(57)【要約】本発明は、血管炎症の新たな機能的バイオマーカー、および全死因死亡率または心臓死亡率を予測する際のその使用を開示する。本発明はまた、血管のコンピュータ断層撮影スキャンから収集されたデータを使用して血管炎症および疾患の構造的および機能的バイオマーカーの特定の組み合わせを決定することにより、全死因または心臓死亡率のリスクに従って患者を層別化する方法を提供する。
2020501850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管の血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）を決定するための方法であって、
（ｉ）血管の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集したデータを使用して、前記血管の外壁から所定の距離である血管周囲空間内の水の減衰周囲の減衰帯内の水のボクセルの総体積を決定すること、および、
（ｉｉ）工程（ｉ）で決定した水のボクセルの総体積を前記血管周囲の総体積で割ることによって、前記水のボクセルの総体積を血管の体積に対して補正すること、を含む、前記方法。
【請求項２】
前記水の減衰周囲の減衰帯が、−３０から＋３０ハウンズフィールド単位（ＨＵ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水の減衰周囲の減衰帯が、−１５から＋１５ＨＵである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記血管の外壁から所定の距離が、基礎となる血管の直径または半径に等しくないまたは関連しない標準の距離である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記血管の外壁から所定の距離が、基礎となる血管の半径または直径に等しい距離、または基礎となる血管の寸法を表す距離のいずれかである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記データが、右冠状動脈、左前下行動脈、左回旋動脈、大動脈、頸動脈または大腿動脈の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記データが、前記右冠状動脈の起点から遠位方向に１ｃｍのところから始まる４ｃｍの長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記データが、前記大動脈の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
血管炎症の機能的バイオマーカーとしての血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）の使用であって、前記ＰＶＷｉが請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法に従って定義される、前記血管炎症の機能的バイオマーカーとしての血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）の使用。
【請求項１０】
前記バイオマーカーが、患者の全死因または心臓死亡率リスクを予測するために使用される、請求項９に記載の機能的バイオマーカーとしてのＰＶＷｉの使用。
【請求項１１】
前記ＰＶＷｉが、血管炎症の追加の機能的および／またはバイオマーカーと組み合わせて使用される、請求項１０に記載の機能的バイオマーカーとしてのＰＶＷｉの使用。
【請求項１２】
前記血管炎症の構造的バイオマーカーにはカルシウム指数および線維性プラーク指数のうちの１つ以上が含まれ、および／または、前記血管炎症の追加の機能的バイオマーカーには血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）、心外膜脂肪組織脂肪減衰指数（ＦＡＩＥｐＡＴ）および体積血管周囲特性化指数（ＶＰＣＩ）のうちの１つ以上が含まれる、請求項１１に記載の機能的バイオマーカーとしてのＰＶＷｉの使用。
【請求項１３】
死亡率リスクまたは心血管イベントを患う患者のリスクを予測する方法であって：
（ａ）血管の長さに沿ったコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンから収集されたデー
タを使用して：
（ｉ）カルシウム指数（カルシウム−ｉ）；および／または
（ｉｉ）線維性プラーク指数（ＦＰｉ）
ならびに
（ｉｉｉ）血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）；
（ｉｖ）血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）；および／または
（ｖ）心外膜脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩＥｐＡＴ）のうち少なくとも１つ、を決定すること；ならびに
（ｂ）心血管イベントを患う患者のリスクを示す出力値を生成するために、（ａ）で決定した各値を所定のカットオフ値と比較する、または、各変数の絶対値を使用することを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記ＦＡＩＰＶＡＴとＰＶＷｉの両方が工程（ａ）で決定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記データが、右冠状動脈、左前下行動脈、左回旋動脈、大動脈、頸動脈または大腿動脈の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記データが、右冠状動脈の起点から遠位方向に１ｃｍのところから始まる４ｃｍの長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記データが、大動脈の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ａ）が、血管の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集されたデータを使用して、（ｖ）体積血管周囲特性化指数（ＶＰＣＩ）を決定する工程をさらに含み、（ｖ）の値が請求項１３の工程（ｂ）に含まれる、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
（ｖｉ）心外膜脂肪組織体積（ＥｐＡＴ−ｖｏｌ）および（ｖｉｉ）心外膜脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩＥｐＡＴ）のうちの１つ以上を決定することをさらに含み、（ｖｉ）および／または（ｖｉｉ）の値が請求項１３の工程（ｂ）に含まれる、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
（ｖｉｉｉ）患者の年齢および（ｉｘ）患者の性別のうちの１つ以上を決定することをさらに含み、（ｖｉｉｉ）および／または（ｉｘ）の値が請求項１３の工程（ｂ）に含まれる、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
（ｉ）から（ｖｉｉ）のそれぞれに対する係数が、Ｃｏｘハザードまたはロジスティック回帰モデルから導出される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
（ｉ）から（ｖｉｉ）のそれぞれに対するカットオフ点が、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線から導出される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記出力値が、連続的な単一値の関数、または心臓イベント、心臓死または全死因死亡率の低、中、および高リスクに対応する３つの別々の階層区分のうちの１つに入る値である、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、患者の全死因または心臓死亡のリスクに従って前記患者を層別化するために使用される、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が血管炎症、または血管炎症に関連することが知られている状態と診断されている、請求項１３〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
大動脈瘤および／または頸動脈プラークの非侵襲的モニタリングのための請求項１３から２５のいずれかに記載の方法の使用であって、前記方法が、ＥｐＡＴ体積またはＦＡＩＥｐＡＴを決定することを含まないものである、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心血管リスクの新規バイオマーカー、ならびに心臓死亡率を含む全死因死亡率および心臓イベントを予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症は、白血球が浸潤して蓄積した結果として動脈壁が肥厚する進行性のプロセスである。この炎症過程により、血管壁内に、生きている白血球、細胞の死骸ならびにコレステロールおよびトリグリセリドといった脂肪の沈着物を含むプラークが生じる。
【０００３】
無症候性の傾向がある安定したアテローム硬化性プラークは、典型的に細胞外マトリックスおよび平滑筋細胞が豊富であり、一方、不安定なプラークは、マクロファージおよび泡沫細胞が豊富であり、動脈内腔と損傷を分離する細胞外マトリックス（線維性被膜としても知られる）は、通常脆弱で破裂する傾向にある。線維性被膜の破裂は、最終的には内腔内の血栓の形成につながり、そのような血栓は動脈を閉塞させ得、または、剥離して循環系に移動し、より小さな下流の血管を閉塞し、最終的に血栓塞栓症を引き起こし得る。慢性的に拡大するプラークは、血管閉塞（狭窄）が十分に重度になり、下流組織への血液供給が不十分になるまでは、無症候性であることが多い。
【０００４】
動脈がすべてのプラーク部位で拡大し、血流がすぐには影響を受けないため、アテローム性動脈硬化症は何十年もの間無症候のままである。実際、プラーク破裂も、様々な臓器への血流を妨げるのに十分な動脈の狭窄または閉鎖となって症状が誘発されない限り、無症候性である。通常、この疾患は、患者が脳卒中や心臓発作などの他の心血管障害を経験したときに初めて診断される。症候性アテローム性動脈硬化症は、典型的には４０代の男性および５０代から６０代の女性に関連する。亜臨床的には、この疾患は小児期に現れ始め、顕著な徴候は思春期に発症し始め得る。冠状動脈疾患が女性よりも男性においてより一般的であるのに対し、脳動脈のアテローム性動脈硬化症および脳卒中は両性別に等しく影響を及ぼす。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症は酸素を含んだ血液を心臓に供給する冠状動脈の狭窄を引き起こす可能性があり、これにより、狭心症の胸痛、息切れ、発汗、吐き気、めまいまたはふらつき、息切れまたは動悸などの症状が引き起こされ得る。心不整脈も心虚血に起因し得る。脳や首に血液を供給する頸動脈の狭窄を引き起こすアテローム性動脈硬化症は、虚弱感、きちんと思考ができない、話すことが困難、めまいがする、歩行や直立が困難、視界のぼやけ、顔、腕および脚のしびれ、激しい頭痛、意識喪失などの症状を引き起こし得る。これらの症状は、脳につながる動脈の著しい狭窄または閉塞によって生じ、脳虚血および脳細胞の死を引き起こす脳卒中にも見られ得る。足、腕、骨盤に血液を供給する末梢動脈も影響を受け得る。症状には、痛みだけでなく、患部の四肢のしびれも含まれ得る。プラーク形成は腎動脈に血液を供給する腎動脈にも起こり得る。プラークの発生および蓄積は腎臓への血流の減少および慢性的な腎臓病をもたらし、これも、他のすべての領域と同様、典型的には後期まで無症状である。
