(57)【要約】２つ以上の大環状基を有する大環状化合物および化合物、鉄配位大環状化合物、および２つ以上の大環状基を有する鉄配位化合物が提供される。鉄は高スピン鉄（III）である。鉄配位化合物は（例えば、生物学的に関連するｐＨ、例えば、６．５〜７．５のｐＨで、標準水素電極に対して）負の酸化還元電位を示し得る。化合物は、ＭＲＩ造影剤として使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大環状錯体であって次を含む：
９〜１５個の原子を含む大環状コア、前記大環状コアにおいて、前記原子の少なくとも１つがＮ原子であり、少なくとも２つの炭素原子が、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子からなる群から選択されるヘテロ原子を分離し、また、以下のペンダント基の１つ以上が前記大環状コア上の置換基であり：
2020520998.tif 000051
またはこれらの脱プロトン化アナログまたはこれらの立体異性体、
ここで、Ｑ１、Ｑ２はそれぞれ独立にＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＣＯ２Ｇ４であり、Ｇ４はＨ、Ｃ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基、またはＰＥＧ基であり（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ、ここでｎ＝１−２）、Ｑ３はＨ、Ｃ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基、またはＰＥＧ基であり（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ、ここでｎ＝１−１２、Ｑ４およびＱ５はそれぞれ独立にＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、または直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基であり、ＡはＣ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換のアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基、またはアミノ酸、および、
前記大環状コアおよび／または前記大環状化合物の置換基である少なくとも１つのペンダント基に錯化する高スピンＦｅ（III）カチオン、あるいは
それらの塩、部分塩、水和物、多形体、またはそれらの立体異性体、
ここで前記大環状化合物は、ｐＨ６．５〜７．５の水性媒体中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して０未満の酸化還元電位を示す。
【請求項２】
前記１つ以上のペンダント基の少なくとも１つまたは全てが、前記大環状コア上のＮに共有結合している、請求項１に記載の大環状錯体。
【請求項３】
前記大環状錯体が少なくとも１つの開放配位部位を有する、請求項１に記載の大環状錯体。
【請求項４】
前記大環状錯体が、前記高スピンＦｅ（III）カチオンに錯化された少なくとも１つの水または少なくとも１つの水酸化物を有する、請求項１に記載の大環状錯体。
【請求項５】
前記ペンダント基の少なくとも１つが、ベンジル位または前記ペンダント基のヘテロ原子を導くアルキル基の任意の炭素で置換されている、請求項１に記載の大環状錯体。
【請求項６】
前記大環状コアが、サイクレン（cyclen）部分、シクラム（cyclam）部分、またはＴＡＣＮ部分である、請求項１に記載の大環状錯体。
【請求項７】
前記大環状錯体が、ＴＡＣＮ部分および少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）のアニオン性ペンダント基を含む、請求項１に記載の大環状錯体。
【請求項８】
前記アニオン性ペンダントが、カルボキシレートペンダント、イミダゾレートペンダント、ピラゾレートペンダント、アルコキシドペンダント、およびフェノキシドペンダントから個々に選択される、請求項７に記載の大環状錯体。
【請求項９】
前記大環状錯体が、配位ペンダント基または非配位ペンダント基をさらに含む、請求項８に記載の大環状錯体。
【請求項１０】
請求項１に記載の大環状錯体であって、前記大環状コアが次の構造の１つを有する：
2020520998.tif 000052
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＮであり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれ独立にＯまたはＳであり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立にＮを含むペンダントドナーであり、ここでＮは孤立電子対、またはＯを含むペンダントドナーを有し、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有し；ｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４は、それぞれ独立に０、１、または２であり；ｎ１、ｎ２、ｎ３、およびｎ４はそれぞれ独立に１または２であり；またＲ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換アルキル基であり、ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３はペンダントドナーによって置換されておらず、ここでアルキル−Ｙ１、アルキル−Ｙ２、アルキル−Ｙ３および／またはアルキル−Ｙ４のアルキルセグメントは任意的にそれぞれ独立して置換または非置換である。
【請求項１１】
請求項１に記載の大環状錯体であって、前記大環状コアが次の構造を有する：
2020520998.tif 000053
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールまたは置換または非置換のアルキル基であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ペンダントドナーによって置換されておらず；かつ
前記大環状コアが構造Ｉを有する場合、Ｚ１はＨであり、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してペンダント基であり；
前記大環状コアが構造II、III、VII、VIII、IXまたはXVを有する場合、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してペンダント基であり；
前記大環状コアが構造VI、XIまたはXIVを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してペンダント基であり；
前記大環状コアが構造XVIを有する場合、Ｚ１はペンダント基であり；
前記大環状コアが構造IVを有する場合、Ｚ４はペンダント基であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＨまたはペンダント基であって、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の多くとも２つがＨであり；
前記大環状コアが構造Ｖを有する場合、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＨまたはペンダント基であり、Ｚ３がペンダント基であり；
前記大環状コアが構造Ｘを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してペンダント基であり、Ｚ２はＨまたはペンダント基であり；
前記大環状コアが構造XIIを有する場合、Ｚ４はペンダント基であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＨまたはペンダント基であって、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の多くとも２つがＨであり；
前記大環状コアが構造XIIIを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してペンダント基であり、Ｚ２はＨまたはペンダント基であり；
全ての構造Ｉ〜XVIについて、適用可能な場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の各々は互いに独立して選択される。
【請求項１２】
請求項１に記載の大環状錯体であって、前記大環状コアが次の構造を有する：
2020520998.tif 000054
2020520998.tif 000055
2020520998.tif 000056
【請求項１３】
請求項１に記載の大環状錯体であって、前記大環状錯体が次の構造の１つを有する：
2020520998.tif 000057
2020520998.tif 000058
【請求項１４】
リンカー基、あるいは、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、またはペプチドに共有結合した１つ以上のペンダント大環状錯体基を含むポリマー、デンドリマー、タンパク質、またはペプチド、に共有結合した１以上の大環状錯体基を含み、
個々の大環状錯体基の各々は請求項１の大環状錯体に由来する、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物またはポリマーであって、前記化合物は次の構造を有する：
2020520998.tif 000059
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物またはポリマーであって、前記ポリマーは次の構造を有する：
2020520998.tif 000060
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１つ以上の大環状化合物および／または請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、ヒト血清アルブミンおよび／またはメグルミンをさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
細胞、器官、血管系、または組織の少なくとも一部のイメージを取得する方法であって、以下を含む：
前記細胞、器官、血管系、または組織を、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１つ以上の大環状化合物および／または請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物と接触させること、および、
前記細胞、器官、血管系、または組織の少なくとも一部をイメージングして、細胞、器官、血管系、または組織の一部のイメージを取得すること、
ここで、前記イメージは磁気共鳴の使用によって取得される。
【請求項２０】
前記細胞、器官、血管系、または組織が個体の一部である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記イメージが磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を用いて取得される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記大環状化合物および／または化合物が、Ｔ１剤または複数のＴ１剤である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願とのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は２０１７年５月１９日に出願された米国仮出願第６２／５０８，５４８号の優先権を主張し、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［連邦支援研究に関する表明］
本発明は、国立科学財団（National Science Foundation）から授与されたグラント番号ＣＨＥ１３１０３７４および国立衛生研究所（National Institutes of Health）から授与されたＥＢ０２５３６９に基づく政府の支援によってなされた。政府はこの発明に対して特定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本開示は一般に、鉄（III）大環状化合物に関する。より詳細には、本開示はＭＲＩ造影剤として使用されうる鉄（III）大環状化合物に関する。
【背景技術】
【０００４】
ほぼすべての臨床的に使用される造影剤はガドリニウム（３価Ｇｄ（III）としてのＧｄ）を含有するが、米国の人口におけるかなりの割合の患者（約１０％）は、長期暴露から生じる毒性のために、Ｇｄ（III）造影剤を与えられることに関して危険性を有すると考えられる。さらに、Ｇｄ（III）ベースのＭＲＩ造影剤が、全ての患者の脳、骨および皮膚へのＧｄ（III）の沈着を導いているという新たな懸念がある。Ｇｄ（III）造影剤の代替物には、高スピンＦｅ（III）錯体などの生物学的に関連する遷移金属イオンが含まれる。
【０００５】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）における別のアプローチは、内因性金属イオンとして鉄を利用する造影剤の開発である。３価鉄としてＦｅ（III）を含有する造影剤は、Ｇｄ（III）を許容できない患者にとって問題となるＧｄ（III）造影剤の代替物を提供する。現在までに報告されているほとんどのＦｅ（III）ＭＲＩ造影剤は、単純な直鎖型キレート剤を含有する。３つの一般的に使用されるタイプの錯体がある。最もよく研究されているのは、ＥＨＢＧ（ＮＮ’ーエチレンビス［（２ーヒドロキシベンジル）グリシン）のような、フェノールおよびカルボキシレートペンダントの組合せを有するエチレンジアミン骨格を含有するものである。第２のタイプは、ＥＤＴＡのＦｅ（III）錯体などのポリアミノカルボキシレート配位子を含む。第３のタイプは、微生物シデロフォア、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）を含む。これらの錯体の全ては、交換可能な水配位子の欠如、ＲＯＳ生成の影響を受けやすい還元電位、および／または合成修飾の困難性を含む欠点を有する。また、Ｆｅ（III）錯体の水溶液の化学的性質は、水酸化物および架橋酸化物配位子との不溶性錯体の形成によって支配される。Ｆｅ（III）を安定化させるために酸化還元電位を変化させることによるＲＯＳの生成に対して効果を持つ触媒ではなく、水溶性で望ましいＴ１緩和剤である、Ｆｅ（III）錯体の発展が期待されている。
【０００６】
少なくとも前述のことに基づいて、改善された特性を有するＦｅ（III）ＭＲＩ造影剤のための、当該技術分野における未だ満たされていないニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００７】
高スピンＦｅ（III）錯体が、Ｔ１ＭＲＩ造影剤として開発された。高スピンＦｅ（III）は、ＭＲＩ造影のために水のプロトンのＴ１緩和時間を短縮することができる、好ましい常磁性を有する。
【０００８】
Ｔ１ＭＲＩ造影剤として使用するための高スピンＦｅ（III）配位錯体が開示される。開示されたＦｅ（III）Ｔ１ＭＲＩ造影剤は、スピンおよび酸化状態、また、水および生物学的媒体における安定性および溶解性を制御するための大環状配位子を含む。Ｆｅ（III）錯体は、Ｔ２造影剤としても使用されうる。
【０００９】
本開示の目的は、大環状化合物、Ｆｅ（III）大環状錯体、化合物、ならびにそれらを製造および使用する組成物および方法を提供することである。様々な例において、本開示の大環状錯体および組成物は、ＭＲＩ造影剤として使用される。
【００１０】
本開示は、ｉ）配位子ドナーとして少なくとも１つのヘテロ原子を含む大環状コアと、ii）大環状コアの置換基として少なくとも１つのペンダントドナーとを有する大環状化合物を提供する。大環状化合物は、大環状化合物が鉄（III）イオンに配位している場合、配位子と呼ぶことができる。大環状コアは炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子）を含む環構造を有する。
【００１１】
大環状化合物は、１個以上の補助ペンダント基を含むことができる。補助ペンダント基は、１つ以上の配位補助ペンダント基および／または１つ以上の非配位補助ペンダント基であってもよい。
【００１２】
特定のペンダントは２つ以上のＮまたはＯドナー原子（例えば、ピラゾールまたはイミダゾール、カルボン酸塩またはカルボン酸）を有し得るが、一般に、１個のみが金属イオンに配位される。
【００１３】
大環状化合物は、種々のペンダント基およびペンダント基の組合せを有することができる。２つ以上のペンダントドナーが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００１４】
一実施形態では、本開示の化合物がリンカー基（例えば、芳香族基）、本開示の１つ以上の大環状化合物、ポリマー、デンドリマー、またはペプチドを介して互いに繋がれた（すなわち、共有結合した）２つ以上の大環状コアを有することができる。
【００１５】
