(57)【要約】  本発明は、ジフルオロアセチルクロリドの製造方法及び製造中間体に関する。本発明は更に、ジフルオロアセチルクロリド又はその中間体の製造のためのジフルオロアセチルクロリドの製造方法及び製造中間体を含む、農芸化学的に又は薬学的に活性な化合物の製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物、又は式（Ｉ）の前記化合物と式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物との混合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物が、ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の塩素化合物と反応させられ、
2020532524.tif 000010
式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択され、並びに式中、Ｒ２が、Ｆ又はＣｌである方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも１種が、塩素化合物ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、五塩化リン、塩化チオニル、ＳｂＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＡｌＣｌ３及び金属酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と反応させられ、
2020532524.tif 000011
式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、並びに式中、Ｒ２が、Ｆ又はＣｌである方法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）に従った前記少なくとも１種の化合物が、請求項１に記載の方法に従って製造され、式（ＩＩＩ）の前記少なくとも１種の化合物が、塩素化合物ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させることによって製造される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、エチル及びメチルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の前記少なくとも１種の化合物が式（ＩＩ）の化合物の反応によって製造される場合に、前記塩素化合物がＴｉＣｌ４である、請求項１、３、４又は５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記化合物が式（ＩＩ）の化合物の反応によって製造される場合に、前記塩素化合物が、ＳｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３又はＳｉＣｌ４とＡｌＣｌ３との混合物である、請求項１、４又は５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物の反応によって製造される場合に、前記塩素化合物が、ＳｉＣｌ４とＡｌＣｌ３との混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
反応温度が０℃〜９０℃であり、好ましくは前記反応温度が１０℃〜５０℃未満である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、追加の溶媒の不在下で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応が、少なくとも１種の溶媒の存在下で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）
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（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、並びに式中、Ｒ２は、Ｆ又はＣｌである）
の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、エチル及びメチルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法を含む、薬学的に又は農芸化学的に活性な化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、欧州特許出願第１７１８９１４６．８号に対する優先権を主張するものであり、この出願の全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ジフルオロアセチルクロリドの製造方法及び製造中間体に関する。本発明は更に、ジフルオロアセチルクロリド又はその中間体の製造のためのジフルオロアセチルクロリドの製造方法及び製造中間体を含む、農芸化学的に又は薬学的に活性な化合物の製造方法に関する。
【０００３】
ジフルオロアセチルクロリドが薬学的に及び農芸化学的に活性な化合物のための中間体として及び反応試薬、特にジフルオロメチル基又はジフルオロアセチル基を有機化合物へ導入するための試薬として有用であることは公知である。１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンから一般に製造される、ジフルオロ酢酸フロオリドは、痕跡量でさえも、下流プロセスに使用される場合に副反応を引き起こし得る、ＨＦで多くの場合汚染されており、したがって、また反応性の相違のために、多くの場合にジフルオロアセチルクロリドの好適な代替品ではない。
【０００４】
欧州特許出願公開第２５５４５３４Ａ１号明細書は、１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからのジフルオロアセチルクロリド（ＤＦＡＣ）の製造であって、１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンが、少なくとも５０℃であると報告されている、そして実際には２００℃以上である、反応可能温度でＣａＣｌ２と接触させられる製造を開示している。
