(57)【要約】  本発明は、（ＩＩ）で示される化合物及びその許容しうる塩又は水和物、これらを製造する方法に関する。
2020529412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2020529412.tif 000023
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロＣ１−４アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルアリール又はシクロアルキルから選択され；そして、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールである］
で示される化合物；又はその許容しうる塩若しくは水和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2020529412.tif 000024
で示される化合物を製造する方法であって： 
（ｉ）式（Ｆ）で示される化合物を式（Ｆ１）で示される化合物に変換する工程：
【化３】
2020529412.tif 000025
（ｉｉ）式（Ｆ１）で示される化合物を化合物（Ｆ２）：
【化４】
2020529412.tif 000026
とカップリングさせて、式（Ｆ７）：
【化５】
2020529412.tif 000027
で示される化合物を得る工程：
（ｉｉｉ）式（Ｆ７）で示される化合物を式（ＩＩ）：
【化６】
2020529412.tif 000028
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロＣ１−４アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルアリール又はシクロアルキルから選択され；そして、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールである］
で示される化合物；又はその許容しうる塩若しくは水和物に変換する工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な中間体及びそれらを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に示される一般構造を持つ置換ヒドラジン中間体は、ピラゾール及びピリダジンのような複素環化合物、更には農薬及び医薬の製造に有用な汎用性のある中間体及び求核剤である（例えば、非特許文献１、２、３を参照のこと）。
【０００３】
【化１】
2020529412.tif 000003
【０００４】
特に、アルキル、シクロアルキル及びスピロ環で置換されたヒドラジンは、免疫学的及び腫瘍学的疾患の処置に対する新規な医薬用途において、最近用途が見出されている（例えば、特許文献１、２）。その結果、薬理学的に関連する化合物の合成に役立ちうるヒドラジンの更なる誘導体がなお必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１６／１１５３５６号
【特許文献２】米国特許第９，１５６，８４７号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kulkami et al. Chem Biol. Drug Des 2014 (84),270-281
【非特許文献２】Aggarwal et al. Indian J. Chem. 2006, 45B, 1426-1430
【非特許文献３】Liu et al. Tetrahedron 2015, 7658-7662
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新規な中間体化合物及びそれらを調製するための方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
2020529412.tif 000004
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロＣ１−４アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルアリール又はシクロアルキルから選択され；そして、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールである］
で示される中間体化合物；又はその許容しうる塩若しくは水和物に関する。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物を調製するためのプロセスであって：
（ｉ）式（Ｆ）で示される化合物を式（Ｆ１）で示される化合物に変換する工程：
【００１１】
【化３】
2020529412.tif 000005
（ｉｉ）式（Ｆ１）で示される化合物を化合物（Ｆ２）とカップリングさせる工程、及び追加の工程を介して式（Ｆ３）で示される化合物に変換する工程：
【００１２】
【化４】
2020529412.tif 000006
（ｉｉｉ）化合物（Ｆ３）を追加の工程を介して式（Ｆ４）で示される化合物に変換する工程：
【００１３】
【化５】
2020529412.tif 000007
（ｉｖ）化合物（Ｆ４）を式（Ｆ５）で示される化合物に変換する工程：
【００１４】
【化６】
2020529412.tif 000008
（ｖ）化合物（Ｆ５）を追加の工程を介して式（Ｆ６）で示される化合物に変換する工程：
【００１５】
【化７】
2020529412.tif 000009
（ｖｉ）化合物（Ｆ６）を式（ＩＩ）：
【００１６】
【化８】
2020529412.tif 000010
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、ハロＣ１−４アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルアリール又はシクロアルキルから選択され；そして、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールである］
