(57)【要約】  式(I)の化合物及び薬学的に許容可能なその塩が開示されており、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X、X1、X2、X3、L1及びnは、本明細書で定義されている通りである。本化合物は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ2(AM2)の阻害剤である。同様に、がん等の増殖性疾患を含む、AM2によりモジュレートされる疾患の処置に使用するための化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を調製するための方法、及び該化合物の調製に有用な中間体が開示されている。2020520375.tif 000574
2020520375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化１】
2020520375.tif 000551
(式中、
X1は、N又はCR7であり、
X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、但しX1、X2及びX3の1つ以下がNではなく、
L1は、結合、-O-又はN(R10)-であり、
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜12シクロアルキル-C1〜4アルキル、C3〜12シクロアルケニル、C3〜12シクロアルケニル-C1〜4アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、4〜12員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-ORA1、-C1〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)RA1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-C1〜4アルキル-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-S(O)RA1、-S(O)2R18、-C(O)R18、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)R18、-C(O)NRA1R18、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1R18、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
R17は、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから独立して選択され、
R18は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから独立して選択されるか、
又はR1におけるいずれかのNRA1R18基は、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、
R17及びR18は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、それぞれ独立して場合により置換されており、
Xは、-(CRARB)p-であり、
R2及びR3は、H、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)N(RA9)2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、-ORA10、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜6アルキル-、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜6アルキル-、C6〜10アリール-C1〜6アルキル-、5〜10員のヘテロアリール-C1〜6アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
RA7及び各RA9は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-N(RA9)2は、4〜6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
R2及びR3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4〜7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC1〜6アルキル及びORA3により置換されているC1〜6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されているか、
又は
R2N(R3)X-基、及びXに隣接するフェニル環炭素原子は一緒になって、以下の式:
【化２】
2020520375.tif 000552
(式中、
【化３】
2020520375.tif 000553
は、式(I)中のC(R5R6)基への結合点を示し、
aは、0、1又は2の整数であり、
n1は、整数0、1、2又は3であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Aは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3及び=Oから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている)
を形成するか、
又は
R2N(R3)X-基及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、以下の式の基:
【化４】
2020520375.tif 000554
(式中、
【化５】
2020520375.tif 000555
は、式(I)中の-N(C(O)L1R1)-基への結合点を示し、
a1は、0、1又は2の整数であり、
R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Bは、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている)
を形成し、
R4は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA4、-NRA4RB4、-S(O)xRA4(xは、0、1又は2である)及びCNから独立して選択され、
R5、R6、R8及びR9は、H、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから独立して選択され、C1〜6アルキルは、-ORA5、-NRA5RB5、-S(O)xRA5(xは、0、1又は2である)により場合により置換されているか、又は
R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成し、
R7は、H、ハロ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
RA及びRBは、H、ハロ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
RA及びRBは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
X中の同一炭素原子に結合しているRA及びRBは、=NRA8又は=NORA8を形成し、
R10は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル及びORA12から選択され、
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4、RB4、RA5、RB5、RA6、RB6、RA8、RA10及びRA12は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-NRA1RB1、-NRA2RB2又はNRA3RB3は、4〜6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
nは、0、1、2、3又は4から選択される整数であり、
pは、0、1、2又は3から選択される整数である)。
【請求項２】
L1が、結合、-O-及びNH-から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
L1が結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R4が、C1〜4アルキル及びハロ(例えば、フルオロ)から独立して選択され、nが、1又は2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
nが0である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R5及びR6が、H及びC1〜3アルキルから独立して選択され、場合によりR5がHであり、R6が、H及びメチルから選択され、場合によりR5及びR6がどちらもHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R8及びR9が、H及びC1〜3アルキルから独立して選択され、場合によりR8がHであり、R9が、H及びメチルから選択され、場合によりR8及びR9がどちらもHであり、場合によりR8がHであり、R9がメチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
X1がCR7であり、R7がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
X1が、CR7であり、R7が、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択される(例えば、R7はC1〜4アルキルであり、場合によりR7はメチルである)、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、Hであり、R3が、メチル、エチル、イソプロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択されるか、又は
R2及びR3が、どちらもメチルであるか、又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、1つのフルオロ置換基により場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記ヘテロシクリルは、フルオロ及びC1〜3アルキルから選択される1つの置換基により場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
-NR2R3基が、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)2、-NH(シクロプロピル)、-NH(CH2CH2F)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、アゼチジン-1-イル及びピロリジン-1-イルから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
-NR2R3基が-NH(Me)である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Xが、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Xが-CH2-である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の基:
【化６】
2020520375.tif 000556
が、以下の式の基:
【化７】
2020520375.tif 000557
を形成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の基:
【化８】
2020520375.tif 000558
が、以下の式の基:
【化９】
2020520375.tif 000559
を形成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R1が、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから選択され、
R1が、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、場合により置換されており、
R17が、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキル独立して選択され、
R17が、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、1個の環窒素、並びに場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個の更なる環ヘテロ原子を含有する、4〜12(例えば、4〜7)員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
前記ヘテロシクリル基が、環窒素上で、C1〜4アルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)RA1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-C1〜4アルキル-S(O)2RA1、C1〜4ハロアルキル、-S(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18、-SO2NRA1R18及びR17から選択される基により場合により置換されており、
前記ヘテロシクリル基が、環炭素原子上で、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R1が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルは、環炭素原子により-L1-C(O)-基に結合しており、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル中の環窒素原子は、
C1〜4アルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)RA1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-C1〜4アルキル-S(O)2RA1、C1〜4ハロアルキル、-S(O)2R18A、-C(O)R18A、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18A、-SO2NRA1R18A及びR17Eから選択される基により場合により置換されており、
R17Eが、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、チオモルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Aが、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、チオモルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17E及びR18Aが、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基によって、それぞれ独立して場合により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
【化１０】
2020520375.tif 000560
(式中、
R101は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから独立して選択され、
R17Fは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数の置換基により独立して場合により置換されており、
(例えば、R101は、H、C1〜4アルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から選択される)、
R102は、H、C1〜3アルキル及びC1〜3ハロアルキルから選択される(例えば、R102は、Hである。例えばR102は、C1〜3アルキルである。例えば、R102は-CF3である)、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R1がtert-ブチルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式の基:
【化１１】
2020520375.tif 000561
が、
【化１２】
2020520375.tif 000562
、例えば
【化１３】
2020520375.tif 000563
である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
以下:
【化１４】
2020520375.tif 000564
2020520375.tif 000565
2020520375.tif 000566
2020520375.tif 000567
2020520375.tif 000568
2020520375.tif 000569
2020520375.tif 000570
2020520375.tif 000571
2020520375.tif 000572
2020520375.tif 000573
のいずれかから選択される、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
請求項1から24のいずれ一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
医薬として使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
アドレノメデュリン受容体サブタイプ2受容体(AM2)によって媒介される疾患又は医療的状態の処置に使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
増殖性疾患、特にがんの処置に使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、場合により、がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん及び骨がんから選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
AM、AM2、CLR及び/又はRAMP3の発現が対照と比べて上昇している対象に投与され、例えば、対象の血清試料中のAM又はAM2の発現レベルが上昇している、請求項28に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
それを必要とする対象における、AM2によって媒介される疾患又は医療的状態を処置する方法であって、対象に有効量の請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法。
【請求項３１】
化合物が、1つ又は複数の追加の抗がん剤及び/又は放射線治療と組み合わせて投与される、請求項27から29のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は請求項30に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、AM2受容体阻害剤である化合物、及びAM2により媒介される状態の処置、例えば膵臓がん等のがんを含めた増殖性障害の処置における、治療剤としての本化合物の使用に関する。同様に、本化合物を含む医薬組成物が開示されている。
【背景技術】
【０００２】
アドレノメデュリン(AM)は、血圧の調節を含めた重要な生理的機能を有するホルモンである。しかし、AMは、いくつかの疾患において調節異常になり、幅広いがん、例えば膵臓がんの発症及び進行に関与している(Adrenomedullin is induced by hypoxia and enhances pancreatic cancer cell invasion. Keleg S, Kayed H, Jiang X, Penzel R, Giese T, Buchler MW, Friess H, Kleeff J. Int. J. Cancer. 2007年7月1日;121(1):21〜32頁; Adrenomedullin and cancer. Zudaire E, Martinez A, Cuttitta F. Regulatory Peptides. 2003年4月15日;112(1-3):175〜183頁; Adrenomedullin, a Multifunctional Regulatory Peptide. Hinson JP, Kapas S, Smith DM. Endocrine reviews. 2000;21(2):138〜167頁)。
【０００３】
アドレノメデュリン、アドレノメデュリン受容体サブタイプ1(AM1)及びアドレノメデュリン受容体サブタイプ2(AM2)に対する2種の細胞表面受容体複合体が存在する。これらの受容体はGタンパク質共役型受容体(GPCR)と、受容体活性調節タンパク質(RAMP)として知られているアクセサリータンパク質とを含むヘテロ構造体である。より詳細には、AM1受容体は、カルシトニン様受容体(CLR)及びRAMP2の複合体として形成される。AM2受容体は、CLR及びRAMP3によって形成される。AM1受容体は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)よりもAMに対する選択性の程度が高い。対照的に、AM2受容体は、βCGRPに対して大きな親和性を有する、AMに対してそれほど特異性を示さない(Hayら  J. Mol. Neuroscience 2004;22(1-2):105〜113頁)。CLR/RAMP1受容体CGRPは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)に対する高い親和性受容体であるが、AMとはより小さな親和性でやはり結合する(Hayら、Pharmacological discrimination of calcitonin receptor: receptor activity-modifying protein complexes. Mol. Pharmacol. 2005;67:1655〜1665頁;Poynerら  International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors. Pharmacol. Rev. 2002;54:233〜246頁)。
【０００４】
AM1及びAM2は同じGPCR、CLRを共有するが、これら2つの受容体の作用は、全く異なる。アドレノメデュリンは、血圧の調節を含めた、AM1受容体により、重要な生理機能を媒介する(Biological action of Adrenomedullin. Horio T & Yoshihara F. In: Nishikimi T.(編);Adrenomedullin in Cardiovascular Disease. Springer、2005、ISBN-10 0-387-25404-8: DOI.org/10.1007/0-387-25405-6_5)。
【０００５】
対照的に、AM2受容体は、がん細胞の増殖の刺激、ストレス誘発性アポトーシスからの保護、血管新生の促進及び腫瘍侵襲性の増大を含めた、いくつかの異なる機構により、多数の腫瘍形成作用に関与している。
【０００６】
腫瘍によって分泌されたAMは、腫瘍を取り囲んでいる宿主組織において、AM2受容体の上方調節をもたらす。AM2の宿主組織発現は、腫瘍が血管新生を促進して、宿主防御を回避することによる機構において、重要な要因であると考えられている。これは、AM2発現が腫瘍重症度の等級と共に増加する膵臓腫瘍において実証された。腫瘍又は宿主のどちらかにおけるAM2発現の低下、又はペプチド若しくは抗体を有する受容体の拮抗作用のどちらかにより、インビトロ及びインビボにおいて、がん細胞の成長の低下がもたらされることが研究で示された(Ishikawa Tら、Adrenomedullin antagonist suppresses in-vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis. Oncogene. 2003年2月27日; 22:(8)1238-1242; Antolinoら、Pancreatic Cancer Can be Detected by Adrenomedullin in New Onset Diabetes Patients(PaCANOD). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02456051; Antolinoら、Adrenomedullin in pancreatic carcinoma: A case-control study of 22 patients. Faculty of Medicine and Psychology、Sapienza University of Rome、Rome、Italy: DOI 10.15761/ICST.1000175)。
【０００７】
AM及びその受容体を標的とすることが、動物の異種移植片実験において有効であることが示されている。膵臓がんモデルにおける腫瘍への直接的なAMペプチドアンタゴニスト(AM22-52)の局所注入により、対照に比べると、腫瘍サイズがかなり縮小した(Adrenomedullin antagonist suppresses in-vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis. Ishikawa Tら、Oncogene. 2003;22:1238-1242: DOI 10.1038/sj.onc.1206207)。
【０００８】
AMを過剰発現する膵臓細胞をマウスに埋め込むと、かなり一層大きな腫瘍を生成し、その生来のAM発現がノックダウンされた細胞は、より小さな腫瘍を有した。更に、AMノックダウン細胞を有する動物では、転移はほとんど存在しなかった(Ishikawa Tら  2003)。
【０００９】
ヒトがんでは、AM2受容体は、腫瘍を取り囲む宿主組織において上方調節される。WO2008/132453は、マウスモデルにおいて、hRAMP3に対するマウスモノクローナル抗体が、腫瘍体積を縮小させたことを開示しており、腫瘍におけるAMの既知の作用機序を妨害していることを示唆している。
【００１０】
臨床試験では、膵臓癌患者において、腫瘍段階、分化、手術可能性、及び糖尿病の存在に関わらず、血清中AMレベルが対照と比べて上昇していることが観察されている(A Star of Connection Between Pancreatic Cancer and Diabetes: Adrenomedullin. Gorgulu Kら  Journal of the Pancreas. 2015;16(5):408〜412頁)。したがって、高い血清中AMは、膵臓がんにおける、予後不良の指標になると一般に見なされている。
【００１１】
2型糖尿病の非定型発症に伴う血清中AMレベルの上昇は、早期膵臓がんを予測するものであることがやはり示されている(Kaafarani Iら、Targeting adrenomedullin receptors with systemic delivery of neutralizing antibodies inhibits tumour angiogenesis and suppresses growth of human tumour xenografts in mice. FASEB J. 2009年6月22日: DOI:10.1096/fj.08-127852)。
【００１２】
したがって、AM2受容体の阻害は、がん等の増殖性状態の処置、例えば膵臓がんの処置において魅力的な標的である。AM2受容体は、細胞増殖及び/若しくはアポトーシスの調節、並びに/又は細胞移動及び転移を含めた宿主組織との相互作用の媒介にある役割を果たし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO2008/132453
【特許文献２】WO2006043090
【特許文献３】WO2009077766
【特許文献４】WO2011092469
【特許文献５】WO2015075483
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Adrenomedullin is induced by hypoxia and enhances pancreatic cancer cell invasion. Keleg S, Kayed H, Jiang X, Penzel R, Giese T, Buchler MW, Friess H, Kleeff J. Int. J. Cancer. 2007年7月1日;121(1):21〜32頁;
【非特許文献２】Adrenomedullin and cancer. Zudaire E, Martinez A, Cuttitta F.  Regulatory Peptides. 2003年4月15日;112(1-3):175〜183頁;
【非特許文献３】Adrenomedullin, a Multifunctional Regulatory Peptide. Hinson JP, Kapas S, Smith DM. Endocrine reviews. 2000;21(2):138〜167頁
【非特許文献４】Hayら  J. Mol. Neuroscience 2004;22(1-2):105〜113頁
【非特許文献５】Hayら、Pharmacological discrimination of calcitonin receptor: receptor activity-modifying protein complexes. Mol. Pharmacol. 2005;67:1655〜1665頁
【非特許文献６】Poynerら  International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors. Pharmacol. Rev. 2002;54:233〜246頁
【非特許文献７】Biological action of Adrenomedullin. Horio T & Yoshihara F. In: Nishikimi T.(編)
【非特許文献８】Adrenomedullin in Cardiovascular Disease. Springer、2005、ISBN-10 0-387-25404-8: DOI.org/10.1007/0-387-25405-6_5
【非特許文献９】Ishikawa Tら、Adrenomedullin antagonist suppresses in-vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis. Oncogene. 2003年2月27日;22:(8)1238-1242
【非特許文献１０】Antolinoら、Pancreatic Cancer Can be Detected by Adrenomedullin in New Onset Diabetes Patients(PaCANOD). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02456051
【非特許文献１１】Antolinoら、Adrenomedullin in pancreatic carcinoma: A case-control study of 22 patients. Faculty of Medicine and Psychology、Sapienza University of Rome、Rome、Italy: DOI 10.15761/ICST.1000175
【非特許文献１２】Adrenomedullin antagonist suppresses in-vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis. Ishikawa Tら、Oncogene. 2003;22:1238-1242: DOI 10.1038/sj.onc.1206207
【非特許文献１３】A Star of Connection Between Pancreatic Cancer and Diabetes: Adrenomedullin. Gorgulu Kら  Journal of the Pancreas. 2015;16(5):408〜412頁
【非特許文献１４】Kaafarani Iら、Targeting adrenomedullin receptors with systemic delivery of neutralizing antibodies inhibits tumour angiogenesis and suppresses growth of human tumour xenografts in mice. FASEB J. 2009年6月22日: DOI:10.1096/fj.08-127852
【非特許文献１５】From bench to bedside a comprehensive review of pancreatic cancer immunotherapy. Kunk PR、Bauer TW、Slingluff CL、Rahma OE. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2016;4:14: DOI 10.1186/s40425-016-0119-z
【非特許文献１６】Recent Advancements in Pancreatic Cancer Immunotherapy. Ma Yら、Cancer Research Frontiers. 2016年5月;2(2):252〜276頁: DOI 10.17980/2016.252
【非特許文献１７】Robinsonら、J. Pharmacology and Exp. Therapeutics. 2009;331(2):513〜521頁
【非特許文献１８】Advanced Organic Chemistry、by Jerry March、第4版、Wiley Interscience、131〜133頁、1992
【非特許文献１９】「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)
【非特許文献２０】K. Widderら(編)、Methods in Enzymology、42巻、309〜396頁(Academic Press、1985)
【非特許文献２１】H. Bundgaard(編)、Design of Pro-drugs(Elsevier、1985)
【非特許文献２２】Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard(編)、A Textbook of Drug Design and Development、第5章「Design and Application of Pro-drugs」、113〜191頁(1991)
【非特許文献２３】H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38頁(1992)
【非特許文献２４】H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285頁(1988)
【非特許文献２５】N Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32、692頁(1984)
【非特許文献２６】T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、第14巻
【非特許文献２７】E. Roche(編)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」  Pergamon Press、1987
【非特許文献２８】「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」、M. E. Aulton、Churchill Livingstone、1988
【非特許文献２９】Kocemba Kら、The hypoxia target adrenomedullin is aberrantly expressed in multiple myeloma and promotes angiogenesis、Leukemia. 2013;27:1729〜1737頁: DOI 10.1038/leu.2013.76
【非特許文献３０】Daiら.Am. J. Cancer Research. 2015;5(10):2929〜2943頁
【非特許文献３１】Brekhman, Vら、The FASEB Journal.2011; 25(1):55〜65頁
【非特許文献３２】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/
【非特許文献３３】Sambrookら、2001、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY
【非特許文献３４】Tijssen、1993、Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology-Hybridization with Nucleic Acid Probes Part I、第2章、Elsevier、NY
【非特許文献３５】Theodora Green、「Protective Groups in Organic Synthesis」(出版社: John Wiley & Sons)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
膵臓がんは、診断の6か月以内に大部分の患者が死亡する破壊的疾患である。膵臓がんにおいて、1年の生存率が20%未満であることは、大部分の患者が、最初の報告時に疾患が進行していると診断され、この時点で、有効な延命治療が存在しないことに一致する。診断が早期である場合、外科的切除が好ましい処置選択肢であり、腫瘍切除は、通常、化学療法(例えば、ゲムシタビン又は5-フルオロウラシル、及びEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるエルロチニブを含めた、細胞傷害性治療)の後にある。しかし、早期診断が困難であるため、現在の治療法及び管理戦略の大部分は、延命の期待が非常に限られた、支持化学療法に重きが置かれている。更に、膵臓がんは、免疫学的見地からかなり異常なものであり、このことは、PDL-1阻害剤等の免疫腫瘍学的療法に対する現在の手法が、膵臓がんに対してほとんど有効ではないことを意味する(From bench to bedside a comprehensive review of pancreatic cancer immunotherapy. Kunk PR、Bauer TW、Slingluff CL、Rahma OE. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2016;4:14: DOI 10.1186/s40425-016-0119-z;Recent Advancements in Pancreatic Cancer Immunotherapy. Ma Yら、Cancer Research Frontiers. 2016年5月;2(2):252〜276頁: DOI 10.17980/2016.252)。したがって、膵臓がんのための新しい処置が必要とされている。
【００１６】
AM22-52等のある種のペプチド及び抗体AM2受容体阻害剤が知られているが(Robinsonら、J. Pharmacology and Exp. Therapeutics. 2009;331(2):513〜521頁)、AM2受容体阻害剤である新規薬剤が依然として必要とされている。好適には、AM2阻害剤は、AM2受容体に選択的であり、特に関連AM1受容体に及ぼす影響をほとんど又は全く示さない。選択的AM2受容体は、有益な治療作用、例えば抗がん作用を実現することが期待されるが、AM1受容体により媒介される生理的作用に及ぼす影響はほとんど又は全くない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明によれば、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
【００１８】
【化１】
2020520375.tif 000003
【００１９】
(式中、
X1は、N又はC(R7)であり、
X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、但しX1、X2及びX3の1つ以下がNではなく、
L1は、結合、-O-又はN(R10)-であり、
R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜12シクロアルキル-C1〜4アルキル、C3〜12シクロアルケニル、C3〜12シクロアルケニル-C1〜4アルキル、4〜12員のヘテロシクリル、4〜12員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-ORA1、-C1〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)RA1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-C1〜4アルキル-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-S(O)RA1、-S(O)2R18、-C(O)R18、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)R18、-C(O)NRA1R18、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1R18、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
R17は、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから独立して選択され、
R18は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから独立して選択されるか、
又はR1におけるいずれかのNRA1R18基は、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、
R17及びR18は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、それぞれ独立して場合により置換されており、
Xは、-(CRARB)p-であり、
R2及びR3は、H、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)N(RA9)2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、-ORA10、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜6アルキル-、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜6アルキル-、C6〜10アリール-C1〜6アルキル-、5〜10員のヘテロアリール-C1〜6アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
RA7及び各RA9は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル及びC3〜6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-N(RA9)2は、4〜6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
R2及びR3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4〜7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC1〜6アルキル及びORA3により置換されているC1〜6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されているか、
又は
R2N(R3)X-基、及びXに隣接するフェニル環炭素原子は、一緒になって、以下の式:
【００２０】
【化２】
2020520375.tif 000004
【００２１】
(式中、
【００２２】
【化３】
2020520375.tif 000005
【００２３】
は、式(I)中のC(R5R6)基への結合点を示し、
aは、0、1又は2の整数であり、
n1は、整数0、1、2又は3であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Aは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3及び=Oから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている)
を形成するか、
又は
R2N(R3)X-基及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、以下の式:
【００２４】
【化４】
2020520375.tif 000006
【００２５】
(式中、
【００２６】
【化５】
2020520375.tif 000007
【００２７】
は、式(I)中の-N(C(O)L1R1)-基への結合点を示し、
a1は、0、1又は2の整数である)
である基を形成し、
R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Bは、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
R4は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA4、-NRA4RB4、-S(O)xRA4(xは、0、1又は2である)及びCNから独立して選択され、
R5、R6、R8及びR9は、H、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから独立して選択され、C1〜6アルキルは、-ORA5、-NRA5RB5、-S(O)xRA5(xは、0、1又は2である)により場合により置換されているか、又は
R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成し、
R7は、H、ハロ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
RA及びRBは、H、ハロ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
RA及びRBは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
X中の同一炭素原子に結合しているRA及びRBは、=NRA8又は=NORA8を形成し、
R10は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル及びORA12から選択され、
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4、RB4、RA5、RB5、RA6、RB6、RA8、RA10及びRA12は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-NRA1RB1、-NRA2RB2又はNRA3RB3は、4〜6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
nは、0、1、2、3又は4から選択される整数であり、
pは、0、1、2又は3から選択される整数である)が提供される。
【００２８】
同様に、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２９】
同様に、医薬として使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。一部の実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ2(AM2)受容体によって媒介される疾患又は医療的状態の処置に使用するためのものである。
【００３０】
同様に、それを必要とする対象における、AM2によって媒介される疾患又は医療的状態を処置する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。
【００３１】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、増殖性疾患、例えばがんの処置に使用するためのものである。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、がん細胞の移動を予防若しくは阻害することによる、及び/又はがんの転移を予防若しくは阻害することによる、がんの進行を予防又は阻害に使用するためのものである。
【００３２】
同様に、AM及び/又はAM2が、がんの発症又は進行に関与しているがんの処置に使用するための本発明の化合物が提供される。例えば、一部の実施形態では、本発明の化合物は、膵臓がん、結腸直腸がん、乳がん及び肺がんから選択されるがんの処置に使用するためのものとすることができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、膵臓がんの処置に使用するためのものである。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、がん、例えば膵臓がんを有する患者の処置に使用するためのものであり、この場合、患者におけるAM、AM2、CLR及び/又はRAMP3の発現が対照と比べて上昇している。例えば、患者は、AM、AM2、CLR及び/又はRAMP3の血清レベルが上昇していることがある。
【００３３】
本発明の化合物は、単独で、或いは本明細書に記載されている1種若しくは複数の抗がん剤及び/又は放射線治療と組み合わせて使用してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用されている以下の用語は、以下に説明されている以下の意味を有する。
【００３５】
用語「処置すること」又は「処置」とは、疾患、病理又は状態の処置又は改善における成功のあらゆる兆候を指し、そのようなものとしては、軽減;寛解;症状をなくすか又は病状又は状態を患者がより許容できる程度にすること;衰退又は衰弱の速度を遅くすること;最終的な衰弱状態を悪化させないこと;患者の身体健康又は精神健康を改善すること等の任意の客観的又は主観的パラメータを含む。例えば、本明細書におけるある種の方法は、がんの症状を低減することによって、がんを処置する。がんの症状は、既知であるか、当業者によって決定することができる。用語「処置すること」及びその活用変化形は、病理、状態又は疾患の予防を含む(例えば、AM2に関連するがんの1つ又は複数の症状の発症を予防する)。
【００３６】
用語「関連する」又は「に関連した」は、疾患(例えば、がん)に関連する物質又は物質活性又は機能の文脈では、疾患(例えば、がん)が、(全体又は一部の)物質若しくは物質活性若しくは機能によって引き起こされる、又は疾患の症状が(全体又は一部の)物質若しくは物質活性若しくは機能によって引き起こされることを意味する。例えば、AM2受容体経路活性に関連する疾患又は状態の症状は、AM2タンパク質経路の活性レベルの増加に(完全に又は部分的に)起因する症状とすることができる。本明細書で使用する場合、原因因子が存在する場合、疾患に関連していると記載されていることとは、疾患の処置を標的とすることができる。例えば、AM2の活性レベルの増加に関連する疾患は、AM2の活性レベルを低下させるのに有効な薬剤(例えば、本明細書に記載されている化合物)により処置され得る。
【００３７】
本明細書で定義される場合、タンパク質-阻害剤(例えば、アンタゴニスト)の相互作用に言及した「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」等の用語は、阻害剤の非存在下でのタンパク質経路の活性レベル又は機能と比べて、タンパク質(例えば、AM2タンパク質経路の構成要素)の活性レベル又はその機能に負に影響を及ぼす(例えば、それらを低下させる)ことを意味する。一部の実施形態では、阻害は、疾患、又は疾患(例えば、AM2の活性レベルの増加に関連するがん)の症状の低減を指す。一部の実施形態では、阻害は、シグナル伝達経路又はAM2に関連するシグナル伝達経路の活性レベルの低下を指す。したがって、阻害には、少なくとも部分的な、部分的な又は完全な、刺激の遮断、活性化の低下、予防若しくは遅延、或いはシグナル伝達若しくは酵素活性の不活性化、脱感作又は下方調節、或いはタンパク質(例えば、AM2受容体)量の下方調節が含まれ得る。阻害には、非疾患対照と比べて、別のタンパク質のレベルをモジュレートすることができる、又は細胞生存、細胞増殖若しくは細胞運動性をモジュレートすることができる、少なくとも部分的な、部分的な又は完全な、刺激の低下、活性化の低下、或いはシグナル伝達若しくは酵素活性の不活性化、脱感作、又は下方調節、或いはタンパク質(例えば、AM2タンパク質経路の構成要素)量の下方調節が含まれ得る。
【００３８】
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通じて、語「含む(comprise)」及び「含む(contain)」、並びにそれらの変化形は、「含むが、以下に限定されない」ことを意味し、それらの語は、他の部分、添加物、成分、整数又は工程が除外されていない(及び除外されない)ことを意味する。本明細書の説明及び特許請求の範囲全体を通じて、単数は、その文脈が特に必要としない限り、複数を包含する。特に、不定冠詞が使用されている場合、本文脈が特に必要としない限り、本明細書は、複数及び単数を予期すると理解されたい。
【００３９】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、ハロゲン、すなわち周期表の17族の1つを指す。特に、この用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素又は塩素を指す。
【００４０】
用語「Cm〜n」は、m個〜n個の炭素原子を有する基を指す。
【００４１】
用語「C1〜6アルキル」とは、1個、2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを指す。「C1〜4アルキル」は、同様に、最大で4個の炭素原子を含有するこのような基を指す。アルキレン基は、二価アルキル基であり、同様に、直鎖状又は分岐状であってもよく、分子の残りに対して2つの結合点を有する。更に、アルキレン基は、例えば、この段落に列挙されているそのようなアルキル基のうちの1つに相当してもよい。アルキル基及びアルキレン基は、無置換であってもよく、又は1つ若しくは複数の置換基により置換されていてもよい。可能な置換基は、以下に記載されている。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、OH、C1〜C4アルコキシとすることができる。アルキル基に対する他の置換基が、代替として使用されてもよい。
【００４２】
用語「C1〜6ハロアルキル」、例えば、「C1〜4ハロアルキル」とは、出現ごとに、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立して選択される、少なくとも1個のハロゲン原子により置換されている炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上の任意の位置に存在してもよい。例えば、C1〜6ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば1-クロロメチル及び2-クロロエチル、トリクロロエチル、例えば1,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば1-フルオロメチル及び2-フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば1,2,2-トリフルオロエチル及び2,2,2-トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指すことができる。ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、すなわち、少なくとも1個のフッ素原子により置換されている炭化水素鎖とすることができる。
【００４３】
用語「C2〜6アルケニル」には、少なくとも1つの二重結合を含有し、かつ2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する分岐状又は直鎖状炭化水素鎖が含まれる。二重結合は、E又はZ異性体として存在することができる。二重結合は、炭化水素鎖の可能ないずれの位置に存在してもよい。例えば、「C2〜6アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル及びヘキサジエニルとすることができる。
【００４４】
用語「C2〜6アルキニル」には、少なくとも1つの三重結合を含有し、かつ2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有する分岐状又は直鎖状炭化水素鎖が含まれる。三重結合は、炭化水素鎖の可能ないずれの位置に存在してもよい。例えば、「C2〜6アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルとすることができる。
【００４５】
用語「C3〜12シクロアルキル」には、3〜12個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系が含まれる。シクロアルキル基は、単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ飽和炭化水素環系とすることができる。用語「C3〜6シクロアルキル」には、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系が含まれる。例えば、C3〜C12シクロアルキル(cycoalkyl)は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(ノルボルナン)、ビシクロ[2.2.2]オクタン又はトリシクロ[3.3.1.1]デカン(アダマンチル)とすることができる。例えば、「C3〜C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン又はビシクロ[1.1.1]ペンタンとすることができる。好適には、「C3〜C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルとすることができる。
【００４６】
用語「C3〜12シクロアルケニル」には、3〜12個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合(例えば、1つ又は2つの二重結合)を含有する炭化水素環系が含まれる。シクロアルケニル基は、単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ炭化水素環系とすることができる。例えば、C3〜12シクロアルケニルは、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルとすることができる。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」には、非芳香族性の飽和若しくは部分飽和の単環式、又は縮合、架橋若しくはスピロ二環式複素環式環系が含まれる。単環式複素環式環は、環に窒素、酸素又は硫黄から選択される1〜5個(好適には、1個、2個又は3個)のヘテロ原子を含む、約3〜12(好適には3〜7)個の環原子を含有してもよい。二環式複素環は、環に7〜12員の原子を含有することができる。二環式複素環式環は、縮合、スピロ又は架橋環系であってもよい。ヘテロシクリル基は、環系にO、S及びNから独立して選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、3〜12員、例えば3〜7員の飽和又は部分飽和の非芳香族単環式基又は二環式基とすることができる(言い換えると、環系を形成している原子のうちの1個、2個又は3個が、O、S及びNから選択される)。部分飽和とは、環が、1つ又は2つの二重結合を含むことがあることを意味する。このことは、5〜7員を有する単環式環に特に当てはまる。二重結合は、通常、2個の炭素原子間に存在するが、炭素原子と窒素原子との間に存在することがある。二環式系は、スピロ縮合(すなわち、この環が、単一炭素原子を介して互いに連結している)、ビシナル位で縮合(すなわち、環が2個の隣接する炭素原子又は窒素原子を介して互いに連結している)であってもよいか、又はそれらは、橋頭を共有していてもよい(すなわち、これらの環は、2個の非隣接炭素原子又は窒素原子を介して互いに連結している(架橋環系))。複素環式基の例には、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル及び置換環式エーテル等の環式エーテルが含まれる。環位における少なくとも1個の窒素を含む複素環には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル等が含まれる。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ-1,3-ジチオール、テトラヒドロ-2H-チオピラン及びヘキサヒドロチエピンが含まれる。他の複素環には、ジヒドロオキサチオリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロ
ジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄含有複素環の場合、SO基又はSO2基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例には、テトラヒドロチエン1,1-ジオキシド及びチオモルホリニル1,1-ジオキシド等の、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド体及びスルホン体が含まれる。1個又は2個のオキソ(=O)を有するヘテロシクリル基の好適な意味は、例えば、2-オキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニルである。具体的なヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する3〜7員の飽和単環式ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル1,1-ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者が理解する通り、いずれの複素環も、炭素原子又は窒素原子を介する等、任意の好適な原子を介して、別の基に連結していてもよい。例えば、用語「ピペリジノ」又は「モルホリノ」とは、環窒素を介して連結している、ピペリジン-1-イル環又はモルホリン-4-イル環を指す。
【００４８】
用語「架橋環系」は、2つの環が2個より多い原子を共有する環系を含み、例えば、Advanced Organic Chemistry、by Jerry March、第4版、Wiley Interscience、131〜133頁、1992を参照されたい。好適には、架橋は、環系に、2個の非隣接炭素原子又は窒素原子間に形成される。橋頭原子を接続する架橋は、結合であってもよく、又は1個若しくは複数の原子を含んでもよい。架橋ヘテロシクリル環系の例には、アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン及びキヌクリジンが含まれる。
【００４９】
用語「スピロ二環式環系」は、2つの環系が、1個の共通のスピロ炭素原子を共有する環系を含み、すなわち、複素環式環が、単一の共通するスピロ炭素原子を介して、更なる炭素環式環又は複素環式環に連結している。スピロ環系の例には、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、6-アザスピロ[3.4]オクタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン、2-アザスピロ[3.5]ノナン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン及び2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナンが含まれる。
【００５０】
「ヘテロシクリル-Cm〜nアルキル」には、Cm〜nアルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基であって、これらのどちらも、本明細書において定義されており、ヘテロシクリル-Cm〜nアルキル基は、アルキレン基中の炭素原子を介して分子の残りに連結している、ヘテロシクリル基が含まれる。基「アリール-Cm〜nアルキル」、「ヘテロアリール-Cm〜nアルキル」は、同じように定義される。
【００５１】
「-NRRにより置換されている-Cm〜nアルキル」及び「-ORにより置換されているCm〜nアルキル」とは、同様に、Cm〜nアルキレン基に共有結合している-NRR又はOR基であって、Cm〜nアルキレン基が、アルキレン基中の炭素原子を介して分子の残りに連結している、-NRR又はOR基を指す。
【００５２】
用語「芳香族」は、全体として置換基に適用される場合、環又は環系内の共役π系中に、4n+2個の電子を有する単環系又は多環式環系であって、共役π系に寄与するすべての原子が同一平面に存在する、単環系又は多環式環系を含む。
【００５３】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環系を含む。この環系は、環内の共役π系中に、4n+2個の電子を有しており、この場合、共役π系に寄与するすべての原子が、同一平面に存在する。例えば、「アリール」は、フェニル及びナフチルとすることができる。アリール系は、それ自体、他の基により置換されていてもよい。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」には、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数(例えば、1〜4個、特に1個、2個又は3個)のヘテロ原子を取り込んでいる、芳香族単環式環又は二環式環が含まれる。環又は環系は、共役π系中に、4n+2個の電子を有しており、共役π系に寄与するすべての原子が、同一平面に存在する。
【００５５】
ヘテロアリール基の例は、5〜12個の環員、及びより典型的には5〜10個の環員を含有する単環式基及び二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、5員若しくは6員の単環式環、又は9員若しくは10員の二環式環、例えば縮合5員環及び6員環から形成される二環式構造、又は2つが縮合した6員環とすることができる。各環は、窒素、硫黄及び酸素から通常、選択される、最大で約4個のヘテロ原子を含有してもよい。通常、ヘテロアリール環は、最大3個のヘテロ原子、より典型的には最大で2個、例えば単一ヘテロ原子を含有する。一実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾール又はピリジンの場合のように、塩基性とすることができるか、又はインドール窒素若しくはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性とすることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含めたヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満となろう。
【００５６】
ヘテロアリールの例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、2H-フロ[3,2-b]-ピラニル、1H-ピラゾロ[4,3-d]-オキサゾリル、4H-イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル及びイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニルが含まれる。環位に少なくとも1個の窒素を含むヘテロアリール基の例には、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル及びプテリジニルが含まれる。「ヘテロアリール」はまた、部分的に芳香族性の二環式又は多環式環系であって、少なくとも1つの環が芳香族環であり、他の環の1つ又は複数が、飽和又は部分飽和非芳香族環であり、但し少なくとも1つの環が、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有する。部分的に芳香族性のヘテロアリール基の例には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,2-ジオキソ-1
,3-ジヒドロ-2-ベンゾチエニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニルが含まれる。
【００５７】
5員のヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が含まれる。
【００５８】
6員のヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが含まれる。
【００５９】
5員環に縮合している6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体的な例には、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニニル、グアニニル)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロロピリジン及びピラゾロピリジニル基が含まれる。
【００６０】
2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体的な例には、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びプテリジニル基が含まれる。
【００６１】
用語「場合により置換されている」は、置換されている基、構造又は分子、及び置換されていない基、構造又は分子のいずれかを含む。
【００６２】
任意選択的な置換基が、「1つ又は複数の」基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が指定した基の1つから選択されるか、又は置換基が指定した基の2つ以上から選択されることを含むと理解すべきである。
【００６３】
ある部分が置換されている場合、化学的に可能で、原子の原子価要件と一致する部分の任意の点で置換されていてもよい。その部分は、1つ又は複数の置換基、例えば、1つ、2つ、3つ又は4つの置換基によって置換され得る。場合により、1つの基に1つ又は2つの置換基が存在する。2つ以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は、同一であってもよく、又は異なっていてもよい。
【００６４】
置換基は、それらが化学的に可能な任意の位置にしか存在しておらず、当業者は、置換が化学的に可能であるか、及び可能ではないかを、過度の労力なしに、決定(実験的又は理論的のどちらかで)することができる。
【００６５】
オルト、メタ及びパラ置換は、当分野において、十分に理解されている用語である。疑念がないように、「オルト」置換とは、
【００６６】
【化６】
2020520375.tif 000008
【００６７】
で終わる結合により示される通り、以下の例中の単一基、例えば、フルオロ基又は分子の他の部分に関わりなく、隣接炭素が置換基を有している、置換パターンである。
【００６８】
【化７】
2020520375.tif 000009
【００６９】
「メタ」置換は、炭素上の2つの置換基が、互いに1個の炭素、離れている、すなわち、置換炭素間に1個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から2番目に離れた原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基がメタ置換されている。
【００７０】
【化８】
2020520375.tif 000010
【００７１】
「パラ」置換は、炭素上の2つの置換基が、互いに2個の炭素、離れている、すなわち、置換炭素間に2個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、別の置換基を有する原子から3番目に離れた原子上に置換基が存在する。例えば、以下の基がパラ置換されている。
【００７２】
【化９】
2020520375.tif 000011
【００７３】
言い回し「本発明の化合物」は、一般的及び具体的の両方で、本明細書において開示されているそのような化合物を意味する。したがって、本発明の化合物には、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)、(Xb)、(XI)、(XIa)、(XIb)の化合物、及び実施例中の化合物が含まれる。
【００７４】
【化１０】
2020520375.tif 000012
【００７５】
で終わる結合は、この結合が、構造中で示されていない別の原子に接続されていることを表す。環式構造内で終わる結合、及び環構造の原子で終わらない結合は、その結合が、原子価によって許容される場合、環構造中の原子のいずれかに結合していてもよいことを表す。
【００７６】
本発明の特定の態様、実施形態又は例と連携して記載されている特徴、整数、特性、化合物、化学部分又は基は、それらと適合しないことがない限り、本明細書に記載されている任意の他の態様、実施形態又は例に適用可能であると理解されることが意図されている。本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む)において開示されている特徴のすべて、及び/又はそのように開示されている任意の方法又は過程の工程のすべてを、任意の組合せで一緒にしてもよいが、このような特徴及び/又は工程の少なくとも一部が相互に排他的となる場合を除く。本発明は、任意の前述の実施形態のいずれかの詳細に限定されない。本発明は、本明細書に開示されている特徴の、任意の新規な1つ若しくは任意の新規な組合せ(任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む)、又はそのように開示されている任意の方法又は過程の工程の任意の新規な1つ、又は任意の新規な組合せに展開する。
【００７７】
読み手の注意は、本出願に関連した本明細書と同時に又はこれより前に出願されており、本明細書を用いて公に調査されやすい、すべての文献及び文書に向けられ、このような文献及び文書のすべての内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
【００７８】
本発明の化合物を構成する様々な官能基及び置換基は、化合物の分子量が1000を超えないように、通常、選択される。より一般には、化合物の分子量は、750未満、例えば、700未満、又は650未満、又は600未満、又は550未満となろう。より好ましくは、分子量は、585未満であり、例えば、575以下である。
【００７９】
本発明の任意の化合物の好適な又は好ましい特徴はまた、任意の他の態様の好適な特徴にもなり得る。
【００８０】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を予期する。これらは、本化合物の酸付加塩及び塩基塩を含んでもよい。これらは、本化合物の酸付加塩及び塩基塩であってもよい。
【００８１】
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、1,5-ナフタレン二スルホン酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００８２】
好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が含まれる。酸及び塩基の半塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が形成されてもよい。好適な塩に関する総説に関しては、Stahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002)を参照されたい。
【００８３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、以下の方法の1つ又は複数:
(i)本発明の化合物を所望の酸又は塩基と反応させること
(ii)本発明の化合物の好適な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去することにより、又は所望の酸若しくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを開環させること、又は
(iii)適切な酸若しくは塩基との反応によって、又は好適なイオン交換カラムによって本発明の化合物の1種の塩を別に変換すること
によって調製され得る。
【００８４】
これらの方法は、通常、溶液中で行われる。得られた塩は、析出する場合があり、濾過によって採集してもよいし、又は溶媒の蒸発により回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化した状態からほとんどイオン化していない状態まで様々であり得る。
【００８５】
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合性質若しくは配列、又はそれらの原子の空間での配列が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間での配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Cahn及びPrelogのR及びS配列規則によって、又は分子が、右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ、(+)又は(-)-異性体)として表される偏光面を回転するという方法により記載される。キラルな化合物は、個々の鏡像異性体のいずれかとして、又はその混合物として存在することができる。鏡像異性体の等量の割合を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。本発明の化合物が、2個以上の立体中心を有する場合、(R)及び(S)立体異性体の任意の組合せが予期される。(R)及び(S)立体異性体の組合せは、ジアステレオマー混合物又は単一ジアステレオマー異性体となり得る。本発明の化合物は、単一立体異性体として存在してもよく、又は立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物及び他の鏡像異性体混合物、並びにジアステレオマー混合物であってもよい。混合物が、鏡像異性体の混合物である場合、鏡像異性体過剰率は、上で開示されているもののいずれかとすることができる。化合物が、単一立体異性体である場合、化合物は、不純物として、他のジアステレオマー又は鏡像異性体をやはり含有していてもよい。したがって、単一立体異性体が、100%の鏡像異性体過剰率(e.e.)又はジアステレオマー過剰率(d.e.)を必ずしも有していないが、約少なくとも85%、例えば、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%のe.e.又はd.e.を有することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、1個又は複数の不斉中心を有していてもよい。したがって、このような化合物は、個々の(R)-又は(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成される場合がある。特に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々の鏡像異性体の両方、及びそれらの混合物、ラセミ、又はその他を含むことが意図されている。例えば、光学活性な出発原料からの合成による、又はラセミ体の分割による立体化学の決定法及び立体異性体の分離が、当業者に周知である(「Advanced Organic Chemistry」、第4版、J. March、John Wiley and Sons、New York、2001の第4章の議論を参照されたい)。本発明の化合物のうちの一部は、幾何異性中心(E異性体及びZ異性体)を有することがある。本発明は、AM2阻害活性を有する、すべての光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体、並びにそれらの混合物を包含することを理解すべきである。
【００８７】
Z/E(例えば、シス/トランス)異性体は、当業者に周知の従来の方法、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化によって分離することができる。
【００８８】
