(57)【要約】  本発明は、塩又は中性形態のCD101を対象に皮下投与することにより、対象において皮膚糸状菌症(例えば、爪真菌症)を治療する方法に関する。一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101は、少なくとも1種の抗真菌剤と組み合わせて投与される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において爪真菌症を治療する方法であって、約25mg〜約600mgの用量の塩又は中性形態のCD101
【化１】
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を対象に皮下投与することを含み、塩又は中性形態のCD101が、1用量以上の用量で4〜52週の期間にわたり対象に投与され、1週当たり1用量以下が投与される、方法。
【請求項２】
1用量の塩又は中性形態のCD101が、4週間に1回、4〜52週の期間にわたり投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
1用量の塩又は中性形態のCD101が、3週間に1回、6〜51週の期間にわたり投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
1用量の塩又は中性形態のCD101が、2週間に1回、4〜52週の期間にわたり投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
1用量の塩又は中性形態のCD101が、週1回、4〜52週の期間にわたり投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
1用量以上の用量のCD101が、12〜24週の期間にわたり投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
3〜12用量のCD101が、12週の期間にわたり投与される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
4〜16用量のCD101が、16週の期間にわたり投与される、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
5〜20用量のCD101が、20週の期間にわたり投与される、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
6〜24用量のCD101が、24週の期間にわたり投与される、請求項6に記載の方法。
【請求項１１】
対象が、爪真菌症に対する経口療法を用いた治療に失敗している、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、テルビナフィン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、及び/又はグリセオフルビンでの治療に失敗している、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
対象が、爪真菌症に対する局所的療法を用いた治療に失敗している、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
対象が、ケトコナゾール、ミコナゾール、ブテナフィン、及び/又はナフチフィンでの治療に失敗している、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、爪真菌症に対する非薬理学的療法を用いた治療に失敗している、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
対象が、機械的、化学的、若しくは外科的な爪裂離、レーザー治療、及び/又は光力学的治療に失敗している、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも1種の抗真菌剤を対象に投与することをさらに含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
塩又は中性形態のCD101及び抗真菌剤が実質的に同時に投与される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
塩又は中性形態のCD101及び抗真菌剤が別々に投与される、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
塩又は中性形態のCD101が最初に投与され、これに続いて抗真菌剤が投与される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
抗真菌剤が最初に投与され、これに続いて塩又は中性形態のCD101が投与される、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
塩又は中性形態のCD101及び抗真菌剤が実質的に同時に投与され、これに続いて塩若しくは中性形態のCD101又は抗真菌剤が単独で投与される、請求項17に記載の方法。
【請求項２３】
塩若しくは中性形態のCD101又は抗真菌剤が単独で投与され、これに続いて塩又は中性形態のCD101及び抗真菌剤が実質的に同時に投与される、請求項17に記載の方法。
【請求項２４】
抗真菌剤が、アリルアミン化合物、アゾール化合物、エキノキャンディン化合物、ポリエン化合物、フルシトシン(Ancobon(登録商標))、エンフマファンギン、又はSCY-078である、請求項17から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
抗真菌剤が、テルビナフィン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ブテナフィン、又はナフチフィンである、請求項17から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
対象において爪真菌症を予防する又は爪真菌症の発症の可能性を減少させる方法であって、塩又は中性形態のCD101を対象に皮下投与することを含む、方法。
【請求項２７】
対象が、爪真菌症の罹患率が高い集団の中にいる、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
集団が、兵士、長距離ランナー、又は鉱山労働者の集団である、請求項26又は27に記載の方法。
【請求項２９】
爪真菌症が皮膚糸状菌性爪真菌症である、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
皮膚糸状菌性爪真菌症が、白癬菌属(Trichophyton)、小胞子菌属(Microsporum)、又は表皮菌属(Epidermophyton)の真菌により引き起こされる、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
真菌が白癬菌属に属する、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
真菌が、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、毛瘡白癬菌(T. mentagrophytes)、趾間白癬菌(T. interdigitale)、紫色白癬菌(T. violaceum)、断髪性白癬菌(T. tonsurans)、スーダン白癬菌(T. soudanense)、渦状白癬菌(T. concentricum)、T.メグニーニ(T. megnini)、シェーンライン白癬菌(T. schoenleinii)、T.ヤオウンデイ(T. yaoundei)、疣状白癬菌(T. verrucosum)、T.シミイ(T. simii)、T.レデッリ(T. redellii)、T.エクイヌム(T. equinum)、T.アジェロイ(T. ajelloi)、T.バンブルーゼゲミイ(T. vanbreuseghemii)、T.テレストレ(T. terrestre)、T.ファセオリフォルメ(T. phaseoliforme)、T.フラベセンス(T. flavescens)、T.グロリエ(T. gloriae)、又はT.オニココラ(T. onychocola)である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
真菌が、紅色白癬菌又は毛瘡白癬菌である、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
真菌が小胞子菌(Microsporum)属に属する、請求項30に記載の方法。
【請求項３５】
真菌が、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)、M.アマゾニクム(M. amazonicum)、M.オーズアニー(M. audouinii)、M.ブラウディ(M. boullardii)、イヌ小胞子菌(M. canis)、イヌ小胞子菌(M. canis)、M.クーケイ(M. cookei)、M.ジストルツム(M. distortum)、M.デュボアシ(M. duboisii)、M.エクイヌム(M. equinum)、鉄錆色小胞子菌(M. ferrugineum)、M.フルブム(M. fulvum)、M.ガリネ(M. gallinae)、M.ランゲロニー(M. langeronii)、M.ナヌム(M. nanum)、M.ペルジコロル(M. persicolor)、M.プラエコックス(M. praecox)、M.リパリエ(M. ripariae)、又はM.リバリエリ(M. rivalieri.)である、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
真菌が表皮菌(Epidermophyton)属に属する、請求項30に記載の方法。
【請求項３７】
真菌が鼠径表皮菌(Epidermophyton floccosum)又はE.ストックダレエ(E. stockdaleae)である、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
爪真菌症が非皮膚糸状菌性爪真菌症である、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
非皮膚糸状菌性爪真菌症が、カンジダアルビカンス(Candida albicans)、C.グラブラータ(C. glabrata)、C.デュブリニエンシス(C. dubliniensis)、C.クルセイ(C. krusei)、C.パラプシローシス(C. parapsilosis)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.オルソプシロシス(C. orthopsilosis)、C.ギリエルモンディ(C. guilliermondii)、C.ルゴサ(C. rugosa)、又はC.ルシタニアエ(C. lusitaniae)により引き起こされる、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
非皮膚糸状菌性爪真菌症がカンジダアルビカンスにより引き起こされる、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
爪真菌症が、爪甲、爪母、爪床、爪外皮、爪半月、爪根、爪洞、爪下皮、爪の自由縁、又はこれらの任意の組合せにある、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
爪真菌症が、遠位爪甲下爪真菌症、白色表在性爪真菌症、近位爪甲下爪真菌症、カンジダ性爪真菌症、又は全異栄養性爪真菌症である、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
塩又は中性形態のCD101の皮下投与が、注射部位のいかなる負の作用も引き起こさない、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
CD101が水性医薬組成物として投与される、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
医薬組成物が4〜8のpHを有する、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
塩形態のCD101がCD101酢酸塩である、請求項1から45のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
爪真菌症を含む皮膚糸状菌症は、著しい不快感を引き起こし、患者の生活の質に影響を与える。現在利用可能な抗真菌調製物、例えば、エキノキャンディンは、皮膚糸状菌症に対して十分な治癒をもたらさない。侵襲性の真菌感染症の治療に対して食品医薬品局(FDA)により認可されている3種のエキノキャンディン(カスポファンギン、アニデュラファンギン、及びミカファンギン)は静脈内製剤のみが利用可能であり、皮膚糸状菌症の治療には使用されていない。皮膚糸状菌症に対する改善された治療方法に対する必要性が当技術分野に存在する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、CD101の塩、又はその中性形態を対象に投与する(例えば、皮下投与する)ことにより、対象(例えば、ヒト)において皮膚糸状菌症(例えば、皮膚糸状菌性爪真菌症)又は非皮膚糸状菌性爪真菌症を治療する方法に関する。CD101の塩、又はその中性形態は、皮膚糸状菌 (例えば、白癬菌(Trichophyton)、小胞子菌(Microsporum)、表皮菌(Epidermophyton))及び他の属の真菌(例えば、カンジダ(Candida))に対して、長い半減期、遅いクリアランス、及び強い活性を有する長時間作用性薬物動態を示す。塩又は中性形態のCD101の安定性は、特にCD101の非静脈内製剤、例えば、皮下製剤を可能にする。
