(57)【要約】本発明は、医薬の分野に属し、化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩、並びにその結晶形態、その溶媒和物、及びその結晶形態、それらを含む医薬組成物、さらにはそれらを製造する方法及びそれらの使用方法を提供する。
2020520384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドのコハク酸塩。
【請求項２】
式Ａで表され、式中、ｎは０．５又は１である、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドのコハク酸塩。
【化１】
2020520384.tif 000009
【請求項３】
ｎが、０．５である、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項２に記載の塩。
【請求項５】
形態Ｉであり、形態ＩのＸ線粉末回折図が、以下の２シータの値：６．１、７．９、１２．２、１５．３、１５．９、１６．６、及び２０．４度、に特徴的なピークを有し、測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する、ことを特徴とする、請求項３に記載の塩。
【請求項６】
形態Ｉであり、形態Ｉの前記Ｘ線粉末回折図が、以下の２シータの値：６．１、７．９、１０．２、１１．６、１２．２、１５．３、１５．９、１６．６、１７．８、１９．６、２０．４、２１．７、及び２３．５度、に特徴的なピークを有し、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する、ことを特徴とする、請求項５に記載の塩。
【請求項７】
有効量の請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の１つ以上の塩、及び医薬的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
がんなどのＥＧＦＲの過剰発現及び／又は過剰活性に伴う疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の塩の使用であって、前記疾患は、肺がん（非小細胞肺がん、脳転移を伴う非小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、（大）腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、結腸がん、膵臓がん、脳がん、乳がん、咽頭がん、類表皮がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、食道がん、骨がん、軟部肉腫などの肉腫、及び白血病などのがんから選択される、使用。
【請求項９】
がんなどのＥＧＦＲの過剰発現及び／又は過剰活性に伴う疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の塩をそれを必要とする対象に投与することを含み、前記がんは、肺がん（非小細胞肺がん、脳転移を伴う非小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、（大）腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、結腸がん、膵臓がん、脳がん、乳がん、咽頭がん、類表皮がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、食道がん、骨がん、軟部肉腫などの肉腫、及び白血病から選択される、方法。
【請求項１０】
がんなどのＥＧＦＲの過剰発現及び／又は過剰活性に伴う疾患の治療に用いるための請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の塩であって、前記がんは、肺がん（非小細胞肺がん、脳転移を伴う非小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、（大）腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、結腸がん、膵臓がん、脳がん、乳がん、咽頭がん、類表皮がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、食道がん、骨がん、軟部肉腫などの肉腫、及び白血病から選択される、請求項１〜請求項６のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１１】
形態Ｉであある、請求項５又は請求項６に記載の塩を製造する方法であって、：
（１）化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを、適切な量の少なくとも１種類の溶解性溶媒（Ｃ１〜６アルカノール、テトラヒドロフラン、３個未満の炭素原子を有するハロアルカン、アセトン、ブタノン、又はアセトニトリルなど）中、又は水混和性有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルなど）と水とから成る適切な量の混合溶媒中で、コハク酸と混合し、加熱し、撹拌して、塩を形成すること；
（２）工程（１）で得られた反応溶液を、撹拌しながら室温まで自然冷却すること；
（３）単離して、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の固体形態Ｉを得ること；
（４）工程（３）で得られた前記固体を乾燥すること、
を含む、方法。
【請求項１２】
形態Ｉである、請求項５又は請求項６に記載の塩を製造する方法であって、：
（１）化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド及びコハク酸塩を、適切な量の少なくとも１種類の溶解性溶媒（メタノールとジクロロメタンとの混合溶媒など）、又は水混和性有機溶媒（アセトン又はｉ−プロパノールなど）と水とから成る適切な量の混合溶媒に添加し、反応させて塩を形成し、それによって第一の溶液を得ること；
（２）少なくとも１種類の非溶解性溶媒（酢酸エチル、アセトン、又はｉ−プロパノールなど）を前記第一の溶液に添加して、第二の溶液を得ること；
（３）単離して、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の固体形態Ｉを得ること；
（４）工程（３）で得られた前記固体を乾燥すること、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に属し、化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩及びその結晶形態、その溶媒和物及びその結晶形態、それを含む医薬組成物、さらにはそれを製造する方法及びその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
上皮増殖因子（ＥＧＦ）の上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）への結合は、チロシンキナーゼ活性を活性化し、それによって、細胞増殖に繋がる反応を開始させる。ＥＧＦＲの過剰発現及び／又は過剰活性は、がんの素因であり得る制御されない細胞分裂をもたらす可能性がある。ＥＧＦＲの前記過剰発現及び／又は過剰活性を阻害する化合物は、したがって、がん治療の候補である。
【０００３】
本発明の該当する化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドは、効果的にＥＧＦＲの過剰発現及び／又は過剰活性を阻害する効果を有する。したがって、それは、がんの治療など、ＥＧＦＲの過剰発現及び／又は過剰活性に関連する疾患の治療に有用である。
【０００４】
化合物が２つ以上の結晶構造で存在する可能性のある現象は、多形として知られる。多くの化合物は、様々な多形結晶として、及び固体アモルファス形態でも存在し得る。化合物の多形が発見されるまでは、（１）特定の化合物が多形を呈するかどうか、（２）いずれかのそのような未知の多形をどのようにして製造するか、及び（３）いずれかのそのような未知の多形の、安定性などの特性がどのようなものであるか、について予測することは非常に困難である。例えば、Ｊ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ”Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，（２００２）を参照されたい。
【０００５】
固体物質の特性が、化合物自体の性質だけでなく構造にも依存することから、化合物の異なる固体形態は、異なる物理的及び化学的特性を、さらには異なる生物製剤的特性を呈する可能性があり、多くの場合は呈する。化学的特性の相違は、様々な分析技術を通して特定し、分析し、比較することができる。これらの相違は、最終的には、異なる固体形態を区別するために用いられ得る。さらに、溶解度などの物理的特性、及び生体利用度などの生物製剤的特性の相違は、医薬化合物の固体状態を表す場合にも重要である。同様に、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを例とする医薬化合物の開発においても、医薬化合物の新規な結晶及びアモルファス形態はやはり重要である。
