(57)【要約】  インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用である式（ＶＩＩ）の化合物が提供されている。薬学組成物、前記化合物を含むキット、ならびに、前記化合物に係る方法および使用もまた提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩＩ）により特徴付けられる化合物、
【化１】
2020506895.tif 000365
（式中、破線による結合の両方ではなく一方は、任意選択により炭素−炭素二重結合であり得、ならびに、式中：
Ｗは、Ｃ、ＣＨおよびＮから選択され；
ａは０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｃは０または１であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０または１であり；
ｆは、０、１または２であり；
Ａは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｊは、各事例において、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１０）、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）およびＯから選択され；
Ｙは、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１は、
Ｈ、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、
Ｎ３、
（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ５−８−シクロアルケニル）、
（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルケニル（式中、前記ヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ６−１０−アリール）、および
（Ｇ）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）
から選択され、
ここで、Ｇは、各事例において、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から独立して選択され；および、ここで、ｎは、各事例において、０または１のいずれかであり、ならびに
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、各事例において、
Ｈ、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、または
一つまたは両方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、
から独立して選択され、
ここで、任意選択により、Ｒ３およびＲ５の一方は、Ｒ１１およびＲ１３の一方ならびにこれらの間に介在する原子と一緒になって、５または６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し得；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
隣接する環原子上のいずれか２個のＲ１４置換基は、これらが結合している前記環原子と一緒になって、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を任意選択により含む５または６員環式基を形成し得、この環式基は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており、ならびに
いずれかの残りのＲ１４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、および
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
オキソ、
ＮＯ２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２−６−アルケニル、
Ｃ２−６−アルキニル、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）、オキソ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１６およびＲ２４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；ならびに
Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ１８基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ２１基のいずれかの対は、前記介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ２３基のいずれかの対は、前記介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により置換されている）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＶＩ）によって特徴付けられる請求項１に記載の化合物、
【化２】
2020506895.tif 000366
（式中：
ＷはＣＨおよびＮから選択され；ならびに
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は請求項１に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（Ｉ）によって特徴付けられる請求項１に記載の化合物、
【化３】
2020506895.tif 000367
（式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は請求項１に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
ＡがＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、好ましくはＡがＣ（Ｏ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｆが０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）によって特徴付けられる請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、
【化４】
2020506895.tif 000368
（式中：
Ｚ１およびＺ２は各々、ＨおよびＪから独立して選択され、
ｂは０または１であり、および
ａ、ｄ、ｅ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、請求項１〜５のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｚ１およびＺ２が各々、Ｈから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｄが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）によって特徴付けられる請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、
【化５】
2020506895.tif 000369
（式中：
ｒは０または１であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
Ｘ３〜Ｘ７は、ＣＨ、ＣＲ１４およびＮから独立して選択され、ここで、Ｘ３〜Ｘ７の３つ以下がＮであり得、ならびに
ａ、ｅ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は、請求項１〜８のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
ｒが１であり、および／または、ｔが、１、２または３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ７がＣＨまたはＣＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は請求項１〜１０のいずれか一項に定義されているとおりである、請求項９または請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＶａ）によって特徴付けられる請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物、
【化６】
2020506895.tif 000370
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は請求項１〜１１のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
式（ＩＶａｃ）または式（ＩＶｂｃ）によって特徴付けられる請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物、
【化７】
2020506895.tif 000371
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は請求項１〜１２のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）によって特徴付けられる請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物、
【化８】
2020506895.tif 000372
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は請求項１〜１３のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
式（ＶＩＩＩａ）によって特徴付けられる請求項１４に記載の化合物、
【化９】
2020506895.tif 000373
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は請求項１〜１４のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
式（ＶＩＩＩａｃ）によって特徴付けられる請求項１４に記載の化合物、
【化１０】
2020506895.tif 000374
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は請求項１〜１５のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
式（ＸＩＩ）によって特徴付けられる請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、
【化１１】
2020506895.tif 000375
（式中：
ｂは１または２であり、ならびに
ａ、ｅ、Ｘ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＲ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３は、請求項１〜１６のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｚ１およびＺ２が各々、Ｈから独立して選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式（ＸＩＩＩ）によって特徴付けられる請求項１７または請求項１８に記載の化合物、
【化１２】
2020506895.tif 000376
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１〜１８のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
式（ＸＩＩＩａ）によって特徴付けられる請求項１９に記載の化合物、
【化１３】
2020506895.tif 000377
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１〜１９のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
式（ＸＩＩＩａｃ）によって特徴付けられる請求項１９に記載の化合物、
【化１４】
2020506895.tif 000378
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１〜２０のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
式（ＸＩＶ）または式（ＸＶ）によって特徴付けられる請求項１９に記載の化合物、
【化１５】
2020506895.tif 000379
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１〜２１のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
式（ＸＩＶａｃ）によって特徴付けられる請求項１９に記載の化合物、
【化１６】
2020506895.tif 000380
（式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は請求項１〜２２のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
式（Ｖ）によって特徴付けられる請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、
【化１７】
2020506895.tif 000381
（式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は請求項１〜２３のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
式（Ｖａｃ）によって特徴付けられる請求項２４に記載の化合物、
【化１８】
2020506895.tif 000382
（式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は請求項１〜２４のいずれか一項に定義されているとおりである）
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｘ２がＮＲ１３である、請求項２４または請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ５−８−シクロアルケニル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、請求項１〜２６のいずれか一項に定義されているＲ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、フェニル、キノリニル、ピリジル、シノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、その各々は、請求項１〜２７のいずれか一項に定義されているＲ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、Ｎ−モルホリニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、キノロニルカルボニルおよびＮ−（ピリジニル）アミノカルボニルから選択され、その各々は、請求項１〜２８のいずれか一項に定義されているＲ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、請求項１〜２９のいずれか一項に定義されているＲ１５から独立して選択される１または２個の基により置換されている、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１５が、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）および（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により置換されている、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ａが１であり；ならびに、Ｘ１がＯおよびＮＨから選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ａが０であり；および、Ｒ１が、前記Ｒ１の窒素原子を介して分子の残部に結合している、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がＨから選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｂが１であり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択され、
ここで、前記アルキルは、請求項１〜３４のいずれか一項に定義されているＲ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｃが１であり；ならびに、Ｒ５がＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｅが０である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙが：
【化１９】
2020506895.tif 000383
（式中、前記破線による結合は、前記分子の残部に対するＹの結合点を示す）
から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１６が、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；および、（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２４が、各事例において、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）および（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物１〜３６３：
【表１】
2020506895.tif 000384
【表２】
2020506895.tif 000385
【表３】
2020506895.tif 000386
【表４】
2020506895.tif 000387
【表５】
2020506895.tif 000388
【表６】
2020506895.tif 000389
【表７】
2020506895.tif 000390
【表８】
2020506895.tif 000391
【表９】
2020506895.tif 000392
【表１０】
2020506895.tif 000393
【表１１】
2020506895.tif 000394
【表１２】
2020506895.tif 000395
【表１３】
2020506895.tif 000396
【表１４】
2020506895.tif 000397
【表１５】
2020506895.tif 000398
【表１６】
2020506895.tif 000399
【表１７】
2020506895.tif 000400
【表１８】
2020506895.tif 000401
【表１９】
2020506895.tif 000402
【表２０】
2020506895.tif 000403
【表２１】
2020506895.tif 000404
【表２２】
2020506895.tif 000405
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
2020506895.tif 000409
【表２７】
2020506895.tif 000410
【表２８】
2020506895.tif 000411
【表２９】
2020506895.tif 000412
からなる群から選択される化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
【請求項４２】
ＩＤＯ１に対して、２００ｎＭ未満の阻害活性（ＩＣ５０値として計測）を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学組成物。
【請求項４４】
化学療法薬および免疫療法薬からなる群から選択されるさらなる活性薬剤を含む、請求項４３に記載の薬学組成物。
【請求項４５】
治療に用いられる請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項４６もしくは請求項４７に記載の薬学組成物。
【請求項４６】
対象におけるＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態の処置方法であって、有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４７】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が、癌；神経学的疾患もしくは障害または神経精神疾患もしくは障害；自己免疫疾患または障害；感染症；白内障；および、血管性疾患から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が、それぞれ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの過剰発現によって特徴付けられる、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が、頭頸部癌、乳癌（例えば転移性乳癌）、前立腺癌（例えば転移性前立腺癌）、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、膀胱癌、膵癌（例えば転移性膵癌）、脳腫瘍（例えば原発性悪性脳腫瘍）、婦人科癌、腹膜癌、皮膚癌、甲状腺癌、食道癌、子宮頚癌、胃癌、肝臓癌、胃癌、腎細胞癌、胆道癌、血液の癌および血液癌から選択される癌である、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌は低レベルのＬ−ＴＲＰに関連しており、および／または、前記癌は高レベルのＬ−ＴＲＰ代謝産物に関連している、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が癌であり、ならびに、前記方法が、前記癌に係る他の治療的介入と組み合わせて前記化合物を投与するステップを含む、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記他の治療的介入が、免疫療法、放射線治療および／または化学療法である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
癌を有すると診断されたか、または、癌の進行のリスク下にある対象を処置するための、請求項４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、およびＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択される神経疾患または障害である、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が、統合失調症、摂食障害、うつ病および不安から選択される神経精神疾患または障害である、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が、関節炎、関節リウマチおよび多発性硬化症から選択される自己免疫疾患または障害である、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が、インフルエンザウイルス感染症、腹膜炎、敗血症、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）感染症およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）から選択される感染症である、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が白内障である、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態が心血管系疾患である、請求項４６または請求項４７に記載の方法。
【請求項６０】
請求項４６〜５９のいずれか一項に記載の方法において用いられる、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項４６〜５９のいずれか一項に記載の方法において用いられる医薬品の生産における、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物に関し、特に、癌などの状態の処置における使用について好ましい活性および／または選択性を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１およびＩＤＯ２）およびトリプトファンジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）は、必須アミノ酸であるＬ−トリプトファン（Ｌ−ＴＲＰ）のＮ−ホルミルキヌレニンへの分解を媒介するヘム含有酵素ファミリーに属する。これは、キヌレニン（ＫＹＮ）経路におけるＬ−ＴＲＰ酸化に係る最初のステップであって、律速ステップである。ＩＤＯ１、ＩＤＯ２およびＴＤＯはすべて同一の生化学反応を触媒するが、これらに共通する構造的類似性は限定的である。ＴＤＯは、Ｌ−ＴＲＰに対して高い基質特異性を有するホモ四量体酵素であり、一方で、ＩＤＯ１は単量体酵素であって、これはＬ−およびＤ−ＴＲＰ、セロトニンおよびトリプタミンを含む幅広い範囲の基質を認識する。ＩＤＯ２はＩＤＯ１と４３％の配列同一性を有するが、Ｌ−ＴＲＰの異化における有効性はかなり低い。健常な患者において、ＴＤＯは肝臓において主に発現されると共に、この酵素は脳中にも低レベルで存在する。対照的に、ＩＤＯ１は、胎盤、肺、小腸、大腸、結腸、脾臓、肝臓、腎臓、胃および脳を含む身体中に遍在している。ＩＤＯ２は、ＩＤＯ１を発現する組織のサブセット中であって、主に腎臓、ならびに、精巣上体、精巣、肝臓、卵巣、子宮および胎盤中において発現される（Ｄｏｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）５８：８７６２−８７８２）。
【０００３】
ＫＹＮ経路は、免疫応答を制御して過剰な免疫活性および免疫病理を防止すると考えられている。例えば、ＩＤＯ１は、母親の免疫系による拒絶からの胎児の保護に関与し（Ｍｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８１：１１９１−１１９３）、ならびに、アレルギー、自己免疫および同種移植片に対する寛容性に関係していると考えられている（Ｌｏｖｅｌａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１７）１１２：３７３−３８８）。
【０００４】
ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯのＬ−ＴＲＰの異化反応、ならびに、ＫＹＮなどのＬ−ＴＲＰ由来代謝産物の産生はまた、例えば、抗原特異性Ｔ細胞およびナチュラルキラーＴ細胞を抑制し、その一方で、免疫細胞を抑制する制御性Ｔ細胞の形成を誘起することで、潜在的な免疫応答から逃れる腫瘍細胞における重要な免疫エフェクター経路と確認されている（Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＲＳＣ  Ａｄｖ．（２０１６）６：７５７５−７５８１）。ＫＹＮおよびキノリン酸（ＱＵＩＮ）を含むその代謝産物の生成もまた、コエンザイムニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の合成に影響を有する。ＮＡＤ＋は、ＤＮＡ複製、従って細胞分裂、ならびに、ＤＮＡ修復、レドックスシグナル伝達およびミトコンドリア機能（これらのすべてが癌細胞の増殖に関与し得る）において重要な役割を果たす（Ｂｏｓｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０１６）２９：１３６９−１３８０）。
【０００５】
ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯは、多くのヒト腫瘍によって発現される。腫瘍細胞中におけるＩＤＯ１の発現レベルが臨床予後（例えば、全生存および無増悪生存）と相関していることが知られており、高いＩＤＯ１レベルは、免疫療法、放射線治療および化学療法剤に対する腫瘍細胞による耐性と関連づけられている。腫瘍細胞による耐性は度々、癌細胞の浸潤に対する患者による免疫応答の抑制のために転移の増加を伴う。特に、インビトロ実験で、シスプラチン、オラパリブ、パクリタキセル、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよびガンマ線を含む多様な薬剤に対する腫瘍の化学的抵抗に係るＩＤＯ１の役割が実証されている（Ｖａｒｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬＯＳ  ＯＮＥ（２０１５）１０（１１），ｅ０１４３４３５／１−２２）。
【０００６】
異常なＫＹＮシグナル伝達もまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症およびパーキンソン病などの多数の神経疾患または障害に関連している（Ｂｏｓｔｉａｎ，２０１６）。免疫活性化と、キヌレニン経路を介したＬ−ＴＲＰの新陳代謝との間の相互作用もまた、統合失調症、摂食障害、および、産褥早期における抑うつ性および不安症状を含むうつ病などの神経精神疾患または障害に関連していることが示されている（Ｌｏｖｅｌａｃｅ，２０１７）。
【０００７】
ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの阻害剤はまた、白内障；免疫系が易感染性である感染症（例えば、インフルエンザウイルス、腹膜炎、敗血症、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ））；ならびに、関節炎、関節リウマチまたは多発性硬化症などの自己免疫障害の処置において実用性を有すると考えられている（Ｌｏｖｅｌａｃｅ，２０１７）。
【０００８】
近年においては、多数の構造的に多様なＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの阻害剤が開発されている。これらとしては、転移性乳癌、転移性メラノーマ、非小細胞肺癌、原発性悪性脳腫瘍、転移性膵癌、ならびに、転移性前立腺癌について臨床研究において評価されているインドキシモド（ＮＬＧ８１８９）；婦人科癌および腹膜癌、メラノーマ、悪性固形腫瘍、リンパ腫、乳癌、肺癌および腎細胞癌における臨床研究において評価されているエパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０）；ならびに、進行期の固形腫瘍の処置について治験において評価されているＧＤＣ−０９１９（ＮＬＧ９１９）が挙げられる。
【０００９】
しかしながら、特に、高い効力、高い選択性、および／または、薬物動態学的特性などの有益なインビボ特性を有する阻害剤といった新規のＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの阻害剤に対する要求が未だ存在している。この要求は本発明によって満たされている。
【００１０】
本発明者らは、特にＩＤＯ１といったＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの阻害剤として有用である化合物のファミリーを見出した。これらの化合物は、ＫＹＮ経路が調節される必要がある場合における、薬学組成物、ならびに、医学的処置における使用に好適である。特に、本発明の化合物は、癌、免疫系調節障害および神経学的障害の処置における使用に好適である。
【００１１】
理論に束縛されることは望まないが、本発明者らは、本開示の化合物は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯアポタンパク質を阻害（すなわち、ヘム補因子の取り込みの前に）し得ると想定している。このような阻害は、機能タンパク質の形成を妨げ得ると共に、ホロタンパク質におけるヘム部分に直接結合する他の類の阻害剤を超える利点を提供し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）により特徴付けられる化合物、
【化１】
2020506895.tif 000002
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、破線による結合の両方ではなく一方は、任意選択により炭素−炭素二重結合であり得、ならびに、式中：
Ｗは、Ｃ、ＣＨおよびＮから選択され；
ａは０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｃは０または１であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０または１であり；
ｆは、０、１または２であり；
Ａは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｊは、各事例において、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１０）、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）およびＯから選択され；
Ｙは、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール選択され、
ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１は、
Ｈ、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、
Ｎ３、
（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ５−８−シクロアルケニル）、
（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルケニル（式中、前記ヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ６−１０−アリール）、および
（Ｇ）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）
から選択され、
ここで、Ｇは、各事例において、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から独立して選択され；および、ここで、ｎは、各事例において、０または１のいずれかであり、ならびに
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、各事例において、
Ｈ、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、または
一つまたは両方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している前記炭素原子と一緒になって、独立して、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、任意選択により、Ｒ３およびＲ５の一方は、Ｒ１１およびＲ１３の一方ならびにこれらの間に介在する原子と一緒になって、５または６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し得；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
隣接する環原子上のいずれか２個のＲ１４置換基は、これらが結合している前記環原子と一緒になって、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を任意選択により含む５または６員環式基を形成し得、この環式基は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており、ならびに
いずれかの残りのＲ１４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、および
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
オキソ、
ＮＯ２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２−６−アルケニル、
Ｃ２−６−アルキニル、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクロアルケニルを含む）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）、オキソ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１６およびＲ２４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；ならびに
Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ１８基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ２１基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ２３基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により置換されている。
【００１３】
実施形態において、化合物は、式（ＶＩ）により特徴付けられ、
【化２】
2020506895.tif 000003
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中：
ＷはＣＨおよびＮから選択され；ならびに
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００１４】
実施形態において、化合物は、式（Ｉ）により特徴付けられ、
【化３】
2020506895.tif 000004
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００１５】
実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、好ましくは、ＡはＣ（Ｏ）である。
【００１６】
実施形態において、ｆは０である。
【００１７】
実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）により特徴付けられ、
【化４】
2020506895.tif 000005
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中：
Ｚ１およびＺ２は各々、ＨおよびＪから独立して選択され、
ｂは０または１であり、ならびに
ａ、ｄ、ｅ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００１８】
実施形態において、Ｚ１およびＺ２は各々、Ｈから独立して選択される。
【００１９】
実施形態において、ｄは０である。
【００２０】
実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）により特徴付けられ、
【化５】
2020506895.tif 000006
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中：
ｒは０または１であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
Ｘ３〜Ｘ７は、ＣＨ、ＣＲ１４およびＮから独立して選択され、ここで、Ｘ３〜Ｘ７の３つ以下がＮであり得、ならびに
ａ、ｅ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００２１】
実施形態において、ｒは１であり、および／または、ｔは、１、２または３である。
【００２２】
実施形態において、Ｘ７はＣＨまたはＣＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００２３】
実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）により特徴付けられ、
【化６】
2020506895.tif 000007
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００２４】
実施形態において、化合物は、式（ＩＶａｃ）または式（ＩＶｂｃ）により特徴付けられ、
【化７】
2020506895.tif 000008
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００２５】
実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）により特徴付けられ、
【化８】
2020506895.tif 000009
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００２６】
実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）により特徴付けられ、
【化９】
2020506895.tif 000010
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００２７】
実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａｃ）により特徴付けられ、
【化１０】
2020506895.tif 000011
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００２８】
実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩ）により特徴付けられ、
【化１１】
2020506895.tif 000012
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中：
ｂは１または２であり、ならびに
ａ、ｅ、Ｘ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＲ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００２９】
実施形態において、Ｚ１およびＺ２は各々、Ｈから独立して選択される。
【００３０】
実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩＩ）により特徴付けられ、
【化１２】
2020506895.tif 000013
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００３１】
実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩＩａ）により特徴付けられ、
【化１３】
2020506895.tif 000014
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００３２】
実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩＩａｃ）により特徴付けられ、
【化１４】
2020506895.tif 000015
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００３３】
実施形態において、化合物は、式（ＸＩＶ）または式（ＸＶ）により特徴付けられ、
【化１５】
2020506895.tif 000016
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００３４】
実施形態において、化合物は、式（ＸＩＶａｃ）により特徴付けられ、
【化１６】
2020506895.tif 000017
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００３５】
実施形態において、化合物は、式（Ｖ）により特徴付けられ、
【化１７】
2020506895.tif 000018
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００３６】
実施形態において、化合物は、式（Ｖａｃ）により特徴付けられ、
【化１８】
2020506895.tif 000019
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は本明細書中上記に定義されているとおりである。
【００３７】
実施形態において、Ｘ２はＮＲ１３である。
【００３８】
実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ５−８−シクロアルケニル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書中上記に定義されているＲ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【００３９】
実施形態において、Ｒ１は、フェニル、キノリニル、ピリジル、シノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、その各々は、本明細書中上記に定義されているＲ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【００４０】
実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−モルホリニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、キノロニルカルボニルおよびＮ−（ピリジニル）アミノカルボニルから選択され、その各々は、本明細書中上記に定義されているＲ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【００４１】
実施形態において、Ｒ１は、本明細書中上記に定義されているＲ１５から独立して選択される１または２個の基により置換されている。
【００４２】
実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）および（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により置換されている。
【００４３】
実施形態において、ａは１であり；ならびに、Ｘ１はＯおよびＮＨから選択される。
【００４４】
実施形態において、ａは０であり；および、Ｒ１は、前記Ｒ１の窒素原子を介して分子の残部に結合している。
【００４５】
実施形態において、Ｒ２はＨから選択される。
【００４６】
実施形態において、ｂは１であり；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択され；ならびに、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、本明細書中上記に定義されているＲ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【００４７】
実施形態において、ｃは１であり；および、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される。
【００４８】
実施形態において、ｅは０である。
【００４９】
実施形態において、Ｙは：
【化１９】
2020506895.tif 000020
（式中、破線による結合は、分子の残部に対するＹの結合点を示す）
から選択される。
【００５０】
実施形態において、Ｒ１６は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；ならびに、（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される。
【００５１】
実施形態において、Ｒ２４は、各事例において、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）および（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される。
【００５２】
本発明はさらに、本明細書中上記に定義されているとおり、化合物１〜３６３からなる群から選択される化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを提供する。
【００５３】
実施形態において、本発明の化合物は、ＩＤＯ１に対して、２００ｎＭ未満の阻害活性（ＩＣ５０値として計測）を有する。
【００５４】
本発明はさらに、本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学組成物を提供する。
【００５５】
実施形態において、薬学組成物は、化学療法薬および免疫療法薬からなる群から選択されるさらなる活性薬剤を含む。
【００５６】
本発明はさらに、治療に用いられる本発明の化合物または薬学組成物を提供する。
【００５７】
本発明はさらに、対象におけるＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態の処置方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００５８】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は、癌；神経学的疾患もしくは障害または神経精神疾患もしくは障害；自己免疫疾患または障害；感染症；白内障；および、血管性疾患から選択される。
【００５９】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は、それぞれ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの過剰発現によって特徴付けられる。
【００６０】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は、頭頸部癌、乳癌（例えば転移性乳癌）、前立腺癌（例えば転移性前立腺癌）、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、膀胱癌、膵癌（例えば転移性膵癌）、脳腫瘍（例えば原発性悪性脳腫瘍）、婦人科癌、腹膜癌、皮膚癌、甲状腺癌、食道癌、子宮頚癌、胃癌、肝臓癌、胃癌、腎細胞癌、胆道癌、血液の癌（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）および血液癌（ｂｌｏｏｄ  ｃａｎｃｅｒ）から選択される癌である。
【００６１】
実施形態において、癌は低レベルのＬ−ＴＲＰに関連しており、および／または、癌は高レベルのＬ−ＴＲＰ代謝産物に関連している。
【００６２】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は癌であり、ならびに、方法は前記癌に係る他の治療的介入と組み合わせて前記化合物を投与するステップを含む。
【００６３】
実施形態において、前記他の治療的介入は、免疫療法、放射線治療および／または化学療法である。
【００６４】
実施形態において、方法は、癌を有すると診断されたか、または、癌の進行のリスク下にある対象を処置するためのものである。
【００６５】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、およびＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）から選択される神経疾患または障害である。
【００６６】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は、統合失調症、摂食障害、うつ病および不安から選択される神経精神疾患または障害である。
【００６７】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は、関節炎、関節リウマチおよび多発性硬化症から選択される自己免疫疾患または障害である。
【００６８】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は、インフルエンザウイルス感染症、腹膜炎、敗血症、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）感染症およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）から選択される感染症である。
【００６９】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は白内障である。
【００７０】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態は心血管系疾患である。
【００７１】
本発明はさらに、本明細書中上記に定義されている方法において用いられる本発明の化合物を提供する。
【００７２】
本発明はさらに、本明細書中上記に定義されている方法において用いられる医薬品の生産における本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
ここに本開示の特定の実施形態を本明細書および実施例を参照して説明するが、このような実施形態は単なる一例であり、本開示に係る原則の適用を代表することが可能である多くの可能である特定の実施形態の少数を単に例示するものであると理解されるべきである。本開示に係る利益を考慮すると、種々の変更および改変は当業者に明らかであり、本開示の趣旨および範囲内であるとみなされる。
【００７４】
定義
特に定義されていない限りにおいて、本明細書において用いられているすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって通例理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等であるいずれかの方法および材料を本発明の実施またはテストにおいて使用可能であるが、例示的な方法、デバイスおよび材料をここに記載する。本明細書において引用されているすべての技術文献および特許文献は、その全体が参照によって本明細書において援用されている。本明細書中におけるいかなるものも、本発明が、先行発明によってこのような開示よりも先行する権利を有さないことを認めるものであると解釈されるべきではない。
【００７５】
本開示の実施では、別段の定めがある場合を除き、当業者の技術の範囲内である化学的合成、組織培養、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学および組み換え型ＤＮＡに係る従来の技術が採用されることとなる。例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（４ｔｈ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  ２０１２）；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．（２００７）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；ｔｈｅ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）ＰＣＲ  １：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  ａｔ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）；ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  ｅｄｓ．（１９９９）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ；Ｆｒｅｓｈｎｅｙ（２００５）Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｇａｉｔ  ｅｄ．（１９８４）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；米国特許第４，６８３，１９５号明細書；Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｄｓ．（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；Ａｎｄｅｒｓｏｎ（１９９９）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｄｓ．（１９８４）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６））；Ｐｅｒｂａｌ（１９８４）Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ  ｅｄｓ．（１９８７）Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍａｋｒｉｄｅｓ  ｅｄ．（２００３）Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ；Ｍａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄｓ．（１９８７）Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）；Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ（１９９６）Ｗｅｉｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（２００２））；Ｓｏｈａｉｌ（ｅｄ．）（２００４）Ｇｅｎｅ  Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｂｙ  ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）を参照のこと。
【００７６】
範囲を含む、例えばｐＨ、温度、時間、濃度、分子量等といった数値の記載は、適切な場合において０．１または１．０の増分により（＋）または（−）で様々である近似値である。常に明記されているわけではないが、すべての数値の記載には、用語「約」が先行していると理解されるべきである。また、常に明記されているわけではないが、本明細書に記載の試薬は単なる例示であって、その均等物は技術分野において公知であり得ることが理解されるべきである。
【００７７】
明細書および特許請求の範囲において用いられているとおり、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、反する指示が文脈中において明らかになされていない限りにおいては、複数系の参照を含む。例えば、「細胞」という用語は、その混合物を含む複数の細胞を含む。文脈に特定的に明記されているか、または、明白でない限りにおいては、本明細書において用いられるところ、「または」という用語は包括的であると理解される。「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、本明細書において、句「特にこれらに限定されないが、〜を含む」を意味するよう用いられると共に、これと同義的に用いられる。
【００７８】
本明細書において用いられるところ、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、組成物および方法が列挙されている要素を含むと共に、他のものを除外していないことを意味することが意図されている。組成物および方法の定義に用いられる場合、「〜から実質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」とは、記載されている目的に係る組み合わせに対して、いずれかの実質的に重要な他の要素が除外されることを意味するものとする。それ故、本明細書において定義されている要素から実質的になる組成物は、単離および精製方法から汚染物を除外するものではなく、ならびに、リン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容可能なキャリア、防腐剤等を除外するものではない。「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」とは、他の成分の微量を超えて存在する要素、および、本開示の組成物を投与するための本質的な方法ステップ、または、組成物を生成するためのプロセスステップ、または、意図される結果を達成するためのするためのプロセスステップが除外されることを意味するものとする。これらの変遷する用語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。本明細書における「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語の使用は、用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が、「〜から実質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」によって置き換えられる対応する記載を包含すると共に開示することが意図されている。
【００７９】
「対象」、「個体」または「患者」は本明細書において互換的に用いられており、哺乳動物などの脊椎動物を指す。哺乳動物としては、これらに限定されないが、げっ歯類、家畜、スポーツ動物、愛玩動物および霊長類；例えば、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマおよびヒトが挙げられる。一実施形態において、哺乳動物としては、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００８０】
「投与」とは、本明細書において、対象の身体の中に薬剤が存在する結果となるように対象に薬剤または薬剤を含有する組成物を与える手段として定義される。このような投与は、特に限定されないが、経口、経皮（例えば、膣、直腸または口腔粘膜による）、注射（例えば、皮下、静脈内、腸管外、腹腔内または中枢神経系中）、または、吸入（例えば、経口または経鼻）を含むいずれかの経路によることが可能である。薬学的調製物は当然、投与経路の各々に好適な形態で与えられる。
【００８１】
疾患の「処置する（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は以下を含む：（１）疾患の予防、すなわち、疾患の素因となり得るが、未だ疾患の症状を経験していないかもしくは顕在化していない患者において、疾患の臨床症状を発症させないようにすること；（２）疾患の阻害、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発症を抑止もしくは低減すること；および／または、（３）疾患の軽減、すなわち、疾患またはその臨床症状の退縮をもたらすこと。
【００８２】
「処置」という用語に関連して、「罹患」という用語は、疾患と診断されたか、または、疾患の素因である患者または個体を指す。また、患者は、家系における疾患の病歴のために、または、疾患に関連する遺伝的突然変異の存在のため疾患に「罹患するリスク下にある」と称され得る。疾患のリスク下にある患者は、疾患の特徴的な病態のすべてまたはその一部を未だ発症していない。
【００８３】
「有効量」または「治療的有効量」は、有益な、または、所望される結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与、適用または投与量で投与可能である。このような送達は、個々の投与量単位が用いられるべき期間、治療薬の生体利用率、投与経路等を含む多数の可変要素に応じる。しかしながら、いずれかの特定の対象に対する本発明の治療薬に係る特定の投与量レベルは、例えば、採用される特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与時間、排泄速度、薬物併用、処置される特定の障害の重症度、ならびに、投与形態を含む多様な要因に依存することが理解される。処置投与量は一般に、安全性および効力を最適化するために用量設定され得る。典型的には、インビトロおよび／またはインビボテストからの投与量−効果の関係によって、最初から、患者への投与に適切な投与量に係る有用な指針を提供することが可能である。普通、インビトロで効果的であると見出された濃度と整合する血清レベルを達成するのに効果的である量で化合物を投与することが望ましいであろう。これらのパラメータの判定は、十分に当業者の技術の範囲内である。これらの考察、ならびに、効果的な配合および投与手法は、技術分野において周知であると共に、標準的な教科書に記載されている。