【０００３】
第1の態様では、本発明は、対象において爪真菌症を治療する方法を特徴とする。本方法は、約25mg〜約600mgの用量の塩又は中性の形態のCD101
【０００４】
【化１】
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を対象に皮下投与することを含み、塩又は中性形態のCD101は、1用量以上の用量で4〜52週の期間にわたり対象に投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【０００５】
一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101は、4週間に1回、4〜52週の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101は、3週間に1回、6〜51週の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101は、2週間に1回、4〜52週の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101は、週1回、4〜52週の期間にわたり投与される。
【０００６】
一部の実施形態では、1用量以上の用量のCD101が、12〜24週の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、3〜12用量のCD101が、12週の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、4〜16用量のCD101が、16週の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、5〜20用量のCD101が、20週の期間にわたり投与される。一部の実施形態では、6〜24用量のCD101が、24週の期間にわたり投与される。
【０００７】
別の態様では、本発明は、塩又は中性形態のCD101を対象に皮下投与することによって、対象において爪真菌症を予防する又は発症の可能性を減少させる方法を特徴とする。本態様の一部の実施形態では、対象は、爪真菌症の罹患率が高い集団(例えば、兵士、長距離ランナー、又は鉱山労働者の集団)の中にいる。
【０００８】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、爪真菌症は皮膚糸状菌性爪真菌症である。一部の実施形態では、皮膚糸状菌性爪真菌症は、白癬菌属、小胞子菌属、又は表皮菌属の真菌により引き起こされる。
【０００９】
一部の実施形態では、真菌は白癬菌属(例えば、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、毛瘡白癬菌(T. mentagrophytes)、趾間白癬菌(T. interdigitale)、紫色白癬菌(T. violaceum)、断髪性白癬菌(T. tonsurans)、スーダン白癬菌(T. soudanense)、渦状白癬菌(T. concentricum)、T.メグニーニ(T. megnini)、シェーンライン白癬菌(T. schoenleinii)、T.ヤオウンデイ(T. yaoundei)、疣状白癬菌(T. verrucosum)、T.シミイ(T. simii)、T.レデッリ(T. redellii)、T.エクイヌム(T. equinum)、T.アジェロイ(T. ajelloi)、T.バンブルーゼゲミイ(T. vanbreuseghemii)、T.テレストレ(T. terrestre)、T.ファセオリフォルメ(T. phaseoliforme)、T.フラベセンス(T. flavescens)、T.グロリエ(T. gloriae)、又はT.オニココラ(T. onychocola))に属する。一部の実施形態では、真菌は紅色白癬菌又は毛瘡白癬菌である。
【００１０】
一部の実施形態では、真菌は小胞子菌属(例えば、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)、M.アマゾニクム(M. amazonicum)、M.オーズアニー(M. audouinii)、M.ブラウディ(M. boullardii)、イヌ小胞子菌(M. canis)、イヌ小胞子菌、M.クーケイ(M. cookei)、M.ジストルツム(M. distortum)、M.デュボアシ(M. duboisii)、M.エクイヌム(M. equinum)、鉄錆色小胞子菌(M. ferrugineum)、M.フルブム(M. fulvum)、M.ガリネ(M. gallinae)、M.ランゲロニー(M. langeronii)、M.ナヌム(M. nanum)、M.ペルジコロル(M. persicolor)、M.プラエコックス(M. praecox)、M.リパリエ(M. ripariae)、又はM.リバリエリ(M. rivalieri))に属する。
【００１１】
一部の実施形態では、真菌は表皮菌属(例えば、鼠径表皮菌(Epidermophyton floccosum)又はE.ストックダレエ(E. stockdaleae))に属する。
【００１２】
一部の実施形態では、爪真菌症は非皮膚糸状菌性爪真菌症である。一部の実施形態では、非皮膚糸状菌性爪真菌症はカンジダアルビカンス(Candida albicans)、C.グラブラータ(C. glabrata)、C.デュブリニエンシス(C. dubliniensis)、C.クルセイ(C. krusei)、C.パラプシローシス(C. parapsilosis)、C.トロピカリス(C. tropicalis)、C.オルソプシロシス(C. orthopsilosis)、C.ギリエルモンディ(C. guilliermondii)、C.ルゴサ(C. rugosa)、又はC.ルシタニアエ(C. lusitaniae)により引き起こされる。一部の実施形態では、非皮膚糸状菌性爪真菌症はカンジダアルビカンスにより引き起こされる。
【００１３】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、爪真菌症は、爪甲、爪母、爪床、爪外皮、爪半月、爪根、爪洞、爪下皮、爪の自由縁、又はこれらの任意の組合せにある。
【００１４】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、爪真菌症は、遠位爪甲下爪真菌症、白色表在性爪真菌症、近位爪甲下爪真菌症、カンジダ性爪真菌症、又は全異栄養性爪真菌症である。
【００１５】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は、爪真菌症に対する経口療法を用いた治療に失敗している。一部の実施形態では、対象は、テルビナフィン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、及び/又はグリセオフルビンでの治療に失敗している。
【００１６】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は、爪真菌症に対する局所療法を用いた治療に失敗している。一部の実施形態では、対象は、ケトコナゾール、ミコナゾール、ブテナフィン、及び/又はナフチフィンでの治療に失敗している。
【００１７】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は、爪真菌症に対する非薬理学的療法を用いた治療に失敗している。一部の実施形態では、対象は、機械的、化学的、若しくは外科的な爪裂離、レーザー治療、及び/又は光力学的治療に失敗している。
【００１８】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、本方法は、少なくとも1種の抗真菌剤(例えば、1、2、又は3種の抗真菌剤)を、塩又は中性形態のCD101と組み合わせて対象に投与することをさらに含む。
【００１９】
一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101及び抗真菌剤は実質的に同時に投与される。
【００２０】
一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101及び抗真菌剤は別々に投与される。一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101が最初に投与され、これに続いて抗真菌剤が投与される。一部の実施形態では、抗真菌剤が最初に投与され、これに続いて塩又は中性形態のCD101が投与される。
【００２１】
一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101及び抗真菌剤は実質的に同時に投与され、これに続いて塩若しくは中性形態のCD101又は抗真菌剤が単独で投与される。
【００２２】
一部の実施形態では、塩若しくは中性形態のCD101又は抗真菌剤は単独で投与され、これに続いて塩又は中性形態のCD101及び抗真菌剤が実質的に同時に投与される。
【００２３】
一部の実施形態では、抗真菌剤は、アリルアミン化合物、アゾール化合物、エキノキャンディン化合物、ポリジーン化合物、フルシトシン(Ancobon(登録商標))、エンフマファンギン、又はSCY-078である。一部の実施形態では、抗真菌剤はテルビナフィン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ブテナフィン、又はナフチフィンである。
【００２４】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101の皮下投与は、注射部位のいかなる負の作用(例えば、注射部位での疼痛若しくは圧痛、皮膚のかゆみ、挫傷、及び/又は腫れ、皮膚発疹、注射部位でのアレルギー反応)も引き起こさない。
【００２５】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、CD101は水性医薬組成物(例えば、4〜8のpHを有する水性医薬組成物)として投与される。
【００２６】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、塩形態のCD101はCD101酢酸塩である。
【００２７】
上記方法のいずれかにおいて、CD101は、CD101類似体、例えば、塩若しくは中性形態の化合物2(本明細書に記載されている)など、又は参照により本明細書に組み込まれている米国特許第9,217,014号又は米国特許出願第62/174,815号に記載されている化合物で置換することができる。例えば、CD101は、米国特許第9,217,014号に記載されている化合物、例えば、化合物がCD101ではない、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、又は(III)で記載される化合物などで置換することができ、これらには化合物5、化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物23、化合物24、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。さらなる例として、CD101は、米国特許出願第62/174,815号に記載されている化合物、例えば、化合物がCD101ではない、式(Ia)、(Ib)又は(Ic)で記載される化合物で置換することができる。
【００２８】
定義
本明細書で使用される場合、「CD101」という用語は、以下に示す構造を有する化合物を指す。「塩形態のCD101」又は「CD101の塩」という用語は、その第三級アンモニウムイオンの正電荷が負の対イオン(例えば、酢酸イオン)と平衡を保っている場合のCD101を指す。
【００２９】
【化２】
2020505427.tif 000003
【００３０】
本明細書で使用される場合、「化合物2」という用語は、式2の化合物の塩、又はその中性形態を指す。化合物2は、その塩形態において、式2の化合物の第三級アンモニウムイオンの正電荷が、負の対イオン(例えば、酢酸イオン)と平衡を保っている構造(以下)を有する。化合物2の構造は以下に示されている。
【００３１】
【化３】
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【００３２】
本明細書で使用される場合、「CD101類似体」という用語は、塩又は中性形態の化合物2(本明細書に記載されている)、又はそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許第9,217,014号又は米国特許出願第62/174,815号に記載されている化合物を指す。例えば、CD101類似体は、米国特許第9,217,014号に記載されている化合物を含み、これらには式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、又は(III)により記載される化合物、例えば、化合物5、化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物23、化合物24、及びその薬学的に許容される塩が含まれる。さらなる例として、CD101類似体は、米国特許出願第62/174,815号に記載されている化合物、例えば、式(Ia)、(Ib)又は(Ic)で記載される化合物などもまた含む。