必要な場合、個々の鏡像異性体の調製/単離に関する従来技法は、例えば、好適に光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又はキラルな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)の分割を含む。したがって、本発明のキラル化合物(及び、そのキラルな前駆体)は、体積基準で0〜50%、通常、2%〜20%のイソプロパノール、及び特定の例の場合、体積基準で0〜5%のアルキルアミン、例えば0.1%のジエチルアミンを含有する、炭化水素、通常、ヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いる、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常、HPLCを使用して、鏡像異性体に富む形態で得ることができる。溶離液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
【００８９】
代替的に、ラセミ体(又はラセミ前駆体)は、好適な光学活性な化合物、例えばアルコールと、又は本発明の化合物が酸性部分若しくは塩基性部分を含有する場合、1-フェニルエチルアミン又は酒石酸等の塩基又は酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化により分離することができ、ジアステレオ異性体の一方又は両方が、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換される。
【００９０】
いずれかのラセミ体が結晶化する場合、2種の様々なタイプの結晶が考えられる。第1のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の均質な1つの形態が生成する、上で言及したラセミ化合物(ラセミ体)である。第2のタイプは、結晶の2つの形態が等モル量で生成し、それぞれが、単一鏡像異性体を含む、ラセミ混合物又は塊状物である。
【００９１】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態のどちらも、同一の物理特性を有しているが、それらは、真のラセミ体と比べて、異なる物理特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来の技法により分離することができる。例えば、E. L. Eliel及びS. H. Wilenによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、1994)を参照されたい。
【００９２】
本明細書に記載されている化合物及び塩は、同位体標識(又は「放射標識」)されていてもよい。したがって、1個又は複数の原子が、通常、天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。組み込まれ得る放射性核種の例には、2H(重水素の場合、「D」とも記載される)、3H(トリチウムの場合、「T」と記載される)、11C、13C、14C、15O、17O、18O、13N、15N、18F、36Cl、123I、25I、32P、35S等が含まれる。使用される放射性核種は、その放射標識誘導体の具体的な用途に依存する。例えば、インビトロ競合アッセイの場合、3H又は14Cが多くの場合、有用である。放射画像化用途の場合、11C又は18Fが有用であることが多い。一部の実施形態では、放射性核種は3Hである。一部の実施形態では、放射性核種は14Cである。一部の実施形態では、放射性核種は11Cである。一部の実施形態では、放射性核種は18Fである。
【００９３】
同位体標識されている化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、記載されている方法と同様の方法によって調製することができる。
【００９４】
化合物中の水素を重水素で選択的に置き換えると、化合物の代謝、化合物のPK/PD特性、及び/又は化合物の毒性をモジュレートすることができる。例えば、重水素化は、半減期を増大させることがあるか、又は化合物のインビボでのクリアランスを低下させることがある。重水素化はまた、毒性代謝産物の形成を阻害することがあり、これにより、安全性及び耐容性が改善される。本発明は、式(I)の化合物の重水素化誘導体を包含することを理解されたい。本明細書で使用する場合、重水素化誘導体という用語は、特定の位置に、少なくとも1個の水素原子が重水素により置き換えられている、本発明の化合物を指す。例えば、C1〜4-アルキル基中の1個又は複数の水素原子は、重水素により置き換えられて、重水素化C1〜4-アルキル基を形成することができる。例えば、R2は、重水素化C1〜4-アルキル基、例えば、CD3とすることができる。別の例では、-X-NR2R3基は、-CHD-NH(CD3)である。
【００９５】
本発明のある種の化合物は、例えば水和物形態等の溶媒和物形態、及び非溶媒和物形態で存在することがある。本発明は、AM2阻害活性を有するこのような溶媒和物形態をすべて包含することを理解すべきである。
【００９６】
本発明のある種の化合物は、多形を示すことがあること、及び本発明は、AM2阻害活性を有するこのような形態のすべてを包含することもやはり理解すべきである。
【００９７】
本発明の化合物は、いくつかの異なる互変異性体で存在することがあり、本発明の化合物を言う場合、このような形態のすべてを含む。誤解を避けるため、化合物が、いくつかの互変異性体の1つで存在することができ、1つしか具体的に記載又は表示されていない場合、それでもやはり、他のすべてが、本発明の化合物によって包含されている。互変異性体の例には、例えば、以下の互変異性対にあるように、ケト、エノール及びエノレートの形態:ケト/エノール(以下に例示)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール及びニトロ/aci-ニトロが含まれる。
【００９８】
【化１１】
2020520375.tif 000013
【００９９】
本発明の化合物のインビボでの作用は、本発明の化合物の投与後、ヒト又は動物の身体内で形成される、1種又は複数の代謝産物によって、一部、受けることがある。
【０１００】
好適な薬学的に許容される式(I)の化合物のプロドラッグも、本発明の態様を形成することを更に理解すべきである。したがって、本発明の化合物は、本化合物のプロドラッグ形態を包含し、本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解して本発明の化合物を放出する化合物である、プロドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び/又は薬物動態特性を改変させるために使用することができる。本発明の化合物が、特性改変基が結合し得る好適な基又は置換基を含有する場合、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基に形成され得る、インビボで開裂可能なエステル誘導体、及び本発明の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基に形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体を含む。
【０１０１】
したがって、本発明は、有機合成によって入手可能となる場合、及びそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の身体内で利用可能になる場合、本明細書で定義されている本発明のそのような化合物を含む。したがって、本発明は、有機合成手段によって生成される式(I)のそのような化合物を含み、やはり式(I)の化合物である、前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の身体内で生成するこのような化合物は、合成により生成する化合物又は代謝により生成する化合物とすることができる。
【０１０２】
好適な薬学的に許容される本発明の化合物のプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性なしに、及び過度の毒性なしに、ヒト又は動物の身体に投与するのに好適なものとして妥当な医療的判断に基づいたものである。
【０１０３】
様々なプロドラッグの形態が、例えば、以下の文書:
a)K. Widderらにより編集されたMethods in Enzymology、42巻、309〜396頁(Academic Press、1985)、
b)H. Bundgaardにより編集されたDesign of Pro-drugs(Elsevier、1985)、
c)Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaardにより編集されたA Textbook of Drug Design and Development、第5章「Design and Application of Pro-drugs」、113〜191頁(1991)、
d)H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38頁(1992)、
e)H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285頁(1988)、
f)N. Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32、692頁(1984)、
g)T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、第14巻、及び
h)E. Roche(編)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」  Pergamon Press、1987
に記載されている。
【０１０４】
好適な薬学的に許容される、カルボキシ基を有する式Iの化合物のプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体内で開裂して、親酸を生成する薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに対する好適な薬学的に許容されるエステルには、メチル、エチル及びtert-ブチル等のC1〜6アルキルエステル、メトキシメチルエステル等のC1〜6アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、3-フタリジルエステル等のC1〜6アルカノイルオキシメチルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル等のC3〜8シクロアルキルカルボニルオキシ-C1〜6アルキルエステル、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステル等の2-オキソ-1,3-ジオキソレニルメチルエステル、及びメトキシカルボニルオキシメチル及び1-メトキシカルボニルオキシエチルエステル等のC1〜6アルコキシカルボニルオキシ-C1〜6アルキルエステルが含まれる。
【０１０５】
好適な薬学的に許容される、ヒドロキシ基を有する本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の身体内で開裂して、親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のための好適な薬学的に許容されるエステル形成基としては、リン酸エステル等の無機エステルが挙げられる(ホスホロアミド酸環式エステルを含む)。ヒドロキシ基のための好適な更なる薬学的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基等のC1〜10アルカノイル基、エトキシカルボニル、N,N-(C1〜6アルキル)2カルバモイル、2-ジアルキルアミノアセチル及び2-カルボキシアセチル基等のC1〜10アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルフィリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(C1〜4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基のための好適な薬学的に許容されるエーテル形成基は、アセトキシメチル基及びピバロイルオキシメチル基等のα-アシルオキシアルキル基を含む。
【０１０６】
カルボキシル基を有する本発明の化合物の好適な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのアミド、例えば、アンモニア等のアミン、メチルアミン等のC1〜4アルキルアミン、ジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミン又はジエチルアミン等の(C1〜4アルキル)2アミン、2-メトキシエチルアミン等のC1〜4アルコキシ-C2〜4アルキルアミン、ベンジルアミン等のフェニル-C1〜4アルキルアミン、グリシン又はそのエステル等のアミノ酸と形成されるアミドである。
【０１０７】
好適な薬学的に許容される、アミノ基を有する本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのアミド誘導体又はカルバメート誘導体である。アミノ基に由来する好適な薬学的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基等のC1〜10アルカノイル基により形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル基及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルフィリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(C1〜4アルキル)ピペラジン-1-イルメチルが含まれる。アミノ基に由来する好適な薬学的に許容されるカルバメートには、例えばアシルオキシアルコキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基が含まれる。
【０１０８】
化合物
以下の段落は、本発明の化合物に適用可能である。
【０１０９】
ある種の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)による化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【０１１０】
【化１２】
2020520375.tif 000014
【０１１１】
である。
【０１１２】
ある種の実施形態では、式(I)の化合物は、式(III)による化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【０１１３】
【化１３】
2020520375.tif 000015
【０１１４】
である。
【０１１５】
ある種の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IV)による化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【０１１６】
【化１４】
2020520375.tif 000016
【０１１７】
である。
【０１１８】
ある種の実施形態では、式(I)の化合物は、式(V)による化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【０１１９】
【化１５】
2020520375.tif 000017
【０１２０】
である。
【０１２１】
ある種の実施形態では、式(I)の化合物は、式(VI)による化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【０１２２】
【化１６】
2020520375.tif 000018
【０１２３】
(式中、R7は、本明細書で定義された意味のいずれかを有し、但しR7は、Hではない)である。例えば、R7は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、例えば、R7は、フルオロ、メチル、エチル又はCF3から選択される。
【０１２４】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物中、L1は、結合及びO-から選択される。
【０１２５】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物中、L1は、-N(R10)-である。
【０１２６】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物中、L1は、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-N(OH)-及びN(-OC1〜4アルキル)-から選択される。
【０１２７】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物中、L1は、-NH-及びN(C1〜4アルキル)-から選択される。
【０１２８】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物中、L1は、-NH-である。
【０１２９】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物中、L1は、-O-である。
【０１３０】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)又は(VI)の化合物中、L1は、結合である。
【０１３１】
ある種の実施形態では、式(I)の化合物は、式(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【０１３２】
【化１７】
2020520375.tif 000019
【０１３３】
である
【０１３４】
ある種の実施形態では、式(I)又は(VII)の化合物では、R7は、H、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択される。ある種の実施形態では、R7は、ハロ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される。ある種の実施形態では、R7は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、例えば、R7は、H、フルオロ、メチル、エチル又はCF3から選択される。ある種の実施形態では、R7は、F、メチル、エチル又はCF3である。ある種の実施形態では、R7は、ハロ及びC1〜4アルキルから選択される。ある種の実施形態では、R7は、H及びC1〜4アルキルから選択される。ある種の実施形態では、R7はHである。ある種の実施形態では、R7は、C1〜4アルキル、例えば、メチルである。ある種の実施形態では、R7は、ハロ、例えば、フルオロである。
【０１３５】
具体的な本発明の化合物には、例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれ、特に明記しない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2、X3、L1及びnはそれぞれ、本明細書のこれまでに定義した意味、又は本明細書のこれ以降の段落(1)〜(153)のいずれかにおける意味のいずれかを有する。
【０１３６】
1. R8及びR9は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルキル-ORA5、-C1〜4アルキル-NRA5RB5及びC1〜4アルキル-S(O)xRA5から独立して選択され、xは、0、1又は2であり、RA5及びRB5は、H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロシクリルを形成する。
【０１３７】
2. R8及びR9は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルキル-ORA5、-C1〜4アルキル-NRA5RB5及びC1〜4アルキル-SRA5から独立して選択され、RA5は、H、メチル及びエチルから選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロシクリルを形成する。
【０１３８】
3. R8及びR9は、H、C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-ORA5、C1〜4アルキル-NRA5RB5及びC1〜4アルキル-SRA5から独立して選択され、RA5及びRB5は、H、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
【０１３９】
4. R8及びR9は、H及びC1〜3アルキルから独立して選択されるか、又は
R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
【０１４０】
5. R8は、Hであり、R9は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルキル-ORA5、-C1〜4アルキル-NRA5RB5及びC1〜4アルキル-S(O)xRA5から選択され、xは、0、1又は2であり、RA5及びRB5は、H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロシクリルを形成する。
【０１４１】
6. R8は、Hであり、R9は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルキル-ORA5及びC1〜4アルキル-SRAから選択され、RA5は、H、メチル及びエチルから選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロシクリルを形成する。
【０１４２】
7. R8は、Hであり、R9は、H及びC1〜3アルキルから選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
【０１４３】
8. R8は、Hであり、R9は、C1〜3アルキル、例えば、メチルである。
【０１４４】
9. R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。
【０１４５】
10. R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、4員又は5員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、O、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含有し、例えば、オキセタニルである。
【０１４６】
11. R8及びR9はどちらも、C1〜4アルキルであり、例えば、R8及びR9は、どちらもメチルである。
【０１４７】
12. R8及びR9は、どちらもHである。
【０１４８】
13. R5及びR6は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルキル-ORA5、-C1〜4アルキル-NRA5RB5及びC1〜4アルキル-S(O)xRA5から独立して選択され、xは、0、1又は2であり、RA5及びRB5は、H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロシクリルを形成する。
【０１４９】
14. R5及びR6は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
【０１５０】
15. R5及びR6は、H及びC1〜3アルキルから独立して選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
【０１５１】
16. R5は、Hであり、R6は、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロシクリルを形成する。
【０１５２】
17. R5は、Hであり、R6は、H及びC1〜3アルキルから選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜5シクロアルキル又はオキセタニルを形成する。
【０１５３】
18. R5は、Hであり、R6は、H及びC1〜3アルキルから選択されるか、又は
R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
【０１５４】
19. R5は、Hであり、R6は、C1〜3アルキルであり、例えばR5は、Hであり、R6は、メチルである。
【０１５５】
20. R5及びR6はどちらも、C1〜3アルキルであり、例えば、R5及びR6は、どちらもメチルである。
【０１５６】
21. R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。
【０１５７】
22. R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、オキセタニルを形成する。
【０１５８】
23. R5及びR6は、どちらもHである。
【０１５９】
24. R4は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA4、-NRA4RB4、-S(O)xRA4(xは、0、1又は2である)及びCNから独立して選択される。
【０１６０】
25. R4は、C1〜4アルキル、-ORA4及びNRA4RB4から独立して選択される。
【０１６１】
26. R4は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA4、-NRA4RB4、-S(O)xRA4(xは、0、1又は2である)及びCNから独立して選択され、nは、1又は2である。
【０１６２】
27. R4は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA4及びNRA4RB4から独立して選択され、nは、1又は2である。
【０１６３】
28. R4は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ及びジメチルアミノから独立して選択され、nは、1又は2である。
【０１６４】
29. R4は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、nは、1又は2である。
【０１６５】
30.R4は、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、nは、1又は2である。
【０１６６】
31. R4は、C1〜4アルキル及びハロ(例えば、フルオロ)から独立して選択され、nは、1又は2である。
【０１６７】
32. R4は、C1〜4アルキルから独立して選択され、nは、1又は2である。
【０１６８】
33. R4は、独立して、ハロ、例えば、フルオロであり、nは、1又は2である。
【０１６９】
34. R4は、フルオロであり、nは、1である。
【０１７０】
35. nは、0である。
【０１７１】
36. R2及びR3は、H、-C(=NH)NH2、-C(=NRA9)NH2、-C(=NH)NHRA9、-C(=NH)N(RA9)2、-C(=NRA9)NHRA9、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NH)RA7、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)NH2、-C(=NCN)NHRA9、-C(=NCN)N(RA9)2、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、-ORA10、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
RA9はそれぞれ、独立して、C1〜6アルキルであり、
R2及びR3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4〜7員のヘテロシクリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC2〜6アルキル及びORA3により置換されているC2〜6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されている。
【０１７２】
37. R2及びR3は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
R2及びR3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4〜7員のヘテロシクリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC2〜6アルキル及びORA3により置換されているC2〜6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されている。
【０１７３】
38. R2及びR3は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
R2及びR3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の環窒素原子及び場合により1個の更なる環窒素原子を含有する4〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC2〜6アルキル及びORA3により置換されているC2〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
【０１７４】
39. R2及びR3は、H、-C(=NH)NH2、-C(=NRA9)NH2、-C(=NH)NHRA9、-C(=NRA9)NHRA9、-C(=NH)RA7、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)NH2、-C(=NCN)NHRA9、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
RA7及び各RA9は、独立して、C1〜4アルキルであり、
R2及びR3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されている。
【０１７５】
40. R2及びR3は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
R2及びR3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されている。
【０１７６】
41. R2及びR3は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、イミダゾリル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
R2及びR3は、ハロ、-CN、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA2及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数の置換基により独立して場合により更に置換されている。
【０１７７】
42. R2及びR3は、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜6アルキル及びOR13により置換されているC2〜6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、1個の環窒素を含み、場合によりO、S及びNから選択される1個の追加の環ヘテロ原子を更に含み(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル)、
R2及びR3は、ハロ、-CN、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA2及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数の置換基により独立して場合により更に置換されている。
【０１７８】
43. R2及びR3は、H、-C(=NH)NH2、-C(=NH)RA7、-C(=NCN)NH2、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、RA7は、C1〜4アルキルであるか、
又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、ハロ、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０１７９】
44. R2及びR3は、H、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、
又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、ハロ、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０１８０】
45. R2及びR3は、H、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H及びC1〜4アルキルから独立して選択される。
【０１８１】
46. R2及びR3は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1〜2アルキル-、シクロブチル-C1〜2アルキル-、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(エチルアミノ)エチル、2-(ジエチルアミノ)エチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-アミノプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、3-(エチルアミノ)プロピル、3-(ジエチルアミノ)プロピル、イミダゾリルメチル-、イミダゾリルエチル-、ベンジル及び2-フェニルエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、ハロ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０１８２】
47. R2及びR3は、H、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1〜2アルキル-、シクロブチル-C1〜2アルキル-、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、3-アミノプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル及び3-(ジメチルアミノ)プロピルからそれぞれ独立して選択される。
【０１８３】
48. R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の環窒素並びに場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個の追加の環ヘテロ原子を含有する、4〜7員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、ハロ、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０１８４】
49. R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個又は2個の環窒素原子を含有する、4〜7員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、ハロ、=O、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０１８５】
50. R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個又は2個の環窒素原子を含有する、4〜6員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、ハロ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1つ又は2つの置換基により場合により置換されている。
【０１８６】
51. R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、フルオロ及びC1〜4アルキルから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０１８７】
52. R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、フルオロ及びC1〜3アルキルから選択される1つの置換基により場合により置換されている。
【０１８８】
53. R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式:
【０１８９】
【化１８】
2020520375.tif 000020
【０１９０】
であるイミダゾリルを形成し、イミダゾリル基は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている。
【０１９１】
54. R2は、H又はC1〜4アルキルであり、R3は、段落36〜47に説明されている意味のいずれかを有する。
【０１９２】
55. R2はHである。
【０１９３】
56. R2及びR3は、どちらもHである。
【０１９４】
57. R2は、H又はC1〜4アルキルであり、R3は、H、-C(=NH)NH2、-C(=NRA9)NH2、-C(=NH)NHRA9、-C(=NH)N(RA9)2、-C(=NRA9)NHRA9、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NH)RA7、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)NH2、-C(=NCN)NHRA9、-C(=NCN)N(RA9)2、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、-ORA10、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜4アルキル及びOR13により置換されているC2〜4アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
RA9及びRA7はそれぞれ、独立して、C1〜4アルキルであり、
R3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換されている。
【０１９５】
58. R2は、Hであり、R3は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜4アルキル及びOR13により置換されているC2〜4アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
R3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換されている。
【０１９６】
59. R2は、Hであり、R3は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜4アルキル及びOR13により置換されているC2〜4アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
R3は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換されている。
【０１９７】
60. R2は、H又はC1〜4アルキルであり、R3は、-C(=NH)NH2、-C(=NRA9)NH2、-C(=NH)NHRA9、-C(=NH)N(RA9)2、-C(=NRA9)NHRA9、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NH)RA7、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)NH2、-C(=NCN)NHRA9、-C(=NCN)N(RA9)2から選択され、RA7及び各RA9は、C1〜4アルキルから独立して選択される。
【０１９８】
61. R2は、Hであり、R3は、-C(=NH)NH2、-C(=NH)RA7及びC(=NCN)NH2から選択され、RA7は、C1〜4アルキルである。
【０１９９】
62.R2は、Hであり、R3は、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択される。
【０２００】
63. R2は、Hであり、R3は、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1〜2アルキル-、シクロブチル-C1〜2アルキル-、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、3-アミノプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル及び3-(ジメチルアミノ)プロピルから選択される。
【０２０１】
64. R2は、Hであり、R3は、H、メチル、エチル、イソプロピル、2-フルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル及び2-アミノエチルから選択される。
【０２０２】
65. R2は、Hであり、R3は、H及びC1〜3アルキルから選択される。
【０２０３】
66. R2は、Hであり、R3は、メチル又はエチルである。
【０２０４】
67. R2は、Hであり、R3は、メチルである。
【０２０５】
68. R2は、Hであり、R3は、C3〜6シクロアルキル及びC3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキルから選択され、例えば、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルから選択される。
【０２０６】
69. R2及びR3はどちらも、C1〜3アルキルであり、例えば、R2及びR3は、独立してメチル又はエチルである。
【０２０７】
70. R2は、Hであり、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択されるか、又は
R2及びR3は、どちらもメチルであるか、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、1つ又は2つのフルオロ置換基により場合により置換されており、例えば、ヘテロシクリルは、1つのフルオロ置換基により場合により置換されている。
【０２０８】
71. R2は、H又はメチルであり、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル及びC(=NH)NH2から選択されるか、
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、1つのフルオロ置換基により場合により置換されている。
【０２０９】
72. R2は、H又はメチルであり、R3は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択されるか、
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する。
【０２１０】
73. R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル及びフルオロアゼチジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する(例えば、R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル又は3-フルオロアゼチジニルを形成する)。
【０２１１】
74. -NR2R3は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)2、-NH(シクロプロピル)、-NH(CH2CH2F)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、アゼチジン-1-イル及びピロリジン-1-イルから選択され、例えば、-NR2R3は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)-NH(シクロブチル)及びアゼチジン-1-イル、(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択される)から選択される。
【０２１２】
75. -NR2R3は、-NH(Me)である。
【０２１３】
76. nは、0であり、R2及びR3は、段落36〜75に説明されている意味のいずれかを有する。
【０２１４】
77. nは、0であり、-NR2R3は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)2、-NH(シクロプロピル)、-NH(CH2CH2F)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、アゼチジン-1-イル及びピロリジン-1-イルから選択される。
【０２１５】
78. nは、0であり、-NR2R3は、-NH(Me)である。
【０２１６】
79. pは、1又は2である。
【０２１７】
80. pは、1である。
【０２１８】
81. pは、0である。
【０２１９】
82. pは、1であり、R2及びR3は、段落36〜75に説明されている意味のいずれかを有する。
【０２２０】
83. pは、1であり、-NR2R3は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)2、-NH(シクロプロピル)、-NH(CH2CH2F)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、アゼチジン-1-イル及びピロリジン-1-イルから選択される。
【０２２１】
84. pは、1であり、-NR2R3は、-NH2、-NH(Me)、-NHC(=NH)NH2及びNHC(=NCN)NH2から選択される。
【０２２２】
85. pは、1であり、-NR2R3は、-NH(Me)である。
【０２２３】
86. pは、0であり、R2及びR3は、段落36〜75に説明されている意味のいずれかを有する。
【０２２４】
87. pは、0であり、-NR2R3は、-NH2、-N(Me)H、-NHC(=NH)NH2及びNHC(=NCN)NH2から選択される。
【０２２５】
88. Xは、-CH2-、-CH2CH2-、-CHRA-、*-CH2CHRA-、*-CHRACH2-、-CRARB-、*-CH2CRARB-、*-CRARBCH2-、-C(=NRA8)-、-C(=NORA8)-、*-C(=NRA8)CH2-、*-C(=NORA8)CH2-
【０２２６】
【化１９】
2020520375.tif 000021
【０２２７】
から選択され、RA及びRBは、それぞれ独立してC1〜3アルキルであり、
RA8は、H又はC1〜4アルキルであり、
*は、NR2R3への結合点を示す。
【０２２８】
89. Xは、-CH2-、-CH2CH2-、-CHRA-、*-CH2CHRA-、*-CHRACH2-、-CRARB-、*-CH2CRARB-、*-CRARBCH2-
【０２２９】
【化２０】
2020520375.tif 000022
【０２３０】
から選択され、RA及びRBは、それぞれ独立してC1〜3アルキルであり、
*は、NR2R3への結合点を示す。
【０２３１】
90. Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、
【０２３２】
【化２１】
2020520375.tif 000023
【０２３３】
から選択される。
【０２３４】
91. Xは、-C(=NRA8)-及びC(=NORA8)-から選択され、RA8は、H又はC1〜4アルキル(例えば、Xは、-C(=NH)-、-C(=NMe)-又はC(=NOH)-である)である。
【０２３５】
92. Xは、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-から選択される。
【０２３６】
93. Xは、-CH2-及びCH(CH3)-から選択される。
【０２３７】
94. Xは、-CH2CH2-である。
【０２３８】
95. Xは、-CH2-である。
【０２３９】
96.Xは、-C(=NRA8)-及びC(=NORA8)-から選択され、RA8は、H又はC1〜4アルキルであり、R2は、H又はC1〜4アルキルであり、R3は、H、C1〜4アルキル、-OH又はOC1〜4アルキルである(例えば、Xは、-C(=NH)-又はC(=NMe)-であり、R2は、H又はC1〜4アルキルであり、R3は、H、C1〜4アルキル又はOHである)。
【０２４０】
97. 以下の基:
【０２４１】
【化２２】
2020520375.tif 000024
【０２４２】
は、以下の式の基:
【０２４３】
【化２３】
2020520375.tif 000025
【０２４４】
を形成し、
式中、
aは、0、1又は2の整数であり、
n1は、0、1、2又は3の整数であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
環Aは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されており、
場合により、R3は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、好ましくはR3は、H又はC1〜4アルキルであり、より好ましくは、R3はHであり、
場合により、n1は1であり、R4は、ハロ、例えば、フルオロであり、
場合により、n1は0である。
【０２４５】
98. 以下の基:
【０２４６】
【化２４】
2020520375.tif 000026
【０２４７】
は、以下の式の基:
【０２４８】
【化２５】
2020520375.tif 000027
【０２４９】
を形成し、
式中、
n1は、0、1又は2の整数(例えば、n1は0である)であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
環Aは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されており(好ましくは、環Aは、無置換である)、
場合により、R3は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、好ましくはR3は、H又はC1〜4アルキルであり、より好ましくは、R3はHであり、
場合により、n1は1であり、R4は、ハロ、例えば、フルオロであり、
場合により、n1は0である。
【０２５０】
99. 以下の基:
【０２５１】
【化２６】
2020520375.tif 000028
【０２５２】
は、以下の式の基:
【０２５３】
【化２７】
2020520375.tif 000029
【０２５４】
を形成する。
【０２５５】
100. 以下の基:
【０２５６】
【化２８】
2020520375.tif 000030
【０２５７】
は、以下の式の基:
【０２５８】
【化２９】
2020520375.tif 000031
【０２５９】
を形成し、
式中、
n2は、0、1又は2の整数(例えば、n2は0である)であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
R30は、H及びC1〜4アルキルから選択され、好ましくはR3は、H又はメチルであり、より好ましくは、R3は、Hである。
【０２６０】
101. 以下の基:
【０２６１】
【化３０】
2020520375.tif 000032
【０２６２】
は、以下の式の基:
【０２６３】
【化３１】
2020520375.tif 000033
【０２６４】
を形成する。
【０２６５】
102. R1は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリール-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
R17は、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから独立して選択され、
R17は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されている。
【０２６６】
103. R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、場合により置換されており、
R17は、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜4アルキル独立して選択され、
R17は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される、場合により置換されている1つ又は複数の置換基である。
【０２６７】
104. R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5〜6員のヘテロアリール及び5〜6員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、場合により置換されており、
R17は4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル、5〜10員のヘテロアリール及び5〜10員のヘテロアリール-C1〜3アルキルから独立して選択され、R17は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6及び=Oから独立して選択される、場合により置換されている1つ又は複数の置換基である。
【０２６８】
105. R1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロシクリル-C1〜4アルキル、フェニル、フェニル-C1〜4アルキル、5員又は6員のヘテロアリール及び5員又は6員のヘテロアリール-C1〜4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、場合により置換されており、
R17は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル、ピロリジニル-C1〜3アルキル、ピペリジニル-C1〜3アルキル、ピペラジニル-C1〜3アルキル、モルホリニル-C1〜3アルキル
【０２６９】
【化３２】
2020520375.tif 000034
【０２７０】
から独立して選択され、
X4はそれぞれ、独立して、CH又はNであり、但しX4基の2つ以下しかNではなく、R17は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及び=Oから独立して選択される、場合により置換されている1つ又は複数の置換基である。
【０２７１】
106. R1は、以下の(i)、(ii)及び(iii)から選択され:
(i)C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル及び5〜10員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換され、
(ii)フェニル、フェニル-C1〜3アルキルであり、フェニル基は、R17Aにより置換されており、R17Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル、ピロリジニル-C1〜3アルキル、ピペリジニル-C1〜3アルキル、ピペラジニル-C1〜3アルキルから選択され、R17Aは、ハロ、C1〜4アルキル及び=Oから選択される1つ又は2つの置換基により場合により置換され、
(iii)
【０２７２】
【化３３】
2020520375.tif 000035
【０２７３】
であり、式中R17Bは、
【０２７４】
【化３４】
2020520375.tif 000036
【０２７５】
から選択され、X4はそれぞれ、独立して、CH又はNであり、但しX4基の1つ以下がNではなく、R17Bは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及び=Oから独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
【０２７６】
107. R1は、以下の(i)、(ii)及び(iii)から選択され:
(i)C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、4〜6員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル、5員又は6員のヘテロアリール及び5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキルであり、
(i)における4〜6員のヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル及びモルホリニルから選択され、
(i)における5員又は6員のヘテロアリールは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、
(i)に列挙されている基はそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により置換され、
(ii)フェニル、フェニル-C1〜3アルキルであり、フェニル基は、R17Aにより置換されており、R17Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル、ピロリジニル-C1〜3アルキル、ピペリジニル-C1〜3アルキル、ピペラジニル-C1〜3アルキルから選択され、R17Aは、ハロ、C1〜4アルキル及び=Oから選択される1つ又は2つの置換基により場合により置換され、
(iii)
【０２７７】
【化３５】
2020520375.tif 000037
【０２７８】
であり、式中R17Bは、
【０２７９】
【化３６】
2020520375.tif 000038
【０２８０】
から選択され、
X4はそれぞれ、独立して、CH又はNであり、但しX4基の1つ以下がNではなく、R17Bは、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
【０２８１】
108. R1は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、フェニル及び5〜10員のヘテロアリールから選択され、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
【０２８２】
109. R1は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員のヘテロシクリル、フェニル及び5員又は6員のヘテロアリールから選択され、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０２８３】
110. R1は、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、R1は、ハロ、C1〜4アルキル、-ORA1、-NRA1RB1及びS(O)xRA1から選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０２８４】
111. R1は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されているC3〜6シクロアルキルである。
【０２８５】
112. R1は、4〜7員のヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルから選択される4〜7員の飽和ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
【０２８６】
113. R1は、フェニル、又は環窒素並びに場合によりO、S及びNから独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5員又は6員のヘテロアリールから選択され、R1は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)及びCNから選択される1つ又は複数の置換基(例えば、1、2又は3)により場合により置換されている。
【０２８７】
114. R1は、フェニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル及びインダゾリルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)及びCNから選択される1つ又は複数(例えば、1、2又は3)の置換基により場合により置換されている。
【０２８８】
115. R1は、以下の式の基:
【０２８９】
【化３７】
2020520375.tif 000039
【０２９０】
であり、
式中、
R14、R15及びR16は、ハロ、-ORA1、-NRA1RB1、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜2アルキル、フェニル、フェニル-C1〜2アルキル、5員又は6員のヘテロアリール及び5員又は6員のヘテロアリール-C1〜2アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキル又は4〜7員のヘテロシクリルを形成し、
R14、R15及びR16のいずれかによって表されるC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜2アルキル、フェニル、フェニル-C1〜2アルキル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロアリール-C1〜2アルキル基、又はR14及びR15が結合している炭素原子と一緒になってそれらによって形成されるC3〜6シクロアルキル若しくは4〜7員のヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
【０２９１】
116. R1は、以下の式の基:
【０２９２】
【化３８】
2020520375.tif 000040
【０２９３】
であり、
R16は、ハロ、-ORA1、-NRA1RB1、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
R14及びR15は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
【０２９４】
117. R1は、以下の式の基:
【０２９５】
【化３９】
2020520375.tif 000041
【０２９６】
であり、
R16は、ハロ、-ORA1、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
R14及びR15は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し、これらはそれぞれ、又はこれらは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
【０２９７】
118.
R1は、
【０２９８】
【化４０】
2020520375.tif 000042
【０２９９】
から選択され、
R17Bは、
【０３００】
【化４１】
2020520375.tif 000043
【０３０１】
から選択される。
【０３０２】
119. R1は、1個の環窒素、並びに場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個の更なる環ヘテロ原子を含有する、4〜12(例えば、4〜7)員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
前記ヘテロシクリル基は、環窒素上で、C1〜4アルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)RA1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-C1〜4アルキル-S(O)2RA1、C1〜4ハロアルキル、-S(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18、-SO2NRA1R18及びR17から選択される基により場合により置換されており、
前記ヘテロシクリル基は、環炭素原子上で、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
【０３０３】
120. R1は、1個の環窒素、並びに場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個の更なる環ヘテロ原子を含有する、4〜12(例えば、4〜7)員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、並びに1個の環窒素、並びに場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個の更なる環ヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールから選択され、R1は、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基中の窒素により、-L1-C(O)-基に結合しており、
前記ヘテロシクリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1RB1、-S(O)2RA1及び=Oから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されており、
前記ヘテロアリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1RB1及びS(O)2RA1から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
【０３０４】
121. R1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルから選択され、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル中の環窒素原子は、
C1〜4アルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)RA1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-C1〜4アルキル-S(O)2RA1、C1〜4ハロアルキル、-S(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18、-SO2NRA1R18及びR17から選択される基により場合により置換されている。
【０３０５】
122. R1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルは、環炭素原子により-L1-C(O)-基に結合しており、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル中の環窒素原子は、
C1〜4アルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)RA1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-C1〜4アルキル-S(O)2RA1、C1〜4ハロアルキル、-S(O)2R18A、-C(O)R18A、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18A、-SO2NRA1R18A及びR17Eから選択される基により場合により置換されており、
R17Eは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、チオモルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Aは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、チオモルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17E及びR18Aは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基によって、それぞれ独立して場合により置換されている。
【０３０６】
123. R1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルは、環炭素原子により-L1-C(O)-基に結合しており、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル中の環窒素原子は、
C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから選択される基により場合により置換されており、
R17Fは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されている。
【０３０７】
124. R1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルは、環炭素原子によって-L1-C(O)-基に結合しており、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル中の環窒素原子は、
C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-S(O)2RB1、-C(O)R18B、-C(O)NRA1RB1及びR17Fから選択される基により場合により置換されており、
R17Fは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されている。
【０３０８】
125. R1は、1つのNH環基並びに場合によりO、S及びNから選択される1個の更なるヘテロ原子を含有する4〜7員の飽和ヘテロシクリル(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル)であり、4〜7員のヘテロシクリル中のNH環基は、-S(O)2RB1、-C(O)R18B及びC(O)NRA1RB1から選択される基により置換されており、
R18Bは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Bは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
【０３０９】
126. R1は、1つのNH環基並びに場合によりO、S及びNから選択される1個の更なるヘテロ原子を含有する4〜7員の飽和ヘテロシクリル(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル)であり、4〜7員のヘテロシクリル中のNH環基は、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1及びR17Gから選択される基により置換されており、
R17Gは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17Gは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
【０３１０】
127. R1は、フェニル及びフェニル-C1〜3アルキルから選択され、フェニル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル、ピロリジニル-C1〜3アルキル、ピペリジニル-C1〜3アルキル又はピペラジニル-C1〜3アルキルにより置換されており、
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル(前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、1つ又は2つのR102により独立して場合により置換されている)、
【０３１１】
【化４２】
2020520375.tif 000044
【０３１２】
から選択され、
式中、
R101は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから独立して選択され、
R17Fは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6
(例えば、R101は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から独立して選択される)
から独立して選択される1つ又は複数の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されており、
R102はそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから独立して選択され、
qはそれぞれ、0、1又は2の整数である。
【０３１３】
128. R1は、フェニル、ピリジル及びチアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル及びチアゾリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1から選択される1つ又は2つの基により、場合により置換されている。
【０３１４】
129. R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル-メチル-、シクロブチル-メチル-、シクロペンチル-メチル-、シクロヘキシル-メチル-
【０３１５】
【化４３】
2020520375.tif 000045
【０３１６】
から選択され、
式中、
R101は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから独立して選択され、
R17Fは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6
(例えば、R101は、H、C1〜4アルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から選択される)
から独立して選択される1つ又は複数の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されており、
R102は、H、C1〜3アルキル及びC1〜3ハロアルキル(例えば、R102は、Hである。例えばR102は、C1〜3アルキルである。例えば、R102は-CF3である)から選択される。
【０３１７】
130. R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
【０３１８】
【化４４】
2020520375.tif 000046
2020520375.tif 000047
【０３１９】
から選択され、
例えば、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
【０３２０】
【化４５】
2020520375.tif 000048
【０３２１】
から選択される。
【０３２２】
131. R1は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、チアゾリル、ピリジル
【０３２３】
【化４６】
2020520375.tif 000049
【０３２４】
から選択される。
【０３２５】
132.R1は、tert-ブチル
【０３２６】
【化４７】
2020520375.tif 000050
【０３２７】
から選択される。
【０３２８】
133. R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、フェニル
【０３２９】
【化４８】
2020520375.tif 000051
【０３３０】
から選択される。
【０３３１】
134. R1は、1個又は2個の環酸素原子を含有する4〜7員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリル、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はジオキサニルから選択される。
【０３３２】
135.R1は、
【０３３３】
【化４９】
2020520375.tif 000052
【０３３４】
から選択される。
【０３３５】
136.R1は、
【０３３６】
【化５０】
2020520375.tif 000053
【０３３７】
から選択される。
【０３３８】
137. R1は、
【０３３９】
【化５１】
2020520375.tif 000054
【０３４０】
から選択される。
【０３４１】
138. R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル及びシクロペンチル-メチル(例えば、R1は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから選択される)から選択される。
【０３４２】
139. R1は、tert-ブチルである。
【０３４３】
140. -L1-C(O)-基は、R1において炭素原子に結合している。
【０３４４】
141. L1は、結合であり、R1は、R1中の炭素原子によってカルボニル基に結合している。
【０３４５】
142. L1は、結合であり、R1は、R1中の窒素原子によってカルボニル基に結合している。
【０３４６】
143. L1は、結合であり、R1は、上記の102〜140のいずれかに定義されている通りである。
【０３４７】
144. L1は、結合であり、R1は、1個の環窒素、並びに場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個の更なる環ヘテロ原子を含有する4〜12(例えば4〜7)員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル中の環窒素原子によりカルボニル基に結合しており、前記ヘテロシクリルは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1RB1及びS(O)2RA1から選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
【０３４８】
145. L1は結合であり、R1は、
【０３４９】
【化５２】
2020520375.tif 000055
【０３５０】
から選択され、
R101は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から独立して選択され、
R102はそれぞれ、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから独立して選択され、
qはそれぞれ、0、1又は2の整数である。
【０３５１】
146. L1は、-O-又はN(R10)-であり、L1は、R1中の炭素原子に結合している。
【０３５２】
147. L1は、-O-又はN(R10)-であり、L1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
【０３５３】
【化５３】
2020520375.tif 000056
【０３５４】
から選択され、
(式中、
R101は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C2〜4アルキル-ORA1、-C2〜4アルキル-NRA1RB1、-C1〜4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1〜4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1〜4アルキル-C(O)ORA1、-C1〜4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから独立して選択され、
R17Fは、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、モルホリニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1〜3アルキル-、ピロリジニル-C1〜3アルキル-、ピペリジニル-C1〜3アルキル-、ピペラジニル-C1〜3アルキル-、フェニル、フェニル-C1〜3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1〜3アルキル-、ピリジル-C1〜3アルキル-、ピリミジル-C1〜3アルキル-、ピラジニル-C1〜3アルキル-及びピリダジニル-C1〜3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6
(例えば、R101は、H、C1〜4アルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から選択される)から独立して選択される、1つ又は複数の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されており、
R102は、H、C1〜3アルキル及びC1〜3ハロアルキル(例えば、R102は、Hである。例えばR102は、C1〜3アルキルである。例えば、R102は-CF3である)から選択される。
【０３５５】
148. 式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物中の以下の式の基:
【０３５６】
【化５４】
2020520375.tif 000057
【０３５７】
は、
【０３５８】
【化５５】
2020520375.tif 000058
【０３５９】
である。
【０３６０】
149. 式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物中の以下の式の基:
【０３６１】
【化５６】
2020520375.tif 000059
【０３６２】
は、
【０３６３】
【化５７】
2020520375.tif 000060
【０３６４】
である。
【０３６５】
150.
