(57)【要約】中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）の小分子阻害剤と、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含むがこれらに限定されない高レベルのセラミドに関連する神経変性疾患などの神経変性疾患の治療へのそれらの使用と、他の態様では、がん治療へのそれらの使用とが提供される。
2020505437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020505437.tif 000251
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない）；ならびに
その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が以下である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2020505437.tif 000252
（式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群より選択される整数であり；
Ｒｘは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、チオアルキル、シアノ、アミノ、-Ｎ３、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、-Ｘ-（Ｃ＝Ｏ）-Ｃ１-６アルキル（ＸはＯまたはＳ）、および-ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され、ここで
Ｒ６は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ７は、-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍＯ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８、および-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ９からなる群より選択され、ここで、各ｍは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群より選択される整数であり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシル、またはハロゲンであり、Ｒ８ならびにＲ９は、それぞれ独立して、置換または非置換アルキル、-ＣＦ３、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１-６アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される）。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が以下である、請求項２に記載の化合物：
【化３】
2020505437.tif 000253
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が以下である、請求項３に記載の化合物：
【化４】
2020505437.tif 000254
（式中：
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群より選択される整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、置換または非置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-ＣＦ３、-Ｏ-ＣＦ３、置換または非置換シクロヘテロアルキル、-ＮＲ１３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（＝Ｏ）２-ＮＲ１５Ｒ１６、-ＳＲ１６、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ１７、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-Ｒ１８、および-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、Ｒ１３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルからなる群より選択され、Ｒ１４は置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルまたは-Ｏ-Ｒ２１であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルである）。
【請求項５】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８であって、ここでｍは０であり、Ｒ８はＣ１-６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物：
【化５−１】
2020505437.tif 000255
【化５−２】
2020505437.tif 000256
【化５−３】
2020505437.tif 000257
【請求項７】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍＯ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８からなる群より選択され、ここで各ｍは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群より選択される整数であり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシル、またはハロゲンであり、Ｒ８は、置換または非置換アルキル、-ＣＦ３、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１-６アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物：
【化６−１】
2020505437.tif 000258
【化６−２】
2020505437.tif 000259
【請求項９】
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ９である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物：
【化７−１】
2020505437.tif 000260
【化７−２】
2020505437.tif 000261
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、および置換または非置換アルキルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物：
【化８】
2020505437.tif 000262
【請求項１３】
Ｒ５が置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物：
【化９】
2020505437.tif 000263
【請求項１５】
Ｒ５置換または非置換ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物：
【化１０】
2020505437.tif 000264
【請求項１７】
ｎが０、１、または２であり、Ｒｘがハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、チオアルキル、シアノ、アミノ、-Ｎ３、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および-Ｘ-（Ｃ＝Ｏ）-Ｃ１-６アルキル（ＸはＯまたはＳである）からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物：
【化１１−１】
2020505437.tif 000265
【化１１−２】
2020505437.tif 000266
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下からなる群より選択される置換または非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成する、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2020505437.tif 000267
（式中：
ｕは、０、１、２、３、４、および５からなる群より選択される整数であり；
各ｖは、独立して、０、１、２、３、および４からなる群より選択される整数であり；
ｗは、０、１、２、および３からなる群より選択される整数であり；ならびに
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、-（Ｃ＝Ｏ）-Ｒ２９、-（Ｃ＝Ｏ）-Ｏ-Ｒ３０、-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ３１、および-ＮＲ３２-Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ３３からなる群より選択され、ここで、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より選択される）。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物：
【化１３】
2020505437.tif 000268
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換または非置換アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が以下である、請求項２１に記載の化合物：
【化１４】
2020505437.tif 000269
【請求項２３】
中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）活性もしくは発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）のｎＳＭａｓｅ２阻害剤：
【化１５】
2020505437.tif 000270
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない）；ならびに
その薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記状態、疾患、または障害が、前記状態、疾患、または障害を患っていない対照被験体と比較した、治療を必要とする前記被験体のセラミドレベルの上昇に関連する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記状態、疾患、または障害が神経変性疾患を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記状態、疾患、または障害ががんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
有効量の式（Ｉ）の化合物の前記被験体への投与が、前記被験体における（ｎＳＭａｓｅ２）活性もしくは発現を低下させるか、またはセラミドレベルを低下させる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）を阻害する方法であって、被験体、細胞、または組織に、ｎＳＭａｓｅ２を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物：
【化１６】
2020505437.tif 000271
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない）；ならびに
その薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、２０１７年１月６日に出願された米国特許出願第６２／４４３，３２４号の利益と優先権を主張し、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
【０００２】
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）により授与されたＲＯ１  ＭＨ１０７６５９およびＰ３０  ＭＨ０７５６７３-０６の下での米国政府の支援により部分的になされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
セラミドは、アポトーシス、細胞増殖停止、および分化につながるストレス応答に重要な役割を果たす生理活性脂質である。セラミド生産は、スフィンゴミエリナーゼによるスフィンゴミエリンの加水分解に部分的に起因する。脳では、中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）がニューロンで発現し、その活性と発現の増加は、アルツハイマー病、多発性硬化症、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１）を患う患者で観察される炎症誘発性状態と関連している。ｎＳＭａｓｅ２活性の増加は、より高いセラミドレベルと神経細胞死とにつながり、これは、ｎＳＭａｓｅ２活性もしくは発現の化学的または遺伝的阻害によって防ぐことができる。
【０００４】
しかし、これまでのところ、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究で使用するための、または医薬化学の最適化の出発点としての、可溶性で特異的かつ強力な小分子阻害剤ツール化合物はない。さらに、既知の阻害剤の大部分は、細菌、ウシ、またはラットのｎＳＭａｓｅ２を使用して特定された。したがって、これまで、ヒト中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）の薬物様阻害剤は知られていない。最も広く使用されている阻害剤、すなわちＧＷ４８６９は、１４年以上前にラット中性スフィンゴミエリナーゼを使用した初期スクリーニングから同定された（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７、４１１２８（２００２））。ただし、ＧＷ４８６９は溶解性が低いため、薬理学的ツールとして、または臨床開発の出発点として機能する能力が非常に限られている。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書で開示される主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）の小分子阻害剤と、いくつかの態様では、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含むがこれらに限定されない高レベルのセラミドに関連する神経変性疾患などの神経変性疾患の治療へのそれらの使用と、他の態様では、がん治療へのそれらの使用とを提供する。
【０００６】
したがって、いくつかの態様では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020505437.tif 000003
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない）；ならびに
その薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化２】
2020505437.tif 000004
（式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群より選択される整数であり；
Ｒｘは、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、シアノ、アミノ、-Ｎ３、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、-Ｘ-（Ｃ＝Ｏ）-Ｃ１-６アルキル（ＸはＯまたはＳ）、および-ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され、ここで
Ｒ６は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ７は、-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍＯ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８、および-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ９からなる群より選択され、ここで、各ｍは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群より選択される整数であり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシル、またはハロゲンであり、Ｒ８ならびにＲ９は、それぞれ独立して、置換または非置換アルキル、-ＣＦ３、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１-６アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される）。
【０００８】
より特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化３】
2020505437.tif 000005
【０００９】
さらにより特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化４】
2020505437.tif 000006
（式中：
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群より選択される整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、置換または非置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-ＣＦ３、-Ｏ-ＣＦ３、置換または非置換シクロヘテロアルキル、-ＮＲ１３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（＝Ｏ）２-ＮＲ１５Ｒ１６、-ＳＲ１６、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ１７、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-Ｒ１８、および-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、Ｒ１３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルからなる群より選択され、Ｒ１４は置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルまたは-Ｏ-Ｒ２１であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルである）。
【００１０】
他の態様では、本開示の主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）活性もしくは発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に有効量の式（Ｉ）のｎＳＭａｓｅ２阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
特定の態様では、状態、疾患、または障害は、神経変性疾患を含む。特定の態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される。他の態様では、状態、疾患、または障害はがんである。
【００１２】
さらに他の態様では、本開示の主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）を阻害する方法であって、被験体、細胞、または組織に、ｎＳＭａｓｅ２を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本開示の主題によって全体的または部分的に取り組まれる、本明細書の上記で述べた本開示の主題の特定の態様、他の態様は、本明細書の以下で最もよく説明される添付の実施例および図面に関連して説明が進むにつれて明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
このように本開示の主題を一般的な用語で説明してきたが、次に、必ずしも縮尺通りには描かれていない添付の図を参照する：
【図１】ヒト中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｈｎＳＭａｓｅ２）に対する有機化学生化学研究所（ＩＯＣＢ）化合物ライブラリーの公平なスクリーニングで特定された、２つの化合物１（Ｉ３５ＭＣＫ３８０）および２（Ｉ３５ＭＣＫ３８８）を示す；
【図２】イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン核上の様々な位置の修飾を行ってｈｎＳＭａｓｅ２の潜在的阻害剤のライブラリーを得るためのイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン骨格を示す；
【図３】図３Ａ、図３Ｂ、および図３Ｃは、ヒトｎＳＭａｓｅ２を使用した蛍光ベースの活性アッセイの特性評価を示す；
【図４】図４Ａおよび図４Ｂは、化合物３８、３０および６５（上段、左パネル、図４Ａ）および４４および６２（上段、右パネル、図４Ｂ）によるｉｎ  ｖｉｔｒｏでのエキソソーム放出の阻害を示す；
【図５】選択されたｎＳＭａｓｅ２阻害剤の第Ｉ相代謝安定性を示す；
【図６】化合物３８の阻害のメカニズムを示す；
【図７】図７Ａおよび図７Ｂは、化合物３８のマウスへの１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内（図７Ａ）および１０ｍｇ／ｋｇ経口（図７Ｂ）投与後の薬物動態を示す；
【図８】化合物３８によるｉｎ  ｖｉｖｏでのエキソソーム放出の阻害を示す；
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示の主題は、本発明の全てではないがいくつかの実施形態が示されている添付の図面を参照して、以下にさらに詳しく説明される。同じ番号は、全体を通して同じ要素を指す。本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない；むしろ、これらの実施形態は、この開示が適用される法的要件を満たすように提供されている。実際、本明細書に記載の本開示の主題の多くの修正形態および他の実施形態は、本開示の主題が関連する技術分野の当業者には、前述の説明および関連する図に示された教示の利益を有することが思い浮かぶであろう。したがって、本開示の主題は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、修正形態および他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。
【００１６】
（Ｉ．神経変性疾患の治療のための中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）の小分子阻害剤）
新たに開発されたヒト中性スフィンゴミエリナーゼアッセイを使用した有機化学生化学研究所（ＩＯＣＢ）化合物ライブラリーの公平なスクリーニングにより、以前は非公開のＩ３５ＭＣＫ３８０およびＩ３５ＭＣＫ３８８がｎＳＭａｓｅ２の強力な阻害剤として特定された（ＩＣ５０＝１μＭ）。後続の構造活性相関（ＳＡＲ）研究は、マイクロモル以下の効力と既知の阻害剤よりも改善された溶解性を備えた追加の新規類似体を提供し、中性スフィンゴミエリナーゼ２阻害に必要な化学的特徴の理解につながる。これまでに同定された強力な薬物様ｎＳＭａｓｅ２阻害剤は知られていないため、これらの阻害剤は、この分野にとっておよび／または臨床的に開発される重要なツール化合物として役立ち得る。
【００１７】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示の主題は、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）を含むがこれらに限定されない高レベルのセラミドに関連する神経変性疾患などの神経変性疾患の治療のための中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）の小分子阻害剤を提供する。本開示のｎＳＭａｓｅ２阻害剤は、がん治療にも使用され得る。
【００１８】
（Ａ．式（Ｉ）の代表的化合物）
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2020505437.tif 000007
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない）；ならびに
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
当業者は、本開示の主題を検討により、２０１２年８月３０日に公開されたＰａｓｔｏｒ-Ｆｅｒｎａｎｄｅｚの米国特許出願公開第ＵＳ２０１２０２２０５８１Ａ１号、イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用に開示されている化合物が、本開示の化合物には含まれていないことを理解するであろう。
【００２０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５によって表される置換アルキルまたは非置換アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、もしくはＣ８の直鎖または分岐アルキルであり得、いくつかの実施形態では、Ｃ１-４置換または非置換アルキル、いくつかの実施形態では、Ｃ１-６置換または非置換アルキルであり、いくつかの実施形態では、Ｃ１-８アルキル置換または非置換アルキルであり、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｓｅｃ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、ｓｅｃ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルなどを含むがこれらに限定されず、その各々は１つまたは複数の置換基を含むことができる。代表的な置換基には、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫酸塩、シアノ、メルカプト、およびアルキルチオが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２からそれらが結合している窒素と一緒になって形成される５〜６員ヘテロ環には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、３-ピロリニル、モルホリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）のＲ５で表される置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環には、フェニル、チオフェン-２-イル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化６】
2020505437.tif 000008
（式中：
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群より選択される整数であり；
Ｒｘは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、チオアルキル、シアノ、アミノ、-Ｎ３、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、-Ｘ-（Ｃ＝Ｏ）-Ｃ１-６アルキル（ＸはＯまたはＳ）、および-ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され、ここで
Ｒ６は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ７は、-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍＯ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８、および-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ９からなる群より選択され、ここで、各ｍは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群より選択される整数であり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシル、またはハロゲンであり、Ｒ８ならびにＲ９は、それぞれ独立して、置換または非置換アルキル、-ＣＦ３、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１-６アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される）。
【００２４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化７】
2020505437.tif 000009
【００２５】
さらにより特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化８】
2020505437.tif 000010
（式中：
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群より選択される整数であり；
各Ｒ１２は、独立して、置換または非置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-ＣＦ３、-Ｏ-ＣＦ３、置換または非置換シクロヘテロアルキル、-ＮＲ１３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（＝Ｏ）２-ＮＲ１５Ｒ１６、-ＳＲ１６、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ１７、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-Ｒ１８、および-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、Ｒ１３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルからなる群より選択され、Ｒ１４は置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルまたは-Ｏ-Ｒ２１であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルである）。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８であり、ここで、ｍは０であり、Ｒ８はＣ１-６アルキルである。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化９−１】
2020505437.tif 000011
【化９−２】
2020505437.tif 000012
【化９−３】
2020505437.tif 000013
【化９−４】
2020505437.tif 000014
【００２７】
特定の実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＲｙＲｚ）ｍＯ-Ｒ８、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-（ＣＲｙＲｚ）ｍ-Ｒ８からなる群より選択され、ここで各ｍは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群より選択される整数であり、ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシル、またはハロゲンであり、Ｒ８は、置換または非置換アルキル、-ＣＦ３、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアリール、置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環、およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１-６アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化１０−１】
2020505437.tif 000015
【化１０−２】
2020505437.tif 000016
【化１０−３】
2020505437.tif 000017
【００２８】
特定の実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ９である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化１１−１】
2020505437.tif 000018
【化１１−２】
2020505437.tif 000019
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、および置換または非置換アルキルからなる群より選択される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化１２−１】
2020505437.tif 000020
【化１２−２】
2020505437.tif 000021
【００３０】
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換多環式アリールまたは多環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化１３】
2020505437.tif 000022
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化１４】
2020505437.tif 000023
【００３２】
特定の実施形態では、ｎは０、１、または２であり、Ｒｘはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、チオアルキル、シアノ、アミノ、-Ｎ３、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、および-Ｘ-（Ｃ＝Ｏ）-Ｃ１-６アルキル（ＸはＯまたはＳである）からなる群より選択される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化１５−１】
2020505437.tif 000024
【化１５−２】
2020505437.tif 000025
【００３３】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下からなる群より選択される置換または非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成する：
【化１６】
2020505437.tif 000026
（式中：
ｕは、０、１、２、３、４、および５からなる群より選択される整数であり；
各ｖは、独立して、０、１、２、３、および４からなる群より選択される整数であり；
ｗは、０、１、２、および３からなる群より選択される整数であり；ならびに
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、-（Ｃ＝Ｏ）-Ｒ２９、-（Ｃ＝Ｏ）-Ｏ-Ｒ３０、-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ３１、および-ＮＲ３２-Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ３３からなる群より選択され、ここで、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換シクロアルキルからなる群より選択される）。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化１７−１】
2020505437.tif 000027
【化１７−２】
2020505437.tif 000028
【００３４】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換または非置換アルキルから選択される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下である：
【化１８】
2020505437.tif 000029
【００３５】
式（Ｉ）の代表的化合物およびそれらの活性を、表１Ａにまとめる。
【表１−１】
2020505437.tif 000030
【表１−２】
2020505437.tif 000031
【表１−３】
2020505437.tif 000032
【表１−４】
2020505437.tif 000033
【表１−５】
2020505437.tif 000034
【表１−６】
2020505437.tif 000035
【表１−７】
2020505437.tif 000036
【表１−８】
2020505437.tif 000037
【表１−９】
2020505437.tif 000038
【表１−１０】
2020505437.tif 000039
【表１−１１】
2020505437.tif 000040
【表１−１２】
2020505437.tif 000041
【表１−１３】
2020505437.tif 000042
【表１−１４】
2020505437.tif 000043
【表１−１５】
2020505437.tif 000044
【表１−１６】
2020505437.tif 000045
【表１−１７】
2020505437.tif 000046
【表１−１８】
2020505437.tif 000047
【表１−１９】
2020505437.tif 000048
【表１−２０】
2020505437.tif 000049
【表１−２１】
2020505437.tif 000050
【表１−２２】
2020505437.tif 000051
【表１−２３】
2020505437.tif 000052
【表１−２４】
2020505437.tif 000053
【００３６】
他の実施形態では、本開示の主題は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１９】
2020505437.tif 000054
（式中、各Ｘは、独立して、Ｃ（Ｈ）０-１、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；Ｒ４は存在してもしていなくてもよく、存在する場合、Ｈ、置換または非置換アルキルからなる群より選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環からなる群より選択される）；ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
そのような実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下からなる群より選択することができる：
【化２０】
2020505437.tif 000055
【００３８】
式（ＩＩ）の代表的化合物およびそれらの活性を、表１Ｂにまとめる。
【表２−１】
2020505437.tif 000056
【表２−２】
2020505437.tif 000057
【表２−３】
2020505437.tif 000058
【表２−４】
2020505437.tif 000059
【表２−５】
2020505437.tif 000060
【表２−６】
2020505437.tif 000061
＊化合物の活性は、以下の４つのグループ（Ａ-Ｄ）にスケーリングされる；
カテゴリーＤ  ＩＣ５０＞１００μＭ；カテゴリーＣ  ＩＣ５０＞１０μＭ；カテゴリーＢ  ＩＣ５０＞１μＭ；カテゴリーＡ  ＩＣ５０≦１μＭ。
【００３９】
（Ｂ．中性スフィンゴミエリナーゼ２（Ｎｓｍａｓｅ２）活性もしくは発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療する方法）
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）活性もしくは発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）のｎＳＭａｓｅ２阻害剤：
【化２１】
2020505437.tif 000062
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない）；ならびに
その薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
他の実施形態では、本開示の主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）活性もしくは発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に、有効量の式（ＩＩ）のｎＳＭａｓｅ２阻害剤：
【化２２】
2020505437.tif 000063
（式中、各Ｘは、独立して、Ｃ（Ｈ）０-１、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；Ｒ４は存在してもしていなくてもよく、存在する場合、Ｈ、置換または非置換アルキルからなる群より選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環からなる群より選択される）；ならびにその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化２３】
2020505437.tif 000064
【００４２】
いくつかの実施形態では、状態、疾患、または障害は、状態、疾患、または障害を患っていない対照被験体と比較した、治療を必要とする被験体のセラミドレベルの上昇に関連する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、状態、疾患、または障害は、神経変性疾患を含む。特定の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される。
【００４４】
さらに他の実施形態では、状態、疾患、または障害はがんである。
【００４５】
特定の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物の被験体への投与は、被験体における（ｎＳＭａｓｅ２）活性もしくは発現を低下させるか、またはセラミドレベルを低下させる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「治療する」という用語は、そのような用語が適用される疾患、障害、もしくは状態、またはそのような疾患、障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状もしくは兆候の逆転、緩和、進行の阻害、予防またはそれらの可能性の軽減を含むことができる。予防とは、疾患、障害、状態、またはそれらの症状もしくは兆候、またはそれらの重症度の悪化を引き起こさないことを指す。したがって、本開示の化合物を予防的に投与し、疾患、障害、または状態の発生または再発を予防または軽減することができる。
【００４７】
