(57)【要約】  ＭＡＧＬの調節剤として有用な化合物及び組成物が本明細書において提供される。さらに、本発明の化合物及び組成物は、疼痛の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2020532545.tif 000317
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、前記５員〜６員ヘテロアリール環及び前記９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ８から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；ただし、ｎが０である場合、ｍは２であり；ｎが１である場合、ｍは１である）
の構造を有する化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｙは、結合である、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｙは、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｙは、−ＣＨ２−である、請求項３に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｙは、Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｙは、−ＣＦ２−である、請求項５に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｙは、Ｃ３〜８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｙは、シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化２】
2020532545.tif 000318
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、前記５員〜６員ヘテロアリール環及び前記９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；ただし、ｎが０である場合、ｍは２であり；ｎが１である場合、ｍは１である）
の構造を有する化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｘは、−ＣＨ２−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎは、０であり、ｍは、２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎは、１であり、ｍは、１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩ）：
【化３】
2020532545.tif 000319
（式中、
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、前記５員〜６員ヘテロアリール環及び前記９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１である）
の構造を有する化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
Ｒ１３は、Ｈである、請求項１７に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
ｖは、０である、請求項１７又は１８に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
ｖは、１である、請求項１７又は１８に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙは、−ＣＨ２−である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１２は、−ＣＨ３である、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２６】
Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２７】
Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項２６に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２８】
Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、前記２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項２７に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２９】
Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、前記２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項２７に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３０】
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される、請求項２９に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３１】
Ｒ３は、
【化４】
2020532545.tif 000320
から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３２】
Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３３】
Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される、請求項３２に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３４】
Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３５】
Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３６】
Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３７】
Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである、請求項３６に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３８】
Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項３９】
Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４０】
Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員〜１０員二環式ヘテロアリール環である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４１】
Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である、請求項４０に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４２】
Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される、請求項４１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４３】
Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される、請求項４２に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４４】
Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である、請求項４０に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４５】
Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４６】
Ｒ３は、
【化５】
2020532545.tif 000321
【化６】
2020532545.tif 000322
【化７】
2020532545.tif 000323
から選択される、請求項４０に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４７】
式（ＩＶ）：
【化８】
2020532545.tif 000324
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）
の構造を有する化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４８】
Ｘは、結合である、請求項４７に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４９】
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項４７に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５０】
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項４７に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５１】
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５２】
Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５３】
Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキルである、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５４】
Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５５】
Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるフェニルである、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５６】
Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５７】
Ｒ３は、Ｈである、請求項４７〜５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５８】
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項４７〜５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５９】
【化９】
2020532545.tif 000325
【化１０】
2020532545.tif 000326
【化１１】
2020532545.tif 000327
【化１２】
2020532545.tif 000328
【化１３】
2020532545.tif 000329
【化１４】
2020532545.tif 000330
【化１５】
2020532545.tif 000331
【化１６】
2020532545.tif 000332
【化１７】
2020532545.tif 000333
【化１８】
2020532545.tif 000334
から選択される化合物；又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６０】
【化１９】
2020532545.tif 000335
【化２０】
2020532545.tif 000336
【化２１】
2020532545.tif 000337
から選択される化合物；又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６２】
患者の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている前記患者に投与して前記疼痛を治療する工程を含む方法。
【請求項６３】
前記疼痛は、神経障害性疼痛である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記疼痛は、炎症性疼痛である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
患者の疾病又は疾患を治療する方法であって、それを必要としている前記患者に、治療有効量の、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、前記疾病又は疾患は、片頭痛、てんかん／発作性疾患、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥレット症候群、持続性運動チック障害、持続性音声チック障害及び過敏性腸症候群に関連する腹痛から選択される、方法。
【請求項６６】
前記疾病又は疾患は、片頭痛である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾病又は疾患は、てんかん／発作性疾患である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記疾病又は疾患は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾病又は疾患は、トゥレット症候群である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾病又は疾患は、持続性運動チック障害である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾病又は疾患は、持続性音声チック障害である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾病又は疾患は、過敏性腸症候群に関連する腹痛である、請求項６５に記載の方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１７年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／５５１，７２１号明細書の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系における、アラキドネートベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などの内因性カンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬの調節剤である化合物及び組成物並びに薬剤としてのそれらの使用と、それらの調製方法と、少なくとも１つの有効成分として開示される化合物を含む医薬組成物とを提供する。本開示は、薬剤としての、及び／又はヒトなどの温血動物のＭＡＧＬ活性の阻害のための薬剤の製造における、開示される化合物の使用も提供する。
【０００４】
一態様において、式（ＩＩＩ）：
【化１】
2020532545.tif 000002
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ８から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；ただし、ｎが０である場合、ｍは２であり；ｎが１である場合、ｍは１である）
の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０００５】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、結合である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、Ｃ１〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、シクロプロピルである）である。
【０００６】
別の態様において、式（Ｉ）：
【化２】
2020532545.tif 000003
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；ただし、ｎが０である場合、ｍは２であり；ｎが１である場合、ｍは１である）
の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０００７】
別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は及びＲ２は、両方ともＨである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、０であり、ｍは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１であり、ｍは、１である）である。
【０００８】
別の態様において、式（ＩＩ）：
【化３】
2020532545.tif 000004
（式中、
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１である）
の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０００９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、１である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。
【００１０】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化４】
2020532545.tif 000005
から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員〜１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化５】
2020532545.tif 000006
【化６】
2020532545.tif 000007
から選択される）である。
【００１１】
別の態様において、式（ＩＶ）：
【化７】
2020532545.tif 000008
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）
の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００１２】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、結合である）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−である）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。
【００１３】
別の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【００１４】
別の実施形態において、疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、神経因性疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、炎症性痛覚の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。
【００１５】
別の実施形態において、患者の疾病又は疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を投与する工程を含み、疾病は、片頭痛、てんかん／発作性疾患、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥレット症候群、持続性運動チック障害、持続性音声チック障害及び過敏性腸症候群に関連する腹痛から選択される、方法である。別の実施形態において、片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、てんかん／発作性疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、トゥレット症候群の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、持続性運動チック障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、持続性音声チック障害を、それを必要としている患者において行う治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、過敏性腸症候群に関連する腹痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を患者に投与する工程を含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示は、少なくとも部分的にＭＡＧＬの調節剤又は阻害剤に関する。例えば、ＭＡＧＬを阻害することが可能な化合物が本明細書において提供される。
【００１７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、単数形（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」）は、文脈上特に明記されない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「その細胞」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及びその均等物への言及を含む。分子量などの物理的特性又は化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書において使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び部分的組合せが含まれることが意図される。数値又は数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数値又は数値範囲が実験のばらつき内（又は統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値又は数値範囲が、記載される数値又は数値範囲の１％〜１５％変動することを意味する。「含んでいる」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「有する」、又は「包含する」などの関連する用語）は、他の特定の実施形態において、例えば本明細書に記載される任意の組成物、組成、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる」又は「から本質的になる」場合があることを除外することを意図されていない。
【００１８】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
【００１９】
本明細書において使用される際、Ｃ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘを含む。Ｃ１〜Ｃｘは、それが指定する部分（任意選択的な置換基を除く）を構成する炭素原子の数を指す。
【００２０】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２１】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００２２】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２３】
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２４】
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
【００２５】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【００２６】
「イミノ」は、＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２７】
「オキシモ」は、＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００２８】
「アルキル」又は「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１〜２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）及び１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００２９】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アルキルは、上に定義されるアルキル鎖である。
【００３０】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエテニル（すなわちビニル）、プロパ−１−エニル（すなわちアリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する。他の実施形態において、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りの部分に結合され、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において特に記載されない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）の１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００３２】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素及び６〜１８個の炭素原子からの炭素のみを含有し、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が誘導される環系としては、限定はされないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン及びナフタレンなどの基が挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「アリール」という用語又は（例えば、「アラルキル」における）接頭語「ａｒ−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００３３】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アリールは、上に定義されるとおりである。
【００３４】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖、例えばメチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。
【００３５】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、アラルキルは、上に定義されるとおりである。
【００３６】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、上に定義されるアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３７】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｅは、上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述されるように任意選択的に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００３８】
「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、３〜１５個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含む、安定した非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。シクロアルキルは、飽和（すなわち単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）又は部分的に不飽和（すなわち１つ以上の二重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル）。部分的に不飽和のシクロアルキルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわちビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００３９】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【００４０】
「ハロアルキル」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指す。
【００４１】
「ハロアルコキシ」は、上に定義される１つ以上のハロラジカルで置換される、上に定義されるアルコキシラジカルを指す。
【００４２】
「フルオロアルキル」は、上に定義される１つ以上のフルオロラジカルで置換される、上に定義されるアルキルラジカルを指し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００４３】
「ヘテロアルキル」は、炭素及び水素原子及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子からなり、不飽和を含有せず、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖アルキルラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）を指し、ここで、窒素又は硫黄原子は、任意選択的に酸化され得、窒素原子は、四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りの部分とそれが結合される断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。ヘテロアルキルは、単結合によって分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、ヘテロアルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）のうちの１つ以上で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において特に記載されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合、スピロ又は架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式又は四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的又は完全に飽和される。ある実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定はされないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、１〜１７個の炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、５〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書において使用される際、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、ここで、環系中の環の少なくとも１つが完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケルの理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合又は架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、任意選択的に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択的に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りの部分に結合される。本明細書において特に記載されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは、１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは、１又は２である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される、上に定義されるヘテロアリールラジカルを含むことを意味し、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立して、直接結合又は直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、及びＲｃは、直鎖状又は分枝鎖状アルキレン又はアルケニレン鎖である。
【００４６】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
【００４７】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリールラジカルを指し、ここで、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上述されるように任意選択的に置換される。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりである。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００５０】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、ここで、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子においてアルキルラジカルに任意選択的に結合される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように任意選択的に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように任意選択的に置換される。
