(57)【要約】本発明は、サイトカイン、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ａｉｏｌｏｓおよび／またはｉｋａｒｏｓ活性、ならびに細胞−細胞接着を含めた、タンパク質ホメオスタシスを回復するためのタンパク質機能をモジュレートする化合物を提供する。本発明は、サイトカイン媒介性疾患、障害、状態または応答などのタンパク質媒介性疾患をモジュレートする方法を提供する。他のサイトカインおよび炎症性メディエーターを組み合わせて含む組成物が提供される。炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんを含めた、サイトカインに関連する疾患、障害および状態などの、タンパク質に関連する疾患、障害または状態を処置、改善または予防する方法が提供される。2020504711.tif 000248
2020504711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２０４−１】
2020504711.tif 000217
［式中、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立してＣＲ１、ＣＲ２、または−Ｓ−であり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つは、ＣＲ１またはＣＲ２であり、
各
【化２０４−２】
2020504711.tif 000218
は、炭素−炭素単結合、炭素−炭素二重結合、または炭素−硫黄単結合から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているウレア、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、
【化２０５】
2020504711.tif 000219
、またはＬ−Ｙであり、
Ｒ１またはＲ２の一方が、
【化２０６】
2020504711.tif 000220
である場合、Ｒ１またはＲ２の他方はＬ−Ｙではなく、
Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、
Ｘ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｘ２は、（ＣＨ２）ａ、（ＣＤ２）ａ、（ＣＦ２）ａ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、および［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ］ｒからなる群から選択され、
Ｘ３は、Ｏ、ＮＨ、およびＳからなる群から選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、０、１、２、３、または４であり、
ＱａおよびＱｂは、それぞれ独立してＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、
ｎが２である場合には、Ｑ３は−Ｓ−であり、またはｎが２である場合には、Ｒ１は、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
【化２０７】
2020504711.tif 000221
、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されているウレア、もしくはＬ−Ｙであり、
Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−Ｓ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２ＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−Ｒ７−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−であり、
各ｔは、独立して１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｓ−；Ｓ＝Ｏ；−ＳＯ２−；Ｃ＝Ｏ；−ＣＯ２−；−ＮＨ−；−ＮＨ（ＣＯ）−；−（ＣＯ）ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；−ＳＯ２−ＮＨ−；−Ｒ６ＣＨ２−；−Ｒ６Ｏ−；−Ｒ６Ｓ−；−Ｒ６−Ｓ＝Ｏ；−Ｒ６ＳＯ２−；−Ｒ６−Ｃ＝Ｏ；−Ｒ６ＣＯ２−；−Ｒ６ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ（ＣＯ）−；−Ｒ６（ＣＯ）ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ−ＳＯ２−；−Ｒ６ＳＯ２−ＮＨ−；−ＣＨ２Ｒ６−；−ＯＲ６−；−ＳＲ６−；−Ｓ＝Ｏ−Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ６−；−Ｃ＝Ｏ−Ｒ６；−ＣＯ２Ｒ６−；−ＮＨＲ６−；−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６−；−（ＣＯ）ＮＨＲ６−；−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６−；または−ＳＯ２−ＮＨＲ６−であり、
各Ｒ６は、存在しないか、または独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂからなる群から選択され、
Ｒ８Ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていないアミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているＳ−スルホンアミド、必要に応じて置換されているＮ−スルホンアミド、必要に応じて置換されているスルホネート、必要に応じて置換されているＯ−チオカルバミル、必要に応じて置換されているＮ−チオカルバミル、必要に応じて置換されているＮ−カルバミル、必要に応じて置換されているＯ−カルバミル、必要に応じて置換されているウレア、必要に応じて置換されているチオウレア、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ８ＢはＹ１であり、
ＹおよびＹ１は、
【化２０８】
2020504711.tif 000222
【化２０９】
2020504711.tif 000223
から独立して選択され、ここで、Ｙは誘導体化されて、Ｌに結合し、Ｙ１は誘導体化されて、Ｘ２に結合している］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２１０−１】
2020504711.tif 000224
［式中、
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立してＣＲ１、ＣＲ２、または−Ｓ−であり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つは、ＣＲ１またはＣＲ２であり、
各
【化２１０−２】
2020504711.tif 000225
は、炭素−炭素二重結合および炭素−炭素単結合から独立して選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、
【化２１１】
2020504711.tif 000226
、またはＬ−Ｙであり、
Ｒ１またはＲ２の一方が、
【化２１２】
2020504711.tif 000227
である場合、Ｒ１またはＲ２の他方はＬ−Ｙではなく、
Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、Ｑ３が−Ｓ−である場合、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）またはＣＨ２であり、
Ｘ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、および必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘ２は、（ＣＨ２）ａ、（ＣＤ２）ａ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、および［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ］ｒからなる群から選択され、
Ｘ３は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
ｎは、１、２、または３であり、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｒは、０、１、２、３、または４であり、
ＱａおよびＱｂは、それぞれ独立してＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、
ｎが２である場合には、Ｑ３は−Ｓ−であり、またはｎが２である場合には、Ｒ１は、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
【化２１３】
2020504711.tif 000228
、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくはＬ−Ｙであり、
Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−Ｓ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−Ｓ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２ＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−Ｒ７−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−であり、
各ｔは、独立して１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｓ−；Ｓ＝Ｏ；−ＳＯ２−；Ｃ＝Ｏ；−ＣＯ２−；−ＮＨ−；−ＮＨ（ＣＯ）−；−（ＣＯ）ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；−ＳＯ２−ＮＨ−；−Ｒ６ＣＨ２−；−Ｒ６Ｏ−；−Ｒ６Ｓ−；−Ｒ６−Ｓ＝Ｏ；−Ｒ６ＳＯ２−；−Ｒ６−Ｃ＝Ｏ；−Ｒ６ＣＯ２−；−Ｒ６ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ（ＣＯ）−；−Ｒ６（ＣＯ）ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ−ＳＯ２−；−Ｒ６ＳＯ２−ＮＨ−；−ＣＨ２Ｒ６−；−ＯＲ６−；−ＳＲ６−；−Ｓ＝Ｏ−Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ６−；−Ｃ＝Ｏ−Ｒ６；−ＣＯ２Ｒ６−；−ＮＨＲ６−；−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６−；−（ＣＯ）ＮＨＲ６−；−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６−；または−ＳＯ２−ＮＨＲ６−であり、
各Ｒ６は、存在しないか、または独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ７は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ８は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｙは、
【化２１４】
2020504711.tif 000229
であり、ここで、Ｙは誘導体化されて、Ｌに結合している］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）
【化２１５】
2020504711.tif 000230
、式（ＩＩｂ）
【化２１６】
2020504711.tif 000231
、および式（ＩＩｃ）
【化２１７】
2020504711.tif 000232
の化合物、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩａ）の化合物
【化２１８】
2020504711.tif 000233
、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物
【化２１９】
2020504711.tif 000234
、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩｃ）の化合物
【化２２０】
2020504711.tif 000235
、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＱａがＣ＝Ｏであり、Ｑｂが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＱａがＣ＝Ｏであり、Ｑｂが、Ｃ＝Ｏである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＱａがＣ＝Ｓであり、Ｑｂが、Ｃ＝Ｏである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＱａがＣ＝Ｓであり、Ｑｂが、Ｃ＝Ｓである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＨ２である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＣ＝Ｏである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が、Ｈ、ジュウテリウム、およびフルオロからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が、置換されていないＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）および（ＩＩｆ）：
【化２２１】
2020504711.tif 000236
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲ２が、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−であり、
ｔが、１、２、３、または４であり、
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して−ＣＨ２−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−ＮＨ（ＣＯ）−；または−（ＣＯ）ＮＨ−である、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、
【化２２２】
2020504711.tif 000237
である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、
【化２２３】
2020504711.tif 000238
である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化２２４】
2020504711.tif 000239
である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、
【化２２５】
2020504711.tif 000240
である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２の一方が、必要に応じて置換されているウレアであり、Ｒ１およびＲ２の他方が、Ｈまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが、１、２、３、または４である、請求項１〜１９または２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが１である、請求項１〜１９または２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが２である、請求項１〜１９または２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが３である、請求項１〜１９または２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ３がＯである、請求項１〜１９または２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ３がＳである、請求項１〜１９または２３〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ３がＮＨである、請求項１〜１９または２３〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ２が、（ＣＨ２）ａ、（ＣＦ２）ａ、Ｃ＝Ｏ、および［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ］ｔからなる群から選択される、請求項１〜１９または２３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ２が（ＣＨ２）ａである、請求項１〜１９または２３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ａが、０、１、２、または３である、請求項１〜１９または３５〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ａが０である、請求項１〜１９または３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ａが１である、請求項１〜１９または３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ａが２である、請求項１〜１９または３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ａが３である、請求項１〜１９または３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｐおよびｑが、独立して０、１、２、または３である、請求項１〜１９または３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
ｐおよびｑが、独立して２または３である、請求項１〜１９、３５、または４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
ｐおよびｑが、独立して０、１、または２である、請求項１〜１９、３５、または４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
ｐおよびｑが、独立して１または２である、請求項１〜１９、３５、または４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
ｔが、０、１、２、または３である、請求項１〜１９、３５、または４２〜４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
ｔが１である、請求項１〜１９、３５、または４２〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
ｔが２である、請求項１〜１９、３５、または４２〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
ｔが３である、請求項１〜１９、３５、または４２〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ２が、ＮＨまたはＮ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜１９、２３〜２６、２８〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ２がＮＨである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ８が、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１〜１９または２３〜５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
前記必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールが、一置換フェニル基である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールが、二置換フェニル基である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
前記必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールが、三置換フェニル基である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
前記必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールが、ハロゲンで置換されているフェニル基である、請求項５２〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
前記必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールが、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフェニル基である、請求項５２〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
前記必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールが、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されているフェニル基である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５９】
前記必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールが、ハロゲンで置換されている５または６員ヘテロアリールである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項６０】
前記必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールが、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルで置換されているフェニル基である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項６１】
前記必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルが、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
前記置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基が、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールが、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている５または６員ヘテロアリールである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項６４】
前記必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールが、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されている５または６員ヘテロアリールである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項６５】
前記必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールが、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている５または６員ヘテロアリールである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項６６】
前記必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルが、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
前記置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基が、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ８がＲ８Ａである、請求項１、３〜１９、または２３〜５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ８Ａが、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ８がＲ８Ｂであり、Ｒ８ＢがＹ１であり、Ｙ１が
【化２２６】
2020504711.tif 000241
であり、ここで、Ｙ１は誘導体化されて、Ｘ２に結合している、請求項１、３〜１９、または２３〜５１のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
前記式（ＩＩ）の化合物が、
【化２２７】
2020504711.tif 000242
【化２２８】
2020504711.tif 000243
【化２２９】
2020504711.tif 000244
【化２３０】
2020504711.tif 000245
、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
前記式（ＩＩ）の化合物が、
【化２３１】
2020504711.tif 000246
【化２３２】
2020504711.tif 000247
、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
前記化合物が薬学的に許容される塩である、請求項１〜７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７５】
前記組成物が、経口投与、非経口投与、局所投与、眼科的投与、吸入投与、経鼻投与、または静脈内投与用に製剤化される、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記組成物が、第２の治療剤をさらに含む、請求項７４〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記第２の治療剤が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤、および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記第２の治療剤が、抗がん剤である、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、および上述のもののいずれかの組合せから選択されるタンパク質に関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７４〜７８のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項８０】
前記疾患、障害または状態が、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんからなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記式（ＩＩ）の化合物が、第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項７９〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記第２の治療剤が、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記第２の治療剤が抗がん剤である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
タンパク質活性を阻害する方法であって、細胞を請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含み、前記タンパク質が、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、サイトカイン、または上述のもののいずれかの組合せである、方法。
【請求項８５】
皮膚がんのリスクを低下させることを必要とする被験体において皮膚がんのリスクを低下させる方法であって、有効量の請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７４〜７８のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項８６】
被験体において皮膚障害、疾患、または状態を処置する、改善する、または予防するための方法であって、治療有効量の請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７４〜７８のいずれかに記載の組成物を、前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項８７】
前記皮膚障害、疾患、または状態が、日焼けまたは皮膚色素沈着減少である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
被験体において皮膚障害、疾患、または状態を処置する、改善する、または予防するための方法であって、治療有効量の請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７４〜７８のいずれかに記載の組成物を、前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項８９】
皮膚色素沈着を増加させることを必要とする被験体において皮膚色素沈着を増加させる方法であって、治療有効量の請求項１〜７３のいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７４〜７８のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項９０】
投与するステップが、前記皮膚を治療有効量の請求項１〜７３のいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７４〜７８のいずれかに記載の組成物に接触させるステップを含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
ユーメラニンレベルを増加させることを必要とする被験体においてユーメラニンレベルを増加させる方法であって、治療有効量の請求項１〜７３のいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７４〜７８のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項９２】
投与するステップが、前記皮膚を治療有効量の請求項１〜７３のいずれか、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７４〜７８のいずれかに記載の組成物に接触させるステップを含む、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
ｐ５３活性を増加させる方法であって、細胞を請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法。
【請求項９４】
ＭＤＭ２活性を低下させる方法であって、細胞を請求項１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
タンパク質機能不全に関連する疾患、障害または状態を処置、予防または診断するための化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにこのような化合物を使用する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
異常なタンパク質機能、および／またはタンパク質不均衡は、多くの疾患状態の顕著な特徴である。例えば、免疫系の機能は、炎症誘発性および抗炎症性メディエーターまたはサイトカインの活性によって、うまく平衡がとられている。一部のサイトカインは炎症を促進する（炎症誘発性サイトカイン）一方、他のサイトカインは、炎症誘発性サイトカインの活性を抑制する（抗炎症性サイトカイン）。例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３は、Ｂリンパ球の強力なアクチベーターであり、抗炎症剤としても作用する。それらは、ＩＬ−１、ＴＮＦおよびケモカインなどの炎症誘発性サイトカインの遺伝子を抑制する能力があるために、抗炎症性サイトカインである。
【０００３】
これらのメディエーターの活性が調節されていないと、深刻な炎症状態の発症がもたらされる恐れがある。例えば、自己免疫疾患は、免疫系細胞（リンパ球、マクロファージ）が、「自己」に対して感作される場合に起こる。リンパ球およびマクロファージは、この系では、通常、制御下にある。しかし、身体自体の組織への系の誤った誘導が、依然として説明のつかない引き金に応答して起こることがある。仮説の１つは、リンパ球は、「自己」を模倣する抗原を認識し、免疫系の様々な構成要素の活性化のカスケードが起こり、最終的に組織破壊に至るというものである。遺伝的素因もまた、自己免疫性障害の原因であると推論されてきた。
【０００４】
腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファまたはＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、感染因子および他の細胞ストレスに関連する炎症性応答を媒介する炎症誘発性サイトカインである。これらのサイトカインの過産生は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、うっ血性心不全および乾癬を含めた、多くの炎症性疾患の進行の根底にあると考えられている。
【０００５】
臨床試験からの最近のデータにより、関節リウマチ、クローン病、若年性慢性関節炎および乾癬性関節炎を処置するための、サイトカインのタンパク質アンタゴニスト、例えば可溶性ＴＮＦ−α受容体融合タンパク質（エタネルセプト）またはモノクローナルＴＮＦ−α抗体（インフリキシマブ）の使用が支持されている。したがって、ＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）などの炎症誘発性サイトカインを減少させることは、これらの状態において行い得る薬物介入として容認された治療的手法となっている。
【０００６】
さらに、ＩＬ−２は、現在、腎がんおよび黒色腫患者を処置するためにＦＤＡ承認されており、ＩＬ−２により持続性の完全寛解が、最大１４８か月間、達成されている。しかし、血清中のＩＬ−２の半減期の短さにより、治療的レベルを実現するために多量のＩＬ−２が注射される必要がある。全身性ＩＬ−２処置の副作用を最小化する多くの試み（例えば、腫瘍への直接的なＩＬ−２導入）がなされてきたが、これにより処置が複雑になり
ほとんど成功してこなかった。
【０００７】
サイトカインの局部送達は、様々な理由のために、全身性送達と比べて魅力がある。それは、傍分泌または自己分泌で、局部的に作用するよう発達したサイトカインの自然生物学を利用するものである。局部発現はまた、サイトカインの全身性送達の副作用の多くを劇的に最小化する。したがって、ＩＬ−２の局部発現を増加させる化合物および方法は、高用量でＩＬ−２処置するよりも耐容性があると思われ、これにより、ＩＬ−２を増加させる戦略の治療的利用性が拡大する。
【０００８】
さらなる標的には、翻訳終結因子ＧＳＰＴ１（ｅＲＦ３ａ）、カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）、ならびにジンクフィンガー転写因子ａｉｏｌｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、およびｉｋａｒｏｓを含めた、アポトーシスおよび細胞生存に関与するいくつかの候補遺伝子が含まれる。ａｉｏｌｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、およびｉｋａｒｏｓは、それらの発現がリンパ球系に限定される転写因子である。例えば、ａｉｏｌｏｓは、Ｂｃｌ−２プロモーターに結合し、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬタンパク質とやはり相互作用し、細胞生存を促進する。ａｉｏｌｏｓ発現の上方調節は、例えば、ＨＩＶ−１感染細胞のアポトーシスを低減することができる。
【０００９】
同様に、肺および乳がんにおけるａｉｏｌｏｓの発現は、患者生存を大幅に低減することが予期される。ａｉｏｌｏｓは、一連の多くの接着関連遺伝子の発現を低下させて、細胞−細胞撹乱および細胞−マトリックス相互作用を破壊し、転移を促進する。ａｉｏｌｏｓはまた、ある特定の転移性上皮がんにおける、リンパ球の模倣をエピジェネティックに駆動するものとしても機能することができる。同様に、異常なｉｋａｒｏｓおよびｈｅｌｉｏｓ発現は、Ｂｃｌ−ＸＬ発現を促進し、造血器悪性腫瘍（hematopoetic  malignancies）の発生を駆動することがある。したがって、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、および／またはｈｅｌｉｏｓの下方調節は、転移を低減するまたはなくすことがある。
【００１０】
ＧＳＰＴ１は、停止コドン認識を媒介し、リボソームからの新生ペプチドの遊離を促進し、細胞周期調節、細胞骨格組織化およびアポトーシスなどいくつかの他の重要な細胞プロセスにも関与する。したがって、ＧＳＰＴ１のレベルの低下は、細胞増殖の制御を損ない、細胞遊走および瘢痕形成を促進することがある。実際、ＧＳＰＴ１は、乳がん、肝細胞癌、胃がん、および前立腺がんを含めた、異なるいくつかのがんタイプの発がん性ドライバーであることが示差されている。例えば、Britoら、Carcinogenesis、２６巻、１２号、２０４６〜４９頁（２００５年）；Britoら、Canc.  Geneti.  Cytogen.、１９５巻、１３２〜４２頁（２００９年）；Tavassoliら、Med.  Oncol.、２９巻、１５８１〜８５頁（２０１１年）；WrightおよびLange、Rev.  Urol.、９巻、４号、２０７〜２１３頁（２００７年）；Hoshinoら、Apoptosis、１７巻、１２８７〜９９頁（２０１２年）；Liuら、PLOS  One、９巻、１号、ｅ８６３７１頁（２０１４年）；ならびにJean-Jeanら、Mol.  Cell.  Bio.、２７巻、１６号、５６１９〜２９頁（２００７年）を参照されたい。ＧＳＰＴ１は、中枢神経系（ＣＮＳ）傷害後のグリア性瘢痕形成およびアストログリオーシスの一因にもなっている。例えば、Ishiiら、J.  Biol.  Chem.、２９２巻、４号、１２４０〜５０頁（２０１７年）を参照されたい。
【００１１】
カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）は、β−カテニン分解複合体の構成要素およびＷｎｔシグナル伝達経路の重要な制御因子であり、その切断は、Ｗｎｔおよびｐ５３の両方の活性化を誘発する。SchittekおよびSinnberg、Mol.  Cancer.  ２０１４年、１３巻、２３１頁；CheongおよびVirshup、J.  Biochem.  Cell  Biol.、２０１１年、４３巻、４６５〜４６９頁；Elyadaら、Nature、２０１１年、４７０巻、４０９〜４１３頁。ＣＫ１αはβ−カテニンをリン酸化し、引き続いてＧＳＫ−３βがそれをさらにリン酸化する。これは、β−カテニンを不安定化し、ユビキチン化およびプロテアソーム分解のためにタンパク質にマークを付ける。したがって、ＣＫ１αは、Ｗｎｔ経路のための分子スイッチとして機能する。Amitら、Genes  Dev.、２００２年、１６巻、１０６６〜１０７６頁。ＣＫ１αは胚形成にとって重要であり、組織発達およびＤＮＡ損傷に対する応答において、少なくともｐ５３と部分的に連携して重要な役割を果たす。Elyadaら、Nature、２０１１年、４７０巻、４０９〜４１３頁；Schneiderら、Cancer  Cell、２０１４年、２６巻、５０９〜５２０頁。LevineおよびOren、Nat.  Rev.  Cancer、２００９年、９巻、７４９〜７５８頁。
【００１２】
実際、ＣＫ１αはｐ５３もリン酸化し、ＭＤＭ２（ｐ５３阻害物質）への結合を阻害し、ｐ５３の転写装置との結合相互作用を安定化する。Huartら、J.  Biol.  Chem.、２００９年、２８４巻、３２３８４〜３２３９４頁。したがって、ＣＫ１α活性を阻害することにより、ｐ５３の細胞中レベルが増加する。これは、１９８０年以来他のすべてのがんタイプを合わせたより多くの人が死亡している皮膚がんにとって特に重要なものである。Stern、Arch  Dermatol.、２０１０年、１４６巻、２７９〜２８２頁。
【００１３】
皮膚では、ｐ５３は、ｐ５３／ＰＯＭＣ／α−ＭＳＨ／ＭＣ１Ｒ／ＭＩＴＦ皮膚タンニング経路を介する、およびＤＮＡ修復／細胞周期停止／アポトーシス経路を経由するＵＶ損傷に対して、中心的なプレーヤーとしても作用する。Cuiら、Cell、２００７年、１２８巻、８５３〜８６４頁；OgmundsdottirおよびSteingrimsson、Pigment.  Cell  Melanoma  Res.、２０１４年、２７巻、１５４〜１５５頁。ＵＶ照射は、活性酸素種の生成を介した間接的な細胞損傷とＤＮＡの構造に対する直接的な損傷との両方によって皮膚に傷害を与えることができる。この損傷は、日焼け反応を、最終的には皮膚がんの発生を引き起こすことがある。表皮のケラチノサイトは、ＵＶ照射に感受性を示し、皮膚における主なレスポンダーである。ＵＶ照射に曝露すると、ケラチノサイトは、隣接しているメラノサイトを活性化して、メラニン合成を増加させる様々なパラクリン因子（例えば、α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、副腎皮質ステロイドホルモン（ＡＣＴＨ）、エンドセリン−１（Ｅｄｎ１）およびＫｉｔ）を産生する。Natarajanら、Nat.  Chem.  Biol.、２０１４年、１０巻、５４２〜５５１頁；Kondo、J.  Invest.  Dermatol.  Symp.  Proc.、１９９９年、４巻、１７７〜１８３頁；CostinおよびHearing、FASEB  J.、２００７年、２１巻、９７６〜９９４頁；CostinおよびHearing、FASEB  J.、２００７年、２１巻、９７６〜９９４頁；Cuiら、Cell、２００７年、１２８巻、８５３〜８６４頁；NastiおよびTimares、Photochem.  Photobiol.、２０１５年、９１巻、１８８〜２００頁；Slominskiら、Physiol.  Rev.、２００４年、８４巻、１１５５〜１２２８頁；Muraseら、J.  Biol.  Chem.、２００９年、２８４巻、４３４３〜４３５３頁；Hyterら、Pigment.  Cell  Melanoma  Res.、２０１３年、２６巻、２４７〜２５８頁；D’Orazioら、Nature、２００６年、４４３巻、３４０〜３４４頁。特に、ｐ５３は、ケラチノサイトにおいてメラニン形成サイトカインであるＰＯＭＣ（プロオピオメラノコルチン）の転写を刺激することによって、ＵＶ誘発性皮膚色素沈着を促進する。
【００１４】
メラノサイトにおけるメラニン合成の増加、その後に続く隣接するケラチノサイトへのメラニンの分布に起因する皮膚色素増加症は、ＵＶ照射への曝露に対する生物学的応答の１つである。メラニンは、強力な抗酸化剤およびフリーラジカル捕捉剤として作用するのと同様に、ＵＶおよび可視光線が、増殖性細胞が存在する深部の皮膚層まで浸透しないように直接的な保護をもたらす天然の日焼け止め剤として作用する。Kadekaroら、Pigment  Cell  Res.、２００３年、１６巻、４３４〜４４７頁。より黒い皮膚の個体では、一般にＵＶ誘発性皮膚がんの発生率が低減しているが、より白い皮膚の個体では、ＵＶ誘発性損傷および腫瘍形成をより起こしやすくなり、タンニング応答が弱い。BrennerおよびHearing、Photochem.  Photobiol.、２００８年、８４巻、５３９〜５４９頁。
【００１５】
メラノサイトは、黒色および／または褐色毛髪の個体において広く行きわたっている黒褐色ユーメラニンと、赤色毛髪およびそばかすの個体で主として産生される黄赤色フェオメラニンという別個の２つのタイプのメラニン色素を産生する。CostinおよびHearing、FASEB  J.、２００７年、２１巻、９７６〜９９４頁；Slominskiら、Physiol.  Rev.、２００４年、８４巻、１１５５〜１２２８頁；Prota、Pigment.  Cell  Res.、１９９２年、補遺２、２５〜３１頁。フェオメラニンは、赤色毛髪およびそばかすを有さない個体の皮膚においても産生される。Thodyら、J.  Invest.  Dermatol.、１９９１年、９７巻、３４０〜３４４頁。メラニンの有益な効果は、ＵＶの大部分を吸収し、ＵＶ生成フリーラジカルを捕捉するユーメラニンの存在に主に起因する一方、フェオメラニンは発癌性であることが公知である。BrennerおよびHearing、Photochem.  Photobiol.、２００８年、８４巻、５３９〜５４９頁；Mitraら、Nature、２０１２年、４９１巻、４４９〜４５３頁。
【００１６】
したがって、ユーメラニンの有益なレベルを選択的に増加させて、ＵＶ誘発性ＤＮＡ損傷および皮膚がんを予防するのに有効な方法が必要とされている。ｐ５３によって転写が上方調節されたタンパク質の発現レベルは、太陽から保護された対照に比べて、色素沈着皮膚領域において明らかに高い。
【００１７】
疾患のタンパク質ドライバーを破壊するための一機序は、これらのタンパク質の細胞中濃度を低下させることである。例えば、細胞タンパク質のタンパク質分解は、正常な細胞機能に不可欠である。このプロセスを、特定の疾患関連タンパク質を標的とすることによりハイジャックすると、疾患の処置に対する新規機序が提示される。タンパク分解は、不可逆性であるため、一方向プロセスを制御するための調節スイッチとして働くのに適する。例えば、ＣＫ１αを分解の標的とすることによりｐ５３レベルを増加させると、ＵＶ曝露に対する色素沈着応答を改善し、皮膚がんのリスクを低下させることができる。
ユビキチン媒介性タンパク分解は、１つまたは複数のユビキチン分子の特定のタンパク質基質へのライゲーションで始まる。ユビキチン化は、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）、およびユビキチン−タンパク質リガーゼ（Ｅ３）の活性によって起こり、逐次的に作用して、ユビキチンを基質タンパク質のリシン残基に結合させる。Ｅ３リガーゼは、特定の基質に直接的に結合することによって、ユビキチン化反応に対する特異性を付与する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Britoら、Carcinogenesis、２６巻、１２号、２０４６〜４９頁（２００５年）
【非特許文献２】Britoら、Canc.  Geneti.  Cytogen.、１９５巻、１３２〜４２頁（２００９年）
【非特許文献３】Tavassoliら、Med.  Oncol.、２９巻、１５８１〜８５頁（２０１１年）
【非特許文献４】WrightおよびLange、Rev.  Urol.、９巻、４号、２０７〜２１３頁（２００７年）
【非特許文献５】Hoshinoら、Apoptosis、１７巻、１２８７〜９９頁（２０１２年）
【非特許文献６】Liuら、PLOS  One、９巻、１号、ｅ８６３７１頁（２０１４年）
【非特許文献７】Jean-Jeanら、Mol.  Cell.  Bio.、２７巻、１６号、５６１９〜２９頁（２００７年）
【非特許文献８】Ishiiら、J.  Biol.  Chem.、２９２巻、４号、１２４０〜５０頁（２０１７年）
【非特許文献９】SchittekおよびSinnberg、Mol.  Cancer.  ２０１４年、１３巻、２３１頁
【非特許文献１０】CheongおよびVirshup、J.  Biochem.  Cell  Biol.、２０１１年、４３巻、４６５〜４６９頁
【非特許文献１１】Elyadaら、Nature、２０１１年、４７０巻、４０９〜４１３頁
【非特許文献１２】Amitら、Genes  Dev.、２００２年、１６巻、１０６６〜１０７６頁
【非特許文献１３】Schneiderら、Cancer  Cell、２０１４年、２６巻、５０９〜５２０頁
【非特許文献１４】LevineおよびOren、Nat.  Rev.  Cancer、２００９年、９巻、７４９〜７５８頁
【非特許文献１５】Huartら、J.  Biol.  Chem.、２００９年、２８４巻、３２３８４〜３２３９４頁
【非特許文献１６】Stern、Arch  Dermatol.、２０１０年、１４６巻、２７９〜２８２頁
【非特許文献１７】Cuiら、Cell、２００７年、１２８巻、８５３〜８６４頁
【非特許文献１８】OgmundsdottirおよびSteingrimsson、Pigment.  Cell  Melanoma  Res.、２０１４年、２７巻、１５４〜１５５頁
【非特許文献１９】Natarajanら、Nat.  Chem.  Biol.、２０１４年、１０巻、５４２〜５５１頁
【非特許文献２０】Kondo、J.  Invest.  Dermatol.  Symp.  Proc.、１９９９年、４巻、１７７〜１８３頁
【非特許文献２１】CostinおよびHearing、FASEB  J.、２００７年、２１巻、９７６〜９９４頁
【非特許文献２２】Cuiら、Cell、２００７年、１２８巻、８５３〜８６４頁
【非特許文献２３】NastiおよびTimares、Photochem.  Photobiol.、２０１５年、９１巻、１８８〜２００頁
【非特許文献２４】Slominskiら、Physiol.  Rev.、２００４年、８４巻、１１５５〜１２２８頁
【非特許文献２５】Muraseら、J.  Biol.  Chem.、２００９年、２８４巻、４３４３〜４３５３頁
【非特許文献２６】Hyterら、Pigment.  Cell  Melanoma  Res.、２０１３年、２６巻、２４７〜２５８頁
【非特許文献２７】D’Orazioら、Nature、２００６年、４４３巻、３４０〜３４４頁
【非特許文献２８】Kadekaroら、Pigment  Cell  Res.、２００３年、１６巻、４３４〜４４７頁
【非特許文献２９】BrennerおよびHearing、Photochem.  Photobiol.、２００８年、８４巻、５３９〜５４９頁
【非特許文献３０】Slominskiら、Physiol.  Rev.、２００４年、８４巻、１１５５〜１２２８頁
【非特許文献３１】Prota、Pigment.  Cell  Res.、１９９２年、補遺２、２５〜３１頁
【非特許文献３２】Thodyら、J.  Invest.  Dermatol.、１９９１年、９７巻、３４０〜３４４頁
【非特許文献３３】BrennerおよびHearing、Photochem.  Photobiol.、２００８年、８４巻、５３９〜５４９頁
【非特許文献３４】Mitraら、Nature、２０１２年、４９１巻、４４９〜４５３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の要旨
本出願に開示されている化合物は、驚くほどの、かつ予想外の生物学的効果を発揮することが発見された。一部の実施形態は、タンパク質標的化合物（「標的基」）を提供する。一部の実施形態は、標的基、リンカー基、およびＥ１−結合基を含むキメラ化合物を提供する。一部の実施形態は、標的基、リンカー基、およびＥ２−結合基を含むキメラ化合物を提供する。一部の実施形態は、標的基、リンカー基、およびＥ３−結合基を含むキメラ化合物を提供する。一部の実施形態は、標的基、リンカー基、および１つまたは複数のＥ１−、Ｅ２−、またはＥ３−結合基の組合せを含むキメラ化合物を提供する。
【００２０】
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2020504711.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
一部の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立してＣＲ１、ＣＲ２、または−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つは、ＣＲ１またはＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のそれぞれは、−Ｓ−ではあり得ない。一部の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つは、ＣＲ１またはＣＲ２である。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているウレア、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、
【化２】
2020504711.tif 000004
またはＬ−Ｙである。一部の実施形態では、Ｒ１またはＲ２の一方が、
【化３】
2020504711.tif 000005
である場合、Ｒ１またはＲ２の他方はＬ−Ｙではない。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００２４】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、Ｑ３が−Ｓ−である場合、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）またはＣＨ２である。
【００２５】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、および必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールから選択される。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００２７】
一部の実施形態では、Ｘ２は、（ＣＨ２）ａ、（ＣＦ２）ａ、（ＣＤ２）ａ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、および［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ］ｒから選択される。
【００２８】
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択される。
【００２９】
一部の実施形態では、ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態では、ｒは、０、１、２、３、または４である。
【００３０】
一部の実施形態では、ＱａおよびＱｂは、それぞれ独立してＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣＨ２である。一部の実施形態では、ｎが２である場合には、Ｑ３は−Ｓ−であり、またはｎが２である場合には、Ｒ１は、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されているウレア、もしくはＬ−Ｙである。一部の実施形態では、ｎが２である場合には、Ｑ３は−Ｓ−である。一部の実施形態では、ｎが２である場合には、Ｒ１は、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、またはＬ−Ｙである。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ１が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、
【化４】
2020504711.tif 000006
、必要に応じて置換されているウレア、またはＬ−Ｙである。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ１が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、
【化５】
2020504711.tif 000007
である。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ１が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、
【化６】
2020504711.tif 000008
である。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ１が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、Ｌ−Ｙである。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ２が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、
【化７】
2020504711.tif 000009
、必要に応じて置換されているウレア、またはＬ−Ｙである。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ２が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、
【化８】
2020504711.tif 000010
である。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ２が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、
【化９】
2020504711.tif 000011
である。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ２が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、Ｌ−Ｙである。一部の実施形態では、ｎが２であり、Ｑ２が−Ｓ−である場合には、Ｒ１またはＲ２の１つは、必要に応じて置換されているウレアである。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−Ｓ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２ＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−Ｒ７−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−である。一部の実施形態では、各ｔは、独立して１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−Ｓ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２ＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−Ｒ７−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−である。一部の実施形態では、各ｔは、独立して１、２、３、４、５、６、７、または８である。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｓ−；Ｓ＝Ｏ；−ＳＯ２−；Ｃ＝Ｏ；−ＣＯ２−；−ＮＨ−；−ＮＨ（ＣＯ）−；−（ＣＯ）ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；−ＳＯ２−ＮＨ−；−Ｒ６ＣＨ２−；−Ｒ６Ｏ−；−Ｒ６Ｓ−；Ｒ６−Ｓ＝Ｏ；−Ｒ６ＳＯ２−；Ｒ６−Ｃ＝Ｏ；−Ｒ６ＣＯ２−；−Ｒ６ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ（ＣＯ）−；−Ｒ６（ＣＯ）ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ−ＳＯ２−；−Ｒ６ＳＯ２−ＮＨ−；−ＣＨ２Ｒ６−；−ＯＲ６−；−ＳＲ６−；−Ｓ＝Ｏ−Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ６−；−Ｃ＝Ｏ−Ｒ６；−ＣＯ２Ｒ６−；−ＮＨＲ６−；−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６−；−（ＣＯ）ＮＨＲ６−；−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６−；または−ＳＯ２−ＮＨＲ６−である。
【００３４】
