇した。これらの結果は、化合物２１がＥＮＰＰ１と直接結合し、それの活性を調節することを示唆している。
【０３２６】
４．ＥＮＰＰ１石灰化アッセイ
材料：
Ｓａｏｓ−２細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＨＴＢ−８５）
培地
２４ウェル組織培養プレート
アスコルビン酸、５ｍｇ／ｍＬ（１００×）
β−グリセロリン酸、１Ｍ（１００×）
リン酸緩衝生理食塩水
アリザリンレッド、４０ｍＭ  ｐＨ４．２
７０％エタノール
色素抽出試薬、１０％メタノール＋１０％酢酸。
【０３２７】
方法：
Ｓａｏｓ−２細胞を、密度１．５×１０６細胞／ウェルで蒔き、それに続く１〜２日かけて１００％集密度まで増殖させた。完全に集密となったら、培地を、１×アスコルビン酸、１×β−グリセロリン酸、及び変動濃度のＥＮＰＰ１阻害剤（適用可能な場合）を補充した新鮮な培地に置き換えた。石灰化成分の添加を第１日と見なした。第３日に、培地を洗浄せずに優しく吸引し、次に新鮮な培地，石灰化成分及びＥＮＰＰ１阻害剤（適用可能な場合）を加えた。第５日に、培地を優しく吸引し、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。次に、細胞を氷冷７０％エタノールで４℃で１時間にわたり固定した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、優しく回転させながら、室温で３０分間にわたりアリザリンレッドで染色した。染色した細胞を、優しく回転させながら、室温で１０分間にわたり水で３回洗浄した。細胞のイメージング後、色素抽出試薬を各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用い、波長４０５ｎｍでの吸光度を測定することで、アリザリンレッドを定量した。
【０３２８】
この実験の結果を図４に示している。図４は、化合物２１及び６８がＥＮＰＰ１の石灰化結節を作る能力を阻害する上で有効であったことを示している。これらの結果は、ＥＮＰＰ１の阻害が、細胞の基質石灰化を制御することが既報であるピロリン酸／リン酸比を変えた可能性があることを示唆している。
【０３２９】
代表的な開示化合物が各種の生化学活性及び細胞活性を調節する能力を、上記のＥＮＰＰ１及びＥＮＰＰ２阻害アッセイ、ＥＮＰＰ１タンパク質安定性アッセイ及びＥＮＰＰ１ミネラルアッセイを用いて求めた。
【０３３０】
いずれかのＥＮＰＰ１活性の阻害のＩＣ５０（μＭ）を表１及び２に示してある。
【０３３１】
ＩＣ５０又は別のアッセイ結果を「ＮＤ」として示す場合、それは示したアッセイでは求めなかった。
【０３３２】
【表１】
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【０３３３】
【表２】
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【０３３４】
予想される医薬組成物例
これらの例を通じて使用される「有効成分」は、１以上の本発明の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、水和物及び立体化学的異性体型に関する。錠剤、懸濁液、注射剤及び軟膏での本発明の化合物の製剤の下記の例は予想されるものである。
【０３３５】
本発明の製剤の処方の代表例を下記に提供する。本明細書において、本発明に従って所望の用量で開示化合物を用いる充填ゼラチンカプセル、乳濁液／懸濁液、軟膏、坐剤又は咀嚼錠型などの各種の他の製剤を用いることができる。本明細書で開示されており、標準的な参考文献、例えば英国及び米国薬局方、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）及びＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｌｏｎｄｏｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）に記載の技術などの好適な剤形を調製するための各種従来技術を用いて、予想的な医薬組成物を調製することができる。この参考文献の開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３３６】
a.経口投与用医薬組成物
錠剤は下記のように調製することができる。
【０３３７】
【表３】
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【０３３８】
或いは、１錠当たり、開示化合物約１００ｍｇ、乳糖（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（国産）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（例えば、ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから）１０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを用いる。活性成分、乳糖及びデンプンの混合物を５％（質量比）ＰＶＰ水溶液とともに造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この混合物を、一般的な打錠プレス（例えば、錠剤フォーマット：直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ）を用いて成形する。加える成形力は、代表的には約１５ｋＮである。
【０３３９】
