(57)【要約】本開示は、変数が本明細書で定義される式（Ｉ）のものを含む、医薬剤を提供する。そのような医薬剤を含む、医薬組成物、製造するキットおよび物品も提供される。医薬剤を使用する方法も提供される。化合物は、インテグリンαｖβ１および／またはα５β１の阻害または拮抗作用のために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、インテグリンαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、および／またはαＩＩｂβ３の低減した阻害または拮抗活性を示す。2020504120.tif 000201
2020504120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１５５】
2020504120.tif 000184
（式中、
Ｒ１は、水素、非置換Ｃ１〜８アルキル、置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１２アラルキル、または置換Ｃ７〜１２アラルキルであり、
Ｒ２は、水素、非置換Ｃ１〜８アルキル、または置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｘは、水素、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜１２アルキル、置換Ｃ１〜１２アルキル、非置換Ｃ１〜１２アルコキシ、置換Ｃ１〜１２アルコキシ、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１２アラルキル、置換Ｃ７〜１２アラルキル、非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、非置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、または
【化１５６】
2020504120.tif 000185
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、非置換Ｃ１〜８アルキルまたは置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシである）
であるか、または
Ｘは、
【化１５７】
2020504120.tif 000186
（式中、Ａ’は、−ＣＦ２−、−Ｏ−、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜８アルコキシジイル、または共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）であり、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシである）
であり、
Ｙは、ｔ−ブチル、または
【化１５８】
2020504120.tif 000187
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜８アルキルまたは置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシである）
であるか、または
Ｙは
【化１５９】
2020504120.tif 000188
（式中、Ａ”は、−ＣＦ２−、−Ｏ−、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜８アルコキシジイル、または共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）であり；Ｒ１１は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシである）
である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項２】
【化１６０】
2020504120.tif 000189
とさらに定義される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項３】
【化１６１】
2020504120.tif 000190
（式中、
Ｒ１は、非置換Ｃ１〜８アルキル、置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１０アラルキル、または置換Ｃ７〜１０アラルキルであり、
Ｒ２は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｘは、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜１２アルキル、置換Ｃ１〜１２アルキル、非置換Ｃ１〜１２アルコキシ、置換Ｃ１〜１２アルコキシ、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１０アラルキル、置換Ｃ７〜１０アラルキル、非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、非置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、または
【化１６２】
2020504120.tif 000191
であるか、または
Ｘは、
【化１６３】
2020504120.tif 000192
であり、
式中、Ａ’は、−ＣＦ２−、−Ｏ−、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜８アルコキシジイル、または共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）であり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである）
とさらに定義される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項４】
【化１６４】
2020504120.tif 000193
とさらに定義される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｒ１が非置換Ｃ１〜８アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、水素、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜１２アルキル、置換Ｃ１〜１２アルキル、非置換Ｃ１〜１２アルコキシ、置換Ｃ１〜１２アルコキシ、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１２アラルキル、置換Ｃ７〜１２アラルキル、非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、非置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、または置換Ｃ２〜１２アシルオキシである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、水素、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜１２アルコキシ、置換Ｃ１〜１２アルコキシ、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１２アラルキル、置換Ｃ７〜１２アラルキル、非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、非置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、または
【化１６５】
2020504120.tif 000194
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがハロである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、ブロモ、フルオロ、またはクロロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＣＦ３である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−ＯＨまたはシアノである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが非置換Ｃ１〜８アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが非置換Ｃ３〜６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘがｔ−ブチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが非置換Ｃ１〜８アルコキシである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘがメトキシまたはイソプロポキシである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙがｔ−ブチルである、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが
【化１６６】
2020504120.tif 000195
である、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、非置換Ｃ２〜８アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８がメチルであり、Ｒ９が非置換Ｃ２〜８アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０が、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、または−ＣＦＨ２である、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０が−ＣＦ３である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０が水素または−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが
【化１６７】
2020504120.tif 000196
である、請求項１から３および５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ”が、Ｃ１〜３アルカンジイル、Ｃ１〜４アルコキシジイル、または共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ”が共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１１が、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜８アルコキシである、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１１が、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシである、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１１が、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、またはメトキシである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１１が、−ＣＦ３または−ＣＦ２Ｈである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１１が、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
炭素原子２１がＳ型立体配置にある、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが３位にある、請求項１および３から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙが、４または５位にある、請求項１および５から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、インテグリンアンタゴニストである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記インテグリンが、α５β１インテグリンアンタゴニストである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、α５β１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、α５β１インテグリンに関して５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎｍ、もしくは１ｎＭ未満、またはそれらのいずれかにより定められる範囲のＩＣ５０値を示す、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記インテグリンが、αｖβ１インテグリンアンタゴニストである、請求項３８から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、αｖβ１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ１インテグリンに関して１５ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項１から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、αｖβ３インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ３インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項１から４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、αｖβ５インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ５インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、αｖβ１、αｖβ３、およびαｖβ５インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ１、αｖβ３、およびαｖβ５インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項１から４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、αｖβ６インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ６インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す、請求項１から４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、αｖβ８インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ８インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、αｖβ６およびαｖβ８インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ６およびαｖβ８インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、
【化１６８】
2020504120.tif 000197
とさらに定義される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【化１６９】
2020504120.tif 000198
【化１７０】
2020504120.tif 000199
【化１７１】
2020504120.tif 000200
とさらに定義される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
ａ）  請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物、および
ｂ）  賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項５２】
前記医薬組成物が、経口的に、脂肪内に、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、経皮的に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜腔内に、前立腺内に、直腸内に、くも膜下腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に、膣内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームで、局在的に、粘膜に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬的に、経皮的に、膣に、クリームで、脂質組成物中、カテーテルを介して、洗浄を介して、連続輸液を介して、輸液を介して、吸入を介して、注射を介して、局在送達を介して、または局在化潅流を介して投与するために製剤化される、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記医薬組成物が、経口、局所、静脈内、または硝子体内投与のために製剤化される、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記医薬組成物が、単位用量として製剤化される、請求項５１から５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物または組成物を、疾患または障害を処置および／または予防するのに十分な量で患者に投与することを含む、それを必要とする患者の疾患または障害を処置および／または予防する方法。
【請求項５６】
前記疾患または障害が、線維化に関連する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記疾患または障害が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、または膵臓の強皮症または線維症である、請求項５５または５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記疾患または障害が、肺の線維症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患または障害が、肝臓の線維症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患または障害が、心臓の線維症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患または障害が、腎臓の線維症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患または障害が、膵臓の線維症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患または障害が、皮膚の線維症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患または障害が、強皮症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者が、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種である、請求項５５から６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記患者が、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、またはモルモットである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記患者がヒトである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記インテグリンと、請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物または組成物とを接触させることを含む、インテグリンの結合を阻害する方法。
【請求項６９】
前記インテグリンが、α５β１、αｖβ１、αｖβ３、またはαｖβ５である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記インテグリンがαｖβ１である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記インテグリンがα５β１である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる、請求項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行われる、請求項６８から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記結合の阻害が、患者の疾患または障害を処置または予防するのに十分である、請求項６８から７１および７３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
任意の優先権出願に対する参照による引用
出願データシート（Application  Data  Sheet）に確認される任意のおよびすべての優先権の主張、またはそれらに対する任意の補正は、37  CFR  1.57の下、これにより参照により引用される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本開示は、医薬品、薬、および細胞生物学の分野に関する。より詳細には、本開示は、インテグリンアンタゴニストとして有用な医薬剤（化合物）に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連分野の説明
インテグリンは、その他の細胞とのおよび細胞外基質との細胞相互作用を媒介する、内在性細胞質膜タンパク質のファミリーである。最近、インテグリンαｖβ１は、様々な線維状態で役割を演じることが明らかにされた。αｖβ３およびαｖβ５などのその他のインテグリンも線維状態に関連し、これら２種のインテグリンを阻害する化合物を、これらの状態の処置に役立ててもよい。
【０００４】
インテグリンα５β１は、第９および第１０のＩＩＩ型フィブロネクチン反復を組み込む領域でフィブロネクチンと結合し、その後者は、インテグリン結合に関するＲＧＤモチーフを含有すると考えられる。フィブロネクチンに加え、α５β１は、フィブリノーゲン、変性コラーゲン、およびフィブリリン−１を含むその他のＲＧＤ含有細胞外基質タンパク質と相互作用することが報告されている（Baxら、J.  Biol.  Chem.、２７８巻（３６号）：３４６０５〜３４６１６頁、２００３年、２００３年；Perdih、Curr.  Med.  Chem.、１７巻（２２号）：２３７１〜２３９２頁、２０１０年；Suehiroら、J.  Biochem.、１２８巻（４号）：７０５〜７１０頁、２０００年）。これらのリガンドは、組織における創傷治癒応答の部分として、細胞によって下に置かれた暫定基質の構成成分として一般に分類される。この応答の構成成分は、血管新生および線維化である。
【０００５】
対照的に、αｖβ６およびαｖβ８などのいくつかのその他のインテグリンの阻害は、様々な望ましくない炎症関連副作用との関連が示されている（Huangら、１９９６年；Lacy-Hulbertら、２００７年；Travisら、２００７年；Worthingtonら、２０１５年）。αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、および／またはα５β１の選択的阻害は、いくつかの適応症に望ましい。
インテグリンαＩＩｂβＩＩＩ（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａまたはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとしても公知である）は、血小板上に見出されたインテグリン複合体である。インテグリンαＩＩｂβＩＩＩ阻害は、毒性に関連するか、および／またはある特定の疾患もしくは障害の処置の際に禁忌を示す、血小板凝集の破壊に関連する（Kingら、２０１６年；Bennet、２００５年；Giordanoら、２０１６年；Cookら、１９９７年）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Baxら、J.  Biol.  Chem.、２７８巻（３６号）：３４６０５〜３４６１６頁、２００３年、２００３年
【非特許文献２】Perdih、Curr.  Med.  Chem.、１７巻（２２号）：２３７１〜２３９２頁、２０１０年
【非特許文献３】Suehiroら、J.  Biochem.、１２８巻（４号）：７０５〜７１０頁、２０００年
【非特許文献４】Huang,  et  al.,  J.  Cell.  Biol.,  133(4):921-928,  1996.
【非特許文献５】Lacy-Hulbert,  et  al.,  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA,  104(40):15823-15828,  2007.
【非特許文献６】Travis,  et  al.,  Nature,  449(7160):361-365,  2007.
【非特許文献７】Worthington,  et  al.,  Immunity,  42(5):903-915,  2015.
【非特許文献８】King  et  al.,  Vascular  Pharmacology,  78:10-16,  2016.
【非特許文献９】Bennet,  J.  Clin.  Invest.,  115(12):3363-69,  2005.
【非特許文献１０】Giordano  et  al.,  Curr.  Drug  Metab.,  17(2):194-203,  2016.
【非特許文献１１】Cook  et  al.,  JPET,  281:677-89,  1997.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本開示は、新規なインテグリン受容体アンタゴニスト、医薬組成物、およびそれらの製造方法と、およびそれらの使用方法を提供する。
【０００８】
一部の態様では、本開示は、式：
【化１】
2020504120.tif 000003
（式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹは、本明細書に記述される値のいずれかを有する）
の化合物、または上記式の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体を提供する。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｒ１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、または置換アラルキル（Ｃ≦１２）であり；
Ｒ２が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、またはｉｎ  ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり；
Ｘが、シアノ、ハロ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり；
Ｙが、水素、シアノ、ハロ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）である。
【００１０】
式（Ｉ）の、一部の他の実施形態では、Ｒ１は、水素、非置換Ｃ１〜８アルキル、置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１２アラルキル、または置換Ｃ７〜１２アラルキルであってもよく；
Ｒ２は、水素、非置換Ｃ１〜８アルキル、または置換Ｃ１〜８アルキルであってもよく；
Ｘは、水素、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜１２アルキル、置換Ｃ１〜１２アルキル、非置換Ｃ１〜１２アルコキシ、置換Ｃ１〜１２アルコキシ、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１２アラルキル、置換Ｃ７〜１２アラルキル、非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、非置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、または
【化２】
2020504120.tif 000004
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、非置換Ｃ１〜８アルキルまたは置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ６は、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシであってもよい）
であってもよく、または
Ｘは、
【化３】
2020504120.tif 000005
（式中、Ａ’は、−ＣＦ２−、−Ｏ−、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜８アルコキシジイル、または共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）であり、
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシであってもよい）
であり；
Ｙは、ｔ−ブチル、または
【化４】
2020504120.tif 000006
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜８アルキルまたは置換Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシであってもよい）
であってもよく、または
Ｙは
【化５】
2020504120.tif 000007
（式中、Ａ”は、−ＣＦ２−、−Ｏ−、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜８アルコキシジイル、または共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）であり；Ｒ１１は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルコキシである）
であってもよい。
式（Ｉ）の、一部の他の実施形態では、：
Ｒ１が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、置換アルキル（Ｃ≦８）、置換アリール（Ｃ≦８）、または置換アラルキル（Ｃ≦１２）であり；
Ｒ２が、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、またはｉｎ  ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり；
ＸおよびＹが、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、アルコキシ（Ｃ≦８）、置換アルコキシ（Ｃ≦８）、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）である；
または上記式の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体である。
【００１１】
一部の実施形態では、化合物は、さらに：
【化６】
2020504120.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体と定義され、式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹは、本明細書に記述される値のいずれかを有する。
【００１２】
一部の実施形態では、化合物はさらに：
【化７】
2020504120.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体と定義され、式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹは、本明細書に記述される値のいずれかを有する。一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜８アルキル、置換Ｃ１〜８アルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１０アラルキル、または置換Ｃ７〜１０アラルキルであってもよく；Ｒ２は、水素、非置換Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであってもよく；Ｘは、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜１２アルキル、置換Ｃ１〜１２アルキル、非置換Ｃ１〜１２アルコキシ、置換Ｃ１〜１２アルコキシ、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１０アラルキル、置換Ｃ７〜１０アラルキル、非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、非置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、または
【化８】
2020504120.tif 000010
であってもよく、またはＸは、
【化９】
2020504120.tif 000011
であってもよく、式中Ａ’は、−ＣＦ２−、−Ｏ−、Ｃ１〜６アルカンジイル、Ｃ１〜８アルコキシジイル、または共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）であり；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ１０は、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであってもよい。
【００１３】
一部の実施形態では、化合物はさらに：
【化１０】
2020504120.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体と定義され、式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹは、本明細書に記述された値のいずれかを有する。
【００１４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルなどのアルキル（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｒ２が水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、プロドラッグをもたらす、ｉｎ  ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基である。
【００１５】
一部の実施形態では、Ｘは、ブロモ、フルオロ、またはクロロなどのハロである。他の実施形態では、Ｘがシアノである。他の実施形態では、Ｘがアルキル（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｘは、ｔ−ブチルなどのアルキル（Ｃ３〜６）である。他の実施形態では、Ｘは、メトキシなどのアルコキシ（Ｃ≦８）である。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｙが水素である。他の実施形態では、Ｙは、ブロモ、フルオロ、またはクロロなどのハロである。他の実施形態では、Ｙがシアノである。他の実施形態では、Ｙがアルキル（Ｃ≦８）である。一部の実施形態では、Ｙは、ｔ−ブチルなどのアルキル（Ｃ３〜６）である。他の実施形態では、Ｙは、メトキシなどのアルコキシ（Ｃ≦８）である。
【００１７】
一部の実施形態では、炭素原子２１は、Ｓ型立体配置にある。一部の実施形態では、Ｘは３位にある。一部の実施形態では、Ｙは４または５位にある。
【００１８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜８アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１がメチルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ２が水素であってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、水素、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜１２アルキル、置換Ｃ１〜１２アルキル、非置換Ｃ１〜１２アルコキシ、置換Ｃ１〜１２アルコキシ、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１２アラルキル、置換Ｃ７〜１２アラルキル、非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、非置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、または置換Ｃ２〜１２アシルオキシであってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、水素、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜１２アルコキシ、置換Ｃ１〜１２アルコキシ、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、非置換Ｃ７〜１２アラルキル、置換Ｃ７〜１２アラルキル、非置換５〜１０員ヘテロアリール、置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールオキシ、非置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、置換Ｃ２〜１２アシルオキシ、または
【化１１】
2020504120.tif 000013
である。一部の実施形態では、Ｘは、ハロであってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、ブロモ、フルオロ、またはクロロであってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＦ３であってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、−ＯＨまたはシアノであってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜８アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ３〜６アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、ｔ−ブチルであってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜８アルコキシであってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、メトキシまたはイソプロポキシであってもよい。一部の実施形態では、Ｙがｔ−ブチルであってもよい。一部の実施形態では、Ｙが
【化１２】
2020504120.tif 000014
であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、非置換Ｃ２〜８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８はメチルであってもよく、Ｒ９は非置換Ｃ２〜８アルキルであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、または−ＣＦＨ２であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＦ３であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１０は、水素または−ＣＨ３であってもよい。一部の実施形態では、Ｙは、
【化１３】
2020504120.tif 000015