一部の実施形態では、各Ｒ６は、存在しないか、または独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ７は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ８は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｒ８Ａ、およびＲ８Ｂから選択される。一部の実施形態では、Ｒ８Ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていないアミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているＳ−スルホンアミド、必要に応じて置換されているＮ−スルホンアミド、必要に応じて置換されているスルホネート、必要に応じて置換されているＯ−チオカルバミル、必要に応じて置換されているＮ−チオカルバミル、必要に応じて置換されているＮ−カルバミル、必要に応じて置換されているＯ−カルバミル、必要に応じて置換されているウレア、必要に応じて置換されているチオウレア、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８Ａは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８ＢはＹ１である。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化１０】
2020504711.tif 000012
であり、ここで、Ｙは誘導体化されて、Ｌに結合している。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化１１】
2020504711.tif 000013
であり、ここで、Ｙ１は誘導体化されて、Ｘ２に結合している。
【００３７】
一部の実施形態では、
【化１２】
2020504711.tif 000014
は、炭素−炭素単結合、炭素−炭素二重結合、または炭素−硫黄単結合を表す。
【化１３】
2020504711.tif 000015
によって生じる二重結合および／または単結合の組合せは、原子価要件を超えないことが理解される。任意の得られた空の原子価が、水素、ジュウテリウムで満たされるか、または本明細書に説明されているように置換されていることも理解される。
【００３８】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）
【化１４】
2020504711.tif 000016
、式（ＩＩｂ）
【化１５】
2020504711.tif 000017
、および式（ＩＩｃ）
【化１６】
2020504711.tif 000018
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【化１７】
2020504711.tif 000019
、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物
【化１８】
2020504711.tif 000020
、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物
【化１９】
2020504711.tif 000021
、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）
【化２０】
2020504711.tif 000022
、式（ＩＩｅ）
【化２１】
2020504711.tif 000023
、および式（ＩＩｆ）
【化２２】
2020504711.tif 000024
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００４１】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の化合物
【化２３】
2020504711.tif 000025
、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｅ）の化合物
【化２４】
2020504711.tif 000026
、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｆ）の化合物
【化２５】
2020504711.tif 000027
、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
一部の実施形態では、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱａはＣ＝Ｏであり、ＱｂはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＱａはＣ＝Ｏであり、ＱｂはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱａはＣ＝Ｓであり、Ｑｂは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２またはＣ＝Ｓである。
【００４３】
一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４５】
一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｈおよびフルオロから選択される。一部の実施形態では、Ｘ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−である。一部の実施形態では、ｔは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して−ＣＨ２−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−ＮＨ（ＣＯ）−；または−（ＣＯ）ＮＨである。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化２６】
2020504711.tif 000028
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化２７】
2020504711.tif 000029
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化２８】
2020504711.tif 000030
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化２９】
2020504711.tif 000031
である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、必要に応じて置換されているウレアであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈまたは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５０】
一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｘ３はＯである。一部の実施形態では、Ｘ３はＮＨである。一部の実施形態では、Ｘ３はＳである。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｘ２は、（ＣＨ２）ａ、Ｃ＝Ｏ、および［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ］ｔから選択される。一部の実施形態では、Ｘ２は（ＣＨ２）ａである。
【００５３】
一部の実施形態では、ａは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ａは０である。一部の実施形態では、ａは１である。一部の実施形態では、ａは２である。一部の実施形態では、ａは３である。
【００５４】
一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して２または３である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して０、１、または２である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して１または２である。
【００５５】
一部の実施形態では、ｔは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｔは１である。一部の実施形態では、ｔは２である。一部の実施形態では、ｔは３である。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨまたはＮ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）である。一部の実施形態では、Ｘ２はＮＨである。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ８は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルから選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、一置換フェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、二置換フェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、三置換フェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、ハロゲンで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されているフェニル基である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ８Ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていないアミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているＳ−スルホンアミド、必要に応じて置換されているＮ−スルホンアミド、必要に応じて置換されているスルホネート、必要に応じて置換されているＯ−チオカルバミル、必要に応じて置換されているＮ−チオカルバミル、必要に応じて置換されているＮ−カルバミル、必要に応じて置換されているＯ−カルバミル、必要に応じて置換されているウレア、必要に応じて置換されているチオウレア、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８Ａは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８はＲ８Ｂであり、Ｒ８ＢはＹ１である。
【００５９】
一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されている５または６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている５または６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されている５または６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている５または６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルである。
【００６０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３０】
2020504711.tif 000032
【化３１】
2020504711.tif 000033
【化３２】
2020504711.tif 000034
【化３３】
2020504711.tif 000035
、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００６１】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３４】
2020504711.tif 000036
、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。一部の実施形態では、化合物は薬学的に許容される塩である。
【００６２】
一部の実施形態は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、眼科的投与、吸入投与、経鼻投与または静脈内投与用に製剤化される。
【００６３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。
【００６４】
一部の実施形態は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、および上述のもののいずれかの組合せから選択されるタンパク質に関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）のいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６５】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんから選択される。
【００６６】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、がんである。好適ながんの例には、以下に限定されないが、血液悪性腫瘍、ならびに肺がん（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部の扁平上皮細胞がん）、膵臓がん（例えば、膵臓癌、例えば膵外分泌癌、または中分化型転移性膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）など）、結腸がん（例えば、結腸直腸癌、例えば結腸腺癌および結腸腺腫など）、直腸がん、奇形腫、卵巣がん、子宮内膜がん、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）（例えば、再発性、進行性、もしくは難治性ＣＮＳ腫瘍；多形神経膠芽腫および乏突起膠腫などの神経膠腫；星状細胞腫；または進行性脳転移）、網膜芽細胞腫、白血病（例えば、ＭＬＬ再構成急性白血病または急性リンパ性白血病）、皮膚がん（例えば、黒色腫または扁平上皮癌）、脂肪肉腫、リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、多発性骨髄腫、精巣がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、食道がん、腎癌、アストログリオーシス、および神経芽細胞腫などの固形腫瘍が含まれる。
【００６７】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。
【００６８】
一部の実施形態は、タンパク質活性を阻害する方法であって、細胞を式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含み、タンパク質が、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、サイトカイン、または上述のもののいずれかの組合せである、方法を提供する。
【００６９】
一部の実施形態は、皮膚がんのリスクを低下させることを必要とする被験体において皮膚がんのリスクを低下させる方法であって、有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）、もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００７０】
一部の実施形態は、被験体において皮膚障害、疾患、または状態を処置する、改善する、または予防するための方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７１】
一部の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、日焼けまたは皮膚色素沈着減少である。
【００７２】
一部の実施形態は、被験体において皮膚障害、疾患、または状態を処置する、改善する、または予防するための方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７３】
一部の実施形態は、皮膚色素沈着を増加させることを必要とする被験体において皮膚色素沈着を増加させる方法であって、治療有効量の（式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００７４】
一部の実施形態では、投与するステップは、皮膚を治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物に接触させるステップを含む。
【００７５】
一部の実施形態は、ユーメラニンレベルを増加させることを必要とする被験体においてユーメラニンレベルを増加させる方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００７６】
一部の実施形態は、ｐ５３活性を増加させる方法であって、細胞を（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。
【００７７】
一部の実施形態は、ＭＤＭ２活性を低下させる方法であって、細胞を（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。
【００７８】
実施形態の特色のいずれも、本明細書において特定された、すべての実施形態に適用可能である。さらに、実施形態の特色のいずれも、多少なりとも、本明細書に記載されている他の実施形態と部分的にまたは全体的に独立して組合せ可能であり、例えば、１つ、２つもしくは３つ、またはそれ超の実施形態が、全体でまたは部分的に組合せ可能であり得る。さらに、実施形態の特色のいずれも、他の実施形態に対して必要に応じたものとなり得る。方法のいかなる実施形態も、化合物の別の実施形態を含むことができ、化合物のいかなる実施形態も、別の実施形態の方法を実施するよう構成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は、ＬＰＳ刺激ＣＤ１４＋単球でのＩＬ−１−ベータ発現を示すグラフである。ＣＤ１４＋単球を９６ウェルプレートに播種し（ｐｌａｔｅ）、化合物（１０μＭの化合物２または１０μｍのレナリドマイド（ｒｅｖ））により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。サイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定した。
【００８０】
【図２】図２は、ＬＰＳ刺激ＣＤ１４＋単球でのＩＬ−６発現を示すグラフである。ＣＤ１４＋単球を９６ウェルプレートに播種し、化合物（１０μＭの化合物２または１０μＭのレナリドマイド（ｒｅｖ））により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。サイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定した。
【００８１】
【図３】図３は、ＬＰＳ刺激ＣＤ１４＋単球でのＴＮＦ−α発現を示すグラフである。ＣＤ１４＋単球を９６ウェルプレートに播種し、化合物（１０μＭの化合物２または１０μＭのレナリドマイド（ｒｅｖ））により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。サイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定した。
【００８２】
【図４】図４および９Ｄは、ＰＢＭＣにおける、抗ＣＤ３誘発性ＩＬ−２分泌を示すグラフである。９６ウェルプレートに、ＰＢＳ中の１ｕｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）抗体を４℃で一晩、コーティングした。約５５０，０００個のＰＢＭＣを各ウェルに添加し、続いて、ＤＭＳＯのみ、１０μＭでの化合物１〜８（図４）または０．１μＭもしくは１μＭでの化合物９（図９Ｄ）、または１０μＭのレナリドマイド（ｒｅｖ）を添加した。２４時間後にＤＭＳＯ刺激対照からの差異倍率として誘発を測定した。
【００８３】
【図５】図５および９Ａは、ＬＰＳ刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＩＬ−１−ベータ発現を示すグラフである。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、化合物（個別に化合物１〜９）により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。「Ｒｅｖ」はレナリドマイドである。
【００８４】
【図６】図６および９Ｂは、ＬＰＳ刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＩＬ−６発現を示すグラフである。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、化合物（個別に化合物１〜９）により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。サイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定した。「Ｒｅｖ」はレナリドマイドである。
【００８５】
【図７】図７および９Ｃは、ＬＰＳ刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＴＮＦ−ａ発現を示すグラフである。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、化合物（個別に化合物１〜９）により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。「Ｒｅｖ」はレナリドマイドである。
【００８６】
【図８Ａ】図８Ａは、対照（ＤＭＳＯのみ）または１０μＭの化合物（化合物１、２、４、５、７および８）またはレナリドマイド（Ｒｅｖ）により処理したＪｕｒｋａｔ細胞のウェスタンブロット分析の結果を示す。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗ｉｋａｒｏｓ、抗ＣＫ１αおよび抗β−アクチン抗体を使用してウェスタンブロット分析を行った。図８Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物またはＲｅｖにより処理した後の、Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるｉｋａｒｏｓタンパク質の発現を示すグラフであり、図８Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物またはＲｅｖにより処理した後の、Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＣＫ１αタンパク質の発現を示すグラフである。タンパク質発現レベルは、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ計測手段および方法を使用して測定した。
【図８Ｂ】図８Ａは、対照（ＤＭＳＯのみ）または１０μＭの化合物（化合物１、２、４、５、７および８）またはレナリドマイド（Ｒｅｖ）により処理したＪｕｒｋａｔ細胞のウェスタンブロット分析の結果を示す。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗ｉｋａｒｏｓ、抗ＣＫ１αおよび抗β−アクチン抗体を使用してウェスタンブロット分析を行った。図８Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物またはＲｅｖにより処理した後の、Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるｉｋａｒｏｓタンパク質の発現を示すグラフであり、図８Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物またはＲｅｖにより処理した後の、Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＣＫ１αタンパク質の発現を示すグラフである。タンパク質発現レベルは、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ計測手段および方法を使用して測定した。
【図８Ｃ】図８Ａは、対照（ＤＭＳＯのみ）または１０μＭの化合物（化合物１、２、４、５、７および８）またはレナリドマイド（Ｒｅｖ）により処理したＪｕｒｋａｔ細胞のウェスタンブロット分析の結果を示す。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗ｉｋａｒｏｓ、抗ＣＫ１αおよび抗β−アクチン抗体を使用してウェスタンブロット分析を行った。図８Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物またはＲｅｖにより処理した後の、Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるｉｋａｒｏｓタンパク質の発現を示すグラフであり、図８Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物またはＲｅｖにより処理した後の、Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＣＫ１αタンパク質の発現を示すグラフである。タンパク質発現レベルは、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ計測手段および方法を使用して測定した。
【図９Ａ】図５および９Ａは、ＬＰＳ刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＩＬ−１−ベータ発現を示すグラフである。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、化合物（個別に化合物１〜９）により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。「Ｒｅｖ」はレナリドマイドである。
【図９Ｂ】図６および９Ｂは、ＬＰＳ刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＩＬ−６発現を示すグラフである。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、化合物（個別に化合物１〜９）により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。サイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定した。「Ｒｅｖ」はレナリドマイドである。
【図９Ｃ】図７および９Ｃは、ＬＰＳ刺激末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＴＮＦ−ａ発現を示すグラフである。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、化合物（個別に化合物１〜９）により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳにより１８〜２４時間、誘発させた。培地中のサイトカインは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅプロトコールに従って測定した。陰性対照のウェルは、ＤＭＳＯにより処理した。化合物の活性は、ＬＰＳ誘発活性の百分率として測定する。「Ｒｅｖ」はレナリドマイドである。
【図９Ｄ】図４および９Ｄは、ＰＢＭＣにおける、抗ＣＤ３誘発性ＩＬ−２分泌を示すグラフである。９６ウェルプレートに、ＰＢＳ中の１ｕｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）抗体を４℃で一晩、コーティングした。約５５０，０００個のＰＢＭＣを各ウェルに添加し、続いて、ＤＭＳＯのみ、１０μＭでの化合物１〜８（図４）または０．１μＭもしくは１μＭでの化合物９（図９Ｄ）、または１０μＭのレナリドマイド（ｒｅｖ）を添加した。２４時間後にＤＭＳＯ刺激対照からの差異倍率として誘発を測定した。
【００８７】
【図１０Ａ】図１０Ａは、Ｈ１０４８（ＳＣＬＣ）細胞における増殖抑制活性を示すグラフである。図１０Ｂは、Ｍｏｌｍ−１３（ＡＭＬ）細胞における増殖抑制活性を示すグラフである。図１０Ａおよび１０Ｂにおいて、細胞を、示されている濃度での化合物９またはＤＭＳＯとともに７２時間、インキュベートした。化合物の活性は、残存する生細胞からのシグナルを基に測定した。
【図１０Ｂ】図１０Ａは、Ｈ１０４８（ＳＣＬＣ）細胞における増殖抑制活性を示すグラフである。図１０Ｂは、Ｍｏｌｍ−１３（ＡＭＬ）細胞における増殖抑制活性を示すグラフである。図１０Ａおよび１０Ｂにおいて、細胞を、示されている濃度での化合物９またはＤＭＳＯとともに７２時間、インキュベートした。化合物の活性は、残存する生細胞からのシグナルを基に測定した。
【００８８】
【図１１Ａ】図１１Ａは、対照（ＤＭＳＯのみ）または示されている濃度の化合物９により処理したＭｏｌｍ−１３細胞のウェスタンブロット分析の結果を示す。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗ＧＳＰＴ１および抗βアクチン抗体を使用してウェスタンブロット分析を行った。図１１Ｂは、Ｍｏｌｍ−１３（ＡＭＬ）細胞におけるＧＳＰＴ１タンパク質の発現レベルを示すグラフである。タンパク質発現レベルは、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ計測手段および方法を使用して測定した。
【図１１Ｂ】図１１Ａは、対照（ＤＭＳＯのみ）または示されている濃度の化合物９により処理したＭｏｌｍ−１３細胞のウェスタンブロット分析の結果を示す。細胞を、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して溶解し、抗ＧＳＰＴ１および抗βアクチン抗体を使用してウェスタンブロット分析を行った。図１１Ｂは、Ｍｏｌｍ−１３（ＡＭＬ）細胞におけるＧＳＰＴ１タンパク質の発現レベルを示すグラフである。タンパク質発現レベルは、ＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ計測手段および方法を使用して測定した。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
詳細な説明
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３５】
2020504711.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９０】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、または式（ＩＩｃ）の化合物：
【化３６】
2020504711.tif 000038
から選択される。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、ＣＲ１、ＣＲ２、および−Ｓ−からそれぞれ独立して選択されるが、ただし、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の１つ以下は−Ｓ−であり得ることを条件とする。一部の実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つは、ＣＲ１またはＣＲ２である。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｑ１は−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｑ２はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ２はＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｑ２は−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｑ３はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ３はＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｑ３は−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２はＣＲ２であり、Ｑ３は−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−である。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｑ１は−Ｓ−であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３はＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｑ１は−Ｓ−であり、Ｑ２はＣＲ２であり、Ｑ３はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２は−Ｓ−であり、Ｑ３はＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２は−Ｓ−であり、Ｑ３はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２はＣＲ２であり、Ｑ３はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２はＣＲ２であり、Ｑ３はＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ２であり、Ｑ３はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３はＣＲ１である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３はＣＲ２である。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ２であり、Ｑ３はＣＲ２である。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているウレア、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝状および直鎖状）、およびヘキシル（分枝状および直鎖状））、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル（分枝状および直鎖状）、およびヘキセニル（分枝状および直鎖状））、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル（分枝状および直鎖状）、およびヘキシニル（分枝状および直鎖状））、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニルおよびナフチル）、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、１個の窒素原子、２個の窒素原子、３個の窒素原子、４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子、ならびに１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を有する、単環式および二環式（縮合、架橋、およびスピロを含めた）３〜１０員ヘテロシクリル基）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（例えば、１個の窒素原子、２個の窒素原子、３個の窒素原子、４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子、ならびに１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を有する、単環式および二環式３〜１０員ヘテロアリール基）、
【化３７】
2020504711.tif 000039
、およびＬ−Ｙからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ１またはＲ２の一方が、
【化３８】
2020504711.tif 000040
である場合、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｌ−Ｙではない。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていないアミノ、置換されていないＣ−アミド、置換されていないＮ−アミド、置換されていないエステル、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されていない３〜１０員ヘテロシクリル、置換されていない５〜１０員ヘテロアリール、
【化３９】
2020504711.tif 000041
からそれぞれ独立して選択される。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＬ−Ｙである。一部の実施形態では、Ｒ１はＬ−Ｙであり、Ｒ２はＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＬ−Ｙである。一部の実施形態では、Ｒ１またはＲ２のいずれもＬ−Ｙではない。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化４０】
2020504711.tif 000042
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化４１】
2020504711.tif 000043
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化４２】
2020504711.tif 000044
である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
【化４３】
2020504711.tif 000045
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化４４】
2020504711.tif 000046
である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
【化４５】
2020504711.tif 000047
である。
【００９８】
例えば、一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の１つは、
【化４６】
2020504711.tif 000048
から選択される。この段落の一部の実施形態では、ａは０である。この段落の一部の実施形態では、ａは１である。この段落の一部の実施形態では、ａは２である。この段落の一部の実施形態では、ａは３である。この段落の一部の実施形態では、ａは４である。この段落の一部の実施形態では、ａは５である。この段落の一部の実施形態では、ｍは１である。この段落の一部の実施形態では、ｍは２である。この段落の一部の実施形態では、ｍは３である。この段落の一部の実施形態では、ｍは４である。この段落の一部の実施形態では、ｍは５である。この段落の一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して１または２である。この段落の一部の実施形態では、ｒは１である。この段落の一部の実施形態では、ｒは２である。この段落の一部の実施形態では、ｒは３である。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のいずれもＨではない。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のいずれもジュウテリウムではない。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のいずれもハロゲンではない。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１はニトロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１０１】
一部の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１はシアノである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているエステルである。
【０１０２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１０３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないアミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないエステルである。
【０１０４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ１はヒドロキシルである。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない３〜１０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていない５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないアミノである。一部の実施形態では、Ｒ２は、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているエステルである。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないアミドである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないエステルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていない３〜１０員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていない５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、必要に応じて置換されているメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、置換されていないメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているメチルであり、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないメチルであり、Ｒ２は水素である。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｘ１は水素である。一部の実施形態では、Ｘ１はジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｘ１は、ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロである。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｘ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１は、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｘ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｘ１は水素ではない。一部の実施形態では、Ｘ１はジュウテリウムではない。一部の実施形態では、Ｘ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルではない。一部の実施形態では、Ｘ１は、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルではない。一部の実施形態では、Ｘ１は、必要に応じて置換されているメチルではない。一部の実施形態では、Ｘ１は、置換されていないメチルではない。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、および必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換されていないＣ２〜Ｃ６アルキニル、および置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、およびＣ＝Ｓから選択される。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｘ２は、（ＣＨ２）ａ、（ＣＤ２）ａ、（ＣＦ２）ａ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、および［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ］ｔから選択される。一部の実施形態では、Ｘ２は、ＮＨまたはＮ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）である。一部の実施形態では、Ｘ２はＮＨである。一部の実施形態では、Ｘ２は（ＣＨ２）ａである。一部の実施形態では、Ｘ２は、（ＣＤ２）ａである。一部の実施形態では、Ｘ２はＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、Ｘ２はＮＨである。一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｎ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）である。一部の実施形態では、Ｘ２は、［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ］ｔである。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｘ３は、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択される。一部の実施形態では、Ｘ３はＯである。一部の実施形態では、Ｘ３はＮＨである。一部の実施形態では、Ｘ３はＳである。
【０１２１】
一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、または５である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。一部の実施形態では、ｍは５である。一部の実施形態では、ｍは１であり、Ｘ２はＮＨである。
【０１２２】
一部の実施形態では、各ＱａおよびＱｂは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、およびＣ＝Ｓからそれぞれ独立して選択される。
【０１２３】
一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎが２である場合には、Ｑ３は−Ｓ−であり、またはｎが２である場合には、Ｒ１は、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されているウレア、もしくはＬ−Ｙである。一部の実施形態では、ｎが２である場合には、Ｑ３は−Ｓ−である。一部の実施形態では、ｎが２である場合には、Ｒ１は、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されているウレア、またはＬ−Ｙである。
【０１２４】
一部の実施形態では、ＱａおよびＱｂは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏからそれぞれ独立して選択される。一部の実施形態では、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣＨ２である。一部の実施形態では、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＱａはＣＨ２であり、ＱｂはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ＱｂはＣＨ２であり、ＱａはＣ＝Ｏである。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｌはリンカー基である。一部の実施形態では、Ｌは、アルキルリンカーである。一部の実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ベースのリンカーである。Ｌは、本明細書で論じられるようにＹがその標的に対する結合親和性を維持するようにＹに連結している。
【０１２７】
一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−Ｓ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２ＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−Ｒ７−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−である。
【０１２８】
一部の実施形態では、各ｔは、独立して１、２、３、４、５、６、７、または８である。一部の実施形態では、ｔは０である。一部の実施形態では、ｔは１である。一部の実施形態では、ｔは２である。一部の実施形態では、ｔは３である。一部の実施形態では、ｔは４である。一部の実施形態では、ｔは５である。一部の実施形態では、ｔは６である。一部の実施形態では、ｔは７である。一部の実施形態では、ｔは８である。
【０１２９】
一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して０である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して１である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して２である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して３である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して４である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して５である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、独立して６である。
【０１３０】
一部の実施形態では、ｐは０である。一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｐは２である。一部の実施形態では、ｐは３である。一部の実施形態では、ｐは４である。一部の実施形態では、ｐは５である。一部の実施形態では、ｐは６である。一部の実施形態では、ｑは０である。一部の実施形態では、ｑは１である。一部の実施形態では、ｑは２である。一部の実施形態では、ｑは３である。一部の実施形態では、ｑは４である。一部の実施形態では、ｑは５である。一部の実施形態では、ｑは６である。一部の実施形態では、ｐおよびｑは、それぞれ０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｓ−；Ｓ＝Ｏ；−ＳＯ２−；Ｃ＝Ｏ；−ＣＯ２−；−ＮＨ−；−ＮＨ（ＣＯ）−；−（ＣＯ）ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；−ＳＯ２−ＮＨ−；−Ｒ６ＣＨ２−；−Ｒ６Ｏ−；−Ｒ６Ｓ−；Ｒ６−Ｓ＝Ｏ；−Ｒ６ＳＯ２−；Ｒ６−Ｃ＝Ｏ；−Ｒ６ＣＯ２−；−Ｒ６ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ（ＣＯ）−；−Ｒ６（ＣＯ）ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ−ＳＯ２−；−Ｒ６ＳＯ２−ＮＨ−；−ＣＨ２Ｒ６−；−ＯＲ６−；−ＳＲ６−；Ｓ＝Ｏ−Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ６−；Ｃ＝Ｏ−Ｒ６；−ＣＯ２Ｒ６−；−ＮＨＲ６−；−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６−；−（ＣＯ）ＮＨＲ６−；−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６−；または−ＳＯ２−ＮＨＲ６−である。
【０１３２】
一部の実施形態では、各Ｒ６は、存在しないか、または独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、または５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｒ８は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルから選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、置換されていないフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、置換されていないナフチル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、ハロゲンで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されている５または６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている５または６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されている５または６員ヘテロアリールである。
【０１３５】
一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールは、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている５または６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルは、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基である。一部の実施形態では、置換されていない５〜７員ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、またはアゼパニルである。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｒ８は、
【化４７】
2020504711.tif 000049
から選択される。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｒ８は、
【化４８】
2020504711.tif 000050
から選択される。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ８は、
【化４９】
2020504711.tif 000051
【化５０】
2020504711.tif 000052
から選択される。
【０１３９】
一部の実施形態では、Ｒ８は、
【化５１】
2020504711.tif 000053
から選択される。
【０１４０】
一部の実施形態では、Ｒ８はＲ８Ａであり、Ｒ８Ａは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。
【０１４１】
一部の実施形態では、Ｒ８Ａは、置換されていないＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換されていないＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換されていない５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および置換されていない３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｒ８Ａは、置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。
【０１４３】
一部の実施形態では、Ｒ８はＲ８Ｂであり、Ｒ８ＢはＹ１である。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化５２】
2020504711.tif 000054
であり、ここで、Ｙ１は誘導体化されて、Ｘ２に結合している。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化５３】
2020504711.tif 000055
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでｍは１であり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２はＮＨであり、Ｒ８は、置換フェニルまたは置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ）、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ）、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル）から選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【０１４５】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化５４】
2020504711.tif 000056
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでｍは１であり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２はＮＨであり、Ｒ８は、置換フェニルまたは置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ）、シアノ、ニトロ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ）、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル）、および置換されていない３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル）から選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化５５】
2020504711.tif 000057
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでｍは１であり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ８は、置換フェニルまたは置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ）、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ）、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル）から選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【０１４７】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化５６】
2020504711.tif 000058
