(57)【要約】本開示は、パウダー薬剤の吸入のための吸入器を記載する。吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と空気入口を通ってボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有する。出口は、空気入口の総断面積の８０％より大きいフロー用の総断面積を有する。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
パウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、前記吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、前記ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と前記空気入口を通って前記ボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、前記出口は、前記空気入口の総断面積の８０％より大きいフロー用の総断面積を有する、吸入器。
【請求項２】
前記出口の前記総断面積は、前記入口の前記総断面積の８５％より大きく；任意選択で１２５％未満、例えば９０〜１００％であり、一例では約９５％である、請求項１に記載の吸入器。
【請求項３】
前記出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、薬剤を含まない空気だけのバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備える、請求項１に記載の吸入器。
【請求項４】
前記主出口は、実質的に円形である、請求項３に記載の吸入器。
【請求項５】
前記主出口は、３０〜５０ｍｍ2、典型的には３５〜４５ｍｍ2、一例では約３８．５０ｍｍ2の断面積を有する、請求項３または請求項４に記載の吸入器。
【請求項６】
全ての前記副出口の総断面積は、５〜１５ｍｍ2、典型的には８〜１２ｍｍ2、一例では約１０．００ ｍｍ2である、請求項３、請求項４または請求項５に記載の吸入器。
【請求項７】
前記入口の総断面積は、４０〜６０ｍｍ2、典型的には４５〜５５ｍｍ2、一例では約５０．８０ｍｍ2である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の吸入器。
【請求項８】
前記空気入口は、概ね楕円形状であり、楕円である少なくともその上縁部または下縁部を有し；前記空気入口は、好ましくは、前記空気入口の前記概ね楕円形状の長軸に平行にそれを横切って延在する少なくとも１つの格子部材を含む、請求項１から請求項７に記載の吸入器。
【請求項９】
前記吸入器は、旋回チャンバを有する脱凝集器を含み、前記旋回チャンバは、パウダー薬剤を含まない空気のための少なくとも１つの入口ポート、および、パウダー薬剤を含む空気のための薬剤入口を有し、前記薬剤入口と合算した前記少なくとも１つの入口ポートを通るフローの面積は、合算した断面積を有し、前記合算した断面積は、前記ボディへの前記入口の前記総断面積より小さく；好ましくは（ａ）前記出口の前記断面積より小さい、および／または、（ｂ）約４０ｍｍ2である、請求項１から請求項８のいずれかに記載の吸入器。
【請求項１０】
前記合算した断面積は、全ての前記副出口の総断面積より３〜５倍大きく、例えば約４倍大きい、請求項３に従属する請求項９に記載の吸入器。
【請求項１１】
前記出口は、前記吸入器のマウスピースに形成されている、請求項１から請求項１０に記載の吸入器。
【請求項１２】
前記吸入器によって放出された物質のプルームの円錐角が、３５度未満である、請求項１から請求項１１のいずれかに記載の吸入器。
【請求項１３】
前記吸入器から放出された物質のプルームの吸入器出口から３ｃｍ離れたところでの断面積は、６ｃｍ2未満、任意選択で５ｃｍ2未満、例えば約４．５ｃｍ2未満である、請求項１から請求項１２のいずれかに記載の吸入器。
【請求項１４】
吸入器出口から３ｃｍ離れたところにおいて、前記吸入器から放出された物質のプルームの最大断面寸法の最小断面寸法に対する比は、１．８未満、任意選択で１．７未満、または１．６未満であり、一例では１．５５である、請求項１から請求項１３のいずれかに記載の吸入器。
【請求項１５】
ドライパウダー薬剤を含む、請求項１から請求項１４に記載の吸入器。
【請求項１６】
前記主ポートおよび前記副ポートは、Copley Scientific Next Generation Impactor試験で２ｋＰａ、４ｋＰａおよび６ｋＰａの圧力降下でのステージ４の粒子の送達が粒子の最大重量と粒子の最小重量との間で変動し、粒子の前記最大重量が前記最小重量の５０％増より小さいように、任意選択で３５％増より小さいまたは３０％増より小さいように、一例では約２５％増より小さいように、構成されている、請求項３または請求項３に従属する任意の先行する請求項に記載の吸入器。
【請求項１７】
前記主ポートおよび前記副ポートは、Copley Scientific Next Generation Impactor試験で２ｋＰａ、４ｋＰａおよび６ｋＰａの圧力降下でのステージ５の粒子の送達が粒子の最大重量と粒子の最小重量との間で変動し、粒子の前記最大重量が前記最小重量の２０％増より小さいように、任意選択で１７．５％増より小さいまたは１５％増より小さいように、一例では約１４％増より小さいように、構成されている、請求項３または請求項３に従属する任意の先行する請求項に記載の吸入器。
【請求項１８】
パウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、前記吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、前記ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と前記空気入口を通って前記ボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、前記出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、空気のバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備え、前記主出口および前記副出口は、前記吸入器によって放出された微粒物質のプルームであってその円錐角が３５度未満であるプルームを生成するように構成されている、吸入器。
【請求項１９】
パウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、前記吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、前記ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と前記空気入口を通って前記ボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、前記出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、空気のバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備え、前記主出口および副出口は、吸入器出口から３ｃｍ離れた平面で６ｃｍ2未満の断面積を有する、前記吸入器によって放出された微粒物質のプルームを生成するように構成されている、吸入器。
