(57)【要約】  本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体とを含む組合せ医薬に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬。
【請求項２】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤がｐ３８−α及び／又はｐ３８−βを阻害している請求項１に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項３】
前記ｐ３８阻害剤が、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物
【化１】
2020513017.tif 000041
又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記式Ｉ又は式ＩＩ中、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
ＷはＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素若しくはアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくはアルキルである）又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２若しくはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである）又はアシルであり、
Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８ｌ（式中、Ｒ８１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ若しくはアリール（アルキル）アミノである）であるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒になって＝ＣＲ８２Ｒ８３（式中、Ｒ８２及びＲ８３は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである）を形成し、
任意に１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体を伴う式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩である請求項１に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項４】
前記ｐ３８阻害剤が、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩であり、
【化２】
2020513017.tif 000042
前記式Ｉ中、Ａｒ１、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１及びＲ３は請求項３で定義されたとおりである請求項３に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項５】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、パマピモド、アキュマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、ＢＭＳ  ５８２９４９及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項６】
前記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、パマピモド（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、式ＩＩＩ）又はその薬学的に許容できる塩である請求項１に記載の使用するための組合せ医薬。
【化３】
2020513017.tif 000043
【請求項７】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲαを活性化している請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項８】
前記ＰＰＡＲアゴニストがＰＰＡＲγを活性化している請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項９】
前記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブラート、ベザフィブラート及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項１０】
前記ＰＰＡＲアゴニストがピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩である請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項１１】
前記組合せが前記被験者に経口投与される請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の使用するための組合せ医薬。
【請求項１２】
被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための式Ｉの化合物
【化４】
2020513017.tif 000044
又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記式Ｉ中、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
ＷはＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素若しくはアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくはアルキルである）又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２若しくはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである）又はアシルであり、
Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
任意に、１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体
を伴う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
前記眼疾患又は眼障害が黄斑変性である請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載使用するための組合せ医薬、又は請求項１２に記載の使用のための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
前記黄斑変性が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である請求項１３に記載の使用するための組合せ医薬、又は請求項１３に記載の使用のための式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するためのキットであって、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤、及び任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体
を含む組合せ医薬と、
前記キットを使用するための説明書と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼疾患又は眼障害は、全盲又は部分的な失明につながる重篤な疾患であることが多い。例えば、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進国における６０歳以上の人々の失明原因の第１位である。最近の系統的レビュー及びメタアナリシスは、世界中の人口の８．７％がＡＭＤを有しており、寿命が延びるのに伴い、この疾患を有する人々の予想数は２０２０年には約１億９６００万人になり、２０４０年には２億８８００万人に到達するだろうということを示している。約１７５万人の米国人がＡＭＤに冒されており、この数は２０２０年までにほぼ３００万人まで大きくなると予想されている。ドライ型の、緩徐進行性の萎縮型のＡＭＤについては現在利用できる治療法はない。結論として、ＡＭＤ等の眼疾患又は眼障害の処置に対するまだ満たされていない医学的な強いニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
今回、ＰＰＡＲアゴニスト、例えばピオグリタゾンと、ｐ３８阻害剤、例えば本明細書中下記の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、例えばパマピモド、とを含む組合せ医薬が、眼疾患又は眼障害、特にＡＭＤ等の黄斑変性、を予防又は処置するために有用であることが、予想外にも見出された。
【０００４】
加えて、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩（本明細書中、以降に規定されるとおり）単独が、すなわちＰＰＡＲアゴニストと組み合わせないものが、眼疾患若しくは眼障害を予防又は処置するために有用であることが、予想外にも見出された。ＡＭＤ研究で確立された標準モデルにおいて、上記組合せを用いた処置が相乗効果をもたらすということが、驚くべきことに見出された。
【０００５】
従って、第１の態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０００６】
さらなる態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、式Ｉの化合物
【化１】
2020513017.tif 000002
又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記式Ｉ中、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
ＷはＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素若しくはアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくはアルキルである）又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２若しくはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである）又はアシルであり、
Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
任意に、１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体
を伴う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００７】
なおさらなる態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するためのキットであって、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤、及び任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体
を含む組合せ医薬と、
上記キットを使用するための説明書と
を含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、網膜全体厚さと比べたＣＮＶ領域における網膜厚さの差を示す。（ＳＴＲ００１＝ピオグリタゾンＨＣｌ；ＳＴＲ００２＝パマピモド）。
【図２】図２は、各ＣＮＶ病変部位において判定されたイソレクチン陽性領域を示す（クラスカル＝ウォリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  ｔｅｓｔ）及びこれに続くダン（Ｄｕｎｎ）の多重比較検定、＊Ｐ＝０．０２５、＊＊Ｐ＜０．０７、＊＊＊Ｐ＝０．０００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。（ＳＴＲ００１＝ピオグリタゾンＨＣｌ；ＳＴＲ００２＝パマピモド）。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適宜、単数形で使用される用語は複数形も包含し、またこの逆も同様である。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載するためだけのものであり、限定することは意図されていないということを理解されたい。
【００１０】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的な部分又は基は、特段の記載がない限り、本明細書中に記載されるいずれの他の態様、実施形態又は実施例に対しても適用可能であると理解されたい。本明細書（添付のいずれの特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）中に開示される特徴のすべて、及び／又はそのように開示されたあらゆる方法又はプロセスの工程のすべては、そのような特徴及び／又は工程の少なくともいくつかが相互に排他的である組み合わせを除いて、いずれの組み合わせで組み合わされてもよい。本発明は、いずれの実施形態の細部にも制限されない。本発明は、本明細書（いずれの添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）中に開示される特徴のいずれの新規な１つのもの、若しくはいずれの新規な組み合わせに、又はそのように開示されたいずれの方法若しくはプロセスの工程のいずれの新規な１つ、若しくはいずれの新規な組み合わせにも及ぶ。
【００１１】
用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む、を備える）」、「ｈａｖｉｎｇ（を有する）」、及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（を含む）」は、特に注記しない限り、オープンエンド形式の用語（すなわち、「を含むが、これらに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。
【００１２】
用語「薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体」は、本明細書中で使用する場合、過度の有害な副作用（毒性、刺激作用、及びアレルギー反応等）なく合理的な効果／リスク比に相応で、ヒト及び／又は動物に対する使用に好適である希釈剤、賦形剤又は担体を指す。「希釈剤」は、固体組成物を構成する活性薬剤のバルクの塊に加えられる薬剤である。結果として、その固体組成物のサイズは大きくなり、これで取り扱いやくなる。希釈剤は、固体組成物あたりの薬物の用量が低くて、希釈剤を加えないとその固体組成物が小さすぎる場合に好都合である。「賦形剤」は、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング添加剤又はこれらの組み合わせであってよい。従って、賦形剤は、複数の目的を果たすように意図されている。「担体」は、目的の化合物を被験者へ送達するための溶媒、懸濁液又はビヒクル（媒質）であってよい。
【００１３】
用語「眼疾患又は眼障害」は、一般に眼疾患又は眼障害と呼ばれ当該技術分野で公知の眼の病状を指すことが意図されている。従って、用語「眼疾患又は眼障害」は、限定はされないが、以下から選択される疾患又は障害を包含すると意図されている。
脈絡膜及び網膜の障害、例えば、限局性、播種性及び不特定の脈絡網膜性炎症、例えば脈絡網膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、網膜脈絡膜炎、梅毒性脈絡網膜炎（晩期）、サイトメガロウイルス網膜炎、トキソプラズマに起因する脈絡網膜炎及び結核性脈絡網膜炎；後部毛様体炎、例えば毛様体扁平部炎；原田病；脈絡網膜瘢痕、例えば後極の黄斑瘢痕（ｍａｃｕｌａ  ｓｃａｒｓ）（炎症後又は外傷後）又は日光網膜症；脈絡膜変性、例えば萎縮症又は硬化症；遺伝性脈絡膜ジストロフィー、例えば全脈絡膜萎縮、中心性輪紋状脈絡膜萎縮（中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー）、全般的な脈絡膜ジストロフィー（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）又は乳頭周囲脈絡膜ジストロフィー；脳回転状脈絡網膜萎縮（ｃｈｏｒｏｉｄ  ｇｙｒａｔｅ  ａｔｒｏｐｈｙ）；脈絡膜出血及び脈絡膜破裂；並びに脈絡膜剥離から選択される脈絡膜及び網膜の障害、
網膜剥離及び網膜孔、例えば原発性網膜剥離及び続発性網膜剥離並びに及び網膜分離症；網膜血管閉塞、例えば網膜動脈閉塞症及び網膜静脈閉塞症、
他の網膜障害、例えば網膜症、例えば高血圧性網膜症、未熟児網膜症及び中心性漿液性網膜症；特発性網膜症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、増殖網膜症、硝子体網膜症；毛細血管拡張症又は動脈瘤に関連する（に続発する）脈管障害；紅斑性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、網膜ぶどう膜炎又は糖尿病に関連する（に続発する）網膜症；黄斑変性、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、遺伝性黄斑変性（若年性黄斑変性）、例えば網膜色素変性症（網膜色素変性）、ベスト病（Ｂｅｓｔ病）、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ病）及びソースビー病（Ｓｏｒｓｂｙ’病）、糖尿病性網膜症（糖尿病網膜症）、近視性黄斑変性、炎症（網膜炎）に起因する黄斑変性、例えば推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）及び全身投薬の網膜中毒、例えばクロロキン網膜症（標的黄斑症）；網膜上膜；非中心性網膜変性；遺伝性網膜ジストロフィー；網膜出血；網膜層の分離及び黄斑浮腫；
すべての病因及び症状の緑内障、例えば原発性開放隅角緑内障及び続発性開放隅角緑内障、原発性閉塞隅角緑内障、眼内炎症に関連する（続発する）緑内障、ステロイド緑内障、眼内出血に関連する（続発する）緑内障、水晶体落屑症候群及び緑内障性視神経症；
視神経症；並びに
高眼圧症。
【００１４】
用語「黄斑変性」は、黄斑に影響を及ぼす一群の眼疾患又は眼障害及び障害、例えば加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、遺伝性黄斑変性（若年性黄斑変性）例えば網膜色素変性症（網膜色素変性）、ベスト病、シュタルガルト病、ソースビー病、糖尿病性網膜症（糖尿病網膜症）、近視性黄斑変性、炎症（網膜炎）に起因する黄斑変性、例えば推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、及び全身投薬の網膜中毒、例えばクロロキン網膜症（標的黄斑症）を指す。
【００１５】
用語「加齢黄斑変性」（ＡＭＤ）は、当業者に一般に知られており、ウェット型（滲出性）ＡＭＤ及びドライ型（非滲出性）ＡＭＤを包含することが意図されている。用語「ドライ型ＡＭＤ」は、地図状萎縮（ＧＡ）を包含することが意図されており、地図状萎縮（ＧＡ）は、当業者には、ドライ型ＡＭＤの進行型であることが一般に知られている。
【００１６】
用語、化合物の「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる塩を意味し、そしてその塩が親化合物の所望の薬理活性を保有することを意味する。このような塩は、（１）塩酸（塩化水素酸）、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を用いて形成されるか、若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸を用いて形成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンによって置き換えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位するときに形成される塩が挙げられる。好ましい塩は、塩酸を用いて形成される酸付加塩を含む。