本開示の方法によって多くの実施形態で治療される「被験体」は、望ましくはヒト被験体であるが、本明細書に記載の方法は、「被験体」という用語に含まれることが意図されている全ての脊椎動物種に関して効果的であることを理解されたい。したがって、「被験体」には、既存の状態もしくは疾患の治療、または状態もしくは疾患の発症を予防するための予防的治療などの医学的目的のヒト被験体、あるいは医学的、獣医学的目的、もしくは開発目的の動物被験体が含まれ得る。適切な動物被験体には、以下が含まれるがこれらに限定されない哺乳類が挙げられる：霊長類、例えばヒト、サル、類人猿など；ウシ、例えば畜牛、牛など；ヒツジ、例えば羊など；山ヤギ、例えば羊など；ブタ、例えば豚、豚など；ウマ、例えば、馬、ロバ、シマウマなど；野生および飼い猫を含むネコ科動物；犬を含むイヌ科動物；ウサギ、ノウサギなどを含むウサギ目；ならびに、マウス、ラットなどを含むげっ歯類。動物は、トランスジェニック動物であってもよい。いくつかの実施形態では、被験体は、胎児、新生児、幼児、若年、および成人の被験体を含むがこれらに限定されないヒトである。さらに、「被験体」には、状態または疾患を患っている、または患っている疑いのある患者が含まれ得る。したがって、「被験体」および「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。「被験体」という用語は、被験体からの生物、組織、細胞、または細胞の集合も指す。
【００４８】
一般に、活性薬剤または薬物送達デバイスの「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き出すのに必要な量を指す。当業者によって理解されるように、薬剤またはデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の構成、標的組織などの要因に応じて異なり得る。
【００４９】
「組み合わせ」という用語は、その最も広い意味で使用され、被験体に少なくとも２つの薬剤、より具体的には式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのベータラクタム抗生物質、および任意で１つまたは複数の抗菌剤を投与することを意味する。より具体的には、「組み合わせて」という用語は、例えば単一の疾患状態の治療のための２つ（またはそれ以上）の活性薬剤の同時投与を指す。本明細書で使用する場合、活性薬剤は、単一の剤形で組み合わせて投与することができ、同時に別々の剤形として投与することができ、あるいは同じまたは別の日に交互にもしくは連続して投与される別々の剤形として投与することができる。本開示の主題の一実施形態では、活性薬剤は単一の剤形で組み合わされて投与される。別の実施形態では、活性剤は、別個の剤形で投与される（例えば、一方の量を変えるがもう一方の量は変えないことが望ましい）。単一剤形は、疾患状態の治療のための追加の活性薬剤を含んでもよい。
【００５０】
さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、単独で、または式（Ｉ）の化合物の安定性を高めるアジュバントと組み合わせて、単独でまたは１つまたは複数の抗菌剤と組み合わせて投与でき、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にすることができ、溶解または分散の増加、阻害活性の増加をもたらすことができ、他の活性成分を含む補助療法などをもたらすことができる。有利なことに、そのような併用療法は、従来の治療薬より低い投与量を利用し、したがって、それらの薬剤が単剤療法として使用される場合に生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの追加の治療薬剤の投与のタイミングを、これらの薬剤の組み合わせの有益な効果が達成される限り、変更することができる。したがって、「と組み合わせて」という語句は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの追加の治療薬剤の同時、逐次、またはそれらの組み合わせの投与を指す。したがって、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療薬の組み合わせを投与された被験体は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療薬剤を、両方の薬剤の組み合わせの効果が被験体で達成される限り、同時に（すなわち、同時に）または異なる時間に（すなわち、逐次的に、同日もしくは別日のいずれかの順で）受けることができる。
【００５２】
連続投与される場合、薬剤は、互いに１、５、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０分以内にまたはそれ以上空けて投与することができる。他の実施形態では、連続投与される薬剤は、互いに１、５、１０、１５、２０日以上以内にまたはそれ以上空けて投与することができる。式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの追加の治療薬が同時に投与される場合、それらは、それぞれ式（Ｉ）の化合物または少なくとも１つの追加の治療薬のいずれかを含む別々の医薬組成物として被験体に投与することができるか、あるいはそれらは、両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として被験体に投与することができる。
【００５３】
組み合わせて投与する場合、特定の生物学的応答を引き出すための各薬剤の有効濃度は、単独で投与する場合の各薬剤の有効濃度より低く、それにより、１つまたは複数の薬剤の用量を、薬剤が単一薬剤として投与された場合に必要とされる用量と比較して減らすことができる。複数の薬剤の効果は、必ずしもそうである必要はないが、相加的または相乗的である。薬剤は複数回投与されてもよい。
【００５４】
いくつかの実施形態では、組み合わせて投与される場合、２つ以上の薬剤は相乗効果を有し得る。本明細書で使用される場合、用語「相乗作用」、「相乗的」、「相乗的」およびそれらの派生物、例えば「相乗効果」または「相乗的組み合わせ」または「相乗的組成物」などは、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加の治療薬剤との組み合わせの生物活性が、個別に投与された場合のそれぞれの薬剤の生物活性の合計より大きい状況を指す。
【００５５】
相乗効果は「シナジーインデックス（ＳＩ）」で表すことができ、一般にＦ．  Ｃ．  Ｋｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ９，  ５３８  （１９６１）に記載されている方法で、以下によって決定される比率から決定できる：
Ｑａ／ＱＡ  ＋  Ｑｂ／ＱＢ  ＝  シナジーインデックス（ＳＩ）
式中：
ＱＡは、単独で作用する成分Ａの濃度であり、成分Ａに関連するエンドポイントを生成した；
Ｑａは、混合物中の成分Ａの濃度であり、エンドポイントを生成した；
ＱＢは、単独で作用する成分Ｂの濃度であり、成分Ｂに関連するエンドポイントを生成した；および
Ｑｂは、混合物中の成分Ｂの濃度であり、エンドポイントを生成した。
【００５６】
一般に、Ｑａ／ＱＡとＱｂ／ＱＢとの合計が１より大きい場合、拮抗が示される。合計が１に等しい場合、相加性が示される。合計が１未満の場合、相乗効果が示される。ＳＩが低いほど、その特定の混合物によって示される相乗効果が大きくなる。したがって、「相乗的組み合わせ」は、単独で使用した場合の個々の成分の観察された活性に基づいて予想できるものよりも高い活性を持っている。さらに、成分の「相乗的に有効な量」とは、例えば、組成物中に存在する別の治療薬において相乗効果を引き出すのに必要な成分の量を指す。
【００５７】
（Ｃ．中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）を阻害する方法）
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）を阻害する方法であって、被験体、細胞、または組織に、ｎＳＭａｓｅ２を阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物：
【化２４】
2020505437.tif 000065
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル、および置換または非置換アリールからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくは多環式ヘテロアリール環からなる群より選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になったピリジニルまたはモルホリニルである場合、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換ヘテロアリールにはなり得ない）；ならびに
その薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
他の実施形態では、本開示の主題は、中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｎＳＭａｓｅ２）を阻害する方法であって、被験体、細胞、または組織に、ｎＳＭａｓｅ２を阻害するのに有効な量の式（ＩＩ）の化合物：
【化２５】
2020505437.tif 000066
（式中、各Ｘは、独立して、Ｃ（Ｈ）０-１、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択され；Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換５もしくは６員ヘテロ環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシル、置換または非置換チオアルキル、置換または非置換アリール、およびハロゲンからなる群より選択され；Ｒ４は存在してもしていなくてもよく、存在する場合、Ｈ、置換または非置換アルキルからなる群より選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、および置換または非置換多環式アリールもしくはヘテロアリール環からなる群より選択される）；ならびにその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
【化２６】
2020505437.tif 000067
【００６０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化２７】
2020505437.tif 000068
【００６１】
さらにより特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化２８】
2020505437.tif 000069
（式中、Ｒ６は、ＨまたはＣ１-６置換もしくは非置換アルキルからなる群より選択され；Ｒ７は、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ８、-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ９からなる群より選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１-６アルキルからなる群より選択される。）
【００６２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下である：
【化２９】
2020505437.tif 000070
（式中：ｎは、０、１、２、３、４、および５からなる群より選択される整数であり；各Ｒ１２は、独立して、置換または非置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、シアノ、アミノ、-ＣＦ３、-Ｏ-ＣＦ３、置換または非置換シクロヘテロアルキル、-ＮＲ１３（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１４、-Ｓ（＝Ｏ）２-Ｒ１５、-Ｓ（＝Ｏ）２-ＮＲ１５Ｒ１６、-ＳＲ１６、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ１７、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-Ｒ１８、および-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され、ここで、Ｒ１３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルからなる群より選択され、Ｒ１４は置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルまたは-Ｏ-Ｒ２１であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１-６アルキルである）。
【００６３】
本明細書で使用される「阻害する」という用語、およびその文法的派生語は、本開示の化合物、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の、細菌の増殖または細菌感染を遮断、部分的遮断、干渉、減少、または軽減する能力を指す。したがって、当業者は、用語「阻害する」が、細菌の増殖または細菌感染の完全および／または部分的な減少、例えば、少なくとも１０％の減少、いくつかの実施形態では、少なくとも２０％、３０％、５０％、７５％、９５％、９８％、および最大１００％の減少を包含することを理解するであろう。
【００６４】
（Ｄ．医薬組成物および投与）
別の態様では、本開示は、１つの式（Ｉ）の化合物を単独で、または薬学的に許容される賦形剤と混合した１つまたは複数の追加の治療薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が、上記化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。薬学的に許容される塩は、一般に当業者によく知られており、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基部位に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒でまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させるか、またはイオン交換により得ることができ、これにより、イオン複合体の１つの塩基性対イオン（塩基）が別のイオンに置き換えられる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が含まれる。
【００６５】
本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒でまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させるか、またはイオン交換により得ることができ、これにより、イオン複合体の１つの酸性対イオン（酸）が別のイオンに置き換えられる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸に由来するものが挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツリン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  ´´Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ´´，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １-１９を参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含む。
【００６６】
したがって、本開示の主題での使用に適した薬学的に許容される塩には、限定的ではなく例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクル酸塩が含まれる。他の薬学的に許容される塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．）  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２０００）で見つけることができる。治療および／または診断用途において、本開示の化合物は、全身投与および局所投与または限局性投与を含む様々な投与様式用に製剤化することができる。技法および製剤は、通常、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．）  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２０００）で見つけることができる。
【００６７】
治療される特定の状態に応じて、そのような薬剤は液体または固体の剤形に製剤化され、全身的または局所的に投与され得る。薬剤は、例えば、当業者に知られているように、遅延放出型または持続放出型で送達されてもよい。製剤化および投与の技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  ｅｄ．）  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２０００）で見つけることができる。適切な経路には、経口、口腔、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、経膣、経粘膜、経鼻または腸内投与；筋肉内、皮下、髄内注射、および髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、もしくは眼内注射を含む非経口送達またはその他の送達様式が含まれ得る。
【００６８】
注射用に、本開示の薬剤は、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に相性の良い緩衝液などの水溶液で製剤化および希釈することができる。そのような経粘膜投与用に、浸透される障壁に適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で知られている。
【００６９】
本開示の実施のために本明細書に開示される化合物を全身投与に適した用量に製剤化するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。担体の適切な選択および適切な製造実践により、本開示の組成物、特に溶液として製剤化されたものは、静脈内注射などにより非経口投与することができる。化合物は、当技術分野でよく知られている薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に適した用量に容易に製剤化することができる。そのような担体により、本開示の化合物は、治療される被験体（例えば、患者）による経口摂取用に、錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。
【００７０】
経鼻または吸入送達の場合、本開示の薬剤は、当業者に知られている方法によって製剤化することもでき、例えば、限定されないが、物質の可溶化、希釈、または分散の例、生理食塩水など；ベンジルアルコールなどの防腐剤；吸収促進剤；およびフルオロカーボンが含まれ得る。
【００７１】
本開示での使用に適した医薬組成物には、その意図する目的を達成するために有効成分が有効量で含まれる組成物が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、本開示による化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、５〜４０ｍｇの用量が、使用できる用量の例である。非限定的な投与量は１日あたり１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される被験体、治療される被験体の体重、化合物（単数または複数）の生物学的利用能、化合物（単数または複数）の吸収、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）毒性、ならびに担当医の好みと経験によって決まる。
【００７２】
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用できる製剤への加工を促進する賦形剤および助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含み得る。経口投与用に製剤化された製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル、または溶液の形態であり得る。
【００７３】
経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を、必要に応じて適切な補助剤を加えた後に処理し、錠剤または糖衣錠の核を得ることによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【００７４】
糖衣錠の核には適切なコーティングが施されている。この目的のために、必要に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含む濃縮糖溶液を使用してもよい。染料または色素を錠剤または糖衣錠のコーティングに加え、識別したり、活性化合物の用量のさまざまな組み合わせを特徴付けたりすることができる。
【００７５】
経口使用できる医薬製剤には、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチン製の軟密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を挙げることができる。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤と混合した活性成分を含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を追加することができる。
【００７６】
（ＩＩ．定義）
本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用されており、限定することを目的としていない。別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この現在説明されている主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物に関する以下の用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は、本開示の主題の説明を容易にするために記載されている。これらの定義は、本開示を検討すれば当業者に明らかとなる定義を排除するのではなく、補足および例示することを意図している。
【００７８】
「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、本明細書で使用される、置換された、および置換基という用語は、当業者によって理解されるように、全ての原子の原子価が維持されているという条件で、分子上で１つの官能基を別の官能基に変更する能力を指す。所与の構造内の複数の位置が特定の群から選択される複数の置換基で置換される場合、全ての位置において、置換基は同じでも異なっていてもよい。置換基はさらに置換されていてもよい（例えば、アリール基置換基は、１つまたは複数の位置でさらに置換されている別のアリール基など、別の置換基を有していてもよい）。
【００７９】
置換基または連結基が、左から右に書かれた従来の化学式で指定されている場合、それらは右から左に構造を書くことの結果として生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-ＣＨ２Ｏ-は-ＯＣＨ２-と同等である；-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-は-ＯＣ（＝Ｏ）-と同等である；ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ-は-ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ-と同等である、などとなる。
【００８０】
「独立して選択される」という用語が使用される場合、参照される置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２などのＲ基、または「ｍ」および「ｎ」などの変数）は、同一であっても異なっていてもよい。例えば、Ｒ１およびＲ２の両方が置換アルキルであり得るか、またはＲ１が水素であり得、Ｒ２が置換アルキルであり得る、などとなる。
【００８１】
本明細書の置換基群に関して使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、または「ａ（ｎ）」は、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「ａｎ」
アルキルまたはアリールで置換される場合、化合物は、少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで任意に置換される。さらに、部位がＲ置換基で置換されている場合、基は「Ｒ置換」と呼ばれることがある。部位がＲ置換されている場合、部位は少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は任意に異なる。
【００８２】
命名された「Ｒ」または基は、本明細書で別段の定めがない限り、一般に、その名前を有する基に対応するものとして当技術分野で認識される構造を有する。説明のために、上記の特定の代表的な「Ｒ」基を以下に定義する。
【００８３】
本開示の化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、基が多数の置換基の１つまたは複数で置換されている場合、そのような置換は、化学結合の原理に準拠し、本質的に不安定ではないおよび／または水性、中性、およびいくつかの既知生理学的条件などの周囲条件の下で不安定である可能性が高いものとして当業者に知られている化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に知られている化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し、それにより本質的に不安定な化合物を回避する。
【００８４】
特に明記しない限り、本明細書で使用する「置換基」には、本明細書で定義する以下の部位の１つまたは複数から選択される官能基が含まれる：
【００８５】
本明細書で使用される炭化水素という用語は、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は置換されていても置換されていなくてもよい。当業者に知られているように、置換を行う際には全ての価数を満たさなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環状、多環式、またはヘテロ環式であってもよい。例示的な炭化水素は、本明細書において以下でさらに定義され、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、エチニル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００８６】
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐鎖、非環式または環式炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、これらは完全飽和、一価または多価不飽和であり得、指定された数の炭素原子を有する二価および多価基を含むことができる（つまり、Ｃ１-１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０個の炭素を含む１〜１０個の炭素を意味する）。特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個の炭素までを含み、直鎖（すなわち、「直鎖」）、分岐、または環状、飽和、または少なくとも部分的に、場合によっては完全に不飽和（すなわち、アルケニルおよびアルキニル）であり、単一の水素原子の除去により１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素部位から誘導された炭化水素ラジカルＣ１-２０を指す。
【００８７】
代表的な飽和炭化水素基には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｓｅｃ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、ｓｅｃ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、ｎ-デシル、ｎ-ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、およびそれらの同族体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
「分岐」とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」とは、１〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１-８アルキル）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」とは、約１０〜約２０個の炭素原子、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１-８直鎖アルキルを指す。他の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１-８分岐鎖アルキルを指す。
【００８９】
アルキル基は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数のアルキル基置換基で任意に置換（「置換アルキル」）することができる。「アルキル基置換基」という用語には、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル鎖に沿って１つまたは複数の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子を任意に挿入することができ、ここで窒素置換基は水素、低級アルキル（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）、またはアリールである。
【００９０】
したがって、本明細書で使用される「置換アルキル」という用語は、アルキル基の１つまたは複数の原子または官能基が、例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫酸、シアノ、およびメルカプトを含む別の原子または官能基で置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル基を含む。
【００９１】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、１〜２０個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有する安定な直鎖または分岐鎖、または３〜１０個の炭素原子もしくはヘテロ原子を有する環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、少なくとも１つの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなり、ここで窒素、リン、および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合する位置に配置され得る。例には、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ（ＣＨ３）３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）-ＣＨ３、Ｏ-ＣＨ３、-ＯＣＨ２-ＣＨ３、および-ＣＮが含まれるが、これらに限定されない。例えば、-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３および-ＣＨ２ＯＳｉ（ＣＨ３）３など、２個または３個までのヘテロ原子が連続していてもよい。
【００９２】
上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基には、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ´、-ＮＲ´Ｒ´´、-ＯＲ´、-ＳＲ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ、および／または-Ｓ（Ｏ２）Ｒ´などの、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合する基が含まれる。「ヘテロアルキル」が列挙され、ＮＲ´Ｒなどの特定のヘテロアルキル基の列挙が続く場合、用語ヘテロアルキルおよびＮＲ´Ｒ´´は冗長または相互に排他的ではないことが理解されよう。むしろ、明確さを追加するために特定のヘテロアルキル基が列挙されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、ＮＲ´Ｒ´´などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
【００９３】
「環状」および「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルキル基は、任意に部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、本明細書で定義されるアルキル基置換基、オキソ、および／またはアルキレンで任意に置換されていてもよい。環状アルキル鎖に沿って１つまたは複数の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子を任意に挿入することができ、ここで窒素置換基は、水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、したがってヘテロ環基を提供する。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、ショウノウ、カンファン、およびノラダマンチル、ならびにジヒドロおよびテトラヒドロナフタレンなどの縮合環系などが含まれる。
【００９４】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」という用語は、上記で定義したシクロアルキル基を指し、これは、これもまた上記で定義したアルキレン部位、例えばＣ１-２０アルキレン部分を介して親分子部分に結合している。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが含まれる。
【００９５】
「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族環系、不飽和または部分不飽和環系、例えば３〜１０員の置換または非置換シクロアルキル環系を指し、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数のヘテロ原子を含み、それらは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）からなる群より選択され、任意に１つまたは複数の二重結合を含むことができる。
【００９６】
シクロヘテロアルキル環は、他のシクロヘテロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環に任意に縮合またはそうでなければ結合することができる。ヘテロ環には、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれ、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る。特定の実施形態では、ヘテロ環という用語は、少なくとも１つの環原子がＯ、Ｓ、およびＮ（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい）から選択されるヘテロ原子である非芳香族５、６、もしくは７員環または多環式基を指し、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む、二環式または三環式基を含むがこれらに限定されず、ここで、（ｉ）各５員環には０〜２個の二重結合があり、各６員環には０〜２個の二重結合があり、各７員環には０〜３個の二重結合があり、（ｉｉ）窒素と硫黄のヘテロ原子は酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記ヘテロ環のいずれかはアリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。代表的なシクロヘテロアルキル環系には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１-（１，２，５，６-テトラヒドロピリジル）、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル、４-モルホリニル、３-モルホリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロチエン-２-イル、テトラヒドロチエン-３-イル、１-ピペラジニル、２-ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
【００９８】
不飽和炭化水素には、１つまたは複数の二重結合または三重結合がある。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-（ブタジエニル）、２，４-ペンタジエニル、３-（１，４-ペンタジエニル）、エチニル、１-および３-プロピニル、３-ブチニル、ならびにより高次の同族体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００９９】
より具体的には、本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単一の水素分子の除去により少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有するＣ２-２０までの直鎖または分岐炭化水素部位に由来する一価基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、ブテニル、１-メチル-２-ブテン-１-イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニル、およびブタジエニルが含まれる。
【０１００】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含む環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３-シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含む、計画的な数の炭素原子の直鎖または分岐Ｃ２-２０炭化水素に由来する一価基を指す。「アルキニル」の例には、エチニル、２-プロピニル（プロパルギル）、１-プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびヘプチニル基などが含まれる。
【０１０２】
用語「アルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、１〜約２０個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有するアルキル基に由来する直鎖または分岐の二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分岐鎖または環状であり得る。アルキレン基は、任意に不飽和であってよく、および／または１つもしくは複数の「アルキル基置換基」で置換することもできる。アルキレン基に沿って、１つまたは複数の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）を任意に挿入することができ、ここで、窒素置換基は前述のアルキルである。例示的なアルキレン基には、メチレン（-ＣＨ２-）；エチレン（-ＣＨ２-ＣＨ２-）；プロピレン（-（ＣＨ２）３-）；シクロヘキシレン（-Ｃ６Ｈ１０-）；-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-；-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ２-；-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２-、-ＣＨ２ＣｓＣＣＨ２-、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２-、-（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ）-（ＣＨ２）ｒ-が含まれ、ここで、ｑおよびｒのそれぞれは、独立して０〜約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、Ｒは水素または低級アルキル；メチレンジオキシル（-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-）；およびエチレンジオキシル（Ｏ（ＣＨ２）２-Ｏ-）である。アルキレン基は、約２〜約３個の炭素原子を有することができ、さらに６〜２０個の炭素を有することができる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基は本開示のいくつかの実施形態である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【０１０３】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-および-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-により例示されるがこれらに限定されないヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占めることもある（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基では、連結基の式が書かれている方向によって連結基の方向が暗示されることはない。例えば、式-Ｃ（Ｏ）ＯＲ´-は、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ´-と-Ｒ´ＯＣ（Ｏ）-の両方を表す。
【０１０４】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、一緒に縮合または共有結合している単環または複数環（１〜３環など）であり得る芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を（複数の環の場合は各別個の環において）含むアリール基（または環）を指し、窒素および硫黄原子は任意に酸化されており、窒素原子（単数または複数）は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリル、および６-キノリルが含まれる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載される許容可能な置換基の群から選択される。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価形態を指す。
【０１０５】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上記で定義されたアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置き換えられているアルキル基を含む（例えば、フェノキシメチル、２-ピリジルオキシメチル、３-（１-ナフチルオキシ）プロピルなど）。しかしながら、本明細書で使用される「ハロアリール」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたアリールのみを網羅することを意味する。
【０１０６】
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の員数（たとえば「３〜７員」）を含む場合、「員」という用語は炭素またはヘテロ原子を指す。
【０１０７】
さらに、一般に次式で表される構造：
【化３０】
2020505437.tif 000071