【０００６】
化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド、およびその製造は、中国特許第１０１６１９０４３（Ａ）号に報告された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
広範な調査及び研究の後、本発明者らは、化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを、コハク酸塩に調製することができることを見出したものであり、そのセミコハク酸塩及びモノコハク酸塩の化学構造は、式Ａによって示される。研究により、その遊離塩基と比較して、式Ａの化合物の溶解度が大きく増加されることが示され、このことは、前記化合物の薬物動態特性及び生体内での生体利用度を向上させるために有益である。本発明者らはまた、式Ａの化合物が、異なる結晶形態で存在することができ、ある特定の溶媒との溶媒和物を形成することができることも見出した。本発明者らは、式Ａの化合物の多形形態についての広範な研究を行い、医薬での使用の要件を満たす多形形態をついに製造し、特定した。これらの研究に基づいて、本発明は、化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩、及びその様々な結晶形態、溶媒和物、及びその結晶形態を提供し、これらは、それぞれ、形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖと称される。
【０００８】
【化１】
2020520384.tif 000003
【０００９】
式中、ｎは、０．５又は１である。
【００１０】
１つの態様では、本発明によって提供される式Ａの化合物の多形形態又はその溶媒和物は、良好な結晶性、非吸湿性、及び良好な安定性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第一に、本発明は、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドのコハク酸塩を提供する。
【００１２】
第二に、本発明は、式Ａの４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩、すなわち、式Ａの化合物を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の結晶形態Ｉ、すなわち、式Ａの化合物（式中、ｎは０．５である）の形態Ｉを提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の溶媒和物を提供し、これは、式Ａの化合物（式中、ｎは０．５である）の水和物、及び水とアセトンとの溶媒和物であってよい。
【００１５】
さらに、本発明は、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の溶媒和物を提供し、これは、式Ａの化合物（式中、ｎは０．５である）の二水和物、及び水と及びアセトンとの溶媒和物（１．５分子の水及び１分子のアセトンを含有する）であってよい。
【００１６】
さらに、本発明は、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の溶媒和物を提供し、これは、式Ａの化合物（式中、ｎは１である）の水和物、及び水とアセトニトリルとの溶媒和物であってよい。
【００１７】
さらに、本発明は、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の溶媒和物を提供し、これは、式Ａの化合物（式中、ｎは１である）の半水和物、及び水とアセトニトリルとの溶媒和物（２．５分子の水及び０．３分子のアセトニトリルを含有する）であってよい。
【００１８】
さらに、本発明は、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の水とアセトニトリルとの溶媒和物を提供し、これは、式Ａの化合物（式中、ｎは１である）の水とアセトニトリルとの溶媒和物（２．５分子の水及び０．３分子のアセトニトリルを含有する）であってよく、形態ＩＶであってよい。
【００１９】
さらに、本発明は、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の半水和物を提供し、これは、式Ａの化合物（式中、ｎは１である）の半水和物であってよく、形態Ｖであってよい。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）の、再現可能であり、操作が容易である製造方法を提供する。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）の１又は複数の有効量、及び残量の少なくとも１種類の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、さらに、上皮増殖因子受容体の過剰発現及び／又は過剰活性の阻害に対して応答性であるがんを治療する方法を提供し、本発明の式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は形態Ｉ、形態ＩＶ、若しくは形態Ｖなどの式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の結晶形態の１又は複数の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００２３】
本発明は、さらに、肺がん（非小細胞肺がん、脳転移を伴う非小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、（大）腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、結腸がん、膵臓がん、脳がん（神経膠芽腫を含む）、乳がん、咽頭がん、類表皮がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、食道がん、骨がん、軟部肉腫などの肉腫、及び白血病などの上皮増殖因子受容体の過剰発現及び／又は過剰活性の阻害に対して応答性であるがんを治療するための医薬の製造における、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、又は形態Ｖなど）の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、式Ａの化合物の形態ＩのＸ線粉末回折図を示し、横軸（Ｘ軸）は、回折２シータをプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、回折強度（％）をプロットする。
【図２】図２は、式Ａの化合物の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示し、横軸（Ｘ軸）は、温度（℃）をプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、熱流（ｍＷ）をプロットする。
【図３】図３は、式Ａの化合物の形態Ｉの熱重量測定（ＴＧ）プロファイルを示し、横軸（Ｘ軸）は、温度（℃）をプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、重量パーセント（％）をプロットする。
【図４】図４は、式Ａの化合物の水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶのＸ線粉末回折図を示し、横軸（Ｘ軸）は、回折２シータをプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、回折強度（％）をプロットする。
【図５】図５は、式Ａの化合物の水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示し、横軸（Ｘ軸）は、温度（℃）をプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、熱流（ｍＷ）をプロットする。
【図６】図６は、式Ａの化合物の水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの熱重量測定（ＴＧ）プロファイルを示し、横軸（Ｘ軸）は、温度（℃）をプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、重量パーセント（％）をプロットする。
【図７】図７は、式Ａの化合物の半水和物の形態ＶのＸ線粉末回折図を示し、横軸（Ｘ軸）は、回折２シータをプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、回折強度（％）をプロットする。
【図８】図８は、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示し、横軸（Ｘ軸）は、温度（℃）をプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、熱流（ｍＷ）をプロットする。