【００３３】
本明細書で使用される場合、CD101又はCD101類似体(例えば、化合物2)の「中性形態」という用語は、双性イオン形態のCD101(式1の化合物)又はCD101類似体(例えば、化合物2)をそれぞれ含み、ここで化合物は正味の正又は負電荷を有さない。双性イオンは、CD101、CD101類似体(例えば、化合物2)、又はその塩に対して、塩基性媒体(例えば、pH9)においてより高い割合で存在する。一部の実施形態では、双性イオンはまた、その塩形態で存在してもよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「皮膚糸状菌症」又は「皮膚糸状菌感染症」という用語は、皮膚糸状菌で引き起こされる感染症を指し、皮膚糸状菌とは増殖のためにケラチンを必要とする真菌である。皮膚糸状菌は小胞子菌属、表皮菌属、及び白癬菌属の真菌である。これらの真菌は、皮膚、毛、及び/又は爪の浅在性感染症を引き起こす可能性がある。爪真菌症(本明細書でさらに定義される)は、小胞子菌属、表皮菌属、又は白癬菌属の真菌により引き起こされる場合、皮膚糸状菌症の形態である(本明細書ではまた「皮膚糸状菌性爪真菌症」とも呼ばれる)。皮膚糸状菌は、他の人々(ヒト寄生性生物)、動物(動物寄生性生物)、及び土壌(土壌生息性生物)からの直接的接触により、並びに媒介物から間接的に広がる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「爪真菌症」という用語は、爪(例えば、足指爪又は指爪)の真菌感染症を指す。一部の形態の爪真菌症は、爪真菌症が小胞子菌属、表皮菌属、又は白癬菌属の真菌により引き起こされる場合、皮膚糸状菌感染症である(本明細書ではまた「皮膚糸状菌性爪真菌症」とも呼ばれる)。例えば、爪白癬とは具体的に爪甲の皮膚糸状菌性爪真菌症について述べている。他の形態の爪真菌症は、他の属(例えば、カンジダ)の真菌により引き起こされることもある(「非皮膚糸状菌性爪真菌症」とも呼ばれる)。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「抗真菌剤」という用語は、真菌感染症を治療するために使用される抗真菌薬物を指す。抗真菌薬物としては、これらに限定されないが、アリルアミン化合物、アゾール化合物、エキノキャンディン化合物、ポリエン化合物、フルシトシン(Ancobon(登録商標))、エンフマファンギン、SCY-078、及びAPX001が挙げられる。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象には、治療期間の間、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体と、少なくとも1種の抗真菌剤との両方を投与することができる。本明細書で定義されているような抗真菌剤は塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を含まない。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「経口療法剤」という用語は、経口投与のために製剤化される薬物(例えば、抗真菌剤)を指す(例えば、経口懸濁液、経口錠剤、経口カプセル剤、経口液剤、経口の粒剤)。経口投与のために製剤化される抗真菌剤の例としては、例えば、テルビナフィン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、及びグリセオフルビンが挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「局所療法剤」という用語は、局所投与のために製剤化される薬物(例えば、抗真菌剤)を指す(例えば、局所用液剤、局所用クリーム剤、局所用ローション剤、局所用ゲル、局所用発泡剤)。局所投与のために製剤化される抗真菌剤の例としては、例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、ブテナフィン、及びナフチフィンが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「非薬理学的療法」という用語は、薬物の投与を含まない治療、又は他の非薬物関連療法と組み合わせて薬物を投与することを含む治療を指す。爪真菌症に対する非薬理学的療法の例としては、例えば、機械的、化学的、又は外科的な爪裂離、レーザー治療、及び光力学的治療が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「光力学的治療」という用語は、光を使用して小分子化合物を励起させ、次いでこれを活性化して、治療効果を生み出す治療を指す。例えば、プロトポルフィリンIXは、赤色スペクトル光と併せて使用した場合、紅色白癬菌の有効な阻害剤である。一部の実施形態では、小分子化合物は、光により活性化させて、反応性酸素種(ROS)を生成し、よって、選択的組織破壊をもたらすことができる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、皮膚糸状菌症(例えば、皮膚糸状菌性爪真菌症)又は非皮膚糸状菌性爪真菌症(例えば、カンジダ属の真菌により引き起こされる爪真菌症)を「予防する」又は「発症の可能性を減少させる」とは、未だ病気に罹ってはいないが、皮膚糸状菌症又は非皮膚糸状菌性爪真菌症に罹りやすい、又はさもなければ発症するリスクがある対象の予防的治療を指す。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「注射部位の負の作用」という用語は、薬物が投与された後の、皮下注射の部位に対象が経験し得る任意の有害反応を指す。注射部位における、注射部位の負の作用としては、例えば、注射部位の疼痛若しくは圧痛、皮膚のかゆみ、挫傷、及び/又は腫れ、並びに皮膚発疹を挙げることができる。一部の注射部位の負の作用は、薬物又は医薬組成物中の他の構成成分に対するアレルギー反応により引き起こされることもある。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の値の±10%である、値の範囲を指す。例えば、「約150mg」は150mgの±10%、すなわち135mgから165mgを含む。このような範囲は所望の機能を実施するか、又は所望の結果を達成する。例えば、「約」は、述べられた量の10%未満以内、5%未満以内、1%未満以内、0.1%未満以内、及び0.01%未満以内の量を指すことができる。
【００４４】
「用量」とは、対象(例えば、ヒト)に投与されるCD101又はCD101類似体の量を意味する。本明細書で使用される場合、各用量における量とは、CD101(上記に示されている構造)の量、又はCD101若しくはCD101類似体がその塩の形態である場合は、負の対イオン(例えば、酢酸イオン)を含まないCD101類似体の量を指す。例えば、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体の用量約25mg〜約600mgは、CD101又はCD101類似体が酢酸塩の形態である場合は、酢酸イオンを含まないCD101又はCD101類似体約25mg〜約600mgを指す。
【００４５】
すべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許又は特許出願が、その全体において参照により組み込まれていることが具体的に及び個々に示されているのと同程度に、これらの全体が本明細書に参照により組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】モルモットモデルの毛瘡白癬菌性皮膚糸状菌症の治療におけるCD101(毎日又は週1回35mg/kgを投与)及びテルビナフィンの臨床効果を示す図である。
【図２】モルモットモデルの毛瘡白癬菌性皮膚糸状菌症の治療におけるCD101(毎日又は週1回35mg/kgを投与)及びテルビナフィンの菌学的効果を示す図である。
【図３】CD101を毎日又は週1回35mg/kg又はテルビナフィンを投与した後のモルモット皮膚の臨床的外観を示す図である。
【図４】モルモットモデルの毛瘡白癬菌性皮膚糸状菌症の治療における、CD101(週1回、10、20、又は40mg/kgを投与)及びテルビナフィンの臨床効果を示す図である。
【図５】モルモットモデルの毛瘡白癬菌性皮膚糸状菌症の治療における、CD101(週1回、10、20、又は40mg/kgを投与)及びテルビナフィンの菌学的効果を示す図である。
【図６】CD101を週1回10、20、又は40mg/kg又はテルビナフィンを投与した後のモルモット皮膚の臨床的外観を示す図である。
【図７】CD101を皮下注射したサルの指爪におけるCD101の個々の濃度及び平均濃度を示す図である。
【図８】CD101を皮下注射したサルの指爪床におけるCD101の個々の濃度及び平均濃度を示す図である。
【図９】CD101を皮下注射したサルの足指爪におけるCD101の個々の濃度及び平均濃度を示す図である。
【図１０】CD101を皮下注射したサルの足指爪床におけるCD101の個々の濃度及び平均濃度を示す図である。
【図１１】CD101を皮下注射したサルの皮膚におけるCD101の個々の濃度及び平均濃度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
対象(例えば、ヒト)において、CD101の塩、CD101類似体、又はその中性形態を対象に投与する(例えば、皮下投与する)ことによって皮膚糸状菌症(例えば、皮膚糸状菌性爪真菌症)を治療又は予防する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法はまた、非皮膚糸状菌性爪真菌症(例えば、カンジダ属の真菌により引き起こされる爪真菌症)を治療又は予防することに関する。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体は少なくとも1種の抗真菌剤と組み合わせて投与される。発明者らは、CD101が、皮膚糸状菌(例えば、白癬菌、小胞子菌、表皮菌)及び他の属の真菌(例えば、カンジダ)に対して長い半減期、遅いクリアランス、及び強い、即効性の活性を有する長時間作用性薬物動態を示すことを見出している。塩又は中性形態のCD101の安定性は特に、CD101の非静脈内製剤、例えば、皮下製剤を可能にする。
【００４８】
I.皮膚の真菌感染症
皮膚の真菌感染症は、真菌により引き起こされる皮膚、毛、及び/又は爪の感染症である。皮膚真菌感染症は、皮膚、毛、及び/又は爪の表在性感染又は深在性感染のいずれかとして存在し得る。皮膚糸状菌症は、皮膚糸状菌で引き起こされるある種類の皮膚の真菌感染症であり、この皮膚糸状菌は白癬菌属、小胞子菌属、及び表皮菌属の真菌である。皮膚の真菌感染期間は急性、準急性、又は慢性であり得る。急性皮膚真菌感染症は一般的に重篤で、突然始まり、普通短い期間(例えば、最大1週間)持続する。準急性皮膚真菌感染症は、多くの場合数週間(例えば、1週より長く、1〜12週間)持続する。慢性皮膚真菌感染症は普通3カ月又はそれよりも長く持続する。急性、準急性、及び慢性皮膚真菌感染症のいずれにおいても、皮膚真菌感染症は消滅し、次いで再び生じ得る。例えば、急性皮膚真菌感染症では、症状は数時間又は1日消滅し、次いで再度出現し得る。
【００４９】
皮膚真菌感染症の症状の重症度は、要因、例えば、皮膚真菌感染症の種類及びその期間などに応じて大きく変動し得る。症状がかゆみ、皮膚の肥厚、皮膚の亀裂、及び乾燥した、うろこ状皮膚である場合、重症度は多くの場合軽度と特徴付けられる。軽度の皮膚真菌感染症の皮膚変化は主に目視でき、日常活動を営むための患者の能力に対する影響は最小である。症状が皮膚のヒリヒリ、痛み、炎症、及びプラークの形成並びに皮膚の膿瘍を含む場合、重症度は多くの場合中程度と特徴付けられる。爪又は皮膚の構造的変化は、多くの場合回復するのに長い時間がかかる。中程度の皮膚真菌感染症を有する患者は依然として、数週間以内に緩解を達成し、日常活動を営むことができる。症状が結節型又は膿疱性病巣、播種性感染、及び分泌物があり、又は他の任意の生命に関わらない症状を含む場合、重症度は多くの場合重篤であると特徴付けられる。重篤な皮膚真菌感染症を有する患者は、緩解を達成するのに数カ月又は数年かかることもあり、日常活動を営むのに問題を有することもある。重篤な皮膚真菌感染症に対する治療は手術を含み得る。感染症が腫脹、手術、敗血症、及びおそらく死亡をもたらす可能性がある場合、重症度は多くの場合非常に重篤であると特徴付けられる。以下の表1は、急性、準急性、及び慢性の皮膚真菌感染症である適応症並びにこれらの原因である真菌症の一部の例の概要を提供する。
【００５０】
【表１】
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【００５１】
II.皮膚糸状菌症
輪癬又は白癬感染症とも呼ばれる皮膚糸状菌症は、皮膚糸状菌により引き起こされる皮膚の真菌感染症であり、皮膚糸状菌とは小胞子菌属、表皮菌属、及び白癬菌属の真菌である。白癬菌属の真菌としては、例えば、紅色白癬菌、毛瘡白癬菌、趾間白癬菌、紫色白癬菌、断髪性白癬菌、スーダン白癬菌、渦状白癬菌、T.メグニーニ、シェーンライン白癬菌、T.ヤオウンデイ、疣状白癬菌、T.シミイ、T.レデッリ、T.エクイヌム、T.アジェロイ、T.バンブルーゼゲミイ、T.テレストレ、T.ファセオリフォルメ、T.フラベセンス、T.グロリエ、及びT.オニココラが挙げられる。小胞子菌属の真菌としては、例えば、石膏状小胞子菌、M.アマゾニクム、M.オーズアニー、M.ブラウディ、イヌ小胞子菌、イヌ小胞子菌、M.クーケイ、M.ジストルツム、M.デュボアシ、M.エクイヌム、鉄錆色小胞子菌、M.フルブム、M.ガリネ、M.ランゲロニー、M.ナヌム、M.ペルジコロル、M.プラエコックス、M.リパリエ、及びM.リバリエリが挙げられる。表皮菌属の真菌としては、例えば、鼠径表皮菌及びE.ストックダレエが挙げられる。皮膚糸状菌は、他の人々(ヒト寄生性生物)、動物(動物寄生性生物)、及び土壌(土壌生息性生物)からの直接的接触により、並びに媒介物から間接的に広がる。皮膚糸状菌は、増殖のためケラチンを必要とし、ケラチンに侵入するか、又はケラチン内で増殖する。これらの真菌は、皮膚、毛、及び/又は爪の浅在性感染又は深在性感染を引き起こす可能性がある。
