(57)【要約】  本発明は、既知方法より特定の利点を提供するガドリニウム−ＤＯＴＡの溶液を市販で提示する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液を提供する方法であって、
（ｉ）前記溶液の市販のバッチを製造するステップ、および
（ｉｉ）前記溶液をプラスチック容器に分注するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記ガドリニウム−ＤＯＴＡが、ガドリニウム−ＤＯＴＡのメグルミン塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液が、０．００２％〜０．４％の間のモル／モル量の遊離ＤＯＴＡをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記プラスチック容器が、医薬品グレードの環状オレフィンから作製される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記プラスチック容器が、医薬品グレードのポリプロピレンから作製される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記プラスチック容器が、シリンジである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記シリンジが１０ｍＬの体積を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記シリンジが１５ｍＬの体積を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記シリンジが２０ｍＬの体積を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記プラスチック容器がボトルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ボトルが５０ｍＬの体積を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ボトルが１００ｍＬの体積を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記プラスチック容器がバッグである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記バッグが５０〜１０００Ｌの体積を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記市販のバッチが４００〜１４００Ｌのバッチである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記プラスチック容器に分注された前記溶液を保存するステップ（ｉｉｉ）をさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記保存が９０日を超える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記保存が３０カ月までである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記保存が３６カ月までである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記保存が最大３０℃の温度においてである、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記分注が過剰充填を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記過剰充填が、最終所望体積の１〜５％である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
窒素が、プラスチック容器の上部空間中の賦形剤として使用されない、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液を含有するプラスチック容器を用意するステップであって、前記容器が請求項１または４から１５のいずれか一項に記載の通りであり、前記溶液が請求項１から３のいずれか一項に記載の通りである、ステップ、
（ｂ）画像化有効量の前記溶液を対象に投与するステップ、および
（ｃ）前記対象にＭＲＩを行うステップ
を含む、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）。
【請求項２５】
請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法により得られる、ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液。
【請求項２６】
請求項１から３のいずれか一項に記載のガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液を含有する、請求項１および４から１５のいずれか一項に記載のプラスチック容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボ医療用画像法、特に磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に関する。さらに詳細には、本発明は、ＭＲＩ造影剤の溶液を便利に市販で提示することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ランタニド金属、特にガドリニウムの金属錯体は、インビボ医療用画像法の分野でＭＲＩ造影剤として興味深い。ガドリニウムの金属錯体に基づくＭＲＩ造影剤は、広く総説されている（例えば、Zhang et al. 2005 Curr Med Chem; 12: 751-778およびAime et al. 2005 Adv Inorg Chem; 57: 173-237を参照されたい）。
