(57)【要約】  本発明は、２θが１２．４２３±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、２１．８８９±０．２°、および２５．０５４±０．２°であるときに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド結晶形を提供する。本発明は、ホスホリルコリンおよびホスホエタノールアミンの合成を促進することができ、脳代謝を促進することができ、血液脳関門を通る特定の中枢神経経路に対する刺激効果があり、鎮静、抗てんかん薬などの分野において特別な生物学的活性を有する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド結晶形は、１３３．１±２℃の融点ピーク温度および１００ｍｇ／ｍＬ以上の水への溶解度を有し、水に迅速に溶解し、高いバイオアベイラビリティ、良好な安定性、および良好な粒子流動度を提供し、医薬品の生産、ならびに保管および輸送に適している。この結晶形は、様々な医薬組成物への調製に適しており、様々な調製物、例えば、錠剤、カプセル、滴丸剤、徐放性放出制御調製物、凍結乾燥注射剤などに調製することができる。本発明の調製方法は、単純であり、工業生産に適している。
2020504124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１２．４２３±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、２１．８８９±０．２°、および２５．０５４±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項２】
１７．３４４±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度が１００％であり、１６．４６５±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度が、９０％より大きく、かつ１００％未満であり、１２．４２３±０．２°、２１．８８９±０．２°および２５．０５４±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度が、７０％以上である、請求項１に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項３】
１２．４２３±０．２°、１６．２８５±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．８８９±０．２°、２５．０５４±０．２°および３５．１３８±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項４】
１２．４２３±０．２°、１４．９２８±０．２°、１６．２８５±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、１９．１９８±０．２°、２０．４５９±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．５４８±０．２°、２１．８８９±０．２°、２３．２０３±０．２°、２５．０５４±０．２°、２６．１１７±０．２°、２９．９１３±０．２°、３０．４９±０．２°、３５．１３８±０．２°、３７．５６９±０．２°および３７．９７２±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項５】
図１に示されているような粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項６】
ｄ（Å）値および相対強度百分率Ｉ（％）値により表される下記のＸ線粉末回折データ
【表１】
2020504124.tif 000010
を有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項７】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの単位格子が、斜方晶系（直方晶系）、ａ＝１４．１２２Å、ｂ＝５．８２Å、およびｃ＝８．７０４Åである、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項８】
図２に示されているような結晶構造図を有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項９】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの融点のピーク温度が、１３３．１±２℃である、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１０】
図３に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１１】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉにより生成される赤外スペクトルが、波数３４１３（ｃｍ−１）、３３５３（ｃｍ−１）、３１８２（ｃｍ−１）、２９６１（ｃｍ−１）、２８８０（ｃｍ−１）、２７９７（ｃｍ−１）、１６７１（ｃｍ−１）、１４９１（ｃｍ−１）、１４５２（ｃｍ−１）、１３９８（ｃｍ−１）、１３０８（ｃｍ−１）、１２４０（ｃｍ−１）、１１９９（ｃｍ−１）、１０８１（ｃｍ−１）、１０３７（ｃｍ−１）、１０１２（ｃｍ−１）、９４７（ｃｍ−１）、６７１（ｃｍ−１）、６１３（ｃｍ−１）、４６２（ｃｍ−１）に吸収ピークを示す、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１２】
図４に示されているような赤外スペクトルを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
【請求項１３】
（１）（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドをイソプロパノールまたはｓｅｃ−ブタノールに添加し、絶えず撹拌し、３０℃〜１００℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を形成する工程、