【図９】図９は、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの熱重量測定（ＴＧ）プロファイルを示し、横軸（Ｘ軸）は、温度（℃）をプロットし、縦軸（Ｙ軸）は、重量パーセント（％）をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
定義
特に断りのない限りにおいて、以下の略語又は用語は、本出願（明細書及び請求項を含む）で用いられる場合、以下で示される意味を有する。明細書及び請求項中における単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」は、特に明確な断りのない限りにおいて、複数の指示対象も含むことには留意されたい。
【００２６】
「本発明の結晶形態」の用語は、本明細書で用いられる場合、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の結晶形態である形態Ｉ、形態ＩＶ、若しくは形態Ｖ、又はこれらの混合物を意味する。「形態」、「結晶形態」、及び「多形」は、本明細書において交換可能に用いられ得る。
【００２７】
「式Ａの化合物」の用語は、本明細書で用いられる場合、以下の式Ａの化学構造を有する化合物（「化合物Ａ」としても称される）を意味し：
【００２８】
【化２】
2020520384.tif 000004
【００２９】
式中、ｎは、０．５又は１である。
【００３０】
「Ｃ１〜６アルカノール」の用語は、本明細書で用いられる場合、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する、完全飽和の直鎖状又は分岐鎖状アルキルアルコールを意味する。例としては、限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールなどが挙げられる。
【００３１】
「３個未満の炭素原子を有するハロアルカン」の用語は、本明細書で用いられる場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択される１又は複数のハロゲン原子で置換された１又は２個の炭素原子を有する完全飽和炭化水素を意味する。例としては、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
【００３２】
「約」の用語は、本明細書で用いられる場合、所与の数値からの±１０％以下の偏差を意味する。
【００３３】
「他の形態を実質的に含まない」の用語は、本明細書で用いられる場合、前記他の形態の含有量が、前記形態の総重量に基づいて、５０重量％未満、好ましくは４０重量％未満、好ましくは３０重量％未満、好ましくは２０重量％未満、好ましくは１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１重量％未満であることを意味する。
【００３４】
「溶液」の用語は、本明細書で用いられる場合、ある特定の使用のために、１又は複数の溶媒中の１又は複数の溶質の混合物を意味する。溶液は、均質混合物、さらには不溶性（溶解していない）物質を有するスラリー又は他の懸濁混合物などの不均質混合物を包含することを意図している。
【００３５】
「有機溶媒」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で開示されるある特定の使用のためのいずれかの適切な有機溶媒を意味することを広く意図している。
【００３６】
「溶解性溶媒」の用語は、本明細書で用いられる場合、適切な量、及び室温又は高温などの適切な温度、などの適切な条件下において、溶質の全体又は一部を溶解することができるいずれかの適切な有機溶媒を意味する。
【００３７】
「非溶解性溶媒（anti-dissolution solvent）」の用語は、本明細書で用いられる場合、基質が前記溶解性溶媒中よりも低い溶解度を有するいずれかの適切な有機溶媒を意味する。
【００３８】
式Ａの化合物及びその結晶形態、溶媒和物及びその結晶形態の「有効量」の用語は、ヒト、動物などであってよい個体に投与された場合に、上皮増殖因子受容体の過剰発現及び／又は過剰活性の阻害に対して応答性であるがんの進行を緩和、改善、又は停止若しくは遅延するのに有効である量を意味し、上皮増殖因子受容体の過剰発現及び／又は過剰活性の阻害に対して応答性である前記がんとしては、限定されないが、肺がん（非小細胞肺がん、脳転移を伴う非小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、（大）腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、結腸がん、膵臓がん、脳がん（神経膠芽腫を含む）、乳がん、咽頭がん、類表皮がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、食道がん、骨がん、軟部肉腫などの肉腫、及び白血病が挙げられる。「有効量」は、化合物、治療されるべき疾患の状態、治療されるべき疾患の重症度、前記個体の年齢及び健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医師の判断など、様々な因子で変動し得る。
【００３９】
「個体」又は「対象」の用語は、本明細書で用いられる場合、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、哺乳綱のいずれのメンバーをも意味し、限定されないが、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿、並びにサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む研究用動物などが挙げられる。非哺乳類の例としては、限定されないが、トリなどが挙げられる。「個体」又は「対象」の用語は、特定の年齢又は性別を示すものではない。
【００４０】
発明の詳細な記述
本発明は、化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩、及びその結晶形態、溶媒和物、及びその結晶形態を提供する。
【００４１】
本発明の結晶形態は、良好な結晶性、非吸湿性、及び良好な安定性を有する。本発明の結晶形態は、良好な再現性を有し、繰り返し可能な増幅生産を実現することが可能であり、さらに、それらは、通常の製剤中で安定であることから、製剤の製造及び疾患の治療に用いるのに好都合である。加えて、本発明の結晶形態は、高純度及び低残留溶媒であり、これは、ＩＣＨ  Ｑ３Ａなどの原薬品質要件を満たしている。
【００４２】
当業者であれば、薬局方及びその変更版に開示される試験方法、又は本技術分野における従来の方法に従って、本発明の結晶形態の上記利点を確認することができる。
【００４３】
本明細書で述べるように、本発明の結晶形態は、１又は複数の固体分析方法によって識別することができる。例えば、本発明の結晶形態は、Ｘ線粉末回折、単結晶の格子定数、フーリエ変換赤外分光法、示差走査熱量測定分析データ、及び／又は熱重量測定曲線を例とする１又は複数の方法によって識別することができる。さらに、これらの方法のうちの１つによる識別結果又は分析結果が、本発明の形態のものと一致する場合であっても、そのことは、他のいずれかの方法による結果も本発明の形態のものと一致することを意味するものではない。
【００４４】
本明細書で述べるように、新規な結晶形態は、Ｘ線粉末回折に従って識別することができる。しかし、本技術分野において、Ｘ線粉末回折図中のピーク強度及び／又は測定ピークが、例えば異なる回折試験条件及び／又は選択配向などの異なる実験条件で変動し得ることは公知である。さらに、観察される２θ値は、機器精度が異なることに起因して、約±０．２の２θの誤差を生じ得る。しかし、前記ピークの位置と比較して、前記ピークの相対強度値の方が、サンプル中の結晶サイズ、結晶配向効果、及び分析物質の純度を例とする前記試験サンプルのある特定の特性により強く依存することは公知である。したがって、約±２０％又はそれ以上での前記ピーク強度の偏差が発生し得る。しかし、実験誤差、機械誤差、選択配向などにも関わらず、当業者であれば、本明細書に提供されるＸＲＰＤデータから、本発明の形態Ｉ及び他のいずれかの結晶形態を識別するのに充分な情報を得ることができる。
【００４５】
形態Ｉ
