(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体、および式（Ｉ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体、（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰ          （Ｉ）、を含む組成物を提供し、式中：ｚは１であり、ｘは２〜４の整数であり、ｙは３であるか；またはｚは０であり、ｘは０〜４の整数であり、そしてｙは１〜３の整数であり；脂肪アシルは、１２〜２４（例えば、１２〜１８）個の炭素原子を含み；  Ｂはリジンまたはアルギニンであり；Ｇはグリシンであり；ＮＰはナトリウム利尿ペプチドであり；存在する場合、（脂肪アシル）ｚ−は、（Ｂ）ｘのＮ末端に共有結合的に連結され；（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−は、（Ｇ）ｙのＮ末端に共有結合的に連結され；そして（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体、
（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰ          （Ｉ）、
を含む組成物であって、式中：
ｚは１であり、ｘは２〜４の整数であり、ｙは３であるか；または
ｚは０であり、ｘは０〜４の整数であり、そしてｙは１〜３の整数であり；
脂肪アシルは、１２〜２４（例えば、１２〜１８）個の炭素原子を含み；
Ｂはリジンまたはアルギニンであり；
Ｇはグリシンであり；
ＮＰはナトリウム利尿ペプチドであり；
存在する場合、（脂肪アシル）ｚ−は、（Ｂ）ｘのＮ末端に共有結合的に連結され；
（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−は、（Ｇ）ｙのＮ末端に共有結合的に連結され；そして
（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結される、
組成物。
【請求項２】
前記ナトリウム利尿ペプチド誘導体は、哺乳動物に非経口投与される場合の血中ｃＧＭＰのレベルを、等しい用量（例えば、モル／Ｋｇ用量、ｍｇ／Ｋｇ用量、またはモル／Ｋｇおよびｍｇ／Ｋｇ用量の両方）で哺乳動物に非経口投与される場合の該ナトリウム利尿ペプチドＮＰより高いレベルへと増加する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＮＰは、ヒトＡＮＰ（配列番号１）、齧歯類ＡＮＰ（配列番号１９）、ヒトＢＮＰ（配列番号４１）およびヒトＣＮＰ（配列番号５７）から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ＮＰはヒトＡＮＰ（配列番号１）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ＮＰは齧歯類ＡＮＰ（配列番号１９）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ＮＰはヒトＢＮＰ（配列番号４１）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ＮＰはヒトＣＮＰ（配列番号５７）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｂはリジンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ナトリウム利尿ペプチド誘導体は、式（ＩＩ）：
脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰ        （ＩＩ），
のものであり、式中：
該脂肪アシルは、１２〜２４（例えば、１２〜１８）個の炭素原子を含み；
Ｂはリジンまたはアルギニンであり；
ｘは２〜４の整数であり；
Ｇはグリシンであり；
ＮＰはナトリウム利尿ペプチドであり；
脂肪アシル−は、（Ｂ）ｘのＮ末端に共有結合的に連結され；
脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−は、（Ｇ）３のＮ末端に共有結合的に連結され；そして
脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結される、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ｘは２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ｘは３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ｘは４である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
脂肪アシルは、１８個の炭素原子を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−は、−ＫＫＧＧＧ−、−ＫＫＫＧＧＧ−および−ＫＫＫＫＧＧＧ−から選択される、請求項３〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６、配列番号８２、配列番号５２、配列番号１１３、配列番号６８、配列番号１２２および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりである、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりである、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６、配列番号８２、配列番号５２、配列番号６８、配列番号１２２および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりである、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８４および配列番号８５のうちの１つにおいて規定されるとおりである、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２１および配列番号１２２のうちの１つにおいて規定されるとおりである、請求項３〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ナトリウム利尿ペプチド誘導体は、式（ＩＩＩ）：
（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰ          （ＩＩＩ）
のものであり、式中：
Ｂは、リジンまたはアルギニンであり；
ｘは０〜４の整数であり；
Ｇはグリシンであり；
ｙは１〜３の整数であり；
ＮＰはナトリウム利尿ペプチドであり；そして
（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結される、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
ｘは０である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
ｘは１である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
ｘは２である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
ｘは３である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
ｘは４である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
ｙは１である、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
ｙは２である、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
ｙは３である、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−は、Ｇ−、ＧＧ−、ＧＧＧ−、ＫＧＧＧ−およびＫＫＫＫＧＧＧ−から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３０】
ナトリウム利尿ペプチド誘導体は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号８および配列番号４４のうちの１つにおいて規定されるとおりである、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
賦形剤をさらに含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
疾患の処置における使用のための、請求項１〜３１のいずれか１項に規定されるとおりの組成物。
【請求項３３】
前記疾患は、高血圧症、血管鬱血、および心疾患から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記疾患は心疾患である、請求項３３に記載の使用のための組成物。
【請求項３５】
前記疾患の処置は、１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の用量での前記ナトリウム利尿ペプチド誘導体を患者に非経口投与することを包含する、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項３６】
患者において疾患を処置するための方法であって、該方法は、該患者に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物を非経口投与することを包含する方法。
【請求項３７】
患者において血中ｃＧＭＰを増加させるための方法であって、該方法は、該患者に、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物を非経口投与することを包含する方法。
【請求項３８】
前記組成物は、１．５ｍｇ  ナトリウム利尿ペプチド誘導体／Ｋｇ  体重／日未満の用量で前記患者に投与される、請求項３６または請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物は、０．３ｍｇ  ナトリウム利尿ペプチド誘導体／Ｋｇ  体重／日未満の用量で前記患者に投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４１】
前記疾患は、高血圧症、血管鬱血、および心疾患から選択される、請求項４０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１７年３月２２日に出願された米国仮特許出願第62/475,147号に対して優先権の利益を主張し、その開示の全体が、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のインビボでの増加は、哺乳動物における種々の高血圧症、血管鬱血、または心疾患において多くの適用を有する。インビボでｃＧＭＰを増加させて、種々の心血管疾患を処置しようとするかまたは性的能力を高めようとする試みは、ホスホジエステラーゼインヒビター（ｐｈｏｓｐｈｏｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）５、６、および９（ホスホジエステラーゼは、ｃＧＭＰを分解する酵素である）（例えば、Ｋｅｒａｖｉｓ  Ｔ，  Ｌｕｇｎｉｅｒ  Ｃ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２；１６５：１２８８-３０５を参照のこと）またはｃＧＭＰの生成を増加させる化合物（例えば、ニトログリセリン／ニトレートおよびナトリウム利尿ペプチド）の使用をもたらした。
【０００３】
心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）は、ナトリウム利尿レセプターＡ（ＮＰＲＡ）を通じて作用し、ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）は、ナトリウム利尿レセプターＢ（ＮＰＲＢ）を通じて作用して（例えば、Ｓｉｌｖｅｒ  ＭＡ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  ２００６，  ｖｏｌ．  １５，１４−２１；  Ｙｏｓｈｉｂａｙａｓｈｉ  Ｍ．ら，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  １９９６，  ｖｏｌ．  １３５，  ２６５−２６８を参照のこと）、細胞内ｃＧＭＰを増加させ、これはまた、ある程度は血中ｃＧＭＰの増加によって反映される。ナトリウム利尿レセプターリガンドがナトリウム利尿性膜貫通レセプター（これは、細胞内グアニル酸シクラーゼドメインを有する）に結合する場合、そのグアニル酸シクラーゼ活性が活性化され、増加した細胞内ｃＧＭＰ、種々の生理学的活性の発現、および血中ｃＧＭＰの増加を生じる。
【０００４】
ｃＧＭＰの増加は、高血圧症および／または血管流体鬱血（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｆｌｕｉｄ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）、および／または心疾患において有益な効果を有する。細胞内ｃＧＭＰは、細胞内の第２メッセンジャーとして広く公知であり、これは、細胞外シグナル（ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ、ウロジランチン（urodilantin））、および亜酸化窒素）から）細胞内作用へ）の媒介を担う。これは、血管平滑筋緊張の制御において十分に試験される。血管平滑筋細胞における細胞内ｃＧＭＰの増加が平滑筋を弛緩させ、血圧を下げることは、概して公知である。
【０００５】
ＡＮＰおよびＢＮＰは、心疾患を有する患者において血圧および心臓への負荷を制御することが公知の薬剤である。ヒトＡＮＰ（ｈＡＮＰ）は、日本において急性心不全の治療剤として臨床で使用されており、ＢＮＰは、米国においてうっ血性心不全の治療剤として臨床で使用される。既存のナトリウム利尿ペプチドの医療上の使用は、十分なｃＧＭＰを提供するためには、それらの短い半減期および制限された活性によって制限され、それらは、通常、連続静脈内注入によって投与される。
