(57)【要約】  本発明は、工業的製造に適した再吸収性ポリマーを精製するために、添加剤および活性炭を使用する改善された精製方法に関する。本発明の精製された再吸収性ポリマー中の金属触媒濃度は、好ましくは１ｐｐｍ未満である。この方法を使用して、実質的に金属を含まない高分子量ポリマーを得ることができる。
2020532621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スズ含有再吸収性ポリマー中の残留スズ含有量を１ｐｐｍ未満に低減する方法であって、
（ａ）有機溶媒にポリマーを溶解してポリマー溶液を生成すること；
（ｂ）前記ポリマー溶液を活性炭および添加剤と組み合わせること；ここで、前記方法によって精製ポリマーが形成される；および
（ｃ）前記精製ポリマーを貧溶媒沈殿法によって回収すること
を含む、方法。
【請求項２】
前記ポリマーが、直鎖状である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記添加剤が、前記溶媒の２０質量％までであり、前記活性炭が、前記直鎖状ポリマーの９質量％までである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマーが、分枝鎖状である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記添加剤が、前記溶媒の２０質量％までであり、前記活性炭が、前記分枝鎖状ポリマーの５０〜１００質量％である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記添加剤および前記活性炭を、ポリマー溶液に２〜４時間さらす、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記添加剤が、乳酸、グリコール酸、または水である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
スズ（ＩＩ）−（２−エチルヘキサノエート）または塩化スズの存在下でのラクチドおよびグリコリドの開環重合プロセスと、それに続く活性炭および添加剤での処理により製造された、５〜３１５ｋＤａの質量平均分子量、１．５〜２．５の多分散度Ｍｗ／Ｍｎを有する分枝鎖状または直鎖状ポリラクチド−グリコリドである精製ポリエステル。
【請求項９】
前記添加剤が、乳酸、グリコール酸、または水である、請求項８記載の精製ポリエステル。
【請求項１０】
１００〜５０／０〜５０のＤ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比を有する、請求項８記載の精製ポリエステル。
【請求項１１】
１００〜９０／０〜１０のＤ，Ｌ−ラクチド／カプロラクトンのモル比を有する、請求項８記載の精製ポリエステル。
【請求項１２】
ラクチド、グリコリド、およびカプロラクトンのターポリマーを有する、請求項８記載の精製ポリエステル。
【請求項１３】
前記精製ポリエステルが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、５０モル％を上回るＤ，Ｌ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、１０モル％を上回るＤ，Ｌ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、５０モル％を上回るＬ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、５０モル％を上回るＤ，Ｌ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、５０モル％を上回るＤ，Ｌ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ジオキサノン）、または５０モル％未満のグリコリド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）である、請求項８記載の精製ポリエステル。
【請求項１４】
標準ポリラクチドと同等の酸価を有する、請求項８記載の精製ポリエステル。
【請求項１５】
標準ポリラクチドと比較して改善された熱安定性を有する、請求項８記載の精製ポリエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、工業生産に適した再吸収性ポリマーの改善された精製方法に関する。本発明による再吸収性ポリマー中の金属触媒濃度は、好ましくは１ｐｐｍ未満である。この方法を使用して、実質的に金属を含まない高分子量ポリマーを得ることができる。
【０００２】
発明の背景
生分解性ポリマーは、環境に優しいポリマーとして追求されてきた。過去３０年間にわたるこれらの材料の合成、製造、および処理の進歩により、パッケージングから、より洗練された生物医学デバイスへの実用化が促進されている。脂肪族ポリエステルは、特に魅力的なクラスの生分解性ポリマーであり、特に乳酸およびグリコール酸から誘導されたポリマーである。このような脂肪族ポリエステルは、生分解性であるだけでなく、生体吸収性でもある。生理学的システムでは、ポリマーの残留物は、最終的に自然の経路によって排除または代謝される（H.K. Makadiaら Polymers, 2011年, 3, 1377）。
