(57)【要約】  本発明は、式（Ｉａ）の化合物の結晶形及び該結晶形を生成する方法を提供する、また、該結晶形を含む組成物及び該結晶形を使用する方法を提供する。【選択図】2020513010.tif 000012(Ia)
2020513010.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォームＩとして指定される結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、
【化１】
2020513010.tif 000010
(Ia)
結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を用いた回折計で決定される、１０．０３°、１０．４８°、１３．１６°、１５．４２°、１５．８０°、１６．０７°、１７．６５°、２０．１６°、２２．１５°、２３．６８°、２６．５２°及び２８．１３°２θ±０．２、から成る群から選択されるピークを３、４、５、６または７以上含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、結晶構造の化合物
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα線を用いた回折計で決定される、１０．０３°、１０．４８°、１３．１６°、２０．１６°及び２２．１５°２θ±０．２、から成る群から選択されるピークを３以上含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項１に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項３】
図１と実質的に同様なＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項１又は２に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項４】
加熱速度５℃／分で測定して、温度約１４６℃にピークを有し、約１４３℃にオンセット温度を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することによって特徴づけられる、請求項１から３のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項５】
融解熱約６１．７Ｊ／ｇを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項１から４のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項６】
図２と実質的に同様の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項１から５のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項７】
エナンチオマー的に純粋な、請求項１から６のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項８】
化学的純度が少なくとも９７％である、請求項１から７のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項９】
エナンチオマー純度が少なくとも９８％である、請求項１から８のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１０】
実質的に純粋な結晶形である、請求項１から９のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１１】
フォームＩＩとして指定される結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、
【化２】
2020513010.tif 000011
(Ia),
結晶が、Ｃｕ−Ｋα線を用いた回折計で決定される、５．９９°、１２．９９°、１５．８０°、１８．７１°、１９．３３°、２０．２４°、２１．６５°、２２．１７°、２６．１１°及び２９．００°２θ±０．２、から成る群から選択されるピークを３、４、５、６または７以上含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、結晶構造の化合物。
【請求項１２】
Ｃｕ−Ｋα線を用いた回折計で決定される、５．９９°、１２．９９°、１５．８０°、２２．１７°、２６．１１°２θ±０．２、から成る群から選択されるピークを３以上含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項１１に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１３】
図３と実質的に同様なＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項１１又は１２に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１４】
加熱速度５℃／分で測定して、温度約１４９℃にピークを有し、約１４６℃にオンセット温度を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することによって特徴づけられる、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１５】
融解熱約６５．７Ｊ／ｇを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項１１から１４のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１６】
図４と実質的に同様の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することにより特徴づけられる、請求項１１から１６のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１７】
エナンチオマー的に純粋な、請求項１１から１６のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１８】
化学的純度が少なくとも９７％である、請求項１１から１７のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）の化合物が、結晶フォームＩと結晶フォームＩＩ及び／又は式（Ｉａ）の化合物のアモルファス形態の混合物である、請求項１から９又は１１から１８のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１０のいずれか１項に記載のフォームＩの結晶構造の式（Ｉａ）の化合物及び／又は請求項１１から１８のいずれか１項に記載のフォームＩＩの結晶構造の式（Ｉａ）の化合物、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
組成物が、フォームＩ及び／又はフォームＩＩの結晶構造の式（Ｉａ）の化合物及び／又は式（Ｉａ）の化合物のアモルファス形態の混合物を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して、少なくとも９０質量％の請求項１から１０のいずれか１項に記載のフォームＩの結晶構造の式（Ｉａ）の化合物又は少なくとも９０質量％の請求項１１から１８のいずれか１項に記載のフォームＩＩの結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１から１０のいずれか１項又は請求項１１から１９のいずれか１項に記載の結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）（Ｓ）−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物を溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状脂肪族溶媒又はアルコール、又はこれらの混合物である；
（ｂ）溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ；
（ｃ）混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ；及び
（ｅ）堆積した結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を単離するステップ、を含む方法。
【請求項２４】
アルコールが低級アルキルアルコールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
低級アルキルアルコールがエタノールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
脂肪族溶媒が直鎖、分枝又は環状アルカン溶媒である、請求項２３から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
溶媒がエタノール及びシクロヘキサンを含む混合物である、請求項２３から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
エタノール及びシクロヘキサンの混合物において、エタノール対シクロヘキサンが約３：９７から約１０：９０（ｖ／ｖ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
エタノール及びシクロヘキサンの混合物において、エタノール対シクロヘキサンが約８：９２（ｖ／ｖ）である、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩでシードするステップを含む、請求項２３から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
加熱ステップが約５０℃から約８０℃で行われる、請求項２３から３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
温度を低減するステップが約５℃まで温度を下げることである、請求項２３から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
請求項２３から３２のいずれか１項に記載の方法で生成される（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶形。
【請求項３４】
請求項１から１０のいずれか１項に記載のフォームＩの結晶構造の式（Ｉａ）の化合物又は請求項１１から１８のいずれか１項に記載のフォームＩＩの結晶構造の式（Ｉａ）の化合物又は請求項２０から２２のいずれか１項に記載の医薬組成物を有効量動物に投与することを含む、動物中の寄生虫感染を処置または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年４月５日に出願された、参照により本明細書に援用される米国仮特許出願番号第６２／４８２，１７５号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本件開示は一般に式（Ｉａ）の化合物の固体形態に関する。
【化１】
2020513010.tif 000003
（Ia).
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
多形は、結晶形状、密度、硬度、色、化学的安定性、融点、吸湿性、懸垂性及び溶出速度のような物理的及び化学的（即ち物理化学的）性質及びバイオアベイラビリティのような生物学的性質において異なることが可能である。化学化合物が固体状態で存在し得る結晶形又は複数の結晶形の物理化学的性質を予見することは不可能なままである。
また、薬理学的に活性な化合物の単一のエナンチオマーについては、改善された薬物動態的及び生物学的性質のために、近年関心が高まってきている。したがって、アフォキソラネルの単一の鏡像異性体を大スケールで調製することに用いることができるプロセスに対する必要性が存在する。一般に、キラル分子を得るための非対称なプロセスは、該プロセスが解決方法を含まない限り、純粋な単一のエナンチオマーの形態よりもむしろ、光学的に活性な分子をエナンチオマー的に富化した形態でもたらす。したがって、光学的に活性な（Ｓ）−アフォキソラネルのエナンチオマー純度を高めるために大スケールで用いることができる方法に対するニーズがある。
【０００４】
アフォキソラネルは、2つのエナンチオマー配置、すなわち、式（Ｉａ）の化合物である（Ｓ）−エナンチオマー：
【化２】
2020513010.tif 000004
（Ia);
及び、式（Ｉｂ）の化合物である（Ｒ）−エナンチオマー：
【化３】
2020513010.tif 000005
（Ib).
で存在してよい。
【０００５】
更に、化合物の固体状態が１を超える結晶形で存在しても良いか否かを予測することさえも不可能である。
米国特許出願番号第 62/319,207号は、米国特許出願番号第15/480,316号の優先権主張出願であり、US 2017/0311601 A1として公開されているが（全て本明細書に参照により援用される）、式（Ｉａ）の化合物及びその調製方法について、この化合物の無脊椎害虫駆除剤としての有益性同様に開示している。この化合物の新たな固体形態が、ここに発見された。
米国特許US8410153は、参照により本明細書に援用されるが、アフォキソラネルが、寄生虫感染又は動物中若しくは動物上の感染を処置または予防することに効果的であることを記載している。  
【０００６】
（参照による援用）
