(57)【要約】本発明は、ヒト、又は動物の臓器の領域における、医療用有効成分の状態の変化をシミュレートするための溶出試験システム（１０）であって、少なくとも、−溶出試験容器（１６）の本体（１２）−前記溶出試験容器（１６）の蓋（１４）−前記溶出試験容器（１６）内に広がるシミュレーション条件に影響を与えるための技術的制御手段（１８）であって、少なくとも１つの攪拌機構（２０）と１つの温度制御装置（２２）とを含む技術的制御手段（１８）、並びに、さらに、−サンプリング装置（２６）を含む。前記蓋（１４）は、少なくとも前記攪拌機構（２０）と、互いに恒久的に接続されており、前記本体（１２）と前記蓋（１４）との間には、取り外し不可能な接続が形成可能であるか、又は存在するようになっている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト、又は動物の臓器の領域における医療用有効成分の状態の変化をシミュレートするための溶出試験システム（１０）であって、少なくとも、
−溶出試験容器（１６）の本体（１２）
−前記溶出試験容器（１６）の蓋（１４）
−前記溶出試験容器（１６）内に広がるシミュレーション条件に影響を与えるための技術的制御手段（１８）であって、少なくとも１つの攪拌機構（２０）と１つの温度制御装置（２２）と、を含む技術的制御手段（１８）、
及び、さらに、
−サンプリング装置（２６）
を含み、
前記蓋（１４）と、少なくとも前記攪拌機構（２０）とは、互いに恒久的に接続されており、前記本体（１２）と前記蓋（１４）との間に取り外し不可能な接続が形成可能であるか、又は存在することを特徴とする、溶出試験システム。
【請求項２】
請求項１に記載の溶出試験システム（１０）であって、
前記蓋（１４）は、本体（１２）に形状による固定、及び／又は力による固定で接続可能であるか、若しくは接続されている、及び／又は材料的に接合可能であるか、若しくは接合されている溶出試験システム。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の溶出試験システム（１０）であって、
前記蓋（１４）は、前記本体（１２）に対して、気密に封止されているか、又は封止可能であることを特徴とする、溶出試験システム。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の溶出試験システム（１０）であって、
前記攪拌機構（２０）は、前記溶出試験容器（１６）の外部からアクセス可能な駆動インターフェース（４８）を有することを特徴とする、溶出試験システム。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の溶出試験システム（１０）であって、
前記サンプリング装置（２６）は、少なくとも１つのサンプリング管（３０）を含み、又は、さらにサンプル戻り管（３２）を含み、これらはそれぞれ前記蓋（１４）内の補助ホルダー（５２）内に配置可能であるか、又は配置されていることを特徴とする、溶出試験システム。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の溶出試験システム（１０）であって、
以下の特徴のうちの１つ又は複数が、構造的に前記攪拌機構（２０）に組み込まれていることを特徴とする、溶出試験システム。
−液体及び／又は気体物質（６６）のための供給路（６０）
−ｐＨを測定するための技術的手段（６８）
−温度を測定するための技術的手段（７０）
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の溶出試験システム（１０）であって、
伸縮性のあるバルーン（５８）が、前記溶出試験容器（１６）の内部に配置されるか、又は配置可能であり、圧力媒体（６２）が供給されることが可能であることを特徴とする、溶出試験システム。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の溶出試験システム（１０）であって、
機械的攪拌エネルギーを試験液体（５０）に伝達するための補助物質（５６）が前記溶出試験容器（１６）に導入されるか、又は導入可能であることを特徴とする、溶出試験システム。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の溶出試験システム（１０）であって、