【００８４】
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水およびエマルジョン（油／水または水／油エマルジョンなど）などのキャリア、ならびに、種々のタイプの湿潤剤を含む標準的な薬学賦形物のいずれかを包含する。薬学組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことが可能である。キャリア、安定剤および補助剤の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．２０００）を参照のこと。
【００８５】
本明細書において用いられるところ、「プロドラッグ」という用語は、有効な薬物を放出するために生体内における自発的または酵素的な生体内変換が必要とされる親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、一定の代謝条件下で開裂可能であり、開裂した場合に、例えば式（Ｉ）の化合物といった本明細書に記載の化合物となる基を有する本明細書に記載の化合物の変形または誘導体である。次いで、このようなプロドラッグは、生理学的条件下で加溶剤分解される場合、または、酵素的分解される場合にインビボで薬学的に有効である。本明細書において、プロドラッグ化合物は、生体内に有効な薬物を放出するために必要とされる生体内変換ステップ数、および、前駆体タイプの形態中に存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれ得る。プロドラッグ形態は度々、哺乳類生物中における溶解度、組織親和性、または、徐放性という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５  ａｎｄ  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，“Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ”  ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２）。
【００８６】
技術分野において公知であるプロドラッグは通例は、例えば、酸化合物と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、酸化合物とアミンとの反応により調製されるアミド、反応されたアシル化塩基誘導体を形成する塩基性基等などの周知の酸誘導体を含む。他のプロドラッグ誘導体は、生体利用率を高めるために本明細書に開示の他の特性と組み合わされてもよい。式中、当業者は、例えば遊離アミノまたはヒドロキシル基を有する一定の本開示の化合物は、プロドラッグに転換可能であることを認識するであろう。プロドラッグはまた、本明細書に開示の上記の置換基のいずれかに共有結合したカーボネート、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物を含む。
【００８７】
本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、いずれかの結果的な本質的に望ましくない生物学的効果、または、いずれかの結果的な、含有され得る薬学組成物中のいずれかの他のコンポーネントとの有害な相互作用を伴うことなく投与され得る、本開示の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩または薬学的に許容可能な塩基付加塩を意味する。
【００８８】
本明細書において用いられるところ、「アルキル」という用語は、炭素原子および対応する数の水素原子から実質的になる飽和直鎖または分岐鎖フリーラジカルを意味する。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等が挙げられる。本開示の利益を考慮すると、他のアルキル基は当業者に容易に明らかとなるであろう。「Ｃ１−３−アルキル」、「Ｃ４−８−アルキル」等という用語は、同等の意味を有し、すなわち、１〜３個（または、４もしくは８個）の炭素原子と、対応する数の水素原子とから実質的になる飽和直鎖または分岐鎖フリーラジカルを意味する。本明細書において用いられるところ、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンにより置換されているアルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロエチル等が挙げられる。「フルオロアルキル」という用語は、同様に解釈されるべきであり、すなわち、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル等を包含すると解釈されるべきである。
【００８９】
本明細書において用いられるところ、「環式基」という用語は、環を形成する少なくとも３〜９個の原子（すなわち、環原子）を有する飽和、部分飽和もしくは完全不飽和または芳香族基を意味する。この用語は、環を形成する少なくとも３〜９個の炭素原子を有する基である炭素環式基と、環を形成する少なくとも３〜６個の原子を有する基であって、前記環原子の１〜５個が炭素であると共に残りの１〜５個の環原（すなわち、ヘテロ環原子）が窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択されるものである複素環基との両方を包含することが意図されている。環式基が一定数の構成要素を有するとして定義されている場合、「構成要素」、「員」等といった用語は、前記環式基中の環原子の数を示すのに用いられる。例えば、５員環式基（例えば、５員複素環基）は５個の環原子を含有する。
【００９０】
本明細書において用いられるところ、「脂環式」という用語は、非芳香族環式基を意味する。この用語は、環を形成する少なくとも３〜１０個の原子（すなわち、環原子）を有する炭素環式と複素環基との両方を包含することが意図されている。脂環式が一定数の構成要素を有するとして定義されている場合、「構成要素」、「員」等といった用語は、前記脂環式中の環原子の数を示すのに用いられる。例えば、５員脂環式は５個の環原子を含有する。
【００９１】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する少なくとも３〜９個の炭素原子（すなわち、環原子）を有する飽和フリーラジカルを意味する。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は単環式または多環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系）であり得ることが認識されるであろう。多環式シクロアルキル基の場合においては、例えば１、２、３つ以上のさらなる環が存在しており、そのさらなる環のすべては３〜９個の炭素原子（すなわち、環原子）を含有する。このようなさらなる環を有する例示的なシクロアルキル基としては、デカリニル（ビシクロ［４．４．０］デカニル）およびスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられる。
【００９２】
本明細書において用いられるところ、「シクロアルケニル」という用語は、環を形成する少なくとも３〜９個の炭素原子（すなわち、環原子）を有する部分飽和または完全不飽和フリーラジカルを意味する。「シクロアルケニル」という用語は、顕著な芳香族特性を有する環式基を包含することは意図されていない。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は単環式または多環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系）であり得ることが認識されるであろう。多環式シクロアルケニル基の場合においては、例えば１、２、３つ以上のさらなる環が存在しており、そのさらなる環のすべては３〜９個の炭素原子（すなわち、環原子）を含有し、および、飽和、部分飽和、または、完全不飽和であり得る。このようなさらなる環を有する例示的なシクロアルケニル基としては、スピロ［５．５］ウンデセニルおよびオクタヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００９３】
本明細書において用いられるところ、「アリール」という用語は、環を形成する少なくとも６個の炭素原子（すなわち、環原子）を有する芳香族フリーラジカルを意味する。アリール基は単環式または多環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系）であり得ることが認識されるであろう。多環式アリール基の場合においては、例えば１、２、３つ以上のさらなる環が存在しており、そのさらなる環のすべては少なくとも３個の炭素原子（すなわち、環原子）を含有し、これらのさらなる環は、任意選択により芳香族であり得る。アリール基の例としては、フェニルおよびナフタレニル、ならびに、インデニルおよびインダニル基が挙げられる。
【００９４】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環を形成する少なくとも３〜６個の原子（すなわち、環原子）を有する飽和フリーラジカルであって、前記環原子の１〜５個は炭素であり、および、残りの１〜５個の環原子（すなわち、ヘテロ環原子）窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択されるものを意味する。例示的なヘテロシクロアルキル基としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。多環式ヘテロシクロアルキル基の場合においては、例えば１、２、３つ以上のさらなる環が存在しており、そのさらなる環のすべては炭素、窒素、硫黄および酸素から選択される３〜６個の環原子を含有する。多環式ヘテロシクロアルキル環は縮合、架橋およびスピロ環系を含む。このようなさらなる環を有する例示的なヘテロシクロアルキル基としては、２−アザビシクロ［３．３．０］オクタニルおよび３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルが挙げられる。
【００９５】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、環を形成する少なくとも３〜６個の原子（すなわち、環原子）を有する部分飽和または完全不飽和フリーラジカルであって、前記環原子の１〜５個は炭素であり、および、残りの１〜５個の環原子（すなわち、ヘテロ環原子）は窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択されるものを意味する。例示的なヘテロシクロアルケニル基としては、テトラヒドロピリジルが挙げられる。多環式ヘテロシクロアルケニル基の場合においては、例えば１、２、３つ以上のさらなる環が存在しており、そのさらなる環のすべては炭素、窒素、硫黄および酸素から選択される３〜６個の環原子を含有する。前記さらなる環飽和、部分飽和、または、完全不飽和であり得る。多環式ヘテロシクロアルケニル基は、縮合、架橋およびスピロ環系を含む。このようなさらなる環を有する例示的なヘテロシクロアルケニル基としては、２，３−ジヒドロインドリルおよび５，６−ジヒドロインドリルが挙げられる。
【００９６】
本明細書において用いられるところ、「ヘテロアリール」という用語は、典型的には６〜１０個の環原子を含有し、前記環原子の１〜９個が炭素であり、および、残りの１〜９個の環原子（すなわち、ヘテロ環原子）が窒素、硫黄および酸素からなる群から独立して選択される芳香族フリーラジカルを意味する。ヘテロアリール基は単環式または多環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系）であり得ることが認識されるであろう。多環式ヘテロアリール基の場合においては、例えば１、２、３つ以上のさらなる環が存在しており、そのさらなる環のすべては少なくとも３個の原子（すなわち、環原子）を含有し、これらのさらなる環は任意選択により芳香族であり得る。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルおよびＮ−ピリジン−４−オニルなどの単環式基、ならびに、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、キノリニル、プテリジニルおよび２−オキソベンズイミダゾリルなどの多環式基が挙げられる。
【００９７】
本明細書において用いられるところ、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。これらの用語は同義的に用いられると共に、それ自体がハロゲンフリーラジカル基またはハロゲン原子を指す場合がある。当業者は、本開示中における本用語が用いられている文脈を考慮して、その識別を容易に確認することが可能であろう。
【００９８】
本明細書において用いられるところ、「ＣＮ」という用語は、三重結合を介して窒素原子に結合している炭素原子を有するフリーラジカルを意味する。ＣＮラジカルはその炭素原子を介して結合している。
【００９９】
本明細書において用いられるところ、「オキソ」という用語は、二重結合を介して本ラジカルを有する原子に酸素原子が結合しているフリーラジカルを意味する。例えば、炭素原子がオキソラジカルを有する場合、これは炭素−酸素二重結合を形成する。所与の構造中のすべての原子がオキソによって置換可能である訳ではなく、これは、置換されることとなる原子の自由原子価に依存するであろうことが認識されるであろう。例えば、本明細書に開示の式（Ｉ）の化合物において、各々が１の自由原子価を有するビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の１位、３位および５位はオキソによって置換可能ではなく、一方で、各々が２の自由原子価を有するビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の２位および４位はオキソによって置換可能である。
【０１００】
本明細書において用いられるところ、「アミド」という用語は一般に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に直接結合した窒素原子を有するフリーラジカルを意味する。この用語は一般に、第一級、第二級および第三級アミドラジカルを包含することが意図されている。「アミド」ラジカルはそのカルボニル炭素原子を介して結合されている。
【０１０１】
本明細書において用いられるところ、「スルホンアミド」という用語は、例えば−ＮＨＳ（Ｏ）２−といったスルホニル基に直接結合されているアミノ基を意味する。本明細書において用いられるところ、「スルホニル」という用語は、酸素原子との２つの二重結合に関与する硫黄原子を含有するフリーラジカルを意味し、すなわち、これは、基−Ｓ（＝Ｏ）２−を含有する。「スルホニル」ラジカルは前記硫黄原子を介して結合されている。
【０１０２】
本明細書中の可変要素のいずれかの定義における化学基の列挙に係る言及は、いずれかの単一の基として、または、列挙されている基の組み合わせとしてのその可変要素の定義を含む。本明細書における可変要素または態様に係る実施形態の列挙は、いずれかの単一の実施形態として、または、いずれかの他の実施形態またはその一部との組み合わせとしてのその実施形態を含む。
【０１０３】
本明細書において提供されている組成物および方法は、本明細書において提供されている他の組成物および方法のいずれか１つ以上と組み合わされ得る。
【０１０４】
以下の略語が本明細書において用いられている。
℃＝摂氏
１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共嗚
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＡＤＤＰ＝１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアンモニウム
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）
ＤＴＢＡＤ＝（Ｅ）−ジ−ｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ＋＝エレクトロスプレー陽イオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ｈ＝時間
ＨＡＮＤ＝ＨＩＶ関連神経認知障害
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス
ＨＯＡｔ＝３−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィ
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＤＯ１／ＩＤＯ２＝インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ
ＩＦＮ＝インターフェロン
ＫＹＮ＝キヌレニン
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）
ＬｉＨＭＤＳ／ＬＨＤＭＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｌ−ＴＲＰ＝Ｌ−トリプトファン
Ｍ＝モル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭＨｚ＝メガヘルツ；
ｍｉｎ＝分間
ＭＳ＝質量分光測定
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＱＵＩＮ＝キノリン酸
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィ
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＤＯ＝トリプトファンジオキシゲナーゼ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−ＣＮ＝トリメチルシリルシアン化物
ＴＭＺ＝テモゾロミド
【０１０５】
化合物
本発明は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの阻害剤としての有用な化合物に関する。
【０１０６】
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）により特徴付けられる化合物、
【化２０】
2020506895.tif 000021
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、破線による結合の両方ではなく一方は、任意選択により炭素−炭素二重結合であり得、ならびに、式中：
ＷはＣ、ＣＨおよびＮから選択され；
ａは０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｃは０または１であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０または１であり；
ｆは、０、１または２であり；
Ａは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＨから選択され；
Ｊは、各事例において、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１０）、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）およびＯから選択され；
Ｙは、
Ｃ６−１０−アリール、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、ならびに
３〜１０員脂環式
から選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよび脂環式は、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１は、
Ｈ、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、
Ｎ３、
（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ５−８−シクロアルケニル）、
（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルケニル（式中、前記ヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ６−１０−アリール）、および
（Ｇ）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）
から選択され、
ここで、Ｇは、各事例において、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から独立して選択され；および、ここで、ｎは、各事例において、０または１のいずれかであり、ならびに
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、各事例において、
Ｈ、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、または
一つまたは両方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、任意選択により、Ｒ３およびＲ５の一方は、Ｒ１１およびＲ１３の一方ならびにこれらの間に介在する原子と一緒になって、５または６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し得；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
隣接する環原子上のいずれか２個のＲ１４置換基は、これらが結合している環原子と一緒になって、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を任意選択により含む５または６員環式基を形成し得、この環式基は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており、ならびに
いずれかの残りのＲ１４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、および
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
オキソ、
ＮＯ２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２−６−アルケニル、
Ｃ２−６−アルキニル、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）、オキソ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１６およびＲ２４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；ならびに
Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ１８基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ２１基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ２３基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により置換されている。
【０１０７】
実施形態において、Ａは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；ならびに、Ｙは、Ｃ６−１０−アリール、ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１０８】
実施形態において、破線による結合の両方は単結合を示す。この場合、ＷはＣＨおよびＮから選択される。他の実施形態において、破線による結合の一方は炭素−炭素二重結合である。この場合、破線による結合の他方は炭素−炭素単結合であり、および、ＷはＣを示す。
【０１０９】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）により特徴付けられる化合物、
【化２１】
2020506895.tif 000022
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中：
Ｗは、ＣＨおよびＮから選択され；
ａは０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｃは０または１であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０または１であり；
ｆは、０、１または２であり；
Ａは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｊは、各事例において、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１０）、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）およびＯから選択され；
Ｙは、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から選択され、
ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１は、
Ｈ、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、
Ｎ３、
（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ５−８−シクロアルケニル）、
（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルケニル（式中、前記ヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｇ）ｎ−（Ｃ６−１０−アリール）、および
（Ｇ）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）
から選択され、
ここで、Ｇは、各事例において、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から独立して選択され；および、ここで、ｎは、各事例において、０または１のいずれかであり、ならびに
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、各事例において、
Ｈ、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、または
一つまたは両方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、任意選択により、Ｒ３およびＲ５の一方は、Ｒ１１およびＲ１３の一方ならびにこれらの間に介在する原子と一緒になって、５または６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し得；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
隣接する環原子上のいずれか２個のＲ１４置換基は、これらが結合している環原子と一緒になって、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を任意選択により含む５または６員環式基を形成し得、この環式基は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており、ならびに
いずれかの残りのＲ１４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、および
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
オキソ、
ＮＯ２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ２−６−アルケニル、
Ｃ２−６−アルキニル、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクロアルケニルを含む）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）、オキソ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１６およびＲ２４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；ならびに
Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ１８基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ２１基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、同一の窒素原子に結合しているＲ２３基のいずれかの対は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し得、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により置換されている。
【０１１０】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（Ｉ）により特徴付けられる化合物、
【化２２】
2020506895.tif 000023
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０１１１】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（Ｉ）により特徴付けられる化合物、
【化２３】
2020506895.tif 000024
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中：
ａは０または１であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｃは０または１であり；
ｄは０または１であり；
ｅは０または１であり；
ｆは、０、１または２であり；
Ａは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；
Ｊは、各事例において、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから独立して選択され；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ１０）、ＯおよびＳから選択され；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）およびＯから選択され；
Ｙは、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から選択され、
ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１は、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ３、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、各事例において、
Ｈ、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、または
一つまたは両方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、任意選択により、Ｒ３およびＲ５の一方は、Ｒ１１およびＲ１３の一方ならびにこれらの間に介在する原子と一緒になって、５または６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し得；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
隣接する環原子上のいずれか２個のＲ１４置換基は、これらが結合している環原子と一緒になって、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を任意選択により含む５または６員環式基を形成し得、この環式基は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており、ならびに
いずれかの残りのＲ１４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、および
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
オキソ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；
Ｒ１６およびＲ２４は、各事例において、
ハロゲン、
ＣＮ、
ＯＨ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、
（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）、
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニル（ここで、前記シクロアルケニルは５〜８員シクロアルケニルである）、および
（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲンから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており；ならびに
Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、
Ｈ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−８−シクロアルキル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、
Ｃ５−８−シクロアルケニル、
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル、
Ｃ６−１０−アリール、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から独立して選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１１２】
一実施形態において、ａは０である。他の実施形態において、ａは１である。
【０１１３】
実施形態において、ｂは０である。他の実施形態において、ｂは１または２である。一実施形態において、ｂは２である。他の実施形態において、ｂは１である。
【０１１４】
一実施形態において、ｃは０である。他の実施形態において、ｃは１である。
【０１１５】
一実施形態において、ｄは０である。他の実施形態において、ｄは１である。
【０１１６】
一実施形態において、ｅは０である。他の実施形態において、ｅは１である。
【０１１７】
一実施形態において、ｆは０である。他の実施形態において、ｆは１または２である。一実施形態において、ｆは１である。他の実施形態において、ｆは２である。
【０１１８】
実施形態において、ＷはＣＨであり、および、ａは０または１である。他の実施形態において、ＷはＮであり、および、ａは０である。他の実施形態において、ＷはＮであり、ａは１であり、および、Ｘ１はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）である。
【０１１９】
認識されるであろうとおり、例えば、式（ＶＩ）の精査では、Ｗは、本明細書において定義されている基Ｊによって任意選択により置換されていてもよい。従って、実施形態において：ＷはＪにより置換されているＣＨであり、ここで、Ｊは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから選択され；ならびに、ａは０である。他の実施形態において：ＷはＪにより置換されているＣＨであり、ここで、Ｊは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから選択され；ａは１であり；ならびに、Ｘ１はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）である。他の実施形態において：ＷはＪにより置換されているＣＨであり、ここで、Ｊは、ＣＮおよびＣ１−３−アルキルから選択され；ａは１であり；ならびに、Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、ＯおよびＳから選択される。他の実施形態において、Ｗは、Ｊによって置換されていないＣＨである。
【０１２０】
実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択される。一実施形態において、ＡはＣ（Ｏ）である。他の実施形態において、ＡはＳ（Ｏ）２である。他の実施形態において、ＡはＯである。
【０１２１】
実施形態において、Ｊは、各事例において、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから独立して選択される。他の実施形態において、Ｊは、各事例において、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１−３−アルキルから独立して選択される。
【０１２２】
実施形態において、ｆは１または２であり；ならびに、Ｊは、各事例において、Ｆ、ＣｌおよびＯＨから独立して選択される。他の実施形態において、ｆは１または２であり；ならびに、Ｊは、各事例において、ＦおよびＯＨから独立して選択される。実施形態において、ｆは１または２であり；ならびに、Ｊは、各事例において、ＦおよびＣｌから独立して選択される。他の実施形態において、ｆは１または２であり；および、ＪはＦである。他の実施形態において、ｆは１または２であり；および、Ｊは、各事例において、Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される。実施形態において、ｆは１または２であり；および、Ｊはメチルである。
【０１２３】
実施形態において、ｆは１であり；および、ＪはＦ、ＣｌおよびＯＨから選択される。他の実施形態において、ｆは１であり；および、ＪはＦおよびＯＨから選択される。実施形態において、ｆは１であり；および、ＪはＦおよびＣｌから選択される。他の実施形態において、ｆは１であり；および、ＪはＦである。他の実施形態において、ｆは１であり；および、ＪはＣ１−３−アルキルから選択される。実施形態において、ｆは１であり；および、Ｊはメチルである。
【０１２４】
一実施形態において、ａは１であり；および、Ｘ１はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）である。他の実施形態において、ａは１であり；および、Ｘ１はＮ（Ｒ１０）である。一実施形態において、ａは１であり；および、Ｘ１はＮＨである。実施形態において、ａは１であり；および、Ｘ１はＯおよびＳから選択される。一実施形態において、ａは１であり；および、Ｘ１はＯである。
【０１２５】
一実施形態において、ｄは１であり；および、Ｘ２はＣ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である。一実施形態において、ｄは１であり；および、Ｘ２はＮ（Ｒ１３）である。実施形態において、ｄは１であり；および、Ｘ２はＯおよびＳから選択される。一実施形態において、ｄは１であり；および、Ｘ２はＯである。
【０１２６】
実施形態において、Ｙは
フェニル、ならびに
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール
から選択され、
ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１２７】
実施形態において、Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラジジニル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキサリルおよびベンゾチアゾリルから選択され、その各々は、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１２８】
実施形態において、Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピラジジニルから選択され、その各々は、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１２９】
実施形態において、Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピラジジニルから選択され、その各々は、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１３０】
一実施形態において、Ｙは、Ｒ１４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているフェニルである。実施形態において、前記フェニルが置換されている場合、フェニルの３位（すなわち、Ｙが分子の残部に接続されている結合に対してメタ位）に置換基が存在する。実施形態において、前記フェニルが置換されている場合、フェニルの４位（すなわち、Ｙが分子の残部に接続されている結合に対してパラ位）に置換基が存在することが好ましい。実施形態において、Ｙは、４位でハロゲンにより置換されており、および、さらに、３位でＲ１４から独立して選択される基により任意選択により置換されているフェニルである。実施形態において、Ｙは、４位で塩素により置換されており、および、さらに、３位でハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）により任意選択により置換されているフェニルである。
【０１３１】
実施形態において、Ｙは、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−シアノフェニルおよび３−フルオロ−４−クロロフェニルから選択される。実施形態において、Ｙは、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルおよび３−フルオロ−４−クロロフェニルから選択される。実施形態において、Ｙは、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルおよび３−フルオロ−４−クロロフェニルから選択される。実施形態において、Ｙは、４−ブロモフェニルおよび４−クロロフェニルから選択される。一実施形態において、Ｙは４−クロロフェニルである。
【０１３２】
実施形態において、Ｙは：
【化２４】
2020506895.tif 000025
から選択され、式中、破線による結合は、Ｙの分子の残部に対する結合点を指す。
【０１３３】
実施形態において、Ｙは：
【化２５】
2020506895.tif 000026
から選択され、式中、破線による結合は、Ｙの分子の残部に対する結合点を指す。
【０１３４】
実施形態において、Ｙは：
【化２６】
2020506895.tif 000027
から選択され、式中、破線による結合は、Ｙの分子の残部に対する結合点を指す。
【０１３５】
他の実施形態において、Ｙは：
【化２７】
2020506895.tif 000028
から選択され、式中、破線による結合は、Ｙの分子の残部に対する結合点を指す。
【０１３６】
実施形態において、Ｙは無置換である。他の実施形態において、Ｙは、Ｒ１４から独立して選択される１〜４個の基により置換されている。他の実施形態において、Ｙは、Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基により置換されている。他の実施形態において、Ｙは、Ｒ１４から独立して選択される１または２個の基により置換されている。一実施形態において、Ｙは、Ｒ１４から独立して選択される２個の基により置換されている。他の実施形態において、Ｙは、Ｒ１４から独立して選択される１個の基により置換されている。
【０１３７】
実施形態において、Ｒ１は、（Ｇ）ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）；（Ｇ）ｎ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）；（Ｇ）ｎ−（Ｃ５−８−シクロアルケニル）；および、（Ｇ）ｎ−（Ｃ６−１０−アリール）から選択され、ここで、Ｇは、各事例において、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から独立して選択され、ここで、ｎは、各事例において１であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１３８】
実施形態において、Ｒ１は、（Ｇ）ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）；（Ｇ）ｎ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）；および、（Ｇ）ｎ−（Ｃ６−１０−アリール）から選択され、ここで、Ｇは、各事例において、Ｃ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から独立して選択され、ならびに、ｎは、各事例において１であり、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１３９】
実施形態において、Ｒ１は、（Ｇ）ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）；（Ｇ）ｎ−（Ｃ３−６−シクロアルキル）；ならびに、（Ｇ）ｎ−フェニルから選択され、ここで、Ｇは、各事例において、Ｓ（Ｏ）２であり、および、ｎは、各事例において１であり、前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１４０】
実施形態において、Ｒ１は、メチルスルホニル、シクロプロピルスルホニルおよびフェニルスルホニルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１４１】
実施形態において、Ｒ１は：（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルキル（式中、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキルである）；（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルケニル（式中、前記ヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）；ならびに、（Ｇ）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）から選択され、ここで、Ｇは、各事例において、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から独立して選択され；ならびに、ここで、ｎは、各事例において１であり、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１４２】
実施形態において、Ｒ１は：（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルケニル（式中、前記ヘテロシクロアルケニルは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）；ならびに、（Ｇ）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）であり、ここで、Ｇは、各事例において、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＮＲ１０から独立して選択され；ならびに、ここで、ｎは、各事例において１であり、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１４３】
実施形態において、Ｒ１は、（Ｇ）ｎ−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）であり；ここで、Ｇは、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＮＲ１０から独立して選択され；ならびに、ここで、ｎは１であり、前記ヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１４４】
実施形態において、Ｒ１はＮ−モルホリニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、キノロニルカルボニルおよびＮ−（ピリジニル）アミノカルボニルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。実施形態において、Ｒ１は、ピラゾール−３−イルカルボニル、ピリジン−２−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、ピリミジン−４−イルカルボニル、ピラジン−２−イルカルボニル、ピリダジン−３−イルカルボニル、キノリン−２−イルカルボニルおよび（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ）カルボニルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１４５】
実施形態において、Ｒ１は、無置換であるピリジン−２−イルカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピリジン−２−イルカルボニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が３位、４位または５位にある。実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１または２個の基により置換されているピリジン−２−イルカルボニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基は３位または５位にある。実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１または２個の基により置換されているピリジン−２−イルカルボニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基は３位にある。実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１または２個の基により置換されているピリジン−２−イルカルボニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基は５位にある。実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される２個の基により置換されているピリジン−２−イルカルボニルであり、ここで、一方のＲ１５置換基は３位にあり、および他方のＲ１５置換基は４位にある。実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される２個の基により置換されているピリジン−２−イルカルボニルであり、ここで、一方のＲ１５置換基は３位にあり、および、他方のＲ１５置換基は５位にある。
【０１４６】
実施形態において、Ｒ１は、無置換であるピリジン−３−イルカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピリジン−３−イルカルボニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が２位、４位または５位にある。実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピリジン−３−イルカルボニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が５位にある。
【０１４７】
実施形態において、Ｒ１は、無置換であるピラジン−２−イルカルボニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピラジン−２−イルカルボニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が６位にある。
【０１４８】
一実施形態において、ｎは１である。このような実施形態において、Ｇは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から選択され得る。実施形態において、ＧはＣ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択される。他の実施形態において、Ｇは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から選択される。実施形態において、Ｇは、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＮＲ１０から選択される。他の実施形態において、Ｇは、Ｓ（Ｏ）２およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から選択される。一実施形態において、ＧはＣ（Ｏ）である。一実施形態において、ＧはＣ（Ｏ）であり、ａは１であり、および、Ｘ１はＮＨである。他の実施形態において、ＧはＳ（Ｏ）２である。他の実施形態において、ＧはＣ（Ｏ）ＮＲ１０である。
【０１４９】
他の実施形態において、ｎは０である。
【０１５０】
実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ５−８−シクロアルケニル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１５１】
実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１５２】
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１５３】
実施形態において、Ｒ１は、フェニル；および、１または２つの環窒素原子を含む６〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１５４】
実施形態において、Ｒ１は、フェニル、キノリニル、ピリジル、シノリニル、キナゾリニルおよびピリミジニルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１５５】
実施形態において、Ｒ１は、キノリニル、ピリジル、シノリニル、キナゾリニルおよびピリミジニルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１５６】
実施形態において、Ｒ１は、キノリニル、シノリニルおよびキナゾリニルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１５７】
実施形態において、Ｒ１は、キノリニルおよびシノリニルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１５８】
実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているキノリニルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているキノリン−４−イルである。一実施形態において、Ｒ１は、無置換キノリン−４−イルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているキノリン−４−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が６位または７位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、本明細書において定義されているＲ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているキノリン−４−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基は６位にある。
【０１５９】
実施形態において、Ｒ１は、ピリジルおよびピリミジニルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１６０】
実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているピリジルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているピリド−４−イルである。一実施形態において、Ｒ１は、無置換ピリド−４−イルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピリド−４−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が２位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているピリド−３−イルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピリド−３−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が５位にある。
【０１６１】
実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているキナゾリニルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているキナゾリン−４−イルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているキナゾリン−４−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が６位にある。
【０１６２】
実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているシノリニルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているシンノリン−４−イルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているシンノリン−４−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が６位にある。
【０１６３】
実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているフェニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が２位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているフェニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が４位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているフェニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が５位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているフェニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が６位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているフェニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が２位にあり、および、１個のＲ１５置換基が４位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているフェニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が２位にあり、および、１個のＲ１５置換基が５位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているフェニルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が２位にあり、１個のＲ１５置換基が４位にあり、および、１個のＲ１５置換基が６位にある。実施形態において、Ｒ１は、１、２または３つの環窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１６４】
実施形態において、Ｒ１は、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１６５】
実施形態において、Ｒ１は、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルおよびイミダゾリルから選択され、その各々は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているベンズイミダゾール−１−イルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているベンズイミダゾール−１−イル、であり、ここで、１個の基が６位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているベンズイミダゾール−１−イル、であり、ここで、１個の基が５位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているベンズイミダゾール−１−イル、であり、ここで、１個の基が７位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているベンズイミダゾール−１−イル、であり、ここで、１個の基が２位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される２個以上の基により置換されているベンズイミダゾール−１−イルであり、ここで、１個の基が５位にあり、および、１個の基が６位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される２個以上の基により置換されているベンズイミダゾール−１−イルであり、ここで、１個の基が５位にあり、および、１個の基が７位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される２個以上の基により置換されているベンズイミダゾール−１−イルであり、ここで、１個の基が２位にあり、および、１個の基が６位にある。一実施形態において、Ｒ１は、無置換ベンズイミダゾール−１−イルである。
【０１６７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている１，２，４−トリアゾール−１−イルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されている１，２，４−トリアゾール−１−イル、であり、ここで、１個の基が３位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている１，２，３−トリアゾール−１−イルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されている１，２，３−トリアゾール−１−イル、であり、ここで、１個の基が４位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される２個の基により置換されている１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、１個の基が４位にあり、および、１個の基が５位にある。実施形態において、Ｒ１は、無置換１，２，４−トリアゾール−１−イルまたは１，２，３−トリアゾール−１−イルである。