【００５１】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、絶対的な立体化学の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性体を生じさせる。特に記載されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体は、本開示によって想定されることが意図される。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特に規定されない限り、本開示は、Ｅ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことが意図される。同様に、全ての可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態及び全ての互変異性体も含まれることが意図される。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥ又はＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環の周りのオルト−、メタ−及びパラ−異性体など、中心環の周りの構造異性体を指す。
【００５２】
「互変異性体」は、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在し得る。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に応じて決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
【化８】
2020532545.tif 000009
【００５３】
「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が生じることも又は生じないこともあること、及びこの記載が、事象又は状況が生じた場合及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、アリールラジカルが置換されているか又は置換されていないこと、及びこの記載が、置換アリールラジカル及び置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００５４】
「薬学的に許容できる塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容できる塩は、あらゆる薬学的に好適な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる酸付加塩及び薬学的に許容できる塩基付加塩である。
【００５５】
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸とともに形成される。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸とともに形成される塩も含まれ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製される。
【００５６】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の添加により調製される。ある実施形態において、薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンとともに形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。
【００５７】
本明細書において使用される際、「治療」若しくは「治療する」、又は「緩和する」、又は「改善する」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を含むが、これらに限定されない有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹患しているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の１つ以上の根絶又は改善によって達成される。予防効果については、組成物は、疾病の診断が行われていなくても、特定の疾病を発生するリスクのある患者又は疾病の生理的症状の１つ以上を報告する患者に投与される。
【００５８】
化合物
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物は、ＭＡＧＬの調節剤である。ある実施形態において、化合物は、ＭＡＧＬの阻害剤である。本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、疼痛の治療に有用である。
【００５９】
ある実施形態において、式（Ｉ）：
【化９】
2020532545.tif 000010
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；ただし、ｎが０である場合、ｍは２であり；ｎが１である場合、ｍは１である）
の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００６０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、０であり、ｍは、２である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１であり、ｍは、１である）である。
【００６１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。
【００６２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。
【００６３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化１０】
2020532545.tif 000011
から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００６４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化１１】
2020532545.tif 000012
【化１２】
2020532545.tif 000013
【化１３】
2020532545.tif 000014
から選択される）である。
【００６５】
ある実施形態において、式（Ｉａ）：
【化１４】
2020532545.tif 000015
（式中、
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択される）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００６６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化１５】
2020532545.tif 000016
から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００６７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化１６】
2020532545.tif 000017
【化１７】
2020532545.tif 000018
から選択される）である。
【００６８】
ある実施形態において、式（Ｉｂ）：
【化１８】
2020532545.tif 000019
（式中、
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択される）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００６９】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化１９】
2020532545.tif 000020
から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００７０】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化２０】
2020532545.tif 000021
【化２１】
2020532545.tif 000022
から選択される）である。
【００７１】
ある実施形態において、式（Ｉｃ）：
【化２２】
2020532545.tif 000023
（式中、
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択される）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００７２】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化２３】
2020532545.tif 000024
から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００７３】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化２４】
2020532545.tif 000025
【化２５】
2020532545.tif 000026
【化２６】
2020532545.tif 000027
から選択される）である。
【００７４】
ある実施形態において、式（Ｉｄ）：
【化２７】
2020532545.tif 000028
（式中、
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択される）
の構造を有する式（Ｉ）の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００７５】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化２８】
2020532545.tif 000029
から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００７６】
別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化２９】
2020532545.tif 000030
【化３０】
2020532545.tif 000031
から選択される）である。
【００７７】
別の実施形態において、式（ＩＩ）：
【化３１】
2020532545.tif 000032
（式中、
Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｚは、Ｃ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
ｖは、０又は１である）
の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００７８】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１３は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１２は、−ＣＨ３であり、Ｒ１３は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。
【００７９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である）である。
【００８０】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。
【００８１】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、０である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、１である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、１であり、Ｚは、シクロプロピルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、１であり、Ｚは、シクロブチルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、１であり、Ｚは、シクロペンチルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｖは、１であり、Ｚは、シクロヘキシルである）である。
【００８２】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化３２】
2020532545.tif 000033
から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００８３】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化３３】
2020532545.tif 000034
【化３４】
2020532545.tif 000035
から選択される）である。
【００８４】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）：
【化３５】
2020532545.tif 000036
（式中、
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）
の構造を有する式（ＩＩ）の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００８５】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。
【００８６】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化３６】
2020532545.tif 000037
から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００８７】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化３７】
2020532545.tif 000038
【化３８】
2020532545.tif 000039
から選択される）である。
【００８８】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）：
【化３９】
2020532545.tif 000040
（式中、
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）
の構造を有する式（ＩＩ）の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００８９】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。
【００９０】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化４０】
2020532545.tif 000041
から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００９１】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化４１】
2020532545.tif 000042
【化４２】
2020532545.tif 000043
から選択される）である。
【００９２】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）：
【化４３】
2020532545.tif 000044
（式中、
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）
の構造を有する式（ＩＩ）の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００９３】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である）である。
【００９４】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化４４】
2020532545.tif 000045
から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【００９５】
別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化４５】
2020532545.tif 000046
【化４６】
2020532545.tif 000047
【化４７】
2020532545.tif 000048
から選択される）である。
【００９６】
ある実施形態において、式（ＩＩＩ）：
【化４８】
2020532545.tif 000049
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、結合、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、５員〜６員ヘテロアリール環又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環であり；ここで、５員〜６員ヘテロアリール環及び９員〜１０員二環式ヘテロアリール環は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換され；
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、−ＣＨ２−フェニル、Ｃ１〜９ヘテロアリール、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ８から選択され；ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；又は２つの隣接するＲ４は、６員シクロアルキル又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、及びＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル）から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、１又は２であり；ただし、ｎが０である場合、ｍは２であり；ｎが１である場合、ｍは１である）
の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【００９７】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、０であり、ｍは、２である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、ｎは、１であり、ｍは、１である）である。
【００９８】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、−ＣＨ３であり、Ｒ２は、−ＣＨ３である）である。
【００９９】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。
【０１００】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、結合である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−ＣＨ２−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、−ＣＦ２−である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｙは、シクロプロピルである）である。
【０１０１】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員〜６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ１〜６ヘテロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜８シクロアルキル）である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つ又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、非置換６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、２つの隣接するＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、２つの隣接するＲ４は、１つのＲ５で置換される６員シクロアルキル環を形成する）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化４９】
2020532545.tif 000050
から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される５員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換され、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、又は−ＣＯ２Ｈから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される５員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、チアゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イソオキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、オキサゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、イミダゾール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つ又は２つのＲ５で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される６員ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、及びＣ２〜９ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキルは、１つのＲ５で任意選択的に置換され、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される６員ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリミジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピリダジン環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ピラジン環である）である。
【０１０２】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員又は１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される９員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される９員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で任意選択的に置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、非置換１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ、２つ、又は３つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＲ７、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６から選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つ又は２つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、ハロゲンである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、１つのＲ４で置換される１０員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ４は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、キノロン、イソキノロン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、及びナフチリジン環から選択される１０員二環式ヘテロアリール環である）である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、
【化５０】
2020532545.tif 000051
【化５１】
2020532545.tif 000052
【化５２】
2020532545.tif 000053
から選択される）である。
【０１０３】
別の実施形態において、式（ＩＶ）：
【化５３】
2020532545.tif 000054
（式中、
Ｘは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜９ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びＣ１〜９ヘテロアリールは、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換され；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）
の化合物；
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
【０１０４】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、Ｈである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、−ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ３である）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ３は、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである）である。
【０１０５】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、結合である）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−である）である。
【０１０６】
別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つのハロゲンで任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つのＣ１〜６アルキルで任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ２〜９ヘテロシクロアルキルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるフェニルである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換されるＣ１〜９ヘテロアリールである）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、オキサゾール及びピラジンから選択されるＣ１〜９ヘテロアリールであり；ここで、オキサゾール及びピラジンは、１つ、２つ、又は３つのＲ２で任意選択的に置換される）である。別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１は、オキサゾール及びピラジンから選択されるＣ１〜９ヘテロアリールであり；ここで、オキサゾール及びピラジンは、非置換である）である。
【０１０７】
本明細書において提供されるさらなる実施形態は、上に記載される特定の実施形態の１つ以上の組合せを含む。
【０１０８】
ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、実施例１〜２２９から選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、構造：
【化５４】
2020532545.tif 000055
を有する化合物であり、式中、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書に記載される式（Ｉ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化５５】
2020532545.tif 000056
を有する化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書に記載される式（Ｉ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１０】
別の実施形態において、構造：
【化５６】
2020532545.tif 000057
を有する化合物であり、式中、Ｒ３は、本明細書に記載される式（Ｉａ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化５７】
2020532545.tif 000058
を有する化合物であり、式中、Ｒ３は、本明細書に記載される式（Ｉａ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１１】
別の実施形態において、構造：
【化５８】
2020532545.tif 000059
を有する化合物であり、式中、Ｒ３は、本明細書に記載される式（Ｉｂ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化５９】
2020532545.tif 000060
を有する化合物であり、式中、Ｒ３は、本明細書に記載される式（Ｉｂ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１２】
別の実施形態において、構造：
【化６０】
2020532545.tif 000061
を有する化合物であり、式中、Ｒ３は、本明細書に記載される式（Ｉｃ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化６１】
2020532545.tif 000062
を有する化合物であり、式中、Ｒ３は、本明細書に記載される式（Ｉｃ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１３】
別の実施形態において、構造：
【化６２】
2020532545.tif 000063
を有する化合物であり、式中、Ｒ３は、本明細書に記載される式（Ｉｄ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化６３】
2020532545.tif 000064
を有する化合物であり、式中、Ｒ３は、本明細書に記載される式（Ｉｄ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１４】
別の実施形態において、構造：
【化６４】
2020532545.tif 000065
を有する化合物であり、式中、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ及びｖは、本明細書に記載される式（ＩＩ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化６５】
2020532545.tif 000066
を有する化合物であり、式中、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｙ、Ｚ及びｖは、本明細書に記載される式（ＩＩ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１５】
別の実施形態において、構造：
【化６６】
2020532545.tif 000067
を有する化合物であり、式中、Ｒ３及びＲ１１は、本明細書に記載される式（ＩＩａ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化６７】
2020532545.tif 000068
を有する化合物であり、式中、Ｒ３及びＲ１１は、本明細書に記載される式（ＩＩａ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１６】
別の実施形態において、構造：
【化６８】
2020532545.tif 000069
を有する化合物であり、式中、Ｒ３及びＲ１１は、本明細書に記載される式（ＩＩｂ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化６９】
2020532545.tif 000070
を有する化合物であり、式中、Ｒ３及びＲ１１は、本明細書に記載される式（ＩＩｂ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１７】
別の実施形態において、構造：
【化７０】
2020532545.tif 000071
を有する化合物であり、式中、Ｒ３及びＲ１１は、本明細書に記載される式（ＩＩｃ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。別の実施形態において、構造：
【化７１】
2020532545.tif 000072
を有する化合物であり、式中、Ｒ３及びＲ１１は、本明細書に記載される式（ＩＩｃ）と同様に定義され、ｘ及びｙは、少なくとも１つのアミノ酸（ａａ）である。