前記蓋（１４）は、溶出試験容器（１６）内にインターフェース（２８）を形成するための、１つ、又は複数の所定の破断点（４６）を有し、前記インターフェース（２８）の領域に、この目的のためにシーリング要素、又はホルダーが設けられることを特徴とする、溶出試験システム。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の溶出試験システム（１０）であって、
前記溶出試験システム（１０）はさらに、以下の特徴のうちの１つ、又は複数を備えることを特徴とする、溶出試験システム。
−前記攪拌機構（２０）のための駆動装置（７８）
−前記溶出試験容器（１６）から、及び／又は前記溶出試験容器（１６）内に、試験液体（５０）を送るためのポンプ（８０）
−前記試験液体（５０）を分析するための分析装置（８２）
−前記蓋（１４）の前記インターフェース（２８）を閉じるための、１つ、又は複数のストッパー（７４）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文に係る溶出試験システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用有効成分を開発する際に考慮すべき重要な側面の１つは、医療用有効成分が人体によってどのように取り込まれるか、である。この点における１つの重要な影響因子は、医療用有効成分、又は医療用有効成分の投与剤形の状態、及び、人体におけるその変化である。剤形は、例えば、最初から液体の形態をとることができる。しかしながら、剤形はまた、最初は固体の形態をとり、次いで液体−固体混合物として存在し、そして最後に液体の形態、又は完全に溶解した形態をとることもできる。概して、最初の状態からはじまって最終的に体によって吸収され得る前、一連の状態の剤形は、液体の形態である剤形よりも、固体の剤形の方が長い。これは、固体剤形は、一般に、体に吸収される前に、細かく砕かれ溶解されなければならないという事実と関連している。人体内では、これらの処理は、例えば、咀嚼器官を介して、又は医療用有効成分の状態の変化をもたらす人体内の特定の条件を通じて行われる。この例として、胃腸管の領域における、機械的、物理的、及び化学的作用がある。医療用有効成分の状態の変化は、温度、体液の存在、ｐＨ、気体の存在、圧力条件、他の固体の存在、及び胃や腸の筋収縮の結果生じる機械的影響などの、そこに広がる影響因子の結果としてもたらされる。この状態変化は、例えば錠剤の形態における固体状態から、細かく粉砕された錠剤の破片を経て、液体に溶解した状態となる変化であり得る。
【０００３】
人体内の吸収部位、例えば胃壁領域、胃腸管、又は腸において、医薬活性成分の状態は、取り込み効率と、ひいては医薬活性成分の作用に大きな影響を与えるため、医療用有効成分は、人体内でのその状態の変化が、取り込みを有利にする明確な特徴を有するように、開発される必要がある。この場合、広範囲にわたる実験調査、例えば、試験液体中における剤形の溶出挙動の調査が必要とされる。
【０００４】
例えば、国際公開第２０１３／１６４６２９号パンフレットには、医療用剤形の溶解性を試験するための装置が記載されている。この装置は、溶媒媒体が配置されているチャンバーを含む。この装置はｐＨを調整するための手段を含む。
【０００５】
この場合、医療用有効成分を取り扱う際には、特別な課題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
例えば、医療用有効成分は、望ましくない毒性、発癌性、変異原性、生殖能力低下、又は他の潜在的に有害な影響を引き起こす可能性がある。有効成分を取り扱うとき、これは健康に対するリスクとなる。
【０００７】
したがって、医療用有効成分が、試験システムを出て、周囲の環境に入ることを防ぐことが必要である。従来、これらの課題は、適切な防護服を着用した人員によって、並びに、複雑な環境モニタリングシステム、及び、隔離された安全な作業領域を提供することによって、対処されてきた。
【０００８】
これらのすべての対処には、技術的、組織的、及び人的に講ずる必要がある予防措置に関して、多大な労力が必要とされる。
【０００９】
本発明の目的は、少ない労力で製造、及び使用することができ、かつ、同時に作業条件、及び得られる試験結果に関する信頼性が極めて高い、医療用有効成分のための新規な試験システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、独立請求項１に係る発明によって達成される。本発明の好ましい構成は、従属項に記載された他の特徴によって明らかにされる。
【００１１】
本発明は、ヒト、又は動物の臓器の領域における、医療用有効成分の状態の変化をシミュレートするための溶出試験システムであって、少なくとも、
