(57)【要約】本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼＢｔｋの阻害および分解活性を有する式Ｉ化合物を提供する。本発明の化合物は優れたＢｔｋ阻害活性を有し、Ｂｔｋを分解させることもでき、Ｂｔｋ活性に関連する疾患を治療する薬物の製造に有用である。    【化１】2020532552.tif 000036
2020532552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020532552.tif 000031
（ただし、
【化２】
2020532552.tif 000032
Ａは欠失あるいはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１、ＳＯＸ１、ＳＯ２Ｘ１、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｘ１は欠失あるいは（ＣＲ１２Ｒ１３）ｊＯ、（ＣＲ１２Ｒ１３）ｊＳ、置換または無置換の３〜８員ヘテロアリール基、置換または無置換の３〜８員アリール基およびＮＲ１４から選ばれる。ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。  ｊは０〜３の整数である。
Ｗは欠失あるいはＯ、ＮＲ１７、−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ３、−Ｘ２Ｓ（＝Ｏ）ｇＸ３から選ばれる。ここで、Ｒ１７はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。ここで、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立に欠失あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ１８から選ばれる。ここで、ｇは０〜２の整数である。ここで、Ｒ１８はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、ＣＨＸ４（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、ＣＸ４＝ＣＨ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、Ｃ（＝ＣＨ２）（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈまたは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈである。ここで、ｈは０〜３０の整数である。ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｘ４はＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシカルボニル基、置換または無置換のＣ１−８アミン基、置換または無置換のＣ１−８エステル基、置換または無置換のＣ１−８カルボニルアミン基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉ、ＣＨＸ５（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉ、ＣＸ５＝ＣＨ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉまたはＣ≡Ｃ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉである。ここで、ｉは０〜３０の整数である。ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｘ５はＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシカルボニル基、置換または無置換のＣ１−８アミン基、置換または無置換のＣ１−８エステル基、置換または無置換のＣ１−８カルボニルアミン基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｂは欠失あるいはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）  ＮＲ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−  ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、置換または無置換のＣ１−１２炭化水素基、置換または無置換のＣ１−１２環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−１２ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
ＸはＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ２１から選ばれる。ここで、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｒ２１はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
Ｒ１はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−６アシル基から選ばれる。
Ｒ２、Ｒ５はそれぞれ独立に水素、ＯＲ３３、ＮＲ３４Ｒ３５、シアノ基、ハロゲン、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−６アシル基、置換または無置換のアミド基から選ばれる。ここで、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立にＨ、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ基、ハロゲン、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、Ｘ６Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ３０、Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から選ばれる。ここで、ｋ＝０−２である。ここで、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、環状炭化水素基、ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｘ６は欠失あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ３２から選ばれる。ここで、Ｒ３２はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、および置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基である。
Ｒ４はＨ、シアノ基、カルボキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の炭化水素オキシカルボニル基から選ばれる。
ａは０〜５の整数である。
ｂは０〜３の整数である。
ｃは０〜３０の整数である。
ｄは０〜９の整数である。
ｅは０〜３の整数である。
ｆは０〜３の整数である。）
【請求項２】
前記式Ｉにおいて、Ａは欠失であり、Ｗは−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ３であり、ここで、Ｘ２はＮＲ１８で、Ｘ３は欠失であり、Ｙは（ＣＲ２３Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは１〜６の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは１〜６の整数であり、ｃは０であるか、あるいは
前記式Ｉにおいて、Ａは欠失であり、Ｗは欠失あるいはＯであり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、ＢはＯであり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜３の整数であり、ｃは１〜６の整数であるか、あるいは
前記式Ｉにおいて、Ａは欠失であり、ＷはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、あるいは置換または無置換のＣ１−４炭化水素基であり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜４の整数であり、ＢはＯであり、ｃは１〜６の整数であるか、あるいは
前記式Ｉにおいて、Ａは欠失であり、Ｗは欠失であり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜３の整数であり、ＢはＯであり、ｃは１〜１０（好ましくは１〜６）の整数である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、ＸはＣ（＝Ｏ）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１はＨ、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４はＨ、シアノ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【表１】
2020532552.tif 000033
【表２】
2020532552.tif 000034
【表３】
2020532552.tif 000035
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項８】
以下のことに使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用：
（ａ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患を治療する薬物の製造；
（ｂ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を標的とする阻害剤または分解剤の製造；
（ｃ）体外におけるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性に対する非治療的な阻害または分解；
（ｄ）体外における腫瘍細胞の増殖に対する非治療的な阻害；および／あるいは
（ｅ）  ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患の治療。
【請求項９】
前記の疾患は腫瘍、自己免疫疾患を含み、好ましくは、前記腫瘍は非ホジキンスリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞性リンパ腫などを含み、前記自己免疫疾患は関節リウマチ、乾癬などを含むことを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
体外で腫瘍細胞を阻害する方法であって、阻害対象に阻害有効量の請求項１に記載の式Ｉ化合物、または請求項７に記載の薬物組成物を施用することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に属し、具体的に、ブルトン型チロシンキナーゼＢｔｋの分解活性を有する化合物およびその製造と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｔｋ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）とは、ブルトン型チロシンキナーゼのことで、  非受容体型チロシンキナーゼＴｅｃファミリーのメンバーで、細胞の分化と増殖に必要な遺伝子で、かつＢ細胞性リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および形質細胞性腫瘍のいずれにおいても発現される。ＢｔｋはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル経路の重要な構成部分で、Ｂ細胞性リンパ腫などの疾患の標的治療の好適な部位である。
