(57)【要約】  本発明は、コーティングを備えた少なくとも１つの基板を含む医療機器に関し、コーティングは、基板上に配置される機能層を有し、機能層は、少なくとも１つの糖アルコールを含み、この糖アルコールの機能化を介して基板に直接的または間接的に結合される。あるいは、機能層は他の糖類を含んでもよく、この場合、糖類の重合が基板への結合の際にのみ生じることが本質的である。本発明の医療機器は、血小板の粘着および凝集の低減を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを備えた少なくとも１つの基板を含む医療機器であって、
前記コーティングが機能層を有し、
前記機能層が、少なくとも１つの糖アルコールを含み、該糖アルコールの機能化を用いて前記基板に直接的または間接的に結合されることを特徴とする、
医療機器。
【請求項２】
前記コーティングが、前記基板上に配置され接着プロモータを有するキャリア層を含み、前記機能層が前記キャリア層に結合されることを特徴とする、請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
前記基板への前記接着プロモータの結合および／または前記キャリア層への前記機能層の結合が、共有結合であることを特徴とする、請求項２に記載の医療機器。
【請求項４】
前記接着プロモータが、ケイ素化合物、特にシラン化合物を含むことを特徴とする、請求項２または３に記載の医療機器。
【請求項５】
前記機能層の前記糖アルコールが、非機能化、酸化または脱水形態で、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の少なくとも１つの糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項６】
前記機能層の前記糖アルコールが、前記キャリア層または前記基板に結合しない形態で、少なくとも１つの反応性多重結合、特に二重結合を介して機能化されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項７】
前記反応性の二重結合が、（メタ）アクリル基の構成要素であることを特徴とする、請求項６に記載の医療機器。
【請求項８】
前記機能層の前記糖アルコールが、互いの間で少なくとも部分的にオリゴマー化または重合されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項９】
コーティングを備えた少なくとも１つの基板を含む医療機器であって、
前記コーティングが機能層を有し、
前記機能層が、少なくとも１つの単糖を含み、該単糖の機能化、および、前記基板へ結合する際にのみ生じるオリゴマー化または重合を介して、前記基板に直接的または間接的に結合結合可能であることを特徴とする、
医療機器。
【請求項１０】
前記コーティングが、前記基板上に配置され接着プロモータを有するキャリア層を含み、前記機能層が前記キャリア層に結合されることを特徴とする、請求項９に記載の医療機器。
【請求項１１】
前記基板への前記接着プロモータの結合および／または前記キャリア層への前記機能層の結合が、共有結合であることを特徴とする、請求項１０に記載の医療機器。
【請求項１２】
前記接着プロモータが、ケイ素化合物、特にシラン化合物を含むことを特徴とする、請求項１０または１１に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記機能層の前記単糖が、非機能化形態で、糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、請求項９から１２のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１４】
前記機能層の前記糖アルコールが、非機能化、酸化または脱水形態で、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の少なくとも１つの糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医療機器。
【請求項１５】
前記機能層の前記単糖が、前記キャリア層または前記基板に結合しない形態で、少なくとも１つの反応性多重結合、特に二重結合を介して機能化されることを特徴とする、請求項９から１４のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１６】
前記反応性の二重結合が、（メタ）アクリル基の構成要素であることを特徴とする、請求項１５に記載の医療機器。
【請求項１７】
前記機能層の前記単糖が、互いの間で少なくとも部分的にオリゴマー化または重合されることを特徴とする、請求項９から１６のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１８】
前記基板が、ニッケル、チタン、白金、インジウム、金、コバルト、クロム、アルミニウム、鉄および／またはそれらの合金からなる群より選択される少なくとも１つの金属を含むことを特徴とする、請求項１から１７のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１９】
