(57)【要約】本発明は、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する凍結乾燥医薬組成物を調製する方法を提供する。そのプロセスは、前記化合物をジメチルスルホキシドと、必要に応じて１種または複数種の共溶媒とを含む溶媒に溶解させて溶液を生成するステップと、次いで、溶媒および任意の共溶媒をフリーズドライプロセスによって除去するステップとを含む。本発明によって、凍結乾燥医薬組成物、および医学、詳細にはがんの処置におけるその使用も提供される。
2020529409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式：
【化５１】
2020529409.tif 000115
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
ｂ）式（１）の化合物ではないヌクレオチドをベースとする化合物
を含む組成物であって、前記組成物が少なくとも９５％の前記式（１）の化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（２）の化合物：
【化５２】
2020529409.tif 000116
または薬学的に許容されるその塩であり、
ここで、
Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のアルキル、または水素であり、
Ｒ４は、水素またはアシル基であり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換されたカルバミドである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、置換アルキルまたは水素である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、メトキシで置換されたメチルである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素である、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ４が、アシル基である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記式（２）の化合物が、
【化５３】
2020529409.tif 000117
である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記式（２）の化合物が、
【化５４】
2020529409.tif 000118
である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記式（２）の化合物が、
【化５５】
2020529409.tif 000119
である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記式（２）の化合物が、
【化５６】
2020529409.tif 000120
である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（３）の化合物：
【化５７】
2020529409.tif 000121
または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ１が、置換されたカルバミドである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記式（３）の化合物が、
【化５８】
2020529409.tif 000122
である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記式（３）の化合物が、
【化５９】
2020529409.tif 000123
である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（４）の化合物：
【化６０】
2020529409.tif 000124
または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｒ１は、置換または無置換のヘテロアリールであり、Ｒ５は、ヒドロキシまたはヌクレオチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
Ｒ１が、置換されたヘテロアリールである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ１が、２−アミノ−９λ２−プリン−６（１Ｈ）−オンである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ５が、ヒドロキシル基である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ５が、ヌクレオチドである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ヌクレオチドが、式：
【化６１】
2020529409.tif 000125
を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記式（４）の化合物が、
【化６２】
2020529409.tif 000126
である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
前記式（４）の化合物が、
【化６３】
2020529409.tif 000127
である、請求項２０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１７年８月３日に出願された米国仮特許出願第６２／５４０，７０６号の利益を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＤＮＡメチル化は、ＤＮＡの複製後化学修飾である。異なるがんは、その異常なＤＮＡメチル化プロファイル（全体的または特異的なＤＮＡメチル化の度合い）によって層別化することができ、特定の遺伝子の過剰メチル化は、胃、肺、食道、膵臓、および結腸がんの予後と関連付けることができる。ＤＮＡメチル化パターンを使用して、神経膠腫および黒色腫における療法への応答または抵抗性を予測することもできる。アザシチジンおよびデシタビンは、ＤＮＡメチル化レベルを抑制することによりその治療効果を発揮する、ＦＤＡによって承認されている２種の脱メチル化剤（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ：ＨＭＡ）である。
【０００３】
凍結乾燥は、しばしばフリーズドライとも呼ばれ、溶媒を含有する基材を凍結させ、次いで真空に曝し、その結果、昇華、すなわち、固体の凍結状態から気体の状態への直接の変換によって溶媒が除去される脱水の方法である。
参照による組み込み
【０００４】
本願において引用される各特許、刊行物、および非特許文献は、それぞれが個別に参照により組み込まれた場合と同等に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
一部の実施形態では、本発明は、
ａ）式：
【化１】
2020529409.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
ｂ）式（１）の化合物ではない、ヌクレオチドをベースとする化合物
を含む組成物であって、前記組成物は少なくとも９５％の式（１）の化合物を含む、組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、本明細書に記載される凍結乾燥プロセスの進行に伴う経時的なジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）除去のプロットの図である。異なる濃度の４種の製剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに関するＤＭＳＯ除去プロファイルが、図１に示される。
【０００７】
【図２】図２は、本明細書に記載される目標凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【０００８】
【図３】図３は、本明細書に記載される目標凍結乾燥プロセスの凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【０００９】
【図４】図４は、本明細書に記載される目標凍結乾燥プロセスの示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００１０】
【図５】図５は、本明細書に記載される低チャンバー圧での目標凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００１１】
【図６】図６は、本明細書に記載される低チャンバー圧での目標凍結乾燥プロセスの凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００１２】
【図７】図７は、本明細書に記載される低チャンバー圧での目標凍結乾燥プロセスの示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００１３】
【図８】図８は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００１４】
【図９】図９は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の残留気体分析装置の結果を図示する。
【００１５】
【図１０】図１０は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００１６】
【図１１】図１１は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスに関する示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００１７】
【図１２】図１２は、本明細書に記載される低い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００１８】
【図１３】図１３は、本明細書に記載される低い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の残留気体分析装置の結果を図示する。
【００１９】
【図１４】図１４は、本明細書に記載される低い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００２０】
【図１５】図１５は、本明細書に記載される低い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスに関する示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００２１】
【図１６】図１６は、本明細書に記載される高い棚温度、低チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００２２】
【図１７】図１７は、本明細書に記載される高い棚温度、低チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の残留気体分析装置の結果を図示する。
【００２３】
【図１８】図１８は、本明細書に記載される高い棚温度、低チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００２４】
【図１９】図１９は、本明細書に記載される高い棚温度、低チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００２５】
【図２０】図２０は、本明細書に記載される低い棚温度、低チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００２６】
【図２１】図２１のパネルＡおよび図２１のパネルＢはそれぞれ、本明細書に記載される低い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスに使用した、式（１）の化合物のロット１およびロット２の凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００２７】
【図２２】図２２は、本明細書に記載される低い棚温度、低チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００２８】
【図２３】図２３は、本明細書に記載される目標凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００２９】
【図２４】図２４のパネルＡおよび図２４のパネルＢはそれぞれ、本明細書に記載される目標凍結乾燥プロセスに使用した、式（１）の化合物のロット１およびロット２の凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００３０】
【図２５】図２５は、本明細書に記載される目標凍結乾燥プロセスの場合の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００３１】
【図２６】図２６は、本明細書に記載される低い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００３２】
【図２７】図２７は、本明細書に記載される低い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００３３】
【図２８】図２８は、本明細書に記載される低い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００３４】
【図２９】図２９は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００３５】
【図３０】図３０は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の残留気体分析装置の結果を図示する。
【００３６】
【図３１】図３１は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００３７】
【図３２】図３２は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの場合の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００３８】
【図３３】図３３は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの反復調査をした場合の凍結乾燥パラメーターを図示する。
【００３９】
【図３４】図３４は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの反復調査をした場合の凍結乾燥製品の側面図を提示する。
【００４０】
【図３５】図３５は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの反復調査をした場合の凍結乾燥製品の上面図を提示する。
【００４１】
【図３６】図３６は、本明細書に記載される高い棚温度、高チャンバー圧での凍結乾燥プロセスの反復調査をした場合の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを重ね合わせたものを提示する。
【００４２】
【図３７】図３７は、表６の凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を提示する。
【００４３】
【図３８】図３８は、表６の凍結乾燥パラメーターに関するＲＧＡデータを提示する。
【００４４】
【図３９】図３９は、表６の凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。
【００４５】
【図４０】図４０は、表６の検討に関する熱重量分析サーモグラムを提示する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
詳細な説明
本願は、デシタビンから派生するジヌクレオチドを含有する凍結乾燥医薬組成物、ならびにデシタビンから派生するジヌクレオチド組成物の調製および使用のための方法に関する。
【００４７】
本開示は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する改良された凍結乾燥組成物、およびフリーズドライプロセスを使用する改良された凍結乾燥医薬組成物を調製する方法に関する。本開示はまた、薬における凍結乾燥医薬組成物の使用、特にがんの処置における凍結乾燥医薬組成物の使用を提供する。
【００４８】
本開示は、非水性溶媒、例えばＤＭＳＯと、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む基材の凍結乾燥のための方法を提供する。全般的に、本方法は、２つの凍結段階を含み、該２つの凍結段階の間には中間加温段階（アニーリング段階）がある。本方法は、基材から非水性溶媒を除去するのに使用することができる。一部の実施形態では、基材内の化合物は、式（１）の化合物：
【化２】
2020529409.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩である。本開示は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥組成物も提供する。加えて、本開示は、医学、詳細にはがんの処置における凍結乾燥医薬組成物の使用を提供する。
【００４９】
２つの凍結段階および２つの凍結段階の間の中間加温段階（アニーリング段階）を使用することにより、後続の一次乾燥段階中にＤＭＳＯを著しくより急速に除去することができ、その結果として、二次乾燥段階の長さを有意に短縮できる。中間加温段階によって、多孔度の増大がもたらされ得、それによって、ＤＭＳＯがより容易に昇華することを可能にすることができる。したがって、一次乾燥段階中に、前記ＤＭＳＯのよりいっそう多くを除去することができる。
【００５０】
製剤に関するフリーズドライ顕微鏡（ＦＤＭ）研究では、−３０℃より低い温度でさえ、時に、多少の残留する非凍結溶媒または共溶媒が存在することがあることが示された。したがって、本明細書で使用する用語「凍結」は、溶媒および／または共溶媒分子から形成された固体構造が存在するが、凍結していないまたは液体の形態である多少の溶媒および／または共溶媒も存在し得る状態を包含する。
凍結乾燥医薬組成物を調製するための方法
【００５１】
本明細書で提供する方法には、化合物、例えば、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物を調製する方法であって、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＤＭＳＯおよび必要に応じて１種または複数種の共溶媒を含み得る非水性溶媒に溶解させて溶液を生成することと、次いで、溶媒および任意の共溶媒をフリーズドライプロセスによって除去して、凍結乾燥製品を得ることとを含み、フリーズドライプロセスは、以下の段階：（ｉ）溶液の温度を−２０℃以下の温度に下げることによって溶液を凍結させる第１の凍結段階、（ｉｉ）凍結した溶液の温度を、溶液が凍結状態のままである−１５℃〜５℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階、（ｉｉｉ）第１の加温段階後に行われ、凍結状態の溶液の温度を−２０℃以下の温度に下げる、第２の凍結段階、（ｉｖ）減圧下で、凍結状態の溶液から、ＤＭＳＯおよび存在する場合には１種または複数種の共溶媒を昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階、ならびに（ｖ）減圧下で、非凍結状態の部分的に乾燥した製品から、ＤＭＳＯおよび存在する場合には１種または複数種の共溶媒を蒸発によって除去して、凍結乾燥製品を得る二次乾燥段階、の１つまたは複数を含み得る、方法が含まれる。
【００５２】
凍結および中間加温段階（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の一連の進行は、一次乾燥段階（ｉｖ）に進む前に１または複数回繰り返すことができる。例えば、段階（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の最初の一連の進行の後、一次乾燥段階（ｉｖ）に進む前に、段階（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の２回目の一連の進行、ならびに必要に応じて、段階（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の３回目および４回目の一連の進行が続いてもよい。
【００５３】
本明細書に記載される方法によって、例えば、フリーズドライプロセスにかかる全体の時間を、少なくとも１日、一部の実施形態では最高で２日、短縮することができる。本明細書に記載される方法では、さらに、中間加温段階を省く方法を使用して調製された組成物より容易に、溶液の復元（reconstitution）を可能にすることができる。例えば、一部の実施形態では、組成物の復元時間を、３０分を超える時間から２０分未満の時間に、そして一部の実施形態では１０分未満の時間に短縮することができる。
【００５４】
フリーズドライ手順は、凍結乾燥装置において実施することができる。凍結乾燥装置は、溶液が中に入っている凍結乾燥容器（例えば、凍結乾燥バイアル）を、フリーズドライするために置くことのできるチャンバーを備え得る。チャンバーは、チャンバー内の圧力低下を可能にするために、真空源（例えば、真空ポンプ）に接続されていてよい。装置は、チャンバーの中身を凍結させるまたは加熱するための構成要素を備える場合もある。フリーズドライするより先に、一定分量を凍結乾燥容器（例えば、凍結乾燥バイアル）に充填して凍結乾燥装置へ移す前に、ＤＭＳＯおよび必要に応じて１種または複数種の共溶媒中の式（１）の化合物のバルク溶液を調製し、フィルター（例えば、滅菌フィルター）で濾過することができる。凍結乾燥装置に移すより先に、容器は、汚染を防ぎながらもフリーズドライプロセス中の溶媒の脱出を可能にするように、部分的に栓で塞がれてもよい。
【００５５】
フリーズドライプロセスのパラメーターを、本明細書に提示される各パラメーターについて、特定の実施形態、集合、部分集合、範囲、および個々の値に関してより詳細に述べる。フリーズドライプロセスのあるパラメーターに関連して規定された各実施形態、集合、部分集合、範囲、および個々の値は、フリーズドライプロセスの他のいずれかのパラメーターに関連して規定された各実施形態、集合、部分集合、範囲、および個々の値と組み合わせることができる。したがって、本願は、フリーズドライプロセスの各パラメーターについての実施形態、集合、部分集合、範囲、および個々の値の全ての組合せを開示する。
【００５６】
凍結乾燥プロセスのパラメーターに関連して上文および本明細書における他の場所で言及する温度は、凍結乾燥装置の棚の温度である。棚は、冷却流体によって冷却することができ、その温度は、モニターされ、棚温度を決定する方法を提供する。冷却流体から得られる温度測定値は、選択した凍結乾燥容器に温度プローブを挿入することにより凍結乾燥容器中の製品から直接得られる温度に対してクロスチェックすることができる。
【００５７】
第１の凍結段階（ｉ）では、溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げることにより溶液を凍結させることができ、例えば、約−３０℃以下（または約−３５℃以下、または約−４０℃以下、または約−４１℃以下、または約−４２℃以下、または約−４３℃以下、または約−４４℃以下）の値に温度を下げる場合がある。例えば、溶液は、約−４０℃〜約−５０℃、もしくは約−４２℃〜約−４８℃、もしくは約−４３℃〜約−４７℃、もしくは約−４４℃〜約−４６℃の範囲にある値、または約−４５℃に温度を下げることにより凍結させることができる。
【００５８】
第１の凍結段階は、第１の期間にわたり、例えば、約２時間まで、または約１．５時間まで、または１．２５時間まで、または約１時間までの期間にわたり、初期（例えば周囲）温度から目標温度に温度を下げる温度漸変ステップ（temperature  ramping  step）を含む場合がある。
【００５９】
目標温度に達したなら、凍結した溶液を、第２の期間にわたり、例えば、約３時間まで、または約２．５時間まで、または約２時間まで、または約１．５時間までの間、目標温度に保つことができる。
【００６０】
第１の凍結段階に続いて、溶液は、凍結した溶液の温度を、溶液が凍結状態のままである−１５℃〜４℃の範囲の温度に上昇させる第１の加温段階に供することができる。例えば、凍結した溶液を、約−５℃〜約５℃、または約−３℃〜約３℃、または約−２℃〜約２℃、または約−１℃〜約１℃の範囲にある温度、例えば、約０℃に加温する場合がある。
【００６１】
第１の加温段階は、凍結した溶液を目標温度に加温する第１の期間、および凍結した溶液を目標温度に保つ第２の期間を含む場合がある。例えば、凍結した溶液を目標温度に加温する第１の期間は、約２時間まで、または約１．７５時間まで、または約１．５時間まで、または約１．３時間まで、または約１．２時間まで、または約１．１時間まで、または約１時間までであり得る。
【００６２】
第１の加温段階に続いて、依然として凍結している溶液を、凍結状態の溶液の温度を約−２０℃以下の温度に下げる第２の凍結段階に供することができる。温度は、約−３０℃以下（または約−３５℃以下、または約−４０℃以下、または約−４１℃以下、または約−４２℃以下、または約−４３℃以下、または約４４℃以下）の値に下げることができる。例えば、凍結した溶液の温度を、約−４０℃〜約−５０℃、または約−４２℃〜約−４８℃、または約−４３℃〜約−４７℃、または約−４４℃〜約−４６℃の範囲にある値、例えば、約−４５℃に下げることができる。
【００６３】
第２の凍結段階の後、凍結した溶液は、減圧下で、凍結状態の溶液から、ジメチルスルホキシドおよび存在する場合には１種または複数種の共溶媒を昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む一次乾燥段階に供することができる。一次乾燥段階では、凍結した溶液を加温して、溶液を凍結状態に保ちながら、ＤＭＳＯのより早い昇華を促進することができる。例えば、凍結した溶液を、−２５℃〜０℃、または−２２℃〜−２℃、例えば、約−２０℃〜約−５℃の範囲にある温度に加温する場合がある。
【００６４】
一次乾燥段階では、凍結した溶液を段階的に加温することができる。例えば、第１の加温ステップでは、温度を約−３０℃以下の温度から約−２５℃〜約−１９℃の範囲にある温度（例えば、約−２０℃）に上昇させ、次いで、定められた維持期間の間その温度に保つことができる。この温度で、残留する非凍結溶媒および／または共溶媒を、蒸発によって除去することができる。
【００６５】
第２の加温ステップでは、温度を約−２５℃〜約−１９℃の範囲にある温度（例えば、約−２０℃）から、約−１０℃〜約０℃の範囲にある温度（例えば、約−５℃）に上昇させ、次いで、さらなる定められた維持期間の間その温度に保つことができる。第１および第２の加温段階には、さらなる中間加温段階および維持期間を追加してもよい。凍結した溶液を段階的に加温する代わりとして、加温は、必要となる目標温度に達するまで、継続的に行ってもよい。
【００６６】
一次乾燥期間の開始時に、凍結した溶液が中に入っている容器の圧力は、（典型的には大気圧から）ＤＭＳＯおよび必要に応じて他の共溶媒の除去が起こり得る圧力に下げることができる。圧力は、１ｍＢａｒ未満、例えば、５００μＢａｒ未満、または１００μＢａｒ未満、または５０μＢａｒ未満の圧力に下げることができる。例えば、圧力は、２０μＢａｒ未満、または１０μＢａｒ未満、または１〜１０μＢａｒ、または４〜８μＢａｒ、例えば、約６μＢａｒの圧力に下げることができる。
【００６７】
一次乾燥段階は、温度を一定に保ち、圧力を目標値に下げた後、凍結した溶液を上で規定した通りに加温する、初期減圧段階を含む場合がある。別法として、減圧および凍結した溶液の加温を同時に実施してもよい。
【００６８】
一次乾燥段階には、約２０〜約６０時間、例えば、約３０〜約５０時間かかる場合がある。
【００６９】
一次乾燥段階の進行は、凍結乾燥装置の凍結乾燥チャンバーに存在する１つまたは複数のセンサーまたは計器によってモニターすることができる。センサーまたは計器（ピラニ真空計など）を使用して、チャンバー内で１つまたは複数のパラメーターを測定することができ、それによって１つまたは複数のパラメーターの定められた変化は、一次乾燥の進行を示し、ＤＭＳＯおよび必要に応じて任意の共溶媒の昇華がいつ完了したかを決定する手段を提供することができる。例えば、センサーまたは計器によって、チャンバー内の圧力またはチャンバーにおける気体の伝導率を測定することができる。
【００７０】
昇華プロセスの間、温度は、製品が凍結したままとなるように、製品の臨界温度および圧力未満でなければならない。昇華は、固体から気体へのＤＭＳＯの直接の相転移である。条件が臨界温度および圧力を上回っている場合、製品は、凍結せず、その代わりに液体となり、ＤＭＳＯは、液体から気体へと変化し得る（沸騰）。
【００７１】
一次乾燥段階は、約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒの圧力下で実施することができる。これらの圧力での製品の凍結温度は、約−２℃〜約−４℃である。一次乾燥段階は、約−３℃〜約−９℃の温度で実施することができる。この温度範囲において、蒸気圧は、すばやい昇華に十分であり、これにより、より良好な製品がもたらされる。一部の実施形態では、圧力は、約２０μＢａｒである。一部の実施形態では、温度は、約−６℃である。
【００７２】
ＤＭＳＯの昇華が終わると、またはある特定のレベル未満に下がると、二次乾燥段階が開始される。二次乾燥段階では、減圧下で、非凍結状態の部分的に乾燥した製品から、ジメチルスルホキシドおよび存在する場合には１種または複数種の共溶媒を蒸発によって除去して、凍結乾燥製品を得る。したがって、二次乾燥段階では、減圧環境が維持され、部分的に乾燥した製品は、製品がもはや凍結しない温度に加熱される。ＤＭＳＯの沸点は約１８９℃であるので、部分的に乾燥した製品は、少なくとも約４０℃、より通常では、少なくとも約４５℃、例えば、少なくとも約５０℃、または少なくとも約５５℃の温度に加熱することができる。一部の実施形態では、部分的に乾燥した製品は、約５５℃〜約７０℃の範囲にある温度、例えば、約６５℃に加熱される。
【００７３】
二次乾燥段階は、部分的に乾燥した製品を目標温度に加熱する１つまたは複数の温度漸変ステップを含む場合があり、各温度漸変ステップの後には、温度維持ステップが続く。一実施形態では、単一の温度漸変ステップの後に、単一の温度維持ステップが続く。
【００７４】
