(57)【要約】  本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）に関し、前記自己接着層構造は：Ａ）バッキング層；Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；ならびにＣ）場合により、追加の皮膚接触層を含む。
2020511523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２】
アセナピン含有層は、アセナピン含有マトリックス層である；および／またはアセナピン含有層の面積重量は、５０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、
請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
アセナピン含有層におけるアセナピンの量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％、好ましくは２重量％から７重量％を範囲とする、および／または経皮治療システムに含有されるアセナピンの量は、３ｍｇから２１ｍｇ、好ましくは３．５ｍｇから１４ｍｇを範囲とする、
請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
ポリマーの量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、または８０重量％から９８重量％、より好ましくは９２重量％から９８重量％を範囲とする、
請求項１から３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
ポリマーは、ポリシロキサンである、
請求項１から４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
アセナピン含有層は、少なくとも１種の賦形剤、好ましくはアセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤、および／またはアセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で結晶化阻害剤を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
アセナピン含有層は：
１．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて９２重量％から９８重量％の量でポリシロキサン；
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤；および／または
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で結晶化阻害剤
を含むアセナピン含有マトリックス層である、
請求項１から６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
アセナピン含有層は：
１．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて９２重量％から９８重量％の量でポリシロキサン；
３．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量でトコフェロール；および／または
４．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量でポリビニルピロリドン；
を含むアセナピン含有マトリックス層であり、
該マトリックス層の面積重量は、７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、
請求項１から７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項１０】
自己接着層構造は、
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含む、アセナピン含有マトリックス層であるアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤、好ましくはトコフェロール；および
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で結晶化阻害剤、好ましくはポリビニルピロリドン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、請求項９に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
アセナピン含有層の面積重量は、５０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、請求項９または１０に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
シリコーンポリマーは、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られ、該シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン対該シリケート樹脂の比は、７０：３０から５０：５０の範囲であり、少なくとも１種のシリコーンポリマーの残留の官能基は、好ましくは、トリメチルシロキシ基でキャップされている、請求項９から１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、前記経皮治療システム。
【請求項１４】
自己接着層構造は、
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含む、アセナピン含有マトリックス層であるアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて４重量％から１２重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９０重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から２０重量％の量で親水性ポリマー、好ましくはポリビニルピロリドン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、請求項１３に記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
アセナピン含有層の面積重量は、４０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２、好ましくは４０ｇ／ｍ２から１２５ｇ／ｍ２を範囲とする、請求項１３または１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
少なくとも１種のポリイソブチレンは、９９：１から５０：５０の比における低分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンの組合せであり、好ましくは、該低分子量ポリイソブチレンは、３８，０００ｇ／ｍｏｌから４２，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または３４，０００ｇ／ｍｏｌから４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、該高分子量ポリイソブチレンは、１，１００，０００ｇ／ｍｏｌから１，１２０，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または１，５４０，０００ｇ／ｍｏｌから１，５６０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
ヒト患者を処置する方法における使用のための、請求項１から１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
双極性障害および／または統合失調症、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、請求項１から１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１９】
２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される、請求項１７または１８に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項２０】
請求項１から１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムにおける使用のための、アセナピン含有層を製造するための方法であって：
１）少なくとも構成成分
１．好ましくはアセナピン塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；および
３．場合により、少なくとも１種の添加剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）該コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体循環へのアセナピンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、ならびに製造のプロセス、処置の方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性薬剤アセナピン（３ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−ｒｅｌ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）は、四環式構造が、オランザピン、クエチアピンまたはクロザピン（三環式構造）、リスペリドン、ジプラシドンまたはアリピプラゾール（二環式構造）など他の抗精神病薬のものに非関連であるジベンゾ−オキセピノピロールファミリーに属する非定型抗精神病薬である。アセナピンは、後者に対する高い親和性を有するドーパミンＤ２およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体でのアンタゴニストであり、双極性障害に関連する統合失調症および急性躁病の処置のためにＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｏｒｇａｎｏｎによって開発されてきた。
【０００３】
現在、アセナピンは、商標名Ｓｙｃｒｅｓｔ（Ｓｗｉｓｓｍｅｄｉｃ）およびＳａｐｈｒｉｓ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）の下で、１日２回（ＢＩＤ）５ｍｇまたは１０ｍｇの投与量強度で投与される舌下錠の形態で市販されている。
【０００４】
舌下投与経路は、経口投与の初回通過代謝を回避することで、生物学的利用能を増加させ、舌下で摂取される場合に３５％および経口摂取されるならば＜２％である。しかしながら、舌下投与は、苦いまたは不快な味、同様に局所性麻酔効果、吐き気および頭痛によって誘発される舌／口腔粘膜の知覚麻痺に関連する。さらに、１０分間舌下投薬した直後に摂食、飲水および喫煙することは許可されていない。これらの不便さは、患者コンプライアンスの低減、および不適切な投与、例えば用量低減、用量飛び越し、不規則な薬物摂取、または意図されたアセナピン摂取からの完全な離脱に至ることがある。舌下投与は、その上、施設に収容された精神医学患者をモニタリングすることが難しく、嚥下が難しい小児、高齢および他の患者に、または自ら薬物療法を受けられない人々に適当でないことがある。
【０００５】
舌下投与の不利な点は、アセナピンの経皮投与によって回避することができる。これに関して、アセナピンの受動的輸送が望ましい。皮膚を介する経皮治療システム（ＴＴＳ）からの活性薬剤の受動的輸送は、経皮システムにおけるおよび皮膚の外表面上の活性薬剤の濃度と血流における濃度との間の濃度勾配に基づく駆動力を利用する。こうした受動的輸送は、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーションなどの能動的輸送手段を利用するＴＴＳと比較して、ＴＴＳの複雑性および投与の便利性の観点から有利である。
【０００６】
アセナピンの経皮送達は調査されてきたが、アセナピンの受動的経皮送達は、例えば活性成分利用の点から難題であると思われる。さらに、アセナピンの経皮送達は、皮膚刺激問題を伴うことがある。現在まで、市販のアセナピンＴＴＳは入手可能でない。
【０００７】
したがって、当技術分野において、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムの必要がしたがってある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在のアセナピン投与の上述の不利な点を克服するＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。
【０００９】
したがって、治療有効用量を達成するのに十分である浸透率を提供する、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明の目的である。
【００１０】
少なくとも２０時間、好ましくは少なくとも１日の間の患者の皮膚への投与期間中に少なくとも２０時間、好ましくは少なくとも１日の間、治療有効量のアセナピンを提供するアセナピンの経皮投与のためのＴＴＳ、特にマトリックス型ＴＴＳを提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００１１】
治療有効量のアセナピンが、１日の患者の皮膚への投与期間中、前記経皮治療システムによって１日間提供され、２４時間処置において１日１回のＴＴＳ交換を可能にする、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明のある特定の実施形態のさらなる目的である。
【００１２】
アセナピン血中血漿濃度における増減が、特に定常状態において舌下投与と比較した場合に低減される、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳ、特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１３】
アセナピンの生物学的利用能が改善された、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳ、特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明の別の目的である。
【００１４】
高度な活性成分利用を有するアセナピンの経皮投与のためのＴＴＳ、特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明のさらなる目的である。
【００１５】
著しい皮膚刺激問題を引き起こすことがないアセナピンの経皮投与のためのＴＴＳ、特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明の別の目的である。
【００１６】
サイズおよび厚さの観点から好都合な適用の必要に応じる、ならびに／または製造するのに容易でありコスト効果的である、アセナピンの経皮投与のためのＴＴＳおよび特にマトリックス型ＴＴＳを提供することは、本発明の別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
これらの目的および他の目的は、第１の態様によると治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む経皮治療システムに関する本発明によって達成される。
【００１８】
好ましい実施形態において、ポリマーの量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて、５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、または８０重量％から９８重量％、より好ましくは９２重量％から９８重量％を範囲とする。さらに好ましい実施形態において、ポリマーはポリシロキサンである。
【００１９】
好ましい実施形態において、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて９２重量％から９８重量％の量でポリシロキサン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む経皮治療システムに関する。
【００２０】
好ましい実施形態において、アセナピン含有層は、結晶化阻害剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、保存料、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む。好ましくは、アセナピン含有層は、アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤、および／またはアセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で結晶化阻害剤を含む。
【００２１】
本発明のある特定の実施形態によると、本発明による経皮治療システムは、処置の方法における使用のため、特に統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のためのものである。
【００２２】
したがって、本発明のある特定の実施形態によると、本発明による経皮治療システムは、統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のためのものであり、ここで、本発明による経皮治療システムは、２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される。
【００２３】
他の実施形態によると、本発明は、処置の方法に、特に、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む統合失調症および／または双極性障害を処置する方法に関する。
【００２４】
本発明のある特定の他の実施形態によると、本発明による経皮治療システムは、特に長時間期間の間の投与中、例えば２０時間から３０時間、好ましくは約２４時間の投与期間中、一般に精神病を処置する方法における使用のため、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法における使用のためのものである。こうした投与モードは、好ましくは、２４時間処置、即ち約２４時間の投薬間隔においてＴＴＳの１日１回交換を必要とする。
【００２５】
したがって、ある特定の他の実施形態によると、本発明は、本発明による経皮治療システムが、２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される、統合失調症および／または双極性障害を処置する方法に関する。
【００２６】
本発明のある特定の他の実施形態によると、本発明は、特に長時間期間の間の投与中、例えば２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投与期間中、一般に精神病を処置する方法に、特に、統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法に関する。こうした投与モードは、好ましくは、２４時間処置、即ち約２４時間の投薬間隔において１日１回のＴＴＳ交換を必要とする。
【００２７】
さらに、本発明は：
１）少なくとも構成成分
１．アセナピン塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；および
３．場合により、少なくとも１種の添加剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、本発明による経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスに関する。
上記および後文に記載されている本発明の経皮治療システムに関する好ましい実施形態は、上記に定義されている本発明のプロセスの文脈においても関連する。
【００２８】
ある特定の実施形態によると、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて少なくとも５０重量％の量で、ポリシロキサン；および
３．安定剤；および
４．結晶化阻害剤；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む経皮治療システムにも関する。
【００２９】
ある特定の実施形態によると、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構成が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、ポリシロキサン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤；および
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で、結晶化阻害剤
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層；
を含む経皮治療システムにも関し、
ここで、マトリックス層の面積重量は、７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする。
【００３０】
好ましい実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は：
１．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて９２重量％から９８重量％の量で、ポリシロキサン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤；ならびに／または
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で、結晶化阻害剤
を含む。
【００３１】
ある特定の好ましい実施形態によると、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて少なくとも５０重量％の量で、ポリシロキサン；および
３．トコフェロール；および
４．ポリビニルピロリドン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む経皮治療システムにも関する。
【００３２】
ある特定の実施形態によると、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、ポリシロキサン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で、トコフェロール；および
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で、ポリビニルピロリドン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層；
を含む経皮治療システムにも関し、
ここで、マトリックス層の面積重量は、７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする。
【００３３】
好ましい実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は：
１．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて９２重量％から９８重量％の量でポリシロキサン；
３．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量でトコフェロール；および／または
４．アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量でポリビニルピロリドン；
を含み、
ここで、マトリックス層の面積重量は、７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする。
【００３４】
第２の態様によると、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む経皮治療システムに関する。
少なくともシリコーンポリマーについて提供されている量は、少なくとも１種のシリコーンポリマーの総量、即ち１種またはそれ以上のシリコーンポリマーの総量を指すことが理解されるべきである。例えば、２種のシリコーンポリマーがアセナピン含有層中に存在するならば、８５重量％から９８重量％の量は、２種のシリコーンポリマーの総量を指す。
【００３５】
この第２の態様の好ましい実施形態において、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含む、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤；および
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で、結晶化阻害剤；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む経皮治療システムに関する。