【０３６６】
151. 式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物中の以下の式の基:
【０３６７】
【化５８】
2020520375.tif 000061
【０３６８】
は、
【０３６９】
【化５９】
2020520375.tif 000062
【０３７０】
であり、
式中、R7は、本明細書で定義された意味のいずれかを有している。例えば、R7は、水素、ハロ又はC1〜3アルキルとすることができる。R7は、水素とすることができる。R7は、C1〜3アルキル、例えば、メチルとすることができる。R7は、ハロ、例えばフルオロとすることができる。
【０３７１】
152. 式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物中の以下の式の基:
【０３７２】
【化６０】
2020520375.tif 000063
【０３７３】
は、
【０３７４】
【化６１】
2020520375.tif 000064
【０３７５】
であり、
式中、R7は、本明細書で定義された意味のいずれかを有する。例えば、R7は、水素、ハロ又はC1〜3アルキルとすることができる。R7は、水素とすることができる。R7は、C1〜3アルキル、例えば、メチルとすることができる。R7は、ハロ、例えばフルオロとすることができる。
【０３７６】
ある種の実施形態では、式(I)の化合物中、X2及びX3は、CHであり、X1は、CR7である。
【０３７７】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物において、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(=NOH)-
【０３７８】
【化６２】
2020520375.tif 000065
【０３７９】
から選択され、
R2は、H、メチル及びエチル(例えば、R2は、Hであるか、又はR2は、メチルである)から選択され、
R3は、H、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル(例えばシクロプロピル又はシクロブチル)、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H及びC1〜3アルキルから独立して選択されるか、
又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、フルオロにより場合により置換されている(例えば、R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、3-フルオロアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成する)か、
又は以下の基:
【０３８０】
【化６３】
2020520375.tif 000066
【０３８１】
は、以下の式の基:
【０３８２】
【化６４】
2020520375.tif 000067
【０３８３】
を形成し、
式中、
R30は、H及びC1〜4アルキルから選択され(例えば、R30は、Hであるか、又はR30は、メチルである)、
n1は、0、1、2又は3の整数であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており(例えば、nは0である)、
R5、R6、R8及びR9は、それぞれ独立して、H又はC1〜3アルキル(例えば、H又はメチル、特にHである)である。
【０３８４】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物において、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-及びC(=NOH)-から選択され、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、アゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル及びピペラジン-1-イルから選択される(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは-NR2R3は-NH(Me)である)か、
又は以下の基:
【０３８５】
【化６５】
2020520375.tif 000068
【０３８６】
は、以下の式の基:
【０３８７】
【化６６】
2020520375.tif 000069
【０３８８】
を形成し、
式中、
n1は、0、1、2又は3の整数であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置している(例えば、n1は0である)か、
又は以下の基:
【０３８９】
【化６７】
2020520375.tif 000070
【０３９０】
は、以下の式の基:
【０３９１】
【化６８】
2020520375.tif 000071
【０３９２】
を形成し、
式中、
n2は、0、1又は2の整数(例えば、n2は0である)であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
R30は、H及びC1〜4アルキル(例えば、R30は、Hであるか、又はR30は、メチルである)から選択され、
R5及びR6が、Hであり、
R8及びR9は、H及びメチル(例えば、R8は、Hであり、R9は、メチルであり、好ましくはR8とR9はどちらもHである)から独立して選択され、
L1は、結合、-O-及びNH-(好ましくは、L1は結合である)から選択され、
R4は、C1〜4アルキル及びハロ(例えば、フルオロ)から選択され、nは、0、1又は2であり、
R1は、上記の段落(102)〜(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りである。
【０３９３】
好ましくは、この実施形態では、nは0である。
【０３９４】
好ましくは、この実施形態では、Xは、-CH2-であり、-NR2R3基は、-NH(Me)であり、L1は、結合であり、nは、0である。
【０３９５】
ある種の実施形態では、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)又は(VII)の化合物において、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-(好ましくは、Xは-CH2-である)から選択され、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)-NH(シクロブチル)及びアゼチジン-1-イルから選択され(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは、-NR2R3は-NH(Me)である)、
R5及びR6は、Hであり、
R8及びR9は、H及びメチル(例えば、R8は、Hであり、R9は、メチルであり、好ましくはR8とR9はどちらもHである)から独立して選択され、
L1は、結合であり、
R4は、ハロ(例えば、フルオロ)であり、nは、0又は1(好ましくは、nは0である)であり、
X2及びX3は、CHであり、
X1は、N又はCR7であり(好ましくは、X1はCHである)、
R7は、H又はメチルであり、
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
【０３９６】
【化６９】
2020520375.tif 000072
【０３９７】
から選択される。
【０３９８】
実施形態では、式(I)の化合物は、式(VIII)、(VIIIa)若しくは(VIIIb)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
【０３９９】
【化７０】
2020520375.tif 000073
【０４００】
(式中、
RAは、H又はC1〜3アルキルであり、
R2は、H又はC1〜4アルキルであり、
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L1及びnは、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)
である。
【０４０１】
好ましくは、この実施形態では、本化合物は、式(VIIIa)又は薬学的に許容されるその塩である。
【０４０２】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R2は、Hである。
【０４０３】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R2は、C1〜3アルキル、例えばメチルである。
【０４０４】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R2は、C1〜3アルキルであり、R3は、Hである。
【０４０５】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R2は、メチルであり、R3は、Hである。
【０４０６】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R2は、C1〜3アルキル(例えば、R2は、メチルである)であり、R3は、Hではない。
【０４０７】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R2及びR3は、独立してC1〜3アルキル(例えば、R2及びR3は、どちらもメチルである)である。
【０４０８】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、-NR2R3基は、アゼチジン-1-イル又はピロリジン-1-イルである。
【０４０９】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、RAは、C1〜3アルキル(例えば、RAは、メチルである)である。
【０４１０】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、RAは、水素である。
【０４１１】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R7は、C1〜3アルキル(例えば、R7は、メチルである)である。
【０４１２】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R7は、ハロ、例えば、フルオロ又はクロロ、特に、フルオロである。
【０４１３】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、R7は、水素である。
【０４１４】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、RAは、H又はメチルであり(例えば、RAは、メチルである)、
R2は、H又はC1〜3アルキルであり、
nは、0、1又は2であり、R4は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
L1は、結合又はO-であり、
R1は、本明細書において定義されている意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである。例えば、上記の段落(102)〜(140)のいずれか1つに定義されている通りである)、
R5及びR6は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し、
R8及びR9は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルキル-ORA5、-C1〜4アルキル-NRA5RB5及びC1〜4アルキル-SRA5からそれぞれ独立して選択され、RA5及びRB5は、H、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し、
R7は、H、ハロ及びC1〜4アルキルから選択され(例えば、R7は、ハロ又はC1〜4アルキルである)、
R3は、式(I)に関連して定義されている通りである。
【０４１５】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、RAは、H又はメチルであり(例えば、RAは、メチルである)、
R2は、H又はメチルであり、
nは、0であり、
L1は、結合であり、
R1は、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである。上記の段落(102)〜(140)のいずれか1つに定義されている通りである)、
R5、R6、R8及びR9は、Hであり、
R7は、H、フルオロ又はメチル(例えば、R7は、フルオロ又はメチルである)であり、
R3は、式(I)に関連して定義されている通りである。
【０４１６】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、RAは、H又はメチルであり(例えば、RAは、メチルである)、
nは、0であり、
L1は、結合であり、
R1は、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)に関連して定義されている通りであり、上記の段落(102)〜(140)のいずれか1つに定義されている通りである)、
R5、R6、R8及びR9は、Hであり、
R7は、H、フルオロ又はメチルであり(例えば、R7は、フルオロ又はメチルである)、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、アゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-イル及びピペラジン-1-イルから選択される(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは-NR2R3は、-NH(Me)である)。
【０４１７】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、RAは、H又はメチルであり(例えば、RAは、メチルである)、
R2は、H又はメチルであり、
nは、0であり、
L1は、-O-であり、
R1は、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)に関連して定義されている通りであり、上記の段落(102)〜(140)のいずれか1つに定義されている通りである)、
R7は、H、フルオロ及びメチルから選択され(例えば、R7は、フルオロ又はメチルである)、
R3は、式(I)に関連して定義されている通りである(例えば、R3は、メチルである)。
【０４１８】
ある種の実施形態では、式(VIII)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物において、RAは、H又はメチルであり(例えば、RAは、メチルである)、
nは、0であり、
L1は、結合又はO-であり(好ましくは、L1は結合である)、
R1は、tert-ブチルであり、
R2は、H又はC1〜3アルキルであり、
R5、R6、R8及びR9は、Hであり、
R7は、H、フルオロ及びメチルから選択され(例えば、R7は、フルオロ又はメチルである)、
R3は、本明細書で定義された意味のいずれかを有している(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである。例えば、R3は、C1〜3アルキルである)。
【０４１９】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩:
【０４２０】
【化７１】
2020520375.tif 000074
【０４２１】
(式中、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、L1及びnは、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)である。
【０４２２】
好ましくは、この実施形態では、本化合物は、式(IXa)の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【０４２３】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、L1は、結合である。
【０４２４】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、L1は、-O-である。
【０４２５】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、L1は、-N(R10)-であり、R10は、H又はC1〜4アルキルである(例えば、L1は、-NH-である)。
【０４２６】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、R7は、C1〜3アルキルである(例えば、R7は、メチルである)。
【０４２７】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、R7は、ハロである(例えば、R7は、フルオロである)。
【０４２８】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、R7は、水素である。
【０４２９】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、
nは、0、1又は2であり、R4は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
L1は、結合又はO-であり、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、
【０４３０】
【化７２】
2020520375.tif 000075
【０４３１】
から選択され、
R5及びR6は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し、
R8及びR9は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、-C1〜4アルキル-ORA5、-C1〜4アルキル-NRA5RB5及びC1〜4アルキル-SRA5からそれぞれ独立して選択され、RA5及びRB5は、H、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し、
R7は、H、ハロ及びC1〜4アルキルから選択され、
R2及びR3は、本明細書で定義された意味のいずれかを有する(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである)。
【０４３２】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、
nは、0であり、
L1は、結合又はO-であり、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-から選択され、
R5、R6、R8及びR9は、Hであり、
R7は、H又はメチルであり、
R2は、H又はC1〜3アルキルであり、
R3は、本明細書で定義された意味のいずれかを有する(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである)。
【０４３３】
ある種の実施形態では、式(IX)、(IXa)又は(IXb)の化合物において、
nは、0であり、
L1は、結合であり、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-から選択され、
R5及びR6が、Hであり、
R8及びR9は、H又はメチルであり(例えば、R8及びR9はどちらもHであり、例えばR8は、Hであり、R9は、メチルである)、
R7は、H、F又はメチルであり、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、アゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-イル及びピペラジン-1-イルから選択される(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは-NR2R3は、-NH(Me)である)。
【０４３４】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩:
【０４３５】
【化７３】
2020520375.tif 000076
【０４３６】
(式中、
R2、R3、R4、R7、X、L1及びnは、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)の化合物に関連して定義されている通りである)、
R7は、ハロ又はC1〜4アルキル(例えば、メチル)である)
である。
【０４３７】
好ましくは、この実施形態では、本化合物は、式(Xa)の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【０４３８】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、R7は、ハロ、例えばフルオロである。
【０４３９】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、R7は、C1〜4アルキル(例えば、メチル)である。
【０４４０】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、L1は、結合である。
【０４４１】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、L1は、-O-である。
【０４４２】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、L1は、-NH-である。
【０４４３】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、R1は、上記の段落(102)〜(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りである。
【０４４４】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、
R7は、C1〜4アルキル(例えば、メチル)であり、
nは、0、1又は2であり、R4は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、
【０４４５】
【化７４】
2020520375.tif 000077
【０４４６】
から選択され、
L1は、結合又はOであり、
R1は、上記の段落(102)〜(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りであり、
R2及びR3は、式(I)に関連して定義されている通りである。
【０４４７】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、
R7は、C1〜4アルキル(例えば、メチル)又はハロ(例えば、フルオロ)であり、
nは、0又は1であり、R4は、ハロ、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから選択され、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-から選択され、
L1は、結合又はO-であり、
R1は、上記の段落(102)〜(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りであり、
R2は、H又はC1〜3アルキルであり、
R3は、本明細書で定義された意味のいずれかを有している(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである)。
【０４４８】
ある種の実施形態では、式(X)、(Xa)又は(Xb)の化合物において、
R7は、C1〜4アルキル(例えば、メチル)又はハロ(例えば、フルオロ)であり、
nは、0であり、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-から選択され、
L1は、結合であり、
R1は、上記の段落(102)〜(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りであり、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、アゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-イル及びピペラジン-1-イルから選択される(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは-NR2R3は、-NH(Me)である)。
【０４４９】
ある種の実施形態では、R3が、本明細書で定義された意味のいずれかを有することができ、例えば、R3が、段落(36)〜(73)のいずれか1つに定義されている通りである、上記の式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)及び(Xb)の実施形態のいずれかが提供される。
【０４５０】
ある種の実施形態では、R3が、本明細書で定義された意味のいずれかを有することができ、例えば、
A. R3が、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、4〜7員のヘテロシクリル、4〜7員のヘテロシクリル-C1〜3アルキル-、フェニル-C1〜3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜4アルキル及びOR13により置換されているC2〜4アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員のヘテロシクリルを形成し、
R3が、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O、-CN及びNO2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換され、又は
B. R3が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルから選択され、R11、R12及びR13はH、C1〜4アルキル及びC1〜4ハロアルキルから独立して選択され、又は
C. R3が、H、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル(例えばシクロプロピル又はシクロブチル)、-NR11R12により置換されているC2〜3アルキル及びOR13により置換されているC2〜3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H及びC1〜3アルキルから独立して選択され、又は
D. R3が、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1〜2アルキル-、シクロブチル-C1〜2アルキル-、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、3-アミノプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル及び3-(ジメチルアミノ)プロピルから選択され、又は
E. R3が、メチル、エチル、イソプロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチルから選択され、又は
F. R3が、Hであり、又は
G. R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、フルオロにより場合により置換され(例えば、R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、3-フルオロアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成する)、
H. 以下の基:
【０４５１】
【化７５】
2020520375.tif 000078
【０４５２】
が、以下の式の基:
【０４５３】
【化７６】
2020520375.tif 000079
【０４５４】
を形成し、
式中、
R30は、H及びC1〜4アルキル(例えば、R30は、Hであるか、又はR30は、メチルである)から選択され、
I. R3が、-C(=NH)NH2、-C(=NRA9)NH2、-C(=NH)NHRA9、-C(=NH)N(RA9)2、-C(=NRA9)NHRA9、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NH)RA7、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)NH2、-C(=NCN)NHRA9、-C(=NCN)N(RA9)2から選択され、RA7及び各RA9は、C1〜4アルキルから独立して選択される、上記の式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)及び(Xb)の実施形態のいずれか提供される。
【０４５５】
更なる実施形態では、上記の実施形態A〜Iにおいて、R2は、H及びC1〜4アルキルから選択することができる。例えば、R2は、Hとすることができる。例えば、R2は、C1〜4アルキルとすることができる。例えば、R2は、メチル又はエチルである。例えば、R2は、H又はメチルである。
【０４５６】
ある種の実施形態では、以下の基:
【０４５７】
【化７７】
2020520375.tif 000080
【０４５８】
が、以下の式の基:
【０４５９】
【化７８】
2020520375.tif 000081
【０４６０】
を形成する、上記の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)及び(Xb)の実施形態のいずれかが提供される。
【０４６１】
ある種の実施形態では、
L1が、結合であり、
R1が、C1〜4アルキル、-C1〜4アルキル-ORA1から選択され、RA1は、H又はC1〜3アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜5シクロアルキル、オキセタニル、チアゾリルであり、C3〜5シクロアルキル、オキセタニル、チアゾリルは、C1〜3アルキル(例えば、メチル)によりそれぞれ独立して置換されており、
Xが、-CH2-又はCH(CH3)-であり、
R2が、H又はメチルであり、
R3が、H、C1〜3アルキル、フルオロエチル又はシクロプロピル(例えば、H又はC1〜3アルキル)から選択されるか、又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニルを形成し、
R4が、フルオロであり、nが、0又は1であり、
R5及びR8が、Hであり、
R6及びR9が、H及びメチルから独立して選択され、
R7が、H又はメチルである、上記の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(X)、(Xa)及び(Xb)の実施形態のいずれかが提供される。
【０４６２】
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(XI)、(XIa)又は(XIb)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
【０４６３】
【化７９】
2020520375.tif 000082
【０４６４】
(式中、
X1、X2、X3、R1、R4、R5、R6、R8、R9、L1及びnは、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)
である。
【０４６５】
式(XI)、(XIa)又は(XIb)の化合物において、R1は、上記の段落(102)〜(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りである。
【０４６６】
式(XI)、(XIa)又は(XIb)の化合物において、
X1は、N又はC(R7)であり、
X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、但しX1、X2及びX3の1つ以下がNではなく、
R7は、H、ハロ及びC1〜3アルキルから選択され(例えば、R7は、H、F又はメチルである)、
R5及びR6は、Hであり、
R8及びR9は、H及びメチルから独立して選択され(例えば、R8は、Hであり、R9は、メチルであり、好ましくはR8とR9はどちらもHである)、
L1は、結合、-O-及びNH-(好ましくは、L1は結合である)から選択され、
R4は、C1〜4アルキル及びハロ(例えば、フルオロ)から選択され、nは、0、1又は2であり、
R1は、上記の段落(102)〜(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りである、
とすることができる。
【０４６７】
好ましくは、これらの実施形態では、本化合物は、式(XIa)の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【０４６８】
好ましくは、この実施形態では、nは0である。
【０４６９】
好ましくは、これらの実施形態では、X2及びX3は、CHであり、X1は、CR7である。
【０４７０】
好ましくは、これらの実施形態では、X2及びX3は、CHであり、X1は、CR7であり、0である。
【０４７１】
別の実施形態では、Table 1(表1)又はTable 2(表2)から選択される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、又はプロドラッグが提供される。
【０４７２】
【化８０】
2020520375.tif 000083
2020520375.tif 000084
2020520375.tif 000085
2020520375.tif 000086
2020520375.tif 000087
2020520375.tif 000088
【０４７３】
【化８１】
2020520375.tif 000089
2020520375.tif 000090
2020520375.tif 000091
2020520375.tif 000092
【０４７４】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下
【０４７５】
【化８２】
2020520375.tif 000093
【０４７６】
又は薬学的に許容されるその塩ではない。
【０４７７】
医薬組成物
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０４７８】
好適な医薬組成物の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」、M. E. Aulton、Churchill Livingstone、1988に記載されている。
【０４７９】
本発明の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、ロゼンジ剤、硬質又は軟質カプセル剤、水性又は油性懸濁液剤、エマルション剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として)、局所使用(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤又は水性若しくは油性溶液剤又は懸濁液剤として)、吸入による投与(例えば、微粉砕散剤又は液体エアゾール剤として)、吸送による投与(例えば、微粉砕散剤として)、又は非経口投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内投与向けの滅菌水性若しくは油性溶液剤として、又は直腸投与向け坐剤として)に好適な形態とすることができる。
【０４８０】
本発明の組成物は、当分野で周知の従来的な医薬用添加剤を使用して、従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、1種又は複数の着色剤、甘味剤、風味剤及び/又は保存剤を含有してもよい。
【０４８１】
状態の治療において使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて、該状態の症状を症候的に軽減する、又は該状態の進行を減速させるのに十分な量である。
【０４８２】
単一剤形を生成するために1種又は複数の添加剤と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与経路に応じて、必然的に変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、例えば、全組成物の質量基準で、約5〜約98パーセントと変わり得る、適切かつ都合の良い量の添加剤と共に配合された、0.1mg〜0.5gの活性剤(より好適には0.5〜100mg、例えば、1〜30mg)を一般に含有するであろう。
【０４８３】
本発明の化合物の治療的又は予防的目的のための用量のサイズは、医薬の周知の原理に応じて、状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与経路に応じて、当然ながら変わるであろう。
【０４８４】
治療的又は予防的目的のために本発明の化合物を使用する際には、分割用量で必要となる場合を考慮すると、例えば、1日あたり、体重あたり0.1mg/kg〜100mg/kg、1mg/kg〜75mg/kg、1mg/kg〜50mg/kg、1mg/kg〜20mg/kg又は5mg/kg〜10mg/kgから選択される用量となる範囲の1日あたりの用量が服用されるよう、一般に投与されるであろう。一般に、非経口経路が使用される場合、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内投与の場合、例えば、体重あたり0.1mg/kg〜30mg/kgの範囲の用量が一般に使用されるであろう。同様に、吸入による投与の場合、例えば、体重あたり0.05mg/kg〜25mg/kgの範囲の用量が使用されるであろう。好適には、本発明の化合物は、例えば、錠剤又はカプセル剤の剤形の形態で経口投与される。経口投与される1日あたり量は、例えば、1日分の合計の用量が、1mg〜1000mg、5mg〜1000mg、10mg〜750mg又は25mg〜500mgで選択することができる。通常、単位剤形は、約0.5mg〜0.5gの本発明の化合物を含有するであろう。特定の実施形態では、本発明の化合物は、非経口的に、例えば静脈内投与によって投与される。別の特定の実施形態では、本発明の化合物は経口投与される。
【０４８５】
治療的使用及び用途
別の態様によれば、本発明は、医薬として使用するための、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０４８６】
本発明の更なる態様は、アドレノメデュリン受容体サブタイプ2受容体(AM2)によって媒介される疾患又は医療的状態の処置に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０４８７】
同様に、AM2によって媒介される疾患又は医療的状態の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０４８８】
同様に、それを必要とする対象における、AM2によって媒介される疾患又は医療的状態を処置する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法が提供される。
【０４８９】
以下の用途の項目において、ある疾患又は状態の処置に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を述べる。特定の使用のための化合物を本明細書で言及する場合はいずれも、(i)その疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用、及び(ii)対象における、疾患又は状態を処置する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法に言及していることがやはり意図されていると理解すべきである。
【０４９０】
AM2によって媒介される医療的状態の疾患は、この用途に列挙されている疾患又は医療的状態のいずれか、例えば増殖性疾患、特にがんとすることができる。
【０４９１】
本発明の化合物が投与される対象は、温血哺乳動物、例えばヒト又は動物とすることができる。特定の実施形態では、対象又は患者はヒトである。他の実施形態では、対象は動物、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、霊長類又はウマである。
【０４９２】
ヒト及び動物における、AM受容体及びAM2受容体と疾患との関係性は、背景技術に説明されている。本開示及び関連する参照文献は、本発明の化合物の治療的使用更に支持する。したがって、AM受容体、AM2受容体及びその阻害の関連付けを支持する参照文献は、本明細書に記載されている医療的状態の処置及び予防における本発明の化合物の利用の開示部分をやはり形成する。
【０４９３】
AM2の役割は、がん等の疾患に別個の役割を有する。したがって、AM2の阻害が有利なことがある。AM2受容体は、GPCR、すなわちカルシトニン様受容体(CLR)及びRAMP3によって形成される複合体である。関連するAM1受容体は、CLR及びRAMP2によって形成され、血圧を含めたいくつかの重要な生理機能を媒介する。したがって、本発明の化合物は、AM2を選択的に阻害し、AM1の機能にほとんど又は全く影響を及ぼさないことが好ましい。
【０４９４】
RAMP1及びRAMP3はまた、カルシトニン受容体(CTR)と相互作用して、2種の機能的なアミリン受容体(AMY受容体)を形成する。CTR及びRAMP1はAMY1受容体を形成する一方、CTR及びRAMP3はAMY3受容体を形成する。アミリンは、血糖の変化に応答するインスリンとのその共分泌のため、並びに胃が空になるのを減速させることにより、消化酵素及び胆汁の放出を減速させることにより、及び満腹感を高めて更なる食事の摂取を低減又は阻害することによって、血清中グルコースの増加を減速するその特異的な機能による、血糖制御に重要な役割を有する。アミリンはまた、グルカゴンの分泌を低減し、これにより、新しいグルコースの生成及び血流へのその放出を低下させる。アミリンはまた、骨芽細胞に対する直接的なタンパク質同化作用によって骨形成を刺激することが知られている。これらの機能は、アミリン受容体に対するアミリンの作用によって達成される。これらのうち、AMY1R及びAMY3Rは、これらのホメオスタシス機能を担っていると考えられる。AMY2受容体(CTR及びRAMP2によって形成される)は、重要な生理的機能を有することは知られていない。血糖制御の遮断は、望ましい機能ではなく、がん患者において、食欲の減退、及び血糖の正常レベルを維持できないことは、薬物における望ましくない作用として観察される。したがって、好ましい本発明の化合物は、AMY1及び/又はAMY3よりもAM2を選択的に阻害する。特定の本発明の化合物は、治療的使用に好適な強力なAM2アンタゴニストを提供することが予期される一方、血圧調節におけるその重要な役割のために、AM1受容体に及ぼす拮抗作用はほとんど又は全くない。好適には、本発明の化合物は、エネルギー代謝の生理的調節に関与するCTR/RAMP3 AMY3受容体に対して影響をほとんど又は全く及ぼさない。
【０４９５】
実施形態では、本発明の化合物は、AM1、AMY1及び/又はAMY3のうちの1つ又は複数と比べて、AM2に対して、10倍、50倍又は100倍、活性が高い。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、AMY1及び/又はAMY3と比べて、AM2を選択的に阻害する。例えば、実施例中に記載されているAM2細胞をベースとするアッセイにおいて、本発明の化合物のIC50は、AM1、AMY1又はAMY3受容体を発現する細胞系を使用する1種又は複数の対応するアッセイにおいて、IC50よりも10倍、50倍又は100倍低い。
【０４９６】
好適には、本発明の化合物は、例えば、AMが結合する他の受容体よりも、AM2受容体にして5倍、10倍、50倍又は100倍の選択性を示すことにより、AMが結合する他の受容体よりも、AM2受容体を選択的に阻害する。
【０４９７】
増殖性疾患
本発明の更なる態様は、増殖性疾患の処置に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。増殖性疾患は、悪性又は非悪性とすることができる。
【０４９８】
AM2は、上方調節され、原発性がん及び転移において重要な役割を果たす。したがって、実施形態では、非転移性又は転移性とすることができる、がんの処置に使用するための本発明の化合物が提供される。がんは、好適には、固形腫瘍であるが、本発明の化合物はまた、血液学的(「液状」)がん、及びそのようながんに関連する作用の処置に有用となり得る。血液学的がんが、AMを発現すること、及び血管新生を刺激するその役割は、疾患進行に重要であるという証拠がある(Kocemba Kら、The hypoxia target adrenomedullin is aberrantly expressed in multiple myeloma and promotes angiogenesis、Leukemia. 2013;27:1729〜1737頁: DOI 10.1038/leu.2013.76)。腫瘍の微小環境においてAM2を阻害すると、血管新生、及び多発性骨髄腫等のがんに関連する疾患進行を予防又は阻害するのに有益となり得る。
【０４９９】
本発明の化合物は、例えば、以下の処置及び/又は予防において有用となり得る:
以下を含む癌腫、例えば、重層扁平上皮(扁平上皮癌)に由来する腫瘍、及び臓器又は腺内(腺癌)で発生する腫瘍。例には、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、食道癌(以下に限定されないが、食道腺癌及び扁平上皮癌を含む)、基底様乳癌、基底細胞癌(皮膚がんの形態)、扁平上皮癌(様々な組織)、頭頸部癌(以下に限定されないが、扁平上皮癌を含む)、胃癌(stomach carcinoma)(以下に限定されないが、胃腺癌、消化管間質腫瘍を含む)、印環細胞癌、膀胱癌(移行上皮癌(膀胱の悪性新生物)を含む)、気管支原性癌、直腸結腸癌(以下に限定されないが、結腸癌及び直腸癌を含む)、肛門癌、胃癌(gastric carcinoma)、肺癌(以下に限定されないが肺の小細胞癌及び非小細胞癌、肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌及び中皮腫を含む)、神経内分泌腫瘍(以下に限定されないが、胃腸管、乳房及び他の臓器のカルチノイドを含む)、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌(以下に限定されないが、腺管癌、小葉癌、炎症性乳がん、明細胞癌、粘液性癌を含む)、卵巣癌(以下に限定されないが、卵巣上皮癌又は表層上皮性間質性腫瘍(漿液性腫瘍を含む)、類内膜腫瘍及び粘液性嚢胞腺癌、性器索間質腫瘍を含む)、肝臓及び胆管癌(以下に限定されないが、肝細胞癌、胆管細胞癌及び血管腫を含む)、前立腺癌、腺癌、脳腫瘍(以下に限定されないが、神経膠腫、神経膠芽腫及び髄芽腫を含む)、胚細胞腫瘍、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、腎臓癌(以下に限定されないが、腎細胞癌、明細胞癌及びウィルムス腫瘍を含む)、髄様癌、非浸潤性乳管癌又は胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、子宮頸癌、子宮癌(以下に限定されないが、子宮内膜腺癌、子宮体部漿液性腺癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫及び平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含む)、精巣癌、骨原性癌(osteogenic carcinoma)、上皮性癌、肉腫様癌、鼻咽頭癌、喉頭癌;口腔及び中咽頭扁平上皮癌;
以下を含む肉腫:骨肉腫及び骨原性肉種(骨);軟骨肉腫(軟骨);平滑筋肉腫(平滑筋);横紋筋肉腫(筋骨格);中皮肉腫及び中皮腫(体腔の内膜(membranous lining of body cavities));線維肉腫(線維組織);血管肉腫及び血管内皮腫(血管);脂肪肉腫(脂肪組織);神経膠腫及び星状細胞腫(脳に見られる神経原性結合組織);
粘液肉腫(原始胚芽結合組織);脊索腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、ユーイング肉腫、間葉系及び混合型中胚葉性腫瘍(混合型結合組織タイプ)及び他の軟組織肉腫;
以下を含む神経系の固形腫瘍:髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫及び神経鞘腫;
黒色腫、ブドウ膜黒色腫及び網膜芽細胞腫;
骨髄腫及び多発性骨髄腫;
以下を含む造血器腫瘍:骨髄性及び顆粒球性白血病(骨髄及び顆粒球性白血球シリーズの悪性腫瘍);リンパ、リンパ球及びリンパ芽球性白血病(リンパ球及びリンパ球血液細胞シリーズの悪性腫瘍);真性多血症及び赤血病(様々な血液細胞生成物の悪性腫瘍であるが、赤血球が主要なもの);骨髄線維症及び
以下を含むリンパ腫:ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫。
【０５００】
実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、固形腫瘍、例えば上に列挙されている固形腫瘍のうちのいずれかの処置に使用するためのものである。特定の実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、膵臓がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん及び骨がんから選択されるがんの処置に使用するためのものである。
【０５０１】
別の実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ホルモン依存性前立腺がんの処置に使用するためのものである。
【０５０２】
別の実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ルミナルA乳がん(ホルモン受容体ポジティブ(エストロゲン受容体及び/又は黄体ホルモン受容体ポジティブ)、HER2ネガティブ及び低レベルのタンパク質Ki-67);ルミナルB乳がん(ホルモン受容体ポジティブ(エストロゲン受容体及び/又は黄体ホルモン受容体ポジティブ)及びHER2ポジティブ又は高レベルKi-67を伴うHER2ネガティブのどちらか);トリプルネガティブ乳がん(すなわち、腫瘍は、エストロゲン受容体ネガティブ、プロゲステロン受容体ネガティブ及びHER2-ネガティブである);HER2ポジティブ乳がん又は正常様乳がんから選択される乳がんの処置に使用するためのものである(Daiら.Am. J. Cancer Research. 2015;5(10):2929〜2943頁の表1に定義されている分類)。
【０５０３】
実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、膵臓がん、トリプルネガティブ乳がん(すなわち、腫瘍は、エストロゲン受容体ネガティブ、プロゲステロン受容体ネガティブ及びHER2-ネガティブである)、ホルモン不応性前立腺がん及び非小細胞肺がんから選択されるがんの処置に使用するためのものである。
【０５０４】
実施形態では、本発明の化合物は、抗増殖性作用、アポトーシス促進性作用、抗有糸分裂作用、抗血管新生作用、細胞移動の阻害、腫瘍侵襲の阻害若しくは予防、及び/又は転移の予防若しくは阻害のうちの1つ又は複数から選択されるがん(例えば、本明細書において開示されているがんのいずれか)に対する抗がん作用をもたらす。
【０５０５】
本発明の化合物は、がんの進行を予防又は阻害するために使用されてもよい。本発明の化合物は、がんの進行を減速させる、遅延させる又は停止させるのに使用するためであってもよい。がんの進行は、がんのステージを割り当てることによって通常、判定される。ステージ決定は、がんに対してI〜IVの番号を割り当てることにより通常、行われ、Iは、隔離されたがんであり、IVは、がんが他の臓器にまで広がっている疾患の進行したステージである。このステージは、一般に、腫瘍のサイズ、隣接臓器に浸潤しているか、腫瘍が広がったリンパ節の数、及びがんが転移しているかどうかを考慮する。がんの進行の予防又は阻止は、特に、がんの拡散、例えば、ステージIからがんが局部に広がったステージIIへの進行、又はステージIIIからがんが他の臓器に転移しているステージIVへの進行の予防に重要である。
【０５０６】
本発明の化合物は、がんが、続発性原発性がんとなり得る、原発性がんであるがんの処置に使用するためのものとすることができる。
【０５０７】
本発明の化合物は、続発性の原発性がんの発生の予防又は阻害に使用するためのものとすることができる。
【０５０８】
本発明の化合物は、がんが、化学療法及び/又は放射線療法に不応性(抵抗性)である、がんの処置に使用するためのものとすることができる。がんは、処置の最初に抵抗性であってもよく、又は処置中に抵抗性になってもよい。
【０５０９】
本発明の化合物は、がんが、局所性、局部性又は遠隔性であってもよい再発性がんである、がんの処置に使用するためのものとすることができる。再発性のがんは、初期処置後、及びがんを検知することができないある期間の後に戻るがんである。同じがんは、身体の同一組織又は異なる部分に戻ることがある。
【０５１０】
本発明の化合物は、がんの再発の予防又は阻止に使用するためのものとすることができる。
【０５１１】
本発明の化合物は、がんが、転移性又は続発性のがんである、がんの処置に使用するためのものとすることができる。
【０５１２】
本発明の化合物は、がんの転移の予防又は阻止に使用するためのものとすることができる。転移性がんの処置は、原発性腫瘍を処置するために以前に使用された治療法と同一又は異なってもよい。例えば、ある種の実施形態では、原発性腫瘍は、外科的に切除されてもよく、本発明の化合物は、術後にそのままの状態になり得る又は原発性腫瘍から既に逃れることができたがん細胞の拡散の予防に使用するためのものである。他の実施形態では、原発性腫瘍は、放射線治療を使用して処置されてもよい。更なる他の実施形態では、原発性腫瘍は、化学治療により処置されてもよい。併用療法は、処置を改善するために、がんを処置するために一般に使用され、通常、寛解の長さ及び深さを最大化する。本明細書において開示されている併用療法のいずれも、本発明の化合物と共に使用されてもよい。
【０５１３】
原発性腫瘍が既に転移して、続発性腫瘍が定着している場合、本発明の化合物は、続発性腫瘍を処置するために使用されてもよい。これは、続発性腫瘍の処置と、その続発性腫瘍の転移の予防の両方を含むことができる。本明細書において転移という場合、本明細書において開示されている腫瘍のいずれの転移も包含することが意図されている。一般に、続発性腫瘍は、原発性腫瘍の組織とは異なる組織であろう。例えば、続発性腫瘍は、骨における続発性腫瘍であってもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、骨における続発性腫瘍の処置において使用するため、例えば、原発性腫瘍が乳房腫瘍又は前立腺腫瘍である、続発性骨腫瘍の処置において使用するためのものである。
【０５１４】
膵臓腫瘍
実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、膵臓腫瘍、とりわけ悪性の膵臓腫瘍の処置に使用するためのものである。用語「膵臓腫瘍」は、良性又は悪性腫瘍であってもよい、外分泌及び内分泌腫瘍を包含する。外分泌腫瘍は、膵臓がんの最も高頻度で見られる形態であり、症例の約95%を占める。外分泌がんには、例えば、導管腺癌(PDAC)、腺房細胞癌、乳頭腫瘍(例えば、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、粘液性腫瘍(例えば、粘液性嚢胞腺癌)、固形腫瘍及び漿液性腫瘍が含まれる。膵臓内分泌腫瘍は稀有であり、膵臓内の膵島細胞における異常の結果として発症する。膵臓内分泌腫瘍の例には、ガストリノーマ(ゾリンジャー-エリソン症候群)、グルカゴン産生腫瘍、インスリノーマ、ソマトスタチン産生腫瘍、VIP産生腫瘍(ヴァーナーーモリソン症候群)、非機能性島細胞腫瘍及び多発性内分泌腺種症タイプ-1(MEN1は、ウェルマー症候群としても知られている)が含まれる。特定の実施形態では、本化合物は、膵臓がん、特に、膵管腺癌、膵臓腺癌、腺房細胞癌、侵襲性癌腫を伴う膵管内乳頭粘液性腫、侵襲性癌腫を伴う粘液性嚢胞性新生物、膵島細胞癌及び神経内分泌腫瘍から選択される膵臓がんの処置に使用するためのものである。別の特定の実施形態では、膵臓がんは膵臓腺癌である。
【０５１５】
本発明の化合物は、腫瘍が切除可能な患者における膵臓がんの処置に使用するためのものとすることができる。この実施形態では、本発明の化合物は、腫瘍の外科的切除後の補助療法として患者に投与される。
【０５１６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、早期膵臓がんの処置に使用するためのものである。一部の実施形態では、膵臓がんは末期膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは進行性膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは局所進行性膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは再発性膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは非転移性膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは転移性膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは原発性膵臓がんである。一部の実施形態では、原発性膵臓腫瘍が転移している。一部の実施形態では、膵臓がんが、寛解後に再発している。一部の実施形態では、膵臓がんは、進行性膵臓がんである。一部の実施形態では、膵臓がんは、寛解状態の膵臓がんである。
【０５１７】
一部の実施形態では、膵臓がんの処置は、アジュバント療法である。アジュバント療法は、患者が膵臓がんの病歴を有しており、一般に、(必ずしもではないが)治療法に応答したものとすることができ、以下に限定されないが、外科的切除、放射線治療及び/又は化学療法を含むが、がんの病歴があるために、患者は、疾患を発症するリスクにあると考えられる。アジュバント設定における処置又は投与は、処置の後続様式を指す。
【０５１８】
一部の実施形態では、膵臓がんの処置は、ネオアジュバント療法とすることができる。「ネオアジュバント」とは、本発明の化合物が、膵臓がんの一次/根治的治療法前の、患者の処置に使用するためのものである。一部の実施形態では、本発明の化合物は、患者における膵臓がんの処置に使用するためのものであり、この場合、患者は以前に膵臓がんの処置を受けていない。
【０５１９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、膵臓がんの処置を以前に受けた、又は膵臓がんの処置を同時に受けている患者における、膵臓がんの処置に使用するためのものである。以前の又は同時処置は、化学療法剤、例えば、ゲムシタビン、Nab-パクリタキセルを含むゲムシタビン(Abraxane(商標));5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、併用処置剤であるFOLFIRINOX(ロイコボリン、5-FU、イリノテカン及びオキサリプラチン)、オキサリプラチンと5-FUとの組合せ物(FOLFOXとしても知られている)、及びゲムシタビンとカペシタビンの組合せ物から選択される処置を含むことができる。一部の実施形態では、事前処置は、ゲムシタビン及び/又はエルロチニブを含む。一部の実施形態では、事前処置は5-FUを含む。
【０５２０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、膵臓がんを有する患者の第2又は第3選択処置に使用するためのものである。例えば、患者は、成功しなかった、又は実質的に成功しなかった第1及び/又は第2の治療により以前に処置された。
【０５２１】
本発明の化合物は、従来の化学療法に不応性である膵臓がんの処置、例えばゲムシタビン及び/又は5FUに不応性の膵臓がんの処置に使用するためのものである。
【０５２２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、膵臓がんの処置において、別の抗がん剤と組み合わせて使用される。本明細書において開示されている併用処置のいずれが使用され得る。
【０５２３】
実施形態では、本発明の化合物は、非定型2型糖尿病を発症している患者における膵臓がんの処置に使用するためのものである。
【０５２４】
良性増殖性疾患
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、良性増殖性疾患の処置に使用するためのものとすることができる。良性疾患は、良性腫瘍、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経鞘腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、肝結節性再生性過形成、トラコーマ、膿原性肉芽腫、奇胎、子宮筋腫、甲状腺腺腫、副腎皮質腺腫又は下垂体腺腫とすることができる。
【０５２５】
患者選択及びバイオマーカー