【０００３】
ＢｔｋはＢ細胞の発育、活性化、シグナル伝達および生存の重要な調節物質で、血管新生、細胞の増殖とアポトーシスおよび細胞運動の調節に関与する。そのほか、Ｂｔｋは多くのほかの造血細胞のシグナル経路、たとえば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体およびサイトカイン受容体を介するシグナル経路、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体のシグナル伝達などにも関与する。
【０００４】
近年の研究では、Ｂｔｋシグナル経路は、現在の非ホジキンスリンパ腫（ＮＨＬ）、特に慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞性リンパ腫および自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬など）の臨床治療の研究における新たな焦点になっている（とう容、趙利枝、Ｂｔｋ阻害剤の研究進展、薬学研究、２０１４、３３（６）：３５９−３７２．）。
そのため、当業者はＢｔｋ活性を阻害することができる化合物の開発に取り組んでいる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、Ｂｔｋを阻害および分解することができる化合物、およびその製造と使用を提供することである。
【０００６】
本発明の第一の側面では、下記式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2020532552.tif 000003
（ただし、
【化２】
2020532552.tif 000004
Ａは欠失あるいはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１、ＳＯＸ１、ＳＯ２Ｘ１、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｘ１は欠失あるいは（ＣＲ１２Ｒ１３）ｊＯ、（ＣＲ１２Ｒ１３）ｊ、置換または無置換の３〜８員ヘテロアリール基（好ましくはピリジル基、または１，２，３−トリアゾリル基）、置換または無置換の３〜８員アリール基（好ましくはフェニル基）およびＮＲ１４から選ばれる。ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。ｊは０〜３の整数である。
Ｗは欠失あるいはＯ、ＮＲ１７、−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ３、−Ｘ２Ｓ（＝Ｏ）ｇＸ３から選ばれる。ここで、Ｒ１７はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。ここで、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立に欠失あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ１８から選ばれる。ここで、ｇは０〜２の整数である。ここで、Ｒ１８はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、ＣＨＸ４（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、ＣＸ４＝ＣＨ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、Ｃ（＝ＣＨ２）（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈまたは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈである。ここで、ｈは０〜３０の整数である。ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｘ４はＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシカルボニル基、置換または無置換のＣ１−８アミン基、置換または無置換のＣ１−８エステル基、置換または無置換のＣ１−８カルボニルアミン基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉ、ＣＨＸ５（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉ、ＣＸ５＝ＣＨ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉまたはＣ≡Ｃ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉである。ここで、ｉは０〜３０の整数である。ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｘ５はＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシカルボニル基、置換または無置換のＣ１−８アミン基、置換または無置換のＣ１−８エステル基、置換または無置換のＣ１−８カルボニルアミン基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｂは欠失あるいはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）  ＮＲ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−  ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、置換または無置換のＣ１−１２炭化水素基、置換または無置換のＣ１−１２環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−１２ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
ＸはＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ２１から選ばれる。ここで、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｒ２１はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
Ｒ１はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−６アシル基から選ばれる。
Ｒ２、Ｒ５はそれぞれ独立に水素、ＯＲ３３、ＮＲ３４Ｒ３５、シアノ基、ハロゲン、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−６アシル基、置換または無置換のアミド基から選ばれる。ここで、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立にＨ、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ基、ハロゲン、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、Ｘ６Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ３０、Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から選ばれる。ここで、ｋ＝０−２である。ここで、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、環状炭化水素基、ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｘ６は欠失あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ３２から選ばれる。ここで、Ｒ３２はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、および置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基である。
Ｒ４はＨ、シアノ基、カルボキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の炭化水素オキシカルボニル基から選ばれる。
ａは０〜５の整数（たとえば１、２、３、４、５）である。
ｂは０〜３の整数（たとえば１、２、３）である。
ｃは０〜３０の整数（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９）である。
ｄは０〜９の整数（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９）である。
ｅは０〜３の整数（たとえば１、２、３）である。
ｆは０〜３の整数（たとえば１、２、３）である。）
【０００７】
もう一つの好適な例において、Ａは欠失であり、Ｗは−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ３であり、ここで、Ｘ２はＮＲ１８で、Ｘ３は欠失であるか、Ｘ３はＮＲ１８で、かつＸ２は欠失であり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは１〜６の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは１〜６の整数であり、ｃは０である。
【０００８】
もう一つの好適な例において、Ａは欠失であり、Ｗは欠失あるいはＯで、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、ＢはＯであり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜３の整数であり、ｃは１〜６の整数である。
【０００９】
もう一つの好適な例において、ＡはＳＯ２Ｘ１であり、ここで、Ｘ１は欠失あるいはＯ、およびＳから選ばれ、Ｗは欠失あるいはＯであり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは１〜６の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜３の整数であり、ｃは０である。
【００１０】
もう一つの好適な例において、Ａは欠失であり、ＷはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、あるいは置換または無置換のＣ１−４炭化水素基であり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜４の整数であり、ＢはＯであり、ｃは１〜６の整数である。
【００１１】
もう一つの好適な例において、Ａは欠失であり、Ｗは欠失であり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜３の整数であり、ＢはＯであり、ｃは１〜１０（好ましくは１〜６）の整数である。
【００１２】
もう一つの好適な例において、ＡはＣ（＝Ｏ）Ｘ１−であり、ここで、Ｘ１は欠失あるいは置換または無置換の３〜８員ヘテロ芳香環（好ましくはピリジン環、または１，２，３−トリアゾール環）、および置換または無置換の３〜８員芳香環（好ましくはベンゼン環）から選ばれる。