或いは、開示化合物は、経口用に製剤された懸濁液で投与することができる。例えば、所望の開示化合物約１００〜５０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、キサンタンガム４００ｍｇ、及び水９９ｇを、攪拌しながら合わせる。本発明による所望の開示化合物約１０〜５００ｍｇの単一用量を、経口懸濁液１０ｍＬによって提供することができる。
【０３４０】
これらの例において、有効成分は、同じ量の本発明による化合物で、特に同じ量の例示の化合物によって置き換わっていることができる。状況により、例えば、錠剤型に代えて、カプセル、例えば充填ゼラチンカプセルを用いるのが望ましい場合がある。錠剤又はカプセルの選択は、部分的に、使用される特定の開示化合物の生理化学的特徴によって決まる。
【０３４１】
経口製剤を作るのに有用な代替の担体の例は、乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガムなどである。これらの代替の担体を、所望の溶解、吸収、及び製造上の特徴に必要な場合、上記で提供のものに代えて用いることができる。
【０３４２】
ヒト用の医薬組成物で使用される錠剤当たりの開示化合物の量は、好適な動物モデル、例えばラット及び少なくとも一つの非齧歯類で得られた毒性データ及び薬物動態データの両方から求められ、ヒト臨床試験データに基づいて調節される。例えば、開示化合物が約１０〜１０００ｍｇ／錠剤用量単位のレベルで存在することが適切であると考えられる。
【０３４３】
b. 注射用の医薬組成物
非経口組成物は、下記のように調製することができる。
【０３４４】
【表４】
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【０３４５】
或いは、静脈注射用の医薬組成物を用いることができ、任意に最大約１５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、及び任意に最大１５％のエチルアルコール、及び任意に最大２当量の薬学的に好適な酸、例えばクエン酸又は塩酸とともに生理食塩中の開示化合物約１００〜５０００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇ及び水２５０ｇを含む組成物を用いる。そのような注射組成物の調製は、次のように行うことができる。開示化合物及びポリエチレングリコール４００を、攪拌しながら水に溶かす。溶液を滅菌濾過し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下で加熱滅菌点滴瓶に充填する。点滴瓶をゴムシールで密閉する。
【０３４６】
さらなる例において、静脈注射用の医薬組成物を用いることができ、組成物は、任意に最大１５重量％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、及び任意に最大１５重量％のエチルアルコール、及び任意に最大２当量の薬学的に好適な酸、例えばクエン酸若しくは塩酸とともに開示化合物約１０〜５００ｍｇ、標準生理食塩水を含む。製剤は次のように行うことができる。所望の開示化合物を、攪拌しながら生理食塩水に溶かす。任意に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、エチルアルコール又は酸を加える。溶液を滅菌濾過し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下で加熱滅菌点滴瓶に充填する。点滴瓶をゴムシールで密閉する。
【０３４７】
本例では、有効成分は、同じ量の本発明による化合物で、特に同じ量の例示の化合物によって置き換わっていることができる。
【０３４８】
ヒト用の医薬組成物で使用されるアンプル当たりの開示化合物の量は、好適な動物モデル、例えばラット及び少なくとも一つの非齧歯類で得られた毒性データ及び薬物動態データの両方から求められ、ヒト臨床試験データに基づいて調節される。例えば、開示化合物が約１０〜１０００ｍｇ／錠剤用量単位のレベルで存在することが適切であると考えられる。
【０３４９】
非経口製剤に好適な担体は、例えば、水、生理食塩水などであり、それは可溶化剤又はｐＨ調節剤として働くトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどとともに用いることができる。非経口製剤は、好ましくは用量単位当たり開示化合物５０〜１０００ｍｇを含む。
【０３５０】
本発明の範囲や精神を逸脱しない限りにおいて、本発明において各種の変更及び改変を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書及び本明細書で開示の本発明の実務を考慮すれば、当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は例示のみと見なされるものであり、本発明の真の範囲及び精神は添付の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
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【図２Ａ】
2020532578.tif 000090
【図２Ｂ】
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【図３】
2020532578.tif 000092
【図４】
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【国際調査報告】
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