(57)【要約】  ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの製造のための方法、それらを含有する組成物、ならびにＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するもしくはＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防におけるそれらの使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020505398.tif 000505
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ４−６ヘテロシクリル、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、および、
−ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択される）
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＮ結合６〜９員架橋ヘテロシクリル環であって、
Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシル、非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＮ結合６〜９員架橋ヘテロシクリル環であり、ただし、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容され；
Ｒ２は、
ａ）ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および、
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリル環であって、
４〜７員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、前記置換基群が、前記置換可能な窒素原子に結合されている４〜６員ヘテロシクリル環も含み、４〜６員ヘテロシクリル環が、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＣＨ２ＯＨ、および、
ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ２ＯＨ、非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリル環；
ｂ）シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＯ結合４〜６員ヘテロシクリル環；
ｃ）シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＯ２Ｈおよび４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
ｄ）Ｏ結合Ｃ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキル基が、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＯ結合Ｃ３−６シクロアルキル；
ｅ）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＯ２Ｈおよび４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；ならびに
ｆ）ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および、
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有してよいＣ結合６〜９員縮合シクリル環であって、
Ｃ結合６〜９員縮合シクリルが置換可能な窒素原子を含有する場合、前記置換基群が、前記置換可能な窒素原子に結合されている４〜６員ヘテロシクリル環も含み、４〜６員ヘテロシクリル環が、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＣＨ２ＯＨ、および、
ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ２ＯＨ，非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ結合６〜９員縮合シクリル環
からなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、Ｈおよびフルオロからなる群から独立に選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３が、
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、ならびに、
ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ６が、Ｈまたは非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９が両方ともＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物またはその薬学上許容可能な塩が、
【化２】
2020505398.tif 000506
またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
療法において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１２】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１３】
パーキンソン病の治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１４】
神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項１４または１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象がヒトである、請求項１４、１５または１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象が、ＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトである、請求項１４、１５、１６または１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの製造のための方法、それらを含有する組成物、ならびにＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するもしくはＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）は、脳の黒質(substantial nigra)領域におけるドーパミンニューロンの選択的変性および細胞死を特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病は一般に、孤発性であると考えられており、病因は未知であったが、ここ１５年で、この疾患の遺伝的基礎および関連の発病機序の理解の重要な進展があった。この進展の１つの領域は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２(leucine rich repeat kinase 2)（ＬＲＲＫ２）タンパク質の理解である。家系研究において、ＬＲＲＫ２遺伝子のいくつかのミスセンス突然変異が常染色体優性パーキンソン病に強く関連付けられた（ＷＯ２００６０６８４９２およびＷＯ２００６０４５３９２；Trinh and Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85-103参照）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異は、最も多いミスセンス突然変異であり、孤発性パーキンソン病によく似た臨床像に関連する。ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異もまた、孤発性パーキンソン病症例のおよそ１．５％に存在する（Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416参照）。ＬＲＲＫ２における既知の病原性コード化突然変異に加え、ＬＲＲＫ２のさらなるアミノ酸コード化変異体が同定されており、それもまたパーキンソン病を発症するリスクに関連付けられている（Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898-908参照）。さらに、ゲノムワイド関連研究(genome-wide association studies)（ＧＷＡＳ）では、ＬＲＲＫ２がパーキンソン病感受性遺伝子座として同定され、これはＬＲＲＫ２がＬＲＲＫ２タンパク質においてアミノ酸置換を引き起こす突然変異の無い孤発性パーキンソン病症例にも関連している可能性があることを示している（Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312参照）。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、このファミリーの総てのメンバーは５つの保存されたドメインを共有している。最も多い病原性突然変異Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２の保存性の高いキナーゼドメインに起こる。この突然変異は、組換えＬＲＲＫ２タンパク質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにおいて（Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317参照）、およびＰＤ患者由来細胞から精製されたＬＲＲＫ２タンパク質において（Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405-413参照）ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。違う残基にアミノ酸置換をもたらす、頻度の低いＬＲＲＫ２病原性突然変異Ｒ１４４１もまた、ＬＲＲＫ２のＧＴＰアーゼドメインによるＧＴＰ加水分解の速度を減じることによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることが示されている（Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232参照）。さらに、ＬＲＲＫ２の生理学的基質であるＲａｂタンパク質のリン酸化は、ＬＲＲＫ２の、ある範囲のパーキンソン病病原性突然変異によって増大することが示されている（Steger et al., 2016 eLife 5 e12813参照）。よって、この証拠は、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性およびＧＴＰアーゼ活性は病因に重要であること、およびＬＲＲＫ２キナーゼドメインは全体的なＬＲＲＫ２機能を調節し得ることを示す（Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791-797参照）。
【０００４】
増強されたＬＲＲＫ２キナーゼ活性は細胞培養モデルにおいてニューロン毒性と関連していること（Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231-1233参照）、およびキナーゼ阻害化合物はＬＲＲＫ２により媒介される細胞死から保護すること（Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000参照）を示す証拠がある。ＬＲＲＫ２はまた、小グリア細胞により媒介されるα−シヌクレインのクリアランスの負のレギュレーターとして働くことも報告されており（Maekawa et al., 2016 BMC Neuroscience 17:77参照）、パーキンソン病の治療における神経毒性型のα−シヌクレインのクリアランスの促進におけるＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性が示唆される。
【０００５】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓパーキンソン病患者に由来する誘導多能性幹細胞(Induced pluripotent stem cells)（ｉＰＳＣ）は、神経突起成長の欠陥およびロテノン感受性の増強を示すことが判明しており、これはＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正またはＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤による細胞の処理のいずれかによって改善され得る（Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354-367参照）。ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、死後パーキンソン病検体の黒質における脆弱なドーパミンニューロン分子マーカーとして報告されている（Sanders et al 2014 Neurobiol. Dis. 70: 214-223参照）。ｉＳＰＣにおけるＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異に関連するこのようなミトコンドリア損傷のレベルの増大は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正により遮断される（Sanders et al., 2014 Neurobiol. Dis. 62: 381-386参照）。
【０００６】
ＬＲＲＫ２機能および機能不全と自己貪食リソソーム経路を結びつけるさらなる証拠もある（Manzoni and Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234-3429参照）。ＬＲＲＫ２タンパク質は、細胞のα−シヌクレイン分解能に悪影響を与えるシャペロン介在性自己貪食の欠陥をもたらす(Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406)。他の細胞モデルでは、選択的ＬＲＲＫ２阻害剤はマクロ自己貪食を刺激することが示されている（Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤が、ＧＢＡ突然変異に関連するパーキンソン病の形態（Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368参照）、他のα−シヌクレイン病、タウオパチー、アルツハイマー病（Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271参照）および他の神経変性疾患（Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997参照）およびゴーシェ病（Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493参照）を含む異常な自己貪食／リソソーム分解経路から起こる細胞プロテオスタシスの欠陥を特徴とする疾患の治療に有用性を持ち得ることを示唆する。自己貪食の促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、糖尿病、肥満、運動ニューロン病、癲癇および数種の癌（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730参照）、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症などの肺疾患（Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303参照）、ならびに全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患（Martinez et al., 2016 Nature 533: 115-119参照）を含むその他の疾患の治療にも有用性を持ち得る。自己貪食および貪食プロセスの促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、結核（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, UK 12 July 2016参照）、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルス（Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201-206参照）などの疾患を含むある範囲の細胞内細菌感染、寄生虫感染およびウイルス感染の治療において宿主応答を増強する上での有用性も持ち得る。ＬＲＲＫ２阻害剤は、このような疾患の治療において、単独でまたは感染性病原体を直接標的とする薬物と組み合わせて有用性を持ち得る。さらに、正常対象の線維芽細胞に比べてニーマン・ピックＣ型(Niemann-Pick Type C)（ＮＰＣ）病患者の線維芽細胞で、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡレベルの有意な上昇も見られ、このことは、異常なＬＲＲＫ２機能がリソソーム障害に役割を果たしている可能性があることを示す（Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019-supporting information Dataset S1参照）。この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤がＮＰＣの治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００７】
ＰＤ関連Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２はまた、チューブリン関連タウのリン酸化を増強することも報告されており（Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10.1371参照）、ＬＲＲＫ２はタウおよびα−シヌクレインの病原作用の上流で働くという疾病モデルが提案されている（Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235参照）。これを支持して、トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＲＲＫ２発現は不溶性タウの凝集の増大、およびタウのリン酸化の増大に関連付けられている（Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827参照）。ＰＤ病原性突然変異体タンパク質ＬＲＲＫ２  Ｒ１４４１Ｇの過剰発現は、トランスジェニックマウスモデルにおいてパーキンソン病の症状および高リン酸化をもたらすことが報告されている（Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828参照）。従って、これらのデータは、キナーゼ触媒活性のＬＲＲＫ２阻害剤が、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺および１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）などの、タウの高リン酸化を特徴とするタウオパチーの治療に有用であり得ることを示唆する（Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250参照）。加えて、ＬＲＲＫ２阻害剤は、薬物依存症に関連する離脱症状／再発などの、ドーパミンレベルの低下を特徴とする他の疾患の治療にも有用性を持ち得る（Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385参照）。
【０００８】
他の研究では、トランスジェニックマウスモデルにおいて、Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２の過剰発現が脳室下領域（ＳＶＺ）の神経前駆細胞の増殖および移動に欠陥をもたらし（Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706-716参照）、細胞培養モデルにおいて、神経突起の長さおよび分岐を減じることも示されている（Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650-655参照）。さらに、ＳＶＺ神経前駆細胞の増殖および移動を促進する薬剤も脳卒中の齧歯類モデルにおいて虚血傷害後の神経学的転帰を改善することが報告されている（Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の異常な活性を阻害する化合物が虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するように計画された治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００９】
ＬＲＲＫ２の突然変異は、軽度認知障害（ＭＣＩ）からアルツハイマー病への遷移に臨床学的に関連していることも確認されている（ＷＯ２００７１４９７９８参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤がアルツハイマー病、その他の認知症および関連の神経変性疾患などの疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
【００１０】
また、正常なＬＲＲＫ２タンパク質の異常な調節もいくつかの罹患組織およびモデルで見られる。ｍｉＲ−２０５によるＬＲＲＫ２の翻訳制御の正常な機構は、一部の孤発性ＰＤ症例では混乱が見られ、ＰＤ脳サンプルのｍｉＲ−２０５レベルの有意な低下と、それらのサンプルのＬＲＲＫ２タンパク質レベルの上昇が同時に見られる（Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620参照）。よって、ＬＲＲＫ２阻害剤は、正常なＬＲＲＫ２タンパク質のレベルが上昇している孤発性ＰＤ患者の治療において使用可能である。
【００１１】
マーモセットにおける実験的パーキンソン病モデルでは、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの上昇は、Ｌ−ドーパ誘導性ジスキネジアのレベルと相関する様式で見られる（Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤がこのようなジスキネジアの改善に有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１２】
有意に高いレベルのＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡがＡＬＳ患者筋肉生検サンプルにおいて報告されている（Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256参照）。高レベルのＬＲＲＫ２キナーゼ活性がＡＬＳの特有の特徴であり得ることが示唆される。よって、この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤はＡＬＳの治療に有用性を持ち得ることを示した。
【００１３】
また、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性が小膠細胞の炎症誘発応答に役割を果たす可能性があるという証拠もある（Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611参照）。この所見は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構の治療のためのＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性を示唆する。いくつかの証拠がまた、ＬＲＲＫ２がｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆体分化の調節に役割を果たすことを示している（Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25参照）。この証拠は、ＬＲＲＫ２の阻害剤は、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆細胞の生産において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１４】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者は、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む非皮膚癌の高い頻度を示すことが報告されている。ＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼドメインの触媒活性を増強することを示す証拠があるので、ＬＲＲＫ２の小分子阻害剤は、癌、例えば、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌（例えば、固形腫瘍）および血液癌の治療において有用性を持ち得る（AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786参照）。ＬＲＲＫ２の増幅および過剰発現はまた乳頭状腎臓癌および甲状腺癌でも報告されており、そこではＬＲＲＫ２とＭＥＴ癌遺伝子の間の協同作用が腫瘍細胞の成長および生存を促進し得る（Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439-1444参照）。
【００１５】
いくつかの研究が、一般的なＬＲＲＫ２変異体と強直性脊椎炎（Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195；およびらい病感染（Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18参照）に対する感受性との遺伝的関連を示唆している。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤が強直性脊椎炎およびらい病感染の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１６】
クローン病に関する３つのゲノムワイド関連スキャンのメタ分析では、ＬＲＲＫ２遺伝子を含有する遺伝子座を含む、疾患に関連するいくつかの遺伝子座が同定された（Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962参照）。ＬＲＲＫ２がクローン病の病因に関連するシグナル伝達経路に含まれる可能性のあるＩＦＮ−γ標的遺伝子であるという証拠も持ち上がっている（Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤がクローン病の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１７】
ＩＦＮ−γ標的遺伝子として、ＬＲＲＫ２は、多発性硬化症および関節リウマチなどの免疫系の他の疾患の基礎にあるＴ細胞機構にも役割を果たす可能性がある。ＬＲＲＫ２阻害剤のさらなる潜在的有用性は、Ｂリンパ球がＬＲＲＫ２発現細胞の主要集団を構成しているという、報告されている所見に由来する（Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431-435参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、リンパ腫、白血病、多発性硬化症（Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109参照）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチー（Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102参照）など、Ｂ細胞枯渇が有効である、または有効であり得る免疫系の疾患の治療に有効であり得ることを示唆する。
【００１８】
ＷＯ２０１６０３６５８６およびＷＯ２０１７０１２５７６は、ＬＲＲＫ２キナーゼの阻害剤として記載されている一連の化合物およびとりわけパーキンソン病を含む疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。運動症状（例えば、歩行障害、すくみ足、およびバランスの悪い姿勢の制御）および非運動症状（例えば、ＰＤ関連認知症）の両面で疾病進行を休止させまたは緩徐化し、対症療法の漸増使用の必要性および関連する現行利用可能な治療の長期有害作用（例えば、ジスキネジアおよびオン／オフ揺動）を軽減し、より長期間自立を維持する新規な治療のアンメットニーズが存在する。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、第１の側面において、式（Ｉ）：
【化１】
2020505398.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ４−６ヘテロシクリル、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、および、
−ＣＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択される）
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＮ結合６〜９員架橋ヘテロシクリル環であって、
Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシル、非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＮ結合６〜９員架橋ヘテロシクリル環、ただし、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容され；
Ｒ２は、
ａ）ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および、
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリル環であって、
４〜７員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、前記置換基群が、前記置換可能な窒素原子に結合されている４〜６員ヘテロシクリル環も含み、４〜６員ヘテロシクリル環が、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＣＨ２ＯＨ、および、
ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ２ＯＨ、非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリル環；
ｂ）シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＯ結合４〜６員ヘテロシクリル環；
ｃ）シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＯ２Ｈおよび４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
ｄ）Ｏ結合Ｃ３−６シクロアルキルであって、シクロアルキル基が、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＯ結合Ｃ３−６シクロアルキル；
ｅ）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＯ２Ｈおよび４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；ならびに
ｆ）ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および、
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有してよいＣ結合６〜９員縮合シクリル環であって、
Ｃ結合６〜９員縮合シクリルが置換可能な窒素原子を含有する場合、前記置換基群が、前記置換可能な窒素原子に結合されている４〜６員ヘテロシクリル環も含み、４〜６員ヘテロシクリル環が、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＣＨ２ＯＨおよび
ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ２ＯＨ，非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ結合６〜９員縮合シクリル環
からなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される]
の化合物およびそれらの塩を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる側面は、パーキンソン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
以下、本発明の以上およびその他の側面を、本明細書に示される説明および方法論に関してさらに詳細に記載する。当然のことながら、本発明は、異なる側面で具現化でき、本明細書に示される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が十分かつ完全となるよう、また、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
【００２３】
本明細書における本発明の説明で使用される技術用語は、単に特定の実施形態を記載するためのものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載に使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数形も同様に含むことを意図する。また、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連の列挙項目の１以上のいずれかおよび総てのあり得る組合せを包含することを意味する。さらに理解される。「含んでなる(comprises and/or comprising)」という用語は、本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を明示し、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または付加を排除しない。
【００２４】
一般に、本明細書で使用する命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、生物学における実験手順は、当技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の熟練者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、そうではないことが述べられない限り、この節のものが優先する。
【００２５】
Ａ．定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施形態では、分岐型アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有し得る。例示的アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、およびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含む。Ｃ１−３アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシル、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、環内の員原子として３〜６個の炭素原子を含む。Ｃ３−６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１以上のハロゲン原子（これらはアルキル基の炭素原子のいずれかまたは総てにおいて、炭素原子と結合している水素原子に取って代わることにより置換され、同じであっても異なっていてもよい）を有する、上記で定義されるアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、「ハロアルキル」は、ＦまたはＣｌから独立に選択される１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、およびジクロロメチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル環(herterocyclyl ring)」は、飽和単環式環（この環は、環炭素原子と、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１または複数の環ヘテロ原子からなる）から水素原子を除去することにより誘導される一価のラジカルである。一つの実施形態では、この環は、環炭素原子と、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子からなる。一つの実施形態では、環ヘテロ原子は、窒素または酸素から独立に選択される。環原子の数は明示することができる。例えば、「４〜７員ヘテロシクリル」は、４〜７個の環原子からなる上記で定義されるようなヘテロシクリルである。Ｏ結合４〜６員ヘテロシクリルという用語は、それを介してそれが核に結合されている少なくとも１個の窒素環原子を含有する上記で定義されるような４〜６員ヘテロシクリル環を意味する。その他の環ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）が付加的に存在してもよい。ヘテロシクリルを含有する窒素という用語は、少なくとも１個の酸素環原子を含有する上記で定義されるようなヘテロシクリル環を意味する。その他の環ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）が付加的に存在してもよい。ヘテロシクリルを含有する酸素という用語も同様に解釈されるべきである。ヘテロシクリル環(herterocyclyl ring)の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含む）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イルおよびピロリジン−３−イルを含む）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−ｙを含む）、モルホリニル（例えば、モルホリン−２−イルおよびモルホリン−４−イルを含む）が含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子（例えば、炭素原子）と結合している１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。用語「置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される価数に従い、その置換が安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または排除などの変換を自発的に受けず、かつ、反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストなもの）をもたらすという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上の（必要に応じて）員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２以上の置換基で置換されてもよい。置換ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、
【化２】
2020505398.tif 000003
が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」とは、アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、
【化３】
2020505398.tif 000004
などの特定の基が非置換であっても、またはさらに定義されるように置換されていてもよいことを示す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「架橋ヘテロシクリル環」は、架橋環（２個の隣接しない環原子が少なくとも１個の原子を含有する橋により連結されている環）から水素原子を除去することによって誘導される一価のラジカルを意味し、これは炭素原子と窒素および酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子からなる。この環および橋の原子の数は、明示することができる。例えば、６〜９員架橋ヘテロシクリル環という用語は、環および橋に合計６〜９個の原子を有する架橋ヘテロシクリル環を指す。用語「Ｎ結合６〜９員架橋ヘテロシクリル環」は、それを介してそれが核に結合されている１個の窒素環原子を含有する上記で定義されるような６〜９員架橋シクリル環を意味する。架橋ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、
【化４】
2020505398.tif 000005
が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能不全、苦痛、またはさらに死などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。疾病はまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)も含み得る。
【００３５】
本明細書で使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”, “treating” or “treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の生物学的発現の１以上に干渉すること、（３）その疾患に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、（４）その疾患もしくはその疾患の生物学的発現の１以上の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。対症的治療は、（１）、（３）および（５）の事項に示されるような治療を意味する。疾患修飾的治療は、（２）および（４）の事項に定義されるような治療を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、予防(“prevent”, “preventing” or “prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「対象」は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、男性および女性の両対象を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人対象を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト対象を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
【００３９】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその他の薬学的に活性な薬剤に関して「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療または予防するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するに十分低い量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって常法により決定可能である。
【００４０】
Ｂ．化合物
本発明は、第１の側面において、式（Ｉ）の化合物およびその塩：
【化５】
2020505398.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ３−６シクロアルキル、
Ｃ４−６ヘテロシクリル、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシルおよび
−ＣＯ２Ｒ５
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＮ結合６〜９員架橋ヘテロシクリル環であり；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され；
ここで、前記Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシル、非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容され；
Ｒ２は、
ａ）
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、
ハロ、
ヒドロキシル、
ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＨ２−および
Ｃ１−３アルコキシ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリル環
ここで、前記４〜７員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、前記置換可能な窒素原子に結合されている４〜６員ヘテロシクリル環も含み、この４〜６員ヘテロシクリル環は、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＣＨ２ＯＨおよび
ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ２ＯＨ、非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｂ）シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＯ結合４〜６員ヘテロシクリル環；
ｃ）シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＯ２Ｈおよび４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
ｄ）Ｏ結合Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｅ）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＯ２Ｈおよび４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；ならびに
ｆ）
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、
ハロ、
ヒドロキシル、
ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＨ２−および
Ｃ１−３アルコキシ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ＯおよびＮから独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を有してよいＣ結合６〜９員縮合シクリル環
からなる群から選択され：
ここで、前記Ｃ結合６〜９員縮合シクリルが置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、前記置換可能な窒素原子に結合されている４〜６員ヘテロシクリル環を含み、この４〜６員ヘテロシクリル環は、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ＣＨ２ＯＨおよび
ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＣＨ２ＯＨ，非置換Ｃ１−３アルキルおよび非置換Ｃ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択される]。
【００４１】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４−６ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＮ結合７〜９員架橋ヘテロシクリル環であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、Ｃ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００４２】
一つの実施形態では、Ｒ１は、オキセタニル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＮ結合７〜９員架橋ヘテロシクリル環であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００４３】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ結合アザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合アザビシクロオクタニル環、Ｎ結合アザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロノナニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジオキシアザヘプタニル環、Ｎ結合ジオキシアザオクタニル環、Ｎ結合ジオキシアザノナニル環、Ｎ結合オキサジアザヘプタニル環、Ｎ結合オキサジアザオクタニル環およびＮ結合オキサジアザノナニル環から選択される環であり、この環は、Ｃ４−６ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、Ｃ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００４４】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ結合アザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合アザビシクロオクタニル環、Ｎ結合アザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロノナニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジオキシアザヘプタニル環、Ｎ結合ジオキシアザオクタニル環、Ｎ結合ジオキシアザノナニル環、Ｎ結合オキサジアザヘプタニル環、Ｎ結合オキサジアザオクタニル環およびＮ結合オキサジアザノナニル環から選択される環であり、この環は、オキセタニル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルからなる群から選択される環であり、この環は、Ｃ４−６ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、Ｃ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００４６】
別の実施形態では、Ｒ１は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルからなる群から選択される環であり、この環は、オキセタニル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００４７】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ４−６ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＮ結合７〜９員架橋ヘテロシクリル環であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、Ｃ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００４８】
一つの実施形態では、Ｒ１は、オキセタニル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＮ結合７〜９員架橋ヘテロシクリル環であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００４９】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ結合アザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合アザビシクロオクタニル環、Ｎ結合アザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロノナニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジオキシアザヘプタニル環、Ｎ結合ジオキシアザオクタニル環、Ｎ結合ジオキシアザノナニル環、Ｎ結合オキサジアザヘプタニル環、Ｎ結合オキサジアザオクタニル環およびＮ結合オキサジアザノナニル環から選択される環であり、この環は、Ｃ４−６ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、Ｃ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００５０】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ結合アザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合アザビシクロオクタニル環、Ｎ結合アザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロノナニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジオキシアザヘプタニル環、Ｎ結合ジオキシアザオクタニル環、Ｎ結合ジオキシアザノナニル環、Ｎ結合オキサジアザヘプタニル環、Ｎ結合オキサジアザオクタニル環およびＮ結合オキサジアザノナニル環から選択される環であり、この環は、オキセタニル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ１は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル，３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルからなる群から選択される環であり、この環は、Ｃ４−６ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、Ｃ４−６ヘテロシクリル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ１は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル，３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルからなる群から選択される環であり、この環は、オキセタニル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよび−ＣＯ２Ｒ５からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＮＨ２、およびＮＨＣＨ３からなる群から選択され、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００５３】
一つの実施形態では、Ｒ１は、オキセタニルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個の置換基(substitutent)で置換されていてもよいＮ結合７〜９員架橋ヘテロシクリル環であり、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００５４】
一つの実施形態では、Ｒ１は、Ｎ結合アザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合アザビシクロオクタニル環、Ｎ結合アザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロノナニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジオキシアザヘプタニル環、Ｎ結合ジオキシアザオクタニル環、Ｎ結合ジオキシアザノナニル環、Ｎ結合オキサジアザヘプタニル環、Ｎ結合オキサジアザオクタニル環およびＮ結合オキサジアザノナニル環から選択される環であり、この環は、オキセタニルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個の置換基(substitutent)で置換されていてもよく、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００５５】
別の実施形態では、Ｒ１は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルからなる群から選択される環であり、この環は、オキセタニルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される１個の置換基(substitutent)で置換されていてもよく、ただし、オキセタニル置換基は、置換可能な窒素原子上にのみ許容される。
【００５６】
一つの実施形態では、Ｒ１は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、６−カルボン酸−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルおよび５−カルボン酸−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルからなる群から選択される。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｎ結合７〜９員架橋ヘテロシクリル環である。
【００５８】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｎ結合アザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合アザビシクロオクタニル環、Ｎ結合アザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合ジアザビシクロノナニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロヘプタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロオクタニル環、Ｎ結合オキシアザビシクロノナニル環、Ｎ結合ジオキシアザヘプタニル環、Ｎ結合ジオキシアザオクタニル環、Ｎ結合ジオキシアザノナニル環、Ｎ結合オキサジアザヘプタニル環、Ｎ結合オキサジアザオクタニル環およびＮ結合オキサジアザノナニル環から選択される非置換環である。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒ１は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルおよび３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルである。
【００６０】
一つの実施形態では、Ｒ２は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、１個のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル環、
ここで、前記５〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環を含み、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている；
−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、同じであっても異なっていてもよい１または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい；
ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキル基は、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；ならびに
Ｃ１−６アルコキシ
からなる群から選択される。
【００６１】
一つの実施形態では、Ｒ２は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、１個のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル環、
ここで、前記５〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環を含み、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている；
−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル環、ここで、前記ヘテロシクリル環は、同じであっても異なっていてもよい１または２個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい；
ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキル基は、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
からなる群から選択される。
【００６２】
一つの実施形態では、Ｒ２は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、１個のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい、
ハロ、
ヒドロキシル、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される
からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル環、
ここで、前記５〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環を含み、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている；
−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル環；
ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；ならびに
−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキル基は、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
から選択される。
【００６３】
一つの実施形態では、Ｒ２は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−およびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリル環であり、
ここで、前記４〜７員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、４〜６員ヘテロシクリル環を含み、この４〜６員ヘテロシクリル環は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ただし、この４〜６員ヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている。
【００６４】
一つの実施形態では、Ｒ２は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、１個のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ、
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル環であり、
ここで、前記５〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環を含み、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている。
【００６５】
一つの実施形態では、Ｒ２は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい、
ハロ、
ヒドロキシル、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル環であり、
ここで、前記５〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環を含み、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている。
【００６６】
一つの実施形態では、Ｒ２は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびモルホリニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリル環は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、１個のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい、
ハロ、
ヒドロキシル、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記５〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環を含み、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている。
【００６７】
一つの実施形態では、Ｒ２は、ピペリジニルまたはピロリジニル環であり、この環は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、１個のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＣＯＣＨ２ＯＨ、および
酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、前記ピペリジニルまたはピロリジニル環の窒素原子に結合されている、
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
一つの実施形態では、Ｒ２は、
酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、ピペリジニル環の窒素原子に結合されている；
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、１個のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい；
ハロ；
ヒドロキシル、および
ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいピペリジニル環である。
【００６９】
一つの実施形態では、Ｒ２は、１個の、酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環で置換されていてもよいピペリジニル環であり、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、ピペリジニル環の窒素原子に結合されている。
【００７０】
一つの実施形態では、Ｒ２は、オキセタニル環，またはテトラヒドロフラン環で置換されていてもよいピペリジニル環であり、ただし、このオキセタニルまたはテトラヒドロフラン環は、ピペリジニル環の窒素原子に結合されている。
【００７１】
一つの実施形態では、Ｒ２は、オキセタニル環、またはテトラヒドロフラン環で置換されていてもよいピペリジニル環であり、ただし、このオキセタニルまたはテトラヒドロフラン環は、ピペリジニル環の窒素原子に結合されている。
【００７２】
一つの実施形態では、Ｒ２は、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルまたは１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イルである。
【００７３】
一つの実施形態では、Ｒ２は、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イルである。
【００７４】
一つの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環である。
【００７５】
一つの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル基は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＨ２ＯＨおよびＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７６】
一つの実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル基は、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
一つの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルオキシであり、ここで、このシクロプロピル基は、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
一つの実施形態では、Ｒ２は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシル、ＣＯ２Ｈおよび４〜６員ヘテロシクリル環からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【００７９】
一つの実施形態では、Ｒ２は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣＯ２Ｈからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【００８０】
一つの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【００８１】
一つの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００８２】
一つの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ３は、メチルおよびメトキシからなる群から選択される。
【００８３】
一つの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ４は、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの特定の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００８４】
一つの実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が上記で定義される通りであり、かつ、Ｒ３がＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前述の実施形態のいずれかのようにさらに定義され得る。
【００８５】
一つの実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４が上記で定義される通りであり、かつ、
Ｒ２が、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクリル環であり、このヘテロシクリル環は、
Ｃ１−３アルキル、このアルキル基は、１個のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよい、
ハロ、
ヒドロキシル、および
−ＣＯＣＨ２ＯＨ
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、この５〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた、酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル環を含み、ただし、この酸素を含有するヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されており；かつ
Ｒ３がＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、前述の実施形態のいずれかのようにさらに定義され得る。
【００８６】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、実施例１〜１８０のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩である。