【０００６】
ＡＮＰ、ＢＮＰ、およびＣＮＰは、ジスルフィド結合の存在によって可能にされるそれらの活性に必要な環状構造を有するペプチドである。ＡＮＰは、心房細胞において生成されかつ分泌される２８アミノ酸のペプチドである。そのペプチドは、腎臓において利尿作用を示し、血管における血管平滑筋を弛緩させ、血管を拡張する。さらに、ＡＮＰは、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）およびバソプレッシンの作用をアンタゴナイズする。これらの作用は、血圧および体液容積を低下させることによって心臓に対する負荷を包括的に低減する。実際に、ＡＮＰの分泌は、うっ血性心不全などにおいて心房充満圧の上昇とともに促進され、ＡＮＰは、上述の作用を介してうっ血性心不全の症状を緩和する。
【０００７】
ＢＮＰは、脳において最初に見出されたが、後に、心筋細胞において主に生成および分泌されることが見出された３２アミノ酸のペプチドである。ＢＮＰの分泌は、心不全患者において増加され、ＢＮＰは、上述の作用を介して心不全と関連する種々の症状を緩和する。
【０００８】
ＡＮＰおよびＢＮＰは、血管拡張作用、血圧、および利尿作用を通じた血管流体調節の他に種々の生理学的活性を有する。例えば、細菌感染誘発性の炎症および内皮バリア機能における関連の機能不全に対するＡＮＰの作用は、報告されている（例えば、Ｘｉｎｇ  Ｊ．，ら，  Ｊ．  ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２０１１，  １１０  （１），  ２１３−２２４を参照のこと）。
増強された半減期および活性を有するナトリウム利尿ペプチドが必要である。本開示は、この必要性を満たそうと努めかつさらに関連する利点を提供する。例えば、本開示は、ｃＧＭＰの増加によって測定される場合に、驚くほど増強された活性を有する新規な組成物を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｅｒａｖｉｓ  Ｔ，  Ｌｕｇｎｉｅｒ  Ｃ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１２；１６５：１２８８-３０５
【非特許文献２】Ｓｉｌｖｅｒ  ＭＡ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  ２００６，  ｖｏｌ．  １５，１４−２１
【非特許文献３】Ｙｏｓｈｉｂａｙａｓｈｉ  Ｍ．ら，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  １９９６，  ｖｏｌ．  １３５，  ２６５−２６８
【非特許文献４】Ｘｉｎｇ  Ｊ．，ら，  Ｊ．  ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２０１１，  １１０  （１），  ２１３−２２４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要旨
本開示は、式（Ｉ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体、または式（Ｉ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体、
（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰ          （Ｉ）、
を含む組成物を提供し、式中：
ｚは１であり、ｘは２〜４の整数であり、ｙは３であるか；または
ｚは０であり、ｘは０〜４の整数であり、そしてｙは１〜３の整数であり；
脂肪アシルは、１２〜２４（例えば、１２〜１８）個の炭素原子を含み；
Ｂはリジンまたはアルギニンであり；
Ｇはグリシンであり；
ＮＰはナトリウム利尿ペプチドであり；
存在する場合、（脂肪アシル）ｚ−は、（Ｂ）ｘのＮ末端に共有結合的に連結され；
（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−は、（Ｇ）ｙのＮ末端に共有結合的に連結され；そして
（脂肪アシル）ｚ−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結される。
【００１１】
一実施形態において、ナトリウム利尿ペプチド誘導体またはナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物は、哺乳動物に非経口投与される場合の血中ｃＧＭＰのレベルを、等しい用量（例えば、モル／Ｋｇ用量、ｍｇ／Ｋｇ用量、またはモル／Ｋｇおよびｍｇ／Ｋｇ用量の両方）で哺乳動物に非経口投与される場合のナトリウム利尿ペプチドＮＰより高いレベルへと増加する。本明細書で使用される場合、付加誘導体は、等しいｍｇ／Ｋｇ用量で与えた場合により低いモル／Ｋｇ用量を有することから、活性が同じｍｇ／Ｋｇ用量で匹敵する場合、その付加誘導体は、その同じモル／Ｋｇ用量に対してより活性であると予測される。
【００１２】
ＮＰは、代表的には、生きている生物において天然に見出される親ナトリウム利尿ペプチドである。ＮＰは、ヒトＡＮＰ（配列番号１）、齧歯類ＡＮＰ（配列番号１９）、ヒトＢＮＰ（配列番号４１）およびヒトＡＮＰ（配列番号５７）から選択され得る。
【００１３】
一実施形態において、ＮＰはヒトＡＮＰ（配列番号１）である。
【００１４】
一実施形態において、Ｂはリジンである。
【００１５】
本開示に従う上記ナトリウム利尿ペプチド誘導体、または上記ナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物は、式（ＩＩ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体：
脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰ        （ＩＩ）、
を含み得、式中：
上記脂肪アシルは、１２〜２４（例えば、１２〜１８）個の炭素原子を有し；
Ｂは、リジンまたはアルギニンであり（例えば、Ｂはリジンである）；
ｘは２〜４であり；
Ｇはグリシンであり；
ＮＰはナトリウム利尿ペプチドであり；
脂肪アシル−は、（Ｂ）ｘのＮ末端に共有結合的に連結され；
脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−は、（Ｇ）３のＮ末端に共有結合的に連結され；そして
脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結される。
【００１６】
哺乳動物に投与される場合、上記ナトリウム利尿ペプチド誘導体、または上記ナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物は、代表的には、血中ｃＧＭＰを、等しい用量（例えば、モル／Ｋｇ用量、ｍｇ／Ｋｇ用量、またはモル／Ｋｇおよびｍｇ／Ｋｇ用量の両方）で投与される場合に対応する親ＮＰより高いレベルに増加させる。
【００１７】
一実施形態において、ｘは２である。一実施形態において、ｘは３である。一実施形態において、ｘは４である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰにおいて、ｘ＝４であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１９である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号４１である；かつ／またはＢはリジンであり、ＮＰは配列番号５７である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰにおいて、ｘ＝３であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１９である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号４１である；かつ／またはＢはリジンであり、ＮＰは配列番号５７である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰにおいて、ｘ＝２であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１９である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号４１である；かつ／またはＢはリジンであり、ＮＰは配列番号５７である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰにおいて、ｘ＝１であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７のいずれか１つから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１９である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号４１である；かつ／またはＢはリジンであり、ＮＰは配列番号５７である。
【００２２】
一実施形態において、脂肪アシルは、１８個の炭素原子を含む。
【００２３】
一実施形態において、−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−は、−ＫＫＧＧＧ−、−ＫＫＫＧＧＧ−および−ＫＫＫＫＧＧＧ−から選択される。
【００２４】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６、配列番号８２、配列番号５２、配列番号１１３、配列番号６８、配列番号１２２および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６、配列番号８２、配列番号５２、配列番号１１３、配列番号６８、配列番号１２２および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００２５】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６、配列番号８２、配列番号５２、配列番号６８、配列番号１２２および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６、配列番号８２、配列番号５２、配列番号６８、配列番号１２２および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００２６】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２１および配列番号１２２のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１２０、配列番号１２１および配列番号１２２のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００２７】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号１８、配列番号３４、配列番号５６および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号１８、配列番号３４、配列番号５６および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００２８】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号１４、配列番号３０、配列番号５２および配列番号６８のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号１４、配列番号３０、配列番号５２および配列番号６８のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００２９】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号１０、配列番号３０、配列番号５２および配列番号６８のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号１０、配列番号３０、配列番号５２および配列番号６８のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００３０】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００３１】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８４および配列番号８５のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８４および配列番号８５のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００３２】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号８７〜１２２のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号８７〜１２２のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００３３】
本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体、または上記ナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物は、式（ＩＩＩ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体：
（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰ          （ＩＩＩ）、
を含み得、式中：
Ｂは、リジンまたはアルギニンであり（例えば、Ｂはリジンである）；
ｘは０〜４であり；
Ｇはグリシンであり；
ｙは１〜３であり；