【０００３】
生体吸収性ポリエステル、例えばポリラクチド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）は、好ましくは、制御された薬物放出のためのマトリックスとして使用される。これらのマトリックスの形は、乳化プロセスからの微粒子であるか、または押出成形プロセスからのインプラントである。生体吸収性ポリエステルの医薬品用途は、ポリマーの特性に大きく依存する。化学組成、ポリマー鎖の長さ、末端基、構造および微細構造、ならびに純度により、化学的および物理的ポリマーの特性が決まる。高度な重合技術により、様々な合成経路を介してカスタマイズされたポリマーの設計が可能である。
【０００４】
このような生体吸収性ポリエステルを製造するための、金属を使用しない経路は、１）適切なヒドロキシルカルボン酸の重縮合、２）ラクチドとグリコリドとの強酸性イオン交換触媒開環重合、および３）有機−触媒開環重合、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む。双方の重縮合および酸触媒開環重合法は、それぞれ、２１ｋＤａ（欧州特許第１７１９０７号明細書）および３５ｋＤａ（欧州特許第２６５９９号明細書）の低分子量ポリマーに制限される。有機触媒を使用した開環重合から得られた無金属ポリラクチドは、数分で高いモノマー反応率を達成できる（O. Dechy-Cabaretら、Chem. Rev. 2004年, 104, 6147）。しかし、この合成経路の工業的応用は、高い触媒負荷およびモノマーシーケンス長制御の欠如により制限される。
【０００５】
様々な金属触媒システムは、ポリエステルの製造を支えることができる。ポリエステル合成では、スズ化合物および亜鉛化合物が特に好まれている。ラクチド、および任意でグリコリドおよび／またはカプロラクトンの金属触媒開環重合は、高分子量ポリエステル合成の標準的な経路であると広く考えられている。金属触媒による開環重合によって製造されるポリエステルには、未反応のモノマー、触媒、溶媒、および微量のその他の不純物が含まれている。医薬品用途では、これらの不純物を厳密に制御して、毒物学的影響を制限しなければならない。ＦＤＡ（アメリカ食品医薬品局）は、市販の医療用ポリマー中の残留スズを２０ｐｐｍに制限している。（A. Stjerndahlら Biomacromolecules 2007年, 8, 937）。
【０００６】
金属触媒の残留物は、ポリマーの吸収後に人体に残留する。金属固有の性質に応じて、周囲の組織は、中毒、刺激または炎症にさらされることもある。医薬品製剤では、金属残留物が、敏感な医薬品有効成分（API）と反応して、分解および有効性の損失を促進することもある。観測される経路は、エステル交換反応または制御されていないポリマー分解である。これらの分解プロセスは、医薬品製剤からの薬物放出プロファイルを変化させる。ポリマーインプラントの場合、残留金属触媒は、溶融処理中にポリマーの分解を引き起こす要因として最も影響力があることが特定された。
【０００７】
ポリエステルからスズ触媒を除去するための様々な精製方法が知られている。これらの方法は、ポリマーの分子量によって制限されるものではない。従来技術、学術文献、および特許で確立された既存の精製方法には、（１）強酸による抽出；（２）金属スカベンジャー剤の使用；（３）活性炭への吸収とその後の限外濾過が含まれる。欧州特許第０２７０９８７号明細書では、水と混和しない溶媒、すなわち、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）にポリマーを溶解し、次いでこの溶液を、塩酸（ＨＣｌ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の水溶液で洗浄することによって、ポリラクチドを精製している。この方法では、工業的慣行では避けられているか、または再吸収性ポリマーでは許容されない発がん性化学物質である、大量の塩素化溶媒を使用する必要がある。この方法で得られた精製ポリマーには、約２ｐｐｍの残留量の金属がまだ含まれている。米国特許第６３５３０３０号明細書では、ポリマーを有機溶媒、すなわちアセトンに溶解し、ポリマーの質量に等しい量の活性炭で溶液を処理することによりポリラクチドを精製している。溶媒沈殿および真空乾燥後に１〜１．５ｐｐｍの残留金属を含む精製ポリマーが得られていた。しかし、大量の活性炭は、大量の化学廃棄物を生成するだけでなく、回収されたポリマーの収率も低下させる。
【０００８】
活性炭の酸性基が金属種の吸収を担っていることが仮定されている。この理由のために、乳酸が補助剤として導入され、活性炭の金属除去効率を向上させる。驚くべきことに、乳酸と活性炭との組み合わせは、活性炭のみによる精製と比較した場合、精製性能を改善することが認められた。本発明の改善された精製方法では、改善されたスズ除去を達成するために、低減された量の活性炭が乳酸添加剤と共に利用される。標準的な濃度、例えば、８０〜２００ｐｐｍの残留スズを含有する直鎖状ポリエステルポリマーの場合、活性炭の量は、少量の乳酸を添加剤として使用することによって、ポリマーの２５〜２００質量％から１〜５質量％に低減される。活性炭への添加剤として乳酸を使用することにより、必要とされる活性炭の量が低減され、コストのかかる分離または濾過プロセスが回避される。この方法は、酸洗によるポリマー分解のリスクを最小限に抑える。