【請求項２０】
パウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、前記吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、前記ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と前記空気入口を通って前記ボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、前記出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、空気のバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備え、前記主出口および前記副出口は、吸入器出口から３ｃｍ離れた平面における最大断面寸法の最小断面寸法に対する比が１．８未満である、前記吸入器から放出された微粒物質のプルームを生成するように構成されている、吸入器。
【請求項２１】
パウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、前記吸入器は、ボディ、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバ、および、前記パウダー薬剤を脱凝集するための旋回チャンバを有し、前記ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と前記空気入口を通って前記ボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、前記出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、空気のバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備え、前記主出口および前記副出口は、約９５度から約１００度のプルーム角を有する、前記吸入器によって放出された微粒物質のプルームを生成するように構成されている、吸入器。
【請求項２２】
呼吸器の疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の１つまたは複数の活性成分を投与するために請求項１から請求項２１のいずれか１項に記載の吸入器を作動させることを含む、方法。
【請求項２３】
前記吸入器は、ドライパウダー吸入器であり、前記吸入器を作動させるステップは、前記吸入器を通じて吸入することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記呼吸器の疾患または障害は、喘息である請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記呼吸器の疾患または障害は、慢性閉塞性肺疾患である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記１つまたは複数の活性成分は、ブデソニドおよび／またはフマル酸フォルモテロールを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記１つまたは複数の活性成分は、アルブテロールまたは硫酸サルブタモールを備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つまたは複数の活性成分は、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールとの組合せを備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記サルメテロールは、サルメテロールキシナフォエートである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライパウダー吸入器に関する。特に、本発明は、空気流アダプタを備える呼吸作動式ドライパウダー吸入器に関する。本発明はまた、呼吸器の疾患または障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息およびＣＯＰＤを含む呼吸器系問題の治療において、問題点は、患者が異なるレベルの疾患の重症度を有することである。この重症度は、患者間で、および、同じ患者内で異なる日（良好な日および不良な日）で変化し得る。最も重症の患者は、吸入時に高い流量を生成することが困難であるが、それほど重症ではない患者は、吸入時に常に高い流量を有するかもしれない。現在、吸入器の開発に対する全てのアプローチに適する１つのサイズがある。同じデバイスが、重症であろうと軽症であろうと、すべての患者に薬を投与するために用いられている。重症患者を治療するために、活性剤の量を増加させる。これは、患者集団間の吸入体積流量の変動、および、微粒子フラクション送達に及ぼす効果に対処しない。
【０００３】
呼吸作動式ドライパウダー吸入器用の脱凝集器は、ＷＯ０１／９７８８９に開示されている。
【０００４】
欧州特許第２４９６２９４−Ａは、空気バイパスを備えた吸入器の１つのタイプを開示している。
【０００５】
しかし、呼吸作動式ドライパウダー吸入器の流量依存性、特に、それらが送達する薬剤の送達用量の流量依存性を低減する必要性が継続してある。特に、異なる患者群が同じ呼吸作動式ドライパウダー吸入器から実質的に同じ送達用量を受けることを確実にする必要がある。
【０００６】
また、呼吸作動式ドライパウダー吸入器、特に、より良好な送達用量特性を提供する脱凝集器を備えるドライパウダー吸入器を提供する必要がある。特に、改善された送達用量均一性を提供する呼吸作動式ドライパウダー吸入器が必要である。
【０００７】
これらおよびその他の問題は、独立請求項に係る、空気流アダプタを備える呼吸作動式ドライパウダー吸入器、および、脱凝集器の出口ポートを通る空気流を変形する方法によって対処される。さらなる有利な実施形態は、従属請求項に開示されている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書は、例えばドライパウダーのようなパウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、当該吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、ボディは、空気入口、および、ドライパウダー薬剤と空気入口を通ってボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、当該出口は、空気入口の総断面積の８０％より大きいフロー用の総断面積を有する、吸入器を開示する。これは、驚くべきことにかつ有利なことに、流量の範囲にわたって改善された微細粒子フラクションの一貫性を提供する。これは、重症患者が軽症患者と同じくらいの量の送達される薬剤を得るであろうということである。同様に、悪い日を有する、すなわち低い吸入流量を有する軽症患者は、良い日、すなわち高い吸入流量を有する場合と同じ量を得るであろう。入口フロー面積に比べて、バイパス空気を含む比較的大きい出口フロー面積は、より低流量での薬送達を減少させることが予想されるであろう。また、空気流バイパスの追加は、予測不能な微粒子フラクション送達を生じさせることが予想されるであろう。しかしながら、驚くべきことに、流量依存性は実際には低減される。
【０００９】