いかなる先行出願、その明細書に又はそれらの手続追行中に引用された全ての書類（「出願引用書類」）、出願引用書類中に引用又は参照された全ての書類、本明細書に引用又は参照された全ての書類（「本明細書に引用された書類」）、及び本明細書に引用された書類に引用又は参照された全ての書類は、本明細書又は本明細書に参照により援用されたあらゆる書類中に挙げられた、あらゆる製品についての、あらゆる製造業者の指示、記載、製品仕様及び製品シートとともに、参照により本明細書に援用され、本発明の実施に用いられ得る。 本出願におけるいかなる書面の引用又は識別も、それらの書面が、本発明の先行技術文献として入手できるものであると認めるものではない。
【発明の概要】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、固体形態の式（Ｉａ）の化合物に関する。より具体的には、本発明は、フォームＩ及びフォームＩＩと称される結晶形の式（Ｉａ）の化合物及びこれら結晶形を調製するためのプロセスを対象とする。
本発明はまた、固体形態の式（Ｉａ）の化合物を含む組成物及び、無脊椎害虫またはその環境を生物学的に有効な量の固体形態の式（Ｉａ）の化合物又は固体形態の式（Ｉａ）の化合物を含む組成物と接触させることを含む無脊椎害虫を駆除する方法に関する。
発明特有な特徴については、以下に続く添付の実施例を参照しながら考察される詳細な説明からより明らかになるであろう。以下に続く記載は、本発明の、駆虫薬としての適用にあたって存在する課題と解決について議論を続けるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、式（Ｉａ）の化合物の結晶フォームＩの粉末Ｘ線回折パターンを示し、絶対強度カウントを２θ散乱位置に対してグラフ化したものを示す。
【図２】図２は、式（Ｉａ）の化合物の結晶フォームＩの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【図３】図３は、式（Ｉａ）の化合物の結晶フォームＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示し、絶対強度カウントを２θ散乱位置に対してグラフ化したものを示す。
【図４】図４は、式（Ｉａ）の化合物の結晶フォームＩＩの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
「約（about）」という用語は、本明細書で用いられる場合、おおよそ（approximately）、ほぼ（in the region of）、ざっと（ roughly）又はおよそ（around）を意味する。「約」という用語が数値範囲とともに用いられる場合、それは、設定された数値の上下に境界を延ばすことによりその範囲を加減する。一般に、「約」という用語は本明細書で用いられる場合、述べられた値の上下に１０％の変動範囲で数値を加減する。したがって、約５０％は、４５％−５５％の範囲にあることを意味する。本明細書に終点によって列挙される数値範囲は、その範囲内に包含される全ての数及び分数を含む（例えば、１から５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４及び５を含む）。全ての数及びそれらの分数は、「約」という用語によって加減されると推定されることがまた理解される。
【００１０】
「投与すること」という用語は本明細書で用いられる場合、健全な獣医学のプラクティスが本発明で用いられる化合物又は組成物を処置される対象に、寄生虫感染の処置または予防に効果的なやり方で送達する任意の方法を指す。例えば、化合物又は組成物は、経口、非経口、経皮又は局所的な経路を通じて投与される。局所投与は、特に、皮膚溶液（ポア−オンまたはスポット−オン）、スプレー、バス、シャワー、ジェット、パウダー、グリース、シャンプー、クリーム等を含む。ポア−オンタイプの皮膚溶液は、経皮送達のため又は動物の外側における活性の分布のために設計されてもよい。
「無水物」又は「無水多形」又は「無水結晶形」という用語は、結晶格子中で結合している水を有さない結晶形を指す。しかしながら、結晶は、微量の水又はその他の溶媒であって結晶格子中で結合していないものを含んでもよい。
「アモルファス」という用語は、アフォキソラネルに適用される場合、本明細書では固体状態を指し、ここでアフォキソラネル分子は無秩序に配置されて存在し、区別できる結晶格子又は単位格子を形成しない。Ｘ線粉末回折に供されると、アモルファスアフォキソラネルは特性結晶ピークを一切生成しない。
【００１１】
「化学的純度」という用語は、所望の生成物の全体的なレベルを指す。化合物がエナンチオマーの形態で存在する場合、本明細書において用いられる「化学的純度」は、所望の生成物の全体的なレベルの計算において、両方のエナンチオマー形態を含むであろう。化合物が溶媒和形態で存在する場合、本明細書において「化学的純度」は、所望の生成物の全体的なレベルの計算において、溶媒和形態を含むであろう。不純物は、例えば、望まれないプロセス試薬、プロセス中間物、分解生成物又は酸化生成物の形態で存在してもよい。特定の実施形態においては、化学的純度は高く、そのような場合、化学的純度は９０％を超え、とりわけ、９２．５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％超であり、１００％の場合を含む。純度は、ＨＰＬＣ分析を含む様々な手法で測定してよい。
【００１２】
「有効量」という用語は、本明細書において用いられる場合、動物に感染している寄生虫を根絶又はその数を減らすために十分な量の式（Ｉａ）の化合物の結晶形を指す。いくつかの実施形態において、有効量の活性成分は、標的寄生虫に対して少なくとも７０％の有効性を達成する。その他の実施形態において、有効量の本発明の結晶形は、標的寄生虫に対して少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の有効性を達成する。好ましくは、有効量の本発明の結晶形は、標的寄生虫に対して少なくとも９５％、少なくとも９８％又は１００％の有効性を達成するであろう。
「エナンチオマー」及び「エナンチオマー的な」という用語は、その鏡像に重ねることができず、したがって、光学的に活性な分子を指し、ここでエナンチオマーは偏向面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は反対方向に同じ角度だけ偏向面を回転させる。
「エナンチオマー過剰率」又は「ｅ．ｅ．」という用語は、本明細書で用いられる場合、生成混合物中に存在する、あるエナンチオマーの量と他のエナンチオマーの量との差を指す。下記に与えられる各実施例のエナンチオマー過剰の値は、各エナンチオマーの相対量を示す。その値は、２つのエナンチオマーの相対割合の間の差で定義される。したがって、例えば、本発明の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーの割合が９７．５％であり、（Ｒ）−エナンチオマーの割合が２．５％である場合、（Ｓ）−エナンチオマーについてのエナンチオマー過剰は、９５％である。
【００１３】
「エナンチオマー的に純粋」又は「エナンチオマー純度」という用語は、本明細書で用いられる場合、エナンチオマー混合物中で、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに対してどれだけ多く存在するかの尺度である。例えば、９９％（Ｓ）−エナンチオマーと１％（Ｒ）−エナンチオマーの混合物は、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー純度９９％を有する。エナンチオマー的に純粋とは、好ましくは少なくとも９５％又は少なくとも９８％のエナンチオマー純度であり、より好ましくは、少なくとも約９９％である。別の実施形態において、エナンチオマー的に、約９９．９０％から約１００％のエナンチオマー純度である。
「単離された」という用語は、本明細書において本件開示のアフォキソラネルの固体状態形態を参照して用いられる場合、それが形成された溶液から物理的に分離されるアフォキソラネルの固体状態形態に対応する。
【００１４】
「溶媒体積」という用語は、本明細書で用いられる場合、周囲温度でリットル単位で表され、１ｋｇの固体材料を溶解するプロセスで用いられる溶媒の体積を指す。例えば、５体積の溶媒が、１ｋｇの開始物質で開始するプロセス中で用いられる場合、５リットルの溶媒と等しい。
本明細書で用いられる場合、「低級アルキルアルコール」は、例えばエタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール等のようなヒドロキシ基を１つ含む分枝又は直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基を指し、好ましい低級アルキルアルコールとしては、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールが挙げられ、最もエタノールが好ましい。
本明細書で用いられる場合、「脂肪族溶媒」は、炭素原子を９つまで含む直鎖、分枝又は環状脂肪族溶媒を指す。脂肪族溶媒としては、アルカン、アルケン又はアルキン溶媒が挙げられる。脂肪族溶媒の非限定的な例としては、ペンタン、 ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びこれに類するものが挙げられる。
【００１５】
「多形非溶媒和物」又は「結晶形非溶媒和物」という用語は、結晶格子中に溶媒が結合していない、例えば多形無水物のような結晶形を指す。しかしながら、結晶は結晶格子に結合していない微量の溶媒を含んでもよい。
本明細書で用いられる場合、「又は」という用語は、それとは反対に明示的に述べられていない限り、排他的な又はではなく、包括的な又はを指す。例えば、条件Ａ又はＢは、以下のいずれによっても満たされる：Ａは真（又は存在）かつＢは偽（又は存在しない）、Ａは偽（又は存在しない）かつＢは真（又は存在）並びにＡ及びＢの両方とも真（又は存在）。
【００１６】
「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、本明細書で用いられる場合、任意及び全ての溶媒、希釈剤、又はその他の液体又は固体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存料、固体バインダー、潤滑剤及びこれらに類するものを所望の剤形に適するように含んでよい。Remington's Pharmaceutical Sciences, Eighteenth Edition, E.W. Martin （Mack Publishing Co., Easton, PA 1990) は、医薬組成物の処方において用いられる様々なキャリア及びそれらの調製のための公知の技法について開示している。任意の従来のキャリア媒体が、任意の望ましくない生物学的効果を生み出すこと、又はそれ以外に医薬組成物の任意のその他の成分と有害な方法で相互作用するようなことによって、（Ｉａ）の化合物と調和しないようなことがない限り、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容されるキャリアとして作用するいくつかの例示的な材料としては、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチやジャガイモデンプンのようなデンプン；ナトリウム カルボキシメチル セルロース、エチル セルロース及びセルロースアセタートのようなセルロース及びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク：カカオバター及び坐薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油；グリセリン、グリセリン エステル、 グリコール；例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エチルオレアート及びエチルラウラートのようなエステル；寒天；マグネシウムヒドロキシド及びアルミニウムヒドロキシドのような緩衝剤；アルギン酸；エチルアルコール及びリン酸緩衝液同様ナトリウムラウリルスルファート及びマグネシウムステアラートのようなその他の非毒性適合潤滑剤、同様に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、フレーバリング剤及び香料、保存料及び酸化防止剤がまた処方者の判断に従って組成物中に存在できるものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
「多形」という用語は、本明細書で用いられる場合、化合物が結晶化することができる（溶媒和又は非溶媒和形態の）異なる結晶構造を指す。
「ラセミ」又は「ラセミ体」という用語及びその他の類似の用語は、一般に、等モル比の（Ｓ）−アフォキソラネル及び（Ｒ）−アフォキソラネルを指す。
「シード」という用語は、本明細書で用いられる場合、結晶アフォキソラネルの１以上の結晶（例えば、多形フォームＩ）を記述する名詞として用いることができる。例えば、結晶（Ｓ）−アフォキソラネル多形フォームＩを生成することが求められる場合、結晶化プロセスを増進するために用いられるシード結晶は（Ｓ）−アフォキソラネル多形フォームＩの結晶であることが可能である。「シード」又は「シードすること」という用語はまた、前記１以上のアフォキソラネルの結晶（例えば、多形フォームＩ）を環境（例えば、溶液、混合物、懸濁液又は分散体が挙げられるがこれらに限定されるものではない）に導入し、それによってより多くの同じアフォキソラネルの結晶（例えば、多形フォームＩ）の形成をもたらす動作を記述する動詞として用いることができる。
【００１８】
「溶媒和物」「多形溶媒和物」又は「結晶形溶媒和物」という用語は、結晶格子中に結合した溶媒を有する結晶形を指す。
「実質的に純粋な結晶形」という成句は、別途定義されていない限り、他の結晶形又はアモルファス形態を、Ｘ線粉末回折及び／又は固体赤外線吸収のような典型的な分析方法によって検出可能な量で含まない物質、すなわち、その他の結晶形を１０％未満含むものであると理解される。好ましくは、本願化合物の５％未満、より好ましくは２％未満、更に好ましくは１％未満のその他の結晶形又はアモルファス形態が存在する。