二次乾燥段階の間に非凍結溶媒分子が除去されて、残留ＤＭＳＯをほんの低レベルでしか含有していない凍結乾燥製品が得られる。
【００７５】
二次乾燥段階は、約３０℃〜約６５℃の温度、例えば、約４０℃で実施することができる。
【００７６】
二次乾燥段階の終わりに、凍結乾燥チャンバーに窒素などの不活性気体を入れ、不活性気体下で、凍結乾燥製品が中に入っている容器（例えば、バイアル）を（例えば、栓によって、必要に応じてキャップによっても）完全に密閉する。
【００７７】
フリーズドライ手順は、ジメチルスルホキシドと、必要に応じて１種または複数種の共溶媒とを含む非水性溶媒中の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩の溶液に対して実施することができる。
【００７８】
本明細書に記載される中断温度は、目標棚温度が割り当てられていない凍結乾燥プロセスにおける、休止ステップを意味し得る。中断温度では、チャンバー内の温度は、凍結乾燥プロセスが完了している間、ＤＭＳＯの昇華に伴い上昇し始める。中断温度は、前記プロセスが定常状態に到達した場合に、一次乾燥ステップ後に測定された製品温度の上昇により示され得る。
【００７９】
一部の実施形態では、水の混入は、いずれの段階でも回避される。水和物生成によって、製品の構造が崩壊され得、これにより製品が容易な復元に資するものでなくなる可能性がある。
【００８０】
一部の実施形態では、共溶媒が実質的に存在しない、すなわち、溶媒は、ＤＭＳＯから本質的になる。
【００８１】
他の実施形態では、他の非水性共溶媒の１種または複数種が存在してよい。共溶媒が存在する場合では、共溶媒の合計体積は、典型的には、全溶媒の約２５％（ｖ／ｖ）以下を構成し得る。より通常では、存在する場合、共溶媒の合計体積は、溶媒の合計体積の約２０体積％以下、または約１５体積％以下、または約１０体積％以下、または約５体積％以下を構成する。例えば、共溶媒の合計体積は、溶媒の合計体積の約０％（ｖ／ｖ）〜約５％（ｖ／ｖ）を構成する場合がある。
【００８２】
凍結乾燥される溶液は、約５ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの範囲、例えば、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌの範囲のある量の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し得る。例えば、溶液は、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ、または約２２ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ〜約１０５ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する場合がある。
【００８３】
一部の実施形態では、溶液は、約４０ｍｇ／ｍｌ〜約１１０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１０５ｍｇ／ｍｌの式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００８４】
一部の実施形態では、溶液は、７５ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌのいずれかの式（１）の化合物のナトリウム塩を含有する。
【００８５】
本明細書に記載される方法の間に使用することができる圧力の非限定的な例としては、約１μＢａｒ、約２μＢａｒ、約３μＢａｒ、約４μＢａｒ、約５μＢａｒ、約６μＢａｒ、約７μＢａｒ、約８μＢａｒ、約９μＢａｒ、約１０μＢａｒ、約１５μＢａｒ、約２０μＢａｒ、約２５μＢａｒ、約３０μＢａｒ、約３５μＢａｒ、約４０μＢａｒ、約４５μＢａｒ、約５０μＢａｒ、約５５μＢａｒ、約６０μＢａｒ、約６５μＢａｒ、約７０μＢａｒ、約８０μＢａｒ、約９０μＢａｒ、約１００μＢａｒ、約１５０μＢａｒ、約２００μＢａｒ、約２５０μＢａｒ、約３００μＢａｒ、約３５０μＢａｒ、約４００μＢａｒ、約４５０μＢａｒ、約５００μＢａｒ、約５５０μＢａｒ、約６００μＢａｒ、約６５０μＢａｒ、約７００μＢａｒ、約７５０μＢａｒ、約８００μＢａｒ、約８５０μＢａｒ、約９００μＢａｒ、約９５０μＢａｒ、および約１ｍＢａｒが挙げられる。
【００８６】
本明細書に記載される方法の間に使用することができる圧力の非限定的な例としては、約０ＰＳＩ、約０．１ＰＳＩ、約０．１５ＰＳＩ  約０．２ＰＳＩ、約０．２５ＰＳＩ、約０．３ＰＳＩ、約０．３５ＰＳＩ、約０．４ＰＳＩ、約０．４５ＰＳＩ、約０．５ＰＳＩ、約０．５５ＰＳＩ、約０．６ＰＳＩ、約０．６５ＰＳＩ、約０．７ＰＳＩ、約０．７５ＰＳＩ、約０．８ＰＳＩ、約０．８５ＰＳＩ、約０．９ＰＳＩ、約０．９５ＰＳＩ、約１ＰＳＩ、約１．１ＰＳＩ、約１．２ＰＳＩ、約１．３ＰＳＩ、約１．４ＰＳＩ、約１．５ＰＳＩ、約１．６ＰＳＩ、約１．７ＰＳＩ、約１．８ＰＳＩＧ、約１．９ＰＳＩ、約２ＰＳＩ、約２．１ＰＳＩ、約２．２ＰＳＩ、約２．３ＰＳＩ、約２．４ＰＳＩ、約２．５ＰＳＩ、約２．６ＰＳＩ、約２．７ＰＳＩ、約２．８ＰＳＩ、約２．９ＰＳＩ、約３ＰＳＩ、約３．５ＰＳＩ、約４ＰＳＩ、約４．５ＰＳＩ、約５ＰＳＩ、約６ＰＳＩ、約７ＰＳＩ、約８ＰＳＩ、約９ＰＳＩ、または約１０ＰＳＩが挙げられる。
【００８７】
本明細書に記載される方法の間に使用することができる圧力の非限定的な例としては、約０．５ＰＳＩＧ（ＰＳＩゲージ）、約０．６ＰＳＩＧ、約０．７ＰＳＩＧ、約０．８ＰＳＩＧ、約０．９ＰＳＩＧ、約１ＰＳＩＧ、約１．１ＰＳＩＧ、約１．２ＰＳＩＧ、約１．３ＰＳＩＧ、約１．４ＰＳＩＧ、約１．５ＰＳＩＧ、約１．６ＰＳＩＧ、約１．７ＰＳＩＧ、約１．８ＰＳＩＧ、約１．９ＰＳＩＧ、約２ＰＳＩＧ、約２．５ＰＳＩＧ、約３ＰＳＩＧ、約３．５ＰＳＩＧ、約４ＰＳＩＧ、約４．５ＰＳＩＧ、約５ＰＳＩＧ、約６ＰＳＩＧ、約７ＰＳＩＧ、約８ＰＳＩＧ、約９ＰＳＩＧ、約１０ＰＳＩＧ、約１５ＰＳＩＧ、約２０ＰＳＩＧ、約２５ＰＳＩＧ、約３０ＰＳＩＧ、約３５ＰＳＩＧ、約４０ＰＳＩＧ、約４５ＰＳＩＧ、約５０ＰＳＩＧ、または約５５ＰＳＩＧが挙げられる。
【００８８】
本明細書に記載される方法の間に使用することができる圧力の非限定的な例としては、約５ＰＳＩＡ（絶対ＰＳＩ）、約６ＰＳＩＡ、約７ＰＳＩＡ、約８ＰＳＩＡ、約９ＰＳＩＡ、約１０ＰＳＩＡ、約１０．５ＰＳＩＡ、約１１ＰＳＩＡ、約１１．５ＰＳＩＡ、約１２ＰＳＩＡ、約１２．５ＰＳＩＡ、約１３ＰＳＩＡ、約１３．５ＰＳＩＡ、約１４ＰＳＩＡ、約１４．１ＰＳＩＡ、約１４．２ＰＳＩＡ、約１４．３ＰＳＩＡ、約１４．４ＰＳＩＡ、約１４．５ＰＳＩＡ、約１４．６ＰＳＩＡ、約１４．７ＰＳＩＡ、約１４．８ＰＳＩＡ、約１４．９ＰＳＩＡ、約１５ＰＳＩＧ、約１６ＰＳＩＡ、約１７ＰＳＩＡ、約１８ＰＳＩＡ、約１９ＰＳＩＡ、または約２０ＰＳＩＡが挙げられる。
【００８９】
本明細書に記載される方法の間に使用することができる圧力の非限定的な例としては、約１ミクロン（ｍＴｏｒｒ）、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１５ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約６５ミクロン、約７０ミクロン、約８０ミクロン、約９０ミクロン、約１００ミクロン、約１５０ミクロン、約２００ミクロン、約２５０ミクロン、約３００ミクロン、約３５０ミクロン、約４００ミクロン、約４５０ミクロン、約５００ミクロン、約５５０ミクロン、約６００ミクロン、約６５０ミクロン、約７００ミクロン、約７５０ミクロン、約８００ミクロン、約８５０ミクロン、約９００ミクロン、約９５０ミクロン、および約１０００ミクロンが挙げられる。
【００９０】
溶液の復元：構成済み溶液（constituted  solution）の要件は、目視可能な不溶性物質が存在しないこと、および溶液が、所定の長さの時間の後に希釈剤と同程度に透明であることである。復元のための体積は、充填するために使用されるバルク溶液と同じ体積および濃度にまで製品を戻すことができるか、または臨床現場において患者への送達を意図した体積であり得る。
【００９１】
復元するために、希釈剤の指定体積分をシリンジに抜き取ることができる。次に、この希釈剤を製品の乾燥ケークの中央に押し出し、タイマーを開始することができる。次に、製品を約５秒間の間隔で検査して、物質の溶解時間を決定する。
凍結乾燥プロセスを評価するために本明細書において使用した方法
【００９２】
ヘイスティングスゲージ（熱電対ゲージ）：熱電対型真空ゲージは、気体を介する熱の伝導に基づく圧力の間接的な測定である。容器の圧力は、ワイヤと衝突する気体分子によって引き起こされる「ホットワイヤ」の温度変動により測定することができる。圧力が、低い真空範囲（例えば、＞１００ミクロン）にある場合、ホットワイヤと衝突する気体分子の数は多い。各気体分子が、ワイヤとの衝突時にある量の熱を獲得すると、ワイヤに対する大きな冷却効果があり得、熱電対により測定される相対温度を低下させ得る。ワイヤを一定電圧に維持すると、温度変化は、機器に表示され得る関連真空レベルと相関し得る。
【００９３】
ヘイスティングスゲージが内部圧、例えば、本明細書で使用される凍結乾燥器チャンバーをモニタリングする場合、このゲージは、チャンバー内部の気体環境を表示するものとして使用することができる。ヘイスティングスゲージは、純粋な窒素環境中で調整される。したがってゲージは、窒素の熱伝導率に基づいたチャンバー圧を表示する。チャンバー環境が、一次および二次乾燥中に製品に由来する溶媒蒸気を含む場合、ヘイスティングスゲージは、窒素と比べると溶媒蒸気の熱伝導率に差異があるため、人工的に高い圧力を表示する。このオフセットは、ヘイスティングスゲージの表示度数とチャンバー圧を制御するために使用されるキャパシタンスマノメータの表示度数とを比較することにより測定することができる。
【００９４】
チャンバー環境中の溶媒蒸気レベルが低下するとき（これは、一次乾燥における昇華の終了または二次乾燥における脱着の終了を示している）に、ヘイスティングスゲージの表示度数が、キャパシタンスマノメータの表示度数と一致するように戻る。ヘイスティングスゲージの感度は、熱伝導率の変化に依存し、この熱伝導率の変化は、溶媒蒸気および窒素の熱伝導率の相対的差異、ならびにチャンバー環境中の溶媒蒸気の窒素に対する比に依存し得る。
【００９５】
残留気体分析装置（ＲＧＡ）：ＲＧＡは、大気圧未満での四重極質量分析装置の技術を使用して、チャンバー環境をモニタリングすることができる質量分析計である。ＭＫＳ  Ｍｉｃｒｏｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌｕｓ  ＲＧＡは、チャンバーのポートに接続される。試験パラメーターおよびデータ収集は、Ｐｒｏｃｅｓｓ  ＥｙｅＴＭ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して実施する。ＲＧＡは、２×１０−４〜２×１０−９Ｔｏｒｒの圧力範囲において、１〜９０の原子質量を有する、環境中の構成物質を分割することができる。
【００９６】
ＲＧＡは、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または１時間毎に、チャンバーをスキャンするようプログラムされていてもよい。一部の実施形態では、ＲＧＡは５分毎にチャンバーをスキャンする。
【００９７】
チャンバー内の圧力が１０００ミクロン未満になるまで、自動弁がＲＧＡをチャンバーから隔離する。小さなオリフィスをチャンバーとＲＧＡとの間に並べ、機器の圧力を必要な範囲に維持するために必要な圧力低下を誘発させることができる。チャンバー内に存在するＤＭＳＯおよび窒素の相対量を、一次乾燥の間、モニタリングし、氷の昇華の終了を確認する。ＤＭＳＯは、二次ピークとしての７８原子質量単位（ＡＭＵ）の親化合物と共に、ＮＩＳＴにより報告されている一次イオンを６３ＡＭＵにおいて有する。
【００９８】
濁度：濁度は、液体試料を通り抜ける光の透過率をモニタリングして、試料が透明であるかどうかを、または試料における乳白度を決定するものである。この分析は、Ｈａｃｈ  Ｍｏｄｅｌ  ２１００ＡＮ  実験室用濁度計を使用して行うことができる。Ｈａｃｈ  Ｍｏｄｅｌ  ２１００ＡＮは、着色溶液によって引き起こされる測定誤差を低減するために、透過光の散乱光に対する比を使用する比濁度計である。
【００９９】
各使用前に、この濁度計をＨａｃｈ  ＳｔａｂＣａｌ（登録商標）較正キットで較正し、次に、Ｈａｃｈ  Ｇｅｌｅｘ（登録商標）二次濁度標準品を使用して確認する。試料セルを清浄して、汚物による干渉またはガラス中の欠損を低減するよう油に浸す。試料の比較用に、試料セルのインデックスを作成することで、類似する干渉とセルとを一致させる。
【０１００】
復元された試料は、少なくとも２．５ｍＬの試料となるようプールしておくことができ、この試料を分析のためにインデックス作成済み試料セルに置く。濁度計は、乳白度を測定し、ネフェロメ濁度単位（ＮＴＵ）の比となる値を戻す。この値は、各試料を追跡するよう、機器によって、時間および日付のスタンプと共に記録された。
【０１０１】
高温での示差走査熱量測定（ＨＴ−ＤＳＣ）：固体物質の熱的特徴を決定する手段として、高温に調節した示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ、２℃／分）を使用した。ＨＴ−ＤＳＣは、現在のＵＳＰ＜８９１＞熱分析に従い、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００を使用して行った。試験パラメーターおよびデータ分析は、ＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（登録商標）ソフトウェアバージョン４．５Ａを使用して行った。
【０１０２】
手短に言えば、３ｍｇ〜６ｍｇの重量を有する固体物質を、ひだのある通気口付き栓を有するアルミニウム製試料パンに入れた。窒素、ＮＦを使用して、５０ｍＬ／分の流速で、試料に連続的にパージした。試料は、２０℃から２００℃まで、１０℃／分または２℃／分（６０秒毎に、±０．３２℃の調節を伴う）で加熱した。機器は、本明細書において行った高温分析の範囲に及ぶ温度で較正した。
【０１０３】
物理的検査：物理的検査は、例えば、色調、質感、形状および構造に関する最終生産物の外観の均質性を評価するために使用することができ、最終試料の加工の相対的影響に関する洞察をもたらすことができる。各性質に対する程度、範囲および／または一貫性を考慮して記録することができる。
【０１０４】
色調は、色調の明るさから暗さまで反映する、色調のトーンおよび陰影を示す色調、色相または色合いの強度として特徴付けることができる。製品の構造は、緻密なもしくは空隙のある（open）、粒状、または幾何学的外観の形状、あるいは構造の整列、構成、パターン、または組織化を作り上げる組成物と記載されてもよい。質感は、区別不可能な限定的な構造を有する、粉末糖またはチョークのように見える滑らか〜微細から、構造が容易に観察される粗い質感までの範囲にあると特徴付けることができる。
【０１０５】
各試料は、全ての面を眺めるために容器を回転させながら、ケークの底部、側面および上部の表面を眺めることができる。
【０１０６】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡは、残留水分を決定するための裏付け方法として使用することができ、この場合、重量変化は、水などの揮発性物質の発生に起因する。さらに、ＴＧＡは、試験体が高温で分解し始めるので、物理化学的変化を決定するために使用することができる。
【０１０７】
ＴＧＡは、加熱を伴う温度または時間の関数としての物質の重量変化をモニタリングするものである。この分析は、ＵＳＰ８９１、熱分析に従い、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＱＳＯを使用して行うことができる。試験パラメーターおよびデータ分析は、ＰＣインターフェース上でのＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（登録商標）ソフトウェアバージョン４．５Ａを使用して行うことができる。
【０１０８】
約１３ｍｇ〜約１９ｍｇの重量を有する固体物質を、開放系のセラミック製試料パンに置くことができる。次に、１分あたり約１０℃の昇温速度を使用して２５℃から４００℃まで試料を加熱して、この温度範囲にわたる重量減少を測定する。窒素、ＮＦを使用して、６０ｍＬ／分の流速で、試料に連続的にパージする。機器は、高温分析の範囲に及ぶ温度で較正する。
【０１０９】
凍結乾燥物質が温められ、試料重量は、いかなる変化についてもモニタリングされてよい。昇温中、重量減少は、試料中の揮発成分の発生に相関する。計算により、温度に相関する試料重量が特定される。
凍結乾燥医薬組成物
【０１１０】
本開示は、本明細書に記載されるフリーズドライプロセスによって調製可能である（または調製される）凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本開示の凍結乾燥医薬組成物は、式（１）の化合物およびその塩の公知の凍結乾燥製剤に比べて向上した溶解性を特徴とする。したがって、別の実施形態では、本開示は、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能であり、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、２０分以下の溶解時間を有する、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態では、凍結乾燥医薬組成物は、非水性溶媒への溶解時間が、１５分以下、または１２分以下である。
【０１１３】
特定の実施形態では、凍結乾燥医薬組成物は、非水性溶媒への溶解時間が１０分以下である。
【０１１４】
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、残留ＤＭＳＯ溶媒のレベルの低減も特徴とする。したがって、別の実施形態では、本開示は、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能であり、１グラムの溶液から得られたある量の凍結乾燥組成物中の残留ＤＭＳＯ含有量が２０ｍｇ以下または１９ｍｇ以下である、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物を提供する。溶液は、ジメチルスルホキシドおよび必要に応じて１種または複数種の共溶媒を含む溶媒中の薬学的に許容されるその塩の溶液であり得る。溶媒は、非水性、無水、または実質的に無水のものであり得る。
【０１１５】
別の実施形態では、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能であり、どの残留ＤＭＳＯでも、式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で組成物中に存在する、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物が提供される。
【０１１６】
用語「遊離塩基１００ｍｇ当量」は、存在し得る遊離塩基の重量による量、または、式（１）の化合物が塩の形態であるとき、塩内に含まれる遊離塩基の重量による量を意味し得る。例えば、遊離塩基１００ｍｇ当量あたりの残留ＤＭＳＯの量は、約３２ｍｇ以下、または約３１ｍｇ以下、例えば、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約３２ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲である。
【０１１７】
一部の実施形態では、本明細書に規定された通りのフリーズドライプロセスによって取得可能であり、（ａ）周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する溶媒中で、２０分以下（または１５もしくは１２もしくは１０分以下）の溶解時間を有し、（ｂ）１グラムの溶液から得られたある量の凍結乾燥組成物中の、残留ＤＭＳＯ含有量が２０ｍｇ以下、または１９ｍｇ以下となるような残留ＤＭＳＯ含有量を有する、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥医薬組成物が提供される。溶媒は、非水性、無水、または実質的に無水のものであり得る。
【０１１８】
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物、すなわち、本明細書に記載されるフリーズドライプロセスによって取得可能な組成物は、公知の組成物と比較して、高められた多孔度および増大させた比表面積に関して特徴付けることもできる。比表面積は、ブルナウアー−エメット−テラー（Ｂｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ：ＢＥＴ）吸着法などの公知技術を使用して測定することができる。
【０１１９】
窒素またはアルゴンなどの不活性気体の保護雰囲気が必要に応じて入っている、バイアル（例えば、ガラスバイアル）などの密閉容器内の、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物が提供され得る。密閉容器は、必要なときに開けることができ、内容物は、非水性、無水、または実質的に無水の溶媒などの復元溶媒に溶解させることにより、患者への投与前に復元することができる。
【０１２０】
本開示は、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物が入っている密閉された医薬用容器をさらに提供する。密閉された医薬用容器は、例えば、栓、および必要に応じて、栓を定位置に保持するための追加の構成要素（留め輪など）が取り付けられたバイアルであってよい。密閉容器には、窒素またはアルゴンなどの不活性気体の保護雰囲気が必要に応じて入っていてもよい。
【０１２１】
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物が入っている密閉された医薬用容器であって、組成物は、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、式（１）の化合物の遊離塩基約１００ｍｇ当量に相当する量で含有し、組成物中には３５ｍｇ以下の残留ＤＭＳＯしか存在しない、医薬用容器を提供する。
凍結乾燥医薬組成物から調製される復元された製剤
【０１２２】
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、非水性、無水、または実質的に無水の溶媒などの溶媒中で復元されて、対象への投与のための注射用液体組成物を与えることができる。液体組成物は、皮下注射による投与用であり得る。本開示は、注射用液体組成物を調製するための方法をさらに提供し、該方法は、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物を、溶媒、特に非水性溶媒に溶解させることを含み得る。
【０１２３】
適切な溶媒の非限定的な例としては、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、および前述のものの任意の組合せが挙げられる。製剤は、非水性製剤として調製することができる。製剤は、無水または実質的に無水のものであり得る。
【０１２４】
溶媒の混合物は、質量または体積ベースで、あるパーセンテージのプロピレングリコールを含有してよい。一部の実施形態では、プロピレングリコールのパーセンテージは、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％であってよい。一部の実施形態では、プロピレングリコールのパーセンテージは、多くとも９０％、多くとも８０％、多くとも７０％、多くとも６０％、多くとも約９０％、多くとも約８０％、多くとも約７０％、または多くとも約６０％であってよい。一部の実施形態では、プロピレングリコールのパーセンテージは、約３０％〜約９０％、約４５％〜約８５％、約５５％〜約７５％、約６０％〜約７０％、約３０％〜約９０％、約４５％〜約８５％、約５５％〜約７５％、または約６０％〜約７０％であってよい。一部の実施形態では、プロピレングリコールのパーセンテージは、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％であってよい。
【０１２５】
溶媒の混合物は、質量または体積ベースで、あるパーセンテージのグリセリンを含有してよい。一部の実施形態では、グリセリンのパーセンテージは、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％であってよい。一部の実施形態では、グリセリンのパーセンテージは、多くとも７０％、多くとも６０％、多くとも５０％、多くとも４０％、多くとも３０％、多くとも約７０％、多くとも約６０％、多くとも約５０％、多くとも約４０％、または多くとも約３０％であってよい。一部の実施形態では、グリセリンのパーセンテージは、０％〜５０％、５％〜４５％、１５％〜３５％、２０％〜３０％、０％〜約５０％、約５％〜約４５％、約１５％〜約３５％、または約２０％〜約３０％であってよい。一部の実施形態では、グリセリンのパーセンテージは、０％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％であってよい。
【０１２６】
溶媒の混合物は、質量または体積ベースで、あるパーセンテージのエタノールを含有してよい。一部の実施形態では、エタノールのパーセンテージは、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％であってよい。一部の実施形態では、エタノールのパーセンテージは、多くとも３０％、多くとも２５％、多くとも２０％、多くとも１５％、多くとも１０％、多くとも約３０％、多くとも約２５％、多くとも約２０％、多くとも約１５％、または多くとも約１０％であってよい。一部の実施形態では、エタノールのパーセンテージは、０％〜３０％、０％〜２５％、０％〜２０％、５％〜１５％、０％〜約３０％、０％〜約２５％、０％〜約２０％、または約５％〜約１５％であってよい。一部の実施形態では、エタノールのパーセンテージは、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％であってよい。
【０１２７】
一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、および０％〜３０％のエタノールを含有する。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、および０％〜約３０％のエタノールを含有する。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、および０％〜３０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、および０％〜約３０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、４５％〜８５％のプロピレングリコール、５％〜４５％のグリセリン、および０％〜３０％のエタノールである。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約４５％〜約８５％のプロピレングリコール、約５％〜約４５％のグリセリン、および０％〜約３０％のエタノールである。
【０１２８】
一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、および０％〜２０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、および０％〜約２０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、および０％〜２０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、および０％〜約２０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、５５％〜７５％のプロピレングリコール、１５％〜３５％のグリセリン、および０％〜２０％のエタノールである。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約５５％〜約７５％のプロピレングリコール、約１５％〜約３５％のグリセリン、および０％〜約２０％のエタノールである。
【０１２９】
一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール、２０％〜３０％のグリセリン、および５％〜１５％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール、約２０％〜約３０％のグリセリン、および約５％〜約１５％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール、２０％〜３０％のグリセリン、および５％〜１５％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール、約２０％〜約３０％のグリセリン、および約５％〜約１５％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６０％〜７０％のプロピレングリコール、２０％〜３０％のグリセリン、および５％〜１５％のエタノールである。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６０％〜約７０％のプロピレングリコール、約２０％〜約３０％のグリセリン、および約５％〜約１５％のエタノールである。
【０１３０】
一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール、２５％のグリセリン、および１０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール、約２５％のグリセリン、および約１０％のエタノールを含む。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール、２５％のグリセリン、および１０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール、約２５％のグリセリン、および約１０％のエタノールから本質的になる。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、６５％のプロピレングリコール、２５％のグリセリン、および１０％のエタノールである。一部の実施形態では、溶媒または溶媒の混合物は、約６５％のプロピレングリコール、約２５％のグリセリン、および約１０％のエタノールである。
賦形剤
【０１３１】