（２）工程（１）で得た過飽和溶液を密封し、−１０℃〜−１９℃の低温環境に置いて冷却し、結晶化させて（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを得る工程
を用いる、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを調製する方法。
【請求項１４】
（１）（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドを５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬでイソプロパノールまたはｓｅｃ−ブタノールに添加し、絶えず撹拌し、４０℃〜５０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を形成する工程、
（２）工程（１）で得た過飽和溶液を密封し、−１５°Ｃ〜−１９℃の低温環境に置いて冷却し、結晶化させて（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを得る工程
を用いる、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを調製する方法。
【請求項１５】
抗てんかん薬の調製における（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの使用。
【請求項１６】
薬学的に許容される担体または賦形剤と、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの治療有効量とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１月１２日に出願した中国特許出願第２０１７１００２１９９０．０号の優先権を主張するものであり、前記中国特許出願の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド、特に、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形、ならびにその調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（ＣＡＳ番号６８２５２−２８−８）、これは、向知性薬４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリドンアセトアミドの右旋性異性体である。最新の研究により、この化合物は、鎮静、抗てんかん薬などの分野で特別な生物学的活性を有し、低い毒性および広範な薬学的安全性を有することが証明され、この化合物は、既存の高毒性抗てんかん薬の代替品になると予想される。（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの具体的な構造は、次の通りである。
【化１】
2020504124.tif 000003
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド
【０００４】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリドンアセトアミドを医薬製品へと有効に発展させるには、製造が容易であり、許容される化学的および物理的安定性を有する固体形が、その加工および保管量の流通を助長するために必要とされる。結晶性固体形は、一般に、化合物の純度および安定性を向上させる点で非晶性形より優れている。現在、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの調製方法および結晶形の研究は殆ど無く、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドの結晶形は、全く開示されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
先行技術の問題を解決するために、本発明の第一の態様によれば、本発明の目的は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形を提供することである。本発明の完全な特徴は、下で説明されるが、便宜上、提供される（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形は、「（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ」と呼ばれる。
【０００６】
別段の指示がない限り、本発明で述べられる部は、すべて重量部であり、百分率は、すべて質量百分率である。
【０００７】
本発明の目的は、１２．４２３±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、２１．８８９±０．２°、および２５．０５４±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉにより達成される。
【０００８】
１７．３４４±０．２°の回折角２θでの本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの相対ピーク強度は、１００％であり、１６．４６５±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度は、９０％より大きく、かつ１００％未満であり、１２．４２３±０．２°、２１．８８９±０．２°、および２５．０５４±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度は、７０％以上である。
【０００９】
さらに、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、１２．４２３±０．２°、１６．２８５±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．８８９±０．２°、２５．０５４±０．２°および３５．１３８±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する。
【００１０】