【０００９】
発明の概要
一態様では、ポリマーを有機溶媒に溶解してポリマー溶液を生成すること；ポリマー溶液を活性炭および添加剤と組み合わせること；貧溶媒沈殿法により精製ポリマーを回収することによって、スズ含有再吸収性ポリマー中の残留スズ含有量を１ｐｐｍ未満に低減する方法であって、前記方法は、精製ポリマーの形成をもたらす方法が開示されている。
【００１０】
別の態様では、スズ（ＩＩ）−（２−エチルヘキサノエート）または塩化スズの存在下でのラクチドおよびグリコリドの開環重合プロセスと、それに続く活性炭および添加剤での処理により製造された、５〜３１５ｋＤａの質量平均分子量、１．５〜２．５の多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）を有する分枝鎖状または直鎖状ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である精製ポリエステルが開示されている。
【００１１】
本発明の利点は、一部は以下の説明に記載され、一部はその説明から明らかとなるか、または以下に説明する態様の実施により理解することができる。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素および組み合わせによって実現かつ達成される。以下の一般的な説明および以下の詳細な説明は双方とも例示的かつ説明的なものにすぎず、限定的なものではないことを理解されたい。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明による再吸収性ポリマーおよびプロセスを開示かつ説明する前に、本明細書に記載された態様は、特定のプロセス、化合物、合成方法、物品、デバイスまたは使用に限定されず、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明するためのものであり、本明細書で特に定義されていない限り、限定することを意図していないことも理解されたい。
【００１３】
用語の定義
本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、他に定義されていない限り、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。矛盾がある場合には、定義を含めて、本明細書が統制することとする。好ましい方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載のものと類似の、または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができる。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、それらを参照することによりその全体が本明細書中に組み込まれるものとする。本明細書で開示される材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
【００１４】
本明細書で使用される用語「含む（comprise(s)）」、「含む（include(s)）」、「有する（having）」、「有する（has）」、「できる（can）」、「含む（contain(s)）」、およびそれらの変形は、追加の働きまたは構造の可能性を排除しない、無制限の移行句、用語、または単語であることを意図している。単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の参照が含まれる。本開示はまた、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、本明細書に提示される実施形態または要素を「含む（comprising）」、「からなる（consisting of）」、および「から本質的になる（consisting essentially of）」他の実施形態も考慮している。
【００１５】
接続詞である「または」は、この接続詞によって関連付けられた１つ以上の列記された要素のありとあらゆる組み合わせを含む。例えば、「ＡまたはＢを含む装置」という句は、Ｂが存在しないＡを含む装置、Ａが存在しないＢを含む装置、またはＡとＢの双方が存在する装置を意味し得る。「Ａ、Ｂ、・・・およびＮのうちの少なくとも１つ」または「Ａ、Ｂ、・・・Ｎのうちの少なくとも１つ、またはそれらの組み合わせ」という句は、最も広い意味で定義されており、Ａ、Ｂ、・・・およびＮを含む群から選択される１つ以上の要素を意味する。すなわち、１つの要素を単独で、または１つ以上の他の要素との組み合わせを含めて、要素Ａ、Ｂ、・・・またはＮのうちの１つ以上の任意の組み合わせを意味し、さらに、列記されていない追加の要素との組み合わせも含み得る。
【００１６】