【００１７】
用語「被験者」及び「患者」は、本明細書中で互換的に使用され、哺乳動物、特にヒトを指す。
【００１８】
用語「約」は、本明細書中で使用する場合、与えられた測定値の±１０％を指す。
【００１９】
第１の態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【００２０】
ＰＰＡＲアゴニスト
用語「ＰＰＡＲアゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、例えばＰＰＡＲγ受容体、ＰＰＡＲα受容体、ＰＰＡＲδ受容体又はこれらの組み合わせを活性化している薬物を指し、その例としては、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン又はロシグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート（フェノフィブル酸）、クロフィブレート又はゲムフィブロジル等のフィブラート系薬剤などのＰＰＡＲαアゴニスト、例えばアレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５又はナベグリタザル等のＰＰＡＲ二重アゴニスト（ＰＰＡＲα／γアゴニスト又はＰＰＡＲα／δアゴニスト）、例えばＧＷ５０１５１６等のＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲｐａｎアゴニスト（ＰＰＡＲα／δ／γアゴニスト）又は例えばＩＮＴ１３１等の選択的なＰＰＡＲモジュレーター、及びこれらの化合物の薬学的に許容できる塩が挙げられる。通常、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲモジュレーター、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲα／γ二重アゴニストが本発明の組合せ医薬で使用され、特にＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲα／γ二重アゴニストが本発明の組合せ医薬で使用され、より具体的にはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブラート、ベザフィブラート及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＰＰＡＲγアゴニスト及び／又はＰＰＡＲαアゴニスト、さらにより具体的にはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＰＰＡＲγアゴニスト、好ましくはピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩が本発明の組合せ医薬で使用される。本発明の組合せ医薬で使用されるＰＰＡＲαアゴニストは、ベザフィブラート、フェノフィブラート（フェノフィブル酸）、クロフィブレート、ゲムフィブロジル及びその薬学的に許容できる塩、好ましくはベザフィブラート、フェノフィブラート（フェノフィブル酸）又はその薬学的に許容できる塩、より好ましくはベザフィブラート又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。本発明の組合せ医薬で使用されるＰＰＡＲα／γ二重アゴニストは、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５、ナベグリタザル及びその薬学的に許容できる塩、好ましくはムラグリタザル、テサグリタザル又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。好ましくはＰＰＡＲγアゴニスト及び／又はＰＰＡＲαアゴニストが本発明の組合せ医薬で使用され、より好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ＩＮＴ１３１及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＰＰＡＲγアゴニスト又はモジュレーター及び／又はＰＰＡＲαアゴニスト、さらにより好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＰＰＡＲγアゴニストが使用される。さらにより好ましくは、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる��、特にピオグリタゾン塩酸塩が本発明の組合せ医薬で使用される。
【００２１】
１つの実施形態では、チアゾリジンジオンＰＰＡＲアゴニストが、本発明の組合せ医薬で使用される。好適なチアゾリジンジオンＰＰＡＲアゴニストは、例えば、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩である。特に好適なチアゾリジノンＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩、特にピオグリタゾン塩酸塩である。
【００２２】
ピオグリタゾンは、例えば、米国特許第４，６８７，７７７号明細書又はＤｏｒｍａｎｄｙ  ＪＡ，Ｃｈａｒｂｏｎｎｅｌ  Ｂ，Ｅｃｋｌａｎｄ  ＤＪ，Ｅｒｄｍａｎｎ  Ｅ，Ｍａｓｓｉ−Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ  Ｍ，Ｍｏｕｌｅｓ  ＩＫ，Ｓｋｅｎｅ  ＡＭ，Ｔａｎ  ＭＨ，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ  ＰＪ，Ｍｕｒｒａｙ  ＧＤ，Ｓｔａｎｄｌ  Ｅ，Ｗｉｌｃｏｘ  ＲＧ，Ｗｉｌｈｅｌｍｓｅｎ  Ｌ，Ｂｅｔｔｅｒｉｄｇｅ  Ｊ，Ｂｉｒｋｅｌａｎｄ  Ｋ，Ｇｏｌａｙ  Ａ，Ｈｅｉｎｅ  ＲＪ，Ｋｏｒａｎｙｉ  Ｌ，Ｌａａｋｓｏ  Ｍ，Ｍｏｋａｎ  Ｍ，Ｎｏｒｋｕｓ  Ａ，Ｐｉｒａｇｓ  Ｖ，Ｐｏｄａｒ  Ｔ，Ｓｃｈｅｅｎ  Ａ，Ｓｃｈｅｒｂａｕｍ  Ｗ，Ｓｃｈｅｒｎｔｈａｎｅｒ  Ｇ，Ｓｃｈｍｉｔｚ  Ｏ，Ｓｋｒｈａ  Ｊ，Ｓｍｉｔｈ  Ｕ，Ｔａｔｏｎ  Ｊ；ＰＲＯａｃｔｉｖｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｌａｎｃｅｔ．２００５  Ｏｃｔ  ８；３６６（９４９３）：１２７９−８９に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化２】
2020513017.tif 000003
【００２３】
トログリタゾンは、例えばＦｌｏｒｅｚ  ＪＣ，Ｊａｂｌｏｎｓｋｉ  ＫＡ，Ｓｕｎ  ＭＷ，Ｂａｙｌｅｙ  Ｎ，Ｋａｈｎ  ＳＥ，Ｓｈａｍｏｏｎ  Ｈ，Ｈａｍｍａｎ  ＲＦ，Ｋｎｏｗｌｅｒ  ＷＣ，Ｎａｔｈａｎ  ＤＭ，Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ  Ｄ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００７  Ａｐｒ；９２（４）：１５０２−９に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化３】
2020513017.tif 000004
【００２４】
ロシグリタゾンは、例えばＮｉｓｓｅｎ  ＳＥ，Ｗｏｌｓｋｉ  Ｋ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００７  Ｊｕｎ  １４；３５６（２４）：２４５７−７１．Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００７  Ｊｕｌ  ５；３５７（１）：１００に記載されている。フェノフィブラートは、例えば、Ｂｏｎｄｓ  ＤＥ，Ｃｒａｖｅｎ  ＴＥ，Ｂｕｓｅ  Ｊ，Ｃｒｏｕｓｅ  ＪＲ，Ｃｕｄｄｉｈｙ  Ｒ，Ｅｌａｍ  Ｍ，Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  ＨＮ，Ｋｉｒｃｈｎｅｒ  Ｋ，Ｍａｒｃｏｖｉｎａ  Ｓ，Ｍｙｃｈａｌｅｃｋｙｊ  ＪＣ，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ＰＪ，Ｓｐｅｒｌ−Ｈｉｌｌｅｎ  ＪＡ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．２０１２  Ｊｕｎ；５５（６）：１６４１−５０に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化４】
2020513017.tif 000005
【００２５】
ベザフィブラートは、例えばＩ．Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｂｅｎｄｅｒｌｙ，Ｕ．Ｇｏｌｄｂｏｕｒｔ，Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．２００８、４（１）：１３１−１４１に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化５】
2020513017.tif 000006
【００２６】
クロフィブレートは、例えば、Ｒａｂｋｉｎ  ＳＷ，Ｈａｙｄｅｎ  Ｍ，Ｆｒｏｈｌｉｃｈ  Ｊ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９８８  Ｏｃｔ；７３（２−３）：２３３−４０に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化６】
2020513017.tif 000007
【００２７】
フェノフィブラート（フェノフィブル酸）は、例えば、Ｓｃｈｉｍａ  ＳＭ，Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ  ＳＲ，Ｈｉｌｌｅｍａｎ  ＤＥ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＭＡ，Ｍｏｈｉｕｄｄｉｎ  ＳＭ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１０  Ａｐｒ；１１（５）：７３１−８に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化７】
2020513017.tif 000008
【００２８】
ゲムフィブロジルは、例えば、Ａｄａｂａｇ  ＡＳ，Ｍｉｔｈａｎｉ  Ｓ，Ａｌ  Ａｌｏｕｌ  Ｂ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄ，Ｂｅｒｔｏｇ  Ｓ，Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ  ＨＥ；Ｖｅｔｅｒａｎｓ  Ａｆｆａｉｒｓ  Ｈｉｇｈ−Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｔｒｉａｌ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．２００９  Ｍａｙ；１５７（５）：９１３−８に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化８】
2020513017.tif 000009
【００２９】
アレグリタザルは、例えば、Ｌｉｎｃｏｆｆ  ＡＭ，Ｔａｒｄｉｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＧＧ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ  ＳＪ，Ｒｙｄｅｎ  Ｌ，Ｎｅａｌ  Ｂ，Ｍａｌｍｂｅｒｇ  Ｋ，Ｗｅｄｅｌ  Ｈ，Ｂｕｓｅ  ＪＢ，Ｈｅｎｒｙ  ＲＲ，Ｗｅｉｃｈｅｒｔ  Ａ，Ｃａｎｎａｔａ  Ｒ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ａ，Ｖｏｌｚ  Ｄ，Ｇｒｏｂｂｅｅ  ＤＥ；ＡｌｅＣａｒｄｉｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．ＪＡＭＡ．２０１４  Ａｐｒ  １６；３１１（１５）：１５１５−２５に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化９】
2020513017.tif 000010
【００３０】
ムラグリタザルは、例えば、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｍ，Ｇａｓｔａｌｄｅｌｌｉ  Ａ，Ｔｒｉｐｌｉｔｔ  Ｃ，Ｈａｒｄｉｅｓ  Ｊ，Ｃａｓｏｌａｒｏ  Ａ，Ｐｅｔｚ  Ｒ，Ｔａｎｔｉｗｏｎｇ  Ｐ，Ｍｕｓｉ  Ｎ，Ｃｅｒｓｏｓｉｍｏ  Ｅ，Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ  Ｅ，ＤｅＦｒｏｎｚｏ  ＲＡ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２０１１  Ｏｃｔ；１３（１０）：８９３−９０２に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化１０】
2020513017.tif 000011
【００３１】
テサグリタザルは、例えば、Ｂａｙｓ  Ｈ，ＭｃＥｌｈａｔｔａｎ  Ｊ，Ｂｒｙｚｉｎｓｋｉ  ＢＳ；ＧＡＬＬＡＮＴ  ６  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｄｉａｂ  Ｖａｓｃ  Ｄｉｓ  Ｒｅｓ．２００７  Ｓｅｐ；４（３）：１８１−９３に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化１１】
2020513017.tif 000012
【００３２】
ラガグリタザルは、例えば、Ｓａａｄ  ＭＦ，Ｇｒｅｃｏ  Ｓ，Ｏｓｅｉ  Ｋ，Ｌｅｗｉｎ  ＡＪ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｃ，Ｎｕｎｅｚ  Ｍ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  ＲＲ；Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ  Ｄｏｓｅ−Ｒａｎｇｉｎｇ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．２００４  Ｊｕｎ；２７（６）：１３２４−９に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化１２】
2020513017.tif 000013
【００３３】
サログリタザルは、例えば、Ａｇｒａｗａｌ  Ｒ．Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４  Ｆｅｂ；１５（２）：１５１−５に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化１３】
2020513017.tif 000014
【００３４】
ナベグリタザルは、例えば、Ａｈｌａｗａｔ  Ｐ，Ｓｒｉｎｉｖａｓ  ＮＲ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００８  Ｊｕｌ−Ｓｅｐ；３３（３）：１８７−９０に記載されている。ＧＷ５０１５１６は、例えば、Ｗａｎｇ  Ｘ，Ｓｎｇ  ＭＫ，Ｆｏｏ  Ｓ，Ｃｈｏｎｇ  ＨＣ，Ｌｅｅ  ＷＬ，Ｔａｎｇ  ＭＢ，Ｎｇ  ＫＷ，Ｌｕｏ  Ｂ，Ｃｈｏｏｎｇ  Ｃ，Ｗｏｎｇ  ＭＴ，Ｔｏｎｇ  ＢＭ，Ｃｈｉｂａ  Ｓ，Ｌｏｏ  ＳＣ，Ｚｈｕ  Ｐ，Ｔａｎ  ＮＳ．Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１５  Ｊａｎ  １０；１９７：１３８−４７に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化１４】
2020513017.tif 000015
【００３５】
ＧＦＴ５０５は、例えば、Ｃａｒｉｏｕ  Ｂ，Ｓｔａｅｌｓ  Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０１４  Ｏｃｔ；２３（１０）：１４４１−８  に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化１５】
2020513017.tif 000016
【００３６】
ＩＮＴ１３１は、例えば、Ｔａｙｇｅｒｌｙ  ＪＰ，ＭｃＧｅｅ  ＬＲ，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ＳＭ，Ｈｏｕｚｅ  ＪＢ，Ｃｕｓｈｉｎｇ  ＴＤ，Ｌｉ  Ｙ，Ｍｏｔａｎｉ  Ａ，Ｃｈｅｎ  ＪＬ，Ｆｒａｎｋｍｏｅｌｌｅ  Ｗ，Ｙｅ  Ｇ，Ｌｅａｒｎｅｄ  ＭＲ，Ｊａｅｎ  Ｊ，Ｍｉａｏ  Ｓ，Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ  ＰＢ，Ｔｈｏｏｌｅｎ  Ｍ，Ｋｅａｒｎｅｙ  Ｐ，Ｆｌｙｇａｒｅ  Ｊ，Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｈ，Ｗｅｉｓｚｍａｎｎ  Ｊ，Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ  Ｍ，Ｗａｌｋｅｒ  Ｎ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｂｉｅｒｍａｎｎ  Ｄ，Ｗａｎｇ  Ｚ，Ｈａｇｉｗａｒａ  Ａ，Ｉｉｄａ  Ｔ，Ａｒａｍａｋｉ  Ｈ，Ｋｉｔａｏ  Ｙ，Ｓｈｉｎｋａｉ  Ｈ，Ｆｕｒｕｋａｗａ  Ｎ，Ｎｉｓｈｉｕ  Ｊ，Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１３  Ｆｅｂ  １５；２１（４）：９７９−９２に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化１６】
2020513017.tif 000017
【００３７】
ＰＰＡＲアゴニストによるＰＰＡＲ活性化は、通常、低ナノモル濃度範囲〜低マイクロモル濃度範囲、例えば０．１ｎＭ〜１００μＭの範囲で強力である。いくつかの実施形態では、ＰＰＡＲ活性化は、弱いか又は部分的であり、すなわち、最大のＰＰＡＲ活性化を引き起こすことが知られている基準ＰＰＡＲアゴニストと比べて１０％〜１００％という、レポーターアッセイシステムにおけるＰＰＡＲ−受容体の最大活性化をもたらすＰＰＡＲアゴニストが本発明の方法で使用される。
【００３８】
ｐ３８キナーゼ阻害剤
用語「ｐ３８キナーゼ阻害剤」又は「ｐ３８阻害剤」は、ともに本明細書中でほとんど同義で使用され、ｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ、例えばｐ３８−α（ＭＡＰＫ１４）、ｐ３８−β（ＭＡＰＫ１１）、ｐ３８−γ（ＭＡＰＫ１２／ＥＲＫ６）、及び／又はｐ３８−δ（ＭＡＰＫ１３／ＳＡＰＫ４）を阻害している薬物を指す。ｐ３８阻害剤の例としては、本明細書中で規定される式Ｉ及びＩＩの化合物並びにその薬学的に許容できる塩が挙げられる。ｐ３８阻害剤のさらなる例としては、パマピモド（ｐａｍａｐｉｍｏｄ）、アキュマピモド（ａｃｕｍａｐｉｍｏｄ）、ロスマピモド（ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、ディルマピモド（ｄｉｌｍａｐｉｍｏｄ）、セマピモド（ｓｅｍａｐｉｍｏｄ）、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、ＢＭＳ  ５８２９４９及びその薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００３９】
１つの実施形態では、本発明に係る組合せ医薬は、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含み、上記ｐ３８阻害剤は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ若しくはｐ３８−δ又はこれらの組み合わせを阻害しており、好ましくはｐ３８−α及び／又はｐ３８−βを阻害しており、より好ましくはｐ３８−αを阻害している。
【００４０】
さらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物
【化１７】
2020513017.tif 000018