グラフ中で提示されるディフラクトグラム、スペクトル又はデータを参照して用いられる場合、「実質的に同様」という用語は、グラフ中で提示される対象のディフラクトグラム、スペクトル又はデータが、当業者に既知の許容可能な実験限界の範囲内で異なる全てのグラフ中で提示されるディフラクトグラム、スペクトル又はデータを包含することを意味する。そのような実験限界は、グラフ中で提示される対象のディフラクトグラム、スペクトル又はデータの種類によって異なるが、それでもなお当業者には既知であろう。
【００１９】
「処置すること（treating）」又は「処置する（treat）」又は「処置（treatment）」という用語は、本明細書で用いられる場合、寄生虫感染した動物への寄生虫の駆除又は処置を受けている動物に感染している寄生虫の数の低減のための、本発明の化合物又は組成物の適用又は投与を意図している。本発明の組成物はそのような寄生虫感染を予防するために用いてもよいことが特記される。
本件開示、及び特に特許請求の範囲又は段落において、「含む（comprises)」、「含まれる（comprised)」、「含んでいる（comprising)」等の用語は米国特許法の意味に起因する意味を有することができ、例えば、それらは「含む（includes)」、「含まれる（included)」、「含んでいる（including）」等を意味することができることに留意されるべきである。また、「〜から本質的に成る（consisting essentially of）」及び「〜から本質的に成る（consists essentially of）」のような用語は、米国特許法でそれらに属するとみなされている意味を有し、例えば、それらは明示的に示されていない要素を許容するが、従来技術にみられるか、あるいは本発明の基本的又は新規の特徴に影響を及ぼす要素を除外する。
【００２０】
本明細書に記載のとおり、式（Ｉａ）の化合物は、溶媒和物形態を含む１以上の多形で存在してよい結晶形であることが可能である。一般に、多形（或いは当該技術分野で多形形態、多形的形態又は結晶形として知られている）は、それらのＸ線粉末回折パターン、分光学的、物理化学的又は薬学動態的性質において、それらの熱力学的安定性同様に異なっている。また多形は、多形について既知の、結晶形状、化学的安定性、溶出速度及びバイオアベイラビリティーのような異なる物理学的性質を示してもよい。したがって、特定の多形は、懸濁液、軟膏、タブレット若しくはカプセルのような特定の投与形態における使用又は好ましい薬学動態的性質を有する剤形の製造における使用を含むがこれらに限られない所与の適用に最も適切な形態を提示してよい。
【００２１】
固体状態形態の（Ｓ）−アフォキソラネルの意図された使用によっては、特定の固体状態形態又は特定のそのような固体状態形態の組合せを選択することがプロセスの検討から好ましいとしてもよい。組成物中のフォームＩ又はフォームＩＩの代わりに、水和物結晶形を使用することで、脱溶媒というプロセス工程が、さもなければ溶媒和物結晶形の脱溶媒へと進むにプロセスから除かれる。しかしながら、薬学的又は獣医学的分野において、特定の溶媒は、その毒性に対する懸念から閾値を超えるレベルが許されず、ヒト又は動物に投与される製品中で用いるためには除去されなければならない。したがって、特定の溶媒の使用はこれらの分野では不可能である。更に、溶媒が結晶格子の一部である場合、化合物の結晶形から溶媒を除去することが困難である。化合物の無溶媒和物結晶形固体状態を生成することができる場合、脱溶媒工程は除くことが可能であり、改善された化合物の製造プロセスがもたらされる。例えば、もしフォームＩ又はフォームＩＩが、途中に入る調製及び中間体溶媒和物結晶形の脱溶媒抜きで、適当な溶媒から直接結晶化すれば、著しいコスト削減及びより効率的なプロセスが達成される。例えば、E. Shefter及びT. Higuchiは、重要な医薬品の、いくつかの溶媒和物及び非溶媒和物結晶形の相対溶出速度を測定した（J. Pharm. Sci., 52 （8), （1963 ), 781-91を参照）。下記式（Ｉａ）の化合物の場合、例えばトルエンやそれに類するような芳香族溶媒を含む通常のプロセス溶媒からの該化合物の結晶化は、溶媒和物として化合物が単離される結果となり、式（Ｉａ）の化合物の非溶媒和物形態での単離は非常に困難であることがわかった。しかしながら、商業的に実現可能性のないほど溶媒のレベルを著しく低減することなしに、溶媒和物を薬学的又は獣医学的適用に直接用いることはできなかった。したがって、式（Ｉａ）の化合物の非溶媒和フォームＩ及びフォームＩＩの発見は、動物中の寄生虫感染症を処置又は予防するための効果的な駆虫性組成物の開発を著しく改善することを示す。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、水和物を含む溶媒和物は、当業者であれば理解する様々な条件によって、それら成分の正確なモル比にある程度の変動性を有する。例えば、溶媒和物中の成分のモル比は、当業者に、溶媒和物の成分の一般的な相対量についての情報を提供し、多くの場合において、モル比は記載された範囲から±約２０％変動し得る。例えば、１：１のモル比は、１：０．８及び１：１．２の比率をその間の全ての個々の比率同様に含むと理解される。
本発明は、結合有機溶媒が実質的に無く、結合水が無い（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩを提供し、これは、実施例３に記載のＸ線粉末回折（Ｘ−ＲＰＤ）及び／又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴づけられる。
【００２３】
本発明はまた、結合有機溶媒が実質的に無く、結合水が無い（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩＩを提供し、これは、実施例３に記載のＸ線粉末回折（Ｘ−ＲＰＤ）及び／又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴づけられる。
これに加えて、本発明は、脂肪族溶媒及び共溶媒を含む溶媒混合物から化合物を結晶化することを含む、（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩ及び／又は（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩＩ又はそれらの混合物を調製するためのプロセスを提供する。
発明の概要に記載された本発明の実施形態は、以下に記載の物を含む。
【００２４】
実施形態（１）：フォームＩと指定される、結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、
【化４】
2020513010.tif 000006
（Ia)
ここで、前記結晶は、Cu-Kα 線を用いた回折計で決定される下記から成る群から選択されるピークを３、４、５、６または７以上含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる：10.03°, 10.48°, 13.16°, 15.42°, 15.80°, 16.07°, 17.65°, 20.16°, 22.15°, 23.68°, 26.52°及び28.13° 2θ ±0.2。 
【００２５】
実施形態（２）：実施形態（１）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、Cu-Kα 線を用いた回折計で決定される下記から成る群から選択されるピークを、３以上含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる化合物：10.03°, 10.48°, 13.16°, 20.16°及び 22.15° 2θ ±0.2。
実施形態（３）：実施形態（１）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、図１と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる化合物。
実施形態（４）：実施形態（１）から（３）のいずれかいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、加熱速度５℃／分で測定して、温度約１４６℃にピークを、約１４３℃にオンセット温度を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することにより特徴づけられる、化合物。
【００２６】
実施形態（５）：実施形態（１）から（４）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムが、融解熱約６１．７Ｊ／ｇを有することにより特徴づけられる、化合物。
実施形態（６）：実施形態（１）から（５）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、図２と実質的に同様の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することによって特徴づけられる、化合物。
実施形態（７）：実施形態（１）から（６）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、結晶形が単離される化合物。
実施形態（８）：実施形態（１）から（７）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、結晶形が非溶媒和物である化合物。
【００２７】
実施形態（９）：実施形態（１）から（８）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、エナンチオマー的に純粋な化合物。
実施形態（１０）：実施形態（１）から（９）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が少なくとも約９５％である、化合物。
実施形態（１１）：実施形態（１）から（１０）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が少なくとも約９８％である、化合物。
実施形態（１２）：実施形態（１）から（１０）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が少なくとも約９９％である、化合物。
実施形態（１３）：実施形態（１）から（１２）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９８．００％から約９９．００％の範囲にある、化合物。
実施形態（１４）：実施形態（１）から（１３）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．００％から約９９．９５％の範囲にある、化合物。
【００２８】
実施形態（１５）：実施形態（１）から（１３）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．００％から約１００％の範囲にある、化合物。
実施形態（１６）：実施形態（１）から（１５）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．９０％である、化合物。
実施形態（１７）：実施形態（１）から（１６）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、エナンチオマー純度が約９８．０％から約９９．０％の範囲にある、化合物。
実施形態（１８）：実施形態（１）から（１７）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、エナンチオマー純度が約９９．０％から約１００％の範囲にある、化合物。
実施形態（１９）：実施形態（１）から（１８）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．００％から約９９．９５％の範囲にあり、エナンチオマー純度が約９９．０％から約１００％の範囲にある、化合物。
実施形態（２０）：実施形態（１）から（１９）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．９０％であり、エナンチオマー純度が約９９．９０％である、化合物。
【００２９】
実施形態（２１）：実施形態（１）から（２０）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、実質的に純粋な結晶形である、化合物。
実施形態（２２）：実施形態（１）から（２１）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物と生物学的に等価な（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態（２３）：実施形態（１）から（２２）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
実施形態（２４）：実施形態（１）から（２２）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含み、ここで前記結晶構造の式（Ｉａ）の化合物が、１以上の別個の式（Ｉａ）の、多形形態又はアモルファス化合物との混合物である、組成物。
実施形態（２５）：実施形態（２４）の組成物であって、該別個の多形形態がフォームＩＩである、組成物。
【００３０】
実施形態（２６）：実施形態（２４）の組成物であって、該結晶構造の式（Ｉａ）の化合物が式（Ｉａ）のアモルファス化合物との混合物である、組成物。