【００５２】
皮膚糸状菌症により影響を受ける可能性が高い身体の部分としては、例えば、頭皮、足、手、爪、ひげの部分、及び股間が挙げられる。一部の種類の皮膚糸状菌症は感染した身体部分に従い臨床的に分類され、例えば、足白癬(足)、爪白癬(爪)(ある形態の皮膚糸状菌性爪真菌症)、手白癬(手)、股部白癬(股間)、体部白癬又は連環状白癬(身体)、頭部白癬(頭皮)、顔白癬(顔面)、及び須毛白癬(ひげ)である。他の種類の皮膚糸状菌症としては、例えば、渦状癬(tinea imbricate)が挙げられる。皮膚糸状菌症の症状及び徴候は特定の種類の感染症に応じて変動し、例えば、赤色、うろこ状、かゆみ、及び/又は皮膚の斑点状の隆起、水疱を滲出又は発生させる皮膚上の斑点、頭皮上の斑点状の禿げ、並びに爪の肥厚及び変色を挙げることができる。手白癬は多くの場合足白癬と一緒に生じる。手白癬の徴候としては、手の鱗屑及び赤みが挙げられる。爪白癬(ある形態の皮膚糸状菌性爪真菌症)は、爪の肥厚、変色及び亀裂、並びに爪床からの爪の分離として出現する。股部白癬(Tinea cruis)は男性により一般的に生じ、中心部が透明で、縁が隆起した紅斑として出現する。須毛白癬の徴候としては、ひげの部分の赤み、鱗屑、及び膿疱が挙げられる。顔白癬は一般的に、顔の赤色発疹、これに続く小さな、盛り上がった斑点状の隆起として出現する。他の白癬感染症は以下に詳細に記載されている。
【００５３】
足白癬
足白癬(足の輪癬又は水虫とも呼ばれる)は、足の発汗から生じる水分が真菌の増殖を促進することから、最も一般的な皮膚糸状菌症である。足白癬は紅色白癬菌、趾間白癬菌、又は鼠径表皮菌により最も頻繁に引き起こされ、4種の臨床的形態のいずれかとして、又はこれらが組み合わされて生じ得る:慢性の過角化性、慢性の間擦疹性、急性の潰瘍性、及び水疱性。足白癬は、皮膚が浸軟し、紅斑性になり得る足の足底表面及び足指の水かきに共通して影響を与える。最も一般的な症状は、足指の間又は足の側面の皮膚に亀裂が入り、薄片が剥がれ落ち、剥離することである。他の症状としては、赤み及びかゆみのある皮膚、ヒリヒリする又は刺すような痛み、並びに滲出する又は堅くなる水疱を挙げることができる。真菌が爪に広がった場合、爪は変色し、厚くなり、ぼろぼろにすらなり得る。足白癬は他の真菌又は酵母の皮膚感染症と同時に生じ得る。一部の実施形態では、足白癬は、薬物又は自己療法に応答し得るが、再発は一般的である。長期的な薬及び予防的手段が必要とされ得る。
【００５４】
足白癬の高い罹患率は都会化及び地域社会のシャワーの使用、スポーツ、及び閉塞性履き物の使用の増加に連結している。一部の実施形態では、免疫不全状態が疫学を促進し得る。これらの要因は、ある特定の職業グループにおける足白癬の高い罹患率の一因になると考えられる:マラソンランナー(罹患率22%〜31%)、鉱山労働者(罹患率21%〜72.9%)、兵士(罹患率16.4%〜58%)。先進国は足白癬の割合が高い。足白癬は米国において年間およそ2650万人の人々に影響を与えている。足白癬の治療のための医薬品としては、テルビナフィン(経口及び局所用)、ブテナフィン(局所用)、ミコナゾール(局所用)、及びイトラコナゾール(経口)が挙げられる。一部の実施形態では、爪(爪白癬)の感染症を併発している場合、全身治療を使用する場合がある。
【００５５】
体部白癬
体部白癬とは、周囲に拡大し、中心が透明な傾向にある隆起したうろこ状の縁を有する、ピンク色から赤色の環状の(O形状)斑点及びプラークを引き起こす皮膚糸状菌症である。稀な変化形の形態が、透明な中心を有さない小さな丘疹又は膿疱が点在する貨幣状(丸又は円形の形状)の斑点状の鱗屑として出現する。体部白癬に対する主な原因は毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、及びイヌ小胞子菌である。体部白癬は多くの場合、外側に向かって広がる、そう痒性、環状若しくは楕円形の、紅斑性の、斑点状の鱗屑又はプラークとして始まる。活性があり、拡大する、隆起した縁はそのままである一方、中心部が続いて透明になる。結果は環状(環形状の)プラークであり、疾患のその一般的名称(輪癬)はこの環状プラークに由来する。複数のプラークは融合し得る。慢性体部白癬は、身体の折り畳み部分で最も顕著な傾向にある。通常皮膚病巣は、胴部、腕、及び脚の曝露された皮膚上に生じる。感染した動物、特に子猫及び子犬から罹った体部白癬は、多くの場合、強い炎症性である。広範な体部白癬がある場合には、潜在的な免疫障害、例えば、HIVなど、又は糖尿病に対して懸念すべきである。
【００５６】
体部白癬は経口的又は局所的に治療することができる。経口療法は、感染症が広範で、重篤であるか、又は再発する場合に、しばしば推奨される。体部白癬の治療のための医薬品として、テルビナフィン及びイトラコナゾールが挙げられる。
【００５７】
頭部白癬
頭部白癬は、円形の斑点状の乾燥した鱗屑、脱毛症、又は両方を徐々に出現させる皮膚糸状菌症である。頭部白癬に対する主な原因は断髪性白癬菌、イヌ小胞子菌、ミクロスポラムオーズアニー、シェーンライン白癬菌、及び紫色白癬菌である。断髪性白癬菌感染症は、黒色の斑点の輪癬を引き起こし、毛幹は頭皮表面で破壊される。ミクロスポラムオーズアニー感染症は、灰色の斑点状の輪癬を引き起こし、毛幹は頭皮表面で破壊され、短い毛幹が残る。シェーンライン白癬菌は、普通、思春期前に感染し、成人期まで継続する慢性形態の頭部白癬を引き起こす。一部の実施形態では、頭部白癬はまた、びまん性鱗屑又はびまん性膿疱パターンとしても現れる。頭部白癬の他の症状としては、禿瘡(極めて炎症性のある塊)及び黄癬(黄色の皮及びつやのない毛)が挙げられる。
【００５８】
頭部白癬は、局所用抗真菌剤が毛幹に浸透しないことから、多くの場合全身性抗真菌剤で治療する。一部の実施形態では、経口と局所用の薬剤の両方を用いた併用治療が使用される。頭部白癬に対する経口投与としては、例えば、グリセオフルビン、テルビナフィン、フルコナゾール、及びイトラコナゾールが挙げられる。頭部白癬に対する局所的治療としては、例えば、硫化セレニウム及びケトコナゾールが挙げられる。一部の実施形態では、治療の停止と共に、皮膚からの薬物のクリアランスが急速なため、頭部白癬に対する再発の割合は高い。
【００５９】
III.爪真菌症
爪真菌症は爪(例えば、足指爪又は指爪)の真菌感染症である。爪真菌症は皮膚糸状菌性爪真菌症又は非皮膚糸状菌性爪真菌症であってよい。皮膚糸状菌性爪真菌症は、皮膚糸状菌、例えば、ミクロスポラム属、表皮菌属、又は白癬菌属の真菌により引き起こされるある形態の爪真菌症である。例えば、爪白癬とは、具体的には、爪甲の皮膚糸状菌性爪真菌症を述べている。非皮膚糸状菌性爪真菌症とは、他の属、例えば、カンジダ属の真菌により引き起こされる、ある形態の爪真菌症を指す。
【００６０】
爪真菌症は爪の任意の構成成分、例えば、爪甲、爪母、爪床、爪外皮、爪半月、爪根、爪洞、爪下皮、爪の自由縁、又はこれらの任意の組合せに影響を及ぼし得る。爪真菌症の主要な5種のサブタイプが存在する:遠位爪甲下爪真菌症、白色表在性爪真菌症、近位爪甲下爪真菌症、カンジダ性爪真菌症、及び全異栄養性爪真菌症。一部の実施形態では、対象は、爪真菌症のこれらのサブタイプのうちの1つ又は組合せを患うこともある。
【００６１】
爪真菌症の徴候は、対象の間で異なり、サブタイプの間で異なる。遠位爪甲下爪真菌症は爪真菌症の最も一般的な形態であり、多くの場合紅色白癬菌により引き起こされ、紅色白癬菌は、爪床及び爪甲の下端に侵入する。感染する真菌は下層にある爪母を介して近くに移動する。遠位爪甲下爪真菌症は、限局性の不全角化及び爪下の過角化として出現する。一部の実施形態では、遠位爪甲下爪真菌症は爪甲離床症(爪床からの爪甲の解離)を結果として生じる。白色表在性爪真菌症は、爪甲の表面層に真菌が侵入して、爪甲上に「白色の島」を形成することによって引き起こされる。白色表在性爪真菌症において最も一般的な原因の真菌は毛瘡白癬菌である。白色表在性爪真菌症は、多くの場合足指爪に限定され、小さな白色の、小さな染み、又は粉末状斑点として爪甲の表面上に出現する。白色表在性爪真菌症では、爪は多くの場合ザラザラになり、容易に砕ける。近位爪甲下爪真菌症は多くの場合、爪半月領域上の爪郭近位部を介して新しく形成される爪甲の真菌感染により引き起こされ、爪の成長と共に末端に移動する。近位爪甲下爪真菌症の症状としては、例えば、爪下の過角化、近位爪甲離床症、爪甲白斑、及び近位爪甲の破壊が挙げられる。紅色白癬菌は近位爪甲下爪真菌症の主要な原因物質である。カンジダ性爪真菌症は、カンジダ種の爪への侵入であり、多くの場合、慢性粘膜皮膚カンジダ症又は免疫抑制を有する患者に発生する。カンジダアルビカンスが主な原因物質である。カンジダ性爪真菌症は、多くの場合、爪甲全体及び爪周辺の軟組織に影響を与え、爪甲離床症及び爪囲炎を引き起こす。全異栄養性爪真菌症は爪真菌症の任意のサブタイプの最も進行した形態であり、厚くなった、不透明な、黄色〜褐色の爪を呈する。
【００６２】
IV.併用療法
一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を投与して、皮膚糸状菌症(例えば、皮膚糸状菌性爪真菌症)又は非皮膚糸状菌性爪真菌症から対象を治療する又は予防することに加えて、対象にはまた、少なくとも1種の抗真菌剤を投与してもよい。本明細書に記載されている方法は、少なくとも1種の抗真菌剤(例えば、1種、2種、又は3種の抗真菌剤)を、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体と組み合わせて投与することをさらに含む。本方法の一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体及び抗真菌剤は実質的に同時に投与される。一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体及び抗真菌剤は別々に投与される。例えば、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が最初に投与され、これに続いて抗真菌剤を投与されてもよい。他の実施形態では、抗真菌剤が最初に投与され、これに続いて塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が投与される。一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体及び抗真菌剤は実質的に同時に投与され、これに続いて塩若しくは中性形態のCD101又は抗真菌剤が単独で投与される。他の実施形態では、塩若しくは中性形態のCD101若しくはCD101類似体又は抗真菌剤が単独で投与され、これに続いて塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体及び抗真菌剤が実質的に同時に投与される。さらに又は代わりに、本明細書に記載されている単独療法又は併用療法のいずれにおいても、対象はまた、ダメージを受けた組織の創面切除、爪のトリミング、レーザー療法、光力学的療法、及び/又は根本的病理の外科的矯正を含めた、適切なソース管理した治療介入を受けることもできる。
【００６３】
一部の実施形態では、投与方法に応じて、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体は、単独の医薬組成物に製剤化することができる。一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体は、同じ医薬組成物に少なくとも1種の抗真菌剤と組み合わせて製剤化することができる。
【００６４】
本明細書に記載されている方法において、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体と組み合わせて投与することができる抗真菌剤としては、これらに限定されないが、アリルアミン化合物、アゾール化合物、エキノキャンディン化合物、ポリエン化合物、フルシトシン(Ancobon(登録商標))、エンフマファンギン、SCY-078、及びAPX001が挙げられる。アリルアミン化合物としては、これらに限定されないが、テルビナフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、及びアモロルフィンが挙げられる。アゾール化合物としては、これらに限定されないが、フルコナゾール、アルバコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エフィナコナゾール、フェンチコナゾール、イサブコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、ポサコナゾール、プラミコナゾール、ラブコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、VT-1161、及びVT-1598が挙げられる。エキノキャンディン化合物としては、これらに限定されないが、ミカファンギン、カスポファンギン、アニデュラファンギン、シロフンギン、エキノキャンディンB、及びニューモカンジン (ただし、塩又は中性形態のCD101ではない)が挙げられる。ポリエン化合物としては、これらに限定されないが、アムホテリシンB、ナイスタチン、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、カンジシン、ハマイシン、ペリマイシン、及びデルモスタチンが挙げられる。