本発明は、式Ａの化合物（式中、ｎは０．５である）の形態Ｉを提供する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉは、Ｘ線粉末回折に従って識別することができる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態ＩのＸ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．１、７．９、１２．２、１５．３、１５．９、１６．６、及び２０．４度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．１、７．９、１２．２、１５．３、１５．９、１６．６、２０．４、及び２１．７度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．１、７．９、１０．２、１１．６、１２．２、１５．３、１５．９、１６．６、１７．８、１９．６、２０．４、２１．７、及び２３．５度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．１、７．９、１０．２、１１．６、１２．２、１３．６、１５．３、１５．９、１６．６、１７．８、１８．３、１９．６、２０．４、２１．４、２１．７、２２．３、２３．５、２４．３、及び２５．１度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．１、７．９、１０．２、１１．６、１２．２、１３．２、１３．６、１４．６、１５．３、１５．９、１６．６、１７．８、１８．３、１９．６、２０．４、２１．４、２１．７、２２．３、２３．５、２４．３、２５．１、２６．２、２６．９、２７．５、及び２８．２  度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉは、図１に示される回折図を有する。実験誤差、機械誤差、選択配向などにも関わらず、当業者であれば、本明細書に提供されるＸＲＰＤデータから、式Ａの化合物の形態Ｉを識別するのに充分な情報を得ることができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって同定することができる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉは、図２に示されるＤＳＣ曲線を有する。前記ＤＳＣプロファイルにおいて、式Ａの化合物の形態Ｉの吸熱ピークは、約１９３．４〜１９７．３℃に存在する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって同定することができる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉは、図３に示されるＴＧＡ曲線を有し、形態Ｉが無水物質又は純結晶であることを示している。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の形態Ｉは、本明細書で述べるように、他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物の形態Ｉの重量含有量は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、又はさらにより低く８０％までである。さらに、式Ａの化合物の形態Ｉの前記重量含有量は、少なくとも７０％、又は少なくとも６０％である。なおさらに、式Ａの化合物の形態Ｉの前記重量含有量は、少なくとも５０％である。
【００５５】
形態Ｉの製造方法
方法Ａ
本発明は、式Ａの化合物の形態Ｉを製造する方法に関し：
（１）化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドを、適切な量の少なくとも１つの溶解性溶媒、又は水混和性有機溶媒と水とから成る適切な量の混合溶媒中でコハク酸と混合し、加熱し、撹拌して、塩を形成すること；
（２）工程（１）で得られた反応溶液を、撹拌しながら室温まで自然冷却すること；
（３）単離して、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の固体形態Ｉを得ること；
（４）工程（３）で得られた前記固体を乾燥すること、
を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、コハク酸の化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドに対するモル比は、約１：１以上である。いくつかの実施形態では、前記モル比は、約２．５：１である。いくつかの実施形態では、前記モル比は、約４：１である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、工程（１）における前記溶解性溶媒又は前記混合溶媒の体積（ｍＬ）の化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドの重量（ｇ）に対する比は、１０ｍＬ／ｇ、１５ｍＬ／ｇ、１５０ｍＬ／ｇなど、約１０ｍＬ／ｇ（体積／重量比）以上である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、前記溶解性溶媒は、Ｃ１〜６アルカノール、テトラヒドロフラン、３個未満の炭素原子を有するハロアルカン、アセトン、ブタノン、及びアセトニトリルから選択される。いくつかの実施形態では、前記溶解性溶媒は、エタノール及びテトラヒドロフランから選択される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積パーセントは、約９５％未満である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、アセトン、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、テトラヒドロフラン、及びアセトニトリルから選択される。いくつかの実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、エタノールから選択され、前記混合溶媒中のエタノールの体積パーセントは、約５０％以上である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、前記水混和性有機溶媒及び水は、適切な比で混合される。いくつかの実施形態では、前記水混和性有機溶媒の水に対する体積比は、約１３：１であり、エタノール／水（体積／体積で約１３：１）などである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、工程（１）における加熱温度は、前記溶媒系の沸点以下であり、約５０℃、約６０℃、及び約８０℃などである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、工程（２）における撹拌時間は、１２〜１００時間の範囲内であってよく、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間などである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、工程（４）における乾燥温度及び乾燥時間は、前記固体が充分に乾燥され、所望される結晶特性が維持されるように、適切であるべきである。いくつかの実施形態では、前記乾燥温度は、４０℃である。
【００６５】
方法Ｂ
本発明は、式Ａの化合物の形態Ｉを製造するさらなる方法を提供し：
（１）化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド及びコハク酸塩を、適切な量の少なくとも１つの溶解性溶媒、又は水混和性有機溶媒と水とから成る適切な量の混合溶媒に添加し、反応させて塩を形成し、それによって第一の溶液を得ること；
（２）少なくとも１つの非溶解性溶媒を前記第一の溶液に添加して、第二の溶液を得ること；
（３）単離して、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の固体形態Ｉを得ること；
（４）工程（３）で得られた前記固体を乾燥すること、
を含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、前記溶解性溶媒は、メタノール及びジクロロメタンのうちの１又は複数から選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、アセトン及びｉ−プロパノールから選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、前記水混和性有機溶媒及び水は、適切な比で混合される。いくつかの実施形態では、前記水混和性有機溶媒の水に対する体積比は、約２５：１〜３：１の範囲内であり、ｉ−プロパノール／水（体積／体積で約８．３：１）、アセトン／水（体積／体積で約３．３：１）などである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、前記非溶解性溶媒は、酢酸エチル、アセトン、及びｉ−プロパノールから選択される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、前記溶解性溶媒又は前記混合溶媒の前記非溶解性溶媒に対する体積比は、約１：２〜約２：１の範囲内であり、１：１、１：２、１．３：１などである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、前記工程（１）において、撹拌及び加熱の両方が適用される。前記加熱温度は、前記溶媒系の沸点以下であり、約４０℃、約６０℃、及び約８０℃などである。
【００７２】
水とアセトニトリルとの溶媒和物