【０１１８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の構造を有するモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の阻害剤が本明細書に記載される。一実施形態において、ＭＡＧＬの阻害剤は、ＭＡＧＬの共有結合阻害剤であり、すなわち、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物は、ＭＡＧＬのセリン残基と反応して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の残留基を含む修飾セリン残基を形成し；このような実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の脱離基が、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物から除去される。さらなる実施形態において、ＭＡＧＬの共有結合阻害剤は、ＭＡＧＬのセリン残基と不可逆的に反応して、修飾セリン残基を形成する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の残留基部分は、
【化７２】
2020532545.tif 000073
である。式（Ｉａ）の化合物の残留基部分は、
【化７３】
2020532545.tif 000074
である。式（Ｉｂ）の化合物の残留基部分は、
【化７４】
2020532545.tif 000075
である。式（Ｉｃ）の化合物の残留基部分は、
【化７５】
2020532545.tif 000076
である。式（Ｉｄ）の化合物の残留基部分は、
【化７６】
2020532545.tif 000077
である。式（ＩＩ）の化合物の残留基部分は、
【化７７】
2020532545.tif 000078
である。式（ＩＩａ）の化合物の残留基部分は、
【化７８】
2020532545.tif 000079
である。式（ＩＩｂ）の化合物の残留基部分は、
【化７９】
2020532545.tif 000080
である。式（ＩＩｃ）の化合物の残留基部分は、
【化８０】
2020532545.tif 000081
である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物の脱離基部分は、
【化８１】
2020532545.tif 000082
である。
【０１２０】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び／又は化学文献に記載される化合物から出発して、有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む））、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商業的供給源から入手される。
【０１２１】
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照する好適な参考文献及び論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述するか、又は調製について記載する論文を参照するさらなる好適な参考文献及び論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔ��  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０１２２】
特定の及び類似の反応剤は、ほとんどの公立図書館及び大学図書館並びにオンラインデータベース（米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で入手可能である、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される公知の化学物質の索引によっても特定される。公知であるがカタログで市販されていない化学物質は、カスタム化学物質合成業者によって任意選択的に調製され、ここで、標準的な化学物質供給業者（例えば、上に挙げられるもの）の多くがカスタム合成サービスを提供する。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【０１２３】
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）及び同じ側（Ｚ）の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により、光学的に純粋な鏡像異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、分離可能な錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ある実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。
【０１２４】
標識化合物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。
【０１２５】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団又は蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない他の手段によって標識される。
【０１２６】
薬学的に許容できる塩
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容できる塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。
【０１２７】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性基を有し、したがっていくつかの無機又は有機塩基及び無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成する。ある実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製中、又は遊離形態の精製された化合物を好適な酸若しくは塩基と別々に反応させ、このように形成される塩を単離することにより、その場で調製される。
【０１２８】
溶媒和物
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。ある実施形態において、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法である。医薬組成物のような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
【０１２９】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、ある実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好都合に調製又は形成される。単なる例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＭｅＯＨを含むが、これらに限定されない有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化によって好都合に調製される。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物及び方法の趣旨では非溶媒和形態と均等と見なされる。
【０１３０】
プロドラッグ
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。このようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法も本明細書に記載される。医薬組成物のようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
【０１３１】
ある実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本明細書に記載される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合された化合物を含む。アミノ酸残基は、限定はされないが、２０の天然アミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）の核酸残基のオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載される化合物に共有結合された化合物を含む。
【０１３２】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容できるプロドラッグとしては、限定はされないが、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルも挙げられる。ある実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸基を有する化合物は、プロドラッグに転化される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化される。ある場合には、これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基を組み込む。
【０１３３】
ヒドロキシプロドラッグとしては、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に概説されるように、限定はされないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、ジスルフィド含有エステル、エーテル、アミド、カルバメート、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどのエステルが挙げられる。
【０１３４】
アミン誘導プロドラッグとしては、限定はされないが、以下の基及びこれらの基の組合せ：
【化８２】
2020532545.tif 000083
並びにスルホンアミド及びホスホンアミドが挙げられる。
【０１３５】
ある場合には、任意の芳香環部分における部位が様々な代謝反応の影響を受けやすいため、芳香環構造における適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減するか、最小限に抑えるか又は排除する。
【０１３６】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、純粋な化学物質として投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、選択された投与経路及び例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な若しくは許容できる担体（本明細書において、薬学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤、生理学的に好適な（若しくは許容できる）賦形剤又は生理学的に好適な（若しくは許容できる）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
【０１３７】
したがって、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物若しくはＮ−オキシドを１つ以上の薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。担体（又は賦形剤）は、担体が、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合、許容できるか又は好適である。
【０１３８】
一実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｃ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩｃ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３９】
別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩａ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容できる賦形剤及び式（ＩＩｃ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
【０１４０】
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される汚染性の中間体又は副産物などの他の有機小分子を約５％未満、又は約１％未満、又は約０．１％未満含有する点で実質的に純粋である。
【０１４１】
これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内若しくは静脈内）、膣内、眼内又はエアロゾル投与に好適なものが挙げられるが、任意の所与の場合の最も好適な投与形態は、治療される病態の程度及び重症度並びに使用される特定の化合物の性質に応じて決まる。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化され、且つ／又は経口若しくは皮下投与用に製剤化される。
【０１４２】
例示的な医薬組成物は、外部、腸内又は非経口適用に好適な有機若しくは無機担体又は賦形剤との混合物中において、有効成分として開示される化合物の１つ以上を含む、例えば固体、半固体又は液体形態の医薬品製剤の形態で使用される。ある実施形態において、有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液及び使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容できる担体と配合される。有効な目的化合物は、疾病の過程又は病態に所望の効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１４３】
錠剤などの固体組成物を調製するためのある実施形態において、主な有効成分は、医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分及び他の医薬品希釈剤、例えば水と混合されて、開示される化合物又はその非毒性の薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体製剤化前組成物が形成される。これらの製剤化前組成物が均一であると言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易にさらに分割されるように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
【０１４４】
経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、本発明の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容できる担体及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばドキュセートナトリウム、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、ある実施形態において、組成物は、緩衝剤を含む。ある実施形態において、同様のタイプの固体組成物も、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いられる。
【０１４５】
ある実施形態において、錠剤は、任意選択的に、１つ以上の補助成分とともに圧縮又は成形によって作製される。ある実施形態において、圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性又は分散剤を用いて調製される。ある実施形態において、成形された錠剤は、好適な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らせた本発明の組成物の混合物を成形することによって作製される。ある実施形態において、錠剤並びに糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒などの他の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び他のコーティングを用いて分割又は調製される。
【０１４６】
吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容できる水性若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が挙げられる。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。本発明の組成物に加えて、ある実施形態において、液体剤形は、不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（任意選択的に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン及びそれらの混合物を含有する。
【０１４７】
ある実施形態において、懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント及びそれらの混合物のような懸濁化剤を含有する。
【０１４８】
ある実施形態において、直腸又は膣内投与のための製剤は、坐剤として示され、これは、本発明の組成物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む１つ以上の好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって調製され、室温で固体であるが、体温で液体であるため、体腔内で溶解し、活性薬剤を放出する。
【０１４９】
本発明の組成物の経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。ある実施形態において、有効成分は、滅菌状態で、薬学的に許容できる担体及び必要に応じて任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤と混合される。
【０１５０】
ある実施形態において、軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の組成物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物などの賦形剤を含有する。
【０１５１】
ある実施形態において、粉末及びスプレーは、本発明の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有する。ある実施形態において、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣例的な噴射剤並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有する。
【０１５２】
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、眼内投与のための点眼剤として製剤化される。
【０１５３】
本明細書に開示される組成物及び化合物は、代わりに、エアロゾルによって投与される。これは、本化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を調製することによって達成される。ある実施形態において、非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤）懸濁液が使用される。ある実施形態において、本発明の組成物に含まれる化合物の分解を生じさせるせん断に薬剤を曝すのを最小限に抑えるため、超音波ネブライザーが使用される。通常、水性エアロゾルは、本発明の組成物の水溶液又は懸濁液を従来の薬学的に許容できる担体及び安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の本発明の組成物の必要条件により変化するが、典型的に、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、及びグリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に、等張液から調製される。
【０１５４】
非経口投与に好適な医薬組成物は、ある実施形態において、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有する、１つ以上の薬学的に許容できる滅菌等張水性又は非水性溶液、分散体、懸濁液又はエマルション又は使用の直前に滅菌注射用溶液若しくは分散体に再構成される滅菌粉末と組み合わせて本発明の組成物を含む。
【０１５５】
医薬組成物に用いられる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油及びオレイン酸エチルなどの注射用有機酸エステル及びシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合、必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持される。
【０１５６】
開示される化合物、腸溶材料及びその薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む経腸医薬製剤も考えられる。腸溶材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液に大部分が溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管（腸）の部分であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは、約５．５であり、空腸のｐＨは、約６．５であり、回腸末端部のｐＨは、約７．５である。したがって、腸溶材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８又は約１０．０のｐＨになるまで溶解しない。例示的な腸溶材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラック及びコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂及びいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、又はインビトロで容易に決定可能である。
【０１５７】
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち疾病の段階、全体的な健康状態、年齢及び他の要因に応じて異なる。
【０１５８】
医薬組成物は、治療される（又は予防される）疾病に適した方法で投与される。適切な用量及び投与の好適な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾病のタイプ及び重症度、有効成分の特定の形態及び投与方法のような要因によって決定される。一般に、適切な用量及び治療計画は、治療及び／又は予防効果（例えば、改善した臨床転帰、例えばより高頻度の完全寛解若しくは部分寛解、又はより長い無病及び／又は全生存、又は症状の重症度の軽減をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。至適用量は、一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を用いて決定される。ある実施形態において、至適用量は、患者の体格、体重又は血液量に応じて決まる。
【０１５９】
経口用量は、典型的に、１日に１〜４回又はそれを超えて約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。
【０１６０】
方法
ＭＡＧＬの活性を調節する方法が本明細書に開示される。考えられる方法は、例えば、前記酵素を、本明細書に記載される化合物に曝すことを含む。ある実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、選択的ＭＡＧＬ阻害剤である。ＭＡＧＬを調節又は阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野において公知であるか、及び／又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬの発現又は活性に関連する疾病を治療する方法を提供する。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、ＭＡＧＬを阻害するのに選択的である。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、ＭＡＧＬを阻害するのに１０、１００又は１０００倍選択的である。
【０１６１】
別の実施形態において、患者の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与して、前記疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、神経因性疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与して、前記疼痛を治療する工程を含む方法である。別の実施形態において、患者の炎症性疼痛を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容できる塩を、それを必要としている患者に投与して、前記炎症性疼痛を治療する工程を含む方法である。
【０１６２】
ある実施形態において、急性若しくは慢性疼痛、骨癌の疼痛、関節リウマチの疼痛、掻痒、嘔吐若しくは悪心、ダウン症、パーキンソン病、てんかん、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、オピオイド離脱、大麻離脱、ニコチン離脱、外傷性脳損傷、虚血、腎虚血、癌（例えば、乳癌、肺癌、頭頸部癌、卵巣癌、肉腫、黒色腫及び／又は前立腺癌などの固形腫瘍癌）；黒色腫、転移性腫瘍、腎臓又は膀胱癌、脳腫瘍、消化管癌（例えば、結腸癌）、白血病又は血液癌（例えば、骨髄癌、リンパ癌又は単球癌）などの癌、肝障害、肺障害、骨格筋挫傷、炎症性疾患及び／又は不安障害の１つ以上などの疾患の治療及び／又は予防を、それを必要としている患者において行う方法も本明細書において考えられる。考えられる方法は、薬学的に有効な量の開示される化合物を投与する工程を含む。
【０１６３】
ある実施形態において、虚血、例えば肝虚血又は再かん流に起因する損傷の治療、改善及び／又は予防を、それを必要としている患者において行う方法であって、開示される化合物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。酸化的ストレス及び／又は炎症性障害に起因する肝疾患を有する患者を治療する方法が本明細書において考えられ、例えば肝線維症、鉄過剰症及び／又はコルチコステロイド治療に起因する肝障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法が本明細書において考えられる。
【０１６４】
ある実施形態において、炎症性痛覚、内臓痛、背痛、術後疼痛などの慢性疼痛及び片頭痛、変形性関節症又は関節リウマチに関連する疼痛を治療する方法が本明細書において提供される。
【０１６５】
ある実施形態において、ダウン症又はアルツハイマー病に罹患した患者の認知機能を改善する方法であって、有効量の開示される化合物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。ダウン症に罹患した例示的な患者は、小児患者（例えば、０〜１１歳、０〜１８歳、０〜６歳又は例えば１２〜１８歳の患者）、成人患者（例えば、１８歳以上）又は例えばより高齢の患者、例えば１８〜４０歳、２０〜５０歳）である。ある実施形態において、このような患者は、ある実施形態において、プロスタグランジン及び／又はアミロイドβの産生に起因するさらなる認知機能障害、及び／又は認知症、及び／又は発作にも罹患している。例えば、このような患者は、初期から中期又は後期認知機能障害に関連する以下の症状の１つ以上にも罹患しているか又はそれらを抱えている：言語能力の喪失、社会的技能の低下、日常生活動作の進行性低下、且つ精神病的行動を含む。例えば、認知機能障害を伴うダウン症又はアルツハイマー病に罹患した患者を治療する方法であって、有効量の開示される化合物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。このような開示される方法は、例えば、ＩＱ又はＡｒｉｚｏｎａ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔ  Ｂａｔｔｅｒｙによって測定された（例えば、ダウン症の個体に使用するように設計された認知機能検査バッテリー（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｔｅｓｔ  ｂａｔｔｅｒｙ）で測定された）認知の改善をもたらす。例えば、開示される方法を用いて治療された患者は、記憶力の増大、記憶力の改善又は発話能力の改善の少なくとも１つを有する。ある実施形態において、このような開示される方法は、前記投与後に適応行動尺度によって測定した際に患者のクオリティオブライフを向上させる。
【０１６６】
他の実施形態において、神経変性の発症を遅延させるか又は神経変性を実質的に防ぐ神経保護作用薬（開示される化合物など）をダウン症患者に少なくとも部分的に提供する方法が提供される。患者への投与は、神経変性の発症及び／又は神経変性症状の発症の前に開始される。認知低下の治療及び／若しくは改善、睡眠時間及び／若しくは質の改善、並びに／又はＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌感染に関連する小児自己免疫性神経精神疾患）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、開示される化合物を投与する工程を含む方法が本明細書において考えられる。
【０１６７】
別の実施形態において、疾病又は疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、疾病又は疾患は、片頭痛、てんかん／発作性疾患、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥレット症候群、持続性運動チック障害、持続性音声チック障害及び過敏性腸症候群に関連する腹痛からなる群から選択される、方法である。別の実施形態において、片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、てんかん／発作性疾患の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、トゥレット症候群の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、持続性運動チック障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、持続性音声チック障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、過敏性腸症候群に関連する腹痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、過敏性腸疾患に関連する疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、クローン病に関連する疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１６８】
別の実施形態において、癌疼痛、末梢神経障害に起因する疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球病における血管閉塞疼痛発作、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、機能性消化不良又は多発性硬化症に関連する痙縮、疼痛、睡眠障害若しくは膀胱機能障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、癌疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、末梢神経障害に起因する疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、中枢性疼痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、線維筋痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、片頭痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、鎌状赤血球病における血管閉塞疼痛発作の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、多発性硬化症に関連する痙縮、疼痛、睡眠障害又は膀胱機能障害の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、機能性胸痛の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、関節リウマチの治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、変形性関節症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、機能性消化不良の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１６９】
別の実施形態において、眼圧（ＩＯＰ）の低下を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。別の実施形態において、緑内障の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１７０】
別の実施形態において、アトピー性皮膚炎の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１７１】
別の実施形態において、掻痒症の治療を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法である。