血清中AMは、いくつかのがん、例えばヒト膵臓がんにおいて上方調節される。AMはまた、正常組織及び膵臓炎と比べて、膵臓がん患者からの組織切片において、やはり上方調節されている。更に、AM2受容体又はその構成成分(すなわち、CLR及び/又はRAMP3)は、大多数の膵臓腫瘍に発現する(Kelegら  2007)。膵臓がん患者は、AMを含む分泌されたエクソソーム数が増加している。証拠により、AM含有エクソソームは、膵臓がんの発症を高い頻度で伴う、腫瘍随伴性β-細胞の機能不全を引きこすことが示唆される(Javeedら  2015)。したがって、本発明の化合物は、基準試料と比べて、AMが生物学的試料において上方調節されているがん、例えば膵臓がんの処置に有益であることが予期される。生物学的試料は、例えば、血清試料、又は組織試料、例えば腫瘍生検とすることができる。
【０５２６】
本発明の化合物は、基準試料と比べて、AM2が生物学的試料において上方調節されているがん、例えば膵臓がんの処置に有益であることが予期される。本発明の化合物は、無関係であるか、又は協調しているかに関わりなく、基準試料と比べて、AM2の構成成分、すなわちCLR及び/又はRAMP3が生物学的試料において上方調節されているがん、例えば膵臓がんの処置に有益であることが予期される。生物学的試料は、例えば、血清試料、又は組織試料、例えば腫瘍生検とすることができる。更に、RAMP3の場合、RAMP3の発現は、腫瘍を取り囲む健常な組織で上昇し(Brekhman, Vら、The FASEB Journal.2011; 25(1):55〜65頁)、組織試料は、腫瘍組織を取り囲むすぐ傍の健常組織に由来することがある。この組織は、基準試料に比べて、RAMP3発現の上昇以外の、がん状態又は前がん状態の他の兆候を示さないことがある。
【０５２７】
対照と比較した場合の、AM、AM2、CLR及び/又はRAMP3の発現の上昇は、がん、特に早期膵臓がんを示し得るので、患者は、その遺伝子発現プロファイルに基づいて、個別の臨床的に有用なグループに更に分割することができる。特に、これらのバイオマーカーのうちの1つ又は複数の発現が上昇していることは、本発明の化合物への治療応答性を予測するものである。本発明の化合物による処置に十分に応答する患者を判定することができるので、時間のかかる試行錯誤、及び不必要な、不適切な又は時期尚早な処置の関連副作用の必然性なしに、各患者に適切な処置を有効に行うことが可能となろう。
【０５２８】
したがって、本発明は、以下の工程:
(a)対象から得た生物学的試料を分析して、1つ又は複数のバイオマーカーの発現レベルを決定する工程であって、バイオマーカーが、AM及び/又はAM2及び/又はCLR及び/又はRAMP3から選択される工程、及び
(b)(a)において決定されたバイオマーカーの発現レベルと1つ又は複数の参照値とを比較する工程であって、1つ又は複数の参照値と比べた、対象に由来する試料中の1つ又は複数のバイオマーカーの発現レベルの増加が、本発明の化合物による処置に対する治療応答性を示す、かつ/又はがん、例えば早期膵臓がんの存在を示す工程
を含む、本発明の化合物による処置に対して治療応答性を予測又は判定する方法を提供する。
【０５２９】
がん、例えば早期膵臓がんを示すバイオマーカーのいずれか、すなわちAM及び/又はAM2及び/又はCLR及び/又はRAMP3は、独立して又は組合せに関わらず、本発明の化合物に対する治療応答性を判定する分析を行うために選択することができることが理解されよう。
【０５３０】
通常、試料中のAMの発現レベル(例えば、血清試料又は腫瘍試料)を分析して、1つ又は複数の参照値と比較する。好ましくは、試料(例えば、血清試料又は腫瘍試料)中のAM及び/又はAM2の発現レベルを分析して、1つ又は複数の参照値と比較する。好ましくは、血清試料中のAMの発現レベルを分析して、1つ又は複数の参照値と比較する。
【０５３１】
同等に、試料(例えば、腫瘍試料又は循環腫瘍細胞)中のAM2受容体構成成分、CLR又はRAMP3の発現レベルを分析して、1つ又は複数の参照値と比較する。更に、1つ又は複数のバイオマーカーの発現可能性の先行指標を明らかにすることができる、又はこれを実現することができる、AM、AM2、CLR又はRAMP3をコードする循環腫瘍細胞不含腫瘍DNAの存在を判定するため、循環腫瘍細胞不含腫瘍DNAを分析してもよい。
【０５３２】
1つ又は複数の参照値と比較した、対象からの試料における1つ又は複数のバイオマーカーの発現レベルの増加は、本発明の化合物に対する感受性及び/又は治療応答性の予測となる。好ましくは、1つ又は複数の参照値と比較した、対象からの血清試料におけるAMの発現レベルの増加は、本発明の化合物に対する感受性及び/又は治療応答性の予測となる。好ましくは、1つ又は複数の参照値と比較した、対象からの血清試料におけるAM2の発現レベルの増加は、本発明の化合物に対する感受性及び/又は治療応答性の予測となる。より好ましくは、1つ又は複数の参照値と比較した、対象からの血清試料又は腫瘍試料におけるAM及びAM2の発現レベルの増加は、本発明の化合物に対する感受性及び/又は治療応答性の予測となる。
【０５３３】
バイオマーカー
全体を通じて、対象からの生物学的試料におけるバイオマーカーは、異なって発現され、例えば、早期膵臓がんを予測するものであると言われており、この場合、バイオマーカーの発現レベルは、1つ又は複数の参照値と比べて有意に上方調節されている。個々のバイオマーカーに応じて、早期膵臓がんは、1つ若しくは複数の対照試料又は1つ若しくは複数の参照値のものに比べて、試料の平均値及び試料の分散に関して等級付けした発現レベルの増加によって、生物学的試料で診断することができる。明白なことに、個々のバイオマーカー、対象及び試料の感受性の変化は、様々な信頼性レベルが、各バイオマーカーに帰属されることを意味する。試料の平均値及び試料の分散に関連するバイオマーカーの発現レベルを等級付けると、本発明のバイオマーカーは、有意に上方調節(又は上昇)されると言うことができ、バイオマーカーは、1つ若しくは複数の対照試料又は1つ若しくは複数の参照値と比べて、2倍の変化を示す。好ましくは、前記バイオマーカーは、1つ若しくは複数の対照試料又は1つ若しくは複数の参照値と比べて、3倍以上の変化を示すであろう。より好ましくは、本発明のバイオマーカーは、1つ若しくは複数の対照試料又は1つ若しくは複数の参照値と比べて、4倍以上の変化を示すであろう。すなわち、発現レベルが増加している場合(参照値に比べて上方調節している)、バイオマーカーレベルは、参照値のレベル、又は1つ若しくは複数の対照試料において観察されるレベルの2倍を超えるであろう。好ましくは、バイオマーカーレベルは、1つ若しくは複数の参照値のレベル、又は1つ若しくは複数の対照試料のレベルの3倍を超えるであろう。より好ましくは、バイオマーカーレベルは、1つ若しくは複数の参照値のレベル、又は1つ若しくは複数の対照試料のレベルの4倍を超えるであろう。
【０５３４】
バイオマーカー基準配列
AM
本明細書で使用する場合、「AM」は、「アドレノメデュリン」を表す。完全長ヒトAM mRNA転写の基準配列は、寄託番号NM_001124、バージョンNM_001124.2でGenBankデータベースから入手可能である。
【０５３５】
AM2
本明細書で使用する場合、「AM2」は、「アドレノメデュリン受容体サブタイプ2」を表す。完全長ヒトAM2 mRNA転写の基準配列は、寄託番号NM_001253845、バージョンNM_001253845.1でGenBankデータベースから入手可能である。
【０５３６】
CLR
本明細書で使用する場合、「CLR」は「カルシトニン様受容体」を表す。完全長ヒトCLR mRNA転写変異体1の基準配列は、寄託番号NM_005795、バージョンNM_005795.5でNCBI-GenBankデータベースから入手可能である。完全長ヒトCLR mRNA転写変異体2の基準配列は、寄託番号NM_214095、バージョンNM_214095.1でGenBankデータベースから入手可能である。
【０５３７】
RAMP3
本明細書で使用する場合、「RAMP3」は、「受容体活性調節タンパク質3」を表す。完全長ヒトRAMP3 mRNA転写の基準配列は、寄託番号NM_005856、バージョンNM_005856.2でNCBI-GenBankデータベースから入手可能である。
【０５３８】
本明細書において開示されているバイオマーカーの基準配列の受託番号及びバージョン番号はすべて、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/において入手可能なNCBI-GenBankデータベース(フラットファイルリリース218.0)から得た。
【０５３９】
参照値
全体を通じて、用語「参照値」とは、所定の参照値、例えば、早期膵臓がんへの対象の感受性の診断又は予測に対する信頼区間又は閾値を指定することを指すことができる。好ましくは、「参照値」とは、所定の参照値、本発明の化合物に対する感受性及び/又は治療応答性の予測に対する信頼区間又は閾値を指定することを指すことができる。代替的に、参照値は、「対照」生物学的試料、例えば、ポジティブ(例えば、がん状態又は既知の前がん状態)又はネガティブ(例えば、健常)対照における、対応するバイオマーカー(単数又は複数)の発現レベルに由来することができる。更に、参照値は、「内部」標準、又は内部標準の範囲、例えば、タンパク質、転写物、標識又は化合物の既知の濃度とすることができる。代替的に、参照値は、発現値を較正するための、又は試料若しくは測定技法の質を検証するための内部工業対照であってもよい。これは、構成的に発現する、又は既知レベルで発現することが知られている、試料内の1つ又はいくつかの転写物の測定を含むことができる。したがって、標準品又は他の転写物若しくはタンパク質と比べた試料中のバイオマーカーのレベルを定量するため、或いは生物学的試料、アッセイ又は統計解析の質を検証するため、これらの公知技法を単独で、又は組み合わせて適用することは当業者にとって常套手段になると思われる。
【０５４０】
生物学的試料
通常、本発明の生物学的試料は、血清試料、組織試料又は腫瘍組織試料から選択されよう。通常、本発明の生物学的試料は、血清試料になろう。AM及び/又はAM2の発現レベルの上昇は、早期膵臓がんを有する対象の血清中で検出可能となり得る。AM及び/又はAM2及び/又はCLR及び/又はRAMP3発現の発現レベルの上昇は、がん、例えば早期膵臓がんを有する対象の腫瘍試料の細胞中で検出可能となり得る。これらの細胞は、例えば、腫瘍の生検に由来してもよく、又は循環腫瘍細胞であってもよい。同様に、循環腫瘍細胞不含腫瘍DNAは、1つ又は複数のバイオマーカーの発現可能性を示し得る、又は前兆となり得る、1つ又は複数のバイオマーカーのいずれかをコードするDNAの存在、特にAM2受容体構成成分、CLR及び/又はRAMP3のDNAの存在について有用なことに分析することができる。RAMP3発現の場合、がん、例えば早期膵臓がんを示すRAMP3のレベルの上昇は、早期膵臓がんを有する対象の腫瘍組織を取り囲む領域から採取した組織の試料で検出可能なことがある。このような組織は、そうでない場合、無症候性となることがある。
【０５４１】
好適には、本発明の方法は、AM及び/又はAM2及び/又はCLR及び/又はRAMP3から選択されるバイオマーカーの発現レベルを決定するため、対象から採取したある範囲の生物学的試料を使用することができる。
【０５４２】
1つ又は複数の参照値又は参照血清及び/又は組織及び/又は腫瘍組織試料と比べた場合、血清及び/又は組織及び/又は腫瘍組織試料中のAM及び/又はAM2発現レベルの上昇は、早期膵臓がんを示す。1つ又は複数の参照値又は参照腫瘍組織試料と比較した場合、腫瘍組織試料中のCLR及び/又はRAMP3発現レベルの上昇は、早期膵臓がんを示す。1つ又は複数の参照値又は参照生物学的試料と比較した場合、生物学的試料中のAM及び/又はAM2及び/又はCLR及び/又はRAMP3発現のレベルの上昇は、好適なことに、転写物(mRNA)及び/又はタンパク質のレベルで見極めることができる。最も好都合なことに、1つ又は複数の参照値又は対照生物学的試料と比較した場合、生物学的試料中のAM及び/又はAM2及び/又はCLR及び/又はRAMP3の発現レベルの上昇は、転写物(mRNA)レベルで、検出可能である。
【０５４３】
好適には、バイオマーカーは、バイオマーカータンパク質;及びバイオマーカータンパク質をコードする核酸分子からなる群から選択される。バイオマーカーが核酸分子であることが好ましく、mRNA分子であることが特に好ましい。
【０５４４】
生物学的試料中のバイオマーカーのレベルは、特異的結合パートナーを使用して検討するのが好ましい。好適には、結合パートナーは、相補性核酸、アプタマー、抗体又は抗体断片からなる群から選択することができる。任意の所与のバイオマーカーに対する結合パートナーの好適なクラスは、当業者には明白であろう。
【０５４５】
好適には、生物学的試料中のバイオマーカーのレベルは、標的分子と結合パートナーとの間の結合を直接評価することにより検出することができる。
【０５４６】
好都合なことに、生物学的試料中のバイオマーカーのレベルは、結合パートナーに結合したリポーター部分を使用して検出される。好ましくは、リポーター部分は、フルオロフォア、発色性基質及び発色性酵素からなる群から選択される。
【０５４７】
結合パートナー
生物学的試料中のバイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカー又はその断片に特異的に結合する、又はハイブリダイズする結合パートナーを使用して検討することができる。本発明に関連して、用語「結合パートナー」は、関連バイオマーカー、及び/又はヌクレオチド若しくはそのペプチドバリアントと高い親和性で特異的に結合することができる、任意のリガンドを含むことができる。前記リガンドには、以下に限定されないが、核酸(DNA又はRNA)、タンパク質、ペプチド、抗体、抗体-コンジュゲート、合成親和性プローブ、炭水化物、脂質、薬物等の人工分子又は有機低分子が含まれる。ある種の実施形態では、結合パートナーは、相補性核酸、アプタマー、抗体又は抗体断片を含む群から選択することができる。mRNAを検知する場合、核酸は、非常に好適な結合パートナーとなる。
【０５４８】
本発明の文脈において、バイオマーカーに特異的に結合する結合パートナーは、バイオマーカーではない分子への非特異的結合と区別することができる方法で、該結合パートナーが、少なくとも1つのこのようなバイオマーカーに結合することが可能となるべきであることが要求されるとみるべきである。好適な区別は、例えば、このような結合の大きさの識別可能な差異に基づくことができる。
【０５４９】
本発明の方法の好ましい実施形態では、バイオマーカーは、核酸であり、好ましくはmRNA分子であり、結合パートナーは、相補性核酸又はアプタマーを含む群から選択される。
【０５５０】
好適には、結合パートナーは、標的とされる関連mRNA又はcDNAの配列に相補性となる配列を有する核酸分子(通常、DNAであるが、RNAとすることができる)とすることができる。このような核酸は、「プローブ」(又はリポーター若しくはオリゴ)と呼ばれることが多く、核酸が結合する相補性配列は、「標的」と称されることが多い。プローブ-標的のハイブリッド化は、フルオロフォア、銀又は化学発光標識化標的を検出することにより、通常、検出及び定量されて、標的中の核酸配列の相対存在量を決定する。
【０５５１】
プローブは、長さが25〜1000のヌクレオチドとすることができる。しかし、30〜100のヌクレオチドの長さが好ましく、約50の長さのヌクレオチドのプローブが一般に使用され、完全なトランスクリプトーム解析に成功する。
【０５５２】
好適なプローブの決定は、例えば、非常に複雑なアレイでは、困難になり得る一方、入手可能な完全なトランスクリプトームアレイの市販源は多数あり、公的に入手可能な配列情報を使用して、任意の所与の組の特異的mRNAを検出する特別仕様のアレイを開発することは常套手段である。トランスクリプトーム(transciptome)解析用のマイクロアレイの市販源としては、Illumina及びAffymetrixが挙げられる。
【０５５３】
有効なヌクレオチドプローブ配列は、その発現を特異的に検出して測定するために、AM(NM_001124.2)、AM2(NM_001253845.1)、CLR(CLRバリアント1: NM_005795.5、CLRバリアント2: NM_214095.1)又はRAMP3(NM_005856.2)又はそれらのバリアントのバイオマーカーの転写物の任意の配列領域に型どおりに設計され得ることが理解されよう。当業者は、とりわけ、転写物の存在量を測定するために使用したプラットフォーム、プローブが結合する配列領域、及び使用したハイブリッド化条件に応じて、選択した特定のプローブの有効性は様々となることを理解している。
【０５５４】
代替的に、バイオマーカーは、タンパク質とすることができ、結合パートナーは、抗体、抗体-コンジュゲート、抗体断片又はアプタマーを含む群から好適に選択することができる。このような結合パートナーは、その発現を検出して測定するため、AM、AM2、CLR又はRAMP3タンパク質に特異的に結合することが可能となる。
【０５５５】
上に列挙されている本発明のバイオマーカーの特異的結合パートナーのいずれかをコードするポリヌクレオチドは、単離された及び/又は精製された核酸分子であってもよく、RNA又はDNA分子であってもよい。
【０５５６】
全体にわたり、用語「ポリヌクレオチド」とは、本明細書で使用する場合、一本鎖又は二本鎖形態の、又はセンス若しくはアンチセンスのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを指し、天然ヌクレオチドと同様の方法で、核酸にハイブリダイズする天然ヌクレオチドのアナログを包含する。このようなポリヌクレオチドは、ホモサピエンスに由来してもよく、又は合成であってもよく、又は任意の他の生物に由来してもよい。
【０５５７】
一般に、本発明における結合パートナーとして使用されるポリペプチド配列及びポリヌクレオチドは、単離されていてもよく、又は精製されていてもよい。「精製されている」とは、それらが、他の細胞の構成成分若しくは物質、又は培養培地を実質的に含んでいないことを意味する。「単離された」はまた、それらが、天然配列を両側にもつ天然配列を実質的に含み得ないことを意味し、例えば、核酸分子の場合、単離されているとは、5'及び3'調節配列が不含であることを意味することができる。
【０５５８】
本発明の方法の好ましい実施形態では、核酸はmRNAである。所与の生物学的試料におけるmRNA転写レベルの定量的測定に関する当分野で公知の好適な技法が多数存在する。これらの技法としては、以下に限定されないが、「ノーザン」RNAブロッティング、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RTPCR)、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)、デジタルPCR(dPCR)、マルチプレックスPCR、リバース転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応(RT-qPCR)又はハイブリッド化マイクロアレイ等のハイスループット解析によるもの、次世代配列決定(NGS)又は直接mRNA定量によるもの、例えば「ナノポア」配列決定によるものが含まれる。代替的に、以下に限定されないが、遺伝子発現連鎖解析(SAGE)を含む、「タグをベースとする」技術を使用することができる。一般に、所与の生物学的試料におけるバイオマーカーmRNA転写物のレベルは、ビーズアレイマイクロアレイ技術によって、又は配列データが参照ゲノム若しくは基準配列に適合するRNA-Seqによる、ハイブリッド化マイクロアレイ又は「チップ」上の特異的相補性ヌクレオチドプローブへのハイブリッド化によって決定することができる。
【０５５９】
核酸がmRNAである好ましい実施形態では、本発明は、本発明の化合物による処置への治療応答性を予測又は決定する方法であって、バイオマーカーの転写物レベルが、PCRにより決定される方法を提供する。様々な好適なPCR増幅に基づく技術は、当分野で周知である。PCRの適用は、当分野で常套的であり、当業者は、適切なポリメラーゼ、緩衝液、リポーター部分及び反応条件を選択することができよう。好ましくは、mRNA転写物存在量は、qPCR、dPCR又はマルチプレックスPCRによって決定されよう。ヌクレオチドプライマー配列は、当分野で周知の方法によって、AM(NM_001124.2)、AM2(NM_001253845.1)、CLR(CLRバリアント1:NM_005795.5、CLRバリアント2:NM_214095.1)又はRAMP3(NM_005856.2)又はそれらのバリアントのバイオマーカーの転写物の任意の配列領域に対して型どおりに設計され得る。したがって、当業者は、有効なプライマーが、AM、AM2、CLR又はRAMP3から選択されるバイオマーカーの転写物又はcDNAの異なる領域に対して設計され得ること、及び選択された特定のプライマーの有効性が、とりわけ、選択された領域、転写物存在量を測定するために使用されたプラットフォーム、生物学的試料、及び使用されたハイブリッド化条件に応じて様々となることを理解している。したがって、プライマーが、関連cDNAを特異的に増幅することを可能にする場合、原理的に、転写物の任意の領域を標的とするプライマーは、本発明に従い使用することができることが理解されよう。しかし、当業者は、バイオマーカーの発現を検出するための適切なプライマー配列を設計する際に、プライマー配列は、AM(NM_001124.2)、AM2(NM_001253845.1)、CLR(CLRバリアント1:NM_005795.5、CLRバリアント2:NM_214095.1)又はRAMP3(NM_005856.2)、又はそれらの断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカーのcDNA配列に選択的かつ特異的に結合することができることが要求されることを認識している。好適な結合パートナーは、上で議論した通り、バイオマーカーのcDNA転写物に特異的に結合するようになされている核酸プライマーが好ましい。関与する試料に応じて、好ましくは、AM、AM2、CLR又はRAMP3のいずれかを特異的に標的とするプライマーが提供されよう。
【０５６０】
当分野で公知の多数の異なる技法が、標的配列の結合を検出するため、及びタンパク質の相互作用のハイスループットスクリーニング及び解析に好適である。本発明によれば、適切な技法としては、(独立して、又は組み合わせてのどちらかで)以下に限定されないが、共免疫沈降法、二分子蛍光相補性(BiFC)、デュアル発現リコンビナーゼをベースとする(DERB)単一ベクター系、親和性電気泳動、プルダウンアッセイ、標識トランスファー、酵母ツーハイブリッドスクリーニング法、ファージディスプレイ、インビボ架橋化、タンデムアフィニティー精製(TAP)、チップアッセイ、化学架橋化とその後のハイマスMALDI質量分析法、ストレプトアビジン-タンパク質相互作用実験(strep-protein interaction experiment)(SPINE)、ノックダウンと組み合わせた定量的免疫沈降法(QUICK)、近接ライゲーションアッセイ(PLA)、バイオレイヤー干渉法、二面偏波式干渉法(DPI)、静的光散乱法(SLS)、動的光散乱法(DLS)、表面プラズモン共鳴(SPR)、蛍光相関分光法、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)、等温滴定熱量計(ITC)、マイクロスケール熱泳動(MST)、クロマチン免疫沈降アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、プルダウンアッセイ、マイクロプレートキャプチャー及び検出アッセイ、リポーターアッセイ、RNアーゼ保護アッセイ、FISH/ISH共局在化、マイクロアレイ、マイクロスフィアアレイ、又はシリコンナノワイヤ(SiNW)をベースとする検出が挙げられる。バイオマーカータンパク質レベルが、定量されることになる場合、好ましくは、結合パートナーとバイオマーカータンパク質との間の相互作用は、結合している蛍光リポーターを有する抗体を使用して解析される。
【０５６１】
本発明のある種の実施形態では、特定のバイオマーカーの発現レベルは、その結合パートナーへのバイオマーカーの結合を直接、評価することによって検出することができる。本発明のこの実施形態によるこのような方法の好適な例は、標的バイオマーカー(例えば、バイオマーカータンパク質)への結合パートナー(例えば抗体)の結合を直接評価する、電気インピーダンス分光法(EIS)等の技法を利用してもよい。
【０５６２】
本発明のある種の実施形態では、結合パートナーは、抗体、抗体コンジュゲート又は抗体断片であってもよく、標的分子の検出は、免疫学的方法を利用する。方法又はデバイスのある種の実施形態では、免疫学的方法は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)であってもよく、又はラテラルフローデバイスを利用してもよい。
【０５６３】
本発明の方法は、対象に由来する生物学的試料中に存在するバイオマーカーの発現を示す標的分子の量の定量を更に含むことができる。存在する標的分子の量が定量されて、患者試料の体積が既知である本発明の好適な方法は、対象の状態の定量的評価を基礎として使用し得る、患者の試料に存在する標的分子の濃度の決定を更に含むことができ、ひいては、これを使用して、対象に対する処置、例えば、1つ又は複数の本発明の化合物による処置の好適な過程を示唆することができる。
【０５６４】
リポーター部分
本発明のある種の実施形態では、生物学的試料中のタンパク質の発現レベルを決定することができる。一部の例では、例えば、GFPと同様に、又は目的タンパク質(POI)の酵素作用によって、発現を直接決定して、検出可能な光学的シグナルを生成することが可能となり得る。しかし、一部の例では、例えば、抗体プロービングによって物理的発現を決定するために選択されてもよく、物理的発現が必要な機能に伴うことを確認するために、個別の検査に頼ってもよい。
【０５６５】
本発明のある種の実施形態では、特定のバイオマーカーの発現レベルは、例えば、リポーター部分を使用する光学的シグナルの検出に例えば依存する、ハイスループットスクリーニング法によって、生物学的試料中で検出可能となろう。この目的に関すると、特異的結合パートナーは、タグを組み込むこと、又は発現の検出を可能にする除去可能なタグで標識することが必要となることがある。このようなタグは、例えば、蛍光リポーター分子であってもよい。バイオマーカーの発現は、インビトロで、又はアレイ上での蛍光測定によって単純かつ直接的にアッセイされ得るので、このようなタグは、バイオマーカー発現の可視化のための好適なマーカーを提供することができる。代替的に、光学的シグナルを発生させるために使用することができる酵素であってもよい。発現の検出に使用されるタグはまた、抗原ペプチドタグであってもよい。同様に、リポーター部分は、フルオロフォア、発色物質及び発色性酵素からなる群から選択することができる。他の種類の標識を使用して、低分子であってもよい、有機色素分子、放射標識及びスピン標識を含む核酸結合パートナーに印を付けることができる。
【０５６６】
好都合なことに、1つのバイオマーカー又はいくつかのバイオマーカーのレベルは、高ストリンジェンシー又は超高ストリンジェンシー条件の下で、目的のバイオマーカーへの相補性ヌクレオチドプローブの特異的ハイブリッド化を測定することにより定量することができる。
【０５６７】
好都合なことに、プローブ-バイオマーカーのハイブリッド化は、フルオロフォア、銀又は化学発光標識化プローブを検出することにより、検出及び定量されて、試料中のバイオマーカー核酸配列の相対存在量を決定することができる。代替的に、バイオマーカーmRNA転写物の存在量のレベルは、RNA配列決定又はナノポア配列決定技術によって直接決定することができる。
【０５６８】
本発明の方法は、バイオマーカータンパク質、及びバイオマーカータンパク質をコードする核酸からなる群から選択される分子を使用することができる。
【０５６９】
ヌクレオチド及びハイブリッド化条件
全体にわたり、用語「ポリヌクレオチド」とは、本明細書で使用する場合、一本鎖又は二本鎖形態の、又はセンス若しくはアンチセンスのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを指し、天然ヌクレオチドと同様の方法で、核酸にハイブリダイズする天然ヌクレオチドのアナログを包含する。
【０５７０】
当業者は、AM(NM_001124.2)、AM2(NM_001253845.1)、CLR(CLRバリアント1:NM_005795.5、CLRバリアント2:NM_214095.1)若しくはRAMP3(NM_005856.2)、又はそれらの断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカーの転写物又はcDNA配列の任意の配列領域に対するヌクレオチドプローブ配列を設計する常套手段と見なすと思われる。これはまた、発現レベルの検出がPCRに基づく技術によって決定される場合に使用されるヌクレオチドプライマーの場合にもあてまる。
【０５７１】
当然ながら、当業者は、バイオマーカーの発現を検出するための適切なプローブ配列を設計する際に、プローブ配列は、AM(NM_001124.2)、AM2(NM_001253845.1)、CLR(CLRバリアント1:NM_005795.5、CLRバリアント2:NM_214095.1)若しくはRAMP3(NM_005856.2)、又はそれらの断片若しくはバリアントに対応するバイオマーカーの転写物又はcDNA配列に選択的かつ特異的に結合することが可能となることが要求されることを認識している。したがって、プローブ配列は、好ましくはストリンジェント条件、より好ましくは超高ストリンジェンシー条件の下で、そのようなヌクレオチド配列にハイブリダイズされよう。用語「ストリンジェント条件」とは、ハイブリッド化及び洗浄のための一組の条件を説明するために理解され得、様々なストリンジェントハイブリッド化条件が、熟練した読み手に精通されているであろう。2つの相補性核酸分子が、ワトソン-クリック型塩基対として知られている相互にある量の水素結合を受ける場合、核酸分子のハイブリッド化が行われる。ハイブリッド化のストリンジェンシーは、核酸を取り巻く環境(すなわち、化学的/物理的/生物的)条件、温度、ハイブリッド化法の性質、並びに使用される核酸分子の組成及び長さに応じて、様々であり得る。特定のストリンジェンシー度を達成するために必要なハイブリッド化条件に関する計算は、Sambrookら(2001、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、NY);及びTijssen(1993、Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology-Hybridization with Nucleic Acid Probes Part I、第2章、Elsevier、NY)に議論されている。Tmは、核酸分子の所与の鎖の50%が、その相補鎖とハイブリダイズされる温度である。
【０５７２】
ハイブリッド化条件を本明細書において言及する場合はいずれも、以下が、例示的かつ非限定的なものとなる:
超高ストリンジェンシー(少なくとも90%の同一性を共有する配列がハイブリダイズ可能である)
ハイブリッド化:65℃で16時間の5×SSC
洗浄2回:それぞれ、15分間、室温(RT)で2×SSC
洗浄2回:それぞれ、20分間、65℃で0.5×SSC
【０５７３】
高ストリンジェンシー(少なくとも80%の同一性を共有する配列がハイブリダイズ可能である)
ハイブリッド化:65℃〜70℃で16〜20時間の5×〜6×SSC
洗浄2回:それぞれ、5〜20分間、室温で2×SSC
洗浄2回:それぞれ、30分間、55℃〜70℃で1×SSC
【０５７４】
低ストリンジェンシー(少なくとも50%の同一性を共有する配列がハイブリダイズ可能である)
ハイブリッド化:室温から55℃で16〜20時間の6×SSC
少なくとも2回の洗浄:それぞれ、20〜30分間、室温から55℃で2×〜3×SSC
【０５７５】
更なる態様では、本発明は、対象に治療有効量のAM2阻害剤、例えば本発明の化合物を投与する工程を含む、前記対象におけるがんを処置又は予防する方法であって、前記対象が、AM及び/又はCLR及び/又はRAMP3の発現に関連するがんを有する方法に関する。理論によって拘泥されることを望むものではないが、腫瘍によるAMの発現は、健常な組織におけるAM2受容体と相互作用して、例えば、がんの転移及び/又は血管新生並びに進行もたらし得る。したがって、AM及び/又はCLR及び/又はRAMP3の発現は、腫瘍中、又は健常な組織中に、例えば、腫瘍を取り囲む健常な組織中に存在し得る。
【０５７６】
場合により、本方法は、前記対象の生物学的試料における、AM及び/又はCLR及び/又はRAMP3のレベルを決定する工程、並びにレベルAM及び/又はCLR及び/又はRAMP3が発現した、又は1つ若しくは複数の参照値に対して、生物学的試料中で増加したレベルで発現したと決定された場合、前記対象に本発明の化合物を投与する工程を含むことができる。
【０５７７】
更なる態様では、本発明は、AM2阻害剤、例えば本発明の化合物に対する応答性又は感受性の可能性が増加している対象の生物学的試料中のAM、CLR及びRAMP3のうちの1つ又は複数のレベルを決定する工程を含む、該対象を特定する方法であって、
1つ又は複数の参照値に比べて、AM、CLR及び/又はRAMP3のレベルの増加が、該対象における、AM2阻害剤に対する応答性又は感受性の可能性が増大していることを示す、方法に関する。
【０５７８】
併用療法
本発明の化合物は、単独で使用されて、治療作用を実現することができる。本発明の化合物はまた、1つ又は複数の追加の抗がん剤及び/又は放射線治療と組み合わせて使用することもできる。
【０５７９】
このような化学療法は、以下に分類される抗がん剤のうちの1つ又は複数を含むことができる:
(i)抗増殖性/抗新生物薬物及びそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)、ニトロソ尿素、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホポラミン(triethylenethiophoporamine)、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシン(stroptozocin)及びダカルバジン);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤(5-フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン等)、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビン及びヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン系、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びマイトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテレのようなタキソイド系、及びポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブ及びボルテゾミブ;インターフェロン治療;及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン系、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン);ブレオミシン(bleomcin))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(Taxol(商標))、ナブパクリタキセル(アルブミン結合パクリタキセル)、ドセタキセル、マイトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(とりわけ、IFN-アルファ)、エトポシド、テニポシド、DNA-脱メチル化剤(例えば、アザシチジン又はデシタビン);及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(例えば、ボリノスタット、MS-275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)及びプラシノスタット(pracinostat)SB939);
(ii)細胞分裂停止剤、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンとして)及び5α-レダクターゼ阻害剤(フィナステリド等);及びナベルビン、CPT-ll、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフム(reloxafme)、シクロホスファミド、イホスファミド及びドロロキサフィン(droloxafine);
(iii)抗侵襲剤、例えばダサチニブ及びボスチニブ(SKI-606)、並びにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤としては、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体、例えば抗erbB2抗体であるトラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体であるパニツムマブ、抗erbB1抗体であるセツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤(ゲフィチニブ、エルロチニブ、6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ及びロシレチニブ等)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤(ラパチニブ等))及び共刺激性分子への抗体(CTLA-4、4-lBB及びPD-l等)又はサイトカインに対する抗体(IL-10、TGF-ベータ);肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質制御因子のモジュレーター(例えば、Bcl-2阻害剤);血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤(イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)等);セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、Ras/Rafシグナル伝達阻害剤(フアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ソラフェニブ、チピフアルニブ及びロナフアルニブ等))、MEK及び/又はAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤、例えば、ダロツズマブ;オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存キナーゼ阻害剤(CDK2及び/又はCDK4阻害剤等);CCR2、CCR4又はCCR6アンタゴニスト;WO2006043090、WO2009077766、WO2011092469又はWO2015075483に記載されているもの等のRAFキナーゼ阻害剤;及びヘッジホッグ阻害剤、例えばビスモデギブ
(v)血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するもの等の抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体であるベバシズマブ(Avastin(商標))];サリドマイド;レナリドマイド;及び、例えばバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ及びカボザンチニブ等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、
(vi)遺伝子治療手法(例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるための手法を含む)、
(vii)免疫療法手法(例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))及びオファツムマブ等の抗体治療;インターフェロンα等のインターフェロン;IL-2(アルデスロイキン)等のインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えばIRAK4阻害剤;がんワクチン(HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ及びシプリューセル-T(Provenge社)等の予防的及び処置ワクチンを含む);gp100;樹状細胞をベースとするワクチン(Ad.p53 DC等);Toll様受容体モジュレーター、例えばTLR-7又はTLR-9アゴニスト;PD-1、PD-L1、PD-L2及びCTL4-Aモジュレーター(例えば、ニボルマブ)、抗体及びワクチン;他のIDO阻害剤(インドキシモド等);抗PD-1モノクローナル抗体(MK-3475及びニボルマブ等);抗PDL1モノクローナル抗体(MEDI-4736及びRG-7446等);抗PDL2モノクローナル抗体;及び抗CTLA-4抗体(イピルムマブ(ipilumumab)等)、CAR-T細胞治療法を含む);及び
(viii)細胞毒性剤、例えばフルダラビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標));
(ix)標的治療、例えばPI3K阻害剤、例えば、イデラリシブ及びペリホシン;アポトーシスタンパク質(IAP)アンタゴニスト(IAPアンタゴニスト)の阻害剤としても知られているSMAC(カスパーゼの第2のミトコンドリア由来アクチベーター)模倣体。これらの薬剤は、IAP、例えば、XIAP、cIAP1及びcIAP2を抑制するよう作用し、これにより、細胞のアポトーシス経路を再確立する。特定のSMAC模倣体には、ビリナパント(TL32711、TetraLogic Pharmaceuticals社)、LCL161(Novartis社)、AEG40730(Aegera Therapeutics社)、SM-164(University of Michigan)、LBW242(Novartis社)、ML101(Sanford-Burnham Medical Research Institute社)、AT-406(Ascenta Therapeutics/University of Michigan)、GDC-0917(Genentech社)、AEG35156(Aegera Therapeutic社)及びHGS1029(Human Genome Sciences社);及びユビキチンプロテアソーム系を標的とする薬剤(UPS)、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ(NPI-0052)及びMLN9708;CXCR4アンタゴニスト、例えば、プレリキサフォル又はBL-8040が挙げられる。
(x)PARP阻害剤、例えば、ニラパリブ(MK-4827)、タラゾパリブ(BMN-673)、ベリパリブ(ABT-888);オラパリブ、CEP9722及びBGB-290、
(xi)キメラ抗原受容体、抗がんワクチン及びアルギナーゼ阻害剤、
(xii)ヒアルロナンを分解する薬剤、例えばヒアルロニダーゼ酵素PEGPH20。
【０５８０】
追加の抗がん剤は、単剤であってもよく、又は本明細書において列挙されている1つ若しくは複数の追加剤であってもよい。
【０５８１】
本発明の化合物と一緒に使用することができる具体的な抗がん剤としては、例えばエルロチニブ、カボザンチニブ、ベバシズマブ、ダロツズマブ、オラパリブ、PEGPH20、ビスモデギブ、パクリタキセル(ナブパクリタキセルを含む)、ゲムシタビン、オキサリプラチン、イリノテカン、ロイコボリン及び5-フルオロウラシルが挙げられる。一部の実施形態では、追加の抗がん剤は、カペシタビン、ゲムシタビン及び5-フルオロウラシル(5FU)から選択される。
【０５８２】
このような併用処置は、処置の個々の構成成分の同時、逐次又は個別投与によって実現することができる。このような組合せ製品は、本明細書のこれ以前に記載されている治療上有効な投与量の範囲内にある本発明の化合物、及び他の薬学的活性剤をその承認されている投与量範囲内で使用する。
【０５８３】
本明細書において、用語「併用」が使用される場合、この用語は、同時、個別又は逐次投与を指すことを理解されたい。本発明の一態様では、「併用」とは同時投与を指す。本発明の別の態様では、「併用」とは個別投与を指す。本発明の更なる態様では、「併用」とは、逐次投与を指す。投与が、逐次又は個別である場合、第2の成分の投与の遅延は、その併用の有益な効果を失うことがないようにすべきである。
【０５８４】
併用処置が使用される一部の実施形態では、本発明の化合物の量及び他の医薬活性剤の量は、併用される場合、患者における標的障害を処置するのに治療的に有効である。本文脈において、併用量は「治療有効量」であり、組み合わされた場合、症状若しくは障害の他の有害な作用を軽減する又は完全に緩和するのに、障害を治癒するのに、障害の進行を逆転させる、完全に停止させる若しくは減速させる、又は障害が悪化するリスクを低減するのに十分である。通常、このような量は、例えば、本発明の化合物に対して本明細書に記載されている投与量範囲内から、及び他の薬学的活性化合物の承認されている、又はそうでない場合、公開されている投与量範囲から始めることにより、当業者によって決定することができる。
【０５８５】
本発明の更なる態様によれば、がんの共同処置に使用するための、本明細書のこれ以前に定義されている本発明の化合物、及び本明細書のこれ以前に定義されている追加の抗がん剤が提供される。
【０５８６】
本発明の更なる態様によれば、がんの共同処置に使用するための、本明細書のこれ以前に定義されている本発明の化合物、及び本明細書のこれ以前に定義されている追加の抗がん剤を含む医薬製品が提供される。
【０５８７】
本発明の更なる態様によれば、がんに罹患しているヒト又は動物の対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、本明細書のこれ以前に定義されている追加の抗がん剤と同時に、逐次に又は個別に投与する工程を含む方法が提供される。
【０５８８】
本発明の更なる態様によれば、がんの処置において、本明細書のこれ以前に定義されている追加の抗がん剤と同時に、逐次に又は個別に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０５８９】
本発明の化合物はまた、放射線治療と組み合わせて使用されてもよい。好適な放射線治療処置としては、例えば、X線治療法、プロトンビーム治療法又は電子ビーム治療法が挙げられる。放射線治療はまた、放射性核種剤、例えば、131I、32P、90Y、89Sr、153Sm又は223Raの使用も包含することができる。このような放射性核種治療は、周知であり商業的に入手可能である。
【０５９０】
本発明の更なる態様によれば、放射線治療と一緒にがんの処置に使用するための、本明細書のこれ以前に定義されている、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０５９１】
本発明の更なる態様によれば、がんに罹患しているヒト又は動物の対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、放射線治療と同時に、逐次に又は個別に投与する工程を含む方法が提供される。
【０５９２】
生物学的アッセイ
化合物の生物学的作用は、実施例において、本明細書に記載されているアッセイの1つ又は複数を使用して評価することができる。
【０５９３】
合成
以下に記載されている合成法の記載、及び出発原料を調製するために使用される参照される合成法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間及び後処理手順の選択を含めた、すべての提案される反応条件は、当業者によって選択することができることを理解すべきである。
【０５９４】
分子の様々な部分に存在している官能基は、利用される試薬及び反応条件と適合しなければならないことが有機合成の当業者によって理解される。
【０５９５】
必要な出発原料は、有機化学の標準的手順によって得ることができる。このような出発原料の調製は、以下の代表的な方法の変形と連携して、及び添付の実施例内に記載されている。代替的に、必要な出発原料は、有機化学者の技量内で、例示されているものと類似の手順によって得ることができる。
【０５９６】
以下に定義されている方法における本発明の化合物の合成の間、又はある出発原料の合成の間、望ましくない反応を防止するために、ある種の置換基を保護することが望ましいことがあることが理解されよう。熟練化学者は、このような保護が必要となるとき、及びこのような保護基が所定の位置に導入され得る方法、及び後で除去する方法を認識している。
【０５９７】
保護基の例に関すると、この主題に関する多数の一般文書の1つ、例えば、Theodora Greenによる「Protective Groups in Organic Synthesis」(出版社: John Wiley & Sons)を参照されたい。保護基は、問題となる保護基を除去するために適切なものとして、文献に記載されている、又は熟練化学者に公知の任意の便利な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中のどこかの基の最小限の混乱で、保護基の除去を行えるように選択される。
【０５９８】
したがって、反応剤に、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシ等の基が含まれる場合、本明細書において言及されている反応の一部において、これらの基を保護することが望ましいことがある。
【０５９９】
例として、アミノ基又はアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル又はトリフルオロアセチル等のアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル又はアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて、必然的に変わる。すなわち、例えば、アルカノイル等のアシル基又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等の好適な塩基による加水分解によって除去することができる。代替的に、tert-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸、又はトリフルオロ酢酸としての好適な酸により処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウム等の触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えば、BF3.OEt2による処置によって除去することができる。一級アミノ基に対する好適な代替的な保護基は、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによる、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる、例えばフタロイル基である。
【０６００】
ヒドロキシ基の好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチル等のアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて、必然的に変わるであろう。すなわち、例えば、アルカノイル基又はアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム、又はアンモニア等の好適な塩基による加水分解によって除去することができる。代替的に、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウム等の触媒上での水素化によって除去することができる。
【０６０１】
カルボキシル基の好適な保護基は、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解によって除去することができる、例えば、エステル化する基、例えばメチル基若しくはエチル基、又は例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸による処理によって除去することができる、例えばt-ブチル基、又は例えば、炭素担持パラジウム等の触媒上の水素化によって例えば除去することができるベンジル基である。
【０６０２】
樹脂もまた、保護基として使用することができる。
【０６０３】
一般合成経路
本発明は、式(XII)の化合物又はその塩:
【０６０４】
【化８３】
2020520375.tif 000094
【０６０５】
(式中、R1、RA、R4、R5、R6、R8、R9、L1、X1、X2、X3及びnは、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)を式NHR2R3の化合物又はその塩(R2及びR3は、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除き、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)と反応させること、
及び、場合により、以下の手順:
・  式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・  任意の保護基を除去すること、
・  薬学的に許容される塩を形成させること
のうちの1つ又は複数を行うことを含む、上記の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法を更に提供する。
【０６０６】
一実施形態では、式(XII)の化合物において、X2及びX3はCHであり、X1はCR7であり、R7は、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除いて、本明細書で定義された意味のいずれかを有する。
【０６０７】
本反応は、式(XII)のアルデヒド又はケトンの還元アミノ化として行うのが好適である。好適には、この反応は、好適な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われる。この反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン又はメタノールの存在下で行われる。式NHR2R3の化合物が、塩、例えば塩酸塩の形態で使用される場合、この反応は、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン等の三級有機アミンの存在下で行われるのが好適である。場合により、本反応は、好適な脱水剤、例えば、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムの存在下で行われる。
【０６０８】
式(XII)の化合物は、実施例に示されている通り調製することができる。式の化合物は、市販されているか、又は周知の方法を使用して調製することができる。
【０６０９】
XがCH2であり、R2がHである、式(I)の化合物はまた、式(XIII)のイミン又はその塩:
【０６１０】
【化８４】
2020520375.tif 000095
【０６１１】
(式中、R1、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、X2、X3、L1及びnは、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除いて、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)の還元、
及び、場合により、以下の手順:
・  式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・  任意の保護基を除去すること
・  薬学的に許容される塩を形成させること
の1つ又は複数を行うことによって調製することもできる。
【０６１２】
一実施形態では、式(XIII)の化合物において、X2及びX3はCHであり、X1はCR7であり、R7は、必要な場合、任意の官能基が保護されていることを除いて、本明細書で定義された意味のいずれかを有する。
【０６１３】
還元は、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われる。この反応は、溶媒、例えば、メタノールの存在下で、好適に行われる。
【０６１４】
式(XIII)の化合物は、実施例に記載されている方法と同様の方法を使用して調製することができる。例えば、式(XIII)のアルデヒドと式NR3H2である一級アミンとの反応による。
【０６１５】
式(I)の化合物はまた、式(XIV)の化合物又はその塩:
【０６１６】
【化８５】
2020520375.tif 000096
【０６１７】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、L1、X及びnは、必要な場合、任意の官能基が保護されていることを除いて(例えば、R2及び/又はR3は、アミノ保護基とすることができる)、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)
を、式(XV)の化合物又はその塩:
【０６１８】
【化８６】
2020520375.tif 000097
【０６１９】
(式中、X1、X2及びX3は、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除いて、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)とカップリングすること、
及び、場合により、以下の手順:
・  式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・  任意の保護基を除去すること、
・  薬学的に許容される塩を形成させること
の1つ又は複数を行うことによって調製することができる。
【０６２０】
一実施形態では、式(XV)の化合物において、X2及びX3はCHであり、X1はCR7であり、R7は、必要な場合、任意の官能基が保護されていることを除いて、本明細書で定義された意味のいずれかを有する。
【０６２１】
この反応は、酸とアミンをカップリングして、アミドを形成する周知の方法を使用して行うことができる。代表的な方法は、本明細書における実施例の項目で説明する。式(XIV)及び(XV)の化合物は、実施例に記載されている通り、調製することができる。
【０６２２】
上記の反応は様々に変わり、中間体を与え、次いで、式(I)の化合物に変換され得る。例えば、式(XIVa)である中間体又はその塩:
【０６２３】
【化８７】
2020520375.tif 000098
【０６２４】
(式中、R'は、ハロ、例えばブロモである)
を式(XV)の化合物とカップリング反応を行うことが可能である。得られた中間体は、次に、例えば、ハロ基のシアノ基への変換と、それに続くシアノ基のアミンへの還元によって、式(I)の化合物に変換することができる。
【０６２５】
式(I)の化合物はまた、式(XVI)の化合物又はその塩:
【０６２６】
【化８８】
2020520375.tif 000099
【０６２７】
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X、X1、X2、X3及びnは、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除いて(例えば、R2及び/又はR3は、アミノ保護基とすることができる)、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)を、以下の式の化合物:R1L1C(O)R''(式中、R1及びL1は、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除いて、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており、R"は、OH又はハロ(例えば、クロロ)である)と反応させる、
及び、場合により、以下の手順:
・  式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・  任意の保護基を除去すること、
・  薬学的に許容される塩を形成させること
の1つ又は複数を行うことによって調製することができる。
【０６２８】
一実施形態では、式(XVI)の化合物において、X2及びX3はCHであり、X1はCR7であり、R7は、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除いて、本明細書で定義された意味のいずれかを有する。
【０６２９】
この反応は、溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等の極性プロトン性溶媒の存在下で行われるのが好適である。この反応は、塩基、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン塩基の存在下で行われるのが好適である。式(XI)の化合物は、実施例に記載されている条件と同様の条件を使用して調製することができる。式R1L1C(O)R''の化合物は、市販されているか、又は周知の方法を使用して調製することができる。
【０６３０】
式(I)の化合物(R2はHである)は、式(XVII)の化合物又はその塩:
【０６３１】
【化８９】
2020520375.tif 000100
【０６３２】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X、X1、X2、X3、L1及びnは、必要な場合、任意の官能基が保護されている場合を除いて、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており、Pgは、アミノ保護基である)を脱保護することによって調製することができる。
【０６３３】
好適なアミノ保護基は、周知であり、例えば、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、好ましくはBOC等の本明細書において開示されているものを含む。アミノ保護基は、従来の方法、例えば、好適な酸又は塩基による処置によって除去することができる。