一局面において、本開示は、本明細書に記載の大環状錯体および化合物を使用するイメージング方法を提供する。イメージング方法は、磁気共鳴イメージング方法を使用する。そのような方法の非限定的な例には、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が含まれる。具体的には、Ｆｅ（III）と錯体を形成する本発明の大環状化合物が、Ｔ１ＭＲＩ造影剤として使用されうる。本開示のイメージング方法は、細胞、組織、器官、血管系、またはそれらの一部を画像化するために使用され得る。細胞、組織、器官、血管系は、人間の一部であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
図１は、ＴＡＣＮ（１，４，７ートリアザシクロノナン）誘導体の一般的な合成を示す。ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、トルエン／クロロホルム４：１。ｂ）Ｒ−Ｘ；Ｒ＝ベンジル、メチル、プロパルギル、メチルフェニル、安息香酸メチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エタン、４−（メチル）−１，１’−ビフェニル、ベンジルメチルエーテル；乾燥ＴＨＦ、および、Ｘ＝クロロ、ブロモまたはヨード  ｃ）還流；１２Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ １：１またはＫＯＨ溶液、次いでクロロホルムで抽出。ｄ）例えばブロモメチルピラゾールまたはブロモアセトアミドのような配位ペンダントのクロロまたはブロモメチル誘導体の添加による、配位ペンダントの添加。イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドのような還元剤を用いたアルデヒドの添加による、還元アミノ化によるペンダントの添加。Ｈ２Ｏ／エタノール混合物および（Ｓ）−（−）プロピレンオキシドまたは（Ｒ）−（＋）プロピレンオキシドの添加によるペンダントの添加。
【００１７】
図２は、２つのキラルなプロピルアルコールペンダントを有するＴＡＣＮ配位子の一般的な合成である。ＲまたはＳプロピレンオキシドのいずれかを用いて、反対のキラリティーを有するペンダントを得ることができる。非配位基Ｒは、典型的にはベンジル、メチルまたはビフェニルである。
【００１８】
図３は、ＴＯＢ配位子からの合成前駆体であるＴＯＮ配位子の合成を示す。ベンジル基を接触水素化により除去してＴＯＮを生成する。
【００１９】
図４は、２つのＦｅ（III）イオンに結合する配位子の合成例を示す。この図は、ＤＴ−ｍｅｔａの合成スキームを示す。
【００２０】
図５は、Ｆｅ（II）塩を用いたＦｅ（III）錯体の合成を示す。１，１’−（７−ベンジル−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）ビス（プロパン−２−オール）（ＴＯＢ）に、ＦｅＣｌ２・６Ｈ２ＯまたはＦｅ（ＣＦ３ＳＯ３）２をエタノール中で添加し、１時間加熱した。溶液を室温に冷却し、生成物が沈殿するまでジエチルエーテルを添加し、続いてジエチルエーテルで洗浄した。これは、Ｆｅ（II）錯体の酸化から生じるＦｅ（III）錯体を生成する。Ｆｅ（ＴＯＢ）Ｃｌは水に溶解すると、Ｃｌ配位子を失い、水または水酸化物に結合する。
【００２１】
図６は、Ｆｅ（III）塩からのＦｅ（ＴＯＢ）誘導体の合成を示す。ＴＯＢの遊離塩基をアセトニトリル中の塩化Ｆｅ（III）と２当量のトリメチルアミン塩基と混合する。
【００２２】
図７は、１，４，８，１１−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，８，１１−テトラザシクロテトラデカン（ＳＴＨＣ）のＦｅ（III）錯体の合成を示す。
【００２３】
図８は、Ｆｅ（ＴＯＢ）の結合水が脱プロトン化して、良好なＴ１緩和剤でもある水酸化物配位子を与えることを示す。
【００２４】
図９は、２，２’−（１，７−ジオキサ−４，１０−ジアザシクロドデカン−４，１０−ジイル）（ＮＯＤＡＣ）のＦｅ（III）錯体の合成がＦｅ（III）塩で進行することを示す。
【００２５】
図１０は、様々な温度の１７Ｏ核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定によるデータのグラフを示す。ｐＨ４で４５ｍＭ Ｆｅ（ＴＯＢ）を含有する実験について、１７Ｏ ＮＭＲ共鳴の横緩和率の逆数の自然対数を、温度の関数として示している。このグラフからのｋｅｘは、Ｓｗｉｆｔ−Ｃｏｎｎｉｃｋ方程式に適合させることによって、６．１×１０６ｓ−１であると決定された。
【００２６】
図１１は、ＥＤＴＡのＦｅ（III）錯体とは異なり、Ｆｅ（III）造影剤は過酸化物およびアスコルビン酸塩の存在下でベンゾエートを酸化しないことを示す。５０μＭ錯体、５０μＭ Ｈ２Ｏ２および５０μＭアスコルビン酸塩（ｐＨ７．２）によるベンゾエートの酸化である。［Ｆｅ（ＥＤＴＡ）］の酸化率を１００％に設定している。
【００２７】
図１２は、Ｆｅ（ＴＡＣＯ）およびＦｅ（ＴＯＢ）のｐＨ電位差滴定およびデータをフィッティングすることによる平衡イオン化定数を示す。これらの結果は、Ｆｅ（ＴＯＢ）が３．８および７．２に２つのｐＫａ値を有し、アルコールペンダントのような２つの供与基の脱プロトン化を支持していることを示している。
【００２８】
図１３は、３７℃での４．７Ｔ ＭＲＩスキャナーでの鉄錯体濃度に対するＴ１緩和定数（Ｈｚ）をプロットしたものであり、線の傾きはＴ１緩和性である。
【００２９】
図１４は、３７℃での４．７Ｔ ＭＲＩスキャナーでの鉄錯体濃度に対するＴ２緩和定数（Ｈｚ）をプロットしたものであり、線の傾きはＴ２緩和性である。
【００３０】
図１５は、マウスのＭＲＩスキャンを示す：Balb/cAnNCr（ｎ=２）；０．２ｍＬ用量の６．２ｍＭ Ｆｅ−ＴＯＢ−ＨＳＡ（１０．５ｍｇのＨＳＡ）を注射した。スキャンは、コントラスト剤前およびコントラスト３０分後を示す。
【００３１】
図１６は、肝臓、筋肉、腎臓血管および皮質を含む種々の組織に対する、Ｆｅ−ＴＯＢ−ＨＡＳの注射後の経時的なマウスにおけるＴ１緩和性の変化のプロットを示す。
【００３２】
図１７は、肝臓、筋肉、腎臓血管を含む種々の組織に対する、Ｆｅ−ＴＯＢ−ＨＳＡの注射後の経時的なマウスにおけるＴ１緩和性の変化のプロットを示すが、腎臓皮質データは除去されている。
【００３３】
図１８は、腎臓、肝臓および血中のＴ１速度定数の変化（ａ〜ｃ）を示す。ＧｄーＤＴＰＡ対Ｆｅ（ＴＯＢ）、各５０μｍｏｌ／ｋｇである。腎臓および肝臓におけるＦｅ（ＴＯＢ）のより大きな取り込み（ａ、ｂ）は、血液からのより速い除去（ｃ）をもたらす。胆道系によるＦｅ（ＴＯＢ）の排除は、注射後３０分および４時間での胆嚢における大幅な増加によって確認される（ｄ）。
【００３４】
図１９は、腎臓、肝臓および血中のＴ１速度定数の変化（ａ〜ｃ）を示す。ＧｄーＤＴＰＡ対Ｆｅ（ＴＯＢ）対Ｆｅ（ＮＯＫＡ）、各５０μｍｏｌ／ｋｇである。肝臓（ａ）、腎臓（ｂ）ではＦｅ（ＴＯＢ）やＧｄ（ＤＴＰＡ）と比べてＦｅ（ＮＯＫＡ）はＴ１コントラストが大きくないが、血中（ｃ）ではＧｄ（ＤＴＰＡ）の方がコントラストが大きい。比較を（ｄ）に示す。
【００３５】
図２０は、約７５週齢の脳腫瘍を有するマウス（C57BL/6NCrマウス）のＭＲＩスキャンを示す。マウスに、０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇのＦｅ（ＴＯＢ）錯体または０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのＦｅ（ＴＯＢ）錯体で、Ｆｅ（ＴＯＢ）を投与した。
【００３６】
図２１は、２５℃での３テスラ東芝クリニカルスキャナーでのＦｅ（III）錯体のＴ１緩和性データを示す。錯体はｐＨ７．２の標準リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で調製された。
【００３７】
図２２は、約２００ｍＶのＥ０を有するｐＨ３．１（右）および約−４００ｍＶのＥ０を有するｐＨ７．２（左）を含む２つの異なったｐＨ値における、水中のＦｅ（ＴＯＴｚＢ）対ＮＨＥのサイクリックボルタンメトリースキャンを示す。より塩基性のｐＨでの酸化還元電位の変化は、アルコールペンダントの脱プロトン化によるものである。
【００３８】
図２３は、７７Ｋでのメタノール中のＦｅ（ＴＯＢ）のＸバンドＥＰＲスペクトルを示す。
【００３９】
図２４は、１０Ｋでのメタノール中のＦｅ（ＴＯＢ）および１０Ｋでの１．５当量のトリエチルアミンを含むメタノール中のＦｅ（ＴＯＢ）のＸバンドＥＰＲスペクトルを示す。約３４００Ｇでのシグナルは、Ｍｎ（ＩＩ）不純物によるものである。
【００４０】
図２５は、１０Ｋでのメタノール中のＦｅ２（ＴＯＮＯ）のＸバンドＥＰＲスペクトルを示す。
【００４１】
図２６は、１０Ｋでのメタノール中のＦｅ（ＴＡＣＯ）のＸバンドＥＰＲスペクトルを示す。
【００４２】
図２７は、２つのヒドロキシプロピルペンダントおよび第３の種々のペンダントを有するＴＡＣＮ誘導体の一般的な合成を示す。質量分析データは、新しい配位子の各々について与えられる： L(a): ESI-MS: m/z = 260.3 [M+H]＋; L(b): ESI-MS: m/z = 612.3 [M+H]＋; L(c): ESI-MS: m/z = 366.3 [M+H]＋; L(d): ESI-MS: m/z = 303.2 [M+H]＋; L(e): ESI-MS: m/z = 393.3 [M+H]＋; L(f): ESI-MS: m/z = 327.2 [M+H]＋; L(g): ESI-MS: m/z = 417.3 [M+H]＋; L(h): ESI-MS: : m/z = 392.3 [M+H]＋; および L(i): ESI-MS: m/z = 566.4 [M+H]＋。
【００４３】
図２８は、ＴＯＴＯを合成するために使用されるトリアゾールペンダントの合成スキームを示す。
【００４４】
図２９は、ＴＯＴＢｚを合成するために使用されるトリアゾールペンダントの合成スキームを示す。
【００４５】
図３０は、ＴＯＴＯの合成のためのスキームを示す。
【発明の詳細な説明】
【００４６】
特許請求される主題が、特定の実施形態／例に関して記載されるが、本明細書に記載される利点および特徴のすべてを備えない実施形態／例を含む他の実施形態／例もまた、本開示の範囲内である。本開示の範囲から逸脱することなく、様々な構造的、論理的、および工程的なステップがなされうる。
【００４７】
値の範囲が本明細書に開示される。範囲は、下限値および上限値を設定する。特に断らない限り、範囲は、最小値（下限値または上限値のいずれか）の大きさまでの全ての値、および記載された範囲の値の間の範囲を含む。例示的な例として、本明細書で提供される任意の範囲は別段の指示がない限り、小数点第１０位までの範囲内に入るすべての値を含む。
【００４８】
本明細書で使用されるように、特に断らない限り、用語「基」は、他の化学種に共有結合することができる１つの末端を有する化学物質を指す。基の例示的な例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
2020520998.tif 000002
および
2020520998.tif 000003
【００４９】
本明細書で使用されるように、特に断らない限り、用語「部分」は、他の化学種に共有結合することができる２つ以上の末端を有する化学物質を指す。部分の例示的な例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：
2020520998.tif 000004
および
2020520998.tif 000005
。部分は、本明細書ではセグメントとも呼ばれる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、別段の指示がない限り、用語「アルキル」は、分岐または非分岐飽和炭化水素基／部分をいう。アルキル基／部分の例としてはメチル基／部分、エチル基／部分、プロピル基／部分、ブチル基／部分、イソプロピル基／部分、ｔｅｒｔーブチル基／部分などが挙げられ、これらに限定されない。例えば、アルキル基／部分は、全ての整数の炭素数およびそれらの間の炭素数の範囲（例えば、C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11またはC12）を含む、C1からC12のアルキル基／部分である。アルキル基／部分は、置換されていなくてもよく、または１つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基の例としては例えば、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ）、脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基）、アリール基、アルコキシド基、アミン基、カルボキシレート基、カルボン酸、エーテル基、アルコール基、アルキン基（例えば、アセチルエニル基）等、またこれらの組合せ等の置換基が挙げられ、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、用語「アリール」は、すべての整数の炭素数およびそれらの間の炭素数の範囲を含む、C5からC14の、芳香族または部分芳香族炭素環基／部分を指す。アリール基／部分は、例えば縮合環またはビアリール部分などのポリアリール部分を含むことができる。アリール基／部分は、置換されていなくてもよく、または１つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基の例としては例えば、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ）、脂肪族基（例えば、アルケン、アルキン）、アリール基、アルコキシド、カルボキシレート、カルボン酸、エーテル基等、またこれらの組合せ等の置換基が挙げられ、これらに限定されない。アリール基／部分の例としては、フェニル基／部分、ビアリール基／部分（例えば、ビフェニル基／部分）、および縮合環基／部分（例えば、ナフチル基／部分）が挙げられ、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、別段の指示がない限り、用語「ヘテロアリール」は、すべての整数の炭素数およびそれらの間の炭素数の範囲を含む、C5からC14の、芳香環中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、およびイオウ原子）を含む１つまたは２つの芳香環を含む、単環式、多環式、または二環式の環基／部分（例えば、アリール基）を指す。ヘテロアリール基／部分は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基／部分の例としては、ベンゾフラニル基／部分、チエニル基／部分、フリル基／部分、ピリジル基／部分、ピリミジル基／部分、オキサゾリル基／部分、キノリル基／部分、チオフェニル基／部分、イソキノリル基／部分、インドリル基／部分、トリアジニル基／部分、トリアゾリル基／部分、イソチアゾリル基／部分、イソオキサゾリル基／部分、イミダゾリル基／部分、ベンゾチアゾリル基／部分、ピラジニル基／部分、ピリミジニル基／部分、チアゾリル基／部分、およびチアジアゾリル基／部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本開示の目的は、大環状化合物、Ｆｅ（III）大環状錯体、化合物、ならびに組成物、それらを製造および使用する方法を提供することである。様々な例において、本開示の大環状錯体および組成物は、ＭＲＩ造影剤として使用される。
【００５４】
配位子としての本開示の大環状化合物は、Ｆｅ（III）錯体のスピンおよび酸化状態に対する制御、ならびに錯体と内圏および外圏水との相互作用を達成することに有利である。これらの大環状配位子の空洞は、高スピン形態のＦｅ（III）の安定化に適し得る。また、Ｆｅ（III）錯体の水溶液の化学性質の制御が、これらの大環状化合物を用いて達成できる。本明細書に記載される大環状錯体はＦｅ（III）をほぼカプセル化するが、幾つかの場合は、Ｔ１ＭＲＩ造影剤としての有効性を増強する水配位子のための配位部位を有する。いかなる特定の理論にも束縛されることを意図するものではないが、本明細書に記載されるＦｅ系ＭＲＩ造影剤（高スピン、３価Ｆｅ（III）として）は、Ｇｄ（III）剤と同じ常磁性メカニズムによってコントラストを生成する。また、配位錯体として小分子形態であり、すなわちナノ粒子ではないと考えられる。
【００５５】
本開示において、大環状化合物は大環状コア上に、様々な大環状コア構造および様々な置換基（「ペンダントドナー基」、「ペンダント基」、「ペンダントドナー」または「ドナー基」とも呼ばれる）を有する。最も典型的にはドナー基がアミド、アルコールまたはフェノールを含むが、少なくとも２つのアルコール基または脱プロトン化してアニオン基を形成することができる他の基を有する。大環状化合物はＦｅ（III）と錯体を形成して、安定化された３価状態（例えば、Ｅ０＜０ｍＶ対ＮＨＥ）を提供する。
【００５６】
本開示は、ｉ）配位子ドナーとして少なくとも１つのヘテロ原子を含む大環状コアと、ii）大環状コアの置換基として少なくとも１つのペンダントドナーとを有する、大環状化合物を提供する。大環状化合物は、大環状化合物が鉄（III）イオンに配位している場合、配位子と称されうる。大環状コアは炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子）を含む環構造を有する。本明細書中で使用される場合、「大環状ドナー」は、大環状化合物の大環状コア中に存在する場合、Ｆｅ（III）中心に供与するために利用可能な孤立電子対を有するヘテロ原子をいう。例えば、大環状ドナーは窒素原子（例えば、第三級アミン、第二級アミン）、または酸素原子（例えば、エーテル）であり得る。本明細書中で使用される場合、「ペンダントドナー」は、大環状化合物の大環状コア上の置換基中に存在する場合、Ｆｅ（III）中心に供与するために利用可能な孤立電子対を有するヘテロ原子をいう。例えば、ペンダントドナーは窒素含有基（例えば、アミノ、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、アニリン、ピラゾイル、トリアゾール、ベンゾトリアゾールなど）、酸素含有基（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、カルボン酸など）であり得る。例えば、カルボン酸、アルコール、イミダゾールまたはピラゾールなどのいくつかのペンダントドナーは、Ｆｅ（III）と錯体を形成する場合、または特定のｐＨで、脱プロトン化することができる。このようなプロトン化および脱プロトン化形態は、本開示の範囲内である。例えば、ペンダントドナーはカルボン酸イオン、イミダゾレートイオン、ピラゾレートイオンまたは酸化物（例えば、アルコキシドまたはフェノキシド）であってもよい。