上記に示されている通り、少なくとも１種のシリコーンポリマーの量は、アセナピン含有層に含有されるシリコーンポリマー（単数または複数）の総量である。面積重量、安定剤、結晶化阻害剤、アセナピンおよびシリコーンポリマーに関する優先は、さらに下記で提供されている。例えば、アセナピン含有層の面積重量は、５０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、より好ましくは７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とするのが好ましい。さらに、安定剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、またはその組合せであり、結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドンであるのが好ましい。さらに、アセナピンは、遊離塩基の形態であるのが好ましい。さらに、シリコーンポリマーは、好ましくは、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる。より好ましくは、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン対シリケート樹脂の比は、７０：３０から５０：５０、好ましくは５６：４４から５４：４６、例えば約５５：４５の範囲である。特に好ましくは、少なくとも１種のシリコーンポリマーの残留の官能基は、トリメチルシロキシ基でキャップされている。これは、シリコーンポリマーのアミン適合性を提供する。
【００３６】
上記で定義されている本発明の第２の態様の別の好ましい実施形態およびそれの好ましい実施形態において、本発明は、ヒト患者を処置する方法における使用のための、好ましくは双極性障害および／または統合失調症、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、上記で定義されている通りの経皮治療システムに関する。好ましくは、経皮治療システムは、２０時間から３０時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される。
【００３７】
本発明は：
１）少なくとも構成成分
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；
３．場合により、安定剤；および
４．場合により、結晶化阻害剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、本発明の第２の態様による経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスにも関する。
本発明の第２の態様による経皮治療システムの、上記に定義されている優先は、本発明の上記プロセスにも当てはまる。
【００３８】
第３の態様によると、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む経皮治療システムに関する。
少なくともポリイソブチレンについて提供されている量は、少なくとも１種のポリイソブチレンの総量、即ち１種またはそれ以上のポリイソブチレンの総量を指すと理解されるべきである。例えば、２種のポリイソブチレンが、本発明による好ましいアセナピン含有層中に存在するならば、８５重量％から９８重量％の量は、２種のポリイソブチレンの総量を指す。
【００３９】
この第３の態様の好ましい実施形態において、本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から２０重量％の量で親水性ポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む経皮治療システムに関する。
上記に示されている通り、少なくとも１種のポリイソブチレンの量は、アセナピン含有層に含有されるポリイソブチレン（単数または複数）の総量である。面積重量、親水性ポリマー、アセナピンおよびポリイソブチレンに関する優先は、さらに下記で提供されている。例えば、アセナピン含有層の面積重量は、４０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２を範囲とするのが好ましい。親水性ポリマーは、ＴＴＳが水を吸収することを可能にし、これは、皮膚浸透特性にとって有利である。好ましくは、親水性ポリマーはポリビニルピロリドンである。さらに、アセナピンは遊離塩基の形態であるのが好ましい。アセナピンの量は、好ましくは、アセナピン含有層の総重量に基づいて４重量％から１２重量％、好ましくは６重量％から１０重量％の範囲である。さらに、少なくとも１種のポリイソブチレンは、９９：１から５０：５０、好ましくは９０：１０から６０：４０、より好ましくは８５：１５から７０：３０の比における低分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンの組合せであるのが好ましい。特に好ましくは、低分子量ポリイソブチレンは、３８，０００ｇ／ｍｏｌから４２，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または３４，０００ｇ／ｍｏｌから４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、高分子量ポリイソブチレンは、１，１００，０００ｇ／ｍｏｌから１，１２０，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または１，５４０，０００ｇ／ｍｏｌから１，５６０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。少なくとも１種のポリイソブチレンの量は、好ましくは、アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９０重量％である。
【００４０】
上記で定義されている本発明の第３の態様の別の好ましい実施形態およびそれの好ましい実施形態において、本発明は、ヒト患者を処置する方法における使用のための、好ましくは双極性障害および／または統合失調症、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、上記で定義されている通りの経皮治療システムに関する。好ましい一実施形態において、経皮治療システムは、２０時間から３０時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される。この文脈において、経皮治療システムのアセナピン含有層は、好ましくは４０ｇ／ｍ２から１２５ｇ／ｍ２、より好ましくは６０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２の面積重量を有する。別の好ましい実施形態において、経皮治療システムは、少なくとも７２時間、好ましくは約８４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される。この文脈において、経皮治療システムのアセナピン含有層は、好ましくは１２５ｇ／ｍ２超から２５０ｇ／ｍ２、より好ましくは１５０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２の面積重量を有する。驚くべきことに、ＴＴＳの面積重量に依存して、それは、上記に示されている優先とともに異なる投薬間隔における使用に適当であり得ることが、本発明の発明者らによって見出された。
【００４１】
本発明は：
１）少なくとも構成成分
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；および
３．場合により、親水性ポリマー；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程を含む、本発明の第３の態様による経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスにも関する。
本発明の第３の態様による経皮治療システムの、上記に定義されている優先は、本発明の上記プロセスにも当てはまる。
【００４２】
この発明の意味内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性薬剤（アセナピン）が経皮送達を介して体循環に投与されるシステムを指し、患者の皮膚に適用される全体的な個々の投薬単位を指し、これは、自己接着性層構造中に治療有効量のアセナピン、および場合によりアセナピン含有自己接着性層構造の上部に追加の接着剤オーバーレイを含む。自己接着性層構造は、剥離ライナー（剥脱可能な保護層）上に位置することができ、したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含むことができる。この発明の意味内で、「ＴＴＳ」という用語は、特に、イオントフォレーシスまたはマイクロポレーションを含めた方法のような能動的輸送を排除する受動的経皮送達を提供するシステムを指す。
【００４３】
この発明の意味内で、「アセナピン含有自己接着性層構造」または「治療有効量のアセナピンを含む自己接着性層構造」という用語は、投与中アセナピンのための放出面積を提供する活性薬剤含有構造を指す。接着剤オーバーレイは、ＴＴＳの全体的サイズを増やすが、放出面積を増やさない。アセナピン含有自己接着層構造は、バッキング層、少なくとも１つのアセナピン含有層、および場合により、少なくとも１つの追加の皮膚接触層を含む。
【００４４】
この発明の意味内で、「治療有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与されるならば、前に定義されている長時間期間（例えば１日、３．５日および７日）にわたって１日２回５ｍｇの舌下アセナピンの定常状態投与で得られる血中レベルと比較した場合に同様の範囲（即ち、ＡＵＣとして測定される場合の約１０％から約１０００％）のアセナピン血中レベルを提供するのに十分なＴＴＳ中の活性薬剤の定量を指す。ＴＴＳは通常、皮膚および体循環に実際に提供されるよりも多くの活性物を該システムに含有する。この過剰量の活性薬剤は、通常、ＴＴＳから体循環への受動的輸送手段のための十分な駆動力を提供するために必要である。しかしながら、本発明によると、ＴＴＳは、高度な活性成分利用を提供するのが好ましい。
【００４５】
この発明の意味内で、「活性物」および「活性薬剤」などという用語、同様に「アセナピン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的および形態学的形態ならびに物理的状態におけるアセナピンを指す。これらの形態としては、一般に、それの遊離塩基形態におけるアセナピン、プロトン化または部分プロトン化アセナピン、アセナピン塩、および特に、無機酸または有機酸の添加によって形成される酸付加塩、例えば塩酸アセナピンまたはマレイン酸アセナピン、水和物、複合体など、同様にミクロン化、結晶性および／または非晶質であってよい粒子の形態におけるアセナピン、ならびに前に記述の形態の任意の混合物が挙げられる。アセナピンは、溶媒などの媒体に含有される場合、溶解もしくは分散させるまたは一部溶解および一部分散させることができる。
【００４６】
この発明の意味内で、「遊離塩基の形態におけるアセナピン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的および形態学的形態ならびに物理的状態におけるアセナピンを指す。好ましくは、該用語は、アセナピン塩の形態におけるアセナピンを含まない。特に、該用語は、プロトン化された形態またはアセナピン塩の形態におけるアセナピンを含まない。
【００４７】
別段に表示されていない限り、特に、自己接着性層構造におけるアセナピンの量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるアセナピンの量に関連し、遊離塩基の形態におけるアセナピンに基づいて算出される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（２８．６ｍｇに等しい）のアセナピン塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（４０．２ｍｇに等しい）のマレイン酸アセナピンが製造中にＴＴＳに含まれる場合、自己接着性層構造におけるアセナピンの量は、本発明の意味内で、両方の場合０．１ｍｍｏｌまたは２８．６ｍｇである。
【００４８】
ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれるアセナピン出発材料は、粒子の形態であってよい。アセナピンは、好ましくは、粒子の形態で自己接着性層構造に存在することができる。
【００４９】
この発明の意味内で、「粒子」という用語は、個々の粒子を含む固体の粒子状材料であって、寸法が材料と比較して無視できる粒子状材料を指す。特に、粒子は、非晶質および結晶性の材料を含めて、プラスチック／変形可能な固体を含めた固体である。
【００５０】
この発明の意味内で、「分散させること」という用語は、出発材料（例えばアセナピン）が全体的に溶解されていない工程または工程の組合せを指す。本発明の意味における分散させることは、出発材料の可溶性（例えば、コーティング組成物におけるアセナピンの可溶性）に依存して、出発材料（例えばアセナピン粒子）の一部の溶解を含む。
【００５１】
受動的活性薬剤送達を使用するＴＴＳの２つの主な型、即ちマトリックス型ＴＴＳおよびリザーバー型ＴＴＳがある。マトリックス型ＴＴＳにおいて、活性薬剤はマトリックスに含まれ、一方、リザーバー型ＴＴＳにおいて、活性薬剤は、液体または半液体リザーバーに含まれる。
【００５２】
この発明の意味内で、「マトリックス型ＴＴＳ」は、活性物がポリマー担体内で均質に溶解および／または分散されているシステムまたは構造、即ち、活性薬剤および場合により残りの成分でマトリックス層を形成するマトリックスを指す。こうしたシステムにおいて、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性薬剤の放出を制御する。したがって、アセナピン含有層は、一実施形態において、アセナピン含有マトリックス層であってよく、ここで好ましくは、アセナピンは、ポリマーマトリックス内に均質に分布されている。さらに、アセナピン含有マトリックス層は、ＴＴＳからの活性薬剤の放出を制御するために、速度制御膜を場合により含むことができる。さらに、ある特定の実施形態において、アセナピン含有マトリックス層は、一緒に積層することができるまたは活性薬剤の放出を制御する速度制御膜によって分離することができる２つのマトリックス層を含むことができる。したがって、アセナピン含有マトリックス層という用語は、場合により速度制御膜を含む単層系および多層系の両方を包含する。好ましくは、アセナピン含有マトリックス層は、ポリマーマトリックス内に均質に溶解および／または分散された活性薬剤を含む単層である。マトリックス型ＴＴＳにおける活性薬剤の放出は、主に、活性薬剤それ自体を含めたマトリックスによって制御される。マトリックス型ＴＴＳは、リザーバー型ＴＴＳと比較して、通常、速度制御膜が必要でないとともに用量ダンピングが膜破断により発生することがないという点において有利である。つまり、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、典型的に、製造においてあまり複雑でなく、患者による使用に容易および好都合である。
【００５３】
活性薬剤含有リザーバーを有するＴＴＳは、「リザーバー型ＴＴＳ」という用語によって言及される。こうしたシステムにおいて、活性薬剤の放出は、しばしば速度制御膜によって制御される。したがって、アセナピン含有層は、一実施形態において、アセナピンを含む液体または半液体リザーバー、およびポリマー層を好ましくは含む、アセナピン含有リザーバー層であってよく、ここで、リザーバーおよびポリマー層は、場合により、速度制御膜によって分離することができる。リザーバーにおいて、アセナピンは、好ましくは、エタノールもしくは水などの溶媒中またはシリコーン油中に溶解されている。ポリマー層は、好ましくは皮膚接触層として働き、接着特性を有する。リザーバー型ＴＴＳは、本発明の意味内でマトリックス型であると理解されるべきでない。特に、この発明の意味内で、当技術分野においてマトリックス型ＴＴＳとリザーバー型ＴＴＳとの間の混合物であると考えられるマイクロリザーバーシステム（外部マトリックス相に内部の活性物含有相を有する二相システム）は、本発明の意味内でマトリックス型であると考えられる。マトリックス型ＴＴＳは、特に、活性物が圧力感受性接着剤マトリックス内に均質に溶解および／または分散されるシステムを指す「接着剤中薬物」型ＴＴＳの形態であってよい。
【００５４】
この発明の意味内で、「アセナピン含有層」という用語は、活性薬剤およびポリマーを含有する任意の単層系または多層系を指す。該用語は、アセナピン含有マトリックス層およびアセナピン含有リザーバー層を包含する。アセナピン含有層がアセナピン含有マトリックス層であるならば、前記層は、好ましくは、マトリックス型ＴＴＳ中に存在し、アセナピンはポリマーマトリックス内に均質に溶解および／または分散されている。ポリマーが圧力感受性接着剤であるならば、マトリックス層は、ＴＴＳの皮膚接触層、即ち接着剤層を表すこともできる。代替として、追加の皮膚接触層は、接着剤層として存在することができ、ここで、前記追加の皮膚接触層は、典型的に、活性薬剤フリーである。皮膚接触層は、アセナピン含有マトリックス層上に存在するまたは速度制御膜によってアセナピン含有マトリックス層から分離ことができる。好ましくは、アセナピン含有マトリックス層は、十分な接着特性を有することで、それは皮膚接触層も表し、追加の皮膚接触層は存在しない。アセナピン含有層がアセナピン含有リザーバー層であるならば、前記層は典型的にリザーバー型ＴＴＳ中に存在し、該層は、リザーバーおよびポリマー層中にアセナピンを含む。場合により、速度制御膜は、ポリマー層からリザーバーを分離する。ポリマー層は、典型的に、ＴＴＳの皮膚接触層として働く。ポリマー層は、典型的に、活性薬剤フリーである。代替として、追加の皮膚接触層は、接着剤層として存在することができる。皮膚接触層は、典型的に、活性薬剤フリーである。リザーバー型ＴＴＳの接着特性は、周辺接着剤を有する構造を含むアセナピン含有リザーバー層で得ることもでき、ここで、リザーバーおよび場合により速度制御膜は、リザーバーおよび膜よりも大きい面積および直径を有する接着剤層上に適用されることで、隆起接着剤層は接着特性を提供する。
【００５５】
本明細書で使用される場合、アセナピン含有層は、好ましくはアセナピン含有マトリックス層であり、それは、最終の好ましくは固化層に言及される。好ましくは、アセナピン含有マトリックス層は、本明細書に記載されている通り、溶媒含有コーティング組成物をコーティングおよび乾燥させた後に得られる。アセナピン含有マトリックス層は、所望の面積重量を提供するために同じ組成物の２つ以上のこうした固化層（例えば、乾燥させた層）を積層することによって製造することもできる。マトリックス層は自己接着性である（感圧接着剤マトリックスの形態で）、またはＴＴＳは、十分な粘着を提供するために感圧接着剤の追加の皮膚接触層を含むことができる。好ましくは、マトリックス層は感圧接着剤マトリックスである。
【００５６】
この発明の意味内で、「圧力感受性接着剤」という用語は、特に指圧を用いて接着し、恒久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべきである材料を指す。市販されている、ポリシロキサンを含む有用な圧力感受性接着剤の例としては、標準的なＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００および７−４６００シリーズ）、アミン適合性（エンドキャップされている）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００および７−４３００シリーズ）、Ｓｏｆｔ  Ｓｋｉｎ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓシリーズ（７−９８００）、およびＤｏｗ  Ｃｏｍｉｎｇによって製造されたＢＩＯ−ＰＳＡ  Ｈｏｔ  Ｍｅｌｔ  Ａｄｈｅｓｉｖｅが挙げられる。ポリシロキサンを含む好ましい圧力感受性接着剤は、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１およびＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１を含めて、ヘプタン溶媒和圧力感受性接着剤である。その上、ポリイソブチレンは、圧力感受性接着剤として作用することができる。本発明による適当なポリイソブチレンは、商標Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）の下で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）および低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）の組合せも使用することができる。感圧接着剤層は、皮膚と接触している場合、「自己接着性」であり、即ち、皮膚への接着を提供するので、典型的に、皮膚上の固定のためのさらなる助剤は必要とされない。「自己接着性」層構造は、感圧接着剤マトリックスの形態でまたは追加層の形態で提供することができる、皮膚接触のための感圧接着剤層、即ち感圧接着剤皮膚接触層を含む。接着剤オーバーレイもまた、接着を向上させるために用いることができる。
【００５７】
この発明の意味内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接接触するために、ＴＴＳに含まれる層を指す。ＴＴＳが皮膚接触層を含む場合、他の層は皮膚に接触せず、自己接着特性を必ずしも有さない。放出面積は、アセナピン含有層の面積によって提供される。皮膚接触層は、接着を増強するために使用することができる。追加の皮膚接触層およびアセナピン含有層のサイズは、通常、同延であり、放出面積に対応する。典型的に、追加の皮膚接触層が存在するならば、皮膚接触層は活性薬剤フリーである。
【００５８】
この発明の意味内で、「面積重量」という用語は、ｇ／ｍ２で提供される、特定の層の、例えばマトリックス層の乾燥重量を指す。面積重量値は、製造変動により±１０％、好ましくは±７．５％の誤差を受ける。
【００５９】
別段に示されていない限り、「％」は、重量％を指す。
【００６０】
この発明の意味内で、「ポリマー」という用語は、１種またはそれ以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、モノマーの１つの型からなるホモポリマー、およびモノマーの２つ以上の型からなるコポリマーを含む。ポリマーは、コポリマー、例えば交互コポリマー、統計コポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーの場合における任意のモノマー配列の、線状ポリマー、スターポリマー、コームポリマー、ブラシポリマーなど任意の構築物であってよい。最小分子量は、ポリマー型に依存して変動し、当技術者に知られている。ポリマーは、例えば、２，０００ダルトン超、好ましくは５，０００ダルトン超、より好ましくは１０，０００ダルトン超の分子量を有することができる。それに応じて、２，０００ダルトン未満、好ましくは５，０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと称される。
【００６１】
この発明の意味内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性薬剤がなく、活性薬剤含有構造よりも面積が大きく、皮膚に接着する追加の面積を提供するが活性薬剤の放出面積を提供しない自己接着性層構造を指す。それによって、それはＴＴＳの全体的接着特性を増強する。接着剤オーバーレイは、バッキング層および接着剤層を含む。
【００６２】
この発明の意味内で、「バッキング層」という用語は、例えばアセナピン含有層を支持する層または接着剤オーバーレイのバッキング物を形成する層を指す。ＴＴＳの少なくとも１つのバッキング層は、好ましくは、貯蔵および投与の期間中に、層に含有されている活性薬剤に対して閉塞性、即ち実質的に不浸透性であり、したがって、規制要件に従って活性損失または相互汚染を防止する。
【００６３】
本発明によるＴＴＳは、インビトロ皮膚浸透試験において測定される場合のある特定のパラメータを特徴とすることができる。
【００６４】
インビトロ浸透試験は、Ｆｒａｎｚ拡散細胞において、ヒトまたは動物の皮膚を用いて、好ましくは８００μｍの厚さを有する皮節化されたスプリット厚のヒト皮膚および無傷の表皮を用いて、ならびにレセプター媒体が、例えば、６０ｖｏｌ−％リン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０ｖｏｌ−％ジプロピレングリコールおよび１０ｖｏｌ−％アセトニトリルを含有することができるように最大４０ｖｏｌ−％の有機溶媒、例えばエタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００の添加の有無におけるリン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）をレセプター媒体として用いて行われる。
【００６５】
別段に示されていない場合、インビトロ浸透試験は、８００μｍの厚さを有する皮節化されたスプリット厚のヒト皮膚および無傷の表皮を用いて、およびレセプター媒体（０．１％生理食塩水アジ化物を有する３２℃）としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５を用いて行われる。レセプター媒体に浸透させた活性物の量は、サンプル体積を採取することによってＵＶ光度検出器を用いて検証ＨＰＬＣ方法を使用して規則的な間隔で決定される。レセプター媒体は、サンプル体積を採取する時に新鮮な培地によって完全にまたは部分的に置き換えられ、浸透された活性物の測定量は、２つの最後のサンプル採取点の間に浸透された量に関連し、それまでに浸透された総量に関連しない。
【００６６】
したがって、この発明の意味内で、「浸透量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２で提供され、ある特定の経過時間にてサンプル間隔で浸透された活性物の量に関連する。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目で測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、活性物の「浸透量」は、例えば、８時間目から１２時間目のサンプル間隔について示されており、１２時間目の測定に対応する。
【００６７】
浸透量は、ある特定の時点で浸透された活性物の累積量に対応する「累積浸透量」として示すこともできる。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の活性物の「累積浸透量」は、０時間目から２時間目、２時間目から４時間目、４時間目から８時間目、および８時間目から１２時間目の浸透量の和に対応する。