であってもよい。一部の実施形態では、Ａ”は、Ｃ１〜３アルカンジイル、Ｃ１〜４アルコキシジイル、または共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）であってもよい。一部の実施形態では、Ａ”は、共有結合（それにより、シクロプロパン環を形成する）であってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜８アルコキシであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、またはメトキシであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＦ３または−ＣＦ２Ｈであってもよい。一部の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＨ２Ｏ−ＣＨ３であってもよい。一部の実施形態では、Ｘは、３位にあってもよい。一部の実施形態では、Ｙは、４または５位にあってもよい。一部の実施形態では、化合物がインテグリンアンタゴニストであってもよい。一部の実施形態では、インテグリンは、α５β１インテグリンアンタゴニストであってもよい。一部の実施形態では、化合物は、α５β１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、α５β１インテグリンに関して５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎｍ、もしくは１ｎＭ未満、またはそれらのいずれかにより定められる範囲のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、インテグリンが、αｖβ１インテグリンアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ１インテグリンに関して１５ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ３インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ３インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ５インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ５インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１、αｖβ３、およびαｖβ５インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ１、αｖβ３、およびαｖβ５インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ６インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ８インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ８インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ６およびαｖβ８インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ６およびαｖβ８インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。
【００１９】
一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１インテグリンアンタゴニストなどの、インテグリンアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ１インテグリンに関して１５ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ３インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ５インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ５インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１、αｖβ３、およびαｖβ５インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ１、αｖβ３、およびαｖβ５インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ６インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ８インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ６およびαｖβ８インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ６およびαｖβ８インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。
【００２０】
一部の実施形態では、化合物はさらに：
【化１４】
2020504120.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩と定義される。一部の実施形態では、化合物はさらに：
【化１５】
2020504120.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩と定義される。
【００２１】
一部の実施形態では、化合物はさらに：
【化１６】
2020504120.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体と定義される。
【００２２】
一部の実施形態では、化合物はさらに：
【化１７】
2020504120.tif 000019
【化１８】
2020504120.tif 000020
【化１９】
2020504120.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体と定義される。
【００２３】
さらに別の態様では、本開示は、式：
【化２０】
2020504120.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、化合物はさらに：
【化２１】
2020504120.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩と定義される。
【００２４】
さらになお別の態様では、本開示は、
ａ）  本明細書に開示され記述される化合物、および
ｂ）  賦形剤
を含む、医薬組成物を提供する。
【００２５】
一部の実施形態では、医薬組成物は：経口的に、脂肪内に（intraadiposally）、動脈内に、関節内に、頭蓋内に、経皮的に、病巣内に、筋肉内に、鼻腔内に、眼内に、心膜内に、腹腔内に、胸膜腔内に、前立腺内に、直腸内に、くも膜下腔内に、気管内に、腫瘍内に、臍帯内に（intraumbilically）、膣内に、静脈内に、小胞内に、硝子体内に、リポソームで、局在的に、粘膜に、非経口的に、直腸に、結膜下に、皮下に、舌下に、局所的に、経頬的に、経皮的に、膣に、クリームで、脂質組成物で、カテーテルを介して、洗浄を介して、連続輸液を介して、輸液を介して、吸入を介して、注射を介して、局在送達を介して、または局在化潅流を介して投与するために製剤化される。医薬組成物は、経口、局所、静脈内、または硝子体内投与のために製剤化されてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、単位用量として製剤化される。
【００２６】
さらに別の態様では、本開示は、本明細書に記述される化合物または組成物を、疾患または障害を処置および／または予防するのに十分な量で患者に投与することを含む、それを必要とする患者の疾患または障害を処置および／または予防する方法を提供する。一部の実施形態では、疾患または障害は、線維化に関連する。疾患または障害は、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、または膵臓の強皮症または線維症であってもよい。一部の実施形態では、疾患または障害が、肺の線維症である。他の実施形態では、疾患または障害が、肝臓の線維症である。他の実施形態では、疾患または障害が、心臓の線維症である。他の実施形態では、疾患または障害が、腎臓の線維症である。他の実施形態では、疾患または障害が、膵臓の線維症である。他の実施形態では、疾患または障害が、皮膚の線維症である。一部の実施形態では、疾患または障害が、強皮症である。
【００２７】
一部の実施形態では、患者は、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種である。患者は、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、またはモルモットであってもよい。あるいは、患者はヒトであってもよい。
【００２８】
さらになお別の態様では、本開示は、インテグリンと、本明細書に記述される化合物または組成物とを接触させることを含む、インテグリンの結合を阻害する方法を提供する。インテグリンは、α５β１、αｖβ１、αｖβ３、またはαｖβ５であってもよい。一部の実施形態では、インテグリンがα５β１である。一部のさらなる実施形態では、インテグリンがαｖβ１である。一部の実施形態では、方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる。他の実施形態では、方法は、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行われる。一部の実施形態では、結合の阻害は、患者の疾患または障害を処置または予防するのに十分である。
【００２９】
一部の実施形態は、本明細書に開示され記述される化合物または組成物を、疾患または障害を処置および／または予防するのに十分な量で患者に投与することを含む、それを必要とする患者の疾患または障害を処置および／または予防する方法を提供する。一部の実施形態では、疾患または障害は、線維化に関連する。一部の実施形態では、疾患または障害が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、または膵臓の強皮症または線維症である。一部の実施形態では、疾患または障害が、肺の線維症である。一部の実施形態では、疾患または障害が、肝臓の線維症である。一部の実施形態では、疾患または障害が、心臓の線維症である。一部の実施形態では、疾患または障害が、腎臓の線維症である。一部の実施形態では、疾患または障害が、膵臓の線維症である。一部の実施形態では、疾患または障害が、皮膚の線維症である。一部の実施形態では、疾患または障害が、強皮症である。一部の実施形態では、患者は、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種である。一部の実施形態では、患者は、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、またはモルモットである。一部の実施形態では、患者がヒトである。
【００３０】
一部の実施形態は、インテグリンと、本明細書に開示され記述される化合物または組成物とを接触させることを含む、インテグリンの結合を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、インテグリンは、α５β１、αＶβ１、αＶβ３、またはαＶβ５である。一部の実施形態では、インテグリンがαＶβ１である。一部の実施形態では、インテグリンがα５β１である。一部の実施形態では、方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる。一部の実施形態では、方法は、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行われる。一部の実施形態では、結合の阻害は、患者の疾患または障害を処置または予防するのに十分である。
【００３１】
本開示の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかにされよう。しかし、詳細な説明および特定の実施例は本開示の特定の実施形態を示すものであるが、この詳細な記述から本開示の精神および範囲内の様々な変更例および改変例が当業者に明らかにされるので、詳細な説明および特定の実施例は単なる例示として示すものであることを理解すべきである。特定の化合物は１つの特定の一般式に帰せられるというだけの理由で、その化合物は別の一般式に属すこともできないことを意味するものではないことに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
詳細な説明
本明細書には、インテグリンにより媒介される疾患または障害の処置および／または予防のためを含めた、α５β１またはαｖβ１インテグリンアンタゴニストとして作用し得る新しい化合物および組成物と、それらの製造方法と、それらの使用方法とが開示される。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、インテグリンα５β１、αｖβ１、αｖβ３、および／またはαｖβ５の選択的阻害または拮抗作用に使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、インテグリンαｖβ６、αｖβ８、および／またはαＩＩｂβ３の低減した阻害または拮抗活性を示す。
【００３３】
Ｉ．化合物および合成方法
本開示により提供される化合物は、以下に概説されるおよび実施例のセクションでさらに記述される方法を使用して、作製されてもよい。当業者なら、実施例に記述される条件およびプロセスの公知の変形例を、本開示の化合物を合成するのに使用できることが、容易に理解されよう。用いられる出発材料および設備は、市販のものであるか、または既に報告され当業者により容易に複製される方法によって調製した。そのような原理および技法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるMarch's  Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure（２００７年）で教示される。
【００３４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、以下に列挙される実施例および特許請求の範囲に記述される化合物を含む。一部の実施形態は、以下の表１に列挙される化合物などのインテグリンαｖβ１の阻害剤として活性な化合物を含む（嵩高くないＸおよびＹ置換基を含有する）。一部の実施形態は、以下の表２に列挙される化合物など（嵩高いＹ置換基を含有する）、表１の化合物と比較してインテグリンα５β１の阻害剤として増大した活性も一般に有する、インテグリンαｖβ１の阻害剤として活性な化合物を含む。
【表１−１】
2020504120.tif 000024
【表１−２】
2020504120.tif 000025
【表１−３】
2020504120.tif 000026
【表２−１】
2020504120.tif 000027
【表２−２】
2020504120.tif 000028
【表２−３】
2020504120.tif 000029
【表２−４】
2020504120.tif 000030
【表２−５】
2020504120.tif 000031
【表２−６】
2020504120.tif 000032
【００３５】
本開示の化合物の全ては、本明細書でまたはその他で論じられる１つまたは複数の疾患または障害の予防および処置に役立てることができる。それにも関わらず、一部の実施形態では、中間体、代謝物、および／またはプロドラッグとして本明細書で特徴付けられるまたは具体化される化合物の１種または複数は、１つまたは複数の疾患または障害の予防および処置に役立てることもできる。したがって、反対の内容を明示しない限り、本発明の化合物の全ては、活性医薬成分（ＡＰＩ）として使用することが企図される「活性化合物」および「治療用化合物」と見なされる。ヒトまたは動物での使用に関する実際の適切性は、典型的には、臨床試験プロトコールと規制手順、例えば食品医薬品局（ＦＤＡ）により管理されたものなどとの組合せを使用して決定される。米国において、ＦＤＡは、ヒトおよび動物用の薬物、ワクチン、およびその他の生物学的生成物、および医療デバイスの、安全性、有効性、品質、および保全を保証することによって、公衆衛生を守る責任がある。
【００３６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に記述される適応に使用されるとしてもまたはその他の適応に使用されるとしても、従来技術で公知の化合物よりも、より効力があり、毒性がより少なく、より長く作用し、より強力であり、より少ない副作用をもたらし、より容易に吸収され、および／またはより良好な薬物動態プロファイルを有し（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティーおよび／またはより低いクリアランス）、および／またはより優れたその他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的性質を有していてもよいという利点を有する。
【００３７】
本開示の方法に用いられる化合物は、１個または複数の非対称に置換された炭素または窒素原子を含有していてもよく、光学的に活性なまたはラセミ形態で単離されてもよい。したがって、特定の立体化学または異性体が特に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、エピマー形態、および全ての幾何学的異性体が意図される。化合物は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じてもよい。一部の実施形態では、単一ジアステレオマーが得られる。本開示の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年勧告によって定義されるように、ＳまたはＲ立体配置を有することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、Ｓ立体配置にある。例えば、立体異性体の混合物は、以下の実施例のセクションに教示される技法、ならびにその改変例を使用して、分離されてもよい。互変異性形態も、そのような異性体および互変異性体の薬学的に許容される塩と同様に含まれる。
【００３８】
本開示の化合物を構成する原子は、そのような原子の全ての同位体形態を含むものとする。本開示の化合物は、同位体修飾されたまたは同位体濃縮された１個または複数の原子を含むもの、特に薬学的に許容される同位体を含むものまたは薬学的調査に有用なものを含む。本明細書で使用される同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するような原子を含む。一般的な例として、限定することなく、水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同様に、本開示の化合物の１個または複数の炭素原子は、ケイ素原子により置き換えられてもよいことが企図される。さらに、本開示の化合物の１個または複数の酸素原子は、硫黄またはセレン原子により置き換えられてもよいことが企図される。
【００３９】
本開示の化合物は、プロドラッグ形態で存在していてもよい。プロドラッグは、医薬品の数多くの所望の品質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティー、製造など）を高めることが公知であるので、本開示のいくつかの方法で用いられる化合物は、望む場合には、プロドラッグ形態で送達されてもよい。したがって本開示は、本開示の化合物のプロドラッグおよびプロドラッグを送達する方法を企図する。本開示で用いられる化合物のプロドラッグは、通例の手作業でまたはｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されて親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。したがってプロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が、プロドラッグが被験体に投与されたときに切断してヒドロキシ、アミノ、またはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基に結合される、本明細書に記述される化合物を含む。
【００４０】
この開示の任意の塩の一部を形成する特定の陰イオンまたは陽イオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り、極めて重要というわけではないことが理解されるべきである。薬学的に許容される塩とその調製および使用方法の追加の例は、参照により本明細書に組み込まれるHandbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  and  Use（２００２年）に提示される。
【００４１】
本開示の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基を含むようにさらに修飾されたものを含むことが、さらに理解されるべきである。この化合物は、加水分解および水素化分解を含むがこれらに限定することのない、酵素学的または化学的手段によって、水素原子に変換可能であってもよいような基を含む。例には、加水分解性基、例えばアシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、およびジフェニルホスフィニルなどが含まれる。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチルなどが含まれる。オキシカルボニル基を有する基の例には、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、およびβ−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルなどが含まれる。適切なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン）、Ｌｙｓ（リシン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（トレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリシン）、Ｏｒｎ（オルニチン）、およびβ−Ａｌａの残基が含まれるがこれらに限定するものではない。適切なアミノ酸残基の例には、保護基で保護されたアミノ酸残基を含まれる。適切な保護基の例には、アシル基（ホルミルおよびアセチルなど）、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）などを含む、ペプチド合成に典型的に用いられるものが含まれる。適切なペプチド残基には、２から５個のアミノ酸残基を含むペプチド残基が含まれる。これらのアミノ酸またはペプチドの残基は、Ｄ型、Ｌ型、またはこれらの混合物である立体化学配置で存在することができる。さらに、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例には、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒの残基が含まれる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１個または複数の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。適切なアミノ酸保護基の例には、アシル基（ホルミルおよびアセチルなど）、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｂｏｃ）などを含む、ペプチド合成で典型的に用いられるものが含まれる。「ｉｎ  ｖｉｖｏで���素に変換可能な」置換基のその他の例には、還元的になくすことが可能な水素化分解性基が含まれる。適切な、還元的になくすことが可能な水素化分解性基の例には、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニルなど）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル、およびベンジルオキシメチル）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニルなど）；およびハロエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニルなど）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００４２】
Ｉ．生物学的活性
本開示の別の目的は、αｖβ１および／またはα５β１インテグリンアンタゴニストとして作用し得る新しい化合物および組成物、それらの製造方法、およびそれらの使用方法を、インテグリンにより媒介される疾患または障害の処置および／または予防のためも含めて提供することである。一部の実施形態では、化合物は、インテグリンα５β１、αｖβ１、αｖβ３、および／またはαｖβ５の選択的阻害または拮抗作用のために使用されてもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、インテグリンαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、および／またはαＩＩｂβ３の低減した阻害または拮抗活性を示す。一部のさらなる実施形態では、本明細書で提供される化合物は、インテグリンαｖβ３および／またはαｖβ５の低減した阻害または拮抗活性を示す。
【００４３】
そのような化合物および組成物は、インテグリンを阻害しまたは拮抗するのに有用であり、したがって別の実施形態では、本開示は、α５β１、αｖβ１、αｖβ３、および／またはαｖβ５インテグリンを阻害しまたは拮抗するための方法を提供する。
【００４４】
任意の特定の理論に拘泥するものではないが、置換基Ｘおよび／またはＹで少なくとも１個の嵩高い置換基を有する式（Ｉ）の化合物は、インテグリンα５β１に対して著しく増大した活性を示すことが、予期せず発見された。嵩高い置換基の例には、非置換アルキル基、例えば分岐状アルキル基：置換アルキル基；環状基、例えばシクロアルキル；およびヘテロシクロアルキル基が含まれる。一部の実施形態では、少なくとも１つの嵩高い置換基は、フェニル環のメタ位にある。そのような嵩高い置換基が欠けている従来の化合物は、主にその他のインテグリン受容体に作用し、一方、α５β１に対する活性は相対的に低い。一部の実施形態では、ＸまたはＹに嵩高い基を有する式（Ｉ）の化合物は、そのような嵩高い置換基が欠けている構造的に関連する化合物と比較して、例えば表２の化合物（嵩高いＹ基を有する）を表１の化合物（嵩高いＸまたはＹ基を有さない）および以下の表３のコンパレーター化合物と比較して、インテグリンα５β１に対して増大した活性を示す。
【表３】
2020504120.tif 000033
【００４５】
置換基Ｘおよび／またはＹに少なくとも１個の嵩高い基を有する式（Ｉ）の関連する化合物と、そのような嵩高い基が欠けている化合物との間の活性の差は、顕著である。例えば、コンパレーター２（ＣＣ２）に類似する化合物であるがピラゾール（Ｒ１）メチルおよび嵩高い置換基をＸおよび／またはＹに有する化合物は、ＣＣ２と比較して、α５β１に対して増大した活性を提供した。詳細には、ＣＣ２は、α５β１に対し、７７０ｎＭの測定されたＩＣ５０を与え、一方、実施例２１（Ｙ＝
【化２２】
2020504120.tif 000034
）は１２ｎＭを与え、実施例２４（Ｙ＝
【化２３】
2020504120.tif 000035
）は１５ｎＭを与え、実施例３０（Ｙ＝
【化２４】
2020504120.tif 000036
）は１２ｎＭを与え、実施例３８（Ｙ＝ｔｅｒｔ−ブチル）は２３ｎＭを与えた。さらに、実施例６（表１より）は、α５β１に対して、１５８ｎＭの測定されたＩＣ５０を与え、一方、ｔｅｒｔ−ブチル基の付加のみ異なる実施例１６（表２より）は、α５β１に対して、３０ｎＭの測定されたＩＣ５０を与え、活性が数倍増大した。実施例１７（表２より）と実施例９（表１より）との比較は、少なくとも１個の嵩高い基が式（Ｉ）の化合物のＸおよび／またはＹに含まれるとき、類似した活性の増大を示す。特に、実施例９は、α５β１に対し、１１０ｎＭの測定されたＩＣ５０を与え、一方、実施例１７は、α５β１に対して１１ｎＭの測定されたＩＣ５０を与えた。
【００４６】
このように、置換基Ｘおよび／またはＹに少なくとも１個の嵩高い基を有する式（Ｉ）の化合物は、インテグリンα５β１活性に関わる状態を処置するのに使用されてもよい。α５β１を発現する細胞は、第９および第１０のＩＩＩ型フィブロネクチン反復を組み込む領域でフィブロネクチンと結合すると考えられ、その後者は、インテグリン結合のためのＲＧＤモチーフを含有すると考えられる。フィブロネクチンに加え、α５β１は、フィブリノーゲン、変性コラーゲン、およびフィブリリン−１を含むその他のＲＧＤ含有細胞外基質タンパク質と相互作用することが報告されている（Baxら、J.  Biol.  Chem.、２７８巻（３６号）：３４６０５〜３４６１６頁、２００３年、２００３年；Perdih、Curr.  Med.  Chem.、１７巻（２２号）：２３７１〜２３９２頁、２０１０年；Suehiroら、J.  Biochem.、１２８巻（４号）：７０５〜７１０頁、２０００年）。これらのリガンドは、組織における創傷治癒応答の部分として、細胞によって下に置かれた暫定基質の構成成分として一般に分類される。この応答の構成成分は、急性損傷の治癒に有益であるが多くの疾患の文脈では有害である可能性がある、血管新生（新しい血管の形成）および線維化（瘢痕の形成）である。血管新生におけるα５β１の重要な役割は、数多くの研究によって裏付けされる。例えば、このインテグリンに欠けるマウスは、胚性および胚体外血管構造の両方に欠陥を含む表現型で、１０〜１１日目に胚性致死を示す（Yangら、Development、１１９巻（４号）：１０９３〜１１０５頁、１９９３年）。ｂＦＧＦ、ＩＬ−８、ＴＧＦβ、およびＴＮＦαなどの血管新生サイトカインは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの内皮細胞でのα５β１発現を上方調節すると考えられ、免疫組織化学は、様々なタイプのヒト腫瘍生検および動物における異種移植腫瘍からの血管内のα５β１およびフィブロネクチン染色の両方で協調増加を示す（Collo、J.  Cell  Sci.、１１２巻（Ｐｔ  ４）：５６９〜５７８頁、１９９９年；Kimら、Am.  J.  Pathol.、１５６巻（４号）：１３４５〜１３６２頁、２０００年）。α５β１を特異的に阻害するモノクローナル抗体、およびα５β１阻害剤として記述されてきた化合物は、いくつかの実験モデルにおいて血管新生を著しく低減させることが観察されてきた（Kimら、Am.  J.  Pathol.、１５６巻（４号）：１３４５〜１３６２頁、２０００年；Bhaskarら、J.  Transl.  Med.、５巻：６１頁、２００７年；Livantら、J.  Clin.  Invest.、１０５巻（１１号）：１５３７〜１５４５頁、２０００年；Zahnら、Arch.  Ophthalmol.、１２７巻（１０号）：１３２９〜１３３５頁、２００９年）。
【００４７】
α５β１発現は内皮に限定されず、血管新生に加えてその他の機能的役割を有していてもよい。α５β１は、線維芽細胞、造血および免疫細胞、平滑筋細胞、上皮細胞、および腫瘍細胞を含む多くの細胞型で、様々な程度で発現する。腫瘍細胞上での発現は、腫瘍成長および転移の進行に関わっている（Adachiら、Clin.  Cancer  Res.、６巻（１号）：９６〜１０１頁、２０００年、２０００年；Blaseら、Int.  J.  Cancer、６０巻（６号）：８６０〜８６６頁、１９９５年；Danenら、Histopathology、２４巻（３号）：２４９〜２５６頁、１９９４年；Edward、Curr.  Opin.  Oncol.、７巻（２号）：１８５〜１９１頁、１９９５年）。ヒト線維芽細胞において、α５β１は、運動性および生存を促進させることが見出された（Lobertら、Dev.  Cell、１９巻（１号）：１４８〜１５９頁、２０１０年）。膵臓の星細胞では、α５β１は、結合組織成長因子と相互作用して、接着、移行、および線維新生を刺激する（GaoおよびBrigstock、Gut、５５巻：８５６〜８６２頁、２００６年）。α５β１の薬理学的拮抗は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒト網膜上皮細胞の付着移行、および増殖を阻害し、網膜剥離のウサギの硝子体内に投与したときに網膜細胞増殖および瘢痕化を低減させることが示されてきた（Liら、Invest.  Ophthalmol.  Vis.  Sci.、５０巻（１２号）：５９８８〜５９９６頁、２００９年；Zahnら、Invest.  Ophthalmol.  Vis.  Sci.、５１巻（２号）：１０２８〜１０３５頁、２０１０年）。
【００４８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、血管新生および／または関連ある状態の処置に役立てることができる。そのような関連ある状態には、線維化、例えばフィブロイド成長、および／または細胞増殖の疾患、例えば、がんが含まれる。一部の実施形態は、線維化および血管新生の両方の処置または予防において、式（Ｉ）の化合物を使用することを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、がんに罹っている患者に投与される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、線維成長に罹っている患者に投与される。またさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フィブロイドの成長を遅くし、フィブロイドの成長を停止させ、またはフィブロイドの成長を後退させる。さらなる実施形態では、フィブロイドが腫瘍である。
【００４９】
「腫瘍」という用語は、任意の非先天的、病理学的、局在化した組織成長を意味するよう、本明細書では広く使用される。腫瘍は、良性のもの、例えば血管腫、神経膠腫、奇形腫などとすることができ、または悪性のもの、例えば癌腫、肉腫、膠芽腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫などとすることができる。腫瘍は、転移性であってもなくてもよい。「がん」という用語は、悪性腫瘍の出現に付随する疾患を指すのに、一般に使用される。腫瘍は、例えば肺がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、膵がん、結腸がん、もしくは卵巣がんの癌腫、または肉腫、例えば骨肉腫、もしくはカポジ肉腫とすることができる。
【００５０】
さらなる実施形態では、フィブロイドが線維腫である。線維腫は、例えば、硬性線維腫または軟性線維腫であってもよい。線維腫は、さらなる例では、血管線維腫、嚢胞性線維腫、粘液線維腫、セメント質骨形成線維腫、軟骨粘液様線維腫、類腱形成線維腫（desmoplasmic  fibroma）、非骨化性線維腫、骨化性線維腫、項部線維腫、膠原性線維腫（collagenous  fibroma）、腱鞘の線維腫、毛包周囲線維腫、多形性線維腫、子宮線維腫、神経線維腫、または卵巣線維腫であってもよい。
【００５１】
インテグリンαｖβ１は、器官線維症の主細胞媒介物、活性化筋線維芽細胞の表面に発現する（Hendersonら、２０１３年）。さらに、最近の研究は、細胞発現αｖβ１が、線維化促進成長因子、トランスフォーミング成長因子β１（ＴＧＦβ１）に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで直接結合し活性化することを示した（Reedら、２０１５年）。この同じ研究は、αｖβ１の選択的小分子阻害剤による治療的処置が、マウスの肺または肝臓の損傷誘導線維症を弱めることができることも示した。全体として、これらのデータは、組織線維症におけるαｖβ１の極めて重要なｉｎ  ｖｉｖｏでの役割に関する証拠を提供する。
【００５２】
αｖβ１のように、インテグリンαｖβ３およびαｖβ５は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで潜在的ＴＧＦβに結合し活性化することもできる（Tatlerら、２０１１年；Wipffら、２００７年）。αｖβ３の特異的遮断は、ＴＧＦβシグナル伝達を低減させ、細胞における線維化促進遺伝子発現パターンを正規化することができる（Wipffら、２００７年；Asanoら、２００５ａ；Patsenkerら、２００７年）。ベータ−３サブユニット発現が不十分である、したがってαｖβ３発現が欠乏しているマウスは、弱くなったＣＣＬ１８推進型肺コラーゲン蓄積を示し（Luzinaら、２００９年）、強皮症の形態であるヒト「皮膚硬化症候群」のマウルモデルで保護される（Gerberら、２０１３年）。細胞上のインテグリンαｖβ５発現のレベルのモジュレーションは、ＴＧＦβシグナル伝達経路の構成成分の核局在化に影響を及ぼし、アルファ平滑筋アクチンおよびコラーゲンなどの線維化マーカーの発現を変化させる（Luzinaら、２００９年；Asanoら、２００５ｂ；Scottonら、２００９年）。
【００５３】
インテグリンαｖβ３およびαｖβ５は、血管新生の促進に関与しており（Avraamidesら、２００８年）、したがって、それらの拮抗作用は、その他のインテグリンに加えて、このプロセスの優れた遮断を提供すると予測され得る。インテグリンαｖβ３は、腫瘍細胞転移で、ならびに骨粗しょう症および一部のがんに関連した高度な骨吸収で、役割を演じることも公知である（Nakamuraら、２００７年；Schneiderら、２０１１年）。
【００５４】
さらに、一部の態様では、本開示のアンタゴニストは、αｖβ６およびαｖβ８などのその他のインテグリンに関して低減した活性を示す。これらの特定のインテグリンの失われたまたは過剰な阻害は、マウスにおける炎症関連副作用または自己免疫性の発症との関連が示されている（Huangら、１９９６年；Lacy-Hulbertら、２００７年；Travisら、２００７年；Worthingtonら、２０１５年）。
【００５５】
さらに、一部の実施形態では、本開示の化合物は、血小板に見出されるインテグリン複合体であるインテグリンαＩＩｂβＩＩＩに関して、低減した阻害または拮抗活性を示す。インテグリンαＩＩｂβＩＩＩ阻害は、毒性に関連するか、および／またはある特定の疾患もしくは障害を処置するときに禁忌である、血小板凝集の破壊に関連する。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、非標的インテグリン、例えばインテグリンαＩＩｂβＩＩＩよりも、インテグリンαｖβ１およびα５β１に関して増大した特異性を示す。一部の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、出血障害に関連した毒性の可能性を最小限に抑える抗線維化剤として使用されてもよい。
【００５６】
いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、嵩高いＸおよび／またはＹ置換基を有する式（Ｉ）のある特定の化合物（Ｘ、Ｙ置換パターンが２，５二置換である）は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、および／またはαｖβ８を放棄（spare）しながらもαｖβ１およびα５β１に関する阻害活性を示すことが、予期せず発見された。例えば、実施例３２は、αｖβ１およびα５β１で高い阻害活性を、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８で低活性を示す。このように、一部の実施形態は、式（Ｉｂａ）による化合物を含む。
【００５７】
多くのタイプのインテグリンがあり、多くの細胞は、それらの表面に複数のタイプを有する。インテグリンは、全ての動物に極めて重要なものであり、海綿から哺乳動物まで調査した全ての動物に見出されている。したがって、インテグリンを標的とする化合物には、コンパニオン動物、家畜動物、動物園の動物、および野生動物を含む種々の動物において数多くの用途が見出されている。インテグリンは、ヒトにおいて大規模に研究されてきた。インテグリンは、カドヘリン、免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子、セレクチン、およびシンデカンなどのその他のタンパク質と並行して働いて、細胞−細胞および細胞−マトリクスの相互作用および連絡を媒介する。インテグリンは、細胞表面、ならびにフィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲン、およびラミニンなどのＥＣＭ構成成分に結合する。
【００５８】
各インテグリンは、アルファおよびベータ糖タンパク質サブユニットの非共有ヘテロ二量体化によって形成され、その組合せは、細胞付着、移行、増殖、分化、および生存などの、全く異なる生物活性を伝達する。現在、１８個のαサブユニットと８個のβサブユニットとを対にすることによって形成され、表４に列挙された、２４種のインテグリンが、哺乳動物において記述されている：
【表４】
2020504120.tif 000037
【００５９】
さらに、サブユニットのいくつかの改変体が、差次的スプライシングによって形成され；例えばベータ−１サブユニットの４つの改変体が存在する。これらαおよびβサブユニットの種々の組合せを通して、およそ２４種の独自のインテグリンが発生するが、その数が種々の研究に応じて様々である。
【００６０】
一部の実施形態では、化合物は、α５β１インテグリンアンタゴニストなどのインテグリンアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、α５β１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、α５β１インテグリンに関して２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１インテグリンアンタゴニストなどのインテグリンアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ１インテグリンに関して１５ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ３インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ３インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ５インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ５インテグリンに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ１、αｖβ３、およびαｖβ５インテグリン機能に関してそれぞれ固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ１、αｖβ３、およびαｖβ５インテグリンに関してそれぞれ１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ６インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ６インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αｖβ８インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ８インテグリンに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、それぞれαｖβ６およびαｖβ８インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αｖβ６およびαｖβ８インテグリンのそれぞれに関して１０ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αＩＩｂβ３インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αＩＩｂβ３インテグリンに関して２，０００ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。一部の実施形態では、化合物は、αＩＩｂβ３インテグリン機能に関して固相受容体アッセイにより測定したときに、αＩＩｂβ３インテグリンに関して５，０００ｎＭよりも大きいＩＣ５０値を示す。