は、本明細書で使用する場合、環構造、例えば、限定するものではないが、３-炭素、４-炭素、５-炭素、６-炭素、７-炭素などの、置換基Ｒ基を含む飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造を含む脂肪族および／または芳香族環状化合物を指し、ここでＲ基は存在してもしていなくてもよく、存在する場合、１つまたは複数のＲ基はそれぞれ、環構造の１つまたは複数の利用可能な炭素原子上で置換され得る。Ｒ基の有無およびＲ基の数は、変数「ｎ」の値によって決定され、これは一般に０から置換に利用可能な環上の炭素原子の数までの範囲の値を有する整数である。各Ｒ基は、複数ある場合、別のＲ基ではなく、環構造の利用可能な炭素で置換される。例えば、ｎが０〜２の場合の上記の構造には、以下を含むがこれらに限定されない化合物群が含まれる：
【化３１】
2020505437.tif 000072
など。
【０１０８】
環構造内の結合を表す破線は、結合が環内に存在する場合と存在しない場合があることを示す。すなわち、環構造の結合を表す破線は、環構造が、飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造からなる群より選択されることを示す。
【０１０９】
2020505437.tif 000073
は、分子の残りの部分への部位の結合点を示す。
【０１１０】
芳香環またはヘテロ環式芳香環の名前付き原子が「存在しない」と定義されている場合、名前付き原子は直接結合で置き換えられる。
【０１１１】
上記の各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」、「スルホネート」、ならびにそれらの二価誘導体）は、示された基の置換型と非置換型の両方を含むことを意味する。各タイプの基のオプションの置換基を以下に示す。
【０１１２】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価および二価誘導体基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は、-ＯＲ´、＝Ｏ、＝ＮＲ´、＝Ｎ-ＯＲ´、-ＮＲ´Ｒ´´、-ＳＲ´、-ハロゲン、-ＳｉＲ´Ｒ´´Ｒ´´´、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ´、-Ｃ（Ｏ）Ｒ´、-ＣＯ２Ｒ´、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、-ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）Ｒ´、-ＮＲ´-Ｃ（Ｏ）ＮＲ´´Ｒ´´´、-ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、-ＮＲ-Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´）＝ＮＲ´´´、-Ｓ（Ｏ）Ｒ´、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ´、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´Ｒ´´、-ＮＲＳＯ２Ｒ´、-ＣＮ、ＣＦ３、フッ素化Ｃ１-４アルキル、および-ＮＯ２から、０〜（２ｍ´＋１）の範囲の数で選択される様々な基の１つまたは複数であり得るが、これらに限定されず、ここで、ｍ´はそのような基の炭素原子の総数である。Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´およびＲ´´´´は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指し得る。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基は、二価酸素を介して分子の残りの部分に結合したアルキルである。本開示の化合物が複数のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´およびＲ´´´´基のこれらの基が複数存在する場合と同様に、各Ｒ基は独立して選択される。Ｒ´とＲ´´が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と結合して４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、-ＮＲ´Ｒ´´は、１-ピロリジニルおよび４-モルホリニルを含むことを意味するが、これらに限定されない。置換基に関する上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば、-ＣＦ３および-ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを理解するであろう。
【０１１３】
上記のアルキル基について説明した置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価誘導体）の例示的な置換基は様々であり、例えば、ハロゲン、-ＯＲ´、-ＮＲ´Ｒ´´、-ＳＲ´、ＳｉＲ´Ｒ´´Ｒ´´´、-ＯＣ（Ｏ）Ｒ´、-Ｃ（Ｏ）Ｒ´、-ＣＯ２Ｒ´、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、-  ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）Ｒ´、-ＮＲ´-Ｃ（Ｏ）ＮＲ´´Ｒ´´´、-ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、-ＮＲ-Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´Ｒ´´´）＝ＮＲ´´´´、ＮＲＣ（ＮＲ´Ｒ´´）＝ＮＲ´´´-Ｓ（Ｏ）Ｒ´、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ´、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´Ｒ´´、-ＮＲＳＯ２Ｒ´、-ＣＮおよび-ＮＯ２、-Ｒ´、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１-４）アルコキソ、およびフルオロ（Ｃ１-４）アルキルから、ゼロ〜芳香環系の開いた原子価の総数までの範囲の数で選択され；ここで、Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´およびＲ´´´´は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択され得る。本開示の化合物が複数のＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´およびＲ´´´´基のこれらの基が複数存在する場合と同様に、各Ｒ基は独立して選択される。
【０１１４】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式-ＴＣ-（Ｏ）-（ＣＲＲ´）ｑ-Ｕ-の環を任意に形成してもよく、ここでＴおよびＵは、独立して、-ＮＲ-、-Ｏ-、-ＣＲＲ´-または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式-Ａ-（ＣＨ２）ｒ-Ｂ-の置換基で任意に置換されてもよく、式中、ＡおよびＢは、独立して、-ＣＲＲ´-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´-または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。
【０１１５】
そのように形成された新しい環の単結合の１つは、任意に二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式-（ＣＲＲ´）ｓ-Ｘ´-（Ｃ´´Ｒ´´´）ｄ-の置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ´は-Ｏ-、-ＮＲ´-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-、または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´-である。置換基Ｒ、Ｒ´、Ｒ´´およびＲ´´´は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択され得る。
【０１１６】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、カルボキシル基の-ＯＨが別の置換基で置換され、一般式ＲＣ（＝Ｏ）-を有する有機酸基を指し、ここでＲは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロ環、または本明細書で定義される芳香族ヘテロ環基である）。したがって、「アシル」という用語には、２-（フラン-２-イル）アセチル）-および２-フェニルアセチル基などのアリールアシル基が具体的に含まれる。アシル基の具体例には、アセチルおよびベンゾイルが含まれる。アシル基は、アミド、-ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ´、エステル、-ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ´、ケトン、-ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ´、およびアルデヒド、-ＲＣ（＝Ｏ）Ｈを含むことも意図している。
【０１１７】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合する飽和（すなわち、アルキル-Ｏ-）または不飽和（すなわち、アルケニル-Ｏ-およびアルキニル-Ｏ-）基を指し、ここで「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は前述の通りであり、Ｃ１-２０までを含む、直鎖、分岐鎖、または環状の飽和または不飽和オキソ炭化水素鎖を含むことができ、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ-ブトキシル、ｓｅｃ-ブトキシル、ｔｅｒｔ-ブトキシル、およびｎ-ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ-ヘキソキシルなどが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、例えばメトキシエチルまたはエトキシメチル基などのアルキル-Ｏ-アルキルエーテルを指す。
【０１１９】
「アリールオキシル」とは、アリール基が前述のとおりであるアリール-Ｏ-基を指し、置換アリールを含む。本明細書で使用される「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルもしくはヘキシルオキシルを指すことができる。
【０１２０】
「アラルキル」とは、アリールおよびアルキルが前述の通りであり、置換アリールおよび置換アルキルを含むアリール-アルキル基を指す。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが含まれる。
【０１２１】
「アラルキルオキシル」とは、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル-Ｏ-基を指す。例示的なアラルキルオキシル基は、ベンジルオキシル、すなわち-Ｃ６Ｈ５-ＣＨ２-Ｏ-である。アラルキルオキシル基は、任意に置換されていてもよい。
【０１２２】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル-ＯＣ（＝Ｏ）-基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニルが含まれる。
【０１２３】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール-ＯＣ（＝Ｏ）-基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
【０１２４】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル-ＯＣ（＝Ｏ）-基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
【０１２５】
「カルバモイル」とは、式-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」は、ＲおよびＲ´の一方が水素であり、ＲおよびＲ´のもう一方が前述の通りアルキルおよび／または置換アルキルであるＲ´ＲＮ-Ｃ（＝Ｏ）-基を指す。「ジアルキルカルバモイル」とは、Ｒ´ＲＮ-Ｃ（＝Ｏ）-基を指し、ＲおよびＲ´はそれぞれ独立して、前述の通りアルキルおよび／または置換アルキルである。
【０１２６】
本明細書で使用されるカルボニルジオキシルという用語は、式-Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）-ＯＲのカーボネート基を指す。
【０１２７】
「アシルオキシル」とは、アシルが前述の通りであるアシル-Ｏ-基を指す。
【０１２８】
「アミノ」という用語は、-ＮＨ２基を指し、１つまたは複数の水素ラジカルを有機ラジカルで置き換えることによりアンモニアから誘導される当技術分野で知られている窒素含有基も指す。例えば、用語「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」は、それぞれアシルおよびアルキル置換基を有する特定のＮ-置換有機ラジカルを指す。
【０１２９】
本明細書で使用される「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基を指す。より具体的には、本明細書で使用する用語アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノは、先に定義した通り、窒素原子を介して親分子部分に結合した、１、２、または３個のアルキル基をそれぞれ指す。用語アルキルアミノは、構造-ＮＨＲ´を有する基を指し、ここで、Ｒ´は、以前に定義された通りのアルキル基である；一方、ジアルキルアミノという用語は、構造-ＮＲ´Ｒ´´を有する基を指し、ここでＲ´およびＲ´´は、それぞれ独立して、アルキル基からなる群より選択される。用語トリアルキルアミノは、構造-ＮＲ´Ｒ´´Ｒ´´´を有する基を指し、ここで、Ｒ´、Ｒ´´、およびＲ´´´は、それぞれ独立して、アルキル基からなる群より選択される。さらに、Ｒ´、Ｒ´´、および／またはＲ´´´は、一緒になって任意に-（ＣＨ２）ｋ-となる場合があり、ここで、ｋは２〜６の整数である。例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
アミノ基は-ＮＲ´Ｒ´´であり、ここでＲ´およびＲ´´は通常、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１３１】
アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルという用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、アルキル-Ｓ-）または不飽和（すなわち、アルケニル-Ｓ-およびアルキニル-Ｓ-）基を指す。チオアルコキシル部位の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ-ブチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
「アシルアミノ」とは、アシルが前述の通りであるアシル-ＮＨ-基を指す。「アロイルアミノ」とは、アロイルが前述のとおりであるアロイル-ＮＨ-基を指す。
【０１３３】
「カルボニル」という用語は、-Ｃ（＝Ｏ）-基を指し、一般式Ｒ-Ｃ（＝Ｏ）Ｈで表されるアルデヒド基を含むことができる。
【０１３４】
「カルボキシル」という用語は、-ＣＯＯＨ基を指す。そのような基は、本明細書では「カルボン酸」部位とも呼ばれる。
【０１３５】
「シアノ」という用語は、-Ｃ≡Ｎ基を指す。
【０１３６】
本明細書で使用される「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。
【０１３７】
「ヒドロキシル」という用語は、-ＯＨ基を指す。
【０１３８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、-ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１３９】
「メルカプト」という用語は、-ＳＨ基を指す。
【０１４０】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子または別の元素に二重結合している酸素原子を意味する。
【０１４１】
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２基を指す。
【０１４２】
「チオ」という用語は、炭素または酸素原子が硫黄原子で置き換えられている、本明細書で前述した化合物を指す。
【０１４３】
「硫酸塩」という用語は、-ＳＯ４基を指す。
【０１４４】
本明細書で使用されるチオヒドロキシルまたはチオールという用語は、式-ＳＨの基を指す。
【０１４５】
より具体的には、用語「硫化物」は、式-ＳＲの基を有する化合物を指す。
【０１４６】
「スルホン」という用語は、スルホニル基-Ｓ（Ｏ２）Ｒを有する化合物を指す。
【０１４７】
「スルホキシド」という用語は、スルフィニル基-Ｓ（Ｏ）Ｒを有する化合物を指す。
【０１４８】
ウレイドという用語は、式-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ２の尿素基を指す。
【０１４９】
明細書および特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名前は、全ての互変異性体、同族体、および光学異性体および立体異性体、ならびにそのような異性体および混合物が存在するラセミ混合物を包含するものとする。
【０１５０】
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有し得る；絶対立体化学の観点から、（Ｒ）-または（Ｓ）-、またはアミノ酸のＤ-またはＬ-、および個々の異性体として定義されるエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当技術分野で知られているものを含まない。本開示は、ラセミ、スカレミック、および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図している。光学活性（Ｒ）-および（Ｓ）-、またはＤ-およびＬ-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の手法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【０１５１】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての立体化学形態を含むことも意味する；つまり、各非対称中心のＲおよびＳ構成。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
【０１５２】
本開示の特定の化合物が互変異性形態で存在し得ることは当業者には明らかであり、化合物のそのような互変異性形態は全て本開示の範囲内である。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【０１５３】
特に明記しない限り、本明細書に示す構造は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を伴う本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
【０１５４】
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数で、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５Ｉ）または炭素-１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本開示の化合物の全ての同位体変形形態は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に含まれる。
【０１５５】
本開示の化合物は、塩として存在し得る。本開示は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）-酒石酸塩、（-）-酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法により調製することができる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩などの塩基付加塩、または同様の塩も含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒もしくは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させるか、またはイオン交換により得ることができる。酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツリン酸などの有機酸の塩も含まれる。本開示の特定の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含む。
【０１５６】
塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより、化合物の中性型を再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において、さまざまな塩形態とは異なる。
【０１５７】
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に含まれる。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示により企図される使用に対して同等であり、本開示の範囲内にあることを意図している。
【０１５８】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的または生化学的方法により、本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れられると、本開示の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０１５９】
「保護基」という用語は、化合物の一部または全ての反応性部位をブロックし、保護基が除去されるまでそのような部位が化学反応に参加するのを防ぐ化学的部位であって、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （１９９９）にリストおよび説明されている部位を指す。異なる保護基が使用される場合、各（異なる）保護基が異なる手段により除去可能であることが有利である場合がある。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、そのような保護基の差別的な除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基で保護されたアミノ基、および塩基に不安定であるＦｍｏｃ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部位を保護するために使用できる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部位は、限定されないがメチル、エチル、アセチルなどの塩基不安定基で、ｔｅｒｔ-ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基、または酸と塩基の両方に安定であるが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下でブロックされる。
【０１６０】
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部位は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックすることもできるが、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定基でブロックすることができる。カルボン酸反応性部位は、２，４-ジメトキシベンジルなどの酸化除去可能な保護基でブロックされ、一方で共存するアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされ得る。
【０１６１】
アリルブロッキング基は、酸および塩基保護基の存在下で有用であるが、それは前者は安定であり、次いで金属またはパイ酸触媒によって除去できるためである。例えば、アリルブロック化カルボン酸は、酸に不安定なｔ-ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム（Ｏ）触媒反応で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に付着している限り、その官能基はブロックされ、反応できない。樹脂から放出されると、官能基は反応する。
【０１６２】
典型的なブロッキング／保護基には、以下の部位が含まれるが、これらに限定されない：
【化３２】
2020505437.tif 000074
【０１６３】
長年の特許法の慣例に従い、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、特許請求の範囲を含めて本出願で使用される場合、「１つまたは複数」を指す。したがって、例えば、文脈が明らかに反対でない限り（例えば、複数の被験者）など、「被験者」への言及には複数の被験者が含まれる。
【０１６４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む」（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」）という用語は、文脈が別の意味を求める場合を除き、非排他的な意味で使用される。同様に、「含まれる」という用語とその文法上の変形は、リスト内の項目の列挙が、列挙された項目に置換または追加できる他の同様の項目を除外しないように、非限定的であることを意図している。
【０１６５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される量、サイズ、寸法、割合、形状、配合、パラメータ、パーセンテージ、量、特性、およびその他の数値を表す全ての数値は、「約」という用語が値、量、または範囲とともに明示的に表示されない場合でも、全ての場合に「約」という用語によって修正されるものとして理解される。したがって、反対に示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは正確ではなく、正確である必要はないが、許容誤差、変換係数、四捨五入、測定誤差など、および本開示の主題によって得られることが求められる所望の特性に応じて当業者に知られている他の要因を反映して、必要に応じて近似および／またはより大きくもしくはより小さくてもよい。例えば、値を指す場合の「約」という用語は、指定された量から、いくつかの実施形態では±１００％、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味し得るが、それは、そのような変動が、開示の方法を実施するのに、または開示の組成物を使用するのに適するためである。
【０１６６】
さらに、「約」という用語は、１つまたは複数の数値または数値範囲に関連して使用される場合、範囲内の全ての数値を含む全てのそのような数値を指し、記載の数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を修正するものと理解されるべきである。エンドポイントによる数値範囲の列挙には、全ての数値、例えば、その範囲内に含まれる、端数を含む整数全体（例えば、１〜５の列挙では、１、２、３、４、および５だけでなく、その端数、例えば、１．５、２．２５、３．７５、４．１など）ならびにその範囲内の任意の範囲が含まれる。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例は、本開示の主題の代表的な実施形態を実施するための当業者への指針を提供するために含まれている。本開示および当業者の一般的なレベルに照らして、当業者は、以下の実施例が例示のみを意図するものであり、多数の変更、修正、および代替を本開示の主題の範囲から逸脱することなく採用できることを理解することができる。以下の合成説明および特定の実施例は、例示の目的のみを意図しており、他の方法により本開示の化合物を製造するためにいかなる方法でも限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６８】
（実施例１）
（ハイスループットスクリーニングおよびＳＡＲ）
本開示の主題は、ヒト中性スフィンゴミエリナーゼ２（ｈｎＳＭａｓｅ２）の阻害剤として作用し得る中心核としてイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン足場を有する二環式ヘテロ環化合物のライブラリーを提供する。
【０１６９】
ＩＯＣＢ化合物ライブラリーのｈｎＳＭａｓｅ２に対する最初のスクリーニングにより、化合物１（Ｉ３５ＭＣＫ３８０）および２（Ｉ３５ＭＣＫ３８８）の近縁構造を持つ２つの化合物が発見された（図１を参照）。
【０１７０】
ＳＡＲ研究はいくつかの工程で構成されていた。まず、中央のイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン核を、［１，２，３］トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジン、フロ［３，２-ｂ］ピリジン、ピラゾロ［５，４-ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン、チエノ［３，４-ｄ］ピリミジンなどを含む他の多数の二環式ヘテロ環で置換した。イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジンが唯一の有効な足場であることが証明されたため、この核上のさまざまな位置を徐々に修飾して研究を継続し、ｈｎＳＭａｓｅ２の潜在的阻害剤のライブラリーを得た（図２）。
【０１７１】
合成戦略は、一般的に以下のとおりであった：ジクロロ誘導体ＳＭ-１を出発物質として使用した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，  ２０１５，  ５８，  ３７６７）。８位のハロゲン原子を（Ｒ）-Ｎ-（ピロリジン-３-イル）アセトアミドで置換し、誘導体ＳＭ-２を得た。次に、６位の２番目の塩素原子をトリメチルアルミニウム-ＤＡＢＣＯ錯体で処理してメチルに変換し、化合物３を得て、これを最終工程で、ジクロロメタン中のＮＩＳによってヨウ素化した。化合物ＳＭ-４は、大部分の最終化合物の合成用の出発物質として機能した。６位に塩素および３位にヨウ素を持つ代替出発物質ＳＭ-６は、誘導体ＳＭ-５から（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，  ２０１５，  ５８，  ３７６７）、ＳＭ-２の調製と同じ条件を使用して調製した。
【化３３】
2020505437.tif 000075
【０１７２】
中心核の３位にアリールまたはヘタリール置換基を導入する方法は、スキーム２に示されている。ＳＭ-４にメソッドＡ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）またはメソッドＣ（スティルカップリング）を使用すると、一連の最終化合物１および４-１８が得られた。クロロ誘導体ＳＭ-７の調製には、方法Ｂを使用した。次いで、化合物ＳＭ-７は、修飾された６位を有する誘導体の調製用の出発物質として機能した。
【化３４】
2020505437.tif 000076
スキーム２
【０１７３】
化合物１と反対のエナンチオマーである化合物２を、同じ反応条件を使用して合成し、（Ｒ）-エナンチオマーの代わりに（Ｓ）-Ｎ-（ピロリジン-３-イル）アセトアミドのみを使用した（スキーム３）。
【化３５】
2020505437.tif 000077
【０１７４】
最初の研究では、中心核の８位にある置換基が活性に大きな影響を与え得ることが示唆されたため、ピロリジン環のアミノ基にさまざまな置換基を持つ化合物１および７の誘導体（スキーム４）も、以下の方法で調製した。
【０１７５】
最初に、アセチル基を酸性条件下で除去し、化合物１ａおよび７ａの塩酸塩を得て、これは、後続の誘導体化用の出発原料として使用した。フェニル尿素（１９）、スルホニル誘導体（２０〜３０）、アシル誘導体（３１〜３７）およびカルバメート（３９〜４３）の４つの異なる修飾を選択し、これらは、それぞれ化合物１ａまたは７ａの、それぞれフェニルイソシアネート、様々な置換スルホニルクロリド、アシルクロリドおよびカルバメートとの、塩基性条件下での反応により、容易にアクセスできる。いくつかの特定の場合では、ＨＡＴＵカップリング剤およびカルボン酸を使用した。化合物４０〜４２は、わずかに修正した方法により調製した。まず、ｐ-ニトロフェニルカルバメートを調製し、この中間体を直ちに適切なアルコールまたはフェノールで処理した。
【化３６】
2020505437.tif 000078
【０１７６】
（８位が修飾された化合物）
スキーム５に示すように、様々に修飾されたアミンを含む誘導体を調製した。まず、ＳＮＡｒ条件下（ＤＩＰＥＡ、ＣＨ３ＣＮ、またはエタノール）で８位の塩素原子を交換した。次に、ジメトキシフェニル置換基を、一般的方法Ｂに従い、鈴木カップリングによって３位に導入し、続いてメチル化試薬としてトリメチルアルミニウム-ＤＡＢＣＯ錯体を使用してメチル化した。
【化３７】
2020505437.tif 000079
【０１７７】
（６位が修飾された化合物）
誘導体化された６位の２つの実施例を、化合物ＳＭ-７から調製した（スキーム６）。フェニルボロン酸との鈴木カップリングにより、誘導体５４を得た。チオエチル誘導体５５を、塩素原子をチオエタノールのナトリウム塩で置換することにより調製した。この反応中に部分的な脱メチル化が発生したため、遊離ヒドロキシル基をアセトン中のヨウ化メチル／Ｋ２ＣＯ３でメチル化した。
【化３８】
2020505437.tif 000080
【０１７８】
（ピロリジン環の３位がさらに修飾された化合物）
ピロリジン環のさらなる修飾を、ヒドロキシ誘導体５２に適用された光延条件下で達成した（スキーム７）。Ｓ-アセチル誘導体５６およびアジド化合物５８を調製した。アジド化合物５８とフェニルアセチレンのヒュスゲン環化付加により、標準条件下（硫酸銅／アスコルビン酸ナトリウム）でトリアゾロ誘導体５９を得た。モルフォリノ誘導体５７を、ビス２，２´-ジクロロエチルエーテルを使用して、１ａのアミノ基のモルホリノ環を閉じることにより調製した。化合物５１のヒドロキシ基のアセチル化（Ａｃ２Ｏ）により、Ｏ-アセチル誘導体６０を得た。
【化３９】
2020505437.tif 000081
【０１７９】
２位に置換基を持たない化合物（６１）を、スキーム８に記載の合成経路に従って調製した。最初に、化合物６０ｂの８位の塩素（６０ａとクロロアセトアルデヒド水溶液との縮合により調製）を、（Ｒ）-Ｎ-（ピロリジン-３-イル）アセトアミドで置換し、次いで得られた基質６０ｃを、鈴木カップリング（方法Ａ）によりクロロ中間体６０ｄに変換した。次に、６位をトリメチルアルミニウム-ＤＡＢＣＯ錯体でメチル化した（方法Ｄ）。
【化４０】
2020505437.tif 000082
【０１８０】
２位にｐ-トリル基を有する化合物６２を、スキーム９に示すように調製した。ピリダジン誘導体６２ａを２-ブロモ-１-（ｐ-トリル）エタン-１-オンと反応させ、イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン環を閉じた。次に、ＮＩＳを使用してヨウ素を３位に導入し、中間体６２ｂを得た。次いで、この基質を以前の場合と同じ方法で利用し（求核置換、鈴木カップリング、トリメチルアルミニウム-ＤＡＢＣＯ錯体によるメチル化）、標的化合物６２を得た。
【化４１】
2020505437.tif 000083
【０１８１】
さらに２つの修飾を準備した（スキーム１０）。Ｂｏｃ保護誘導体４６をシクロヘキサノイル誘導体６３に変換した。化合物１８の溶解度を高めるために、ＮＨ基をメチル化して誘導体６４を得た。
【化４２】
2020505437.tif 000084
スキーム１０
【０１８２】
同様のＰＫ特性を備えたモデル化合物として、および実験の陰性対照としての８-アザプリン誘導体６５（スキーム１１）。ピロリジン置換基を、６-クロロ-８-アザプリン誘導体中の塩素の求核置換により、足場に導入した（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１６，  ２６，  ２７０６）。次に、Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で切断し、遊離アミノ基をアセチル化して標的分子を得た。
【化４３】
2020505437.tif 000085
スキーム１１
【０１８３】
（実施例２）
（化学合成および特性評価）
ＮＭＲスペクトル（δ、ｐｐｍ；Ｊ、Ｈｚ）を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ-４００機器（１Ｈで４００．０ＭＨｚ、１３Ｃで１０１ＭＨｚ）で、六重水素化ジメチルスルホキシドまたはＣＤＣｌ３において測定し、溶媒シグナル（δ２．５０および３９．７０、それぞれ７．２６および７７．１６）を参照した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で質量スペクトルを測定した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（Ｆｌｕｋａ）で行い、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０  Ｆ２５４ホイル（Ｍｅｒｃｋ）で行った。溶媒は２  ｋＰａ、浴温３０〜６０℃で蒸発させた；化合物を１３Ｐａおよび５０℃で乾燥させた。試験した全ての化合物について満足のいく元素分析が得られ、＞９５％の純度を証明した。旋光度は、５８９ｎｍの波長での偏光計Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＶ（Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）で、クロロホルムまたはＤＭＳＯで測定した。ＵＰＬＣ試料を、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ｈ-Ｃｌａｓｓ  Ｃｏｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（カラムＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ１００ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ検出器、質量分析計Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ２およびＭａｓｓＬｙｎｘ質量分析ソフトウェアで測定した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーには、Ｃ-１８  ＲｅｄｉＳｅｐ  ＲｆカラムＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（５０ｇ）を使用した。
【０１８４】
中間体ＳＭ-４、ＳＭ-６の合成。
【化４４】
2020505437.tif 000086
【０１８５】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（６-クロロ-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （ＳＭ-２）
【化４５】
2020505437.tif 000087
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の出発物質ＳＭ-１（６００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）-Ｎ-（ピロリジン-３-イル）アセトアミド（４５７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）の混合液を８５℃で１６時間加熱した後、冷却して蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル→酢酸エチル-エタノール７：１）で精製し、８６４ｍｇ（定量的）を得た。分析用の試料は、メタノールからの結晶化によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  -  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  -  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．３０  -  ３．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），３．８５  -  ４．４８  （ｂｒ  ｓ  ＋  ｍ，  ３Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．５，  ２２．７，  ９２．７，  １１４．８，  １３２．０，  １３９．７，  １４２．０，  １４６．５，  １６９．４  （ピロリジン環のピークは検出されなかった）．  Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ２９４．１１１６  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ２９４．１１１７．
【０１８６】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （３）
【化４６】
2020505437.tif 000088
新しく蒸留した１５ｍＬのＴＨＦ中のＤＡＢＣＯ（４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（ヘキサン中２Ｍ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を室温で３０分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。その後、新たに８０ｍＬのＴＨＦ中のＳＭ-２（１．４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＸ-Ｐｈｏｓ（２３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、前記溶液に加え、反応混合液を７５℃で一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６ｍＬ）でクエンチした、アセトンおよび酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。セライトパッドをアセトンおよび酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、クロロホルム-エタノール１０：１）により精製し、化合物５（１．４２ｇ、９２％）をオフホワイト色固体として得た。酢酸エチルからの結晶化により分析試料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  -  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  -  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  -  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．６，  ２１．６，  ２２．７，  ３０．５，  ４７．６，  ４８．８，  ５５．２，  ９３．６，  １１３．８，  １３２．６，  １３８．７，  １４１．０，  １５１．６，  １６９．４．  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ５Ｏ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ２７４．１６６２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ２７４．１６６３．