−溶出試験容器の本体
−溶出試験容器の蓋
−溶出試験容器内に広がるシミュレーション条件に影響を与えるための技術的制御手段であって、少なくとも１つの攪拌機構と１つの温度制御装置とを含む技術的制御手段
及び、さらに
−サンプリング装置
を含む、溶出試験システムである。
【００１２】
本発明によれば、蓋と、少なくとも攪拌機構とは、互いに恒久的に接続されており、本体と蓋との間に取り外し不可能な接続が形成可能であるか、又は存在する。
【００１３】
使用中において、医療用有効成分と接触する可能性がある、溶出試験システムの構成要素には、不活性材料が用いられることが好ましい。例えば、ステンレス鋼を使用することができるが、安価でかつ取扱が容易であることから、プラスチック材料を使用することが好ましい。蓋と本体は、一度組み立てられると、もはや互いに非破壊的に分離することができないように、互いに接続されているか、又は接続可能である。蓋と本体はまた、溶出試験容器の必須の構成要素である。蓋と攪拌機構とは、共同のユニットとして設計されることが好ましく、蓋は一度本体と接続されると、取り外しできないことが更に好ましく、蓋と攪拌機構とが一度互いに取り付けられると、非破壊的に取り外しできなくなることがさらに好ましい。溶出試験システムは、全体として、その構造のため、一回限りの使用、又は使い捨てシステムとして、特に適している。
【００１４】
本発明に係る溶出試験システムは、非常に簡単な構造であり、かつ、少ない労力で製造することができるという利点を有する。これもまた、取り外しの可能性を構造的に供する必要がないという点に起因するものであり、それによって設計の許容度が増す。溶出試験システムは、シミュレーションの準備の後、すなわち本体に試験液体を充填し、試験液体の温度を調整し、本体に試験される医療用有効成分の剤形を供した後、続いて溶出試験容器が恒久的に閉ざされるように蓋が本体に取り付けられ、蓋をはずすことにより溶出試験容器の内部へのアクセスすることはもはや不可能となるため、特にまた安全でもある。一度シミュレーションが終了したら、溶出試験容器、又は蓋を含む本体は、１つのユニットとして処分することができ、これは汚染された材料が漏れる可能性がないことを意味する。従来のシステムは、そのコストのために使い捨て用途としては適しておらず、したがって洗浄が必要であり、これは複雑で危険性の高いプロセスである。本発明の場合、そのような使用は、上記の設計方法を採用することにより除外される。
【００１５】
溶出試験システムは、ヒトの胃腸管の領域に広がる条件下での、医療用有効成分の溶解挙動を調査するのに、特によく適している。
【００１６】
本発明の好ましい構成では、蓋が本体に形状による固定、及び／又は力による固定で接続可能であるか、若しくは接続され、及び／又は材料的に接合可能であるか、若しくは接合されるようになっている。
【００１７】
本体と蓋とは、スナップイン接続、圧入、接着剤、又は超音波溶接によって互いに接続・接合されているのが好ましい。この場合、スナップイン接続は、形状による固定の接続、又は形状による固定及び力による固定の接続の一例であり、溶出試験容器が最初に開放状態で、すなわち本体と蓋との間に接続が存在しない状態で供され、その後使用場所で、恒久的に閉鎖するものとすることができるという利点を有する。
【００１８】
同様に、柔軟に製造することができる接合による接続の例として接着剤があり、これは気密性に関して特に利点を有する。
【００１９】
力による固定の接続の一例としての圧入は、この目的のために追加の部品、又は補助物質を供する必要がなく、本体と蓋とを恒久的に、かつ極めて気密に互いに接続することができるという利点を提供する。これにより、溶出試験システムの設計の複雑さが軽減される。
【００２０】
超音波溶接は、接合による接続のさらなる例であり、望まれない本体からの蓋の分離に対し、著しく増大した気密性、耐久性、及び安全性を提供する。
【００２１】
本明細書に開示された技術的教示に鑑み、今後、当業者はさらなる適切な接続方法を選択することも可能である。
【００２２】
本発明の溶出試験システムのさらに好ましい構成では、蓋が本体を気密に封止するか、又は気密に封止可能であるようになっている。この点において、好適な封止要素が好ましく用いられる。平らなガスケット、シールリング、及びシールペーストが特に適している。
【００２３】