【００５７】
特定の実施形態では、大環状化合物が以下の構造を有する：
2020520998.tif 000006
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＮであり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれ独立にＯまたはＳであり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立にＮを含むペンダントドナーであり、ここでＮは孤立電子対（例えば、アミノ、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、アニリン、ピラゾイル、トリアゾール、ベンゾトリアゾールなど）またはＯを含むペンダントドナーを有し、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有し（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、カルボン酸、アミド、フェノールまたはフェノキシド、またはそれらの脱プロトン形態、例えばカルボキシレートイオン、イミダゾレートイオン、ピラゾレートイオン、またはアルコキシドまたはフェノキシドを含む酸化物；ｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４は、それぞれ独立に０、１、または２であり；ｎ１、ｎ２、ｎ３、およびｎ４はそれぞれ独立に１または２であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換アルキル基であり、ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は
ペンダントドナーによって置換されておらず、ここでアルキル−Ｙ鎖のアルキルセグメント（アルキル−Ｙ１、アルキル−Ｙ２、アルキル−Ｙ３および／またはアルキルＹ４）はそれぞれ独立して置換されていてもよい（例えば、構造ａまたは構造ｂ）または非置換（構造ｃまたは構造ｄ）。構造ａ〜ｆについて、ペンダントは、キラル炭素においてＲまたはＳ配置のいずれかを有し得る：
2020520998.tif 000007
以下、このパラグラフを「スキームＩ」と呼ぶ
【００５８】
一実施形態において、本開示は、上記の大環状化合物がスキームIIにおいてＩ〜XVIと標識された構造を有する場合、構造Ｉ〜XVIについての条件の１つの組合せまたは任意の組合せが適用されるという条件で、スキームＩに記載の構造および定義を有する大環状化合物を提供する。
【００５９】
別の実施形態において、アルキル−Ｙ１、アルキル−Ｙ２、アルキル−Ｙ３、およびアルキル−Ｙ４のいずれかまたは全ては、それぞれ独立して、スキームIIIに定義される構造１〜１９のいずれかであり得る。
【００６０】
適切な大環状化合物の例には、以下のものが含まれる。
2020520998.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールまたは置換または非置換のアルキル基であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ペンダントドナーによって置換されておらず；そして大環状核が構造Ｉを有する場合、Ｚ１はＨであるか、またはスキームIIIにおけるペンダント基の１つであり、
Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してペンダント基（例えば、スキームIIIにおけるペンダント基の１つ）であり；
大環状化合物が構造II、III、VII、VIII、IXまたはXVを有する場合、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり；
大環状環が構造VI、XIまたはXIVを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり；
大環状環が構造XVIを有する場合、Ｚ１はペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり；
大環状環が構造IVを有する場合、Ｚ４はペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＨであるかまたはペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であるが、ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の多くとも２つがＨであり；
大環状環が構造Ｖを有する場合、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＨまたはペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり、Ｚ３がペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり；
大環状環が構造Ｘを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり、Ｚ２がＨまたはペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり；
大環状環が構造XIIを有する場合、Ｚ４はペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＨまたはペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり、ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の多くとも２個はＨであり；
大環状環が構造XIIIを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり、Ｚ２はＨまたはペンダント基（例えば、スキームIIIのペンダント基の１つ）であり；
式中、全ての構造Ｉ〜XVIについて、適用可能な場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の各々は互いに独立して選択される。以下、このパラグラフを「スキームII」と呼ぶ。
【００６１】
大環状化合物は、大環状コア上に少なくとも１つのペンダントドナーを有する。例えば、ペンダントドナーは、以下の構造を有することができる：
2020520998.tif 000009
ここで、Ｑ１、Ｑ２はそれぞれ独立に−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｇ４であり、Ｇ４はＨ、Ｃ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基、またはＰＥＧ基であり（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ、（ｎ＝１−１２、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２）、Ｑ３はＨ、Ｃ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基、またはＰＥＧ基であり（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ、（ｎ＝１−１２、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２）、Ｑ４およびＱ５はそれぞれ独立に−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、または直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基であり、ＡはＣ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換のアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基、または天然に存在する（例えば、グリシン）または合成のアミノ酸またはそれらのアナログである。例えば、カルボン酸、アルコール、イミダゾールまたはピラゾールのようないくつかのペンダントドナーは、Ｆｅ（III）と錯体を形成した場合、または特定のｐＨ値で、脱プロトン化し得る。このようなプロトン化および脱プロトン化形態は、本開示の範囲内である。例えば、ペンダントドナーはカルボン酸イオン、イミダゾレートイオン、ピラゾレートイオン、または酸化物（例えば、アルコキシドまたはフェノキシド）である。以下、このパラグラフを「スキームIII」と呼ぶ。
【００６２】
大環状化合物は、１個以上の補助ペンダント基を含むことができる。補助ペンダント基は、１つ以上の配位補助ペンダント基および／または１つ以上の非配位補助ペンダント基であってもよい。
【００６３】
非配位補助ペンダント基は、Ｆｅ（III）金属イオンに結合して５員または６員キレートを形成することができるヘテロ原子を有さない。非配位補助ペンダント基の非限定的な例としては、ベンジル基、フェニル基、および芳香族基に結合した１個以上のメチレン基を有するかまたはメチレン基を有さない他の芳香族（例えば、アリール）基、アルキル基（分岐および直鎖基の両方）などが挙げられる。非配位補助ペンダント基の他の非限定的な例としては、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピリジル、キノリル、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、エチルメトキシエーテル、ＰＥＧ誘導体（ポリエチレングリコール）などが挙げられる。
【００６４】
配位補助ペンダント基（例えば、２つが既にヒドロキシルプロピルである場合に第３のペンダント基である）の非限定的な例としては、例えば、アミド、カルボキシレート、アルコールまたはフェノール、またはトリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピコリル、ピリジン、アルキルアミン、アミノピリジン、アミノフェノール、アニリンなどの誘導体などの５員または６員キレートを形成する酸素または窒素ドナーが挙げられる。これらの群のいくつかは、Ｆｅ（III）に結合した場合に脱プロトン化し得る。
【００６５】
１個以上の非配位補助ペンダント基を含む大環状錯体は、開放配位部位を有していてもよい（開放配位を有する）。１個以上の配位補助ペンダント基を含む大環状錯体は、開放配位部位を有していなくてもよい（非開放な配位を有する）。
【００６６】
一実施形態では、本開示は、スキームII〜IVに記載される構造および定義を有する、大環状化合物を提供する。
2020520998.tif 000010
ここで、大環状化合物が構造IIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：
Z1 = Z2 = 構造1の時、R1 ≠ メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシルまたは構造i、ii、iiiまたはiv；Z1 = Z2 =構造7の時, R1 ≠ 構造vまたはvi； Z1 = Z2 = 構造9の時、R1 ≠ エチル；Z1 = Z2 = 構造12の時、R1 ≠ エチル；Z1 = Z2 = 構造16の時、Q4 =ｔ−ブチルおよびQ5 = OCH3 または Q4 = Q5 = ｔ−ブチルの時, R1 ≠ エチルまたはイソプロピル； Z1 = Z2 = 構造15の時, R1 ≠ メチル；
大環状化合物が構造IIIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = 構造16の時、Q4 = ｔ−ブチルおよびQ5 = OCH3 または Q4 = Q5 = ｔ−ブチルの時、Z2 ≠ 構造16 Q4 = t-ブチルおよびQ5 = OCH3 の時または Q4 = Q5 = ｔ−ブチルの時；
大環状化合物が構造Vを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = Z2 = Z3 = 構造17のとき、R1 ≠ メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ドデシルまたは構造 ii, xiii, xv, ix, xvi または xix；Z1 = Z2 = Z3 = 構造 2の時、R1 ≠ 構造 xvii または xx；Z1 = Z2 = Z3 = 構造1の時、R1 ≠ メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−オクタデシル（C18）または構造 ii, x, xi, xii, xiii, xiv または xvii；
大環状化合物が構造VIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = Z3 = 構造1の時、R1 = R2 ≠メチル、構造ii、x、またはxi；Z1 = Z3 = 構造9の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z3 = 構造18の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z3 = 構造 16の時 Q4 = Q5 = メチルまたはｔ−ブチルの時、R1 = R2 ≠ メチル；Q4 = H および Q5 = Brの時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z3 = 構造15の時、R1 = R2 ≠ メチル； Z1 = Z3 = 構造17の時、R1 = R2 ≠ メチル；
大環状化合物が構造XIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = Z2 = 構造1の時、R1= R2 ≠ メチル；
大環状化合物が構造XIIIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = Z2 = Z3 = 構造7の時、R1 ≠ メチル；
大環状化合物が構造XVを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する： Z1 = Z2 = 構造1の時、R1≠ メチル；Z1 = Z2 = 構造3の時、R1≠ メチル；Z1 = Z2 = 構造4の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z2 = 構造1の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z2 = 構造5の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z2 = 構造7の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = 構造3 およびZ2 = 構造9の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z2 = 構造9の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z2 = 構造17の時、R1 = R2 ≠ メチル；Z1 = Z2 = 構造18の時、R1 = R2 ≠ メチル；
大環状化合物が構造XVIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = 構造1の時、R1 = R2 = R3 ≠ メチル；Z1 = 構造3の時、R1 = R2 = R3 ≠ メチル；Z1 = 構造4の時、R1 = R2 = R3 ≠ メチル；Z1 = 構造5の時、R1 = R2 = R3 ≠ メチル；Z1 = 構造7の時、R1 = R2 = R3 ≠ メチル；Z1 = 構造15の時、R1 = R2 = R3 ≠ メチル。
【００６７】
一つの実施形態において、本開示の実体は、スキームII〜IVにおいて説明される構造および定義を有する大環状化合物を提供し、ここで、大環状が構造Iを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：
Z1 = Z2 = 構造1の時、Z3 ≠ 構造1；Z1 = Z2 = 構造2の時、Z3 ≠ 構造2；Z1 = Z2 = 構造3の時、Z3 ≠ 構造 3；Z1 = Z2 = 構造6の時、Z3 ≠ 構造6；Z1 = Z2 = 構造7の時, Z3 ≠ 構造7；Z1 = Z2 = 構造9の時、Z3 ≠ 構造9；Z1 = Z2 = 構造11の時、Z3 ≠ 構造11；Z1 = Z2 = 構造12の時、Z3 ≠ 構造12；Z1 = Z2 = 構造13の時、Q1 = Q2 = Hの時、Z3 ≠ 構造13  Q1 = Q2 = H；Z1 = Z2 = 構造15の時、Z3 ≠ 構造15；多くともZ1, Z2 または Z3のうち多くとも２つ = 構造16  i) Q4 = Q5 = ｔ−ブチルの時、ii) Q4 = Q5 = OCH3、iii) Q4 = ｔ−ブチルおよびQ5 = OCH3 または iv) Q4=OCH3 および Q5=ｔ−ブチル；Z1 = Hの時、Z2 ≠ 構造 1；Z1 = Hの時、Z2 ≠ 構造7；Z1 = Hの時、Z2 ≠ 構造9；Z1 = Hの時、Z2 ≠ 構造13；Z1 = Z2 = 構造1の時、Z3 ≠ 構造15；Z1 = 構造1 および Z2 = H、の時Z3 ≠ 構造16 Q = ｔ−ブチルの時；