ＮＰは、ナトリウム利尿ペプチドであり；そして
（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結される。
【００３４】
哺乳動物に投与される場合、（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰ、またはナトリウム利尿ペプチド誘導体（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰを含む組成物は、血中ｃＧＭＰを、等しい用量（例えば、モル／Ｋｇ用量、ｍｇ／Ｋｇ用量、またはモル／Ｋｇおよびｍｇ／Ｋｇ用量の両方）で投与される場合に対応する親ＮＰより高いレベルに増加させ得る。
【００３５】
一実施形態において、ｘは０である。一実施形態において、ｘは１である。一実施形態において、ｘは２である。一実施形態において、ｘは３である。一実施形態において、ｘは４である。一実施形態において、ｙは１である。一実施形態において、ｙは２である。一実施形態において、ｙは３である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰにおいて、ｘ＝０であり；ｙは必要に応じて１、２または３であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、ＮＰは配列番号１を有する；ＮＰは配列番号１９を有する；ＮＰは配列番号４１；または配列番号５７を有する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰにおいて、ｙ＝３であり；Ｂは必要に応じてリジンであり、ｘは必要に応じて１、２、３または４であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、ＮＰは配列番号１を有する；ＮＰは配列番号１９を有する；ＮＰは配列番号４１；または配列番号５７を有する。
【００３８】
一実施形態において、ｙは３である。
【００３９】
一実施形態において、（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−は、Ｇ−、ＧＧ−、ＧＧＧ−、ＫＧＧＧ−およびＫＫＫＫＧＧＧ−から選択される。
【００４０】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号８および配列番号４４のうちの１つにおいて規定されるとおりである；またはナトリウムペプチド誘導体を含む組成物は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号８および配列番号４４のうちの１つにおいて規定されるとおりのナトリウムペプチド誘導体を含む。
【００４１】
本開示は、本明細書で定義されるとおりのナトリウム利尿ペプチド誘導体および賦形剤を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００４２】
上記薬学的組成物は、本開示に従う１またはこれより多くのナトリウム利尿ペプチド誘導体および賦形剤を含み得るか、これらから本質的になり得るか、またはこれらからなり得る。
【００４３】
一実施形態において、上記薬学的組成物は、疾患の処置のためにｃＧＭＰを増加させるために、１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満のナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量での、または０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満のナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量での非経口投与のためのものである。いくつかの実施形態において、上記疾患は、高血圧症、血管鬱血、および心疾患から選択される。ある種の実施形態において、上記疾患は心疾患である。
【００４４】
本開示はまた、疾患の処置における使用のための、本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体、または本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物を提供する。上記疾患は、高血圧症、血管鬱血、および心疾患から選択される。一実施形態において、上記疾患は心疾患である。
【００４５】
一実施形態において、上記疾患の処置は、本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体、または本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物を、１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の用量で患者に非経口投与することを包含する。
【００４６】
本開示は、患者において疾患を処置するための方法をさらに提供し、上記方法は、本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体、または本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物を上記患者に非経口投与することを包含する。
【００４７】
上記方法は、本開示に従う１またはこれより多くのナトリウム利尿ペプチド誘導体を含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる薬学的組成物を非経口投与することを包含し得る。
【００４８】
上記ナトリウム利尿ペプチド誘導体、またはナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物は、上記患者において血中ｃＧＭＰを増加させるために、１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の用量で、または０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の用量で非経口投与され得る。いくつかの実施形態において、上記疾患は、高血圧症、血管鬱血、および心疾患から選択される。ある種の実施形態において、上記疾患は心疾患である。
【００４９】
本開示は、患者において血中ｃＧＭＰを増加させるための方法をさらに提供し、上記方法は、その必要性のある上記患者に、本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体、または本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物を非経口投与することを包含する。
【００５０】
上記ナトリウム利尿ペプチド誘導体、または上記ナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物は、１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の用量で、または０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の用量で、非経口投与され得る。
【００５１】
本開示はまた、疾患を処置するための医薬の製造のための、本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体、または本開示に従うナトリウム利尿ペプチド誘導体を含む組成物の使用を提供する。上記疾患は、高血圧症、血管鬱血、および心疾患から選択され得る。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
詳細な説明
本開示は、天然のペプチド（例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）または脳型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ））と比較して、血中ｃＧＭＰおよび／または細胞内ｃＧＭＰをインビボで増加させる、予測外に優れた能力を有するナトリウム利尿ペプチド誘導体またはその組成物に関する。上記のように、ＡＮＰ、ＢＮＰ、およびＣＮＰは、ジスルフィド結合の存在によって可能にされるそれらの活性に必要な環状構造を有するペプチドである。本開示のナトリウム利尿ペプチド誘導体はまた、環状構造を生じる分子内ジスルフィド結合を（２個のシステイン残基の間に）有し得る。その分子内ジスルフィド結合は、薄い溶液中で自発的に、または適切な酸化剤で形成し得る。その分子内ジスルフィド架橋形成は、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析によって確認され得る。
【００５３】
本明細書で使用される場合、その付加誘導体または拡張誘導体（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）は、ペプチドの主要な骨格アミノ酸配列が同じままであるが、その主要なアミノ酸配列中の１もしくはこれより多くの反応性部分を使用する、その主要なアミノ酸配列への余分な官能基および／またはアミノ酸の付加が、その付加誘導体またはその拡張誘導体を提供するペプチド誘導体をいう。その付加誘導体または拡張誘導体は、短縮および／または置換ペプチド誘導体であって、ここでそのペプチドの主要な骨格アミノ酸配列における１もしくはこれより多くのアミノ酸が、それぞれ、除去されている、ならびに／または種々の官能基および／もしくはアミノ酸によって置換されている短縮および／または置換ペプチド誘導体とは異なる。
【００５４】
ペプチドのアミノ酸配列の変換（alteration）は、それらの生物学的活性に対して推測不能な結果を有し得、ペプチド活性を保存する変換は、自明でなくかつ推測不能であると考えられる。本開示は、天然に存在するナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の特定の構造的な変換を記載する。本明細書で使用される場合、天然に存在するナトリウム利尿ペプチドは、「親ペプチド」または「親ＮＰ」として全体にわたって言及され、その非限定的な例は、配列番号１（ヒトＡＮＰ）、１９（齧歯類ＡＮＰ）、４１（ヒトＢＮＰ）、および５７（ヒトＣＮＰ）である。簡潔には、親ＮＰの特定の変換は、インビボでその親ＮＰと比較して、血中ｃＧＭＰ応答によって測定される場合に、驚くほど予測外の増強または増加した効力をもたらした一方で、他の変換は、活性の喪失をもたらした。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）」とは、等しい用量でのその親の天然のペプチドと比較して、ボーラス投与直後（０〜２時間）での血中ｃＧＭＰの増加をいう。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「見かけ上のレセプター枯渇」とは、「レセプター枯渇」と同義であり、そのペプチドが後の時間（すなわち、６時間以降）に上昇した血中ｃＧＭＰとして認められる「持続した効果」を有する能力の喪失に言及する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「持続した効果」とは、「持続したｃＧＭＰの上昇」と同義であり、ナトリウム利尿ペプチドが、そのペプチドの単一のボーラス投与後に少なくとも６時間にわたって上昇した血中ｃＧＭＰレベルを維持する能力に言及する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または
「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」とは、記載された構成要素および他の構成要素を含むが、ただし他の構成要素が、組成物の必須の特徴（例えば、バイオアベイラビリティー、薬物動態、毒性、および／または活性成分の活性の抑制を誘導する）に本質的に影響を及ぼさない組成物に言及する。
【００５９】
本明細書で使用される場合、寸法、測定値、継続時間、量などを記載する場合に、用語「約」は、±５％の起こり得る差異を示す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪アシル」とは、飽和および不飽和脂肪酸を含む脂肪酸に由来する任意のアシル基をいう。例えば、不飽和脂肪酸に由来する代表的な脂肪アシル基は、式Ｈ２ａ−ｂ（Ｃ）ａ（Ｏ）−を有し、ここで「ａ」は、１２〜２４（例えば、１４〜２４、１６〜２４、１８〜２４、２０〜２４、２２〜２４、１２〜２２、１２〜２０、１２〜１８、１２〜１６、１２〜１４、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４）であり得、「ｂ」は、１、３、５、または７（例えば、１、３、もしくは５；１もしくは３；または１）であり得る。この式は、飽和した分枝状および非分枝状の脂肪酸、ならびに不飽和レベルがなし（すなわち、ｂ＝１）から３である（すなわち、脂肪酸炭素鎖が１個の二重結合を有する場合にｂは３であり、脂肪酸炭素鎖が２個の二重結合を含む場合にはｂは５であり、そして脂肪酸炭素鎖が３個の二重結合を含む場合にはｂは７である）脂肪酸に由来する脂肪アシルを表す。例えば、式（Ｉ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体は、式Ｈ２ａ−ｂ（Ｃ）ａ（Ｏ）−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰを有し、ここで「ａ」は１２〜２４であり、「ｂ」は１、３、５、または７であり得る。いくつかの実施形態において、飽和脂肪酸に由来する代表的な脂肪アシル基は、１２〜２４個の炭素原子（すなわち、ｎが１０〜２２の整数である場合）を含む式ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−を有する。例として、式（Ｉ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体は、式ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰのものであり、ここでｎは１０〜２２（例えば、１２〜２２、１４〜２２、１６〜２２、１８〜２２、２０〜２２、１０〜２０、１０〜１８、１０〜１６、１０〜１４、１０〜１２、１０、１２、１４、１６、１８、２０、または２２）である。いくつかの実施形態において、ｎは、１０〜１４、１２〜１６、１４〜１８、１６〜２０、１８〜２２、または１４〜１６である。いくつかの実施形態において、脂肪アシルは、１２または１８個の炭素原子を含む（すなわち、ｎは１０または１６である）。ある種の実施形態において、脂肪アシルは、１４または２０個の炭素原子を含む（すなわち、ｎは１２または１８である）。ある種の実施形態において、脂肪アシルは、１６または２２個の炭素原子を含む（すなわち、ｎは１４または２０である）。ある種の実施形態において、脂肪アシルは、１８または２４個の炭素原子を含む（すなわち、ｎは１６または２２である）。