【０１８７】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-ヨード-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （ＳＭ-４）
【化４７】
2020505437.tif 000089
酢酸（０．１９ｍＬ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物３（１．２２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ-ヨードスクシンイミド（１．１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合液を一晩撹拌した（０℃→室温）。反応混合液を酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、クロロホルム-酢酸エチル２０：１→１５：１）で精製し、化合物ＳＭ-４（１．５３ｇ、８５％）をオフホワイト色固体として得た。熱アセトンからの再結晶により、分析的に純粋な試料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  -  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  -  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），４．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），    ４．２７  -  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．１，  ２１．５，  ２２．８，  ３０．５，  ４８．８，  ５５．３，  ７０．９，  ９４．７，  １３５．２，  １４０．８，  １４２．６，  １５２．２，  １６９．４  （１つのＣＨ２ピークは検出されなかった）．  Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ５Ｏ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４００．０６２９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４００．０６３０．
【０１８８】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（６-クロロ-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （ＳＭ-６）
【化４８】
2020505437.tif 000090
化合物ＳＭ-５（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）-Ｎ-（ピロリジン-３-イル）アセトアミド（８６０ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）との混合液中に溶解した。反応混合液を８５℃で１６時間加熱し、冷却した。沈殿した生成物を濾別し、アセトニトリル（２．４３６ｇ、９６％）で洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ    １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  -  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  -  ３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  -  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．６，  ２２．３，  ３０．１，  ４７．９，  ４８．４，  ５５．１，  ７１．１，  ９３．５，  １３４．６，  １４１．８，  １４３．４，  １４６．８，  １６９．０．  Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＩＮ５Ｏ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４２０．００８３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４２０．００８２．
【０１８９】
【化４９】
2020505437.tif 000091
【０１９０】
（化合物ＳＭ-４との鈴木カップリングの一般的手順（方法Ａ））
ジオキサン-水（１０ｍＬ、４：１）中の出発物質ＳＭ-４（１ｍｍｏｌ）、適切なボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで３回パージした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、再びフラスコをアルゴンでパージした。次に、反応混合液を９５℃に一晩加熱し、冷却し、酢酸エチルまたはクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈した。懸濁液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。最終化合物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、その後結晶化させた。
【０１９１】
（化合物ＳＭ-６との鈴木カップリングの一般的手順（方法Ｂ））
ジオキサン-水（１０ｍＬ、４：１）中の出発物質ＳＭ-６（１ｍｍｏｌ）、適切なボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで３回パージした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５〜０．１ｍｍｏｌ）を加え、再びフラスコをアルゴンでパージした。次に、反応混合液を９５℃に２時間加熱し、冷却し、酢酸エチルまたはクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈した。混合液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、その後結晶化させた。
【０１９２】
（化合物ＳＭ-４とのスティルカップリングの一般的手順（方法Ｃ））
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物ＳＭ-４（０．５ｍｍｏｌ）とトリブチルスズ試薬（０．６５ｍｍｏｌ）との混合液を脱気し、アルゴンでパージした。この混合液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、１０％）を加え、反応混合液をアルゴンでパージし、１６時間１００℃に加熱した。反応混合液を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、その後結晶化させた。
【化５０】
2020505437.tif 000092
【０１９３】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１）
【化５１】
2020505437.tif 000093
方法Ａにより、３，４-ジメトキシフェニルボロン酸から、６４％で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール１５：１、メタノールからの結晶化）。
2020505437.tif 000094
＝  ＋６．５  （ｃ  ０．２４５，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ，），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），３．７６  -  ３．８６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  -  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ-３），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ-７´），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．６，  ２１．２，  ２２．３，  ３０．３，  ４７．４，  ４８．５，  ５４．８，  ５５．７，  ５５．８，  ９３．６，  １１２．３，  １１３．９，  １２１．９，  １２２．４，  １２３．６，  １３１．７，  １３６．３，  １４１．０，  １４８．４，  １４８．５，  １５１．０，  １６９．０．  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４１０．２１８７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４１０．２１８６．
【０１９４】
（Ｓ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （２）
【化５２】
2020505437.tif 000095
（Ｓ）-エナンチオマーを、化合物１と同じ反応順序に従って調製した。アミンとして、市販の（Ｓ）-Ｎ-（ピロリジン-３-イル）アセトアミドを使用した。全てのスペクトルは、（Ｒ）-エナンチオマーのスペクトルと同一であった。
2020505437.tif 000096
＝  -２．０（ｃ  ０．２４５，ＣＨＣｌ３）。
【０１９５】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（４-メトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （４）
【化５３】
2020505437.tif 000097
方法Ａにより、４-メトキシベンゼンボロン酸から、６４％で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール１５：１、酢酸エチルからの結晶化）。
2020505437.tif 000098
＝  ＋２．５  （ｃ  ０．２５８，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  -  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  -  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  -    ３．９７  （ｂｒ  ｓ  ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．８，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．５，  ４７．７，  ４８．８，  ５５．２，  ５５．３，  ９３．９，  １１３．９，  １２２．０，  １２３．８，  １３０．７，  １３１．９，  １３６．４，  １４１．１，  １５１．４，  １５８．６，  １６９．４．  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３８０．２０８１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３８０．３０８３．
【０１９６】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（４-フルオロフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （５）
【化５４】
2020505437.tif 000099
方法Ａ、４-フルオロベンゼンボロン酸により、５５％の収率で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール１５：１、アセトンからの結晶化。
2020505437.tif 000100
＝  ＋９．３  （ｃ  ０．２５９，  ＣＨＣｌ３）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １．８６  -  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  -  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  -  ４．３９    （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  -  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  -  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．８，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．５，  ４７．７，  ４８．８，  ５５．３，  ９４．２，  １１５．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．４  Ｈｚ），  １２３．００，  １２６．１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），  １３１．４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  １３２．２，  １３７．０，  １４１．１，  １５１．６，  １６１．４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４４．７  Ｈｚ），  １６９．４．  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５ＯＦ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３６８．１８８１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３６８．１８８２．
【０１９７】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（２，６-ジメチル-３-（３，４，５-トリメトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （６）
【化５５】
2020505437.tif 000101
方法Ａにより、３，４，５-トリメトキシベンゼンボロン酸から、６５％の収率で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール１５：１、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000102
＝  ＋１２．５  （ｃ  ０．２４０，  ＣＨＣｌ３）．      １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １．８６  -  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  -  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ  ＋  ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３０  -    ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．２，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．４，  ４８．８，  ４７．７＊，  ５５．３，  ５６．１，  ６０．３，  ９４．０，  １０６．９，  １２３．８，  １２５．１，  １３２．１，  １３６．９，  １３７．０  １４１．２，  １５１．５，  １５２．８，  １６９．４．  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４４０．２２９２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４４０．２２９１．
【０１９８】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３-フルオロ-４-メトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （７）
【化５６】
2020505437.tif 000103
クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール１５：１、エタノールからの結晶化。
2020505437.tif 000104
＝＋８．１  （ｃ  ０．２４７，  ＣＨＣｌ３）．      １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８５  -  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  -  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２９  -  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  〜  ８．９，  Ｊ  〜  ９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．５，  ４０．５，  ４７．５＊，  ４８．８，  ５５．３，  ５６．２，  ９４．２，  １１３．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  １１６．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ），  １２２．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １２２．６  （ｄ，  Ｊ  ＝１．０  Ｈｚ），  １２５．７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ），  １３２．１，  １３７．０，  １４１．１，  １４６．４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ），  １５１．２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４３  Ｈｚ），  １５１．６，  １６９．４．  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｆ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３９８．１９８７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３９８．１９８８．
【０１９９】
メチル（Ｒ）-４-（８-（３-アセトアミドピロリジン-１-イル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-３-イル）-２-フルオロ安息香酸  （８）
【化５７】
2020505437.tif 000105
方法Ａにより、３-フルオロ-４-メトキシカルボニルベンゼンボロン酸から、４１％の収率で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール２０：１、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000106
＝＋１３．２  （ｃ  ０．２２７，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  -  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  -  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６３  -  ４．１５  （ｂｒ  ｓ  ＋  ｓ，  ６Ｈ），  ４．３１  -  ４．４１  （ｍ，１Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  -  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  -  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．５，  ２１．６，  ２２．７，  ３０．４，  ４８．５，  ５２．５，  ５５．３，  ９５．０，  １１６．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４．１  Ｈｚ），１２１．５，  １２４．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ），    １２８．６，  １２８．７，  １３０．８，  １３０．９，  １３１．７，  １３６．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ），  １３３．１１，  １３９．１，  １４１．１，  １５２．１，  １６０．９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２５６．４  Ｈｚ），１６３．９，  １６９．４．  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｆ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４２６．１９３６  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４２６．１８４８．
【０２００】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（２，６-ジメチル-３-（４-（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （９）
【化５８】
2020505437.tif 000107
方法Ａにより、４-（メチルチオ）ベンゼンボロン酸から、６１％の収率で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン４：１、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000108
＝  ＋６．１  （ｃ  ０．２３１，  ＣＨＣｌ３）．      １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ    １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  -  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  -  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），４．３０  -  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．８，  １４．９，  ２１．６，  ２２．７，  ３０．５，  ３９．９，  ４７．７，  ４８．８，  ５５．２，  ９４．１，  １２３．５，  １２５．８，  １２６．２，  １２９．７，  １３２．２，  １３６．９，  １３７．３，  １４１．１，  １５１．５，  １６９．４．  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５ＯＳＮａ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４１８．１６７２  （Ｍ＋Ｎａ）＋，  実測値  ４１８．１６７３．
【０２０１】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルスルファモイル）フェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１０）
【化５９】
2020505437.tif 000109
方法Ａ、（３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルスルファモイル）フェニル）ボロン酸により、５０％の収率で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール１５：１、酢酸エチルからの結晶化（冷凍室）。
2020505437.tif 000110
＝＋１８．０  （ｃ  ０．２３９，  ＣＨＣｌ３）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ    １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  -  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  -  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），４．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），    ４．３１  -  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ）５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  -  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．８，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．５，  ２２．７，  ３０．５＊，  ３７．８，  ４７．８＊，  ４８．７，  ５５．１＊，  ９４．７，  １２２．１，  １２６．０，  １２７．７，  １２９．５，  １３０．７，  １３２．７，  １３３．１，  １３４．６，  １３８．０，  １４１．２，  １５１．９，  １６９．４．  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３ＳＮａ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４７９．１８３６  （Ｍ＋Ｎａ）＋，  実測値  ４７９．１８３５．
【０２０２】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（６-メトキシピリジン-３-イル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１１）
【化６０】
2020505437.tif 000111
方法Ａにより、２-メトキシ-５-ピリジンボロン酸から、４５％の収率で調製。クロマトグラフィー：１．ＣＨＣｌ３-エタノール２０：１→１５：１、２．ＣＨＣｌ３-アセトン１：１、酢酸エチルからの結晶化（冷凍室）。
2020505437.tif 000112
＝＋１５．８  （ｃ  ０．２９１，  ＤＭＳＯ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），１．８６  -  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  -  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），    ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），    ４．２９  -  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  -  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．７，  ２１．６，  ２２．８，  ３０．５，  ３９．９，  ４８．０＊，  ４８．８，  ５３．５，  ５５．３，  ９４．３，  １１０．３，  １１９．４，  １２１．０，  １３２．４，  １３７．１，  １４０．０，  １４１．２，  １４７．１，  １５１．７，  １６２．７，  １６９．５．  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３８１．２０３４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３８１．２０３６．
【０２０３】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（４-（ヒドロキシメチル）フェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１２）
【化６１】
2020505437.tif 000113
方法Ａにより、４-ホルミルベンゼンボロン酸を用い、それに続くＣＨ２Ｃｌ２-ＣＨ３ＯＨ中のＮａＢＨ４での還元により調製した。中間体をＣＨＣｌ３-アセトン３：２でのクロマトグラフにかけ、すぐに還元に使用した。総収率：５４％、クロマトグラフィー：１．ＣＨＣｌ３-エタノール１５：１、２．ＣＨＣｌ３-アセトン１：１、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000114
＝＋１４．５  （ｃ  ０．２２１，  ＤＭＳＯ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  -  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  -  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），    ４．３０  -  ４．３９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  -  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  -  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．８，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．５，  ４８．８，  ４７．７．＊，  ５５．３＊，  ６３．００，  ９４．１，  １２４．０，  １２８．１，  １２９．１，  １３２．１，  １３６．９，  １４１．２，  １４１．８，  １５１．５，  １６９．４．  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３８０．２０８１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３８０．２０５４．
【０２０４】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（２，６-ジメチル-３-（チオフェン-２-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１３）
【化６２】
2020505437.tif 000115
方法Ｃにより、２-（トリブチルスタンニル）チオフェンから、６８％の収率で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン３：２、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000116
＝＋６．７  （ｃ  ０．２１０，  ＣＨＣｌ３）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ    １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  -  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  -    ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １６．３，  ２１．６，  ２２．７，  ３０．４，  ４７．８，  ４８．８，  ５５．３，  ９４．２，  １１９．４，  １２５．３，  １２４．９，  １２６．９，  １３０．６，  １３１．９，  １３６．９，  １４１．０，  １５１．７，  １６９．４．  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＯＳ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３５６．１５４０  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３５６．１５３６．
【０２０５】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（フラン-２-イル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１４）
【化６３】
2020505437.tif 000117
方法Ｃにより、２-（トリブチルスタンニル）フランから、５２％の収率で調製。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン３：２、結晶化の前に、生成物を活性炭で脱色し、酢酸エチルから結晶化した。
2020505437.tif 000118
＝  ＋３．０  （ｃ  ０．２３４，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ７．４，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ７．７，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  -  ４．２５  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ），  ４．３５  （ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．６，  ２１．７，  ２２．７，  ３０．５，  ４８．８，  ５５．３，  ９４．３，  １０７．７，  １１１．４，  １１６．７，  １３２．５，  １３６．８，  １４０．９，  １４１．９，  １４５．０，  １５２．０，  １６９．４  （ｏｎｅ  ＣＨ２  ｗａｓ  ｎｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ）．  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３４０．１７６８  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３４０．１７４３．
【０２０６】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（２，６-ジメチル-３-（チアゾール-２-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１５）
【化６４】
2020505437.tif 000119
方法Ｃにより、２-トリブチルスタンニルチアゾールから、６２％の収率で調製。クロマトグラフィー：１．ＣＨＣｌ３-アセトン３：２、２．トルエン-アセトン１：１、アセトン-エタノールからの結晶化。
2020505437.tif 000120
＝＋１１．３  （ｃ  ０．２６６，  ＤＭＳＯ）．      １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．００  -  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  -  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  -  ４．２８  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ，  ４  Ｈ），４．３７  （ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １６．５，  ２１．５，  ２２．７，  ９５．１，  １１８．５，  １１９．７，  １３２．５，  １４０．２，  １４１．０，  １４２．３，  １５２．０，  １５５．５，  １６９．４  （ｃａｒｂｏｎｓ  ｏｎ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｒｉｎｇ  ｗｅｒｅ  ｎｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ）．  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ６ＯＳ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３５７．１４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３５７．１４６９．
【０２０７】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（２，６-ジメチル-３-（３-モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１６）
【化６５】
2020505437.tif 000121
方法Ａにより、（３-モルホリノフェニル）ボロン酸から、８２％の収率で調製。クロマトグラフィー：１．ＣＨＣｌ３-アセトン１：１、２．トルエン-アセトン１：２、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000122
＝  ＋６．６  （ｃ  ０．３３４，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １．９５  -  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  -  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２０  -  ３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  -  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  および  ４．０８  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  -  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．５，  ４７．７，  ４８．８，  ５５．３，  ６６．３，  ９４．０，  １１４．５，  １１６．２，  １２０．５，  １２４．４，  １２８．９，  １３０．３，  １３２．１，  １３７．０，  １４１．１，  １５１．１，  １５１．４，  １６９．４  （ＣＨ  ｏｎ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｒｉｎｇ  ｗａｓ  ｎｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ）．  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４３５．２５０３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４３５．２４８０．
【０２０８】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（２，６-ジメチル-３-（４-（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１７）
【化６６】
2020505437.tif 000123
方法Ａにより、４-（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸から、８４％の収率で調製。クロマトグラフィー：１．ＣＨＣｌ３-アセトン２：１、２．トルエン-アセトン２：３、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000124
＝  ＋６．７  （ｃ  ０．２３７，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８６  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１０  -  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  -    ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  ２１．６，  ２２．８，  ３０．４，  ４８．８，  ５５．２，  ９４．５，  １２０．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２５５．４  Ｈｚ），  １２２．５，  １２９．１，  １３１．０，  １３２．５，  １３７．５，  １４１．２，  １４７．３，  １５１．８，  １６９．４．  Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２のＨＲＭＳ計算値  ｍ／ｚ：  ４３４．１７９８  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４３４．１７９９．
【０２０９】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（１Ｈ-インドール-６-イル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （１８）
【化６７】
2020505437.tif 000125
方法Ａにより、インドール-６-ボロン酸から４０％の収率で調製。クロマトグラフィー：１．ＣＨＣｌ３-アセトン１：１、２．トルエン：アセトン１：２、３．ＲＰカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ：アセトニトリル＋０．５％ＨＣＯＯＨ、３０％〜５０％）。
2020505437.tif 000126
＝  ＋１６．８  （ｃ  ０．２６２，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  -  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），    ４．３１  -  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ２．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．６，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．５，  ４７．７，  ４８．８，  ５５．３，  ９３．８，  １０１．２，  １１２．７，  １１９．７，  １２０．９，  １２２．１，  １２５．４，  １２６．３，  １２７．１，  １３１．８，  １３５．９，  １３６．４，  １４１．２，  １５１．３，  １６９．４．  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ６ＯのＨＲＭＳ計算値  ｍ／ｚ：  ３８９．２０８４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３８９．２１２４．
【０２１０】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （ＳＭ-７）
【化６８】
2020505437.tif 000127