本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載されるいずれかの医薬化合物の、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との組合せであってよい。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼内、経肺、経皮、経膣、耳内、鼻内、および局所投与を始めとする種々の形態および経路によって、医薬組成物としての治療有効量で投与することができる。
【０１３２】
医薬組成物は、例えば、必要に応じて、デポーまたは持続放出製剤として、化合物の臓器へ直接の注射によって、局所的または全身に投与することができる。医薬組成物は、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供することができる。急速放出形態は、即時放出を提供することができる。長期放出製剤は、制御放出または持続遅延放出を提供することができる。
【０１３３】
経口投与については、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることにより、医薬組成物を容易に製剤化することができる。そのような担体を使用して、錠剤、粉剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、および懸濁液を、対象による経口摂取用に製剤化することができる。
【０１３４】
経口使用のための医薬調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を本明細書に記載される化合物の１種または複数種と混合し、必要に応じて、得られる混合物を粉砕し、所望される場合には適切な補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣丸コアを得ることにより取得することができる。コアには、適切なコーティングが与えられてもよい。この目的上、濃縮された糖溶液を使用することができ、この溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンなどの賦形剤、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してよい。錠剤または糖衣丸コーティングには、例えば、識別のため、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、色素または顔料を加えることができる。
【０１３５】
経口的に使用することのできる医薬調製物には、ゼラチンから作製された押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された密閉された軟カプセル剤が含まれる。一部の実施形態では、カプセル剤は、医薬用ウシおよび植物ゼラチンの１種または複数種を含む硬ゼラチンカプセル剤を含む。ゼラチンは、アルカリ処理されていてもよい。押し込み式カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および安定剤との混合物で含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。安定剤が加えられる場合がある。経口投与用の製剤は全て、そのような投与に適する投薬量で提供される。
【０１３６】
頬側または舌下投与用に、組成物は、錠剤、ロゼンジ、またはゲルであってもよい。
【０１３７】
非経口注射剤は、ボーラス注射または継続的な注入用に製剤化することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、または乳濁液として、非経口注射に適する形態であってよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory  agent）を含有し得る。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。活性化合物の懸濁液を、油性の注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有してよい。懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を増大させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水、０．９％食塩水、または水中５％デキストロースを用いて使用前に構成するための、粉末形態にすることができる。
【０１３８】
活性化合物は、局所投与することができ、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、泥膏、薬用スティック、香膏、クリーム、および軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性強化剤（tonicity  enhancing  agent）、緩衝剤、および保存剤を含有する場合がある。
【０１３９】
活性化合物の経皮投与に適する製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いる場合があり、親油性乳濁液または緩衝水溶液をポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散させたものであってよい。そのようなパッチは、医薬化合物の継続送達、拍動性送達、またはオンデマンド送達用に構築することができる。経皮送達は、イオン導入パッチによって達成することができる。加えて、経皮パッチによって、制御された送達を提供することができる。吸収の速度は、速度制御膜を使用することにより、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル内に閉じ込めることにより、遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を使用して、吸収を増大させることができる。吸収促進剤または担体に、吸収性の薬学的に許容される溶媒を含めて、皮膚の通過を支援してもよい。例えば、経皮的デバイスは、裏張り部材と、化合物および担体を含有する貯蔵所と、化合物を対象の皮膚に、制御され予め決められた速度で長期間にわたって送達するための速度制御障壁と、デバイスを皮膚または眼に固定するための接着剤とを含む絆創膏の形態であり得る。
【０１４０】
吸入による投与用に、活性化合物はエアロゾル、ミスト、または粉末の形態であってもよい。医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体が使用された、加圧されたパックまたはネブライザーから与えられるエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。加圧されたエアロゾルの場合には、計量された量を送達する弁を設けることにより、投薬量単位を決定することができる。吸入器または注入器において使用するための、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有する、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【０１４１】
化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸用ゲル、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。坐剤形態の組成物には、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点蝋またはカカオ脂を使用することができる。
【０１４２】
本明細書で提供する処置または使用の方法を実践する際には、本明細書に記載される化合物の治療有効量が、処置すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力、ならびに他の要素に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で使用されてもよく、混合物の成分としての１種または複数種の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１４３】
医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することのできる調製物に加工するのを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。製剤は、選択された投与経路に応じて変更することができる。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣丸生成、湿式粉砕（levigating）、乳化、カプセル封入、閉じ込め（entrapping）、または圧縮プロセスによって製造することができる。
【０１４４】
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態としての本明細書に記載される化合物とを含み得る。本明細書に記載される方法および医薬組成物は、これらの化合物の、同じタイプの活性を有する（多形としても知られる）結晶形態および活性代謝産物の使用を包含する。
【０１４５】
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製方法は、化合物を、１種または複数種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と共に製剤化して、固体、半固体、または液体組成物を生成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、本明細書に開示の通りの化合物が溶解している溶液、化合物を含む乳濁液、または化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁液、およびクリームが挙げられる。組成物は、液体の溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに適する固体形態、または乳濁液であり得る。これらの組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤も含有してよい。
【０１４６】
本明細書における使用に適する剤形の非限定的な例としては、飼料、食品、ペレット、ロゼンジ、液体、エリキシル、エアロゾル、吸入剤、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル、ゲルタブ、ナノ懸濁液、ナノ粒子、ミクロゲル、坐剤  トローチ剤、水性または油性懸濁液、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、乳濁液、クリーム、滴剤、分散性粉末または顆粒、硬質または軟質ゲルカプセルに入った乳濁液、シロップ、植物性医薬（phytoceutical）、栄養補助食品、およびこれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１４７】
本明細書における使用に適する薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、酸化防止剤、ゴム、コーティング剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗微生物剤、植物セルロース系材料、および球形化剤（spheronization  agent）、ならびにこれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１４８】
本明細書に記載される組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物が急速に作用することを可能にするように製剤化することができる。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解し得る製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが生理学的および時間治療学的要件に合致し得るように適合させた、または別法として、プログラムされた速度での薬物の放出を達成するように製剤化された医薬製剤であってよい。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲルを形成する食物繊維）、マトリクスをベースとする製剤（例えば、少なくとも１種の活性成分が満遍なく分散しているポリマー材料を含む製剤）、マトリクス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。
【０１４９】
開示する組成物は、約０．００１重量／体積％〜約０．００５重量／体積％の薬学的に許容される保存剤を必要に応じて含んでよい。適切な保存剤の非限定的な一例は、ベンジルアルコールである。
【０１５０】
一部では、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を、長期間にわたって遅延させるように製剤化することができる。遅延放出形態は、有効用量の１種または複数種の化合物の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間遅延させるように製剤化することができる。
【０１５１】
制御放出製剤は、持続放出形態であり得る。持続放出形態は、例えば、化合物の作用を、長期間にわたって持続させるように製剤化することができる。持続放出形態は、本明細書に記載されるいずれかの化合物の有効用量を約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間かけて提供する（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルが得られる）ように製剤化することができる。
【０１５２】
薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  Nineteenth  Ed  (Easton,  Pa.:  Mack  Publishing  Company,  1995);  Hoover,  John  E.,  Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Co.,  Easton,  Pennsylvania  1975;  Liberman,  H.A.  and  Lachman,  L.,  Eds.,  Pharmaceutical  Dosage  Forms,  Marcel  Decker,  New  York,  N.Y.,  1980;  and  Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems,  Seventh  Ed.  (Lippincott  Williams  &  Wilkins  1999)において見出すことができ、これらはそれぞれ、その全体が参照により組み込まれる。
【０１５３】
開示する方法は、デシタビン誘導体ジヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。担体は、活性成分の分解を最小限に抑え、対象における副作用を最小限に抑えるように選択することができる。
【０１５４】
本明細書における式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１種または複数種の薬学的に許容される担体から構成された医薬組成物に好都合に製剤化することができる。例えば、本明細書に記載される化合物の製剤の調製と併せて使用することのできる、典型的な担体および医薬組成物を調製する従来の方法を開示しており、参照により本明細書に組み込まれる、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  latest  edition,  by  E.W.  Martin  Mack  Pub.  Co.,  Easton,  PAを参照されたい。生理的ｐＨの食塩水および緩衝溶液などの溶液を含めて、このような医薬品は、ヒトおよび非ヒトへの組成物の投与のための標準の担体であり得る。他の組成物は、標準手順に従って投与することができる。例えば、医薬組成物は、抗微生物剤、抗炎症剤、および麻酔薬などの１種または複数種の追加活性成分も含んでよい。
【０１５５】
薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、以下に限定されないが、食塩水、リンガー液、およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、約５〜約８であり得、約７〜約７．５であり得る。さらなる担体として、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスなどの持続放出調製物が挙げられ、マトリクスは、造形品、例えば、フィルム、リポソーム、微小粒子、またはマイクロカプセルの形態である。
【０１５６】
開示する方法は、医薬組成物の一部としての式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与に関する。種々の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、溶液中、懸濁液中、または両方に活性薬剤を含む液体を含んでよい。液体組成物は、ゲルを包含し得る。一実施形態では、液体組成物は、水性である。別法として、組成物は、軟膏の形態をとってもよい。別の実施形態では、組成物は、インサイチュでゲル化可能な水性組成物である。一部の実施形態では、組成物は、インサイチュでゲル化可能な水溶液である。
【０１５７】
医薬製剤は、本明細書で開示する化合物に加えて、追加の担体、ならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、および界面活性剤を含んでよい。医薬製剤は、抗微生物剤、抗炎症剤、および麻酔薬などの１種または複数種の追加活性成分も含んでよい。
【０１５８】
賦形剤は、不活性充填剤と同程度に単純かつ直接的な役割を果たし得、または本明細書で使用する賦形剤は、成分の胃への安全な送達を確実にするために、ｐＨを安定させる系またはコーティングの一部であり得る。
【０１５９】
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、活性治療剤を鼻、喉、気管支導管などの身体の腔にエアロゾル形態で送達するための液体、乳濁液、または懸濁液中に存在してもよい。これらの調製物中の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩と他の配合剤と比率は、剤形が必要とするとおりに変わり得る。
【０１６０】
開示する方法の一部として投与される医薬組成物は、目的の投与方式に応じて、例えば、正確な投薬量の単回投与に適する単位剤形の、固体、半固体、または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉末、液体、懸濁液、ローション、クリーム、ゲルなどの形態であり得る。組成物は、上で指摘した通り、薬学的に許容される担体と組み合わされた、有効量の式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有してよく、加えて、他の薬用剤（medicinal  agent）、医薬用剤（pharmaceutical  agent）、担体、佐剤、希釈剤などを含む場合がある。
【０１６１】
固体組成物については、非毒性固体担体として、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
薬学的に許容される塩
【０１６２】
前述の本明細書に記載される態様および実施形態のそれぞれにおいて、式（１）の化合物は、塩形態または非塩形態で使用することができる。
【０１６３】
薬学的に許容される塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。化合物に付加されて酸付加塩を形成する酸は、有機酸または無機酸であり得る。化合物に付加されて塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。
【０１６４】
酸付加塩は、本明細書に記載される化合物への酸の付加から生じ得る。一部の実施形態では、酸は、有機酸である。一部の実施形態では、酸は、無機酸である。適切な酸の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸（gentisinic  acid）、グルコン酸、グルクロン酸（glucaronic  acid）、糖酸（saccaric  acid）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、マンデル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−ホスホグリセリン酸、３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、およびアミノ酸が挙げられる。
【０１６５】
適切な酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate  salt）、糖酸塩（saccarate  salt）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エンボン酸塩、フェニル酢酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、およびアミノ酸塩が挙げられる。
【０１６６】
金属塩は、本明細書に記載される化合物への無機塩基の付加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、またはリン酸イオンなどの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属であってよい。適切な金属の非限定的な例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、および亜鉛が挙げられる。
【０１６７】
適切な金属塩の非限定的な例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【０１６８】
アンモニウム塩は、本明細書に記載される化合物へのアンモニアまたは有機アミンの付加から生じ得る。適切な有機アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（pipyrrazole）、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン（pipyrazine）、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ−メチルグルカミンが挙げられる。
【０１６９】
適切なアンモニウム塩の非限定的な例としては、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピラゾール塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、ピピラジン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ−メチルグルカミン塩が挙げられる。
【０１７０】
式（１）の化合物の塩の特定の一例は、ナトリウム塩である。
治療的使用
【０１７１】
本開示による凍結乾燥医薬組成物は、本明細書に記載されるものを含めて、デシタビンによる処置に感受性である多種多様な疾患を処置するために使用することができる。
【０１７２】
したがって、他の態様では、本開示は、（ｉ）薬に使用するための、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物、（ｉｉ）本明細書に記載される疾患の処置に使用するための、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物、（ｉｉｉ）本明細書に記載される疾患を処置する方法であって、該方法は、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒と混合することおよび混合物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、方法、（ｉｖ）本明細書に記載される疾患の処置のための医薬の製造のための本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物の使用、（ｖ）それを必要とする患者のがんを処置する方法であって、該方法は、薬学的に許容される溶媒中で本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物から復元して、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する液体製剤を得ること、および液体製剤の治療有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１７３】
本開示の凍結乾燥医薬組成物を使用して処置することができる疾患の例としては、望ましくないまたは非制御の細胞増殖を伴うものが挙げられる。そのような適応症としては、良性腫瘍、原発性腫瘍および腫瘍転移といった種々のタイプのがん、再狭窄（例えば、冠動脈病変、頸動脈病変、および大脳病変）、血液障害、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）、手術による身体組織への損傷、創傷治癒異常、異常な血管新生、組織の線維症を発生する疾患、反復運動障害、高度に血管が新生されていない組織の障害、ならびに臓器移植と関連している増殖応答が挙げられる。
【０１７４】
一般に、良性腫瘍の細胞は、それらの分化した特徴を保持しており、完全に非制御の様式で分裂することはない。良性腫瘍は、通常、局在化されかつ非転移性である。本開示を使用して処置することができる特定のタイプの良性腫瘍としては、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫瘍、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、および化膿性肉芽腫が挙げられる。
【０１７５】
悪性腫瘍では、分化しなくなった細胞は、体の成長制御シグナルに応答せず、非制御の様式で増大する。悪性腫瘍は侵襲性であり、遠隔部位に広がる可能性がある（転移）。悪性腫瘍は、２つのカテゴリー、すなわち原発性および続発性に一般的に分類される。原発性腫瘍は、それが見出される組織に直接起因する。続発性腫瘍、または転移は、体の他の部位に由来するがこの場合遠隔臓器に広がっている腫瘍である。転移の一般的な経路は、隣接する構造体内への直接成長であり、血管系またはリンパ系を介する展開であり、および組織平面および体の空間（腹水、脳脊髄液など）に沿ってたどることである。
【０１７６】
がんの例は、癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、消化管系、もしくは皮膚の癌腫、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、もしくはバーケットのリンパ腫などの造血器腫瘍；骨髄系列の造血器腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、もしくは前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞がん；間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫もしくは横紋筋肉腫；中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；セミノーマ；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫（keratoctanthoma）；甲状腺濾胞がん；またはカポジ肉腫である。
【０１７７】
本明細書に記載される組成物を使用して処置することができる、原発性または続発性のいずれかのがんまたは悪性腫瘍の特定の種類としては、例えば、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、脳がん、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支、腎臓のがん、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の両方のタイプの扁平上皮細胞癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性のリンパ球性および顆粒球性腫瘍、有毛細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節細胞腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部形成異常および上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟部組織肉腫、悪性カルチノイド、局所性皮膚病変、真菌病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性赤血球増加症、腺癌、多形膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられる。
【０１７８】
一実施形態では、がんは骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、卵巣がん、肝臓がん、および大腸がんから選択される。
【０１７９】
血液障害としては、血液細胞における異形成変化、および種々の白血病などの血液悪性腫瘍を起こす可能性のある血液細胞の異常増殖が挙げられる。血液障害の例としては、以下に限定されないが、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血が挙げられる。
【０１８０】
手術中の身体組織への損傷による異常な細胞増殖の処置が、関節手術、腸手術、およびケロイド瘢痕を含めて、様々な外科手技向けに可能であり得る。線維性組織を生じる疾患としては、肺気腫が挙げられる。
【０１８１】
本開示を使用して処置することができる反復性運動障害としては、手根管症候群が挙げられる。本開示を使用して処置することができる細胞増殖障害の例は、骨腫瘍である。
【０１８２】
本開示を使用して処置することができる臓器移植と関連している増殖応答としては、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症の一因である増殖応答が挙げられる。具体的には、このような増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の体臓器または臓器系の移植中に生じる可能性がある。
【０１８３】