【００６１】
ＩＩ．治療方法
本開示は、医薬品、薬、および細胞生物学の分野に関する。より詳細には、本開示は、α５β１、αｖβ１、αｖβ３、および／またはαｖβ５インテグリンのアンタゴニストなど、１種または複数の特定のインテグリンのアンタゴニストとして使用され得る、医薬剤（化合物）およびその医薬組成物に関する。したがってこれらの化合物は、医薬組成物において、およびそのようなインテグリンの１種または複数によって、例えばこれらのインテグリンの１種または複数を阻害するかまたは拮抗することによって媒介される状態を処置するための方法において、使用されてもよい。本開示のいくつかの態様では、本明細書に提供される化合物は、これらのインテグリンの１種に関わる様々な生物学的、予防的、または治療的な領域で使用してもよい。本開示の一部の態様では、本明細書に記述される化合物は、炎症性副作用に関わってきたαｖβ６およびαｖβ８などのその他のインテグリンで、低減した活性を示してもよい（Huangら、１９９６年；Lacy-Hulbertら、２００７年；Travisら、２００７年；Worthingtonら、２０１５年）。
【００６２】
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物の１種または複数ならびにそれらの医薬組成物を使用して、α５β１、αｖβ１、αｖβ３、および／またはαｖβ５インテグリンの１種または複数を阻害するかまたは拮抗する方法を提供する。そのような医薬組成物はさらに、１種または複数の無毒性、薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書ではまとめて「担体」材料と呼ぶ）と、望む場合にはその他の活性成分とを含む。一部の実施形態では、化合物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、化合物および／またはその医薬組成物は、経口、非経口、もしくは吸入スプレーによって、または従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する単位剤形として局所的に投与されてもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、例えば、皮下、静脈内、硝子体内、筋肉内、胸骨内、輸液技法、または腹腔内を含む。一部の実施形態では、本開示の化合物は、そのような経路に適応された医薬組成物の形で、および意図される処置に有効な用量で、任意の適切な経路によって投与される。医学的状態の進行を予防しもしくは停止させまたは処置するのに必要とされる、化合物の治療有効用量は、薬の分野に馴染みのある前臨床および臨床手法を使用して当業者により容易に確認される。
【００６３】
当業者に周知であり理解されている標準的な研究室用実験技法および手順に基づいて、ならびに公知の有用性を有する化合物との比較により、上述の化合物を、上記病態に罹っている患者の処置に使用することができる。当業者なら、本開示の最も適当な化合物の選択は、当業者の能力の範囲内にあり、標準アッセイおよび動物モデルで得られた結果の評価を含む様々な要因に依存することになることが理解されよう。
【００６４】
本開示のいくつかの態様では、本明細書で提供される化合物は、１種または複数のα５β１、αｖβ１、αｖβ３、および／またはαｖβ５インテグリンが役割を演じるものも含む、様々な生物学的、予防的、または治療的な分野で使用されてもよい。
【００６５】
本開示はさらに、肺線維症、腎臓、心臓、筋肉、および肝線維症などの線維症および線維疾患、強皮症、網膜、角膜、および皮膚瘢痕化などの瘢痕化など、それに関連する病態を処置しまたは阻害することを含む。さらに、そのようなインテグリンアンタゴニストは、骨粗しょう症、概要骨形成不全症、パジェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、骨の原発性および転移性がん、ならびにリウマチ様関節炎を含む関節炎を含むがこれらに限定することのない、増大したまたは過剰な骨損失によって特徴付けられる状態を処置するのに役立てることができる。さらに、そのような医薬剤は、そのようながん、黄斑変性、硝子体網膜症、および糖尿病網膜症などの疾患に関連した病的血管新生および線維化を低減させるのに役立てることができる。
【００６６】
ＩＩＩ．医薬製剤および投与経路
そのような処置を必要とする動物、特に哺乳動物に投与するために、治療有効量の化合物は通常、指示される投与経路に適切な１種または複数の賦形剤と組み合わされる。本開示の化合物は、獣医学患者ならびにヒト患者の処置に受け入れられる手法で製剤化されることが企図される。一部の実施形態では、獣医学患者は、愛玩動物、家畜動物、動物園の動物、および野生動物であってもよい。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混ぜてもよく、都合良い投与のために錠剤化してもカプセル封入してもよい。あるいは、化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶解されてもよい。その他の賦形剤および投与モードは、医薬分野において十分かつ広範に知られており、処置される動物のタイプに適応させることができる。
【００６７】
本開示に有用な医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの従来の医薬担体および賦形剤を含有していてもよい。
【００６８】
本開示の化合物は、様々な方法によって、例えば経口的にまたは注射（例えば、皮下、静脈内、腹腔内など）によって投与されてもよい。投与経路に応じて、活性化合物は、酸の作用、および化合物を不活性化し得るその他の自然条件から、化合物を保護する材料で被覆されてもよい。化合物は、疾患または創傷部位の連続潅流／輸液によって投与されてもよい。
【００６９】
非経口投与以外によって治療用化合物を投与するには、その不活性化を防止する材料で化合物を被覆し、または不活性化を防止する材料と共に化合物を同時投与することが必要と考えられる。例えば、治療用化合物は、適切な担体、例えばリポソーム、または希釈剤において患者に投与されてもよい。薬学的に許容される希釈剤は、食塩液および水性緩衝溶液を含む。リポソームは、水中油中水ＣＧＦエマルジョンおよび従来のリポソームを含む。
【００７０】
治療用化合物は、非経口的、腹腔内、脊髄内、または脳内に投与されてもよい。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中に、ならびに油中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するため保存剤を含有していてもよい。
【００７１】
注射可能な用途に適切であり得る医薬組成物は、滅菌注射溶液または分散物の即時調製のために、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物および滅菌粉末を含む。全ての場合において、組成物は無菌であるべきであり、容易な注射可能性（syringability）が存在する程度まで流体でなければならない。組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌または真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、これらの適切な混合物、および植物油を含有する、溶媒または分散媒とすることができる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散物の場合には必要な粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤によって、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチメロサールなどによって、達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールやソルビトールなどの多価アルコールを、組成物中に含むことが有用と考えられる。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に含むことによってもたらすことができる。
【００７２】
滅菌注射液は、必要に応じて上記にて挙げられた成分の１種または組合せと共に適切な溶媒中に、必要な量で治療用化合物を組み込み、その後、濾過滅菌することによって、調製することができる。一般に分散物は、基本分散媒と、上記にて挙げられたものから必要なその他の成分とを含有する滅菌担体に、治療用化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製用の滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥を含み、その結果、既に滅菌濾過されたその溶液から、活性成分（即ち、治療用化合物）に加えて任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【００７３】
治療用化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化食用担体と共に、経口投与することができる。治療用化合物およびその他の成分は、硬質または軟質シェルゼラチンカプセル剤に封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または被験体の食餌に直接取り入れてもよい。経口治療投与の場合、治療用化合物は賦形剤に組み込まれてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、およびカシェ剤などの形で使用されてもよい。組成物および調製物中の治療用化合物のパーセンテージは、当然ながら変化してもよい。そのような治療上有用な組成物中の治療用化合物の量は、適切な投薬量が得られることになるようなものである。
【００７４】
投薬量の投与および均一性が容易になる単位剤形として、非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、処置がなされる被験体への単一投薬量として適切な、物理的に別個の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体に関連して所望の治療効果を発揮するように計算された、所定量の治療用化合物を含有する。本開示の単位剤形に関する仕様は、（ａ）治療用化合物の固有の特徴、および発揮される特定の治療効果と、（ｂ）患者の選択された状態を処置するための、そのような治療用化合物を配合する当技術分野に固有の限度とによって、決定され、また上記（ａ）および（ｂ）に直接依存する。
【００７５】
治療用化合物は、皮膚、眼、または粘膜に局所的にまたは注射によって投与されてもよい。あるいは、肺への局在送達が望まれる場合、治療用化合物は、乾燥粉末またはエアロゾル製剤として吸入により投与されてもよい。
【００７６】
活性化合物は、患者の状態に関連した状態を処置するのに十分な治療有効投薬量で投与される。例えば、化合物の効力は、ヒトまたは別の動物の疾患の処置における効力を予測し得る動物モデルシステム、例えば実施例および図面に示されるモデルシステムで、評価することができる。
【００７７】
治療剤の有効用量範囲は、様々な種々の動物に関する動物研究で決定された有効用量から推定することができる。一般に、ｍｇ／ｋｇを単位とするヒト等価用量（ＨＥＤ）は、下式（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Reagan-Shawら、FASEB  J.、２２巻（３号）：６５９〜６６１頁、２００８年参照）:
ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物Ｋｍ／ヒトＫｍ）
により計算することができる。
変換の際のＫｍ係数の使用は、より正確なＨＥＤ値をもたらし、これらの値は、体重のみに基づくのではなく体表面積（ＢＳＡ）に基づく。ヒトおよび様々な動物に関するＫｍ値は、周知である。例えば、平均６０ｋｇのヒト（ＢＳＡは１．６ｍ２である）に関するＫｍは３７であり、それに対して２０ｋｇの子供（ＢＳＡ  ０．８ｍ２）は、２５のＫｍを有する可能性がある。いくつかの関連ある動物モデルに関するＫｍも周知であり：マウスのＫｍが３（重量０．０２ｋｇおよびＢＳＡ  ０．００７とする）；ハムスターのＫｍが５（重量０．０８ｋｇおよびＢＳＡ  ０．０２とする）；ラットのＫｍが６（重量０．１５ｋｇおよびＢＳＡ  ０．０２５とする）、およびサルのＫｍが１２（重量３ｋｇおよびＢＳＡ  ０．２４とする）が含まれる。
【００７８】
治療用組成物の正確な量は、医師の判断に依存し、個体ごとに固有のものである。それにも関わらず、計算されたＨＥＤ用量は、全体的な指針を提供する。用量に影響を及ぼすその他の要因には、患者の身体および臨床状態、投与経路、意図される処置目的および効力、特定の治療製剤の安定性および毒性が含まれる。
【００７９】
被験体に投与される、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物の実際の投薬量は、処置がなされる動物のタイプ、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置がなされる疾患のタイプ、先のまたは同時発生的な治療介入、被験体の特発性疾患、および投与経路などの身体的および生理的要因によって決定されてもよい。これらの要因は、当業者により決定されてもよい。投与に責任を持つ医師が、典型的には、組成物中の活性成分の濃度と、個々の被験体に適切な用量とを決定することになる。投薬量は、任意の合併症の場合には、個々の医師により調節されてもよい。
【００８０】
有効量は、典型的には、１日または数日間にわたり（上記論じた投与モードおよび要因の過程に応じて）、毎日１回または複数回の用量投与で、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇまで様々になる。その他の適切な用量範囲には、１日当たり１ｍｇから１００００ｍｇ、１日当たり１００ｍｇから１００００ｍｇ、１日当たり５００ｍｇから１００００ｍｇ、および１日当たり５００ｍｇから１０００ｍｇが含まれる。一部の特定の実施形態では、量は、１日当たり１０，０００ｍｇ未満であり、１日当たり７５０ｍｇから９０００ｍｇの範囲である。
【００８１】
有効量は、１ｍｇ／ｋｇ／日未満、５００ｍｇ／ｋｇ／日未満、２５０ｍｇ／ｋｇ／日未満、１００ｍｇ／ｋｇ／日未満、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満、２５ｍｇ／ｋｇ／日未満、または１０ｍｇ／ｋｇ／日未満であってもよい。あるいは、１ｍｇ／ｋｇ／日から２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあってもよい。例えば、糖尿病患者の処置に関しては、単位投薬量は、処置していない被験体に比べて少なくとも４０％、血糖を低減させる量であってもよい。別の実施形態では、単位投薬量は、非糖尿病被験体の血糖レベルの±１０％のレベルに、血糖を低減させる量である。
【００８２】
他の非限定的な実施例では、用量は、投与当たり、体重１ｋｇ当たり約１マイクログラム、体重１ｋｇ当たり約５マイクログラム、体重１ｋｇ当たり約１０マイクログラム、体重１ｋｇ当たり約５０マイクログラム、体重１ｋｇ当たり約１００マイクログラム、体重１ｋｇ当たり約２００マイクログラム、体重１ｋｇ当たり約３５０マイクログラム、体重１ｋｇ当たり約５００マイクログラム、体重１ｋｇ当たり約１ミリグラム、体重１ｋｇ当たり約５ミリグラム、体重１ｋｇ当たり約１０ミリグラム、体重１ｋｇ当たり約５０ミリグラム、体重１ｋｇ当たり約１００ミリグラム、体重１ｋｇ当たり約２００ミリグラム、体重１ｋｇ当たり約３５０ミリグラム、体重１ｋｇ当たり約５００ミリグラム／から、体重１ｋｇ当たり約１０００ｍｇ、またはそれよりも多い用量まで、およびそれらの範囲内で誘導可能な任意の範囲を含んでいてもよい。本明細書に列挙される数値から誘導可能な範囲の非限定的な例では、上述の数値に基づいて、体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ／から体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約５マイクログラム／から体重１ｋｇ当たり約５００ミリグラム／の範囲などを投与することができる。
【００８３】
ある特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、本開示の化合物を少なくとも約０．１％含んでいてもよい。他の実施形態では、本開示の化合物は、単位の重量の約１％から約７５％の間、または例えば約２５％から約６０％の間、およびそれらの範囲内で誘導可能な任意の範囲を構成していてもよい。
【００８４】
薬剤の単回または多回用量が企図される。多回用量を送達するための所望の時間間隔は、単なる慣例的な実験を用いて当業者が決定することができる。例として、被験体は、約１２時間の間隔で、２回用量を毎日投与されてもよい。一部の実施形態では、薬剤は、１日１回投与される。
【００８５】
薬剤は、慣例的なスケジュールで投与されてもよい。本明細書で使用される慣例的なスケジュールは、所定の指定された期間を指す。慣例的なスケジュールは、スケジュールが事前に決定されている限り、長さが同一のまたは異なる期間を包含していてもよい。例えば、慣例的なスケジュールは、１日２回、毎日、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、毎週基準、毎月基準、またはそれらの間の任意の設定された日数もしくは週数での投与を含んでいてもよい。あるいは、所定の慣例的なスケジュールで、最初の１週間にわたり毎日２回基準で投与し、その後、数カ月間にわたり毎日基準で投与するなどを含んでいてもよい。他の実施形態では、本開示は、薬剤を経口摂取すること、およびそのタイミングは食物摂取に依存するかまたは依存しないことを提供する。したがって例えば、薬剤は、被験体が食べたかまたは食べるのかに関係なく、毎朝および／または毎晩摂取することができる。
【００８６】
ＩＶ．併用療法
単独療法として使用することに加え、本開示の化合物は、併用療法での使用を見出してもよい。有効な併用療法は、両方の薬剤を含む単一組成物または薬理学的製剤で、あるいは、同時に投与される２種の別個の組成物または製剤で、達成されてもよく、この場合、１種の組成物は本開示の化合物を含み、その他は第２の薬剤を含むものである。あるいは治療は、何分から何カ月に及ぶ間隔で、その他の薬剤処置に先行するかまたは後続する。
【００８７】
そのような併用療法の非限定的な例には、本開示の１種または複数の化合物と、別の薬剤、例えば抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療、抗うつ剤、抗精神病剤、抗痙攣剤、抗躁うつ病剤（mood  stabilizer）、抗感染剤、抗高血圧症剤、コレステロール低下剤または血中脂質の他のモジュレーター、減量を促進させる薬剤、抗血栓剤、心筋梗塞または卒中などの心血管事象を処置または予防するための薬剤、抗糖尿病剤、移植拒絶または移植片対宿主疾患を低減させる薬剤、関節炎治療剤、鎮痛剤、喘息治療剤または呼吸器疾患用の他の処置、あるいは皮膚障害を処置または予防するための薬剤との組合せが含まれる。本開示の化合物は、がんワクチンを含む（しかしこれに限定されない）、がんに対する患者の免疫応答を改善するように設計された薬剤と組み合わせてもよい。
【００８８】
Ｖ．定義
化学基の文脈で使用されるとき：「水素」は−Ｈを意味し；「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味し；「オキソ」は＝Ｏを意味し；「カルボキシ」は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味し（−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｈとも書かれる）；「ハロ」は独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味し；「アミノ」は−ＮＨ２を意味し；「シアノ」は−ＣＮを意味し；「アジド」は−Ｎ３を意味し；「メルカプト」は−ＳＨを意味し；「チオ」は＝Ｓを意味する。
【００８９】
化学式の文脈において、記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号「−−−−」は、必要に応じた結合を表し、これは存在する場合には、単結合または二重結合のいずれかである。記号
【化２５】
2020504120.tif 000038
は単結合または二重結合を表す。したがって、例えば、式
【化２６】
2020504120.tif 000039
は
【化２７】
2020504120.tif 000040
を含む。また、１つより多くの二重結合の部分を形成するそのような環原子は存在しないことが理解される。さらに、共有結合の記号「−」は、１個または２個のステレオジェニック原子を接続する場合、いかなる好ましい立体化学も示さないことに留意されたい。代わりに、この記号は、全ての立体異性体ならびにこれらの混合物を包含する。記号
【化２８】
2020504120.tif 000041
は、結合に垂直に交差して描かれる場合（例えば、メチルに関して
【化２９】
2020504120.tif 000042
）、基の結合点を示す。結合点は、典型的には、結合点を明確に特定する際に読み手を支援するために、より大きい基に関してこのように特定されるだけであることに留意されたい。記号
【化３０】
2020504120.tif 000043
は、楔の厚いほうの端部に結合した基が「紙面より上」にある単結合を意味する。記号
【化３１】
2020504120.tif 000044
は、楔の厚いほうの端部に結合した基が「紙面より下」にある単結合を意味する。記号
【化３２】
2020504120.tif 000045
は、二重結合の周りの幾何形状（例えば、ＥまたはＺのいずれか）が定められていない単結合を意味する。したがって両方の選択肢ならびにこれらの組合せが意図される。本出願に示される構造の原子上の、任意の定められていない原子価は、その原子に結合された水素原子を暗黙的に表す。炭素原子上の太いドットは、その炭素に結合された水素が、用紙平面の外に向いていることを示す。
【００９０】
「Ｒ」基が、環系上の「浮遊基」、例えば式：
【化３３】
2020504120.tif 000046
として示される場合、Ｒは、安定構造が形成される限り、指示された、示唆された、または明らかに定義された水素を含めた環原子のいずれかに結合された任意の水素原子を置き換えてもよい。「Ｒ」基が、縮合環系上の「浮遊基」、例えば式：
【化３４】
2020504120.tif 000047
として示される場合、Ｒは、他に指示しない限り、縮合環のいずれかの環原子のいずれに結合された任意の水素原子を置き換えてもよい。置換え可能な水素には、安定構造が形成される限り、指示された水素（例えば、上式の窒素に結合された水素）、示唆された水素（例えば、図示されていないが存在すると理解されている上式の水素）、明らかに定義された水素、およびその存在が環原子の同一性に依存する必要に応じた水素（例えば、Ｘ基に結合された水素（Ｘが−ＣＨ−に等しい場合））が含まれる。示される例において、Ｒは、縮合環系の５員または６員環のいずれかに存在していてもよい。上式において、括弧で閉じられた「Ｒ」基のすぐ後に続く下付き文字「ｙ」は、数値変数を表す。他に指定されない限り、この変数は、０、１、２、または環もしくは環系の置換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される２よりも大きい任意の整数にすることができる。
【００９１】
化学基および化合物のクラスに関し、基またはクラスにおける炭素原子の数は、以下に示される通りである：「Ｃｎ」は、基／クラスにおける炭素原子の正確な数（ｎ）を定義する。「Ｃ≦ｎ」は、基／クラスに存在することができる炭素原子の最大数（ｎ）を定義し、それと共に、問題になっている基／クラスに関して可能な限り小さい最小数も定義され、例えば、「アルケニル（Ｃ≦８）」基または「アルケン（Ｃ≦８）」クラス中の炭素原子の最小数は、２であることが理解される。１から１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す、「アルコキシ（Ｃ≦１０）」と比較する。「Ｃｎ−ｎ’」は、基内の炭素原子の最小数（ｎ）および最大数（ｎ’）の両方を定義する。したがって、「アルキル（Ｃ２〜１０）」は、２から１０個の炭素原子を有するようなアルキル基を示す。これらの炭素数指標は、意味のいかなる変化も示すことなく、それが修飾する化学基またはクラスに先行するかまたは後続してもよく、括弧で閉じても閉じなくてもよい。したがって、「Ｃ５オレフィン」、「Ｃ５−オレフィン」、「オレフィン（Ｃ５）」、および「オレフィンＣ５」という用語は、全て同義である。本明細書で定義された化学基または化合物のクラスのいずれかが、「置換された」という用語により修飾されたとき、水素原子を置き換える部分の任意の炭素原子は数えない。このように、合計７個の炭素原子を有するメトキシヘキシルは、置換アルキル（Ｃ１〜６）の例である。
【００９２】
「飽和した」という用語は、化合物または化学基を修飾するのに使用される場合、以下に記されることを除き、化合物または化学基が炭素−炭素二重結合を持たず、炭素−炭素三重結合を持たないことを意味する。用語が、原子を修飾するのに使用されるとき、原子は、任意の二重結合または三重結合の一部ではないことを意味する。飽和した基の、置換されたバージョンの場合、１つまたは複数の炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合が存在していてもよい。また、そのような結合が存在する場合、ケト−エノール互変異性またはイミン／エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素−炭素二重結合は、排除されない。「飽和した」という用語は、物質の溶液を修飾するのに使用される場合、物質がその溶液にもはや溶解できないことを意味する。
【００９３】
「脂肪族」という用語は、「置換した」という修飾語なしで使用される場合、そのように修飾された化合物または化学基は非環式または環式であるが、非芳香族炭化水素化合物または基であることを意味する。脂肪族化合物／基において、炭素原子は、直鎖、分岐鎖、または非芳香族環（脂環式）内で一緒に接合することができる。脂肪族化合物／基は、飽和させることができ、即ち炭素間単結合によって接合させることができ（アルカン／アルキル）、あるいは１つもしくは複数の炭素間二重結合で（アルケン／アルケニル）または１つもしくは複数の炭素間三重結合で（アルキン／アルキニル）不飽和にすることができる。
【００９４】
「芳香族」という用語は、化合物または化学基を修飾するのに使用される場合、完全共役環状π系内に４ｎ＋２個の電子を持つ原子の平面不飽和環を指す。
【００９５】
「アルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なして使用される場合、結合点として炭素原子を持ち、直鎖または分岐状非環式構造であり、炭素および水素以外の原子がない、１価の飽和脂肪族基を指す。基−ＣＨ３（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｐｒまたはプロピル）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ−Ｐｒ、ｉＰｒ、またはイソプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−Ｂｕ、またはｔＢｕ）、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ｎｅｏ−ペンチル）が、アルキル基の非限定的な例である。「アルカンジイル」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、１個または２個の飽和炭素原子を結合点として持ち、直鎖または分岐状非環式構造であり、炭素−炭素二重または三重結合がなく、炭素および水素以外の原子がない、２価の飽和脂肪族基を指す。基−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−は、アルカンジイル基の非限定的な例である。「アルキリデン」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、２価の基＝ＣＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は独立して水素またはアルキルである）を指す。アルキリデン基の非限定的な例には：＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、および＝Ｃ（ＣＨ３）２が含まれる。「アルカン」は、式Ｈ−Ｒ（式中、Ｒは、この用語が上記にて定義された通りのアルキルである）を有する化合物のクラスを指す。これらの用語のいずれかが、「置換された」という修飾語と共に使用される場合、１個または複数の水素原子が独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２により置き換えられている。下記の基は、置換アルキル基の非限定的な例である：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ。「ハロアルキル」という用語は、置換アルキルのサブセットであり、水素原子の置換えは、炭素、水素、およびハロゲンを除くその他の原子が存在しないように、ハロ（即ち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）に限定されたものである。基−ＣＨ２Ｃｌは、ハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は、置換アルキルのサブセットであり、水素原子の置換えは、炭素、水素、およびフッ素を除くその他の原子が存在しないように、フルオロに限定される。基−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＦ３は、フルオロアルキル基の非限定的な例である。
【００９６】
「アリール」という用語は、「置換した」という修飾語なしで使用される場合、結合点として芳香族炭素原子を備えた１価の不飽和芳香族基を指し、前記炭素原子は、１つまたは複数の６員芳香環構造の部分を形成し、環原子は全て炭素であり、基は、炭素および水素以外の原子からなるものではない。１つより多くの環が存在する場合、環は、縮合されても縮合されなくてもよい。本明細書で使用される用語は、第１の芳香環または存在する任意の追加の芳香環に結合された１個または複数のアルキル、シクロアルキル、および／またはアラルキル基（炭素数の限定が可能）の存在を排除しない。アリール基の非限定的な例には、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、およびビフェニルから誘導された１価の基が含まれる。「置換された」という修飾語なしで使用する場合、「アレーンジイル」という用語は、結合点として２個の芳香族炭素原子を備えた２価の芳香族基を指し、前記炭素原子は、１つまたは複数の６員芳香環構造の部分を形成し、環原子は全て炭素であり、１価の基は、炭素および水素以外の原子から構成されない。本明細書で使用される用語は、第１の芳香環または存在する任意の追加の芳香環に結合された１個または複数のアルキル、アリール、および／またはアラルキル基（炭素数の限定が可能）の存在を排除しない。１つより多くの環が存在する場合、環は、縮合されても縮合されなくてもよい。非縮合環は、下記：共有結合、アルカンジイル、またはアルケンジイル基（炭素数の限定が可能）の１つまたは複数を介して接続されてもよい。アレーンジイル基の非限定的な例には：
【化３５】
2020504120.tif 000048
が含まれる。
【００９７】
「アレーン」は、式Ｈ−Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、その用語が上記定義された通りであるアリールである。ベンゼンおよびトルエンは、アレーンの非限定的な例である。これらの用語のいずれかが「置換された」という修飾語と共に使用される場合、芳香環あるいはそこに結合した任意のアルキル、シクロアルキル、および／またはアラルキル基のいずれかにある１個または複数の水素原子は、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。
【００９８】
「アラルキル」という用語は、「置換された」という修飾語なして使用される場合、１価の基−アルカンジイル−アリールを指し、この用語においてアルカンジイルおよびアリールはそれぞれ、上記にて提供された定義と矛盾のない手法で使用される。非限定的な例は：フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）および２−フェニル−エチルである。アラルキルという用語が「置換された」という修飾語と共に使用される場合、アルカンジイルおよび／またはアリール基からの１個または複数の水素原子は、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって独立して置き換えられている。置換アラルキルの非限定的な例は：（３−クロロフェニル）−メチル、および２−クロロ−２−フェニル−エタ−１−イルである。
【００９９】
「アルコキシ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用する場合、−ＯＲ基（式中、Ｒはアルキルであり、その用語が上記にて定義された通りである）を指す。非限定的な例には：−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロポキシ）、−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、−ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｏ−シクロペンチル、および−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は、「置換された」という修飾語なしで使用される場合、−ＳＲ基（式中、Ｒはそれぞれアルキルおよびアシルである）を指す。「アルコール」という用語は、上記にて定義されたアルカンに対応し、水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている。「エーテル」という用語は、上記にて定義されたアルカンに対応し、水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基で置き換えられている。これらの用語のいずれかが、「置換された」という修飾語と共に使用される場合、１個または複数の水素原子は独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２により置き換えられている。
【０１００】
「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」という単語の使用は、特許請求の範囲および／または明細書において「含む」という用語と併せて使用される場合、「１つ」を意味すると考えられるが、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは１つよりも多く」の意味も含まれる。
【０１０１】
本出願の全体を通して、「約」という用語は、値が、その値を決定するのに用いられるデバイス、方法に関する固有の誤差変動、または研究対象の間で存在する変動を含むことを示すのに使用される。
【０１０２】
「活性成分」（ＡＩ）（活性化合物、活性物質、活性剤、医薬剤、薬剤、生物学的に活性な分子、または治療用化合物とも呼ばれる）は、生物学的に活性な、医薬薬物または農薬中の成分である。活性医薬成分（ＡＰＩ）およびバルク活性という類似の用語は、薬にも使用され、活性物質という用語は、農薬製剤に使用されてもよい。
【０１０３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、非限定的な連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞の１つまたは複数の任意の形態または時制も、非限定的である。例えば、１つまたは複数のステップを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の方法は、それらの１つまたは複数のステップのみを保有することに限定されず、その他の列挙されていないステップも包含する。
【０１０４】
「有効な」という用語は、そのような用語が本明細書および／または特許請求の範囲で使用されるように、所望の、期待された、または意図される結果を実現するのに適切であることを意味する。「有効量」、「治療有効量」、または「薬学的に有効な量」は、化合物で患者または被験体を処置する文脈で使用される場合、疾患を処置しまたは予防するために被験体または患者に投与されたときに疾患のそのような処置または予防を有効にするのに十分な量である、化合物の量を意味する。
【０１０５】
「賦形剤」は、薬、医薬組成物、製剤、または薬物送達系の活性成分と共に製剤化された、薬学的に許容される物質である。賦形剤は、例えば、組成物を安定化させて組成物を嵩上げするのに（この目的で使用される場合、しばしば、「増量剤」、「充填剤」、または「希釈剤」と呼ばれる）、または薬物吸収の促進、粘度の低減、または溶解度の増強など、最終剤形の活性成分に治療増強を与えるのに使用されてもよい。賦形剤は、薬学的に許容されるタイプの抗付着剤（antiadherent）、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、香料、滑剤、滑沢剤、保存剤、収着剤、甘味料、およびビヒクルを含む。活性成分を運ぶ媒体としての働きをする主な賦形剤は、通常、ビヒクルと呼ばれる。賦形剤は、例えば、予測される保存寿命にわたって変性または凝集の予防などのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性を助けることに加え、粉末易流動性または非粘着特性を促進させることなどによって活性物質の取扱いを助けるために、製造プロセスで使用されてもよい。賦形剤の適切性は、典型的には、投与経路、剤形、活性成分、ならびにその他の要因に応じて変わることになる。
【０１０６】
「水和物」という用語は、化合物の修飾語として使用される場合、化合物が、化合物の固体形態にあるような、各化合物分子と会合する１個未満（例えば、半水和物）、１個（例えば、一水和物）、または１個よりも多い（例えば、二水和物）水分子を有することを意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される「ＩＣ５０」という用語は、得られる最大応答の５０％である阻害用量を指す。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的、または化学的プロセス（またはプロセスの構成成分、即ち酵素、細胞、細胞受容体、または微生物）を半分阻害するのに、特定の薬物またはその他の物質（阻害剤）がどの程度必要であるかを示す。
【０１０８】
第１の化合物の「異性体」は、各分子が第１の化合物として同じ構成原子を含有するが、その原子の立体配置が３次元で異なる、別個の化合物である。
【０１０９】
本明細書で使用される「患者」または「被験体」という用語は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種などの、生きている哺乳類生物を指す。ある特定の実施形態では、患者または被験体が霊長類である。ヒト患者の非限定的な例は、成人、若年、乳児、および胎児である。
【０１１０】
本明細書で一般に使用される「薬学的に許容される」は、適正な医療判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織、器官、および／または体液と接触させて使用するのに適した、化合物、材料、組成物、および／または剤形（dosage  form）を指す。
【０１１１】
「薬学的に許容される塩」は、上記にて定義された、薬学的に許容されるおよび所望の薬理学的活性を保有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で；または１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、第３級ブチル酢酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸で形成された、酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することが可能であるときに形成され得る塩基付加塩も含む。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、および水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミンなどが含まれる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の陰イオンまたは陽イオンは、塩が全体として薬理学的に許容される限り、重要ではないことを認識すべきである。薬学的に許容される塩と、その調製方法および使用方法の追加の例は、Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  and  Use  (P.  H.  StahlおよびC.  G.  Wermuth編、Verlag  Helvetica  Chimica  Acta、２００２年）に提示されている。
【０１１２】
「薬学的に許容される担体」、「薬物担体」、または単に「担体」は、化学剤の運搬、送達、および／または移送に関わる、活性成分の薬と共に製剤化された、薬学的に許容される物質である。薬物担体は、例えば薬物バイオアベイラビリティーをモジュレートし、薬物代謝を減少させ、および／または薬物毒性を低減させる制御放出技法も含め、薬物の送達および有効性を改善するのに使用されてもよい。いくつかの薬物担体は、特定の標的部位への薬物送達の有効性を増大させ得る。担体の例には：リポソーム、微小球（例えば、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）で作製される）、アルブミン微小球、合成ポリマー、ナノ繊維、タンパク質−ＤＮＡ複合体、タンパク質複合体、赤血球、ビロソーム、およびデンドリマーが含まれる。
【０１１３】
