(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する：［式中、Ｘ、Ｌ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で定義するとおりである］。これらの化合物は、１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型（１１−ＨＳＤ−２）の阻害薬であり、高カリウム血症を処置するために使用される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩：
【化１３６】
2020529449.tif 000138
Ｉ
［式中、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｌは、結合、アルキレン（ここで、前記アルキレンの１個または複数の非隣接メチレン基は−Ｏ−で置き換えられている）；二価アリールまたは二価ヘテロアリールであるか；またはＬは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、Ｏ、ＮＲｘ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または二価複素環であり；ここで、前記アルキレン基は、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、アルキルまたはＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で置換されているアルキルで任意選択で置換されており；かつ前記アルキレン基の炭素及びＲｘは任意選択で一緒に、複素環を形成しているが；ただし、Ｘが結合以外である場合、Ｌは、結合以外であることを条件とし；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環ならびにアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている複素環で任意選択で置換されているアルキル；ならびにアルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環または複素環であり；ここで、前記アルキル基のいずれかの中の１個または複数の非隣接メチレン基は、Ｏで置き換えられており；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１であり；
Ｒ３は、存在しないか、Ｍｅであるが；ただし、−Ｘ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１が、Ｒ３が懸垂している炭素から懸垂している場合、Ｒ３は存在しないことを条件とし；またはＲ３は、−Ｚ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；かつ
Ｒ４は、存在しないか、ＨまたはＯＨであるが；ただし、−Ｘ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１が、Ｒ４が懸垂している炭素から懸垂している場合、Ｒ４はＨまたは存在しないことを条件とし；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｘは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で任意選択で置換されているアルキルであり；かつ
ｎは、１または２である］。
【請求項２】
式Ｉａ〜Ｉｒのいずれか１つの構造を有する、請求項１に記載の化合物または塩：
【化１３７】
2020529449.tif 000139
【化１３８】
2020529449.tif 000140
【化１３９】
2020529449.tif 000141
【化１４０】
2020529449.tif 000142
【化１４１】
2020529449.tif 000143
【化１４２】
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【化１４３】
2020529449.tif 000145
【化１４４】
2020529449.tif 000146
またはその塩。
【請求項３】
Ｘが、結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｌが、結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｘ及びＬが両方とも、結合である、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｘが、存在せず、かつＬが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１から２及び６から８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｌは、フェニル、トリアゾールまたはイソオキサゾールである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ２及びＲ４がそれぞれ、Ｈである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｘが、Ｏである、請求項１から２及び６から８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１から２及び６から８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環ならびにアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている複素環で任意選択で置換されているアルキル；ならびにアルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている複素環であり；ここで、前記アルキル中の１個または複数の非隣接メチレン基が、Ｏで置き換えられている、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル、プロピル、ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−トリフルオロメチルエチル、２−モルホリノエチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍｅ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（ピバロイルオキシ）メチル、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル、（Ｓ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル、（Ｒ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルまたは（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルである、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチルである、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
ＨＳＤ２を、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＨＳＤ２によるコルチゾンへのコルチゾールの変換を阻害する方法。
【請求項１９】
ＨＳＤ２によるコルチゾンへのコルチゾールの変換によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
哺乳類の結腸管腔へのカリウムイオン分泌を促進するための方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
哺乳類において高カリウム血症を処置するための方法であって、前記哺乳類に、有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＨＳＤ２によって媒介される状態、疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１から１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
高カリウム血症を処置するための医薬品の製造における、請求項１から１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）に基づき２０１７年８月４日出願の米国特許仮出願第６２／５４１，０９５号の優先権の利益を請求し、その内容全体が、参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、１１β−ＨＳＤ２を阻害する化合物及び高カリウム血症を処置する方法を含む、消化管からカリウムを除去するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
カリウムは、細胞内液中で最も豊富なカチオンであり、かつ正常なヒト生理において、特に神経及び筋細胞における活動電位の点火（ｆｉｒｉｎｇ）に関して重要な役割を果たす。全身カリウム含有率は約５０ｍｍｏｌ／体重ｋｇであり、これは、７０ｋｇの成人ではカリウム約３５００ｍｍｏｌに換算される。全身カリウムの大部分は細胞内（約９８％）にあり、約７０ｍｍｏｌ（約２％）のみが細胞外空間にある。細胞内カリウム（約１２０〜１４０ｍｍｏｌ／Ｌ）と細胞外カリウム（約４ｍｍｏｌ／Ｌ）との間のこの大きな差が主に、細胞の静止膜電位を決定する。結果として、細胞外カリウム濃度の非常に小さな絶対変化が、この比に対して、したがって、興奮性組織（筋肉及び神経）の機能に対して、大きな作用を持つこととなる。それによって、細胞外カリウムレベルは厳しく調節される。
【０００４】
２つの別々の協同的な系がカリウムホメオスターシスに関与しており、一方は、外部カリウム平衡（カリウム摂取対カリウム排出の身体平衡（ｂｏｄｙ  ｐａｒｉｔｙ））を調節し、他方は、内部カリウム平衡（細胞内及び細胞外の体液区画との間の分布を調節する。細胞内／細胞外平衡は、血清中カリウムの変化の短期管理をもたらし、かつ主に、Ｎａ＋及びＫ＋をそれらの濃度勾配に対してポンピングするためにＡＴＰ加水分解のエネルギーを使用するＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ「ポンプ」の作用によって生理学的に駆動される。ほとんどすべての細胞がＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを持つ。身体平衡は、腎臓及び消化管を介する排出機構によって管理される：健康な腎臓では、１日カリウム負荷の９０〜９５％が、腎臓を介して排出され、残分は糞便中で排出される。
【０００５】
細胞内／細胞外カリウム比（Ｋｉ：Ｋｅ比）が細胞の静止膜電位の主な決定子であるという事実によって、Ｋｅ（すなわち、血清中［Ｋ］）の小さな変化も、筋肉及び神経などの電気的に活性な組織の機能に対して顕著な作用を有する。カリウム及びナトリウムイオンは、細胞膜を活発に横断し、かつ細胞の内外間の電気ポテンシャルの差である膜電位をシフトさせることによって神経及び筋細胞内の活動電位を駆動する。能動輸送に加えて、Ｋ＋も、細胞外区画と細胞内区画との間を受動的に移動し得る。受動Ｋ＋輸送の過負荷は、高レベルの血中カリウムに起因し、刺激の非存在下では膜を脱分極させる。高カリウム血として公知の過剰な血清中カリウムは、心室伝導及び収縮を調節する心臓細胞の膜電位を撹乱し得る。臨床的に、心臓電気生理に対する高カリウム血の作用は、不整脈及び死をもたらし得るので、非常に大きな懸念である。したがって、多くの身体平衡が腎排出によって維持されるので、腎機能が低下するにつれて、全身カリウムを管理する能力が損なわれていくと予測され得る。
【０００６】
高カリウム血は、正常範囲を超える血清中カリウムレベル、典型的には＞５．０ｍｍｏｌ／Ｌと定義される。中程度の高カリウム血症（６．０ｍＥｑ／Ｌを超える血清中カリウム）は、５．５ｍＥｑ／Ｌ未満の血清中カリウムを有する患者の１日死亡率よりも最高３０倍高い１日死亡率を有すると報告されている。重度の高カリウム血症（少なくとも６．５ｍｍｏｌ／Ｌの血清中Ｋ＋）は、全入院患者の１％〜１０％で起こると報告されている生命を脅かし得る電解質障害であり、緊急処置を必要とする救急医療を構成する。高カリウム血症は、カリウム排出不全に起因し、かつ腎臓がカリウム除去の主な機構であるので、高カリウム血症には一般に、慢性腎疾患（ＣＫＤ）または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）などの腎疾患を有する患者が罹患する。しかしながら、高カリウム血症のエピソードは、正常な腎機能を有する患者でも起こり得るが、なお生命を脅かす状態である。例えば、入院患者では、高カリウム血症は、ＣＫＤを有する、及び有さない患者の両方において、死亡率の上昇と関連している。ＣＫＤは、高カリウム血症についての最も一般的な素因的状態であるが、高カリウム血症を駆動する機構は典型的には、食事性カリウム摂取の増加、細胞内区画と細胞外区画との間のカリウム分布の障害及びカリウム排出の異常などの因子の組み合わせに関係する。これらの機構は、ＣＫＤを除いて、因果関係を有する様々な因子によって調節され得る。これらには、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、心臓血管疾患（ＣＶＤ）などの他の共存症の存在、またはレニン−アンジオテンシン−アルドステロンシステム（ＲＡＡＳ）の遮断など、副作用としてカリウムホメオスターシスを撹乱し得る、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）を用いる同時薬物（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の使用が含まれる。
【０００７】
血清中カリウムは、２つの一般的な機構によって低下し得る：第１の機構は、インスリン、アルブテロールまたは炭酸水素ナトリウムなどの作用物質を細胞内で使用してカリウムをシフトすることによる機構である。第２の機構は、４つの経路：ナトリウムポリスチレンスルホナート（Ｎａ  ＰＳＳ）などのＫ結合性樹脂で糞便、利尿薬で尿、血液透析で血液または腹膜透析で腹腔液のうちの１つを使用して身体からカリウムを排泄することによる機構である。Ｎａ  ＰＳＳ以外にも、インスリン、利尿薬、ベータアゴニスト及び炭酸水素ナトリウムなどの高カリウム血症を処置する薬物は、副作用として低カリウム血症を簡単にもたらし、長期処置としては適さない。原因療法は、身体からのカリウムの除去を必要とする。研究によって、高カリウム血症患者における血清中カリウムレベルの低下は死亡リスクを実際に低下させることが確認されており、死亡リスクにおける過剰なカリウムの役割をさらに強固にしている。米国ではＮａ  ＰＳＳが、カリウムを減少させるための現行の標準治療であるが、ＰＳＳのカルシウム塩（Ｃａ  ＰＳＳ）も一般に、欧州（例えば、Ｒｅｓｏｎｉｕｍ）及び日本を含む世界の他の地域で使用されている。ケイキサレート／Ｎａ  ＰＳＳは、寛容性が不十分であり、悪心、嘔吐、便秘及び下痢を含むＧＩ副作用の高い発生率をもたらす。加えて、ケイキサレートは粉砕製品であり、サイズでは約１〜１５０μｍのサイズ範囲の不規則形状の粒子からなり、ヒト口腔において砂のような特性を有する：服用すると、強い異物感が口蓋に生じ、この感覚は、患者の服薬遵守にマイナスに寄与する。総じて、ケイキサレートの物理的特性及び関連副作用は、不十分な服薬遵守につながり、薬物を長期使用には最適以下としている。これらの特性により、長期使用に最適な薬物を提供することが長年にわたって必要とされている。
【０００８】
アルドステロン受容体または核内受容体サブファミリー３、グループＣ、メンバー２（ＮＲ３Ｃ２）としても公知のミネラロコルチコイド受容体（またはＭＲ、ＭＬＲ、ＭＣＲ）は、ヒトでは染色体４ｑ３１．１−３１．２に位置するＮＲ３Ｃ２遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＭＲは、ミネラロコルチコイド及びコルチゾールを含むグルココルチコイドについて同等の親和性を有する受容体である。これは、リガンドが細胞に拡散し、受容体と相互作用し、核内で特異的遺伝子発現に影響を及ぼすシグナル伝達をもたらす核内受容体ファミリーに属する。ＭＲは、腎臓、結腸、心臓、中枢神経系（海馬）、褐色脂肪組織及び汗腺などの多くの組織で発現される。上皮性組織におけるリガンドのアルドステロン及びコルチゾールによるミネラロコルチコイド受容体の活性化はカリウムの排出を促進する。インタクトな動物では、ＭＲは、コルチゾールを不活性な代謝産物コルチゾンへと酸化させる酵素、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２；（本明細書ではＨＳＤ２と称される）の共局在によって、高濃度のコルチゾールから「保護」される（１００〜１０００倍）。したがって、ＨＳＤ２は、ＭＲ活性化を阻止し、したがって、カリウムの排出を阻害する。
【０００９】
したがって、ＭＲのコルチゾール活性化の不活性化を阻止するためのＨＳＤ２の阻害は、例えば、高カリウム血症の処置においてカリウム排出を促進するための有望な機構である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一態様では、式Ｉの化合物またはその塩を提供する：
【化１】
2020529449.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｌは、結合、アルキレン（ここで、前記アルキレンの１個または複数の非隣接メチレン基は−Ｏ−で置き換えられている）；二価アリールまたは二価ヘテロアリールであるか；またはＬは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、Ｏ、ＮＲｘ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または二価複素環であり；ここで、前記アルキレン基は、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、アルキルまたはＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で置換されているアルキルで任意選択で置換されており；かつ前記アルキレン基の炭素及びＲｘは任意選択で一緒に、複素環を形成しているが；ただし、Ｘが結合以外である場合、Ｌは、結合以外であることを条件とし；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環ならびにアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている複素環で任意選択で置換されているアルキル；ならびにアルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環または複素環であり；ここで、前記アルキル基のいずれかの中の１個または複数の非隣接メチレン基は、Ｏで置き換えられており；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１であり；
Ｒ３は、存在しないか、Ｍｅであるが；ただし、−Ｘ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１が、Ｒ３が懸垂している炭素から懸垂している場合、Ｒ３は存在しないことを条件とし；またはＲ３は、−Ｚ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；かつ
Ｒ４は、存在しないか、ＨまたはＯＨであるが；ただし、−Ｘ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１が、Ｒ４が懸垂している炭素から懸垂している場合、Ｒ４はＨまたは存在しないことを条件とし；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｘは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で任意選択で置換されているアルキルであり；かつ
ｎは、１または２である］。
【００１１】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物及び担体、希釈剤または添加剤を含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様では、ＨＳＤ２を式Ｉの化合物と接触させることを含む、ＨＳＤ２によるコルチゾンへのコルチゾールの変換を阻害する方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様では、哺乳類におけるＭＲの活性化を促進するための方法であって、前記哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様では、哺乳類の血漿中のカリウムレベルを低下させる方法であって、前記哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与すること含む、前記方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様では、哺乳類の結腸管腔へのカリウムイオン分泌を促進するための方法であって、前記哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与すること含む、前記方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様では、哺乳類において高カリウム血症を処置するための方法であって、前記哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与すること含む、前記方法を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様では、哺乳類において高カリウム血症を処置または予防するための方法であって、式Ｉの化合物を、レニン−アンジオテンシン−アルドステロンシステム（ＲＡＡＳ）の阻害薬と共に同時投与することを含む、前記方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ＨＳＤ２阻害薬をＮＨＥ３阻害薬と組み合わせて投与した場合の、糞便中のカリウム排出に対する相乗効果を図示している。
【図２】コルチゾールがミネラロコルチコイド受容体（ＭＲ）を活性化させることを可能にし、管腔へのカリウムの排出を促進する、上皮細胞における１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２（ＨＳＤ２）阻害を図示している。
【図３】炭素原子がナンバリングされている、グリチルレチン酸の構造が図示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
グリチルリチン（またはグリチルリチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ  ａｃｉｄ）またはグリチルリチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｉｃ  ａｃｉｄ））は、古代ギリシア語の甘いを意味する「ｇｌｙｋｏｓ」及び根を意味する「ｒｈｉｚａ」という用語に由来するカンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）と呼ばれる植物の抽出物である。カンゾウは、多くの預言者及びファラオによって享受された。カンゾウ抽出物は、戦場及び砂漠で利用されており、そこでは、兵士及び旅行者が、長距離の行軍における喉の渇きの感覚を抑制するためにカンゾウを飲んだ。グリチルレチン酸、カンゾウの活性代謝産物はＨＳＤ２を阻害し、コルチゾール誘導性ミネラロコルチコイド作用及びカリウムレベルを低下させる傾向をもたらす。グリチルレチン酸はカリウムレベルを低下させる一方で、異常な心リズム、高血圧、浮腫、嗜眠、鬱血性心不全、低カリウム血及び横紋筋融解症と関連する。したがって、高カリウム血症に罹患している患者においてカリウム排出を促進するが、望ましくない副作用を伴わないグリチルレチン酸に類似の化合物を提供することが望ましいであろう。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を提供する：
【化２】
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Ｉ
［式中、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｌは、結合、アルキレン（ここで、前記アルキレンの１個または複数の非隣接メチレン基は−Ｏ−で置き換えられている）；二価アリールまたは二価ヘテロアリールであるか；またはＬは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、Ｏ、ＮＲｘ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または二価複素環であり；ここで、前記アルキレン基は、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、アルキルまたはＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で置換されているアルキルで任意選択で置換されており；かつ前記アルキレン基の炭素及びＲｘは任意選択で一緒に、複素環を形成しているが；ただし、Ｘが結合以外である場合、Ｌは、結合以外であることを条件とし；
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環ならびにアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている複素環で任意選択で置換されているアルキル；ならびにアルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環または複素環であり；ここで、前記アルキル基のいずれかの中の１個または複数の非隣接メチレン基は、Ｏで置き換えられており；
Ｒ２は、ＨまたはＲ１であり；
Ｒ３は、存在しないか、Ｍｅであるが；ただし、−Ｘ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１が、Ｒ３が懸垂している炭素から懸垂している場合、Ｒ３は存在しないことを条件とし；またはＲ３は、−Ｚ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；かつ
Ｒ４は、存在しないか、ＨまたはＯＨであるが；ただし、−Ｘ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１が、Ｒ４が懸垂している炭素から懸垂している場合、Ｒ４はＨまたは存在しないことを条件とし；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒｘは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で任意選択で置換されているアルキルであり；かつ
ｎは、１または２である］。
【００２１】
特定の一実施形態では、本発明の化合物は、縮合環系の３−、２３−及び／または２４位から懸垂しているエステル部分を含有する。一実施形態では、本発明の化合物を対象に投与した後に、エステル部分は血漿または肝臓中で、活性の低い酸性型に代謝される。別の実施形態では、本発明の化合物は、グリチルレチン酸と同等以上のＨＳＤ２阻害活性を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、グリチルレチン酸を超えるＨＳＤ２阻害活性を有する。
【００２２】
「アシル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒによって表される置換基を含有するカルボニルを意味し、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルまたは複素環−置換アルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書で定義するとおりである。アシル基には、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、及びヘテロアロイルが含まれる。
【００２３】
「アルキル」は、別段に指定されていない限り最大１２個の炭素原子を有する分枝または非分枝、飽和または不飽和（すなわち、アルケニル、アルキニル）脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「アルキルアミノ」、「シクロアルキル」、「アルキレン」など、別の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は、飽和炭化水素鎖であってもよいが、しかしながら、「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」などの不飽和炭化水素炭素鎖も含まれる。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシルなどである。「低級アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」及び「１〜４個の炭素原子のアルキル」という用語は、同意語であり、かつメチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルを意味するために互換的に使用される。指定がない限り、置換アルキル基は、例えば、１、２、３または４個の置換基を含有し得て、それらは同じでも、または異なってもよい。置換基の例は、別段に定義されない限り、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、尿素、スルホニル、スルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、炭素環、及び複素環である。上の置換アルキル基の例には、これに限定されないが；シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソプロピル）、２−カルバモイルオキシエチルなどが含まれる。アルキル基は炭素環基で置換されていてもよい。例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、さらには対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基などが含まれる。置換アルキルには、置換メチル、例えば、「置換Ｃｎ〜Ｃｍアルキル」基と同じ置換基によって置換されているメチル基が含まれる。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基が含まれる。一実施形態では、アルキルは、飽和している。一実施形態では、アルキルは不飽和である。一実施形態では、アルキルは部分不飽和である。
【００２４】
「アミジン」は、基−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲを意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルまたは複素環−置換アルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書で定義するとおりである。特定のアミジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００２５】
「アミノ」は、第一級（すなわち、−ＮＨ２）、第二級（すなわち、−ＮＲＨ）及び第三級（すなわち、−ＮＲＲ）アミンを意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルまたは複素環−置換アルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書で定義するとおりである。特定の第二級及び第三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、ここで、前記アルキルは、本明細書で定義するとおりであり、かつ任意選択で置換されている。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミンジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００２６】
本明細書で使用する場合の「アミノ保護基」は、反応が化合物上の他の官能基で行われる間に、アミノ基をブロックまたは保護するために一般に使用される基の誘導体を指す。そのような保護基の例には、所望のアミン基を再生するために除去することができるカルバマート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、さらには多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が含まれる。これらの基のさらなる例は、Ｗｕｔｓ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．５ｔｈ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２０１４において見い出される。「保護アミノ」という用語は、上のアミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００２７】
「アリール」は、単独で、または別の用語の一部として使用される場合、縮合しているかどうかに関わらず、指定の炭素原子数または数が指定されていない場合には最高１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフサセニルなどである（例えば、Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ．Ｌａｎｇｅ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１３ｔｈ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９８５，Ｔａｂｌｅ  ７−２を参照されたい）。特定のアリールは、フェニルである。置換フェニルまたは置換アリールは、別段に指定されていない限り、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または他の既定の基から選択される１、２、３、４または５個の置換基、例えば、１〜２、１〜３または１〜４個の置換基で置換されているフェニル基またはアリール基を意味する。次いで、これらの置換基中の１個または複数のメチン（ＣＨ）及び／またはメチレン（ＣＨ２）基は、上に示されているものなどの同様の基で置換されていてもよい。「置換フェニル」という用語の例には、これに限定されないが、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなどのモノ−またはジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体などのモノ−またはジ（ヒドロキシ）フェニル基；３−または４−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなどのモノ−またはジ（低級アルキル）フェニル基；モノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−または４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルなどのモノ−またはジカルボキシフェニルまたは（保護カルボキシ）フェニル基；３−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなどのモノ−またはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチル）フェニルなどのモノ−またはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル；３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルなどのモノ−またはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル；３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなどの二置換フェニル基；３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノなどの三置換フェニル基；及び３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノなどの四置換フェニル基が含まれる。特定の置換フェニル基には、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環は、置換アルキル基と同じ手法で、本明細書に既定の置換基のうちのいずれか、例えば、１、２または３個で置換されていてもよい。
【００２８】
「カルボシクリル」、「炭素環式」、「炭素環」及び「カルボシクロ」は、単独で、かつカルボシクロアルキル基などの複雑な基において一部として使用される場合、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族であり得る、３〜１４個の炭素原子、例えば、３〜７個の炭素原子または３〜６個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式脂肪族環を指す。特定の飽和炭素環式基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。特定の飽和炭素環は、シクロプロピルである。別の特定の飽和炭素環は、シクロヘキシルである。特定の不飽和炭素環は、芳香族、例えば、すでに定義したとおりのアリール基、例えば、フェニルである。「置換カルボシクリル」、「炭素環」及び「カルボシクロ」という用語は、「置換アルキル」基と同じ置換基によって置換されているこれらの基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合の「カルボキシ保護基」は、反応が化合物上の他の官能基で行われる間に、カルボン酸基をブロックまたは保護するために一般に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを指す。そのようなカルボン酸保護基の例には、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチルまたはｔ−アミルなどのアルキル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が分子の他の位置でのその後の反応（複数可）の条件に対して安定しており、かつ分子の残りを破壊することなく適切な時点で除去することができる限り、使用されるカルボキシ保護基の種類は厳密ではない。特に、カルボキシ保護分子を、水酸化リチウムまたはＮａＯＨなどの強求核性塩基、またはＬｉＡｌＨ４などの高度に活性化された金属水素化物を使用する還元条件に掛けないことが重要である。そのような強い除去条件は、下に論述されるアミノ保護基及びヒドロキシ保護基を除去する場合にも回避されるべきである。特定のカルボン酸保護基は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、アリル、ベンジル及びｐ−ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用される同様のカルボキシ保護基も、カルボキシ基置換基を保護するために使用することができる。これらの基のさらなる例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；Ｈａｓｌａｍ，Ｅ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  １９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５において見い出される。「保護カルボキシ」という用語は、上のカルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを意味し、ここで、Ｒは、アルキルである。特定の基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、ここで、前記Ｒ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３１】
「グアニジン」は、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲを意味し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルまたは複素環−置換アルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書で定義するとおりである。特定のグアニジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００３２】
本明細書で使用する場合の「ヒドロキシ−保護基」は、反応が化合物上の他の官能基で行われる間に、ヒドロキシ基をブロックまたは保護するために一般に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。そのような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が含まれる。これらの基のさらなる例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ２−３；Ｈａｓｌａｍ，Ｅ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  １９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１において見い出される。「保護ヒドロキシ」という用語は、上のヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００３３】
「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクロ」は、単独で、かつヘテロシクロアルキル基などの複雑な基において一部として使用される場合、互換的に使用され、かつ指定の原子数、一般に５〜約１４個の環原子を有し、その際、環原子が炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、硫黄または酸素）、例えば、１〜４個のヘテロ原子である任意の単環式、二環式、または三環式、飽和または不飽和、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香環を指す。複素環基には、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環式基が含まれる。典型的には、５員環は、０〜２つの二重結合を有し、かつ６−または７員環は０〜３つの二重結合を有する。窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてよく（例えば、ＳＯ、ＳＯ２）、かついずれの窒素ヘテロ原子も、任意選択で第四級化されていてよい。特定の非芳香族複素環は、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上記で定義したとおりのアルキル基に共有結合している、上記で定義したとおりの複素環基である。１個の硫黄または酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する特定の５員の複素環は、チアゾリル、特にチアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシド、チアジアゾリル、特に１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イル、オキサゾリル、例えば、オキサゾール−２−イル、及びオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する特定の５員環複素環には、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルが含まれる。特定のベンゾ縮合５員複素環は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルである。特定の６員複素環は、１〜３個の窒素原子及び任意選択で１個の硫黄または酸素原子を含有し、例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド及びピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル及び１，３，４−トリアジン−２−イル基が特定の基である。「任意選択で置換されている複素環」のための置換基、及び上に論述した５−及び６員環系のさらなる例は、Ｗ．Ｄｒｕｃｋｈｅｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許第４，２７８，７９３号において見い出され得る。特定の一実施形態では、そのような任意選択で置換されている複素環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、単独で、かつヘテロアラルキル基などの複雑な基において一部として使用される場合、少なくとも１個の環が窒素、酸素、及び硫黄の群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５−、６−または７員環であり、かつ特定の一実施形態では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である、指定の原子数を有する任意の単環式、二環式、または三環式芳香環系を指す（前出のＬａｎｇｅ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。一例では、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香環である。この定義には、上のヘテロアリール環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基が含まれる。特定のヘテロアリールには、窒素または酸素ヘテロ原子が組み込まれている。次の環系は、「ヘテロアリール」という用語によって示されるヘテロアリール（置換または非置換に関わらず）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル及びプリニル、さらにはベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。特定の「ヘテロアリール」は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エチ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（Ｎ−オキシド）−ピリダジ−３−イル、６−ヒドロキシピリダジ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓトリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓトリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルから選択され得る。「ヘテロアリール」の代替基には、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エチ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルが含まれる。ヘテロアリール基は、複素環について記載したとおり、任意選択で置換されている。
【００３５】
「阻害薬」は、ＨＳＤ２によるコルチゾールからコルチゾンへの酵素変換を減少させる、または阻止する化合物を意味する。
【００３６】
「任意選択で置換されている」は、別段に指定されていない限り、ある基が非置換であってもよいし、または原子価が許すならば、その基のために列挙された置換基１個または複数（例えば、０、１、２、３または４個）によって置換されていてもよいことを意味し、その際、前記置換基は同じでも、または異なってもよい。一実施形態では、任意選択で置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施形態では、任意選択で置換されている基は、３個の置換基を有する。