【０１７２】
ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬で治療されている患者におけるオピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に増強する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬で治療されている患者におけるオピオイド鎮痛薬に関連する急性副作用を軽減する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法が本明細書に開示される。
【０１７３】
特定の実施形態において、上記の方法の１つ以上によって用いられる開示される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の１つである。
【０１７４】
開示される化合物は、このような治療を必要としている患者（動物及びヒト）に対し、最適な薬学的有効性を提供する投与量で投与される。任意の特定の用途に使用するのに必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療される病態の性質、患者の年齢及び状態、併用投薬又は後に患者が従う特別食及び他の要因にもより、患者ごとに異なることが理解され、適切な投与量は、最終的に担当医の裁量による。上記の病態及び疾病を治療するために、本明細書に開示される考えられる化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤中で、経口で、皮下に、局所に、非経口で、吸入スプレーによって又は直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内若しくは筋肉内注射又は注入技術を含む。
【０１７５】
併用療法、例えば開示される化合物及びさらなる活性薬剤を、これらの治療剤の相互作用による有益な効果を得ることを意図した特定の治療計画の一環として同時投与することも本明細書において考えられる。組合せの有益な効果としては、限定はされないが、治療剤の組合せから得られる薬物動態学的又は薬力学的相互作用が挙げられる。これらの治療剤の組合せの投与は、典型的に、所定の期間（通常、選択される組合せに応じて、数週間、数か月間又は数年間）にわたって行われる。併用療法は、複数の治療剤の連続した投与（すなわち各治療剤が異なる時点で投与される）並びにこれらの治療剤又は治療剤の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することが意図される。
【０１７６】
ほぼ同時の投与は、例えば、単一の製剤又は組成物（例えば、各治療剤の一定の比率を有する錠剤若しくはカプセル又は治療剤のそれぞれについての単一の製剤（例えば、カプセル））を複数回対象に投与することによって行われる。各治療剤の連続又はほぼ同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通した直接吸収を含むが、これらに限定されない任意の適切な経路によって行われる。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与される。例えば、選択された組合せの第１の治療剤が静脈注射によって投与される一方、組合せの他の治療剤が経口投与される。代わりに、例えば、全ての治療剤が経口投与されるか、又は全ての治療剤が静脈注射によって投与される。
【０１７７】
併用療法は、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組み合わせた上述される治療剤の投与も包含する。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤及び非薬物治療の組合せの相互作用による有益な効果が得られる限り、任意の好適な時点で行われる。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物治療がおそらく数日間又はさらに数週間だけ治療剤の投与から一時的に取り除かれる場合、依然として得られる。
【０１７８】
組合せの成分は、患者に同時に又は連続して投与される。成分が同じ薬学的に許容できる担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解されるであろう。代わりに、有効成分は、同時に又は連続して投与される、従来の経口剤形などの別個の医薬担体中に存在する。
【０１７９】
ある実施形態では、疼痛の想定される治療のために、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１又はＣＢ−２）調節剤、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン及び／又は非ステロイド性抗炎症剤など、疼痛の別の治療薬とともに同時投与される。例えば、同時投与される、疼痛の治療のためのさらなる治療薬としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール及びレボルファノールが挙げられる。
【０１８０】
同時投与のための他の想定される治療法は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサラート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン及び／又はエトリコキシブを含む。
【０１８１】
以下の実施例は、様々な実施形態の例示として示されるに過ぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１８２】
略語のリスト
上記で使用される際及び本発明の説明全体を通して、以下の略語は、特に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１８３】
Ｉ．化学合成
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手したままの状態で使用した。無水溶媒及びオーブンで乾燥させたガラス製品を、水分及び／又は酸素の影響を受けやすい合成変換に使用した。収率は、最適化されなかった。反応時間は、近似値であり、最適化されなかった。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル上で行った。スペクトルがｐｐｍ（δ）で示され、結合定数（Ｊ）がヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
【０１８４】
実施例１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化８３】
2020532545.tif 000084
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートの合成
【化８４】
2020532545.tif 000085
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びトリホスゲン（１．１８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で滴下して加え、ｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．５８ｇ（４６％の収率）の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化８５】
2020532545.tif 000086
フラスコに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレート（１．５８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、及び濃塩酸（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１．１５ｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化８６】
2020532545.tif 000087
４０ｍＬのガラスシンチレーションバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡＣＮ（７．５ｍＬ）を充填した。次に、得られた溶液に、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（５９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。バイアルを、ねじ蓋式セプタムキャップで閉じ、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、元の体積の半分になるまで減圧下で濃縮し、次に、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色の固体（８０４ｍｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化８７】
2020532545.tif 000088
８ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６９００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．２５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．７５ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ、１４．２９当量）を充填した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチした。有機物を分離し、水酸化ナトリウム（２×１５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色の固体（２８０ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．８１−５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２１−２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）、２．０５−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
実施例２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化８８】
2020532545.tif 000089
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化８９】
2020532545.tif 000090
ＴＨＦ（０．６０ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１、７５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（８８．１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１０．００当量）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（９４．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．５０当量）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を順次加えた。反応物を２時間にわたって還流状態で撹拌し、室温に冷ました。１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈した後、得られた溶液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３３．６ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．２３−３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．６２−０．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
実施例３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化９０】
2020532545.tif 000091
工程１：メチル２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成
【化９１】
2020532545.tif 000092
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、メチル２−ブロモ−３−シクロプロピル−３−オキソ−プロパノエート（１．２９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリダジン−３−アミン（５００．０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。バイアルをセプタムキャップで密閉し、２０分間にわたって１２０℃までマイクロ波加熱した。冷却した後、揮発性物質をロータリーエバポレータで除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１８７ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
工程２：２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成
【化９２】
2020532545.tif 000093
８ｍＬのシンチレーションバイアルに、メチル２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１８７．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）及びメタノール（２．０ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１１．６３当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨ４〜５になるまで酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、濃縮して、２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化９３】
2020532545.tif 000094
４ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７８．ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１ｍＬ）、続いて、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２５当量）、２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１６当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を充填した。反応混合物を室温で５時間撹拌してから、ＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ）、５．８３−５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１６−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２５−０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
実施例４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化９４】
2020532545.tif 000095
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化９５】
2020532545.tif 000096
フラスコに、２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（４０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を充填した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷まし、ＡＣＮを減圧下で除去した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、塩水（１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、３６％の粗収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、３．８２−３．４２（ｍ，８Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０１９３】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化９６】
2020532545.tif 000097
４ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２７当量）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及び４Å分子篩を充填した。酢酸（１９．２ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５５当量）を加え、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２７当量）の添加の前に、溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を１６時間撹拌してから、さらなるＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を抽出し（２×１０ｍＬのＤＣＭ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色の固体を得た。この材料をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、それに、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、１１．６４当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９．１ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．８２−５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．８７（ｍ，５Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】
実施例５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化９７】
2020532545.tif 000098
工程１：メチル２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化９８】
2020532545.tif 000099
１６ｍＬのバイアルに、メチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．００ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５０ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、３．３７当量）及びピロリジン（０．６９ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。溶液を室温で４．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．６０ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
工程２：２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
【化９９】
2020532545.tif 000100
４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、メチル２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（５Ｎ、４．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ、４．８３当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、２ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４〜５になるまで酸性化した。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（６３０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１００】
2020532545.tif 000101
８ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（２２１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（３５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及びＡＣＮ（３．５ｍＬ）を加えた。溶液を、短時間撹拌してから０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８５．２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、反応物を、０〜５℃で１時間、続いて室温で２６．５時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３４８ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１０１】
2020532545.tif 000102
４ｍＬのシンチレーションに、［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化パラジウム（３６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．３５当量）、ギ酸アンモニウム（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、７．９３当量）、メタノール（０．５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１．００ｍＬ）を充填した。バイアルを、雰囲気への針状排出口（ｎｅｅｄｌｅ  ｏｕｔｌｅｔ）を備えたセプタムキャップで閉じ、次に、バイアルを２時間にわたって６５℃で加熱ブロックに入れた。次に、反応混合物を室温に冷まし、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（２７．８ｍｇ、４０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．５５−８．５２（ｍ，１Ｈ）、６．５５−６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．８１−５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１８−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．９２（ｍ，６Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
実施例６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１０２】
2020532545.tif 000103
工程１：（Ｅ）−１−イソプロピル−２−（１−フェニルエチリデン）ヒドラジンの合成
【化１０３】
2020532545.tif 000104
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−フェニルエタン−１−オン（５．９４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン−２−イルヒドラジン塩酸塩（１０．９ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びエタノール（８０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１６．０ｇ（粗製）の（Ｅ）−１−イソプロピル−２−（１−フェニルエチリデン）ヒドラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
工程２：１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成
【化１０４】
2020532545.tif 000105
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｅ）−１−（１−フェニルエチリデン）−２−（プロパン−２−イル）ヒドラジン（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を充填した。三塩化ホスホリル（６．９１ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、８．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３７０ｍｇ（３０％の収率）の１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１０５】
2020532545.tif 000106
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３３６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）の添加の前に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、７６０ｍｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
工程４：２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの合成
【化１０６】
2020532545.tif 000107
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、９００ｍｇ（粗製）の２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１０７】
2020532545.tif 000108
５０ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１８１ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、０．７０当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２９２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（２９４ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製して、７１．４ｍｇ（１５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（（１−イソプロピル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．５５（ｍ，６Ｈ）、２．６２（ｂｒ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，２Ｈ）、１．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０３】
実施例７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１０８】
2020532545.tif 000109
工程１：エチル（Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソヘキサノエートの合成
【化１０９】
2020532545.tif 000110
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、エタノール（３０ｍＬ）中のエチル２，４−ジオキソヘキサノエート（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、３．４０ｇ（９７％の粗収率）のエチル（Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソヘキサノエートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
工程２：エチル３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
【化１１０】
2020532545.tif 000111
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、エタノール（４０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−２−（メトキシイミノ）−４−オキソヘキサノエート（３．４０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びオキサン−４−イルヒドラジン塩酸塩（３．１０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を充填した。得られた溶液を、一晩、加熱還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４．００ｇ（９４％の収率）のエチル３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程３：（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの合成
【化１１１】
2020532545.tif 000112
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のエチル３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び水素化ホウ素リチウム（１．７０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ、５．００当量）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．００ｇ（９０％の収率）の（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程４：３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドの合成
【化１１２】
2020532545.tif 000113
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びクロロクロム酸ピリジニウム（６．２０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３．００ｇ（１００％の収率）の３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１１３】
2020532545.tif 000114
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）の添加の前に、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇ（９３％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
工程６：２−（（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの合成
【化１１４】
2020532545.tif 000115
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇ（粗製）の２−（（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
工程７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１１５】
2020532545.tif 000116
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（９４．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、０．３５当量）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２２８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加え、その後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［［３−エチル−１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（３００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液の滴下添加の前に、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３６０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２３．５ｍｇ（２６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ５．８９（ｓ，１Ｈ）、５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．６０（ｍ，８Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．１９−１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１０】