出口の総断面積は、入口の総断面積の８５％より大きくてよく；任意選択で１２５％未満、例えば９０〜１００％であり、一例では約９５％である。これらの値の範囲内の配置、とりわけ約９５％においては、３０〜９０Ｌ／分または４５〜９０Ｌ／分の広範囲の流量にわたって特に良好な微粒子フラクション送達を提供することが見出された。
【００１０】
出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口と、薬剤を含まない空気だけのバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口とを備えてよい。
【００１１】
各副出口は、その形成が、非リング状または非環状であってよい。
【００１２】
各副出口は、円形の開口を備えてよい。
【００１３】
複数の前記副出口が設けられてよい。この場合、前記副出口は、主出口の周りに構成されたシリーズで設けられてよい。このシリーズは、４つの円形開口の矩形グリッドを含んでよく、他の構成も想定される。
【００１４】
主出口は、実質的に円形であってよい。
【００１５】
主出口は、３０〜５０ｍｍ２、典型的には３５〜４５ｍｍ２、一例では約３８．５０ ｍｍ2の断面積を有してよい。
【００１６】
全ての前記副出口の総断面積は、５〜１５ｍｍ2、典型的には８〜１２ｍｍ2、一例では約１０．００ｍｍ2でよい。任意選択で、全ての前記副出口の断面積は、空気入口の面積の約１０％〜５０％、典型的には１５％〜２５％、一例では約２０％である。
【００１７】
空気入口の総断面積は、４０〜６０ｍｍ2、典型的には４５〜５５ｍｍ2、一例では約５０．８０ｍｍ2でよい。
【００１８】
空気入口は、概ね楕円形状であり、楕円の一部である少なくともその上縁部分または下縁部分を有してよく；空気入口は、好ましくは、当該空気入口の概ね楕円形状の長軸に平行にそれを横切って延在する少なくとも１つの格子部材を含む。
【００１９】
吸入器は、旋回チャンバを有する脱凝集器を含み、前記旋回チャンバは、パウダー薬剤を含まない空気のための少なくとも１つの入口ポート、および、パウダー薬剤を含む空気のための薬剤入口を含み、薬剤入口と合算した少なくとも１つの入口ポートを通るフローの面積は、合算した断面積を有し、当該合算した断面積は、ボディへの入口の総断面積より小さく；好ましくは（ａ）出口の断面積より小さい、および／または、（ｂ）約４０ ｍｍ2である。
【００２０】
合算した断面積は、全ての前記副出口の総断面積より３〜５倍大きく、例えば約４倍大きくてよい。
【００２１】
出口は、吸入器のマウスピースに形成されてよい。
【００２２】
吸入器によって放出された物質のプルーム（噴煙）の円錐角は、３５度未満でよい。この円錐角は、２５度より大きく、または、３０度より大きくてよく、いくつかの例では約３３．５度または約３３．５２度である。これらの場合のいずれにおいても、円錐角は、吸入器のマウスピースに４ｋＰａの圧力降下を適用して空気がそれを通って流れるようにすることで、達成され得る。
【００２３】
吸入器から放出された物質のプルームの吸入器出口から３ｃｍ離れたところでの断面積は、６ｃｍ2未満、任意選択で５ｃｍ2未満、例えば約４．５ｃｍ2であってよい。この断面積は、これらの場合のいずれにおいても、２ｃｍ2より大きくてもよく、３ｃｍ2より大きくてもよく、または４ｃｍ2より大きくてもよい。これらの場合のいずれにおいても、断面積は、いくつかの例では、吸入器のマウスピースに４ｋＰａの圧力降下を適用して空気がそれを通って流れるようにすることで達成することができる。
【００２４】
吸入器出口から３ｃｍ離れたところにおいて、吸入器から放出された物質のプルームの最大断面寸法の最小断面寸法に対する比は、１．８未満、任意選択で１．７未満または１．６未満であってよく、一例では１．５５でよい。この比は、これらの場合のいずれにおいても、１．２より大きく、１．３より大きく、１．４より大きく、または１．５より大きくてよい。これらの場合のいずれにおいても、この比は、いくつかの例では、吸入器のマウスピースに４ｋＰａの圧力降下を適用して空気がそれを通って流れるようにすることで達成することができる。
【００２５】
出口プルームは、プルームを横切るパウダー粒子の概ね均一なスプレーパターンを備えてよく、スプレーパターンは、プルームの周縁付近または周縁よりもプルームの中心付近および中心でより高密度の噴霧を有してよい。
【００２６】
吸入器は、ドライパウダー薬剤を含んでよい。これは、１つまたは複数の活性成分を含んでよく、当該活性成分は、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロールの組合せを含んでよい。サルメテロールは、サルメテロールキシナフォエートであってよい。他の活性成分は、以下で述べられるように、他の実施形態において想定される。
【００２７】
主ポートおよび副ポートは、Copley Scientific Next Generation Impactor試験で２ｋＰａ、４ｋＰａおよび６ｋＰａの圧力降下でのステージ４の粒子の送達が粒子の最大重量と粒子の最小重量との間で変動し、粒子の最大重量が最小重量の５０％増より小さい（最小重量の１５０％未満である）ように、任意選択で３５％増より小さいまたは３０％増より小さい（１３５％未満または１３０％未満である）ように、一例では約２５％増より小さい（１２５％未満である）ように、構成されてよい。最大重量は、最小重量の１％増より大きく、５％増より大きく、または１０％増より大きくてよい（最小重量の１０１％より大きく、１０５％より大きく、または１１０％より大きくてよい）。
【００２８】
主ポートおよび副ポートは、Copley Scientific Next Generation Impactor試験で２ｋＰａ、４ｋＰａおよび６ｋＰａの圧力降下でのステージ５の粒子の送達が粒子の最大重量と粒子の最小重量との間で変動し、粒子の最大重量が最小重量の２０％増より小さい（最小重量の１２０％未満である）ように、任意選択で１７．５％増より小さいまたは１５％増より小さい（１１７．５％未満または１１５％未満である）ように、一例では約１４％増より小さい（１１４％未満である）ように、構成されてよい。最大重量は、最小重量の１％増より大きく、５％増より大きく、または１０％増より大きくてよい（最小重量の１０１％より大きく、１０５％より大きく、または１１０％より大きくてよい）。
【００２９】
本明細書はまた、別の態様では、ドライパウダーのようなパウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と空気入口を通ってボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、空気のバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備え、主出口および副出口は、吸入器によって放出された微粒物質のプルームであってその円錐角が３５度未満であるプルームを生成するように構成されている吸入器を開示する。これは、任意選択で、吸入器にわたって適用される４ｋＰａの圧力降下で達成される。
【００３０】
本明細書は、別の態様では、ドライパウダーのようなパウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と空気入口を通ってボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、空気のバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備え、主出口および副出口は、吸入器出口から３ｃｍ離れた平面で６ｃｍ2未満の断面積を有する、吸入器によって放出された微粒物質のプルームを生成するように構成されている吸入器を開示する。これは、任意選択で、吸入器にわたって適用される４ｋＰａの圧力降下で達成される。