【００３７】
「薬学的に許容される塩」には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持していて、かつ生物学的に、または別段に望ましくないところがなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と共に形成される塩を指し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸群から選択され得る。
【００３８】
「薬学的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来するものが含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピぺリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。特に、有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００３９】
「スルファニル」は、−Ｓ−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルまたは複素環−置換アルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書で定義するとおりである。特定のスルファニル基は、アルキルスルファニル（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）、例えば、メチルスルファニル；アリールスルファニル、例えば、フェニルスルファニル；アラルキルスルファニル、例えば、ベンジルスルファニルである。
【００４０】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルまたは複素環−置換アルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書で定義するとおりである。特定のスルホニル基は、アルキルスルフィニル（すなわち、−ＳＯ−アルキル）、例えば、メチルスルフィニル；アリールスルフィニル、例えば、フェニルスルフィニル；アラルキルスルフィニル、例えば、ベンジルスルフィニルである。
【００４１】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、炭素環、複素環、炭素環−置換アルキルまたは複素環−置換アルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環は、本明細書で定義するとおりである。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）、例えば、メチルスルホニル；アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えば、ベンジルスルホニルである。
【００４２】
本明細書で使用する場合の「ならびにその塩及び溶媒和物」という語句は、本発明の化合物が塩及び溶媒和物形態の１種または混合物で存在し得ることを意味する。例えば、本発明の化合物は、１種の特定の塩もしくは溶媒和物形態で実質的に純粋であってもよいし、または他にも、２種以上の塩もしくは溶媒和物形態の混合物であってもよい。
【００４３】
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ〜Ｉｒによって定義される構造を有する：
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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［式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で定義するとおりである］。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉａによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｂによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｃによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｄによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｅによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｆによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｇによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｈによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｉによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｊによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｋによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｌによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｍによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｎによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｏによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｐによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｑによる構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｒによる構造を有する。
【００４４】
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ’、Ｉｃ’、Ｉｄ’、Ｉｆ’、Ｉｈ’、Ｉｊ’、Ｉｋ’、Ｉｌ’、Ｉｍ’、Ｉｎ’、Ｉｏ’、Ｉｐ’及びＩｑ’によって定義される構造を有する：
【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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［式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義するとおりである］。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｂ’  による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｃ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｄ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｆ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｈ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｊ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｋ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｌ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｍ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｏ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｐ’による構造を有する。特定の一実施形態では、化合物は、式Ｉｑ’による構造を有する。
【００４５】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉのいずれか１つの式を有する。
【００４６】
一実施形態では、Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；ここで、Ｒｘは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で任意選択で置換されているアルキルであり；一実施形態では、Ｘは、結合である。一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。一実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒｘ）−である。一実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−である。一実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−である。一実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−である。一実施形態では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−である。一実施形態では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である。一実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。一実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−である。一実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００４７】
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−またはＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ２は、Ｈである。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ２は、プロドラッグ基である。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ２は、アルキルである。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ２は、メチルである。別の実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ２は、オキソ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ；アルキル及びオキソで任意選択で置換されている炭素環；ならびにアルキル及びオキソで任意選択で置換されている複素環で任意選択で置換されているアルキルである。
【００４８】
一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−である。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、かつＲ２及びＲ５は両方とも、Ｈである。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、かつＲ２及びＲ５は独立に、Ｈ及びＯＨで任意選択で置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−であり、かつＲ５は、Ｈであり、かつＲ２は、ヒドロキシエチルである。
【００４９】
一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ−である。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ−であり、かつＲ２及びＲ５は独立に、Ｈまたはアルキルである。一実施形態では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｏ−であり、かつＲ２は、メチルであり、かつＲ５は、Ｈである。
【００５０】
一実施形態では、Ｖは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、かつＲ２及びＲ５は独立に、Ｈまたはアルキルである。一実施形態では、Ｖは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、かつＲ２は、メチルであり、かつＲ５は、Ｈである。一実施形態では、Ｖは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−であり、かつＲ２及びＲ５は両方とも、Ｈである。
【００５１】
一実施形態では、Ｖは、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。一実施形態では、Ｖは、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。一実施形態では、Ｖは、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＲ２は、アルキルである。一実施形態では、Ｖは、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＲ２は、メチルである。
【００５２】
Ｌは、結合、アルキレン（ここで、前記アルキレンの１個または複数の非隣接メチレン基は−Ｏ−で置き換えられている）；二価アリールまたは二価ヘテロアリールであるか；またはＬは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、Ｏ、ＮＲｘ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または二価複素環であり；ここで、前記アルキレン基は、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、アルキルまたはＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で置換されているアルキルで任意選択で置換されており；かつ前記アルキレン基の炭素及びＲｘは任意選択で一緒に、複素環を形成しているが；ただし、Ｘが結合以外である場合、Ｌは、結合以外であることを条件とする。
【００５３】
一実施形態では、Ｌは、結合またはアルキレンであり、ここで、前記アルキレンの１個または複数の非隣接メチレン基は、−Ｏ−で置き換えられている。一実施形態では、Ｌは、結合である。一実施形態では、Ｌは、アルキレンである。一実施形態では、Ｌは、アルキレンである。一実施形態では、Ｌは、アルキレンであり、ここで、前記アルキレンの１個または複数の非隣接メチレン基は、−Ｏ−で置き換えられている。一実施形態では、Ｌは、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］１〜５−である。一実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。一実施形態では、Ｌは、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］２−である。一実施形態では、Ｌは、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］３−である。一実施形態では、Ｌは、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］４−である。一実施形態では、Ｌは、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］５−である。
【００５４】
一実施形態では、Ｌは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、Ｏ、ＮＲｘ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または二価複素環であり；ここで、前記アルキレン基は、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、アルキルまたはＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で置換されているアルキルで任意選択で置換されており；かつ前記アルキレン基の炭素及びＲｘは任意選択で一緒に、複素環を形成しているが；ただし、Ｘが結合以外である場合、Ｌは、結合以外であることを条件とする。一実施形態では、Ｌは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、Ｏである。一実施形態では、Ｌは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、ＮＲｘである。一実施形態では、Ｌは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、ＮＲｘであり、ここで、前記アルキレン基の炭素及びＲｘは一緒に、複素環を形成している。一実施形態では、Ｌは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、Ｓである。一実施形態では、Ｌは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、ＳＯである。一実施形態では、Ｌは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、ＳＯ２である。一実施形態では、Ｌは、アルキレン−Ｙ−アルキレンであり、ここで、Ｙは、二価複素環である。一実施形態では、Ｌは、アリールである。一実施形態では、Ｌは、フェニルである。一実施形態では、Ｌは、１，４−フェニレンである。一実施形態では、Ｌは、ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｌは、トリアゾールである。一実施形態では、Ｌは、イソオキサゾールである。
【００５５】
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、アミノ、オキソ、カルボキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環ならびにアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている複素環で任意選択で置換されているアルキル；ならびにアルキル、ハロアルキル、オキソ、アミノ及びハロゲンで任意選択で置換されている炭素環または複素環であり；ここで、上述のアルキル基のうちのいずれかの中の１個または複数の非隣接メチレン基は、Ｏで置き換えられている。一実施形態では、Ｒ１は、アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、ＯＨで置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、オキソで置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、カルボキシで置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、アシルオキシで置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、アルコキシカルボニルで置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ１中のアルキル基のうちのいずれかの中の１個または複数の非隣接メチレン基は、Ｏで置き換えられている。一実施形態では、Ｒ１は、アルコキシアシルオキシで置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、アルコキシカルボニルオキシで置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、アミノカルボニルで置換されているアルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。一実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。一実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、１，１−トリフルオロメチルエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、２−モルホリノエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチルである。一実施形態では、Ｒ１は、２−（ピリジン−２−イル）エチルである。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍｅである。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。一実施形態では、Ｒ１は、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルである。一実施形態では、Ｒ１は、（ピバロイルオキシ）メチルである。一実施形態では、Ｒ１は、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチルである。一実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチルである。一実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチルである。一実施形態では、Ｒ１は、２−モルホリノ−２−オキソエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルである。一実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルである。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ１は、−［（ＣＨ２）２−Ｏ］ｐ−Ｍｅであり、ここで、ｐは、１〜２０である。一実施形態では、ｐは、１〜１９である。一実施形態では、ｐは、１〜１８である。一実施形態では、ｐは、１〜１７である。一実施形態では、ｐは、１〜１６である。一実施形態では、ｐは、１〜１５である。一実施形態では、ｐは、１〜１４である。一実施形態では、ｐは、１〜１３である。一実施形態では、ｐは、１〜１２である。一実施形態では、ｐは、１〜１１である。一実施形態では、ｐは、１〜１０である。一実施形態では、ｐは、１〜９である。一実施形態では、ｐは、１〜８である。一実施形態では、ｐは、１〜７である。一実施形態では、ｐは、１〜６である。一実施形態では、ｐは、１〜５である。一実施形態では、ｐは、１〜４である。一実施形態では、ｐは、１〜３である。一実施形態では、ｐは、１〜２である。一実施形態では、ｐは、１〜１である。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＲ１である。一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１である。一実施形態では、Ｒ２は、メチルである。一実施形態では、Ｒ２は、ｔ−ブチルである。一実施形態では、Ｒ２は、ベンズヒドリルである。一実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。
【００５９】
Ｒ３は存在しないか、Ｍｅであるが；ただし、Ｘが、Ｒ３が懸垂している炭素から懸垂している場合、Ｒ３は存在しないことを条件とするか；またはＲ３は、−Ｚ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。一実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一実施形態では、Ｒ３は存在せず、かつＸは、Ｒ３が懸垂している炭素から懸垂している。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｚ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり、ここで、Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−または−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。一実施形態では、Ｚは、−Ｏ−である。一実施形態では、Ｚは、−Ｎ（Ｒｘ）−である。一実施形態では、Ｚは、−ＮＨ−である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（Ｒｘ）−である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−である。一実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。一実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）１−である。一実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６０】
Ｒ４は存在しないか、ＨまたはＯＨであるが；ただし、−Ｘ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１が、Ｒ４が懸垂している炭素から懸垂している場合、Ｒ４は、Ｈであるか、または存在しないことを条件とする；
一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ４はＨであり、かつＲ４が懸垂している炭素は、二重結合の一部である。一実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、かつＲ４が懸垂している炭素は、二重結合の一部ではない。一実施形態では、Ｒ４は、ＯＨである。一実施形態では、Ｒ４は、存在せず、かつＸは−Ｘ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１に懸垂し、Ｒ４が懸垂している炭素から懸垂しており、かつ前記炭素は、二重結合の一部である。
【００６１】
Ｒ５は、Ｈまたは炭素環もしくは複素環で任意選択で置換されているアルキルであり、ここで、前記炭素環及び複素環は、オキソ及びアルキルで任意選択で置換されている。一実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ５は、アルキルである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルである。一実施形態では、Ｒ５は、
【００６２】
一実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。一実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。一実施形態では、Ｒｘは、アルキルである。一実施形態では、Ｒｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１で任意選択で置換されているアルキルである。
【００６３】
一実施形態では、「ｎ」は、１である。別の実施形態では、「ｎ」は、２である。
【００６４】
一実施形態では、本発明の化合物は、次の化合物のうちの１つである：
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（イソプロポキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−アミノ−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（カルボキシメトキシ）カルボニル）−，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，
１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（カルボキシメチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）−カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１，５−ジメトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｒ）−１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（（ピバロイルオキシ）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）−エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；  
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｒ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；  
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；  
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
ジベンジル２，２’−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）アザネジイル）ジアセタート；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；  
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エナミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）スルホンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（１，３−ジメトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）オキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（３−オキソ−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）カルバモイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（１２−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン）スルホンアミド）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（４−オキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザペンタデカノイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバモイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸。
【００６５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、次の化合物のうちの１つである：
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（１２−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（１０−メチル−１２−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−（２，５，９，１２−テトラオキサトリデカン−７−イルオキシ）−２−オキソエトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（ビス（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−オイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（４−オキソ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−オイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（５−メチル−４−オキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザペンタデカン−１−オイル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（３−メチル−４−オキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザペンタデカン−１−オイル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３，５−ジメチル−４−オキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザペンタデカン−１−オイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−（４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−オイル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オイルオキシ）−９−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−｛３−［４，４−ビス（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル］オキシ｝−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（アセチルオキシ）−９−［（エチルスルファニル）カルボニル］−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロポキシ］−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−［（３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，９−ジカルボン酸；及び
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，９−ジカルボン酸。
【００６６】
上に列挙した化合物の多く（５０％超）を、細胞溶解産物（ヒト及びラット）またはヒト結腸組織に由来する結腸単層オルガノイドとの接触前後のコルチゾールの量を測定することによって実施例５９に記載のアッセイで試験して、ＨＳＤ２の阻害におけるそれらの活性を決定した。ｐＩＣ５０として表されるとおりの本発明の化合物でのＨＳＤ２阻害は、８．９〜７．７（ヒト溶解産物）及び８．９〜７．５（ラット溶解産物）及び＞８〜５．９（ヒトオルガノイド）の範囲であった。参照のために、グリチルレチン酸を同じＨＳＤ２アッセイで試験した：８．５（ヒト溶解産物）、６．４（ヒトオルガノイド）。ヒトオルガノイドでは１．３であったが両方の溶解産物でマイナスのｐＩＣ５０差（ＨＳＤ２阻害活性未満）を有した１種の試験化合物を除いて、本発明の化合物とそれらの対応する酸化合物との間のｐＩＣ５０差は、２．２〜０．４（ヒト溶解産物）、１．３〜０．８（ヒトオルガノイド）の範囲であった。プラスの差は、対応する酸化合物と比較して、より大きな本発明の化合物のＨＳＤ２阻害活性を実証している。
【００６７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉またはキラル中心を含み得る。したがって、化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはその混合物として存在し得る。化合物の合成は、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを出発物質として、または中間体として利用し得る。ジアステレオマー化合物を、クロマトグラフィーまたは結晶化の方法によって分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同じ技術または当技術分野で公知の他の技術を使用して分離することができる。指定がない限り、不斉中心のそれぞれは、ＲまたはＳ配置であってよく、かつこれらの配置は両方とも、本発明の範囲内である。これに限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、さらに、ラセミ混合物などのその混合物を含む本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体型が本化合物の一部を形成していることが意図されている。
【００６８】
ある特定の式Ｉの化合物をさらなる式Ｉの化合物のための中間体として使用することができることも認められるであろう。本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で、さらには水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得ることもさらに認められるであろうし、かつ化合物が、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。
【００６９】
本発明の化合物は、市販の出発物質及び試薬から標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製で使用される合成手順は、化合物中に存在する特定の置換基に依存すること、及び有機合成で標準的である様々な保護及び脱保護ステップが必要とされることがあるが、それらが次の一般スキームでは例示されないこともあることは分かるであろう。出発物質は一般的に、市販品供給元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される。例示を目的として、本明細書のスキームは、本発明の化合物、さらには重要な中間体を調製するための一般方法を示している。当業者は、他の合成経路を使用して化合物を合成してもよいことを認めるであろう。具体的な出発物質及び試薬がスキームに示されており、かつ下に論述されているが、他の出発物質及び試薬に容易に置換して、様々な誘導体及び／または反応条件を得ることができる。加えて、下記の方法によって調製される化合物の多くを、本開示を考慮し、当業者に周知の従来の化学を使用して、さらに変更することができる。一般に、本発明の化合物は、スキーム１によって、グリチルレチン酸（ｉ）のカルボン酸誘導体から出発し、これをジメチルホルムアミドによって触媒して、例えば、塩化オキサリルで、対応する酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物中間体（ｉｉ）に変換して調製することができる。次いで、中間体（ｉｉ）をアルコール中間体（ｉｉｉ）と反応させて、最終の式Ｉのエステル化合物を得る。
スキーム１
【化２３】
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式Ｉの化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミンなど）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変動することとなる。当業者であれば、そのような保護の必要性を容易に決定する。保護基及びその使用の概説については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．４ｔｈ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【００７０】
反応生成物を相互に、及び／または出発物質から分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当技術分野で一般的な技術によって、所望の程度の均一性まで分離及び／または精製（本明細書において下記で分離）する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（「ＳＭＢ」）及び分取薄層または厚層クロマトグラフィー、さらには、小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を伴い得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用することとなる。
【００７１】
ジアステレオマー及びエナンチオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／または分別結晶化などによる当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づき、それらの個々の立体異性体に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【００７２】
本発明はまた、本発明の化合物及び治療的に不活性な担体、希釈剤または添加剤を含有する医薬組成物または医薬品、さらにはそのような組成物及び医薬品を調製するために本発明の化合物を使用する方法を包含する。典型的には、本発明の方法で使用される式Ｉの化合物を、周囲温度で、適切なｐＨで、かつ所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投薬量及び濃度で受容者に非毒性である担体と混合することによって製剤化する。製剤のｐＨは、化合物の特定の使用及び濃度に主に依存するが、約３〜約８のいずれの範囲であってもよい。ｐＨ５の酢酸バッファー中の製剤が、適切な一実施形態である。一実施形態では、本発明の化合物を含む製剤は、無菌である。化合物は普通、固体組成物として貯蔵されるが、凍結乾燥製剤または水溶液も許容される。
【００７３】
本発明の化合物を含む組成物は、良好な医療行為と一致して、製剤化される、投薬される、及び投与される。この文脈において検討する因子には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、投与部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の因子が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、そのような検討によって調節されることとなり、かつＨＳＤ２によるコルチゾンへのコルチゾールの変換を阻害するために必要な最小量である。そのような量は、正常細胞、または全体として哺乳類に毒性である量未満であり得る。
【００７４】
本発明の化合物は、任意の適切な手段によって投与することができる。特定の一実施形態では、化合物を経口投与する。特定の一実施形態では、化合物を直腸投与する。
【００７５】
一般的に、１投与あたり非経口投与される本発明の化合物の当初の薬学的有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／患者体重ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初範囲は、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、本発明の化合物約２５〜約１０００ｍｇを含有し得る。特定の一実施形態では、有効量は、結腸カリウム分泌を約１５ｍｍｏｌ／日ほど増強するために十分な本発明の化合物の量である。特定の一実施形態では、有効量は、結腸カリウム分泌を約１ｍｍｏｌ／日ほど増強するために十分な本発明の化合物の量である。特定の一実施形態では、有効量は、結腸カリウム分泌を約５ｍｍｏｌ／日ほど増強するために十分な本発明の化合物の量である。特定の一実施形態では、有効量は、結腸カリウム分泌を約１０ｍｍｏｌ／日ほど増強するために十分な本発明の化合物の量である。特定の一実施形態では、有効量は、結腸カリウム分泌を約１５ｍｍｏｌ／日ほど増強するために十分な本発明の化合物の量である。特定の一実施形態では、有効量は、結腸カリウム分泌を約２０ｍｍｏｌ／日ほど増強するために十分な本発明の化合物の量である。
【００７６】
化合物を、任意の簡便な投与形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、坐剤、ゲル剤、乳剤などで投与することができる。適切な経口剤形の例は、無水ラクトース約９０〜３０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム約５〜４０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０約５〜３０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム約１〜１０ｍｇと配合させた本発明の化合物約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇを含有する錠剤である。粉末化成分を初めに一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、かつ従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。
【００７７】
別の製剤を、本明細書に記載の化合物及び担体または添加剤を混合することによって調製することができる。適切な担体及び添加剤は、当業者に周知であり、かつ例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤は、薬物（すなわち、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物）の優れた提示または医薬製品（すなわち、医薬品）の製造における促進を得るために、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【００７８】
一実施形態では、製剤は、結腸酵素、例えば、腸内細菌が作る酵素との接触に応答して化合物を放出する。胃及び小腸における消化には抵抗性があるが、剤形が結腸に達すると、微生物（正常な腸管内細菌叢）酵素によって分解される、ある特定のデンプンベースのカプセルコーティングを使用してもよい。
【００７９】
一実施形態では、本発明の化合物を経口投与する。別の実施形態では、化合物を結腸送達用に製剤化する。結腸送達を、ｐＨ時間、微生物、及び圧力に応じて実施することができる。一実施形態では、製剤は、結腸ｐＨに応じて化合物を放出する。製剤がＧＩ管を移動するので、化合物の放出はｐＨ上昇によって誘発される。製剤は、胃及び上部小腸におけるより低いｐＨでは不溶性であり、及び遠位小腸で見い出されるより高いｐＨでは可溶性であるポリマー、例えば、約１．２の低いｐＨの環境にも耐えるアクリル酸及びセルロースの誘導体であるポリマーに基づく。適切な腸溶ポリマーには、ポリ酢酸ビニルフタラート（ＰＶＡＰ）例えば、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（登録商標）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）例えば、ＬＦグレード、ＭＦグレードまたはＨＦグレード、メタクリル酸コポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｌ３０Ｄ−５５、Ｌ−１０００、Ｌ１２．５、Ｓ−１００、Ｓ１２．５、ＦＳ３０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）例えば、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）、及びシェラック、例えば、ＭａｒＣｏａｔ（登録商標）１２５または１２５Ｎが含まれる。
【００８０】