【０６３４】
本明細書に記載されているある中間体は、新規であり、本発明の更なる態様を形成する。したがって、式(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIVa)、(XV)、(XVI)又は(XVII)の化合物、又はそれらの塩も提供される。
【０６３５】
実施形態では、Xが-(CRARB)p1-であり、p1が、1、2又は3の整数であり、好ましくは1である、式(XIV)の化合物又はその塩が提供される。好適には、この実施形態では、Xは-CH2-である。好適には、この実施形態では、L1は結合である。
【０６３６】
好適には、式(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIVa)、(XV)、(XVI)又は(XVII)の化合物の塩は、薬学的に許容されるその塩であるが、薬学的に許容されない塩である他の塩は、本発明の化合物の製造に使用することができることが認識されよう。
【０６３７】
本発明の化合物におけるある種の様々な環置換基は、標準的な芳香族置換反応によって導入され得るか、又は上記の方法の前又は直後のどちらかに、従来的な官能基の修飾によって生成することができ、したがって、本発明の方法の態様に含まれることが理解されよう。このような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化による、置換基の導入が含まれる。このような手順に関する試薬及び反応条件は、化学分野で周知である。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、フリーデルクラフツ条件下でのアシルハライド及びルイス酸(三塩化アルミニウム等)を使用するアシル基の導入、フリーデルクラフツ条件下でのハロゲン化アルキル及びルイス酸(三塩化アルミニウム等)を使用するアルキル基の導入、及びハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の具体的な例としては、例えば、ニッケル触媒による接触水素化による、又は加熱しながらの塩酸の存在下での鉄によるニトロ基のアミノ基への還元、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【０６３８】
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、例えば、酸又は塩基付加塩が必要となる場合、例えば、上記の従来的な手順を使用する好適な酸又は塩基を使用する式(I)の化合物の反応によって得ることができる。
【０６３９】
式(I)の化合物の単離をその調製中に容易にするため、これらの化合物は、薬学的に許容される塩でない塩の形態で調製されてもよい。次に、得られた塩を従来の技法によって修飾すると、本発明の薬学的に許容される塩を得ることができる。このような塩修飾技法は、周知であり、例えば、イオン交換技法、又は例えば、好適な薬学的に許容される酸の存在下で、再沈殿させることにより、上記の薬学的に許容される対イオンの存在下で溶液からの化合物を再沈殿させて、式(I)の化合物の薬学的に許容される必要な酸付加塩を得ることを含む。
【実施例】
【０６４０】
略語:
BINAP-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Bn-ベンジル
Boc-tertブトキシカルボニル
CPME-シクロペンチルメチルエーテル
CSH-表面チャージハイブリッド
DCM-ジクロロメタン
DIPA-ジイソプロピルアミン
DIPEA-N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAc-ジメチルアセトアミド
DMF-N,N-ジメチルホルムアミド
DMP-デス-マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン
DSC-示差走査熱量測定
EDCI.HCl-1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU-1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOAt-1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC-高速液体クロマトグラフィー
IPA-イソプロパノール
LCMS-液体クロマトグラフィー質量分析法
LDA-リチウムジイソプロピルアミド
MDAP-質量指向自動精製
MS-質量分析法
NBS-N-ブロモスクシンイミド
NMM-N-メチルモルホリン
NMR-核磁気共鳴
PDA-フォトダイオードアレイ
pTSA-p-トルエンスルホン酸
QDA-四重極ダルトン
RT-室温
rt-保持時間
SCX2-強カチオン交換2(BiotageからのSPE)
SEM-トリメチルシリルエトキシメチル
SPE-固相抽出
STMAd-コハク酸エチルスルフィドシリカ(PhosphonicsからのSPE)
TBAB-テトラブチルアンモニウムブロミド
TEA-トリエチルアミン
TFA-トリフルオロ酢酸
TFAA-トリフルオロ酢酸無水物
THF-テトラヒドロフラン
UPLC-高速液体クロマトグラフィー
【０６４１】
分析方法
以下の方法を実施例1〜66、70〜74、79〜91、103及び104に適用する。
すべてのUPLC-MS分析は、Waters Acquity UPLC-MS(クォータナリポンプ流速0.8ml/分、Acquityオートサンプラー、PDA及びQDA)を使用して行った。
方法:
すべての基礎的な方法は、XBridge C18カラム:XB C18 2.5μm 2.1×50mmを使用して実行した。
短期基礎:実行時間:1.40分;溶媒B)アセトニトリルC)pH10で10mM NH4HCO3
濃度勾配:1.2分でCを含む2〜98%B、98%B 2%Cで、0.8ml/分、40℃で1.40分まで保持;
長期基礎:実行時間:4.60分;溶媒B)アセトニトリルC)pH10で10mM NH4HCO3
濃度勾配:4.0分でCを含む2〜98%B、98%B 2%Cで4.60分まで、0.8ml/分、40℃で保持
すべてのCSH方法は、CSH C18カラム:CSH C18 1.7μm 2.1×50mmを使用する酸性方法である。
短CSH:実行時間:1.40分;溶媒A)水B)アセトニトリルD)2%ギ酸:濃度勾配を5%Dで実行する。濃度勾配:1.2分でAを含む2〜95%B及び5%D、95%B 5%Dで1.40分まで、0.8ml/分、40℃で保持。
短CSH 2〜50%:実行時間:2.0分;溶媒A)水B)アセトニトリルD)2%ギ酸:濃度勾配を5%Dで実行する。濃度勾配:1.0分でAを含む2〜50%B及び5%D、1.8分で5%Dを含む95%Bまで、95%B 5%Dで2.0分まで、0.8ml/分、40℃で保持。
短CSH 0〜50%:実行時間:1.40分;溶媒:A)0.1%ギ酸、B)アセトニトリル;濃度勾配:0.80分で0〜50%B、1.20分まで50〜95%B、95%Bで1.40分まで保持。
長CSH:実行時間:4.60分;溶媒A)水B)アセトニトリルD)2%ギ酸:濃度勾配を5%Dで実行する。濃度勾配:4.0分でAを含む2〜95%B及び5%D、95%B 5%Dで4.60分まで、0.8ml/分、40℃で保持。
HPLC-MS分析は、Waters Alliance2695、流速1ml/分、(PDA、ZQマイクロマス)を使用して行った。
【０６４２】
方法:
長期基礎:実行時間:3.1分溶媒:A)10mM重炭酸アンモニウム水pH10、B)MeCN;濃度勾配:2.0分までAを含む0〜95%B、95%B、5%Aで3.10分まで保持XBridge IS C18 2.5μm 2.1×2.0mm。
長期基礎、11分、40%:実行時間:11分;溶媒:60%水pH10緩衝液10mM NH4HCO3、40%アセトニトリル、定組成、XBridge C18カラム:XB C18 5μm 3×150mm。
すべてのNMRスペクトルは、Deltaソフトウェアを実行するJeol EXC300MHz又はEXC400MHz NMR分光器を使用して得た。
上記以外-実施例38(23L)、41(23O)、42(23P)、43(23Q)は以下を使用して分析した:
HPLC:Waters Alliance2690、流速1ml/分、(Water2487、UV可視検出器);カラム:Thermo HyPurity C8、250×4.6mm、濃度勾配-20分かけて5から95%アセトニトリル/水0.1%TFA、95%で保持、25分実行、室温。
MS:Agilent6530 Q-ToF。
NMR:400MHzで先行操作するBruker Advance III HD又は400MHzで操作しTopspinソフトウェアを実行するBruker Advance dpx。
以下の方法を実施例67〜69、75〜78及び92〜101に適用する。
HPLC-MS分析をSHIMADZU LCMS-2020;HPLC-MS(LC-20AB流速0.8ml/分、オートサンプラー、PDA)を使用して行った。
すべての酸性方法は、Kinetex@5um EVO C18 30×2.1mm及びChromolith@フラッシュRP-18E 25-2MMを使用して実行する。
短酸性:実行時間:1.50分;溶媒A)水中0.0375%TFA(容量/容量)B)アセトニトリル中0.01875%TFA(容量/容量)。濃度勾配は5%Bで実行する。濃度勾配:Aを含む5〜95%B0.8分、95%Bで1.20分まで保持;1.21分で5%B及び5%Bで1.5分まで、1.5ml/分、50℃で保持。
長酸性:実行時間:4.00分;溶媒A)水中0.0375%TFA(容量/容量)B)アセトニトリル中0.01875%TFA(容量/容量)。濃度勾配は5%Bで実行する。濃度勾配:Aを含む5〜95%B 3.00分、95%Bで3.50分まで保持;3.51分で5%B及び5%Bで4.00分まで、0.8ml/分、50℃で保持。
すべてのNMRスペクトルは、ACD/Spectrus Processorを実行するBruker Avance 400MHZ分光器を使用して得た。
【０６４３】
【化９０】
2020520375.tif 000101
【０６４４】
1-ブロモ-2-(ジメトキシメチル)ベンゼン1.2
【０６４５】
【化９１】
2020520375.tif 000102
【０６４６】
2-ブロモベンズアルデヒド1.1(3.15g、17.0mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(310mg、1.7mmol)を加えた。溶液を50℃に加温し、次いでオルトギ酸トリメチル(10ml)を冷却管下部にゆっくり加えた。次いで反応物を4時間加熱還流した。混合物を氷水上で冷却し、次いでトリエチルアミン(3ml)を加えた。揮発物を除去し、次いで混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水性層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ250ml、ヘキサン中10〜15%ジエチルエーテル)により精製して、化合物1.2(3.45g、88%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.39 (s, 6H), 5.56 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.57 (m, 2H).
2-(ジメトキシメチル)ベンズアルデヒド中間体A
【０６４７】
【化９２】
2020520375.tif 000103
【０６４８】
化合物1.2(3.60g、15.58mmol)をアルゴン雰囲気下乾燥テトラヒドロフラン(35ml)に溶解し、次いでドライアイス/アセトン上で冷却した。内温が-60℃未満に維持されるように、これにn-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M、9.35ml、23.37mmol)を滴下添加した(10分添加)。反応物をドライアイス/アセトン上で70分間撹拌した。これにN,N-ジメチルホルムアミド(2.43ml、31.16mmol)を一度に加えた。混合物をドライアイス/アセトン上で60分間撹拌した後、1.5時間かけて室温に加温した。水を加え、次いで混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物中間体A(2.92g、定量的)をわら色油状物として得た; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.39 (s, 6H), 5.87 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 10.43 (s, 1H) - 微量のTHFと少量の不純物を含有する.直接使用した。
メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジリデン)アミノ)アセテート1.3
【０６４９】
【化９３】
2020520375.tif 000104
【０６５０】
化合物中間体A(3.60g、約15.58mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(50ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35mmol)を、続いてメチルグリシネート塩酸塩(3.92g、31.2mmol)及び硫酸マグネシウム(過剰)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物1.3(4.78g、定量的)を淡黄色ゴム状物として得た。直接使用した。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.70(220[M-OMe+H]+)。
メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)アセテート中間体B
【０６５１】
【化９４】
2020520375.tif 000105
【０６５２】
化合物1.3(4.78g、約15.58mmol)をアルゴン雰囲気下メタノール(30ml)に溶解し、次いで氷/水上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(297mg、7.8mmol)を少しずつ加えた(激しいガス発生に注意すること)。混合物を氷/水上で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、反応をUPLC-MSに従ってモニターした。18時間後、追加の水素化ホウ素ナトリウム(150mg、3.94mmol)を加え、室温で更に20分後、反応は完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物中間体B(4.04g、定量的)を淡いわら色のゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.34 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H). - 微量のアルキル不純物を含有する. UPLC-MS (短期基礎): rt 0.68 (222 [M-OMe+H]+).直接使用した。
メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート中間体C
【０６５３】
【化９５】
2020520375.tif 000106
【０６５４】
化合物中間体B(4.04g、約15.58mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(40ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.45ml、31.2mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(1.91ml、15.6mmol)を滴下添加した。ここで0.4mlを加えた後、反応物は加温していることに注意されたい。よってフラスコを氷/水上で冷却し、添加を続けた。混合物を室温で4時間撹拌した。この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ300ml、ジクロロメタン-酢酸エチル0%〜20%を用いる濃度勾配)により精製して、化合物中間体C(4.32g、82%)を無色ゴム状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 3.32 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (br s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 5.33 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.52 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎): rt 0.84 (190フラグメント).
【０６５５】
【化９６】
2020520375.tif 000107
【０６５６】
1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.2
【０６５７】
【化９７】
2020520375.tif 000108
【０６５８】
7-アザインドール2.1(95g、804.2mmol)のジメチルホルムアミド(500ml)中溶液を0℃に冷却し、次いで内温を10℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム(38.6g、964.9mmol)を少量ずつ数回に分けて加えた。懸濁液を0〜5℃で1時間撹拌した。次いで2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(171ml、964.9ml)を5〜10℃で滴下添加した。添加が完了した後、次いで黄色懸濁液を室温で18時間撹拌した。発泡が止むまで、水をゆっくり加えることにより混合物をクエンチし、次いで更に水で合計1.5Lになるまで希釈した。この混合物を酢酸エチル(2×1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×1L)及びブライン(2×1L)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、化合物2.2を琥珀色油状物として得た(199g、収率99%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.08 (s, 1H), 0.89 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H). UPLC (短期基礎, 1.30分): rt 0.96分, [M+H]+ 249, 純度96%.
3,3-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン2.3
【０６５９】
【化９８】
2020520375.tif 000109
【０６６０】
機械撹拌した三臭化ピリジニウム(646g、2.02mol)の1,4-ジオキサン(900ml)中懸濁液を、氷/水浴を使用して10〜15℃に冷却し、2.2(100g、403.2mmol)の1,4-ジオキサン(500ml)中溶液を滴下添加した(注釈:著しい発熱は観察されなかったが、重合体の副生成物の生成を最小化するために反応物を冷却し続けた)。10〜15℃で2時間撹拌した後、混合物を水(1.5L)と酢酸エチル(1.5L)との間で分配した。酢酸エチル層を集め、水(2×1L)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1L)、チオ硫酸ナトリウム溶液(1M溶液、1L)及びブライン(2×1L)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、化合物2.3(144g、収率85%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.03 (s, 9H), 0.97 (dd, 2H), 3.70 (dd, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 1.00 (421, 423, 425 [M+H]+), 純度89%.
1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン中間体D
【０６６１】
【化９９】
2020520375.tif 000110
【０６６２】
機械撹拌した2.3(144g、341mmol)のテトラヒドロフラン(2L)中溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.5L)を加えた。懸濁液を氷/塩/水浴中で5〜10℃に冷却し、次いで亜鉛末(223g、3.41mol)を少しずつ加えた。亜鉛の半量を加えた後、内温は24℃で最大になり、残りの亜鉛を加えても更なる著しい発熱は無かった。室温で2時間撹拌した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過して、過剰のZn末を除去し、酢酸エチル(1L)で洗浄した。濾液を水(1.2L)で希釈し、臭化亜鉛塩が沈殿してきた。この懸濁液を更にセライトのパッドに通して濾過した。有機層を濾液から分離し、水(0.8L)及びブライン(2×0.8L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、暗赤色油状物を得た。
【０６６３】
この物質を第二のバッチ(2.3、151g)と合わせ、合わせた粗製材料(201g)を乾燥-フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)により精製して、化合物中間体D(110g、収率55%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.03 (s, 9H), 0.98 (dd, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (dd, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.85 (265 [M+H]+), 純度88%.
(4-ニトロ-1,2-フェニレン)ジメタノール2.7
【０６６４】
【化１００】
2020520375.tif 000111
【０６６５】
機械撹拌したボラン-テトラヒドロフラン錯体の溶液(THF中1M、1.23L、1.23mol)を0℃に冷却した。4-ニトロフタル酸(100g、472mmol)のテトラヒドロフラン(1L)中溶液を、内温を10℃未満に維持しながら、約45分間かけて滴下添加した。次いで冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで撹拌混合物をもう一度0℃に冷却し、メタノールをゆっくり加えて過剰のボランを分解した(発泡がもはや観察されなくなるまで)。混合物を濃縮して25〜30%容量にし、次いで水を加えることにより1Lに希釈した。混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりpH10に調節し、次いで酢酸エチル(5×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、化合物2.7(85.5g、収率98%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.60 (m, 4H), 5.44 (q, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.51 (182 [M-H]-), 純度98%.
1,2-ビス(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン2.8
【０６６６】
【化１０１】
2020520375.tif 000112
【０６６７】
ジオール2.7(95.5g、521.6mmol)のジオキサン(2L)中懸濁液を0℃に冷却し、三臭化リン(54ml、573.7mmol)を滴下添加した。次いで冷却を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物を撹拌した飽和重炭酸ナトリウムの溶液1.5L中に注意深く注ぎ入れ、酢酸エチル(3×1L)で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、化合物2.8(153.9g、収率96%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.66 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.56 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.86 (m/zなし), 純度98%.
5-ニトロ-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン2.4
【０６６８】
【化１０２】
2020520375.tif 000113
【０６６９】
機械撹拌した中間体D(55g、208.3mmol)のジメチルホルムアミド(1.65L)中溶液に、2.8(70.8g、229.1mmol)を加えた。次いで炭酸セシウム(238g、729.1mmol)を一度に加えた。この懸濁液を室温で16時間(又は反応が完結するまで)撹拌し、次いでセライトパッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(2L)で洗浄した。濾液を水(3×1L)及びブライン(1L)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて、深赤色油状物(96g)を得た。これを乾燥フラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘプタン/酢酸エチル、続いて17:3ヘプタン/酢酸エチル、8:2ヘプタン/酢酸エチル、3:1ヘプタン/酢酸エチル、7:3ヘプタン/酢酸エチル及び13:7ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により精製して、黄色/オレンジ色粉体(60.1g)を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、化合物2.4(45g、収率53%)を得た。追加の2.4(54.5g)を残った中間体D(55g)から得て、2.4(合計99.5g、収率58%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.01 (s, 9H), 0.99 (dd, 2H), 3.18 (dd, 2H), 3.71 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.88 (dd, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.23 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.99 (411 [M+H]+), 純度97%.
5-アミノ-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン2.5
【０６７０】
【化１０３】
2020520375.tif 000114
【０６７１】
機械撹拌した2.4(70g、170.3mmol)のテトラヒドロフラン(1.1L)中溶液に、飽和塩化アンモニウム溶液(300ml)を加え、続いて亜鉛末(111g、1.70mol)を3回に分けて加えた。内温は最初22℃から33℃に上昇し、次いで1時間かけてゆっくり冷却して周囲温度に戻した。2.5時間後、LCMS分析は生成物とヒドロキシルアミン/ニトロソ中間体との混合物を示した。追加の亜鉛末35g(3当量)及び飽和塩化アンモニウム溶液100mlを加えた。更に3.5時間後、還元が完結した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(1L)で洗浄した。濾液を水(3×1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させてオレンジ色固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、化合物2.5を淡黄色粉体として得た(48.8g)。フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘプタン/酢酸エチルで溶出)により液体を摩砕し、ジエチルエーテルで更に摩砕して再度精製して、更に2.5(3g)を得、2.5(合計51.9g、収率80%)を得た。すべての2.4(99.5g)を処理した後、2.5(合計70.7g、収率77%)を調製した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.02 (s, 9H), 0.98 (m, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.56 (dd, 2H), 3.69 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.92 (382 [M+H]+), 純度95%.
5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン中間体E
【０６７２】
【化１０４】
2020520375.tif 000115
【０６７３】
2.5(51.8g、135.9mmol)の調製したてのメタノール中塩化水素[約15%濃度(重量/容量)に調製した]中溶液を、6時間加熱還流した。反応が完結した時点で、加熱を停止し、溶液を室温に終夜冷却した。混合物を真空で濃縮して濃オレンジ色液体を得、次いで水300mlで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液でpHを9に調節した。水性混合物をジクロロメタン(3×500ml)及び9:1ジクロロメタン/メタノール(3×500ml)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させてオレンジ色固体を得、これを2:1ジクロロメタン/酢酸エチル(約60ml)で摩砕して、中間体Eを淡オレンジ色粉体として得た(21.5g、収率63%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.84 (dd, 2H), 3.18 (dd, 2H), 4.94 (s, NH2), 6.41 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 11.03 (s, NH). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.56 (252 [M+H]+), 純度97%.
中間体Fの合成
【０６７４】
【化１０５】
2020520375.tif 000116
【０６７５】
4-メチル-5-ニトロフタル酸3.2
【０６７６】
【化１０６】
2020520375.tif 000117
【０６７７】
4-メチルフタル酸無水物(5.05g、31.1mmol)を濃硫酸(98%、10.0ml)に懸濁し、次いで80℃で加熱した。加熱を除去し、次いで温度が80℃を超えないように、これに予め合わせておいた発煙硝酸(90%、2.0ml)と濃硫酸(1.5ml)との混合物を10分かけて滴下添加した。添加が完了した時点で、80℃に再度加熱し、濃硝酸(68%、8.2ml)を一度に加え、次いで混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を加え、次いで固体を濾過し、水で洗浄した。濾過した固体を乾燥して、生成物3.2と位置異性体3.3との1:1混合物(5.46g、78%)を白色粉体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.34 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.62 (d, 1H 3.3), 7.73 (s, 1H 3.2), 7.91 (d, 1H 3.3), 8.25 (s, 1H, 3.2) 約1:1の比. UPLC-MS (短酸性0-50%) rt 0.72 (180 [M-CO2H]-), rt 0.82 (224, [M-H]-).DSC分析-220℃で発熱し、それゆえ120℃未満で維持する
ジメチル4-メチル-5-ニトロフタレート3.4
【０６７８】
【化１０７】
2020520375.tif 000118
【０６７９】
化合物3.2と3.3との混合物(約1:1 6.23g、27.7mmol)をメタノール(117ml)に溶解し、次いで濃硫酸(98%、3.3ml)を加え、混合物を8時間加熱還流し、次いで室温に8時間冷却した。反応は完結していなかったので、更に24時間加熱還流した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いでジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。水性層をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を熱メタノールから結晶化し、結晶を濾過し、少量のメタノールで洗浄し、固体を乾燥した。第二クロップの結晶を、熱メタノールから再結晶することにより濾過液体から回収し、2つのバッチの結晶を合わせ、乾燥して、純粋な生成物3.4(1.98g、28%)を無色結晶性固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.66 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 7.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). HPLC-MS (長期基礎 11分, 40%) rt 4.00 (254, [M+H]+), 純度99%.
(4-メチル-5-ニトロ-1,2-フェニレン)ジメタノール3.6
【０６８０】
【化１０８】
2020520375.tif 000119
【０６８１】
化合物3.4(1.76mg、6.95mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(41ml)に溶解し、メタノール(0.56ml)を加え、次いで0℃(氷/水)に冷却した。水素化ホウ素リチウム(0.38g、17.4mmol)を少しずつ加えた。混合物は紫色に変色し、次いで時間をかけて黄色になった。混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を20%クエン酸水溶液中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、生成物3.6(1.50g、定量的)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.56 (s, 3H), 4.68 (d, 4H), 7.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.55 (196, [M-H]-), 純度99%.
1,2-ビス(ブロモメチル)-4-メチル-5-ニトロベンゼン3.7
【０６８２】
【化１０９】
2020520375.tif 000120
【０６８３】
化合物3.6(1.66g、8.41mmol)をジオキサン(35ml)に懸濁し、次いで三臭化リン(0.87ml、9.3mmol)を滴下添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物3.7(2.69g、99%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.60 (s, 3H), 4.61 (d, 4H), 7.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.90 (m/zなし), 純度96%.
5-メチル-6-ニトロ-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン3.8
【０６８４】
【化１１０】
2020520375.tif 000121
【０６８５】
化合物3.7(2.69g、8.33mmol)及び中間体D(1.98g、7.49mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(53ml)に溶解した。炭酸セシウム(8.94g、27.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘプタン中1〜17%EtOAc)により精製して、化合物3.8(2.51g、79%)をオレンジ色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ -0.01 (s, 9H), 1.00 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.10 (dd, 2H), 3.69 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 1.02 (426 [M+H]+), 純度95%
5-アミノ-6-メチル-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン3.9
【０６８６】
【化１１１】
2020520375.tif 000122
【０６８７】
化合物3.8(2.51g、5.91mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)及び飽和塩化アンモニウム(10ml)に懸濁し、次いで亜鉛末(3.9g、59.1mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物3.9(1.14g、49%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ -0.02 (s, 9H), 0.97 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.90 (d, 2H), 3.55 (dd, 2H), 3.69 (dd, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.95 (396 [M+H]+), 純度86%.
5-アミノ-6-メチル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン中間体F
【０６８８】
【化１１２】
2020520375.tif 000123
【０６８９】
化合物3.9(1.14g、2.88mmol)を調製したてのメタノール中HCl[約15%濃度(重量/容量)に調製した、100ml]に溶解し、室温で18時間撹拌した。UPLC-MSは反応が完結していないことを示したので、追加のメタノール中HCl(50ml)を加え、室温で1.5時間次いで還流状態で4時間、次いで室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、固体の水酸化ナトリウムでpHを8に調節した。水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、中間体F(0.32g、28%)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.01 (s, 3H), 2.83 (dd, 2H), 3.17 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 11.0 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.95 (396 [M+H]+), 純度86%.
中間体G及びHの調製:
【０６９０】
【化１１３】
2020520375.tif 000124
【０６９１】
2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸中間体G
【０６９２】
【化１１４】
2020520375.tif 000125
【０６９３】
中間体C(2.0g、5.93mmol)をメタノール(25ml)に溶解し、次いで2.5M水酸化ナトリウム(4.8ml、12mmol)を加えた。混合物を55℃で1.5時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を室温に冷却し、ほとんどの揮発物を除去し、次いで水中に注ぎ入れた。2M塩酸でpHを極めて注意深くpH4に調節した。pH4になった時点で、水溶液を酢酸エチルで抽出した。水溶液を各抽出後pH4に再度調節した(合計4抽出、2M塩酸6mlを加えた)。[注釈:水溶液が暗インジゴ/紫色に変色する場合、2.5M NaOHで直ちに塩基性にし、次いでpH調節を再度開始する]。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、注意深く蒸発させ(30℃水浴)、乾固はしなかった(注釈:酢酸エチル溶液として次のステップに使用でき、又はDIPEAを加えた後に蒸発させ得る)。化合物は安定ではないので、中間体Gを次のステップに直接使用した;UPLC-MS rt 0.51(322[M-H]-)
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド4.1
【０６９４】
【化１１５】
2020520375.tif 000126
【０６９５】
中間体G(約5.93mmol)をアルゴン雰囲気下N,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.9ml、16.3mmol)を加えた。EDCI.HCl(1.24g、6.5mmol)及びHOAt(0.89g、6.5mmol)を、続いて中間体E(1.4g、5.6mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ300ml、4:1酢酸エチル/ヘプタン-酢酸エチル)により精製して、化合物4.1(2.48g、80%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 3.01 (dd, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.60 (dd, 2H), 4.10 (br s, 2H), 5.06 (br s, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.62 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.80 (555 [M-H]-), 純度98%.
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド中間体H
【０６９６】
【化１１６】
2020520375.tif 000127
【０６９７】
化合物4.1(2.48g、4.46mmol)をアセトン(100ml)に溶解し、次いでp-トルエンスルホン酸一水和物(860mg、4.9mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。20分後、色が緑色に変色し、UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、中間体H(2.16g、95%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 3.05 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.09 (br s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 10.11 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.74 (509 [M-H]-), 純度96%.
一般ルートA
【０６９８】
【化１１７】
2020520375.tif 000128
【０６９９】
中間体H(30〜40mg、0.059〜0.078mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、アミン/アミン塩酸塩(0.12〜0.18mmol)を加えた。アミン塩酸塩を使用する場合、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.028〜0.067ml、0.15〜0.36mmol)を加えた。硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムを加え、混合物を室温で撹拌し、進行をUPLC-MSによりモニターした。0.25〜20時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20〜29mg、0.094〜0.136mmol)を加え、反応物を室温で撹拌し、UPLC-MSによりモニターした。必要に応じて、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.094mmol)を加えた。完結した時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発させた。
【０７００】
(実施例1)
N-(2-((シクロプロピルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5A
【０７０１】
【化１１８】
2020520375.tif 000129
【０７０２】
表題化合物を6時間予め混合したシクロプロピルアミン(8.3μl、0.12mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートAに従って合成し、次いで48時間後に後処理し、SPE(SiO2 2g EtOAc中0〜12%MeOH)により精製し、ジエチルエーテル中で摩砕して、5A(9mg、28%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.31 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 2.20 (m, 1H), 3.05 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 5.05 (br s, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H). UPLC-MS rt 0.78 (552 [M+H]+), 純度95%.
【０７０３】
(実施例2)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5B
【０７０４】
【化１１９】
2020520375.tif 000130
【０７０５】
6時間予め混合したアゼチジン塩酸塩(11mg、0.12mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートAに従って合成し、次いで30時間後に後処理し、SPE(SiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOH次いでDCM中10%MeOH)により精製して、5B(21mg、65%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.33 (s, 9H), 2.02 (m, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.14 (br m, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.12 (br s, 2H), 5.11 (br s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.20 (m, 5H), 7.53 (br s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.68 (br d, 2H). UPLC-MS rt 0.78 (552 [M+H]+), 純度95%.
【０７０６】
(実施例3)
N-(2-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5C
【０７０７】
【化１２０】
2020520375.tif 000131
【０７０８】
22時間予め混合した2,2-ジフルオロエチルアミン(10mg、0.12mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートAに従って合成し、次いで30時間後に後処理し、SPE(SiO2 2g EtOAc)により精製して、5C(24mg、71%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30, 1.32 (2s, 9H), 3.02 (m, 4H), 3.60 (dd, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 5.11 (br s, 2H), 5.80 (tt, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.54 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.60 (br s, 2H). UPLC-MS rt 0.78 (576 [M+H]+), 純度98%.
【０７０９】
(実施例4)
N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)ピバルアミド5D
【０７１０】
【化１２１】
2020520375.tif 000132
【０７１１】
15分間予め混合したピロリジン(15μl、0.18mmol)を使用し中間体H(40mg、0.078mmol)から一般ルートAに従って合成し、次いで18時間後に後処理し、SPE(SiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOH次いでDCM中10%MeOH)により精製して、5D(26mg、59%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 1.69 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 3.04 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.07 (br s, 2H), 5.18 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.23 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 8.02 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.89 (566 [M+H]+), 純度99%.
【０７１２】
(実施例5)
N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-N-(2-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンジル)ピバルアミド5E
【０７１３】
【化１２２】
2020520375.tif 000133
【０７１４】
3時間予め混合した中間体H(30mg、0.059mmol)及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(10mg、0.12mmol)を使用し一般ルートAに従って合成し、次いで21時間後に後処理し、SPE(SiO2 2g EtOAc中0〜5%MeOH)により精製した。Boc-保護化中間体(24mg、0.035mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2ml)を加えることにより脱保護化した。室温で4時間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 2g、DCM中0〜10%MeOH)により精製して、5E(12mg、2ステップで35%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 2.44 (br s, 4H), 2.82 (br s, 4H), 3.06 (dd, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 5.19 (br s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.02 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.68 (581 [M+H]+), 純度96%.
【０７１５】
(実施例6)
N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-N-(2-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド5F
【０７１６】
【化１２３】
2020520375.tif 000134
【０７１７】
3時間予め混合した2,2,2-トリフルオロエチルアミン(9.5μl、0.12mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートAに従って合成し、次いで21時間後に後処理し、SPE(SiO2 2g EtOAc中0〜5%MeOH)により精製して、5F(9mg、26%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 3.04 (dd, 2H), 3.18 (q, 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.86 (s, 1H), 4.13 (m, 3H), 5.20 (br s, 3H), 6.86 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.77及び8.66 (2s, 1H), 8.02 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.81 (594 [M+H]+), 純度93%.
【０７１８】
(実施例7)
N-(2-(((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5G
【０７１９】
【化１２４】
2020520375.tif 000135
【０７２０】
20時間予め混合したN,N-ジメチルエチレンジアミン(13μl、0.12mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートAに従って合成し、次いで26時間後に後処理し、SPE(SiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOH次いでDCM中10〜20%MeOH)により精製し、次いでジエチルエーテル中で摩砕して、5G(18mg、53%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.21 (s, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 5.02 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (m, 6H), 7.54 (s, 1H), 8.03 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.69 (583 [M+H]+), 純度100%.
【０７２１】
(実施例8)
N-(2-(((シクロプロピルメチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5H
【０７２２】
【化１２５】
2020520375.tif 000136
【０７２３】
20時間予め混合した(シクロプロピルメチル)アミン(10μl、0.12mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートAに従って合成し、次いで26時間後に後処理し、SPE(SiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOH次いでDCM中10〜20%MeOH)により精製し、次いでジエチルエーテル中で摩砕して、5H(21mg、63%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.21 (br s, 2H), 0.52 (br d, 2H), 1.00 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 2.63 (br m, 2H), 3.06 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.92 (br m, 2H), 4.22 (br s, 2H), 4.82 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.77 (566 [M+H]+), 純度100%.
【０７２４】
(実施例9)
N-(2-((((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5I
【０７２５】
【化１２６】
2020520375.tif 000137
【０７２６】
3.5時間予め混合した2-メチルアミノイミダゾール二塩酸塩(12mg、0.076mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートAに従って合成し、次いで21時間後に後処理し、SPE(STMAd 2g MeOH、次いでMeOH中NH3、続いてSiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOH次いでDCM中10%MeOH)により精製して、5I(13mg、37%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 3.04 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 3.63 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.64 (592 [M+H]+), 純度92%.
一般ルートB
【０７２７】
【化１２７】
2020520375.tif 000138
【０７２８】
中間体H(30〜40mg、0.059〜0.078mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、アミン/アミン塩酸塩(0.12〜0.18mmol)を加えた。アミン塩酸塩を使用した場合、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.028〜0.067ml、0.15〜0.36mmol)を加えた。硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムを加え、混合物を室温で撹拌し、UPLC-MSにより進行をモニターした。0.25〜1.5時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20〜29mg、0.094〜0.136mmol)を加え、反応物を室温で撹拌し、UPLC-MSによりモニターした。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.094mmol)を必要に応じて加えた。反応物はUPLC-MSによりイミンとアミンとの混合物を有していた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発させた。次いで粗製の残留物をメタノールに溶解し、ガス発生しながら、水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.106mmol)を少しずつ加えた。反応物を室温で2〜6時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。
【０７２９】
(実施例10)
N-(2-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド6A
【０７３０】
【化１２８】
2020520375.tif 000139
【０７３１】
15分間予め混合した3-フルオロアゼチジン塩酸塩(20mg、0.18mmol)を使用し中間体H(40mg、0.078mmol)から一般ルートBに従って合成し、次いで18時間後に後処理した。UPLC-MSは76%アミン及び14%イミンを示した。粗生成物を水素化ホウ素ナトリウムを用い6時間かけて更に還元し、SPE(SiO2 2g DCM中50〜100%EtOAc)により精製して、6A(11mg、25%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 3.03 (dd, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.99 (br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H). UPLC-MS rt 0.79 (570 [M+H]+), 純度94%.