【００６８】
この発明の意味内で、ある特定の経過時間でのある特定のサンプル間隔についての「皮膚浸透率」というパラメータは、μｇ／ｃｍ２―ｈｒ（μｇ／ｃｍ２＊ｈ）に対応する）で提供され、前記サンプル間隔の時間で割られた、μｇ／ｃｍ２で上に記載されている通りのインビトロ浸透試験によって測定された前記サンプル間隔における浸透量から算出される。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定される、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験での「皮膚浸透率」において、１２時間目の「皮膚浸透率」は、４時間で割られた８時間目から１２時間目のサンプル間隔における浸透量として算出される。
【００６９】
「累積皮膚浸透率」は、累積浸透量を経過時間で割ることによってそれぞれの累積浸透量から算出することができる。例えば、レセプター媒体に浸透された活性物の量が、例えば０時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目に測定された、上に記載されている通りのインビトロ浸透試験において、１２時間目の「累積皮膚浸透率」は、１２時間で割られた１２時間目についての累積浸透量（上記を参照されたい）として算出される。
【００７０】
この発明の意味内で、「浸透量」および「皮膚浸透率」（同様に「累積浸透量」および「累積皮膚浸透率」）という上記パラメータは、３つのインビトロ浸透試験実験から算出された平均値を指す。
【００７１】
本発明によるＴＴＳは、インビボ臨床研究において測定された通りのある特定のパラメータを特徴とすることもできる。
【００７２】
この発明の意味内で、「平均放出速度」というパラメータは、活性薬剤がヒト皮膚を介して体循環に放出される投与期間（例えば１日）にわたるμｇ／ｈｒ、ｍｇ／ｈｒ、μｇ／日またはｍｇ／日での平均放出速度を指し、臨床研究における前記投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づいている。平均放出速度は、ＴＴＳの用量または強度を識別するために使用されるパラメータである。例えば静脈内または経口投与と対照的に、ならびに（上にも記載されている通り）ＴＴＳは通常、皮膚および体循環に実際に提供されるよりも多くの活性物をシステムに含有するので、ＴＴＳに含有される活性物の量は、用量についてのパラメータとして有意義でない。こういうわけで、ＴＴＳについて、用量または強度は通常、時間をかけて対象に送達される活性物の量をより正確に記載する平均放出速度を特徴とする。
【００７３】
連続的な薬物処置について、薬物投与の頻度は、好ましくは、治療的に有効な血中血漿濃度を維持するように十分高く保持される。言い換えると、投薬間隔とも呼ばれる２つの剤形投与の間の間隔は、適宜適応される必要がある。本発明の意味内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続したＴＴＳ投与の間の時間期間、即ち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続した時点の間の間隔を指す。一旦適用されると、ＴＴＳは通常、全的的な投薬間隔の間、患者の皮膚上に維持され、投薬間隔の終わりに除去されるだけであり、この時点で、新たなＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が２４時間または１日であるならば、ＴＴＳは、２４時間または１日の間、患者の皮膚に適用および維持される。２４時間または１日後、ＴＴＳは皮膚から除去され、新たなＴＴＳが適用される。したがって、２４時間または１日の投薬間隔は、２４時間処置における日１回ＴＴＳ交換モードを可能にする。
【００７４】
この発明の意味内で、「長時間期間」という用語は、少なくとも２０時間または少なくとも２４時間、好ましくは２０時間から４８時間、より好ましくは２０時間から３０時間、最も好ましくは約２４時間の期間に関する。
【００７５】
この発明の意味内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室において室内で見出される非変更温度を指し、通常１５℃から３５℃、好ましくは１８℃から２５℃内にある。
【００７６】
この発明の意味内で、「患者」という用語は、処置の必要を示唆する特別な症状（単数または複数）の臨床病態を表している、状態について防止的または予防的に処置される対象または処置されるべき状態と診断された対象を指す。
【００７７】
この発明の意味内で、「薬物動態学的パラメータ」という用語は、例えば、健康なヒト対象への活性薬剤ＴＴＳ、例えばアセナピンＴＴＳの単一用量、多用量または定常状態投与によって、臨床研究において得られた血中血漿曲線、例えばＣｍａｘ、ＣｔおよびＡＵＣｔ１−ｔ２を記載するパラメータを指す。個々の対象の薬物動態学的パラメータは、算術平均および相乗平均、例えば平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔおよび平均ＡＵＣＩＮＦ、ならびに追加の統計、例えばそれぞれの標準偏差および標準誤差、最小値、最大値、および値のリストがランク付けされる場合の中心値（中央）を使用して要約される。本発明の文脈において、薬物動態学的パラメータ、例えばＣｍａｘ、ＣｔおよびＡＵＣｔ１−ｔ２は、算術平均値または相乗平均値を指し、好ましくは相乗平均値を指す。臨床研究におけるある特定のＴＴＳについて得られた絶対平均値は、研究毎にある程度変動することは除外できない。研究間の絶対平均値の比較を可能にするため、参照製剤、例えば将来において、本発明に基づく任意の生成物は、内部標準として使用することができる。早期および後期の研究におけるそれぞれの参照生成物の放出面積当たりのＡＵＣの比較は、研究毎の差異を考慮するための補正因子を得るために使用することができる。
【００７８】
本発明による臨床研究は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ならびに全ての適用可能な現地の優良臨床試験基準（ＧＣＰ）および規制に完全に遵守して行われる研究を指す。
【００７９】
この発明の意味内で、「健康なヒト対象」という用語は、５５ｋｇから１００ｋｇを範囲とする体重および１８から２９を範囲とする肥満度指数（ＢＭＩ）ならびに正常の生理学的パラメータ、例えば血圧などを有する男性または女性の対象を指す。本発明の目的のための健康なヒト対象は、ＩＣＨの推奨に基づくとともに従う包含および除外基準に従って選択される。
【００８０】
この発明の意味内で、「対象集団」という用語は、少なくとも１０人の個々の健康なヒト対象を指す。
【００８１】
この発明の意味内で、「相乗平均」という用語は、元のスケールに逆変換された対数変換データの平均を指す。
【００８２】
この発明の意味内で、「算術平均」という用語は、観察の合計数で割られた観察の全ての値の和を指す。
【００８３】
この発明の意味内で、「ＡＵＣ」というパラメータは、血漿濃度−時間曲線下の面積に対応する。ＡＵＣ値は、合計で血液循環に吸収された活性薬剤の量に比例し、それゆえ、生物学的利用能についての尺度である。
【００８４】
この発明の意味内で、「ＡＵＣｔ１−ｔ２」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）ｈで提供され、ｔ１時間目からｔ２時間目の血漿濃度−時間曲線下の面積に関連し、線形台形方法によって算出される。
【００８５】
この発明の意味内で、「Ｃｍａｘ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、活性薬剤の最大観察血中血漿濃度に関連する。
【００８６】
この発明の意味内で、「Ｃｔ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、ｔ時間目に観察された活性薬剤の血中血漿濃度に関連する。
【００８７】
この発明の意味内で、「ｔｍａｘ」というパラメータは、ｈｒで提供され、Ｃｍａｘ値が達せられる時点に関連する。言い換えると、ｔｍａｘは、最大観察血漿濃度の時点である。
【００８８】
この発明の意味内で、「平均血漿濃度」という用語は、（ｎｇ／ｍｌ）で提供され、各時点での、活性薬剤、例えばアセナピンの個々の血漿濃度の平均である。
【００８９】
この発明の意味内で、「コーティング組成物」という用語は、溶媒中にアセナピン含有層、好ましくはアセナピン含有マトリックス層の全ての構成成分を含む組成物を指し、これは、バッキング層または剥離ライナーにコーティングされることで、乾燥にて活性薬剤含有層を形成することができる。
【００９０】
この発明の意味内で、「溶解する」という用語は、清澄であるとともに裸眼に見えるようないずれの粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。
【００９１】
この発明の意味内で、「溶媒」という用語は、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、特にｎ−ヘプタン、トルエンおよびその混合物などの揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。
【００９２】
この発明の意味内で、および別段に特定されていない限り、「約」という用語は、開示されている量の±１０％である量を指す。一部の実施形態において、「約」という用語は、開示されている量の±５％である量を指す。一部の実施形態において、「約」という用語は、開示されている量の±２％である量を指す。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】実施例１に従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図２】実施例２に従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図３】図３ａは、実施例３ａａおよび３ｂａに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。図３ｂは、実施例３ａｂおよび３ｂｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図４】実施例４ａ、４ｂおよび４ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図５】実施例５ａ、５ｂおよび５ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図６】実施例６ａ、６ｂおよび６ｃに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図７】実施例７ａおよび７ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図８】実施例８ａおよび８ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図９】実施例９ａおよび９ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図１０】ミニブタにおいて、実施例１０に従って調製された、シリコーン油を含むリザーバー系によって提供されたアセナピン血中血漿濃度を示す図である。
【図１１】実施例１１ａおよび１１ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図１２】実施例１２ａおよび１２ｂに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率を示す図である。
【図１３】図１３ａおよび図１３ｂは、実施例１３ａ〜ｆに従って調製されたＴＴＳのアセナピン皮膚浸透率および物質利用を示す図である
【発明を実施するための形態】
【００９４】
ＴＴＳ構造
本発明は、治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。これに関する本発明のいくつかの態様が上に記載されてきた。
【００９５】
好ましくは、本発明による自己接着層構造は、Ａ）バッキング層、およびＢ）１．遊離塩基の形態におけるアセナピン、および２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマーを含むアセナピン含有層；ならびにＣ）場合により、追加の皮膚接触層を含む。
【００９６】
したがって、本発明の一実施形態によると、アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムは、アセナピンの治療有効量を含有する自己接着層構造を含み、前記自己接着層構造は：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む。
【００９７】
一実施形態において、バッキング層は、実質的にアセナピン不浸透性である。こうしたバッキング層は、閉塞性バッキング層と称することもできる。
【００９８】
本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳまたはリザーバー型ＴＴＳであってよく、好ましくはマトリックス型ＴＴＳである。
【００９９】
本発明によるマトリックス型ＴＴＳにおいて、アセナピンは、アセナピン含有マトリックス層に含まれる。したがって、アセナピン含有層は、好ましくは、上記で詳細に定義されている通りのアセナピン含有マトリックス層である。こうしたマトリックス型ＴＴＳにおける自己接着層構造は、追加の皮膚接触層など１つまたはそれ以上のさらなる層を含むことができる。好ましくは、皮膚接触層は活性薬剤フリーである。皮膚接触層およびアセナピン含有マトリックス層は、同じポリマーまたは異なるポリマーを含むことができる。アセナピン含有マトリックス層およびさらなる層（単数または複数）のいずれも、互いに直接接触しているまたは速度制御膜などの膜によって分離される。アセナピン含有マトリックス層が、実質的に同じ組成物である２つのアセナピン含有マトリックス層を積層することによって調製されるならば、結果として得られた二重層は、１つのマトリックス層とみなされるべきである。
【０１００】
本発明によるとリザーバー型ＴＴＳにおいて、アセナピンは、液体または半液体リザーバーに含まれる。したがって、アセナピン含有層は、アセナピンを含むリザーバーおよびポリマー層を含むアセナピン含有リザーバー層であってもよく、ここで、リザーバーおよびポリマー層は、場合により、速度制御膜によって互いに分離することができる。こうしたリザーバー型ＴＴＳにおける自己接着層構造は、追加の皮膚接触層など１つまたはそれ以上のさらなる層を含むことができる。好ましくは、皮膚接触層は活性薬剤フリーである。アセナピン含有リザーバー層およびさらなる層（単数または複数）のいずれも、互いに直接接触しているまたは速度制御膜などの膜によって分離することができる。
【０１０１】
特定の一実施形態において、本発明による自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含む。追加の皮膚接触層は、自己接着性であり、投与中に自己接着性層構造と患者の皮膚との間の接着を提供する。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明による自己接着性層構造は、追加の皮膚接触層を含まない。投与中の自己接着層構造と患者の皮膚との間の十分な接着は、次いで、他の手段によって、例えばアセナピン含有層、好ましくはアセナピン含有マトリックス層によって提供される。代替としてまたは追加として、接着剤オーバーレイが使用されることがある。
【０１０３】
したがって、本発明のある特定の実施形態によると、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含むことができる。この接着剤オーバーレイは、特に、アセナピン含有自己接着性層構造よりも大きく、全体的な経皮治療システムの接着特性を増強するためにそこに付着されている。前記接着剤オーバーレイは、バッキング層も含む。前記接着剤オーバーレイの面積は、ＴＴＳの全体的サイズを増やすが、放出面積を増やさない。接着剤オーバーレイは、活性薬剤含有自己接着性層構造に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一または異なっていてよいアクリルポリマー、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、ポリシロキサン、およびその混合物の群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含む。
【０１０４】
本発明による自己接着性層構造は、通常、剥脱可能な保護層（剥離ライナー）上に位置され、ここから、それは患者の皮膚の表面に適用される直前に除去される。したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含むことができる。このやり方で保護されたＴＴＳは、通常、ブリスターパックまたは継ぎ目密閉パウチに貯蔵される。包装は、子供に安全および／または高齢者に優しくあり得る。
【０１０５】
アセナピン含有層
より詳細に上記で概説されている通り、本発明によるＴＴＳは、アセナピン含有層を含む自己接着性層構造を含む。
【０１０６】
一実施形態において、アセナピン含有層は：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；ならびに
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー
を含む。
【０１０７】
本発明の一実施形態において、アセナピン含有層は、マトリックス層である。別の実施形態において、アセナピン含有層は、リザーバー層である。アセナピン含有層は、アセナピン含有マトリックス層であるのが好ましい。
【０１０８】
本発明の一実施形態において、アセナピン含有層は、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる。結果として、本発明によるＴＴＳのアセナピン含有層は、典型的に、遊離塩基の形態でアセナピンを含む。加えて、アセナピンは、部分的に、プロトン化された形態で存在することができる。しかしながら、アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在するのが好ましい。特別な好ましい実施形態において、アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。好ましくは、アセナピン含有層は、マレイン酸アセナピンを含まない。ある特定の実施形態において、アセナピン含有層はアセナピン塩がない。
【０１０９】
本発明の一実施形態において、アセナピン含有層におけるアセナピンの量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％、好ましくは２重量％から７重量％を範囲とする。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、アセナピン含有層におけるアセナピンの量は、３ｍｇから２１ｍｇ、好ましくは３．５ｍｇから１４ｍｇを範囲とする。
【０１１１】
一実施形態において、アセナピン含有層におけるポリマーは、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択される。好ましくは、アセナピン含有層におけるポリマーは、ポリシロキサンである。本発明のある特定の実施形態において、ポリマーは圧力感受性接着性ポリマーである。この場合において、アセナピン含有層は、好ましくは、接着特性を有するマトリックス層であることで、追加の皮膚接触層は必要とされない。マトリックス層組成物は、第２のポリマーを含むことができる、または２つ以上のさらなるポリマーを含むことができる。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマーの量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、または８０重量％から９８重量％である。本発明の好ましい実施形態において、アセナピン含有層は、８０重量％から９６重量％、好ましくは９０重量％から９６重量％の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマーを含む。ポリマーの混合物がアセナピン含有層中に存在することができることも理解されるべきである。したがって、アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量における、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマーに加えて、さらなるポリマー、例えば、追加のポリシロキサンもしくはポリイソブチレン、アクリルポリマーまたはスチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、またはその混合物が存在することができる。アセナピン含有層は、ポリシロキサンまたはポリイソブチレン、および場合により、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、アクリルポリマーおよびスチレン−イソプレン−スチレンコポリマーを含めて他のポリマーから選択することができる少なくとも１種の追加のポリマーを少なくとも５５重量％、好ましくは少なくとも７０重量％含むのが好ましい。特に好ましいのは、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、または８０重量％から９８重量％の量でポリシロキサンを含むアセナピン含有層である。本発明の殊に好ましい実施形態において、アセナピン含有層は、８０重量％から９６重量％、好ましくは９０重量％から９６重量％の量でポリシロキサンを含む。
【０１１３】
理論によって束縛されることを望むことなく、良好なインビトロ皮膚浸透、２４時間の投薬間隔に対する適合性、同様に高度な活性成分利用など、本発明によるＴＴＳの有利な特性は、とりわけ、アセナピンが遊離塩基の形態で存在するという事実によって、ならびにポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるとともにアセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で存在するアセナピン含有層におけるポリマーの選択によって達成されると思われる。特に、アセナピン含有層におけるアセナピンの総量の少なくとも９０ｍｏｌ％が遊離塩基の形態で存在するとともに、アセナピン含有層が、アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超、好ましくは少なくとも５５重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマーをさらに含むならば、有利であることが見出された。ポリシロキサンは、２４時間の投薬間隔に適当なＴＴＳを提供するのに特に有利である。
【０１１４】
浸透増強剤がアセナピン含有層中に存在することは必ずしも必要とされないが、それでもなお良好なインビトロ皮膚浸透は達成することができることが見出された。一実施形態において、アセナピン含有層は、そのため、浸透増強剤を含まない。好ましい一実施形態において、アセナピン含有層は、パルミチン酸イソプロピルを含まない。好ましい一実施形態において、アセナピン含有層は、オレイン酸、オレインアルコールおよびトリグリセリドから選択される浸透増強剤を含まない。別の実施形態において、アセナピン含有層は、酢酸ナトリウムまたは二酢酸ナトリウムを含まない。なお別の実施形態において、アセナピン含有層は、ジカルボン酸アルカリ塩を含まない。なお別の実施形態において、アセナピン含有層は、マレイン酸アルカリ塩を含まない。
【０１１５】
本発明のある特定の実施形態において、放出の面積は、５ｃｍ２から６０ｃｍ２、好ましくは１０ｃｍ２から４０ｃｍ２を範囲とする。ある特定の好ましい実施形態において、放出の面積は、１０ｃｍ２から５０ｃｍ２、例えば１０ｃｍ２から２５ｃｍ２、または２５ｃｍ２から５０ｃｍ２である。ある特定の特に好ましい実施形態において、放出の面積は、２０ｃｍ２から４０ｃｍ２を範囲とする。
【０１１６】
本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有層の面積重量は、５０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする。ある特定の好ましい実施形態において、面積重量は、７５ｇ／ｍ２から８５ｇ／ｍ２を範囲とする。
【０１１７】
別の実施形態において、アセナピン含有層は：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー
を含む。
好ましくは、アセナピン含有層は、
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤；ならびに
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で、結晶化阻害剤
を含むアセナピン含有マトリックス層である。
アセナピン含有層の面積重量は、好ましくは、７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする。好ましくは、安定剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、またはその組合せであり、結晶化阻害剤は、ポリビニルピロリドンである。さらに、アセナピンは遊離塩基の形態であるのが好ましい。さらに、シリコーンポリマーは、好ましくは、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる。より好ましくは、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン対シリケート樹脂の比は、７０：３０から５０：５０、好ましくは５６：４４から５４：４６、例えば約５５：４５の範囲である。特に好ましくは、少なくとも１種のシリコーンポリマーの残留の官能基は、トリメチルシロキシ基でキャップされている。これは、シリコーンポリマーのアミン適合性を提供する。
【０１１８】
なお別の実施形態において、アセナピン含有層は、
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン
を含む。
好ましくは、アセナピン含有層は、
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から２０重量％の量で、親水性ポリマー
を含むアセナピン含有マトリックス層である。
上記に示されている通り、少なくとも１種のポリイソブチレンの量は、アセナピン含有層に含有されるポリイソブチレン（単数または複数）の総量である。アセナピン含有層の面積重量は、好ましくは、４０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２を範囲とし、特に好ましくは２０時間から３０時間の投薬間隔の間４０ｇ／ｍ２から１２５ｇ／ｍ２であり、好ましくは２４時間が意図される。好ましくは、親水性ポリマーはポリビニルピロリドンである。さらに、アセナピンは遊離塩基の形態であるのが好ましい。アセナピンの量は、好ましくは、アセナピン含有層の総重量に基づいて４重量％から１２重量％、好ましくは６重量％から１０重量％の範囲である。さらに、少なくとも１種のポリイソブチレンは、９９：１から５０：５０、好ましくは９０：１０から６０：４０、より好ましくは８５：１５から７０：３０の比における低分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンの組合せであるのが好ましい。特に好ましくは、低分子量ポリイソブチレンは、３８，０００ｇ／ｍｏｌから４２，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または３４，０００ｇ／ｍｏｌから４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、高分子量ポリイソブチレンは、１，１００，０００ｇ／ｍｏｌから１，１２０，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または１，５４０，０００ｇ／ｍｏｌから１，５６０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。少なくとも１種のポリイソブチレン、特に低分子量および高分子量ポリイソブチレンの上記組合せの量は、好ましくは、アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９０重量％である。
【０１１９】
アセナピン
本発明によると、自己接着層構造は、アセナピンを、特に治療有効量で含む。好ましくは、治療有効量のアセナピンは、自己接着層構造のアセナピン含有層中に提供され、遊離塩基の形態で存在する。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、アセナピン含有層は、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる。
【０１２１】
本発明の一実施形態において、アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。特別な好ましい実施形態において、アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、ＴＴＳにおけるアセナピンの総量の少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。特別な好ましい実施形態において、ＴＴＳにおけるアセナピンの総量の少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。
【０１２３】
一実施形態において、アセナピン含有層は、マレイン酸アセナピンを含まない。ある特定の実施形態において、アセナピン含有層はアセナピン塩がない。
【０１２４】
一実施形態において、本発明のＴＴＳは、マレイン酸アセナピンを含まない。
【０１２５】
アセナピン含有層におけるアセナピンは、アセナピン粒子の形態で存在することができ、好ましくはアセナピン遊離塩基からなり得る。該粒子は、好ましくは、アセナピン含有層内に均質に分布される。
【０１２６】
上記で概説されている通り、本発明のＴＴＳは、高度な活性成分利用を提供する。典型的に、治療有効量のアセナピンは、２４時間の投薬間隔にわたってＴＴＳから放出される。高度な活性成分利用により、アセナピン含有層においてむしろ低い量のアセナピンで十分である。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、アセナピン含有層におけるアセナピンの量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％、好ましくは２重量％から７重量％を範囲とする。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、経皮治療システムに含有されるアセナピンの量は、３ｍｇから２１ｍｇ、好ましくは３．５ｍｇから１４ｍｇを範囲とする。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、アセナピンは、定量的ＨＰＬＣによって決定される場合に少なくとも９５％の、好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣで行うことができる。特に、ＨＰＬＣが均一濃度で行われるならば、以下の条件が使用される：
カラム：            オクタデシル相ａｃｃ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．  ２．２．２９（ＵＳＰ相Ｌ１）
Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １２５ｍｍ×４．０ｍｍ；５μｍまたは同等のもの
移動相：            ＫＨ２ＰＯ４／メタノール／ＴＥＡ（４５：５５：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５±０．０５（ＴＥＡ＝トリエチルアミン）
勾配：              均一濃度
フラックス：        １．０ｍＬ
注入体積：          ３０μＬ
カラム温度：        ４０℃
波長：              ２２５ｎｍ、２７０ｎｍおよび３Ｄフィールド；評価は２７０ｎｍで行われる
実行時間：          １０分
さらに、ＨＰＬＣが勾配で行われるならば、以下の条件が使用される：
カラム：            オクタデシル相ａｃｃ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．  ２．２．２９（ＵＳＰ相Ｌ１）
Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  ＥＶＯ  １００ｍｍ×４．６ｍｍ；２．１μｍまたは同等のもの
移動相：            Ａ：０．０２ｍｏｌのＫＨ２ＰＯ４緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（７０：３０：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）ｐＨ２．５まで調整
Ｂ：０．０２ｍｏｌのＫＨ２ＰＯ４緩衝液／メタノール／ＴＥＡ（３０：７０：０．１；ｖ：ｖ：ｖ）；ｐＨ２．５まで調整（ＴＥＡ＝トリエチルアミン）
フラックス：        １．０ｍＬ
注入体積：          ３０μＬ
カラム温度：        ４０℃
波長：              ２２５ｎｍ、２７０ｎｍおよび３Ｄフィールド；評価は２２５ｎｍで行われる
実行時間：          ３２分
勾配プロファイル：  ０．００分：Ａ：１００％Ｂ：０％
１２．００分：Ａ：４０％      Ｂ：６０％
１８．００分：Ａ：０％        Ｂ：１００％
２７．００分：Ａ：０％        Ｂ：１００％
２７．０１分：Ａ：１００％    Ｂ：０％
３２．００分：Ａ：１００％    Ｂ：０％
【０１３０】
ポリマー
上記で概説されている通り、本発明の特定の実施形態によるＴＴＳは、アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量でポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマーを含むアセナピン含有層を含む自己接着層構造を含む。アセナピン含有層におけるポリシロキサンまたはポリイソブチレンの使用は、活性成分利用およびＴＴＳの浸透特性の点から有利であることが見出された。結果として得られた本発明によるＴＴＳは、２４時間の投薬間隔に特に適当である。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、ポリマー、即ちポリシロキサンまたはポリイソブチレンは、圧力感受性接着性ポリマーであるので、良好な接着特性も得られる。これは、アセナピン含有層が本発明による好ましいアセナピン含有マトリックス層であるならば、特に関連する。好ましくは、追加の皮膚接触層は、アセナピン含有マトリックス層が５０重量％超の量でポリシロキサンまたはポリイソブチレンを含むならば必要とされず、ここで、前記ポリシロキサンまたはポリイソブチレンは、圧力感受性接着性ポリマーである。この場合において、ＴＴＳは、好ましくは、バッキング層上に存在する唯一の層としてアセナピン含有マトリックス層を有する単層構造に基づいている。圧力感受性接着性ポリマーは、マトリックス層の十分な密着および接着を提供する。
【０１３２】
本発明のある特定の実施形態において、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンから選択されるポリマーは、アセナピン含有層の総重量に基づいて少なくとも５５重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％の量でアセナピン含有層中に存在する。好ましくは、該量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０％重量から９８重量％、または８０重量％から９８重量％を範囲とする。本発明の好ましい実施形態において、アセナピン含有層は、８０重量％から９８重量％、好ましくは９０重量％から９８重量％、より好ましくは９２重量％から９８重量％の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマーを含む。上記で定義されている通りの量でアセナピン含有層中に存在するポリマーが、ポリシロキサンから選択されるならば、ポリシロキサンの組合せも包含されると理解されるべきである。好ましくは、ポリシロキサンの１つの型のみが、アセナピン含有層中に存在する。上記で定義されている通りの量でアセナピン含有層中に存在するポリマーが、ポリイソブチレンから選択されるならば、ポリイソブチレンの組合せも包含されると理解されるべきである。一実施形態において、ポリイソブチレンの１つの型のみが、アセナピン含有層中に存在する。別の実施形態において、ポリイソブチレンの２つの異なる型の組合せが、アセナピン含有層中に存在する。
【０１３３】
加えて、少なくとも１種のさらなるポリマーが、アセナピン含有層中に存在することができる。少なくとも１種のさらなるポリマーは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択することができる。例えば、追加のポリマーは、アクリルポリマーであってよい。
【０１３４】
一実施形態において、５０重量％超の量でアセナピン含有層中に存在するポリマーは、ポリシロキサンまたはポリシロキサンの組合せである。好ましい実施形態において、ポリシロキサンまたはポリシロキサンの組合せは、少なくとも５５重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％の量で存在する。別の好ましい実施形態において、ポリシロキサンまたはポリシロキサンの組合せは、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０％重量から９８重量％または８０重量％から９８重量％を範囲とする量で存在する。好ましくは、アセナピン含有層は、５０重量％超の量で１種のみのポリシロキサンを含む。好ましい実施形態において、ポリシロキサンは、少なくとも５５重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％の量で存在する。別の好ましい実施形態において、ポリシロキサンは、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、または８０重量％から９８重量％を範囲とする量で存在する。本発明の殊に好ましい実施形態において、アセナピン含有層は、８０重量％から９８重量％、好ましくは９０重量％から９８重量％、より好ましくは９２重量％から９８重量％の量でポリシロキサンを含む。ある特定の実施形態において、ポリシロキサンは別にして、追加のポリマーは存在しないのが好ましい。他の実施形態において、殊に、ポリシロキサンの量がアセナピン含有層の総重量に基づいて例えば５５重量％から８０重量％の範囲であるならば、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択される追加のポリマーは、アセナピン含有層中に存在することができる。次いで、アセナピン含有層における全てのポリマーの総量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて８０重量％から９８重量％であるのが好ましい。
【０１３５】
別の実施形態において、５０重量％超の量でアセナピン含有層中に存在するポリマーは、ポリイソブチレンまたはポリイソブチレンの組合せである。好ましい実施形態において、ポリイソブチレンまたはポリイソブチレンの組合せは、少なくとも５５重量％、より好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％の量で存在する。別の好ましい実施形態において、ポリイソブチレンまたはポリイソブチレンの組合せは、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、殊に好ましくは７０重量％から９０重量％を範囲とする量で存在する。ある特定の実施形態において、ポリイソブチレンは別にして、追加のポリマーは存在しないのが好ましい。他の実施形態において、殊に、ポリイソブチレンまたはポリイソブチレンの組合せがアセナピン含有層の総重量に基づいて例えば５５重量％から８０重量％の範囲であるならば、ポリシロキサン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択される追加のポリマーは存在することができる。次いで、アセナピン含有層における全てのポリマーの総量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて８０重量％から９８重量％であるのが好ましい。
【０１３６】
本発明による適当なポリマーは、例えば商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ（ポリシロキサン）、Ｏｐｐａｎｏｌ（商標）（ポリイソブチレン）、ＪＳＲ−ＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー）またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）（アクリルポリマー）の下で市販されている。
【０１３７】
「ポリシロキサン」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリシロキサンに基づいているポリマーを指し、シリコーンベースのポリマー、シリコーンポリマーまたはシリコーンと称することもできる。圧力感受性ポリシロキサン、即ちポリシロキサンに基づく圧力感受性接着剤は、シリコーンベースの圧力感受性接着剤、またはシリコーン圧力感受性接着剤と称することもできる。本発明には、圧力感受性接着剤ポリシロキサンが好ましい。これらの圧力感受性接着剤は、適当な粘着、および湿った皮膚を含めて様々な皮膚型に対する迅速な結合、適当な接着性および密着性品質、皮膚に対して長く続く接着、高程度の可撓性、水分への浸透性、ならびに多くの活性物およびフィルム基材に対する適合性を提供する。十分なアミン耐性、およびそのためアミンの存在下での安定性の増強をそれらに提供することが可能である。こうした感圧接着剤は、樹脂−イン−ポリマー概念に基づいており、ここで、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との縮合反応によって、ポリシロキサンが調製され、ここで、アミン安定性にため、残留のシラノール官能基は、トリメチルシロキシ基で追加的にキャップされている。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン含有量は、粘度−弾性挙動の粘性構成成分に寄与し、接着剤の湿潤および展延特性に影響する。該樹脂は、粘着付与剤および補強剤として作用し、弾性構成成分に関与する。ジメチコノールと樹脂との間の補正バランスは、補正接着特性を提供する。
【０１３８】
上記の観点から、本発明のシリコーンポリマー（本明細書において、「ポリシロキサン」とも称される）は、一般に、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサとシリケート樹脂との重縮合によって得られる。アミン適合性シリコーンポリマーは、ポリマーのシラノール含有量を低減するためにシリコーンポリマーをトリメチルシリル（例えばヘキサメチルジシラザン）と反応させることによって得ることができる。結果として、残留のシラノール官能基は、トリメチルシロキシ基で少なくとも部分的に、好ましくは大部分または完全にキャップされている。
【０１３９】
上記に示されている通り、シリコーンポリマーの粘着性は、樹脂対ポリマー比、即ちシラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン対シリケート樹脂の比を変更することができ、好ましくは、７０：３０から５０：５０、好ましくは６５：３５から５５：４５の範囲である。粘着性は、樹脂に相対した漸増量のポリマーで増加される。高粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは５５：４５の樹脂対ポリマー比を有し、中粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは６０：４０の樹脂対ポリマー比を有し、低い粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは６５：３５の樹脂対ポリマー比を有する。高粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０６ポアズの複素粘度を有し、中粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０７ポアズの複素粘度を有し、低い粘着性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０８ポアズの複素粘度を有する。高粘着性アミン適合性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０６ポアズの複素粘度を有し、中粘着性アミン適合性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０８ポアズの複素粘度を有し、低粘着性アミン適合性シリコーンポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃で５×１０９ポアズの複素粘度を有する。
【０１４０】
市販されているポリシロキサンに基づく有用な圧力感受性接着剤の例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｍｉｎｇによって製造される標準ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００および７−４６００シリーズ）、アミン適合性（末端キャップされている）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００および７−４３００シリーズ）およびＳｏｆｔ  Ｓｋｉｎ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓシリーズ（７−９８００）が挙げられる。ポリシロキサンに基づく好ましい圧力感受性接着剤は、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４５０１を含めて、ヘプタン溶媒和圧力感受性接着剤である。例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１は、２５℃およびヘプタン中約７０％の固形分で４５０ｍＰａ  ｓの溶液粘度ならびに０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で１×１０８ポアズの複素粘度を特徴とする。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１は、２５℃でおよびヘプタン中約７０％の固形分で５００ｍＰａ  ｓの溶液粘度ならびに０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で５×１０６ポアズの複素粘度を有する。
【０１４１】
シリコーンポリマーは、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給および使用される。本発明には、ｎ−ヘプタンが好ましい。溶媒におけるシリコーンポリマーの固形分は、通常、６０％から８０％の間、好ましくは７０％から８０％の間、または６０％から７０％の間である。当技術者は、固形分が、適当な量の溶媒を添加することによって修飾することができることを承知している。
【０１４２】
例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であるシリコーンポリマーは、以下のスキームに従って得ることができる：
【化１】
2020511523.tif 000003
こうしたシリコーンポリマーは、標準シリコーン接着剤とも称され、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから、例えば、溶媒ｎ−ヘプタン（コード「０１」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ−７−４５０１またはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４６０１の下で、または溶媒酢酸エチル（コード「０２」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４５０２およびＢＩＯ  ７−４６０２の下で入手可能である。溶媒中の典型的な固形分は、６０％から７５％の範囲である。コード「４４」は、低い粘着性をもたらす６５：３５の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４５」は、中程度の粘着性をもたらす６０：４０の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４６」は、高い粘着性をもたらす５５：４５の樹脂対ポリマー比を示す。
【０１４３】
例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であるアミン適合性シリコーンポリマーは、以下のスキームに従って得ることができる：
【化２】
2020511523.tif 000004
こうしたアミン適合性シリコーンポリマーは、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから、例えば、溶媒ｎ−ヘプタン（コード「０１」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ−７−４２０１またはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１の下で、または溶媒酢酸エチル（コード「０２」によって示されている）中で提供される商標ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２およびＢＩＯ  ７−４３０２の下で入手可能である。溶媒中の典型的な固形分は、６０％から７５％の範囲である。コード「４１」は、低い粘着性をもたらす６５：３５の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４２」は、中程度の粘着性をもたらす６０：４０の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４３」は、高い粘着性をもたらす５５：４５の樹脂対ポリマー比を示す。
【０１４４】
本発明に従ってポリシロキサンに基づく好ましい圧力感受性接着剤は、２５℃およびｎ−ヘプタン中６０％の固形分で、好ましくは５０ｒｐｍでスピンドル番号５が備えられているブルックフィールドＲＶＴ粘度計を使用して測定された場合の約１５０ｍＰａ  ｓ超、または約２００ｍＰａ  ｓから約７００ｍＰａ  ｓの溶液粘度を特徴とする。これらは、０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で約１×１０９ポアズ未満、または約１×１０５から約９×１０８ポアズの複素粘度も特徴とし得る。
【０１４５】
ポリシロキサンの接着強度は、所望の皮膚接触に十分であり得る。本発明のある特定の実施形態において、可塑剤または粘着付与薬剤は、圧力感受性接着剤の接着特徴を改善するために製剤に組み込まれる。ポリテルペン、ロジン誘導体またはシリコーン油など少量の粘着付与剤を添加することによって粘着を改善することは、個々の場合において有利であり得る。好ましい実施形態において、粘着付与薬剤は、シリコーン油（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｍｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．から入手可能な３６０  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ）である。