大環状化合物が構造IIIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = 構造1の時、Z2 ≠ 構造1；Z1 = 構造17の時, Z2 ≠ 構造17；
大環状化合物が構造IVを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = Z2 = Z3 = 構造1の時、Z4 ≠ 構造1；Z1 = Z2 = Z3 = 構造2の時、Z4 ≠ 構造 2；Z1 = Z2 = Z3 = 構造3の時、Z4 ≠ 構造3；Z1 = Z2 = Z3 = 構造6の時、Z4 ≠ 構造 6；Z1 = Z2 = Z3 = 構造7の時、Z4 ≠ 構造7；Z1 = Z2 = Z3 = 構造9の時、Z4 ≠ 構造9；Z1 = Z2 = Z3 = 構造11の時、Z4 ≠ 構造11；Z1 = Z2 = Z3 = 構造12の時、Z4 ≠ 構造12；Z1 = Z2 = Z3 = 構造15の時、Z4 ≠ 構造15；Z1 = Z2 = Z3 = 構造16の時、Z4 ≠ 構造 16；Z1 = Z2 = Z3 = 構造17の時、Z4 ≠ Z1, Z4 ≠ 構造17；Z1 = Z2 = Z3 = 構造1の時Z4 ≠ H；Z1 = Z2 = Z3 = 構造2の時、Z4 ≠ H；Z1 = Z2 = Z3 = 構造3の時、Z4 ≠ H；Z1 = Z2 = Z3 = 構造6の時、Z4 ≠ H；Z1 = Z2 = Z3 = 構造7の時、Z4 ≠ H；Z1 = Z2 = Z3 = 構造17の時、Z4 ≠ H；Z1 = Z2 = H および Z3 = 構造1の時、Z4 ≠ 構造1；Z1 = Z2 = H および Z3 = 構造2、Z4 ≠ 構造2；Z1 = Z2 = H および Z3 = 構造3の時、Z4 ≠ 構造3；Z1 = Z2 = H、Z3 = 構造6の時 Z4 ≠ 構造 6；Z1 = Z2 = H および Z3 = 構造7、 Z4 ≠ 構造 7；Z1 = Z2 = H および Z3 = 構造17、Z4 ≠ 構造17；Z1 = Z3 = H および Z2 = 構造1、Z4 ≠ 構造 1；Z1 = Z3 = H および Z2 = 構造2の時、Z4 ≠ 構造2；Z1 = Z3 = H およびZ2 = 構造3、Z4 ≠ 構造3；Z1 = Z3 = H および Z2 = 構造6の時、Z4 ≠ 構造 6；Z1 = Z3 = H および Z2 = 構造7の時、Z4 ≠ 構造7；Z1 = Z3 = H および Z2 = 構造17の時、Z4 ≠ 構造17；Z1 = Z3 = 構造 6 および Z2 = 構造3の時、Z4 ≠ Z2；Z1 = Z3 = 構造7 および Z2 = 構造3の時、Z4 ≠ Z2；Z1 = Z3 = 構造1 および Z2 = 構造3の時、Z4 ≠ Z2；Z1 = Z2 = Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造3の時; Z1 = Z2 = Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造17の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造6の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造 7の時; Z1 = Z2 = Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造 9の時；
大環状化合物が構造Vを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = Z2 = 構造1、Z3 ≠ 構造 1の時；Z1 = Z2 = 構造3、Z3 ≠ 構造3の時、Z1 = Z2 = 構造6、Z3 ≠ 構造6の時；Z1 = Z2 = 構造9、Z3 ≠ 構造9の時；Z1 = Z2 = 構造17、Z3 ≠ 構造17の時；Z1 = 構造1 および Z2 = H、Z3 ≠ 構造1の時；Z1 = 構造3 および Z2 = H、Z3 ≠ 構造3の時；Z1 = 構造6 および Z2 = H、Z3 ≠ 構造6の時；
大環状化合物が構造VIIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = 構造1、Z2 ≠ 構造1の時；Z1 = 構造2、Z2 ≠ 構造2の時；Z1 = 構造6、Z2 ≠ 構造6の時；
大環状化合物が構造IXを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = 構造1、Z2 ≠ 構造1の時；Z1 = 構造6、Z2 ≠ 構造6の時；Z1 = 構造7、Z2 ≠ 構造7の時；
大環状化合物が構造Xを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = Z3 = 構造1、Z2 ≠ 構造1の時；Z1 = Z3 = 構造3、Z2 ≠ 構造3の時；Z1 = Z3 = 構造7、Z2 ≠ 構造7の時；Z1 = Z3 = 構造1、Z2 ≠ Hの時；
大環状化合物が構造XIIを有する時、次のどれかまたはすべての条件を適用する：Z1 = Z2 = Z3 = 構造 1, Z4 ≠ 構造 1の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造 3, Z4 ≠ 構造 3の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造 6, Z4 ≠ 構造 6の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造 7, Z4 ≠ 構造 7の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造 9, Z4 ≠ 構造 9の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造 12, Z4 ≠ 構造 12の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造 15, Z4 ≠ 構造 15の時；Z1 = Z2 = Z3 = 構造 17, Z4 ≠ 構造 17の時；Z1 = Z2= Z3 = 構造 7, Z4 ≠ Hの時；Z1 = Z2= Z3 = 構造3, Z4 ≠ Hの時；Z1 = Z3 = H および Z2 = 構造1, Z4 ≠ 構造 1の時；Z1 = Z3 = H および Z2 = 構造7, Z4 ≠ 構造 7の時；Z1 = Z3 = H および Z2 = 構造14, Z4 ≠ 構造 14の時；Z1 = Z2 = H および Z2 = 構造 1, Z4 ≠ 構造 1の時；Z1 = Z2 = Z3 = H, Z4 ≠ 構造 7の時：Z1 = Z2 = Z3 = H, Z4 ≠ 構造 9の時、Z1 = Z2 = Z3 = H, Z4 ≠ 構造 14の時；Z1 = Z2 = Z3 = H, Z4 ≠ 構造 17の時。
【００６８】
一つの実施形態において、本開示の実体は、スキームＩに説明され、高分子が構造Ａを有する時、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３のうち多くとも２つが
2020520998.tif 000011
であるという条件の大環状化合物を開示する。
【００６９】
ある実施形態において、Ｆｅ（III）カチオンは、大環状化合物と錯化する。ある実施形態において、Ｆｅ（III）カチオンは大環状化合物と錯化しない。Ｆｅ（III）は、ここに示されるように錯化しうる。
【００７０】
前述のように、例えばカルボン酸、アルコール、イミダゾールまたはピラゾールのようなペンダントドナーは、Ｆｅ（III）と錯化する時に脱プロトン化しうる。それらの対応するカルボキシレートイオン、イミダゾレートイオン、ピラゾレートイオン、トリアゾレートイオンまたは酸化物（例えば、アルコキシドまたはフェノキシド）は、本開示の範囲内である。
【００７１】
ある実施形態において、開示の実体は、スキームII〜IVにおいて定義されるように、スキームII〜IVで説明される構造を有する高分子と錯化されるＦｅ（III）を含む、Ｆｅ（III）錯体を提供する。
【００７２】
他の実施形態において、本開示の実体は、スキームII〜IVにおいて定義されるように、スキームII〜IVで説明される構造を有する高分子と錯化されるＦｅ（III）を含む、Ｆｅ（III）錯体を提供し、ここで、高分子がスキームＩを有する時、次の条件のいずれかまたはすべてを適用する：
Z1 = Z2 = 構造1、Z3 ≠ 構造1の時；Z1 = Z2 = 構造2、Z3 ≠ 構造2の時；Z1 = Z2= 構造3, Z3 ≠ 構造3の時；Z1 = Z2 = 構造4、Z3 ≠ 構造4の時；Z1 = Z2= 構造6, Z3 ≠ 構造6の時；Z1 = Z2= 構造7、Z3 ≠ 構造7の時Z1 = Z2 = 構造11, Z3 ≠ 構造11の時；Z1 = Z2= 構造12, Z3 ≠ 構造12の時；Z1 = Z2= 構造15、Z3 ≠ 構造15の時；Z1, Z2またはZ3のうち多くとも２つ=構造16  Q4 = Q5 =ｔ−ブチル、ii) Q4 = Q5 = OCH3の時, iii) Q4 = ｔ−ブチル、Q5 = OCH3の時、およびiv) Q4=OCH3およびQ5=ｔ−ブチルの時；Z3 ≠ 構造16  Q4 = Q5 =ｔ−ブチルの時、ii)Q4 = Q5 = OCH3の時、iii) Q4 = t-butylおよびQ5 = OCH3 の時、および、iv) Q4=OCH3 および Q5=ｔ−ブチルの時；Z1 = Z2= 構造17, Z3 ≠ 構造17の時；Z1 = Z2= 構造1, Z3 ≠ 構造15の時；Z1 = 構造1 および Z2 = H, Z3 ≠ 構造16の時、Q = ｔ−ブチルの時；Z1= Z2 = 構造15、R ≠ メチルの時；
高分子が構造IVを有する時、次の条件のいずれかまたはすべてを適用する：Z1 = Z2 = Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造1の時；Z1 = Z2= Z3 = 構造7、Z4 ≠ 構造7の時；Z1 = Z2= Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造 3の時；Z1 = Z2= Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造7の時；Z1 = Z2= Z3 = 構造 1, Z4 ≠ 構造17の時；Z1 = Z2= Z3 = 構造1, Z4 ≠ Hの時；Z1 = 構造 7, Z2 ≠ 構造7の時;
高分子が構造XIIを有する時、次の条件のいずれかまたはすべてを適用する：Z1 = Z2 = Z3 = 構造1, Z4 ≠ 構造1の時；Z1 = Z2 = Z3 = H, Z4 ≠ 構造1の時；Z1 = Z2 = Z3 = H, Z4 ≠ 構造3の時； Z1 = Z2 = Z3 = H, Z4 ≠ 構造7の時；
高分子が構造XVI、およびZ1 = Z2 = Z3 = メチル、Z4 ≠ 構造1を有する時。
【００７３】
ある実施形態において、高分子が構造Ａを有する時、Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３のうち多くとも２つが
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である条件を持たすスキームＩに説明された構造を有する高分子と錯化したＦｅ（III）を含むＦｅ（III）である。
【００７４】
Ｆｅ（III）錯体は、結合水、水酸化物を有してもよく、あるいは結合水もしくは水酸化物配位子を有さない。しかしながら、いかなる理論にも束縛されるものではないが、望ましい物質は水またはアニオンを結合するための開放配位部位を有すると考えられる。
【００７５】
一実施形態では、本開示の実体は、高分子が構造IV、および、Z1、Z2およびZ4＝構造１、Z3≠構造６を有するという条件の、スキームII〜IVに定義されるようなスキームII〜Ivに記載の構造を有する高分子を提供する。
別の実施形態では、高分子が構造IVおよびZ1、Z2およびZ4＝脱プロトン化構造１、すなわち
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、Z3＝構造６を有することを条件として、スキームII〜IVに定義されるようなスキームII〜IVに記載の構造を有する高分子と錯体化されたＦｅ（III）を含むＦｅ（III）錯体を提供する。さらに別の実施形態では、高分子が構造IV、および、Z1、Z2およびZ4＝脱プロトン化構造１、Z3≠脱プロトン化構造６、すなわち、
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を有することを条件として、スキームII〜IVに定義されるようなスキームII〜IVに記載の構造を有する高分子と錯体化されたＦｅ（III）を含むＦｅ（III）錯体を提供する。
【００７６】
さらに別の実施形態では、本開示の実体は、高分子が構造IVおよびZ1 = Z2 = Z3＝脱プロトン化構造１、Z4 ≠ Z1を有することを条件として、スキームII〜IVに定義されるようなスキームII〜IVに記載の構造を有する高分子を提供する。
【００７７】
ペンダントは、１個より多いＮまたはＯドナー原子（例えば、ピラゾールまたはイミダゾール、カルボン酸塩またはカルボン酸）を有し得るが、一般に、１個のみが金属イオンに配位される。
【００７８】
大環状化合物は、種々のペンダント基およびペンダント基の組合せを有することができる。２つ以上のペンダントドナーが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００７９】
様々な例において、大環状コアは、１、２、３、または４個の窒素原子、１、または２個の酸素原子、および／または１、または２個の硫黄原子を有する。例えば、大環状コアは、６、７、８、９、または１０個の炭素を有する。例えば、大環状コアはその間の全ての範囲および整数を含む９〜１６個の原子を有し、ここで、大環状コア中の原子の少なくとも１つは、Ｎなどのヘテロ原子である。別の実施形態では、大環状コア中の原子の少なくとも２つは、例えばＮなどのヘテロ原子である。様々な例では、大環状コア中のヘテロ原子を隔てる炭素原子は２、３、４、または５個である。大環状コア中の１個以上の炭素は、大環状コア中の少なくとも１個の炭素がペンダントドナーで置換されていれば、非置換（例えば、−ＣＨ２−）または置換（例えば、−ＣＨＲ−または−ＣＲ２−（ここで、Ｒ基は例えばここに記載されるようなアルキル基またはアリール基（例えば、ベンジル基）である）であり得る。例えば、それらは、本明細書中に開示される置換基で置換され得る。別の実施形態では、大環状コアが、少なくとも２個のヘテロ原子を含み、その各々は独立してＮまたはＯであり、それらは少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離されている。
【００８０】
ペンダント基は、大環状コアに（例えば、窒素に）共有結合させられうる：特に、シクレン（III）、シクラム（VII）、ＴＡＣＮ（Ｉ）。
【００８１】
大環状化合物は、大環状配位子であり得る。本明細書に記載の大環状配位子は、３価の鉄（Ｆｅ（III））の状態を安定化する。例えば生物学的に関連する条件下でＦｅ（III）酸化状態を維持するために、Ｆｅ（ＩＩ）と比較してＦｅ（III）の望ましい結合のために、配位形態が設計される。Ｆｅ（III）状態の安定化（例えば、Ｅ０＜０ｍＶ対ＮＨＥ）は、また、錯体のＦｅ（ＩＩ）状態への還元によって生じる反応性酸素種の生成を抑制する役割を果たす。
【００８２】
Ｆｅ（III）中心は、生物学的還元剤と反応して活性酸素種（ＲＯＳ）を生成しないように、Ｆｅ（ＩＩ）に対して安定化されることが望ましい（例えば、図１１参照）。このような酸化還元不活性（生物学的条件下）Ｆｅ（III）中心は、ＮＨＥに対して負の酸化還元電位を有する。安定化されたＦｅ（III）を生成する大環状コアおよびペンダント基を有する本発明の大環状錯体の例には、１，４，９ートリアザシクロノナン大環状コアおよびＦｅ（III）の結合時に脱プロトン化されるアルコールペンダント基が含まれ、これらに限定されない（例えば、図６参照）。
【００８３】
様々な例において、本発明の大環状化合物または化合物は、生物学的に関連するｐＨ（例えば、全ての０．１ｐＨ値およびそれらの間の範囲を含む、ｐＨ６．５〜７．５または７．２〜７．４）で、水溶液中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して０ｍＶ未満の還元電位（Ｅ０）を示す。様々な他の例において、本発明の大環状化合物または化合物は、生物学的に関連するｐＨ（例えば、全ての０．１ｐＨ値およびそれらの間の範囲を含む、ｐＨ６．５〜７．５または７．２〜７．４）で、水溶液中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して、少なくとも−１００、少なくとも−１５０、少なくとも−２００、少なくとも−３００、少なくとも−４００、少なくとも−５００、または少なくとも−６００ｍＶの還元電位（Ｅ０）を示す。様々な他の例では、本発明の大環状化合物または化合物は、生物学的に関連するｐＨ（例えば、全ての０．１ｐＨ値およびそれらの間の範囲を含む、ｐＨ６．５〜７．５または７．２〜７．４）で、水溶液中で、標準水素電極（ＮＨＥ）に対して、０〜−６００ｍＶ未満の還元電位（Ｅ０）を示す。