本開示を使用して処置することができる異常な血管新生としては、関節リウマチ、虚血性再灌流が関連した脳浮腫および脳損傷、皮質虚血、卵巣の過形成および血管過多（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症（水晶体後方線維形成性）などの他の眼球血管新生疾患、筋肉変性、角膜移植後拒絶反応、神経血管緑内障ならびにオスラー・ウェーバー症候群と関連している異常な血管新生が挙げられる。
【０１８４】
異常な血管新生を伴う疾患は血管成長を必要とするかまたは誘発する。例えば、角膜の血管新生には、前血管の潜伏期間、活発な新生血管形成、ならびに血管の成熟および退縮の３つの期が関係している。炎症応答の要素、例えば、白血球、血小板、サイトカイン、およびエイコサノイド、または未同定の血漿成分を含めて、種々の血管新生因子の正体および機序は現段階では明らかになっていない。
【０１８５】
一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥医薬組成物は、望ましくないまたは異常な血管新生を伴う疾患を処置するために使用することができる。処置方法は、望ましくないまたは異常な血管新生に罹患している患者に本開示の医薬製剤を、単独で投与すること、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの抗新生物剤としてのその活性が高レベルのＤＮＡメチル化によって悪影響を受ける抗新生物剤と組み合わせて投与することを含むことができる。血管新生および／または血管新生疾患を阻害するのに必要とされるこれら薬剤の具体的な投薬量は、状態の重症度、投与経路、および担当医が決定し得る関連因子に依存し得る。一般的に、許容される有効な１日用量は、血管新生および／または血管新生疾患を有効に阻害するのに十分な量である。
【０１８６】
本開示の凍結乾燥医薬組成物は、網膜／脈絡膜新生血管形成（neuvascularization）および角膜新生血管形成などの望ましくない血管新生を伴う様々な疾患を処置するために使用することができる。網膜／脈絡膜新生血管形成の例としては、以下に限定されないが、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頸動脈閉塞性疾患、慢性ぶどう膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎の原因となる感染症、推定眼ヒストプラスマ症、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー照射後の合併症、ルベオーシス（rubesis）（隅角の新生血管形成）を伴う疾患、ならびにあらゆる形態の増殖性硝子体網膜症を含む血管結合組織または線維組織の異常な増殖によって引き起こされる疾患が挙げられる。角膜新生血管形成の例としては、以下に限定されないが、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（phylectenulosis）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性、辺縁角質溶解、多発動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、類天疱瘡、放射状角膜切開、血管新生緑内障および後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、およびカポジ肉腫が挙げられる。
【０１８７】
一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥医薬組成物は、異常な血管新生を伴う慢性炎症性疾患を処置するために使用することができる。本発明の方法は、異常な血管新生を伴う慢性炎症性疾患に罹患している患者に本開示の医薬製剤を、単独で投与すること、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの抗新生物剤としてのその活性が高レベルのＤＮＡメチル化によって悪影響を受けている、抗新生物剤と組み合わせて投与することを含む。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持するための毛細血管芽の連続形成に依存する。炎症細胞の流入および存在によって肉芽腫が生じ、したがって慢性炎症性状態が維持される。本開示の医薬製剤を使用する血管新生の阻害によって、肉芽腫の形成を防止して、それによって疾患を緩和することが可能である。慢性炎症性疾患の例としては、以下に限定されないが、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられる。
【０１８８】
クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患は、消化管の種々の部位における慢性炎症および血管新生によって特徴付けられる。例えば、クローン病は、最も一般的には、遠位の回腸および結腸に影響を及ぼす慢性の貫壁性炎症疾患として生じるが、口から肛門および肛門周辺部までの消化管の任意の部分にも生じ得る。クローン病の患者は、一般に、腹痛を伴う慢性の下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎もまた、結腸粘膜で発生する慢性、非特異的、炎症性および潰瘍性の疾患であり、血性下痢の存在によって特徴付けられる。このような炎症性腸疾患は、円筒状の炎症細胞により包囲された新規の毛細血管芽を含む、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎症によって一般に引き起こされる。本開示の医薬製剤での血管新生の阻害によって、血管芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止されるはずである。炎症性腸疾患は、腸外徴候、例えば、皮膚病変も示す。このような病変は、炎症および血管新生によって特徴付けられ、消化管以外の多くの部位で生じる可能性がある。本開示の凍結乾燥医薬組成物での血管新生の阻害によって、炎症細胞の流入が低下し、病変の形成が防止されるはずである。
【０１８９】
別の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多系肉芽腫性障害として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は体内の任意の場所で形成することができ、それゆえ、その症状は肉芽腫の部位および疾患が活動的であるかどうかに依存する。血管新生性の毛細血管芽が炎症細胞の一定の供給を提供することによって肉芽腫は作り出される。血管新生を阻害するために本発明の凍結乾燥医薬組成物を使用することで、このような肉芽腫形成を阻害することができる。同じく慢性かつ再発性の炎症性疾患である乾癬は、種々の大きさの丘疹および斑によって特徴付けられる。本開示の医薬製剤を使用する処置によって、特徴的病変を維持するのに必要な新しい血管の形成の可能性が低減し得、かつ患者に症状の軽減がもたらされ得る。
【０１９０】
関節リウマチ（ＲＡ）も、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層における血管は、血管新生を経る可能性がある。新しい血管網の形成に加えて、内皮細胞は、パンヌスの成長と軟骨の破壊とをもたらす因子および反応性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は、関節リウマチの慢性炎症状態に活発に寄与し、かつこれを維持する助けであり得る。単独でまたは他の抗ＲＡ剤と併せて本開示の医薬製剤を使用する処置によって、慢性炎症を維持するのに必要な新しい血管の形成の可能性が低減し、かつＲＡ患者に症状の軽減がもたらされ得る。
【０１９１】
一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥医薬組成物は、異常なヘモグロビン合成を伴う疾患を処置するために使用することができる。処置方法は、異常なヘモグロビン合成を伴う疾患に罹患している患者に本開示の医薬製剤を投与することを含み得る。デシタビン含有製剤は胎児ヘモグロビン合成を刺激し、これは、ＤＮＡへの組み込みの機構がＤＮＡ低メチル化と関連しているからである。異常なヘモグロビン合成を伴う疾患の例としては、以下に限定されないが、鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミアが挙げられる。
【０１９２】
一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥医薬組成物は、細胞内遺伝子発現を制御するために使用することができる。処置方法は、異常なレベルの遺伝子発現を伴う疾患に罹患している患者に本開示の医薬製剤を投与することを含み得る。ＤＮＡメチル化は、遺伝子発現の制御と関連している。具体的には、プロモーター中またはプロモーター付近のメチル化によって転写が阻害される一方で、脱メチル化によって発現が修復される。記載されている機構の可能な適用の例としては、以下に限定されないが、治療的に調節された成長阻害、アポトーシスの誘導、および細胞分化が挙げられる。
【０１９３】
一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥医薬組成物は、腫瘍高メチル化を伴う遺伝子変異を有する患者、例えば、非ＫＩＴ変異消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を有する患者が含まれる、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）変異または欠損を含む腫瘍タイプを有する患者の処置で使用することができる。
【０１９４】
本開示の凍結乾燥医薬組成物によって促進される遺伝子の活性化により、治療目的で細胞の分化を誘導することができる。細胞分化は、低メチル化の機構を介して誘導される。形態学的および機能的分化の例としては、以下に限定されないが、筋肉細胞、筋管、赤血球系列の細胞およびリンパ系列の細胞の形成に向けた分化が挙げられる。
【０１９５】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄系、赤血球系、および巨核球系の異形成変化を含めて、造血系列のうち１つまたは複数の異形成変化の存在を伴う異種クローン性造血幹細胞障害である。これらの変化により、３つの系列のうちの１つまたは複数に血球減少が起こる。ＭＤＳに罹っている対象は、貧血、好中球減少症（感染）、または血小板減少症（出血）に関連した合併症を典型的には発症する。一般に、ＭＤＳを有する対象の約１０％から約７０％までが急性白血病を発症する。代表的な骨髄異形成症候群としては、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、および慢性骨髄性白血病が挙げられる。
【０１９６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人における急性白血病の最も一般的な型である。いくつかの先天的な遺伝的障害および免疫不全状態が、ＡＭＬのリスクの増加と関連している。これらには、ＤＮＡ安定性の欠陥によって無作為な染色体破壊がもたらされる障害、例えば、ブルーム症候群、ファンコニー貧血、リーフラウメニ症候群の家系、毛細血管拡張性運動失調症、およびＸ連鎖無ガンマグロブリン血症が挙げられる。
【０１９７】
急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）は、ＡＭＬの識別可能な亜群を表す。このサブタイプは、１５；１７染色体転座を含む前骨髄球性芽球によって特徴付けられる。この転座により、レチノイン酸受容体配列および前骨髄球性白血病配列を含む融合転写物の産生がもたらされる。
【０１９８】
急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）は、種々のサブタイプによって示される識別可能な臨床的特徴を有する異種疾患である。再発性の細胞遺伝学的異常がＡＬＬにおいて実証されている。最も一般的な関連する細胞遺伝学的異常は、フィラデルフィア染色体の発達をもたらす９；２２転座である。
【０１９９】
一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥医薬組成物はＭＤＳ、例えばＡＭＬ、ＡＰＭＬおよびＡＬＬから選択されるＭＤＳを処置するために使用することができる。
【０２００】
前述の治療的使用のそれぞれにおいて、本開示の凍結乾燥医薬組成物は、対象に、例えばヒト患者などの哺乳動物対象に投与する前に、本明細書に記載される好適な溶媒中で復元され得る。
投薬および投与
【０２０１】
本開示の凍結乾燥医薬組成物の用量は、本明細書に記載される薬学的に許容される溶媒または溶媒混合物で適宜復元するかまたはこれと混合して、対象に投与することができる。投与方法の非限定的な例としては、皮下注射、静脈内注射、および点滴が挙げられる。
【０２０２】
ある用量の製剤は、疾患を処置するために治療に有効である量を含有している。本開示の化合物の治療有効量は、対象の体重１ｋｇあたりの化合物のｍｇとして表現することができる。一部の実施形態では、治療有効量は、１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、１〜５００ｍｇ／ｋｇ、１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、または１〜１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１，０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、または約１，０００ｍｇ／ｋｇである。
【０２０３】
本明細書に記載される化合物は、約１ｍｇから約５ｍｇまでの、約５ｍｇから約１０ｍｇまでの、約１０ｍｇから約１５ｍｇまでの、約１５ｍｇから約２０ｍｇまでの、約２０ｍｇから約２５ｍｇまでの、約２５ｍｇから約３０ｍｇまでの、約３０ｍｇから約３５ｍｇまでの、約３５ｍｇから約４０ｍｇまでの、約４０ｍｇから約４５ｍｇまでの、約４５ｍｇから約５０ｍｇまでの、約５０ｍｇから約５５ｍｇまでの、約５５ｍｇから約６０ｍｇまでの、約６０ｍｇから約６５ｍｇまでの、約６５ｍｇから約７０ｍｇまでの、約７０ｍｇから約７５ｍｇまでの、約７５ｍｇから約８０ｍｇまでの、約８０ｍｇから約８５ｍｇまでの、約８５ｍｇから約９０ｍｇまでの、約９０ｍｇから約９５ｍｇまでの、約９５ｍｇから約１００ｍｇまでの、約１００ｍｇから約１２５ｍｇまでの、約１２５ｍｇから約１５０ｍｇまでの、約１５０ｍｇから約１７５ｍｇまでの、約１７５ｍｇから約２００ｍｇまでの、約２００ｍｇから約２２５ｍｇまでの、約２２５ｍｇから約２５０ｍｇまでの、または約２５０ｍｇから約３００ｍｇまでの範囲で組成物中に存在することができる。
【０２０４】
本明細書に記載される化合物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で組成物中に存在することができる。
【０２０５】
一部の実施形態では、治療有効量を、１週間当たり１〜３５回、１週間当たり１〜１４回、または１週間当たり１〜７回投与することができる。一部の実施形態では、治療有効量を、一日当たり１〜１０回、一日当たり１〜５回、一日当たり１回、２回、または３回投与することができる。
【０２０６】
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、単独で、あるいは増殖性の病態もしくは状態の範囲の予防または処置において他の化学療法剤または放射線療法との併用療法において、使用することができる。そのような病態および状態の例は上に示されている。
【０２０７】
本開示の凍結乾燥医薬組成物は、単独で投与するか、抗がん剤および放射線療法などの治療と組み合わせて投与するかに関わらず、そのような投与を必要とする対象に、例えばヒト患者または動物患畜に、好ましくはヒトに投与することができる。
【０２０８】
本明細書に記載される本発明の凍結乾燥医薬組成物と共投与することができる化学療法剤の例としては、以下に限定されないが、トポイソメラーゼＩ阻害剤；他の代謝拮抗物質；チューブリン標的薬剤；ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；アルキル化剤；モノクローナル抗体；抗ホルモン；シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；サイトカイン；インターフェロン；インターロイキン；レチノイド；クロマチン標的療法、例えばＨＤＡＣまたはＨＡＴモジュレーター；免疫調節抗体を含む、Ｔ細胞活性化剤；がんワクチン；ホルモン剤；植物由来の薬剤；生物学的薬剤（biologic  agents）；免疫調節剤；放射線療法；他の治療剤または予防剤；例えば、化学療法と関連している副作用の一部を軽減または緩和する薬剤；例えば、抗嘔吐剤ならびに化学療法関連の好中球減少を予防するまたはその期間を短くする薬剤および赤血球または白血球のレベルの低下に起因する合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。
【０２０９】
一実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、相乗作用的に遺伝子の転写をさらに調節するために、例えば、ヒストンの高メチル化およびアセチル化によってサイレンシングされた遺伝子の転写を再確立するために、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤と組み合わせて使用される。
【０２１０】
ＨＤＡＣ阻害剤としては、以下の構造種：１）ヒドロキサム酸、２）環状ペプチド、３）ベンズアミド、および４）短鎖脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキサム酸およびヒドロキサム酸誘導体の例としては、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、オキサムフラチン、スベリン酸ビスヒドロキサム酸（ＳＢＨＡ）、ｍ−カルボキシ−桂皮酸ビスヒドロキサム酸（ＣＢＨＡ）、およびピロキサミドが挙げられる。ＴＳＡは抗真菌抗生物質として単離され、哺乳動物ＨＤＡＣの強力な阻害剤であることが判明した。ＴＳＡ耐性細胞株が改変されたＨＤＡＣを有するという発見は、この酵素はＴＳＡにとって重要な標的であることを証明する。その他のヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡ、ＳＢＨＡおよびＣＢＨＡは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで、マイクロモル濃度でまたはそれより低い濃度でＨＤＡＣを阻害することができる合成化合物である。このようなヒドロキサム酸ベースのＨＤＡＣ阻害剤は全て不可欠な構造的特徴を有する：末端疎水性部分（例えば、ベンゼン環）に結合している別の極性部位に、疎水性メチレンスペーサー（例えば、６炭素長）を介して連結されている極性ヒドロキサム末端を有する。
【０２１１】
ＨＤＡＣ阻害剤として使用される環状ペプチドは、環状テトラペプチドであり得る。環状ペプチドの例としては、以下に限定されないが、トラポキシンＡ、アピシジン、およびＦＲ９０１２２８が挙げられる。トラポキシンＡは、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル（ＡＯＥ）部分を含有する環状テトラペプチドである。アピシジンは、強力で広範な抗原虫活性を示し、ナノモル濃度でＨＤＡＣ活性を阻害する真菌代謝産物である。ＦＲ９０１２２８は、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍから単離され、マイクロモル濃度でＨＤＡＣ活性を阻害することが示されているデプシペプチドである。
【０２１２】
ベンズアミドの例としては、以下に限定されないが、ＭＳ−２７−２７５が挙げられる。短鎖脂肪酸の例としては、以下に限定されないが、ブチレート（例えば、酪酸、アルギニンブチレート、およびフェニルブチレート（ＰＢ））が挙げられる。さらに、マイクロモル濃度でＨＤＡＣを阻害することが示されたデプデシンも、本明細書に開示される組成物と組み合わせて使用することができる。
【０２１３】
一実施形態では、アルキル化剤を本開示の凍結乾燥医薬組成物と組み合わせて使用する。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、および白金化合物（カルボプラチン（carboplastin）およびシスプラチン）が挙げられる。
【０２１４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物はシスプラチンまたはカルボプラチンなどの白金化合物と組み合わせて使用することができる。
【０２１５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸（トレチノイン）、１３−ｃｉｓレチノイン酸（イソトレチノイン）、および９−ｃｉｓ−レチノイン酸などのレチノイドスーパーファミリーのメンバーと組み合わせて使用することができる。
【０２１６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、ホルモン剤、例えば、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロールおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、ケトコナゾール、ゴセレリンアセテート、ロイプロリド、メゲストロールアセテートおよびミフェプリストンと組み合わせて使用することができる。
【０２１７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、植物由来の薬剤、例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（vinzolidine）、およびビノレルビン）、カンプトテシン（２０（Ｓ）−カンプトテシン、９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、および９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、およびタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）と組み合わせて使用することができる。
【０２１８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサンと組み合わせて使用することができる。
【０２１９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、ダウノルビシンまたはイダルビシンなどのアントラサイクリンと組み合わせて使用することができる。
【０２２０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、免疫調節タンパク質（例えばサイトカイン）、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子またはがんワクチンなどの生物学的薬剤（biological  agent）と組み合わせて使用することができる。
【０２２１】
本明細書に開示される凍結乾燥医薬組成物と組み合わせて使用することができるインターロイキンの例としては、以下に限定されないが、インターロイキン２（ＩＬ−２）およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられる。本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物と併せて使用することができるインターフェロンの例としては、以下に限定されないが、インターフェロン［アルファ］、インターフェロン［ベータ］（線維芽細胞インターフェロン）およびインターフェロン［ガンマ］（線維芽細胞インターフェロン）が挙げられる。このようなサイトカインの例としては、以下に限定されないが、エリスロポエチン（エポエチン）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられる。サイトカイン以外の免疫調節剤としては、以下に限定されないが、カルメット−ゲラン桿菌、レバミソール、およびオクトレオチドが挙げられる。
【０２２２】
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物と併せて使用することができる腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の例としては、以下に限定されないが、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（抗ＣＤ３３）、およびＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（抗ＣＤ５２）が挙げられる。
【０２２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、がんワクチン、例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ２、−Ａ３、−Ａ４、−Ａ６、−Ａ１０、−Ａ１２、ＣＴ７、ＣＴ１０、ＧＡＧＥ１−６、ＧＡＧＥ１−２、ＢＡＧＥ、ＳＳＸ１−５、ＳＳＸ２、ＨＡＧＥ、ＰＲＡＭＥ、ＲＡＧＥ−１、ＸＡＧＥ−１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ５ＢおよびＨＭＷ−ＭＡＡから選択されるＣＴＡ抗原に基づいたワクチンなどの、ＣＴＡがんワクチンから選択されるがんワクチンと組み合わせて使用することができる。ＣＴＡワクチンの非限定的例としては、ＭＡＧＥ−Ａ３（例えばｒｅｃＭＡＧＥ−Ａ３）、ＮＹ−ＥＳＯ−１およびＰＲＡＭＥに基づいたものが挙げられる。
【０２２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、Ｔ細胞活性化剤、例えば（ａ）ＣＤ１３７アゴニスト；（ｂ）ＣＤ４０アゴニスト；（ｃ）ＯＸ４０アゴニスト；（ｄ）ＰＤ−１  ｍＡｂ；（ｅ）ＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ；（ｆ）ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ；および（ｇ）（ａ）〜（ｆ）の組合せから選択される、例えば抗体（必要に応じてｍＡｂ）であるＴ細胞活性化剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、補助治療成分は、トレメリムマブまたはイピリムマブである。
【０２２５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、白金抵抗性の再発卵巣がんを処置するためのカルボプラチンと組み合わせて使用することができる。
【０２２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、肝細胞癌（例えば、ソラフェニブ失敗後）の処置において使用することができる。
【０２２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、転移性結腸がんを処置するためのイリノテカンと組み合わせて使用することができる。
【０２２８】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、転移性結腸がんを処置するための５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、オキサリプラチンと組み合わせて使用することができる。
【０２２９】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、小児再発性／難治性ＡＭＬを処置するためのシタラビンおよびフルダラビンと組み合わせて使用することができる。
【０２３０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は、骨髄増殖性腫瘍（myoproliferative  neoplasm）を処置するためのＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０２３１】
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物および他の任意の治療剤は、医薬包装、キット、または患者のパック中に別々に提供されてもよく、一緒に提供されてもよい。
【０２３２】
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物および上に記載の他の治療剤または放射線療法との組合せは、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与されてもよく、短期間のみ投与されてもよい。代替的に、前記組成物および組合せは、パルス様式で投与されてもよく、継続様式で投与されてもよい。
【０２３３】
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物は有効量で、すなわち、単独で（単剤療法で）、または１種もしくは複数種の化学療法剤もしくは放射線療法と組み合わせてのいずれかで、所望の治療効果をもたらすのに有効な量で、投与することができる。例えば、有効量は、がんに罹患している対象に投与すると、腫瘍の成長を遅延させ、疾患の症状を寛解し、そして／または寿命を延ばす化合物の量であり得る。
【０２３４】
対象に投与された本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物の量は、疾患または状態のタイプおよび重症度に、ならびに全身の健康状態、年齢、性別、体重、および薬物に対する耐性などの対象の特徴に依存し得る。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な投薬量を決定することができる。
本明細書に開示される化合物の純度。
【０２３５】
本明細書のどの化合物も精製することができる。本明細書の化合物は、最小で１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。
本明細書に記載される凍結乾燥医薬組成物中の不純物。
【０２３６】
不純物は、例えば、デシタビン断片におけるアノマー立体中心のエピマー化、合成の副生物、分解生成物、トリアジン環の水による開環、トリアジン環の水による開環とその後の中間体ホルムアミドの塩基による開裂、保護された二量体の形成およびその後の保護基の開裂、または合成中間体の不完全な脱保護により形成される可能性がある。
【０２３７】