方法Ｂにより、３，４-ジメトキシフェニルボロン酸から調製。収率：８３％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール２０：１、メタノールからの結晶化）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６，  ３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．４，  ２２．３，  ３０．２，  ４７．８，  ４８．５，  ５５．１，  ５５．７，  ５５．９，  ９２．６，  １１２．４，  １１３．９，  １２１．２，  １２２．１，  １２４．５，  １３１．１，  １３７．１，  １４２．０，  １４６．２，  １４８．７，  １４８．９，  １６９．１．  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４３０．１６４０  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４３０．１６４０．
【０２１１】
【化６９】
2020505437.tif 000128
【０２１２】
（Ｒ）-１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-アミン塩酸塩  （１ａ）
【化７０】
2020505437.tif 000129
アセトアミド１（２．８７ｇ、７ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合液中で一晩加熱還流した。反応混合液を蒸発乾固させ、エタノール（２ｘ１００ｍＬ）と共蒸発させ、イソプロパノールでトリチュレート（加熱および超音波処理）した。沈殿した固体を濾別し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、さらに精製することなく直接使用した。塩酸塩２．１９ｇを得た。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ＝３．０８（Ｍ＋Ｈ、３６８．３）。
【０２１３】
（Ｒ）-１-（３-（３-フルオロ-４-メトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-アミン塩酸塩  （９ａ）
【化７１】
2020505437.tif 000130
アセトアミド９（４１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（６．５ｍＬ）および水（６．５ｍＬ）の混合物中で一晩加熱還流した。反応混合液を蒸発乾固させ、エタノール（２ｘ２０ｍＬ）および酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）と共蒸発させた。オフホワイト色固体が得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ＝３．１１（Ｍ＋Ｈ、３５６．３）。
【０２１４】
（Ｒ）-１-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）-３-フェニル尿素  （１９）
【化７２】
2020505437.tif 000131
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の塩酸塩１ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の混合液に、フェニルイソシアネート（８１μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で一晩撹拌し、その後、数滴のメタノールでクエンチした。反応混合液を蒸発させ、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた（１５０ｇ、ＣＨＣｌ３-ＥｔＯＨ  ２５：１）。生成物を含む画分を蒸発させ、再度クロマトグラフィーにかけた（８０ｇ、ＣＨＣｌ３-アセトン４：１）。生成物１２０ｍｇ（４９％）を、オフホワイト色固体として得た。
2020505437.tif 000132
＝  ＋４．０２  （ｃ  ０．２３５，  ＤＭＳＯ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９１  -  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），    ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ）  および  ３．８１  （ｓ）  および  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ  ）  ４．２８  -  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  -  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  -  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．８，  ４９．３，  ５５．７，  ９３．９，  １１１．８，  １１３．２，  １１７．８，  １２１．４，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １２８．９，  １３１．９，  １３６．６，  １４０．４，  １４１．２，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４，  １５５．１．  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４８７．２４５２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４８７．２４３７．
【０２１５】
（スルホン酸塩２０〜３０の調製の一般手順）
【化７３】
2020505437.tif 000133
塩酸塩１ａまたは９ａ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を室温で連続して加えた。次に、対応する塩化スルホニルを滴加し、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ）で精製し、生成物を結晶化した。
【０２１６】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）メタンスルホンアミド  （２０）
収量：１１０ｍｇ（６７％）。
【化７４】
2020505437.tif 000134
クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール２０：１、アセトンからの結晶化。
2020505437.tif 000135
＝  -１１．８  （ｃ  ０．２６３，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １  Ｈ），３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  -  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  -  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３１．４，  ４７．８，  ５５．４，  ９３．９，  １１１．８，  １１３．２，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １３１．９，  １３６．６，  １４１．０，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４．  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４４６．１８５７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４４６．１８５７．
【０２１７】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３-フルオロ-４-メトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）メタンスルホンアミド  （２１）
【化７５】
2020505437.tif 000136
収量：１３５ｍｇ（７８％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン３：１、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000137
＝  -５．９  （ｃ  ０．２２１，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９２  -  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  -  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  -  ４．２０  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ  および  ｍ，  ５Ｈ）  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  ２１．７，  ３１．４，  ４０．５，  ４７．７，  ５２．３，  ５５．４，  ５６．２，  ９４．２，  １１３．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  １１６．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．０  Ｈｚ），  １２２．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １２２．６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  １２５．７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ），  １３２．０，  １３７．０，  １４１．０，  １４６．４，  １４６．５，  １５１．２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４４  Ｈｚ），  １５１．６．  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ２Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４３４．１６４５  （Ｍ-Ｈ）＋，  実測値  ４３４．１６５６．
【０２１８】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）-４-メチルベンゼンスルホンアミド  （２２）
【化７６】
2020505437.tif 000138
収量：１７５ｍｇ（８２％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン５：１、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000139
＝  ＋４２．４  （ｃ  ０．２４５，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９４  -  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  -  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．７９  -  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  -  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  および  ３．９７  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ  および  ｍ，  ５Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  -  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  -  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．２，  ２１．７，  ３０．７，  ４０．３，  ４７．３，  ５２．５，  ５５．１，  ５５．７，  ９３．８，  １２２．２，  １２３．８，  １３１．７，  １３６．５，  １３８．４，  １４０．９，  １４２．８，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．３．  Ｃ２７Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５２２．２１７０  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５２２．２１７０．
【０２１９】
（Ｒ）-４-アセチル-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）ベンゼンスルホンアミド  （２３）
【化７７】
2020505437.tif 000140
収量：１６７ｍｇ（７６％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン２１：４、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000141
＝    ＋３４．２  （ｃ  ０．２６３，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８３  -  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  -  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  -    ３．９９  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ  および  ｍ，  ５Ｈ），    ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  -  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  -  ８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  ２１．７，  ２７．１，  ３０．７，  ４０．１，  ４７．２，  ５２．７，  ５４．９，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．２，  １２１．９，  １２２．１，  １２３．８，  １２６．９，  １２９．２，  １３１．７，  １３６．５，  １３９．５，  １４０．８，  １４５．１，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．３，  １９７．３．  Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ５ＳＮａ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５７２．１９３８  （Ｍ＋Ｎａ）＋，  実測値  ５７２．１９３９．
【０２２０】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）シクロプロパンスルホンアミド  （２４）
【化７８】
2020505437.tif 000142
収量：１３１ｍｇ（６９％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン２１：４、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000143
＝  〜  ０  （ｃ  ０．２４２，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．０６  -  ０．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５  -  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  -  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  -  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），    ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ５．５，  ５．６，  １５．３，  ２２．０，  ３０．５，  ３１．９，  ４８．０，  ５２．６，  ５５．８，  ５６．０，  ９４．２，  １１２．２，  １１３．６，  １２２．３，  １２２．５，  １２４．２，  １３２．２，  １３６．９，  １４１．３，  １４８．６，  １４８．７，  １５１．７．  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４７２．２０１３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４７２．２０１４．
【０２２１】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）チオフェン-２-スルホンアミド  （２５）
【化７９】
2020505437.tif 000144
収量：１４３ｍｇ（７０％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン２１：３、酢酸エチルからの結晶化。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８３  -  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  -  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ  および  ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  -  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  -  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．７，  ４７．３，  ５２．８，  ５５．１，  ５５．７，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．２，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １２７．９，  １３１．８，  １３２．０，  １３２．９，  １３６．６，  １４０．９，  １４２．０，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．３．  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ４Ｓ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５１４．１５７７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５１４．１５７８．
【０２２２】
（Ｒ）-Ｎ-［１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル］硫酸ジアミド  （２６）
【化８０】
2020505437.tif 000145
乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアナート（１０５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合液に、ｔ-ブタノール（１１６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。次いで、この溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１ａ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合液に移し、反応混合液を室温で一晩撹拌し、その後蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ（クロロホルムから）、シリカゲルのプラグに通して濾過した（５０ｇ、クロロホルム-エタノール２０：１）。Ｂｏｃ化中間体をＨ２Ｏ／ＤＭＦ混合液（１３ｍＬ、１０：３）に溶解し、１００℃で１時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより生成物を単離した（１００ｇ、クロロホルム-エタノール１０：１）。アセトンから再結晶された生成物８９ｍｇ（５０％）を得た。
2020505437.tif 000146
＝  ＋１９．８  （ｃ  ０．３２５，  ＤＭＳＯ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９４  -  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ  および  ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ３．９４  -  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３１．１，  ４７．８，  ５２．３，  ５５．１，  ５５．７，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １３１．９，  １３６．６，  １４１．１，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４．  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ６Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４４７．１８０９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４４７．１８１１．
【０２２３】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）プロパン-２-スルホンアミド  （２７）
【化８１】
2020505437.tif 000147
収量：６６ｍｇ（３５％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン２１：３、酢酸エチルからの結晶化。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  -  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  -  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）  および  ３．８０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００  -  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  １６．５，  １６．６，  ２１．７，  ３１．６，  ４７．７，  ５２．０，  ５２．４，  ５５．５，  ５５．７，  ９３．９，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １３１．８，  １３６．６，  １４１．０，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４．  Ｃ２３Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４７４．２１７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４７４．２１６９．
【０２２４】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）ベンゼンスルホンアミド  （２８）
【化８２】
2020505437.tif 000148
収量：１５７ｍｇ（７７％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン２１：３、酢酸エチル-アセトンからの結晶化。
2020505437.tif 000149
＝  ＋３３．１  （ｃ  ０．２９６，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．７８  -  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  -  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  -  ４．０３  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ  および  ｍ，  ５Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  -  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９１  -  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．５，  ２１．７，  ３０．８，  ４７．３，  ５２．５，  ５５．１，  ５５．７，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．２，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．８，  １２６．６，  １２９．４，  １３１．７，  １３２．７，  １３６．６，  １４０．９，  １４１．２，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．３．  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５０８．２０１３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５０８．２０１９．
【０２２５】
【化８３】
2020505437.tif 000150
（Ｒ）-４-クロロ-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）ベンゼンスルホンアミド  （２９）
収量：１７３ｍｇ（８０％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン２２：３、酢酸エチル-アセトンからの結晶化。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８０  -  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  -  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  -  ４．０５  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ  および  ｍ，  ５Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  -  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  -  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．７，  ４７．２，  ５２．６，  ５５．０，  ５５．７，  ５５．７，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．２，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １２８．６，  １２９．７，  １３１．７，  １３６．５，  １３７．５，  １４０．２，  １４０．９，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．３．  Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５４２．１６２３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５４２．１６０８．
【０２２６】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）-４-（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド  （３０）
【化８４】
2020505437.tif 000151
収量：１７３ｍｇ（７５％）クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン８：１、酢酸エチルからの結晶化。
2020505437.tif 000152
＝  ＋２７．９  （ｃ  ０．２０８，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８３  -  １．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  -  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  -  ４．０４  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ  および  ｍ，  ５Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  -  ８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４  -  ８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  ２１．６，  ３０．８，  ４７．３，  ５２．６，  ５５．０，  ５５．７，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．２，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２７３  Ｈｚ），  １２３．９，  １２６．７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３２  Ｈｚ），  １３１．７，  １３２．４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ），  １３６．５，  １４０．９，  １４５．３，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．３．  Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５７６．１８７７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５４２．１８５９．
【０２２７】
（アミド３１〜３７の合成手順）
【化８５】
2020505437.tif 000153
【０２２８】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（４-メトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）シクロヘキサンカルボキサミド  （３１）
【化８６】
2020505437.tif 000154
化合物４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合液中で一晩加熱還流した。反応混合液を蒸発乾固させ、エタノール（３ｘ２０ｍＬ）、次いで酢酸エチルと共蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１８２μＬ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）および塩化シクロヘキサンカルボニル（５３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌し、その後蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー（７５ｇ、トルエン：酢酸エチル１：１）で精製した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、ろ過した。生成物４７ｍｇ（４１％）を得た。
2020505437.tif 000155
＝  -１１．８  （ｃ  ０．２６３，  ＣＨＣｌ３）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．０８  -  １．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２７  -  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  -  １．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８３  -  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  -  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ  ＋  ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２９  -  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  -  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  -  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．８，  ２１．７，  ２５．４，  ２５．５，  ２５．６，  ２９．３，  ２９．４，  ３０．６，  ４４．０，  ４８．５，  ５５．２，  ５５．３，  ９３．９，  １１３．９，  １２２．０，  １２３．８，  １３０．７，  １３１．９，  １３６．４，  １４１．２，  １５１．４，  １５８．６，  １７５．５．  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４４８．２７０７０  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４４８．２７０６４．
【０２２９】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）ヘキサンアミド塩酸塩  （３２）
【化８７】
2020505437.tif 000156
塩酸塩１ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩化ヘキサノイル（１０５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１６時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（１００ｇ、ＣＨＣｌ３：アセトン５：１）でクロマトグラフィーにかけ、得られた半固体をエーテル中のＨＣｌ（４Ｍ）で処理し、白色固体（１４９ｍｇ、５９％）を形成した。
2020505437.tif 000157
＝  ＋４８．５  （ｃ  ０．３４４，  ＤＭＳＯ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１６  -  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  -  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  -  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  -  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  -  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  -  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｎａ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４８８．２６３２  （Ｍ＋Ｎａ）＋，  実測値  ４８８．２６２９．
【０２３０】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）-２-フェニルアセトアミド  （３３）
【化８８】
2020505437.tif 000158
塩酸塩１ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および２-フェニルアセチルクロリド（１００μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１６時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、ＣＨＣｌ３：アセトン５：１）にかけ、１７９ｍｇ（７４％）の生成物を得た。酢酸エチルからの結晶化後に分析試料を得た。
2020505437.tif 000159
＝  -３９．２  （ｃ  ０．２７８，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８７  -  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  -  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ）  および  ３．８１  （ｓ）  および  ３．８３  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  ４．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３３  -  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  -  ７．１９  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．６，  ４２．３，  ４７．８，  ４８．９，  ５５．２，  ５５．７，  ９４．０，  １１１．８，  １１３．２，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １２６．５，  １２８．４，  １２９．１，  １３１．９，  １３６．５，  １３６．６，  １４１．２，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４，  １７０．３．  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４８６．２５００  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４８６．２４４９．
【０２３１】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）-２-フェノキシアセトアミド  （３４）
【化８９】
2020505437.tif 000160
塩酸塩１ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩化２-フェノキシアセチル（１０４μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１６時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた（１００ｇ、トルエン：アセトン４：１）。生成物（１７２ｍｇ、６９％）を、泡状物として単離した。
2020505437.tif 000161
＝  -３８．３  （ｃ  ０．２４３，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９６  -  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  -  ３．９６  （ｍ，  ９Ｈ），４．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  -４．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  -  ７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  -  ７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．３，  ４７．６，  ４８．７，  ５４．８，  ５５．７，  ６７．０，  ９３．９，  １１１．８，  １１３．２，  １１４．８，  １２１．３，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １２９．６，  １３１．９，  １３６．６，  １４１．１，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４，  １５８．０，  １６８．０．  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５０２．２４４９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５０２．２４０６．
【０２３２】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）-２，２，２-トリフルオロアセトアミド  （３５）
【化９０】
2020505437.tif 000162
塩酸塩１ａ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１６時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ（１００ｇ、ＣＨＣｌ３：アセトン８：１）、１２０ｍｇ（６５％）の生成物を泡状物として得た。
2020505437.tif 000163
＝  -５．５  （ｃ  ０．２３４，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．０１  -  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  -  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  -  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．０，  ４７．６，  ４９．８，  ５４．１，  ５５．７，  ９４．１，  １１１．８，  １１３．３，  １１６．０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２８８  Ｈｚ），  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １３１．９，  １３６．６，  １４１．１，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４，  １５６．５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ３６．４  Ｈｚ）．  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４６４．１９０４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４６４．１９０６．
【０２３３】
（Ｓ）-Ｎ-（（Ｒ）-１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）-２-メトキシ-２-フェニルアセトアミド  （３６）
