(57)【要約】  本発明は、ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子及びその医学的使用に関する。本発明の脂質ナノ粒子は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に係るカチオン性脂質及び／又は式（ＩＶ）に係るＰＥＧ脂質、並びに抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含む。本発明は更に、ワクチン又は薬物としての、詳細にはインフルエンザ又は狂犬病ワクチン接種に関する前記脂質ナノ粒子の使用に関する。【選択図】図１Ａ、図１Ｂ
2020504764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質ナノ粒子であって、
（ｉ）式ＩＩＩを有するカチオン性脂質：
【化１】
2020504764.tif 000120
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体［式中：
Ｌ１又はＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−又は−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、好ましくはＬ１又はＬ２は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン又はＣ１〜Ｃ１２アルケニレンであり；
Ｇ３は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルケニレンであり；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｃ６〜Ｃ２４アルキル又はＣ６〜Ｃ２４アルケニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ５、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４又は−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；及び
ｘは０、１又は２である］；
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物
を含み；前記ｍＲＮＡ化合物が前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している、脂質ナノ粒子。
【請求項２】
脂質ナノ粒子であって、
（ｉ）式（ＩＶ）を有するＰＥＧ脂質
【化２】
2020504764.tif 000121
［式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１０〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖であり、アルキル鎖は任意選択で１つ以上のエステル結合によって分断されており；
及びｗは３０〜６０の範囲の平均値を有する］；及び
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物
を含み；前記ｍＲＮＡ化合物が前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している、脂質ナノ粒子。
【請求項３】
脂質ナノ粒子であって、
（ｉ）式Ｉを有するカチオン性脂質：
【化３】
2020504764.tif 000122
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体［式中：
Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ１ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ１ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ２ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ２ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ２ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ３ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ３ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ３ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ４ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立にメチル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、出現毎に、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立にＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個の窒素原子を含む５、６又は７員複素環を形成し；
ａ及びｄは、各々独立に０〜２４の整数であり；
ｂ及びｃは、各々独立に１〜２４の整数であり；及び
ｅは１又は２である］；
及び（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物
を含み、前記ｍＲＮＡ化合物が前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している、脂質ナノ粒子。
【請求項４】
脂質ナノ粒子であって、
（ｉ）式ＩＩを有するカチオン性脂質：
【化４】
2020504764.tif 000123
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体［式中：
Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、又は直接結合であり；
Ｇ１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−又は直接結合であり
Ｇ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−又は直接結合であり；
Ｇ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ１ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ１ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ２ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ２ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ２ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ３ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ３ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ３ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ４ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ４ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ７はＣ４〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立にＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５、６又は７員複素環を形成し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立に１〜２４の整数であり；及び
ｘは０、１又は２である］；
及び（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物
を含み；前記ｍＲＮＡ化合物が前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している、脂質ナノ粒子。
【請求項５】
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）を有するＰＥＧ脂質：
【化５】
2020504764.tif 000124
［式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１０〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖であり、アルキル鎖は任意選択で１つ以上のエステル結合によって分断されており；
及びｗは３０〜６０の範囲の平均値を有する］
を更に含む、請求項１、３又は４のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６】
前記カチオン性脂質が式ＩＩＩの化合物であり、及び式中：
Ｌ１及びＬ２が、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｇ３がＣ１〜Ｃ２４アルキレン又はＣ１〜Ｃ２４アルケニレンであり；及び
Ｒ３がＨ又はＯＲ５である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項７】
前記カチオン性脂質が式ＩＩＩの化合物であり、及び式中：
Ｌ１及びＬ２が、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−であり；及び
Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、以下の構造：
【化６】
2020504764.tif 000125
のうちの１つを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項８】
前記カチオン性脂質が式ＩＩＩの化合物であり、及び式中、Ｒ３がＯＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項９】
前記カチオン性脂質が、構造Ｉ−１〜Ｉ−４１、ＩＩ−１〜ＩＩ−３４又はＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３６：
【表１】
2020504764.tif 000126
【表２】
2020504764.tif 000127
【表３】
2020504764.tif 000128
【表４】
2020504764.tif 000129
【表５】
2020504764.tif 000130
【表６】
2020504764.tif 000131
【表７】
2020504764.tif 000132
又は
【表８】
2020504764.tif 000133
【表９】
2020504764.tif 000134
【表１０】
2020504764.tif 000135
【表１１】
2020504764.tif 000136
【表１２】
2020504764.tif 000137
【表１３】
2020504764.tif 000138
又は
【表１４】
2020504764.tif 000139
【表１５】
2020504764.tif 000140
【表１６】
2020504764.tif 000141
【表１７】
2020504764.tif 000142
【表１８】
2020504764.tif 000143
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１０】
前記カチオン性脂質が、
【化７】
2020504764.tif 000144
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１１】