【０００５】
意外にも、１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンは、ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の塩素化合物と１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを反応させることによってＤＦＡＣへ転化できることが今見出された。この反応は、他の利点の中でも、エネルギー節減及び装置のより低い複雑性のためにコストがかからない、例えばＨＦなどの望ましくない副生物のリスクがより低い、且つ、気相で作業することに縛られることなく液体又は固体／液体媒体で反応を行うという選択肢を含む、低温、例えば室温でうまく機能することが見出された。更に、例えば以下に定義されるような式（ＩＩＩ）の中間体経由で段階的に進行するようになど反応を制御することができ、それはプロセス制御、副反応、ワークアップ及び収率を改善することが見出された。
【０００６】
本発明による式（ＩＩＩ）の新たな化合物は、ＤＦＡＣの製造のための有用な中間体であることが見出された。
【０００７】
本発明において、単数形での呼称は複数形を含むことが意図され；例えば、「溶媒」は、「２種以上の溶媒」又は「複数の溶媒」も意味することが意図される。
【０００８】
本発明の全ての態様及び実施形態は結合できる。
【０００９】
本発明に関連して、用語「含む」は、「からなる」の意味を含むことが意図される。
【００１０】
結合、特に二重結合がある特定の幾何学で描かれる場合、これはまた、他の異性体並びにそれらの混合物を意味することを意図される。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物、又は式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物との混合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物が、ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の塩素化合物と反応させられ、
2020532524.tif 000002
式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択され、並びに式中、Ｒ２が、Ｆ又はＣｌである方法に関する。
【００１２】
用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式炭化水素基を意味することを意図する。単環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。二環式基の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。三環式基の例は、アダマンチル及びホモアダマンチルである。「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」は、任意選択的に置換されている。置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、２−エチルシクロペンチル、３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、３−エチルシクロヘキシル、４−エチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロヘプチル、３−メチルシクロヘプチル、３−メチルシクロヘプチル及び４−メチルシクロヘプチルから選択することができる。
【００１３】
用語「アリール基」は、環状系中に５〜１８個の炭素原子を持ったＣ５〜Ｃ１８単環式及び多環式芳香族炭化水素を意味することを意図する。具体的には、この定義は、例えば、意味シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル及びアントラセニルを含む。アリール基は、任意選択的に置換されている。置換アリール基は、例えば、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，６−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル及び４−メトキシフェニルから選択することができる。
【００１４】
用語「ヘテロアリール基」は、環状系中に５〜１８個の炭素原子を持ったＣ５〜Ｃ１８単環式及び多環式芳香族炭化水素であって、１個以上のメチン（−Ｃ＝）及び／又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基が、芳香族系の連続π電子系特性を維持するようなやり方で、三価又は二価のヘテロ原子、特に、それぞれ、窒素、酸素及び／又は硫黄で置き換えられている炭化水素を意味することを意図する。具体的には、この定義は、例えば、意味２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル及び１，２，４−トリアジン−３−イルを含む。一般に、ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されていることができる。
【００１５】