数量に関連して使用される修飾語「約」は、指定された値を含み、かつ文脈によって指示される意味を有する（例えば、特定の数量の測定に関連する誤差の程度を少なくとも含む）。また、修飾語「約」は、２つのエンドポイントの絶対値によって定義された範囲を開示していると見なされるべきである。例えば、「約２〜約４」という表現は、「２〜４」の範囲も開示する。「約」という用語は、示された数のプラスまたはマイナス１０％を意味し得る。例えば、「約１０％」は、９％〜１１％の範囲を示し、「約１」は、０．９〜１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、四捨五入など、文脈から明らかであるので、例えば「約１」は、０．５〜１．４も意味し得る。
【００１７】
「質量％」という用語は、質量パーセントを意味する。
【００１８】
本明細書で使用される「再吸収性ポリマー」という用語は、分解性であり、かつ小分子成分が体内に吸収されるポリマーを指す。
【００１９】
本明細書で使用される「生体適合性」という用語は、一般にレシピエントに対して無毒であり、かつ被験者に対して重大な有害な影響を与えない材料を指し、さらに、この材料の代謝産物または分解生成物は、被験者に対して無毒である。通常、「生体適合性」の物質は、臨床的に関連する組織の刺激、損傷、毒性反応、または生体組織に対する免疫学的反応を引き起こすものではない。
【００２０】
本明細書で使用される「生分解性」という用語は、可溶性種に侵食されるか、または生理学的条件下で、それ自体が被験者に対して無毒（生体適合性）であり、かつ被験者により代謝、排除、または排泄可能な、より小さな単位または化学種に分解する材料を指す。
【００２１】
「貧溶媒沈殿法」という用語は、第２の溶媒との緊密な混合による溶液からの固体、この場合はポリマーの回収である。第２の溶媒は、目的の固体を核生成させて、溶液から沈殿させるように選択される。不純物は、２種の溶媒の混合物に溶解したままであり、沈殿した固体は、回収され、乾燥操作のために移される。
【００２２】
再吸収性ポリマーから触媒を除去する既存のプロセスは、大量の活性炭を必要とし、低収率につながる。このようなプロセスを最適化することは難しく、工業規模の生成物の費用対効果を高めることは困難である。本発明は、「グリーンケミストリー」（Green Chemistry: Theory and Practice, Paul T. Anastas and John C. Warner）の「防止」の原理を取り入れて、大幅に低減された量の活性炭を使用し、少量の酸添加剤を補助剤として用いて再吸収性ポリマーを精製する改善された方法を提供する。
【００２３】
再吸収性ポリマーには、生分解性ポリマー、生体適合性ポリマー、または再吸収性ポリエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
再吸収性ポリマーには、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ヒドロキシブチレート）またはポリ（ヒドロキシブチレート）を含むコポリマー、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
再吸収性ポリエステルには、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ヒドロキシブチレート）またはポリ（ヒドロキシブチレート）を含むコポリマー、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
様々な生体適合性ポリマーが、本明細書に開示された方法で使用され得る。一態様では、生体適合性ポリマーは、生分解性ポリマーでもあり得る。別の態様では、生体適合性ポリマーは、生分解性ポリマーでもあり得る。例えば、生体適合性ポリマーは、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシバレレート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスフェート、ポリホスホエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホエステル、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ポリホスフェート、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリカーボネート、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリアルキレンアルキレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリヒドロキシ脂肪酸、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリケタール、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリペプチド、ポリサッカリド、またはポリビニルピロリドンのうちの１種以上であり得る。他の非生分解性であるが、耐久性であり、かつ生体適合性のポリマーには、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。同様に、他の適切な非生分解性ポリマーには、シリコーンおよびポリウレタンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