【化９１】
2020505437.tif 000164
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１ａ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）-２-メトキシ-２-フェニル酢酸（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８２．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１４時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ（７５ｇ、トルエン：アセトン３：１）、生成物（１５４ｍｇ、７５％）を泡状物として得た。
2020505437.tif 000165
＝  ＋９７．５  （ｃ  ０．２７９，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９３  -  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  -  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ）  および  ３．８１  （ｓ）  および  ３．８２  （ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  ４．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３６  -  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  -  ７．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．５，  ４８．６，  ５４．５，  ５５．７，  ５６．９，  ８３．３，  ９４．０，  １１１．８，  １１３．２，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １２７．２，  １２８．２，  １２８．４，  １３１．９，  １３６．６，  １３８．１，  １４１．２，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４，  １７０．１．    Ｃ２９Ｈ３４Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５１６．２６０５  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５１６．２５６２．
【０２３４】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）-２，２-ジフルオロ-２-フェニルアセトアミド  （３７）
【化９２】
2020505437.tif 000166
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１ａ（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および２，２-ジフルオロ-２-フェニル酢酸（２０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２４時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ（１５０ｇ、トルエン：酢酸エチル２：１）。生成物を含む画分を蒸発させ、再度クロマトグラフィーにかけ（１２０ｇ、トルエン：アセトン８：１）、生成物（２０２ｍｇ、４８％）を得た。冷凍庫で酢酸エチルから固体を再結晶させた。
2020505437.tif 000167
＝  〜  ０  （ｃ  ０．２２４，  ＣＨＣｌ３）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９５  -  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），４．４１  -  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  -  ７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ９．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．２，  ４７．８，  ４９．４，  ５４．１，  ５５．７，  ９４．１，  １１１．８，  １１３．２，  １１４．９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２５０．８  Ｈｚ），  １２２．０，  １２３．９，  １２５．４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  １２９．０，  １３３．４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２５．６  Ｈｚ），  １３１．１８，  １３６．６，  １４１．１，  １４８．３，  １４８．４，  １６３．６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３１．３  Ｈｚ），  １６３．３１．  Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５２２．２３１１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５２２．２２０３．
【０２３５】
（カルバメート３８〜４０の手順）
【化９３】
2020505437.tif 000168
塩酸塩１ａまたは１ｂ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁し、混合液を０℃に冷却した。この懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を順次加えた。次に、適切なクロロホルメート（０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合液をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応混合液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）により精製し、次いで生成物を結晶化した。
【０２３６】
フェニル（Ｒ）-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）カルバメート  （３８）
【化９４】
2020505437.tif 000169
収量：１４０ｍｇ（７２％）。クロマトグラフィー：トルエン：酢酸エチル３：１。結晶化：酢酸エチル（冷凍庫）。
2020505437.tif 000170
＝  ＋１１．５  （ｃ  ０．２３４，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．００  -  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  -  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），    ４．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）４．２３  -  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  -  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  -  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．８，  ２１．５，  ３０．２，  ５０．５，  ５５．１＊，  ５５．２＊，  ５５．６，  ９３．８，  １１１．６，  １１３．１，  １２１．１，  １２１．８，  １２２．０，  １２３．７，  １２５．０，  １２９．３，  １３１．７，  １３６．４，  １４１．０，  １４８．１，  １４８．２，  １５０．９，  １５１．２，  １５４．５．  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４８８．２２９２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４８８．２２６７．
【０２３７】
ベンジル（Ｒ）-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）カルバメート  （３９）
【化９５】
2020505437.tif 000171
収量：８２ｍｇ（４１％）。クロマトグラフィー：トルエン：アセトン１：１。結晶化：酢酸エチル。
2020505437.tif 000172
＝  -１８．１  （ｃ  ０．２３８，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８９  -  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  -  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  -  ３．９７  （ｂｒ  ｓ  および  ２  ｘ  ｓ，  ９Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  -  ７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．４，  ４７．７，  ５０．５，  ５５．２，  ５５．７，  ６５．６，  ９３．９，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １２８．０，  １２８．５，  １３１．９，  １３６．６，  １３７．２，  １４１．１，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４，  １５６．０．  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５０２．２４４９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５０２．２４１４．
【０２３８】
フェニル（Ｒ）-（１-（３-（３-フルオロ-４-メトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）カルバメート  （４０）
【化９６】
2020505437.tif 000173
収量：１０４ｍｇ（５５％）。クロマトグラフィー：１．トルエン：酢酸エチル３：１、２．逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５０ｇ、水／アセトニトリル４０％〜１００％）。生成物を凍結乾燥した。
2020505437.tif 000174
＝  ＋１０．６  （ｃ  ０．２４５，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９８  -  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  -  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ  ＋  ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ４．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  -  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  -  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  -  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ５０．７，  ５６．３，  ９４．３，  １１３．８，  １１３．８，  １１６．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．８  Ｈｚ）．１２２．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），１２２．７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ），  １２５．２，  １２５．７，  １２５．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），１２９．５，  １３２．１，  １３７．０，  １４１．１，  １４６．４，  １４６．５，  １５１．１，  １５１．６，  １５２．２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４３  Ｈｚ），  １５４．３  （２  ｘ  ＣＨ２  ｐｅａｋｓ，  ｗｅｒｅ  ｎｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ）．  Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４７６．２０９２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４７６．２１１６．
【０２３９】
（カルバメートの調製手順（４１〜４３））
塩酸塩１ａ（３２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁し、混合液を０℃に冷却した。この懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６８ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を順次加えた。次いで、クロロギ酸ｐ-ニトロフェニル（２２１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、反応混合液を０℃で２時間撹拌した。次に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）と適切なアルコール（４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合液を８５℃（浴槽）で一晩加熱した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ（１５０ｇ）、続いて逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５０ｇ、水／アセトニトリル４０％〜１００％）で精製した。次に、化合物をジオキサンから凍結乾燥した。
【０２４０】
シクロヘキシル（Ｒ）-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）カルバメート  （４１）
【化９７】
2020505437.tif 000175
収量：１３９ｍｇ（３６％）。クロマトグラフィー：１．トルエン：酢酸エチル２：１、２．逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５０ｇ、水／アセトニトリル４０％〜１００％）。生成物を凍結乾燥した。
2020505437.tif 000176
＝  -２．７  （ｃ  ０．２５５，  ＣＨＣｌ３）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．１３  -  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  -  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  -  １．５４  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  １．５９  -  １．７３  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  -  １．８７  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  -  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  -  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （２  ｘ  ｓ  および  ｂｒ  ｓ，  ９Ｈ），  ４．０１  -  ４．２２  （ｍ  および  ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３  -  ４．５８  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ２１．７，  ２３．７，  ２５．１，  ３０．４，  ３２．０，  ４７．６，  ５０．３，  ５５．２，  ５５．７，  ５５．８，  ７２．０，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．２，  １２２．０，  １２２．２，  １２３．９，  １３１．９，  １３６．６，  １４１．１，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４，  １５５．７．  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４９４．２７６２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４９４．２７８６．
【０２４１】
ｍ-トリル（Ｒ）-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）カルバメート  （４２）
【化９８】
2020505437.tif 000177
収量：１９２ｍｇ（４９％）。クロマトグラフィー：１．トルエン：酢酸エチル３：１→２：１、２．逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５０ｇ、水／アセトニトリル４０％〜１００％）。生成物を凍結乾燥した。
2020505437.tif 000178
＝  ＋１１．６  （ｃ  ０．２５９，  ＣＨＣｌ３）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９８  -  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  -  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  -  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  -  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．０，  ２１．７，  ３０．４，  ４７．７，  ５０．７，  ５５．２，  ５５．７，  ９４．０，１１１．８，  １１３．３，  １１９．０，  １２２．２，  １２３．９，  １３１．９，  １３６．６，  １３９．１，  １４１．１，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．０，  １５１．４，  １５４．３．  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５０２．２４４９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５０２．２４９８．
【０２４２】
ナフタレン-２-イル（Ｒ）-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）カルバメート  （４３）
【化９９】
2020505437.tif 000179
収量：２４２ｍｇ（４５％）。クロマトグラフィー：１．トルエン：酢酸エチル３：１→２：１、２．逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５０ｇ、水／アセトニトリル３０％〜１００％）。生成物を凍結乾燥した。
2020505437.tif 000180
＝  ＋２３．４  （ｃ  ０．２２２，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．０２  -  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  -  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  -  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．３，  ６．９，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  -  ７．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ５０．７，  ９４．０，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．１，  １２２．２，  １２３．９，  １２５．６，  １２６．７，  １２７．５，  １２７．８，  １２９．２，  １３０．８，  １３１．９，  １３３．６，  １３６．６，  １４１．１，  １４８．３，  １４８．４，  １４８．８，  １５１．４，  １５４．４  （ＣＨ２  ｐｅａｋｓ  ｏｎ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｒｉｎｇ  ｗｅｒｅ  ｎｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ）．  Ｃ３１Ｈ３２Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ５３８．２４４９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ５３８．２５１１．
【０２４３】
（８位（４４〜５３）における異なる置換基の手順）
【化１００】
2020505437.tif 000181
【０２４４】
【化１０１】
2020505437.tif 000182
化合物ＳＭ-５（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、適切なアミン（２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（アミンでは３ｍｍｏｌ、アミン塩酸塩では４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合液を８５℃で１６時間加熱し、冷却した。生成物をカラムクロマトグラフィーで分離するか、直接沈殿した固体を濾別してアセトニトリルで洗浄した。
【０２４５】
【化１０２】
2020505437.tif 000183
６-クロロ-３-ヨード-２-メチル-８-（ピロリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン（４４ａ）
収率：７９％。クロマトグラフィー：トルエン：酢酸エチル２０：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ＝５．２８（Ｍ＋Ｈ、３６３．１／３６５．１）。
【０２４６】
Ｎ-（１-（６-クロロ-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピペリジン-４-イル）アセトアミド  （４５ａ）
【化１０３】
2020505437.tif 000184
収率：９０％、沈殿した固体を濾別し、さらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ＝４．２６（Ｍ＋Ｈ、４３４．２／４３６．１）。
【０２４７】
ｔｅｒｔ-ブチル４-（６-クロロ-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピペラジン-１-カルボキシレート（４６ａ）
【化１０４】
2020505437.tif 000185
収率：９２％。クロマトグラフィー：トルエン：酢酸エチル１０：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ＝５．４６（Ｍ＋Ｈ、４７８．２／４８０．２）。
【０２４８】
Ｎ-（２-（（６-クロロ-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）（エチル）アミノ）エチル）アセトアミド  （４７ａ）
【化１０５】
2020505437.tif 000186
収率：７３％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：アセトン７：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ＝４．４６（Ｍ＋Ｈ、４２２．２／４２４．１）。
【０２４９】
６-クロロ-８-（２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （４８ａ）
【化１０６】
2020505437.tif 000187
収率：９４％。クロマトグラフィー：トルエン：酢酸エチル４０：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ５．２３  （Ｍ＋Ｈ，  ３６１．１／３６３．０）．
【０２５０】
（Ｒ）-６-クロロ-８-（３-フルオロピロリジン-１-イル）-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （４９ａ）
【化１０７】
2020505437.tif 000188
収率：９７％。クロマトグラフィー：トルエン：酢酸エチル１５：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．９５  （Ｍ＋Ｈ，  ３８１．１／３８３．
【０２５１】
６-クロロ-８-（３，３-ジフルオロピロリジン-１-イル）-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （５０ａ）
【化１０８】
2020505437.tif 000189
収率：８８％。クロマトグラフィー：シクロヘキサン：酢酸エチル１５：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ５．１５  （Ｍ＋Ｈ，  ３９９．１／４０１．３）．
【０２５２】
（Ｒ）-１-（６-クロロ-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-オール  （５１ａ）
【化１０９】
2020505437.tif 000190
収率：９３％、沈殿した固体を濾別し、さらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．２６  （Ｍ＋Ｈ，  ３７９．０／３８１．０）．
【０２５３】
（Ｓ）-１-（６-クロロ-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-オール  （５２ａ）
【化１１０】
2020505437.tif 000191
収率：８９％、沈殿した固体を濾別し、さらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．２６  （Ｍ＋Ｈ，  ３７９．０／３８１．０）．
【０２５４】
ｔｅｒｔ-ブチル３-（６-クロロ-３-ヨード-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）イミダゾリジン-１-カルボキシレート  （５３ａ）
【化１１１】
2020505437.tif 000192
収率：６４％。クロマトグラフィー：シクロヘキサン：酢酸エチル３：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ５．４３  （Ｍ＋Ｈ，  ４６３．３／４６６．２  ）．
【０２５５】
【化１１２】
2020505437.tif 000193
カップリング剤として３，４-ジメトキシフェニルボロン酸を用いる一般的方法Ｂを使用した。
【０２５６】
６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチル-８-（ピロリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （４４ｂ）
【化１１３】
2020505437.tif 000194
収率：６５％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：アセトン４０：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ５．０３  （Ｍ＋Ｈ，  ３７３．２／３７５．２）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）：  δ  １．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．１，  ７２．４，  ９３．６，  １３４．７，  １４１．８，  １４３．５，  １４７．１  （ＣＨ２ピークは検出されなかった）．
【０２５７】
Ｎ-（１-（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピペリジン-４-イル）アセトアミド  （４５ｂ）
【化１１４】
2020505437.tif 000195
収率：８５％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：エタノール２０：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．１４  （Ｍ＋Ｈ，  ４４４．３／４４６．３）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．４８  -  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  -  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  -  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），４．０７  -  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  -  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２５８】
ｔｅｒｔ-ブチル４-（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピペラジン-１-カルボキシレート  （４６ｂ）
【化１１５】
2020505437.tif 000196
収率：８８％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：アセトン２０：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ５．３０  （Ｍ＋Ｈ，  ４８４．３／４９０．４）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．４１  （ｓ，  １Ｈ），７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２５９】
Ｎ-（２-（（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）（エチル）アミノ）エチル）アセトアミド  （４７ｂ）
【化１１６】
2020505437.tif 000197
収率：６５％。クロマトグラフィー：ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール２５：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．３４  （Ｍ＋Ｈ，  ４３２．４／４３４．３）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）：  δ  １．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  -  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （２  ｘ  ｂｒ  ｍ  ＋  ２  ｘ  ｓ，  １０Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  -  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２６０】
６-クロロ-８-（２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （４８ｂ）
【化１１７】
2020505437.tif 000198
収率：６５％（純度８５％）。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：アセトン４０：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．８５  （Ｍ＋Ｈ，  ３７０．２／３７２．１）．
【０２６１】
（Ｒ）-６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-８-（３-フルオロピロリジン-１-イル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （４９ｂ）
【化１１８】
2020505437.tif 000199
収率：９２％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：酢酸エチル１５：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．８５  （Ｍ＋Ｈ，  ３９０．１／３９３．２）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）：  δ  ２．０８  -  ２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  -  ４．２０  （ｂｒ  ｓ  ＋  ２  ｘ  ｓ，  ９Ｈ）  ５．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５３．０，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  -  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２６２】
６-クロロ-８-（３，３-ジフルオロピロリジン-１-イル）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （５０ｂ）
【化１１９】
2020505437.tif 000200
収率：８７％。クロマトグラフィー：シクロヘキサン：酢酸エチル４：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ５．０５  （Ｍ＋Ｈ，  ４０９．３／４１１．２）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）：  δ  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  -  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  -  ７．２３  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２６３】
（Ｒ）-１-（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イルアセテート  （５１ｂ）
【化１２０】
2020505437.tif 000201
鈴木カップリング後の残留物をシリカゲルカラムで精製しなかったが、直ちにアセチル化（Ａｃ２Ｏ（１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）、ＤＭＡＰ（触媒）、ＣＨ３ＣＮ）してアセチル誘導体を得た。収率：８９％（２工程）。クロマトグラフィー：トルエン：酢酸エチル３：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．７７  （Ｍ＋Ｈ，  ４３１．３／４３３．３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）：  δ  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  -  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  -  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  -  ４．９１  （２  ｘ  ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２６４】
（Ｓ）-１-（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イルアセテート  （５２ｂ）
【化１２１】
2020505437.tif 000202
2鈴木カップリング後の残留物をシリカゲルカラムで精製しなかったが、直ちにアセチル化（Ａｃ２Ｏ（１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２当量）、ＤＭＡＰ（触媒）、ＣＨ３ＣＮ）してアセチル誘導体を得た。収率：８９％（２工程）。クロマトグラフィー：トルエン：酢酸エチル３：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ４．７７  （Ｍ＋Ｈ，  ４３１．３／４３３．３）。ＮＭＲスペクトルは同一。
【０２６５】
ｔｅｒｔ-ブチル３-（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）イミダゾリジン-１-カルボキシレート  （５３ｂ）
【化１２２】
2020505437.tif 000203
収率：９２％。クロマトグラフィー：シクロヘキサン：酢酸エチル２：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ５．３０  （Ｍ＋Ｈ，  ４７４．４／４７６．５）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）：  δ  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２６６】
【化１２３】
2020505437.tif 000204
（６位のメチル化の一般的手順（方法Ｄ））
新しく蒸留した３ｍＬのＴＨＦ中のＤＡＢＣＯ（９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（ヘキサン中２Ｍ、０．８９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を室温で３０分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。続いて、新たに１５ｍＬのＴＨＦ中のクロロ誘導体（１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＸ-Ｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、前記溶液に加え、反応混合液を７５℃で一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）でクエンチし、アセトンおよび酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。セライトパッドをアセトンと酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ）により精製した。次に、適切な溶媒から固体を結晶化させた。
【０２６７】
３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチル-８-（ピロリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （ＭＳ  ８４２）  （４４）
【化１２４】
2020505437.tif 000205
収率：７３％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン３０：１。結晶化：酢酸エチル。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９１-  ２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ２５．１，  ４９．６，  ５５．７，  ５５．７，  ９３．７，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．３，  １２３．８，  １３２．０，  １３６．４，  １４１．１，  １４８．２，  １５１．３．  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３５３．１９７２  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３５３．１９７２．
【０２６８】
Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピペリジン-４-イル）アセトアミド  （４５）
【化１２５】
2020505437.tif 000206
収率：８２％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール１５：１。結晶化：アセトン。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．３９  -  １．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  -  １．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  １１．５，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．２，  ２２．０，  ２３．３，  ３１．６，  ４７．０，  ５６．０，  ９７．４，  １１２．１，  １１３．７，  １２２．３，  １２２．４，  １２４．２，  １３２．４，  １３６．５，  １４３．３，  １４８．７，  １４８．６，  １５１．７，  １６８．８．  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｎａ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４４６．２１６３  （Ｍ＋Ｎａ）＋，  実測値  ４４６．２１６１．
【０２６９】
ｔｅｒｔ-ブチル４-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピペラジン-１-カルボキシレート  （４６）
【化１２６】
2020505437.tif 000207
収率：８５％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン１０：１。結晶化：酢酸エチル。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  -  ３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９  -  ４．０３  （ｂｒ  ｍ，  ２  ｘ  ｓ    １０Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １５．０，  ２２．３，  ２８．６，  ４７．９，  ５６．１，  ８０．２，  ９７．８，  １１１．２，  １１３．１，  １２２．４，  １２２．５，  １２４．７，  １３２．８，  １３７．５，  １４４．１，  １４８．７，  １４８．８，  １５１．６，  １５４．９．  Ｃ２５Ｈ３４Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４６８．２６０５  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４６８．２５９９．