前記基板が、ポリアミド（ＰＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリオレフィン、並びに、関連するブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１つのプラスチック材料を含むことを特徴とする、請求項１から１７のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項２０】
血管内用途のための医療機器であることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項２１】
神経血管用途のための医療機器であることを特徴とする、請求項１から２０のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項２２】
心臓血管用途のための医療機器であることを特徴とする、請求項１から２１のいずれか１項に記載の医療機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療機器のためのコーティングに関し、このコーティングは、バイオミメティック（biomimetic）および／またはバイオレパルシブ（biorepulsive）特性を実質的に含む。これとは別に、本発明はまた、医療機器をコーティングする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
さまざまの病気のパターンの治療のための医療機器の使用または用途は絶えず増加している。適切な治療中、これらの医療機器の多くが、少なくとも一時的に血管系にまたはより一般的には患者の身体に入る、あるいは、永久にそこに残り、したがって、患者の血液と直接接触する。その結果、血液およびその関連する成分は通常、概して所望でない反応を体内に引き起こし、治療の成功を危うくし、さらに患者に生命にかかわる結果をもたらしうる。
【０００３】
患者がさらされうるこれらの所望でない有害反応の１つは、治療において用いられる医療機器によって生じる血液凝固、特に、血小板（thrombocytes）の粘着および凝集に関する。血小板（plateletsとも称される）の粘着および凝集、およびしたがって、凝血、いわゆる血栓の形成は、恒久的または一時的なインプラントにおいて、並びに、治療または診断の目的で短時間患者の体内に導入されるだけの医療機器において、観察されうる。血小板は、身体の内因性タンパク質（血小板粘着）によって特徴付けられる導入された医療機器／医療品の表面に付着し、この結果、血栓の形成（血小板凝集）が生じうる。
【０００４】
そのような血栓が、例えば、血管系において解放されると、非常に危険なまたは致命的でさえある二次的な合併症が生じうる。これは、剥離された血小板が洗浄され栓子の形でより小さい血管中にとどまる場合に主なケースであり、血管を最も効果的に塞ぎ、その結果、病変部の十分な量の血流を危険にさらす。その結果生じる病気は、例えば、脳梗塞、心臓発作または血栓症を含みうる。
【０００５】
患者のためにこれらの危険を最小化する目的で、手術またはインターベンションが必要とされる場合に血栓症のリスクを一般的に低減するために、二重血小板抑制（dual platelet inhibition）が最近ではよく行われる。このために、患者は通常、インターベンションまたは手術の前に第１の投与量の血小板凝集抑制剤の組合せ、特にアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドグレル（clopidogrel）の組合せを与えられ、かつ、処置後に所定の期間に亘ってこれらを定期的に摂取し続ける必要がある。この他に、二重血小板抑制についての関連するガイドラインで述べられる他の凝集抑制剤を使用してもよい。これは通常、ＡＳＳと組み合わせたクロピドグレルの代わりに投与される。例として、プラスグレル（prasugrel）またはチカグレロール（ticagrelor）が挙げられる。
【０００６】
二重血小板抑制法の不利点は、系統的であり、したがってまた系統的効果を有するということである。二重血小板抑制の持続時間に亘って、患者はしたがって概してより高い出血リスクに直面する。
【０００７】
その上、二重血小板抑制治療に関するリスク、特に増大する出血のリスクは、非常に重大であり、これらは予期されうる利点を先験的に超えるので、二重血小板抑制は一部の患者グループには利用できないという別の欠点がある。極端な場合には、一部の患者は、インターベンションが行われた後の血栓形成のリスクに対して十分に保護することができないというだけの理由で、特定の治療方法を利用できない。例えば、二重血小板抑制治療は、末梢血管プロテーゼ（ステントなど）の移植後に採用される確立された方法である。
【０００８】