【０００３】
ガドテル酸メグルミンは、Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）としてＧｕｅｒｂｅｔにより市販されている製品である。この製品は市販では、ガラス製バイアルおよびガラス製の予め充填されたシリンジで供給される（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/204781s001lbl.pdf）。処方情報は、Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）がプラスチック使い捨てシリンジを使用して注入される場合、造影剤はシリンジに吸い込まれ、すぐに使用されるべきであると指示する。
【０００４】
Micardら（2001 Int J Pharmaceutics; 212: 93-99）は、Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）の使い捨てポリプロピレンシリンジへの再パッケージング化を検討し、その溶液が、ヨーロッパ薬局方によると、４℃または室温においてのいずれかで、暗所で９０日まで安定で、無菌であることに言及する。しかし、確立されたガイドラインは、使い捨てシリンジに吸い込まれた医薬製品は、２４時間以内に使用されるべきであると助言している（http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003476.pdf）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第一の態様では、本発明は、ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液を提供する方法であって、
（ｉ）前記溶液の市販のバッチを製造するステップ；および
（ｉｉ）前記溶液をプラスチック容器に分注するステップ
を含む、方法を提供する。
【０００６】
第二の態様では、本発明は、
（ａ）ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液を含有するプラスチック容器を用意するステップ；
（ｂ）画像化有効量の前記溶液を対象に投与するステップ；および
（ｃ）前記対象にＭＲＩを行うステップ
を含む、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）法を提供する。
【０００７】
本発明まで、ガドリニウム−ＤＯＴＡの製品提示のためにガラス製容器が選択されており、その理由はプラスチック容器と比較した場合、ガラス製容器がおそらく酸素および水蒸気の進入に対しておよび化学物質浸出に対して比較的影響を受けにくいためである。しかし本明細書において、プラスチック容器は、酸素もしくは水蒸気進入または化学物質浸出による製品品質へのいかなる有害な影響もなしに、ガドリニウム−ＤＯＴＡの長期保存を可能にすることが示された。さらに、本発明は、比較的容易に破壊すること、特定の容器での廃棄の必要性、その比較的重い重量および高い環境影響を含めた、ガラス製容器が呈する問題を克服する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明で使用するのに適切なシリンジの非限定的な例を示す図である。
【図２】本発明で使用するのに適切なボトルの非限定的な例を示す図である。
【図３Ａ】本発明で使用するのに適切なバッグ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍから）の非限定的な例を示す図である。
【図３Ｂ】本発明で使用するのに適切なバッグ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｓｔｅｄｉｍから）の非限定的な例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特許請求された発明の主題をより明瞭かつ簡潔に記載し指摘するために、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって使用される特定の用語についての定義が以下に提供される。本明細書で特定の用語の任意の例示は、非限定的な例と考えられるべきである。
【００１０】
用語「含む（comprising）」または「含む（comprises）」は、本出願全体にわたってそれらの従来の意味を有し、その剤または組成物が、列挙される基本的な特徴または成分を有するに違いないが、他のものがさらに存在する可能性があることを暗示する。用語「含む（comprising）」は、好ましいサブセットとして「本質的になる（consisting essentially of）」を含み、これは組成物が、他の特徴または成分の存在なしに、列挙される成分を有することを意味する。
【００１１】
用語「ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液」は、造影剤としての製剤化の前の、または実際に製剤化された使える状態にある造影剤の前の、ガドリニウム−ＤＯＴＡ（「ガドテル酸」とも称されうる）の溶液を包含しうる。用語「造影剤」は、インビボ医療用画像法の分野でその従来の意味を有し、哺乳類投与に適した形態にある剤を指し、これは、造影剤が投与されていない対象を画像化することにより得られるであろう画像よりも、目的の領域または臓器においてより明瞭な画像が得られる助けとなる。ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む造影剤は、哺乳類投与に適切である「ＭＲＩ造影剤」であり、これは対象における造影のための目的の領域で、関連の核（例えば、１Ｈ  ＮＭＲでは１Ｈ）のＴ１および／またはＴ２緩和時間を短縮する。