【００８７】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物(the compound or formula (I))またはその塩は、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはその塩である。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
【００８８】
一つの実施形態では、本発明は、
【化６】
2020505398.tif 000007
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【００８９】
一つの実施形態では、本発明は、
５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
３−｛６−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−５−メチル−インダゾール−１−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸、
４−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール、
５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および
５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール
から選択される化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９０】
一つの実施形態では、本発明は、（５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９１】
一つの実施形態では、本発明は、５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９２】
一つの実施形態では、本発明は、３−｛６−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−５−メチル−インダゾール−１−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９３】
一つの実施形態では、本発明は、５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００９４】
５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール、またはその薬学上許容可能な塩。
【００９５】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、実施例１〜１８０のいずれかの化合物またはその薬学上許容可能な塩である。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜１８０のいずれかの化合物である。
【００９６】
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態に加え、化合物の塩形態も本発明の範囲内にある。本明細書に記載の化合物の塩または薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離塩基形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。好適な薬学的塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【００９７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、塩基性基を含み、従って、好適な酸で処理することにより薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および薬学上許容可能な有機酸が挙げられる。例示的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。特定の実施形態では、これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成する。特定の実施形態では、これらの塩のいくつかは結晶性である。
【００９８】
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は立体異性形で存在し得る（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含み得る）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。異なる異性形は従来の方法によってあるものを他から分離または分割することができ、あるいはいずれかの所与の異性体を従来の合成方法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得ることもできる。
【００９９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、互変異性形で存在することができる。例えば、特定の化合物はケト−エノール互変異性を示す。いくつかの場合では、一対の互変異性体形のうち一方だけが式（Ｉ）の範囲内に入る。このような択一的互変異性体も本発明の一部となす。
【０１００】
本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。
【０１０１】
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、結晶形態もしくは非晶質形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である式（Ｉ）の化合物または塩の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。
【０１０２】
当業者は、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する特定の式（Ｉ）の化合物、それらの薬学上許容可能な塩または溶媒和物は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形態は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
【０１０３】
当業者はまた、本発明が式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩の種々の重水素化形態を含み得ることも認識するであろう。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換され得る。当業者ならば、どのように式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩の重水素化形態を合成すればよいかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩の重水素化形態の製造に用いてもよく、またはそれらは従来の技術を使用し、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いて合成してもよい。
【０１０４】
Ｃ．使用方法
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、従って、以下の神経疾患パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、薬物依存症に関連する離脱症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷および多発性硬化症の治療または予防において使用の可能性があると考えられる。ＬＲＲＫ２の阻害によって潜在的に治療可能な他の疾患には、限定されるものではないが、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、癌（甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）およびリンパ腫を含む）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、肥満、癲癇、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、シェーグレン症候群、デビック病、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎、細菌感染（らい病を含む）、ウイルス感染（結核、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルスを含む）および寄生虫感染が含まれる。
【０１０５】
本発明の一つの側面は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、上記の障害（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１０６】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１０８】
本発明のさらなる側面は、上記の障害（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患）の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１０９】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１１２】
本発明のさらなる側面は、上記に挙げられた（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患から選択される）障害の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、アルツハイマー病の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、アルツハイマー病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、結核の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。ある実施形態において、対象はヒトである。
【０１１３】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１４】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１５】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１６】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１７】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の以下から選択される化合物
【化７】
2020505398.tif 000008
またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１８】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１９】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２０】
本発明に関して、パーキンソン病の治療は、孤発性パーキンソン病、および／または家族性パーキンソン病の治療に関する。一つの実施形態では、パーキンソン病の治療は、家族性パーキンソン病の治療である。家族性パーキンソン病患者は、以下のＬＲＲＫ２キナーゼ突然変異：Ｇ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異のうち１以上を呈するものである。別の実施形態では、家族性パーキンソン病患者は、パーキンソン病に関連するＬＲＲＫ２遺伝子座に他のコード突然変異（例えば、Ｇ２３８５Ｒ）または非コード一塩基多型を呈する。より詳しい実施形態では、家族性パーキンソン病は、ＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異またはＲ１４４１Ｇ突然変異を呈する患者を含む。一つの実施形態では、パーキンソン病の治療は、家族性パーキンソン病の治療を指し、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施形態では、家族性パーキンソン病患者は、以上に高レベルの正常なＬＲＲＫ２キナーゼを発現する。
【０１２１】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２２】
一つの実施形態では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、ヒトにおいてＬＲＲＫ２キナーゼのＧ２０１９Ｓ突然変異を検査すること、およびそれを必要とするＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１２３】
パーキンソン病の治療は、対症的であり得るか、または疾患修飾的であり得る。一つの実施形態では、パーキンソン病の治療は、対症的治療を意味する。一つの実施形態では、パーキンソン病の治療は、疾患修飾的治療を意味する。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、家族歴、嗅覚欠陥、便秘、認知障害、歩行または分子的、生化学的、免疫学的もしくはイメージング技術から得られる疾病進行の生物学的指標などの疾病進行に関連する１以上の微細な特徴の手段により重篤なパーキンソン症候群へ進行しやすいとして特定された患者の治療においても有用であり得る。これに関して、治療は対症的または疾患修飾的であり得る。
【０１２５】
本発明に関して、アルツハイマー病の治療は、孤発性アルツハイマー病および／または家族性アルツハイマー病の治療を意味する。アルツハイマー病の治療は対症的であり得るか、または疾患修飾的であり得る。一つの実施形態では、アルツハイマー病の治療は症候的治療を意味する。
【０１２６】
本発明に関して、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、多発性硬化症、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、癌（甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）およびリンパ腫を含む）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、肥満、癲癇、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、シェーグレン症候群、デビック病、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎の治療は症候的または疾患修飾的であり得る。特定の実施形態では、これらの障害の治療は、症候的治療を意味する。
【０１２７】
本発明はまた、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏニューロン前駆細胞の生産におけるＬＲＲＫ２阻害剤の使用も提供する。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩がパーキンソン病の治療における使用に意図される場合、それはパーキンソン病の対症的治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例としては、Ｌ−ドーパ、およびドーパミン作動薬（例えば、プラミペキソール、ロピニロール）が挙げられる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩がアルツハイマー病の治療における使用に意図される場合、それはアルツハイマー病の疾患修飾的または対症的いずれかの治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体作動薬またはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリン性拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、ニコチン性受容体作動薬またはアロステリックモジュレーター（例えば、α７拮抗薬もしくはアロステリックモジュレーターまたはα４β２作動薬もしくはアロステリックモジュレーター）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、ＰＰＡＲγ作動薬）、５−ＨＴ４受容体部分作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＳＢ−７４２４５７、または５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬およびＮＭＤＡ受容体拮抗薬もしくはモジュレーター、または疾患修飾性薬剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、例えば、セマガセスタット、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはタウ病態のモジュレーター、例えば、タウ凝集阻害剤（例えば、メチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲ（商標））、ＮＳＡＩＤＳ、例えば、タレンフルルビル、トラミプロシル；または抗体、例えば、バピネオズマブもしくはソラネズマブ；プロテオグリカン、例えば、トラミプロセートなどの対症的薬剤であり得る。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が細菌感染、寄生虫感染またはウイルス感染の治療における使用に意図される場合、それは感染性病原体を直接標的とする対症的治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が他の治療薬と併用される場合、その化合物は、任意の好都合な経路により逐次または同時に投与され得る。
【０１３２】
本発明はまた、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を１以上のさらなる治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０１３３】
上記に言及される組合せは、好都合には、医薬処方物の形態で使用するために提供され得、従って上記で定義されるような組合せを薬学上許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面を含んでなる。このような組合せの個々の成分は、別個のまたは合剤としての医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が、同じ病態に対して有効な第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
【０１３５】
Ｄ．組成物
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、対象に投与する前に医薬組成物として処方され得る。一つの側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１３６】
医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される疾患、投与経路ならびに対象の齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。他の実施形態では、単位投与組成物は、本明細書に記載の一日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当業者に周知のいずれの方法によって作製してもよい。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量下にある。しかしながら、本明細書に記載される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであると思われ、この量は１日当たり単回用量で与えてもよいし、または１日当たり２回、３回、４回、５回または６回用量など、１日当たり複数の分割用量で与えてもよい。あるいは、投与は間欠的に、例えば、１日おきに１回、週に１回または月に１回行うことができる。治療上有効な薬学上許容可能な量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物それ自体の治療上有効な量の割合として決定され得る。類似の用量が上記に言及される他の疾患の処置にも適当であると想定される。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容
可能な塩を含有し得る。いくつかの実施形態では、これらの医薬組成物は、２種類以
上の本発明の化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、これらの医薬
組成物は、２種類以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩をを含
有し得る。加えて、これらの医薬組成物は、１種類以上の付加的な医薬品有効成分
（ＡＰＩ）を場合によりさらに含んでなってもよい。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を与える上で含まれる薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、対象に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるよう、その医薬組成物の他の成分と適合し得る。
【０１４０】
本発明の化合物および薬学上許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路により対象に投与するために適合された投与形へと処方され得る。例えば、投与形には、（１）経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）鼻腔吸入に適合したもの、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液；ならびに（６）局所投与（頬側、舌下または経皮を含む）に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが含まれる。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。
【０１４１】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤または顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１４２】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なり得る。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１４３】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。
【０１４４】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１４６】
一つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１４７】
特定の実施形態では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの１以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、神経変性疾患の治療のための医薬組成物を対象とする。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病の治療のための医薬組成物を対象とする。
【０１４９】
Ｅ．化合物の製造方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の製造において使用される方法は所望の化合物によって決まる。特定の置換基の選択およびその特定の置換基の種々の可能性のある位置などの因子は総て、本発明の特定の化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
【０１５０】
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知の方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって製造することができる。
【０１５１】
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることを認識するであろう。保護基は反応手順の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in ChemicalSynthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１５２】
一般スキーム１は、本発明の化合物を製造するための例示的合成法を示す。
【０１５３】
一般スキーム１
【化８】
2020505398.tif 000009
【０１５４】
一般スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を表す化合物３を製造するための例示的合成を提供する。スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに定義される通りである。
【０１５５】
工程（ｉ）は、約１００℃などの好適な温度下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基を用いて、化合物１を化合物２と反応させることによる置換反応であり得、化合物３が得られる。
【０１５６】
あるいは、工程（ｉ）は、還流などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適当な試薬を用いるカップリング反応であり得、化合物３が得られる。
【０１５７】
あるいは、工程（ｉ）は、１００℃などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２ｄｂａ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンなどの適当な試薬を用いるカップリング反応であり得、化合物３が得られる。
【０１５８】
一般スキーム２
【化９】
2020505398.tif 000010
【０１５９】
一般スキーム２は、Ｒ２がＲ２の炭素原子を介してインダゾール環に結合されている中間体１を製造するための例示的合成を提供する。Ｒ２ａは、Ｒ２がＲ２の炭素原子を介してインダゾール環に接続されている場合のＲ２を表す。保護基Ｐ１は、任意の好適な保護基、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）またはアセチル（Ａｃ）であり得る。
【０１６０】
中間体５は、工程（ｉ）において、２０℃〜４０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴｓＯＨなどの好適な酸の存在下で、出発材料４をＤＨＰなどの好適な試薬と反応させることにより得ることができる。
【０１６１】
工程（ｉｉ）は、６０℃〜１００℃などの好適な温度で、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用いる中間体５とボロン酸またはエステルの間のクロスカップリング反応である。
【０１６２】
工程（ｉｉｉ）は、−６０℃〜−１０℃などの好適な温度下での、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｈ２Ｏ２などの好適な酸化試薬との反応を含み、中間体(intermdediate)７が得られる。
【０１６３】
工程（ｉｖ）は、２５℃〜８０℃などの適当な温度で、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下での、水素などの好適な還元試薬との反応である。
【０１６４】
工程（ｖ）は、０℃〜２５℃などの好適な温度下での、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＭＰなどの酸化剤との酸化反応であり得、中間体８が得られる。
【０１６５】
工程（ｖｉ）および（ｖｉｉｉ）は、−７８℃〜０℃などの好適な温度下での、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＡＳＴなどの流動化剤との反応を含む。
【０１６６】
工程（ｖｉｉｉ）（ｘ）および（ｘｉ）は、脱保護反応である。一般に、中間体を２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなど好適な酸と反応させると中間体(intermdediate)１が得られる。
【０１６７】
一般スキーム３
【化１０】
2020505398.tif 000011
【０１６８】
一般スキーム３は、Ｒ２がＲ２の酸素原子または窒素原子を介してインダゾール環に接続している場合の中間体１を製造するための例示的合成を提供する。Ｒ２ｂは、Ｒ２がＲ２の酸素原子を介してインダゾール環に接続している場合のＲ２を表す。Ｒ２ｃは、Ｒ２がＲ２の窒素原子を介してインダゾール環に接続している場合のＲ２を表す。保護基Ｐ１は、任意の好適な保護基、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）またはアセチル（Ａｃ）であり得る。
【０１６９】
工程（ｉ）は、８０℃〜１２０℃などの好適な温度で、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＫＯＡｃなどの適当な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適当な触媒を用いた４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロランなどの好適な試薬との反応と、その後の２５℃〜８０℃などの適当な温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＮａＯＨなどの適当な塩基の存在下での、Ｈ２Ｏ２などの好適な試薬との反応である。
【０１７０】
工程（ｉｉ）は、２５℃〜１００℃などの好適な温度、ＡＣＮなどの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下での、２−ヨードプロパンなどの好適なアルキル化試薬との反応である。
【０１７１】
工程（ｉｉｉ）は、８０℃〜１３０℃などの好適な温度下、ＰｈＭｅなどの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基およびＢＩＮＡＰなどの適当なリガンドの存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの適当なパラジウム触媒を用いた１−メチルピペラジンなどの種々のアミンとのバックワルドカップリング反応、または８０℃〜１３０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＬｉＨＭＤＳなどの適当な塩基およびＤＭＥＤＡなどの適当なリガンドの存在下（またはリガンドの不在下）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２などの適当な銅触媒を用いて４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−２−オンなどの種々のアミドとのＵｌｌｍａｎカップリング反応であり得る。
【０１７２】
工程（ｉｖ）および（ｖ）は、２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなどの好適な酸との脱保護反応である。
【０１７３】
一般スキーム４
【化１１】
2020505398.tif 000012
【０１７４】
一般スキーム４は、中間体２を製造するための例示的合成を提供する。
工程（ｉ）は、２５℃〜１００℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、ＴＥＡなどの適当な塩基を用いた種々のアミンとの反応であり得、中間体２が得られる。
【実施例】
【０１７５】
一般実験手順
以下の記載および実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１７６】
本出願に記載される化合物の化学名は、一般に、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（ＣｈａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）から生成し、かつ／またはＩＵＰＡＣ命名法の原理に従う。
【０１７７】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現バイオタージ所有から購入）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣにより供給）マイクロ波で行った。
【０１７８】
本明細書では、実施例の反応の後処理および生成物の精製に従来の技術が使用され得る。
【０１７９】
以下の実施例において有機層または有機相の乾燥に関する言及は、従来の技術に従い、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤を濾去することを意味し得る。生成物は一般に減圧下での蒸発により溶媒を除去することにより得ることができる。
【０１８０】
実施例における化合物の精製は、クロマトグラフィーおよび／または好適な溶媒を用いた再結晶化などの従来の方法により行うことができる。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量分析自動分取(mass directed auto-preparation)、質量分析ＬＣＭＳ精製とも呼ばれる）が含まれる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
【０１８１】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは双方ともＥ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ分取システムを使用し、１０−８０勾配（アセトニトリル中０．１％ＦＡ／０．１％ＦＡ水溶液）または１０−８０勾配（（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ逆相カラムを用いて行った。この適用において精製のために使用されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および混合溶媒を用いて行った。
【０１８２】
用語「ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ」、「バイオタージ（登録商標）」、「バイオタージ７５」および「バイオタージＳＰ４（登録商標）」は、本明細書で使用する場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いる市販の自動精製システムを意味する。
【０１８３】
最終化合物はＬＣＭＳ（以下に挙げる条件）またはＮＭＲで同定した。１Ｈ  ＮＭＲまたは１９ＦＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン(parts per million)（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略記は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０１８４】
温度は総て摂氏度で示す。他の総ての略号はＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
【０１８５】
絶対立体化学は、当業者に公知の方法、例えば、Ｘ線または振動円偏光二色性(Vibrational circular dichroism)（ＶＣＤ）により決定することができる。
【０１８６】
鏡像異性体またはジアステレオ異性体が記載され、キラル中心の絶対立体化学が未知の場合、キラル中心における「＊」の使用は、そのキラル中心の絶対立体化学が未知であること、すなわち、描かれている化合物が単一のＲ鏡像異性体か単一のＳ鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。鏡像異性体またはジオステレオ異性体のキラル中心の絶対立体化学が既知である場合には、そのキラル中心では「＊」を用いずに、適当であれば太線の楔記号
【化１２】
2020505398.tif 000013
またはハッシュの楔記号
【化１３】
2020505398.tif 000014
が使用される。
【０１８７】
幾何異性体またはシス−トランス異性体が記載され、その異性体の絶対立体配座が未知の場合、その幾何異性性またはシス−トランス異性に関連する原子の１つにおける「＊」の使用は、その原子におけるまたはその原子の周囲の絶対立体配座が未知であること、すなわち、描かれている化合物が単一のシス異性体か単一のトランス鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。
【０１８８】
以下に示される手順では、一般に、各出発材料の後に中間体が挙げられる。これは単に熟練の化学者に対する補助として示されるものである。出発材料は、必ずしも参照されたバッチから製造されたものでなくてもよい。
【０１８９】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性法：
ａ．機器：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２およびＭＳ：Ｑｄａ
移動相：０．１％ＦＡ／０．１％ＭｅＣＮを含有する水
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍおよび１．７μｍ  ２．１×１００ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ｂ．機器：ＨＰＬＣ：ＳｈｉｍａｄｚｕおよびＭＳ：２０２０
移動相：０．１％ＦＡ／０．１％ＭｅＣＮを含有する水
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍおよびＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ１５０×４．６ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
機器：ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０およびＭＳ：６１２０
移動相：Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍおよびＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）
【０１９０】
分取ＨＰＬＣ条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ機
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム  ＯＢＤ（１０μｍ、１９×２５０ｍｍ）、Ｘｂｒｉｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  ＴＭ  １９×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０×２５０ｍｍ  ５μｍ、ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０×１５０ｍｍ  ５μｍなど
酸性法：
移動相：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
塩基性法：
移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルを含有する水
【０１９１】
キラル分取ＨＰＬＣ：
Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０（ＴｈａｒＳＦＣ  ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０  ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ補助溶媒ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ冷却熱交換器および循環槽、ＴｈａｒＳＦＣ質量流量計、ＴｈａｒＳＦＣスタティックミキサー、ＴｈａｒＳＦＣインジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣ画分コレクションモジュール
【０１９２】
キラルＨＰＬＣ分析：
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０（ＴｈａｒＳＦＣ  ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０  ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ補助溶媒ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ冷却熱交換器および循環槽、ＴｈａｒＳＦＣ質量流量計、ＴｈａｒＳＦＣスタティックミキサー、ＴｈａｒＳＦＣインジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣ画分コレクションモジュール
カラムおよび移動相：以下の実施例に記載。
【０１９３】
略号および供給源
本明細書では以下、下記の略号および供給源を使用する：
Ａｃ  −  アセチル
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
Ａｔｍ  −  気圧
Ａｑ．  −  水溶液
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  −  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  −  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｎ  −  ベンジル
ｔ−Ｂｕ  −  ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｏｎｃ．  −  濃
ＤＡＳＴ−  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ−  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＥＡ  −  ジエタノールアミン
ＤＭＥＤＡ  −  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
デス・マーチン  −  １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＨＰ  −  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  −  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＤＡ  −  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ  −  デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ  −  酢酸エチル
ＥＤＣ  −  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ  −  ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＦＡ  −  ギ酸
ＨＥＰ  −  ヘプタン
Ｈｅｘ  −  ヘキサン
ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＨＡＴＵ  −  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  −  イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＨ／ｉＰｒＯＨ  −  イソプロピルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ  −  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭＯＭＣｌ  −  モノクロロジメチルエーテル
Ｍｅ  −  メチル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＭｓＣｌ  −  塩化メタンスルホニル
ＮａＨＭＤＳ  −  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＩＳ  −  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ  −  １−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＯ  −  ４−メチルモルホリン４−オキシド
ＰＥ  −  石油エーテル
ＰＭＢ  −  ｐ−メトキシベンジル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｈ３Ｐ  −  トリフェニルホスフィン
ＰｈＮＴｆ２  −  Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン
ＰＰＴＳ  −  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＴＳＡ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｔ／ＲＴ  −  室温
Ｒｔ  −  保持時間
ｓａｔ．  −  飽和
ＳＥＭ−Ｃｌ  −  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ  −  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＩ  −  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳＣｌ  −  ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  −  無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  −  薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ  −  塩化４−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
【０１９４】
説明１
４，６−ジヨード２−メチルピリミジン（Ｄ１）
【化１４】
2020505398.tif 000015
【０１９５】
ＨＩ（５５％、５０ｍＬ）中、ＮａＩ（１１．９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。固体を水で洗浄し、次いで、メタノール（５０ｍＬ）で摩砕した。この混合物を濾過し、標題化合物（９．０ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ：［移動相：２．５分で５〜９５％アセトニトリル］、Ｒｔ＝１．５９分、ＭＳ理論値：３４６；ＭＳ実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
説明２
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（Ｄ２）
【化１５】
2020505398.tif 000016
【０１９７】
ＨＩ（水中５５％、３０ｍＬ）中、ＮａＩ（５．５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃に加熱し、１４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。濾過物を氷水で３回洗浄し、生成物を白色固体として（３．２ｇ、収率３２％）得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＴＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から２０％水（０．１％ＴＦＡ）および８０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．７２分；ＭＳ理論値：３６２、ＭＳ実測値：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
説明３
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ３）
【化１６】
2020505398.tif 000017
【０１９９】
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（８２２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（６８０ｍｇ、収率９０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で８０％水（０．１％ＴＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から２０％水（０．１％ＴＦＡ）および８０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ理論値：３３３、ＭＳ実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
説明４
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ４）
【化１７】
2020505398.tif 000018
【０２０１】
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（８２２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解させ、次いで、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２日間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出）により精製し、生成物を白色固体として得た（６１０ｍｇ、収率８１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で８０％水（０．１％ＴＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から２０％水（０．１％ＴＦＡ）および８０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ理論値：３３３、ＭＳ実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
説明５
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ５）
【化１８】
2020505398.tif 000019
【０２０３】
室温で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（３９２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製し、所望の生成物を黄色の油状物として得た（５５７ｍｇ、収率：６０）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．３５分；ＭＳ理論値：３１７、ＭＳ実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
説明６
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ６）
【化１９】
2020505398.tif 000020
【０２０５】
室温で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（３９２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製して、標題化合物を白色油状物として得た（５４０ｍｇ、収率：５８．７％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．３１分；ＭＳ理論値：３１７．０、ＭＳ実測値：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
説明７
５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄ７）
【化２０】
2020505398.tif 000021
【０２０７】
ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタンオキサレート（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（６５ｍｇ、９４％）を無色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）。１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．０５３分；ＭＳ理論値：３４７、ＭＳ実測値：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
説明８
３−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｄ８）
【化２１】
2020505398.tif 000022
【０２０９】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（２００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（９９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１６０ｍｇ、収率８４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.55 (s, 1H), 4.43 (br 2H), 4.12-3.61 (m, 5H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H)。
【０２１０】
説明９
３−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｄ９）
【化２２】
2020505398.tif 000023
【０２１１】
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.70 (s, 1H), 4.44 (br 2H), 3.87 (br 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H)。
【０２１２】
説明１０
３−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｄ１０）
【化２３】
2020505398.tif 000024
【０２１３】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシ−ピリミジン（２００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液に、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン４−メチルベンゼンスルホナート（１５０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝３：１）により精製し、標題化合物（１４５ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.62 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H)。
【０２１４】
説明１１
３−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｄ１１）
【化２４】
2020505398.tif 000025
【０２１５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン４−メチルベンゼンスルホナート（２５０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（３８３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝５：１）により精製し、標題化合物（２３０ｍｇ、収率７９％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.76 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H)。
【０２１６】
説明１２
８−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｄ１２）
【化２５】
2020505398.tif 000026
【０２１７】
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ／８ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（２１６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５６１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、収率：５８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ理論値：３３１  ＭＳ実測値：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
説明１３
９−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｄ１３）
【化２６】
2020505398.tif 000027
【０２１９】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／１へ）により精製し、標題化合物を（１１０ｍｇ、４７％）白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.72 (s, 1H), 4.79 (br 1H), 4.13-3.88 (m, 8H), 3.64 (br 1H), 2.46 (s, 3H)。
【０２２０】
説明１４
６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１４）
【化２７】
2020505398.tif 000028
【０２２１】
クロロホルム（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（１５．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＡｃ２Ｏ（１５．０、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯＡｃ（８．００ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２６．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３６時間還流させた。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。この有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（４Ｍ、４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（５．１ｇ、収率３２％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
【０２２２】
説明１５
６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１５）
【化２８】
2020505398.tif 000029
【０２２３】
乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５．１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＨＰ（４．１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．８００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＭｇ２ＳＯ４（５．０ｇ）を加えた。この反応混合物を３５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５０：１から２０：１へ）により精製し、標題化合物（６．０ｇ、収率８４％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ：３分で［移動相：５〜９５％ＡＣＮ］、Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ理論値：２９４；ＭＳ実測値：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
説明１６
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６）
【化２９】
2020505398.tif 000030
【０２２５】
ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（７．３ｇ、収率９９％）を少し褐色がかった固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (br 1H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０２２６】
説明１７および１８
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７およびＤ１８）
【化３０】
2020505398.tif 000031
【０２２７】
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、１５１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を１０℃より低く維持した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（水溶液、２Ｍ、２２．７ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、内部温度を１０℃より低く維持した。次に、Ｈ２Ｏ２（３０％、２０．０ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を滴下し、内部温度を１０℃より低く維持した。この混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を加えた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５：１から２：１へ）により精製し、標題化合物である３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（純粋物２．０ｇおよび純度８０％を有する３．４５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.22 (br 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.94-1.62 (m, 6H), 1.51 (s, 9H)。
【０２２８】
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、３３２ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（水溶液、２Ｍ、１２５ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。Ｈ２Ｏ２（３０％、８７ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）を続いて加えた。ＮａＯＨおよびＨ２Ｏ２を添加する間、温度は１０℃より低く維持した。この混合物を１時間室温で撹拌した。この反応混合物に、Ｎａ２ＳＯ３（１０％、１００ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ３：１から１：１へ）により精製し、主要生成物（Ｄ１７）として３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｇ、収率６７％）を白色固体としておよび微量生成物（Ｄ１８）として４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ、収率２０％）を少し褐色がかった固体として得た。
D17: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 5H), 1.51 (s, 9H)。
【０２２９】
説明１９
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ１９）
【化３１】
2020505398.tif 000032
【０２３０】
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）に溶解させた。次に、この混合物を６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（８２０ｍｇ、収率＞１００％）を淡黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ：５〜９５％ＡＣＮ、Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ理論値：２１５、ＭＳ実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
説明２０
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０）
【化３２】
2020505398.tif 000033
【０２３２】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．４ｇ、１３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＮａＯＨ水溶液をｐＨ＞１２まで加えた。この混合物を濾過し、固体を乾燥させ、生成物を白色固体として得た。（２９．３ｇ、収率＝９８％，）
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ理論値：２１５、ＭＳ実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
説明２１
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１）
【化３３】
2020505398.tif 000034
【０２３４】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＫＯＨ（２６８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７８１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から４：１へ）により精製し、標題化合物（３５３ｍｇ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.15 (br 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.34 (br 2H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。 
【０２３５】
説明２２
６−（１−（３−デューテロオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２２）
【化３４】
2020505398.tif 000035
【０２３６】
ＮａＢＤ３ＣＮ（４７２ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１６ｍＬ／４ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（６７２ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８０ｍｇ）および４Åモレキュラーシーブス（６７２ｍｇ）の混合物に加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１から１５：１へ、２０ｇのシリカゲル）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（７１０ｍｇ、収率：７０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ理論値：２７２、ＭＳ実測値：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
説明２３
５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２３）
【化３５】
2020505398.tif 000036
【０２３８】
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（８２０ｍｇ粗、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（１．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、この混合物を氷浴下で冷却し、この混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７３ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次に、この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、標題化合物（４７３ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.11 (br 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.72-4.69 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で５〜９５％アセトニトリル］、Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ理論値：２７１；ＭＳ実測値：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
説明２４
５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２４）
【化３６】
2020505398.tif 000037
【０２４０】
０℃で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ／３６ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（９００ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（７４７ｍｇ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（８８ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５２５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１．１２５ｇ、収率：９４％，）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２９分；ＭＳ理論値：２８５；ＭＳ実測値：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.93 (brs, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 5H)。
【０２４１】
説明２５
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５）
【化３７】
2020505398.tif 000038
【０２４２】
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−６５℃でＤＡＳＴ（３８．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に室温に温め、２時間撹拌した。この反応混合物を注意深くＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、３００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１１．８ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H) ,7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.80-4.59 (m, 2H), 4.21 (br 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 5H), 1.52 (s, 9H)。