【００１３】
もう一つの好適な例において、ＡはＣ（＝Ｏ）で、ＹはＣ（＝ＣＨ２）（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、ｈは０〜１０の整数（好ましくは０〜５の整数）である。
【００１４】
もう一つの好適な例において、前記の置換基はいずれもハロゲン、無置換またはハロゲン置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、無置換またはハロゲン置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、無置換またはハロゲン置換のＣ２−Ｃ６アルコキシアルキル基、無置換またはハロゲン置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、無置換またはハロゲン置換のＣ２−Ｃ６アルキルカルボニル基、無置換またはハロゲン置換のＣ１−Ｃ６アルキレン基−ヒドロキシ基、無置換またはＣ１−Ｃ６アルキル基置換のアミン基からなる群から選ばれる。
【００１５】
もう一つの好適な例において、前記化合物の構造は式Ｉ’で表される。
【化３】
2020532552.tif 000005
（ただし、各基の定義は前記の通りである。）
【００１６】
もう一つの好適な例において、前記化合物の構造は式Ｉ’’で表される。
【化４】
2020532552.tif 000006
（ただし、各基の定義は前記の通りである。）
【００１７】
もう一つの好適な例において、前記化合物の構造は式Ｉ’’’で表される。
【化５】
2020532552.tif 000007
（ただし、各基の定義は前記の通りである。）
【００１８】
もう一つの好適な例において、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ’’またはＩ’’’において、
【化６】
2020532552.tif 000008
【００１９】
もう一つの好適な例において、前記ＸはＣ（＝Ｏ）である。
【００２０】
もう一つの好適な例において、Ｒ１はＨ、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれる。
【００２１】
もう一つの好適な例において、Ｒ２、Ｒ５はそれぞれ独立にＨ、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれる。
【００２２】
もう一つの好適な例において、Ｒ３は水素、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれる。
【００２３】
もう一つの好適な例において、Ｒ６は水素、置換または無置換のＣ１−４アルキル基、ＯＲ２９から選ばれ、ここで、Ｒ２９はＨ、置換または無置換のＣ１−６アルキル基から選ばれる。
【００２４】
もう一つの好適な例において、Ｒ７は水素、置換または無置換のＣ１−４アルキル基、およびＮＲ２８Ｒ２９から選ばれ、ここで、Ｒ２８、Ｒ２９はそれぞれ独立にＨ、あるいは置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれる。
【００２５】
もう一つの好適な例において、Ｒ８は水素、ハロゲン、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれる。
【００２６】
もう一つの好適な例において、Ｒ９は水素、ハロゲン、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれる。
【００２７】
もう一つの好適な例において、Ｒ１０は水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれる。
【００２８】
もう一つの好適な例において、Ｒ１１は水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれる。
【００２９】
もう一つの好適な例において、Ｒ４はＨ、シアノ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基から選ばれる。
【００３０】
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００３１】
もう一つの好適な例において、前記の有効量は治療有効量または阻害有効量で、好ましくは０．０１〜９９．９９％である。
【００３２】
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物はさらに別の１つまたは複数の抗腫瘍剤を含む。
【００３３】
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性に対する阻害に使用される。
【００３４】
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患に対する治療に使用される。
【００３５】
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物の使用であって、
（ａ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患を治療する薬物の製造、
（ｂ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を標的とする阻害剤または分解剤の製造、
（ｃ）体外におけるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性に対する非治療的な阻害または分解、
（ｄ）体外における腫瘍細胞の増殖に対する非治療的な阻害、ならびに／あるいは
（ｅ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患の治療、
における使用を提供する。
【００３６】
もう一つの好適な例において、前記の疾患は腫瘍、自己免疫疾患を含み、好ましくは、前記腫瘍は非ホジキンスリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞性リンパ腫などを含み、前記自己免疫疾患は関節リウマチ、乾癬などを含む。
【００３７】
本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に記載の式Ｉ化合物の製造方法であって、
（ａ）不活性溶媒において、式ＩＶ化合物を式ＩＩ化合物と反応させ、式Ｉ化合物を得る工程、を含む方法を提供する。
【化７】
2020532552.tif 000009
（上記各式において、各基の定義は前記の通りである。Ｍ１は脱離基である。）
【００３８】
もう一つの好適な例において、前記方法は、さらに、
【化８】
2020532552.tif 000010
（ｂ）不活性溶媒において、式ＩＩＩ化合物を式Ｖ化合物と反応させ、式ＩＩ化合物を得る工程を含み、Ｍ１、Ｍ２は脱離基である。
【００３９】
本発明の第五の側面では、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性を阻害または分解する方法であって、阻害対象に阻害有効量の本発明の第一の側面に記載の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩を施用する工程、あるいは阻害対象に阻害有効量の本発明の第四の側面に記載の薬物組成物を施用する工程を含む方法を提供する。
【００４０】
もう一つの好適な例において、前記の阻害は体外における非治療的な阻害である。
【００４１】
もう一つの好適な例において、阻害対象に阻害有効量の本発明の第一の側面に記載の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩を施用する場合、前記の阻害有効量は０．００１−５００ｎｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０１−２００ｎｍｏｌ／Ｌである。
【００４２】
本発明の第六の側面では、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患を治療する方法であって、治療対象に治療有効量の本発明の第一の側面に記載の式Ｉ化合物、あるいは本発明の第四の側面に記載の薬物組成物を施用することを含む方法を提供する。
【００４３】
もう一つの好適な例において、前記対象は哺乳動物で、好ましくは、前記哺乳動物はヒトである。
【００４４】
もう一つの好適な例において、前記のブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患は、腫瘍または自己免疫疾患である。
【００４５】
本発明の第七の側面では、体外で腫瘍細胞を阻害する方法であって、阻害対象に阻害有効量の本発明の第一の側面に記載の式Ｉ化合物、あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物を施用することを含む方法を提供する。
【００４６】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明者は長期間にわたって深く研究したところ、式Ｉで表される構造を有する化合物を製造し、かつブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害および分解活性を有することを見出した。そして、前記の化合物は非常に低い濃度でも、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）に阻害作用を果たし、阻害活性が非常に優れているため、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患、たとえば腫瘍の治療に使用することができる。これに基づき、本発明を完成させた。
【００４８】
本発明は、新規な化合物およびブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害および分解することができるその使用を公開する。これらの化合物は、Ｂｔｋの阻害および分解が可能で、腫瘍または自己免疫疾患の治療に使用することができる。
【００４９】
＜用語＞
本発明において、用語「Ｃ１−８炭化水素基」とは炭素、水素の２種類の原子のみを含有する官能基であり、ここで、炭素原子の数は１〜８個である。炭化水素基は、相応する炭化水素が一つの水素原子を失って残ったラジカル基と見なすことができ、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基やアルキニル基などでもよい。その構造は直鎖、分岐鎖または環状のものでもよい。脂肪族のものでもよく、芳香族のものでもよい。
【００５０】
用語「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基や類似の基が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される用語「アルコキシ基」はＯ−アルキル基を含み、その「アルキル基」は上記で定義された通りである。
【００５２】
本明細書で使用される用語「ハロゲン置換」は、別途に説明しない限り、フッ素置換、塩素置換、臭素置換またはヨウ素置換を含む。
【００５３】
本発明の化合物は、二重結合を含有してもよい。このような二重結合を含有する場合、本発明の化合物はシス形態、トランス形態またはその混合物として存在する。
【００５４】
本明細書に記載のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００５５】
別途に説明しない限り、本明細書で言及するアルキル基およびアルコキシ基のアルキル部分は直鎖、分岐鎖または環状のものでもよい。
【００５６】