【０００６】
血管炎症はアテローム生成における大事な側面であり、急性冠症候群に至るプラーク破裂を引き起こすことでアテローム硬化性プラークの安定性において重要な役割を果たす（Ｒｏｓｓ  Ｒ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９９；３４０：１１５−２６およびＭａｊｏｒ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１１；１２４：２８０９−１１を参照）。重要なことに、急性冠症候群の５０％超えは、高度に炎症を起こしている
が解剖上はさほど重要ではないアテローム硬化性プラークによって引き起こされ（Ｆｉｓｈｂｅｉｎ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９６；９４：２６６２−６）、これらは既存のどの臨床診断試験によっても識別することができない。
【０００７】
血管炎症の早期の非侵襲診断は、心血管診断の「聖杯」として歓迎されており、一次および二次予防におけるリスク層別化の改善に役立ち得る。しかしながら、血管炎症の診断および心血管リスクの予測の現在最先端の方法は最適ではなく、複数の制限がある。循環型の炎症性バイオマーカー（たとえば、ＣＲＰ、ＴＮＦ−α）は、心血管系に特異的ではなく、局所血管炎症との相関が低いので、心血管リスク予測においてその価値は限られている（Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．    Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０００；２１：９５８−６０；  Ｌｅｅ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２；１９：２５０４−２０；およびＭａｒｇａｒｉｔｉｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１３；１２７：２２０９−２１を参照）。
【０００８】
心血管イメージングの分野では、ＣＴによって測定されるＡｇａｔｓｔｏｎ冠状動脈カルシウムスコアの予測値が長い間確立されてきた。しかしながら、冠状石灰化は、適切な医学的治療（たとえばスタチン）に対して変化しない不可逆的な過程である（Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２０１３；６１：１９５６−６１）。実際、石灰化プラークは、薄い被膜の線維性アテロ―マおよび大きな壊死性のコアのような高リスクを伴うプラークと比較して、より安定であり、破裂する可能性もより低いと考えられている（Ｈｕａｎｇ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．    Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１；１０３：１０５１−６）。微小石灰化、大きな壊死性のコアまたはＣＴ血管造影像のポジティブリモデリングなどの高リスクプラークの特徴の検出はすべて、将来の心臓イベントを予測することが示されているが（Ｈｅｃｈｔ  ＨＳ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＣＣ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１５；８：１３３６−９；  およびＳａｒｅｍｉ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＪＲ  Ａｍ  Ｊ  Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ  ２０１５；２０４：Ｗ２４９−６０）、この方法の信頼性は、観察者の専門知識ならびに空間分解能といったＣＴの設定およびパラメータによって影響される（Ｍａｕｒｏｖｉｃｈ−Ｈｏｒｖａｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１４；１１：３９０−４０２；およびＦｌｅｇ  ＪＬ  ｅｔ  ａｌ．    ＪＡＣＣ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１２；５：９４１−５５）。
【０００９】
光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）および血管内超音波（ＩＶＵＳ）などのより新しい侵襲的な方法は、高リスクであるプラークの検出においてより成功しているが、侵襲的かつ高価であり、処置中の合併症のリスクが小さいながらも重大であり（Ｂｅｚｅｒｒａ  ＨＧ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＣＣ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ  ２００９；２：１０３５−４６；およびＭｃＤａｎｉｅｌ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＣＣ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ  ２０１１；４：１１５５−６７）、低リスクの個人の一次予防および広範なスクリーニングには適格ではない。１８Ｆ−ＦＤＧを用いたポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）は高価であり、ＣＴ単独と比較して著しく高レベルの放射線被曝を伴い、容易には利用できず、顕著なバックグラウンドノイズをもたらす放射性トレーサーの心筋への取り込みにより制限される（Ｊｏｓｈｉ  ＮＶ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２０１４；３８３：７０５−１３；およびＲｏｇｅｒｓ  ＩＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ  Ｃａｒｄｉｏｌ  Ｒｅｐ  ２０１１；１３：１３８−４４）。より新しい放射性トレーサー（１８Ｆ−ＮａＦなど）の導入でさえ、有望ではあるが、従来のＰＥＴ撮影における多くの制限があり、たとえば、顕著な放射線被曝、制限された利用可能性、および一次予防においてまたは二次予防でさえも実証された価値が存在しないことが挙げられるが、これらに限定されない（Ｊｏｓｈｉ  ＮＶ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｎ
ｃｅｔ  ２０１４；３８３：７０５−１３）。
【００１０】
血管周囲脂肪組織（ＰＶＡＴ）は（冠状動脈）動脈を囲み、そしてアテローム硬化性プラーク形成の局所刺激に関与し得る。ＰＶＡＴは、たとえば心エコー検査法、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を含む多数の技術を用いて定量化することができる。ＰＶＡＴの量は、胴囲の増加、高トリグリセリド血症および高血糖症を含むメタボリックシンドロームといった複数のパラメータ、ならびに冠状動脈アテローム性硬化症と相関する。ＰＶＡＴは炎症誘発性タンパク質を分泌しそして動脈壁の炎症を誘発することが長く知られている。血管壁におけるアテローム形成の病理学についての長年の理解では、外部から刺激され、ＰＶＡＴがこの過程において重要な役割を果たすことが示唆された。
【００１１】
隣接するＰＶＡＴにパラクリン効果を及ぼすことができるメディエータが血管壁によって放出されることを踏まえ、血管炎症および酸化ストレスがＰＶＡＴの生態に影響を与える能力を有することが最近明らかになった（たとえばＭａｒｇａｒｉｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０１３；  １２７（２２）：２２０９−２１を参照）。この観察は、ＰＶＡＴがパラクリンシグナルを血管壁に送るという古典的な理論とは対照的であった。ＰＶＡＴの生態は、ＰＶＡＴを取り囲む血管から受け取った信号によって形成され、ＰＶＡＴの特徴付けはその血管の生態および健康に関する有用な情報を提供することができると現在は理解されている。
【００１２】
国際公開第２０１６／０２４１２８号では、血管周囲組織の定量化放射線密度（ＱＲＰＶＡＴ）は、血管周囲組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）としても知られておりかつ本明細書ではそう呼ぶが、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の存在、および冠状動脈カルシウムの存在とは独立している近位ＲＣＡにおける線維性プラークの量、と正の関連があることが示された。同じ研究の一部として、本発明者らはまた、急性ＭＩを有する患者において責任病変の局所的な破裂に応じてＦＡＩＰＶＡＴが動的に変化し、責任病変を責任病変ではない部分と区別できることを示した。これらの観察は、ＦＡＩＰＶＡＴが血管炎症および心血管リスクの動的バイオマーカーとして機能し得、冠状動脈カルシウムなどの従来のバイオマーカーを超える診断および予後情報を提供し得るという本発明者らの仮説を支持した。
【００１３】
しかしながら、血管壁における構造的および不可逆的変化よりもむしろ血管炎症を示す機能的バイオマーカー、および血管炎症の非侵襲的検出を支援するための、重大な心臓イベントを患うリスクのある患者の層別化を可能にする診断ツール、の同定および開発が依然として急を要して必要とされている。
【発明の概要】
【００１４】
第１の態様によれば、本発明は、血管の血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）を決定するための方法を提供し、当該方法は、（ｉ）血管の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集したデータを使用して、血管の外壁から所定の距離である血管周囲空間内の水の減衰周囲の減衰帯内の水のボクセルの総体積を決定すること、および、（ｉｉ）工程（ｉ）で決定した水のボクセルの総体積を血管周囲の総体積で割ることによって、水のボクセルの総体積を血管のサイズに対して補正すること、を含む。
【００１５】
第２の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様の方法に従って定義される血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）を血管炎症の機能的バイオマーカーとして使用することに関する。この態様によれば、ＰＶＷｉは単独または１つ以上の他のバイオマーカーと組み合わせて使用し、患者の全死因死亡率または心臓死亡率のリスクを予測し得る。特に、ＰＶＷｉは、カルシウム指数、線維性プラーク指数、血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数、体積血管