ＬＣＭＳ：３分で５−９５％  ＡＣＮ、Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳ理論値：４１７；ＭＳ実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
説明２６
（（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２６）
【化３８】
2020505398.tif 000039
【０２４４】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（５Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムＣ１８（水中５％〜６０％ＡＣＮ）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ、収率４９％）を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［移動相：２．５分で５〜９５％アセトニトリル］：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ理論値：３１７；ＭＳ実測値：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
説明２７
（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ２７）
【化３９】
2020505398.tif 000040
【０２４６】
ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体を冷１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（１．４ｇ、収率１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：５〜９５％ＡＣＮ、Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ理論値：２３３、ＭＳ実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
説明２８
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８）
【化４０】
2020505398.tif 000041
【０２４８】
メタノール（５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（１．４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（２．１６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、標題化合物（１．０ｇ、収率５７．６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５％〜９５％ＡＣＮ、Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳ理論値：２８９、ＭＳ実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
説明２９
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２９）
【化４１】
2020505398.tif 000042
【０２５０】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（６．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗標題化合物（６．０ｇ）を黄色の油状物として得、これをそのまま次の工程に使用した。ＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（６．０ｇ、粗）の溶液に、氷浴下でＫＯＨ溶液（２．６０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、４０ｍＬのＨ２Ｏ中）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（４．７ｇ）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.79-4.56 (m, 2H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.93-1.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。 
【０２５１】
説明３０および３１
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１およびピーク２）
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、Ｈ  ＮＭＲによる純度８５％）を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ２０×２５０ｎｍ、ＣＯ２：ｉ−ＰｒＯＨ＝８０：２０、流速：２０ｍＬ／分、２０５ｎｍ、温度＝３０℃）により分割し、ピーク１（Ｄ３０、１．５ｇ、収率３８％）を白色固体としておよびピーク２（Ｄ３１、１．３ｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
【０２５２】
ピーク１（Ｄ３０）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.79-4.51 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.98-1.1.88 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。 
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１ｍＬ／分、温度：３０℃、Ｒｔ：５．８９７分、１００％ｅｅ。
【０２５３】
ピーク２（Ｄ３１）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.99 (br 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.80-4.52 (m, 2H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１ｍＬ／分、温度：３０℃、Ｒｔ：７．２１７分、９９．７％ｅｅ。
【０２５４】
説明３２
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１）（Ｄ３２）
【化４２】
2020505398.tif 000043
【０２５５】
トルエン／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、ＤＭＥＤＡ（１０ｍｇ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体としてを得た（８５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．０９分；ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
説明３３
シス−（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ３３）
【化４３】
2020505398.tif 000044
【０２５７】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、１Ｎ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−（ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１から、８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮し、生成物を灰白色固体として得た（６５ｍｇ）。
【０２５８】
説明３４
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（Ｄ３４）
【化４４】
2020505398.tif 000045
【０２５９】
２−ブロモ酢酸エチル（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シス−（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク１から、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。さらに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、２−ブロモ酢酸エチル（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製し、生成物を無色の油状物として得た（６０ｍｇ、７９％収率）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
説明３５
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２）（Ｄ３５）
【化４５】
2020505398.tif 000046
【０２６１】
トルエン／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、ＤＭＥＤＡ（１０ｍｇ）を加えた。次に、この反応物を９０℃で１時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、残渣を、（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（８５ｍｇ）。
【０２６２】
説明３６
シス−（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ３６）
【化４６】
2020505398.tif 000047
【０２６３】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、１Ｎ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−（ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２から、８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、生成物を灰白色固体として得た（６５ｍｇ）。
【０２６４】
説明３７
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（Ｄ３７）
【化４７】
2020505398.tif 000048
【０２６５】
２−ブロモ酢酸エチル（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シス−（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク２から、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。さらに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、２−ブロモ酢酸エチル（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製し、生成物を無色の油状物として得た（５１ｍｇ、６７％収率）
【０２６６】
説明３８
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３８）
【化４８】
2020505398.tif 000049
【０２６７】
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、目標とする生成物を白色固体として得た（６６ｍｇ、収率：８４％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で４０％水（０．１％ＦＡ）および６０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
説明３９
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＨＣｌ塩（Ｄ３９）
【化４９】
2020505398.tif 000050
【０２６９】
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１から、６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、氷浴下でＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、３．５ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、目標とする生成物を白色固体として得た（粗、８０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
説明４０
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸エチル（Ｄ４０）
【化５０】
2020505398.tif 000051
【０２７１】
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＨＣｌ塩（ピーク１から、８０ｍｇ、説明６２−２で得られる粗生成物）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、氷浴下でＥｔ３Ｎ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この溶液中に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目標とする生成物を無色の油状物として得た（６０ｍｇ、収率：９５％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ理論値：５２４、ＭＳ実測値：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
説明４１
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４１）
【化５１】
2020505398.tif 000052
【０２７３】
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をトルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、目標とする生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率：９３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で４０％水（０．１％ＦＡ）および６０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
説明４２
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＨＣｌ塩（Ｄ４２）
【化５２】
2020505398.tif 000053
【０２７５】
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２から、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、氷浴下でＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、３．５ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、目標とする生成物を白色固体として得た（粗、９０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
説明４３
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸エチル（Ｄ４３）
【化５３】
2020505398.tif 000054
【０２７７】
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ピーク２から、９０ｍｇ、説明６２−５からの粗生成物）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、氷浴下でＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液中に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目標とする生成物を無色の油状物として得た（８０ｍｇ、収率：８１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ理論値：５２４、ＭＳ実測値：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
説明４４
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１から）（Ｄ４４）
【化５４】
2020505398.tif 000055
【０２７９】
トルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／１ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、ＤＭＥＤＡ（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を（シリカゲル(silica del)：２ｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（６８ｍｇ、収率：８４％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝６．９０分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
説明４５
シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク１から）（Ｄ４５）
【化５５】
2020505398.tif 000056
【０２８１】
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中、シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク１から、６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、２ｍＬ）を滴下し、この反応物を室温で６０分間撹拌した。この反応懸濁液を濃縮し、生成物を白色固体として得（５８ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
説明４６
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク１から）（Ｄ４６）
【化５６】
2020505398.tif 000057
【０２８３】
２−ブロモ酢酸エチル（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク１から、５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で６０分間撹拌した。た。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、生成物を白色固体として得た（５４ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ理論値：５２４、ＭＳ実測値：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
説明４７
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２から）（Ｄ４７）
【化５７】
2020505398.tif 000058
【０２８５】
トルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／１ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、ＤＭＥＤＡ（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を（シリカゲル(silica del)：２ｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率：９２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
説明４８
シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク２から）（Ｄ４８）
【化５８】
2020505398.tif 000059
【０２８７】
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中、シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク２から、７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、２ｍＬ）を滴下し、この反応物を室温で６０分間撹拌した。た。この反応懸濁液を濃縮し、生成物を白色固体として得（６５ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
説明４９
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク２から）（Ｄ４９）
【化５９】
2020505398.tif 000060
【０２８９】
２−ブロモ酢酸エチル（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク２から、６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で６０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、生成物を白色固体として得た（５５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．７６分；ＭＳ理論値：５２４、ＭＳ実測値：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
説明５０
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１から）（Ｄ５０）
【化６０】
2020505398.tif 000061
【０２９１】
トルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／１ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、ＤＭＥＤＡ（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を（シリカゲル(silica del)：２ｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（７２ｍｇ、収率：９２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝６．６７分；ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
説明５１
シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩(hidrochloride)（ピーク１から）（Ｄ５１）
【化６１】
2020505398.tif 000062
【０２９３】
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中、シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク１から、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、２ｍＬ）を滴下した。この反応物を室温で６０分間撹拌した。この反応懸濁液を濃縮し、生成物を白色固体として得（６０ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ理論値：４２２、ＭＳ実測値：４２３．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
説明５２
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク１から）（Ｄ５２）
【化６２】
2020505398.tif 000063
【０２９５】
２−ブロモ酢酸エチル（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク１から、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で６０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、生成物を白色固体として得た（５９ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
説明５３
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２から）（Ｄ５３）
【化６３】
2020505398.tif 000064
【０２９７】
トルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／１ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、ＤＭＥＤＡ（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を（シリカゲル(silica del)：２ｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率：９６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
説明５４
シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩(hidrochloride)（ピーク２から）（Ｄ５４）
【化６４】
2020505398.tif 000065
【０２９９】
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中、シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（ピーク２から、７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、２ｍＬ）を滴下した。この反応物を室温で６０分間(for 60 mon)撹拌した。この反応懸濁液を濃縮し、生成物を白色固体として得（６５ｍｇ）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ理論値：４２２、ＭＳ実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
説明５５
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク２から）（Ｄ５５）
【化６５】
2020505398.tif 000066
【０３０１】
２−ブロモ酢酸エチル（７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク２から、６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で６０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、生成物を白色固体として得た（５２ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．１６分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
説明５６および５７
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ５６およびＤ５７）
【化６６】
2020505398.tif 000067
【０３０３】
ラセミ化合物（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．２０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流速：１．０ｍＬ／分）により分割し、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ５６）（３５０ｍｇ、Ｒｔ＝８．０７分、収率２９％）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ５７）（３５０ｍｇ、Ｒｔ＝１４．２１分、収率２９％）をどちらも白色固体として得た。
D56: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.02 (br 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.95-4.76 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.69-4.64 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H)。
D57: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.02 (br 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.95-4.76 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.69-4.64 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H)。
【０３０４】
説明５８
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５８）
【化６７】
2020505398.tif 000068
【０３０５】
ジオキサン（５０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．７８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．９５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯ−Ｋ＋（７．６８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．６０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １００：１から６０：１へ）により精製し、所望の生成物（２．７ｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.38 (s, 12H)。
ＬＣ−ＭＳ：［移動相；４分で９０％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および１０％ＡＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝２．９１４分  ＭＳ理論値：３４２、ＭＳ実測値：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
説明５９
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（Ｄ５９）
【化６８】
2020505398.tif 000069
【０３０７】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、４０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．７０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜１５℃でＨ２Ｏ２水溶液（３７％、４．４８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、粗物質をＰＥ（３．５ｍＬ）でスラリー化し、所望の生成物（１．７０ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ：［移動相；４分で９０％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および１０％ＡＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝２．１１３分、ＭＳ理論値：２３２、ＭＳ実測値：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
説明６０
テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホナート（Ｄ６０）
【化６９】
2020505398.tif 000070
【０３０９】
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、テトラヒドロフラン−３−オール（５００ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８６０ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（８４２ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（７００ｍｇ、７４％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.36-5.31 (m, 1H), 4.06-3.86 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H)。 
【０３１０】
説明６１
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６１）
【化７０】
2020505398.tif 000071
【０３１１】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−３−イル（１２９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し(dilutre)、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（１５０ｍｇ、７７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.66 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 5H), 3.79-3.71 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 3H)。
【０３１２】
説明６２
５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６２）
【化７１】
2020505398.tif 000072
【０３１３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し(dilutre)、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：３）により精製し、標題化合物（９５ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.13-3.93 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 2H)。
【０３１４】
説明６３
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６３）
【化７２】
2020505398.tif 000073
【０３１５】
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９３９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３３２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２５８９ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３時間１００℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過後、濾液を濃縮し、シリカカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製し、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１０ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ、収率５０．３％）を得た。
ＭＳ：２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
説明６４
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６４）
【化７３】
2020505398.tif 000074
【０３１７】
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１０ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（４３５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１０％）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を水素バルーン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、粗５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１４ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ、収率１００％）．
ＭＳ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
説明６５
５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６５）
【化７４】
2020505398.tif 000075
【０３１９】
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１０ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（４．０６ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７まで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４３０ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
ＭＳ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
説明６６
１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ６６）
【化７５】
2020505398.tif 000076
【０３２１】
濃ＨＮＯ３（１５ｍＬ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（６５ｍＬ）中、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチルベンゼン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃でゆっくり加えた。この反応物を５分間撹拌し、次いで、氷水（５００ｇ）に注いだ。次に、この混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を黄色固体として得た（２３ｇ、収率９５％）。
【０３２２】
説明６７
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルアニリン（Ｄ６７）
【化７６】
2020505398.tif 000077
【０３２３】
濃ＨＣｌを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｆｅ（２２．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、反応が完了するまで、室温でゆっくり加えた（反応物の温度が約６０℃に上昇する）。次に、この反応混合物をＫ２ＣＯ３（２００ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ、この混合物を０．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）により精製し、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルアニリンを黄色固体として得た（１１ｇ、収率６２％）。
【０３２４】
説明６８
６−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６８）
【化７７】
2020505398.tif 000078
【０３２５】
水（１０ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（３．０４ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルアニリン（９．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、この混合物を２時間還流した。次に、この反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物を褐色固体として得た（４．７ｇ、収率５０％）。
【０３２６】
説明６９
６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６９）
【化７８】
2020505398.tif 000079
【０３２７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（４．７ｍＬ）およびｐ−ＴｓＯＨ（３０ｍｇ）の溶液を２時間還流した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次に、この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを黄色固体として得た（２．５ｇ、収率４０％）。
【０３２８】
説明７０
４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７０）
【化７９】
2020505398.tif 000080
【０３２９】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ／１８ｍＬ）中、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール）（６．７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間１００℃に加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１へ）により精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た（８．５ｇ  収率９５％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で４０％水（０．１％ＦＡ）および６０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ理論値：４１７．２、ＭＳ実測値：４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
説明７１
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７１）
【化８０】
2020505398.tif 000081
【０３３１】
ジオキサン（１５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４８１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫＯＡｃ（４８３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を脱気し、ウォーターポンプを用いて３回Ａｒを再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、０．１当量）をＡｒ下で手早く一度に加えた。ウォーターポンプを用いてさらに３回脱気した後、この反応物を９０℃で５時間撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率４８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01 ( m, 1H), 3.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88 − 1.54 (m, 3H), 1.41 (s, 12H)。
【０３３２】
説明７２
１−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（Ｄ７２）
【化８１】
2020505398.tif 000082
【０３３３】
トルエン（１６ｍｌ）中、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．５２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩（１．４５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（３８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．５４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に。この混合物を１００℃、マイクロ波下で２時間撹拌した。残渣を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：２へ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１．６７ｇ、６０％）。
ＬＣ−ＭＳ［方法：４ＭＩＮ−４０−９５−ＰＯＳ、４０−９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４．０分］：Ｒｔ＝１．４９２分、ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
説明７３
１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（Ｄ７３）
【化８２】
2020505398.tif 000083
【０３３５】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ／５ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で２時間撹拌した。この反応溶液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（３０５ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法：２．５ＭＩＮ−０５−９５  ０５〜９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間２．５分］：Ｒｔ＝１．４２分、ＭＳ理論値：２６５、ＭＳ実測値：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
説明７４
５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロアニリン（Ｄ７４）
【化８３】
2020505398.tif 000084
【０３３７】
濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＮＯ３（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、内部温度を５℃未満に維持した。得られた混合物を氷浴下で２時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケークを水（１００ｍｌ）で洗浄した。濾過ケークをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ２０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物（３．１ｇ、収率：５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25 (br, 2H), 2.16 (s, 3H)。
【０３３８】
説明７５
１−（６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（Ｄ７５）
【化８４】
2020505398.tif 000085
【０３３９】
ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロアニリン（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＡｃ２Ｏ（５．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＫＯＡｃ（２．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（３．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。この反応混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（２．２ｇ、収率：５８％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 2.82 (s, 3H)。
【０３４０】
説明７６
６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７６）
【化８５】
2020505398.tif 000086
【０３４１】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、１−（６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、６ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて所望の化合物を抽出した。有機溶液を水（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．０ｇ、収率：５３％）を褐色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
【０３４２】
説明７７
６−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ７７）
【化８６】
2020505398.tif 000087
【０３４３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（７１７ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で（２５℃）２０分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．０８ｇ、収率：７８％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.04-3.99 (m 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 3H)。
【０３４４】
説明７８
４−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７８）
【化８７】
2020505398.tif 000088
【０３４５】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、収率：８５％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.76-5.61 (m, 2H), 4.13-4.01 (m 3H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
【０３４６】
説明７９
４−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７９）
【化８８】
2020505398.tif 000089
【０３４７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃、Ｎ２雰囲気下（１気圧）で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（８７６ｍｇ、収率：９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 4.07-4.01 (m 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.83-1.63 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
【０３４８】
説明８０
５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ８０）
【化８９】
2020505398.tif 000090
【０３４９】
水（５ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（１６５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴（０〜５℃）下、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中、４−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次に、得られた混合物を氷浴下でさらに１５分間撹拌した。その後、この混合物を水（５ｍＬ）中ＣｕＣｌ（３８７ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に６０℃で一度に加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に徐々に加え、１５分間撹拌した。この混合物をアンモニア水溶液（３０％、５ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、収率：７８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (br 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.10-3.06 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H)。
【０３５０】
説明８１
５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ８１）
【化９０】
2020505398.tif 000091
【０３５１】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（５３４ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８Ｍ、２滴）を室温で加えた。得られた混合物を２０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、この混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、得られたものをＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物（１６０ｍｇ、収率：３７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (br 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.77-4.68 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 2H)。
【０３５２】
説明８２
４−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ８２）
【化９１】
2020505398.tif 000092
【０３５３】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間、Ｎ２下で撹拌した。この反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１−６：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２１３ｍｇ、収率６１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分でで３０％水（０．１％ＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ理論値：４１９、ＭＳ実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
説明８３
５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ８３）
【化９２】
2020505398.tif 000093
【０３５５】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．５１ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）、オキソラン−３−オン（４．５８ｇ、５３．２５ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＡｃＯＨの溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３４ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製し、標題化合物（８４４ｍｇ、収率２６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４Ｏａｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；５〜９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝１．９３６分；ＭＳ理論値：３０５、ＭＳ実測値：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
説明８４
１−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（Ｄ８４）
【化９３】
2020505398.tif 000094
【０３５７】
トルエン（５．０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（２３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃、マイクロ波下で５時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１から２：１へ）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.43-3.22 (m, 3H), 2.56 (br 1H), 2.17-2.07 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 5H), 1.50 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［４分−０５−９５−ＰＯＳ；５−９５％ポジティブ、流速１．５ｍＬ／分、停止時間６．５分］：Ｒｔ＝２．５９２分；ＭＳ理論値：３３５、ＭＳ実測値：３３６［Ｍ  ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
説明８５
１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（Ｄ８５）
【化９４】
2020505398.tif 000095
【０３５９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１から１：２へ）により精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、５３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.50 (s, 3H)。
【０３６０】
説明８６およびＤ８７
１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（異性体１、Ｄ８６および異性体２、Ｄ８７）
【化９５】
2020505398.tif 000096
【０３６１】
１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（１２０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃）によって１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（３４ｍｇ、２８％、Ｒｔ＝５．４０分、異性体１）および１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（３４ｍｇ、２８％、Ｒｔ＝８．６２分、異性体２）に分割した。
【０３６２】
説明８８
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ８８）
【化９６】
2020505398.tif 000097
【０３６３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（５．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（７７５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）により精製し、標題化合物（７．０ｇ、４９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.58- 2.48 (m, 1H), 2.17- 2.05 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 3H)。
【０３６４】
説明８９
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ８９）
【化９７】
2020505398.tif 000098
【０３６５】
ジオキサン（５０ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．８２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、標題化合物（３．８ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.40 (s, 12H)。
【０３６６】
説明９０
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（Ｄ９０）
【化９８】
2020505398.tif 000099
【０３６７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（１２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％溶液）およびＨＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、標題化合物（２．３ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.61 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 3H)。
【０３６８】
説明９１
４−ブロモ−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ブタン酸メチル（Ｄ９１）
【化９９】
2020505398.tif 000100
【０３６９】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジブロモブタン酸メチル（１．５６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、６６％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 6H), 2.57-2.47 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 3H)。
【０３７０】
説明９２
１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル（Ｄ９２）
【化１００】
2020505398.tif 000101
【０３７１】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ブタン酸メチル（１．２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３４５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を得た。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗標題化合物（８５０ｍｇ、８９％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 5H), 1.40-1.38 (m, 2H)。
【０３７２】
説明９３
（１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（Ｄ９３）
【化１０１】
2020505398.tif 000102
【０３７３】
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル（８５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０４ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の滴下により急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌し、、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（５５０ｍｇ、７１％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.15-1.13 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H)。
【０３７４】
説明９４
６−（１−（ヨードメチル）シクロプロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９４）
【化１０２】
2020505398.tif 000103
【０３７５】
０℃で、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、ＰＰｈ３（３８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＩ２（３７１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、（１−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H)。
【０３７６】
説明９５
６−（１−メチルシクロプロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９５）
【化１０３】
2020505398.tif 000104
【０３７７】
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中、６−（１−（ヨードメチル）シクロプロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３４３ｍｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.08-1.05 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H)。
【０３７８】
説明９６
６−（１−メチルシクロプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９６）
【化１０４】
2020505398.tif 000105
【０３７９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、６−（１−メチルシクロプロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応溶液を真空濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（２１５ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H)。
【０３８０】
説明９７
５−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９７）
【化１０５】
2020505398.tif 000106
【０３８１】
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１３．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を−７８℃でゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（６．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温にゆっくり温め、２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製し、粗生成物（５．０ｇ、９７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.72 (s, 1H), 4.18-3.91 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３８２】
説明９８
５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９８）
【化１０６】
2020505398.tif 000107
【０３８３】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（２４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製し、生成物（３．２ｇ、６８％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.40 (s, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 12H),1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３８４】
説明９９
５−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ９９）
【化１０７】
2020505398.tif 000108
【０３８５】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝３／１）中、５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃、マイクロ波下で４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、生成物（５００ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.64-3.46 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３８６】
説明１００
３−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１００）
【化１０８】
2020505398.tif 000109