本発明の一態様では、ＨＳＤ２を式Ｉの化合物と接触させることを含む、ＨＳＤ２によるコルチゾンへのコルチゾールの変換を阻害する方法を提供する。本発明の別の態様では、哺乳類においてＭＲの活性化を促進するための方法であって、前記哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。本発明の別の態様では、哺乳類の血漿中のカリウムレベルを低下させる方法であって、前記哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。本発明の別の態様では、哺乳類の結腸管腔へのカリウムイオン分泌を促進するための方法であって、前記哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００８１】
本発明の一態様では、哺乳類において高カリウム血症を処置及び／または予防するための方法であって、前記哺乳類に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。高カリウム血症は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、高血圧、心不全及び糖尿病を有する患者において特に頻繁に起こる。したがって、本発明の一実施形態では、高カリウム血症を処置及び／または予防する方法は、ＣＫＤ高血圧、心不全及び糖尿病を有する患者における方法である。これらの状態に罹患している患者は多くの場合に、血圧を調節するために、ある特定の群の薬物、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）またはレニン−アンジオテンシン−アルドステロンシステム（ＲＡＡＳ）の他の阻害薬で処置される。しかしながら、そのような薬物は、カリウム保持を促進する。したがって、式Ｉの化合物をＲＡＡＳシステムの阻害薬と組み合わせて投与することを含む、哺乳類において高カリウム血症を処置及び／または予防する方法を提供する。一実施形態では、ＲＡＡＳ阻害薬は、ＡＣＥ阻害薬である。
【００８２】
本明細書に記載の化合物ならびにその立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体及び薬学的に許容される塩を、単独で、または異なる作用機序によって作用する他の抗高カリウム血薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物を、他の抗高カリウム血薬と一緒に単位医薬組成物で、または別々に投与することができ、かつ別々に投与する場合には、これを、同時に、または連続的に任意の順序で行うことができる。そのような連続投与は、時間的に近接していても、または時間的に離れていてもよい。
【００８３】
一実施形態では、他の抗高カリウム血化合物は、架橋ポリスチレンスルホナート（ＰＳＳ）ポリマー樹脂などのカリウムイオン結合薬である。一実施形態では、ＰＳＳ樹脂は、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）コポリマーと架橋している。ＤＶＢ架橋ＰＳＳは、入院患者の高カリウム血の管理で使用される最も一般的な薬剤である。ＰＳＳは典型的には、ナトリウムまたはカルシウム塩として提供されて、腸の管腔において、ナトリウムまたはカルシウムイオンを、分泌されたカリウムイオンに交換する。この大部分は、腸における最大のカリウム分泌部位である結腸において生じる。一実施形態では、抗高カリウム血ＰＳＳ樹脂は、ＷＯ２０１６１１１８５５（参照により本明細書に援用）に記載されている。一実施形態では、ＰＳＳ樹脂は、ＤＶＢコポリマーと架橋しているＰＳＳポリマー樹脂のカルシウム塩である。一実施形態では、ＰＳＳ樹脂は、ＤＶＢ１．０〜１．９パーセントと架橋している。一実施形態では、ＰＳＳ樹脂は、ＤＶＢ１．６〜１．９パーセントと架橋している。一実施形態では、ＰＳＳ樹脂は、ＤＶＢ約１．８パーセントと架橋している。
【００８４】
一実施形態では、他の抗高カリウム血薬は、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）、Ａｒｇａｍａｔｅ（登録商標）、Ｋｉｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｓｏｎｉｕｍ（登録商標）またはＲＤＸ７６７５である。別の実施形態では、他の抗高カリウム血薬は、カリウム結合カルボキシラート基が組み込まれているフルオロアクリラートポリマー、例えば、パチロマー（Ｖｅｌｔａｓｓａ（登録商標））である。一実施形態では、他の抗高カリウム血薬は、カリウムイオンをその結晶格子構造内に捕捉する不溶性非吸収型ジルコニウム−ナトリウムシリカート、例えば、ＺＳ−９（Ｌｏｋｅｌｍａ（登録商標））である。一実施形態では、他の抗高カリウム血薬は、架橋ポリアクリル酸、例えば、ＣＬＰ−１００１である。
【００８５】
本発明の別の態様では、予想外にも、ナトリウム−水素交換輸送体（ＮＨＥ）の阻害と組み合わせたＨＳＤ２阻害は、糞便へのカリウムの排出を相乗的に増加させることが見い出されている。ＮＨＥは、腎臓のネフロンの細管近位において、かつ腸の腸細胞の頂端膜において見い出される。ＮＨＥ３として公知のアイソフォームは主に、ナトリウムの平衡の維持を担い、かつ血液ｐＨの緩衝にも間接的に関連する。ＮＨＥ３対向輸送体は、１個のナトリウムイオンを細胞のサイトゾルに輸送しながら、１個の水素イオンを細胞から腸管管腔及び近位尿細管管腔へと排出する。図１に示されているとおり、ＨＳＤ２及びＮＨＥを阻害する場合、糞便カリウム排出に対する相乗効果が存在することが実証されている。したがって、哺乳類の血漿及び／または組織からカリウムを除去するための方法であって、前記哺乳類に、有効量のＨＳＤ２阻害薬またはＭＲアゴニストを、結腸において液体体積を増加させる化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法を提供する。哺乳類の血漿及び／または組織からカリウムを除去するための方法であって、前記哺乳類に、有効量のＨＳＤ２阻害薬またはＭＲアゴニストを、血漿及び／または組織からナトリウムを除去する化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法も提供する。哺乳類の血漿及び／または組織からカリウムを除去するための方法であって、前記哺乳類に、有効量のＨＳＤ２阻害薬またはＭＲアゴニストを、消化管へのナトリウムの排出を促進する化合物と組み合わせて投与することを含む、前記方法も提供する。一実施形態では、化合物は、結腸において液体を増加させる緩下薬である。一実施形態では、緩下薬は、ビサコジルである。一実施形態では、緩下薬は、ピコスルファートである。一実施形態では、緩下薬は、ＭｇＯＨである。一実施形態では、緩下薬は、ＭｉｒａＬＡＸ（登録商標）（ＰＥＧ３３５０）である。一実施形態では、緩下薬は、ラクツロースである。一実施形態では、化合物は、腸管グアニル酸シクラーゼの活性化因子である。一実施形態では、グアニル酸シクラーゼアゴニストは、リナクロチドである。一実施形態では、グアニル酸シクラーゼアゴニストは、プレカナチドである。一実施形態では、化合物は、腸管ＣｌＣ−２塩素チャネルの活性化因子である。一実施形態では、ＣｌＣ−２塩素チャネル活性化因子は、ルビプロストンである。
【００８６】
哺乳類の血漿及び／または組織からカリウムを除去するための方法であって、前記哺乳類に、有効量のＨＳＤ２阻害薬またはＭＲアゴニストをＮＨＥ阻害薬と組み合わせて投与することを含む、前記方法も提供する。一実施形態では、ＨＳＤ２阻害薬またはＭＲアゴニスト及びＮＨＥ阻害薬化合物を同時に投与する。一実施形態では、ＨＳＤ２またはＭＲアゴニスト及びＮＨＥ阻害薬化合物を連続的に投与する。一実施形態では、ＨＳＤ２阻害薬またはＭＲアゴニストを、ＮＨＥ阻害薬またはＭＲアゴニストの前に投与する。一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬またはＭＲアゴニスト化合物をＨＳＤ２阻害薬またはＭＲアゴニストの前に投与する。一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬はＮＨＥ３阻害薬である。
【００８７】
本発明の別の態様では、ＨＳＤ２阻害薬及びＮＨＥ阻害薬を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、ＭＲアゴニスト及びＮＨＥ阻害薬を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
別の態様では、哺乳類において高カリウム血症を処置するための方法であって、前記哺乳類に、有効量のＨＳＤ２阻害薬またはＭＲアゴニストをＮＨＥ阻害薬と組み合わせて投与することを含む、前記方法を提供する。一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬は、ＮＨＥ３阻害薬である。
【００８９】
一実施形態では、ＭＲアゴニストは、フルドロコルチゾンである。
【００９０】
別の態様では、哺乳類において高カリウム血症を処置するための方法であって、前記哺乳類に、有効量のＨＳＤ２阻害薬をＮＨＥ阻害薬と組み合わせて投与することを含む、前記方法を提供する。一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬は、ＮＨＥ３阻害薬である。別の態様では、ＨＳＤ２阻害薬及びＮＨＥ阻害薬を含む組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、医薬組成物である。一実施形態では、有効量のＨＳＤ２阻害薬化合物及びＮＨＥ阻害薬化合物が存在する。一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、添加剤及び／または希釈剤をさらに含む。一実施形態では、ＨＳＤ２阻害薬は、グリチルレチン酸またはその類似体である。一実施形態では、ＨＳＤ２阻害薬は、グリチルレチン酸である。一実施形態では、ＨＳＤ２阻害薬は、グリチルリチンである。一実施形態では、ＨＳＤ２阻害薬は、本明細書の式Ｉによる化合物である。一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬は、ＮＨＥ３阻害薬である。一実施形態では、ＮＨＥ３阻害薬は、米国特許第５，８６６，６１０号；同第６，３９９，８２４号；同第６，９１１，４５３号；同第６，７０３，４０５号；同第６，００５，０１０号；同第６，７３６，７０５号；同第６，８８７，８７０号；同第６，７３７，４２３号；同第７，３２６，７０５号；同第５，８２４，６９１号（ＷＯ９４／０２６７０９）；同第６，３９９，８２４号（ＷＯ０２／０２４６３７）；米国特許公開第２００４／００３９００１号（ＷＯ０２／０２０４９６）；同第２００５／００２０６１２号（ＷＯ０３／０５５４９０）；同第２００４／０１１３３９６号（ＷＯ０３／０５１８６６）；同第２００５／００２０６１２号；同第２００５／００５４７０５号；同第２００８／０１９４６２１号；同第２００７／０２２５３２３号；同第２００４／００３９００１号；同第２００４／０２２４９６５号；同第２００５／０１１３３９６号；同第２００７／０１３５３８３号；同第２００７／０１３５３８５号；同第２００５／０２４４３６７号；同第２００７／０２７０４１４号；国際公開ＷＯ０１／０７２７４２；ＷＯ０１／０２１５８２（ＣＡ２３８７５２９）；ＷＯ９７／０２４１１３（ＣＡ０２２４１５３１）ＷＯ２０１００７８４４９；ＷＯ２０１４０２９９８３；ＷＯ２０１４０２９９８４；及び欧州特許第ＥＰ０７４４３９７号（ＣＡ２１７７００７）に記載の化合物であり；これらはそれぞれ、その全体で、参照によって本明細書に援用される。
【００９１】
一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬は、最小限に全身的である化合物である、すなわち、これは腸においてＮＨＥを阻害し、かつ実質的に生体利用不可能である。一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬は、化合物式（Ｉ）または（ＩＸ）である：
【化２４】
2020529449.tif 000026
（Ｉ）
【化２５】
2020529449.tif 000027
（ＩＸ）
［式中：
ＮＨＥは、（ｉ）ヘテロ原子含有部分、及び（ｉｉ）それに直接的または間接的に結合している環式または複素環式骨格または支持部分を含むＮＨＥ結合小分子であり、前記ヘテロ原子含有部分は、置換グアニジニル部分及び任意選択で骨格または支持部分と縮合して縮合二環式構造を形成していてもよい置換複素環式部分から選択され；かつ、
Ｚは、ＮＨＥ結合小分子に結合するための少なくとも１つの部位をその上に有する部分であり、その際、得られたＮＨＥ−Ｚ分子は、この分子を実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にする全体的な物理化学的特性を持ち；かつ、
Ｅは、１以上の値を有する整数である］。
【００９２】
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ−Ｚ分子中の自由に回転可能な結合の総数は、少なくとも約１０である。ある特定の実施形態では、ＮＨＥ−Ｚ分子中の水素結合供与体の総数は、少なくとも約５である。一部の実施形態では、ＮＨＥ−Ｚ分子中の水素結合受容体の総数は、少なくとも約１０である。ある特定の実施形態では、ＮＨＥ−Ｚ分子中の水素結合供与体及び水素結合受容体の総数は、少なくとも約１０である。一部の実施形態では、ＮＨＥ−Ｚ結合化合物のＬｏｇ  Ｐは、少なくとも約５である。ある特定の実施形態では、ＮＨＥ−Ｚ結合化合物のＬｏｇ  Ｐは、約１未満、または約０未満である。ある特定の実施形態では、骨格は、５員または６員環式または複素環式部分である。ある特定の実施形態では、骨格は、芳香族である。
【００９３】
一部の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子の骨格は、部分Ｚと結合し、化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する：
【化２６】
2020529449.tif 000028
（ＩＩ）
［式中：
Ｚは、１つまたは複数のＮＨＥ結合小分子と結合するための１つまたは複数の部位をその上に有するコアであり、得られたＮＨＥ−Ｚ分子が、この分子を実質的に不透過性または実質的に全身的に生体利用不可能にする全体的な物理化学的特性を持ち；
Ｂは、ＮＨＥ結合小分子のヘテロ原子含有部分であり、かつ置換グアニジニル部分、及び任意選択で骨格部分と縮合して縮合二環式構造を形成していてもよい置換複素環式部分から選択され；
骨格は、ヘテロ原子含有部分Ｂと直接的または間接的に結合していて、追加的に、１つまたは複数のヒドロカルビルまたはヘテロヒドロカルビル部分で任意選択で置換されている、ＮＨＥ結合小分子の環式もしくは複素環式骨格または支持部分であり；
Ｘは、結合または、Ｂ及び骨格を連結する、置換または非置換ヒドロカルビルまたはヘテロヒドロカルビル部分、及び特に置換または非置換Ｃ１〜７ヒドロカルビルまたはヘテロヒドロカルビル、及び置換または非置換、飽和または不飽和、環式または複素環式部分からなる群から選択される結合またはスペーサー部分であり；かつ
Ｄ及びＥは、それぞれ独立に１以上の値を有する整数である］。
【００９４】
一部の実施形態では、化合物は、オリゴマー、デンドリマーまたはポリマーであり、さらに、その際、Ｚは、連結部分Ｌを介して直接的または間接的のいずれかで、複数のＮＨＥ結合小分子と結合するための２つ以上の部位をその上に有するコア部分であり、化合物は、式（Ｘ）の構造を有する：
【化２７】
2020529449.tif 000029
（Ｘ）
［式中、Ｌは、コアとＮＨＥ結合小分子とを連結する結合またはリンカーであり、ｎは、２以上の整数であり、さらに、各ＮＨＥ結合小分子は、同じでも、または相互に異なっていてもよい］。
【００９５】
一部の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子は、式（ＩＶ）の構造：
【化２８】
2020529449.tif 000030
（ＩＶ）
またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩を有する
［式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、ＨまたはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から独立に選択されるが、ただし、少なくとも１個は、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨ及びＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；かつ
Ａｒ１及びＡｒ２は独立に、芳香環またはヘテロ芳香環を表す］。
【００９６】
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子は、次の構造：
【化２９】
2020529449.tif 000031
またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩を有する
［式中、
各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、ＨまたはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から独立に選択されるが、ただし、少なくとも１個は、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とする］。
【００９７】
一部の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子は、次の構造のうちの1つ：
【化３０】
2020529449.tif 000032
もしくは
【化３１】
2020529449.tif 000033
またはそのその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコールリンカーである。一部の実施形態では、ｎは、２である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、コアは、次の構造を有する：
【化３２】
2020529449.tif 000034
［式中、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｃ１〜６アルキレン、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、及び−ＮＨＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｙは、結合、任意選択で置換されているＣ１〜８アルキレン、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６−及び−（ＣＨ２）１〜６ＮＹ１（ＣＨ２）１〜６−からなる群から選択され；かつ
Ｙ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜８アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される］。
【００９９】
一部の実施形態では、コアは、以下からなる群から選択される：
【化３３】
2020529449.tif 000035
；
【化３４】
2020529449.tif 000036
；
【化３５】
2020529449.tif 000037
；
【化３６】
2020529449.tif 000038
；
【化３７】
2020529449.tif 000039
；
【化３８】
2020529449.tif 000040
；
【化３９】
2020529449.tif 000041
；
【化４０】
2020529449.tif 000042
；及び
【化４１】
2020529449.tif 000043
［式中、
Ｌは、結合または連結部分であり；ＮＨＥは、ＮＨＥ結合小分子であり；かつｎは、０ではない整数である］。
【０１００】
一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬は、以下である：
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタン−２，１−ジイル））トリス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ドデカン−１，１２−ジイル）ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（３，３’，３’’，３’’’−（ブタン−１，４−ジイルビス（アザネトリイル））テトラキス（プロパン−３，１−ジイル））テトラキス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ドデカン−１，１２−ジイル）ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタン−２，１−ジイル））トリス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−（３，３’，３’’，３’’’−（ブタン−１，４−ジイルビス（アザネトリイル））テトラキス（プロパン−３，１−ジイル））テトラキス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ１，Ｎ８−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）オクタンジアミド；
２−（Ｎ−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）スルファモイルアミノ）エチルホスホン酸；
２−（Ｎ−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）スルファモイルアミノ）エチルホスホン酸；
Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス［（Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス［（Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス［（Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス［（Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド］
（Ｅ）−３−（４−（４−（Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）スルファモイル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−２−メチルアクリルアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１３−オキソ−３，６，９，１７，２０，２３−ヘキサオキサ−１２，１４−ジアザペンタコサン−１，２５−ジイル）ビス［（Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１３，２０ジオキソ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサオキサ−１２，２１−ジアザドトリコンタン−１，３２−ジイル）ビス［（Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（４，４’−オキシビス（メチレン）ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス［（Ｅ）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−スルファモイルフェノキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（４，４’−オキシビス（メチレン）ビス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）
１−（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ３１−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサヘントリアコンタン−１，３１−ジアミド；
Ｎ１，Ｎ３１−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサヘントリアコンタン−１，３１−ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１３−オキソ−３，６，９，１７，２０，２３−ヘキサオキサ−１２，１４−ジアザペンタコサン−１，２５−ジイル）ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ１，Ｎ３１−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（４−（（Ｅ）−３−（ジアミノメチレンアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エニル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサヘントリアコンタン−１，３１−ジアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１３−オキソ−３，６，９，１７，２０，２３−ヘキサオキサ−１２，１４−ジアザペンタコサン−１，２５−ジイル）ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２０−（４−（４−（（Ｅ）−３−（ジアミノメチレンアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エニル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニルスルホンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコシル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
３，３’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４，２−ジイル））ジアニリン；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（１−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミノ）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）オキサルアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）スクシンアミド；
２，２’−オキシビス（Ｎ−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（３−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）オキサルアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）スクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，２−ジメチルマロンアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，２−ジメチルマロンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（ピリジン−２，６−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
２，２’−（メチルアザネジイル）ビス（Ｎ−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）トリス（２，２，２−トリフルオロアセタート）；
５−アミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）イソフタルアミドトリス（２，２，２−トリフルオロアセタート）；
２，２’−オキシビス（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）；
５−ブロモ−Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）イソフタルアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）；
Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−ヒドロキシマロンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）オキサルアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）スクシンアミド；
３，５−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルカルバモイル）ベンゼンスルホン酸；
Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−５−ヒドロキシイソフタルアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（３−（（３−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）（メチル）アミノ）プロピル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
２，２’−オキシビス（Ｎ−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）；
Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，２−ジメチルマロンアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）オキサルアミド；
２，２’−オキシビス（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）スクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）スクシンアミド；
２，２’−オキシビス（Ｎ−（２−（２−（２−（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）；
（ＳまたはＲ）−Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（ＳまたはＲ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（１，４−フェニレンビス（アザネジイル））ビス（オキソメチレン）ビス（アザネジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）アセトアミド）アセトアミド）；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザネジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１３，２０−ジオキソ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサオキサ−１２，１４，１９，２１−テトラアザドトリアコンタン−１，３２−ジイル）ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，１’−（１，４−フェニレンビス（アザネジイル））ビス（１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３，１−ジイル））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２０−（４−（４−（（Ｅ）−３−（ジアミノメチレンアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エニル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニルスルホンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコシル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
（Ｅ）−３−（４−（４−（Ｎ−（２０−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコシル）スルファモイル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（ジアミノメチレン）−２−メチルアクリルアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（４−（（Ｅ）−３−（ジアミノメチレンアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エニル）−２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
２，２’，２’’−ニトリロトリス（Ｎ−（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド）；
Ｎ−（３２−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサドトリアコンチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ３，Ｎ５−トリス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３１−ビス（３２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサドトリアコンチル）−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−ノナオキサヘントリアコンタン−１，３１−ジアミド；
２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド；
Ｎ４，Ｎ４’−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ビフェニル−４，４’−ジスルホンアミド；
（１４Ｒ，１５Ｒ）−１−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１４，１５−ジヒドロキシ−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザヘキサデカン−１６−オイック酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（（ＲまたはＳ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）イソフタルアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）フタルアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１０−オキソ−３，６，１４，１７−テトラオキサ−９，１１−ジアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１０−オキソ−３，６，１４，１７−テトラオキサ−９，１１−ジアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（２，２’−（２，２’−（１，４−フェニレンビス（アザネジイル））ビス（オキソメチレン）ビス（アザネジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
フェニレンビス（アザネジイル））ビス（オキソメチレン）ビス（アザネジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，３−ジヒドロキシスクシンアミド；
（ＳまたはＲ）−Ｎ，Ｎ’−（１３，２０−ジオキソ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサオキサ−１２，１４，１９，２１−テトラアザドトリアコンタン−１，３２−ジイル）ビス（３−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（ＳまたはＲ）−Ｎ，Ｎ’−（１，１’−（１，４−フェニレンビス（アザネジイル））ビス（１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３，１−ジイル））ビス（３−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（２−（２−（２−（２−（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−テレフタルアミド；
Ｎ１−（２−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）スクシンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１３，２０−ジオキソ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサオキサ−１２，１４，１９，２１−テトラアザドトリアコンタン−１，３２−ジイル）ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，１’−（１，４−フェニレンビス（アザネジイル））ビス（１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３，１−ジイル））ビス（４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（ＳまたはＲ）−Ｎ，Ｎ’−（１３−オキソ−３，６，９，１７，２０，２３−ヘキサオキサ−１２，１４−ジアザペンタコサン−１，２５−ジイル）ビス（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（ＳまたはＲ）−Ｎ，Ｎ’−（１３，２０−ジオキソ−３，６，９，２４，２７，３０−ヘキサオキサ−１２，１４，１９，２１−テトラアザドトリアコンタン−１，３２−ジイル）ビス（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；または
（ＳまたはＲ）−Ｎ，Ｎ’−（１，１’−（１，４−フェニレンビス（アザネジイル））ビス（１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３，１−ジイル））ビス（４−（（ＳまたはＲ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）。
【０１０１】
一実施形態では、ＮＨＥ阻害薬は、以下である：
【化４２】
2020529449.tif 000044
【０１０２】
一部の実施形態では、化合物は、次の式（Ｉ−Ｈ）の構造：
【化４３】
2020529449.tif 000045
（Ｉ−Ｈ）
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する
［式中、
（ａ）ｎは、２以上の整数であり；
（ｂ）コアは、２つ以上のＮＨＥ結合小分子部分に結合するための２つ以上の部位をその上に有するコア部分であり；
（ｃ）Ｌは、結合またはコア部分を２つ以上のＮＨＥ結合小分子部分に連結するリンカーであり；かつ
（ｄ）ＮＨＥは、次の式（ＸＩ−Ｈ）の構造を有するＮＨＥ結合小分子部分である：
【化４４】
2020529449.tif 000046
（ＸＩ−Ｈ）
（式中：
Ｂは、アリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ５は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシ、任意選択で置換されているＣ１〜４チオアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ７、及び−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＮＨＥ結合小分子部分をＬに連結する結合からなる群から独立に選択されるが、ただし、少なくとも１つは、ＮＨＥ結合小分子部分をＬに連結する結合であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクリルを形成しており；かつ
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル及び任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシからなる群から独立に選択される）］。一部の実施形態では、ｎは、２である。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコールリンカーである。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、コアは、次の構造を有する：
【化４５】
2020529449.tif 000047
［式中、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｃ１〜６アルキレン、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、及び−ＮＨＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｙは、結合、任意選択で置換されているＣ１〜８アルキレン、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ポリエチレングリコールリンカー、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ（ＣＨ２）１〜６−及び−（ＣＨ２）１〜６ＮＹ１（ＣＨ２）１〜６−からなる群から選択され；かつ
Ｙ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜８アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される］。
【０１０４】
一部の実施形態では、コアは、以下からなる群から選択される
【化４６】
2020529449.tif 000048
【０１０５】
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、次の式（ＸＩＩ−Ｈ）の構造を有する：
【化４７】
2020529449.tif 000049
（ＸＩＩ−Ｈ）
［式中、
各Ｒ３及びＲ４は、水素及び任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択で置換されている４〜８員ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＣ１〜６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ５は、−ＳＯ２−ＮＲ７−及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルである］。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択で置換されている５または６員ヘテロシクリルを形成している。ある特定の実施形態では、任意選択で置換されている５または６員ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルである。ある特定の実施形態では、任意選択で置換されている５または６員ヘテロシクリルは、少なくとも１個のアミノまたはヒドロキシルでそれぞれ置換されているピロリジニルまたはピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｃ１〜４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、メチルである。一部の実施形態では、各Ｒ１は、水素またはハロゲンからなる群から独立に選択される。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、水素、Ｆ及びＣｌからなる群から独立に選択される。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、化合物は、次の式（Ｉ−Ｉ）の構造：
【化４８】
2020529449.tif 000050
（Ｉ−Ｉ）
またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩を有する
［式中、
（ａ）ＮＨＥは、次の式（Ａ−Ｉ）の構造を有するＮＨＥ結合小分子部分であり：
【化４９】
2020529449.tif 000051
（Ａ−Ｉ）
（式中、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨまたはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から独立に選択されるが、ただし、少なくとも１個は、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨ及びＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；かつ
Ａｒ１及びＡｒ２は独立に、芳香環またはヘテロ芳香環を表す）；
（ｂ）コアは、次の式（Ｂ−Ｉ）の構造を有するコア部分であり：
【化５０】
2020529449.tif 000052
（Ｂ−Ｉ）
（式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、Ｎ及びＮ（Ｃ１〜６アルキル）から選択され；
Ｘ１は、水素、任意選択で置換されているアルキル、−ＮＸａＸｂ、−ＮＯ２、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸｃ−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ−Ｘａ、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ、−ＮＸｃ−ＳＯ２−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ及び−ＯＸａから選択され、
各Ｘａ及びＸｂは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキルアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアラルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキレンであり；
ＸがＣＸ１である場合、Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；
ＸがＮまたはＮ（Ｃ１〜６アルキル）である場合、Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；かつ
各Ｘｃ及びＺａは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；かつ
（ｃ）Ｌは、結合またはコア部分をＮＨＥ結合小分子部分に連結するリンカーである］。
【０１０８】
一部の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、次の構造を有する：
【化５１】
2020529449.tif 000053
［式中：
各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨまたはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から独立に選択されるが、ただし、少なくとも１つは、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合である］。
【０１０９】
一部の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、次の構造の１つを有する：
【化５２】
2020529449.tif 000054
または
【化５３】
2020529449.tif 000055