【０２７０】
Ｎ-（２-（（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）（エチル）アミノ）エチル）アセトアミド  （４７）
【化１２７】
2020505437.tif 000208
収率：８６％。クロマトグラフィー：１．ＣＨ２Ｃｌ２-エタノール２５：１、２．ＣＨ２Ｃｌ２-アセトン２：１。結晶化：生成物を泡状物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３３  -  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １３．４，  １５．３，  ２２．０，  ２３．０，  ３７．４，  ４６．１，  ４９．６，  ５６．０，  ９４．９，  １１２．１，  １１３．７，  １２２．４，  １３１．９，  １３６．５，  １４２．０，  １４８．６，  １４８．７，  １５１．５，  １７０．０．  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚ：  ４１２．２３４３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４１２．２３２７．
【０２７１】
８-（２，５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロール-１-イル）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （４８）
【化１２８】
2020505437.tif 000209
収率：４０％。クロマトグラフィー：１．ＣＨＣｌ３-アセトン３０：１、２．逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５０ｇ、水／メタノール３０％〜１００％）。結晶化：酢酸エチル。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ５５．７，  ５６．５＊，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．２，  １２４．０，  １２５．９＊，  １３１．８，  １３６．８，  １４０．５，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．５．  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３５１．１８１６  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３５１．１８１３．
【０２７２】
（Ｒ）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-８-（３-フルオロピロリジン-１-イル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （４９）
【化１２９】
2020505437.tif 000210
収率：６８％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-アセトン１５：１。結晶化：酢酸エチル。
2020505437.tif 000211
＝  -１９．５  （ｃ  ０．３０３，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．０８  -  ２．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  -  ３．８５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．８６  -  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  -  ４．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５３．４，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３１．４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２０．８  Ｈｚ），  ４７．１，  ５５．７，  ５６．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２３．２  Ｈｚ），  ９３．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７２．０  Ｈｚ），  ９４．３，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．１，  １２４．０，  １３１．８，  １３６．７，  １４１．０，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４．  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ４Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３７１．１８７８  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３７１．１８９５．
【０２７３】
８-（３，３-ジフルオロピロリジン-１-イル）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （５０）
【化１３０】
2020505437.tif 000212
収率：６０％。クロマトグラフィー：シクロヘキサン-酢酸エチル５：２。結晶化：酢酸エチル（冷凍庫）。
2020505437.tif 000213
＝  ＋２．４（ｃ  ０．３３３、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  -  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  -  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３２．９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２３．３  Ｈｚ），  ４７．２，  ５５．７，  ５６．０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３２．４  Ｈｚ），  ９４．８，  １１１．８，  １１３．２，  １２１．９，  １２２．０，  １２４．１，  １２８．５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２４５．７  Ｈｚ），  １３１．５，  １３７．０，  １４０．７，  １４８．４，  １４８．５，  １５１．５．  Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３８９．１７８４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３８９．１７２０．
【０２７４】
（Ｒ）-１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-オール  （５１）
【化１３１】
2020505437.tif 000214
メチル化工程の間に、部分的に脱アセチル化が発生した。次に、セライト濾過した後の残留物を、メタノール中の炭酸カリウム（１当量）で完全に脱アセチル化した。収率：７９％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール２０：１。結晶化：酢酸エチル。
2020505437.tif 000215
＝  -１１．２  （ｃ  ０．２７７，  ＤＭＳＯ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８８  -  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  -  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  -  ４．１３  （ｂｒ  ｓ  ＋  ２  ｘ  ｓ，  １０Ｈ）４．３８  -  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３３．３，  ４７．５，  ５５．７，  ５８．２，  ６９．１，  ９３．６，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．３，  １２３．８，  １３２．０，  １３６．５，  １４１．３，  １４８．２，  １４８．４，  １５１．３．  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３６９．１９２１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３６９．１９３２．
【０２７５】
（Ｓ）-１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-オール  （５２）
【化１３２】
2020505437.tif 000216
メチル化工程の間に、部分的に脱アセチル化が発生した。次に、セライト濾過した後の残留物を、メタノール中の炭酸カリウム（１当量）で完全に脱アセチル化した。収率：７４％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３-エタノール２０：１。結晶化：酢酸エチル。物理的およびスペクトル特性は、化合物１８ｈのものと同じ。
2020505437.tif 000217
＝  ＋１３．５（ｃ  ０．３２５、ＤＭＳＯ）。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：３６９．１９２１（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値  ３６９．１９３２。
【０２７６】
ｔｅｒｔ-ブチル３-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）イミダゾリジン-１-カルボキシレート  （５３）
【化１３３】
2020505437.tif 000218
収率：７５％。クロマトグラフィー：シクロヘキサン：酢酸エチル１：１。結晶化：酢酸エチル。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．６，  ２８．２，  ４３．６，  ５５．７，  ７９．８，  ９５．４，  １１１．８，  １１３．２，  １２１．９，  １２２．０，  １２４．２，  １３１．４，  １３７．１，  １３９．６，  １４８．４，  １４８．５，  １５１．６，  １５２．６  （ｏｎｅ  ＣＨ２  ｃａｒｂｏｎ  および  Ｃ（ＣＨ３）３  ｃａｒｂｏｎ  ｗｅｒｅ  ｎｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ）．    Ｃ２４Ｈ３２Ｎ５Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４５４．２４４９  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４５４．２４９１．
【０２７７】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-メチル-６-フェニルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （５４）
【化１３４】
2020505437.tif 000219
出発物質ＳＭ-７（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ-水（５．５  ｍｌ、５：１）溶液を脱気し、アルゴンでパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９５℃に２４時間加熱した。次に、同量の試薬を加え、さらに１２時間加熱を続けた後、同じ試薬の２回目の追加が続く。反応混合液をさらに１２時間加熱した後、冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、クロロホルム-エタノール２０：１→１５：１）で精製して茶色がかった固体を得て、これを酢酸エチルから再結晶して５５ｍｇ（２５％）の生成物を得た。
2020505437.tif 000220
＝  ＋７．０  （ｃ  ０．２３０，  ＣＨＣｌ３）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  -  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．９３  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  -７．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７９-  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．２，  ２２．８，  ３０．５＊，  ４８．２＊，  ４８．８，  ５１．６，  ５５．２＊，  ５５．７，  ５９．９，  ９１．１，  １１１．８，  １１３．０，  １２１．９，  １２２．０，  １２４．３，  １２６．７，  １２８．８，  １２９．４，  １３２．１，  １３７．１，  １３７．５，  １４１．７，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．０，  １６９．４．
【０２７８】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-６-（エチルチオ）-２-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （５５）
【化１３５】
2020505437.tif 000221
ＮＭＰ（５ｍＬ）中のエタンチオール（１７３μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を室温で加え、反応混合液を２０分間撹拌した。次に、出発物質ＳＭ-７（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加え（固体）、フラスコを油浴（１００℃）に浸し、反応混合液を１６時間加熱した。反応混合液をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＣＨＣｌ３-エタノール１０：１）を含むショートカラムに通し、中間体を含む画分を蒸発させた。部分的に脱メチル化された誘導体の混合物１２０ｍｇを得た。この中間体をアセトン（７ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ）およびＣＨ３Ｉ（４０μＬ）を加え、反応混合液を一晩撹拌し、セライト濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３-アセトン３：１）にかけて、１００ｍｇ（４７％）の生成物を白色固体として得た。
2020505437.tif 000222
＝  ＋３．２  （ｃ  ０．２５０，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  -  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  -  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｂｒ  ｓ  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  １５．０，  ２２．８，  ２４．２，  ３０．３＊，  ４８．８＊，  ５５．７，  ５５．７，  ９２．１，  １１１．７，  １１３．０，  １２１．８，  １２２．０，  １２４．３，  １３１．５，  １３６．５，  １４０．８，  １４８．４，  １４８．４，  １５２．３，  １６９．４  （２  ｘ  ＣＨ２  ｎｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ）．  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４５６．２０６４  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４５６．２０５２．
【０２７９】
（Ｒ）-Ｓ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）エタンチオエート  （５６）
【化１３６】
2020505437.tif 000223
出発物質５２（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７１２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．５４ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴加し、その後チオ酢酸（１９４μＬ、２．７２ｍＬ）を滴加した。反応混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、同量の試薬を再び加え、反応混合液を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（２００ｇ、ＣＨＣｌ３-アセトン３０：１）。生成物を含む画分を蒸発させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、１００ｇ、水／アセトニトリル１０％〜１００％）にかけた。生成物１５６ｍｇ（２７％）を得た。
2020505437.tif 000224
＝  ＋４６．８  （ｃ  ０．２６５，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．９５  -  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  -  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．０３  -  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．６，  ３０．７，  ３０．８，  ４１．１，  ４８．３，  ５５．４，  ５５．７，  ９４．２，  １１１．９，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．１，  １２４．０，  １３１．７，  １３６．７，  １４０．８，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４，  １９５．４．  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４２７．１７９８  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４２７．１８２４．
【０２８０】
（Ｒ）-４-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）モルホリン  （５７）
【化１３７】
2020505437.tif 000225
塩酸塩１ａ（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ヨウ化ナトリウム（５５ｍ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、２，２´-ビスクロロジエチルエーテル（１３０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で室温で混ぜ合わせ、得られた混合液を１００℃に２４時間加熱した。反応混合液、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および２，２´-ビスクロロジエチルエーテル（１３０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を冷却し、５時間１１０℃で加熱を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（１５０ｇ、ＣＨＣｌ３-アセトン１：１）。生成物（１０１ｍｇ、３１％）の最終精製は、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、５０ｇ、水／アセトニトリル１０％〜１００％）によって達成した。
2020505437.tif 000226
＝  ＋２８．８  （ｃ  ０．２５０，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．７６  -  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  -  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  -  ２．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７  -  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ５１．９，  ５３．１，  ５５．７，  ６３．９，  ６６．３，  ６６．５，  ９３．８，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．２，  １２３．９，  １３１．８，  １３６．６，  １４１．０，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４．  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４３８．２５００  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４３８．２５０３．
【０２８１】
（Ｒ）-８-（３-アジドピロリジン-１-イル）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （５８）
【化１３８】
2020505437.tif 000227
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５２（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィン（５３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．４ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、アジ化ジフェニルホスホリル（０．５９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合液をゆっくりと室温にして一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（１２０ｇ、ＣＨＣｌ３：酢酸エチル１０：１）。生成物を含む画分を蒸発させ、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８、１００ｇ、水／アセトニトリル１０％〜１００％）にかけた。生成物４２５ｍｇ（７９％）を得た。
2020505437.tif 000228
＝  -５３．５  （ｃ  ０．３２５，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．０６  -  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  -  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  -  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．７，  ３０．３，  ４７．４，  ５４．７，  ５５．７，  ６０．２，  ９４．２，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．１，  １２４．０，  １３１．７，  １３６．７，  １４０．８，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．４．  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ７Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３９４．１９８６  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３９４．２０２２．
【０２８２】
（Ｒ）-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチル-８-（３-（４-フェニル-１Ｈ-１，２，３-トリアゾール-１-イル）ピロリジン-１-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （５９）
【化１３９】
2020505437.tif 000229
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ、２：１）中のアジド５８（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（９２μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２０（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、室温のアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合液を５５℃で１４時間加熱した。得られた溶液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた（１５０ｍｇ、ＣＨＣｌ３-アセトン８：１）。酢酸エチル／アセトンから再結晶した１９１ｍｇ（６９％）の固体を得た。
2020505437.tif 000230
＝  -１０６．３  （ｃ  ０．２２３，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  -  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  -  ５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  -  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  -  ７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  ２１．７，  ３０．８，  ４７．９，  ５５．３，  ５５．７，  ５９．２，  ９４．５，  １１１．８，  １１３．３，  １２０．７，  １２２．０，  １２２．１，  １２４．０，  １２５．３，  １２８．１，  １２９．０，  １３０．８，  １３１．８，  １３６．７，  １４０．８，  １４６．７，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．５．  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ７Ｏ２  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４９６．２４５５  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４９６．２４６１．
【０２８３】
（Ｒ）-１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イルアセテート  （６０）
【化１４０】
2020505437.tif 000231
出発物質５１（２２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）の混合液に、室温でアセト無水物（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、トルエン：酢酸エチル３：１）にかけ、生成物２２０ｍｇ（８９％）を得た。次に、分析試料を酢酸エチルから再結晶した。
2020505437.tif 000232
＝  -８．７  （ｃ  ０．３３３，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  -  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  -  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  -  ４．２８  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．３２  -  ５．４０  （ｍ，１Ｈ），    ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．１，  ２１．７，  ３０．５，  ４７．４，  ５５．５，  ５５．８，  ７３．４，  ９４．２，  １１１．８，  １１３．３，  １２２．０，  １２２．２，  １２４．０，  １３１．８，  １３６．７，  １４１．０，  １４８．３，  １４８．４，  １５１．５，  １７０．４．  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ４Ｏ４  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４１１．２０２７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４１１．２０２９．
【０２８４】
【化１４１】
2020505437.tif 000233
【０２８５】
３-ブロモ-６，８-ジクロロイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （６０ｂ）
ピリダジン６０ａ（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、クロロアセトアルデヒド水溶液（４ｍＬ、５０％溶液）の混合液を、イソプロパノール（２０ｍＬ）中で８０℃に１６時間加熱した。反応混合液を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル（４００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）との間で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルの小さなパッド（トルエン：酢酸エチル３：１）に通し、得られた固体（１．７７ｇ）をさらに精製することなく使用した。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ  ＝  ４．１１（Ｍ＋Ｈ、２６６／／２６８／２７０）、ｔ  ＝  ４．１８（３１０／３１２／３１４。生成物は、その８-Ｂｒ誘導体との混合物である。
【０２８６】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-ブロモ-６-クロロイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （６０ｃ）
【化１４２】
2020505437.tif 000234
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の出発物質６０ｂ（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）-Ｎ-（ピロリジン-３-イル）アセトアミド（２１１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で一晩加熱し、冷却して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル→酢酸エチル-エタノール１０：１）で精製し、５２０ｍｇ（９７％）を得た。ＵＰＬＣ-ＭＳ：  ｔ  ＝  ３．８６  （Ｍ＋Ｈ，  ３５８／３６０）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  -  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  -  ４．５５  （４  ｘ  ｂｒ  ｓ，  ５Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２２．７，  ９３．５，１００．９，  １３１．０，  １３３．６，  １４２．６，  １４８．３，  １６９．４  （ピロリジン環上の炭素は検出されなかった）．
【０２８７】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （６０ｄ）
【化１４３】
2020505437.tif 000235
一般的方法Ｂを使用して、生成物を８６％の収率で調製した。クロマトグラフィー：ＣＨ２Ｃｌ２：エタノール１５：１。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  -  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  -  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５  -  ４．５５  （ｂｒ  ｓ  ＋  ｍ，  ３Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２２．７，  ５５．８，  ９２．８，  １１０．７，  １１２．１，  １１９．４，  １２１．２，  １２７．９，  １２９．３，  １３３．５，  １４２．８，  １４７．１，  １４８．８，  １６９．４（ピロリジン環上の炭素は検出されなかった）．
【０２８８】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-６-メチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （６０）
【化１４４】
2020505437.tif 000236
一般的方法Ｄを使用して、生成物を９０％の収率で調製した。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：エタノール１５：１。結晶化：酢酸エチル。
2020505437.tif 000237
＝  ＋１１．２  （ｃ  ０．３０３，  ＣＨＣｌ３）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  -  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  -  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  -４．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．３０  -  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２１．９，  ２２．８，  ３０．５，  ４８．８，  ５５．３，  ５５．７，  ９３．７，  １１０．５，  １１２．０，  １１９．１，  １２２．４，  １２７．１，  １２８．７，  １３４．１，  １４１．８，  １４８．３，  １４８．７，  １５２．２，  １６９．４．
【０２８９】
【化１４５】
2020505437.tif 000238
【０２９０】
８-ブロモ-６-クロロ-２-（ｐ-トリル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （６２ａ）
【化１４６】
2020505437.tif 000239
ピリダジン６０ａ（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-１-（ｐ-トリル）エタン-１-オン（８５０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃にイソプロパノール（２０ｍＬ）中で１６時間加熱した。反応混合液を冷却し、沈殿した固体を濾別し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体（９５０ｍｇ、７６％）を、さらに精製することなく直ちに使用した。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ  ＝  ５．１９（Ｍ＋Ｈ、３２２／３２４）。
【０２９１】
８-ブロモ-６-クロロ-３-ヨード-２-（ｐ-トリル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン  （６２ｂ）
【化１４７】
2020505437.tif 000240
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物６２ａ（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．１３ｍＬ）およびＮＩＳ（３５３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、３４５ｍｇ（５２％）を得た。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ  ＝  ５．４３（Ｍ＋Ｈ、４４８／４５０）。
【０２９２】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（６-クロロ-３-ヨード-２-（ｐ-トリル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （６２ｃ）
【化１４８】
2020505437.tif 000241
ヨード誘導体６２ｂ（３４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）-Ｎ-（ピロリジン-３-イル）アセトアミド（１０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解した。反応混合液を８５℃で１６時間加熱し、冷却した。冷却後、沈殿した生成物（３２７ｍｇ、８６％）を濾別し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ  ＝  ５．０（Ｍ＋Ｈ、４９６．３／４９８．３）。
【０２９３】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（６-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２-（ｐ-トリル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （６２ｄ）
【化１４９】
2020505437.tif 000242
カップリング剤として３，４-ジメトキシフェニルボロン酸を用いる一般的方法Ｂを使用した。収率：８６％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：アセトン５：１。ＵＰＬＣ-ＭＳ：ｔ  ＝  ４．８２（Ｍ＋Ｈ、５０６．２）。
【０２９４】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-６-メチル-２-（ｐ-トリル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （６２）
【化１５０】
2020505437.tif 000243
生成物を、一般的方法Ｄに従って調製した。収率：６５％。クロマトグラフィー：ＣＨＣｌ３：エタノール２５：１。結晶化：酢酸エチル。
2020505437.tif 000244
＝  ＋１．４  （ｃ  ０．２９２，  ＤＭＳＯ）．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），２．１４  -  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  -  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  -  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  -  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２１．０，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．６，  ４０．１，  ４７．９，  ４８．７，  ５５．３，  ５５．６，  ９４．２，  １１１．９，  １１４．５，  １２２．３，    １２３．５，  １２４．０，  １２８．９，  １２９．１，  １３２．１，  １３２．８，  １３６．４，  １３８．２，  １４１．４，  １４８．６，  １４８．９，  １５２．１，  １６９．４．  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４８６．２５００  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４８６．２４４９．
【０２９５】
シクロヘキシル（４-（３-（３，４-ジメトキシフェニル）-２，６-ジメチルイミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピペラジン-１-イル）メタノン  （６３）
【化１５１】
2020505437.tif 000245
化合物４６（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（８ｍＬ、７：１）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合液を蒸発させ、アセトニトリル（２ｘ１５ｍＬ）と共蒸発させた。残留物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、続いてトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノイルクロリド（８８μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を一晩撹拌し、蒸発させた。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（７５ｇ、ＣＨＣｌ３：アセトン５：１）で単離し、得られた固体（１７３ｍｇ、８４％）を酢酸エチルから結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．０９  -  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  -  １．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３  -  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  -  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  -  ３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  -  ３．８９  （ｓ，  ５Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １５．０，  ２１．８，  ２５．３，  ２９．３，  ３９．２，  ４０．７，  ４４．５，  ４７．１，  ４８．０，  ９７．３，  １１１．８，  １１３．３，  １２１．９，  １２２．１，  １２４．０，  １３１．９，  １３６．４，  １４３．０，  １４８．４，  １４８．５，  １５１．５，  １７３．８．  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４７８．２８１３  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４７８．２８１５．