実施形態（２７）：実施形態（２３）から（２６）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約５０．０質量％の実施形態（１）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（２８）：実施形態（２３）から（２７）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約７０質量％の実施形態（１）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（２９）：実施形態（２３）から（２８）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約８０質量％の実施形態（１）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（３０）：実施形態（２３）から（２９）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約９０質量％の実施形態（１）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
【００３１】
実施形態（３１）：実施形態（２３）から（２８）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約９５質量％の実施形態（１）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（３２）：実施形態（２３）から（３１）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約９９．０質量％の実施形態（１）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
【００３２】
実施形態（３３）：実施形態（１）から（２２）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を調製する方法であって、
（ａ）（Ｓ）−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物を溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状脂肪族溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等）又はアルコール、又はこれらの混合物である；
（ｂ）共溶媒を添加してもよいステップ、
（ｃ）溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ；
（ｄ）混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ；及び
（ｅ）堆積した結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を単離するステップ、を含む方法。
【００３３】
実施形態（３４）：実施形態（３３）に従うプロセスであって、共溶媒がイソブチルケトン又はアセトンである、プロセス。
実施形態（３５）：実施形態（３３）に従うプロセスであって、脂肪族溶媒がＣ1−Ｃ8直鎖、分枝又は環状アルカン溶媒である、プロセス。
実施形態（３６）：実施形態（３３）から（３５）のいずれか１に従うプロセスであって、アルコールが低級アルキルアルコールである、プロセス。
実施形態（３７）：実施形態（３３）から（３６）のいずれか１に従うプロセスであって、アルコールがエタノールである、プロセス。
【００３４】
実施形態（３８）：実施形態（３３）から（３７）のいずれか１に従うプロセスであって、溶媒がエタノール及びシクロヘキサンを含む混合物である、プロセス。
実施形態（３９）：実施形態（３８）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約１０：９０から約９９：１（ｖ／ｖ）である、プロセス。
実施形態（４０）：実施形態（３８）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約１：９９から約２５：７５（ｖ／ｖ）である、プロセス。
実施形態（４１）：実施形態（３８）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約３：９７から約１０：９０（ｖ／ｖ）である、プロセス。
実施形態（４２）：実施形態（３８）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約５：９５から約１０：９０（ｖ／ｖ）である、プロセス。
実施形態（４３）：実施形態（３８）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約８：９２（ｖ／ｖ）である、プロセス。
【００３５】
実施形態（４４）：実施形態（３３）から（４３）のいずれか１に従うプロセスであって、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩをシードすることを含む、プロセス。
実施形態（４５）：実施形態（３３）から（４４）のいずれか１に従うプロセスであって、加熱が約５０℃から約８０℃である、プロセス。
実施形態（４６）：実施形態（３３）から（４５）のいずれか１に従うプロセスであって、温度を低減することが、約１０℃又はそれよりも低い温度に下げることである、プロセス。
実施形態（４７）：実施形態（３３）から（４６）のいずれか１に従うプロセスであって、温度を低減することが、約５℃又はそれよりも低い温度に下げることである、プロセス。
実施形態（４８）：実施形態（３３）から（４７）のいずれか１に従うプロセスであって、温度を低減することが、約３℃／時の速度で下げることである、プロセス。
【００３６】
実施形態（４９）：実施形態（１）の（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶フォームＩを調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物であって、エナンチオマー純度が９７％以上であるものを溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状アルカン溶媒又はアルコール、又はこれらの組合せである；
（ｂ）共溶媒を添加してもよいステップ、
（ｃ）溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ；
（ｄ）混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ；及び
（ｅ）堆積した（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶フォームＩを単離するステップ、を含むプロセス。
【００３７】
実施形態（５０）：実施形態（３３）から（４９）のいずれか１に従うプロセスであって、単離された結晶構造の式（Ｉａ）の化合物が、（Ｓ）−アフォキソラネルについてエナンチオマー富化されている、プロセス。
実施形態（５１）：実施形態（３３）から（５０）のいずれか１に従うプロセスによって生成される、（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態（５２）：実施例のいずれか１で開示される、（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態（５３）：実施形態（１）から（２２）若しくは実施形態（５２）のいずれか１の（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶形又は実施形態（２３）−（３２）のいずれか１の組成物を有効量動物に投与することを含む、動物中の寄生虫感染又は寄生を処置または予防する方法。
【００３８】
実施形態（５４）：フォームＩＩと指定される、結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、
【化５】
2020513010.tif 000007
（Ia),
ここで、前記結晶は、Cu-Kα 線を用いた回折計で決定される下記から成る群から選択されるピークを３、４、５、６または７以上含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる：5.99°, 12.99°, 15.80°, 18.71°, 19.33°, 20.24°, 21.65°, 22.17°, 26.11° 及び29.00° 2θ ±0.2。 
【００３９】
実施形態（５５）：実施形態（５４）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、前記結晶がCu-Kα 線を用いた回折計で決定される下記から成る群から選択されるピークを、３以上含むＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる：5.99°, 12.99°, 15.80°, 22.17°, 26.11° 2θ ±0.2。
実施形態（５６）：実施形態（５４）から（５５）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、図３と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有することによって特徴づけられる化合物。
実施形態（５７）：実施形態（５４）から（５６）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、加熱速度５℃／分で測定して、温度約１４９℃にピークを、約１４６℃にオンセット温度を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することにより特徴づけられる、化合物。
【００４０】
実施形態（５８）：実施形態（５４）から（５７）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、融解熱約６５．７Ｊ／ｇを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することにより特徴づけられる、化合物。
実施形態（５９）：実施形態（５４）から（５８）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、図４と実質的に同様の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有することにより特徴づけられる、化合物。
実施形態（６０）：実施形態（５４）から（５９）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、結晶形が単離される化合物。
実施形態（６１）：実施形態（５４）から（６０）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、結晶形が非溶媒和物である化合物。
実施形態（６２）：実施形（５４）から（６１）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、エナンチオマー的に純粋な化合物。
【００４１】
実施形態（６３）：実施形態（５４）から（６２）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が少なくとも約９５％である、化合物。
実施形態（６４）：実施形態（５４）から（６３）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が少なくとも約９８％である、化合物。
実施形態（６５）：実施形態（５４）から（６４）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が少なくとも約９９％である、化合物。
【００４２】
実施形態（６６）：実施形態（５４）から（６５）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９８．００％から約９９．００％の範囲にある、化合物。
実施形態（６７）：実施形態（５４）から（６６）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．００％から約９９．９５％の範囲にある、化合物。
実施形態（６８）：実施形態（５４）から（６７）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．００％から約１００％の範囲にある、化合物。
実施形態（６９）：実施形態（５４）から（６８）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．９０％である、化合物。
【００４３】
実施形態（７０）：実施形態（５４）から（６９）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、エナンチオマー純度が約９８．０％から約９９．０％の範囲にある、化合物。
実施形態（７１）：実施形態（５４）から（７０）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、エナンチオマー純度が約９９．０％から約１００％の範囲にある、化合物。
実施形態（７２）：実施形態（５４）から（７０）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．００％から約９９．９５％の範囲にあり、エナンチオマー純度が約９９．０％から約１００％の範囲にある、化合物。
実施形態（７３）：実施形態（５４）から（７２）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、化学的純度が約９９．９０％であり、光学的純度が約９９．９０％である、化合物。
【００４４】
実施形態（７４）：実施形態（５４）から（７３）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物であって、実質的に純粋な結晶形である、化合物。
実施形態（７５）：実施形態（５４）から（７４）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物と生物学的に等価な（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態（７６）：実施形態（５４）から（７４）のいずれか１に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