生体適合性および／または生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）またはポリ（ヒドロキシブチレート）を含むコポリマー、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリアセタール、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレートを含むコポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）、およびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせ、またはブレンドであり得る。
【００２８】
生体適合性または生分解性ポリマーは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、およびＤ，Ｌ−ラクチド、またはそれらの混合物を含むがこれらに限定されない、ラクチドのすべてのラセミ体および立体特異的な形態を含む、ラクチド残留物を含み得る。ラクチドを含む有用なポリマーには、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、およびポリ（ＤＬ−ラクチド）；およびポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、およびポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を含むポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；またはそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせ、またはブレンドが含まれるが、これらに限定されるものではない。ラクチド／グリコリドポリマーは、ラクチドおよびグリコリドモノマーの開環による溶融重合によって簡便に作られ得る。さらに、ラセミＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、およびＤ−ラクチドポリマーが市販されている。Ｌ−ポリマーは、ＤＬ−ポリマーよりも結晶性が高く、かつ再吸収が遅い。グリコリドとＤＬ−ラクチドまたはＬ−ラクチドとを含むコポリマーに加えて、Ｌ−ラクチドとＤＬ−ラクチドとのコポリマーも市販されている。ラクチドまたはグリコリドのホモポリマーも市販されている。
【００２９】
生分解性および／または生体適合性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）、またはポリ（グリコリド）である場合、ポリマー中のラクチドおよびグリコリドの量は異なり得る。さらなる態様では、生分解性ポリマーは、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、または８０〜１００モル％のラクチド、および０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、または３０〜４０モル％のグリコリドを含み、ここで、ラクチドおよびグリコリドの量は、１００モル％である。さらなる態様では、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、９５：５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、８５：１５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、７５：２５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、６５：３５ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、または５０：５０ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であってよく、ここでの比はモル比である。
【００３０】
生分解性および／または生体適合性ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）またはポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）でもあり得る。ポリマーは、ポリ（ラクチド−カプロラクトン）であってよく、様々な態様では、９５：５ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、８５：１５ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、７５：２５ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、６５：３５ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、または５０：５０ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であってよく、ここでの比はモル比である。