「医薬薬物」（医薬品、医薬剤、医薬調製物、医薬組成物、医薬製剤、医薬製品、医薬品、薬、投薬（medication）、医薬、または単に薬物とも呼ばれる）は、疾患を診断し、治癒させ、処置し、または予防するのに使用される薬物である。活性成分（ＡＩ）（上記定義された）は、生物学的に活性な医薬薬物または農薬の成分である。活性医薬成分（ＡＰＩ）およびバルク活性という類似の用語も薬に使用され、活性物質という用語は、農薬製剤に使用されてもよい。一部の投薬および農薬生成物は、１種よりも多くの活性成分を含有し得る。活性成分とは対照的に、不活性成分は、医薬品の文脈において通常は賦形剤（上記定義された）と呼ばれる。
【０１１４】
「予防」または「予防すること」は：（１）疾患のリスクがありおよび／または疾患への素因を有する可能性があるがまだ疾患の病理または徴候のいずれかまたは全てを経験しておらずまたは示してもいない、被験体または患者における疾患の発症の阻害、および／または（２）疾患のリスクがありおよび／または疾患への素因を有する可能性があるがまだ疾患の病理または徴候のいずれかまたは全てを経験しておらずまたは示してもいない、被験体または患者における疾患の病理または徴候の発症の遅延を含む。
【０１１５】
「プロドラッグ」は、本発明による阻害剤に、代謝的にｉｎ  ｖｉｖｏで変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所与の標的タンパク質に関して活性を有していてもいなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、ヒドロキシ化合物に、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解によって変換されるエステルとして投与されてもよい。ヒドロキシ化合物に、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され得る適切なエステルには、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、およびアミノ酸のエステルなどが含まれる。同様に、アミン基を含む化合物は、アミン化合物に、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解により変換されるアミドとして投与されてもよい。
【０１１６】
「立体異性体」または「光学異性体」は、同じ原子が同じその他の原子に結合されるがそれらの原子の立体配置が３次元で異なっている、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手および右手のように互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心またはステレオジェン中心とも呼ばれるキラル中心を含有し、これは、必ずしも原子である必要はないが、任意の２個の基の相互交換が立体異性体をもたらすように基を保持する分子中の、任意の点である。有機化合物において、キラル中心は、典型的には炭素、リン、または硫黄原子であるが、その他の原子が有機および無機化合物の立体中心であることも可能である。分子は、複数の立体中心を有することができ、多くの立体異性体が得られる。その立体異性が４面体ステレオジェン中心（例えば、４面体炭素）に起因する化合物では、仮説上可能性のある立体異性体の総数が２ｎを超えない（式中、ｎは、４面体立体中心の数である）。対称性を持つ分子は頻繁に、立体異性体の最大限可能な数よりも少ない。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。あるいは、鏡像異性体の混合物は、一方の鏡像異性体が５０％よりも多い量で存在するように、鏡像異性的に濃縮されている。典型的には、鏡像異性体および／またはジアステレオマーは、当技術分野で公知の技法を使用して分解または分離することができる。立体化学がまだ定義されていないキラリティーの任意の立体中心または軸に関し、キラリティーの立体中心または軸は、ラセミおよび非ラセミ混合物を含む、そのＲ体、Ｓ体で、またはＲ体およびＳ体の混合物として存在できることが企図される。本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が、≦１５％、より好ましくは≦１０％、さらにより好ましくは≦５％、または最も好ましくは≦１％の別の立体異性体を含有することを意味する。
【０１１７】
「ｉｎ  ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基」は、加水分解および水素化分解を含むがこれらに限定されない酵素学的または化学的手段によって、水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例には、加水分解性基、例えばアシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、およびジフェニルホスフィニルなどが含まれる。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチルなどが含まれる。オキシカルボニル基を有する基の例には、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、およびβ−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルなどが含まれる。適切なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン）、Ｌｙｓ（リシン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（トレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリシン）、Ｏｒｎ（オルニチン）、およびβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定するものではない。適切なアミノ酸残基の例には、保護基で保護されたアミノ酸残基も含まれる。適切な保護基の例には、アシル基（ホルミルおよびアセチルなど）、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）などを含む、ペプチド合成で典型的に用いられるものが含まれる。適切なペプチド残基には、２から５個のアミノ酸残基を含むペプチド残基が含まれる。これらのアミノ酸またはペプチドの残基は、Ｄ型、Ｌ型、またはこれらの混合物の立体化学配置で存在することができる。さらに、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例には、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒの残基が含まれる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１個または複数の構成アミノ酸残基を有する、ペプチド残基が含まれる。適切なアミノ酸保護基の例には、アシル基（ホルミルおよびアセチルなど）、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど）、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）などを含む、ペプチド合成で典型的に用いられるものが含まれる。「ｉｎ  ｖｉｖｏで水素に変換可能な」置換基のその他の例には、還元的に除去可能な水素化分解性基が含まれる。適切な、還元的に除去可能な水素化分解性基の例���は、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニルなど）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル、およびベンジルオキシメチルなど）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニルなど）；およびハロエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニルなど）が含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１１８】
「処置」または「処置すること」は、（１）疾患の病理または徴候を経験するまたは示す、被験体または患者における疾患を阻害すること（例えば、病理および／または徴候のさらなる発症を停止させる）、（２）疾患の病理または徴候を経験するまたは示す、被験体または患者における疾患を改善する（ameliorate）こと（例えば、病理および／または徴候を逆転させる）、および／または（３）疾患の病理または徴候を経験するまたは示す、被験体または患者における疾患の、任意の測定可能な低減を行うことを含む。
【０１１９】
本明細書で使用されるその他の略語は、下記の通りである：１Ｈ  ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴であり、ＡｃＯＨは酢酸であり、Ａｃ２Ｏは無水酢酸であり、ＡＣＮまたはＣＨ３ＣＮはアセトニトリルであり、ｂｒはブロードであり、ｄは二重線であり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃまたはＥＡは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＦＡＢ  ＭＳは高速原子衝撃質量分光法であり、ｇはグラムであり、ＧＣ−ＭＳはガスクロマトグラフ質量分光法であり、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、Ｌはリットルであり、ＬＡＨはリチウムアルミニウム水和物であり、ＬＣ−ＭＳは液体クロマトグラフ質量分光法であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ｍは多重線であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ｍｇはミリグラムであり、ｍｌはミリリットルであり、ｍＬはミリリットルであり、ＭＳは質量分光法であり、Ｎは規定であり、Ｎ２は窒素であり、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＥは石油エーテルであり、ｑは五重線であり、ｒｔは保持時間であり、ｔは三重線であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、Δは、反応混合物を加熱することを示す。
【０１２０】
上記定義は、本明細書に参照により組み込まれる参考文献のいずれかにおける定義との何等かの矛盾に対して優先するものである。しかし、ある特定の用語が定義されるという事実は、定義されていない任意の用語が不明確であることを示すとみなすべきではない。むしろ使用される全ての用語は、当業者が本開示の範囲および実施を理解することができるような用語で本開示について記述すると考えられる。
【実施例】
【０１２１】
ＶＩ．実施例
下記の実施例は、本開示の好ましい実施形態を実証するために含まれる。後に続く実施例で開示される技術は、本開示の実践においてうまく機能するように本発明者らが発見した技術を表し、故に、その実践に好適なモードを構成するとみなされ得ることが、当業者にはわかるはずである。しかしながら、当業者ならば、本開示を考慮して、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される具体的な実施形態では多くの変更を行うことができ、類似または同様の結果を依然として得ることができることがわかるはずである。
【０１２２】
ＶＩＩ．計測器および一般的な方法。
分析用ＨＰＬＣ分析はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムで行い、ＬＣ−ＭＳ分析はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ（Ｇ１９４６Ｃ）エレクトロスプレー質量分光計システムで実施した。逆相分取ＨＰＬＣ精製は、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ  １２０ｇ  ＳＮＡＰカラム上およびＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カートリッジ上で、可変デュアル波長ＵＶ検出器を使用するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  ＨＰＦＣシステム上またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）システム上のいずれかで行った。順相分取ＨＰＬＣ精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ  ＳＮＡＰカートリッジ上およびＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆシリカゲル（Ｉｓｃｏ）カートリッジ上で、可変デュアル波長ＵＶ検出器を使用するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  ＨＰＦＣシステム上またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）システム上のいずれかで行った。
【０１２３】
全ての最終化合物を、ダイオードアレイ検出器を備えたＣ１８分析カラムを使用する分析用ＨＰＬＣによって分析し、ピークを、それらの純度に関して２１０、２５４、および２８０ｎｍでモニターした。１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを、広帯域ＮＭＲプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ／４００ＭＨｚ分光計で、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、およびＣＤＣｌ３）中で記録した。重水素化溶媒のシグナルを内部基準として使用した。化学シフトはｐｐｍ（δ）で表現し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。反応は、別段の記載がない限り、乾燥窒素雰囲気下で行った。
【０１２４】
出発材料は、商業上の供給元から得られ、ＬＣ−ＭＳ分析によりそれらの純度を検証した後に、さらなる精製を行うことなく使用した。溶媒は、分析グレードであり、供給されたままの状態で使用した。市販されていない出発材料は、文献の手順に従って合成され、さらなる精製後に使用され、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ分析によってそれらの純度を検証した。
【０１２５】
ＶＩＩＩ．化合物の調製
スキーム１
３−（一および二置換フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸を調製するための一般的手順
【化３６】
2020504120.tif 000049
【０１２６】
（実施例Ａ）
スキーム２：  ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノールの調製
【化３７】
2020504120.tif 000050
【０１２７】
ステップ１．  ２−メチル−１，８−ナフチリジンの調製
【化３８】
2020504120.tif 000051
無水エチルアルコール（７０ｍＬ）中の２−アミノピリジン−３−カルボキシアルデヒド（５．１２５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、アセトン（９．５ｍＬ、１２６．０ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（５．３１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で終夜（１５時間）加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させて、カナリア色の固体を得た。固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して白色の沈殿物を得、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させて、黄色がかった橙色の残留物を得た。固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解し、水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した（１×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、くすんだ黄色の固体（６．０４ｇ、収率９９％）を得た。固体のＧＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  １４４（Ｍ＋）；Ｃ９Ｈ８Ｎ２の計算値：１４４．１７を示す。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  2.83  (s,  3H),  7.38  (d,  J  =  8.00  Hz,  1H),  7.45  (dd,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.00  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.00  Hz,  1H),  9.08  (s,  1H).試料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆された構造と一致していた。
【０１２８】
ステップ２．  （Ｅ）−１−エトキシ−２−（１，８−ナフトリジン−２−イル）エタノールの調製
【化３９】
2020504120.tif 000052
窒素雰囲気下で−４０℃の無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２−メチル−１，８−ナフチリジン（６．０２４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）（ステップ１より）溶液に、ＴＨＦ（８８．０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液を添加し、反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌して、血のように赤い溶液を得た。−４０℃で３０分間撹拌した後、ニートの炭酸ジエチル（５．６０ｍＬ）を、５分で溶液上に滴下添加し、反応混合物を０℃（氷浴）に温め、その温度で２時間撹拌して、濃い赤みがかった橙色の溶液を得た。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０．０ｍＬ）でクエンチして、橙赤色の溶液を得、ＴＨＦを真空中で除去して橙赤色の混合物を得た。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、濃い橙赤色の結晶性固体（８．６５ｇ）を得た。粗残留物を、Ｖａｒｉａｎ  ＳＦ−４０−１２０  ｇ  Ｓｕｐｅｒ  Ｆｌａｓｈシリカゲルカラムとｎ−ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルによる溶離とを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色がかった橙色の結晶性固体（７．７６ｇ、収率８５％）として得た。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：２１６．２３を示す。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.21  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H),  4.10  (q,  2H),  4.89  (s,  1H),  6.77  (d,  J  =  9.38  Hz,  1H),  7.14  (m,  1H),  7.46  (d,  J  =  9.36  Hz,  1H),  7.89  (d,  1H),  8.36  (d,  1H),  11.80  (brs,  1H,  -OH).単離された生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、生成物の標準試料のデータと重ね合わせることが可能であった。
【０１２９】
ステップ３．  エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルアセテートの調製
【化４０】
2020504120.tif 000053
無水エタノール（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−１−エトキシ−２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（５．１８ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）（ステップ２より）脱気溶液に、水酸化パラジウムを担持する活性炭（１．４４ｇ）を添加し、反応混合物を、水素ガスのバルーン下で終夜（１６時間）、室温で撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを除去した。残留物を無水エタノールで洗浄し（２×２５ｍＬ）、濾液を真空中で蒸発させて黄色の粘性液体を得、淡黄色の固体（５．３０ｇ、収率９８％）にゆっくりと結晶化させた。生成物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値：２２０．２６を示す。生成物は、次のステップでそのまま使用されることになる。
【０１３０】
ステップ４．  ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノールの調製
【化４１】
2020504120.tif 000054
室温の窒素ガス雰囲気下で無水ＴＨＦ（９５．０ｍＬ）に、ＴＨＦ（９５．０ｍＬ）中のリチウムアルミニウム水素化物の１．０Ｍ溶液を、撹拌しながら添加した。反応混合物の温度を１５℃まで低下させ（水氷浴）、無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のエチル２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アセテート（ステップ３より）の溶液を、３０分にわたり滴下添加して、黄色の溶液を得た。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し（塩氷浴）、反応を、ブライン（２５．０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。追加のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）を、クエンチ中に添加して、エマルジョンを分解した。ブラインの添加が終了した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。無水硫酸ナトリウム（２５．０ｇ）を上記反応混合物に添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、濾過した。固体塩残留物を酢酸エチルで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を合わせ、濃縮して約１５０ｍＬにし、無水硫酸ナトリウムで再び乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、橙色の粘性液体（４．８０６３ｇ）を得た。粗生成物を、ＳＦ−４０−１２０  ｇ  Ｓｕｐｅｒ  Ｆｌａｓｈシリカゲルカラムでのおよび酢酸エチル中の０〜５％のメタノールによる溶離での、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の粘性液体（３．５０４ｇ、収率８２％）として得た。精製された液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  １７９（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値：１７８．２３を示す。液体は、冷蔵庫内で終夜保存することにより、凝固して淡黄色の蝋状／結晶性固体になった。
【０１３１】
（実施例１）
スキーム３：  ３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化４２】
2020504120.tif 000055
【０１３２】
ステップ１．  ジエチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化４３】
2020504120.tif 000056
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（１５ｇ、９１．４４ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（４１．６ｇ、３２０．０４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ピペリジン（２．７３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、２５℃で一度に添加した。次いで混合物を、２５℃で７２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、−２０℃に冷却し、濾過して、所望の生成物が白色の結晶性固体（２１．１ｇ  収率５７％）として得られた。
【０１３３】
ステップ２．  ３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ペンタン二酸の調製
【化４４】
2020504120.tif 000057
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のジエチル２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート（２０．００ｇ、４９．２４ｍｍｏｌ）（ステップ１より）の溶液に、ＮａＯＨ（３．９４ｇ、９８．４８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、撹拌しながら１．５時間、１００℃に加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、６０℃で、減圧下で濃縮した。上記残留物に、ｐＨ１になるまで濃ＨＣｌを添加し、次いで混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水性相を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン溶液で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、酸を茶色の固体（１０．００ｇ、収率７６．９２％）として得た。
【０１３４】
ステップ３．  ４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオンの調製
【化４５】
2020504120.tif 000058
無水酢酸（２１７．４ｇ、２．１２ｍｏｌ）中の３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ペンタン二酸（８ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）（ステップ２より）の溶液を、撹拌しながら１４０℃で２．５時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、次いで真空中で蒸発させて、所望の生成物が茶色の油状物（６．０２ｇ、収率８０．０４％）として得られた。
【０１３５】
ステップ４．  ３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−エトキシ−５，７−ジオキソヘプタン酸の調製
【化４６】
2020504120.tif 000059
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（６．００ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）（ステップ３より）の溶液に、ＬＤＡ（５．１８ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で２分間にわたり−７８℃で滴下添加した。−６０℃で１時間撹拌後、乾燥ＥｔＯＡｃ（４．２５ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下で２分間にわたり−７８℃で滴下添加した。反応混合物をさらに５時間、−７８℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）は、出発材料が完全に消費されることを示した。反応を、ｐＨ＝１になるまで２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（６．５０ｇ、収率８０．０％）が黄色の液体として得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製した。
【０１３６】
ステップ５．  エチル３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタノエートの調製
【化４７】
2020504120.tif 000060
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−７−エトキシ−５，７−ジオキソヘプタン酸（３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）（ステップ４より）の溶液に、メチルヒドラジン（４５０．３４ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、４０℃で一度に添加した。次いで混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、反応混合物を真空中で濃縮した。上記残留物に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌させ、次いで減圧下で濃縮して、所望の生成物（２．２ｇ、収率７１．４５％）が黄色の油状物として得られ、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ＝８：１）により精製した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  1.10  -  1.19  (m,  3H),  2.02  -  2.08  (m,  1H),  2.53  -  2.73  (m,  2H),  2.89  -  3.05  (m,  2H),  3.24  (s,  1  H),  3.38  -  3.50  (m,  1H),  3.52  -  3.66  (m,  1H),  3.74  (br.  s.,  2H),  3.95  -  4.07  (m,  2H),  4.16  -  4.23  (m,  4H),  5.78  (  br,  s,  1  H),  6.62  -  6.80  (m,  3H).
【０１３７】
ステップ６．  ３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製（実施例１）
【化４８】
2020504120.tif 000061
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタノエート（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）（ステップ５より）の溶液に、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（９６０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量；２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（実施例Ａ、ステップ４より）と塩化トシルおよび塩基とをＴＨＦ中で反応させることによって作製された）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、次いで反応混合物を８０℃で８時間撹拌させた。反応混合物を濾過して、不溶物を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁し、次いでさらに８時間、１００℃で撹拌させて、所望の生成物を得た。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１を黄色の油状物（４８ｍｇ、収率３．６％）として得た。逆相分取ＨＰＬＣによる液体の第２の精製および画分の凍結乾燥により、実施例１が無色の粉末（２３．２ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５の計算値：４７８．５４を示した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.75  -  1.86  (m,  2  H),  2.35  -  2.45  (m,  1  H),  2.62  (d,  J  =7.53  Hz,  2  H),  2.73  (t,  J  =  5.77  Hz,  2  H),  3.11  (t,  J  =  6.02  Hz,  3  H),  3.15  -  3.23  (m,  2  H),  4.18  (s,  4  H),  4.32  (t,  J  =  6.15  Hz,  2  H),  5.49  (s,  1  H),  6.64  -  6.69  (m,  2  H),  6.69  -  6.74  (m,  2  H)  7.61  (d,  J  =  7.28  Hz,  1  H),  8.15  (br  s,  1  H),  14.34-14.55  (m,  1  H).
【０１３８】
（実施例２）
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化４９】
2020504120.tif 000062
実施例２は、反応スキーム３において、必要とされるベンズアルデヒドとして３−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した後、表題の化合物が無色の粉末（３９．４ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ、１．９２分で純度＞９８％の所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４７３（３５ＣｌＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ４７５（３７ＣｌＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ４９５（３５ＣｌＭ＋Ｎａ）、およびｍ／ｚ  ４９７（３７ＣｌＭ＋Ｎａ）；Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３の計算値：４７２．９４を示した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.81  (brs,  2  H),  2.54-2.64  (m,  2  H),  2.65-  2.77  (m,  5  H),  3.11  (brs,  3  H),  3.39  (brs,  6  H),  4.31  (brs,  2  H),  5.52  (s,  1  H),  6.66  (d,  J  =  6.78  Hz,  1  H),  7.13  (d,  J  =  9.91  Hz,  1  H),  7.16-7.22  (m,  2  H),  7.61  (d,  J  =  6.15  Hz,  1  H),  8.13  (brs,  1  H),  14.32-14.57  (m,  1  H).
【０１３９】
（実施例３）
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化５０】
2020504120.tif 000063
実施例３は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した後、表題の化合物がクリーム色の粉末（２６．６ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ、１．７６分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４の計算値：４６８．５２を示した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.77  -  1.87  (m,  2  H),  2.54  -  2.69  (m,  3  H),  2.70  -  2.78  (m,  2  H),  3.09  (t,  J  =  6.09  Hz,  2  H),  3.17  -  3.29  (m,  1  H),  3.39  -  3.47  (m,  3  H),  3.78  (s,  4  H),  4.25  (t,  J  =  6.09  Hz,  2  H),  5.43  (s,  1  H),  6.69  (d,  J  =  7.28  Hz,  1  H),  6.95  -  7.06  (m,  2  H),  7.09  (dd,  J  =  12.86,  1.82  Hz,  1  H),  7.58  -  7.70  (m,  1  H),  8.26  (brs,  1  H).
【０１４０】
（実施例４）
３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化５１】
2020504120.tif 000064
実施例４は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−フルオロ−４−ブロモベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した後、実施例５がクリーム色の粉末（８４．７ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ、１．９３分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５１７（７９ＢｒＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ５１９（８１ＢｒＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ５３９（７９ＢｒＭ＋Ｎａ）、およびｍ／ｚ  ５４１（８１ＢｒＭ＋Ｎａ）；Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＦＮ４Ｏ３の計算値：５１７．３９を示した。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  1.88  -  2.02  (m,  2  H),  2.46  -  2.72  (m,  2  H),  2.78  (d,  J  =  5.84  Hz,  2  H),  2.86  -  3.02  (m,  2  H),  3.15  (brs,  2  H),  3.51  (brs,  2  H),  3.60  (s,  3  H),  4.39  (brs,  2  H),  5.66  (s,  1  H),  6.43  (d,  J  =  6.97  Hz,  1  H),  6.95  (dd,  J  =  18.65,  8.29  Hz,  2  H),  7.34  -  7.50  (m,  2  H),  9.13  (brs,  3  H),  9.59  -  9.94  (m,  1  H),  15.27  (brs,  1  H).
【０１４１】
（実施例５）
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化５２】
2020504120.tif 000065
実施例５は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した後、表題の化合物がクリーム色の粉末（９３．２ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ、１．９１分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５１７（７９ＢｒＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ５１９（８１ＢｒＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ５３９（７９ＢｒＭ＋Ｎａ）、およびｍ／ｚ  ５４１（８１ＢｒＭ＋Ｎａ）；Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＦＮ４Ｏ３の計算値：５１７．３９を示した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  1.87  -  1.99  (m,  2  H),  2.55  -  2.72  (m,  2  H),  2.77  (t,  J  =  5.83  Hz,  2  H),  2.86  -  3.06  (m,  2  H),  3.13  (t,  J  =  5.90  Hz,  2  H),  3.38  -  3.45  (m,  1  H),  3.49  (brs,  2  H),  3.59  (s,  3  H),  4.37  (t,  J  =  6.02  Hz,  2  H),  5.68  (s,  1  H),  6.43  (d,  J  =  7.15  Hz,  1  H),  6.97  -  7.04  (m,  1  H),  7.13  (brs,  1  H),  7.27  (s,  1  H),  7.37  (d,  J  =  7.15  Hz,  2  H),  9.67  (brs,  1  H),  15.03  (brs,  1  H).