本開示の凍結乾燥医薬組成物は、不純物、例えば、ヌクレオチド、ヌクレオシド、リボースコアを含む化合物、デオキシリボースコアを含む化合物、デオキシリボヌクレオシドを含む化合物、またはデオキシアデノシンを含む化合物を含むことができ、ここで、不純物は、例えば、式（１）の化合物ではない。一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥医薬組成物は、デオキシリボース、窒素性塩基（例えば、アデニン）、およびホスフェート基を含む化合物を含み、不純物は、例えば、式（１）の化合物ではない。
【０２３８】
本開示の凍結乾燥組成物中の不純物の非限定的な例は、式（２）の化合物：
【化３】
2020529409.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩を含み、ここで、式（２）の化合物は、式（１）の化合物ではなく、式中、
Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のアルキル、または水素であり、Ｒ４は、水素またはアシル基であり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である。
【０２３９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されたカルバミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、メタンジアミンで置換されたカルバミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ−（アミノメチル）ホルムアミドで置換されたカルバミドである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ヒドロキシで置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、アルコキシで置換されたアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、メトキシで置換されたメチルである。一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、アセチルなどのアシル基である。
【０２４１】
一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥組成物中の不純物は、式（３）の化合物：
【化４】
2020529409.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩を含み、式中、Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である。
【０２４２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換カルバミド、例えば、メタンジアミンで置換されたカルバミドである。
【０２４３】
一部の実施形態では、本開示の凍結乾燥組成物中の不純物は、式（４）の化合物：
【化５】
2020529409.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩を含み、
式中、
Ｒ１は、置換または無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、ヒドロキシまたはヌクレオチドである。
【０２４４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンまたは２−アミノ−９λ２−プリン−６（１Ｈ）−オンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシル基である。一部の実施形態では、Ｒ５は、ヌクレオチド、例えば、式：
【化６】
2020529409.tif 000008
のヌクレオチドである。
【０２４５】
一部の実施形態では、不純物は、式：
【化７】
2020529409.tif 000009
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０２４６】
不純物は、凍結乾燥組成物中に、該凍結乾燥組成物の最大で約０．０１％、最大で約０．０２％、最大で約０．０３％、最大で約０．０４％、最大で約０．０５％、最大で約０．０６％、最大で約０．０７％、最大で約０．０８％、最大で約０．０９％、最大で約０．１％、最大で約０．１２％、最大で約０．１４％、最大で約０．１６％、最大で約０．１８％、最大で約０．２％、最大で約０．２２％、最大で約０．２４％、最大で約０．２６％、最大で約０．２８％、最大で約０．３％、最大で約０．３２％、最大で約０．３４％、最大で約０．３６％、最大で約０．３８％、最大で約０．４％、最大で約０．４２％、最大で約０．４４％、最大で約０．４６％、最大で約０．４８％、または最大で約０．５％の量で存在し得る。一部の実施形態では、不純物は、凍結乾燥組成物中に、約０．０５％〜約０．１％の量で存在し得る。一部の実施形態では、不純物は、凍結乾燥組成物中に、約０．０５％〜約０．２％の量で存在し得る。一部の実施形態では、不純物は、凍結乾燥組成物中に、約０．０５％〜約０．３％の量で存在し得る。一部の実施形態では、不純物は、凍結乾燥組成物中に、約０．０５％〜約０．３５％の量で存在し得る。
【０２４７】
一部の実施形態では、不純物は、凍結乾燥組成物中に、約０．０５％の量で存在し得る。一部の実施形態では、不純物は、凍結乾燥組成物中に、約０．１％の量で存在し得る。一部の実施形態では、不純物は、凍結乾燥組成物中に、約０．１５％の量で存在し得る。
【０２４８】
凍結乾燥組成物は、１種超の不純物を含み得る。例えば、凍結乾燥組成物は、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種または１０種の不純物を含み得る。一部の実施形態では、凍結乾燥組成物は、３種の不純物を含み得る。一部の実施形態では、凍結乾燥組成物は、４種の不純物を含み得る。一部の実施形態では、凍結乾燥組成物は、５種の不純物を含み得る。一部の実施形態では、凍結乾燥組成物は、６種の不純物を含み得る。一部の実施形態では、凍結乾燥組成物は、７種の不純物を含み得る。
【０２４９】
本開示の医薬組成物中の式（１）の化合物対不純物の比は、例えば、約２０，０００：約１、約１９，０００：約１、約１８，０００：約１、約１７，０００：約１、約１６，０００：約１、約１５，０００：約１、約１４，０００：約１、約１３，０００：約１、約１２，０００：約１、約１１，０００：約１、約１０，０００：約１、約９，９００：約１、約９，８００：約１、約９，７００：約１、約９，６００：約１、約９，５００：約１、約９，４００：約１、約９，３００：約１、約９，２００：約１、約９，１００：約１、約９，０００：約１、約８，９００：約１、約８，８００：約１、約８，７００：約１、約８，６００：約１、約８，５００：約１、約８，４００：約１、約８，３００：約１、約８，２００：約１、約８，１００：約１、約８，０００：約１、約７，９００：約１、約７，８００：約１、約７，７００：約１、約７，６００：約１、約７，５００：約１、約７，４００：約１、約７，３００：約１、約７，２００：約１、約７，１００：約１、約７，０００：約１、約６，９００：約１、約６，８００：約１、約６，７００：約１、約６，６００：約１、約６，５００：約１、約６，４００：約１、約６，３００：約１、約６，２００：約１、約６，１００：約１、約６，０００：約１、約５，９００：約１、約５，８００：約１、約５，７００：約１、約５，６００：約１、約５，５００：約１、約５，４００：約１、約５，３００：約１、約５，２００：約１、約５，１００：約１、約５，０００：約１、約４，９００：約１、約４，８００：約１、約４，７００：約１、約４，６００：約１、約４，５００：約１、約４，４００：約１、約４，３００：約１、約４，２００：約１、約４，１００：約１、約４，０００：約１、約３，９００：約１、約３，８００：約１、約３，７００：約１、約３，６００：約１、約３，５００：約１、約３，４００：約１、約３，３００：約１、約３，２００：約１、約３，１００：約１、約３，０００：約１、約２，９００：約１、約２，８００：約１、約２，７００：約１、約２，６００：約１、約２，５００：約１、約２，４００：約１、約２，３００：約１、約２，２００：約１、約２，１００：約１、約２，０００：約１、約１，９００：約１、約１，８００：約１、約１，７００：約１、約１，６００：約１、約１，５００：約１、約１，４００：約１、約１，３００：約１、約１，２００：約１、約１，１００：約１、約１，０００：約１、約９９０：約１、約９８０：約１、約９７０：約１、約９６０：約１、約９５０：約１、約８００：約１、約７００：約１、約６００：１、約５００：約１、約４００：約１、約３００：約１、約２００：約１、約１００：約１、約９５：約１、約９０：約１、約８５：約１、約８０：約１、約７５：約１、約７０：約１、約６５：約１、約６０：約１、約５５：約１、約５０：約１、約４５：約１、約４０：約１、約３５：約１、約３０：約１、約２５：約１、約２０：約１、約１９：約１、約１８：約１、約１７：約１、約１６：約１、約１５：約１、約１４：約１、約１３：約１、約１２：約１、約１１：約１、または約１０：約１であり得る。
【０２５０】
本開示の組成物中の不純物の量は、例えば、式（１）の化合物の約０．０１質量％、約０．０２質量％、約０．０３質量％、約０．０４質量％、約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．１質量％、約１．２質量％、約１．３質量％、約１．４質量％、約１．５質量％、約１．６質量％、約１．７質量％、約１．８質量％、約１．９質量％、約２質量％、約２．１質量％、約２．２質量％、約２．３質量％、約２．４質量％、約２．５質量％、約２．６質量％、約２．７質量％、約２．８質量％、約２．９質量％、約３質量％、約３．１質量％、約３．２質量％、約３．３質量％、約３．４質量％、約３．５質量％、約３．６質量％、約３．７質量％、約３．８質量％、約３．９質量％、約４質量％、約４．１質量％、約４．２質量％、約４．３質量％、約４．４質量％、約４．５質量％、約４．６質量％、約４．７質量％、約４．８質量％、約４．９質量％、約５質量％、約５．５質量％、約６質量％、約６．５質量％、約７質量％、約７．５質量％、約８質量％、約８．５質量％、約９質量％、約９．５質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、約１５質量％、約１６質量％、約１７質量％、約１８質量％、約１９質量％、約２０質量％、約２５質量％、約３０質量％、約３５質量％、約４０質量％、約４５質量％、約５０質量％、約５５質量％、約６０質量％、約６５質量％、約７０質量％、約７５質量％、約８０質量％、約８５質量％、約９０質量％、約９５質量％、または約１００質量％であり得る。
【０２５１】
本開示の組成物中の不純物１の量は、例えば、式（１）の化合物の約０．０１質量％、約０．０２質量％、約０．０３質量％、約０．０４質量％、約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．１質量％、約１．２質量％、約１．３質量％、約１．４質量％、約１．５質量％、約１．６質量％、約１．７質量％、約１．８質量％、約１．９質量％、約２質量％、約２．１質量％、約２．２質量％、約２．３質量％、約２．４質量％、約２．５質量％、約２．６質量％、約２．７質量％、約２．８質量％、約２．９質量％、約３質量％、約３．１質量％、約３．２質量％、約３．３質量％、約３．４質量％、約３．５質量％、約３．６質量％、約３．７質量％、約３．８質量％、約３．９質量％、約４質量％、約４．１質量％、約４．２質量％、約４．３質量％、約４．４質量％、約４．５質量％、約４．６質量％、約４．７質量％、約４．８質量％、約４．９質量％、または約５質量％であり得る。本開示の組成物中の不純物１の量は、例えば、約０．０１％〜約０．０２％、０．０１％〜約０．０３％、約０．０１％〜約０．０４％、約０．０１％〜約０．０５％、約０．０１％〜約０．０８％、約０．０１％〜約０．１％、約０．０２％〜約０．０３％、約０．０２％〜約０．０４％、約０．０２％〜約０．０５％、約０．０２％〜約０．０８％、約０．０２％〜約０．１％、約０．０３％〜約０．０４％、約０．０３％〜約０．０５％、約０．０３％〜約０．０６％、約０．０３％〜約０．１％、約０．０５％〜約０．１％、約０．１％〜約０．５％、約０．５％〜約１％、約１％〜約１．５％、約１．５％〜約２％、約２％〜約２．５％、約２．５％〜約３％、約３％〜約３．５％、約３．５％〜約４％、約４％〜約４．５％、および約４．５％〜約５％の範囲であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物中の不純物１の量は、約０．０５％に等しいか、またはそれ未満である。
【０２５２】
本開示の組成物中の不純物２の量は、例えば、式（１）の化合物の約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．１１質量％、約０．１２質量％、約０．１３質量％、約０．１４質量％、約０．１５質量％、約０．２質量％、約０．２１質量％、約０．２２質量％、約０．２３質量％、約０．２４質量％、約０．２５質量％、約０．２６質量％、約０．２７質量％、約０．２８質量％、約０．２９質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．１質量％、約１．２質量％、約１．３質量％、約１．４質量％、約１．５質量％、約１．６質量％、約１．７質量％、約１．８質量％、約１．９質量％、約２質量％、約２．１質量％、約２．２質量％、約２．３質量％、約２．４質量％、約２．５質量％、約２．６質量％、約２．７質量％、約２．８質量％、約２．９質量％、約３質量％、約３．１質量％、約３．２質量％、約３．３質量％、約３．４質量％、約３．５質量％、約３．６質量％、約３．７質量％、約３．８質量％、約３．９質量％、約４質量％、約４．１質量％、約４．２質量％、約４．３質量％、約４．４質量％、約４．５質量％、約４．６質量％、約４．７質量％、約４．８質量％、約４．９質量％、または約５質量％であり得る。本開示の組成物中の不純物１の量は、例えば、約０．０５％〜約０．０６％、約０．０５％〜約０．０７％、約０．０５％〜約０．０８％、約０．０５％〜約０．０９％、約０．０５％〜約０．１％、約０．１％〜約０．２％、約０．１％〜約０．５％、約０．２％〜約０．３％、約０．５％〜約１％、約１％〜約１．５％、約１．５％〜約２％、約２％〜約２．５％、約２．５％〜約３％、約３％〜約３．５％、約３．５％〜約４％、約４％〜約４．５％、および約４．５％〜約５％の範囲であり得る。
【０２５３】
本開示の組成物中の不純物３の量は、例えば、式（１）の化合物の約０．０１質量％、約０．０２質量％、約０．０３質量％、約０．０４質量％、約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．１質量％、約１．２質量％、約１．３質量％、約１．４質量％、約１．５質量％、約１．６質量％、約１．７質量％、約１．８質量％、約１．９質量％、約２質量％、約２．１質量％、約２．２質量％、約２．３質量％、約２．４質量％、約２．５質量％、約２．６質量％、約２．７質量％、約２．８質量％、約２．９質量％、約３質量％、約３．１質量％、約３．２質量％、約３．３質量％、約３．４質量％、約３．５質量％、約３．６質量％、約３．７質量％、約３．８質量％、約３．９質量％、約４質量％、約４．１質量％、約４．２質量％、約４．３質量％、約４．４質量％、約４．５質量％、約４．６質量％、約４．７質量％、約４．８質量％、約４．９質量％、または約５質量％であり得る。本開示の組成物中の不純物１の量は、例えば、約０．０１％〜約０．０２％、０．０１％〜約０．０３％、約０．０１％〜約０．０４％、約０．０１％〜約０．０５％、約０．０１％〜約０．０８％、約０．０１％〜約０．１％、約０．０２％〜約０．０３％、約０．０２％〜約０．０４％、約０．０２％〜約０．０５％、約０．０２％〜約０．０８％、約０．０２％〜約０．１％、約０．０３％〜約０．０４％、約０．０３％〜約０．０５％、約０．０３％〜約０．０６％、約０．０３％〜約０．１％、約０．０５％〜約０．１％、約０．１％〜約０．５％、約０．５％〜約１％、約１％〜約１．５％、約１．５％〜約２％、約２％〜約２．５％、約２．５％〜約３％、約３％〜約３．５％、約３．５％〜約４％、約４％〜約４．５％、および約４．５％〜約５％の範囲であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物中の不純物３の量は、約０．０５％に等しいか、またはそれ未満である。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物中の不純物３の量は、約０．０８％である。
【０２５４】
本開示の組成物中の不純物４の量は、例えば、式（１）の化合物の約０．０１質量％、約０．０２質量％、約０．０３質量％、約０．０４質量％、約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．１質量％、約１．２質量％、約１．３質量％、約１．４質量％、約１．５質量％、約１．６質量％、約１．７質量％、約１．８質量％、約１．９質量％、約２質量％、約２．１質量％、約２．２質量％、約２．３質量％、約２．４質量％、約２．５質量％、約２．６質量％、約２．７質量％、約２．８質量％、約２．９質量％、約３質量％、約３．１質量％、約３．２質量％、約３．３質量％、約３．４質量％、約３．５質量％、約３．６質量％、約３．７質量％、約３．８質量％、約３．９質量％、約４質量％、約４．１質量％、約４．２質量％、約４．３質量％、約４．４質量％、約４．５質量％、約４．６質量％、約４．７質量％、約４．８質量％、約４．９質量％、または約５質量％であり得る。本開示の組成物中の不純物１の量は、例えば、約０．０１％〜約０．０２％、０．０１％〜約０．０３％、約０．０１％〜約０．０４％、約０．０１％〜約０．０５％、約０．０１％〜約０．０８％、約０．０１％〜約０．１％、約０．０２％〜約０．０３％、約０．０２％〜約０．０４％、約０．０２％〜約０．０５％、約０．０２％〜約０．０８％、約０．０２％〜約０．１％、約０．０３％〜約０．０４％、約０．０３％〜約０．０５％、約０．０３％〜約０．０６％、約０．０３％〜約０．１％、約０．０５％〜約０．１％、約０．１％〜約０．５％、約０．５％〜約１％、約１％〜約１．５％、約１．５％〜約２％、約２％〜約２．５％、約２．５％〜約３％、約３％〜約３．５％、約３．５％〜約４％、約４％〜約４．５％、および約４．５％〜約５％の範囲であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物中の不純物３の量は、約０．０５％に等しいか、またはそれ未満である。一部の実施形態では、本明細書に開示される組成物中の不純物４の量は、約０．０６％である。
【０２５５】
本開示の組成物中の不純物５の量は、例えば、式（１）の化合物の約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．１１質量％、約０．１２質量％、約０．１３質量％、約０．１４質量％、約０．１５質量％、約０．２質量％、約０．２１質量％、約０．２２質量％、約０．２３質量％、約０．２４質量％、約０．２５質量％、約０．２６質量％、約０．２７質量％、約０．２８質量％、約０．２９質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．１質量％、約１．２質量％、約１．３質量％、約１．４質量％、約１．５質量％、約１．６質量％、約１．７質量％、約１．８質量％、約１．９質量％、約２質量％、約２．１質量％、約２．２質量％、約２．３質量％、約２．４質量％、約２．５質量％、約２．６質量％、約２．７質量％、約２．８質量％、約２．９質量％、約３質量％、約３．１質量％、約３．２質量％、約３．３質量％、約３．４質量％、約３．５質量％、約３．６質量％、約３．７質量％、約３．８質量％、約３．９質量％、約４質量％、約４．１質量％、約４．２質量％、約４．３質量％、約４．４質量％、約４．５質量％、約４．６質量％、約４．７質量％、約４．８質量％、約４．９質量％、または約５質量％であり得る。本開示の組成物中の不純物１の量は、例えば、約０．０５％〜約０．０６％、約０．０５％〜約０．０７％、約０．０５％〜約０．０８％、約０．０５％〜約０．０９％、約０．０５％〜約０．１％、約０．１％〜約０．２％、約０．１％〜約０．５％、約０．２％〜約０．３％、約０．５％〜約１％、約１％〜約１．５％、約１．５％〜約２％、約２％〜約２．５％、約２．５％〜約３％、約３％〜約３．５％、約３．５％〜約４％、約４％〜約４．５％、および約４．５％〜約５％の範囲であり得る。
【０２５６】
本開示の組成物中の不純物６の量は、例えば、式（１）の化合物の約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．１１質量％、約０．１２質量％、約０．１３質量％、約０．１４質量％、約０．１５質量％、約０．２質量％、約０．２１質量％、約０．２２質量％、約０．２３質量％、約０．２４質量％、約０．２５質量％、約０．２６質量％、約０．２７質量％、約０．２８質量％、約０．２９質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．１質量％、約１．２質量％、約１．３質量％、約１．４質量％、約１．５質量％、約１．６質量％、約１．７質量％、約１．８質量％、約１．９質量％、約２質量％、約２．１質量％、約２．２質量％、約２．３質量％、約２．４質量％、約２．５質量％、約２．６質量％、約２．７質量％、約２．８質量％、約２．９質量％、約３質量％、約３．１質量％、約３．２質量％、約３．３質量％、約３．４質量％、約３．５質量％、約３．６質量％、約３．７質量％、約３．８質量％、約３．９質量％、約４質量％、約４．１質量％、約４．２質量％、約４．３質量％、約４．４質量％、約４．５質量％、約４．６質量％、約４．７質量％、約４．８質量％、約４．９質量％、または約５質量％であり得る。本開示の組成物中の不純物１の量は、例えば、約０．０５％〜約０．０６％、約０．０５％〜約０．０７％、約０．０５％〜約０．０８％、約０．０５％〜約０．０９％、約０．０５％〜約０．１％、約０．１％〜約０．２％、約０．１％〜約０．５％、約０．２％〜約０．３％、約０．５％〜約１％、約１％〜約１．５％、約１．５％〜約２％、約２％〜約２．５％、約２．５％〜約３％、約３％〜約３．５％、約３．５％〜約４％、約４％〜約４．５％、および約４．５％〜約５％の範囲であり得る。
【０２５７】
本開示の不純物を同定するために使用することができる方法の非限定的な例には、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析法（ＭＳ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）、エレクトロスプレーイオン化飛行時間（ＥＳＩ−ＴＯＦ）、ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）および二次元ゲル電気泳動が含まれる。
【０２５８】
ＨＰＬＣを使用して、固定相と呼ばれる固体吸着材料の充填カラムにより、混合物の成分を分離するよう、高圧を使用して不純物を同定することができる。試料成分は、カラムに印加される圧力、固定相に使用される材料、固定相に使用される粒子のサイズ、カラムに使用される溶媒の組成、およびカラムの温度に基づいて、カラムと異なる相互作用をし得る。試料成分と固定相との間の相互作用は、試料の成分がカラム中を進むのに必要な時間に影響を及ぼし得る。成分が注入点から溶出までカラムを通って移動するのに必要な時間は、維持時間として知られている。
【０２５９】
カラムからの溶出時に、溶出成分は、カラムに取り付けたＵＶ検出器を使用して検出することができる。成分が検出される光の波長は、成分の維持時間と組み合わせて、成分を同定するために使用することができる。さらに、検出器によって表示されるピークを使用して、最初の試料中に存在する成分の量を決定することができる。試料の成分を検出するために使用することができる光の波長には、例えば、約２００ｎＭ、約２２５ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２７５ｎｍ、約３００ｎｍ、約３２５ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３７５ｎｍ、および約４００ｎｍが含まれる。
【０２６０】
質量分析法（ＭＳ）を使用して、本開示の化合物の不純物を同定することもできる。ＭＳ分析用の試料を調製するために、目的のタンパク質を含有する試料は、タンパク質分解性酵素によって、より小さなペプチドに消化される。開裂に使用される酵素は、例えば、トリプシン、キモトリプシン、グルタミルエンドペプチダーゼ、Ｌｙｓ−Ｃおよびペプシンであり得る。試料を質量分析計に注入することができる。注入時に、不純物の全てまたは大部分がイオン化されて、イオン化の際に生じる質量対電荷比に従うスペクトル上のイオンとして検出することができる。次に、質量対電荷比を使用して、試料中に存在する不純物を決定することができる。
【０２６１】
本開示は、安定性、投与、有効性および製剤粘度の調節における利点を提供する医薬製剤のいくつかの実施形態を提供する。本明細書に開示されるいずれの実施形態も、組み合わせて、または個別に使用することができる。例えば、本明細書に開示される任意の薬学的に許容される賦形剤、方法、技法、溶媒または化合物は、本明細書に開示される任意の他の薬学的に許容される賦形剤、方法、技法、溶媒または化合物と一緒に使用して、任意の治療的結果を達成することができる。化合物、賦形剤、および他の製剤成分は、任意のこのような製剤において、本明細書に開示される任意の量、比または百分率で存在することができ、任意のこのような組合せは、本明細書に記載される任意の目的で治療的に使用され、本明細書に記載されるいかなる粘度も提供することができる。
【実施例】
【０２６２】
実施例１  式（１）の化合物のナトリウム塩の凍結乾燥製剤の調製
オーバーヘッドミキサーを使用して適正サイズのステンレススチール（ＳＳ）容器中で規定濃度でＤＭＳＯに式（１）の化合物のナトリウム塩を溶解させた。薬物がＤＭＳＯに完全に溶解したところで、バルク溶液試料を、インプロセス方法においてＵＶまたはＨＰＬＣを使用して試験して、式１の化合物のナトリウム塩の量は標的濃度の９５〜１０５％以内であると決定した。ＤＭＳＯ適合性の、一連の予め滅菌した２枚の０．２ミクロン滅菌フィルターを通してバルク溶液を濾過し、２ＬのＳＳサージ容器に収集した。サージ容器に充填するのに利用可能な量を目視によりモニタリングすることによって、継続的に濾過速度を調整した。次いで、５ｃｃの透明な脱パイロジェンガラスバイアルに、１グラム分量の濾過したバルク溶液を充填した。フッ素ポリマーでコーティングされた滅菌済みのクロロブチルゴム製の凍結乾燥用の栓で各バイアルを、充填ライン上で自動的かつ部分的に栓で塞いだ。凍結乾燥サイクルを開始するために、製品バイアルを無菌輸送条件下で凍結乾燥機に輸送した。パイロットスケール凍結乾燥機、Ｌｙｏｂｅｔａ  ３５、ＩＭＡ−Ｔｅｌｓｔａｒを使用凍結乾燥機とし、これは１．０２ｍ２のチャンバースペース、３５ｋｇのアイスキャパシティ、２２ｋｇ／２４ｈｒのコンデンサキャパシティを備える。
【０２６３】
式（１）の化合物に関する一般的な凍結乾燥サイクルは以下のとおりであった。
１．製品を棚の上に載せるまで、棚を２０℃の目標設定点で制御しておいた。この温度を１時間維持し、全ての製品試料を目標温度で平衡にした。
２．棚を３０℃／時の平均制御速度で、−４５℃の目標棚設定点まで冷やした。この目標棚設定点を１時間維持し、全ての製品を目標温度で、および完全に固化するよう平衡にした。
３．棚を３０℃／時の平均制御速度で、０℃の目標棚温度設定点まで温めた。この目標棚を２時間、設定点に維持し、全ての製品試料を目標温度でアニーリングした。
４．棚を３０℃／時の平均制御速度で、−４５℃の目標棚設定点まで冷やした。この目標棚設定点を２時間維持し、全ての製品試料を目標温度で、完全な固化のために平衡にした。
５．コンデンサを−４０℃より低温まで冷やし、チャンバーから目標圧まで排気した。目標棚設定点をさらに４時間維持し、いかなる非凍結ＤＭＳＯも蒸発させた。
６．チャンバー圧を目標設定点に制御し、ＤＭＳＯを昇華させた。
７．棚を３０℃／時の平均制御速度で、−６℃の目標棚温度設定点まで温め、全てのＤＭＳＯが昇華するまで８０．５時間、目標棚設定点で制御した。
８．棚を、平均制御速度で、４０℃の目標棚温度設定点まで温め、目標棚設定点に維持し、残留ＤＭＳＯレベルを低下させた。
９．取り出すために、棚を２０℃の目標設定点まで冷やした。濾過済み窒素、ＮＦをチャンバーに流すことにより、チャンバー圧を１４．７±０．７ＰＳＩＡまで上げた。バイアルを栓で塞いで、取り出した。
【０２６４】
この検討に使用した具体的な凍結乾燥パラメーターを、下の表１に提示する。
【表１】
2020529409.tif 000010
【０２６５】
表１の上記の凍結乾燥サイクルの熱電対および圧力の結果を図２に示す。
【０２６６】
上記の凍結乾燥サイクルのパラメーターの平衡時における製品温度の概要を下の表２に示す。
【表２】
2020529409.tif 000011
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０２６７】
製品中断温度の概要を下の表３に示す。
【表３】
2020529409.tif 000012
【０２６８】
凍結乾燥後、製品は、図３に示される通り、濃厚な白色ケークのように見えた。元の充填高さは、５〜６ｍｍである一方、製品高さは４ｍｍであり、１ｍｍの側面の周辺に均質な収縮が観察された。ケークの上部は、光沢領域があるが艶がないように見え、一方、側面および底部は、光沢があるように見えた。ケークの上部は、凹みがあり、溝およびひび割れにより特有の質感があった。反転させると、ケークは元のままを維持し、バイアルの上部に移動した。振動させると、ケークはバイアルの上部に移動し、ばらばらに壊れて断片および粉末になった。厚みのある白色フィルムとしての最小量の残留物質が、元の充填高さあたりまで存在した。
【０２６９】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。長い復元時間に起因して、復元時間を、下の表４に示される通り、この検討については分単位で報告する。
【表４】
2020529409.tif 000013
【０２７０】
図４は、本凍結乾燥のＴＧＡ結果とより長い二次乾燥時間の場合の検討とを重ね合わせたものを提示する。本凍結乾燥検討のＴＧＡ結果は、１８％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの質量減少のある程度のばらつきを示す一方、より長い二次乾燥時間の場合の検討から試験した１つのバイアルは、１８％の重量減少を有した。
【０２７１】
２回の凍結乾燥サイクルのＤＭＳＯ量を、下の表５に示す：
【表５】
2020529409.tif 000014
実施例２：表１の凍結乾燥プロセスの満載確認検討
【０２７２】