又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記式Ｉ又は式ＩＩ中、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
ＷはＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素若しくはアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくはアルキルである）又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２若しくはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである）又はアシルであり、
Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８ｌ（式中、Ｒ８１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ若しくはアリール（アルキル）アミノである）であるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒になって＝ＣＲ８２Ｒ８３（式中、Ｒ８２及びＲ８３は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである）を形成し、任意に１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体を伴う式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００４１】
好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、式Ｉの化合物
【化１８】
2020513017.tif 000019
又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記式Ｉ中、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
ＷはＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素若しくはアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくはアルキルである）又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２若しくはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである）又はアシルであり、
Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
任意に、１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体を伴う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００４２】
さらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４でありＸ２がＮＲ７であるか、又はＸ１及びＸ２が各々Ｏであり、Ｒ４及びＲ７が上で定義されたとおりである式Ｉの化合物である。
【００４３】
さらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４又はＯであり、Ｘ２がＮＲ７又はＯであり、Ｒ４及びＲ７が上で定義されたとおりである式Ｉの化合物である。
【００４４】
さらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、ＷがＮＲ２であり、式中、Ｒ２が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アシル又はアルコキシルカルボニル、好ましくは水素又はアルキル、より好ましくは水素である式Ｉの化合物である。
【００４５】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである式Ｉの化合物である。
【００４６】
好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がヘテロアルキルであるか、又はＲ２がヘテロアルキルであり、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物である。
【００４７】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシアノアルキルである式Ｉの化合物である。
【００４８】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである式Ｉの化合物である。
【００４９】
好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１及びＲ２の各々が、独立に、水素及びヒドロキシアルキルから、好ましくは水素、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチルから、より好ましくは水素、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）２−ヒドロキシエチルから、最も好ましくは水素、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチルから選択される式Ｉの化合物である。
【００５０】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）又はアシルである式Ｉの化合物である。
【００５１】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである式Ｉの化合物である。
【００５２】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシアノアルキルである式Ｉの化合物である。
【００５３】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３がシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである式Ｉの化合物である。
【００５４】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１及びＸ２がともにＯである式Ｉの化合物である。
【００５５】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアルキルである式Ｉの化合物である。
【００５６】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ１が、ヘテロアルキル、好ましくは３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル又は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式Ｉの化合物である。
【００５７】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３がアルキル又はヘテロアルキルである式Ｉの化合物である。
【００５８】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルである式Ｉの化合物である。特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、エチル又はメチルであり、好ましくはメチルである．
【００５９】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｒ３が、ヘテロアルキル、好ましくは２−ヒドロキシ−プロピルである式Ｉの化合物である。
【００６０】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、ＷがＮＨである式Ｉの化合物である。
【００６１】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、ＺがＮである式Ｉの化合物である。
【００６２】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ａｒ１が、アリール、好ましくは１つ、２つ又は３つのハロ置換基で任意に置換されたフェニル、最も好ましくはオルト位及びパラ位で２つのハロ置換基で置換されたフェニルである式Ｉの化合物である。特に好ましい実施形態では、Ａｒ１は２，４−ジフルオロフェニルである。
【００６３】
なおさらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１がＮＲ４でありＸ２がＮＲ７であるか、又はＸ１及びＸ２が各々Ｏであり、Ｒ４及びＲ７が上で定義されたとおりであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルであり、
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）又はアシルであり、
ＷがＮＲ２であり、式中、Ｒ２が、水素、アルキル、アシル又はアルコキシルカルボニルであり、
Ａｒ１がアリールであり、
ＺがＮである式Ｉの化合物である。
【００６４】
好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、Ｘ１及びＸ２が各々Ｏであり、ＺがＮであり、ＷがＮＨであり、Ａｒ１が、１つ、２つ又は３つのハロ置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１がヘテロアルキルであり、Ｒ３がアルキル又はヘテロアルキルである式Ｉの化合物である。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、式ＩＩの化合物
【化１９】
2020513017.tif 000020
又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記式ＩＩ中、Ａｒ１、Ｗ、Ｘ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は、上記の実施形態のいずれかで定義されたとおりである。
【００６６】
特段の記載がない限り、以下の用語は、下で与えられる意味を有する。
【００６７】
「アシル」は、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルが本明細書中で規定されたものであるラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。代表例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「アシルアミノ」は、Ｒ’が、水素又はアルキルであり、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルが本明細書中で規定されたものであるラジカル−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。代表例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書中で規定されたアルキルであるラジカル−ＯＲを意味する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等である。
【００７０】
「アルコキシルカルボニル」は、Ｒが本明細書中で規定されたアルキルであるラジカルＲ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００７１】
「アルキル」は、炭素原子数１〜６の直鎖状の飽和の一価の炭化水素ラジカル、又は炭素原子数３〜６の分枝状の飽和の一価の炭化水素ラジカルを意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ３アルキル基、特にエチル及びメチルが好ましい。
【００７２】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが本明細書中で規定されたアルキルであるラジカルＲ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００７３】
「アルキレン」は、炭素原子数１〜６の直鎖状の飽和の二価の炭化水素ラジカル、又は炭素原子数３〜６の分枝状の飽和の二価の炭化水素ラジカルを意味する。例は、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等である。
【００７４】
「アリール」は、独立に、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｙは存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１以上の置換基、好ましくは１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換された一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。上記のとおり任意に置換された単環式アリール基が好ましい。より具体的には、用語アリールとしては、独立に、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｙは存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロアルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換されたフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいアリール基は、クロロフェニル、メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなる群から選択される置換フェニル基である。
【００７５】
「アリールスルホニル」は、Ｒが本明細書中で規定されたアリールであるラジカルＲ−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００７６】
「アラルキル」は、アルキレン基を介して直接結合された本明細書中で規定されたアリール基、例えばベンジルを指す。
【００７７】
「アリールオキシ」は、Ｒが本明細書中で規定されたアリールであるラジカル−ＯＲ、例えばフェノキシを意味する。
【００７８】
「アリールオキシカルボニル」は、ＲがアリールオキシであるラジカルＲ−Ｃ（＝Ｏ）−、例えばフェノキシカルボニルを意味する。
【００７９】
「シクロアルキル」は、環炭素数３〜７の飽和の一価の環状炭化水素ラジカルを指し、より具体的には、添付の表に列挙され又は実施例に記載されている具体的な化合物のそれを指す。これらのラジカルは、このようなラジカルのみだけではなく、第１優先権主張出願若しくは第２優先権主張出願又は両方の優先権主張出願の群のラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル等を包含する群にもグループ化することができることは理解される。
【００８０】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂが本明細書中で規定されたシクロアルキル基であるラジカル−ＲａＲｂ、例えばシクロヘキシルメチル等を意味する。
【００８１】
「置換シクロアルキル」は、１つ、２つ又は３つ（好ましくは１つ）の環水素原子が独立に、シアノ又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｙは存在しないか又はアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは任意に置換されたフェニルである）によって置き換えられている本明細書中で規定されたシクロアルキルラジカルを意味し、より具体的には添付の表に列挙され又は実施例に記載されている具体的な化合物のそれを意味する。
【００８２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００８３】
「ハロアルキル」は、１以上の同じ又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ１、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣ１３等を意味する。
【００８４】
「ヘテロアルキル」は、１つ、２つ又は３つの水素原子が、独立に、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｏ）ｎＲｂＲｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃがともに、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである場合はｎは０又は１であり、そうでない場合はｎは０である）及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは０〜２の整数である）からなる群から独立に選択される置換基で置き換えられている本明細書中で規定されたアルキルラジカルを意味するが、ただし、このヘテロアルキルラジカルの結合点は炭素原子介してであり、Ｒａは、水素、アシル、アルコキシルカルボニル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、水素、アシル、アルコキシルカルボニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル又はジアルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり、ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は任意に置換されたフェニルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたフェニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。好ましいヘテロアルキル基としては、ヒドロキシアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基が挙げられる。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいヘテロアルキル基は、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル又は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【００８５】
「ヒドロキシアルキル」は、１以上の、好ましくは１つ、２つ又は３つのヒドロキシ基で置換されているが、ただし同じ炭素原子は複数のヒドロキシ基を保有しない、本明細書中で規定されたアルキルラジカルを意味する。代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）２−ヒドロキシエチル、より好ましくは２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書中で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基のサブセットを規定するために使用される。
【００８６】
「ヘテロアルキルカルボニル」は、Ｒａがヘテロアルキル基である基Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。代表例としては、アセチルオキシメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、４−アセチルオキシ−２，２−ジメチル−ブタン−２−オイル、２−アミノ−４−メチル−ペンタン−２−オイル等が挙げられる。
【００８７】
「ヘテロアルキルオキシ」は、Ｒａがヘテロアルキル基である基Ｒａ−Ｏ−を意味する。代表例としては、（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−等が挙げられる。
【００８８】