【００８４】
Ｆｅ（III）錯体による水のプロトンのＴ１緩和時間の短縮、Ｔ１緩和性は、内圏水と外圏水の両方の相互作用によって促進される。つまり、種々の例において、本開示の大環状錯体および化合物は、例えば、酸素または窒素のようなヘテロ原子を介して水に水素結合しうる、１つ以上のペンダントドナー基を含む（例えば、図１を参照）。このようなペンダントドナー基の非限定的な例は、アルコキシド基に脱プロトン化するペンダントアルコール基である（例えば、図２、３、４、および７を参照）。さらに、種々の例において、本開示の大環状化合物および化合物は、水と結合しうる開放配位部位を含む（例えば、図５および６を参照）。これらの水配位子は、例えば、ｐＨ電位差滴定（例えば、図１２を参照）によって示されるように、イオン化して、中性ｐＨで水酸化物配位子を形成し得る（例えば、図８および９を参照）。水配位子は迅速に交換することが望ましい。内圏水交換のための速度定数は、スキャナの磁場強度と、サイズに関連する造影剤の回転相関時間との両方に依存する。３テスラの磁場強度を有する臨床ＭＲＩスキャナについては、以下のことが望ましい。種々の例において、約１〜４ナノ秒の回転相関時間を有する分子について、造影剤に対する交換速度定数は、１０５ｓ−１から１０９ｓ−１または２×１０５ｓ−１を超える。種々の例において、約０．１〜０．２ナノ秒の回転相関時間を有する分子について、造影剤に対する交換速度定数は、１０６ｓ−１から１０９ｓ−１である。迅速な水配位子の交換のエビデンスは、様々な温度での１７ＯＮＭＲ分光法研究によって示されている（例えば、図１０参照）。減少した横緩和時間（Ｔ２ｒ）は１７Ｏ共鳴の線幅の計測により近似される。
【００８５】
Ｆｅ（III）の配位の化学性質は配位数に依存する。本開示の大環状化合物は大環状コア（大環状ドナーとも呼ばれる）の一部でありうるドナー基を有し、ドナー基は大環状コア（ペンダントドナーとも呼ばれる）上の置換基（例えば、ペンダント基）の一部でありうる。Ｆｅ（III）が本開示の大環状化合物に錯化される場合、４〜７個のドナーが金属イオン中心に錯化される。一実施形態では、大環状コアが２〜４個のドナーおよび２〜４個のペンダントドナーを有することができる。種々の実施形態において、２つの大環状ドナーおよび３つのペンダントドナー、２つの大環状ドナーおよび４つのペンダントドナー、３つの大環状ドナーおよび２つのペンダントドナー、３つの大環状ドナーおよび３つのペンダントドナー、３つの大環状ドナーおよび４つのペンダントドナー、４つの大環状ドナーおよび２つのペンダントドナー、４つの大環状ドナーおよび３つのペンダントドナーが存在する。
【００８６】
適切な大環状化合物の例には、以下のものが含まれる：
2020520998.tif 000015
2020520998.tif 000016
【００８７】
一実施形態では、本開示の化合物は、リンカー基（例えば、芳香族基）、本開示の１つ以上の大環状化合物、ポリマー、デンドリマー、またはペプチドを介して互いに繋がれた（すなわち、共有結合した）２つ以上の大環状コアを有することができる。
【００８８】
３テスラ〜７テスラの電界強度で有効な造影剤について、約１〜４ナノ秒の回転相関時間を有するオリゴマー分子を生成することが望ましい。例えばクリックケミストリー（以下に示す）を使用することによる官能化ベンゼンを介して、例えば３つの大環状Ｆｅ（III）錯体を一緒に連結することは、例えばＦｅ（ＴＡＣＯ）のような大環状錯体と、大きなタンパク質に連結または結合した分子の間の中間の値を有する回転相関時間を有する化合物を生成する（および以下に示す化合物のための化合物を生成する）ことが期待される。
【００８９】
リンカーは例えば、アントラセン、またはカルバゾールなどの複数の縮合芳香族基を有してもよく、またはトリアザシクロノナンまたはテトラアザシクロドデカンの窒素を介して連結されてもよい。造影剤の大環状窒素ドナーに直接的に付加されてもよく（例えば、以下に示すように）、あるいは、介在メチレン基があってもよい（例えば、Ｆｅ２（ＤＴーｍｅｔａ）について示すように）。
2020520998.tif 000017
リンカーは、１つ以上の配位基を有し得るか、または非配位性であり得る。
【００９０】
１つ以上の大環状化合物は例えば、血液中の優勢なタンパク質であるヒト血清アルブミンのようなタンパク質に共有結合され得る。このアプローチは、回転相関時間を遅くし、（例えば、３テスラの電界強度において）繋がれた大環状化合物の緩和性を増加させ、血液中の造影剤の滞留時間を増加させると考えられる。
【００９１】
ペプチドを使用して、２つ以上の鉄錯体を一緒に連結（繋ぐ）してもよい。このアプローチにおいて、錯体は例えば、ペプチドのカルボキシ末端またはアミノ末端を介して連結される。ペプチドは例えば、フィブリン標的化ペプチドなどの他の生体高分子への標的化を可能にする１つ以上の配列を有しうる。
【００９２】
化合物は、複数のペンダント大環状錯体を有するデンドリマーであってもよい。例えば、エチレンジアミンコアＰＡＭＡＭデンドリマーに基づくデンドリマーが、ＰＡＭＡＭが４〜３６キレートを有するポリアミドアミンである場合に調製される。鉄錯体は、クリック化学によって、またはカルボン酸基のＰＡＭＡＭの末端アミンへのカップリングによって、付加される。
【００９３】
ポリマー造影剤は例えば、トリアゾールリンカーを含有する錯体について記載されるようなクリックケミストリーを使用することによって、あるいは代替的に、ラジカル重合によって（以下に示されるように）作製され得る。このアプローチでは、ベンジル基の代わりにスチレン官能基を用い、大環状配位子はポリマーに組み込まれる。このアプローチはまた、大環状化合物（例えば、ＴＯＢ型ＴＡＣＮ大環状化合物）にも適用可能である。
2020520998.tif 000018
上記の反応において、得られたポリマーを、例えばＦｅＣｌ３のようなＦｅ（III）源と反応させて、ＭＲＩ造影剤として使用できる本明細書の化合物を提供することができる。
【００９４】
腫瘍取り込みおよび保持のためには、造影剤を含有する分子のサイズが重要である。さらに、Ｔ１緩和性の度合いが鉄錯体の数に比例して増加し、また分子の大きさ、より正確には回転相関時間（τｃ）に伴って増加すると仮定すると、多数の繋がれた大環状錯体の使用はコントラストを増強させるはずである。これは、以下に示すように、三つの大環状化合物との二量体またはオリゴマーＦｅ（III）錯体の形成によって達成することができる。例えば、化合物は以下の構造を有することができる：
2020520998.tif 000019
あるいは、大環状化合物は、次の様式で連結されて下記の図式の二核錯体を形成し得る。
2020520998.tif 000020
【００９５】
あるいは、錯体は、例えば以下に示すように、クリックケミストリーを使用することによって、ポリマー構造（例えば、ポリエステル、ポリラクチド、ポリラクチド−ポリスチレンコポリマーなどの水溶性ポリマー）に付加させることができる。
2020520998.tif 000021
【００９６】
以下はＦｅ（III）錯体の例であり、本開示の範囲内である。
2020520998.tif 000022
【００９７】
様々な実施形態において、本開示の大環状化合物、大環状錯体、または化合物は、塩、部分塩、水和物、多形体、または立体異性体、またはそれらの混合物である。例えば、大環状化合物、大環状錯体、または化合物は、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、単一のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物として存在する。特定の実施形態では、金属イオンの錯化後、大環状錯体または化合物は、ＮＭＲによって測定することができるジアステレオマーおよび／または配座異性体の混合物として存在する。ジアステレオマーは、大環状コアの立体配座および大環状コア上の置換基の方向性から生じうる。
【００９８】
本開示の化合物は、内圏水または水酸化物配位子を有しうる。一実施形態では、化合物は、式１のように緩和性に寄与する１つの内圏配位子（ｑ）を有する。
2020520998.tif 000023
【００９９】
式１は、緩和性は結合水（内圏、ＩＳ）および第２圏（ＳＳ）（外圏）水からの寄与を有することを示す。式２は、より多くの数の結合水分子および速い配位子交換速度定数（結合水の短い寿命（τｍ））が有利であることを予測する。特に、緩和性の特性を評価するために用いられるパラメータであるｒ１は、ｍＭ−１ｓ−１の単位を有し、造影剤濃度に対するＴlobs（ｓ−１）のプロットから得られる。数および滞留時間は明確に定義されていないが、第２圏の水についても同様の関係がある。Ｒ１およびＲ２緩和性（３７℃、４．７ＴでのＴ１およびＴ２緩和速度定数から）を、いくつかの錯体について図１３および図１４に示す。３テスラＭＲＩスキャナーに関するデータを図２１に示す。表１は、いくつかのＦｅ（III）錯体についてのＲ１およびＲ２緩和性データをまとめている。
【０１００】
表１：４．７テスラＭＲＩスキャナー、３７℃、中性ｐＨ、Ｈｅｐｅｓ緩衝液でのＦｅ（III）錯体のＴ１緩和性。ＨＳＡはヒト血清アルブミンである。
2020520998.tif 000024
【０１０１】
表１の錯体の構造である。
2020520998.tif 000025
【０１０２】
本発明の大環状錯体または化合物のＴ２に対するＴ１緩和性（Ｒ１／Ｒ２）の比率は、１（一致）に近いことが望ましい。定義によれば、Ｒ２すなわち横緩和性は、Ｒ１すなわち縦緩和性よりもいつも大きい。種々の例において、本発明のＦｅ（III）造影剤は、例えば表１に示すように、１に近いＲ１／Ｒ２比を与えるのに望ましい低いＲ２を有する。様々な例において、本発明の大環状錯体または化合物は、０．５〜０．２または０．８〜０．６のＲ１／Ｒ２比を有する。これらのデータは、Ｆｅ（ＡｍＢｚ）またはＦｅ（ＴＯＴＯ）のような単核錯体のための開放配位部位を有さない特定の錯体と比較して、例えばＦｅ（ＴＯＢ）またはＦｅ（ＭｅＯｘｙＢｚ）におけるＴＡＣＮ配位子、アルコールペンダントおよび開放配位部位の好適さを示す。（例えば、表２を参照）。
【０１０３】
表２：４．７Ｔ、３７℃、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３７℃での６ｍＭヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）によるＴ１緩和性。
2020520998.tif 000026
【０１０４】
表２の錯体の構造である。
2020520998.tif 000027
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2020520998.tif 000029
【０１０５】
表１および表２は、Ｆｅ（III）錯体と水分子との望ましい相互作用が水のプロトンの緩和を増強し得ることを示す。特定の理論に束縛されるものではないが、内圏水とバルク水との交換が、プロトン緩和のための重要なメカニズムであると考えられる。
【０１０６】
これは、水のプロトンの緩和を増強するために、Ｆｅ（III）錯体と水分子との相互作用の最適化が重要であることを示している。いかなる理論にも束縛されるものではないが、内圏水とバルク水との交換は、Ｇｄ（III）錯体におけるプロトン緩和の支配的なメカニズムであると考えられている。しかしながら、Ｆｅ（III）は、Ｇｄ（III）よりもはるかに小さい金属イオンである（０．７８Åに対して１．２５Å）。Ｇｄ（III）と比較したＦｅ（III）の結合水中のより短いＭ−Ｈ距離は、外圏と内圏との寄与の相対的な効率が、２つの金属イオン錯体について異なりうることを示唆する。
【０１０７】
関連する水の常磁性緩和（１／Ｔ１ｍ）に寄与する３つのメカニズム、すなわちスカラー（コンタクト）寄与、双極子−双極子寄与およびキュリースピン緩和がある。ここで考慮される縦緩和のためのこれらのうちの最も重要なものは、双極子−双極子寄与（１／Ｔ１ＤＤ）である。１．５Ｔ以上の磁場強度では、１／Ｔ１ＤＤは式３に示すように定義される。ここで、Ｓはスピン量子数、ωＨはプロトンのＬａｒｍｏｒ頻度、ｒＭＨは金属イオン−プロトン距離、γＨはプロトンの磁気回転比、ｇｅは電子のｇ因子、μＢはボーア磁子、μｏは真空の誘電率である。特に、１／Ｔ１ＤＤは、Ｆｅ（III）よりもＧｄ（III）に有利に働くより大きな全スピン（Ｓ）で増加する（より高い緩和性）。しかし、常磁性Ｆｅ（III）中心から水プロトンまでの距離（ｒＭＨ）がより短いことは、とくに１／ｒ６依存性を考えると、Ｆｅ（III）のプロトン緩和に有利である。
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【０１０８】
双極子緩和メカニズムの相関時間（τｃ）は、結合水の寿命（１／τｍ）、造影剤の回転運動（１／τＲ）および不対電子の縦緩和（１／Ｔ１ｅ）を含む様々なプロセスに影響される。これらの３つのプロセスのいずれもが寄与し得るが、それらの重要性は磁場の強度に依存する。文献の多くは、低磁場強度（＜１Ｔ）でのこれらのプロセスの重要性に焦点が当てられている。これらの条件下では、回転プロセスまたは電子緩和時間が限られている可能性があり、τｍは１０ｎｓに近い狭い範囲にあるはずである（ｋｅｘ＝１０８ｓ−１）。しかし、より高い磁場強度（≧１．５Ｔ）では、最適τｍはより大きな範囲（１〜１００ｎｓ）を持ち、回転運動は低分子と蛋白質の間の中間的な値を持つはずであることをシミュレーションは示している。Ｔ１ｅ、電子緩和時間は重要なパラメータである。Ｆｅ（III）の長いＴ１ｅは、高度の対称性をもつ錯体から生じ、ゼロ磁場分裂をほとんど引き起こさず、電子状態の遅い緩和につながると考えられる。また、配位圏は、高スピン（Ｓ=５／２）に有利であり、低スピンＳ＝１／２Ｆｅ（III）に有利ではない必要がある。
【０１０９】
金属錯体に結合水があるかどうかを調べる試験は、温度可変１７Ｏ ＮＭＲデータの収集を含みうる。データは、広帯域プローブを有するＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて得た（図１０）。１７Ｏ同位体は天然の存在量が少ないため、各々の錯体はＨ２１７Ｏに富む水溶液に溶解され、ＮＭＲで測定したピークがより大きく、したがって視覚的に検出しやすくなるようにした。ＮＭＲ試験は、試験した各錯体について種々の温度で行なわれた。試験した各化合物の温度範囲は１０℃〜８０℃、または２８３Ｋ〜３５３Ｋであった。これらの測定のために所望される４５ｍＭの錯体溶解度を得るために、試験したｐＨ範囲は３〜５であった。温度に依存する横緩和データが、Scientist for Windows version 3.0を用いた最小二乗法の分析によって、様々な式に適合された。まず、開放配位部位を持つ錯体は式５ａに示されるＳｗｉｆｔ−Ｃｏｎｎｉｃｋ方程式に従うことが知られている：
2020520998.tif 000031
ここで、
2020520998.tif 000032
は換算された横緩和速度、Ｐｍは結合水のモル分率、（Δνobserved−Δνsolvent）は錯体存在の有無によるＨ２１７Ｏ間の線幅の差である。観測される線幅はＮＭＲ分光法を用いて測定することができ、予めＰＭを算出することができるため、それらは前記式において測定可能な量である。さらに、
2020520998.tif 000033
は、結合水分子の滞留時間であり、
2020520998.tif 000034
は、結合水の横緩和速度であり、Δωｍは、結合水とバルク水との間の化学シフト差である。Ｔ２ＯＳは、配位子原子のバルク水への水素結合を考慮した項である。
【０１１０】
データが記録、分析された温度範囲で試験された錯体において、
2020520998.tif 000035
は無視することができ、Ｓｗｉｆｔ−Ｃｏｎｎｉｃｋ方程式は式５ｂに還元される。それに関連して、換算された横緩和速度はしばしば非常に大きいので、式の両側の自然対数を取ることは、式５ｃに示すように、データのより良好なスケーリングおよびより簡単な表現を可能にする：
2020520998.tif 000036
【０１１１】
結合水の滞留時間の逆数、および結合水とバルク水との間の化学シフト差は、それぞれ式６ａおよび６ｂによって表される：
2020520998.tif 000037
【０１１２】
式６ａにおいて、ｋｅｘは配位部位での水交換速度定数であり、結合水滞留時間の逆数である。ｋｂはボルツマン定数、ｈはプランク定数、Ｔは絶対温度を表し、
2020520998.tif 000038
はそれぞれ活性化エントロピーとエンタルピーを表す。式６ｂにおいて、ｇＬは等エントロピーのランデの因子、μｂは磁気モーメント、Ｓは総スピン状態、Ｂは適用磁場を表し、
2020520998.tif 000039
は超微細結合定数を表す。式６ｂにおいて、等エントロピーのランデの因子、磁気モーメント、スピン状態、磁場、および超微細結合定数項が単一パラメータに統合されており、これをデータの処理で解く。この統合は、式６ａを単純な逆温度依存性に限定させ、単純化された定数は定数Ｃによって表される。この方法を用いて、図１０に示すように、２×１０６ｓ−１のＦｅ（ＴＯＢ）の結合水の交換速度定数が決定された。
【０１１３】
本開示の大環状化合物は熱力学的に安定であり、および／または解離に対して速度論的に不活性である。一実施形態では、大環状化合物は、熱力学的に安定であり、また、解離に対して速度論的に不活性である。一実施形態では、本開示の大環状化合物の速度論的不活性が解離の速度定数を使用して記述されうる。一実施形態において、大環状ドナーおよびペンダントドナーは、１）２５ｍＭの炭酸塩、０．４０ｍＭのリン酸塩、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２；２）ｐＨ４、１００ｍＭのＮａＣｌ；または３）５倍過剰のＺｎＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２の存在下で、中性ｐＨで２４時間まで、金属中心から顕著に解離しない（例えば、１％以下、０．１％以下、または０．０１％以下の解離が観察される）。