で示される化合物；又はその許容しうる塩若しくは水和物に変換する工程
を含む、プロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
置換ヒドラジン中間体は、ピラゾール及びピリダジンのような複素環化合物、更には農薬及び医薬の製造に有用な汎用性のある中間体及び求核剤である。しかし、本発明者らは、本発明の化合物、及びピラゾール又はピリダジンの大規模商業生産のためのこれらの使用を教示する刊行物を一切知らない。
【００１８】
本明細書中に使用される全ての用語は、特に断りのない限り、当技術分野で知られている通常の意味で理解されるものとする。他のより具体的な定義は次のとおりである：
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ｉＰｒ２ＥｔＮ＝エチルジイソプロピルアミン
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＨＢｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル保護基
ＢｏｃＮ＝tert−ブトキシカルボニル保護基
ＢｕＯＨ＝１−ブタノール
Ｍｓ＝メタンスルホニル；メシラート
ＩＢＣＦ＝クロロギ酸イソブチル
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン（Ｎ−メチルモルホリン）
ＥｔＯＨ＝エタノール
保護基＝tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フェノキシカルボニル（Ｃｂｚ）
【００１９】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基のことを指す。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルを含む。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の任意の化学的に実現可能な炭素原子は、別の基又は部分への結合点になりうることが理解されよう。
【００２０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのことを指す。
【００２１】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子をヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより場合により置き換えることができるが、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると理解され、またヘテロ原子は、分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれにも置き換わりうることが理解されるものとする。そのような基は、オキソなどの基によって本明細書中に上記するように置換されていてもよく、これらに限定されるものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義をもたらしうる。
【００２２】
本発明のプロセスに使用される特定の化合物は、無機酸及び有機酸から形成される塩として存在しうる。このような酸は、特定の中間体の調製及び／又は単離に使用されうる。便宜上、このような酸は、本明細書中で「塩形成酸」と呼ばれ、このような塩形成酸から形成される塩は、本明細書中で「塩付加物」と呼ばれる。有用な塩形成酸の非限定的な例は、シュウ酸である。
【００２３】
上記のとおり、本発明は、１つの実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法に関する。本発明の式（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法が後述されるが、ここでＲ基は、上記で定義されたとおりである。
【実施例】
【００２４】
本発明の式（ＩＩ）で示される化合物を製造するための非限定的な方法は、以下のスキーム２に示されている。
【００２５】
【化９】
2020529412.tif 000011
【００２６】
１．１．１．式（Ｆ１）で示される化合物を合成するための一般手順
メカニカルスターラー、還流冷却器、アルゴン注入口及びＴジャケット＝２２℃の熱電対を備えた１Ｌ ケミグラス（Chemglass）反応器に、化合物（Ｆ）（１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３当量）、メタノール（HPLC Plus ９９．９％）（５体積）及びオルトギ酸トリメチル（１．２５体積）を加えた。得られた溶液を、Ｔジャケット＝６５℃で１〜２時間、加熱還流（Ｔバッチ＝５２〜５３℃）した。１Ｈ−ＮＭＲ（１．５mL ｄ６−ＤＭＳＯで希釈した０．０７５mL 反応試料）で分析した１時間還流後の試料は、変換の完了を示した。溶媒が出なくなるまで、５０℃／＜２００torrでオルトギ酸トリメチル及びメタノールを蒸留した。メチルtert−ブチルエーテル（５体積）で希釈し、有機層を５％ Ｎａ２ＣＯ３（２．５体積）で２回、及び３％ ＮａＣｌ水溶液（２．５体積）で１回洗浄した。有機層を５０℃／＜２００torrで濃縮して、化合物（Ｆ１）を黄色の油として９０〜９５％の収率で得た。
【００２７】
３，３−ジメトキシシクロブタン−１−カルボン酸メチル
【００２８】
【化１０】
2020529412.tif 000012
1H-NMR (DMSO-d6); δ 3.61 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6); 174.6, 99.3, 51.6, 48.1, 47.7, 34.9, 27.8.