前記ＰＥＧ脂質においてＲ８及びＲ９が飽和アルキル鎖である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１２】
前記ＰＥＧ脂質が
【化８】
2020504764.tif 000145
［式中、ｎは３０〜６０の範囲の平均値を有する］である、請求項１１に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１３】
前記ｍＲＮＡ化合物が少なくとも１つの化学修飾を含み、及び前記ｍＲＮＡ化合物が好ましくはヌクレオシド修飾を含まず、及び前記ヌクレオシド修飾が任意選択で塩基修飾であり、及び前記塩基修飾が任意選択で１−メチルプソイドウリジン修飾である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１４】
前記化学修飾が、糖修飾、骨格修飾及び脂質修飾を含む群から選択される、請求項１３に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１５】
前記ｍＲＮＡ配列が人工ｍＲＮＡ配列である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡ配列の前記コード領域が配列修飾を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１７】
前記配列修飾が、前記配列のＧ／Ｃ含量修飾、コドン修飾、コドン最適化又はＣ最適化から選択される、請求項１６に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１８】
前記ｍＲＮＡ配列の前記コード領域のＧ／Ｃ含量が、前記野生型ｍＲＮＡの対応するコード配列のＧ／Ｃ含量と比較して増加しているか、又は前記ｍＲＮＡ配列の前記コード領域のＣ含量が、前記野生型ｍＲＮＡの対応するコード配列のＣ含量と比較して増加しているか、又は前記ｍＲＮＡ配列の前記コード領域におけるコドン使用がヒトコドン使用に適合されているか、又はコドン適合指数（ＣＡＩ）が前記ｍＲＮＡ配列の前記コード領域において増加しており又は最大化されており、ここで前記ｍＲＮＡ配列のコードされるアミノ酸配列は、好ましくは、前記野生型ｍＲＮＡのコードされるアミノ酸配列と比較して修飾されていない、請求項１７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１９】
前記ｍＲＮＡ配列が、
ａ）５’−ＣＡＰ構造、及び／又は
ｂ）ポリ（Ａ）配列、及び／又は
ｃ）ポリ（Ｃ）配列
を更に含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２０】
前記ｍＲＮＡ配列がポリ（Ａ）配列を含み、前記ポリ（Ａ）配列が、約２５〜約４００アデノシンヌクレオチドの配列、好ましくは約５０〜約４００アデノシンヌクレオチドの配列、より好ましくは約５０〜約３００アデノシンヌクレオチドの配列、更により好ましくは約５０〜約２５０アデノシンヌクレオチドの配列、最も好ましくは約６０〜約２５０アデノシンヌクレオチドの配列を含む、請求項１９に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２１】
前記ｍＲＮＡ配列が少なくとも１つのヒストンステムループを更に含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのヒストンステム−ループが、以下の式（Ｖ）又は（ＶＩ）：
式（Ｖ）（ステム境界エレメントのないステム−ループ配列）：
【化９】
2020504764.tif 000146
式（ＶＩ）（ステム境界エレメントを有するステム−ループ配列）：
【化１０】
2020504764.tif 000147
［式中
ステム１又はステム２境界エレメントＮ１−６は、１〜６、好ましくは２〜６、より好ましくは２〜５、更により好ましくは３〜５、最も好ましくは４〜５又は５個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］はエレメントステム２と逆相補的又は部分的に逆相補的で、５〜７ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、Ｎ０−２は、０〜２、好ましくは０〜１、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
式中、Ｎ３−５は、３〜５、好ましくは４〜５、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され、及び
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］はエレメントステム１とステム２との間に位置し、３〜５ヌクレオチド、より好ましくは４ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、各Ｎ０−４は、他と独立に、０〜４、好ましくは１〜３、より好ましくは１〜２個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；及び
式中、Ｕ／Ｔはウリジン、又は任意選択でチミジンを表し；
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］はエレメントステム１と逆相補的又は部分的に逆相補的で、５〜７ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、Ｎ３−５は、３〜５、好ましくは４〜５、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
式中、Ｎ０−２は、０〜２、好ましくは０〜１、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；及び
式中、Ｃはシチジン又はその類似体であり、任意選択でグアノシン又はその類似体に置換されてもよく、但し、ステム１のその相補ヌクレオチドグアノシンがシチジンに置換されるものとする］に係る核酸配列を含む、請求項２１に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのヒストンステムループが、配列番号２２４３０５に係る核酸配列及び／又は最も好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、請求項２１又は２２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２４】
前記ｍＲＮＡ配列が、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドを含むポリ（Ａ）配列、及び／又は好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドを含むポリ（Ｃ）配列を含む、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２５】
前記ｍＲＮＡ配列が、好ましくは５’から３’方向に、以下のエレメント：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ａ）テール、
ｄ）任意選択で、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ｃ）テール、及び
ｅ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ
を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２６】
前記ｍＲＮＡ配列が３’−ＵＴＲエレメントを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの３’−ＵＴＲエレメントが、安定ｍＲＮＡを提供する遺伝子の３’−ＵＴＲ又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる、請求項２６に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２８】
前記３’−ＵＴＲエレメントが、配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片、又は変異体を好ましくは含む、α−グロビン遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含む、請求項２６又は２７に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの３’−ＵＴＲエレメントが、脊椎動物アルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ又はその変異体、好ましくは哺乳類アルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ又はその変異体、より好ましくはヒトアルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ又はその変異体、更により好ましくはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４７７．５に係るヒトアルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ、又はその断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３０】
前記３’−ＵＴＲエレメントが、配列番号２２４３０１又は２２４３０３に係る核酸配列、好ましくは対応するＲＮＡ配列、又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３１】
前記ｍＲＮＡ配列が、好ましくは５’から３’方向に、以下のエレメント：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む、αグロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｄ）好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ａ）テール、
ｅ）任意選択で、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ｃ）テール、及び
ｆ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ
を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３２】
前記ｍＲＮＡ配列が５’−ＵＴＲエレメントを含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３３】
前記５’−ＵＴＲエレメントが、好ましくは５’−ＴＯＰモチーフが欠損した、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片、又は変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる、請求項３２に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３４】
前記５’−ＵＴＲエレメントが、好ましくは５’ＴＯＰモチーフが欠損した、リボソームタンパク質をコードするＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは対応するＲＮＡ配列又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる、請求項３３に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３５】
前記５’−ＵＴＲエレメントが、好ましくは５’−ＴＯＰモチーフが欠損した、より好ましくは配列番号２２４２８７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列を含む、又はそれからなる、リボソームラージタンパク質（ＲＰＬ）をコードするＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる、請求項３４に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３６】
ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する前記５’−ＵＴＲエレメントが、配列番号２２４２８７又は２２４２８９に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列を含む、又はそれからなる、請求項３５に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３７】
前記ｍＲＮＡ配列が、好ましくは５’から３’方向に、以下のエレメント：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）配列番号２２４２８７又は２２４２８９に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む又はそれからなる、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含む、又はそれからなる５’−ＵＴＲエレメント；
ｃ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域；
ｄ）配列番号２２４３０３に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む、アルブミン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｅ）好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ａ）テール、
ｆ）任意選択で、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ｃ）テール、及び
ｇ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ
を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３８】
前記抗原ペプチド又はタンパク質が、病原性抗原、腫瘍抗原、アレルゲン性抗原又は自己免疫性自己抗原又はその断片若しくは変異体に由来する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項３９】
前記病原性抗原がインフルエンザ又は狂犬病ウイルスに由来する、請求項３８に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４０】
前記抗原ペプチド又はタンパク質が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質１（Ｍ１）、マトリックスタンパク質２（Ｍ２）、非構造タンパク質１（ＮＳ１）、非構造タンパク質２（ＮＳ２）、核外輸送タンパク質（ＮＥＰ）、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）、ポリメラーゼ塩基性タンパク質ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２、又はポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）又はその断片若しくは変異体に由来する、請求項３９に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４１】
前記抗原ペプチド又はタンパク質が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）又はその断片若しくは変異体に由来する、請求項４０に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４２】
前記抗原ペプチド又はタンパク質が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）の少なくとも１つの完全長タンパク質及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）の少なくとも１つの完全長タンパク質又はその変異体である、請求項４１に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４３】
前記インフルエンザウイルスが、Ａ型、Ｂ型又はＣ型インフルエンザウイルスから選択される、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４４】
前記Ａ型インフルエンザウイルスが、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７及びＨ１８からなる群から選択される赤血球凝集素（ＨＡ）によって特徴付けられるインフルエンザウイルスから選択される、請求項４３に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４５】
前記Ａ型インフルエンザウイルスが、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８、Ｎ９、Ｎ１０、及びＮ１１からなる群から選択されるノイラミニダーゼ（ＮＡ）によって特徴付けられるインフルエンザウイルスから選択される、請求項４３又は４４に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４６】
前記Ａ型インフルエンザウイルスが、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、及びＨ１０Ｎ７、好ましくはＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１からなる群から選択される、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４７】
前記ｍＲＮＡ配列が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体及びインフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、請求項３９〜４６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４８】
前記ｍＲＮＡ配列が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、及びＨ１０Ｎ７、好ましくはＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１からなる群から選択されるＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、請求項３９〜４７のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項４９】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号１〜１４０３１又は配列番号２２４３０９又は２２４３１０に係るＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、請求項３９〜４８のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５０】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号３２０１３〜４６０４３、６４０２５〜７８０５５、２２４０８５〜２２４１０６、９６０３７〜１１００６７、１２８０４９〜１４２０７９、１６００６１〜１７４０９１、１９２０７３〜２０６１０３に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、請求項３９〜４９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５１】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号２６３９８〜２８５７６に係るＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、請求項３９〜５０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５２】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号５８４１０〜６０５８８、９０４２２〜９２６００、２２４１０７〜２２４１１２、１２２４３４〜１２４６１２、１５４４４６〜１５６６２４、１８６４５８〜１８８６３６、２１８４７０〜２２０６４８に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、請求項３９〜５１のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５３】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号１４０３２〜２６３９７、２２４３０９、又は２２４３１０に係るＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、請求項３９〜５２のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５４】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号４６０４４〜５８４０９、２２４３１１、２２４３１２、７８０５６〜９０４２１、２２４１１３、２２４３１３〜２２４３１７、１１００６８〜１２２４３３、１４２０８０〜１５４４４５、１７４０９２〜１８６４５７、２０６１０４〜２１８４６９に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、請求項３９〜５３のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５５】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号２８５７７〜３０５０４に係るＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、請求項３９〜５４のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５６】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号６０５８９〜６２５１６、９２６０１〜９４５２８、１２４６１３〜１２６５４０、１５６６２５〜１５８５５２、１８８６３７〜１９０５６４、２２０６４９〜２２２５７６に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はＲＮＡ配列の混合物又はその断片若しくは変異体を含む、請求項３９〜５５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５７】
前記ｍＲＮＡ配列が、狂犬病ウイルスの糖タンパク質Ｇ（ＲＡＶ−Ｇ、ＲＡＶＢＶ−Ｇ又はＲＡＢＶ−Ｇ）、核タンパク質Ｎ（ＲＡＶ−Ｎ）、リンタンパク質Ｐ（ｐｈｏｓｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐ）（ＲＡＶ−Ｐ）、マトリックスタンパク質Ｍ（ＲＡＶ−Ｍ）又はＲＮＡポリメラーゼＬ（ＲＡＶ−Ｌ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片、変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、請求項３９〜５６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５８】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号３０５０５〜３２０１２に係る狂犬病ウイルスの糖タンパク質Ｇ（ＲＡＶ−Ｇ、ＲＡＶＢＶ−Ｇ又はＲＡＢＶ−Ｇ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、請求項３９〜５７のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項５９】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号６２５１７〜６４０２４、２２４２７０、２２４２７４、９４５２９〜９６０３６、２２４２７１〜２２４２７３、１２６５４１〜１２８０４８、１５８５５３〜１６００６０、１９０５６５〜１９２０７２、２２２５７７〜２２４０８４に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、請求項３９〜５８のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６０】