本発明は、さらに、式Ａの化合物（式中、ｎは１）の水とアセトニトリルとの溶媒和物を提供する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物（式中、ｎは１）の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物は、２．５分子の水及び０．３分子のアセトニトリルを含有する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物（式中、ｎは１）の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物（２．５分子の水及び０．３分子のアセトニトリルを含有）は、形態ＩＶである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶは、Ｘ線粉末回折によって同定することができる。形態ＩＶのＸ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、５．４、８．５、１２．２、１４．５、及び１５．３度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、５．４、８．５、９．６、１２．２、１４．５、１５．３、１７．５、１９．１、２２．８、及び２７．１度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、５．４、７．３、８．５、９．６、１１．９、１２．２、１３．７、１４．５、１５．３、１７．５、１８．５、１９．１、２０．６、２２．８、及び２７．１度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、５．４、７．３、８．５、９．６、１１．９、１２．２、１３．７、１４．５、１５．３、１７．５、１８．５、１９．１、２０．６、２０．９、２１．９、２２．８、２４．１、２６．６、２７．１、２７．４、及び２７．８度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶは、図４に示される回折図を有する。実験誤差、機械誤差、選択配向などにも関わらず、当業者であれば、本明細書に提供されるＸＲＰＤデータから、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶを識別するのに充分な情報を得ることができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって同定することができる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶは、図５に示されるＤＳＣ曲線を有する。前記ＤＳＣプロファイルにおいて、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの吸熱ピークは、約７０．６〜８１．４℃に存在する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって同定することができる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶは、図６に示されるＴＧＡ曲線を有し、形態ＩＶが、水とアセトニトリルとの溶媒和物であることを示している（２．５分子の水及び０．３分子のアセトニトリルを含有）。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶは、本明細書で述べるように、他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの重量含有量は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、又はさらにより低く８０％までである。さらに、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの前記重量含有量は、少なくとも７０％、又は少なくとも６０％である。なおさらに、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶの前記重量含有量は、少なくとも５０％である。
【００８３】
形態ＩＶの製造方法
本発明は、式Ａの化合物の前記水とアセトニトリルとの溶媒和物の形態ＩＶを製造する方法を提供し：
（１）化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド及びコハク酸を、適切な量のアセトニトリル及び水の混合溶媒に添加し、反応させて塩を形成し、それによって透明な溶液を得ること；
（２）工程（１）で得られた前記溶液にアセトニトリルを添加すること；
（３）工程（２）で得られた懸濁液を撹拌すること；
（４）単離して、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドコハク酸塩の前記固体形態ＩＶを得ること；
（５）工程（４）で得られた前記固体を乾燥すること、
を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、前記コハク酸の化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドに対するモル比は、約２：１以上である。いくつかの実施形態では、前記モル比は、約２：１である。いくつかの実施形態では、前記モル比は、約２．５：１である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、工程（１）で用いられるアセトニトリルの水に対する体積比は、約２：１である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、工程（２）で用いられる前記アセトニトリルの体積（ｍＬ）の化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドの重量（ｇ）に対する比は、約２０ｍＬ／ｇ（体積／重量比）以上である。
【００８７】
本明細書で述べるように、撹拌温度は、前記溶媒系の沸点未満であり、室温及び約４０℃などである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、工程（３）における前記懸濁液の撹拌時間は、１２〜１００時間の範囲内であってよく、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間などである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、工程（５）における乾燥温度及び乾燥時間は、前記固体が充分に乾燥され、所望される結晶特性が維持されるように、適切であるべきである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、工程（５）において、前記乾燥温度は、室温であり、前記乾燥時間は、４時間である。
【００９１】
半水和物
本発明は、さらに、式Ａの化合物（式中、ｎは１である）の水和物を提供する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物（式中、ｎは１である）の水和物は、半水和物である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物（式中、ｎは１である）の半水和物は、形態Ｖである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖは、Ｘ線粉末回折によって同定することができる。形態ＶのＸ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．０、８．９、９．６、及び１４．５度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．０、８．９、９．６、１４．５、１９．２、２０．２、及び２２．５度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．０、８．９、９．６、１２．０、１４．５、１６．２、１７．５、１９．２、２０．２、２２．５、及び２７．８度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの前記Ｘ線粉末回折に特徴的な回折角（２θ）は、６．０、８．９、９．６、１２．０、１４．５、１５．６、１６．２、１７．５、１９．２、２０．２、２２．５、２３．９、２７．２、及び２７．８度を含み、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖは、図７に示される回折図を有する。実験誤差、機械誤差、選択配向などにも関わらず、当業者であれば、本明細書に提供されるＸＲＰＤデータから、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖを識別するのに充分な情報を得ることができる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって同定することができる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖは、図８に示されるＤＳＣ曲線を有する。前記ＤＳＣサーモグラムにおいて、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの吸熱ピークは、約７７．４〜８５．８℃、約１４７．０〜１５３．９℃、及び約１６５．１〜１７３．４℃に存在する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって同定することができる。いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖは、図９に示されるＴＧＡ曲線を有し、形態Ｖが半水和物であることを示している。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖは、本明細書で述べるように、他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの重量含有量は、少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、又はさらにより低く８０％までである。さらに、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの前記重量含有量は、少なくとも７０％、又は少なくとも６０％である。なおさらに、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖの前記重量含有量は、少なくとも５０％である。