【００２９】
１．２．１．式（Ｆ３）で示される化合物を合成するための一般手順
【００３０】
【化１１】
2020529412.tif 000013
メカニカルスターラー、熱電対、還流冷却器及びアルゴン注入口を備えた１Ｌ 反応器に、ジイソプロピルアミン（１．１当量）及び無水テトラヒドロフラン（化合物（Ｆ１）に基づいて５体積）を加えた。溶液をアルゴン下で撹拌し、Ｔジャケット＝−３０℃で＜−２０℃まで冷却した。Ｔバッチ＜−１０℃を維持しながら、ＢｕＬｉ ２．５M ヘキサン（１．１当量）をゆっくり加えた。ＬＤＡの淡黄色溶液を１０分間撹拌し、次にＴバッチ＜−２０℃を維持しながら、化合物（Ｆ１）（１．０当量）を４５〜５０分間かけて滴加した。得られた橙色の溶液をＴジャケット＝−３０℃で約１０分間撹拌した。［（２−ヨードエトキシ）メチル］ベンゼン（Ｆ２）（１．０当量）を約１０分間かけて滴加すると、帯赤橙色の溶液になる。この添加はわずかに発熱性であり、内部温度は添加終了までに約−１７℃に上昇した。Ｔジャケット＝−２０℃に設定し、撹拌した。発熱は約１０分間続いて約−６．４℃となり、そこで内部温度が下がり始めた。Ｔジャケット＝−２０℃で撹拌すると、約６０分以内に黄色の懸濁液が形成された。２時間撹拌後、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（５体積）で反応をクエンチした。反応を室温まで温め、層を分離した。有機層を水（３．５体積）で洗浄し、４０℃／１００mbarの減圧下で黄色の油状物になるまで濃縮した。この油をメタノール（化合物（Ｆ１）に基づいて２．５体積）及びテトラヒドロフラン（化合物（Ｆ１）に基づいて２．５体積）で希釈した。溶液をアルゴン下で撹拌し、水酸化リチウム水和物（化合物（Ｆ１）に基づいて１．０当量）の水（化合物（Ｆ１）に基づいて３体積）中溶液を一度に加えた。混合物をＴジャケット＝７５℃で２〜３時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析によりエステルの完全な加水分解が示された。バッチを冷却し、４０℃／１００mbarの減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去し、体積を元の約４０％に減らした。残留油をメチルtert−ブチルエーテル（化合物（Ｆ１）に基づいて２体積）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。フィルターパッドをメチルtert−ブチルエーテルで濯ぎ、続いて水（化合物（Ｆ１）に基づいて２体積）で濯いだ。混合物を沈降させるにまかせ、最上部有機層を廃棄した。水層をメチルtert−ブチルエーテル（化合物（Ｆ１）に基づいて２体積）で洗浄し、最上部有機層を廃棄した。ｎ−ヘプタン（化合物（Ｆ１）に基づいて３．５体積）を添加し、混合物を撹拌した。２M 塩酸水溶液（〜０．４当量）を反応器に加え、次に種晶を加えた。温度をＴジャケット＝５〜７℃に設定して、バッチ温度を＜２０℃に維持しながらｐＨが〜４になるまで２M 塩酸水溶液（〜０．３当量）を約２０分間かけてゆっくりと添加した。懸濁液を〜１０℃まで冷却し、約３０分間撹拌した。スラリーを中位のブフナーフリットで濾過し、濾滓をｎ−ヘプタン（０．５体積）で洗浄し、続いて水（１．０体積）で洗浄した。濾滓をフリット上でハウスバキューム（house-vacuum）にて乾燥させて、オフホワイト色の砂糖様結晶として６０〜６２％の収率の化合物（Ｆ３）を得た。
【００３１】
１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３，３−ジメトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【００３２】
【化１２】
2020529412.tif 000014
1H-NMR (DMSO-d6); δ 12.3 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.39 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.44 (d, J = 13Hz, 2H), 2.08 (d, J = 13Hz, 2H), 2.01 (t, J = 6.7Hz, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6); 177.0, 138.5, 128.2, 127.3, 98.5, 72.0, 66.7, 47.8, 47.7, 40.1, 37.3, 36.4.