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているイミダゾール−１−イルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているイミダゾール−１−イル、であり、ここで、１個の基が４位にある。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているピラゾリルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているピラゾール−１−イルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピラゾール−１−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が３位にある。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から選択される１個の基により置換されているピラゾール−１−イル（例えば、Ｃ３−８−シクロアルキル）であり、ここで、前記Ｒ１５置換基は３位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピラゾール−１−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が４位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されているピラゾール−１−イルであり、ここで、１個のＲ１５置換基が５位にある。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているピラゾール−３−イルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているピラゾール−４−イルである。実施形態において、Ｒ１は、ピラゾール−３−イルおよびピラゾール−４−イルから選択され、ならびに、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により置換されており、ここで、１個の基が１位にある。一実施形態において、Ｒ１は、無置換ピラゾール−１−イルである。
【０１７０】
実施形態において、ａは０であり；および、Ｒ１は、前記Ｒ１の炭素または窒素原子を介して分子の残部に結合している。実施形態において、ａは０であり；および、Ｒ１は、前記Ｒ１の窒素原子を介して分子の残部に結合している。一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ３である。Ｒ１がＮ３である場合、Ｘ１は一般に、Ｎ（Ｒ１０）、ＯまたはＳではないことが認識されるであろう。
【０１７１】
実施形態において、Ｒ１は：
【化２８】
2020506895.tif 000029
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１７２】
実施形態において、Ｒ１は：
【化２９】
2020506895.tif 000030
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１７３】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３０】
2020506895.tif 000031
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１７４】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３１】
2020506895.tif 000032
【化３２】
2020506895.tif 000033
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１７５】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３３】
2020506895.tif 000034
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１７６】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３４】
2020506895.tif 000035
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１７７】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３５】
2020506895.tif 000036
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１７８】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３６】
2020506895.tif 000037
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１７９】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３７】
2020506895.tif 000038
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８０】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３８】
2020506895.tif 000039
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８１】
実施形態において、Ｒ１は：
【化３９】
2020506895.tif 000040
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８２】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４０】
2020506895.tif 000041
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８３】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４１】
2020506895.tif 000042
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８４】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４２】
2020506895.tif 000043
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８５】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４３】
2020506895.tif 000044
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８６】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４４】
2020506895.tif 000045
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８７】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４５】
2020506895.tif 000046
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８８】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４６】
2020506895.tif 000047
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１８９】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４７】
2020506895.tif 000048
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１９０】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４８】
2020506895.tif 000049
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示し、ここで、前記Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている。
【０１９１】
実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される１または２個の基により置換されている。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から独立して選択される２個の基により置換されている。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１５から選択される１個の基により置換されている。実施形態において、Ｒ１はＲ１５により置換されていない。
【０１９２】
実施形態において、Ｒ１は：
【化４９】
2020506895.tif 000050
から選択され、式中、破線による結合は、分子の残部に対するＲ１の結合点を示す。
【０１９３】
実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−４−アルキルから選択される。実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−３−アルキル、例えばエチルまたはメチルから選択される。実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆおよびメチルから選択される。他の実施形態において、Ｒ２は、ＨおよびＦから選択される。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣ１−３−アルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される。一実施形態において、Ｒ２はＨから選択される。
【０１９４】
実施形態において、ｂは１または２であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、各事例において、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；または一つまたは両方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１９５】
実施形態において、ｂは１または２であり；Ｒ３は、各事例において、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択され；ならびに、Ｒ４は、各事例において、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１９６】
実施形態において、ｂは１または２であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、各事例において、ＨおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；または、一つまたは両方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１９７】
実施形態において、ｂは１または２であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、各事例において、ＨおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され、または、一つまたは両方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して、３〜６員シクロアルキル基、または、１もしくは２つの環酸素原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０１９８】
実施形態において、ｂは１または２であり；Ｒ３は、各事例において、ＨおよびＦから独立して選択され；ならびに、Ｒ４は、各事例において、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−４−アルキルから独立して選択される。実施形態において、ｂは１または２であり；Ｒ３は、各事例において、Ｈから独立して選択され；ならびに、Ｒ４は、各事例において、Ｈ、メチルおよびエチルから独立して選択される。
【０１９９】
他の実施形態において、ｂは１または２であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、各事例において、Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ１−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ１−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ１−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２および（Ｃ１−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２から独立して選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２００】
実施形態において、ｂは１であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２０１】
実施形態において、ｂは１であり；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択され；ならびに、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２０２】
実施形態において、ｂは１であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２０３】
実施形態において、ｂは１であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または、１もしくは２つの環酸素原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２０４】
実施形態において、ｂは１であり；Ｒ３は、Ｈ、メチルおよびＦから選択され；ならびに、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−４−アルキルから選択される。実施形態において、ｂは１であり；Ｒ３は、Ｈおよびメチルから選択され；ならびに、Ｒ４は、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される。実施形態において、ｂは１であり；Ｒ３は、Ｈから選択され；ならびに、Ｒ４は、メチルおよびエチルから選択される。
【０２０５】
実施形態において、ｂは１であり；Ｒ３は、ＨおよびＦから選択され；ならびに、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−４−アルキルから選択される。実施形態において、ｂは１であり；Ｒ３は、Ｈから選択され；ならびに、Ｒ４は、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される。
【０２０６】
実施形態において、ｂは１であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２０７】
実施形態において、ｂは１であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または、１もしくは２つの環酸素原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２０８】
実施形態において、ｂは２であり；一つのジェミナルＲ３およびＲ４対のＲ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；ならびに、他方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２０９】
実施形態において、ｂは２であり；一つのジェミナルＲ３およびＲ４対のＲ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され；ならびに、他方のジェミナルＲ３およびＲ４対は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または、１もしくは２つの環酸素原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２１０】
実施形態において、ｃは１であり；および、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ５−８−シクロアルケニル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から選択される１個以上の基によって任意選択により置換されている。
【０２１１】
実施形態において、ｃは１であり；および、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ６−１０−アリール；およびＮ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から選択される１個以上の基によって任意選択により置換されている。
【０２１２】
実施形態において、ｃは１であり；ならびに、Ｒ５は、Ｈ、および、Ｒ２４から選択される１個以上の基によって任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルから選択される。実施形態において、ｃは１であり；ならびに、Ｒ５は、ＨおよびＣ１−６−アルキルから選択される。一実施形態において、ｃは１であり；および、Ｒ５はＨである。
【０２１３】
実施形態において、ｅは１であり；および、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２１４】
実施形態において、ｅは１であり；ならびに、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、および、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択される。
【０２１５】
実施形態において、ｅは１であり；Ｒ６は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−４−アルキルから選択され；ならびに、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−６−アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２１６】
実施形態において、ｅは１であり；Ｒ６は、Ｈ、Ｆおよびメチルから選択され；ならびにＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−６−アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２１７】
実施形態において、ｅは１であり；Ｒ６は、ＨおよびＦから選択され；ならびに、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−４−アルキルから選択される。実施形態において、ｅは１であり；Ｒ６はＨであり；ならびに、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および、ＯＨにより任意選択により置換されているＣ１−４−アルキルから選択される。実施形態において、ｅは１であり；ならびに、Ｒ６およびＲ７は、Ｈから独立して選択される。
【０２１８】
他の実施形態において、ｅは１であり；および、Ｒ６およびＲ７は、各事例において、Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ１−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ１−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ１−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２および（Ｃ１−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２から独立して選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２１９】
実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２２０】
実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、および、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択される。
【０２２１】
実施形態において、Ｒ８は、ＨおよびＦから選択され；ならびに、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルから選択される。
【０２２２】
実施形態において、Ｒ８は、ＨおよびＦから選択され；ならびに、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルから選択される。
【０２２３】
実施形態において、Ｒ８はＨであり；ならびに、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および、ＯＨにより任意選択により置換されているＣ１−４−アルキルから選択される。
【０２２４】
実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、Ｈから独立して選択される。
【０２２５】
実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−４−アルキルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２から独立して選択され、ここで、前記Ｒ２２は、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルである。
【０２２６】
実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ５−８−シクロアルケニル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２２７】
実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２２８】
他の実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、および、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルから選択される。実施形態において、Ｒ１０はＣ１−６−アルキルである。一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０２２９】
実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２３０】
実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、および、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ３−８−シクロアルキルから独立して選択される。
【０２３１】
実施形態において、Ｒ１１は、ＨおよびＦから選択され；ならびに、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルから選択される。
【０２３２】
実施形態において、Ｒ１１は、ＨおよびＦから選択され；ならびに、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルから選択される。
【０２３３】
実施形態において、Ｒ１１はＨであり；ならびに、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、および、ＯＨにより任意選択により置換されているＣ１−４−アルキルから選択される。
【０２３４】
実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈから独立して選択される。
【０２３５】
他の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、各事例において、Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ１−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ１−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ１−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２および（Ｃ１−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２から独立して選択され、ここで、前記アルキルは、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２３６】
実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ５−８−シクロアルケニル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２３７】
実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２３８】
他の実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、および、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルから選択される。実施形態において、Ｒ１３はＣ１−６−アルキルである。一実施形態において、Ｒ１３はＨである。
【０２３９】
実施形態において、Ｒ３およびＲ５の一方は、Ｒ１１およびＲ１３の一方ならびにこれらの間に介在する原子と一緒になって、５または６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２４０】
実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１１およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、５もしくは６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロアリール基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２４１】
実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１１およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２４２】
実施形態において、ＡはＯであり；ならびに、Ｒ３は、Ｒ１１およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、５もしくは６員シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアリール基、または、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルもしくはヘテロアリール基を形成する。
【０２４３】
実施形態において、ＡはＯであり；ならびに、Ｒ３は、Ｒ１１およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成する。
【０２４４】
他の実施形態において、ＡはＯであり；ならびに、Ｒ３は、Ｒ１１およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール基を形成する。
【０２４５】
実施形態において、ＡはＯであり；ならびに、Ｒ３は、Ｒ１１およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される２または３個の環ヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基を形成する。実施形態において、ＡはＯであり；ならびに、Ｒ３は、Ｒ１１およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、１，３，４−オキサジアゾールジラジカルを形成する。
【０２４６】
実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１３およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２４７】
実施形態において、Ｒ５は、Ｒ１１およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２４８】
実施形態において、Ｒ５は、Ｒ１３およびこれらの間に介在する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、Ｒ２４から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２４９】
実施形態において、隣接する環原子上のいずれか２個のＲ１４置換基は、これらが結合している環原子と一緒になって、独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を任意選択により含む５または６員環式基を形成し得、この環式基は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されており、ならびに、いずれかの残りのＲ１４は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；Ｏ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）；および、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル）から独立して選択される。
【０２５０】
実施形態において、Ｒ１４は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）およびＯ−（Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−６−シクロアルキル）から独立して選択される。
【０２５１】
実施形態において、Ｒ１４は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）およびＯ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）から独立して選択される。
【０２５２】
実施形態において、Ｒ１４は、各事例において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）およびＯ−（Ｃ１−６−ハロアルキル）から独立して選択される。実施形態において、Ｒ１４は、各事例において、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、イソプロピルオキシおよびＯ−（Ｃ１−３−フルオロアルキル）から独立して選択される。実施形態において、Ｒ１４は、各事例において、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、メトキシ、イソプロピルオキシおよびＯ−（Ｃ１−３−フルオロアルキル）から独立して選択される。
【０２５３】
実施形態において、隣接する環原子上の２個のＲ１４置換基は、これらが結合している環原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を任意選択により含む５または６員環式基を形成し、この環式基は、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキルおよびＣ１−４−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２５４】
実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２および（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）から独立して選択され、ここで、各前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４−アルキル）、オキソ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により置換されている。
【０２５５】
実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２および（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２から独立して選択され、ここで、各前記アルキルおよびアルケニルは、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４−アルキル）、オキソ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）およびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により置換されている。
【０２５６】
実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２および（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２から独立して選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２５７】
実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２および（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２から独立して選択される。
【０２５８】
実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ０−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ０−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２および（Ｃ０−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２から独立して選択される。
【０２５９】
他の実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）−ＳＯ２Ｒ１７、（Ｃ１−４−アルキル）−Ｎ（Ｒ１８）２、（Ｃ１−４−アルキル）−ＮＨＣＯＲ１９、（Ｃ１−４−アルキル）−ＮＨＳＯ２Ｒ２０、（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒ２１）２、（Ｃ１−４−アルキル）−ＣＯ２Ｒ２２および（Ｃ１−４−アルキル）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２から独立して選択される。
【０２６０】
実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）および（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの各々は、任意選択によりおよび独立して、ハロゲン、ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により置換されている。実施形態において、実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）および（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）から独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ０−４−アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）および（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）から独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよび３〜８員シクロアルキルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−（Ｃ１−６−アルキル）から独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよび３〜８員シクロアルキルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびシクロプロピルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチル、エチニルおよびシクロプロピルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−（Ｃ１−６−アルキル）から独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、ハロゲン、メチルおよびエチルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチルおよびエチルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、メチルおよびエチルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、Ｃｌ、Ｆ、メチルおよびエチルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、Ｆおよびメチルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１５は、各事例において、Ｆおよびエチニルから独立して選択される。
【０２６１】
実施形態において、Ｒ１６は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニルから独立して選択され、ここで、前記シクロアルケニルは、４〜８員シクロアルケニル；および、（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）であり、ここで、前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２６２】
実施形態において、Ｒ１６は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニルから独立して選択され、ここで、前記シクロアルケニルは、４〜８員シクロアルケニル；および、（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）である。
【０２６３】
他の実施形態において、Ｒ１６は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）；および、（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）から独立して選択される。
【０２６４】
他の実施形態において、Ｒ１６は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；および、（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される。他の実施形態において、Ｒ１６は、各事例において、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される。他の実施形態において、Ｒ１６は、各事例において、（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される。
【０２６５】
実施形態において、Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル；Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル；Ｃ６−１０−アリール；ならびに、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２６６】
実施形態において、Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル；および、Ｃ６−１０−アリールから独立して選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２６７】
実施形態において、Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；および、Ｃ６−１０−アリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルおよびアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。実施形態において、Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；および、Ｃ６−１０−アリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルおよびアリールは、ハロゲンから選択される１個以上の基任意選択により置換されている。実施形態において、Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、Ｈ、および、ハロゲンから選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルから独立して選択される。実施形態において、Ｒ１７〜Ｒ２３は、各事例において、Ｈから独立して選択される。
【０２６８】
実施形態において、単一の窒素原子に結合した一対のＲ１８について、前記Ｒ１８の少なくとも１つはＨである。実施形態において、単一の窒素原子に結合した一対のＲ１８について、前記Ｒ１８の各々はＨから独立して選択される。
【０２６９】
実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ１８は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ１８は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ１８は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２７０】
実施形態において、単一の窒素原子に結合した一対のＲ２１について、前記Ｒ２１の少なくとも１つはＨである。実施形態において、単一の窒素原子に結合した一対のＲ２１について、前記Ｒ２１の各々はＨから独立して選択される。
【０２７１】
実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ２１は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ２１は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ２１は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２７２】
実施形態において、単一の窒素原子に結合した一対のＲ２３について、前記Ｒ２３の少なくとも１つはＨである。実施形態において、単一の窒素原子に結合した一対のＲ２３について、前記Ｒ２３の各々はＨから独立して選択される。
【０２７３】
実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ２３は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ２３は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む３〜８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。実施形態において、同一の窒素原子に結合した一対のＲ２３は、介在する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２７４】
実施形態において、Ｒ２４は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニルから独立して選択され、ここで、前記シクロアルケニルは、４〜８員シクロアルケニル；および、（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）であり、ここで、前記アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＮＨ２から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０２７５】
実施形態において、Ｒ２４は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルケニル（ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクロアルケニルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルケニルから独立して選択され、ここで、前記シクロアルケニルは、４〜８員シクロアルケニル；および、（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）である。
【０２７６】
実施形態において、Ｒ２４は、各事例において、ハロゲン；ＣＮ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールである）；（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）；（Ｃ０−４−アルキル）−アリール（ここで、前記アリールは６〜１０員アリールである）；および、（Ｃ０−４−アルキル）−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは３〜８員シクロアルキルである）から独立して選択される。
【０２７７】
実施形態において、Ｒ２４は、各事例において、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）および（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される。実施形態において、Ｒ２４は、各事例において、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−（Ｃ１−６−アルキル）から独立して選択される。実施形態において、Ｒ２４は、各事例において、ＯＨである。
【０２７８】
実施形態において、Ｒ２４は、各事例において、（Ｃ０−４−アルキル）−ヘテロシクロアルキル（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ＮおよびＯから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される。
【０２７９】
実施形態において、化合物は、基Ｘ１（またはＲ１）が結合するビシクロ［３．１．０］ヘキサンの炭素原子で定義された立体化学を有する。前記定義された立体化学を有する本明細書に開示の化合物は、それぞれ、接尾辞「ａ」または「ｂ」を用いて参照される。
【０２８０】
従って、実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）により特徴付けられ、
【化５０】
2020506895.tif 000051
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２８１】
他の実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）により特徴付けられ、
【化５１】
2020506895.tif 000052
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２８２】
実施形態において、化合物は、基Ｒ２が結合するビシクロ［３．１．０］ヘキサンの炭素原子で定義された立体化学を有する。前記定義された立体化学を有する本明細書に開示の化合物は、それぞれ、接尾辞「ｃ」または「ｄ」を用いて参照される。
【０２８３】
従って、実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）により特徴付けられ、
【化５２】
2020506895.tif 000053
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２８４】
他の実施形態において、化合物は、式（Ｉｄ）により特徴付けられ、
【化５３】
2020506895.tif 000054
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２８５】
実施形態において、化合物は、基Ｘ１（またはＲ１）が結合するビシクロ［３．１．０］ヘキサンの炭素原子と、また、基Ｒ２が結合するビシクロ［３．１．０］ヘキサンの炭素原子との両方で定義された立体化学を有する。前記定義された立体化学を有する本明細書に開示の化合物は、それぞれ、接尾辞「ａｃ」、「ａｄ」、「ｂｃ」または「ｂｄ」を用いて参照される。
【０２８６】
従って、実施形態において、化合物は、式（Ｉａｃ）により特徴付けられ、
【化５４】
2020506895.tif 000055
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２８７】
他の実施形態において、化合物は、式（Ｉａｄ）により特徴付けられ、
【化５５】
2020506895.tif 000056
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２８８】
他の実施形態において、化合物は、式（Ｉｂｃ）により特徴付けられ、
【化５６】
2020506895.tif 000057
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２８９】
他の実施形態において、化合物は、式（Ｉｂｄ）により特徴付けられ、
【化５７】
2020506895.tif 000058
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２９０】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）により特徴付けられる化合物、
【化５８】
2020506895.tif 000059
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中：
Ｚ１およびＺ２は各々、ＨおよびＪから独立して選択され、ならびに
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２９１】
実施形態において、Ｚ１は、ＨおよびＪから選択され；ならびに、Ｚ２はＨである。実施形態において、Ｚ１はＨであり；ならびに、Ｚ２は、ＨおよびＪから選択される。実施形態において、Ｚ１およびＺ２は各々、Ｈから独立して選択される。
【０２９２】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）により特徴付けられる化合物、
【化５９】
2020506895.tif 000060
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中：
ｂは０または１であり、ならびに
ａ、ｄ、ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２９３】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）により特徴付けられる化合物、
【化６０】
2020506895.tif 000061
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中：
ｒは０または１であり；
ｔは、０、１、２または３であり；
Ｘ３〜Ｘ７は、ＣＨ、ＣＲ１４およびＮから独立して選択され、ここで、Ｘ３〜Ｘ７の３つ以下がＮであり得、ならびに
ａ、ｅ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２９４】
実施形態において、ｒは０である。実施形態において、ｒは１である。
【０２９５】
実施形態において、ｔは、０、１または２である。実施形態において、ｔは０または１である。実施形態において、ｔは、１、２または３である。実施形態において、ｔは１または２である。実施形態において、ｔは２または３である。実施形態において、ｔは１である。実施形態において、ｔは２である。実施形態において、ｔは３である。
【０２９６】
実施形態において、Ｘ３〜Ｘ７の２つは窒素である。実施形態において、Ｘ３〜Ｘ７の１つは窒素である。実施形態において、Ｘ３〜Ｘ７のすべてはＣＨまたはＣＲ１４である。実施形態において、Ｘ７はＣＨまたはＣＲ１４である。
【０２９７】
実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）により特徴付けられ、
【化６１】
2020506895.tif 000062
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２９８】
実施形態において、化合物は、式（ＩＶａｃ）により特徴付けられ、
【化６２】
2020506895.tif 000063
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０２９９】
実施形態において、化合物は、式（ＩＶｂｃ）により特徴付けられ、
【化６３】
2020506895.tif 000064
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ７およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３００】
式（ＩＶ）の実施形態において、ｅは０である。式（ＩＶ）の他の実施形態において、ｅは１であり；ならびに、Ｒ６およびＲ７は、Ｈから独立して選択される。式（ＩＶ）の他の実施形態において、ｅは０であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４は独立してメチルである。
【０３０１】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（Ｖ）により特徴付けられる化合物、
【化６４】
2020506895.tif 000065
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３０２】
実施形態において、化合物は、式（Ｖａ）により特徴付けられ、
【化６５】
2020506895.tif 000066
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３０３】
実施形態において、化合物は、式（Ｖａｃ）により特徴付けられ、
【化６６】
2020506895.tif 000067
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３０４】
実施形態において、化合物は、式（Ｖｂｃ）により特徴付けられ、
【化６７】
2020506895.tif 000068
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３０５】
式（Ｖ）の実施形態において、ｂは１であり；および、Ｘ２はＮＲ１３である。式（Ｖ）の他の実施形態において、ｂは０であり；および、Ｘ２はＮＲ１３である。
【０３０６】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＸＶＩ）により特徴付けられる化合物、
【化６８】
2020506895.tif 000069
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３０７】
実施形態において、化合物は、式（ＸＶＩａｃ）により特徴付けられ、
【化６９】
2020506895.tif 000070
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｂ、ｒ、ｔ、Ｘ１〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ５およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３０８】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）により特徴付けられる化合物、
【化７０】
2020506895.tif 000071
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３０９】
実施形態において：ｅは０であり；および、Ｒ４は、Ｒ１６から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されているＣ１−６−アルキルである。
【０３１０】
実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）により特徴付けられ、
【化７１】
2020506895.tif 000072
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１１】
実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａｃ）により特徴付けられ、
【化７２】
2020506895.tif 000073
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１２】
実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩｂｃ）により特徴付けられ、
【化７３】
2020506895.tif 000074
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ７およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１３】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩ）により特徴付けられる化合物、
【化７４】
2020506895.tif 000075
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中：
ｂは１または２であり、ならびに
ａ、ｅ、Ｘ１、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＲ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１３は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１４】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）により特徴付けられる化合物、
【化７５】
2020506895.tif 000076
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１５】
実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩａ）により特徴付けられる化合物、
【化７６】
2020506895.tif 000077
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１６】
実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩａｃ）により特徴付けられる化合物、
【化７７】
2020506895.tif 000078
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１７】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶ）または式（ＸＶ）により特徴付けられる化合物、
【化７８】
2020506895.tif 000079
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１８】
実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶａｃ）により特徴付けられる化合物、
【化７９】
2020506895.tif 000080
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３１９】
実施形態において、本発明は、式（ＸＶａｃ）により特徴付けられる化合物、
【化８０】
2020506895.tif 000081
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中、ａ、ｅ、ｒ、ｔ、Ｘ１、Ｘ３〜Ｘ７、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３およびＲ１４は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３２０】
他の態様および実施形態において、本発明は、式（Ｘ）または式（ＸＩ）により特徴付けられる化合物、
【化８１】
2020506895.tif 000082
または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供するものであり、式中：
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｊ、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＲ１〜Ｒ７は、本明細書において定義されているとおりである。
【０３２１】
実施形態においては、式（Ｘ）および式（ＸＩ）により特徴付けられる化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの混合物が提供されている。
【０３２２】
実施形態において：ａは０であり；ならびに、Ｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｒ１５から独立して選択される１個以上の基により任意選択により置換されている。