前記ｍＲＮＡ配列が、配列番号２２４０８５〜２２４１０６、２２４１１４〜２２４２３５、２２４０８５〜２２４１０６、２２４１１４〜２２４２３５、２２４１０７〜２２４１１２、２２４２３６〜２２４２６３、２２４１０７〜２２４１１２、２２４１０７〜２２４１１２、２２４２３６〜２２４２６３、２２４１１３、２２４２６４〜２２４２６６、２２４３０９〜２２４３４７、２２４３０９、２２４３１０、２２４３１１、２２４３１２、２２４１１３、２２４３１３〜２２４３１７、２２４１１３、２２４３１１〜２２４３１７、２２４２６４〜２２４２６６、２２４３１８〜２２４３４７、２２４３４８〜２２４３５７、２２４３４８〜２２４３５７、２２４２７０〜２２４２８４、２２４２７０、２２４２７１〜２２４２７３、２２４２７０〜２２４２７３、２２４２７４〜２２４２８４、２２４３５８〜２２４３６２、２２４３５８、２２４３５９、２２４３６０、２２４３５９、２２４３６０、２２４３６１、２２４３６２、２２４３６３、２２４３６４に係るＲＮＡ配列、好ましくは配列番号２２４１１４〜２２４２３５、２２４２３６〜２２４２６３、２２４２６４〜２２４２６６、２２４３１８〜２２４３４７、２２４３４８〜２２４３５７、２２４２７４〜２２４２８４、２２４３６１、２２４３６２、２２４３６３、２２４３６４に係る少なくとも１つのコード領域、最も好ましくは配列番号２２４１１８、配列番号２２４１１７、配列番号２２４１８１、配列番号２２４２３６、配列番号２２４２００、配列番号２２４１６６、配列番号２２４２３６、配列番号２２４２４６、配列番号２２４３１８、配列番号２２４３３６、配列番号２２４３４８、配列番号２２４２７６、配列番号２２４２８０に係る少なくとも１つのコード領域と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６１】
前記ｍＲＮＡ化合物が少なくとも２つのｍＲＮＡ配列を含み、前記少なくとも２つのｍＲＮＡ配列が２つの異なる抗原ペプチド及び／又はタンパク質をコードする、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６２】
少なくとも２つの異なるｍＲＮＡ化合物であって、各々が少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含む化合物を含む、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６３】
（ｉｖ）中性脂質；及び／又は
（ｖ）ステロイド又はステロイド類似体
を更に含む、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６４】
前記中性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）及びジオレオイルホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１６−Ｏ−モノメチルＰＥ、１６−Ｏ−ジメチルＰＥ、１８−１−ｔｒａｎｓ  ＰＥ、１−ステアロイル（ｓｔｅａｒｉｏｙｌ）−２−オレオイルホスファチジルエタノールアミン（ｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｅｔｈａｎｏｌ）アミン（ＳＯＰＥ）、及び１，２−ジエライドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ｐｈｏｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ｔｒａｎｓＤＯＰＥ）を含む群から選択される、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６５】
前記中性脂質が１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）であり、前記カチオン性脂質とＤＳＰＣとのモル比が任意選択で約２：１〜８：１の範囲である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６６】
前記ステロイドがコレステロールであり、前記カチオン性脂質とコレステロールとのモル比が任意選択で約２：１〜１：１の範囲である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子の調製方法であって、
（ｉ）以下を提供するステップ
ａ）上記に定義するとおりの式（Ｉ）のカチオン性脂質
【化１１】
2020504764.tif 000148
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、
及び／又は
上記（ａｂｏｖａ）に定義するとおりの式（ＩＩ）のカチオン性脂質
【化１２】
2020504764.tif 000149
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、
及び／又は
上記に定義するとおりの式ＩＩＩのカチオン性脂質：
【化１３】
2020504764.tif 000150
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体；
及び／又は
ｂ）上記に定義するとおりの式（ＩＶ）：
【化１４】
2020504764.tif 000151
を有するＰＥＧ脂質；
ｃ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物；及び
ｄ）任意選択でステロイド；及び
ｅ）任意選択で中性脂質；
（ｉｉ）前記カチオン性脂質及び／又は前記ＰＥＧ脂質及び任意選択で前記中性脂質及び／又は前記ステロイド若しくはステロイド誘導体をエタノールに可溶化するステップ；
（ｉｉｉ）前記エタノール性脂質溶液と前記ｍＲＮＡポリヌクレオチドを含む水溶液とを混合するステップ
（ｉｖ）前記エタノールを除去するステップ；及び任意選択で
（ｖ）前記脂質ナノ粒子を分離又は精製するステップ
を含む方法。
【請求項６８】
ステップ（ｉｖ）において前記エタノールが透析又はダイアフィルトレーションによって除去される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
ステップ（ｖ）において前記脂質ナノ粒子が、ろ過、好ましくは滅菌フィルタによるろ過によって精製される、請求項６７又は６８に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの脂質ナノ粒子を含む医薬組成物。
【請求項７１】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の第１及び第２の脂質ナノ粒子を少なくとも含み、前記第２の脂質ナノ粒子に含まれる前記ｍＲＮＡ化合物が、前記第１の脂質ナノ粒子に含まれる前記ｍＲＮＡ化合物と異なる、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
薬学的に許容可能なアジュバント又は賦形剤を更に含む、請求項７０又は７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
医薬剤としての使用のための、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子又は請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記医薬剤が、それを必要としている対象の免疫応答を治療的又は予防的に生じさせるためのものである、請求項７３に記載の使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【請求項７５】
前記医薬剤が、癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害の予防用又は治療用である、請求項７３又は７４に記載の使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【請求項７６】
前記医薬剤がワクチンである、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【請求項７７】
前記医薬剤が、腫瘍、インフルエンザ又は狂犬病ワクチンである、請求項７３〜７６のいずれか一項に記載の使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【請求項７８】
前記医薬剤が、狂犬病治療に使用される狂犬病ワクチンである、請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【請求項７９】
前記対象が脊椎動物、好ましくは哺乳類である、請求項７３〜７８のいずれか一項に記載の使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【請求項８０】
前記医薬剤が非経口投与用であり、非経口投与が注射を含む、請求項７３〜７９のいずれか一項に記載の使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【請求項８１】
前記対象が、トリ、好ましくはニワトリであるか、又は、ヤギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ロバ、サル、類人猿、げっ歯類、例えば、マウス、ハムスター、ウサギ、及び特にヒトを含む群から好ましくは選択される哺乳類である、請求項７３〜８０のいずれか一項に記載の使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【請求項８２】
それを必要としている対象において免疫応答を生じさせる方法であって、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子又は請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８３】
それを必要としている対象の癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害を予防又は治療するための方法であって、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子又は請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８４】
前記脂質ナノ粒子が、４７．４：１０：４０．９：１．７（カチオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール及びＰＥＧ−脂質）のモル比（ｍｏｌ％）を有する、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項８５】
前記脂質ナノ粒子が、
（ｉ）インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号１３８５３、１３８５４、１３８５５及び１３８５６からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｉ）インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号１３８３６、１３８３７、１３８３８、１３８３９、１３８４０、１３８４１、１３８４２、１３８４３、及び１３８４４からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｉｉ）インフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３（ＥＰＩ５４０６７１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２８５３０、２８５３１及び２８５３２からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｖ）インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２８５２４、２８５２５、２８５２６、２８５２７、２８５２８、及び２８５２９からなる群から選択される）