【０１０２】
形態Ｖの製造方法
本発明は、式Ａの化合物の半水和物の形態Ｖを製造する方法を提供し：式Ａの化合物の形態ＩＶのサンプルを、例えば真空ロータリー乾燥を介して、真空下、６０℃で乾燥することによって、形態Ｖを得ることを含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、乾燥時間は、５分間〜２時間の範囲内であってよい。いくつかの実施形態では、乾燥時間は、５分間である。いくつかの実施形態では、乾燥時間は、２時間である。
【０１０４】
式Ａの化合物又はその溶媒和物の前記結晶形態を製造する上記方法における各実施形態の特徴は、任意に組み合わされてよい。そのような任意の組み合わせから得られる各実施形態は、そのような任意の組み合わせから得られるこれらの実施形態が具体的に及び個別に本明細書に列挙されているかのごとく、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０５】
医薬組成物及び治療方法
式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）は、がんなどの疾患の治療に有用である。前記がんは、原発がん及び転移がんの両方を含む。前記がんとしては、限定されないが、肺がん（非小細胞肺がん、脳転移を伴う非小細胞肺がんを含む）、頭頸部がん、（大）腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、結腸がん、膵臓がん、脳がん（神経膠芽腫を含む）、乳がん、咽頭がん、類表皮がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、食道がん、骨がん、軟部肉腫などの肉腫、及び白血病が挙げられる。
【０１０６】
本発明は、上皮増殖因子受容体の過剰発現及び／又は過剰活性の阻害に対して応答性であるがんを治療する方法を提供し、式Ａの化合物、又は、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は形態Ｉ、形態ＩＶ、若しくは形態Ｖなどの式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態の１又は複数、から成る活性医薬成分を投与することを含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、前記治療方法は、がんなど、上皮増殖因子受容体の過剰発現及び／又は過剰活性の阻害に対して応答性である少なくとも１つの疾患に向けられる。本発明の医薬組成物の有効量が、それを必要とする対象に投与され、前記医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、及び式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、又は形態Ｖなど）の１又は複数を含む。
【０１０８】
式Ａの化合物、又は式Ａの化合物の前記結晶形態、又は式Ａの化合物の前記溶媒和物、又はその前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、又は形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分の、所望される生物学的効果を実現するための投与量は、意図する使用、投与経路、及び患者の臨床状態を例とするいくつかの因子に依存し得る。１日量は、例えば、０．０１ｍｇ／日〜３ｇ／日の範囲内（０．０５ｍｇ／日〜２ｇ／日、さらには１００ｍｇ／日〜１ｇ／日など）であり得る。経口投与することができる単位用量製剤としては、例えば、錠剤又はカプセル剤が挙げられる。
【０１０９】
上述の病状の治療法において、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分は、そのまま投与されてよいが、典型的には、１又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤された医薬組成物の形態で投与され得る。
【０１１０】
代表的な担体又は賦形剤は、前記組成物の他の成分と適合性であるべきであり、患者の健康に対して有害な影響を有しない。担体又は賦形剤は、固体、又は液体、又はその両方であってよく、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び／又は形態Ｖなど）と共に、０．０５重量％〜９５重量％の式Ａの化合物を含有してよい医薬組成物又は単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤）に製剤されてよい。本明細書で述べる医薬組成物は、医薬的に許容される担体及び／又は賦形剤及び希釈剤と混合することを含む方法など、公知の製薬方法によって製造することができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分は、甘味剤、香味剤、着色剤、染料、及び乳化剤から選択されてよい、担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤などの少なくとも１つの成分と組み合わされてよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）の変換は、前記１又は複数の医薬的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤と共に製剤される場合、発生しない。他の実施形態では、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、又は形態Ｖなど）は、前記１又は複数の医薬的に許容される担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤と共に製剤される場合、全体として又は部分的に、非固体形態を含む１又は複数の他の形態に変換され得る。いくつかの実施形態では、形態Ｉ又は本明細書で述べる他の形態は、医薬組成物に製剤される場合、溶解されてよい。したがって、そのような「溶解される」場合、形態Ｉ又は他の形態は、前記医薬組成物中においてそれらの対応する結晶形態ではもはや存在しない。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分は、適切な剤形に製剤される。
【０１１４】
本明細書で述べる医薬組成物は、経口及び経口的（例えば舌下）投与に適する剤形であってよい。適切な投与モードは、各個別のケースの病状及び治療されるべき病状の重症度だけでなく、前記医薬組成物の製造に用いられる式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記活性医薬成分の特定の形態の性質にも依存し得る。
【０１１５】
式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分から製造される経口投与に適する医薬組成物は、各々が本明細書で述べる前記少なくとも１つの活性医薬成分の定められた量で製造されるカプセル剤、カシェ剤、及びサッカブル錠（suckable tablets）を含む錠剤などの単位剤形の形態であってよく、さらには、粉末、顆粒、溶液、水性若しくは非水性液体中の懸濁液、並びに水中油型及び油中水型エマルジョンから選択される形態であってもよい。これらの組成物は、既に述べたように、適切な医薬製剤法のいずれによって製造されてもよく、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分と、担体及び／又は賦形剤及び／又は希釈剤（１又は複数の添加成分から成っていてもよい）とを接触させる工程を含む方法などである。前記組成物は、一般的に、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分を、液体又は微細に粉砕された固体である担体と均一及び均質に混合することによって製造されてよく、その後、製品が成形されてよい。
【０１１６】