「ヘテロアルキルオキシカルボニル」は、Ｒａがヘテロアルキルオキシである基Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）を意味する。代表例としては、１−アセチルオキシ−メトキシカルボニル（Ｍｅ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）等が挙げられる。
【００８９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を有する環原子数５〜１２の一価の単環式又は二環式のラジカルを意味するが、ただし、このヘテロアリールラジカルの結合点は芳香環上にある。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ又はシアノからなる群から選択される１以上の置換基、好ましくは１つ又は２つの置換基で独立に任意に置換されている。より具体的には、用語ヘテロアリールとしては、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「ヘテロアラルキル」は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂがヘテロアリール基であるラジカル−ＲａＲｂ、例えばピリジン−３−イルメチル、イミダゾリルエチル、ピリジニルエチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等を意味する。
【００９１】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、シクロアルキルラジカル中の１つ、２つ又は３つの水素原子がヘテロアルキル基で置き換えられている本明細書中で規定されたシクロアルキルラジカルを意味するが、このヘテロアルキルラジカルは炭素−炭素結合を介してシクロアルキルラジカルに結合している。代表例としては、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、シクロアルキルラジカル中の１つ、２つ又は３つの水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ’ＳＯ２Ｒｄ（式中、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、ＸはＯ若しくはＮＲ’であり、Ｙはアルキレンであるか若しくは存在せず、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは任意に置換されたフェニルであり、Ｒ’はＨ若しくはアルキルである）、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは０〜２の整数である）からなる群から独立に選択される置換基で置き換えられている本明細書中で規定されたシクロアルキルラジカルを意味するが、ただし、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ中、ｎが０である場合、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたフェニル又はチエニルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、任意に置換されたフェニル、チエニル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表例としては、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−、又は４−アミノシクロヘキシル、２−、３−、又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシル等、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
「ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル」は、Ｒａがヘテロ置換シクロアルキルラジカルであり、ＲｂがアルキレンラジカルであるラジカルＲａＲｂ−を意味する。
【００９４】
「ヘテロシクロアミノ」は、１つの環原子がＮであり、残りの環原子がＣである環原子４〜８の飽和の一価の環状基を意味する。代表例としては、ピペリジン及びピロリジンが挙げられる。
【００９５】
「ヘテロシクリル」は、環原子数３〜８の飽和又は不飽和の非芳香族環状ラジカルであって、１つ又は２つの環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、１つ又は２つのＣ原子が、任意にカルボニル基によって置き換えられていてもよい非芳香族環状ラジカルを意味する。このヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、ＸはＯ若しくはＮＲ’であり、ｎは０若しくは１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０である場合）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくは任意に置換されたフェニルであり、Ｒ’はＨ若しくはアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキル、ＯＲ若しくはＮＲ’Ｒ”であり、Ｒは、水素、アルキル若しくはハロアルキルであり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素若しくはアルキルである）、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、ｎは０〜２の整数である）からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で独立に任意に置換されていてもよいが、ただし、式−Ｓ（Ｏ）ｎＲにおいて、ｎが０である場合、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はヘテロアルキルである。より具体的には、用語ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒａがアルキレン基であり、Ｒｂが、上で定義されたヘテロシクリル基であるラジカル−ＲａＲｂ、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−又は３−ピペリジニルメチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル等を意味する。
【００９７】
「（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル」は、２つの水素原子がヘテロシクリル基及びシクロアルキル基で置き換えられているアルキルラジカルを意味する。
【００９８】
「（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキル」は、２つの水素原子がヘテロシクリル基及びヘテロアリール基で置き換えられているアルキルラジカルを意味する。
【００９９】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ２を意味する。
【０１００】
「モノアルキルアミノ」は、Ｒが上で定義されたアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基であるラジカル−ＮＨＲ、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノ等を意味する。
【０１０１】
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が、独立に、本明細書中で規定されたアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基を表すラジカル−ＮＲＲ’を意味する。代表例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシメチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
「任意に置換されたフェニル」は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及びアシル、好ましくはハロ、最も好ましくはフルオロからなる群から選択される１以上の置換基、好ましくは１つ、２つ又は３つの置換基、より好ましくは２つの置換基で独立に任意に置換された（置換されていてもよい）フェニル環を意味する。
【０１０３】
このように、好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤は、パマピモド、アキュマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９並びにその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。より好ましいのは、パマピモド、ロスマピモド、ＬＹ２２２８８２０、ＢＭＳ  ５８２９４９又はこれらの薬学的に許容できる塩及び混合物からなる群から選択される本発明に係る組合せ医薬において使用するためのｐ３８阻害剤、さらにより好ましいのは、パマピモド又はその薬学的に許容できる塩である。
【０１０４】
特に好ましい実施形態では、上記ｐ３８阻害剤は、パマピモド又はその薬学的に許容できる塩であり、パマピモドは、化合物名６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び化学式ＩＩＩを有する。
【化２０】
2020513017.tif 000021
【０１０５】
パマピモド及びその合成は、例えば国際公開第２００８／１５１９９２号パンフレット及び国際公開第２００２／０６４５９４号パンフレット、並びに例えばＨｉｌｌ  ＲＪ，Ｄａｂｂａｇｈ  Ｋ，Ｐｈｉｐｐａｒｄ  Ｄ，Ｌｉ  Ｃ，Ｓｕｔｔｍａｎｎ  ＲＴ，Ｗｅｌｃｈ  Ｍ，Ｐａｐｐ  Ｅ，Ｓｏｎｇ  ＫＷ，Ｃｈａｎｇ  ＫＣ，Ｌｅａｆｆｅｒ  Ｄ，Ｋｉｍ  Ｙ−Ｎ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＲＴ，Ｚａｂｋａ  ＴＳ，Ａｕｄ  Ｄ，Ｄａｌ  Ｐｏｒｔｏ  Ｊ，Ｍａｎｎｉｎｇ  ＡＭ，Ｐｅｎｇ  ＳＬ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＤＭ，及びＷｏｎｇ  ＢＲ；Ｐａｍａｐｉｍｏｄ，  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００８，３２７：６１０−６１９に記載されている。
【０１０６】
さらに特に好ましいｐ３８阻害剤は、ロスマピモド又はその薬学的に許容できる塩であり、ロスマピモドは、化合物名６−（５−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−ピリジンカルボキシアミド及び化学式ＩＶを有する。
【化２１】
2020513017.tif 000022
【０１０７】
ロスマピモドは、例えばＣｈｅｒｉｙａｎ  Ｊ，Ｗｅｂｂ  ＡＪ，Ｓａｒｏｖ−Ｂｌａｔ  Ｌ，Ｅｌｋｈａｗａｄ  Ｍ，Ｗａｌｌａｃｅ  ＳＭ，Ｍａｋｉ−Ｐｅｔａｊａ  ＫＭ，Ｃｏｌｌｉｅｒ  ＤＪ，Ｍｏｒｇａｎ  Ｊ，Ｆａｎｇ  Ｚ，Ｗｉｌｌｅｔｔｅ  ＲＮ，Ｌｅｐｏｒｅ  ＪＪ，Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ  ＪＲ，Ｓｐｒｅｃｈｅｒ  ＤＬ，Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ＩＢ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１１  Ｆｅｂ  ８；１２３（５）：５１５−２３に記載されている。
【０１０８】
なおさらに特に好ましいｐ３８阻害剤は、ＬＹ２２２８８２０又はその薬学的に許容できる塩であり、ＬＹ２２２８８２０は、化合物名３−（２，２−ジメチルプロピル）−５−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン及び化学式Ｖを有する。
【化２２】
2020513017.tif 000023
【０１０９】
ＬＹ２２２８８２０は、例えばＣａｍｐｂｅｌｌ  ＲＭ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＢＤ，Ｂｒｏｏｋｓ  ＮＡ，Ｂｒｏｏｋｓ  ＨＢ，Ｃｈａｎ  ＥＭ，Ｄｅ  Ｄｉｏｓ  Ａ，Ｇｉｌｍｏｕｒ  Ｒ，Ｇｒａｆｆ  ＪＲ，Ｊａｍｂｒｉｎａ  Ｅ，Ｍａｄｅｒ  Ｍ，ＭｃＣａｎｎ  Ｄ，Ｎａ  Ｓ，Ｐａｒｓｏｎｓ  ＳＨ，Ｐｒａｔｔ  ＳＥ，Ｓｈｉｈ  Ｃ，Ｓｔａｎｃａｔｏ  ＬＦ，Ｓｔａｒｌｉｎｇ  ＪＪ，Ｔａｔｅ  Ｃ，Ｖｅｌａｓｃｏ  ＪＡ，Ｗａｎｇ  Ｙ，Ｙｅ  ＸＳ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＹ２２２８８２０  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐ３８  ＭＡＰＫ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１４  Ｆｅｂ；１３（２）：３６４−７４に記載されている。
【０１１０】
なおさらに特に好ましいｐ３８阻害剤は、ＢＭＳ  ５８２９４９又はその薬学的に許容できる塩であり、ＢＭＳ  ５８２９４９は、化合物名４−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニルアミノ）−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシアミド及び化学式ＶＩを有する。
【化２３】
2020513017.tif 000024
【０１１１】
ＢＭＳ  ５８２９４９は、例えばＬｉｕ  Ｃ，Ｌｉｎ  Ｊ，Ｗｒｏｂｌｅｓｋｉ  ＳＴ，Ｌｉｎ  Ｓ，Ｈｙｎｅｓ  Ｊ，Ｗｕ  Ｈ，Ｄｙｃｋｍａｎ  ＡＪ，Ｌｉ  Ｔ，Ｗｉｔｙａｋ  Ｊ，Ｇｉｌｌｏｏｌｙ  ＫＭ，Ｐｉｔｔ  Ｓ，Ｓｈｅｎ  ＤＲ，Ｚｈａｎｇ  ＲＦ，ＭｃＩｎｔｙｒｅ  ＫＷ，Ｓａｌｔｅｒ−Ｃｉｄ  Ｌ，Ｓｈｕｓｔｅｒ  ＤＪ，Ｚｈａｎｇ  Ｈ，Ｍａｒａｔｈｅ  ＰＨ，Ｄｏｗｅｙｋｏ  ＡＭ，Ｓａｃｋ  ＪＳ，Ｋｉｅｆｅｒ  ＳＥ，Ｋｉｓｈ  ＫＦ，Ｎｅｗｉｔｔ  ＪＡ，ＭｃＫｉｎｎｏｎ  Ｍ，Ｄｏｄｄ  ＪＨ，Ｂａｒｒｉｓｈ  ＪＣ，Ｓｃｈｉｅｖｅｎ  ＧＬ，Ｌｅｆｔｈｅｒｉｓ  Ｋ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ４−（５−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｐｒｏｐｙｌｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ｆ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎｅ−６−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（ＢＭＳ−５８２９４９），ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐ３８−ａｌｐｈａ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０  Ｓｅｐ  ２３；５３（１８）：６６２９−３９に記載されている。
【０１１２】
アキュマピモドは、化合物名３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを有し、例えばＤｅ  Ｂｕｃｋ  Ｓ，Ｈｕｅｂｅｒ  Ｗ，Ｖｉｔａｌｉｔｉ  Ａ，Ｓｔｒａｕｂｅ  Ｆ，Ｅｍｏｔｔｅ  Ｃ，Ｂｒｕｉｎ  Ｇ，Ｗｏｅｓｓｎｅｒ  Ｒ．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ＰＫ−ＰＤ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐ３８  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＢＣＴ１９７．ＣＰＴ  Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５  Ｄｅｃ；４（１２）：６９１−７００に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化２４】
2020513017.tif 000025
【０１１３】
ディルマピモドは、例えばＣｈｒｉｓｔｉｅ  ＪＤ，Ｖａｓｌｅｆ  Ｓ，Ｃｈａｎｇ  ＰＫ，Ｍａｙ  ＡＫ，Ｇｕｎｎ  ＳＲ，Ｙａｎｇ  Ｓ，Ｈａｒｄｅｓ  Ｋ，Ｋａｈｌ  Ｌ，Ｐｏｗｌｅｙ  ＷＭ，Ｌｉｐｓｏｎ  ＤＡ，Ｂａｙｌｉｆｆｅ  ＡＩ，Ｌａｚａａｒ  ＡＬ．Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｄｏｓｅ−Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｄｉｌｍａｐｉｍｏｄ  ｉｎ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｔｒａｕｍａ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ａｔ  Ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１５  Ｓｅｐ；４３（９）：１８５９−６９に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化２５】
2020513017.tif 000026
【０１１４】
セマピモドは、例えばＢｉａｎｃｈｉ，Ｍ．；Ｕｌｒｉｃｈ，Ｐ．；Ｂｌｏｏｍ，Ｏ．；Ｍｅｉｓｔｒｅｌｌ  ｍ，Ｍ．，Ｉ．Ｉ．；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｇ．Ａ．；Ｓｃｈｍｉｄｔｍａｙｅｒｏｖａ，Ｈ．；Ｂｕｋｒｉｎｓｋｙ，Ｍ．；Ｄｏｎｎｅｌｌｅｙ，Ｔ．；Ｂｕｃａｌａ，Ｒ．；Ｓｈｅｒｒｙ，Ｂ．；Ｍａｎｏｇｕｅ，Ｋ．Ｒ．；Ｔｏｒｔｏｌａｎｉ，Ａ．Ｊ．；Ｃｅｒａｍｉ，Ａ．；Ｔｒａｃｅｙ，Ｋ．Ｊ．（Ｍａｒ  １９９５）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）．１（３）：２５４−２６６に、又は例えば  Ｗａｎｇ  Ｊ，Ｇｒｉｓｈｉｎ  ＡＶ，Ｆｏｒｄ  ＨＲ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｓｅｍａｐｉｍｏｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＴＬＲ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＴＬＲ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｇｐ９６．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６  Ｊｕｎ  １５；１９６（１２）：５１３０−７に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化２６】
2020513017.tif 000027
【０１１５】
ＡＺＤ７６２４は、  例えばＰａｔｅｌ  Ｎ，Ｃｕｎｏｏｓａｍｙ  Ｄ，Ｈｅｇｅｌｕｎｄ−Ｍｙｒｂａｃｋ  Ｔ，Ｐｅｈｒｓｏｎ  Ｒ，Ｔａｉｂ  Ｚ，Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｐ，Ｌｕｎｄｉｎ  Ｓ，Ｇｒｅｅｎａｗａｙ  Ｓ，Ｃｌａｒｋｅ  Ｇ，Ｓｉｅｗ  Ｌ．ＡＺＤ７６２４，ａｎ  ｉｎｈａｌｅｄ  ｐ３８  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ＣＯＰＤ，  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ＬＰＳ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ．ＤＯＩ：１０．１１８３／１３９９３００３．１  Ｓｅｐｔ  ２０１５に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化２７】
2020513017.tif 000028
【０１１６】