【０７３２】
(実施例11)
N-(2-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド6B
【０７３３】
【化１２９】
2020520375.tif 000140
【０７３４】
15分間予め混合した3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(23mg、0.18mmol)を使用し中間体H(40mg、0.078mmol)から一般ルートBに従って合成し、次いで18時間後に後処理した。UPLC-MSは33%アミン及び37%イミンを示した。粗生成物を水素化ホウ素ナトリウムを用い6時間かけて更に還元し、SPE(SiO2 2g DCM中25〜75%EtOAc)により精製して、6B(9mg、20%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 3.04 (dd, 2H), 3.50 (m, 6H), 3.74 (s, 2H), 4.09 (br s, 2H), 5.12 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 8.02 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.83 (587 [M+H]+), 純度83%.
【０７３５】
(実施例12)
N-(2-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド6C
【０７３６】
【化１３０】
2020520375.tif 000141
【０７３７】
1.5時間予め混合した3,3-ジメチルアミノプロピルアミン(15μl、0.12mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートBに従って合成し、次いで22時間後に後処理した。UPLC-MSは24%アミン及び70%イミンを示した。粗生成物を水素化ホウ素ナトリウムを用い2時間かけて更に還元し、SPE(STMAd 2g、MeOH次いでMeOH中NH3)により精製して、6C(16mg、46%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.37 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.25 (m, 7H), 7.54 (s, 1H), 8.02 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.69 (597 [M+H]+), 純度76%.
【０７３８】
(実施例13)
N-(2-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド6D
【０７３９】
【化１３１】
2020520375.tif 000142
【０７４０】
15分間予め混合した2-エタノールアミン(36μl、0.59mmol)を使用し中間体H(30mg、0.059mmol)から一般ルートBに従って合成し、次いで18時間後に後処理した。UPLC-MSは76%イミンを示した。室温で18時間メタノール(2ml)中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.2mg 0.049mmol)を使用して追加のステップとして還元を行ったが、まだイミン及びイミンのニトリル付加物を得た。粗生成物を水素化ホウ素ナトリウムを用い1.5時間かけて更に還元し、SPE(SiO2 2g EtOAc中0〜25%MeOH)により精製して、6D(10mg、30%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 2.85 (m, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.74 (s, 1H). UPLC-MS rt 0.65 (556 [M+H]+), 純度96%.
一般ルートC
【０７４１】
【化１３２】
2020520375.tif 000143
【０７４２】
ステップ1:
中間体H(40〜280mg、0.078〜0.549mmol)をジクロロメタン(2〜10ml)に懸濁し、アミン/アミン塩酸塩(0.33〜1.65mmol)を加えた。アミン塩酸塩を使用する場合、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(88〜410μl、0.47〜2.2mmol)を加えた。硫酸ナトリウムを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物7.1を黄色ガラス状物として得た。
【０７４３】
ステップ2:
化合物7.1(約0.078〜0.549mmol)をメタノール(2〜10ml)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(4〜31mg、0.108〜0.823mmol)を少しずつ加えた(ガス発生)。混合物を室温で40〜180分間撹拌した。UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。
N-(2-((メチルイミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1a
【０７４４】
【化１３３】
2020520375.tif 000144
【０７４５】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41ml、2.2mmol)を用い、ジクロロメタン(10ml)中で中間体H(280mg、0.549mmol)及びメチルアミン塩酸塩(112mg、1.65mmol)から一般ルートCステップ1に従って合成して、化合物7.1aを黄色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.33 (s, 9H), 3.05 (dd, 2H), 3.51 (d, 3H), 3.61 (dd, 2H), 4.09 (br s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H). UPLC-MS rt 0.75 (524 [M+H]+), 純度92%.
【０７４６】
(実施例14)
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7A
【０７４７】
【化１３４】
2020520375.tif 000145
【０７４８】
メタノール(10ml)中で180分間、7.1a(約0.549mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.823mmol)から一般ルートCステップ2に従って合成し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中10%MeOH、次いでDCM中10〜20%MeOH、次いでNH3を含むDCM中20%MeOH)により精製して、化合物7A(147mg、51%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.18 (br s, 2H), 5.02 (br s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.22 (d, 4H), 7.31 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.95 (br s, 1H). UPLC-MS rt 0.70 (526 [M+H]+), 純度99%.
【０７４９】
化合物7Aのサンプル(49mg、0.093mmol)をキラル半分取HPLC(キラルIA、ID20、250mm、0.1%ジエチルアミンを含む85%アセトニトリル15%メタノール、18ml/分)により精製して、7A_S(16mg、33%)及び7A_R(13mg、26%)を下記実施例15及び16として得た。
【０７５０】
(実施例15)
(S)-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7A_S
【０７５１】
【化１３５】
2020520375.tif 000146
【０７５２】
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (d, 1H). キラルHPLC (IA, 90%アセトニトリル, 10%メタノール 0.1%ジエチルアミン, 1 ml/分), 99.4% ee.
【０７５３】
(実施例16)
(R)-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7A_R
【０７５４】
【化１３６】
2020520375.tif 000147
【０７５５】
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.11 (br s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (d, 1H). キラルHPLC (IA, 90%アセトニトリル, 10%メタノール 0.1%ジエチルアミン, 1 ml/分), 98.1% ee.キラルHPLC(IA、90%アセトニトリル、10%メタノール0.1%ジエチルアミン、1ml/分)、98.1%ee。
N-(2-(((2-フルオロエチル)イミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1b
【０７５６】
【化１３７】
2020520375.tif 000148
【０７５７】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(88μl、0.47mmol)を用い、ジクロロメタン(2ml)中で中間体H(40mg、0.078mmol)及び2-フルオロエチルアミン塩酸塩(23.5mg、0.235mmol)から一般ルートCステップ1に従って合成して、化合物7.1bを黄色ガラス状物として得た。UPLC-MS rt 0.75(556[M+H]+)、純度75%。
【０７５８】
(実施例17)
N-(2-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7B
【０７５９】
【化１３８】
2020520375.tif 000149
【０７６０】
メタノール(2ml)中で40分間、7.1b(約0.549mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.106mmol)から一般ルートCステップ2に従って合成し、SPE(SiO2 2g、EtOAc中0〜10%MeOH)により精製して、化合物7B(14mg、32%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 2.83 (t, 1H), 2.92 (t, 1H), 3.03 (dd, 2H), 3.49 (dd, 2H), 3.81 (d, 2H), 4.07 (br s, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.56 (t, 1H), 5.07 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.11 (dd, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H). UPLC-MS rt 0.74 (558 [M+H]+), 純度93%.
N-(2-(((2-メトキシエチル)イミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1c
【０７６１】
【化１３９】
2020520375.tif 000150
【０７６２】
ジクロロメタン(2ml)中で中間体H(40mg、0.078mmol)及び2-メトキシエチルアミン(34μl、0.235mmol)から一般ルートCステップ1に従って合成して、化合物7.1cを黄色ガラス状物として得た。UPLC-MS rt 0.74(568[M+H]+)、純度90%。
【０７６３】
(実施例18)
N-(2-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7C
【０７６４】
【化１４０】
2020520375.tif 000151
【０７６５】
メタノール(2ml)中で90分間、7.1c(約0.549mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.106mmol)から一般ルートCステップ2に従って合成し、SPE(SiO2 2g、EtOAc中0〜10%MeOH)により精製して、化合物7C(24mg、54%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.77 (t, 2H), 3.04 (dd, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 5.05 (br s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.54 (s, 1H), 8.03 (d, 1H). UPLC-MS rt 0.74 (570 [M+H]+), 純度99%.
N-(2-(((イソプロピル)イミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1d
【０７６６】
【化１４１】
2020520375.tif 000152
【０７６７】
ジクロロメタン(2ml)中で中間体H(50mg、0.098mmol)及びイソプロピルアミン(42μl、0.49mmol)から一般ルートCステップ1に従って合成して、化合物7.1dを黄色ガラス状物として得た。UPLC-MS rt 0.83(552[M+H]+)、純度76%。
【０７６８】
(実施例19)
N-(2-((イソプロピルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7D
【０７６９】
【化１４２】
2020520375.tif 000153
【０７７０】
メタノール(2ml)中で60分間、7.1d(約0.549mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.106mmol)から一般ルートCステップ2に従って合成し、SPE(SiO2 2g EtOAc中10%MeOH次いでDCM中10〜20%MeOH)により精製して、化合物7D(33mg、54%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.09 (d, 6H), 1.32 (s, 9H), 2.86 (m, 1H), 3.03 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 5.12 (br s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H) 8.64 (s, 1H). UPLC-MS rt 0.79 (554 [M+H]+), 純度97%.
N-(2-(((シクロブチル)イミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1e
【０７７１】
【化１４３】
2020520375.tif 000154
【０７７２】
ジクロロメタン(2ml)中で中間体H(50mg、0.098mmol)及びシクロブチルアミン(42μl、0.49mmol)から一般ルートCステップ1に従って合成して、化合物7.1eを黄色ガラス状物として得た。UPLC-MS rt 0.85(564[M+H]+)、純度87%。
【０７７３】
(実施例20)
N-(2-((シクロブチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7E
【０７７４】
【化１４４】
2020520375.tif 000155
【０７７５】
メタノール(2ml)中で60分間、7.1e(約0.549mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.106mmol)から一般ルートCステップ2に従って合成し、SPE(SiO2 2g EtOAc中10%MeOH次いでDCM中10〜20%MeOH)により精製して、化合物7E(41mg、74%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 1.70 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 3.03 (dd, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 5.09 (br s, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.51 (br s, 1H), 8.11 (dd, 1H) 8.68 (br s, 1H). UPLC-MS rt 0.81 (566 [M+H]+), 純度96%.
N-(2-((d3-メチルイミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1f
【０７７６】
【化１４５】
2020520375.tif 000156
【０７７７】
ジクロロメタン(3ml)中で中間体H(51mg、0.095mmol)、d3-メチルアミン塩酸塩(20mg、0.285mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(88μl、0.47mmol)から一般ルートCステップ1に従って合成して、化合物7.1fを黄色ガラス状物として得た。UPLC-MS rt 0.78(527[M+H]+)、純度86%。
【０７７８】
(実施例21)
N-(2-((d3-メチルアミノ)-d1-メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7F
【０７７９】
【化１４６】
2020520375.tif 000157
【０７８０】
60分間d4-メタノール(2ml)中で重水素化ホウ素ナトリウム(6.2mg、0.147mmol)を使用した以外は、7.1f(約0.095mmol)から一般ルートCステップ2に従って合成し、SPE(STMAd 2g、MeOH次いでMeOH中NH3)により精製して、化合物7F(30mg、60%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 3.05 (d, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.70 (s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H). UPLC-MS (CSH 2-50%) rt 0.59 (530 [M+H]+), 純度98%.
中間体Iの合成
【０７８１】
【化１４７】
2020520375.tif 000158
【０７８２】
1-ブロモ-2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン8.2
【０７８３】
【化１４８】
2020520375.tif 000159
【０７８４】
2-ブロモアセトフェノン8.1(876mg、4.4mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(84mg、0.44mmol)及びオルトギ酸トリメチル(10ml)を加えた。溶液を60℃に3時間加温した。混合物を氷水上で冷却し、次いでトリエチルアミン(1ml)を加えた。揮発物を除去し、次いで混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物8.2(1.03g、96%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.68 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 7.12 (td, 1H), 7.30 (td, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H).
2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンズアルデヒド8.3
【０７８５】
【化１４９】
2020520375.tif 000160
【０７８６】
化合物8.2(830mg、3.39mmol)をアルゴン雰囲気下乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、次いでドライアイス/アセトン上で冷却した。内温が-60℃未満に維持されるように、これにn-ブチルリチウムの溶液(2.04ml、5.09mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下添加した(10分添加)。反応物をドライアイス/アセトン上で60分間撹拌した。これにN,N-ジメチルホルムアミド(0.525ml、6.78mmol)を一度に加えた。混合物をドライアイス/アセトン上で60分間撹拌した後、18時間かけて室温に加温した。水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物8.3(634mg、96%)をわら色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.70 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 7.40 (t, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H).
メチル2-((2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンジル)アミノ)アセテート8.4
【０７８７】
【化１５０】
2020520375.tif 000161
【０７８８】
化合物8.3(634mg、3.26mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(25ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.14ml、6.52mmol)を、続いてメチルグリシネート塩酸塩(777mg、6.19mmol)及び硫酸マグネシウム(過剰)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、5.2mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物8.4(717g、82%)を淡いわら色のゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.88 (s, 3H), 3.23 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.54 (m, 1H).
メチル2-(N-(2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート8.5
【０７８９】
【化１５１】
2020520375.tif 000162
【０７９０】
化合物8.4(685mg、2.56mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(40ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.34ml、7.68mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(0.38ml、3.07mmol)を滴下添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、この後TLCにより完結していた。混合物を水中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物8.5(1.012g、定量的)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 5.02 (br s, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H) - 1つのシグナルはつぶれて見えない.
2-(N-(2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸8.6
【０７９１】
【化１５２】
2020520375.tif 000163
【０７９２】
化合物8.5(500mg、1.40mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、次いで2.5M水酸化ナトリウム(0.84ml、2.1mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、この後TLCにより完結していた。混合物を水で希釈し、10%硫酸水素カリウムを用いてpHをpH4に極めて注意深く調節した。pH4になった時点で、水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、注意深く蒸発させた(30℃水浴、乾固はしていない)。化合物は安定ではないので、化合物8.6を次のステップに直接使用した。
N-(2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド8.7
【０７９３】
【化１５３】
2020520375.tif 000164
【０７９４】
化合物8.6(約1.40mmol)をアルゴン雰囲気下N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.73ml、4.2mmol)を加えた。EDCI.HCl(322mg、1.68mmol)及びHOAt(229mg、1.68mmol)を、続いて中間体E(387mg、1.54mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ300ml、2:1ヘプタン/アセトン)により精製して、化合物8.7(247mg、31%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 3.60 (m, 4H), 5.10 (br s, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.62 (br s, 1H).
N-(2-アセチルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド中間体I
【０７９５】
【化１５４】
2020520375.tif 000165
【０７９６】
化合物8.7(247mg、0.43mmol)をアセトン(15ml)に溶解し、次いでp-トルエンスルホン酸一水和物(89mg、0.47mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。追加のp-トルエンスルホン酸一水和物(33mg、0.17mmol)を加えた。1時間後に変化は無かった。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物中間体I(89mg、39%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.63 (br s, 1H). UPLC-MS rt 0.75 (524 [M+H]+), 純度90%.
【０７９７】
【化１５５】
2020520375.tif 000166
【０７９８】
(実施例22)
N-(2-(1-アミノエチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド9A
【０７９９】
【化１５６】
2020520375.tif 000167
【０８００】
中間体I(83mg、0.17mmol)をメタノール(3.5ml)に溶解し、次いで酢酸アンモニウム(131mg、1.7mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.34mmol)を加えた。混合物を還流状態で18時間撹拌した。追加の酢酸アンモニウム(131mg、1.7mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.34mmol)を加え、混合物を50℃で72時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、残留物を分取HPLC(XBridge C18、ID19mm、長さ150mm、流速20ml/分:8分かけて[NH4OHを含むNH4HCO3]中40〜60%MeCN)により精製して、化合物9B(15mg、17%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.34 (m, 12H), 3.05 (dd, 2H), 3.49 (dd, 2H), 4.09 (br s, 2H), 4.29 (q, 1H), 4.96 (m, 2H), 6.86 (dt, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.03 (d, 1H). UPLC-MS (長期実行) rt 1.86 (526 [M+H]+), 純度99%.
【０８０１】
(実施例23)
N-(2-(1-(メチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド9B
【０８０２】
【化１５７】
2020520375.tif 000168
【０８０３】
中間体I(42mg、0.08mmol)をエタノール中メチルアミン(2ml、33%溶液、過剰)に溶解し、次いで4Åモレキュラーシーブスを加えた。混合物を室温で22時間撹拌した。UPLC-MSは20%転化率を示したので、更にエタノール中メチルアミン(0.5ml、33%溶液)を加え、室温で24時間撹拌した。UPLC-MSは50%転化率を示したので、反応物を飽和重炭酸ナトリウム中にデカントし、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。UPLC-MS(CSH) rt 0.46(538[M+H]+)。
【０８０４】
粗製の残留物をメタノール(2ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.132mmol)をアルゴン下で加えた。室温で1.5時間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を(SiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOH次いでDCM中10%MeOH続いてSCX-2 500mg MeOHからMeOH中アンモニア)で精製して、化合物9A(6mg、14%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.30 (m, 12H), 2.20 (s, 3H), 3.05 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.92 (q, 1H), 4.10 (br s, 2H), 4.98 (br d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.50 (m, 2H), 8.03 (d, 1H). UPLC-MS (CSH) rt 0.47 (540 [M+H]+), 純度96%.
【０８０５】
(実施例24)
N-(2-(1-(ジメチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド9C
【０８０６】
【化１５８】
2020520375.tif 000169
【０８０７】
中間体I(43mg、0.082mmol)をジメチルアミン塩酸塩(20mg、0.246mmol)及びチタンイソプロポキシド(39ml、0.131mmol)と混合した。最初はしっかり混合しなかったので、少量のジクロロメタン(0.5ml)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を除去し、メタノール(0.75ml)をアルゴン下で加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.108mmol)を加えた。室温で21時間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を精製(SiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOH、次いでDCM中10%MeOH続いて500mg SCX-2 MeOHからMeOH中アンモニア)して、化合物9C(4mg、9%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.28 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 3.03 (dd, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.81 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.84 (br d, 1H), 5.46 (br s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H). UPLC-MS (CSH) rt 0.81 (554 [M+H]+), 純度100%.
【０８０８】
(実施例25)
N-(2-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド9D
【０８０９】
【化１５９】
2020520375.tif 000170
【０８１０】
中間体I(43mg、0.082mmol)をジクロロメタン(1.5ml)に溶解し、次いでアゼチジン塩酸塩(23mg、0.246mmol)を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.131mmol)及び硫酸ナトリウムを加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。2滴の酢酸を加え、次いで室温で24時間撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.131mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を精製(SiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOH、次いでDCM中10〜15%MeOH次いでDCM中15%アンモニア及びMeOH;続いて500mg SCX-2 MeOHからMeOH中アンモニア)して、化合物9D(15mg、32%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.17 (d, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.02 (m, 2H), 3.04 (dd, 2H), 3.11 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.05 (br m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.09 (t, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.62 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H). UPLC-MS rt 0.77 (566 [M+H]+), 純度98%.
中間体酸AからMの合成
酸A
【０８１１】
【化１６０】
2020520375.tif 000171
【０８１２】
ベンジル2-(アミノメチル)ベンジルカルバメート10.2
【０８１３】
【化１６１】
2020520375.tif 000172
【０８１４】
o-キシリレンジアミン10.1(1.04g、7.64mmol)を乾燥ジクロロメタン(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.0ml、7.2mmol)を加えた。溶液を5℃(氷/水)で撹拌し、次いでクロロギ酸ベンジル(1.0ml、7.0mmol)を乾燥DCM(25ml)中溶液として15分かけて滴下添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。揮発物を除去し、残留物を酢酸エチルと2M水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH、次いでアンモニアを含むDCM中10%MeOH)により精製して、化合物10.2(0.706g、37%)をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.75 (br s, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.88 (br s, 1H), 7.33 (m, 9H).
エチル2-((2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)アミノ)アセテート10.3
【０８１５】
【化１６２】
2020520375.tif 000173
【０８１６】
化合物10.2(353mg、1.31mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.36ml、2.6mmol)を加えた。エチルブロモアセテート(0.14ml、1.3mmol)を滴下添加した。混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH、次いでアンモニアを含むDCM中10%MeOH)により精製して、化合物10.3(436mg、94%)をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.23 (t, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.43 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.33 (m, 9H).
エチル2-(N-(2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート10.4
【０８１７】
【化１６３】
2020520375.tif 000174
【０８１８】
化合物10.3(436mg、1.22mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.64ml、3.7mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(0.18ml、1.46mmol)を滴下添加し、次いで混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を20%クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物10.4(588mg、定量的)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.22 (t, 3H), 1.26 (s, 9H), 3.95 (br s, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.35 (br d, 2H), 4.84 (br s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.28 (m, 9H).
2-(N-(2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸A
【０８１９】
【化１６４】
2020520375.tif 000175
【０８２０】
化合物10.4(285mg、0.65mmol)を1:1メタノール/テトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、次いで水酸化リチウム一水和物(95mg、2.30mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を除去し、次いで残留物を水に溶解し、酢酸エチルで2回洗浄した。水性層を2M HClでpH2に酸性化し、次いで酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させ、次いでトルエンで2回共沸させて、酸A化合物(199mg、75%)を灰白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.25 (br s, 9H), 3.88 (br s, 2H), 4.28 (br s, 2H), 4.89 (br s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.28 (m, 9H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.56 (413 [M+H]+), 純度94%.
酸B及び中間体J
【０８２１】
【化１６５】
2020520375.tif 000176
【０８２２】
メチル2-((2-ブロモベンジル)アミノ)アセテート11.2
【０８２３】
【化１６６】
2020520375.tif 000177
【０８２４】
2-ブロモベンズアルデヒド11.1(16.8g、90.8mmol)をメタノール(260ml)に溶解し、次いでメチルグリシネート塩酸塩(34g、272.4mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.6g、136.2mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を2M HClで3回抽出した。水溶液を炭酸ナトリウムで塩基性化し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物11.2(9.5g、41%)をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.44 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.12 (td, 1H), 7.28 (td, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.73 (258, 260 [M+H]+), 純度97%.
メチル2-(N-(2-ブロモベンジル)ピバルアミド)アセテート中間体J
【０８２５】
【化１６７】
2020520375.tif 000178
【０８２６】
化合物11.2(9.5g、36.8mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(200ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.5ml、128.8mmol)を加え、混合物を5℃(氷/水)で撹拌した。トリメチルアセチルクロリド(4.6ml、36.8mmol)を滴下添加し、次いで混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を20%クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(9:1から1:1ヘプタン/EtOAc)により精製して、化合物中間体J(11.8g、94%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (s, 9H), 3.73 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.56 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.87 (342, 344 [M+H]+), 純度99%.
2-(N-(2-ブロモベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸B
【０８２７】
【化１６８】
2020520375.tif 000179
【０８２８】
化合物中間体J(8.0g、23.38mmol)をメタノール(60ml)に溶解し、次いで2.5M水酸化ナトリウム(12ml、30.0mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。水溶液をジクロロメタンで洗浄し、次いで20%クエン酸水溶液でpH4に酸性化した。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、酸B化合物(6.8g、89%)を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 3.98 (br s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.57 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.51 (328, 330 [M+H]+), 純度99%.
酸C
【０８２９】
【化１６９】
2020520375.tif 000180
【０８３０】
N-アリル-N-(2-ブロモフェネチル)プロパ-2-エン-1-アミン12.2
【０８３１】
【化１７０】
2020520375.tif 000181
【０８３２】
2-ブロモフェネチルアミン12.1(2.63g、13.1mmol)を乾燥トルエン(50ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4ml、31.0mmol)を加えた。アリルブロミド(10.8ml、125.0mmol)を滴下添加し、次いで混合物を還流状態で4時間撹拌し、次いで室温に18時間冷却した。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配し、次いで水溶液をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(9:1から7:3ヘプタン/EtOAc)により精製して、化合物12.2(0.466g、13%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.67 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 5.19 (m, 4H), 5.90 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.50 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 1.05 (280, 282 [M+H]+), 純度98%.
2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンズアルデヒド12.3
【０８３３】
【化１７１】
2020520375.tif 000182
【０８３４】
化合物12.2(157mg、0.56mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、-78℃(ドライアイス、アセトン)に冷却した。nブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.34ml、0.85mmol)を滴下添加し、次いで混合物を-78℃で1時間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.1ml、1.29mmol)を加え、次いで-78℃で1時間撹拌を続けた後、室温に1時間した。反応混合物を水でクエンチし、次いで室温で18時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物12.3(116mg、90%)をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.00 (br m, 8H), 5.19 (m, 4H), 5.88 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (dt, 1H), 7.82 (dd, 1H), 10.22 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.88 (230 [M+H]+), 純度82%.
メチル2-((2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンジル)アミノ)アセテート12.4
【０８３５】
【化１７２】
2020520375.tif 000183
【０８３６】
化合物12.3(116mg、0.516mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、次いでメチルグリシネート塩酸塩(191mg、1.52mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(55mg、0.88mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、2M HClでpHを4に調節し、次いでジクロロメタンで2回洗浄した。水溶液を炭酸ナトリウムで塩基性化し、次いでジクロロメタンで2回抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物12.4(53mg、35%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.73 (m, 4H), 3.18 (d, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 5.18 (m, 4H), 5.88 (m, 2H), 7.21 (m, 4H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.84 (303 [M+H]+), 純度80%.
メチル2-(N-(2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート12.5
【０８３７】
【化１７３】
2020520375.tif 000184
【０８３８】
化合物12.4(54mg、0.18mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(1ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(93μl、0.53mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(26μl、0.21mmol)を滴下添加し、次いで混合物を室温で4日間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を蒸発させて、化合物12.5(68mg、99%)を無色油状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.96(387[M+H]+)、純度89%。
2-(N-(2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸C
【０８３９】
【化１７４】
2020520375.tif 000185
【０８４０】
化合物12.5(68mg、0.176mmol)をメタノール(1ml)に溶解し、次いで2.5M水酸化ナトリウム(0.22ml、0.55mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を除去し、物質を水で希釈し、2M HClでpHを5に調節した。次いでこれを濃縮乾固して、酸C化合物(0.176mmolと想定)をガラス状物として得た。直接使用した。
酸D
【０８４１】
【化１７５】
2020520375.tif 000186
【０８４２】
エチル2-((2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アミノ)アセテート13.2
【０８４３】
【化１７６】
2020520375.tif 000187
【０８４４】
1-(2-アミノメチル)フェニル-N,N-ジメチルメタンアミン二塩酸塩13.1(250mg、1.52mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.18g、9.13mmol)を加えた。エチルブロモアセテート(288mg、1.37mmol)を滴下添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を塩化アンモニウムで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物13.2(110mg、29%)をオレンジ色油状物として得た。HPLC-MS(長期基礎) rt 1.66(251[M+H]+)。直接使用した。
エチル2-(N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート13.3
【０８４５】
【化１７７】
2020520375.tif 000188
【０８４６】
化合物13.2(110mg、0.439mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(3ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(113mg、0.87mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(79.5mg、0.669mmol)を滴下添加し、次いで混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ30g、アセトニトリル/重炭酸アンモニウムを含むpH10緩衝液)により精製して、化合物13.3(50mg、34%)を無色油状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.93(335[M+H]+)。
2-(N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸D
【０８４７】
【化１７８】
2020520375.tif 000189
【０８４８】
化合物13.3(50mg、0.149mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、次いで2M水酸化ナトリウム(0.22ml、0.45mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を2M HClでpH5にクエンチし、次いで濃縮乾固した。これを逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ30g、アセトニトリル/重炭酸アンモニウムを含むpH10緩衝液)により精製して、酸D化合物(40mg、88%)をガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.49(307[M+H]+)、純度94%。
酸E
【０８４９】
【化１７９】
2020520375.tif 000190
【０８５０】
tert-ブチル8-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート14.2
【０８５１】
【化１８０】
2020520375.tif 000191
【０８５２】
8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン14.1(200mg、0.804mmol)をテトラヒドロフラン(4ml)及び飽和重炭酸ナトリウム(2ml)に懸濁し、次いでジ-t-ブチルジカルボネート(263mg、1.21mmol)をTHF(2ml)中溶液として加え、混合物を室温で42時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘプタン/DCM 0〜80%)により精製して、化合物14.2(200mg、80%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 2.82 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.39 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 1.01 (255, 257 [M-tBu+H]+), 純度96%.
tert-ブチル8-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート14.3
【０８５３】
【化１８１】
2020520375.tif 000192
【０８５４】
化合物14.2(200mg、0.64mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、-78℃(ドライアイス、アセトン)に冷却した。nブチルリチウム(ヘキサン中2.4M、0.40ml、0.96mmol)を滴下添加し、次いで混合物を-78℃で1時間撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.1ml、1.29mmol)を加え、次いで-78℃で30分間撹拌を続けた後、室温に1時間した。反応混合物を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM/EtOAc5%)により精製して、化合物14.3(80mg、45%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.35 (s, 9H), 2.90 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 10.13 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.85 (262 [M+H]+), 純度95%.
tert-ブチル8-(((2-メトキシ-2-オキソエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート14.4
【０８５５】
【化１８２】
2020520375.tif 000193
【０８５６】
化合物14.3(80mg、0.306mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20ml、1.22mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(115mg、0.918mmol)を、続いて硫酸マグネシウムを加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(97mg、0.46mmol)を加え、室温で72時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。UPLC-MSはイミンとアミンとの1:1混合物であることを示した。ジクロロメタン中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる条件を繰り返しても比は上昇しなかった。残留物をメタノール(10ml)に溶解し、氷/水上で冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.18mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物14.4(150mg、定量的)を黄色油状物として得た。直接使用した。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.83(335[M+H]+)。
tert-ブチル8-((N-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピバルアミド)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート14.5
【０８５７】
【化１８３】
2020520375.tif 000194
【０８５８】
化合物14.4(148mg、約0.407mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(3ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(140μl、0.80mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(50μl、0.40mmol)を滴下添加し、次いで混合物を室温で3時間撹拌した。UPLC-MSはアミンが消費されていることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカSPE(SiO2 5g SPE、DCM中15%EtOAc)により精製して、化合物14.5(35mg、20%)を無色ゴム状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.93(419[M+H]+)、純度80%。
2-(N-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)メチル)ピバルアミド)-酢酸である酸E
【０８５９】
【化１８４】
2020520375.tif 000195
【０８６０】
化合物14.5(35mg、0.084mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、次いで2.5M水酸化ナトリウム(50μl、0.125mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。UPLC-MSは加水分解が完結していないことを示したので、追加の2.5M水酸化ナトリウム(50μl、0.125mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、酸E化合物(約0.084mmol)をガラス状物として得、これを直接使用した。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.59(405[M+H]+)。
酸F
【０８６１】
【化１８５】
2020520375.tif 000196
【０８６２】
メチル2-((2-ブロモ-3-フルオロベンジル)アミノ)アセテート15.2
【０８６３】
【化１８６】
2020520375.tif 000197
【０８６４】
2-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド15.1(1.05g、5.07mmol)をメタノール(14ml)に溶解し、次いでメチルグリシネート塩酸塩(1.88g、15.0mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.50g、7.96mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、次いで2M HClでpHを4に調節した。これをジクロロメタンで洗浄した。水溶液を炭酸ナトリウムでpHを8に調節し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。この有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物15.2(330mg、23%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.45 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 7.17 (m, 3H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.74 (276, 278 [M+H]+), 純度95%.
メチル2-(N-(2-ブロモ-3-フルオロベンジル)ピバルアミド)アセテート15.3
【０８６５】
【化１８７】
2020520375.tif 000198
【０８６６】
化合物15.2(330mg、1.20mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(3ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.62ml、3.5mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(0.18ml、1.5mmol)を滴下添加し、次いで混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を水、20%クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘプタン)により精製して、化合物15.3(310mg、72%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.25 (s, 9H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (br s, 2H), 4.80 (br s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.39 (m, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.88 (360, 362 [M+H]+), 純度90%.
2-(N-(2-ブロモ-3-フルオロベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸F
【０８６７】
【化１８８】
2020520375.tif 000199
【０８６８】
化合物15.3(310mg、0.86mmol)をTHF(2ml)、メタノール(2ml)及び水(2ml)に溶解し、次いで水酸化リチウム一水和物(109mg、2.59mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10〜20%メタノール)により精製して、粗生成物の酸F(238mg、80%)を得、これを直接使用した。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.52(344[M-H]-)、純度90%。
酸G
【０８６９】
【化１８９】
2020520375.tif 000200
【０８７０】
tert-ブチル2-((2-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)アミノ)アセテート16.2
【０８７１】
【化１９０】
2020520375.tif 000201
【０８７２】
(2-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)フェニル)メタンアミン二塩酸塩16.1(200mg、0.76mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(596mg、4.61mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。tert-ブチルブロモアセテート(135mg、0.69mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を他のバッチの物質(0.192mmol)と合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物16.2(100mg、22%)を淡黄色固体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.58(302[M+H]+)。直接使用した。
tert-ブチル2-(N-(2-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート16.3
【０８７３】
【化１９１】
2020520375.tif 000202
【０８７４】
化合物16.2(50mg、0.166mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(3ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(43mg、0.332mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(30mg、0.249mmol)を加え、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。更にトリメチルアセチルクロリド(20mg、0.166mmol)を加えた。UPLCは反応が完結していないことを示した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をピリジン(1ml)に溶解し、トリメチルアセチルクロリド(96mg、0.797mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製の残留物を逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ30g、アセトニトリル/重炭酸アンモニウムを含むpH10緩衝液)により精製して、化合物16.3(80mg、83%)を白色固体として得た。UPLC-MS(長期基礎) rt 2.02(386[M+H]+)。直接使用した。
2-(N-(2-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸G
【０８７５】
【化１９２】
2020520375.tif 000203
【０８７６】
化合物16.3(80mg、0.207mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、次いで2M水酸化ナトリウム(0.311ml、0.622mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を2M HCl水溶液でpH5に酸性化し、次いで酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ、濾過し、濾液を蒸発させて、酸G化合物(40mg、59%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 3.98 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 4H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.46 (330 [M+H]+), 純度100%.
酸H
【０８７７】
【化１９３】
2020520375.tif 000204
【０８７８】
(S,E/Z)-メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジリデン)アミノ)プロパノエート17.1
【０８７９】
【化１９４】
2020520375.tif 000205
【０８８０】
L-アラニンメチルエステル塩酸塩(250mg、1.79mmol)をジクロロメタン(8ml)に懸濁し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.25ml、7.16mmol)を加えた。中間体A(0.5g、1.79mmol)を、続いて硫酸マグネシウム(過剰)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濾液を水で2回洗浄した。水性層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物17.1(1.79mmolと想定)を淡黄色ゴム状物として得た。直接使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53 (d, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.18 (q, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.81 (234 [M-OMe+H]+).
(S)-メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)プロパノエート17.2
【０８８１】
【化１９５】
2020520375.tif 000206
【０８８２】
化合物17.1(約1.79mmol)をアルゴン雰囲気下メタノール(10ml)に溶解し、次いで氷/水上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(102mg、2.69mmol)を少しずつ加え(注意:激しいガス発生)、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー(SiO2 30g、Isolera、ヘプタン中5〜20%IPA)により精製して、化合物17.2(311mg、65%)を淡いわら色のゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (d, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (dd, 2H), 5.63 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.57 (m, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.79 (204 [M-2OMe+H]+).
(S)-メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)プロパノエート17.3
【０８８３】
【化１９６】
2020520375.tif 000207
【０８８４】
化合物17.2(311mg、1.16mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(8ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.61ml、3.49mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(0.14ml、1.16mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー(Isolera 30g、ヘプタン中5〜30%EtOAc)により精製して、化合物17.3(148mg、37%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.79 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.50 (m, 4H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.98 (204フラグメント), 純度90%.
(S)-2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)プロパン酸である酸H
【０８８５】
【化１９７】
2020520375.tif 000208
【０８８６】
化合物17.3(148mg、0.422mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、次いで1M水酸化ナトリウム(0.85ml、0.85mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を0.5容量に濃縮し、次いで水で希釈し、2M HClを注意深く加えることによりpHを4に調節した。これを酢酸エチルで抽出した。水溶液を2M HClでpHを4に再度調節し、酢酸エチルで再度抽出し、このpH調節をもう一回繰り返した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)を濾液に加え、濾液を濃縮したが、化合物の分解を避けるために蒸発乾固はせずに酸Hを得、これを直接使用した(0.422mmolと想定)。
酸I
【０８８７】
【化１９８】
2020520375.tif 000209
【０８８８】
(R、E/Z)-メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジリデン)アミノ)プロパノエート18.1
【０８８９】
【化１９９】
2020520375.tif 000210
【０８９０】
D-アラニンメチルエステル塩酸塩(250mg、1.79mmol)をジクロロメタン(8ml)に懸濁し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.25ml、7.16mmol)を加えた。中間体A(0.5g、1.79mmol)を、続いて硫酸マグネシウム(過剰)を加えた。混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濾液を水で2回洗浄した。水性層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物18.1(1.79mmolと想定)を淡黄色ゴム状物として得た。直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.52 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.18 (q, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.79 (234 [M-OMe+H]+).
(R)-メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)プロパノエート18.2
【０８９１】
【化２００】
2020520375.tif 000211
【０８９２】
化合物18.1(約1.79mmol)をアルゴン雰囲気下メタノール(10ml)に溶解し、次いで氷/水上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(102mg、2.69mmol)を少しずつ加えた(注意:激しいガス発生)。混合物を氷/水上で10分間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物18.2(480mg、定量的)を淡いわら色のゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (d, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.73 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 7.40 (m, 4H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.76 (267 [M+H]+).
(R)-メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)プロパノエート18.3
【０８９３】
【化２０１】
2020520375.tif 000212
【０８９４】
化合物18.2(478mg、1.79mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(10ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.93ml、5.37mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(0.22ml、1.79mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(9:1から8:2ヘプタン/EtOAc)により精製して、化合物18.3(189mg、30%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 1.40 (d, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.79 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.50 (m, 4H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.95 (320 [M-OMe+H]+), 純度83%.
(R)-2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)プロパン酸である酸I
【０８９５】
【化２０２】
2020520375.tif 000213
【０８９６】
化合物18.3(189mg、0.54mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、次いで1M水酸化ナトリウム(1.08ml、1.08mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を0.5容量に濃縮し、次いで水で希釈し、2M HClを注意深く加えることにより、pHを4に調節した。これを酢酸エチルで抽出した。水溶液を2M HClでpHを4に再度調節し、酢酸エチルで再度抽出し、このpH調節をもう一回繰り返した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)を濾液に加え、次いで濾液を蒸発させたが、化合物の分解を避けるために乾固はせずに、酸Iを得た-直接使用した(0.54mmolと想定)。
酸J
【０８９７】
【化２０３】
2020520375.tif 000214
【０８９８】
1-ブロモ-2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンゼン19.2
【０８９９】
【化２０４】
2020520375.tif 000215
【０９００】
2-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド19.1(3g、14.8mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(270mg、1.48mmol)及びオルトギ酸トリメチル(10ml)を加えた。次いで反応物を3時間加熱還流した。混合物を氷水上で冷却し、次いでトリエチルアミン(3ml)を加えた。揮発物を除去し、次いで混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水性層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ150ml、ヘキサン中10%ジエチルエーテル)により精製して、化合物19.2(3.23g、88%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.48 (s, 6H), 5.70 (s, 1H), 7.07 (dt, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H).
2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンズアルデヒド19.3
【０９０１】
【化２０５】
2020520375.tif 000216
【０９０２】
化合物19.2(3.23g、13.02mmol)をアルゴン雰囲気下乾燥テトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、次いでドライアイス/アセトン上で冷却した。内温が-60℃未満に維持されるように、これにn-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M、5.73ml、14.33mmol)を滴下添加した(10分添加)。反応物をドライアイス/アセトン上で70分間撹拌した。これにN,N-ジメチルホルムアミド(2.05ml、26.0mmol)を一度に加えた。混合物をドライアイス/アセトン上で60分間撹拌した後、1.5時間かけて室温に加温した。水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ150ml、ヘキサン中10%ジエチルエーテル)により精製して、化合物19.3(1.72g、67%)をわら色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.48 (s, 6H), 5.70 (s, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 10.68 (s, 1H) 直接使用した.
メチル2-((2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンジル)アミノ)アセテート19.4
【０９０３】
【化２０６】
2020520375.tif 000217
【０９０４】
化合物19.3(1.0g、5.05mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5ml、13.8mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(577mg、4.6mmol)を、続いて硫酸マグネシウムを加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノール(10ml)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(105mg、2.77mmol)を少しずつ加え、室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水溶液を酢酸エチルで2回抽出し、次いで有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物19.4(1.26g、93%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.46 (br s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.46 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.23 (m, 2H).
メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンジル)ピバルアミド)アセテート19.5
【０９０５】
【化２０７】
2020520375.tif 000218
【０９０６】
化合物19.4(1.26g、4.69mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(20ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5ml、14.1mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(0.58ml、4.69mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(7:3ヘプタン/EtOAc)により精製して、化合物19.5(1.27mg、76%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 3.41 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.26 (m, 1H).
2-(N-(2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸J
【０９０７】
【化２０８】
2020520375.tif 000219
【０９０８】
化合物19.5(1.27g、3.57mmol)をメタノール(60ml)に溶解し、次いで2.5M水酸化ナトリウム(3.6ml、8.9mmol)を加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を0.5容量に濃縮し、次いで水で希釈し、2M HClを注意深く加えることにより、pHを4に調節した。これを酢酸エチルで抽出した。水溶液を2M HClでpHを4に再度調節し、酢酸エチルで再度抽出し、このpH調節をもう一回繰り返した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)を濾液に加え、次いで濾液を蒸発させたが、化合物の分解を避けるために乾固はせずに、酸Jを得た-直接使用した(3.57mmolと想定)。
酸K
【０９０９】
【化２０９】
2020520375.tif 000220
【０９１０】
1-ブロモ-2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンゼン20.2
【０９１１】
【化２１０】
2020520375.tif 000221
【０９１２】
2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンズアルデヒド20.1(1g、4.52mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(9mg、0.226mmol)及びオルトギ酸トリメチル(2ml)を加えた。次いで反応物を3時間加熱還流した。混合物を氷水上で冷却し、次いで揮発物を除去した。混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水性層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ150ml、ヘキサン中5〜20%ジエチルエーテル)により精製して、化合物20.2(1.1g、91%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.38 (s, 6H), 5.46 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H).