を含む、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項８６】
前記脂質ナノ粒子が、
（ｉ）インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２６２５１、２６２５２、２６２５３、及び２６２５４からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｉ）インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２６２３８、２６２３９、２６２４０、２６２４１、２６２４２、及び２６２４３からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｉｉ）インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号３０４５５、３０４５６、３０４５７、３０４５８、３０４５９、及び３０４６０からなる群から選択される）
を含む、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項８７】
前記脂質ナノ粒子が、
（ｉ）インフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号１３８４８、１３８４９、及び１３８５０からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｉ）インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号１３８５３、１３８５４、１３８５５、及び１３８５６からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｉｉ）インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２８５２４、２８５２５、２８５２６、２８５２７、２８５２８及び２８５２９からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｖ）インフルエンザＡ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号１３８５９及び１３８６０からなる群から選択される）
を含む、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項８８】
前記脂質ナノ粒子が、
（ｉ）インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号１３８５３、１３８５４、１３８５５、及び１３８５６からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｉ）インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号１３８３６、１３８３７、１３８３８、１３８３９、１３８４０、１３８４１、１３８４２、１３８４３、及び１３８４４からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｉｉ）インフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３（ＥＰＩ５４０６７１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２８５３０、２８５３１、及び２８５３２からなる群から選択される）；及び／又は
（ｉｖ）インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２８５２４、２８５２５、２８５２６、２８５２７、２８５２８、及び２８５２９からなる群から選択される）；及び／又は
（ｖ）インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２６２５１、２６２５２、２６２５３、及び２６２５４からなる群から選択される）；及び／又は
（ｖｉ）インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号２６２３８、２６２３９、２６２４０、２６２４１、２６２４２及び２６２４３からなる群から選択される）；及び／又は
（ｖｉｉ）インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ（好ましくは、配列番号３０４５５、３０４５６、３０４５７、３０４５８、３０４５９、及び３０４６０からなる群から選択される）
を含む、請求項１〜８７のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ｍＲＮＡベースのワクチンとして有用なｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関する。加えて、本発明は、ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含む組成物、及び、例えば、感染症疾患、腫瘍又は癌疾患、アレルギー又は自己免疫疾患の予防又は治療に使用される医薬組成物、特にワクチンの調製のためのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子又は組成物の使用に関する。本発明は更に、上述の疾患の治療又は予防方法について記載する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子療法及び遺伝子ワクチン接種は、現代医学の最も有望な、急速に発展している方法の一つである。これらは多種多様な疾患の治療に関して高度に特異的で個別的な選択肢を提供し得る。
【０００３】
遺伝子ワクチン接種は、細菌表面の特徴的成分、ウイルス粒子、腫瘍抗原など、選択の抗原に対する所望の免疫応答を起こさせる。概して、ワクチン接種は現代医学の極めて重要な成果の一つである。しかしながら、現状では限られた数の疾患に対してのみ有効なワクチンが利用可能である。従って、ワクチン接種によって予防可能でない感染症の罹患者は、いまだ年間何百万人にも上る。
【０００４】
一般に、ワクチンは、「第一世代」、「第二世代」及び「第三世代」ワクチンに細分することができる。「第一世代」ワクチンは、典型的には全菌体ワクチンである。これは、弱毒生菌又は死菌のいずれかの病原体、例えばウイルス、細菌などをベースとする。弱毒生菌ワクチンの主な欠点は、生命を脅かす変異体に復帰するリスクである。従って、弱毒化されてはいるが、係る病原体はなおも本質的に予測不可能なリスクを抱えているといえる。死菌病原体は、特異的免疫応答の生成に期待するほど有効でないこともある。こうしたリスクを最小限に抑えようと、「第二世代」ワクチンが開発された。これは、典型的には、病原体に由来する定義付けられた抗原又は組換えタンパク質成分からなるサブユニットワクチンである。
【０００５】
遺伝子ワクチン、即ち遺伝子ワクチン接種用のワクチンは、通常、「第三世代」ワクチンと理解される。これは、典型的には、インビボで病原体又は腫瘍抗原に特徴的なペプチド又はタンパク質（抗原）断片を発現させる遺伝子操作された核酸分子でできている。遺伝子ワクチンは、患者に投与すると、標的細胞による取り込み後に発現する。投与された核酸が発現する結果、コードされたタンパク質が産生される。このようなタンパク質が患者の免疫系によって外来性と認識されれば、免疫応答が惹起される。
【０００６】
遺伝子ワクチン接種との関連において、投与用の核酸分子としてはＤＮＡ並びにＲＮＡを使用し得る。ＤＮＡは比較的安定していて扱い易いことが知られる。しかしながら、ＤＮＡの使用は、投与されたＤＮＡ断片が患者のゲノムに不必要に挿入されるリスクを伴い、障害された遺伝子の機能喪失など、突然変異誘発イベントが起こる可能性がある。更なるリスクとして、不必要な抗ＤＮＡ抗体生成が浮上している。別の欠点としては、ＤＮＡは転写されることで初めて、結果として生じるｍＲＮＡが翻訳され得るが、転写されるには核に侵入しなければならないため、ＤＮＡ投与時に実現可能なコードペプチド又はタンパク質の発現レベルが限られていることである。数ある理由の中でも特に、投与したＤＮＡの発現レベルは、ＤＮＡ転写を調節する特定の転写因子の存在に依存することになる。係る因子が存在しないと、ＤＮＡ転写は十分な量のＲＮＡを産生しないことになる。結果として、達成されるペプチド又はタンパク質翻訳レベルが限られる。
【０００７】
遺伝子ワクチン接種にＤＮＡの代わりにＲＮＡを使用することにより、不必要なゲノム組込み及び抗ＤＮＡ抗体生成のリスクが最小限となり、又は回避される。しかしながら、ＲＮＡは、遍在性のＲＮアーゼによる分解を容易に受け得る、どちらかといえば不安定な分子種と考えられる。
【０００８】
抗原をコードするｍＲＮＡがプロタミンと複合体化したものを含むｍＲＮＡワクチンが、先行技術に既に記載されている（例えば、Ｐｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１２  Ｄｅｃ；３０（１２）：１２１０−６．、Ｓｃｈｎｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ．２０１６  Ｊｕｎ  ２３；１０（６）：ｅ０００４７４６．、欧州特許第１０８３２３２号明細書、国際公開第２０１０／０３７５３９号パンフレット、国際公開第２０１２／１１６８１１号パンフレット、国際公開第２０１２／１１６８１０号パンフレット、及び国際公開第２０１５／０２４６６５号パンフレット）。また、国際公開第２０１６／１７６３３０号パンフレットも、種々の抗原をコードするヌクレオシド修飾ＲＮＡを含む脂質ナノ粒子組成物について記載している。
【０００９】
近年、多大な進歩があったにしても、当該技術分野においては、抗原の早期分解又は細胞におけるｍＲＮＡの放出が不十分であることに起因したｍＲＮＡの不十分な翻訳によって投与が著しく損なわれることのない、適応免疫応答の誘発を可能にする効率的なｍＲＮＡワクチン接種方法を提供することがなおも必要とされている。更に、ｍＲＮＡワクチンの用量を低下させることにより、潜在的な安全上の懸念を減らし、第三世界にも手の届く価格のワクチンを作ることが喫緊に必要とされている。
【００１０】
生体系において所望の応答を生じさせるための核酸の送達に伴う課題は多い。ワクチンなど、核酸ベースの療法薬には膨大な可能性があるが、この可能性を実現するには、核酸を細胞又は生物内の適切な部位に一層有効に送達することが依然として必要である。
【００１１】
しかしながら、現在、治療コンテクストでのオリゴヌクレオチドの使用には２つの問題が直面している。第一に、遊離ＲＮＡは血漿中でヌクレアーゼ消化を受け易い。第二に、遊離ＲＮＡは、関連性のある翻訳機構が存在するところである細胞内コンパートメントに到達する能力が限られている。カチオン性脂質と他の脂質成分、例えば、中性脂質、コレステロール、ＰＥＧ、ＰＥＧ化脂質、及びオリゴヌクレオチドで形成される脂質ナノ粒子が、血漿中でのＲＮＡの分解の阻止及びオリゴヌクレオチドの細胞取り込みの促進に用いられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
オリゴヌクレオチドを送達するための改良されたカチオン性脂質及び脂質ナノ粒子が依然として必要とされている。好ましくは、そのような脂質ナノ粒子であれば、最適な薬物：脂質比をもたらし、血清中で核酸を分解及びクリアランスから保護し、全身又は局所送達に好適で、及び核酸の細胞内送達をもたらすものと思われる。加えて、そのような脂質−核酸粒子であれば、良好に忍容され、適切な治療指数をもたらし、従って核酸の有効用量での患者治療が患者にとって許容できない毒性及び／又はリスクと関連付けられることはないはずである。本発明は、これらの及び関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は、ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子又は前記ナノ粒子を含む医薬組成物並びにその使用を提供する。本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子は、