【０１４２】
（実施例６）
３−（３−ブロモフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化５３】
2020504120.tif 000066
実施例６は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した後、表題の化合物がクリーム色の粉末（６４．９ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ、１．８９分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４９９（７９ＢｒＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ５０１（８１ＢｒＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ５２１（７９ＢｒＭ＋Ｎａ）、およびｍ／ｚ  ５２３（８１ＢｒＭ＋Ｎａ）；Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ３の計算値：４９９．４０を示した。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  1.96  (brs,  2  H),  2.61  -  2.79  (m,  2  H),  2.84  (brs,  2  H),  2.93  -  3.09  (m,  1  H),  3.11  -  3.27  (m,  3  H),  3.52  (brs,  3  H),  3.61  -  3.78  (m,  3  H),  4.58  (brs,  2  H),  6.14  (brs,  1  H),  6.73  (d,  J  =  6.40  Hz,  1  H),  7.26  (brs,  2  H),  7.39  (d,  J  =  6.41  Hz,  1  H),  7.45  (s,  1  H),  7.63  (d,  J  =  5.65  Hz,  1  H).
【０１４３】
以下の実施例７、８、９、および１２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中でのシアン化亜鉛との置換反応によって合成した。実施例５、４、１１、および６は、それぞれ反応用の前駆体として使用した。
【０１４４】
（実施例７）
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
スキーム４
【化５４】
2020504120.tif 000067
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５０ｍＬ）を、使用前に３０分間高真空下で脱気し、Ｎ２で交互に入れ替えた。丸底フラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（６．３８ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で入れ、その後、脱気したＤＭＡを入れた。次いで混合物を、８０℃で６０分間加熱して、濃色の溶液を得た。第２の丸底フラスコに、実施例５（５００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（５ｍｇ、ｃａｔ．）をＮ２雰囲気下で入れ、脱気したＤＭＡ（５ｍＬ）を入れた。触媒溶液を上記溶液に２５℃で添加し、得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、溶媒を真空蒸発させることによって除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。混合物を、最初にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで溶媒を真空中で蒸発させた。粗残留物に、３ＮのＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で８時間撹拌させた。粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に実施例７が黄色の油状物（１００．０ｍｇ）として得られた。逆相分取ＨＰＬＣによる液体の第２の精製および画分の凍結乾燥により、表題の化合物がクリーム色の粉末として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ、１．８０分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）、およびｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の計算値：４６３．５０を示した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.78  -  1.86  (m,  2  H),  2.33  (brs,  1  H),  2.55  -  2.70  (m,  3  H),  2.71  -  2.78  (m,  3  H),  3.10  (t,  J  =  6.15  Hz,  2  H),  3.37  (brs,  5  H),  4.28  (t,  J,=,6.27  Hz,  2  H),  5.44  (s,  1  H),  6.67  (d,  J,=,7.40  Hz,  1  H),  7.41  (t,  J,=,9.16  Hz,  1  H),  7.61  -  7.67  (m,  2  H),  7.81  -  7.87  (m,  1  H),  7.98  (brs,  1  H)  13.95  -  14.07  (m,  1  H).
【０１４５】
（実施例８）
３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化５５】
2020504120.tif 000068
実施例８は、前駆体として実施例４を使用して、実施例７（スキーム４）に類似した手法で調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した後、所望の表題の化合物が無色の粉末（３０．７ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ、１．７９分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）、およびｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の計算値：４６３．５０を示した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.79  -  1.86  (m,  2  H),  2.53  -  2.70  (m,  3  H),  2.70  -  2.79  (m,  4  H),  3.08  (t,  J=  5.96  Hz,  2  H),  3.33  -  3.45  (m,  8  H),  4.23  (t,  J  =  6.09  Hz,  2  H),  5.43  (s,  1  H),  6.68  (d,  J  =  7.28  Hz,  1  H),  7.28  (dd,  J  =  8.09  and  1.32  Hz,  1  H),  7.46  (d,  J  =  10.16  Hz,  1  H),  7.63  (d,  J  =7.40  Hz,  1  H),  7.80  (t,  J  =  7.53  Hz,  1  H)  8.08  (brs,  1  H).
【０１４６】
（実施例９）
３−（３−シアノフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化５６】
2020504120.tif 000069
実施例９は、前駆体として実施例６を使用して、実施例７（スキーム４）に類似した手法で調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した後、所望の表題の化合物が無色の粉末（６５．５ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ、１．７２分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）、およびｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４４５．５１を示した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.78  -  1.86  (m,  2  H),  2.52  -  2.62  (m,  3  H),  2.63  -  2.78  (m,  6  H),  3.08  (t,  J  =  6.09  Hz,  2  H),  3.31  -  3.38  (m,  4  H),  3.39  -  3.47  (m,  3  H),  4.24  (t,  J  =  6.15  Hz,  4  H),  5.42  (s,  1  H),  6.68  (d,  J  =  7.28  Hz,  1  H),  7.43  -  7.49  (m,  1  H),  7.58  (d,  J  =  8.03  Hz,  1  H),  7.63  (d,  J  =  7.40  Hz,  2  H),  7.72  (s,  1  H),  8.17  (brs,  1  H).
【０１４７】
（実施例１０）
３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化５７】
2020504120.tif 000070
実施例１０は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０  １０μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１１．２分）により精製した。ＨＰＬＣ流出物を凍結乾燥することにより、表題の化合物が白色の固体（２９ｍｇ）として、および回収された出発エステル（１１５ｍｇ）が得られた。３−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸（２９ｍｇ、５１μｍｏｌ、収率１２％、純度９９．５％）が白色の固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  1.84  -  1.92  (m,  2  H)  2.53  -  2.63  (m,  1  H)  2.64  -  2.87  (m,  5  H)  2.94  -  3.09  (m,  2  H)  3.36  -  3.42  (m,  5  H)  3.46  -  3.56  (m,  1  H)  4.30  (t,  J=6.39  Hz,  2  H)  5.48  (s,  1  H)  6.50  (d,  J=7.28  Hz,  1  H)  7.31  (d,  J=7.28  Hz,  1  H)  7.48  (s,  1  H)  7.62  (s,  1  H)  7.67  (s,  1  H).
【０１４８】
（実施例１１）
３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化５８】
2020504120.tif 000071
実施例１１は、表題の化合物の直接前駆体としてエチル３−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートと共に、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ；水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ  ２２〜５２；勾配時間（分）：８；流量（ｍＬ／分）２）により精製した。表題の化合物が、黄色の固体として得られた［ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ７９１１−２６−Ｐ１Ｅ）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＥＳ７９１１−２６−Ｐ１Ａ＿０１）、１９Ｆ  ＮＭＲ（ＥＳ７９１１−２６−Ｐ１Ａ＿０２）、ＣＯＳＹ（ＥＳ７９１１−２６−Ｐ１Ｃ）］。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５８３．０（Ｍ＋Ｈ）を示した；1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  7.60  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.41  (t,  J=1.6  Hz,  1H),  7.29  (s,  1H),  7.09  (s,  1H),  6.68  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  5.44  (s,  1H),  4.36  -  4.26  (m,  2H),  3.54  -  3.42  (m,  6H),  3.16  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.90  -  2.79  (m,  3H),  2.79  -  2.69  (m,  2H),  2.68  -  2.60  (m,  1H),  2.00  -  1.90  (m,  2H).  
【０１４９】
（実施例１２）
３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
スキーム５
【化５９】
2020504120.tif 000072
【０１５０】
ステップ１．  エチル３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタノエートの調製
【化６０】
2020504120.tif 000073
２５ｍＬのマイクロ波バイアル中のＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（３４３ｍｇ、５７６μｍｏｌ、１当量  実施例１０の表題の化合物の直接前駆体）およびジシアノ亜鉛（２０３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１１０μＬ、３当量）の混合物を、排気し、Ｎ２を再充填した（３×）。パラジウムトリフェニルホスファン（６７ｍｇ、５８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応バイアルを密閉し、反応混合物を再び脱気し、Ｎ２で再充填し（３×）、次いで１２０℃で９０分間、マイクロ波照射の下で撹拌した。溶媒を真空下で除去して、灰色のゴム状物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３５ｍＬ／分で溶離液  ０〜８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製して、所望の物質を茶色のゴム状物（１８１ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳは、純度が７７．５％であることを示した。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値：５４１．２３を示した。
【０１５１】
ステップ２．  ３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化６１】
2020504120.tif 000074
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のエチル３−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（９０ｍｇ、１６６μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、７．１７当量）の溶液を添加し、２５℃で３時間、撹拌を維持した。有機溶媒を真空下で除去し、残留水溶液を１ｍＬのＡｃＯＨでｐＨ＜７に酸性化した。溶媒を、真空下で蒸発乾固し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再懸濁し、２分間撹拌した。非溶解沈殿物を濾別し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％〜３８％、８分）により精製した。ＨＰＬＣ流出液を凍結乾燥して、表題の化合物を白色の固体（４３ｍｇ、６９μｍｏｌ、収率４１％、純度１００％、ＴＦＡ）として得た。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値：５１３．２０を示した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  1.95  (dd,  J=6.50,  5.18  Hz,  2  H)  2.68  -  2.86  (m,  5  H)  2.90  (d,  J=6.61  Hz,  1  H)  3.15  (t,  J=5.95  Hz,  2  H)  3.43  (s,  3  H)  3.45  -  3.52  (m,  2  H)  3.52  -  3.63  (m,  1  H)  4.31  (t,  J=6.06  Hz,  2  H)  5.48  (s,  1  H)  6.69  (d,  J=7.28  Hz,  1  H)  7.60  (d,  J=7.50  Hz,  1  H)  7.77  (s,  1  H)  7.89  (d,  J=13.23  Hz,  2  H);  19FNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  -64.44  ,  -77.33.
【０１５２】
（実施例１３）
３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化６２】
2020504120.tif 000075
実施例１３は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製した。表題の化合物（１２０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、収率５５％、純度９９．６％、ＴＦＡ塩）が白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、および１９Ｆ  ＮＭＲにより確認した。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の質量：ｍ／ｚ  ５１９．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ４Ｆ３の計算値：５１８．５３を示した。1H  NMR  (CD3OD,  400MHz)  7.58  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.49  (br  d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.55  (s,  1H),  4.35  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.91  (s,  3H),  3.81  (quin,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.47-3.53  (m,  5H),  3.16  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.86-2.97  (m,  2H),  2.82  (br  t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.65-2.78  (m,  2H),  1.95  (quin,  J  =  6.0  Hz,  2H).  19F  NMR  (CD3OD,  376MHz)  -62.86  (s,  1F),  -77.37  (s,  1F).
【０１５３】
（実施例１４）
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化６３】
2020504120.tif 000076
実施例１４は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製した。表題の化合物（１９０ｍｇ、２９３μｍｏｌ、収率８４％、純度９９．４％、ＴＦＡ）が白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ（ｍ／ｚ  ５２９．０（Ｍ＋Ｈ））、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、および１９Ｆ  ＮＭＲにより確認した。1H  NMR  (CD3OD,  400MHz)  7.59  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.29  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.55  (s,  1H),  4.37  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.73  (quin,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.47-3.53  (m,  5H),  3.16  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.85-2.94  (m,  2H),  2.82  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  2.61-2.73  (m,  2H),  1.95  (quin,  J  =  6.0  Hz,  2H),  19F  NMR  (CD3OD,  376MHz)  -77.32  (br  s,  1F).
【０１５４】
（実施例１５）
（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【０１５５】
【化６４】
2020504120.tif 000077
【０１５６】
ステップ１．  ジエチル２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化６５−１】
2020504120.tif 000078
ピペリジン（３１０μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（８．７５ｇ、６７．２１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌して淡黄色の微結晶性固体を得た。粗生成物は、固体を沸騰している無水エチルアルコール（７０ｍＬ）に溶解し、黄色の溶液を室温まで冷却することによって再結晶させて、淡黄色の結晶性固体を得た。固体を濾過し、無水エチルアルコールで洗浄し（２×１００ｍＬ）、真空中で乾燥することにより、無色の結晶性固体（９．５９ｇ、収率７８％）が得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｎａ）、およびｍ／ｚ  ８１５（２Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２０Ｈ２５ＦＯ７の計算値：３９６．４１を示した。
【化６５−２】
2020504120.tif 000079
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１５７】
ステップ２．  ３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン二酸の調製
【化６６−１】
2020504120.tif 000080
無水エチルアルコール（５０．０ｍＬ）中のステップ１からのジエチル２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート（４．０５ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０％の水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、還流条件下で１時間加熱して、ベージュ色の懸濁液を得た。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空中で蒸発させて、水に懸濁させた茶色の沈殿物を得た。酢酸エチル（７５ｍＬ）を上記溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。水性層および有機層を分離した。水性層を酢酸エチルで洗浄して（１×２５ｍＬ）、残留副産物を除去した。水性層を、濃ＨＣｌで、ｐＨ＝１になるまで酸性化した。溶媒を真空中で蒸発させて、無色からクリーム色の固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、真空中で乾燥して、クリーム色から黄色の結晶性固体（２．０８ｇ、７９％）を得た。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ  １．５１分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）、ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１２Ｈ１３ＦＯ５の計算値：２５６．２３を示した。
【化６６−２】
2020504120.tif 000081
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１５８】
ステップ３．  ジエチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）ペンタンジオエートの調製
【化６７−１】
2020504120.tif 000082
無水エタノール（２５ｍＬ）中のステップ２からの３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）ペンタン二酸（２．０４ｇ、７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２．０ＭのＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌して、黄色がかった橙色の溶液を得た。真空中での溶媒の蒸発により、黄色の粘性液体が得られた。残留物を、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。水性および有機層を分離した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色がかった橙色の粘性液体（２．３８２ｇ、収率９６％）を得た。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、ｒｔ  ２．４２分で所望の生成物を示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ５Ｏ−）、ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１６Ｈ２１ＦＯ５の計算値：３１２．３４を示した。
【化６７−２】
2020504120.tif 000083
化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆された構造と一致していた。
【０１５９】
ステップ４．  （Ｓ）−５−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−オキソペンタン酸の調製
【化６８−１】
2020504120.tif 000084
２８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４溶液中のステップ３からのジエチル３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）ペンタンジオエート（２．３５６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で撹拌した。水性相のｐＨを、１ＮのＮａＯＨ溶液および５０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４溶液を添加することによって、ｐＨ７．３０に調整した。Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｔｉｃａからのリパーゼアクリル樹脂（２０３．０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。終夜撹拌（１７時間）した後のクリーム色から黄色の懸濁液、反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  １．９８分（４８％）で、未反応の出発材料をｒｔ  ２．４２分（５２％）で示した。４６時間後、リパーゼアクリル樹脂ビーズのさらに一部（１４２．０ｍｇ）を添加し、反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液によって７．３０に調整し、反応混合物を室温で撹拌した。６日間（１３８時間）撹拌した後の反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  １．９７分（＞９８％）で、未反応の出発材料をｒｔ  ２．４１分（＜２％）で示した。１４４時間後、反応混合物をＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙で濾過して、リパーゼアクリル樹脂を除去した。濾液のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  １．９７分（＞９９％）で、  未反応の出発材料のベースライントレースをｒｔ  ２．４１分（＜１％）で示した。ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）、ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｎａ）；かなり純粋な反応混合物も示した。濾液を３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化して、無色の懸濁液を得た。懸濁液を固体の塩化ナトリウムで飽和させることにより、無色のゴム状懸濁液が得られた。塩化ナトリウムを濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。酢酸エチル層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させることにより、淡黄色の粘性油状物が得られ、ゆっくりと凝固し始めることにより淡黄色の結晶性固体（２．１４ｇ、収率９９％）になった。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  １．９７分で示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）、ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１４Ｈ１７ＦＯ５の計算値：２８４．２８を示した。
【化６８−２】
2020504120.tif 000085
-COOHピークはベースラインの下に隠れていた。生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１６０】
ステップ５．  ジエチル（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ヘプタンジオエートの調製
【化６９−１】
2020504120.tif 000086
窒素雰囲気下および０℃の無水ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中のステップ４からの（Ｓ）−５−エトキシ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸（２．０６ｇ、７．２４６ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１．２３ｇ、１１４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（１．６１ｇ、１６３．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌して、橙色の溶液を得た。３０分後、反応混合物を室温に温め、室温で終夜、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、氷冷２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中にクエンチし、５分撹拌することにより、茶色の油状の残留物が得られた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４×２５ｍＬ）。有機相を合わせ、水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、橙褐色の油状物（６．２１ｇ）を得た。油状物を無水エタノール（８０．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を３時間還流して橙色の溶液を得た。溶媒を真空中で蒸発させて、橙褐色の油状物（３．３４ｇ）を得た。粗生成物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  ２．３６分で、副産物をｒｔ  ２．４６分で示した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ５Ｏ−）、ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｎａ）、および副産物の質量：ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｎａ）およびｍ／ｚ  ８８１（２Ｍ＋Ｎａ）も示した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラムに適用し、ヘキサン中に０から６０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を一緒に混合し、混合物を真空中で蒸発させて、無色から非常に淡い黄色の粘性液体（１．７６７ｇ、収率６９％）を得た。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  ２．３５分で示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ５Ｏ−）、ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１８Ｈ２３ＦＯ６の計算値：３５４．３７を示した。
【化６９−２】
2020504120.tif 000087
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１６１】
ステップ６．  エチル（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（５−ヒドロキシ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ブタノエートの調製
【化７０−１】
2020504120.tif 000088
無水エチルアルコール中のステップ５からのジエチル（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ヘプタンジオエート（１．７５６ｇ、４．９５５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（３００μＬ、５．６９７ｎｍｍｏｌ）を室温で添加して、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を、還流条件下で１．５時間加熱して、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で蒸発させて、黄色のゴム状の残留物（１．８２ｇ）を得た。粗生成物を、微量のエタノールを含有する酢酸エチルに溶解し、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ中０から２０％のメタノールを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、非常に淡い黄色の粘性液体が得られ、真空ポンプで乾燥することにより、淡黄色の泡状固体（１．３４７ｇ、収率８１％）が得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  １．８４分で示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｎａ）、およびｍ／ｚ  ６９５（２Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４の計算値：３３６．３６を示した。
【化７０−２】
2020504120.tif 000089
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１６２】
ステップ７：  エチル（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートの調製
【化７１】
2020504120.tif 000090
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の−１０℃（塩−氷浴）のトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（９００μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加して、黄色の懸濁液を５〜１０分以内に得た。反応混合物を−１０℃でさらに２０分間撹拌した。上記反応混合物に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（７１１．０ｍｇ、３．９８７ｍｍｏｌ）（スキーム２より）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のステップ６からのエチル（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（５−ヒドロキシ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ブタノエート（１．３４１ｇ、３．９８７ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加して、橙色の溶液を得た。反応混合物を、−１０℃で１０分間撹拌した後、室温に温め、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の泡状／ゴム状の残留物を得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇシリカカラムで精製し、酢酸エチル中０〜２％のメタノールで溶離することにより、クリーム色の結晶性固体（８５８．０ｍｇ、収率４４％）が得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  ２．０４分で示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４の計算値：４９６．５８を示した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  1.12  (t,  J  =  7.21  Hz,  3  H),  1.92  (dt,  J  =  11.68,  6.02  Hz,  1  H),    2.52  (dd,  J  =  15.41,  10.03  Hz,  1  H),    2.65-2.84  (m,  5  H),    2.97  (t,  J  =  6.85  Hz,  2  H),  3.32  -3.39  (m,  1  H),    3.40-3.46  (m,  2  H),  3.50  (s,  3  H),    3.85  (s,  3  H),    3.93-4.04  (m,  2  H),  4.26  (t,  J  =  6.85  Hz,  2  H),  4.89-5.03  (m,  1  H),    4.96  (br  s,  1  H),  5.22  (s,  1  H)  6.39  (d,  J  =7.09  Hz,  1  H),    6.83-6.89  (m,  1  H),  6.91-6.98  (m,  2  H),    7.09  (d,  J  =  7.34  Hz,  1  H).生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１６３】
ステップ８：  （３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化７２】
2020504120.tif 000091
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のステップ７からのエチル（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（８０６ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（８．０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を５０℃で撹拌して、黄色の懸濁液を得た。８時間撹拌した後の反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  １．７８分で示し；出発材料の痕跡はｒｔ  ２．０４分で全くなかった。溶媒を真空中で蒸発させて、黄色のゴム状の残留物を得た。粗残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ-Ｃ１８-ＨＳ（１２０ｇ）カラムでの逆相分取ＨＰＬＣにより、０．０５％のＴＦＡを含有する水中でのアセトニトリルの勾配１０〜５０％を使用して精製することにより、所望の表題の化合物（実施例１５）が淡黄色のゴム状の残留物として得られた。残留物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  １．７７分で示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４の計算値：４６８．５３を示した。上記残留物を、数滴のアセトニトリルを含有する水に溶解し、凍結乾燥して、クリーム色から淡い黄色の凍結乾燥粉末（７０８．０ｍｇ、収率９３％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.77-1.87  (m,  2H),  2.40-2.48  (m,  1H),  2.54-2.62  (m,  1H),  2.65  (t,  J  =  6.97  Hz,  2H),  2.74  (t,  J  =  6.11  Hz,  2H),  3.09  (t,  J  =  6.11  Hz,  2H),  3.19-3.29  (m,  1H),  3.38  (s,  3H),  3.41  (t,  J  =  5.38  Hz,1H),  3.78  (s,  3H),  4.25  (t,  J  =6.11  Hz,  2H),  5.43  (s,  1H),  6.68  (d,  J  =  7.34  Hz,  1H),  6.94-7.05  (m,  2H),  7.09  (dd,  J  =  12.96  and  1.71  Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  7.34  Hz,    1H),  8.44  (brs,  1H),  13.92  (brs,  1H).19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6):  δ  -135.81  (dd,  J  =  12.95  and  8.86  Hz,  1F,  3-F);  TFAもδ  -74.35  (s,  3F,  CF3COOH)に示された。
【０１６４】
（実施例１６）
３−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化７３】
2020504120.tif 000092
実施例１６は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分の凍結乾燥後に表題の化合物が無色の粉末（７５．２ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  ２．２０分で、純度＞９５％で示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５５５（７９ＢｒＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ５５７（８１ＢｒＭ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ５７７（７９ＢｒＭ＋Ｎａ）およびｍ／ｚ  ５７９（８１ＢｒＭ＋Ｎａ）；Ｃ３０Ｈ３６ＢｒＮ４Ｏ３の計算値：５５５．５１を示した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  1.24  -1.31  (m,  9  H),  1.92-2.01  (m,  2  H),  2.65-  2.78  (m,  2  H),  2.78-  2.88  (m,  2  H),  2.95  (dd,  J  =  14.62,  8.97  Hz,  1  H),  3.12  (dd,  J  =14.62,  6.59  Hz,  1  H),  3.24  (t,  J  =  5.90  Hz,  2  H)  3.43-3.55  (m,  3  H),  3.66  (s,  3  H),  4.54  (t,  J  =  5.77  Hz,  2  H),  6.06  (s,  1  H),  6.73  (d,  J  =  7.28  Hz,  1  H),  7.21  (s,  1  H),  7.26  (s,  1  H),  7.39  (s,  1  H),  7.63  (d,  J  =7.40  Hz,  1  H).
【０１６５】
（実施例１７）
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化７４】
2020504120.tif 000093
実施例１７は、前駆体として実施例１６を使用して、実施例７（スキーム４）に類似した手法で調製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、画分の凍結乾燥後、表題の化合物が無色の粉末（３８．２ｍｇ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物をｒｔ  ２．０４分で示し、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）、およびｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ３の計算値：５０１．６２を示した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  1.19  -  1.25  (m,  9  H),  1.78  -  1.88  (m,  2  H),  2.54  -  2.69  (m,  3  H),  2.70  -  2.80  (m,  3  H),  3.08  (t,  J  =  6.02  Hz,  2  H),  3.37  (s,  4  H),  3.39  -  3.45  (m,  4  H),  4.22  (t,  J  =  6.02  Hz,  2  H),  5.41  (s,  1  H),  6.68  (d,  J  =  7.40  Hz,  1  H),  7.50  (s,  1  H),  7.54  (s,  1  H),  7.59  (s,  1  H),  7.63  (d,  J  =  7.40  Hz,  1  H),  8.18  (brs,  1  H).