したがって、身体が異物であると認識しない、または、血液凝固のような、治療の成功に悪影響となる任意の所望でない反応を少なくとも生じない、医療機器を利用可能にすることができ、したがって、そのような医療機器を使用する場合に二重血小板抑制治療なしで済ませることができる、ことが所望である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、上述の不利点を実質的に有しない医療機器を提供することである。
【００１０】
さらに、本発明の目的は、特にバイオミメティックおよび／またはバイオレパルシブ特性を医療機器の表面に与え、可能な範囲で血小板反応、特に血小板粘着を引き起こさない、医療機器のためのコーティングを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、独立請求項１および９の特徴を含む発明によって達成される。それぞれの場合の有利な実施形態は、従属請求項の主題である。請求項に個々に含まれる任意の特徴および特性は、本発明のさらなる実施または方法を明らかにするように、随意的におよび技術的に理に適った態様で互いに組み合わされてもよいことに留意すべきである。
【００１２】
本発明により提案される医療機器は、少なくとも基板および機能層を実質的に含む。好ましくは、機能層は、バイオミメティックおよび／またはバイオレパルシブ特性を示す。
【００１３】
長年、薬剤コーティングインプラントが、身体の防御反応を避けるために異なるアプローチを取ることが知られてきた。特に、本明細書に記載される発明と対比して、新生内膜過形成を低減する抗増殖性の薬剤コーティングステントがここに述べられる。
【００１４】
本発明に従って、基板自体は通常、キャリア層によって被覆されたままであり、キャリア層は接着プロモータを含み、それによって機能層は基板に結合できる。本発明の範囲内で、好ましい接着プロモータは、シラン接着プロモータである。あるいは、他の接着プロモータ、例えば、ポリオレフィン接着プロモータ、または、チタネート（titanates）またはジルコネート（zirconates）に基づく接着プロモータを用いてもよい。
【００１５】
接着プロモータのさらなる例には、以下が含まれる：
−貴金属基板に特に適切な、チオールおよびジチオ化合物、
−白金基板に特に適切な、アミンおよびアルコール、
−銀基板およびアルミニウム基板に特に適切な、カルボン酸；アルミニウム基板は酸化アルミニウム表面を有してもよい、
−鉄、酸化鉄、チタンおよび酸化チタン基板に特に適切な、リン酸（ホスホン酸）、
−さまざまの金属および金属酸化物基板に特に適切な、基板にある程度は非共有結合もする、錯化接着プロモータ、特にキレート。
【００１６】
全ての場合において、接着プロモータは官能基を含み、それを介して接着プロモータが機能層と反応することができ、概して共有結合が可能となる。
【００１７】
好ましくは、基板は、接着プロモータを用いて結合を生じさせることができる。本出願の目的のために、そのような基板は、「コーティング可能基板」と称される。したがって、コーティング可能基板は、表面が十分に反応性であるおよび／または十分に活性化可能であり、接着プロモータとまたは直接に機能層と結合を少なくとも部分的に形成する基板を含む。基盤と接着プロモータとの結合は、好ましくは共有結合を含む。
【００１８】
したがって、本発明の意義の範囲内において、コーティング可能基板は著しく異なる性質のものであってもよく、特に、酸化可能基板およびその組合せを含みうる。例えば、これらは、ニッケル、チタン、白金、イリジウム、金、コバルト、クロム、アルミニウム、鉄または合金、並びに、それらの組合せのような金属である。金属は、例えば別の金属により、キャリア層により、および外側の金属層に塗布される機能層により、コーティングされてもよい。基礎となる金属が酸化物層によって被覆される基板もまた、コーティング可能基板の１つに考えられる。他のコーティング可能基板は、ガラスである。
【００１９】
本発明の意義の範囲内におけるコーティング可能基板はまた、さまざまのプラスチック、例えば、ポリアミド（ＰＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリオレフィン、並びに、関連するブロックコポリマーでもよい。医療技術の分野において、当業者は、多くの適切なプラスチックに精通している。概して、金属または酸化物の表面に接着プロモータが必要とされるが、ポリマーが基盤として用いられる場合には必ずしも用いられない。
【００２０】
例えば、適切な接着促進は、シラン処理、すなわち、表面の少なくとも一部へのシリコン化合物、特にシラン化合物の化学結合によって達成されうる。表面において、シリコンおよびシラン化合物は、例えば、ヒドロキシ基およびカルボキシ基に結合する。
【００２１】
塩素化ポリオレフィン（ＣＰＯ）またはアクリル化ポリオレフィン（ＡＰＯ）を含むポリオレフィンもまた、接着プロモータとして有用である。
【００２２】
しかしながら、本発明は、実際には単に例示として理解されるべきである上述のプラスチックおよび材料のコーティングに限定されるものではない。基本的に、本発明は、本発明の意義の範囲内でコーティング可能基板を構成する全ての考えられる材料のコーティングを対象とする。
【００２３】