【００３１】
本発明の精製された再吸収性ポリマー中の金属触媒濃度は、好ましくは１ｐｐｍ未満である。
【００３２】
一態様では、ラクチド、グリコリド、カプロラクトンのうちの１種以上のモノマーの金属触媒開環重合は、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する開始剤の存在下で実施される。
【００３３】
開環重合のための例示的な開始剤には、アルコール、ジオール、およびα−ヒドロキシ有機酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の例示的な開始剤には、乳酸、グリコール酸、およびアルコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
モノマー／開始剤のモル比は、再吸収性ポリマーの鎖長を制御する。開始ヒドロキシル種の量が、少ないと鎖が長くなり、多いと鎖が長くなる。開始剤の種類は、直鎖または分枝鎖のポリマー構造も決定する。
【００３５】
一態様では、ポリマーが直鎖状である場合、添加剤は、溶媒の２０質量％まで、好ましくは溶媒の５質量％まで、より好ましくは１質量％まで、または最も好ましくは０．５質量％までである。
【００３６】
一態様では、ポリマーが直鎖状である場合、活性炭は、直鎖状ポリマーの９質量％まで、好ましくは直鎖状ポリマーの７質量％まで、またはより好ましくは直鎖状ポリマーの５質量％までである。
【００３７】
一態様では、ポリマーが分枝鎖状である場合、添加剤は、溶媒の２０質量％まで、好ましくは溶媒の５質量％まで、より好ましくは１質量％まで、または最も好ましくは０．５質量％までである。
【００３８】
一態様では、ポリマーが分枝鎖状である場合、活性炭は、分枝鎖状ポリマーの５０〜１００質量％、好ましくは分枝鎖状ポリマーの６０〜９０質量％まで、またはより好ましくは分枝鎖状ポリマーの７０〜８０質量％までである。
【００３９】
ラクチド／グリコリド単位のモノマーのモル比は、好ましくは１００〜２５／０〜７５、より好ましくは１００〜５０／０〜５０である。一態様では、ラクチド／カプロラクトン単位のモノマー比は、好ましくは１００〜１０／０〜９０である。一態様では、ラクチド、グリコリドおよびカプロラクトンのターポリマーも本発明に含まれる。一態様では、精製ポリマー中の残留モノマー、例えば、ラクチド、グリコリド、カプロラクトンは、好ましくはグリコリドについて最大で０．５質量％、特に０．１質量％である。
【００４０】
一態様では、本発明の精製された再吸収性ポリマー中のＳｎ２＋の濃度は、好ましくは１ｐｐｍ以下であり；触媒アニオンは、好ましくは、濃度が最大で０．５質量％である２−エチルヘキサノエートまたはクロリドである。
【００４１】
一態様では、本発明の精製方法は、触媒としてＳｎ２＋を使用する開環重合により生成される再吸収性ポリマーに適用可能である。
【００４２】
ポリマーは、好ましくは、５〜３１５ｋＤａ、特に１０〜２００ｋＤａの平均分子量Ｍｗを有し、好ましくは、１．２〜２．５のＭｗ／Ｍｎを有する。
【００４３】
分子量Ｍｗは、ポリスチレン標準、移動相としてのクロロホルムと屈折率検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＰＬｇｅｌカラムを使用したゲル浸透クロマトグラフィーによって測定される。
【００４４】
一態様では、本発明により開示された精製方法は、直鎖状再吸収性ポリマーの溶液を、低減された量の活性炭および少量の添加剤、例えば乳酸と接触させることにより得られる。活性炭は、アセトン中のポリマーの溶液から除去される。精製された再吸収性ポリマーは、次いで貧溶媒沈殿法により溶液から回収される。
【００４５】
一態様では、ポリマーは、５〜３０質量％の質量パーセントで、適切な溶媒中に完全に溶解する。活性炭および乳酸は、ポリマー溶液に添加される。懸濁液は、２〜５時間、より好ましくは３〜４時間撹拌される。精製ポリマー溶液は、活性炭の固体から分離される。濾過による分離方法が最も好ましい。精製ポリマーは、貧溶媒沈殿法によって固体として回収される。
【００４６】
６００ｐｐｍまでのＳｎ２＋を含む非精製ポリマーは、本発明のプロセスで使用され得る。２００ｐｐｂから１ｐｐｍまでのＳｎ２＋含有量を有する精製ポリマーが得られる。このプロセスで使用される溶媒は、好ましくはアセトンであるが、他の溶媒も可能である。
【００４７】
スズの量の測定は、誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）によって達成される。サンプルは、密封されたマイクロ波システムで濃塩酸と濃硝酸との混合物により消化された。消化物の一部は、水に溶解され、分光計に注入された。この方法は、現在のＵＳＰの一般情報の章＜７３０＞プラズマ分光化学に記載されているガイドラインに従う。
【００４８】
＜１＞スズ含有再吸収性ポリマー中の残留スズ含有量を１ｐｐｍ未満に低減する方法であって、