本発明において、用語「環状炭化水素基」とは炭素、水素の２種類の原子を含有する官能基である。シクロアルキル基、シクロアルケニル基（少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する）およびアリール基を含む。これらは単環、二環および多環でもよい。これらはスピロ環式でもよく、縮合環でもよい。
【００５７】
本発明において、用語「ヘテロ環状炭化水素基」とは炭素、水素および炭素、水素以外の少なくとも１種類のヘテロ原子を含有する官能基である。ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基（少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する）およびヘテロアリール基を含む。環における１個または複数の環構成原子はヘテロ原子である。ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳ原子、ならびにこれらの様々な組み合わせでもよい。これらは単環、二環および多環でもよい。これらはスピロ環式でもよく、縮合環でもよい。
【００５８】
本発明において、用語「置換基」はフッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−６炭化水素オキシ基、Ｃ１−６ハロゲン置換炭化水素基、Ｃ１−６アシル基、Ｃ１−６スルホニル基を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用される用語「炭化水素オキシ基」とはＯ−炭化水素基で、その「炭化水素基」は上記で定義された通りである。
【００６０】
本明細書で使用される用語「炭化水素オキシカルボニル基」とはＣ（＝Ｏ）Ｏ−炭化水素基で、その「炭化水素基」は上記で定義された通りである。
【００６１】
本明細書で使用される用語「アミン基」とはＮ（Ｈまたは炭化水素基１）（Ｈまたは炭化水素基２）で、その「炭化水素基」は上記で定義された通りである。
【００６２】
本明細書で使用される用語「カルボニルアミン基」とはＣ（＝Ｏ）−アミン基で、その「炭化水素基」は上記で定義された通りである。
【００６３】
本明細書で使用される用語「アミド基」とはＮ（Ｈまたは炭化水素基）−Ｃ（＝Ｏ）−炭化水素基で、その「炭化水素基」は上記で定義された通りである。
【００６４】
本発明において、用語の「含有」、「包含」または「含む」は、各種の成分が一緒に本発明の混合物或いは組成物に用いられることを指す。そのため、用語「主に〜からなる」および「〜からなる」は、用語「含有」に含まれる。
【００６５】
本発明において、用語「薬学的に許容される」成分とは、ヒトおよび／または動物に適用する場合、過度の不良な副反応（たとえば毒性、刺激とアレルギー反応）がない、すなわち、合理的なベネフィット／リスク比を持つ物質である。
【００６６】
本発明において、用語の「有効量」とは、治療剤として目的の疾患や病状を治療、緩和または予防できる量、あるいは検出できる治療または予防の効果を示す量を指す。ある対象に対する正確な有効量は、その対象の体型や健康状況、病症の性質や程度、および選ばれる治療剤および／または治療剤の組み合わせにもよる。そのため、予め指定される精確な有効量は意味がない。しかしながら、ある指定された状況に対して、臨床の医師は、通常の実験で有効量を確定し、判断することができる。
【００６７】
本明細書において、特別に説明しない限り、用語「置換」とは、基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、無置換またはハロゲン置換のＣ１−６アルキル基、無置換またはハロゲン置換のＣ２−６アシル基、無置換またはハロゲン置換のＣ１−６アルキル基−ヒドロキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
【００６８】
特別に説明しない限り、本発明において、記載されたすべての化合物はいずれもすべての可能な光学異性体、たとえば単一のキラル化合物、または様々な異なるキラル化合物の混合物（すなわちラセミ体）を含む。本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子は任意にＲ配置またはＳ配置でもよく、あるいはＲ配置とＳ配置の混合物でもよい。
【００６９】
ここで用いられるように、用語「本発明化合物」とは式Ｉで表される化合物である。この用語は、さらに、式Ｉ化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
【００７０】
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種類の好適な塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
＜化合物およびその薬学的に許容される塩＞
本発明は下記式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化９】
2020532552.tif 000011
（ただし、
【化１０】
2020532552.tif 000012
Ａは欠失あるいはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１−、ＳＯＸ１−、ＳＯ２Ｘ１−、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｘ１は欠失あるいは（ＣＲ１２Ｒ１３）ｊＯ、（ＣＲ１２Ｒ１３）ｊ、置換または無置換の３〜８員ヘテロアリール基（好ましくはピリジル基、または１，２，３−トリアゾリル基）、置換または無置換の３〜８員アリール基（好ましくはフェニル基）およびＮＲ１４から選ばれる。ここで、Ｒ１４はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｗは欠失あるいはＯ、ＮＲ１７、−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ３、−Ｘ２Ｓ（＝Ｏ）ｇＸ３から選ばれる。ここで、Ｒ１７はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。ここで、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立に欠失あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ１８から選ばれる。ここで、ｇは０〜２の整数である。ここで、Ｒ１８はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、ＣＨＸ４（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、ＣＸ４＝ＣＨ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈまたは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈである。ここで、ｈは０〜３０の整数である。ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｘ４はＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシカルボニル基、置換または無置換のＣ１−８アミン基、置換または無置換のＣ１−８エステル基、置換または無置換のＣ１−８カルボニルアミン基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉ、ＣＨＸ５（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉ、ＣＸ５＝ＣＨ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉまたはＣ≡Ｃ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉである。ここで、ｉは０〜３０の整数である。ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｘ５はＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシカルボニル基、置換または無置換のＣ１−８アミン基、置換または無置換のＣ１−８エステル基、置換または無置換のＣ１−８カルボニルアミン基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｂは欠失あるいはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）  ＮＲ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−  ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、置換または無置換のＣ１−１２炭化水素基、置換または無置換のＣ１−１２環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−１２ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
ＸはＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ２１から選ばれる。ここで、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｒ２１はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
Ｒ１はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−６アシル基から選ばれる。
Ｒ２、Ｒ５はそれぞれ独立に水素、ＯＲ３３、ＮＲ３４Ｒ３５、シアノ基、ハロゲン、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−６アシル基、置換または無置換のアミド基から選ばれる。ここで、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立にＨ、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ基、ハロゲン、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、Ｘ６Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ３０、Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から選ばれる。ここで、ｋ＝０−２である。ここで、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、環状炭化水素基、ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｘ６は欠失あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ３２から選ばれる。ここで、Ｒ３２はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、および置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基である。
Ｒ４はＨ、シアノ基、カルボキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の炭化水素オキシカルボニル基から選ばれる。
ａは０〜５の整数（たとえば１、２、３、４、５）である。
ｂは０〜３の整数（たとえば１、２、３）である。