さらに、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、１２．４２３±０．２°、１４．９２８±０．２°、１６．２８５±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、１９．１９８±０．２°、２０．４５９±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．５４８±０．２°、２１．８８９±０．２°、２３．２０３±０．２°、２５．０５４±０．２°、２６．１１７±０．２°、２９．９１３±０．２°、３０．４９±０．２°、３５．１３８±０．２°、３７．５６９±０．２°および３７．９７２±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する。具体的には、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、図１に示されているような粉末回折パターンを有する。
【００１１】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、ｄ（Å）値および相対強度百分率Ｉ（％）値により表される下記のＸ線粉末回折データを有する。
【表１】
2020504124.tif 000004
【００１２】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの単位格子は、斜方晶系（直方晶系）、ａ＝１４．１２Å、ｂ＝５．８２Å、およびｃ＝８．７０４Åである。具体的には、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、図２に記載されている結晶構造図を有する。
【００１３】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの融点のピーク温度は、１３３．１±２℃である。具体的には、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、図３に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する。
【００１４】
さらに、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、１２．４２３±０．２°、１４．９２８±０．２°、１６．２８５±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、１９．１９８±０．２°、２０．４５９±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．５４８±０．２°、２１．８８９±０．２°、２３．２０３±０．２°、２５．０５４±０．２°、２６．１１７±０．２°、２９．９１３±０．２°、３０．４９±０．２°、３５．１３８±０．２°、３７．５６９±０．２°および３７．９７２±０．２°の回折角２θに回折ピークを有し、吸熱転移温度は、１３３．１±２℃である。
【００１５】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉにより生成される赤外スペクトルは、波数３４１３（ｃｍ−１）、３３５３（ｃｍ−１）、３１８２（ｃｍ−１）、２９６１（ｃｍ−１）、２８８０（ｃｍ−１）、２７９７（ｃｍ−１）、１６７１（ｃｍ−１）、１４９１（ｃｍ−１）、１４５２（ｃｍ−１）、１３９８（ｃｍ−１）、１３０８（ｃｍ−１）、１２４０（ｃｍ−１）、１１９９（ｃｍ−１）、１０８１（ｃｍ−１）、１０３７（ｃｍ−１）、１０１２（ｃｍ−１）、９４７（ｃｍ−１）、６７１（ｃｍ−１）、６１３（ｃｍ−１）、４６２（ｃｍ−１）に吸収ピークを示す。具体的には、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、図４に示されているような赤外スペクトルを有する。
【００１６】
さらに、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、１２．４２３±０．２°、１４．９２８±０．２°、１６．２８５±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、１９．１９８±０．２°、２０．４５９±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．５４８±０．２°、２１．８８９±０．２°、２３．２０３±０．２°、２５．０５４±０．２°、２６．１１７±０．２°、２９．９１３±０．２°、３０．４９±０．２°、３５．１３８±０．２°、３７．５６９±０．２°および３７．９７２±０．２°の回折角２θに回折ピークを有し、波数３４１３（ｃｍ−１）、３３５３（ｃｍ−１）、３１８２（ｃｍ−１）、２９６１（ｃｍ−１）、２８８０（ｃｍ−１）、２７９７（ｃｍ−１）、１６７１（ｃｍ−１）、１４９１（ｃｍ−１）、１４５２（ｃｍ−１）、１３９８（ｃｍ−１）、１３０８（ｃｍ−１）、１２４０（ｃｍ−１）、１１９９（ｃｍ−１）、１０８１（ｃｍ−１）、１０３７（ｃｍ−１）、１０１２（ｃｍ−１）、９４７（ｃｍ−１）、６７１（ｃｍ−１）、６１３（ｃｍ−１）、４６２（ｃｍ−１）に赤外吸収ピークを示す。
【００１７】
さらに、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉにより生成される赤外スペクトルは、波数３４１３（ｃｍ−１）、３３５３（ｃｍ−１）、３１８２（ｃｍ−１）、２９６１（ｃｍ−１）、２８８０（ｃｍ−１）、２７９７（ｃｍ−１）、１６７１（ｃｍ−１）、１４９１（ｃｍ−１）、１４５２（ｃｍ−１）、１３９８（ｃｍ−１）、１３０８（ｃｍ−１）、１２４０（ｃｍ−１）、１１９９（ｃｍ−１）、１０８１（ｃｍ−１）、１０３７（ｃｍ−１）、１０１２（ｃｍ−１）、９４７（ｃｍ−１）、６７１（ｃｍ−１）、６１３（ｃｍ−１）、４６２（ｃｍ−１）に吸収ピークを示し、吸熱転移温度は、１３３．１±２℃である。
【００１８】