【０３８７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、５−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｔ）の混合物を５０℃で、４０時間、Ｎ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、生成物（４５０ｍｇ、８９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝２．４４２分；ＭＳ理論値：３２９、ＭＳ実測値：２７４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３８８】
説明１０１
５−メチル−６−（３−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０１）
【化１０９】
2020505398.tif 000110
【０３８９】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、３−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生成物（２８０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝２．４８０分；ＭＳ理論値：２２９、ＭＳ実測値：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
説明１０２
５−メチル−６−（３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１０２）
【化１１０】
2020505398.tif 000111
【０３９１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（３−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２４５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（５滴）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製し、生成物（４８ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.75-7.71 (brs, 4H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３９２】
説明１０３
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０３）
【化１１１】
2020505398.tif 000112
【０３９３】
ＤＭＥＤＡ（６４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、トルエン（４ｍｌ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率：６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.56 (br 1H), 5.29 (br 1H), 4.74 (s, 1H), 4.28 (br 2H), 4.12 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H),1.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０３９４】
説明１０４
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０４）
【化１１２】
2020505398.tif 000113
【０３９５】
トルエン（３ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１４ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。この反応物(rection)をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、標題化合物（７０ｍｇ、５０％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.54 (br 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.28 (br 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 3H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.86 (br 2H), 2.46 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.88-1.86 (m,  2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０３９６】
説明１０５
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（Ｄ１０５）
【化１１３】
2020505398.tif 000114
【０３９７】
工程１：
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩：
【化１１４】
2020505398.tif 000115
【０３９８】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、５ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物を白色固体として得た（２６０ｍｇ、粗）。
【０３９９】
工程２：
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル
【化１１５】
2020505398.tif 000116
【０４００】
２−ブロモ酢酸エチル（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１／１）により精製し、生成物を白色固体として得た（１０３ｍｇ、収率７５％）。
【０４０１】
説明１０６
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０６）
【化１１６】
2020505398.tif 000117
【０４０２】
トルエン（５ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温、Ｎ２保護下で、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１１１ｍｇ）を加えた。この混合物をＮ２下、２時間９０℃で温めた。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製し、生成物を白色固体として得た（２８０ｍｇ、収率：８５％）。
【０４０３】
説明１０７
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ１０７）
【化１１７】
2020505398.tif 000118
【０４０４】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この反応物室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して粗生成物を白色固体として得（２５０ｍｇ、粗）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４０５】
説明１０８
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（Ｄ１０８）
【化１１８】
2020505398.tif 000119
【０４０６】
２−ブロモ酢酸エチル（１２４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ、濃縮し、生成物を白色固体として得た（８２ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ理論値：５０６、ＭＳ実測値：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
説明１０９
４−（１−（６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０９）
【化１１９】
2020505398.tif 000120
【０４０８】
トルエン（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１１１ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：酢酸エチル＝５：１）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.79-4.77 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.25-3.66 (m, 4H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 5H), 1.51 (s, 9H)。
【０４０９】
説明１１０
４−（１−（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１１０）
【化１２０】
2020505398.tif 000121
【０４１０】
トルエン（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この混合物をアンモニア水和物（３０％、２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（９０ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.52 (br 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０４１１】
説明１１１
４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１１１）
【化１２１】
2020505398.tif 000122
【０４１２】
トルエン（２０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．１０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６０ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２９８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。所望のものをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１２：１）により精製し、標題化合物（８００ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.90-1.1.79 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０４１３】
説明１１２
４−（１−（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１１２）
【化１２２】
2020505398.tif 000123
【０４１４】
トルエン（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(ert-butyl)（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物をアンモニア水和物（３０％、２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（７０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.48 (br 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０４１５】
説明１１３
４−（１−（６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１１３）
【化１２３】
2020505398.tif 000124
【０４１６】
トルエン（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１０５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間還流した。冷却後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０％、１０ｍＬ×２）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１００ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.77-4.75 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 4H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０４１７】
説明１１４
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）モルホリン（Ｄ１１４）
【化１２４】
2020505398.tif 000125
【０４１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（５．７ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（７．１ｇ、９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 4H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 4H), 1.61-1.54 (m, 4H)。
【０４１９】
説明１１５
４−モルホリノシクロヘキサノン（Ｄ１１５）
【化１２５】
2020505398.tif 000126
【０４２０】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）モルホリン（７．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、７Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１７時間、次いで、８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で処理し、ｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製し、標題化合物（４．２ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64-2.47 (m, 7H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H)。
【０４２１】
説明１１６
トリフルオロメタンスルホン酸４−モルホリノシクロヘキサ−１−エン−１−イル（Ｄ１１６）
【化１２６】
2020505398.tif 000127
【０４２２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−モルホリノシクロヘキサノン（３．２ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２１ｍＬ、２０．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に−７８℃で１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（６．８７ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、一晩室温に温めた。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製し、標題化合物（４．４２ｇ、８０％）を黄色油状物とし得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.74-5.72 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.66-2.51 (m, 5H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.26-2.02 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 1H)。
【０４２３】
説明１１７
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）モルホリン（Ｄ１１７）
【化１２７】
2020505398.tif 000128
【０４２４】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸４−モルホリノシクロヘキサ−１−エン−１−イル（４．４２ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２８ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．１２ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃、Ｎ２下で一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）により精製し、標題化合物（１．６８ｇ、４１％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.49-6.50 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.80-2.52 (m, 5H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.27 (s, 12H)。
【０４２５】
説明１１８
４−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）モルホリン（Ｄ１１８）
【化１２８】
2020505398.tif 000129
【０４２６】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）モルホリン（１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６５７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃、Ｎ２下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製し、標題化合物（４８４ｍｇ、４８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.71-2.60 (m, 5H), 2.51-2.38 (m, 2H),2.35 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.72-1..61 (m,  2H)。
【０４２７】
説明１１９および１２０
４−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｄ１１９、異性体１；Ｄ１２０、異性体２）
【化１２９】
2020505398.tif 000130
【０４２８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）モルホリン（４８４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）の混合物を５０℃、Ｎ２（５０Ｐｓｉ）下で５日間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製し、標題異性体１（６５ｍｇ、１３％）および異性体２（８０ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。
【０４２９】
異性体１：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.51 (br 4H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 4H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．２８３分；ＭＳ理論値：２９９、ＭＳ実測値：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
異性体２：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.79 (br 4H), 2.81-2.62 (m, 5H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 4H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．９０４分；ＭＳ理論値：２９９、ＭＳ実測値：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
説明１２１
トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル（Ｄ１２１）
【化１３０】
2020505398.tif 000131
【０４３２】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２５．２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７０．５ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に温めた。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ→ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、生成物トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルを淡黄色油状物として得た（２２．９ｇ、定量的）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.66 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.99 (br, 4H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
【０４３３】
説明１２２
５−メチル−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１２２）
【化１３１】
2020505398.tif 000132
【０４３４】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル（３．０ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃、Ｎ２下で４時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０から１：３で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（２．３ｇ、７４．収率０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ理論値：３５４；ＭＳ実測値：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
説明１２３
５−メチル−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１２３）
【化１３２】
2020505398.tif 000133
【０４３６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、５−メチル−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）の混合物を室温、Ｎ２下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、生成物（１．８ｇ、７７．収率６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２９５分；ＭＳ理論値：３５６、ＭＳ実測値：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
説明１２４
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（Ｄ１２４）
【化１３３】
2020505398.tif 000134
【０４３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０から１：２で溶出）により精製し、生成物４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（６０ｍｇ、７７．収率３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.36〜3.28 (m, 1H), 2.59〜2.55 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.26〜2.21 (m, 2H), 1.96〜1.89 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ）、Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ理論値：２２８；ＭＳ実測値：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
説明１２５
４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（Ｄ１２５）
【化１３４】
2020505398.tif 000135
【０４４０】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（７．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、次いで、ＣｕＩ（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１．２ｇ、１００．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ  ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜５：１００）により精製して白色固体を得た。この固体をＤＭＦ／水で再結晶化させ、生成物を白色固体として得た（４．５ｇ、収率３３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.37 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.62〜2.59 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.30〜2.26 (m, 2H), 2.09〜1.98 (m, 2H)。
【０４４１】
説明１２６
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（Ｄ１２６）
【化１３５】
2020505398.tif 000136
【０４４２】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中、４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を１０℃で１５時間撹拌した。次に、この反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ１０％〜４０％で溶出）により精製し、標題生成物（８４ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．４０６分；ＭＳ理論値：４１７；ＭＳ実測値：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
説明１２７
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（Ｄ１２７）
【化１３６】
2020505398.tif 000137
【０４４４】
ＮＭＰ（５．０ｍＬ）中、４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（２２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、次いで、この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をブライン（３０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空により濃縮した。粗物質をシリカゲル（ｓｉｌｉｃａ  ｄｅｌ：１０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、白色固体（１６６ｍｇ、収率＝７９．６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：６５．４％；Ｒｔ＝１．５６７分；ＭＳ理論値：４１７、ＭＳ実測値：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
説明１２８および１２９
シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（Ｄ１２８、ＲＴ：２．１５３分；Ｄ１２９、ＲＴ：２．０２７分）：
【化１３７】
2020505398.tif 000138
【０４４６】
ＭｅＭｇＢｒ（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（２２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３、１５ｇのシリカゲル）により精製し、２種類の白色固体を得た。
【０４４７】
ピーク１：９９ｍｇ、収率４３％
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝２．１５３分；ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
ピーク２：８０ｍｇ、収率３５％
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝２．０２７分；ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
説明１３０
５−（６−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸トランス−（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３０）
【化１３８】
2020505398.tif 000139
【０４５０】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中、トランス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１の溶液（１０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、標題生成物（１００ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．８３０分；ＭＳ理論値：５３２、ＭＳ実測値：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
説明１３１
５−（６−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸シス−（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３１）
【化１３９】
2020505398.tif 000140
【０４５２】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間撹拌した。次に、この反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１の溶液（１０ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、標題生成物（９０ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．９４０分；ＭＳ理論値：５３２、ＭＳ実測値：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
説明１３２
５−（６−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−  インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸シス−（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３２）
【化１４０】
2020505398.tif 000141
【０４５４】
ＮＭＰ（７ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（７５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）を５０℃で週末に渡って撹拌した。次に、この反応物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１の溶液（５ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、標題生成物（８５ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ理論値：５３２、ＭＳ実測値：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
説明１３３
５−（６−（６−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３３）
【化１４１】
2020505398.tif 000142
【０４５６】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中、トランス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）の溶液を５０℃で一晩撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、この溶液をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を灰白色固体として得（４０ｍｇ、収率９９％）、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で７０％水（０．１％ＴＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ理論値：５３２、ＭＳ実測値：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
説明１３４
４−（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（Ｄ１３４）
【化１４２】
2020505398.tif 000143
【０４５８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．１９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ２で３回脱気し、室温で一晩撹拌した。反応懸濁液を１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出、２０ｇのシリカゲル）により精製し、生成物（３７０ｍｇ、収率３６．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.39〜3.33 (m, 1H), 2.60〜2.55 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.29〜2.25 (m, 2H), 2.03〜1.96 (m, 2H)。
【０４５９】
説明１３５
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（Ｄ１３５）
【化１４３】
2020505398.tif 000144
【０４６０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２、１０ｇのシリカゲル）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１２０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．７０１分；ＭＳ理論値：４３３、ＭＳ実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
説明１３６
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３６）
【化１４４】
2020505398.tif 000145
【０４６２】
トルエン（３０ｍｌ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（２６０ｍｇ、収率：８１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ理論値：５０４、ＭＳ実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
説明１３７
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３７）
【化１４５】
2020505398.tif 000146
【０４６４】
トルエン（３０ｍｌ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（２７１ｍｇ、収率：８５％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳ理論値：５０４、ＭＳ実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
説明１３８
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）アセタート（Ｄ１３８）
【化１４６】
2020505398.tif 000147
【０４６６】
工程１：
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の合成：
【化１４７】
2020505398.tif 000148
【０４６７】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、５ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、粗）。
【０４６８】
工程２：
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチルの合成
【化１４８】
2020505398.tif 000149
【０４６９】
２−ブロモ酢酸エチル（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）により精製し、生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率５７％）。
【０４７０】
説明１３９
工程１：
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
【化１４９】
2020505398.tif 000150
【０４７１】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ、２ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物であるＨＣｌ塩を白色固体として得（２５０ｍｇ、粗）、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４７２】
工程２：
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル
【化１５０】
2020505398.tif 000151
【０４７３】
２−ブロモ酢酸エチル＄（２４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で２時間撹拌あした。次に、この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、生成物を白色固体として得た（５５ｍｇ、収率２３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ理論値：４９０、ＭＳ実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
説明１４０
４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４０）
【化１５１】
2020505398.tif 000152
【０４７５】
トルエン（３ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（６４ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 4H), 3.93 (s, 1H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
【０４７６】
説明１４１
４，６−ジヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ｄ１４１）
【化１５２】
2020505398.tif 000153
【０４７７】
ＨＩ（５５％、２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応懸濁液を氷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケークをシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：１０ｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（３．１８ｇ、収率：８２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ理論値：３７８、ＭＳ実測値：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
説明１４２
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１４２）
【化１５３】
2020505398.tif 000154
【０４７９】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１７９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５１３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：３ｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（３８０ｍｇ、収率：８２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
説明１４３
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１４３）
【化１５４】
2020505398.tif 000155
【０４８１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＰＥ（３０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で溶解させた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水で乾燥させ、濃縮し、生成物を白色固体として得た（８５ｍｇ、収率：７８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ理論値：３８１、ＭＳ実測値：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
説明１４４
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１４４）
【化１５５】
2020505398.tif 000156
【０４８３】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１７９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５１３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で一晩撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル：３ｇ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（４０５ｍｇ、収率：８８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
説明１４５
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１４５）
【化１５６】
2020505398.tif 000157
【０４８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３９５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で急冷した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水で乾燥させ、濃縮し、生成物を白色固体として得た（３１０ｍｇ、収率：７１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ理論値：３８１、ＭＳ実測値：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
説明１４６
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１４６）
【化１５７】
2020505398.tif 000158
【０４８７】
トルエン（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で３回脱気した。この反応物を８０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル：３ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：３６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ理論値：５２４、ＭＳ実測値：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
説明１４７
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１４７）
【化１５８】
2020505398.tif 000159
【０４８９】
トルエン（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で３回脱気した。この反応物を８０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル：３ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（８２ｍｇ、収率：５３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ理論値：５２４、ＭＳ実測値：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
説明１４８
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸塩酸塩（Ｄ１４８）
【化１５９】
2020505398.tif 000160
【０４９１】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｍ、１ｍＬ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を濃縮して淡黄色固体を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した（１５ｍｇ、粗）。
【０４９２】
説明１４９
３−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチル（Ｄ１４９）
【化１６０】
2020505398.tif 000161
【０４９３】
イソプロパノール（６ｍＬ）中、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（２８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１）により精製し、標題化合物（１４０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.59 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 2.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65-2.62(m, 1H), 2.55 (d, J = 5.6Hz, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H)。
【０４９４】
説明１５０
３−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチル（Ｄ１５０）
【化１６１】
2020505398.tif 000162
【０４９５】
トルエン（３．０ｍＬ）中、６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.89 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
【０４９６】
説明１５１
２−｛２−メチル−６−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１５１）
【化１６２】
2020505398.tif 000163
【０４９７】
ＮＭＰ（８ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチルエステル（１６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）を５０℃で３日間撹拌した。次に、この反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（９０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物（３５０ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０４９８】
説明１５２
シス−１−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−２−オン（ピーク１から）（Ｄ１５２）
【化１６３】
2020505398.tif 000164
【０４９９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、シス−（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ピーク１から、１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、次いで、１−ブロモプロパン−２−オン（１３１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物を黄色油状物として得た（１４８ｍｇ、収率：９４％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．８５分；ＭＳ理論値：４９４、ＭＳ実測値：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
説明１５３
シス−１−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−２−オン（ピーク２から）（Ｄ１５３）
【化１６４】
2020505398.tif 000165
【０５０１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、シス−（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ピーク２から、１４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、次いで、１−ブロモプロパン−２−オン（１３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物を黄色油状物として得た（１５２ｍｇ、収率：９３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．８６分；ＭＳ理論値：４９４．２、ＭＳ実測値：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
説明１５４
シス−１−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−２−オン（ピーク１から）（Ｄ１５４）
【化１６５】
2020505398.tif 000166
【０５０３】
１−ブロモプロパン−２−オン（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク１から、１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率：７８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２６および１．３０分；ＭＳ理論値：４９４、ＭＳ実測値：４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
説明１５５
シス−１−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン−２−オン（ピーク２から）（Ｄ１５５）
【化１６６】
2020505398.tif 000167
【０５０５】
シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ピーク２から、１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液に室温でＥｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン−２−オン（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮し、標題化合物を白色油状物として得た（１１０ｍｇ、粗）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ理論値：４９４、ＭＳ実測値：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
説明１５６
１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１５６）
【化１６７】
2020505398.tif 000168
【０５０７】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンイン(4,6-dichloro-2-methoxypyrimidinein)（１３２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、収率：４０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８０１分；ＭＳ理論値：４１３、ＭＳ実測値：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
説明１５７
シス−４−（１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１から）（Ｄ１５７）
【化１６８】
2020505398.tif 000169
【０５０９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シス−３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（２０９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１へ）により精製し、白色固体を得た（２６０ｍｇ、収率：６０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）から５％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）へ］：Ｒｔ＝２．３２７分；ＭＳ理論値：４７５；ＭＳ実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
説明１５８
シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ピーク１から）（Ｄ１５８）
【化１６９】
2020505398.tif 000170
【０５１１】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１から）（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗標題化合物（５０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ理論値：３７５；ＭＳ実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
説明１５９
シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク１から）（Ｄ１５９）
【化１７０】
2020505398.tif 000171
【０５１３】
０℃で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／２ｍＬ）中、シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ピーク１から）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（５ｍｇ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：７６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ理論値：４３１；ＭＳ実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
説明１６０
シス−４−（１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２から）（Ｄ１６０）
【化１７１】
2020505398.tif 000172
【０５１５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シス−３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（２０９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１へ）により精製し、白色固体（２６０ｍｇ、収率：６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）から５％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）へ］：Ｒｔ＝２．３分；ＭＳ理論値：４７５；ＭＳ実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
説明１６１
シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ピーク２から）（Ｄ１６１）
【化１７２】
2020505398.tif 000173
【０５１７】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２から）（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮し、粗物質（５０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。
【０５１８】
説明１６２
シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク２から）（Ｄ１６２）
【化１７３】
2020505398.tif 000174
【０５１９】
０℃で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／２ｍＬ）中、シス−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ピーク２から）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（５ｍｇ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：７６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）から５％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）へ］：Ｒｔ＝２．５１分；ＭＳ理論値：４３１；ＭＳ実測値：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
説明１６３
シス−４−（１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１から）（Ｄ１６３）
【化１７４】
2020505398.tif 000175
【０５２１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シス−ｔ３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１）（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１へ）により精製し、白色固体を得た（２２０ｍｇ、収率：４８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）から５％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）へ］：Ｒｔ＝２．３０６分；ＭＳ理論値：４５９；ＭＳ実測値：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
説明１６４
シス−１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ピーク１から）（Ｄ１６４）
【化１７５】
2020505398.tif 000176
【０５２３】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１から）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗標題化合物（５０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ理論値：３５９；ＭＳ実測値：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
説明１６５
シス−１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク１から）（Ｄ１６５）
【化１７６】
2020505398.tif 000177
【０５２５】
０℃で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／２ｍＬ）中、シス−１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ピーク１から）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（５ｍｇ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：７６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）から５％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）へ］：Ｒｔ＝１．８１６分；ＭＳ理論値：４１５；ＭＳ実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
説明１６６
シス−４−（１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２から）（Ｄ１６６）
【化１７７】
2020505398.tif 000178
【０５２７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、シス−３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２）（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥからＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１へ）により精製し、白色固体を得た（２００ｍｇ、収率：４８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）から５％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）へ］：Ｒｔ＝２．３５分；ＭＳ理論値：４５９；ＭＳ実測値：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
説明１６７
シス−１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ピーク２から）（Ｄ１６７）
【化１７８】
2020505398.tif 000179
【０５２９】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中、４−（１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２から）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗標題化合物（５０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。
【０５３０】
説明１６８
シス−１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール  （ピーク２から）（Ｄ１６８）
【化１７９】
2020505398.tif 000180
【０５３１】
０℃で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／２ｍＬ）中、シス−１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ピーク２から）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（５ｍｇ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：７６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）から５％水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）へ］：Ｒｔ＝２．４３分；ＭＳ理論値：４１５；ＭＳ実測値：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
説明１６９
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６９）
【化１８０】
2020505398.tif 000181
【０５３３】
トルエン（３０ｍｌ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率：９６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９１％、Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
説明１７０
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ１７０）
【化１８１】
2020505398.tif 000182
【０５３５】
トルエン（３０ｍｌ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：７６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度８８％］：Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
説明１７１
３−（６−ヨード−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１７１）
【化１８２】
2020505398.tif 000183
【０５３７】
ＮＭＰ（３ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８７４ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題生成物を黄色油状物として得（２００ｍｇ、収率：５２％）、これをそのまま使用した。
【０５３８】
説明１７２
３−｛２−メチル−６−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１７２）
【化１８３】
2020505398.tif 000184
【０５３９】
トルエン（１０ｍＬ）中、３−（６−ヨード−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣｕＩ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で加えた。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。残渣をそれ以上精製せずに次の工程に使用した（２５０ｍｇ、粗）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ、純度：４４％］：Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳ理論値：４６１、ＭＳ実測値：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
説明１７３
２−｛２−メチル−６−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｄ１７３）
【化１８４】
2020505398.tif 000185
【０５４１】
ＮＭＰ（８ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチルエステル（１６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）を５０℃で３日間撹拌した。次に、この反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（９０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得た（３５０ｍｇ、収率％）。
【０５４２】
説明１７４
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１７４）
【化１８５】
2020505398.tif 000186
【０５４３】
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で加えた。この反応混合物を一晩９０℃に加熱した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（１．４ｇ、収率７０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で４０％水（０．１％ＦＡ）および６０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１５７分；ＭＳ理論値：２９８；ＭＳ実測値：２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
説明１７５
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１７５）
【化１８６】
2020505398.tif 000187
【０５４５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この反応混合物をセライトのショートで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、生成物を白色固体として得た（６００ｍｇ、収率８５％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で４０％水（０．１％ＦＡ）および６０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１００分；ＭＳ理論値：３００；ＭＳ実測値：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