【００３１】
本明細書は、別の態様では、ドライパウダーのようなパウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、吸入器は、ボディ、および、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバを有し、ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と空気入口を通ってボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、空気のバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備え、主出口および副出口は、吸入器出口から距離３ｃｍ離れた平面における最大断面寸法の最小断面寸法に対する比が１．８未満である、吸入器から放出された微粒物質のプルームを生成するように構成されている吸入器を開示する。これは、任意選択で、吸入器にわたって適用される４ｋＰａの圧力降下で達成される。
【００３２】
本明細書は、別の態様では、パウダー薬剤の吸入のための吸入器であって、吸入器は、ボディ、パウダー薬剤を収容する少なくとも１つのリザーバ、および、パウダー薬剤を脱凝集するための旋回チャンバを有し、ボディは、空気入口、および、パウダー薬剤と空気入口を通ってボディに入る空気との患者への伝達のための出口を有し、出口は、空気中に引き入れられたドライパウダー薬剤の伝達のための主出口、および、空気のバイパス流の伝達のための少なくとも１つの副出口を備え、主出口および副出口は、約９５度から約１００度のプルーム角を有する、吸入器によって放出された微粒物質のプルームを生成するように構成されている吸入器を開示する。これは、任意選択で、吸入器にわたって適用される４ｋＰａの圧力降下で達成される。
【００３３】
本発明のさらなる態様は、呼吸器の疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の１つまたは複数の活性成分を投与するために、本明細書の先の開示のいずれかの吸入器を作動させることを含む方法を提供する。
【００３４】
吸入器は、ドライパウダー吸入器であってよく、吸入器を作動させるステップは、吸入器を通じて吸入することを含んでよい。
【００３５】
呼吸器の疾患または障害は、喘息であり得る。
【００３６】
呼吸器の疾患または障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であり得る。
【００３７】
１つまたは複数の活性成分は、ブデソニドおよび／またはフマル酸フォルモテロールを含んでよい。
【００３８】
１つまたは複数の活性成分は、アルブテロールまたは硫酸サルブタモールを備えてよい。
【００３９】
１つまたは複数の活性成分は、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロールの組合せを備えてよい。サルメテロールは、サルメテロールキシナフォエートでよい。
【００４０】
１つまたは複数の活性成分は、ドライパウダーの形態で提供されてよい。ドライパウダーは、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロールの組合せを備えてよい。サルメテロールは、サルメテロールキシナフォエートでよい。他の活性成分が、他の実施例で用いられてよい。
【００４１】
本発明は、様々な方法で実施されてよく、好ましい開示が、添付の図面を参照して実施例として説明される:
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、好ましい吸入器に用いられる空気流アダプタの末端の図を示す。
【図２】図２は、図１の空気流アダプタの基端の図を示す。
【図３】図３は、空気流アダプタの別の実施形態を示す。
【図４】図４は、図２の空気流アダプタまたは図３の変形された空気流アダプタと共に用いるための脱凝集器を示す。
【図５】図５は、旋回チャンババイパスポートを含む図４の脱凝集器を示し、空気流アダプタは、図２と同様である。
【図６】図６は、図４および図５のパーツを含むドライパウダー吸入器を示す。
【図７】図７は、図６のドライパウダー吸入器の断面図である。
【図８】図８は、図６および図７の吸入器の空気入口を示す。
【図９】図９は、ドライパウダー薬剤のバッチに対する微粒子フラクショングラフの比較を示し、一方のグラフは、図６および図７の吸入器を用いたものであり、他方のグラフは、バイパス流開口を省略することによる空気バイパスの省略を除いたこと以外は同様である。
【図１０】図１０は、ドライパウダー薬剤の第２のバッチを除いて図９に対応するグラフを示す。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、表１の結果に対応するグラフを示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、プルーム円錐角試験の結果を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、プルーム円錐角試験の結果を示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、スプレーパターン試験の結果を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、スプレーパターン試験の結果を示す。
【００４３】
［詳細な説明］
図１は、本開示に係る空気流アダプタの実施形態を示し、特に、吸入器で使用するための空気流アダプタ２００の末端２０１０を示す。空気流アダプタは、第１の周囲フランジ２０６を有するコンジット２０２０を備える。コンジット２０２０は、円形の断面を有する；しかし、コンジットは、例えば、円形、正方形、または三角形など、任意の断面形状を有してよい。
【００４４】
図２は、空気流アダプタ２００の基端２０９０の図を示す。空気流アダプタは、第１の周囲フランジ２０３０を有するコンジット２０２０を備える。図示されたコンジットは、円形の断面を有する：しかし、コンジットは、例えば、円形、正方形、または三角形など、任意の断面形状を有してよい。
【００４５】
空気流アダプタ２００はまた、呼吸に誘発される低圧が空気流アダプタ２００の末端に適用されたときに、空気がコンジット内の空気流とは独立してアダプタの基端２０９０からアダプタの末端２０１０へ流れることを可能にするための手段を含む。呼吸に誘発される低圧が空気流アダプタ２００の末端２０１０に適用されたときに空気がコンジット内の空気流とは独立してアダプタの基端２０９０からアダプタの末端２０１０へ流れることを可能にするための手段は、第１の周囲フランジ２０３０内の４つの開口２０２、２０３、２０４、２０５の形式であり、また比較的大きな円形中央出口２０１を有する。
【００４６】
代替の実施形態では、他の数の開口、例えば、１つ、２つ、３つ、５つ、６つ、８つ、またはそれ以上の開口があってよい。図示された開口は、円形の断面を有する：しかし、これらの開口は、例えば円形、正方形、または三角形など、任意の断面形状を有してよい。
【００４７】