【０２９６】
（Ｒ）-Ｎ-（１-（２，６-ジメチル-３-（１-メチル-１Ｈ-インドール-６-イル）イミダゾ［１，２-ｂ］ピリダジン-８-イル）ピロリジン-３-イル）アセトアミド  （６４）
【化１５２】
2020505437.tif 000246
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１８（２４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、反応混合液を２０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（６９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌を続けた。反応混合液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた（１５０ｇ、トルエン：アセトン２：３）。生成物１８０ｍｇ（７５％）を泡状物として得た。
2020505437.tif 000247
＝  ＋１６．３  （ｃ  ０．３４３，  ＤＭＳＯ）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  -  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  -  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  -  ３．９０  （ｓ  ＋  ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ４．３３  -  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １４．９，  ２１．７，  ２２．８，  ３０．５，  ３２．７，  ４０．１，  ４７．７，  ４８．８，  ５５．２，  ９３．８，  １００．５，  １１０．９，  １２０．０，  １２１．０，  １２２．４，  １２５．３，  １２７．５，  １３０．６，  １３１．８，  １３６．４，  １３６．６，  １４１．１，  １５１．３，  １６９．４．  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ６Ｏ  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ４０３．２２４１  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ４０３．２１６４．
【０２９７】
Ｎ-｛（３Ｒ）-１-［３-（３，４-ジメトキシフェニル）-３Ｈ-［１，２，３］トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリミジン-７-イル］ピロリジン-３-イル｝アセトアミド  （６５）
【化１５３】
2020505437.tif 000248
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の７-クロロ-３-（３，４-ジメトキシフェニル）-５-メチル-３Ｈ-［１，２，３］トリアゾロ［４，５-ｄ］ピリミジン６５ａ（９６１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８５５ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合液に、ｔｅｒｔ-ブチル（３Ｒ）-ピロリジン-３-イルカルバメート（６５１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合液を８５℃で２時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた（１００ｇ、トルエン-酢酸エチル１：１）。生成物を含む画分を蒸発させ、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合液（４４ｍＬ、１：１０、ｖ／ｖ）に溶解した。反応混合液を室温で１６時間撹拌し、蒸発させ、アセトニトリル（２ｘ４０ｍＬ）とともに２回共蒸発させ、アセトニトリルに再溶解した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよび無水酢酸（０．４９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌し、その後メタノール（１ｍＬ）を加え、混合液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、トルエン-アセトン１：２）で精製し、１．１ｇ（９１％）の生成物を得た。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させた。
2020505437.tif 000249
＝  ＋２．３  （ｃ  ０．２５８，  ＣＨＣｌ３）．  ＮＭＲスペクトルは、２つの回転異性体のシグナルを示した．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ    １．８３  （２  ｘ  ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  -  １．９８  および  ２．００  -  ２．１０  （２  ｘ  ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  -  ２．２４  および  ２．２４  -  ２．３７  （２  ｘ  ｍ，  １Ｈ），  ２．５０＊  （ｓ，  ３Ｈ，  ＤＭＳＯ適用，  ＨＳＱＣ観察），  ３．６２  -  ３．７０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．７３  -  ３．８９  （ｍ  および  ２  ｘ  ｓ，  ７．５Ｈ），  ４．０１  -  ４．０９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．１８  -  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  -  ４．３１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３２  -  ４．３９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．４３  -  ４．５０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．１５  -  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  -  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  および  ８．２６  （２  ｘ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ｄ６-ＤＭＳＯ）  δ  ２２．８，  ２６．４，  ２６．５，  ２９．５  および  ３１．２，  ４５．７  および  ４７．６，  ４７．７  および  ４９．４，  ５２．９  および  ５４．５，  ５６．００，  １０６．２  および  １０６．３，  １１２．１，  １１４．１  および  １１４．２，  １２４．１  および  １２４．２，  １２９．１  および  １２９．２，  １４８．９  （２ｘ），  １４９．３，  １４９．８  および  １４９．９，  １５２．２  および  １５２．３，  １６６．４  （２ｘ），  １６９．６  （２ｘ）．  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７Ｏ３  ｍ／ｚのＨＲＭＳ計算値：  ３９８．１９３５  （Ｍ＋Ｈ）＋，  実測値  ３９８．１９００．
【０２９８】
（実施例３）
（ヒトｎＳＭａｓｅ２活性アッセイ）
方法  -  ヒトｎＳＭａｓｅ２の活性を、潜在的な阻害剤の存在下または非存在下で監視する蛍光ベースのアッセイが近年報告された。Ｆｉｇｕｅｒａ-Ｌｏｓａｄａら。組み換えｎＳＭａｓｅ２を発現する細胞の溶解物は、スフィンゴミエリン（ＳＭ）のセラミドおよびホスホリルコリンへの加水分解を触媒するために使用される。ホスホリルコリンは、アルカリホスファターゼ（４Ｕ／ｍＬ）によって触媒される反応で脱リン酸化を受けてコリンを生成し、次いでコリンオキシダーゼ（０．１Ｕ／ｍＬ）によってベタインと過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）に酸化される。ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ、１Ｕ／ｍＬ）の存在下で過酸化水素をＡｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ（５０μＭ）と反応させて、蛍光分子レソルフィンを生成する。蛍光の生成は、５３０ｎｍでの励起と５９０ｎｍでの発光で相対蛍光単位（ＲＦＵ）を測定することにより監視される。蛍光の程度は、ＳＭ加水分解の程度に正比例する。基質原液を２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ-１００で調製し、１分間超音波処理する。反応は、３７℃、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ  ｐＨ  ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ-１００で１時間行う。このアッセイは、ＳＭのｎＳＭａｓｅ２触媒による加水分解が、ｎＳＭａｓｅ２濃度、インキュベーション時間、ＳＭ濃度に関して直線的である条件下で、３８４ウェル形式（ウェルあたり合計５０μＬ）で最適化されている（図３Ａ〜３Ｃ）。アッセイの信頼性は高い（Ｚ´＝０．８〜０．９）。これは、化合物のスクリーニング、ＩＣ５０の決定、阻害モードの研究に使用される。ＩＣ５０の決定は、２連の８点用量反応曲線で実施される。カウンタースクリーニングを同時に実施し、カップリング酵素の阻害から生じる偽陽性を特定する。カウンタースクリーニング用に、アルカリホスファターゼ、コリンオキシダーゼおよびＨＲＰ反応を、ヒトｎＳＭａｓｅ２の非存在下で実施し、アルカリホスファターゼ基質であるホスホリルコリン（２μＭ）の添加により開始する。カップリング酵素の阻害を示す化合物は偽陽性と見なし、それ以上使用しない。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して、データ分析と非線形最小二乗曲線あてはめを実行する。
【０２９９】
ここで、図３Ａ、図３Ｂ、および図３Ｃを参照し、プロットは、タンパク質濃度（左パネル、図３Ａ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）濃度（中央パネル。図３Ｂ）およびインキュベーション時間（右パネル。図３Ｃ）に対する酵素活性の依存性を示す。中央パネルのＫｍとＶｍａｘは、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ-Ｍｅｎｔｅｎ方程式にあてはめた非線形最小二乗法から得た。
【０３００】
（実施例４）
（選択したｎＳＭａｓｅ２阻害剤による細胞外小胞／エキソソーム放出の阻害）
方法  -  初代星状細胞からのセラミドリッチエキソソームの生産と放出に対するｎＳＭａｓｅ２阻害剤の効果を、前述のように調査した。Ｄｉｃｋｅｎｓら。簡単に説明すると、ラットの星状細胞を、２０，０００細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種する。播種の２４時間後、星状細胞をＰＢＳで洗浄し、培地をＦＢＳなしの培地に変更する。ＦＢＳの不在は、ｎＳＭａｓｅ２依存経路を介するエキソソームの放出を引き起こす栄養因子離脱刺激を模倣する。次に、星状細胞を０．０３〜３０μＭの範囲の濃度のｎＳＭａｓｅ２阻害剤で処理する。ＤＭＳＯ（０．０２％）を対照として使用する。処理の２時間後、培地を回収し、２７００ｇで１５分間（４℃）遠心分離する。上清をさらに１０，０００ｇで１５分間（４℃）遠心分離し、アポトーシス体などの大きな粒子を除去する。星状細胞由来の細胞外小胞（ＥＶ）を、１００，０００ｇで３時間、４℃での超遠心分離によって分離する。ＥＶを含む画分を５ｍｌのＰＢＳで２回洗浄し、最終ペレットをＰＢＳに再懸濁する。この分離手順により、サイズ範囲が狭いＥＶおよびエキソソームと一致するタンパク質マーカーが分離される。Ｄｉｃｋｅｎｓら。ＥＶの数は、ＺｅｔａＶｉｅｗ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｒａｃｋｅｒ（Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｍｅｔｒｉｘ  ＧｍＢＨ、メーアブッシュ、ドイツ）および対応するＺｅｔａＶｅｉｗソフトウェア（８．０３．０４．０１）を使用して定量化される。ナノスフェアサイズ標準１００ｎｍ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、試料を読み取る前に機器を較正する。各試料について、１ｍＬの上清を試料キャリアセルに注入し、粒子数を５つの位置で測定し、位置ごとに２サイクルの読み取りを行う。各試料の後に細胞をＰＢＳで洗浄する。ＥＶ／ｍＬの平均濃度（±ＳＥＭ）を、６回の反復から計算する。このスクリーニングアッセイは信頼性が高く、Ｚ´＝０．７５である。
【０３０１】
ここで、図４Ａおよび図４Ｂを参照し、化合物３８およびその類似体のいくつかがｉｎ  ｖｉｔｒｏでエキソソーム放出を阻害する能力を、前述のように評価した。Ｄｉｃｋｅｎｓら。初代星状細胞を、近縁不活性類似体６５を含む目的の化合物のさまざまな濃度（０．３〜１０μＭ）で、ＤＭＳＯ（０．０２％）を対照として処理した。処理の２時間後、培地からエキソソームを分離し、ＺｅｔａＶｉｅｗ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｒａｃｋｅｒを使用して定量した。エキソソームの平均濃度（ＥＶ／ｍＬ±ＳＥＭ）は、６回の反復実験から計算した（図４を参照）。化合物３８、３０、６２および４４は、用量依存的に星状細胞から放出されるエキソソームの数を減少させた。対照的に、近縁不活性類似体である化合物６５は、エキソソーム放出に影響を及ぼさなかった。ベースラインのエキソソーム放出は、実験間で変動する可能性がある；結果として、阻害は常に同じ実験内の媒体処理と比較される。一致するＩＣ５０を有する化合物の構造は、図４の第２行に提供される。
【０３０２】
（実施例５）
（選択したｎＳＭａｓｅ２阻害剤の代謝安定性）
方法  -  マウスおよびヒト両方の肝ミクロソームの第Ｉ相代謝安定性を、前述のように実行した。Ｒａｉｓら。簡単に言えば、化合物を肝ミクロソーム（マウス、ヒト）にスパイクし、３７℃のオービタルシェーカーでインキュベートする。あらかじめ決められた時間（０、３０、および６０分）に、混合液のアリコートを３連で取り出し、３倍量の内部標準をスパイクした氷冷アセトニトリルの添加により反応をクエンチする。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、化合物の消失を経時的に監視する。表２および図５を参照。
【表３】
2020505437.tif 000250
【０３０３】
（実施例６）
（化合物３８のさらなる特性評価）
（６．Ａ．  化合物３８はｎＳＭａｓｅ２の非競合阻害剤である）
方法  -  化合物３８の阻害モードを、上記の蛍光ベースのアッセイを使用して決定した。組み換えｎＳＭａｓｅ２（１．９μｇタンパク質／５０μＬ）を発現する細胞の溶解物を、異なるＳＭ濃度で、異なる濃度の３８の存在下で３時間インキュベートした。増加する濃度の３８の存在下での蛍光対スフィンゴメリン濃度の変化率をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにプロットし、非線形回帰を使用するＭｉｃｈａｅｌｉｓ-Ｍｅｎｔｅｎ方程式にあてはめた最小二乗法により、ＶｍａｘおよびＫｍを得た。
【０３０４】
ここで化合物３８を参照すると、非競合的阻害が示された。ＳＭ加水分解の最大速度（Ｖｍａｘ）は３８の濃度の増加とともに減少したが、結合定数（Ｋｍ）は同じままであった（上のパネル）。１時間あたりのＲＦＵ（相対蛍光単位）のＶｍａｘおよび各阻害剤濃度でのＫｍは、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ-Ｍｅｎｔｅｎ方程式にあてはめた非線形最小二乗法から得た。（中央パネル）。
【０３０５】
（６．Ｂ  化合物３８は、マウスにおいて優れたばく露および脳透過性を示す）
方法  -  化合物３８を、１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で、１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰまたは経口）投与した。血液を心臓穿刺により採取し、脳組織を投与の０．２５、０．５、１、２、４、６、および８時間後に解剖した（性別ごとおよび各時点でｎ＝３）。遠心分離により血液から血漿を採取した。続いて、前述のように、アセトニトリルを使用した１工程のタンパク質沈殿と、それに続く３０分間のボルテックスおよび遠心分離（１０，０００ｇで１０分間）により、血漿および脳から試料を抽出した。Ｒａｉｓら。抽出後、試料を移動相に再構成し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。血漿濃度（ｎＭ）ならびに組織濃度（ｐｍｏｌ／ｇ）を決定し、ＰＫ分析用に平均血漿濃度対時間のプロットを作成した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン５．３）の非コンパートメント分析モジュールを使用して、最大濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）、無限に外挿された曲線下面積（ＡＵＣ０-∞）および脳対血漿（Ｂ／Ｐ）比を含む薬物動態パラメーターを評価した。
【０３０６】
ここで、図７Ａおよび図７Ｂを参照し、投与の０．２５、０．５０、１、２、４、６、および８時間後に３８の血漿および脳レベルを測定した（各時点でｎ＝３）。Ｉ．ｐ．投与後、化合物３８は、高い全身暴ばく露と優れた脳透過性を示した（０．６）。投与の８時間後の脳内レベルは、ｎＳＭａｓｅ２の阻害（３００ｎＭ）に対して、３８のＩＣ５０値よりも＞２．５倍高かった。同様に、経口投与後、３８は高い血漿ばく露を示し、３８人が経口摂取可能であることが示唆された。さらに、３８は、脳対血漿比が０．６７で、高い脳ばく露も達成した。
【０３０７】
（６．Ｃ  化合物３８は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのエキソソーム放出の抑制を示す）
方法  -  ＩＬ-１βの線条体注射およびエキソソーム測定を、成体（２〜３ヶ月）雄ＧＦＡＰ-ＧＦＰマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）において、本発明者らのグループが以前に説明したように行う。Ｄｉｃｋｅｎｓら；ＭｃＣｌｕｓｋｅｙら。マウスを酸素（Ａｉｒｇａｓ）中の３％イソフルラン（Ｂａｘｔｅｒ）で麻酔し、定位固定フレーム（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．）に置く。歯科用ドリル（Ｆｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｏｏｌｓ）を使用して、左線条体上の頭蓋骨に小さな穿頭孔を開ける。ＩＬ１β（０．１ｎｇ／３μｌ）を、０．５μｌ／分の速度で、直径＜５０μｍの引き伸ばしたガラス毛細管先端を介して定位座標を使用して注入する（総量３μｌ）：（Ａ／Ｐ＋１；Ｍ／Ｌ-２；-３Ｄ／Ｖ。注入後、毛細血管を５分間所定の位置に保持し、溶液を組織に拡散させる。動物を２、１２、または２４時間に、麻酔薬の過剰投与により屠殺し、ヘパリンを含む氷冷生理食塩水（１００ｍｌあたり２０μｌ、Ｓｉｇｍａ）を経心的に灌流する。血液を迅速に分離し、瞬間凍結する。脳を迅速に抽出し、瞬間凍結または４％ＰＦＡで後固定した後、３０％スクロース溶液で凍結保護し、-８０℃で凍結する。
【０３０８】
血漿ＥＶの定量：星状細胞から全身循環に緑色のＥＶを放出するＧＦＡＰ-ＧＦＰマウスを使用して、血漿中の星状細胞からのエキソソーム放出を追跡できるようにした。Ｄｉｃｋｅｎｓら。線条体注射の２時間後に、ヘパリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）コーティングシリンジとＥＤＴＡチューブ（ＢＤ）を使用して、心臓穿刺により血液を採取する。血液を直ちに２７００ｇで１５分間（２０℃）遠心分離し、血漿を採取する。血漿をさらに１０，０００ｇで１５分間（４℃）遠心分離し、無血小板血漿を生成する。この手順は、アポトーシス体などの大きな粒子を除去する。血漿由来のＥＶは、１００，０００ｇで３時間（４℃）の超遠心分離によって分離する。ＥＶを含む画分を５ｍｌの生理食塩水で２回洗浄し、最終ペレットを生理食塩水に再懸濁する。この分離手順により、サイズ範囲が狭いＥＶおよびエキソソームと一致するタンパク質マーカーが分離される。ＧＦＡＰ-ＧＦＰマウスから収集した血漿からＧＦＰ＋ＥＶを分離するために、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ-４５０エポキシ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、抗ＧＦＰ抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）と４ｘ１０８ビーズあたり２００μｇの抗体の割合で結合させる。ＧＦＡＰ-ＧＦＰマウスの血漿（５０μＬ）を、２ｘ１０７抗ＧＦＰ抗体結合Ｄｙｎａｂｅａｄｓと４℃で一晩インキュベートする。ビーズを洗浄し、磁石上に置いて、抗ＧＦＰ抗体結合Ｄｙｎａｂｅａｄｓに結合したＥＶを分離する。沈殿したＥＶを、０．１Ｍグリシン、ｐＨ＝３．０を使用して溶出する。免疫沈降ＧＦＰ＋ＥＶの濃度を、細胞ベースのエキソソーム放出で説明されているように、ＺｅｔａＶｉｅｗナノ粒子追跡分析（Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｍｅｔｒｉｘ）を使用して定量化する。
【０３０９】
ここで、図８Ａおよび図８Ｂを参照し、化合物３８のｉｎ  ｖｉｖｏでのエキソソーム放出を阻害する能力を前述のように評価した。Ｄｉｃｋｅｎｓら。マウスへのＩＬ-１βの線条体注入は、血漿で測定可能な脳エキソソームの放出を引き起こす。ＩＬ-１β注入の３０分前に３８（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）を投与すると、ＩＬ-１β投与の２時間後にエキソソームの増加が有意に減少した。近縁の非アクティブな類似体である６５は効果がなかった。同様の結果が１２時間および２４時間で観察された（データは示していない）。総合すると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方の結果は、３８がエキソソーム放出を阻害することを示す；近縁のｎＳＭａｓｅ２不活性類似体である６５に効果がなかったという事実は、３８の効果がｎＳＭａｓｅ２阻害によるものであることを示唆している。図８左パネル：血漿中の細胞外小胞の総数。図８右パネル：脳から放出されることが知られているＧＦＰ標識ＥＶの総数。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．００１、ＩＬ１-１βおよびＩＬ-１β＋６５と生理食塩水を比較した場合。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１、ＩＬ-１β＋３８とＩＬ-１βを比較した場合。
【０３１０】
（６．Ｄ．  化合物３８はＥＵＲＯＦＩＮＳ  ＴＯＸ  ＳＡＦＥＴＹＳＣＲＥＥＮ４４の選択性スクリーニングにおいて、選択性を示す）
関連酵素であるアルカリホスファターゼ（ホスホモノエステラーゼ）または酸性スフィンゴミエリナーゼ（ホスホジエステラーゼ）を阻害しない化合物３８に加えて、化合物３８を、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  ＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ４４、大手製薬会社が推奨する４４の選択された標的のパネルで評価し、望ましくないオフターゲット活性プロファイルを確立する。Ｂｏｗｅｓら。１０μＭで４／４４の陽性ヒットがあった（α１Ａアドレナリン受容体、Ｃａ２＋およびＮａ＋チャネル、およびドーパミン輸送体）。しかし、全ての陽性ヒットは、１００％阻害よりも有意に少なく、これらのオフターゲットの阻害とｎＳＭａｓｅ２の阻害の間に少なくとも２０倍の効力の分離があることを示す。注目すべきことに、化合物３８は、ｈＥＲＧおよび２つの追加のホスホジエステラーゼ（３Ａおよび４Ｄ２）に対して陰性であった。
【０３１１】
（参考文献）
本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関係する当業者のレベルを示している。全ての出版物、特許出願、特許、および他の参考文献は、個々の出版物、特許出願、特許、および他の参考文献が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれている。多数の特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書で言及されているが、そのような参考文献は、これらの文書のいずれかが当技術分野の一般知識の一部を形成することの承認を構成しないことが理解されるであろう。
Ｂｏｗｅｓ，  Ｊ．，  Ｂｒｏｗｎ，  Ａ．  Ｊ．，  Ｈａｍｏｎ，  Ｊ．，  Ｊａｒｏｌｉｍｅｋ，  Ｗ．，  Ｓｒｉｄｈａｒ，  Ａ．，  Ｗａｌｄｒｏｎ，  Ｇ．，  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅｂｒｅａｄ，  Ｓ．  （２０１２）  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｓａｆｅｔｙ-ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ａｔｔｒｉｔｉｏｎ：  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  １１，  ９０９-９２２．
Ｄｉｃｋｅｎｓ，  Ａ．  Ｍ．，  Ｔｏｖａｒ，  Ｙ．  Ｒ．  Ｌ．  Ｂ．，  Ｙｏｏ，  Ｓ．  Ｗ．，  Ｔｒｏｕｔ，  Ａ．  Ｌ．，  Ｂａｅ，  Ｍ．，  Ｋａｎｍｏｇｎｅ，  Ｍ．，  Ｍｅｇｒａ，  Ｂ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｗｉｔｗｅｒ，  Ｋ．  Ｗ．，  Ｇａｃｉａｓ，  Ｍ．，  Ｔａｂａｔａｄｚｅ，  Ｎ．，  Ｃｏｌｅ，  Ｒ．  Ｎ．，  Ｃａｓａｃｃｉａ，  Ｐ．，  Ｂｅｒｍａｎ，  Ｊ．  Ｗ．，  Ａｎｔｈｏｎｙ，  Ｄ．  Ｃ．，  ａｎｄ  Ｈａｕｇｈｅｙ，  Ｎ．  Ｊ．  （２０１７）  Ａｓｔｒｏｃｙｔｅ-ｓｈｅｄ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ，  Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ  １０．
Ｆｉｇｕｅｒａ-Ｌｏｓａｄａ，  Ｍ．，  Ｓｔａｔｈｉｓ，  Ｍ．，  Ｄｏｒｓｋｉｎｄ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｔｈｏｍａｓ，  Ａ．  Ｇ．，  Ｂａｎｄａｒｕ，  Ｖ．  Ｖ．，  Ｙｏｏ，  Ｓ．  Ｗ．，  Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，  Ｎ．  Ｊ．，  Ｒｏｇｅｒｓ，  Ｇ．  Ｗ．，  ＭｃＡｒｔｈｕｒ，  Ｊ．  Ｃ．，  Ｈａｕｇｈｅｙ，  Ｎ．  Ｊ．，  Ｓｌｕｓｈｅｒ，  Ｂ．  Ｓ．，  ａｎｄ  Ｒｏｊａｓ，  Ｃ．  （２０１５）  Ｃａｍｂｉｎｏｌ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ  ２  ｓｈｏｗｓ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  １０，  ｅ０１２４４８１．
ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ，  Ｌ．，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，  Ｓ．，  Ａｎｔｈｏｎｙ，  Ｄ．，  ａｎｄ  Ａｌｌａｎ，  Ｓ．  Ｍ．  （２００８）  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａ-ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １９４，  ２７-３３．
Ｒａｉｓ，  Ｒ．，  Ｊａｎｃａｒｉｋ，  Ａ．，  Ｔｅｎｏｒａ，  Ｌ．，  Ｎｅｄｅｌｃｏｖｙｃｈ，  Ｍ．，  Ａｌｔ，  Ｊ．，  Ｅｎｇｌｅｒｔ，  Ｊ．，  Ｒｏｊａｓ，  Ｃ．，  Ｌｅ，  Ａ．，  Ｅｌｇｏｇａｒｙ，  Ａ．，  Ｔａｎ，  Ｊ．，  Ｍｏｎｉｎｃｏｖａ，  Ｌ．，  Ｐａｔｅ，  Ｋ．，  Ａｄａｍｓ，  Ｒ．，  Ｆｅｒｒａｒｉｓ，  Ｄ．，  Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｊ．，  Ｍａｊｅｒ，  Ｐ．，  ａｎｄ  Ｓｌｕｓｈｅｒ，  Ｂ．  Ｓ．  （２０１６）  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ６-Ｄｉａｚｏ-５-ｏｘｏ-ｌ-ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ  （ＤＯＮ）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ＣＳＦ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  Ｍｏｎｋｅｙｓ：  Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５９，  ８６２１-８６３３．
Ｌｏｂｅｒｔｏ，  Ｃ．，  Ｈａｓｓｌｅｒｅ，  Ｄ．  Ｆ．，  Ｓｉｇｎｏｒｅｌｌｉ，  Ｐ．，  Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｙ．，  Ｓａｗａｉ，  Ｈ．，  Ｂｏｒｏｓ，  Ｅ．，  Ｈａｚｅｎ-Ｍａｒｔｉｎ，  Ｄ．  Ｊ．，  Ｏｂｅｉｄ，  Ｌ．  Ｍ．，  Ｈａｎｎｕｎ，  Ｙ．  Ａ．，  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，  Ｇ．  Ｋ．，  ´´Ｉｎｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ-ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ＭＣＦ７  ｂｙ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ´´  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｖｏｌ．  ２７７，  ４１１２８-４１１３９  （２００２）．
Ｆｉｇｕｅｒａ-Ｌｏｓａｄａ，  Ｍ．，  Ｓｔａｔｈｉｓ，  Ｍ．，  Ｄｏｒｓｋｉｎｄ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｔｈｏｍａｓ，  Ａ．  Ｇ．，  Ｂａｎｄａｒｕ，  Ｖ．  Ｙｏｏ，  Ｓ．-Ｗ．，  Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，  Ｎ．  Ｊ．，  Ｒｏｇｅｒｓ，  Ｇ．  Ｗ．，  ＭｃＡｒｔｈｕｒ，  Ｊ．  Ｃ．，  Ｈａｕｇｈｅｙ，  Ｎ．  Ｊ．，  Ｓｌｕｓｈｅｒ，  Ｂ．  Ｓ．，  ａｎｄ  Ｒｏｊａｓ，  Ｃ．，  Ｃａｍｂｉｎｏｌ，  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ  ２  Ｓｈｏｗｓ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ＰＬＯＳ  ＯＮＥ，  ２６  Ｍａｙ  ２０１５．
Ａｓａｉ，  Ｈ．，  Ｉｋｅｚｕ，  Ｓ．，  Ｔｓｕｎｏｄａ，  Ｓ．，  Ｍｅｄａｌｌａ，  Ｍ．，  Ｌｕｅｂｋｅ，  Ｊ．，  Ｈａｙｄａｒ，  Ｔ．，  Ｗｏｌｏｚｉｎ，  Ｂ．，  Ｂｕｔｏｖｓｋｙ，  Ｏ．，  Ｋｕｇｌｅｒ，  Ｓ．，  Ｉｋｅｚｕ，  Ｔ．，  ´´Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｏｓｏｍｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｈａｌｔ  Ｔａｕ  Ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ´´  Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｖｏｌ．  １８，  １５８４-１５９３  （２０１５）．
Ｖａｎ  Ｅｃｈｔｅｎ-Ｄｅｃｋｅｒｔ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｗａｌｔｅｒ，  Ｊ．  ´´Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ：  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｐｌａｙｅｒｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ´ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ´´  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  ５１，  ３７８-３９３  （２０１２）．
Ｊａｎａ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｐａｈａｎ，  Ｋ．，  ´´Ｆｉｂｒｉｌｌａｒ  Ａｍｙｌｏｉｄ-Ｂｅｔａ-Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ａｓｔｒｏｇｌｉａ  Ｋｉｌｌ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  Ｖｉａ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ´ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ´´  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｖｏｌ．  ３０，  １２６７６-１２６８９  （２０１０）．
Ｊａｎａ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｐａｈａｎ，  Ｋ．，  ´´Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ´´  Ｎｅｕｒｏｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｖｏｌ．  １２，  ３５１-３６１  （２０１０）．
Ｊａｎａ，  Ａ．，  Ｈｏｇａｎ，  Ｅ．  Ｌ．，  Ｐａｈａｎ，  Ｋ．，  ´´Ｃｅｒａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  Ｄｅａｔｈ´´  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．  ２７８，  ５-１５  （２００９）．
Ｃｕｔｌｅｒ，  Ｒ．  Ｇ．，  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，  Ｗ．  Ａ．，  Ｃａｍａｎｄｏｌａ，  Ｓ．，  Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，  Ｊ．  Ｄ．，  Ｍａｔｔｓｏｎ，  Ｍ．  Ｐ．．  ´´Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｒａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｓｔｅｒｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｅ-Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｅａｔｈ  ｏｆ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ´´  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｖｏｌ．  ５２，  ４４８-４５７  （２００２）．
Ｊａｎａ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｐａｈａｎ，  Ｋ．，  ´´Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １  ｇｐ１２０  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｄｏｘ-Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ´´  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｖｏｌ．  ２４，  ９５３１-９５４０  （２００４）．
Ｈａｕｇｈｅｙ，  Ｎ．  Ｊ．，  Ｃｕｔｌｅｒ，  Ｒ．  Ｇ．  ，  Ｔａｍａｒａ，  Ａ．，  ＭｃＡｒｔｈｕｒ，  Ｊ．  Ｃ．，  Ｖａｒｇａｓ，  Ｄ．  Ｌ．，  Ｐａｒｄｏ，  Ｃ．  Ａ．，  Ｔｕｒｃｈａｎ，  Ｊ．，  Ｎａｔｈ，  Ａ．，  Ｍａｔｔｓｏｎ，  Ｍ．  Ｐ．．  ´´Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｃｅｒａｍｉｄｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨＩＶ-Ｄｅｍｅｎｔｉａ´´  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｖｏｌ．  ５５，  ２５７-２６７  （２００４）．
Ｋｏｓａｋａ，  Ｎ．，  Ｉｇｕｃｈｉ，  Ｈ．，  Ｈａｇｉｗａｒａ，  Ｋ．，  Ｙｏｓｈｉｏｋａ，  Ｙ．，  Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，  Ｆ．，  Ｏｃｈｉｙａ，  Ｔ．，  ´´Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅ  ２  （ｎＳＭａｓｅ２）-ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｅｘｏｓｏｍａｌ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ´´  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｖｏｌ．  ２８８，  １０８４９-１０８５９  （２０１３）．
Ｈｏｒｒｅｓ，  Ｃ．  Ｒ．  ａｎｄ  Ｈａｎｎｕｎ，  Ｙ．  Ａ．，  ´´Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｔｒａｌ  Ｓｐｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ´´  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｖｏｌ．  ３７，  １１３７-１１４９  （２０１２）．
Ｍｅｊｄｒｏｖａ，  Ｉ．，  Ｃｈａｌｕｐｓｋａ，  Ｄ．，  Ｋｏｇｌｅｒ，  Ｍ．，  Ｓａｌａ，  Ｍ．，  Ｐｌａｃｋｏｖａ，  Ｐ．，  Ｂａｕｍｌｏｖａ，  Ａ．，  Ｈｒｅｂａｂｅｃｋｙ，  Ｈ．，  Ｐｒｏｃｈａｚｋｏｖａ，  Ｅ．，  Ｄｅｊｍｅｋ，  Ｍ．，  Ｇｕｉｌｌｏｎ，  Ｒ．，  Ｓｔｒｕｎｉｎ，  Ｄ．，  Ｗｅｂｅｒ．  Ｊ．，  Ｌｅｅ，  Ｇ．，  Ｂｉｒｋｕｓ，  Ｇ．，  Ｍｅｒｔｌｉｋｏｖａ-Ｋａｌｓｅｒｏｖａ，  Ｈ．，  Ｂｏｕｒａ，  Ｅ．，  Ｎｅｎｃｋａ，  Ｒ．  ´´Ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ４-Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩＩＢｅｔａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  Ｉｎｔｏ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍｏｄｅ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ´´  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ５８，  ３７６７-３７９３  （２０１５）．
Ｓａｌａ，  Ｍ．，  Ｋｏｇｌｅｒ，  Ｍ．，  Ｐｌａｃｋｏｖａ，  Ｐ．，  Ｍｅｊｄｒｏｖａ，  Ｉ．，  Ｈｒｅｂａｂｅｃｋｙ，  Ｈ．，  Ｐｒｏｃｈａｚｋｏｖａ，  Ｅ．，  Ｓｔｒｕｎｉｎ，  Ｄ．，  Ｌｅｅ，  Ｇ．，  Ｂｉｒｋｕｓ，  Ｇ．，  Ｗｅｂｅｒ，  Ｊ．，  Ｍｅｒｔｌｉｋｏｖａ-Ｋａｉｓｅｒｏｖａ，  Ｈ．，  Ｎｅｎｃｋａ，  Ｒ．，  ´´Ｐｕｒｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ４-Ｋｉｎａｓｅ  ＩＩＩＢｅｔａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ´´  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．  ２６，  ２７０６-２７１２  （２０１６）．
米国特許出願公開第ＵＳ２０１２０２２０５８１Ａ１号、Ｉｍｉｄａｚｏ［１，２-ｂ］ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ＰＤＥ１０  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  ｔｏ  Ｐａｓｔｏｒ-Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  ３０，  ２０１２．
【０３１２】
前述の主題は、理解を明確にするために、例示および例としてある程度詳細に説明されたが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更および修正を実施できることが当業者には理解されよう。
【図１】
2020505437.tif 000272
【図２】
2020505437.tif 000273
【図３】
2020505437.tif 000274
【図４】
2020505437.tif 000275
【図５】
2020505437.tif 000276
【図６】
2020505437.tif 000277
【図７】
2020505437.tif 000278
【図８】
2020505437.tif 000279
【国際調査報告】
2020505437.tif 000280
2020505437.tif 000281
2020505437.tif 000282
2020505437.tif 000283
2020505437.tif 000284