これらのすべては、同時にいくつかの利点を有する。一方では、汚染物質の漏出に対する安全性が、大幅に向上する。他方、例えば技術的制御手段によって、溶出試験容器の内部に、このような方法で規定の圧力条件を形成することができ、溶出試験容器の内部に広がるシミュレーション条件に影響を与えることができる。例えば、ここで真空を形成することができる。これにより、溶出試験容器に望ましくない漏出があった場合でも、汚染物質が漏れることがないことが保証される。しかしながら、例えば胃内のガス蓄積をシミュレートするために、過圧も形成可能である。
【００２４】
本発明の溶出試験システムのさらに好ましい構成では、攪拌機構が、駆動インターフェースを有し、駆動インターフェースは、溶出試験容器の外部からのみアクセス可能となっている。駆動インターフェースは、例えば、攪拌機構の駆動シャフトのシャフト端部を含むことができる。シャフト端部は、平行キー、又は歯に適合するように、若しくは有するように製造されてもよい。シャフト端部は、溶出試験容器の蓋から適切に突出しており、蓋は、例えば電気駆動装置を取り付けるための、適切な機械的インターフェースを備えることができる。駆動軸は、好ましくは転がり軸受、又は平軸受を介して、蓋に堅固に、取り付けられる。
【００２５】
上記の構造はさらに、溶出試験システムの設計上の複雑さを軽減し、簡単、かつ極めて信頼性の高い、外部からの操作性を保証する。さらに有利なことには、攪拌機構は、常に、溶出試験容器内部の同じ位置に配置されていることが保証される。例えば、一回限りの使用を意図し、異なる溶出試験システムを用いて、一連のシミュレーションを適切に実施する場合、このような方法によれば、互いの結果をよりよく比較することができる。
【００２６】
攪拌動作実行の観点において、攪拌機構は、特に好ましくは、蓋と本体との間に恒久的な接続が形成されるまで、攪拌機構が解放されないような方法で、蓋に組み込むことができる。この目的のために、例えば、蓋で本体を閉じたとき、ロック位置から解放位置に移る、攪拌機構に関するロック要素を設けることができる。
【００２７】
ロック要素により、蓋が閉じられているときのみ、攪拌機構の使用が実際に可能であることが保証される。このようにして、不適切な操作を排除することができる。実際には、高コストの下において、安全性の観点が、後回しにされることが知られている。したがって、１回の使用が意図されたシステムを繰り返し使用させようという試みを排除することはできない。ロック要素は、そのような試みを確実に防止する。
【００２８】
ロック要素は、蓋が開いているときに（すなわち、ロック要素がロック位置にある状態で）、攪拌機構を強制的に始動させようとすると、攪拌機構の駆動インターフェースが（一例としては、駆動軸の所定の破断点を介して）使用不可能になるように設計されることが好ましい。このようにして、力を加えてもロック要素の機能を回避できないことが保証される。
【００２９】
本発明の溶出試験システムのさらに好ましい構成では、サンプリング装置が少なくとも１つのサンプリング管、又は、さらにサンプル戻り管を含み、これらはそれぞれ蓋内の補助ホルダーに配置可能であるか、又は配置されている。それぞれの補助ホルダーは、溶出試験容器のどの位置にも、汚染物質が漏れることがないように構成されていることが好ましい。サンプリング管、及び任意のサンプル戻り管は、好ましくは、気密にフィットする平軸受を介して、蓋内に誘導されていてもよい。平軸受は、例えば、弾性材料領域とすることができ、サンプリング管、又はサンプル戻り管は、それを通り、材料の弾性変形を伴い、誘導されるものとすることができる。一例として、この目的のために、ゴムインサートを供することができる。しかしながら、前後に配置された複数のシールリングを設けることもまた、可能である。補助ホルダーの設計要件は、溶出試験容器の内側に位置する試験液体と、その中に完全に又は部分的に溶解した医療用有効成分の液柱全体が、補助容器に作用する場合であっても、溶出試験容器を完全に密閉することである。この場合、溶出試験容器内で発生し得る過剰圧力を考慮して、任意でさらなる安全係数を追加することができる。本明細書に開示されている技術的教示に照らし、今後、当業者はさらに適切なシール方法を選択することができる。
【００３０】
これら全ては、ほとんど労力を要さずに、サンプルを溶出試験容器から採取することができるという利点を有する。このために、例えば、サンプリング管に、真空にひかれたホースを、とりつけることができる。圧力を等しくするため、対応する量の空気が、サンプル戻り管を通って流入してもよい。あるいは、採取されたサンプルの再循環もこのようにして可能である。
【００３１】
