(57)【要約】本発明は、インターロイキン−２３受容体の新規のペプチド阻害剤、ならびにこれらのペプチド阻害剤を使用して、炎症性腸疾患を含む様々な疾病および疾患を治療または予防する関連組成物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記ペプチド阻害剤が、式（Ｖ）：
Ｘ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（Ｖ）（配列番号２３８）
のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ０が、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ１が、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ２が、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｓｎ、ＩｓｏＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ３が、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であるか、または存在せず、式中、Ｙ１が、アミノ酸であり；
Ｘ４が、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり；
Ｘ５が、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓであり；
Ｘ６が、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ７が、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、またはＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）であり；
Ｘ８が、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり；
Ｘ９が、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＡｂｕであり；
Ｘ１０が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１が、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２が、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ａｌａ、シクロへキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１３が、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ、ペグ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、またはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり、式中、Ｙ２が、アミノ酸であり；
Ｘ１４が、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５が、Ａｓｎ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、または存在せず；
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｔｙｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｉｌｅであるか、または存在せず；
Ｘ１７が、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｔｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１８が、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１９が、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２０が、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２１が、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２２が、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２３が、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤が、Ｘ４とＸ９との間の結合を介して環化し、前記ペプチド阻害剤が、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記Ｘ４とＸ９との間の結合が、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項３】
Ｘ４がＰｅｎであり、Ｘ９がＰｅｎであり、前記結合がジスルフィド結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項４】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項３に記載のペプチド阻害剤。
【請求項５】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＩＩａ）または表Ｅ１に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載のペプチド阻害剤。
【請求項６】
Ｘ４がＡｂｕであり、Ｘ９がＣｙｓであり、前記結合がチオエーテル結合である、請求項１に記載のペプチド阻害剤。
【請求項７】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＶ）の構造を有する、請求項６に記載のペプチド阻害剤。
【請求項８】
前記ペプチド阻害剤が、式（ＩＶａ）または表Ｅ２に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６に記載のペプチド阻害剤。
【請求項９】
前記ペプチド阻害剤に共役した１つ以上の半減期延長部分および／または１つ以上のリンカー部分をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤。
【請求項１０】
前記半減期延長部分が、１つ以上のリンカー部分を介して前記ペプチド阻害剤に共役している、請求項９に記載のペプチド阻害剤。
【請求項１１】
前記ペプチド阻害剤が、式（Ｚ）：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｚ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、式中、
Ｒ１が、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてペグ化型を含み；Ｘが、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＶａ）、式（Ｖ）、式（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩＩＩｈ）のアミノ酸配列、または表Ｅ１、Ｅ２、もしくはＥ３のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列であり；Ｒ２が、ＯＨまたはＮＨ２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤。
【請求項１２】
インターロイキン−２３受容体のペプチド二量体阻害剤であって、前記ペプチド二量体阻害剤が、１つ以上のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、式（Ｖ）、式（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩＩＩｈ）のアミノ酸配列もしくは構造、または表Ｅ１、Ｅ２、もしくはＥ３のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む、ペプチド二量体阻害剤。
【請求項１３】
前記１つ以上のリンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである、請求項１２に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１４】
各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端が、前記リンカー部分によって接続されるか、または各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端が、前記リンカー部分によって接続される、請求項１２または請求項１３に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１５】
Ｘが、式ＸＩＩ：
Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｔ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（ＸＩＩ）（配列番号２７５）
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、
Ｘ２が、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ３が、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であるか、または存在せず、式中、Ｙ１がアミノ酸であるか、またはＹ１が存在せず；
Ｘ４が、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｐｅｎスルホキシド、またはＰｅｎスルホキシドであり；
Ｘ５が、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ７が、Ｔｒｐ、置換Ｔｒｐ、または１−Ｎａｌであり、式中、置換Ｔｒｐが、ハロまたはアザＴｒｐで置換されたＴｒｐであり；
Ｘ８が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、ａ−ＭｅＬｅｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、置換Ｔｒｐ、またはＬｙｓ（Ｐｅｇ１２）であり；
Ｘ９が、Ｃｙｓ、Ａｂｕ、またはＰｅｎであり；
Ｘ１０が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｃｍｄ）、またはＰｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］であり；
Ｘ１１が、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２が、アルファ−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、シクロへキシルＡｌａ、テトラヒドロピランＡｌａ、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ１２）、またはＤｅｇであり；
Ｘ１３が、Ｇｌｕ、ｂ−ホモＧｌｕ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）、または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり；式中、Ｙ２がアミノ酸であるか、またはＹ２が存在せず；
Ｘ１４が、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５が、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ｂ−Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；
Ｘ１６が、アミノ酸であるか、または存在せず；
式中、Ｘ４およびＸ９が、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成することが可能である、請求項１１に記載のペプチド阻害剤または請求項１２に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項１６】
Ｘが、式ＸＩＩＩ：
Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＩＩＩ）（配列番号２７６）に従っている、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項１７】
Ｘ４およびＸ９が共に結合されて、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成する、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項１８】
Ｘが、式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＩＶａ）（配列番号２７７）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＩＶｂ）（配列番号２７８）に従っている、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項１９】
Ｘが、式ＸＶａ、ＸＶｂ、ＸＶｃ、またはＸＶｄ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶａ）（配列番号２７９）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶｂ）（配列番号２８０）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶｃ）（配列番号２８１）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶｄ）（配列番号２８２）に従っている、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２０】
Ｘが、式ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩｃ、ＸＶＩｄ、ＸＶＩｅ、ＸＶＩｆ、ＸＶＩｇ、またはＸＶＩｈ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩａ）（配列番号２８３）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｂ）（配列番号２８４）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｃ）（配列番号２８５）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｄ）（配列番号２８６）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｅ）（配列番号２８７）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｆ）（配列番号２８８）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｇ）（配列番号２８９）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｈ）（配列番号２９０）に従っている、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２１】
Ｘが、式ＸＶＩＩａ、ＸＶＩＩｂ、ＸＶＩＩｃ、ＸＶＩＩｄ、ＸＶＩＩｅ、ＸＶＩＩｆ、ＸＶＩＩｇ、またはＸＶＩＩｈ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩａ）（配列番号２９１）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｂ）（配列番号２９２）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｃ）（配列番号２９３）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｄ）（配列番号２９４）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｅ）（配列番号２９５）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｆ）（配列番号２９６）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｇ）（配列番号２９７）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｈ）（配列番号２９８）に従っている、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２２】
Ｘが、式ＸＶＩＩＩａ、ＸＶＩＩＩｂ、ＸＶＩＩＩｃ、ＸＶＩＩＩｄ、ＸＶＩＩＩｅ、ＸＶＩＩＩｆ、ＸＶＩＩＩｇ、またはＸＶＩＩＩｈ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩａ）（配列番号２９９）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｂ）（配列番号３００）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｃ）（配列番号３０１）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｄ）（配列番号３０２）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｅ）（配列番号３０３）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｆ）（配列番号３０４）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｇ）（配列番号３０５）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｈ）（配列番号３０６）に従っている、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２３】
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはａ−ＭｅＬｅｕである、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２４】
Ｘ８が、Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であり、Ｙ１が、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｐｒｏ、またはＡｒｇである、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２５】
Ｘ１３が、Ｇｌｕ、ｂ−ホモＧｌｕ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）、または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり、Ｙ２が、アミノ酸であるか、または存在しない、請求項１５〜２４のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２６】
Ｘ１６が、Ｓａｒ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｈｘ、ｂ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ｇｌｎ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、Ａｓｐ、または（Ｄ）Ａｓｐである、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２７】
ａｂｕおよびＰｅｎ；ａｂｕおよびＣｙｓ；ＰｅｎおよびＰｅｎ；またはＰｅｎおよびＣｙｓが共に結合されて、ジスルフィド結合を形成する、請求項１５〜２６のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤。
【請求項２８】
共役した化学置換基をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤または請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のペプチド二量体阻害剤。
【請求項２９】
前記共役した化学置換基が、親油性置換基またはポリマー部分である、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項３０】
前記共役した化学置換基が、Ａｃ、Ｐａｌｍ、ガマＧｌｕ−Ｐａｌｍ（ｇａｍａＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２−Ａｃ、ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、（ＰＥＧ）５−Ｐａｌｍ、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸、安息香酸、ＩＶＡ、オクタン酸、１，４ジアミノブタン、イソブチル、またはビオチンである、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項３１】
前記共役した化学置換基が、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項１５に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体。
【請求項３２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤、または請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のペプチド二量体阻害剤の、一方もしくは両方のペプチド単量体サブユニット、をコードする配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項３３】
請求項３２に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記腸溶コーティングが、対象の下部消化管系内で前記医薬組成物を保護および放出する、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
対象における、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、膠原線維性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法と関連した大腸炎、白血球接着不全症１型にあるような先天性免疫の疾患と関連した大腸炎、慢性肉芽腫性疾患、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・オルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合の後に起こる嚢炎、胃腸癌、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜３２のいずれか１項に記載のペプチド阻害剤もしくはペプチド二量体阻害剤または請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物を提供することを含む、方法。
【請求項３８】
前記医薬組成物が、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、眼内、吸入、局所、膣内、または局所投与経路によって前記対象に提供される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記医薬組成物が、前記対象に経口で提供される、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬組成物が、前記対象に経口、局所、非経口、静脈内、皮下、腹膜、または静脈内で提供される、乾癬を治療するための請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１７年１月１８日出願の米国仮出願第６２／４４７，７７８号に対する優先権を主張する。
【０００２】
配列表に関する記述
本願と関連した配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、ＰＲＴＨ＿０２７＿０１ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔである。テキストファイルは、２５５ＫＢであり、２０１８年１月１８日に作成され、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。
【０００３】
本発明は、インターロイキン−２３受容体の新規のペプチド阻害剤、ならびに炎症性腸疾患、クローン病、および乾癬を含む様々な疾病および疾患を治療または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）サイトカインは、自己免疫性炎症ならびに関連疾病および疾患、例えば、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病の原因において重要な役割を果たすものとされている。急性および慢性のＩＢＤマウスモデルの研究は、病因におけるＩＬ−２３Ｒおよび下流エフェクターサイトカインの主要な役割を明らかにした。ＩＬ−２３Ｒは、腸内で豊富に見られるＴｈ１７細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、マクロファージ、および自然リンパ球細胞を含む、様々な適応および自然免疫細胞上で発現される。腸粘膜表面において、ＩＬ−２３Ｒの遺伝子発現およびタンパク質レベルは、ＩＢＤ患者において上昇することが分かっている。ＩＬ−２３は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を産生する病原性ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の発生を促進することによって、この作用を媒介すると考えられている。
【０００５】
ＩＬ−２３の産生は、腸内で豊富であり、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）およびＴｈ１７関連サイトカインに対する作用を通した腸炎のＴ細胞依存性およびＴ細胞非依存性経路を通して、耐性と免疫との間のバランスを調節すること、ならびに腸内の制御性Ｔ細胞応答を抑制して、炎症に有利に働くことにおいて、重要な役割を果たすと考えられている。加えて、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）における多型性は、ＩＢＤに対する感受性と関連付けられており、腸の恒常性におけるＩＬ−２３経路の重量な役割をさらに確立する。
【０００６】
一般集団の約２％〜３％に影響を与える慢性皮膚疾患である乾癬は、身体のＴ細胞炎症応答機構によって媒介されることが示されている。Ｉｌ−２３は、意図的に、インターロイキン−１７の誘導、Ｔメモリー細胞の調節、およびマクロファージの活性化を介して慢性自己免疫性炎症を維持することによって、乾癬の原因において重要な役割を果たすものとされる、いくつかのインターロイキンのうちの１つを有する。ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒの発現は、乾癬患者の組織中で増加することが示されており、ＩＬ−２３を中和する抗体は、乾癬の動物モデルにおいて乾癬発症のＩＬ−２３依存性阻害を示した。
【０００７】
ＩＬ−２３は、独自のｐ１９サブユニットと、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットとからなるヘテロ二量体であり、これは、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）産生ヘルパーＴ（ＴＨ１）細胞の発生に関与するサイトカインである。ＩＬ−２３およびＩＬ−１２の両方がｐ４０サブユニットを含有するが、それらは、異なる表現型特性を有する。例えば、ＩＬ−１２に欠けている動物が炎症性自己免疫疾患にかかりやすい一方で、ＩＬ−２３に欠けている動物は、推定上、ＩＬ−２３に欠けている動物のＣＮＳにおいてＩＬ−６、ＩＬ−１７、およびＴＮＦを産生するＣＤ４＋Ｔ細胞の数の減少により、耐性がある。ＩＬ−２３は、ＩＬ−２３Ｒに結合し、このＩＬ−２３Ｒは、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−２３Ｒサブユニットからなるヘテロ二量体受容体である。ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合は、Ｊａｋ−ｓｔａｔシグナル伝達分子、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、ならびにＳｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、およびＳｔａｔ５を活性化するが、Ｓｔａｔ４活性化は、実質的により弱く、異なるＤＮＡ結合Ｓｔａｔ複合体が、ＩＬ−１２と比較してＩＬ−２３に応答して形成される。ＩＬ−２３Ｒは、構造的にＪａｋ２と、かつリガンド依存的にＳｔａｔ３と会合する。主に未感作ＣＤ４（＋）Ｔ細胞に作用するＩＬ−１２と対照的に、ＩＬ−２３は、メモリーＣＤ４（＋）Ｔ細胞に選択的に作用する。
【０００８】
ＩＬ−２３関連疾病および疾患の治療で使用するために、ＩＬ−２３経路を阻害する治療部分を同定するための努力が注がれてきた。乾癬の治療に承認されているＩＬ−２３を結合するヒト化抗体であるウステキヌマブを含む、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに結合する多くの抗体が同定されている。さらに最近では、ＩＬ−２３Ｒに結合し、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害するポリペプチド阻害剤が同定されている（例えば、米国特許出願第ＵＳ２０１３／００２９９０７号を参照されたい）。ウステキヌマブおよびブリアキヌマブ（共通のｐ４０サブユニットを標的とする）、ならびにチルドラキズマブ、グセルクマブ、ＭＥＤＩ２０７０、およびＢＩ−６５５０６６（Ｉｌ−２３の独自のｐ１９サブユニットを標的とする）を用いた、クローン病および乾癬における臨床試験は、ヒト炎症性疾患の治療においてＩＬ−２３シグナル伝達遮断の可能性を強調する。これらの結果が期待できる一方で、クローン病、潰瘍性大腸炎、および関連疾患を含む腸疾患などの腸炎症の治療のために使用され得る、腸内のＩＬ−２３経路を選択的に標的とする安定しかつ選択的な薬剤を同定することに関して、課題が依然としてある。
明らかに、腸管内の自己免疫性炎症と関連したものを含む、ＩＬ−２３関連疾患を治療および予防するために使用され得る、ＩＬ−２３経路を標的とする新しい治療薬の必要性が、当該技術分野において依然としてある。加えて、腸の管腔側からのＩＬ−２３Ｒの特異的な標的化のための化合物および方法は、腸組織の局所炎症を患うＩＢＤ患者に治療的利益を提供し得る。本発明は、ＩＬ−２３Ｒを結合して、ＩＬ−２３結合およびシグナル伝達を阻害し、かつ経口投与に好適である新規のペプチド阻害剤を提供することによって、これらの必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第ＵＳ２０１３／００２９９０７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、とりわけ、ＩＬ−２３Ｒの新規のペプチド阻害剤および関連した使用方法を提供する。
【００１１】
第１の態様では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ペプチド阻害剤は、式（ＩＩ）：
Ｘ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（ＩＩ）（配列番号２３７）、
のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、式中、
Ｘ０は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ１は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ２は、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｓｎ、ＩｓｏＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、またはＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）であり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＴｒｐであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、または存在せず；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１７は、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｔｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１８は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１９は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２２は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２３は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず、
ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合を介して環化し、
ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【００１２】
第２の態様では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ペプチド阻害剤は、式（Ｖ）：
Ｘ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（Ｖ）（配列番号２３８）
のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり、式中、
Ｘ０は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ１は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ２は、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｓｎ、ＩｓｏＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であるか、または存在せず、式中、Ｙ１は、アミノ酸であり；
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり；
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、またはＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）であり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ａｌａ、シクロへキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ、ＰＥＧ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、またはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり、式中、Ｙ２は、アミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、または存在せず；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｔｙｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｉｌｅであるか、または存在せず；
Ｘ１７は、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｔｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１８は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１９は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２２は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２３は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず、
ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合を介して環化し、ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【００１３】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＬｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であり、式中、Ｙ１は、アミノ酸である。
【００１４】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎ（スルホキシド）である。
【００１５】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、ＡｓｐまたはＣｙｓである。
【００１６】
ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＴｒｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ８は、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌである。
【００１７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ａｌａ、シクロへキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、Ａｌａ、シクロへキシルＡｌａ、またはＬｙｓである。
【００１８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＰＥＧ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、またはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり、式中、Ｙ２は、アミノ酸である。
【００１９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｔｙｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｓｅｒ、または（Ｄ）Ｉｌｅである。
【００２０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（Ｖ）のアミノ酸配列を含むペプチド阻害剤を含む、本明細書に開示されるペプチド阻害剤のうちのいずれかの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、結合は、ジスルフィド結合である。ペプチド阻害剤のうちのいずれかの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合を形成する。
【００２１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（Ｖ）のアミノ酸配列を含むペプチド阻害剤を含む、本明細書に開示されるペプチド阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合を形成する。
【００２２】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれかは、ペプチド阻害剤に共役した１つ以上の半減期延長部分および／または１つ以上のリンカー部分を含む。特定の実施形態では、半減期延長部分は、１つ以上のリンカー部分を介してペプチド阻害剤に共役している。
【００２３】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれかは、共役した化学置換基をさらに含む。特定の実施形態では、共役した化学置換基は、親油性置換基またはポリマー部分、例えば、Ａｃ、Ｐａｌｍ、ガマＧｌｕ−Ｐａｌｍ（ｇａｍａＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、ＰＥＧ２−Ａｃ、ＰＥＧ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ、（ＰＥＧ）５−Ｐａｌｍ、コハク酸、グルタル酸、ピログルタル酸（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、安息香酸、ＩＶＡ、オクタン酸、１，４ジアミノブタン、イソブチル、Ａｌｅｘａ４８８、Ａｌｅｘａ６４７、またはビオチンである。ある特定の実施形態では、共役した化学置換基は、４００Ｄａ〜４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコールである。特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ８において共役している。別の特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ９において共役している。より具体的な実施形態では、ペプチドは、Ｘ１０において共役している。
【００２４】
別の態様では、本発明は、式Ｚ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｚ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ペプチド阻害剤を含み、式中、
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてＰＥＧ化型を含み；
Ｒ２は、結合、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
Ｘは、本明細書に記載されるアミノ酸配列のうちのいずれかを含むペプチドであり、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、式（Ｖ）、式（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩＩＩｈ）のアミノ酸配列、または本明細書の表に記載されるペプチド酸配列のうちのいずれかを含むペプチドを含む。
【００２５】
関連した態様では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド二量体阻害剤を含み、ペプチド二量体阻害剤は、１つ以上のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｖ）の配列、または本明細書に記載される任意の他の配列もしくは構造を含む。ある特定の実施形態では、一方または両方のペプチド単量体サブユニットは、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合を介して環化する。ある特定の実施形態では、一方または両方の分子内結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、リンカーは、表２に示されるか、または本明細書に記載されるリンカーのうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端は、リンカー部分によって接続される。特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端は、リンカー部分によって接続される。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペプチド単量体サブユニットのうちの少なくとも１つの内部アミノ酸残基を、他のペプチド単量体サブユニットのＮ末端、Ｃ末端、または内部アミノ酸残基に接続する。
【００２６】
さらなる関連した態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤、または本発明のペプチド二量体阻害剤の一方もしくは両方のペプチド単量体サブユニットをコードする配列を含む、ポリヌクレオチドを含む。本発明はまた、ポリヌクレオチドを含むベクターを含む。
【００２７】
別の態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、を含む、医薬組成物を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、対象の下部消化管系内で医薬組成物を保護および放出する。
【００２８】
対象における、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、膠原線維性大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法と関連した大腸炎、白血球接着不全症１型にあるような先天性免疫の疾患と関連した大腸炎、慢性肉芽腫性疾患、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・オルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合の後に起こる嚢炎、胃腸癌、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、または移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されないＩＬ−２３シグナル伝達と関連した疾病を治療または予防するための方法を含み、対象に、治療有効量の本発明のペプチド阻害剤または医薬組成物を提供することを含む。ある特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気、噴霧、舌下、口腔、非経口、直腸、眼内、吸入、膣内、または局所投与経路によって対象に提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するために経口で提供される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、乾癬を治療するために局所、非経口、静脈内、皮下、腹膜、または静脈内で提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本明細書に別段の定めがない限り、本願で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞、および癌生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学と関連して使用される専門用語およびそれらの技術は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されている。
【００３０】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限りそれらに属する意味を有する。
【００３１】
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、定められた整数（もしくは構成要素）または整数（もしくは構成要素）の群の包含を意味するが、任意の他の整数（もしくは構成要素）または整数（もしくは構成要素）の群の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。
【００３２】
単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に指示しない限り、複数形を含む。
【００３３】
「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「が挙げられるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味するために使用される。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「が挙げられるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」は、互換的に使用される。
【００３４】
「患者」、「対象」、および「個体」という用語は、互換的に使用され得、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ）、ならびにげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を含む。
【００３５】
「ペプチド」という用語は、明細書で使用される場合、ペプチド結合によって共に結合された２つ以上のアミノ酸の配列に広く言及する。この用語が、特定の長さのアミノ酸のポリマーを暗示することもなければ、そのポリペプチドが組み換え技法、化学合成もしくは酵素合成を使用して産生されるか、または自然発生するかどうかを意味すなわち区別するよう意図されもしないことは、理解されるべきである。
【００３６】
「配列同一性」、「同一性パーセント」、「相同性パーセント」、または例えば、「に５０％同一の配列」を含むことの列挙は、本明細書で使用される場合、配列が比較窓上でヌクレオチド毎またはアミノ酸毎に同一である程度を指す。したがって、「配列同一性の百分率」は、比較窓上で２つの最適に整列された配列を比較し、同一核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一アミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、およびＭｅｔ）が両方の配列に生じる位置数を決定して、一致した位置数を得て、その一致した位置数を比較窓内の総位置数（すなわち、窓サイズ）で割り、その結果に１００を乗じて、配列同一性の百分率を得ることによって計算され得る。
【００３７】
配列間の配列類似性または配列同一性（これらの用語は、本明細書において互換的に使用される）の計算は、以下の通り実施され得る。２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、配列は、最適な比較目的で整列され得る（例えば、最適な整列のために第１および第２のアミノ酸または核酸配列のうちの一方または両方にギャップが導入され得、非相同配列は、比較目的で無視され得る）。ある特定の実施形態では、比較目的で整列される参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、アミノ酸位置、または対応するアミノ酸位置におけるヌクレオチド、またはヌクレオチド位置が比較される。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められる場合、分子は、その位置において同一である。
【００３８】
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適な整列のために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮した、配列によって共有される同一位置数の関数である。
【００３９】
配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを使用して達成され得る。いくつかの実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを使用して決定され、これは、Ｂｌｏｓｓｕｍ  ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびに１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップウェイト、および１、２、３、４、５、または６の長さウェイトを使用したＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムに組み込まれている。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス、ならびに４０、５０、６０、７０、または８０のギャップウェイト、および１、２、３、４、５、または６の長さウェイトを使用したＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを使用して決定される。別の例示的なパラメータのセットは、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ、および５のフレームシフトギャップペナルティを用いたＢｌｏｓｓｕｍ  ６２スコアリングマトリクスを含む。２つのアミノ酸またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントはまた、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（１９８９，Ｃａｂｉｏｓ，４：１１−１７）のアルゴリズムを使用して決定され得、これは、ＰＡＭ１２０ウェイト残基表、１２のギャップ長ペナルティ、および４のギャップペナルティを使用したＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。
【００４０】
本明細書に記載されるペプチド配列は、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するために、公開データベースに対して検索を実施するための「問い合わせ配列」として使用され得る。そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２１５：４０３−１０）のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施され得る。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子に相同のヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施され得る。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子に相同のアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施され得る。比較目的でギャップ付き整列を得るために、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴが、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２，１９９７）に記載されるように利用され得る。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータ（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）が使用され得る。
【００４１】
「保存的置換」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上のアミノ酸が別の生物学的に同様の残基によって置き換えられることを意味する。例には、同様の特徴を有するアミノ酸残基、例えば、小アミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸、および芳香族アミノ酸の置換が含まれる。例えば、以下の表を参照されたい。本発明のいくつかの実施形態では、１つ以上のＭｅｔ残基が、Ｍｅｔの生物学的同等体であるが、Ｍｅｔとは対照的に、容易に酸化されないノルロイシン（Ｎｌｅ）で置換される。内因性哺乳動物ペプチドおよびタンパク質中に通常見られない残基での保存的置換の別の例は、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステイン、または別の塩基性アミノ酸での、ＡｒｇまたはＬｙｓの保存的置換である。いくつかの実施形態では、本発明のペプチド類似体の１つ以上のシステインが、セリンなどの別の残基で置換され得る。ペプチドおよびタンパク質中の表現型に影響しない置換に関するさらなる情報については、例えば、Ｂｏｗｉｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７，１３０６−１３１０，１９９０を参照されたい。以下のスキームでは、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的特性によってグループ化される。Ｉ：中性、親水性、ＩＩ：酸およびアミド、ＩＩＩ：塩基性、ＩＶ：疎水性、Ｖ：芳香族、巨大アミノ酸。
【表Ａ】
2020505352.tif 000002
【００４２】
以下のスキームでは、アミノ酸の保存的置換は、物理化学的特性によってグループ化される。ＶＩ：中性または疎水性、ＶＩＩ：酸性、ＶＩＩＩ：塩基性、ＩＸ：極性、Ｘ：芳香族。
【表Ｂ】
2020505352.tif 000003
【００４３】
「アミノ酸」または「任意のアミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、自然発生のアミノ酸（例えば、ａ−アミノ酸）、非天然アミノ酸、修飾アミノ酸、および非自然的アミノ酸を含む、ありとあらゆるアミノ酸を指す。これには、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸との両方が含まれる。天然アミノ酸には、自然に見出されるもの、例えば、組み合わさってペプチド鎖になり、多種多様なタンパク質の構成要素を形成する２３種のアミノ酸などが含まれる。これらは主にＬ立体異性体であるが、数種のＤ−アミノ酸は、細菌外被および一部の抗生物質において発生する。２０種の「標準的」な天然アミノ酸が、上の表に列挙されている。「非標準的」な天然アミノ酸は、ピロリシン（メタン生成生物および他の真核生物中で見出される）、セレノシステイン（ほとんどの真核生物のみならず多くの非真核生物中に存在する）、およびＮ−ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリア、および葉緑体中の開始コドンＡＵＧによってコードされる）である。「非天然」または「非自然的」アミノ酸は、自然に発生するか、あるいは化学的に合成される、非タンパク新生アミノ酸（すなわち、天然にコードされていない、すなわち遺伝暗号内に見出されないアミノ酸）である。１４０種を超える非天然アミノ酸が知られており、数千のより多くの組み合わせが可能である。「非天然」アミノ酸の例としては、β−アミノ酸（β３およびβ２）、ホモ−アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、線状コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、アルファ−メチルアミノ酸、ならびにＮ−メチルアミノ酸が挙げられる。非天然または非自然的アミノ酸には、修飾アミノ酸も含まれる。「修飾」アミノ酸には、アミノ酸上に天然には存在しない１つの基、複数の基、または化学的部分を含むように化学修飾されているアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）が含まれる。ある特定の実施形態によると、ペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤中に存在する２つのアミノ酸残基間の分子内結合を含む。結合を形成するアミノ酸残基は、互いに結合されていないときと比較して、互いに結合されているときに多少変化することが理解される。特定のアミノ酸への言及は、その非結合状態および結合状態の両方におけるアミノ酸を包含するよう意図される。例えば、非結合状形態のアミノ酸残基ホモセリン（ｈＳｅｒ）またはホモセリン（Ｃｌ）は、本発明に従った分子内結合に関与する場合、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）の形態をとり得る。本発明は、Ｘ４とＸ９との間の架橋を含むペプチド阻害剤、ならびにＸ４とＸ９との間の架橋を含まない、例えば、架橋形成前のペプチド阻害剤の両方を含む。したがって、ｈＳｅｒおよびＡｂｕという名称は、同じアミノ酸を示すことを目的とし、互換的に使用される。
【００４４】
大部分について、本明細書で使用される天然に存在するアミノアシル残基および天然に存在しないアミノアシル残基の名称は、“Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４）”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１４（２），（１９７５）に提示されるように、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、およびＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって提案される呼称の慣習に従う。本明細書ならびに添付の特許請求の範囲において用いられるアミノ酸およびアミノアシル残基の名称ならびに略称がこれらの提案と異なる範囲では、それらは読者に対して明記される。本発明の説明に有用ないくつかの略語が、次の表１において以下に定義される。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【００４５】
本明細書全体を通して、天然に存在するアミノ酸がそれらの完全名称によって言及されない限り（例えば、アラニン、アルギニンなど）、それらは、それらの従来の３文字または１文字の略語によって示される（例えば、アラニンに対してＡｌａまたはＡ、アルギニンに対してＡｒｇまたはＲなど）。別途記載のない限り、アミノ酸の３文字または１文字の略語は、当該のアミノ酸のＬ異性体形態を指す。「Ｌ−アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、「Ｌ」異性体形態のペプチドに言及し、逆に「Ｄ−アミノ酸」という用語は、「Ｄ」異性体形態のペプチドに言及する（例えば、Ｄａｓｐ、（Ｄ）Ａｓｐ、またはＤ−Ａｓｐ；Ｄｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、またはＤ−Ｐｈｅ）。ペプチドによって所望の機能が保持される限り、Ｄ異性体形態のアミノ酸残基は、任意のＬ−アミノ酸残基に対して置換され得る。Ｄ−アミノ酸は、１文字の略語を使用して言及される場合、慣例により小文字で示され得る。
【００４６】
あまり一般的ではないか、または天然に存在しないアミノ酸の場合、それらがそれらの完全名称によって言及されない限り（例えば、サルコシン、オルニチンなど）、頻繁に用いられる３または４文字コードが、その残基に対して用いられ、ＳａｒまたはＳａｒｃ（サルコシン、すなわち、Ｎ−メチルグリシン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｄａｂ（２，４−ジアミノブタン酸）、Ｄａｐａ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、γ−Ｇｌｕ（γ−グルタミン酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノブタン酸）、β−Ｐｒｏ（ピロリジン−３−カルボン酸）、および８Ａｄｏ（８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、βｈＰｒｏ（β−ホモプロリン）、βｈＰｈｅ（β−ホモフェニルアラニン）およびＢｉｐ（β，βジフェニルアラニン）、ならびにＩｄａ（イミノ二酢酸）を含む。
【００４７】
当業者には明らかなように、本明細書に開示されるペプチド配列は、左から右に進むものとして示され、配列の左側の端は、ペプチドのＮ末端であり、配列の右側の端は、ペプチドのＣ末端である。本明細書に開示される配列の中には、配列のアミノ末端（Ｎ末端）における「Ｈｙ−」部分と、配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）における「−ＯＨ」部分または「−ＮＨ２」部分のいずれかとを組み込む配列がある。そのような場合、かつ別途記載のない限り、当該の配列のＮ末端における「Ｈｙ−」部分は、Ｎ末端における遊離一次または二次アミノ基の存在に対応する水素原子を示し、一方で、配列のＣ末端における「−ＯＨ」または「−ＮＨ２」部分は、Ｃ末端におけるアミド（ＣＯＮＨ２）基の存在に対応するヒドロキシ基またはアミノ基のそれぞれを示す。本発明の各配列において、Ｃ末端の「−ＯＨ」部分は、Ｃ末端の「−ＮＨ２」部分に対して置換され得、逆もまた同様である。
【００４８】
当業者は、ある特定のアミノ酸および他の化学的部分が、別の分子に結合されたときに修飾されることを理解するであろう。例えば、アミノ酸側鎖は、別のアミノ酸側鎖と分子内架橋を形成したときに修飾され得、例えば、１つ以上の水素が、結合によって除去され得るか、または置き換えられ得る。したがって、本明細書で使用される場合、本発明のペプチド二量体中に存在するアミノ酸または修飾アミノ酸（例えば、位置Ｘ４または位置Ｘ９における）への言及は、分子内結合の形成前および後の両方に、ペプチド中に存在するそのようなアミノ酸または修飾アミノ酸の形態を含むよう意図される。
【００４９】
「二量体」という用語は、本明細書で使用される場合、広義には、２つ以上の単量体サブユニットを含むペプチドを指す。ある特定の二量体は、式（Ｉ）または本明細書に記載の配列を含む２つの単量体サブユニットを含む。本発明の二量体は、ホモ二量体およびヘテロ二量体を含む。二量体の単量体サブユニットは、そのＣもしくはＮ末端において連結され得るか、またはそれは、内部アミノ酸残基を介して連結され得る。二量体の各単量体サブユニットは、同じ部位を通して連結され得るか、または各々は、異なる部位（例えば、Ｃ末端、Ｎ末端、もしくは内部部位）を通して連結され得る。
【００５０】
「ＮＨ２」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を指すことができる。「ＯＨ」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基を指すことができる。さらに、「Ａｃ」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのＣまたはＮ末端のアシル化を通したアセチル保護を指す。本明細書に示されるある特定のペプチドにおいて、ペプチドのＣ末端に位置するＮＨ２は、アミノ基を指す。
【００５１】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００５２】
「同配体置換」という用語は、明細書で使用される場合、特定のアミノ酸に類似する化学特性および／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他の類似体部分に言及する。ある特定の実施形態では、同配体置換は、特定のアミノ酸の保存的置換または類似体である。
【００５３】
「環化」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチド分子の一部がポリペプチド分子の別の一部に連結して、ジスルフィド架橋またはチオエーテル結合を形成することなどによって閉鎖環を形成することを指す。
【００５４】
「サブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、二量体ペプチド組成物を形成するように結合されている一対のポリペプチド単量体のうちの一方を指す。
【００５５】
「リンカー部分」という用語は、本明細書で使用される場合、広義には、２つのペプチド単量体サブユニットを共に連結または結合して二量体を形成することが可能である化学構造を指す。
【００５６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、水溶性もしくは油溶性あるいは分散性であり、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答なく疾病の治療に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合っており、かつそれらの意図される使用にとって有効である、本発明のペプチドまたは化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製中に、またはアミノ基を好適な酸と反応させることによって別個に調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオン酸塩（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物中のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルの塩化物、臭化物、ならびにヨウ化物；ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルで四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩は、好適に、例えば、酸付加塩および塩基性塩の中から選択される塩であってもよい。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、アルカリ金属カチオン、例えば、ナトリウムまたはカリウムイオン、アルカリ土類金属カチオン、例えば、カルシウムまたはマグネシウムイオン、ならびに置換アンモニウムイオン、例えば、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋タイプのイオン（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、典型的には、水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、または任意に置換されたＣ２〜６−アルケニルを示す）の中からカチオンが選択される、塩が挙げられる。関連Ｃ１〜６−アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、および２−プロピル基が挙げられる。関連性が考えられるＣ２〜６−アルケニル基の例としてはエテニル、１−プロぺニル、および２−プロぺニルが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の例は、“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ（Ｅｄ．）中の“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．），Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡ，１９８５（およびそのより最近の版）、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ（Ｉｎｃ．），ＮＹ，ＵＳＡ，２００７、ならびにＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：２（１９７７）に記載されている。また、好適な塩に関する再確認のために、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。他の好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。代表的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。
【００５７】
「Ｎ（アルファ）メチル化」という用語は、本明細書で使用される場合、一般的にＮ−メチル化とも称される、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を記載する。
【００５８】
「対照メチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルギニンのグアニジン基の２つの窒素の対照的なメチル化を記載する。さらに、「非対称メチル化（ａｓｙｍ  ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を説明する。
【００５９】
「アシル化有機化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ末端二量体を形成する前に、アミノ酸または単量体もしくは二量体、例えば、単量体サブユニットのＮ末端をアシル化するために使用される、カルボン酸官能性を有する様々な化合物を指す。アシル化有機化合物の非限定的な例としては、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロペオン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｅｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３−フルオロメチル酪酸、テトラヘドロ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸が挙げられる。
【００６０】
「アルキル」という用語は、１〜２４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐、非環状または環状、飽和脂肪族炭化水素を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、一方で、飽和分岐アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、一方で、不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜などの任意の哺乳類種を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」の本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される疾病および疾患のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されないＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ関連疾患を治療するために（例えば、ＩＢＤと関連した炎症を低減するために）十分な量のペプチド阻害剤を説明するよう意図される。特定の実施形態では、治療有効量は、任意の治療に適用できる望ましいベネフィット／リスク比を達成する。
【００６３】