実施例８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１１６】
2020532545.tif 000117
工程１：（Ｅ）−１−（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）−２−イソプロピルヒドラジンの合成
【化１１７】
2020532545.tif 000118
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オン（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン−２−イルヒドラジン（０．７４７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びエタノール（２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、３．００ｇ（粗製）の（Ｅ）−１−（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）−２−イソプロピルヒドラジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
工程２：３−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成
【化１１８】
2020532545.tif 000119
２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を充填した。三塩化ホスホリル（１８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で滴下して加えた。（Ｅ）−１−（１−（３−ブロモフェニル）エチリデン）−２−イソプロピルヒドラジン（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．１３ｇ（６２％の収率）の３−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（３−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１１９】
2020532545.tif 000120
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（６３０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び３−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６０９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の添加の前に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５２０ｍｇ（４８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（３−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１２０】
2020532545.tif 000121
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（３−（３−ブロモフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（２２３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９６．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１９５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びトルエン（２０ｍＬ）を充填した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５７８ｍｇ（５５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
工程５：１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの合成
【化１２１】
2020532545.tif 000122
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５７８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、及び濃塩酸水溶液（３ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、４６１ｍｇ（粗製）の１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１２２】
2020532545.tif 000123
４０ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（７７．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、５．１５当量）を０℃で加えた。１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物（５３０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２６．０ｍｇ（１２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５８−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．０７−６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．２９−３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１６】
実施例９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（ピリダジン−３−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１２３】
2020532545.tif 000124
工程１：ピリダジン−３−カルバルデヒドの合成
【化１２４】
2020532545.tif 000125
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリダジン−３−イルメタノール（２２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、及び二酸化マンガン（８７０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、５．００当量）を充填した。得られた溶液を７０℃で４時間撹拌し、固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、２５０ｍｇ（粗製）のピリダジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（ピリダジン−３−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１２５】
2020532545.tif 000126
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びピリダジン−３−カルバルデヒド（４８．０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）の添加の前に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１４４．７ｍｇ（７６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−（ピリダジン−３−イルメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９．０９−９．１１（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、５．７２−５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．６９−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，２Ｈ）、１．６８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
実施例１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１２６】
2020532545.tif 000127
４ｍＬのシンチレーションバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１ｍＬ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、４．５０当量）、及びＴＥＡ（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）の添加の前に、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を１ＮのＮａＯＨ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７１ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３９（ｓ，１Ｈ）、５．８１−５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．８８（ｍ，５Ｈ）、３．８７−３．６３（ｍ，５Ｈ）、３．３１−３．０９（ｍ，３Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．７９（ｍ，５Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１９】
実施例１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１２７】
2020532545.tif 000128
工程１：エチル４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【化１２８】
2020532545.tif 000129
フラスコに、３，５ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、及びベンゼン（３０ｍＬ）を充填した。ピルビン酸エチル（１．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物にディーン・スタークトラップを取り付け、２時間にわたって加熱還流させ、室温に冷ました。得られた溶液を減圧下で濃縮し、取っておいた。ベンゼン（３０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．７３当量）を含む別個のフラスコにディーン・スタークトラップを取り付け、２時間にわたって加熱還流させた。両方の混合物を組み合わせて、密閉管に移し、Ｎ２でパージし、一晩、１４０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、２８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程２：４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製
【化１２９】
2020532545.tif 000130
フラスコに、エチル４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）及びエタノール（２０ｍＬ）を充填した。水酸化リチウム（１６２ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）を水（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応混合物に移した。混合物を、３時間にわたって還流状態で撹拌してから、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４になるまで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に注ぎ、塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４５１ｍｇ、７２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化１３０】
2020532545.tif 000131
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）、４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．３９当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２９当量）及びＴＥＡ（３８３μＬ、２．７５ｍｍｏｌ、３．９９当量）の添加の前に、全ての試薬が溶解されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカ上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２４７ｍｇ、７９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程４：（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メタノンの調製
【化１３１】
2020532545.tif 000132
シンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び溶解されたＤＣＭ（３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、２１．５当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄した。水性層はｐＨ約１０を有しており、それをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メタノン（２２２、８７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程５：１−（（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
【化１３２】
2020532545.tif 000133
フラスコに、（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メタノン（２２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）を充填し、真空下に置いた。撹拌子及びセプタムキャップを加え、フラスコをＮ２でフラッシュした。乾燥ＴＨＦを、シリンジを介して加え（約５ｍＬ）、混合物を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４溶液（０．７９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３当量）を、シリンジを介して移し、滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析では、所望の生成物がなかったため、溶液を１時間にわたって６０℃に加熱し、その後、温度を、１６時間にわたって一晩、７０℃に上昇させた。水（４７μＬ）、１５重量％のＮａＯＨ水溶液（４７μＬ）、及びさらなる水（１４１μＬ）の添加の前に、混合物を０℃に冷却した。混合物を室温で１０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通してろ過し、ＴＨＦで十分に洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、１−（（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（１９９ｍｇ、９３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化１３３】
2020532545.tif 000134
バイアルに、トリホスゲン（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。固体を溶解させたら、溶液を０℃に冷却し、Ｎ２でパージした。ヘキサフルオロイソプロパノール（４７０μＬ、３．８ｍｍｏｌ、６．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２８μＬ、５．９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、取っておいた。別個のバイアルに、１−［（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（１９９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１０当量）を充填した。バイアルをＮ２でパージし、その後、中身を、シリンジを介してＨＦＩＰクロロホルメート溶液に移した。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３５ｍｇ、１１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．８５−５．７１（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．１２−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．５９−１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
実施例１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（ピリミジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１３４】
2020532545.tif 000135
工程１：ピリミジン−２−カルボニルクロリドの合成
【化１３５】
2020532545.tif 000136
フラスコに、ピリミジン−２−カルボン酸（６３．２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及び塩化チオニル（１２１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。得られた溶液を４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、７２．０ｍｇ（９９％の収率）のピリミジン−２−カルボニルクロリドを得た。
【０２２６】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（ピリミジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１３６】
2020532545.tif 000137
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリミジン−２−カルボニルクロリド（７２．０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びＴＥＡ（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１０１ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製して、７５．２ｍｇ（５１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（ピリミジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２−５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
実施例１３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−ニコチノイル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１３７】
2020532545.tif 000138
工程１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートの合成
【化１３８】
2020532545.tif 000139
フラスコに、トリホスゲン（４．７５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、０．８０当量）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６．７２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で順次加えた。ｔｅｒｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（４．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３．９６ｇ（４６％の収率）の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１３９】
2020532545.tif 000140
フラスコに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレート（１．５０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（１５ｍＬ）、及び塩酸（３ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１．１５ｇ（９９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−ニコチノイル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１４０】
2020532545.tif 000141
フラスコに、ピリジン−３−カルボン酸（６２．６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１０６ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製して、７１．５ｍｇ（４７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−ニコチノイル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．６３−８．６９（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
実施例１４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１４１】
2020532545.tif 000142
工程１：５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリドの合成
【化１４２】
2020532545.tif 000143
バイアルに、５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び塩化オキサリル（３８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１９４ｍｇ（粗製）の５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリドを得た。
【０２３１】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１４３】
2020532545.tif 000144
バイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（１９４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌してから、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２２．５ｍｇ（５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８５  −９．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．６０−６．００（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．４０（ｍ，３Ｈ）、３．６０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８２−３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
実施例１５：２−（（８−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化１４４】
2020532545.tif 000145
工程１：メチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエートの合成
【化１４５】
2020532545.tif 000146
フラスコに、メチル４−アミノベンゾエート（９．００ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及び１−ヨード−５−ピロリジンジオン（１６．２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、７．６０ｇ（４６％の収率）のメチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
工程２：メチル３−ヨード−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエートの合成
【化１４６】
2020532545.tif 000147
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに、メチル４−アミノ−３−ヨードベンゾエート（７．５０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（７．２０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、２．６３当量）及び無水トリフルオロ酢酸（８．９０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１．５７当量）を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、８．００ｇ（７９％の収率）のメチル３−ヨード−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエートを黄色の固体として得た。
【０２３４】
工程３：メチル２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートの合成
【化１４７】
2020532545.tif 000148
フラスコに、窒素下で、メチル３−ヨード−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾエート（３．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、プロパ−２−イン−１−オール（０．８４０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリエチルアミン（５．０５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、５．００当量）、ヨウ化第一銅（０．１９０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３５０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、０．０５当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．８０ｇ（８５％の収率）のメチル２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートを褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程４：２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
【化１４８】
2020532545.tif 000149
バイアルに、メチル２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２３４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸溶液を用いて、ｐＨ値を４〜５に調整した。固体をろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、６２０ｍｇ（８３％の収率）の２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程５：２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
【化１４９】
2020532545.tif 000150
バイアルに、２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（０．３００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（１０ｍＬ）及び二酸化マンガン（１．３７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を充填した。実施例１０、工程１に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して取り除き、ＡＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を組み合わせて、減圧下で濃縮して、０．１８９ｇ（６４％の収率）の２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
工程６：１−（ｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートの合成
【化１５０】
2020532545.tif 000151
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリホスゲン（１．１８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で滴下して加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例６、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．５８ｇ（４６％の収率）の１−ｔ−ブチル８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１５１】
2020532545.tif 000152
実施例９、工程５に記載されるように、フラスコに、１−ｔ−ブチル８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレート（１．５８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１．１５ｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程８：２−（（８−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
【化１５２】
2020532545.tif 000153
バイアルに、２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１３２ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例６、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２５．２ｍｇ（５７％の収率）の２−（（８−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．０５−６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４０】
実施例１６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１５３】
2020532545.tif 000154
工程１：１−（ｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートの合成
【化１５４】
2020532545.tif 000155
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びトリホスゲン（１．１８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で滴下して加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例６、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．５８ｇ（４６％の収率）の１−（ｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１５５】