さらに、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミド結晶形Ｉは、１２．４２３±０．２°、１４．９２８±０．２°、１６．２８５±０．２°、および１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、１９．１９８±０．２°、２０．４５９±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．５４８±０．２°、２１．８８９±０．２°、２３．２０３±０．２°、２５．０５４±０．２°、２６．１１７±０．２°、２９．９１３±０．２°、３０．４９±０．２°、３５．１３８±０．２°、３７．５６９±０．２°、３７．９７２±０．２°の回折角２θに回折ピークを有し、単位格子は、斜方晶系（直方晶系）、ａ＝１４．１２Å、ｂ＝５．８２Å、およびｃ＝８．７０４Åであり、吸熱転移温度は、１３３．１±２℃であり、赤外吸収ピークは、波数３４１３（ｃｍ−１）、３３５３（ｃｍ−１）、３１８２（ｃｍ−１）、２９６１（ｃｍ−１）、２８８０（ｃｍ−１）、２７９７（ｃｍ−１）、１６７１（ｃｍ−１）、１４９１（ｃｍ−１）、１４５２（ｃｍ−１）、１３９８（ｃｍ−１）、１３０８（ｃｍ−１）、１２４０（ｃｍ−１）、１１９９（ｃｍ−１）、１０８１（ｃｍ−１）、１０３７（ｃｍ−１）、１０１２（ｃｍ−１）、９４７（ｃｍ−１）、６７１（ｃｍ−１）、６１３（ｃｍ−１）、４６２（ｃｍ−１）に示される。
【００１９】
本発明の第二の態様によれば、本発明の目的は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの調製方法である。
【００２０】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを調製する方法は、（１）（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドをイソプロパノールまたはｓｅｃ−ブタノールに添加し、絶えず撹拌し、３０℃〜１００℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を形成する工程、（２）工程（１）で得た過飽和溶液を密封し、−１０℃〜−１９℃の低温環境に置いて冷却し、結晶化させて（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを得る工程を利用する。
【００２１】
さらに、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの調製方法は、（１）（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドを５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬでイソプロパノールまたはｓｅｃ−ブタノールに添加し、絶えず撹拌し、４０℃〜５０℃に加熱し、濾過して過飽和溶液を形成する工程、（２）工程（１）で得た過飽和溶液を密封し、−１５°Ｃ〜−１９℃の低温環境に置いて冷却し、結晶化させて（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを得る工程を利用する。
【００２２】
本発明の第三の態様によれば、本発明は、抗てんかん薬の調製のための（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの使用を提供する。てんかんの急性発作を予防または治療する抗てんかん薬の調製のための、特に、てんかんの急性かつ重度の発作を予防または治療する抗てんかん薬の調製のための、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの使用。全般発作を予防または治療するための抗てんかん薬の調製のための、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの使用。部分発作を予防または治療するための抗てんかん薬の調製のための、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの使用。てんかん重積状態を予防または治療するための抗てんかん薬の調製のための、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの使用。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、異常な脳の放電の安定化、鎮静、抗てんかんなどにおいて特別な薬理活性を示し、水への１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度、および高いバイオアベイラビリティを有する。
【００２３】
本発明の第四の態様によれば、本発明は、上記の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの治療有効量と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記医薬組成物は、経口、直腸、膣、鼻、吸入、局所（経皮を含む）および非経口投与を含むがこれらに限定されない、任意の許容される投与経路により患者に投与にすることができ、錠剤、粉末、顆粒、注射剤、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤を含む。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、１７．３４４±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度が１００％である、１２．４２３±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、２１．８８９±０．２°および２５．０５４±０．２°の２θに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形を提供する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形は、ホスホリルコリンおよびホスホエタノールアミンの合成を促進すること、脳代謝を促進すること、ならびに血液脳関門を通る特定の中枢神経経路を刺激することができ、鎮静、抗てんかん薬などの分野において特別な生物学的活性を有する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、てんかんの急性発作に対して有意な効果があり、特に、てんかんの急性大発作に対して有意な抑制効果があり、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリドンアセトアミドの結晶形Ｉは、てんかんの全般発作、てんかんの部分発作およびてんかん重積状態のすべてに対してより良好な抑制効果がある。