【０３２３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａｃ）、（Ｉａｄ）、（Ｉｂｃ）および（Ｉｂｄ）の化合物における立体化学に関する情報を示すために用いた命名は、本明細書に記載の他の式に同様に適用される。従って、実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩａｃ）、（ＩＩａｄ）、（ＩＩｂｃ）もしくは（ＩＩｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩａｃ）、（ＩＩＩａｄ）、（ＩＩＩｂｃ）もしくは（ＩＩＩｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶａｃ）、（ＩＶａｄ）、（ＩＶｂｃ）もしくは（ＩＶｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖａｃ）、（Ｖａｄ）、（Ｖｂｃ）もしくは（Ｖｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＶＩｃ）もしくは（ＶＩｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩｃ）もしくは（ＶＩＩｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩａｃ）、（ＶＩＩＩａｄ）、（ＶＩＩＩｂｃ）もしくは（ＶＩＩＩｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸａｃ）、（ＩＸａｄ）、（ＩＸｂｃ）もしくは（ＩＸｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（Ｘｃ）もしくは（Ｘｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＸＩｃ）もしくは（ＸＩｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩａｃ）、（ＸＩＩａｄ）、（ＸＩＩｂｃ）もしくは（ＸＩＩｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩａｃ）、（ＸＩＩＩａｄ）、（ＸＩＩＩｂｃ）もしくは（ＸＩＩＩｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶａｃ）、（ＸＩＶａｄ）、（ＸＩＶｂｃ）もしくは（ＸＩＶｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶａｃ）、（ＸＶａｄ）、（ＸＶｂｃ）もしくは（ＸＶｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、化合物は、式（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（ＸＶＩｃ）、（ＸＶＩｄ）、（ＸＶＩａｃ）、（ＸＶＩａｄ）、（ＸＶＩｂｃ）もしくは（ＸＶＩｂｄ）により特徴付けられるか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【０３２４】
一態様において、化合物は、以下の化合物１〜３６３、ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。
【０３２５】
【表１】
2020506895.tif 000083
【０３２６】
【表２】
2020506895.tif 000084
【０３２７】
【表３】
2020506895.tif 000085
【０３２８】
【表４】
2020506895.tif 000086
【０３２９】
【表５】
2020506895.tif 000087
【０３３０】
【表６】
2020506895.tif 000088
【０３３１】
【表７】
2020506895.tif 000089
【０３３２】
【表８】
2020506895.tif 000090
【０３３３】
【表９】
2020506895.tif 000091
【０３３４】
【表１０】
2020506895.tif 000092
【０３３５】
【表１１】
2020506895.tif 000093
【０３３６】
【表１２】
2020506895.tif 000094
【０３３７】
【表１３】
2020506895.tif 000095
【０３３８】
【表１４】
2020506895.tif 000096
【０３３９】
【表１５】
2020506895.tif 000097
【０３４０】
【表１６】
2020506895.tif 000098
【０３４１】
【表１７】
2020506895.tif 000099
【０３４２】
【表１８】
2020506895.tif 000100
【０３４３】
【表１９】
2020506895.tif 000101
【０３４４】
【表２０】
2020506895.tif 000102
【０３４５】
【表２１】
2020506895.tif 000103
【０３４６】
【表２２】
2020506895.tif 000104
【０３４７】
【表２３】
2020506895.tif 000105
【０３４８】
【表２４】
2020506895.tif 000106
【０３４９】
【表２５】
2020506895.tif 000107
【０３５０】
【表２６】
2020506895.tif 000108
【０３５１】
【表２７】
2020506895.tif 000109
【０３５２】
【表２８】
2020506895.tif 000110
【０３５３】
一実施形態において、化合物は、化合物１〜２６２、ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。
【０３５４】
一実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４６、４７、４９、５０、５２、５４、５５、５６、５８、５９、６１、６３、６４、６６、６９、７０、７８、８４、８７、８８、８９、９１、９２、９３、９７、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０７、１１５、１１７、１１８、１１９、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３０、１３１、１３２、１３４、１３８、１４４、１４５、１４７、１５０、１５３、１５８、１６１、１６２、１６３、１６５、１６７、１７０、１７１、１７４、１７６、１７８、１８１、１８４、１８６、１８８、１８９、１９４、１９５、１９６、１９８、１９９、２００、２０５、２０７、２０８、２０９、２１１、２１３、２１４、２１８、２１９、２２０、２２１、２２５、２２７、２２９、２３８、２４０、２４１、２４５、２４６、２４７、２４８、２５３、２６５、２６６、２６７、２６８、２７２、２７３、２７４、２７５、２７７、２７８、２７９、２８１、２８２、２８５、２８６、２８７、２８８、２９８、２９９、３０１、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３１５、３２４、３２５、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４２、３４３、３４４、３４５、３４７、３４８および３４９；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、６、７、９、１３、１４、１５、１９、２０、２３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４２、４６、５０、５６、５８、５９、６１、６３、６４、６６、６９、７０、７８、８７、８８、８９、９３、９９、１００、１０２、１０４、１０７、１１５、１１７、１１９、１２３、１２５、１２６、１２７、１３０、１３１、１３２、１３８、１４４、１４５、１４７、１６２、１６３、１６５、１６７、１７０、１７６、１７８、１８６、１８８、１９４、１９５、１９９、２０５、２０７、２０９、２１１、２１８、２１９、２２９、２４１、２４５、２４６、２４７、２４８、２５３、２６５、２６６、２６７、２６８、２７２、２７３、２７５、２７７、２７８、２８１、２８２、２８５、２８６、２８７、２９８、２９９、３０１、３０４、３０５、３０６、３０７、３２４、３２７、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４３、３４４、３４５、３４７、３４８および３４９；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、７、９、１３、１５、１９、２０、３５、３６、３７、５６、５９、６１、６４、６６、７８、８７、８９、９３、９９、１０２、１０７、１１５、１１９、１２３、１２５、１２６、１２７、１３０、１３２、１４７、１６２、１６３、１７０、１７６、１８６、１９４、１９５、１９９、２０５、２０７、２０９、２１１、２２９、２４１、２４５、２４６、２４７、２４８、２６５、２６６、２６７、２６８、２７２、２７３、２７５、２７７、２８１、２８２、２８６、２８７、２９８、３０５、３０６、３０７、３２７、３３１、３３３、３３４、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４３、３４４、３４５、３４７、３４８および３４９；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、７、９、１３、１５、１９、２０、３５、３６、３７、５６、５９、６１、６４、６６、７８、８７、８９、９３、９９、１０２、１０７、１１５、１１９、１２３、１２５、１２６、１２７、１３０、１３２、１４７、１６２、１６３、１７０、１７６、１８６、１９４、１９５、１９９、２０５、２０７、２０９、２１１、２２９、２４１、２４５、２４６、２４７、２４８、２６５、２６６、２６７、２６８、２７２、２７３、２７５、２７７、２８１、２８２、２８６、２８７、２９９、３０５、３０６、３０７、３２７、３３１、３３３、３３４、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４３、３４４、３４５、３４７、３４８および３４９；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物４、５、７、９、１３、１９、５６、５９、６４、６６、８７、１０７、１２３、１２５、１２７、１３０、１３２、１４７、１９９、２０５、２０７、２０９、２２９、２４５、２４７、２６６、２６８、２７３、２７７、２８１、２８６、２９８、３０７、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４３、３４４、３４５、３４７および３４９；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物４、５、７、９、１３、１９、５６、５９、６４、６６、８７、１０７、１２３、１２５、１２７、１３０、１３２、１４７、１９９、２０５、２０７、２０９、２２９、２４５、２４７、２６６、２６８、２７３、２７７、２８１、２８６、２９９、３０７、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４３、３４４、３４５、３４７および３４９；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。
【０３５５】
一実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４６、４７、４９、５０、５２、５４、５５、５６、５８、５９、６１、６３、６４、６６、６９、７０、７８、８４、８７、８８、８９、９１、９２、９３、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０７、１１５、１１７、１１８、１１９、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３０、１３１、１３２、１３４、１３８、１４４、１４５、１４７、１５０、１５３、１５８、１６１、１６２、１６３、１６５、１６７、１７０、１７１、１７４、１７６、１７８、１８１、１８４、１８６、１８８、１８９、１９４、１９５、１９６、１９８、１９９、２００、２０５、２０７、２０８、２０９、２１１、２１３、２１４、２１８、２１９、２２０、２２１、２２５、２２７、２２９、２３８、２４０、２４１、２４５、２４６、２４７、２４８、２５３、２６０および２６２；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、６、７、９、１３、１４、１５、１９、２０、２３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４２、４６、５０、５６、５８、５９、６１、６３、６４、６６、６９、７０、７８、８７、８８、８９、９３、９９、１００、１０２、１０４、１０７、１１５、１１７、１１９、１２３、１２５、１２６、１２７、１３０、１３１、１３２、１３８、１４４、１４５、１４７、１６２、１６３、１６５、１６７、１７０、１７６、１７８、１８６、１８８、１９４、１９５、１９９、２０５、２０７、２０９、２１１、２１８、２１９、２２９、２４１、２４５、２４６、２４７、２４８、２５３および２６０；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、７、９、１３、１５、１９、２０、３５、３６、３７、５６、５９、６１、６４、６６、７８、８７、８９、９３、９９、１０２、１０７、１１５、１１９、１２３、１２５、１２６、１２７、１３０、１３２、１４７、１６２、１６３、１７０、１７６、１８６、１９４、１９５、１９９、２０５、２０７、２０９、２１１、２２９、２４１、２４５、２４６、２４７、２４８および２６０；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物４、５、７、９、１３、１９、５６、５９、６４、６６、８７、１０７、１２３、１２５、１２７、１３０、１３２、１４７、１９９、２０５、２０７、２０９、２２９、２４５、２４７および２６０；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。
【０３５６】
一実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９および６０；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、６、７、９、１０、１３、１４、１５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５８、５９および６０；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物２、４、５、６、７、９、１３、１４、１５、１９、２０、２３、３４、３５、３６、３７、３８、４０、４２、４６、５０、５６、５８および５９；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物は：化合物４、５、７、９、１３、１９、５６および５９；ならびに、その薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグからなる群から選択される。
【０３５７】
実施形態において、化合物１は４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物２は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物３は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物６は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物７は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミドであり；化合物８は、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドであり；化合物９は、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミドであり；化合物１０は、１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）尿素であり；化合物１１は、２−（４−クロロフェニル）−５−（３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾールであり；化合物１２は、４−（（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノロンであり；化合物１３は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；化合物１４は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物１５は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物１６は、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドであり；化合物１７は、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドであり；化合物１８は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物１９は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物２０は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物２１は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（７−クロロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物２２は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物２３は、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｓ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミドであり；化合物２４は、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｓ）−３−（（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミドであり；化合物２５は、４−クロロ−Ｎ−（３−（（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンズアミドであり；化合物２６は、４−クロロ−Ｎ−（３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンズアミドであり；化合物２７は、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタンスルホンアミドであり；化合物２８は、４−クロロ−Ｎ−（３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドであり；化合物２９は、１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）尿素であり；化合物３０は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミドであり；化合物３１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミドであり；化合物３２は、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミドであり；化合物３３は、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（４−クロロキノリン−６−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミドであり；化合物３４は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（７−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物３５は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（７−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物３６は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物３７は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（５−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物３８は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物３９は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４０は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４１は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４２は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４３は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（キノリン−８−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４４は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４５は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェノキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物４６は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４７は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４８は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物４９は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（キノリン−３−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５０は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５１は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物５２は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５３は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（７−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５４は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５５は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（１，６−ナフチリジン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物５６は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（７−フルオ
ロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５７は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（４−クロロキノリン−７−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５８は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物５９は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（キナゾリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物６０は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物６１は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミドであり；化合物６２は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミドであり；化合物６３は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；化合物６４は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；化合物６５は、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミドであり；化合物６６は、４−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物６７は、４−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物６８は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミドであり；化合物６９は、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｓ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドであり；化合物７０は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（７−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；化合物７１は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；化合物７２は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（フタラジン−１−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物７３は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物７４は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−６−メトキシニコチンアミドであり；化合物７５は、５−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｓ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ピコリンアミドであり；化合物７６は、５−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｓ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ピコリンアミドであり；化合物７７は、５−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ピコリンアミドであり；化合物７８は、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｓ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−６−メトキシニコチンアミドであり；化合物７９は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミドであり；化合物８０は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−シアノベンズアミドであり；化合物８１は、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物８２は、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−５−シアノピコリンアミドであり；化合物８３は、５−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ピコリンアミドであり；化合物８４は、エチル（Ｓ）−３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエートであり；化合物８５は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミドであり；化合物８６は、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドであり；化合物８７は、４−シアノ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミドであり；化合物８８は、Ｎ−（２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）−４−シアノベンズアミドであり；化合物８９は、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物９０は、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物９１は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物９２は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物９３は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物９４は、１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸であり；化合物９５は、１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドであり；化合物９６は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物９７は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物９８は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物９９は、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物１００は、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドであり；化合物１０１は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物１０２は、４−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（７−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；化合物１０３は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物１０４は、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドであり；化合物１０５は、４−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；化合物１０６は、４−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；化合物１０７は、４−シアノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドであり；および／または、化合物１０８は、４−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドである。
【０３５８】
本発明の化合物は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの阻害剤として有用である。特に、本発明の化合物はＩＤＯ１の阻害剤として有用である。ＩＤＯ１（例えば、マウスもしくはヒトＩＤＯ１、または、触媒活性中のそのフラグメント）に対する化合物の阻害活性を判定するためのアッセイは技術分野において公知であると共に、以下の実施例においても規定されている。以下に列挙されている活性値は、例えば実施例１７および／または実施例１８に規定されているものといった、以下の実施例において規定されているアッセイに従って例えば判定され得る。
【０３５９】
実施形態において、本発明の化合物は、１０μＭ未満、５μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、８ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２．５ｎＭ未満または２ｎＭ未満のＩＣ５０値（例えば、細胞ベースアッセイにおけるＩＤＯ１に対する阻害活性）を有する。
【０３６０】
本発明の化合物は、ＴＤＯよりもＩＤＯ１および／またはＩＤＯ２に選択的であり得る。特に、本発明の化合物は、ＴＤＯよりもＩＤＯ１に対して選択的であり得る。ＴＤＯを超えるＩＤＯ１（またはＩＤＯ２）に対する化合物の選択性を判定するためのアッセイは技術分野において公知であると共に、以下の実施例に例示されている。
【０３６１】
実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも５０００倍または少なくとも１００００倍の値でＴＤＯよりもＩＤＯ１に対して選択的である。「選択的」とは、ＴＤＯの５０％最大阻害（ＩＣ５０）をもたらす化合物の濃度が、ＩＤＯ１の５０％最大阻害をもたらす化合物の濃度よりも少なくとも記載の係数で大きいことを意味する。それ故、ＩＤＯ１に対して１０ｎＭのＩＣ５０値を有すると共に、ＴＤＯに対して２０μＭのＩＣ５０値を有する化合物は、２０００倍の値でＴＤＯよりもＩＤＯ１に対して選択的である。
【０３６２】
塩
塩基性の性質である本開示の化合物は一般に、種々の無機および／または有機酸と広く多様な異なる塩を形成可能である。一般的にこのような塩は、動物およびヒトへの投与に関して薬学的に許容可能であるが、実際には、化合物を反応混合物から薬学的に許容可能ではない塩として最初に単離し、次いで、単に後者をアルカリ性試薬で処理することにより遊離塩基化合物に変換し戻し、その後、遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することが度々望ましい。塩基化合物の酸付加塩は例えば、水性溶剤媒体、または、例えばメタノールもしくはエタノールなどの好適な有機溶剤中において、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機または有機酸で処理することにより、従来の技術を用いて容易に調製可能である。溶剤を注意深く蒸発させることで、所望の固体塩が得られる。例えば第四級アンモニウムを含有する、正電荷である本開示の化合物はまた、種々の無機および／または有機酸のアニオン性コンポーネントと塩を形成し得る。
【０３６３】
化合物の薬学的に許容可能な塩の調製に使用可能である酸は、非毒性の酸付加塩であって、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの薬理学的許容可能なアニオンを含有する塩を形成可能なものである。
【０３６４】
例えばカルボン酸またはテトラゾール部分を含有する化合物といった酸性の性質である本開示の化合物は一般に、種々の無機および／または有機塩基と広く多様な異なる塩を形成可能である。一般的にこのような塩は、動物およびヒトへの投与に関して薬学的に許容可能であるが、実際には、化合物を反応混合物から薬学的に許容可能ではない塩として最初に単離し、次いで、単に後者を酸性試薬で処理することにより遊離酸化合物に変換し戻し、その後、遊離酸を薬学的に許容可能な塩基付加塩に変換することが度々望ましい。これらの塩基付加塩は例えば、対応する酸性化合物を所望される薬理学的許容可能なカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、例えば減圧下で得られた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、従来の技術を用いて容易に調製可能である。あるいは、これらはまた、酸性化合物の低アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、上記と同様に得られた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより調製可能である。いずれの場合においても、反応を確実に完了させると共に、所望される固体塩の最大生成物収率を達成するために、試薬の化学量論量が採用され得る。
【０３６５】
化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩の調製に使用可能である塩基は、非毒性の塩基付加塩であって、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的許容可能なカチオンを含有する塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、および、有機アミンの他のこのような塩基などのアンモニウムまたは他の水溶性アミン付加塩を形成可能なものである。
【０３６６】
プロドラッグ
本開示に従って用いられる薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物といったＩＤＯ１阻害剤の誘導体であり、これは、インビボで本明細書に記載の化合物に転換可能である。プロドラッグは、それら自身いくらかの活性を有し得るが、例えば、生理学的条件下で加溶剤分解される場合、または、酵素的分解される場合に完全にインビボで薬学的に有効となる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグを調製するための方法は本開示に基づき当業者に明らかであろう。
【０３６７】
立体化学
本開示の化合物の立体異性体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）およびすべての光学的異性体（例えばＲ−およびＳ−鏡像異性体）、ならびに、このような異性体のラセミ、ジアステレオ異性および他の混合物は本開示の範囲内に含まれる。
【０３６８】
例えば、基ＣＲ３Ｒ４が１個以上のキラル炭素原子を含有する場合、本発明の化合物は主に、単一の鏡像異性体（またはジアステレオマー）として、または、異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー）の混合物として存在し得る。
【０３６９】
実施形態において、本発明の化合物はラセミ混合物として存在し、例えば前記Ｒ−およびＳ−異性体（またはすべての鏡像異性体またはジアステレオマー）はおよそ等しい量で存在する。他の実施形態において、本発明の化合物は、１種の鏡像異性体（またはジアステレオマー）が少なくとも約５％、１０％、２５％、４０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％、例えば約１００％の鏡像体過剰率で存在する異性体混合物として存在する。
【０３７０】
鏡像異性的に富化された、および／または、鏡像異性的に純粋な化合物の調製方法は、本開示に基づき当業者に明らかであろう。このような方法の例としては、化学的分割（例えば、結晶化）およびキラルクロマトグラフィが挙げられる。
【０３７１】
本開示の化合物は、エノールおよびイミン形態、ケトおよびエナミン形態、幾何異性体、ならびに、これらの混合物を含む数々の互変異性形態で存在し得る。互変異性体は、溶液中において互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常は１種の互変異性体が主となる。１種の互変異性体が記載され得るが、すべての互変異性体が本開示の範囲内に含まれる。
【０３７２】
立体化学情報を示す構造式によって化合物が特徴付けられる場合、本発明は、前記構造式によって特徴付けられる１種以上の前記化合物の混合物に及ぶ。それ故、実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）によって特徴付けられる化合物の混合物、または、その１種以上の薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。他の実施形態において、本発明は、式（Ｉａｃ）および（Ｉｂｄ）によって特徴付けられる化合物の混合物、または、１種以上のその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０３７３】
他の形態
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、異形体等もまた、本開示の範囲内に含まれる。本明細書に記載の化合物は、アモルファス形態および／または１種以上の結晶形態であり得る。
【０３７４】
同位体標識化合物もまた本開示の範囲内に含まれる。本明細書において用いられるところ、「同位体標識化合物」とは、各々本明細書に記載されているその薬学的塩およびプロドラッグを含む本開示の化合物を指し、ここでは、１個以上の原子が、自然界において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。本開示の化合物に組み込まれることが可能である同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。同位体標識化合物の範囲内においては、例えば１個以上の水素原子が重水素で置き換えられた本発明の化合物といった重水素化化合物が好ましい。
【０３７５】
薬学組成物
本開示は、例えば式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物といった少なくとも１種の本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、例えば本明細書に開示の方法に従って用いられる薬学組成物を提供する。
【０３７６】
薬学的に許容可能な賦形剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されているものを含む、技術分野において公知である賦形剤のいずれかであることが可能である。本開示の化合物の薬学組成物は、例えば、少なくとも１種の本開示の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを混合するステップを含む、技術分野において公知である従来の手段によって調製され得る。
【０３７７】
本発明の薬学組成物または剤形は、検出可能な薬剤、標識、アジュバント、希釈剤、バインダ、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶剤、防腐剤、アジュバント等などの例えば、不活性または活性である化合物または組成物といった、薬剤および他のキャリアを含むことが可能である。キャリアはまた、例えば、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質および炭水化素（例えば、単糖、ジ−、トリ−、テトラ−およびオリゴ糖を含む糖質；アルジトール、アルドン酸、エステル化糖質等などの誘導体化糖質；および、多糖類または糖質ポリマー）といった薬学的賦形物および添加剤を含み、これらは、単独、または、１〜９９．９９重量％または体積の組み合わせを含む、１種で、または、組み合わせで存在可能である。例示的なタンパク質賦形物としては、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組み換え型ヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン等などの血清アルブミンが挙げられる。緩衝能においても機能可能である代表的なアミノ酸／抗体コンポーネントとしては、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルターム等が挙げられる。炭水化物賦形物もまた本発明の範囲内に含まれることが意図されており、その例としては、これらに限定されないが、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース等などの単糖；二ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース等などの糖；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等などの多糖類；ならびに、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）およびミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。
【０３７８】
用いられ得るキャリアとしては緩衝剤またはｐＨ調整剤が挙げられ；典型的には、緩衝剤は有機酸または塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸またはフタル酸の塩などの有機酸塩；トリス（Ｔｒｉｓ）、トロメタミンヒドロクロリドまたはリン酸塩緩衝剤が挙げられる。追加のキャリアとしては、ポリビニルピロリドン、フィコール（高分子糖質）、デクストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、香味剤、抗菌剤、甘味料、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」および「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、および、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）などの高分子賦形物／添加剤が挙げられる。
【０３７９】
本開示はまた、薬学組成物および前記組成物を含むキットを提供し、これらは、例えば式（Ｉ）により特徴付けられる化合物といった本明細書に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な薬剤とを含む。これらの薬学組成物およびキットは、化合物およびさらなる活性薬剤の同時、追加および／または別個の投与が可能であるよう適用されていてもよい。例えば、化合物およびさらなる活性薬剤は、個別の剤形、例えば個別の錠剤、カプセル、凍結乾燥物もしくは液体で配合され得、または、これらは、同一の剤形、例えば、同一の錠剤、カプセル、凍結乾燥物または液体で配合され得る。化合物およびさらなる活性薬剤が同一の剤形で配合される場合、化合物およびさらなる活性薬剤は、実質的に混和物、例えば錠剤の核中に存在し得、または、これらは、実質的に剤形中の独立した領域、例えば同一の錠剤中の個別の層に存在し得る。
【０３８０】
本発明のさらなる態様は、：（ｉ）本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）により特徴付けられる化合物；（ｉｉ）さらなる活性薬剤；および、（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学組成物を提供する。
【０３８１】
本発明の他の態様は、（ｉ）本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）により特徴付けられる化合物；（ｉｉ）例えば本明細書に記載の方法といった、治療における化合物の使用のための説明書；および、（ｉｉｉ）任意選択によりさらなる活性薬剤を含むキットを提供する。
【０３８２】
一実施形態において、前記さらなる活性薬剤は、化学療法薬または免疫療法薬である。このようなさらなる活性薬剤の例を以下に示す。
【０３８３】
薬学組成物は、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすために様々な割合で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球をその中に用いることで、有効成分の徐放、持続的放出または制御放出が達成されるよう配合可能である。薬学組成物はまた、任意選択により乳白剤を含有していることが可能であり、および、消化管の一定の部分においてのみ、または、優先的に（任意選択により、例えば腸溶コーティングを用いることにより遅延的に）有効成分を放出する組成物であり得る。包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合には、技術分野において周知である１種以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形物または希釈剤と共に、マイクロカプセル化形態とされることが可能である（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照のこと）。本開示の化合物は、当業者に周知の方法に従って、持効性送達のために配合され得る。このような配合物の例は、米国特許第３，１１９，７４２号明細書；米国特許第３，４９２，３９７号明細書；米国特許第３，５３８，２１４号明細書；米国特許第４，０６０，５９８号明細書；および、米国特許第４，１７３，６２６号明細書に見出すことが可能である。
【０３８４】
化学合成
以下に、例示的合成方法（スキームＩおよびＩＩ）を、式（Ｉ）により特徴付けられる化合物（式中、Ｘ１はヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮＨ）であり、および、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンと基Ｙとの間のリンカーは、アミド（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）またはスルホンアミド（例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−）を含有する）の調製について示す。
【化８２】
2020506895.tif 000111
スキームＩのステップ（ｉ）において、化合物Ａ（これは、市販されているか、または、当業者に公知である一般的な合成方法論に従って調製され得る）は還元されて（例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて）、対応するアルデヒドＢが得られる。基「ＰＧ」はＸ１の保護基であり、これは、例えば、Ｘ１がＯである場合には、シラン（例えば、ＴＢＤＭＳ）であり得る。ステップ（ｉｉ）において、アルデヒドは、スルフィンアミド（例えば、エルマンスルフィンアミド）と反応されて、スルフィニルイミンＣが、例えばトリメチルアルミニウムなどのルイス酸の存在下に得られる。キラルスルフィンアミド（例えば、アンダーセン試薬）を用いることで、分離されるべき化合物ＣまたはＤのジアステレオ異性分割が可能となり得る。ステップ（ｉｉｉ）において、Ｃは、イミンの還元（例えば、Ｒ３およびＲ４が水素である化合物を得るため）により、または、Ｒ３（および／または、必要に応じて再酸化を伴ってＲ４）を導入するための求核性試薬による処理により、対応するスルフィニルアミンＤに転換される。例えば、Ｒ３がアルキルである場合、これは、Ｃと例えばＥｔＭｇＢｒといったグリニャール試薬とを反応させることにより導入され得る。ステップ（ｉｖ）において、Ｄは、活性化スルホン酸またはカルボン酸としてのＹ含有画分との反応により、保護された前駆体化合物Ｅに転換される。例えば、Ｄは、酸（例えば、ＴＦＡ）で処理され得、次いで、従来の手段を用いて（例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて）Ｙ含有画分とカップリングされ得る。ステップ（ｖ）において、保護された前駆体化合物Ｅは脱保護されて（例えば、ＰＧがシラン保護基であるＴＢＡＦを用いて）一般的な前駆体化合物Ｆが得られる。
【０３８５】
必要な場合には、化合物Ｆはさらに反応させて、以下のスキームＩＩに示されているとおり、基Ｒ１を結合させることが可能である。
【化８３】
2020506895.tif 000112
ステップ（ｖｉ）において、前駆体化合物Ｆは活性化され（例えば、ＮａＨを用いて）、Ｒ１−ＬＧと反応され、ここで、ＬＧは脱離基（例えば、塩素）を示す。これは、例えばＲ１がアリールまたはヘテロアリール基である場合に特に有用であり、この場合、ステップ（ｖｉ）は求核性芳香族置換（ＳＮＡｒ）である。
【０３８６】
あるいは、Ｘ１が不在である（すなわち、ａが０である）化合物においては、前駆体化合物Ｆは、以下のスキームＩＩＩに示されているとおり、さらに反応させて、基Ｒ１をビシクロ［３．１．０］ヘキサンに直接結合させることが可能である。
【化８４】
2020506895.tif 000113
ステップ（ｖｉｉ）においては、最初、ＦのＨ−Ｘ１基は好適な脱離基に転換される。例えばＨ−Ｘ１がＨＯ−である場合、これは、トリエチルアミン中においてＭｅＳＯ２Ｃｌとの反応に供され得る。次いで、このように変性された化合物はＲ１上の求核性官能基と反応される。例えば、Ｒ１が４−キナゾリノニルである場合、４−キナゾリノンは、塩基（例えば、ＤＭＦ中のＬｉＨ）で処理され、次いで、変性された化合物Ｆと反応されて、対応する化合物Ｈが得られ得る。用いられるＲ１は、本明細書において定義されている１個以上の基Ｒ１５で置換されていてもよい。次いで、Ｒ１５基はさらに官能基化されてもよい（例えば、パラジウムカップリングまたは加水分解を介して）。
【０３８７】
あるいは、Ｘ１が不在である（すなわち、ａが０である）化合物は、以下のスキームＩＩＩ’に示されているとおり合成されることが可能である。
【化８５】
2020506895.tif 000114
スキームＩＩＩ’の第１のステップにおいて、化合物ＣはスキームＩのステップ（ｉｉｉ）に記載されているものと同様の手法によって、対応するスルフィニルアミンＤに転換される。次いで、化合物ＤのＨ−Ｘ１基（これは例えばアルコールであり得る）は、スキームＩのステップ（ｖ）に記載されているものと同様の手法によって脱保護されて、化合物ＡＹが得られる。次いで、化合物ＡＹは、スキームＩＩＩに記載されているものと同様の手法によって化合物ＡＺに転換される。最後に、化合物ＡＺは、スキームＩのステップ（ｉｖ）に記載されているものと同様の手法によってＹ含有画分と反応されて、化合物Ｈが得られる。
【０３８８】
さらなる代替において、一般的な前駆体化合物Ｆは、以下のスキームＩＶに示されているとおり光延反応を介して反応されることが可能である。
【化８６】
2020506895.tif 000115
ステップ（ｖｉｉｉ）において、化合物Ｆは、アルコールＲ１−ＯＨ、ホスフィン（例えば、Ｐｈ３Ｐ）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはＡＤＤＰ）と反応して、生成物Ｊが得られる。この方法は、例えば、本開示のアリールまたはヘテロアリールエーテル化合物を調製するために有用である。
【０３８９】
スキームＩＶに例示されている光延反応は２種以上の生成物をもたらし得ることに注目されたい。このような複数の生成物は分離され得（例えば分取ＨＰＬＣを用いて）、これは、複数の本開示の化合物を調製するための速い経路をもたらし得る。例えば、試薬Ｒ１−ＯＨが４−キナゾリノンである場合、生成物Ｊは基Ｒ１を含有し得、これは、酸素原子（キナゾリンのＣ４に結合している）を介してビシクロ［３．１．０］ヘキサンにカップリングされ、または、これは、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンに直接（例えば、キナゾリンのＮ１またはＮ３における窒素原子を介して）カップリングされる。
【０３９０】
以下に、式（Ｉ）により特徴付けられる化合物の調製について例示的合成方法（スキームＶ）が示されており、ここで、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンと基Ｙとの間のリンカーは、スキームＩの生成物と反対の配置でアミドまたはスルホンアミドを含有する（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−を含有する）。
【化８７】
2020506895.tif 000116
スキームＶのステップ（ｉｘ）において、カルボン酸化合物Ｋ（これは、市販されているか、または、当業者に公知である一般的な合成方法論に従って調製され得る）は、例えばクルチウス転位を介して対応するアミンＬに転換される。基「ＰＧ」はＸ１の保護基であり、これは、例えば、Ｘ１がＯである場合には、シラン（例えば、ＴＢＤＭＳ）であり得る。次いで、Ｌは、スキーム１のステップ（ｉｖ）と同様のステップ（ｘ）において活性化Ｙ含有カルボン酸またはスルホン酸画分と反応されて、保護された前駆体Ｍが得られる。例えば、Ｌは、従来の手段を用いて（例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて）Ｙ含有画分とカップリングされ得る。ステップ（ｘｉ）において、保護された前駆体化合物Ｍは脱保護されて（例えば、ＰＧがシラン保護基であるＴＢＡＦを用いて）、一般的な前駆体化合物Ｎが得られる。
【０３９１】
以下に、化合物Ｏの調製について例示的合成方法（スキームＶＩ）が示されており、これはさらに、化合物ＱおよびＲの調製のために用いられ得る。
【化８８】
2020506895.tif 000117
ステップ（ｘｉｉ）において、化合物ＦのＨ−Ｘ１基（スキームＩの合成方法に従って調製され得る）は先ず、好適な脱離基に転換される。例えば、Ｈ−Ｘ１がＨ−Ｏである場合、これは、トリエチルアミンの存在下に、ＭｅＳＯ２Ｃｌとの反応に供され得る。次いで、転換された化合物はアジ化ナトリウムと反応されて、対応する化合物Ｏが得られる。
【０３９２】
以下に、式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物の調製について例示的合成方法（スキームＶＩＩ）が示されており、ここで、Ｘ１はＮＨであり、および、Ｒ１は、（Ｇ）ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）、（Ｇ）ｎ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルキル、（Ｇ）ｎ−（Ｃ５−８−シクロアルケニル）、（Ｇ）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、（Ｇ）ｎ−（Ｃ６−１０−アリール）および（Ｇ）ｎ−ヘテロアリールから選択され、ここで、ｎは、各事例において１であり、および、ＧはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０から選択される。
【化８９】
2020506895.tif 000118
スキームＶＩＩのステップ（ｘｉｉｉ）において、アジド化合物Ｏ（スキームＶＩの合成方法に従って調製され得る）は、例えばトリフェニルホスフィンを用いるシュタウディンガー反応を介して対応するアミンＰに還元される。次いで、Ｐは、ステップ（ｘｉｖ）において、アミドカップリング反応（例えば、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを用いて）を介してＨＯ−Ｒ１（例えば、カルボン酸またはスルホン酸）の酸性部分と反応されて、化合物Ｑが得られる。あるいは、Ｐは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にＸ−Ｒ１（例えば、塩化アシルまたは塩化スルホニル）の酸ハロゲン化物部分と反応されて、化合物Ｑが得られる。
【０３９３】
Ｘ１がＮＨであり、ｎが０であり、および、Ｒ１が、Ｃ６−１０−アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物について、化合物Ｐは、スキームＶＩＩのステップ（ｘｉｖ）において、ＬＧが脱離基を示すＲ１−ＬＧと反応されて（例えば、パラジウムカップリングを用い、特にブッフバルト・ハートウィグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）クロスカップリングを介して）、化合物Ｑが得られ得る。
【０３９４】
以下に、式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物の調製について例示的合成方法（スキームＶＩＩＩ）が示されており、ここで、ｎは０であり、および、Ｒ１は、１，２，３−トリアゾールである。
【化９０】
2020506895.tif 000119
スキームＶＩＩＩのステップ（ｘｖ）において、アジド化合物Ｏ（スキームＶＩの合成方法に従って調製され得る）は、アルキンと反応されて（例えば、硫酸銅（ＩＩ）などのクリック触媒をアスコルビン酸ナトリウムと共に用いるアジド−アルキン環式付を介して）、対応する１，２，３−トリアゾール化合物Ｒが得られる。環式付加において用いられるアルキンは、本明細書において定義されている１個または２個の基Ｒ１５で置換されていてもよい。
【０３９５】
以下に、式（ＶＩ）により特徴付けられる化合物の調製について例示的合成方法（スキームＩＸ）が示されており、ここで、ＷはＮである。
【化９１】
2020506895.tif 000120
スキームＩＸのステップ（ｘｖｉ）において、シクロアミンＳ（これは、市販されているか、または、当業者に公知である一般的な合成方法論に従って調製され得る）は、ＬＧが脱離基（例えば、塩素）を示すＲ１−ＬＧと、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下に反応されて、化合物Ｔが得られる。これは、例えばＲ１がアリールまたはヘテロアリール基である場合に特に有用であり、この場合、ステップ（ｘｖｉ）は求核性芳香族置換（ＳＮＡｒ）である。基「ＰＧ」は、例えばＢｏｃ基であり得る第一級アミンの保護基である。ステップ（ｘｖｉｉ）において、第一級アミンは脱保護され（例えば、塩酸が用いられ、ここで、ＰＧはＢｏｃである）、および、次いで、ＨＯ−Ｒ１（例えば、カルボン酸またはスルホン酸）の酸性部分とアミドカップリング反応（例えば、ＤＩＥＡおよびＨＡＴＵを用いて）を介して反応されて、化合物Ｕが得られる。あるいは、脱保護されたアミン中間体が、Ｘ−Ｒ１基（例えば、塩化アシルまたは塩化スルホニル）の酸ハロゲン化物部分と、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に反応されて、化合物Ｕが得られる。
【０３９６】
以下に、式（Ｘ）または式（ＸＩ）により特徴付けられる化合物の調製について例示的合成方法（スキームＸ）が示されている。
【化９２】
2020506895.tif 000121
ステップ（ｘｖｉｉｉ）において、アルコール化合物Ｖ（スキームＩの合成方法に従って調製され得る）は酸化（例えばＤＭＰを用いて）されて、ケトン化合物Ｗが得られる。ステップ（ｘｉｘ）において、化合物Ｗのエノレートが調製され（例えば、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基を用いて）、および、エノールエーテル化合物ＸａおよびＸｂの一方または両方として安定化される（トリフレートとして示されており、これは、例えばエノレートと１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドとの反応により調製され得る）。ステップ（ｘｘ）において、化合物Ｘは対応するボロン酸エステル（例えば、ピナコールボロン酸エステル、パラジウムカップリングを用いて）に変換され、これがさらに、ＬＧが脱離基を示すＲ１−ＬＧと反応され（例えば、パラジウムカップリングを用いて）、１種以上の化合物ＹａおよびＹｂが得られる。化合物ＹａおよびＹｂの混合物が得られる場合、これは、技術分野において公知である技術を用いて分割され得る。化合物ＹａおよびＹｂ（分割されているか、または、混合物として）はさらに、還元性の方法（ステップｘｘｉ、例えば触媒水素化、トリエチルシランが介在する還元、または、当業者に公知である他の条件を介して）によって、対応するアルカンに誘導体化されて、化合物Ｚを得ることが可能である。
【０３９７】
このような代替的な一合成方法が、化合物Ｚの調製について以下のスキームＸＩに例示されている。
【化９３】
2020506895.tif 000122
スキームＸＩのステップ（ｘｘｉｉ）において、アルコール化合物ＡＡ（これは、市販されているか、または、当業者に公知である一般的な合成方法論に従って調製され得る）は、保護されて（例えば、ＤＨＰを用いて）、直交して保護されたＯＰＧおよびＯＰＧ（Ｂ）と示されているアルコールを有するビス−エーテルＡＢが得られる。Ｘ１がＯである場合には、基「ＰＧ」は例えばシラン（例えば、ＴＢＤＭＳｉ）であり得、スキームＩに記載されているとおり選択的に開裂可能である。ステップ（ｘｘｉｉｉ）において、保護された前駆体化合物ＡＢは、脱保護されて（例えば、ＰＧがシラン保護基であるＴＢＡＦを用いて）、一般的な前駆体化合物ＡＣが得られる。化合物ＡＣはスキームＸに記載されているものと同様の手法によって変換されて、タイプＡＤの化合物を得ることが可能であり、ここで、Ｒ１−４等に係る同一の記載が既述のとおり適用される。化合物ＡＤは、スキームＸに示されているとおり、スキームＩに記載されているものと同様の方法を用いて構造Ｚの化合物に変換可能である。