式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分は、１又は複数の他の活性成分と組み合わせて投与されてもよい（相乗療法の場合など）。組み合わせとして投与される場合、前記活性成分は、同じ又は異なる投与経路を通して同時に又は異なる時間に順次に（いずれかの順番で順に投与されるなど）投与される別々の組成物として製剤されてよい、又は前記活性成分は、同じ医薬組成物として投与されてよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分は、がんなどの上皮増殖因子受容体の過剰発現及び／又は過剰活性の阻害に対して応答性である疾患の治療のためを例とする公知の治療効果を有する１又は複数の他の活性成分と組み合わせて投与されてよい。
【０１１８】
本明細書で述べるように、「組み合わせ」の語句は、抗悪性腫瘍法における組み合わせた使用など、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される前記少なくとも１つの活性医薬成分の、１又は複数の他の活性成分と組み合わせての使用を定める。本明細書で用いられる場合、「抗悪性腫瘍法」の用語は、前記がんを治療することを目的とするいずれの方法をも意味する。抗悪性腫瘍法の例としては、限定されないが、放射線療法、免疫療法、ＤＮＡ損傷化学療法、及び細胞複製を阻害する化学療法が挙げられる。
【０１１９】
ＤＮＡ損傷化学療法剤としては、限定されないが、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例：イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びこれらの類似体又は代謝物、並びにアドリアシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例：エトポシド、テニポシド、及びダウノルビシン）；アルキル化剤（例：メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシン、及びシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例：シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター及びフリーラジカル発生剤；並びにヌクレオシド模倣剤（例：５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素）が挙げられる。
【０１２０】
細胞複製を阻害する化学療法剤としては、限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連する類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連する類似体；サリドマイド及び関連する類似体（例：ＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例：イマチニブメシレート、フルクインチニブ（fruquintinib）、サボリチニブ（savolitinib）、及びゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例：ボルテゾミブ）；ＩカッパＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ−カッパＢ阻害剤；がんで過剰発現されるタンパク質と結合し、それによって細胞複製を下方制御する抗体（例：リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ）；並びにがんで上方制御、過剰発現、又は活性化されることが公知であり、その阻害によって細胞複製を下方制御することができるタンパク質又は酵素の他の阻害剤が挙げられる。
【０１２１】
したがって、本明細書で述べる方法は、一連の投与に限定されず、前記１又は複数の他の活性成分が、前記少なくとも１つの活性医薬成分の投与と同時に、その前に、又はその後に投与されてよい。上記で述べる組み合わせ中の前記少なくとも１つの活性医薬成分は、式Ａの化合物若しくはその溶媒和物、又は式Ａの化合物若しくはその溶媒和物の前記結晶形態（形態Ｉ、形態ＩＶ、及び形態Ｖなど）から選択される。
【０１２２】
限定されない例を以下に示す。
【実施例】
【０１２３】
実験
前記例で用いた原料である化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミドは、中国特許第１０１６１９０４３（Ａ）号に従って製造した。
【０１２４】
本開示で用いた中間体以外のすべての試薬は、市販されている。前記試薬を除くすべての化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１６．０によって作成した。
【０１２５】
特に断りのない限り、Ｘ線粉末回折図は、Ｇｅｒｍａｎｙ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ  Ｘ線回折計（ターゲット：Ｃｕ；電圧：４０ｋＶ；電流：４０ｍＡ；スキャン速度：４度／分；ステップサイズ：０．０２°；スキャン範囲：３°〜４５°）を用いて得た。
【０１２６】
示差走査熱量測定は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７（パージガス：窒素；流速：５０ｍＬ・分−１；昇温速度：５〜１０℃／分；温度範囲：２５℃〜２００℃）で行った。サンプルは、酸化アルミニウムパン（pricked aluminum pans）に入れて測定した。温度校正には、インジウムを用いた。
【０１２７】
熱重量（ＴＧ）分析は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＡ７（パージガス：窒素；流速：５０ｍＬ・分−１；昇温速度：１０℃／分）を用いて行った。
【０１２８】
例１  式Ａの化合物の形態Ｉの製造
４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（６０ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を、還流下、１５０倍（体積／重量比）のテトラヒドロフラン（９Ｌ）に溶解した。次に、得られた溶液を５０℃に冷却し、コハク酸（６５．８ｇ、０．５５７ｍｏｌ、４当量）を一度に添加した。次に、得られた混合溶液を、撹拌しながら自然冷却させた。約２８℃で白色の沈澱が現れた。さらに１８時間撹拌後、前記白色固体をろ取し、４０℃で真空乾燥した。５６．７ｇの粉末サンプルを得た（収率８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１２９】
前記得られた粉末サンプルは、式Ａの化合物の形態Ｉであり、そのＸ線粉末回折図を、図１に示す。前記図から選択したピーク（２θ）は、以下の値：６．１、７．９、１０．２、１１．６、１２．２、１３．６、１５．３、１５．９、１６．６、１７．８、１９．６、２０．４、２１．４、２１．７、２２．３、２３．５、２４．３、及び２５．１度、を有し、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有しており、特徴的なピーク（２θ）は、６．１、７．９、１２．２、１５．３、１５．９、１６．６、及び２０．４度にある。ＤＳＣの結果を図２に示し、これは、形態Ｉの融点範囲が、約１９３．４〜１９７．３℃であることを示している。
【０１３０】
例２  式Ａの化合物の形態Ｉの製造
コハク酸（３．５ｇ）を、ｉ−プロパノール（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）との混合溶媒に、撹拌しながら溶解した。次に、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（５ｇ）を添加し、加熱及び撹拌下で溶解した。前記溶液をろ過した。次に、追加のｉ−プロパノール（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０．５時間撹拌し、次に室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体をろ取し、乾燥して、５．４５ｇの固体生成物を得た（収率９５．８％）。測定後、得られたサンプルのＸ線粉末回折図は、例１で得た式Ａの化合物の形態Ｉと一致している。
【０１３１】
例３  式Ａの化合物の形態Ｉの製造
４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（２．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）を、メタノールとジクロロメタンとの（３：９）混合溶媒２１．５ｍＬに撹拌しながら溶解した。コハク酸（０．５９ｇ、５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶解し、次にこの酸溶液を、上記の遊離塩基溶液に一度に添加した。次に、３２ｍＬの酢酸エチルを、前記混合溶液に撹拌しながら添加した。５時間の撹拌後、白色の沈澱をろ取し、乾燥して、２．２４ｇの固体を得た（収率９１．６％）。測定後、得られたサンプルのＸ線粉末回折図は、例１で得た式Ａの化合物の形態Ｉと一致している。
【０１３２】