ｃは０〜３０の整数（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９）である。
ｄは０〜９の整数（たとえば１、２、３、４、５、６、７、８、９）である。
ｅは０〜３の整数（たとえば１、２、３）である。
ｆは０〜３の整数（たとえば１、２、３）である。）
【００７２】
特別に説明しない限り、本明細書における前記整数は０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。もう一つの好適な例において、前記各Ｃ１−８環状炭化水素基はＣ３−８環状炭化水素基（たとえばＣ３−８シクロアルキル基）が好ましい。
【００７３】
もう一つの好適な例において、前記各Ｃ１−８ヘテロ環状炭化水素基はＣ３−８ヘテロ環状炭化水素基（たとえば３−８個の炭素原子を含有する４−１０員ヘテロシクロアルキル基）が好ましい。
【００７４】
本発明の一つの好適な実施形態において、前記化合物は以下の群から選ばれる。
【表１】
2020532552.tif 000013
【表２】
2020532552.tif 000014
【表３】
2020532552.tif 000015
【００７５】
本発明の化合物は、無機酸、有機酸または塩基と薬学的に許容される塩を形成していてもよい。前記の無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸やリン酸などを含むが、これらに限定されない。前記の有機酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸やプロピオン酸などを含むが、これらに限定されない。前記の塩基は、無機塩やアミン系を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
用語「薬学的に許容される塩」とはヒトおよび哺乳動物の組織に接触するのに適すると医学的に判断され、かつ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などがない塩である。薬学的に許容される塩は本分野で公知のものである。
【００７７】
本発明は、式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する薬物組成物も含む。プロドラッグは、前駆体分子がカーボネート結合、ウレタン結合、アミド結合、アルキルエステル結合、ホスフェート結合、アミノホスフェート結合を介して式Ｉ化合物の遊離のカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基またはアミン基に共役結合したような化合物を含む。
【００７８】
［化合物の製造］
＜製造方法＞
以下、具体的に本発明の式（Ｉ）の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
【００７９】
以下の反応スキームで、本発明の化合物の製造を説明する。別途に説明しない限り、反応スキームおよび後記の検討におけるＡ、Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｍ１、Ｍ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４  、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は上記で定義された通りである。
【００８０】
一般的に、下記スキームに記載のように式ＩＩＩ化合物から式Ｉ化合物を得ることができる。
【化１１】
2020532552.tif 000016
【００８１】
化合物ＩＩにおいて、Ｗがエーテルである場合、式ＩＩＩ化合物（Ｗ１＝ＯＨ）を塩基の作用下で脱離基を含有する中間体と直接求核置換させて製造するか、あるいは光延反応によってアルコールと反応させて製造することができる。Ｗがエステル、ウレタン（ＮＨＣＯ２）である場合、式ＩＩＩ化合物（Ｗ１＝ＯＨ）を塩基の作用下で塩化アシル、活性化エステル（アミド）、カルボン酸、イソシアネートと反応させて製造することができる。Ｗがアミンである場合、式ＩＩＩ化合物（Ｗ１＝ＮＨ２）を塩基の作用下で脱離基を含有する中間体と直接求核置換させて製造するか、あるいは式ＩＩＩ化合物（Ｗ１＝ＮＨ２）をアルデヒド／ケトンと還元アミン化反応させて製造することができる。Ｗがアミド、アルコキシカルボニルアミン（ＯＣＯＮＨ）およびウレアである場合、式ＩＩＩ化合物（Ｗ１＝ＮＨ２）を塩基の作用下で相応する塩化アシル、活性化エステル（アミド）、カルボン酸、イソシアネートと反応させて製造することができる。
【００８２】
化合物Ｉにおいて、Ａが窒素原子とＣ−Ｎ結合を介して連結している場合、直接置換または還元アミン化によって製造することができる。Ａが窒素原子とアミド、ウレア、ウレタン、スルホニルアミド、スルファミドを介して連結している場合、相応する塩化アシル、活性化エステル（アミド）、カルボン酸、イソシアネート、塩化スルホニル、塩化スルフリルで製造することができる。
【００８３】
一般的に、連結構造ＡとＷの状況によって、化合物Ｉはまず式ＩＶ化合物を中間の鎖と連結し、さらに式ＩＩＩ化合物と反応させて得ることもできる。使用される化学合成方法は上記と同様である。
【００８４】
式ＩＩＩ、ＩＶの化合物は既知の合成方法によって得るか、あるいは容易に市販品として購入することができる。
【００８５】
＜式Ｉ化合物の使用＞
前記の式Ｉ化合物は、以下の一つまたは複数の用途に使用することができる：
（ａ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患を治療する薬物の製造；
（ｂ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を標的とする阻害剤または分解剤の製造；
（ｃ）体外におけるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性に対する非治療的な阻害または分解；
（ｄ）体外における腫瘍細胞の増殖に対する非治療的な阻害；および／あるいは
（ｅ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患の治療。
【００８６】
もう一つの好適な例において、前記のブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患は腫瘍、好ましくは非小細胞肺癌、炎症性筋線維細胞性腫瘍などからなる群から選ばれる腫瘍である。
【００８７】
本発明の式Ｉ化合物は、（ｉ）有効量の式Ｉ化合物、またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物の製造に使用することができる。
【００８８】
もう一つの好適な例において、前記の有効量は治療有効量または阻害有効量である。
【００８９】
本発明の式Ｉ化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害または分解する方法に使用することもできるが、前記の阻害は体外における非治療的な阻害でも治療的な阻害でもよい。
【００９０】
もう一つの好適な例において、阻害対象に阻害有効量の本発明の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容される塩を施用する場合、前記の阻害有効量は０．００１−５００ｎｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．０１−２００ｎｍｏｌ／Ｌである。
【００９１】
特に、本発明は、さらに、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患を治療する方法であって、治療対象に治療有効量の式Ｉ化合物、あるいは前記式Ｉ化合物を有効成分として含有する薬物組成物を施用することを含む方法を提供する。
【００９２】
＜薬物組成物および施用方法＞
本発明の化合物は、優れたブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）に対する阻害活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はＢｔｋの活性または発現量に関連する疾患の治療、予防および緩和に有用である。既存技術によれば、本発明の化合物は、腫瘍などを含む疾患の治療に有用である。
【００９３】
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む。ここで、「安全な有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の化合物を１−２０００ｍｇ／製剤で、好ましくは５−２００ｍｇ／製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、一つのカプセルまたは錠である。
【００９４】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど）、多価アルコール（たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（たとえばツイン（登録商標））、湿潤剤（たとえばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００９５】
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外（静脈内、筋肉内、または皮下）投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は少なくとも一種の通常の不活性賦形剤（または担体）、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるか、あるいは、（ａ）フィラーまたは相溶化剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、（ｂ）バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、たとえば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、たとえば、カオリン、また（ｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
【００９７】
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル材、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性化合物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合物も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
【００９８】
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶化剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００９９】
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
【０１００】
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【０１０１】
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
【０１０２】
局部投与のための本発明化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、貼付剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて駆出剤と一緒に混合される。
【０１０３】