【０３９８】
さらなる代替的な合成方法が、化合物Ｚの調製について以下のスキームＸＩＩに例示されている。
【化９４】
2020506895.tif 000123
スキームＸＩＩのステップ（ｘｘｉｖ）において、保護されたアルコール化合物ＡＥ（これは、市販されているか、または、当業者に公知である一般的な合成方法論に従って調製され得る）は、脱保護されて（例えば、ＰＧがシラン保護基であるＴＢＡＦを用いて）、一般的な前駆体化合物ＡＦが得られる。次いで、化合物ＡＦは、スキームＸに記載されているものと同様の手法によって変換されて、タイプＡＧの化合物を得ることが可能である。ステップ（ｘｘｖ）において、化合物ＡＧは、対応するアルコール（例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて）に還元され、および、対応するアルデヒドＡＨ（例えばＤＭＰを用いて）に酸化される。化合物ＡＨはさらに、スキームＩのステップ（ｉｉ）〜（ｉｖ）に記載されているものと同様の方法を用いて、構造Ｚの化合物に変換されることが可能である。
【０３９９】
以下に、例示的合成方法（スキームＸＩＩＩ）が式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物の調製について示されており、ここで、Ｒ１はベンズイミダゾール−１−イルである。
【化９５】
2020506895.tif 000124
スキームＸＩＩＩのステップ（ｘｘｖｉ）において、アミン化合物Ｐ（スキームＶＩＩの合成方法に従って調製され得る）は、α位に脱離基「ＬＧ」（例えばハロゲン）（および、これは、任意選択により、例えばハロゲンといった１個以上のＲ１５基によってさらに置換されている）を有するニトロベンゼン化合物と、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３）で反応されて、化合物ＡＩが得られる。ステップ（ｘｘｖｉｉ）において、化合物ＡＩは環化されて、対応するベンズイミダゾールＡＪが形成される（例えば、ギ酸、塩化アンモニウムおよび鉄を用いて）。代替的な酸が、対応する２−置換ベンズイミダゾール化合物を形成するためにステップ（ｘｘｖｉｉ）において用いられ得る（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いて）。以下に、例示的合成方法（スキームＸＩＶ）が式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物の調製について示されており、ここで、ａは０であり、ｂは１であり、ｃは０であり、ｄは１であり、および、Ｘ２はＮＲ１３である。
【化９６】
2020506895.tif 000125
スキームＸＩＶのステップ（ｘｘｖｉｉｉ）において、アルデヒド化合物ＡＫ（スキームＩの合成方法に従って調製され得る）は、例えばＲ４（またはＲ３）を導入するための求核性試薬による処理、これに続く、得られたアルコールの酸化により、対応するケトンＡＬに転換される。例えば、Ｒ４がアルキルである場合、これは、ＡＫと例えばＭｅＭｇＢｒといったグリニャール試薬とを反応させ、次いで、得られる第二級アルコールを例えばＤＭＰを用いて酸化することにより導入され得る。ステップ（ｘｘｉｘ）において、化合物ＡＬは、ウィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応（例えば、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドおよびＬＨＤＭＳを用いて）により、化合物ＡＭに転換される。ステップ（ｘｘｘ）において、ＡＭは脱保護されてＡＮが得られる（例えば、ＰＰＴＳを用いて）。ステップ（ｘｘｘｉ）において、ＡＮは酸化されて、対応するカルボン酸ＡＯが得られる（例えば、ピニック酸化反応を介して）。ステップ（ｘｘｘｉｉにおいて、ＡＯは、アミン（例えば、ＮＨ２Ｒ１３）とアミドカップリング反応（例えば、ＤＩＥＡおよびＨＡＴＵを用いて）を介して反応されて、化合物ＡＰが得られる。ステップ（ｘｘｘｉｉｉ）において、ＡＰのアルコール部分は脱保護されて（例えば、ＰＧがシラン保護基であるＴＢＡＦを用いて）、対応するアルコールが得られ、次いで、これが、スキームＩに記載されているものと同様の方法を用いて化合物ＡＱに変換される。
【０４００】
スキームＸＩＶは、容易に変性されて、例えば式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物を生成可能であり、ここで、Ｘ１はＯであり、ｎは０であり、および、Ｒ１は、Ｃ６−１０−アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される。例えば、化合物ＡＰのアルコール保護基が除去され得、および、アルコールが活性化され（例えば、ＮａＨを用いて）、次いで、上記のスキームＩＩに記載されているとおりＲ１−ＬＧと反応される。
【０４０１】
以下に、式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物の調製について例示的合成方法（スキームＸＶ）が示されており、ここで、Ｒ１はＨであり、ａは１であり、および、Ｘ１はＣ（Ｒ８）（Ｒ９）である。
【化９７】
2020506895.tif 000126
スキームＸＶのステップ（ｘｘｘｉｖ）において、化合物ＡＲ（スキームＩＩＩの合成方法に従って調製され得る）は、１，３−ジエステル（例えば、マロン酸ジエチル）と塩基性条件（例えば、ＮａＨ）において反応されて、対応するＡＳ化合物（式中、Ｒはアルキル部分である）が得られる。基「ＬＧ」は脱離基であり、これは、例えばメシレートであり得る。ステップ（ｘｘｘｖ）において、化合物ＡＳは還元されてその対応するアルコールＡＴ（例えば、ＬＡＨを用いて）が得られる。
【０４０２】
以下に、式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物の調製について例示的合成方法（スキームＸＶＩ）が示されており、ここで、ａは０であり、および、Ｒ１は、１位においてＲ１５により任意選択により置換されているピラゾール−４−イルである。
【化９８】
2020506895.tif 000127
スキームＸＶＩのステップ（ｘｘｘｖｉ）において、化合物ＡＴは、その対応するアルデヒドＡＵに酸化される（例えば、ＴＥＭＰＯおよびヨードベンゼン二酢酸を用いて）。ステップ（ｘｘｘｖｉｉ）において、化合物ＡＵは次いで、ヒドラジン（例えば、シクロプロピルヒドラジンヒドロクロリド）と反応されて、対応するピラゾール−４−イル化合物ＡＶが得られる。
【０４０３】
以下に、式（Ｉ）によって特徴付けられる化合物の調製について例示的合成方法（スキームＸＶＩＩ）が示されており、ここで、ｃは１であり、ＡはＣ（Ｏ）であり、ｄは１であり、および、Ｘ２はＮＨである。
【化９９】
2020506895.tif 000128
スキームＸＶＩＩのステップ（ｘｘｘｖｉｉｉ）において、化合物ＡＷのアミン部分はカルボニルジイミダゾールと反応されて対応する中間体カルボニルイミダゾリドが形成される。次いで、後者が式ＮＨ（Ｒ１３）−（ＣＲ６Ｒ７）ｅ−Ｙのアミン化合物とさらに反応されて、化合物ＡＸが得られる。
【０４０４】
本開示の化合物を合成するための代替的な方法は、共通一般知識、および、本出願による教示に基づき当業者には明らかであろう。
【０４０５】
医学的適応
本明細書に記載の化合物およびその薬学組成物は、特に、対象におけるＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態の治療的処置、ならびに、特に、対象におけるＩＤＯ１媒介状態の治療的処置といった治療に有用である。本明細書に記載の方法に従って処置されるべき対象としては、哺乳動物などの脊椎動物が挙げられる。好ましい実施形態において、哺乳動物はヒト患者である。
【０４０６】
本発明は、対象におけるＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）を処置するための方法を提供するものであり、この方法は、例えば式（Ｉ）により特徴付けられる化合物といった本明細書において定義されている化合物を有効量で対象に投与するステップを含む。また、対象におけるＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）を処置するための方法において用いられる、例えば式（Ｉ）により特徴付けられる化合物といった本明細書において定義されている化合物が提供されている。さらに、対象におけるＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）を処置するための方法において用いられる医薬品の生産における、例えば式（Ｉ）により特徴付けられる化合物といった本明細書において定義されている化合物の使用が提供されている。
【０４０７】
ＫＹＮ経路は：癌；神経学的疾患および障害ならびに神経精神疾患および障害；自己免疫疾患および障害；感染症；ならびに、白内障を含む多数の状態に関連付けられている。
【０４０８】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）は、癌；神経学的疾患もしくは障害または神経精神疾患もしくは障害；自己免疫疾患または障害；感染症；白内障；および、血管性疾患から選択される。
【０４０９】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）は、それぞれ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの過剰発現（例えば、ＩＤＯ１の過剰発現）により特徴付けられる。
【０４１０】
実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）の処置は、前記状態に係る他の治療的介入と組み合わせて本発明の化合物を投与するステップを含む。他の治療的介入は、本発明の化合物の投与の前、最中および／または後に実施され得る。
【０４１１】
癌
ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの過剰発現は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、グリア芽細胞腫、星細胞腫、肺癌腫、膀胱癌腫、肝細胞癌、リンパ性白血病、メラノーマ、中皮腫、神経芽細胞腫および脳腫瘍を含む顕著な数の癌種で生じる。例えば、腫瘍細胞におけるＩＤＯ１のデレギュレーションは、ＩＤＯ１のダウンレギュレータである癌抑制遺伝子架橋インテグレータ（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）１（Ｂｉｎ１）にリンクしていることが示されている。臨床観察は、進行性乳癌、前立腺癌、メラノーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ性白血病および結腸癌を含む多数の癌において、ＩＤＯ１の高い発現レベル、および、Ｂｉｎ１の損失または減衰が頻繁に生じることを示唆している。
【０４１２】
さらに、ＱＵＩＮなどのＫＹＮの代謝産物は、癌細胞増殖に関与している可能性があるＮＡＤ＋の生合成に影響を与える。例えば、多形グリア芽細胞腫においては、手術後に残存する腫瘍細胞を死滅させるために、テモゾロミド（ＴＭＺ）、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、シスプラチン、ならびに、カルムスチン、ロムスチンおよびニムスチンなどのニトロサミンなどの遺伝毒性抗癌剤が、放射線と組み合わされて用いられる。しかしながら、これらの薬物の有効性は、ＤＮＡ修復／損傷に対する腫瘍細胞の耐性によって弱化されてしまうことが可能である。ＫＹＮ経路の調節は、損傷したＤＮＡを修復し、および／または、ＤＮＡ損傷による細胞障害効果を回避する癌細胞の能力を低減させることによって、遺伝毒性処置を強化することが可能であると考えられている。それ故、免疫療法、放射線治療および／または化学療法と組み合わされた本明細書において定義されている化合物による処置は、前記治療の効力を高めることが予期されている。
【０４１３】
従って、一実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）は癌である。実施形態において、癌は、低レベルのＬ−ＴＲＰと関連している。実施形態においては、腫瘍微環境においてＬ−ＴＲＰは枯渇している（例えば、正常なレベル未満）。実施形態において、癌は、高レベルのＬ−ＴＲＰ代謝産物、例えばＫＹＮおよび／またはＱＵＩＮと関連している。実施形態において、腫瘍の細胞中における前記Ｌ−ＴＲＰ代謝産物の濃度は、このような組織タイプの細胞に係る正常なレベルを超えている。実施形態において、癌は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの過剰発現、例えばＩＤＯ１の過剰発現と関連している。
【０４１４】
実施形態において、癌は、頭頸部癌、乳癌（例えば転移性乳癌）、前立腺癌（例えば転移性前立腺癌）、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、膀胱癌、膵癌（例えば転移性膵癌）、脳腫瘍（例えば原発性悪性脳腫瘍）、婦人科癌、腹膜癌、皮膚癌、甲状腺癌、食道癌、子宮頚癌、胃癌、肝臓癌、胃癌、腎細胞癌、胆道癌、血液の癌および血液癌から選択される。実施形態において、癌は、結腸直腸癌、大腸結腸癌、頭頸部癌、肺癌腫、肺腺癌、膀胱癌腫、バレット腺癌、腎性癌腫および肝細胞癌から選択される。実施形態において、癌は、グリア芽細胞腫、星細胞腫、メラノーマ（例えば転移性メラノーマ）、中皮腫、神経芽細胞腫、組織球性リンパ腫およびリンパ性白血病から選択される。実施形態において、癌は、進行期の固形腫瘍であり得る固形腫瘍（例えば悪性固形腫瘍）である。
【０４１５】
実施形態において、本明細書に開示されている前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、前記ＩＤＯ１媒介状態）の処置は、前記状態のために他の治療的介入と組み合わせて本発明の化合物を投与するステップを含む。他の治療的介入は、本発明の化合物の投与の前、最中および／または後に実施され得る。それ故、実施形態において、対象は、前記ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態に係る前記他の治療的介入を受けている（または、受けていた、または、受けることとなる）。
【０４１６】
実施形態において、前記他の治療的介入は、免疫療法、放射線治療および／または化学療法である。実施形態において、前記他の治療的介入は免疫療法である。実施形態において、前記他の治療的介入は放射線治療である。実施形態において、前記他の治療的介入は化学療法である。実施形態において、前記他の治療的介入は放射線治療を含み、さらに免疫療法および／または化学療法による処置を含む。
【０４１７】
実施形態において、前記放射線療法はガンマ線による処置を含む。
【０４１８】
実施形態において、前記免疫療法は、治療的抗体から選択される免疫療法薬による処置を含む。実施形態において、治療的抗体はヒト化モノクローナル抗体である。実施形態において、前記免疫療法は、ワクチンから選択される免疫療法薬による処置を含む。実施形態において、ワクチンは遺伝子治療ワクチンである。
【０４１９】
実施形態において、前記化学療法は、アルキル化剤、アルキルスルホン酸塩、アジリジン、エチレンイミンおよびメチルアメルアミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ビスホスホネート、プリン類似体、ピリミジン類似体、タキソイド、白金類似体、抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン薬、タンパク質キナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、抗レトロウイルスプロテアーゼ阻害因子、抗血管新生剤およびトポイソメラーゼ１阻害剤から選択される化学療法薬による処置を含む。
【０４２０】
実施形態において、前記癌は、少なくとも１種の化学療法および／または免疫療法薬（例えば、本明細書において定義されているもの）による処置に対して部分的にまたは完全に耐性である。
【０４２１】
実施形態において、本明細書に開示の化合物の投与は、前記癌を有すると診断された、または、前記癌が発症するリスク下にある対象を処置することが可能である。実施形態において、本明細書に開示の化合物の投与は、生命予後を向上させ、血管形成を低減し、Ｌ−ＴＲＰの異化反応を低減し、悪性Ｔ細胞の増殖を低減し、および／または、腫瘍進行を予防もしくは低減する。
【０４２２】
神経学的疾患および障害ならびに神経精神疾患および障害
ＩＤＯ１は、身体中の数多くの細胞種、特に中枢神経系中に位置されている小グリア細胞、マクロファージ様細胞に存在する。ＩＤＯ１の発現は、炎症誘発性サイトカインおよび分子、特にインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）によって低減され、また、程度は低いが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）によって誘起される。ＴＤＯは小量で脳中に存在し、その発現はコルチステロイドおよびグルカゴンによって誘起される。
【０４２３】
ＫＹＮおよびその代謝産物が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症およびパーキンソン病を含む多数の神経学的疾患および障害ならびに神経精神疾患および障害において高レベルで観察されている（Ｂｏｓｔｉａｎ，２０１６；Ｌｏｖｅｌａｃｅ，２０１７）。ＱＵＩＮおよび３−ヒドロキシキヌレニンを含むＫＹＮの神経毒性代謝産物の産生の低減は、種々の神経学的障害および疾患におけるニューロンの脱落および萎縮を低減し得る。さらに、免疫活性化と、ＫＹＮ経路を介したＬ−ＴＲＰ（セロトニンの前駆体）の新陳代謝との間の相互作用は、統合失調症、摂食障害、および、産褥早期における抑うつ性および不安症状を含むうつ病などの神経精神疾患および障害に関連付けられている（Ｌｏｖｅｌａｃｅ，２０１７）。
【０４２４】
従って、一実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）は、神経学的疾患もしくは障害または神経精神疾患もしくは障害である。実施形態において、前記状態は神経疾患または障害である。他の実施形態において、前記状態は神経精神疾患または障害である。
【０４２５】
実施形態において、神経学的疾患もしくは障害または神経精神疾患もしくは障害は、低レベルのＬ−ＴＲＰと関連している。実施形態において、対象の脳脊髄液および／または血清中においてＬ−ＴＲＰは枯渇している（例えば、正常なレベル未満）。実施形態において、神経学的疾患もしくは障害または神経精神疾患もしくは障害は、高レベルのＬ−ＴＲＰ代謝産物、例えばＫＹＮ、ＱＵＩＮおよび／または３−ヒドロキシキヌレニンと関連している。実施形態において、対象の小グリア細胞中における前記Ｌ−ＴＲＰ代謝産物の濃度は、正常なレベルを超えている。実施形態において、神経学的疾患もしくは障害または神経精神疾患もしくは障害は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの過剰発現、例えばＩＤＯ１の過剰発現と関連している。
【０４２６】
実施形態において、神経疾患または障害は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病およびＨＡＮＤから選択される。実施形態において、神経精神疾患または障害は、統合失調症、摂食障害、うつ病および不安（例えば、産褥早期における抑うつ性および不安症状）から選択される。
【０４２７】
自己免疫疾患および障害
Ｌ−ＴＲＰの異化反応は、種々の細胞種における正常な増殖を妨げ得、また、アポトーシスに対する細胞の感受性を高め得る。特に、抗原特異的Ｔ細胞は、Ｌ−ＴＲＰの欠乏に対して感受性であることが示されている。加えて、Ｌ−ＴＲＰ異化反応は、ヘルパーＴ細胞およびナチュラルキラーＴ細胞のアポトーシスを増加させることが示されている代謝産物の形成をもたらす。さらに、ＫＹＮは、免疫細胞を抑制し得る制御性Ｔ細胞の形成を誘起する。さらに、関節リウマチ患者におけるＬ−ＴＲＰレベルは健常な患者よりも低いことが示されており、これはＩＤＯ１の過剰発現に起因する可能性がある。
【０４２８】
従って、一実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）は自己免疫疾患または障害である。
【０４２９】
実施形態において、自己免疫疾患または障害は低レベルのＬ−ＴＲＰと関連している。実施形態において、対象の血清においてＬ−ＴＲＰは枯渇している（例えば、正常なレベル未満）。実施形態において、自己免疫疾患または障害は、高レベルのＬ−ＴＲＰ代謝産物、例えばＫＹＮ、ＱＵＩＮおよび／または３−ヒドロキシキヌレニンと関連している。実施形態において、自己免疫疾患または障害は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの過剰発現、例えばＩＤＯ１の過剰発現と関連している。
【０４３０】
実施形態において、自己免疫疾患または障害は、関節炎、関節リウマチおよび多発性硬化症から選択される。
【０４３１】
感染症
抗原特異的Ｔ細胞は、Ｌ−ＴＲＰの欠乏に対して感受性であることが示されている。加えて、Ｌ−ＴＲＰ異化反応は、ヘルパーＴ細胞およびナチュラルキラーＴ細胞のアポトーシスを増加させることが示されている代謝産物の形成をもたらす。さらに、ＫＹＮは、免疫細胞を抑制し得る制御性Ｔ細胞の形成を誘起する。それ故、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯは、免疫系が易感染性となっている感染症の進行に影響をおよぼし得る。
【０４３２】
特に、ＨＩＶ感染症は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の枯渇と、慢性免疫活性化および炎症応答との組み合わせによって引き起こされ得る。ＨＩＶ患者では通例ＫＹＮ代謝産物およびＩＦＮ−γが高いレベルで見出され、Ｌ−ＴＲＰの異化反応が、免疫抑制および／または神経毒性ＫＹＮ代謝産物の生成を介したＨＩＶ疾患の進行の要因であり得る。ＨＩＶ感染患者におけるＱＵＩＮなどのＫＹＮ神経毒性代謝産物の高いレベルもまた、ＨＡＮＤの進行とリンクしている。これらのＫＹＮ代謝産物は、中枢神経系において、おそらくは小グリア細胞によって、末梢免疫および炎症性シグナルに対する応答により産生され得る。
【０４３３】
敗血症においてはＩＤＯ１活性が高くなっており、これは疾患の重症度と関連している。さらに、ＩＤＯ１活性は、ヒト敗血症ショックの場合における低血圧と相関性があることが示されている。これに関して、ＫＹＮは、敗血症ショックにおいて観察される低血圧に寄与し得る血管拡張剤であると考えられている。
【０４３４】
従って、実施形態において、感染症は、インフルエンザウイルス感染症、腹膜炎、敗血症、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）感染症およびＨＩＶから選択される。
【０４３５】
実施形態において、感染症は低レベルのＬ−ＴＲＰと関連している。実施形態において、対象の血漿においてＬ−ＴＲＰは枯渇している（例えば、正常なレベル未満）。実施形態において、感染症は、高レベルのＬ−ＴＲＰ代謝産物、例えばＫＹＮ、ＱＵＩＮおよび／または３−ヒドロキシキヌレニンと関連している。実施形態において、対象の血漿では、ＫＹＮ対Ｌ−ＴＲＰの比が正常なレベルを超えている。実施形態において、感染症は、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯの過剰発現、例えばＩＤＯ１の過剰発現と関連している。
【０４３６】
実施形態において、前記感染症の処置は、前記感染症に係る他の治療的介入と組み合わせて本発明の化合物を投与するステップを含む。前記他の治療的介入は、本発明の化合物の投与の前、最中および／または後に実施され得る。それ故、実施形態において、対象は、前記感染症に係る前記他の治療的介入を受けている（または、受けていた、または、受けることとなる）。
【０４３７】
実施形態において、感染症はウイルス感染症であり、および、前記他の治療的介入は抗ウイルス剤による処置である。実施形態において、感染症はＨＩＶ感染症であり、および、前記他の治療的介入は抗レトロウイルス剤による処置である。実施形態において、感染症は細菌性感染症であり、および、前記他の治療的介入抗細菌剤による処置である。
【０４３８】
他の状態
ＫＹＮ経路はまた、他の状態と関連付けられている。例えば、高いＩＤＯ１およびＫＹＮ代謝産物の水晶体レベルが、白内障と関連して観察されている。ＩＤＯ１活性はまた、アテローム動脈硬化（心血管系疾患の主要な原因）の初期マーカーである頚動脈内膜／中膜厚と相関性を有することが示されている。高いＫＹＮレベルはまた、急性心筋梗塞のリスクと関連している。
【０４３９】
従って、一実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）は白内障である。実施形態において、白内障は加齢性であるか、または、対象における糖尿病と関連している。
【０４４０】
他の実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）は血管性疾患である。実施形態において、血管性疾患は心血管系疾患である。実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）はアテローム動脈硬化である。実施形態において、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／またはＴＤＯ媒介状態（例えば、ＩＤＯ１媒介状態）は、心筋梗塞、特に急性心筋梗塞である。
【０４４１】
投与および投与量
本開示の化合物は、経口、頬側、腸管外（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下）、局部、直腸もしくは鼻腔内投与用の薬学組成物として、または、吸入もしくはガス注入による投与に好適な形態の薬学組成物として配合されることが可能である。一実施形態において、化合物または薬学組成物は、例えば非腸管外経路を介する全身投与のために配合される。他の実施形態において、化合物または薬学組成物は、例えば固体形態で経口投与のために配合される。このような投与形態および適切な薬学組成物を調製するための方法は、例えば、Ｇｉｂａｌｄｉ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ（１ｓｔ  ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  １５  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  ２００７）に記載されている。
【０４４２】
経口投与用の固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、有効成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または、以下のいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムおよび／もしくはケイ酸などの充填材もしくは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよび／もしくはアカシアなどのバインダ；（３）グリセロールなどの湿潤剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤；（９）タルク、シリカ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに、（１０）着色剤などの１種以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形物または希釈剤と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合においては、薬学組成物はまた、緩衝剤を含むことが可能である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填材、および、ラクトースもしくは乳糖などの賦形物、ならびに、高分子量ポリエチレングリコール等を用いて調製可能である。
【０４４３】
錠剤は、任意選択により１種以上の補助成分を伴う圧縮または成形により形成可能である。圧縮錠剤は、バインダ（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、および／または、分散剤を用いて調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した有効成分の混合物を好適な機械中において成形することにより形成可能である。糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの錠剤および他の固体剤形は、任意選択により、割線を入れ、または、腸溶コーティングおよび技術分野において周知である他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製することが可能である。
【０４４４】
実施形態において、薬学組成物は、液体形態で経口的に投与される。有効成分の経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。経口投与用の液体調製物は、使用前に水または他の好適なビヒクルと共に構成するための乾燥生成物として提供され得る。有効成分に追加して、液体剤形は、例えば、水、または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびに、これらの混合物などの他の溶剤、可溶化剤および乳化剤などの、技術分野において通例用いられる不活性希釈剤を含有していることが可能である。不活性希釈剤に追加して、液体薬学組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味料、着色剤、芳香剤および防腐剤等などの補助剤を含むことが可能である。懸濁液は、有効成分に追加して、特にこれらに限定されないが、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガントゴム、ならびに、これらの混合物などの懸濁剤を含有することが可能である。好適な液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ剤、メチルセルロースまたは食用水素化油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）；および／または、防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加と共に、従来の手段により調製され得る。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与可能である。
【０４４５】
口腔内投与のために、組成物は、従来の方法で配合された錠剤または舐剤の形態とされ得る。
【０４４６】
実施形態において、薬学組成物は、局部的適用、経皮的適用、注射等などによる非経口的手段によって投与される。関連する実施形態において、薬学組成物は、注射、点滴または移植（例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下等）により腸管外投与される。
【０４４７】
本開示の化合物は、従来のカテーテル技術または点滴の使用を含む注射による腸管外投与のために配合され得る。注射用配合物は、例えばアンプル、または、防腐剤が添加された多投与量容器といった単位剤形で提供され得る。組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての形態とされ得、および、当業者によって認識される懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。あるいは、有効成分は、使用前に例えば無菌パイロジェン除去水といった好適なビヒクルで再形成される粉末形態であり得る。
【０４４８】
薬学組成物は無菌注射の形態であることが可能である。薬学組成物は、例えば、細菌保留フィルタを通したろ過によって、または、滅菌水中に溶解可能である無菌固体組成物の形態の滅菌剤、もしくは、いくつかの他の無菌注射液媒体を組み込むことによって使用直前に滅菌されることが可能である。このような組成物を調製するために、有効成分は、腸管外的に許容可能な液体ビヒクル中に溶解または懸濁される。例示的なビヒクルおよび溶剤としては、これらに限定されないが、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは好適な緩衝剤の添加により好適なｐＨに調節された水、１，３−ブタンジオール、リンゲル溶液、および、等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。薬学組成物はまた、例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートといった１種以上の防腐剤を含有することが可能である。溶解度を向上させるために、溶解促進剤もしくは可溶化剤を添加可能であり、または、溶剤は、１０〜６０％ｗ／ｗのプロピレングリコール等を含有していることが可能である。
【０４４９】
薬学組成物は、１種以上の薬学的に許容可能な無菌等張性水性または非水性溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルジョン、または、使用直前に無菌注射液溶液もしくは分散体に再形成可能である無菌粉末を含有していることが可能である。このような薬学組成物は、酸化防止剤；緩衝剤；静菌剤；配合物を、意図されるレシピエントの血液と等張性とする溶質；懸濁剤；増粘剤；防腐剤等を含有していることが可能である。
【０４５０】
本発明の薬学組成物において採用することが可能である好適な水性および非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等など）およびその好適な混合物、オリーブ油などの植物性油、ならびに、エチルオレアートなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動度を、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散体の場合には要求される粒径を管理することにより、および、界面活性剤の使用により管理することが可能である。いくつかの実施形態において、有効成分の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶度が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を用いることにより達成可能である。そして、有効成分の吸収速度はその溶解速度に応じ、次いで、結晶サイズおよび結晶形態に応じることが可能である。あるいは、腸管外投与された有効成分の遅延吸収は、油ビヒクル中の化合物を可溶化または懸濁することにより達成される。加えて、注射用薬理形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を包含させることでもたらすことが可能である。
【０４５１】
制御放出腸管外組成物は、水性懸濁液、微小球、マイクロカプセル、磁性微小球、油溶液、油懸濁液、エマルジョンの形態であることが可能であり、または、有効成分は、生体適合性キャリア、リポソーム、ナノ粒子、インプラントもしくは点滴デバイス中に組み込まれることが可能である。微小球および／またはマイクロカプセルの調製に用いられる材料としては、これらに限定されないが、ポリグラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）およびポリ（乳酸）などの生分解性／生体内分解性ポリマーが挙げられる。制御放出腸管外剤形の配合に際して使用可能である生体適合性キャリアとしては、デキストランなどの炭水化素、アルブミン、リポタンパク質または抗体などのタンパク質が挙げられる。インプラントにおいて用いられる材料は、例えばポリジメチルシロキサンといった非生分解性のものであることが可能であり、または、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）などの生分解性のものであることが可能である。
【０４５２】
局所投与について、本開示の化合物は、軟膏剤またはクリームとして配合され得る。本開示の化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含有する、座薬または保留浣腸などの直腸組成物で配合され得る。
【０４５３】
鼻腔内投与または吸入による投与について、本開示の化合物は、患者によって圧搾もしくは圧送されるポンプ噴霧容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスといった好適な噴射剤の使用を伴う加圧容器もしくは噴霧器からのエアロゾルスプレー状で、簡便に送達され得る。加圧式エアロゾルの場合においては、投与量単位は、定量で送達するためのバルブを設けることにより決定され得る。加圧容器または噴霧器は本開示の化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。吸入器または注入器において用いられるカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本開示の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末塩基との粉末混合物を含有するよう配合され得る。
【０４５４】
一般に、本明細書に記載の薬剤および組成物は、有効量で、または、これらの薬剤または組成物が投与される対象においてＩＤＯ１、ＩＤＯ２および／もしくはＴＤＯを阻害するのに十分な量で投与される。典型的には、投与量は、例えば、年齢、物理的状態、体重、性別、食事、投与時間および他の臨床的要因に基づいて調節が可能である。有効量はまた、投与形態（例えば静脈内対経口）に応じて、ならびに、組成物の性質（例えば速崩壊性対緩効性組成物）に応じて様々であり得る。有効量の判定は当業者の能力の範囲内に含まれる。一般に、対象に対する投与に係る有効量は、約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内である。
【０４５５】
他の態様において、本発明は、治療に用いられる、例えば本明細書において定義されている方法に用いられる本明細書に記載の剤形または薬学組成物を提供する。
【０４５６】
一般的に本明細書に記載してきたが、本発明をさらに例示するために以下の非限定的な例を提供する。
【実施例】
【０４５７】
実施例１：４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１）
【化１００】
2020506895.tif 000129
ステップ１：
【化１０１】
2020506895.tif 000130
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（２２．４ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２６４ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中に１Ｍ、５８．２ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を１７分間かけて滴下し、および得られた無色の溶液を−７８℃で３．５時間撹拌した。この反応に、−７８℃でＥｔＯＡｃ（１３５ｍＬ）を添加し、氷浴中において１５分間温めた。この反応に、水（２．４ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、１５％水性ＮａＯＨ（２．６ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、次いで、水（６ｍＬ）を添加し、反応を室温に３０分間温めた。この撹拌反応にＭｇＳＯ４を添加し、室温で一晩撹拌した。反応をろ過し、ろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し（１５０ｍＬ／各）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ、３３０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、２００ｍＬ／分間、２０分間）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド（１７．６４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２８Ｏ２Ｓｉ要求値：３６４、実測値：３８７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５８】
ステップ２：
【化１０２】
2020506895.tif 000131
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド（３．２２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．６７ｍＬ）中の溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１４１ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）および無水硫酸銅（ＩＩ）（１．４１０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をセライトを通してろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１５％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ、８０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ、１００ｍＬ／分間）により精製して、Ｎ−（（Ｅ）−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．６１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ２ＳＳｉ要求値：４６７、実測値：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
ステップ３：
【化１０３】
2020506895.tif 000132
Ｎ−（（Ｅ）−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）中の冷却した−７８℃の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（８．５５ｍＬのジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で約５分間撹拌し、冷却浴から外し、室温に一晩温めた。反応を氷中において冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で失活させ、１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ２ＳＳｉ要求値：４９７、実測値：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ステップ４：
【化１０４】
2020506895.tif 000133
Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（１９．０３ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＭｅＯＨ（２５ｍＬ）にゆっくりと添加することにより事前に調製しておいたＨＣｌのメタノール溶液を添加し、氷浴中において冷却し、次いで、これを５分間撹拌し、次いで、上記と同様に用いた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を濃縮し、減圧下で過剰量の酸性メタノールを除去し、残渣をＤＣＭ／トルエン（３×）と共に共沸して、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６−（１−アミノプロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールヒドロクロリドをオフホワイトの固体として得、次のステップにおいてそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１７ＮＯ要求値：１５５、実測値：１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
ステップ５：
【化１０５】
2020506895.tif 000134
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｓ）−１−アミノプロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールヒドロクロリド（ステップ４の生成物）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の懸濁液に、４−クロロ安息香酸（１．１５２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）ＤＩＥＡ（３．５０ｍＬ、２０．０７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．３３２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、ＥＤＣ（１．４１１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（０．２５Ｍ）、ＮａＯＨ（０．２５Ｍ）、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した（１００ｍＬ／各）。水性相の各々をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。最終的に組み合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％［２０％のＥｔＯＡｃ中の２−プロパノール］／ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（０．４ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ、２０％収率）（最初に溶離すべき異性体）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯ２要求値：２９３、実測値：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例２：４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２）
【化１０６】
2020506895.tif 000135
ステップ１：
【化１０７】
2020506895.tif 000136
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（４９．３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３４ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、１５．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ガスの発生が停止するまで室温で３０分間撹拌した。得られた黄色の混合物に４−ブロモキノリン（４３．１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で一晩撹拌した。混合物に、２滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を０．２μＭワットマンフィルタを通してチューブにろ過し、３×０．３ｍＬのＤＭＳＯですすぎ、ろ液を、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）による最終的な精製にそのまま用いて、表題の化合物をガラス状黄色の固体として得た（５５．３ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２要求値：４２０、実測値：４２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝９．０６，３．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｔｄ，Ｊ＝５．８５，３．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４０，７．０８，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４６３】
実施例３：４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物３）
【化１０８】
2020506895.tif 000137
ステップ１：
【化１０９】
2020506895.tif 000138
実施例１のステップ５の上記の反応におけるフラッシュクロマトグラフィ精製で、２番目の溶離異性体として、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯ２要求値：２９３、実測値：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施例４：４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物４）
【化１１０】
2020506895.tif 000139
ステップ１（一般的なＳＮＡｒ手法）：
【化１１１】
2020506895.tif 000140
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（２４．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、８．１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた黄色の混合物に４−ブロモキノリン（２４．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物に２滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を０．２μＭワットマンフィルタを通してチューブにろ過し、３×０．３ｍＬのＤＭＳＯですすぎ、ろ液を、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）による最終的な精製にそのまま用いて、表題の化合物（３２．９ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２要求値：４２０、実測値：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄｔ，Ｊ＝８．６９，３．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｔｄ，Ｊ＝６．０４，３．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｔｄ，Ｊ＝６．０４，３．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４１，６．９９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｑｄ，Ｊ＝８．６２，５．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（キノリン酸，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，６．８９，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４６５】
実施例５：４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物５）
【化１１２】
2020506895.tif 000141
ステップ１（光延法）：
【化１１３】
2020506895.tif 000142
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、６−フルオロキナゾリン−４−オール（１０．０６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびポリマー担持ＰＰｈ３、３ｍｍｏｌ／ｇ（２２．６７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＴＢＡＤ（１５．６８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、混合物をセライトパッドを通してろ過し、次いで、これをＤＣＭですすいだ。ろ液を濃縮し、ＤＣＭ（１００μＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）中に再懸濁させ、室温で１．５時間撹拌した。反応をＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ（１：１、２ｍＬ）で希釈し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中に溶解し、ろ過し、フィルタをＭｅＯＨですすぎ、ろ液をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；ＢからＡへの勾配は１２または２０分間で様々であった；カラム：Ｃ１８）により精製して、表題の化合物（３．９ｍｇ、８．８７μｍｏｌ、１７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２要求値：４３９、実測値：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｍ，１Ｈ）１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．１８−  ２．２５（ｍ，２Ｈ）２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．９  −５．００（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．００，４．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．８９（ｍ，３Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４６６】
実施例６：４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物６）
【化１１４】
2020506895.tif 000143
ステップ１：（光延、代替生成物）
【化１１５】
2020506895.tif 000144
実施例５のＨＰＬＣ法ではまた、生成物として、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（６．４ｍｇ、１５μｍｏｌ、２９％収率）が白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ２要求値：４３９、実測値：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施例７：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド（化合物７）
【化１１６】
2020506895.tif 000145
ステップ１：
【化１１７】
2020506895.tif 000146
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．１μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（０．３２２ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、トルエン（１ｍＬ）で処理し、再度減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（３ｍＬ）中に再度溶解し、０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（０．０９８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１７９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌した。これらの層を分離し、有機層を冷水（３ｍＬ）、次いで、冷たい２０％ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）で順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、すすぎに３ｍＬのトルエンを用いてろ過した。トルエン溶液を１００℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、２．７６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（０％〜１５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）で精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（Ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンを無色の液体として得た（１２５ｍｇ、３９％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＮＯＳｉ要求値：３５１、実測値：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
ステップ２：
【化１１８】
2020506895.tif 000147
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（２００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００μＬ）中の溶液に、２−（４−クロロフェニル）酢酸（１４６ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９９μＬ、１．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで精製して、Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミドを得た（２２４．６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、７８％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮＯ２Ｓｉ要求値：５０４．１３５、実測値：５０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ステップ３：
【化１１９】
2020506895.tif 000148
０℃に冷却したＭｅＯＨ（４４５５μＬ）に塩化アセチル（１１１５μＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド（２２４．６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４４５５μＬ）中の冷却した０℃の溶液に、上記で調製したメタノールＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。反応をセライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨで精製して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド（８２．５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄褐色のアモルファス材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮＯ２要求値：２６５．７３５、実測値：２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
ステップ４：
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド
【化１２０】
2020506895.tif 000149
実施例５に記載の光延法の方法により、ならびに、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および６−フルオロキノリン−４−オール（１４．７３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を用い、ならびに、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製することにより、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド（６．２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２０．０５％収率）を白色の固体として得た。ＮＭＲはＤＴＢＡＤの存在を示し、従って、生成物を０．６ｍＬのＤＣＭ中に希釈し、０．３ｍＬのＴＦＡを添加し、室温で３時間撹拌した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド（６．２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ２要求値：４１０．８６９、実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
実施例８：（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（化合物８）
【化１２１】
2020506895.tif 000150
ステップ１：
【化１２２】
2020506895.tif 000151
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドを、ＤＭＦ中の４−クロロアニリンおよびＤＩＥＡを用いて標準的なＨＡＴＵアミドカップリング（実施例７、ステップ２と比較のこと）により合成し、続いて、フラッシュクロマトグラフィを用いて、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＦＮＯ２Ｓｉ要求値：４９０、実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
ステップ２：
【化１２３】
2020506895.tif 000152
ステップ１の生成物を、実施例１、ステップ４に記載されているものと同様の手法により脱保護して、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ２要求値：２５１．７０９、実測値：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
ステップ３：
【化１２４】
2020506895.tif 000153
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドを、４−ブロモキノリンと（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドとを反応させる実施例２に記載のＳＮＡｒ手法により合成して、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（９．１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２５％収率）を白色の粉末として得た。
【０４７４】
実施例９：４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミド（化合物９）