さらに、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、高いバイオアベイラビリティおよび低い毒性を有し、抗てんかん薬としての開発に適している。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリドンアセトアミドの結晶形は、１３３．１±２℃の融点ピーク温度、水への速い溶解速度、水への１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度、および高いバイオアベイラビリティを有する。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形は、５日間、６０℃という高温に置かれても、関連物質の変化が小さく、高温に対する安定性が大きい。その一方で、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドの結晶形の粒子は、良好な流動度を有し、生産工程における流動性要件を満たすことができ、これらは、医薬品の生産、保管および輸送に適しており、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドの結晶形は、様々な医薬組成物の製造に適しており、錠剤、カプセル、滴丸剤、徐放性製剤、凍結乾燥粉末注射剤などのような様々な調製物にすることができる。本発明の調製方法は、安価で容易に入手できる原料を採用し、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミドの調製結晶形は、高い純度を有する。調製方法は、穏和な条件および単純な操作を要し、導入される不純物レベルが低く、良好な再現性を有し、生産工程は、制御が容易であり、高い安全性を有し、工業生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの粉末回折パターンである。
【図２】（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの結晶構造図である。
【図３】（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンである。
【図４】（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの赤外スペクトル（ＩＲ）パターンである。
【図５】（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧ）パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
本発明の化合物、組成物および方法を説明する際、以下の用語は、別段の言明がない限り、以下の意味を有する。
【００２７】
用語「治療有効量」は、治療を必要とする患者に投与されたときに治療を果たすのに十分である量を意味する。本明細書で使用される場合、用語「治療すること」は、患者、例えば哺乳動物（特に、ヒト）、の疾患、病気または医学的状態を治療することを意味し、
（ａ）疾患、病気もしくは医学的状態の発生を防止すること、すなわち、患者の予防的治療、
（ｂ）他の治療剤の効果を相殺することを含めて、疾患、病気もしくは医学的状態を改善すること、すなわち、患者の疾患、病気もしくは医学的状態を消失もしくは退行させること、
（ｃ）疾患、病気もしくは医学的状態を抑制すること、すなわち、患者の疾患、病気もしくは医学的状態の発症を軽減もしくは抑制すること、または
（ｄ）患者の疾患、病気もしくは医学的状態の症状を緩和すること
を含む。
【００２８】
単数形「１つの（ａ（ｎ））」および「その（ｔｈｅ）」は、本明細書および添付の特許請求の範囲における場合、その内容に別段の明白な言明がない限り、複数の被指示語を含みうることが特筆される。
【００２９】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をさらに例証するためのものであり、本発明の範囲の限定と見なされるべきものではないことを、指摘しておきたい。当業者は、本発明の上述の概要に従って、本発明に多少の非本質的な修飾および調整を加えることができる。本発明の原料および試薬すべてが市販の製品であり、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドは、重慶東沢医薬科技発展有限公司（Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ  Ｄｏｎｇｚｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により提供される。本発明の撹拌、加熱、濾過などの概念は、当業者に周知であり、当技術分野における従来通りの手順に従って行う。
【００３０】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの調製
【実施例１】
【００３１】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド  ５０ｍｇをｓｅｃ−ブタノール  ２ｍＬに添加し、絶えず撹拌し、４０℃に加熱し、濾過して過飽和溶液を得た。その溶液を密封し、冷却および結晶化のために２４時間、−１９℃環境に置き、無色の砂晶を得た。
【実施例２】
【００３２】
実施例１で得た（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドの無色の砂晶を、粉末回折測定、赤外スペクトル測定、示差熱走査測定および熱重量分析を含む、結晶パラメータ測定に付した。試験装置条件。試験は、ＤＸ  ２５００  Ｘ線回折計（遼寧丹豊元器（Ｌｉａｏｎｉｎｇ  Ｄａｎｄｏｎｇ  Ｆａｎｇｙｕａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ））を使用して、予備酸化および炭化させた粒子を熱安定化過程の様々な段階で分析する。Ｎｉフィルター、ＣｕＫαが放射線源であり、Ｘ線波長λ＝０．１５４１ｎｍ、ならびに加速電圧および電流強度は、それぞれ、４０ｋＶおよび５０ｍＡであった。走査間隔を０．０２°に設定し、走査速度を３°／分に設定し、走査範囲を５〜４５°に設定した。実施例１で調製した結晶形は、１２．４２３°、１４．９２８°、１６．２８５°、１６．４６５°、１７．３４４°、１９．１９８°、２０．４５９°、２０．７０７°、２１．５４８°、２１．８８９°、２３．２０３°、２５．０５４°、２６．１１７°、２９．９１３°、３０．４９°、３５．１３８°、３７．５６９°、および３７．９７２°の回折角２θに回折ピークを有した。粉末回折結果を図１に示し、便宜上、この結晶形を、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉと定義した。