この検討の目的は、式（１）の化合物の第１のＧＭＰロットを使用し、バイアルの満載を行い、精密なサイクルが安全、有効かつ頑強であることを実証することであった。式（１）の化合物を用いて製剤化したバルク溶液を、４つのトレイ上の１６２０個のバイアルに１ｍＬの目標充填体積で充填した。明るい白色で、浮遊した大きな異物粒子が、配合の終了時に溶液中に存在した。縁部の４個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに熱電対を置いた。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、表６中のプロセスパラメーターに従い、フリーズドライした。
【表６】
2020529409.tif 000015
【０２７３】
図３７は、凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を提示する。
【０２７４】
図３８は、表６の凍結乾燥パラメーターに関するＲＧＡデータを提示する。ＲＧＡは、一次乾燥全体を通じて、チャンバー中のＤＭＳＯを検出した。一次乾燥において約５５時間後に、シグナルは、ベースラインレベルに接近した。ＲＧＡは、二次乾燥中にＤＭＳＯレベルの第２の上昇を検出することはなかった。
【０２７５】
平衡時における製品温度の概要を、下の表７に提示する。
【表７】
2020529409.tif 000016
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０２７６】
製品中断温度の概要を、下の表８に示す。
【表８】
2020529409.tif 000017
【０２７７】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、トレイあたり、中央部の９個のバイアル、および縁部の９個のバイアルで行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。
【０２７８】
図３９は、凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品は、濃厚な黄色ケークのように見えた。元の充填高さは、５ｍｍである一方、製品高さは４ｍｍであり、１ｍｍの側面の周囲に均質な収縮が観察された。ケークの上部は、光沢領域があるが艶がないように見え、一方、側面および底部は、艶がないように見えた。ケークの上部は、凹みがあり、特有の質感があり、ケーク高さに及ぶひび割れを伴っていた。反転させると、ケークはばらばらになり、バイアルの上部に移動した。振動させると、ケークはバイアルの上部に移動し、ばらばらに壊れて断片および粉末になった。薄い黄色フィルムとしての最小量の残留物質が、元の充填高さあたりまで存在した。
【０２７９】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。長い復元時間に起因して、復元時間を、この検討については分単位で報告する。表９は、この検討に関する平均復元時間および濁度結果を提示する。
【表９】
2020529409.tif 000018
【０２８０】
ＴＧＡ分析の結果を、表４０に提示する。中央の製品温度は全て、中断に到達する前は、−４℃の臨界温度より低いままであった。縁部の熱電対による製品温度は、全て、中断時の臨界温度よりわずかに高かった。しかし、縁部のバイアルでは、崩壊の兆候も溶融の兆候も観察されなかった。製品温度は、一次乾燥において約５５時間後に定常状態に到達した。ＴＧＡの試験結果は、１７％の総重量減少を示し、これは、以前の結果と一致した。
実施例３：式（１）の化合物に関するさらなる凍結乾燥方法
【０２８１】
式（１）の化合物を含有する溶液が入っている一連のバイアルを、下の表１０に説明される具体的なサイクルパラメーターを使用して凍結乾燥した。
【表１０】
2020529409.tif 000019
【０２８２】
凍結乾燥サイクルが完了したら、凍結乾燥機を窒素で充填して戻し、バイアルを完全にかつ自動的に栓で塞いだ。バイアルをアイソレーターに無菌的に輸送し、ここで各バイアルに、青色アルミニウム製フリップオフキャップで自動的に蓋をした。バイアルを目視で検査し、その後、放出試験のための試料採取、ならびに表示付けおよび包装作業に進んだ。準備ができるまでバイアルを２〜８℃に維持した。各バイアルをその内容物について表示付けした。
実施例４：比較試験
【０２８３】
Ｉ．本明細書に開示されるプロセスによって作製した凍結乾燥製剤：
ＤＳＭＯ中に異なる４つの濃度で式（１）の化合物のナトリウム塩を含有するバルク溶液を作製し、その結果得られた溶液（Ａ〜Ｄと示す）を凍結乾燥バイアル中に充填し、上記の実施例１におけるプロトコールを使用して凍結乾燥に付した。ピラニーゲージおよびバラトロンゲージを使用して、一次乾燥（昇華）ステージの終了を決定した。図１に一次および二次乾燥ステージ中における経時でのＤＭＳＯ含量の漸減を示す。
【０２８４】
凍結乾燥に続いて、凍結乾燥試料を、純度（ＨＰＬＣによる％純度）、ＤＭＳＯ残留量、および残留水分について分析した。試料は、これを下の表１１に記載の非水性溶媒系に溶解させることにより復元し、復元時間および復元された製剤の外観について分析した。
【表１１】
2020529409.tif 000020
分析の結果は下の表１２に示される。
４つの異なる濃度に対する結果、ｎ＝１
【表１２】
2020529409.tif 000021
LOQ＝定量限界
【０２８５】
ＩＩ．比較製剤：
濃度１００ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物のナトリウム塩のバルク溶液を上記の実施例３における装置を使用して、ただし、当該溶液の凍結中に第１の加温ステージが含まれないが異なる凍結速度で製剤を凍結することが含まれる異なる温度プロファイルを使用して、凍結乾燥に付した。このようにして調製した比較製剤の特徴が下の表１３に示される。
【表１３】
2020529409.tif 000022
【０２８６】
ＩＩＩ．ＩおよびＩＩに記載の製剤から得られた結果の比較
上記ステップＩに示された結果により、本明細書に開示されるプロセスによる一次乾燥の前に当該溶液の凍結中に中間の加温ステージ（「第１の加温ステージ」）が含められた場合、その結果は、２０分未満で、そして場合によっては１５分未満で復元が可能な凍結乾燥した乾燥製剤であることが実証される。
【０２８７】
比較すると、中間加温ステージを省略したプロセスにより作製した上記のＩＩにおける比較製剤ＦＰ１、ＦＰ２およびＦＰ３は、復元するのにより長い時間（３０分超）を要した。中間加温ステージは、凍結乾燥製品の多孔性を高める効果および溶媒分子と接触するのに利用できる表面積を大きくする効果を有することができ、それによって製剤の溶解性を高めることができる。
【０２８８】
ＩＶ．ＷＯ２０１３／０３３１７６の実施例４との乾燥時間の比較
ＷＯ２０１３／０３３１７６の実施例４には、下の表１４に示されているサイクルパラメーターを使用する式（１）の化合物のナトリウム塩の溶液の凍結乾燥が記載されている。
【表１４】
2020529409.tif 000023
【０２８９】
本開示のプロセスでは、中間の（第１の）加温ステージが、当該溶液が初めに凍結される２回の凍結ステージの間に挟み込まれたが、これによってさらにより多孔性の構造がもたらされ、この構造からＤＭＳＯが一次乾燥ステージ中により容易に昇華し得ると考えられる。それゆえ、より多くの割合のＤＭＳＯが一次乾燥ステージ中に除去され、その結果、さらに短期の二次乾燥ステージを用いることができる。
【０２９０】
したがって、以上をまとめると、本開示のプロセスにより、おおいに高められた溶解特性を有する凍結乾燥製品を製造するのに必要な時間を低減させることができる。
実施例５：７５ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬの製剤Ａと製剤Ｂとに関するより大規模な試験
【０２９１】
実施例３に記載の実験で得られた結果により、残留ＤＭＳＯの最低レベルは、濃度７５ｍｇ／ｍＬの活性化合物を含有するバルク溶液を凍結乾燥した製剤Ｂで得られることが示された。したがって、式（１）の化合物のナトリウム塩のＤＭＳＯ中７５ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬの溶液で検証的試験を実施した。凍結乾燥は１００バイアルスケールで実施し、分析は複数の試料で実施した。使用したプロトコールは実施例３に記載の通りとした。その結果得られた凍結乾燥製品の特性は下の表１５に示される通りであった。
【表１５】
2020529409.tif 000024
* 復元時間には気泡の消散（約１０分）は含まれていない。しかし、復元は手作業で実施し、機械による混合装置を必要としなかった。
** この場合は見られなかったが、当該溶液は、わずかに濁りを帯びかつ/または色調においてわずかに黄味がかった白色〜黄色である場合もあり得る。
【０２９２】
表１５の結果により、本開示のプロセスは例えば、復元時間が１０分未満（気泡が透明となるのに要する時間を除いて）である凍結乾燥製剤を調製するために使用できること、および復元は機械による混合器を必要とせず手作業で実施することができることが実証される。
実施例６：式（１）の化合物のナトリウム塩の調製
【０２９３】
式（１）の化合物のナトリウム塩を、１ｓ（式中、Ｒ１＝カルバメート保護基）を、ホスホロアミダイトビルディングブロック１ｄとカップリングさせることにより、米国特許第７７００５６７号（参照により、その内容が本明細書に組み込まれる）に記載される通りに調製した。
【化８】
2020529409.tif 000025
【０２９４】
保護された２’−デオキシグアノシンに連結されたＣＰＧ固体支持体１ｓ（式中、Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル）を、６０％の０．３Ｍベンジルチオテトラゾールアクチベーター（アセトニトリル中）の存在下で、２〜２．５当量のフェノキシアセチルデシタビンホスホロアミダイト（１ｄ、式中、Ｒ１＝フェノキシアセチル）と１０分間カップリングさせた。保護されたＤｐＧジヌクレオチドを含有するＣＰＧ固体支持体を、メタノール中５０ｍＭのＫ２ＣＯ３の２０ｍＬで１時間２０分間処理した。カップリングした生成物を酸化し、保護基を除去し、得られた化合物を洗浄し、濾過し、ガードカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、５０×２１．２ｍｍ、１０μｍとともにＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８分取用カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍを備えたＡＫＴＡ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  １００  ＨＰＬＣにより、ＭｉｌｌｉＱ水中の５０ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート（ｐＨ７）（移動相Ａ）およびＭｉｌｌｉＱ水中の８０％アセトニトリル（移動相Ｂ）を用いて、カラム体積中２％〜２０／２５％の移動相Ｂで精製した。
【０２９５】
ＤｐＧジヌクレオチド２ｂ：
【化９】
2020529409.tif 000026
（式中、Ｘ+＝トリエチルアンモニウム）のＥＳＩ−ＭＳ（−ｖｅ）（中性化合物Ｃ１８Ｈ２４Ｎ９Ｏ１０Ｐの計算精密質量は５５７．１４である）は、ｍ／ｚ  ５５６．１［Ｍ−Ｈ］−、および［２Ｍ−Ｈ］−では１１１３．１を示した。
【０２９６】
４ｍＬの水、０．２ｍＬの２Ｍ  ＮａＣｌＯ４の溶液にトリエチルアンモニウム塩を再度溶解させることにより、式（１）の化合物のナトリウム塩、すなわち、ＤｐＧジヌクレオチド２ｂ（式中、Ｘ+＝ナトリウム）を得た。３６ｍＬのアセトンを加えると、ジヌクレオチドが沈殿した。溶液を−２０℃で数時間維持し、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。上清を破棄し、固体を３０ｍＬのアセトンで洗浄し、その後、４０００ｒｐｍで２０分間さらに遠心分離した。水に溶解させフリーズドライした沈殿物は、ｍ／ｚ  ５５６．０［Ｍ−Ｈ］−を示した。
実施例７：本明細書に開示される化合物に関する凍結乾燥方法の確認
【表１６】
2020529409.tif 000027
【０２９７】
表１６に示される凍結乾燥手順の結果は、他の凍結乾燥手順で得られた濁りを帯びた溶液とは反対に、透明な復元された溶液であった。
実施例８：注射提供用の式（１）の化合物１００ｍｇ／バイアルに関する目標および境界検討によるプロセス評価
【０２９８】
実施例７の凍結乾燥プロセスの安全性、有効性および頑健性を実証するために、本プロセスの様々なステップを、目標設定点に、または目標設定点より高くもしくは低くなるように調整した一連の検討を行った。この計画は、目標プロセスパラメーターを使用する１つの検討と、その後の、証明済み許容範囲を実証するために目標条件付近の一次乾燥における棚温度±３℃およびチャンバー圧±５ミクロンおよび二次乾燥における±１７５ミクロンの組合せを使用する４つの検討からなるように最初に設計した。
【０２９９】
最初の検討中に、二次乾燥におけるチャンバー圧が、２００ミクロンの目標チャンバー圧に基準として上昇しなかったという逸脱が発生した。したがって、高い棚温度および低い棚温度と組み合わせた、二次乾燥における実際の目標パラメーターおよび高チャンバー圧を実証するために３つの追加検討を含ませた。各検討において行われる条件の概要が表１７に含まれる。
【表１７】
2020529409.tif 000028
【０３００】
検討Ｇの加工中に、この系は、２５ミクロンの高い境界チャンバー圧までチャンバーを排気することなく、一次乾燥棚温度まで進行した。しかし、製品温度が、全時間にわたり、アニーリング温度より低い温度で凍結状態のままであったので、製品への影響は観察されなかった。
【０３０１】
検討Ｈからのプロセスデータは、凍結、アニーリングおよび再凍結プロセス中に収集されていなかった。２回目の凍結の終了時および一次乾燥への漸変中に収集したデータは、凍結乾燥器は、プログラム化されている凍結、アニーリング、２回目の凍結および排気ステップを行ったことを示す。したがって、高い棚温度での凍結プロセスは、検討ＢおよびＤにおいて許容可能であることが示されているので、この検討の目的に対する影響は観察されなかった。
【０３０２】
上記検討の全ては、希釈剤を使用して復元した場合に、低い濁度を有する透明無色の溶液を形成した、わずかに脆いケークをもたらした。低い棚温度および低チャンバー圧の検討には、昇華を完了するのに最長時間を要した。高い棚温度の検討は、凍結中に形成された構造を依然として維持しながら、割り当て時間内で昇華を十分に完了した。
【０３０３】
これらの目標および境界検討により、目標凍結乾燥プロセスが、各セグメントにおける目標棚温度付近の±３℃、ならびに一次乾燥における目標チャンバー圧付近の±５ミクロン、および二次乾燥における±１７５ミクロンの範囲を有することが首尾よく実証された。
【０３０４】
全ての検討に関して、使用するまで、式（１）の化合物を２℃〜８℃で保管した。使用時に、式（１）の化合物を秤量し、ＤＭＳＯの全体積の約９０％に分注した。式（１）の化合物の量は、各ロットに関する分析の証明書から報告されているアッセイ（遊離酸のまま）に基づいて調整した。全ての化合物が溶解するまで、磁気撹拌子を用いてＤＭＳＯを約２時間、激しく混合した。化合物の全てが一旦溶解すると、この溶液を追加のＤＭＳＯを使用して、化合物が１００ｍｇ／ｍＬの最終濃度となるよう適量で調整し、１．１６４ｇ／ｍＬの密度になると仮定した。次に、この溶液を０．２μｍのフィルターに通して濾過した。
【０３０５】
一般的な加工手順を下に提示する。
１．それぞれのバッチ記録手順に従い、式（１）の化合物溶液を製剤化して、濾過した。
２．洗浄した６ＲタイプＩのチューブ式バイアルであるＳｃｈｏｔｔ部品番号１１２３２６１に、注射用バルク溶液用の化合物を１ｍＬの目標充填体積まで充填した。
３．胴体が２０ｍｍの単一通気口付き４４３２／５０Ｇ  Ｂ２−ＴＲ栓（部品番号１９７０００３３）を一部バイアルに挿入した。
４．熱電対を１０個の製品バイアル（中央部の６個および縁部の４個）の底部中央に置いた。
５．製品を含有する底のないトレイを凍結乾燥器の棚に置き、トレイの底部を取り外した。ＤＭＳＯおよびスペーサーを含有するバルクトレイを、製品を含有しないいずれの棚にも置いた。
６．製品を載せた後、チャンバーから約１２ＰＳＩＡまで排気して、良好なドア密封を保証した。
７．凍結乾燥サイクルを、以下の項目に概略される一般パラメーターを使用するプログラム表に従い完了した。データは、５分毎に電子記録した。
【０３０６】
比較検討のための式（１）の化合物に関する目標凍結乾燥サイクルは以下のとおりであった。
１．製品を棚の上に載せるまで、棚を２０℃の目標設定点で制御しておいた。この温度を１時間維持し、全ての製品試料を目標温度で平衡にした。
２．棚を３０℃／時の平均制御速度で、−４５℃の目標棚設定点まで冷やした。この目標棚設定点を１時間維持し、全ての製品を目標温度で、および完全に固化するよう平衡にした。
３．棚を３０℃／時の平均制御速度で、０℃の目標棚温度設定点まで温めた。この目標棚を２時間、設定点に維持し、全ての製品試料を目標温度でアニーリングした。
４．棚を３０℃／時の平均制御速度で、−４５℃の目標棚設定点まで冷やした。この目標棚設定点を２時間維持し、全ての製品試料を目標温度で、完全な固化のために平衡にした。
５．コンデンサを−４０℃より低温まで冷やし、チャンバーから目標圧まで排気した。目標棚設定点をさらに４時間維持し、いかなる非凍結ＤＭＳＯも蒸発させた。
６．チャンバー圧を目標設定点に制御し、ＤＭＳＯを昇華させた。
７．棚を３０℃／時の平均制御速度で、−６℃の目標棚温度設定点まで温め、全てのＤＭＳＯが昇華するまで８０．５時間、目標棚設定点で制御した。
８．棚を、平均制御速度で、４０℃の目標棚温度設定点まで温め、目標棚設定点に維持し、残留ＤＭＳＯレベルを低下させた。
９．取り出すために、棚を２０℃の目標設定点まで冷やした。濾過済み窒素、ＮＦをチャンバーに流すことにより、チャンバー圧を１４．７±０．７ＰＳＩＡまで上げた。バイアルを栓で塞いで、取り出した。
【０３０７】
下の表１８は、境界検討に関するプロセスパラメーターの概要を提示する。
【表１８】
2020529409.tif 000029
１  ２時間後に表の終わりに列挙した設定点まで真空引きし、プロセスの残り全体にわたり圧力を維持する。
【０３０８】
以下の検討に使用した希釈剤は以下のとおりであった。
【表１９】
2020529409.tif 000030
【０３０９】
検討Ａ：低チャンバー圧を用いる目標検討。
【０３１０】
この検討の目的は、目的凍結乾燥パラメーターを用いる境界検討の一貫性を実証するために、目標凍結乾燥プロセスを再現することであった。バルク溶液を、１つのトレイ上の約４００個のバイアル中に１ｍＬの目標充填体積で充填した。満載条件を模倣するために、ＤＭＳＯを用いるバルクトレイを使用した。熱電対は、縁部の４個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに置いた。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、二次乾燥において２００ミクロンのチャンバー圧設定点を含まない元の目標プロセスパラメーターに従ってフリーズドライした。
【０３１１】
配合中に、直径が約３〜５ｍｍの１つの白色粒子が、溶液中に浮遊するのが観察された。この粒子は、薬物物質よりも明るい白色に見え、大部分の薬物物質が沈むのに対し、浮遊したので、異物と考えられた。したがって、この検討は、この粒子が溶解しないまま進めた。
【０３１２】
この凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を、図５に示す。
【０３１３】
平衡時における製品温度の概要を、下の表２０に提示する。
【表２０】
2020529409.tif 000031
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０３１４】
製品中断温度の概要を、下の表２１に示す。
【表２１】
2020529409.tif 000032
【０３１５】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、２個のバイアルに関して行った。図６は、凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品バイアルに関する外見は、側面の周辺に均質な収縮を有する、均質で濃厚な白色ケークを示した。
【０３１６】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。長い復元時間に起因して、復元時間を、この検討については分単位で報告する。表２２は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、１ｍＬの希釈剤を用いて行い、溶液が完全に透明になるのに約２０分かかった。復元時間は、注射用の式（１）の化合物を用いた以前の検討と一致したか、またはそれよりわずかに短かった。全ての試料に関する濁度試験は、３未満のＮＴＵ値を示した。それらは、希釈剤ほどの濁度を有さない透明溶液であると考えられる。
【表２２】
2020529409.tif 000033
【０３１７】
ＴＧＡ分析の結果を、下の表２３に提示する。
【表２３】
2020529409.tif 000034
【０３１８】
ＤＳＣの結果を、下の図７に提示する。図７は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡの結果は、約１９％ｗ／ｗの質量減少を示した。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示した。このことは、ＤＳＣ変化が、試料からの残留ＤＭＳＯの発生に関連していることを示唆する。製品温度は、熱電対を用いてモニタリングした全てのバイアルについて、中断に到達する前は−４℃の臨界温度より低いままであった。製品温度は、一次乾燥における約６４時間後に定常状態に到達した。
【０３１９】
この検討により、二次乾燥における低圧を伴う、一次乾燥における推奨目標パラメーターによって、復元時に、一貫した残留ＤＭＳＯレベルおよび低濁度を有する優れた製品が実現されることが実証された。この検討は、２つの圧力設定点間の差異を確立するための、目標一次乾燥と共に二次乾燥における低圧の効果を表すものである。
【０３２０】
検討Ｂ：高い棚温度、高チャンバー圧
【０３２１】
この検討の目的は、目標凍結乾燥プロセスが安全、有効かつ頑強であることを示すための４つの境界検討の１番目とすることであった。バルク溶液を、１つのトレイ上の約４００個のバイアル中に１ｍＬの目標充填体積で充填した。満載条件を模倣するために、ＤＭＳＯを用いるバルクトレイを使用した。縁部の４個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに熱電対を置いた。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、高い棚温度；高チャンバー圧（ＨＨ）プロセスパラメーターに従いフリーズドライした。したがって、チャンバー圧は、二次乾燥において２５ミクロンのままであった。ＲＧＡは、凍結乾燥器チャンバーの上部に位置する試料ポートにおいて、凍結乾燥器に接続した。
【０３２２】
配合中に、式（１）の化合物の添加をモニタリングした。この物質は凝集する傾向があり、より大きな塊は、適切に湿潤しない。この傾向は、溶解時間を短縮させて、この物質を浮遊させた。別の湿潤塊は、沈んで、容器の底部に付着することが観察された。これらの物質は、溶解しないままであり、さらに分析するために、これらの物質を濾過した。
【０３２３】
この凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を、図８に示す。
【０３２４】
平衡時における製品温度の概要を、下の表２４に提示する。
【表２４】
2020529409.tif 000035
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０３２５】
製品中断温度の概要を、下の表２５に示す。
【表２５】
2020529409.tif 000036
【０３２６】
ＲＧＡデータを図９に示す。ＲＧＡデータは、一次乾燥の開始時に、ＤＭＳＯシグナルの増大を示した。一次乾燥において、約５４時間後に、ＤＭＳＯレベルはベースラインレベルに戻った。
【０３２７】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、２個のバイアルに関して行った。図１０は、凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品バイアルに関する外見は、側面の周辺に均質な収縮を有する、均質で濃厚な白色ケークを示した。
【０３２８】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。復元時間を、この検討については分単位で報告する。表２６は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、１ｍＬの希釈剤を用いて行い、溶液が透明になるのに約１８分かかった。全ての試料に関する濁度試験により、ＮＴＵ値は、目標検討よりも有意に高いことが示された。再試験を行い、３つの試料の全てが、３未満のＮＴＵ値を示した。以前の試験により、プールした試料が、プール後に十分に混合されない場合、人工的に高い濁度結果が生じ得ることが示された。
【表２６】
2020529409.tif 000037
１  第１の組のバイアルが、他の検討の場合の傾向から逸脱したので、他の検討の全てが完了した後に追加のバイアルを試験した。
【０３２９】
ＴＧＡ分析の結果を、下の表２７に提示する。
【表２７】
2020529409.tif 000038
【０３３０】
ＤＳＣの結果を、下の図１１に提示する。図１１は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡの結果は、約１７％〜１８％ｗ／ｗの質量減少を示した。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示し、このことは、目標検討と一致した。
【０３３１】
製品温度は、全ての中央の熱電対について、中断に到達する前は−４℃の臨界温度より低いままであった。この縁部の熱電対は、−４℃〜−３℃の間の中断温度を有した。しかし、最終製品に及ぼす影響は検出されなかった。中央部の熱電対による製品温度は全て、−８℃〜−６℃の範囲内にあった。製品温度は、一次乾燥において約５４時間後に定常状態に到達した。
【０３３２】
この検討は、二次乾燥における相対的に低いチャンバー圧を伴う、一次乾燥における高い棚温度および高チャンバー圧の境界条件により、目標検討に類似した最終製品が得られることを実証した。
【０３３３】
検討Ｃ：低い棚温度、高チャンバー圧
【０３３４】
この検討は、目標凍結乾燥プロセスが安全、有効かつ頑強であることを示すための４つの境界検討の２番目のものであった。バルク溶液を、１つのトレイ上の約４００個のバイアル中に１ｍＬの目標充填体積で充填した。満載条件を模倣するために、ＤＭＳＯを用いるバルクトレイを使用した。縁部の４個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに熱電対を置いた。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、低い棚温度；高チャンバー圧（ＬＨ）プロセスパラメーターに従い、フリーズドライした。したがって、チャンバー圧は、二次乾燥において２５ミクロンのままであった。ＲＧＡは、凍結乾燥器チャンバーの上部に位置する試料ポートにおいて、凍結乾燥器に接続した。
【０３３５】
配合中に、より大きな塊について、式（１）の化合物をチェックした。これらの塊は、溶解を支援するためにＤＭＳＯに化合物を添加する前に壊れた。化合物の完全溶解を、約１時間で達成した。この結果は、透明無色の溶液を実現することに関するこれまでの問題は、本化合物の溶解特性、および可能性として磁気撹拌子の低せん断混合の結果であることを示唆した。
【０３３６】
この凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を、図１２に示す。
【０３３７】
平衡時における製品温度の概要を、下の表２８に提示する。
【表２８】
2020529409.tif 000039
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０３３８】
製品中断温度の概要を、下の表２９に示す。
【表２９】
2020529409.tif 000040
【０３３９】
ＲＧＡデータが図１３に示される。ＲＧＡデータは、一次乾燥の開始時に、ＤＭＳＯシグナルの増大を示した。一次乾燥において、約６４時間後に、ＤＭＳＯレベルはベースラインレベルに戻った。
【０３４０】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、２個のバイアルに関して行った。図１４は、凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品バイアルに関する外見は、側面の周辺に均質な収縮を有する、均質で濃厚な白色ケークを示した。
【０３４１】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。復元時間を、この検討については分単位で報告する。表３０は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、溶液が透明になるのに約１８〜１９分かかった。全ての試料に関する濁度試験は、３未満のＮＴＵ値を示した。それらは、希釈剤ほどの濁度を有さない透明溶液であると考えられる。
【表３０】
2020529409.tif 000041
【０３４２】
ＴＧＡ分析の結果を、下の表３１に提示する。
【表３１】
2020529409.tif 000042
【０３４３】
ＤＳＣの結果を、下の図１５に提示する。図１５は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡの結果は、約１９％ｗ／ｗの質量減少を示した。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示し、このことは、目標検討と一致した。
【０３４４】
製品温度は、全てのモニタリングしたバイアルについて、中断に到達する前は−４℃の臨界温度より低いままであった。中央部の熱電対による製品温度は全て、熱分析データに基づいて、−８℃〜−６℃の目標範囲より低かった。製品温度は、一次乾燥において約７６時間後に定常状態に到達した。
【０３４５】
この検討は、二次乾燥における相対的に低いチャンバー圧を伴う、一次乾燥における低い棚温度および高チャンバー圧の境界条件により、目標検討に類似した最終製品が得られることを実証した。
【０３４６】
検討Ｄ：高い棚温度、低チャンバー圧
【０３４７】