【０１４６】
圧力感受性接着剤は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチルまたは他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給および使用される。本発明には、ｎ−ヘプタンが好ましい。溶媒におけるポリシロキサンの固形分は、通常６０％から８５％の間、好ましくは７０％から８０％の間である。溶媒におけるポリイソブチレンの固形分は、通常３０％から５０％の間、好ましくは３５％から４０％の間である。当技術者は、固形分が、適当な量の溶媒を添加することによって変更することができることを承知している。本発明に従ってポリシロキサンに基づく好ましい圧力感受性接着剤は、２５℃でおよびｎ−ヘプタン中６０％の固形分で約１５０ｍＰａ  ｓ超、または約２００ｍＰａ  ｓから約７００ｍＰａ  ｓの溶液粘度を特徴とする。これらは、０．０１ｒａｄ／ｓにて３０℃で約１×１０９ポアズ未満、または約１×１０５から約９×１０８ポアズの複素粘度も特徴とし得る。
【０１４７】
ポリシロキサンに基づく適当な圧力感受性接着剤は、Ｄｏｗ  ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ標準シリコーン接着剤から得ることができる。好ましいのはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７  ４３０１である。
【０１４８】
本発明による適当なポリイソブチレンは、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）という商標下で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）および低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）の組合せが使用されることがある。低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの適当な比は、１００：１から１：１００、好ましくは９５：５から４０：６０、より好ましくは９０：１０から８０：２０の範囲である。特に、少なくとも１種のポリイソブチレンは、９９：１から５０：５０、好ましくは９０：１０から６０：４０の比における低分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンの組合せであるのが好ましい。典型的に、低分子量ポリイソブチレンは、１０，０００ｇ／ｍｏｌから７０，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量、および／または１０，０００ｇ／ｍｏｌから７０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、高分子量ポリイソブチレンは、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌから１，２００，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量、および／または１，４００，０００ｇ／ｍｏｌから１，６００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。特に好ましくは、低分子量ポリイソブチレンは、３８，０００ｇ／ｍｏｌから４２，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または３４，０００ｇ／ｍｏｌから４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、高分子量ポリイソブチレンは、１，１００，０００ｇ／ｍｏｌから１，１２０，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または１，５４０，０００ｇ／ｍｏｌから１，５６０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。ポリイソブチレン組合せのための好ましい例は、８５／１５または９０／１０の比におけるＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００は、１，１１０，０００の粘度平均分子量Ｍｖ、および１，５５０，０００の重量平均分子量Ｍｗを有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０は、４０，０００の粘度平均分子量Ｍｖ、および３６，０００の重量平均分子量Ｍｗを有する。ある特定の実施形態において、ポリブテンは、ポリイソブチレンに添加することができる。
【０１４９】
追加のポリマーおよび添加剤は、密着および／または接着を増強するために添加することもできる。
【０１５０】
ある特定のポリマーは、特に、低温流を低減し、したがって、追加のポリマーとして特に適当である。ポリマー性マトリックスは、低温流を示すことがあり、というのは、こうしたポリマー組成物は、非常に高い粘度にもかかわらず、非常にゆっくり流れるという能力をしばしば呈するからである。したがって、貯蔵中、マトリックスは、バッキング層の端部をある程度流れることがある。これは、貯蔵安定性の問題であり、ある特定のポリマーの添加によって防止することができる。塩基性アクリレートポリマー（例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）は、例えば、低温流を低減するために使用することができる。したがって、ある特定の実施形態において、マトリックス層組成物は、塩基性ポリマー、特に、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００などのアミン官能性アクリレートを追加として含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、２：１：１の比を有するジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくカチオン性コポリマーである。該モノマーは、コポリマー鎖に沿って無作為に分布されている。ＳＥＣ方法に基づき、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の重量平均モル質量（Ｍｗ）は、およそ４７，０００ｇ／ｍｏｌである。
【０１５１】
さらなる添加剤
本発明によるＴＴＳ、特にアセナピン含有層は、少なくとも１種の添加剤または賦形剤をさらに含むことができる。前記添加剤または賦形剤は、好ましくは、結晶化阻害剤、可溶化剤、親水性ポリマー、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、保存料、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤から、特に結晶化阻害剤、スキンケア用物質、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤からなる群から選択される。さらに、前記添加剤または賦形剤は、好ましくは、結晶化阻害剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、保存料、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤から、特に結晶化阻害剤、スキンケア用物質、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤からなる群から選択される。こうした添加剤は、添加剤当たり、アセナピン含有層の総重量に基づいて０．００１重量％から２０重量％、または０．００１重量％から１５重量％、例えば１重量％から１０重量％、または０．０１重量％から５重量％の量でアセナピン含有層中に存在することができる。ある特定の実施形態において、全ての添加剤の総量は、アセナピン含有層の０．００１％から２５％である。後文で、特定の添加剤の量についての範囲が与えられている場合、こうした範囲は、個々の添加剤当たりの量を指す。
【０１５２】
特に好ましい添加剤は、結晶化阻害剤および安定剤から選択される。本発明の好ましい実施形態において、ＴＴＳは、アセナピン含有層の総重量に基づいて、０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤および／または０．５重量％から１０重量％の量で結晶化阻害剤を含む。これらの添加剤は、アセナピン含有層中にシリコーンポリマーを含むＴＴＳに関して特に好ましい。
【０１５３】
アセナピン含有層中にポリイソブチレンを含むＴＴＳに関して、ＴＴＳは、１重量％から２０重量％、好ましくは５重量％から１５重量％の量で親水性ポリマーを含むのが好ましい。親水性ポリマーは、ＴＴＳが水を吸収するのを可能にし、これが放出特性を改善することができる。
【０１５４】
医薬製剤において、製剤構成成分は、それらの物理化学的および生理学的特性に従って、およびそれらの機能に従ってカテゴリー化されることが留意されるべきである。これは、特に、１つのカテゴリーに入る物質または化合物が、製剤構成成分の別のカテゴリーに入るのを排除されないことを意味する。例えば、ある特定のポリマーは、結晶化阻害剤であるが、粘着付与剤でもあり得る。一部の物質は、例えば、典型的な軟化剤であるが、同時に浸透増強剤として作用することができる。当技術者は、ある特定の物質または化合物が属する製剤構成成分のカテゴリー（単数または複数）における彼の一般的な知識に基づいて決定することができる。以下において、賦形剤および添加剤に関する詳細が提供されるが、しかしながら、排他的であると理解されるべきでない。本記載に明白にリストされていない他の物質は、本発明に従って同様に使用することができ、製剤構成成分の１つのカテゴリーのために明白にリストされている物質および／または化合物は、本発明の意味において別の製剤構成成分として使用されることから排除されない。
【０１５５】
一実施形態において、アセナピン含有層は、結晶化阻害剤をさらに含む。一部の実施形態において、結晶化阻害剤は、アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で存在することができる。結晶化阻害剤の適当な例としては、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマーおよびセルロース誘導体が挙げられる。結晶化阻害剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである。結晶化阻害剤は、活性薬剤の可溶性を増加させることまたは活性薬剤の結晶化を阻害することができる。
【０１５６】
一実施形態において、アセナピン含有層は、安定剤をさらに含み、ここで、安定剤は、好ましくは、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体から選択される。アセナピン含有層が安定剤を含むならば、安定剤は、アセナピン含有層の総重量に基づいて０．００１重量％から２．０重量％、好ましくは０．０１重量％から１．０重量％の量で存在する。一部の実施形態において、好ましい安定剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、脂肪酸のアスコルビルエステル、例えばパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリルおよびリノール酸トコフェリルが挙げられる。好ましい安定剤としては、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェリルおよびリノール酸トコフェリルが挙げられる。特に好ましいのはトコフェロールである。その上、特に好ましいのは、トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルの組合せである。
【０１５７】
一実施形態において、アセナピン含有層は、軟化剤／可塑剤をさらに含む。例証的な軟化剤／可塑剤としては、６個から２０個の炭素原子を有する線状または分枝状、飽和または不飽和アルコール、トリグリセリドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５８】
一実施形態において、アセナピン含有層は、可溶化剤をさらに含む。好ましい可溶化剤としては、例えば、中鎖および／または長鎖脂肪酸のグリセリンエステル、ポリグリセリンエステル、プロピレングリコールエステルおよびポリオキシエチレンエステル、例えばモノリノール酸グリセリル塩、中鎖グリセリドおよび中鎖トリグリセリド、ヒマシ油を酸化エチレンと反応させることによって作製された非イオン性可溶化剤、ならびに脂肪酸または脂肪アルコールをさらに含有することができるその任意の混合物；セルロースおよびメチルセルロースならびにその誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロースアセテートスクシネート；様々なシクロデキストリンおよびその誘導体；ポロキサマーとして知られているポリオキシエチレンの２つの親水性鎖が側面にあるポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリ−ブロックコポリマー；ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧとして省略されているとともにＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として知られている、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー；天然誘導ヒマシ油の、ポリエチレングリコール４００の、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０など）のまたはプロピレングリコールの精製グレード；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；同様に、下に記述されている可溶性ポリビニルピロリドンのいずれかだけでなく、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−ＭおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−ＳＦなどクロスポビドンとしても知られている不溶性／架橋ポリビニルピロリドン、ならびにＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４などコポビドンとしても知られているポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーが挙げられる。
【０１５９】
しかしながら、その上、下に記述されている浸透増強剤は、可溶化剤として作用することができる。さらに、その上、結晶化阻害剤は、可溶化剤として作用することができる。
【０１６０】
一実施形態において、アセナピン含有層は、親水性ポリマーをさらに含み、これは、好ましくは、ＴＴＳが水を吸収するのを可能にする。上述されている可溶化剤の一部は、親水性ポリマーとしても有用であり得る。好ましい親水性ポリマーとしては、グリセリンエステル、ポリグリセリンエステル、プロピレングリコールエステルおよびポリオキシエチレンエステル、セルロースおよびメチルセルロースならびにその誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロースアセテートスクシネート；ポロキサマーとして知られているポリオキシエチレンの２つの親水性鎖が側面にあるポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリ−ブロックコポリマー；ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−ＰＥＧとして省略されているとともにＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）としても知られている、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー；天然誘導ヒマシ油の、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０など）のまたはプロピレングリコールの精製グレード；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；同様に、下に記述されている可溶性ポリビニルピロリドンのいずれかだけでなく、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−ＭおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−ＳＦなどクロスポビドンとしても知られている不溶性／架橋ポリビニルピロリドン、ならびにＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４などクロスポビドンとしても知られているポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマーが挙げられる。特に好ましい親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである。
【０１６１】
一実施形態において、アセナピン含有層は、ｐＨ調節剤をさらに含む。適当なｐＨ調節剤としては、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体、および塩基性または酸性の官能基を有するポリマーを含めて、緩酸および塩基が挙げられる。
【０１６２】
一実施形態において、アセナピン含有層は、保存料をさらに含む。適当な保存料としては、パラベン、ホルムアルデヒド放出剤、イソチアゾリノン、フェノキシエタノール、および有機酸、例えば安息香酸、ソルビン酸、レブリン酸およびアニス酸が挙げられる。
【０１６３】
一実施形態において、アセナピン含有層は、スキンケア用物質をさらに含む。こうした物質は、皮膚応答スコアによって検出可能な場合の皮膚刺激を回避または低減するために使用することができる。適当なスキンケア用物質としては、コレステロール、デクスパンテノール、アルファ−ビサボロール、および抗ヒスタミン薬などステロール化合物が挙げられる。スキンケア用物質は、好ましくは、アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％の量で使用される。
【０１６４】
アセナピン含有層が自己接着特性を有するために必要とされるとともに、十分な自己接着特性を提供する／提供しない１種またはそれ以上のポリマーが選択されるならば、粘着付与剤が添加される。好ましい粘着付与剤としては、植物由来の長鎖不飽和偶数脂肪酸および長鎖不飽和偶数脂肪アルコールに基づく液体ワックスエステルであるミグリオール、ならびにポリエチレングリコールが挙げられる。特に、粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン（水を吸収するというそれの能力により、マトリックス層の接着特性を維持することができ、したがって、広義において粘着付与剤とみなすことができる）、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、ならびにポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択することができる。好ましくは、粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、ならびにポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択することができる。一部の実施形態において、粘着付与剤は、アセナピン含有層の総重量に基づいて５重量％から１５重量％の量で存在することができる。
【０１６５】
「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中で、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセリン、トリエタノールアミン、プロピオン酸および酢酸中でも、１０％超で可溶性である、ポビドンとしても知られているポリビニルピロリドンを指す。市販されているポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０  Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードは、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値によって定義される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２  ＰＦは、１２の公称Ｋ値に対応する１０．２から１３．８のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７  ＰＦは、１７の公称Ｋ値に対応する１５．３から１８．４のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、２５の公称Ｋ値に対応する２２．５から２７．０のＫ値範囲を特徴とし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、３０の公称Ｋ値に対応する２７．０から３２．４のＫ値範囲を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０  Ｆは、９０の公称Ｋ値に対応する８１．０から９７．２のＫ値範囲を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０  Ｆである。
【０１６６】
この発明の意味内で、「Ｋ値」という用語は、「ポビドン」についてヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）およびＵＳＰ研究書に従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から算出される値を指す。
【０１６７】
一実施形態において、アセナピン含有層は、浸透増強剤をさらに含む。浸透増強剤は、活性薬剤浸透性を増加させるという意味において角質層のバリア特性に影響を及ぼす物質である。浸透増強剤の一部の例は、多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；油、例えばオリーブ油、スクアレンおよびラノリン；脂肪エーテル、例えばセチルエーテルおよびオレイルエーテル；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル；尿素および尿素誘導体、例えばアラントイン；極性溶媒、例えばジメチルデシルホスホキシド、メチルセチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド；サリチル酸；アミノ酸；ニコチン酸ベンジル；ならびにより高い分子量の脂肪族界面活性剤、例えばラウリル硫酸塩である。他の薬剤としては、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピルならびにパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。
【０１６８】
アセナピン含有層が浸透増強剤をさらに含むならば、浸透増強剤は、好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリルおよびジメチルプロピレン尿素から選択される。
【０１６９】
一実施形態において、アセナピン含有層は、浸透増強剤としてパルミチン酸イソプロピルを含まない。
【０１７０】
一実施形態において、アセナピン含有層は、オレイン酸、オレインアルコールおよびトリグリセリドから選択される浸透増強剤を含まない。
【０１７１】
一実施形態において、アセナピン含有層は、酢酸ナトリウムまたは二酢酸ナトリウムを含まない。なお別の実施形態において、アセナピン含有層は、ジカルボン酸アルカリ塩を含まない。なお別の実施形態において、アセナピン含有層層は、マレイン酸アルカリ塩を含まない。
【０１７２】
ＴＴＳは、浸透増強剤が存在しなくても、活性薬剤の十分な浸透性を提供することが見出された。そのため、本発明のある特定の実施形態において、アセナピン含有層は浸透増強剤を含まない。
【０１７３】
シリカゲル、二酸化チタンおよび酸化亜鉛などの充填剤は、所望のやり方で、密着および結合強度などある特定の物理的パラメータに影響を及ぼすために、ポリマーと併せて使用することができる。
【０１７４】
放出特徴
本発明によるＴＴＳは、前定義されている長時間期間の間、体循環にアセナピンを経皮投与するように設計される。
【０１７５】
一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、少なくとも２４時間の投与にわたってアセナピンの０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは３ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の、より好ましくは３ｍｇ／日から８ｍｇ／日の平均放出速度を提供する。
【０１７６】
一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、
最初の４時間に０μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から１２μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
４時間目から８時間目に１μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から２２μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
８時間目から１２時間目に６μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から２５μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