実施形態（７７）：実施形態（７６）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む組成物であって、ここで前記結晶構造の式（Ｉａ）の化合物が、１以上の別個の式（Ｉａ）の、多形形態又はアモルファス化合物との混合物である、組成物。
実施形態（７８）：実施形態（７７）に従う組成物であって、該別個の多形形態がフォームＩである、組成物。
実施形態（７９）：実施形態（７７）に従う組成物であって、該結晶構造の式（Ｉａ）の化合物が式（Ｉａ）のアモルファス化合物との混合物である、組成物。
【００４５】
実施形態（８０）：実施形態（７６）から（７９）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも５０．０質量％の実施形態（５３）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（８１）：実施形態（７６）から（８０）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約７０質量％の実施形態（５３）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（８２）：実施形態（７６）から（８１）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約８０質量％の実施形態（５３）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（８３）：実施形態（７６）から（８０）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約９０質量％の実施形態（５３）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（８４）：実施形態（７６）から（８３）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも約９５質量％の実施形態（５３）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
実施形態（８５）：実施形態（７６）から（８４）のいずれか１に従う医薬組成物であって、該組成物が、組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に対して少なくとも９９．０質量％の実施形態（５３）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物。
【００４６】
実施形態（８６）：実施形態（５４）に従う結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物を溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状脂肪族溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等）又はアルコール、又はこれらの混合物である；
（ｂ）共溶媒を添加してもよいステップ、
（ｃ）溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ；
（ｄ）混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ；及び
（ｅ）堆積した結晶構造の式（Ｉａ）の化合物を単離するステップ、を含むプロセス。
【００４７】
実施形態（８７）：実施形態（８６）に従うプロセスであって、共溶媒がイソブチルケトン又はアセトンである、プロセス。
実施形態（８８）：実施形態（８６）から（８７）のいずれか１に従うプロセスであって、アルコールがエタノールである、プロセス。
実施形態（８９）：実施形態（８６）から（８８）のいずれか１に従うプロセスであって、溶媒がエタノール及びシクロヘキサンを含む混合物である、プロセス。
実施形態（９０）：実施形態（８９）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約１５：８５から約９９：１（ｖ／ｖ）である、プロセス。
実施形態（９１）：実施形態（８９）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約１：９９から約２５：７５（ｖ／ｖ）である、プロセス。
実施形態（９２）：実施形態（８９）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約３：９７から約１０：９０（ｖ／ｖ）である、プロセス。
実施形態（９３）：実施形態（８９）に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約５：９５から約１０：９０（ｖ／ｖ）である、プロセス。
実施形態（９４）：実施形態（８９）から（９１）のいずれか１に従うプロセスであって、エタノール及びシクロヘキサンの混合物が、エタノール対シクロヘキサンが約１５：８５（ｖ／ｖ）である、プロセス。
【００４８】
実施形態（９５）：実施形態（８６）から（９４）のいずれか１に従うプロセスであって、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩＩをシードすることを含む、プロセス。
実施形態（９６）：実施形態（８６）から（９５）のいずれか１に従うプロセスであって、加熱が約５０℃から約８０℃である、プロセス。
実施形態（９７）：実施形態（８６）から（９６）のいずれか１に従うプロセスであって、温度を低減することが、約１０℃又はそれよりも低い温度に下げることである、プロセス。
実施形態（９８）：実施形態（８６）から（９７）のいずれか１に従うプロセスであって、温度を低減することが、約５℃又はそれよりも低い温度に下げることである、プロセス。
実施形態（９９）：実施形態（８６）から（９８）のいずれか１に従うプロセスであって、温度を低減することが、約３℃／時の速度で下げることである、プロセス。
【００４９】
実施形態（１００）：実施形態（５４）の（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶フォームＩＩを調製するプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物の混合物であって、エナンチオマー純度が約９７％から約１００％であるものを溶媒中で溶解が起こるまで加熱するステップ、ここで溶媒は、アセトニトリル、エチルアセタート、直鎖、分枝又は環状アルカン又はアルコール、又はこれらの組合せである；
（ｂ）共溶媒を添加してもよいステップ、
（ｃ）溶媒システムの温度を低減し、核形成を誘発するステップ；
（ｄ）混合物を核形成が開始した温度よりも低い温度に維持するステップ；及び
（ｅ）堆積した（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶フォームＩＩを単離するステップ、を含むプロセス。
【００５０】
実施形態（１０１）：実施形態（８６）から（１００）のいずれか１に従うプロセスによって生成される（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶形。
実施形態（１０２）：実施形態（５４）から（７５）のいずれか１の式（Ｉａ）の結晶形又は実施形態（７６）−（８５）に従う組成物を有効量動物に投与することを含む、動物中の寄生虫感染又は寄生を処置または予防する方法。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩであって、下記表１に示されるように、2-シータ （2θ) ± 0.2 （degree)で表される１以上の特性ピークを示すものを提供する。
別の実施形態において、本発明は、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩであって、下記表１に示されるように、2-シータ （2θ) ± 0.2 （degree)で表される少なくとも７つの特性ピークを１以上の位置で示すものを提供する。
別の実施形態において、本発明は、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩであって、実施例に記載され下記図２に示されるように、吸熱を示すものを提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩと（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩＩ及び／又はアモルファス（Ｓ）−アフォキソラネルの組合せを提供する。別の実施形態において、本発明は、殺虫性又は駆虫性組成物であって、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩを単独で、又は１以上の追加的な活性剤と組み合わせて、及び農学的又は薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤とを含むものを提供し、ここで少なくとも８０％の固体形態の（Ｓ）−アフォキソラネルが結晶フォームＩである。
ある実施形態において、本発明は、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩＩであって、下記表１に示されるように、2-シータ （2θ) ± 0.2 （degree)で表される１以上の特性ピークを示すものを提供する。
別の実施形態において、本発明は、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩＩであって、下記表１に示されるように、2-シータ （2θ) ± 0.2 （degree)で表される少なくとも７つの特性ピークを１以上の位置で示すものを提供する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩＩであって、実施例に記載され下記図４に示されるように、吸熱を示すものを提供する
別の実施形態において、本発明は、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩ及び／又はアモルファス（Ｓ）−アフォキソラネルと組合せた（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩＩを提供する。別の実施形態において、本発明は、殺虫性又は駆虫性組成物であって、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩＩを単独で、又は１以上の追加的な活性剤と組み合わせて、及び農学的又は薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤とを含むものを提供し、ここで少なくとも８０％の固体形態の（Ｓ）−アフォキソラネルが結晶フォームＩＩである。
別の実施形態において、多形は不純物を含んでよい。不純物の例としては以下に限られるわけではないが、溶媒、水又は塩のような有機及び無機分子の残渣が挙げられる。ある実施形態において、多形は１０質量％未満の総不純物を含有する。
【００５４】
別の実施形態において、多形は、５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満の総不純物を含む。別の実施形態において、多形は、１質量％未満の総不純物を含む。また別の実施形態においては、多形は実質的に不純物を含まない。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも９０％の固体形態が結晶フォームＩ形態である（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩを提供する。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも８０％の固体形態がトルエン溶媒和物結晶形態である結晶（Ｓ）−アフォキソラネルを提供する。
別の実施形態において、本発明は、少なくとも９０％の固体形態が結晶フォームＩＩ形態である（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩＩを提供する。
【００５５】
ある特定の実施形態において、多形フォームＩは実施的に純粋な結晶形である。別の実施形態において、多形フォームＩは、他の結晶形を１０％未満有する。好ましくは、５％未満、より好ましくは２％未満、更に好ましくは１％未満のその他の結晶形又はアモルファス形態の化合物が存在する。
同様に、特定の実施形態において、多形フォームＩＩは実質的に純粋な結晶形である。別の実施形態において、多形フォームＩＩは、他の結晶形を１０％未満有する。好ましくは、５％未満、より好ましくは２％未満、更に好ましくは１％未満のその他の結晶形又はアモルファス形態の化合物が存在する。
【００５６】
ある実施形態において、（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶フォームＩ及び／又はフォームＩＩは、（Ｓ）−アフォキソラネルを、当該技術分野において既知の方法に従って、低級アルコール溶媒及び脂肪族溶媒の組合せから結晶化させることによって調製してもよい。別の実施形態において、（Ｓ）−アフォキソラネルのフォームＩ及び／又はフォームＩＩは、アルキルエステル溶媒又はアルキルエステル溶媒を含有する混合溶媒から化合物を結晶化させることによって調製してもよい。アルキルエステル溶媒としては、例えば、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、メチルアセタート等のアルキルアセタート溶媒が挙げられるがこれらに限られるわけではない。また別の実施形態において、（Ｓ）−アフォキソラネルのフォームＩ及び／又はフォームＩＩはニトリル溶媒又はニトリル溶媒を含有する混合溶媒から化合物を結晶化させることによって調製してもよい。ニトリル溶媒としては、アセトニトリルが挙げられるがこれに限られるわけではない。別の実施形態において、（Ｓ）−アフォキソラネルのフォームＩ及び／又はフォームＩＩは、脂肪族溶媒及びアルキルエステル溶媒の組合せから化合物を結晶化させることによって調製してもよい。また別の実施形態において、フォームＩ及び／又はフォームＩＩ（Ｓ）−アフォキソラネルは、アセトニトリルを含むニトリル溶媒から化合物を結晶化させることによって調製してもよい。