【００３３】
１．３．１．式（Ｆ４）で示される化合物を合成するための一般手順
【００３４】
【化１３】
2020529412.tif 000015
メカニカルスターラー、熱電対、還流冷却器及びアルゴン注入口を備えた１Ｌ 反応器に、ＣＤＩ（６６．１１ｇ、４０７．７mmol）及びＴＨＦ（２００mL）を加えた。化合物（Ｆ３）（１００ｇ、３３９．７mmol）のＴＨＦ（３００mL）中溶液を約２０分間かけて加えた。得られた溶液を室温で約３０分間撹拌した。別の反応器に、水素化ホウ素ナトリウム（１２．８５ｇ、３３９．７mmol）を入れ、続いて冷（〜５℃）水（４００mL）を添加した。溶液を２〜３℃まで冷却した。次に、内部温度を３５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ溶液を１５〜３０分間かけて添加し、得られた混合物を２０〜３５℃で約２０分間撹拌した。内部温度を４５℃未満に維持しながら、反応混合物を真空蒸留により濃縮して元の体積の半分にした。ＭＴＢＥ（４００mL）を添加し、混合物を濾過して固体を除去した。濾滓をＭＴＢＥ（５０mL）及び水（５０mL）で濯いだ。合わせた濾液を約１０分間撹拌し、層を分離した。底部の水層を排出した。１M ＨＣｌ水溶液（３００mL）を有機層に加え、混合物を１０分間撹拌し、層を分離した。底部の水層を排出した。１M ＨＣｌ水溶液（３００mL）を加え、混合物を１８〜２２℃で２時間撹拌した。層を分離し、底部の水層を排出した。有機層を５％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００mL）、続いて３％ ＮａＣｌ（２００mL）で洗浄した。内部温度を４０℃未満に維持しながら、元の体積の約１５％が残るまで、反応混合物を真空蒸留により濃縮した。元の体積の半分まで。酢酸エチル（３００mL）を添加し、元の体積の約２５％が残るまで、蒸留を続けた。酢酸エチル（３００mL）を添加し、カールフィッシャー法を使用して水分量を測定し、量が＜０．１％であることを確認した。必要に応じて蒸留を繰り返す。別の反応器に、Ｂｏｃ−ヒドラジン（Ｈ２ＮＮＨＢｏｃ）（４９．３９ｇ、３７３．７mmol）及びヘプタン（９００mL）を入れ、撹拌した。酢酸エチル溶液を添加し、続いて酢酸（１０．２０ｇ、１６９．９mmol）及び化合物（Ｆ４）の種晶（０．００２ｇ）を添加した。得られた懸濁液を約３０分間撹拌した。混合物を〜５℃まで冷却し、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、濾滓を５：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１８０mL）で洗浄して、２時間乾燥させ、次に＜４０℃の真空オーブンで乾燥させて、化合物（Ｆ４）を８５〜９０％の収率で得た。
【００３５】
２−（３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチリデン）ヒドラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【００３６】
【化１４】
2020529412.tif 000016
1H-NMR (CDCl3); δ 7.48 (br s, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.40-3.62 (m, 5H), 2.75 (d, J = 16Hz, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.45 (d, J = 16Hz, 1H), 1.92 (t, J = 5.3Hz, 2H), 1.50 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3); 150.7, 137.4, 128.6, 128.0, 127.8, 81.1, 73.4, 68.1, 67.1, 41.9, 39.2, 37.1, 37.0, 28.3.
【００３７】
１．４．式（Ｆ５）で示される化合物を合成するための一般手順
【００３８】
【化１５】
2020529412.tif 000017
メカニカルスターラー、熱電対、還流冷却器及びアルゴン注入口を備えた１Ｌ 反応器に、化合物（Ｆ４）（６６．０ｇ、１．０当量）及びＴＨＦ（６．０Ｖ、３９６mL）を加えた。混合物を撹拌し、０〜５℃まで冷却した。バッチ温度を＜３０℃に維持しながら、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Red-Al又はVitride）（１２７．３ml、１３２．３ｇ、２．４当量）を約２０分間かけてゆっくり加えた。注：ガスの発生が観察された。約１／３〜１／２のRed-Alが加えられると、混合物は非常に粘性になり、Red-Alの滴加ごとにガスの発生が続いた。混合物はかなり濃厚になった。残りの添加中に、ガスの発生が減少し、色が黄色に変わるにつれて、混合物の粘度が徐々に低下した。最後に、黄色の希薄で容易に撹拌可能な溶液が形成された。全体の添加には約１５〜２０分間かかった。混合物をアルゴン下で２０〜２５℃で少なくとも２〜３時間撹拌し、ＨＰＬＣで確認した。