【０１１４】
一実施形態では、Ｆｅ（III）は高スピンＳ＝５／２である。効果的なＴ１（縦）緩和のためには、常磁性スピン状態が必要である。Ｆｅ（III）を高スピン状態に保つために、配位子（または結晶）場分裂は大きすぎてはならない。結晶場分裂が対形成エネルギーよりも大きい場合、低スピン（Ｓ＝１／２）状態が生じる。Ｆｅ（III）は、特にアニオン性酸素ドナーを含むある範囲の配位子ドナー基で、高スピン常磁性状態に容易に維持される。
【０１１５】
望ましい大環状錯体および化合物の例を以下に示す。これらのＦｅ（III）錯体は、水配位子、２つのアルコールペンダント、および立体的に嵩高い第３のペンダントのための開放配位部位を有することができる。例えば、アリール基（例えば、ベンジル基および置換ベンジル基、例えば、メトキシ−ベンジル基、および縮合環アリール基）またはアルキル基（例えば、分岐アルキル基）のような補助ペンダント基が特に有効である。Ｆｅ２（ＤＴーｐａｒａ）のように、２以上のＦｅ（III）中心を有しうるものもある。配位的に飽和した錯体、Ｆｅ（ＴｏＴｚＢ）およびＦｅ（ＡｍＢｚ）は比較的高い緩和性を有し、これは、回転相関時間を遅くするより大きな補助ペンダントの付加によって増強され得る。
2020520998.tif 000040
【０１１６】
高スピンＦｅ（III）中心の電子緩和時間は十分に長く（例えば、３×１０−１１ｓより大きい）、１．５テスラ以上の磁場強度で式４で表されるように相関時間定数における制限因子ではないことが望ましい。これは、例えば、Ｆｅ（ＴＡＣＯ）、Ｆｅ（ＮＯＫＡ）、およびＦｅ（ＴＯＢ）などの、Ｆｅ（III）中心で高い対称性を生じる大環状配位子を使用することによって達成することができる。軸方向に歪んだ錯体における高スピンＦｅ（III）錯体について（Ｔ１ｅ）−１はＤ２に正比例するので、ゼロ磁場分裂因子（Ｄ）は小さいことが望ましい。
【０１１７】
Ｆｅ（III）錯体は３価酸化状態のままであり、例えば、過酸化物、スーパーオキシド、アスコルビン酸、またはグルタチオンによって、例えば哺乳動物細胞（例えば、ヒト細胞）のような細胞の細胞外の媒体中に存在する濃度で還元されないことが望ましい。通常、ＮＨＥに対してゼロｍＶよりも負（＜０ｍＶ）の酸化還元電位で十分である。錯体がＦｅ（II）とＦｅ（II）錯体に還元され、錯体がＮＨＥに対して正の酸化還元電位を有する場合、例えば図８に示すように、反応性の酸素種が生成されうる。例えば［Ｆｅ（ＥＤＴＡ）］は約３００ ｍＶの酸化還元電位を有し、図１１のアッセイで示すようにＲＯＳを生成する。
【０１１８】
本発明の方法における使用のために、本明細書中に記載される化合物は、医薬調製物として投与され得る。従って、それらは、種々の組成物で提供され得、また１つ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わされ得る。薬学的に許容される担体のいくつかの例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkinsに見出すことができる。組成物は液体、溶液、または固体として提供することができ、任意の適切な送達形態またはビヒクルと組み合わせて提供することができ、その例としてはカプレット、カプセル、錠剤、吸入剤またはエアロゾルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
当業者に公知の種々の方法を使用して、本開示の組成物を個体に導入し得る。これらの方法には静脈内、筋肉内、頭蓋内、髄腔内、皮内、皮下、および経口経路が含まれ、これらに限定されない。一実施形態では、組成物は静脈内に投与される。
【０１２０】
錯体の必要な溶解度は、コントラストを生成する際のそれらの有効性に依存する。良好な緩和性を有するＦｅ（III）Ｔ１造影剤の場合、錯体は１００μＭ〜２ｍＭの溶解度を必要とする。しかし、ヒト血清アルブミン（ｈａｓ）またはメグルミンなどの他の添加剤を使用して、溶解性を増加させ、および／または緩和性を増加させてもよい。鉄（III）錯体のいくつかへのＨＳＡ（例えば、３５ｍｇ／ｍＬ）の添加は、表１および表２に示すように、より高いＴ１緩和性を与える。溶解度は、一般に、２５ｍＭ炭酸塩および０．４ｍＭリン酸塩を含む１００ｍＭ ＮａＣｌ中、ほぼ中性ｐＨ（例えば、６．５〜７．５、全ての０．１ｐＨ値およびそれらの間の範囲を含む）の水溶液中で測定される。使用される組成物の用量は、本開示の組成物が投与される個体の必要性に必然的に依存する。これらの因子には個体の体重、年齢、性別、および病歴が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。図１５、１６、１７、１８、１９、２０に示すのは、マウスで行われたin vivo ＭＲＩ試験からのデータである。造影剤であるＦｅ（ＴＯＢ）が、６．３ｍＭ Ｆｅ−ＴＯＢ−ＨＳＡ（１０．５ｍｇＨＡＳまたは２当量のメグルミン）０．２０ｍＬ、注入された。３０分間の組織におけるＴ１緩和性の差は、最も高いシグナルが腎皮質において観察されることを示す。Ｆｅ（ＮＯＫＡ）を用いて実施した第２のin vivo試験は、水配位子を欠く造影剤はin vivoでそれほど良好に機能しないことを示す。Ｆｅ（ＴＯＢ）はまた、マウスにおいて脳腫瘍のコントラストを生じる（図２０）。
【０１２１】
一局面において、本開示は、本明細書に記載の大環状錯体および化合物を使用するイメージング方法を提供する。イメージング方法は、磁気共鳴イメージング方法を使用する。そのような方法の非限定的な例には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が含まれる。
【０１２２】
具体的には、Ｆｅ（III）と錯体を形成する本発明の大環状化合物は、Ｔ１ＭＲＩ造影剤として使用されうる。これらの錯体は、ｐＨの変化に伴って変化する特性を有し得る。このような特性は、これらの錯体を、例えば癌、卒中および心臓疾患のような疾患のより良好な治療的処置を可能にするｐＨのマッピングのために、有用なものとする。
【０１２３】
本開示のイメージング方法は、細胞、組織、器官、血管系、またはそれらの一部をイメージングするために使用され得る。細胞、組織、器官、血管系は、個体の一部であり得る。「個体」とは、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、ウシ、ブタ、マウス、ラット、ネコ、イヌ、または農業、ペット、もしくはサービス動物やその他）を意味する。一実施形態では、本開示は、細胞、組織、器官、または血管系を本開示の化合物と接触させるステップと、細胞、組織、器官、または血管系の少なくとも一部をイメージングして、細胞、組織、器官、または血管系のイメージを取得するステップとを含む、細胞、組織、器官、または血管系の少なくとも一部のイメージを取得する方法を提供する。細胞、組織、または器官の少なくとも一部は、生きていても死んでいてもよい。同様に、個体は生きていても死んでいてもよい。
【０１２４】
一実施形態では、大環状錯体化合物は、Ｆｅ（III）Ｔ１ＭＲＩ造影剤として使用される。このコントラストは、鉄錯体が蓄積する領域にポジティブコントラストを与えるＴ１強調イメージングによって生成される。錯体は、バルク水のプロトンのＴ１緩和時間を減少させる内圏および／または外圏水の相互作用を伴う生物学的還元条件下において、高スピンＦｅ（III）である。
【０１２５】
本出願では、単数形の使用は複数形を包含し、その逆も同様である。
【０１２６】
本開示の大環状化合物は、例えば、実験の詳細に記載されるように調製され得る。以下の実施例は、本開示を例示するために提示される。それらは、いかなる方法においても限定を意図するものではない。当業者は、本開示の範囲内にあることが意図されるこれらの実施形態に対する慣例的な変更修正がなされ得ることを認識するだろう。
【０１２７】
以下の記載は、本開示の大環状化合物、大環状錯体、化合物、および組成物の様々な例、ならびにそれらの使用を記載する：
提示１．本開示の大環状化合物は以下を含む：
本開示の大環状コア（例えば、大環状コア中の原子の少なくとも１つがＮ原子であり、少なくとも２つの炭素原子がＮ原子、Ｏ原子、またはＳ原子からなる群から選択されるヘテロ原子を分離する、９〜１５個の原子を含む大環状コア）および本開示の１つ以上のペンダント基（ここで、１つ以上のペンダント基は大環状コア上の置換基（例えば、共有結合）である）（例えば、以下の構造を有する１つ以上のペンダント基：
2020520998.tif 000041
あるいはそれらのアニオン性（例えば脱プロトン化）アナログあるいはそれらの立体異性体、
ここで、Ｑ１、Ｑ２はそれぞれ独立にＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＣＯ２Ｇ４であり、Ｇ４はＨ、Ｃ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基、またはＰＥＧ基であり（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ、（ｎ＝１−１２、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２）、Ｑ３はＨ、Ｃ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基、またはＰＥＧ基であり（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ、（ｎ＝１−１２）、Ｑ４およびＱ５はそれぞれ独立にＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、または直鎖または分岐構造の置換または非置換アルキル基であり、ＡはＣ１からＣ１２の直鎖または分岐構造の置換または非置換のアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基、またはアミノ酸、それらの塩、部分塩、水和物、多形体、立体異性体である。
提示２．大環状コアに錯化された高スピンＦｅ（III）カチオンを含む大環状錯体は、本開示の大環状化合物（例えば、提示１による大環状化合物）であり、および／または、大環状化合物の少なくとも１つのペンダント基置換基、またはその塩、部分塩、水和物、多形体、もしくは立体異性体であり、ここで、大環状化合物は負の酸化還元電位（例えば、生物学的に関連するｐＨ（例えば、６．５〜７．５または７．２〜７．４）の水溶液（例えば、水）中で標準水素電極（ＮＨＥ）に対してゼロ未満の酸化還元電位）を示す。
提示３．提示１または２に記載の大環状化合物または錯体であって、１つ以上のペンダント基の少なくとも１つまたは全てが、大環状コア上のＮに共有結合している。
提示４．提示２または３に記載の大環状錯体であって、大環状錯体は少なくとも１つの開放配位部位がある。
提示５．提示２−４のいずれか１つに記載の大環状錯体であって、大環状錯体は、高スピンＦｅ（III）イオンに錯化された少なくとも１つの水または少なくとも１つの水酸化物を有する。
提示６．提示１〜５のいずれか１つに記載の大環状化合物または大環状錯体であって、前記ペンダント基の少なくとも１つが、ベンジル位置で置換されているか、または該ペンダント基のヘテロ原子につながるアルキル基の任意の炭素で置換されている。
提示７．提示１〜６のいずれか１つに記載の大環状化合物または大環状錯体であって、前記大環状コアが、シクレン（cyclen）部分、シクラム（cyclam）部分、またはＴＡＣＮ部分である。
提示８．提示２〜４のいずれか１つに記載の大環状錯体であって、大環状錯体がＴＡＣＮ部分および少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）のアニオン性ペンダント基を含む。
提示９．提示８に記載の大環状錯体であって、アニオン性ペンダントが、カルボキシレートペンダント、イミダゾレートペンダント、ピラゾレートペンダント、アルコキシドペンダント、およびフェノキシドペンダントから個々に選択される。
提示１０．提示８または９に記載の大環状錯体であって、大環状錯体がさらに配位ペンダントグループまたは非配位ペンダントを含む。
提示１１．提示１〜１０のいずれか１つに記載の大環状化合物または大環状錯体であって、前記大環状コアは、以下の構造のうちの１つを有する：
2020520998.tif 000042
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はＮであり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれ独立にＯまたはＳであり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立にＮを含むペンダントドナーであり、ここでＮは孤立電子対（例えば、アミノ、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、アニリン、ピラゾイル、トリアゾール、ベンゾトリアゾールなど）またはＯを含むペンダントドナーを有し、ここでＯは少なくとも１つの孤立電子対を有するが、好ましくは２つまたは３つの孤立電子対を有し（例えば、ケトン、アルコール、アルコキシド、カルボン酸、アミド、フェノールまたはフェノキシド、またはそれらの脱プロトン形態、例えばカルボキシレートイオン、イミダゾレートイオン、ピラゾレートイオン、またはアルコキシドまたはフェノキシドを含む酸化物）；ｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４は、それぞれ独立に０、１、または２であり；ｎ１、ｎ２、ｎ３、およびｎ４はそれぞれ独立に１または２であり；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立に置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換アルキル基であり、ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３はペンダントドナーによって置換されておらず、ここでアルキル−Ｙ鎖のアルキルセグメント（アルキル−Ｙ１、アルキル−Ｙ２、アルキル−Ｙ３および／またはアルキル−Ｙ４）はそれぞれ独立して置換されていてもよい（例えば、構造ａまたは構造ｂ）または非置換（構造ｃまたは構造ｄ）。構造ａ〜ｆについて、ペンダントは、キラル炭素においてＲまたはＳ配置のいずれかを有し得る：
2020520998.tif 000043
提示１２．提示２〜１１のいずれか１つに記載の大環状化合物または錯体であって、前記大環状コアは以下の構造を有する：
2020520998.tif 000044
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールまたは置換または非置換のアルキル基であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ペンダントドナーによって置換されておらず；そして大環状環が構造Ｉを有する場合、Ｚ１はＨであるか、またはスキームIIIにおけるペンダント基の１つであり、
Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してスキームIIIにおけるペンダント基の１つであり；
大環状化合物が構造II、III、VII、VIII、IXまたはXVを有する場合、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つであり；
大環状環が構造VI、XIまたはXIVを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つであり；
大環状環が構造XVIを有する場合、Ｚ１はスキームIIIのペンダント基の１つであり；
大環状環が構造IVを有する場合、Ｚ４はスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＨであるかまたはスキームIIIのペンダント基の１つであるが、ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の多くとも２つがＨであり；
大環状環が構造Ｖを有する場合、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してＨまたはスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ３がスキームIIIのペンダント基の１つであり；
大環状環が構造Ｘを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ２がＨまたはスキームIIIのペンダント基の１つであり；
大環状環が構造XIIを有する場合、Ｚ４はスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＨまたはスキームIIIのペンダント基の１つであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の多くとも２個はＨであり；
大環状環が構造XIIIを有する場合、Ｚ１およびＺ３はそれぞれ独立してスキームIIIのペンダント基の１つであり、Ｚ２はＨまたはスキームIIIのペンダント基の１つであり；
式中、全ての構造Ｉ〜XVIについて、適用可能な場合、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４の各々は互いに独立して選択される。