【００６１】
本明細書では、開示される配列すべてにおける文字は、天然に存在するアミノ酸に関する従来の一文字アミノ酸コードを表し、ここで大文字のコードは、Ｌアミノ酸を示し、小文字のコードはＤ−アミノ酸を示す。例えば、グリシンはＧによって表され得、リジンはＫによって表され得、アルギニンはＲによって表され得る。
【００６２】
０．７という指数（exponent）でのアロメトリックスケーリング（すなわち、他の種における用量＝マウス用量／（（マウス体重／平均的な他の種の体重）０．７））を使用することによって、マウスにおける１５ｍｇ／Ｋｇは、約７．５ｍｇ／Ｋｇ  ラット用量、約２．５ｍｇ／Ｋｇ  イヌ用量、および１．５ｍｇ／Ｋｇ  ヒト用量に等価である。本明細書で使用される場合、関連データ例で表されるとおりのマウス用量における１５ｍｇ／Ｋｇは、約７．５ｍｇ／Ｋｇ  ラット用量に等価であると理解される、これは、約２．５ｍｇ／Ｋｇ  イヌ用量に等価であり、これは、約１．５ｍｇ／Ｋｇ  ヒト用量に等価である。要旨および請求項におけるこの１．５ｍｇ／Ｋｇおよび０．３ｍｇ／Ｋｇ  用量は、別段示されなければ、ヒト用量として解釈される。
【００６３】
組成物
本開示は、本明細書で定義されるように、式（Ｉ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体、またはその組成物を提供する。
【００６４】
一実施形態において、式（Ｉ）において、ｚは１であり、ｘは３または４であり、ｙは３であり、そしてＢはリジンである。式（Ｉ）において、ＮＰはヒトＡＮＰ（配列番号１）であり得る。式（Ｉ）において、脂肪アシルは、１２個、１８個、２０個、２２個または２４個の炭素原子を含み得る。
【００６５】
本開示は、本明細書で定義されるとおりの式（ＩＩ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体を提供する。
【００６６】
一実施形態において、式（ＩＩ）において、ｘは２、３または４であり、そしてＢはリジンである。式（ＩＩ）において、ＮＰはヒトＡＮＰ（配列番号１）であり得る。式（ＩＩ）において、脂肪アシルは、１２個または１８個の炭素原子を含み得る。あるいは、脂肪アシルは、１４個または１８個の炭素原子、１６〜１８個の炭素原子、または２０個もしくは２４個の炭素原子を含み得る。
【００６７】
一実施形態において、そのナトリウム利尿ペプチド誘導体は、式  脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体であり、式中：
その脂肪アシルは、１２〜２４（例えば、１２〜１８）個の炭素原子を有し；
Ｂはリジンまたはアルギニンであり（例えば、Ｂはリジンである）；
ｘは２〜４であり；
Ｇはグリシンであり；
ＮＰは、生きている生物において天然に見出される親ナトリウム利尿ペプチドであり；
脂肪アシル−は、（Ｂ）ｘのＮ末端に共有結合的に連結され；
脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−は、（Ｇ）３のＮ末端に共有結合的に連結され；
脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結され；そして
哺乳動物に投与される場合、そのナトリウム利尿ペプチド誘導体は、血中ｃＧＭＰを、等しい用量（例えば、モル／Ｋｇ用量、ｍｇ／Ｋｇ用量、またはモル／Ｋｇおよびｍｇ／Ｋｇ用量の両方）で投与される場合の対応する親ＮＰより高いレベルへと増加させる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、式、脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰにおいて、ｘ＝４であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１９である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号４１である；かつ／またはＢはリジンであり、ＮＰは配列番号５７である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式、脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰにおいて、ｘ＝３であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１９である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号４１である；かつ／またはＢはリジンであり、ＮＰは配列番号５７である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、式、脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰにおいて、ｘ＝２であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１９である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号４１である；かつ／またはＢはリジンであり、ＮＰは配列番号５７である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式、脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰにおいて、ｘ＝１であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７のいずれか１つから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号１９である；Ｂはリジンであり、ＮＰは配列番号４１である；かつ／またはＢはリジンであり、ＮＰは配列番号５７である。
【００７２】
本開示は、本明細書で定義されるとおりの式（ＩＩＩ）のナトリウム利尿ペプチド誘導体を提供する。
【００７３】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）において、ｘは０、１、２、３または４であり、Ｂはリジンである。例えば、式（ＩＩＩ）において、ｘは２〜４、例えば、３であり得る。式（ＩＩＩ）において、ＮＰはヒトＡＮＰ（配列番号１）であり得る。
【００７４】
一実施形態において、そのナトリウム利尿ペプチド誘導体は、式（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体であり、式中：
Ｂはリジンまたはアルギニンであり（例えば、Ｂはリジンである）；
ｘは０〜４であり；
Ｇはグリシンであり；
ｙは１〜３であり；
ＮＰは、生きている生物において天然に見出される親ナトリウム利尿ペプチドであり；
（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−は、ＮＰのＮ末端に共有結合的に連結され；そして
哺乳動物に投与される場合、（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰは、血中ｃＧＭＰを、等しい用量（例えば、モル／Ｋｇ用量、ｍｇ／Ｋｇ用量、またはモル／Ｋｇおよびｍｇ／Ｋｇ用量の両方）で投与される場合の対応する親ＮＰより高いレベルへと増加させる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、式、（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰにおいて、ｘ＝０であり；ｙは、必要に応じて１、２または３であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、ＮＰは配列番号１を有する；ＮＰは配列番号１９を有する；ＮＰは配列番号４１；または配列番号５７を有する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式、（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰにおいて、ｙ＝３であり；Ｂは、必要に応じてリジンであり、ｘは、必要に応じて１、２、３または４であり；ＮＰは、必要に応じて配列番号１、１９、４１および５７から選択される。例えば、ＮＰは配列番号１を有する；ＮＰは配列番号１９を有する；ＮＰは配列番号４１；または配列番号５７を有する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｂがリジンまたはアルギニンである場合、（Ｂ）ｘにおける各「Ｂ」は、同じであっても異なっていてもよい。例えば、（Ｂ）ｘは、Ｋ、Ｒ、ＲＲ、ＫＫ、ＫＲ、ＲＫ、ＲＲＲ、ＫＫＫ、ＫＲＲ、ＲＫＲ、ＲＲＫ、ＫＫＲ、ＫＲＫ、ＲＫＫ、ＲＲＲＲ、ＫＫＫＫ、ＫＲＲＲ、ＲＫＲＲ、ＲＲＫＲ、ＲＲＲＫ、ＫＫＲＲ、ＲＫＫＲ、ＲＲＫＫ、ＫＲＲＫ、ＫＫＫＲ、ＲＫＫＫ、ＫＲＫＫ、ＫＫＲＫ、ＫＫＫＲ、ＲＲＲＲ、またはＫＫＫＫであり得る。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本開示に従うナトリウムペプチド誘導体は、配列番号２〜１８、２０〜３４、４２〜５６および５８〜７２のうちのいずれか１つにおいて規定されるとおりであるナトリウムペプチド誘導体であり得る。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本開示に従うナトリウムペプチド誘導体は、配列番号７３〜８６、８７〜９５、９６〜１０４、１０５〜１１３および１１４〜１２２のうちのいずれか１つにおいて規定されるとおりであるナトリウムペプチド誘導体であり得る。
【００８０】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１４、配列番号１８、配列番号５６および配列番号７２のうちの１つにおいて規定されるとおりである。
【００８１】
一実施形態において、ナトリウムペプチド誘導体は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号８および配列番号４４のうちの１つにおいて規定されるとおりである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、式  脂肪アシル−（Ｂ）ｘ−（Ｇ）３−ＮＰまたは（Ｂ）ｘ−（Ｇ）ｙ−ＮＰを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、式Ｘ−ペプチドによって一般的に表され得る。
【００８３】
一局面において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体、またはその組成物が本明細書で提供され、ここでそのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され；そしてＸは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、Ｇ、ＧＧ、ＧＧＧ、ＢＧＧＧ、ＢＢＧＧＧ、ＢＢＢＧＧＧ、およびＢＢＢＢＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＧＧ、ＧＧＧ、ＢＧＧＧ、ＢＢＧＧＧ、ＢＢＢＧＧＧ、およびＢＢＢＢＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＧＧＧ、ＢＧＧＧ、ＢＢＧＧＧ、ＢＢＢＧＧＧ、およびＢＢＢＢＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体において、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＢＧＧＧ、ＢＢＧＧＧ、ＢＢＢＧＧＧ、およびＢＢＢＢＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＢＢＧＧＧ、ＢＢＢＧＧＧ、およびＢＢＢＢＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＢＢＢＧＧＧおよびＢＢＢＢＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＢＢＢＢＧＧＧである。式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体に関する上述の実施形態において、文字Ｇはグリシンであり、Ｂはリジンまたはアルギニンである。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体に関する上述の実施形態のうちのいずれかにおいて、文字Ｇはグリシンであり、Ｂはリジンである（例えば、配列ＩＤ番号５〜８、２１〜２６、４５〜４８、および６１〜６４を参照のこと）。式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、それらの親ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰ）に類似かまたはこれより高いレベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、それらの親ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰ）より高いレベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＢＮＰ、およびＣＮＰは、脊椎動物において天然に見出されるか、またはより具体的には、哺乳動物ナトリウム利尿ペプチドにおいて見出される配列（例えば、配列番号１、１９、４１、または５７）を有し得る。