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでｍは１であり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ８は、置換フェニルまたは置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ）、シアノ、ニトロ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ）、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル）、および置換されていない３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル）から選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【０１４８】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、必要に応じて置換されているウレアであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでｍは１であり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２はＮＨであり、Ｒ８は、置換フェニルまたは置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ）、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ）、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル）から選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、必要に応じて置換されているウレアであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでｍは１であり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２はＮＨであり、Ｒ８は、置換フェニルまたは置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ）、シアノ、ニトロ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ）、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル）、および置換されていない３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル）から選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【０１５０】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、必要に応じて置換されているウレアであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでｍは１であり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ８は、置換フェニルまたは置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ）、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ）、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル）から選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【０１５１】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、必要に応じて置換されているウレアであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、ジュウテリウム、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでｍは１であり、Ｘ３はＯであり、Ｘ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ８は、置換フェニルまたは置換されている５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ）、シアノ、ニトロ、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシ）、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチル）、および置換されていない３〜１０員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼパニル）から選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【０１５２】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、または式（ＩＩｆ）の化合物：
【化５７】
2020504711.tif 000059
から選択され、Ｒ１およびＲ２の定義は、本明細書に記載される通りである。
【０１５３】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化５８】
2020504711.tif 000060
であり、ここで、Ｙは誘導体化されて、Ｌに結合している。一部の実施形態では、Ｙは、
【化５９】
2020504711.tif 000061
である。
【０１５４】
一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化６０】
2020504711.tif 000062
であり、ここで、Ｙ１は誘導体化されて、Ｘ２に結合している。一部の実施形態では、Ｙ１は、
【化６１】
2020504711.tif 000063
であり、誘導体化されて、Ｘ２に結合している。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、句「Ｙは誘導体化されて、Ｌに結合している」および「Ｙ１は誘導体化されて、Ｘ２に結合している」は、当業者により理解されるように使用される。例えば、ＹまたはＹ１が、
【化６２】
2020504711.tif 000064
であり、ＹまたはＹ１が誘導体化されて、それぞれＬまたはＸ２に結合している場合、ＹまたはＹ１は、
【化６３】
2020504711.tif 000065
であり得、＊は、Ｌ基への結合点を表す。同様に、ＹまたはＹ１が、
【化６４】
2020504711.tif 000066
であり、ＹまたはＹ１が誘導体化されて、Ｌに結合している場合、ＹまたはＹ１は、例えば
【化６５】
2020504711.tif 000067
であり得る。
【０１５６】
一部の実施形態では、ＹおよびＹ１は、ＨＳＰ９０阻害物質、キナーゼ阻害物質、ホスファターゼ阻害物質、エストロゲン受容体アゴニスト、エストロゲン受容体アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、ＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害物質、ＨＤＡＣ阻害物質、リシンメチルトランスフェラーゼ阻害物質、または１つもしくは複数のコア結合因子の阻害物質などの、特定の１つのタンパク質、複数のタンパク質、および／またはタンパク質複合体を標的とする化合物から選択される。一部の実施形態では、およびＹ１は、１つまたは複数のリガーゼ、ＢＥＴブロモドメイン、ＦＫＢＰ、アシル−タンパク質チオエステラーゼ１、アシル−タンパク質チオエステラーゼ２、甲状腺ホルモン受容体、ＲＡＦ受容体、アリール炭化水素受容体を標的とする化合物から選択される。一部の実施形態では、およびＹ１は、免疫抑制化合物、血管新生阻害物質、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質、ＨＩＶインテグラーゼ阻害物質、およびＨＣＶプロテアーゼ阻害物質から選択される。一部の実施形態では、ＹおよびＹ１は誘導体化され、ここで、Ｌが結合している。
【０１５７】
一部の実施形態では、Ｙは、Valleeら、J.  Med.  Chem.、５４巻：７２０６頁（２０１１年）で開示されている化合物であり、以下に限定されないが、（Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］−スクシンアミド）：
【化６６】
2020504711.tif 000068
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えば末端アミド基を介して結合している）が含まれる。
【０１５８】
一部の実施形態では、Ｙは、（８−［（２，４−ジメチルフェニル）スルファニル］−３］ペンタ−４−イン−１−イル−３Ｈ−プリン−６−アミン）：
【化６７】
2020504711.tif 000069
であり、リンカー基Ｌが、例えば末端アセチレン基を介して結合している。
【０１５９】
一部の実施形態では、Ｙは、Broughら、“J.  Med.  Chem.、５１巻、１９６頁（２００８年）で開示された化合物であり、構造：
【化６８】
2020504711.tif 000070
を有する（５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］−ｎ−エチル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル（ylme-thyl））フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド）（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばアミド基を介して結合している）が含まれる。
【０１６０】
一部の実施形態では、Ｙは、Wrightら、Chem  Biol.、１１巻（６号）：７７５〜８５頁（２００４年）で開示された化合物であり、
【化６９】
2020504711.tif 000071
が含まれ、リンカー基Ｌまたはが、例えばブチル基を介して結合している。
【０１６１】
一部の実施形態では、Ｙは、ゲルダナマイシン（（４Ｅ，６Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｅ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｒ）−１３−ヒドロキシ−８，１４，１９−トリメトキシ−４，１０，１２，−１６−テトラメチル−３，２０，２２−トリオキソ−２−アザビシクロ［１６．３．１］、またはその誘導体（例えば、１７−アルキルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（desmethoxygeldanamycin）（「１７−ＡＡＧ」）または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＤＭＡＧ」））である（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばアミド基を介して結合している）。
【０１６２】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化７０】
2020504711.tif 000072
であり、それぞれ、Ｒ（リンカー基Ｌを表す）を介してまたは別の結合点を介してのいずれかで誘導体化される。
【０１６３】
一部の実施形態では、Ｙは、Millanら、J.  Med.  Chem.、５４巻、７７９７頁（２０１１年）で開示された化合物であり、
【化７１】
2020504711.tif 000073
（１−エチル−３−（２−｛［３−（１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝ベンジル）ウレア（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばイソプロピル基を介して結合している）；
【化７２】
2020504711.tif 000074
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（１−メチルエチル）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝ベンジル）ウレア（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばｔｅｒｔ−ブチル基を介して結合している）
が含まれる。
【０１６４】
一部の実施形態では、Ｙは、Schenkelら、J.  Med.  Chem.、５４巻（２４号）、８４４０〜８４５０頁（２０１１年）で開示された化合物であり、
【化７３】
2020504711.tif 000075
４−アミノ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、および
【化７４】
2020504711.tif 000076
４−アミノ−Ｎ−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えば末端のアミド部分を介して結合している）が含まれる。
【０１６５】
一部の実施形態では、Ｙは、Van  Eisら、Biorg.  Med.  Chem.  Lett.、２１巻（２４号）：７３６７〜７２頁（２０１１年）で開示された化合物であり、
【化７５】
2020504711.tif 000077
２−メチル−Ｎ−１−［３−（ピリジン−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジアミン（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えば末端のアミノ基を介して結合している）が含まれる。
【０１６６】
一部の実施形態では、Ｙは、Lountosら、J.  Struct.  Biol.、１７６巻、２９２頁（２０１１年）で開示された化合物であり、
【化７６】
2020504711.tif 000078
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えば末端のヒドロキシル基のいずれかを介して結合している）が含まれる。
【０１６７】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化７７】
2020504711.tif 000079
Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）エタンヒドラゾノイル］フェニル｝−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、または
【化７８】
2020504711.tif 000080
Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−カルバミドイルエタンヒドラゾノイル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えば末端のヒドロキシル基またはヒドラゾンを介して結合している）である。
【０１６８】
一部の実施形態では、Ｙは、アファチニブ（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えば脂肪族アミン基を介して結合している）；フォスタマチニブ（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばメトキシ基を介して結合している）；ゲフィチニブ（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばメトキシまたはエーテル基を介して結合している）；レンバチニブ（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばシクロプロピル基を介して結合している）；バンデタニブ（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばメトキシまたはヒドロキシル基を介して結合している）；ベムラフェニブ（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばスルホニルプロピル基を介して結合している）；Ｇｌｅｅｖｅｃ（誘導体化され、リンカー基ＬとしてＲが、例えばアミド基を介してまたはアニリンアミン基を介して結合している）；パゾパニブ（誘導体化され、Ｒは、例えばフェニル部分にまたはアニリンアミン基を介して結合しているリンカー基Ｌである）；ＡＴ−９２８３
【化７９】
2020504711.tif 000081
（誘導体化され、Ｒは、例えばフェニル部分に結合しているリンカー基Ｌである）；ＴＡＥ６８４
【化８０】
2020504711.tif 000082
（誘導体化され、Ｒは、例えばフェニル部分に結合しているリンカー基Ｌである）；
【化８１】
2020504711.tif 000083
（誘導体化され、Ｒは、例えばフェニル部分またはアニリンアミン基に結合しているリンカー基Ｌである）；
【化８２】
2020504711.tif 000084
（誘導体化され、Ｒは、例えばフェニル部分またはジアゾール基に結合しているリンカー基Ｌである）；
【化８３】
2020504711.tif 000085
（誘導体化され、Ｒは、例えばフェニル部分またはジアゾール基に結合しているリンカー基Ｌである）；
【化８４】
2020504711.tif 000086
（誘導体化され、Ｒは、例えばフェニル部分に結合しているリンカー基Ｌである）；
【化８５】
2020504711.tif 000087
（誘導体化され、Ｒは、例えばフェニル部分またはキノリン部分のヒドロキシルもしくはエーテル基に結合しているリンカー基Ｌである）；
【化８６】
2020504711.tif 000088
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばＲにおいて結合している）；
【化８７】
2020504711.tif 000089
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばＲにおいて結合している）；
【化８８】
2020504711.tif 000090
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばＲにおいて結合している）；
【化８９】
2020504711.tif 000091
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばＲにおいて結合している）；
【化９０】
2020504711.tif 000092
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばＲにおいて結合している）；
【化９１】
2020504711.tif 000093
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばＲにおいて結合している）；または
【化９２】
2020504711.tif 000094
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばＲにおいて結合している）
である。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｙは、Vassilevら、Science、３０３巻、８４４〜８４８頁（２００４年）およびSchneeklothら、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.、１８巻、５９０４〜５９０８頁（２００８年）で開示された化合物であり、（以下に示す）ヌトリン−３、ヌトリン−２、およびヌトリン−１：
【化９３】
2020504711.tif 000095
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばメトキシ基においてまたはヒドロキシル基として結合している）；
【化９４】
2020504711.tif 000096
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばメトキシ基またはヒドロキシル基において結合している）；
【化９５】
2020504711.tif 000097
（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばメトキシ基を介してまたはヒドロキシル基として結合している）；ならびにｔｒａｎｓ−４−ヨード−４’−ボラニル−カルコン
【化９６】
2020504711.tif 000098
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたはリンカー基Ｌが、例えばヒドロキシ基を介して結合している）
が含まれる。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｙは、リンカー基Ｌ（一部の例では、以下の「Ｒ」で表される）の結合により誘導体化される、以下に示す化合物の１つである。
【化９７】
2020504711.tif 000099
【０１７１】
一部の実施形態では、Ｙは、アザシチジン（（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばヒドロキシまたはアミノ基を介して結合している）である。一部の実施形態では、Ｙは、デシタビン（誘導体化された）（４−アミノ−１−（２−デオキシ−ｂ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）（誘導体化され、リンカー基Ｌが、例えばヒドロキシ基のいずれかを介してまたはアミノ基において結合している）である。
【０１７２】
一部の実施形態では、Ｙは、Sakamotoら、Development  of  Protacs  to  target  cancer-promoting  proteins  for  ubiquitination  and  degradation、Mol  Cell  Proteomics、２巻（１２号）：１３５０〜５８頁（２００３年）に記載されている構造を有し、リンカーに結合している、（誘導体化された）ＧＡ−１ならびにその誘導体および類縁体である。
【０１７３】
一部の実施形態では、Ｙは、一般にRodriguez-Gonzalezら、Oncogene、２７巻、７２０１〜７２１１頁（２００８年）および／またはSakamotoら、Mol  Cell  Proteomics、２巻（１２号）：１３５０〜５８頁（２００３年）に記載されているようにリンカー基Ｌに結合していてもよいエストラジオールまたはテストステロン、および関連誘導体（ＤＨＴが含まれるがこれに限定されない）である。
【０１７４】
一部の実施形態では、Ｙは、オバリシン、フマギリン、グルココルチコイド（ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンが含まれるがこれらに限定されない）、メトトレキセート、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、ラパマイシン、アピゲニン、またはアクチノマイシン（それぞれ誘導体化され、リンカー基Ｌが結合している）である。
【０１７５】
一部の実施形態では、Ｙは、
【化９８】
2020504711.tif 000100
【化９９】
2020504711.tif 000101
（それぞれ誘導体化され、「Ｒ」は、例えばリンカー基Ｌまたは基結合のための部位を示す）である。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｙは、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシン−キナーゼ阻害物質ダサチニブが含まれるがこれに限定されない、Cancer  Research、（２００６年）、６６巻（１１号）、５７９０〜５７９７頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばエーテルまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１００】
2020504711.tif 000102
【０１７７】
一部の実施形態では、Ｙは、以下に示す上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害物質が含まれるがこれに限定されない、Cancer  Cell、（２００７年）、１１巻（３号）、２０９〜１１頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばエーテルまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１０１】
2020504711.tif 000103
【０１７８】
以下のこの化合物は、［０４１９］に取って代わる。一部の実施形態では、Ｙは、以下に示すＡＫＴキナーゼ阻害物質が含まれるがこれに限定されない、PLoS  One、（２０１４年）、９巻（１０号）、ｅ１０９７０５／１−ｅ１０９７０５／１２頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばアミドまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１０２】
2020504711.tif 000104
【０１７９】
一部の実施形態では、Ｙは、以下に示すヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）キナーゼ阻害物質が含まれるがこれに限定されない、Scientific  Reports、（２０１５年）、５巻、１４５３８頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばエーテルまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１０３】
2020504711.tif 000105
【０１８０】
一部の実施形態では、Ｙは、以下に示す化合物が含まれるがこれらに限定されないＣＫ１αキナーゼ阻害物質（誘導体化され、Ｒは、例えばアミドまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１０４】
2020504711.tif 000106
【０１８１】
一部の実施形態では、Ｙは、以下に示すＭＤＭ２阻害物質が含まれるがこれに限定されない、Journal  of  Medicinal  Chemistry、（２０１３年）、５６巻（１４号）、５９７９〜５９８３頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばアミドまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【０１８２】
一部の実施形態では、Ｙは、以下に示すブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）阻害物質が含まれるがこれに限定されない、Proceedings  of  the  National  Academy  of  Sciences  of  the  United  States  of  America、（２０１５年）、１１２巻（５１号）、１５７１３〜１５７１８頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばアミドまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１０５】
2020504711.tif 000107
【０１８３】
一部の実施形態では、Ｙは、以下に示すアンドロゲン受容体（ＡＲ）モジュレーターが含まれるがこれに限定されない、Journal  of  Medicinal  Chemistry、（２０１０年）、５３巻（７号）、２７７９〜２７９６頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばエーテルまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１０６】
2020504711.tif 000108
【０１８４】
一部の実施形態では、Ｙは、以下に示すエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）モジュレーターが含まれるがこれに限定されない、Journal  of  Medicinal  Chemistry、（２０１１年）、５４巻（３号）、７８８〜８０８頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばチアゾリジンジオンの窒素に結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１０７】
2020504711.tif 000109
【０１８５】
一部の実施形態では、Ｙは、以下に示すコア結合因子ベータ（ＣＢＦβ）阻害物質が含まれるがこれに限定されない、Chemistry  &  Biology（Cambridge、MA、United  States）（２００７年）、１４巻（１０号）、１１８６〜１１９７頁で開示された化合物（誘導体化され、Ｒは、例えばアミドまたは他の官能基を介して結合しているリンカー基Ｌである）である。
【化１０８】
2020504711.tif 000110
【０１８６】
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１０９−１】
2020504711.tif 000111
［式中、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立してＣＲ１、ＣＲ２、または−Ｓ−であり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つは、ＣＲ１またはＣＲ２であり；
各
【化１０９−２】
2020504711.tif 000112
は、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素単結合、および炭素−硫黄単結合から独立して選択され；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、ジュウテリウム、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換されているアミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているウレア、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、
【化１１０】
2020504711.tif 000113
、またはＬ−Ｙであり、Ｒ１またはＲ２の一方が、
【化１１１】
2020504711.tif 000114
である場合、Ｒ１またはＲ２の他方はＬ−Ｙではなく、Ｒ５は、Ｈ、ジュウテリウム、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｘは、Ｃ（Ｒ５）２、ＣＨ（Ｒ５）、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、Ｘ１は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロゲン、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｘ２は、（ＣＨ２）ａ、（ＣＤ２）ａ、（ＣＦ２）ａ、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、Ｎ−（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、および［（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ］ｒから選択され、Ｘ３は、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選択され、ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｎは、１、２、または３であり、ｍは、１、２、３、４、または５であり、ｐおよびｑは、独立して０、１、２、３、４、５、または６であり、ｒは、０、１、２、３、または４であり、ＱａおよびＱｂは、それぞれ独立してＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、ｎが２である場合には、Ｑ３は−Ｓ−であり、またはｎが２である場合には、Ｒ１は、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
【化１１２】
2020504711.tif 000115
、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されているウレア、もしくはＬ−Ｙであり、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−Ｓ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＳＯ２）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＳＯ２ＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−Ｒ７−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−であり、各ｔは、独立して１、２、３、４、５、６、７、または８であり、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｓ−；Ｓ＝Ｏ；−ＳＯ２−；Ｃ＝Ｏ；−ＣＯ２−；−ＮＨ−；−ＮＨ（ＣＯ）−；−（ＣＯ）ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；−ＳＯ２−ＮＨ−；−Ｒ６ＣＨ２−；−Ｒ６Ｏ−；−Ｒ６Ｓ−；−Ｒ６−Ｓ＝Ｏ；−Ｒ６ＳＯ２−；−Ｒ６−Ｃ＝Ｏ；−Ｒ６ＣＯ２−；−Ｒ６ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ（ＣＯ）−；−Ｒ６（ＣＯ）ＮＨ−；−Ｒ６ＮＨ−ＳＯ２−；−Ｒ６ＳＯ２−ＮＨ−；−ＣＨ２Ｒ６−；−ＯＲ６−；−ＳＲ６−；−Ｓ＝Ｏ−Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ６−；−Ｃ＝Ｏ−Ｒ６；−ＣＯ２Ｒ６−；−ＮＨＲ６−；−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６−；−（ＣＯ）ＮＨＲ６−；−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ６−；または−ＳＯ２−ＮＨＲ６−であり、各Ｒ６は、存在しないか、または独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ７は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、または必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ８は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂから選択され、Ｒ８Ａは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていないアミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、必要に応じて置換されているＣ−アミド、必要に応じて置換されているＮ−アミド、必要に応じて置換されているエステル、必要に応じて置換されているスルホニル、必要に応じて置換されているＳ−スルホンアミド、必要に応じて置換されているＮ−スルホンアミド、必要に応じて置換されているスルホネート、必要に応じて置換されているＯ−チオカルバミル、必要に応じて置換されているＮ−チオカルバミル、必要に応じて置換されているＮ−カルバミル、必要に応じて置換されているＯ−カルバミル、必要に応じて置換されているウレア、必要に応じて置換されているチオウレア、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、Ｒ８ＢはＹ１であり；ＹおよびＹ１は、
【化１１３】
2020504711.tif 000116
から独立して選択され、ここで、Ｙは誘導体化されて、Ｌに結合し、Ｙ１は誘導体化されて、Ｘ２に結合している］
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）
【化１１４】
2020504711.tif 000117
、式（ＩＩｂ）
【化１１５】
2020504711.tif 000118
、および式（ＩＩｃ）
【化１１６】
2020504711.tif 000119
の化合物、または上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）および（ＩＩｆ）：
【化１１７】
2020504711.tif 000120
またはその薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、ＱａはＣ＝Ｏであり、ＱｂはＣ＝Ｏである。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、Ｒ５はＨである。一部の実施形態では、ＸはＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ジュウテリウム、およびフルオロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｌは、−Ｚ１−（Ｒ６−Ｏ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１（Ｒ６−ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−（ＮＨＣＯ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；−Ｚ１−（Ｒ６−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−；または−Ｚ１−（Ｒ６−（ＣＯＮＨ）−Ｒ６）ｔ−Ｚ２−であり；ｔは、１、２、３、または４であり；Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して−ＣＨ２−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−ＮＨ（ＣＯ）−；または−（ＣＯ）ＮＨ−である。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、必要に応じて置換されているウレアであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、フルオロ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１１８】
2020504711.tif 000121
から選択される。一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、Ｘ３は、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｘ２は（ＣＨ２）ａである。一部の実施形態では、ａは、２または３である。一部の実施形態では、Ｘ２はＮＨである。一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３であり；Ｘ２はＮＨであり；Ｘ３は、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｒ８は、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリルから選択される。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、一置換フェニル基、二置換フェニル基、または三置換フェニル基である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールは、ハロゲンで置換されているフェニル基、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているフェニル基、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されているフェニル基、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよび置換されていないＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されているフェニル基、置換されていないＣ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンで置換されているフェニル基、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよび置換されていないジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノで置換されているフェニル基、または置換されていないジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノおよびハロゲンで置換されているフェニル基である。一部の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンで置換されている５〜６員ヘテロアリール基、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている５〜６員ヘテロアリール基、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンで置換されている５〜６員ヘテロアリール基、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよび置換されていないＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されている５〜６員ヘテロアリール基、置換されていないＣ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロゲンで置換されている５〜６員ヘテロアリール基、置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキルおよび置換されていないジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノで置換されている５〜６員ヘテロアリール基、または置換されていないジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノおよびハロゲンで置換されている５〜６員ヘテロアリール基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８はＲ８Ａであり、Ｒ８Ａは、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、必要に応じて置換されている５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ８はＲ８Ｂであり；Ｒ８ＢはＹ１であり；Ｙ１は、
【化１１９】
2020504711.tif 000122
であり、ここで、Ｙ１は誘導体化されて、Ｘ２に結合している。一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、および上述のもののいずれかの組合せから選択されるタンパク質に関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、疾患、障害、または状態が、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、およびがんから選択される、方法を提供する。一部の実施形態は、タンパク質活性を阻害する方法であって、細胞を式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含み、タンパク質が、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、サイトカイン、または上述のもののいずれかの組合せである、方法を提供する。
【０１８７】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【化１２０】
2020504711.tif 000123
、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０１８８】
一部の実施形態では、Ｑ１は−Ｓ−であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３はＣＲ２であり、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏであり、ｎは２であり、ＸはＣＨ２であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２は−Ｓ−であり、Ｑ３はＣＲ２であり、ｎは２であり、ＸはＣＨ２であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択される。
【０１８９】
一部の実施形態では、Ｑ１は−Ｓ−であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３はＣＲ２であり、ＱａおよびＱｂはそれぞれＣ＝Ｏであり、ｎは２であり、ＸはＣＨ２であり、Ｘ１、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２１】
2020504711.tif 000124
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２は−Ｓ−であり、Ｑ３はＣＲ２であり、ｎは２であり、ＸはＣＨ２であり、Ｘ１、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２２】
2020504711.tif 000125
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１９０】
一部の実施形態では、Ｑ１は−Ｓ−であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３はＣＲ２であり、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏであり、ｎは２であり、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２は−Ｓ−であり、Ｑ３はＣＲ２であり、ｎは２であり、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択される。
【０１９１】
一部の実施形態では、Ｑ１は−Ｓ−であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３はＣＲ２であり、ＱａおよびＱｂはそれぞれＣ＝Ｏであり、ｎは２であり、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２３】
2020504711.tif 000126
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ１であり、Ｑ２は−Ｓ−であり、Ｑ３はＣＲ２であり、ｎは２であり、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２４】
2020504711.tif 000127
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏであり、ｎは１であり、ＸはＣＨ２である。
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏであり、ｎは１であり、ＸはＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２５】
2020504711.tif 000128
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは１であり、ＸはＣＨ２である。
【０１９５】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは１であり、ＸはＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２６】
2020504711.tif 000129
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１９６】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは１であり、ＸはＣ＝Ｏである。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは１であり、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２７】
2020504711.tif 000130
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは１であり、ＸはＣ＝Ｏである。
【０１９９】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは１であり、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２８】
2020504711.tif 000131
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２００】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏであり、ｎは２であり、ＸはＣＨ２である。
【０２０１】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏであり、ｎは２であり、ＸはＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１２９】
2020504711.tif 000132
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２０２】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは２であり、ＸはＣＨ２である。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは２であり、ＸはＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１３０】
2020504711.tif 000133
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２０４】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏであり、ｎは２であり、ＸはＣ＝Ｏである。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａおよびＱｂは、それぞれＣ＝Ｏであり、ｎは２であり、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１３１】
2020504711.tif 000134
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２０６】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは２であり、ＸはＣ＝Ｏである。
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｑ１はＣＲ２であり、Ｑ２はＣＲ１であり、Ｑ３は−Ｓ−であり、Ｘ１およびＲ５のそれぞれは、水素、ジュウテリウム、置換されているアルキル、および置換されていないアルキルから独立して選択され、ＱａはＣ＝Ｏであり、Ｑｂは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、ｎは２であり、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒ１およびＲ２の一方は、
【化１３２】
2020504711.tif 000135
であり、Ｒ１およびＲ２の他方は、Ｈ、置換されているアルキル、または置換されていないアルキルであり、Ｘ３はＯであり、ｍは１であり、Ｘ２は、ＮＨまたはＣＨ２であり、Ｒ８は、置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。
【０２０８】
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。式（ＩＩ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。
【０２０９】
一部の実施形態は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。式（ＩＩ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。
【０２１０】
一部の実施形態は、サイトカインに関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、サイトカインに関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、サイトカインに関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。式（ＩＩ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。
【０２１１】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、およびがんから選択される。
【０２１２】
一部の実施形態は、サイトカイン活性を阻害する方法であって、細胞を式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、サイトカイン活性を阻害する方法であって、細胞を式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物に接触させるステップを含む方法を提供する。式（ＩＩ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。
【０２１３】
一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１の機能または不均衡に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、タンパク質の機能または不均衡に関連する疾患、障害または状態を処置する、改善するまたは予防する方法であって、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物の溶媒和物の薬学的に許容される塩を上記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。
【０２１４】
ＧＳＰＴ１の機能または不均衡に関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防するための方法の一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、がん（例えば、乳がん、肝細胞癌、胃がん、および前立腺がん）およびアストログリオーシスから選択される。一部の実施形態では、がんは乳がんである。一部の実施形態では、がんは肝細胞癌である。一部の実施形態では、がんは胃がんである。一部の実施形態では、がんは前立腺がんである。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、アストログリオーシスである。
【０２１５】
一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１活性を阻害する方法であって、細胞を式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１活性を阻害する方法であって、細胞を式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物の薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。式（Ｉ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。
【０２１６】
一部の実施形態は、ＧＳＰＴ１機能不全に関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、上記処置、改善または予防を必要とする被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２１７】
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、がんである。一部の実施形態では、がんは、乳がん、肝細胞癌、胃がん、および前立腺がんから選択される。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、アストログリオーシスである。
【０２１８】
一部の実施形態は、サイトカイン、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、および上述のもののいずれかの組合せから選択されるタンパク質に関連する疾患、障害、または状態を処置する、改善する、または予防する方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２１９】
一部の実施形態では、疾患、障害または状態は、炎症、線維筋痛症、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病およびがんから選択される。
【０２２０】
一部の実施形態は、タンパク質活性を阻害する方法であって、細胞を式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含み、タンパク質が、ａｉｏｌｏｓ、ｉｋａｒｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、ＣＫ１α、サイトカイン、または上述のもののいずれかの組合せである、方法を提供する。
【０２２１】
一部の実施形態は、皮膚がんのリスクを低下させることを必要とする被験体において皮膚がんのリスクを低下させる方法であって、有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２２】
一部の実施形態は、被験体において皮膚障害、疾患、または状態を処置する、改善する、または予防するための方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、被験体に投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、皮膚障害、疾患、または状態は、日焼けまたは皮膚色素沈着減少である。
【０２２３】
一部の実施形態は、被験体において皮膚障害、疾患、または状態を処置する、改善する、または予防するための方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２４】
一部の実施形態は、皮膚色素沈着を増加させることを必要とする被験体において皮膚色素沈着を増加させるための方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、投与するステップは、皮膚を治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む。
【０２２５】
一部の実施形態は、ユーメラニンレベルを増加させることを必要とする被験体においてユーメラニンレベルを増加させるための方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、投与するステップは、皮膚を治療有効量の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む。
【０２２６】
一部の実施形態は、ｐ５３活性を増加させるための方法であって、細胞を式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態は、ＭＤＭ２活性を低下させるための方法であって、細胞を式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させるステップを含む方法を提供する。
【０２２７】
一部の実施形態では、上記を必要とする被験体は、野生型ＧＳＰＴ１、ｐ５３、ＭＤＭ２、ＣＫ１α、ａｉｏｌｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、またはｉｋａｒｏｓの１つまたは複数を有することが公知である。一部の実施形態では、上記を必要とする被験体は、異常なＧＳＰＴ１、ｐ５３、ＭＤＭ２、ＣＫ１α、ａｉｏｌｏｓ、ｈｅｌｉｏｓ、またはｉｋａｒｏｓの１つまたは複数を有することが公知である。
【０２２８】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤から選択される。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。
【０２２９】
好ましい実施形態の化合物の１つまたは複数は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、互変異性体またはプロドラッグの形態で提供することができる。一部の実施形態は、治療有効量の化合物を含む医薬組成物中で提供することができる。一部の実施形態では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分も含有する。医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、口内投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経皮投与、眼科的投与または耳投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、点鼻噴霧液剤、坐剤、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、液剤、エマルション剤、軟膏剤、ローション剤、点眼剤または点耳剤の形態であり得る。
【０２３０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、皮膚の局所適用用のゲル剤、塗擦剤（ｓａｌｖｅ）、軟膏剤、クリーム剤、エマルション剤、またはペースト剤として製剤化されたものである。
【０２３１】
好ましい実施形態の医薬組成物は、好ましい実施形態の化合物以外の、１つまたは複数の追加の治療活性剤をさらに含むことができる。このような活性物質は、以下に限定されないが、抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤および免疫抑制剤を含むことができる。