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
【０１０４】
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物（たとえばヒト）に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重６０ｋｇのヒトの場合、毎日の投与量は、通常１〜２０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲内である。
【０１０５】
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．式Ｉで表される化合物を提供する。
２．新規な構造のＢｔｋ阻害剤およびその製造と使用を提供し、前記の阻害剤は非常に低い濃度でもＢｔｋの活性を阻害することができる。
３．Ｂｔｋの酵素活性に関連する疾患を治療する薬物組成物を提供する。
【０１０６】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
【０１０７】
［実施例１］
化合物３の製造
【化１２】
2020532552.tif 000017
【０１０８】
＜工程１＞
２．１４ｇの６−ブロモヘキサノイルクロリドおよび１．３７ｇのポマリドミドを５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、撹拌しながら８ｈ還流させ、室温に降温させ、濃縮後４０℃で真空乾燥して化合物（１）を１．２２  ｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
＜工程２＞
８６０ｍｇの化合物（１）、１ｇの化合物（２）および０．６０ｇのジイソプロピルエチルアミンを３０ｍｌのＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶解させ、８０℃で６  ｈ撹拌し、室温に降温させ、濃縮後カラムクロマトグラフィーによって化合物（３）を４０８ｍｇ得たが、収率は３１．２％であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３２−１０．１４（ｍ，  １Ｈ），  ９．４３（ｓ，１Ｈ），  ８．８３（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ８．８３（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５５（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９（ｔ，  ３Ｈ），  ７．１７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ５．０２−４．９５（ｍ，２Ｈ），  ３．１７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），  ２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），  ２．４９−２．４６（ｍ，３Ｈ），  ２．１９−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８６  （ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），  １．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ），  １．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ），  １．２９−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８−０．７（ｍ，１Ｈ）．
【０１１０】
［実施例２］
化合物７の製造
【化１３】
2020532552.tif 000018
【０１１１】
＜工程１＞
４−ヒドロキシサリドマイド１００ｍｇ、トリエチレングリコールモノベンジルエーテル９６ｍｇ、トリフェニルホスフィン１００ｍｇを１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）を９５ｍｇ滴下し、室温で２ｈ反応させた。減圧でＴＨＦを除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（４）を１１０ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
＜工程２＞
１００ｍｇの化合物（４）および１００ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを１０ｍｌのメタノールに入れ、室温で一晩水素化させた。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（５）を４０ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
＜工程３＞
３０ｍｇの化合物（５）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、デス・マーチン酸化剤を４７ｍｇ入れ、室温で３ｈ反応させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を入れ、５ｍｉｎ撹拌し、有機層を分け取り、無水Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、化合物（６）を得たが、そのまま次の反応に使用した。
化合物（６）を７ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後、原料（２）５０ｍｇおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ３０ｍｇを入れ、室温で一晩反応させ、減圧で蒸発させてジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（７）を３５ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６３−９．９６（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４（ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２（ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７５（ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．９１−５．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．９７（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．６０−２．９１（ｍ，  ６Ｈ），  ２．０５−２．２０（ｍ，  ４Ｈ），  １．８３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１１４】
［実施例３］
化合物１０の製造
【化１４】
2020532552.tif 000019
【０１１５】
＜工程１＞
２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）酢酸ベンジル１７４ｍｇ、炭酸カリウム１００ｍｇ、ヨウ化カリウム２０ｍｇおよびポマリドミド１００ｍｇを２０ｍｌのＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に入れ、８０℃で一晩反応させた。反応液をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（８）を１１３ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
＜工程２＞
１００ｍｇの化合物（８）および１００ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを１０ｍｌのメタノールに入れ、室温で一晩水素化させた。ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（９）を７３ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩマイナスイオン）：  ４１８  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１７】
＜工程３＞
５０ｍｇの化合物（９）および５０ｍｇの原料（２）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）２０ｍｇおよびＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）  ４０ｍｇを入れ、室温で一晩反応させた。減圧で蒸発させてジクロロメタンを除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（１０）を４１ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９０−１０．２２（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｍ，  １Ｈ），  ７．３８（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．１８（ｍ，  ６Ｈ），  ６．８７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７（ｍ，  １Ｈ），  ５．８１（ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．０１（ｍ，  １Ｈ），  ４．９０（ｍ，  １Ｈ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．７２（ｍ，  ６Ｈ），  ３．２５（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．６２−３．０４（ｍ，  ７Ｈ），  ２．０６−２．２０（ｍ，  ４Ｈ），  １．８３（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１１８】
［実施例４］
化合物１３の製造
【化１５】
2020532552.tif 000020
【０１１９】
＜工程１＞
２００ｍｇの原料（２）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン１００ｍｇおよび５−ベンジルオキシペンタンスルホニルクロリド１５０ｍｇを入れ、室温で一晩反応させた。減圧で蒸発させて溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（１１）を２３３ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ６２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
＜工程２＞
２００ｍｇの化合物（１１）および２００ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを２０ｍｌのメタノールに入れ、室温で一晩水素化反応させた。ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（１２）を１５５ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ５３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