本発明の意義の範囲内のシラン化合物は、一般式ＲｍＳｉＸｎ（ｍ、ｎ＝０〜４、Ｒは、有機ラジカル、特に、アルキル、アルケニルまたはアリール基を表し、Ｘは、加水分解性基、特に、ＯＲ、ＯＨまたはハロゲンを表し、Ｒ＝アルキル、アルケニルまたはアリール）に従う全ての化合物である。特に、シランは、一般式ＲＳｉＸ３を有してもよい。さらに、本発明の目的で、複数のケイ素原子を有する関連化合物もまた、シラン化合物の１つとして考慮される。特に、有機ケイ素化合物の形態のシラン誘導体は、本発明に従ったシラン化合物として考えられる。したがって、本発明の意味でのシラン化合物は、ケイ素骨格および水素を含みシランとして表される物質として理解されるだけではない。
【００２４】
好ましくは、機能層のマトリクスは、キャリア層または基板に共有結合し、好ましくはグラフト重合により合成され、機能層はキャリア層または基板上に生成される。適用される単糖の重合は、単糖の酸化還元生成物、特に糖アルコール（アルジトール）もまたそのようなものとして理解され、機能層内で、好ましくは、キャリア層／基板またはそれぞれの上でのみ実質的に生じる。
【００２５】
本発明の目的に関して、（グラフト）重合がどの形態で生じるかは無関係である。したがって、側鎖の成長は、特に、主鎖から始まるかもしれない。このアプローチは、「ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ法」としても知られる。別の可能性は、側鎖が、すでにオリゴ−または重合と共に開始し、すでに成長中の側鎖が主鎖に結合するものである（「ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｏｎｔｏ法」）。結局、すでにオリゴマー化されたまたは重合された主鎖および側鎖が互いに結合されてもよい（「ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ法」）。
【００２６】
好ましくは、機能層は、それぞれ複数の側鎖を有するポリマー骨格として主鎖をそれぞれ有する複数の分子から成る、複雑で非常に枝分かれした、親水マトリクスを含む。主鎖および／または側鎖は、他の主鎖および／または側鎖と結合を形成しうる。他のマトリクスを形成するモノマー、オリゴマーおよびポリマーを、それ自体はキャリア層に共有結合せずに、これらの主鎖および側鎖中に組み入れてもよい。
【００２７】
主鎖は、少なくとも部分的に重合されたビニル、アリル、アクリルまたはメタクリル化合物またはそれらの誘導体、および／またはそれらの異性体またはそれらの組合せを含みうる。
【００２８】
側鎖は特に、単糖および／またはオリゴ糖を含み、単糖またはオリゴ糖の還元生成物もまたそのようなもの、特に糖アルコール（アルジトール）として理解される。これとは別にかつ本発明の目的のために、酸化単糖および／またはオリゴ糖が生じてもよく、酸化形態もまた単糖またはオリゴ糖として理解される。
【００２９】
本発明により提案される医療機器は、コーティングを有する基板を少なくとも含み、コーティングは好ましくは、基板上に存在するキャリア層およびキャリア層上に存在する機能層を含む。キャリア層は、接着プロモータを本質的に含み、接着プロモータは、ほとんどの場合、基板に共有結合される。さらに、非共有結合する接着プロモータもまた知られ、例えば、複合結合を介して基板に接着するものである。好ましい接着プロモータは、ケイ素化合物およびポリオレフィンの接着プロモータである。好ましい実施形態として、機能層は、少なくとも１つの機能化糖アルコールを含み、これを介して機能層がキャリア層に共有結合される。
【００３０】
機能層の好ましい糖アルコールは、その非機能化形態において、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の糖アルコール、例えばソルビトールおよび／またはその誘導体、例えばソルビタン、およびまたはその異性体、例えばマンニトールに対応する。
【００３１】
「その非機能化形態において」とは、言及される分子式が、非機能化糖アルコールの分子式を表すが、適切な場合にはその誘導体および／または異性体をも含むことを意味する。機能化なる用語は、基板、キャリア層および／または以前にキャリ層または基板にすでに接着された化合物への接着を可能にする機能の化合物中への導入を意味する。
【００３２】
当業者はもちろん、本発明の一部を形成する機能層が、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の糖アルコールおよび／またはその誘導体および／またはその異性体の機能化変異体をも含むという事実を知っている。機能層は、塗布され機能化された糖アルコールの重合によって生成可能な複合的なマトリクスを含むことが、当業者に特に明らかである。
【００３３】
本発明の意義の範囲内でかつ「同様の構造の誘導物質」なる用語の化学において通常用いられる定義に加えて、誘導体は、特に、当該物質から誘導される全ての環状および／または複素環式化合物を含むものと理解され、さらにより正確には、脱水により当該物質から誘導できる全ての環状および複素環式化合物を含む。さらに、化合物の酸化形態もまた誘導体と称される。
【００３４】