（ｉ）式（Ｉ）を有するカチオン性脂質：
【化１】
2020504764.tif 000003
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体若しくは立体異性体［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ１、Ｌ２、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは本明細書に定義されるとおりである］；
及び／又は
式（ＩＩ）を有するカチオン性脂質：
【化２】
2020504764.tif 000004
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ１、Ｌ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、ａ、ｂ、ｃ及びｄは本明細書に定義されるとおりである］；
及び／又は好ましくは
式ＩＩＩを有するカチオン性脂質：
【化３】
2020504764.tif 000005
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３は本明細書に定義されるとおりである］
及び／又は式（ＩＶ）を有するＰＥＧ脂質
【化４】
2020504764.tif 000006
［式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１０〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖であり、アルキル鎖は任意選択で１つ以上のエステル結合によって分断されており；
及びｗは３０〜６０の範囲の平均値を有する］；
及び任意選択で中性脂質及び／又はステロイド又はステロイド類似体（ｓｔｅｒｉｏｉｄ  ａｎａｌｏｇｕｅ）
を含み、ここでｍＲＮＡ化合物は前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している。
【００１４】
本発明は更に、前記脂質ナノ粒子を含む医薬組成物、並びに前記ナノ粒子の作製方法を提供する。更なる態様において、本発明は、脂質ナノ粒子の医学的使用又はそれを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
更なる態様において、本発明は、前記ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を使用した医学的予防又は治療方法に関する。
【００１６】
定義
明確にする目的から、及び読み易いように、以下の科学的基礎情報及び定義を提供する。それにより開示される任意の技術的特徴が本発明のあらゆる実施形態の一部であり得る。本開示の文脈で更なる定義及び説明が提供され得る。
【００１７】
特に定義されない限り、又は具体的な文脈上特に要求されない限り、本明細書において使用される全ての専門用語は、関連する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
【００１８】
文脈上特に指示又は要求されない限り、語句「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「〜を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び同様の表現は、本説明及び特許請求の範囲においてはオープン型の包含的な意味で、「限定はされないが、〜を含む」と解釈されるべきである。
【００１９】
表現「一実施形態」、「ある実施形態」、「具体的な実施形態」などは、それぞれの表現と組み合わせて言及されるとおりの特定の特徴、特性又は特質、或いは特定の一群又は組み合わせの特徴、特性又は特質が本発明の実施形態の少なくとも１つに存在することを意味する。本記載を通じて様々な箇所にこれらの表現が出現するが、必ずしも同じ実施形態を指しているわけではない。更に、１つ以上の実施形態において特定の特徴、特性又は特質が任意の好適な方法で組み合わされてもよい。
【００２０】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明確に指示されない限り複数形の指示対象を含むと理解されるべきである。
【００２１】
数値との関連においてパーセンテージは、それぞれの項目の総数に対する相対的なものと理解されなければならない。他の場合には、及び文脈上特に指示がない限り、パーセンテージは重量パーセンテージ（ｗｔ．−％）と理解されなければならない。
【００２２】
本発明との関連において、「組成物」は、指定の成分が、任意選択で任意の更なる構成物、通常は少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に配合され得る任意の種類の組成物を指す。従って、組成物は粉末若しくは顆粒などの乾燥組成物、又は凍結乾燥形態若しくは錠剤などの固体単位であってもよい。或いは、本組成物は液体形態であってもよく、各構成物が独立に溶解又は分散した（例えば懸濁又は乳化した）形態で配合されてもよい。好ましい実施形態の一つにおいて、本組成物は、水性液体担体で再構成するための粉末又は凍結乾燥形態など、無菌固体組成物として製剤化される。係る製剤化はまた、以下に更に詳細に記載するとおりの核酸カーゴを含む種類の組成物にも好ましい。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、「化合物」は、本質的に同じ化学構造及び特性を有する分子からなる材料である化学的物質を意味する。小分子化合物については、分子は典型的にはその原子組成及び構造的配置に関して同一である。高分子又はポリマー化合物については、化合物の分子は高度に類似しているが、必ずしもその全てが同一というわけではない。例えば、５０モノマー単位からなると指定されるポリマーのセグメントは、例えば４８又は５３モノマー単位の個別分子もまた含み得る。
【００２４】
単にリピドイドとも称されるリピドイド化合物は、脂質様化合物、即ち脂質様の物理的特性を有する両親媒性化合物である。本発明との関連において、用語の脂質は、リピドイドを包含すると見なされる。
【００２５】
具体的な文脈から別の意味が明らかでない限り、用語「カチオン性」は、それぞれの構造が、永久的に、或いは永久的ではないがｐＨなどの特定の条件に応答して正電荷を帯びていることを意味する。従って、用語「カチオン性」は、「永久的にカチオン性」及び「カチオン化可能」の両方を含む。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「永久的にカチオン性」は、それぞれの化合物、又は基若しくは原子がその環境のいかなるｐＨ値又は水素イオン活性でも正電荷であることを意味する。典型的には、正電荷は四級窒素原子が存在する結果である。化合物が係る正電荷を複数有する場合、永久的にカチオン性のサブカテゴリである永久的にポリカチオン性と称されてもよい。
【００２７】
カチオン成分／化合物：用語「カチオン成分／化合物」は、典型的には約１〜９のｐＨ値で正電荷（カチオン）である荷電分子を典型的に指す。一部の実施形態において、カチオン成分／化合物は、好ましくは、９以下（例えば５〜９）、８以下（例えば５〜８）、７以下（例えば５〜７）、最も好ましくは生理的ｐＨ値、例えば約７．３〜７．４のｐＨ値で荷電している。従って、本発明の一実施形態に係るカチオン性ペプチド、タンパク質、多糖、脂質又はポリマーは、生理的条件下、特にインビボでの細胞の生理的塩条件下で正電荷である。別の好ましい実施形態において、本発明に係る脂質ナノ粒子、カチオン性ペプチド、タンパク質、多糖、脂質又はポリマーは、生理的条件下、特にインビボでの細胞の生理的塩条件下で荷電していないか、中性電荷を有するか、又はそれぞれ電気的に中性である。カチオン性ペプチド又はタンパク質は、好ましくは他のアミノ酸残基と比べてより多い数のカチオン性アミノ酸、例えばより多い数のＡｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ又はＯｒｎ（詳細には、Ａｓｐ又はＧｌｕなどのアニオン性アミノ酸残基よりも多いカチオン性アミノ酸）を含み、又は主にカチオン性アミノ酸残基によって形成されたブロックを含む。表現「カチオン性」はまた、「ポリカチオン性」成分／化合物も指し得る。
【００２８】
カチオン成分／化合物はまた、正電荷になる能力を有するカチオン性脂質も指し得る。例示的カチオン性脂質には、正電荷を帯びている１つ以上のアミン基が含まれる。好ましいカチオン性脂質はイオン化可能であり、ｐＨに依存して正電荷形態又は中性形態で存在し得る。カチオン性脂質のイオン化は、異なるｐＨ条件下で脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の表面電荷に影響を及ぼす。この荷電状態は、血漿タンパク質吸収、血中クリアランス及び組織分布（Ｓｅｍｐｌｅ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ３２：３−１７（１９９８））並びに核酸の細胞内送達に決定的に重要な非二重層構造の形成能力（Ｈａｆｅｚ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ８：１１８８−１１９６（２００１））に影響し得る。他の部分に記載されるとおり、製剤化されたカチオン性脂質のｐＫａは、核酸の送達に関するＬＮＰの有効性と相関する（Ｊａｙａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），５１（３４），８５２９−８５３３；Ｓｅｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２８，１７２−１７６（２０１０）を参照）。本発明の一部の実施形態において、好ましいｐＫａ範囲は約５〜約７である。
【００２９】
これに関連して、接頭語「ポリ」は、化合物中におけるそれぞれの特性を有する複数の原子又は基を指す。括弧付きの場合、複数の存在は任意選択である。例えば、（ポリ）カチオン性はカチオン性及び／又はポリカチオン性を意味する。しかしながら、接頭語がないからといって、複数を除外するように解釈されてはならない。例えば、ポリカチオン性化合物はカチオン性化合物でもあり、そのように称することができる。
【００３０】
「カチオン化可能」は、化合物、又は基若しくは原子が、その環境のｐＨが低くなると正電荷、及びｐＨが高くなると非荷電性になることを意味する。また、ｐＨ値が決定不能であり得る非水性環境においても、カチオン化可能な化合物、基又は原子は、水素イオン濃度が高いと正電荷、及び水素イオンの濃度又は活性が低いと非荷電性である。どのｐＨ又は水素イオン濃度でそれが荷電性又は非荷電性であるかは、カチオン化可能又はポリカチオン化可能な化合物の個別の特性、詳細にはそれぞれのカチオン化可能な基又は原子のｐＫａに依存する。希釈水性環境では、正電荷を担持するカチオン化可能な化合物、基又は原子の割合は、当業者に周知のいわゆるヘンダーソン・ハッセルバルヒの式を用いて推定し得る。
【００３１】
例えば、一部の実施形態において、化合物又は部分がカチオン化可能である場合、約１〜９、好ましくは４〜９、５〜８又は更には６〜８のｐＨ値、より好ましくは９以下、８以下、７以下のｐＨ値、最も好ましくは生理的ｐＨ値、例えば約７．３〜７．４、即ち生理的条件下、特にインビボでの細胞の生理的塩条件下でそれが正電荷であることが好ましい。他の実施形態において、カチオン化可能な化合物又は部分は、生理的（ｐｈｙｉｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）ｐＨ値、例えば約７．０〜７．４で優勢に中性であるが、ｐＨ値が低くなると正電荷になることが好ましい。一部の実施形態において、カチオン化可能な化合物又は部分の好ましいｐＫａ範囲は約５〜約７である。