2020532545.tif 000156
実施例９、工程５に記載されるように、フラスコに、１−（ｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレート（１．５８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１．１５ｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
工程３：エチル（Ｅ）−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジニリデン）プロパノエートの合成
【化１５６】
2020532545.tif 000157
フラスコに、（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン（１０．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、２−オキソプロパン酸エチル（６．５９ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（５．７４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を一晩還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３．１５ｇ（３１％の収率）のエチル（Ｅ）−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジニリデン）プロパノエートを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
工程４：エチル５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成
【化１５７】
2020532545.tif 000158
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル（Ｅ）−２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジニリデン）プロパノエート（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）及び塩化亜鉛（２７．２ｇ、２００ｍｍｏｌ、１８．３当量）を充填した。得られた溶液を４時間にわたって還流させた。次に、溶液を室温に冷まし、水（２００ｍＬ）に注いだ。固体をろ過によって収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２．３０ｇ（８２％の収率）のエチル５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
工程５：５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
【化１５８】
2020532545.tif 000159
４０ｍＬのバイアルに、エチル５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。溶液の体積が半分に減少するように濃縮した。次に、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて、ｐＨ値を４〜５に調整したところ、固体が沈殿した。固体をろ過によって収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２９４ｍｇ（６４％の収率）の５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４５】
工程６：５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリドの合成
【化１５９】
2020532545.tif 000160
実施例１６、工程３に記載されるように、バイアルに、５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及び塩化オキサリル（３８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２４８ｍｇ（粗製）の５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリドを黄色の固体として得た。
【０２４６】
工程７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１６０】
2020532545.tif 000161
バイアルに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。実施例１６、工程４に記載されるように、５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６０．９ｍｇ（１１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９．４８（ｂｒ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．６４−５．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．８５−４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．１８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
実施例１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１６１】
2020532545.tif 000162
工程１：１−（ｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートの合成
【化１６２】
2020532545.tif 000163
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、トリホスゲン（１．１８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で滴下して加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例６、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．５８ｇ（４６％の収率）の１−（ｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１６３】
2020532545.tif 000164
実施例９、工程５に記載されるように、フラスコに、１−（ｔ−ブチル）８−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジカルボキシレート（１．５８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、１．１５ｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程３：５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１６４】
2020532545.tif 000165
丸底フラスコに、５−メチル−１−ベンゾチオフェン（２９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエーテル（２０ｍＬ）を充填した。ｎ−ブチルリチウム（２．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、２．５０当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、乾燥された二酸化炭素（炭酸水素ナトリウム及び濃硫酸によって生成される）を充填した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。氷水（２０ｍＬ）を０℃で加え、塩酸溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて、ｐＨ値を３〜４に調整した。混合物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、９１．０ｍｇ（２４％の収率）の５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５０】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１６５】
2020532545.tif 000166
バイアルに、５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（９１．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を充填した。実施例１５、工程３に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、７１．８ｍｇ（３０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．６７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．７７−５．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．０３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５１】
実施例１８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６６】
2020532545.tif 000167
工程１：メチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化１６７】
2020532545.tif 000168
フラスコに、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（５ｍＬ）を室温で滴下して加えた。実施例１４、工程３に記載されるように、７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（２．５０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えて、２．１６ｇ（粗製）のメチル５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
工程２：メチル７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化１６８】
2020532545.tif 000169
フラスコに、メチル５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（２．１６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（７．２７ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７．１６ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。実施例２、工程１に記載されるように、得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、２．００ｇ（２工程で９７％の収率）のメチル７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程３：７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化１６９】
2020532545.tif 000170
フラスコに、メチル７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１．９０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（１．０３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を充填した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。実施例３、工程２に記載されるように、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて、溶液のｐＨ値を５．０に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２．１０ｇ（粗製）の７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７０】
2020532545.tif 000171
フラスコに、トリホスゲン（１２．２ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２０．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ、４．５０当量）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。ｔ−ブチルＮ−（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５．８４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例６、工程４に記載されるように、得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４．９０ｇ（４４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７１】
2020532545.tif 000172
実施例１、工程１に記載されるように、フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５．８３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、４．４０ｇ（定量的）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７２】
2020532545.tif 000173
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４．４０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メトキシベンズアルデヒド（２．０４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷ました。水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３．００ｇ（４９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７３】
2020532545.tif 000174
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．１２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びパラホルムアルデヒド（２．１０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を充填した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．６６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。実施例１２、工程１に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．７０ｇ（８７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７４】
2020532545.tif 000175
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、及びパラジウム炭素（１．０ｇ）を充填し、水素を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して取り除き、ろ液を減圧下で濃縮して、２．４０ｇ（定量的）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
工程９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７５】
2020532545.tif 000176
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及び７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。粗生成物（２００ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１１．５ｍｇ（５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、０．５２−０．６２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
実施例１９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（４−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１７６】
2020532545.tif 000177
工程１：１−（４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸の合成
【化１７７】
2020532545.tif 000178
バイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（７．５ｍＬ）、４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（５９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を充填した。バイアルをセプタムキャップで閉じ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、元の体積の半分になるまで減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８０４ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（４−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１７８】
2020532545.tif 000179
マイクロ波バイアルに、１−（４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（１．２５ｍＬ）を加えた。シアン化銅（１４２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）を一度に加え、バイアルに蓋をし、１時間にわたって２２０℃で、マイクロ波中でインキュベートした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相ＨＰＬＣ及び凍結乾燥によって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（４−シアノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７５ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ５．８１−５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１３−２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
実施例２０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１７９】
2020532545.tif 000180
工程１：ベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８０】
2020532545.tif 000181
フラスコに、クロロギ酸ベンジル（３．１２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ｔ−ブチルＮ−（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（４．２５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。実施例１、工程１に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．７２ｇ（５６％の収率）のベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程２：ベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８１】
2020532545.tif 000182
フラスコに、ベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．７２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（油中６０％、１．５６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、次に、ヨウ化メチル（１．６６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．００ｇ（７１％の収率）のベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程３：ｔ−ブチルメチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
【化１８２】
2020532545.tif 000183
実施例１９、工程８に記載されるように、フラスコに、水素下で、ベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（１００ｍｇ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填して、０．６３０ｇ（粗製）のｔ−ブチルメチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８３】
2020532545.tif 000184
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．３９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、トリホスゲン（０．５７４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、０．７０当量）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、ｔ−ブチルメチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．６３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。実施例６、工程４に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．４００ｇ（３４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８４】
2020532545.tif 000185
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃塩酸（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。実施例８、工程５に記載されるように、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、３０５ｍｇ（定量的）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程６：エチル７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシレートの合成
【化１８５】
2020532545.tif 000186
フラスコに、エチル５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（７９９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８９ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、酢酸（９１８ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。実施例２、工程１に記載されるように、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２１７ｍｇ（６０％の収率）のエチル７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程７：７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸の合成
【化１８６】
2020532545.tif 000187
実施例３、工程２に記載されるように、フラスコに、エチル７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（６６．２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を充填して、１９１ｍｇ（粗製）の７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
工程８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８７】
2020532545.tif 000188
フラスコに、７−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（１９１ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。実施例１、工程２に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）によってクエンチした。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１７６．１ｍｇ（３７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６．０５−６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．２１（ｍ，５Ｈ）、２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、０．５８−０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．４９−０．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
実施例２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化１８８】
2020532545.tif 000189
工程１：７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化１８９】
2020532545.tif 000190
フラスコに、７−（ｔ−ブチル）２−エチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（２４４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）、及び水（２．０ｍＬ）を充填した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。塩酸（１．０Ｍ）を用いて、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、４５０ｍｇ（８３％の収率）の７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１９０】
2020532545.tif 000191
フラスコに、７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２９９ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（２０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２６３ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２６０ｍｇ（８５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１９１】
2020532545.tif 000192
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２１５ｍｇ（定量的）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化１９２】
2020532545.tif 000193
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（１５６ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ、４．００当量）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヨウ化ナトリウム（１６３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２６．２ｍｇ（１３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ）、５．８２−５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．１１−４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．２４−２．９６（ｍ，６Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
実施例２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１９３】
2020532545.tif 000194
工程１：ベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９４】
2020532545.tif 000195
フラスコに、ｔ−ブチルＮ−（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロギ酸ベンジル（２．８８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（４．２５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、３．２４ｇ（６６％の収率）のベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
工程２：ベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９５】
2020532545.tif 000196
フラスコに、ベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．２４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＭＦ（３５ｍＬ）を充填した。水素化ナトリウム（１．１２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、３．００当量、鉱油中６０％）を０℃で加え、ヨードメタン（１．９８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の添加の前に、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．００ｇ（５９％の収率）のベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程３：ｔ−ブチルメチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
【化１９６】
2020532545.tif 000197
フラスコに、ベンジル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム（活性炭に担持されて１０％、１．８０ｇ）、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を充填した。フラスコの中身を、水素（３気圧）の雰囲気下に置き、室温で一晩許可された。固体をろ過し、得られた混合物を減圧下で濃縮して、２．１６ｇ（８６％の収率）のｔ−ブチルメチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９７】
2020532545.tif 000198
フラスコに、トリホスゲン（１．４１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、０．５０当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．１８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＣＭ（２５ｍＬ）を充填した。ＤＩＰＥＡ（４．８９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で滴下して加え、ｔ−ブチルメチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２．１６ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２．８ｇ（７０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９８】