好ましくは、関連する１つまたは複数の糖アルコールは、少なくとも１つの反応基を介して機能化され、反応基は好ましくは、反応性の多重結合、特に二重結合を含み、反応性二重結合は、好ましくはアクリル基である。重合に適切に用いることができ必ずしも反応性二重結合を有する必要のない他の官能基が当業者に知られ、例えば、メタクリル基、ビニル基またはアリル基を含む。
【００３５】
好ましくは、機能層の糖アルコールは、互いの間で少なくとも部分的に重合される。
【００３６】
第２の好ましい実施形態において、医療機器は、コーティングを提供された少なくとも１つの基板を含み、コーティングは機能層を含む。機能層は、少なくとも１つの機能化単糖を含み、単糖は、キャリア層に共有結合され、オリゴマー化またはポリマー化が、キャリア層への結合によってのみ起こる。
【００３７】
好ましくは、コーティングは、基板上に位置するキャリア層を含み、機能層は今度はキャリア層に結合される。特に、形成される結合は共有結合でもよいが、複合結合のような他の結合でもよい。キャリア層は、基板に結合される接着プロモータを本質的に含む。好ましい接着プロモータは、ケイ素化合物およびポリオレフィンの接着プロモータである。
【００３８】
機能層の単糖は、好ましくは、少なくとも１つの糖アルコールおよび／またはその誘導体および／またはその異性体を含む。
【００３９】
機能層の好ましい糖アルコールは、その非機能化形態において、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の糖アルコール、例えばソルビトールおよび／またはその誘導体、例えばソルビタン、およびまたはその異性体、例えばマンニトールに対応する。ソルビトールの構造が、以下に示される：
【化１】
2020520256.tif 000002
【００４０】
「その非機能化形態において」なる用語は、示される分子式が、非機能化糖アルコールの分子式を表すが、適切な場合にはその誘導体および／または異性体をも含むことを意味することに留意すべきである。
【００４１】
本発明の一部を形成する機能層が、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の糖アルコールおよび／またはその誘導体および／またはその異性体の機能化変異体を含むことは、当業者に明らかである。機能層は、塗布され機能化された単糖の重合によって生成された複合的なマトリクスを含むという事実は、当業者は特に知っている。
【００４２】
好ましくは、機能層の単糖は、互いの間で少なくとも部分的に重合される。
【００４３】
好ましくは、単糖は、少なくとも１つの反応基を介して機能化され、反応基は好ましくは、反応性の多重結合、特に二重結合を含み、この反応性二重結合は、好ましくはアクリル基である。重合に適切に用いることができ必ずしも反応性二重結合を有する必要のない他の官能基が当業者に知られ、例えば、メタクリル基、ビニル基またはアリル基を含む。
【００４４】
したがって、本発明により提案されるコーティングの機能層を作製する溶液は、１つまたは多数の以下の物質を含む：
（１）アクリレート基が異なる位置に配置されてもよい、ソルビトールアクリレート（１つまたは複数のアクリル基からなる）
【化２】
2020520256.tif 000003
（２）部分的に酸化されてもよく、アルデヒド基、ケト基および／またはカルボキシ基を含んでもよい、ソルビトールアクリレート（１つまたは複数のアルキル基を含む）
【化３】
2020520256.tif 000004
（３）さらにカルボキシ基のような官能基を含んでもよい、ソルビトールアクリレート（１つまたは複数のアルキル基を有する）
【化４】
2020520256.tif 000005
（４）無水物、例えば、重合性基を含むソルビタン（モノ）アクリレート
【化５】
2020520256.tif 000006
（５）非重合性気、例えばカルボキシ基を有するソルビトール
【化６】
2020520256.tif 000007
（６）重合性ではないが機能層のポリマーマトリクス中に組み込むことができる複合ソルビトール化合物。
【化７】
2020520256.tif 000008
【００４５】
機能層の構造は、基板の特定の組成を介して変化しうる。したがって、例えば、架橋剤の比率を増加することによってより密なメッシュの機能層を作製する、または、架橋剤の比率を低下させることによってより長い線状範囲を有する架橋のより少ない機能層を作製することができる。
【００４６】
特定の理論に従うことを欲する意図ではないが、本発明のコーティングの利点は、機能層が、バイオミメティックまたはバイオレパルシブ特性を有し、身体に対して異物として血小板によって認識されず、むしろ体内で発生するものとして認識されるという事実に見られる。したがって、本発明により提案される機能層は、血小板の任意の反応を引き起こさない、特に、粘着または凝集反応を生じない。
【００４７】
本発明のコーティングのバイオミメティック効果は、本発明による請求される機能層が人間のグリコカリックスを模倣しているという事実を理由とする。グリコカリックスは、ある種の粘液層で血管の細胞をコーティングし、膜タンパク質（糖タンパク）および膜脂質（糖脂質）に共有結合されるさまざまの多糖からなる。