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコールリンカーである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｘ１）である。一部の実施形態では、各Ｘｃは、水素である。ある特定の実施形態では、Ｘは、Ｎである。ある特定の実施形態では、各Ｚａは、水素である。
【０１１１】
一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造：
【化５４】
2020529449.tif 000056
（ＩＩ−Ｉ）
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する
［式中：
（ａ）ＮＨＥは、式（Ａ−Ｉ）の構造を有するＮＨＥ結合小分子部分であり：
【化５５】
2020529449.tif 000057
（Ａ）
（式中：
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨまたはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から独立に選択されるが、ただし、少なくとも１つは、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、存在しないか、またはＨ及びＣ１〜Ｃ７アルキルから選択され；かつ
Ａｒ１及びＡｒ２は独立に、芳香環またはヘテロ芳香環を表す）；
（ｂ）コアは、次の式（Ｃ−Ｉ）の構造を有するコア部分であり：
【化５６】
2020529449.tif 000058
（Ｃ−Ｉ）
（式中：
Ｗは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−及びシクロアルキルから選択され、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ１〜６アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；
各Ｚａは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される）；かつ
（ｃ）Ｌは、結合またはコア部分をＮＨＥ結合小分子に連結するリンカーである）］。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、次の構造を有する：
【化５７】
2020529449.tif 000059
［式中：
各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨまたはＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合から独立に選択されるが、ただし、少なくとも１つは、ＮＨＥ結合小分子をＬに連結する結合であることを条件とする］。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、ＮＨＥ結合小分子部分は、次の構造の１つを有する：
【化５８】
2020529449.tif 000060
または
【化５９】
2020529449.tif 000061
【０１１４】
別の実施形態では、ＮＨＥ阻害薬は：
【化６０】
2020529449.tif 000062
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体である
［式中：
リンカーは、−（ＣＨＲ１３）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−Ｚ−Ｒ１３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−であり；
Ｗは、出現するごとに独立に、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、または−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｚは、出現するごとに独立に、結合、Ｃ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑは、結合、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ１３）であり；ｍは、１〜２の整数であり；ｎは、１〜４の整数であり；
ｒ及びｐは、出現するごとに独立に、０〜８の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜４の整数であり；
ｕは、０〜２の整数であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されているか；または
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており；
Ｒ３及びＲ４は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ９及びＲ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、
Ｘは、結合、Ｈ、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｒ１３は、出現するごとに独立に、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１４は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるか；または
Ｒ６及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、５〜６員ヘテロシクリルを形成していてよく、ここで、各Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されているか；または
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１個または複数のＲ１９で任意選択で置換されており；かつ
Ｒ１９は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６Ｈハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである］。
【０１１５】
一実施形態では、ＮＨＥ３阻害薬は、上述の式による化合物であるが、
ただし：
（１）ＸがＨである場合、ｎは１である；
（２）Ｘが結合、Ｏ、またはＣＲ１１Ｒ１２である場合、ｎは、２である；
（３）ｎが３である場合、Ｘは、ＣＲ１１またはＮである；
（４）ｎが４である場合、Ｘは、Ｃである；
（５）このとき、ＱまたはＸのうちの１個のみが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、
（６）Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニルを形成していてはならない；
（７）Ｒ１及びＲ２がメチルであり、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化６１】
2020529449.tif 000063
ではない；
（８）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化６２】
2020529449.tif 000064
ではない；または
（９）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に、３−アミノピペリジン−１−イルを形成しており、Ｒ３及びＲ４がハロゲンであり、かつＲ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８がＨである場合、リンカーは、
【化６３】
2020529449.tif 000065
ではない
ことを条件とする。
【０１１６】
一実施形態では、ＮＨＥ３化合物は、次式による構造：
【化６４】
2020529449.tif 000066
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、及び互変異性体を有する［式中：
リンカーは、−（ＣＨＲ８）ｐ−［Ｙ−（ＣＨ２）ｒ］ｓ−Ｚ−Ｒ８−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−であり；
Ｑは、結合または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｚは、出現するごとに独立に、結合、Ｃ（Ｏ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｙは、出現するごとに独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｘは、結合、Ｎ、Ｏ、ＣＲ１１Ｒ１２、ＣＲ１１、Ｃ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
ｎは、２〜４の整数であり；
ｒ及びｐは、出現するごとに独立に、０〜８の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜４の整数であり；
ｕは、０〜２の整数であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ７は、出現するごとに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ８は、出現するごとに独立に、結合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１７で任意選択で置換されているか；または
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、出現するごとに独立に、Ｎ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成していてよく、ここで、各ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ１７で任意選択で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはＮ、Ｓ、Ｐ及びＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、またはＮＯ２であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは、１個または複数のＲ１７で任意選択で置換されており；かつ
Ｒ１７は、出現するごとに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである］。
【０１１７】
一実施形態では、ＮＨＥ３阻害薬化合物は、上述の式による構造を有するが、ただし：
（１）Ｘが結合、Ｏ、またはＣＲ１１Ｒ１２である場合、ｎは、２である；
（２）ｎが３である場合、Ｘは、ＣＲ１１またはＮである；
（３）ｎが４である場合、Ｘは、Ｃである；
（４）このとき、ＱまたはＸのうちの１個のみが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である；
（５）Ｒ１及びＲ２がクロロである場合、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈであり、リンカーは、
【化６５】
2020529449.tif 000067
ではない；または
（６）Ｒ１及びＲ２がクロロである場合、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈであり、リンカーは、
【化６６】
2020529449.tif 000068
ではない
ことを条件とする。
【０１１８】
一実施形態では、ＮＨＥ３阻害薬化合物は、次式による構造を有する：
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［５−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［５−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス（５−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコサン−１，２６−ジイル）ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［５−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［５−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［５−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［５−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［５−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［５−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピペリジン−１，４−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピペリジン−１，４−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
１，１’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［Ｎ−（［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］スルホニル）ホルムアミド］；
１，１’−［（３Ｒ，３’Ｒ）−（７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコサン−１，２０−ジイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［Ｎ−（［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］スルホニル）ホルムアミド］；
１，１’−（５，１２−ジオキソ−４，６，１１，１３−テトラアザヘキサデカン−１，１６−ジイル）ビス［Ｎ−（［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］スルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド］；
１，１’−（５，１２−ジオキソ−４，６，１１，１３−テトラアザヘキサデカン−１，１６−ジイル）ビス［Ｎ−（［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］スルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド］；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（［３−（６，８−ジクロロ−２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］スルホニル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジオイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジオイル）ビス（ピロリジン−１，３−ジイル）］ビス［３−（６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
１−［２−（２−［（１−［（３−［（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］フェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル）オキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（３−［２−（２−［（１−［（３−［（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］フェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル）オキシ］エトキシ）エチル］ウレイド）ブチル］尿素；
１−（２−（２−（（（Ｒ）−１−（（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エチル）−３−（４−（３−（２−（２−（（（Ｒ）−１−（（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）スルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エチル）ウレイド）ブチル）尿素；
１−（２−［２−（［（Ｓ）−１−［（３−［（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］フェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ）エトキシ］エチル）−３−（４−［３−（２−［２−（［（Ｓ）−１−［（３−［（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］フェニル）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ）エトキシ］エチル）ウレイド］ブチル）尿素；
３−［（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，２８Ｒ）−２８−［（３−［（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］フェニル）スルホンアミド］−２，２９−ジメチル−１２，１９−ジオキソ−５，８，２３，２６−テトラオキサ−１１，１３，１８，２０−テトラアザトリアコンタン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１０−オキソ−３，６，１４，１７−テトラオキサ−９，１１−ジアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ，Ｎ’−［（３Ｓ，３’Ｓ）−（７−オキソ−３，１１−ジオキサ−６，８−ジアザトリデカン−１，１３−ジイル］ビス［ピロリジン−１，３−ジイル））ビス（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（１−［（３−［（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］フェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（１−［（３−［（Ｓ）−６−クロロ−８−シアノ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］フェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；または
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（１−［（３−［（Ｓ）−６−クロロ−２，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル］フェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、ＮＨＥ３阻害薬は、下式による化合物である：
【化６７】
2020529449.tif 000069
（Ｉａ）
【０１２０】
本発明の一実施形態では、ＮＨＥ３阻害薬は、下式による化合物である：
【化６８】
2020529449.tif 000070
（Ｉｂ）
【０１２１】
一実施形態では、ＮＨＥ３阻害薬は、次の化合物の１つである：
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
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１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
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３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ  ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
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３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）−スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］−アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］−アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］−アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］−アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−［４−（［［（４−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（３Ｒ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］ピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
１−（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−３−（４−［［（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ１，Ｎ６−ビス（［１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサンジアミド；
３−［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［４−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）−ブチル］尿素；
３−［（１−［６−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ヘキシル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−１−［４−（［［（１−［６−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］ヘキシル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ）−ブチル］尿素；
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−Ｎ４，Ｎ８−ビス（［１−（４−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］ブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジカルボキサミド；
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）−Ｎ４，Ｎ８−ビス（［１−（６−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）フェニルスルホンアミド］ヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−［１，３］ジオキシノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキシン−４，８−ジカルボキサミド；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］−１−［４−［（［８−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］オクチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）−スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）−スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）−スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）−スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）−スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（２−［２−［２−（［［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル］フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−１−［４−［（２−［２−［２−（［［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］カルバモイル］アミノ）エトキシ］エトキシ］エチル）スルファモイル］−２−メチルフェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（３Ｒ）−３−［メチル（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ヒドロクロリド；
１−［２−（２−［２−［（３−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，４−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゼン）−スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２，５−ジメチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ヒドロクロリド；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジフルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３，５−ジフルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−５−フルオロ−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロ−５−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］−ブチル）尿素；
１−（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（３Ｓ）−３−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−３−メチルベンゼン）スルホンアミド］−２−オキソピロリジン−１−イル］エトキシ］エチル）カルバモイル］−アミノ］ブチル）尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｒ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［［（３Ｓ）−１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−イル］オキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−［２−（［１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）エトキシ］エチル］−１−［４−［（［２−［２−（［１−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）−スルホニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）エトキシ］エチル］カルバモイル）アミノ］ブチル］尿素；
１−（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）−３−（４−［［（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；ヒドロクロリド；
３−（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（２Ｒ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］プロポキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）尿素；
３−（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）−１−（４−［［（２−［２−［（２Ｓ）−２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−３−メチルブトキシ］エトキシ］エチル）カルバモイル］アミノ］ブチル）−尿素ジヒドロクロリド；
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１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−２−メチルプロポキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］ベンゼン）スルホンアミド］−２−メチルプロポキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；ヒドロクロリド；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メトキシベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メトキシベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
３−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−１−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−メチルベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
１−［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］−３−［４−（［［２−（２−［２−［（４−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］−２−フルオロベンゼン）スルホンアミド］エトキシ］エトキシ）エチル］カルバモイル］アミノ）ブチル］尿素；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−２−クロロフェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］−２−クロロベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−［（４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−［（４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−メチルフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３−メチルフェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；テトラ（トリフルオロアセタート）；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（１８−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１４−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−４，１１，１４−トリオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［（２Ｓ，１３Ｓ）−１４−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２，１３−ジメチル−４，１１，１４−トリオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカノイル］ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（１−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）ピペリジン−４−イル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（２０−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド］ピペリジン−１−イル）−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル］ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１８−ビス（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）−６，１３−ジオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカンジアミド；
Ｎ−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）−１−［１６−（４−［（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル）−５，１２−ジオキソ−４，６，１１，１３−テトラアザヘキサデシル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル］−６−クロロ−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２０−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−２−オキソピペリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）−２−オキソピペリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２−（２−［２−（３−［（１ｒ，４ｒ）−４−（３−［２−（２−［２−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）エトキシ］エトキシ）エチル］ウレイド）シクロヘキシル］ウレイド）−エトキシ］エトキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（１８−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル）−４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−アミノブタノイル）ピペリジン−４−イル］−４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−（３−オキソ−７，１０−ジオキサ−２，４−ジアザドデカン−１２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−（１−［４−（３−メチルウレイド）ブタノイル］ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサｎ−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサｎ−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（３−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−４−オキソブチル］ウレイド）−Ｎ−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホニル）ブタンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（４−［３−（４−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブチル）ウレイド］ブタノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１９−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０−オキソ−３，６，１４，１７−テトラオキサ−９，１１−ジアザノナデシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−アミド−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−アミド−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［２６−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４−シアノ−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）−１０，１７−ジオキソ−３，６，２１，２４−テトラオキサ−９，１１，１６，１８−テトラアザヘキサコシル］ベンゼンスルホンアミド；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス［３−（４−［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−４−オキソブチル）尿素］；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス［３−（４−［７−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−４−オキソブチル）尿素］；
Ｎ，Ｎ’−（６，１４−ジオキソ−１０−オキサ−５，７，１３，１５−テトラアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド］；
Ｎ，Ｎ’−（６，１４−ジオキソ−１０−オキサ−５，７，１３，１５−テトラアザノナデカン−１，１９−ジイル）ビス［７−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド］；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（１８−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（１８−［（Ｒ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（１８−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−６，１３，１８−トリオキソ−５，７，１２，１４−テトラアザオクタデカノイル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［１−（２０−［４−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピペリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（２０−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−７，１４−ジオキソ−３，１８−ジオキサ−６，８，１３，１５−テトラアザイコシル）ピロリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−［（Ｓ）−３−（［４−（［（１Ｓ，２Ｓ）−４，６−ジクロロ−２−［（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）フェニル］スルホンアミド）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−４，１１−ジオキソ−３，５，１０，１２−テトラアザテトラデカンジアミド；
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（３−［２−（２−［６−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］エトキシ）エチル］尿素）；及び
１，１’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（３−［２−（２−［５−（［（１Ｓ，２Ｓ）−６−クロロ−４−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］エトキシ）エチル］尿素）。
【実施例】
【０１２２】
次の実施例を参照することによって、本発明は、より完全に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。例えば、当業者には明らかな変更によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載のもの以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することによって、及び／または反応条件をルーチン的に変更することによって、例示されていない化合物の合成を成功裏に行うことができる。別法では、本明細書に開示されているか、または当技術分野で公知の他の反応は、本明細書に記載の他の化合物を調製するための適応性を有すると認められるであろう。
【０１２３】
実施例１  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１−９）
【化６９】
2020529449.tif 000071
（４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−３−カルボン酸（１−２）の合成。ＣＯの不活性雰囲気でパージ及び維持された１Ｌ圧力タンク反応器（１０ａｔｍ）に、ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボキシラート（米国特許２０１６０１５１３８７に記載の方法によって調製）（１１ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、及び水（１５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２日間にわたって５０℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ３×１５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン３×１５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）と共にシリカゲルカラム上に施与した。粗製の生成物（２０ｍＬ）をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって、次の条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１）で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：水＝１００：０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物１Ｌが得られた。これは、６．５ｇ（６９．６％）の１−２を薄黄色の固体としてもたらした。
【０１２４】
２−ベンジル１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１−３）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−２（３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１０２．４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。これに続いて、ＴＥＡ（３ｍＬ、５．８０当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。これに、ＳＥＭＣｌ（４．２ｍＬ、４．８０当量）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を１．５時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応をＫ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬの添加によってクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ２５０ｍＬで希釈した。得られた混合物をブライン３×１５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、３．５ｇ（９５．５％）の１−３を薄黄色の油状物としてもたらした。
【０１２５】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１−４）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された３００ｍＬ圧力タンク反応器（４０ａｔｍ）に、１−３（６．６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、乾燥活性炭上のパラジウム（１．３２ｇ、０．２０当量）、アセトン（１５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、５０℃で撹拌した。固体を濾過によって収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、４．２ｇ（７３％）の１−４を白色の固体としてもたらした。
【０１２６】
２−ベンジル１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１−５）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−４（５．２５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（７０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｎＢｒ（２．８６ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって６０℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ２５０ｍＬで希釈した。得られた溶液をＤＣＭ２×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、炉内で減圧下で乾燥させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、６ｇ（９９％）の１−５をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０１２７】