【００３３】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、下に示すような、結晶形Ｉの結晶面間隔ｄ、ブラッグ角（２θ）および相対強度百分率により表される粉末Ｘ線パターンを有した。
【表２】
2020504124.tif 000005
【００３４】
結晶構造パターン判定
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの単結晶構造を分析し、その単位格子は、斜方晶系の結晶系であった。空間群は、格子体積Ｖ＝７１５．３８Å３までは、ａ＝１４．１２２Å、ｂ＝５．８２Å、ｃ＝８．７０４Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝９０．００°であり、その結晶構造を図２に示した。
【００３５】
本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの結晶学的パラメータを、次の表に示す。
【表３】
2020504124.tif 000006
【００３６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターン判定
試験装置および条件。ＤＳＣ試験は、ＮＥＴＺＳＣＨ  ＤＳＣ２００ＰＣ型テスターを使用して行った。試験方法は、試料の量（１〜２ｍｇ）をＤＳＣるつぼに正確に計り入れるステップ、そのるつぼを蓋で密封するステップ、そのるつぼおよび基準としての空のるつぼを２０℃から２００℃へと加熱するステップ、アルミニウム製るつぼを窒素雰囲気に置くステップ、および３℃／分の速度で加熱するステップを含み、試料室内の窒素流量は、２０ｍＬ／分である。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを図３に示した。その吸熱転移温度は、おおよそ１３３．１±２℃であった。
【００３７】
赤外スペクトル（ＩＲ）パターン判定
試験装置および条件。ＮＩＣＯＬＥＴ  ６７００  Ｕ．Ｓ．Ａフーリエ変換赤外分光計を使用し、測定方法は、ＧＢ／Ｔ  ６０４０−２００２赤外分光法の一般則に基づくものであり、試料を固体臭化カリウムペレット（２４℃、６０％）により処理し、その赤外スペクトルを判定した。（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの赤外スペクトルを図４に示した。３４１３（ｃｍ−１）、３３５３（ｃｍ−１）、３１８２（ｃｍ−１）、２９６１（ｃｍ−１）、２８８０（ｃｍ−１）、２７９７（ｃｍ−１）、１６７１（ｃｍ−１）、１４９１（ｃｍ−１）、１４５２（ｃｍ−１）、１３９８（ｃｍ−１）、１３０８（ｃｍ−１）、１２４０（ｃｍ−１）、１１９９（ｃｍ−１）、１０８１（ｃｍ−１）、１０３７（ｃｍ−１）、１０１２（ｃｍ−１）、９４７（ｃｍ−１）、６７１（ｃｍ−１）、６１３（ｃｍ−１）、４６２（ｃｍ−１）の波数に吸収ピークがある。
【００３８】
熱重量分析（ＴＧ）判定
試験装置および条件。試験は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＤＴＧ−６０を使用して行った。試験方法は、試料のある特定の量（＜５ｍｇ）をアルミニウム製るつぼに正確に計り入れるステップを含む。昇温速度は、１０℃／分であり、窒素流量は、５０ｍＬ／分であり、温度を室温（２０℃）から６００℃へと上昇させ、α−Ａｌ２Ｏ３を基準として使用し、ＤＴＡ−ＴＧＡ曲線を決定した。本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧ）の結果を、図５に示す。
【実施例３】
【００３９】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド  ２０ｍｇをイソプロパノール  ２ｍＬに添加し、絶えず撹拌し、５０℃に加熱し、濾過して過飽和溶液を得た。その溶液を密封し、冷却および結晶化のために３時間、−１７℃環境に置き、無色の砂晶を得た。その砂晶を実施例２の方法により（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉと同定した。
【実施例４】
【００４０】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド  １ｇをｓｅｃ−ブタノール  ３０ｍＬに添加し、絶えず撹拌し、４５℃に加熱し、濾過して過飽和溶液を得た。その溶液を密封し、冷却および結晶化のために３６時間、−１８℃環境に置き、無色の砂晶を得た。その砂晶を実施例２の方法により（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉと同定した。
【実施例５】
【００４１】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド  ５０ｍｇをイソプロパノール  １０ｍＬに添加し、絶えず撹拌し、３０℃に加熱し、濾過して過飽和溶液を得た。その溶液を密封し、冷却および結晶化のために２４時間、−１０℃環境に置き、無色の砂晶を得た。その砂晶を実施例２の方法により（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉと同定した。
【実施例６】
【００４２】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド  ６０ｍｇをｓｅｃ−ブタノール溶液  ２ｍＬに添加し、５０℃で加熱して溶解し、濾過して過飽和溶液を得た。その溶液を密封し、冷却および結晶化のために３６時間、−１９℃環境に置き、無色の砂晶を得た。その砂晶を実施例２の方法により（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉと同定した。
【実施例７】