【０１６６】
（実施例１８）
３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸の調製
【化７５】
2020504120.tif 000094
【０１６７】
ステップ１．  ジエチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレートの調製
【化７６−１】
2020504120.tif 000095
ピペリジン（９０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１．７７４ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（２．５７ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。反応混合物を室温で９２時間撹拌して、カナリア色の微結晶性固体を得た。粗生成物は、固体を沸騰ヘキサン（３０ｍＬ）に溶解し、黄色の溶液を室温まで冷却することによって再結晶させることにより、無色の結晶性固体が得られた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し（３×１０ｍＬ）、真空中で乾燥することにより、無色の結晶性固体（２．７０ｇ、収率７４％）が得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）、ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｎａ）、およびｍ／ｚ  ９４３（２Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２７Ｈ４０Ｏ６の計算値：４６０．６１を示した。
【化７６−２】
2020504120.tif 000096
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１６８】
ステップ２．  ３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ペンタン二酸の調製
【化７７−１】
2020504120.tif 000097
無水エチルアルコール（１５．０ｍＬ）中のステップ１からのジエチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−シクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート（２．７０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％の水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を還流条件下１時間加熱して、ベージュ色の懸濁液を得た。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空中で蒸発させて、クリーム色からベージュ色の沈殿物を得た。沈殿物を水（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌した。水性層および有機層を分離した。水性層を酢酸エチルで洗浄して（１×２５ｍＬ）、残留副産物を除去した。水性層を濃ＨＣｌで、ｐＨ＝１になるまで酸性化して、クリーム色の結晶性固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄し（３×２５ｍＬ）、真空中で乾燥することにより、クリーム色から黄色の結晶性固体（１．７６７ｇ、収率９４％）が得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）、ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）、およびｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１９Ｈ２８Ｏ４の計算値：３２０．４３を示した。
【化７７−２】
2020504120.tif 000098
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１６９】
ステップ３．  ４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）テトラヒドロピラン−２，６−ジオンの調製
【化７８−１】
2020504120.tif 000099
無水酢酸（４０．０ｍＬ）中のステップ２からの３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ペンタン二酸（２．１３ｇ、６．６４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流条件下で加熱して、黄色がかった橙色の溶液を１０分以内に得た。加熱を４時間後に停止し、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空中で蒸発させることにより、薄茶色の粘性液体が得られ、これを室温で凝固して薄茶色の結晶性固体にした。粗生成物を、ジクロロメタンを含有するヘキサンから結晶化させることにより、ほぼ無色の結晶性固体が得られ、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥して、ほぼ無色の結晶性固体（１．９０ｇ、収率９５％）を得た。結晶化固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１９Ｈ２６Ｏ３の計算値：３０２．４１を示した。
【化７８−２】
2020504120.tif 000100
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１７０】
ステップ４．  ３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エトキシ−５−オキソ−ペンタン酸の調製
【化７９−１】
2020504120.tif 000101
無水ピリジンおよび無水エチルアルコールの混合物中のステップ３からの４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）テトラヒドロピラン−２，６−ジオンの溶液を、還流下で１．５時間加熱して、薄褐色の溶液を得た。溶媒を真空中で蒸発させて、薄褐色の粘性残留物を得た。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル層を最初に１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で、次いで水で洗浄し（１×２５ｍＬ）、最後にブラインで洗浄した（１×１０ｍＬ）。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させることにより、薄褐色の粘性液体が得られ、これを薄褐色からクリーム色の泡状固体（６１８．０ｍｇ、収率９８％）に凝固させた。粗生成物のＬＣ−ＭＳ分析は、純度＞９５％の所望の生成物と、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）、ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２１Ｈ３２Ｏ４の計算値：３４８．４８を示した。
【化７９−２】
2020504120.tif 000102
-COOHピークはベースラインの下に隠れていた。生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆された構造と一致していた。
【０１７１】
ステップ５．  ジエチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−ヘプタンジオエートの調製
【化８０−１】
2020504120.tif 000103
無水ＤＭＦ中の窒素雰囲気下および０℃（氷浴）のステップ４からの３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（６１８．０ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２９４．９５ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノホスホン酸ジエチル（２９０μＬ、１．９１１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後、トリエチルアミン（９００μＬ、６．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌して、黄色がかった橙色の溶液を得た。３０分後、反応混合物を室温まで温め、室温で終夜、窒素雰囲気下で撹拌して、濃い橙色の溶液を得た。反応混合物を、氷冷２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中にクエンチし、５分撹拌して、クリーム色の蝋状の残留物を得た。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、水で洗浄し（１×２３ｍＬ）、ブラインで洗浄し（１×２５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色がかった橙色の粘性液体を得た。
【０１７２】
粘性油状物を無水エタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を３時間還流して、橙色の溶液を得た。３時間後の反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ５Ｏ−）、ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）、およびｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｎａ）を示した。溶媒を、真空中で蒸発させて、黄色がかった橙色の粘性残留物（６９６．３ｍｇ）を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、２４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラムに適用し、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆ上で精製した。純粋な画分を一緒に混合し、混合物を真空中で蒸発させて、無色から非常に淡い黄色の泡状固体（４３０．５ｍｇ、収率５８％）を得た。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、純度＞９５％の所望の生成物と、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ２Ｈ５Ｏ−）、ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２５Ｈ３８Ｏ５の計算値：４１８．５７を示した。
【化８０−２】
2020504120.tif 000104
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１７３】
ステップ６．  エチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ヒドロキシ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ブタノエートの調製
【化８１】
2020504120.tif 000105
無水エチルアルコール（５．０ｍＬ）中のステップ５からのジエチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−ヘプタンジオエート（４３０．５０ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（７０μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加して、無色の溶液を得た。反応混合物を還流条件下で終夜加熱して、非常に淡い黄色の溶液を得た。溶媒を真空中で蒸発させて、くすんだ黄色の泡状固体を得た。粗生成物を、微量のＤＣＭを含有する酢酸エチルに溶解し、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラムに適用し、ＥｔＯＡｃ中０から２０％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を一緒に混合し、混合物を真空中で蒸発させることにより、非常に淡い黄色の粘性液体が得られ、真空ポンプで乾燥して、淡い黄色からクリーム色の固体（３５５．５ｍｇ、収率８６％）を得た。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｎａ）、およびｍ／ｚ  ８２３（２Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の計算値：４００．５６を示した。
【化８１−２】
2020504120.tif 000106
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆された構造と一致していた。
【０１７４】
ステップ７．  エチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートの調製
【化８２−１】
2020504120.tif 000107
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の−１０℃（塩−氷浴）のトリフェニルホスフィン（２６２．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２００μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下添加して、黄色の懸濁液を５分以内に得た。反応混合物を−１０℃でさらに２０分撹拌した。上記反応混合物に、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタノール（１５５．７ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のステップ６からのエチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−（５−ヒドロキシ−１−メチル−ピラゾール−３−イル）ブタノエート（３５０．０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加して、橙色の溶液を得た。−１０℃で１０分撹拌後、反応混合物を室温まで温め、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×２５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の泡状／ゴム状の残留物を得た。粗生成物を、ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇシリカカラムを使用し、酢酸エチル中０〜２％のメタノールで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって最初に精製して、所望の生成物を黄色の固体（１．０９２ｇ）として得た。生成物のＬＣ−ＭＳ分析は、純度＞７０％の所望の生成物を示した。ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ１８カラム、および０．０５％のＴＦＡを含有する水中でのアセトニトリルの勾配１０〜６０％を使用する、逆相分取ＨＰＬＣによる不純生成物の第２の精製によって、凍結乾燥後に淡黄色の泡状固体として所望の生成物（２４４．３ｍｇ；収率５０％）が得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ３の計算値：５６０．７８を示した。
【化８２−２】
2020504120.tif 000108
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１７５】
ステップ８．  ３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸の調製（実施例１８）
【化８３−１】
2020504120.tif 000109
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のステップ７からのエチル３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（２３５．０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、溶媒を真空中で蒸発させて、非常に淡い黄色の結晶性／ゴム状の残留物を得た。粗残留物を、ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ１８カラム、および０．０５％のＴＦＡを含有する水中でのアセトニトリルの勾配１０〜６０％を使用する、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を一緒に混合し、混合物を真空中で蒸発させて、無色のゴム状の残留物を得た。残留物を、水およびアセトニトリルの混合物に溶解し、溶液を凍結乾燥して、所望の生成物、実施例１８を無色の凍結乾燥粉末（２４０ｍｇ）として得た。
【０１７６】
固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）およびｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋Ｎａ）を示した。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ３の計算値：５３２．７３。
【化８３−２】
2020504120.tif 000110
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物の示唆される構造と一致していた。
【０１７７】
（実施例１９）
３−（３−ブロモ−５−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化８４】
2020504120.tif 000111
実施例１９は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモ−５−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（スキーム８に従い合成）を使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０  １０μ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％〜５３％、１１．２分）により精製した。ＨＰＬＣ流出物を凍結乾燥して、表題の化合物を白色の固体（２００ｍｇ）として得た。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５８９（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３１ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３の計算値：５８９．４７を示した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  ppm  0.91  (br  d,  J=2.21  Hz,  2  H)  1.08  -  1.15  (m,  2  H)  1.84  -  1.96  (m,  2  H)  2.51  -  2.61  (m,  1  H)  2.62  -  2.85  (m,  5  H)  2.94  -  3.10  (m,  2  H)  3.34  -  3.47  (m,  6  H)  4.28  (t,  J=6.28  Hz,  2  H)  5.40  (s,  1  H)  5.45  -  5.80  (m,  1  H)  6.52  (d,  J=7.28  Hz,  1  H)  7.20  (s,  1  H)  7.34  -  7.39  (m,  2  H).  19FNMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  ppm  -117.89-118.04.
【０１７８】
スキーム８
【化８５】
2020504120.tif 000112
【０１７９】
ステップ１．  １，３−ジブロモ−５−（クロロメチル）ベンゼンの調製
【化８６】
2020504120.tif 000113
（３，５−ジブロモフェニル）メタノール（１０ｇ、３７．６０ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下で乾燥フラスコ中の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。ＤＩＥＡ（９．７２ｇ、７５．２１ｍｍｏｌ、１３．１０ｍＬ、２当量）を上記溶液に滴下添加し、０℃で１０分撹拌した後、ＭｓＣｌ（６．４６ｇ、５６．４１ｍｍｏｌ、４．３７ｍＬ、１．５当量）を上記反応混合物に滴下添加した。最後に、反応混合物を２６℃で２時間撹拌させた。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１、ｕｖおよびＫＭｎＯ４により染色）は、開始アルコールが消費され、２つの新しいスポットが形成されることを示した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）溶液およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物を茶色の液体（１２．１１ｇ）として得た。上記液体を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  3.04  (s,  3  H)  4.49  (s,  2  H)  5.16  (s,  2  H)  7.48  (d,  J=1.76  Hz,  2  H)  7.50  (d,  J=1.76  Hz,  2  H)  7.63  (t,  J=1.76  Hz,  1  H)  7.70  (t,  J=1.76  Hz,  1  H).
【０１８０】
ステップ２．  ２−（３，５−ジブロモフェニル）アセトニトリルの調製
【化８７】
2020504120.tif 000114
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−（クロロメチル）ベンゼン（１２．１１ｇ、４２．５８ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＣＮ（１３．８６ｇ、２１２．９２ｍｍｏｌ、９．１２ｍＬ、５当量）、および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１．１３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）の懸濁液を、２８℃で１２時間撹拌した。茶色の懸濁液を観察した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１、ｕｖおよびＩ２により染色）は、出発材料が消費され、１つの主な新しいスポットが形成されることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチルで抽出し（３×８０ｍＬ）、有機層を、減圧下で濃縮された硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を茶色の残留物として得た。残留物は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３０ｍＬ／分で０〜９％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって精製され、所望の生成物が薄黄色の固体（７．５８ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ、収率６５％）として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  3.73  (d,  J=0.66  Hz,  2  H)  7.36  -  7.55  (m,  2  H)  7.67  (t,  J=1.65  Hz,  1  H).
【０１８１】
ステップ３．  １−（３，５−ジブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製
【化８８】
2020504120.tif 000115
ＮａＯＨ（４３ｍＬ、５０％）中のベンジル（トリエチル）アンモニウム；クロライド（３０３．２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の撹拌溶液に、２−（３，５−ジブロモフェニル）アセトニトリル（７．３２ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ、１当量）、１，２−ジブロモエタン（１５ｇ、７９．８７ｍｍｏｌ、６．０３ｍＬ、３当量）溶液を０℃で添加した。得られた混合物を２６℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）は、出発材料が消費され、１つの主な新しいスポットが上方に形成されることを示した。反応混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色の粗生成物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、４０ｍＬ／分で０〜５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製して、所望の生成物を黄色の固体（７．１ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ、収率８８．６０％）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.39  -  1.47  (m,  2  H)  1.75  -  1.83  (m,  2  H)  7.37  (d,  J=1.76  Hz,  2  H)  7.61  (t,  J=1.76  Hz,  1  H).
【０１８２】
ステップ４．  １−（３，５−ジブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒドの調製
【化８９】
2020504120.tif 000116
ＤＣＭ（３０５ｍＬ）中の１−（３，５−ジブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（８．３ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、３８．６１ｍＬ、１．４当量）を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：０．２ｍＬ、ＫＭｎＯ４による染色およびＵＶ）は、新しいスポットが出発材料の下方に形成され、出発材料は消費されたことを示した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、６分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、８．９ｇの粗生成物が黄色の固体として得られた。粗製物を、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.37  -  1.47  (m,  2  H)  1.55  -  1.69  (m,  2  H)  7.40  (d,  J=1.76  Hz,  2  H)  7.63  (t,  J=1.76  Hz,  1  H)  9.10  (s,  1  H).
【０１８３】
ステップ５．  １，３−ジブロモ−５−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼンの調製
【化９０】
2020504120.tif 000117
ＤＣＭ（１２６ｍＬ）中の１−（３，５−ジブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（８．９ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１８．８８ｇ、１１７．１１ｍｍｏｌ、１５．５ｍＬ、４当量）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を、２６℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、ＵＶおよびＩ２による染色）は、出発材料が消費され、極性の低い新しい主なスポットが上方に形成されたことを示した。反応混合物を水で洗浄した（８０ｍＬ×２）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色の残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３０ｍＬ／分で０〜５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（５．９２ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ、収率６１．９９％）として得た。1HNMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  0.93  -  1.04  (m,  2  H)  1.13  -  1.22  (m,  2  H)  5.40  -  5.75  (m,  1  H)  7.49  (d,  J=1.51  Hz,  2  H)  7.61  (t,  J=1.63  Hz,  1  H);  19FNMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  -116.73.
【０１８４】
ステップ６．  ３−ブロモ−５−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド
【化９１】
2020504120.tif 000118
ＴＨＦ（８２ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼン（５．５２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．７７ｍＬ、１．０当量）を−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．８６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、１．５当量）で、−７８℃でクエンチし、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、ｕｖおよびＫＭｎＯ４）は、出発材料が消費され、１つの主な新しいスポットが下方に形成されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色の残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグライフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３０ｍＬ／分で０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率３２．２０％）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.01  -  1.08  (m,  2  H)  1.21  -  1.28  (m,  2  H)  5.43  -  5.74  (m,  1  H)  7.83  (dt,  J=11.30,  1.63  Hz,  2  H)  7.94  -  7.98  (m,  1  H)  9.96  (s,  1  H).
【０１８５】
（実施例２０）
３−（３−シアノ−５−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【０１８６】
スキーム９
【化９２】
2020504120.tif 000119
２５ｍＬのマイクロ波バイアル中の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−［３−ブロモ−５−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸（１００ｍｇ、１５５．１１μｍｏｌ、１当量、ＦＡ）およびジシアノ亜鉛（５４．６ｍｇ、４６５．３μｍｏｌ、２９．５μＬ、３当量）の混合物を、排気し、Ｎ２で再充填した（３×）。パラジウムトリフェニルホスファン（１７．９ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応バイアルを密閉し、反応混合物を再び脱気し、Ｎ２で再充填し（３×）、次いで１２０℃で９０分間、マイクロ波照射の下で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発臭化物が消費され、所望の生成物が主ピークであったことを示した。ＨＰＬＣは、所望の生成物の６６％が形成されたことを示した。濾液をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、７分）によって精製した。凍結乾燥後、所望の生成物８５ｍｇが白色の固体（８５ｍｇ、１２９．２８μｍｏｌ、収率８３％、純度９８．８％、ＴＦＡ）として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値：５３５．２４を示した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  0.92  -  1.01  (m,  2  H)  1.13  -  1.20  (m,  2  H)  1.90  -  2.00  (m,  2  H)  2.62  -  2.94  (m,  6  H)  3.11  -  3.19  (m,  2  H)  3.42  -  3.53  (m,  6  H)  4.29  (td,  J=6.06,  2.20  Hz,  2  H)  5.39  (s,  1  H)  5.45  -  5.78  (m,  1  H)  6.68  (d,  J=7.50  Hz,  1  H)  7.48  -  7.53  (m,  2  H)    7.54  -  7.58  (m,  1  H)  7.60  (d,  J=7.28  Hz,  1  H);  19FNMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  -77.3  ,  -117.4.
【０１８７】
（実施例２１）
３−（３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−５−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化９３】
2020504120.tif 000120
実施例２１を、反応スキーム８の３，５−ジブロモフェニル）メタノールの代わりに（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノールを使用して、実施例１９に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（条件：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％〜６１％、８分）により精製して、所望の化合物（１１８．６ｍｇ、収率４５％、純度９７．２％）を白色の固体として得た。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：５２８．５７を示した。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  :  δ  ppm  =  7.60  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.01  (s,  1H),  6.96  -  6.87  (m,  2H),  6.67  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  5.78  -  5.45  (m,  1H),  5.39  (s,  1H),  3.52  -  3.47  (m,  2H),  3.46  -  3.40  (m,  3H),  3.14  (t,  J=5.8  Hz,  2H),  2.89  -  2.57  (m,  7H),  1.98  -  1.90  (m,  2H),  1.14  -  1.07  (m,  2H),  0.92  (br  d,  J=2.2  Hz,  2H).  19F  NMR  (376MHz,  CD3OD)  :  δ  ppm  =  -77.39  (br  s,  1F),  -115.84  (t,  J=9.5  Hz,  1F),  -117.83  -  -117.96  (m,  1F),  -117.97  -  -118.09  (m,  1F).
【０１８８】
（実施例２２）
３−（３−クロロ−５−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化９４】
2020504120.tif 000121
実施例２２は、反応スキーム８で３，５−ジブロモフェニル）メタノールの代わりに（３−ブロモ−５−クロロフェニル）メタノールを使用して、実施例１９に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製して、表題の化合物（８８ｍｇ、１３３μｍｏｌ、収率４４％、純度１００％、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋Ｈ）を示した。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  :  δ  ppm  =  7.57  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.16  (t,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.10  (s,  1H),  6.64  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.74  -  5.55  (m,  1H),  5.43  (s,  1H),  4.35  -  4.23  (m,  2H),  3.51  -  3.46  (m,  2H),  3.42  -  3.33  (m,  1H),  3.29  (td,  J  =  1.6,  3.3  Hz,  3H),  3.17  -  3.08  (m,  2H),  2.91  -  2.60  (m,  6H),  1.93  (td,  J  =  6.1,  11.9  Hz,  2H),  1.14  -  1.06  (m,  2H),  0.95  -  0.85  (m,  2H).
【０１８９】
（実施例２３）
３−（３−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化９５】
2020504120.tif 000122
実施例２３は、反応スキーム８の３，５−ジブロモフェニル）メタノールの代わりに（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを使用して、実施例１９に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製した。表題の化合物（５５ｍｇ、９５μｍｏｌ、収率６０％、純度１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ、１９Ｆ  ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ、およびＨＭＢＣは、表題の化合物の構造と一致していた。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.60  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.42  (s,  1H),  6.67  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.80  -  5.45  (m,  1H),  5.42  (s,  1H),  4.34  -  4.24  (m,  2H),  3.53  -  3.47  (m,  3H),  3.45  (s,  3H),  3.14  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  2.94  -  2.64  (m,  6H),  1.95  (quin,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.20  -  1.14  (m,  2H),  1.00  -0.93  (m,  2H);  19F  NMR  (376  MHz,  CD3OD)  -63.9,  -77.4,  -117.4,  -117.6.
【０１９０】
（実施例２４）
３−（３−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化９６】
2020504120.tif 000123
実施例２４は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１０に従い合成された）を使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５６％、７分）により精製した。ＨＰＬＣ流出物を凍結乾燥して、所望の生成物を白色の固体（３５０ｍｇ、５２８μｍｏｌ、収率６５％、純度１００％、ＴＦＡ）として得た。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２８Ｈ３２Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：５４８．２４を示した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  ppm  1.52  (s,  6  H)  1.95  (dd,  J=6.50,  5.18  Hz,  2  H)  2.59  -  2.93  (m,  6  H)  3.15  (t,  J=5.95  Hz,  2  H)  3.41  -  3.54  (m,  6  H)  4.30  (td,  J=6.01,  1.87  Hz,  2  H)  5.45  (s,  1  H)  6.67  (d,  J=7.50  Hz,  1  H)  6.98  (dt,  J=9.48,  1.76  Hz,  1  H)  7.04  -  7.09  (m,  1  H)  7.04  -  7.13  (m,  1  H)  7.59  (d,J=7.28  Hz,  1  H);  19F  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  ppm  -77.3,  -115.1.
【０１９１】
スキーム１０
【化９７】
2020504120.tif 000124
【０１９２】
ステップ１．  １−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノンの調製
【化９８】
2020504120.tif 000125
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼン（２０ｇ、７８．７７ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下で、乾燥フラスコ中のｉ−Ｐｒ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３１．５ｍＬ、１当量）を、上記溶液に滴下添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉの添加が終了した後、反応混合物を−７８℃よりも低く保ちながら、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（９．７５ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、１０．０５ｍＬ、１．２当量）を上記反応混合物に滴下した。添加後、反応混合物を、３０分間にわたりゆっくりと３０℃に温めた。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、反応混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、残留物（１６ｇ  粗製）を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、８５ｍＬ／分で０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。化合物が、オフホワイトの固体（１１．３ｇ、収率６６％）として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.91  -  7.84  (m,  1H),  7.63  -  7.54  (m,  1H),  7.45  (td,  J=2.0,  7.8  Hz,  1H),  2.63  -  2.55  (m,  3H).
【０１９３】
ステップ２．  ２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの調製
【化９９】
2020504120.tif 000126
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）エタノン（１１．２ｇ、５１．６０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＭＳＣＦ３（１４．６８ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．６３ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ、０℃で添加した結果、茶色の懸濁液が得られた。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）によりクエンチし、分離し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×２）、有機相を水で洗浄し（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。混合反応物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２２０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、１００ｍＬ／分で０〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。化合物が、黒茶色の液体（１８．４ｇ、粗製）として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.37  (s,  1H),  7.16  -  7.03  (m,  2H),  1.60  (s,  3H).
【０１９４】
ステップ３．  ２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネートの調製
【化１００】
2020504120.tif 000127
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１８ｇ、６２．７１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（１９．０４ｇ、１８８．１ｍｍｏｌ、２６．２ｍＬ、３当量）の混合物を、窒素下で、乾燥フラスコ中のＤＣＭ（１８０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。ＭｓＣｌ（８．９ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、６ｍＬ、１．２４当量）を、上記溶液に滴下添加し、反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで分離し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（１５．６ｇ）を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、８５ｍＬ／分で０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。化合物が、黄色の固体（１１．６ｇ、収率５０．６６％）として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  7.48  (s,  1H),  7.38  -  7.32  (m,  1H),  7.30  -  7.22  (m,  1H),  3.22  -  3.17  (m,  3H),  2.28  (d,  J=1.1  Hz,  3H).
【０１９５】
ステップ４．  １−ブロモ−３−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンの調製
【化１０１】
2020504120.tif 000128
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］メタンスルホネート（１０００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（１Ｍ、５．４８ｍＬ、２当量）を−７８℃で、Ｎ２下で滴下添加した。反応混合物を、１時間にわたり周囲温度（２６℃）にゆっくりと温め、この温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル）は、出発材料が消費され、２つの新しいスポットが上方に形成されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、次いで１５分間撹拌した。非溶解沈殿物を、セライトのパッドに通して濾別した。濾液および洗浄液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３２ｍＬ／分で１００％の石油エーテル勾配）により精製して、所望の生成物が無色の油状物（６４９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率８３％）として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  1.56  (s,  6  H)  7.13  -  7.20  (m,  1  H)  7.23  (dt,  J=7.83,  1.93  Hz,  1  H)  7.42  (s,  1  H);  19F  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d))  ppm  -76.1,  -110.5.
【０１９６】
ステップ５．  ３−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化１０２】
2020504120.tif 000129
ジイソプロピルエーテル（４５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）ベンゼン（３９００ｍｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０．９４ｍＬ、２当量）を−７８℃で滴下添加し、その結果、黄色の懸濁液が得られた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、２当量）で、−７８℃でクエンチした結果、黄色の透明な溶液が得られ、次いで３０分間で室温（２６℃）にゆっくりと温めた。ＴＬＣ（石油エーテル、ＫＭｎＯ４により染色）は、出発材料が消費され、１つの主な新しいスポットが下方に見出されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄黄色の残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３０ｍＬ／分で０〜５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製して、所望の生成物を薄黄色の油状物（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率３１％）として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  ppm  1.63  (s,  7  H)  7.46  -  7.51  (m,  1  H)  7.51  -  7.57  (m,  1  H)  7.82  (s,  1  H)  10.01  (d,  J=1.76  Hz,  1  H);  19F  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  ppm  -76.1,  -110.8.
【０１９７】
（実施例２５）
４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］−３−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸の調製
【化１０３】
2020504120.tif 000130
実施例２５は、反応スキーム１０の１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例２４に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％〜５１％、１２分）により精製した。表題の化合物（４．９ｍｇ、８．１９μｍｏｌ、収率３．４２％、純度１００％）が、白色の固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.55  (d,  J=2.5  Hz,  6  H),  1.70  -  1.78  (m,  2  H),  2.61  -  2.66  (m,  2  H),  2.69  -  2.79  (m,  2  H),  2.82  (t,  J=6.5  Hz,  2  H),  3.24    (br  s,  2  H),  3.35  (s,  3  H),  3.44  -  3.55  (m,  1  H),  4.19  (t,  J=6.8  Hz,  2  H),  5.37  (s,  1  H),  6.25  -  6.36  (m,  2  H),  7.05  (d,  J=7.3  Hz,  1  H),  7.59  (br  d,  J=5.0  Hz,  2  H),  7.66  (s,  1  H).固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０１９８】
（実施例２６）
３−［３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸の調製
【化１０４】
2020504120.tif 000131
実施例２６は、反応スキーム１０の１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼンの代わりに１，３，５−トリブロモベンゼンを使用して実施例２４に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製した。表題の化合物（２０ｍｇ、３３μｍｏｌ、収率５２％）が、白色の固体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ６１１（Ｍ＋Ｈ）を示した。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  7.59  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.37  -  7.36  (m,  1H),  7.25  (s,  1H),  6.67  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  5.41  (s,  1H),  4.32  -  4.26  (m,  2H),  3.51  -  3.48  (m,  2H),  3.44  (s,  3H),  3.42  -  3.37  (m,  1H),  3.14  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.86  -  2.62  (m,  6H),  1.98  -  1.92  (m,  2H),  1.50  (s,  6H);  19F  NMR  (376  MHz,  CD3OD)  -77.32,  -77.36.