提示１３．提示２〜１２のいずれか１つに記載の大環状化合物または錯体であって、大環状コアが以下の構造を有する：
2020520998.tif 000045
2020520998.tif 000046
提示１４．提示２〜１３のいずれか１つに記載の大環状化合物または錯体であって、大環状化合物は次のいずれかの構造を有する：
2020520998.tif 000047
2020520998.tif 000048
提示１５．リンカー基またはポリマー、デンドリマー、タンパク質またはペプチドによって繋がれた（例えば共有結合した）１つ以上の大環状基（例えば大環状錯体基）を含み、前記ポリマー、前記デンドリマー、前記タンパク質または前記ペプチドに共有結合した（例えば結合した）１つ以上のペンダント大環状基（例えば大環状錯体基）を含み、個々の大環状基（例えば大環状錯体基）の各々は本開示の大環状化合物（例えば、提示１〜１４のいずれか１つに記載の大環状化合物）に由来する、化合物。
提示１６．提示１５に基づく化合物またはポリマーであって、当該化合物は次の構造を有する：
2020520998.tif 000049
提示１７．提示１５に記載の化合物またはポリマーであって、ポリマーが以下の構造を有する：
2020520998.tif 000050
提示１８．本開示の１つ以上の大環状化合物および／または１つ以上の大環状錯体（例えば、提示１に記載の１つ以上の大環状化合物および／または記載２〜１４のいずれか１つに記載の１つ以上の大環状錯体）および／または本開示の１つ以上の化合物（例えば、提示１５〜１７のいずれか１つに記載の化合物）および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
提示１９．提示１８に記載の組成物であって、組成物が、ヒト血清アルブミンおよび／またはメグルミンをさらに含む。
提示２０．細胞、器官、血管系、または組織の少なくとも一部のイメージを取得する方法であって、細胞、器官、血管系、または組織を、本開示の１つ以上の大環状化合物および／または１つ以上の大環状錯体（例えば、提示１に記載の１つ以上の大環状化合物および／または提示２〜１４のいずれか１つに記載の１つ以上の大環状錯体）および／または本開示の１つ以上の化合物（例えば、提示１５〜１７のいずれか１つに記載の化合物）と接触させること、および、細胞、器官、血管系、または組織の少なくとも一部をイメージングして、細胞、器官、血管系、または組織の一部のイメージを取得することを含み、当該イメージは、磁気共鳴を使用することによって取得される、方法。
提示２１．提示２０に記載の方法であって、細胞、器官、血管系、または組織が個体の一部である、方法。
提示２２．提示２０または２１に記載の方法であって、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を用いてイメージを取得する方法。
提示２３．提示２０〜２２のいずれか１つに記載の方法で、前記大環状化合物および／または化合物が、Ｔ１剤（単数）または複数のＴ１剤である方法。
【０１２８】
［実施の詳細］
２置換ＴＡＣＮ（１，４，７−トリアザシクロノナン）配位子の合成のための一般的な手順である。他の合成手順を図２７、２８、２９、３０に示す。
【０１２９】
ＴＡＣＮ−保護：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、クロロホルム（２ｍＬ）およびトルエン（８ｍＬ）中のＴＡＣＮ（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状生成物を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の合成に使用した。１，４，７−トリアザトリシクロ［５．２．１．０４，１０］デカン（ｔａｃｎオルトアミド）のＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）、計算値：１４０．１[M + H+]（１００％）。
【０１３０】
保護されたＴＡＣＮアルキル化。上記で単離した粗ＴＡＣＮ−オルトアミド生成物を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＡｒ（ｇ）を５分間バブリングして不活性雰囲気を生成した。ハロゲン化試薬を、この溶液に、直接、または１ｍＬの乾燥ＴＨＦに予め溶解して添加した。これらの試薬には、ベンジルブロミド、ヨードメタン、プロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）エタン、４−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル、エチル４−（ブロモメチル）−ベンゾエートまたはベンジルクロロメチルエーテルのいずれかが含まれ得る。溶液を、選択した試薬に応じて１〜７日間撹拌した。生成物を溶液から沈殿させ、次いでこれを濾過し、ジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。生成物が沈殿しなかった場合（例えば、１−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）エタンの場合）、溶媒を加圧下で除去して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の合成に利用することができる。
【０１３１】
アルキル化保護ＴＡＣＮ誘導体の脱保護。先の合成の生成物を１２Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ １：１溶液またはＫＯＨ溶液に溶解した。溶液を一晩還流した。溶液を室温まで冷却した後、生成物の精製を２つの方法のうちの１つによって行った。生成物の遊離塩基形態を単離するために、溶液のｐＨを１２に調整し（ＫＯＨ脱保護の場合、調整は必要ない）、生成物をクロロホルム（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。クロロホルム層を合わせ、溶媒を加圧下で除去した。生成物をＨＣｌ塩として単離するために、溶媒を加圧下で蒸発させ、粗ＨＣｌ塩をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。１２Ｍ ＨＣｌを溶液（１〜２ｍＬ）に加え、溶媒を加圧下で蒸発させて生成物を得た。
【０１３２】
プロピルアルコールドナー基の付加。上記段落に記載したモノアルキル化生成物（遊離塩基形態）の１つを、エタノール、水、またはエタノール／水混合物に溶解した。（Ｓ）−（−）プロピレンオキシドを溶液に添加し、１２時間撹拌した。溶媒を加圧下で除去して、粗生成物を得た。最終的な配位子の精製は、カラムクロマトグラフィー、クロロホルム／メタノール１００／０〜５０／５０を用いて行った。あるいは、（Ｓ）−（−）プロピレンオキシドの代わりに（Ｒ）−（＋）プロピレンオキシドを使用して、逆のキラリティーのペンダント基を有する大環状化合物を得ることができる。
【０１３３】
Ｆｅ（III）ＴＡＣＮ誘導体を形成するための一般的な手順。直前に記載した配位子をエタノールに溶解し、ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏを該溶液に添加した。溶液を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、生成物が沈殿するまでジエチルエーテルを加えた。生成物を濾過し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。あるいは、等価のＦｅＣｌ３を、２当量のトリメチルアミンとともにアセトニトリル中の配位子の撹拌液に加えた。生成物が沈殿するまでジエチルエーテルを加えた。
【０１３４】
具体例。
【０１３５】
ＴＯＢ配位子の合成。１，１’−（７−ベンジル−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）ビス（プロパン−２−オール）の合成。１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、１−ベンジル−［１，４，７］−トリアザシクロノナン（０．１２７ｇ、０．５７９５ｍｍｏｌ）が５．０ｍＬの無水エタノールに溶解された。この溶液に（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（２．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。溶液を室温で２日間撹拌した後、溶媒を加圧下で除去し、油状の粗生成物を得た。次いで、粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、沈殿を濾過により除去した。濾液を加圧下で乾燥させて、１，１’−（７−ベンジル−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）ビス（プロパン−２−オール）を透明な油として得た（０．１６５７ｇ、０．４９４２ｍｍｏｌ、８５％）。ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ１．０９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６）、２．２５−２．９４（ｍ、１６Ｈ）、３．５５−３．８３（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．４４ （ｍ、５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１９．９、５４．４、５５．２、６２．７、６３．８、６６．４、１２７．１、１２８．２、１２９．６、１３９。アセトニトリル中のＴＯＢ配位子に１当量のＦｅＣｌ３、２当量のトリエチルアミンを加え、一晩攪拌した。生成物が沈殿するまでジエチルエーテルを加えた。沈殿を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率３５％。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ］＋、４２５．０［Ｍ＋Ｈ＋Ｃｌ］＋ジエチルエーテルで洗浄。真空下で乾燥させる。収率３５％。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ］＋、４２５．０［Ｍ＋Ｈ＋Ｃｌ］＋。
【０１３６】
ＴＯＮ配位子の合成。ベンジル脱保護は、Ｐｄ／Ｃ（１０％）触媒によって行った。５ｍＬメタノール・１ｍＬ水中の３０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を配位子溶液に添加した。アルゴンガス下で３０分間、溶液から空気を除去した。水素雰囲気下、室温で、Ｐａｒｒ水素化装置上で激しく振盪しながら、接触水素化を３日間行った。混合物をセライト上で濾過して反応溶液から触媒を除去し、（１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）ビス（プロパン−２−オール）（ＴＯＮ配位子）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：２４６．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。フラスコをロータリーエバポレーター上に置くことによって、溶液を乾燥させた。
【０１３７】
ＮＯＤＡＣ（２，２’−（１，７−ジオキサ−４，１０−ジアザシクロドデカン−４，１０−ジイル）二酢酸）の合成。質量０．１２２グラム（０．７０１ｍｍｏｌ）の４，１０−ジアザ−１２−クラウン４−エーテルおよび０．０９８７グラム（０．７１４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを５ｍＬのアセトニトリルに添加し、丸底フラスコを室温で撹拌した。撹拌混合物に、０．２８４８ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ-ブチルブロモアセテートをピペットによりゆっくりと添加した。溶液を４時間撹拌し続けた。次に、溶液を濾過し、溶解していない炭酸カリウムを除去し、濾液を真空下に置いて溶媒を除去し、黄色油を残した。油状物を３ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を真空除去し、残った白色固体を５０：５０エーテル−メタノール混合物中で洗浄し、濾過して回収した。生成物の収量は０．１８２２グラム（０．６２８ｍｍｏｌ、８９．５％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ｐｐｍ：４．００４（ｓ、独立ＣＨ２、４Ｈ）、３．７６０（ｔ、Ｏ−ＣＨ２、８Ｈ）、３．５３５（ｓ、環Ｎ−ＣＨ２、８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）］＋、３７５．０［Ｍ＋２Ｎａ＋Ｋ−２Ｈ＋］＋）。
【０１３８】
Ｆｅ（III）ＮＯＤＡＣ錯体の合成。質量０．１１０８グラム（０．３８１ｍｍｏｌ）の２，２’−（１，７−ジオキサ−４，１０−ジアザシクロドデカン−４，１０−ジイル）二酢酸を３ｍＬの水に溶解し、溶液中に撹拌し、ｐＨ６に達するまで少量の１Ｍ ＮａＯＨを添加した。次に、０．１０２８グラム（０．３８０ｍｍｏｌ）の塩化鉄（III）六水和物を溶液に添加し、一晩撹拌した。アセトニトリルを溶液に添加し、遠心分離して沈殿を形成した。沈殿物を繰り返し洗浄し、エーテルで遠心分離して水を除去し、次いで真空下で乾燥させた。赤色固体が得られた。収量０．０６０１グラムの［Ｆｅ（III）（ＮＯＤＡＣ）ＯＨ］が得られた（０．１３９ｍｍｏｌ、３６．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．１（［Ｍ＋ＮａＯＨ−２Ｈ］＋）。
【０１３９】
ＮＯＤＯＨ（２，２’−（１，７−ジオキサ−４，１０−ジアザシクロドデカン−４，１０−ジイル）ビス（プロパン−２−オール）の合成。質量１０２．６ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）の４，１０−ジアザ−１２−クラウン４−エーテルを４ｍＬのエタノールに溶解し、丸底フラスコ中で撹拌した。大過剰のＳ−プロピレンオキシド（０．４００ｍＬ、０．３３２ｇ、５．７１６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、黄色油状生成物（０．０６０３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、３５．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ｐｐｍ：３．７５（ｍ、ＣＨ、２Ｈ）、３．４８および３．３３（ｔ、Ｏ−ＣＨ２、８Ｈ）、２．６９および２．４９（ｔ、Ｎ−ＣＨ２（環）、８Ｈ）、２．３４および３．２４（ｔ、Ｎ−ＣＨ２依存性、４Ｈ）、１．００（ｄ、ＣＨ３、６Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３１３．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４０】
Ｆｅ（ＮＯＤＯＨ）の合成。質量０．０７９６グラムのＮＯＤＯＨをエタノールに溶解し、丸底フラスコに加えた。次にＦｅＣｌ２四水和物０．０５４８ｇをフラスコに加え、溶液中で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで錯体を空気に暴露することによって酸化させた。
【０１４１】
ＴＯＢＡ配位子の合成。ＴＯＮ配位子を２５ｍＬ丸底フラスコ中の１２ｍＬアセトニトリルに溶解した。次いで、０．１８９ｇのエチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．７７６ｍｍｏｌ）および０．１００ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．７７４ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。溶液を室温で３日間撹拌した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：４０８．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。エステル脱保護は、０．１５０Ｍ ＮａＯＨエタノール溶液中で行った。ｐＨを７に調整するためにＨＣｌを添加した。得られたＮａＣｌ塩を濾過した。クロロホルム溶媒を用いて配位子（ＴＯＢＡ）を洗浄した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：３８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。
【０１４２】
Ｆｅ（ＴＯＢＡ）錯体の合成。撹拌棒付きの２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＯＢＡ配位子（０．１ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬエタノールを添加した。ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ（０．０５２３ｇ、０．２６３ミリモル）をエタノール５ｍｌに溶解し、フラスコに加えた。溶液を室温で２日間撹拌した。ジエチルエーテルの添加後、黄色の沈殿物が得られた。溶液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去することによって、黄色粉末を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：４３３．２［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。