空気流アダプタ２００は、図２に示されるように、第２の周囲フランジ２０８をさらに備える。第２の周囲フランジは、４つの開口２１０、２１１、２１２（４つ目は図示されない）を備える。しかし、周囲フランジは、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、６つ、または８つの開口など、任意の数の開口を備えてよい。図示された開口は、円形の断面を有する：しかし、これらの開口は、例えば円形、正方形、または三角形など、任意の断面形状を有してよい。第２の周囲フランジ２０８は、他の実施形態では、省略されてよい。
【００４８】
第１および第２の周囲フランジは、任意の形状であってよい：しかし、これらのフランジは、好ましくはそれらがドライパウダー吸入器のマウスピースと嵌合することを可能にする形状である。好ましくは、それらは、使用中に空気が嵌合面を横切って流れないように嵌合する。
【００４９】
コンジット２０２０におけるアダプタの基端２０９０は、脱凝集器出口ポート５３２からコンジットの末端２０１０への流体連通を可能にする。特に、空気流アダプタ２００は、図２に示されるように、脱凝集器５００（図５）の出口ポート５３２と嵌合するための嵌合面２１４を有する。好ましくは、それらは、使用中に空気が嵌合面を横切って流れないように嵌合する。ある実施形態では、出口ポートおよび空気流アダプタが一体構造であってよいことが理解されるであろう。
【００５０】
図３は、変形された空気流アダプタ３００の基端３０１の図を示す。空気流アダプタは、第１の周囲フランジ３０３を有するコンジット３０２を備える。図示されたコンジットは、円形の断面を有する：しかし、コンジットは、例えば、円形、正方形、または三角形など、任意の断面形状を有してよい。
【００５１】
空気流アダプタ３００はまた、呼吸に誘発される低圧が空気流アダプタ３０４、３０５、３０６（４つ目は図示されない）の末端に適用されたとき、空気がコンジット内の空気流とは独立してアダプタの基端からアダプタの末端へ流れることを可能にするための手段を備える。呼吸に誘発される低圧が空気流アダプタの末端に適用されたときに空気がコンジット内の空気流とは独立してアダプタの基端からアダプタの末端に流れることを可能にするための手段は、第２の周囲フランジ３０８から第１の周囲フランジ３０９に延びる４つの第２のコンジット３０４、３０５、３０６（４つ目は図示さればい）の形式である。図示された第２のコンジットは、円形断面３１０、３１１、３１２（４つ目は図示されない）を有する：しかし、これらのコンジットは、例えば、円形、正方形、または三角形など、任意の断面形状を有してよい。
【００５２】
コンジット３０２の基端３０９は、ドライパウダー吸入器の脱凝集器の出口ポートと流体連通するのに適している。特に、図３に示される空気流アダプタ３００は、ドライパウダー吸入器の脱凝集器の出口ポートと嵌合するための嵌合面３１３を有する。好ましくは、それらは、使用中に空気が嵌合面を横切って流れないように嵌合する。ある実施形態では、出口ポートおよび空気流アダプタが一体構造であってよいことが理解されるであろう。
【００５３】
本開示の空気流アダプタは、任意の適当なポリマー材料から成形されてよい。適当なポリマー材料は、ポリプロピレンおよびアクリロニトリルブタジエンスチレン（両方ともＢＡＳＦから入手可能）を含んでよい。
【００５４】
図４は、図１〜３の空気流アダプタを含むのに適した脱凝集器５００を示す。脱凝集器５００は：軸Ａに沿って第一端５１８から第二端５２０に延在する旋回チャンバ５１４を規定する内壁５１２；吸入器のドライパウダー送達経路と旋回チャンバ５１４の第一端５１８との間の流体連通を提供するための、旋回チャンバ５１４の第一端５１８のドライパウダー供給ポート５２２；脱凝集器５００の外部領域と旋回チャンバ５１４の第一端５１８との間の流体連通を提供する、旋回チャンバ５１４の一端５１８に隣接する、旋回チャンバ５１４の内壁５１２の少なくとも１つの入口ポート５２４、５２５；および、旋回チャンバ５１４の第二端５２０と空気流アダプタ（図示せず）との間の流体連通を提供する出口ポート５３２を備え、それによって、空気流アダプタ（図示せず）の末端における呼吸に誘発される低圧が、空気を、旋回チャンバ５１４内にドライパウダー供給ポート５２２および入口ポート５２４、５２５を通じて流す。
【００５５】
好ましくは、少なくとも１つの入口ポート５２４、５２５は、実質的に軸Ａを横断する方向、かつ、実質的に旋回チャンバ５１４の円形の断面の接線方向に延在する、２つの直径方向に向かい合う入口ポート５２４、５２５を備える。結果的に、図４の矢印２及び３で示されるように、入口ポートを通って旋回チャンバ５１４に入る空気流は、少なくとも当初は旋回チャンバの軸Ａに対して横断方向に配向され、供給ポート５２２を通って入る空気流と衝突して乱流を生じさせる。組み合わされた空気流は、図４の矢印４で示されるように、次いで、旋回チャンバ５１４の内壁５１２と衝突し、渦流を形成し、旋回チャンバの第二端５２０に向かって動きながらさらなる乱流を生じさせる。
【００５６】
図４を参照して、脱凝集器５００は、旋回チャンバ５１４の第一端５１８に、旋回チャンバの軸Ａから少なくとも部分的に放射状に外向きに延在する翼５２６を含む。翼５２６の各々は、少なくとも一部分が旋回チャンバ５１４の軸Ａを横断する方向に面する斜めの表面５２８を有する。翼５２６は、組み合わされた空気流４の少なくとも一部が斜めの表面５２８と衝突するように形成されている。好ましくは、翼は４つの翼５２６を備え、各々が、軸Ａと整列するハブ５３０と旋回チャンバ５１４の壁５１２との間に延在している。
【００５７】
図４に示されるように、脱凝集器５００はさらに、旋回チャンバ５１４の第二端５２０と空気流アダプタ（図示されない）との間の流体連通を提供するための出口ポート５３２を含む。空気流アダプタ（図示されない）の末端での呼吸に誘発される低圧は、供給ポート５２２を通る空気流および入口ポートを通る空気流２、３を通る空気流を生じさせ、旋回チャンバ５１４を通る組み合わされた空気流４を引き込む。組み合わされた空気流４は、次いで、出口ポート５３２を通って旋回チャンバ５１４を出る。好ましくは、出口ポート５３２は、軸Ａに対して実質的に横向きに延在し、空気流４が出口ポート５３２の内壁と衝突して、さらなる乱流を生じさせる。
【００５８】
ドライパウダー送達経路および所定量のドライパウダーを当該送達経路に露出させるためのドライパウダーリザーバ８００（図７）を含む呼吸作動式ドライパウダー吸入器と組み合わせて脱凝集器５００を使用する間、空気流アダプタ２００の末端２０１０での患者の吸入は、空気流量２および３を、それぞれ、ドライパウダー供給ポート５２２および入口ポート５２４、５２５を通って流入させる。図示されていないが、供給ポート５２２を通る空気流は、ドライパウダーを旋回チャンバ５１４内に引き入れる。空気流と引き入れられたドライパウダーとは、供給ポート５２２によって旋回チャンバ内で縦方向に配向される一方、入口ポート５２４、５２５からの空気流２および３は、横方向に配向され、その結果、空気流は衝突して実質的に組み合わさる。
【００５９】
次いで、組み合わされた空気流４および引き入れられたドライパウダーの一部は、翼５２６の斜めの表面５２８と衝突し、ドライパウダーの粒子およびドライパウダーのいくらかの凝集物の斜めの表面に対する衝撃と互いの衝突とを起こさせる。旋回チャンバ５１４の幾何学的形状は、組み合わされた空気流４と引き入れられたドライパウダーとが、旋回チャンバを通って乱流、らせん経路、または渦流を生じるようにさせる。理解されるように、旋回チャンバ５１４の減縮する断面が連続的に方向を変化させ、組み合わされた空気流４と引き入れられたドライパウダーのらせん運動を加速する。したがって、ドライパウダーの粒子およびドライパウダーのいくらかの凝集物は絶えず旋回チャンバ５１４の壁５１２に対して激突し、互いに衝突して、粒子と凝集物との間の相互の磨砕または粉砕作用が生じる。さらに、翼５２６の斜めの表面５２８から偏向された粒子および凝集物が、さらなる激突および衝突を生じさせる。不断の激突および衝突は、いくらかの凝集物をさらなる粒子に崩し、粒子を実質的に微粉化させる。