【００６５】
さらに、本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体は、表2に列挙されたような適応症の治療又は予防のために、1種以上の抗真菌剤と組み合わせて投与することができる。
【００６６】
【表２】
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【００６７】
V.治療方法
本発明は、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を対象に投与することによって、対象において皮膚糸状菌症を治療する方法を提供する。本発明はまた、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を対象に投与する(例えば、皮下投与する)ことによって、対象において爪真菌症(例えば、皮膚糸状菌性爪真菌症及び非皮膚糸状菌性爪真菌症)を治療する方法を提供する。
【００６８】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は、皮膚糸状菌症又は爪真菌症に対する経口療法に失敗している。一部の実施形態では、対象は、テルビナフィン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ポサコナゾール、及び/又はグリセオフルビンでの治療に失敗している。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は、皮膚糸状菌症又は爪真菌症に対する局所的療法に失敗している。一部の実施形態では、対象は、ケトコナゾール、ミコナゾール、ブテナフィン、及び/又はナフチフィンでの治療に失敗している。一部の実施形態では、対象は、表2に列挙された、皮膚糸状菌症又は爪真菌症に対する、1種以上の抗真菌剤を用いた治療に失敗している。本方法の一部の実施形態では、爪真菌症を治療するため、対象は、非薬理学的療法での治療、例えば、レーザー治療、光力学的治療、及び/又は機械的、化学的、若しくは外科的な爪裂離などに失敗している。
【００６９】
さらに、本発明はまた、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を対象に皮下投与することによって、対象において皮膚糸状菌症(例えば、皮膚糸状菌性爪真菌症)又は非皮膚糸状菌性爪真菌症を予防する又は発症の可能性を減少させる方法を提供する。一部の実施形態では、対象は、皮膚糸状菌性爪真菌症又は非皮膚糸状菌性爪真菌症の罹患率が高い集団(例えば、兵士、長距離ランナー、又は鉱山労働者の集団)の中にいる。
【００７０】
対象において爪真菌症を治療又は予防する方法では、爪真菌症は、白癬菌属の真菌(例えば、紅色白癬菌、毛瘡白癬菌)によって引き起こされ得る。一部の実施形態では、本発明は、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を対象に投与する(例えば、皮下投与する)ことによって、対象において、紅色白癬菌により引き起こされる爪真菌症を治療又は予防する方法を提供する。
【００７１】
対象において爪真菌症を治療又は予防する方法では、爪真菌症は、カンジダ属の真菌(例えば、カンジダアルビカンス、C.グラブラータ、C.デュブリニエンシス、C.クルセイ、C.パラプシローシス、C.トロピカリス、C.オルソプシロシス、C.ギリエルモンディ、C.ルゴサ、及びC.ルシタニアエ)によって引き起こされ得る。一部の実施形態では、本発明は、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を対象に投与する(例えば、皮下投与する)ことによって、対象において、カンジダアルビカンスにより引き起こされる爪真菌症を治療又は予防する方法を提供する。
【００７２】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、その塩又は中性形態のCD101又はCD101の類似体の用量約25mg〜約600mgを投与する(例えば、皮下投与する)ことを含み、1用量以上の用量が4〜52週の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、4週間に1回、4〜52週間(例えば、4〜48、4〜44、4〜40、4〜36、4〜32、4〜28、4〜24、4〜20、4〜16、4〜12、又は4〜8週間;4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、又は52週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、3週間に1回、6〜51週間(例えば、6〜48、6〜45、6〜42、6〜39、6〜36、6〜33、6〜30、6〜27、6〜24、6〜21、6〜18、6〜15、6〜12、又は6〜9週間;6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45、48、又は51週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、2週間に1回、4〜52週間(例えば、4〜50、4〜48、4〜46、4〜44、4〜42、4〜40、4〜38、4〜36、4〜34、4〜32、4〜30、4〜28、4〜26、4〜24、4〜22、4〜20、4〜18、4〜16、4〜14、4〜12、4〜10、4〜8、又は4〜6週間;2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、又は52週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、毎週1回、4〜52週の間(例えば、4〜51、4〜50、4〜49、4〜48、4〜47、4〜46、4〜45、4〜44、4〜43、4〜42、4〜41、4〜40、4〜39、4〜38、4〜37、4〜36、4〜35、4〜34、4〜33、4〜32、4〜31、4〜30、4〜29、4〜28、4〜27、4〜26、4〜25、4〜24、4〜23、4〜22、4〜21、4〜20、4〜19、4〜18、4〜17、4〜16、4〜15、4〜14、4〜13、4〜12、4〜11、4〜10、4〜9、4〜8、4〜7、4〜6、又は4〜5週間;4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、又は52週間)投与される(例えば、皮下投与される)。
【００７３】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体の用量約25mg〜約600mgを投与する(例えば、皮下投与する)ことを含み、3又はそれより多くの用量が12〜24週の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、4週間に1回、12〜24週間(例えば、12〜20又は12〜16週間;12、16、20、又は24週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、3週間に1回、12〜24週間(例えば、12〜21、12〜18、又は12〜15週間;12、15、18、21、又は24週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、2週間に1回、12〜24週間(例えば、12〜22、12〜20、12〜18、12〜16、又は12〜14週間;12、14、16、18、20、22、又は24週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、毎週1回、12〜24週間(例えば、12〜23、12〜22、12〜21、12〜20、12〜19、12〜18、12〜17、12〜16、12〜15、12〜14、又は12〜13週間;12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、又は24週間)投与される(例えば、皮下投与される)。
【００７４】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を、ヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えば、rHuPH20、例えば、ペグ化rHuPH20、例えば、HALOZYME ENHANZE(登録商標)と組み合わせて皮下投与することを含み、これらは、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2017/0290796号及び米国特許第9,211,315号、第9,034,323号、第9,333,244号、第8,343,487号、及び第7,767,429号に開示された通りである。
【００７５】
ヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えば、rHuPH20は、結合組織内に見出される、ヒアルロナン、すなわち、自然発生のグリコサミノグリカンバイオポリマー、例えば、その粘度により、皮下投与された治療用化合物の取り込みを減少させる可能性のある軟骨、及び上皮細胞を分解することができる。体内でのヒアルロナンの分解は、皮下投与された治療用分子が十分に分散し、局所的治療部位において吸収されることを可能にする。ヒトヒアルロニダーゼ酵素を静脈内に投与し、酵素が体内にある時間の長さを増加させることができる。代わりに、酵素は、治療を必要とする身体の局所的領域に皮下投与又は局所的に投与することもできる。塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体は、ある製剤中でヒトヒアルロニダーゼ酵素と共に同時投与することができる。代わりに、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体は、ヒトヒアルロニダーゼ酵素と別々に投与されてもよい。一部の実施形態では、ヒトヒアルロニダーゼ酵素は、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体の投与の前(例えば、少なくとも1分前、1時間前、1日前、又は1週前)に投与される。
【００７６】
本発明はまた、白癬菌、小胞子菌、又は表皮菌を死滅させるのに十分な量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体に、十分な期間の間、白癬菌、小胞子菌、又は表皮菌を曝露させることによって、白癬菌、小胞子菌、又は表皮菌を死滅させる方法を特徴とする。一部の実施形態では、白癬菌は紅色白癬菌又は趾間白癬菌である。一部の実施形態では、小胞子菌はイヌ小胞子菌又はミクロスポラムオーズアニーである。一部の実施形態では、表皮菌は鼠径表皮菌である。
【００７７】
VI.医薬組成物及び調製物
CD101又はCD101類似体は医薬組成物に調製することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、CD101又はCD101類似体の塩、又はその中性形態、及び薬学的に許容される担体及び賦形剤を含む。投与モード(例えば、皮下、局所的、経口的、静脈内、膣内、口腔内、筋肉内、皮内、動脈内、又は吸入により)及び用量に応じて、本明細書に記載されている方法で使用されるCD101又はCD101類似体は、容易な送達を可能とする適切な医薬組成物に製剤化することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法での塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体の皮下投与のため、CD101又はCD101類似体は、水性医薬組成物、例えば、pH4〜8の水性医薬組成物として製剤化することができる。一部の実施形態では、塩形態のCD101又はCD101類似体は、CD101酢酸塩又はCD101類似体酢酸塩として医薬組成物に製剤化することができる。このような技術の概要は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第22版、Lippincott Williams & Wilkins、 (2012);及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick and J. C. Boylan編、2006、Marcel Dekker、New Yorkに見出される。
【００７８】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体及び少なくとも1種の抗真菌剤を組み合わせて使用する場合(例えば、実質的に同時に投与することにより組み合わせて使用する又は別々に組み合わせて使用する)、CD101、又はCD101類似体、及び抗真菌剤(複数可)は、別個の医薬組成物に製剤化することができる。一部の実施形態では、CD101、又はCD101類似体、及び抗真菌剤(複数可)は同じ医薬組成物へと製剤化することができる。
【００７９】