説明１７６
５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１７６）
【化１８７】
2020505398.tif 000188
【０５４７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩３０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（３００ｍｇ、収率７０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０２０分；ＭＳ理論値：２１６；ＭＳ実測値：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
説明１７７
１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１７７）
【化１８８】
2020505398.tif 000189
【０５４９】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．６３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２９９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ３ＰＯ４（１．３３ｇ、６．２９ｍｍｏ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２７７ｍｇ、３．１４ｍｍｏ）を加えた。得られた混合物をＮ２で３回脱気した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出、２０ｇのシリカゲル）により精製し、生成物（６４０ｍｇ、収率９３．７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ理論値：４３４、ＭＳ実測値：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
説明１７８
４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７８）
【化１８９】
2020505398.tif 000190
【０５５１】
トルエン（４ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１４２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１００℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３０ｍＬ）、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、化合物（１９０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.36-5.30  (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.33-4.29(m, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.70-1.67(m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０５５２】
説明１７９
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１７９）
【化１９０】
2020505398.tif 000191
【０５５３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１５３ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.95 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.32(s, 1H),  4.75 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 3H), 3.38-3.20 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.16-1.88 (m, 8H)。
【０５５４】
説明１８０
２−（４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（１Ｓ，４Ｓ）−エチル（Ｄ１８０）
【化１９１】
2020505398.tif 000192
【０５５５】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１５３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中、ブロモ酢酸エチル（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、標題生成物（１６５ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.34(s, 1H),  4.75 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H),  3.93-3.89 (m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 6H), 1.35-1.29 (m, 3H)。
【０５５６】
説明１８１
３−トランス−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（Ｄ１８１）
【化１９２】
2020505398.tif 000193
【０５５７】
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸３−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、６Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、アンバーリスト（Ｒ）  Ａ２１（３．０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（５１０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．３２１分；ＭＳ理論値：２３１、ＭＳ実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５８】
説明１８２
３−トランス−（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（Ｄ１８２）
【化１９３】
2020505398.tif 000194
【０５５９】
トルエン（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、３−トランス−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５７７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７３３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．８３６分；ＭＳ理論値：４３６、ＭＳ実測値：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
説明１８３
４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８３）
【化１９４】
2020505398.tif 000195
【０５６１】
トルエン（５ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１７８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、化合物（１７６ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；５〜９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝２．９３８分；ＭＳ理論値：５４０、ＭＳ実測値：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
説明１８４
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１８４）
【化１９５】
2020505398.tif 000196
【０５６３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝７〜８に調整した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１３９ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；５〜９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝１．９９６分；ＭＳ理論値：４４０、ＭＳ実測値：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
説明１８５
２−（４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（１Ｒ，４Ｒ）−エチル（Ｄ１８５）
【化１９６】
2020505398.tif 000197
【０５６５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（１５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：５）により精製し、標題化合物（４３ｍｇ、２６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；５〜９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝２．７３５分；ＭＳ理論値：５２６、ＭＳ実測値：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
説明１８６
４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８６）
【化１９７】
2020505398.tif 000198
【０５６７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下で、ＫＯＨ（５０６ｍｇ、９ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＨ２Ｏ中）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（８０９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０＊３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（５４５ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.36 (br 1H), 8.00 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.28 (br, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.89 (br, 2H), 1.96 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.64 (br, 2H),1.50 (s, 9H)。
【０５６８】
説明１８７
４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８７）
【化１９８】
2020505398.tif 000199
【０５６９】
トルエン（３ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２１７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（２６３ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.54 (br 1H), 5.26 (br, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.30 (br, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 1.98 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.61 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０５７０】
説明１８８
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１８８）
【化１９９】
2020505398.tif 000200
【０５７１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＞７に調整した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２１５ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.88 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.55 (br, 1H), 5.28 (br, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 5H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.21 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 5H)。
【０５７２】
説明１８９
２−（４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（１Ｓ，４Ｓ）−エチル（Ｄ１８９）
【化２００】
2020505398.tif 000201
【０５７３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ブロモ酢酸エチル（２４３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製し、標題化合物（１８１ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.54 (br, 1H), 5.27 (br 1H), 4.74 (s, 1H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.13-3.10 (m, 3H), 2.43 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.03-1.87 (m, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０５７４】
説明１９０
４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１９０）
【化２０１】
2020505398.tif 000202
【０５７５】
トルエン（３ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、化合物（２８１ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.68 (br 1H), 5.36 (br 1H), 4.79 (s,1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)。
【０５７６】
説明１９１
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１９１）
【化２０２】
2020505398.tif 000203
【０５７７】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）中、４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してｐＨ＝７〜８とし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物（２８０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；５〜９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝１．９７７分；ＭＳ理論値：４２４、ＭＳ実測値：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
説明１９２
２−（４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（１Ｒ，４Ｒ）−エチル（Ｄ１９２）
【化２０３】
2020505398.tif 000204
【０５７９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ブロモ酢酸エチル（３３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物（１８８ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.65 (br 1H), 5.33 (br 1H), 4.74 (s,1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.17-3.09 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (t, J = 10 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０５８０】
説明１９３
９−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｄ１９３）
【化２０４】
2020505398.tif 000205
【０５８１】
４ｍＬのｉ−ＰｒＯＨおよび２ｍＬのＤＭＦ中、シュウ酸３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（２８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で１２時間および１００℃で６時間撹拌した。この溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ6.58(s, 1H), 4.13-4.10 (m, 5H), 3.94-3.89 (m, 8H)。
【０５８２】
説明１９４
４−（１−（６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１９４）
【化２０５】
2020505398.tif 000206
【０５８３】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、９−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で５時間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、化合物（４０ｍｇ、３８％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）；Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；流速：１．５ｍｌ／分；４分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．６９４分；ＭＳ理論値：５５０、ＭＳ実測値：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
説明１９５
９−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｄ１９５）
【化２０６】
2020505398.tif 000207
【０５８５】
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（３２ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ；Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ；Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；流速：１．５ｍｌ／分；４分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝１．８７４分；ＭＳ理論値：４５０、ＭＳ実測値：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
説明１９６
８−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｄ１９６）
【化２０７】
2020505398.tif 000208
【０５８７】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．０９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７／１）により精製し、標題化合物（９３０ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ6.55 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 3H), 3.63-3.60 (m, 3H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H)。
【０５８８】
説明１９７
４−（１−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１９７）
【化２０８】
2020505398.tif 000209
【０５８９】
トルエン（８ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、８−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２４２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この混合物を１５ｍＬのＨ２ＯおよびＮＨ３Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、標題化合物（２６９ｍｇ、７９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  ０５−９５−ＰＯＳ；５〜９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝２．９５８分；ＭＳ理論値：５３４、ＭＳ実測値：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
説明１９８
８−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｄ１９８）
【化２０９】
2020505398.tif 000210
【０５９１】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６９ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この反応物を濃縮した。残渣を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、アンバーリストＡ−２１樹脂で１５分間処理した。この樹脂を濾去し、濾液を濃縮し、標題化合物（２３０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）  ０５−９５−ＰＯＳ；５〜９５％ポジティブ、流速１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝２．０８９分；ＭＳ理論値：４３４、ＭＳ実測値：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
説明１９９
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１９９）
【化２１０】
2020505398.tif 000211
【０５９３】
（１００ｍｌ）のジオキサン中、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．８４ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＫ（６．２３ｇ、６３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間９０℃に加熱した。この混合物を真空濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、標題化合物（４．０ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.27 (s, 12H)。
【０５９４】
説明２００
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（Ｄ２００）
【化２１１】
2020505398.tif 000212
【０５９５】
１２ｍＬのＨ２Ｏ２中、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４．０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１００ｍＬのＴＨＦ中、１０ｍＬの酢酸を加えた。この反応物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、標題化合物（２．５１ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.63-5.59 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 3H)。
【０５９６】
説明２０１
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０１）
【化２１２】
2020505398.tif 000213
【０５９７】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（４４４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温まで一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。これらの抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、標題化合物（４００ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.88-5.86 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 5H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.79-2.15 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 3H)。
【０５９８】
説明２０２
（Ｓ）−５−クロロ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０２）
【化２１３】
2020505398.tif 000214
【０５９９】
ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）中、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４５ｍｇ、２０％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.97 (br 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 3.97-3.76 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H).
【０６００】
説明２０３
２−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（Ｄ２０３）
【化２１４】
2020505398.tif 000215
【０６０１】
ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中、１  ４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（７５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル塩酸塩（３９８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６２８ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から３／２へ）により精製し、標題化合物（６３９ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ6.52 (s, 0.4H), 6.31 (s, 0.6H), 4.88 (s, 1 H), 4.16 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.33 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H)。
【０６０２】
説明２０４および２０５
２−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（Ｄ２０４、異性体１；Ｄ２０５、異性体２）
【化２１５】
2020505398.tif 000216
【０６０３】
２−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（６３９ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣにより分割し、異性体１（２３９ｍｇ、３７％）および異性体２（２１５ｍｇ、３４％）を得た。
キラル分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝９０：１０、流速：１０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ）。
【０６０４】
異性体１、Ｄ２０４
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ6.51 (s, 0.4H), 6.29 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1 H), 4.14 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49-3.28 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.59-2.58 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H)。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃）：Ｒｔ＝１１．８０２分
【０６０５】
異性体２、Ｄ２０５
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ6.51 (s, 0.4H), 6.29 (s, 0.6H), 4.87 (s, 1 H), 4.13 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49-3.28 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.59-2.58 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H)。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ４．６×２５０ｍｍ；Ｐｈａｓｅ：  Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流速：１．０ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃）：Ｒｔ＝１３．４０９分。
【０６０６】
説明２０６
２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（異性体１）（Ｄ２０６）
【化２１６】
2020505398.tif 000217
【０６０７】
トルエン（３ｍＬ）中、（Ｓ）−５−クロロ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（５Ｒ）−メチル（異性体１）（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、標題化合物（２８ｍｇ、２９％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.70-6.48 (m, 1H), 5.09 (br 1H), 4.13-3.94 (m, 7H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.96 (br 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H)。
【０６０８】
説明２０７
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０７）
【化２１７】
2020505398.tif 000218
【０６０９】
０℃で、６ｍＬのＴＨＦ中、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（４４４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃から室温へ一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、シリカゲルで濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ、８７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.88-5.86 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 5H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.79-2.15 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 3H)。
【０６１０】
説明２０８
（Ｒ）−５−クロロ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０８）
【化２１８】
2020505398.tif 000219
【０６１１】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２３０ｍｇ、６０％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.99 (br 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 3.97-3.75 (m, 4H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H)。
【０６１２】
説明２０９
２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（異性体１）（Ｄ２０９）
【化２１９】
2020505398.tif 000220
【０６１３】
トルエン（３ｍＬ）中、２−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（異性体１）（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、標題化合物（１０６ｍｇ、７２％）を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.69 (s, 0.4H), 6.47 (s, 0.6H)), 5.09 (br 1H), 4.13-3.94 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 2H)。
【０６１４】
説明２１０
２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（異性体２）（Ｄ２１０）
【化２２０】
2020505398.tif 000221
【０６１５】
トルエン（３ｍＬ）中、２−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（異性体２）（１２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−クロロ−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、標題化合物（１３８ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.69 (s, 0.4H), 6.47 (s, 0.6H)), 5.09 (br 1H), 4.13-3.94 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 2H)。
【０６１６】
説明２１１
シス−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク１から）（Ｄ２１１）
【化２２１】
2020505398.tif 000222
【０６１７】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、シス−３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１２に塩基性化し、濾過し、乾燥させ、標題生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、粗）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７５７分；ＭＳ理論値：２３３、ＭＳ実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
説明２１２
シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク１から）（Ｄ２１２）
【化２２２】
2020505398.tif 000223
【０６１９】
０℃で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／５ｍＬ）中、シス−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク１から）（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（５０ｍｇ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（１２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１６５ｍｇ、収率：８５％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７９６分；ＭＳ理論値：３０３；ＭＳ実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
説明２１３
シス−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク２から）（Ｄ２１３）
【化２２３】
2020505398.tif 000224
【０６２１】
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中、シス−３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２、２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＮａＯＨ水溶液をｐＨ＞１２まで加えた。この混合物を濾過し、固体を乾燥させ、生成物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、粗）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７５７分；ＭＳ理論値：２３３、ＭＳ実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
説明２１４
シス−６−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール）（ピーク２から）（Ｄ２１４）
【化２２４】
2020505398.tif 000225
【０６２３】
０℃で、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／５ｍＬ）中、シス−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ピーク２から）（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（５０ｍｇ）の撹拌混合物に、ＨＯＡｃ（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１５５ｍｇ、収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７９６分；ＭＳ理論値：３０３；ＭＳ実測値：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
説明２１５
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２５】
2020505398.tif 000226
【０６２５】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸トランスｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロ安息香酸（１．５１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＰＰｈ３（２．３７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、標題生成物（１．５０ｇ、収率４４．０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝２．６４１分；ＭＳ理論値：５６４、ＭＳ実測値：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
説明２１６
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２６】
2020505398.tif 000227
【０６２７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（１．０５ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.36 (br, 1H),5.77-5.68 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.48-2.38(m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
【０６２８】
説明２１７
シス−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩
【化２２７】
2020505398.tif 000228
【０６２９】
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、６Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、粗生成物（１．０ｇ）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）：Ａ（水中０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．４４７分；ＭＳ理論値：２３１、ＭＳ実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
説明２１８
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２８】
2020505398.tif 000229
【０６３１】
０℃で、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中、粗シス−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）およびＢｏｃ２Ｏ（７２４ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、生成物（３００ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.91 (br, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０６３２】
説明２１９
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２９】
2020505398.tif 000230
【０６３３】
トルエン（５ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンｓ（５１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５５１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.54 (br, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
【０６３４】
説明２２０
シス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール
【化２３０】
2020505398.tif 000231
【０６３５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性化してｐＨ＝９に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物（２００ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.54 (br, 1H), 5.26 (br, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.29〜3.17 (m, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.04〜1.92 (m, 3H)。
【０６３６】
説明２２１
３−トランス−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール
【化２３１】
2020505398.tif 000232
【０６３７】
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸３−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、６Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、アンバーリスト（Ｒ）Ａ２１（３．０ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、標題生成物（５１０ｍｇ、６７．０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．３２１分；ＭＳ理論値：２３１、ＭＳ実測値：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
説明２２２
３−トランス−（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール
【化２３２】
2020505398.tif 000233
【０６３９】
トルエン（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、３−トランス−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５７７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７３３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、２４．０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＭｅＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍＬ／分］：Ｒｔ＝１．８３６分；ＭＳ理論値：４３６、ＭＳ実測値：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
説明２２３
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３３】
2020505398.tif 000234
【０６４１】
トルエン（１５ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．６０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９７．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．１４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（２．４０ｇ、９１．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.64 (br, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 3H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.18 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.40 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
【０６４２】
説明２２４
シス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール
【化２３４】
2020505398.tif 000235
【０６４３】
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題生成物（１．８０ｇ、９３．０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.64 (br, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.92-3.84 (m, 3H), 3.69-3.48 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 3H), 2.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 1H)。
【０６４４】
説明Ｄ２２５
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−ｍｅｔｈｙ−ｌピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２２５）
【化２３５】
2020505398.tif 000236
【０６４５】
トルエン（１０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．０５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８４．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（１．２０ｇ、７６．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.63 (br, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０６４６】
説明２２６
シス−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（Ｄ２２６）
【化２３６】
2020505398.tif 000237
【０６４７】
０℃で、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生成物（９５０ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.66 (br, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 3H), 2.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H)。
【０６４８】
説明Ｄ２２７
（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノール塩酸塩（Ｄ２２７）
【化２３７】
2020505398.tif 000238
【０６４９】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、１−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、２．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮し、標題生成物（４１８ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.96 (br, 1H), 3.83-3.66 (m, 3H), 3.21-3.06 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H)。
【０６５０】
説明２２８
（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（Ｄ２２８）
【化２３８】
2020505398.tif 000239
【０６５１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（８７５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノール塩酸塩（４１８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１へ）により精製し、標題化合物（６１０ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.55 (br, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.00-3.89 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.11-1.66 (m, 3H)。
【０６５２】
説明２２９
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２２９）
【化２３９】
2020505398.tif 000240
【０６５３】
トルエン（８ｍＬ）中、（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８２．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１へ）により精製し、標題化合物（２２０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.71 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.73 (m, 7H), 1.50 (s, 9H)。
【０６５４】
説明２３０
（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（Ｄ２３０）
【化２４０】
2020505398.tif 000241
【０６５５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７．０に調整し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題生成物（１７８ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.91-6.58 (m, 1H), 5.15-4.80 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 3H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2 H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.87-1.71(m, 6H)。
【０６５６】
説明２３１
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノール塩酸塩（Ｄ２３１）
【化２４１】
2020505398.tif 000242
【０６５７】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、１−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、２．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、生成物（３８９ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.21-3.06 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H)。
【０６５８】
説明２３２
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（Ｄ２３２）
【化２４２】
2020505398.tif 000243
【０６５９】
標題化合物を、室温で６時間、ＤＭＦ中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノール塩酸塩およびＫ２ＣＯ３の混合物から出発し、Ｄ２２８に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.55 (br, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.00-3.89 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.11-1.66 (m, 3H)。
【０６６０】
説明２３３
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２３３）
【化２４３】
2020505398.tif 000244
【０６６１】
標題化合物を、１００℃で４時間、トルエン中、（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｄ２２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.71 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.73 (m, 7H), 1.50 (s, 9H)。
【０６６２】
説明２３４
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（Ｄ２３４）
【化２４４】
2020505398.tif 000245
【０６６３】
標題化合物は、室温で４時間、ＭｅＯＨおよびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ）中、４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液から出発し、Ｄ２３０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.91-6.58 (m, 1H), 5.15-4.79 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 3H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 2 H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.92-1.73(m, 4H), 1.59-1.51(m, 2H)。
【０６６４】
説明２３５
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２３５）
【化２４５】
2020505398.tif 000246
【０６６５】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（７．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃、Ｎ２下で３０分間撹拌し、次いで、２０℃で２４時間撹拌し、その後、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３（６０ｍＬ）で処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、標題化合物（２．５３ｇ、５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０６６６】
説明２３６
３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２３６）
【化２４６】
2020505398.tif 000247
【０６６７】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、−２５℃、Ｎ２下で、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、３．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、生成物（９５０ｍｇ、９１．０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ］：Ｒｔ＝２．３７０分；ＭＳ理論値：４２９、ＭＳ実測値：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
説明２３７
３−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（Ｄ２３７）
【化２４７】
2020505398.tif 000248
【０６６９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、標題生成物（７００ｍｇ、１００％）を褐色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ］：Ｒｔ＝１．２５２分；ＭＳ理論値：２４５、ＭＳ実測値：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．２３１分および１．３８２分；ＭＳ理論値：２４５、ＭＳ実測値：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７０】
説明２３８
３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２３８）
【化２４８】
2020505398.tif 000249
【０６７１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、３−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（７００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中、ＫＯＨ（４９５ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（５７３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１から１／１へ）により精製し、標題化合物（２００ｍｇ、２６．０％）を無色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＭｅＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ］：Ｒｔ＝２．０３５分；ＭＳ理論値：３４５、ＭＳ実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋；Ｒｔ＝２．０１２分および２．１４０分；ＭＳ理論値：３４５、ＭＳ実測値：２９０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋
【０６７２】
説明２３９
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２３９）
【化２４９】
2020505398.tif 000250
【０６７３】
標題化合物を、１００℃、Ｎ２下で４時間、トルエン中、３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｄ２２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.14-8.83 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.63 (br, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.32-4.09 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.57-2.27 (m, 7H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.30 (s, 1H), 1.05 (s, 2H)。
【０６７４】
説明２４０
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピペリジン−３−オール（Ｄ２４０）
【化２５０】
2020505398.tif 000251
【０６７５】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＞７に調整した。水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題生成物（３２０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.20-8.88 (m, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 6.65 (br, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.98-2.45 (m, 9H), 2.25-1.95 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.37 (s, 1H), 0.98 (s, 2H)。
【０６７６】
説明２４１
２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノールトリフルオロ酢酸塩（Ｄ２４１）
【化２５１】
2020505398.tif 000252
【０６７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、１−（ヒドロキシメチル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、粗生成物（４９２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ理論値：１２９．０８、ＭＳ実測値：１３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
説明２４２
（５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（Ｄ２４２）
【化２５２】
2020505398.tif 000253
【０６７９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノールトリフルオロ酢酸塩（４９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（７６９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（１．０５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題生成物（３５０ｍｇ、収率５０％）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２８分；ＭＳ理論値：３４７．０１、ＭＳ実測値：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
説明２４３
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４３）
【化２５３】
2020505398.tif 000254
【０６８１】
トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、ピーク１、１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９５．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＥＤＡ（５３．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、次いで、９０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＰＥ→ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（１１７ｍｇ、収率：７５％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．９２７分；ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
説明２４４
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２４４）
【化２５４】
2020505398.tif 000255
【０６８３】
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１、１１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、＞収率１００％）。この粗固体をそのまま次の工程に使用した。
【０６８４】
説明２４５
３−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２４５）
【化２５５】
2020505398.tif 000256
【０６８５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２４４、１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（４１．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＤＣＭ→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：８３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９５０分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
説明２４６
３−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２４６）
【化２５６】
2020505398.tif 000257
【０６８７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、シス−（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ３１、ピーク２から、１１５ｍｇ、０．２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸メチル（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間還流し,次いで、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、生成物（１２５ｍｇ、収率：９０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ理論値：５０８．３、ＭＳ実測値：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