【０２３２】
本明細書に記載されている化合物、方法および組成物の他の目的、特色および利点は、以下の詳細な説明から明白になろう。しかし、本開示の趣旨および範囲内の様々な変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示しながら、例示により提示されているに過ぎないことを理解すべきである。
定義
【０２３３】
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において参照されている特許、出願、公開出願および他の刊行物はすべて、特に明記されていない限り、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書における用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記されていない限り、このセクション中の定義が優先する。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書および添付されている特許請求の範囲において使用する場合、文脈が特に明白に示さない限り、複数の参照物を含む。特に示さない限り、質量分光測定法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が用いられる。「または」または「および」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（including）」、ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」および「含まれている（included）」などの他の形態の使用は、限定するものではない。用語「含む（comprise(s)）」および「含んでいる（comprising）」は、移行句中または特許請求の範囲の本体中に関わらず、本明細書で使用する場合、オープンエンドの意味を有するものとして解釈されたい。すなわち、上記用語は、句「少なくとも有する（having  at  least）」または「少なくとも含んでいる（including  at  least）」と同義的に解釈されたい。用語「含んでいる（comprising）」は、プロセスの文脈において使用される場合、プロセスが、少なくとも記載されているステップを含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。用語「含んでいる（comprising）」は、化合物、組成物またはデバイスの文脈において使用される場合、化合物、組成物またはデバイスが、少なくとも記載されている特色または構成要素を含むが、追加の特色または構成要素を含んでもよいことを意味する。
【０２３４】
本明細書において使用されるセクションの見出しは、整理目的に過ぎず、記載されている主題を限定するものとして解釈すべきではない。
【０２３５】
本明細書で使用する場合、一般的な有機物の略語は、以下の通り定義される：
℃              摂氏度の温度
ＤＣＭ          ジクロロスルホキシド（メチレンクロリド）
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＡ            酢酸エチル
ｇ              グラム
ｈまたはｈｒ    時間（Ｈ）
ＨＣｌ          塩酸
ＨＯＢｔ        ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＬ            インターロイキン
ＬＰＳ          リポポリサッカライド
Ｍ−ＣＳＦ      マクロファージコロニー刺激因子
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＳ            質量分析法
ｍｇ            ミリグラム
ｍＬ            ミリリットル
ＮａＣｌ        塩化ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＢＭＣ        末梢血単核細胞
ＰＧ            保護基
ｐｐｔ          沈殿物
ｐｓｉ          ポンド／平方インチ
ＲＰＭＩ        ロズウェルパーク記念研究所培地
ｒｔ            室温
ＴＮＦ          腫瘍壊死因子
μＬ            マイクロリットル
μＭ            マイクロモル濃度
ｗｔ．          重量
【０２３６】
用語「共投与」および同様の用語は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、単一患者への選択された治療剤の投与を非限定的に指し、活性物質が、同一もしくは異なる投与経路により投与されるか、または同一もしくは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図されている。
【０２３７】
用語「有効量」および「治療有効量」は、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、処置される疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状をある程度、軽減するのに十分な量の活性物質または化合物が投与されることを非限定的に指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減および／または緩和、あるいは生物系の任意の他の所望の改変とすることができる。例えば、治療的に使用するための「有効量」は、疾患の症状の臨床的に大幅な低下をもたらすのに必要な、本明細書において開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を使用して決定することができる。薬物が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または対応する外国の医薬品庁により承認されている場合、「治療有効量」とは、特定された疾患または状態を処置するために、ＦＤＡまたはその対応する外国の医薬品庁により承認されている投薬量を必要に応じて指す。
【０２３８】
用語「医薬組合せ」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、１つ超の活性成分を混合または組み合わせて得られる生成物を非限定的に指し、活性成分の固定組合せと非固定組合せの両方を含む。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば好ましい実施形態の化合物および共作用物質（co-agent）の両方を、単一の実体または投薬量の形態で、患者に同時に投与することを意味する。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば好ましい実施形態の化合物および共作用物質を、特定の介入時間制限を設けずに、同時に（simultaneously）、一緒に（concurrently）または逐次的に、のいずれかで、個別の実体として患者に投与することを意味し、この場合、このような投与は、患者の身体において、２つの化合物の有効レベルをもたらす。後者は
、カクテル療法、例えば３つまたはそれ超の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２３９】
本明細書で使用する場合、非限定的に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０などの任意の「Ｒ」基は、示されている原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」と記載されている場合、Ｒ基、およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。例えば、非限定的に、Ｒ２およびＲ３、またはＲ２、Ｒ３もしくはＲ４とそれが結合している原子が、「一緒になって」または「一緒に連結して」と示されている場合、それらは、互いに共有結合により結合して、環：
【化１３３】
2020504711.tif 000136
を形成することを意味する。
【０２４０】
基が「必要に応じて置換されている」と記載されている場合はいつも、その基は、置換されていなくても、示されている置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていないか、または置換されている」と記載されている場合、置換されていれば、置換基は、示されている置換基の１つまたは複数から選択することができる。置換基が示されていない場合、示されている「必要に応じて置換されている」または「置換されている」基が、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝状および直鎖状）、およびヘキシル（分枝状および直鎖状））、アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル（分枝状および直鎖状）、およびヘキセニル（分枝状および直鎖状））、アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル（分枝状および直鎖状）、およびヘキシニル（分枝状および直鎖状））、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどのＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、ならびに架橋、縮合、およびスピロＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基などの二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどの単一の炭素−炭素二重結合を含む環、ならびにシクロヘキサ−１，３−ジエンおよびシクロヘプタ−１，３−ジエンなどの２つまたはそれよりも多い炭素−炭素二重結合を有する環）、シクロアルキニル（例えば、シクロヘプチニル、およびシクロオクチニル）、アリール（例えば、フェニルおよびナフチル）、ヘテロアリール（例えば、１個の窒素原子、２個の窒素原子、３個の窒素原子、４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子、ならびに１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を有する単環式および二環式３〜１０員ヘテロアリール基）、ヘテロシクリル（例えば、１個の窒素原子、２個の窒素原子、３個の窒素原子、４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子、ならびに１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を有する単環式および二環式（縮合、架橋、およびスピロを含めた）３〜１０員ヘテロシクリル基）、アラルキル（例えば、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびナフチル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））、ヘテロアラルキル（例えば、１個の窒素原子、２個の窒素原子、３個の窒素原子、４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子、ならびに１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を有する単環式および二環式３〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基）、（ヘテロシクリル）アルキル（例えば、１個の窒素原子、２個の窒素原子、３個の窒素原子、４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子、ならびに１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子を有する単環式および二環式（縮合、架橋、およびスピロを含めた）３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基）、（シクロアルキル）アルキル（例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロブチル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロヘキシル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロヘプチル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびシクロオクチル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）などのＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、ならびに架橋、縮合、およびスピロＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基などの二環式Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル（例えば、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、酢酸エステル、安息香酸エステル、またはピバル酸エステル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（分枝状および直鎖状）、およびヘキソキシ（分枝状および直鎖状））、アリールオキシ（例えば、フェノキシまたはナフチルオキシ）、アシル（例えば、ホルミルまたはアセチル）、シアノ、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、チオカルボニル、ヘテロシクリル（アルコキシ）（例えば、モルホリノ（エトキシ）、モルホリノ（ｎ−プロポキシ）、モルホリノ（ｎ−ブトキシ）、ピペリジニル（エトキシ）、ピペリジニル（ｎ−プロポキシ）、ピペリジニル（ｎ−ブトキシ）、ピペラジニル（エトキシ）、ピペラジニル（ｎ−プロポキシ）、およびピペラジニル（ｎ−ブトキシ）など、１個の窒素原子、２個の窒素原子、３個の窒素原子、４個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子、１個の酸素原子および１または２個の窒素原子、ならびに１個の硫黄原子または１もしくは２個の窒素原子を有するヘテロシクリル基を含む単環式および二環式（縮合、架橋、およびスピロ）３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基を含めた、３〜１０員ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ））、Ｃ−アミド（例えば、カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、およびＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルボキサミド）、Ｎ−アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、およびフェニルアセトアミド）、Ｃ−カルボキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、アラルキルエステル、およびＣ６〜Ｃ１０アリールエステル）、保護Ｃ−カルボキシ（例えば、Ｓ−ｔ−ブチルエステルまたは１，３−オキサゾリン）、Ｏ−カルボキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、およびＣ６〜Ｃ１０アリールカルボキシレート）、ニトロ、シリル（例えば、トリ−メチルシリル、トリ−エチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３など、１個のフッ素原子、２個のフッ素原子、３個のフッ素原子、４個のフッ素原子、５個のフッ素原子、１個の塩素原子、２個の塩素原子、３個の塩素原子、またはそれらの任意の組合せを有するＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を含めた、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６クロロフルオロアルキル）、ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、および−ＯＣＦ２ＣＦ３など、１個のフッ素原子、２個のフッ素原子、３個のフッ素原子、４個のフッ素原子、５個のフッ素原子、１個の塩素原子、２個の塩素原子、３個の塩素原子、またはそれらの任意の組合せを有するＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基を含めた、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６クロロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６クロロフルオロアルコキシ）、トリハロメタンスルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル）、トリハロメタンスルホンアミド（例えば、トリフルオロメタンスルホンアミド）、アミノ、ジアルキルアミノ（アルキル）（例えば、ジメチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ジエチルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ジイソプロピルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メチルエチルアミノ（methylethylmino）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ジメチルアミノ（エチル）、ジエチルアミノ（エチル）、ジイソプロピルアミノ（エチル）、およびメチルエチルアミノ（エチル））、一置換アミノ基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アラルキルまたはヘテロアラルキル  ヘテロシクリル（アルキル）で置換されているアミノ基）、二置換アミノ基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アラルキルおよびヘテロアラルキル  ヘテロシクリル（アルキル）から独立して選択される２つの基で置換されているアミノ基）、およびそれらの保護誘導体（例えば、９−フルオレニルメチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、ベンジルアミン、トリフェニルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミド）から個別にかつ独立して選択される、１つまたは複数の基で個別にかつ独立して置換されていてもよいことを意味する。
【０２４１】
本明細書で使用する場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基の環における炭素原子数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は、「ａ」〜「ｂ」個（これらを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。同様に、例えば、ヘテロシクリル基は、３〜１０個の全原子（炭素およびヘテロ原子）を含む３〜１０員ヘテロシクリル基など、「ａ」〜「ｂ」個（これらを含む）の全原子を含有することができる。「ａ」および「ｂ」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に関して示されていない場合、これらの定義において記載されている最も幅広い範囲とみなされるべきである。
【０２４２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、完全な飽和（二重結合も三重結合もない）炭化水素基を含む、直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（本発明において、出現する場合、常に、「１〜２０」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指す。例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個（これを含む）の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲がなんら示されていない用語「アルキル」の存在にも及ぶ）を有することがある。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであることもある。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることもある。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または類似の名称として示すことができる。単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、決して以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２４３】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」とは、直鎖状または分枝状炭化水素鎖中に、１つまたは複数の二重結合を含有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０２４４】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、直鎖状または分枝状炭化水素鎖中に、１つまたは複数の三重結合を含有する、本明細書で定義されているアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０２４５】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」および「カルボシクリル」とは、完全に飽和の（二重結合または三重結合がない）単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環系を指す。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子、または環中に３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基には、決して以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【０２４６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の二重結合を含有する、単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環系を指すが、二重結合が１つより多く存在する場合、これは、すべての環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を形成し得ない（そうでない場合、この基は、本明細書で定義されている「アリール」になる）。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。シクロアルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０２４７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の三重結合を含有する単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環系を指す。三重結合が１つより多く存在する場合、三重結合は、すべての環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を形成し得ない。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。シクロアルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【０２４８】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、少なくとも１つの環全体にわたり、完全に非局在化したパイ電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素）単環式または多環式（例えば、二環式）芳香族環系（例えば、２つの炭素環式環が、化学結合を共有する、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系（例えば、１つもしくは複数のアリール環または非アリール環を有する１つまたは複数のアリール環）を含む）を指す。アリール基中の炭素原子数は、様々となり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基またはフェニル基であり得る。アリール基の例には、以下に限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２４９】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル（アルキル）」および「シクロアルキル（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として連結しているシクロアルキル基を指す。シクロアルキル（アルキル）基の低級アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、シクロプロピルアルキル、シクロブチルアルキル、シクロペンチルアルキル、シクロヘキシルアルキル、シクロヘプチルアルキル、およびシクロオクチルアルキルが含まれる。シクロアルキル（アルキル）基が置換されている場合、置換は、シクロアルキル（アルキル）基のシクロアルキル部分、シクロアルキル（アルキル）基のアルキル部分で、またはシクロアルキル（アルキル）基のシクロアルキル部分およびアルキル部分の両方であってもよい。
【０２５０】
本明細書で使用する場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として連結しているアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、フェニルアルキル（phenyllalkyl）（ベンジルなど）およびナフチルアルキルが含まれる。アリール（アルキル）基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。アリール（アルキル）基が置換されている場合、置換は、アリール（アルキル）基のアリール部分、アリール（アルキル）基のアルキル部分で、またはアリール（アルキル）基のアリール部分およびアルキル部分の両方であってもよい。
【０２５１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１個または複数のヘテロ原子、すなわち、以下に限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めた炭素以外の元素、ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する、単環式または多環式（例えば、二環式）芳香族環系（完全に非局在化しているパイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子数は、様々となり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、または環中に５〜６個の原子を含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環）が、少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２５２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」とは、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と一緒になって、前記環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式および三環式環系を指す。ヘテロシクリル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。複素環は、このように位置している１つまたは複数の不飽和結合を必要に応じて含有することができるが、完全に非局在化しているパイ電子系は、すべての環全体に発生していない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される。複素環は、１つまたは複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含有して、定義が、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミドおよび環式カルバメートなどのオキソ系ならびにチオ系を含むようになることができる。環が、２つまたはそれ超の環を含む場合、環は、縮合型で一緒に連結していてもよい。さらに、ヘテロ環中のいかなる窒素も、四級化されていてもよい。このような「ヘテロ環式」基の例には、以下に限定されないが、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合類縁体（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれる。
【０２５３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として連結しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキルならびにそれらのベンゾ縮合類縁体が含まれる。ヘテロアリール（アルキル）基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロアリール（アルキル）基が置換されている場合、置換は、ヘテロアリール（アルキル）基のヘテロアリール部分、ヘテロアリール（アルキル）基のアルキル部分で、またはヘテロアリール（アルキル）基のヘテロアリール部分およびアルキル部分の両方であってもよい。
【０２５４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリシクリル（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として連結しているヘテロ環式またはヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）および１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が含まれる。ヘテロシクリル（アルキル）基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル（アルキル）基が置換されている場合、置換は、ヘテロシクリル（アルキル）基のヘテロシクリル部分、ヘテロシクリル（アルキル）基のアルキル部分で、またはヘテロシクリル（アルキル）基のヘテロシクリル部分およびアルキル部分の両方であってもよい。
【０２５５】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリシクリル（アルコキシ）」および「ヘテロシクリル（アルコキシ）」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を介して、置換基として連結しているヘテロ環式またはヘテロ脂環式基を指し、ヘテロ環式またはヘテロ脂環式基は、ヘテロ環式またはヘテロ脂環式基の炭素原子またはヘテロ原子を介して、アルコキシ基の炭素原子に連結している。（ヘテロアリシクリル）アルコキシのＣ１〜Ｃ６アルコキシおよびヘテロシクリルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。例には、以下に限定されないが、モルホリノ（エトキシ）、モルホリノ（ｎ−プロポキシ）、モルホリノ（ｎ−ブトキシ）、ピペリジニル（エトキシ）、ピペリジニル（ｎ−プロポキシ）、ピペリジニル（ｎ−ブトキシ）、ピペラジニル（エトキシ）、ピペラジニル（ｎ−プロポキシ）、およびピペラジニル（ｎ−ブトキシ）が含まれる。
【０２５６】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して、分子断片に連結するための結合を形成する、直鎖状−ＣＨ２−テザリング基（tethering  group）である。低級アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含有する。例には、以下に限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１個または複数の水素を、「置換されている」の定義で列挙されている置換基により置きかえることによって置換され得る。
【０２５７】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、Ｒが、上で定義されているとおり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである、式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２５８】
本明細書で使用する場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して、置換基として連結している、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２５９】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ヒドロキシ基により置きかえられている、アルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基は、以下に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルを含む。ヒドロキシアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２６０】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置きかえられている、アルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキルおよびトリ−ハロアルキル）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２６１】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、１個または複数の水素原子が、ハロゲンによって置きかえられている、アルコキシ基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシおよびトリ−ハロアルコキシ）を指す。このような基には、以下に限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２６２】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」とは、Ｒが、以下に限定されないが、フェニルなどの、上で定義されているとおり、アリールである、ＲＯ−およびＲＳ−を指す。アリールオキシおよびアリールチオのどちらも、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２６３】
「Ｏ−カルボキシ」基とは、Ｒが、本明細書で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアラルキルであり得る、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２６４】
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」とは、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されているものと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２６５】
「チオカルボニル」基とは、Ｒが、Ｏ−カルボキシに関して定義されているものと同じであり得る、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２６６】
「トリハロメタンスルホニル」基とは、Ｘがハロゲンである、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
【０２６７】
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、Ｘがハロゲンであり、ＲＡが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
【０２６８】
用語「アミノ」とは、本明細書で使用する場合、−ＮＨ２基を指す。
【０２６９】
「一置換アミン」基とは、「−ＮＨＲＡ」基を指し、ＲＡは、本明細書に定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡは、置換されていても、置換されていなくてもよい。一置換アミン基は、例えばモノアルキルアミン基、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミン基、モノアリールアミン基、モノＣ６〜Ｃ１０アリールアミン基などと呼ばれることもある。一置換アミノ基の例には、以下に限定されないが、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（フェニル）などが含まれる。
【０２７０】
「二置換アミン」基とは、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、独立して、本明細書に定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡおよびＲＢは、独立して置換されていても、置換されていなくてもよい。二置換アミン基は、例えばジアルキルアミン基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミン基、ジアリールアミン基、ジＣ６〜Ｃ１０アリールアミン基などと呼ばれることもある。二置換アミノ基の例には、以下に限定されないが、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（フェニル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（メチル）などが含まれる。
【０２７１】
「ジアルキルアミノ（アルキル）」基とは、「−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲＡＲＢ」基を指し、ＲＡおよびＲＢは、独立して、本明細書に定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡおよびＲＢは、独立して、置換されていても、置換されていなくてもよい。ジアルキルアミノ（アルキル）基は、例えばアルキル（ジアルキルアミノ）基と呼ばれることもある。ジアルキルアミノ（アルキル）基の例には、以下に限定されないが、−エチル［Ｎ（メチル）２］、−エチル［Ｎ（フェニル）（メチル）］、−エチル［Ｎ（エチル）（メチル）］、−メチル［Ｎ（メチル）２］、−メチル［Ｎ（フェニル）（メチル）］、−メチル［Ｎ（エチル）（メチル）］、−プロピル［Ｎ（メチル）２］、−プロピル［Ｎ（フェニル）（メチル）］、−プロピル［Ｎ（エチル）（メチル）］などが含まれる。
【０２７２】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
【０２７３】
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
【０２７４】
用語「アジド」とは、本明細書で使用する場合、−Ｎ３基を指す。
【０２７５】
「カルボニル」基とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【０２７６】
「Ｃ−アミド」基とは、ＲＡおよびＲＢが、独立して、上で定義されているとおり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２７７】
「Ｎ−アミド」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、ＲおよびＲＡは、独立して、上で定義した水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、または（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−アミドは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２７８】
「ウレア」基とは、「Ｎ（ＲＡＲＢ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−」基を指し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、独立して、上で定義した水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、または（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。ウレアは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２７９】
「チオウレア」基とは、「Ｎ（ＲＡＲＢ）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣ）−」基を指し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、独立して、上で定義した水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、または（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。チオウレアは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２８０】
「グアニジノ」基とは、「Ｎ（ＲＡＲＢ）Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（ＲＣ）−」基を指し、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、独立して、上で定義した水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、または（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。グアニジノは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０２８１】
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの元素周期表の第７列の放射安定性原子のいずれか１つを意味する。
【０２８２】
本明細書に記載されている定義のすべてにおいて、新しい用語を定義するために使用される用語は、本明細書において既に定義されているとおりである。
【０２８３】
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在してもよい。例えば「ハロアルキル」は、１個もしくは複数の同一または異なるハロゲンを含むことができる。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する、同一もしくは異なるアルコキシ基のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【０２８４】
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、特に示さない限り、それらの一般的使用、認識されている略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Biochem.１１巻：９４２〜９４４頁（１９７２年）を参照されたい）に従う。
【０２８５】
用語「保護基」（単数および複数）とは、本明細書で使用する場合、分子中に存在する基が、望まない化学反応を受けるのを阻止するために、分子に付与される任意の原子または原子群を指す。保護基部分の例は、好適な保護基を開示する限定的な目的のために、どちらも参照により本明細書で援用される、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第３版、John  Wiley  &  Sons、１９９９年、およびJ.F.W.  McOmie、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry  Plenum  Press、１９７３年に記載されている。保護基部分は、当該分野から公知の方法論を使用して、それらがある特定の反応条件に安定であり、そして都合の良い段階において容易に除去されるよう、選択することができる。保護基の非限定的なリストには、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチルまたはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはベンゾイル）；置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、安息香酸エステル）；カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）；非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン）；非環式アセタール；環式アセタール；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；または４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ））が含まれる。
【０２８６】
「脱離基」とは、本明細書で使用する場合、化学反応において、別の原子または部分により置きかえられ得る任意の原子または部分を指す。より詳細には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において置きかえられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。好適な脱離基の例には、以下に限定されないが、トシレートおよびハロゲンが含まれる。脱離基の非制限的な特徴および例は、例えば、Organic  Chemistry、第２版、Francis  Carey（１９９２年）、３２８〜３３１頁；Introduction  to  Organic  Chemistry、第２版、Andrew  StreitwieserおよびClayton  Heathcock（１９８１年）、１６９〜１７１頁；ならびにOrganic  Chemistry、第５版、John  McMurry（２０００年）、３９８頁および４０８頁に見いだすことができる。これはすべて、脱離基の特徴および例を開示する限定的目的のため、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２８７】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および特性を失わせない化合物の塩を非限定的に指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と反応させることにより得ることができる。薬学的な塩は、化合物を、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的な塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩；リチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどの有機塩基の塩；ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩；または水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の塩などの塩を形成させることにより得ることもできる。
【０２８８】
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、およびクエン酸塩から選択される。
【０２８９】
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、溶媒が、以下に限定されないが、０．５：１、１：１または２：１を含めた、再現可能なモル比で化合物と複合体を形成することを意味することを非限定的に指す。したがって、用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、溶媒が、投与される生物への著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物活性および特性を失わせないものである、溶媒和物を指す。
【０２９０】
一部の実施形態は、式（ＩＩ）の溶媒和物を提供する。一部の実施形態では、溶媒和物の溶媒は、水、エタノール、およびアセトン、またはそれらの組合せから選択される。
【０２９１】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用する場合、幅広い用語であり、当業者に、その通常かつ慣用的な意味（および、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されない）を提示するべきものであり、より活性ではない形態または不活性形態で患者に投与され得、次いで、ｉｎ  ｖｉｖｏでより活性な代謝産物に代謝され得る、化合物または医薬組成物を非限定的に指す。ある特定の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与すると、プロドラッグは、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物の形態に化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１つもしくは複数のステップまたはプロセスにより、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物の形態に酵素により代謝される。
【０２９２】
用語「日焼け」とは、本明細書で使用する場合、皮膚をＵＶ照射に曝露した後の急性炎症性皮膚反応を指す。ヒトにおいて、日焼けは、触ってみると熱い皮膚の発赤、皮膚の痛み、全身疲労または倦怠感、および軽度のめまいによって特徴付けることができる。
【０２９３】
用語「皮膚色素沈着減少」とは、本明細書で使用する場合、皮膚色調の欠如または消失を指す。色素沈着減少は、メラノサイトもしくはメラニンの欠乏、またはメラニン合成の低下によって引き起こされることがある。皮膚色素沈着減少に関連するある特定の障害には、以下に限定されないが、白皮症、特発性滴状低メラニン症、白変種（lleucism）、フェニルケトン尿症、白色粃糠疹、白斑、アンジェルマン症候群、癜風がイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））療法の副作用として含まれる。
【０２９４】
１個または複数のキラル中心を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、絶対立体化学が明確に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置、またはそれらの混合物のものであり得ることが理解される。したがって、本明細書において提供されている化合物は、鏡像異性体として純粋であり得るか、鏡像異性体的に富化され得るか、または立体異性体混合物であり得、すべてのジアステレオマー型および鏡像異性型を含む。さらに、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載されている任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺ、それらの混合物であり得ることが理解される。立体異性体は、所望の場合、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。
【０２９５】
同様に、記載されている任意の化合物において、すべての互変異性型も、含まれることが意図されていることが理解される。
【０２９６】
置換基が、ジラジカル（すなわち、分子の残りに２つの結合点を有する）として図示される場合は常に、置換基は、特に示さない限り、任意の方向性をもつ立体配置で結合され得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化１３４】
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として図示される置換基は、Ａが分子の一番左側の結合点において結合しているように配向している置換基、およびＡが、分子の一番右側の結合点において結合している場合を含む。
【０２９７】
本明細書において開示されている化合物は、満たされていない原子価を有している場合、原子価は、水素および／またはジュウテリウムにより満たされることになることを理解すべきである。
【０２９８】
本明細書に記載されている化合物は、同位体により、または以下に限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識の使用を含めた別の他の手段によって標識され得ることが理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換は、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または投薬必要量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利点をもたらすことがある。化合物構造において示されている各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示されているか、または化合物に存在していることが理解され得る。水素原子が存在していてもよい化合物の任意の位置において、水素原子は、以下に限定されないが、水素−１（プロチウム）、水素−２（ジュウテリウム）および水素−３（トリチウム）を含めた、任意の水素同位体であり得る。したがって、化合物に対する本明細書における言及は、文脈が特に明確に示さない限り、すべての可能な同位体型を包含する。
【０２９９】
本明細書に記載されている方法および製剤は、結晶形態、アモルファス相、ならびに／または好ましい実施形態の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、および配座異性体（conformer）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含むことが理解される。配座異性体（conformer）は、配座異性体（conformational  isomer）である構造である。立体配座（conformational  isomerism）は、同じ構造式を有するが、回転する結合の回りの原子の立体配座（conformation）が異なる分子（配座異性体（conformer））の現象である。具体的な実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、無溶媒和物形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のどちらかを含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化プロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。さらに、本明細書において提供される化合物は、無溶媒和物形態および溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、本明細書において提供される化合物および方法の目的のために、無溶媒和物形態と等価であるとみなされる。好ましい実施形態の化合物が提供され得る他の形態は、アモルファス形態、ミル粉砕形態およびナノ粒子形態を含む。
【０３００】
同様に、好ましい実施形態の化合物などの、本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている形態のいずれか（例えば、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形態、アモルファス形態、溶媒和物形態、鏡像異性型、互変異性型など）にある化合物を含むことが理解される。
追加の治療剤
【０３０１】
本明細書に記載される好適な追加の（または第２の）治療剤には、例えば抗炎症剤、抗がん剤、免疫刺激剤、および免疫抑制剤が含まれる。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド系抗炎症剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗がん剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫刺激剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態では、第２の治療剤は、抗体である。
【０３０２】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アスピリン；ジフルニサル；サルサレート；アセトアミノフェン；イブプロフェン；デクスイブプロフェン；ナプロキセン；フェノプロフェン；ケトプロフェン；デクスケトプロフェン；フルルビプロフェン；オキサプロジン；ロキソプロフェン；インドメタシン；トルメチン；スリンダク；エトドラク；ケトロラク；ジクロフェナク；アセクロフェナク；ナブメトン；エノール酸（enolic  acid）；ピロキシカム；メロキシカム；テノキシカム；ドロキシカム；ロルノキシカム；イソキシカム；メフェナム酸；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；トルフェナム酸；スルホンアニリド；クロニキシン；リコフェロン；デキサタサゾン；およびプレドニゾンから選択される。
【０３０３】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、メクロレタミン；シクロホスファミド；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ブスルファン；Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレア（ＭＮＵ）；カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）；フォテムスチン；ストレプトゾトシン；ダカルバジン；ミトゾロミド；テモゾロミド；チオテパ；マイトマイシン；ジアジクオン（ＡＺＱ）；シスプラチン；カルボプラチン；およびオキサリプラチンから選択される。
【０３０４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；ビンフルニン；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；トファシチニブ；イキサベピロン；イリノテカン；トポテカン；カンプトテシン；ドキソルビシン；ミトキサントロン；およびテニポシドから選択される。
【０３０５】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ピラルビシン；アクラルビシン；ミトキサントロン；シクロホスファミド；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プレドニゾロン；フォリン酸；メトトレキセート；メルファラン；カペシタビン；メクロレタミン；ウラムスチン；メルファラン；クロラムブシル；イホスファミド；ベンダムスチン；６-メルカプトプリン；およびプロカルバジンから選択される。
【０３０６】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、クラドリビン；ペメトレキセド；フルダラビン；ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；ネララビン；クラドリビン；クロファラビン；イタラビン（ytarabine）；デシタビン；シタラビン；シタラビンリポソーム；プララトレキセート；フロクスウリジン；フルダラビン；コルヒチン；チオグアニン；カバジタキセル；ラロタキセル；オルタタキセル；テセタキセル；アミノプテリン；ペメトレキセド；プララトレキセート；ラルチトレキセド；ペメトレキセド；カルモフール；およびフロクスウリジンから選択される。