アミノ酸の「類似体」、例えば、「Ｐｈｅ類似体」または「Ｔｙｒ類似体」は、言及されたアミノ酸の類似体を意味する。ＰｈｅおよびＴｙｒ類似体を含む様々なアミノ酸類似体が、当該技術分野で既知であり、入手可能である。ある特定の実施形態では、アミノ酸類似体、例えば、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体は、ＰｈｅまたはＴｙｒのそれぞれと比較して、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換を含む。ある特定の実施形態では、置換は、アミノ酸の側鎖中に存在する。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、構造Ｐｈｅ（Ｒ２）を有し、式中、Ｒ２は、Ｈｙ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ｔ−Ｂｕ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、フェノキシ、ＯＣＨ３、ＯＡｌｌｙｌ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、またはグアナジノである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＯＮＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ３、またはＣＯ２Ｈである。Ｐｈｅ類似体の例としては、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ＢｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ジＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、およびＰｈｅ（２，３−Ｆ２）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｔｙｒ類似体の例としては、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（４−Ｎ３）、およびβｈＴｙｒが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
ＩＬ−２３Ｒのペプチド阻害剤
ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）は、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）遺伝子の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）との有意な関連を実証しており、ＩＬ−２３シグナル伝達の摂動が、この疾病ならびに他の炎症性疾病および疾患の原因に関連し得ることを示唆する。本発明は、ＩＬ−２３Ｒの拮抗作用を通してＩＬ−２３経路を調節するための組成物および方法を提供する。
【００６５】
本発明は、概して、ペプチド単量体およびペプチド二量体の両方を含む、ＩＬ−２３Ｒアンタゴニスト活性を有するペプチドに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３のアンタゴニストの経口送達によるＩＢＤならびに他の疾病および疾患の治療のための新しいパラダイムを実証する。ＩＢＤは、腸組織の局所炎症を表し、したがって、有利な治療薬は、腸の管腔側から作用し、全身アプローチと比較して、罹患組織において高い薬物濃度をもたらし、全身アベイラビリティを最小限に抑え、かつ改善された有効性および安全性をもたらす。本発明の化合物の経口投与は、罹患した腸組織における薬物レベルを最大化すると同時に、血液循環中の薬物濃度を制限し、それにより、ＩＢＤならびに他の疾病および疾患の生涯にわたる治療のための有効、安全、かつ持続的な送達を提供することが見込まれる。
【００６６】
ある特定の実施形態では、本発明は、ジスルフィド結合または他の結合を通して環化構造を形成する、様々なペプチド、またはヘテロ−もしくはホモ−単量体サブユニットを含むペプチド二量体に関する。ある特定の実施形態では、ジスルフィド結合または他の結合は、分子内結合である。ペプチド単量体阻害剤およびペプチド二量体阻害剤の単量体サブユニットの環化構造は、ペプチド阻害剤の効力および選択性を増大させることが示されている。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、ペプチド二量体阻害剤内で２つの単量体ペプチドサブユニットを連結する１つ以上の分子間結合、例えば、２つのＰｅｎ残基（１つは各ペプチド単量体サブユニット中にある）間の分子間架橋を含んでもよい。
【００６７】
本発明は、単量体または二量体であり得る、ＩＬ−２３Ｒに結合するペプチド阻害剤を提供する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、ＩＬ−２３Ｒは、ヒトＩＬ−２３Ｒであり、ＩＬ−２３は、ヒトＩＬ−２３である。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を、陰性対照ペプチドと比較して少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減する。結合を判定する方法は、当該技術分野において既知であり、付随する実施例に記載されるように、ＥＬＩＳＡアッセイを含む。
【００６８】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合（例えば、ヒトＩＬ−２３およびヒトＩＬ−２３Ｒ）を阻害するために、１ｍＭ未満、１ｍＭ未満、５００ｎＭ〜１０００ｎＭ、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、または５ｍＭ未満のＩＣ５０を有する。活性を判定する方法は当該技術分野において既知であり、付随する実施例に記載されるもののいずれをも含む。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して、増大した安定性、増大した消化管内安定性、刺激された腸液（ＳＩＦ）もしくは模擬胃液（ＳＧＦ）中および／または酸化還元条件（ＤＴＴ）下での増大した安定性を有する。ある特定の実施形態では、対照ペプチドは、同じまたは同様の長さを有する非関連ペプチドである。特定の実施形態では、対照ペプチドは、本ペプチド阻害剤と同一の、または高度に関連するアミノ酸配列（例えば、９０％超の配列同一性）を有するペプチドである。特定の実施形態では、対照ペプチドは、本ペプチド阻害剤と同一の、または高度に関連するアミノ酸配列（例えば、９０％超の配列同一性）を有するが、例えば、対照ペプチド内の２つのアミノ酸残基間の分子内結合を通した環化構造を有しないか、または二量体化されていないか、または安定化のための共役を含まない、ペプチドである。特定の実施形態では、本ペプチド阻害剤と対照ペプチド阻害剤との間の唯一の差異は、本ペプチド阻害剤が、１個以上のアミノ酸残基をペプチド阻害剤に導入する１つ以上のアミノ酸置換を含み、導入されたアミノ残基（複数可）が、ペプチド阻害剤中の別のアミノ酸残基とスルフィド内ジスルフィドまたはチオエーテル結合を形成するという点である。ペプチド二量体阻害剤に対する対照の一例は、ペプチド二量体阻害剤中に存在する単量体サブユニットのうちの１つと同じ配列を有する単量体である。共役を含むペプチド阻害剤に対する対照の一例は、同じ配列を有するが、共役部分を含まないペプチドである。ある特定の実施形態では、対照ペプチドは、ＩＬ−２３Ｒに結合するＩＬ−２３の領域に対応するペプチド（例えば、天然に存在しないペプチド）である。
【００７０】
ペプチドの安定性を判定する方法は、当該技術分野において既知である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の安定性は、例えば、実施例３に記載されるように、ＳＩＦアッセイを使用して判定される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の安定性は、例えば、実施例３に記載されるように、ＳＧＦアッセイを使用して判定される。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、所与の一式の条件（例えば、温度）下で、ＳＩＦもしくはＳＧＦまたはＤＴＴに曝露されたとき、１分超、１０分超、２０分超、３０分超、６０分超、９０分超、１２０分超、３時間超、または４時間超の半減期（例えば、ＳＩＦもしくはＳＧＦまたはＤＴＴにおける）を有する。ある特定の実施形態では、温度は、約２５℃、約４℃、または約３７℃であり、ｐＨは、生理的ｐＨ、すなわち約７．４のｐＨである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、半減期は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用してインビトロで測定され、例えば、いくつかの実施形態では、本発明のペプチドの安定性は、３７℃で予熱されたヒト血清（Ｓｉｇｍａ）と共にペプチドをインキュベートすることによって判定される。典型的には最大２４時間の様々な時点で試料が採取され、ペプチドまたはペプチド二量体を血清タンパク質から分離し、次いでＬＣ−ＭＳを使用して当該のペプチドまたはペプチド二量体の存在を分析することによって、試料の安定性が分析される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して向上した溶解性または向上した凝集特性を示す。溶解性は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法によって判定され得る。いくつかの実施形態では、溶解性を判定するための当該技術分野で知られる好適な方法には、様々な緩衝液（酢酸塩ｐＨ４．０、酢酸塩ｐＨ５．０、リン酸／クエン酸塩（Ｐｈｏｓ／Ｃｉｔｒａｔｅ）ｐＨ５．０、クエン酸リン酸塩（Ｐｈｏｓ  Ｃｉｔｒａｔｅ）ｐＨ６．０、リン酸ｐＨ６．０、リン酸ｐＨ７．０、リン酸ｐＨ７．５、強ＰＢＳ  ｐＨ７．５、トリスｐＨ７．５、トリスｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ５．０および当該技術分野で知られる他のもの）中でペプチドをインキュベートし、標準的技法を使用して凝集または溶解性について試験することが含まれる。これらには、例えば、可視的沈殿、動的光散乱、円二色性、および表面疎水性を測定し、凝集または細動を検出するための蛍光染料が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、向上した溶解性は、本ペプチドが、所与の液体中で対照ペプチドよりも可溶性であることを意味する。いくつかの実施形態では、向上した溶解性は、本ペプチドが、所与の液体中で、所与の一式の条件下で、対照ペプチドよりも少ない凝集を有することを意味する。
【００７３】
経口で送達されたときに腸組織内で高い化合物濃度を達成するために有利なある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、消化管（ＧＩ）環境内で安定している。消化管内のタンパク質分解代謝は、膵臓から管腔に分泌されるか、または刷子縁酵素として産生される酵素（ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼ、およびカルボキシペプチダーゼＡ／Ｂを含む）によって促進される。プロテアーゼは、典型的には、伸長配座中にあるペプチドおよびタンパク質を切断する。腸液の還元環境内で、ジスルフィド結合は、破壊され、直鎖ペプチドおよび迅速なタンパク質分解をもたらし得る。この管腔の酸化還元環境は、主にＣｙｓ／ＣｙＳＳ酸化還元サイクルによって決定される。腸細胞において、関連活性は、ＣＹＰ４５０およびＵＤＰ−グルクロンシル−トランスフェラーゼなどの多くの消化酵素を含む。最後に、１０１０〜１０１２ＣＦＵ／ｍＬの範囲の濃度で大腸内に存在する細菌は、別の代謝障壁を構成する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、胃内で強酸性（ｐＨ１．５〜１．９）から、小腸内で塩基性に傾き（ｐＨ６〜７．５）、次いで結腸内で弱酸性（ｐＨ５〜７）の範囲である様々なｐＨに対して安定している。そのようなペプチド阻害剤は、腸内で３〜４時間および結腸内で６〜４８時間かかると推定されているプロセスである、様々なＧＩコンパートメントのペプチド阻害剤の通過中に安定している。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、ある期間にわたって、対照ペプチドよりも少ない分解（すなわち、より高い分解安定性）、例えば、約１０％以上少ないか、約２０％以上少ないか、約３０％以上少ないか、約４０以上少ないか、または約５０％以上少ない分解を有する。いくつかの実施形態では、分解安定性は、当該技術分野で知られる任意の好適な方法によって判定される。いくつかの実施形態では、分解は、酵素的分解である。例えば、ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、トリプシン、キモトリプシン、またはエラスターゼによる分解に対して低減された感受性を有する。いくつかの実施形態では、分解安定性を判定するための当該技術分野で知られる好適な方法には、Ｈａｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，ＶＯＬ．１０１，Ｎｏ．３，２０１２，ｐ８９５−９１３に記載される方法が含まれ、その全体が本明細書に組み込まれる。そのような方法は、いくつかの実施形態では、向上した有効期間を有する強力なペプチド配列を選択するために使用される。特定の実施形態では、ペプチド安定性は、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０１１２０８号に記載されるように、ＳＩＦアッセイまたはＳＧＦアッセイを使用して判定される。
【００７５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３媒介性炎症を阻害または低減する。関連実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、細胞表面上でＩＬ−２３Ｒに結合し、したがって細胞へのＩＬ−２３結合を阻害することによって、１つ以上のサイトカインのＩＬ−２３媒介性分泌を阻害または低減する。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、またはＳｔａｔ５のＩＬ−２３媒介性活性化を阻害または低減する。サイトカイン分泌の阻害およびシグナル伝達分子の阻害を判定する方法は、当該技術分野において既知である。例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の阻害は、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０１１２０８に記載されるように、細胞溶解物中のホスホ−Ｓｔａｔ３レベルの阻害を測定することによって判定され得る。
【００７６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して増大した酸化還元安定性を有する。酸化還元安定性を判定するために使用され得る様々なアッセイは、当該技術分野で既知であり、利用可能である。これらのうちのいずれも、本発明のペプチド阻害剤の酸化還元安定性を判定するために使用され得る。
【００７７】
ある特定の実施形態では、本発明は、インビトロまたはインビボでＩＬ−２３Ｒを結合または会合して、ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒとの間の結合を破壊または遮断する様々なペプチド阻害剤を提供する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒを結合および／または阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒおよびげっ歯類ＩＬ−２３Ｒの両方を結合および／または阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３ＲおよびラットＩＬ−２３Ｒの両方を結合および／または阻害する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって判定されるように、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％ラットＩＬ−２３Ｒを阻害し、かつそれらは、ヒトＩＬ−２３Ｒを結合および／または阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較して、ヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒを選択的に結合および／または阻害する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較して、ラットＩＬ−２３Ｒに選択的に結合する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較して、ヒトＩＬ−２３Ｒに選択的に結合する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のマウスＩＬ−２３Ｒへの結合は、ヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒへの同じペプチド阻害剤の結合の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％である。マウスＩＬ−２３Ｒと比較して、ヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒを選択的に結合および／または阻害するペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３ではなくマウスＩＬ−２３Ｒ中に存在する追加のアミノ酸の存在によって破壊されるＩＬ−２３Ｒの領域に結合する。一実施形態では、マウスＩＬ−２３Ｒ中に存在する追加のアミノ酸は、マウスＩＬ２３Ｒタンパク質の約アミノ酸残基３１５〜約アミノ酸残基３４０に対応する領域、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲ（配列番号２３９）内にある。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、約アミノ酸２３０〜約アミノ酸残基３７０のヒトＩＬ−２３Ｒの領域に結合する。
【００７８】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、経口投与後にＧＩ限局的な局在化を示す。特定の実施形態では、経口投与されたペプチド阻害剤の５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超が、消化器系器官および組織に局在化する。特定の実施形態では、経口投与されたペプチド阻害剤の血漿レベルは、小腸粘膜、結腸粘膜、または近位結腸内で見出されるペプチド阻害剤のレベルの２０％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、または０．５％未満である。
【００７９】
本発明の様々なペプチド阻害剤は、天然アミノ酸のみから構築されてもよい。あるいは、本ペプチド阻害剤は、修飾アミノ酸を含むがこれに限定されない非自然的アミノ酸を含んでもよい。ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸には、アミノ酸上に天然には存在しない１つの基、複数の基、または化学的部分を含むように化学修飾されている天然アミノ酸が含まれる。本発明のペプチド阻害剤は、付加的に１つ以上のＤ−アミノ酸を含んでもよい。またさらに、本発明のペプチド阻害剤は、アミノ酸類似体を含んでもよい。
【００８０】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、１つ以上の修飾または非天然アミノ酸を含む。本発明のいくつかの実施形態では、ペプチド阻害剤は、表１Ａに示される１つ以上の非自然的アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書の表のうちのいずれか１つに示されるアミノ酸配列またはペプチド阻害剤構造を含むもののうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載されるもののうちのいずれかを含む。
【００８１】
本発明はまた、遊離形態または塩形態のいずれかで、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれかを含む。したがって、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれか（および関連したその使用方法）の実施形態は、ペプチド阻害剤の薬学的に許容される塩を含む。
【００８２】
本発明はまた、本明細書の表のうちのいずれか１つに示される配列を含むもののうちの１つが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれかの変異体も含み、１つ以上のＬ−アミノ酸残基が、アミノ酸残基のＤ異性体形態で置換され、例えば、Ｌ−Ａｌａは、Ｄ−Ａｌａで置換される。
【００８３】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤は、同位体で標識されたペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、本開示は、１つ以上の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実がなければ、本明細書に提示される様々な式および構造を有するか、またはそれらに列挙されるもののうちのいずれかに同一のペプチド阻害剤を提供する。本化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載されるある特定の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体での置換は、より大きい代謝安定性から生じるある特定の治療的利点、例えば、増大したインビボ半減期または低減した投与量要件をもたらすことができる。
【００８４】
本発明はまた、本明細書に記載される特異的リンカー部分のうちのいずれかを含むリンカー部分に連結された、本明細書に記載されるペプチド単量体阻害剤のうちのいずれかを含む。特定の実施形態では、リンカーがＮ末端またはＣ末端アミノ酸に付着している一方で、他の実施形態では、リンカーは、内部アミノ酸に付着している。特定の実施形態では、リンカーは、２つの内部アミノ酸、例えば、二量体を形成する２つの単量体サブユニットの各々の内部アミノ酸に付着している。本発明のいくつかの実施形態では、ペプチド阻害剤は、示される１つ以上のリンカー部分に付着している。
【００８５】
本発明はまた、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のペプチド配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するペプチドおよびペプチドを含むペプチド二量体を含む。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、コアペプチド配列、ならびに１つ以上のＮ末端および／もしくはＣ末端修飾（例えば、ＡｃおよびＮＨ２）、ならびに／または１つ以上の共役したリンカー部分および／もしくは半減期延長部分を含む。本明細書で使用される場合、コアペプチド配列は、そのような修飾および共役がないペプチドのアミノ酸配列である。例えば、ペプチド阻害剤：［Ｐａｌｍ］−［イソＧｌｕ］−［ＰＥＧ４］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２４０）に対して、コアペプチド配列は、［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号２４０）である。
【００８６】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド阻害剤の単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、１０〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基、および任意に、共役した化学的部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分などの１つ以上の追加の非アミノ酸部分を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、式Ｉの任意の実施形態のものが挙げられるが、これらに限定されない本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、１０超、１２超、１５超、２０超、２５超、３０超、または３５超のアミノ酸、例えば、３５〜５０のアミノ酸である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、５０未満、３５未満、３０未満、２５未満、２０未満、１５未満、１２未満、または１０未満のアミノ酸である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の単量体サブユニット（またはペプチド単量体阻害剤）は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５個のアミノ酸残基を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤の単量体サブユニットは、１０〜２３個のアミノ酸残基、および任意に、共役した化学的部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分などの１つ以上の追加の非アミノ酸部分を含むか、またはそれらからなる。様々な実施形態では、単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、１０〜２０個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、８〜１９個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれらからなる。本明細書に記載される様々な式のうちのいずれかの特定の実施形態では、Ｘは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれらからなる。
【００８７】
本明細書に記載されるある特定の例示的なペプチド阻害剤は、１２個以上のアミノ酸残基を含む。しかしながら、本発明はまた、７、８、９、１０、または１１個のアミノ酸残基を有するペプチド阻害剤を含む、本明細書に記載されるペプチド配列のうちのいずれかの断片を含むペプチド阻害剤も含む。例えば、本発明のペプチド阻害剤は、Ｘ４〜Ｘ９、Ｘ４〜Ｘ１０、Ｘ４〜Ｘ１１、Ｘ４〜Ｘ１２、Ｘ４〜Ｘ１３、Ｘ４〜Ｘ１４、Ｘ４〜Ｘ１５、またはＸ４〜Ｘ１６を含むか、またはそれらからなるペプチドを含む。特定の実施形態では、本発明は、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、またはＸ２３のうちの１つ以上が存在しない、本明細書に記載される式のうちのいずれか、または本明細書に提供される表のうちのいずれかに示されるものなどが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載される配列のうちのいずれかを有するペプチド阻害剤を含む。
【００８８】
本発明の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のアミノ酸配列は、抗体内に存在しないか、または抗体のＶＨまたはＶＬ領域内に存在しない。
【００８９】
ペプチド阻害剤
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載されるアミノ酸配列のうちのいずれかを有するペプチド、本明細書に記載されるペプチド配列のうちのいずれかを含む化合物を含む、本明細書に記載される構造のうちのいずれかを有する化合物、ならびにそのようなペプチドおよび化合物のうちのいずれかの二量体を含む。本発明に対するペプチド阻害剤は、例えば、架橋がＸ４とＸ９との間に導入される前および後に、Ｘ４とＸ９との間の結合を有しないペプチドおよび有するペプチドの両方を含む。本発明の例示的なペプチドは、添付の表のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列または構造を含む。
【００９０】
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、ペプチド阻害剤は、式（Ｉ）：
Ｘ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（Ｉ）（配列番号２４１）
のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ０は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ａｂｕ、または（Ｄ）Ａｂｕであり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ａｂｕ、または（Ｄ）Ａｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、１−Ｎａｌ、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または２−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓであり；
Ｘ１４は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
【００９１】
式中、Ｘ４およびＸ９は、互いと結合を形成することが可能である。
【００９２】
関連実施形態では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、ペプチド阻害剤は、式（ＩＩ）：
Ｘ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（ＩＩ）（配列番号２３７）
のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ０は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ１は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ２は、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｓｎ、ＩｓｏＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、またはＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）であり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＴｒｐであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、または存在せず；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１７は、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｔｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１８は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１９は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２２は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２３は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず、
式中、Ｘ４およびＸ９は、互いと結合を形成することが可能である。
【００９３】
別の態様では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ペプチド阻害剤は、式（Ｖ）：
Ｘ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（Ｖ）（配列番号２３８）
のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ０は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ１は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ２は、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｓｎ、ＩｓｏＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であるか、または存在せず、式中、Ｙ１が、アミノ酸であり；
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＰｅｎ（スルホキシド）であり；
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、またはＣｙｓであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、またはＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）であり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、またはＴｒｐであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ａｌａ、シクロへキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ、ＰＥＧ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、またはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり、式中、Ｙ２は、アミノ酸であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、または存在せず；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｔｙｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｉｌｅであるか、または存在せず；
Ｘ１７は、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｔｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１８は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１９は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２２は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２３は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず、
ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合を介して環化し、ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【００９４】
式（Ｖ）または本明細書に開示される任意の他の式のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＬｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であり、式中、Ｙ１は、アミノ酸である。
【００９５】
式（Ｖ）または本明細書に開示される任意の他の式のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎ（スルホキシド）である。
【００９６】
式（Ｖ）または本明細書に開示される任意の他の式のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、ＡｓｐまたはＣｙｓである。
【００９７】
式（Ｖ）または本明細書に開示される任意の他の式のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＴｒｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ８は、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌである。
【００９８】
式（Ｖ）または本明細書に開示される任意の他の式のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、Ａｌａ、シクロへキシルＡｌａ、Ｌｙｓ、またはＡｉｂである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、Ａｌａ、シクロへキシルＡｌａ、またはＬｙｓである。
【００９９】
式（Ｖ）または本明細書に開示される任意の他の式のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＰＥＧ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、またはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり、式中、Ｙ２は、アミノ酸である。
【０１００】
式（Ｖ）または本明細書に開示される任意の他の式のペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｔｙｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｓｅｒ、または（Ｄ）Ｉｌｅである。