【００１２】
本発明の方法の一実施形態では、前記ガドリニウム−ＤＯＴＡは、ガドリニウム−ＤＯＴＡのメグルミン塩であり、これは一般にＧｄ−ＤＯＴＡメグルミンまたはガドテル酸メグルミンとも称される。
【００１３】
一実施形態では、ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液は、０．００２％〜０．４％の間のモル／モル量の遊離ＤＯＴＡをさらに含み、別の実施形態では、０．０２〜０．３％の間の遊離ＤＯＴＡ、別の実施形態では、０．０２５〜０．２５モル／モル％の間の遊離ＤＯＴＡを含む。
【００１４】
生体医療用画像法での大環状キレート剤ＤＯＴＡおよびその金属錯体は、ＳｔａｓｉｕｋおよびＬｏｎｇ（2013 Chem Comm; 49: 2732-2746）により記載され、以下の構造：
【００１５】
【化１】
2020505976.tif 000003
を有する。
【００１６】
ＤＯＴＡは、一連の供給業者から市販で入手可能であり、Ｄｅｓｒｅｕｘ（1980 Inorg Chem; 19: 1319-1324）の方法により合成することもできる。大環状キレート剤合成におけるさらなる詳細が、Kotelら（Chapter 3 pages 83 - 155 in "The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging; Wiley 2ndEdition 2013: A. Merbach, L. Helm & E. Toth, Eds）により示される。
【００１７】
メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）は、一連の供給業者から市販で入手可能である。医薬品グレードの材料が、一般に使用される。
【００１８】
大環状キレート剤によるガドリニウムのようなランタニドの錯体形成は、熱力学的に安定な金属錯体を生じるマルチステッププロセスである。ガドリニウム−ＤＯＴＡ溶液の非限定的な例、ならびにガドリニウム−ＤＯＴＡおよびそのメグルミン塩を調製する方法は、国際公開第２００９／１０３７４４号パンフレット、国際公開第２０１６／０８３５９７号パンフレット、国際公開第２０１６／０８３６００号パンフレットおよび国際公開第２０１６／０８３６０５号パンフレットに記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。米国特許出願公開第２０１２／００８２６２４号明細書は、医薬製剤が粉末形態で得られることを除き、国際公開第２００９／１０３７４４号パンフレットと類似のプロセスを開示している。
【００１９】
語句「哺乳類投与に適切な形態で」により、無菌で、発熱物質不含であり、毒性または有害事象を生じる化合物を含まず、生体適合性担体での生体適合性ｐＨ（およそｐＨ４．０から１０．５）で製剤化される組成物が意味される。このような組成物は、インビボで塞栓を引き起こす危険がありうる微粒子を含まず、生物学的流動体（例えば、血液）との接触で沈殿が起こらないように製剤化される。このような組成物も、生物学的に適合性のある賦形剤のみを含有し、かつ好ましくは等張性である。
【００２０】
用語「生体適合性担体」により、組成物が、生理学的に許容できる、すなわち毒性または過度の不快なしに哺乳類の体に投与されうるような流動体、特に液体が意味される。生体適合性担体は、適切には、無菌で、注射用の発熱物質不含の水のような注射可能な担体液体；生理食塩水のような水性溶液（注射用の最終製品が等張性であるように、有利には平衡を保ちうる）；生体適合性緩衝剤を含む水性緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝剤）；１種または複数の等張性調節物質の水性溶液（例えば、血漿の陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコースまたはショ糖）、糖アルコール（例えば、ソルビトールまたはマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）または他の非イオン性ポリオール材料（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）である。好ましくは、生体適合性担体は、注射用の発熱物質不含の水（ＷＦＩ）、等張性生理食塩水またはリン酸緩衝剤である。
【００２１】
ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液の生産は、無菌の製造条件下で適切に行われる。語句「無菌製造」は、無菌の製造下で関連のプロセスステップ、すなわち最終的な殺菌を含めた非発熱性条件下で、例えば、クリーンルーム環境中で行うことを指す。用語「殺菌」は、その従来の意味を取り、無菌で、発熱物質不含の組成物を得るために、微生物の破壊のプロセスを指す。語句「最終的な殺菌」は、その従来の意味を取り、ＧＭＰ（適正製造基準（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ））に対する先行ステップを行うが、全般的プロセスでできるだけ遅い段階で殺菌ステップを行うことを指す。成分および試薬は、無菌ろ過、例えばガンマ線照射、オートクレーブ、乾式加熱もしくは化合物処理（例えばエチレンオキシドを用いて）またはその組合せを使用した最終的な殺菌を含めた、当業界で公知の方法により殺菌することができる。用語「オートクレーブ」は、その従来の意味を有し、過熱した蒸気を殺菌に使用する殺菌の１つの特定の方法を指す。オートクレーブおよび他の殺菌方法は、Achieving Sterility in Medical and Pharmaceutical Products, N.Halls （CRC Press, 1994）に記載されている。