（ａ）有機溶媒にポリマーを溶解してポリマー溶液を生成すること；
（ｂ）ポリマー溶液を活性炭および添加剤と組み合わせること；ここで、前記方法によって精製ポリマーが形成される；および
（ｃ）精製ポリマーを貧溶媒沈殿法によって回収すること
を含む、方法。
【００４９】
＜２＞ポリマーが直鎖状である、態様＜１＞の方法。
【００５０】
＜３＞添加剤が、溶媒の２０質量％までであり、活性炭が、直鎖状ポリマーの９質量％までである、態様＜２＞の方法。
【００５１】
＜４＞ポリマーが、分枝鎖状である、態様＜１＞の方法。
【００５２】
＜５＞添加剤が、溶媒の２０質量％までであり、活性炭が、分枝鎖状ポリマーの５０〜１００質量％である、態様＜４＞の方法。
【００５３】
＜６＞添加剤および活性炭を、ポリマー溶液に２〜４時間さらす、態様＜１＞の方法。
【００５４】
＜７＞添加剤が、乳酸、グリコール酸、または水である、態様＜１＞の方法。
【００５５】
＜８＞スズ（ＩＩ）−（２−エチルヘキサノエート）または塩化スズの存在下でのラクチドおよびグリコリドの開環重合プロセスと、それに続く活性炭および添加剤での処理により製造された、５〜３１５ｋＤａの質量平均分子量、１．５〜２．５の多分散度Ｍｗ／Ｍｎを有する分枝鎖状または直鎖状ポリラクチド−グリコリドである精製ポリエステル。
【００５６】
＜９＞添加剤が、乳酸、グリコール酸、または水である、態様＜８＞の精製ポリエステル。
【００５７】
＜１０＞１００〜５０／０〜５０のＤ，Ｌ−ラクチド／グリコリドのモル比を有する、態様＜８＞の精製ポリエステル。
【００５８】
＜１１＞１００〜９０／０〜１０のＤ，Ｌ−ラクチド／カプロラクトンのモル比を有する、態様＜８＞の精製ポリエステル。
【００５９】
＜１２＞ラクチド、グリコリド、およびカプロラクトンのターポリマーを有する、態様＜８＞の精製ポリエステル。
【００６０】
＜１３＞精製ポリエステルが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、５０モル％を上回るＤ，Ｌ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、１０モル％を上回るＤ，Ｌ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、５０モル％を上回るＬ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、５０モル％を上回るＤ，Ｌ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、５０モル％を上回るＤ，Ｌ−ラクチド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ジオキサノン）、または５０モル％未満のグリコリド含有量を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）である、態様＜８＞の精製ポリエステル。
【００６１】
＜１４＞標準ポリラクチドと同等の酸価を有する、態様＜８＞の精製ポリエステル。
【００６２】
＜１５＞標準ポリラクチドと比較して改善された熱安定性を有する、態様＜８＞の精製ポリエステル。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、ＧＰＣにより特性決定された２３０℃でのＰＬＡ熱安定性を示す。
【００６４】
実施例
以下の実施例は、本発明の精製方法を例示するために提供される。それらは、本発明をそれらの内容に限定することなく、例として記載された可能な方法としてのみ意図されている。
【００６５】
実施例１：７５：２５ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）選択７５２５ＤＬＧ  ７Ｅ）
Ｄ，Ｌ−ラクチドおよびグリコリドを、２−エチルヘキサン酸スズにより触媒され、かつアルコールにより開始されるバルク重合に供した。エステル末端基を有する、得られたポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）を特性決定すると、１２１ｋＤａの平均分子量（Ｍｗ）、ＧＰＣによる１．６のＭｗ／Ｍｎ、および残留スズ含有量９０ｐｐｍを有していた。
【００６６】
このポリマー２５ｇをアセトンに溶解して、９〜１０質量％の溶液が得られた。活性炭を添加して、ポリマー中の残留Ｓｎ２＋を吸収した。得られた懸濁液を、４時間撹拌し、濾過して活性炭を除去し、続いて水を用いた貧溶媒沈殿法により精製ポリマー固体を回収した。このプロセスで様々な量の活性炭を使用すると、第１表に示すように、分離および回収後に様々な残留Ｓｎ２＋含有量が生じた。
【００６７】
エントリ１〜５では、残留スズを１ｐｐｍ未満にするために、過剰量の活性炭の使用が必要であった。活性炭の量（２５質量％）は、ポリマーの質量に基づいて計算される。エントリ６および７では、乳酸を添加することで、同量の活性炭によるスズの除去が大幅に改善されることが実証される。しかし、乳酸のみを使用する場合（エントリ８および９）、１ｐｐｍ未満の残留スズまでポリマーを精製することができない。
【表１】
2020532621.tif 000003
【００６８】