ＡＲＲＹ−３７１７９７は、例えばＭｕｃｈｉｒ  Ａ，Ｗｕ  Ｗ，Ｃｈｏｉ  ＪＣ，Ｉｗａｔａ  Ｓ，Ｍｏｒｒｏｗ  Ｊ，Ｈｏｍｍａ  Ｓ，Ｗｏｒｍａｎ  ＨＪ．Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｐ３８−ａｌｐｈａ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｌａｍｉｎ  Ａ／Ｃ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２０１２  Ｏｃｔ  １；２１（１９）：４３２５−３３に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化２８】
2020513017.tif 000029
【０１１７】
Ｒ９１１１及びその合成は、国際公開第２００５／０４７２８４号パンフレットに、及び例えばＨｉｌｌ  ＲＪ，Ｄａｂｂａｇｈ  Ｋ，Ｐｈｉｐｐａｒｄ  Ｄ，Ｌｉ  Ｃ，Ｓｕｔｔｍａｎｎ  ＲＴ，Ｗｅｌｃｈ  Ｍ，Ｐａｐｐ  Ｅ，Ｓｏｎｇ  ＫＷ，Ｃｈａｎｇ  ＫＣ，Ｌｅａｆｆｅｒ  Ｄ，Ｋｉｍ  Ｙ−Ｎ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＲＴ，Ｚａｂｋａ  ＴＳ，Ａｕｄ  Ｄ，Ｄａｌ  Ｐｏｒｔｏ  Ｊ，Ｍａｎｎｉｎｇ  ＡＭ，Ｐｅｎｇ  ＳＬ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ＤＭ，ａｎｄ  Ｗｏｎｇ  ＢＲ；Ｐａｍａｐｉｍｏｄ，  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ｐ３８  Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００８  ３２７：６１０−６１９に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化２９】
2020513017.tif 000030
【０１１８】
ＰＨ−７９７８０４は、例えばＸｉｎｇ  Ｌ，Ｄｅｖａｄａｓ  Ｂ，Ｄｅｖｒａｊ  ＲＶ，Ｓｅｌｎｅｓｓ  ＳＲ，Ｓｈｉｅｈ  Ｈ，Ｗａｌｋｅｒ  ＪＫ，Ｍａｏ  Ｍ，Ｍｅｓｓｉｎｇ  Ｄ，Ｓａｍａｓ  Ｂ，Ｙａｎｇ  ＪＺ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＧＤ，Ｗｅｂｂ  ＥＧ，Ｍｏｎａｈａｎ  ＪＢ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ  ＰＨ−７９７８０４，  ａ  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｓ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１２  Ｆｅｂ  ６；７（２）：２７３−８０に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化３０】
2020513017.tif 000031
【０１１９】
ＢＩＲＢ  ７９６は、例えばＤｉｅｔｒｉｃｈ  Ｊ，Ｈｕｌｍｅ  Ｃ，Ｈｕｒｌｅｙ  ＬＨ．Ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ８  ｈｙｂｒｉｄ  ＤＦＧ−ｏｕｔ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇｌｅｅｖｅｃ，Ｎｅｘａｖａｒ，ａｎｄ  ＢＩＲＢ−７９６．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１０  Ａｕｇ  １；１８（１５）：５７３８−４８に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化３１】
2020513017.tif 000032
【０１２０】
ＶＸ−７０２は、例えばＤａｍｊａｎｏｖ  Ｎ，Ｋａｕｆｆｍａｎ  ＲＳ，Ｓｐｅｎｃｅｒ−Ｇｒｅｅｎ  ＧＴ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ＶＸ−７０２，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐ３８  ＭＡＰＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００９  Ｍａｙ；６０（５）：１２３２−４１に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化３２】
2020513017.tif 000033
【０１２１】
ＶＸ−７４５は、例えばＤｕｆｆｙ  ＪＰ，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＥＭ，Ｓａｌｉｔｕｒｏ  ＦＧ，Ｃｏｃｈｒａｎ  ＪＥ，Ｇｒｅｅｎ  Ｊ，Ｇａｏ  Ｈ，Ｂｅｍｉｓ  ＧＷ，Ｅｖｉｎｄａｒ  Ｇ，Ｇａｌｕｌｌｏ  ＶＰ，Ｆｏｒｄ  ＰＪ，Ｇｅｒｍａｎｎ  ＵＡ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＫＰ，Ｂｅｌｌｏｎ  ＳＦ，Ｃｈｅｎ  Ｇ，Ｔａｓｌｉｍｉ  Ｐ，Ｊｏｎｅｓ  Ｐ，Ｈｕａｎｇ  Ｃ，Ｐａｚｈａｎｉｓａｍｙ  Ｓ，Ｗａｎｇ  ＹＭ，Ｍｕｒｃｋｏ  ＭＡ，Ｓｕ  ＭＳ．Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＶＸ−７４５：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐ３８−ａｌｐｈａ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１１  Ｊｕｌ  ２８；２（１０）：７５８−６３に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化３３】
2020513017.tif 000034
【０１２２】
ＳＢ２３９０６３は、例えばＳｔｒａｓｓｂｕｒｇｅｒ  Ｍ，Ｂｒａｕｎ  Ｈ，Ｒｅｙｍａｎｎ  ＫＧ．Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＢ２３９０６３  ｉｓ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ，  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ａｎｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｏｘｙｇｅｎ−ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｒｉｖｅｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｓｌｉｃｅ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８  Ｓｅｐ  １１；５９２（１−３）：５５−６１に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化３４】
2020513017.tif 000035
【０１２３】
ＳＢ２０２１９０は、例えばＨｉｒｏｓａｗａ  Ｍ，Ｎａｋａｈａｒａ  Ｍ，Ｏｔｏｓａｋａ  Ｒ，Ｉｍｏｔｏ  Ａ，Ｏｋａｚａｋｉ  Ｔ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｓ．Ｔｈｅ  ｐ３８  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＢ２０２１９０  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＭＥＫ／ＭＡＰＫ  ｔｏ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ．Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２００９  Ｍａｙ；３３（５）：６９３−９に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化３５】
2020513017.tif 000036
【０１２４】
ＳＣＩＯ４６９は、例えばＳｏｋｏｌ  Ｌ，Ｃｒｉｐｅ  Ｌ，Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  Ｈ，Ｓｅｋｅｒｅｓ  ＭＡ，Ｐａｒｍａｒ  Ｓ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ  Ｐ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＳＬ，Ｂｈｕｓｈａｎ  Ｖ，Ｓｈａｍｍｏ  Ｊ，Ｈｏｈｌ  Ｒ，Ｖｅｒｍａ  Ａ，Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｎｅｒｏ  Ｇ，Ｌｉ  ＹＰ，Ｌｏｗｅ  Ａ，Ｚｈｕ  Ｊ，Ｌｉｓｔ  ＡＦ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｓｅ−ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ３８−ａｌｐｈａ  ＭＡＰＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＳＣＩＯ−４６９  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１３  Ａｐｒ；２７（４）：９７７−８０に記載されており、下に示される構造式によって表される。
【化３６】
2020513017.tif 000037
【０１２５】
組合せ医薬
これまでに概要を示したように、第１の態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０１２６】
有用なＰＰＡＲアゴニストは上で規定されたとおりである。１つの実施形態では、上記ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲαを活性化している。好ましい実施形態では、上記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブラート、ベザフィブラート及びこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、上記ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニスト、特にピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩である。特に好ましい実施形態では、上記ＰＰＡＲアゴニストはピオグリタゾン塩酸塩である。
【０１２７】
有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は上で規定されたとおりである。好ましい実施形態では、上記ｐ３８キナーゼ阻害剤は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ又はｐ３８−δ又はこれらの組み合わせを阻害しており、好ましくはｐ３８−α及び／又はｐ３８−βを阻害しており、より好ましくはｐ３８−αを阻害している。さらに有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、上記のとおり、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容できる塩である。さらに有用なｐ３８キナーゼ阻害剤は、パマピモド、アキュマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、ＢＭＳ  ５８２９４９、及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、特にパマピモド、ロスマピモド、ＬＹ２２２８８２０、ＢＭＳ  ５８２９４９又は薬学的に許容できる塩及びこれらの混合物からなる群から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤、より具体的にはパマピモド又はその薬学的に許容できる塩である。
【０１２８】
本発明に係る組合せ医薬は、例えば、同時使用、別個使用又は逐次使用のための複合製剤又は医薬組成物である。
【０１２９】
用語「複合製剤」は、本明細書中で使用する場合、とりわけ、上記ＰＰＡＲアゴニスト及び上記ｐ３８阻害剤を、別個の形態において、例えば別個の錠剤としてか、又は区別された量の有効成分を持つ異なる混合薬の使用により、独立に投薬することができるという意味での「パーツのキット」を規定する。この複合製剤において投与されることになる、ｐ３８阻害剤の量に対するＰＰＡＲアゴニストの量の比は、例えば処置されるべき患者分集団の要求又は単独の患者の要求に対処するために変えることができ、これらの要求は、患者の年齢、性別、体重などによって異なる可能性がある。この複合製剤（パーツのキット）の個々のパーツは、同時に、又は逐次的に、すなわちパーツのキットのいずれかのパーツについて、時系列的に差を設けて、例えば等しい時間間隔又は異なる時間間隔で、異なる時間点で、投与することができる。
【０１３０】
用語「医薬組成物」は、単回剤形に組み合わされた上記ＰＰＡＲアゴニスト及び上記ｐ３８阻害剤を含み、それぞれの投薬量の所定の組み合わせを有する多剤混合薬（ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ：ＦＤＣ）を指す。
【０１３１】
さらに、当該組合せ医薬は、アドオン療法として使用されてもよい。本明細書中で使用する場合、「アドオン」又は「アドオン療法」は、治療において使用するための試薬の組み合わせ（集合）を意味し、その治療を受けている被験者は、１以上の試薬の第１処置レジメンを始め、その後でこの第１処置レジメンに加えて１以上の異なる試薬の第２処置レジメンを始め、このため、その治療で使用される試薬のすべてが同時に開始するわけではない。例えば、すでにＰＰＡＲアゴニスト療法を受けている患者にｐ３８阻害剤療法を追加すること、及びすでにｐ３８阻害剤療法を受けている患者にＰＰＡＲアゴニスト療法を追加することなどである。
【０１３２】
特に好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬は、医薬組成物、すなわち多剤混合薬である。
【０１３３】
さらに好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬は複合製剤である。
【０１３４】
投与されるべきＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤の量は、例えば投与されようとする特定のＰＰＡＲアゴニスト、投与経路、処置されている状態、処置されている標的領域、及び処置されている被験者又は宿主を含めたその症例を取り巻く特定の状況に従って、特定の化合物、疾患状態及びその重症度等の要因に依存して変わることになる。
【０１３５】
１つの実施形態では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤を含む組合せ医薬であって、上記ＰＰＡＲアゴニスト及び上記ｐ３８阻害剤が治療上有効量で存在する組合せ医薬を提供する。
【０１３６】
好ましい実施形態では、本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤を含む組合せ医薬であって、上記ＰＰＡＲアゴニスト及び上記ｐ３８阻害剤が相乗的な治療効果をもたらす、すなわち上記ＰＰＡＲアゴニスト及び上記ｐ３８阻害剤が相乗的な治療効果をもたらす量で存在する組合せ医薬を提供する。
【０１３７】
本明細書中で使用する場合、用語「相乗的（な）」は、本発明の組合せ医薬を用いて成し遂げられる効果が、上記薬剤、つまりＰＰＡＲアゴニスト及びｐ３８阻害剤、を単独療法として使用することから生じる効果の和よりも大きいことを意味する。有利なことに、このような相乗作用は、同じ用量でより大きい有効性を与える。
【０１３８】
１つの実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中の上記ＰＰＡＲアゴニストの量が、約０．１〜約２０ｍｇ又は約０．１〜約１５ｍｇ又は約０．１〜約１０ｍｇ又は約０．１〜約７．５ｍｇ又は約０．１〜約５ｍｇ又は約５〜約１５ｍｇ又は約２〜約１０ｍｇである組合せ医薬を提供する。好ましい実施形態では、当該組合せ中の上記ＰＰＡＲアゴニストの量は、約２〜約１０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇである。上記ＰＰＡＲアゴニストが薬学的に許容できる塩の形態にある場合、本明細書中に提示されるＰＰＡＲアゴニストの量は、それぞれの遊離塩基に基づいて算出される。
【０１３９】
好ましい実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中の上記ＰＰＡＲアゴニストの量が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ又は約１２ｍｇ、好ましくは約５ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４０】
特に好ましい実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩を含む組合せ医薬であって、当該組合せ中のピオグリタゾンの量が、（ピオグリタゾン遊離塩基に基づき）約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ又は約１２ｍｇ、好ましくは約５ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４１】
好ましい実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せ医薬であって、当該組合せ中のピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩の量が、ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩を用いた糖尿病の処置に典型的に必要とされる用量未満である組合せ医薬を提供する。
【０１４２】
１つの実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中の上記ｐ３８阻害剤の量が、約１〜約５００ｍｇ又は約１〜約４５０ｍｇ又は約１〜約４００ｍｇ又は約１〜約３５０ｍｇ又は約１〜約３００ｍｇ又は約１〜約２５０ｍｇ又は約１〜約２００ｍｇ又は約１〜約１５０ｍｇ又は約１〜約１２５ｍｇ又は約１〜約１００ｍｇ又は約１０〜約１２５ｍｇ又は約１０〜約１００ｍｇ又は約２０〜約１００ｍｇ又は約３０〜約１００ｍｇ又は約４０〜約１００ｍｇ又は約５０〜約１００ｍｇ、又は約７５〜約１００ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４３】
好ましい実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中の上記ｐ３８阻害剤の量が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４４】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中の上記ｐ３８阻害剤の量が約２ｍｇ、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ又は約１５０ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４５】
特に好ましい実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中の上記ｐ３８阻害剤の量が約５０ｍｇ、約７５ｍｇ又は約１５０ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４６】
特に好ましい実施形態では、本発明は、パマピモド又はその薬学的に許容できる塩及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中のパマピモドの量が約２ｍｇ、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ又は約１５０ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４７】