【００２２】
用語「市販のバッチ」は、前記溶液を含む市販の製品提供についての需要を満たすためにガドリニウム−ＤＯＴＡを含む比較的大量の溶液を指す。一実施形態では、市販のバッチは、およそ４００Ｌ以上の、およそ１５００Ｌまでの体積を有するバッチとみなされうる。例えば、特定の実施形態では、前記市販のバッチは、およそ６００Ｌ以上、およそ７００Ｌ以上、およそ８００Ｌ以上、およそ９００Ｌ以上、およそ１０００Ｌ以上、または１０００〜１５００Ｌの間、例えば、１４００Ｌの体積を有する。
【００２３】
本発明の文脈で、用語「プラスチック容器」は、ガドリニウム−ＤＯＴＡ溶液の安全性および効率的な貯蔵、輸送および取り扱いに適した医薬品グレードのプラスチックから作製される容器を指すことが意図される。このような容器は、市販で容易に得ることができる。本発明の特定の実施形態では、前記プラスチック容器は、医薬品グレードのポリプロピレンから作製される。本発明の他の実施形態では、前記プラスチック容器は、医薬品グレードの環状オレフィンから作製される。本発明に適切な特定のプラスチック容器の例としては、プラスチックシリンジ、プラスチック容器およびプラスチックバッグが挙げられる。プラスチック容器が、シリンジまたはボトルである場合、１つまたは複数の画像有効用量の溶液を含有するのに適切であり、ここで、溶液は、ＭＲＩ剤として使用するのに適した、最終的に製剤化されたガドリニウムＤＯＴＡの溶液である。
【００２４】
適切なシリンジの非限定的な例としては、１０ｍＬ、１５ｍＬまたは２０ｍＬの体積を有するものが挙げられる。本発明に適切なシリンジの非限定的な例は、図１に例示される。以下の特徴は、本発明に適切なプラスチックシリンジの特定の実施形態で存在する：
・  耐久性のある、医療グレードの医薬用ポリマー構造物
・  通常の廃棄物処分での処分
・  十分に再生可能である
・  経費節減
・  軽量
【００２５】
一実施形態では、前記シリンジは、医薬品グレードの環状オレフィンから作製される。環状オレフィンは、優れた透明性を有し、それは、内容物を視覚的に確かめることを促進する。
【００２６】
適切なボトルの非限定的な例は、５０〜５００ｍＬの間、例えば、５０ｍＬ、１００ｍＬ、１５０ｍＬ、５００ｍＬまたは１０００ｍＬの体積を有するものである。一実施形態では、前記ボトルは、国際公開第００／０３９２０号パンフレットで記載される型のものでありうる。特定の実施形態では、前記ボトルは、米国特許第６６５９２９６号明細書、国際公開第２０１３０４１５９３号パンフレット、米国特許第９８１５６０１号明細書、欧州特許第２７９０６３６号明細書、米国特許第９６８２０１５号明細書、国際公開第２０１４１０６００２号パンフレットおよび国際公開第２０１６０１４４０６号パンフレットのいずれかに記載されるような型のものでありうる。一実施形態では、前記ボトルは、図２で例示される型のＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手可能なＰｌｕｓｐａｋ（商標）でありうる。Ｐｌｕｓｐａｋ（商標）は、以下の特徴：
・  耐久性のある医療グレードの医薬用ポリマー構造物
・  金属ラテックス不含のストッパーなしの容易にねじり切ることができるキャップ
・  ラテックス不含のストッパー
・  通常の廃棄物処分での処分
・  十分に再生可能である
・  経費節減
・  小型サイズ、７５％軽い重量（１００ｍｌ）
・  全ライフサイクルの間、ガラスより平均４１％低い環境影響（ＧＥＨＣガラス製ボトルに対し）
を有するポリプロピレンベースのボトルである。
【００２７】
プラスチック容器がバッグである場合、それは一実施形態では、ガドリニウム−ＤＯＴＡ溶液の輸送および保存に適した可撓性プラスチックバッグである。適切なプラスチックバッグは市販で入手可能であり、これらの非限定的な例は、図３Ａ、図３Ｂに例示される。一実施形態では、本発明のプラスチックバッグは、５０〜１０００Ｌの体積を有する。
【００２８】
適切なバッグの特定の特性としては、
・  薬局方遵守。
・  ガドリニウム−ＤＯＴＡ溶液の輸送および保存を可能にすること。
・  鋼鉄製ドラムより環境に優しいこと。
・  バッグが、充填体積に関して柔軟であること
が挙げられる。
【００２９】
本発明の特定の実施形態では、前記方法は、前記プラスチック容器に分注された前記溶液を保存するステップ（ｉｉｉ）をさらに含む。用語「保存」は、後日に使用する意図で保護するために適切に安全な位置に置くか、または放置するその従来の意味を取る。本発明の方法の一実施形態では、前記保存は、９０日を超え、例えば３６カ月までである。本発明の方法の一実施形態では、前記保存は、最大３０℃の温度においてである。本発明者らは、保存は、ガドリニウム−ＤＯＴＡ溶液の品質になんらの影響なしに、広い範囲の温度にわたり、および長い保存寿命について可能であることを立証した。
【００３０】
酸素含有量および遊離Ｇｄの両方が、２４カ月まで、２５℃／４０％ＲＨ（ＲＨ＝相対湿度）および３０℃／７５％ＲＨの両方で、ならびに６カ月まで、４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／２０％ＲＨで保存される薬物製品について試験された。さらに、その製品は、ＩＣＨ  Ｑ１Ｂ（このリンク：http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1B/Step4/Q1B_Guideline.pdfで閲覧可能である）による光安定性確証試験および−２０℃から６０℃の温度サイクルの両方の後、酸素および遊離Ｇｄについて試験された。全ての結果は、遊離Ｇｄが検出されなかったことを示し、種々の保存条件下での製品の安定性を示す。ＩＣＨ  Ｑ１Ｅガイドライン（このリンク：http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q1E/Step4/Q1E_Guideline.pdfで閲覧可能である）では、２５℃／４０％ＲＨの長期保存条件で、３０か月までの保存寿命の外挿が可能である。したがって、本発明者により得られる結果は、ガドテル酸メグルミン溶液が、２５℃／４０％ＲＨで、３０カ月までの長期保存の間に、ポリマーＰＦＳおよびＰＰボトルのような半透過性容器で有効に保存されうることを立証する。製品が曝されるいくつかの厳しい条件、およびこれらの容器が酸素の進入を許し、容器内の酸素レベルの上昇を生じるという事実にもかかわらずそうである。