【０１９９】
（実施例２７）
３−（３−クロロ−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化１０５】
2020504120.tif 000132
実施例２７は、反応スキーム１０の１，３−ジブロモ−５−フルオロ−ベンゼンの代わりに１，３−ジブロモ−５−クロロ−ベンゼンを使用して、実施例２４に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、８分）によって精製した。表題の化合物（１２８ｍｇ、２２６μｍｏｌ、収率８０％、純度１００％）が、白色の固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  7.60  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.26  -  7.19  (m,  2H),  6.68  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  5.44  (s,  1H),  4.34  -  4.26  (m,  2H),  3.52  -  3.48  (m,  2H),  3.46  (s,  3H),  3.45  -  3.38  (m,  1H),  3.15  (t,  J=5.9  Hz,  2H),  2.92  -  2.85  (m,  1H),  2.83  (t,  J=6.3  Hz,  2H),  2.78  -  2.70  (m,  2H),  2.69  -  2.60  (m,  1H),  1.99  -  1.91  (m,  2H),  1.52  (s,  6H);  19F  NMR  (376  MHz,  CD3OD)  -77.36.ＬＣＭＳ（質量：ｍ／ｚ  ５６５．１（Ｍ＋Ｈ））。
【０２００】
（実施例２８）
３−［３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【０２０１】
スキーム１１
【化１０６】
2020504120.tif 000133
【０２０２】
ステップ１．  エチル３−［３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートの調製
【化１０７】
2020504120.tif 000134
２５ｍＬのマイクロ波バイアル中の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル３−［３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（５０ｍｇ、７８μｍｏｌ、１当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（２７．６ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ、１４．９３μＬ、３当量）の混合物を、排気し、Ｎ２で３回再充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．０６ｍｇ、７．８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応バイアルを密閉し、反応混合物を再び脱気し、Ｎ２で再充填し（３回）、次いでマイクロ波照射の下、１２０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、エチル３−［３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートのほとんどが消費され、所望の質量（ｍ／ｚ  ５８４．２（Ｍ＋Ｈ））が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％  ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製した。表題の化合物（４０ｍｇ、６９μｍｏｌ、収率８７％）が、白色の固体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０２０３】
ステップ２．  ３−［３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１０８】
2020504120.tif 000135
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル３−［３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（４０ｍｇ、６８．５４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１Ｍ、２．０６ｍＬ、３０当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、エチルエチル３−［３−シアノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートが完全に消費され、所望の質量（ｍ／ｚ  ５５６．１（Ｍ＋Ｈ））が検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物をＡｃＯＨでｐＨ（約５）に希釈し、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５６．２５％、７分）により精製した。表題の化合物（８．８ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、収率２３％、純度９８％）が、白色の固体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５５６．１（Ｍ＋Ｈ）を示す。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  7.71  (s,  1H),  7.64  -  7.60  (m,  3H),  6.71  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  5.42  (s,  1H),  4.33  -4.26  (m,  2H),  3.54  (br  s,  1H),  3.52  (br  d,  J  =  6.0  Hz,2H),  3.45  (s,  3H),  3.16  (t,  J  =  5.9  Hz,  2H),  2.95  -  2.71  (m,  1H),  2.95  -  2.71  (m,  5H),  2.00  -  1.94  (m,  2H),  1.57  (s,  6H).  19F  NMR  (376MHz,  CD3OD)  -77.37  (s,  1F),  -77.41  (s,  1F).
【０２０４】
（実施例２９）
３−（３−クロロ−５−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化１０９】
2020504120.tif 000136
実施例２９は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−クロロ−５−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒド（スキーム１２に従い合成された）を使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、８分）により精製した。表題の化合物が、薄黄色の固体（１１２．５ｍｇ、収率８３％）として得られた。化合物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋１）；1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  =  7.61  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.18  (t,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.13  (s,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.70  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  5.43  (s,  1H),  4.30  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.75  -  3.62  (m,  2H),  3.53  -  3.47  (m,  2H),  3.47  -  3.32  (m,  6H),  3.29  -  3.12  (m,  5H),  2.92  -  2.80  (m,  3H),  2.77  -  2.60  (m,  3H),  2.07  -  1.84  (m,  6H)を示した。
【０２０５】
スキーム１２
【化１１０】
2020504120.tif 000137
【０２０６】
ステップ１．  ２−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，３−ジオキソランの調製
【化１１１】
2020504120.tif 000138
３−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ、１当量）およびエチレングリコール（８．４８ｇ、１３６．７０ｍｍｏｌ、７．６４ｍＬ、３当量）、ＰＴＳＡ（１５６．９３ｍｇ、９１１．３２ｕｍｏｌ、０．０２当量）の混合物を、窒素下で、乾燥フラスコ中の無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、１４０℃で２時間還流した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加した。トルエン層を分離し、ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。表題の化合物が、薄黄色の液体（１２．８ｇ、粗製）として得られた。1H  NMR  (400MHz,CD3OD)  δ  =  7.59  -  7.48  (m,  2H),  7.42  (d,  J=1.3  Hz,  1H),  5.77  (s,  1H),  4.19  -  3.97  (m,  4H).
【０２０７】
ステップ２．  メチル４−（３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
【化１１２】
2020504120.tif 000139
トルエン（７０ｍＬ）中のＮ−シクロヘキシルシクロヘキサナミン（６．２６ｇ、３４．５３ｍｍｏｌ、６．８８ｍＬ、１．３当量）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１３．８ｍＬ、１．３当量）を−２０℃で、Ｎ２下で添加した。混合物を０℃に温め、２０分間撹拌し、メチルテトラヒドロピラン−４−カルボキシレート（３．８３ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ、１当量）を添加し、２８℃で１０分間撹拌した。次いで２−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１，３−ジオキソラン（７ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４５８ｍｇ、７９７μｍｏｌ、０．０３当量）、およびｔ−Ｂｕ３Ｐ（１．６１ｇ、７９６．９２μｍｏｌ、１．８７ｍＬ、純度１０％、０．０３当量）を添加した。混合物を２８℃で１２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を２８℃で添加することによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、６５ｍＬ／分で０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。化合物が、薄黄色の液体（３．７ｇ、収率４３％）として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ=7.41  -  7.39  (m,  1H),  7.35  (d,  J=1.8  Hz,  2H),  5.77  (s,  1H),  4.15  -  4.09  (m,  2H),  4.08  -  4.01  (m,  2H),  3.94  (td,  J=3.6,  12.0  Hz,  2H),  3.68  (s,  3H),  3.55  (dt,  J=2.0,  11.7  Hz,  2H),  2.52  (dd,  J=2.3,  13.6  Hz,  2H),  2.02  -  1.90  (m,  2H).
【０２０８】
ステップ３．  （４−（３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの調製
【化１１３】
2020504120.tif 000140
メチル４−［３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロピラン−４−カルボキシレート（３．７ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＡＨ（８５９．５ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、２５℃で、Ｎ２下で添加した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン溶液（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３５ｍＬ／分で０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。化合物は、白色の固体（２．４ｇ、収率７１％）として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ=7.41  (t,  J=1.5  Hz,  1H),  7.33  (d,  J=1.5  Hz,  2H),  5.78  (s,  1H),  4.16  -  4.09  (m,  2H),  4.08  -  4.02  (m,  2H),  3.80  (ddd,  J=3.9,  5.7,  11.8  Hz,  2H),  3.63  (s,  2H),  3.57  (ddd,  J=3.0,  8.8,  11.8  Hz,  2H),  2.15  -  2.06  (m,  2H),  1.98  -  1.90  (m,  2H).
【０２０９】
ステップ４．  ４−（３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【化１１４】
2020504120.tif 000141
アルゴン雰囲気下、ＮａＨ（８０３ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、純度６０％、２．５当量）を、［４−［３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（２．４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（６．９ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ、３．０３ｍＬ、６．０５当量）を反応溶液に滴下添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ブライン（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３５ｍＬ／分で０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物が、薄黄色の液体（２．３ｇ、収率９２％）として得られた。1H  NMR  (400MHz,  クロロホルム-d)  δ  =  7.37  (d,  J=1.5  Hz,  1H),  7.31  (s,  2H),  5.79  (s,  1H),  4.16  -  4.10  (m,  2H),  4.09  -  4.02  (m,  2H),  3.82  -  3.74  (m,  2H),  3.55  (ddd,  J=3.0,  8.7,  11.7  Hz,  2H),  3.36  (s,  2H),  3.21  (s,  3H),  2.07  -  2.03  (m,  2H),  2.03  -  1.95  (m,  2H).
【０２１０】
ステップ５．  ３−クロロ−５−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化１１５】
2020504120.tif 000142
４−［３−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−（メトキシメチル）テトラヒドロピラン（２．３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＴＳＡ（２５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．２当量）を、窒素下で、乾燥フラスコ中のアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、残留物を得た。表題の化合物が、薄黄色の液体（１．９ｇ、収率９６％）として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ=10.01  -  9.94  (m,  1H),  7.74  (td,  J=1.5,  8.0  Hz,  2H),  7.58  (t,  J=1.9  Hz,  1H),  3.80  (ddd,  J=3.8,  6.3,  11.8  Hz,  2H),  3.62  -  3.53  (m,  2H),  3.42  (s,  2H),  3.26  -  3.19  (m,  3H),  2.14  -  2.07  (m,  2H),  2.04  -  1.97  (m,  2H).
【０２１１】
（実施例３０）
３−（３−フルオロ−５−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化１１６】
2020504120.tif 000143
実施例３０は、反応スキーム１２の３−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを使用して、実施例２９に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、８分）により精製した。表題の化合物（６．７ｍｇ、９．８μｍｏｌ、収率３７％、純度１００％、ＴＦＡ）が、白色の固体として得られた。固体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５６７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３９ＦＮ４Ｏ５の計算値：５６６．６６を示した。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  7.60  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  6.90-6.96  (m,  2H),  6.85-6.90  (m,  1H),  6.69  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.30  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.61-3.75  (m,  2H),  3.46-3.55  (m,  3H),  3.45  (s,  3H),  3.32-3.44  (m,  4H),  3.12-3.19  (m,  5H),  2.60-2.91  (m,  6H),  1.85-2.06  (m,  6H).
【０２１２】
（実施例３１）
３−（３−（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化１１７】
2020504120.tif 000144
実施例３１は、反応スキーム１２の３−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例２９に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５１．２５％）により精製した。表題の化合物（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ、収率１５％、純度１００％、ＴＦＡ）が、黄色の固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  :  δ  ppm  =  7.58  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.43  (s,  1H),  7.37  (br  d,  J=4.2  Hz,  2H),  6.66  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  5.45  (s,  1H),  4.28  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.75  -  3.61  (m,  2H),  3.53  -  3.46  (m,  3H),  3.43  (s,  3H),  3.33  (s,  1H),  3.29  (d,  J=1.3  Hz,  3H),  3.21  -  3.07  (m,  5H),  2.90  (dd,  J=6.6,  14.3  Hz,  1H),  2.84  -  2.62  (m,  5H),  2.11  -  1.99  (m,  2H),  1.99  -  1.86  (m,  4H).
【０２１３】
（実施例３２）
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化１１８】
2020504120.tif 000145
実施例３２は、反応スキーム３で必要とされたベンズアルデヒドとして、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンズアルデヒド（スキーム１３に従い合成された）を使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製した。表題の化合物（９３ｍｇ、１４９μｍｏｌ、収率２７％、純度１００％、ＴＦＡ）が、白色の固体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）を示す。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.16  (s,  9  H),  1.74  -  1.83  (m,  2  H),  2.51  (br  dd,  J=7.5,  4.6  Hz,  2  H),  2.55  -  2.67  (m,  2  H),  2.69  -  2.74  (m,  2  H),  3.05  (t,  J=6.1  Hz,  2  H),  3.34  (s,  3  H),  3.36  -  3.42  (m,  2  H),  3.52  -  3.63  (m,  2  H),  3.72  (s,  3  H),  4.19  (t,  J=6.1  Hz,  2  H),  5.29  (s,  1  H),  6.65  (d,  J=7.3  Hz,  1  H),  6.79  (d,  J=9.3  Hz,  1  H),  7.05  -  7.11  (m,  2  H),  7.59  (d,  J=7.3  Hz,  1  H),  8.43  (br  s,  1  H).
【０２１４】
スキーム１３
【化１１９】
2020504120.tif 000146
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−ベンゼン（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メタンアミン（５．１２ｇ、３６．５３ｍｍｏｌ、６．８３ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３０ｍＬ／分で０〜３％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、収率６８％）が、黄色の液体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋Ｈ）を示す。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.26  (s,  9  H),  2.43  -  2.57  (m,  3  H),  3.89  (s,  3  H),  7.16  (d,  J=8.8  Hz,  1  H),  7.63  -  7.73  (m,  2  H),  10.28  -  10.38  (m,  1  H).
【０２１５】
（実施例３３）
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化１２０】
2020504120.tif 000147
実施例３３は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンズアルデヒド（スキーム１４に従い合成された）を使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製した。表題の化合物（１３６．３ｍｇ、２１９．２５μｍｏｌ、収率６６％、純度９９．８％、ＴＦＡ）が、白色の固体として得られた。油状物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４の計算値：５０６．６４を示した。1H  NMR  (CD3OD,  400MHz)  δ  ppm  7.59  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  7.17  (d,  J=7.6  Hz,  2H),  7.00-7.05  (m,  1H),  6.67  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  5.46  (s,  1H),  4.31  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.86-3.95  (m,  1H),  3.77  (s,  3H),  3.47-3.53  (m,  5H),  3.15  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.93  (dd,  J=14.4,  6.4  Hz,  1H),  2.83  (t,  J=6.4  Hz,  2H),  2.64-2.79  (m,  3H),  1.95  (quin,  J=6.0  Hz,  2H),  1.30  (s,  9H).
【０２１６】
スキーム１４
【化１２１】
2020504120.tif 000148
３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．２８ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ、２当量）で、アルゴン雰囲気下で処理し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。その後、ＣＨ３Ｉ（１７．９ｇ、１２６．１１ｍｍｏｌ、７．８５ｍＬ、４．５０当量）を混合物に滴下添加し、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１、Ｒｆ＝０．４５）は、３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドが完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、６０ｍＬ／分で０〜５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（４．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、収率７７％、純度９９％）が、黄色い油状物として得られた。油状物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  １９３．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１６Ｏ２の計算値：１９２．２５を示した。1H  NMR  (CDCl3,  400MHz)  δ  ppm  10.35  (s,  1H),  7.71  (dd,  J=7.6,  2.0  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J=8.0,  1.6  Hz,  1H),  7.15  (t,  J=7.6  Hz,  1H),  3.95  (s,  3H),  1.42  (s,  9H)。
【０２１７】
（実施例３４）
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化１２２】
2020504120.tif 000149
実施例３４は、反応スキーム１４の３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例３３に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、８分）により精製した。表題の化合物（８８ｍｇ、１３８．６μｍｏｌ、収率７４％、純度９８％、ＴＦＡ）が、白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）を示した。１Ｈ  ＮＭＲ、１９Ｆ  ＮＭＲ、およびＨＭＢＣは、表題の化合物と一致していた。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  7.60  (br  d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.97  -  6.85  (m,  2H),  6.67  (br  d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.49  (br  s,  1H),  4.34  (br  s,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.71  (br  t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  3.55  -  3.44  (m,  5H),  3.15  (br  t,    J  =  6.0  Hz,  2H),  2.83  (br  t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  2.74  -  2.57  (m,  2H),  2.02  -  1.89  (m,  2H),  1.29  (s,  9H);  19F  NMR  (376  MHz,  CD3OD)  -77.44  (s,  3F).
【０２１８】
（実施例３５）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１２３】
2020504120.tif 000150
実施例３５は、反応スキーム１４で、３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドの代わりに５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、ＣＨ３Ｉの代わりに２−ブロモプロパンを使用して、実施例３３に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、８分）により精製した。表題の化合物（７８．５ｍｇ、１１９μｍｏｌ、収率４４％、純度９８％、ＴＦＡ）が、白色の固体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５３５．１（Ｍ＋Ｈ）を示す。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  7.58  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  2.4,  8.6  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.81  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.40  (s,  1H),  4.63  -  4.54  (m,  1H),  4.29  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.69  (quin,  J  =  7.4  Hz,  1H),  3.49  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.52  -  3.48  (m,  1H),  3.47  (s,  3H),  3.13  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.89  -  2.61  (m,  6H),  1.93  (quin,  J=6.0  Hz,  2H),  1.32  (dd,  J  =  6.0,  7.7  Hz,  6H),  1.22  (s,  9H).  19F  NMR  (376  MHz,  CD3OD)  -77.36  (s,  1F).
【０２１９】
（実施例３６）
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸の調製
【化１２４】
2020504120.tif 000151
実施例３６は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（スキーム１５に従い合成された）を使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｐＨ−ｌｅｘ  １５０×２５  １０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、８分）により精製した。表題の化合物（１４ｍｇ、２５μｍｏｌ、収率３７％、純度１００％）が、白色の固体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５６１．３を示す。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.20  (s,  9  H),  1.72  -  1.84  (m,  2  H),  2.58  -  2.76  (m,  6  H),  3.06  (t,  J=5.8  Hz,  2  H),  4.18  (t,  J=6.1  Hz,  2  H),  5.36  (s,  1  H),  6.66  (d,  J=7.3  Hz,  1  H),  6.96  -  7.01  (m,  1  H),  7.05  (s,  1  H),  7.20  (s,  1  H),  7.61  (d,  J=7.1  Hz,  1  H).
【０２２０】
スキーム１５
【化１２５】
2020504120.tif 000152
【０２２１】
ステップ１．  ２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オールの調製
【化１２６】
2020504120.tif 000153
ｉ−Ｐｒ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２５ｇ、７８．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３２ｍＬ、１．０２当量）を−７８℃で０．５時間にわたり添加し、次いでアセトン（７．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、１．７４当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬに注ぎ、得られた混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、５０ｍＬ／分で０〜１％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（８ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ、収率３４％）が、黄色の液体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.94  (s,  6  H),  5.90  (s,  1  H),  7.91  -  8.01  (m,  2  H),  8.19  -  8.25  (m,  1  H).
【０２２２】
ステップ２．  １−ブロモ−３−（１−クロロ−１−メチル−エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの調製
【化１２７】
2020504120.tif 000154
２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オール（８ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（５４．２ｇ、５３５ｍｍｏｌ、５３．１ｍＬ、純度３６％、２０当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、ＵＶ）は、２−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン−２−オールが完全に消費され、１つのスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ  １００ｍＬに注いだ。次いで混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく生成物を得た。表題の化合物（７ｇ、２２ｍｍｏｌ、収率８２％）が、黄色の液体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.84  -  2.01  (m,  6  H),  7.59  (br  d,  J=12.8  Hz,  2  H),  7.81  (t,  J=1.5  Hz,  1  H).
【０２２３】
ステップ３．  １−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの調製
【化１２８】
2020504120.tif 000155
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（１−クロロ−１−メチル−エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ａｌ（ＣＨ３）３（ヘキサン中）（１Ｍ、３７．７９ｍＬ、２当量）を−７８℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０、ＵＶ）は、１−ブロモ−３−（１−クロロ−１−メチル−エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンが完全に消費され、極性の低い１つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬに注ぎ、反応混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、１００ｍＬ／分で０〜１％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（４．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、収率８２％）が、黄色の液体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.27  (s,  9  H),  7.36  (s,  1  H),  7.47  (s,  1  H),  7.61  (t,  J=1.6  Hz,  1  H).
【０２２４】
ステップ４．  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化１２９】
2020504120.tif 000156
ｉ−Ｐｒ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．７ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０ｍＬ、１．３０当量）を添加し、−７８℃で０．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（２．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、ＵＶ）は、１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンが完全に消費され、１つのスポットが検出されたことを示した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ  ５０ｍＬに注いだ。次いで混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、生成物の残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、６０ｍＬ／分で０〜１．５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（１．９５ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、収率４１％）が、黄色の液体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.29  (s,  9  H),  7.63  (br  d,  J=6.4  Hz,  2  H),  7.97  (t,  J=1.4  Hz,  1  H),  9.90  -  10.06  (m,  1  H)
【０２２５】
（実施例３７）
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸の調製
【化１３０】
2020504120.tif 000157
実施例３７は、反応スキーム１５の１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例３６に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、８分）により精製した。表題の化合物（１２．４ｍｇ、２２．２５μｍｏｌ、収率５１％、純度９８％）が、白色の固体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５４５．３を示す。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  ppm  1.28  (s,  9  H),  1.87  -  1.97  (m,  2  H),  2.65  -  2.88  (m,  6  H),  3.13  (t,  J=6.1  Hz,  2  H),  3.43  (s,  3  H),  3.44  -  3.55  (m,  4  H),  4.28  (t,  J=5.7  Hz,  2  H),  5.42  (s,  1  H),  6.68  (d,  J=7.5  Hz,  1  H),  7.27  (s,  1  H),  7.44  (s,  2  H),  7.59  (d,  J=7.3  Hz,  1  H)
【０２２６】
（実施例３８）
３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸の調製
【化１３１】
2020504120.tif 000158
実施例３８は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５６．２５％、７分）により精製した。表題の化合物が、白色の固体（５７ｍｇ、収率４１％）として得られた。化合物のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）を示した；1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  =  7.59  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.92  (br  d,  J=11.0  Hz,  1H),  6.79  (br  d,  J=9.8  Hz,  1H),  6.68  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  4.35  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.52  -  3.37  (m,  5H),  3.17  (t,  J=5.9  Hz,  2H),  2.94  -  2.57  (m,  6H),  1.95  (quin,  J=5.9  Hz,  2H),  1.25  (s,  9H).
【０２２７】
（実施例３９）
３−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１３２】
2020504120.tif 000159
実施例３９は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製した。表題の化合物（１０５ｍｇ、１７２μｍｏｌ、収率５５％、純度９９．１％、ＴＦＡ）が白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ（ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ））、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、および１９Ｆ  ＮＭＲにより確認した。1H  NMR  (CD3OD,  400MHz)  7.59  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.67  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  5.50  (s,  1H),  4.34  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.73  (quin,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.47-3.53  (m,  5H),  3.16  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.85-2.96  (m,  2H),  2.74-2.85  (m,  3H),  2.61-2.74  (m,  2H),  1.95  (quin,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.16  (d,  J  =  7.2  Hz,  6H);  19F  NMR  (CD3OD,  376MHz)  -77.31  (s,  1F).
【０２２８】
（実施例４０）
３−（３−ブロモ−５−イソプロピル−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１３３】
2020504120.tif 000160
実施例４０は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモ−５−イソプロピル−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜５９．４％、６．５分）により精製した。表題の化合物が白色の固体として得られ、これをＬＣＭＳ（ｍ／ｚ  ５４３．０（Ｍ＋Ｈ））、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、および１９Ｆ  ＮＭＲにより確認した。1H  NMR  (CD3OD,  400MHz)  7.60  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.19  (d,  J=7.3  Hz,  2H),  7.04  (s,  1H),  6.68  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  5.57  -  5.42  (m,  1H),  4.45  -4.26  (m,  2H),  3.54  -  3.33  (m,  5H),  3.17  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.92  -  2.54  (m,  7H),  1.95  (quin,  J=5.9  Hz,  2H),  1.19  (dd,  J=1.4,  6.9  Hz,  6H).  19F  NMR  (CD3OD,  376MHz)  -77.33  (s,  1F).
【０２２９】
（実施例４１）
３−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１３４】
2020504120.tif 000161
実施例４１は、反応スキーム３の必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドをおよびメチルヒドラジンの代わりに（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジンを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％〜６８％、８分）により精製した。表題の化合物（１０５ｍｇ、１３４μｍｏｌ、収率５１％、純度９５％、ＴＦＡ）が、白色の固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  7.60  (br  d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.16  (dd,  J  =  1.6,  4.0  Hz,  2H),  6.72  -  6.63  (m,  1H),  5.47  (s,  1H),  4.50  (q,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.32  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.53  -  3.46  (m,  2H),  3.44  -  3.35  (m,  1H),  3.15  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.89  -  2.79  (m,  3H),  2.79  -  2.66  (m,  2H),  2.65  -  2.56  (m,  1H),  1.94  (quin,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.24  (s,  9H).  19F  NMR  (376MHz,  CD3OD)  -72.69  (t,  J  =  8.8  Hz,  3F),  -77.33  (br  s,  3F).ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ６２５．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３の計算値：６２４．１７を示す。
【０２３０】
（実施例４２）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩の調製
スキーム１６
【化１３５】
2020504120.tif 000162
【０２３１】
ステップ１．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−４［［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］メチル］クロマン−２−オンの調製
【化１３６】
2020504120.tif 000163
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（３０ｍｇ、５６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＢＢｒ３（１４．０６ｍｇ、５６μｍｏｌ、５．４μＬ、１当量）を−７８℃で添加した。混合物を２５℃に温め、この温度で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、エチル３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートが完全に消費され、所望の質量（ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋Ｈ））が検出されたことを示した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、得られた水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬ×３）。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、さらに精製することなく残留物を得た。表題の化合物（２５ｍｇ、５３μｍｏｌ、収率９４％）が黄色ゴム状物として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０２３２】
ステップ２．  ３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩の調製
【化１３７】
2020504120.tif 000164
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］メチル］クロマン−２−オン（２５ｍｇ、５３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１．５８ｍＬ、３０当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］メチル］クロマン−２−オンが完全に消費され、所望の質量（ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ））が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去することにより、残留物が得られた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０×３０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜６０％、７分）により精製した。表題の化合物が、白色の固体として得られた。液体のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）を示す。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  7.24  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.03  (dd,  J  =  2.4,  8.4  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.40  (s,  1H),  4.28  (t,  J  =  6.4  Hz,  2H),  3.75  (quin,  J  =  7.3  Hz,  1H),  3.42  (br  s,  2H),  3.40  (s,  3H),  3.04  -  2.81  (m,  4H),  2.77  -  2.59  (m,  4H),  1.90  (quin,  J  =  5.9  Hz,  2H),  1.25  (s,  9H).
【０２３３】
（実施例４３）
３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１３８】
2020504120.tif 000165
実施例４３は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロベンズアルデヒド（スキーム１７に従い合成された）を使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、８分）により精製した。表題の化合物（５０．５ｍｇ、９７．９５μｍｏｌ、収率４１％、純度９９％）が、白色の固体として得られ、これはＬＣＭＳ（ｍ／ｚ  ５１１．１（Ｍ＋Ｈ））、ＨＰＬＣ、ＨＭＢＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、および１９Ｆ  ＮＭＲによって確認された。1H  NMR  (CD3OD,  400  MHz)  δ  7.61  (d,  J=7.5  Hz,  1H),  7.30  -  7.23  (m,  2H),  7.22  -  7.18  (m,  1H),  6.69  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.40  (s,  1H),  4.31  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.96  (quin,  J  =  7.4  Hz,  1H),  3.54  -  3.44  (m,  5H),  3.15  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.92  -  2.64  (m,  6H),  1.96  (quin,  J  =  5.9  Hz,  2H),  1.27  (s,  9H).  19F  NMR  (CD3OD,  376  MHz)  -77.37  (br  s,  1F).