【００３２】
核酸：用語の核酸とは、任意のＤＮＡ分子又はＲＮＡ分子を意味する。この用語はポリヌクレオチド及び／又はオリゴヌクレオチドに用いられ得る。本明細書において特定のタンパク質及び／又はペプチドをコードする核酸又は核酸配列に言及する場合は常に、それぞれ前記核酸又は核酸配列は好ましくは、好適な宿主、例えばヒトにおけるその発現、即ち特定のタンパク質又はペプチドをコードする核酸配列の転写及び／又は翻訳を可能にする調節配列もまた含む。
【００３３】
ヌクレオシド修飾：本発明との関連において、用語のヌクレオシド修飾とは、通常はｍＲＮＡの一部でない、好ましくは非天然ヌクレオシドであるヌクレオシドを含むｍＲＮＡ分子又は化合物を指す。詳細には、この用語は好ましくは、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル及びある場合にはチミン以外のｍＲＮＡヌクレオシドを指す。
【００３４】
ペプチド：ペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸モノマーのオリゴマー又はポリマーである。通常、モノマーはペプチド結合によってつなぎ合わされている。用語「ペプチド」はアミノ酸のポリマー鎖の長さを限定しない。本発明の一部の実施形態において、ペプチドは例えば５０モノマー単位未満を含み得る。より長いペプチドはポリペプチドとも称され、典型的には５０〜６００モノマー単位、より具体的には５０〜３００モノマー単位を有する。
【００３５】
タンパク質：タンパク質は、典型的には、三次元形態に折り畳まれて生物学的機能を促進する１つ以上のペプチド及び／又はポリペプチドからなる。
【００３６】
インフルエンザパンデミック又はパンデミックフル：インフルエンザパンデミックは、非ヒト（新規）インフルエンザウイルスが効率的で持続的な人から人への感染能力を獲得し、次に世界中に伝播すると起こり得る。パンデミックを引き起こす可能性のあるインフルエンザウイルスは、「パンデミックの可能性のあるインフルエンザウイルス」又は「パンデミックインフルエンザウイルス」と称される。
【００３７】
パンデミックの可能性のあるインフルエンザウイルスの例としては、２つの異なる「鳥インフルエンザ」ウイルスであるトリインフルエンザＡ型（Ｈ５Ｎ１）及びトリインフルエンザＡ型（Ｈ７Ｎ９）が挙げられる。これらは非ヒトウイルスであり（即ち、これらはヒト間では新規であり、世界各地でトリに蔓延する）、そのため人にはこれらのウイルスに対する免疫はほとんど又は全くない。これらのウイルスのヒトへの感染はほとんど起こっていないが、これらのウイルスのいずれかがヒトに容易に感染して、人から人へ容易に伝播することが可能な形で変化したならば、インフルエンザパンデミックが起こり得るであろう。
【００３８】
パンデミックインフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｆｌｕ）用のワクチン又はパンデミックインフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｆｌｕ）ワクチン：パンデミックインフルエンザウイルスに対するワクチンは、本明細書ではパンデミックインフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｆｌｕ）用のワクチン又はパンデミックインフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｆｌｕ）ワクチンと呼ばれる。
【００３９】
インフルエンザ（ｆｌｕ／ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）流行期：インフルエンザ流行期は、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）（インフルエンザ（ｆｌｕ））のアウトブレイクの蔓延によって特徴付けられる１年毎に繰り返される期間である。流行期は各半球で１年のうち寒候季の間に起こる。インフルエンザ活動は時に予測されることもあり、更には地理的に追跡されることもある。各流行期における大規模なインフルエンザ活動の始まりは場所によって異なるが、具体的などの場所でも、これらの小規模なエピデミックが通常約３週間かかってピークに達し、更に３週間かかって大幅に減少する。インフルエンザ流行期の効果を減らすため、インフルエンザワクチン接種が用いられている；肺炎ワクチン接種がインフルエンザ流行期の効果及び合併症を更に減らす。北半球及び南半球は１年のうち異なる時期に冬を迎えるため、実際には毎年２つのインフルエンザ流行期がある。
【００４０】
季節性インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｆｌｕ）用のワクチン又は季節性インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｆｌｕ）ワクチン：インフルエンザ流行期に季節性に発生するインフルエンザウイルスに対するワクチンは、本明細書では「季節性インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｆｌｕ）用のワクチン又は季節性インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ／ｆｌｕ）ワクチン」と称される。
【００４１】
免疫系：免疫系は生物を感染から防御し得る。病原体が生物の物理的障壁を突破してその生物に侵入した場合、自然免疫系が即時の、しかし非特異的な応答を提供する。病原体がこの自然応答を回避した場合、脊椎動物は第２の防御層、適応免疫系を備えている。ここでは、免疫系は感染中にその応答を適応させて、その病原体認識を改良する。次にこの改良された応答は病原体が除去された後にも免疫記憶の形態で保持されるため、適応免疫系はこの病原体に遭遇するたびに、より速い、より強力な攻撃を開始することが可能になる。これによれば、免疫系は自然免疫系と適応免疫系とを含む。これらの２つの部分の各々がいわゆる体液性成分と細胞性成分とを含む。
【００４２】
免疫応答：免疫応答は、典型的には、特定の抗原に対する適応免疫系の特異的応答か（いわゆる特異的免疫応答又は適応免疫応答）、又は自然免疫系の非特異的な応答か（いわゆる非特異的免疫応答又は自然免疫応答）のいずれかであり得る。本発明は核心まで適応免疫系の特異的応答（適応免疫応答）に関する。特に、本発明は、例えばインフルエンザウイルスなどのウイルスによる感染に対する適応免疫応答に関する。しかしながら、この特異的応答は、更なる非特異的応答（自然免疫応答）によって補助され得る。従って、本発明はまた、自然免疫系及び適応免疫系の同時刺激により効率的な適応免疫応答を誘発する化合物にも関する。
【００４３】
適応免疫系：適応免疫系は、病原体を除去し又はその成長を防ぐ高度に特殊化した全身性の細胞及び過程で構成される。適応免疫応答は、特定の病原体を（免疫を発生させるため）認識及び記憶して、病原体に遭遇するたびにより強力な攻撃を開始する能力を脊椎動物免疫系に付与する。この系は、体細胞超突然変異（体細胞突然変異頻度が増加した過程）、及びＶ（Ｄ）Ｊ組換え（抗原受容体遺伝子セグメントの不可逆的遺伝子組換え）のため、高度な適応性を有する。この機構により、少数の遺伝子が膨大な数の異なる抗原受容体を生じさせることが可能になり、次にはそれが各個別のリンパ球にユニークに発現する。遺伝子再構成は各細胞のＤＮＡの不可逆的な変化につながるため、次にはその細胞の後代（子孫）は全て、長命の特異的免疫の鍵となるメモリーＢ細胞及びメモリーＴ細胞を含め、同じ受容体特異性をコードする遺伝子を受け継ぐことになる。免疫ネットワーク理論は、Ｔ細胞、Ｂ細胞の受容体の可変領域と、可変領域を備えた、Ｔ細胞及びＢ細胞によって作られる分子の可変領域との間の相互作用に基づいた、適応免疫系がどのように機能するかの理論である。
【００４４】
適応免疫応答：適応免疫応答は、典型的には抗原特異的であると理解される。抗原特異性により、特定の抗原、病原体又は病原体感染細胞に適合した応答を生じさせることが可能となる。このような適合した応答を開始する能力は、「記憶細胞」によって体内に維持される。病原体が体に２回以上感染した場合には、この特異的記憶細胞を用いてそれがすぐに除去される。これに関連して、適応免疫応答の第一段階は、抗原提示細胞によるナイーブ抗原特異的Ｔ細胞又は抗原特異的免疫応答の誘導が可能な種々の免疫細胞の活性化である。これは、ナイーブＴ細胞が絶えず通過しているリンパ系組織及び器官で起こる。抗原提示細胞として働き得る細胞型は、とりわけ、樹状細胞、マクロファージ、及びＢ細胞である。これらの細胞は、各々が免疫応答の誘発において異なる機能を有する。樹状細胞は食作用及びマクロピノサイトーシスによって抗原を取り込み、例えば外来抗原との接触によって刺激されると局所リンパ系組織に遊走し、そこで分化して成熟樹状細胞になる。マクロファージは細菌などの粒状抗原を捕食し、感染病原体又は他の適切な刺激によって誘導されるとＭＨＣ分子を発現する。Ｂ細胞がその受容体を介して可溶性タンパク質抗原に結合し、それをインターナライズするユニークな能力もまた、Ｔ細胞の誘導に重要であり得る。ＭＨＣ分子上の抗原の提示がＴ細胞の活性化につながり、それによりその増殖及び武装したエフェクターＴ細胞への分化が引き起こされる。エフェクターＴ細胞の最も重要な機能は、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞によって感染細胞を死滅させること、及びＴｈ１細胞によってマクロファージを活性化させること（これらが一緒になって細胞媒介性免疫を作り上げる）、並びにＴｈ２細胞及びＴｈ１細胞の両方によってＢ細胞を活性化させて異なるクラスの抗体を産生し、ひいては体液性免疫応答をドライブすることである。Ｔ細胞はそのＴ細胞受容体によって抗原を認識し、この受容体は抗原を直接認識及び結合するのでなく、他の細胞の表面上にあるＭＨＣ分子に結合している例えば病原体由来のタンパク質抗原の短いペプチド断片を認識する。
【００４５】
細胞性免疫／細胞性免疫応答：細胞性免疫は、典型的には、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球の活性化、及び抗原に応答した様々なサイトカインの放出に関係する。より一般化すると、細胞性免疫は抗体に関するのでなく、免疫系の細胞の活性化に関する。細胞性免疫応答は、例えば、ウイルス感染細胞、細胞内細菌を有する細胞、及び腫瘍抗原を提示する癌細胞など、その表面上に抗原のエピトープを提示する体細胞においてアポトーシスを誘導することが可能な抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球の活性化；マクロファージ及びナチュラルキラー細胞を病原体の破壊が可能なものにする、それらの細胞の活性化；並びに適応免疫応答及び自然免疫応答に関与する他の細胞の機能に影響を与える種々のサイトカインを分泌させる細胞の刺激によって特徴付けられる。
【００４６】
体液性免疫／体液性免疫応答：体液性免疫は、典型的には、抗体産生及びそれに付随し得る補助的過程を指す。体液性免疫応答は、典型的には、例えば、Ｔｈ２活性化及びサイトカイン産生、胚中心形成及びアイソタイプスイッチング、親和性成熟及び記憶細胞生成によって特徴付けることができる。体液性免疫はまた、典型的には、病原体及び毒素の中和、古典的補体活性化、及びオプソニンによる食作用及び病原体除去の促進を含めた抗体のエフェクター機能も指し得る。
【００４７】