（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−カルボン酸（１−６）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−５（５．６ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。これに続いて、塩化水素（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間にわたって６０℃で撹拌した。溶液のｐＨ値を炭酸水素ナトリウム（飽和）で３に調節した。得られた溶液をＤＣＭ３×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２×１５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製の生成物（２０ｍＬ）をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって次の条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１）で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ：水＝１００：０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物１Ｌが得られた。これは、３．１ｇ（６８％、純度９７％）の１−６を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．４；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ０．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ５Ｈ），  １．０１−１．２１  （ｍ，  １２Ｈ），  １．２４−１．４９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５６−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１−２．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０１２８】
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（クロロカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（１−７）の合成。塩化オキサリル（０．１４４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−６（０．５０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）に室温で滴下添加した。混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、次いで蒸発乾固させた。物質を精製せずに次のステップで使用した。
【０１２９】
２−ベンジル１０−メチル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１−８）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−７（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２７４ｍＬ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、１９８ｍｇ（１００％）の１−８を薄黄色の粗製の固体としてもたらした。
【０１３０】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９、９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１−９）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−８（１９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分でＡＣＮ５０．０％から６２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。生成物１１１．８ｍｇが得られた。これは、１１１．８ｍｇ（６６％）の１−９を薄黄色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５１３．６０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ０．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  −  ０．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９９  −  １．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  −  １．２８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３１  −  １．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  −  １．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  −  １．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９  −  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  ２．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  −  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３１】
実施例２  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボン酸（２−１）
【化７０】
2020529449.tif 000072
５０ｍＬ丸底フラスコに、１−６（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．１０当量）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ６０．０％から７７．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、１１０ｍｇ（４３％）の２−１を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２５；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３−１．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２１−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．５４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６３−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−２．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３２】
実施例３  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（イソプロポキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３−２）
【化７１】
2020529449.tif 000073
２−ベンジル１０−イソプロピル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（３−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、１−７（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、プロパン−２−オール（４６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２日間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１１４ｍｇ（７１％）の３−１を白色の固体としてもたらした。
【０１３３】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（イソプロポキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、３−１（１１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４１．０％から５７．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。生成物３４．９ｍｇが得られた。これは、３４．９ｍｇ（３６％）の３−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５４１．４０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ０．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８３−０．９４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．０１−１．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１３−１．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８−１．２７  （ｍ，  １３Ｈ），  １．３２−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６０−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９７−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３４】
実施例４  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４−２）
【化７２】
2020529449.tif 000074
２−ベンジル１０−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ、８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（４−１）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、１−７（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（０．０５３ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２２６ｍｇ（１１８％）の４−１を白色の粗製の固体としてもたらした。
【０１３５】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、４−１（２２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（１９０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１分でＡＣＮ５．０％から５５．０％まで、７分で６８．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物８０．９ｍｇが得られた。これは、８０．９ｍｇ（４１％）の４−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ６６３．３０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ０．８２−０．９８  （ｍ，  ７Ｈ），  １．００−１．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１７−１．３０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３９−１．６１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６５−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−２．０９  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１２−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３６】
実施例５  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５−２）
【化７３】
2020529449.tif 000075
２−ベンジル１０−（２−（ベンジルオキシ）エチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（５−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、１−７（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、２−（ベンジルオキシ）エタン−１−オール（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１０７ｍｇ（５８％）の５−１を白色の固体としてもたらした。
【０１３７】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、５−１（１０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を７日間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４０．０％から７０．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。生成物２３．２ｍｇが得られた。これは、２３．２ｍｇ（２９％）の５−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５４３．３５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７７−０．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  −０．９５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０５−１．０９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１３−１．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６−１．４４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５５−１．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３８】
実施例６  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６−２）
【化７４】
2020529449.tif 000076
２−ベンジル１０−（２，２，２−トリフルオロエチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（６−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、１−７（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｇ、１１７．７４ｍｍｏｌ、４６４．３０当量）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（０．０５３ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２５６ｍｇ（１５０％）の６−１を白色の粗製の固体としてもたらした。
【０１３９】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、６−１（２５６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ８２．０％から８９．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物９６．９ｍｇが得られた。これは、９６．９ｍｇ（４４％）の６−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５８１．３０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．８２−１．００  （ｍ，  ７Ｈ），  １．０１−１．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１７−１．３７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８−１．６０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６７−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４０】
実施例７  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７−２）
【化７５】
2020529449.tif 000077
１０−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）２−ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（７−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、１−７（１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１４０ｍｇ（９１％）の７−１を白色の固体としてもたらした。
【０１４１】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、７−１（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分でＡＣＮ３０．０％から６６．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。生成物６７．４ｍｇが得られた。これは、６７．４ｍｇ（５５％）の７−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５９３．４０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１−０．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１０−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３１−  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９−  ２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−４．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４２】
実施例８  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（８−２）
【化７６】
2020529449.tif 000078
２−ベンジル１０−（２−モルホリノエチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（８−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、１−７（１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オール（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１５１ｍｇ（９５％）の８−１を白色の固体としてもたらした。
【０１４３】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−モルホリノエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（８−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、８−１（１５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７分でＡＣＮ３０．０％から６６．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。生成物２８．６ｍｇが得られた。これは、２８．６ｍｇ（２２％）の８−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ６１２．７０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  ０．４９−０．９８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．０９  −１．２８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．２９−１．４８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４９−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７−２．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４−２．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．００−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４４】
実施例９  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１０−２）
【化７７】
2020529449.tif 000079
２−ベンジル１０−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１０−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、１−７（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．０２当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（０．０５３ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、７２ｍｇ（４１％）の１０−１を白色の粗製の固体としてもたらした。
【０１４５】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）オキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１０−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、１０−１（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４０．０％から５４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物１１．３ｍｇが得られた。これは、１１．３ｍｇ（１８％）の１０−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ６０８．４０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．８４−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９  −１．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１６−１．２３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２４−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５４−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−２．０５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０６−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２１−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ８．７，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４６】
実施例１０  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１１−２）
【化７８】
2020529449.tif 000080
２−ベンジル１０−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１１−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、１−７（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、２−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（６３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（０．０５３ｍＬ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２１７ｍｇ（１２３％）の１１−１を白色の粗製の固体としてもたらした。
【０１４７】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１１−２）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、１１−１（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４０．０％から５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物３５．８ｍｇが得られた。これは、３５．８ｍｇ（２３％）の１１−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ］＋＝  ６０４．３５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９−０．９０  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９１  −１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３−１．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．２５−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．５０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５８−  １．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１４８】
実施例１１  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−アミノ−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１２−２）
【化７９】
2020529449.tif 000081
１０−（２−アミノ−２−オキソエチル）２−ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１２−１）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、１−６（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ、０．６８３当量）、ＴＢＡＩ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．４８６当量）、２−クロロアセトアミド（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１７４当量）、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２２８当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって６５℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ３０ｍＬで希釈した。得られた混合物をブライン２×１５ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＥＡと共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、５０ｍｇ（７７．２６％）の１２−１を白色の固体としてもたらした。
【０１４９】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−アミノ−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１２−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、１２−１（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００８当量）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．６０７当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から５４％まで、７分で６８％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ。これは、８４．６ｍｇ（４９．１６％）の１２−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．４６；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．８２−０．９６  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９９−１．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１３−１．１９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０−１．４９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５５−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１５０】
実施例１２  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（カルボキシメトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１３−３）
【化８０】
2020529449.tif 000082
２−ベンジル１０−（２−メトキシ−２−オキソエチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１３−１）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、１−６（５９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（５１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、５．００当量）、２−クロロ酢酸メチル（４４０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を４時間にわたって加熱還流させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサン３×１０ｍＬで洗浄した。これは、６００ｍｇ（９１％）の１３−１を白色の固体としてもたらした。
【０１５１】
２−（（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−カルボニル）オキシ）酢酸（１３−２）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル１３−１（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を３時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液を水３０ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値を１．０Ｍ塩化水素で２〜３に調節した。得られた溶液をＤＣＭ３×３０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水１×４０ｍＬ及び飽和塩化ナトリウム１×４０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、５２０ｍｇ（８９％）の１３−２を白色の固体としてもたらした。
【０１５２】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（カルボキシメトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１３−３）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１３−２（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＡ（１６ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（４．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１９９当量）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物（１３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から６２％まで、７分で７６％まで）；検出器、ｕｖ。生成物が得られた。これは、８９．２ｍｇ（６９．０９％）の１３−３を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５５７．３０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．２０−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．６２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６３−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−２．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１５３】
実施例１３  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１４−１）
【化８１】
2020529449.tif 000083
１００ｍＬ丸底フラスコに、１３−１（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＡ（１２ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２４２当量）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で相Ｂ６６％から８３％まで）；検出器、ｕｖ。生成物が得られた。これは、１２７．６ｍｇ（１１８．２０％）の１４−１を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ５７１．３０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ：  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８−１．３１  （ｍ，  １６Ｈ），  １．３２−１．５９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６５−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０８−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６２  （ｑ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１５４】
実施例１４  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１５−２）
【化８２】
2020529449.tif 000084
２−ベンジル１０−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１５−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−６（２９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．４９７当量）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１９９当量）、２−クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２０６当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって６５℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ５０ｍＬで希釈した。得られた混合物をブライン２×１５ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２００ｍｇ（５６．７９％）の１５−１を黄色の油状物としてもたらした。
【０１５５】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１５−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル１５−１（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から８０％まで、７分で９０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。生成物が得られた。これは、２１ｍｇ（１２．０４％）の１５−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．４０；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）：  δ  ０．７２−０．９９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．００−１．２９  （ｍ，  １５Ｈ），  １．３２−１．５９  （ｍ，  １７Ｈ），  １．６３−１．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−２．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１５６】
実施例１５  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボン酸（２７−２）
【化８３】
2020529449.tif 000085
２−ベンジル１０−メチル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（２７−１）の合成。黄色が存続するまで、エーテル中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１−２（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）に滴下添加した（約１．２ｍｍｏｌを添加）。反応物を室温で３０分間にわたって撹拌し、次いで、蒸発させて、２７−１（０．１ｇ、定量的）を白色の固体として得た。
【０１５７】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−オクタデカヒドロピセン−２−カルボン酸（２７−２）の合成。水素（１ａｔｍ）の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、２７−１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７分でＡＣＮ７０．０％から８２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２５．７ｍｇ（３０％）の２７−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５１１．２５；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７３−０．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３−１．１７  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１８−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４１−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１５−３．２１（ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１５８】
実施例１６  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（２９−２）
【化８４】
2020529449.tif 000086
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（２９−１）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル２−アミノアセタートヒドロクロリド（５４０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．５９ｍＬ、３．００当量）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＰＨ−ＲＤＸ−０１３−２９１−４（８６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、９００ｍｇ（９６％）の２９−１を白色の固体としてもたらした。
【０１５９】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（２９−２）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、２９−１（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）８ｍＬに溶解させた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ５２．０％から７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２８４．１ｍｇ（６６％）の２９−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ−ＰＨ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７０．３０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２７−１．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１６０】
実施例１７  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（カルボキシメチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３０−３）
【化８５】
2020529449.tif 000087
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（３０−１）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノアセタートヒドロクロリド（８２８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＣＭ（８０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．７２８ｍＬ、６．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−７（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１．１９ｇ（９９％）の３０−１を薄黄色の固体としてもたらした。
【０１６１】
（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−カルボニル）グリシン（３０−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、３０−１（１．１９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をｎ−ヘキサン２×１００ｍＬで洗浄した。これは、１．０ｇ（９１％）の３０−２をオフホワイト色の固体もたらした。
【０１６２】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（カルボキシメチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３０−３）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、３０−２（５６０ｇ、８４８．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４５．０％から６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２８９ｍｇの３０−３を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５５６．３０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０−１．５６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６７−２．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１６３】
実施例１８  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３１−２）
【化８６】
2020529449.tif 000088