１つの実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中の上記ＰＰＡＲアゴニストの量が、約０．１〜約２０ｍｇ又は約０．１〜約１５ｍｇ又は約０．１〜約１０ｍｇ又は約０．１〜約７．５ｍｇ又は約０．１〜約５ｍｇ又は約１〜約１５ｍｇ又は約２〜約１０ｍｇであり、当該組合せ中の上記ｐ３８阻害剤の量が、約１〜約５００ｍｇ又は約１〜約４５０ｍｇ又は約１〜約４００ｍｇ又は約１〜約３５０ｍｇ又は約１〜約３００ｍｇ又は約１〜約２５０ｍｇ又は約１〜約２００ｍｇ又は約１〜約１５０ｍｇ又は約１〜約１２５ｍｇ又は約１〜約１００ｍｇ又は約１０〜約１２５ｍｇ又は約１０〜約１００ｍｇ又は約２０〜約１００ｍｇ又は約３０〜約１００ｍｇ又は約４０〜約１００ｍｇ又は約５０〜約１００ｍｇ、又は約７５〜約１００ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４８】
好ましい実施形態では、本発明は、ｐ３８阻害剤及びＰＰＡＲアゴニストを含む組合せ医薬であって、当該組合せ中の上記ＰＰＡＲアゴニストの量が、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ又は約１２ｍｇであり、当該組合せ中の上記ｐ３８阻害剤の量が、約２ｍｇ、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ又は約１５０ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１４９】
特に好ましい実施形態では、本発明は、パマピモド又はその薬学的に許容できる塩及びピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩（例えばピオグリタゾン塩酸塩）を含む組合せ医薬であって、当該組合せ中のパマピモド又はその薬学的に許容できる塩の量が、（パマピモド遊離塩基に基づき）約３０〜約１００ｍｇ、好ましくは約４０〜約８０ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇであり、当該組合せ中のピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩の量が、（ピオグリタゾン遊離塩基に基づき）約０．５〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．５〜約７．５ｍｇ、最も好ましくは約５ｍｇである組合せ医薬を提供する。
【０１５０】
好ましい実施形態では、本発明の組合せ医薬は医薬組成物（すなわち、これまでに概要を示したように、多剤混合薬）である。１つの実施形態では、本発明の組合せ医薬は医薬組成物であり、他の医用又は製薬用の剤、例えば１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体を含む。
【０１５１】
被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための式Ｉの化合物
これまでに示したとおり、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩は、単独で、すなわち、ＰＰＡＲアゴニストと組み合わせずに、眼疾患若しくは眼障害を予防又は処置するために有用である。
【０１５２】
従って、１つの態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、式Ｉの化合物
【化３７】
2020513017.tif 000038
又はその薬学的に許容できる塩であって、
上記式Ｉ中、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
ＷはＮＲ２であり、
Ｘｌは、Ｏ、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、水素若しくはアルキルである）、Ｓ、又はＣＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素若しくはアルキルである）又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ２はＯ又はＮＲ７であり、
Ａｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル又は−Ｒ２１−Ｒ２２であり、式中、Ｒ２１はアルキレン又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ２２はアルキル又はアルコキシであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｒ１２−ＳＯ２−ヘテロシクロアミノ（式中、Ｒ１２は、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアラルキルである）、−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ２−Ｒ１１（式中、Ｙ１及びＹ２は、独立に、存在しないか、若しくはアルキレン基であり、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキル又は（ヘテロシクリル）（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＲ３２−Ｙ３−Ｒ３３（式中、Ｙ３は、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４、Ｓ（Ｏ）２若しくはＳ（Ｏ）２ＮＲ３５であり、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３５は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ３３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル若しくは任意に置換されたフェニルである）又はアシルであり、
Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
任意に、１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体
を伴う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５３】
１つの実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｘ１がＮＲ４でありＸ２がＮＲ７であるか、又はＸ１及びＸ２が各々Ｏであり、Ｒ４及びＲ７が上で定義されたとおりである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５４】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｘ１がＮＲ４又はＯであり、Ｘ２がＮＲ７又はＯであり、Ｒ４及びＲ７が上で定義されたとおりである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５５】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、ＷがＮＲ２であり、式中、Ｒ２が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アシル又はアルコキシルカルボニル、好ましくは水素又はアルキル、より好ましくは水素である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５６】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５７】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ２が水素であり、Ｒ１がヘテロアルキルであるか、又はＲ２がヘテロアルキルであり、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５８】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシアノアルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５９】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ１が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６０】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ１及びＲ２の各々が、独立に、水素及びヒドロキシアルキルから、好ましくは水素、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチルから、より好ましくは水素、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）２−ヒドロキシエチルから、最も好ましくは水素、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル及び２−ヒドロキシ−１−メチルエチルから選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６１】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）又はアシルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６２】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ３が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６３】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ３が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル又はシアノアルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６４】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ３がシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６５】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｘ１及びＸ２がともにＯである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６６】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ１がアルキル又はヘテロアルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６７】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ１が、ヘテロアルキル、好ましくは３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピル又は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６８】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ３がアルキル又はヘテロアルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６９】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ３が、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、エチル又はメチルであり、好ましくはメチルである。
【０１７０】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｒ３が、ヘテロアルキル、好ましくは２−ヒドロキシ−プロピルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１７１】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、ＷがＮＨである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１７２】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、ＺがＮである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１７３】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ａｒ１が、アリール、好ましくは１つ、２つ又は３つのハロ置換基で任意に置換されたフェニル、最も好ましくはオルト位及びパラ位で２つのハロ置換基で置換されたフェニルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。特に好ましい実施形態では、Ａｒ１は２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１７４】
なおさらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｘ１がＮＲ４でありＸ２がＮＲ７であるか、又はＸ１及びＸ２が各々Ｏであり、Ｒ４及びＲ７が上で定義されたとおりであり、
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は（ヘテロシクリル）（シクロアルキル）アルキルであり、
Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノである）又はアシルであり、
ＷがＮＲ２であり、式中、Ｒ２が、水素、アルキル、アシル又はアルコキシルカルボニルであり、
Ａｒ１がアリールであり、
ＺがＮである
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１７５】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、Ｘ１及びＸ２が各々Ｏであり、ＺがＮであり、ＷがＮＨであり、Ａｒ１が、１つ、２つ又は３つのハロ置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１がヘテロアルキルであり、Ｒ３がアルキル又はヘテロアルキルである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１７６】
特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、上記式Ｉの化合物がパマピモド（６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−プロピルアミノ］−８−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、式ＩＩＩ）である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【化３８】
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【０１７７】
１つの態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための医薬組成物であって、
（ａ）上記のとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
（ｂ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む医薬組成物を提供する。
【０１７８】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、当該組成物中の上記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の量が約１〜約５００ｍｇ又は約１〜約４５０ｍｇ又は約１〜約４００ｍｇ又は約１〜約３５０ｍｇ又は約１〜約３００ｍｇ又は約１〜約２５０ｍｇ又は約１〜約２００ｍｇ又は約１〜約１５０ｍｇ又は約１〜約１２５ｍｇ又は約１〜約１００ｍｇ又は約１０〜約１２５ｍｇ又は約１０〜約１００ｍｇ又は約２０〜約１００ｍｇ又は約３０〜約１００ｍｇ又は約４０〜約１００ｍｇ又は約５０〜約１００ｍｇ、又は約７５〜約１００ｍｇである医薬組成物を提供する。
【０１７９】
好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、当該組成物中の上記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の量が約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇである医薬組成物を提供する。
【０１８０】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、当該組成物中の上記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の量が約２ｍｇ、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ又は約１５０ｍｇである医薬組成物を提供する。
【０１８１】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物であって、当該組成物中の上記式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の量が約５０ｍｇ、約７５ｍｇ又は約１５０ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇである医薬組成物を提供する。
【０１８２】
投与方法及び処置
用語「処置」／「処置すること」は、本明細書中で使用する場合、（１）状態、障害若しくは病態を患っているかそれらに罹りやすい可能性があるがそれらの状態、障害又は病態の臨床症状又は微症状をまだ経験も提示もしていない動物、特に哺乳動物、とりわけヒトで発症している状態、障害若しくは病態の臨床症状の出現を遅延すること；（２）それらの状態、障害若しくは病態を阻害すること（例えばそれらの少なくとも１つの臨床症状若しくは微症状の疾患の進行を、若しくは維持処置の場合はその再発を、停止させ、低減させ若しくは遅延すること）；並びに／又は（３）その病態を緩和すること（すなわち、それらの状態、障害若しくは病態、若しくはその臨床症状若しくは微症状のうちの少なくとも１つの退縮を引き起こすこと）を包含する。処置されるべき患者への恩恵（ベネフィット）は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師に知覚できる。しかしながら、疾患を処置するために医薬が患者に投与されるとき、結果は必ずしも有効な処置ではない場合があるということは分かるであろう。
【０１８３】
本明細書中で使用する場合、「進行の遅延」は、眼疾患若しくは眼障害の症候、若しくは眼疾患若しくは眼障害に関連づけられる特徴（マーク）の出現までの時間を延ばすこと、又は眼疾患若しくは眼障害の症候の重症度の上昇を緩慢化することを意味する。さらに、「進行の遅延」は、本明細書中で使用する場合、疾患進行の反転又は阻害を包含する。被験者における疾患進行又は疾患合併症の「阻害」は、その被験者において疾患進行及び／又は疾患合併症を予防すること又は低減させることを意味する。
【０１８４】
予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）処置は、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）処置を含む。予防への応用では、本発明の組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、眼疾患若しくは眼障害を有すると疑われるか、又は眼疾患若しくは眼障害を発症するリスクにあると疑われる被験者に投与される。治療への応用では、本発明の組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、眼疾患又は眼障害にすでに罹患している患者等の被験者に、その疾患の症候を治癒するか又は少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与される。この使用のために有効な量は、その疾患の重症度及び経過、過去の治療法、被験者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに主治医の判断に依存することになる。被験者の病態が改善しない場合には、被験者の疾患又は病態の症候を寛解又は別の形で制御若しくは制限するために、本発明の組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、慢性的に、つまり被験者の生涯の継続期間全体にわたることを含め長期間、投与されてもよい。