説明２４７
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４７）
【化２５７】
2020505398.tif 000258
【０６８９】
トルエン／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した後、ＤＭＥＤＡ（１０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（８５ｍｇ）。
【０６９０】
説明２４８
シス−（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ２４８）
【化２５８】
2020505398.tif 000259
【０６９１】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、１Ｎ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−（ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮し、生成物を灰白色固体として得た（６５ｍｇ）。
【０６９２】
説明２４９
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４９）
【化２５９】
2020505398.tif 000260
【０６９３】
標題化合物を、８０℃で３時間、トルエン／ＴＨＦ（５ｍＬ／１ｍＬ）、ＤＭＥＤＡ中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン、Ｋ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｄ２２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝６．６７分；ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
説明２５０
シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ２５０）
【化２６０】
2020505398.tif 000261
【０６９５】
標題化合物を、室温で６０分間、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ）中シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートの溶液から出発し、Ｄ２３０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ理論値：４２２、ＭＳ実測値：４２３．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
説明２５１
３−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２５１）
【化２６１】
2020505398.tif 000262
【０６９７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２５０、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＳＧＣ（ＤＣＭ→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：８３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９４８分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
説明２５２
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５２）
【化２６２】
2020505398.tif 000263
【０６９９】
標題化合物を、８０℃で３時間、トルエン／ＴＨＦおよびＤＭＥＤＡ中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｄ２２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
説明２５２
シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ２５２）
【化２６３】
2020505398.tif 000264
【０７０１】
標題化合物を、室温で６０分、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ）中、シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ２５１）の溶液から出発し、Ｄ２３０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ理論値：４２２、ＭＳ実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
説明２５３
３−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２５３）
【化２６４】
2020505398.tif 000265
【０７０３】
標題化合物を、還流下で２時間、ＭｅＯＨおよびアクリル酸メチル中、シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ２５２）の溶液から出発し、Ｄ２５１に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ理論値：５０８．３、ＭＳ実測値：５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
説明２５４
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５４）
【化２６５】
2020505398.tif 000266
【０７０５】
標題化合物を、９０℃、Ｎ２下で２時間、トルエン／ＴＨＦ中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、ピーク１）および（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの混合物、ならびにＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｄ２２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で４０％水（０．１％ＦＡ）および６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
説明２５５
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＨＣｌ塩（Ｄ２５５）
【化２６６】
2020505398.tif 000267
【０７０７】
標題化合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５４）の溶液から出発し、Ｄ２３０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
説明２５６
３−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２５６）
【化２６７】
2020505398.tif 000268
【０７０９】
標題化合物を、７０℃で２時間、ＭｅＯＨ中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２５５）およびアクリル酸メチルの混合物から出発し、Ｄ２４５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０２８分；ＭＳ理論値：５２４、ＭＳ実測値：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
説明２５７
４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５７）
【化２６８】
2020505398.tif 000269
【０７１１】
標題化合物を、９０℃、Ｎ２下で２時間、トルエン／ＴＨＦ中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３１、ピーク２）および（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの混合物、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｄ２２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で４０％水（０．１％ＦＡ）および６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）］：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
説明２５８
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＨＣｌ（Ｄ２５８）
【化２６９】
2020505398.tif 000270
【０７１３】
標題化合物を、室温で３０分間、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ・ＥｔＯＡｃ中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５７）の混合物から出発し、Ｄ２３０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
説明２５９
３−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２５９）
【化２７０】
2020505398.tif 000271
【０７１５】
標題化合物を、還流下で２時間、ＭｅＯＨおよびアクリル酸メチル中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２５８）の溶液から出発し、Ｄ２４５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝６．３６分；ＭＳ理論値：５２４．３、ＭＳ実測値：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
説明２６０
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６０）
【化２７１】
2020505398.tif 000272
【０７１７】
標題化合物を、トルエンおよびＤＭＥＤＡ中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０、ピーク１）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４の懸濁液から出発し、Ｄ２２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．９４４分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
説明２６１
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２６１）
【化２７２】
2020505398.tif 000273
【０７１９】
標題化合物を、室温で０．５時間、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ）中、シス−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６０）から出発し、Ｄ２３０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９２７分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
説明２６２
３−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２６２）
【化２７３】
2020505398.tif 000274
【０７２１】
標題化合物を、７０℃で２時間、ＭｅＯＨ中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２６１）およびアクリル酸メチルの混合物から出発し、Ｄ２４５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ理論値：５２４、ＭＳ実測値：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
説明２６３
４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６３）
【化２７４】
2020505398.tif 000275
【０７２３】
標題化合物を、８０℃で３時間、トルエン／ＴＨＦおよびＤＭＥＤＡ中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３１、ピーク２）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から出発し、Ｄ２２９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
説明２６４
シス−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ｄ２６４）
【化２７５】
2020505398.tif 000276
【０７２５】
標題化合物を、室温で６０分間、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ）中、シス−（ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ３１、ピーク２）の溶液から出発し、Ｄ２３０に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
説明２６５
３−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２６５）
【化２７６】
2020505398.tif 000277
【０７２７】
標題化合物を、還流下で２時間、ＭｅＯＨおよびアクリル酸メチル中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２６４）の溶液から出発し、Ｄ２４５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝６．８６分；ＭＳ理論値：５２４．３、ＭＳ実測値：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
説明２６６
メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（Ｄ２６６）
【化２７７】
2020505398.tif 000278
【０７２９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．５０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（２．５４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、標題化合物（２．５ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.32 (br, 1H), 4.05-3.88 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 2H)。
【０７３０】
説明２６７
メタンスルホン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（Ｄ２６７）
【化２７８】
2020505398.tif 000279
【０７３１】
標題化合物を、０℃、次いで、室温で２時間、ＤＣＭおよびＭｓＣｌ中、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールおよびＴＥＡの溶液から出発し、Ｄ２６６に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.32 (br, 1H), 4.06-3.89 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H)。
【０７３２】
説明２６８
３−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２６８）
【化２７９】
2020505398.tif 000280
【０７３３】
標題化合物を、室温、次いで、７０℃で３時間、ＭｅＯＨおよびアクリル酸メチル中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１３０）の溶液から出発し、Ｄ２４５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２１１分；ＭＳ理論値：４９０．６０、ＭＳ実測値：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３４】
説明２６９
３−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２６９）
【化２８０】
2020505398.tif 000281
【０７３５】
標題化合物を、室温、次いで、７０℃で３時間、ＭｅＯＨおよびアクリル酸メチル中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１０７）の溶液から出発し、Ｄ２４５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２５２分；ＭＳ理論値：５０６．２６、ＭＳ実測値：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
説明２７０
３−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン酸メチル（Ｄ２７０）
【化２８１】
2020505398.tif 000282
【０７３７】
標題化合物を、室温、次いで、還流下で２時間、ＭｅＯＨおよびアクリル酸メチル中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ１０５、工程１）の溶液から出発し、Ｄ２４５に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０７３８】
説明２７１
（５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（Ｄ２７１）
【化２８２】
2020505398.tif 000283
【０７３９】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１（４０ｍｌ）中、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノールトリフルオロ酢酸塩（２１４ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）および４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（３１８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（５６８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（２００ｍｇ、収率６２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ理論値：３６３．１、ＭＳ実測値：３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
説明２７２
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（トランス）（Ｄ２７２）
【化２８３】
2020505398.tif 000284
【０７４１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６３、１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＢＨ３／ＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温とし、一晩撹拌した。この反応混合物に０℃でＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ２溶液（３ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（５４０ｍｇ、収率４６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８４分および０．９５分；ＭＳ理論値：３１６．１８、ＭＳ実測値：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
説明２７３
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（Ｄ２７３）
【化２８４】
2020505398.tif 000285
【０７４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｄ２７２、６８０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、デス・マーチン・ペルオキシダント（３．６０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌し、室温とし、２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（５４０ｍｇ、収率７９％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ理論値：３１４．１６、ＭＳ実測値：３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
説明２７４
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（シス）（Ｄ２７４）
【化２８５】
2020505398.tif 000286
【０７４５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（５４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＢＨ４（２６０ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温とし、２時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（４６０ｍｇ、収率８６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．３０分および１．３５分；ＭＳ理論値：３１６．１８、ＭＳ実測値：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４６】
説明２７５
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（シス）（Ｄ２７５）
【化２８６】
2020505398.tif 000287
【０７４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｄ８８、４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製し、白色固体（２００ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ理論値：２３２．１２、ＭＳ実測値：２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
説明２７６
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７６）
【化２８７】
2020505398.tif 000288
【０７４９】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（７．８０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、一度にｐ−ＴｓＯＨ（８８４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．５Ｌ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製し、生成物を褐色固体として得た（６．７ｇ、収率４８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．１０８分；ＭＳ理論値：２９９．２０、ＭＳ実測値：３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
説明２７７
トランス−４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（Ｄ２７７）
【化２８８】
2020505398.tif 000289
【０７５１】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７６、１．２０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．３８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００〜１／１０）により精製し、生成物を黄色固体として得た（６６０ｍｇ、収率４３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ理論値：３８５．２４、ＭＳ実測値：３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
説明２７８
４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン
【化２８９】
2020505398.tif 000290
【０７５３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（１．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−６５℃、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、塩化オキサリル（１．２０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−６５℃〜−６０℃で２０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（３．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−６０℃〜−５５℃で２０分間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（３．９０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−５５℃で２０分間撹拌し、水で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製し、生成物（２．０ｇ、収率：６７％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ理論値：３８３．２、ＭＳ実測値：３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
説明２７９
シス−４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（Ｄ２７９）
【化２９０】
2020505398.tif 000291
【０７５５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（Ｄ２７８、２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５９２ｍｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題生成物（１．６ｇ、収率：８０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水ｚ（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ理論値：３８５．２、ＭＳ実測値：３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
説明２８０
シス−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化２９１】
2020505398.tif 000292
【０７５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（Ｄ２７９、４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物（２５０ｍｇ、収率：８０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．４８分；ＭＳ理論値：３０１．２、ＭＳ実測値：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５８】
説明２８１
１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｄ２８１）
【化２９２】
2020505398.tif 000293
【０７５９】
Ｅｔ２Ｏ（５００．０ｍｌ）中、フラン−２，５−ジオン（２０．０ｇ、２０４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５〜１０℃で、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中、フェニルメタンアミン（３２．８ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。結晶化した酸を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで、無水酢酸（４０ｍｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＫ（４．０ｇ）の混合物に加えた。この懸濁液を水蒸気浴（７０℃）で１６時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５００ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１２．６ｇ、収率：３３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35〜7.28 (m, 5H), 6.70 (s, 2H), 4.67 (s, 2H),
【０７６０】
説明２８２
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（Ｄ２８２）
【化２９３】
2020505398.tif 000294
【０７６１】
乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２４．０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１６３ｍｍｏｌ、１０２ｍｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、この混合物に乾燥ＤＭＦ（１２．０ｇ、１６３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、水（４００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を褐色油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１０．５ｇ、収率：５３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ理論値：２４４．１２；ＭＳ実測値：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
説明２８３
（Ｚ）−６−（ヒドラゾノメチル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８３）
【化２９４】
2020505398.tif 000295
【０７６３】
エタノール（５０ｍｌ）中、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（４３．１ｇ、８６０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、エタノール（６５０ｍｌ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（２００ｍｌ）で希釈し、真空濃縮して溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的化合物を黄色固体として得た（１０．５ｇ、収率：９９％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ理論値：２５８．１５；ＭＳ実測値：２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
説明２８４
５−ベンジル−３−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，３ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（５Ｈ，６Ｈ）−ジオン（Ｄ２８４）
【化２９５】
2020505398.tif 000296
【０７６５】
１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０．５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、二酸化マンガン（７０．７ｇ、８１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、そのまま１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンの溶液に加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、３３０ｇ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝０／１００）により精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た（９．５ｇ、収率：５３％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ理論値：４４３．２０；ＭＳ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
説明２８５
３−ベンジル−６−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（Ｄ２８５）
【化２９６】
2020505398.tif 000297
【０７６７】
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中、５−ベンジル−３−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，３ａ−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４，６（５Ｈ，６Ｈ）−ジオン（９．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌し、濃縮し、目的化合物を黄色油状物として得た（８．７ｇ、収率：９７％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ理論値：４１５．１９；ＭＳ実測値：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６８】
説明２８６
６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８６）
【化２９７】
2020505398.tif 000298
【０７６９】
乾燥ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中、３−ベンジル−６−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（７．２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（５．３ｇ、１３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で３時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（１２０．０ｇ）で急冷し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た（２．３ｇ、収率：３４％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ理論値：３８７．２３；ＭＳ実測値：３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
説明２８７
６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８７）
【化２９８】
2020505398.tif 000299
【０７７１】
メタノール（４０ｍｌ）中、６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（６００ｍｇ、収率：７１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ理論値：２９７．１８；ＭＳ実測値：２９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
説明２８８
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８８）
【化２９９】
2020505398.tif 000300
【０７７３】
ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中、６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（７２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）により精製し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（１５０ｍｇ、収率：４０％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ理論値：３６７．２３；ＭＳ実測値：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
説明２８９
５−メチル−６−（３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８９）
【化３００】
2020505398.tif 000301
【０７７５】
メタノール（１５ｍｌ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（ｇ）の溶液（５．０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ、３Ｍ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層(organi layer)をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（純粋ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ理論値：２８３．１７；ＭＳ実測値：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
説明２９０
１−（オキシラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オール（Ｄ２９０）
【化３０１】
2020505398.tif 000302
【０７７７】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、ペンタ−１，４−ジエン−３−オール（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．５ｇ、７５％、５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製し、標題生成物を無色の油状物として得た（２．６ｇ、収率５２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.99〜5.81 (m, 1H), 5.43〜5.38 (m, 1H), 5.29〜5.25 (m, 1H), 4.36〜4.34 (m, 0.4H), 4.03〜4.01 (m, 0.5H), 3.12〜3.05 (m, 1H), 2.85〜2.75 (m, 2H), 2.03〜1.98 (m, 1H)。
【０７７８】
説明２９１
１−アミノペンタ−４−エン−２，３−ジオール（Ｄ２９１）
【化３０２】
2020505398.tif 000303
【０７７９】
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２８／％、２０ｍＬ）中、１−（オキシラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オール（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、粗生成物を淡褐色油状物として得た（１．４ｇ、収率１００％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.96〜5.84 (m, 1H), 5.24〜5.02 (m, 2H), 3.95〜3.82 (m, 1H), 3.45〜3.16 (m, 3H), 2.62〜2.40 (m, 3H)。
【０７８０】
説明２９２
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシペンタ−４−エン−１−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ２９２）
【化３０３】
2020505398.tif 000304
【０７８１】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中、１−アミノペンタ−４−エン−２，３−ジオール（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ＴｏｓＣｌ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリコゲル(silico gel)クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ＝１／２０〜１／３）により精製し、標題生成物を黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、収率２２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.83〜5.78 (m, 1H), 5.60 (br, 1H), 5.34〜5.18 (m, 2H), 4.20〜4.05 (m, 1H), 3.71〜3.61 (m, 1H), 3.13〜2.95 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
【０７８２】
説明２９３
２−（ブロモメチル）−１−トシルピロリジン−３，４−ジオール（Ｄ２９３）
【化３０４】
2020505398.tif 000305
【０７８３】
ＤＭＥ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシペンタ−４−エン−１−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮＢＳ（８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５／９５〜８０／２０）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68〜7.64 (m, 2H), 7.30〜7.19 (m, 2H), 4.17〜3.27 (m, 7H), 2.68〜2.50 (m, 1H), 2.38〜2.30 (m, 3H), 1.60 (br, 1H)。
【０７８４】
説明２９４
５−トシル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（Ｄ２９４）
【化３０５】
2020505398.tif 000306
【０７８５】
ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）−１−トシルピロリジン−３，４−ジオール（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５／９５〜８０／２０）により精製し、標題生成物  を無色の油状物として得た（８５ｍｇ、収率９３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74〜7.70 (m, 2H), 7.35〜7.31 (m, 2H), 5.13〜5.11 (m, 0.5H), 4.87〜4.85 (m, 0.5H), 4.70〜4.66 (m, 0.5H), 4.25〜3.81 (m, 4.5H), 3.40〜3.38 (m, 1H), 2.45〜2.43 (m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．６１分および３．７７分；ＭＳ理論値：２６９．０７、ＭＳ実測値：２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
説明２９５
２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（Ｄ２９５）
【化３０６】
2020505398.tif 000307
【０７８７】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中、ナフタレン（９５２ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、Ｎ２下で、ナトリウム（３４２ｍｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、５−トシル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７０℃に冷却した。上記のナフタリド溶液を滴下した。持続的な緑色が維持されるまで添加を続けた。この反応混合物を室温とし、次いで、ｉＰｒＯＨで急冷し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製し、標題生成物（４１０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２４分；ＭＳ理論値：１１５．１、ＭＳ実測値：１１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８８】
説明２９６
５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（Ｄ２９６）
【化３０７】
2020505398.tif 000308
【０７８９】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．２０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オール（４００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．０５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機部分をＣ１８カラム（溶出剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５／９５から９５／５へ）により精製し、標題生成物（４００ｍｇ、収率：３５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２６７分および４．６３０分；ＭＳ理論値：３３３．０、ＭＳ実測値：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
説明２９７
（（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（Ｄ２９７）
【化３０８】
2020505398.tif 000309
【０７９１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（５１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメタノールトリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７３５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で６時間撹した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題生成物（２５０ｍｇ、収率４９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９６８分；ＭＳ理論値：３６３．０１、ＭＳ実測値：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９２】
説明２９８
６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２９８）
【化３０９】
2020505398.tif 000310
【０７９３】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中、６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、生成物を黄色固体として得た（３４０ｍｇ、粗）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７８３分；ＭＳ理論値：３０３．１７、ＭＳ実測値：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
説明２９９
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ２９９）
【化３１０】
2020505398.tif 000311
【０７９５】
トルエン（３０ｍｌ）中、６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４７５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、収率：５７％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８４３分；ＭＳ理論値：４９２．２６、ＭＳ実測値：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
説明３００
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ３００）
【化３１１】
2020505398.tif 000312
【０７９７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、Ｎ２下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、標題生成物を白色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：９２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２１３分；ＭＳ理論値：４０２．２２、ＭＳ実測値：４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
実施例１
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３１２】
2020505398.tif 000313
【０７９９】
トルエン（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１２２．７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５６．４ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６４．９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を１００℃で４時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却した。有機相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、分取ＴＬＣでさらに精製し、標題生成物を白色固体として得た（９０ｍｇ、収率５１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.30-5.27 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 5H), 4.16 (s, 3H), 3.94-3.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.57-3.45 (m, 4H), 2.94-2.91 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.86-2.80(m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.82 (m, 7H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＴＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から２０％水（０．１％ＴＦＡ）および８０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．７２分；ＭＳ理論値：４７６、ＭＳ実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８００】
実施例２
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３１３】
2020505398.tif 000314
【０８０１】
トルエン（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９８．２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ，）、Ｋ３ＰＯ４（１２５．２ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５２．９ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を１００℃で４時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却した。有機相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して粗物質を得た。この粗物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、分取ＴＬＣでさらに精製し、標題生成物を白色固体として得た（９０ｍｇ、収率６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.30-5.27 (s, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 5H), 4.16 (s, 3H), 3.97-3.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.57-3.45 (m, 4H), 2.94-2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04-1.82(m, 7H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＴＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から１０％水（０．１％ＴＦＡ）および９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．７１分；ＭＳ理論値：４７６、ＭＳ実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
実施例３
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（６−（１−メチルシクロプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３１４】
2020505398.tif 000315
【０８０３】
トルエン（３．０ｍＬ）中、６−（１−メチルシクロプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３６ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.57 (s, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H)，0.79-0.76 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６１６分、ＭＳ理論値：３９３、ＭＳ実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０４】
実施例４
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（６−（１−メチルシクロプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３１５】
2020505398.tif 000316
【０８０５】
トルエン（３ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、６−（１−メチルシクロプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃、Ｎ２下で２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、流速：１５ｍＬ／分；波長(wave lenghth)：２３０ｎｍ）により精製し、標題化合物（２７ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz,1H),  6.60 (dr s, 1H), 5.25 (dr s, 1H),4.77-4.71 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.62-3.43 (m, 2H), 2.04-1.90 (s, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.12-1.04 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．０８３分；ＭＳ理論値：３９３、ＭＳ実測値：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０６】
実施例５
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３１６】
2020505398.tif 000317
【０８０７】
ＤＭＥＤＡ（５９ｕＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、トルエン（５ｍＬ）中、５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を１００℃で３．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率：２６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．２１７分；ＭＳ理論値：４９６．２、ＭＳ実測値：４９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.56 (br 1H), 5.27 (br 1H), 4.75 (s, 1H), 4.72-4.55 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.66-3.36 (m, 3H), 3.13 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.05-1.78 (m, 8H)。
【０８０８】
実施例６
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３１７】
2020505398.tif 000318
【０８０９】
乾燥トルエン（５ｍＬ）中、５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＡｒで脱気し、９０℃で３時間還流した。この反応物を室温に冷却した後、この混合物を濾過した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液の溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題生成物（８０ｍｇ、収率：５８．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.56 (br 1H), 5.26 (br 1H), 4.75 (s, 1H), 4.70-4.50 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.13 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.08-1.79 (m, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．０４分；ＭＳ理論値：４９６、ＭＳ実測値：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
実施例７および８
乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（１６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃にてブライン（１５ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、２種類の固体を得た。
【０８１１】
実施例７
シス−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（３４ｍｇ、収率＝１９．７％）
【化３１８】
2020505398.tif 000319
【０８１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (m, 3H), 1.98-1.96 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝８．４９分；ＭＳ理論値：４３３．５５、ＭＳ実測値：４３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１３】
実施例８
トランス−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（２１ｍｇ、収率＝１２．１％）
【化３１９】
2020505398.tif 000320
【０８１４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (m, 3H), 1.92-1.91 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 4H), 1.60-1.59 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．３６分；ＭＳ理論値：４３３、ＭＳ実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ；Ｉ  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；流速：２０ｍｌ／分；波長(wave lenghth)：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；
Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ
方法：
【０８１５】
【表１】
2020505398.tif 000321
【０８１６】
実施例９および１０
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃で撹拌しながら、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｎ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に滴下した。次に、この反応物を撹拌しながら３時間２５℃に温めた。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、２種類の白色固体を得た。
【０８１７】
実施例９
シス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝７．２６６分）白色固体として（２３ｍｇ、収率１８．４％）
【化３２０】
2020505398.tif 000322
【０８１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.54-3.53 (m, 2H), 2.81-2.75 (t, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 4H), 1.87-1.77(m, 4H), 1.67-1.60(m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.32 (m, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＴＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から３０％水（０．１％ＴＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝７．２７分；ＭＳ理論値：４３３、ＭＳ実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
実施例１０
トランス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（単一の未知の鏡像異性体２、Ｒｔ＝５．９３９分）白色固体として（２３ｍｇ、収率１８．４％）
【化３２１】
2020505398.tif 000323
【０８２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.28 (brs, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 6H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.43(s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＴＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から３０％水（０．１％ＴＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：純度９９．１％、Ｒｔ＝５．９４分；ＭＳ理論値：４３３、ＭＳ実測値：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；流速：２０ｍｌ／分；波長(wave lenghth)：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；トリガー：２５４ｎｍ、Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ
方法：
【０８２１】
【表２】
2020505398.tif 000324
【０８２２】
実施例１１および１２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０ｍｏｌ／Ｌ、０．２８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物をＮ２下、室温で一晩温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；流速：２０ｍｌ／分；波長(wave lenghth)：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；トリガー：２５４ｎｍ、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）：アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０）により精製し、２種類の白色固体を得た。
【０８２３】
実施例１１
シス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（単一の未知の鏡像異性体２、Ｒｔ＝１．８４８分）（１８ｍｇ、収率１４％）
【化３２２】
2020505398.tif 000325
【０８２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.879 (s, 1H), 8.064 (s, 1H), 7.497 (s, 1H), 6.534 (s, 0.6H), 5.256 (s, 0.5H), 4.735 (s, 1H), 4.178 (s, 3H), 3.911-3.890 (d, J = 8.4 Hz,2H), 3.540-3.464 (d, J = 30.4 Hz,2H), 2.822-2.768 (m, 1H), 2.457 (s, 3H), 1.974〜1.940 (m, 4H), 1.602〜1.569 (m, 4H), 1.308 (s, 3H), 0.880-0.836 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．８４８分；ＭＳ理論値：４４９、ＭＳ実測値：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２５】
実施例１２
トランス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｒｔ＝１．６３１分）（９ｍｇ、収率７％）
【化３２３】
2020505398.tif 000326
【０８２６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.776 (s, 1H), 8.070 (s, 1H), 7.510 (s, 1H), 6.557 (s, 0.6H), 5.249 (s, 0.5H), 4.741 (s, 1H), 4.164 (s, 3H), 3.911-3.895 (d, J = 6.4 Hz,2H), 3.552-3.481 (d, J = 28.4 Hz, 2H), 2.876-2.856 (m, 1H), 2.461 (s, 3H), 1.924〜1.866 (m, 4H), 1.694〜1.658 (m, 4H), 1.559 (s, 3H), 0.880-0.835 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．６３１分；ＭＳ理論値：４４９、ＭＳ実測値：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
実施例１３および１４
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３２４】
2020505398.tif 000327
【０８２８】
トルエン（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温、Ｎ２保護下で、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、２時間９０℃に温めた。この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：５８％）。この化合物をＫＥＲＭＡＮＤＡによりキラル的に分割した。
キラル分取ＨＰＬＣ：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃
【０８２９】