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（３１−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２−（メチルアミノ）アセタートヒドロクロリド（１７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１７１ｍＬ、３．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−７（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、０．２５ｇ（９０％）の３１−１をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０１６４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３１−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、３１−１（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ５８．０％から７４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２８．６ｍｇ（１３％）の３１−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８４．３５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６−１．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  −  １．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７４−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１６５】
実施例１９  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３３−２）
【化８７】
2020529449.tif 000089
メチル（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−カルボニル）−Ｄ−プロリナート（３３−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（２４５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２０６ｍＬ、３．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−７（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、３２０ｍｇ（９３％）の３３−１を白色の固体としてもたらした。
【０１６６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３３−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、３３−１（３２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３２ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ８ｍＬに溶解させた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ３５．０％から６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２６ｍｇ（９％）の３３−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６１０．４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５  −１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−２．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．０５−２．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１−３．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１６７】
実施例２０  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１，５−ジメトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３５−２）
【化８８】
2020529449.tif 000090
ジメチル（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−カルボニル）−Ｌ−グルタマート（３５−１）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１，５−ジメチル（２Ｓ）−２−アミノペンタンジオアートヒドロクロリド（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１７１ｍＬ、３．００当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−７（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、２５０ｍｇ（８１％）の３５−１をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０１６８】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１，５−ジメトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３５−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、３５−１（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（２０ｇ、２２６．９９ｍｍｏｌ、６７７．３２当量）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ５３．０％から７１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、３３．３ｍｇ（１５％）の３５−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６５６．３５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １．０２  （ｓ，  １Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３−１．４９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５９−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−２．０７  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１７−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６０−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１６９】
実施例２１  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｒ）−１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３７−２）
【化８９】
2020529449.tif 000091
ジメチル（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−カルボニル）−Ｄ−アスパルタート（３７−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジメチル（２Ｒ）−２−アミノブタンジオアートヒドロクロリド（２０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．３５３ｍＬ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を０．５時間にわたって室温で撹拌した。次いで、これに続いて、室温で撹拌しながら、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−７（３０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、３７２ｍｇ（１００％）の３７−１を薄黄色の粗製の固体としてもたらした。
【０１７０】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｒ）−１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３７−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、３７−１（３７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３７ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分でＡＣＮ５．０％から５６．０％まで、７分で７２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２０６ｍｇ（６３％）の３７−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６４２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  −１．００  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１３−１．２１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６２−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５−２．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１７１】
実施例２２  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３９−２）
【化９０】
2020529449.tif 000092
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（３９−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノアートヒドロクロリド（１７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．９９３当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１７１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、２．９８８当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−７（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これは、２５０ｍｇ（９０．１１％）のＰＨ−ＲＤＸ−０１３−４５５−１を薄黄色の固体としてもたらした。
【０１７２】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（３９−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、３９−１（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ５３．０％から７１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、３１．７ｍｇ（１５％）の３９−２を白色の固体としてもたらした。（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８４．３５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．５１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５９−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−２．０７  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５６−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１７３】
実施例２３  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４１−２）
【化９１】
2020529449.tif 000093
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（４１−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアートヒドロクロリド（２１１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２８３ｍＬ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を０．５時間にわたって室温で撹拌した。次いで、これに続いて、室温で撹拌しながらＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−７（４１２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、４６８ｍｇ（１００％）の４１−１を薄黄色の粗製の固体としてもたらした。
【０１７４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４１−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、４１−１（４６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４５．０％から６３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２８３ｍｇ（７０％）の４１−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６００．４０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８１−０．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３−１．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２０−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６１−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１７５】
実施例２４  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４４−２）
【化９２】
2020529449.tif 000094
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（４４−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、ＥＤＣＩ（５３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。３０−２（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながらさらに１時間にわたって５５℃で反応させた。２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら、さらに終夜、５５℃で反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、８５ｍｇ（６２％）の４４−１をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０１７６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４４−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、４４−１（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ３２．０％から５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、１０８．９ｍｇ（９９％）の４４−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６５０．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５−１．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７−１．４８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６６−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−２．１９  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１７７】
実施例２５  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４５−２）
【化９３】
2020529449.tif 000095
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（４５−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。３０−２（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら、さらに１時間にわたって５５℃で反応させた。２−（ベンジルオキシ）エタン−１−オール（０．０８８ｍＬ、４．００当量）を添加した。得られた溶液を撹拌しながら、さらに終夜、５５℃で反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、９５ｍｇ（７９％）の４５−１をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０１７８】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４５−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、４５−１（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を２日間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４２．０％から６１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、５８．８ｍｇ（６４％）の４５−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６００．３５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４  ｐｐｍ）：  δ  ０．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８１−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７−２．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１７９】
実施例２６  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４６−２）
【化９４】
2020529449.tif 000096
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（４６−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、ＥＤＣＩ（５３．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２２６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。３０−２（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、さらに１時間にわたって５５℃で反応させた。２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オール（０．０９ｍＬ、４．００当量）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、さらに２日間にわたって５５℃で反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１２５ｍｇ（８９％）の４６−１をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０１８０】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソエチル）カルバモイル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４６−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、４６−１（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素を導入した（１ａｔｍ）。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ３２．０％から５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、７７．２ｍｇ（５５％）の４６−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６６９．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）  δ  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  −１．５６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２−２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４−２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７２−４．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１８１】
実施例２７  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（（ピバロイルオキシ）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４７−２）
【化９５】
2020529449.tif 000097
２−ベンジル１０−（（ピバロイルオキシ）メチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（４７−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−６（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、クロロメチル２，２−ジメチルプロパノアート（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１７３当量）、ＴＢＡＩ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．４７８当量）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１９３当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって６５℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ３０ｍＬで希釈した。得られた混合物をブライン２×１５ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、６５ｍｇ（５４．４５％）の４７−１を黄色の油状物としてもたらした。
【０１８２】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（（ピバロイルオキシ）メトキシ）カルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４７−２）の合成。Ｈ２（１ａｔｍ）の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、４７−１（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、０．７３３当量）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．６６２当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から８０％まで、７分で９５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、４７．６ｍｇ（１８．２５％）の４７−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６１３．４６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８３−０．８９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．００−１．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１５−１．１９  （ｍ，  １８Ｈ），  １．２２−１．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０−１．５１（ｍ，  ８Ｈ），  １．６５−１．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１８３】
実施例２８  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４８−２）
【化９６】
2020529449.tif 000098
２−ベンジル１０−（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（４８−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−６（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．１３４当量）、クロロメチルプロパン−２−イルカルボナート（９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１９６当量）、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１９３当量）、ＴＢＡＩ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．４７８当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって６５℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ５０ｍＬで希釈した。得られた混合物をブライン２×２５ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２００ｍｇ（５５．６９％）の４８−１を白色の固体としてもたらした。
【０１８４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４８−２）の合成。Ｈ２（１ａｔｍ）の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、４８−１（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、０．７３３当量）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．６６２当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から７４％まで、７分で８８％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、１４８．２ｍｇ（５６．６４％）の４８−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６１５．４０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８３−０．８９  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９７−１．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１３−１．２３  （ｍ，  １６Ｈ），  １．４０−１．５３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６６−２．０３  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．１１−２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１８５】
実施例２９  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４９−２）
【化９７】
2020529449.tif 000099
２−ベンジル１０−（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（４９−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−６（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−クロロエチルプロパン−２−イルカルボナート（１３５．８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＢＡＩ（１２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、０．５０当量）、カリウムメタンペルオキソアート（１１２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ３×１５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２×２５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、４５０ｍｇの混合立体異性体をもたらした。さらに、分取ＳＦＣによって精製し、より早い溶離ピークを収集して、１８０ｍｇの４９−１を得た。
【０１８６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｓ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（４９−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、４９−１、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れ、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分でＡＣＮ５．０％から８０．０％まで、７分で９０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、８７．６ｍｇ（５６％）の４９−２をもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６２９．４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６  −１．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１５−１．２８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２８−１．３６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３−１．５８  （ｍ，  １２Ｈ），  １．７１−１．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１８７】
実施例３０  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｒ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５０−２）
【化９８】
2020529449.tif 000100
２−ベンジル１０−（（Ｒ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（５０−１）の合成。４９−１の精製においてより遅い溶離ピークを収集して、１５０ｍｇの５０−１を得た。
【０１８８】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（（Ｒ）−１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５０−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、５０−１（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れ、Ｈ２（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分でＡＣＮ５．０％から８０．０％まで、７分で９０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、７９ｍｇ（６０％）の５０−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６２９．９３；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７８−０．９３  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９５−１．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１５−１．２１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２１−１．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３−１．５６  （ｍ，  １２Ｈ），  １．６０−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−２．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１８９】
実施例３１  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５１−２）
【化９９】
2020529449.tif 000101
２−ベンジル１０−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ、１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（５１−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１−６（５８９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１８５ｍｇ、０．５０１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．１９４当量）、２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド（１８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０３当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって６５℃で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、６００ｍｇ（８５．４５％）の５１−１を白色の固体としてもたらした。
【０１９０】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５１−２）の合成。Ｈ２（１ａｔｍ）の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、５１−１（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から６６％まで、７分で８０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、９１．４ｍｇ（５２．４３％）の５１−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６１２．５５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８４−０．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９３−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０４−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．１８  （ｍ，  １５Ｈ），  １．２１−１．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．４８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５７−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１９１】
実施例３２  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５２−２）
【化１００】
2020529449.tif 000102
２−ベンジル１０−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ、１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（５２−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１３−２（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０４１当量）、モルホリン（０．０６ｍＬ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０８７当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ５００ｍＬで抽出した。得られた混合物を水１×５００ｍＬで洗浄した。得られた混合物をブライン１×５００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。これは、２００ｍｇ（１２０．４６％、粗製）の５２−１を白色の固体としてもたらした。
【０１９２】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５２−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、５２−１（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＡ（１６ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１９８当量）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（２分で相Ｂ５％から６０％まで、８分で７５％まで）；検出器、ＵＶ。これは、５６．７ｍｇ（３２．４３％）の５２−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６２６．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９−１．００  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０２−１．３１  （ｍ，  １５Ｈ），  １．３３−１．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５２−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８０−４．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１９３】
実施例３３  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５３−２）
【化１０１】
2020529449.tif 000103
２−ベンジル１０−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（５３−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１３−２（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０４１当量）、１−メチルピペラジン（０．０７７ｍＬ、３当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０８７当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ２００ｍＬで抽出した。得られた混合物を水１×２００ｍＬで洗浄した。得られた混合物をブライン１×２００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。これは、１５０ｍｇ（８８．７３％）の５３−１を白色の半固体としてもたらした。
【０１９４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）カルボニル）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５３−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、５３−１（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＡ（１６ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（４．４ｍｇ、０．２０１当量）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で相Ｂ４１％から５９％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、８５．８ｍｇ（６５．２７％）の５３−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６３９．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  ０．７９−１．００  （ｍ，  ８Ｈ），  １．０２−１．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１５−１．２２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２３−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．５１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５２−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０−２．２７  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．３２−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  −３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１９５】
実施例３４  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５４−２）
【化１０２】
2020529449.tif 000104
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（５４−２）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，１８，４３３−４５４に記載の方法に従って調製）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、２−ブロモ酢酸メチル（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を終夜、６０℃で撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）と共にシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これは、１００ｍｇ（８９％）の５４−２を白色の固体としてもたらした。
【０１９６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５４−３）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、５４−２（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を水素雰囲気下で入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ３０．０％から４８．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、３０．７ｍｇ（２２％）の５４−３をオフホワイト色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５４２．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ３．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．４９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ８Ｈ），  １．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ７Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９７】
実施例３５  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５６−２）
【化１０３】
2020529449.tif 000105