【００８４】
別の局面において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体、またはその組成物が本明細書で提供され、ここでそのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され；そしてＸは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＫＧＧＧ、ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯＫＫＫＫＧＧＧ、ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＫＫＫＫＧＧＧおよびＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＫＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＫＧＧＧおよびＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＫＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである。式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体に関する上述の実施形態において、文字Ｇはグリシンであり、Ｋはリジンであり、ＣＨ３（ＣＨ２）［１０、１２、１４、または１６］ＣＯ基は、アルキルカルボニルの標準的化学式であり、下付文字［１０、１２、１４、または１６］は、アルキル鎖におけるＣＨ２基の数を表す。式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、それらの親ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰ）に類似かまたはこれより高いレベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、それらの親ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰ）より高いレベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＢＮＰ、およびＣＮＰは、脊椎動物において天然に見出されるか、またはより具体的には、哺乳動物ナトリウム利尿ペプチドにおいて見出される配列（例えば、配列番号１、１９、４１、または５７）を有し得る。
【００８５】
なお別の局面において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体、またはその組成物が本明細書で提供され、ここでそのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され；そしてＸは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＲＲＲＲＧＧＧ、ＣＨ３（ＣＨ２）１２ＣＯＲＲＲＲＧＧＧ、ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＯＲＲＲＲＧＧＧおよびＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＲＲＲＲＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合した、ＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＲＲＲＲＧＧＧおよびＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＲＲＲＲＧＧＧから選択される。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体では、そのペプチド部分は、（ａ）ＡＮＰ、（ｂ）ＢＮＰ、および（ｃ）ＣＮＰから選択され、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＲＲＲＲＧＧＧである。式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体に関する上述の実施形態において、文字Ｇはグリシンであり、Ｒはアルギニンであり、ＣＨ３（ＣＨ２）［１０、１２、１４、または１６］ＣＯ基は、アルキルカルボニルの標準的化学式であり、［１０、１２、１４、または１６］は、アルキル鎖におけるＣＨ２基の数を表す。式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、それらの親ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰ）に類似かまたはこれより高いレベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドのナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、それらの親ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰ）より高いレベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＢＮＰ、およびＣＮＰは、脊椎動物において天然に見出されるか、またはより具体的には、哺乳動物ナトリウム利尿ペプチドにおいて見出される配列（例えば、配列番号１、１９、４１、または５７）を有し得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；Ｘはそのペプチド部分のＮ末端に結合したＧＧ（Ｇ＝グリシン）である。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＡＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。例えば、そのＸ−ペプチドが配列番号３である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドは配列番号２１であり、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高いレベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４３である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号５９である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；Ｘはそのペプチド部分のＮ末端に結合したＧ（グリシン）である。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＡＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号２である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号２０である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４２である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号５８である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；Ｘはそのペプチド部分のＮ末端に結合したＧＧＧ（Ｇ＝グリシン）である。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。ある例として、そのＸ−ペプチドが配列番号２２である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４４である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６０である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；Ｘはそのペプチド部分のＮ末端に結合したKＧＧＧ（K＝リジン、Ｇ＝グリシン）である。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号５である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号２３である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４５である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６１である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；Ｘはそのペプチド部分のＮ末端に結合したKKＧＧＧ（K＝リジン、Ｇ＝グリシン）である。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＡＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号２４である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４６である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６２である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；Ｘはそのペプチド部分のＮ末端に結合したKKKＧＧＧ（K＝リジン、Ｇ＝グリシン）である。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＡＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号７である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号２５である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。なお別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４７である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６３である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；Ｘはそのペプチド部分のＮ末端に結合したKKKKＧＧＧ（K＝リジン、Ｇ＝グリシン）である。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＡＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号８である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号２６である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。なお別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４８である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６４である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；そしてＸは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）ｐＣＯＫＫＧＧＧである（Ｋ＝リジン、Ｇ＝グリシンであり、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐＣＯは、アルキルカルボニルの標準的化学式を表し、ここでｐは１０〜２２（例えば、または１０〜１６）であり、アルキル鎖における反復するＣＨ２基の数を表す）。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分は、ＡＮＰまたはＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＡＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態において、ＡＮＰは、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）であり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９、１０、７３および７４である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号９（ペプチド部分はＡＮＰであり、そしてＸは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号１０（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、ＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）であり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号７５〜７８である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号７５（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号７８（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、ＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）であり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号７９〜８２である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号７９（ペプチド部分はＢＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号８２（ペプチド部分はＢＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；そしてＸは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）ｐＣＯＫＫＫＧＧＧである（Ｋ＝リジン、Ｇ＝グリシン、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐＣＯ基は、アルキルカルボニルの標準的化学式であり、ここでｐは１０〜２２（例えば、または１０〜１６）であり、アルキル鎖における反復するＣＨ２基の数を表す）。