【００６０】
旋回チャンバ５１４を出ると、組み合わされた空気流４および引き入れられたドライパウダーの方向は、出口ポート５３２を通って、軸Ａに対して横方向に再び変えられる。組み合わされた空気流４および引き入れられたドライパウダーは、流れの旋回成分を保持しており、空気流４および引き入れられたドライパウダーは、らせん状に旋回して出口ポート５３２を通る。微粉化されたパウダーおよび残存するいくらかの凝集物は旋回チャンバ５１４から付与される旋回を維持するので、旋回流は出口ポート５３２でのさらなる激突をもたらし、その結果、患者によって吸入される前に、残りのいくらかの凝集物をさらに崩す。
【００６１】
図５は、本発明に係る空気流アダプタ２００を有する脱凝集器５００を示す。脱凝集器５００は：出口ポート５３０と脱凝集器の外部領域との間の流体連通を提供する空気流アダプタ２００を備える。開口２０２、２０３、２０４、２０５、２１０、２１１、２１２は、呼吸に誘発される低圧が空気流アダプタの末端に適用されたときに空気が旋回チャンバ５１４とは独立して空気流アダプタの基端２０９０から空気流アダプタ２００の末端２０１０へ（矢印５で示されているように）流れることを可能にする旋回チャンババイパスポートとして機能する。空気流アダプタ５０１の末端での呼吸に誘発される低圧はまた、空気を、ドライパウダー供給ポート５２２および少なくとも１つの入口ポート５２４、５２５を通って旋回チャンバ５１４に流入させる。組み合わされた空気流（矢印４）は、コンジット５０７を通って空気流アダプタ５０１から出る（矢印６で示される）。旋回チャンバをバイパスした空気流は、空気流アダプタの末端２０１０において第１の周囲フランジ２０６の開口２０２、２０３、２０４、２０５を通って空気流アダプタを出る（矢印５で示される）。
【００６２】
本発明の脱凝集器および空気流アダプタを含む適当な呼吸作動式ドライパウダー吸入器は、ＵＳ６７４８９４７に開示されており、商品名ＳＰＩＲＯＭＡＸ（商標）で販売されている。
【００６３】
図６は、アダプタ２００および脱凝集器５００が取り付けられた呼吸作動式ドライパウダー吸入器６００の外観を示す。
【００６４】
図７は、空気流アダプタ２００を含む脱凝集器５００を備えるドライパウダー吸入器６００の断面図を示す。
【００６５】
第１および第２の周囲フランジ２０３０、２０８の開口２０２、２０３、２０４、２０５、２１０、２１１、２１２は、旋回チャンババイパスポートの機能を果たす。したがって、使用時に、空気流アダプタ２００の末端２０１０における呼吸で作動される低圧は、空気を、第１の周囲フランジ２０３０および第２の周囲フランジ２０８の開口を通るように流す。空気流アダプタ２００の末端２０１０における呼吸で作動される低圧はまた、空気に、薬剤を引き入れさせ、それを、供給ポートを介して旋回チャンバ５１４へ送達する。
【００６６】
翼５２６は、旋回チャンバの第一端に回転不能に固定的に取り付けられ、少なくとも一部分が旋回チャンバ５１４の軸Ａから放射状に外向きに延在する。斜めの表面５２８は、組み合わされた空気流の一部が旋回チャンバ５１４の第二端５２０に向かって実質的に縦方向に配向されるようになっている。
【００６７】
吸入器は、マウスピースカップ８０２を有し、当該マウスピースカップは、リンケージ（図示せず）を介して投与カップ８０４を連動させて、投与カップ８０４をリザーバ８００からのドライパウダー薬剤で充填し、投与された投与カップ８０４を、吸入器空気入口８０６（図６および図８）から供給ポート５２２（図４）に至るドライパウダー送達経路内に配置するために、取外可能または回転可能である。
【００６８】
吸入器のメインボディ８０８が吸入中に上下に保持されるとき、空気入口８０６は、その長軸Ｃが水平な楕円である。空気入口８０６は、上縁８１０および下縁８１２を有し、これらの両方は、楕円の一部を形成する形状とされている。空気入口８０６は、その長軸Ｃに沿って延在する中央格子部材８１４を有する。空気入口８０６は、５０．８０ｍｍ2の断面積を有する。図示された入口８０６は、出口への空気流の唯一の供給源である。供給ポート５２２、空気バイパスポート、入口ポート５２４、５２５、および、出口ポートは、それぞれ同じ入口８０６を共有する。
【００６９】
供給ポート５２２の断面積は、約５〜１５ｍｍ2であり、一例では約７．５ｍｍ2である。
【００７０】
２つの入口ポート５２４、５２５の各々は、約１０〜２０ｍｍ2の面積を有し、２つの例では約１５または約１６ｍｍ2であり、したがって、それらの間の総面積は、約２０〜４０ｍｍ2、２つの例では約３０または約３２ｍｍ2である。コンジット２０２０の中央円形出口８１６の断面積は、３８．５０ｍｍ2であり、バイパス空気開口２０２、２０３、２０４、２０５の各々、ならびに、第２の周囲フランジ２０８の４つの開口２１０、２１１、２１２の各々は、２．５ｍｍ2であり、したがって、４８．５０ｍｍ2の総出口面積をなし、空気入口８０６の面積の約９５％である。したがって、出口面積は、入口面積にほぼ等しいが比較的に大きい。さらに、出口における４つの開口２０２、２０３、２０４、２０５の全てに対する１０ｍｍ2のバイパス面積は、入口面積の約２０％であり、かつ、中央出口８１６の面積の約２５％である。
【００７１】
これらの構成は、図９および図１０に示されるように、重要な利点を有する。
【００７２】
図９において、バッチＩＳは、図示されているようなしかしながら開口２０２、２０３、２０４、２０５および第２の周囲フランジ２０８が省略された吸入器によって異なる体積流量で送達された（「Copley Scientific−Quality Solutions for Inhaler Testing − 2012 edition」に記載されているようなCopley Scientific NGI Testerを用いて測定された）微粒子フラクションを、すなわちグループ３または４（ステージ３、４、５、６、７、ＭＯＣ）を菱形プロット９００、９０２、９０４を用いて示す。バッチＩＭは、現在開示されている吸入器６００に対する同等のデータを正方形のプロット９０６、９０８、９１０、９１２を用いて示す。バイパス空気の導入、および、吸入器６００の入口面積と比べて比較的大きな出口面積ゆえに、吸入器６００における低流量性能で劣悪な低下がないことは、非常に驚くべきことである。反対に、プロット９００、９０２、９０４と比較して、正方形プロット９０６、９０８、９１０、９１２のより浅い勾配は、菱形プロットのより急な線９１８と比較して正方形プロットのより平坦な直線９１６によって示されるように、体積流量の範囲にわたって微細粒子フラクションの著しくより一貫した送達があるという点で、大幅に改善された性能を示す。同様に、図１０では、第２のバッチでは、吸入器６００による正方形プロット９２２、９２４、９２６の線形化された線９２０は、空気バイパスを有さない吸入器によるダイヤモンドプロット９３０、９３２、９３４の線形化された線９２８よりも著しく平坦である。
【００７３】
比較試験