バッチ温度を＜３０℃に維持しながら、バッチをロッシェル塩の１０重量％水溶液（７．０Ｖ、５６０mL）でクエンチした。濁った混合物を約１５分間撹拌し、次に１５分間分離させるにまかせた。下部の水層を排出し、有機層をバッチ温度４０〜４５℃及び真空で濃縮してＴＨＦを除去した。酢酸イソプロピル（６．０Ｖ、４８０mL）及びロッシェル塩の１０重量％水溶液（７．０Ｖ、５６０mL）を加え、混合物を４５〜５０℃で約１５分間撹拌し、次に１５分間分離させた。下部の水層を排出した。水（７．０Ｖ、５６０mL）を加え、混合物を４５〜５０℃で１５〜３０分間撹拌し、次に１５分間分離させるにまかせた。下部の水層を排出し、約３Ｖが残るまで、酢酸イソプロピルをバッチ温度４０〜４５℃及び真空で蒸留した。ヘプタン（６．０Ｖ、４８０mL）を加え、混合物をバッチ温度７０〜７５℃まで温めて完全に溶解させた。この溶液をバッチ温度約６０℃までゆっくり冷却し、種晶を加えた。少なくとも６時間かけて２０〜２５℃までゆっくり冷却すると、白色のスラリーを得、これを中位のブフナーフリットで濾過した。濾滓をｎ−ヘプタン（１６０．００ml；１０９２．１１mmol；２．００Ｖ）で濯いで、フリット上にてハウスバキューム（house-vac）で１〜２時間、そして３５〜４０℃の真空オーブンで最低６時間乾燥させて、化合物（Ｆ５）５０ｇ（７４％）を白色固体として得た。
【００３９】
２−（３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ヒドラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【００４０】
【化１６】
2020529412.tif 000018
1H-NMR (CDCl3); δ 7.25-7.39 (m, 5H), 6.03 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.45-3.58 (m, 5H), 3.30 (br t, J = 6Hz, 1H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.84 (t, J = 6Hz, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H),  1.45 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3); 157.2, 137.7, 128.7, 128.1, 128.0, 80.7, 73.5, 69.2, 67.0, 51.0, 40.3, 36.8, 35.5, 28.5.
【００４１】
１．５．式（Ｆ６）で示される化合物を合成するための一般手順
【００４２】
【化１７】
2020529412.tif 000019
メカニカルスターラー、熱電対、還流冷却器及びアルゴン注入口を備えた反応器に、化合物（Ｆ５）（５０．０ｇ、１４２．６７mmol、１．０当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（３２．１ｇ、１４５．５３mmol、１．０２当量）及びＥｔＯＡｃ（２００mL、４vol）を加えた。混合物を撹拌し、４０〜４５℃まで加熱し、５時間撹拌した後、ＬＣ分析により反応の完了が示された。反応物を２０〜２５℃まで冷却した。圧力反応器にパラジウム担持炭素（３．０ｇ、１．４３mmol）、続いてｂｏｃ保護ヒドラジン誘導体の酢酸エチル溶液を加えた。温度を２５℃に設定し、反応器を窒素及び水素でパージした。反応器を５０psiの水素で加圧し、内容物を２５℃で５時間撹拌した（水素の取り込みは約９０分間続いた）。変換の完了を確認するために、試料をＵＰＬＣＭＳ分析により分析した。酢酸エチル溶液をセライトに通して濾過し、濾滓を追加の酢酸エチル（約２×５０mL、２×１vol）で洗浄した。４５℃、真空（約１２０mbar）下で酢酸エチルを蒸留する。ＥｔＯＡｃ（４００mL、８vol）を添加し、それぞれｔ−ブタノール及び水分含量のためのＧＣ及びＫＦ分析の試料を採取する（注：ＧＣによるｔ−ＢｕＯＨ含量が０．２％を超えるか、又はＫＦが０．１％を超える場合は、蒸留を繰り返す。この場合、ｔ−ＢｕＯＨ含量は０．７７％であった；蒸留を繰り返すと、０．１４％ ｔ−ＢｕＯＨ及びＫＦ ０．０１％を含む溶液 ４３１ｇを得た）。メカニカルスターラー、熱電対、還流冷却器及びアルゴン注入口を備えた反応器に、蒸留後のジオールの酢酸エチル溶液を加えた。反応器にＭｓＣｌ（２３．４０mL、３０１．３９mmol、２．２当量）を一度に加えた。溶液を５分間撹拌し、Ｔジャケット＝０〜５℃でＴバッチ〜１５℃まで冷却した。バッチ温度を＜２５℃に維持しながら、トリエチルアミン（４８mL、３４２．４９mmol、２．５当量）を、滴下ロートを介して〜１５〜２０分間滴加すると、白色の懸濁液が形成された（注：添加は発熱反応である。この場合、Ｔジャケット＝５℃で〜２５℃まで内部温度が上昇した。添加時間が長くなると不純物の形成が観察されている）。温度をＴジャケット＝２０℃に調整し、懸濁液を約１５分間撹拌し、ＵＰＬＣＭＳにより分析した。３％重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ml、５vol）の添加により、反応をクエンチした。