【００３１】
本発明の方法の特定の実施形態では、前記分注は、製品品質を維持するために、経時的に生じるプラスチック容器からの水分損失を妨げる過剰充填を行うことを含む。一実施形態では、前記過剰充填が、最終所望体積の１〜５％である。
【００３２】
本発明の方法の特定の実施形態では、窒素は、プラスチック容器の上部空間内で賦形剤として使用されない。本発明者らは、プラスチック容器の上部空間内の酸素が、製品の品質における材料影響を有しないことを立証した。
【００３３】
本明細書で用語「磁気共鳴画像法」は、当業界でのその通常の意味を取り、つまり、強力な磁界に置かれた場合に高周波数のラジオ波に対する体組織の原子核の応答を測定し、内部臓器の画像を生じる医療用画像の形態である。
【００３４】
用語「画像化有効量」は、対象への投与後に、ＭＲＩを使用して有用な画像を生成するのに十分なガドリニウム−ＤＯＴＡ活性剤の量を指す。成人および小児患者（２歳以上）については、ガドリニウム−ＤＯＴＡ製品Ｄｏｔａｒｅｍ（登録商標）の推奨用量は、手動で、または自動注入器により、成人については、およそ２ｍＬ／秒および小児患者については１〜２ｍＬ／秒の流速で、静脈内ボーラス注入として投与される０．２ｍＬ／ｋｇ（０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）体重である。追加の情報は、http://www.guerbet-us.com/products/dotarem.htmlで見出すことができる。
【００３５】
用語「対象」により、インビボでの哺乳類、好ましくはインビボでの無傷の哺乳類の体、およびさらに好ましくは生きているヒト対象であることが意図される。
【００３６】
他のインビボ造影剤と同様に、造影剤は、造影される哺乳類対象での最小薬理学的影響を有するように設計される。好ましくは、造影剤は、専門的医療従事者の下に行われる場合に、低侵襲性手段で、すなわち、対象に対して実質的に健康危機なしに、哺乳類の体に投与されうる。このような低侵襲性投与は、局所または全身の麻酔薬の必要なしに、前記対象の末梢静脈に静脈投与されるのが好ましい。
【００３７】
この書面による説明は、最良の形態を含め、本発明を開示するため、さらに任意のデバイスまたはシステムを作製することおよび使用すること、ならびに任意の組み込まれた方法を実施することを含めて、任意の当業者が本発明を実施できるように、実施例を使用する。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に生じる他の実施例を含みうる。このような他の実施例は、実施例が請求項の文字通りの言語と異ならない構造上の要素を有する場合、または実施例が請求項の文字通りの言語とごく僅かな差を有する等価な構造上の要素を含む場合に、請求項の範囲内にあると意図される。本明細書に明記される全ての特許および特許出願は、それらが個々に組み込まれる場合のように、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
実施例の簡単な説明
実施例１は、ガドテル酸溶液の調製および保存、ならびに経時的および様々な保存条件下での安定性の測定を記載する。
【００３９】
実施例で使用される略語のリスト
ＧＣ−ＴＣＤ  ガスクロマトグラフィー  −  熱伝導度検出装置
ＩＣＨ  日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION）
ＮＤ  検出されず
ＰＦＳ  ポリマーを予め充填したシリンジ
ＰＰ  ポリプロピレン
ＲＨ  相対湿度
【００４０】
[実施例１]
種々の保存条件下でのプラスチック容器中のガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液の安定性
注射に適したガドテル酸溶液（以下で薬物製品と称する）を、３つの市販の規模の４００Ｌバッチで調製した。各バッチを、ガラス、ＰＦＳおよびＰＰのボトルに充填し、保存前にオートクレーブにかけた。
【００４１】
気候帯Ｉ、ＩＩおよびＩＶを網羅するために、薬物製品サンプルを、２４カ月までの長期で、２５℃／４０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨの両方で、ならびに４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／２０％ＲＨの両方の加速保存条件で、６カ月まで保存した。さらに、ＩＣＨ  Ｑ１Ｂによる光安定性確証試験が行われ、−２０℃から６０℃までの温度サイクルが行われた。
【００４２】
ＰＦＳデータは、遊離Ｇｄおよび酸素含有量のレベルの両方を例示するために下で詳説される。遊離Ｇｄについての検出限度（検出の限度＝ＮＭＴ３μＬ／ｍＬ）より下の満足のいく結果も、ＰＰボトルについては、２４カ月まで、２５℃／４０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨで、ならびにバッグについては、６カ月まで、２５℃／４０％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／２０％ＲＨで得られた。薬物製品についての全ての結果は、上に明記される全ての容器についての説明に対応する。