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分は、ＡＮＰまたはＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＡＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）を有するＣＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号８３〜８５である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号８３（ペプチド部分はＣＮＰであり、そしてＸは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。別の例として、そのＸ−ペプチドが配列番号８５（ペプチド部分はＣＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）を有するＡＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１１〜１４である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号１１（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレ��ルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号１４（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）を有するＡＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号２７〜３０である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号２７（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号３０（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）を有するＢＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号４９〜５２である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号４９（ペプチド部分はＢＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号５２（ペプチド部分はＢＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ��配列番号５７）を有するＣＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号６５〜６８である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６５（ペプチド部分はＣＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６８（ペプチド部分はＣＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体；または式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる組成物が本明細書で提供され；ここでそのペプチド部分は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、またはＣＮＰであり；そしてＸは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）ｐＣＯＫＫＫＫＧＧＧである（Ｋ＝リジン、Ｇ＝グリシン、ＣＨ３（ＣＨ２）ｐＣＯ基は、アルキルカルボニルの標準的化学式であり、ここでｐは１０〜２２（例えば、または１０〜１６）であり、アルキル鎖における反復するＣＨ２基の数を表す）。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分は、ＡＮＰまたはＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＡＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＢＮＰである。いくつかの実施形態において、そのペプチド部分はＣＮＰである。そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドに類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させ得る。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）を有するＡＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１５〜１８である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号１５（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号１８（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）を有するＡＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号３１〜３４である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号３１（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物��おける投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号３４（ペプチド部分はＡＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＡＮＰ、ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲＩＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹ（配列番号１９）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）を有するＢＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号５３〜５６である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号５３（ペプチド部分はＢＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号５６（ペプチド部分はＢＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＢＮＰ、ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲＲＨ（配列番号４１）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。いくつかの実施形態において、その親ナトリウム利尿ペプチドは、配列  ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）を有するＣＮＰであり、ナトリウム利尿ペプチドのいくつかの代表的なｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号６９〜７２である。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号６９（ペプチド部分はＣＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１０ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。例として、そのＸ−ペプチドが配列番号７２（ペプチド部分はＣＮＰであり、Ｘは、そのペプチド部分のＮ末端に結合したＣＨ３（ＣＨ２）１６ＣＯＫＫＫＫＧＧＧである）である場合、そのＸ−ペプチドは、その親ナトリウム利尿ペプチドであるＣＮＰ、ＧＬＳＫＧＣＦＧＬＫＬＤＲＩＧＳＭＳＧＬＧＣ（配列番号５７）に類似かまたはこれより高い（例えば、より高い）レベルに、哺乳動物における投与後の血中ｃＧＭＰのレベルを増加させる。
【００９６】
薬学的組成物および使用方法
本開示は、本開示に従うナトリウム利尿ペプチドおよび賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。その薬学的組成物は、疾患の処置のためにｃＧＭＰを増加させるために、１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満のナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量での、または０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満のナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量での非経口投与のために、上記の１またはこれより多くのナトリウム利尿ペプチド誘導体および賦形剤を含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる薬学的組成物であり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量は、０．０００１ｍｇ／Ｋｇ  体重／日を超える。例えば、ナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量は、０．０００１ｍｇ／Ｋｇ  体重／日を超え得る、および／または１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満であり得る。いくつかの実施形態において、ナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量は、０．０００１ｍｇ／Ｋｇ  体重／日を超える、および／もしくは１．０ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満であるか、または０．０００１ｍｇ／Ｋｇ  体重／日を超える、および／もしくは０．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満である。いくつかの実施形態において、ナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量は、０．０００１ｍｇ／Ｋｇ  体重／日を超える、および／または０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、その疾患は、高血圧症、血管鬱血、および心疾患から選択される。ある種の実施形態において、その疾患は心疾患である。
【００９９】
なおさらなる局面において、本開示は、患者において疾患を処置するための方法を特徴とし、その方法は、その患者に、上記の１もしくはこれより多くのナトリウム利尿ペプチド誘導体、または上記の１もしくはこれより多くのナトリウム利尿ペプチド誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる薬学的組成物を、１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満のナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量で、または０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満のナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量で非経口投与して、その患者における血中ｃＧＭＰを増加させることを包含するか、これから本質的になるか、またはこれからなる。いくつかの実施形態において、その疾患は、高血圧症、血管鬱血、および心疾患から選択される。ある種の実施形態において、その疾患は心疾患である。
【０１００】
なおさらなる局面において、本開示は、患者において血中ｃＧＭＰを増加させるための方法を特徴とし、その方法は、その必要性のある患者に、上記の１もしくはこれより多くのナトリウム利尿ペプチド誘導体（natriuretic  derivative）、または上記の１もしくはこれより多くのナトリウム利尿ペプチド誘導体を含むか、これから本質的になるか、もしくはこれからなる薬学的組成物を、１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満のナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量で、または０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満のナトリウム利尿ペプチド誘導体の用量で非経口投与することを包含するか、これから本質的になるか、またはこれからなる。
【０１０１】