【００５７】
別の実施形態において、結晶（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩ及び／又は（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩＩは、水、エタノール、イソプロパノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエテル又はクロロブタン又はそれらの混合物から結晶化してもよい。
脂肪族溶媒は、直鎖、分枝、環状、１級、２級又は３級炭化水素であり、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられるがこれらに限られるわけではない。別の実施形態において、結晶（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩ及び／又はフォームＩＩは、（Ｓ）−アフォキソラネルを、低級アルコール溶媒とシクロアルキル溶媒の組合せの溶媒から結晶化させることで調製してもよい。別の実施形態において、結晶（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩ及び／又はフォームＩＩは、（Ｓ）−アフォキソラネルを、アルキルエステル溶媒と脂肪族溶媒の組合せの溶媒から結晶化させることで調製してもよい。また別の実施形態において、結晶（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩ及び／又はフォームＩＩは、（Ｓ）−アフォキソラネルを、ニトリル溶媒と脂肪族溶媒の組合せの溶媒から結晶化させることで調製してもよい。
【００５８】
プロセスの１つの実施形態において、低級アルコール溶媒の脂肪族溶媒に対する比率は、低級アルコール対脂肪族溶媒で約１：９９（ｖ／ｖ）から約２５：７５（ｖ／ｖ）の間である。別の実施形態において、低級アルコール溶媒の脂肪族溶媒に対する比率は、約２：９８（ｖ／ｖ）から約２０：８０（ｖ／ｖ）である。また別の実施形態において、低級アルコール溶媒の脂肪族溶媒に対する比率は、約４：９６（ｖ／ｖ）から約１５：８５（ｖ／ｖ）である。別の実施形態において、低級アルコール溶媒の脂肪族溶媒に対する比率は、約５：９５（ｖ／ｖ）から約１０：９０（ｖ／ｖ）である。ある実施形態において、低級アルコール溶媒の脂肪族溶媒に対する比率は、約６：９４（ｖ／ｖ）である。別の実施形態において、低級アルコール溶媒の脂肪族溶媒に対する比率は、約７：９３（ｖ／ｖ）である。別の実施形態において、低級アルコール溶媒の脂肪族溶媒に対する比率は、約８：９２（ｖ／ｖ）である。
【００５９】
溶媒の総体積はプロセスにおいて異なってよい。しかしながら、溶媒を使いすぎるとプロセスの収率に影響を及ぼす可能性がある。対照的に、溶媒の使用量が少なすぎると、別の固体形態又は不純物の共結晶として低品質の生成物が結果として得られることになりがちである。ある実施形態において、約７体積から約３０体積の全溶媒又は溶媒混合物を用いてもよい。別の実施形態において、約１０体積から約２５体積の全溶媒又は溶媒混合物を結晶化において用いてもよい。別の実施形態において、約１２体積から約２０体積の溶媒又は溶媒混合物を用いてもよい。他の実施形態において、約１２体積から１８体積、約１３体積から約１７体積、又は約１４体積から約１６体積を用いてもよい。ある実施形態において、約１５体積の全溶媒又は溶媒混合物をフォームＩ又はフォームＩＩ（Ｓ）−アフォキソラネルを結晶化するために用いてもよい。
【００６０】
（Ｓ）−アフォキソラネルの原料は、アモルファス（Ｓ）−アフォキソラネル又は該化合物のその他の固体形態であってよい。或いは、別の溶媒中の（Ｓ）−アフォキソラネル溶液を用いてもよい。ある実施形態において、プロセスで用いられる（Ｓ）−アフォキソラネルのエナンチオマー純度は少なくとも約９０％（例えば、（Ｓ）−エナンチオマー対（Ｒ）−エナンチオマーが９０：１０の比率）である。別の実施形態において、（Ｓ）−アフォキソラネルのエナンチオマー純度は少なくとも約９５％である。好ましくは、プロセスで用いられる（Ｓ）−アフォキソラネルのエナンチオマー純度は少なくとも約９８％である。ある実施形態において、（Ｓ）−アフォキソラネルは適切な溶媒に、混合物が、周囲温度またはそれ以下では懸濁液であり、高温では溶液であるような濃度で溶解し、ゆっくりと冷却して、溶媒から結晶化を誘発する。別の実施形態においては、（Ｓ）−アフォキソラネルは、合理的に溶解する溶媒に溶解され、続いて、化合物が溶解しにくい第２溶媒が添加され、ゆっくりと結晶化が誘発される。
【００６１】
場合によっては、シードを添加して結晶化を補助してもよい。シードは、所望のエナンチオマーについて富化してあり、そのエナンチオマーについて結晶化される。シードのエナンチオマー過剰は、それが添加されるアフォキソラネル溶液のそれと同じあるいは異なる可能性があるが、好ましくは、例えば少なくとも９０％ｅｅまたはそれよりも高い、高エナンチオマー過剰である。同様に、シードは所望のラセミ化合物であることが可能であり、そのラセミ化合物について結晶化される。
本発明の実施形態において、シード結晶は（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶化を誘発するために添加してもよい。添加される（Ｓ）−アフォキソラネルのシード結晶の量は、用いられる溶媒中における飽和量を超え、そのため溶液中に溶解しなかったシード結晶が存在する量である。当業者であれば、シードする温度が用いられる溶媒に依り、溶媒混合物が用いられる場合、溶媒の比率に依ることを理解するであろう。ある実施形態において、脂肪族溶媒及び低級アルコール溶媒を含む溶媒混合物が用いられ、シードは温度約５０℃から約６０℃の範囲で行われてもよい。別の実施形態においては、シードは約５２℃から約５８℃の温度で行われてもよい。また別の実施形態においては、シードは約５３℃から約５７℃の温度で行われてもよい。また別の実施形態において、シードは５５℃で行われてよい。
【００６２】
混合物は、温度約１０℃から約６５℃、好ましくは約１０℃から約６０℃又は約１０℃から約３０℃で放置する。ある実施形態において、シードした後の混合物は、温度約２５℃から約４５℃で老化され、老化され、続いて温度約５０℃から約６０℃に加熱され、結晶化生成物を単離するため更に冷却される前に再び老化される。このサイクルは繰り返してよい。加熱／冷却サイクルは、形成される結晶のサイズを増加させるために用いてもよい。しかしながら、このプロセスは絶対に必要というわけではない。ある実施形態において、混合物は所望の温度で少なくとも約１５分間老化させることが許容される。別の実施形態においては、混合物は少なくとも約３０分間、又は少なくとも約１時間老化させることが許容される。他の実施形態においては、混合物は所望の温度で少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、またはそれよりも長い時間、老化させることが許容される。老化時間が老化温度で平衡溶解度を達成するのに十分ではない場合、老化時間の長さはプロセスの収率に影響する可能性がある。しかしながら、混合物が安定であれば、老化ステップの長さは重要ではなく、混合物は老化温度でより長い時間維持されてもよい。ある実施形態において、混合物は所望の温度で約２時間から約２７時間老化される。結晶化混合物は約２０℃よりも低い温度に更に冷却され、結晶を濾過又は遠心分離により単離する前に老化される。ある実施形態において、混合物は約０℃から約２０℃の温度に冷却される。別の実施形態において、混合物は約０℃から約１５℃、又は約５℃から約２０℃の温度に冷却される。また別の実施形態において、混合物は約５℃から約１５℃、又は約５℃から約１０℃の温度に冷却され、結晶の単離の前に十分な時間老化される。
【００６３】
冷却された混合物は単離の前に十分な時間老化される。単離の前の老化の長さは収率に著しい影響を与えることなく変わってもよい。ある実施形態において、混合物は少なくとも約１５分冷却される。別の実施形態において、混合物は少なくとも約３０分、又は少なくとも約１時間、単離の前に老化される。別の実施形態において、混合物は少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、またはそれよりも長い時間老化される。他の実施形態において、混合物は、少なくとも約１０時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約２０時間又は少なくとも約２４時間、又はそれよりも長い時間、老化されてもよい。
本発明の別の実施形態において、結晶は濾過又は遠心分離によって回収してよく、場合によっては残渣エタノールを除去するために洗浄してもよい。要すればまた、乾燥を行ってもよい。適切な乾燥条件を式（Ｉａ）の化合物が溶解することを避けるために選択するべきである。例えば、極端な熱は乾燥条件の間避けるべきである。
【００６４】
本発明は更にエナンチオマー的に純粋な結晶形にある（Ｓ）−アフォキソラネルに関する。結晶形はより安定で、取扱い及び貯蔵しやすく、精製しやすく、複製可能な方法で合成しやすいであろう。
ある実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、例えば、多形フォームＩ又は多形フォームＩＩ、又はそれらの混合物、及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。例えば、ある実施形態において、多形フォームＩ及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物は提供される。別の実施形態において、本発明は、多形フォームＩＩ及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。また別の実施形態において、本発明は、多形フォームＩ及び多形フォームＩＩの混合物及び薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
本発明の化合物は動物、例えば哺乳類に対する医薬として投与される場合、それらはそれ自体で、又は例えば、０．１％から９９．９％（ｗ／ｗ）（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物としてあたえることができる。他の実施形態において、医薬組成物は約０．５％から約５０％（ｗ／ｗ）、約０．５％から約２５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物をフォームＩ、フォームＩＩ又はそれらの混合物として含む。他の実施形態において、医薬組成物は約０．５％から約１５％（ｗ／ｗ）又は約０．５％から約１０％（ｗ／ｗ）、フォームＩ、フォームＩＩ又はそれらの混合物として含む。また別の実施形態において、医薬組成物は、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）又は約０．１％から約２．５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物をフォームＩ、フォームＩＩ又はそれらの混合物として含む。    
本発明の別の態様は、２以上のフォームの混合物又は式（Ｉａ）の結晶構造（例えばフォームＩ及びフォームＩＩ）及び非結晶構造の化合物の混合物であって放出延長処方において特定の有利な点を有し得るものを含む組成物である。したがって、本発明はまた、そのような式（Ｉａ）生成物の結晶構造の化合物の混合物に関する。
【００６６】
本発明の別の態様において、結晶構造の式（Ｉａ）の化合物は、結晶（例えば、フォームＩ及びフォームＩＩ）及び非結晶形の混合物を含む。例えば、式（Ｉａ）の化合物の結晶化度の百分率は、式（Ｉａ）の化合物総量の少なくとも約１０質量％、好ましくは少なくとも約２０質量％であり、好ましくは式（Ｉａ）の化合物総量の少なくとも約３０質量％、少なくとも約４０質量％、少なくとも約５０質量％、少なくとも約６０質量％の量である。
ある実施形態において、組成物中に存在する式（Ｉａ）の化合物の結晶化度の百分率は、式（Ｉａ）の化合物総量の約１０質量％と７０質量％の間の量、好ましくは約３０質量％と５０質量％の間の量である。
【００６７】
本明細書に記載される結晶形は、通常の医薬品調合技術に従って、薬学的に許容されるキャリアと組合せることができる。更に、該キャリアは、投与、例えば経口（例えば、タブレット、カプセル又はソフトチュウ）又は非経口（静脈内注射又は注入を含む）のための望ましい調製の形態によって種類豊富な形態をとってよい。経口投与剤形のための組成物を調製するにあたり、任意の通常の薬学的媒体を用いてよい。通常の薬学的媒体には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料、界面活性剤、溶媒、バインダー、保水剤及び経口液体調剤の場合におけるこれらに類するもの（例えば、懸濁液、溶液、エマルジョン及びエリキシール）、アエロゾル、又はデンプン（例えば、コーンスターチ）、糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー（例えば、ポビドン、固体ポリエチレングリコール等）、崩壊剤、経口固形調剤におけるこれらに類するもの（例えば、パウダー、カプセル、タブレット及びソフトチュウ）のようなキャリアが挙げられる。
【００６８】