＜工程３＞
４−ヒドロキシサリドマイド５０ｍｇ、トリフェニルホスフィン５０ｍｇおよび化合物（１２）  ８０ｍｇを５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）を５０ｍｇ滴下し、室温で３ｈ反応させた。減圧でテトラヒドロフランを除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（１３）を４１ｍｇ得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ７９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８３−９．９５（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．７５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００−７．１９（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１（ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．０３（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９５（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．６０−３．０２（ｍ，  ７Ｈ），  ２．０６−２．２０（ｍ，  ４Ｈ），  １．７０−１．９５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３５（ｂｒ，  ２Ｈ）。
【０１２２】
同様の理由で、上記実施例に類似する方法によって以下の化合物を製造した。
【表４】
2020532552.tif 000021
【表５】
2020532552.tif 000022
【表６】
2020532552.tif 000023
【表７】
2020532552.tif 000024
【表８】
2020532552.tif 000025
【０１２３】
［実施例５］
Ｃａｌｉｐｅｒアッセイ法によるＢｔｋに対する化合物の阻害活性の測定
実験の手順は以下の通りである。
１×キナーゼ反応緩衝液（５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ＰＨ  ７．５；０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５）およびキナーゼ反応停止液（１００  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ＰＨ  ７．５；  ０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５；０．２％  コーティング試薬；  ５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を調製した。
【０１２４】
実験サンプルの調製：９６ウェルプレートに１００μＬの５μＭのサンプル溶液（１００％ＤＭＳＯで溶解）を入れ、５０×サンプル溶液を得た。同プレートに１００μＬの１００％ＤＭＳＯのみを含有する２つのウェルを対照として設けた。一方はサンプルを入れない対照とし、もう一方は酵素を入れない対照とした。９６ウェルプレートに１０μＬのサンプルおよび９０μＬの１×キナーゼ反応緩衝液を入れ、中間プレートとした。この中間プレートを１０分間振とうした。
【０１２５】
試験プレートの用意：９６ウェル中間プレートで調製されたサンプルを３８４ウェルプレートに５μＬずつ入れた。
【０１２６】
キナーゼ反応：５μＬの５×化合物溶液（ＤＭＳＯで溶解させ、水で１０倍希釈した）に１０μＬの２．５×のＢｔｋキナーゼ溶液（キナーゼを１×キナーゼ反応緩衝液で希釈した）を入れ、室温で１０ｍｉｎインキュベートした後、さらに１０μＬの２．５×基質ペプチド溶液（１×キナーゼ反応緩衝液で希釈されたＦＡＭ標識ペプチドおよびＡＴＰ）を入れた。
【０１２７】
キナーゼ反応の停止：２８℃で所定の時間反応させた後、２５μＬのキナーゼ反応停止液を入れた。
【０１２８】
Ｃａｌｉｐｅｒで蛍光度（Ｆ）を測定し、そしてデータを収集した。
【０１２９】
キナーゼ活性阻害率の計算：キナーゼ活性に対する阻害百分率＝（ＦＤＭＳＯ対照−Ｆサンプル）／（ＦＤＭＳＯ対照−Ｆ陰性対照）×１００で、ＤＭＳＯを溶液対照とし、キナーゼを入れないものを陰性対照とした。
【０１３０】
結果は、Ｂｔｋに対する化合物（１００  ｎＭ）の阻害活性を下記表に示す。
【表９】
2020532552.tif 000026
【０１３１】
［実施例６］
ウエスタンブロットによるＢｔｋタンパク質に対する化合物の分解活性の測定
細胞株：ＲＰＭＩ８２２６細胞株を１０％仔ウシ血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地で３７  ℃、５％  ＣＯ２、飽和湿度のインキュベーター内において培養した。
【０１３２】
ＤＭＳＯ対照群、化合物関与群（１０  μＭ）を設け、収集された細胞を２４時間処理した後、１００μＬの冷却しておいた細胞分解液を入れ、氷の上において３０  ｍｉｎ分解させ、細胞の全タンパク質を抽出し、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）法によってタンパク質濃度を測定して定量を行った。通常の方法によってゲルを作り、サンプルを仕込み、電気泳動を行った後、膜に転写させ、ブロッキングし、それぞれウサギ抗ヒトＢｔｋ（１：５００）を入れ、４℃で一晩インキュベートし、洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼで標識されたヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：５０００）を入れ、洗浄後、ＥＣＬ現像液で現像し、Ｂｉｏ−Ｒａｄゲルイメージングシステムでスキャンして映像を生成し、コンピューターソフトによって処理して分析した。グリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を内部参照対照とした。
【０１３３】
Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトによって各バンドに対してグレースケール分析を行い、化合物がＢｔｋタンパク質を分解する分解率を計算した。
【０１３４】
結果は、ＲＰＭＩ８２２６細胞におけるＢｔｋタンパク質に対する化合物（１０  μＭ）の分解活性を下記表に示す。
【表１０】
2020532552.tif 000027
備考：上記表において、「−」は分解活性がないものを、「＋」は分解率が１０％−３０％であるものを、「＋＋」は分解率が３０％−５０％であるものを、「＋＋＋」は分解率が５０％−９０％であるものを、「＋＋＋＋」は分解率が９０％超のものを表す。対照化合物の構造は以下の通りである。
【化１６】
2020532552.tif 000028
【０１３５】
［実施例７］
ＣＣＫ８法によるＲＰＭＩ  ８２２６細胞（ヒト多発性骨髄腫細胞）の増殖に対する化合物の阻害作用の測定
体外でＣＣＫ８法によってＲＰＭＩ  ８２２６細胞（ＡＴＣＣから購入可能）の増殖に対する化合物の阻害作用を測定した。具体的な工程は以下の通りである。
【０１３６】
ＲＰＭＩ  ８２２６細胞を１０％仔ウシ血清含有１６４０培地で培養し、９６ウェルプレートに２×１０５細胞／ウェルで接種し、３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーターに置いた。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、濃度が１０  ｍＭの溶液を得た後、リン酸緩衝液で所要の濃度まで希釈し、それぞれ上記９６ウェルプレートに、各濃度に２ウェルを設け、各ウェルに１０μｌずつ入れ、各濃度に２つの並行測定を行った。ＤＭＳＯを相応的に勾配希釈してプレートに入れ、対照とした。
【０１３７】
上記９６ウェルプレートを３７℃、５％  ＣＯ２細胞インキュベーターで４８時間培養した後、各ウェルに１０μｌのＣＣＫ８溶液を入れ、続いてインキュベーターで１〜４時間保温した。４６５ｎｍの吸光値を測定した。
【０１３８】
吸光値から化合物で処理された細胞の相対生存率を計算した。
【０１３９】
ソフトによってＲＰＭＩ  ８２２６細胞に対する化合物のＩＣ５０を計算した。
【０１４０】
ＲＰＭＩ  ８２２６細胞の体外増殖に対する合成化合物の阻害作用を下記表に示す。
【表１１】
2020532552.tif 000029
【０１４１】
活性測定のデータから、本発明の化合物はイブルチニブ耐性細胞株に対し顕著な阻害活性を有することが示されたため、本発明の化合物はイブルチニブ耐性の腫瘍の治療に使用することができる。
【０１４２】
［実施例８］
ＣＴＧ法によるＤＯＨＨ２細胞（ヒトＢ細胞性リンパ腫細胞）とＳＵ−ＤＨＬ−６（ヒトＢ細胞性リンパ腫細胞）の増殖に対する化合物の阻害作用の測定
体外でＣＣＫ８法によってＤＯＨＨ２細胞（ＡＴＣＣから購入可能）とＳＵ−ＤＨＬ−６（ＡＴＣＣから購入可能）の増殖に対する化合物の阻害作用を測定した。細胞の培養および化合物の調製は実施例７を参照し、細胞プレート被覆密度について、ＤＯＨＨ２細胞は１×１０４細胞／ウェルで、ＳＵ−ＤＨＬ−６細胞は１．５×１０４細胞／ウェルであった。投与後の培養時間は７２時間であった。その後、適量のＣＴＧ試薬を入れ、発光値を測定し、阻害率を計算した。
【０１４３】
ＤＯＨＨ２とＳＵ−ＤＨＬ−６細胞の体外増殖に対する合成化合物（１０μＭ）の阻害作用を下記表に示す。
【表１２】
2020532552.tif 000030
【０１４４】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を様々な変動や修正をすることができ、それらの等価の形態も本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月26日(2020.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020532552.tif 000037
（ただし、
【化２】
2020532552.tif 000038
Ａは欠失あるいはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１、ＳＯＸ１、ＳＯ２Ｘ１、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｘ１は欠失あるいは（ＣＲ１２Ｒ１３）ｊＯ、（ＣＲ１２Ｒ１３）ｊＳ、置換または無置換の３〜８員ヘテロアリール基、置換または無置換の３〜８員アリール基およびＮＲ１４から選ばれる。ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。  ｊは０〜３の整数である。