2020532545.tif 000199
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ、０．９００ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃ＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、８６８ｍｇ（定量的）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
工程６：７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化１９９】
2020532545.tif 000200
フラスコに、７−（ｔ−ブチル）２−エチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（２４４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌ（１．０Ｍ）を用いて、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、４８０ｍｇ（８８％の収率）の７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程７：ｔ−ブチル２−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化２００】
2020532545.tif 000201
フラスコに、７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（４８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（６９６ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、７５０ｍｇ（８８％の収率）のｔ−ブチル２−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２０１】
2020532545.tif 000202
フラスコに、ｔ−ブチル２−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（７５０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて、溶液のｐＨ値を８．０に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、４００ｍｇ（６５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
工程９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２０２】
2020532545.tif 000203
バイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン−２−オン（４９．２ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＤＣＥ（２ｍＬ）、及びＨＯＡｃ（１６３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．６０当量）を充填した。混合物を６０℃で９０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９０．０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、２．５０当量）の添加の前に、室温に冷ました。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、粗生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、６．５ｍｇ（７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ）、５．８１−５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８３】
実施例２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロブチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【化２０３】
2020532545.tif 000204
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２０４】
2020532545.tif 000205
工程１におけるｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを用いて、実施例２２、工程１〜５に記載される方法を用いて表題化合物を調製して、８６８ｍｇ（定量的）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程２：ベンジル７−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化２０５】
2020532545.tif 000206
フラスコに、ベンジル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロブタノン（８１７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）、塩化亜鉛（２３８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２５０ｍｇ（６９％の収率）のベンジルベンジル７−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程３：７−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２０６】
2020532545.tif 000207
フラスコに、ベンジル７−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、活性炭に担持されて１０％のパラジウム（１２０ｍｇ）を充填した。フラスコの中身を、水素（３気圧）の雰囲気下に置いた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を減圧下で濃縮して、１５５ｍｇ（９５％の収率）の７−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロブチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２０７】
2020532545.tif 000208
フラスコに、７−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３．３０当量）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、９３．８ｍｇ（２８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シクロブチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ）、５．７７−５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，２Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８７】
実施例２４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２０８】
2020532545.tif 000209
工程１：ベンジル７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化２０９】
2020532545.tif 000210
フラスコに、ベンジル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２−ジメチルオキシラン（４２０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、５．００当量）、臭化リチウム（２５４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１５０ｍｇ（３９％の収率）のベンジル７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程２：７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２１０】
2020532545.tif 000211
フラスコに、７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、活性炭に担持されて１０％のパラジウム（６５ｍｇ）、及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を充填した。フラスコの中身を、水素（３気圧）の雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体をろ過した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、９０．０ｍｇ（９５％の収率）の７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２１１】
2020532545.tif 000212
フラスコに、７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（９０．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２３、工程１に記載されるように調製される；１４６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、４１．５ｍｇ（２０％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−［Ｎ−メチル７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−アミド］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．７８−５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，１Ｈ）、１．７４（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
実施例２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−（シクロプロピル−１−ｄ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１２】
2020532545.tif 000213
工程１：ベンジル７−（シクロプロピル−１−ｄ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化２１３】
2020532545.tif 000214
フラスコに、ベンジル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（３９８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、酢酸−ｄ４（４６５ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１０．０当量）、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１２０ｍｇ（５３％の収率）のベンジル７−（シクロプロピル−１−ｄ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２：７−（シクロプロピル−１−ｄ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２１４】
2020532545.tif 000215
フラスコに、ベンジル７−（シクロプロピル−１−ｄ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（１５０ｍｇ）、及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を充填した。フラスコの中身を、水素（３気圧）の雰囲気下に置いた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を減圧下で濃縮して、６０．０ｍｇ（７２％の収率）の７−（シクロプロピル−１−ｄ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−（シクロプロピル−１−ｄ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２１５】
2020532545.tif 000216
フラスコに、７−（シクロプロピル−１−ｄ）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（９０．０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２３、工程１に記載されるように調製される；１５３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、５１．０ｍｇ（２３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−（シクロプロピル−１−ｄ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ）、５．８０−５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．５５−０．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
実施例２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−アセチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１６】
2020532545.tif 000217
工程１：ベンジル７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化２１７】
2020532545.tif 000218
フラスコに、ベンジル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２．９５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を充填した。無水酢酸（８９３ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下して加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．５０ｇ（８５％の収率）のベンジル７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程２：７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２１８】
2020532545.tif 000219
フラスコに、ベンジル７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、活性炭に担持されて１０％のパラジウム（３００ｍｇ）、及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を充填した。フラスコの中身を、水素（３気圧）の雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で４時間撹拌してから、固体をろ過した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（４７％の収率）の７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−アセチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２１９】
2020532545.tif 000220
フラスコに、７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、３４．２ｍｇ（１５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−アセチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ）、５．７８−５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９６】
実施例２７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２０】
2020532545.tif 000221
工程１：ベンジル７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化２２１】
2020532545.tif 000222
フラスコに、ベンジル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２３６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。メタンスルホニルクロリド（１３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下して加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇ（７７％の収率）のベンジル７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
工程２：７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２２２】
2020532545.tif 000223
フラスコに、ベンジル７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（２００ｍｇ）、及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を充填した。フラスコの中身を、水素（３気圧）の雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体をろ過し、廃棄した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（６８％の収率）の７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２２３】
2020532545.tif 000224
フラスコに、７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３５．５ｍｇ（６２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ，１Ｈ）、５．８０−５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９９】
実施例２８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２４】
2020532545.tif 000225
工程１：ｔ−ブチル２−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化２２５】
2020532545.tif 000226
フラスコに、７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量、実施例２２、工程６に記載されるように調製される）、ＨＡＴＵ（７１２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（７２５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５７７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、９１０ｍｇ（８７％の収率）のｔ−ブチル２−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２２６】
2020532545.tif 000227
フラスコに、ｔ−ブチル２−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（９１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、溶液のｐＨ値を８．０に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６１０ｍｇ（８２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２２７】
2020532545.tif 000228
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化シアン（４２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を３５℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５００ｍｇ（７８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２２８】
2020532545.tif 000229
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１７１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＣＥ（５ｍＬ）を充填した。２，２−ジメトキシエタン−１−オール（３５２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１０．０当量）の添加の前に、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。固体をＤＣＥ（５ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を１２０℃（マイクロ波）で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２８．０ｍｇ（１６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（オキサゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９０−６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．８０−５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
実施例２９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２２９】
2020532545.tif 000230
工程１：ベンジル７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
【化２３０】
2020532545.tif 000231
フラスコに、窒素下で、ベンジル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモピラジン（１４９ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５．６ｍｇ、０．０３８９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（７２．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸セシウム（７６１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びトルエン（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１８０ｍｇ（６９％の収率）のベンジル７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
工程２：７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の合成
【化２３１】
2020532545.tif 000232
フラスコに、ベンジル７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、活性炭に担持されて１０％のパラジウム（１８０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を充填した。フラスコの中身を、水素（３気圧）の雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体をろ過し、廃棄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、１０５ｍｇ（８０％の収率）の７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２３２】
2020532545.tif 000233
フラスコに、７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２５．５ｍｇ（１１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（７−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｂｒ，１Ｈ）、５．８０−５．７５（ｍ，１Ｈ）、４８１（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，４Ｈ）、３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０６】
実施例３０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化２３３】
2020532545.tif 000234
工程１：１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリルの合成
【化２３４】
2020532545.tif 000235
フラスコに、窒素雰囲気下で、シクロプロパンカルボニトリル（１．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加え、２−フルオロ−３−メチルピリジン（１．１１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．５１０ｇ（３２％の収率）の１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
工程２：１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【化２３５】
2020532545.tif 000236
フラスコに、１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（０．５１０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びＫＯＨ（５．４２ｇ、９６．６ｍｍｏｌ、３０．０当量）を充填した。反応混合物を１４０℃で２日間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をＡＣＮ（３０ｍＬ）で希釈し、固体をろ過し、廃棄した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、０．４００ｇ（粗製）の１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２３６】
2020532545.tif 000237
フラスコに、１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（６４４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（４３７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４１５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１２５．８ｍｇ（１６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（３−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．００（ｍ，１Ｈ）、５．８３−５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１８−２．８１（ｍ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．２０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０９】
実施例３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化２３７】
2020532545.tif 000238
工程１：（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの合成
【化２３８】
2020532545.tif 000239
マグネチックスターラーを備え、且つ窒素でフラッシュしたバイアルに、亜鉛末（０．８１３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＤＭＡ（１０ｍＬ）を充填した。１，２−ジブロモエタン（０．２３６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２０当量）をゆっくりと加えた後、クロロトリメチルシラン（０．１３７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。メチル１−ブロモシクロプロパン−１−カルボキシレート（１．６９ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の滴下添加の前に、反応物を室温で１５分間撹拌した。得られた溶液を室温で１時間撹拌して、そのまま使用される（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの０．８０Ｍの溶液を得た。
【０３１０】
工程２：メチル１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの合成
【化２３９】
2020532545.tif 000240
フラスコに、窒素下で、２−ブロモ−５−クロロピリミジン（９００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（８．７０ｍＬ、ＤＭＡ中０．８０Ｍ、６．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３３５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（８９．１ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＤＭＡ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、７６０ｍｇ（７７％の収率）のメチル１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
工程３：１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【化２４０】
2020532545.tif 000241
フラスコに、メチル１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（７２．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１９８ｍｇ（粗製）の１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２４１】
2020532545.tif 000242
フラスコに、１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５９．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、７５．７ｍｇ（４９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．５７（ｓ，２Ｈ）、５．８９−５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．２５−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１３】
実施例３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）アセチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化２４２】
2020532545.tif 000243
工程１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）アセテートの合成
【化２４３】
2020532545.tif 000244
フラスコに、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（２．５６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．００当量）、銅（１．６２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を充填した。２−ブロモピリミジン（１．００ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、０．５５０ｇ（４３％の収率）のエチル２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）アセテートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程２：２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）酢酸の合成