図６および７のような吸入マウスピース（「ハイフローデバイス」として知られている）が、バイパス開口２０２、２０３、２０４、２０５、２１０、２１１、２１２を通るバイパス流路がないことを除いて同じマウスピース（スタンダードデバイスとして知られている）に対して試験された。デバイスは、活性成分としてアルブテロールを用い、「Copley Scientific-Quality Solutions for Inhaler Testing - 2012 Edition」に記載されているように、Copley Scientific Next Generation Impactor (NGI) testerを用いて試験された。
【００７４】
NGI A試験は、NGI Testerを用いて、以下の３つの圧力設定値で行われた:
2020505113.tif 000003
【００７５】
３つの異なる圧力降下設定値でのNGI A試験：
2020505113.tif 000004
【００７６】
使用した材料は以下の通りであった:
アルブテモール ＭＤＰＩ９０ｍｃｇ／用量 ２００用量（硫酸サルブタモール）、充填重量０．６５ｇ、プライミング５０ｌ／分。
【００７７】
デバイスは、試験が実施されたのと同じ流量で費やされた。
【００７８】
結果は、以下の表１の通りであった:
【００７９】
【表１】
2020505113.tif 000005
【００８０】
表１に示されるように、そして、図１１Ａ〜１１Ｃのグラフにも描かれているように、ハイフローデバイス、すなわち図６および７を参照して説明されたような空気バイパスを有するマウスピース領域を有するデバイスは、スタンダードデバイスよりもＮＧＩによるステージ４および５（および他のステージ）の回収が著しくより均一であり、ステージ４および５は特に有用な治療用粒子サイズである。
【００８１】
ステージ４の粒子について、ハイフローデバイスは、２ｋＰａ、４ｋＰａおよび６ｋＰａで１１．８５、１３．３８および１４．７２ｍｃｇの結果をそれぞれ達成し、これらの数値のうちの最高値は、最低値よりも２４％だけ高く、一方、スタンダードデバイスは、１０．９１、１４．６１および１６．４６ｍｃｇの同等の結果を達成し、そのうちの最高値は最低値よりも５１％高い。したがって、ステージ４の粒子のより一貫した送達が、適用される圧力降下のこの範囲にわたって、スタンダードデバイスよりもハイフローデバイスによって達成される。
【００８２】
さらに、ステージ５の粒子について、ハイフローデバイスは、２ｋＰａ、４ｋＰａおよび６ｋＰａで１２．２８、１１．３９および１０．７９ｍｃｇの結果をそれぞれ達成し、これらの数字のうちの最高値は、最低値よりも１４％だけ高く、一方、スタンダードデバイスは、１７．４４、１５．３１および１４．４１ｍｃｇの同等の結果を達成し、そのうちの最高値は最低値よりも２１％高い。したがって、ステージ５の粒子のより一貫した送達が、適用される圧力降下のこの範囲にわたって、スタンダードデバイスよりもハイフローデバイスによって達成される。
【００８３】
プルームジオメトリとスプレーパターン
５００Ｈｚで動作する高速カメラを使用し、Oxford Lasersによって提供されるFireFLYレーザによって形成される光シートを通って移動する同じタイプのハイフローデバイスおよびスタンダードデバイスからの製剤粒子の画像を、（上下）および予想される出口流の方向に対して垂直（また上下）（すなわち、マウスピース出口／周囲フランジ２０６に対して垂直）に沿った照明面で取り込み、取り込まれた画像は、デバイスからのプルームジオメトリおよびスプレーパターンに関する詳細なデータを提供するためにアプリケーションソフトウェア、Oxford Lasers Envision Patternateによって処理された。ソフトウェアは、Oxford Laserから購入することができる。
【００８４】
各デバイスタイプにそれぞれに対する空気流量は、４ｋＰａの圧力降下がそれぞれのマウスピースに適用されたときのものであり、これから生じる流量は、スタンダードデバイスでは約６０ｌ／分であり、ハイフローデバイスでは約８５ｌ／分であった。
【００８５】
結果が、図１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａおよび１３Ｂ、ならびに、以下の表２〜５にされている。有利には、本開示のハイフローデバイスは、平均で３３．５２度と、スタンダード吸入器の３５．７２度よりも狭いプルーム円錐角を有し；プルームはまた、スタンダードデバイスでの１０４．９６度ではなく、有利に、平均で９７．７３度（マウスピース出口の平面から）の測定された角度で、ハイスタンダードデバイスのマウスピースからより真っ直ぐである。また、マウスピース出口から３ｃｍの距離でのスプレーパターンは、スタンダードデバイスでの６．１６ｃｍ2ではなく、平均で４．５１ｃｍ2で、より小さなスプレーパターン面積を有していた。さらに、同じ３ｃｍ平面におけるプルームの最大断面寸法の最小断面寸法に対する比は、平均で１．５５であって、これはスタンダードデバイスによって実証された１．８７よりも小さく、したがって、スプレーパターンは有利にはよりコンパクトであるか、またはより丸く、そして、より効果的であろう。これらの数値に示されているように、スプレーパターンは、プルームの周縁付近または周縁よりも、プルームの中心付近および中心において、より濃い噴霧を有する。
【００８６】
【表２】
2020505113.tif 000006
【００８７】
【表３】
2020505113.tif 000007
【００８８】
【表４】
2020505113.tif 000008
【００８９】
【表５】
2020505113.tif 000009
【００９０】
典型的には、呼吸作動式ドライパウダー吸入器において使用されるドライパウダー薬剤は、抗炎症剤、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、及び、それらの組合せからなる群から選ばれる薬剤活性成分を含む。
【００９１】
適当な抗炎症剤は、コルチコステロイドとＮＳＡＩＤｓとを含む。使用され得る適当なコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイド、及び、抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグを含む。例示は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6a,9a-ジフルオロ-17a-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16a-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6a,9a-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16a-メチル-3-オキソ-17a-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17p-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、17-プロピオン酸エステル、又は、17,21-ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541、及び、ST-126を含む。好適なコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、6a,9c-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16a-メチル-17a-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17,8-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、及び、6a,9a-ジフルオロ-17a-[(2-フラニルカルボニル)オキシ-11-ヒドロキシ-16a-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17p-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルを含み、より好ましくは、6a,9a-ジフルオロ-17a-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16a-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルを含む。