【００４３】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド  １００ｍｇをイソプロパノール  ２ｍＬに添加し、絶えず撹拌し、１００℃で加熱して溶解し、濾過し、過飽和溶液を得た。その溶液を密封し、冷却および結晶化のために３６時間、−１８℃環境に置き、無色の砂晶を得た。その砂晶を実施例２の方法により（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉと同定した。
【実施例８】
【００４４】
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの高温条件における安定性試験。実施例１および３〜７で調製した（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミドの結晶形Ｉを、平型秤量瓶に入れて厚さ≦５ｍｍの薄層に塗り広げ、それぞれ透明容器内に密封し、６０℃で５日間、置いた。試料を０日目および５日目にそれぞれ採取した。試料ごとに５群を試験し、平均を得た。結果を次の表に示す。
６０℃高温条件での変化
【表４】
2020504124.tif 000007
【００４５】
上の表から分かるように、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの関連物質は、６０℃の高温であまり変化しなかった。５日間の関連物質の変化は、０．１５％未満である。したがって、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉは、高温に対して良好な安定性を有する。
【実施例９】
【００４６】
安息角は、粉末の流動度の最も容易な確認方法であり、安息角が小さいほど、小さい摩擦および良好な流動度を示す。この試験では、実施例１および３〜７の方法により調製した（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの安息角を射出法（固定漏斗法）により測定した。試験すべき試料を漏斗に注入し、それらの試料を、円盤の中心に穏やかにかつ均一に滴下して円錐を形成し、材料が、粉末の傾斜縁から円盤の縁部に沿って自由落下したら供給を停止して、安息角を分度器により判定した。試料特性および溶液の透明性を検査し、試料ごとに５群を試験し、平均を得た。結果は、次の通りである。
試料特性、安息角、溶液の透明性などの判定結果
【表５】
2020504124.tif 000008
【００４７】
上の表の試験結果から分かるように、実施例１、３〜７、すなわち本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ、の粒子は、良好な流動度を示す、３０度未満の安息角を有し、生産工程の流動性要件を満たすことができ、医薬品の生産、保管および輸送に適している。したがって、本発明の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドの結晶形Ｉは、先行技術と比較して、より良好な粒子流動性を有し、生産要件をよりよく満たす。
【００４８】
（ＩＩＩ）（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを含む組成物の調製
【実施例１０】
【００４９】
実施例１の方法により調製した（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ  ２００ｍｇ／カプセルと、ラクトース  ８０．８ｍｇ／カプセルと、カルボキシメチルデンプンナトリウム  ７２ｍｇ／カプセルと、タルク末  ７．２ｍｇ／カプセルと、適量の１０％ポリビニルピロリドンとを使用して調製した、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを含む１，０００個のカプセルを、例に取った。具体的な調製方法は、次のように行った。原料および賦形剤を、先ず、８０メッシュの篩に通し、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ、ラクトースおよびカルボキシメチルデンプンナトリウムの上述の量を計量し、均質に混合し、１０％ＰＶＰエタノール溶液を添加して軟質材料を生成し、ペレット化し、乾燥させ、造粒した。それらの顆粒に、タルク末の上述の量を添加し、均質に混合し、カプセルに充填した。
【実施例１１】
【００５０】
実施例１の方法により調製した（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ  ２００ｍｇ／錠剤と、デンプン  ３４ｍｇ／錠剤と、微結晶性セルロース  ６０ｍｇ／錠剤と、タルク末  ６ｍｇ／錠剤と、適量の２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４Ｍ）とを使用して調製した、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを含む１，０００個の錠剤を、例に取った。具体的な調製方法は、次のように行った。原料および賦形剤を、先ず、８０メッシュの篩に通し、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ、デンプンおよび微結晶性セルロースの上述の量を計量し、均質に混合し、適量の２％ＨＰＭＣ水溶液を添加して軟質材料を生成し、ペレット化し、乾燥させ、造粒した。それらの顆粒に、指示量のタルク末を添加し、均質に混合し、加圧して錠剤にした。
【実施例１２】
【００５１】
実施例１の方法により調製した（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ  ５０ｇと、グルコース  １５０ｇを、混合機器の中で、温度を５０〜６０℃の間に制御しながら、注射用水  ５００ｍｌに溶解し、完全に溶解するまで撹拌した。溶液を２５℃に冷却した。上で調製した溶液に活性炭を脱色のために添加し、その後、活性炭を濾過により除去した。リン酸緩衝液を添加して溶液のｐＨを４．０にし、続いて注射用水を添加して５０００ｍｌにし、充填し、密封し、１０５℃で３０分間、滅菌し、注射剤を得た。
（項目１）
１２．４２３±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、２１．８８９±０．２°、および２５．０５４±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目２）