なお別の局面において、本開示は、ｃＧＭＰを増加させるために、例えば、ｃＧＭＰ（例えば、血中ｃＧＭＰ）を増加させることによって改善され得る疾患を処置するために、哺乳動物においてｃＧＭＰを増加させるために、（ｃＧＭＰを増強する誘導体の）１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の（例えば、０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の）用量での非経口および／または皮下使用のための、１もしくはこれより多くの適切な賦形剤と一緒に、上記の式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体のうちのいずれかを含む（か、これらから本質的になるか、もしくはこれらからなる）薬学的組成物を記載する。ｃＧＭＰ（例えば、血中ｃＧＭＰ）を増加させることによって改善され得る疾患の処置のための、および／またはｃＧＭＰ（例えば、血中ｃＧＭＰ）を増加させるための方法がまた提供され、その方法は、１もしくはこれより多くの適切な賦形剤と一緒に、上記の式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体のうちのいずれかを、（ｃＧＭＰを増強する誘導体）の１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の（例えば、０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の）用量で非経口および／または皮下投与することを包含する（これから本質的になるか、またはこれからなる）。いくつかの実施形態において、ｃＧＭＰ（例えば、血中ｃＧＭＰ）を増加させることによって改善され得る疾患は、高血圧症、血管鬱血、心疾患が挙げられるか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる；そして処置は、１もしくはこれより多くの適切な賦形剤と一緒に、上記の式Ｘ−ペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体のうちのいずれかを、（ｃＧＭＰを増強する誘導体の）１．５ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の（例えば、０．３ｍｇ／Ｋｇ  体重／日未満の）用量で非経口および／または皮下投与することを包含し得るか、これから本質的になり得るか、またはこれからなり得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号２〜１８、２０〜３５、３７、３８、４２〜５６および５８〜８５から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号２〜８、２０〜２６、４２〜４８および５８〜６４、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９〜１８、２７〜３５、３７、３８、４９〜５６および６５〜１２２、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９、１０、７３〜８９、９６〜９８、１０５〜１０７および１１４〜１１６、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９、７５、７９および８３、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１０、７８、８２および８６、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１０であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号７８であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号８２であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号８６であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１１〜１４、２７〜３０、４９〜５２、６５〜６８、９０〜９２、９９〜１０１、１０８〜１１０および１１７〜１１９から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１１、１４、２７、３０、４９、５２、６５および６８、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９６〜１２２、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１０２〜１０４、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１１、２７、４９および６５、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１１であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号２７であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号４９であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号６５であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１４、３０、５２および６８、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１４であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号３０であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号５２であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号６８であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１５〜１８、３１〜３４、５３〜５６、６９〜７２、９３〜９５、１０２〜１０４、１１１〜１１３および１２０〜１２２、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１５、１８、３１、３４、５３、５６、６９および７２、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１５、３１、５３および６９、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１５であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号３１であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号５３であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号６９であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１８、３４、５６および７２、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１８であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号３４であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号５６であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号７２であり、上記の容量で投与される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９３、１０２、１１１および１２０、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９３であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１０２であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１１１であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１２０であり、上記の容量で投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９４、１０３、１１２および１２１、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９４であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１０３であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１１２であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１２１であり、上記の容量で投与される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９５、１０４、１１３および１２２、から選択され、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号９５であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１０４であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１１３であり、上記の容量で投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物におけるまたは処置方法において使用される式Ｘのペプチドを有するナトリウム利尿ペプチドのｃＧＭＰを増強する誘導体は、配列番号１２２であり、上記の容量で投与される。
【０１０５】
以下の実施例は、記載される実施形態を限定ではなく、例証する目的のために、含む。
【実施例】
【０１０６】
多くの可能な経路が、外因性ｃＧＭＰ、または内因性ｃＧＭＰ生成を増加させるかまたはそれらの分解を減少させるリガンドを投与するなど、治療目的で、インビボでｃＧＭＰを増加させるために利用可能である。その外因性リガンドは、亜酸化窒素経路を刺激すること、ｃＧＭＰを分解するホスホジエステラーゼを阻害すること、または種々のナトリウム利尿ペプチドレセプター（ＮＰＲＡもしくはＮＰＲＢ）を刺激することを含め、多くの異なる内因性標的／レセプターに影響を与えることをめざし得る。
【０１０７】
血液中のＡＮＰの長期間の存在が、ｃＧＭＰ血液濃度の上昇によって反映される持続した薬力学的効果を有するかどうかを決定するために、およびその上昇がＡＮＰのレベルに比例するかどうかを決定するために調査を行った。ＡＮＰに対する血中ｃＧＭＰのレベルを決定した。驚くべきことに、２時間および８時間での上昇したＡＮＰレベルにも拘わらず、ｃＧＭＰのレベルは、上昇したままではなかった。このことは、上昇したレベルで血中ＡＮＰレベルを維持するための天然のＡＮＰの長時間作用製剤が、予測するほどは機能しない可能性があることを示す。この問題は、文献中には記録されておらず、この以前に未知だった問題を解決する理由が存在しなかった。この観察を説明するには、２つの可能性があった：１）その検出されたＡＮＰが不活性であり得るか、または２）ＡＮＰレセプターを無力にする（swamping）と、レセプター枯渇が生じ得る。ＡＮＰレセプターを無力にすると、後の時点で応答の喪失が生じ、第１の可能性を同時に排除するかどうかを調査するために、調査を行って、新鮮なおよび（既知の（ｋｎｏｗｎ−ｔｏ−ｂｅ））活性なＡＮＰの第２の投与後に血漿ｃＧＭＰ上昇が回復され得るかどうかを研究した。この研究のために、４群のＢａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝３／群；雌性、５〜６週齢；１８〜２５ｇ）を使用し、第２のＡＮＰ投与ありおよびなしでの、ＡＮＰ投与後の種々の時点でのｃＧＭＰレベルを評価した。高用量を意図的に使用して、レセプター枯渇が起こっているのであれば、これが第１の用量で起こり、かつ第２の用量後に応答が全くまたは最小限に起こることを確実にした。（インビボ安定性を増加させるために）ポリマー賦形剤中に製剤化されたＡＮＰの２回のその後のｓ．ｃ．（皮下）投与を、評価した。血液の収集を、投与の前（投与する前；０時間）、投与の２時間後および８時間後に行った。その２つの投与群に、６時間で第２の用量を与えた。血液（約１００μＬ／時点）サンプルを、眼窩後静脈洞から採取し、ＥＤＴＡ二カリウムを含む冷やした試験管の中に入れた。血液サンプルを、１３，０００ｒｐｍにおいて１０分間、４℃で遠心分離して、血漿を分離した。その血漿サンプルを、ｃＧＭＰ  ＥＬＩＳＡキット（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ，  ＭＡ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、ｃＧＭＰについて分析した。その全体的な手順は、以下を含んだ：１）投与前にベースラインｃＧＭＰを測定する；２）ＡＮＰを注射し、２時間で最大応答を測定する；３）６時間で第２のＡＮＰを注射し、８時間で最大ｃＧＭＰ応答を測定して、ｃＧＭＰのさらなる上昇が達成されるかどうかを確かめる。２時間の時点に少なくとも等しいかまたはこれより大きいさらなる上昇が存在した場合、応答の喪失が存在せず、そのレセプターは、高用量ですら枯渇していない可能性がある。８時間での応答が２時間の応答より小さかった場合、レセプター枯渇が起こっていると想定することは合理的であった；４）より高用量を注射して、用量応答を確かめる。用量応答が観察されなかった場合、レセプターは枯渇または飽和していた。しかし、レセプターの供給が制限された場合に、枯渇をもたらし得る、細胞��よってＡＮＰ−レセプター複合体が内部移行されることは、公知であった。ｃＧＭＰと関連したＡＮＰのレベルも測定して、レセプター枯渇が、あるとすれば応答性の欠如の結果であることをさらに確認した。関連したＡＮＰレベルを、ＥＬＩＳＡアッセイキット（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ，  ＭＡ）を製造業者のプロトコルに従って使用して測定した。この研究の結果を、表１に示す。