【００４８】
本発明により提案されるコーティングの−および特に機能層の−高いバイオミメティック効果についての利点は、機能層溶液の反応物質の重合が、本質的に、機能層溶液が基板またはキャリア層に塗布された後にのみ生じる、ということである。反応物質の重合の結果、したがって、グリコカリックスに著しく類似する錯体層が作製され、本発明のコーティングが提供された表面への血小板の接着が、コーティングされていない表面上よりも著しく低いことが見出された。
【００４９】
本発明に従ったコーティングのバイオレパルシブ効果は、立体反発効果の原理に基づく。おそらく、基板上のオリゴマーおよびポリマーに利用できる空間は、タンパク質がこの空間上に侵入する場合、すなわち、接近するタンパク質が表面上のオリゴマーおよびポリマーにエネルギー的により所望でない配置を取らせる場合に、低減される。この結果、タンパク質に作用する全体的な反発力が生じる。コーティングからの水分子の移動の結果、タンパク質に対して作用する反発浸透力も生じうる。
【００５０】
血小板粘着に関して、この作用の原理は、結合に適切な表面上のタンパク質が全くないまたはわずかしかないために血小板粘着が著しく低減されるので、血小板の粘着が防止されるということを意味する。
【００５１】
本発明のコーティングの別の利点は、接着促進の中間工程を介して、コーティングが、関連する接着プロモータのために活性化可能であり特に実際に活性化された医療機器の表面および構造のみを被覆するということである。機能層溶液の塗布によって、コーティングされない領域をさらに保護する必要なく、機能層溶液中に医療機器一式を配置することが可能である。
【００５２】
そのような選択的コーティングは、それぞれコーティング処理が選択的に行われ、複数の医療機器についておよび少なくとも異なる材料で作製される医療機器（この場合、関連するコーティングがこれらの材料の一部にのみ塗布される）について、上述の利点を提供する。
【００５３】
本発明によって提案されるコーティングによって、コーティングプロセスは、その後機能層を運搬することが意図される医療機器のパーツ／領域のみを活性化することが可能となる。医療機器は、コーティングされるパーツが、接着プロモータのために活性化できる物質から構成される態様ですでに設計されることも考えられる。
【００５４】
本発明のコーティングを提供された医療機器は、血管内、神経血管および心臓血管の応用分野に特に適切である；しかしながら、本発明により提案されるコーティングはしたがって常に、血液と接触する全ての医療機器上に便宜的に塗布することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】コーティングされていない小さいニチノールプレート試料を示す図
【図２】コーティングされた小さいニチノールプレート試料を示す図
【発明を実施するための形態】
【００５６】
アッセイ
本発明によって提案されるコーティングの有効性を確かめるために、本発明のコーティングにおいて一連のインビトロ試験を行った。この目的のために、１つのコーティングされていない小さいニチノールプレート試料、および、シラン化した後に本発明に従って重合化ソルビトールアクリレートでコーティングした１つの小さいニチノールプレート試料を、試験シリーズごとに１０分間、ヘパリン添加全血と共にインキュベートした。次いで、血小板の粘着を、蛍光標識ＣＤ６１抗体を用いて蛍光顕微鏡によって特定した。
【００５７】
本発明に従ってコーティングされたニチノールプレート試料への血小板の粘着は、コーティングされていないニチノールプレートのものより著しく低いことが見出された。
【００５８】
図１は、蛍光顕微鏡下で１０倍の倍率でヘパリン添加全血と共に１０分間インキュベートした後のコーティングされていない小さいニチノールプレート試料を示す。多くのＣＤ６１陽性血小板の粘着が明確にみられる。
【００５９】
図２は、蛍光顕微鏡下で１０倍の倍率でヘパリン添加全血と共に１０分間インキュベートした後のコーティングされた小さいニチノールプレート試料を示す。粘着したＣＤ６１陽性血小板がわずかに認識できるだけである。
【図１】
2020520256.tif 000009
【図２】
2020520256.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月13日(2019.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを備えた少なくとも１つの基板を含む医療機器であって、
前記コーティングが機能層を有し、
前記機能層が、少なくとも１つの糖アルコールを含み、該糖アルコールの機能化を用いて前記基板に直接的または間接的に結合されることを特徴とする、
医療機器。
【請求項２】
前記コーティングが、前記基板上に配置され接着プロモータを有するキャリア層を含み、前記機能層が前記キャリア層に結合されることを特徴とする、請求項１に記載の医療機器。
【請求項３】
前記基板への前記接着プロモータの結合および／または前記キャリア層への前記機能層の結合が、共有結合であることを特徴とする、請求項２に記載の医療機器。