湿潤剤、乳化剤、界面活性剤及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのようなもの、及び着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、保存料及び酸化防止剤もまた組成物中に存在することができる。薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン ヒドロクロリド、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム 及びこれに類するもの；油溶性酸化防止剤、例えばアスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール （BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン （BHT)、レシチン、プロピルガラート、トコフェロール及びこれに類するもの；及び金属 キレート化剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン 四酢酸 （ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸及びこれに類するものが挙げられる。
【００６９】
医薬組成物のための適切な界面活性剤の例としては、グリセリルモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレアート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）を含むソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、ポリソルバート（ポリソルバート２０及びポリソルバート８０を含む）、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）、ナトリウムラウリルスルファート、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー（例えば、ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）Ｆ８７等のようなポロキサマー）、ポリエチレングリコールヒマシ油変性誘導体（ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）を含む）；プロピレングリコールモノラウラート（ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（登録商標））；グリセリンエステル（グリセリンカプリラート／カプラート（ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）、ポリグリコール化グリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標））、ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）７６７）、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−１９４４ＣＳ）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−２１２５ＣＳ）を含む）；ポリエチレングリコールステアラート及びポリエチレングリコールヒドロキシステアラート（ポリオキシル８ステアラート（ＰＥＧ４００モノステアラート）、ポリオキシル４０ステアラート（ＰＥＧ１７５０モノステアラートを含む）及びこれらに類するものが挙げられる。組成物中に界面活性剤は、約０．１％から約１０％（ｗ／ｗ）、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）又は約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在してよい。より典型的には、界面活性剤は、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）又は約１から約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在してよい。
【００７０】
経口調剤に用いてもよい充填剤としては、コーンスターチ、アルファ化コーンスターチ、大豆タンパク質微粉、コーンコブ及びコーングルテンミール及びこれらに類するもの、又はそれらの組合せが挙げられるがこれらに限られるわけではない。充填剤は典型的には組成物中に約５％から約８０％（ｗ／ｗ）、約１０％から約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％から約６０％、約１０％から約５０％（ｗ／ｗ）、又は約１０％から約４０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。より典型的には、充填剤は、約３０％から約７０％、約３０％から約６０％、約３０％から約５０％又は約３５％から約５５％の濃度で存在してよい。
【００７１】
経口投与のための本発明の組成物中で用いてもよいバインダーとしては、ポリビニルピロリドン （例えばポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン （クロスポビドン)、様々なグレードのポリエチレングリコール（PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000及びPEG 20,000でさえも及びこれに類するものも含む）、ビニルピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー（例えば、コポビドン）（例えば、ＢＡＳＦによってKollidon（登録商標） VA 64等の商品名で販売されている製品等）；ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉又はコーンスターチのようなデンプン：糖蜜、コーンシロップ、蜂蜜、メープルシロップ及び様々なタイプの糖：又は２以上のバインダーの組合せ、が挙げられるがこれらに限られるものではない。ある実施形態において、該組成物は、ポビドンK30 LP及びPEG 3350又はPEG 4000又はこれらの組合せのバインダーを含む。バインダーは典型的には組成物中に約１％から約３０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。より典型的には、組成物はバインダーを約１％から約２０％（ｗ／ｗ）、約１から約１５％（ｗ／ｗ）、約１％から約１０％（ｗ／ｗ）、約５％から約１５％（ｗ／ｗ）又は約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で含むだろう。
【００７２】
本発明の組成物中で用いてもよい溶媒としては、様々なグレードの液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００及びＰＥＧ５４０を含む）；プロピレン カルボナート; プロピレングリコール; トリグリセリド（カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸 トリグリセリド（例えば MIGLYOL（登録商標）810及び812）、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸 トリグリセリド、プロピレングリコール ジカプリラート/ジカプラート及びこれらに類するものを含むがこれらに限られるわけではない）；水、ソルビトール溶液、 グリセリンカプリラート/カプラート及びポリグリコール化 グリセリド （GELUCIRE（登録商標）)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン （NMP)、ジメチルアセトアミド、又はこれらの組合せが挙げられるが、これに限られるものではない。
【００７３】
組成物中に溶媒は、約１から約５０％（ｗ／ｗ）の濃度で含まれてもよい。他の実施形態において、溶媒の濃度は約１から約４０％（ｗ／ｗ）、約１から約３０％（ｗ／ｗ）又は約１から約２０％（ｗ／ｗ）の濃度であろう。より典型的には、溶媒は組成物中に約５％から約２０％（ｗ／ｗ）又は約５％から約１５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在するであろう。
組成物中で用いてもよい保水剤としては、グリセロール（本明細書ではグリセリンとも呼ばれる）、プロピレングリコール、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。様々なグレードのポリエチレングリコールを保水剤として用いてもよい。保水剤は典型的には組成物中に、約１％から約２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在してもよい。典型的には、本発明の組成物中の保水剤の濃度は１％から約２０％（ｗ／ｗ）、約１％から約１５％（ｗ／ｗ）又は約５％から約１５％（ｗ／ｗ）であろう。より典型的には、本発明の組成物は約１％から約１０％（ｗ／ｗ）の保水剤を含有するであろう。
【００７４】
式（Ｉａ）の化合物の結晶形（例えば、フォームＩ及び／又はフォームＩＩ）を含む医薬組成物は、所望の任意の濃度、好ましくは治療的に効果のある量であって、１以上の望まれない副作用を引き起こさない量を有するように調剤されてもよい。
その投与の容易さから、タブレット、ソフトチュウ剤形及びカプセルは最も有利な経口投与単位剤形を代表し、その場合固体薬学的キャリアを用いてよい。望むのであれば、タブレット及びソフトチュウ剤形は当該技術分野で既知の方法によってコーティングされてもよい。
【００７５】
特定の実施形態において、医薬組成物は組成物中の式（Ｉａ）の化合物の総質量に基づいて、様々な量の式（Ｉａ）の化合物の結晶形を含む。ある実施形態において、医薬組成物は１質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は１質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は１０質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は２５質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩを含む。
別の実施形態において、医薬組成物は５０質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩを含む。別の実施形態において、医薬組成物は９９質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩを含む。
【００７６】
他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）又は少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物を多形フォームＩとして含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）又は少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物を多形フォームＩとして含む。また別の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物をフォームＩとして含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、１質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩＩの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、１質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩＩの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、１０質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩＩの結晶形を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、２５質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩＩを含む。
【００７７】
別の実施形態において、医薬組成物は、５０質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩＩを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、９９質量％未満の式（Ｉａ）の化合物の多形フォームＩＩを含む。
他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）又は少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物を多形フォームＩＩとして含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）又は少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物を多形フォームＩＩとして含む。また別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物を多形フォームＩＩとして含む。
【００７８】