１２時間目から１６時間目に５μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
１６時間目から２０時間目４μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から１８μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
２０時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から１２μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定された場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する。
【０１７７】
一実施形態において、本発明による経皮治療システムは、２４時間の時間期間にわたって１２０μｇ／ｃｍ２から３８０μｇ／ｃｍ２の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定された場合のアセナピンの累積浸透量を提供する。
【０１７８】
一実施形態において、本発明による経皮治療システムは、
最初の４時間に０μｇ／ｃｍ２から５０μｇ／ｃｍ２、
４時間目から８時間目に２０μｇ／ｃｍ２から１２０μｇ／ｃｍ２、
８時間目から１２時間目に４０μｇ／ｃｍ２から２２０μｇ／ｃｍ２、
１２時間目から１６時間目に６０μｇ／ｃｍ２から２９０μｇ／ｃｍ２、
１６時間目から２０時間目８０μｇ／ｃｍ２から３４０μｇ／ｃｍ２、
２０時間目から２４時間目に１００μｇ／ｃｍ２から３８０μｇ／ｃｍ２
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定された場合のアセナピンの浸透量を提供する。
【０１７９】
処置／医学的使用の方法
本発明の特定の態様によると、本発明によるＴＴＳは、処置の方法における、特にヒト患者を処置する方法における使用のためのものである。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、一般に精神病を処置する方法における使用のための、特にヒト患者における統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法における使用のためのものである。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者における統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のため、特に、ヒト患者における双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである。ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、成人または小児患者１０歳から１７歳における双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法におけるリチウムまたはバルプロエートに対する補助的処置としての使用のためのものである。ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、ヒト患者、特に成人における双極性障害を処置する方法における単独治療維持処置としての使用のためのものである。
【０１８３】
ある特定の実施形態において、本発明によるＴＴＳは、処置の方法における、好ましくは一般に精神病を処置する方法におけるにおける使用のため、特に、ヒト患者における統合失調症、双極性障害、心的外傷後ストレス症候群、大うつ病性障害、認知症関連の精神病、激越および躁病から選択される１つまたはそれ以上の状態を処置する方法における、殊に好ましくは統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のためのものであり、ここでＴＴＳは、少なくとも２０時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される。一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、ＴＴＳが２０時間から３０時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される処置の方法における使用のためのものである。したがって、ＴＴＳは、好ましくは、処置の方法における、好ましくは統合失調症および／または双極性障害を処置する方法における使用のためのものであり、ここで、２４時間処置は、１日１回ＴＴＳ交換モード（２４時間の投薬間隔）で行われる。前に記述の実施形態に関して、「投薬間隔」という用語は、本発明の第１のＴＴＳを投与する時間と該ＴＴＳを本発明の第２のＴＴＳに置き換える時間との間の時間期間として理解されるべきである。したがって、ＴＴＳの投与時間は、好ましくは投薬間隔の時間に対応し、好ましくは２０時間から３０時間、特に好ましくは約２４時間である。上記の使用および処置の方法に関して、本発明によるＴＴＳは、好ましくは、定義されている投薬間隔の間、上部外腕、上胸部、上背部または胸部側部から選択される対象の少なくとも１つの身体表面に適用される。
【０１８４】
本発明のＴＴＳは、１日２回（ＢＩＤ）５ｍｇまたは１０ｍｇの投与量強度で投与される場合に舌下アセナピン錠剤で得られる血中血漿濃度に匹敵するアセナピンの血中血漿濃度を２４時間にわたって提供することが見出された。
【０１８５】
したがって、一実施形態において、本発明によるＴＴＳは、５（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈから１００（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈのＡＵＣ０−２４を受動的経皮送達によって提供する。好ましい実施形態において、ＴＴＳは、１０（ｎｇ／ｍＬ）＊ｈから９０（ｎｇ／ｍＬ）＊ｈのＡＵＣ０−２４を受動的経皮送達によってを提供する。
【０１８６】
製造のプロセス
本発明は、経皮治療システムにおける使用のための、アセナピン含有層、好ましくはアセナピン含有マトリックス層の製造のプロセスにさらに関する。
【０１８７】
本発明によると、本発明による経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスは：
１）少なくとも構成成分
１．アセナピン塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；および
３．場合により、少なくとも１種の添加剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、マトリックス層を形成する工程
を含む。
【０１８８】
製造のこのプロセスにおいて、好ましくは工程１）において、好ましくはアセナピンが溶解されることで、コーティング組成物を得る。
【０１８９】
上に記載されているプロセスにおいて、溶媒は、好ましくは、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびその混合物から、ならびに非アルコール性溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、およびその混合物から選択され、より好ましくは非アルコール性溶媒から選択され、最も好ましくは酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンである。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、上記プロセスにおけるポリマーは、溶液として、好ましくは６０重量％から８０重量％の固形分を有するｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中の溶液として提供されるポリシロキサンである。
【０１９１】
工程３）において、乾燥させることは、好ましくは５０℃から９０℃、より好ましくは６０℃から９０℃の温度で行われる。
【０１９２】
上記のプロセスは、特にアセナピン、ポリマーおよび添加剤に関連して提供されている優先に関して、上記で概説されている本発明の態様および実施形態に即して変更することができると理解されるべきである。
【０１９３】
実施例
本発明はここで、添付の実施例を参照して、より詳しく記載される。以下の記載は例示的のみであることが理解されるべきであり、決して本発明の制限として解釈されるべきでない。組成物における成分の量または面積重量に関して実施例に提供されている数値は、製造変動によりわずかに変動することがある。
【０１９４】
〔実施例１〕
コーティング組成物
実施例１のアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１．１に要約されている。
【０１９５】
【表１】
2020511523.tif 000005
【０１９６】
コーティング組成物の調製
ビーカーにアセナピン塩基を充填した。溶媒（酢酸エチル）を添加し、続いて、シリコーン感圧接着剤（ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ  Ｑ７−４３０１）を添加した。混合物をおよそ３００ｒｐｍで（少なくとも６０分）撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０１９７】
実施例のコーティング組成物のコーティング
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム（片側がフルオロポリマーコーティングされている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１５分間およそ室温でおよびおよそ２５分間およそ６０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、７７．８ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。
【０１９８】
ＴＴＳの調製（全ての実施例に関する）
個々のシステム（ＴＴＳ）を次いで、アセナピン含有自己接着性層構造から抜き出した。特定の実施形態において、上に記載されている通りのＴＴＳは、活性薬剤がない圧力感受性接着剤マトリックス層を含む、好ましくは丸い角を有する、より大きい表面積のさらなる自己接着性層を設けることができる。これは、ＴＴＳが、それの物理的特性単独に基づいて、皮膚に十分に接着しない場合および／またはアセナピン含有マトリックス層が、無駄を回避する目的で目立った角を有する（四角または長方形の形状）場合に利点である。ＴＴＳを次いで抜き出し、一次包装材料のパウチ中に密封した。
【０１９９】
皮膚浸透率の測定
実施例１に従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（例えば、女性腹部、出生日１９５４年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表１．２および図１に示されている。
【０２００】
【表２】
2020511523.tif 000006
【０２０１】
〔実施例２〕
コーティング組成物
実施例２のアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表２．１に要約されている。
【０２０２】
【表３】
2020511523.tif 000007
【０２０３】
コーティング組成物の調製
コーティング組成物を実施例１に記載されている通りに調製し、ここで、α−トコフェロールを溶媒の添加の前に添加した。しかしながら、混合物をおよそ２５０ｒｐｍからおよそ１０００ｒｐｍで（少なくとも６０分）撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２０４】
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例１を参照されたい。しかしながら、コーティングをおよそ１０分間およそ室温でおよびおよそ１５分間およそ６０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、７５．１ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構成が提供された。
【０２０５】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２０６】
皮膚浸透率の測定
実施例２に従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞を用いて実施された、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性腹部、出生日１９８１年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表２．２および図２に示されている。
【０２０７】
【表４】
2020511523.tif 000008
【０２０８】
〔実施例３ＡＡ〜ＢＢ〕
コーティング組成物
実施例３ａａ〜ｂｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、表３．１ａおよび３．１ｂに要約されている。
【０２０９】
【表５】
2020511523.tif 000009
【０２１０】
【表６】
2020511523.tif 000010
【０２１１】
コーティング組成物の調製
実施例３ａａおよび３ａｂのためのコーティング組成物を、実施例２に記載されている通りに調製した。実施例３ｂａおよび３ｂｂのためのコーティング組成物を、実施例２に記載されている通りに調製した。しかしながら、混合物をおよそ４００ｒｐｍからおよそ１０００ｒｐｍで（少なくとも６０分）撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２１２】
コーティング組成物のコーティング
実施例３ａａおよび３ａｂのため、コーティングプロセスについて実施例２を参照されたい。実施例３ｂａおよび３ｂｂのため、コーティングプロセスについて実施例１を参照されたい。しかしながら、コーティングをおよそ１０分間およそ室温でおよびおよそ２０分間およそ６０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ７５．１ｇ／ｍ２（３ａａおよび３ａｂ）および１１０．４５ｇ／ｍ２（３ｂａおよび３ｂｂ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。
【０２１３】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２１４】
実施例３ａａおよび３ｂａについて皮膚浸透率の測定
実施例３ａａおよび３ｂａに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞を用いて実施された、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（男性腹部、出生日１９５５年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定した。結果は、表３．２および図３ａに示されている。
【０２１５】
実施例３ａｂおよび３ｂｂについて皮膚浸透率の測定
実施例３ａｂおよび３ｂｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞を用いて実施された、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性腹部、出生日１９７８年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表３．２および図３ｂに示されている。
【０２１６】
【表７】
2020511523.tif 000011
コーティング組成物
【０２１７】
〔実施例４Ａ〜Ｃ〕
実施例４ａ〜ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表４．１ａ、４．１ｂおよび４．１ｃに要約されている。
【０２１８】
【表８】
2020511523.tif 000012
【０２１９】
【表９】
2020511523.tif 000013
【０２２０】
【表１０】
2020511523.tif 000014
【０２２１】
コーティング組成物の調製
実施例４ａ〜ｃのコーティング組成物のため、ビーカーにアセナピン塩基を充填した。ジメチルプロピレン尿素（それぞれジイソプロピルアジペート）およびシリコーン感圧接着剤（ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ  Ｑ７−４３０１）を添加した。混合物をおよそ２００ｒｐｍからおよそ５００ｒｐｍでおよそ３０分間撹拌した。次いで、実施例４ａおよび４ｂのため、溶媒石油エーテル、ｂｐ８０〜１１０℃を添加し、混合物をおよそ５００ｒｐｍでおよそ６０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。実施例４ｃのため、溶媒石油エーテル、ｂｐ８０〜１１０℃を添加しながら、およそ５００ｒｐｍからおよそ１５００ｒｐｍでおよそ６０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２２２】
コーティング組成物のコーティング
実施例４ａ〜ｃのため、コーティングプロセスについて実施例１を参照されたい。しかしながら、コーティングをおよそ１０分間およそ室温でおよびおよそ１５分間およそ９０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ９６．２ｇ／ｍ２（４ａ）、９８．８ｇ／ｍ２（４ｂ）および９９．４ｇ／ｍ２（４ｃ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。
【０２２３】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２２４】
皮膚浸透率の測定
実施例４ａ〜ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表４．２および図４に示されている。
【０２２５】
【表１１】
2020511523.tif 000015
【０２２６】
〔実施例５Ａ〜Ｃ〕
コーティング組成物
実施例５ａ〜ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表５．１ａ、５．１ｂおよび５．１ｃに要約されている。
【０２２７】
【表１２】
2020511523.tif 000016
【０２２８】
【表１３】
2020511523.tif 000017
【０２２９】
【表１４】
2020511523.tif 000018
【０２３０】
コーティング組成物の調製
実施例５ａおよび５ｃのコーティング組成物を、実施例１に記載されている通りに調製した。もしあるならば、シリコーン感圧接着剤の添加の前にＫｏｌｌｉｄｏｎ９０  Ｆ（ポリビニルピロリドン）を添加しながら、混合物をおよそ２００ｒｐｍからおよそ５００ｒｐｍでおよそ２０分にわたって撹拌した。シリコーン感圧接着剤の添加の前に、次いで、混合物をおよそ２００ｒｐｍからおよそ１０００ｒｐｍでさらにおよそ６０分間（実施例５ｃは、およそ１０００ｒｐｍからおよそ１５００ｒｐｍで、さらにおよそ１８０分間）撹拌したのち、均質の混合物を得た。実施例５ｂのため、ビーカーに溶媒石油エーテル、ｂｐ８０〜１１０℃を充填した。イソブチレン感圧接着剤を添加しながら、およそ２００ｒｐｍで撹拌し、続いて、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０  Ｆ（ポリビニルピロリドン）およびアセナピン塩基を添加した。混合物を次いでおよそ２００ｒｐｍからおよそ１５００ｒｐｍでおよそ１６０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２３１】
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例４を参照されたい。しかしながら、実施例５ｂおよび５ｃのコーティングを、およそ１０分間およそ室温でおよびおよそ２０分間およそ９０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ１１０．５ｇ／ｍ２（５ａ）、８５．７ｇ／ｍ２（５ｂ）、および１１３．５ｇ／ｍ２（５ｃ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。実施例５ｂのため、１００μｍの厚さを有するシリコン処理されたポリエチレンテレフタレート剥離ライナーを使用した。
【０２３２】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２３３】
皮膚浸透率の測定
実施例５ａ〜ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表５．２および図５に示されている。
【０２３４】
【表１５】
2020511523.tif 000019
【０２３５】
〔実施例６Ａ〜Ｃ〕
コーティング組成物
実施例６ａ〜ｃのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表６．１ａ、６．１ｂおよび６．１ｃに要約されている。
【０２３６】
【表１６】
2020511523.tif 000020
【０２３７】
【表１７】
2020511523.tif 000021
【０２３８】
【表１８】
2020511523.tif 000022
【０２３９】
コーティング組成物の調製
ビーカーにアセナピン塩基を充填した。アクリル系感圧接着剤、続いてシリコーン感圧接着剤を添加した。次いで、溶媒を添加しながら、およそ２００ｒｐｍからおよそ５００ｒｐｍ（実施例６ｂは、２００ｒｐｍからおよそ１０００ｒｐｍ）で撹拌した。混合物を次いでおよそ１５００ｒｐｍでおよそ１５０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。実施例６ｃのため、溶媒を添加しながら、およそ２００ｒｐｍからおよそ１５００ｒｐｍで撹拌した。混合物を次いでおよそ１５００ｒｐｍでおよそ１２０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２４０】
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例５ｃを参照されたい。該コーティング厚さは、それぞれ９３．７ｇ／ｍ２（６ａ）、１３０．２ｇ／ｍ２（６ｂ）および１０５．３ｇ／ｍ２（６ｃ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。
【０２４１】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２４２】
皮膚浸透率の測定
実施例６ａ〜ｃに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表６．２および図６に示されている。
【０２４３】
【表１９】
2020511523.tif 000023
【０２４４】
〔実施例７Ａ、７Ｂ〕
コーティング組成物
実施例７ａおよび７ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表７．１ａおよび７．１ｂに要約されている。
【０２４５】
【表２０】
2020511523.tif 000024
【０２４６】
【表２１】
2020511523.tif 000025
【０２４７】
コーティング組成物の調製
実施例７ａのため、コーティング組成物を実施例１に記載されている通りに調製した。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）を、溶媒の添加前に添加した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｋ（ポリビニルピロリドン）を、シリコーン感圧接着剤の添加前に添加した。混合物をおよそ２００ｒｐｍでおよそ１８０分間および次いでおよそ１０００ｒｐｍでおよそ５０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。実施例７ｂのため、ビーカーにイソブチレン感圧接着剤を充填し、続いて、アクリル系感圧接着剤を添加した。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌを添加しながら、およそ２００ｒｐｍで撹拌し、続いて、溶媒を添加しながら、およそ１００ｒｐｍで撹拌した。次いで、アセナピン塩基を添加し、混合物をおよそ１０００ｒｐｍでおよそ４０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２４８】
コーティング組成物のコーティング
実施例７ａのため、コーティングプロセスについて実施例４を参照されたい。実施例７ｂのため、コーティングプロセスについて実施例５ｂを参照されたい。該コーティング厚さは、それぞれ１０５．５ｇ／ｍ２（７ａ）および９８．４ｇ／ｍ２（７ｂ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。
【０２４９】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２５０】
皮膚浸透率の測定
実施例７ａおよび７ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１６ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表７．２および図７に示されている。
【０２５１】
【表２２】
2020511523.tif 000026
【０２５２】
〔実施例８Ａ、８Ｂ〕
コーティング組成物
実施例８ａおよび８ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表８．１ａおよび８．１ｂに要約されている。
【０２５３】
【表２３】
2020511523.tif 000027
【０２５４】
【表２４】
2020511523.tif 000028
【０２５５】
コーティング組成物の調製