ジメチル２，２’−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）アザネジイル）ジアセタート（５６−１）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモ酢酸メチル（２７３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１０．００当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１５．００当量）を入れた。得られた溶液を終夜、６０℃で撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）と共にシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これは、１０５ｍｇ（８４％）の５６−１を白色の固体としてもたらした。
【０１９８】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（ビス（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５６−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５ｍＬ丸底フラスコに、５６−１（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ６７．０％から８０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、３６．８ｍｇ（５３％）の５６−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６１４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １０Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ７Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２３  −  １．０７  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ７Ｈ）．
【０１９９】
実施例３６  ２，２’−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−カルボキシ−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）アザネジイル）二酢酸（５７−２）
【化１０４】
2020529449.tif 000106
ジベンジル２，２’−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）アザネジイル）ジアセタート（５７−１）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、１５．００当量）、２−ブロモ酢酸ベンジル（１．４２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を終夜、６０℃で撹拌した。炭酸カリウム（０．９２ｇ、７．５０当量）、２−ブロモ酢酸ベンジル（０．７１ｍｇ、５．００当量）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、さらに６時間にわたって６０℃で反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ１００ｍＬに溶解した。得られた混合物を水１×１００ｍＬで洗浄した。固体を炉内で減圧下で乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、３８０ｍｇ（５０％）の５７−１を薄黄色の油状物としてもたらした。
【０２００】
２，２’−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−カルボキシ−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）アザネジイル）二酢酸（５７−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、５７−１（４６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ３２．０％から５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２６３．９ｍｇ（８３％）のＰＨ−ＲＤＸ−０１３−４３１−０を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８６．３５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  １Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６５−２．２６  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８９−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２０１】
実施例３７  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５８−２）
【化１０５】
2020529449.tif 000107
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（５８−１）の合成。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５ｍＬ丸底フラスコに、３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、５４−１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ３×１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）と共にシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これは、１１０ｍｇ（９０％）の５８−１を白色の固体としてもたらした。
【０２０２】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロパンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（５８−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、５８−１（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ６０．０％から７８．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、１２．３ｍｇ（２８％）の５８−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５９８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ０．８１  −  ０．９８  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１３  −  １．３３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ４．１  Ｈｚ，  １４Ｈ），  １．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．４，  １３．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８１  −  １．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２０３】
実施例３８  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６０−２）
【化１０６】
2020529449.tif 000108
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（６０−１）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（４ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２９３当量）、ＤＩＥＡ（４５．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．２当量）を入れた。これに続いて、撹拌しながら２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（２１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下添加した。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、１１０ｍｇ（１０５．９４％）の６０−１を黄色の粗製の固体としてもたらした。
【０２０４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６０−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５ｍＬ丸底フラスコに、６０−１（１０４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．９６９当量）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．９１８当量）を入れた。得られた溶液を２．５時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で相Ｂ５８％から７２％まで）；検出器、ＵＶ。これは、４５．５ｍｇ（５０．８４％）の６０−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５５５．７６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ９．６，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  −  １．１６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１７  −  ０．９５  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．８１  −  ０．７３  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０２０５】
実施例３９  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６２−２）
【化１０７】
2020529449.tif 000109
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（６２−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）、メチル３−クロロ−３−オキソプロパノアート（２４３．９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（２７１．１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、３当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１３２当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、４３９ｍｇ（７４．４９％）の６２−１を白色の固体としてもたらした。
【０２０６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−メトキシ−３−オキソプロパンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６２−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、６２−１（４３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（２００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４．１６９当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、０．４６９当量）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から５６％まで、７分で７０％まで）；検出器、ＵＶ。これは、６１．４ｍｇ（１６．２０％）の６２−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５７０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．３，  １３．０，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  １．６１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５９  −  １．３４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３３  −  １．１３  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  −  ０．８１  （ｍ，  １０Ｈ）．
【０２０７】
実施例４０  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６４−２）
【化１０８】
2020529449.tif 000110
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（６４−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、４−メトキシ−４−オキソブタン酸（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５４−１（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）と共にシリカゲルカラム上に施与した。収集された画分を合わせ、真空下で濃縮した。これは、１４０ｍｇ（９８％）の６４−１を白色の固体としてもたらした。
【０２０８】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６４−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、６４−１（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物をＡＣＮからの再結晶化によって精製した。これは、３９．９ｍｇ（９２％）の６４−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８４；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ０．８１  −  ０．９６  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９９  −  １．２０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．２０  −  １．５８  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５９  −  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８２  −  ２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  −  ２．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ５．０，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２０９】
実施例４１  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エナミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６６−２）
【化１０９】
2020529449.tif 000111
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エナミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（６６−１）の合成。８ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン酸（６６．４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、５４−１（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２２０．１３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１００：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２００ｍｇ（８３％）の６６−１を黄色の固体としてもたらした。
【０２１０】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エナミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６６−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、６６−１（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４日間にわたって６０℃で撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０〜３５％）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、３１．８ｍｇ（１５％）の６６−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５８２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  １．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５６  −  １．３８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３８  −  １．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  −  ０．８０  （ｍ，  ２０Ｈ）．
【０２１１】
実施例４２  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−カルボキシ−３−メチルブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６８−３）
【化１１０】
2020529449.tif 000112
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（６８−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０２当量）、４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（５１．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１３８．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＨＡＴＵ（１５２．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。得られた溶液をＥＡで希釈した。得られた混合物をブライン×で洗浄した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルと共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１７０ｍｇ（９０．３８％）の６８−１をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０２１２】
４−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（６８−２）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、６８−１（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ、４９．４０ｍｍｏｌ、３４６．７６０当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ、２４．６９ｍｍｏｌ、１７３．２８９当量）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１１１．０２ｍｍｏｌ、７７９．３１当量）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、９．０３３当量）を入れた。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。溶液のｐＨ値をＨＣｌで５〜６に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ３×１００ｍＬで抽出した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨと共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、８０ｍｇ（８１．６３％）の６８−２を白色の固体としてもたらした。
【０２１３】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−カルボキシ−３−メチルブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６８−３）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５ｍＬ丸底フラスコに、６８−２（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．３４２当量）、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３．２３２当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分で相Ｂ４８％から７３％まで）；検出器、ＵＶ。これは、１４．１ｍｇ（２０．２８％）の６８−３を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５９８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．４，  １０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８１  −  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ８Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ８Ｈ），  １．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １１Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９６  −  ０．８１  （ｍ，  １１Ｈ）．
【０２１４】
実施例４３  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（６９−１）
【化１１１】
2020529449.tif 000113
Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５ｍＬ丸底フラスコに、６８−１（１１６ｍｇ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  カラム  １９×１５０ｎｍ  ５ｕｍＣ−００１３；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で相Ｂ６１％から８１％まで）；検出器、ＵＶ。これは、１６．５ｍｇの６９−１を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６１２；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３（ｓ，１Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．６，  １３．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １０Ｈ），  １．３３  −  １．１２  （ｍ，  １６Ｈ），  １．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９０  −  ０．８０  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０２１５】
実施例４４  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７０−２）
【化１１２】
2020529449.tif 000114
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（７０−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）、２−（クロロスルホニル）酢酸メチル（３０８．３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（２７１．１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、３当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ、２３５．９５ｍｍｏｌ、２６４．１８１当量）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０１当量）を入れた。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２５０ｍｇ（４０．２２％）の７０−１を黄色の固体としてもたらした。
【０２１６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７０−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｐｄ／ｃ（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．３０８当量）、７０−１（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から５９％まで、７分で７３％まで）；検出器、ＵＶ。これは、４４．５ｍｇ（１０．２２％）の７０−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６０６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  １．６３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６０  −  １．３６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３３  −  ０．９９  （ｍ，  １５Ｈ），  ０．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ７Ｈ）．
【０２１７】
実施例４５  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）スルホンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７２−２）
【化１１３】
2020529449.tif 000115
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）スルホンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（７２−２）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（３００ｍｇ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、メチル３−（クロロスルホニル）プロパノアート（２００ｍｇ、２．０当量）、ＴＥＡ（０．２２３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、３２６ｍｇ（８６％）の７２−２を薄黄色の固体としてもたらした。
【０２１８】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）スルホンアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７２−３）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、７２−２（３２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（９分でＡＣＮ３４．０％から５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２００ｍｇ（７０％）の７２−３を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６２０．７０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７８−０．９６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．０１−１．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１５−１．２４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２５−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．５８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５９−２．０８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１２−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７３−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２１９】
実施例４６  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７５−２）
【化１１４】
2020529449.tif 000116
２−（２−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）酢酸（７４−１）の合成。窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、５４−１（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、０．５当量）、ピリジン（１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０７１当量）を入れた。これに続いて、撹拌しながら０℃で氷浴内で、１，４−ジオキサン−２，６−ジオン（２２８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．１００当量）を滴下添加した。得られた溶液を１２時間にわたって１１０℃で油浴内で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を水１００ｍＬで希釈した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）で７に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ３×３０ｍｌで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の生成物をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製した。これは、４１０ｍｇ（３３．９６％）の７４−１を白色の固体としてもたらした。
【０２２０】
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（７５−１）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、７４−１（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（６ｍＬ、９４．３８ｍｍｏｌ、５７９．９１９当量）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ、４９．４０ｍｍｏｌ、３０３．５２４当量）を入れた。これに続いて、撹拌しながら（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．１２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下添加した。得られた溶液を１２時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１１０ｍｇ（９７．９７％）の７５−１を固体としてもたらした。
【０２２１】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７５−２）の合成。Ｈ２の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５ｍＬ丸底フラスコに、７５−１（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、０．３９１当量）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．９４７当量）を入れた。得られた溶液を２時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で相Ｂ５％から５６％まで、７分で７０％まで）；検出器、ＵＶ。これは、３６．６ｍｇ（３８．２７％）の７５−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６００．４０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１３  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  −  １．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．２１  −  ０．８５  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．８３  −  ０．７２  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０２２２】
実施例４７  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７６−４）
【化１１５】
2020529449.tif 000117
ベンズヒドリル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（７６−２）の合成。２５ｍＬ丸底フラスコに、７６−１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，１８，４３３−４５４に記載のとおり調製）（１．６７４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２．１５ｍＬ）、ＮａＨＭＤＳ（２．６３ｍＬ、２．００当量）、３−ブロモプロパ−１−イン（０．４５ｍＬ、２．００当量）、ＴＢＡＩ（４８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．５０当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた溶液を水３０ｍＬで希釈した。得られた溶液をＤＣＭ２×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１．３９５ｇ（７９％）の７６−２を薄黄色の固体としてもたらした。
【０２２３】
ベンズヒドリル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（７６−３）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、７６−２（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：１）８ｍＬ、２−アジド酢酸メチル（０．０４３ｍＬ、３．００当量）、アスコルビン酸Ｎａ（１７．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．６０当量）、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．３０当量）を入れた。上記のものに、Ｎ２（ｇ）を導入した。得られた溶液を３時間にわたって４０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１１０ｍｇ（９４％）の７６−３を白色の固体としてもたらした。
【０２２４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７６−４）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、７６−３（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、炭素上のパラジウム（５０ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を溶解した。粗製の生成物（８ｍＬ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（９分でＡＣＮ６４．０％から８０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、３５．４ｍｇ（４２％）の７６−４を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６２４．５５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７０−０．８５  （ｄ，  ７Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９  −１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１０−１．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１−１．５６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．６２−１．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０５−  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０２２５】
実施例４８  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７９−２）
【化１１６】
2020529449.tif 000118
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−ベンズヒドリル１０−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（７９−１）の合成。ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の７８−１（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、６０℃で加熱した。３時間後に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を水（５ｍＬ）、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（３２．７ｍｇ）を得た。
【０２２６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（７９−２）の合成。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の７９−１（３２．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５０％、湿潤重量１８ｍｇ）の混合物を１ａｔｍのＨ２下で撹拌した。２時間後、混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４ｇ、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ５４３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２２７】
実施例４９  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（１，３−ジメトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）オキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（８０−３）
【化１１７】
2020529449.tif 000119
ジメチル２−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）オキシ）マロナート（８０−２）の合成。１００ｍＬ３つ口丸底フラスコに、８０−１（（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，２２，３４７３−３４７９に記載のとおり調製）（６８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（２０ｍＬ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（８ｍｇ）を入れた。これに続いて、トルエン（４ｍＬ）中の１，１−ビス（メトキシカルボニル）ジアジリジン（ｄｉａｚｉｒｉｄｉｎ）−１−イウム（ｉｕｍ）（３８３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．９６当量）の溶液を撹拌しながら９０℃で１時間で滴下添加した。得られた溶液を２時間にわたって９０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、７００ｍｇ（８４％）の８０−２を白色の固体としてもたらした。
【０２２８】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（（１，３−ジメトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−イル）オキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（８０−３）の合成。Ｈ２（１ａｔｍ）の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、８０−２（７００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、炭素上のパラジウム（７０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を３時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分でＡＣＮ７６．０％から８１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、５９．７ｍｇ（１０％）の８０−３を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６０１．４０；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７８−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９９−１．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６−１．１９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１９−１．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６３−１．８７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９１−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ３．０８−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２２９】
実施例５０  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（８８−２）
【化１１８】
2020529449.tif 000120
【化１１９】
2020529449.tif 000121
【０２３０】
ベンズヒドリル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（アリルオキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（８２−１）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、７６−１（２．３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．６１ｍＬ、２．００当量）、３−ブロモプロパ−１−エン（８７０ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＢＡＩ（６６７ｍｇ、０．５０当量）を入れた。得られた溶液を５時間にわたって５０℃で撹拌した。得られた溶液をＥＡ１００ｍＬで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ２×５０ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１．３７ｇ（５６％）の８２−１を白色の固体としてもたらした。
【０２３１】