【０３０７】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザシチジン；デシタビン；ヒドロキシカルバミド；トポテカン；イリノテカン；ベロテカン；テニポシド；アクラルビシン；エピルビシン；イダルビシン；アムルビシン；ピラルビシン；バルルビシン；ゾルビシン；ミトキサントロン；ピクサントロン；メクロレタミン；クロラムブシル；プレドニムスチン；ウラムスチン；エストラムスチン；カルムスチン；ロムスチン；フォテムスチン；ニムスチン；ラニムスチン；カルボクオン；チオテパ；トリアジクオン；およびトリエチレンメラミンから選択される。
【０３０８】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ネダプラチン；サトラプラチン；プロカルバジン；ダカルバジン；テモゾロミド；アルトレタミン；ミトブロニトール；ピポブロマン；アクチノマイシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；アミノレブリン酸；アミノレブリン酸メチル；エファプロキシラル；タラポルフィン；テモポルフィン；ベルテポルフィン；アルボシジブ（alvocidib）；セリシクリブ；パルボシクリブ；ボルテゾミブ；カルフィルゾミブ；アナグレリド；マソプロコール；オラパリブ；ベリノスタット；パノビノスタット；ロミデプシン；ボリノスタ（vorinosta）；イデラリシブ；アトラセンタン；ベキサロテン；テストラクトン；アムサクリン；トラベクテジン；アリトレチノイン；トレチノイン；デメコルシン；エルサミトルシン；エトグルシド；ロニダミン；ルカントン；ミトグアゾン；ミトタン；オブリメルセン；オマセタキシンメペスクシネート；およびエリブリンから選択される。
【０３０９】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アザチオプリン；ミコフェノール酸；レフルノミド；テリフルノミド；タクロリムス；シクロスポリン；ピメクロリムス；アベチムス；グスペリムス；レナリドミド；ポマリドミド；サリドマイド；アナキンラ；シロリムス；エベロリムス；リダフォロリムス；テムシロリムス；ウミロリムス；ゾタロリムス；エクリズマブ；アダリムマブ；アフェリモマブ；セルトリズマブペゴル；ゴリムマブ；インフリキシマブ；ネレリモマブ（nerelimomab）；メポリズマブ；オマリズマブ；ファラリモマブ（faralimomab）；エルシリモマブ（elsilimomab）；レブリキズマブ；ウステキヌマブ；エタネルセプト；オテリキシズマブ；テプリズマブ；ビシリズマブ（visilizumab）；クレノリキシマブ（clenoliximab）；ケリキシマブ（keliximab）；ザノリムマブ；エファリズマブ；エルリズマブ（erlizumab）；オビヌツズマブ；リツキシマブ；およびオクレリズマブから選択される。
【０３１０】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、パスコリズマブ；ゴミリキシマブ（gomiliximab）；ルミリキシマブ；テネリキシマブ（teneliximab）；トラリズマブ（toralizumab）；アセリズマブ（aselizumab;）；ガリキシマブ；ガビリモマブ（gavilimomab）；ルプリズマブ（ruplizumab）；ベリムマブ；ブリシビモド（blisibimod）；イピリムマブ；トレメリムマブ；ベルチリムマブ（bertilimumab）；レルデリムマブ（lerdelimumab）；メテリムマブ（metelimumab）；ナタリズマブ；トシリズマブ；オドゥリモマブ（odulimomab）；バシリキシマブ；ダクリズマブ；イノリモマブ（inolimomab）；ゾリモマ（zolimoma）；アトロリムマブ（atorolimumab）；セデリズマブ（cedelizumab）；フォントリズマブ；マスリモマブ（maslimomab）；モロリムマブ（morolimumab）；ペキセリズマブ（pexelizumab）；レスリズマブ；ロベリズマブ；シプリズマブ；タリズマブ；テリモマブ（telimomab）；バパリキシマブ（vapaliximab）；ベパリモマブ（vepalimomab）；アバタセプト；ベラタセプト；ペグスネルセプト；アフリベルセプト；アレファセプト；およびリロナセプトから選択される。
投薬レジメン
【０３１１】
式（ＩＩ）の化合物に関する定義は、上で説明したものと同じである。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１２】
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（ＩＩ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（ＩＩ）の化合物が毎日投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の毎日投与される量は、５ｍｇ〜１グラム；１０ｍｇ〜８００ｍｇ；２０ｍｇ〜６００ｍｇ；３０ｍｇ〜４００ｍｇ；４０ｍｇ〜２００ｍｇ；５０ｍｇ〜１００ｍｇである、もしくは約５ｍｇ〜１グラム；約１０ｍｇ〜８００ｍｇ；約２０ｍｇ〜６００ｍｇ；約３０ｍｇ〜４００ｍｇ；約４０ｍｇ〜２００ｍｇ；約５０ｍｇ〜１００ｍｇである；またはその間の任意の量である。
【０３１３】
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（ＩＩ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（ＩＩ）の化合物が毎週投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の毎週投与される量は、５ｍｇ〜１グラム；１０ｍｇ〜８００ｍｇ；２０ｍｇ〜６００ｍｇ；３０ｍｇ〜４００ｍｇ；４０ｍｇ〜２００ｍｇ；５０ｍｇ〜１００ｍｇである、もしくは約５ｍｇ〜１グラム；約１０ｍｇ〜８００ｍｇ；約２０ｍｇ〜６００ｍｇ；約３０ｍｇ〜４００ｍｇ；約４０ｍｇ〜２００ｍｇ；約５０ｍｇ〜１００ｍｇである；またはその間の任意の量である。
【０３１４】
一部の実施形態では、約１ｍｇ〜約５グラムの式（ＩＩ）の化合物が、処置の各サイクルに投与される。一部の実施形態では、約２ｍｇ〜約２グラムの式（ＩＩ）の化合物が、処置のサイクルに投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の処置のサイクルに投与される量は、５ｍｇ〜１グラム；１０ｍｇ〜８００ｍｇ；２０ｍｇ〜６００ｍｇ；３０ｍｇ〜４００ｍｇ；４０ｍｇ〜２００ｍｇ；５０ｍｇ〜１００ｍｇである、もしくは約５ｍｇ〜１グラム；約１０ｍｇ〜８００ｍｇ；約２０ｍｇ〜６００ｍｇ；約３０ｍｇ〜４００ｍｇ；約４０ｍｇ〜２００ｍｇ；約５０ｍｇ〜１００ｍｇである；またはその間の任意の量である。
【０３１５】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が１日に少なくとも１回；１日に２回；１日に３回；または１日に４回投与される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が、週に少なくとも１回；週に２回；週に３回；または週に４回投与される。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、１日間；２日間；３日間；４日間；５日間；６日間；７日間；８日間；９日間；１０日間；１１日間；１２日間；１３日間；１４日間、またはその間の任意の時間続く。一部の実施形態では、処置の各サイクルは、式（ＩＩ）の化合物の投与間に、少なくとも１日間；２日間；３日間；４日間；５日間；６日間；７日間；８日間；９日間；１０日間；１１日間；１２日間；１３日間；または１４日間を有する。
【０３１６】
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、約１０分間；約２０分間；約３０分間；約１時間；約１．５時間；約２時間；約２．５時間；約３時間；約３．５時間；約４時間、またはその間の任意の時間かけて静脈内に提供される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）もしくは（ＩＩｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【実施例】
【０３１７】
追加の実施形態は、以下の実施例においてさらに詳細に開示されており、これらの実施形態は、決して、特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。
【０３１８】
本明細書において開示されている化合物の特性決定は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００およびＤＲＸ−５００  ＮＭＲ分光計およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０質量分析計で実施した。
合成
【０３１９】
一般的スキーム１
【化１３５】
2020504711.tif 000138
【０３２０】
一般的スキーム２
【化１３６】
2020504711.tif 000139
【０３２１】
一般的スキーム３
【化１３７】
2020504711.tif 000140
【０３２２】
化合物１：（Ｓ）−３−（６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１３８】
2020504711.tif 000141
【０３２３】
メチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４５ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（１．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡＩＢＮ（０．５ｍＬ、アセトン中１２％）を添加した。混合物を８０℃で１８時間、加熱し、続いて後処理して、メチル３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．１５ｇ、９７％）を得た。MS  (M+Na)  258.1
【０３２４】
メチル３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１２ｍＬ）に溶解し、続いて、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン塩酸塩（０．７００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間、撹拌した。後処理した後、反応物をシリカゲル（ＥＡ／ＭｅＯＨ；９０：１０）上で精製して、メチル（Ｓ）−３−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．３００ｇ、２５％）を得た。(M+1)  283.3.  
【０３２５】
メチル（Ｓ）−３−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解した。ＮａＯＨの１Ｍ溶液を添加し、反応物を室温で１８時間、撹拌し、続いて、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、蒸発させて固体を得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（０．２４４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３０３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．３２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間、撹拌し、続いて後処理して、（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（０．１８０ｇ、３５％）を得た。(M+1)  251.3.  
【０３２６】
（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン（０．０７８ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、含水ＤＭＳＯを含むＡＣＮ中でスラリーにした。デス−マーチン試薬（０．２７ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌し、室温まで冷却し、後処理した。得られた油状物をシリカゲル（ＥＡ／ヘキサン；１：１から１００％ＥＡ）上で精製して、（Ｓ）−３−（６−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０２０ｇ、２０％）を得た。(M+1)  265.3.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.6  (s,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.25  (d,  1H),  5.13  (q,  1H),  4.46  (d,  2H),  3.08  (m,  1H),  2.59  (m,  1H),  2.23  (m,  1H),  2.12  (m,  1H),  2.09  (m,  1H),  1.82  (m,  1H).  
【０３２７】
化合物２：（Ｓ）−３−（４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１３９】
2020504711.tif 000142
【０３２８】
メチル２−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（０．９１５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡＩＢＮ（０．４ｍＬ、アセトン中１２％）を添加した。混合物を８０℃で１８時間、加熱し、続いて後処理して、メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ、９８％）を得た。MS  (M+1)  236.1.  
【０３２９】
メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．３２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、続いて、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン塩酸塩（０．８７０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、撹拌し、続いて後処理した。混合物をシリカゲル（ＥＡ／ＭｅＯＨ；９０：１０）上で精製して、メチル（Ｓ）−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．５５７ｇ、３７％）を得た。(M+1)  283.3.  
【０３３０】
メチル（Ｓ）−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．５５７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解し、続いて、１Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間、撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化し、次いで、蒸発させて固体を得た。ＤＣＭ（３５ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（０．４５２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５６４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．７９５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間おいた。次いで、反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３により後処理して、（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．４６５ｇ、９４％）を得た。(M+1)  251.3  
【０３３１】
（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．３００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、２０滴の含水ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ  １０ｍＬに水２滴を添加することにより調製）を含むＡＣＮ（１２ｍＬ）中でスラリーにした。デス−マーチンペルヨージナン試薬（１．０７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液１０ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭに注ぎ入れ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３（１：１混合物）およびブラインにより洗浄した。化合物をシリカゲル（ＥＡ／ヘキサン；１：１からＥＡ  １００％）上で精製して、（Ｓ）−３−（４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０６８ｇ、２２％）を白色固体として得た。(M+1)  265.3.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.6  (s,  1H),  7.67  (d,  1H),  7.22  (d,  1H),  5.15  (dd,  1H),  4.59  (m,  2H),  3.05  (m,  1H),  2.58  (m,  1H),  2.22  (m,  1H),  2.10  (m,  1H),  2.01  (m,  1H),  1.82  (m,  1H).
【０３３２】
化合物３：（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化１４０】
2020504711.tif 000143
【０３３３】
チエノ［２，３−ｃ］フラン−４，６−ジオン（０．３０５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（０．１６３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン塩酸塩（０．３２５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１８時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去して粗製の固体を得、続いて、水中で３時間、撹拌した。濾過し、乾燥して、（Ｓ）−２−（（２−オキソアゼパン−３−イル）カルバモイル）チオフェン−３−カルボン酸（０．１４０ｇ、２５％）を得た。MS  (M+1)  283.3.  
【０３３４】
（Ｓ）−２−（（２−オキソアゼパン−３−イル）カルバモイル）チオフェン−３−カルボン酸（０．１４０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を、カルボニルジイミダゾール（０．１７０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含むＡＣＮ（１ｍＬ）中でスラリーにし、７２時間、撹拌した。残渣を、含水ＤＭＳＯを含むＡＣＮ中でスラリーにした。デス−マーチン試薬（０．５４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌し、室温まで冷却し、後処理した。粗製の化合物をＥＡで摩砕して、（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．０２０ｇ、１５％）を黄褐色固体として得た。(M+Na)  301.2.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.8  (s,  1H),  8.29  (d,  1H),  7.53  (d,  1H),  5.13  (dd,  1H),  3.10  (m,  1H),  2.57  (m,  1H),  2.52  (m,  1H),  2.12  (m,  1H),  1.96  (m,  1H),  1.85  (m,  1H).
【０３３５】
化合物４：（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン
【化１４１】
2020504711.tif 000144
【０３３６】
メチル２−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（０．９１５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．４ｍＬ、アセトン中１２％）を添加した。混合物を８０℃で１８時間、加熱し、次いで後処理して、メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ、９８％）を得た。MS  (M+1)  236.1.  
【０３３７】
メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．３２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、続いて、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン塩酸塩（０．８７０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、撹拌し、後処理し、シリカゲル（ＥＡ／ＭｅＯＨ；９０：１０）上で精製して、メチル（Ｓ）−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．５５７ｇ、３７％）を得た。(M+1)  283.3.  
【０３３８】
メチル（Ｓ）−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．５５７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解し、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（６ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間、撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化し、固体まで蒸発させた。ＤＣＭ（３５ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（０．４５２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５６４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．７９５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間、撹拌し、続いて後処理して、（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．４６５ｇ、９４％）を得た。(M+1)  251.3  
【０３３９】
化合物５：（Ｒ）−３−（４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１４２】
2020504711.tif 000145
【０３４０】
メチル２−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（０．９１５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．４ｍＬ、アセトン中１２％）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、加熱した。後処理して、メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．３５ｇ、９８％）を得た。MS  (M+1)  236.1.  
【０３４１】
メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．３２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−３−アミノアゼパン−２−オン塩酸塩（０．８７０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、撹拌し、続いて、後処理し、シリカゲル（ＥＡ／ＭｅＯＨ；９０：１０）上で精製して、メチル（Ｒ）−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．５５７ｇ、３７％）を得た。(M+1)  283.3.  
【０３４２】
メチル（Ｒ）−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．５５７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間、撹拌し、続いて、１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化し、減圧下で溶媒を除去した。ＤＣＭ（３５ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（０．４５２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５６４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．７９５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間、撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３により後処理して、（Ｒ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．４６５ｇ、９４％）を得た。(M+1)  251.3
【０３４３】
（Ｒ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．３００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、２０滴の含水ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ  １０ｍＬに水２滴を添加することにより調製）を含むＡＣＮ（１２ｍＬ）中でスラリーにした。デス−マーチンペルヨージナン試薬（１．０７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを添加した。混合物をＤＣＭに注ぎ入れ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３（１：１混合物）およびブラインにより洗浄した。化合物をシリカゲル（ＥＡ／ヘキサン；１：１からＥＡ  １００％）上で精製して、（Ｒ）−３−（４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０６８ｇ、２２％）を白色固体として得た。(M+1)  265.3.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.6  (s,  1H),  7.67  (d,  1H),  7.22  (d,  1H),  5.15  (dd,  1H),  4.59  (m,  2H),  3.05  (m,  1H),  2.58  (m,  1H),  2.22  (m,  1H),  2.10  (m,  1H),  2.01  (m,  1H),  1.82  (m,  1H).
【０３４４】
化合物６：（Ｓ）−３−（４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【化１４３】
2020504711.tif 000146
【０３４５】
メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．３０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解し、続いて、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（０．７６０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間、撹拌した。反応物をＤＣＭおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３により後処理し、シリカゲル（ＥＡ／ＭｅＯＨ；９０：１０）上で精製して、メチル（Ｓ）−２−（（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．２８１ｇ、２０％）を得た。(M+1)  254.3
【０３４６】
メチル（Ｓ）−２−（（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．２８１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解し、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（３．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間、撹拌し、続いて、１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化し、減圧下で溶媒を除去した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（０．２５３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３１５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間、撹拌し、後処理して、（Ｓ）−５−（２−オキソピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．０７９ｇ、３２％）を得た。(M+1)  222.2.  
【０３４７】
（Ｓ）−５−（２−オキソピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．０７８ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４ｍＬ）および含水ＤＭＳＯ中でスラリーにした。デス−マーチン試薬（０．３１３ｇ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌し、室温まで冷却し、後処理した。粗製の混合物をシリカゲル（ＥＡ／ヘキサン；１：１からＥＡ  １００％）上で精製して、（Ｓ）−３−（４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（０．００６ｇ、７％）を白色固体として得た。(M+1)  236.3.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  11.4  (s,  1H),  7.69  (d,  1H),  7.21  (d,  1H),  5.12  (dd,  1H),  4.56  (q,  2H),  2.93  (m,  3H).
【０３４８】
化合物７：（Ｓ）−３−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１４４】
2020504711.tif 000147
【０３４９】
メチル４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（１．５０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．７９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（０．２３２ｇ、０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で４時間、加熱し、後処理して、メチル４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２．２ｇ、１００％）を得た。MS  (M+1)  236.1.  
【０３５０】
メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２．２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン塩酸塩（１．５３ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間、撹拌し、続いて、後処理し、シリカゲル（ＥＡ／ＭｅＯＨ；９０：１０）上で精製して、メチル（Ｓ）−４−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．３０８ｇ、１１％）を得た。(M+1)  283.3.  
【０３５１】
メチル（Ｓ）−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．３１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（３ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間、撹拌し、続いて、１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化し、減圧下で溶媒を除去した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（０．２５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間、撹拌し、続いて後処理して、（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．２３０ｇ、８４％）を得た。(M+1)  251.3.  
【０３５２】
（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．２３０ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を、含水ＤＭＳＯを含むＡＣＮ（１０ｍＬ）中でスラリーにした。デス−マーチン試薬（０．８１９ｇ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌し、室温まで冷却し、後処理した。粗製の混合物をシリカゲル（ＥＡ／ヘキサン；１：１からＥＡ  １００％）上で精製して、（Ｓ）−３−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０２８ｇ、１２％）を白色固体として得た。(M+1)  265.3.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.7  (s,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.50  (d,  1H),  5.14  (dd,  1H),  4.40  (m,  2H),  3.05  (m,  1H),  2.54  (m,  1H),  2.21  (m,  1H),  2.08  (m,  1H),  1.96  (m,  1H),  1.80  (m,  1H).
【０３５３】
化合物８：（Ｓ）−３−（１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１４５】
2020504711.tif 000148
【０３５４】
メチル４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（３．６２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（４．３３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間、撹拌した。次いで、混合物を後処理し、濾過し、乾燥して、メチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（４．４５ｇ、８２％）を得た。MS  (M+Na)  258.1.  
【０３５５】
メチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（２．１６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（６０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．７２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で４時間、加熱し、後処理して、メチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２．５５ｇ、８９％）を得た。MS  (M+Na)  337.1.  
【０３５６】
（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（１．１ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４０ｍＬ）中で撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡＣＮ（４０ｍＬ）に溶解したメチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２．５５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２０時間、撹拌した。後処理した後、粗製の混合物をシリカゲル（ＥＡ／ＭｅＯＨ；９０：１０）上で精製して、メチル（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．８４ｇ、３０％）を得た。(M+1)  362.3.  
【０３５７】
メチル（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．８４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間、撹拌し、続いて、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で酸性化し、減圧下で溶媒を除去した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（０．５３１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６６７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．９８ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間、撹拌し、次いで後処理して、（Ｓ）−１−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．７４０ｇ、９７％）を得た。(M+1)  330.3.  
【０３５８】
（Ｓ）−１−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．３２０ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中でスラリーにし、メチルボロン酸（０．１６０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、９０℃で１８時間、加熱した。後処理し、シリカゲル精製して、（Ｓ）−１−メチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．１０３ｇ、４０％）を得た。(M+Na)  352.2.
【０３５９】
（Ｓ）−１−メチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．１３ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を含水ＡＣＮ（６ｍＬ）中でスラリーにし、デス−マーチン試薬（０．４３８ｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。混合物を８０℃で１８時間、撹拌し、室温まで冷却し、後処理した。粗製の混合物をシリカゲル（ＥＡ／ヘキサン；１：１からＥＡ  １００％）上で精製して、（Ｓ）−３−（１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０３３ｇ、２４％）を黄色固体として得た。(M+23)  301.2.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.6  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  5.13  (q,  1H),  4.31  (s,  2H),  3.05  (m,  1H),  2.57  (m,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.20  (m,  1H),  1.99-2.03  (m,  2H),  1.82  (m,  1H).
【０３６０】
化合物９：１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素。
【化１４６】
2020504711.tif 000149
【０３６１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（１．２６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．６２ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、一晩、撹拌した。次いで、混合物を濃縮して残渣を得、これを石油中ＥＡ（１０％から１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル５−ブロモ−４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレートを紫色固体として得た（９７７ｍｇ、４２．５％）。MS  (ESI)  m/z=361  [M+H]+.
【０３６２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（８９２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１Ｎ、６ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで加温し、一晩、撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ）を、ｐＨが３〜４に達するまで添加した。混合物を濃縮して、５−ブロモ−４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸とＮａＣｌとの混合物を白色固体（８５８ｍｇ）として得た。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、０℃まで冷却した。これにＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５８８．５ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで加熱し、一晩撹拌した。追加のＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５８８．５ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４０℃で２日間、撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を石油中ＥＡ（１０％から９０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、３−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを白色固体として得た（４１５ｍｇ、５５．０％）。MS  (ESI)  m/z=329  [M+H]+.  
【０３６３】
無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の３−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３７０ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０７．２ｍｇ、０．１１２８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（１３３．６ｍｇ、０．２４８２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１４５．７ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波で１５０℃まで１時間、加熱した。混合物を濃縮し、残渣を石油中ＥＡ（２０％から１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−カルボニトリルを黄褐色固体として得た（８８ｍｇ、４５．９％）。MS  (ESI)  m/z=276  [M+H]+.
【０３６４】
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−カルボニトリル（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（８３．７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で２回パーシした。混合物を室温で一晩、撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を石油中ＥＡ（１０％から１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメートを黄褐色固体として得た（３２ｍｇ、２６．４％）。MS  (ESI)  m/z=380  [M+H]+.
【０３６５】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０８４４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水性相を濃縮して、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＴＦＡ塩を黄色固体として得た（２３．５ｍｇ、１００％）。MS  (ESI)  m/z=280  [M+H]+.  
【０３６６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＴＦＡ塩（８）（２３．５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に、室温でＴＥＡ（２１．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−クロロ−４−イソシアネート−１−メチルベンゼン（９）（１７ｍｇ、０．１０１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間、撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素を白色固体として得た（１９．３ｍｇ、収率：５１．３％）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1  H),  8.77  (s,  1  H),  7.88  (s,  1  H),  7.63  (s,  1  H),  7.20-7.13  (m,  2  H),  6.84  (t,  J=6.0,  1  H),  5.04-5.0  (m,  1  H),  4.43  (d,  J=5.6,  2  H),  4.28  (dd,  J=15.2,  42.8,  2  H),  2.94-2.85  (m,  1  H),  2.61  (s,  1  H),  2.35-2.29  (m,  1  H),  2.24  (s,  3  H),  2.02-1.99  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z=447  [M+H]+.
【０３６７】
化合物１０：（Ｓ）−３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１４７】
2020504711.tif 000150
【０３６８】
トルエン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（２５０ｍｇ、０．７６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（１２８ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２パージした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］（１１２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１００℃まで加熱し、一晩、撹拌し、次いで、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水中で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を石油中ＥＡ（０％から１０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（１４５ｍｇ、６０．２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=317  [M+H]+.  
【０３６９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（１４５ｍｇ、０．４５８９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加した。懸濁液を室温で一晩、撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−１−シクロペンチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（１３６ｍｇ、９３．２％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=319  [M+H]+.
【０３７０】
湿ったジメチルスルホキシド０．４ｍＬを含むフルオロベンゼン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−シクロペンチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（１３６ｍｇ、０．４２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス−マーチン（５４４．２ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃まで加熱し、一晩、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム５ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）（２０ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、（Ｓ）−３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（５．２ｍｇ、３．７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.74  (s,  1  H),  7.80  (s,  1  H),  5.14  (d,  J=12.8  Hz,  1  H),  4.42-4.34  (m,  2  H),  3.28-3.26  (m,  2  H),  2.60  (s,  1  H),  2.23-2.00  (m,  5  H),  1.77  (s,  2  H),  1.64-1.62  (m,  5  H).  MS  (ESI)  m/z  333  [M+H]  +.
【０３７１】
化合物１１：（Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１４８】
2020504711.tif 000151
【０３７２】
メチル２−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（４．６２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．５４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間、撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで、ＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄して、メチル５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（４．９０ｇ、７０％）をオレンジ色油状物として得た。MS  (M+1)  236.1.
【０３７３】
５−ブロモ−２−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（４．９０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（７５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、過酸化ジベンゾイル（０．１当量）を添加した。混合物を８０℃で１８時間、加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＤＣＭを添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した。有機層を濃縮して、メチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（５．４９ｇ、８４％）を得た。MS  (M+1)  315.1.
【０３７４】
（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン塩酸塩（２．９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（７５ｍＬ）中で撹拌し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（８．００ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加した。７５ｍＬのＡＣＮに溶解したメチル５−ブロモ−２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（５．４９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で２０時間、撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ＥＡを添加した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄した。有機層を真空下で乾燥させ、次いで、ＥＡで摩砕して、メチル（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２．９７ｇ、４７％）を得た。MS  (M+1)  362.3.
【０３７５】
メチル（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２．９７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨの１Ｍ溶液（２８ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１８時間、撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２８ｍＬ）で酸性化し、次いで蒸発させて固体を得た。ＤＣＭ（１４０ｍＬ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（１．６７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．３７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４８時間、撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により後処理して、（Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（２．７０ｇ、１００％）を得た。MS  (M+1)  330.3.
【０３７６】
（Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．６００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１７ｍＬ）および水（６ｍＬ）中でスラリーにし、続いて、メチルボロン酸（０．３００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、次いで、９０℃で１８時間、加熱した。反応物をＥＡおよび水により、続いて、シリカゲル上で後処理して、（Ｓ）−２−メチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．１８０ｇ、３７％）を得た。MS  (M+1)  265.3.
【０３７７】
（Ｓ）−２−メチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．１８ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を、１２滴の含水ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ  １０ｍｌ中で水２滴を添加することにより調製）を含むＡＣＮ（９ｍＬ）中でスラリーにした。デス−マーチンペルヨージナン試薬（０．６０７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。室温まで冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液５ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭに注ぎ入れ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）、次いでブラインにより洗浄した。化合物をシリカゲル（ＥＡ）上で精製して、（Ｓ）−３−（２−メチル−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０５０ｇ、４０％）を灰白色固体として得た。MS  (M+23)  301.2.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.6  (s,  1H),  6.92  (s,  1H),  5.12  (q,  1H),  4.53  (s,  2H),  3.04  (m,  1H),  2.57  (m,  1H),  2.49  (s,  3H),  2.19  (m,  1H),  1.99-2.03  (m,  2H),  1.80  (m,  1H).
【０３７８】
化合物１２：（Ｓ）−３−（１−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１４９】
2020504711.tif 000152
【０３７９】
（Ｓ）−１−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．４３０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中でスラリーにし、続いて、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．５５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５０ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でフラッシュし、次いで、９０℃で１８時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、ＥＡおよび水を添加した。有機相を濃縮し、シリカゲル上で精製して、（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．２３６ｇ、６２％）を得た。MS  (M+1)  291.3.