【０１０８】
その結果は、ＮＰＲＡ刺激を、外因的に投与した心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を使用して試みた場合、ナトリウム利尿ペプチドがインビボでｃＧＭＰを増加させる能力が高用量での連続リガンド刺激の際に、見かけ上のレセプター枯渇によって制限されるようであることを示した。マウスに、ＡＮＰのボーラス（１２ｍｇ／Ｋｇ；  ｓ．ｃ．）を与えた場合、その血中ｃＧＭＰレベルは、２時間でベースラインを約８０ｐｍｏｌ／ｍｌ上回って増加し、８時間でベースライン（４０ｐｍｏｌ／ｍｌ）に戻った。しかし、ＡＮＰの第２のボーラスを６時間で与えた場合、その血中ｃＧＭＰレベルは、レセプター枯渇が起こっていない場合に、８時間で、その予測されたさらなる８０ｐｍｏｌ／ｍｌが増加しなかった（表１を参照のこと）。
【０１０９】
【表１】
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＊単一用量の投与後２時間での血中ｃＧＭＰレベルのレベルが１１３ｐｍｏｌ／ｍｌであり、対応するＡＮＰレベルが６７ｎｇ／ｍｌであったことに留意されたい。しかし、レセプター枯渇が存在しなかった場合、６時間での２回目の投与の際に、８時間（２回目の投与の２時間後）でのｃＧＭＰレベルは、１１３ｐｍｏｌ／ｍｌより遙かに高い（同じでない場合）と予測される。代わりに、ｃＧＭＰは遙かに低かった。より低いｃＧＭＰレベルは、レセプター枯渇を示し、測定されたｃＧＭＰレベルによって反映されるとおり、生理学的応答の欠如または制限を生じた。
【０１１０】
２時間でのＡＮＰのレベルは、同じ用量を受けたすべての群の平均であった。なぜならすべての場合に、それら群が同じ処置を２時間まで受けたからである。２回目の投与を受けたそれら群における８時間のＡＮＰレベルは、１回の投与群からの２時間および８時間のレベルの合計に一致した。
【０１１１】
この新規の所見は、おそらくＮＰＲＡ（ＡＮＰレセプター）が高用量のＡＮＰでの連続刺激の際に枯渇し得ることを示した。レセプター枯渇／内部移行効果が、生物学的システムの天然の負のフィードバック機構の一部であり得ることは、当該分野で公知である。このシステムを変換する唯一の公知の方法は、ＮＰＲＡレセプター発現を増加させることであった。これは、現時点では、血中ｃＧＭＰを増加させるために処置を必要とした非組換え生物において可能ではない。これは、ｃＧＭＰを増加させるのに潜在的により強力であり、表１で観察される見かけ上のレセプター枯渇を制限し得る新たなリガンドの調査を促した。レセプター内部移行に起因して刺激の際に（発現レベルが低いことから）枯渇することが公知であったレセプターを標的とすることは直感に反するが、例えば、既存のＡＮＰリガンドの活性を維持または増強すると同時に、レセプター内部移行／枯渇を遅らせ得るかまたは防止し得る改変を用いてそのＡＮＰリガンドを変換することによって、レセプター内部移行／枯渇を遅らせ得るリガンドを発見することは有用である。しかし、既存のＡＮＰペプチドの変換は、活性に関して推定不能なかつ自明でない結果を有するので、制限された見かけ上のレセプター内部移行効果で血中ｃＧＭＰを増加させるための強力なリガンドを発見する唯一の方法は、個々のナトリウム利尿ペプチドの変換をインビボで反復して試験することであった。
【０１１２】
ＡＮＰの種々の誘導体を作製し、特定の時点で血中ｃＧＭＰのレベルを調べることによって、見かけ上のレセプター枯渇効果を制限しながら（またはおそらく、別のｃＧＭＰ増強レセプターに対して作用し得る）、インビボ効力の増加についてスクリーニングした。親ＡＮＰペプチドコントロールと比較して、強力であり（２時間の血中ｃＧＭＰレベルによって示される）かつレセプター内部移行を引き起こさなかった（６時間のｃＧＭＰレベルによって示される）任意の新規な誘導体は、新規の潜在的血中ｃＧＭＰ増強因子として適格である。種々の誘導体を作製し血中ｃＧＭＰを増加させるために治療上有用であった誘導体を見出すという目的で、インビボ試験を行い、マウスにおいて１５ｍｇ／Ｋｇ（これは、１．５ｍｇ／Ｋｇというヒト用量にアロメトリー的に等価であった）の皮下投与の２時間後および６時間後の血中ｃＧＭＰのレベルを決定した。
【０１１３】
本開示のＡＮＰの種々の誘導体を合成するのに有用な保護されたアミノ酸残基の多くは、アミノ酸供給業者から市販されていた。さらに、本開示の主題であるすべてのペプチドは、外部の特注のペプチド提供業者（例えば、Ａｎａｓｐｅｃ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ  ＣＡ．  ＵＳＡ、Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  ＣＡ、またはＣｈｅｍＰｅｐ  Ｉｎｃ，  Ｍｉａｍｉ，  ＦＬ）によって合成され得る。本開示の主題であるすべてのペプチドは、デザイン仕様書に従って合成し、詳細な指示に従って作製、精製、および処理した。本開示のペプチドの合成は、当業者によって、好ましくは、固相合成を介して容易に行われ得る。簡潔には、作製されるべきペプチドのＣ末端に対応する（当該分野で公知であるように、ＦｍｏｃまたはＢｏｃによって）保護されたアミノ酸を、カルボキシル基を通じて樹脂に最初に固定するか、またはそれに結合体化する。これに続いて、αアミノ基の脱保護が行われて、最後のＮ末端アミノ酸または脂肪酸が付加されるまで、第２の保護されたアミノ酸のその後の付加、続いて、αアミノ基の脱保護、第３の保護されたアミノ酸の付加、続いて、第２のアミノ酸の脱保護などを可能にする。その樹脂からの切断、アミノ酸官能基の脱保護、および精製は、当該分野で公知であるとおりの従来のペプチド合成に類似である。精製は、標準的なアプローチのうちのいずれか（例えば、アルキル化シリカカラム（例えば、Ｃ４−Ｃ１８シリカ）での逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ））を使用して達成され得る。このようなカラムでの分画は概して、水性緩衝液（通常は少量（例えば、０．１％）のイオン対合剤（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ））を含む）中での有機溶媒（例えば、アセトニトリル）の％を漸増させる線形勾配（例えば、１０〜９０％）を行うことによって達成される。あるいは、イオン交換ＨＰＬＣを使用して、それらの電荷特性に基づいてペプチド種を分離し得る。カラム画分は集められ、所望の／必要とされる純度のペプチドを含む画分は、必要に応じて、タンデム質量分析検出器のガイドでプールされる。そのペプチドは次いで、開裂酸（cleaving  acid）（例えば、ＴＦＡ）を薬学的に受容可能な酸性アニオンと交換し、分子内ジスルフィド架橋形成を希釈溶液中で適切な酸化剤の下で可能にする確立された様式で処理される。この分子内ジスルフィド架橋形成は、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析によって確認され得る。
【０１１４】
種々の誘導体の２点ｃＧＭＰ評価のために、試験サンプルを、凍結乾燥する前に水（Ｌｏｎｚａ，  Ｗａｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）に溶解した。使用前に、その凍結乾燥した試験サンプルを、食塩水中に溶解し、次いで、１５ｍｇ／Ｋｇを、雌性ＣＤ−１マウス６〜８週齢（ｎ＝３）に皮下注射した。血液サンプルを、Ｋ２ＥＤＴＡ血液収集チューブを用いて２時間および６時間で集めた。次いで、その収集チューブを、１３，０００ｒｐｍにおいて１０分間、４℃で遠心分離して、血漿を分離した。その血漿を、ｃＧＭＰ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｂｉｏｔｒａｋ  ＥＩＡ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ，  ＭＡ）を使用して分析した。０．７の指数でのアロメトリックスケーリング［他の種での用量＝マウス用量／（（マウス体重／平均的な他の種の体重）０．７）］を使用することによって、マウスにおける１５ｍｇ／Ｋｇが、約７．５ｍｇ／Ｋｇ  ラット用量、約２．５ｍｇ／Ｋｇ  イヌ用量、および１．５ｍｇ／Ｋｇ  ヒト用量に等価であることに留意されたい。本開示の目的で、関連データ例で示されるとおりのマウスにおける１５ｍｇ／Ｋｇは、約７．５ｍｇ／Ｋｇ  ラット用量に等価と理解されるべきであり、これは、約２．５ｍｇ／Ｋｇ  イヌ用量に等価であり、これは約１．５ｍｇ／Ｋｇ  ヒト用量に等価である。その新たに開示された誘導体の１５ｍｇ／Ｋｇ  用量に対するマウスのｃＧＭＰ応答（表２を参照のこと）が極めて高かったので、マウスに関しては１５ｍｇ／Ｋｇ未満、ラットに関しては７．５ｍｇ／Ｋｇ未満、イヌに関しては２．５ｍｇ／Ｋｇ未満、およびヒトに関しては１．５ｍｇ／Ｋｇ未満である１日用量を使用することは、賢明である。なぜなら任意のより高い用量は、ｃＧＭＰの過度の増加を生じ得、このことによって、非常に遅い放出送達システムに製剤化されなければ、血圧の過度のまたは危険ですらある低下を生じ得るからである。実際にｃＧＭＰ応答に基づいて、マウスに関しては５ｍｇ／Ｋｇ未満、ラットに関しては１．５ｍｇ／Ｋｇ未満、イヌに関しては０．５ｍｇ／Ｋｇ未満、およびヒトに関しては０．３ｍｇ／Ｋｇ未満である１日用量を使用することは、より好ましい。さらに、血中ｃＧＭＰのレベルは、好ましくは、正常のベースラインレベルの１．５〜３倍の間である。血液または血漿のｃＧＭＰ正常ベースラインレベルは、約２０〜５０ｐｍｏｌ／ｍｌであったが、そのレベルを測定するために使用されるアッセイキットに依存して、僅かに変動し得る。
【０１１５】
その結果を表２に示す。反復試験およびＣ末端での改変またはＮ末端に近いＬ−アルギニンをＤ−アルギニンに変更する（配列番号３９および４０）ことから、活性の喪失または減少が生じた。さらに、Ｃ末端におけるアミノ酸を変化させる（配列番号３７および３８）ことで、活性の制限された増加が生じた。種々の数のグリシンおよび塩基性アミノ酸でＮ末端を伸長する（配列番号２〜８、４４、４２、６０、５８）ことで、ＡＮＰと比較して、予測外にも活性が減少しなかった。しかし、グリシン、塩基性アミノ酸、および脂肪酸の付加を使用する種々のＮ末端伸長ＡＮＰは、予測外にも効力を増加させ（表２の２時間データを参照のこと；配列番号９、１０、１１、１４、１５、１８、５６、７２）、見かけ上のレセプター枯渇／内部移行を防止した（表２の６時間データを参照のこと；配列番号１５、１８）。類似の結果を、他のナトリウム利尿ペプチド（伸長したＢＮＰおよびＣＮＰ；  配列番号５６、７２）で観察した。グリシンなしの脂肪酸での改変は、活性が僅かに増加したが、ＡＮＰコントロールと比較して、見かけ上のレセプター内部移行に対して有意な効果は有しなかった（表２の６時間データを参照のこと；配列番号３５）。
【０１１６】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【０１１７】
本明細書で使用される場合、ヒトの１．５ｍｇ／ｋｇ用量はまた、関連データ例で示されるとおり、マウスにおける１５ｍｇ／Ｋｇに等価であるはずであり、これは約７．５ｍｇ／Ｋｇ  ラット用量に等価であり、これは約２．５ｍｇ／Ｋｇ  イヌ用量に等価であり、これは約１．５ｍｇ／Ｋｇ  ヒト用量に等価である。１５ｍｇ／Ｋｇに対するマウスの応答は、新たに発見された誘導体に対して極めて高かった（表２を参照のこと）ので、マウスに関しては１５ｍｇ／Ｋｇ未満、ラットに関しては７．５ｍｇ／Ｋｇ未満、イヌに関しては２．５ｍｇ／Ｋｇ未満、およびヒトに関しては１．５ｍｇ／Ｋｇ未満の用量を使用することは賢明である。なぜなら任意のより高い用量は、ｃＧＭＰの過度の増加を生じ得、このことによって、非常に遅い放出送達システムに製剤化されなければ、血圧の過度のまたは危険ですらある低下を生じ得るからである。事実、２時間でのｃＧＭＰのレベルがバックグラウンド差し引き前に約５倍であることから、マウスに関して３ｍｇ／Ｋｇ未満、ラットに関して１．５ｍｇ／Ｋｇ未満、イヌに関して０．５ｍｇ／Ｋｇ未満、およびヒトに関して０．３ｍｇ／Ｋｇ未満を使用することは、安全性の目的でさらにより賢明である。これらの用量は、超えないという点で保守的なガイドラインであり、確実にここで提示される。これらの新たに開示された組成物は、より高い効力が原因で、類似の処置条件の下では天然のナトリウム利尿ペプチドの用量より低い用量で使用されるべきである。このより高い効力は、より少ない材料またはより低いコスト、および投与される薬物のより小さな容積もしくは患者にとってより少ない疼痛を要件とするという点で、利点になる。しかし、体重当量の（ｗｅｉｇｈｔ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）親ナトリウム利尿ペプチド用量（parent  natriuretic  dose）をどれだけ下回るかのその正確なヒト治療用量は推測できず、ヒトの臨床上の安全性の治験データが入手可能になるまで明らかではない。アロメトリックスケーリングのプロセスは動物からヒトへと用量を調節するにあたって概して予測性があるが、ヒトにおける安全性の目的でのその用量の細かい調整は、アロメトリックスケーリング単独を使用して行うことはできない。にも拘わらず、アロメトリックスケーリングは、治療効果を得るために、安全性が最も高いと考えられる出発用量を概算するには十分である。
【０１１８】
本開示の好ましい実施形態は、例証され、記載されてきたが、種々の変更が、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくこれら実施形態において行われ得ることは、認識される。
排他的所有権または特権が請求される開示の実施形態は、以下のとおり規定される：
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月20日(2019.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2020511494000001.app
【国際調査報告】
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