【請求項４】
前記接着プロモータが、ケイ素化合物を含むことを特徴とする、請求項２または３に記載の医療機器。
【請求項５】
前記ケイ素化合物が、シラン化合物であることを特徴とする、請求項４に記載の医療機器。
【請求項６】
前記機能層の前記糖アルコールが、非機能化、酸化または脱水形態で、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の少なくとも１つの糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項７】
前記機能層の前記糖アルコールが、前記キャリア層または前記基板に結合しない形態で、少なくとも１つの反応性多重結合を介して機能化されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項８】
前記少なくとも１つの反応性多重結合が、反応性の二重結合であることを特徴とする、請求項７に記載の医療機器。
【請求項９】
前記反応性の二重結合が、（メタ）アクリル基の構成要素であることを特徴とする、請求項８に記載の医療機器。
【請求項１０】
前記機能層の前記糖アルコールが、互いの間で少なくとも部分的にオリゴマー化または重合されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１１】
コーティングを備えた少なくとも１つの基板を含む医療機器であって、
前記コーティングが機能層を有し、
前記機能層が、少なくとも１つの単糖を含み、該単糖の機能化、および、前記基板へ結合する際にのみ生じるオリゴマー化または重合を介して、前記基板に直接的または間接的に結合結合可能であることを特徴とする、
医療機器。
【請求項１２】
前記コーティングが、前記基板上に配置され接着プロモータを有するキャリア層を含み、前記機能層が前記キャリア層に結合されることを特徴とする、請求項１１に記載の医療機器。
【請求項１３】
前記基板への前記接着プロモータの結合および／または前記キャリア層への前記機能層の結合が、共有結合であることを特徴とする、請求項１２に記載の医療機器。
【請求項１４】
前記接着プロモータが、ケイ素化合物を含むことを特徴とする、請求項１２または１３に記載の医療機器。
【請求項１５】
前記ケイ素化合物が、シラン化合物であることを特徴とする、請求項１４に記載の医療機器。
【請求項１６】
前記機能層の前記単糖が、非機能化形態で、糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１７】
前記機能層の前記糖アルコールが、非機能化、酸化または脱水形態で、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の少なくとも１つの糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の医療機器。
【請求項１８】
前記機能層の前記単糖が、前記キャリア層または前記基板に結合しない形態で、少なくとも１つの反応性多重結合を介して機能化されることを特徴とする、請求項１１から１７のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの反応性多重結合が、反応性の二重結合であることを特徴とする、請求項１８に記載の医療機器。
【請求項２０】
前記反応性の二重結合が、（メタ）アクリル基の構成要素であることを特徴とする、請求項１９に記載の医療機器。
【請求項２１】
前記機能層の前記単糖が、互いの間で少なくとも部分的にオリゴマー化または重合されることを特徴とする、請求項１１から２０のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項２２】
前記基板が、ニッケル、チタン、白金、インジウム、金、コバルト、クロム、アルミニウム、鉄および／またはそれらの合金からなる群より選択される少なくとも１つの金属を含むことを特徴とする、請求項１から２１のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項２３】
前記基板が、ポリアミド（ＰＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリオレフィン、並びに、関連するブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１つのプラスチック材料を含むことを特徴とする、請求項１から２１のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項２４】
血管内用途のための医療機器であることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項２５】
神経血管用途のための医療機器であることを特徴とする、請求項１から２４のいずれか１項に記載の医療機器。
【請求項２６】
心臓血管用途のための医療機器であることを特徴とする、請求項１から２５のいずれか１項に記載の医療機器。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