CD101又はCD101類似体又はCD101若しくはCD101類似体を含有する医薬組成物は、投薬製剤と適合する方式で、症状の改善又は修復をもたらすのに治療的に有効になるような量で投与することができる。医薬組成物は、様々な剤形、例えば、皮下投与剤形、局所投与剤形、静脈内投与形態、及び経口投与剤形(例えば、摂取可能な液剤、薬物放出カプセル剤)などで投与される。CD101又はCD101類似体又はCD101若しくはCD101類似体を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ヒドロゲルを含むゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、飲薬、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射用薬剤、インプラント、スプレー剤、イオン導入送達に適した調製物、又はエアゾール剤の形態であってよい。組成物は従来の薬務に従い製剤化することができる。
【００８０】
医薬組成物中の許容される担体及び賦形剤は、利用される用量及び濃度において、レシピエントに対して非毒性である。許容される担体及び賦形剤としては、緩衝液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、HEPES、及びTAEなど、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及びメチオニンなど、保存剤、例えば、塩化ヘキサメトニウム、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、レゾルシノール、及び塩化ベンズアルコニウムなど、タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、デキストラン、及びイムノグロブリンなど、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンなど、アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、ヒスチジン、及びリシンなど、並びに炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、スクロース、及びソルビトールなどを挙げることができる。
【００８１】
医薬組成物は、注射用製剤の形態で非経口的に投与することができる。注射のための医薬組成物は、無菌溶液又は任意の薬学的に許容される液体をビヒクルとして使用して製剤化することができる。薬学的に許容されるビヒクルとしては、これらに限定されないが、滅菌水、生理的食塩水、及び細胞培養培地(例えば、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、α-改変イーグル培地(α-MEM)、F12培地)が挙げられる。製剤方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Gibson (編) Pharmaceutical Preformulation and Formulation (第2版) Taylor & Francis Group、CRC出版(2009)を参照されたい。
【００８２】
医薬組成物は、経口製剤の形態で調製することができる。経口使用のための製剤としては、活性成分(複数可)を無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する錠剤が挙げられる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤(例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム);造粒剤及び崩壊剤(例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸);結合剤(例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール);並びに滑沢剤、流動促進剤、及び抗接着剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、又はタルク)であってよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであってよい。経口使用のための製剤はまた、咀嚼錠として、又は活性成分が不活性な固体希釈剤(例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン)と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供され得る。散剤、顆粒剤、及びペレットは、例えば、ミキサー、流動床装置又は噴霧乾燥装置を使用して、従来の方式で、錠剤及びカプセル剤の下で上述された成分を使用して調製することができる。
【００８３】
医薬組成物は、必要に応じて、単位用量形態に形成することができる。医薬組成物に含まれる活性成分、例えば、CD101の量は、指定された範囲内の適切な用量が提供される量(例えば、0.01〜100mg/kg(体重)の範囲内の用量)である。
【００８４】
VII.経路、用量、及び投与
CD101、CD101類似体、又はCD101若しくはCD101類似体を含む医薬組成物は、例えば、皮下投与、局所投与、経口投与、静脈内投与、膣内投与、口腔内投与、筋肉内投与、皮内投与、動脈内投与、又は吸入による投与に対して製剤化することができる。特定の実施形態では、CD101、CD101類似体、又はCD101若しくはCD101類似体を含む医薬組成物は、皮下投与用に製剤化することができる。特定の実施形態では、CD101、CD101類似体、又はCD101若しくはCD101類似体を含む医薬組成物は、爪真菌症の治療又は予防において、皮下投与のために製剤化することができる。注射用製剤に対して、様々な有効な薬学的担体が当技術分野で公知である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第22版、(2012) and ASHP Handbook on Injectable Drugs、第18版、(2014)を参照されたい。
【００８５】
CD101、CD101類似体、又はCD101若しくはCD101類似体を含む医薬組成物の用量は、投与経路、治療すべき感染症、及び肉体的特徴、例えば、対象(例えば、ヒト)の年齢、体重、全般的な健康状態を含む要因に依存する。用量は、従来の要因、例えば、疾患の範囲及び対象の異なるパラメーターなどに従い医師により適応させることができる。通常、単回用量に含有されるCD101、CD101類似体、又は医薬組成物の量は、有意な毒性を誘発させることなく感染症を効果的に治療する量であってよい。
【００８６】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を投与する(例えば、皮下投与する)ことを含み、1用量以上の用量が4〜52週の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【００８７】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体を投与する(例えば、皮下投与する)ことを含み、1用量以上の用量が1〜4週の期間(例えば、1、2、3、又は4週)にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【００８８】
一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、4週間に1回、4〜52週間(例えば、4〜48、4〜44、4〜40、4〜36、4〜32、4〜28、4〜24、4〜20、4〜16、4〜12、又は4〜8週間;4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、又は52週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、3週間に1回、6〜51週間(例えば、6〜48、6〜45、6〜42、6〜39、6〜36、6〜33、6〜30、6〜27、6〜24、6〜21、6〜18、6〜15、6〜12、又は6〜9週間;6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45、48、又は51週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、2週間に1回、4〜52週間(例えば、4〜50、4〜48、4〜46、4〜44、4〜42、4〜40、4〜38、4〜36、4〜34、4〜32、4〜30、4〜28、4〜26、4〜24、4〜22、4〜20、4〜18、4〜16、4〜14、4〜12、4〜10、4〜8、又は4〜6週間;2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、又は52週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、毎週1回、4〜52週間の間(例えば、4〜51、4〜50、4〜49、4〜48、4〜47、4〜46、4〜45、4〜44、4〜43、4〜42、4〜41、4〜40、4〜39、4〜38、4〜37、4〜36、4〜35、4〜34、4〜33、4〜32、4〜31、4〜30、4〜29、4〜28、4〜27、4〜26、4〜25、4〜24、4〜23、4〜22、4〜21、4〜20、4〜19、4〜18、4〜17、4〜16、4〜15、4〜14、4〜13、4〜12、4〜11、4〜10、4〜9、4〜8、4〜7、4〜6、又は4〜5週間;4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、又は52週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、1〜4週間(例えば、1、2、3、又は4週間)に1回投与される(例えば、皮下投与される)。
【００８９】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が投与される(例えば、皮下投与される)ことを含み、3又はそれより多くの用量が12〜24週の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【００９０】
一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、4週間に1回、12〜24週間(例えば、12〜20又は12〜16週間;12、16、20、又は24週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、3週間に1回、12〜24週間(例えば、12〜21、12〜18、又は12〜15週間;12、15、18、21、又は24週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、2週間に1回、12〜24週間(例えば、12〜22、12〜20、12〜18、12〜16、又は12〜14週間;12、14、16、18、20、22、又は24週間)投与される(例えば、皮下投与される)。一部の実施形態では、1用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が、毎週1回、12〜24週間(例えば、12〜23、12〜22、12〜21、12〜20、12〜19、12〜18、12〜17、12〜16、12〜15、12〜14、又は12〜13週間;12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、又は24週間)投与される(例えば、皮下投与される)。
【００９１】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が投与される(例えば、皮下投与される)ことを含み、3又はそれより多くの用量が12週の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【００９２】
一部の実施形態では、3用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が12週の期間にわたり投与される(例えば、4週ごとに1用量)。一部の実施形態では、4用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が12週の期間にわたり投与される(例えば、3週ごとに1用量)。一部の実施形態では、6用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が12週の期間にわたり投与される(例えば、2週ごとに1用量)。一部の実施形態では、12用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が12週の期間にわたり投与される(例えば、毎週1用量)。
【００９３】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が投与される(例えば、皮下投与される)ことを含み、4又はそれより多くの用量が16週の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【００９４】
一部の実施形態では、4用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が16週の期間にわたり投与される(例えば、4週ごとに1用量)。一部の実施形態では、5用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が16週の期間にわたり投与される(例えば、3週ごとに1用量)。一部の実施形態では、8用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が16週の期間にわたり投与される(例えば、2週ごとに1用量)。一部の実施形態では、16用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が16週の期間にわたり投与される(例えば、毎週1用量)。