ベンズヒドリル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１０−（オキシラン（ｏｘｉｒａｎ）−２−イルメトキシ）−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（８２−２）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８２−１（１．３７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、撹拌しながらＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１．７５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を終夜、３０℃で撹拌した。次いで、反応を３Ｍ水酸化ナトリウム１５ｍＬの添加によってクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ３×１５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水１×１００ｍＬ及びブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５０：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮した。これは、１．１ｇ（７８％）の８２−２を白色の固体としてもたらした。
【０２３２】
エチル１−（３−（（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）オキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−カルボキシラート（８８−１）の合成。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の８２−２（４３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びイソニペコタート（３４０ｍｇ）の溶液を７０℃で加熱した。２．５時間後に、反応混合物を真空下で濃縮し、そのまま次のステップで使用した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の８８−１（０．６２ｍｍｏｌ）及び湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（水約５０％、湿潤重量１００ｍｇ）の混合物を１ａｔｍのＨ２下で撹拌した。２時間後に、最終生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４ｇ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ６８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｑｕａｒ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３３】
実施例５１  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−（（カルボキシメチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（９４−２）
【化１２０】
2020529449.tif 000122
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−ベンズヒドリル１０−（３−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（９４−１）の合成。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の８２−２（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、グリシン酸ベンジル（１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルスルホン酸カルシウム（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間にわたって加熱し、次いで、終夜、室温に冷却した。次いで、反応混合物を２時間にわたって８０℃で加熱し、５％Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の中間体（５７ｍｇ）を得た。
【０２３４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−（（カルボキシメチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（９４−２）の合成。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中のステップ１からの粗製の９４−１（５７ｍｇ）及び湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（水５０％、湿潤重量１０ｍｇ）の混合物を１ａｔｍのＨ２下で２日間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩（２．５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ６０２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
実施例５２  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（９５−２）
【化１２１】
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（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−ベンズヒドリル１０−（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（９５−１）の合成。ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）及び水（０．１０ｍＬ）中の８２−２（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルサルコシン（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で５時間にわたって加熱した。反応物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２４ｇ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
【０２３６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−（３−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（９５−２）の合成。トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．３０ｍＬ）中の９５−１（４７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。４．５時間後に、ヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮乾固した。ＬＣＭＳによる粗製の生成物４は、生成物がラクトン約１０％を含有することを示した。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ６１６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ｄ６）  δ  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ０．５  Ｈ），  ３．３０  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２３７】
実施例５３  １−（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−カルボキシ−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザテトラデカン−１４−オイック酸（１１０−３）
【化１２２】
2020529449.tif 000124
【化１２３】
2020529449.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザテトラデカン−１４−オアート（１１０−１）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−７（５１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシプロパノアート（５８９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＴＥＡ（０．８８５ｍＬ、７．５０当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、５３３ｍｇ（７４％）の１１０−１を薄黄色の固体としてもたらした。
【０２３８】
１−（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザテトラデカン−１４−オイック酸（１１０−２）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１１０−１（５３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をジエチルエーテル２×１０ｍＬで洗浄した。これは、４９７ｍｇ（１００％）の１１０−２を薄黄色の粗製の油状物としてもたらした。
【０２３９】
１−（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−カルボキシ−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザテトラデカン−１４−オイック酸（１１０−３）の合成。Ｈ２（１ａｔｍ）の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬ丸底フラスコに、１１０−２（１５０ｍｇ、１当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４２％から６０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、６５．８ｍｇ（４９．５％）の１１０−３を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ７０２．４０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９９−１．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３５−１．５５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６１−２．０８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１０−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．６９  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２４０】
実施例５４  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（３−オキソ−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）カルバモイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１１３−２）
【化１２４】
2020529449.tif 000126
【化１２５】
2020529449.tif 000127
メチル１−（（３Ｓ，４ａＳ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザテトラデカン−１４−オアート（１１３−１）の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１１０−２（５０８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。これに続いて、撹拌しながら０℃でｎ−ヘキサン中のＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ）（０．９６ｍＬ、３．００当量）を滴下添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、５１７ｍｇ（１００％）の１１３−１を黄色の粗製の固体としてもたらした。
【０２４１】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（３−オキソ−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）カルバモイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１１３−２）の合成。Ｈ２（１ａｔｍ）の不活性雰囲気でパージ及び維持された２５０ｍＬ丸底フラスコに、１１３−１（５１７ｍｇ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で相Ｂ４８％から６８％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２９．６ｍｇ（６．４５％）の１１３−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ７１６．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７−１．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３４−１．５５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６３−１．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−２．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ８Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２４２】
実施例５５  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（１２−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン）スルホンアミド）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１１４−２）
【化１２６】
2020529449.tif 000128
【化１２７】
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【化１２８】
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３−（Ｎ−（（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４，４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘプタメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−３−イル）スルファモイル）プロパン酸（１１２−１）の合成。ＴＨＦ及び水中の７２−１（２００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１３．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を４時間にわたって室温で撹拌した。反応物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、真空下で部分的に蒸発させ、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、０．１９５ｇ（９９％）の１１２−１を白色の固体として得た。
【０２４３】
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（１２−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン）スルホンアミド）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（１１４−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１１２−１（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（１９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、４．０３当量）、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．５４当量）、ＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５．９８当量）を入れた。得られた溶液を終夜、６５℃で撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで抽出した。得られた混合物をブライン１×２００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。これは、１００ｍｇ（４１．３％）の１１４−１を白色の固体としてもたらした。
【０２４４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（１２−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン）スルホンアミド）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１１４−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１１４−１（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥＡ（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５８３当量）を入れた。上記のものに、Ｈ２（ｇ、１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で相Ｂ５４％から６７％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、７．９ｍｇ（８．９％）の１１４−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ７５２．３５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７８−０．９４  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．９５−１．２４  （ｍ，  １５Ｈ），  １．５３−２．０７  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．０８−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７０−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９７−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５２−３．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．７２  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．７３−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２４５】
実施例５６  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（４−オキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザペンタデカノイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１１５−２）
【化１２９】
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【化１３０】
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２−ベンジル１０−（１２−オキソ−２，５，８−トリオキサ−１１−アザトリデカン−１３−イル）（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，１０−ジカルボキシラート（１１５−１）の合成。２００ｍＬ丸底フラスコに、１３−２（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４７７当量）、ＥＤＣＩ（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．９５７当量）、１−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］−２−メトキシエタン（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．１６９当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２００ｍｇ（８１．６７％）の１１５−１を白色の固体としてもたらした。
【０２４６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（４−オキソ−２，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザペンタデカノイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１１５−２）の合成。Ｈ２（１ａｔｍ）の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬ丸底フラスコに、１１５−１（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２３６当量）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．７４４当量）を入れた。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で相Ｂ５３％から６８％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、３９．３ｍｇ（２２．１７％）の１１５−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ７０２．５０；  １ＮＭＲ−ＰＨ−ＲＤＸ−０１３−５８５−０：  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８１−０．９４  （ｍ，  ７Ｈ），  １．０９−１．１８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１９−１．２１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２２−１．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．７４  （ｍ，  １２Ｈ），  １．７６−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８１（ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３−３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．６７  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．７０  （ＡＢ  ｑ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２４７】
実施例５７  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１２３−２）
【化１３１】
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【化１３２】
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【化１３３】
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【化１３４】
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ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ，Ｅ）−１０−（アセトキシイミノ）−９−（アセトキシメチル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（１２０−２）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１２０−１（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、１８、４３３−４５４に記載のとおりに１０９−１から調製）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＰｄＣｌ４（０．７６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＮａＯＡｃ（０．２１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．８０当量）を入れた。混合物を室温（約１５〜２０℃）で７２時間にわたって撹拌した。次いで、これを氷上に注いだ。数時間後、沈澱物を濾過によって収集し、混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）、無水酢酸（０．４３５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．８０当量）、ＴＥＡ（０．３６４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．６０当量）及びＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０２当量）を添加した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を水１×３００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ピリジン（０．６ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１５分間にわたって撹拌した。−７８℃に冷却した後に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させたＰｂ（ＯＡｃ）４（４．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくり添加した。完全に添加した後に、混合物を室温に加温し、次いで、室温で１６時間にわたって撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（６０ｍｇ）の溶液を添加し、撹拌を１０分間にわたって継続した。混合物をセライトを通して濾過した。得られた溶液をＤＣＭ３００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３３×３００ｍＬ及びブライン２×３００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、１．０３ｇ（８８％、粗製）の１２０−２を薄黄色の固体としてもたらした。
【０２４８】
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ，Ｅ）−１０−（ヒドロキシイミノ）−９−（ヒドロキシメチル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（１２０−３）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１２０−２（１．０３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（８２０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を１６時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム２×２００ｍＬ及びブライン１×２００ｍＬで洗浄した。固体を炉内で減圧下で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、１．１ｇ（粗製）の１２０−３を黄色の固体としてもたらした。
【０２４９】
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｒ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−９−（ヒドロキシメチル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１０，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（１２０−４）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＮＨ４ＯＡｃ（３．８８ｇ、２７．００当量）、水（８０ｍＬ）、ＴｉＣｌ３（４ｍＬ）を入れた。これに続いて、撹拌しながら１５分で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１２０−３（１．１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下添加した。これに、ＴＨＦ（７０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム１×２００ｍＬ及びブライン１×２００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、１９０ｍｇ（１８％）の１２０−４を白色の固体としてもたらした。
【０２５０】
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｒ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（１２１−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１２０−４（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。次いで、反応を水５ｍＬの添加によってクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を×ｍＬ及びブライン１×１００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これは、１４０ｍｇ（９３％）の１２１−１を白色の固体としてもたらした。
【０２５１】
ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−９−ホルミル−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（１２２−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１２１−１（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）、ＰＨ８．６バッファー（５ｍＬ）、ＴＥＭＰＯ（２４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＢＡＣｌ（０．３６ｇ、２．５０当量）、ＮＣＳ（２８０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を終夜、４０℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水１×２００ｍＬ及びブライン１×２００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これは、０．４ｇ（１３４％、粗製）の１２２−１を黄色の半固体としてもたらした。
【０２５２】
（３Ｓ，４Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｓ，１２ａＲ，１４ａＲ，１４ｂＳ）−１１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−ヒドロキシ−４，６ａ，６ｂ，８ａ，１１，１４ｂ−ヘキサメチル−１４−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１４，１４ａ，１４ｂ−イコサヒドロピセン−４−カルボン酸（１２２−２）の合成。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１２２−１（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）、水（６ｍＬ）、２−メチルブタ−２−エン（２ｍＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．５ｇ、６．００当量）、ＮａＣｌＯ２（０．３８ｇ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を３０分間にわたって−２℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１×２００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、０．７５８ｇ（１８４％、粗製）の１２２−２を黄色の半固体としてもたらした。
【０２５３】
２−ベンジル９−メチル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２，９−ジカルボキシラート（１２３−１）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１２２−２（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（５ｍＬ、１０．００当量）を入れた。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水１×２００ｍＬ及びブライン１×２００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これは、０．６ｇ（１１７％、粗製）の１２３−１を黄色の半固体としてもたらした。
【０２５４】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−９−（メトキシカルボニル）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，１２ａ−ヘキサメチル−１３−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１２３−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１２３−１（６００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、炭素上のパラジウム（０．１２ｇ、０．２０当量）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を終夜、室温で撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ４８．０％から６２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これは、２９．７ｍｇ（６％）の１２３−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ５１５．３０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．  ０２−１．１８  （ｍ，  １４Ｈ），  １．２８−１．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２５５】
実施例５８  （２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバモイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１２４−２）
【化１３５】
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ベンジル（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバモイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボキシラート（１２４−１）の合成。５０ｍＬ丸底フラスコに、２９−１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）、（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オール（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１４ｍＬ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を終夜、１１０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）と共にシリカゲルカラム上に施与した。これは、２０ｍｇ（１７％）の１２４−１をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０２５６】
（２Ｓ，４ａＳ，６ａＳ，６ｂＲ，８ａＳ，１０Ｓ，１２ａＳ，１２ｂＲ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，６ｂ，９，９，１２ａ−ヘプタメチル−１３−オキソ−１０−（（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）オキシ）エチル）カルバモイル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４ｂ−イコサヒドロピセン−２−カルボン酸（１２４−２）の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、１２４−１（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、炭素上のパラジウム（１０ｍｇ）を入れた。上記のものに、水素（１ａｔｍ）を導入した。得られた溶液を１時間にわたって室温で撹拌した。固体を濾別した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件で精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分でＡＣＮ３０．０％から５６．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これは、１１．６ｍｇ（２９％）の１２４−２を白色の固体としてもたらした。ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ６６５．４５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４，  ｐｐｍ）：  δ  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ３Ｈ）  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６３−１．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−２．３２  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３−３．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７０−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２５７】
実施例５９  ＨＳＤ２活性
ヒト下行結腸上皮性幹細胞を、Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１１  Ｎｏｖ；１４１（５）：１７６２−７２に従って３Ｄオルガノイドとして培養した。オルガノイドを、ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して分離し、９６ウェルトランスウェル（ｃｏｒｎｉｎｇ）上に、１００ｎｇ／ｍＬ  Ｗｎｔ３Ａ（Ｗ）、５０ｎｇ／ｍＬ  ＥＧＦ（Ｅ）、１００ｎｇ／ｍＬ  Ｎｏｇｇｉｎ（Ｎ）、５００ｎｇ／ｍＬ  ＲＳｐｏｎｄｉｎ１（Ｒ）、５００ｎＭ  Ａ８３−０１（Ａ）及び２．５ｕＭチアゾビビン（Ｔ）を含有する補充された基礎培地（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１：１００  Ｇｌｕｔａｍａｘ、１：１００  ペニシリン／ストレプトマイシン、１：１００  Ｎ２、１：５０  Ｂ２７、１ｍＭ  Ｎ−アセチルシステイン、１０ｎＭ［Ｌｅｕ１５］−ガストリンＩを含有するＳＢＭ−ａｄｖａｎｃｅｄ  ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中でプレーティングした。培養物を、３日目にＥＮＲＡ及び３０ｎＭアルドステロンを含有するＳＢＭを使用して分化させ、かつ培養物を６または７日目にアッセイのために使用した。化合物をＤＭＳＯ中で希釈して、系列希釈物をＤＭＳＯ中で滴定することによって調製した。次いで、化合物をＤＭＥＭ／Ｆ１２中に希釈した。下行結腸培養物を含有するトランスウェルプレートをＤＭＥＭ／Ｆ１２で２回洗浄し、化合物を頂端コンパートメントに添加した。細胞を試験化合物と共に３０分間にわたって３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートして、細胞膜全体で平衡化させた。ＤＭＳＯ中で系列希釈した化合物を、４０ｎＭコルチゾールを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中に希釈して、第２の化合物プレートを調製した。３０分の予備インキュベーションステップの後に、頂端培地を吸引し、４０ｎＭコルチゾールを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２中で希釈した化合物を、トランスウェルの頂端側に添加した。次いで、プレートを４時間にわたって３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。コルチゾールレベルを、製造者（Ｃｉｓｂｉｏ）によって記載されているとおりにコルチゾールＨＴＲＦアッセイキットを使用して測定した。次いで、濃度−応答曲線をプロットし、最小二乗非線形回帰を使用してＩＣ５０値を決定した。
【０２５８】
実施例６０  安定性アッセイ
サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍカラム（ＮＸ−Ｃ１８、１１０Ａ、３０×２ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣと、陽イオン化モード下で運転されるエレクトロスプレーインターフェースを備えた質量分析計とから構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  ６４１０三連四重極ＬＣ−ＭＳシステムで分析した。移動相は、水中０．１％ギ酸及びアセトニトリル中０．１％ギ酸であった。
【０２５９】
血漿安定性−貯留された雄のラットまたはヒトからの血漿（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ＬＬＣから購入）を３７℃に予熱した。次いで、化合物を血漿サンプルに添加して、１μＭの最終濃度にし、ボルテックス処理した。それぞれ１００μＬの２連のサンプルを０、１０、２０、３０及び６０分目に取り出して、抽出及び分析した。親薬物の抽出及び分析は、５００ｎｇ／ｍＬの内標準（ラベタロール）を含有するアセトニトリル３００μＬを添加し、ボルテックス処理し、かつ遠心分離することによるものであった。上清１５０μＬを脱イオン水１００μＬに添加し、１０μＬをＬＣ／ＭＳ上に注入した。
【０２６０】
Ｌｉｖｅｒ  Ｓ９ホモジネート安定性−貯留された雄のラットまたはヒトからのＬｉｖｅｒ  Ｓ９ホモジネート（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ，ＬＬＣから購入、タンパク質２０ｍｇ／ｍＬ）を０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４バッファーで希釈して、タンパク質０．８ｍｇ／ｍＬにし、３７℃に予熱した。次いで、化合物をホモジネートサンプルに添加して、１μＭの最終濃度にし、ボルテックス処理した。それぞれ１００μＬの２連のサンプルを０、５、１５、３０及び１２０分目に取り出して、抽出及び分析した。親薬物の抽出及び分析は、１００ｎｇ／ｍＬの内標準（ラベタロール）を含有するアセトニトリル３００μＬを添加し、ボルテックス処理し、かつ遠心分離することによるものであった。上清１５０μＬを脱イオン水１００μＬに添加し、１０μＬをＬＣ／ＭＳ上に注入した。
【０２６１】
肝ミクロソーム安定性−貯留された雄のラットまたはヒトからの肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ，ＬＬＣから購入、タンパク質２０ｍｇ／ｍＬ）を、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４バッファーで希釈して、タンパク質０．５ｍｇ／ｍＬにし、３７℃に予熱した。次いで、化合物をホモジネートサンプルに添加して、１μＭの最終濃度にし、ボルテックス処理した。次いで、０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４バッファー中のＮＡＤＰＨを添加して２ｍＭの最終濃度にして、反応を開始した。それぞれ１００μＬの２連のサンプルを０、３、６、１０、１５、２０及び３０分目に取り出して、抽出及び分析した。親薬物の抽出及び分析は、１００ｎｇ／ｍＬの内標準（ラベタロール）を含有するアセトニトリル１００μＬを添加し、ボルテックス処理し、かつ遠心分離することによるものであった。上清１０μＬをＬＣ／ＭＳ上に注入した。ＮＡＤＰＨ添加を伴わないインキュベーションを実験のための対照として使用した。
【０２６２】
盲腸−結腸抽出物安定性−雌のラット（非絶食）を安楽死させ、盲腸及び結腸を取り出し、秤量した。盲腸及び結腸中の腸管内容物を脱イオン水２０ｍＬで流し出し、組織を再秤量した。脱イオン水を盲腸−結腸内容物混合物に添加して、１０倍ｗ／ｖ希釈物にした。次いで、混合物をポリトロンホモジナイザーによって２分間にわたって均質化し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ａｌｌｅｇｒａ  ２５ｒ遠心分離器で１０分間にわたって５０００ｒｐｍで遠心した。上清を取り出し、振盪水中で３７℃に加温した。次いで、１．５ｍＬアリコットに化合物を添加し、１μＭの最終濃度にし、ボルテックス処理した。それぞれ１００μＬの２連のサンプルを０、１０、２０、４０、６０及び１８０分目に取り出して、抽出及び分析した。親薬物の抽出及び分析は、５００ｎｇ／ｍＬの内標準（ラベタロール）を含有するアセトニトリル３００μＬを添加し、ボルテックス処理し、かつ遠心分離することによるものであった。上清１５０μＬを脱イオン水１００μＬに添加し、１０μＬをＬＣ／ＭＳ上に注入した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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