本発明との関連で、用語「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル基を意味することを意図される。この基は、例えば、ｎ−ノニル及びその異性体、ｎ−デシル及びその異性体、ｎ−ウンデシル及びその異性体、ｎ−ドデシル及びその異性体、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びその異性体、ｎ−ヘキシル及びその異性体、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル及びその異性体並びにｎ−オクチル及びその異性体を含む。多くの場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基の好ましい基である。用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル基を意味することを意図される。この基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチルを含む。式（ＩＩ）の化合物は、例えば、１−メトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１−（ｎ−プロポキシ）−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１−イソプロポキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、及び１−（ｎ−ブトキシ）−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからなる群から選択することができ；１−メトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン及び１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンが最も好ましい化合物（ＩＩ）である。本発明によれば、エチル及びメチルが、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において最も好ましい基Ｒ１である。本発明の好ましい態様によれば、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基、最も好ましくはメチル又はエチルである。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物が、ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の塩素化合物と反応させられる方法において、式（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物、又は式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物との混合物が得られる。少なくとも１種の塩素化合物、温度、反応時間、式（ＩＩ）の化合物、溶媒の不在又は存在のような、反応条件が、式（Ｉ）の化合物か、それとも式（ＩＩＩ）の化合物か、それとも式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物との混合物が得られるかを決定するであろう。理論に制約されることなく、式（ＩＩ）の化合物が、ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の塩素化合物と反応させられ、そして式（Ｉ）の化合物が得られる場合、式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物が反応混合物又は反応生成物中に検出されない場合でさえも、式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物が反応の中間体として形成されている可能性がある。研究は、直接に（ＩＩ）からの又は本発明による式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物からの（Ｉ）の製造方法が、ジフルオロアセチルフルオリドの中間形成を含まないことを示している。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物が、塩素化合物ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、五塩化リン、塩化チオニル、ＳｂＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＡｌＣｌ３及び金属酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と反応させられ、
2020532524.tif 000003
式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前述のそれぞれが上記のように定義され、並びに式中、Ｒ２が、Ｆ又はＣｌである方法に関する。この反応において、塩素化合物ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、五塩化リン、塩化チオニル、ＳｂＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＡｌＣｌ３及び金属酸化物は、式（Ｉ）の化合物への式（ＩＩＩ）の化合物の反応のための触媒として働く。好適な金属酸化物としては、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）、ジルコニア（ＺｒＯ２）及びチタニア（ＴｉＯ２）としても示される、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム又は酸化チタンが挙げられる。この態様による金属酸化物は、金属成分及び酸素以外の他の原子種を含有することができる。そのような他の原子種として、例えば、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。例えば、金属酸化物触媒は、部分的にフッ素化されたアルミナ、部分的に塩素化されたアルミナ、部分的にフッ素化及び塩素化されたアルミナ、部分的にフッ素化されたジルコニア又は部分的にフッ素化されたチタニアであり得る。そのような金属酸化物触媒中の塩素原子又はフッ素原子の割合は、特に限定されない。金属酸化物は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物が、塩素化合物ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３及び金属酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と反応させられる、式（Ｉ）の化合物の製造のための反応の前に、活性化処理にかけられる。活性化処理は、一般的な方法であることができ、特に限定されない。そのような活性化処理として、２５０℃〜３００℃の温度で窒素流中で触媒を十分に脱水すること、及びジクロロジフルオロメタン、クロロジフルオロメタン又はフッ化水素でそれを活性化することが好ましい。