【０１８５】
被験者の状態が改善しない場合、本発明の組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、連続的に投与されてもよく、あるいは、投与されている薬物の用量が、一時的に減らされてもよいし、又は一時的にある長さの時間（すなわち、「休薬期間」）のあいだ中止されてもよい。
【０１８６】
本発明に係る組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、被験者への、好ましくは経口投与、局所投与、注射による投与、眼内投与、局所眼内（例えば、結膜下、硝子体内、眼球後若しくは前房内）投与又は全身（すなわち経腸若しくは非経口）投与に好適であり、より好ましくは経口投与、局所投与、及び／又は注射による投与に好適であり、最も好ましくは経口投与に好適であり、治療上有効量の上記有効成分（１又は複数）と１以上の好適な薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体とを含む。
【０１８７】
特段の記載がない限り、本発明に係る組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、それ自体公知のやり方で、例えば従来の混合、造粒、コーティング、溶解又は凍結乾燥のプロセスによって調製される。経口剤形のための組み合わせを調製する際には、担体、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の通常の医薬媒体のいずれも用いてよい。投与のしやすさが理由で、錠剤及びカプセル剤は最も優位な経口投薬単位形態を代表し、この場合は、固体医薬担体が明らかに用いられる。
【０１８８】
１つの実施形態では、本発明に係る組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、経口投与用の組み合わせである。これまでに示したとおり、経口投与用の上記組合せ医薬は、好ましくは医薬組成物、すなわち多剤混合薬である。
【０１８９】
１つの実施形態では、本発明に係る組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、局所眼内投与用の組み合わせである。これまでに示したとおり、局所眼内投与用の上記組合せ医薬は、好ましくは医薬組成物、すなわち多剤混合薬である。
【０１９０】
１つの実施形態では、本発明に係る組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、注射による投与用の組み合わせである。これまでに示したとおり、注射による投与用の上記組合せ医薬は、好ましくは医薬組成物、すなわち多剤混合薬である。
【０１９１】
１つの実施形態では、本発明に係る組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、局所的眼内投与用の組み合わせである。これまでに示したとおり、局所的眼内投与用の上記組合せ医薬は、好ましくは医薬組成物、すなわち多剤混合薬である。
【０１９２】
１つの実施形態では、本発明に係る組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、全身投与、すなわち経腸投与又は非経口投与用の組み合わせである。好ましいのは、経口投与用の組合せである。これまでに示したとおり、全身投与用の上記組合せ医薬は、好ましくは医薬組成物、すなわち多剤混合薬である。
【０１９３】
好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、被験者に経口投与され、局所投与され、又は注射により投与され、より好ましくは経口投与される。
【０１９４】
経口投与又は全身投与、すなわち経腸投与若しくは非経口投与用の組合せ医薬又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、例えば、単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤又は座薬である。
【０１９５】
１つの実施形態では、本発明は、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲアゴニストと、パマピモド等のｐ３８阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、眼内投与用の液剤又は懸濁剤（すなわち点眼薬）、又は眼軟膏剤である医薬組成物を提供する。
【０１９６】
１つの実施形態では、本発明は、パマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、眼内投与用の液剤又は懸濁剤（すなわち点眼薬）、又は眼軟膏剤である医薬組成物を提供する。
【０１９７】
１つの実施形態では、本発明は、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲアゴニストと、パマピモド等のｐ３８阻害剤と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、錠剤又はカプセル剤、好ましくは錠剤である医薬組成物を提供する。
【０１９８】
１つの実施形態では、本発明は、パマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、錠剤又はカプセル剤、好ましくは錠剤である医薬組成物を提供する。
【０１９９】
さらなる実施形態では、本発明の組合せ医薬は、上記ＰＰＡＲアゴニスト及び上記ｐ３８キナーゼ阻害剤を被験者の眼に送達するための眼内投与に好適である。同様に、さらなる実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む本発明の医薬組成物は、上記式Ｉの化合物又は上記その薬学的に許容できる塩を被験者の眼に送達するための眼内投与に好適である。
【０２００】
個々の用量における有効成分の単位含有量は、それ自体で、治療上有効量を構成する必要はない。なぜなら、このような量は、複数の投薬単位の投与によって到達することができるからである。本発明に係る組成物は、例えば有効成分の治療上有効量の約１０％〜約１００％を含有してもよい。
【０２０１】
本発明に係る組合せ医薬が複合製剤である場合、上記ＰＰＡＲアゴニストは、上記ｐ３８阻害剤と同じ剤形で投与される必要はない。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、本発明の組合せ医薬は、上記ＰＰＡＲアゴニストを使用する糖尿病の処置のために必要とされる用量未満であるＰＰＡＲアゴニストの用量を含む用量で被験者に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組合せ医薬は、糖尿病の処置のために評価され試験される最大用量よりも８〜２０倍少ない、特にヒトにおける糖尿病の処置のために評価され試験される最大用量よりも８〜２０倍少ないＰＰＡＲアゴニストの用量を含む用量で被験者に投与される。例えばピオグリタゾン塩酸塩等のＰＰＡＲγアゴニストについて、ヒトにおける糖尿病の処置のために評価され試験される最大用量は、通常、約３０〜４５ｍｇ／日の範囲にある。いくつかの実施形態では、使用されるＰＰＡＲアゴニスト用量では、上記ＰＰＡＲアゴニストを使用する糖尿病の処置で見られる副作用は、低減されるか又は存在しない。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、本発明の組合せ医薬は、ＰＰＡＲアゴニストの治療上関連する抗糖尿病性効果又は抗脂質異常症効果についての活性用量未満であるＰＰＡＲアゴニストの用量、特にヒトにおけるＰＰＡＲアゴニストの抗糖尿病性効果又は抗脂質異常症効果についての活性用量未満である用量を含む用量で被験者に投与される。
【０２０４】
糖尿病の処置におけるピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩の典型的な投薬レジメンは、１日１回の１５〜４５ｍｇのピオグリタゾンを含む。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、本発明の組合せ医薬は、ＰＰＡＲアゴニスト、通常はＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト及び／又はＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、好ましくはＰＰＡＲγアゴニスト及び／又はＰＰＡＲαアゴニスト、より好ましくはピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、フェノフィブラート、ベザフィブラート及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるＰＰＡＲγアゴニスト及び／又はＰＰＡＲαアゴニスト、さらにより好ましくはＰＰＡＲγアゴニスト、さらにより好ましくはピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩、最も好ましくはピオグリタゾン塩酸塩の０．１〜４５ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／日、より好ましくは約５ｍｇ／日の用量と、ｐ３８阻害剤、例えば式Ｉ又は式ＩＩの化合物、特に式Ｉの化合物、好ましくはパマピモド、アキュマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９又はその薬学的に許容できる塩、より好ましくはパマピモド又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるｐ３８阻害剤の１〜５００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２５０ｍｇ／日、より好ましくは２５〜１５０ｍｇ／日、最も好ましくは約７５ｍｇ／日の用量を含む用量でヒトに経口投与される。
【０２０６】
眼疾患若しくは眼障害を有していると疑われるか又は眼疾患若しくは眼障害を発症するリスクにあると疑われる患者の特定方法も、本発明に含まれる。いくつかの実施形態では、眼疾患若しくは眼障害を有していると疑われるか又は眼疾患若しくは眼障害を発症するリスクにあると疑われる患者は、例えば血液検査、眼の検査、例えば視力又は眼底イメージングによって特定される。いくつかの実施形態では、処置の成功のモニタリング及び／又は被験者の特定、例えば眼疾患若しくは眼障害を有していると疑われるか又は眼疾患若しくは眼障害を発症するリスクにあると疑われる被験者の特定は、歪みの少ない視覚（変形視症）、明るい光への曝露の後の視覚機能の早い回復（光ストレス試験）、視力の向上、ぼやけの少ない視覚（より軽度の視朦）、より優れた色識別能力（特に、暗い色の中の暗い色の識別及び明るい色の中の明るい色の識別）、対比感度の改善等の視覚的症候の改善によって成し遂げられる。
【０２０７】
投薬レジメン
例示的処置レジメンは、１日１回、１日２回、又は１日おきに１日３回、好ましくは１日１回及び／又は１日２回の投与を伴う。本発明の組み合わせは、通常、何度も投与される。１回の投薬量の間の間隔は、例えば、１日未満、毎日、又は１日おきであってよい。本発明の組み合わせは、連続的な中断されない処置として与えられてもよい。本発明の組み合わせは、休薬期間又は処置のない期間によって中断される処置のサイクルを被験者が受けるレジメンで与えられてもよい。従って、本発明の組み合わせは、上記の選択された間隔に従って一週間若しくはその一部、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間という連続的な期間投与され、次いで一週間若しくはその一部、２週間、３週間、４週間、５週間又は６週間という時間、停止されてもよい。処置間隔及び非処置間隔の組み合わせはサイクルと呼ばれる。このサイクルは、１回以上繰り返されてもよい。２以上の異なるサイクルが、処置を１回以上繰り返すために組み合わされて使用されてもよい。間隔は、定期的でなくてもよく、症候の外観若しくは寛解によって示される患者の病態の悪化若しくは改善、又は疾患の外観若しくは寛解の客観的なエビデンスのいずれかによって導かれてもよい。そのような場合、治療は、必要に応じて開始され、中止されてもよく、症候又は客観的な尺度が疾患の再発を示す場合に再開されるだけでよい。好ましい実施形態では、本発明に係る組合せ医薬は、１日１回投与される。
【０２０８】
キット／製造品
１つの態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するためのキットであって、本明細書中に開示される組合せ医薬と、当該キットを使用するための説明書とを含むキットも提供する。上記組合せ医薬によって含まれる好ましいＰＰＡＲアゴニスト及び好ましいｐ３８キナーゼ阻害剤は、上記のとおりである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、キットは、担体、パッケージ、又はバイアル、チューブ等の１以上の容器を収容するように区画化されている容器を備え、この１以上の容器の各々が、本明細書中に記載される方法で使用されることになる別個の要素のうちの１つを含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ及び試験管が挙げられる。他の実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成される。
【０２１０】
本明細書中に提示される製造品は、一般に、本明細書中に開示される１以上の組合せ医薬及び包装材料を含むことになる。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、並びに選択された組成物及び意図される投与方法及び処置に好適ないずれの包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
眼疾患若しくは眼障害を予防すること又は処置すること
１つの態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、すなわち
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２１２】
被験者における眼疾患若しくは眼障害を予防又は処置するための医薬の製造のための、本明細書中に記載される組合せ医薬の使用も提供される。
【０２１３】
被験者における眼疾患若しくは眼障害を予防又は処置するための、本明細書中に記載される組合せ医薬の使用も提供される。
【０２１４】
被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法であって、上記被験者に、治療上有効量の本明細書中に記載される組合せ医薬を投与する工程を備える方法も提供される。
【０２１５】
これまでに示したとおり、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩単独、すなわちＰＰＡＲアゴニストと組み合わせないものが、眼疾患若しくは眼障害を予防又は処置するために有用であることが、予想外にも見出された。従って、さらなる態様では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２１６】
被験者における眼疾患若しくは眼障害を予防又は処置するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用も提供される。
【０２１７】
被験者における眼疾患若しくは眼障害を予防又は処置するための、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩の使用も提供される。
【０２１８】
被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法であって、上記被験者に、治療上有効量の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程を備える方法も提供される。
【０２１９】
１つの実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が、黄斑変性、好ましくは加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、遺伝性黄斑変性（若年性黄斑変性）、例えば網膜色素変性症（網膜色素変性）、ベスト病、シュタルガルト病及びソースビー病、糖尿病性網膜症（糖尿病網膜症）、近視性黄斑変性、炎症（網膜炎）に起因する黄斑変性、例えば推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）及び全身投薬の網膜中毒、例えばクロロキン網膜症（標的黄斑症）から選択される黄斑変性である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２０】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、遺伝性黄斑変性（若年性黄斑変性）例えば網膜色素変性症（網膜色素変性）、ベスト病、シュタルガルト病及びソースビー病、糖尿病性網膜症（糖尿病網膜症）、近視性黄斑変性、炎症（網膜炎）に起因する黄斑変性、例えば推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、及び全身投薬の網膜中毒、例えばクロロキン網膜症（標的黄斑症）から選択される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２１】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が、網膜ぶどう膜炎、網膜炎、免疫学的な、脈絡膜炎、加齢黄斑変性、及び緑内障からなる群から選択される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２２】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が、加齢黄斑変性、滲出性黄斑変性、萎縮性黄斑変性、全身投薬の網膜中毒、及び黄斑浮腫からなる群から選択される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２３】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が、ウェット型（滲出性）加齢黄斑変性、ドライ型（非滲出性）加齢黄斑変性、地図状萎縮（ＧＡ）、網膜色素変性症（網膜色素変性）、シュタルガルト病及び糖尿病性網膜症（糖尿病網膜症）から選択される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２４】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２５】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が、ウェット型（滲出性）加齢黄斑変性、ドライ型（非滲出性）加齢黄斑変性又は地図状萎縮である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２６】