周囲特性化指数、脂肪減衰指数および心外膜脂肪組織の総体積のうちの１つ以上と組み合わせて使用し、患者の全死因死亡率または心臓死亡率のリスクを予測し得る。
【００１６】
第３の態様によれば、本発明は、心血管イベントを患う患者のリスクを予測するための方法を提供し、当該方法は：
（ａ）
（ｉ）カルシウム指数（カルシウム−ｉ）；および／または
（ｉｉ）線維性プラーク指数（ＦＰｉ）
ならびに
（ｉｉｉ）血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）；および／または
（ｉｖ）血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）；のうち少なくとも１つ
ならびに
追加的に以下のいずれか：
（ｖ）体積血管周囲特性化指数（ＶＰＣＩ）
（ｖｉ）心外膜脂肪組織の総体積（ＥｐＡＴ−ｖｏｌ）；
（ｖｉｉ）心外膜脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩ）（ＦＡＩＥｐＡＴ）；を決定するために、血管の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集されたデータを使用すること；
（ｂ）心血管イベントを患う患者のリスクを示す出力値を生成するために、（ａ）で決定した各値を、所定のカットオフ値と比較する、または各変数の絶対値を使用して比較することを含む。
【００１７】
本発明の第３の態様の方法の好ましい実施形態では、ＦＡＩＰＶＡＴとＰＶＷｉの両方が当該方法の工程（ａ）で決定される。
【００１８】
一実施形態では、本発明の第３の態様による方法は、（ｖｉ）心外膜脂肪組織の総体積の脂肪減衰指数（ＥｐＡＴ−ｖｏｌ）、（ｖｉｉ）心外膜脂肪組織（ＦＡＩＥｐＡＴ）、（ｖｉｉｉ）年齢および（ｉｘ）患者の性別のうちの１つ以上を決定することをさらに含む。
【００１９】
特定の実施形態において、本発明の第３の態様による方法は、大動脈瘤および／または頸動脈プラークの非侵襲的モニタリングに使用され得る。
本発明は、以下の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、血管周囲脂肪組織（ＰＶＡＴ）指数の定義を提供する。（Ａ）冠状動脈ＣＴ血管造影像を３次元で再構成した。右冠状動脈を追跡し、そのコースの近位１０から５０ｍｍを湾曲した多平面再構成画像上で選択した。血管の内壁および外壁を手動で最適化し、血管周囲面積（血管外壁に対して遠位最大２０ｍｍ）をそれぞれの組織の減衰に基づいて分析した。−１５から＋１５のハウンズフィールド単位範囲を用いて血管周囲の水分を検出し、−１９０から−３０の範囲を脂肪組織の検出に適用した。（Ｂ）血管周囲領域を厚さ１ｍｍの同心円状で円筒状の２０層に分割し、予め定義された範囲内の脂肪組織の平均減衰として定義される脂肪減衰指数（ＦＡＩ）を各層で計算して血管壁からの距離に対してプロットした。ＰＶＡＴは血管の直径に等しい半径方向距離内のＡＴとして定義し、最も遠位の層のＡＴは非ＰＶＡＴとして定義した。次に、体積血管周囲特性化指数（ＶＰＣＩ）を、ＦＡＩＰＶＡＴからＦＡＩ非ＰＶＡＴへの変化率として定義した。線維性プラーク指数（ＦＰｉ、線維性プラーク体積を血管の総体積で割ったもの）の三分位数によるさらなる分析により、線維性プラーク負荷と血管周囲領域の脂肪組織のＦＡＩとの間の正の関連が明らかになった。血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）は、血管の外壁から所定の距離（たとえば、血管の直径に等しい半径方向の距離）である血管周囲空間内の水の減衰周囲の減衰帯（約−１５から＋１５ＨＵ）内の水のボクセルの総体積を血管周囲の総体積で割ったものとして定義した。
【図２】図２は、血管周囲脂肪減衰指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）、血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）、線維性プラーク指数（ＦＰｉ）および冠動脈石灰化の間の相関関係を示す。ＦＡＩＰＶＡＴは血管周囲の水分と強く相関しており、このことは、ＦＡＩＰＶＡＴの変化は親油性相からより大きな水性相への変化を反映しているという仮説を支持する（Ａ）。一方、機能的バイオマーカーであるＦＡＩＰＶＡＴと構造上の壁バイオマーカーであるＦＰｉの間には弱い相関しかなく、この二つの指数は異なる局所的生態を反映していることを示唆している（Ｂ）。同様に、ＦＡＩＰＶＡＴと冠状動脈カルシウム（ＲＣＡカルシウム指数および総Ａｇａｔｓｔｏｎスコア）との間に相関関係は見られなかった（Ｃ、Ｄ）。まとめると、これらの知見は、ＦＡＩＰＶＡＴが解剖上のプラーク負荷とは異なる生態を示し、局所カルシウム負荷またはＡｇａｔｓｔｏｎスコアとは完全に無関係であることを示唆している。
【図３】図３は、全死因死亡率、心臓死亡率および非心臓死亡率の予測因子としてのＰＶＷｉを示す。受信者動作特性曲線分析は、心臓死亡率の予測について、５７．７％の感度および６３．３％の特異性で０．１０のカットオフを同定した（Ａ）。ログランク検定および単変量Ｃｏｘ回帰分析によるＫＭ曲線を比較すると、高いＰＶＷｉ値（≧０．１０）は全死因死亡率（Ｂ）および心臓死亡率（Ｃ）の有意に高いリスクと関連するが、非心臓死亡率とは関連しないことを示した（ｐ＝ＮＳ）。ＡＵＣ：曲線下面積；ＣＩ：信頼区間；ＨＲ：ハザード比；ＰＶＷｉ：血管周囲水分指数；ＲＯＣ：受信機動作特性曲線。
【図４】図４は、全死因死亡率および心臓死亡率に対するＦＡＩＰＶＡＴおよびＶＰＣＩの予測値を示す。最初に、それぞれのＦＡＩＰＶＡＴおよびＶＰＣＩ値に従って研究集団を三分位数に分割することによって、本発明者らの新規イメージング指数の予測値を調べた。高ＦＡＩＰＶＡＴ群の個人は、死亡リスクがほぼ２倍増加し（Ａ）、低三分位数の群と比較して、心臓死亡率のリスクはほぼ４倍高かった（Ｂ）。特に、カプランマイヤー曲線の目視評価は、中および低三分位数群について同様の傾向を明らかにし、それを超えると死亡ｒ率のリスクが有意に増加する、特定のカットオフの存在を示唆している。実際に、ＲＯＣ曲線分析は、６５．４％の感度および７１．９％の特異性で心臓死を予測することができる−７０．１ＨＵの最適カットオフを明らかにした（Ｃ）。同様のアプローチに従うことにより、心臓死亡率の予測因子としてのＶＰＣＩについて１４．５％の最適カットオフが同定された（Ｄ）。興味深いことに、高いＶＰＣＩ値（≧１４．５％）は高い心臓関連リスクと関連していたが（Ｆ）、全死因死亡率とは関連していなかった（Ｅ）。ＡＵＣ：曲線下面積；ＣＩ：信頼区間；ＦＡＩＰＶＡＴ：血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数；ＨＲ：ハザード比；ＲＯＣ：受信者動作特性曲線、ＶＰＣＩ：体積血管周囲特性化指数。
【図５】図５は、全死因死亡率、心臓死亡率および非心臓死亡率に対する高いＦＡＩＰＶＡＴ（≧−７０．１ＨＵ）の予測値を示す。単変量Ｃｏｘ回帰分析において、高いＦＡＩＰＶＡＴは、低ＦＡＩＰＶＡＴ群と比較して、全死因死亡率のリスクの２倍の増加（Ａ）および心臓死のリスクの５倍超えの増加（Ｂ）と関連していた。さらに重要なことに、ＦＡＩＰＶＡＴは、多変量Ｃｏｘ回帰において全死因死亡率と心臓死亡率の両方の予測を維持した（パネルＣ中、ＨＲ：Ｃｏｘ回帰のハザード比（ＦＡＩＰＶＡＴ＜−７０．１ＨＵ対≧−７０ＨＵ））。＊年齢、性別、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、現在の喫煙状況、投薬（抗血小板薬およびスタチン）、冠状動脈疾患の存在、カルシウム指数、Ａｇａｔｓｔｏｎスコア（≧４００対＜４００）およびＣＴスキャナーの種類）に合わせて調整済みである。興味深いことに、ＦＡＩＰＶＡＴの予測値は、非心臓死亡率ではなく心臓死亡率に特異的であるように思われ、新しいバイオマーカーが心臓に特異的である生態を示し、従来のリスク因子および心臓リスク層別化に使用するバイオマーカーがもたらす以上の情報をさらに提供することを示唆する。ＣＡＤ：冠状動脈疾患；ＦＡＩＰＶＡＴ：血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数；ＨＵ：ハウンズフィールド単位。
【図６】図６は、オックススコア（ＯｘＳｃｏｒｅ）に基づく死亡率と心臓リスク層別化を示している。多変量Ｃｏｘ回帰分析において全死因死亡率および心臓死亡率に関して強力かつ独立した予測因子であると示された４つのイメージング指数に基づいて、新規の予測モデルを構築した（Ａ）。これらは、冠状動脈炎症の新規マーカーであるＦＡＩＰＶＡＴ、線維性プラーク指数、軟質プラークのバイオマーカー、カルシウム指数、近位右冠状動脈における局所カルシウム沈着のイメージング指数、および、心外膜／内臓の肥満の確立された指数である心外膜脂肪組織（ＥｐＡＴ）体積であった。ロジスティック回帰モデルに基づいて、全死因死亡率／心臓死亡率の個々の確率を計算し、研究集団をその後以下のようにリスク群に再分類した：全死因死亡率に関しては：オックススコア高：≧１０％、オックススコア中：５−１０％、オックススコア低：＜５％（Ｂ）および心臓死亡率に関しては：オックススコア高：≧３％対オックススコア低：＜３％（Ｄ）。全死因死亡率に関して、オックススコア高群の患者は、追跡調査中、オックススコア低群と比較してほぼ８倍高い死亡リスクを示したが（Ｃ）、心臓に特異的である死亡率の高リスク群の患者は、低リスク群と比較して、心臓が原因で死亡する可能性が２２倍よりも増大した（Ｅ）。ＦＡＩＰＶＡＴ：血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数；ＦＰｉ：線維性プラーク指数；ＨＲ：ハザード比；ＨＵ：ハウンズフィールド単位。
【図７】図７は、オックススコアと従来のリスク因子および心臓ＣＴ測定とを比較したものである。年齢、性別、従来の心血管リスク因子および心臓ＣＴスキャンの標準的解釈（新規または以前から知られている冠状動脈疾患の存在または高いＡｇａｔｓｔｏｎスコア≧４００）を超えて、オックススコアの予測値を調べるために、２つの異なるモデルを以下のように構築した。モデル１は年齢、性別、高血圧（ＨＴＮ）、高コレステロール血症、糖尿病、現在の喫煙状況、冠状動脈疾患の存在（ＣＡＤ）、Ａｇａｔｓｔｏｎ冠状動脈カルシウムスコア（ＣＣＳ）を含み、モデル２はモデル１にオックススコア変数を追加して作成した。面白いことに、オックススコア変数をモデルに追加すると、全死因死亡率および心臓比死亡率の両方に対する予測値が有意に改善された（全死因についてはΔ［ＡＵＣ］＝０．０３１、Ｐ＜０．０５および心臓死亡率についてはΔ［ＡＵＣ］＝０．１０、Ｐ＜０．０１）（Ａ、Ｃ）。さらに、オックススコアを追加すると、全死因死亡率および心臓死亡率でそれぞれ７．６％および１１．３％というＮＲＩ指数で示されるように、標準モデルと比較してリスク分類が改善された（Ｂ、Ｄ）。特に、オックススコアは主に非イベントの再分類を改善するように思われ、従来の心血管リスク因子をすでに持つ人の中から高リスクの個人を識別する際に、この新規リスクスコアリングシステムは潜在的価値があることを示唆している。ＡＵＣ：曲線下面積；ＣＡＤ：冠状動脈疾患；ＣＴ：コンピュータ断層撮影；ＦＰｉ：線維性プラーク指数；ＮＲＩ：純再分類改善度。ＮＳ：有意ではない。
【図８】図８は、さまざまな血管についてＰＶＷｉ（血管周囲水分指数）がどのように計算されるかを示している。ＰＶＷｉは、それぞれ右冠状動脈（ＲＣＡ）（Ａ）、左前下行動脈（ＬＡＤ）（Ｂ）、左回旋動脈（ＬＣｘ）（Ｃ）、大動脈（Ｄ）および総頸動脈（Ｅ）に沿って計算される。