【００１８】
式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物が、塩素化合物ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、五塩化リン、塩化チオニル、ＳｂＣｌ３、ＳｂＣｌ５、及び金属酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と反応させられる、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、一態様において更に、式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物が、上に記載されたような塩素化合物ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させることによって製造される工程を含む。好ましい塩素化合物及び残りは、前記のように定義される。
【００１９】
化合物（Ｉ）及び／又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の製造において、塩素化合物の量は、多くの場合、化合物（ＩＩ）の量を基準として、０．４モル当量以上〜１．６モル当量以下である。この量は、２種以上の塩素化合物の混合物が存在する場合、反応において存在する塩素化合物の総量を意味する。塩素化合物の好ましい量は、０．５当量以上〜１当量以下である。
【００２０】
好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩＩ）の化合物の製造のためには、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の金属酸化物と組み合わせてＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の塩素化合物と反応させられる。用語「金属酸化物」は上記のように定義され、ここで、Ａｌ２Ｏ３が好ましい。ＳｉＣｌ４と金属酸化物との組み合わせが特に有利であり、ここで、Ａｌ２Ｏ３が金属酸化物として好ましい。少なくとも１種の金属酸化物と組み合わせてＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の塩素化合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させることによる式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、Ａｌ２Ｏ３が好ましく、Ａｌ２Ｏ３とＳｉＣｌ４との組み合わせが最も好ましい方法において、温度は、多くの場合、−１０℃以上〜８０℃以下、好ましくは０℃以上〜７０℃以下、より好ましくは１０℃以上〜６０℃以下である。好ましくはＳｉＣｌ４の存在下で、化合物（ＩＩＩ）への化合物（ＩＩ）の転化においてＡｌ２Ｏ３が存在する場合、Ａｌ２Ｏ３の床を有利に用いることができる。反応のターンオーバーを更に改善するために、２つ以上の床反応器を用いることができるか、又は最大転化率が達成されるまで反応生成物混合物を、１つ以上の反応器を通してループにすることができる。（ＩＩＩ）を単離することが望ましい場合には、金属酸化物、好ましくはＡｌ２Ｏ３が、（ＩＩＩ）の単離前に除去されることが好ましい。これに関連して、（ＩＩ）を（ＩＩＩ）へ転化する工程の終わりに反応混合物中にＡｌ２Ｏ３が存在しないので、床反応器を使用することが更により有利である。
【００２１】
別の好ましい態様において、式（ＩＩＩＩ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の製造のためには、式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも１種の金属酸化物と組み合わせてＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、五塩化リン、塩化チオニル、ＳｂＣｌ３、ＳｂＣｌ５及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の塩素化合物と反応させられる。用語「金属酸化物」は上記のように定義され、ここで、Ａｌ２Ｏ３が好ましい。ＳｉＣｌ４と金属酸化物との組み合わせが特に有利であり、ここで、Ａｌ２Ｏ３が金属酸化物として好ましい。好ましくはＳｉＣｌ４の存在下で、化合物（Ｉ）への化合物（ＩＩＩ）の転化にＡｌ２Ｏ３が存在する場合、Ａｌ２Ｏ３の床を有利に用いることができる。反応のターンオーバーを更に改善するために、２つ以上の床反応器を用いることができるか、又は最大転化率が達成されるまで反応生成物混合物を、１つ以上の反応器を通してループにすることができる。
【００２２】
１つの好ましい態様において、式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物が式（ＩＩ）の化合物の反応によって製造される場合、塩素化合物はＴｉＣｌ４である。この態様において、モル当量は、多くの場合、化合物（ＩＩ）の量を基準として１モル当量以上〜１．５モル当量以下である。