【化１２５】
2020506895.tif 000154
ステップ１：
【化１２６】
2020506895.tif 000155
アセトンドライアイス浴中において冷却した（Ｅ）−Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液にＬＡＨ（０．１１９ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に一晩温めた。反応を氷中において冷却し、ＭｅＯＨで失活させた。次いで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬ×６）。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、９７％収率）を清透な半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ２ＳＳｉ要求値：４６９、実測値：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ステップ２：
【化１２７】
2020506895.tif 000156
ステップ１の生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、アセトンドライアイス浴中において冷却し、ＨＣｌ（０．５ｍＬのジオキサン中の４Ｎ溶液、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を浴から外し（白色の沈殿物が形成した）、反応を室温に温め（約５分間、清透な溶液）、室温で６時間撹拌した。反応を濃縮し、過剰量の酸性メタノールをＤＣＭ／トルエンおよびＤＣＭ／ヘキサンの混合物を添加しながら共沸して、（１Ｒ，５Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色の固体として得、これを、ステップ３においてそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ７Ｈ１３ＮＯ要求値：１２７、実測値：１２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
ステップ３：
【化１２８】
2020506895.tif 000157
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７４ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（３４．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ、溶離液（０〜９０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミド（３２．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、６１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮＯ２要求値：２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
また、カラムから、第２の異性体である４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミド（６．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１２％収率）を白色の固体として回収した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮＯ２要求値：２６５、実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
ステップ４：
【化１２９】
2020506895.tif 000158
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミドを、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミド（６．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−フルオロキノリン（５．４１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（５．５７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中において用いて、実施例２に記載されているＳＮＡｒ手法の方法によって合成して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミド（４．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ２要求値：４１０、実測値：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
実施例１０：１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）尿素（化合物１０）
【化１３０】
2020506895.tif 000159
ステップ１：
【化１３１】
2020506895.tif 000160
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（５２．４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗材料をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に添加した塩化アセチル（０．３５ｍＬ）から調製した）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応を濃縮し、ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＤＣＭ／ヘキサンと共に共沸した。残渣をセライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで精製して、１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）尿素を得た（３４．８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、４６％収率）。第１のものの後に溶離される第２の幅広いピークは同じ質量であると観察され、これを単離して、１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）尿素を得た（３．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４％収率）。
【０４８０】
ステップ２：
【化１３２】
2020506895.tif 000161
１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）尿素を、１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）尿素（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および６−フルオロキノリン−４−オール（１２．４８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５に記載されている一般的な光延法に従って合成して、１−（４−クロロフェニル）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）尿素（７．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２要求値：４１１、実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，１Ｈ）２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７９，６．９９Ｈｚ，１Ｈ）４．６６−４．７４（ｍ，１Ｈ）５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．４４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，５．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４８１】
実施例１１：２−（４−クロロフェニル）−５−（３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（化合物１１）
【化１３３】
2020506895.tif 000162
ステップ１：
【化１３４】
2020506895.tif 000163
３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロベンゾヒドラジド（２６．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２４５μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次いで、停止し、塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜８０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で２回精製し、次いで、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、６−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（２．５ｍｇ、９．０３μｍｏｌ、７％収率）を黄色の固体として得た。
【０４８２】
ステップ２：
【化１３５】
2020506895.tif 000164
６−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（２．５ｍｇ、９．０３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間静置し、次いで、４−ブロモキノリン（４．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により直接精製して、２−（４−クロロフェニル）−５−（３−（キノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（１ｍｇ、１．９３１μｍｏｌ、２１％収率）を白色の固体ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２要求値：４０３、実測値：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施例１２：４−（（６−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノロン（化合物１２）
【化１３６】
2020506895.tif 000165
ステップ１：
【化１３７】
2020506895.tif 000166
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）に、塩化アセチル（０．２２４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１０００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を蒸発させ、メチル３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートを黄色の油として回収し、これをそのまま次のステップに用いた。
【０４８４】
ステップ２：
【化１３８】
2020506895.tif 000167
メチル３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１０３７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．８９ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）１Ｍを添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、追加のＴＨＦ中の０．５ｍＬのＬｉＡｌＨ４  １Ｍを添加し、混合物を一晩静置した。混合物を０℃で冷却し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌの滴下で酸性化し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール（３５０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ、３６％収率）を無色の液体として得た。
【０４８５】
ステップ３：
【化１３９】
2020506895.tif 000168
（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール（３００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびテトラブロモメタン（２９９ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌したところ、７０％の転換率であった。追加の０．４当量の両方の試薬を添加し、混合物を３０分間静置し、次いで、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（（６−（ブロモメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）（ｔ−ブチル）ジフェニルシラン（３４０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、９７％収率）を無色のアモルファス材料として得た。
【０４８６】
ステップ４：
【化１４０】
2020506895.tif 000169
（（６−（ブロモメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）（ｔ−ブチル）ジフェニルシラン（２６０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＮ（０．０８９ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、７９％収率）を無色のアモルファス材料として得た。
【０４８７】
ステップ５：
【化１４１】
2020506895.tif 000170
２−（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中に１Ｍ）（０．５２７ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、５０℃で４８時間加熱した。混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃ中にとり、１Ｎ  ＨＣｌ、次いで、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、混合物をろ過し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアルデヒド（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１９％収率）を無色のアモルファス材料として得た。
【０４８８】
ステップ６：
【化１４２】
2020506895.tif 000171
２−（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアルデヒド（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．８５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノール（３１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、８８％収率）を無色のアモルファス材料として得た。
【０４８９】
ステップ７：
【化１４３】
2020506895.tif 000172
２−（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノール（３１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（３２．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および４−クロロフェノール（１３．６１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（トルエン中に４０％）（０．０４８ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔ−ブチル（（６−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ジフェニルシラン（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、９０％収率）を無色のアモルファス材料として得た。
【０４９０】
ステップ８：
【化１４４】
2020506895.tif 000173
ｔ−ブチル（（６−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ジフェニルシラン（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ）（０．１８３ｍＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、６−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、５４％収率）を無色のアモルファス材料として得た。
【０４９１】
ステップ９：
【化１４５】
2020506895.tif 000174
６−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．４００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６．３３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間静置し、次いで、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（１２．８０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで失活させ、ＤＣＭ中にとり、有機相をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（（６−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、５４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ４ＮＯ２要求値：４６５、実測値：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施例１３：４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミド（化合物１３）
【化１４６】
2020506895.tif 000175
ステップ１：
【化１４７】
2020506895.tif 000176
０℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４２４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に、メチルマグネシウムブロミド（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に滴下した。反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８９．５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、４３％収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ４１ＮＯ２ＳＳｉ要求値：４８３．７８１、実測値：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ２：
【化１４８】
2020506895.tif 000177
実施例１ステップ４のステップ４に記載されている一般的な脱保護と同様の手法を用いて、（１Ｒ，５Ｓ）−６−（１−アミノエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールヒドロクロリドを合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ１５ＮＯ要求値：１４１．２１１、実測値：１４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
ステップ３：
【化１４９】
2020506895.tif 000178
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（１−アミノエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールヒドロクロリド（１４９ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５２７６μｌ）中の溶液に、４−クロロ安息香酸（３３０ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０２ｍｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９２１μｌ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２１時間撹拌した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。残存ＨＯＡｔを含有する生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。これらの層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミド（６４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、２２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ２要求値：２７９．７６２、実測値：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
ステップ４：
【化１５０】
2020506895.tif 000179
実施例５の一般的な光延法と同様の手法を用いて、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドを６−フルオロキナゾリン−４−オールとカップリングして、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミドを合成し、これを精製から（５．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６％収率）白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ２要求値：４２５．８８３、実測値：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８７−０．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０４９６】
実施例１４：化合物１４〜１０８の合成
表１中の以下の化合物を上記の１〜１３において上記に記載した合成手法に従って調製した。各化合物について、表は、化学名、算出質量および計測質量、および、化合物を調製した方法が記載された実施例を示す。例えば、化合物１４は、実施例５（光延反応）中の化合物５と同様に調製した。
【０４９７】
【表２９】
2020506895.tif 000180
【０４９８】
【表３０】
2020506895.tif 000181
【０４９９】
【表３１】
2020506895.tif 000182
【０５００】
【表３２】
2020506895.tif 000183
【０５０１】
【表３３】
2020506895.tif 000184
【０５０２】
【表３４】
2020506895.tif 000185
【０５０３】
【表３５】
2020506895.tif 000186
【０５０４】
【表３６】
2020506895.tif 000187
【０５０５】
【表３７】
2020506895.tif 000188
【０５０６】
【表３８】
2020506895.tif 000189
【０５０７】
より詳細には、以下の合成スキームを用いた。
エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（化合物８４）の合成
【化１５１】
2020506895.tif 000190
ステップ１：
【化１５２】
2020506895.tif 000191
新たに活性化した亜鉛（３２７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにＣｕＣｌ（６３．５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を添加し、１分間加熱し、冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、ドライブロック中において８５℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、エチル２−ブロモ酢酸（０．３５６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中、１ｍＬ）を添加し、反応を室温で１０分間、次いで、５０℃で３０分間撹拌した。反応を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（（Ｅ）−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を室温に一晩温めた。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し（４０５．９ｍｇ）、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−（（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（２０５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、５３．９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４５ＮＯ４ＳＳｉ要求値：５５５、実測値：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
ステップ２：
【化１５３】
2020506895.tif 000192
エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−（（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（２０５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の０℃の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４６０μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、１．５時間かけて室温に温めた。反応を濃縮し、乾燥させて、エチル３−アミノ−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエートヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１００％収率、推定）をオフホワイトのガムとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉ要求値：４５１、実測値：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
ステップ３：
【化１５４】
2020506895.tif 000193
エチル３−アミノ−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエートヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８００μＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３２２μｌ、１．８４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−クロロベンゾエート（１０３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−（４−クロロベンズアミド）プロパノエート（２２７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、９４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮＯ４Ｓｉ要求値：５８９、実測値：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
ステップ４：
【化１５５】
2020506895.tif 000194
エチル３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−（４−クロロベンズアミド）プロパノエート（２２７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９００μＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１１５０μＬ、１．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応に、さらなるＴＢＡＦ（１１５０μＬ、１．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％のヘキサン中の８：２（ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ））により精製して、エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（８６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、６４％収率）をオフホワイトの固体として得、および、エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮＯ４要求値：３５１、実測値：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
ステップ５：
【化１５６】
2020506895.tif 000195
エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエートを、一般的な光延法と同様に、エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（３８．６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）から合成して、エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（４４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、３８．２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４要求値：４７９、実測値：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）１．５８−１．７６（ｍ，２Ｈ）２．４３−２．５５（ｍ，２Ｈ）２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．７６−４．８３（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．２６（ｍ，２Ｈ）
【０５１２】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物８６）の合成
【化１５７】
2020506895.tif 000196
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド（５．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（２μｌ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、追加の硫酸ジメチルを添加した。数時間後、混合物を２滴の濃ＨＣｌで失活させ、ＭｅＯＨで希釈し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１．５ｍｇ、３．６８μｍｏｌ、２６％収率）をオフホワイトのアモルファス材料として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２要求値：４０７、実測値：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．２９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．８１（ｍ，５Ｈ），１．７９−２．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０５１３】
４−シアノ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物８７）の合成
【化１５８】
2020506895.tif 000197
ステップ１：
【化１５９】
2020506895.tif 000198
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（２．７４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の冷却した０℃の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１２．９４ｍＬ、１２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、６０℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノン（１．８８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、７７％収率）を清透な油として得た。生成物はさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｏ２Ｓｉ要求値：３７８、実測値：４０１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５１４】
ステップ２：
【化１６０】
2020506895.tif 000199
１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノン（１．８８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７２２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタニウム（２．６７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で４４時間撹拌した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、７７％収率）を清透な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ２ＳＳｉ要求値：４８１、実測値：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
ステップ３：
【化１６１】
2020506895.tif 000200
（Ｅ）−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（３８．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、８０℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中に２Ｍ）（２．１１２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。２０分後、メチルリチウム（５．２８ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応を２ｍＬの水で失活させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜８０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで精製して、Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９４ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、２０．６１％収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ２ＳＳｉ要求値：４９７、実測値：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
ステップ４：
【化１６２】
2020506895.tif 000201
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（２−アミノプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールを実施例１のステップ４と同様に合成して、（１Ｒ，５Ｓ）−６−（２−アミノプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールを油状の黒色の懸濁液として得、これをすぐに次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１７ＮＯ要求値：１５５、実測値：１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
ステップ５：
【化１６３】
2020506895.tif 000202
４−シアノ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミドを、実施例１のステップ５におけるＨＡＴＵ、ＤＩＥＡおよびＤＭＦを用いるアミドカップリング手法と同様に合成して、４−シアノ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミドを黄色の固体として得た（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２要求値：２８４、実測値：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
ステップ６：
【化１６４】
2020506895.tif 000203
４−シアノ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミドを、一般的な光延法を用いて合成して、白色の粉末を得た（１ｍｇ、２μｍｏｌ、１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２要求値：４１２、実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，３Ｈ），５．０７−５．１３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ）．
【０５１９】
Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）−４−シアノベンズアミド（化合物８８）の合成
【化１６５】
2020506895.tif 000204
Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）−４−シアノベンズアミドを、４−シアノ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミドの精製（前述の）から単離し、さらに溶離して白色の固体を得た（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１８％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２要求値：４１２、実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
【０５２０】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物８９）の合成
【化１６６】
2020506895.tif 000205
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドを、一般的なメシレート置換法を用いて、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから合成して、白色の粉末を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ要求値：３９３、実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５２１】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物９０）の合成
【化１６７】
2020506895.tif 000206
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６７２μｌ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（６９．９ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドを得、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ要求値：３１８、実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物９１）の合成
【化１６８】
2020506895.tif 000207
ステップ１：（１，４置換トリアゾールに係る一般的な「クリック」手法）
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５μｌ）中の溶液に、エチニルシクロプロパン（２．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、４０μＬの水中に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１０μＬの水中に溶解した硫酸銅（ＩＩ）（０．５ｍｇ、３μｍｏｌ）、および、ｔＢｕＯＨ（１６０μｌ）を添加し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。残渣をＴＦＡで酸性化し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（４ｍｇ、１０μｍｏｌ、３３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ要求値：３８４、実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．７０−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０５２３】
１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（化合物９４）の合成
【化１６９】
2020506895.tif 000208
ステップ１：
【化１７０】
2020506895.tif 000209
ｔ−ブチル１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートを１，４トリアゾールに係る一般的なクリック手法を用いて、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドおよびｔ−ブチルプロピオレートから合成して、薄いピンク色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３要求値：４４４、実測値：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
ステップ２：
【化１７１】
2020506895.tif 000210
ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（１０５８μｌ、４．２３ｍｍｏｌ）をｔ−ブチル１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１０２％収率）を白色の結晶性固体として得た。生成物の少量のアリコートをマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜６０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製した。生成物の残量をさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３要求値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９５（ｍ，３Ｈ）．
【０５２５】
１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物９５）の合成
【化１７２】
2020506895.tif 000211
１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５７μｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（８．３４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（４０μｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。残渣をＴＦＡで酸性化し、逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜６０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１ｍｇ、２μｍｏｌ、５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２要求値：３８７、実測値：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物９８）の合成
【化１７３】
2020506895.tif 000212
ステップ１：（標準的なＨＡＴＵアミドカップリング）
１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２９μｌ）中の溶液に、ピロリジン−ＨＣｌ（２．７４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．６７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．４７μｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をＴＦＡで酸性化し、濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（５．２７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４６．４％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２要求値：４４１、実測値：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝  ６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５２７】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１０１）の合成
【化１７４】
2020506895.tif 000213
ステップ１：
【化１７５】
2020506895.tif 000214
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（２６４ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１８８μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５８μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。これらの層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜８０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（２０８．７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、８３％収率）を薄い黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓ要求値：３７１、実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２８】
ステップ２：（一般的なメシレート置換（ＳＮ２）法、「ＭＳ」）
【化１７６】
2020506895.tif 000215
氷浴中で冷却した、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３６μｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜８０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１ｍｇ、２．６μｍｏｌ、４％収率）を清透な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮＯ３要求値：３７７、実測値：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，３Ｈ），０．６５−０．７２（ｍ，１Ｈ）
【０５２９】
実施例１５：化合物１０９〜２６３の合成
表２中の以下の化合物を本明細書に記載の合成手法に従って調製した。各化合物について、表は、化学構造、算出質量および計測質量、および、化合物を調製した方法の詳細を示す。「ＳＮＡｒ」、「アミドカップリング」、「光延」、「１，４トリアゾール」、「クリック」、「ＭＳ」、「１，５トリアゾール」および「ＢｚＩ」という用語は本明細書に記載されているとおりである。
【０５３０】
【表３９】
2020506895.tif 000216
【０５３１】
【表４０】
2020506895.tif 000217
【０５３２】
【表４１】
2020506895.tif 000218
【０５３３】
【表４２】
2020506895.tif 000219
【０５３４】
【表４３】
2020506895.tif 000220
【０５３５】
【表４４】
2020506895.tif 000221
【０５３６】
【表４５】
2020506895.tif 000222
【０５３７】
【表４６】
2020506895.tif 000223
【０５３８】
【表４７】
2020506895.tif 000224
【０５３９】
【表４８】
2020506895.tif 000225
【０５４０】
【表４９】
2020506895.tif 000226
【０５４１】
【表５０】
2020506895.tif 000227
【０５４２】
【表５１】
2020506895.tif 000228
【０５４３】
【表５２】
2020506895.tif 000229
【０５４４】
【表５３】
2020506895.tif 000230
【０５４５】
【表５４】
2020506895.tif 000231
【０５４６】
【表５５】
2020506895.tif 000232
【０５４７】
【表５６】
2020506895.tif 000233
【０５４８】
【表５７】
2020506895.tif 000234
【０５４９】
より詳細には、以下の合成スキームを用いた。
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（６−フルオロキノリン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド（化合物１０９）の合成
【化１７７】
2020506895.tif 000235
ステップ１：
【化１７８】
2020506895.tif 000236
ｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメート（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５６６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５２９μｌ、３．０３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−フルオロキノリン（３３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。これらの層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、ｔ−ブチル（３−（６−フルオロキノリン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２２％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２要求値：３４３、実測値：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
ステップ２：
【化１７９】
2020506895.tif 000237
ｔ−ブチル（３−（６−フルオロキノリン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３４０μｌ）およびメタノール中の溶液に、室温で、ＨＣｌ（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、ジオキサン中に４Ｍ）を６時間添加した。揮発物を減圧下で除去して、３−（６−フルオロキノリン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（９６．８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１１９％収率）を黄褐色の固体として得、および、ＨＣｌ塩として得た。粗生成物を精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３要求値：２４３、実測値：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
ステップ３：
【化１８０】
2020506895.tif 000238
３−（６−フルオロキノリン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（１５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０８μｌ）中の溶液に、２−（４−クロロフェニル）酢酸（１２．６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５３．８μｌ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で、出発材料の消費が観察されるまで撹拌した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨ／１％ＤＣＭ中のＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た。生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（６−フルオロキノリン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセトアミド（７．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２９．５％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ要求値：３９５、実測値：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
【０５５２】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物１１３）の合成
【化１８１】
2020506895.tif 000239
表題の化合物（５．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、５％収率）を、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１０１、上記）の精製から、白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ要求値：２７５、実測値：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８０−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．３８−０．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０５５３】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１１４）の合成
【化１８２】
2020506895.tif 000240
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（「ＭＳ」手法、上記）（３３．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８９３μｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびインドリン−２，３−ジオン（１４．４５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で一晩撹拌した。水を溶液に添加し、次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［４０］〜［９０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（７．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１９％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３要求値４２２、実測値４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（フェニルスルホンアミド）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１１６）の合成
【化１８３】
2020506895.tif 000241
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８５４μｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（２３．８μｌ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１６．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［５０］〜［９０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（フェニルスルホンアミド）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、６７．６％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ要求値４３２、実測値４３３［Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０５５５】
Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピコリンアミド（化合物１１７）の合成
ステップ１：
【化１８４】
2020506895.tif 000242
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（１ｇ、３．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（９．５１ｍＬ）および水（０．９５１ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．４６８ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５５℃に１．５時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（無勾配  ２０％ＭｅＯＨ／１％トリエチルアミン／７９％ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドを得た（８９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、９７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ要求値２９２、実測値２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
ステップ２：（一般的な「アミドカップリング」）
【化１８５】
2020506895.tif 000243
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５４μｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（３５．７μｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１１．５６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（７５μｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を水で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を回収し、減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［５０］〜［９０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピコリンアミドを得た（１５．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２要求値３９７、実測値３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８４−０．８６（ｍ，１Ｈ）．
【０５５７】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１１９）の合成
【化１８６】