サンプリング管は、伸縮自在の設計とすることもできる。例えば、内管は、外管内に変位可能に誘導されるものとすることができる。内管と外管との間の残りの遊びは、潤滑剤でシールされることが好ましい。
【００３２】
これは、試験液体に短時間浸すことによって、小さな限定されたサンプルを捕集することができるという利点を有する。この点で、毛細管現象が活用され得る。例えばポンプを使用する等の、吸引によって非常に少量のサンプルを捕集することは、技術的により厳しい。
【００３３】
本発明の溶出試験システムのさらに好ましい構成では、以下の特徴のうちの１つ、又は複数を、構造的に攪拌機構に組み込むことが提供される。
−液体及び／又は気体物質の供給路
−ｐＨを測定するための技術的手段
−温度を測定するための技術的手段
【００３４】
まず第一に、攪拌機構への組み込みは、利用可能な構造空間が効果的に活用され、上記技術的手段が、攪拌機構によって溶出試験容器内の試験液体に直接もたらされ得るという利点を供する。供給路は、試験液体が溶出試験容器の内側から漏出することを、常に防止するように構成され、任意に封止される。その理由のため、供給路は、試験液体が漏出できないように、例えば、それ自体を曲げてもよい。供給路はまた、適度に細い構造とすることもできる。さらに、上記の密封方法を用いることができる。
【００３５】
供給路は、滴定物質を、例えば溶出試験容器内に誘導することができるという利点を有する。
【００３６】
ｐＨ、及び温度を測定するための技術的手段は、さらに有利には、溶出試験容器内に広がるシミュレーション条件を調整するために用いることができる。
【００３７】
本発明の溶出試験システムのさらなる好ましい構成では、伸縮性のあるバルーンが、溶出試験容器の内部に配置されるか、又は配置可能であり、圧力媒体が供給されるか、又は供給可能であるようにされる。
【００３８】
これは、溶出試験容器内で、広範囲の圧力条件をシミュレートすることができるという利点を有する。特に、生体関連圧力条件を現実の条件に即して、モデル化することができる。伸縮性のあるバルーンで形成することができる圧力波の強度、及び頻度は、ヒトの胃腸管における圧力条件の現実に近いシミュレーションとして、有利に適している。
【００３９】
本発明の溶出試験システムのさらに好ましい構成では、溶出試験容器に導入される、又は導入可能な試験液体に対し、機械的攪拌エネルギーを伝達するための、補助物質が提供される。補助物質は、例えばポリスチレンペレットとすることができる。
【００４０】
補助物質は、有利には、溶出試験容器内の医薬活性成分の剤形の機械的負荷の増加をもたらす。使用される試験液体、及び攪拌プログラムを適合させることによって、急速溶出剤形の服用のための食後の条件をシミュレートすることが可能である。
【００４１】
本発明の溶出試験システムのさらなる好ましい構成では、蓋は、溶出試験容器内にインターフェースを形成するための、１つ、又は複数の所定の破断点を有するように準備され、インターフェースの領域には、この目的のために、シール要素、又はホルダーが設けられる。
【００４２】
溶出試験システムの構成によって、例えば、伸縮性のあるバルーンのような、溶出試験容器の内部に配置された技術的手段の機能のため、実際に必要なときのみ、蓋に構造的に弱い点が有利に形成される。その他の場合において、蓋は所定の破断点の領域において材料的に硬くであり、それにより、最大の安全性を提供する。存在するシール要素、又はホルダーは、それらが少しの労力で適合可能であるように、任意に構成することができる。一例として、ゴムの平らな半製品の形態のシール要素が供されてもよく、それは必要に応じて、例えば、シーリング要素に配置されるサンプリング管の直径よりも適度に小さい直径の針で、穿孔される。
【００４３】
これは、溶出試験システムを、非常に柔軟に構成可能とし、かつ同時に安全にする。使い捨てという性質上、一回限りの構成のみが必要であるため、そのような単純に構成された領域は、インターフェースを形成するために提供されてもよい。
【００４４】
本発明の溶出試験システムのさらに好ましい構成では、溶出試験システムが、以下の特徴のうちの１つ、又は複数を更に備えるようになっている。
−攪拌機構のための駆動装置
−溶出試験容器から、及び／又は溶出試験容器内に、試験液体を送るためのポンプ
−試験液体を分析するための分析装置
−蓋のインターフェースを閉じるための、１つ、又は複数のストッパー
【００４５】