医薬組成物は、経口、舌下、経鼻、直腸、膣内、局所（例えば、スポットオン又はポアオン）、口腔及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適するものを含むが、もっとも適切な経路は処置される状態の性質及び重症度に依存するであろう。組成物は便利に単位剤形で提供されてよく、薬学の分野で既知の任意の方法で調製してよい。特定の実施形態において、医薬組成物は、経口投与のため、ピル、カプセル、ソフトチュウワブル剤形、ロゼンジ又はタブレットの形態に調剤される。他の実施形態において、医薬組成物は懸濁液の形態である。
特定の結晶形を含む医薬組成物は、組成物のＸ線粉末回折パターンを純粋な特定の結晶形のＸ線粉末回折パターンと比較することによって特定することができる。特定の結晶形を含む医薬組成物が純粋な特定の多形結晶形のＸ線粉末回折パターンと比較して同じではないＸ線粉末回折パターンを示す場合があることが理解されるであろう。
【００７９】
また本明細書において提供されるのは、任意の１以上の本明細書に記載の（Ｓ）−アフォキソラネルの多形フォームＩ及びＩＩと生物学的に等価な結晶形である。特定の実施形態において、二つの結晶形の生物学的等価性は、結晶形が実質的に同様なバイオアベイラビリティー、実質的に同様な効能、実質的に同様な安全プロファイル又はこれらの組合せを有することを指す。
また別の実施形態において、生物学的等価性は、結晶形が実質的に同様な薬物動態的プロファイル又は処置効果を示すことを指す。生物学的等価性は、いくつかのインビボ又はインビトロ方法を通じて実証されてよい。これらの方法は、例えば、薬物動態学的、薬力学的、臨床的及びインビトロの研究を含んでよい。いくつかの実施形態において、生物学的等価性は、任意の適切な薬物動態的方法又は当該技術分野で既知の薬物動態的方法の組合せ（負荷投与量、定常状態投与量、薬の当初又は定常状態濃度、生物学的半減期、排出速度、薬物血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス、ピーク血液及びプラズマ濃度（Ｃ）、対時間ピーク濃度（Ｔ）、バイオアベイラビリティー及び有効性を含む）を用いて証明することができる。いくつかの実施形態において、生物学的等価性は、同様の投与量により達成される。代替的な実施形態では、生物学的等価性は、異なる投与量により達成される。
【００８０】
結晶（Ｓ）−アフォキソラネルの薬学的価値の観点から、十分スケーラブルであり、結晶（Ｓ）−アフォキソラネルが収率よく、優れたエナンチオマー純度及び化学的純度で得られる、効果的な合成プロセスによって得ることができることが重要である。
出願人はここに、新規な合成プロセスを開発し、それにより、複製可能な方法で、困難な精製の必要なく、結晶（Ｓ）−アフォキソラネルを薬学的活性成分として用いることができるだけの純度で得ることができる。
提示される実施例は、本発明を更に例示し説明するものであり、いかなる意味においても限定するものであると受け止められるべきではない。別途実施例又は明細書及び特許請求の範囲のいずれかにおいて示されていない限り、全ての部分及び百分率は質量によるものである。温度は摂氏温度である。
本発明の特定の特徴は、明確性の観点から別の実施形態の文脈で記載されているが、また、単一の実施形態中で組み合わせて提供されてもよいことが理解される。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔さの観点から、単一の実施形態の文脈で記載されているが、また、別々の或いは任意の適切な部分的組合せ又は本発明の任意の他の記載された実施形態に適するものとして提供されてもよい。様々な実施形態の文脈で記載された特定の特徴は、当該実施形態がそれら要素なしでは実施可能ではない限り、それら実施形態の本質的な特徴であるとは考慮されない。
【００８１】
利点、その他の有利な点、及び課題の解決方法は、上述のとおり特定の実施形態について記載されている。しかしながら、利点、有利な点、課題の解決方法及び任意の特徴であって任意の利点、有利な点、又は解決方法を引き起こし得るもので発生、又はより明らかとなるものは、任意の又は全ての特許請求の範囲の決定的、必要的、又は本質的な特徴であると理解されない。
本発明は、本発明の特許請求の範囲内において、米国特許商標庁（ＵＳＰＴＯ）（35 U.S.C. 112, 第１パラグラフ)又は欧州特許庁（EPO） （ＥＰＣの第83条)の記載及び実施可能要件を満たす如何なる既に開示された組成物、製品、製品の製造プロセス又は製品の使用方法を含むことを意図するものではなく、出願人は権利を留保し、ここに如何なる既述の製品、製品の製造方法又は製品の使用プロセスにかかる免責を開示する。
【実施例】
【００８２】
実施例１：ラセミアフォキソラネル及び（Ｓ）−アフォキソラネルの合成
ラセミアフォキソラネルは、参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第8410153号に開示されているようなプロセスによって得ることが可能である。（Ｓ）−エナンチオマーについて富化されたエナンチオマー富化アフォキソラネルは、例えば、米国第2017/0311601 A1号として公開された米国第15/480,316号の優先権書類である米国特許出願第62/319,207号によって開示されたようなプロセスによって得ることができる。これら文献は全て参照によりその全体が本明細書に援用される。
【００８３】
実施例２：（Ｓ）−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物結晶の合成
（ａ）（Ｓ）−アフォキソラネルの合成：
2020513010.tif 000008
（Ｓ）−アフォキソラネル
【００８４】
１．１キログラムの化合物（ＩＩＡ−１）（１ｅｑ．）と９体積のジクロロメタン（ＤＣＭ）を反応容器に投入し、撹拌して化合物を溶解する。
２．混合物を約０℃に冷却し、５０グラム（化合物（ＩＩＡ−１）の５質量％）のキラル相間移動触媒（ＩＩＩａ−１３−１）及び１リットルのＤＣＭを投入し、結果として得られた混合物を約−１３℃に冷却する。
３．ヒドロキシルアミンスルファート（２９４ｇ，１．１ｅｑ．）の１９％（ｗ／ｗ）溶液（１１１２ｍＬの水中、２９４グラムの（ＮＨ2ＯＨ）Ｈ2ＳＯ4と１４１グラムのＮａＣｌとで作ったもの）及び４．４当量のＮａＯＨを１７．６％（ｗ／ｗ）溶液としたもの（１１８０ｍＬの水中、２８６グラムのＮａＯＨ及び１５８グラムのＮａＣｌ）を反応混合物に同時に投入する。
４．結果として得られた反応混合物を約２０時間、約−１３℃で激しく混合し、続いてＨＰＬＣ（ターゲット≦０．５面積％）によって変換反応を確認した；
５．反応完了後、水（３体積）を約０℃で添加した。続いて、４．２リットルの水に７０９ｇのＫＨ2ＰＯ4を加えた溶液を混合物に添加し、ｐＨ（ターゲット７−８）を調整し、結果として得られた混合物を約２０℃で３０分間撹拌する。
６．層が落ち着くようにし、水層を除去し、有機層を３リットルの水で２度洗浄し、（Ｓ）−アフォキソラネルが有機層中に得られる。
【００８５】
ｂ）トルエン溶媒和物の結晶化：
１．上記実施例２（ａ）（６）の抽出／洗浄ステップの後、ジクロロメタンを真空下で約１−２体積まで蒸留することによって除去し、トルエン（約５−１０体積）を添加する。
２．体積は更なる真空下での蒸留及び／又は更にトルエンの添加によって約５−６体積まで調整する。体積を維持しながら混合物を更に蒸留し、ジクロロメタン反応溶媒を主に除去する。
３．続いて混合物を約１０℃に冷却し、アフォキソラネル（ラセミ化合物）でシードし、同じ温度で少なくとも２時間撹拌する。
４．混合物を約５５−６５℃に加熱し、（ある実施形態では少なくとも１７時間）老化させ、続いて固体ラセミ体を濾過する。濾過された固体をトルエンで洗浄する。
５．濾過と洗浄の組合せを、真空下での蒸留及び／又はトルエン添加によって約５−６体積の体積に調整し；
６．  結果として得られた混合物を約１０℃まで冷却し、少なくとも５時間老化させ、続いてろ過する。ケーキをトルエンで洗浄する。
７．ケーキを真空下５０℃で乾燥し、（Ｓ）−アフォキソラネルのトルエン溶媒和物結晶を棹状の結晶として得る。
【００８６】
実施例３：エタノール／シクロヘキサンからの（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶フォームＩの形成
２５Ｌのジャケット付き容器に、２０℃で下記の材料を添加した。
（Ｓ）−アフォキソラネルトルエン溶媒和物（ｅ．ｅ．９６％）  ５９１ｇ
ＥｔＯＨ（エタノール）                                ７０９ｍｌ
シクロヘキサン                                      １７７３ｍｌ
材料を添加した後、反応混合物を約６０℃に２０℃／ｈの速度で加熱し、撹拌した。加熱速度は本質的ではなく、用いられる装置に依る。約１時間後、追加的に６．４Ｌのシクロヘキサンを添加し、１００ｒｐｍ（0.04 W.L-1) に撹拌速度を調整し、５５℃まで冷却した。混合物はこの段階でシードし、結晶形成を補助してもよい。混合物は続いて以下のシークエンスのステップを２回、行った。
３０℃に冷却（−１０°Ｃ／ｈ）
３０℃で３０分間撹拌
撹拌力を０．１３Ｗ．Ｌ−１に増加
６０°Ｃまで加熱（１５°Ｃ／ｈ）
６０°Ｃで１時間撹拌
第２シークエンスが完了した後、１０℃まで−５℃／ｈの速度で混合物を冷却し、少なくとも１０℃で５時間撹拌した。続いて懸濁液を１０℃で濾過し、１０℃で２回、シクロヘキサンで洗浄（即ち２ｘ１．２Ｌ）した。濾過結晶を続いて真空（５０ｍｂａｒ）、５０℃で２０時間乾燥し、４５３．７ｇの（Ｓ）−アフォキソラネルの非溶媒和物結晶であって化学的純度が９４％を超えるもの（ｅ．ｅ．≧９６％）を得た。サーモグラフィ解析（ＴＧＡ）は質量損失がないことを示し、これは溶媒和結晶形の存在を示す。（Ｓ）−アフォキソラネルの非溶媒和物結晶は、ＸＲＰＤによってフォームＩであると決定された。
【００８７】
実施例４：エタノール／シクロヘキサンからの（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶フォームＩＩの形成
実施例３と同様のプロセスを用いて、ただし１００％光学的に純粋な（Ｓ）−アフォキソラネルトルエン溶媒和物と結晶化溶媒としてエタノール対シクロヘキサンが１５／８５％（ｖ／ｖ）のものを用い、（Ｓ）−アフォキソラネルのフォームＩＩを得た。サーモグラフィ解析（ＴＧＡ）は質量損失がないことを示し、これは溶媒和結晶形の存在を示す。（Ｓ）−アフォキソラネルの非溶媒和物結晶は、ＸＲＰＤによってフォームＩＩであると決定された。
【００８８】
（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩ及びＩＩのＸ線粉末回折 （XRPD) 解析
表１は、以下の装置及びパラメータを用いて測定された（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩ及びＩＩのＸ線回折パターンのピークをまとめたものである。
装置： Bruker D8 Advance回折計
線源：CuKa1 l = 1.5406Å; CuKa2 l2 = 1.54436Å
出力：40kV- 30mA
検出器：lynx Eye.
PMMA サンプルホルダー
φスピナー:
回転速度： 30 rpm
角度範囲： θ−θで2° から 40° 
可変発散スリット: 12 mm （V12)
ステップサイズ: 0.02°
ステップタイム：10.6 秒
フォームＩは最も顕著なピークを以下で示す： 2θ= 10.03°, 10.48°, 13.16°, 15.42°, 15.80°, 16.07°, 17.65°, 20.16°, 22.15°, 23.68°, 26.52°及び 28.13°。対照的に、フォームＩＩは、最も顕著なピークを以下で示す：2θ= 5.99°, 12.99°, 15.80°, 18.71°, 19.33°, 20.24°, 21.65°, 22.17°, 26.11°, 29°。
【表１】
2020513010.tif 000009
【００８９】
（Ｓ）−アフォキソラネルフォームＩ及びＩＩの示差走査熱量測定サーモグラム解析
フォームＩ及びフォームＩＩは、下記の装置及びパラメータを用いて測定された。
装置：パーキンエルマー Diamond DSC
雰囲気：窒素２０ｍｌ／分
パン：５０μｌアルミニウムパン
カバー：１００μｍの孔を有する孔のあいたアルミニウム蓋
速度：５°Ｃ／分
フォームＩ：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは温度約１４６℃にピークを有し、オンセット温度は約１４３℃であった。
フォームＩＩ：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは温度約１４９℃にピークを有し、オンセット温度は約１４６℃であった。
【００９０】
実施例５：（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩのエチルアセタートからの形成
実施例３の手順に従って、ただし、ＥｔＯＨ／シクロヘキサン混合物ではなくエチルアセタートを用い、第２シークエンスが完了した後、混合物を４℃まで−５℃／時の速度で冷却し、４℃で７２時間撹拌し、（Ｓ）−アフォキソラネルの結晶フォームＩを単離した。
【００９１】
実施例６：（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩのアセトニトリルからの形成
実施例３の手順に従って、ただし、ＥｔＯＨ／シクロヘキサン混合物ではなくアセトニトリルを用い、第２シークエンスが完了した後、４℃まで−５℃／時の速度で混合物を冷却し、４℃で７２時間撹拌し、（Ｓ）−アフォキソラネル結晶フォームＩを単離した。
【図１】
2020513010.tif 000013
【図２】
2020513010.tif 000014
【図３】
2020513010.tif 000015
【図４】
2020513010.tif 000016
【国際調査報告】
2020513010.tif 000017
2020513010.tif 000018
2020513010.tif 000019
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