【００２３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物の反応によって製造される場合、一態様における好ましい塩素化合物は、ＳｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３又はＳｉＣｌ４とＡｌＣｌ３との混合物である。ＳｉＣｌ４とＡｌＣｌ３との混合物が特に好ましい。一態様においてＳｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３又はＳｉＣｌ４とＡｌＣｌ３との混合物である好ましい塩素化合物は、好ましくは、化合物（ＩＩ）の量を基準として、０．６〜１．０のモル当量で存在する。ＳｉＣｌ４とＡｌＣｌ３との混合物が存在する場合、ＡｌＣｌ３：ＳｉＣｌ４の比率は、多くの場合１：１、好ましくは１：２である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法において、前記のような（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）から出発する、式（ＩＩＩ）の１種の化合物又はそれらの混合物は、一般に、０℃以上〜９０℃以下の温度で導かれ、ここで、好ましくは、反応温度は、１０℃以上〜５０℃未満である。１５℃以上〜３０℃以下の温度が最も好ましい。
【００２５】
本発明の一態様によれば、前記のような（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）から出発する、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）の化合物又はそれらの混合物の製造方法は、一般に、追加の溶媒の不在下で行うことができる。溶媒の不在は、少なくとも１種の塩素化合物が、ＳｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３又はＳｉＣｌ４とＡｌＣｌ３との混合物である場合、式（ＩＩ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の製造のために好ましい。溶媒の不在下に行われるプロセスは、好ましくは、１０℃以上〜５０℃未満の温度で行われ、ここで、１５℃以上〜３０℃以下の温度が好ましい。用語「溶媒の不在」は、添加溶媒の不在を意味することを意図し；例えば式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物などの試薬、例えば化合物（Ｉ）及び／又は（ＩＩＩ）などの生成物並びに反応条件下で液体である塩素化合物は、溶媒であるとは見なされない。
【００２６】
本発明の別の態様によれば、前記のような（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物から出発する、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）の化合物又はそれらの混合物の製造方法は、一般に、少なくとも１種の追加の溶媒の存在下で行うことができる。少なくとも１種の追加の溶媒の存在は、式（ＩＩ）の化合物からの式（ＩＩＩ）の化合物の製造のために好ましく、少なくとも１種の塩素化合物がＴｉＣｌ４である場合に特に好ましい。少なくとも１種の追加の溶媒の存在下で行われるプロセスは、一般に、０℃〜９０℃以下の温度で行われる。少なくとも１種の溶媒は、不活性溶媒の群から選択され、ここで、用語「不活性な」は、少なくとも１種の溶媒が反応に関与しないことを意味することを意図する。好適な溶媒としては、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、カルボン酸、エステル及びアミドが挙げられる。反応溶媒の具体的な例は、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、キシレン、エチルベンゼン、ジクロロメタン、イソプロピルベンゼン、テトラクロロエチレン、アセトニトリル、スルホラン、Ｍｅ２ＳＯ２、Ｐｈ２ＳＯ２、Ｅｔ２ＳＯ２、テトラリン、ドデカン、メシチレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、２−メチルグルタロニトリル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸、酢酸エチル及びジメチルホルムアミドである。アセトニトリル、ジクロロメタン及び酢酸エチルが、好ましい溶媒である。ＴｉＣｌ４は、好ましくは、例えばスルホラン、Ｍｅ２ＳＯ２、Ｐｈ２ＳＯ２、Ｅｔ２ＳＯ２などの配位性溶媒、又は例えば２−メチルグルタロニトリル若しくはアセトニトリルなどのニトリルの存在下で使用される。ＴｉＣｌ４は、Ｐ．Ｂｉａｇｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．  ２００４，２３６４−２３７１に記載されているように、配位性溶媒と錯体を形成すると考えられる。（ＩＩＩ）への式（ＩＩ）の化合物からの転化は、配位性溶媒、特にスルホランの存在下でのＴｉＣｌ４が使用される場合に特にうまく制御することができる。次に、式（ＩＩＩ）の得られた化合物は、例えば７０〜１１０℃以下、好ましくは８０〜１００℃以下の、高温を用いることによって式（Ｉ）の化合物へ変えることができる。式（ＩＩＩ）の中間化合物は、式（Ｉ）の化合物へのその転化の前に単離される必要がない。
【００２７】
本発明の別の目的は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、
2020532524.tif 000004
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、並びに式中、Ｒ２は、Ｆ又はＣｌである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１は、エチル及びメチルからなる群から選択される。したがって、好ましい化合物は、１−クロロ−１，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエタン、１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−メトキシエタン、１，１−ジクロロ−１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタン及び１−クロロ−１−エトキシ−１，２，２−トリフルオロエタンである。前に記載されたように、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、塩素化合物ＳｉＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２及びＡｌＣｌ３からなる群から選択される少なくとも１種の化合物との反応によって得ることができる。