【図９】図９は、心臓死亡率の調整済みＣｏｘ回帰モデルで推定されるＦＡＩＰＶＡＴ、ＦＰｉ、およびカルシウム−ｉのベータ係数を追加する新規リスクスコア（心臓リスクスコアまたはＣａＲｉスコア）の作成を示し、平均５．５６、標準偏差１．４５で１．２３から１１．５２の範囲であるスコアとなる（Ａ）。年齢、性別、リスク因子および冠状動脈疾患の存在を踏まえて多変量調整し、ＣａＲｉスコアは、全死因死亡率および心臓死亡率の両方に対して強力かつ独立した予測因子として同定された（調整ＨＲ［９５％ＣＩ］：全死因死亡率および心臓死亡率について、それぞれ１単位増加あたり１．４６［１．２８−１．６５］および２．７１［１．９９−３．６９］であり、両者ともＰ＜０．００１）。確かに、ＣａＲｉスコアと全死因／心臓死亡率との間には段階的な関係があり、ＣａＲｉ値が高いほど死亡率のリスクが高い（Ｂ、Ｃ）。（カルシウム−ｉ：カルシウム指数；ＣＩ：信頼区間；ＦＡＩＰＶＡＴ：血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数；ＦＰｉ：線維性プラーク指数；ＨＲ：ハザード比；ＨＵ：ハウンズフィールド単位）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明者らは、単独で、または他の公知の血管炎症の構造的および／または機能的なバイオマーカーと組み合わせて使用して、冠状動脈イベントが起こるリスクを高い精度で予測することができる血管炎症の新しい機能的バイオマーカーを開発した。
【００２２】
血管炎症の新しい機能的バイオマーカーは、本発明者らによって同定された新規指数であり、本明細書において「血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）」と呼ぶ。ＰＶＷｉは、炎症を起こした血管の周りの水分量に対応する、水減衰の上下帯内のボクセルの体積として定義される。このバイオマーカーは、以下に詳細に記載されるように、それ自体または他の機能的もしくは構造的バイオマーカーと組み合わせて、血管炎症を検出するために、および／または、冠状動脈イベントが生じるリスクを予測するために使用され得る。
【００２３】
したがって、第１の態様によれば、本発明は、血管の血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）を決定するための方法を提供し、当該方法は：
（ｉ）血管の長さに沿ってコンピュータ断層撮影スキャンから収集したデータを使用して、血管の外壁から所定の距離である血管周囲空間内の水の減衰周囲の減衰帯内の水のボクセルの総体積を決定すること、および、
（ｉｉ）工程（ｉ）で決定した水のボクセルの総体積を血管周囲の総体積で割ることによって、水のボクセルの総体積を血管の体積に対して補正すること、を含む。
【００２４】
血管周囲総体積は、血管寸法を表す血管壁から半径方向距離内にあるボクセルの総体積として定義される。たとえば、距離は、血管の直径、または血管の寸法を表すいずれかの任意の態様であり得る（例えば、（血管直径）／２もしくは（血管直径）×３、または血管の寸法の任意の再分割または倍数である）。
【００２５】
本明細書において、「コンピュータ断層撮影スキャン」という用語は、コンピュータ処理のＸ線を使用して作成されたスキャンを指し、スキャンされた血管周囲領域の特定領域の断層画像を生成する。「コンピュータ断層撮影スキャン」という用語は、ＣＴスキャンおよびＣＡＴスキャンという用語と同義である。好ましくは、血管またはその切片のＣＴスキャンは、日常に行われる方法および市販の機器を用いて行われる。
【００２６】
本明細書において、「血管周囲」という用語は血管を取り囲む空間を指す。「血管周囲組織」という用語は、血管を取り囲む組織をいい、血管周囲脂肪組織（ＰＶＡＴ）を含み得る。「血管周囲組織」および「血管周囲空間」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００２７】
「放射線密度」という用語は、「減衰」という用語と同義語であり、２つの用語は互換的に使用できるが、「減衰」の用語が好ましい。
【００２８】
ハウンズフィールド単位（ＨＵ）で測定される減衰は、Ｘ線が物質を通過できない相対的な尺度を指す。減衰値を測定することにより、ＣＴにおいて、組織の種類をそれぞれの異なる放射線不透過性に基づいて区別することが可能になる。脂肪はあまり放射線不透過ではなく、通常−１９０および−３０ＨＵの間で測定され、一方で筋肉、血液、骨はそれぞれ＋１０および＋４０、＋３０および＋４５の間、ならびに＋７００および＋３０００ＨＵの間で測定される。
【００２９】
本発明の文脈において、「平均」値は中心値または典型的な値を意味すると理解され、当該分野で広く知られており認識されている式を用いて測定値のサンプルから計算できる。好ましくは、平均は減衰値のサンプルの算術平均として計算されるが、幾何平均、調和平均、収集された一組の減衰値の中央値またはモードとして計算することもできる。平均
値は、同心組織層内のすべてのボクセルから収集したデータを参照することによって、または、同心組織層内の選択されたボクセル集団、たとえば水または脂肪組織含有ボクセルを参照することによって計算することができる。
【００３０】
「ボクセル」という用語は当技術分野においてその通常の意味を有し、概念的な３次元空間を構成する体積の個々の要素の配列のそれぞれを指す用語「体積（Ｖｏｌｕｍｅ）」および「要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）」を短縮したものである。
【００３１】
「血管炎症」という用語は当技術分野においてその通常の意味を有し、白血球の血管浸潤、血管壁内、特に動脈壁内の硬化性プラークの蓄積を特徴とする進行性炎症状態を指す。血管炎症は、アテローム性動脈硬化症や血管疾患の発症と進行において重要なプロセスである。
【００３２】
「血管炎症に関連する状態」という語句は、冠状動脈疾患、大動脈および他の血管動脈瘤、頸動脈プラーク、末梢動脈疾患などの病因において、血管炎症が重要な役割を果たすことが知られているあらゆる疾患を含む。
【００３３】
本発明のこの態様の好ましい実施形態では、水の減衰周囲の減衰帯は、−３０から＋３０ハウンズフィールド単位（ＨＵ）、より好ましくは−１５から＋１５ＨＵである。
【００３４】
本発明のこの態様の好ましい実施形態では、工程（ｉ）で言及した血管の外壁からの所定の距離は、以下の３つの距離のうちのいずれか１つであり得る：
１．基礎となる血管の直径または半径に等しい距離。
２．基礎となる血管の寸法を表す距離（たとえば、血管の半径または直径の任意の再分割または倍数）。
３．基礎となる血管の直径に等しくないまたは関連しない標準である予め決定された距離（たとえば５ｍｍ）。
【００３５】
好ましくは、血管は大動脈などの冠状血管である。好ましい実施形態では、データは右冠状動脈、左前下行動脈、左回旋動脈、大動脈、頸動脈または大腿動脈の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される。より好ましくは、データは、右冠状動脈の起点から遠位方向に１ｃｍのところから始まる４ｃｍの長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される。
【００３６】
誤解を避けるために、本発明の方法は、生体をスキャンすることによってｉｎ  ｖｉｖｏで得られたＣＴスキャンデータを利用するが、特許請求される方法は、生きている人間または動物の体には実施されない。
【００３７】
ＰＶＷｉは血管炎症の機能的バイオマーカーとしての有用性を有し、特に、患者の心臓死亡率のリスクを予測するために使用され得る。
【００３８】
したがって、本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様の方法に従って定義される血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）を血管炎症の機能的バイオマーカーとして使用することに関する。
【００３９】
ＰＶＷｉは単独で使用されてもよく、またはさらなる機能的および／または構造的バイオマーカーと組み合わせて使用してもよい。好ましくは、構造的バイオマーカーには、カルシウム指数（カルシウム−ｉ）、線維性プラーク指数（ＦＰｉ）または全心外膜脂肪組織体積（ＥｐＡＴ−ｖｏｌ）のうちの１つ以上が含まれる。好ましくは、血管炎症の追加の機能的バイオマーカーには、血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）、体
積血管周囲特性化指数（ＶＰＣＩ）および心外膜脂肪組織脂肪減衰指数（ＦＡＩＥｐＡＴ）のうちの１つ以上が含まれる。
【００４０】
ＶＰＣＩは、血管周囲脂肪組織の定量化された減衰（または放射線密度）（ＦＡＩＰＶＡＴ）と非血管周囲脂肪組織の定量化された減衰（または放射線密度）（ＦＡＩｎＰＶＡＴ）との間の差として定義される。非血管周囲脂肪組織（ｎＰＶＡＴ）は、血管の外壁から２ｃｍ以上離れて位置する脂肪組織として定義される。
【００４１】
ＶＰＣＩおよびＦＡＩ指数は、本発明者らの以前の特許公開ＷＯ２０１６／０２４１２８に詳細に定義および記載されており、その全内容が参照により組み込まれる。当該特許では、ＦＡＩはＱＲ指数と呼ぶ（ただし、この２つは同義語である）。
【００４２】
「線維性プラーク指数（ＦＰＩ）」および「（線維性）プラーク」という用語は同義語であり、本明細書では互換的に使用される。線維性プラーク指数は、血管セグメントの壁内の線維性組織（たとえば、６５および２６０ＨＵの間）に対応する全ボクセルの総体積をそれぞれの血管セグメントの総体積で割ったものとして定義される。
【００４３】
カルシウム指数（カルシウム−ｉ）はまた、当技術分野において「（冠状）石灰化」、動脈の「カルシウム体積」として知られており、これらの同義語は本明細書では互換的に使用され得る。カルシウム指数は、血管セグメントの壁（＞４６５ＨＵ）内の局所カルシウムに対応する全ボクセルの総体積をそれぞれの冠状セグメントの総体積で割ったものとして定義される。
【００４４】
心外膜脂肪組織体積（ＥｐＡＴ−ｖｏｌ）は、心外膜脂肪組織に対応する（予め指定された−１９０から−３０ＨＵの閾値内の）全ボクセルの総体積を指す。心外膜脂肪組織は、心筋と心膜との間に位置する任意の脂肪組織として定義される。あるいは、ＥｐＡＴ−ｖｏｌは、体の大きさ、たとえば体表面積の違いについて指数を付けることができる。
【００４５】
心外膜脂肪組織脂肪減衰指数（ＦＡＩＥｐＡＴ）は、ＥｐＡＴに対応する全てのボクセルの平均減衰を指す（予め指定された−１９０から−３０ＨＵの閾値内）。
【００４６】
「患者」および「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、任意の動物（たとえば哺乳動物）を指し、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類などが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、患者または対象はヒトである。患者は、血管炎症に関連する状態を患っていると診断された個人、または、血管炎症、特に冠状血管に影響を及ぼす血管炎症を患っているとの疑いがある、またはそのリスクがある個人であり得る。
【００４７】