【０１０１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（Ｖ）のペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合を介して環化される。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（Ｖ）のペプチド（あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニット）のＸ４およびＸ９は、Ｃｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、またはＤ−Ｐｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方がＣｙｓであるか、またはＸ４およびＸ９の両方がＰｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０１０３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（Ｖ）のペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットの一実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、またはＤ−Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、またはＤ−Ａｂｕであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、ＡｂｕまたはＤ−Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合であり、式中、ＣｙｓのＳは、Ａｂｕのγ−Ｃに付着している。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、ＡｂｕまたはＤ−Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合であり、分子間結合は、−Ｘ３−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ＊−）Ｃ（Ｏ）−Ｘ５−を形成し、式中、「Ｓ＊」は、ＣｙｓのＳである。
【０１０４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶａ）のペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットの特定の実施形態では、Ｘ７は、（Ｔｒｐ（５−Ｆ））である。
【０１０５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶａ）のペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットを有するものを含む、本明細書に記載されるペプチド阻害剤または単量体サブユニットのうちのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は両方、Ｗである。ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのうちのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は両方、Ｔｒｐではない。特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１１は、Ｔｒｐではない。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐ（５−Ｆ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は両方、Ｗであり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、またはアルファ−ＭｅＴｙｒである。ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は両方、Ｗであり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、またはアルファ−Ｍｅ−Ｔｙｒであり、Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐ（５−Ｆ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐ（５−Ｆ）であり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、またはアルファ−Ｍｅ−Ｔｙｒである。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）、またはアルファ−Ｍｅ−Ｔｙｒであり、Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐ（５−Ｆ）である。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は両方、Ｗであるか、またはＸ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐ（５−Ｆ）であり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）、またはアルファ−Ｍｅ−Ｔｙｒであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合またはジスルフィド結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方がＰｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０１０７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＩＩＩａ）、もしくは式（ＩＶａ）のペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットのある特定の実施形態では、Ｘ５〜Ｘ８は、以下のテトラペプチド配列：ＱＴＷＱ（配列番号２４２）、ＮＤＷＱ（配列番号２４３）、Ｎ（Ｄａｂ）ＷＱ（配列番号２４４）、ＮＴ（１−Ｎａｌ）Ｑ（配列番号２４５）、ＮＴ（２−Ｎａｌ）Ｑ（配列番号２４６）、ＮＴＷＥ（配列番号２４７）、ＮＴＷＦ（配列番号２４８）、ＮＴＷＱ（配列番号２４９）、ＮＴ［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］Ｑ（配列番号２５０）のうちのいずれかから選択される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｖ）、式（ＩＩＩａ）、または式（ＩＶａ）のペプチドのある特定の実施形態では、Ｘ５〜Ｘ８は、以下のテトラペプチド配列：ＱＴＷＱ（配列番号２４２）、ＱＴＷＥ（配列番号２５１）、ＥＴＷＱ（配列番号２５２）、ＥＴＷＥ（配列番号２５３）、ＱＴＷ−（アルファ−ＭｅＬｅｕ）（配列番号２５４）、ＱＴＷ−（アルファ−ＭｅＬｙｓ）（配列番号２５５）、ＱＴＷ−（アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ））（配列番号２５６）、ＱＴＷ−（（Ｄ）Ｇｌｎ）（配列番号２５７）、ＱＴＷ−（Ｂ−ホモＧｌｎ）（配列番号２５８）、ＱＴＷＦ（配列番号２５９）、ＱＴＷＷ（配列番号２６０）、ＱＴＷ−［Ａｉｂ］（配列番号２６１）、ＱＴＷＴ（配列番号２６２）、ＱＴＷＶ（配列番号２６３）、またはＱＴ−［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］−Ｑ（配列番号２６４）のうちのいずれかから選択される。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶａ）のペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットは、Ｘ１４およびＸ１５の両方においてＡｓｎ残基を含む。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶａのペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットは、Ｘ４に対してＮ末端側の少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個のアミノ酸残基を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ４に対してＮ末端側のアミノ酸残基のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個は、互いと同じアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、それらは全て、互いと同じ残基である。ある特定の実施形態では、Ｘ４に対してＮ末端側のアミノ酸残基のうちの少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個は、Ｇ、Ｒ、Ｆ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、および（Ｄ）−Ａｒｇ）から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘ０〜Ｘ３は、表２〜５のペプチドのうちのいずれかに示される対応する残基のうちのいずれかに示されるものと同じである。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶａ）のペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットは、Ｘ１４に対してカルボキシ側の少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個のアミノ酸残基を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ１４に対してカルボキシ側のアミノ酸残基のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個は、互いと同じアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、それらは全て、互いと同じ残基である。ある特定の実施形態では、Ｘ１４およびＸ１５は両方、Ｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４に対してカルボキシ側のアミノ酸残基のうちの少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個は、Ｎ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｗ、Ｇ、Ｔ、Ｐ、Ｋ、Ｆ、またはＱから選択される。ある特定の実施形態では、Ｘ１４〜Ｘ２３は、表２〜５のペプチドのうちのいずれかに示される対応する残基のうちのいずれかに示されるものと同じである。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶａ）のペプチド、あるいは本明細書に開示される任意の他のペプチド阻害剤、または本明細書に開示されるペプチド二量体のその一方もしくは両方の単量体サブユニットは、Ｎ末端Ａｃ基を含む。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶａ）のペプチドおよび本明細書に開示される任意のペプチド阻害剤は、Ｃ末端ＮＨ２基を含む。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に、例えば表２〜６に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に、例えば表２〜６に示される構造を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤中に存在するＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］残基のうちのいずれかは、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］によって置換され得る。
【０１１３】
追加の実施形態では、本発明は、Ｘ０〜Ｘ２３の１つ以上のアミノ酸残基の同配体置換を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶａ）の、または表２〜６に示される配列のうちのいずれかの変異体を含むペプチドを含む、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、同配体置換は、保存的アミノ酸置換であり、ある特定の実施形態では、同配体置換は、アミノ酸の類似体との置換である。
【０１１４】
追加の実施形態では、本発明は、アミノ酸残基Ｘ４およびＸ９のうちの一方または両方において異なるアミノ酸残基（または化学物質）を含むが、Ｘ４およびＸ９におけるアミノ酸残基が、例えば、ペプチド内で分子内結合またはトリアゾール環を形成するために、互いと結合することが可能である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、もしくは（ＩＶａ）の、または表２〜６に示される配列のうちのいずれかの変異体を含むペプチドを含む、ペプチド阻害剤を含む。ある特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である。
【０１１５】
例えば、ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロピオン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロピオン酸（３−ｃｈｏｒｏ−ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−クロロ−酪酸、または３−クロロ−イソ酪酸であり、Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成することが可能な２−メチルベンゾイル部分であり、Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、およびＤ−Ｐｅｎから選択される。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。特定の場合、本明細書に記載される式およびペプチドのうちのいずれかのペプチド単量体、二量体、またはそのサブユニット、Ｘ４は、修飾Ｓｅｒ、修飾ｈＳｅｒ（例えば、Ｈｏｍｏ−Ｓｅｒ−Ｃｌ）、好適な等量式、および対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。他の場合、Ｘ４は、１〜４個の炭素を有し、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する脂肪族酸である。場合によっては、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する修飾２−メチル基を有する５または６員の脂環式酸である。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、２−メチルベンゾイル部分である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、および２−メチルベンゾイル部分から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、修飾Ｓｅｒ、修飾ｈＳｅｒ、好適な等量式、および対応するＤ−アミノ酸からなる群から選択される。一実施形態では、Ｘ４は、ｈＳｅｒＣｌ（チオエーテル結合がＸ９と形成され、それによりＣｌが除去される前）、またはｈＳｅｒ前駆体（例えば、ホモＳｅｒ（Ｏ−ＴＢＤＭＳ）である。他の場合、Ｘ４は、１〜４個の炭素を有し、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する脂肪族酸である。場合によっては、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する修飾２−メチル基を有する５または６員の脂環式酸である。場合によっては、Ｘ４は、２−メチルベンゾイル部分である。Ｘ４がアミノ酸ではないが、Ｘ９に結合する化学的部分である、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在せず、Ｘ４は、Ｘ５に共役または結合している。いくつかの実施形態では、Ｘ９の直接カルボキシ側にあるアミノ酸は、芳香族アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘ４がアミノ酸である一方で、他の実施形態では、Ｘ４は、例えば、チオエーテル結合を形成するために、Ｘ９に結合することが可能な別の化学的部分である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ４に対して、本明細書に記載される非アミノ酸部分のうちのいずれかから選択される別の化学的部分である。Ｘ４が別の化学的部分である特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在せず、別の化学的部分は、Ｘ５に結合または共役している。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、例えば、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロプロピ���ン酸（３−ｃｈｏｒｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−クロロ酪酸、３−クロロイソ酪酸中の、塩化物などの基を含む化学的部分として定義される。しかしながら、当業者は、いったんペプチドが閉環環化を受けてＸ４とＸ９との間にチオエーテル結合を形成すると、塩化物基がもはや存在しないことを理解するであろう。したがって、塩化物などの反応基を含むＸ４における化学的部分の記載は、塩化物を有する基、および塩化物を有しない、すなわち、Ｘ９との結合の形成後の基の両方を意味する。本発明はまた、本明細書に記載される他の式または表のうちのいずれかに示されるものと同じ構造を含むが、チオエーテル結合が逆配向にある、ペプチドも含む。本発明のそのような実施形態では、概して、Ｘ４に示されるアミノ酸残基または他の化学的部分は、代わりにＸ９に存在し、Ｘ９に示されるアミノ酸残基は、代わりにＸ４に存在し、すなわち、得られるチオエーテル結合の硫黄を含むアミノ酸残基は、Ｘ９の代わりにＸ４に位置し、Ｘ４とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有するアミノ酸残基または他の部分は、Ｘ９に位置することが考慮され得る。しかしながら、この逆配向において、位置Ｘ９におけるアミノ酸または化学部分は、遊離アミンを含むものである。例えば、特定の実施形態では、Ｘ９におけるアミノ酸は、例えば、ホモセリン（ＯＴＢＤＭＳ）などの保護ホモセリンである。したがって、本明細書に記載される式のうちのいずれかのペプチド阻害剤の特定の逆配向実施形態では、Ｘ９は、１個または２個の炭素を有する側鎖を有し、Ｘ４とチオエーテル結合を形成するアミノ酸残基であり、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、およびＤ−Ｐｅｎからなる群から選択される。他の式および表の対応する位置に存在するアミノ酸残基および他の化学的部分の具体的な例は、本明細書に記載されている。
【０１１６】
Ｘ４とＸ９との間にチオエーテル結合を形成するある特定のペプチドにおいて、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有するアミノ酸、脂肪族酸、脂環式酸、または修飾２−メチル芳香族酸であり、Ｘ９は、Ｘ４とチオエーテル結合を形成することが可能な硫黄含有アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロピオン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロピオン酸（３−ｃｈｏｒｏ−ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３´−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３´−ブテニル）グリシン、２−（４´−ペンテニル）グリシン、２−（５´−ヘキセニル）グリシンであり、Ｘ９は、Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３´−ブテニル）グリシン、２−（４´−ペンテニル）グリシン、または２−（５´−ヘキセニル）グリシンである。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロピオン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロピオン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸であり、Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓである。
【０１１７】
一実施形態では、Ｘ４およびＸ９は各々、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ｌｙｓであり、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は各々、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり、ペプチド阻害剤（または単量体サブユニット）は、トリアゾール環を通して環化される。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は各々、２−アリルグリシン、２−（３´−ブテニル）グリシン、２−（４´−ペンテニル）グリシン、または２−（５´−ヘキセニル）グリシネム（２−（５´−ｈｅｘｅｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅｍ）であり、ペプチド阻害剤（または単量体サブユニット）は閉環メタセシス（ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  ｍｅｔｈａｓｉｓ）を通して環化されて、対応するオレフィン／「ステープルペプチド」をもたらす。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロピオン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロピオン酸（３−ｃｈｏｒｏ−ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、またはｈＳｅｒ（Ｃｌ）であり、Ｘ９は、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸またはｈＳｅｒ（Ｃｌ）であり、Ｘ９は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロピオン酸（３−ｃｈｏｒｏ−ｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、またはＳｅｃであり、Ｘ９は、ＡｂｕまたはＳｅｃであり、分子内結合は、セレノエーテル結合である。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合は、ジセレニド結合である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式のうちのいずれかに関して、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在しない。他の実施形態では、Ｘ３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＬｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であり、式中、Ｙ１は、アミノ酸である。一実施形態では、Ｙ１は、天然アミノ酸である。別の実施形態では、Ｙ１は、（Ｄ）アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式のうちのいずれかに関して、Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎである。他の実施形態では、Ｘ５は、ＡｓｐまたはＣｙｓである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式のうちのいずれかに関して、Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＴｒｐである。他の実施形態では、Ｘ８は、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式のうちのいずれかに関して、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＡｉｂである。他の実施形態では、Ｘ１２は、Ａｌａ、またはシクロへキシルＡｌａ、またはＬｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ１２は、シクロへキシルＡｌａである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、例えば、化学置換基に共役している。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、Ｌｙｓであり、Ｌｙｓは、例えば、化学置換基に共役している。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式のうちのいずれかに関して、Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓである。他の実施形態では、Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＰＥＧ化Ｌｙｓ、ｂ−ホモＧｌｕ、またはＬｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり、Ｙ２は、アミノ酸である。一実施形態では、Ｙ２は、天然アミノ酸である。別の実施形態では、Ｙ２は、（Ｄ）アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｙ２は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏである。ある特定の実施形態では、Ｙ２は、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｔｙｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、または（Ｄ）Ｌｅｕである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式のうちのいずれかに関して、Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在しない。他の実施形態では、Ｘ１６は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｔｙｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｓｅｒ、または（Ｄ）Ｉｌｅである。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤を含み、ペプチド阻害剤は、式ＸＩ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＸＩ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、式中、
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、アルキルスルホネート、酸、γ−ＧｌｕまたはｐＧｌｕであり、Ｎ末端に付加され、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてＰＥＧ化型（例えば、２００Ｄａ〜６０，０００Ｄａ）を含み；
Ｒ２は、結合、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
Ｘは、８〜２０個のアミノ酸または８〜３５個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
【０１３０】
一実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルである。別の実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、またはＡｃである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ａｃである。別の特定の実施形態では、Ｒ１は、ＰＥＧ化されている。
【０１３１】
一実施形態では、Ｒ２は、ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
【０１３２】
式ＸＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＸＩＩ：
Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｔ−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６（ＸＩＩ）（配列番号２７５）
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、
Ｘ２は、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であるか、または存在せず、式中、Ｙ１は、アミノ酸であるか、またはＹ１が存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｐｅｎスルホキシド、またはＰｅｎスルホキシドであり；
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、置換Ｔｒｐ、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、ａ−ＭｅＬｅｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、置換Ｔｒｐ、またはＬｙｓ（Ｐｅｇ１２）であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ａｂｕ、またはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｃｍｄ）、またはＰｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、アルファ−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ、シクロへキシルＡｌａ、テトラヒドロピランＡｌａ、またはＬｙｓ（Ｐｅｇ１２）であり；
Ｘ１３は、Ｇｌｕ、ｂ−ホモＧｌｕ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）、または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり；式中、Ｙ２がアミノ酸であるか、またはＹ２が存在せず；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ｂ−Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；
Ｘ１６は、アミノ酸であるか、または存在せず；置換Ｔｒｐは、ハロまたはアザＴｒｐで置換されたＴｒｐであり；
式中、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合もしくはチオエーテル結合を形成することが可能であるか、またはジスルフィド結合もしくはチオエーテル結合を介して連結される。
【０１３３】
一実施形態では、置換Ｔｒｐは、フルオロ置換Ｔｒｐである。別の実施形態では、置換Ｔｒｐは、アザＴｒｐである。特定の実施形態では、置換Ｔｒｐは、（５−Ｆ）Ｔｒｐである。別の特定の実施形態では、置換Ｔｒｐは、（７−アザ）Ｔｒｐである。
【０１３４】
一実施形態では、Ｘ２は、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇであるか、または存在しない。特定の実施形態では、Ｘ２は、存在しない。
【０１３５】
一実施形態では、Ｘ７は、ＴｒｐまたはＴｒｐ（５−Ｆ）である。特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐである。
【０１３６】
一実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。
【０１３７】
一実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌである。
【０１３８】
一実施形態では、Ｘ１５は、Ａｓｎである。
【０１３９】
特定の実施形態では、式ＸＩに関して、Ｘは、式ＸＩＩＩ：
Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＩＩＩ）（配列番号２７６）
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、またはＸ１６は、式ＸＩＩについて記載される通りである。
【０１４０】
一実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、共に結合されて、ジスルフィド結合を形成する。一実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、共に結合されて、チオエーテル結合を形成する。
【０１４１】
一実施形態では、Ｘ４は、ＡｂｕまたはＰｅｎである。一実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり；Ｘ４およびＸ９は、共に結合されて、チオエーテル結合を形成する。別の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、共に結合されて、ジスルフィド結合を形成する。
【０１４２】
特定の実施形態では、式ＸＩに関して、Ｘは、式ＸＩＶａまたはＸＩＶｂ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＩＶａ）（配列番号２７７）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＩＶｂ）（配列番号２７８）；
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、またはＸ１６は、式ＸＩＩについて記載される通りである。
【０１４３】
一実施形態では、Ｘ５は、ＡｓｎまたはＧｌｎである。
【０１４４】
特定の実施形態では、式ＸＩに関して、Ｘは、式ＸＶａ、ＸＶｂ、ＸＶｃ、またはＸＶｄ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶａ）（配列番号２７９）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶｂ）（配列番号２８０）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶｃ）（配列番号２８１）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｘ９−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶｄ）（配列番号：２８２）；
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘ３、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、またはＸ１６は、式ＸＩＩについて記載される通りである。
【０１４５】
一実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、共に結合されて、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成する。
【０１４６】
一実施形態では、Ｘ９は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。
【０１４７】
特定の実施形態では、式ＸＩに関して、Ｘは、式ＸＶＩａ、ＸＶＩｂ、ＸＶＩｃ、ＸＶＩｄ、ＸＶＩｅ、ＸＶＩｆ、ＸＶＩｇ、またはＸＶＩｈ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩａ）（配列番号２８３）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｂ）（配列番号２８４）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｃ）（配列番号２８５）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｄ）（配列番号２８６）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｅ）（配列番号２８７）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｆ）（配列番号２８８）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｇ）（配列番号２８９）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩｈ）（配列番号２９０）；