ＴｉＣｌ４が、式（ＩＩＩ）の化合物の製造のための最も好ましい塩素化合物である。式（ＩＩＩ）の化合物は、前に記載されたように式（Ｉ）の化合物の製造のために有用である。同様に、式（ＩＩＩ）の化合物はまた、例えば基ＣＦ３、ＣＣｌ２Ｂｒ、ＣＣｌＨＢｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＢｒ２又はＣＨＣｌ２などの、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基でＣＦ２Ｈ基を置き換えることによって定義することができる。式（ＩＩ）の出発原料のＣＦ２Ｈ基は、同様に、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている代わりのＣ１〜Ｃ４基を持ったそのような化合物（ＩＩＩ）を得るために適応させられる。
【００２８】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の製造方法を含む、薬学的に又は農芸化学的に活性な化合物の製造方法である。一態様において、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の製造方法は、式（Ｉ）の化合物が、ハロゲン化アルケノンを得るためにビニルエーテルと反応させられるプロセスに含まれる。そのような反応の原理は、国際公開第２０１００００８７１号パンフレット及び国際公開第２００４／１０８６４７号パンフレットに記載されている。ハロゲン化アルケノンは、例えば、欧州特許第０７４４４００号明細書及び国際公開第２０１００３７６８８号パンフレットに記載されているように、農芸化学的に及び薬学的に活性な化合物の製造のための中間体である複素環化合物の製造のために有用である。一態様において、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の製造方法は、式（Ｉ）の化合物がアクリル酸誘導体と反応させられるプロセスに含まれる。そのような反応は、国際公開第０５０４２４６８号パンフレット、国際公開第０３０５１８２０号パンフレット、国際公開第１６１５２８８６号パンフレット、国際公開第２０１７／０６４５５０号パンフレット及び国際公開第２０１７／１２９７５９号パンフレットに記載されているように、ピラゾールカルボン酸を更に製造するために特に好適である。前述の参考文献の全てが、あらゆる目的のために参照により本明細書によって援用される。ピラゾールカルボン酸は、カルボキサミド殺真菌剤、特にセダキサン（Ｓｅｄａｘａｎｅ）、フルオピラム（Ｆｌｕｏｐｙｒａｍ）、ベンゾビンジフルピル（Ｂｅｎｚｏｖｉｎｄｉｆｌｕｐｙｒ）、ビキサフェン（Ｂｉｘａｆｅｎ）、フルキサピロキサド（Ｆｌｕｘａｐｙｒｏｘａｄ）、イソピラザム（Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ）、ペンフルフェン（Ｐｅｎｆｌｕｆｅｎ）及びペンチオピラド（Ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ）の製造に特に有用である。
【００２９】
１つの特定の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の化合物の製造方法に関する。
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【００３０】
上記の反応スキームにおいて、Ｒ１及びＲ２は、前記のように定義され；Ｒ３は、Ｒ１０、ＯＲ１１及びＲ１２からなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、それらのそれぞれが任意選択的に置換されている、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはアルキルアリール基からなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２又は３個のヘテロ原子を含有していてもよい、任意選択的に置換された５員〜１０員複素環ラジカルを形成し、ここで、Ｒ４及びＲ５は好ましくはメチルであり；Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが好ましく、メチルが最も好ましく；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ１２は、基ＣＦ３、ＣＣｌ３又はＣＢｒ３であり、ここで、ＣＣｌ３が好ましく；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアリールで置換されたアルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びアリールで置換されたアルキルからなる群から選択され；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、それらのそれぞれが任意選択的に置換されている、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル若しくはアルキルアリール基からなる群から選択されるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される更なる１、２又は３個のヘテロ原子を含有していてもよい、任意選択的に置換された５員〜１０員複素環ラジカルを形成し、ここで、１つの好ましい態様において、Ｒ５及びＲ６はメチルであるか、又はここで、更なる好ましい態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はフェニルである。
【００３１】
（ＶＩＩＩ）が得られる場合、（ＶＩＩＩ）の異性体である、（ｉ−ＶＩＩＩ）もまた得ることができる。
【００３２】