本発明の第３の態様は、心臓死を含む心臓イベントを予測する新規の方法に関する。この方法は、本発明者らによって開発された新しいスコアリングシステムに基づいており、本明細書では「オックススコア（ＯｘＳｃｏｒｅ）（オックスフォード統合冠状動脈ＣＴスコア）」と呼ばれる。
【００４８】
オックススコアは、血管炎症によって、炎症を起こした血管を取り囲む組織の水性相が増加するという観察に基づいており、血管を取り巻く組織の全体的な減衰のシフトと、この水性相の体積の測定を組み合わせることによって同定される。このアプローチを血管壁の構造および心外膜／内臓の肥満についての情報と組み合わせ、本発明者らは、全死因死亡率および心臓死亡率の予測において他のイメージングバイオマーカーよりも優れている新規スコアを作成した。これは、任意または心臓に特異的な原因の死亡率を予測する新しいリスクスコアを表す。この方法は、血管組織および血管周囲組織の減衰（または放射線
密度）の体積的および質的変化によって血管炎症および脆弱なアテローム硬化性プラークを追跡するコンピュータ断層撮影（ＣＴ）バイオマーカーの組み合わせに基づいている。オックススコアは、これらのいずれかの指数を分離して単独で使うよりも有意により強力に、心臓イベント及び心臓死亡率を予測する統一されたスコアを提供する。
【００４９】
オックススコアは、血管壁（冠状動脈プラークの位置）および周囲組織（変化が炎症状態およびプラークのリスクを反映する）の両方における変化の定量化によって冠状動脈疾患を評価する唯一の方法である。類似のアプローチは他にこれまで記載されておらず、そして本発明のこの態様の方法が初めて、血管炎症および心血管のリスクを定量化するために血管周囲組織の減衰および体積特性における変化をモニターする。
【００５０】
よって、本発明の第３の態様は、心血管イベントを患っている患者のリスクを予測するための方法を提供し、当該方法は：
（ａ）
（ｉ）カルシウム指数（カルシウム−ｉ）；および／または
（ｉｉ）線維性プラーク指数（ＦＰｉ）
ならびに、
（ｉｉｉ）血管周囲脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）；および／または
（ｉｖ）血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）；のうち少なくとも１つ、
ならびに
追加的に以下のいずれか：
（ｖ）体積血管周囲特性化指数（ＶＰＣＩ）
（ｖｉ）心外膜脂肪組織の総体積（ＥｐＡＴ−ｖｏｌ）
（ｖｉｉ）心外膜脂肪組織の脂肪減衰指数（ＦＡＩ）（ＦＡＩＥｐＡＴ）；を決定するために、血管の長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集されたデータを使用すること；
（ｂ）心血管イベントを患う患者のリスクを示す出力値を生成するために、（ａ）で決定した各値を所定のカットオフ値と比較する、または、各変数の絶対値を使用して比較することを含む、前記方法である。
【００５１】
一実施形態では、ＦＡＩＰＶＡＴは工程（ａ）で決定される。他の実施形態では、ＰＶＷｉは工程（ａ）で決定される。好ましい実施形態では、ＦＡＩＰＶＡＴとＰＶＷｉの両方が当該方法の工程（ａ）で決定される。さらなる実施形態では、ＦＡＩＥｐＡＴは工程（ａ）で決定される。別の実施形態では、ＦＡＩＰＶＡＴおよびＦＡＩＥｐＡＴまたはＰＶＷｉおよびＦＡＩＥｐＡＴが工程（ａ）で決定される。さらなる実施形態では、ＦＡＩＰＶＡＴ、ＰＶＷｉおよびＦＡＩＥｐＡＴのすべてが工程（ａ）で決定される。
【００５２】
指数ＦＡＩＰＶＡＴ、ＰＶＷｉ、ＶＰＣＩ、カルシウム−ｉおよびＦＰｉ、ＦＡＩＥｐＡＴ、ＥｐＡＴ−ｖｏｌは、本明細書ですでに定義した通りである。
【００５３】
好ましくは、データは、右冠状動脈、左前下行動脈、左回旋動脈、大動脈、頸動脈または大腿動脈の長さに沿ったＣＴスキャンから収集される。
【００５４】
好ましい実施形態では、データは、右冠状動脈の起点から遠位方向に１ｃｍのところから始まる４ｃｍの長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される。
【００５５】
好ましい実施形態では、データは、大動脈のある長さに沿ったコンピュータ断層撮影スキャンから収集される。
【００５６】
好ましくは、（ｉ）から（ｖｉｉ）のそれぞれについてのカットオフ点は、ＲＯＣ曲線
から導き出される。ＲＯＣ曲線に基づいて、たとえば心臓死亡率といった所望の終点の予測に最適な感度および特異性をもたらす最適なカットオフ点が選択される（たとえば、図３、４参照）。
【００５７】
一実施形態では、本発明の第３の態様による方法は、患者の年齢および／または性別、ならびに、冠状動脈カルシウム（非コントラストＣＴスキャン、たとえばＡｇａｔｓｔｏｎスコアで測定される）、高血圧、高脂血症／高コレステロール血症、糖尿病、冠状動脈疾患の存在、喫煙、心臓病の家族歴など、他の確立された心血管リスク因子をさらに含む。
【００５８】
一実施形態では、心臓イベントのリスクに対応するまたはそれを示す出力値は、連続的な単一値関数である。たとえば、各変数の絶対値を、計算した係数と共に単一の式に統合し、個別のリスク予測／確率をもたらし得る。
【００５９】
別の実施形態では、対象となる従属変数／転帰として心臓死亡率または全死因死亡率を用いてＣｏｘまたはロジスティック回帰モデルで計算されるＦＡＩＰＶＡＴ、カルシウム−ｉおよびＦＰｉの非標準化ベータ係数を組み合わせ（図９参照）、代替のリスクスコア（たとえば、心臓リスクスコアまたはＣａＲｉスコア）を作成し得る。ＣａＲｉに基づいた死亡率のリスクスコアの例を図９に示す。
【００６０】
定数が患者コホートのバックグラウンドに基づいて決定される特定のコホートの例を以下で示す（図６も参照）。
【００６１】
全死因／心臓死亡率のオックススコアの確率を計算するために使用される式の例を以下に提供する。
オックススコア＝イベントのリスク（確率）（％）＝１００＊１０ｙ／（１＋１０ｙ）
およびｙ＝ｃ＋ａ＊ＦＡＩＰＶＡＴ＋ｂ＊ＦＰｉ＋ｄ＊カルシウム−Ｉ＋ｅ＊ＥｐＡＴｖｏｌ
ここで、ａ、ｂ、ｄ、ｅ＝ベータ係数、ｃ＝独立変数としてＦＡＩＰＶＡＴ、ＦＰｉ、カルシウム−Ｉ、ＥｐＡＴ体積および従属変数として全死因、心臓死亡率または心臓イベントを用いてロジスティック回帰で計算された定数である。あるいは、係数はＣｏｘ回帰ハザードモデルから計算することができる。
【００６２】
一実施形態では、ＰＶＷｉとＦＡＩＰＶＡＴの両方が同じモデルに含まれる。
【００６３】
代替の実施形態では、ＰＶＷｉ、ＦＡＩＰＶＡＴ、ＶＰＣＩ、ＦＰｉ、カルシウム−ｉ、ＥｐＡＴ体積、ＦＡＩＥｐＡＴ、年齢および性別はすべて同じモデルに含まれる。オックススコアに基づいた死亡率のリスクの例を以下に示す。
オックススコア＝イベントのリスク（確率）（％）＝１００＊１０ｙ／（１＋１０ｙ）
ｙ＝ｃ＋ａ＊ＦＡＩＰＶＡＴ＋ｂ＊ＦＰｉ＋ｄ＊カルシウム−Ｉ＋ｅ＊ＥｐＡＴｖｏｌ＋ｆ＊ＦＡＩＥｐＡＴ＋ｇ＊ＰＶＷｉ＋ｈ＊ＶＰＣＩ＋ｋ＊年齢＋ｌ＊性別
ここで、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｌ＝ベータ係数、ｃ＝ＦＡＩＰＶＡＴ、ＦＰｉ、カルシウム−Ｉ、ＥｐＡＴ体積、ＦＡＩＥｐＡＴ、ＰＶＷｉ、ＶＰＣＩ、年齢および性別（カテゴリーとして、たとえば１＝男性、０＝女性）を独立変数とし、全死因、心臓死亡率または心臓イベントを従属変数としてロジスティック回帰で計算された定数である。あるいは、係数はＣｏｘ回帰ハザードモデルから計算することができる。
【００６４】
別の実施形態では、心臓イベントのリスクに対応するまたはそれを示す出力値は、心血
管イベントを患う低リスク、中リスクおよび高リスクに対応する３つの別々の階層区分のうちの１つに入る値である（図６参照）。
【００６５】
好ましくは、患者は血管炎症、または血管炎症に関連することが知られている状態と診断されている。
【００６６】
オックススコアおよびそれが基づく個々の指数は、心臓死および心臓イベントを予測するのに有用であり、したがって本発明の方法は、心臓死亡率のリスクに従って患者を層別化するために使用され得る。
【００６７】
オックススコア法は、日常的に行われる臨床ＣＴ血管造影像の補助的なツールとして使用して心臓イベントおよび死亡率のリスクが高い患者を特定し得、従来のスキャン解釈によれば明らかに健康および低リスクの人々においても高感度で特異的なスクリーニングツールを含む。オックススコア法は、一次予防（心臓病と診断されていない健康な集団）と二次予防（冠状動脈疾患と診断された患者）の両方で、従来のリスク要因を超える個人のリスク状態を特定し、薬理学的治療の決定を導き、適切な治療に対する反応をモニターするのに有用である。この目的のために、オックススコアは、個人のリスク状態を迅速かつ非侵襲的に推定する専用ソフトウェアを使用して自動的に測定され得、臨床上の意思決定を導き得る。
【００６８】
したがって、患者は、血管炎症に関連する状態を患っていると診断された個人、または、血管炎症、特に冠状血管に影響を及ぼす血管炎症を患っている疑いがある、またはそのリスクがある個人であり得る。または、患者は、血管炎症に関連する状態を患っていると診断されていない健康な個人、および／または、血管炎症の状態を患っているリスクがあると分かっていない個人であり得る。
【００６９】
冠状動脈疾患の診断法として冠状動脈ＣＴ血管造影法が普及しているにもかかわらず、冠状動脈カルシウムスコア（ＣＣＳ）は依然として臨床診療において確立された役割を有する心血管リスク層別化の唯一のＣＴに基づく方法である。しかしながら、ＣＣＳは構造的バイオマーカーに過ぎず、血管炎症状態によって変化せず、適切な医学的管理に従って改善しない、冠状動脈プラーク（石灰化）の一成分を同定するだけである。ＣＣＳは主に老化を反映し、非心臓イベントさえも予測する（すなわち、感度は高いが心臓イベントに特異的ではない）。さらに重要なことには、日常的に行われる毎日のＣＴ血管造影法において冠状動脈炎症の無症状の変化を追跡する能力を有する方法は開示されていない。
【００７０】
オックススコア法は、血管炎症の「機能的」バイオマーカー（ＰＶＷｉ、ＶＰＣＩ、ＦＡＩＰＶＡＴ、およびＦＡＩＥｐＡＴ）を構造的血管疾患の指数（カルシウム−ｉおよびＦＰｉ）および内臓脂肪症の指数（ＥｐＡＴ−ｖｏｌ）と組み合わせることで、日常的な臨床ＣＴ血管造影法の診断的価値と予後的価値を向上させる統合スコアリングシステムを作成する。
【００７１】
重要なことに、本発明の方法は非侵襲的であり、従来のＣＴ画像の分析に基づき、追加の画像取得は必要ない。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明のこの態様による方法は、大動脈瘤および／または頸動脈プラークの非侵襲的モニタリングに使用され得る。ただし、ＥｐＡＴ体積とＦＡＩは他の血管には適用できない。
【００７３】
オックススコア方法は、患者の血管炎症に関連する状態を治療する方法において利用され得る。
【００７４】
本発明のこの態様によれば、患者の血管炎症に関連する状態を治療する方法は、上記の本発明の第３の態様による方法を実行すること、前記方法の結果が、患者が心臓イベントを患うリスクがあると示す場合、前記患者に適切な治療法および／または外科的介入を施すことを含む。
【００７５】
以下の非限定的な実施例を参照しながら本発明をさらに説明する。
【実施例】
【００７６】
方法
患者