混合物を２０〜２５℃で約１５分間撹拌し、次に約１５分間分離させるにまかせた。下部の水層を排出した（注：水層の推奨ｐＨは８〜９である）。水（２５０mL、５vol）を加えた。混合物を２０〜２５℃で約１５分間撹拌し、次に約１５分間分離させるにまかせた。下部の水層を排出した（注：水層の推奨ｐＨは７〜８である）。約（〜２５０mL、５vol）が残るまで、酢酸エチルをバッチ温度４０〜４５℃及び真空で蒸留した。バッチ温度を４０〜４５℃に維持しながら、ヘプタン（約２５０mL、５vol）をゆっくり加えた。（〜２５０mL、５vol）が残るまで、４０〜４５℃で蒸留を続けた。温度を４０〜４５℃に維持しながら、追加のｎ−ヘプタン（１００mL、２vol）をゆっくり加えた。スラリーを２０〜２５℃まで冷却して、少なくとも１時間撹拌し、濾過した。濾滓をｎ−ヘプタン（５０ml、１vol）で洗浄し、一晩、ゆっくり窒素を流しながら完全真空を使用して３５〜４０℃で��燥させて、化合物（Ｆ６）を９０〜９５％の収率で得た。
【００４３】
１−（３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロブチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
【００４４】
【化１８】
2020529412.tif 000020
1H-NMR (CDCl3); δ 6.05 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.29 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (br t, J = 10Hz, 2H), 2.12 (br t, J = 10Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3); 156.3, 154.7, 81.7, 73.1, 66.3, 47.4, 46.2, 37.6, 37.5, 36.8, 34.6, 34.1, 28.4, 28.3.
【００４５】
１．６．式（ＩＩ）で示される化合物を合成するための一般手順
【００４６】
【化１９】
2020529412.tif 000021
メカニカルスターラー、熱電対、還流冷却器及びアルゴン注入口を備えた不活性雰囲気下の反応器に、ベンジルアミン（１２５mL、１１４５．４ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。溶液を撹拌して、Ｔジャケット＝１００℃で９０〜９５℃まで加熱した。化合物（Ｆ６）（１２０ｇ、２２９．０８mmol、１．０当量）のＴＨＦ（３６０mL、３vol）中溶液を３等分して加えたが、温度が９０〜９５℃に達するように各部からＴＨＦを蒸留した後に、次の部を加えた（注：添加は１時間以内に行う必要がある。３回目の添加後の内部バッチ温度は１００〜１０５℃でありうる）。混合物を９０〜９５℃で少なくとも３０分間撹拌し、次にＨＰＬＣにより分析した。イソプロパノール（２４０mL、２vol）を約１０分間かけて加えた（注：添加中バッチ温度を７０〜７５℃に調節するために、添加速度を調整した）。次に、水（２４０mL、２vol）を約１０分間かけて添加した（注：添加中、バッチ温度を７０〜７５℃に調節するために、添加速度を調整した）。バッチを６０〜６５℃まで冷却し、化合物（ＩＩ）の種晶（水 ２０mL中に５ｇ）を加えた。バッチを５０〜５５℃まで冷却した（注：バッチが濃厚になる。適切な撹拌を維持するために、必要に応じて撹拌速度を調整する。撹拌が困難になる場合は、次の操作から水を加える）。温度を５０〜５５℃に維持しながら、水（４８０mL、４vol）を約３０分間かけてゆっくり加えた。バッチを約３時間かけて２０〜２５℃まで冷却し、約２時間撹拌し、濾過した。反応器及び濾滓を１０％ イソプロパノール／水（１２０mL）で濯ぎ、続いて水（１２０mL）で濯いだ。固体を、少なくとも１２時間ゆっくり窒素を流しながら完全真空を使用して５０〜５５℃で乾燥させて、化合物（ＩＩ）をオフホワイト色の固体として収率約９０％で得た。
【００４７】
１−（６−ベンジル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
【００４８】
【化２０】
2020529412.tif 000022
1H-NMR (CDCl3); δ 7.23-7.32 (m, 5H), 6.10 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 2.18 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 1.84 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3); 156.0,154.9, 139.3, 128.9, 128.4, 127.0, 81.2, 81.1, 66.3, 60.7, 53.8, 47.8, 47.4, 40.3, 39.2, 38.0, 28.4, 28.3.
【国際調査報告】
2020529412.tif 000029
2020529412.tif 000030