【０２３４】
スキーム１７
【化１３９】
2020504120.tif 000166
【０２３５】
ステップ１．  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヨードアニリンの調製
【化１４０】
2020504120.tif 000167
Ｉ２（１７．０１ｇ、６７．０１ｍｍｏｌ、１３．５ｍＬ、１当量）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１０ｇ、６７．０１ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ、１当量）、Ａｇ２ＳＯ４（２０．８９ｇ、６７．０１ｍｍｏｌ、１１．４ｍＬ、１当量）の混合物に添加した。得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１５０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、８０ｍＬ／分で０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（１４．６ｇ、５３．０７ｍｍｏｌ、収率７９％）が、黒茶色の液体として得られ、これは１Ｈ  ＮＭＲにより確認された。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  7.63  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J=2.1,  8.4  Hz,  1H),  6.70  (d,  J=8.3  Hz,  1H),  4.06  -  3.85  (m,  2H),  1.26  (s,  9H).
【０２３６】
ステップ２．  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−クロロ−２−ヨードベンゼンの調製
【化１４１】
2020504120.tif 000168
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８１ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ、１．５当量）を、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（２．９３ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨード−アニリン（５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液で処理し、次いで混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡＣで抽出した（１００×２ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、６５ｍＬ／分で０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（３．９ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、収率７３％）が、赤色の液体として得られ、これは１Ｈ  ＮＭＲにより確認された。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  7.91  -  7.81  (m,  1H),  7.39  -  7.33  (m,  1H),  7.33  -  7.28  (m,  1H),  1.32  -  1.27  (m,  9H).
【０２３７】
ステップ３．  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロベンズアルデヒドの調製
【化１４２】
2020504120.tif 000169
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−クロロ−２−ヨード−ベンゼン（３．９ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ、６．６２ｍＬ、１当量）を−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１．９４ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ、２当量）で、−７８℃で滴下処理した。添加終了後、混合物を、１２時間にわたって１５℃までゆっくり温めた。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×３）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３５ｍＬ／分で０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（１．３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、収率５０％）が、１Ｈ  ＮＭＲにより確認された無色の液体として得られた。1H  NMR  (CDCl3,  400MHz)  10.52  -  10.44  (m,  1H),  7.95  (d,  J=2.5  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J=2.5,  8.5  Hz,  1H),  7.38  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  1.38  -  1.31(m,  9H).
【０２３８】
（実施例４４）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１４３】
2020504120.tif 000170
実施例４４は、反応スキーム３で必要とされたベンズアルデヒドとして５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ベンズアルデヒド（スキーム１８に従い合成された）を使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜４１％、９分）により精製した。表題の化合物  ５２ｍｇ、８７μｍｏｌ、収率１５．５％、ＴＦＡ）が、黄色の固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD):  δ  ppm  =  7.60  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.21  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.11  -  7.06  (m,  1H),  7.03  -  6.98  (m,  1H),  6.67  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  5.35  (s,  1H),  4.34  -  4.25  (m,  2H),  3.71  (quin,  J=7.5  Hz,  1H),  3.57  -  3.45  (m,  5H),  3.14  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.83  (br  t,  J=6.1  Hz,  2H),  2.77  (dd,  J=2.8,  7.5  Hz,  2H),  2.69  -  2.63  (m,  2H),  2.27  (s,  3H),  1.95  (td,  J=6.0,  11.8  Hz,  2H),  1.31  -  1.23  (m,  9H).  19F  NMR  (376MHz,  CD3OD)  =  -77.34  (s,  1F)..
【０２３９】
スキーム１８
【化１４４】
2020504120.tif 000171
【０２４０】
ステップ１．  ２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−ベンゼンの調製
【化１４５】
2020504120.tif 000172
Ｂｒ２（１２．９４ｇ、８０．９５ｍｍｏｌ、４．１７ｍＬ、１．２当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ベンゼン（１０ｇ、６７．４６ｍｍｏｌ、１１．６６ｍＬ、１当量）の溶液を２０℃で滴下添加した。得られた混合物を、５０℃で１２０時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、次いで水（１００ｍＬ）および亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液のロータリーエバポレーションにより残留物が得られた。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、４０ｍＬ／分で１００％の石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（１２．５ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、収率８１％）が、無色の液体として得られた。
【０２４１】
ステップ２．  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ベンズアルデヒドの調製
【化１４６】
2020504120.tif 000173
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−ベンゼン（１２．５ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２６．３５ｍＬ、１．２当量）を−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、ＤＭＦ（６．０２ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ、６．３４ｍＬ、１．５当量）で、−７８℃でクエンチし、１時間撹拌した。室温まで温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を混合物に添加した。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３５ｍＬ／分で１００％の石油エーテル勾配）により精製した。表題の化合物（４．０９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、収率４２％）が、薄黄色の液体として得られた。
【０２４２】
（実施例４５）
３−（３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１４７】
2020504120.tif 000174
実施例４５は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドをおよびメチルヒドラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、９分）により精製した。表題の化合物（０．０１６ｇ、２１．８１μｍｏｌ、収率４４％、純度９７％、ＴＦＡ）が、白色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物の質量：ｍ／ｚ  ５９９．１（Ｍ＋３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ３の計算値：５９６．２４を示す。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲ、２Ｄ  ＮＭＲは、それが目標生成物であったことを確認した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.60  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.34  -  7.30  (m,  1H),  7.16  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  6.69  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  5.50  (s,  1H),  4.31  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.54  -  3.47  (m,  2H),  3.39  (quin,  J  =  7.6  Hz,  1H),  3.19  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  2.89  -  2.56  (m,  6H),  1.94  (quin,  J  =  6.0  Hz,  2H),  1.40  (s,  9H),  1.26  (s,  9H).    19F  NMR  (376  MHz,  CD3OD)  -77.24  (br  s,  3F).
【０２４３】
実施例４６、４７、および４８は、スキーム１９に従い調製する
【０２４４】
スキーム１９
【化１４８】
2020504120.tif 000175
【０２４５】
ステップ１．  エチル３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタノエートの調製
【化１４９】
2020504120.tif 000176
マイクロ波バイアル中の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１４の合成中に調製されたエチル３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（３８０ｍｇ、６６６μｍｏｌ、１当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（２３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１２６７μＬ、３当量）の混合物を、排気し、Ｎ２で再充填した（３×）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７ｍｇ、６７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応バイアルを密閉し、反応混合物を再び脱気し、Ｎ２で再充填し（３×）、次いで１２０℃で１．５時間、マイクロ波照射の下で撹拌した。次いで混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ  ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液は、３０ｍＬ／分で０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製した。表題（１３５ｍｇ、２４５μｍｏｌ、収率３７％、純度９１％）が無色の油状物として得られ、これはＬＣＭＳ（ｍ／ｚ  ５２６．１（Ｍ＋Ｎａ））によって確認された。
【０２４６】
ステップ２．  実施例４６、４７、および４８の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記ステップ１からのエチル３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエート（１３５ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ、８ｍＬ、３２．６９当量）を添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１３．８％の３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸（実施例４６）、５４．２％の３−（５−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸（実施例４７）、２２．８％の３−［１−（カルボキシメチル）−２−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］エチル］−４−メトキシ−安息香酸（実施例４８）を示した。混合物を減圧下で濃縮することにより残留物が得られ、残留物を、ＡｃＯＨでｐＨ＝５に調整し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、９分）により精製した。実施例４６の化合物（１６．２ｍｇ、２７μｍｏｌ、収率１１％、純度９８％、ＴＦＡ）が白色の固体として得られ；実施例４７の化合物（５３ｍｇ、８６μｍｏｌ、収率３５％、純度９９％、ＴＦＡ）が白色の固体として得られ；実施例４８の化合物（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ、収率１２％、純度９１％、ＴＦＡ）が白色の固体として得られた。
【０２４７】
（実施例４６）
３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１５０】
2020504120.tif 000177
実施例４６は、エチル３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートを使用して調製され、反応スキーム１９に示されるように実施例１４の合成中に調製され、（１６．２ｍｇ、２７μｍｏｌ、収率１１％、純度９８％、ＴＦＡ）が白色の固体として得られた。
1H  NMR  (CD3OD,  400MHz)  δ  7.55-7.62  (m,  2H),  7.46  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.09  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.67  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  5.56  (s,  1H),  4.33-4.39  (m,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.73-3.84  (m,  1H),  3.47-3.53  (m,  5H),  3.17  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.78-2.96  (m,  4H),  2.63-2.77  (m,  2H),  1.91-1.99  (m,  2H).    (m/z  476.1  (M+H)).
【０２４８】
（実施例４７）
３−（５−カルバモイル−２−メトキシフェニル）−４−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１５１】
2020504120.tif 000178
実施例４７は、エチル３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートを使用して調製され、反応スキーム１９に示されるように実施例１４の合成中に調製され、（５３ｍｇ、８６μｍｏｌ、収率３５％、純度９９％、ＴＦＡ）が白色の固体として得られた。
1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  13.88  (br  s,  1H),  8.40  (br  s,  1H),  7.83  (br  s,  1H),  7.70-7.77  (m,  2H),  7.62  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.16  (br  s,  1H),  6.94-7.01  (m,  1H),  6.67  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  5.36  (s,  1H),  4.24  (br  t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.68  (quin,  J=7.6  Hz,  1H),  3.34-3.44  (m,  5H),  3.08  (br  t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.52-2.78  (m,  6H),  1.77-1.86  (m,  2H)  19F  NMR  (DMSO-d6,  376MHz)  -74.61  (s,  1F).    LCMS  (m/z  494.1  (M+H)).
【０２４９】
（実施例４８）
３−（１−カルボキシ−３−（１−メチル−５−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−４−メトキシ安息香酸トリフルオロアセテートの調製
【化１５２】
2020504120.tif 000179
実施例４８は、エチル３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタノエートを使用して調製され、反応スキーム１９に示されるように実施例１４の合成中に調製され、（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ、収率１２％、純度９１％、ＴＦＡ）が白色の固体として得られた。
1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz)  δ  13.88  (br  s,  1H),  8.38  (br  s,  1H),  7.79  (dd,  J=8.4,  2.0  Hz,  1H),  7.72  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.62  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  7.04  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.67  (d,  J=7.6  Hz,  1H),  5.38  (s,  1H),  4.25  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.66  (quin,  J=7.6  Hz,  1H),  3.36-3.44  (m,  5H),  3.08  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.54-2.77  (m,  6H),  1.77-1.86  (m,  2H)  19F  NMR  (DMSO-d6,  376MHz)  -74.74  (s,  1F).    LCMS  (m/z  495.1  (M+H)).
【０２５０】
（実施例４９）
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸トリフルオロアセテートの調製
【化１５３】
2020504120.tif 000180
実施例４９は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして３−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０×３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５０％、８分）により精製した。表題の化合物（２１．７ｍｇ、４５μｍｏｌ、純度９９．７％、ＴＦＡ塩）が白色の固体として得られた。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  7.59  (br  d,  J=7.6  Hz,  1H),  7.24  -  7.13  (m,  3H),  7.04  (br  d,  J=6.4  Hz,  1H),  6.67  (d,  J=7.2  Hz,  1H),  5.62  -  5.43  (m,  1H),  4.34  (br  d,  J=3.2  Hz,  2H),  3.54  -  3.45  (m,  5H),  3.44  -  3.34  (m,  1H),  3.16  (t,  J=6.0  Hz,  2H),  2.96  -  2.75  (m,  4H),  2.75  -  2.56  (m,  2H),  2.02  -  1.88  (m,  2H),  1.31  -  1.19  (m,  9H).    19F  NMR  (376MHz,  CD3OD)  -77.33  (br  d,  J=5.6  Hz,  3F)    LCMS  (m/z  477.1  (M+H)).
【０２５１】
（実施例５０）
３−［２−メトキシ−５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニル］−４−［１−メチル−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ピラゾール−３−イル］ブタン酸の調製
【化１５４】
2020504120.tif 000181
実施例５０は、反応スキーム３で必要とされるベンズアルデヒドとして２−メトキシ−５−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に類似した手法で調製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｐｒｉｍｅ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、７分により精製した。表題の化合物（５５．５ｍｇ、９４．６μｍｏｌ、純度９７％、ナトリウム塩）が、白色の固体として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  7.19  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  7.15  (dd,  J=2.0,  8.5  Hz,  1H),  7.11  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  6.89  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  6.41  (d,  J=7.3  Hz,  1H),  5.32  (s,  1H),  4.21  (t,  J=6.5  Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.80  -  3.78  (m,  1H),  3.77  -  3.64  (m,  4H),  3.38  -  3.34  (m,  2H),  3.33  (s,  3H),  2.99  -  2.80  (m,  4H),  2.79  (s,  3H),  2.70  (br  t,  J=6.1  Hz,  2H),  2.63  (d,  J=7.3  Hz,  2H),  1.94  -  1.88  (m,  4H),  1.88  -  1.82  (m,  2H).
【０２５２】
２−メトキシ−５−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒドを、３−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒドを５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドで代用し、メチルテトラヒドロピラン−４−カルボキシレートをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンで代用して、スキーム１２のベンズアルデヒドと同様の手法で合成した。
【０２５３】
ＩＸ．  生物学的アッセイ結果
本開示の化合物のインテグリン阻害活性を、表３に記述されたコンパレーター化合物１および２（ＣＣ１およびＣＣ２）からのデータと共に表５に示す。
【０２５４】
各アッセイを実施するための方法について、以下に記述する。
【表５−１】
2020504120.tif 000182
【表５−２】
2020504120.tif 000183
【０２５５】
Ａ．  α５β１機能についての固相受容体アッセイ（ＳＰＲＡ）
ＴＢＳ＋緩衝液（２５ｍＭトリスｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中で２μｇ／ｍＬに希釈した精製ヒトフィブロネクチン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９１８−ＦＮ）を、９６ウェルハーフウェル透明マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９０）のウェル（５０μＬ／ウェル）に添加し、４℃で終夜インキュベートした。ウェルを１５０μＬのＴＢＳ＋で３回洗浄し、次いで１５０μＬのブロッキング緩衝液（ＴＢＳ＋に１％ウシ血清アルブミンを加えたもの、Ｓｉｇｍａ  Ａ７９０６）を添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、次いで、ＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。組換えヒトインテグリンα５β１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、３２３０−Ａ５）を、ＴＢＳ＋／０．１％ウシ血清アルブミン中で０．１μｇ／ｍＬに希釈し、４９μＬを各ウェルに添加した。化合物を２０μＭに希釈し、次いで１μＬを、標準鋳型に従ってプレートの各ウェルに添加し、各試料について三連で繰り返した。室温で２時間インキュベーション後、プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。各ウェルに、５０μＬのビオチン化抗α５抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＡＦ１８６４）をＴＢＳ＋／０．１％ＢＳＡ中０．５μｇ／ｍＬで添加し、プレートにカバーをし、室温で１時間インキュベートした。プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した後、ＴＢＳ＋ブロッキング緩衝液中で希釈した５０μＬのストレプトアビジンコンジュゲート西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ９９８）をウェルに添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。プレートをＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄し、続いて、５０μＬの室温のＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ、Ｔ４４４４）を各ウェルに暗所で添加し、プレートを室温で２５分間インキュベートした。２５μＬの１．０Ｍリン酸を停止液として添加し、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで読み取った。濃度−応答曲線を非線形回帰（最良適合）分析によって構築し、ＩＣ５０値を各化合物について計算した。
【０２５６】
Ｂ．  αｖβ１機能についての固相受容体アッセイ（ＳＰＲＡ）
ＴＢＳ＋緩衝液（２５ｍＭトリスｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中で５μｇ／ｍＬに希釈した精製ヒトフィブロネクチン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１９１８−ＦＮ）を、９６ウェルハーフウェル透明マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９０）のウェル（５０μＬ／ウェル）に添加し、４℃で終夜インキュベートした。ウェルを１５０μＬのＴＢＳ＋で３回洗浄し、次いで１５０μＬのブロッキング緩衝液（ＴＢＳ＋に１％ウシ血清アルブミンを加えたもの、Ｓｉｇｍａ  Ａ７９０６）を添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、次いで、ＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。組換えヒトインテグリンαｖβ１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、６５７９−ＡＶ）を、ＴＢＳ＋／０．１％ウシ血清アルブミン中で２．０μｇ／ｍＬに希釈し、４９μＬを各ウェルに添加した。化合物を２０μＭに希釈し、１μＬを、標準鋳型に従ってプレートの各ウェルに添加し、各試料について三連で繰り返した。室温で２時間インキュベーション後、プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。各ウェルに、５０μＬのビオチン化抗αｖ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＡＦ１２１９）をＴＢＳ＋／０．１％ＢＳＡ中１μｇ／ｍＬで添加し、プレートにカバーをし、室温で１時間インキュベートした。プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した後、ＴＢＳ＋ブロッキング緩衝液中で希釈した５０μＬのストレプトアビジンコンジュゲート西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ９９８）をウェルに添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。プレートをＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄し、続いて、５０μＬのＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ、Ｔ４４４４）を各ウェルに暗所で添加し、プレートを室温で２５分間インキュベートした。２５μＬの１．０Ｍリン酸を停止液として添加し、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで読み取った。濃度−応答曲線を非線形回帰（最良適合）分析によって構築し、ＩＣ５０値を各化合物について計算した。
【０２５７】
Ｃ．  αｖβ３機能についての固相受容体アッセイ（ＳＰＲＡ）
ＴＢＳ＋緩衝液（２５ｍＭトリスｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中で１μｇ／ｍＬに希釈した組換えヒトビトロネクチン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２３０８−ＶＮ）を、９６ウェルハーフウェル透明マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９０）のウェル（５０μＬ／ウェル）に添加し、４℃で終夜インキュベートした。ウェルを１５０μＬのＴＢＳ＋で３回洗浄し、次いで１５０μＬのブロッキング緩衝液（ＴＢＳ＋に１％ウシ血清アルブミンを加えたもの、Ｓｉｇｍａ  Ａ７９０６）を添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、次いで、ＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。組換えヒトインテグリンαｖβ３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、３０５０−ＡＶ）を、ＴＢＳ＋／０．１％ウシ血清アルブミン中で１μｇ／ｍＬに希釈し、４９μＬを各ウェルに添加した。化合物を２０μＭに希釈し、次いで、１μＬを、標準鋳型に従ってプレートの各ウェルに添加し、各試料について三連で繰り返した。室温で２時間インキュベーション後、プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。各ウェルに、５０μＬのビオチン化抗αｖ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＡＦ１２１９）をＴＢＳ＋／０．１％ＢＳＡ中０．５μｇ／ｍＬで添加し、プレートにカバーをし、室温で１時間インキュベートした。プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した後、ＴＢＳ＋ブロッキング緩衝液中で希釈した５０μＬのストレプトアビジンコンジュゲート西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ９９８）をウェルに添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。プレートをＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄し、続いて、５０μＬのＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ、Ｔ４４４４）を各ウェルに暗所で添加し、プレートを室温で２５分間インキュベートした。２５μＬの１．０Ｍリン酸を停止液として添加し、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで読み取った。濃度−応答曲線を非線形回帰（最良適合）分析によって構築し、ＩＣ５０値を各化合物について計算した。
【０２５８】
Ｄ．  αｖβ５機能についての固相受容体アッセイ（ＳＰＲＡ）
ＴＢＳ＋緩衝液（２５ｍＭトリスｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中の０．２５μｇ／ｍＬの組換えヒトビトロネクチン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２３０８−ＶＮ）を９６ウェルハーフウェル透明マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９０）のウェル（５０μＬ／ウェル）に添加し、４℃で終夜インキュベートした。ウェルを１５０μＬのＴＢＳ＋で３回洗浄し、次いで１５０μＬのブロッキング緩衝液（ＴＢＳ＋に１％ウシ血清アルブミンを加えたもの、Ｓｉｇｍａ  Ａ７９０６）を添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、次いで、ＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。組換えヒトインテグリンαｖβ５（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２５２８−ＡＶ）を、ＴＢＳ＋／０．１％ウシ血清アルブミン中で０．１μｇ／ｍＬに希釈し、４９μＬを各ウェルに添加した。化合物を２０μＭに希釈し、次いで、１μＬを、標準鋳型に従ってプレートの各ウェルに添加し、各試料について三連で繰り返した。室温で２時間インキュベーション後、プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。各ウェルに、５０μｌのビオチン化抗αｖ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＡＦ１２１９）をＴＢＳ＋／０．１％ＢＳＡ中０．５μｇ／ｍＬで０．５μｇ／ｍＬで添加し、プレートにカバーをし、室温で１時間インキュベートした。プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した後、ＴＢＳ＋ブロッキング緩衝液中で希釈した５０μＬのストレプトアビジンコンジュゲート西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ９９８）をウェルに添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。プレートをＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄し、続いて、５０μＬのＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ  Ｔ４４４４）を各ウェルに暗所で添加し、プレートを室温で５分間インキュベートした。２５μＬの１．０Ｍリン酸を停止液として添加し、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで読み取った。濃度−応答曲線を非線形回帰（最良適合）分析によって構築し、ＩＣ５０値を各化合物について計算した。
【０２５９】
Ｅ．  αｖβ６機能についての固相受容体アッセイ（ＳＰＲＡ）
ＴＢＳ＋緩衝液（２５ｍＭトリスｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中で０．２５μｇ／ｍＬに希釈した組換えヒトＬＡＰ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２４６−ＬＰ）を、９６ウェルハーフウェル透明マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９０）のウェル（５０μＬ／ウェル）に添加し、４℃で終夜インキュベートした。ウェルを１５０μＬのＴＢＳ＋で３回洗浄し、次いで１５０μＬのブロッキング緩衝液（ＴＢＳ＋に１％ウシ血清アルブミンを加えたもの、Ｓｉｇｍａ  Ａ７９０６）を添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、次いで、ＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。組換えヒトインテグリンαｖβ６（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、３８１７−ＡＶ）を、ＴＢＳ＋／０．１％ウシ血清アルブミン中で０．１μｇ／ｍＬに希釈し、４９μＬを各ウェルに添加した。化合物を２０μＭに希釈し、次いで１μＬを、標準鋳型に従ってプレートの各ウェルに添加し、各試料について三連で繰り返した。室温で２時間インキュベーション後、プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した。各ウェルに、５０μＬのビオチン化抗αｖ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＡＦ１２１９）をＴＢＳ＋／０．１％ＢＳＡ中０．５μｇ／ｍＬで添加し、プレートにカバーをし、室温で１時間インキュベートした。プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した後、ＴＢＳ＋ブロッキング緩衝液中で希釈した５０μＬのストレプトアビジンコンジュゲート西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ９９８）をウェルに添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。プレートをＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄し、続いて、５０μＬのＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ  Ｔ４４４４）を各ウェルに暗所で添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした。２５μＬの１．０Ｍリン酸を停止液として添加し、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで読み取った。濃度−応答曲線を非線形回帰（最良適合）分析によって構築し、ＩＣ５０値を各化合物について計算した。
【０２６０】
Ｆ．  αｖβ８機能についての固相受容体アッセイ（ＳＰＲＡ）
ＴＢＳ＋緩衝液（２５ｍＭトリスｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中で０．５μｇ／ｍＬに希釈した組換えヒトＬＡＰタンパク質（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ、２４６−ＬＰ）を、９６ウェルハーフウェル透明マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９０）のウェル（５０μｌ／ウェル）に添加し、４℃で終夜インキュベートした。ウェルを１５０μＬのＴＢＳ＋で３回洗浄し、次いで１５０μＬのブロッキング緩衝液（ＴＢＳ＋に１％ウシ血清アルブミンを加えたもの、Ｓｉｇｍａ  Ａ７９０６）を添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、次いで、ＴＢＳ＋で３回洗浄した。組換えヒトインテグリンαｖβ８（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、４１３５−ＡＶ）を、ＴＢＳ＋／０．１％ウシ血清アルブミン中で０．１μｇ／ｍＬに希釈し、４９μＬを各ウェルに添加した。化合物を２０μＭに希釈し、１μＬを、標準鋳型に従ってプレートの各ウェルに添加し、各試料について三連で繰り返した。室温で２時間インキュベーション後、プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋で３回洗浄した。各ウェルに、５０μＬのビオチン化抗αｖ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＡＦ１２１９）をＴＢＳ＋／０．１％ＢＳＡ中１μｇ／ｍＬで添加し、プレートにカバーをし、室温で１時間インキュベートした。プレートを１５０μＬのＴＢＳ＋緩衝液で３回洗浄した後、ＴＢＳ＋ブロッキング緩衝液中で希釈した５０μＬのストレプトアビジンコンジュゲート西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ９９８）をウェルに添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。プレートをＴＢＳ＋で３回洗浄し、続いて、５０μＬのＴＭＢ基質（Ｓｉｇｍａ  Ｔ４４４４）を各ウェルに暗所で添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした。２５μＬの１．０Ｍリン酸を停止液として添加し、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで読み取った。濃度−応答曲線を非線形回帰（最良適合）分析によって構築し、ＩＣ５０値を各化合物について計算した。
【０２６１】
本開示は、いくつかの実施形態に焦点を当ててきたと考えられまたは好ましい実施形態の観点から記述してきたと考えられるが、本発明の精神、範囲、および概念を逸脱することなく、化合物、組成物、および方法に変形形態および改変が適用され得ることが、当業者には明らかとなると予想される。当業者に明らかな全ての変形形態および改変形態は、添付の特許請求の範囲によって定義される通り、本発明の精神、範囲、および概念に含まれると考えられる。
【０２６２】
Ｘ．  参考文献
下記の参考文献は、本明細書で説明されているものを補足する例示的な手順のまたは他の詳細を提供する限りでは、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
米国特許公開第２００５／０００４２００号
ＰＣＴ公開  ＷＯ  ２００４／０５８７６１
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【国際調査報告】
2020504120.tif 000202
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2020504120.tif 000205