このプロスペクティブ研究では、１９９３人の対象のコホートを２００５年から２００９年の間にあらかじめ採用し、臨床的に指示されたＣＴＡをエアランゲン大学病院（エアランゲン、ドイツ）で行った。合計１８７２人の対象が分析可能なＣＴＡスキャンを受けており、研究に含まれた。大部分のスキャンは冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の除外のために行われた（９１．７％）。ほとんどの患者は非定型症状（８５．３％）を示し、そして半数未満が胸痛の病歴（４３．４％）を有していた。少数のスキャン（３．８％）を、以前から知られているＣＡＤを有する患者について行い、可能性のある疾患進行（３．７％）または血管移植片の開存性状態（０．１％）を評価した。ベースラインＣＴスキャンの後、わずかな割合のコホートのみが閉塞性ＣＡＤと診断された（２１．６％）。試験した集団の患者の人口統計学および臨床的特徴を表１に要約する。
【００７７】
【表１】
2020501850.tif 000003
【００７８】
研究デザイン
これは２００５年から２００９年の間にＣＴＡを受けた対象のプロスペクティブコホート研究である。追跡調査は、ベースラインスキャン後、７７．０±１４．２か月の平均間隔で行った（範囲：５１から１０９ヶ月）。全死因死亡率および心臓死亡率の主要エンドポイントに対してデータを収集した。次に、全死因死亡率および心臓特異的死亡率の有意かつ独立した予測因子を単一のモデルに統合し、心血管リスク層別化のための新規ＣＴＡベースの方法を作成した。
【００７９】
定義：学術研究コンソーシアム（Ｃｕｔｌｉｐ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）の推奨も考慮に入れて、「臨床試験における心血管エンドポイントイベントに関する２０１４ＡＣＣ／ＡＨＡ主要データ要素および定義」（Ｈｉｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５）に従って、心臓および非心臓死亡率を定義した。心臓死は、直接心臓に原因がある（たとえば、心筋梗塞、低出力心不全、致命的不整脈）あらゆる死亡として定義された。心臓突然死の基準を満たす死亡もこの群に含まれた。悪性腫瘍、事故、感染、敗血症、腎不全、自殺、または脳卒中もしくは肺塞栓症などの他の非心血管原因による死亡など、この定義でカバーされていない死亡は、非心臓として分類した。死亡の原因に関するデータを確実に収集できなかった死亡のサブ群は、「原因不明の死亡」として分類した。ＣＡＤは、ＣＴＡ（≧５０％狭窄）上で見られる閉塞性疾患の存在または以前のＣＡＤの既往歴として定義された。
【００８０】
ＣＴ血管造影法
参加者全員が冠状動脈ＣＴＡを受け、そしてほとんどのスキャン（７５．６％）において、Ａｇａｔｓｔｏｎ冠状動脈カルシウムスコアを測定するために追加の非コントラスト画像を得た。大部分のスキャン（７９．２％）はデュアルソース６４スライススキャナーで行われ、残りは６４スライス（１８．１％）またはデュアルソース１２８スライススキャナー（２．７％）で行われた。心拍数は、ベータ遮断薬を静脈内注射して最適化され、最大冠状血管拡張を達成するために舌下グリセリルトリニトレート（８００μｇ）も投与された。ＣＴＡは、９５ｍＬのヨウ素ベースの造影剤を６ｍＬ／秒の速度で静脈内注射した後に行った（８０、１００または１２０ｋＶの管エネルギー）。プロスペクティブ画像取得を、心周期の７５％のＥＣＧ同期（ＥＣＧ−ｇａｔｉｎｇ）で使用した（必要ならば右冠状動脈の最適な画像化のために１００ミリ秒のパディング）。
【００８１】
ＣＴ血管造影像の分析：再構成された画像を処理システムおよび分析ワークステーション（Ａｑｕａｒｉｕｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（登録商標）Ｖ．４．４．１１および４．４．１２、ＴｅｒａＲｅｃｏｎ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州フォスターシティ、米国）に移した。血管および血管周囲組織成分を、以前に開示および検証された減衰マップに従って特徴付けた（Ｏｂａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。血管および血管周囲組織の特性化のための減衰を基にした我々の方法は、１００または１２０ｋＶのいずれかの管電圧で実行されるＣＴ血管造影像においてのみ十分に検証されており（Ｏｂａｉｄ  ｅｔ
ａｌ．，  ２０１３；  Ｏｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）、８０ｋＶ（ｎ＝１４）で行ったスキャンは研究から除外した。追加の除外基準は、分析を不可能する大きなアーチファクト（たとえば、ブルーミングまたはステップアーチファクト）の存在、または、近位右冠状動脈（ＲＣＡ）における冠状動脈の生体構造または心外膜脂肪組織の総体積（ＥｐＡＴ）の信頼できる評価を阻止する全体的な画像のクオリティの低さであった。患者の人口統計および結果を知らない研究者４名が、血管壁の血管周囲組織の分析（２名）とＥｐＡＴ（２名）を独立して行った。
【００８２】
これらの分析に対する観察者間／観察者内の変動性を、補足表２に提示している。
【００８３】
【表２】
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【００８４】
Ａｇａｔｓｔｏｎ冠状動脈カルシウムスコア：Ａｇａｔｓｔｏｎ冠状動脈カルシウムスコアは、標準分析ツール（Ａｑｕａｒｉｕｓ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（登録商標）Ｖ．４．４．１１および４．４．１２、ＴｅｒａＲｅｃｏｎ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州フォスターシティ、米国）を使用して、非コントラスト画像上で計算した。
【００８５】
脂肪組織分析：脂肪組織は、−１９０から−３０ハウンズフィールド単位（ＨＵ）のあらかじめ指定した帯内の減衰を示すすべてのボクセルとして定義した。総ＥｐＡＴ体積は、肺動脈分岐部の高さから最も尾側の端部の心臓の頂点までの心膜の輪郭を追跡することによって半自動方式で評価した。ボクセル減衰ヒストグラムをプロットし、ＦＡＩを−１９０から−３０ＨＵのあらかじめ指定した範囲内の全ボクセルの平均減衰として定義した（Ｔａｍａｒａｐｐｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０；  Ｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。異なる管電圧で行われたスキャン間の平均減衰の差を調整するために、１００ｋＶで行ったスキャンの脂肪組織ＦＡＩを、すでに説明されたように（Ｏｋａｙａｍａ，
２０１２  ｅｔ  ａｌ．）１．１１４８５の変換係数で割り、１２０ｋＶで行ったスキャンに相当するようにした。
【００８６】
冠状動脈壁分析：対象となる血管セグメントは、３次元の湾曲した多平面再構成画像上で同定された。我々の研究では、分析はＲＣＡの近位１０から５０ｍｍに限定した。この方法の利点は我々の以前の研究（Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、レビュー）に記載されている。簡潔にまとめると、このセグメントに大きな分岐が存在しないため、ＰＶＡＴと非血管周囲脂肪組織（非ＰＶＡＴ）区画との明確な解剖上の分離が可能になる一方、ＲＣＡの近位１０ｍｍは大動脈に近いため除外される。内腔ならびに内壁および外壁の境界は、追加の手動最適化を用いて自動化された方法で追跡され、検証済みＨＵ閾値は血管壁成分の特徴付けに適用した（線維性プラークは６５から２６０ＨＵ、石灰化は＞４６５ＨＵ）、Ｏｂａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。線維性プラーク指数（ＦＰｉ）およびカルシウム指数（カルシウム−ｉ）は、線維性プラークまたは冠状カルシウムの総体積をそれぞれの血管セグメントの体積で割ることによって定義した。
【００８７】
脂肪組織分析：近位ＲＣＡにおける対象のセグメント（すなわち、ＲＣＡの入口部（ｏｓｔｉｕｍ）から１ｃｍ離れたところから始まるＲＣＡの近位４ｃｍ）を追跡した後、血管周囲領域をそれぞれ１ｍｍ厚の同心円状で円筒状の２０層にセグメント化した。我々の以前の研究（Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、レビュー）に基づいて、ＰＶＡＴは血管外壁から延びるそれぞれの血管の直径に等しい半径方向距離内に位置する脂肪組織として定義した。これは、血管壁から２ｃｍ離れた脂肪組織と比較して、血管の近くでは異なる脂肪組織の表現型（脂肪細胞がさらに小さい、脂肪合成遺伝子の発現がさらに低い、および、親油性相が少ない／水性相が大きい）を示した血管周囲領域の脂肪組織生検由来のＰＶＡＴの生物学的定義に基づく。さらに、ＰＶＡＴの平均減衰は内腔減衰とは無関係であることが示されており（Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、レビュー）
、したがって部分体積効果を回避する（Ｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。ボクセル減衰ヒストグラムをプロットし、この体積内の脂肪組織として特徴付けられる全てのボクセルの中央減衰をＦＡＩＰＶＡＴとして定義した。次に、それぞれのＦＡＩ指数を、２０層の各同心円状円筒層の脂肪組織について計算し、そして血管外壁からの半径方向距離に対してプロットした。一方、ＦＡＩ非ＰＶＡＴは、最も遠位の円筒層（血管壁から２ｃｍ離れた）における脂肪組織のＦＡＩ値として定義した。ＰＶＡＴと非ＰＶＡＴとの間の脂肪組織減衰の変化を示すために、体積血管周囲特性化指数（ＶＰＣＩ）を作成し、これをＦＡＩＰＶＡＴからＦＡＩ非ＰＶＡＴへの変化％として定義した［ＶＰＣＩ＝１００×（ＦＡＩＰＶＡＴ−ＦＡＩ非ＰＶＡＴ）／｜ＦＡＩＰＶＡＴ｜］（図１）。我々の以前の研究（Ａｎｔｏｎｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．、レビュー）において、我々は、ＶＰＣＩが、標準的なプラーク分析方法論を用いて定義される「軟質アテローム性プラーク」の存在と相関することを発見した（Ｏｂａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。
【００８８】
血管炎症は脂肪細胞の分化を障害して親油性相よりも大きな水性相にバランスをシフトさせるという我々の取組中の仮説に基づいて、−１５から＋１５ＨＵの減衰帯を適用することにより血管周囲領域における水性相の体積を追跡した。この範囲内の全ボクセルの総体積を総血管周囲体積で割って血管周囲水分指数（ＰＶＷｉ）を定義した。
【００８９】
統計分析
コルモゴロフ−スミルノフ検定を使用して、すべての連続変数を正規分布で検定した。２つの独立群間の平均値は、必要に応じて対応のないスチューデントｔ検定またはマン−ホイットニーのＵ検定によって比較し、一方で、３つ以上の群間の比較には一元配置分散分析またはクラスカル−ワリス検定を使用した。連続変数間の相関は、必要に応じて、ピアソンのｒまたはスピアマンのρ係数を用いて評価した。
【００９０】