【００４３】
測定された酸素含有量は、２５℃／４０％ＲＨおよび３０℃／７５％ＲＨで、長期保存の間、２０％まで増大し、６カ月まで、４０℃／７５％ＲＨおよび４０℃／２０％ＲＨの加速保存条件で保存されるサンプルについて同じ傾向が見出される。酸素含有量の増加は、保存寿命の間じゅう薬物製品の安定性に影響を及ぼすことを示さなかった。安定性試験の間、遊離Ｇｄは検出されなかった。保存され、試験されたＰＦＳ中に充填された製品の種々のバッチの概要および各バッチについての結果に対する指標については、下の表１を参照されたい。
【００４４】
【表１】
2020505976.tif 000004
【００４５】
【表２】
2020505976.tif 000005
【００４６】
【表３】
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【００４７】
【表４】
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【００４８】
【表５】
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【００４９】
【表６】
2020505976.tif 000009
【００５０】
【表７】
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【００５１】
【表８】
2020505976.tif 000011
【００５２】
【表９】
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【００５３】
【表１０】
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【００５４】
【表１１】
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【００５５】
【表１２】
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【００５６】
【表１３】
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【００５７】
【表１４】
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【００５８】
【表１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年10月1日(2019.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液を提供する方法であって、
（ｉ）前記溶液の市販のバッチを製造するステップ、および
（ｉｉ）前記溶液をプラスチック容器に分注するステップであって、前記プラスチック容器は、製薬グレードの環状オレフィンでできていることを特徴とするステップ
を含む、方法。
【請求項２】
前記ガドリニウム−ＤＯＴＡが、ガドリニウム−ＤＯＴＡのメグルミン塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液が、０．００２％〜０．４％の間のモル／モル量の遊離ＤＯＴＡをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記プラスチック容器が、シリンジである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記シリンジが１０ｍＬの体積、１５ｍＬの体積、または２０ｍＬの体積を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記プラスチック容器がボトルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ボトルが５０ｍＬの体積または１００ｍＬの体積を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記プラスチック容器が、好ましくは５０〜１０００Ｌの体積を有するバッグである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記市販のバッチが４００〜１４００Ｌのバッチである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記プラスチック容器に分注された前記溶液を、好ましくは９０日を超えて、さらに好ましくは３０カ月まで、特に好ましくは３６カ月まで保存するステップ（ｉｉｉ）をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液を含有するプラスチック容器を用意するステップであって、前記容器が請求項１、４から８のいずれか一項に記載の通りであり、前記溶液が請求項１から３のいずれか一項に記載の通りである、ステップ、
（ｂ）画像化有効量の前記溶液を対象に投与するステップ、および
（ｃ）前記対象にＭＲＩを行うステップ
を含む、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法により得られる、ガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液。
【請求項１３】
請求項１から３のいずれか一項に記載のガドリニウム−ＤＯＴＡを含む溶液を含有する、請求項１、４から８のいずれか一項に記載のプラスチック容器。
【国際調査報告】
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