単一の未知の鏡像異性体１（Ｅ１３、Ｒｔ＝３．１４７分）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.35 (s, 0.7H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99〜3.98 (m, 4H), 3.85〜3.79 (m, 1H), 3.69〜3.62 (m, 1H), 3.54〜3.42 (m, 1H), 3.16〜3.13 (m, 1H), 3.06〜3.05 (m, 1H), 2.99〜2.94 (m, 1H), 2.85〜2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27〜2.21 (m, 2H), 2.15〜2.11 (m, 1H), 2.00〜1.98 (s, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．９８分；ＭＳ理論値：４９０、ＭＳ実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度(Temprature)：２５℃］：Ｒｔ：３．１４７分；ｅｅ：１００％
【０８３０】
単一の未知の鏡像異性体２（Ｅ１４、Ｒｔ＝５．４１０分）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.35 (s, 0.7H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99〜3.96 (m, 4H), 3.87〜3.79 (m, 1H), 3.69〜3.62 (m, 1H), 3.54〜3.42 (m, 1H), 3.16〜3.12 (m, 1H), 3.06〜3.05 (m, 1H), 2.98〜2.94 (m, 1H), 2.85〜2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27〜2.21 (m, 2H), 2.15〜2.11 (m, 1H), 2.00〜1.98 (s, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．６７分；ＭＳ理論値：４９０  ＭＳ実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度(Temprature)：２５℃］：Ｒｔ：５．４１０分；ｅｅ：１００％
【０８３１】
実施例１５および１６
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３２５】
2020505398.tif 000328
【０８３２】
トルエン（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温、Ｎ２保護下で、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で２時間、９０℃に温めた。この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色固体として得た（６７ｍｇ、収率：３９％）。この化合物をＫＥＲＭＡＮＤＡによりキラル分割した。
キラル法：ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．＊１５ｃｍ  Ｌ、相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃。
【０８３３】
実施例１５
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（単一の未知の鏡像異性体１、Ｒｔ＝５．７１２分）
【化３２６】
2020505398.tif 000329
【０８３４】
白色固体（１２ｍｇ、収率７％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.50 (s, 0.9H), 5.35 (s, 0.6H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99〜3.98 (m, 4H), 3.85〜3.79 (m, 1H), 3.69〜3.62 (m, 1H), 3.54〜3.42 (m, 1H), 3.16〜3.13 (m, 1H), 3.06〜3.05 (m, 1H), 2.99〜2.94 (m, 1H), 2.85〜2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27〜2.21 (m, 2H), 2.15〜2.11 (m, 1H), 2.00〜1.98 (s, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳ理論値：４９０、ＭＳ実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：５．７１２分；ｅｅ：１００％
【０８３５】
実施例１６
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（単一の未知の鏡像異性体２、Ｒｔ＝６．７０９分）
【化３２７】
2020505398.tif 000330
【０８３６】
白色固体（１１ｍｇ、収率６％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.50 (s, 0.9H), 5.35 (s, 0.7H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99〜3.96 (m, 4H), 3.87〜3.79 (m, 1H), 3.69〜3.62 (m, 1H), 3.54〜3.42 (m, 1H), 3.16〜3.12 (m, 1H), 3.06〜3.05 (m, 1H), 2.98〜2.94 (m, 1H), 2.85〜2.83 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27〜2.21 (m, 2H), 2.15〜2.11 (m, 1H), 2.00〜1.98 (s, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ理論値：４９０．６、ＭＳ実測値：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ：６．７０９分；ｅｅ：１００％
【０８３７】
実施例１７
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｒｔ＝１１．５９３分）（ピーク１から）
【化３２８】
2020505398.tif 000331
【０８３８】
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸エチル（ピーク１から、６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で急冷し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、５／９５から９０／１０へ）で溶出されるＣ１８カラムにより精製し、目的生成物を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率：５５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.53 (br, 0.7H), 5.26 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.73 (br, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91〜3.89 (m, 2H), 3.68〜3.66 (m, 2H), 3.58〜3.53 (m, 1H), 3.41〜3.39 (m, 1H), 3.14〜3.02 (m, 1H), 3.01〜2.99 (m, 1H), 2.71〜2.68 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36〜2.23 (m, 2H), 1.94〜1.82 (m, 3H), 1.58〜1.57 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.92 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．８０分；ＭＳ理論値：４８２、ＭＳ実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−０２３）、相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：１ｍＬ／分、温度：３５℃］：Ｒｔ：１１．６２５分、１００％ｅｅ。
【０８３９】
実施例１８
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エタン（単一の未知の鏡像異性体２、Ｒｔ＝１８．９１９分）（ピーク２から）
【化３２９】
2020505398.tif 000332
【０８４０】
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸エチル（ピーク２から、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥させたＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＬｉＡｌＨ４（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で急冷し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、５／９５から９０／１０へ）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、目的生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：４０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.55 (br, 0.7H), 5.26 (br, 0.6H), 4.95〜4.91 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93〜3.88 (m, 2H), 3.74〜3.72 (m, 2H), 3.51〜3.49 (m, 3H), 3.15〜3.14 (m, 2H), 2.79〜2.78 (m, 2H) 2.48 (s, 3H), 2.42〜2.36 (m, 3H), 2.01〜1.88 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.92 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．８３分；ＭＳ理論値：４８２、ＭＳ実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−０２３）、相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝６０／４０、流速：１ｍＬ／分、温度：３５℃］：Ｒｔ：１８．９１９分、９５．３％ｅｅ。
【０８４１】
実施例１９
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール（ピーク１から）（単一の未知の鏡像異性体１）
【化３３０】
2020505398.tif 000333
【０８４２】
ＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク１から、５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で６０分間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜９０：１０）により精製、生成物を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率：６１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.57 (br, 0.9H), 5.24 (br, 0.4 H), 4.91〜4.85 (m, 0.5H), 4.79〜4.74 (m, 0.5 H), 4.74 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93〜3.86 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59〜3.39(m, 3H), 3.18〜3.08 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.73〜2.66 (m, 2H), 2.56〜2.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.00〜1.84 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.91 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．７６分；ＭＳ理論値：４８２、ＭＳ実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−０２３）。注入量：１０μｌ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝７０：３０、流速：１ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ：１３．０８８分、ｅｅ：１００％
【０８４３】
実施例２０
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール（ピーク２から）（単一の未知の鏡像異性体２）
【化３３１】
2020505398.tif 000334
【０８４４】
ＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク２から、５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で６０分間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜９０：１０）により精製し、生成物を白色固体として得た（３６ｍｇ、収率：７４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.56 (br, 0.9H), 5.26 (br, 0.4 H), 4.92〜4.86 (m, 0.5H), 4.80〜4.74 (m, 0.5 H), 4.74 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93〜3.88 (m, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59〜3.40 (m, 3H), 3.18〜3.08 (m, 1H), 3.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.73〜2.66 (m, 2H), 2.56〜2.52 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.01〜1.84 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.94 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．７７分；ＭＳ理論値：４８２、ＭＳ実測値：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−０２３）。注入量：１０μｌ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝７０：３０、流速：１ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ：１６．８４４分、ｅｅ：９６．５％
【０８４５】
実施例２１
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール（ピーク１から、単一の未知の鏡像異性体１）
【化３３２】
2020505398.tif 000335
【０８４６】
ＬｉＡｌＨ４（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク１から、５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で６０分間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜９０：１０）により精製し、生成物を白色固体として得た（３７ｍｇ、収率：７１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (br, 0.9H), 5.31 (br, 0.4 H), 4.97〜4.89 (m, 0.5H), 4.84〜4.74 (m, 0.5 H), 4.74 (s, 1H), 3.91 (brs, 2H), 3.71〜3.66 (m, 2H), 3.56〜3.43(m, 3H), 3.18〜3.08 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.73〜2.69 (m, 2H), 2.61 (brs, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.00〜1.84 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.88 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．４３分；ＭＳ理論値：４６６、ＭＳ実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−０２３）。注入量：１０μｌ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝７０：３０、流速：１ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ：８．７６２分、ｅｅ：１００％
【０８４７】
実施例２２
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール（ピーク２から）（単一の未知の鏡像異性体２）：
【化３３３】
2020505398.tif 000336
【０８４８】
ＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク２から、５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で６０分間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜９０：１０）により精製し、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率：６３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (br, 0.9H), 5.29 (br, 0.4 H), 4.96〜4.90 (m, 0.5H), 4.84〜4.78 (m, 0.5 H), 4.74 (s, 1H), 3.91 (brs, 2H), 3.71〜3.66 (m, 2H), 3.56〜3.43(m, 3H), 3.18〜3.08 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.73〜2.69 (m, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 2.01〜1.88 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.88 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度１００％、Ｒｔ＝４．４６分；ＭＳ理論値：４６６、ＭＳ実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−０２３）。注入量：１０μｌ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝７０：３０、流速：１ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ：１０．６５４分、ｅｅ：９７．４％
【０８４９】
実施例２３
シス−２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール（単一の未知の鏡像異性体１、Ｒｔ＝９．７１８分）
【化３３４】
2020505398.tif 000337
【０８５０】
ＬｉＡｌＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク１から、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。次に、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜９０：１０）により精製し、生成物を灰白色固体として得た（１６ｍｇ、収率２９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.70 (br, 0.9H), 5.35〜5.29 (m, 0.3H), 4.94〜4.79 (m, 1H), 4.74 (br, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.72〜3.69 (m, 2H), 3.55〜3.42 (m, 3H), 3.15〜3.02 (m, 2H), 2.73〜2.69 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.35〜2.21 (m, 2H), 1.99〜1.92 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.89 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．３３分；ＭＳ理論値：４６６、ＭＳ実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−０２３）。注入量：１０μｌ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝７０：３０、流速：１ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ：９．７１８分、ｅｅ：９７．５％
【０８５１】
実施例２４
シス−２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）エタノール（単一の未知の鏡像異性体２、Ｒｔ＝１３．４９２分）
【化３３５】
2020505398.tif 000338
【０８５２】
ＬｉＡｌＨ４（７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−イル）酢酸シス−エチル（ピーク２から、５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜９０：１０）により精製し、生成物を灰白色固体として得た（１１ｍｇ、収率２４％）。
δ 8.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.68 (br, 0.7H), 5.28 (br, 0.2H), 4.94〜4.81 (m, 1H), 4.74 (br, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.54〜3.44 (m, 3H), 3.15〜3.11 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37〜2.24 (m, 2H), 2.01〜1.99 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.89 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．４１分；ＭＳ理論値：４６６．３、ＭＳ実測値：４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤカラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（ＣＡ−ＨＰＬＣ−０２３）。注入量：１０μｌ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ）＝７０：３０、流速：１ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：３５℃］：Ｒｔ：１３．４９２分、ｅｅ：９４．６％
【０８５３】
実施例２５
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３３６】
2020505398.tif 000339
【０８５４】
アルゴン下、室温で、５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥トルエン（３．０ｍｌ）を加え、次いで、シリンジを介してＮ，Ｎ’ジメチルエチレンジアミン（４８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、１００℃で２．５時間撹拌した。
【０８５５】
この反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、不純な所望の生成物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、ＴＬＣにより確認）。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）によりさらに精製した。画分を濃縮乾固し、所望の生成物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。この白色固体を水（５ｍｌ）に懸濁させ、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液（２ｍｌ）を加えた。得られたものを濾過し、濾過ケークを、少量のＭｅＯＨ（およそ１ｍｌ）を加えて水（１０ｍｌ）に懸濁させた。凍結乾燥機下でさらに乾燥させ、純粋な所望の生成物を白色固体として得た（４７ｍｇ、収率：３５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.68 (br 1H), 5.30 (br 1H), 4.75-4.71 (m, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.08-1.85 (m, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．６４分；ＭＳ理論値：４８０、ＭＳ実測値：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５６】
分取ＨＰＬＣ：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１、カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  分取  Ｃ１８−Ｓ  ２５０×２０ｍｍ  １０μｍ
流速：２０ｍｌ／分、波長：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ、トリガー：２５４ｎｍ
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ
勾配法：
【表３】
2020505398.tif 000340
【０８５７】
実施例２６
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３３７】
2020505398.tif 000341
【０８５８】
アルゴン下、室温で、５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥トルエン（３．０ｍｌ）を加え、次いで、シリンジを介してＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、１００℃で４時間撹拌した。
【０８５９】
この反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、不純な所望の生成物を黄色固体として得た。得られた生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、淡黄色固体を得た。この固体をＭｅＣＮ（２ｍｌ）に溶解させ、水（６ｍｌ）を加え、白色固体が沈澱した。得られたものを濾過し、濾過ケークを水（１０ｍｌ）で洗浄し、赤外線ランプ下で乾燥させ、回収し、純粋な所望の生成物を白色固体として得た（５１ｍｇ、収率：３８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.68 (br 1H), 5.35 (br 1H), 4.75-4.70 (m, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.06-1.84 (m, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：９７％＠２５４ｎｍ；Ｒ．Ｔ．＝５．４７分；ＭＳ理論値：４８０．２０、ＭＳ実測値：４８１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
実施例２７
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール
【化３３８】
2020505398.tif 000342
【０８６１】
ＬｉＡｌＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃで急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜１００：０）により精製し、生成物を褐色固体として得た（２４ｍｇ、収率：３３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.56 (br, 1H), 5.28 (br, 0.5H), 4.74 (br, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55〜3.48 (m, 2H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.90〜2.81 (m, 1H), 2.62 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.00〜1.75 (m, 7H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．６９分；ＭＳ理論値：４６４、ＭＳ実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６２】
実施例２８
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール
【化３３９】
2020505398.tif 000343
【０８６３】
ＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜１００：０）により精製し、生成物を褐色固体として得た（４７ｍｇ、収率５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.56 (br, 0.9H), 5.26 (br, 0.6H), 4.74 (br, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92〜3.89 (m, 2H), 3.69〜3.65 (m, 2H), 3.55〜3.47 (m, 2H), 3.14〜3.10 (m, 2H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.65〜2.62 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30〜2.27 (m, 2H), 1.99〜1.75 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．５３分；ＭＳ理論値：４６４．３、ＭＳ実測値：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６４】
実施例２９
工程１：
シス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール：
【化３４０】
2020505398.tif 000344
【０８６５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−（６−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸シス−（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。この反応物を濃縮した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ８〜９まで塩基性化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（８０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］、純度：８８．４％；Ｒｔ＝１．００８分；ＭＳ理論値：４３２、ＭＳ実測値：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６６】
工程２：
シス−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノール（Ｒｔ＝５．３５分）の合成：
【化３４１】
2020505398.tif 000345
【０８６７】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で１５時間撹拌した。次に、この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２日間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で急冷した後、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（Ｒｔ＝５．３５分）を白色固体として得た（１３ｍｇ、収率１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.62 (brs, 1H), 5.14 (brs, 1H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.56-4.53 (t, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.40 (brs, 2H), 3.02-3.00 (d, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.86-1.77 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＴＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から３０％水（０．１％ＴＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．５３分；ＭＳ理論値：４８８．６、ＭＳ実測値：４８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；流速：２０ｍｌ／分；波長(wave lenghth)：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；トリガー：２５４ｎｍ
Ａ：Ｈ２Ｏ
Ｂ：ＡＣＮ
方法：
【０８６８】
【表４】
2020505398.tif 000346
【０８６９】
実施例３０
トランス−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノール：
【化３４２】
2020505398.tif 000347
【０８７０】
工程１：
シス−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
【化３４３】
2020505398.tif 000348
【０８７１】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中、５−（６−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸シス−（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。この反応物を濃縮した。固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ｐＨ９〜１０まで塩基性化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シス−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。この固体をそのまま次の工程で使用した。
【０８７２】
工程２：
シス−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノール（Ｒｔ＝５．４１分）
【化３４４】
2020505398.tif 000349
【０８７３】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１００ｍｇ）、およびオキセタン−３−オン（５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で１５時間撹拌した。次に、この混合物にＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（１４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１日撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で急冷し、次いで、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率１０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.59 (br, 0.9H), 5.15 (br, 0.3H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.56-4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (br, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.45〜3.31 (m, 2H), 3.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.01-1.76 (m, 9H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＴＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から３０％水（０．１％ＴＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．４１分；ＭＳ理論値：４８８、ＭＳ実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；流速：２０ｍｌ／分；波長(wave lenghth)：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；トリガー：２５４ｎｍ
Ａ：Ｈ２Ｏ  Ｂ：ＡＣＮ
方法：
【０８７４】
【表５】
2020505398.tif 000350
【０８７５】
実施例３１
工程１：
トランス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノールの合成：
【化３４５】
2020505398.tif 000351
【０８７６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−（６−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸トランス−（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で３時間撹拌した。この反応物を濃縮した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ８〜９まで塩基性化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、トランス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（７０ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．５分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：８７．５％；Ｒｔ＝０．９２０分；ＭＳ理論値：４３２、ＭＳ実測値：４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
工程２：
トランス−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノール（Ｒｔ＝４．７９分）：
【化３４６】
2020505398.tif 000352
【０８７８】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、トランス−４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間撹拌した。次に、この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２日間撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で急冷した後、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、トランス−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノール（Ｒｔ＝４．７９分）を白色固体として得た（８ｍｇ、収率１０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.59 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.56-4.53 (t, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.41 (brs, 2H), 3.03-3.00 (d, 1H), 2.87-2.84(d, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 6H), 1.77-1.65 (m, 5H), 1.43 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＴＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から３０％水（０．１％ＴＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：純度９２．３％、Ｒｔ＝４．７９分；ＭＳ理論値：４８８．６、ＭＳ実測値：４８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
分取ＨＰＬＣ：
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；流速：２０ｍｌ／分；波長(wave lenghth)：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；トリガー：２５４ｎｍ
Ａ：Ｈ２Ｏ
Ｂ：ＡＣＮ
方法：
【０８８０】
【表６】
2020505398.tif 000353
【０８８１】
実施例３２
トランス−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサノール
【化３４７】
2020505398.tif 000354
【０８８２】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、室温で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、５−（６−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸トランス−（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮して褐色油状物を得、この残渣をそのまま使用した。ＤＣＭ中、この褐色油状物およびオキセタン−３−オン（１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物にＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、２日間撹拌した。次に、さらなるオキセタン−３−オン（１４ｇｍ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに１日撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩を含む標題生成物（１５ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.65 (br, 0.9H), 5.14 (br, 0.5H), 4.73〜4.66 (m, 2H), 4.57〜4.53 (m, 2H), 4.00〜3.96 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.41 (br, 1H), 3.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.88〜2.84 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.98〜1.91 (m, 6H), 1.78〜1.69 (m, 5H), 1.43 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．８３分；ＭＳ理論値：４８８、ＭＳ実測値：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８３】
分取ＨＰＬＣ：
Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ
ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ
流速：２０ｍｌ／分
Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）
Ｂ：ＡＣＮ
方法：
【０８８４】
【表７】
2020505398.tif 000355
【０８８５】
実施例３３
１−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール
【化３４８】
2020505398.tif 000356
【０８８６】
トルエン（３ｍｌ）中、１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。残渣を水（２ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｇｉｌｓｏｎ−２  Ｔ３  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ  ２０−６０％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／分）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (br 1H), 4.75(s, 1H), 3.86 (dd, J = 24.4,7.6 Hz, 2H), 3.57-3.55 (d, J = 10 Hz,1H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 7H), 1.31-1.29 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．２０２分；ＭＳ理論値：４５４、ＭＳ実測値：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
実施例３４
１−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール
【化３４９】
2020505398.tif 000357
【０８８８】
トルエン（３ｍｌ）中、１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。残渣を水（２ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ−１１２１２、２０−７５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、２１４、流速：１５ｍｌ／分、ＧＴ１２分〜１８分）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.57-3.55 (dd, J = 24, 6.8 Hz, 1H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 7H), 1.31-1.29 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）、Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）、勾配（Ｂ％）、停止時間６．０分］：Ｒｔ＝４．２０４分、ＭＳ理論値：４５４、ＭＳ実測値：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８９】
実施例３５
工程１：
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
【化３５０】
2020505398.tif 000358
【０８９０】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ／Ｌ、２ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を白色固体として得た（２５０ｍｇ、粗）。
【０８９１】
工程２：
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（６−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３５１】
2020505398.tif 000359
【０８９２】
ＡＣＮ（５ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＣＡＮ、Ａ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝５：９５へ）により精製し、生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.55 (s, 0.6H), 5.25 (s, 0.4H), 4.73 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.93〜3.89 (m, 4H), 3.80〜3.78 (m, 2H), 3.54〜3.47 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.30〜3.28 (m, 2H), 3.03〜2.94 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28〜2.15 (m, 2H), 2.10〜2.07 (m, 2H), 1.97〜1.79 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -75.4 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９３】
実施例３６
工程１：
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩
【化３５２】
2020505398.tif 000360
【０８９４】
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ／Ｌ、２ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を白色固体として得た（２６０ｍｇ、粗）。
【０８９５】
工程２：
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（６−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン：
【化３５３】
2020505398.tif 000361
【０８９６】
ＡＣＮ（８ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＣＡＮ、Ａ：Ｂ＝８０：２０からＡ：Ｂ＝５：９５へ）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.56 (s, 0.7H), 5.26 (s, 0.3H), 4.74 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93〜3.89 (m, 4H), 3.80〜3.78 (m, 2H), 3.54〜3.47 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.30〜3.28 (m, 2H), 3.03〜2.94 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.29〜2.26 (m, 2H), 2.09〜2.01 (m, 2H), 1.99〜1.96 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -75.7 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１２分で８０％水（０．１％ＦＡ）および８０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．０８分；ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９７】
実施例３７
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３５４】
2020505398.tif 000362
【０８９８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、次いで、１−フルオロ−２−ヨードエタン（１２４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液をそのまま分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×２５０ｍｍ  １０μｍ、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：２５〜９５％、流速：３０ｍＬ／分、トリガー：２５４ｎｍ）により精製し、標題生成物(the titleb)ＴＦＡ塩を白色固体として得た（７２ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.56 (br, 0.9H), 5.29 (br, 0.6H), 4.96 (br, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.94〜3.88 (m, 4H), 3.76〜3.71 (m, 1H), 3.54〜3.47 (br, 3H), 3.11〜2.99 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.35〜2.23 (m, 2H), 2.16〜2.13 (m, 2H), 2.03〜1.96 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ-75.747(s), δ-215.641(s)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％、Ｒｔ＝３．７３分；ＭＳ理論値：４６６、ＭＳ実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
実施例３８
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３５５】
2020505398.tif 000363
【０９００】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、次いで、１−フルオロ−２−ヨードエタン（１２４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応溶液をそのまま分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×２５０ｍｍ  １０μｍ、移動相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：２５〜９５％、流速：３０ｍＬ／分、トリガー：２５４ｎｍ）により精製し、標題生成物ＴＦＡ塩を白色固体として得た（５５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.56 (br, 0.9H), 5.29 (br, 0.6H), 4.96 (br, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96〜3.88 (m, 5H), 3.54〜3.47 (br, 3H), 3.11〜2.99 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.31〜2.23 (m, 2H), 2.16〜2.13 (m, 2H), 2.03〜1.96 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ75.755 (s), δ-215.688(s)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度：１００％、Ｒｔ＝３．７１分；ＭＳ理論値：４６６、ＭＳ実測値：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０１】
実施例３９
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３５６】
2020505398.tif 000364
【０９０２】
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）により精製し、生成物（３８ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.90-6.60 (br, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 12.1, 6.3 Hz, 4H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.49 − 3.39 (m, 2H), 2.90 − 2.79 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.06 − 1.78 (m, 6H), 1.75 − 1.66 (m, , 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：純度９５．８０％、Ｒｔ＝７．３２分；ＭＳ理論値：４６０．２６、ＭＳ実測値：４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０３】
実施例４０
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３５７】
2020505398.tif 000365
【０９０４】
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）により精製し、生成物（７６ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.90-6.60 (br, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 12.1, 6.3 Hz, 4H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.49〜3.39 (m, 2H), 2.90〜2.79 (m , 3H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.06〜1.78 (m, 6H), 1.74〜1.65 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．２４分；ＭＳ理論値：４６０、ＭＳ実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０５】
実施例４１
工程１：
２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３５８】
2020505398.tif 000366
【０９０６】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、粗生成物（９０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：３分で５〜９５％ＡＣＮ］：Ｒｔ＝１．７３分、ＭＳ理論値：４３４、ＭＳ実測値：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０７】
工程２：
３−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３５９】
2020505398.tif 000367
【０９０８】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９０ｍｇの粗物質、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１３：１）により精製し、標題化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 4H), 4.49 (br 2H), 4.14 (s, 3H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.81 (m, 10H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：６．５分で９５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および５％ＡＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝４．４０１分；ＭＳ理論値：４９０、ＭＳ実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０９】
実施例４２
工程１：
２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３６０】
2020505398.tif 000368
【０９１０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、粗生成物（１００ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ［３分で５〜９５％ＡＣＮ］：Ｒｔ＝１．７１分、ＭＳ理論値：４１８、ＭＳ実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１１】
工程２：
３−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３６１】
2020505398.tif 000369
【０９１２】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇの粗物質、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１３：１）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 4.50 (br 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.81 (m, 10H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：６．５分で９５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および５％ＡＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および９５％ＡＣＮ］：Ｒｔ＝４．４２５分；ＭＳ理論値：４７４；ＭＳ実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１３】
実施例４３
工程１：
２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３６２】
2020505398.tif 000370
【０９１４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：３分で９５％水および５％ＡＣＮから５％水および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ理論値：４２０、ＭＳ実測値：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１５】
工程２
３−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３６３】
2020505398.tif 000371
【０９１６】
ＤＣＥ（５ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（８０ｍｇの粗物質、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）を加えて所望の化合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（４０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.78-4.69 (m, 6H), 4.25-4.06 (m, 4H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.95-2.79 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 7H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：６．５分で９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝３．１６７分；ＭＳ理論値：４７６，  ＭＳ実測値：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１７】
実施例４４
工程１：
２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３６４】
2020505398.tif 000372
【０９１８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.71-8.64 (m, 1H), 8.50-8.42 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.21-3.05 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.00-1.84 (m, 6H)。
【０９１９】
工程２：
３−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３６５】
2020505398.tif 000373
【０９２０】
ＤＣＥ（５ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１００ｍｇの粗物質、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した後。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 6H), 4.02-3.72 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 7H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：６．５分で９５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および５％ＡＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝４．０９１分；ＭＳ理論値：４６０、ＭＳ実測値：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２１】
実施例４５
８−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３６６】
2020505398.tif 000374
【０９２２】
トルエン（１０ｍＬ）中、８−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、次いで、１００℃、Ａｒ下で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た（４１ｍｇ、収率１４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.86-4.78(m, 4H), 4.62-4.50(m, 3H), 3.65-3.58 (m, 6H), 3.24-3.07 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.27-1.93 (m, 8H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -74.47
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ理論値：４７４、ＭＳ実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２３】
機器：Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×２５０ｍｍ  １０μｍ  流速：３０ｍｌ／分、
波長：２１４ｎｍ／２５４ｎｍ、トリガー：２５４ｎｍ
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ
勾配法：
【０９２４】
【表８】
2020505398.tif 000375
【０９２５】
実施例４６
９−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【化３６７】
2020505398.tif 000376
【０９２６】
トルエン（３ｍＬ）中、９−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（１８ｍｇ、３１％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.4, 4H), 4.15 (d, J = 10.8, 4H), 3.98 (d, J = 8.8, 4H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.98 (d, J = 10.4, 2H)。2.88-2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 5H), 1.67 (br 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝２．８８５分；ＭＳ理論値：４９０、ＭＳ実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２７】
実施例４７
１−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化３６８】
2020505398.tif 000377
【０９２８】
トルエン（３ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ  ２０−５０％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、ＭＳ，流速：１５ｍｌ／分）により精製し、標題化合物（１７ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.77 (br 1H), 5.58 (br 1H) 4.81 (s, 1H), 3.96-3.86 (m, 4H), 3.63-3.37 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 4H), 1.54 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．３４７分；ＭＳ理論値：４４０、ＭＳ実測値：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２９】
実施例４８
１−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化３６９】
2020505398.tif 000378
【０９３０】