【０３８０】
（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．２２７ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて、触媒量のＰｄ−Ｃを添加した。反応物を水素ガス下で１８時間、撹拌した。反応物をセライトにより濾過し、次いで濃縮して、（Ｓ）−１−イソプロピル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．２１５ｇ、９４％）を得た。
【０３８１】
（Ｓ）−１−イソプロピル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．２１４ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を、１４滴の含水ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ  １０ｍｌ中で水２滴を添加しることにより調製）を含むＡＣＮ（１１ｍＬ）中でスラリーにした。デス−マーチンペルヨージナン試薬（０．６５３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。室温まで冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液５ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭに注ぎ入れ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）、次いでブラインにより洗浄した。化合物をシリカゲル（ＥＡ）上で精製して、（Ｓ）−３−（１−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０２３ｇ、１０％）を灰白色固体として得た。MS  (M+23)  329.3.  
【０３８２】
化合物１３：（Ｓ）−３−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１５０】
2020504711.tif 000153
【０３８３】
（Ｓ）−１−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（０．１５ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を、８滴の含水ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ  １０ｍｌ中で水２滴を添加することにより調製）を含むＡＣＮ（６ｍＬ）中でスラリーにした。デス−マーチンペルヨージナン試薬（０．４０６ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。室温まで冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液５ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭに注ぎ入れ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）、次いでブラインにより洗浄した。化合物をシリカゲル（ＥＡ）上で精製して、（Ｓ）−３−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０１３ｇ、８％）を灰白色固体として得た。MS  (M+1)  344.2.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.7  (s,  1H),  8.10  (s,  1H),  5.15  (d,  1H),  4.32  (q,  2H),  3.05  (m,  1H),  2.55  (m,  1H),  2.24  (m,  1H),  1.99-2.08  (m,  2H),  1.80  (m,  1H).
【０３８４】
化合物１４：（Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１５１】
2020504711.tif 000154
【０３８５】
（Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４−オン（０．３０ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を、１６滴の含水ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ  １０ｍｌ中で水２滴を添加することにより調製）を含むＡＣＮ（１２ｍＬ）中でスラリーにした。デス−マーチンペルヨージナン試薬（０．８１２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。室温まで冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液５ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭに注ぎ入れ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）、次いでブラインにより洗浄した。化合物をシリカゲル（ＥＡ）上で精製して、（Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−オキソ−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル）アゼパン−２，７−ジオン（０．０３５ｇ、１２％）を灰白色固体として得た。MS  (M+1)  344.2.  1H  NMR  (DMSO-d6)  δ  10.7  (s,  1H),  7.29  (s,  1H),  5.15  (d,  1H),  4.32  (q,  2H),  3.05  (m,  1H),  2.55  (m,  1H),  2.24  (m,  1H),  1.99-2.08  (m,  2H),  1.80  (m,  1H).  
【０３８６】
化合物１５：（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化１５２】
2020504711.tif 000155
【０３８７】
１Ｈ，３Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（２．４８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、続いて、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オンＨＣｌ（２．６４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間、撹拌した。カルボニルジイミダゾール（３．１３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６４℃で２時間、加熱した。ＤＣＭおよび水により標準の後処理を行って、（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（３．７８ｇ、８９％）を得た。MS  (M+1)  265.3.
【０３８８】
（Ｓ）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１．３８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を硫酸６ｍＬに溶解した。反応物を０℃まで冷却し、続いて、硫酸（２ｍＬ）に溶解した発煙硝酸（３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間、撹拌し、次いで、氷水混合物２００ｍＬに注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、水により洗浄して、（Ｓ）−１−ニトロ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．４８５ｇ、３０％）を得た。MS  (M+1)  310.2.
【０３８９】
（Ｓ）−１−ニトロ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．４８５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、３１滴の含水ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ  １０ｍｌ中で水２滴を添加することにより調製）を含むＡＣＮ（２５ｍＬ）中でスラリーにした。デス−マーチンペルヨージナン試薬（１．４０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１８時間、撹拌した。室温まで冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液５ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭに注ぎ入れ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）、次いでブラインにより洗浄した。化合物をＥＡで摩砕して、（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．１５０ｇ、３０％）を得た。MS  (M+1)  324.3.
【０３９０】
化合物１６：（Ｓ）−１−アミノ−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化１５３】
2020504711.tif 000156
【０３９１】
（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−１−ニトロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．０１８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて、触媒量の活性炭（５０〜７０％含水粉体）上、白金１％およびバナジウム２％を添加した。反応物を水素ガス下で３時間、撹拌し、次いで、セライトにより濾過した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−１−アミノ−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（０．０１０ｇ、純度７０％）を得た。MS  (M+1)  294.3.
【０３９２】
化合物１７：（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−カルボニトリル
【化１５４】
2020504711.tif 000157
【０３９３】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のメチル４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（２０．０ｇ、１２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２３．９ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、一晩、撹拌した。混合物を氷水中で希釈し、１５分間、撹拌した。次いで、これを濾過し、ケーキを水により洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（２８．１ｇ、９３．６％）を黄色固体として得た。
【０３９４】
四塩化炭素（８０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（２８．１ｇ、１２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２５．６ｇ、１４３．８ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（ＢＰＯ）（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃まで５時間、加熱した。これを濾過し、濾液を石油中ＥＡ（０％から６％）で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２６．３ｇ、７０．１％）を白色固体として得た。
【０３９５】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（５．７５ｇ、４４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（７．６１ｇ、７４．９１ｍｍｏｌ）およびメチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１１．６８ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで２時間、加温した。混合物を濃縮し、残渣を石油中ＥＡ（０％から１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（９．２１ｇ、６８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=361  [M+H]+.
【０３９６】
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（９．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリメチルアルミニウム（１５３ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を添加した。塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を０℃で混合物中に滴下添加し、次いで、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを石油中ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−１−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（７．０４ｇ、８５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=329,  331  [M+H]+.
【０３９７】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（１．１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（３９４ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（３２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン［ｄｐｐｆ］（３９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波により１５０℃まで１時間、加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ：ＭｅＯＨ（０％から１０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−４−オキソ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−カルボニトリル（７００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =276  [M+H]+.
【０３９８】
ＡＣＮ（１２０ｍＬ）および湿ったジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−オキソ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−カルボニトリル（５．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン（１９．９ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、６時間、撹拌した。室温まで冷却した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）（２００ｍＬ）、次いでブラインにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−カルボニトリル（３．３ｇ、６１．１％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  =290  [M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.77  (s,  1  H),  8.55  (s,  1  H),  5.18-5.15  (m,  1  H),  4.64(dd,  J=18.8,  38.8,  2  H),  3.07-3.02  (m,  1  H),  2.58  (s,  1  H),  2.45  (s,  1  H),  2.10-2.01  (m,  2  H),  1.82  (s,  1  H).
【０３９９】
化合物１８：（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化１５５】
2020504711.tif 000158
【０４００】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−カルボニトリル（３．３ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．７８ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１ｇ）を添加した。次いで、懸濁液を水素雰囲気下室温で１０時間、撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残渣を石油中ＥＡ（２０％から１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（２．５７ｇ、５７．２％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=394  [M+H]+.
【０４０１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０８９０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで加温し、１．５時間、撹拌した。反応物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を水中で希釈した。これをＤＣＭで抽出した。水性相を凍結乾燥して、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１０．８ｍｇ）を黄褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.77  (s,  1  H),  8.26  (s,  3  H),  8.11  (s,  1  H),  5.20-5.16  (m,  1  H),  4.48(dd,  J=14.0,  18.8,  2  H),  4.27  (s,  2  H),  3.11-3.04  (m,  1  H),  2.59  (s,  1  H),  2.18-1.99  (m,  3  H),  1.85-1.81  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z  294  [M+H]  +.
【０４０２】
化合物１９：（Ｓ）−３−（１−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１５６】
2020504711.tif 000159
【０４０３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でシアン化亜鉛（４．５１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（５８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン［ｄｐｐｆ］（７６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中Ｎ２下１５０℃で１時間、撹拌した。懸濁液を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを（石油エーテル／ＥＡ＝５０／１から２０／１）で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（１．２０ｇ、５２％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.28  (s,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.67  (s,  3H).  MS  (ESI)  m/z  182.0  [M+H]  +.
【０４０４】
水／ピリジン／ＡｃＯＨ＝１／２／１（５ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル５−シアノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（９００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および次亜リン酸ナトリウムの溶液に、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、水を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥＡ＝１００／１から８０／１から６０／１で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル５−ホルミル−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（４１０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.13  (s,  1H),  8.43  (s,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.82  (s,  3H).  MS  (ESI)  m/z  185.0  [M+H]+.
【０４０５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（４１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１．８ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素雰囲気下室温で一晩、撹拌した。反応物を０℃でＮａＨＣＯ３（水溶液）によりクエンチし、次いで、混合物をＤＣＭで抽出し、ブライン（１２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥＡ＝１００／１から８０／１から７０／１で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル５−（ジフルオロメチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（３４０ｍｇ、７４％）を赤色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.19  (s,  1H),  6.91  (t,  J=55.5  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  2.53  (s,  3H).
【０４０６】
四塩化炭素（６ｍＬ）中のメチル５−（ジフルオロメチル）−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（４４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）（１７２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を９０℃で一晩、撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去して、粗製のメチル４−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（５４０ｍｇ）を黄色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.23  (s,  1H),  6.91  (t,  J=55.5  Hz,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.93  (s,  3H).
【０４０７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（２５３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間、撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥＡ＝２／１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−４−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（３１０ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  333.0  [M+H]+.
【０４０８】
トリメチルアルミニウム（４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）−４−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液中に添加した。混合物を窒素雰囲気下室温で５時間、撹拌した。混合物を０℃で塩化アンモニウム（水溶液）によりクエンチし、次いで、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（７０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から５０／１）上で精製して、（Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（１６０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (s,  1  H),  7.03  (t,  J=71.4  Hz,  1  H),  5.93  (s,  1  H),  5.31-5.12  (m,  1  H),  4.95  (d,  J=6.3  Hz,  1  H),  4.37  (d,  J=16.2  Hz,  1  H),  3.45-3.40(m,  1  H),  3.30-3.27  (m,  1H),  2.17-2.11  (m,  1H),  1.98-1.82  (m,  3  H),  1.74-1.61  (m,  1H),  1.52-1.47  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z  301.0  [M+H]+.
【０４０９】
フルオロベンゼン／ジメチルスルホキシド（６ｍＬ／０．６ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（５６４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（１−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（７４ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.59  (s,  1  H),  8.22  (s,  1  H),  7.32  (t,  J=55.6  Hz,  1  H),  5.11-5.07  (m,  1  H),  4.47  (s,  2  H),  2.99  (t,  J=13.2  Hz,  1  H),  2.42  (s,  1  H),  2.13  (s,  1  H),  2.04-1.93  (m,  2  H),  1.73  (s,  1  H  ).  MS  (ESI)  m/z  315.0  [M+H]+.
【０４１０】
化合物２０：（Ｓ）−３−（１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【化１５７】
2020504711.tif 000160
【０４１１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン（２．０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（ＨＯＳＵ）（９８８ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８８６ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１０時間、撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、濾液を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを石油中ＥＡ（１０％から６０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）カルバメート（７７５ｍｇ、４２．１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)δ:  11.18  (s,  1  H),  7.44  (d,  J=8.4  Hz,  1  H),  4.32-4.26  (m,  1  H),  2.87-2.82  (m,  1  H),  2.47-2.41  (m,  1  H),  1.37  (s,  9  H).
【０４１２】
ＤＣＭ（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）カルバメート（６７５ｍｇ、３．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３．５時間、撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させて、粗製の（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン（３５９．７ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。MS  (ESI)  m/z=115.1  [M+H]+.
【０４１３】
ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノピロリジン−２，５−ジオン（３）（３５９．７ｍｇ、３．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメチル５−ブロモ−４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（８２０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６６４．６ｍｇ、６．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を除去し、残渣を石油中ＥＡ（１０％から１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（５８４ｍｇ、６４．２％）を黄色固体として得た。
【０４１４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、３．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５に調節し、次いで、溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させて、粗製の（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸（４３２ｍｇ、１００％）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０４１５】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−４−（（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸（４３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１９．３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを石油中ＥＡ（３０％から５０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−３−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（２３８ｍｇ、５８．３％）を薄黄色固体として得た。
【０４１６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（２２６ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。これを脱気し、窒素で２回パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（２９７．６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（９０６．３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１３０℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝１：２）により精製して粗生成物（４５ｍｇ）を得、これをＣ１８、４．６×５０ｍｍカラム上で０．０２％ＮＨ４Ａｃ中５％から９５％ＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、（Ｓ）−３−（１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（５．１ｍｇ、２．８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ:  11.23  (s,  1  H),  7.78  (s,  1  H),  5.12  (dd,  J=6.4,  9.6  Hz,  1  H),  4.27  (dd,  J=15.2,  108.8  Hz,  2  H),  2.98-2.82  (m,  2H),  2.39  (s,  3  H).  MS  (ESI)  m/z=250.9  [M+H]  +.
【０４１７】
化合物２１：３−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化１５８】
2020504711.tif 000161
【０４１８】
四塩化炭素（５０ｍＬ）中のメチル２−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（１．９ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃まで５分間、加熱し、アゾジイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．０５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を８５℃で一晩、撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を石油中ＥＡ（０％から１０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（６６０ｍｇ、２３．５％）を黄色油状物として得た。
【０４１９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（６９６．３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（７１３．４ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびメチル２−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（６６０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０％から１０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル２−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１９５ｍｇ、２４．５％）を緑色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=283  [M+H]+.
【０４２０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．６９１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１Ｍ、１．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ３〜４に調節した。次いで、これを濃縮して、粗製の２−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸（１８５．３ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
【０４２１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸（１８５．３ｍｇ、０．６９１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１４３．１ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、３−（エチルイミノメチリデンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１９９．１ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７５ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を水で希釈し、ＥＡ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃ１８、４．６×５０ｍｍカラム上で０．０２％ＮＨ４Ａｃ中５％から９５％ＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７．５ｍｇ、４．３％）を黄褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1  H),  7.69  (d,  J=4.4,  1  H),  7.24  (d,  J=4.8,  1  H),  5.04-4.99  (m,  1  H),  4.56-4.43  (m,  2  H),  2.90-2.86  (m,  1  H),  2.62  (s,  1  H),  2.38-2.34  (m,  1  H),  2.03-1.99  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z=251  [M+H]+.
【０４２２】
化合物２２：３−シクロペンチル−５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化１５９】
2020504711.tif 000162
【０４２３】
４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（３．７５Ｎ、７７．４ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）の溶液を８０℃まで加熱した。次いで、過マンガン酸カリウム（１０．６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を、加温溶液に４．２１ｇずつ２時間かけて添加した。得られた懸濁液を還流温度まで３時間、加熱し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨにより２回および水により２回洗浄した。溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＜３に酸性化し、ＤＣＭにより２回洗浄し、濃縮して固体残渣を得た。粗生成物を水から再結晶化して、４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボン酸（１．７ｇ、３０％）を白色固体として得た。
【０４２４】
乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボン酸（１．７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（６８１ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を８０℃まで１６時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を石油エーテル：ＥＡ（０％から８％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ジメチル４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボキシレート（１．１５ｇ、６１％）を無色油状物として得た。
【０４２５】
トルエン／水（４０ｍＬ／４ｍＬ）中のジメチル４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボキシレート（１．１５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（２．２６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素で２回パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（９５７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＥＡ／石油エーテル（０％から３％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ジメチル４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チオフェン−２，３−ジカルボキシレート（６１９ｍｇ、５６．６％）を白色固体として得た。
【０４２６】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジメチル４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チオフェン−２，３−ジカルボキシレート（６１９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（６１９ｍｇ）を添加し、懸濁液を水素（１ａｔｍ）下室温で１６時間、撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、ジメチル４−シクロペンチルチオフェン−２，３−ジカルボキシレート（５７３ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
【０４２７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジメチル４−シクロペンチルチオフェン−２，３−ジカルボキシレート（５７３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム（１５４．１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で２時間、撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に調節した。懸濁液を濃縮して、４−シクロペンチルチオフェン−２，３−ジカルボン酸（４８０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０４２８】
無水酢酸（５ｍＬ）中の４−シクロペンチルチオフェン−２，３−ジカルボン酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃まで２時間、加熱した。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させて、３−シクロペンチルチエノ［２，３−ｃ］フラン−４，６−ジオン（９０ｍｇ、粗製物）を油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【０４２９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロペンチルチエノ［２，３−ｃ］フラン−４，６−ジオン（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３３３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４時間、撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、混合物を８５℃まで１８時間、加熱した。混合物をＥＡ／石油エーテル２０％から６０％で溶出するシリカゲル上で精製して、３−シクロペンチル−５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１７．０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.08  (s,  1H),  7.36  (s,  1H),  5.05-5.00  (m,  1H),  3.44-3.40  (m,  1H),  2.88-2.82  (m,  1H),  2.60-2.55  (m,  1H),  2.47-2.42  (m,  1H),  2.20-2.12  (m,  2H),  2.07-2.01  (m,  1H),  1.77-1.60  (m,  6H).  MS  (ESI)  m/z  332.8  [M+H]  +.
【０４３０】
化合物２３：３−（１−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化１６０】
2020504711.tif 000163
【０４３１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−５−（ジフルオロメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２４２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４４７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上で精製して、メチル５−（ジフルオロメチル）−４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、６１％）を茶褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.73  (s,  1H),  8.52  (s,  1  H),  7.5  (t,  J=54.4  Hz,  1  H),  4.07-4.06  (m,  2H),  3.29-3.24  (m,  1H),  2.95-2.82  (m,  1H),  2.53-2.52  (m,  1H),  2.14-2.07  (m,  1  H),  1.74-1.64  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z  333.0  [M+H]  +.
【０４３２】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の５−（ジフルオロメチル）−４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリメチルアルミニウム（４．８ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を添加した。混合物を室温まで加温し、６時間、撹拌を続けた。反応物をアンモニウム塩酸塩（水溶液）によりクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層を分取ＴＬＣにより精製して、３−（１−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５．６ｍｇ、３．１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1  H),  8.28  (s,  1  H),  7.37  (t,  J=55.6,  1  H),  5.05-5.00  (m,  1  H),  4.48-4.33  (m,  2  H),  2.92-2.83  (m,  1  H),  2.64  (d,  J  =25.2,  1  H),  2.37-2.33  (m,  1  H),  2.02-1.97  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z=301  [M+H]+.
【０４３３】
化合物２４：（Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１６１】
2020504711.tif 000164
【０４３４】
氷ＡｃＯＨ（３８ｍＬ）中のメチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６．１５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃まで加熱した。臭素（７．５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を滴下添加し、８５℃で１２時間、撹拌した。溶液を５０℃まで冷却し、亜鉛（７．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、混合物を８５℃で１時間、撹拌した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、次いで、水およびＥＡを添加した。有機層を水により洗浄し、濃縮乾固して、メチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（１２ｇ、８０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  (s,  1  H),  3.85  (s,  3  H),  2.54  (s,  3  H).
【０４３５】
四塩化炭素（８ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３９２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２５４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１０時間、撹拌した。次いで、混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲル（石油）上で精製して、メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、３７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.47  (s,  1  H),  4.89  (s,  2  H),  3.92  (s,  3  H).
【０４３６】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。２時間後、水を添加し、粗製の混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル（ＥＡ）上で精製して、（Ｓ）−メチル４−ブロモ−３−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、６９％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  (s,  1  H),  5.88  (s,  1  H),  4.15  (q,  J=7.5  Hz,  2  H),  3.89  (s,  3  H),  3.32  (d,  J=7.5  Hz,  1  H),  3.18-3.14  (m,  2  H),  1.87-1.38  (m,  6  H).
【０４３７】
ＡＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−ブロモ−３−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下０℃でトリメチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ溶液）（３ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=330.9  [M+H]+.
【０４３８】
トルエン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下１００℃で一晩、撹拌した。室温まで冷却した後、水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（７０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=317.0  [M+H]+.
【０４３９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加した。混合物を水素下室温で一晩、撹拌し、次いで、濾過し、蒸発させて、（Ｓ）−３−シクロペンチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（６０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=319.0  [M+H]+.
【０４４０】
フルオロベンゼン（５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−シクロペンチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でデス−マーチン試薬（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩、撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を濾過した。濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、分取ＴＬＣ（石油／ＥＡ＝１／１）により精製して、（Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（１２ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.68  (s,  1  H),  7.64  (s,  1  H),  5.13  (dd,  J=5.6,  8.4  Hz,  1  H),  4.46  (s,  2  H),  3.10-3.02  (m,  2  H),  2.58-2.54  (m,  1  H),  2.28-2.23  (m,  1  H),  2.10-1.99  (m,  4  H),  1.80-1.72  (m,  3  H),  1.65-1.53  (m,  4  H).  MS  (ESI)  m/z=333.1  [M+H]+.
【０４４１】
化合物２５：（Ｓ）−３−（３−クロロ−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン
【化１６２】
2020504711.tif 000165
【０４４２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（２３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、撹拌し、続いて、ＥＡおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により後処理し、濾過し、有機相を濃縮して、固体を得た。ＥＡおよびヘキサンで摩砕して、（Ｓ）−３−（３−クロロ−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（３５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  313.8  [M+H]+.  1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  10.7(s,1  H),  5.11  (d,1  H),  4.26  (d,  2H),  3.04  (m,  1  H),  2.56  (m,  1  H),  2.17  (m,  1H),  2.02  (m,  2  H),  1.81  (m,  1  H).  
【０４４３】
化合物２６：２−シクロペンチル−５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化１６３】
2020504711.tif 000166
【０４４４】
５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（５．１Ｎ、１００ｍＬ、０．５１ｍｏｌ）の溶液を８０℃まで加熱し、次いで、過マンガン酸カリウム（１８．０ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）を加温溶液に３．０ｇずつ１時間かけて添加した。得られた懸濁液を還流温度まで３時間、加熱し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨで２回および水により２回洗浄した。溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＜３に酸性化し、水により２回洗浄し、濃縮して固体残渣を得た。粗生成物を水から再結晶化して、５−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボン酸（２．７ｇ、４７％）を白色固体として得た。
【０４４５】
乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボン酸（２．９ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（２．７４ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を７０℃まで１６時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル：ＥＡ（０％から８％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ジメチル５−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボキシレート（２．０ｇ、６２％）を無色油状物として得た。
【０４４６】
ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のジメチル５−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６９５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素で２回パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（４１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＥＡ／石油エーテル（０％から５％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ジメチル５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チオフェン−２，３−ジカルボキシレート（４１０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。
【０４４７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チオフェン−２，３−ジカルボキシレート（４１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、懸濁液を水素（１ａｔｍ）下室温で６時間、撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、ジメチル５−シクロペンチルチオフェン−２，３−ジカルボキシレート（３９０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０４４８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジメチル５−シクロペンチルチオフェン−２，３−ジカルボキシレート（３９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム（３０５ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で２時間、撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に調節した。懸濁液を濃縮して、５−シクロペンチルチオフェン−２，３−ジカルボン酸（３３０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０４４９】
無水酢酸（７ｍＬ）中の５−シクロペンチルチオフェン−２，３−ジカルボン酸（２８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に。反応物を１４０℃まで２時間、加熱した。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させて、２−シクロペンチルチエノ［２，３−ｃ］フラン−４，６−ジオン（３００ｍｇ、粗製物）を白色油状物として得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【０４５０】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−シクロペンチルチエノ［２，３−ｃ］フラン−４，６−ジオン（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．０２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４時間、撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２１５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、８５℃まで１８時間、加熱した。混合物をＥＡ／石油エーテル２０％から６０％で溶出するシリカゲル上で精製して、２−シクロペンチル−５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（１８０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.08  (s,  1H),  7.36  (s,  1H),  5.05-5.00  (m,  1H),  3.44-3.40  (m,  1H),  2.91-2.82  (m,  1H),  2.60-2.55  (m,  1H),  2.50-2.42  (m,  1H),  2.18-2.12  (m,  2H),  2.07-2.02  (m,  1H),  1.80-1.61  (m,  6H).  MS  (ESI)  m/z  331.1  [M-H]  +.
【０４５１】
化合物２７：１−シクロペンチル−５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン
【化１６４】
2020504711.tif 000167
【０４５２】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル２−オキソプロパノエート（２０ｇ、１７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−シアノアセテート（２０ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）および硫黄（７．５４ｇ、２３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、次いで、ＴＥＡ（４６ｍＬ、３３１．８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり添加した。反応物を５０℃まで加熱し、一晩、撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）との混合物に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×２００ｍＬ）、続いて、ブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製して、３−エチル４−メチル２−アミノチオフェン−３，４−ジカルボキシレート（２４．７９ｇ、６１．３４％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.26  (s,  2H),  6.70  (s,  1H),  4.10  (m,  2H),  3.68  (s,  3H),  1.17  (m,  3H).  MS  (ESI)  m/z  230.1[M+H]+.
【０４５３】
ＨＣｌ（５００ｍＬ、２Ｎ）中の３−エチル４−メチル２−アミノチオフェン−３，４−ジカルボキシレート（２４．７９ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（１１．２ｇ、１６２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、撹拌した。次いで、ヨウ化カリウム（４４．８３ｇ、２７０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温まで加温し、４５分間、撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製して、３−エチル４−メチル２−ヨードチオフェン−３，４−ジカルボキシレート（１８．１９ｇ、４９．４６％）を黄色油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.45  (s,  1  H),  4.30-4.32  (m,  2  H),  4.10-4.15  (m,  2  H),  3.77  (s,  3H),  1.26-12.9  (m,  3  H).  MS  (ESI)  m/z  341.0  [M+H]+.
【０４５４】
トルエン／水（５０ｍＬ／５ｍＬ）中の３−エチル４−メチル２−ヨードチオフェン−３，４−ジカルボキシレート（３．０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２］（１．２９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を加熱還流し、１６時間、撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製して、３−エチル４−メチル２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボキシレート（１．３９５ｇ、５６．４３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.21  (s,  1H),  6.10  (s,  1H),  4.24-4.27  (m,  2  H),  3.75  (s,  3H),  2.57-2.62  (m,  2  H),  2.422.46  (m,  2  H),  1.91-1.95  (m,  2  H),  1.21-1.25  (m,  3  H).  MS  (ESI)  m/z  281.0  [M+H]+.
【０４５５】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−エチル４−メチル２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボキシレート（１．３４２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｔ−Ｃ（含有率１０％、０．３ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で２回パージした。混合物を水素雰囲気下で２時間、撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、３−エチル４−メチル２−シクロペンチルチオフェン−３，４−ジカルボキシレート（１．３０４ｇ、９６．４８％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.04  (s,  1  H),  4.23-4.25  (m,  2  H),  3.75  (s,  3  H),  2.40  (s,  1  H),  2.06-2.12  (m,  2  H),  1.651.70  (m,  6  H),  1.251.28  (m,  3  H).  MS  (ESI)  m/z  283.1  [M+H]+.
【０４５６】
ＨＣｌ（２５ｍＬ、２Ｎ）中の３−エチル４−メチル２−シクロペンチルチオフェン−３，４−ジカルボキシレート（１．３０３ｇ、４．６１５ｍｍｏｌ）の溶液を還流し、１６時間、撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で精製して、２−シクロペンチルチオフェン−３，４−ジカルボン酸（０．９６２ｇ、８６．７％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  13.05  (br,  2H),  7.92  (s,  1H),  3.15  (s,  1H),  1.98-2.01  (m,  2H),  1.73-1.75  (m,  6H).  MS  (ESI)  m/z  240.1  [M+H]+.
【０４５７】
室温で無水酢酸（１０ｍＬ）中の２−シクロペンチルチオフェン−３，４−ジカルボン酸（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を１３５℃で一晩、還流した。溶媒を除去して、粗製の４−シクロペンチルチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。
【０４５８】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−シクロペンチルチエノ［３，４−ｃ］フラン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１８１．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３５．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を７０℃で一晩、加熱した。反応が完了した後、溶媒を除去して粗生成物を得、これをＥＡ中石油エーテル１０％から２０％を用いる分取ＴＬＣにより精製して、１−シクロペンチル−５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４，６（５Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、２７．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.07  (d,  J=6.4  Hz,1  H),  8.19  (s,  1  H),  5.05-5.00  (m,  1  H),  3.62-3.35  (m,  1  H),  2.91-2.82  (m,  1  H),  2.59-2.50  (m,  1  H),  2.46-2.42  (m,  1  H),  2.19-2.18  (m,  2  H),  2.05-1.97  (m,  1  H),  1.81  (s,  2  H),  1.67  (s,  4  H).  MS  (ESI)  m/z  333.1  [M+H]+.
【０４５９】
化合物２８：（Ｓ）−１−メチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン
【化１６５】
2020504711.tif 000168
【０４６０】
ジオキサン／水（１２ｍＬ／４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（３００ｍｇ、０．９１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で炭酸セシウム（８９１．８ｍｇ、２．７４４ｍｍｏｌ）を添加した。雰囲気を窒素で２回交換した。次いで、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（１．２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１０５．７ｍｇ、０．０９１４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９０℃で一晩、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥＡ  ０％から６％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−１−メチル−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン（５９．４ｍｇ、２４．６％）を黄色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  δ:  7.81  (t,  J=5.2  Hz,  1  H),  7.71  (s,  1  H),  4.81  (d,  J=10.4  Hz,  1  H),  4.36  (dd,  J=14.8  Hz,  2  H),  3.27-3.19  (m,  1  H),  3.12-3.07  (m,  1  H),  2.41  (s,  3  H),  1.98  (t,  J=10.0  Hz,  2  H),  1.84-1.66  (m,  3  H),  1.32-1.24  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z  265  [M+H]+.
【０４６１】
化合物２９：３−（４−オキソ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化１６６】
2020504711.tif 000169
【０４６２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（１−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２滴のヘキサメチルホスホルアミドを添加した。混合物を８０℃で２日間、撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、Ｃ１８、４．６×５０ｍｍカラム上で０．０２％ＮＨ４Ａｃ中５％から９５％ＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（２０ｍｇ、９％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  318.8  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.00  (s,  1  H),  8.47  (s,  1  H),  5.04  (dd,  J=5.2,  13.6  Hz,  1  H),  4.45  (q,  J=16.8  Hz  ,  2  H),  2.89-2.85  (m,  1  H),  2.60-2.56  (m,  1  H),  2.41-2.36  (m,  1  H),  2.00-1.97  (m,  1  H).
【０４６３】
化合物３０：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１６７】
2020504711.tif 000170
【０４６４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで加温し、１．５時間、撹拌した。これを濃縮して溶媒を除去し、残渣を水中で希釈し、ＤＣＭにより洗浄した。水性層を真空で乾燥させて、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４４．７ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  294  [M+H]  +.