（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）中のＲ３がＲ１２である場合、式（ＩＸ）及び／若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば水性アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物などの、塩基との反応によって式（Ｘ）の化合物へ転化することができるか、又は式（ＩＸ）及び／若しくは（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）ＮＨＲ１３Ｑ（式中、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基からなる群から選択され、ここで、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルが好ましく、並びに式中、Ｑは任意選択的に置換されたアリール基又はヘテロアリール基である）の化合物との反応によって式（ＸＩ）のカルボキサミドへ転化することができる。式（ＸＩ）の化合物は、例えば、セダキサン、フルオピラム、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フルキサピロキサド、イソピラザム、ペンフルフェン及びペンチオピラドであり得る。式（Ｘ）の化合物はまた、先ず当業者に公知の方法に従って式（Ｘ）の化合物を酸ハロゲン化物に転化し、そしてここで得られたピラゾールカルボン酸ハロゲン化物を式（ＸＩＩ）の化合物と接触させることによって式（ＸＩ）の化合物へ転化することができる。
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【００３３】
（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）中のＲ３がＲ１０である場合、式（ＩＸ）及び／又は（ＶＩＩＩ）の化合物は、酸化剤、例えば金属触媒の存在下での酸素、過酸、例えば塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、例えば次亜塩素酸及びそれの塩、次亜臭素酸及びそれの塩、亜塩素酸及びそれの塩、ヨウ素酸及びそれの塩、過ヨウ素酸及びそれの塩などの、ハロゲンのオキソ酸及びそれらの塩、例えば過酸化水素などの過酸化物との反応によって式（Ｘ）の化合物へ転化することができる。式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）（式中、Ｒ３はＲ１０である）の化合物は、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩又は金属触媒の存在下での酸素で酸化されることが好ましい。
【００３４】
本発明による方法は、一般に、高収率で、穏和な条件下に１−アルコキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからのＤＦＡＣへのアクセスを可能にする。本方法は、一般に、効率的であり、多くの場合、室温ほどに低い温度で動作することができることによってより少ないエネルギーを使用する。これはまた、多くの場合、必要ならば、液相で、又は液体／固体不均一環境においてプロセスを行うことを可能にする。これはまた、例えばガス状副産物の遊離などの、反応のより容易なワーク−アップに寄与することができる。更に、特定の理論に制約されることなく、式（Ｉ）の化合物をもたらす本発明による方法は、（ＩＩＩ）が中間体として検出されない又は単離されない場合でさえも式（ＩＩＩ）の化合物経由で主として及び好ましくは進行し、こうしてアルキルフルオリドよりもむしろアルキルクロリド（例えばエチルクロリドなどの）の遊離を主として及び好ましくは提供すると確信され、ここで、アルキルクロリドは、害がより少なく、廃棄処分するのがより容易であると考えられる。
【００３５】
参照により本明細書に援用されるいずれかの特許、特許出願、及び刊行物の開示が、用語を不明瞭にさせ得る程度まで本出願の記載と矛盾する場合は、本記載が優先するものとする。
【００３６】
以下の実施例は、本発明を限定することなく本発明を更に説明することを意図される。
【００３７】
出発原料は、商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法に従って製造することができる。１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンの製造は、例えば、米国特許第２４０９２７４号明細書から公知である。
【００３８】
実施例１  １−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからのＤＦＡＣ
１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンをＡｌＣｌ３（０．２当量）及びＳｉＣｌ４（０．４当量）と混合し、室温で１時間撹拌した。ＧＣ測定は、１，１−ジクロロ−１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタンの完全な転化を示し、ここで、９９％超のＤＦＡＣがＧＣ−ＭＳ及びＮＭＲによって検出され、分析標準と比較された。
【００３９】
実施例２．１  酢酸エチル中の１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからの１，１−ジクロロ−１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタン
１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを、酢酸エチル中でＴｉＣｌ４（１当量）と混合し、１８時間８０℃に加熱した。反応混合物をＧＣ測定にかけ、９１％の１，１−ジクロロ−１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタンを含有することが分かった。
【００４０】
実施例２．２  アセトニトリル中の１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからの１，１−ジクロロ−１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタン及びＤＦＡＣ