実施例２：ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）選択１００ＤＬ１２Ａ）
Ｄ，Ｌ−ラクチドを、２−エチルヘキサン酸スズにより触媒され、グリコール酸により開始されるバルク重合に供した。酸末端基を有する、得られたポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を特性決定すると、１８６ｋＤａの平均分子量（Ｍｗ）、ＧＰＣによる１．７のＭｗ／Ｍｎ、および残留スズ含有量８９ｐｐｍを有していた。
【００６９】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）１２．５ｇを２５０ｍＬのアセトンに溶解して、透明な琥珀色の溶液が得られた。活性炭と乳酸との組み合わせを加えて、ポリマー中の残留Ｓｎ２＋を除去した。得られた懸濁液を、３時間撹拌し、濾過して活性炭を除去し、続いて水を用いた貧溶媒沈殿法により精製ポリマー固体を回収する。様々な量の活性炭および乳酸を用いて、第２表に示すように、様々な残留Ｓｎ２＋含有量を有する精製ポリマーを製造した。
【００７０】
乳酸の添加により、活性炭のスズ除去効率が向上した。第２表、エントリ４に示すように、３質量％の乳酸をアセトン中で使用する場合、活性炭の量を１質量％まで低減することができる。このプロセスで添加される乳酸の量によっては、酸が完全に洗い流されず、ポリマーの酸濃度に影響を与えることがある。精製の目標は、他のポリマー属性を損なうことなく残留スズ濃度を低減することである。そのため、各ポリマーの残留酸濃度をモニターして、ポリマーの品質を確保した。第２表、エントリ５に示すように、乳酸の量を３質量％から０．６質量％に低減することで、酸価も１．５ｍｇＫＯＨ／ｇまで低減される。この値は、開始ポリマーの酸濃度に非常に近い（第２表、エントリ１）。
【００７１】
同様の方法で、活性炭量による効果のさらなるスクリーニングを実施した。ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）１０．６ｇをアセトンに溶解して、６〜７質量％の透明な琥珀色の溶液が得られる。活性炭０．５ｇ（ポリマーの５質量％）および乳酸１．１ｇを加える。得られた懸濁液を、３時間撹拌し、濾過して活性炭を除去し、続いて水を用いた貧溶媒沈殿法により精製ポリマー固体を回収した。集めたポリマーを真空乾燥する。最終収量は９．５ｇである。
【００７２】
ポリマーを基準として５質量％の活性炭とアセトン中の０．６質量％の乳酸との組み合わせは、精製ポリマーの酸価を増加させることなく１ｐｐｍ未満のスズを得るのに十分効果的である（第２表、エントリ６）。
【表２】
2020532621.tif 000004
【００７３】
実施例３（熱安定性）
ポリマーの熱安定性は、乾燥配合処理、例えばホットメルト押出中の重要なパラメータである。水分、加水分解されたモノマーおよびオリゴマー、ならびに残留金属が、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の熱安定性に影響を及ぼす重要な要因であることが報告された（D. Camら Polymer 38, 1997年, 1879〜1884）。１．２ｄＬ／ｇのＩＶを有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）を４つの異なる方法により処理して、様々な量の残留スズおよび残留モノマー含有量を有する４つの生成物が得られた。これらの処理されたポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の分析結果を第３表に列記する。これらのポリマーを窒素保護下に２３０℃で２時間にわたり保持することによって、その熱安定性を調査した。図１に示すように、アリコートを様々な時点で採取し、それらの質量平均分子量をＧＰＣで特性決定した。
【表３】
2020532621.tif 000005
【００７４】
ベースポリマー（第３表、エントリ１）では、スズ残留物およびモノマー残留物の双方が多かった。このベースポリマーは、２３０℃で２５分後に８５％の分子量の損失を示した。第３のポリマー（第３表、エントリ３）では、スズ残留物は多いが、モノマー残留物は少なかった。その熱安定性は、エントリ１と比較してわずかに改善された。このポリマーは、２３０℃で２５分後にわずか３９％の分子量損失を示したのみであった。第３表、エントリ２および４のポリマーでは、スズ残留物は少なかった。それらのポリマーは、優れた熱安定性を示した。２３０℃で１時間にわたって観察しても著しい分解は見られず、２時間を超えるとわずかな分解が見られたのみであった。本発明の生成物として期待されるポリマーは、２時間後にわずか１７％の分子量損失を示したのみであった。
【図１】
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【国際調査報告】
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2020532621.tif 000008
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