これら全ては、溶出試験システムが、溶出試験容器の内側に存在する医療用有効成分の状態変化について、簡単で、信頼性が高く、かつ広範囲に自動化されたシミュレーションを提供することを可能にするという利点を有する。ポンプ、及び分析装置は、溶液に入った医療用有効成分を同時分析して再循環させることができるという特別な利点を、さらに有する。この目的のために、試験液体は、ポンプを用いて、例えばサンプリング管を介して溶出試験容器から吸い出され、分析器を通過し、分析され、最後にポンプの出力によって、サンプル戻り管を通過して溶出試験容器に戻る。このようにして、医療用有効成分の状態変化を経時的に連続的に観察するための長期間の試験運転もまた、有利に実施することができる。
【００４６】
反対のことが述べられていない限り、この特許出願に開示されている様々な特徴は、互いに組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本発明は、例示的な実施形態、及び関連する図面を参照しながら以下により詳細に説明される。
【図１】本発明に係る溶出試験システムの好ましい実施形態を、分解立体図で示す。
【図２】図１の溶出試験システムを断面図、平面図、及び等角図で示す。
【図３】本発明に係る溶出試験システムのさらに好ましい実施形態を示す。
【図４】本発明に係る溶出試験システムのさらに好ましい実施形態を示す。
【図５】本発明に係る溶出試験システムのさらに好ましい実施形態を示す。
【図６】本発明に係る溶出試験システムのさらに好ましい実施形態を示す。
【図７】本発明に係る溶出試験システムの好ましい実施形態を用いた、シミュレーション手順を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
図１は、本発明に係る溶出試験システム１０の好ましい実施形態を示す。溶出試験システムは、分解図で示されている。溶出試験システム１０は、本体１２、及び、蓋１４を含む。本体１２、及び蓋１４は、溶出試験容器１６に組み立てることができる（図２参照）。溶出試験システム１０は、溶出試験容器１６の内部に広がるシミュレーション条件に影響を与えるための技術的制御手段１８を、さらに含む。技術的制御手段１８は、少なくとも１つの攪拌機構２０と１つの温度制御装置２２とを含む。温度制御装置２２は、ここではあくまで一例として、本体１２の外側の加熱コイル２４として示されている。しかしながら、それは溶出試験容器１６に組み込まれてもよく、又は他の既知の方法で実施されてもよい。溶出試験システム１０は、さらにサンプリング装置２６を備える。サンプリング装置２６は、図１において、単に、インターフェース２８の形態で提供され、インターフェース２８は、サンプリング管３０、及びサンプル戻り管３２を受け入れるよう構成されている（図３から７を参照）。
【００４９】
図１に示される蓋１４は、本体１２と接続可能であり、一度接続が形成されると、蓋１４と本体１２とが、もはや互いに非破壊的には分離することができないような方法で、接続可能である。この目的のために、蓋１４、及び本体１２は、スナップイン接続３４、すなわち構造的な構成に応じた、形状による固定の接続、又は追加の力による固定の接続を形成するための領域を有する。これらのスナップイン接続３４を形成するための領域は、図２にさらに詳細に示されている。それらは、蓋１４と本体１２の組み立ての後、それらがもはやアクセスされないように、かつ外側から接続が外せないように、構成されている。
【００５０】
攪拌機構２０は、蓋１４内に構造的に組み込まれており、したがって蓋１４と恒久的に接続されている。この機構は、この場合、パドルスターラー３６、攪拌シャフト３８、ベアリング部４０、及びシールリング４２を含み、シールリング４２は、ベアリング部４０上、及び蓋１４内に配置可能である。ベアリング部４０も同様に、上部領域に、スナップイン接続３４を形成するための領域の１つを有する（図２参照）。この場合、攪拌機構２０は、このようにして、蓋１４に簡単に挿入することができ、それに関連するシールリング４２でシールされる。
【００５１】
本体１２に対する蓋１４の気密封止、及び環境に対する溶出試験容器１６の気密封止のために、スナップイン接続の領域にフラットシール４４が設けられている。さらに、上記シールリング４２は、気密封止に寄与している。サンプリング装置２６、又は他の必要な追加の技術的要素がそこに配置されていない限り、
インターフェース２８は、実質的に不透過にシールされている。この場合、所定の破断点４６は、単に蓋１４の材料に設けられている。インターフェース２８が必要でない場合、蓋１４はそれ自体が気密的に不透過である。界面２８が必要とされない場合、蓋１４はそれ自体気密的に空気を通さない、不透過性のものである。インターフェース２８を使用する場合のシールについては、以下でさらに詳細に説明する。