【００９５】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が投与される(例えば、皮下投与される)ことを含み、5又はそれより多くの用量が20週の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【００９６】
一部の実施形態では、5用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が20週の期間にわたり投与される(例えば、4週ごとに1用量)。一部の実施形態では、6用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が20週の期間にわたり投与される(例えば、3週ごとに1用量)。一部の実施形態では、10用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が20週の期間にわたり投与される(例えば、2週ごとに1用量)。一部の実施形態では、20用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が20週の期間にわたり投与される(例えば、毎週1用量)。
【００９７】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が投与される(例えば、皮下投与される)ことを含み、6又はそれより多くの用量が24週の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【００９８】
一部の実施形態では、6用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が24週の期間にわたり投与される(例えば、4週ごとに1用量)。一部の実施形態では、8用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が24週の期間にわたり投与される(例えば、3週ごとに1用量)。一部の実施形態では、12用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が24週の期間にわたり投与される(例えば、2週ごとに1用量)。一部の実施形態では、24用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が24週の期間にわたり投与される(例えば、毎週1用量)。
【００９９】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が投与される(例えば、皮下投与される)ことを含み、3〜24用量(例えば、3〜23、3〜22、3〜21、3〜20、3〜19、3〜18、3〜17、3〜16、3〜15、3〜14、3〜13、3〜12、3〜11、3〜10、3〜9、3〜8、3〜7、3〜6、3〜5、又は3〜4用量)が12〜24週(例えば、12〜23、12〜22、12〜21、12〜20、12〜19、12〜18、12〜17、12〜16、12〜15、12〜14、又は12〜13週)の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【０１００】
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、投与ステップは、約25mg〜約600mg(例えば、約25mg〜約550mg、約25mg〜約500mg、約25mg〜約450mg、約25mg〜約400mg、約25mg〜約350mg、約25mg〜約300mg、約25mg〜約250mg、約25mg〜約200mg、約25mg〜約190mg、約25mg〜約180mg、約25mg〜約170mg、約25mg〜約160mg、約25mg〜約150mg、約25mg〜約140mg、約25mg〜約130mg、約25mg〜約120mg、約25mg〜約110mg、約25mg〜約100mg、約25mg〜約90mg、約25mg〜約80mg、約25mg〜約70mg、約25mg〜約60mg、約25mg〜約50mg、約25mg〜約40mg、約25mg〜約30mg、約50mg〜約600mg、約100mg〜約600mg、約150mg〜約600mg、約200mg〜約600mg、約250mg〜約600mg、約300mg〜約600mg、約350mg〜約600mg、約400mg〜約600mg、約450mg〜約600mg、約500mg〜約600mg、約550mg〜約600mg、約50mg〜約550mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約450mg、約200mg〜約400mg、約250mg〜約350mg、約250mg〜約300mg、約300mg〜約350mg)の用量の塩又は中性形態のCD101又はCD101類似体が投与される(例えば、皮下投与される)ことを含み、6〜12用量(例えば、6〜11、6〜10、6〜9、6〜8、又は6〜7用量)が12〜24週(例えば、12〜23、12〜22、12〜21、12〜20、12〜19、12〜18、12〜17、12〜16、12〜15、12〜14、又は12〜13週)の期間にわたり投与され、1週当たり1用量以下が投与される。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、各用量における量とは、CD101又はCD101類似体がその塩形態である場合に、負の対イオン(例えば、酢酸イオン)を含まないCD101又はCD101類似体の量を指す。例えば、約400mg又は200mgの用量の塩又は中性形態のCD101とは、CD101又はCD101類似体が酢酸塩の形態である場合に、酢酸イオンを含まない、400mg若しくは200mgのCD101又はCD101類似体を指す。
【０１０２】
以下の実施例は本明細書での開示をさらに例示することを意図し、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１０３】
[実施例1]
モルモットモデルの毛瘡白癬菌皮膚糸状菌症の治療におけるCD101の効果
動物のケア及び使用の記述
プロトコルのすべての手順は、動物福祉法(Animal Welfare Act)、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)、及び実験動物福祉局(Office of Laboratory Animal Welfare)に従うものであった。モルモットは、実験動物委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により認可されたプロトコルの下で使用した。
【０１０４】
動物の調達及び住居
ケースウエスタンリザーブ大学のアニマルリソースセンター(Animal Resource Center (ARC) at Case Western Reserve University)に対して、必要数の、体重450〜500gの雄のアルビノHarlan-Sprague-Dawleyモルモット(サンディエゴ、CA)の注文依頼をした。使用前、最低5日間、動物を順化させた。動物部屋に対する環境制御は、温度16〜22℃、相対湿度30〜70%、及び12:12の明暗サイクルを維持するように設定した。
【０１０５】
標準種菌の調製
a.生物
毛瘡白癬菌ATCC24953を感染真菌として使用した。この株は皮膚感染症を引き起こすことができ、炎症性反応物を結果として生じることから、これを選択した。
【０１０６】
b.必需品及び装置
血球計、ボルテックス、滅菌コニカルチューブ、遠心分離器、血清学用ピペット、手袋、使い捨てシリンジ、細胞カウンター、量が調節可能なピペット、培養プレート、顕微鏡、振盪水槽
【０１０７】
c.試薬及び培地
滅菌生理食塩水(0.85%)、クロラムフェニコール(0.05g/Lの寒天培地)、ジャガイモブドウ糖寒天(Difco Laboratories)、サブローブドウ糖寒天(Difco Laboratories)
【０１０８】
d.手順
毛瘡白癬菌(凍結したストックから)をジャガイモブドウ糖寒天プレート上で継代培養し、30℃で5〜7日間インキュベートした。滅菌生理食塩水(NaCl0.85%)溶液を使用してコロニーをプレートから掻爬した。滅菌生理食塩水で3回洗浄した後、分生子を同じ溶液に再懸濁させた。10倍希釈の分生子懸濁液を調製し、血球計を使用してカウントした。実験用の分生子懸濁液を、生理食塩水中最終濃度1×107個のコロニー形成単位(CFU)/100μLで調製した。
【０１０９】
e.種菌カウント数の検証
種菌カウント数をチェックするため、10倍希釈の毛瘡白癬菌実験用分生子懸濁液をサブローブドウ糖寒天培地にプレーティングした。プレートを30℃で3〜4日間インキュベートし、CFUを決定した。
【０１１０】
感染
各動物を、キシラジン及びケタミンのカクテル:筋肉内、0.2mLによる麻酔下に置いた。電気シェイバーを使用して、モルモット背中の左側の毛を刈った。使い捨て剃刀を用いて、より深く毛をそった。ステンシルを使用して、2.5cm×2.5cmの正方形の印を付けた。印を付けた皮膚領域を滅菌の細粒サンドペーパーでこすった。100μL中に1×107個の分生子を含有する細胞懸濁液を塗布し、こすった皮膚上に余すところなく塗り込んだ。
【０１１１】
試験化合物
実験用のCD101及びビヒクル対照。
【０１１２】
治療グループ
感染したモルモットを無作為抽出して、以下のグループ(1グループ当たり5匹)に分けた:CD101、35mg/kg毎日、テルビナフィン10mg/kg(陽性対照として)、及びビヒクル対照。追加の2グループは、毎週1回、CD101を35mg/kg及びテルビナフィンを10mg/kg投薬することにより実験した。
【０１１３】
治療スケジュール
接種後2時間の時点から、1日1回、9日の期間の間、又は週1回、1日目及び8日目に、皮下(SQ)CD101及び経口(PO)テルビナフィンで動物を治療した。
【０１１４】
a.実験図(スケジュール)
【０１１５】
【化４】
2020505427.tif 000009
【０１１６】
b.実験手順
実験1日目:動物を毛瘡白癬菌に感染させ、治療を開始する。
実験9日目(治療9日目):治療を終了。
実験10日目:印を付けた領域の4つの四分円の臨床評価を行った。毛試料を各四分円から得た(四分円1つ当たり10本)。毛をジャガイモブドウ糖寒天に植え付け、菌学的評価のため48時間インキュベートした。臨床的及び菌学的評価に対する手順を以下に記載する。
【０１１７】
c.試験物質の投与
CD101は0.3mLをSQで投与し、一方でテルビナフィンは経口的に0.3mL与えた。ビヒクル治療したグループもまた含まれた。
【０１１８】
菌学的評価のための毛根侵入試験
毛試料を4つの四分円から滅菌した鉗子で取り出した。各四分円からの10本の毛試料をジャガイモブドウ糖寒天プレート上の対応する四分円に接種し、30℃で2日間インキュベートした。毛根での真菌の増殖を立体顕微鏡で検査した。1つの治療グループ当たりの菌学的に陽性の毛試料の数を減少させることについての化合物の有効性を、以下の式を使用して、動物のビヒクル対照グループに対するパーセンテージとして表現する:
効果%=100-(T×100/K)
(式中、T=試験グループの陽性の毛、K=未治療対照の陽性の毛)。
【０１１９】
臨床評価
感染した皮膚領域の局所的変化の臨床的査定を以下の通りスコア化した:
0=病巣なし
1=皮膚にわずかに少数の紅斑箇所あり
2=明確な赤み、腫れがあり、逆立った毛を伴う。
3=大きな面積の又は顕著な赤みのある瘡蓋、鱗屑、斑点状の禿げ、所々に潰瘍あり。
4=外皮に部分的な損傷及び毛の喪失あり
5=外皮に対する広範な損傷及び感染部位の毛の完全な喪失あり。
【０１２０】
他の任意の局所的皮膚反応が観察された。1つの治療グループ当たりのスコアの変化における臨床評価の査定を、以下の式を使用して、動物のビヒクル対照グループに対するパーセンテージとして表現する:
効果%=100-(T×100/K)
(式中、T=試験グループのスコア。K=未治療対照のスコア)。
【０１２１】
統計分析
臨床的及び菌学的実験からのデータの統計分析を実施した。必要に応じて、試験(複数可)を使用して有意性を決定した。治療グループをビヒクル治療した対照と比較して、抗真菌活性を決定した。
【０１２２】
結果
臨床効果。表3及び図1は、ビヒクル対照と比較した各試験化合物の臨床効果を示している。予想されたように、ビヒクル対照モルモットは脱毛及び潰瘍のある、うろこ状の皮膚を示した。CD101、35mg/kg、毎日及びCD101、35mg/kg、週1回に対する効果パーセントは、それぞれ84.0及び78.7であった。テルビナフィン10mg/kg毎日及びテルビナフィン10mg/kg週1回に対する効果パーセントは、それぞれ78.7及び60.6であった。すべての治療グループで、ビヒクル対照と比較して有意な効果を示した(P値<0.001)。治療グループ間で有意な差異はなかった。
【０１２３】
CD101で毎日及び毎週治療した動物は、接種後5日目の時点から始まりビヒクル対照グループより少ない臨床的徴候を示した。また、CD101で治療した動物に対しては、注射部位においていかなる挫傷又は赤みも観察されなかった。
【０１２４】