全死因死亡率および心臓死亡率の主要エンドポイントについて対象となる変数の予測値を最初に単変量Ｃｏｘ回帰分析で検定し、カプランマイヤー曲線を作成してログランク検定で比較した。受信者動作曲線（ＲＯＣ）分析に基づいて、ＰＶＷｉ、ＦＡＩＰＶＡＴおよびＶＰＣＩについて適切なカットオフを同定し、次いでイメージングバイオマーカーを、年齢、性別、従来のリスク因子、臨床的に関連のある投薬、画像取得パラメータ、ＣＡＤの存在およびＡｇａｔｓｔｏｎスコアについて調整した多変量Ｃｏｘ回帰モデルにおいて検定した。標準冠状動脈ＣＴＡから得た、全死因死亡率／心臓死亡率の独立した予測因子であるとわかったイメージングバイオマーカーを選択して、心血管リスク層別化のための新規予測モデルを作成した。二変量ロジスティック回帰に基づいて、各研究参加者について個々の確率（リスク）を計算し、全死因死亡率または心臓死亡率についてのそれぞれのリスクに従って研究集団を層別化した。次に、我々のバイオマーカーのセットの追加の予測値（“オックススコア”）を、年齢、性別、心血管リスク因子、ＣＡＤおよびＡｇａｔｓｔｏｎスコア（≧４００対＜４００）で構成される標準モデルと比較した（モデル１）。モデル１の予測値は、心臓死亡率および全死因死亡率の両方について、それぞれの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線のＷａｌｄカイ２乗検定およびＣ統計量（曲線下面積）によってモデル２（モデル１＋オックススコア変数）と比較した。研究集団のリスク再層別化は、純再分類改善度によって定量化した。
【００９１】
結果
患者および結果
ＣＴＡを受けた１９９３人の対象のうち、１２１のスキャンを除外し（画像のクオリティの悪さまたはアーチファクトの存在で１０７、８０ｋＶで行われたスキャンが１４）、残った１８７２のスキャンが分析に適していた。ベースラインスキャンの後、対象を平均７７±１４．２か月間追跡した［５１から１０９か月の範囲］。追跡調査中に、１１４人が死亡した（２６人が心臓死亡と確定（１．４％）、７２人が非心臓と確定（３．８％）
、および１６人が原因不明で死亡（０．９％））。
【００９２】
方法の検証
以前の知見に従って、この研究において我々はＦＡＩＰＶＡＴとＰＶＷｉの間に強い相関関係を観察した（図２Ａ）。ＦＡＩＰＶＡＴはＦＰｉとはわずかに相関していたが（ｒ＝０．１７９、Ｐ＜０．００１、図２Ｂ）、ＦＡＩＰＶＡＴとＲＣＡカルシウム−ｉ（Ｐ＝０．１８、図２Ｃ）または総Ａｇａｔｓｔｏｎスコア（Ｐ＝０．８６９、図２Ｄ）との間に有意な相関はなかった。これらの知見は、ＦＡＩＰＶＡＴが解剖上のプラーク負荷とは違い、冠状動脈石灰化の存在とは完全に無関係である、（間接的には関連するが）異なる生態を説明することを確認した。しかし、ＰＶＷｉとＦＡＩＰＶＡＴは似たような生態を表すので、同じ多変数モデルには含まなかった。
【００９３】
死亡率の予測
ＰＶＷｉの予測値をＲＯＣ分析において最初に検定したところ、心臓死亡率の予測について５７．７％の感度および６３．３％の特異性で０．１０のカットオフが確認された（図３Ａ）。ログランク検定および単変量Ｃｏｘ回帰分析によるＫＭ曲線を比較すると、高いＰＶＷｉ値（≧０．１０）が全死因死亡率（図３Ｂ）および心臓死亡率（図３Ｃ）の有意に高いリスクと関連するが、非心臓死亡率とは関連しないことを示した（ｐ＝ＮＳ、図３Ｄ）。
【００９４】
次に、ＦＡＩＰＶＡＴとＶＰＣＩの予測値を単変量Ｃｏｘ回帰ハザードモデルで検定した。ＦＡＩＰＶＡＴが高三分位数にある個人は、低三分位数の人々と比較して、全死因死亡率および心臓死亡率の両方のリスクが有意に高かった（図４Ａ−Ｂ）。心臓死亡率のＲＯＣ曲線分析において、心臓死の予測因子であるＦＡＩＰＶＡＴに対する最適の感度および特異性（それぞれ６５．４％および７１．９％）をもたらす値として−７０．１ＨＵのカットオフが同定された（図４Ｃ）。同様のアプローチに従うことにより、心臓死亡率の予測因子としてのＶＰＣＩについて１４．５％の最適カットオフが同定された（図４Ｄ）。興味深いことに、高いＶＰＣＩ値（≧１４．５％）は心臓関連の高リスクと関連していたが、全死因死亡率とは関連していなかった（図４Ｅ−Ｆ）。
【００９５】
単変量Ｃｏｘ回帰分析（表３）では、高いＦＡＩＰＶＡＴ値（≧−７０．１ＨＵ）とＦＡＩＥｐＡＴは両方とも全死因死亡率および心臓死亡率の有意な予測因子であるが、非心臓死の予測因子ではないことがわかり、両蓄積で高い脂肪組織減衰は、全死因または心臓に特異的な死亡率リスクに関連していた（図５Ａ−Ｂ）。高いＶＰＣＩ値（≧１４．５％）は心臓死のリスクの２倍の増加とも関連していたが、全死因死亡率または非心臓死亡率とは関連していなかった。線維性プラーク負荷（ＦＰｉにより測定）は、全死因死および心臓死の有意な予測因子であったが、非心臓死亡率の予測因子ではなかった。心外膜肥満（ＥｐＡＴ−ｖｏｌで測定）および冠状石灰化（カルシウム−ｉＲＣＡ）も３つのエンドポイントすべての有意な予測因子であることがわかった。
【００９６】
【表３】
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【００９７】
原因不明の１６人の死亡の生存率曲線により、死亡率の有意な予測因子として冠状石灰化およびＥｐＡＴ量が同定された（カルシウム−ｉに関してはＨＲ［９５％］：３．４５［１．２８−９．２８］、ｐ＝０．０１４、Ａｇａｔｓｔｏｎスコアでは４．２４［１．５１−１１．９３］、ｐ＝０．００６、ＥｐＡＴ体積に関しては１．００８［１．００１−１．０１５］、ｐ＝０．０１８（ｃｍ３））。高いＦＡＩＰＶＡＴ値（ＨＲ［９５％ＣＩ］：１．９８［０．７０−５．５７］、ｐ＝０．１９８））を伴う死亡率の上昇については、有意な傾向は見られなかった。ＶＰＣＩ（ＨＲ［９５％ＣＩ］：１．１０［０．４０−３．０４］、ｐ＝０．８６１）、ＦＰｉ（ＨＲ［９５％］：０．９９［０．９１−１．０７］、ｐ＝０．７４）またはＦＡＩＥｐＡＴ（ＨＲ［９５％ＣＩ］：１．０２［０．９４−１．１１］、Ｐ＝０．６３）については、原因不明の死亡の予測因子としての有意な予測値は見出されなかった。
【００９８】
年齢、性別、従来のリスク因子、ＣＡＤの存在、ベースラインでの臨床的に関連する投薬、ＣＴスキャナーの種類およびＡｇａｔｓｔｏｎスコア（≧４００対＜４００）に対する多変数調整により、ＦＡＩＰＶＡＴが、非心臓死亡率ではなく、主に心臓死亡率によって引き起こされる全死因死亡率の強力な独立予測因子として同定された（表３、図５Ｃ）。実際に、ＦＡＩＰＶＡＴ≧−７０．１ＨＵは、低ＦＡＩＰＶＡＴ群と比較して、全死因の調整後リスクにおいてほぼ２倍の増加、および平均６．４年にわたって心臓死亡率のリスクの５倍超えの増加と関連していた。特に、これらの影響はＥｐＡＴ蓄積の平均放射線密度または総体積とは無関係であった。心外膜肥満のマーカーであるＥｐＡＴ体積は死亡率の有意な予測因子であり、線維性プラーク負荷および血管石灰化（それぞれ近位ＲＣＡでＦＰｉおよびカルシウム−ｉとして測定）も全死因死亡率の強力かつ独立した予測因子として同定された。
【００９９】
【表４】
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【０１００】
モデル：年齢、性別、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、現在の喫煙状況、ベースライン時の投薬（抗血小板薬、スタチン）、冠状動脈疾患の存在、ＣＴスキャナーの使用、ＡｇａｔｓｔｏｎＣＣＳスコア（≧４００対＜４００）に対して調整；ＣＴＡ：コンピュータ断層撮影血管造影法；ＣＣＳ：冠状動脈カルシウムスコア、ＣＩ：信頼区間、ＦＡＩ：脂肪減衰指数、ＨＲ：ハザード比、ＣＩ：信頼区間；ＨＵ：ハウンズフィールド単位、ＰＶＡＴ：血管周囲脂肪組織；ＥｐＡＴ：心外膜脂肪組織；ＦＰｉ：線維性プラーク指数；ＶＰＣＩ：容積測定血管周囲特徴付け指数。
【０１０１】
オックススコア
次に、死亡率の独立した予測因子であると分かった４つすべてのイメージングバイオマーカーを組み合わせて、日常の臨床ＣＴＡで計算するのが容易となるよう新規な心臓ＣＴＡリスクスコア、「オックススコア」を作成した（図３Ａ）。モデルに含まれた４つのバイオマーカー（すなわち、ＦＡＩＰＶＡＴ、ＦＰｉ、カルシウム−ＩおよびＥｐＡＴ−ｖｏｌ）は、心臓および冠状動脈生理学の異なる局面を説明し、そして日常に行われるコントラストＣＴＡ画像への半自動化技術を用いて計算することができる。ＦＡＩＰＶＡＴは血管炎症の新規マーカーであり、ＦＰｉおよびカルシウム−ｉは線維性または石灰化／混合プラークの存在を示すため局所的構造疾患を反映する。最後に、ＥｐＡＴ−体積は、心外膜肥満のマーカーであり、有害な心臓代謝イベントの確立されたリスク因子である。
【０１０２】
これら４つの指数を組み合わせたモデル（オックススコア）に組み合わせることで、全死因死亡および心臓に特異的な死亡について個別のリスクスコアを得た（図６）。提案されたモデルに基づく研究集団の層別化により、低リスク群（オックススコア低）と比較して全死因死亡率のリスクがほぼ８倍高い高リスクサブ群（オックススコア高）が同定された。同様に、新規モデルの適用により、１６８０人の研究参加者の低リスクサブ群と比較して、追跡調査中に心臓死のリスクが有意に高い研究参加者の１９２人の群が同定された
（図６Ｂ−Ｅ）。
【０１０３】
従来の心臓ＣＴ指数とオックススコアの比較
次に、新しいオックススコアモデルの予測値を、（≧４００対＜４００のＡｇａｔｓｔｏｎスコアによって示されるような）高冠状動脈カルシウムおよび閉塞性ＣＡＤの存在を含む従来のリスク因子および心臓ＣＴ指数と比較した。２つの予測モデルを以下のように構築した：モデル１：年齢、性別、高血圧、高コレステロール血症、糖尿病、現在の喫煙状況、ＣＡＤおよびＡｇａｔｓｔｏｎスコア（≧４００対＜４００）、モデル２：モデル１＋オックススコア変数（ＦＡＩＰＶＡＴ、ＦＰｉ、カルシウム−Ｉ、ＥｐＡＴ体積）。モデルは両者とも、ＲＯＣ曲線分析において実証されたように、全死因死亡率および心臓死亡率の有意な予測因子であった（図７Ａ、Ｃ）。しかしながら、オックススコアを標準モデルに追加すると、全死因死亡率に関してモデル全体の予測力（Δ［ＡＵＣ］＝０．０３１、Ｐ＜０．０５）が有意に改善され（図７Ａ）、その結果、主に非イベントの分類を改善することにより、研究集団の７．６％の純再分類改善度（ＮＲＩ＝７．６％）につながった（図７Ｂ）。心臓死亡率についても同様のアプローチに従い、オックススコアを含むとモデルの予測値においてさらに顕著で有意な改善をもたらし（Δ［ＡＵＣ］＝０．１０、Ｐ＜０．０１）、同時に心臓リスク分類を改善した（ＮＲＩ＝１１．３％）。
【０１０４】
他の血管における血管周囲指数の検証
最後に、血管周囲水分指数のような血管周囲指数が近位ＲＣＡ以外の血管に沿って測定できるかどうかを調査した。図８は、さまざまな血管についてＰＶＷｉがどのように計算されるかを示している。より具体的には、ＰＶＷｉは、それぞれ右冠状動脈（ＲＣＡ）（図８Ａ）、左前下行動脈（ＬＡＤ）（図８Ｂ）、左回旋動脈（ＬＣｘ）（図８Ｃ）、大動脈（図８Ｄ）および総頸動脈（図８Ｅ）に沿って計算される。
【０１０５】
考察
この研究において、本発明者らは、冠状動脈周囲脂肪組織のＣＴ減衰の空間的変化（ＦＡＩＰＶＡＴ）を分析することによって冠状動脈炎症を検出する新規のイメージングバイオマーカーが、全死因死亡率および心臓死亡率の強力な予測因子であることを実証する。血管炎症の以前に検証されたバイオマーカーとして、新しい指数は、血管壁の不可逆的な構造変化によってもたらされるカルシウムまたは線維性プラーク指数の限界を克服することによって、現在の最先端技術を著しく進歩させる。ＦＡＩＰＶＡＴを冠状動脈の同じセグメントから誘導される複数の構造バイオマーカー（カルシウム−Ｉ、ＦＰｉ）および総ＥｐＡＴ体積と組み合わせることによって、本発明者らは、単に存在するアテローム硬化性プラークまたは石灰化からリスク予測を切り離し、日常のＣＴＡに基づく一次予防と二次予防の両方において対象の再層別化を可能にする新しい統合ＣＴＡリスクスコア、オックススコアを作成した。この新しい再層別化は、日常的なＣＴＡイメージングにおいてプロスペクティブにもレトロスペクティブにも適用することができ、ＣＴＡが解剖上重要な冠状動脈疾患を明らかにしないものの将来の冠状動脈イベントのリスクは高いままである顕著な割合の対象に対してより積極的な予防戦略の採用へ導き得る。