【化２４４】
2020532545.tif 000245
フラスコに、エチル２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）アセテート（２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（７２．０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１７４ｍｇ（粗製）の２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）酢酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）アセチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２４５】
2020532545.tif 000246
フラスコに、２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）酢酸（４５．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８６．４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６１．４ｍｇ（４８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）アセチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３−５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．１５−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１６】
実施例３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化２４６】
2020532545.tif 000247
工程１：２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンの合成
【化２４７】
2020532545.tif 000248
フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．９３ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロピルボロン酸（９４７ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、リン酸カリウム（６．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を充填した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．４６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．２００当量）を窒素雰囲気下で加え、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５００ｍｇ（３２％の収率）の２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２４８】
2020532545.tif 000249
工程１におけるメチル１−ブロモシクロプロパン−１−カルボキシレート及び工程２における２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジンを用いて、実施例３１、工程１〜４に記載されるように表題化合物を調製して、６１．６ｍｇ（３２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．４０（ｓ，２Ｈ）、６．２４−６．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２０−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１８】
実施例３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化２４９】
2020532545.tif 000250
工程１：１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【化２５０】
2020532545.tif 000251
フラスコに、ジエチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＨ（３．００ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を充填した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて水性層のｐＨ値を４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、６．６０ｇ（粗製）の１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程２：エチル１−（２−アセチルヒドラジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの合成
【化２５１】
2020532545.tif 000252
フラスコに、１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２２．８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１５．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ、３．００当量）、アセトヒドラジド（２．９６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を充填した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を再結晶化によって精製して、４．７７ｇ（粗製）のエチル１−（２−アセチルヒドラジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程３：エチル１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの合成
【化２５２】
2020532545.tif 000253
フラスコに、エチル１−（２−アセチルヒドラジン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、バージェス試薬（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びトルエン（１００ｍＬ）を充填した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２．８０ｇ（粗製）のエチル１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程４：１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【化２５３】
2020532545.tif 000254
バイアルに、エチル１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（０．４４１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて、残渣をｐＨ５に調整し、減圧下で濃縮して、１．４０ｇ（粗製）の１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２５４】
2020532545.tif 000255
バイアルに、１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（７６．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２５６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２７．５ｍｇ（１３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ５．８０−５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２３】
実施例３５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化２５５】
2020532545.tif 000256
工程１：ｔ−ブチル１−（（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２５６】
2020532545.tif 000257
フラスコに、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ブチル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．２３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及びＤＣＥ（２０ｍＬ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．００当量）の添加の前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１．００ｇ（５３％の収率）のｔ−ブチル１−（（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
工程２：ｔ−ブチル１−（（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２５７】
2020532545.tif 000258
フラスコに、窒素下で、ｔ−ブチル１−（（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メシチレン（８ｍＬ）、１−エチル３−カリウムプロパンジオエート（１４３０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ、４．００当量）、塩化アリルパラジウム二量体（７７．０ｍｇ、０．０８４０ｍｍｏｌ、０．０４当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３９２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＤＭＡＰ（６４．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、０．２５当量）を充填した。反応混合物を１４０℃で６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、２４０ｍｇ（２４％の収率）のｔ−ブチル１−（（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程３：２−（３−（（８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸の合成
【化２５８】
2020532545.tif 000259
フラスコに、ｔ−ブチル１−（（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（５７．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて、溶液のｐＨ値を５に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２００ｍｇ（９２％の収率）の２−（３−（（８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程４：ｔ−ブチル１−（（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２５９】
2020532545.tif 000260
フラスコに、２−（３−（（８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、シクロプロパンスルホンアミド（１０６ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣＩ（２５２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＡＰ（１０７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、５０ｍｇ（２０％の収率）のｔ−ブチル１−（（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程５：２−（３−（（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミドの合成
【化２６０】
2020532545.tif 000261
フラスコに、ｔ−ブチル１−（（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、４１．０ｍｇ（定量的）の２−（３−（（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２６１】
2020532545.tif 000262
丸底フラスコに、トリホスゲン（１３．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．５０当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を充填した。ＤＩＰＥＡ（３４．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で滴下して加え、２−（３−（（１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド（４１．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の添加の前に、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、４．７ｍｇ（８％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ）、６．１３−６．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．６８（ｍ，３Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．３１（ｍ，６Ｈ）、１．１６−１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２９】
実施例３６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６２】
2020532545.tif 000263
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２６３】
2020532545.tif 000264
フラスコに、ｔ−ブチルＮ−（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（７５．４ｇ、４４９ｍｍｏｌ、１２．０当量）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（９．０８ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＡＣＮ（１００ｍＬ）を充填した。得られた溶液を８０℃で４８時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、１１．４ｇ（７５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２６４】
2020532545.tif 000265
フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４．１２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、圧力下で濃縮して、３．１１ｇ（定量的）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
工程３：７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸の合成
【化２６５】
2020532545.tif 000266
フラスコに、７−（ｔ−ブチル）３−エチル５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１．２１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、２．７０ｇ（粗製）の７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
工程４：ｔ−ブチル３−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートの合成
【化２６６】
2020532545.tif 000267
フラスコに、７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（２．７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．１１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５．７６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（５．２１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、４．３３ｇ（７７％の収率）のｔ−ブチル３−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２６７】
2020532545.tif 000268
バイアルに、ｔ−ブチル３−（（１−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、０．５５３ｇ（粗製）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２６８】
2020532545.tif 000269
バイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、プロパン−２−オン（１２６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１０．００当量）、クロロ亜鉛（４４．５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１．２ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。得られた溶液を６５℃で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、７５．６ｍｇ（６９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ６．２２−６．０１（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
実施例３７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６９】
2020532545.tif 000270
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２７０】
2020532545.tif 000271
２−メチルプロパン酸（２２．８ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のそれぞれの添加の前に、バイアルに、［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例２８）、ＡＣＮ（０．７５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（７１．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、７９ｍｇ（９１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（７−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７９−４．２０（ｍ，６Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３６】
実施例３８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化２７１】
2020532545.tif 000272
工程１：メチル１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートの合成
【化２７２】
2020532545.tif 000273
フラスコに、亜鉛末（５０ｇ）及びＨＣｌ（１００ｍＬ、０．１Ｍ）を充填した。懸濁液を２〜３分間撹拌し、固体をろ過し、水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。亜鉛末を、１８時間にわたって１１０℃で、高真空下で乾燥させた。撹拌子を備えた火力乾燥したフラスコに、活性化亜鉛（３８０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１０．５ｍＬ）を加えた。臭素（０．０４０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、シリンジによって一度に加えた。得られた溶液に、１−ブロモシクロプロパンカルボキシレート（２．１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を滴下添加によって加えた。混合物を、３．５時間にわたって５５〜６２℃（内部）まで加熱した。得られた溶液を室温に冷まし、固体を沈殿させた。オーブン乾燥したバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＱＰｈｏｓ（３５．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリミジン（６８．０μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１１．５ｍＬ）を加えた後、ブロモ−（１−メトキシカルボニルシクロプロピル）亜鉛（１８．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下して加えた。その後の溶液を室温で１．５時間撹拌させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）でさらに希釈した。有機物を抽出し（２×６０ｍｌのＥｔＯＡｃ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５１１ｍｇ（９４％の収率）のメチル１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ［４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ］  δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２−１．３９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３７】
工程２：１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【化２７３】
2020532545.tif 000274
メチル１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（５１１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）及び５ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で、反応混合物を水（３．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて、有機層のｐＨを２に調整した。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、３４５ｍｇ（粗製）の１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
【化２７４】
2020532545.tif 000275
バイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（５０．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた溶液をＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、７１ｍｇ（６２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル１−（１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−カルボニル）−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７（ｓ，２Ｈ）、５．８２−５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３−１．００（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
実施例３９〜２２９：実施例３９〜２２９を、実施例１〜３８に記載されるのと同様の手順によって調製した。
【０３４０】
【表１】
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【０３４１】
【表２】
2020532545.tif 000277
【０３４２】
【表３】
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【０３４３】
【表４】
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【０３４４】
【表５】
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【０３４５】
【表６】
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【０３４６】
【表７】
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【０３４７】
【表８】
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【０３４８】
【表９】
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【０３４９】
【表１０】
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【０３５０】
【表１１】
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【０３５１】
【表１２】
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【０３５２】
【表１３】
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【０３５３】
【表１４】
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【０３５４】
【表１５】
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【０３５５】
【表１６】
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【０３５６】
【表１７】
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【０３５７】
【表１８】
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【０３５８】
【表１９】
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【０３５９】
【表２０】
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【０３６０】
【表２１】
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【０３６１】
【表２２】
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【０３６２】
【表２３】
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【０３６３】
【表２４】
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【０３６４】
【表２５】
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【０３６５】
【表２６】
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【０３６６】
【表２７】
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【０３６７】
【表２８】
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【０３６８】
【表２９】
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【０３６９】
【表３０】
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【０３７０】
【表３１】
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【０３７１】
ＩＩ．生物学的評価
化合物は、以下のインビトロ及びインビボアッセイを用いて、それらのＭＡＧＬ活性を評価するために試験した。
【０３７２】
インビトロでの競合的な活性に基づくタンパク質プロファイリング。
プロテオーム（ヒト前頭前野又は細胞膜画分）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を３７℃で様々な濃度の阻害剤とともにプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ−Ｒｈ又はＨＴ−０１（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中５０μＭ）を加え、混合物を室温でさらに３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（１５μＬ−４回）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで電気泳動した。ゲルのイメージングの後、ＩｍａｇｅＪ  １．４９ｋソフトウェアを用いて、ＭＡＧＬに対応するゲルバンドの蛍光強度を測定することにより、セリンヒドロラーゼ活性を測定した。このアッセイからのＩＣ５０データが表１に示される。
【０３７３】
阻害剤で処理されたマウスからのマウス脳プロテオームの調製。
阻害剤をポリエチレングリコールのビヒクル中での強制経口投与により野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに投与した。各動物を投与の４時間後に殺処分し、脳プロテオームを調製し、既に確立された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．及びＬｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：３７〜４４を参照されたい）に従って分析した。
【０３７４】
化合物は、表１に示されるように、本明細書に記載されるアッセイにおいて活性を実証した。
【０３７５】
【表３２】
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【０３７６】
【表３３】
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【０３７７】
【表３４】
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【０３７８】
【表３５】
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【０３７９】
【表３６】
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【０３８０】
【表３７】
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【０３８１】
【表３８】
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【０３８２】
【表３９】
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【０３８３】
【表４０】
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【０３８４】
【表４１】
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【国際調査報告】
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