トルエン（３ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ  ２０−５０％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、ＭＳ、流速：１５ｍｌ／分）により精製し、標題化合物（１５ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.81 (br 1H), 5.60 (br 1H) 4.81 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.61-3.34 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.53 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．３５５分、ＭＳ理論値：４４０、ＭＳ実測値：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３１】
実施例４９
１−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化３７０】
2020505398.tif 000379
【０９３２】
トルエン（３ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｇｉｌｓｏｎ−２  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ；４０−５５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／分）により精製し、標題化合物（１４ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.52 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．５０４分；ＭＳ理論値：４４０、ＭＳ実測値：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３３】
実施例５０
１−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化３７１】
2020505398.tif 000380
【０９３４】
トルエン（３ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｘｂｒｉｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ；３０−７０％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、ＵＶ：２１４ｎｍ，流速：１５ｍｌ／分）により精製し、標題化合物（１９ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.52 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．３３８分；ＭＳ理論値：４４０、ＭＳ実測値：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
実施例５１
２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール
【化３７２】
2020505398.tif 000381
【０９３６】
ＬｉＡｌＨ４（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（５２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃで急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜１００：０）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（２５ｍｇ、収率：５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.67 (br, 0.9H), 5.30 (br, 0.5H), 4.74 (br, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.15 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.88 〜2.81(m, 1H), 2.65〜2.63 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32〜2.26 (m, 2H), 2.01〜1.95 (m, 7H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．１８分；ＭＳ理論値：４４８、ＭＳ実測値：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３７】
実施例５２
２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール
【化３７３】
2020505398.tif 000382
【０９３８】
ＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（７５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で急冷した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８フラッシュカラム（アセトニトリル：水＝５：９５〜１００：０）により精製し、生成物を灰白色固体として得た（４５ｍｇ、収率６５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.68 (br, 0.7H), 5.27 (br, 0.5H), 4.74 (br, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.74〜3.71 (m, 2H), 3.54〜3.46 (m, 2H) , 3.23〜3.20 (m, 2H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.70 (br, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.01〜1.95 (m, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２１分；ＭＳ理論値：４４８、ＭＳ実測値：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３９】
実施例５３
工程１
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３７４】
2020505398.tif 000383
【０９４０】
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ理論値：４０４、ＭＳ実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４１】
工程２：
１−（４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンの合成
【化３７５】
2020505398.tif 000384
【０９４２】
室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（３３．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３６ｍｇ、収率：１７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (br 1H), 5.29 (br 1H), 4.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.53 (br 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．１３分；ＭＳ理論値：４６２、ＭＳ実測値：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４３】
実施例５４
工程１：
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３７６】
2020505398.tif 000385
【０９４４】
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７１ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣  をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ水溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１９０ｍｇ、収率：８７％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ理論値：４０４、ＭＳ実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４５】
工程２：
１−（４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン
【化３７７】
2020505398.tif 000386
【０９４６】
室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（３３．９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３８ｍｇ、収率：１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (br 1H), 5.29 (br 1H), 4.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.52 (br 2H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で６０％水（０．１％ＦＡ）および４０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．９９分；ＭＳ理論値：４６２．２４、ＭＳ実測値：４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
実施例５５
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３７８】
2020505398.tif 000387
【０９４８】
トルエン（３ｍＬ）中、５−メチル−６−（３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（（Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ−１１２１２；２０−７５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、２１４、流速１５ｍｌ／分、ＧＴ１２分−１８分）により精製し、標題化合物（１０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.67 (br 1H), 5.35 (br 1H), 4.74-4.70 (m, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．３８９分；ＭＳ理論値：４７４、ＭＳ実測値：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４９】
実施例５６
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（６−（１−（３−ジューテロオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３７９】
2020505398.tif 000388
【０９５０】
トルエン（２０ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および６−（１−（３−ジューテロオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（７３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の混合物にＣｕＩ（７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２０９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（６２ｍｇ）。白色固体をＥｔＯＡｃ中で２時間スラリーとし(slurred)、濾過し、純粋な所望の生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率：２７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.56 (br 1H), 5.26 (br 1H), 4.74 (s, 1H), 4.68 (s, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.85 (m, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２４分；ＭＳ理論値：４７７、ＭＳ実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；５００［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０９５１】
実施例５７
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−（１−（３−ジューテロオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３８０】
2020505398.tif 000389
【０９５２】
トルエン（２０ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（９０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および６−（１−（３−ジューテロオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（７５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、純粋な所望の生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率：５８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.56 (br 1H), 5.30 (br 1H), 4.74 (s, 1H), 4.69 (s, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 8H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝４．２１分；ＭＳ理論値：４７７、ＭＳ実測値：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；５００［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０９５３】
実施例５８
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３８１】
2020505398.tif 000390
【０９５４】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、４ｍｌ）を、Ａｒ下、メタノール（４ｍｌ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）（ｐＨは１０に相当）に滴下した。得られたものを濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、所望の生成物を粗白色固体として得た（４８ｍｇ、収率：６３％）。
【０９５５】
得られた所望の生成物の一部（３３ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によりさらに精製した。画分を濃縮し、次いで、凍結乾燥機下で乾燥させ、純粋な所望の生成物を黄色固体として得た（２０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．５７分；ＭＳ理論値：４２０、ＭＳ実測値：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.56 (br 1H), 5.25 (br 1H), 4.73 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 2H)。
【０９５６】
実施例５９
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３８２】
2020505398.tif 000391
【０９５７】
２ｍＬのＤＣＭ中、４−（１−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのＴＦＡを滴下した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝８〜９に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をキラルＨＰＬＣ（ＩＢ、ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝５０：５０：０．３；流速：１０ｍＬ／分、波長(wave lenghth)：２３０ｎｍ）により精製し、標題化合物（１４ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.55 (br 1H), 5.24 (br 1H), 4.73 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.68-3.41 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.95 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 5H), 1.64-1.60 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．０５７分；ＭＳ理論値：４２０、ＭＳ実測値：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５８】
実施例６０
２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３８３】
2020505398.tif 000392
【０９５９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。その後、ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。この混合物を濃縮し、所望の生成物（４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.86-3.67 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.38-3.16 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.21-1.89 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -77.58 (s, 3F)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：６．５分で９５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および５％ＡＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝３．３１１分、ＭＳ理論値：５３４、ＭＳ実測値：４２１［Ｍ−１１４＋Ｈ］＋。
【０９６０】
実施例６１
２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３８４】
2020505398.tif 000393
【０９６１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、所望の生成物（５０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.11-3.77 (m, 4H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.22-1.91 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -77.38 (s, 3F)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：６．５分で９５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および５％ＡＣＮから５％水（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝３．２７８分、ＭＳ理論値：５１８、ＭＳ実測値：４０５［Ｍ−１１４＋Ｈ］＋。
【０９６２】
実施例６２
２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３８５】
2020505398.tif 000394
【０９６３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、標題化合物（６６ｍｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (br 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (br 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01 (br 5H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.22-3.09 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -74.79 (s, 3F)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：６．５分で９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＡＣＮへ）、Ｒｔ＝３．５６２分、ＭＳ理論値：５４８、ＭＳ実測値：４３５［Ｍ−１１４＋Ｈ］＋。
【０９６４】
実施例６３
２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３８６】
2020505398.tif 000395
【０９６５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (br 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (br 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02 (br 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -74.75 (s, 3F)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：６．５分で９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＡＣＮへ］：Ｒｔ＝３．３０５分、ＭＳ理論値：５３２、ＭＳ実測値：４１９［Ｍ−１１４＋Ｈ］＋。
【０９６６】
実施例６４、６５および６６
工程１：
５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩
【化３８７】
2020505398.tif 000396
【０９６７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、化合物（４７ｍｇ、８７％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．９１０分；ＭＳ理論値：４３４、ＭＳ実測値：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６８】
工程２：
５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
【化３８８】
2020505398.tif 000397
【０９６９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２滴）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（３滴）を加えた。この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、標題化合物（４０ｍｇ、７３％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．３８２分；ＭＳ理論値：５０４、ＭＳ実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７０】
５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣにより分割し、Ｅ６４（２ｍｇ、５％）、Ｅ６５（７ｍｇ、１７％）およびＥ６６（５ｍｇ、１２％）を得た。
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：ＡＣＮ：ＩＰＡ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝８０：２０：０．３、流速：１３ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
【０９７１】
Ｅ６４（混合物、異性体１および異性体２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.98 (br 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09-3.91 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.70 (br 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.17-2.84 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.21 (m, 3H), 2.08-1.92 (m, 6H), 1.79-1.58 (m, 7H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＡＣＮ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２；流速：１ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：周囲］：Ｒｔ＝５．１９１分および５．３０５分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．９８７分、ＭＳ理論値：５０４、ＭＳ実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７２】
Ｅ６５（異性体３）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.98 (br 1H), 4.18-4.11 (m, 4H), 4.07-3.91 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.16 (d, J = 10.8 MHz, 1H), 3.06-2.81 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 3H), 2.14-1.73 (m, 10H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＡＣＮ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２；流速：１ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：周囲］：Ｒｔ＝６．７４２分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．９１５分、ＭＳ理論値：５０４、ＭＳ実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７３】
Ｅ６６（異性体４）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.91 (br 1H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.84 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.14-2.75 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 3H), 2.02-1.77 (m, 6H), 1.72-1.58 (m, 7H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＡＣＮ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２；流速：１ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：周囲］：Ｒｔ＝８．４３５分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．９１１分、ＭＳ理論値：５０４、ＭＳ実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７４】
実施例６７および６８
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３８９】
2020505398.tif 000398
【０９７５】
トルエン（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、化合物混合物（６２ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）；Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；流速：０．５ｍｌ／分；３分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ理論値：５１０、ＭＳ実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７６】
この混合物（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣにより分割し、粗Ｅ６７（２８ｍｇ、４５％）およびＥ６８（２８ｍｇ、４５％）を得た。
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：９ｍｌ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ
【０９７７】
Ｅ６７（異性体１）
粗異性体１（２８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ、５０−８０％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、流速：１５ｍｌ／分、ＧＴ７．５分）により精製し、異性体１（９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99-3.67 (m, 7H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 3H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.01 (s, 4H), 1.93-1.78 (m, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＥ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分；波長(wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１２．９９５分
ＬＣＭＳカラム［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．５５４分、ＭＳ理論値：５１０、ＭＳ実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７８】
Ｅ６８（異性体２）
粗異性体２（２８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、４０−７５％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、流速：１５ｍｌ／分、ＧＴ１２分）により精製し、純粋な異性体２（１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) : δ8.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99-3.67 (m, 7H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 3H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.01 (s, 4H), 1.93-1.78 (m, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＥ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分；波長(wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１５．９４４分
ＬＣＭＳカラム［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．０７１分；ＭＳ理論値：５１０、ＭＳ実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７９】
実施例６９および７０
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３９０】
2020505398.tif 000399
【０９８０】
トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を１５ｍＬの水および３ｍＬのＮＨ３Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、収率２０％）を黄色油状物として得た。
【０９８１】
トルエン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−クロロ−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃、Ｎ２雰囲気下で４時間撹拌した。次に、この反応混合物を１５ｍＬの水および３ｍＬのＮＨ３Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、化合物混合物（６５ｍｇ、収率１９％）を黄色油状物として得た。
【０９８２】
ＬＣ−ＭＳ［Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；５〜９５％ポジティブ、流速：１．５ｍＬ／分、停止時間４分］：Ｒｔ＝２．４９０分；ＭＳ理論値：５１０、ＭＳ実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８３】
化合物混合物（１１０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣにより分割し、異性体１（１０ｍｇ、９％）を黄色油状物としておよび異性体２（１３ｍｇ、１２％）を黄色油状物として得た。
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；５μｍ  ２０×１５０ｍｍ；相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝８０：２０：０．３；流速：１２ｍｌ／分、波長(wave lenghth)：２５４ｎｍ
【０９８４】
Ｅ６９（異性体１）
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２；流速：１ｍＬ／分；波長(wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１６．３６４分
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.54 (br 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01-3.89 (m, 4H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.54-3.35 (m, 2H), 3.16-3.02 (m, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.27 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.13-1.89 (m, 6H), 1.87-1.76 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＥＶＯ、Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．９１１分、ＭＳ理論値：５１０、ＭＳ実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８５】
Ｅ７０（異性体２）
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＣ、５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２；流速：１ｍＬ／分；波長(wave lenghth)：２３０ｎｍ；温度：３０℃］：Ｒｔ＝１８．７１７分
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.84 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.54 (br 1H), 5.27 (br 1H), 4.75 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01-3.89 (m, 4H), 3.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.17-3.02 (m, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.27 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.13-1.89 (m, 6H), 1.87-1.76 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＥＶＯ、Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．９０８分；ＭＳ理論値：５１０、ＭＳ実測値：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８６】
実施例７１
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３９１】
2020505398.tif 000400
【０９８７】
トルエン（２．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、４−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキシル）モルホリン（異性体２）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、３０−９５％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、流速：１５ｍｌ／分、ＧＴ１２分）により精製し、化合物（１０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.54 (br 1H), 5.14 (br 1H), 4.74 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.99 (s, 4H), 1.61-1.42(m, 4H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ  （０．１％ＴＦＡ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．００４分。ＭＳ理論値：５０４、ＭＳ実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８８】
実施例７２
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（三重水素メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３９２】
2020505398.tif 000401
【０９８９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＮａＨ（６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ−ｄ４（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。得られた混合物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、５／９５から９５／５へ）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、標題生成物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率：６６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.54 (br, 0.5H), 5.26 (br, 0.5H), 4.74〜4.69 (m, 5H), 3.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58〜3.42 (m, 3H), 2.97〜2.82 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.04〜1.87 (m, 9H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．２９分；ＭＳ理論値：４７９．３、ＭＳ実測値：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９０】
実施例７３
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（三重水素メトキシ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３９３】
2020505398.tif 000402
【０９９１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＮａＨ（６０％、３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＤ−ｄ４（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。得られた混合物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：５／９５から９５／５で溶出するＣ１８カラムにより精製し、生成物ＴＦＡ塩を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率：８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.56 (br, 0.5H), 5.28 (br, 0.5H), 5.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.94〜3.88 (m, 2H), 3.75〜3.72 (m, 2H), 3.56〜3.42 (m, 3H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86〜2.80 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35〜2.25 (m, 2H), 2.19 〜1.94 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -75.69 (s)
ＬＣ−ＭＳ［移動相：９分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．２３分；ＭＳ理論値：４７９、ＭＳ実測値：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９２】
実施例７４
２−（６−（６−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（Ｒｔ＝３．２３分）
【化３９４】
2020505398.tif 000403
【０９９３】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸塩酸塩（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。合わせた有機部分を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：６０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.667 (s, 1H), 8.268 (s, 1H), 7.604 (s, 1H), 7.144 (s, 1H), 3.634 (s, 4H), 2.900 (s, 1H), 2.856〜2.843 (m, 1H), 2.732 (s, 3H), 2.473 (s, 3H), 2.189-2.165 (m, 2H), 2.099-2.035 (m, 2H), 1.894-1.820 (m, 4H), 1.334-1.312 (m, 4H 1.274 (s, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ-77.148 TFA塩
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で５０％水（０．１％ＴＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．２３分；ＭＳ理論値：４７５、ＭＳ実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９４】
分取ＨＰＬＣ：
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ
Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×２５０ｍｍ  １０μｍ
流速：３０ｍｌ／分
Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
Ｂ：ＣＡＮ
【０９９５】
【表９】
2020505398.tif 000404
【０９９６】
実施例７５
２−（６−（６−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（Ｒｔ＝３．５７分）
【化３９５】
2020505398.tif 000405
【０９９７】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸塩酸塩（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで（１０ｍＬ）洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ、３５〜９５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：３０ｍｌ／分］により精製し、標題生成物を白色固体として得た（１３ｍｇ、収率８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.789 (s, 1H), 8.100 (s, 1H), 7.525 (s, 1H), 6.778 (s, 1H), 3.631〜3.505 (m, 2H), 2.963 (s, 1H), 2.860〜2.800 (m, 1H), 2.555 (s, 4H), 2.448 (s, 3H), 2.065-2.000 (m, 4H), 1.854-1.823 (m, 4H), 1.711-1.582 (m, 5H), 1.268 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ［移動相：１０分で５０％水（０．１％ＴＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．５７分；ＭＳ理論値：４７５、ＭＳ実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、ＨＥＰ／ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０（Ｖ／Ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝３．３９１分
【０９９８】
実施例７６
２−（６−（６−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸、ＴＦＡ塩（Ｒｔ＝３．６３分）
【化３９６】
2020505398.tif 000406
【０９９９】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸塩酸塩（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ、３５〜９５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：３０ｍｌ／分］により精製し、標題生成物を白色固体として得た（１３ｍｇ、収率８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.743 (s, 1H), 8.161 (s, 1H), 7.556 (s, 1H), 6.884 (s, 1H), 3.631〜3.564 (m, 2H), 3.016 (s, 1H), 2.843 (m, 1H), 2.687 (s, 1H), 2.617 (s, 3H), 2.458 (s, 3H), 2.098-2.021 (m, 4H), 1.854-1.823 (m, 4H), 1.765-1.588 (m, 5H), 1.274 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ［移動相：１０分で５０％水（０．１％ＴＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：純度９６．９％、Ｒｔ＝３．６３分；ＭＳ理論値：４７５．５、ＭＳ実測値：４７６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、ＨＥＰ／ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０（Ｖ／Ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝２．４５分
【１０００】
実施例７７
シス−３−｛６−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−５−メチル−インダゾール−１−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸（Ｒｔ＝３．２３分）
【化３９７】
2020505398.tif 000407
【１００１】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−Ａｚａ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチルエステル（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加え、ＬｉＯＨ（５３ｍｇ）を加え、この溶液を室温で３時間撹拌し、その後、ＴＬＣは、反応が完了していたことを示し、この溶液を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（１００ｍｇ、収率：６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.667 (s, 1H), 8.268 (s, 1H), 7.604 (s, 1H), 7.144 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 2.900 (m, 3H), 2.75〜2.67 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.274 (s, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ-77.148 TFA塩
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で５０％水（０．１％ＴＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．２３分；ＭＳ理論値：４７５、ＭＳ実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００２】
分取ＨＰＬＣ：
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ  Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×２５０ｍｍ  １０μｍ  流速：３０ｍｌ／分
Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）  Ｂ：ＡＣＮ
【１００３】
【表１０】
2020505398.tif 000408
【１００４】
実施例７８
シス−３−｛６−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−５−メチル−インダゾール−１−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸（異性体１、Ｒｔ＝３．５７分）
【化３９８】
2020505398.tif 000409
【１００５】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチルエステル（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加え、ＬｉＯＨ（５３ｍｇ）を加え、この溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ、３５〜９５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：３０ｍｌ／分］により精製し、生成物（３０ｍｇ、収率１８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.25〜4.23 (m, 1H), 4.06〜4.03 (m, 1H), 3.69〜3.67 (m, 1H), 3.50〜3.45 (m, 1H), 3.02〜2.99 (m, 1H), 2.87〜2.77 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.11〜1.97 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 4H), 1.35-1.27 (m, 1H), 1.24 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で５０％水（０．１％ＴＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．５７分；ＭＳ理論値：４７５、ＭＳ実測値：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、ＨＥＰ／ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０（Ｖ／Ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度：２５℃］：Ｒｔ＝３．３９１分
【１００６】
実施例７９
シス−３−｛６−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−５−メチル−インダゾール−１−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸（異性体２、Ｒｔ＝３．６３分）
【化３９９】
2020505398.tif 000410
【１００７】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中、シス−４−（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−Ａｚａ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチルエステル（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に加え、ＬｉＯＨ（５３ｍｇ）を加え、この溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ、３５〜９５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：３０ｍｌ／分］により精製し、生成物（６ｍｇ、収率３．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.93〜3.72 (m, 4H), 2.85〜2.80 (m, 3H), 2.65〜2.59 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.49〜2.44 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.7〜1.97 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.27 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で５０％水（０．１％ＴＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から９５％水（０．１％ＴＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．６３分；ＭＳ理論値：４７５．５、ＭＳ実測値：４７６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラル条件［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ×１５ｃｍ  Ｌ、ＨＥＰ／ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０（Ｖ／Ｖ）、流速：０．５ｍＬ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ、温度＝２５℃］：Ｒｔ＝２．４５分、９８．４９６％ｅｅ
【１００８】
実施例８０
３−｛２−メチル−６−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸
【化４００】
2020505398.tif 000411
【１００９】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ／３ｍＬ）中、３−｛２−メチル−６−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２Ｎ  ＬｉＯＨ（１．７２ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩４０℃に温めた。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水相をＫＨＳＯ４（２ｍＬ）水溶液でＰＨ＝２〜３に調整し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（１１０ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.95〜3.93 (brs, 4H), 3.70〜3.63 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.95-2.70 (m,2H), 2.74 (s,3H), 2.70-2.60 (m,2H), 2.501 (s,3H), 1.90〜1.82 (m, 4H), 1.54〜1.50 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -77.155 TFA塩
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．５５分；ＭＳ理論値：４４７、ＭＳ実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１０】
分取ＨＰＬＣ法：
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ  Ｗａｔｅｒｓ  ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×２５０ｍｍ  １０μｍ  流速：３０ｍｌ／分
Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）  Ｂ：ＡＣＮ
【１０１１】
【表１１】
2020505398.tif 000412
【１０１２】
実施例８１
３−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸
【化４０１】
2020505398.tif 000413
【１０１３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨの溶液（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ＝６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（４０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.77 (br 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.37-1.34 (m, 1H)。
【１０１４】
実施例８２および８３
２−｛２−メチル−６−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸
【化４０２】
2020505398.tif 000414
【１０１５】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ／３ｍＬ）中、２−｛２−メチル−６−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２Ｎ  ＬｉＯＨ（１．７２ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩４０℃に温めた。この反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、水相をＫＨＳＯ４（２ｍＬ）水溶液でｐＨ＝２〜３に調整し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体を得た（１１０ｍｇ、収率４５％）。
【１０１６】
分取ＨＰＬＣ：
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；２０ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；トリガー：２５４ｎｍ
Ａ：Ｈ２Ｏ  Ｂ：ＡＣＮ
方法：
【１０１７】
【表１２】
2020505398.tif 000415
【１０１８】
実施例８２（単一の未知の異性体１、Ｒｔ＝３．９２０分）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.29 (s, 1H),8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.02-6.52 (d, 1H), 4.88〜4.10 (m, 1H), 4.08〜3.99 (m, 2H), 3.56〜3.41 (m, 3H), 3.22〜3.07 (m, 3H),2.62-2.60 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.98〜1.96 (m, 1H), 1.91〜1.62 (m,7H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＴＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から３０％水（０．１％ＴＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．２５分；ＭＳ理論値：４４７、ＭＳ実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ注入量：２μｌ移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０  流速：０．５ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃、ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【１０１９】
実施例８３（単一の未知の異性体２、Ｒｔ＝４．３７７分）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.29 (s, 1H),8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.02-6.52 (d, 1H), 4.88〜4.10 (m, 1H), 4.08〜3.99 (m, 2H), 3.56〜3.41 (m, 3H), 3.22〜3.07 (m, 3H), 2.62-2.60 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.98〜1.96 (m, 1H), 1.91〜1.62 (m,7H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で７０％水（０．１％ＴＦＡ）および３０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から３０％水（０．１％ＴＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．２５分；ＭＳ理論値：４４７、ＭＳ実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ注入量：２μｌ移動相：ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０  流速：０．５ｍｌ／分、波長：ＵＶ２５４ｎｍ、温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【１０２０】
実施例８４
２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（異性体１）
【化４０３】
2020505398.tif 000416
【１０２１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨの溶液（０．５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ＝３〜４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ−１１２１２；１０−４５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、２１４ｎｍ、流速：１５ｍｌ／分、ＧＴ１２分）により精製し、標題化合物（２６ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.70-6.43 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.79-4.43 (m, 1H), 3.99-3.81 (m, 7H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.34-2.09 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＥＶＯ、Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．１％ＴＦＡ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．１８２分、ＭＳ理論値：４８５、ＭＳ実測値：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２２】
実施例８５
２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（異性体１）
【化４０４】
2020505398.tif 000417
【１０２３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（異性体１）（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨの溶液（０．５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ＝３〜４を調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ−１１２１２；１０−４５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、２１４、流速：１５ｍｌ／分、ＧＴ１２分）により精製し、標題化合物（３２ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.68-6.44 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.78-4.41 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94-3.81 (m, 4H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.38-1.76 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＥＶＯ、Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．１％ＴＦＡ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．２９１分、ＭＳ理論値：４８５、ＭＳ実測値：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２４】
実施例８６
２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（異性体２）
【化４０５】
2020505398.tif 000418
【１０２５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、２−（６−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸メチル（異性体２）（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨの溶液（０．５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｎ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化してｐＨ＝３〜４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−１  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ−１１２１２；１０−４５％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＡＮ、２１４、流速１５ｍｌ／分、ＧＴ１２分〜１８分）により精製し、標題化合物（４５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.68-6.42 (m, 1H), 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