2020506895.tif 000244
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（２，３−ジオキソインドリン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（３．７ｍｇ、８．７５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１７５μｌ）中の溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（３．４７μｌ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。溶液を濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［３０］〜［７０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３，３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（０．６ｍｇ、１．３５μｍ、１５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２要求値４４４、実測値４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．３８（ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．０７（ｍ，４Ｈ）．
【０５５８】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１２１）の合成
【化１８７】
2020506895.tif 000245
ステップ１：
【化１８８】
2020506895.tif 000246
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２２６）と同様の合成を用いて、中間体、２−（２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）酢酸を得た、ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ３Ｏ３要求値４４４、実測値４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
ステップ２：
【化１８９】
2020506895.tif 000247
２−（２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）酢酸を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１／１、０．１Ｍ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１．５当量）を用いて閉環し、マスディレクテッドＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２要求値４２６、実測値４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１２２）の合成
【化１９０】
2020506895.tif 000248
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８５４μｌ）中に溶解し、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（１０．６０μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応に、ＰＴＳＡ（１．６２４ｍｇ、８．５４μｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で完了するまで撹拌した。混合物を濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［３０］〜［７０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た。ＭＳ  ＥＳ＋Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３要求値４０２、実測値４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１２５）の合成
【化１９１】
2020506895.tif 000249
ステップ１：
【化１９２】
2020506895.tif 000250
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２４．７９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０２５μｌ）中の懸濁液に、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒第４世代（１７．４３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（９．５６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４９．２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で２分間脱気し、次いで、６５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［４０］〜［８０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３要求値４３１、実測値４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
ステップ２：
【化１９３】
2020506895.tif 000251
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（９．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０μｌ）および水（５３μｌ）中の溶液に、鉄（７．１４ｍｇ、（０．１２８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、および、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドを得た（８．１ｍｇ、０．０２０ｍｏｌ、９５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ要求値４０１、実測値４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６３】
ステップ３：
【化１９４】
2020506895.tif 000252
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（８．１ｍｇ、０．０２０ｍｏｌ）のトルエン（２０２μｌ）中の溶液に、トリメチルオルトホルメート（２．４μｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４ｍｇ、２．０１５μｍｏｌ）を添加した。溶液を還流で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［３０］〜［７０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（１．２ｍｇ、２．９１μｍｏｌ、１４．４６％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ要求値４１１、実測値４１２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６５０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．６１−７．７２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５６４】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）−６−メトキシニコチンアミド（化合物１２８）の合成
【化１９５】
2020506895.tif 000253
ステップ１：
【化１９６】
2020506895.tif 000254
氷浴中において冷却したＮ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２１．３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、１．５時間かけて室温に温めた。反応をＤＩＥＡ（２９．８ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮して、脱保護されたアミンをオフホワイトのガムとして得た。中間体をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＥＡ（２９．８ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．５８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３．０８ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水で希釈し、０．２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を０．２Ｍ  ＮａＯＨ、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）−６−メトキシニコチンアミドを得た（２７．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、９４％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓｉ要求値：５１４、実測値：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
ステップ２：
【化１９７】
2020506895.tif 000255
氷浴中において冷却したＮ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）−６−メトキシニコチンアミド（２７．５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）ｍｐエタノール（１０７ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中、１３４ｍＬ、５３４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を撹拌し、室温に一晩温めた。反応を濃縮し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中において５分間還流した。得られた混合物を濃縮し、温かいトルエン／ＥｔＯＡｃおよび温かいＩＰＡ／ＥｔＯＡｃで倍散した。得られた固体をろ過し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンですすぎ、乾燥させて、粗生成物を白色の固体として得た。固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）と０．５Ｍ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）との間に分割し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）−６−メトキシニコチンアミド（２．３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１５．６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３要求値：２７６、実測値：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（化合物１３４）の合成
【化１９８】
2020506895.tif 000256
エチル（Ｓ）−３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（化合物８４）と同様に、一般的なＳＮＡｒ手法を用いて、エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（０．６２３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）から表題の化合物を合成して、エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエートを得た（４５３ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、３２．０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ４要求値：４９７、実測値：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物１３７）の合成
【化１９９】
2020506895.tif 000257
ＬＡＨ（１００μｌ、０．１００ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（１００４μｌ）中のエチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏを添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜５０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１９．６６％収率）を薄い黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３要求値：４５５、実測値：４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（化合物１３９）および４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１４０）の合成
【化２００】
2020506895.tif 000258
エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエートおよびエチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０８μｌ）中の０℃の溶液に、ＬＡＨのＴＨＦ（２０．８４μｌ、０．０２１ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応に、水（１．５μｌ）を添加し、１５分間撹拌し、室温に温めた。反応をセライトを通してろ過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（０〜２０％のＤＣＭ中の８：２：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により２回精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シンノリン−４−イルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（０．８３ｍｇ、１．８９５μｍｏｌ、９．１０％収率）および４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（０．５ｍｇ、１．１４２μｍｏｌ、５．４８％収率）および４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−オキソシンノリン−１（４Ｈ）−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（０．５ｍｇ、１．１４２μｍｏｌ、５．４８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３要求値：４３７、実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン酸（化合物１４８）の合成
【化２０１】
2020506895.tif 000259
エチル３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパノエート（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５３μｌ）／ＭｅＯＨ（７５μｌ）／水（７５μｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、３−（４−クロロベンズアミド）−３−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキナゾリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン酸（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、９９％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４要求値：４６９、実測値：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１５３）の合成
【化２０２】
2020506895.tif 000260
ステップ１：（１，５−置換トリアゾールに係る一般的な「１，５トリアゾール」手法）
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、エチニルシクロプロパン（１４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）およびペンタメチルシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（２．５ｍｇ、３．１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ガラスファイバー紙を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝４０〜８０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドＴＦＡ塩（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１０％収率）を薄い黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ要求値：３８４、実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６６−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０５７１】
Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１５６）の合成
【化２０３】
2020506895.tif 000261
ステップ１：
【化２０４】
2020506895.tif 000262
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の冷却した０℃の溶液に、ＴＥＡ（２６μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）との間に分割し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５要求値：４５７、実測値：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
ステップ２：
【化２０５】
2020506895.tif 000263
４−ニトロフェニル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）カルバメート（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１．７ｍＬ）中の懸濁液に、ピペラジン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（６Ｎ）で中和し、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜４０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドＴＦＡ塩（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１８％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２要求値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（化合物１５７）の合成
【化２０６】
2020506895.tif 000264
Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１５６）と同様に表題の化合物を合成して、Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミドＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２８％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３要求値：４０５、実測値：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，５Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．８３（ｍ，１Ｈ）．
【０５７４】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１６１）の合成
【化２０７】
2020506895.tif 000265
以下の変更を加えた一般的なメシレート（ＭＳ）手法により表題の化合物を合成した。（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５３８μｌ）中の溶液に、カリウムフタルイミド（１４．９４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２日間、５５℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（１１．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、４９．２％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３要求値４２２、実測値４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シアノ（フェニル）メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１６６）の合成
【化２０８】
2020506895.tif 000266
メチル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−フェニルアセテート（化合物２０２、以下）と同様に、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｓ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および２−フェニルアセトニトリル（１７．３３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から表題の化合物を合成して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（シアノ（フェニル）メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２１％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ要求値：３９２、実測値：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物１６８）の合成
【化２０９】
2020506895.tif 000267
化合物１３９（上記）と同様に、ＴＨＦ（４８．７μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）中においてメチル２−（４−クロロベンズアミド）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（２０．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＬＡＨから表題の化合物を合成して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１５．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、８０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２要求値：３８６、実測値：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
メチル２−（４−クロロベンズアミド）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（化合物１６９）の合成
【化２１０】
2020506895.tif 000268
ステップ１：
【化２１１】
2020506895.tif 000269
Ｎ−（（Ｅ）−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．９７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２．１ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳ−ＣＮ（５．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉＯＰｒ）４（３当量）を添加し、還流で２．５日間加熱した。反応をＤＣＭで希釈し、氷浴中において冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、セライトを通してろ過し、ＤＣＭおよびＨ２Ｏですすいだ。ろ液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、セライト上で支持し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜８０％、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（シアノ）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た（１．１２ｇ、２．２６４ｍｍｏｌ、５３．７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ２ＳＳｉ要求値：４９４、実測値：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
ステップ２：
【化２１２】
2020506895.tif 000270
Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（シアノ）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５６ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９８％に濃縮、０．６０３ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、還流で１５時間加熱した。反応を０℃に冷却し、ＤＩＥＡで中和し、濃縮し、乾燥させて、メチル２−アミノ−２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（２１０ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ、１００％収率）を茶色／黄色の粘性の半／固体（推定１００％の収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１５ＮＯ３要求値：１８５、実測値：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
ステップ３：
【化２１３】
2020506895.tif 000271
４−クロロ安息香酸（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（４０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）を添加した。わずかに混合物を温め（ヒートガン）、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ水、２００ｍＬの氷）中に注ぎ入れ、得られた混合物を１時間撹拌した。得られた白色の固体をろ出し、水、０．２５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、０．２５Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水、ヘキサン、エチルエーテル、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−クロロベンゾエート（３１．５ｇ、１２４ｍｍｏｌ、９７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮＯ４要求値：２５３、実測値：１３９［Ｍ−ＮＨＳ］＋｝
【０５８０】
ステップ４：
【化２１４】
2020506895.tif 000272
メチル２−アミノ−２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（２１０ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５６６９μｌ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５９４μｌ、３．４０ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−クロロベンゾエート（３１６ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、０．２５Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ  ｗ／１０％ヘキサン）で抽出した。有機層を０．２５Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２−（４−クロロベンズアミド）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（１０２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、２８％収率）およびメチル２−（４−クロロベンズアミド）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（４３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ４要求値：３２３、実測値：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
ステップ５：
【化２１５】
2020506895.tif 000273
化合物９０（上記）と同様の合成を利用し、メチル２−（４−クロロベンズアミド）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（１０２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＭｓ−Ｃｌ（２９．５μｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を用いて、メチル２−（４−クロロベンズアミド）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（１１９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、９４％収率）を清透な液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮＯ６Ｓ要求値：４０１、実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
ステップ６：
【化２１６】
2020506895.tif 000274
化合物９０（上記）と同様の合成を利用し、メチル２−（４−クロロベンズアミド）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（メチルスルホニル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（１１７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７６ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を用いて、メチル２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（４−クロロベンズアミド）アセテート（８３．２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、８２％収率）を清透な液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３要求値：３４８、実測値：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
ステップ７：
【化２１７】
2020506895.tif 000275
化合物９１（上記−一般的な１，４トリアゾール手法）と同様の合成を利用し、メチル２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（４−クロロベンズアミド）アセテート（８１．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびエチニルシクロプロパン（１８．５３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を用いて、メチル２−（４−クロロベンズアミド）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）アセテート（７３．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３要求値：４１４、実測値：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１７２）の合成
【化２１８】
2020506895.tif 000276
シクロプロパンカルボヒドラジド（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２８μｌ）中の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５０μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、黄色の固体を得た。この固体に、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２２８μｌ）を添加し、得られた溶液に蓋をし、マイクロ波反応器中において１５０℃で５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下に除去した。残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドＴＦＡ塩（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、２６％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ要求値：３８４、実測値：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２７（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５８５】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−メトキシエチル）ベンズアミド（化合物１７３）の合成
【化２１９】
2020506895.tif 000277
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００μＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＨ（１．３６５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３０分間撹拌し、ジメチル硫酸（３．２６μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中の８：２ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−メトキシエチル）ベンズアミド（２ｍｇ、４．９９μｍｏｌ、１６．０８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２要求値：４００、実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１７５）の合成
【化２２０】
2020506895.tif 000278
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１１．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の酢酸（５３０μｌ）中の溶液に、亜鉛（３．９８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１５℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［３０］〜［７０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（１．６ｍｇ、３．９１μｍｏｌ、１４．７７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２要求値４０８、実測値４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５８７】
Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（化合物１７７）の合成
【化２２１】
2020506895.tif 000279
一般的なアミドカップリング手法と同様であるが、以下の変更を加えて表題の化合物を合成した。Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６８３μｌ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３５．８μｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１４．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［３０］〜［７０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（３．３ｍｇ、８．５３μｍｏｌ、１２％収率）。ＭＳ  ＥＳ＋Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２要求値３８６、実測値３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ウレイド）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物１８９）の合成
【化２２２】
2020506895.tif 000280
Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１８μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液に、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで、６０℃で２４時間撹拌した。この溶液を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５０〜８０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、９．６ｍｇの白色の固体を得た。固体をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理した。溶液をオフホワイトの固体に濃縮し、ジエチルエーテル／ＴＨＦ（１／０．２ｍＬ）混合物で倍散し（３×）、メタノール中に再度溶解し、濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（３−メチル−３−（ピリジン−２−イル）ウレイド）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドヒドロクロリド（１．６ｍｇ、３．４５μｍｏｌ、４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２要求値：４２６、実測値：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
エチル２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）−２−フェニルアセテート（化合物１９０）の合成
【化２２３】
2020506895.tif 000281
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８７６μｌ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（７４．６μｌ）およびエチル−２−ブロモ−２−フェニルアセテート（６９．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１００℃に加熱し、６０分間、マイクロ波の照射下で撹拌した。溶液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エチル２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）−２−フェニルアセテートを得た（１２５．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、９７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３要求値４５４、実測値４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
メチル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−フェニルアセテートおよびメチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−フェニルアセテート（化合物２０２）；およびメチル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｓ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−フェニルアセテートおよびメチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−フェニルアセテート（化合物２０３）の合成
【化２２４】
2020506895.tif 000282
ＮａＨ（４３．０ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したメチル２−フェニルアセテート（９７ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で２０分間撹拌した。この混合物に、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩室温で撹拌し、次いで、８５℃に５時間加熱した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ／水で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を回収し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、立体異性体混合物の２つの個別の画分（１４．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、７％収率）および（４．１ｍｇ、９．６３μｍｏｌ、２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ３要求値：４２５、実測値：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２１４）の合成
【化２２５】
2020506895.tif 000283
ＮａＨ（８．５４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにＴＨＦ（０．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を氷浴中において冷却した。この反応に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を氷浴中において５分間撹拌し、次いで、室温で１５分間撹拌した。氷浴中において冷却した反応にジメチル硫酸（０．０１１ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を氷浴中において５分間撹拌し、次いで、室温で４時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（２４ｍｇ）で中和し、ＤＣＭで希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜７０％のヘキサン中の８：２ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４１．０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２要求値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９２（ｍ，４Ｈ）．
【０５９２】
２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）−２−フェニル酢酸（化合物２１７）の合成
【化２２６】
2020506895.tif 000284
エチル２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）−２−フェニルアセテート（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２２０μｌ）／水（２２０μｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（６３．２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を６Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いで、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を回収し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）−２−フェニル酢酸を得た（４２．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、３７．７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３要求値４２６、実測値４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２２４）の合成
【化２２７】
2020506895.tif 000285
２−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）−２−フェニル酢酸（４２．４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９９３μｌ）中の溶液に、塩酸メチルアミン（７．３８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６９．４μｌ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９．７７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間、室温で撹拌し、次いで、ＥＤＣ（２０．９４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間、５０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［３０］〜［７０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１２．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２８．１％収率）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２要求値：４３９、実測値４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３９−９．７２（ｍ，２Ｈ），８．５３−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．５７−０．６６（ｍ，１Ｈ）．
【０５９４】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２２６）の合成
【化２２８】
2020506895.tif 000286
２−クロロピリジン（１０．６６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８５４μｌ）中の懸濁液に、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒第四世代（１４．５２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７．９７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＮ２で２分間脱気し、次いで、６５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝［４０］〜［８０］％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（９．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ要求値３６９、実測値３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６５−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９６（ｍ，４Ｈ）．
【０５９５】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２２７）の合成
【化２２９】
2020506895.tif 000287
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（上記の化合物２２６）と同様に表題の化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ要求値３８７、実測値３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−フェニル酢酸（化合物２２８）の合成
【化２３０】
2020506895.tif 000288
メチル２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−フェニルアセテート（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のメチルアミンを含有するＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液にＬｉＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。この反応に、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、４０℃で一晩加熱した。反応を水で希釈し、濃縮ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−フェニル酢酸（２５．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、８９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮＯ３要求値：４１１、実測値：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドおよび４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２３０）；および４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドおよび４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２３１）の合成
【化２３１】
2020506895.tif 000289
アミドカップリング手法により、化合物２１７、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡおよびメチルアミンＨＣｌを用いて表題の化合物を合成し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝３０〜７０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、立体異性体混合物の２つの個別の画分（１．９ｍｇ、４．５μｍｏｌ、７％収率）および（５．８ｍｇ、１４μｍｏｌ、２１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２要求値：４２４、実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２３２）の合成
【化２３２】
2020506895.tif 000290
表題の化合物をＮ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物９０）と同様に、アルキン２−エチニルイソインドリン−１，３−ジオン（例えばＲｏｎｎｅｎｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１６）７２（４０）：６１３６−６１４１を参照のこと）から、以下の変更を加えて合成した。反応を濃縮し、最低量のＭｅＯＨで希釈し、水（８ｍＬ）および濃ＮＨ４ＯＨ（０．２５ｍＬ）を含む溶液を添加することで析出させた。得られた固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、６９％収率）を明るい灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３要求値：４８９、実測値：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
ｔ−ブチル３−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（化合物２３３）の合成
【化２３３】
2020506895.tif 000291
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アジドビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（１３．６４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨを含有するＤＣＭ（３１４μｌ）溶液（０．４μｌ、６．２７μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１μｌ、６．２７μｍｏｌ）を添加した。この溶液にＣｕＩ（０．８３６ｍｇ、４．３９μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応をフラッシュクロマトグラフィ（０〜７０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔ−ブチル３−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３要求値：４９９、実測値：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物２３７）の合成
【化２３４】
2020506895.tif 000292
ｔ−ブチル３−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の懸濁液にＴＦＡ（１００μｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応を濃縮し、残存ＴＦＡをＡＣＮ、ＥｔＯＨおよびトルエンと共に共沸して、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、９７％収率）のＴＦＡ塩を明るい茶色の半固体として得、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ要求値：３９９、実測値：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物２３９）の合成
【化２３５】
2020506895.tif 000293
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（７６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５５１μｌ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１９μｌ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を０．１Ｍ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間に分割した。得られた沈殿物を混合物からろ過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の生成物を得た。ろ液の有機層を水性層から分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、前出の沈殿物と組み合わせて、Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミドを得た（５０．８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、９１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ要求値：３５９、実測値：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２４５）の合成
【化２３６】
2020506895.tif 000294
ステップ１：
【化２３７】
2020506895.tif 000295
Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０５μｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（１９．０５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ（２００μｌ）を添加し、撹拌を一晩継続した。反応を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、７１．６％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３要求値：４４９、実測値：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
ステップ２：（ベンズイミダゾール「ＢｚＩ」の一般的なワンステップ合成）
【化２３８】
2020506895.tif 000296
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３１１μｌ）およびギ酸（３１１μｌ）中の懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（３３．３ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）および鉄（３４．８ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応をＤＣＭおよびいくらかのＭｅＯＨで希釈し、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＤＣＭで希釈し、０．２Ｍ  ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（０〜２０％のＤＣＭ中の８：２：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２２．４２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ要求値：４２９、実測値：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２４７）および４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２４８）の合成
【化２３９】
2020506895.tif 000297
表題の化合物（化合物１２５）の鏡像異性体を、以下の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）製の２．１×２５．０ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ；ＣＯ２共溶剤（溶剤Ｂ）：エタノール＋０．２５％イソプロピルアミン；無勾配法  ３５％共溶剤、８０ｇ／分間；システム圧力  １２０ｂａｒ；カラム温度  ２５℃；サンプル希釈剤  メタノール；を用いて分取ＳＦＣにより分離して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ要求値４１１、実測値４１２。化合物２４７もまた、キラル補助剤（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから実施例１と同様に合成した鏡像異性体的に純粋な化合物１（モッシャー分析によりＲ鏡像異性体として確認した）から、一般的なＢｚＩ手法を用いて合成した。
【０６０５】
また、上記の手法から、４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２４８）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ要求値４１１、実測値４１２。
【０６０６】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２５４）の合成
【化２４０】
2020506895.tif 000298