【０１４３】
ＴＯＰＩＤ配位子の合成。ＴＯＮ配位子を２５ｍＬ丸底フラスコ中の１２ｍＬアセトニトリルに溶解した。０．１１８ｇの３−ブロモプロピオンアミド（０．７７６ｍｍｏｌ）および０．１００ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．７７６ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。溶液を室温で３日間撹拌した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：３１７．３［Ｍ＋Ｈ＋］（４０％）、３３９．２［Ｍ＋Ｎａ＋］（１００％）。塩基性アルミナカラムおよびジクロロメタンおよびメタノール溶媒を使用することによって精製を実施した。
【０１４４】
ＤＴ−Ｍｅｔａ。ガス入口および撹拌棒を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、４ｍＬトルエン１ｍＬクロロホルム溶液中の０．１００ｇＴＡＣＮ（０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。０．０９２０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７７４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。１，４，７−トリアザトリシクロ［５．２．１．０４，１０］デカン（ｔａｃｎオルトアミド）のＥＳＩ  −ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：１４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。フラスコをロータリーエバポレーター上に置くことによって、溶液を乾燥させた。乾燥したｔａｃｎオルトアミドおよび１５ｍＬの乾燥アセトニトリルを、マグネティックスターラーバー、還流冷却器、ガス入口管および添加漏斗を備えた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加した。１０ｍｌの乾燥アセトニトリル溶液中の０．１００ｇのα、α’−ジブロモ−ｍ−キシレン（０．３８４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて３０分間滴下することによってフラスコに添加した。溶液を２時間加熱還流し、室温で一晩撹拌した。ホワイトベージュ色の沈殿を吸引濾過法によって回収し、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。６ｍＬメタノールおよび６ｍＬ１２Ｍ ＨＣｌを、脱保護処理のためにフラスコ中の沈殿物に添加した。溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、ＮａＯＨペレットを添加して溶液のｐＨを８にした。次に、溶液を濾過してＮａＣｌ塩沈殿を除去し、クロロホルム（３×６０ｍＬ）で抽出した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：３６１．４［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。溶液をロータリーエバポレートし、０．２０２ｇのＳ−プロピレンオキシド（３．４８３ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬ丸底フラスコ中の１５ｍＬエタノールに溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を最終溶液から除去し、サンプルをシュレンク管で真空下で乾燥させた。収率は５８％と計算された。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：５９３．６［Ｍ＋Ｈ＋］（４５％）、６１５．６［Ｍ＋Ｎａ＋］（１００％）および２９７．５［（Ｍ＋Ｎａ＋）／２］（４５％）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５℃、５００ＭＨｚ）：δ１．２０（１２Ｈ、ＣＨ３）、２．３０／２．８２（８Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ）、２．６０（２４Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２）、３．６０（４Ｈ、ＣＨＯＨ）、３．７５（４Ｈ、ＮＣＨ２Ｃ）および７．２８（４Ｈ、ベンゼン環のＣＨ）。
【０１４５】
ＤＴ−オルト、ＤＴ−メタ、ＤＴ−パラのＦｅ（III）錯体。撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、配位子（ＤＴ）（０．１ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および１０ｍＬエタノールを添加した。ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ（０．０３３４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエタノールに溶解し、フラスコに加えた。溶液を６０℃に１時間加熱し、室温に冷却した。ジエチルエーテルの添加後、黄色の沈殿が得られた。溶液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレートによって除去することによって、黄色粉末を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：３５０．４［Ｍ／２］（１００％）。エバンス方法を用いて水溶液中で測定した実効磁気モーメントは、Ｆｅ２（ＤＴ‐ｍｅｔａ）錯体に対して６．４ＢＭ、Ｆｅ２（ＤＴ‐ｏｒｔｈｏ）錯体に対して８．２ ＢＭのμｅｆｆを与えた。
【０１４６】
ＴＯＮ大環状化合物。ガス入口および撹拌棒を有する２５ｍＬ丸底フラスコに、４ｍＬトルエン１ｍＬクロロホルム溶液中の０．１００ｇのＴＡＣＮ（０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。０．０９２０ｇのＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７７４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。１，４，７−トリアザトリシクロ［５．２．１．０４，１０］デカン（ｔａｃｎオルトアミド）のＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：１４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。フラスコをロータリーエバポレーター上に置くことによって、溶液を乾燥させた。乾燥したｔａｃｎオルトアミドおよび１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、マグネティックスターラーバー、還流冷却器、ガス入口管および添加漏斗を備えた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに添加した。臭化ベンジル９２．２μＬ（０．７７４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、溶液を室温で一晩撹拌した。ホワイトベージュ色の沈殿を吸引濾過法によって回収し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。７ｍＬメタノールおよび７ｍＬ１２Ｍ ＨＣｌを、脱保護処理のためにフラスコ中の沈殿物に添加した。溶液を４時間加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、ＮａＯＨペレットを添加して溶液のｐＨを８にした。次いで、溶液を濾過してＮａＣｌ塩沈殿を除去し、クロロホルム（３×６０ｍＬ）で抽出した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：２２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。溶液をロータリーエバポレートし、０．２２５ｇのＳ−プロピレンオキシド（３．８７０ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬ丸底フラスコ中の１５ｍＬエタノールに溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレートし、シュレンク管で真空下で乾燥させ、１０ｍＬのメタノールに溶解した。％。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：３３６．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。ベンジル脱保護は、Ｐｄ／Ｃ（１０％）触媒によって行った。５ｍＬメタノール１ｍＬ水中の３０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を配位子溶液に添加した。アルゴンガス下で３０分間、溶液から空気を除去した。水素雰囲気下、室温で激しく撹拌しながら、触媒水素化を３日間行った。混合物をセライト上で濾過して反応溶液から触媒を除去し、（１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）ビス（プロパン−２−オール）（ＴＯＮ配位子）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：２４６．３［Ｍ＋Ｈ＋］（１００％）。フラスコをロータリーエバポレーター上に置くことによって、溶液を乾燥させた。
【０１４７】
ＴＯＮＯ。ＴＯＮ配位子を２５ｍＬ丸底フラスコ中の１２ｍＬアセトニトリルに溶解した。０．０４９９ｇの１，３−ジクロロ−２−プロパノール（０．３８７ｍｍｏｌ）および０．１００ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．７７４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。該溶液を５０℃で２日間撹拌した。ＴＯＮＯ配位子を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒を用いる塩基性アルミナカラムを使用することによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）、計算値：５４７．５［Ｍ＋Ｈ＋］（１８％）、５６９．５［Ｍ＋Ｎａ＋］（１００％）、２７４．５［（Ｍ＋Ｈ＋）／２］（１０％）。
【０１４８】
ＩＣＰ−ＭＳ。鉄濃度は、Thermo X-Series 2 ＩＣＰ−ＭＳを用いて測定した。全てのサンプルを、２％硝酸を含む１０ｍＬ合計水溶液中で希釈し（１μＭ）、２４時間加熱（９０℃）することによって分解した。定量化のために、０．１ｐｐｂ〜２５０ｐｐｂの範囲の鉄金属の線形較正曲線を毎日作成した。サンプルを４日間にわたって硝酸中で分解（digest）し、鉄濃度を測定した。
【０１４９】
磁気モーメント。Evans法を用いて磁気モーメント試験のための試料を、Ｄ２Ｏ中に５％ｔ−ブタノールの反磁性標準を含む同軸ＮＭＲセルを用いて調製した。外側の５ｍｍ ＮＭＲ管は５％ ｔ−ブタノールの存在下で、４ｍＭ、８ｍＭ、４０ｍＭ、および７０ｍＭの固定濃度を有する５ｍＭ常磁性錯体を含有した。実効磁気モーメント（μｅｆｆ，ＢＭ）が、２９８Ｋ（Ｔ）で、小分子に対する修正Evans法を用いて計算された。
【０１５０】
ｐＨ電位差滴定。１００ｍＭ ＮａＣｌ中の１〜１．５ｍＭ Ｆｅ（III）錯体を含有する溶液を、２５℃、Ａｒ下においてＮａＯＨで滴定した。HYPERQUAD 2013年ver. 6.0.1プログラムを用いて、ｐＨデータから錯体のプロトン化状態とｐＫａ値を決定した。HySS ver. 4.0.31プログラムを用いてスペシエーション図を得た。
【０１５１】
ファントムＭＲイメージングのためのサンプルの調製：ファントムイメージング実験のためのサンプルは、５０〜５００μＭの錯体、２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１００ｍＭのＮａＣｌを含有した。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有する試料については、３５ｍｇのＨＳＡをこれらの溶液に添加した。全溶液のｐＨを７．０に調整した。
【０１５２】
４．７Ｔでのファントム（in vitro）イメージング。ＭＲＩ取得は、AVANCEデジタルエレクトロニクス（Bruker BioSpec platform with ParaVision v 3.0.2 acquisition software、Bruker Medical、Billerica、MA）を組み込んだGeneral Electric ４．７Ｔ／３３ｃｍ水平ボア磁石（GE NMR instruments、Fremont、CA）を用いて実施された。各錯体は、１００ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ ７．４）ＨＥＰＥＳで０．０．５ｍＭ〜４００ｍＭの範囲の濃度に希釈し、２５℃でイメージングした。Ｔ１緩和速度（Ｒ１）は、固定エコー時間（ＴＥ）１０ｍｓおよび７５〜８０００ｍｓの範囲の繰り返し時間（ＴＲ）を有する飽和回復、スピンエコー（ＳＥ）シーケンスを利用して得た。
市販の画像処理ソフトウェア（Analyze 7.0、AnalyzeDirect、Overland、KS）を用いて、関心領域（ＲＯＩ）内の平均強度をとることによって、各反復時間におけるシグナル強度をサンプリングし、Matlab's Curve Fitting Toolbox（Matlab 7.0、MathWorks Inc、Natick、MA）を用いて、式の非線形フィッティングによって、Ｒ１およびＳＭＡＸを計算した。次いで、化合物のモル濃度対Ｒ１の勾配を、データの線形回帰フィッティングによって得ることによって、それぞれの錯体についてのＴ１緩和性を決定した。同様に、Ｔ２緩和率（Ｒ２）が、多重エコー、Carr-Purcell-Meiboom Gill（CPMG）SEシークエンスを用いて、２５００ｍｓの固定ＴＲと１５〜３００ｍｓのＴＥ時間を用いて取得した。次に、Ｒ２およびＳＭＡＸは上記のように式を用いて計算された。前記のように、Ｔ２緩和性は、データの線形回帰フィッティングを介して、濃度対Ｒ２の勾配を得ることによって決定された。
【０１５３】
マウスにおけるin vivoイメージング。マウスモデル（BABC/cJ、Jackson Laboratory）において、４．７Ｔ Bruker前臨床ＭＲＩにおいて、in vivoでのコントラストの増強に対するＦｅ（III）錯体の有効性を試験した。シグナルの標準化のためのイメージングセッションのために、密封されたファントムが含められた。造影剤の投与前に、増強のベースライン値として役立つようにスキャンが取得された。２つのスキャン・プロトコルが用いられた：（１）シグナルの増強を測定するために、Ｔ１加重、３Ｄ、マウスの胸郭から尾をカバーするスポイルドグラディエントエコー・スキャン、（２）血液（静脈下部）、腎臓、肝臓、胆嚢および後部筋におけるＴ１速度を測定するためのシグナル回復、定常状態フリースキャン（ＩＲ−ＳＳＦＰ）。化合物を、５０μmol[Fe]/kgの用量で尾静脈を介して静脈内注射し、そしてＭＲデータを、注射後１時間まで連続的に取得して、分布およびクリアランス動態を試験した。すなわち、０．２ｍＬの６ｍＭストック溶液、すなわち０．０５ｍｍｏｌ／Ｋｇをマウスに注射した。胆道系によるより遅いクリアランス速度を特定するために、注射後３時間および６時間でさらなるスキャンを取得した。ＦＤＡ承認のＭＲＩ造影剤ガドペンテテートジメグルミン（Ｇｄ-ＤＴＰＡ、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標））を、比較のために５０μmol[Gd]/kgでマウスの別個の群に注射した。データを図１５、１６、１７、１８および１９に示す。ＳＰＧＲデータセットについて、シグナル強度をファントムに正規化し、各器官についてのシグナル増強、ならびに背筋と比較したコントラスト対ノイズ比の増強を測定した。Ｆｅ（III）濃度は、Ｔ１速度の増大を計算し、in vitroで測定した化合物の緩和で割ることによって、推定した。データは、Ｆｅ（ＴＯＢ）が３０分間にわたり腎臓および肝臓においてＧｄ（ＤＴＰＡ）よりも大きなコントラストを有することを示した。Ｆｅ（ＮＯＫＡ）は腎臓においてＧｄ（ＤＴＰＡ）またはＦｅ（ＴＯＢ）のいずれよりも低いコントラストを示し、肝臓におけるＧｄ（ＤＴＰＡ）のコントラストとほぼ同等であった（図１８）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７−１】
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【図２７−２】
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【図２７−３】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【国際調査報告】
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