【０４６５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４４．７ｍｇ、０．１５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２−クロロ−４−イソシアネート−１−メチルベンゼン（３０．７ｍｇ、０．１８３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８．６ｍｇ、０．３８１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、２時間、撹拌した。これを濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％から１０％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（２９．４ｍｇ、４１．９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1  H),  8.78  (s,  1  H),  7.88  (s,  1  H),  7.64  (s,  1  H),  7.21-7.14  (m,  2  H),  6.85  (t,  J=6.0,  1  H),  5.15  (dd,  J=4.8,  12.0,  1  H),  4.42  (dd,  J=4.8,  17.6,  4  H),  3.10-3.03  (m,  1  H),  2.57  (d,  J=17.2,  1  H),  2.24  (s,  3  H),  2.18-2.15  (m,  1  H),  2.10-2.00  (m,  2  H),  1.84-1.79  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z  461  [M+H]  +.
【０４６６】
化合物３１：（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド
【化１６８】
2020504711.tif 000171
【０４６７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）酢酸（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および３−（エチルイミノメチリデンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジエチルイソプロピルアミン（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物に（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を添加した。得られた溶液を室温で１６時間、撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得、これをＣ１８、４．６×５０ｍｍカラム上で０．０２％ＮＨ４Ａｃ中５％から９５％ＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（３９ｍｇ、２２．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.67  (s,  1H),  8.71  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.26  (d,  J=7.6  Hz  ,1H),  7.13  (d,  J  =6.4  Hz  ,1H),  5.11  (dd,  J  =6.4,  12.0  Hz,  1H),  4.42  (d,  J=5.6  Hz,  2H),  4.23  (q,  J=13.6  Hz,  2H),  3.44  (s,  2H),  3.08-3.00  (m,  1H),  2.56  (d,  J  =15.6  Hz,  1H),  2.28  (s,  3H),  2.08-1.94  (m,  3H),  1.82-1.75  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z=460.0,  462.0  [M+H]  +.
【０４６８】
化合物３２：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１６９】
2020504711.tif 000172
【０４６９】
トルエン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（６０９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、８０℃で０．５時間、還流した。次いで、混合物を濃縮して、２−クロロ−４−イソシアネート−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。ＴＨＦ中の２−クロロ−４−イソシアネート−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンの溶液に、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５２．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをＣ１８、４．６×５０ｍｍカラム上で０．０２％ＮＨ４Ａｃ中５％から９５％ＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（６．５ｍｇ、７．１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.70  (s,  1H),  9.34  (s,  1H),  7.88  (s,  2H),  7.69  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =8.8  Hz,  1H),  7.11  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  5.14  (dd,  J  =7.6,  12.4  Hz,  1H),  4.46  (d,  J  =5.2  Hz,  2H),  4.40  (d,  J  =4.8  Hz,  2H),  3.07-3.01  (m,  1H),  2.57-2.49  (m,  1H),  2.19-1.96  (m,  3H),  1.88-1.76  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z  515.0,  517.0  [M+H]  +
【０４７０】
化合物３３：１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１７０】
2020504711.tif 000173
【０４７１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６１．８ｍｇ、０．２２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（５６．１ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（イソシアネートメチル）−１−メチルベンゼン（８０．５ｍｇ、０．４４３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで４時間、加温した。化合物は完全に消費され、新しいスポットが存在していた。混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％から１０％で溶出するシリカゲル上で精製して、１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（３１．８ｍｇ、３１．２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1  H),  7.84  (s,  1  H),  7.27-7.10  (m,  3  H),6.64  (d,  J=17.6,  2  H),  5.00  (d,  J=13.2,  1  H),  4.36-4.14  (m,  6  H),  2.92-2.85  (m,  1  H),  2.57  (d,  J  =18.4,  1  H),  2.28  (s,  3  H),  2.22-2.19  (m,  1  H),  1.97-1.94  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z=461  [M+H]+.
【０４７２】
化合物３４：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１７１】
2020504711.tif 000174
【０４７３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１０１．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−（イソシアネートメチル）−１−メチルベンゼン（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これをＣ１８、４．６×５０ｍｍカラム上で０．０２％ＮＨ４Ａｃ中５％から９５％ＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（４３．３ｍｇ、４５．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.27-7.25  (m,  2H),  7.11  (dd,  J  =6.0,  7.6  Hz,  1H),  6.69-6.61  (m,  2H),  5.13  (dd,  J  =6.4,  12.0  Hz,  1H),  4.38-4.27  (m,  4H),  4.19  (d,  J=6.0  Hz,  2H),  3.09-3.02  (m,  1H),  2.56  (d,  J  =18.0  Hz,  1H),  2.28  (s,  3H),  2.09-1.96  (m,  3H),  1.79-1.76  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z=475.1,  477.1[M+H]  +.
【０４７４】
化合物３５：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素
【化１７２】
2020504711.tif 000175
【０４７５】
四塩化炭素（５０ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．８３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（２４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を８０℃で１６時間、加熱した。反応物を室温まで冷却し、固体を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥＡ  ０％から５％で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．７ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
【０４７６】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（１．７４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１時間、撹拌した。溶媒を除去し、石油エーテル／ＥＡ  ５０％から１００％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−メチル５−ブロモ−３−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．４２ｇ、４５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  360.9  [M+H]  +.
【０４７７】
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−ブロモ−３−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．６７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリメチルアルミニウム（３７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を添加した。懸濁液を室温で４時間、撹拌した。混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、次いで、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（７０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥＡ  ５０％から１００％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１．０ｇ、６５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  328.9  [M+H]  +
【０４７８】
ＤＭＦ中の（Ｓ）−２−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（２０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン［ｄｐｐｆ］（２３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２７８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下マイクロ波中１５０℃で１時間、撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥＡ  ５０％から１００％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−６−オキソ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニトリル（４６０ｍｇ、４６％）を赤色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  276.0  [M+H]  +.
【０４７９】
ＡＣＮ／ＤＭＳＯ（２１ｍＬ／３．５ｍＬ、ＤＭＳＯ中１滴の水）中の（Ｓ）−６−オキソ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニトリル（３６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．３８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間、加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥＡ  ５０％から１００％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  289.9  [M+H]  +.
【０４８０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）を添加し、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート［（Ｂｏｃ）２Ｏ］（３７７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を水素下室温で１６時間、撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）により洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ０％から４％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  392.0  [M-H]  +.
【０４８１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（2,2,2-trifluoactic  acid）（１．５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で２時間、撹拌した。懸濁液を濃縮して粗生成物（６０．０ｍｇ）を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４８２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−３−（２−（アミノメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で撹拌し、次いで、２−クロロ−４−イソシアネート−１−メチルベンゼン（６９．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で２時間、撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％から１０％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素（５３．０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.68  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  7.65  (d,  J=2.4  Hz  ,1H),  7.20-7.13  (m,  2H),  6.89-6.86  (m,  1H),  5.14-5.10  (m,  1H),  5.20  (d,  J=6  Hz,  2H),  4.51  (d,  J=2.4  Hz,  2H),  3.08-3.04  (m,  1H),  2.59-2.53  (m,  1H),  2.25-2.16  (m,  4H),  2.10-1.98  (m,  2H),  1.81-1.75  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z  461.1  [M+H]  +.
【０４８３】
化合物３６：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２，４−ジメチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１７３】
2020504711.tif 000176
【０４８４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジメチルアニリン（２７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（３５．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、撹拌した。次いで、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルロ酢酸塩（５１．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（５−クロロ−２，４−ジメチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（２６．１ｍｇ、３１．１％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  474.8  [M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.69  (s,  1H),  7.87  (d,  J=6.4  Hz,  3H),  7.18  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.14  (dd,  J  =7.2,  12.0  Hz,  1H),  4.46  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.39  (d,  J=4.0  Hz,  2H),  3.09-3.01  (m,  1H),  2.56  (d,  J  =16.4  Hz,  1H),  2.22  (s,  3H),  2.16-1.96  (m,  6H),  1.84-1.77  (m,  1H).
【０４８５】
化合物３７：（Ｓ）−１−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素
【化１７４】
2020504711.tif 000177
【０４８６】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−メチルピリジン−３−アミン（２７．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（５０．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、撹拌した。次いで、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素（１３．２ｍｇ、１２．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.70  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.41  (d,  J=2.8  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.75  (dd,  J  =5.6,  8.4  Hz,  1H),  7.11  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.88  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  5.14  (dd,  J  =6.8,  12.0  Hz,  1H),  4.44  (d,  J=4.4  Hz,  2H),  4.39  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  3.08-3.01  (m,  1H),  2.54  (d,  J  =21.2  Hz,  1H),  2.37  (s,  3H),  2.17-1.96  (m,  3H),  1.82-1.77  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z  427.8[M+H]  +.
【０４８７】
化合物３８：（Ｓ）−１−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１７５】
2020504711.tif 000178
【０４８８】
トルエン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（６０９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、８０℃で０．５時間、還流した。次いで、混合物を濃縮して、粗製の４−イソシアネート−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。ＴＨＦ（４ｍｌ）中の粗製の４−イソシアネート−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの溶液に、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５２．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２５．７ｍｇ、２９．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.69  (s,  1H),  8.94  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.85  (d,  J=2.4  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =6.4,  8.4  Hz,  1H),  7.28  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.89  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  5.14  (dd,  J  =6.8,  12.0  Hz,  1H),  4.45  (d,  J  =6.0  Hz,  2H),  4.39  (d,  J  =4.8  Hz,  2H),  3.09-3.01  (m,  1H),  2.57-2.55  (m,  1H),  2.34  (s,  3H),  2.16-1.95  (m,  3H),  1.82-1.76  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z  495.1  [M+H]  +.
【０４８９】
化合物３９：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素
【化１７６】
2020504711.tif 000179
【０４９０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−３−（２−（アミノメチル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン（７５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で撹拌し、次いで、２−クロロ−４−（イソシアネートメチル）−１−メチルベンゼン（９３．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で２時間、撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％から１０％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素（２２．９．０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.68  (s,  1H),  7.28-7.07  (m  ,4H),  6.77-6.63  (m,  2H),  5.14-5.10  (m,  1H),  4.46-4.35  (m,  4H),  4.19  (d,  J=5.6  Hz,  2H),  3.08-3.01  (m,  1H),  2.58-2.50  (m,  1H),  2.28-2.17  (m,  4H),  2.12-1.99  (m,  2H),  1.82-1.77  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z  475.1  [M+H]  +.
【０４９１】
化合物４０：１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素
【化１７７】
2020504711.tif 000180
【０４９２】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物中の５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化オキサリル（５．７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４時間、撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレートを淡黄色油状物として得た（３ｇ、４８％）。
【０４９３】
四塩化炭素（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．９２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩、撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレートを無色油状物として得た（２．６ｇ、６７％）。
【０４９４】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（１．１ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩、撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをＥＡ／石油エーテル（０％から４５％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレートを緑色固体として得た。（５００ｍｇ、１８．５％）。MS  (ESI)  m/z  402.9  [M+1+].
【０４９５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。次いで、溶媒を除去して、５−ブロモ−３−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸（４４０ｍｇ、１００％）を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。MS  (ESI)  m/z  346.8  [M+1]  +.
【０４９６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸（４３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間、撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去して残渣を得、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥＡで摩砕して、３−（２−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３６０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  328.9  [M+1]  +.
【０４９７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（９０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン［ｄｐｐｆ］（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波下１５０℃で１時間、撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去して残渣を得、これをＥＡ／石油エーテル（２０％から１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニトリル（１３８ｍｇ、５３％）を淡茶褐色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  276.0  [M+1]  +.
【０４９８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）の懸濁液に、２−クロロ−４−イソシアネート−１−メチルベンゼン（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素でパージし、室温で７時間、撹拌した。反応が完了した後、ラネーニッケルを濾過し、得られた溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素（９．９ｍｇ、１２．３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1  H),  8.80  (s,  1  H),  7.65  (s,  1  H),  7.19-6.89  (m,  3H)  6.89-6.88  (app.t,  J=6Hz,  1  H),  4.98-4.95  (dd,  J=4.4,  13.2  Hz,  1  H),  4.52-4.51  (d,  J=4.4  Hz  ,  2  H),  4.36-4.18  (q,  J=13.2  Hz,  2  H),  2.81-2.83  (m,  1  H),  2.59-2.55  (m,  1  H),  2.35-2.31  (m,  1  H),  2.23  (s,  3H),  1.99-1.98  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z  447.0  [M+1]+.
【０４９９】
化合物４１：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）チオ尿素
【化１７８】
2020504711.tif 000181
【０５００】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７０．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−（イソチオシアネートメチル）−１−メチルベンゼン（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）チオ尿素（４３．３ｍｇ、４５．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.70  (s,  1H),  9.75  (s,  1H),  8.37  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.30  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J  =6.4,  8.4  Hz,  1H),  5.15  (dd,  J  =7.2,  11.6  Hz,  1H),  4.88  (d,  J=6.0  Hz,  2H),  4.41  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  3.09-3.02  (m,  1H),  2.56  (d,  J  =18.0  Hz,  1H),  2.29  (s,  3H),  2.17-1.99  (m,  3H),  1.84-1.79  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z=477.0,  479.0[M+H]  +.
【０５０１】
化合物４２：（Ｓ）−１−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（３−イソプロピル−４−メチルフェニル）尿素
【化１７９】
2020504711.tif 000182
【０５０２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−イソプロピル−４−メチルアニリン（２６．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（３５．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、撹拌した。次いで、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５２．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（３−イソプロピル−４−メチルフェニル）尿素（２５．１ｍｇ、３０．３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.69  (s,  1H),  8.50  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.21  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.14  (dd,  J  =6.0,  8.4  Hz,  1H),  6.96  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  6.67  (t,  J=6.8  Hz,  1H),  5.14  (dd,  J  =6.8,  11.6  Hz,  1H),  4.43  (d,  J=5.6  Hz,  2H),  4.39  (d,  J=4.4  Hz,  2H),  3.05-3.01  (m,  2H),  2.56  (d,  J  =16.8  Hz,  1H),  2.20  (s,  3H),  2.17-1.96  (m,  3H),  1.82-1.77  (m,  1H),  1.13  (d,  J  =6.8  Hz,  6H).  MS  (ESI)  m/z=469.2[M+H]  +.
【０５０３】
化合物４３：（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１８０】
2020504711.tif 000183
【０５０４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−クロロ−５−イソプロピル−４−メチルアニリン（３２．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（３５．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、撹拌した。次いで、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５２．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（２３．８ｍｇ、２６．７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.53  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.09  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  6.80  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  5.14  (dd,  J  =4.0,  11.6  Hz,  1H),  4.43  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.39  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  3.14-3.01  (m,  2H),  2.59-2.56  (m,  1H),  2.24  (s,  3H),  2.16-1.97  (m,  3H),  1.82-1.76  (m,  1H),  1.14  (d,  J  =11.2  Hz,  6H).  MS  (ESI)  m/z  503.1,  505.1[M+H]  +.
【０５０５】
化合物４４：１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素
【化１８１】
2020504711.tif 000184
【０５０６】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）の懸濁液に、２−クロロ−４−（イソシアネートメチル）−１−メチルベンゼン（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素でパージし、室温で７時間、撹拌した。反応が完了した後、ラネーニッケルを濾過し、得られた溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素（１０．０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1  H),  7.28-7.26  (m,  2  H),  7.11-7.09  (d,  J=7.6Hz,  1  H),  7.05  (s,  1H)  6.74-6.72  (t,  J=11.6Hz,  1  H),  6.64-6.61  (t,  J=11.6  Hz,  1  H),  5.00-4.95  (q,  J=13.2  Hz  ,  1  H),  4.46-4.44  (d,  J=6  Hz,  2  H),  4.30  (s,  1  H),  4.22-4.19  (m,  3  H),  2.92-2.88  (m,  1  H),  2.50-2.49  (m,  1  H),  2.36-2.33  (m,  1  H),  2.28  (s,  3  H),  2.00-1.97  (m,  1  H).  MS  (ESI)  m/z  460.7  [M+1]+.
【０５０７】
化合物４５：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）メチル）尿素
【化１８２】
2020504711.tif 000185
【０５０８】
四塩化炭素（９０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（４ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５１８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩、撹拌した。固体を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲル上で精製して、メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（５．０３ｇ、７５．４％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)δ:  7.49  (s,  1  H),  4.91  (s,  2  H),  3.94  (s,  3  H).
【０５０９】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、１６．０２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノアゼパン−２−オン（２．４６ｇ、１９．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．２４ｇ、３２．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥＡで抽出した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−メチル４−ブロモ−３−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（３．２０ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  361.4  [M+H]  +.
【０５１０】
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−ブロモ−３−（（（２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−２−カルボキシレート（３．１６ｇ、８．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ）（５２．７ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩、撹拌した。これを飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、次いで、ＥＡで抽出した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（２．０５ｇ、７１．１％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  328.9  [M+H]  +.
【０５１１】
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．６５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（５２０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５１６ｍｇ、４．３９０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン［ｄｐｐｆ］（６５０ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下マイクロ波中１５０℃で１時間、撹拌した。これを濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−６−オキソ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−カルボニトリル（６３０ｍｇ、５９．６％）を灰色固体として得た。
【０５１２】
フルオロベンゼン／ＤＭＳＯ（３０ｍＬ／５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−オキソ−５−（２−オキソアゼパン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−カルボニトリル（５８０ｍｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、デスーマーチン試薬（２．６８ｇ、６．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで一晩、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍＬを添加し、続いて５分間、撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液／ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１混合物）（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−カルボニトリル（２２１ｍｇ、３３．４％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  290.0  [M+H]  +.
【０５１３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１０ｍｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下室温で３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＥＡ中で分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）メチル）カルバメート（７８．５ｍｇ、５７．７％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  395.0  [M+H]  +.
【０５１４】
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）メチル）カルバメート（３８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物（２８．３ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【０５１５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗生成物（２８．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２４．４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−イソシアネート−１−メチルベンゼン（１９．４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをＥＡ中で分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）メチル）尿素（３０．０ｍｇ、６７．４％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  460.7  [M+H]  +.  1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ:  10.70  (s,  1  H),  8.69  (s,  1  H),  7.77  (s,  1  H),  7.64  (d,  J=2.0  Hz,  1  H),  7.18  (d,  J=8.4  Hz,  1  H),  7.12  (dd,  J=8.0,  2.0  Hz,  1  H),  6.83  (t,  J=5.6  Hz,  1  H),  5.14  (dd,  J=11.2,  5.6  Hz,  1  H),  4.45  (d,  J=8.4  Hz,  2  H),  4.32  (d,  J=5.6  Hz,  2  H),  3.10-3.01  (m,  1  H),  2.56(d,  J=18.8  Hz,  1  H),  2.23  (s,  3  H),  2.20-1.97  (m,  3  H),  1.80-1.76  (m,  1  H).
【０５１６】
化合物４６：１−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１８３】
2020504711.tif 000186
【０５１７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン（２５．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温まで加温し、０．５時間、撹拌し、次いで、４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合物中に添加し、混合物を室温で１時間、撹拌した。ＴＬＣは、４−ニトロフェニル（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）カルバメートが生成していたことを示し、これを次のステップに直接使用した。
【０５１８】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の粗製の４−ニトロフェニル（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）カルバメートに、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸（2,2,2-trifluoroactic  acid）塩（５１．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（６６．７ｍｇ、８０．６％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  448.1  [M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.68  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.58  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.47  (t,  J  =5.2  Hz,  1H),  5.01  (dd,  J  =8.8,  14.0  Hz,  1H),  4.50  (d,  J=6.0  Hz,  2H),  4.27  (q,  J=46.4  Hz,  2H),  2.92-2.83  (m,  1H),  2.60-2.56  (m,  1H),  2.33-2.27  (m,  1H),  2.23  (s,  3H),  2.02-1.96  (m,  1H).
【０５１９】
化合物４７：１−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（３−イソプロピル−４−メチルフェニル）尿素
【化１８４】
2020504711.tif 000187
【０５２０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−イソプロピル−４−メチルアニリン（２７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、撹拌した。次いで、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（３−イソプロピル−４−メチルフェニル）尿素（２５．１ｍｇ、２９．９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  455.1[M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  8.51  (s,  1H),  7.86  (s,  1H),  7.20  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.14  (dd,  J  =6.0,  8.4  Hz,  1H),  6.96  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.67  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  5.01  (dd,  J  =8.4,  13.6  Hz,  1H),  4.42  (d,  J=5.6  Hz,  2H),  4.39  (q,  J=43.2  Hz,  2H),  3.06-2.99  (m,  1H),  2.93-2.84  (m,  1H),  2.57  (d,  J  =17.6  Hz,  1H),  2.32-2.23  (m,  1H),  2.19  (s,  3H),  2.00-1.96  (m,  1H),  1.13  (d,  J  =6.8  Hz,  6H).
【０５２１】
化合物４８：１−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１８５】
2020504711.tif 000188
【０５２２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−クロロ−５−イソプロピル−４−メチルアニリン（３２．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、撹拌した。次いで、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（１５．９ｍｇ、１７．７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  489.1[M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.54  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  6.79  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  5.02  (dd,  J  =8.4,  13.2  Hz,  1H),  4.42  (d,  J=6.0  Hz,  2H),  4.27  (q,  J=42.8  Hz,  2H),  3.15-3.06  (m,  1H),  2.94-2.83  (m,  1H),  2.57  (d,  J=12.0  Hz,  1H),  2.32-2.27  (m,  1H),  2.25  (s,  3H),  2.03-1.94  (m,  1H),  1.14  (d,  J  =6.8  Hz,  6H).
【０５２３】
化合物４９：１−（５−クロロ−２，４−ジメチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１８６】
2020504711.tif 000189
【０５２４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、５−クロロ−２，４−ジメチルアニリン（２８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、撹拌した。次いで、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（５−クロロ−２，４−ジメチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（２７．８ｍｇ、３２．７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  461.1  [M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.86  (d,  J=3.2  Hz,  2H),  7.18  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  5.02  (dd,  J  =8.4,  13.6  Hz,  1H),  4.45  (d,  J=5.2  Hz,  2H),  4.27  (q,  J=44.8  Hz,  2H),  2.94-2.85  (m,  1H),  2.58  (d,  J  =17.2  Hz,  1H),  2.34-2.27  (m,  1H),  2.22  (s,  3H),  2.13  (s,  3H),  2.04-1.97  (m,  1H).
【０５２５】
化合物５０：１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）尿素
【化１８７】
2020504711.tif 000190
【０５２６】
四塩化炭素（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（２．８３ｇ、１６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．８３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間、撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、蒸発させ、シリカゲル（石油エーテル）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．８６ｇ、４４％）を無色油状物として得た。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.22  (d,  J=4.0,  1  H),  7.73  (d,  J=4.0,  1  H),  4.84  (s,  2  H),  1.50  (s,  9  H).
【０５２７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．８３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．６６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で４時間、撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、シリカゲル（石油／ＥＡ＝１／１）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３４％）を青色油状物として得た。MS  (ESI)  m/z  325.0  [M+H]+.
【０５２８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、濃縮して、４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸を得、粗製物を次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  269.0  [M+H]+.
【０５２９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（（（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸（２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．３ｍＬ）および２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、次いで、水およびＤＣＭを添加した。有機層を濾過して、３−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４００ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  251.0  [M+H]+.  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1  H),  8.03  (s,  1  H),  7.50  (s,  1  H),  5.05-4.99  (m,  1  H),  4.25  (q,  J=15.9  Hz  ,  2  H),  2.61-2.59  (m,  1  H),  2.55-2.54  (m,  1  H),  2.38-2.33  (m,  1  H),  2.00-1.98  (m,  1  H).
【０５３０】
発煙硝酸（５ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で３−（４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５時間、撹拌し、次いで、氷水に注ぎ入れ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨを２に調節した。混合物を濾過して、３−（１−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２５０ｍｇ、６１％）をピンク色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  295.9  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.01  (s,  1  H),  8.50  (s,  1  H),  5.05  (dd,  J=5.2,  13.6  Hz,  1  H),  4.60  (q,  J=18.4  Hz  ,  2  H),  2.91-2.84  (m,  1  H),  2.60-2.55  (m,  1  H),  2.46-2.42  (m,  1  H),  2.00-1.96  (m,  1  H).
【０５３１】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（１−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素下室温で一晩、撹拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、３−（１−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを得、これを粗製のまま次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  266.0  [M+H]+.
【０５３２】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−（１−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−４−イソシアネート−１−メチルベンゼン（８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間、撹拌し、次いで、真空下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）尿素（１８ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  433.0  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.97  (s,  1  H),  9.79  (s,  1  H),  8.93  (s,  1  H),  7.68  (s,  1  H),  7.42  (s,  1  H),  7.25  (s,  1  H),  5.00  (dd,  J=4.8,  13.6  Hz,  1  H),  4.21  (q,  J=15.2  Hz  ,  2  H),  2.91-2.84  (m,  1  H),  2.61-2.56  (m,  1  H),  2.36-2.32  (m,  1  H),  2.26  (s,  1  H),  2.00-1.98  (m,  1  H).
【０５３３】
化合物５１：（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）メチル）尿素
【化１８８】
2020504711.tif 000191
【０５３４】
ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物（４４．７ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【０５３５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗生成物（４４．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３８．６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（イソシアネートメチル）−１−メチルベンゼン（４１．５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチルベンジル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−３−イル）メチル）尿素（４４．０ｍｇ、５３．７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  475.1  [M+H]  +.  1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ:  10.71  (s,  1  H),  7.70  (s,  1  H),  7.26  (d,  J=8.4  Hz,  2  H),  7.11  (d,  J=7.6  Hz,  1  H),  6.55  (t,  J=5.2  Hz,  2  H),  5.13  (t,  J=8.4  Hz,  1  H),  4.44-4.18  (m,  6  H),  3.06  (t,  J=14.0  Hz,  1  H),  2.56  (d,  J=16.8  Hz,  1  H),  2.28  (s,  3  H),  2.08-1.98  (m,  3  H),  1.79-1.74  (m,  1  H).
【０５３６】
化合物５２：１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）チオ尿素
【化１８９】
2020504711.tif 000192
【０５３７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ、純度８９％、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで加温し、２時間、撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５２．４ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  280  [M+H]  +
【０５３８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５２．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（２８．５ｍｇ、０．２８１８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−イソチオシアネート−１−メチルベンゼン（３７．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、４時間、撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０％から１０％で溶出するシリカゲル上で精製して、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）チオ尿素（６０．６ｍｇ、６９．８％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  463  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1  H),  9.74  (s,  1  H),  8.36  (s,  1  H),  7.88  (s,  1  H),  7.50  (s,  1H),  7.30  (t,  J=8.0  ,  1  H),  7.18-7.16  (m,  1  H),  5.04-5.00  (m,  1  H),  4.86  (d,  J=5.6,  2  H),  4.28  (q,  J=15.6,  41.6,  2  H),  2.94-2.90  (m,  1  H),  2.61-2.57  (m,  1  H),  2.32-2.29  (m,  4  H),  2.00-1.97  (m,  1  H).  
【０５３９】
化合物５３：１−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素
【化１９０】
2020504711.tif 000193
【０５４０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−メチルピリジン−３−アミン（１９．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間、撹拌した。次いで、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間、撹拌し、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素（１９．６ｍｇ、２５．７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  414.1[M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.40  (d,  J=2.8  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.75  (dd,  J  =5.6,  8.4  Hz,  1H),  7.11  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.88  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  5.01  (dd,  J  =8.0,  13.2  Hz,  1H),  4.43  (d,  J=4.8  Hz,  2H),  4.27  (q,  J=42.8  Hz,  2H),  2.93-2.83  (m,  1H),  2.45  (d,  J  =15.6  Hz,  1H),  2.37  (s,  3H),  2.32-2.24  (m,  1H),  2.00-1.96  (m,  1H).
【０５４１】
化合物５４：１−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１９１】
2020504711.tif 000194
【０５４２】
トルエン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（６０９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０．５時間、還流した。次いで、混合物を濃縮し、粗製の４−イソシアネート−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを室温でＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、次いで３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５１．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間、撹拌し、次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）−３−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３５．９ｍｇ、４０．５％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  481.1  [M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.85  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =6.4,  8.4  Hz,  1H),  7.28  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.88  (t,  J=6.4  Hz,  1H),  5.01  (dd,  J  =8.4,  13.2  Hz,  1H),  4.43  (d,  J  =6.0  Hz,  2H),  4.39  (q,  J  =42.8  Hz,  2H),  2.93-2.84  (m,  1H),  2.59-2.55  (m,  1H),  2.34-2.27  (m,  4H),  2.00-1.91  (m,  1H).
【０５４３】
化合物５５：１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１９２】
2020504711.tif 000195
【０５４４】
トルエン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（６０９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を８０℃で０．５時間、還流した。室温まで冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いで、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸（５１．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間、撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（１８．６ｍｇ、収率：２０．７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  500.7,  502.6  [M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  9.35  (s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =7.2,  8.4  Hz,  1H),  7.11  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  5.01  (dd,  J  =8.0,  13.2  Hz,  1H),  4.40  (d,  J  =6.0  Hz,  2H),  4.28  (q,  J  =41.6  Hz,  2H),  2.93-2.84  (m,  1H),  2.73-2.60  (m,  1H),  2.37-2.26  (m,  1H),  2.07-1.97  (m,  1H).
【０５４５】
化合物５６：２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）アセトアミド
【化１９３】
2020504711.tif 000196
【０５４６】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（１−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素下室温で一晩、撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、３−（１−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。MS  (ESI)  m/z  266.0  [M+H]+.
【０５４７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−（１−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（０．３４ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）酢酸（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）の撹拌溶液に、−１０℃で２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）（０．１ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で５時間、撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  432.1  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.39  (s,  1  H),  10.99  (s,  1  H),  7.45  (s,  1  H),  7.37  (s,  1  H),  7.30  (d,  J=7.6  Hz,  1  H),  7.18  (d,  J=7.6  Hz,  1  H),  5.01  (dd,  J=5.2,  8.8  Hz,  1  H),  4.25  (q,  J=8.8  Hz  ,  2  H),  3.69  (s,  2  H),  2.90-2.85  (m,  1  H),  2.61-2.57  (m,  1  H),  2.30-2.26  (m,  1  H),  2.25  (s,  1  H),  2.03-1.98  (m,  1  H).