ステップ１：
【化２４１】
2020506895.tif 000299
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３４．０ｍＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．７３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜８０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを薄い黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮＯ２要求値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
ステップ２：
【化２４２】
2020506895.tif 000300
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２８５μｌ）中の冷却した−５０℃の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ、７５４μｌ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−３０℃で１時間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１３５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１４２μｌ）中の溶液を−３０℃の溶液中に滴下し、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜６５％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ要求値：４２３、実測値：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
ステップ３：
【化２４３】
2020506895.tif 000301
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（６５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４６．３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４５．２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５１１μｌ）中の溶液を超音波処置器中において２分間脱気した。次いで、Ｎ２で２分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．２２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱気した。反応混合物を１０５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）ベンズアミドを黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＢＣｌＮＯ３要求値：４０１、実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
ステップ４：
【化２４４】
2020506895.tif 000302
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８７５μｌ）／水（８７μｌ）中の溶液をＮ２で２分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱気した。反応混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜８０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、５２％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ要求値：４２０、実測値：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（７−フルオロキナゾリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２５５）の合成
【化２４５】
2020506895.tif 000303
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２５４、上記）と同様に、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）ベンズアミドおよび４−クロロ−７−フルオロキナゾリンから表題の化合物を合成して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（７−フルオロキナゾリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３４．５％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ要求値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２６０）の合成
【化２４６】
2020506895.tif 000304
キラル補助剤（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから実施例１と同様に合成した鏡像異性体的に純粋な化合物１（モッシャー分析によりＲ鏡像異性体として確認した）から、一般的なＭＳ置換法と同様に表題の化合物を合成した。
【０６１２】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２６１）の合成
【化２４７】
2020506895.tif 000305
ステップ１：
ＥｔＯＨ（１７０８μｌ）中に溶解したＮ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、Ｎ−メチルモルホリン（７５μｌ、０．６８３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（６１．２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５５℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％のＤＣＭ中の８０：２０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（２．１ｍｇ、５．６μｍｏｌ、１％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２要求値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
ステップ２：
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（２．１ｍｇ、５．６０μｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０μｌ）中の溶液に、カリウムチオシアネート（４．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、および、８０℃で５時間撹拌した。反応をＭｅＯＨで希釈し、マストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝２０〜６０％；２０分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（０．９ｍｇ、１．９μｍｏｌ、３３％収率）をオフホワイトのＴＦＡ塩固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ要求値：３８３、実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
ピラゾール−置換化合物の合成
オキソキナゾリニル基がピラゾールにより置き換えられている化合物６３のアナログは、例えば本明細書に記載の方法により調製し得る。例えば、基「Ｒ１−（Ｘ１）ａ−」がピラゾール−１−イルを表す化合物は、例えば化合物８９の調製に用いたプロセスに従って調製され得る。基「Ｒ１−（Ｘ１）ａ−」がピラゾール−３−イルまたはピラゾール−４−イルを表す化合物は、例えば化合物２５４の調製に用いたプロセスに従って調製し得る（例えば、対応する３−ブロモピラゾールまたは４−ブロモピラゾールを用いて）。
【０６１５】
４−クロロ−Ｎ−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（ピラゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチル）ベンズアミド（化合物２６３）は、対応する出発材料から上記のとおり合成される。
【化２４８】
2020506895.tif 000306
【０６１６】
実施例１６：化合物２６４〜３６３の合成
表３中の以下の化合物を本明細書に記載の合成手法に従って調製した。各化合物について、表は、化学構造、算出質量および計測質量、および、化合物を調製した方法の詳細を示す。「ＳＮＡｒ」、「アミドカップリング」、「１，４トリアゾール」、「ＭＳ」、「ＢｚＩ」および「一般的な尿素」という用語は、本明細書に記載されているとおりである。
【０６１７】
【表５８】
2020506895.tif 000307
【０６１８】
【表５９】
2020506895.tif 000308
【０６１９】
【表６０】
2020506895.tif 000309
【０６２０】
【表６１】
2020506895.tif 000310
【０６２１】
【表６２】
2020506895.tif 000311
【０６２２】
【表６３】
2020506895.tif 000312
【０６２３】
【表６４】
2020506895.tif 000313
【０６２４】
【表６５】
2020506895.tif 000314
【０６２５】
【表６６】
2020506895.tif 000315
【０６２６】
【表６７】
2020506895.tif 000316
【０６２７】
【表６８】
2020506895.tif 000317
【０６２８】
【表６９】
2020506895.tif 000318
【０６２９】
【表７０】
2020506895.tif 000319
【０６３０】
【表７１】
2020506895.tif 000320
【０６３１】
【表７２】
2020506895.tif 000321
【０６３２】
より詳細には、以下の合成スキームを用いた。
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２６６）の合成
【化２４９】
2020506895.tif 000322
ステップ１：
【化２５０】
2020506895.tif 000323
エチル３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１０ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４．４７ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（１２２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜３０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（３．２ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ、７７％収率）を無色の液体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５＆０．１４［３０％酢酸エチル／ヘキサン；ＫＭｎＯ４］。
【０６３３】
ステップ２：
【化２５１】
2020506895.tif 000324
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１８７ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中の冷却した０℃の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（６９９ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、６９．３％収率）を無色の液体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５［５０％酢酸エチル／ヘキサン；ＫＭｎＯ４］。
【０６３４】
ステップ３：
【化２５２】
2020506895.tif 000325
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（９６１ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１９ｍＬ）中の溶液にヒューニッヒ塩基（３９９２μＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃で撹拌した。トリフリック無水物（３８６１μＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、温度を７０℃に昇温した。氷浴を用いて反応を４５℃に冷却し、そのままさらに１．５時間氷浴中に残した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（５７７ｍｇ、１．９２２ｍｍｏｌ、３３．６％収率）を濃色の液体として得た。
【０６３５】
ステップ４：
【化２５３】
2020506895.tif 000326
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（５７７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５８１ｍｇ、２．２８７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５６６ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６４０６μＬ）中の溶液を、超音波処置器中において２分間脱気した。次いで、Ｎ２で２分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに１分間脱気した。反応混合物を１０５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（３４３ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ２３ＢＯ４要求値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
ステップ５：
【化２５４】
2020506895.tif 000327
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（３４３ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−６−フルオロキノリン（３０７ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５６０５μＬ）／水（５６１μＬ）中の溶液をＮ２で２分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに２分間脱気した。反応混合物を１０５℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜７０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、３７．６％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ２要求値：２９７、実測値：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
ステップ６：
【化２５５】
2020506895.tif 000328
反応容器に、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−エチル３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（１０％、４９．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびエタノール（４６４１μＬ）をＮ２雰囲気下で仕込んだ。懸濁液をＮ２で２分間脱気し、Ｈ２で１分間パージした。反応混合物をＨ２雰囲気下に、１ａｔｍで４時間撹拌した。反応混合物をＮ２でパージし、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮して、エチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、８４％収率）を薄い黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ２要求値：２９９、実測値：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
ステップ７：
【化２５６】
2020506895.tif 000329
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のトルエン（３９０９μＬ）中の冷却した−７０℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、トルエン、８２１μＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌した。固体Ｎａ２ＳＯ４×１０Ｈ２Ｏを−７０℃で添加し、反応混合物を室温に温めた。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ＋１％ＴＥＡ）により精製して、（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール（２５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、２４．８６％収率）および（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール（４８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、４７．７％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ要求値：２５７、実測値：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
ステップ８：
【化２５７】
2020506895.tif 000330
（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール（２８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０８８μＬ）中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（５０．８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ＋１％ＴＥＡ）により精製して、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド（２１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１４ＦＮＯ要求値：２５５、実測値：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
ステップ９：
【化２５８】
2020506895.tif 000331
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド（２１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８２３μＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１９．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、６７．８％収率）を薄い黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２ＯＳ要求値：３５８、実測値：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
ステップ１０：
【化２５９】
2020506895.tif 000332
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７９μＬ）中の冷却した０℃の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１９．５μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応を０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ＋１％ＴＥＡ）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２７．７％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ２ＯＳ要求値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
ステップ１１：
【化２６０】
2020506895.tif 000333
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５４μＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中）（１９．３μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、この時点で、ヒューニッヒ塩基（１３．５μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。これらの層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−１−アミンを得た。生成物をさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２要求値：２８４、実測値：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
ステップ１２：
【化２６１】
2020506895.tif 000334
ステップ１１由来の中間体生成物のＤＣＭ（１５５μＬ）中の溶液に、４−クロロ安息香酸（２．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．１１μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＥＤＣ（３．２６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（６−フルオロキノリン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（３．９ｍｇ、９．２２μｍｏｌ、５９．６％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ要求値：４２２、実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１８．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．９，１２．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝４６．０，１２．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝４４．７，１４．２，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）．
【０６４４】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（化合物２８１）の合成
【化２６２】
2020506895.tif 000335
ステップ１：
【化２６３】
2020506895.tif 000336
ステップＡ：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド（１００ｇ、２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の冷却した０℃の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１１０ｍＬ、ジエチルエーテル中に３Ｍ、３２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物である黄色の油をさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３２Ｏ２Ｓｉ要求値：３８０、実測値：３６３［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０６４５】
ステップＢ：１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノール（１０４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６４ｍＬ）中の冷却した０℃の溶液に、ＤＭＰ（１３９ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を数回にわけて添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）をゆっくりと添加し、また、等しい体積のＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、混合物を３０分間撹拌し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで溶離するシリカゲルプラグで精製して、１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノン（８３ｇ、８０％）を薄いオレンジ色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｏ２Ｓｉ要求値：３７８、実測値：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
ステップ２：
【化２６４】
2020506895.tif 000337
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５．２３ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１．７９ｍＬ）中の−１３℃の溶液にＬＨＭＤＳ（１４．８２ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノン（３．３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２６ｍＬ）中の溶液を３０分間かけて滴下した。反応を２５℃で１２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５〜２０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで精製して、ｔ−ブチル（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｅ）−１−メトキシプロプ−１−エン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ジフェニルシラン（１．９６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、５５．３％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３４Ｏ２Ｓｉ要求値：４０６、実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
ステップ３：
【化２６５】
2020506895.tif 000338
ｔ−ブチル（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｅ）−１−メトキシプロプ−１−エン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）ジフェニルシラン（７．５ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５２．７ｍＬ）中の溶液に、ＰＰＴＳ（５．１０ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）および水（８．７８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。これらの層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパナールを薄い黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく用いた。
【０６４８】
ステップ４：
【化２６６】
2020506895.tif 000339
２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパナール（７．２４ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１３８ｍＬ）／２−メチル−２−ブテン（３９．１ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）中の冷却した０℃の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（３．３４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）および二水素リン酸カリウム（５．０２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の水（４６．１ｍＬ）中の新たに調製した溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、激しく撹拌しながら２５℃に１２時間温めた。飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン酸（６．７ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ、８９％収率）を無色の液体として得た。
【０６４９】
ステップ５：
【化２６７】
2020506895.tif 000340
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン酸（８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４７ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（２．９１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物に４−クロロアニリン（２７５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２〜２０％のヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド（７３５ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ、７２．４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮＯ２Ｓｉ要求値：５１８、実測値：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
ステップ６：
【化２６８】
2020506895.tif 000341
２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）プロパンアミド（１．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ、１０．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、続いて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜８０％のヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（２２０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、２５．５％収率）を清透な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ２要求値：２７９、実測値：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
ステップ７：
【化２６９】
2020506895.tif 000342
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（２１５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を５％ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、続いて、塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜８０％のヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（２４２ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、８８％収率）を清透な油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮＯ４Ｓ要求値：３５７、実測値：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
ステップ８：
【化２７０】
2020506895.tif 000343
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウムおよび５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを添加し、得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５〜１５％のＤＣＭ中の２−プロパノール）により精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（１５５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、５８．０％収率）を明るい黄色の油として得た。次いで、これをエーテル−ヘキサン（１０ｍＬ）で倍散して、７０ｍｇの白色の固体である所望の材料を得た。ＮＭＲデータおよびＬＣ−ＭＳで化合物の同一性を確認した。次いで、母液の残りを濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝１０〜１００％；１２分間；）により精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（２５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ要求値：４１５、実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．５９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｑ，Ｊ＝６．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．１９（ｍ，４Ｈ）．
【０６５３】
ジエチル２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）マロネート（化合物２９０）の合成
【化２７１】
2020506895.tif 000344
ＮａＨ（６４．５ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．７２３ｍＬ）中の冷却した０℃の懸濁液にマロン酸ジエチル（２３７ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応溶液に、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（５００ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加し、得られた溶液を６６℃に２８時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜３０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、ジエチル２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）マロネート（２５８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、４４．０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮＯ５要求値：４３５、実測値：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２９１）の合成
【化２７２】
2020506895.tif 000345
ＬＡＨ（７４．１ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２１９μＬ）中の冷却した０℃の懸濁液に、ＴＨＦ（７４０μＬ）中の化合物２９０、ジエチル２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）マロネート、（２５８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応を、水（２６０ｕＬ）、１０％水性水酸化ナトリウム溶液（２６０ｕＬ）および水（７８０ｕＬ）で順次に希釈し、次いで、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（９６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、４６．１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮＯ３要求値：３５１、実測値：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物２９２）の合成
【化２７３】
2020506895.tif 000346
ステップ１：
【化２７４】
2020506895.tif 000347
化合物２９１、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド、（９１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２９３μＬ）中の溶液に、ヨードベンゼン二酢酸（２７１ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（４．０４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，３−ジオキソプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１４．４５％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮＯ３要求値：３４７、実測値：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
ステップ２：
【化２７５】
2020506895.tif 000348
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，３−ジオキソプロパン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のエタノール（３７４μＬ）中の溶液にシクロプロピルヒドラジンヒドロクロリド（４．０６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をマストリガー分取ＨＰＬＣ（移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：Ｂ＝５０〜９０％；１２分間；カラム：Ｃ１８）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（０．５ｍｇ、１．３０２μｍｏｌ、３．４８％収率）を黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ要求値：３８３、実測値：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝３１．１，４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，４Ｈ）．
【０６５７】
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミド（化合物３０１）の合成
【化２７６】
2020506895.tif 000349
ステップ１：
【化２７７】
2020506895.tif 000350
アセトンドライアイス浴中において冷却した（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．１ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．６ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（１１．３８ｍＬの２Ｍ  ＴＨＦ溶液、２２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に一晩温めた。反応を氷浴中において冷却し、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ）法（０．９ｍＬ水、０．９ｍＬの１５％ＮａＯＨ、２．７ｍＬの水、ＭｇＳＯ４を添加、３０分間撹拌、および、ろ過）に従って失活させた。得られたろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．３５ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ、８９％収率）を清透な半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ２ＳＳｉ要求値：４６９、実測値：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
ステップ２：
【化２７８】
2020506895.tif 000351
（Ｓ）−Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．３５ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．６ｍＬ）中に溶解し、氷浴中において冷却し、ＴＢＡＦ（３０．４ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を浴から外し、室温に一晩温めた。反応を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（１０〜１００％のヘキサン中の８０：２０ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ）により精製して、両方の異性体を得た。
【０６５９】
最初に溶離される異性体は（Ｓ）−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、４２．７％収率）であり、これは白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２Ｓ要求値：２３１、実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
二番目に溶離される異性体は（Ｓ）−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３ｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、８．５４％収率）であり、これは白色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２Ｓ要求値：２３１、実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
ステップ３：
【化２７９】
2020506895.tif 000352
（Ｓ）−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８．１ｍＬ）中の冷却した０℃の溶液にメタンスルホニルクロリド（０．６５７ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、３時間かけて室温に温めた。反応をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層の各々をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で順次に抽出した。２つの有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（１．４３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、８２％収率）を半固体−ワックスとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４Ｓ２要求値：３０９、実測値：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
ステップ４：
【化２８０】
2020506895.tif 000353
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホン酸（１．４２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（４．４９ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）および５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８４９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応を室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を塩水で洗浄し、組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５〜４０％のヘキサン中の８０：２０：２ＥＡ：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、６１．１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ３ＯＳ要求値：３６７、実測値：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
ステップ５：
【化２８１】
2020506895.tif 000354
（Ｓ）−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．４４ｍＬ）中の冷却した０℃の溶液に、ジオキサン（２．７２ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ４Ｍを添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌した。反応を濃縮し、ＡＣＮおよびＤＣＭ／ヘキサンと共に共沸させることにより乾燥させて、（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタンアミン二塩化水素化物（０．９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、９８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３・２ＣｌＨ要求値：２６３、実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
ステップ６：
【化２８２】
2020506895.tif 000355
（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタンアミン二塩化水素化物から、アミドカップリング手法と同様の反応において、ＤＩＥＡ、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて表題の化合物を合成して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メチル）ベンズアミドを得た（２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、４３．５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ要求値：４０１、実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２４−１．２６（ｍ，１Ｈ）
【０６６５】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（３Ｓ，６ｓ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−フルオロベンズアミド（化合物３０６）の合成
【化２８３】
2020506895.tif 000356
アミドカップリング手法と同様に、ＤＩＥＡ、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて、（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタンアミン（化合物３０１の合成からのステップ５の生成物と同様に形成した）および４−フルオロ安息香酸から表題の化合物を合成して、Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（３Ｓ，６ｓ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−フルオロベンズアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ要求値：４１３、実測値：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，３Ｈ），０．９７−１．０６（ｍ，４Ｈ）
【０６６６】
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−シアノフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物３３１）の合成
【化２８４】
2020506895.tif 000357
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）−４−クロロベンズアミド（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾニトリル（２４．８７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．９０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６．２５ｍｇ、６．８３μｍｏｌ）を含有するバイアルに、ジオキサン（６８３μＬ、添加の前に、事前にＮ２で５分間パージした）を添加し、得られた混合物を９５℃で５時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した（８ｍＬ／各）。水性層をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で１回抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（５〜５０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−シアノフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１３．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、２４．５３％収率）を明るい黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ要求値：３９３、実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
１−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）尿素（化合物３４４）の合成
【化２８５】
2020506895.tif 000358
「一般的な尿素」手法：
（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−１−アミン（５０．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液にカルボニルジイミダゾール（２７．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２５℃で１時間撹拌した。４−クロロアニリン（２６．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６５℃に１８時間加熱した。反応を冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、水性層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、組み合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、１−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）尿素を白色の固体として得た（３９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、５１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ要求値４４４、実測値４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，７．４Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０６６８】
２−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）安息香酸（化合物３４６）の合成
【化２８６】
2020506895.tif 000359
４−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２−シアノフェニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロピル）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０３μＬ）および水（５０．８μＬ）中の懸濁液に濃ＨＣｌ（２０．９８μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で完了するまで撹拌した。反応を濃縮し、水で希釈し、得られた固体をろ過し、水およびヘキサンで洗浄して、２−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロベンズアミド）プロピル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アミノ）安息香酸（３．２ｍｇ、７．７５μｍｏｌ、３０．５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３要求値：４１２、実測値：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
立体異性体の分離
上記に列挙した一定の化合物の立体異性体は、例えばＳＦＣを用いて分離し得る。
【０６７０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロシンノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（化合物３５８）および（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロシンノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（化合物３５９）は化合物３４０から分離される。
【０６７１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（化合物３６０）および（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（化合物３６１）は化合物３４５から分離される。
【０６７２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（化合物３６２）および（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（６−フルオロキノリン−４−イル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパンアミド（化合物３６３）は化合物３４７から分離される。
【０６７３】
実施例１７：ＩＤＯ１細胞ベースアッセイ
ＨｅＬａ細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中において保持した。細胞（７，０００／ウェル）を、３８４ウェルプレートの５０μＬの培地に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。細胞培地を吸引し、１０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮγを含有する新たな培地を添加し、細胞を、種々の濃度のテスト化合物（最終０．５％ＤＭＳＯ）の存在下または不在下で、２４時間インキュベートした。細胞条件培地のアリコートを細胞プレートから除去し、等しい体積の２００ｍＭ  ＺｎＳＯ４と混合して、タンパク質を含有する培地を沈殿させた。２体積分のアセトニトリルを添加し、混合し、次いで、サンプルを２２５０Ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。上澄のアリコートを、内標準として３μＭの重水素化トリプトファンを含有する０．１％ギ酸中に１：１０で希釈した。
【０６７４】
サンプルをＲＦＭＳで分析してＮ−ホルミルキヌレニン（ＡＵＣ）およびＬ−トリプトファン（ＡＵＣ）について定量化した。Ｃ１８カートリッジを、０．１％ギ酸および８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸の移動相と共に、無勾配条件下で用いた。投与量−応答曲線を、ＩＣ５０回帰曲線のあてはめ（ＧｅｎｅＤａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ）を用いて分析した。曲線は対照の割合としてプロットし、阻害剤を含まない高対照（１００％）、および、強力な細胞透過性ＩＤＯ１阻害剤であるエパカドスタット（１μＭ）を含有する低対照（０％）により正規化した。また、細胞バイアビリティを、製造業者の推奨に従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価した。
【０６７５】
以下の表４は、ＩＤＯ１細胞ベースアッセイの結果を要約するものであり、ここで、ＩＣ５０値は、各化合物について：（Ａ）２００ｎＭ未満；（Ｂ）２００ｎＭ〜２μＭ；（Ｃ）２μＭ〜５μＭ；および、（Ｄ）５μＭ超として示されている。
【０６７６】
【表７３】
2020506895.tif 000360
【０６７７】
【表７４】
2020506895.tif 000361
【０６７８】
【表７５】
2020506895.tif 000362
【０６７９】
【表７６】
2020506895.tif 000363
【０６８０】
実施例１８：マウスＩＤＯ１細胞ベースアッセイ（ＰＡＮＣ０２細胞）
マウス由来のＰＡＮＣ０２膵管腺癌細胞株を１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中においてルーチン的に保持した。細胞（３，０００／ウェル）を、３８４ウェルプレートの５０μｌの培地に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。細胞培地を吸引し、３０ｎｇ／ｍＬのマウスＩＦＮγ（Ｇｉｂｃｏ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ｃａｔ＃  ＰＭＣ４０３１）を含有する新たな培地を添加し、細胞を、種々の濃度の化合物（最終０．５％ＤＭＳＯ）存在下または不在下で、４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞条件培地のアリコートを細胞プレートから除去し、等しい体積の２００ｍＭ  ＺｎＳＯ４と混合して、タンパク質を含有する培地を沈殿させた。２体積分のアセトニトリルを混合することにより添加し、次いで、サンプルを２２５０Ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。上澄のアリコートを、内標準として３μＭの重水素化トリプトファンを含有する０．１％ギ酸中に１：１０で希釈した。
【０６８１】
サンプルをＲＦＭＳで分析してＮ−ホルミルキヌレニン（ＡＵＣ）およびＬ−トリプトファン（ＡＵＣ）について定量化した。Ｃ１８カートリッジを、０．１％ギ酸および８０％ＡＣＮ／０．１％ギ酸の移動相と共に、無勾配条件下で用いた。投与量−応答曲線を、ＩＣ５０回帰曲線のあてはめ（ＧｅｎｅＤａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ）を用いて分析した。曲線は対照の割合としてプロットし、阻害剤を含まない高対照（１００％）、および、１μＭのエパカドスタットを含有する低対照（０％）により正規化した。また、細胞バイアビリティを、製造業者の推奨に従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて評価した。
【０６８２】
以下の表５は、マウスＩＤＯ１細胞ベースアッセイの結果を要約するものであり、ここで、ＩＣ５０値は、各化合物について：（Ａ）５００ｎＭ未満；（Ｂ）５００ｎＭ〜２μＭ；（Ｃ）２μＭ〜５μＭ；および、（Ｄ）５μＭ超として示されている。
【０６８３】
【表７７】
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【０６８４】
すべての特許、公開公報および本明細書において引用されている文献の教示は、参照によりそれらの全体が援用される。
【０６８５】
本発明をその例示的な実施形態を参照して特に示すと共に記載してきたが、添付の特許請求の範囲に包含されている本発明の趣旨および範囲から逸脱しない限りにおいて、形態および詳細における種々の変更を成し得ることは、当業者は理解するであろう。
【国際調査報告】
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