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘ３、Ｘ８、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、またはＸ１６は、式ＸＩＩについて記載される通りである。
【０１４８】
一実施形態では、式ＸＶＩａ〜ＸＶＩｈに関して、ＡｂｕおよびＣｙｓ、ＰｅｎおよびＣｙｓ、ＡｂｕおよびＰｅｎ、またはＰｅｎおよびＰｅｎは、共に結合されて、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を形成する。
【０１４９】
一実施形態では、式ＸＩ〜ＸＶＩｈに関して、Ｘ１２は、テトラヒドロピラン−Ａｌａ（ＴＨＰ−Ａｌａ）またはａ−ＭｅＬｅｕである。
【０１５０】
一実施形態では、式ＸＩ〜ＸＶＩｈに関して、Ｘ１４は、Ｌｙｓ（Ａｃ）またはＡｓｎである。特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ａｓｎである。
【０１５１】
特定の実施形態では、式ＸＩに関して、Ｘは、式ＸＶＩＩａ、ＸＶＩＩｂ、ＸＶＩＩｃ、ＸＶＩＩｄ、ＸＶＩＩｅ、ＸＶＩＩｆ、ＸＶＩＩｇ、またはＸＶＩＩｈ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩａ）（配列番号２９１）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｂ）（配列番号２９２）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｃ）（配列番号２９３）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｄ）（配列番号２９４）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｅ）（配列番号２９５）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｆ）（配列番号２９６）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｇ）（配列番号２９７）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ＴＨＰ−Ａｌａ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩｈ）（配列番号２９８）；
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘ３、Ｘ８、Ｘ１２、Ｘ１３、またはＸ１６は、式ＸＩＩについて記載される通りである。
【０１５２】
特定の実施形態では、式ＸＩに関して、Ｘは、式ＸＶＩＩＩａ、ＸＶＩＩＩｂ、ＸＶＩＩＩｃ、ＸＶＩＩＩｄ、ＸＶＩＩＩｅ、ＸＶＩＩＩｆ、ＸＶＩＩＩｇ、またはＸＶＩＩＩｈ：
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩａ）（配列番号２９９）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｂ）（配列番号３００）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｃ）（配列番号３０１）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｄ）（配列番号３０２）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｅ）（配列番号３０３）；
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ａｓｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｆ）（配列番号３０４）；
Ｘ３−Ａｂｕ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｇ）（配列番号３０５）；または
Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｇｌｎ−Ｔ−Ｔｒｐ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−（２−Ｎａｌ）−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｘ１３−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｘ１６（ＸＶＩＩＩｈ）（配列番号３０６）；
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、Ｘ３、Ｘ８、Ｘ１３、またはＸ１６は、式ＸＩＩについて記載される通りである。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、式ＸＩ〜ＸＶＩＩＩｈに関して、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）、（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）であるか、または存在せず、Ｙ１は、アミノ酸であるか、または存在しない。一実施形態では、Ｙ１は、天然アミノ酸である。別の実施形態では、Ｙ１は、（Ｄ）アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、またはＰｒｏである。特定の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。別の特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇである。より具体的な実施形態では、Ｘ３は、Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ１−Ａｃ）である。一実施形態では、Ｙ１は、Ｌｅｕである。別の実施形態では、Ｙ１は、Ｇｌｕである。別の実施形態では、Ｙ１は、Ｐｈｅである。別の実施形態では、Ｙ１は、Ｔｙｒである。別の実施形態では、Ｙ１は、Ｐｒｏである。別の実施形態では、Ｙ１は、Ｓｅｒである。別の実施形態では、Ｙ１は、Ａｒｇである。
【０１５４】
。ある特定の実施形態では、式ＸＩ〜ＸＶＩＩＩｈに関して、Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、ａ−ＭｅＬｅｕ、Ｃｉｔ、またはＧｌｕである。特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはａ−ＭｅＬｅｕである。別の特定の実施形態では、Ｘ８は、ＧｌｎまたはＬｙｓ（Ａｃ）である。より具体的な実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎである。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、式ＸＩ〜ＸＶＩＩＩｈに関して、Ｘ１３は、Ｇｌｕ、ｂ−ホモＧｌｕ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）、または（Ｄ）Ｌｙｓ（Ｙ２−Ａｃ）であり；Ｙ２は、アミノ酸であるか、またはＹ２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ、またはＬｙｓ（Ａｃ）である。より具体的な実施形態では、Ｘ１３は、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）である。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、式ＸＩ〜ＸＶＩＩＩｈに関して、Ｘ１６は、存在しないか、またはアミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ１６は、存在しない。より具体的な実施形態では、Ｘ１６は、アミノ酸である。一実施形態では、アミノ酸は、Ｓａｒ、Ｌｙｓ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｈｘ、ｂ−Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ｇｌｎ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｓｅｒ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、Ａｓｐ、または（Ｄ）Ａｓｐである。
【０１５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶａ）のうちのいずれかの変異体を含むペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４がアミノ酸ではない場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１６は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１８は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１９は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ２０は、Ｄ−アミノ酸であるか、または存在しない。
【０１５８】
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶａ）のペプチドは、親油性置換基およびポリマー部分などの１つ以上の化学置換基に共役しており、これらは、本明細書において半減期延長部分と称され得る。特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶａ）のペプチドは、１つ以上の検出可能なマーカーまたは染料に共役している。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチドが、例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物に共役している場合、そのような共役の存在は、酸性型で言及される。したがって、例えば、決して限定されないが、いくつかの実施形態において、イソバレリル（例えば、イソバレリル−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号３０７）に言及することによって、イソ吉草酸のペプチドへの共役を示す代わりに、本願は、イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号３０７）などの共役に言及する。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３０３５２号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３８３７０号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０４０６５８号、またはＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４２６８０のうちのいずれかまたは全てに開示されている化合物を含まない。
【０１６１】
Ｐｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を含む例示的なペプチド阻害剤
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤を含み、ペプチド阻害剤は、式ＩＩＩ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＩＩＩ）
【０１６２】
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、式中、
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、アルキルスルホネート、酸、γ−ＧｌｕまたはｐＧｌｕであり、Ｎ末端に付加され、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてＰＥＧ化型（例えば、２００Ｄａ〜６０，０００Ｄａ）を含み；
【０１６３】
Ｒ２は、結合、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
【０１６４】
Ｘは、８〜２０個のアミノ酸または８〜３５個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
【０１６５】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＩＩＩａ：
Ｘ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（ＩＩＩａ）（配列番号２６５）
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、
Ｘ０は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ１は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ２は、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｓｎ、ＩｓｏＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、またはＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）であり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＴｒｐであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、または存在せず；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１７は、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｔｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１８は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１９は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２２は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２３は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず、
式中、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合を形成することが可能である。
【０１６６】
式（ＩＩＩａ）のペプチドの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間のジスルフィド結合を介して環化される。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方がＣｙｓであるか、またはＸ４およびＸ９の両方がＰｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は両方、Ｗであるか、またはＸ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐ（５−Ｆ）であり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）、またはアルファ−ＭｅＴｙｒであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方がＰｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０１６９】
式（ＩＩＩａ）のペプチドのある特定の実施形態では、Ｘ５〜Ｘ８は、以下のテトラペプチド配列：ＱＴＷＱ（配列番号２４２）、ＮＤＷＱ（配列番号２４３）、Ｎ（Ｄａｂ）ＷＱ（配列番号２４４）、ＮＴ（１−Ｎａｌ）Ｑ（配列番号２４５）、ＮＴ（２−Ｎａｌ）Ｑ（配列番号２４６）、ＮＴＷＥ（配列番号２４７）、ＮＴＷＦ（配列番号２４８）、ＮＴＷＱ（配列番号２４９）、およびＮＴ［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］Ｑ（配列番号２５０）のうちのいずれかから選択される。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩａ）のペプチドは、Ｘ１４およびＸ１５の両方においてＡｓｎ残基を含む。関連実施形態では、これらのペプチドは、Ｘ１５に対してカルボキシ側の少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個のアミノ酸残基をさらに含む。ある特定の実施形態では、カルボキシアミノ酸残基は、互いと同じアミノ酸残基である。
【０１７１】
式（ＩＩＩ）のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ０は、存在せず、かつ／またはＸ１は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ０、Ｘ１、およびＸ２は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。式ＩＩＩのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ全てが、存在しており、すなわち非存在ではない。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在しており、ある特定の実施形態では、Ｘ３およびＸ２は、存在しており、ある特定の実施形態では、Ｘ３、Ｘ２、およびＸ１は、存在しており、ある特定の実施形態では、Ｘ３、Ｘ２、Ｘ１、およびＸ０は、存在しており、すなわち、各位置においてアミノ酸が存在している。
【０１７２】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、およびＸ２３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、または９つ全てが、存在しない。式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または全てが、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９、およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全てが、存在しない。式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、およびＸ２３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、または９つ全てが、存在しない。式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、およびＸ２３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ全てが、存在している。ある特定の実施形態では、Ｘ１８、Ｘ１９、およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全てが、存在している。
【０１７３】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のアミノ酸のうちのいずれかは、リンカー部分、例えば、ＰＥＧによって接続される。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のＮ末端は、Ａｃ基を含む。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のＣ末端は、ＮＨ２基を含む。
【０１７６】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。
【０１７７】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩａ）のペプチドは、以下の配列：
［Ｐｅｎ］−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］（配列番号２６６）；
［Ｐｅｎ］−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］（配列番号２６７）；または
［Ｐｅｎ］−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］（配列番号２６８）のうちのいずれかを含み、
【０１７８】
式中、Ｘ５〜Ｘ８は、上記のように定義され、（ｉ）最もＮ末端のＰｅｎのＮ末端側の少なくとも１個、少なくとも２個、もしくは少なくとも３個のアミノ酸残基、または（ｉｉ）上記に示されるＣ末端アミノ酸残基のＣ末端側の少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、または少なくとも７個のアミノ酸残基をさらに含む。特定の実施形態では、Ｘ５〜Ｘ８は、ＱＴＷＱ（配列番号２４２）、ＮＤＷＱ（配列番号２４３）、Ｎ（Ｄａｂ）ＷＱ（配列番号２４４）、ＮＴ（１−Ｎａｌ）Ｑ（配列番号２４５）、ＮＴ（２−Ｎａｌ）Ｑ（配列番号２４６）、ＮＴＷＥ（配列番号２４７）、ＮＴＷＦ（配列番号２４８）、ＮＴＷＱ（配列番号２４９）、およびＮＴ［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］Ｑ（配列番号２５０）から選択される。
【０１７９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、ＩＩＩａ）、または（ＩＶａ）のペプチドの特定の実施形態では、Ｘ７は、（Ｔｒｐ（５−Ｆ）である。
【０１８０】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表２もしくは表３に示される構造を有するか、または表２もしくは表３に記載されるアミノ酸配列（もしくはその薬学的に許容される塩）を含み、式中、２つのＰｅｎ残基は、ジスルフィド結合を介して連結され得る。
【表２−１】
2020505352.tif 000011
【表２−２】
2020505352.tif 000012
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【０１８１】
チオエーテル結合を含む例示的なペプチド阻害剤
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤を含み、ペプチド阻害剤は、式ＩＶ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＩＶ）
【０１８２】
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、式中、
【０１８３】
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、アルキルスルホネート、酸、γ−ＧｌｕまたはｐＧｌｕであり、Ｎ末端に付加され、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてＰＥＧ化型（例えば、２００Ｄａ〜６０，０００Ｄａ）を含み；
【０１８４】
Ｒ２は、結合、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
【０１８５】
Ｘは、８〜２０個のアミノ酸または８〜３５個のアミノ酸のアミノ酸配列である。
【０１８６】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＩＶａ：
Ｘ０−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３（ＩＶａ）（配列番号２７０）
の配列を含むか、またはそれからなり、式中、
Ｘ０は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ１は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ２は、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｓｎ、ＩｓｏＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒであるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、またはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｉｂ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｈｒ、アルファ−ＭｅＳｅｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、またはＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）であり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、アルファ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、ベータ−ホモＧｌｎ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＴｒｐであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、（Ｄ）Ｃｙｓ）、アルファ−ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ａｂｕ、（Ｄ）Ｐｅｎ、Ｐｅｎ、またはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｒｐ（５−Ｆ）、Ｔｒｐ（７−Ａｚａ）、Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、または１−Ｎａｌであり；
Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、またはＡｉｂであり；
Ｘ１３は、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＧｌｕ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、２−Ｎａｐ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ｎ−Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＬｙｓ（Ａｃ）であり；
Ｘ１５は、Ａｓｎ、Ａｉｂ、ベータ−Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、アルファ−ＭｅＧｌｎ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、ホモ−Ｌｙｓ（Ａｃ）であるか、または存在せず；
Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１７は、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｔｈｅ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１８は、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１９は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２１は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２２は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ２３は、Ａｒｇ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、（Ｄ）Ａｒｇ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、アルファ−ＭｅＡｒｇ、アルファ−ＭｅＰｈｅ、アルファ−ＭｅＬｅｕ、アルファ−ＭｅＬｙｓ、アルファ−ＭｅＡｓｎ、アルファ−ＭｅＴｙｒ、アルファ−ＭｅＡｓｐであるか、または存在せず、
式中、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合を形成することが可能である。
【０１８７】
式（ＩＶａ）のペプチドの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間のチオエーテル結合を介して環化される。式（ＩＶａ）のペプチドの一実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は両方、Ｗであるか、またはＸ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐ（５−Ｆ）であり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）、またはアルファ−ＭｅＴｙｒであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０１８９】
式（ＩＶａ）のペプチドのある特定の実施形態では、Ｘ５〜Ｘ８は、以下のテトラペプチド配列：ＱＴＷＱ（配列番号２４２）、ＮＤＷＱ（配列番号２４３）、Ｎ（Ｄａｂ）ＷＱ（配列番号２４４）、ＮＴ（１−Ｎａｌ）Ｑ（配列番号２４５）、ＮＴ（２−Ｎａｌ）Ｑ（配列番号２４６）、ＮＴＷＥ（配列番号２４７）、ＮＴＷＦ（配列番号２４８）、ＮＴＷＱ（配列番号２４９）、およびＮＴ［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］Ｑ（配列番号２５０）のうちのいずれかから選択される。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、式（ＩＶａ）のペプチドは、Ｘ１４およびＸ１５の両方においてＡｓｎ残基を含む。関連実施形態では、これらのペプチドは、Ｘ１５に対してカルボキシ側の少なくとも２個、少なくとも３個、または少なくとも４個のアミノ酸残基をさらに含む。ある特定の実施形態では、カルボキシアミノ酸残基は、互いと同じアミノ酸残基である。
【０１９１】
特定の実施形態では、式ＩＶのペプチド阻害剤は、環化される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間のチオエーテル結合を介して環化される。ある特定の実施形態では、式ＩＶのペプチド阻害剤は、直鎖であり、環化されていない。
【０１９２】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ０は、存在せず、かつ／またはＸ１は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘｏ、Ｘ１、およびＸ２は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。式ＩＶのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ全てが、存在しており、すなわち非存在ではない。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在しており、ある特定の実施形態では、Ｘ３およびＸ２は、存在しており、ある特定の実施形態では、Ｘ３、Ｘ２、およびＸ１は、存在しており、ある特定の実施形態では、Ｘ３、Ｘ２、Ｘ１、およびＸ０は、存在しており、すなわち、各位置においてアミノ酸が存在している。
【０１９３】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、およびＸ２３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、または９つ全てが、存在しない。式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、または全てが、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９、およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全てが、存在しない。式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、およびＸ２３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、または９つ全てが、存在しない。式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２２、およびＸ２３のうちの１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ全てが、存在している。ある特定の実施形態では、Ｘ１８、Ｘ１９、およびＸ２０のうちの１つ以上、２つ以上、または３つ全てが、存在している。
【０１９４】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９のうちの一方は、Ａｂｕであり、Ｘ４またはＸ９のうちのもう一方は、Ａｂｕではない。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０１９５】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のアミノ酸のうちのいずれかは、リンカー部分、例えば、ＰＥＧによって接続される。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のＮ末端は、Ａｃ基を含む。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のＣ末端は、ＮＨ２基を含む。
【０１９８】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。
【０１９９】
特定の実施形態では、式（ＩＶａ）のペプチドは、以下の配列：
［Ａｂｕ］−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−［Ｃｙｓ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］（配列番号２７１）；
［Ａｂｕ］−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−［Ｃｙｓ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］（配列番号２７２）；または
［Ａｂｕ］−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−［Ｃｙｓ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］（配列番号２７３）のうちのいずれかを含み、
【０２００】
式中、Ｘ５〜Ｘ８は、上記のように定義され、（ｉ）ＡｂｕのＮ末端側の少なくとも１個、少なくとも２個、もしくは少なくとも３個のアミノ酸残基、または（ｉｉ）上記に示されるＣ末端アミノ酸残基のＣ末端側の少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、または少なくとも７個のアミノ酸残基をさらに含む。特定の実施形態では、Ｘ５〜Ｘ８は、ＱＴＷＱ（配列番号２４２）、ＱＴＷＥ（配列番号２５１）、ＥＴＷＱ（配列番号２５２）、ＥＴＷＥ（配列番号２５３）、ＱＴＷ−（アルファ−ＭｅＬｅｕ）（配列番号２５４）、ＱＴＷ−（アルファ−ＭｅＬｙｓ）（配列番号２５５）、ＱＴＷ−（アルファ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ））（配列番号２５６）、ＱＴＷ−（（Ｄ）Ｇｌｎ）（配列番号２５７）、ＱＴＷ−（Ｂ−ホモＧｌｎ）（配列番号２５８）、ＱＴＷＦ（配列番号２５９）、ＱＴＷＷ（配列番号２６０）、ＱＴＷＡｉｂ（配列番号２６１）、ＱＴＷＴ（配列番号２６２）、ＱＴＷＶ（配列番号２６３）、またはＱＴ−（Ｔｒｐ（５−Ｆ））−Ｑ（配列番号２６４）のうちのいずれかから選択される。
【０２０１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、ＩＩＩａ）、または（ＩＶａ）のペプチドの特定の実施形態では、Ｘ７は、（Ｔｒｐ（５−Ｆ）である。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、本発明は、表４もしくは５のうちのいずれかに示されるアミノ酸を含むか、もしくはそれからなるペプチド、または表４もしくは５のうちのいずれかに示される構造を含むか、もしくはそれからなるペプチド阻害剤（もしくはその薬学的に許容される塩）を含む。特定の実施形態では、ペプチドは、共役部分を含まないが、Ａｂｕ残基を含む。特定の実施形態では、ペプチドまたは阻害剤は、２つのＡｂｕ残基とＣｙｓ残基との間、または環状構造の存在を示した「シクロ」という用語に続く括弧内の２つの最も外側のアミノ酸間のチオエーテル結合を含む。特定の実施形では、阻害剤は、酢酸塩である。例示的な阻害剤のペプチド配列は、Ｎ末端からＣ末端まで表４および５に示され、共役部分ならびにＮ末端Ａｃおよび／またはＣ末端ＮＨ２基が示される。環状構造は、表５に示されるように「シクロ」によって示され、Ｘ４における括弧付きＡｂｕとＸ９におけるＣｙｓとの間のチオエーテル結合の存在を示す。ペプチド阻害剤の構造の例示的な例は、以下の表４および表５に示される。
【表４−１】
2020505352.tif 000019
【表４−２】
2020505352.tif 000020
【表４−３】
2020505352.tif 000021
【表４−４】