2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンズアルデヒド20.3
【０９１３】
【化２１１】
2020520375.tif 000222
【０９１４】
化合物20.2(0.55g、2.06mmol)をアルゴン雰囲気下乾燥テトラヒドロフラン(6ml)に溶解し、次いでドライアイス/アセトン上で冷却した。内温が-60℃未満で維持されるように、これにn-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M、1.24ml、3.09mmol)を滴下添加した(10分添加)。反応物をドライアイス/アセトン上で70分間撹拌した。これにN,N-ジメチルホルムアミド(0.34ml、4.12mmol)を一度に加えた。混合物をドライアイス/アセトン上で60分間撹拌した後、1.5時間かけて室温に加温した。水を加え、次いで混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜15%ジエチルエーテル)により精製して、化合物20.3(216mg、48%)をわら色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.40 (s, 6H), 5.88 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 10.48 (s, 1H) 直接使用した.
メチル2-((2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンジル)アミノ)アセテート20.4
【０９１５】
【化２１２】
2020520375.tif 000223
【０９１６】
化合物20.3(216mg、1.00mmol)をジクロロメタン(6ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.7ml、4.0mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(138mg、1.1mmol)を、続いて硫酸マグネシウムを加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。残留物をメタノール(7ml)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(30mg、1.02mmol)を少しずつ加え、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水溶液を酢酸エチルで2回抽出し、次いで有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物20.4(145mg、59%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.34 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.29 (m, 1H).
メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンジル)ピバルアミド)アセテート20.5
【０９１７】
【化２１３】
2020520375.tif 000224
【０９１８】
化合物20.4(145mg、0.50mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(4ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27ml、1.51mmol)を加えた。トリメチルアセチルクロリド(62μl、0.50mmol)を加え、次いで反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(19:1ヘプタン/IPA)により精製して、化合物20.5(101mg、54%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 3.31 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
2-(N-(2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸K
【０９１９】
【化２１４】
2020520375.tif 000225
【０９２０】
化合物20.5(101mg、0.27mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、次いで1M水酸化ナトリウム(0.33ml、0.33mmol)を加え、反応混合物を50℃で4時間、次いで室温で18時間撹拌した。混合物を0.5容量に濃縮し、次いで水で希釈し、2M HClを注意深く加えることにより、pHを4に調節した。これを酢酸エチルで抽出した。水溶液を2M HClでpHを4に再度調節し、酢酸エチルで再度抽出し、このpH調節をもう一回繰り返した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)を濾液に加え、次いで濾液を蒸発させたが、化合物の分解を避けるために乾固はせずに、酸Kを得た-直接使用した(0.27mmolと想定)。
酸L
【０９２１】
【化２１５】
2020520375.tif 000226
【０９２２】
エチル2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)アミノ)アセテート21.2
【０９２３】
【化２１６】
2020520375.tif 000227
【０９２４】
t-ブチル-2-アミノメチルフェニルカルバメート21.1(100mg、0.45mmol)、エチルブロモアセテート(38μl、0.34mmol)及びN,N-ジイスプロピルエチルアミン(157μl、0.90mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中で混合し、室温で2時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物21.2(119mg、86%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.36 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.93 (dt, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.98 (br d, 1H), 9.14 (br s, 1H).
エチル2-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)ピバルアミド)アセテート21.3
【０９２５】
【化２１７】
2020520375.tif 000228
【０９２６】
化合物21.2(119mg、0.39mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(204μl、1.17mmol)及びトリメチルアセチルクロリド(58μl、0.47mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。UPLC-MSはほとんど反応していないことを示したので、更にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(204μl、1.17mmol)及びトリメチルアセチルクロリド(58μl、0.47mmol)を加えた。更に2時間後、UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を水中に注ぎ入れ、水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(4:1ヘプタン/酢酸エチル)により精製して、化合物21.3(99mg、65%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (t, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 4.00 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.99 (br s, 1H). UPLC-MS (短CSH 2-50%) rt 1.50 (415 [M+Na]+), 純度95%.
2-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸L
【０９２７】
【化２１８】
2020520375.tif 000229
【０９２８】
化合物21.3(99mg、0.25mmol)をメタノール(1.5ml)に溶解し、2.5M水酸化ナトリウム(0.25ml、0.625mmol))を加え、混合物を2時間加熱還流した。混合物を水中に注ぎ入れ、2M HClを加えることにより、pHを4に注意深く調節し、酢酸エチルで抽出した。水溶液のpHを再度4に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、酸L(80mg、88%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 4.03 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.82 (br s, 1H). UPLC-MS (短CSH 2-50%) rt 1.28 (363 [M+Na]+), 純度95%.
酸M
【０９２９】
【化２１９】
2020520375.tif 000230
【０９３０】
メチル2-(N-(2-シアノベンジル)ピバルアミド)アセテート22.1
【０９３１】
【化２２０】
2020520375.tif 000231
【０９３２】
中間体J(500mg、1.46mmol)、シアン化亜鉛(II)(305mg、2.6mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(335mg、0.29mmol)を、脱気した乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に加え、次いでマイクロ波照射下130℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜20%アセトン)により精製して、化合物22.1(320mg、76%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 4.00 (br s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.67 (d, 1H).
メチル2-(N-(2-(アミノメチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート22.2
【０９３３】
【化２２１】
2020520375.tif 000232
【０９３４】
化合物22.1(320mg、1.1mmol)をメタノール(14ml)及びトリフルオロ酢酸(0.75ml)に溶解した。炭素担持パラジウム(10%含水、32mg)を加え、容器を密封し、水素雰囲気を大気圧で導入した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物22.2(132mg、41%)を黄色ゴム状物として得た。UPLC-MS(短CSH 2〜50%) rt 0.45(293[M+H]+)。
メチル2-(N-(2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート22.3
【０９３５】
【化２２２】
2020520375.tif 000233
【０９３６】
化合物22.2(341mg、1.2mmol)を1,4-ジオキサン(10ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)を、続いてジ-t-ブチルジカルボネート(393mg、1.8mmol)を加えた。混合物を室温で5時間素早く撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水中に注ぎ入れ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘプタン/EtOAc)により精製して、化合物22.3(300mg、64%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.96 (br s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.26 (m, 4H). UPLC-MS (短CSH 2-50%) rt 1.21 (293 [M-Boc+H]+).
2-(N-(2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸M
【０９３７】
【化２２３】
2020520375.tif 000234
【０９３８】
化合物22.3(300mg、0.76mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、2.5M水酸化ナトリウム(0.7ml、1.75mmol))を加え、混合物を還流状態で2時間、次いで室温で18時間加熱した。揮発物を除去し、次いで残留物を水に溶解した。2M HClを加えることにより、pHを4に注意深く調節し、酢酸エチルで抽出した。水溶液のpHを再度4に調節し、酢酸エチルで抽出した(4回繰り返した)。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させ、DMF(2ml)を加えて、酸Mを黄色油状物として得た。直接使用した。
一般ルートD
【０９３９】
【化２２４】
2020520375.tif 000235
【０９４０】
ベンジル2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド)メチル)ベンジルカルバメート23.1a
【０９４１】
【化２２５】
2020520375.tif 000236
【０９４２】
酸A(93mg、0.225mmol)、EDCI.HCl(52mg、0.271mmol)及びHOAt(45mg、0.330mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml、0.60mmol)及び中間体E(50.5mg、0.20mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を水、20%クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(7:3ヘプタン/EtOAcからEtOAc)により精製して、化合物23.1a(69mg、53%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 2.81 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.06 (br s, 2H), 4.29 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.30 (m, 12H), 8.01 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 2.40 (646 [M+H]+), 純度97%.
実施例26:N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23A
【０９４３】
【化２２６】
2020520375.tif 000237
【０９４４】
及び
実施例27:N-(2-((エチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23B
【０９４５】
【化２２７】
2020520375.tif 000238
【０９４６】
化合物23.1a(46.5mg、0.072mmol)をアルゴン雰囲気下無水エタノール(2ml)に溶解した。炭素担持パラジウム(5%、13mg)を加え、水素を風船圧下で導入した。室温で2時間撹拌した後、UPLC-MSは進行していないことを示したので、追加の炭素担持パラジウム(5%、12mg)を加え、水素を風船により再度導入した。反応物を室温で42時間撹拌した。UPLC-MS分析は23.1aがほぼ完全に消費され、2種の生成物が生成していることを示した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中0.5〜7%アンモニア及びMeOH)により精製して、2種の化合物:(高いランニングスポット)化合物23B(9.3mg、24%);及び不純物を含む(低いランニングスポット)化合物23Aを得た。
【０９４７】
不純物を含む23Aを精製(STMAd 2g SPE、MeOH次いでMeOH中アンモニア)し、続いてエーテル中で摩砕し、次いで更に精製(SiO2 500mg EtOAc中5%アンモニア及びメタノール)して、化合物23A(2.0mg、5%)を得た
23Aのデータ
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 3.05 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.27 (m, 8H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.77 (512 [M+H]+), 純度95%.
23Bのデータ
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.11 (t, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.66 (q, 2H), 3.04 (dd, 2H), 3.49 (dd, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.27 (m, 8H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 2.07 (540 [M+H]+), 純度90%.
23Aの代替合成
N-(2-ブロモベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.2a
【０９４８】
【化２２８】
2020520375.tif 000239
【０９４９】
酸B(3.11g、9.48mmol)、EDCI.HCl(2.5g、13.27mmol)及びHOAt(1.8g、13.27mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0ml、28.44mmol)及び中間体E(2.38g、9.48mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(250ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで及びブラインで3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜100%EtOAc)により精製して、化合物23.2a(4.38g、83%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 3.02 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.84 (561, 563 [M+H]+).
N-(2-シアノベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド中間体K
【０９５０】
【化２２９】
2020520375.tif 000240
【０９５１】
化合物23.2a(4.40g、7.84mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(88ml)に溶解し、溶液にアルゴンを吹き込むことにより脱気した。シアン化亜鉛(II)(1.66g、14.12mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.8g、1.57mmol)を加え、混合物を130℃で2時間撹拌した。UPLC-MSは転化が完結していることを示した。加熱を除去し、室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(400ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで2回及びブラインで3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、中間体K(3.85g、96%)を灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.20 (s, 9H), 3.04 (dd, 2H), 3.31 (dd, 2H), 4.22 (br s, 2H), 4.85 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.06 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.72 (508 [M+H]+).
【０９５２】
(実施例26)
N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23A
【０９５３】
【化２３０】
2020520375.tif 000241
【０９５４】
中間体K(2.3g、4.53mmol)をオートクレーブ中アルゴン雰囲気下メタノール中15%アンモニア(180ml)に溶解した。ラネーニッケル(250mg、0.45mmol)を加え、水素を500psiになるまで導入した。容器を60℃で6時間次いで室温で18時間撹拌した。UPLC-MSは20%転化率を示したので、追加のラネーニッケル(400mg、0.72mmol)を加え、水素を500psiになるまで再度導入した。容器を60℃で6.5時間撹拌した。UPLC-MS分析は58%転化率を示した。混合物をデカント除去(ニッケル固体から)し、次いでセライトに通して濾過し、メタノール中15%アンモニアで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をオートクレーブ中アルゴン雰囲気下メタノール中15%アンモニア(180ml)に溶解した。ラネーニッケル(400mg、0.72mmol)を加え、水素を500psiになるまで再度導入した。容器を50℃で6時間、次いで室温で18時間、次いで55℃で6時間、次いで室温で42時間、次いで55℃で8時間撹拌した。混合物をデカント除去(ニッケル固体から)し、次いでセライトに通して濾過し、メタノール中15%アンモニアで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc次いでDCM中5%MeOH、次いでアンモニアを含むDCM中10〜15%MeOH)により精製し、水溶液から凍結乾燥した後、化合物23A(240mg、10%)を白色粉体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 3.05 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.27 (m, 8H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.79 (512 [M+H]+), 純度84% - 6%のモノ-N-メチルと3%のジ-N-メチル副生物を含有する.
tert-ブチル2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド)メチル)ベンジルカルバメート23.4a
【０９５５】
【化２３１】
2020520375.tif 000242
【０９５６】
酸M(約290mg、約0.765mmol)、EDCI.HCl(176mg、0.92mmol)及びHOAt(124mg、0.92mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.68ml、3.83mmol)及び中間体E(211mg、0.84mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を水で次いでブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、化合物23.4a(228mg、48%)を淡黄色固体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.91(612[M+H]+)、純度90%。
【０９５７】
(実施例26)
N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23A
【０９５８】
【化２３２】
2020520375.tif 000243
【０９５９】
化合物23.4a(228mg、0.37mmol)をジクロロメタン(6ml)に溶解し、氷/水上で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.3ml)を滴下添加し、氷/水上で15分間、次いで室温で45分間撹拌した。UPLC-MSは転化がゆっくりであることを示唆した。追加のトリフルオロ酢酸(0.15ml)を加え、反応物を55分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて物質160mgを得、これは23.4aと23Aとの2:1混合物であった。水溶液を10%メタノール/酢酸エチルで2回抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。混合した物質160mgをジクロロメタン(6ml)に再度溶解し、トリフルオロ酢酸(0.45ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を10%メタノール/酢酸エチル抽出物ではなくジクロロメタン抽出物を用いて上記した通りに後処理した。粗製の残留物をSPE(SiO2 5g DCM中10〜15%MeOH次いでDCM中15%MeOH及びアンモニア)により精製して、化合物23A(96mg、51%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 3.05 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.35 (br s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H). UPLC-MS (短CSH 2-50%) rt 0.65 (510 [M+H]+), 純度99%.
【０９６０】
(実施例28)
N-(2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.1c
【０９６１】
【化２３３】
2020520375.tif 000244
【０９６２】
酸C(約0.176mmol)、EDCI.HCl(53mg、0.28mmol)及びHOAt(38mg、0.28mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、0.64mmol)及び中間体E(44.5mg、0.177mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、化合物23.1c(77mg、72%)を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.69 (m, 4H), 3.05 (dd, 2H), 3.16 (d, 4H), 3.61 (dd, 2H), 4.02 (br s, 2H), 4.90 (s, 2H), 5.14 (m, 4H), 5.83 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.15 (m, 7H), 7.56 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 2.65 (606 [M+H]+), 純度98%.
【０９６３】
(実施例29)
N-(2-(2-アミノエチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23C
【０９６４】
【化２３４】
2020520375.tif 000245
【０９６５】
化合物23.1c(77mg、0.127mmol)及びN,N'-ジメチルバルビツール酸(125mg、0.801mmol)を乾燥脱気したジクロロメタン(2ml)に溶解し、次いで再度脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.4mg、0.010mmol)を加え、混合物を35℃で2時間及び室温で18時間撹拌した。UPLC-MS分析は反応が完結していないことを示している。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13mg、0.011mmol)を加え、混合物を35℃で3.5時間撹拌した。UPLC-MSは転化率が完結していないことをまだ示している。混合物をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。水溶液を酢酸エチルで2回逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。抽出した残留物を合わせ、モノアルキル副生成物を含んでいることを示した。生成物はまだ水性層にあった。水溶液を蒸発させ、Biotage Isolera(18g、C18 Ultraカートリッジ、pH10緩衝液を含む60〜80%アセトニトリル/水)を使用して精製して、粗製の化合物を得た。これをMDAP(XBridge C18 19×150、0.1%水酸化アンモニウムを含む35〜50%アセトニトリル水)により更に精製して、化合物23C(19.4mg、29%)を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 2.78 (dd, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 4.05 (br s, 2H), 4.97 (br s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.17 (m, 8H), 7.53 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.79 (526 [M+H]+), 純度94%.
【０９６６】
(実施例30)
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23D
【０９６７】
【化２３５】
2020520375.tif 000246
【０９６８】
酸D(40mg、0.13mmol)、EDCI.HCl(38mg、0.19mmol)及びHOAt(27mg、0.19mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(101mg、0.78mmol)及び中間体E(40mg、0.16mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4 C18カートリッジ30g、アセトニトリル/重炭酸アンモニウムを含むpH10緩衝液)により精製して、化合物23D(12mg、17%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.26 (s, 9H), 2.18 (s, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.05 (br s, 2H), 5.10 (br s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.27 (m, 7H), 7.54 (s, 1H), 8.02 (d, 1H). HPLC-MS (長期基礎) rt 2.35 (540 [M+H]+), 純度99%.
tert-ブチル8-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート23.1e
【０９６９】
【化２３６】
2020520375.tif 000247
【０９７０】
酸E(35mg、0.084mmol)、EDCI.HCl(19mg、0.101mmol)及びHOAt(14mg、0.101mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35μl、0.20mmol)及び中間体E(21mg、0.084mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 2g EtOAc)により精製して、化合物23.1e(30mg、56%)を無色ガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.86(638[M+H]+)。
【０９７１】
(実施例31)
N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-N-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)メチル)ピバルアミド23E
【０９７２】
【化２３７】
2020520375.tif 000248
【０９７３】
化合物23.1e(30mg、0.047mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.3ml)を加え、溶液を室温で45分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 2g EtOAc中10%MeOH次いでDCM中10〜20%MeOH)により精製して、化合物23E(12mg、48%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 2.89 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.50 (dd, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.74 (br s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.66 (538 [M+H]+), 純度99%.
N-(2-ブロモ-3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.1f
【０９７４】
【化２３８】
2020520375.tif 000249
【０９７５】
酸F(45mg、0.13mmol)、中間体E(27mg、0.11mmol)及びHATU(54mg、0.14mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶解した。N-メチルモルホリン(0.1ml、9.3mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ30g、アセトニトリル/重炭酸アンモニウムを含むpH10緩衝液)により精製して、化合物23.1f(60mg、80%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 2.97 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 4.08 (br s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.65 (br s, 1H), 10.27 (br s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.84 (580, 582 [M+H]+), 純度97%.
N-(2-シアノ-3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.2f
【０９７６】
【化２３９】
2020520375.tif 000250
【０９７７】
化合物23.1f(50mg、0.08mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶解し、溶液にアルゴンを吹き込むことにより脱気した。シアン化亜鉛(II)(13mg、0.11mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.3mg、0.005mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.3mg、0.01mmol)を加え、混合物を150℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、次いで濾液をブラインで3回洗浄した。有機層を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ30g、アセトニトリル/重炭酸アンモニウムを含むpH10緩衝液)により精製して、化合物23.2f(40mg、90%)を無色ガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.76(526[M+H]+)。
【０９７８】
(実施例32)
N-(2-(アミノメチル)-3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23F
【０９７９】
【化２４０】
2020520375.tif 000251
【０９８０】
化合物23.2f(10.4mg、0.02mmol)をメタノール(1ml)に溶解し、次いで塩化コバルト(II)(0.05mg、0.0005mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.5mg、0.04mmol)を室温で10分かけて少しずつ加え、次いで混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(C18カートリッジ30g、アセトニトリル/重炭酸アンモニウムを含むpH10緩衝液)により、次いでSPE(SCX-2、500mg、MeOH次いでMeOH中アンモニア)により精製して、化合物23F(6.7mg、64%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 3.07 (d, 2H), 3.48 (dd, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 4.85 (br s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.04 (m, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.68 (530 [M+H]+), 純度97%.
【０９８１】
(実施例33)
N-(2-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23G
【０９８２】
【化２４１】
2020520375.tif 000252
【０９８３】
酸G(40mg、0.121mmol)、EDCI.HCl(25mg、0.182mmol)及びHOAt(35mg、0.182mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(83mg、0.73mmol)及び中間体E(37mg、0.147mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウムで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー(SP4 C18カートリッジ30g、アセトニトリル/重炭酸アンモニウムを含むpH10緩衝液)により精製して、化合物23G(16mg、24%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.20 (m, 9H), 3.00 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 4.80 (br s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.70-7.70 (m, 12H), 8.02 (d, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.87 (563 [M+H]+), 純度100%.
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-((2S)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23.1h
【０９８４】
【化２４２】
2020520375.tif 000253
【０９８５】
酸H(約142mg、0.422mmolと想定)及び中間体E(106mg、0.422mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.27mmol)及びHATU(192mg、0.506mmol)を加え、混合物を50℃で6時間次いで室温で12時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を水次いでブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘプタン中10〜30%IPA)を使用して精製し、次いで順相(SiO2 5g、Biotage Isolera、ヘプタン中50〜80%EtOAc)により再度精製して、化合物23.1h(52mg、22%)を黄色ゴム状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (m, 12H), 3.05 (dd, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.93 (569 [M-H]-).
N-(2-ホルミルベンジル)-N-((2S)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23.2h
【０９８６】
【化２４３】
2020520375.tif 000254
【０９８７】
化合物23.1h(53mg、0.093mmol)をアセトン(2ml)に溶解し、次いでp-トルエンスルホン酸一水和物(19mg、0.102mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。35分後、UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物23.2h(35mg、72%)を黄色固体として得た。直接使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (m, 12H), 3.05 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 4.74 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 10.11 (s, 1H). UPLC-MS rt 0.79 (525 [M+H]+), 純度74%.
【０９８８】
(実施例34)
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-((2S)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23H
【０９８９】
【化２４４】
2020520375.tif 000255
【０９９０】
化合物23.2h(35mg、0.067mmol)をジクロロメタン(3ml)に懸濁し、メチルアミン塩酸塩(11mg、0.167mmol)を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(100μl、0.334mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。UPLC-MS rt 0.83(538[M+H]+)。直接使用した。残留物をメタノール(3ml)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.080mmol)を加えた(ガス発生)。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュSPE(SiO2 2g EtOAc次いでDCM中5〜10%MeOHからDCM中10%アンモニア及びMeOH)により精製して、化合物23H(8.4mg、23%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 1.47 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.84 (d, 2H), 4.70 (br s, 2H), 5.04 (m, 1H), 6.87 (ddd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.45 (d, 1H), 8.03 (d, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.17 (540 [M+H]+), 純度95%.
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-((2R)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23.1i
【０９９１】
【化２４５】
2020520375.tif 000256
【０９９２】
酸I(約180mg、0.538mmolと想定)、EDCI.HCl(124mg、0.646mmol)及びHOAt(88mg、0.646mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(280μl、1.61mmol)及び中間体E(135mg、0.538mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応は完結していなかったので、追加のEDCI.HCl(124mg、0.646mmol)、HOAt(88mg、0.646mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(280μl、1.61mmol)を加え、反応物を55℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水次いでブラインで3回洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー(Biotage Isolera SiO2 10gカートリッジ、ヘプタン中80〜100%EtOAc、次いでSiO2 5gカートリッジ、ヘプタン中10〜30%IPA)を使用して精製した。物質はまだ少量の不純物を含んでいたので、フラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘプタン中80〜100%EtOAc)により更に精製して、化合物23.1i(19mg、6%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 1.44及び1.60 (m, 回転異性体, 3H), 3.02 (dd, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.97 (q, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.91 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.90 (571 [M+H]+), 純度89%.
N-(2-ホルミルベンジル)-N-((2R)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23.2i
【０９９３】
【化２４６】
2020520375.tif 000257
【０９９４】
化合物23.1i(19mg、0.033mmol)をアセトン(1ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(7mg、0.036mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。20分後、UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物23.2i(10mg、95%)を黄色固体として得た。直接使用した。UPLC-MS rt 0.80(525[M+H]+)、純度80%。
【０９９５】
(実施例35)
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-((2R)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23I
【０９９６】
【化２４７】
2020520375.tif 000258
【０９９７】
化合物23.2i(10mg、0.019mmol)をジクロロメタン(1ml)に懸濁し、メチルアミン塩酸塩(3mg、0.048mmol)を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17μl、0.095mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。UPLC-MS rt 0.83(538[M+H]+)。直接使用した。残留物をメタノール(1ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1mg、0.023mmol)を加えた(ガス発生)。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 2g EtOAc次いでDCM中5〜10%MeOHからDCM中10%アンモニア及びMeOH)により精製して、化合物23I(3mg、30%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.37 (m, 12H), 2.47 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.82 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 6.87 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.44 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 2.25 (540 [M+H]+), 純度96%.
N-(2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.1j
【０９９８】
【化２４８】
2020520375.tif 000259
【０９９９】
酸J(約100mg、0.27mmolと想定)、EDCI.HCl(63mg、0.33mmol)及びHOAt(45mg、0.33mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(106mg、0.80mmol)及び中間体E(76mg、0.30mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水次いでブラインで3回洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 10gヘプタン中10〜30%IPA)により精製して、化合物23.1j(145mg、93%)を白色固体として得た。UPLC-MS(CSH 2〜50%) rt 1.30(573[M+H]+)、純度90%。
N-(3-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.2j
【１０００】
【化２４９】
2020520375.tif 000260
【１００１】
化合物23.1j(145mg、0.25mmol)をアセトン(5ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(53mg、0.275mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水1mlを加えた。更に5分後、UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物23.2j(75mg、57%)を黄色固体として得た。直接使用した。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.24 (s, 9H), 3.06 (dd, 2H), 3.49 (dd, 2H), 4.12 (br s, 2H), 5.28 (br s, 2H), 6.86 (t, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 10.48 (s, 1H). UPLC-MS (CSH 2-95%) rt 0.87 (527 [M-H]-), 純度80%.
【１００２】
(実施例36)
N-(3-フルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23J
【１００３】
【化２５０】
2020520375.tif 000261
【１００４】
化合物23.2j(75mg、0.142mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁し、メチルアミン塩酸塩(23mg、0.341mmol)を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(126μl、0.712mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。UPLC-MS(短い塩基) rt 0.86(542[M+H]+)。直接使用した。残留物をメタノール(5ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.526mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 16g EtOAc中0〜10%MeOH次いで)により精製して、化合物23J(54mg、68%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.04 (dd, 2H), 3.49 (dd, 3H), 3.80 (d, 2H), 4.15 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.04 (d, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.87 (544 [M+H]+), 純度97%.
N-(2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.1k
【１００５】
【化２５１】
2020520375.tif 000262
【１００６】
酸K(約98mg、0.27mmolと想定)、EDCI.HCl(68mg、0.35mmol)及びHOAt(48mg、0.35mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19ml、1.08mmol)及び中間体E(68mg、0.27mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を50℃に3時間加温し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水次いでブラインで3回洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、7:3〜8:2EtOAc/ヘプタン)により精製して、化合物23.1k(40mg、25%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.39 (s, 9H), 3.00 (m, 2H), 3.37 (s, 6H), 3.57 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.39 (s, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 2.13 (593 [M+H]+), 純度72%.
N-(4,5-ジフルオロ-2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.2k
【１００７】
【化２５２】
2020520375.tif 000263
【１００８】
化合物23.1k(40mg、0.068mmol)をアセトン(1.5ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(14mg、0.074mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物23.2k(34mg、92%)を黄色固体として得た。直接使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.39 (s, 9H), 3.02 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 4.10 (br s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.37 (m, 5H), 8.13 (dd, 1H), 8.31, 8.80 (2 s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.10 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.81 (547 [M+H]+).
【１００９】
(実施例37)
N-(4,5-ジフルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23K
【１０１０】
【化２５３】
2020520375.tif 000264
【１０１１】
化合物23.2k(34mg、0.062mmol)をジクロロメタン(2ml)に懸濁し、メチルアミン塩酸塩(8.5mg、0.125mmol)を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(50μl、0.249mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、反応物を室温で72時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノール(2ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.093mmol)を加えた。混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を分取HPLC(XBridge C18、ID19mm、長さ150mm、流速20ml/分:8分かけてpH10[NH4OHを含むNH4HCO3]中40〜45%MeCN)により精製して、化合物23K(3.8mg、11%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.06 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.89 (br s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎 2-50%) rt 2.54 (562 [M+H]+), 純度98%.
tert-ブチル(2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド)メチル)フェニル)カルバメート23.1l
【１０１２】
【化２５４】
2020520375.tif 000265
【１０１３】
酸L(80mg、0.22mmol)、EDCI.HCl(50mg、0.26mmol)及びHOAt(35mg、0.26mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(115μl、0.66mmol)及び中間体E(55mg、0.22mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1:1ヘプタン/アセトン)により精製して、化合物23.1l(110mg、84%)を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.36 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 3.04 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 4.06 (br s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.30 (dt, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.75 (br, s, 1H), 8.10 (m, 2H). UPLC-MS (短CSH 2-50%) rt 1.31 (498 [M-Boc+H]+), 純度88%.
【１０１４】
(実施例38)
N-(2-アミノベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23L
【１０１５】
【化２５５】
2020520375.tif 000266
【１０１６】
化合物23.1l(20mg、0.033mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.05ml)を加え、溶液を室温で7時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、水性層をジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を分取HPLC(HP C18、ID22mm、長さ150mm、流速16ml/分:20分かけて5〜50%MeCN/水/0.1%TFA)により精製して、化合物23L(10.3mg、48%)を無色ガラス状物(TFA塩)として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.34 (s, 9H), 3.09 (dd, 2H), 3.53 (dd, 2H), 4.17 (br s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.57 (br s, 1H), 8.07 (m, 1H). HPLC (25分間酸性) rt 12.28, 純度99%. MS 498 [M+H]+
N-(2-ブロモベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23.1m
【１０１７】
【化２５６】
2020520375.tif 000267
【１０１８】
酸B(131mg、0.40mmol)、EDCI.HCl(96mg、0.50mmol)及びHOAt(74mg、0.54mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2.3ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19ml、1.09mmol)及び中間体F(99mg、0.37mmol)を加え、混合物を室温で90時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を水、20%クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 5g、EtOAc)により精製して、化合物23.1m(121mg、56%)を淡黄色固体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.81(575[M+H]+)、82%。
N-(2-シアノベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23.2m
【１０１９】
【化２５７】
2020520375.tif 000268
【１０２０】
化合物23.1m(100mg、0.17mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、溶液にアルゴンを吹き込むことにより脱気した。シアン化亜鉛(II)(36mg、0.31mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.026mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下120℃で1時間撹拌した。UPLC-MSは転化が完結していないことを示した。追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg、0.061mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下120℃で1時間撹拌した。UPLC-MSは転化が完結していることを示した。反応物を室温で3日間静置した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 5g DCM中0〜50%EtOAc)により精製して、化合物23.2m(40mg、44%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.35 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.58 (dd, 2H), 4.14 (s, 2H), 5.09 (br s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.30 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H). UPLC-MS (長期基礎 20-70%) rt 1.87 (522 [M+H]+), 純度94%.
【１０２１】
(実施例39)
N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23M
【１０２２】
【化２５８】
2020520375.tif 000269
【１０２３】
化合物23.2m(40mg、0.078mmol)を、アルゴン雰囲気下メタノール(2ml)及びトリフルオロ酢酸(0.2ml)中で懸濁した。炭素担持パラジウム(10%、15mg)を加え、水素を風船圧下で導入した。室温で6時間撹拌した後、UPLC-MSは進行が遅いことを示したので、追加の炭素担持パラジウム(10%、15mg)を加え、水素を200psiで再度導入し、室温で18時間撹拌した。UPLC-MS分析は転化が完結していないことを示したので、水素を800psiで再度導入し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 2g、EtOAc中0〜10%MeOH次いでDCM中10%MeOH)により精製して、化合物23M(16mg、39%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.47 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.82 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.67 (526 [M+H]+), 純度98%.
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23.1n
【１０２４】
【化２５９】
2020520375.tif 000270
【１０２５】
中間体G(78mg、0.23mmol)、EDCI.HCl(47mg、0.245mmol)及びHOAt(33mg、0.245mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(134μl、0.754mmol)及び中間体F(50mg、0.19mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。UPLC-MSは転化が完結していないことを示したので、追加のEDCI.HCl(47mg、0.245mmol)、HOAt(33mg、0.245mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μl、0.38mmol)を加え、室温で24時間撹拌を続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘプタン中80%EtOAc)により精製して、化合物23.1n(68mg、63%)を淡黄色固体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.85(569[M-H]-)、純度78%。
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23.2n
【１０２６】
【化２６０】
2020520375.tif 000271
【１０２７】
化合物23.1n(68mg、0.12mmol)をアセトン(2ml)に溶解し、次いでp-トルエンスルホン酸一水和物(25mg、0.13mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。青色になった。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物23.2n(56mg、89%)を無色ガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.75(523[M-H]-)、純度70%。
N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(2-((メチルイミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド23.3n
【１０２８】
【化２６１】
2020520375.tif 000272
【１０２９】
化合物23.2n(56mg、0.107mmol)をジクロロメタン(2ml)に懸濁し、メチルアミン塩酸塩(14.5mg、0.214mmol)を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(76μl、0.43mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、混合物を室温で76時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物23.3n(55mg、96%)を黄色ガラス状物として得た。直接使用した。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.75(538[M+H]+)。
【１０３０】
(実施例40)
N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド23N
【１０３１】
【化２６２】
2020520375.tif 000273
【１０３２】
化合物23.3n(55mg、0.102mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、0℃で冷却(氷/水)し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(7.8mg、0.204mmol)を少しずつ加えた(ガス発生)。混合物を室温で2時間撹拌した。UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOH)により精製し、次いで物質をジエチルエーテル中5%メタノール中で摩砕して、生成物23N(9.5mg、17%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.45 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.91 (540 [M+H]+), 純度96%.
【１０３３】
(実施例41)
N-(2-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23O
【１０３４】
【化２６３】
2020520375.tif 000274
【１０３５】
エタノール(1.2ml)中の中間体K(11mg、0.022mmol)、ヒドロキシルアミン(水中50%、73mg、2.2mmol)及びトリエチルアミン(331mg、3.3mmol)を、マイクロ波照射下70℃で3時間加熱した。メタノールを加え、混合物を分取HPLC(HP C18、ID22mm、長さ150mm、流速16ml/分:20分かけて5〜50%MeCN水/アセトニトリル)により直接精製して、所望の化合物23O(10mg、85%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.36 (s, 9H), 3.09 (dd, 2H), 3.53 (dd, 2H), 4.14 (br s, 2H), 4.64 (br s, 1H), 5.01 (br s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H). HPLC: 純度99%. MS: 541 [M+H]+.
【１０３６】
(実施例42)
N-(2-(アセトイミドアミドメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23P
【１０３７】
【化２６４】
2020520375.tif 000275
【１０３８】
化合物23A(5mg、0.01mmol)及びアセトニトリル(8.2mg、0.2mmol)をトルエン(0.7ml)に溶解し、次いでジメチルアルミニウムクロリド(0.01ml、0.08mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下140℃で1時間加熱した。混合物を3滴の水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、次いで分取HPLC(HP C18、ID22mm、長さ150mm、流速16ml/分:20分かけて5〜55%MeCN水/アセトニトリル0.1%TFA)により直接精製して、所望の化合物23P(1.9mg、35%)を無色ガラス状物(TFA塩)として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.36 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.10 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.53 (br s, 2H), 4.85 (br s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.53 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H). HPLC: 純度97%. MS: 553 [M+H]+.
【１０３９】
(実施例43)
N-(2-(グアニジノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23Q
【１０４０】
【化２６５】
2020520375.tif 000276
【１０４１】
化合物23A(15mg、0.03mmol)及び4-ベンジル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミド塩酸塩(Tetrahedron Letts、2002、1401頁に従って調製;30mg、0.117mmol)並びにトリエチルアミン(15mg、0.15mmol)を、テトラヒドロフラン(0.3ml)及びアセトニトリル(0.3ml)に加え、混合物をマイクロ波照射下90℃で1時間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、次いで分取HPLC(HP C18、ID22mm、長さ150mm、流速16ml/分:20分かけて5〜45%MeCN水/アセトニトリル0.1%TFA)により直接精製して、所望の化合物23Q(8.9mg、55%)を無色ガラス状物(TFA塩)として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.36 (s, 9H), 3.10 (dd, 2H), 3.52 (dd, 2H), 4.29 (br s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.85 (br s, 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.52 (br s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H). HPLC: 純度98%. MS: 554 [M+H]+.
一般ルートE
中間体Lの合成
【１０４２】
【化２６６】
2020520375.tif 000277
【１０４３】
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)アセテート24.1
【１０４４】
【化２６７】
2020520375.tif 000278
【１０４５】
中間体B(3.19g、12.6mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)を加えた。これにジ-t-ブチルジカルボネート(3.03g、13.9mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1%Et3Nを含むヘプタン中10%EtOAc)により精製して、化合物24.1(2.48g、56%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 3.29 (d, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 4.66 (d, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.51 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.89 (190 [M-2OMe-Boc+H]+), 純度90%.
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)(2-ホルミルベンジル)アミノ)アセテート24.2
【１０４６】
【化２６８】
2020520375.tif 000279
【１０４７】
化合物24.1(2.48g、7.0mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.46g、7.7mmol)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで5回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物24.2(2.14g、99%)を赤色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40 (s, 9H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.97 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (d, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.82 (190フラグメント).
メチル2-((2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート24.3
【１０４８】
【化２６９】
2020520375.tif 000280
【１０４９】
化合物24.2(762mg、2.48mmol)をジクロロメタン(40ml)に溶解し、アゼチジン塩酸塩(696mg、7.44mmol)を、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6g、12.4mmol)、硫酸ナトリウム(1.05g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(789mg、3.72mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(1%Et3Nを含むヘプタン中20%EtOAc)により精製して、化合物24.3(597mg、69%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 2.03 (五重線, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.52 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.64 (d, 2H), 7.21 (m, 4H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.89 (349 [M+H]+), 純度94%.
2-((2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸24.4
【１０５０】
【化２７０】
2020520375.tif 000281
【１０５１】
化合物24.3(567mg、1.63mmol)をメタノールに溶解し、次いで2.5M水酸化ナトリウム(5.2ml、13.03mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を除去し、1M HCl(13ml)を加えて混合物を中和した。揮発物を除去し、トルエンで2回共沸させて、化合物24.4(1.63mmolと想定)を無色固体として得た。直接使用した。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.51(333[M-H]-)、純度97%。
【１０５２】
(実施例44)
tert-ブチル2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)カルバメート24A
【１０５３】
【化２７１】
2020520375.tif 000282
【１０５４】
化合物24.4(約1.63mmol)をアルゴン雰囲気下N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7ml、9.78mmol)を加えた。EDCI.HCl(376mg、1.95mmol)及びHOAt(267mg、1.95mmol)を、続いて中間体E(409mg、1.63mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、その後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水次いでブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ300ml、9:1EtOAc/MeOHから9:1DCM/MeOH次いでアンモニアを含む9:1DCM/MeOH)により精製して、化合物24A(631mg、68%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 2.09 (m, 2H), 3.06 (dd, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.50 (dd, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.92 (br s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.80 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.26 (568 [M+H]+), 純度95%.
2-((2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド二塩酸塩である中間体L
【１０５５】
【化２７２】
2020520375.tif 000283
【１０５６】
化合物24A(199mg、0.35mmol)を1,4-ジオキサン(5ml)に溶解し、次いでジオキサン中4M HCl(4ml、16mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで液体をデカント除去することにより固体を単離した。固体をジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥して、化合物中間体L(192mg、定量的)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.47 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.06 (dd, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.57 (dd, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (m, 6H), 8.12 (dd, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 0.68 (468 [M+H]+), 純度95%.
化合物25A-Iの合成
【１０５７】
【化２７３】
2020520375.tif 000284
【１０５８】
(実施例45)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド25A
【１０５９】
【化２７４】
2020520375.tif 000285
【１０６０】
中間体L(25mg、0.046mmol)をアルゴン雰囲気下3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(6.5mg、0.051mmol)、EDCI.HCl(11.4mg、0.06mmol)及びHOAt(8.2mg、0.06mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中溶液に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30mg、0.231mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水次いでブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中10〜15%MeOH)により精製し、次いで1:20メタノール/ジエチルエーテルから結晶化して、化合物25A(6.1mg、23%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.08 (m, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.54 (m, 5H), 4.17 (s, 2H), 4.77 (br d, 2H), 4.82 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.45 (br d, 1H), 8.04 (d, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.03 (578 [M+H]+), 純度98%.
【１０６１】
(実施例46)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロペンタンカルボキサミド25B
【１０６２】
【化２７５】
2020520375.tif 000286
【１０６３】
中間体L(27mg、0.05mmol)をアルゴン雰囲気下シクロペンタンカルボン酸(6.3mg、0.055mmol)、EDCI.HCl(13.3mg、0.07mmol)及びHOAt(9.6mg、0.07mmol)のジクロロメタン(4ml)中溶液に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33mg、0.25mmol)を加えた。混合物を室温で3日間撹拌し、その後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中0〜5%MeOH、次いでDCM中5%MeOH、次いでアンモニアを含むDCM中5%MeOH)により精製して、多少のアルキル不純物を含む粗製の化合物を得た。これをアセトニトリルに溶解することにより精製し、ヘプタンで洗浄した。アセトニトリル層を蒸発させた。これをSPE(STMAd 2g MeOH次いでMeOH中アンモニア、次いでSCX-22g MeOH次いでMeOH中アンモニア)により更に精製して、化合物25B(2.0mg、7%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 8 H), 2.10 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.49 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.18 (564 [M+H]+), 純度94%.
【１０６４】
(実施例47)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-1-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-シクロプロパンカルボキサミド25C
【１０６５】
【化２７６】
2020520375.tif 000287
【１０６６】
中間体L(35mg、0.065mmol)をアルゴン雰囲気下1-メチルシクロプロパンカルボン酸(7mg、0.072mmol)、EDCI.HCl(16mg、0.085mmol)及びHOAt(12mg、0.085mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中溶液に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(57μl、0.33mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中20%MeOH)により精製し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM中10%アンモニア及びMeOH)により再度精製して、化合物25C(1mg、3%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.65 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.70 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 5.02 (br s, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.45 (br d, 1H), 8.04 (d, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.01 (550 [M+H]+), 純度96%.
【１０６７】
(実施例48)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-2-フルオロ-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド25D
【１０６８】
【化２７７】
2020520375.tif 000288
【１０６９】
中間体L(35mg、0.065mmol)をアルゴン雰囲気下2-フルオロイソ酪酸(7.6mg、0.072mmol)、EDCI.HCl(16mg、0.085mmol)及びHOAt(12mg、0.085mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中溶液に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(57μl、0.33mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中20%MeOH)により精製し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM中10%アンモニア及びMeOH)により再度精製して、化合物25D(3.9mg、11%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.28 (s, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.05 (br s, 2H), 3.06 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.03 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.45 (br d, 1H), 8.04 (d, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.06 (556 [M+H]+), 純度92%.