【０５４８】
化合物５７：（Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素
【化１９４】
2020504711.tif 000197
【０５４９】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン（２５．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで加温し、０．５時間、撹拌した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（３６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、粗製の４−ニトロフェニル（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）カルバメートを得、これを次のステップに直接使用した。
【０５５０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の粗製の４−ニトロフェニル（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）カルバメートの溶液に、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７０．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（６−クロロ−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）尿素（２６．７ｍｇ、収率：３３．０％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.68  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.58  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.48  (t,  J  =5.6  Hz,  1H),  5.14  (dd,  J  =6.8,  12.0  Hz,  1H),  4.51  (d,  J=6.0  Hz,  2H),  4.39  (d,  J=2.4  Hz,  2H),  3.09-3.01  (m,  1H),  2.55  (d,  J  =16.8  Hz,  1H),  2.23  (s,  3H),  2.16-1.97  (m,  3H),  1.82-1.79  (m,  1H).  MS  (ESI)  m/z=461.7,  463.7[M+H]  +.
【０５５１】
化合物５８：（Ｓ）−２−（（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド
【化１９５】
2020504711.tif 000198
【０５５２】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を０．５時間、撹拌した。溶媒を除去して、（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３７２ｍｇ、粗製物）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０５５３】
（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２５６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、ブロモアセチルクロリド（２４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡ／ＭｅＯＨ０％から８％で溶出するシリカゲル上で精製して、（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（４７８ｍｇ、９０．１％）を黄色油状物として得た。MS  (ESI)  m/z  414.1,  416.1  [M+1,  M+3]  +.
【０５５４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルフィンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１１７．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６１．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃で２時間、加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−２−（（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（１４．６ｍｇ、７．３％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.53  (s,  1H),  8.50  (t,  J=6.4Hz,  1H),  8.15-8.12  (m,  2H),  7.90  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.55-7.47  (m,  6H),  6.77  (d,  J  =9.2  Hz,  2H),  5.12  (dd,  J=6.8,  11.6  Hz,  1H),  4.43  (d,  J  =6.0  Hz,  2H),  4.35  (d,  J  =4.4Hz,  2H),  3.95  (t,  J=6.4Hz,  1H),  3.14  (s,  2H),  3.07-2.99  (m,  1H),  2.62  (t,  J=6.8  Hz,  2H),  2.57-2.55  (m,  2H),  2.38-2.34  (m,  1H),  2.12  (s,  3H),  2.02-1.96  (m,  2H),  1.93-1.78  (m,  3H),  1.11  (s,  9H).  MS  (ESI)  m/z  818.2  [M+H]  +.
【０５５５】
化合物５９：２−（（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド
【化１９６】
2020504711.tif 000199
【０５５６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の溶液に、ＴＥＡ（２６．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、次いでブロモアセチルクロリド（２５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％から７％で溶出するシリカゲル上で精製して、２−ブロモ−Ｎ−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（２５ｍｇ、４７．７％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  400.1,  402.1  [M+H,  M+3]  +.
【０５５７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３０．３ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−ブロモ−Ｎ−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を５０℃で３時間、加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アミノ）−Ｎ−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（１４．０ｍｇ、２７．９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.98  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.53  (s,  1H),  8.49  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  8.13  (s,  2H),  7.90  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.55-7.49  (m,  5H),  6.78  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  4.99  (dd,  J=4.8,  13.6  Hz,  1H),  4.41  (d,  J=5.6  Hz,  2H),  4.30-4.15  (m,  3H),  3.95  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.15  (s,  2H),  2.91-2.82  (m,  1H),  2.64-2.54  (m,  4H),  2.33-2.26  (m,  1H),  2.12  (s,  3H),  1.97-1.91  (m,  1H),  1.84-1.80  (m,  1H),  1.24  (s,  9H).  MS  (ESI)  m/z  803.7  [M+H]  +.
【０５５８】
化合物６０：２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（（２−（（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ブチル）アセトアミド
【化１９７】
2020504711.tif 000200
【０５５９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブチル）カルバメート（２２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間、撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ブチル）カルバメート（６２ｍｇ）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  571.3[M+1]  +.
【０５６０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ブチル）カルバメート（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間、撹拌した。溶媒を除去して、（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、粗製物）を得、これを次のステップに直接使用した。MS  (ESI)  m/z  471.3  [M+1]  +.
【０５６１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−ブロモ−Ｎ−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間、加熱し、次いで、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（（２−（（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ブチル）アセトアミド（８．５ｍｇ、１２．７％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.50  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  8.20  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.49-  7.40  (m,  4H),  5.00  (dd,  J=4.0,  12.4  Hz,  1H),  4.51  (t,  J=7.2  Hz,  1H),  4.41  (d,  J  =5.6  Hz,  2H),  4.30-4.15  (m,  3H),  3.26-3.21  (m,  4H),  3.11  (s,  3H),  2.92-2.82  (m,  1H),  2.58  (s,  3H),  2.61-2.56  (m,  2H),  2.34-2.25  (m,  1H),  2.00-1.94  (m,  2H),  1.61  (s,  3H),  1.44  (s,4H).  MS  (ESI)  m/z  789.6  [M+H]  +.
【０５６２】
化合物６１：（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（（４−（３−（３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）ウレイド）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１９８】
2020504711.tif 000201
【０５６３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）アゼパン−２，７−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の溶液に、ＴＥＡ（１２．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−４−ニトロフェニル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（７０ｍｇ、粗製物）を黄色ゴム状物として得た。MS  (ESI)  m/z  459.1[M+1]  +.
【０５６４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ニトロフェニル（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（７０ｍｇ、粗製物、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（６２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間、撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０％から９％で溶出するシリカゲル上で精製し、分取ＨＰＬＣによりささらに精製して、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（（４−（３−（３−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）ウレイド）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１５．２ｍｇ、１４．９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.71  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.55  (s,  1H),  8.14  (s,  2H),  7.91  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.56-7.49  (m,  5H),  6.80  (d,  J=9.2  Hz,  2H),  6.54  (t,  J=4.8  Hz,  1H),  6.18  (t,  J=5.6  Hz,  1H),  5.14  (dd,  J=5.2,  12.4  Hz,  1H),  4.41-4.31  (m,  4H),  3.92  (t,  J=5.6  Hz,  2H),  3.20-3.17  (m,  3H),  3.09-3.01  (m,  2H),  2.68-2.58  (m,  1H),  2.17  (s,  3H),  2.09-1.98  (m,  2H),  1.84-1.77  (m,  2H),  1.13  (s,  9H).  MS  (ESI)  m/z  803.7  [M+1]  +.
【０５６５】
化合物６２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（（４−（３−（３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）ウレイド）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１９９】
2020504711.tif 000202
【０５６６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（５５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間、撹拌した。溶媒を除去して、３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、粗製物）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０５６７】
３−（（２−（（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、粗製物）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１８．９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で５分間、撹拌した。次いで、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１８．９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を除去して、粗製の４−ニトロフェニル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（７０ｍｇ）を黄色ゴム状物として得、これを次のステップに直接使用した。MS  (ESI)  m/z  651.1[M+1]  +.
【０５６８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間、撹拌した。溶媒を除去して、３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、粗製物）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０５６９】
３−（１−（アミノメチル）−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。４−ニトロフェニル（３−（４−（（４−（（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）カルバメート（７０ｍｇ、粗製物）を添加し、混合物を室温で３時間、撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０％から７％で溶出するシリカゲル上で精製して、粗製の化合物を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（２−（（４−（３−（３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）ウレイド）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、２４．２％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  789.7  [M+1]+.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.99  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.54  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.53  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.48  (t,  J=4.4  Hz,  2H),  6.78  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  6.52  (t,  J=4.8  Hz,  1H),  6.17  (t,  J=6.0  Hz,  1H),  5.01  (dd,  J=4.4,  13.6  Hz,  1H),  4.33  (d,  J=6.0  Hz,  2H),  4.29-4.14  (m,  2H),  3.91  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.18-3.13  (m,  2H),  2.94-2.83  (m,  1H),  2.59-2.55  (m,  1H),  2.34-2.22  (m,  1H),  2.12  (s,  3H),  1.98-1.95  (m,  1H),  1.81-1.77  (m,  2H),  1.12  (s,  9H).
【０５７０】
化合物６３：２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（（２−（（（５−（（Ｓ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ブチル）アセトアミド
【化２００】
2020504711.tif 000203
【０５７１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（（５−（２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アセトアミド（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（４４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を５０℃で４時間、加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（（２−（（（５−（（Ｓ）−２，７−ジオキソアゼパン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ブチル）アセトアミド（１７ｍｇ、２４．０％）を白色固体として得た。MS  (ESI)  m/z  804.3[M+H]  +.  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.72  (s,  1H),  8.57  (t,  J=5.2Hz,  1H),  8.20  (t,  J=6.0Hz,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.49  (d,  J=8.8  Hz,  2H),  7.41(d,  J=8.4  Hz,  2H),  5.13  (dd,  J=5.2,  12.4  Hz,  1H),  4.51  (t,  J=6.4  Hz,  1H),  4.44  (d,  J  =5.6  Hz,  2H),  4.36  (s,  2H),  3.28-3.22  (m,  4H),  3.17  (s,  2H),  3.09  (s,  2H),  3.05-3.00  (m,  1H),  2.61-2.50  (m,  2H),  2.58  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.19-2.13  (m,  1H),  2.07-1.98  (m,  2H),  1.82-1.75  (m,  1H),  1.61  (s,  3H),  1.46  (s,  4H).
【０５７２】
化合物６４：３−（３−シクロペンチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化２０１】
2020504711.tif 000204
【０５７３】
四塩化炭素（９０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（４ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（ＢＰＯ）（５１８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩、撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、石油で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（４．８１ｇ、７２．１％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)δ:  7.47  (s,  1  H),  4.89  (s,  2  H),  3.92  (s,  3  H).
【０５７４】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（４．８０ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエート（４．４１ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．１１ｇ、３０．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を石油中ＥＡ（５０％）で溶出するシリカゲル上で精製して、メチル３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（５．９２ｇ、８１．７％）を白色固体として得た。
【０５７５】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（５．３ｍＬ、０．５６Ｎ）をゆっくり添加した。懸濁液を室温で２時間、撹拌し、次いで、濃縮した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した。ＨＣｌ（１Ｎ）を滴下して水相のｐＨを５〜６に調節し、次いで、濃縮して、粗製の３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（９６８ｍｇ、１００％）を白色固体として得、次のステップに直接使用した。
【０５７６】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（（（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（９６８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．３１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で一晩、撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をＥＡにより洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４６１ｍｇ、４８．２％）を白色固体として得た。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ:  7.56  (s,  1  H),  6.40  (s,  1  H),  5.56  (s,  1  H),  4.86-4.82  (m,  1H),  4.48  (d,  J=18.4,  1  H),  4.28  (d,  J=18.0,  1  H),  2.37-2.10  (m,  1H),  1.43  (s,  9  H).  
【０５７７】
ジオキサン／水（１２ｍＬ／１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−ブロモ−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（２３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８０８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。雰囲気を窒素で置換し、混合物を９０℃で一晩、撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを石油中ＥＡ（５０％から１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（３０２ｍｇ、７７．８％）を薄黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=391.0  [M+H]  +.
【０５７８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を添加し、懸濁液を５日間、撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、次いで、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−シクロペンチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（２５１ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。MS  (ESI)  m/z=393.2  [M+H]  +.
【０５７９】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−４−（３−シクロペンチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタノエート（７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間、撹拌した。溶媒を真空下で除去して、５−アミノ−４−（３−シクロペンチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（６０ｍｇ、収率：１００％）を粗製の固体として得た。
【０５８０】
ＡＣＮ（６ｍＬ）中の５−アミノ−４−（３−シクロペンチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１５．７ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を９０℃で一晩、還流した。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを石油中ＥＡ（１００％）で溶出するシリカゲル上で精製して、３−（３−シクロペンチル−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４７．１ｍｇ、８２．９％）を白色固体として得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)δ:  10.97  (s,  1  H),  7.65  (d,  J=15.2,  1  H),  5.00  (dd,  J=12.8,  4.8  Hz,  1  H),  4.41  (d,  J=17.6,  1  H),  4.25  (d,  J=17.6,  1  H),  3.09-3.00  (m,  1H),  3.00-2.84  (m,  1H),  2.58  (d,  J=16.4,  1  H),  2.43-2.32  (m,  1H),  2.03-  1.98  (m,  3H),  1.78-1.50  (m,  6H).  MS  (ESI)  m/z=393.2  [M+H]  +.
【０５８１】
化合物６５：１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（（５−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−２−イル）メチル）尿素
【化２０２】
2020504711.tif 000205
【０５８２】
本明細書において既に記載した化合物と同様に化合物６５を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.95  (s,  1  H),8.75  (s,  1  H),  7.66  (s,  1  H),  7.19-7.02  (m,  3  H),  6.83  (t,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  5.04-4.99  (m,  1  H),  4.49  (d,  J  =  6.0  Hz,  2  H),  4.33  (m,  2  H),  2.89  (m,  1  H),  2.58  (d,  J  =16.4,  1  H),  2.32-2.28  (m,1  H),  2.23  (s,  3  H),  2.00-1.95  (m,  1  H).    MS  (ESI)  m/z  =  447  [M+H]+.
【０５８３】
化合物６６：３−（１−シクロペンチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
【化２０３】
2020504711.tif 000206
【０５８４】
本明細書において既に記載した化合物と同様に化合物６６を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.96  (s,  1  H),  7.79  (s,  1  H),  5.00  (m,  1  H),  4.32  (m,  2  H),  3.23  (m,  1  H),  2.89  (m,  1  H),  2.56  (m,1  H),  2.36  (m,  1  H),  2.10  (m,  2  H),  1.96  (m,  1  H),  1.75  (m,  2  H),  1.55-1.65  (m,  4  H).    MS  (ESI)  m/z  =  319  [M+H]+.
細胞ベースのアッセイ
【０５８５】
凍結一次血液単核細胞（ＰＢＭＣ）および凍結ＣＤ１４＋動員末梢血単球をＡｌｌＣｅｌｌｓから購入した。細胞を素早く解凍し、ＲＰＭＩ−１６４０／１０％ＦＢＳ／１％ペニシリン／１％ストレプトマイシンで１回洗浄し、ウェルあたり２００，０００個の細胞で９６ウェルプレート中に播種した。細胞をＤＭＳＯのみ、化合物５０１３（レナリドマイド（lenolidamide））または示した化合物により１時間、前処理し、次いで、１００ｎｇ／ｍＬのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）を用いて１８〜２４時間誘発させた。製造業者のプロトコールに従って、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅアッセイを使用して、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αについて、上澄み液を分析した。陰性対照のウェルをＤＭＳＯにより処理した。
【０５８６】
ＩＬ−２分析において、９６ウェルプレートを１ｕｇ／ｍＬの抗ヒトＣＤ３抗体（ＯＫＴ３、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）を用いて事前コーティングした。ＰＢＳにより洗浄した後、化合物をウェル（５０μＬ／ウェル）に添加し、続いて、３００〜４００万個の細胞／ｍＬ（１５０μＬ／ウェル）で希釈したＰＢＭＣを添加した。プレートを２４時間、インキュベートし、上澄み液をＭｅｓｏｓｃａｌｅ  ＩＬ−２分析用に集めた。
【０５８７】
化合物活性をＤＭＳＯ対照からの差異倍率として測定した。ＩＬ−１−ベータ活性を図１に示し、ＩＬ−６活性を図２に示し、ＴＮＦ−α活性を図３に示し、ＩＬ−２活性を図４に示す。
【０５８８】
ＰＢＭＣ：ＡｌｌＣｅｌｌｓ  ＰＢ００３Ｆ、Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ＭＮＣ。
【０５８９】
培地：ＲＰＭＩ  １６４０／１０％ＦＢＳ／１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ。
【０５９０】
化合物２および８は、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣ中でＩＬ−１−ｂの発現を、等モル濃度のレナリドマイドを用いた場合の丁度６０％超の減少と比較して、８０％超減少させた（図５）。化合物２および８はまた、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣ中でＩＬ−６レベルを、レナリドマイドにより処理した細胞に関する発現において６０％未満の減少と比較して、６０〜７５％減少させた（図６）。化合物２および８はまた、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣ中でＴＮＦ−αの発現を、等モル濃度のレナリドマイドを用いた場合の６０％未満の減少と比較して、６０〜７５％減少させた（図７）。追加の化合物に関する阻害データを表１に示す。
【表１−１】
2020504711.tif 000207
【表１−２】
2020504711.tif 000208
【表２】
2020504711.tif 000209
【表３】
2020504711.tif 000210
ウェスタンブロット分析
【０５９１】
ウェスタンブロットプロトコール：ストレプトマイシン、ペニシリンおよび１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ  １６４０中で細胞株を増殖させた。
【０５９２】
１ｍＬあたり約１０６個の細胞で細胞を培養し、ＤＭＳＯまたはそれぞれに示されている化合物中で６〜８時間、インキュベートした。製造業者のプロトコール（Ｐｉｅｒｃｅ）に従って、ＲＩＰＡ緩衝液を使用して全細胞抽出物を調製した。手短に述べると、２×１０６個の細胞をＰＢＳ中で１回洗浄し、細胞ペレットをＲＩＰＡ緩衝液中で再懸濁し、氷上で１５分間、インキュベートした。細胞破壊片を遠心分離により除去し、さらに分析するため、透明な全細胞溶解物を新しいチューブに移した。
【０５９３】
ウェスタンブロット分析のため、全細胞タンパク質抽出物を４〜１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分離し、ニトロセルロースに転写し、示されている一次抗体を用いてプローブした。続いて、膜を洗浄し、適切なＩＲＤｙｅ二次抗体（ＬＩ−ＣＯＲ）を用いてプローブした。Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ）を使用してシグナルを検出した。
【０５９４】
これらの研究に、以下の抗体を使用した：
β−アクチン：マウス抗−ｂ−アクチンはＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、８Ｈ１０Ｄ１０（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）から入手した
ＧＳＰＴ１：ウサギ抗ＧＳＰＴ１はＡｂｃａｍ、ａｂ１２６０９０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｅｎｇ．）から入手した
ＣＫ１αヤギポリクローナル抗体：Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−６４７７（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）
カゼインキナーゼ１イプシロンヤギポリクローナル抗体：Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−６４７１（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）
Ｉｋａｒｏｓウサギモノクローナル抗体：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９０３４、Ｄ１０Ｅ５（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）
ロバ抗ヤギＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ−２０５６（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）
ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃７０７４（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）
ヤギ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ：Ｓｉｇｍａ、Ａ４４１６（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）
抗−ｅＲＦ３／ＧＳＰＴ１抗体：Ａｂｃａｍ、ａｂ１２６０９０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）
β−アクチン（８Ｈ１０Ｄ１０）マウスモノクローナル抗体：Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃３７００（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）
ＩＲＤｙｅ  ６８０ＲＤヤギ抗ウサギ抗体：ＬＩ−ＣＯＲ、９２６−６８０７１（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）
ＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷヤギ抗マウス抗体：ＬＩ−ＣＯＲ、９２６−３２２１０（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）
細胞生存アッセイ
【０５９５】
Ｍｏｌｍ−１３細胞をＲＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＢＳ／１％ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ）中で培養し、ウェル当たり２０，０００個の細胞で白色壁の９６ウェルプレートに播種した。Ｈ１０４８細胞を、５％ウシ胎児血清、インスリン、トランスフェリン、亜セレン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾン、β−エストラジオール、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ：Ｆ１２培地中で培養し、ウェル当たり２０，０００個の細胞で白色壁の９６ウェルプレートに播種した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で培養し、ウェル当たり１０，０００個の細胞で白色壁の９６ウェルプレートに播種した。細胞を化合物またはＤＭＳＯ（０．１％、対照）により処理し、培養液を３７℃および５％ＣＯ２で３日間、インキュベートした。インキュベートした後、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏｗ（ＣＴＧ）試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光性細胞生存アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））を各ウェルに添加した。振盪しながら１０分インキュベートした後、発光をＶｉｃｔｏｒ  Ｗａｌｌａｃルミノメーターを使用して測定した。
【０５９６】
化合物９は、Ｈ１０４８細胞において０．５ｎＭのＩＣ５０濃度にて（図１０Ａ）およびＭｏｌｍ−１３において約３ｎＭのＩＣ５０濃度にて（図１０Ｂ）細胞生存率を減少させた。追加の化合物に関する細胞生存率データを表４〜８に示す。
【表４】
2020504711.tif 000211
【表５】
2020504711.tif 000212
【表６−１】
2020504711.tif 000213
【表６−２】
2020504711.tif 000214
*予測値
【表７】
2020504711.tif 000215
【表８】
2020504711.tif 000216
医薬組成物
非経口医薬組成物
【０５９７】
注射（皮下、静脈内など）によって投与するために好適な非経口医薬組成物を調製するため、好ましい実施形態の化合物の水溶性塩／可溶性物質自体）／可溶化複合体０．１ｍｇ〜１００ｍｇを滅菌水に溶解し、次いで、０．９％滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。この混合物を注射により投与するのに好適な投薬単位形態中に組み込む。
注射可能な医薬組成物
【０５９８】
注射可能な製剤を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（好適なｐＨとするための適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬとなるまで適量）を混合する。水を除く上記の成分のすべてを合わせ、必要な場合わずかに加熱しながら、必要な場合撹拌する。次いで、十分な分量の水を添加する。
経口医薬組成物
【０５９９】
経口送達用の医薬組成物を調製するため、好ましい実施形態の化合物０．１ｍｇ〜１００ｍｇを７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルなどの経口投薬単位に配合するか、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を、微結晶性セルロースなどの好適な希釈剤、クロスカルメロース（croscaramellose）ナトリウムなどの崩壊剤と一緒に、デンプン溶液などの結合剤溶液と共に造粒し、得られた混合物を乾燥し、滑沢剤を添加し、経口投与に好適な錠剤に圧縮する。
舌下（硬質ロセンジ剤）医薬組成物
【０６００】
硬質ロゼンジ剤などの口内送達用の医薬組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、４２０ｍｇの粉末糖／マンニトール／キシリトール、または系に溶液の負熱（negative  heat）をもたらすような糖、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水および０．４２ｍＬのミント抽出物または他の着香剤と混合する。混合物をブレンドして金型に注ぎ入れ、口内投与に好適なロセンジ剤を形成する。
迅速崩壊性舌下錠剤
【０６０１】
迅速崩壊性舌下錠剤は、４８．５重量％の好ましい実施形態の化合物、２０重量％の微結晶性セルロース（ＫＧ−８０２）、口腔内で迅速に圧縮錠剤を溶解させる一助となる、２４．５重量％のマンニトールもしくは改質デキストロースのどちらか一方、または組合せ、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μＭ）、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製する。錠剤は、直接打錠（AAPS  PharmSciTech.２００６年；７巻（２号）：Ｅ４１頁）により調製する。圧縮錠剤の総重量を１５０ｍｇに維持する。製剤は、三次元手動式ミキサー（Ｉｎｖｅｒｓｉｎａ（登録商標）、Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧ、スイス）を使用することにより、好ましい実施形態の化合物の量を、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびマンニトール／改質デキストロースまたは組合せの総分量、ならびに低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の分量の３分の２と４．５分間、混合することにより調製する。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）のすべて、およびＬ−ＨＰＣの分量の残りの３分の１を添加し、３０秒後、混合を終了する。
吸入用医薬組成物
【０６０２】
吸入送達用の医薬組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。吸入投与するのに好適なネブライザーなどの吸入送達用ユニットに、混合物を入れる。
ネブライザー用懸濁医薬組成物
【０６０３】
別の実施形態では、好ましい実施形態の化合物（０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）を滅菌水（１００ｍＬ）に懸濁する。Ｓｐａｎ８５（１ｇ）を添加した後、デキストロース（５．５ｇ）およびアスコルビン酸（１０ｍｇ）を添加する。塩化ベンザルコニウム（１：７５０の水溶液３ｍＬ）を添加し、リン酸緩衝液によりｐＨを７に調節する。懸濁液を滅菌ネブライザーに充填する。
経皮パッチ剤用医薬組成物
【０６０４】
経皮送達用の医薬組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、片側に粘着面を有するパッチ剤に埋め込むか、または付着させる。次いで、経皮投与用の粘着面を介して、得られたパッチ剤を皮膚に貼り付ける。
局所ゲル用医薬組成物
【０６０５】
医薬局所用ゲル組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール（ＵＳＰ）と混合する。次いで、局所投与に好適な管などの容器に、得られたゲル混合物を入れる。
眼科用液剤
【０６０６】
医薬眼科用溶液組成物を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、精製水１００ｍＬ中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過する。次いで、得られた等張溶液を、眼投与に好適な点眼剤用容器などの眼送達用ユニットに入れる。
点鼻噴霧液剤
【０６０７】
医薬点鼻噴霧液剤を調製するため、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの好ましい実施形態の化合物を、３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）と混合する。溶液を、各適用のために、スプレー剤１００μｌを送達するよう設計されている鼻用投与器に入れる。
【０６０８】
本開示が例示されており、図面およびこれまでの記載に詳述されているが、このような例示および記載は、例示的または例とみなされるべきであり、制限とみなされるべきではない。本開示は、開示されている実施形態に制限されない。開示された実施形態に対する改変は、図面、本開示および添付の特許請求の範囲の検討から、特許請求されている開示を実践する際に、当業者により理解され、行われ得る。
【０６０９】
本明細書において引用されている参照はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている刊行物および特許または特許出願が、本明細書において含まれている開示と矛盾する範囲では、本明細書は、このような相反するいかなる資料にも取って代わる、および／またはこれらに優先することが意図されている。
【０６１０】
特に定義しない限り、用語はすべて（技術用語および科学用語を含む）、当業者に、それらの通常かつ慣用的な意味を提示するべきものとし、本明細書においてそのように明確に定義されていない限り、特別なまたはカスタマイズされた意味に限定されるものではない。本開示のある特定の特色または態様を記載する場合、特定の専門用語の使用は、専門用語が関連する本開示の特色または態様の任意の具体的な特徴を含むように限定されるよう、専門用語が本明細書において再定義されることを暗示しているとみなされるべきでは
ないことに留意すべきである。
【０６１１】
値の範囲が提示されている場合、範囲の上限値および下限値、ならびに上限値と下限値との間の中間値の各々が、実施形態内に包含されることが理解される。
【０６１２】
本出願において使用される用語および句、ならびにとりわけ添付の特許請求の範囲におけるその改変は、特に明確に記されていない限り、限定の対語となるオープンエンドとして解釈すべきである。上述のものの一例として、用語「含んでいる（including）」は、「非限定的に含んでいる（including,  without  limitation）」、「以下に限定されないが、含んでいる（including  but  not  limited  to）」などを意味するものと読み取るべきである。用語「含んでいる（comprising）」は、本明細書で使用する場合、「含んでいる（including）」、「含有する（containing）」または「によって特徴付けられる（characterized  by）」と同義語であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の未記載の要素または方法ステップを排除するものではない。用語「有する（having）」は、「少なくとも有する（having  at  least）」として解釈すべきである。用語「含む（includes）」は、「以下に限定されないが含む（includes  but  is  not  limited  to）」として解釈すべきである。用語「例」は、議論の対象である項目の典型例を提示するために使用され、その排他的または限定的なリストではない。「公知の」、「正常な」、「標準的な」および類似の意味の用語などの形容詞は、記載されている項目を所与の期間または所与の時間に関して利用可能な項目に限定するものとして解釈すべきではないが、代わりに、現在、または将来の任意の時点で、利用可能または公知であり得る、公知の、正常なまたは標準的な技術を包含するものと読み取られるべきである。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」または「望ましい」、および類似の意味の語のような用語の使用は、ある特定の特色が、本発明の構造または機能に決定的である、必須であるまたは重要であることを暗示しているものと理解すべきではなく、かわりに、本発明の特定の実施形態において利用することができる、または利用することができない、代替的または追加的な特色を強調することが単に意図されているに過ぎない。同様に、接続詞「および」により連結された項目の群は、群分けに存在するありとあらゆる項目を要件としているものと読み取られるべきではなく、むしろ、特に明確に記されていない限り、「および／または」として読み取るべきである。同様に、接続詞「または」により連結された項目の群は、その群の中で相互排除を要件としているものと読み取られるべきではなく、むしろ、特に明確に記されていない限り、「および／または」として読み取るべきである。
【０６１３】
本明細書において、実質的に任意の複数および／または単数の用語の使用に関すると、当業者は、文脈および／または適用に適する通り、複数から単数を、および／または単数から複数を解釈することができる。明確にするため、単数／複数の様々な並べ替えは、本明細書に明確に説明され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数を除外するものではない。単一の処理装置（ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）または他のユニットは、特許請求の範囲において列挙されているいくつかの項目の機能を満たすことができる。ある特定の手段が相互に異なって依存する特許請求の範囲において列挙されるという単なる事実は、これらの手段の組合せが有益な点をもたらすよう使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲における任意の引用符号は、範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０６１４】
さらに、導入請求項記載の特定の数が意図される場合、そのような意図は当該請求項において明示的に記載され、そのような記載がない場合にはそのような意図が存在しないことも当業者には理解されるであろう。
【０６１５】
本明細書中で使用される、成分、反応条件などの分量を表す数字はすべて、すべての場合において、用語「約（about）」により修飾されていると理解されたい。したがって、特に反対の記載がない限り、本明細書に説明されている数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変わり得る概数である。各数値パラメータは、少なくとも、および本出願の前に特許請求されている任意の出願物中の任意の特許請求の範囲に対する均等論の適用を限定しようとする試みとしてではなく、有効桁数および通常の四捨五入手法に照らし合わせて解釈すべきである。
【０６１６】
さらには、上記した実施態様のいずれか一つを単独でまたは上記した実施態様の一つまたは複数を組合せて使用できる。さらに、上述は、明瞭さおよび理解を目的とするため、例示および実施例によって、ある程度詳しく説明されているが、ある特定の変更および修正を行ってもよいことが当業者に明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を、本明細書に記載されている具体的な実施形態および実施例に限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の真の範囲および趣旨に伴うすべての修正および代替物をやはり包含すると解釈すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【国際調査報告】
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