2020505352.tif 000022
【表４−５】
2020505352.tif 000023
【表５−１】
2020505352.tif 000024
【表５−２】
2020505352.tif 000025
【表５−３】
2020505352.tif 000026
【表５−４】
2020505352.tif 000027
【０２０３】
ある特定の実施形態では、ペプチドまたはペプチド二量体は、表６に列挙されるペプチドから選択される。
【表６−１】
2020505352.tif 000028
【表６−２】
2020505352.tif 000029
【表６−３】
2020505352.tif 000030
【表６−４】
2020505352.tif 000031
【表６−５】
2020505352.tif 000032
【表６−６】
2020505352.tif 000033
【表６−７】
2020505352.tif 000034
【表６−８】
2020505352.tif 000035
【表６−９】
2020505352.tif 000036
【表６−１０】
2020505352.tif 000037
【０２０４】
特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｌｅｘａ４８８−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号７１）；
［ビオチン］−［ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号８９）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］−ＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１０５）；
Ａｃ−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］−ＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１０６）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１０７）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１３８）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［３−シクロへキシル−Ａｌａ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４７）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＹ−ＮＨ２（配列番号１５９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＲ−ＮＨ２（配列番号１６１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＱ−ＮＨ２（配列番号１６４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＳ−ＮＨ２（配列番号１６５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１７０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−ＮＨ２（配列番号１７４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号１７５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｇｌｎ］−ＮＨ２（配列番号１７７）；
（Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２）２−ＤＩＧ（配列番号１８４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＧ−ＮＨ２（配列番号１９５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［β−Ａｌａ］−ＮＨ２（配列番号１９６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［Ａｈｘ］−ＮＨ２（配列番号１９７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［Ｓａｒ］−ＮＨ２（配列番号１９８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−（Ｄ）Ａｓｎ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１８）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｇｌｕ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２３）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｐｈｅ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２４）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｔｙｒ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２５）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｓｅｒ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２６）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ａｒｇ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２７）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｌｅｕ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２８）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｐｒｏ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２２９）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｇｌｕ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２３０）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｐｈｅ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２３１）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｔｙｒ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２３２）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｓｅｒ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２３３）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ−Ａｒｇ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２３４）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｌｅｕ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２３５）；または
Ａｃ−［（Ｄ）Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｐｒｏ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２３６）の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２０５】
別の特定の実施形態では、ペプチドは、
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−［Ｄａｂ］−ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［２−Ｎａｌ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＥ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−Ｗ−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号９）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＤ−ＮＨ２（配列番号７３）
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＥＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号７５）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＥＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号７６）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＥＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＤ−ＮＨ２（配列番号７８）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＥＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＤ−ＮＨ２（配列番号７９）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＥＴＷＥＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号８２）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＯＨ（配列番号８３）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＥＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＯＨ（配列番号８６）；
［Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＥＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＯＨ（配列番号８７）；
［ＮＨ２−ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号８８）；
［ＮＨ２−ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４−ＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９０）；
［ＮＨ２−ＰＥＧ４］−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）−（ＰＥＧ４）−（ビオチン）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９１）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷ−［ａ−ＭｅＬｅｕ］−Ｃ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９３）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷ−［ａ−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−Ｃ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９５）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＷＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１００）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴ−［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］−ＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１０４）；
Ａｃ−シクロ［［（Ｄ）Ａｂｕ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１３６）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷ−［２−Ｎａｌ］−Ｃ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１３９）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷ−［１−Ｎａｌ］−Ｃ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４０）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷ−［５−フルオロ−Ｔｒｐ］−Ｃ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＯＨ（配列番号１４２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＤ−ＮＨ２（配列番号１４３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＥ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＤＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１４６）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷ−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）］−Ｃ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１５４）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−シクロ［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（ＰＥＧ１２）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１５６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＤ−ＮＨ２（配列番号１５８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＷ−ＮＨ２（配列番号１６０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＬ−ＮＨ２（配列番号１６２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＧ−ＮＨ２（配列番号１６３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２（配列番号１６６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１６８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１６９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ａｓｐ］−ＮＨ２（配列番号１７１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｔｙｒ］−ＮＨ２（配列番号１７２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［２−Ｎａｌ］−ＮＨ２（配列番号１７３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ａｌａ］−ＮＨ２（配列番号１７６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｓｅｒ］−ＮＨ２（配列番号１７８）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１７９）；
Ａｃ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１８０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２（配列番号１８１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＨ２（配列番号１８２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号１８３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［５−フルロ−Ｔｒｐ］−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１８５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［β−ｈｏｍｏ−Ｇｌｕ］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１８６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｃｉｔ］−Ｎ−ＮＨ２（配列番号１８８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｃｉｔ］−ＮＨ２（配列番号１８９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号１９０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１９１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［Ｓａｒｃ］−ＮＨ２（配列番号１９２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［Ｃｉｔ］−ＴＷ−［Ｃｉｔ］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１９３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ｄｅｇ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１９４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ａｒｇ］−ＮＨ２（配列番号１９９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２００）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２０２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴ−［Ｔｒｐ（５−Ｆ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮＧ−ＮＨ２（配列番号２０３）；
（Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２）２−ＤＩＧ（配列番号２０４）；
（Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２）２−ＰＥＧ４（配列番号２０７）；
（Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２）２−ＰＥＧ１３（配列番号２０８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ａｒｇ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２０９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ［−Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｔｙｒ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ［−Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ａｓｎ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｔｈｒ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ａｓｐ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｌｅｕ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−Ｐｈｅ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−（Ｄ）Ａｒｇ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−（Ｄ）Ｔｙｒ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−（Ｄ）Ｔｈｒ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２１９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−（Ｄ）Ａｓｐ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２２０）；または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ−（Ｄ）Ｐｈｅ）］−ＮＮ−［（Ｄ）Ｉｌｅ］−ＮＨ２（配列番号２２２）の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２０６】
ペプチド阻害剤のさらなる特徴
本発明のペプチド阻害剤のうちのいずれかは、例えば、以下に記載されるようにさらに定義され得る。本明細書に記載されるさらなる決定的な特徴の各々が、任意のペプチド阻害剤に適用され得、特定の位置において指定されるアミノ酸が、さらなる決定的な特徴の存在を可能にすることが理解される。特定の実施形態では、これらの特徴は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩＩＩｈ）のペプチドのうちのいずれかに存在し得る。
【０２０７】
様々な実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサ、例えば、アセチルとしてＰＥＧ化型を含む。Ｒ１が、ペプチドのアミノ末端に位置する典型的なアミノ基に置き換わることができるか、またはそれに加えて存在し得ることが理解される。Ｒ１が存在しなくてもよいことが、さらに理解される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択されるＮ末端を含み、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサ、例えば、アセチルとしてＰＥＧ化型を含む。本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれかの特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ−末端部分は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、結合、例えば、共有結合である。
【０２０８】
本明細書に記載される様々な式のうちのいずれかを有するペプチド阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸、およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸の共役アミドから選択される。一実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、ｐＧｌｕである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は、アセチルであり、それによって、ペプチド阻害剤は、例えば、Ｎ末端アミノ酸残基、例えば、Ｎ末端ＰｅｎまたはＡｂｕ残基をキャップまたは保護するために、そのＮ末端においてアシル化される。
【０２０９】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ−末端部分は、酸である。ある特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、酢酸、ギ酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸、ヘキサデカン酸、４−ビフェニル酢酸、４−フルオロフェニル酢酸、没食子酸、ピログルタミン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、４−メチルビシクロ（２．２．２）−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸から選択される酸である。
【０２１０】
特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、および２−ヒドロキシエタンスルホン酸から選択されるアルキルスルホン酸である。
【０２１１】
特定の実施形態では、Ｒ１またはＮ末端部分は、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択されるアリールスルホン酸である。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチドが、例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物への共役を含む場合、そのような共役の存在は、酸性型で言及される。したがって、例えば、決して限定されないが、いくつかの実施形態において、イソバレリル（例えば、イソバレリル−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号３０７）に言及することによって、イソ吉草酸のペプチドへの共役を示す代わりに、本願は、イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号３０７）などの共役に言及する。その酸性型の共役への言及は、ペプチド阻害剤中に存在する型を包含するよう意図される。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、結合、ＯＨ、またはＮＨ２から選択されるＣ末端（例えば、Ｒ２またはＣ末端部分）を含む。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、結合である。本明細書に記載される様々な式のうちのいずれかを有するペプチド阻害剤のうちのいずれかの様々な実施形態では、Ｒ２またはＣ末端部分は、ＯＨまたはＮＨ２である。Ｒ２またはＣ末端部分が、ペプチドのカルボキシ末端に典型的に位置するカルボキシル基に置き換わることができるか、またはそれに加えて存在し得ることが理解される。Ｒ２が存在しなくてもよいことが、さらに理解される。
【０２１４】
ペプチド二量体
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるか、または付随する表中の単量体ペプチド阻害剤のうちのいずれかの二量体を含む、本明細書に記載される単量体ペプチド阻害剤の二量体を含む。これらの二量体は、本明細書で使用される「ペプチド阻害剤」という一般用語の範囲内に入る。本発明の例示的な二量体もまた、付随する表に示され、これは、リンカーが後に続く括弧内の二量体化された単量体サブユニットを示す。別途記載のない限り、サブユニットは、それらのＣ末端を介して連結されている。ペプチド二量体にあるような「二量体」という用語は、２つのペプチド単量体サブユニットが連結されている化合物を指す。本発明のペプチド二量体阻害剤は、ホモ二量体をもたらす２つの同一の単量体サブユニット、またはヘテロ二量体をもたらす２つの同一ではない単量体サブユニットを含んでもよい。システイン二量体は、一方の単量体サブユニットのシステイン残基ともう一方の単量体サブユニットのシステイン残基との間のジスルフィド結合を通して連結された、２つのペプチド単量体サブユニットを含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、特に遊離システイン残基がペプチド中に存在している場合、二量体配座中で活性であり得る。ある特定の実施形態では、これは、合成二量体として、または特に遊離システイン単量体ペプチドが存在し、かつ酸化条件下で二量体化する場合のいずれかで生じる。いくつかの実施形態では、二量体は、ホモ二量体である。他の実施形態では、二量体は、ヘテロ二量体である。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、本発明の単量体サブユニットは、好適な連結部分、例えば、各ペプチド単量体サブユニットに１つの２つのシステイン残基間のジスルフィド架橋によって、または本明細書に定義されるものが挙げられるが、これらに限定されない別の好適なリンカー部分によって二量体化され得る。単量体サブユニットのうちのいくつかは、両方が遊離アミンを含むＣ末端およびＮ末端を有して示される。したがって、ペプチド二量体阻害剤を生成するために、単量体サブユニットは、ＣまたはＮ末端のいずれかの遊離アミンを排除し、それにより残りの遊離アミノにおける二量体化を可能にするように修飾され得る。さらに、場合によっては、１つ以上の単量体サブユニットの末端は、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、およびグルタル酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。場合によっては、単量体サブユニットは、遊離カルボキシ末端および遊離アミノ末端の両方を含み、それによって、ユーザは、所望の末端において二量体化を達成するように、サブユニットを選択的に修飾し得る。したがって、当業者は、本発明の単量体サブユニットが、所望の二量体化のための単一の特異的なアミンを得るために、選択的に修飾され得ることを理解するであろう。
【０２１７】
本明細書に開示される単量体サブユニットのＣ末端残基が、任意にアミドであることがさらに理解される。さらに、ある特定の実施形態では、Ｃ末端における二量体化が、当該技術分野で一般に理解されるように、アミン官能性を有する側鎖を有する好適なアミノ酸を使用することによって促進されることが理解される。Ｎ末端残基に関して、二量体化が、当該技術分野で一般に理解されるように、末端残基の遊離アミンを通して達成され得るか、または遊離アミンを有する好適なアミノ酸側鎖を使用することによって達成され得ることが、一般に理解される。
【０２１８】
単量体サブユニットを接続するリンカー部分は、本明細書における教示と適合する任意の構造、長さ、および／またはサイズを含み得る。少なくとも１つの実施形態では、リンカー部分は、システイン、リシン、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、好適な脂肪族、芳香族、複素芳香族、およびおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａの分子量を有するポリエチレングリコール系リンカーからなる非限定的な群から選択される。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ２は、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。好適なリンカー部分の非限定的な例が、表７に提供される。
【表７−１】
2020505352.tif 000038
【表７−２】
2020505352.tif 000039
【表７−３】
2020505352.tif 000040
【表７−４】
2020505352.tif 000041
【表７−５】
2020505352.tif 000042
【０２１９】
いくつかの実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、リンカー部分を介して二量体化される。いくつかの実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、各単量体サブユニットに１つの２つのシステイン残基間に形成された分子間ジスルフィド結合を介して二量体化される。いくつかの実施形態では、ペプチド二量体阻害剤はンカー部分、および２つのシステイン残基間に形成された分子間ジスルフィド結合の両方を介して二量体化される。いくつかの実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合の代わりに、チオエーテル、ラクタム、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィンである。
【０２２０】
当業者であれば、本明細書に開示されるリンカー（例えば、ＣおよびＮ末端リンカー）部分が好適なリンカーの非限定的な例であること、ならびに本発明がいかなる好適なリンカー部分を含んでもよいことを理解するであろう。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、本明細書の表のうちのいずれかに示されるペプチドから選択される２つの単量体サブユニットからなるか、または本明細書の表のうちのいずれかに示される配列を含むか、もしくはそれからなる、ホモまたはヘテロ二量体ペプチド阻害剤を含み、それぞれの単量体サブユニット（または内部アミノ酸残基）のＣまたはＮ末端は、任意の好適なリンカー部分によって連結されて、ＩＬ−２３Ｒ阻害活性を有する二量体ペプチド阻害剤を提供する。ある特定の実施形態では、リンカーは、一方の単量体サブユニットのＮまたはＣ末端およびもう一方の単量体サブユニットの内部アミノ酸残基に結合し、二量体を作る。ある特定の実施形態では、リンカーは、一方の単量体サブユニットの内部アミノ酸残基およびもう一方の単量体サブユニットの内部アミノ酸残基に結合し、二量体を作る。さらなる実施形態では、リンカーは、両方のサブユニットのＮまたはＣ末端に結合する。
【０２２１】
特定の実施形態では、単量体サブユニットのうちの一方または両方は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＸＩＩ〜ＸＶＩＩＩｈのうちのいずれか１つの配列もしくは構造、または本明細書、例えば、表２〜６に記載されるペプチドのうちのいずれかを含む。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、式ＶＩ：
（Ｒ１−Ｘ−Ｒ２）２−Ｌ（ＶＩ）
【０２２３】
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、式中、
【０２２４】
各Ｒ１は独立して、存在しないか、結合（例えば、共有結合）であるか、またはＲ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてＰＥＧ化型を含み；
【０２２５】
各Ｒ２は独立して、存在しないか、結合（例えば、共有結合）であるか、またはＯＨもしくはＮＨ２から選択され；Ｌは、リンカー部分であり；各Ｘは、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩＩＩｈ）の配列を含む、独立して選択されたペプチド単量体サブユニットである。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤の一方または両方のペプチド単量体サブユニットは、例えば、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合を介して環化する。ある特定の実施形態では、一方または両方のペプチド単量体サブユニットは、直鎖であり、環化されていない。
【０２２６】
ペプチド二量体阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は両方、Ｗである。ペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、一方または両方のペプチド単量体サブユニットは、本明細書、例えば、表２、３、４、５、または６に示される構造を有する。
【０２２７】
特定の実施形態では、各Ｒ１は独立して、結合（例えば、共有結合）であるか、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサとしてＰＥＧ化型を含む。特定の実施形態では、各サブユニットのＮ末端は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択される部分を含み、かつ単独で、または上記のうちのいずれかのスペーサ、例えば、アセチルとしてＰＥＧ化型を含む。
【０２２８】