特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害がウェット型（滲出性）加齢黄斑変性である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２７】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害がドライ型（非滲出性）加齢黄斑変性である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２８】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が地図状萎縮である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２２９】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害がシュタルガルト病である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２３０】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が網膜色素変性症（網膜色素変性）である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２３１】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害が糖尿病性網膜症（糖尿病網膜症）である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２３２】
最も好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、本明細書中に記載される組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって、上記眼疾患又は眼障害がウェット型（滲出性）加齢黄斑変性である組合せ医薬、又は式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０２３３】
１つの実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、好ましくはｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ若しくはｐ３８−δ又はこれらの組み合わせを阻害しており、より好ましくはｐ３８−α及び／又はｐ３８−βを阻害している組合せ医薬を提供する。
【０２３４】
１つの実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記ｐ３８キナーゼ阻害剤が、パマピモド、アキュマピモド、ロスマピモド、ディルマピモド、セマピモド、ＡＺＤ７６２４、ＡＲＲＹ−３７１７９７、ＬＹ２２２８８２０、Ｒ９１１１、ＰＨ−７９７８０４、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ−７０２、ＶＸ−７４５、ＳＢ  ２３９０６３、ＳＢ２０２１９０、ＳＣＩＯ  ４６９、及びＢＭＳ  ５８２９４９又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される組合せ医薬を提供する。
【０２３５】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）本明細書中で規定される式Ｉの化合物と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む本発明に係る組合せ医薬を提供する。
【０２３６】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）本明細書中で規定される式ＩＩの化合物と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２３７】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）パマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２３８】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲγアゴニストと、
（ｂ）本明細書中で規定される式Ｉの化合物と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２３９】
さらなる実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲγアゴニストと、
（ｂ）本明細書中で規定される式ＩＩの化合物と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２４０】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲγアゴニストと、
（ｂ）本明細書中で規定される式Ｉの化合物と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、
上記ＰＰＡＲγアゴニストが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びＩＮＴ１３１又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択され、
上記式Ｉの化合物におけるＸ１及びＸ２が各々Ｏであり、
上記式Ｉの化合物におけるＺがＮであり、
上記式Ｉの化合物におけるＷがＮＨであり、
上記式Ｉの化合物におけるＡｒ１がアリールであり、
上記式Ｉの化合物におけるＲ１がヘテロアルキルであり、
上記式Ｉの化合物におけるＲ３がアルキルである組合せ医薬を提供する。
【０２４１】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲγアゴニストと、
（ｂ）パマピモド、Ｒ９１１１、セマピモド、又はその薬学的に許容できる塩、好ましくはパマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、
上記ＰＰＡＲγアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ベザフィブラート及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される組合せ医薬を提供する。
【０２４２】
１つの実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ若しくはＰＰＡＲδ又はこれらの組み合わせを活性化している組合せ医薬を提供する。
【０２４３】
１つの実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、サログリタザル、ＧＦＴ５０５、ナベグリタザル、ＧＷ５０１５１６及びＩＮＴ１３１又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される組合せ医薬を提供する。
【０２４４】
１つの実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記ＰＰＡＲアゴニストが、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ベザフィブラート及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される組合せ医薬を提供する。
【０２４５】
好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ＰＰＡＲアゴニストと、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記ＰＰＡＲアゴニストがピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩である組合せ医薬を提供する。
【０２４６】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩と、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２４７】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ピオグリタゾン塩酸塩と、
（ｂ）ｐ３８キナーゼ阻害剤と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と、
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２４８】
特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩と、
（ｂ）パマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬を提供する。
【０２４９】
さらに特に好ましい実施形態では、本発明は、被験者における眼疾患若しくは眼障害の予防方法又は処置方法において使用するための、
（ａ）ピオグリタゾン又はその薬学的に許容できる塩、好ましくはピオグリタゾン塩酸塩と、
（ｂ）パマピモド又はその薬学的に許容できる塩と、任意に
（ｃ）１以上の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と
を含む組合せ医薬であって、上記眼疾患又は眼障害がクローン病又は潰瘍性大腸炎である組合せ医薬を提供する。
【実施例】
【０２５０】
本実施例は、本発明を限定せず本発明を説明することが意図されている。
【０２５１】
実施例１：加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のマウスモデルにおいて脈絡膜新生血管を予防するためのＰＰＡＲアゴニスト及びＰ３８阻害剤の組み合わせによってもたらされる相乗的な保護
要旨
マウス又はラットにおけるＣＮＶ（脈絡膜新生血管）は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のウェット型を模擬するための受け入れられたモデルである。このモデルは、ブルッフ膜に破壊点を作り出すレーザー凝固によって誘導される。この後に続く病理学的カスケードとしては、炎症、血管新生及びタンパク質分解が挙げられる。
【０２５２】
ＣＮＶの発症に対するピオグリタゾン及びパマピモドの、各々単独又は組み合わせでの有効性を評価するために、マウスモデルにおける研究を実施した。３つのレーザー熱傷を使用して、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスの眼にＣＮＶを誘導した。ピオグリタゾン若しくはパマピモド又はピオグリタゾン／パマピモドの組み合わせを、開始日にレーザー照射に先だって、動物の群に１日１回経口投与した。１４日間の処置後、ピオグリタゾン／パマピモドの組み合わせは、いずれの薬剤単独よりも大きく、新しい血管領域を減少させ、ＣＮＶ領域における網膜厚さを減少させた。これらのデータは、ＡＭＤ及び関連する眼疾患の処置におけるＰＰＡＲアゴニスト（ピオグリタゾン）及びＰ３８阻害剤（パマピモド）の組み合わせのより大きい有効性についての有望さを支持する。
【０２５３】
方法
動物手順
すべての動物を、視覚及び眼科研究における動物の使用についてのＡＲＶＯ宣言（ＡＲＶＯ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ａｎｄ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）及び動物実験についてのＥＣ指令８６／６０９／ＥＥＣに従って、Ａｎｉｍａｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｆｉｎｌａｎｄ（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉｃａ  Ｌｔｄ．動物ライセンス番号ＥＳＡＶＩ／２１９／０４．１０．０７／２０１４）によって承認され監視されたプロトコルを使用して処置した。
【０２５４】
オスの７週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｓ、フランス）を入手し、一定温度（２２±１℃）で、光制御した環境中で食餌及び水を自由に摂らせて飼育した。
【０２５５】
ＣＮＶ誘導のために、動物を、ケタミン（３７．５ｍｇ／ｋｇ；ケタラール（Ｋｅｔａｌａｒ）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｏｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、ヘルシンキ、フィンランド）及びメデトミジン（０．４５ｍｇ／ｋｇ；Ｄｏｍｉｔｏｒ、Ｏｒｉｏｎ  Ｏｙ、エスポー（Ｅｓｐｏｏ）、フィンランド）の腹腔内注射で麻酔した。一滴の０．５％トロピカミド（参天（Ｓａｎｔｅｎ））を角膜に与え、瞳孔を散大させた。レーザー凝固を、細隙灯に取り付けた５３２ｎｍダイオードレーザーＬｕｍｅｎｉｓ  Ｎｏｖｕｓ  Ｓｐｅｃｔｒａ（Ｌｕｍｅｎｉｓ  Ｌｔｄ．、イスラエル）を使用して１回実施した。カバーガラス及びＶｉｓｃｏｔｅａｒｓ（登録商標）ゲル（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））を使用して、角膜を平らにした。１つの眼あたり３つのレーザー病変を実施した。レーザー照射後、麻酔をα２−拮抗薬メデトミジン、アチパメゾール（０．５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．、Ａｎｔｉｓｅｄａｎ、Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ、エスポー（Ｅｓｐｏｏ）、フィンランド）により拮抗させた。
【０２５６】
薬物処置
経口薬物処方物を、緩衝液を使用して４．８±０．０５に調整したビヒクル中で調製した。試験化合物［ピオグリタゾンＨＣｌ（２．５ｍｇ／ｍｌ）、パマピモド（１０ｍｇ／ｍｌ）及び組み合わせピオグリタゾンＨＣｌ（２．５ｍｇ／ｍｌ）＋パマピモド（１０ｍｇ／ｍｌ）］をこのビヒクル中で処方し、投与に先だって超音波処理した（約３分）。
【０２５７】
アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）を、１ｍｌ溶液中に４０ｍｇのアフリベルセプトの濃度で硝子体中注射剤用に直ちに使用できる溶液として購入した。本研究では、マウスの眼１つあたり８０μｇ（注入量２μｌ）のアフリベルセプトの用量を使用した。
【０２５８】
化合物を、２０ｇのマウス体重あたり０．２ｍｌ体積の用量で胃洗浄によって経口的に（ピオグリタゾン、パマピモド）、又は５μｌガラスマイクロシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｂｏｎａｄｕｚ  ＡＧ、ボナドゥウ（Ｂｏｎａｄｕｚ）、スイス）を使用してＩＶＴ（アフリベルセプト）により投与した。アフリベルセプトは、レーザー照射した右眼だけに注射した。注入量は１つの眼あたり２μｌであった。
【０２５９】
インビボイメージング
ＣＮＶ病変を、上記のとおり麻酔したマウスにおいてＥｎｖｉｓｕ  Ｒ２２００  ＳＤ−ＯＣＴ（スペクトラルドメイン光干渉断層計（Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｄｏｍａｉｎ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）システム；Ｂｉｏｐｔｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．／Ｌｅｉｃａ）を使用してモニタリングした。無作為に重ねたグリッドの２４部位から、及びすべての３つのレーザー照射した部位において各網膜の厚さを測定した。網膜全体厚さは、神経線維層からＲＰＥまで（健康な測定部位）、又は損傷部位の周囲のＲＰＥ部位をつなぐ仮想線まで（レーザー照射した部位）のすべての層の厚さと考えた。
【０２６０】
組織採取及び染色
この研究の終わりに、マウスを、最初は０．９％  ＮａＣｌ溶液で、次いで０．１Ｍリン酸緩衝溶液、ｐＨ７．４中の４％パラホルムアルデヒドでの経心腔的灌流によって屠殺した。眼を採取し、脈絡膜のフラットマウント（ｆｌａｔ−ｍｏｕｎｔ）を各処置した眼及び１５の対照眼（各処置群由来の３つの試料）から調製した。
【０２６１】
上記フラットマウントの脈絡膜を、病変ＣＮＶ領域を検出するためにフルオレセイン標識イソレクチンＢ４（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で染色し、落射蛍光アタッチメント付きのＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＩＲＢＥ顕微鏡（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、ドイツ）を使用して画像化し、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェア（ｖ．１．５１ｆ、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）、米国）を使用して分析した。
【０２６２】
データ解析
定量的データはグラフ化し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｖ．７．０、グラフパッドソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．））を使用して分析した。各パラメータに対してダゴスティーノ・ピアソン（Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ  ＆  Ｐｅａｒｓｏｎ）正規性検定を使用した。正規性検定に合格したデータを、一元配置ＡＮＯＶＡ検定を多重比較のためのテューキー検定（Ｔｕｋｅｙ  ｔｅｓｔ）とともに使用して分析し、他方、正規性検定に合格しなかったデータに対しては、クラスカル＝ウォリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  ｔｅｓｔ）を、多重比較のためのダンの事後検定（Ｄｕｎｎ’ｓ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｔｅｓｔ）とともに適用した。Ｐ＜０．０５レベルにおいて、差を統計的に有意であると考えた。
【０２６３】
結果
網膜厚さ：ビヒクル処置動物は、非ＣＮＶ領域における網膜全体厚さと比べて、ＣＮＶ領域において網膜厚さの著しい増加を示した。すべての処置は、ビヒクルと比較して、ＣＮＶ領域の網膜厚さのより少ない増加を示し、血管化の減少と一貫していた（図１及び表１）。ピオグリタゾン及びパマピモドの組み合わせは最も有効であり、ＣＮＶ領域網膜厚さにおけるパマピモド単独及びピオグリタゾン単独についてのそれぞれ７．７５±２２．４％及び９．８６±１７．７％に対して、７．０３±９．０％という小さい増加を示した。とりわけ、パマピモド及びピオグリタゾンは、単独であっても及び組み合わせであっても、陽性対照アフリベルセプト（１６．１±２６．７）よりも優れていた。
【０２６４】
脈絡膜のＣＮＶ領域：脈絡膜のフラットマウントを調製し、新しい血管における内皮細胞を特定するためにイソレクチンＢ４で染色した。Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェア（ｖ．１．５１ｆ）を使用してＣＮＶ病変部位を画像化し、陽性染色の面積を算出した。図２は、ＣＮＶ病変１つあたりのイソレクチンＢ４陽性面積を示す。ピオグリタゾン／パマピモドの組み合わせは、他の処置群及びビヒクル群と比べて、イソレクチンＢ４染色面積の最も大きい減少を示した。パマピモド及びピオグリタゾン／パマピモドは、ピオグリタゾン単独群とは有意に異なっていた（クラスカル＝ウォリス検定及びこれに続くダンの多重比較検定、それぞれＰ＝０．００２４及びＰ＝０．００６９）。
【０２６５】
【表１】
2020513017.tif 000040
【０２６６】
結論
すべての処置（ピオグリタゾン、パマピモド、ピオグリタゾン／パマピモド及びアフリベルセプト）は、マウスにおいてＣＮＶの形成を有意に低下させた。ピオグリタゾン／パマピモドの組み合わせは、免疫組織化学的解析（イソレクチンＢ４染色）によって測定した新しい血管領域を、相乗的に減少させ、ＣＮＶ領域における網膜厚さも、いずれの薬剤単独よりも大きく減少させた。これらのデータは、ＡＭＤ及び関連する眼疾患の処置におけるＰＰＡＲアゴニスト（ピオグリタゾン）及びＰ３８阻害剤（パマピモド）の組み合わせのより大きくかつ相乗的な有効性についての有望さを支持する。
【図１】
2020513017.tif 000045
【図２】
2020513017.tif 000046
【国際調査報告】
2020513017.tif 000047
2020513017.tif 000048
2020513017.tif 000049
2020513017.tif 000050
2020513017.tif 000051
2020513017.tif 000052
2020513017.tif 000053