コーティング組成物を実施例１に記載されている通りに調製した。しかしながら、混合物をおよそ５００ｒｐｍでおよそ９０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２５６】
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例５ｃを参照されたい。異なる面積重量を有する２つのアセナピン含有マトリックス層を調製した。該厚さは、９５．２ｇ／ｍ２の第１のマトリックス層の面積重量および３９．０５ｇ／ｍ２の第２のマトリックス層の面積重量を与えた。第１および第２のアセナピン含有自己接着層構造を調製した。
【０２５７】
第１の層構造にポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。第２の層構造にＥＶＡ（１９％、ＶＡ）膜９７１２（実施例８ｂには、それぞれＥＶＡ（９％、ＶＡ）膜９７０２）を積層した。第１の層構造の剥離ライナーを除去し、この接着剤側を第２の層構造のＥＶＡ側に積層した。これは、バッキング層および剥離ライナーを有する、１３４．２５ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を有するアセナピン含有自己接着層構造をもたらした。
【０２５８】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２５９】
皮膚浸透率の測定
実施例８ａおよび８ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は表８．２および図８に示されている。
【０２６０】
【表２５】
2020511523.tif 000029
【０２６１】
〔実施例９Ａ、９Ｂ〕
コーティング組成物
実施例９ａおよび９ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表９．１ａおよび９．１ｂに要約されている。
【０２６２】
【表２６】
2020511523.tif 000030
【０２６３】
【表２７】
2020511523.tif 000031
【０２６４】
コーティング組成物の調製
コーティング組成物を実施例１に記載されている通りに調製した。しかしながら、混合物をおよそ４００ｒｐｍでおよそ２４０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２６５】
実施例９ａのコーティング組成物のコーティング
コーティング組成物について実施例８を参照されたい。しかしながら、第２のマトリックス層を、およそ１０分間およそ室温でおよびおよそ１０分間およそ９０℃で乾燥させた。該厚さは、９４．１５ｇ／ｍ２の第１のマトリックス層の面積重量および３７．９ｇ／ｍ２の第２のマトリックス層の面積重量を与えた。エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）（２％ＶＡ）膜Ｃｏ  Ｔｒａｎｓ  ９７２６を使用した。これは、バッキング層および剥離ライナーを有する、１３２．０５ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を有するアセナピン含有自己接着層構造をもたした。
【０２６６】
実施例９ｂのコーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例９ａを参照されたく、ここで、第１のアセナピン含有自己接着層構造は、ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）ＢＩＯ−ＰＳＡ  Ｑ７−４３０１（片側がフルオロポリマーコーティングされている、剥離ライナーとして７５μｍの厚さ）を含み、第２のアセナピン含有自己接着層構造は、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（商標）３８７−２２８７（ＰＥＴシリコン処理されている、剥離ライナーとして１００μｍの厚さ）を含む。アクリレート層のコーティング厚さは、１００．９ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を与え、皮膚接触層であり、ここで、ＥＶＡ膜を使用しなかった。シリコーン層のコーティング厚さは、９０．３ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を与えた。これは、バッキング層および剥離ライナーを有する、１９１．２ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を有するアセナピン含有自己接着層構造をもたらした。
【０２６７】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２６８】
皮膚浸透率の測定
実施例９ａおよび９ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ皮膚（雌性）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１６ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定した。結果は、表９．２および図９に示されている。
【０２６９】
【表２８】
2020511523.tif 000032
【０２７０】
〔実施例１０〕
リザーバー組成物
実施例１０のアセナピン含有リザーバー組成物の製剤は、下記の表１０．１に要約されている。
【０２７１】
【表２９】
2020511523.tif 000033
【０２７２】
リザーバー組成物の調製
ビーカーにアセナピン塩基を充填した。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）を添加し、続いて、シリコーン油Ｑ７−９１２０  ３５０  ＣＳＴを添加した。混合物を最初におよそ室温でおよそ４００ｒｐｍにておよそ１０分間撹拌した。次いで、混合物をおよそ８０℃でおよそ４００ｒｐｍにておよそ１０分間撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２７３】
リザーバー型ＴＴＳの調製
バッキング層、一片の紙、接着剤層を有するフォーム、接着剤層を有する膜、および剥離ライナーを含むリザーバー型ＴＴＳを形成した。フォームは、化学的に不活性であり、活性薬剤のためのリザーバー用スペースを形成する。膜は、０．０２８％から０．５％の孔サイズを有するＰＰおよび／またはＰＥ（Ｃｅｌｇａｒｄ  ２４０００）で作製されていた。膜は速度制御膜でなかった。したがって、液体リザーバー組成物は、速度制御膜を使用することなく直接適用された。
【０２７４】
Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタを使用するインビボ研究
実施例１０に従って調製されたリザーバー型ＴＴＳのインビボ放出および対応する皮膚浸透率を、Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタ（雌性、約６カ月、単純なランダムサンプル方法によって無作為化された）を使用するインビボ実験によって決定した。１０ｃｍ２の面積を有するリザーバー型ＴＴＳを使用し、１つのＴＴＳ製剤について１匹のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎミニブタを使用した。ミニブタ当たり、３つの薬物含有リザーバー型ＴＴＳおよび１つのプラセボ含有リザーバー型ＴＴＳ（各１０ｃｍ２）を使用した。ミニブタ（３つの活性物用および１つのプラセボ用の）パッチ当たり全ての４つのパッチの合計装着時間は８４時間だった。
【０２７５】
研究中、ミニブタを２２±３℃で、４０±１５％の相対湿度で、６ａｍから６ｐｍに照明し、動物当たり約１４０〜２００ｇのカロリー低減された育種食物ｓｓｎｉｆｆを１日２回用い、および無制限に水を用いて保持した。
【０２７６】
リザーバー型ＴＴＳ（３＊本物および１プラセボ、各１０ｃｍ２）の上記単一用量適用に続き、３ｍｌの血液サンプルを０時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間、３２時間、４８時間、５６時間、７２時間、８４時間および９６時間に採取し、血液サンプルを２０００×ｇで１０分遠心分離し、血中血漿を得た。アセナピン血中血漿濃度をＭＳ／ＭＳ検出とともにＬＣ方法によって決定した。ＡＵＣ値を血中血漿濃度から算出した。ＴＴＳの除去後、皮膚状態を肉眼的に決定し、Ｄｒａｉｚｅスコアを下記のスコアスキームに基づいて得た。表皮および真皮の組織病理学的検査は、より深い組織層の刺激を示す形態学的または病理学的な変換を明らかにしなかった。組織検査結果は、角質層の病変または除去も示さなかった。アセナピンの残留量を定量的ＨＰＬＣによって除去リザーバー型ＴＴＳにおいて決定し（上記を参照されたい）、アセナピンの経皮送達量をリザーバー型ＴＴＳに含まれるアセナピンの初期量に対する差異として算出した。結果は、表１０．２および図１０に示されている。
【０２７７】
【表３０】
2020511523.tif 000034
【０２７８】
〔実施例１１Ａ〜Ｂ〕
コーティング組成物
実施例１１ａおよび実施例１１ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１１．１ａおよび１１．１ｂに要約されている。
【０２７９】
【表３１】
2020511523.tif 000035
【０２８０】
【表３２】
2020511523.tif 000036
【０２８１】
コーティング組成物の調製
コーティング組成物を実施例１に記載されている通りにビーカー中で調整し、ここで、実施例１１ａにおいて、α−トコフェロールをアセナピンに添加した後に溶媒およびシリコーン接着剤を添加したが、一方、実施例１１ｂにおいて、アセナピンをα−トコフェロールに添加し、続いて、溶媒を添加し、次いでシリコーン接着剤を添加した。各場合において、混合物をおよそ２５０ｒｐｍからおよそ１，０００ｒｐｍで（少なくとも６０分）撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２８２】
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例１を参照されたい。しかしながら、コーティングを、実施例１１ａの場合においておよそ１０分間およそ室温でおよびおよそ１５分間およそ６０℃で、ならび実施例１１ｂの場合においておよそ１０分間およそ６０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、実施例１１ａの場合において９１．１ｇ／ｍ２および実施例１１ｂの場合において８２．０ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を与えた。各場合において、乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。
【０２８３】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２８４】
皮膚浸透率の測定
実施例１１ａおよび１１ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性腹部、出生日１９８６年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表１１．２および図１１に示されている。
【０２８５】
【表３３】
2020511523.tif 000037
【０２８６】
〔実施例１２Ａ〜Ｂ〕
コーティング組成物
実施例１２ａおよび実施例１２ｂのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１２．１ａおよび１２．１ｂに要約されている。
【０２８７】
【表３４】
2020511523.tif 000038
【０２８８】
【表３５】
2020511523.tif 000039
【０２８９】
コーティング組成物の調製
コーティング組成物をビーカー中で調整した。実施例１２ａにおいて、アセナピンをα−トコフェロールに添加し、続いて溶媒を添加し、次いで、最初にポリビニルピロリドンおよび次いでシリコーン接着剤を添加し、一方、実施例１２ｂにおいて、シリコーン接着剤をα−トコフェロールに添加し、続いて、ポリビニルピロリドンを添加し、次いで、最初にアセナピンおよび次いで溶媒を添加した。各場合において、混合物をおよそ２００ｒｐｍからおよそ２０００ｒｐｍで（少なくとも６０分）撹拌したのち、均質の混合物を得た。
【０２９０】
コーティング組成物のコーティング
コーティングプロセスについて実施例１を参照されたい。しかしながら、コーティングを、実施例１２ａの場合においておよそ１０分間およそ８０℃で、ならびに実施例１２ｂの場合においておよそ１０分間室温でおよびおよそ１０分間およそ８０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、実施例１２ａの場合において８１．０ｇ／ｍ２および実施例１２ｂの場合において７８．９ｇ／ｍ２のマトリックス層の面積重量を与えた。各場合において、乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（ベージュに塗られている、２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着層構造が提供された。
【０２９１】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２９２】
皮膚浸透率の測定
実施例１２ａおよび１２ｂに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、１０．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施された、ＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性の脚、出生日１９６５年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表１２．２および図１２に示されている。
【０２９３】
【表３６】
2020511523.tif 000040
【０２９４】
〔実施例１３Ａ〜Ｆ〕
コーティング組成物
実施例１３ａ〜ｆのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表１３．１に要約されている。製剤は、表１３．１にも示されている通り、重量パーセントに基づいている。
【０２９５】
【表３７】
2020511523.tif 000041
【０２９６】
コーティング組成物の調製
実施例１３ａ〜ｆのため、ビーカーにポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０  Ｆ）を最初に充填し、エタノールを添加しながら、およそ１００〜２００ｒｐｍで撹拌した。ポリイソブチレン接着剤を次いで添加しながら、およそ４００ｒｐｍで撹拌した。さらに、アセナピン塩基を添加しながら、およそ４００ｒｐｍで撹拌し、最終的に、ｎ−ヘプタンを添加しながら、およそ４００〜５００ｒｐｍで撹拌したのち、均質な混合物を得た。
【０２９７】
コーティング組成物のコーティング、実施例１３ａ〜ｆ
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム（シリコン処理されている、７５μｍの厚さ、これは剥離ライナーとして機能することができる）上にコーティングし、およそ１０分〜２０分間室温でおよび２０分〜２５分間８０℃で乾燥させた。該コーティング厚さは、それぞれ５２．８ｇ／ｍ２（実施例１３ａ）、１２９．６ｇ／ｍ２（実施例１３ｂ）、１８８．４ｇ／ｍ２（実施例１３ｃ）、５１．６ｇ／ｍ２（実施例１３ｄ）、１２８．２ｇ／ｍ２（実施例１３ｅ）、および１８５．９ｇ／ｍ２（実施例１３ｆ）のマトリックス層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層（２３μｍの厚さ）を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
【０２９８】
ＴＴＳの調製
実施例１を参照されたい。
【０２９９】
皮膚浸透率の測定
実施例１３ａから１３ｆに従って調製されたＴＴＳの浸透量および対応する皮膚浸透率を、７．０ｍｌのＦｒａｎｚ拡散細胞で実施されたＯＥＣＤガイドライン（２００４年４月１３日に採用された）に従ったインビトロ実験によって決定した。美容外科手術からのスプリット厚のヒト皮膚（女性腹部、出生日１９６９年）を使用した。皮節を使用することで、全てのＴＴＳのために無傷の表皮で８００μｍの厚さに皮膚を調製した。１．１５１ｃｍ２の面積を有するダイカットをＴＴＳから抜き出した。３２±１℃の温度でＦｒａｎｚ細胞のレセプター媒体（抗細菌学的薬剤として０．１％生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液ｐＨ５．５）におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表１３．２および１３．３ならびに図１３ａに示されている。
【０３００】
【表３８】
2020511523.tif 000042
【０３０１】
【表３９】
2020511523.tif 000043
【０３０２】
アセナピンの利用
７２時間でのアセナピンの利用を、７２時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表１３．４および図１３ｂに示されている。
【０３０３】
【表４０】
2020511523.tif 000044
【０３０４】
本発明は、特に、以下のさらなる項目に関する：
１．治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、経皮治療システム。
２．アセナピン含有層が、アセナピン含有マトリックス層である、
項目１に従った経皮治療システム。
３．アセナピン含有層が、アセナピン含有リザーバー層である、
項目１に従った経皮治療システム。
４．アセナピン含有層が、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる、
項目１から３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５．アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％が、遊離塩基の形態で存在する、
項目１から４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６．アセナピン含有層におけるアセナピンの量が、アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％、好ましくは２重量％から７重量％を範囲とする、
項目１から５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
７．経皮治療システムに含有されるアセナピンの量が、３ｍｇから２１ｍｇ、好ましくは３．５ｍｇから１４ｍｇを範囲とする、
項目１から６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
８．アセナピンが、定量的ＨＰＬＣによって決定される場合の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有する、
項目１から７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
９．ポリマーの量が、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０％重量から９８重量％、または８０重量％から９８重量％を範囲とする、
項目１から８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１０．ポリマーが、圧力感受性接着性ポリマーである、
項目１から９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１１．ポリマーが、ポリシロキサンである、
項目１から１０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１２．ポリマーが、ポリイソブチレンである、
項目１から１０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１３．アセナピン含有層が、結晶化阻害剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、保存料、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤から、特に結晶化阻害剤、スキンケア用物質、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤から選択される少なくとも１種の添加剤または賦形剤をさらに含む、
項目１から１２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１４．アセナピン含有層が、結晶化阻害剤をさらに含み、ここで結晶化阻害剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである、
項目１から１３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１５．アセナピン含有層が、安定剤をさらに含み、ここで安定剤は、好ましくは、トコフェロールおよびそのエステル誘導体ならびにアスコルビン酸およびそのエステル誘導体から選択される、
項目１から１４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１６．アセナピン含有層が、浸透増強剤をさらに含み、ここで浸透増強剤は、好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリルおよびジメチルプロピレン尿素から選択される、
項目１から１５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１７．アセナピン含有層が、パルミチン酸イソプロピルを含まない、
項目１から１６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１８．アセナピン含有層が、オレイン酸、オレインアルコールおよびトリグリセリドから選択される浸透増強剤を含まない、
項目１から１７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
１９．アセナピン含有層が、浸透増強剤を含まない、
項目１から１８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２０．アセナピン含有層が、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマーをさらに含む、
項目１から１９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２１．放出面積が、５ｃｍ２から６０ｃｍ２、好ましくは１０ｃｍ２から４０ｃｍ２を範囲とする、
項目１から２０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２２．アセナピン含有層の面積重量が、５０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、
項目１から２１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２３．経皮治療システムが、
最初の４時間に０μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から１２μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
４時間目から８時間目に１μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から２２μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
８時間目から１２時間目に６μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から２５μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
１２時間目から１６時間目に５μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から２０μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
１６時間目から２０時間目に４μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から１８μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）、
２０時間目から２４時間目に２μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）から１２μｇ／（ｃｍ２＊ｈ）
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、
項目１から２２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２４．経皮治療システムが、２４時間の時間期間にわたって１２０μｇ／ｃｍ２から３８０μｇ／ｃｍ２の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、
項目１から２３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２５．経皮治療システムが、
最初の４時間に０μｇ／ｃｍ２から５０μｇ／ｃｍ２、
４時間目から８時間目に２０μｇ／ｃｍ２から１２０μｇ／ｃｍ２、
８時間目から１２時間目に４０μｇ／ｃｍ２から２２０μｇ／ｃｍ２、
１２時間目から１６時間目に６０μｇ／ｃｍ２から２９０μｇ／ｃｍ２、
１６時間目から２０時間目に８０μｇ／ｃｍ２から３４０μｇ／ｃｍ２、
２０時間目から２４時間目に１００μｇ／ｃｍ２から３８０μｇ／ｃｍ２