例４  式Ａの化合物の形態Ｉの製造
４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（１．３ｇ）を、エタノール（１３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒に添加し、８０℃に加熱して溶解した。前記溶液に、コハク酸（０．９ｇ）を添加した。得られた溶液を、８０℃でさらに１時間撹拌し、次に撹拌しながら室温まで冷却した。沈澱をろ取し、乾燥して、０．９５ｇの固体生成物を得た（収率６４．３％）。測定後、得られたサンプルのＸ線粉末回折図は、例１で得た式Ａの化合物の形態Ｉと一致している。
【０１３３】
例５  式Ａの化合物の形態Ｉの製造
４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（１．３ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）と混合し、加熱して還流した。次に、前記混合物にコハク酸（０．９ｇ）を添加し、還流下で撹拌を２時間継続した。次に、この反応物を、撹拌しながら室温まで冷却した。沈澱をろ取し、乾燥して、１．２３ｇの固体生成物を得た（収率８３．１％）。測定後、得られたサンプルのＸ線粉末回折図は、例１で得た式Ａの化合物の形態Ｉと一致している。
【０１３４】
例６  式Ａの化合物の形態Ｉの製造
コハク酸（１．４ｇ）を、アセトン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（２ｇ）を前記溶液に添加し、撹拌して溶解した。前記溶液をろ過し、次に、得られた透明な溶液にアセトン（５０ｍＬ）を添加した。撹拌を２時間継続した。沈澱をろ取し、真空乾燥して、１．２ｇの固体生成物を得た（収率５２．６％）。測定後、得られたサンプルのＸ線粉末回折図は、例１で得た式Ａの化合物の形態Ｉと一致している。
【０１３５】
例７  式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
コハク酸（７．０１ｇ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。次に、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（１０．０１ｇ）をゆっくり添加し、撹拌して、透明な溶液を得た。次に、アセトニトリル（２４０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。沈澱をろ取し、室温で４時間真空乾燥した。１１．６ｇの固体サンプルを、収率８３．３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３６】
前記得られた粉末サンプルは、式Ａの化合物の形態ＩＶであり、そのＸ線粉末回折図を、図４に示す。前記図から選択したピーク（２θ）は、以下の値：５．４、７．３、８．５、９．６、１１．９、１２．２、１３．７、１４．５、１５．３、１７．５、１８．５、１９．１、２０．６、２０．９、２１．９、２２．８、２４．１、２６．６、２７．１、２７．４、及び２７．８度、を有し、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有しており、特徴的なピーク（２θ）は、５．４、８．５、１２．２、１４．５、及び１５．３度にある。ＤＳＣの結果を図５に示し、これは、形態ＩＶの融点範囲が、約７０．６〜８１．４℃であることを示している。
【０１３７】
例８  式Ａの化合物の形態ＩＶの製造
コハク酸（０．５５ｇ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）との混合溶媒に溶解した。次に、４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド（１ｇ）をゆっくり添加し、撹拌して、透明な溶液を得た。次に、アセトニトリル（２４ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。沈澱をろ取し、室温で４時間真空乾燥して、１．１ｇの固体サンプルを得た（収率８２％）。測定後、前記得られたサンプルのＸ線粉末回折図は、例７で得た式Ａの化合物の形態ＩＶと一致している。
【０１３８】
例９  式Ａの化合物の形態Ｖの製造
式Ａの化合物の形態ＩＶの前記サンプル（１５０ｍｇ）を、真空ロータリー乾燥によって６０℃で５分間乾燥した。１３０ｍｇの固体サンプルを、収率８６．６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ  ８．５３−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３９】
前記得られた粉末サンプルは、式Ａの化合物の形態Ｖであり、そのＸ線粉末回折図を、図７に示す。前記図から選択したピーク（２θ）は、以下の値：６．０、８．９、９．６、１２．０、１４．５、１５．６、１６．２、１７．５、１９．２、２０．２、２２．５、２３．９、２７．２、及び２７．８度、を有し、前記測定された２θ値の各々は、約±０．２度（２θ）の誤差を有しており、特徴的なピーク（２θ）は、６．０、８．９、９．６、及び１４．５度にある。ＤＳＣの結果を図８に示し、これは、形態Ｖの吸熱ピークが、約７７．４〜８５．８℃、約１４７．０〜１５３．９℃、及び約１６５．１〜１７３．４℃にあることを示している。
【０１４０】
例１０  式Ａの化合物の形態Ｖの製造
式Ａの化合物の形態ＩＶの前記サンプル（２００ｍｇ）を、真空ロータリー乾燥によって６０℃で２時間乾燥した。１７５ｍｇの固体サンプルを、収率８７．５％で得た。測定後、前記得られたサンプルのＸ線粉末回折図は、例９で得た式Ａの化合物の形態Ｖと一致している。
【０１４１】
例１１  高温、高湿度、及び照射条件下での形態Ｉの安定性：
特定方法：式Ａの化合物の形態Ｉの試験サンプルを、培養皿上に置き、カバーをせずに清浄な密封容器中に入れた。前記容器を、それぞれ、６０℃の温度及び４５００ｌｘ±５００ｌｘの照射下に１０日間置いた；又は前記容器を、それぞれ、２５℃の温度及び９２．５±５％の相対湿度下、並びに４０℃の温度及び７５％±５％の相対湿度下に２週間置いた。次に、サンプリングし、前記サンプルの純度（ＨＰＬＣ分析を用いる）及び結晶形態（Ｘ線粉末回折分析を用いる）を調べた。調べた結果を比較し、表１及び表２に示した。
【０１４２】
【表１】
2020520384.tif 000005
【０１４３】
【表２】
2020520384.tif 000006
【０１４４】
結論：表１及び表２のデータは、形態Ｉの化学的純度及び結晶形態が、高温及び照射条件下に１０日間置いた後、及び高湿度条件下に２週間置いた後に変化しないことを実証しており、形態Ｉが安定であることを示している。
【０１４５】
例１２  形態Ｉの吸湿性
特定方法：形態Ｉの試験サンプルを秤量し、培養皿上に置き、カバーをせずに、９２．５％の相対湿度の清浄な密封容器中に入れた。次に、前記容器を室温に１０日間置いた。次に、１０日間置いた後に、サンプリングし、前記サンプルを秤量し、前記試験前のサンプルの重量と比較した。それによって、前記サンプルの吸湿性による重量増加のパーセントを算出した。結晶形態についても調べた（Ｘ線粉末回折分析を用いる）。結果を表３に示す。
【０１４６】
【表３】
2020520384.tif 000007
【０１４７】
結論：前記表中のデータは、高湿度条件下に１０日間置いた後の形態Ｉの吸湿性による重量増加が、僅かに０．０１％である、すなわち、形態Ｉが非吸湿性であること、前記結晶形態が、前記条件下に置いている間に変化しない、すなわち、形態Ｉが安定であること、を実証している。
【０１４８】
例１３  形態Ｉの溶解性試験
特定方法：式Ａの化合物の形態Ｉサンプル及びその遊離塩基（化合物４−エチル−Ｎ−（４−（（３−エチニルフェニル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシアミド）の過剰量を、異なる溶解媒体中にそれぞれ懸濁させ、一定温度での振とう下、２４時間飽和させ、次にろ過した。ろ液を用いて、前記サンプルの溶解度を特定した。結果を表４に示した。異なるｐＨの緩衝液、模擬胃液、及び模擬腸液は、米国薬局方に従って調製した（ＵＳＰ４０−ＮＦ３５）。
【０１４９】
【表４】
2020520384.tif 000008
【０１５０】
結論：前記表中のデータは、式Ａの化合物の溶解度が、その遊離塩基の溶解度よりも非常に高いことを実証している。
【０１５１】
本明細書で述べる例及び実施形態が、単なる説明の目的のためであること、並びにこれらを考慮した様々な改善又は改変が、当業者に提案され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の請求項の範囲に含まれることは理解されたい。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる点において参照により本明細書に援用される。
【図１】
2020520384.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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