１７．３４４±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度が１００％であり、１６．４６５±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度が、９０％より大きく、かつ１００％未満であり、１２．４２３±０．２°、２１．８８９±０．２°および２５．０５４±０．２°の回折角２θでの相対ピーク強度が、７０％以上である、項目１に記載の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目３）
１２．４２３±０．２°、１６．２８５±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．８８９±０．２°、２５．０５４±０．２°および３５．１３８±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目４）
１２．４２３±０．２°、１４．９２８±０．２°、１６．２８５±０．２°、１６．４６５±０．２°、１７．３４４±０．２°、１９．１９８±０．２°、２０．４５９±０．２°、２０．７０７±０．２°、２１．５４８±０．２°、２１．８８９±０．２°、２３．２０３±０．２°、２５．０５４±０．２°、２６．１１７±０．２°、２９．９１３±０．２°、３０．４９±０．２°、３５．１３８±０．２°、３７．５６９±０．２°および３７．９７２±０．２°の回折角２θに回折ピークを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目５）
図１に示されているような粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目６）
ｄ（Å）値および相対強度百分率Ｉ（％）値により表される下記のＸ線粉末回折データ
【表１】
2020504124.tif 000009
を有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目７）
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの単位格子が、斜方晶系（直方晶系）、ａ＝１４．１２２Å、ｂ＝５．８２Å、およびｃ＝８．７０４Åである、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目８）
図２に示されているような結晶構造図を有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目９）
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの融点のピーク温度が、１３３．１±２℃である、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目１０）
図３に示されているような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目１１）
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉにより生成される赤外スペクトルが、波数３４１３（ｃｍ−１）、３３５３（ｃｍ−１）、３１８２（ｃｍ−１）、２９６１（ｃｍ−１）、２８８０（ｃｍ−１）、２７９７（ｃｍ−１）、１６７１（ｃｍ−１）、１４９１（ｃｍ−１）、１４５２（ｃｍ−１）、１３９８（ｃｍ−１）、１３０８（ｃｍ−１）、１２４０（ｃｍ−１）、１１９９（ｃｍ−１）、１０８１（ｃｍ−１）、１０３７（ｃｍ−１）、１０１２（ｃｍ−１）、９４７（ｃｍ−１）、６７１（ｃｍ−１）、６１３（ｃｍ−１）、４６２（ｃｍ−１）に吸収ピークを示す、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目１２）
図４に示されているような赤外スペクトルを有する、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉ。
（項目１３）
（１）（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドをイソプロパノールまたはｓｅｃ−ブタノールに添加し、絶えず撹拌し、３０℃〜１００℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を形成する工程、
（２）工程（１）で得た過飽和溶液を密封し、−１０℃〜−１９℃の低温環境に置いて冷却し、結晶化させて（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを得る工程
を用いる、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを調製する方法。
（項目１４）
（１）（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジノアセトアミドを５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬでイソプロパノールまたはｓｅｃ−ブタノールに添加し、絶えず撹拌し、４０℃〜５０℃で加熱し、濾過して過飽和溶液を形成する工程、
（２）工程（１）で得た過飽和溶液を密封し、−１５°Ｃ〜−１９℃の低温環境に置いて冷却し、結晶化させて（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを得る工程
を用いる、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉを調製する方法。
（項目１５）
抗てんかん薬の調製における（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの使用。
（項目１６）
薬学的に許容される担体または賦形剤と、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの結晶形Ｉの治療有効量とを含む、医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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