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１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（０．５ｇ、３．４２ミリモル、１．００当量）とアセトニトリル（５．０ｍＬ）との混合物を、８０℃で５時間密封バイアルにおいて四塩化チタン（０．６５ｇ、３．４２ミリモル、１．００当量）で処理した。ＤＦＤＣＥ（８０％）及びＤＦＡＣ（２０％）への完全な転化が、１Ｈ−ＮＭＲ分析を用いて観察された。
【００４１】
実施例３  １−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからの１，１−ジクロロ−１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタン
１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンを、酢酸エチル中でＴｉＣｌ４（１当量）と混合し、２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＧＣ測定にかけ、１，１−ジクロロ−１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタンへの本質的に完全な転化が分かる。
【００４２】
実施例４  ＳｉＣｌ４及びＡｌＣｌ３の存在下での１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからのＤＦＡＣ
塩化アルミニウム（５．５ｇ、４１．２ミリモル、０．４０当量）を、テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）注入口付きスチール反応器へ入れた。次に、四塩化ケイ素（８．７ｇ、５１．２ミリモル、０．５０当量）及びＴＦＥＥ（１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン）（１５．０ｇ、１０２．７ミリモル、１．００当量）を添加し、反応器を迅速に密封し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。−４０℃に冷却されたフラスコを通して圧力を解放した。次に、反応器を５０℃に加熱し、留出物を集めた。完全な移行後に、７１％のＤＦＡＣ（ジフルオロアセチルクロリド）及び２９％のＥｔＣｌ（塩化エチル）を含有する、１８．２ｇの無色液体が得られた。
【００４３】
実施例５  テトラクロロエチレン中でＡｌＣｌ３での１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからのＤＦＡＣ
塩化アルミニウム（０．４５ｇ、３．３８ミリモル、１．００当量）を、不活性雰囲気下にバイアルに入れ、次にテトラクロロエチレン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。次に、１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（０．５ｇ、３．４２ミリモル、１．００当量）を添加し、バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。１Ｈ−ＮＭＲは、ＤＦＡＣへの完全な転化を示した。
【００４４】
実施例６  テトラクロロエチレン中でＴｉＣｌ４でのＤＦＤＣＥ経由の１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからのＤＦＡＣ
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スルホラン（１５７ｇ）を、−２０℃に冷却された凝縮器を備えたフラスコ中で５０℃に予熱し、その後四塩化チタン（３２．５ｇ、１７１ミリモル、０．５０当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（５０．０ｇ、３４２ミリモル、１．００当量）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。四塩化チタン（１３．０ｇ、６８ミリモル、０．２０当量）を添加し、温度を追加の３．５時間、５０℃に下げた；ＮＭＲ分析は、９８．９％の転化率を示した。反応混合物を氷で冷却し、次に、冷蔵庫中で一晩保管した。次の日に、蒸留ヘッドと−２０℃に冷却された凝縮器とを備えたラシッヒ（Ｒａｓｃｈｉｇ）充填カラムを取り付けた。カラムにおいて還流が観察されるまで、熱分解を１００℃で開始した。４時間の分解後に、温度を２時間、１４０℃に上げ、留出物を、幾つかの留分で冷却されたフラスコ（−７８℃）へ移して８１％の全計算ＤＦＡＣ収率（総留分）を得た。
【００４５】
実施例７  Ａｌ２Ｏ３及びＳｉＣｌ４での１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタンからの１，１−ジクロロ−１−エトキシ−２，２−ジフルオロエタン
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アルミナ（３６．３ｇ、３５６ミリモル、０．５２当量）を３口フラスコ中で乾燥させた。次に、フラスコに、−２０℃に冷却された凝縮器及び温度プローブを備え付けた。四塩化ケイ素（６０．５ｇ、３５６ミリモル、０．５２当量）を一度に導入し、撹拌を開始した。次に、１−エトキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン（１００．０ｇ、６８５ミリモル、１．００当量）を、氷冷却下にゆっくり添加し、１０〜１５℃の温度に維持した。形成ガス（四フッ化ケイ素）を蒸発させ、水酸化カリウムで洗浄した。１０℃で２時間の撹拌後に、反応混合物を２．５時間室温まで暖まるに任せた；１Ｈ−ＮＭＲ分析は、完全な転化を示した。微細な懸濁液を濾過し、濾液を６０ミリバール及び４６℃で蒸留して７８．７ｇの１−エトキシ−１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロエタン（純度：９９．９％（ＧＣ）；収率：６４％）を得た。
【国際調査報告】
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