本明細書に記載される様々な式のうちのいずれかを有するペプチド阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、各Ｒ１（またはＮ末端部分）は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸、およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸の共役アミドから選択される。
【０２２９】
特定の実施形態では、各Ｒ２（またはＣ末端部分）は独立して、結合（例えば、共有結合）であるか、またはＯＨもしくはＮＨ２から選択される。
【０２３０】
本明細書に記載されるペプチド二量体阻害剤のうちのいずれかの特定の実施形態では、一方または両方のＲ１は、水素である。
【０２３１】
本発明のペプチド二量体阻害剤のうちのいずれかの特定の実施形態では、リンカー部分（Ｌ）は、本明細書に記載されるか、または表１または７に示されるリンカーのうちのいずれかである。ある特定の実施形態では、Ｌは、リシンリンカー、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。
【０２３２】
ペプチド二量体阻害剤のうちのいずれかの様々な実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの各々は、そのＮ末端、Ｃ末端、または内部アミノ酸残基を介してリンカー部分に付着している。ペプチド二量体阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端は、リンカー部分によって接続される。ペプチド二量体阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端は、リンカー部分によって接続される。ペプチド二量体阻害剤のうちのいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットは、内部アミノ酸に付着したリンカー部分によって接続される。
【０２３３】
ペプチド阻害剤共役およびバイオポリマー
ある特定の実施形態では、単量体および二量体の両方を含む本発明のペプチド阻害剤は、親油性置換基およびポリマー部分などの１つ以上の共役した化学置換基を含み、これらは、本明細書において半減期延長部分と称され得る。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、親油性置換基は、血流中のアルブミンに結合し、それによりペプチド阻害剤を酵素的分解から保護し、したがってその半減期を強化すると考えられている。加えて、ポリマー部分は、半減期を強化し、血流中のクリアランスを低減すると考えられている。
【０２３４】
追加の実施形態では、ペプチド阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＸＩ）のペプチドのうちのいずれかは、阻害剤中に存在するアミノ酸残基に付着したリンカー部分をさらに含み、例えば、リンカー部分は、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖に、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸に、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合され得る。
【０２３５】
追加の実施形態では、ペプチド阻害剤、例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）または（ＸＩ）のペプチドのうちのいずれかは、阻害剤中に存在するアミノ酸残基に付着した半減期延長部分をさらに含み、例えば、半減期延長部分は、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖に、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸に、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合され得る。
【０２３６】
追加の実施形態では、ペプチド阻害剤、例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）または（ＸＩ）のペプチドのうちのいずれかは、阻害剤中に存在するアミノ酸残基に付着したリンカー部分に付着した半減期延長部分をさらに含み、例えば、半減期延長部分は、ペプチド阻害剤の任意のアミノ酸の側鎖に、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸に、またはペプチド阻害剤のＣ末端アミノ酸に結合されたリンカー部分に結合され得る。
【０２３７】
特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下に示される構造を有する半減期延長部分を含み、式中、ｎ＝０〜２４またはｎ＝１４〜２４である。
【化１】
2020505352.tif 000043
【０２３８】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、表８に示される半減期延長部分を含む。
【表８−１】
2020505352.tif 000044
【表８−２】
2020505352.tif 000045
【表８−３】
2020505352.tif 000046
【０２３９】
ある特定の実施形態では、半減期延長部分がペプチド阻害剤に直接結合される一方で、他の実施形態では、半減期延長部分は、リンカー部分、例えば、表１、７、または９に示されるもののうちのいずれかを介して、ペプチド阻害剤に結合される。
【表９−１】
2020505352.tif 000047
【表９−２】
2020505352.tif 000048
【表９−３】
2020505352.tif 000049
【０２４０】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、表１０に示される以下の組み合わせのうちのいずれかを含む、表７または９に示されるリンカー部分のうちのいずれか、および表８に示される半減期延長部分のうちのいずれかを含む。
【表１０−１】
2020505352.tif 000050
【表１０−２】
2020505352.tif 000051
【０２４１】
いくつかの実施形態では、例えば、表１１に示されるように、ペプチドと、共役部分、例えば、半減期延長部分との間に複数のリンカーが存在し得る。
【表１１−１】
2020505352.tif 000052
【表１１−２】
2020505352.tif 000053
【０２４２】
ある特定の実施形態では、共役した化学置換基、すなわち、半減期延長部分を含む本発明のペプチド阻害剤の半減期は、同じであるが共役した化学置換基を有しないペプチド阻害剤の半減期の少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％である。ある特定の実施形態では、親油性置換基および／またはポリマー部分は、上皮を通したペプチド阻害剤の透過性および／または粘膜固有層におけるその保持を強化する。ある特定の実施形態では、共役した化学置換基を含む本発明のペプチド阻害剤の上皮を通した透過性および／または粘膜固有層における保持は、同じであるが共役した化学置換基を有しないペプチド阻害剤の半減期の少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％である。
【０２４３】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤中の１つ以上のアミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ残基）の側鎖は、親油性置換基に共役（例えば、共有結合的に付着）している。親油性置換基は、アミノ酸側鎖中の原子に共有結合されてもよく、あるいは１つ以上のスペーサを介してアミノ酸側鎖に共役していてもよい。スペーサは、存在する場合、ペプチド類似体と親油性置換基との間に間隔を提供し得る。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表２〜６に開示されるペプチド中に示される共役部分のうちのいずれかを含む。
【０２４４】
ある特定の実施形態では、親油性置換基は、４〜３０個のＣ原子、例えば、少なくとも８〜１２個のＣ原子、好ましくは２４個以下のＣ原子、または２０個以下のＣ原子を有する、炭化水素鎖を含んでもよい。炭化水素鎖は、直鎖または分岐であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。ある特定の実施形態では、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖またはスペーサへの付着の部分を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子で置換される。いくつかの実施形態では、炭化水素鎖は、アシル基で置換され、したがって、炭化水素鎖は、アルカノイル基の一部、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイル、またはステアロイルを形成し得る。
【０２４５】
親油性置換基は、本発明のペプチド阻害剤中の任意のアミノ酸側鎖に共役していてもよい。ある特定の実施形態では、アミノ酸側鎖は、スペーサまたは親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド、またはスルホンアミドを形成するためのカルボキシ、ヒドロキシ、チオール、アミド、またはアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓもしくはＤｂｕ、Ｄｐｒ、またはＯｒｎに共役していてもよい。ある特定の実施形態では、親油性置換基は、Ｌｙｓに共役していてもよい。本明細書に提供される式のうちのいずれかにおいてＬｙｓとして示されるアミノ酸は、例えば、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、またはＯｒｎによって置き換えられてもよく、ここで、親油性置換基が付加される。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、化学的部分のペプチド内の１つ以上のアミノ酸側鎖への共役を通して、安定性を強化するか、透過性を増大させるか、または薬物様特性を強化するように修飾され得る。例えば、リシンＮ（エプシロン）のＮ、アスパラギン酸のβ−カルボキシル、または、グルタミン酸のγ−カルボキシルは、適切に官能化され得る。したがって、修飾ペプチドを産生するために、ペプチド内のアミノ酸は、適切に修飾され得る。さらに、場合によっては、側鎖は、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、グルタル酸、および胆汁酸からなる群から選択されるアシル化有機化合物でアシル化される。当業者であれば、一連の共役、例えば、ＰＥＧ４、イソｇｌｕ、およびそれらの組み合わせが連結され得ることを理解するであろう。当業者であれば、ペプチドを有するアミノ酸が、等配電子的に置き換えられ得、例えば、ＬｙｓがＤａｐ、Ｄａｂ、α−ＭｅＬｙｓ、またはＯｒｎに対して置き換えられ得ることを理解するであろう。ぺプチド内の修飾残基の例は、表１２に示される。
【表１２−１】
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【表１２−２】
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【表１２−３】
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【０２４７】
本発明のさらなる実施形態では、代替的に、または加えて、本発明のペプチド阻害剤中の１つ以上のアミノ酸残基の側鎖は、例えば、インビボでの（例えば、血漿中での）溶解度および／もしくは半減期、ならびに／またはバイオアベイラビリティを高めるために、ポリマー部分に共役している。そのような修飾はまた、治療的タンパク質およびペプチドのクリアランス（例えば、腎クリアランス）を低減することも知られている。
【０２４８】
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」は、一般式Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨのポリエーテル化合物である。ＰＥＧはまた、それらの分子量に応じて、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても既知であり、ＰＥＯ、ＰＥＥ、またはＰＯＧは、本明細書で使用される場合、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指す。３つの名称は化学的に同意語であるが、ＰＥＧは、２０，０００Ｄａ未満の分子量を有するオリゴマーおよびポリマーを、ＰＥＯは、２０，０００Ｄａ超の分子量を有するポリマーを、ＰＯＥは、任意の分子量を有するポリマーを指す傾向がある。ＰＥＧおよびＰＥＯは、それらの分子量に応じて液体または低融点固体である。本開示全体を通して、３つの名称は、区別できないように使用される。ＰＥＧは、エチレンオキシドの重合によって調製され、３００Ｄａ〜１０，０００，０００Ｄａの幅広い分子量にわたって市販されている。異なる分子量のＰＥＧおよびＰＥＯが異なる用途で用いられ、鎖長効果により異なる物理的特性（例えば、粘度）を有する一方で、それらの化学的特性は、ほぼ同一である。ポリマー部分は、好ましくは水溶性（両親媒性または親水性）、非毒性、および薬学的に不活性である。好適なポリマー部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモ−もしくはコ−ポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換ポリマー（ｍＰＥＧ）、またはポリオキシエチレングリセロール（ＰＯＧ）を含む。例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ６８：１（１９９８）；ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．６：１５０（１９９５）；およびＣｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．９：２４９（１９９２）を参照されたい。また、半減期延長の目的で調製されるＰＥＧも包含され、例えば、モノ活性化、アルコキシ末端ポリアルキレンオキシド（ＰＯＡ）、例えば、モノ−メトキシ末端ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）；ビス活性化ポリエチレンオキシド（グリコール）、または他のＰＥＧ誘導体もまた企図される。好適なポリマーは、実質的に、約２００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの範囲の重量によって異なるか、または約２００Ｄａ〜約６０，０００Ｄａが通常、本発明の目的で選択される。ある特定の実施形態では、２００〜２，０００または２００〜５００の分子量を有するＰＥＧが使用される。重合プロセスのために使用される開始剤に応じて、異なる形態のＰＥＧもまた使用され得、一般的な開始剤は、単官能性メチルエーテルＰＥＧまたはメトキシポリ（エチレングリコール）、略してｍＰＥＧである。
【０２４９】
低分子量ＰＥＧはまた、単分散、均一、または離散と呼ばれる、純オリゴマーとしても入手可能である。これらは、本発明のある特定の実施形態で使用される。
【０２５０】
ＰＥＧはまた、異なる形状で入手可能であり、分岐ＰＥＧは、中心コア基から生じる３〜１０個のＰＥＧ鎖を有し、星型ＰＥＧは、中心コア基から生じる１０〜１００個のＰＥＧ鎖を有し、櫛型ＰＥＧは、ポリマー主鎖に通常グラフトされる複数のＰＥＧ鎖を有する。ＰＥＧはまた、直鎖であってもよい。ＰＥＧの名称に多くの場合含まれる数は、それらの平均分子量を示す（例えば、ｎ＝９のＰＥＧは、およそ４００ダルトンの平均分子量を有し、ＰＥＧ４００と分類される）。
【０２５１】
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ化」は、ＰＥＧ構造を本発明のペプチド阻害剤に共有結合する行為であり、これは次いで、「ＰＥＧ化ペプチド阻害剤」と呼ばれる。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化側鎖のＰＥＧは、約２００〜約４０，０００の分子量を有するＰＥＧである。いくつかの実施形態では、式Ｉ、式Ｉ’、または式Ｉ’’のペプチドのスペーサは、ＰＥＧ化されている。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化スペーサのＰＥＧは、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０、またはＰＥＧ１１である。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ化スペーサのＰＥＧは、ＰＥＧ３またはＰＥＧ８である。
【０２５２】
他の好適なポリマー部分は、ポリ−アミノ酸、例えば、ポリ−リシン、ポリ−アスパラギン酸、およびポリ−グルタミン酸（例えば、Ｇｏｍｂｏｔｚ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６：３３２−３５１；Ｈｕｄｅｃｚ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２），Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３，４９−５７、およびＴｓｕｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．（１９８４），Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，ｖｏｌ．７３，：７２１−７２９を参照されたい）。ポリマー部分は、直鎖または分岐であってもよい。いくつかの実施形態では、ポリマー部分は、５００〜４０，０００Ｄａ、例えば、５００〜１０，０００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１０，０００〜２０，０００Ｄａ、または２０，０００〜４０，０００Ｄａの分子量を有する。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、２つ以上のそのようなポリマー部分を含んでもよく、その場合、全てのそのような部分の総分子量は、一般に、上記に提供される範囲内に入る。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、ポリマー部分は、アミノ酸側鎖のアミノ、カルボキシル、またはチオール基に結合される（共有結合によって）。ある特定の例は、Ｃｙｓ残基のチオール基およびＬｙｓ残基のエプシロンアミノ基であり、ＡｓｐおよびＧｌｕ残基のカルボキシル基もまた関与し得る。
【０２５５】
当業者であれば、カップリング反応を実施するために使用される好適な技術を認識するであろう。例えば、メトキシ基を有するＰＥＧ部分は、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＬから市販されている試薬を使用して、マレイミド連結によってＣｙｓチオール基に結合され得る。また、好適な化学物質の詳細について、ＷＯ２００８／１０１０１７および上記に列挙された参考文献を参照されたい。マレイミド官能化ＰＥＧはまた、Ｃｙｓ残基の側鎖スルフヒドリル基に共役していてもよい。
【０２５６】
本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合酸化は、単一ステップまたは２ステッププロセス内で生じ得る。本明細書で使用される場合、単一酸化ステップについては、トリチル保護基が多くの場合構築中に用いられ、切断中の脱保護、続いて溶液酸化を可能にする。第２のジスルフィド結合が必要とされる場合、自然酸化または選択的酸化の選択肢を有する。直交保護基を必要とする選択的酸化については、Ａｃｍおよびトリチルがシステインのための保護基として使用される。切断は、システインの１つの保護対の除去をもたらし、この対の酸化を可能にする。システイン保護Ａｃｍ基の第２の酸化的脱保護ステップが、次いで実施される。自然酸化については、トリチル保護基が、全てのシステインに使用され、ペプチドの天然の折り畳みを可能にする。当業者であれば、酸化ステップを実施するために使用される好適な技術を認識するであろう。
【０２５７】
ポリ（エチレン）グリコールを含むいくつかの化学的部分は、例えば、リシンアミノ酸残基中のエプシロンアミノ基、システインアミノ酸残基中に存在するチオール、または他の求核アミノ酸側鎖などの、２０個の天然に存在するアミノ酸中に存在する官能基と反応する。複数の天然に存在するアミノ酸がペプチド阻害剤中で反応するとき、これらの非特異的化学反応は、ペプチド阻害剤内の異なる位置で１つ以上のポリ（エチレン）グリコール鎖に共役したペプチドの多くの異性体を含有する、最終ペプチド阻害剤をもたらす。
【０２５８】
本発明のある特定の実施形態の１つの利点は、ペプチド阻害剤中に存在する天然に存在するアミノ酸と反応しない化学物質として、活性化ＰＥＧと反応する固有の官能基を有する１つ以上の非自然的アミノ酸（複数可）を組み込むことによって、１つ以上の化学的部分（ＰＥＧなど）を付加する能力を含む。例えば、アジドおよびアルキン基は、タンパク質中の全ての天然に存在する官能基と反応しない。したがって、非自然的アミノ酸が、ペプチド阻害剤中の１つ以上の特異的部位に組み込まれ得、望ましくない非特異反応がないＰＥＧまたは別の修飾が望ましい。ある特定の実施形態では、反応に関与する特定の化学物質は、ＰＥＧ鎖とペプチド阻害剤との間の安定した共有結合をもたらす。加えて、そのような反応は、ほとんどのペプチドに損傷を与えていない軽度の水性条件で実施され得る。ある特定の実施形態では、非自然的アミノ酸残基は、ＡＨＡである。
【０２５９】
天然アミノ酸に付着した化学的部分は、数および範囲が制限されている。対照的に、非自然的アミノ酸に付着した化学的部分は、化学的部分を標的分子に付着させる有用な化学物質の有意により大きいスペクトルを利用することができる。非自然的アミノ酸、例えば、化学的部分が付着し得る反応部位または側鎖を含有する非自然的アミノ酸、例えば、アルデヒド−またはケト誘導体化アミノ酸を含む任意のタンパク質を含む、本質的にいかなる標的分子も、化学的部分を付着させるための基質として機能することができる。
【０２６０】
多くの化学的部分が、当該技術分野における様々な既知の方法を通して、特定の分子に結合または連結され得る。様々なそのような方法は、米国特許第８，５６８，７０６号に記載されている。例示的な例として、アジド部分は、本明細書に記載されるＰＥＧまたはその他などの化学的部分の共役に有用であり得る。アジド部分は、反応性官能基として機能し、ほとんどの天然に存在する化合物中に存在しない（したがって、それは、天然に存在する化合物の自然アミノ酸と反応しない）。アジドはまた、限られた数の反応パートナーとの選択的ライゲーションを受け、アジドは、小さく、分子量を有意に変更することなく生体試料に導入され得る。分子へのアジドの組み込みまたは導入を可能にする１つの反応は、アジドの銅媒介ヒュスゲン［３＋２］環化付加である。この反応は、ペプチド阻害剤の選択的ＰＥＧ化に使用され得る。（Ｔｏｒｎｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：３０５７，２００２；Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．４１：５９６，２００２；およびＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：３１９２，２００３，Ｓｐｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，４６８６）。
【０２６１】
ペプチド阻害剤の合成
本発明のペプチド阻害剤は、当業者に既知である多くの技術によって合成され得る。ある特定の実施形態では、単量体サブユニットは、付随する実施例に記載される技術を使用して、合成、精製、および二量体化される。ある特定の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を生成する方法を提供し、式Ｉ、ＩＩ、または本明細書の表のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるペプチドを化学的に合成することを含む。他の実施形態では、ペプチドは、化学的に合成される代わりに、組み換え技術によって合成される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、二量体であり、方法は、ペプチド二量体阻害剤の両方の単量体サブユニットを合成し、次いで、２つの単量体サブユニットを二量体化して、ペプチド二量体阻害剤を生成することを含む。様々な実施形態では、二量体化は、本明細書に記載される様々な方法のうちのいずれかを介して達成される。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を生成する方法は、その合成後にペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を環化することをさらに含む。特定の実施形態では、環化は、本明細書に記載される様々な方法のうちのいずれかを介して達成される。ある特定の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を生成する方法を提供し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または付随する実施例もしくは表のうちのいずれかに記載されるアミノ酸配列のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するペプチドを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるペプチド内の２つのアミノ酸残基間の分子内結合、例えば、ジスルフィド、アミド、またはチオエーテル結合を導入することを含む。
【０２６２】
関連実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）または付随する実施例もしくは表のうちのいずれか１つに記載される配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
【０２６３】
加えて、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、例えば、発現ベクターを含む。
【０２６４】
治療方法
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞上のＩＬ−２３ＲへのＩＬ−２３結合を阻害する方法を含み、ＩＬ−２３を本発明のペプチド阻害剤と接触させることを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳類細胞である。特定の実施形態では、方法は、インビトロまたはインビボで実施される。結合の阻害は、当該技術分野で既知の様々な習慣的な実験方法およびアッセイによって決定され得る。
【０２６５】
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞によるＩＬ−２３シグナル伝達を阻害する方法を含み、ＩＬ−２３を本発明のペプチド阻害剤と接触させることを含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳類細胞である。特定の実施形態では、方法は、インビトロまたはインビボで実施される。特定の実施形態では、ＩＬ−２３シグナル伝達の阻害は、細胞中のホスホ−ＳＴＡＴ３レベルの変化を測定することによって決定され得る。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＬ−２１またはＩＬ−２３Ｒと関連した状態または兆候（例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達経路の活性化）に悩む対象を治療するための方法を提供し、方法は、対象に本発明のペプチド阻害剤を投与することを含む。一実施形態では、不適切な、無秩序な、または増加したＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒ活性またはシグナル伝達を特徴とする状態または兆候に悩む対象を治療するための方法が提供され、対象におけるＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を（部分的または完全に）阻害するのに十分な量で、本発明のペプチド阻害剤を個体に投与することを含む。特定の実施形態では、ＩＬ−２３ＲへのＩＬ−２３結合の阻害は、対象の器官または組織、例えば、胃、小腸、大腸／結腸、腸粘膜、粘膜固有層、パイエル板、腸間膜リンパ節、またはリンパ管において生じる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本発明のペプチド阻害剤を必要としている対象に、それを提供することを含む。特定の実施形態では、それを必要としている対象は、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒと関連した疾病または疾患と診断されているか、またはそれを発症するリスクがあると判断されている。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。
【０２６８】
ある特定の実施形態では、疾病または疾患は、自己免疫性炎症、ならびに関連疾病および疾患、例えば、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、若年性ＩＢＤ、思春期ＩＢＤ、クローン病、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎（体軸性脊椎関節炎）、乾癬性関節炎、または乾癬である。特定の実施形態では、疾病または疾患は、乾癬（例えば、局面型乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、掌蹠膿疱症、尋常性乾癬、もしくは乾癬性紅皮症）、アトピー性皮膚炎、異所性座瘡（ａｃｎｅ  ｅｃｔｏｐｉｃａ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症と関連した腸疾患、顕微鏡的大腸炎、膠原線維性大腸炎、好酸球性胃腸炎／食道炎、放射線療法または化学療法と関連した大腸炎、白血球接着不全症１型にあるような先天性免疫の疾患と関連した大腸炎、慢性肉芽腫性疾患、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、ウィスコット・オルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合の後に起こる嚢炎、胃腸癌、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス関連腸疾患、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、ぶどう膜炎、または移植片対宿主病である。
【０２６９】
ある特定の関連実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合）を選択的に阻害することを必要としている対象において、それを行う方法を提供し、本発明のペプチド阻害剤を対象に提供することを含む。特定の関連実施形態では、本発明は、消化管内のＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合）を選択的に阻害することを必要としている対象において、それを行う方法を含み、本発明のペプチド阻害剤を経口投与によって対象に提供することを含む。特定の実施形態では、消化管組織（例えば、小腸または結腸）内の投与されるペプチド阻害剤の曝露は、血液中の曝露よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍高い。特定の実施形態では、本発明は、消化管内のＩＬ２３またはＩＬ２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ２３のＩＬ２３Ｒへの結合）を選択的に阻害することを必要としている対象において、それを行う方法を含み、ペプチド阻害剤を対象に提供することを含み、ペプチド阻害剤は、ＩＬ−６とＩＬ−６Ｒとの間の相互作用を遮断しないし、ＩＬ−１２シグナル伝達経路に拮抗しない。さらなる関連実施形態では、本発明は、消化管炎症および／または消化管への好中球浸潤を阻害する方法を含み、本発明のペプチド阻害剤を必要としている対象にそれを提供することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本発明のペプチド阻害剤（すなわち、第１の治療薬）を、第２の治療薬と組み合わせて、それを必要としている対象に提供することを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療薬は、ペプチド阻害剤が対象に投与される前に、かつ／またはそれと同時に、かつ／またはその後に、対象に提供される。特定の実施形態では、第２の治療薬は、抗炎症剤である。ある特定の実施形態では、第２の治療薬は、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、または免疫調節剤である。別の実施形態では、方法は、第３の治療薬を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療薬は、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒを結合する抗体である。
【０２７０】
特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはペプチド阻害剤を含む医薬組成物は、持続放出マトリクス中に懸濁している。本明細書で使用される徐放性マトリクスは、酵素的加水分解もしくは酸−塩基加水分解によって、または溶解によって分解可能である材料（通常ポリマー）で作製されるマトリクスである。体内に挿入されると、このマトリクスに酵素および体液が作用する。徐放性マトリクスは、望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸塩、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、およびシリコーンなどの生体適合性材料から選択される。好ましい生分解性マトリクスの一実施形態は、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチドコ−グリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）のうちのいずれか１つのマトリクスである。
【０２７１】
ある特定の実施形態では、本発明は、１つ以上の本発明のペプチド阻害剤と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤は、任意の種類の非毒性固体、半固体、もしくは液体充填剤、希釈剤、封入材料、または製剤化補助剤を指す。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって確実となり得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましい場合がある。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、組成物は、経口的、非経口的、嚢内、膣内、腹腔内、直腸内、局所（粉末、軟膏、ドロップ、坐薬、もしくは経皮パッチによるものなど）に、吸入（鼻腔内噴霧など）によって、眼（眼内）に、または頬に投与される。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内、ならびに関節内注射および輸注を含む投与形態を指す。したがって、ある特定の実施形態では、組成物は、これらの投与経路のうちのいずれかによる送達のために製剤化される。
【０２７３】
ある特定の実施形態では、非経口注入のための医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶性もしくは非水溶性溶液、分散液、懸濁液、もしくは乳濁液、または使用の直前の滅菌注射用溶液もしくは分散液への再構成のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、β−シクロデキストリン、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって維持され得る。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有し得る。注射用薬学的形態の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の包含によってもたらされ得る。
【０２７４】
注射用デポ形態は、ポリラクタイド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）、およびＰＥＧなどの（ポリ）グリコールなどの１つ以上の生物分解性ポリマー内に、ペプチド阻害剤のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製されるものを含む。ペプチド対ポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、ペプチド阻害剤の放出速度が制御され得る。注射用デポ製剤は、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中にペプチド阻害剤を捕捉することによっても調製される。
【０２７５】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、あるいは使用の直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２７６】