【１０７０】
(実施例49)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロプロパンカルボキサミド25E
【１０７１】
【化２７８】
2020520375.tif 000289
【１０７２】
中間体L(45mg、0.083mmol)をアルゴン雰囲気下シクロプロパンカルボン酸(7.7mg、0.09mmol)、EDCI.HCl(20.6mg、0.11mmol)及びHOAt(15mg、0.11mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中溶液に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(73μl、0.41mmol)を加えた。混合物を室温で72時間撹拌し、その後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中5〜10%MeOH次いでEtOAc中10%MeOH/NH4OH)により精製し、次いでジエチルエーテル中で摩砕して、化合物25E(26mg、58%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 0.85 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 2.05 (br s, 2H), 3.06 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.03 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.45 (br d, 1H), 8.04 (d, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 0.96 (536 [M+H]+), 純度94%.
【１０７３】
(実施例50)
メチル2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)カルバメート25F
【１０７４】
【化２７９】
2020520375.tif 000290
【１０７５】
中間体L(34mg、0.059mmol)をジクロロメタン(2ml)中で激しく撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム(1ml)次いでクロロギ酸メチル(5.5ml、0.07mmol)を滴下添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水溶液をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 2g EtOAc中0〜10%MeOHからアンモニアを含むEtOAc中10%MeOH)により精製して、化合物25F(2mg、6%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.23 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.49 (dd, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 8.02 (d, 1H). UPLC-MS (CSH 2-50%) rt 0.55 (526 [M+H]+), 純度100%.
【１０７６】
(実施例51)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ベンズアミド25G
【１０７７】
【化２８０】
2020520375.tif 000291
【１０７８】
中間体L(35mg、0.065mmol)をアルゴン雰囲気下安息香酸(8.1mg、0.068mmol)、EDCI.HCl(15mg、0.078mmol)及びHOAt(11mg、0.078mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中溶液に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(68μl、0.39mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(アンモニアを含むEtOAc中0〜6%MeOH)により精製し、次いで5%メタノールを含むジエチルエーテル中で摩砕して、化合物25G(3mg、9%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.39 (m, 12H), 8.02 (d, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.46 (572 [M+H]+), 純度90%.
【１０７９】
(実施例52)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピコリンアミド25H
【１０８０】
【化２８１】
2020520375.tif 000292
【１０８１】
中間体L(35mg、0.065mmol)をアルゴン雰囲気下2-ピコリン酸(8.0mg、0.068mmol)、EDCI.HCl(15mg、0.078mmol)及びHOAt(11mg、0.078mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中溶液に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(68μl、0.39mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(アンモニアを含むEtOAc中0〜6%MeOH)により精製し、次いでトルエンで3回共沸して、化合物25H(4.1mg、12%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.00 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.72 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.39 (m, 8H), 7.78 (m, 1H), 7.93 (dt, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.57 (m, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.76 (573 [M+H]+), 純度93%.
【１０８２】
(実施例53)
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド25I
【１０８３】
【化２８２】
2020520375.tif 000293
【１０８４】
中間体L(35mg、0.065mmol)をアルゴン雰囲気下チアゾール-4-カルボン酸(8.0mg、0.061mmol)、EDCI.HCl(15mg、0.078mmol)及びHOAt(11mg、0.078mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)中溶液に加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μl、0.39mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をSPE(SiO2 2g EtOAc中5%MeOH次いでアンモニアを含むEtOAc中5%MeOH)により精製し、次いでジエチルエーテル中で摩砕して、化合物25I(3.1mg、8%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.00 (m, 2H), 3.03 (d, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 4.21 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.41 (m, 7H), 8.03 (dd, 1H), 8.23 (m, 1H), 9.00 (d, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.74 (579 [M+H]+), 純度92%.
中間体Mの合成
【１０８５】
【化２８３】
2020520375.tif 000294
【１０８６】
tert-ブチル(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)カルバメート26.1
【１０８７】
【化２８４】
2020520375.tif 000295
【１０８８】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.24ml、35.8mmol)を、アルゴン雰囲気下Boc-グリシン-OH(2.4g、13.7mmol)、EDCI.HCl(2.52g、13.2mmol)及びHOAt(1.8g、13.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25ml)中溶液に加えた。中間体E(3.0g、11.9mmol)を加え、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)で洗浄した。混合物を室温で18時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水で3回、20%クエン酸水溶液、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物26.1(4.84mg、99%)を淡黄色ガラス状物として得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 3.06 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.84 (br s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H). UPLC-MS (CSH 2-50%) rt 0.93 (409 [M+H]+).
2-アミノ-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド二塩酸塩である中間体M
【１０８９】
【化２８５】
2020520375.tif 000296
【１０９０】
流動性の懸濁液が得られるまで、化合物26.1(4.84ml、11.9mmol)をシクロペンチルメチルエーテル中3M HCl(20ml、60mmol)中で摩砕した。混合物を室温で3時間撹拌し、この後反応はUPLC-MSにより完結していた。溶媒をデカント除去することにより固体を単離し、次いでジエチルエーテルで洗浄し3回デカント除去した。固体を乾燥して、中間体M(4.62mg、定量的)をベージュ色粉体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.43(309[M+H]+)、純度93%。
アルデヒド中間体N〜Pの合成
【１０９１】
【化２８６】
2020520375.tif 000297
【１０９２】
アルデヒド中間体N-Pの合成
ブロモベンズアルデヒド27.1(3.0g、14.78mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、次いでオルトギ酸トリメチル(10ml)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(270mg、1.48mmol)を加えた。溶液を50℃に3.5時間加温した。混合物を氷/水上で冷却し、次いでトリエチルアミン(3ml)を加えた。揮発物を除去し、混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水性層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ250ml、ヘキサン中10〜15%ジエチルエーテル)により精製して、化合物27.2を無色油状物として得た。
【１０９３】
27.2(1g、4.02mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、アルゴン下ドライアイス/アセトン上で冷却した。N-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.4ml、6.02mmol)を滴下添加し、次いでドライアイス/アセトン上で1時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(0.63mmol)を一度に加え、1時間撹拌を続けた後、室温に1.5時間した。反応物を水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。必要な場合、得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中ジエチルエーテル)により精製して、中間体N〜Pを得た。
2-(ジメトキシメチル)-5-フルオロベンズアルデヒド中間体N
【１０９４】
【化２８７】
2020520375.tif 000298
【１０９５】
2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドからの一般方法により、27.2n(3.7g、定量的)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.37 (s, 6H), 5.51 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H).
精製(ジエチルエーテル中10〜15%ヘキサン)後、27.1nを中間体N(0.45g、57%)に変換した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.38 (s, 6H), 5.78 (s, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.63 (m, 2H), 10.43 (s, 1H). UPLC (短期基礎): rt 0.78 (167 [M+H]+) 純度94%.
2-(ジメトキシメチル)-4-フルオロベンズアルデヒド中間体O
【１０９６】
【化２８８】
2020520375.tif 000299
【１０９７】
2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドからの一般方法により、27.2o(4.8g、定量的)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.38 (s, 6H), 5.50 (s, 1H), 6.93 (dt, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H).
精製(ジエチルエーテル中20%ヘキサン)後、27.2oを中間体O(0.55g、69%)に変換した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.39 (s, 6H), 5.92 (s, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 10.33 (s, 1H).
2-(ジメトキシメチル)-6-フルオロベンズアルデヒド中間体P
【１０９８】
【化２８９】
2020520375.tif 000300
【１０９９】
2-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒドからの一般方法により、27.2p(3.54g、96%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.39 (s, 6H), 5.56 (s, 1H), 7.11 (dt, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (d, 1H).
27.2pを中間体P(0.79g、99%)に変換し、精製を必要とはしなかった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.42 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 10.51 (s, 1H).
中間体Q〜Tの一般合成
【１１００】
【化２９０】
2020520375.tif 000301
【１１０１】
中間体M(385〜480mg、1.01〜1.27mmol)をジクロロメタン(10〜14ml)に懸濁し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.8〜0.98ml、4.54〜5.8mmol)を加えて溶液を得た。5分後、中間体A、N、O又はPを、続いて硫酸マグネシウム(過剰)を加えた。混合物を室温で1から5日間撹拌し、反応が完結していない場合に50℃に加熱した。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させた。粗製の混合物をメタノール(8〜10ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(46〜77mg、1.21〜2.03mmol)を5分かけて少しずつ加え、次いで室温で1時間撹拌した。必要な場合、追加の水素化ホウ素ナトリウム(50mg、0.66〜1.32mmol)を加え、室温で1〜3時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物中間体Q〜Tを得た。直接使用した。
2-((2-(ジメトキシメチル)-5-フルオロベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体Q
【１１０２】
【化２９１】
2020520375.tif 000302
【１１０３】
室温で3日間、ジクロロメタン(10ml)中で中間体N(0.2g、1.01mmol)、中間体M(385mg、1.01mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.8ml、4.5mmol)を使用し、スキーム28に記載した通りに合成した。イミンを2.5時間メタノール(10ml)中で水素化ホウ素ナトリウム(46mg、1.21mmol)を使用して還元した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(Isolera、SiO2ヘプタン中10〜30%IPA)により精製して、中間体Q(120mg、24%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.05 (dd, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.00 (td, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.78 (489 [M-H]-), 純度88%.
2-((2-(ジメトキシメチル)-4-フルオロベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体R
【１１０４】
【化２９２】
2020520375.tif 000303
【１１０５】
室温で2日間次いで50℃で6時間、ジクロロメタン(14ml)中でアルデヒド中間体O(277mg、1.4mmol)、中間体M(0.48g、1.27mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.98ml、5.8mmol)を使用し、スキーム28に記載した通りに合成した。イミンを40分間メタノール(8ml)中で水素化ホウ素ナトリウム(77mg、2.03mmol)を使用して還元し、追加の水素化ホウ素ナトリウム(50mg、1.32mmol)を1時間加えた。フラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中5〜10%MeOH)により精製して、中間体R(125mg、20%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.02 (dd, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.42 (s, 2H), 3.64 (dd, 2H), 3.87 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 9.43 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.78 (489 [M-H]-), 純度89%.
2-((2-(ジメトキシメチル)-6-フルオロベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体S
【１１０６】
【化２９３】
2020520375.tif 000304
【１１０７】
室温で2日間、ジクロロメタン(14ml)中でアルデヒド中間体P(277mg、1.4mmol)、中間体M(0.48g、1.27mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.98ml、5.8mmol)を使用して、スキーム28に記載した通りに合成した。イミンを1.5時間メタノール(8ml)中で水素化ホウ素ナトリウム(77mg、2.03mmol)を使用して還元した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中1.5〜10%MeOH)により精製して、中間体S(210mg、34%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.04 (dd, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.49 (dd, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H). UPLC-MS (CSH 2-95%) rt 0.40 (427 [M-2OMe+H]+), 純度90%.
2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体T
【１１０８】
【化２９４】
2020520375.tif 000305
【１１０９】
室温で2日間次いで還流状態で3日間、ジクロロメタン(15ml)中で中間体A(スキーム1、252mg、1.4mmol)、中間体M(484mg、1.27mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.88ml、5.08mmol)を使用しスキーム28に記載した通りに合成した。イミンを1時間(25mg)及び2時間(30mg)で加えた追加の水素化ホウ素ナトリウムを用いメタノール(10ml)中で水素化ホウ素ナトリウム(48mg、1.27mmol)を使用して還元し、合計5時間反応させた。フラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAc中0〜12.5%MeOH)により精製して、中間体T(275mg、46%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.05 (dd, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.51 (dd, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.30 (d, 5H), 7.55 (s, 2H), 8.04 (d, 1H). UPLC-MS (CSH 2-50%) rt 0.57 (409 [M-2MeO+H]+), 純度87%.
代替-中間体Tへのメシレートルート
【１１１０】
【化２９５】
2020520375.tif 000306
【１１１１】
(2-(ジメトキシメチル)フェニル)メタノール29.1
【１１１２】
【化２９６】
2020520375.tif 000307
【１１１３】
中間体A(1g、5.55mmol)をアルゴン下メタノール(30ml)に溶解し、氷/水上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(231mg、6.10mmol)を15分かけて少しずつ加え、次いで氷/水上で10分間撹拌を続けた後、室温に1時間した。酢酸(1ml)を加え、次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%DCM)により精製して、化合物29.1(480mg、48%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (t, 1H), 3.37 (s, 6H), 4.71 (d, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H).
2-(ジメトキシメチル)ベンジルメタンスルホネート29.2
【１１１４】
【化２９７】
2020520375.tif 000308
【１１１５】
化合物29.1(240mg、1.45mmol)をアルゴン下酢酸エチル(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.37ml、2.64mmol)を加え、氷/水上で冷却した。メタンスルホニルクロリド(112μl、1.45mmol)を滴下添加し、次いで氷/水上で2時間撹拌を続けた。反応物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%DCM)により精製して、化合物29.2(340mg、99%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.96 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 5.43 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.58 (m, 1H).
2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体T
【１１１６】
【化２９８】
2020520375.tif 000309
【１１１７】
中間体M(570mg、1.50mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.84ml)次いで29.2(390mg、1.50mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで60℃で16時間加熱した後、2日間静置した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、粗生成物を得た。濾液を酢酸エチルで3回抽出し、次いで有機物をブラインで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、化合物中間体T(90mg)を得た。粗製の固体をフラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM中0〜4%MeOH)により更に精製して、化合物中間体T(100mg)を得た-合わせた収率27%。UPLC-MS(短期基礎)0.75(471、[M-H]-)、純度85%。
一般ルートF
【１１１８】
【化２９９】
2020520375.tif 000310
【１１１９】
ステップ1
A:酸塩化物
中間体Q、R、S又はT(0.16〜0.25mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(3〜10ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.06〜0.13ml、0.35〜0.74mmol)を加えた。酸塩化物R1C(O)Cl(0.13〜0.24mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌し、その後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物30.1を得た。
【１１２０】
B:カルボン酸
中間体Q、R、S又はT(0.106〜0.116mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3〜4ml)に溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(56〜61μl、0.32〜0.35mmol)、カルボン酸X'COOH(0.116〜0.128mmol)、EDCI.HCl(26〜30mg、0.137〜0.151mmol)及びHOAt(19〜20.5mg、0.137〜0.151mmol)を加えた。酸に依存して、反応物を室温で又は80℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製の残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物30.1を得た。
【１１２１】
ステップ2
化合物30.1(0.04〜0.125mmol)をアセトン(1.5〜3ml)に溶解し、次いでp-トルエンスルホン酸一水和物(8〜26mg、0.04〜0.14mmol)を加えた。混合物を室温で30〜60分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物30.2を得た。
【１１２２】
ステップ3
化合物30.2(0.04〜0.104mmol)をジクロロメタン(3〜5ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(46〜100μl、0.26〜0.52mmol)、メチルアミン塩酸塩(10〜18mg、0.15〜0.26mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(2.7〜5mg、0.073〜0.125mmol)を加え(0℃又は室温で)、UPLC-MSによりモニターしながら、反応物を室温で1〜3時間撹拌した。完結した時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチル又はジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発させた。精製方法については具体例を参照のこと。
N-(2-(ジメトキシメチル)-5-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.1a
【１１２３】
【化３００】
2020520375.tif 000311
【１１２４】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13ml、0.74mmol)、塩化ピバロイル(30μl、0.24mmol)を用い、ジクロロメタン(3ml)中で中間体Q(125mg、0.25mmol)から一般ルートF(ステップ1A)に従って合成し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(SiO2 5g SPE、ヘプタン中10〜30%IPA)により精製して、化合物30.1a(72mg、52%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 3.03 (dd, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.61 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.98 (td, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.12 (dd, 1H), 8.56 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H). UPLC-MS (CSH) rt 0.85 (575 [M+H]+), 純度87%.
N-(5-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.2a
【１１２５】
【化３０１】
2020520375.tif 000312
【１１２６】
アセトン(3ml)中で30.1a(72mg、0.125mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(26mg、0.14mmol)から一般ルートF(ステップ2)に従って合成して、化合物30.2a(55mg、83%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 3.02 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 4.08 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.07 (dd, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.06 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.76 (529 [M+H]+), 純度78%.
【１１２７】
(実施例54)
N-(5-フルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30A
【１１２８】
【化３０２】
2020520375.tif 000313
【１１２９】
ジクロロメタン(3ml)中で30.2a(55mg、0.104mmol)、メチルアミン塩酸塩(18mg、0.26mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml、0.52mmol)から一般ルートF(ステップ3)に従って合成して、中間体イミンUPLC-MS(短期基礎) rt 0.84(542[M+H]+)を得、これを室温で2時間水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.125mmol)を用いメタノール(2ml)中で還元した。分取HPLC(XBridge C18、ID19mm、長さ150mm、流速20ml/分:8分かけて[NH4OHを含むNH4HCO3]中40〜45%MeCN)次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(EtOAcからDCM中10%MeOHからアンモニアを含むDCM中10%MeOH)により精製して、化合物30A(8.5mg、15%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 3.05 (dd, 2H), 3.49 (dd, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.12 (544 [M+H]+), 純度99%.
N-(2-(ジメトキシメチル)-4-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.1b
【１１３０】
【化３０３】
2020520375.tif 000314
【１１３１】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μl、0.38mmol)、塩化ピバロイル(16μl、0.13mmol)を用い、ジクロロメタン(2ml)中で中間体R(62.5mg、0.13mmol)から一般ルートF(ステップ1A)に従って合成し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(SiO2 5g SPE、ヘプタン中0〜30%IPA)により精製して、化合物30.1b(49mg、67%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 (s, 9H), 3.04 (dd, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.62 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.89 (573 [M-H]-), 純度94%.
N-(4-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.2b
【１１３２】
【化３０４】
2020520375.tif 000315
【１１３３】
アセトン(2ml)中で30.1b(49mg、0.085mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(17mg、0.094mmol)から一般ルートF(ステップ2)に従って合成して、化合物30.2b(43mg、95%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.30 (s, 9H), 3.03 (dd, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.62 (dd, 2H), 4.06 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.80 (529 [M+H]+), 純度78%.
【１１３４】
(実施例55)
N-(4-フルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30B
【１１３５】
【化３０５】
2020520375.tif 000316
【１１３６】
ジクロロメタン(3ml)中で30.2b(43mg、0.081mmol)、メチルアミン塩酸塩(14mg、0.203mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07ml、0.41mmol)から一般ルートF(ステップ3)に従って合成して、中間体イミンUPLC-MS(短期基礎) rt 0.82(542[M+H]+)を得、これを室温で1時間水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.102mmol)を用いメタノール(2ml)中で還元した。分取HPLC(XBridge C18、ID19mm、長さ150mm、流速20ml/分:8分かけて[NH4OHを含むNH4HCO3]中30〜70%MeCN)により精製して、化合物30B(13mg、28%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 3.05 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.90 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.02 (td, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.10 (544 [M+H]+), 純度96%.
N-(2-(ジメトキシメチル)-6-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.1c
【１１３７】
【化３０６】
2020520375.tif 000317
【１１３８】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54μl、0.30mmol)、塩化ピバロイル(14μl、0.11mmol)を用い、ジクロロメタン(2ml)中で中間体S(50mg、0.10mmol)から一般ルートF(ステップ1A)に従って合成し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(SiO2 5g SPE、ヘプタン中20〜100%EtOAcからEtOAc中10%MeOH)により精製して、化合物30.1c(53mg、92%)を無色ガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.77(573[M-H]-)。
N-(2-フルオロ-6-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.2c
【１１３９】
【化３０７】
2020520375.tif 000318
【１１４０】
アセトン(3ml)中で30.1c(53mg、0.092mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(18mg、0.094mmol)から一般ルートF(ステップ2)に従って合成して、化合物30.2c(35mg、95%)を無色ガラス状物として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.27 (s, 9H), 3.08 (dd, 2H), 3.30 (dd, 2H), 4.30 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.29 (m, 6H), 7.73 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 10.28 (s, 1H). UPLC-MS (CSH 2-50%) rt 1.08 (529 [M+H]+), 純度92%.
【１１４１】
(実施例56)
N-(2-フルオロ-6-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30C
【１１４２】
【化３０８】
2020520375.tif 000319
【１１４３】
ジクロロメタン(15ml)中で30.2c(35mg、0.066mmol)、メチルアミン塩酸塩(11mg、0.165mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.06ml、0.33mmol)から一般ルートF(ステップ3)に従って合成して、中間体イミンUPLC-MS(短期基礎) rt 0.77(542[M+H]+)を得、これを室温で1時間水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.102mmol)を用いメタノール(10ml)中で還元した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中5〜10%MeOHからアンモニアを含むEtOAc中10%MeOH)により精製して、化合物30C(10mg、28%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.28 (s, 9H), 2.58 (s, 3H), 3.09 (dd, 2H), 3.49 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.41 (br s, 2H), 4.81 (br s, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長CSH) rt 1.16 (544 [M+H]+), 純度95%.
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-2-メトキシ-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アセトアミド30.1d
【１１４４】
【化３０９】
2020520375.tif 000320
【１１４５】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(61μl、0.349mmol)、メトキシアセチルクロリド(13.8mg、0.123mmol)を用い、ジクロロメタン(10ml)中で中間体T(55mg、0.116mmol)から一般ルートF(ステップ1A)に従って合成し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(80%EtOAc中20%ヘプタン、次いでEtOAc中0〜2%MeOH)により精製して、化合物30.1d(50mg、87%)を無色ガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.68(543[M-H]-)、純度81%。
N-(2-ホルミルベンジル)-2-メトキシ-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アセトアミド30.2d
【１１４６】
【化３１０】
2020520375.tif 000321
【１１４７】
アセトン(2ml)中で30.1d(50mg、0.092mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(19.2mg、0.01mmol)から一般ルートF(ステップ2)に従って合成して、化合物30.2d(50mg、定量的)を黄色固体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.60(499[M+H]+)。
【１１４８】
(実施例57)
2-メトキシ-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アセトアミド30D
【１１４９】
【化３１１】
2020520375.tif 000322
【１１５０】
ジクロロメタン(4ml)中で30.2d(50mg、0.092mmol)、メチルアミン塩酸塩(13.5mg、0.20mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(51mg、0.40mmol)から一般ルートF(ステップ3)に従って合成して、中間体イミンUPLC-MS(短期基礎) rt 0.62(512[M+H]+)を得、これを室温で2時間水素化ホウ素ナトリウム(7.4mg、0.195mmol)を用いメタノール(4ml)中で還元した。SPE(STMAd 2g、MeOH次いでMeOH中アンモニア)により精製して、化合物30D(4.2mg、9%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.80 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.46 (d, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.82 (s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.42 (m, 5H), 8.05 (d, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.35 (514 [M+H]+), 純度99%.
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-3-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)オキセタン-3-カルボキサミド30.1e
【１１５１】
【化３１２】
2020520375.tif 000323
【１１５２】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(61μl、0.349mmol)、3-メチル-オキセタン-3-カルボン酸(15mg、0.128mmol)、EDCI.HCl(29mg、0.151mmol)、HOAt(20.5mg、0.151mmol)を用い、N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中で中間体T(55mg、0.116mmol)から一般ルートF(ステップ1B)に従って合成し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc)により精製して、化合物30.1e(21mg、31%)を無色ガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.71(570[M-H]-)、純度80%。
N-(2-ホルミルベンジル)-3-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)オキセタン-3-カルボキサミド30.2e
【１１５３】
【化３１３】
2020520375.tif 000324
【１１５４】
アセトン(1.5ml)中で30.1e(21mg、0.037mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(7.7mg、0.040mmol)から一般ルートF(ステップ2)に従って合成して、化合物30.2e(19mg、定量的)を黄色固体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.62(525[M+H]+)。
【１１５５】
(実施例58)
3-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)オキセタン-3-カルボキサミド30E
【１１５６】
【化３１４】
2020520375.tif 000325
【１１５７】
ジクロロメタン(3ml)中で30.2e(19mg、0.037mmol)、メチルアミン塩酸塩(10mg、0.15mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(46μl、0.26mmol)から一般ルートF(ステップ3)に従って合成して、中間体イミンUPLC-MS(短期基礎) rt 0.64(538[M+H]+)を得、これを室温で3時間水素化ホウ素ナトリウム(2.7mg、0.073mmol)を用いメタノール(2ml)中で還元した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(アンモニアを含むDCM中0〜4%MeOH)により精製して、化合物30E(3.7mg、18%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.75 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.70 (m, 3H), 4.04 (s, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.81 (d, 2H), 5.04 (t, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.25 (m, 7H), 7.52 (d, 1H), 8.05 (d, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.45 (540 [M+H]+), 純度96%.
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-2-メトキシ-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド30.1f
【１１５８】
【化３１５】
2020520375.tif 000326
【１１５９】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(61μl、0.349mmol)、2-メトキシ-2-メチルプロパン酸(15mg、0.128mmol)、EDCI.HCl(29mg、0.151mmol)、HOAt(20.5mg、0.151mmol)を用い、N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中で中間体T(55mg、0.116mmol)から一般ルートF(ステップ1B)に従って合成し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘプタン中50〜100%EtOAc)により精製して、化合物30.1f(25mg、37%)を無色ガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.81(571[M-H]-)、純度70%。
N-(2-ホルミルベンジル)-2-メトキシ-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド30.2f
【１１６０】
【化３１６】
2020520375.tif 000327
【１１６１】
アセトン(1.5ml)中で0.1f(25mg、0.044mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(9mg、0.048mmol)から一般ルートF(ステップ2)に従って合成して、化合物30.2f(23mg、定量的)を黄色固体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.73(527[M+H]+)。
【１１６２】
(実施例59)
2-メトキシ-2-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド30F
【１１６３】
【化３１７】
2020520375.tif 000328
【１１６４】
ジクロロメタン(3ml)中で30.2f(23mg、0.044mmol)、メチルアミン塩酸塩(12mg、0.17mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54μl、0.30mmol)から一般ルートF(ステップ3)に従って合成して、中間体イミンUPLC-MS(短期基礎) rt 0.74(540[M+H]+)を得、これを室温で3時間水素化ホウ素ナトリウム(3.3mg、0.087mmol)を用いメタノール(2ml)中で還元した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(アンモニアを含むDCM中0〜4%MeOH)により精製し、次いでエーテル中で摩砕して、化合物30F(5.3mg、22%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.47 (d, 6H), 2.40 (d, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.28 (d, 3H), 3.49 (dd, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.36 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.05 (d, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.66 (542 [M+H]+), 純度91%.
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30.1g
【１１６５】
【化３１８】
2020520375.tif 000329
【１１６６】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(61μl、0.349mmol)、1,3-チアゾール-4-カルボン酸(16.5mg、0.128mmol)、EDCI.HCl(29mg、0.151mmol)、HOAt(20.5mg、0.151mmol)を用い、N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中で中間体T(55mg、0.116mmol)から一般ルートF(ステップ1B)に従って合成し、フラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘプタン中50〜100%EtOAc)により精製して、化合物30.1g(50mg、82%)を無色ガラス状物として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.73(582[M-H]-)、純度67%。
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30.2g
【１１６７】
【化３１９】
2020520375.tif 000330
【１１６８】
アセトン(2ml)中で30.1g(50mg、0.086mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(18mg、0.094mmol)から一般ルートF(ステップ2)に従って合成して、化合物30.2g(50mg、定量的)を黄色固体として得た。UPLC-MS(短期基礎) rt 0.65(538[M+H]+)。
【１１６９】
(実施例60)
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30G
【１１７０】
【化３２０】
2020520375.tif 000331
【１１７１】
ジクロロメタン(4ml)中で30.2g(50mg、0.086mmol)、メチルアミン塩酸塩(12.5mg、0.18mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(48mg、0.37mmol)から一般ルートF(ステップ3)に従って合成して、中間体イミンUPLC-MS(短期基礎) rt 0.66(551[M+H]+)を得、これを室温で2時間水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.18mmol)を用いメタノール(3ml)中で還元した。SPE(STMAd 2g、MeOH次いでアンモニアを含むMeOH)により精製して、化合物30G(5.3mg、22%)を無色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2.40 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.20 + 4.58 (2 s, 2H 回転異性体), 5.00 + 5.22 (2 s, 2H 回転異性体), 6.87 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8㈮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㤮‸搨‬䠱⸩唠䱐ⵃ卍⠠闩龜鿥躤 瑲ㄠ㐮‹㔨㌵䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾㰮牢ਾⵎ㈨⠭苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ中⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ⠨✲ꪂ苣붂ㄭㄬⰧ✲㌬蚃菣ꦃ菣覃菣릂菣궃ꒂ菣螃菣ⶳⰲ✳钃菣궃㉛㌬戭钃菣뢂菣嶳㔭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㎉⸰栱㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰〲㜳⸵楴≦㈾㈰㔰〲㜳⸵楴쉦゠〰㌳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 丠丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃㔨츶沼胣め㌮洲潭⥬胣㊁ꆃ菣ꮃㄭ㌬膃苣뺂菣ꮃ㐭ꮂ菣鲃菣뢅ㄨ⸶洵膀⸰ㄱ洶潭⥬胣䖁䍄⹉䍈⡬㘲杭胣めㄮ㜳浭汯膀佈瑁ㄨ洹膀⸰㌱洷潭⥬苣ꢔ臣膀ⱎⵎ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㌨汭궸臣궸雩鎽⡔〵杭胣めㄮ㘰浭汯讁苣肸裨ꮃ菣袃⡆苣蚃菣鞃䈱ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁胣閃菣莃苣ꖃ苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃颃菣뾂菣궸〵胣㆜〰䔥佴捁곦蒁臣䖧佴捁룤㊭䴥佥⥈臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧㎩⸰栱㔨洵膀㜸⤥苣ꆄ觨겂菣릂諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀偕䍌䴭⡓鿧龜鿥躤 瑲〠㜮⠸㤵嬶ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰膀듧ꚺ㐹芀戼㹲上⠭ⴲ菣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣ⶫⵎ㈨ꪂ苣붂㈭⠭㈨ⴧ苣궂苣ⶽⰱ✱㈬Ⱗⴳ菣袃菣銃菣궃苣钃菣宭苣뎃菣뎃㈭㌬ⴧ菣궃菣宭ⰲⴳ嵢菣ꪃ苣뎃ⵝⴵ苣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ膃苣뺂菣ꮃ㐭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〳㈮੨䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌰㔷琮晩㸢〲〲㈵㌰㔷琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†〳裥貾臣ꂊ臣龁냦⢴⸰洵⥬苣ꢔ臣膀苣뮂菣뎃㌨汭궸臣㎧⸰栱㔨洵膀⸰㤰洲潭⥬胣炁袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉㄨ洹膀⸰〱洱潭⥬臣覂룤겈菣벃菣䚈릂菣莃菣㊗ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁胣ㆁ駦鎖臣貮뗧鞁臣膀賥袐觧㎩⸰栲㔨洱膀껥辇髧⦄苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣喂䱐ⵃ卍䌨䡓㈠胣㖜┰ 瑲〠㤮⠷㔵嬲⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰膀듧ꚺ㤸芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤㚋⤱戼㹲㈊ꆃ菣ꮃ中⠭ⴲ⠨菣膃菣ꊂ菣躃ꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣⦫中⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ⠨✲ꪂ苣붂ㄭㄬⰧ✲㌬蚃菣ꦃ菣覃菣릂菣궃ꒂ菣螃菣ⶳⰲ✳钃菣궃㉛㌬戭钃菣뢂菣嶳㔭ꒂ菣���苣龃菣⦎苣膃菣⦫菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㎉䠰㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰〲㜳⸵楴≦㈾㈰㔰〲㜳⸵楴쉦゠〰㌳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㔨汭궸臣㎧⸰栲㔨洱膀⸰㤰洲潭⥬胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡㄨ⸲洵膀⸰㠱浭汯膀ⱎⵎ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳㔶볎膀⸰㜳浭汯讁苣肸裨ꮃ菣袃⡆苣蚃菣鞃⤳臣鎾臣ꚁ郥邈臣ꚁ胣궸雩鎽苣龃菣喳䱐ⵃ卍궟鳦몟ꓧ⦎爠⁴⸰㌷㔨㔶䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾苣鞾胣鎁苣銂껥ꦸ臣㎧駦鎖냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠洷膀⸰㠱浭汯銂铧蒁菣뾂菣벃菣⢫洳⥬룤ꞁ苩莅臣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣ꮐ苣䒀䵃룤キ胣㢜䴥佥⥈臣袂苣뺲ꏨ鞁胣ꆬ臣ꞁ┲菣뾂菣벃菣銂郥肂㨱뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣⾫菣鞃苣뎃룤ꞁ釦閠臣ꚁ胣隌郥ꦉ〳⡈⸳洷膀┷銂蓧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒䌨㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾ⱄ㌠〰䴠穈 듎㈠㔮′猨‬䠳Ⱙ㈠㜮‰猨‬䠳Ⱙ㌠〮′猨‬䠱Ⱙ㌠〮‷猨‬䠱Ⱙ㌠㔮‰搨Ɽ㈠⥈‬⸴㜰⠠Ɑ㈠⥈‬⸴〴⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㜰⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㔸⠠ⱴㄠ⥈‬⸷〱⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌲⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㜳⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㐴⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㔰⠠Ɑ㈠⥈‮偕䍌䴭⁓랕鳦몟ꓧ⦎爠⁴⸱㈳⠠㘵‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾‬듧ꚺ㈹⸥戼㹲上⠭ⴲ뢂菣袃苣랂菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫⵎ㈨ꪂ苣붂㈭⠭㈨ⴧ苣궂苣ⶽⰱ✱㈬Ⱗⴳ菣袃菣銃菣궃苣钃菣宭苣뎃菣뎃㈭㌬ⴧ菣궃菣宭ⰲⴳ嵢菣ꪃ苣뎃ⵝⴵ苣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ膃苣뺂菣ꮃ㐭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〳ㄮ੩䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌰㔷琮晩㸢〲〲㈵㌰㔷琮晩ꃂ〰㌰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ⱎⵎ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳㘵볎膀⸰㈳浭汯膀ⴵ菣膃菣ⶫⰱⴳ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ菣뎃藩⢸㘱㔮杭胣めㄮ㘱浭汯膀䑅䥃䠮汃㈨洶膀⸰㌱洷潭⥬胣䢁䅏⡴㤱杭胣めㄮ㜳浭汯銂铧蒁胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洳⥬룤ꞁ룤鎖뷤咓㔨洰膀⸰〱洶潭⥬臣覂룤겈菣벃菣䚈릂菣莃菣㆗⥂臣鎾臣ꚁ郥邈臣膀菣ꦃ菣랂菣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣鞃苣뎃룤㖭鲀〱┰瑅䅏ꆬ臣ꞁ瑅䅏궸┲敍䡏ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ〳ㄮ⡩〵杭胣㚁┳銂蓧늉苣ꦃ苣뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣喂䱐ⵃ卍궟鳦몟ꓧ⦎爠⁴⸰㜷㔨㘹䵛䠭㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵⤾胣钴뫥㦦┱胣㲂牢ਾⵎ㈨鮃菣龃菣馃菣뢂菣⦫㔭ꆃ菣ꮃ中⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ⠨✲ꪂ苣붂ㄭㄬⰧ✲㌬蚃菣ꦃ菣覃菣릂菣궃ꒂ菣螃菣ⶳⰲ✳钃菣궃㉛㌬戭钃菣뢂菣嶳㔭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㎉⸰椲㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰〲㜳⸵楴≦���㈰㔰〲㜳⸵楴쉦゠〰㌳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ㌠蚈뻥ꮁ諥袁臣뒰〨㔮汭銂铧蒁胣ꊂ苣袃菣⢳洳⥬룤ꞁ〳ㄮ⡩〵杭胣め〮㐸浭汯膀⵰菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩肸냦貒觧⢩㜱㔮杭胣め〮㈹浭汯讁苣肸裨ꮃ菣袃⡆苣蚃菣鞃⤲臣鎾臣ꚁ郥邈臣膀芙雩ꞁ껥邵臣ꚁ胣隌郥ꦉ〳㈮⡩㘴杭胣骮蟩蒚銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀偕䍌䴭⡓千⁈鲀〵⤥爠⁴⸰㘹㔨㈵䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾胣钴뫥㦦┱胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㈶㰩牢ਾⴵ菣膃菣ⶫⵎ㈨⠭ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ⴩ⵎ㈨ꪂ苣붂㈭⠭㈨ⴧ苣궂苣ⶽⰱ✱㈬Ⱗⴳ菣袃菣銃菣궃苣钃菣宭苣뎃菣뎃㈭㌬ⴧ菣궃菣宭ⰲⴳ嵢菣ꪃ苣뎃ⵝⴵ苣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ膃苣뺂菣ꮃ㐭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〳੉䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌰㔷琮晩㸢〲〲㈵㌰㔷琮晩ꃂ〰㌰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣⢳洵⥬룤ꞁ〳㈮⡩㘴杭胣め〮㐸浭汯膀菣膃菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ⢩ㄱ杭胣めㄮ洶潭⥬胣亁丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃㔨츹沼胣め㌮洴潭⥬臣覂룤겈菣벃菣䚈릂菣莃菣㎗ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣膀룤鎖뷤ꒂ菣뎃偕䍌䴭⡓鿧龜鿥躤 瑲〠㜮⠲㘵嬵⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰銂뻥膀臣貂苣꒮룦ꞁ芙雩뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ㘨㌮杭胣めㄮ㔶浭汯銂铧蒁菣뾂菣벃菣⢫洳⥬룤ꞁ苩莅臣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣ꮐ苣䒀䵃룤キ胣㚜䴥佥⥈臣袂苣뺲ꏨ鞁胣ꆬ臣ꞁ┲菣뾂菣벃菣銂郥肂㨱뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣⾫菣鞃苣뎃룤ꞁ釦閠臣ꚁ胣隌郥ꦉ〳⡉⸵洹膀㈱⤥苣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏‬〳‰䡍⥺츠₴⸲㔴⠠Ɑ㌠⥈‬⸲㈶⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㈰⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㜰⠠ⱳㄠ⥈‬⸳〵⠠摤‬䠲Ⱙ㌠㠮‰洨‬䠲Ⱙ㐠㈮‰猨‬䠲Ⱙ㐠㤮′洨‬䠲Ⱙ㘠㠮‵琨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‰搨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‹猨‬䠲Ⱙ㜠㌮‰洨‬䠳Ⱙ㜠㐮‰猨‬䠲Ⱙ㠠〮″搨‬䠱Ⱙ㠠㜮‶猨‬䠱⸩唠䱐ⵃ卍⠠闩龜鿥躤 瑲ㄠ㈮‸㔨㜶嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰Ⱙ钴뫥㦦┲㰮牢ਾⵎ㈨⠭苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣⦫中⠭ⴲ苣궂苣ⶽⴲ⠨✲ꪂ苣붂ㄭㄬⰧ✲㌬蚃菣ꦃ菣覃菣릂菣궃ꒂ菣螃菣ⶳⰲ✳钃菣궃㉛㌬戭钃菣뢂菣嶳㔭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣龃菣㎉⸰樱㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰〲㜳⸵楴≦㈾㈰㔰〲㜳⸵楴쉦゠〰㌳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 丠丬뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃㘨츸沼胣め㌮ㄸ浭汯膀ⴲ菣袃菣銃菣궃菣궃藩⢸㌱㈮杭胣めㄮ㐱浭汯膀䑅䥃䠮汃㈨洴膀⸰㈱洳潭⥬胣䢁䅏⡴㜱杭胣めㄮ㌲浭汯銂铧蒁胣亁丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洳⥬룤ꞁ룤鎖뷤咓㐨洵���膀⸰㤰洵潭⥬臣覂룤겈菣벃菣䚈릂菣莃菣㆗⥂臣鎾臣ꚁ郥邈臣膀菣ꦃ菣랂菣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼瑅䅏⥣臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧㎩⸰樱㌨洰膀㔵⤥苣ꆄ觨겂菣릂諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀偕䍌䴭⡓鿧龜鿥躤 瑲〠㜮⠴㘵嬹ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼畳㹰膀듧ꚺ㠸芀戼㹲上⠭ⴲ菣ꮃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ⴩ⵎ㈨ꪂ苣붂㈭⠭㈨ⴧ苣궂苣ⶽⰱ✱㈬Ⱗⴳ菣袃菣銃菣궃苣钃菣宭苣뎃菣뎃㈭㌬ⴧ菣궃菣宭ⰲⴳ嵢菣ꪃ苣뎃ⵝⴵ苣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〳㈮੪䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌰㔷琮晩㸢〲〲㈵㌰㔷琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣뮂菣뎃㈨汭궸臣㎧⸰樱㌨洰膀⸰㔰洲潭⥬胣炁袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉㄨ洰膀⸰㔰洲潭⥬臣覂룤겈菣벃菣䚈릂菣莃菣㊗ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣膀賥袐觧㎩⸰樲㈨洷膀㤹⤥苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣喂䱐ⵃ卍궟鳦몟ꓧ⦎爠⁴⸰㔶㔨㔲䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设㌶㰩牢ਾⵎ㈨⠭ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃ⴩ⵎ㈨ꪂ苣붂㈭⠭㈨ⴧ苣궂苣ⶽⰱ✱㈬Ⱗⴳ菣袃菣銃菣궃苣钃菣宭苣뎃菣뎃㈭㌬ⴧ菣궃菣宭ⰲⴳ嵢菣ꪃ苣뎃ⵝⴵ苣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃〳੊䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵㌰㔷琮晩㸢〲〲㈵㌰㔷琮晩ꃂ〰㌰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃菣뾂菣⢳洴⥬룤ꞁ〳㈮⡪㜲杭胣め〮ㄵ浭汯膀菣膃菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ⢩洷膀⸰〱浭汯膀ⱎⵎ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳㜳볎膀⸰〲洵潭⥬臣覂룤겈菣벃菣䚈릂菣莃菣㎗ꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣膀룤鎖뷤ꒂ菣뎃偕䍌䴭⡓鿧龜鿥躤 瑲〠㜮⠴㌵嬸⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰銂뻥膀臣貂苣꒮룦ꞁ芙雩뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ㌨㠮杭胣めㄮ㈰浭汯銂铧蒁菣뾂菣벃菣⢫洴⥬룤ꞁ苩莅臣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ꊂ菣ꊃ菣ꊂ苣ꮐ苣䒀䵃룤キ胣㖜䴥佥⥈迥뎁偓⡅呓䅍膀朲胣䶁佥ꆬ臣ꞁ敍䡏룤ꊂ菣ꊃ菣ꊂꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ〳⡊⸱洵膀┵銂蓧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒䌨㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾ⱄ㌠〰䴠穈 듎ㄠ㤮‶洨‬䠲Ⱙ㈠㈮‰洨‬䠲Ⱙ㈠㔮‵㈨猠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