の、皮節化ヒト皮膚を用いるＦｒａｎｚ拡散細胞において測定される場合のアセナピン浸透量を提供する、
項目１から２４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２６．経皮治療システムが、少なくとも２４時間の投与にわたってアセナピンの、０．５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日、好ましくは３ｍｇ／日から１０ｍｇ／日の、より好ましくは３ｍｇ／日から８ｍｇ／日の平均放出速度を提供する、
項目１から２５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２７．経皮治療システムが、５（ｎｇ／ｍＬ）＊ｈから１００（ｎｇ／ｍＬ）＊ｈのＡＵＣ０−２４を受動的経皮送達によって提供する、
項目１から２６のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２８．経皮治療システムが、１０（ｎｇ／ｍＬ）＊ｈから９０（ｎｇ／ｍＬ）＊ｈのＡＵＣ０−２４を受動的経皮送達によって提供する、
項目１から２７のいずれか１つに従った経皮治療システム。
２９．経皮治療システムが、剥離ライナーをさらに含む、
項目１から２８のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３０．経皮治療システムが、接着剤オーバーレイをさらに含む、
項目１から２９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３１．バッキング層が、実質的にアセナピン不浸透性である、
項目１から３０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３２．経皮治療システムが、追加の皮膚接触層を含む、
項目１から３１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３３．経皮治療システムが、追加の皮膚接触層を含まない、
項目１から３２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３４．ヒト患者を処置する方法における使用のための、項目１から３３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３５．双極性障害および／または統合失調症、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、項目１から３４のいずれか１つに従った経皮治療システム。
３６．２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される、項目３４または３５に従った使用のための経皮治療システム。
３７．項目１から３３のいずれか１つに定義されている通りの経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによってヒト患者を処置する方法。
３８．項目１から３３のいずれか１つに定義されている通りの経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによって、双極性障害および／または統合失調症、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法。
３９．経皮治療システムが、２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される、項目３７または３８に従った処置の方法。
４０．項目１から３３のいずれか１つに従った経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスであって：
１）少なくとも構成成分
１．アセナピン塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；および
３．場合により、少なくとも１種の添加剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、アセナピン含有層を製造するためのプロセス。
４１．ポリマーが溶液として提供され、溶媒が、アルコール溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびその混合物から、および非アルコール性溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、およびその混合物から選択され、より好ましくは非アルコール性溶媒から選択され、最も好ましくは酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンである、
項目４０に従ったアセナピン含有層を製造するためのプロセス。
４２．ポリマーが、溶液として、好ましくは６０重量％から８０重量％の固形分でｎ−ヘプタンまたは酢酸エチル中の溶液として提供されるポリシロキサンである、項目４０または４１に従ったアセナピン含有層を製造するためのプロセス。
４３．治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて少なくとも５０重量％の量でポリシロキサン；および
３．安定剤；および
４．結晶化阻害剤；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、経皮治療システム。
４４．治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量でポリシロキサン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤；および
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で結晶化阻害剤；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層；
を含み、
マトリックス層の面積重量が、７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、
経皮治療システム。
４５．治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量でポリシロキサン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量でトコフェロール；および
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量でポリビニルピロリドン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層；
を含み、
マトリックス層の面積重量が、７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、
経皮治療システム。
４６．治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、経皮治療システム。
４７．自己接着層構造が、
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層であるアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤；および
４．アセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で結晶化阻害剤；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、項目４６に従った経皮治療システム。
４８．アセナピン含有層の面積重量が、５０ｇ／ｍ２から１２０ｇ／ｍ２、好ましくは７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、項目４７に従った経皮治療システム。
４９．安定剤が、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビルまたはその組合せである、および／または結晶化阻害剤が、ポリビニルピロリドンである、項目４８に従った経皮治療システム。
５０．アセナピンが、遊離塩基の形態である、項目４６から４９のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５１．シリコーンポリマーが、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる、項目４６から５０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５２．シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン対シリケート樹脂の比が、７０：３０から５０：５０、好ましくは５６：４４から５４：４６、例えば約５５：４５の範囲である、項目５１に従った経皮治療システム。
５３．少なくとも１種のシリコーンポリマーの残留の官能基が、トリメチルシロキシ基でキャップされている、項目５１または５２に従った経皮治療システム。
５４．ヒト患者を処置する方法における使用のためのものである、項目４６から５３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５５．双極性障害および／または統合失調症、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである、項目４６から５３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
５６．２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される、項目５４または５５に従った使用のための経皮治療システム。
５７．項目４６から５３のいずれか１つに従った経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスであって：
１）少なくとも構成成分
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量でアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のシリコーンポリマー；および
３．場合により、安定剤；および
４．場合により、結晶化阻害剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、プロセス。
５８．治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、経皮治療システム。
５９．自己接着層構造が、
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含む、アセナピン含有マトリックス層であるアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から２０重量％の量で親水性ポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、項目５８に従った経皮治療システム。
６０．自己接着層構造が、
Ａ）バッキング層；
Ｂ）以下を含む、アセナピン含有マトリックス層であるアセナピン含有層：
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて４重量％から１２重量％の量でアセナピン；および
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９０重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；および
３．アセナピン含有層の総重量に基づいて５重量％から１５重量％の量で親水性ポリマー；
ならびに
Ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、項目５８または５９に従った経皮治療システム。
６１．アセナピン含有層の面積重量が、４０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２を範囲とする、項目５８から６０のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６２．親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである、項目５９から６１のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６３．アセナピンが、遊離塩基の形態である、項目５８から６２のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６４．少なくとも１種のポリイソブチレンが、９９：１から５０：５０、好ましくは９０：１０から６０：４０の比における低分子量ポリイソブチレンおよび高分子量ポリイソブチレンの組合せである、項目５８から６３のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６５．低分子量ポリイソブチレンが、３８，０００ｇ／ｍｏｌから４２，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または３４，０００ｇ／ｍｏｌから４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し、高分子量ポリイソブチレンが、１，１００，０００ｇ／ｍｏｌから１，１２０，０００ｇ／ｍｏｌの粘度平均分子量および／または１，５４０，０００ｇ／ｍｏｌから１，５６０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、項目６４に従った経皮治療システム。
６６．ヒト患者を処置する方法における使用のためのものである、項目５８から６５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６７．双極性障害および／または統合失調症、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のためのものである、項目５８から６５のいずれか１つに従った経皮治療システム。
６８．経皮治療システムが、４０ｇ／ｍ２から１２５ｇ／ｍ２、好ましくは６０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２の面積重量を有し、２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される、項目６６または６７に従った使用のための経皮治療システム。
６９．経皮治療システムが、１２５ｇ／ｍ２超から２５０ｇ／ｍ２、好ましくは１５０ｇ／ｍ２から２５０ｇ／ｍ２の面積重量を有し、少なくとも７２時間の、好ましくは約８４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される、項目６６または６７に従った使用のための経皮治療システム。
７０．項目５８から６５のいずれか１つに従った経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスであって：
１）少なくとも構成成分
１．アセナピン含有層の総重量に基づいて２重量％から１５重量％の量でアセナピン；
２．アセナピン含有層の総重量に基づいて７０重量％から９８重量％の量で、少なくとも１種のポリイソブチレン；および
３．場合により、親水性ポリマー；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、プロセス。
【０３０５】
本発明は、特に以下の実施形態にさらに関する：
１．治療有効量のアセナピンを含む自己接着層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記自己接着層構造が：
ａ）バッキング層；
ｂ）以下を含むアセナピン含有層：
（ｉ）遊離塩基の形態におけるアセナピン；および
（ｉｉ）ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー５０重量％超；
ならびに
ｃ）場合により、追加の皮膚接触層
を含む、経皮治療システム。
２．アセナピン含有層が、アセナピン含有マトリックス層である、
実施形態１による経皮治療システム。
３．アセナピン含有層が、アセナピン含有リザーバー層である、
実施形態１による経皮治療システム。
４．アセナピン含有層が、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる、実施形態１から３のいずれか１つによる経皮治療システム。
５．アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％が、遊離塩基の形態で存在する、
実施形態１から４のいずれか１つによる経皮治療システム。
６．アセナピン含有層におけるアセナピンの量が、アセナピン含有層の総重量に基づいて１重量％から１０重量％、好ましくは２重量％から７重量％を範囲とする、
実施形態１から５のいずれか１つによる経皮治療システム。
７．経皮治療システムに含有されるアセナピンの量が、３ｍｇから２１ｍｇ、好ましくは３．５ｍｇから１４ｍｇを範囲とする、
実施形態１から６のいずれか１つによる経皮治療システム。
８．ポリマーの量が、アセナピン含有層の総重量に基づいて５５重量％から９８重量％、好ましくは７０重量％から９８重量％、または８０重量％から９８重量％を範囲とする、
実施形態１から７のいずれか１つによる経皮治療システム。
９．ポリマーが、圧力感受性接着性ポリマーである、
実施形態１から８のいずれか１つによる経皮治療システム。
１０．ポリマーが、ポリシロキサンである、
実施形態１から９のいずれか１つによる経皮治療システム。
１１．ポリマーがポリイソブチレンである、
実施形態１から９のいずれか１つによる経皮治療システム。
１２．ヒト患者を処置する方法における使用のための、実施形態１から１１のいずれか１つによる経皮治療システム。
１３．双極性障害および／または統合失調症、好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、実施形態１から１２のいずれか１つによる経皮治療システム。
１４．２０時間から３０時間の、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される、実施形態１２または１３による使用のための経皮治療システム。
１５．実施形態１から１１のいずれか１つによる経皮治療システムにおける使用のための、アセナピン含有層を製造するためのプロセスであって：
１）少なくとも構成成分
（ｉ）アセナピン塩基の形態でにおけるアセナピン；
（ｉｉ）アセナピン含有層の総重量に基づいて５０重量％超の量で、ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー；および
（ｉｉｉ）場合により、少なくとも１種の添加剤；
を組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程；
２）コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナーまたは任意の中間体ライナー上にコーティングする工程；ならびに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、プロセス。
１６．アセナピン含有層が、結晶化阻害剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、保存料、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、実施形態１〜１４のいずれか１つによる経皮治療システム。
１７．アセナピン含有層が、アセナピン含有層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量で安定剤、およびアセナピン含有層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量で結晶化阻害剤を含む、実施形態１６による経皮治療システム。
１８．アセナピン含有マトリックス層が：
（ｉｉ）遊離塩基の形態におけるアセナピン；
（ｉｉｉ）アセナピン含有層の総重量に基づいて少なくとも５０重量％の量でポリシロキサン；
（ｉｖ）トコフェロール；および
（ｖ）ポリビニルピロリドン
を含む、実施形態２による経皮治療システム。
１９．アセナピン含有マトリックス層が：
（ｉｉ）アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
（ｉｉｉ）アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量でポリシロキサン；
（ｉｖ）アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量でトコフェロール；および
（ｖ）アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量でポリビニルピロリドン；
を含み、
マトリックス層の面積重量が、７０ｇ／ｍ２から１００ｇ／ｍ２を範囲とする、
実施形態１８による経皮治療システム。
２０．それを必要とする患者における統合失調症を処置する方法であって、アセナピン含有自己接着層構造を含む経皮治療システムを患者に投与することを含み、前記自己接着層構造が：
ａ）バッキング層；ならびに
ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
（ｉ）治療有効量のアセナピン遊離塩基；および
（ｉｉ）ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー少なくとも５０重量％
を含む、方法。
２１．アセナピン含有マトリックス層が、結晶化阻害剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、保存料、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、実施形態２０による方法。
２２．アセナピン含有マトリックス層が：
（ｉ）アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて２重量％から７重量％の量で、遊離塩基の形態におけるアセナピン；
（ｉｉ）アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて８５重量％から９８重量％の量でポリシロキサン；
（ｉｉｉ）アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて０．０１重量％から１．０重量％の量でトコフェロール；および
（ｉｖ）アセナピン含有マトリックス層の総重量に基づいて０．５重量％から１０重量％の量でポリビニルピロリドン
を含む、実施形態２０または２１のいずれかによる方法。
２３．経皮治療システムが、１日１回投与される、実施形態２０〜２２のいずれかによる方法。
２４．経皮治療システムが、約５（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈから約１００（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈのアセナピンＡＵＣ０−２４を提供する、実施形態２０〜２３のいずれかによる方法。
２５．経皮治療システムが、約１０（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈから約９０（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈのアセナピンＡＵＣ０−２４を提供する、実施形態２４による方法。
２６．それを必要とする患者における双極性障害を処置する方法であって、アセナピン含有自己接着層構造を含む経皮治療システムを患者に投与することを含み、前記自己接着層構造が：
ａ）バッキング層；ならびに
ｂ）以下を含むアセナピン含有マトリックス層：
（ｉ）治療有効量のアセナピン遊離塩基；および
（ｉｉ）ポリシロキサンおよびポリイソブチレンからなる群から選択されるポリマー少なくとも５０重量％
を含む、方法。
２７．双極性障害が、双極性障害の急性躁病エピソードである、実施形態２６による方法。
２８．双極性障害が、双極性障害の混合エピソードである、実施形態２６による方法。
２９．アセナピン含有マトリックス層が、結晶化阻害剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、保存料、粘着付与剤、軟化剤、安定剤および浸透増強剤からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤をさらに含む、実施形態２６〜２８のいずれかによる方法。
３０．アセナピン含有マトリックス層が：
（ｉ）遊離塩基の形態におけるアセナピン２重量％から７重量％；
（ｉｉ）ポリシロキサン８５重量％から９８重量％；
（ｉｉｉ）トコフェロール０．０１重量％から１．０重量％；および
（ｉｖ）ポリビニルピロリドン０．５重量％から１０重量％
を含む、実施形態２６〜２８のいずれかによる方法。
３１．経皮治療システムが、１日１回投与される、実施形態２６〜２９のいずれかによる方法。
３２．経皮治療システムが、約５（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈから約１００（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈのアセナピンＡＵＣ０−２４を提供する、実施形態２６〜３０のいずれかによる方法。
３３．経皮治療システムが、約１０（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈから約９０（ｎｇ／ｍｌ）＊ｈのアセナピンＡＵＣ０−２４を提供する、実施形態３２のいずれかによる方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2020511523.tif 000055
【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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