【００９２】
適当なＮＳＡＩＤｓは、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、又は、混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト）又はサイトカイン合成阻害剤を含む。
【００９３】
他の適当なβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、サルメテロール（例えば、キナフォエートとして）、サルブタモール（例えば、硫酸塩又は遊離塩基として）、フォルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロール、又はテルブタリン及びそれらの塩を含む。
【００９４】
適当な抗コリン剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして働く化合物、特に、Ｍ１及びＭ２レセプターのアンタゴニストである化合物である。化合物は、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンによって例示されるようなベラドンナ植物体のアルカロイドを含む；これらの化合物は、通常、三級アミンであり塩として投与される。
【００９５】
特に適当な抗コリン剤は、アトロベントという名で販売されるイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）、グリコピロレート（例えば、臭化物として）及びチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）を含む。同様の利益のものとして：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化メチルアニソトロピンもしくはＶａｌｐｉｎ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（ロビナール）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾレート（ＵＳ特許２，９１８，４０８）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、及び、硫化メチルヘキソシクリウム（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）。また、シクロペントレート塩酸塩（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、トリヘキシフェニジル塩酸塩（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ１１６、もしくは、メトクタルアミン及びＷＯ０１／０４１１８に開示された化合物を参照のこと。
【００９６】
適当な抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体アンタゴニストとも称される）は、Ｈ１受容体を阻害し、人間への使用において安全であることが知られている多数のアンタゴニストの１又は複数を含む。いずれも、ヒスタミンとＨ１受容体との相互作用の、可逆・競合的な阻害剤である。例示は、エタノールアミン、エチレンジアミン及びアルキルアミンを含む。さらに、他の第一世代の抗ヒスタミン剤は、ピペリジン及びフェノチアジンに基づいて特徴づけられるものを含む。鎮静作用の無い第二世代アンタゴニストは、同様の構造−活性相関関係を有しており、コアのエチレングループ（アルキルアミン）もしくはピペリジン（piperizine）かピペリジン(piperidine)の三級アミングループ模倣体を保持している。
【００９７】
例示のアンタゴニストは、次のものがある：エタノールアミン：カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ジフェニルヒドラミン塩酸塩、及び、ジメンヒドリナート。
【００９８】
エチレンジアミン：ピリラミンアンリート、トリペレンナミンＨＣｌ、および、クエン酸トリペレンナミン。
【００９９】
アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびその塩、例えばマレイン酸塩、および、アクリバスチン。
【０１００】
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、サイクリジンＨＣｌ、サイクリジンラクテート、メクリジンＨＣｌ、および、セチリジンＨＣｌ。
【０１０１】
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンもしくはそのデスカルボエトキシ（descarboethoxy）類似体、及び、テルフェナジン、及び、フェキソフェナジン塩酸塩又は他の薬学的に許容される塩。
【０１０２】
アゼラスチン塩酸塩もまた、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて使用され得るＨ１受容体アンタゴニストである。
【０１０３】
特に適当な抗ヒスタミン剤は、メタピリレン及びロラタジンを含む。
【０１０４】
一般的に、気管支又は肺の肺胞部に送達するために適当な粉末薬剤粒子は、１０マイクロメートル未満、好ましくは６マイクロメートル未満の空気動力学的直径を有する。鼻腔、口または咽喉などの気道の他の部分への送達が望まれる場合、他のサイズの粒子が用いられてよい。薬剤は、純粋な薬として送達されてよく、しかしより好ましくは、薬剤は、吸入に適した添加剤（キャリア）と共に送達される。適当な添加剤は、ポリサッカライド（例えば、デンプン、セルロース等）、ラクトース、グルコース、マンニトール、アミノ酸及びマルトデキストリンのような有機添加剤、及び、炭酸カルシウム又は塩化ナトリウムのような無機添加剤を含む。ラクトースは、好ましい賦形剤である。
【０１０５】
パウダー化された薬剤および／または賦形剤の粒子は、例えば、微粉化、粉砕またはふるい分けなどの従来技術によって製造されてよい。
【０１０６】
さらに、薬剤および／または賦形剤粉末は、特定の密度、サイズ範囲、または特性を用いて設計されてよい。粒子は、活性剤、界面活性剤、壁形成材料、または当業者によって望ましいと考えられる他の成分を含んでよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【国際調査報告】
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