この検討は、目標凍結乾燥プロセスが安全、有効かつ頑強であることを示すための４つの境界検討の３番目のものであった。バルク溶液を、１つのトレイ上の約４００個のバイアル中に１ｍＬの目標充填体積で充填した。満載条件を模倣するために、ＤＭＳＯを用いるバルクトレイを使用した。縁部の４個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに熱電対を置いた。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、高い棚温度；低チャンバー圧（ＨＬ）プロセスパラメーターに従いフリーズドライした。したがって、チャンバー圧は、二次乾燥において１５ミクロンのままであった。ＲＧＡは、凍結乾燥器チャンバーの上部に位置する試料ポートにおいて、凍結乾燥器に接続した。
【０３４８】
配合中、塊に関して式（１）の化合物を検査し、塊は、ＤＭＳＯに添加する前に、より小さな片に壊れた。溶解は、ＤＭＳＯに該化合物を添加する間に形成するより大きな塊に起因して、約２．５時間で完了した。
【０３４９】
この凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を、図１６に示す。
【０３５０】
平衡時における製品温度の概要を、下の表３２に提示する。
【表３２】
2020529409.tif 000043
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０３５１】
製品中断温度の概要を、下の表３３に示す。
【表３３】
2020529409.tif 000044
【０３５２】
ＲＧＡデータを図１７に示す。ＲＧＡデータは、一次乾燥の開始時に、ＤＭＳＯシグナルの増大を示した。一次乾燥において、約４９時間後に、ＤＭＳＯレベルはベースラインレベルに戻った。
【０３５３】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、２個のバイアルに関して行った。図１８は、凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品バイアルに関する外見は、側面の周辺に均質な収縮を有する、均質で濃厚な白色ケークを示した。
【０３５４】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。復元時間を、この検討については分単位で報告する。表３４は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、溶液が透明になるのに約１６〜１８分かかった。全ての試料に関する濁度試験は、３未満のＮＴＵ値を示した。それらは、希釈剤ほどの濁度を有さない透明溶液であると考えられる。
【表３４】
2020529409.tif 000045
【０３５５】
ＴＧＡ分析の結果を、下の表３５に提示する。
【表３５】
2020529409.tif 000046
【０３５６】
ＤＳＣの結果を、下の図１９に提示する。図１９は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡの結果は、約１７％ｗ／ｗの質量減少を示した。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示し、このことは、目標検討と一致した。
【０３５７】
製品温度は、全てのモニタリングしたバイアルについて、中断に到達する前は−４℃の臨界温度より低いままであった。この縁部の熱電対は、−３℃〜−１℃の間の中断温度を有した。しかし、最終製品に及ぼす影響は検出されなかった。中央部の熱電対による製品温度は全て、熱分析データに基づいて、推奨される通り−８℃〜−６℃の目標範囲の暖かい側にあった。製品温度は、一次乾燥において約５１時間後に定常状態に到達した。
【０３５８】
この検討は、二次乾燥における２５ミクロン未満のチャンバー圧を伴う、低い棚温度および高チャンバー圧の境界条件により、目標検討に類似した最終製品が得られることを実証した。
【０３５９】
検討Ｅ：低い棚温度、低チャンバー圧
【０３６０】
この検討は、目標凍結乾燥プロセスが安全、有効かつ頑強であることを示すための４つの境界検討の４番目のものであった。バルク溶液を、１つのトレイ上の約４００個のバイアル中に１ｍＬの目標充填体積で充填した。満載条件を模倣するために、ＤＭＳＯを用いるバルクトレイを使用した。縁部の４個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに熱電対を置いた。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、低い棚温度；低チャンバー圧（ＬＬ）プロセスパラメーターに従いフリーズドライした。したがって、チャンバー圧は、二次乾燥において１５ミクロンのままであった。
【０３６１】
配合中、式（１）の化合物のロットの１つは、完全溶解を達成するのに約７時間かかる一方、式（１）の化合物の別のロットは、２．５時間よりわずかに短い時間がかかった。第１のロットは以前にわずか１時間で溶解していたので、溶解速度は、第１のロットについては製剤化された体積が少ないこと、および容器中で磁気撹拌子により達成された混合に起因した。
【０３６２】
この凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を、図２０に示す。
【０３６３】
平衡時における製品温度の概要を、下の表３６に提示する。
【表３６】
2020529409.tif 000047
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０３６４】
製品中断温度の概要を、下の表３７に示す。
【表３７】
2020529409.tif 000048
【０３６５】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、サブロットあたり２個のバイアルに関して行った。図２１のパネルＡは、溶解が困難な、式（１）の化合物の第１のロットに由来する凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示しており、図２１のパネルＢは、式（１）の化合物の第１のロットよりも迅速に溶解した、第２のロットに由来する凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品バイアルに関する外見は、側面の周辺に均質な収縮を有する、均質で濃厚な白色ケークを示した。
【０３６６】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。復元時間を、この検討については分単位で報告する。表３８は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、どちらのサブロットも１７分かかった。全ての試料に関する濁度試験は、３未満のＮＴＵ値を示した。それらは、希釈剤ほどの濁度を有さない透明溶液であると考えられる。
【表３８】
2020529409.tif 000049
【０３６７】
ＴＧＡ分析の結果を、下の表３９に提示する。
【表３９】
2020529409.tif 000050
【０３６８】
ＤＳＣの結果を、下の図２２に提示する。図２２は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡ結果は、第１のロットの質量減少にはよりばらつきがあることを示したが、第２のロットは、約１９％ｗ／ｗで一貫した。これらの条件は、ＤＭＳＯの脱着速度を低下させるので、このばらつきは、より低い棚温度およびより低いチャンバー圧による可能性が高い。残留ＤＭＳＯレベルは、依然として注射において式（１）の化合物の許容可能なレベルの範囲内にあるので、製品への影響は観察されなかった。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示し、このシフトは、目標検討結果と一致した。
【０３６９】
製品温度は、全てのモニタリングしたバイアルについて、中断に到達する前は−４℃の臨界温度より低いままであった。製品温度は全て、熱分析データに基づいて、推奨される通り−８℃〜−６℃の目標範囲より低かった。製品温度は、一次乾燥において、約８０．５時間後に定常状態にほぼ到達した。
【０３７０】
この検討は、二次乾燥において、低い棚温度、および２５ミクロンをわずかに下回るチャンバー圧での低チャンバー圧の境界条件により、目標検討に類似した最終製品が得られることを実証した。
【０３７１】
検討Ｆ：目標検討
【０３７２】
この検討の目的は、目標凍結乾燥プロセスを再現すること、および目標凍結乾燥プロセスが安全、有効かつ頑強であることを実証することであった。バルク溶液を、１つのトレイ上の約１７５個のバイアル中に１ｍＬの目標充填体積で充填した。満載条件を模倣するために、ＤＭＳＯを用いるバルクトレイを使用した。縁部の４個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに熱電対を置いた。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、表１８中の目標プロセスパラメーターに従い、フリーズドライした。
【０３７３】
配合中、式（１）の化合物のロット１は、完全溶解を達成するのに約３０分かかった一方、ロット２は約１．５時間かかった。
【０３７４】
この凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を、図２３に示す。
【０３７５】
平衡時における製品温度の概要を、下の表４０に提示する。
【表４０】
2020529409.tif 000051
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０３７６】
製品中断温度の概要を、下の表４１に示す。
【表４１】
2020529409.tif 000052
【０３７７】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、サブロットあたり２個のバイアルに関して行った。図２４のパネルＡは、式（１）の化合物の第１のロットに由来する凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示しており、図２４のパネルＢは、第２のロットに由来する凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品バイアルに関する外見は、側面の周辺に均質な収縮を有する、均質で濃厚な白色ケークを示した。
【０３７８】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。復元時間を、この検討については分単位で報告する。表４２は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、溶液が透明になるのに約１７〜１８分かかった。復元時間は、式（１）の化合物の注射を用いた以前の検討と一致したか、またはそれよりわずかに短かった。濁度試験により、ロット１の場合、１ＮＴＵ未満のＮＴＵ値、およびロット２の場合、約１０ＮＴＵのＮＴＵ値が示され、これらの値は、ＡＰＩのこれらの２つのロットに関する以前の値と一致する。
【表４２】
2020529409.tif 000053
【０３７９】
ＴＧＡ分析の結果を、下の表４３に提示する。
【表４３】
2020529409.tif 000054
【０３８０】
ＤＳＣの結果を、下の図２５に提示する。図２５は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡの結果は、約１９％ｗ／ｗの質量減少を示した。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示した。このシフトは、ＤＳＣ変化が、試料からの残留ＤＭＳＯの発生に関連していたことを示唆する。
【０３８１】
製品は、一次乾燥において、約４０時間後に定常状態に到達した。
【０３８２】
この検討により、推奨される目標パラメーターによって、復元時に、一貫した残留ＤＭＳＯレベルおよび低濁度を有する製品が得られることが実証された。
【０３８３】
検討Ｇ：低い棚温度、高チャンバー圧
【０３８４】
この検討の目的は、凍結乾燥プロセスが安全、有効かつ頑強であることを示すＬＨ境界検討とすることであった。バルク溶液を、１つのトレイ上の１４０個のバイアル中に１ｍＬの目標充填体積で充填した。満載条件を模倣するために、バイアルの残りおよびバルクトレイにＤＭＳＯを充填した。熱電対は、縁部の４個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに入れた。しかし、中央部のバイアルにおける熱電対の１つは、凍結乾燥プロセス全体を通じて記録していなかった。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、表１８中のＬＨプロセスパラメーターに従い、フリーズドライした。
【０３８５】
配合中に、より大きな塊について、式（１）の化合物をチェックした。本検討において使用した式（１）の化合物のロットは、溶解を達成するのに約３．３時間かかった。
【０３８６】
この凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を、図２６に示す。系を大気圧付近にして、維持の延長を−９℃で行った。この維持に起因する検討への影響は観察されなかった。
【０３８７】
平衡時における製品温度の概要を、下の表４４に提示する。
【表４４】
2020529409.tif 000055
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
２  排気直前の製品温度を示す。
【０３８８】
製品中断温度の概要を、下の表４５に示す。
【表４５】
2020529409.tif 000056
【０３８９】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、１個のバイアルに関して行った。
【０３９０】
図２７は、凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品バイアルに関する外見は、側面の周辺に均質な収縮を有する、均質で濃厚な白色ケークを示した。
【０３９１】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。復元時間を、この検討については分単位で報告する。表４６は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、溶液が透明になるのに１７分よりわずかに短い時間がかかった。全ての試料に対する濁度試験は、約１５〜２０ＮＴＵのＮＴＵ値を示した。これらの値は、式（１）の化合物のこのロットに関する以前の結果と一致する。
【表４６】
2020529409.tif 000057
【０３９２】
ＴＧＡ分析の結果を、下の表４７に提示する。
【表４７】
2020529409.tif 000058
【０３９３】
ＤＳＣの結果を、下の図２８に提示する。図２８は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡ結果は、約１７％ｗ／ｗの質量減少を示し、これは、目標検討からの結果よりもわずかに低かった。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示し、このシフトは、目標検討結果と一致した。
【０３９４】
製品温度は、全てのモニタリングしたバイアルについて、中断に到達する前は−４℃の臨界温度より低いままであった。全ての製品温度は、熱分析データに基づいて、−８℃〜−６℃の目標範囲より低かった。製品温度は、一次乾燥において、約７５時間後に定常状態に到達した。ヘイスティングスゲージは戻り、一次乾燥において約５５時間後のチャンバー圧と一致した。
【０３９５】
この検討は、低い棚温度および高チャンバー圧の境界条件により、目標検討に類似した最終製品が得られることを実証した。
【０３９６】
検討Ｈ：高い棚温度、高チャンバー圧
【０３９７】
この検討の目的は、目標凍結乾燥プロセスが有効かつ頑強であることを示すＨＨ境界検討とすることであった。バルク溶液を、１つのトレイ上の１３５個のバイアル中に１ｍＬの目標充填体積で充填した。満載条件を模倣するために、残りのバイアルおよびバルクトレイにＤＭＳＯを充填した。熱電対は、縁部の３個のバイアルおよび中央部の６個のバイアルに入れたが、縁部の１個の熱電対は、いずれのデータも記録していなかった。載せるステップの完了後、チャンバーから１１〜１３ＰＳＩＡの範囲内まで排気し、チャンバーの適切な密封を保証した。製品は、表１８におけるＨＨプロセスパラメーターに従いフリーズドライした。しかし、凍結およびアニーリングステップ中に、データは収集されていなかった。凍結乾燥器チャンバーの背部に位置する試料ポートにおいて、ＲＧＡを凍結乾燥器に接続した。
【０３９８】
配合中に、より大きな塊について、式（１）の化合物をチェックした。本検討において使用した式（１）の化合物のロットは、完全溶解を達成するのに１１６分かかった。室温を制御する代わりに、最初のバルク溶液を２℃〜８℃の保管場所に入れ、うかつにも凍結させた。第２のバルク溶液は、４６分の溶解時間で調製した。第２のバルク溶液をバイアル中に充填した。
【０３９９】
この凍結乾燥サイクルパラメーターの結果を、図２９に示す。注：ＴＣ−２は、さらなるデータ分析から除外した。
【０４００】
平衡時における製品温度の概要を、下の表４８に提示する。
【表４８】
2020529409.tif 000059
１  製品温度は、セグメントの終了時における温度を示す。
【０４０１】
ＲＧＡデータを図３０に示す。ＲＧＡデータは、一次乾燥の開始時に、ＤＭＳＯシグナルの増大を示した。一次乾燥において、約６１時間後に、このＤＭＳＯレベルはベースラインに戻った。
【０４０２】
製品中断温度の概要を、下の表４９に示す。
【表４９】
2020529409.tif 000060
【０４０３】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、１個のバイアルに関して行った。
【０４０４】
図３１は、凍結乾燥製品のバイアルの上面図を示す。製品バイアルに関する外見は、側面の周辺に均質な収縮を有する、均質で濃厚な白色ケークを示した。
【０４０５】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。長い復元時間に起因して、復元時間を、この検討については分単位で報告する。表５０は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、溶液が透明になるのに約１７分かかり、これは、以前の結果よりわずかに速かった。全ての試料に関する濁度試験は、３〜３２ＮＴＵのＮＴＵ値を示した。これらの値は、これまでの検討よりもわずかに変動が大きかったが、依然として、式（１）の化合物のこのロットに関する以前の結果と一致する同じ範囲内であった。
【表５０】
2020529409.tif 000061
【０４０６】
ＴＧＡ分析の結果を、下の表５１に提示する。
【表５１】
2020529409.tif 000062
【０４０７】
ＤＳＣの結果を、下の図３２に提示する。図３２は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡ結果は、約１７％ｗ／ｗの質量減少を示し、これは、目標検討からの結果よりもわずかに低かった。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示し、このシフトは、目標検討結果と一致した。
【０４０８】
製品温度は、全ての中央の熱電対について、中断に到達する前は−４℃の臨界温度より低いままであった。熱電対による製品温度は全て、−８℃〜−６℃の範囲内にあった。製品温度は、一次乾燥において、約４２時間後に定常状態に到達した。
【０４０９】
この検討は、高い棚温度および高チャンバー圧の境界条件により、目標検討に類似した最終製品が得られることを実証した。
【０４１０】
上記の通り、高い棚温度、高チャンバー圧検討の場合、凍結中のデータを収集しなかった。したがって、この検討を繰り返し、結果を下に提示する。
【０４１１】
本検討の繰り返しに使用したサイクルパラメーターを表５２に示す。
【表５２】
2020529409.tif 000063
【０４１２】
凍結乾燥サイクルパラメーターもまた、図３３に提示する。
【０４１３】
平衡時における製品温度の概要を、下の表５３に提示する。
【表５３】
2020529409.tif 000064
【０４１４】
表５４は、繰り返し検討に関する昇華の概要を提示する。
【表５４】
2020529409.tif 000065
１  ヘイスティングスゲージの表示度数が、一次乾燥の間にチャンバー圧の定常状態に到達した時間を示す。
【０４１５】
検討の完了時に、外見に関する１００％検査を行った。復元は、９個のバイアルに関して行った。濁度試験は、１試料あたり、３個の復元済みバイアルをプールすることにより行った。ＤＳＣおよびＴＧＡは、１個のバイアルに関して行った。
【０４１６】
図３４は、凍結乾燥製品の側面図を提示する。図３５は、図３４に図示した製品の近接上面図を提示する。ケークは、均質な白色を有する濃厚物のように見えた。元の充填高さは４〜５ｍｍであった一方、製品高さは４ｍｍであり、ケークの側面の周辺に１ｍｍの均質な収縮が観察された。ケークの上部、底部および側面は、光沢があるように見え、底部は、部分的に艶がないように見えた。
【０４１７】
ケークの上部は、特有の質感があり、凹みがあり、ケークの全高に及ぶひび割れを伴っていた。反転および振動させると、ケーク片はバイアルの上部に移動し、さらに壊れた。薄い白色フィルムとしての残留物質が、ケークが元々あったバイアルの側面および底部の周辺に観察された。
【０４１８】
復元は、バイアルアダプターまたはシリンジを使用して、各バイアル中に１ｍＬの希釈剤を押し出して、これらのバイアルを透明になるまで静置することにより行った。全ての試料は、透明無色の溶液になった。長い復元時間に起因して、復元時間を、この検討については分単位で報告する。表５５は、この検討に関する平均復元時間を提示する。復元は、溶液が完全に透明になるのに約１２．５分かかった。全ての試料に関する濁度試験は、５ＮＴＵに等しいまたはそれ未満のＮＴＵ値を示し、この値は、式（１）の化合物のこのロットに関する以前の結果と同じ範囲にあった。
【表５５】
2020529409.tif 000066
【０４１９】
ＴＧＡ分析結果を、下の表５６に提示する。
【表５６】
2020529409.tif 000067
【０４２０】
ＤＳＣの結果を、下の図３６に提示する。図３６は、ＤＳＣサーモグラムとＴＧＡサーモグラムとを重ね合わせたものを提示する。ＴＧＡ結果は、約１７％ｗ／ｗの質量減少を示し、これは、目標検討からの結果よりわずかに低いが、以前のＨＨ検討と一致した。ＤＳＣは、ＴＧＡによる様々な重量減少事象に相関するベースラインのシフトを示し、このことは、目標検討結果と一致した。
【０４２１】
製品温度は、全ての中央の熱電対について、中断に到達する前は−４℃の臨界温度より低いままであった。縁部の熱電対は、−３℃程度の暖かい中断温度を有した。しかし、最終製品に対する影響は検出されなかった。中央部のバイアルにおける熱電対による製品温度は全て、−８℃〜−６℃の範囲のわずかに上であった。製品温度は、一次乾燥において、約４２時間後に定常状態に到達した。
【０４２２】
この検討は、高い棚温度および高チャンバー圧の境界条件により、目標検討に類似した最終製品が得られることを実証した。
【０４２３】
下の表５７は、上述の検討の全ての場合の製品温度およびＴＧＡ質量減少検討の概要を提示する。
【表５７】
2020529409.tif 000068
【０４２４】
下の表５８は、上述の検討の全ての場合の昇華の概要を提示する。
【表５８】
2020529409.tif 000069
実施例９：グアデシタブリン凍結乾燥サイクルパラメーター
【０４２５】
下の表５９に提示されるプロセスを使用して、式（１）の化合物の最大で３０，０００個のバイアルを凍結乾燥した。以下に限定されないが、アッセイ、関連物質、残留ＤＭＳＯ含有量および復元時間を含めた全ての分析試験結果は、合格基準を満たした。
【表５９】
2020529409.tif 000070
２つの異なるスケールでの例となるバッチからの結果を比較した。この比較を下の表６０に提示する。
【表６０−１】
2020529409.tif 000071
実施例１０：凍結乾燥医薬製品中の不純物
【０４２６】
凍結乾燥製品のバッチを分析し、製品の純度、不純物のタイプおよび量、水分含量（ｍｇ／バイアル）およびＤＭＳＯ含有量（ｍｇ／バイアル）を決定した。凍結乾燥製品のバッチに検出された不純物は、以下の化合物を含んだ。
【化１０】
2020529409.tif 000072
【０４２７】
表６０および表６１は、本明細書に開示される凍結乾燥医薬製品の７つのバッチの内容物を示す。
【表６０−２】
2020529409.tif 000073
【表６１】
2020529409.tif 000074
【０４２８】
実施形態
以下の非限定的実施形態は本発明の実例を提供するものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
実施形態１．  凍結乾燥医薬組成物を調製する方法であって、前記方法は、式（１）の化合物：
【化１１】
2020529409.tif 000075
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させて溶液を生成するステップであって、前記溶媒を次いでフリーズドライプロセスによって除去して凍結乾燥製品を得る、ステップを含み、前記フリーズドライプロセスは、（ｉ）前記溶液の温度を約−４５℃に下げることによって前記溶液を凍結させる第１の凍結段階と、（ｉｉ）前記凍結した溶液の温度を約０℃に上昇させる第１のアニーリング段階であって、約０℃の温度は前記溶液を凍結したままに保つ、第１のアニーリング段階と、（ｉｉｉ）前記溶液の温度を約−４５℃の温度に下げる第２の凍結段階と、（ｉｖ）前記溶液の温度を約−６℃まで上げる一次乾燥段階であって、前記一次乾燥段階は、減圧下、凍結状態の前記溶液からＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む、一次乾燥段階と、（ｖ）前記溶液の温度を約４０℃まで上げる二次乾燥段階であって、前記二次乾燥段階において、減圧下、非凍結状態の前記部分的に乾燥した製品からＤＭＳＯを蒸発によって除去して、前記凍結乾燥製品を得る、二次乾燥段階とを含む、方法。
【０４２９】
実施形態２．  式（１）の化合物がナトリウム塩の形態である、実施形態１に記載の方法。
【０４３０】
実施形態３．  前記溶媒が非水性である、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の方法。
【０４３１】
実施形態４．  前記凍結乾燥医薬組成物が、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、約２０分以下の溶解時間を有する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０４３２】
実施形態５．  １グラムの前記溶液から得られたある量の前記凍結乾燥医薬組成物が、約２０ｍｇ以下の残留ＤＭＳＯ含有量を有する、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【０４３３】
実施形態６．  前記凍結乾燥医薬組成物中に存在するどの残留ＤＭＳＯでも、式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で存在する、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０４３４】
実施形態７．  前記凍結乾燥医薬を密閉された医薬用容器に詰めるステップをさらに含む、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０４３５】
実施形態８．  前記凍結乾燥医薬組成物を溶媒に溶解させて、注射用液体組成物を生成するステップをさらに含む、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【０４３６】
実施形態９．  前記溶媒が非水性溶媒である、実施形態８に記載の方法。
【０４３７】
実施形態１０．  前記溶液が共溶媒をさらに含む、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０４３８】
実施形態１１．  前記凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒中で復元して、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する液体製剤を得るステップをさらに含む、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【０４３９】
実施形態１２．  前記一次乾燥段階における前記減圧が約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０４４０】
実施形態１３．  前記二次乾燥段階における圧力が、約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０４４１】
実施形態１４．  前記第１の凍結段階における圧力が、約７５０μＢａｒ〜約８５０μＢａｒである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０４４２】
実施形態１５．  前記アニーリング段階における圧力が、約７５０μＢａｒ〜約８５０μＢａｒである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０４４３】
実施形態１６．  医薬組成物であって、前記医薬組成物は、式（１）の化合物：
【化１２】
2020529409.tif 000076
または薬学的に許容されるその塩を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む溶媒に溶解させて溶液を生成するステップであって、前記溶媒を次いでフリーズドライプロセスによって除去して凍結乾燥製品を得る、ステップを含むプロセスによって調製され、前記フリーズドライプロセスは、（ｉ）前記溶液の温度を約−４５℃に下げることによって前記溶液を凍結させる第１の凍結段階と、（ｉｉ）前記凍結した溶液の温度を約０℃に上昇させる第１のアニーリング段階であって、約０℃の温度は前記溶液を凍結したままに保つ、第１のアニーリング段階と、（ｉｉｉ）前記溶液の温度を約−４５℃の温度に下げる第２の凍結段階と、（ｉｖ）前記溶液の温度を約−６℃まで上げる一次乾燥段階であって、前記一次乾燥段階は、減圧下、凍結状態の前記溶液からＤＭＳＯを昇華によって除去して、部分的に乾燥した製品を得る昇華ステップを含む、一次乾燥段階と、（ｖ）前記溶液の温度を約４０℃まで上げる二次乾燥段階であって、前記二次乾燥段階において、減圧下、非凍結状態の前記部分的に乾燥した製品からＤＭＳＯを蒸発によって除去して、前記凍結乾燥製品を得る、二次乾燥段階とを含む、医薬組成物。
【０４４４】