図２は、蛍光顕微鏡下で１０倍の倍率でヘパリン添加全血と共に１０分間インキュベートした後のコーティングされた小さいニチノールプレート試料を示す。粘着したＣＤ６１陽性血小板がわずかに認識できるだけである。
他の実施形態
１．  コーティングを備えた少なくとも１つの基板を含む医療機器であって、
前記コーティングが機能層を有し、
前記機能層が、少なくとも１つの糖アルコールを含み、該糖アルコールの機能化を用いて前記基板に直接的または間接的に結合されることを特徴とする、
医療機器。
２．  前記コーティングが、前記基板上に配置され接着プロモータを有するキャリア層を含み、前記機能層が前記キャリア層に結合されることを特徴とする、実施形態１に記載の医療機器。
３．  前記基板への前記接着プロモータの結合および／または前記キャリア層への前記機能層の結合が、共有結合であることを特徴とする、実施形態２に記載の医療機器。
４．  前記接着プロモータが、ケイ素化合物、特にシラン化合物を含むことを特徴とする、実施形態２または３に記載の医療機器。
５．  前記機能層の前記糖アルコールが、非機能化、酸化または脱水形態で、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の少なくとも１つの糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、実施形態１から４のいずれかに記載の医療機器。
６．  前記機能層の前記糖アルコールが、前記キャリア層または前記基板に結合しない形態で、少なくとも１つの反応性多重結合、特に二重結合を介して機能化されることを特徴とする、実施形態１から５のいずれかに記載の医療機器。
７．  前記反応性の二重結合が、（メタ）アクリル基の構成要素であることを特徴とする、実施形態６に記載の医療機器。
８．  前記機能層の前記糖アルコールが、互いの間で少なくとも部分的にオリゴマー化または重合されることを特徴とする、実施形態１から７のいずれかに記載の医療機器。
９．  コーティングを備えた少なくとも１つの基板を含む医療機器であって、
前記コーティングが機能層を有し、
前記機能層が、少なくとも１つの単糖を含み、該単糖の機能化、および、前記基板へ結合する際にのみ生じるオリゴマー化または重合を介して、前記基板に直接的または間接的に結合結合可能であることを特徴とする、
医療機器。
１０．  前記コーティングが、前記基板上に配置され接着プロモータを有するキャリア層を含み、前記機能層が前記キャリア層に結合されることを特徴とする、実施形態９に記載の医療機器。
１１．  前記基板への前記接着プロモータの結合および／または前記キャリア層への前記機能層の結合が、共有結合であることを特徴とする、実施形態１０に記載の医療機器。
１２．  前記接着プロモータが、ケイ素化合物、特にシラン化合物を含むことを特徴とする、実施形態１０または１１に記載の医療機器。
１３．  前記機能層の前記単糖が、非機能化形態で、糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、実施形態９から１２のいずれかに記載の医療機器。
１４．  前記機能層の前記糖アルコールが、非機能化、酸化または脱水形態で、分子式Ｃ６Ｈ１４Ｏ６の少なくとも１つの糖アルコールおよび／またはその誘導体を含むことを特徴とする、実施形態１３に記載の医療機器。
１５．  前記機能層の前記単糖が、前記キャリア層または前記基板に結合しない形態で、少なくとも１つの反応性多重結合、特に二重結合を介して機能化されることを特徴とする、実施形態９から１４のいずれかに記載の医療機器。
１６．  前記反応性の二重結合が、（メタ）アクリル基の構成要素であることを特徴とする、実施形態１５に記載の医療機器。
１７．  前記機能層の前記単糖が、互いの間で少なくとも部分的にオリゴマー化または重合されることを特徴とする、実施形態９から１６のいずれかに記載の医療機器。
１８．  前記基板が、ニッケル、チタン、白金、インジウム、金、コバルト、クロム、アルミニウム、鉄および／またはそれらの合金からなる群より選択される少なくとも１つの金属を含むことを特徴とする、実施形態１から１７のいずれかに記載の医療機器。
１９．  前記基板が、ポリアミド（ＰＡ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリオレフィン、並びに、関連するブロックコポリマーからなる群より選択される少なくとも１つのプラスチック材料を含むことを特徴とする、実施形態１から１７のいずれかに記載の医療機器。
２０．  血管内用途のための医療機器であることを特徴とする、実施形態１から１９のいずれかに記載の医療機器。
２１．  神経血管用途のための医療機器であることを特徴とする、実施形態１から２０のいずれかに記載の医療機器。
２２．  心臓血管用途のための医療機器であることを特徴とする、実施形態１から２１のいずれかに記載の医療機器。
【国際調査報告】
2020520256.tif 000011
2020520256.tif 000012
2020520256.tif 000013
2020520256.tif 000014