【０１０６】
血管炎症の早期の非侵襲診断（プラーク形成に先行するが、プラーク破裂にも至る初期の生物学的プロセス）は、ＣＡＤ診断の「聖杯」として歓迎されており、一次および二次予防におけるリスク層別化の改善に役立ち得る。しかしながら、血管炎症の診断および心血管リスクの予測の現在最先端の方法は最適ではなく、複数の制限がある。循環型の炎症性バイオマーカー（たとえば、ＣＲＰ、ＴＮＦ−α）は、心血管系に特異的ではなく、局所血管炎症との相関が低いので、心血管リスク予測においてその価値は限られている（Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２；
Ｍａｒｇａｒｉｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。心血管撮影の分野では、ＣＴによって測定されるＡｇａｔｓｔｏｎの冠状動脈カルシウムスコアの予測値が長い間確立さ
れてきた（Ｇｒｅｅｎｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。しかしながら、冠状石灰化は、適切な医学的治療（たとえばスタチン）に対して変化しない不可逆的な過程である（Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）。実際、石灰化プラークは、薄い被膜の線維性アテローマおよび大きな壊死性のコアのような高リスクを伴うプラークと比較して、より安定であり、破裂する可能性もより低いと考えられている（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。微小石灰化、大きな壊死性のコアまたはＣＴＡのポジティブリモデリングなどの高リスクプラークの特徴の検出はすべて将来の心臓イベントを予測することが示されているが（Ｈｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５；  Ｓａｒｅｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５）、この方法の信頼性は、観察者の専門知識ならびに空間分解能といったＣＴの設定およびパラメータによって影響される（Ｍａｕｒｏｖｉｃｈ−Ｈｏｒｖａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｍａｕｒｏｖｉｃｈ−Ｈｏｒｖａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｆｌｅｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）および血管内超音波（ＩＶＵＳ）などのより新しい侵襲的な方法は、高リスクであるプラークの検出においてより成功を収めているが、侵襲的かつ高価であり、処置中の合併症のリスクが小さいながらも重大であり（Ｂｅｚｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，
２００９；  ＭｃＤａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１）、低リスクの個人の一次予防および広範なスクリーニングには適切ではない。１８Ｆ−ＦＤＧを用いたポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）は高価であり、ＣＴ単独と比較して著しく高レベルの放射線被曝を伴い、容易には利用できず、有意なバックグラウンドノイズをもたらす放射性トレーサーの心筋への取り込みにより制限される（Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，
２０１１；  Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。より新しい放射性トレーサー（１８Ｆ−ＮａＦなど）の導入でさえ、有望ではあるが、従来のＰＥＴ撮影における多くの制限があり、たとえば、顕著な放射線被曝、制限された利用可能性、および一次または二次予防でさえ実証された価値が存在しないことが挙げられるが、これらに限定されない（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。したがって、血管壁における構造的および不可逆的変化よりもむしろ血管炎症を示す機能的バイオマーカーが依然として必要である。このバイオマーカーは、現在の臨床指針の下で既に行われている日常的試験を通して容易に入手できるはずである。
【０１０７】
以前の研究において、本発明者らは、ＦＡＩＰＶＡＴが冠状動脈カルシウムの存在とは無関係に、ＣＡＤの存在および近位ＲＣＡにおける線維性プラークの量と正に関連することを実証した。同研究で、急性ＭＩを有する患者において責任病変の局所的な破裂に応じてＦＡＩＰＶＡＴが動的に変化し、責任病変を責任病変ではない部分と区別できることも示した。これらの観察は、ＦＡＩＰＶＡＴが血管炎症および心血管リスクの動的バイオマーカーとして機能し得、冠状動脈カルシウムなどの従来のバイオマーカーを超える診断および予後情報を提供し得るという本発明者らの仮説を支持した。
【０１０８】
本研究において、本発明者らは、冠状動脈ＣＴＡおよび平均６．４年の追跡調査を受けている中低リスクの個人の大規模プロスペクティブコホートにおいて、他の血管／血管周囲イメージングバイオマーカーと共にＦＡＩＰＶＡＴの予測値を探究する。高ＦＡＩＰＶＡＴは、年齢、性別、従来の心血管系リスク因子、ＣＡＤおよび冠状動脈カルシウムの存在とは無関係に、非心臓死亡率の予測因子でないが、全死因死亡率および心臓死亡率の有意かつ独立した予測因子であることがわかった。ＦＡＩＰＶＡＴの予測値は、非心臓死亡率よりもむしろ心臓死亡率によってもたらされるように考えられる。ＦＡＩＰＶＡＴは全身性炎症よりもむしろ局所性炎症の影響を受けていると考えられていることを考えると、これは根底の生物学と一致している。
【０１０９】
さらに重要なことに、この研究は、非侵襲性ＣＴＡによって特徴付けられる冠状動脈周囲脂肪組織の質の予測値を初めて説明するものである。以前の研究では、ＣＴでの内臓および皮下脂肪組織蓄積の減衰の低下は、脂肪体積とは無関係に有害な心臓代謝作用と関連
していると述べられており（Ｒｏｓｅｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）、一方で、同じ蓄積内の減衰の低下はより最近では従来の心血管系リスク因子の悪化と関連されているとも述べられている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。同様に、ＥｐＡＴにおける減衰の低下は、リスク性の高いプラークの特徴と関連している（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。これに関して、本発明者らの知見は、ＰＶＡＴの減衰に関して反対の「逆説的」な傾向を示すので、その点でラディカルなものである。しかしながら、これらの観察は、血管壁とＰＶＡＴとの間の相互作用およびＰＶＡＴの質に対する血管炎症の影響に関する本発明者らの以前の研究と一致している。まとめると、これらの知見は、全身的ではなく局所的な因子がＰＶＡＴの質に影響を与えることを示唆しており、他の脂肪蓄積とは対照的に、ＰＶＡＴの質は、根底にある冠状動脈の炎症の「センサー」として、したがって有害な心臓イベントの特異的な予測因子として機能し得る。
【０１１０】
ＦＡＩＰＶＡＴがＦＰｉおよびカルシウム−ｉとは異なる血管生態を示すことは明らかである。後者２つのバイオマーカーが血管壁の構造変化（すなわち、それぞれ線維性プラークおよび血管石灰化）を反映している一方で、ＦＡＩＰＶＡＴは血管炎症の動的マーカーである。実際に、多変量ｃｏｘ回帰モデルを使用すると、年齢、性別、心外膜脂肪体積、心血管リスク要因および臨床的に適切な投薬などの潜在的な交絡因子を調整した後でも、ＦＡＩＰＶＡＴはＦＰｉおよびカルシウム−ｉとは無関係に全死因死亡率および心臓死亡率の強力な予測因子であることを示した。それどころか、カルシウム−ｉまたはＡｇａｔｓｔｏｎスコア（リスク層別化のために推奨される現在のＣＴＡバイオマーカー）の予測値は、年齢の調整後の多変数モデルで有意に減少または排除され、血管石灰化は少なくとも部分的に老化に代わることを示唆する。
【０１１１】
前述のように、心血管リスク予測のための現在のスコアリングシステムは、中低リスクの無症候性の個人集団内の心臓イベントについて「脆弱な対象」を検出することができないことが多い。破裂したプラークの半数超えが、以前に無症候性かつ閉塞性でなかった損傷（＜５０％狭窄）に由来する（Ｆｉｓｈｂｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。同様の損傷はＣＴ血管造影像で頻繁に見られるが、どの患者が高リスクであり、より積極的な医学的介入を必要としているかを同定するための利用可能な方法は現在ない。この群の患者を検出し、迅速、信頼性が高く、使いやすく容易に利用可能である方法は、臨床現場において非常に貴重である。現在の研究では、著者らはＦＡＩＰＶＡＴの予測値に関する我々の所見を血管周囲組織および血管組織の他の指数と合わせて新しいスコアであるオックススコアに統合した。提案されるスコア方法は、血管疾患の従来の構造的バイオマーカー（カルシウム−ｉ、ＦＰｉ）、肥満（ＥｐＡＴ体積）を考慮し、それらを冠状動脈および血管周囲組織炎症の新規の機能的指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）と組み合わせて心血管のリスク層別化の強力なツールが生成された。全体として、オックススコアは将来の死亡率の独立した予測因子であるだけでなく、さらに重要なことには、Ａｇａｔｓｔｏｎスコアおよび／または閉塞性ＣＡＤの存在を含むＣＴＡスキャンの従来の解釈を超えたリスク層別化を改善した。
【０１１２】
結論
本発明者らは、冠状動脈周囲脂肪組織のＣＴ減衰の定量化によって冠状動脈炎症の検出のための新しいイメージングバイオマーカーを実証した。新しいバイオマーカーである血管周囲脂肪減衰指数（ＦＡＩＰＶＡＴ）は、従来のリスク因子、ＣＡＤの存在、冠状石灰化とは無関係に、全死因死亡率および心臓死亡率を予測する。本発明者らは、日常的なＣＴＡを受けている低中リスクの個人の心臓リスク層別化を有意に改善する、ＣＴに基づく新規のリスクスコアであるオックススコアを提案する。現在の所見とその単純さを踏まえると、この方法は既存のスキャンにレトロスペクティブに適用し、非閉塞性疾患としてＣＴ血管造影後に退院した集団を再層別化することさえできる。この方法は、一次予防および二次予防の両方における強力な予後ツールとして冠状動脈ＣＴＡを確立し、臨床診療を
変える可能性を有する。
【０１１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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