実施形態１７．  式（１）の化合物がナトリウム塩の形態である、実施形態１６に記載の医薬組成物。
【０４４５】
実施形態１８．  前記溶媒が非水性である、実施形態１６〜１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４６】
実施形態１９．  前記凍結乾燥医薬組成物は、周囲温度で、機械化された撹拌の助力なしで、６５％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコール、２５％（ｖ／ｖ）のグリセリン、および１０％（ｖ／ｖ）のエタノールを含有する非水性溶媒中で、約２０分以下の溶解時間を有する、実施形態１６〜１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４７】
実施形態２０．  １グラムの溶液から得られたある量の前記凍結乾燥医薬組成物が、約２０ｍｇ以下の残留ＤＭＳＯ含有量を有する、実施形態１６〜１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４８】
実施形態２１．  前記凍結乾燥医薬組成物中に存在するどの残留ＤＭＳＯでも、式（１）の化合物の遊離塩基１００ｍｇ当量あたり３５ｍｇ以下に相当する量で存在する、実施形態１６〜２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４４９】
実施形態２２．  前記プロセスが、前記凍結乾燥医薬を密閉された医薬用容器に詰めるステップをさらに含む、実施形態１６〜２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５０】
実施形態２３．  前記プロセスが、前記凍結乾燥医薬組成物を溶媒に溶解させて、注射用液体組成物を生成するステップをさらに含む、実施形態１６〜２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５１】
実施形態２４．  前記溶媒が非水性溶媒である、実施形態２３に記載の医薬組成物。
【０４５２】
実施形態２５．  前記溶液が共溶媒をさらに含む、実施形態１６〜２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５３】
実施形態２６．  前記プロセスが、前記凍結乾燥医薬組成物を薬学的に許容される溶媒中で復元して、式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する液体製剤を得るステップをさらに含む、実施形態１６〜２５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５４】
実施形態２７．  前記一次乾燥段階における前記減圧が約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、実施形態１６〜２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４５５】
実施形態２８．  前記二次乾燥段階における圧力が、約５μＢａｒ〜約４０μＢａｒである、実施形態１６〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０４５６】
実施形態２９．  前記第１の凍結段階における圧力が、約７５０μＢａｒ〜約８５０μＢａｒである、実施形態１６〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０４５７】
実施形態３０．  前記アニーリング段階における圧力が、約７５０μＢａｒ〜約８５０μＢａｒである、実施形態１６〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５８】
実施形態３１．  ａ）式：
【化１３】
2020529409.tif 000077
の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
ｂ）式（１）の化合物ではないヌクレオチドをベースとする化合物
を含む組成物であって、前記組成物は、少なくとも９５％の式（１）の化合物を含む、組成物。
【０４５９】
実施形態３２．  前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（２）の化合物：
【化１４】
2020529409.tif 000078
または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のアルキル、または水素であり、
Ｒ４は、水素またはアシル基であり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である、
実施形態３１に記載の組成物。
【０４６０】
実施形態３３．  Ｒ１が、置換されたカルバミドである、実施形態３２に記載の組成物。
【０４６１】
実施形態３４．  Ｒ１が、ヘテロアリールである、実施形態３２に記載の組成物。
【０４６２】
実施形態３５．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態３２または３４に記載の組成物。
【０４６３】
実施形態３６．  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、置換アルキルまたは水素である、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の組成物。
【０４６４】
実施形態３７．  Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、メトキシで置換されたメチルである、実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載の組成物。
【０４６５】
実施形態３８．  Ｒ４が、水素である、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載の組成物。
【０４６６】
実施形態３９．  Ｒ４が、アシル基である、実施形態３２〜３７のいずれか１つに記載の組成物。
【０４６７】
実施形態４０．  前記式（２）の化合物が、
【化１５】
2020529409.tif 000079
である、実施形態３２に記載の組成物。
【０４６８】
実施形態４１．  前記式（２）の化合物が、
【化１６】
2020529409.tif 000080
である、実施形態３２に記載の組成物。
【０４６９】
実施形態４２．  前記式（２）の化合物が、
【化１７】
2020529409.tif 000081
である、実施形態３２に記載の組成物。
【０４７０】
実施形態４３．  前記式（２）の化合物が、
【化１８】
2020529409.tif 000082
である、実施形態３２に記載の組成物。
【０４７１】
実施形態４４．  前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（３）の化合物：
【化１９】
2020529409.tif 000083
または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である、実施形態３１に記載の組成物。
【０４７２】
実施形態４５．  Ｒ１が、ヘテロアリールである、実施形態４４に記載の組成物。
【０４７３】
実施形態４６．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態４４または４５に記載の組成物。
【０４７４】
実施形態４７．  Ｒ１が、置換されたカルバミドである、実施形態４４に記載の組成物。
【０４７５】
実施形態４８．  前記式（３）の化合物が、
【化２０】
2020529409.tif 000084
である、実施形態４４に記載の組成物。
【０４７６】
実施形態４９．  前記式（３）の化合物が、
【化２１】
2020529409.tif 000085
である、実施形態４４に記載の組成物。
【０４７７】
実施形態５０．  前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（４）の化合物：
【化２２】
2020529409.tif 000086
または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｒ１は、置換または無置換のヘテロアリールであり、Ｒ５は、ヒドロキシまたはヌクレオチドである、実施形態３１に記載の組成物。
【０４７８】
実施形態５１．  Ｒ１が、置換されたヘテロアリールである、実施形態５０に記載の組成物。
【０４７９】
実施形態５２．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態５０または５１に記載の組成物。
【０４８０】
実施形態５３．  Ｒ１が、２−アミノ−９λ２−プリン−６（１Ｈ）−オンである、実施形態５０または５１に記載の組成物。
【０４８１】
実施形態５４．  Ｒ５が、ヒドロキシル基である、実施形態５０〜５３のいずれか１つに記載の組成物。
【０４８２】
実施形態５５．  Ｒ５が、ヌクレオチドである、実施形態５０〜５３のいずれか１つに記載の組成物。
【０４８３】
実施形態５６．  前記ヌクレオチドが、式：
【化２３】
2020529409.tif 000087
を有する、実施形態５０〜５３および５５のいずれか１つに記載の組成物。
【０４８４】
実施形態５７．  前記式（４）の化合物が、
【化２４】
2020529409.tif 000088
である、実施形態５０に記載の組成物。
【０４８５】
実施形態５８．  前記式（４）の化合物が、
【化２５】
2020529409.tif 000089
である、実施形態５０に記載の組成物。
【０４８６】
実施形態５８ａ．
ａ）式（１）の化合物：
【化２６】
2020529409.tif 000090
または薬学的に許容されるその塩、
ｂ）式（１）の化合物ではないヌクレオチドをベースとする化合物；および
ｃ）薬学的に許容される賦形剤
を単位剤形で含む、医薬組成物。
【０４８７】
実施形態５９．  前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（２）の化合物：
【化２７】
2020529409.tif 000091
または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のアルキルであるか、または水素であり、Ｒ４は、水素またはアシル基であり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である、実施形態５８ａに記載の医薬組成物。
【０４８８】
実施形態６０．  Ｒ１が、置換されたカルバミドである、実施形態５９に記載の医薬組成物。
【０４８９】
実施形態６１．  Ｒ１が、ヘテロアリールである、実施形態５９に記載の医薬組成物。
【０４９０】
実施形態６２．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態５９または６１に記載の医薬組成物。
【０４９１】
実施形態６３．  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、置換アルキルまたは水素である、実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４９２】
実施形態６４．  Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、メトキシで置換されたメチルである、実施形態５９〜６３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４９３】
実施形態６５．  Ｒ４が、水素である、実施形態５９〜６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４９４】
実施形態６６．  Ｒ４が、アシル基である、実施形態５９〜６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４９５】
実施形態６７．  前記式（２）の化合物が、
【化２８】
2020529409.tif 000092
である、実施形態５９に記載の医薬組成物。
【０４９６】
実施形態６８．  前記式（２）の化合物が、
【化２９】
2020529409.tif 000093
である、実施形態５９に記載の医薬組成物。
【０４９７】
実施形態６９．  前記式（２）の化合物が、
【化３０】
2020529409.tif 000094
である、実施形態５９に記載の医薬組成物。
【０４９８】
実施形態７０．  前記式（２）の化合物が、
【化３１】
2020529409.tif 000095
である、実施形態５９に記載の医薬組成物。
【０４９９】
実施形態７１．  前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（３）の化合物：
【化３２】
2020529409.tif 000096
または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である、実施形態５８ａに記載の医薬組成物。
【０５００】
実施形態７２．  Ｒ１が、ヘテロアリールである、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５０１】
実施形態７３．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態７１または７２に記載の医薬組成物。
【０５０２】
実施形態７４．  Ｒ１が、置換されたカルバミドである、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５０３】
実施形態７５．  前記式（３）の化合物が、
【化３３】
2020529409.tif 000097
である、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５０４】
実施形態７６．  前記式（３）の化合物が、
【化３４】
2020529409.tif 000098
である、実施形態７１に記載の医薬組成物。
【０５０５】
実施形態７７．  前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（４）の化合物：
【化３５】
2020529409.tif 000099
または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、Ｒ１は、置換または無置換のヘテロアリールであり、Ｒ５は、ヒドロキシまたはヌクレオチドである、実施形態５８ａに記載の医薬組成物。
【０５０６】
実施形態７８．  Ｒ１が、置換されたヘテロアリールである、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０５０７】
実施形態７９．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態７７または７８に記載の医薬組成物。
【０５０８】
実施形態８０．  Ｒ１が、２−アミノ−９λ２−プリン−６（１Ｈ）−オンである、実施形態７７または７８に記載の医薬組成物。
【０５０９】
実施形態８１．  Ｒ５が、ヒドロキシル基である、実施形態７７〜８０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５１０】
実施形態８２．  Ｒ５が、ヌクレオチドである、実施形態７７〜８０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５１１】
実施形態８３．  前記ヌクレオチドが、式：
【化３６】
2020529409.tif 000100
を有する、実施形態７７〜８０または８２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５１２】
実施形態８４．  前記式（４）の化合物が、
【化３７】
2020529409.tif 000101
である、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０５１３】
実施形態８５．  前記式（４）の化合物が、
【化３８】
2020529409.tif 000102
である、実施形態７７に記載の医薬組成物。
【０５１４】
実施形態８５ａ．  前記式（１）の化合物および前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、約２０，０００：約１、約１９，０００：約１、約１８，０００：約１、約１７，０００：約１、約１６，０００：約１、約１５，０００：約１、約１４，０００：約１、約１３，０００：約１、約１２，０００：約１、約１１，０００：約１、約１０，０００：約１、約９，９００：約１、約９，８００：約１、約９，７００：約１、約９，６００：約１、約９，５００：約１、約９，４００：約１、約９，３００：約１、約９，２００：約１、約９，１００：約１、約９，０００：約１、約８，９００：約１、約８，８００：約１、約８，７００：約１、約８，６００：約１、約８，５００：約１、約８，４００：約１、約８，３００：約１、約８，２００：約１、約８，１００：約１、約８，０００：約１、約７，９００：約１、約７，８００：約１、約７，７００：約１、約７，６００：約１、約７，５００：約１、約７，４００：約１、約７，３００：約１、約７，２００：約１、約７，１００：約１、約７，０００：約１、約６，９００：約１、約６，８００：約１、約６，７００：約１、約６，６００：約１、約６，５００：約１、約６，４００：約１、約６，３００：約１、約６，２００：約１、約６，１００：約１、約６，０００：約１、約５，９００：約１、約５，８００：約１、約５，７００：約１、約５，６００：約１、約５，５００：約１、約５，４００：約１、約５，３００：約１、約５，２００：約１、約５，１００：約１、約５，０００：約１、約４，９００：約１、約４，８００：約１、約４，７００：約１、約４，６００：約１、約４，５００：約１、約４，４００：約１、約４，３００：約１、約４，２００：約１、約４，１００：約１、約４，０００：約１、約３，９００：約１、約３，８００：約１、約３，７００：約１、約３，６００：約１、約３，５００：約１、約３，４００：約１、約３，３００：約１、約３，２００：約１、約３，１００：約１、約３，０００：約１、約２，９００：約１、約２，８００：約１、約２，７００：約１、約２，６００：約１、約２，５００：約１、約２，４００：約１、約２，３００：約１、約２，２００：約１、約２，１００：約１、約２，０００：約１、約１，９００：約１、約１，８００：約１、約１，７００：約１、約１，６００：約１、約１，５００：約１、約１，４００：約１、約１，３００：約１、約１，２００：約１、約１，１００：約１、約１，０００：約１、約９９０：約１、約９８０：約１、約９７０：約１、約９６０：約１、約９５０：約１、約８００：約１、約７００：約１、約６００：１、約５００：約１、約４００：約１、約３００：約１、約２００：約１、約１００：約１、約９５：約１、約９０：約１、約８５：約１、約８０：約１、約７５：約１、約７０：約１、約６５：約１、約６０：約１、約５５：約１、約５０：約１、約４５：約１、約４０：約１、約３５：約１、約３０：約１、約２５：約１、約２０：約１、約１９：約１、約１８：約１、約１７：約１、約１６：約１、約１５：約１、約１４：約１、約１３：約１、約１２：約１、約１１：約１、または約１０：約１の比で存在する、実施形態５８ａ���８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５１５】
実施形態８５ｂ．  前記ヌクレオチドをベースとする化合物が、式（１）の化合物の、約０．０１質量％、約０．０２質量％、約０．０３質量％、約０．０４質量％、約０．０５質量％、約０．０６質量％、約０．０７質量％、約０．０８質量％、約０．０９質量％、約０．１質量％、約０．２質量％、約０．３質量％、約０．４質量％、約０．５質量％、約０．６質量％、約０．７質量％、約０．８質量％、約０．９質量％、約１質量％、約１．１質量％、約１．２質量％、約１．３質量％、約１．４質量％、約１．５質量％、約１．６質量％、約１．７質量％、約１．８質量％、約１．９質量％、約２質量％、約２．１質量％、約２．２質量％、約２．３質量％、約２．４質量％、約２．５質量％、約２．６質量％、約２．７質量％、約２．８質量％、約２．９質量％、約３質量％、約３．１質量％、約３．２質量％、約３．３質量％、約３．４質量％、約３．５質量％、約３．６質量％、約３．７質量％、約３．８質量％、約３．９質量％、約４質量％、約４．１質量％、約４．２質量％、約４．３質量％、約４．４質量％、約４．５質量％、約４．６質量％、約４．７質量％、約４．８質量％、約４．９質量％、約５質量％、約５．５質量％、約６質量％、約６．５質量％、約７質量％、約７．５質量％、約８質量％、約８．５質量％、約９質量％、約９．５質量％、約１０質量％、約１１質量％、約１２質量％、約１３質量％、約１４質量％、約１５質量％、約１６質量％、約１７質量％、約１８質量％、約１９質量％、約２０質量％、約２５質量％、約３０質量％、約３５質量％、約４０質量％、約４５質量％、約５０質量％、約５５質量％、約６０質量％、約６５質量％、約７０質量％、約７５質量％、約８０質量％、約８５質量％、約９０質量％、約９５質量％、または約１００質量％である量で前記医薬組成物中に存在する、実施形態５８ａ〜８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０５１６】
実施形態８６．  式：
【化３９】
2020529409.tif 000103
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のアルキルであるか、または水素であり、Ｒ４は、水素またはアシル基であり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換であり、前記化合物は、式（１）の化合物ではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０５１７】
実施形態８７．  Ｒ１が、置換されたカルバミドである、実施形態８６に記載の化合物。
【０５１８】
実施形態８８．  Ｒ１がヘテロアリールである、実施形態８６に記載の化合物。
【０５１９】
実施形態８９．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態８６または８８に記載の化合物。
【０５２０】
実施形態９０．  Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、置換アルキルまたは水素である、実施形態８６〜８９のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２１】
実施形態９１．  Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメトキシで置換されたメチルである、実施形態８６〜８９のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２２】
実施形態９２．  Ｒ４が水素である、実施形態８６〜９１のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２３】
実施形態９３．  Ｒ４がアシル基である、実施形態８６〜９１のいずれか１つに記載の化合物。
【０５２４】
実施形態９４．  前記式（２）の化合物が、
【化４０】
2020529409.tif 000104
である、実施形態８６に記載の化合物。
【０５２５】
実施形態９５．  前記式（２）の化合物が、
【化４１】
2020529409.tif 000105
である、実施形態８６に記載の化合物。
【０５２６】
実施形態９６．  前記式（２）の化合物が、
【化４２】
2020529409.tif 000106
である、実施形態８６に記載の化合物。
【０５２７】
実施形態９７．  前記式（２）の化合物が、
【化４３】
2020529409.tif 000107
である、実施形態８６に記載の化合物。
【０５２８】
実施形態９８．  式：
【化４４】
2020529409.tif 000108
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１は、ヘテロアリールまたはカルバミドであり、これらはそれぞれ、独立して、置換または無置換である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０５２９】
実施形態９９．  Ｒ１がヘテロアリールである、実施形態９８に記載の化合物。
【０５３０】
実施形態１００．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態９８または９９に記載の化合物。
【０５３１】
実施形態１０１．  Ｒ１が、置換されたカルバミドである、実施形態９８に記載の化合物。
【０５３２】
実施形態１０２．  前記化合物が、
【化４５】
2020529409.tif 000109
である、実施形態９８に記載の化合物。
【０５３３】
実施形態１０３．  前記化合物が、
【化４６】
2020529409.tif 000110
である、実施形態９８に記載の化合物。
【０５３４】
実施形態１０４．  式：
【化４７】
2020529409.tif 000111
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１は、置換または無置換のヘテロアリールであり、Ｒ５は、ヒドロキシまたはヌクレオチドである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０５３５】
実施形態１０５．  Ｒ１が置換されたヘテロアリールである、実施形態１０４に記載の化合物。
【０５３６】
実施形態１０６．  Ｒ１が、４−アミノ−２Ｈ−１λ２，３，５−トリアジン−２−オンである、実施形態１０４または１０５に記載の化合物。
【０５３７】
実施形態１０７．  Ｒ１が、２−アミノ−９λ２−プリン−６（１Ｈ）−オンである、実施形態１０４または１０５に記載の組成物。
【０５３８】
実施形態１０８．  Ｒ５がヒドロキシル基である、実施形態１０４〜１０７のいずれか１つに記載の化合物。
【０５３９】
実施形態１０９．  Ｒ５がヌクレオチドである、実施形態１０４〜１０７のいずれか１つに記載の化合物。
【０５４０】
実施形態１１０．  前記ヌクレオチドが、式：
【化４８】
2020529409.tif 000112
を有する、実施形態１０４に記載の化合物。
【０５４１】
実施形態１１１．  前記化合物が、
【化４９】
2020529409.tif 000113
である、実施形態１０４に記載の化合物。
【０５４２】
実施形態１１２．  前記化合物が、
【化５０】
2020529409.tif 000114
である、実施形態１０４に記載の化合物。
【０５４３】
実施形態１１３．  それを必要とする対象における状態を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に治療有効量の実施形態３１〜５８のいずれか１つに記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
【０５４４】
実施形態１１４．  それを必要とする対象における状態を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に治療有効量の実施形態５８ａ〜８５ｂのいずれか１つに記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【０５４５】
実施形態１１５．  それを必要とする対象における状態を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に治療有効量の実施形態８６〜１１２のいずれか１つに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【０５４６】
実施形態１１６．  前記状態ががんである、実施形態１１３〜１１５のいずれか１つに記載の方法。
【０５４７】
実施形態１１７．  前記がんが、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、胃腸管系または皮膚のがんである、実施形態１１６に記載の方法。
【図１】
2020529409.tif 000128
【図２】
2020529409.tif 000129
【図３】
2020529409.tif 000130
【図４】
2020529409.tif 000131
【図５】
2020529409.tif 000132
【図６】
2020529409.tif 000133
【図７】
2020529409.tif 000134
【図８】
2020529409.tif 000135
【図９】
2020529409.tif 000136
【図１０】
2020529409.tif 000137
【図１１】
2020529409.tif 000138
【図１２】
2020529409.tif 000139
【図１３】
2020529409.tif 000140
【図１４】
2020529409.tif 000141
【図１５】
2020529409.tif 000142
【図１６】
2020529409.tif 000143
【図１７】
2020529409.tif 000144
【図１８】
2020529409.tif 000145
【図１９】
2020529409.tif 000146
【図２０】
2020529409.tif 000147
【図２１Ａ】
2020529409.tif 000148
【図２１Ｂ】
2020529409.tif 000149
【図２２】
2020529409.tif 000150
【図２３】
2020529409.tif 000151
【図２４Ａ】
2020529409.tif 000152
【図２４Ｂ】
2020529409.tif 000153
【図２５】
2020529409.tif 000154
【図２６】
2020529409.tif 000155
【図２７】
2020529409.tif 000156
【図２８】
2020529409.tif 000157
【図２９】
2020529409.tif 000158
【図３０】
2020529409.tif 000159
【図３１】
2020529409.tif 000160
【図３２】
2020529409.tif 000161
【図３３】
2020529409.tif 000162
【図３４】
2020529409.tif 000163
【図３５】
2020529409.tif 000164
【図３６】
2020529409.tif 000165
【図３７】
2020529409.tif 000166
【図３８】
2020529409.tif 000167
【図３９】
2020529409.tif 000168
【図４０】
2020529409.tif 000169
【国際調査報告】
2020529409.tif 000170
2020529409.tif 000171