【００５２】
図２は、図１の溶出試験システム１０の組み立てられた状態を示す。図２の左上には、本体１２に蓋１４が取り付けられた状態の溶出試験容器１６の、断面図A−Aが示されている。関連する切断線Ａは、図２の左下部分に示されており、図２において、溶出試験システム１０は平面図で示されている。図２の右下部分において、組み立てられた溶出試験システム１０が、等角図で示されている。
【００５３】
図２において、蓋１４と本体１２は互いに分離不可能に接続されている。駆動インターフェース４８は、蓋１４から突出しており、したがって、外側から容易にアクセスすることができ、容易に視認される。同様に、蓋１４と本体１２との間のフラットシール４４の配置も、容易に視認される。これは、Bに詳細に示される。Cは、ベアリング部４０と蓋１４との間のシールリング４２の配置を詳細に示す。断面図A−Aにおいて、攪拌シャフト３８が視認される。これは、この場合、中空シャフトとして構成される。したがって、追加の構造空間が利用可能であり、必要に応じて、技術的制御手段１８、又は実際の測定手段を組み込むことができる（図６参照）。
【００５４】
図３は、溶出試験システム１０のさらなる好ましい実施形態を示す。そこには、サンプリング管３０、及びサンプル戻り管３２を備えたサンプリング装置２６が、どのように蓋１４を通り溶出試験容器１６内に突出しているかが示されている。この場合のサンプリング管３０は、溶出試験容器１６内に配置された試験液体５０内まで突出している。図１、及び図２から理解されるインターフェース２８は、このそれぞれの場合において、サンプリング管３０、又はサンプル戻り管３２に関連する補助ホルダー５２にさらに発展させられている。この目的のために、例えば、問題の所定の破断点４６を設けることができる。どのようにして、露出したインターフェース２８をさらに発展させて補助ホルダー５２にさせ得るか、に関し、様々な変形例が考えられる。例えば、シール要素、又はホルダーを、最初から、所定の破断点４６の下に、この目的で形成することができる。蓋には、平軸受もまた、設けることができ、例えば、同時にシール要素として機能する弾性材料の領域の形態で、設けることができる。補助ホルダー５２へのさらなる発展は、例えば弾性変形を介して、進めることができる。互いに前後して配置された複数のシールリングは、例えば、サンプリング管３０、又はサンプル戻り管３２が通過するときに拡張されるように配置することができる。しかしながら、弾性領域を貫通することもまた可能である。平軸受、例えば弾性要素を、その後にのみ挿入することも、同様に可能である。
【００５５】
図１は、医療用有効成分の剤形５４が、試験液５０に導入されたことを示している。これは例として錠剤、又はカプセル剤である。
【００５６】
溶出試験容器１６内におけるシミュレーション条件は、攪拌機構２０の回転を通じて、機械的な影響を与えられてもよい。温度制御装置２２は、ここでは示されていないが、溶出試験容器１６の内部に、又は溶出試験容器１６に接して、若しくはそれとは別に配置することができ、シミュレーション前及び／又はシミュレーション中、そしてさらに任意でシミュレーション後に、試験液体５０の温度を調整することを可能にする。
【００５７】
サンプリング装置２６は、簡単なサンプリングと再循環を可能にする。この目的のために、サンプルは、サンプリング管３０用いて採取され、サンプル戻し管３２を用いて空気、又は別の媒体を添加してもよく、あるいは実際に採取したサンプルを、サンプル戻し管３２を介して再循環させることもできる。
【００５８】
図４は溶出試験システム１０のさらに好ましい実施形態を示す。ここでは、機械的攪拌エネルギーを試験液体５０に伝達するための補助物質５６が、剤形５４と共に、追加で試験液体５０に導入される。補助物質５６は、一例としてポリスチレンペレットである。
【００５９】
図５は、溶出試験システム１０のさらに好ましい実施形態を示す。ここでは、伸縮性のあるバルーン５８が溶出試験容器１６の内側に配置されている。例えば、インターフェース２８のインターフェースに適切に適合することにより実現される供給路６０を介して、伸縮性のあるバルーン５８に、圧力媒体６２を供給することができる。伸縮性のあるバルーン５８は、溶出試験容器１６の内部に配置されたサンプルチャンバー６４内に配置され、サンプルチャンバー６４は、溶出試験容器１６の内部に配置された他の残りの容積と流体的に接続されている。剤形５４はサンプルチャンバ内に配置され、したがって試験液体５０によって囲まれている。この実施形態は、剤形５４を、関連するヒト若しくは動物の器官に特徴的な圧力、又は圧力プロファイルに、意図的に暴露させることを可能にする。圧力は、試験液体５０を介して、又は伸縮性のあるバルーン５８による接触を介して、圧力波として剤形５４に伝達されてもよい。