Ｗは欠失あるいはＯ、ＮＲ１７、−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ３、−Ｘ２Ｓ（＝Ｏ）ｇＸ３から選ばれる。ここで、Ｒ１７はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。ここで、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立に欠失あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ１８から選ばれる。ここで、ｇは０〜２の整数である。ここで、Ｒ１８はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、ＣＨＸ４（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、ＣＸ４＝ＣＨ（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈ、Ｃ（＝ＣＨ２）（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈまたは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈである。ここで、ｈは０〜３０の整数である。ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｘ４はＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシカルボニル基、置換または無置換のＣ１−８アミン基、置換または無置換のＣ１−８エステル基、置換または無置換のＣ１−８カルボニルアミン基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉ、ＣＨＸ５（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉ、ＣＸ５＝ＣＨ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉまたはＣ≡Ｃ（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉである。ここで、ｉは０〜３０の整数である。ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｘ５はＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシカルボニル基、置換または無置換のＣ１−８アミン基、置換または無置換のＣ１−８エステル基、置換または無置換のＣ１−８カルボニルアミン基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基である。
Ｂは欠失あるいはＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）  ＮＲ１５−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５−、−  ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、置換または無置換のＣ１−１２炭化水素基、置換または無置換のＣ１−１２環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−１２ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｒ１５、Ｒ１６はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、および置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
ＸはＣＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ２１から選ばれる。ここで、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基オキシ基から選ばれる。ここで、Ｒ２１はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−８ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
Ｒ１はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−６アシル基から選ばれる。
Ｒ２、Ｒ５はそれぞれ独立に水素、ＯＲ３３、ＮＲ３４Ｒ３５、シアノ基、ハロゲン、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、置換または無置換のＣ１−６アシル基、置換または無置換のアミド基から選ばれる。ここで、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はそれぞれ独立にＨ、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、シアノ基、ハロゲン、ニトロ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基、Ｘ６Ｓ（＝Ｏ）ｋＲ３０、Ｘ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１から選ばれる。ここで、ｋ＝０−２である。ここで、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１はそれぞれ独立にＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、環状炭化水素基、ヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。ここで、Ｘ６は欠失あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ３２から選ばれる。ここで、Ｒ３２はＨ、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の環状炭化水素基、および置換または無置換のヘテロ環状炭化水素基である。
Ｒ４はＨ、シアノ基、カルボキシ基、置換または無置換のＣ１−８炭化水素基、置換または無置換の炭化水素オキシカルボニル基から選ばれる。
ａは０〜５の整数である。
ｂは０〜３の整数である。
ｃは０〜３０の整数である。
ｄは０〜９の整数である。
ｅは０〜３の整数である。
ｆは０〜３の整数である。）
【請求項２】
前記式Ｉにおいて、Ａは欠失であり、Ｗは−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）Ｘ３であり、ここで、Ｘ２はＮＲ１８で、Ｘ３は欠失であり、Ｙは（ＣＲ２３Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは１〜６の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは１〜６の整数であり、ｃは０であるか、あるいは
前記式Ｉにおいて、Ａは欠失であり、Ｗは欠失あるいはＯであり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、ＢはＯであり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜３の整数であり、ｃは１〜６の整数であるか、あるいは
前記式Ｉにおいて、Ａは欠失であり、ＷはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はＨ、あるいは置換または無置換のＣ１−４炭化水素基であり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜４の整数であり、ＢはＯであり、ｃは１〜６の整数であるか、あるいは
前記式Ｉにおいて、Ａは欠失であり、Ｗは欠失であり、Ｙは（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、Ｒ２２、Ｒ２３はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｈは０〜３の整数であり、Ｚは（ＣＲ２４Ｒ２５）ｉであり、ここで、Ｒ２４、Ｒ２５はそれぞれ独立にＨ、ヒドロキシ基、置換または無置換のＣ１−４炭化水素基から選ばれ、ｉは０〜３の整数であり、ＢはＯであり、ｃは１〜１０（好ましくは１〜６）の整数である、
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉにおいて、ＸはＣ（＝Ｏ）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１はＨ、および置換または無置換のＣ１−４アルキル基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４はＨ、シアノ基、置換または無置換のＣ１−６アルキル基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物の構造は式Ｉ’で表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
2020532552.tif 000039
【請求項７】
前記化合物の構造は式Ｉ’’で表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化４】
2020532552.tif 000040
【請求項８】
前記化合物の構造は式Ｉ’’’で表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化５】
2020532552.tif 000041
【請求項９】
ＡはＣ（＝Ｏ）Ｘ１−であり、ここで、Ｘ１は欠失あるいは置換または無置換の３〜８員ヘテロ芳香環（好ましくはピリジン環、または１，２，３−トリアゾール環）、および置換または無置換の３〜８員芳香環（好ましくはベンゼン環）から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＡはＣ（＝Ｏ）で、ＹはＣ（＝ＣＨ２）（ＣＲ２２Ｒ２３）ｈであり、ここで、ｈは０〜１０の整数（好ましくは０〜５の整数）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【表１】
2020532552.tif 000042
【表２】
2020532552.tif 000043
【表３】
2020532552.tif 000044
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１３】
以下のことに使用されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用：
（ａ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患を治療する薬物の製造；
（ｂ）ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を標的とする阻害剤または分解剤の製造；
（ｃ）体外におけるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性に対する非治療的な阻害または分解；
（ｄ）体外における腫瘍細胞の増殖に対する非治療的な阻害；および／あるいは
（ｅ）  ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の活性または発現量に関連する疾患の治療。
【請求項１４】
前記の疾患は腫瘍、自己免疫疾患を含み、好ましくは、前記腫瘍は非ホジキンスリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞性リンパ腫などを含み、前記自己免疫疾患は関節リウマチ、乾癬などを含むことを特徴とする請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
体外で腫瘍細胞を阻害する方法であって、阻害対象に阻害有効量の請求項１に記載の式Ｉ化合物、または請求項１２に記載の薬物組成物を施用することを含む方法。
【国際調査報告】
2020532552.tif 000045
2020532552.tif 000046
2020532552.tif 000047
2020532552.tif 000048
2020532552.tif 000049
2020532552.tif 000050