局所投与は、肺または眼の表面を含む肌または粘膜への投与を含む。局所肺投与のための組成物は、吸入および鼻腔内用のものを含めて、水性および非水性製剤中の溶液および懸濁液を含み得、加圧型でも非加圧型でもよい乾燥粉末として調製され得る。非加圧の粉末組成物では、活性成分は、微粉化形態であってもよく、例えば、直径最大１００マイクロメートルの粒径を有する粒子を含む、より大きいサイズの薬学的に許容される不活性担体との混加物中で使用されてもよい。好適な不活性担体としては、ラクトースなどの糖類が挙げられる。
【０２７７】
あるいは、組成物は加圧され、窒素または液化ガス噴霧剤などの圧縮されたガスを含有し得る。液化噴射剤媒体、そして実に全組成物は、活性成分がいかなる実質的な程度にもその中に溶解しないようなものであり得る。加圧組成物は、液体もしくは固体の非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含有してもよく、または固体のアニオン性界面活性剤であってもよい。ナトリウム塩形態の固体のアニオン性界面活性剤を使用することが好ましい。
【０２７８】
局所投与のさらなる形態は、眼に対するものである。本発明のペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤が十分な期間にわたって眼の表面と接触した状態で維持されて、ペプチド阻害剤が眼の角膜および内部領域、例えば、前房、後房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜を透過することを可能にするように、薬学的に許容される眼用ビヒクル中で送達され得る。薬学的に許容される眼用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油、または封入材料であってもよい。あるいは、本発明のペプチド阻害剤は、硝子体液および眼房水に直接注射されてもよい。
【０２７９】
直腸または膣投与用の組成物は坐剤を含み、これは、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と、本発明のペプチド阻害剤を混合することによって調製され得る。
【０２８０】
本発明のペプチド阻害剤はまた、リポソームまたは他の脂質系担体中で投与され得る。当該技術分野で知られているように、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散している単層または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、いかなる無毒性の生理学的に許容可能かつ代謝可能な脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明のペプチド阻害剤に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。ある特定の実施形態では、脂質は、天然と合成との両方のホスファチジルコリン（レシチン）およびセリンを含む、リン脂質を含む。リポソームを形成する方法は当該技術分野で既知である。
【０２８１】
非経口投与に好適な本発明で使用される医薬組成物は、一般に塩化ナトリウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを使用して、受容者の血液と等張にされたペプチド阻害剤の滅菌水溶液および／または懸濁液を含んでもよい。
【０２８２】
いくつかの態様において、本発明は経口送達のための医薬組成物を提供する。本発明の組成物およびペプチド阻害剤は、本明細書に記載される方法、技術、および／または送達ビヒクルのうちのいずれかに従って、経口投与のために調製され得る。さらに、当業者は、本発明のペプチド阻害剤が、本明細書に開示されないが、当該技術分野において既知であり、ペプチドの経口送達における使用に適合する系または送達ビヒクル内に修飾、あるいは統合され得ることを理解するであろう。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、経口投与用の製剤は、頂壁の透過性を人工的に増加させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノールおよび／もしくは非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテル）、ならびに／または酵素的分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスファート（ＤＦＦ）、もしくはトラジロール）を含んでもよい。ある特定の実施形態では、経口投与用の固体型剤形のペプチド阻害剤は、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストリン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマー、またはグリセリドなどの少なくとも１つの添加剤と混合され得る。これらの剤形はまた、他の種類（複数可）の添加剤、例えば、不活性希釈剤、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、パラベン、保存剤、例えば、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロール、酸化防止剤、例えば、システイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香味剤、または芳香剤も含有することができる。
【０２８４】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤との使用に適合する経口剤形または単位用量は、ペプチド阻害剤と非薬物成分または賦形剤との混合物、ならびに成分またはパッケージングのいずれかとして見なされ得る他の再利用不可能材料を含み得る。経口組成物は、液体、固体、および半固体剤形のうちの少なくとも１つを含み得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、有効量のペプチド阻害剤を含んで提供され、剤形は、丸剤、錠剤、カプセル、ゲル、ペースト、飲料、シロップ、軟膏、および坐薬のうちの少なくとも１つを含む。場合によっては、対象の小腸および／または結腸内でペプチド阻害剤の遅延放出を達成するように設計および構成されている経口剤形が提供される。
【０２８５】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を含む経口医薬組成物は、小腸内でペプチド阻害剤の放出を遅延させるように設計された腸溶コーティングを含む。少なくともいくつかの実施形態では、遅延放出医薬製剤中において、本発明のペプチド阻害剤と、アプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。場合によっては、本発明の医薬組成物は、約５．０以上のｐＨの胃液中で可溶性である腸溶コーティングを含む。少なくとも１つの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、およびセルロースアセテートトリメリテートを含むセルロースの誘導体、ならびにセルロースおよび他の炭水化物ポリマーの同様の誘導体などの解離可能なカルボン酸基を有するポリマーを含む、腸溶コーティングを含む、医薬組成物が提供される。
【０２８６】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を含む医薬組成物は、腸溶コーティング内に提供され、腸溶コーティングは、医薬組成物を対象の下部消化管系内で制御された様式で保護および放出するように、かつ全身性の副作用を回避するように設計される。腸溶コーティングに加えて、本発明のペプチド阻害剤は、任意の適合する経口薬物送達系または成分内に封入、コーティング、係合、または別の方法で関連付けられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ポリマーヒドロゲル、ナノ粒子、微粒子、ミセル、および他の脂質系のうちの少なくとも１つを含む脂質担体系内で提供される。
【０２８７】
小腸内でのペプチド分解を克服するために、本発明のいくつかの実施形態は、本発明のペプチド阻害剤が含有されるヒドロゲルポリマー担体系を含み、それにより、ヒドロゲルポリマーは、小腸および／または結腸内でのタンパク質分解からペプチド阻害剤を保護する。本発明のペプチド阻害剤は、ペプチドの溶解動態を増大させ、腸吸収を増強するように設計された担体系との適合する使用のためにさらに製剤化され得る。これらの方法は、ペプチドの消化管浸透を増大させるためのリポソーム、ミセル、およびナノ粒子の使用を含む。
【０２８８】
様々な生体応答系はまた、本発明の１つ以上のペプチド阻害剤と組み合わされて、経口送達のための医薬品を提供し得る。いくつかの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ヒドロゲル、および水素結合基を有する粘膜接着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサン、アルギン酸塩）、などの生体応答系と組み合わせて使用されて、経口投与用の治療薬を提供する。他の実施形態は、本明細書に開示されるペプチド阻害剤の薬物滞留時間を最適化または延長するための方法を含み、ペプチド阻害剤の表面は、水素結合、連結したムチンを有するポリマー、または／および疎水性相互作用を通して粘膜接着特性を含むように修飾される。これらの修飾ペプチド分子は、本発明の所望の特徴に従って、対象内での増大薬物滞留時間を実証し得る。さらに、標的化粘膜接着系は、腸細胞およびＭ−細胞表面で受容体に特異的に結合し得、それによりペプチド阻害剤を含有する粒子の取り込みをさらに増大させる。
【０２８９】
他の実施形態は、本発明のペプチド阻害剤の経口送達のための方法を含み、ペプチド阻害剤は、傍細胞浸透または経細胞浸透を増大させることによって、腸粘膜にわたるペプチドの輸送を促進する透過促進剤と組み合わせて対象に提供される。治療薬の経口送達のための様々な透過促進剤および方法が、Ｂｒａｙｄｅｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｍｒｓｎｙ，Ｒ．Ｊ．，２０１１．Ｏｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｐｒｉｏｒｉｔｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．Ｔｈｅｒ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２（１２），１５６７−１５７３に記載されている。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物および製剤は、本発明のペプチド阻害剤と、１つ以上の透過促進剤とを含む。吸収促進剤の例としては、例えば、胆汁塩、脂肪酸、界面活性剤（陰イオン性、陽イオン性、および非陰イオン性）キレート剤、Ｚｏｎｕｌａｒ  ＯＴ、エステル、シクロデキストリン、硫酸デキストラン、アゾン、クラウンエーテル、ＥＤＴＡ、スクロースエステル、およびホスホチジルコリンが挙げられ得る。吸収促進剤は、典型的にはそれ自体が担体ではないが、それらはまた、他の担体と広く関連付けられて、腸粘膜にわたるペプチドおよびタンパク質の輸送によって経口バイオアベイラビリティを改善する。そのような物質は、賦形剤として製剤に添加され得るか、または目的とするペプチド阻害剤との非特異的相互作用を形成するために組み込まれ得る。
【０２９１】
密着結合透過を促進するものとして、かつ一般に安全と認められるもの（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ、ＧＲＡＳ）として確認された食事成分および／または他の天然に存在する物質としては、例えば、アスグリセリド（ａｓｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、アシルカルニチン、胆汁塩、および中鎖脂肪酸が挙げられる。中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡＳ）のナトリウム塩もまた、透過促進剤であることが示唆された。最も広く研究されたＭＣＦＡＳは、カプリン酸の塩であるカプリン酸ナトリウムであり、これは、乳脂肪画分中に２〜３％の脂肪酸を含む。これまで、カプリン酸ナトリウムは、直腸のアンピシリン吸収を改善するために、坐薬製剤（Ｄｏｋｔａｃｉｌｌｉｎ（商標））中の賦形剤として主に使用されている。別の食事性ＭＣＦＡＳであるカプリル酸ナトリウム（８炭素）の透過特性は、カプリン酸ナトリウムと比較したときにより低いことがインビトロで示された。カプリル酸ナトリウムおよびペプチド薬物は、油中の他の賦形剤との混合物中で製剤化されて、透過性を促進した油性懸濁液（ＯＳ）を生成した（Ｔｕｖｉａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．８，ｐｐ．２０１０−２０２１（２０１４）。
【０２９２】
例えば、一実施形態では、透過促進剤は、ペプチド阻害剤と組み合わされ、透過促進剤は、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、胆汁塩、両親媒性界面活性剤、およびキレート剤のうちの少なくとも１つを含む。ある特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、腸上皮の傍細胞浸透性を増大させることによって、吸収を促進する。一実施形態では、カプリル酸ナトリウムＮ−［ヒドロキシベンゾイル）アミノ］を含む透過促進剤が、本発明のペプチド阻害剤との弱い非共有結合的会合を形成するために使用され、透過促進剤は、いったん血液循環に到達すると膜輸送およびさらなる解離を優遇する。別の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、オリゴアルギニンに共役し、それによりペプチドの様々な細胞型内への細胞透過を増大させる。さらに、少なくとも一実施形態では、非共有結合的結合は、本発明のペプチド阻害剤と、シクロデキストリン（ＣＤ）およびデンドリマーからなる群から選択される透過促進剤との間に提供され、透過促進剤は、ペプチド凝集を低減し、ペプチド阻害剤分子の安定性および可溶性を増大させる。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、医薬組成物または製剤は、本発明のペプチド阻害剤と、一過性透過性促進剤（ＴＰＥ）とを含む。透過促進剤およびＴＰＥは、経口的なバイオアベイラビリティまたはペプチド阻害剤を増大させるために使用され得る。使用され得るＴＰＥの一例は、カプリル酸ナトリウムと治療薬とを含有する粉末を分散する油性懸濁液製剤である（Ｔｕｖｉａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．８，ｐｐ．２０１０−２０２１（２０１４）。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、医薬組成物および製剤は、本発明のペプチド阻害剤と、１つ以上の吸収促進剤、酵素阻害剤、または粘膜接着性ポリマーとを含んでもよい。
【０２９５】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、乳濁液、リポソーム、微小球、またはナノ粒子などの製剤ビヒクル中で製剤化される。
【０２９６】
本発明の一実施形態は、増大した半減期を有する本発明のペプチド阻害剤で対象を治療するための方法を提供する。一態様において、本発明は、１日１回（ｑ．ｄ．）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の治療有効量の投薬のために十分な、インビトロまたはインビボ（例えば、ヒト対象に投与されるとき）で、少なくとも数時間〜１日の半減期を有するペプチド阻害剤を提供する。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、１週間に１回（ｑ．ｗ．）の治療有効量の投薬のために十分な３日間以上の半減期を有する。さらに、別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、隔週（ｂ．ｉ．ｗ．）の、または１ヶ月に１回の治療有効量の投薬のために十分な８日間以上の半減期を有する。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、それが非誘導体化または未修飾ペプチド阻害剤と比較してより長い半減期を有するように、誘導体化または修飾される。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、血清半減期を増大させるための１つ以上の化学修飾を含有する。
【０２９７】
本明細書に記載される治療または送達系のうちの少なくとも１つにおいて使用されるとき、本発明のペプチド阻害剤は、純粋な形態で、またはそのような形態が存在する場合、薬学的に許容される塩の形態で用いられ得る。
【０２９８】
本発明のペプチド阻害剤および組成物の１日の合計使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定され得る。いかなる特定の対象に対する具体的な治療有効用量レベルも、ａ）治療される疾患および疾患の重症度、ｂ）用いられる具体的な化合物の活性、ｃ）用いられる具体的な組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、ｄ）用いられる具体的なペプチド阻害剤の投与時間、投与経路、および排泄速度、ｅ）治療の継続時間、ｆ）用いられる具体的なペプチド阻害剤と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬物を含む様々な要因、ならびに医学分野で周知の同様の要因に依存する。
【０２９９】
特定の実施形態では、単一または分割された用量で、ヒトまたは他の哺乳類宿生に投与されるべき本発明のペプチド阻害剤の全１日用量は、例えば、１日０．０００１〜３００ｍｇ／体重ｋｇ、または１〜３００ｍｇ／体重ｋｇなどの量であり得る。
【０３００】
腸炎症の非侵襲的検出
本発明のペプチド阻害剤は、非侵襲的診断手技の一部として、ペプチド阻害剤がキレート基または検出可能な標識で標識される、マイクロＰＥＴ撮像による腸炎の検出、評価、および診断のために使用されてもよい。一実施形態では、ペプチド阻害剤は、二官能性キレート剤と共役している。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、放射線標識されている。標識化ペプチド阻害剤は、次いで、対象に経口または直腸投与される。一実施形態では、標識化ペプチド阻害剤は、飲料水中に含まれる。ペプチド阻害剤の取り込みに続いて、対象の腸および消化管全体を通した炎症を可視化するために、マイクロＰＥＴ撮像が使用され得る。
【実施例】
【０３０１】
実施例１
ペプチド阻害剤の合成
本発明のペプチド単量体を、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ’ｓ  Ｓｙｍｐｈｏｎｙ複数チャネル合成器上で、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ固相合成技術を使用して合成した。ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）カップリング条件を使用して、ペプチドを接合組み立てた。一部のアミノ酸カップリングについては、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスポニウム（ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート）およびＤＩＥＡ条件を使用した。Ｃ末端アミドを有するペプチドには、Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（１００〜２００メッシュ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｃ末端酸を有するペプチドには、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を有する予め充填されたＷａｎｇ  Ｒｅｓｉｎを使用した。カップリング試薬（ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡ事前混合）を、１００ｍｍｏｌ濃度で調製した。同様に、アミノ酸溶液を１００ｍｍｏｌ濃度で調製した。本発明のペプチド阻害剤を、医化学最適化および／またはファージディスプレイに基づき同定し、優れた結合および／または阻害特性を有するものを同定するためにスクリーニングした。
【０３０２】
構築
標準的なＳｙｍｐｈｏｎｙプロトコルを使用して、ペプチドを構築した。ペプチド配列を以下の通り構築した。各反応バイアル内の樹脂（２５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦで２回洗浄し、その後、１０分間にわたって２．５ｍＬの２０％  ４−メチルピペリジン（Ｆｍｏｃ脱保護）での処理を行った。その後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎ−メチルピペリフィンでさらに３０分間再処理した。樹脂を再度洗浄し、ＤＭＦ（４ｍＬ）で３回洗浄し、２．５ｍｌのアミノ酸および２．５ｍｌのＨＢＴＵ−ＤＩＥＡ混合物の添加を続けた。４５分間の頻繁な撹拌の後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（各４ｍｌ）で３回洗浄した。本発明の典型的なペプチドに対して、二重カップリングを実施した。カップリング反応の完了後、この樹脂をＤＭＦで３回（各４ｍＬ）洗浄してから、次のアミノ酸カップリングに進んだ。
【０３０３】
オレフィンを形成するための閉環メタセシス
樹脂（１００μｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ（３×１分）、次いで、２ｍＬのＤＣＥ（３×１分）で洗浄した後、ＤＣＥ中のＧｒｕｂｂｓの第一世代触媒の６ｍＭ溶液の２ｍＬの溶液で処理した（樹脂置換に関して４．９４ｍｇ  ｍＬ−１；２０ｍｏｌ％）。溶液を窒素下で一晩（１２時間）還流させた後、排水した。樹脂をＤＭＦ（各４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ、切断した。
【０３０４】
切断
ペプチド組み立ての完了に続けて、試薬Ｋ（８２．５％トリグルオロ酢酸、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％１，２−エタンジチオール）などの切断試薬での処理によってペプチドを樹脂から切断した。この切断試薬は、ペプチドならびに残存する側鎖保護基を樹脂から切断することに成功した。
【０３０５】
切断されたペプチドを寒冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、エチルエーテルでの２回の洗浄を続けた。濾液を注ぎ出し、第２の一定分量の寒冷エーテルを添加し、手技を繰り返した。粗製のペプチドをアセトニトリル：水溶液（１％ＴＦＡを含んで７：３）中に溶解させ、濾過した。その後、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）を使用して、線状ペプチドの質を検証し、次いで精製した。
【０３０６】
酸化によるジスルフィド結合形成
遊離チオール（例えば、ジＰｅｎ）を含有するペプチドを、一般的なＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順に従ってＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上に構築した。切断試薬（９０％トリフルオロ酢酸、５％水、２．５％  １，２−エタンジチオール、２．５％トリ−イソプロピルシラン）を用いた処理によって、ペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを寒冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、エチルエーテルでの２回の洗浄を続けた。濾液を注ぎ出し、第２の一定分量の寒冷エーテルを添加し、手技を繰り返した。粗製のペプチドをアセトニトリル：水溶液（１％ＴＦＡを含んで７：３）中に溶解し、濾過し、望ましい未酸化ペプチドである粗製のペプチドを得た。
【０３０７】
Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓ、または（Ｄ）ｈＣｙｓのいずれかを有するＸ４およびＸ９を有する粗製の切断されたペプチドを、２０ｍＬの水：アセトニトリル中に溶解した。その後、黄色が持続するまで撹拌しながら酢酸中飽和ヨウ素を滴加した。この溶液を１５分間撹拌し、分析的ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳで反応を監視した。反応が完了したとき、溶液が清澄になるまで固体のアスコルビン酸を添加した。その後、この溶媒混合物を、まず水で希釈し、次いで逆相ＨＰＬＣ機に充填することによって精製した（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、勾配は５％Ｂで開始し、１５ｍＬ／分の流速で６０分間かけて５０％Ｂに変化した）。その後、純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０３０８】
チオエーテル結合形成
遊離チオール（例えば、Ｃｙｓ）およびｈＳｅｒ（ＯＴＢＤＭＳ）を含有するペプチドを、一般的なＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順に従ってＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上に構築した。ＤＣＭ中ＰＰｈ３（１０当量）およびＣｌ３ＣＣＮ（１０当量）で樹脂を２時間処理することによって、塩素化を実施した。切断試薬（９０％トリフルオロ酢酸、５％水、２．５％  １，２−エタンジチオール、２．５％トリ−イソプロピルシラン）を用いた処理によって、ペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを寒冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、エチルエーテルでの２回の洗浄を続けた。濾液を注ぎ出し、第２の一定分量の寒冷エーテルを添加し、手技を繰り返した。粗製のペプチドをアセトニトリル：水溶液（１％ＴＦＡを含んで７：３）中に溶解し、濾過し、望ましい未環化の粗製のペプチドを得た。
【０３０９】
Ｘ４およびＸ９の位置またはＸ９およびＸ４の位置のいずれかに遊離チオール（例えば、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓ、または（Ｄ）ｈＣｙｓ）およびハロゲン化アルキル（ｈＳｅｒ（Ｃｌ））を有する粗製のペプチドを、０．１Ｍ  ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ８．５中に溶解した。環化を室温で一晩起こさせた。その後、この溶媒混合物を、まず水で２倍に希釈し、次いで逆相ＨＰＬＣ機に充填することによって精製した（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、勾配は５％Ｂで開始し、１５ｍＬ／分の流速で６０分間かけて５０％Ｂに変化した）。その後、純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０３１０】
精製
分析的逆相、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施した。半分取逆相ＨＰＬＣを、Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＪｕｐｉｔｅｒ  １０μｍ、３００Ａ℃１８カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上で行った。１ｍＬ／分（分析）および１５ｍＬ／分（分取）の流速で、Ａ中の緩衝液Ｂの線形勾配を使用して、分離を達成した（移動相Ａ：０．１５％ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））。１ｍＬ／分（分析）および１５ｍＬ／分（分取）の流速で、Ａ中の緩衝液Ｂの線形勾配を使用して、分離を達成した（移動相Ａ：０．１５％ＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））。
【０３１１】
実施例２
インターロイキン−２３のインターロイキン−２３受容体への結合のペプチド阻害
低濃度（例えば、１０ｎＭ未満のＩＣ５０）で活性であったＩＬ−２３シグナル伝達のペプチド阻害剤を同定するために、ペプチド最適化を実施した。以下に記載されるように、ＩＬ−２３のヒトＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害し、かつＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ機能活性を阻害するペプチドを同定するために、ペプチドを試験した。
【０３１２】
以下に記載されるように、ペプチド活性を決定するためのアッセイを実施し、これらのアッセイの結果は、表Ｅ１およびＥ２に提供される。Ｈｕｍａｎ  ＥＬＩＳＡは、以下に記載されるＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合的結合アッセイを示し、Ｒａｔ  ＥＬＩＳＡは、以下に記載されるラットＩＬ−２３Ｒ競合的結合ＥＬＩＳＡアッセイを示し、ｐＳｔａｔ３ＨＴＲＦは、以下に記載されるＤＢ細胞ＩＬ−２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイを示す。表Ｅ１に示されるペプチドは、これらのペプチド中の２つのＰｅｎ残基間に形成されたジスルフィド架橋を介して環化される。表Ｅ２に示されるペプチドは、示されたアミノ酸残基間のチオエーテル結合を介して環化される。表Ｅ２は、チオエーテル環化を示す例示的な構造を提供し、これは、「シクロ」という用語によって表中に示され、環状領域は、「シクロ」という用語の直後に括弧が付けられる。ある特定のペプチドに対して、残基Ａｂｕが示された場所に存在する一方で、他の実施形態、例えば、非環化形態に関連した実施形態では、Ａｂｕは、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）またはホモＳｅｒ残基と称され得る。
【０３１３】
ＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合的結合ＥＬＩＳＡ
Ｉｍｍｕｌｏｎ（登録商標）４ＨＢＸプレートを５０ｎｇ／ウェルのＩＬ２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、３％スキムミルクを含有するＰＢＳで、室温において１時間遮断し、ＰＢＳＴで再び４回洗浄した。アッセイ緩衝液（１％スキムミルクを含有するＰＢＳ）に希釈された２ｎＭの最終濃度の、試験ペプチドおよびＩＬ−２３の連続希釈液を各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、アッセイ緩衝液に希釈された５０ｎｇ／ウェルのヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＦ３０９）を用いて、室温で１時間インキュベートすることによって、結合したＩＬ−２３を検出した。ウェルをＰＢＳＴで再び４回洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液に１：５０００で希釈された二次抗体、ＨＲＰ共役ロバ抗ヤギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＃７０５−０３５−１４７）を添加し、室温で３０分間インキュベートした。最後に、プレートを上記の通り洗浄した。ＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅでシグナルを可視化し、２Ｍ硫酸を用いてクエンチし、４５０ｎｍにおいて分光光度法で読み取った。これらのデータから判定された様々な試験ペプチドに対するＩＣ５０値は、表Ｅ１およびＥ２に示される。
【０３１４】
ラットＩＬ−２３Ｒ競合的結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートを３００ｎｇ／ウェルのラットＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄、遮断、および再び洗浄した。７ｎＭの最終濃度の試験ペプチドおよびＩＬ−２３の連続希釈液を各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、続いてＨＲＰ共役ロバ抗ヤギＩｇＧを用いて、結合したＩＬ−２３を検出した。ＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅでシグナルを可視化し、２Ｍ硫酸を用いてクエンチした。これらのデータから判定された様々な試験ペプチドに対するＩＣ５０値は、表Ｅ１およびＥ２に示される。
【０３１５】
ＤＢ細胞ＩＬ２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ
ＩＬ−２３は、インビボでのＴｈ１７分化を支持および維持することにおいて中心的役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）を通して媒介されると考えられ、（ｐＳＴＡＴ３を得るための）ＳＴＡＴ３のリン酸化は、ＲＯＲＣおよび炎症誘発性ＩＬ−１７の上方制御をもたらす。この細胞アッセイは、試験化合物の存在下においてＩＬ−２３で刺激されたときのＩＬ−２３Ｒ発現ＤＢ細胞中のｐＳＴＡＴ３のレベルを検査する。１０％ＦＢＳおよび１％グルタミンが補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ  ＃３０−２００１）中で培養されたＤＢ細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−２２８９）を、９６ウェル組織培養プレート中で５×１０Ｅ５細胞／ウェルにおいて播種した。０．５ｎＭの最終濃度の試験ペプチドおよびＩＬ−２３の連続希釈液を各ウェルに添加し、５％ＣＯ２加湿インキューベータ内で３７℃において３０分間インキュベートした。細胞溶解物中のホスホ−ＳＴＡＴ３レベルの変化を、製造業者のＴｗｏ  Ｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙプロトコルに従って、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ  ｐＳＴＡＴ３  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用して検出した。これらのデータから判定されたＩＣ５０値は、表Ｅ１、Ｅ２、およびＥ３に示される。＊＝≦１ｎＭ；＊＊＝１ｎＭ〜１０ｎＭ；＊＊＊＝１０ｎＭ〜１００ｎＭ；＊＊＊＊＝＞１００ｎＭ。示されない場合、データは未判定であった。
【表Ｅ１−１】
2020505352.tif 000057
【表Ｅ１−２】
2020505352.tif 000058
【表Ｅ２−１】
2020505352.tif 000059
【表Ｅ２−２】
2020505352.tif 000060
【表Ｅ２−３】
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【表Ｅ２−４】
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【表Ｅ２−５】
2020505352.tif 000063
【表Ｅ２−６】
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【表Ｅ３−１】
2020505352.tif 000065
【表Ｅ３−２】
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【表Ｅ３−３】
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【表Ｅ３−４】
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【表Ｅ３−５】
2020505352.tif 000069
【表Ｅ３−６】
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【表Ｅ３−７】
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【表Ｅ３−８】
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【表Ｅ３−９】
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【表Ｅ３−１０】
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【表Ｅ３−１１】
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【０３１６】
本明細書で言及され、かつ／または出願データシートに列挙される上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献の全てが、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１７】
上記から、本発明の特定の実施形態が例示目的で本明細書に記載されてきたが、様々な修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除いて制限されない。
【配列表】
2020505352000001.app
【国際調査報告】
2020505352.tif 000076
2020505352.tif 000077
2020505352.tif 000078