【００６０】
図６は溶出試験システム１０のさらに好ましい実施形態を示す。この実施形態では、供給路６０は、攪拌機構２０に直接組み込まれている。供給路６０は、物質６６を、溶出試験容器１６内に誘導するように、又は制御された方法でそれらを除去するように、構成することができる。供給路は、図４の補助物質５６、及び図５の伸縮性のあるバルーン５８と同様、技術的制御手段１８のさらなる例である。物質６６は、液体、固体、気体、又は混合物とすることができる。例えば、滴定物質、二酸化炭素、又は窒素を供給することができる。ｐＨを測定するための技術的手段６８、又は温度を測定するための技術的手段７０もまた、攪拌機構２０に組み込むことができる。この場合、例えば、一体型ｐＨ／温度センサ７２が、攪拌シャフト３８に組み込まれている。
【００６１】
最後に、図７は、一例として、本発明に係る溶出試験システム１０が、基本的にどのように使用されるかを示している。工程Ｉでは、溶出試験容器１６が提供される。蓋１４、及び本体１２は、ステップ１ａに示されるように、既に予め組み立てられた状態で供されてもよく、又はステップ１ｂに示されるように、組み立てられていない状態で供されてもよい。組み立てられていない状態では、試験液体５０による本体１２の充填を、より簡単にすることができ、一方、予め組み立てられた状態では、無菌輸送を簡単にすることができる。一方、本体１２が蓋１４と予め組み立てられている場合、溶出試験容器１６は、インターフェース２８を介して充填することもできる。次いで、これらは、例えば１つ、又は複数のストッパー７４で、確実に閉じることもできる。
【００６２】
遅くともステップＩＩにおいて、試験液体５０が充填され、そして次に剤形が配置され、遅くとも続いて蓋１４の本体１２への取り付け、続いて試験液５０の温度の調整が行われる。
【００６３】
遅くともステップＩＩＩにおいて、攪拌機構２０により、攪拌７６が行われる。この目的のために、対応する駆動装置７８が、攪拌機構２０に接続されている。さらに、例えばポンプ８０を介して、サンプリング装置２６によりサンプルが採取され、サンプルは分析装置８２を使って分析される。上記したように、連続試験を行うために、任意でサンプルの再循環を行うことができる。
【００６４】
工程ＩＶは、攪拌機構２０、サンプリング管、及び戻り管を含む溶出試験容器１６、並びに試験液体５０、及び剤形５４の処分を含む。このようにして、複雑で洗浄することが危険がある全ての汚染要素は、直ちに処分される。この場合、汚染試験液５０は、溶出試験容器１６の内部に、安全に収容されたままである。
【符号の説明】
【００６５】
１０        溶出試験容器
１２        本体
１４        蓋
１６        溶出試験容器
１８        技術的制御手段
２０        攪拌機構
２２        温度制御装置
２４        加熱コイル
２６        サンプリング装置
２８        インターフェースs
３０        サンプリング管
３２        サンプル戻り管
３４        スナップイン接続を形成するための領域
３６        パドルスターラー
３８        攪拌シャフト
４０        ベアリング部
４２        シールリング
４４        フラットシール
４６        所定の破断点
４８        駆動インターフェース
５０        試験液体
５２        補助ホルダー
５４        剤形
５６        補助物質
５８        供給路
６０        伸縮性のあるバルーン
６２        圧力媒体
６４        サンプルチャンバー
６６        物質
６８        ｐＨを測定するための技術的手段
７０        温度を測定するための技術的手段
７２        一体型ｐＨ／温度センサ
７４        ストッパー
７６        攪拌
７８        駆動装置
８０        ポンプ
８２        分析装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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