菌学的効果。表3及び図2は、ビヒクル対照と比較した、各試験化合物の菌学的効果を示している。ビヒクル対照は、予想されたように挙動し、真菌陽性の毛の平均が最も高かった。CD101、35mg/kg、毎日及びCD101、35mg/kg、週1回に対する効果パーセントは、それぞれ88.0及び85.5であった。テルビナフィン10mg/kg毎日及びテルビナフィン10mg/kg週1回に対する効果パーセントは、それぞれ91.6及び83.1であった。すべての治療グループで、ビヒクル対照と比較して有意な効果を示した(P値<0.001)。治療グループ間で菌学的効果に統計的差異はなかった。
【０１２５】
結論。CD101で治療した両グループは、ビヒクル対照と比較して、有意な臨床的及び菌学的効果を示した。CD101、35mg/kg、毎日での治療と、CD101、35mg/kg、週1回で治療した動物との間に有意な差異はなかった。CD101のさらなる評価が保証される。
【０１２６】
【表３】
2020505427.tif 000010
【０１２７】
[実施例2]
モルモットモデルの毛瘡白癬菌皮膚糸状菌症の治療における異なる用量のCD101の効果
実施例1では、1日35mg/kgを7日間、又は毎週1回皮下に付与されたCD101の皮膚糸状菌症の治療における効果を評価した。実施例1は、CD101が毎日又は毎週1回使用された場合の優れた効果を実証した。今回の実施例では、動物を毎週1回の皮下投与(SQ)で治療した場合の、異なる用量のCD101の効果をテルビナフィンと比較して評価した。
【０１２８】
動物のケア及び使用に対する手順、標準種菌の調製、並びに動物の感染は、実施例1に記載されているものと同じステップに従い行った。
【０１２９】
治療グループ
感染したモルモットを無作為抽出して、以下の(1)〜(5)グループ(1グループ当たり10匹)に分けた(表4を参照されたい):(1)ビヒクル対照(水+マンニトール);(2)テルビナフィン、10mg/kg  PO、1日目及び8日目、陽性対照として;(3)CD101、10mg/kg  SQ、1日目及び8日目;(4)CD101、20mg/kg  SQ、1日目及び8日目;並びに(5)CD101、40mg/kg  SQ、1日目及び8日目。
【０１３０】
【表４】
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【０１３１】
治療スケジュール
動物は、週1回、1日目及び8日目に、CD101  SQ又はPO(テルビナフィン)で治療した。
【０１３２】
a.実験図(スケジュール)
【０１３３】
【化５】
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【０１３４】
b.実験手順
実験1日目:動物を毛瘡白癬菌に感染させ、治療を開始する。
実験8日目:治療を持続する。
実験12日目:印をつけた領域の4つの四分円の臨床評価を行う。毛試料を各四分円から得た。毛(四分円1つ当たり10本)をジャガイモブドウ糖寒天に植え付け、菌学的評価のため48時間インキュベートした。臨床的及び菌学的評価に対する手順を以下に記載する。
【０１３５】
c.試験物質投与
化合物はSQ又はPO(0.3mL/kg、1日1回)で投与した。
【０１３６】
菌学的評価のための毛根侵入試験
毛試料を4つの四分円から滅菌した鉗子で取り出した。各四分円からの10本の毛試料をジャガイモブドウ糖寒天プレート上の対応する四分円に接種し、30℃で2日間インキュベートした。毛根での真菌の増殖を立体顕微鏡で検査した。1つの治療グループ当たりの菌学的に陽性の毛試料の数を減少させることについての化合物の有効性を、以下の式を使用して、動物の未治療対照グループに対するパーセンテージとして表現した:
効果%=100-(T×100/K)
(式中、T=試験グループの陽性の毛、K=未治療対照の陽性の毛)。
【０１３７】
臨床評価
感染した皮膚領域の局所的変化の臨床的査定を以下の通りスコア化した:
0=病巣なし
1=皮膚にわずかに少数の紅斑箇所あり
2=明確な赤み、腫れがあり、逆立った毛を伴う。
3=大きな面積の又は顕著な赤みのある瘡蓋、鱗屑、斑点状の禿げ、所々に潰瘍あり。
4=外皮に部分的な損傷及び毛の喪失あり
5=外皮に対する広範な損傷及び感染部位の毛の完全な喪失あり。
【０１３８】
他の任意の局所的皮膚反応が観察された。1つの治療グループ当たりのスコアの変化における臨床評価の査定を、以下の式を使用して、動物の未治療対照グループに対するパーセンテージとして表現した:
効果%=100-(T×100/K)
(式中、T=試験グループのスコア。K=未治療対照のスコア)。
【０１３９】
統計分析
臨床的及び菌学的実験からのデータの統計分析を実施した。必要に応じて、試験(複数可)を使用して有意性を決定した。治療グループを未治療対照と比較して、抗真菌活性を決定した。
【０１４０】
結果
臨床効果。表5及び図4は、ビヒクル対照と比較した各試験化合物の臨床効果を示している。予想されたように、ビヒクル対照モルモットは脱毛及び潰瘍のある、うろこ状の皮膚を示した。CD101、10mg/kg、CD101、20mg/kg及びCD101、40mg/kgに対する効果パーセントは、それぞれ90.5、94.2、及び98.4であった。テルビナフィン10mg/kgに対するト臨床効果のパーセンは76.8であった。すべての治療グループで、ビヒクル対照と比較して有意な効果を示した(P値<0.001)。CD101で治療したグループは、テルビナフィンで治療したグループと比較した場合、有意な効果を実証した(P値<0.001)。CD101で治療したグループ間で有意な差異はなかった。
【０１４１】
菌学的効果。表5及び図5は、ビヒクル対照と比較した、各試験化合物の菌学的効果を示している。ビヒクル対照は、予想されたように挙動し、真菌陽性の毛の平均が最も高かった。CD101、10mg/kg、CD101、20mg/kg及びCD101、40mg/kgに対する臨床的効果パーセントは、それぞれ80.9、82.9、及び98.5%であった一方で、テルビナフィン10mg/kgに対する臨床効果パーセントは54.2%であった。すべての治療グループで、ビヒクル対照と比較して有意な効果を示した(P値<0.001)。CD101で治療したグループは、テルビナフィン治療したグループと比較した場合、有意な効果を実証した(P値≦0.001)。CD101で治療したグループ間で有意な差異はなかった。CD101、40mg/kgで治療したグループの菌学的効果を、CD101、20mg/kg及び10mg/kgで治療したグループと比較すると、用量依存的効果への傾向を示した(P値はそれぞれ0.220及び0.098)。
【０１４２】
結論。CD101で治療したすべてのグループは、ビヒクル対照、及びテルビナフィンで治療したグループと比較して、有意な臨床的及び菌学的効果を示した。CD101は、より高い用量において、テルビナフィンと比較してより大きな菌学的効果への傾向を実証した。発明者らの研究結果は、毎週1回投薬された場合に、CD101が強力な菌学的及び臨床的効果を保有することを実証した。さらなる評価が保証される。
【０１４３】
【表５】
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【０１４４】
[実施例3]
カニクイザルにおけるCD101の皮下注射
この実験では、皮下注射されたCD101の組織濃度をカニクイザルにおいて評価した。
【０１４５】
実験設計
ビヒクル(注射用滅菌水中の1.14%マンニトール、pH6.0)中のCD101を、3日に1回(5用量)2週の期間にわたり、カニクイザルの3つのグループ(グループ2、3、及び4)に皮下注射により投与した。用量レベルは、グループ2、3、及び4に対してそれぞれ30、60、及び120mg/kg/用量であった。同時に、対照グループ(グループ1)には同等のレジメンでビヒクルを与えた。用量は、毎日の投薬の際、1.2、0.3、0.6、及び1.2mL/kgを、グループ1〜4に対してそれぞれ4、1、2、及び4つの投与部位に均一に広げた。対照及び120mg/kg/用量グループはそれぞれ5匹の雄及び5匹の雌からなり、30及び60mg/kg/用量グループはそれぞれ3匹の雄及び3匹の雌からなった。
【０１４６】
動物は、毎日2回死亡及び瀕死について観察した。臨床検査を1日1回、少なくとも6日連続して実施し、これには、無作為抽出の日、無作為抽出前、投薬前、投薬の1〜2時間後、非投薬日に1日1回、及び回復期間中の1日1回が含まれた。詳細な健康診断は、無作為抽出まで少なくとも順応期間の間毎週、無作為抽出の日、実験期間中毎週(±2日)、及び計画されている剖検の日に実施した。注射部位(IS)の観察を、投薬前(その投薬日に利用された投薬部位)、投薬から1〜2時間後(その投薬日に利用された投薬部位)、非投薬日に1日1回(以前に利用されていた投薬部位)、及び回復期間中は毎週2回実施した。個々の体重を毎週記録した(±2日)。個々の体重を、無作為抽出まで少なくとも順応期間の間毎週、無作為抽出の日、実験0日目(投薬前)、実験期間中毎週(2±日)、計画された剖検の前日(非絶食)及び計画された剖検当日(絶食)に収集した。臨床的病理パラメーター(血液学、凝固、血清化学反応、及び尿検査)を、無作為抽出前の順応期間中(実験-15日目)、及び第1次剖検(実験17日目)及び回復剖検(実験45日目)に分析した。毒物動態学的評価のための血液試料を、すべての動物/性別/グループ/用量投与前の時間点並びに実験0日目及び12日目の用量投与からおよそ1、2、4、8、24、48、及び72時間から収集した。すべての動物に対して完全な剖検を実施し、選択した器官を計画された剖検の際に秤量した。すべての動物からの選択した組織を顕微鏡によって調査した。指爪、足指爪、爪床、及び腹部の皮膚試料を、生物学的分析のために、計画された剖検の際にすべての動物から収集した。
【０１４７】
結果
すべての動物は、計画された剖検まで生存した。試験物質に関連した臨床所見又は体重に対する作用はなかった。
【０１４８】
実験0日目には、CD101の濃度は、ポスト投薬後8時間までに観察された最大値又は最大値付近まで到達し、濃度はそのまま72時間にわたって一定であった。実験12日目には、投薬前のCD101濃度は実験0日目のC最大濃度よりおよそ2倍大きく、72時間にわたっておよそ一定のままであった。雄と雌のカニクイザルの間にCD101の曝露(AUC0-72及びC最大)に顕著な差はなく、合わせた性別パラメーターが報告されている。全体的には、合わせた曝露(AUC0-72及びC最大)は実験0日目には用量比例的方式で増加し、実験12日目には、すべての用量範囲の全域で、用量比例的方式よりわずかに低く増加した(4倍の用量変化に対しておよそ3倍)。すべてのサルにおいて、すべての用量レベルで顕著な血漿蓄積があり、30、60、及び120mg/kg/用量の用量レベルで合わせた蓄積比はそれぞれ3.18、2.70、及び2.67であった。30〜120mg/kgグループの全域で(雄と雌を合わせて)、C最大値は21.0〜65.1μg/mLの範囲であり、AUC0-72は1365〜4315μg・h/mLの範囲であった。雄と雌の動物の間で組織曝露における明らかな差はなく、指爪、指爪床、足指爪、足指爪床、及び皮膚のCD101の組織レベルにおける用量依存的増加があった。30〜120mg/kg用量グループの全域で、平均値は40.4〜350μg/gの範囲であった。
【０１４９】
雄と雌の動物の間で組織曝露の明らかな差はなかったので、マトリックス/用量により濃度を分別し、試験した異なる用量の全域での平均を出した(表6)。個々の値及び平均濃度に基づき、グラフ(図7〜11)をプロットした。動物間でかなりのばらつきが観察されたが、一般的に、試験した組織(指爪、指爪床、足指爪、足指爪床、及び皮膚)は曝露における用量依存的増加を示している。30〜120mg/kg用量の全域で、指爪の平均濃度は85.5〜334μg/g(図7)の範囲であり、指爪床の平均濃度は103〜350μg/gの範囲であった(図8)。30〜120mg/kg用量の全域で、足指爪の平均濃度は、69.3〜247μg/gの範囲であり(図9)、足指爪床の平均濃度は74.7〜151μg/gの範囲であった(図10)。30〜120mg/kg用量の全域で、皮膚の平均濃度は40.4〜87.3μg/gの範囲であった(図11)。
【０１５０】
結論
これらの結果は、カニクイザルにおいて、皮下注射されたCD101が、ug/gレベルで感知できるほどの組織濃度に到達したことを示唆している。サルにおいて10〜20mg/kgの用量のCD101曝露は、ヒトにおいて400mgのCD101の静脈内投与と同等であるはずである。
【０１５１】
【表６】
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【０１５２】
他の実施形態
本明細書に記述されているすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ独立した刊行物又は特許出願が参照により組み込まれると具体的及び個々に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
本発明は、その特定の実施形態に関連して記載されてきたが、さらなる改変が可能であり、本出願が、一般的に、本発明の原理に従い、かつ本発明に付随の技術の範囲内の公知又は従来の慣習の範囲に入る本発明の任意の変形、使用、又は適応を含めて、本発明からのこのような逸脱を網羅することを意図し、本明細書で上記に記載の主要な特徴に適用することができ、特許請求の範囲内でこれに従うことが理解される。
【０１５４】
他の実施形態は特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2020505427.tif 000028
【図１１】
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【国際調査報告】
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