自然免疫系：非特異的免疫系としても知られる自然免疫系は、他の生物による感染から宿主を非特異的に防御する細胞及び機構を含む。これはつまり、この自然系の細胞が病原体を全般的に認識してそれに応答し、しかし適応免疫系と異なり、宿主に持続性の免疫又は防御免疫は付与しないことを意味する。自然免疫系は、例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）受容体、例えばＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のリガンド又は他の補助物質、例えば、リポ多糖類、ＴＮＦ−α、ＣＤ４０リガンド、又はサイトカイン、モノカイン、リンホカイン、インターロイキン若しくはケモカイン、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＴ−β、ＴＮＦ−α、成長因子、及びｈＧＨなど、ヒトＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０のリガンド、マウスＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２又はＴＬＲ１３のリガンド、ＮＯＤ様受容体のリガンド、ＲＩＧ−Ｉ様受容体のリガンド、免疫賦活核酸、免疫賦活ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、ＣｐＧ−ＤＮＡ、抗細菌剤、又は抗ウイルス剤によって活性化され得る。典型的には、自然免疫系の応答には、サイトカインと呼ばれる特殊化した化学的メディエーターを含め、化学的因子の産生を通じた感染部位への免疫細胞の動員；補体カスケードの活性化；特殊化した白血球細胞による、器官、組織、血液及びリンパに存在する異物の同定及び除去；抗原提示として知られる過程を通じた適応免疫系の活性化；及び／又は感染病原体に対する物理的及び化学的障壁としての働きが含まれる。
【００４８】
アジュバント／アジュバント成分：最も広義にはアジュバント又はアジュバント成分は、典型的に、薬物又はワクチンなど、他の薬剤の有効性を修飾し得る、例えば増強し得る（例えば薬理学的又は免疫学的）薬剤又は組成物である。従来、この用語は、本発明との関連においては、免疫原及び／又は他の薬学的に活性な化合物の担体又は補助物質として働く化合物又は組成物を指す。これは広義に解釈されるべきであり、当該のアジュバントに配合された又はそれと共投与された抗原の免疫原性を高めることが可能な広範囲の物質を指す。本発明との関連において、アジュバントは好ましくは本発明の活性薬剤の特異的免疫原性効果を増強することになる。典型的には、「アジュバント」又は「アジュバント成分」は同じ意味を有し、互換的に使用することができる。アジュバントは、例えば、免疫賦活薬、抗原性送達系又は更にはこれらの組み合わせに分けることができる。
【００４９】
用語「アジュバント」は、典型的には、単独で免疫を付与する薬剤は含まないものと理解される。アジュバントは、例えば免疫系に対する抗原の提示又は非特異的自然免疫応答の誘導を促進することにより、抗原特異的免疫応答が増強されるよう免疫系を非特異的に補助する。更に、アジュバントは好ましくは、例えば優勢なＴｈ２ベースの抗原特異的応答をよりＴｈ１ベースの抗原特異的応答にシフトさせる又はその逆により、例えば抗原特異的免疫応答を調節し得る。従って、アジュバントはサイトカイン発現／分泌、抗原提示、免疫応答のタイプ等を有利に調節し得る。
【００５０】
免疫賦活ＲＮＡ：本発明との関連において免疫賦活ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）は、典型的には、自然免疫応答それ自体を誘導することが可能なＲＮＡであり得る。これは通常はオープンリーディングフレームを有さず、従ってペプチド抗原又は免疫原を提供しないが、しかし例えば特異的な種類のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）又は他の好適な受容体への結合によって自然免疫応答を誘発する。しかし、当然ながら、オープンリーディングフレームを有してペプチド／タンパク質（例えば抗原性機能）をコードするｍＲＮＡもまた自然免疫応答を誘導し得る。
【００５１】
抗原：本発明との関連において「抗原」は、典型的には、免疫系、好ましくは適応免疫系によって認識され得る物質であって、例えば適応免疫応答の一部としての抗体及び／又は抗原特異的Ｔ細胞の形成による抗原特異的免疫応答を惹起する能力を有する物質を指す。典型的には、抗原は、ＭＨＣによってＴ細胞に提示され得るペプチド又はタンパク質であってもよく、又はそれを含んでもよい。本発明の意味では、抗原とは、提供される核酸分子、好ましくは本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡの翻訳産物であり得る。これに関連して、少なくとも１つのエピトープを含むペプチド及びタンパク質の断片、変異体及び誘導体もまた、抗原と理解される。
【００５２】
エピトープ（「抗原決定基」とも称される）：タンパク質のＴ細胞エピトープ又は部分は、本発明との関連においては、好ましくは約６〜約２０アミノ酸又は更にはそれ以上の長さの断片、例えば、好ましくは約８〜約１０アミノ酸、例えば８、９、又は１０（又は更には１１、又は１２アミノ酸）の長さの、ＭＨＣクラスＩ分子によってプロセシングされ、提示される断片、又は好ましくは約１３アミノ酸以上、例えば１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０アミノ酸又は更にはそれ以上の長さの、ＭＨＣクラスＩＩ分子によってプロセシングされ、提示される断片を含んでもよく、ここでこれらの断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択され得る。これらの断片は、典型的には、ペプチド断片とＭＨＣ分子とからなる複合体の形態でＴ細胞によって認識される。
【００５３】
Ｂ細胞エピトープは、典型的には、好ましくは５〜１５アミノ酸、より好ましくは５〜１２アミノ酸、更により好ましくは６〜９アミノ酸の、本明細書に定義するとおりの（天然）タンパク質又はペプチド抗原の外表面に位置する断片であり、抗体によって、即ちその天然形態で認識され得る。
【００５４】
タンパク質又はペプチドの係るエピトープは、更に、本明細書で言及する係るタンパク質又はペプチドの変異体のいずれかから選択されてもよい。これに関連して、抗原決定基は、本明細書に定義するとおりのタンパク質又はペプチドのアミノ酸配列が不連続な、しかし一体になって三次元構造を成す、本明細書に定義するとおりのタンパク質又はペプチドのセグメントで構成される立体構造又は不連続エピトープであってもよく、又は単一のポリペプチド鎖で構成される連続又は線状エピトープであってもよい。
【００５５】
ワクチン：ワクチンは、典型的には、少なくとも１つの抗原又は抗原性機能を提供する予防的又は治療的材料であると理解される。抗原又は抗原性機能は、生体の適応免疫系を刺激して適応免疫応答をもたらし得る。
【００５６】
抗原付与ｍＲＮＡ：本発明との関連において抗原付与ｍＲＮＡは、典型的には、そのｍＲＮＡが提供された細胞又は生物によって翻訳され得る少なくとも１つのオープンリーディングフレームを有するｍＲＮＡであり得る。この翻訳の産物は、抗原、好ましくは免疫原として働き得るペプチド又はタンパク質である。産物はまた、２つ以上の免疫原で構成される融合タンパク質、例えば同じ又は異なるウイルスタンパク質に由来する２つ以上のエピトープ、ペプチド又はタンパク質で構成される融合タンパク質であってもよく、ここでエピトープ、ペプチド又はタンパク質はリンカー配列によって連結されてもよい。
【００５７】
人工ｍＲＮＡ（配列）：人工ｍＲＮＡ（配列）は、典型的には、天然には存在しないｍＲＮＡ分子と理解され得る。換言すれば、人工ｍＲＮＡ分子は非天然ｍＲＮＡ分子と理解され得る。係るｍＲＮＡ分子は、その個別の配列（天然には存在しないもの）に起因して、及び／又は他の修飾、例えばヌクレオチドの天然には存在しない構造的修飾に起因して非天然であり得る。典型的には、人工ｍＲＮＡ分子は、遺伝子工学的方法によって所望の人工ヌクレオチド配列（異種配列）に対応するように設計及び／又は作成され得る。これに関連して、人工配列は通常、天然には存在しないこともある配列であり、即ちこれは野生型配列と少なくとも１ヌクレオチドだけ異なる。用語「野生型」は、天然に存在する配列と理解され得る。更に、用語「人工核酸分子」は、「１つの単一分子」を意味するように限定されるのでなく、典型的には、同一分子の集合を含むものと理解される。従ってこれは、アリコートに含まれる複数の同一分子に関し得る。
【００５８】
バイシストロニック／マルチシストロニックｍＲＮＡ：典型的には２つの（バイシストロニック）又はそれより多い（マルチシストロニック）オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）（コード領域又はコード配列）を有し得るｍＲＮＡ。これに関連してオープンリーディングフレームとは、ペプチド又はタンパク質に翻訳され得る幾つかのヌクレオチドトリプレット（コドン）の配列である。係るｍＲＮＡが翻訳されると、２つの（バイシストロニック）又はそれより多い（マルチシストロニック）個別の翻訳産物が生じる（但しＯＲＦは同一でないものとする）。真核生物での発現には、係るｍＲＮＡは例えば配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列を含み得る。
【００５９】
モノシストロニックｍＲＮＡ：モノシストロニックｍＲＮＡは、典型的には、１つのオープンリーディングフレーム（コード配列又はコード領域）のみを含むｍＲＮＡであり得る。これに関連してオープンリーディングフレームとは、ペプチド又はタンパク質に翻訳され得る幾つかのヌクレオチドトリプレット（コドン）の配列である。
【００６０】
５’−ＣＡＰ構造：５’−ＣＡＰは、典型的には、ｍＲＮＡ分子の５’末端に付加される修飾ヌクレオチド（ＣＡＰ類似体）、特にグアニンヌクレオチドである。好ましくは、５’−ＣＡＰは、５’−５’三リン酸結合（別名ｍ７ＧｐｐｐＮ）を使用して付加される。５’−ＣＡＰ構造の更なる例としては、グリセリル、逆位デオキシ脱塩基残基（部分）、４’，５’メチレンヌクレオチド、１−（β−Ｄ−エリスロフラノシル）ヌクレオチド、４’−チオヌクレオチド、炭素環式ヌクレオチド、１，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオチド、α−ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、トレオペントフラノシルヌクレオチド、非環状３’，４’−セコヌクレオチド、非環状３，４−ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環状３，５ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、３’−３’−逆位ヌクレオチド部分、３’−３’−逆位脱塩基部分、３’−２’−逆位ヌクレオチド部分、３’−２’−逆位脱塩基部分、１，４−ブタンジオールリン酸、３’−ホスホルアミデート、ヘキシルホスフェート、アミノヘキシルホスフェート、３’−リン酸、３’ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、又は架橋若しくは非架橋メチルホスホネート部分が挙げられる。これらの修飾５’−ＣＡＰ構造は、本発明との関連においては、本発明の組成物のｍＲＮＡ配列の修飾に使用し得る。本発明との関連において使用し得る更なる修飾５’−ＣＡＰ構造は、ＣＡＰ１（ｍ７ＧｐｐｐＮの隣接ヌクレオチドのリボースの更なるメチル化）、ＣＡＰ２（ｍ７ＧｐｐｐＮの下流に２番目のヌクレオチドのリボースの更なるメチル化）、ｃａｐ３（ｍ７ＧｐｐｐＮの下流に３番目のヌクレオチドのリボースの更なるメチル化）、ｃａｐ４（ｍ７ＧｐｐｐＮの下流に４番目のヌクレオチドのリボースの更なるメチル化）、ＡＲＣＡ（抗リバースＣＡＰ類似体）、修飾ＡＲＣＡ（例えばホスホチオエート（ｐｈｏｓｐｈｏｔｈｉｏａｔｅ）修飾ＡＲＣＡ）、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、及び２−アジド−グアノシンである。
【００６１】
本発明との関連において、５’−ＣＡＰ構造はまた、ｃＣＡＰ類似体を使用して化学的ＲＮＡ合成又はＲＮＡインビトロ転写（共転写キャッピング）で形成されてもよく、又はＣＡＰ構造は、キャッピング酵素（例えば、市販のキャッピングキット）を使用してインビトロで形成されてもよい。
【００６２】
ＣＡＰ類似体：ＣＡＰ類似体は、それがＲＮＡ分子５’末端に組み込まれたときＲＮＡ分子の翻訳又は局在化を促進し、及び／又は分解を防ぐ点でＣＡＰ機能を有する重合不能なジヌクレオチドを指す。重合不能とは、ＣＡＰ類似体が５’三リン酸を有さず、従って鋳型依存的ＲＮＡポリメラーゼによって３’方向に伸長できないため、５’末端にのみ組み込まれ得ることを意味する。
【００６３】
ＣＡＰ類似体としては、限定はされないが、ｍ７ＧｐｐｐＧ、ｍ７ＧｐｐｐＡ、ｍ７ＧｐｐｐＣ；非メチル化ＣＡＰ類似体（例えば、ＧｐｐｐＧ）；ジメチル化ＣＡＰ類似体（例えば、ｍ２，７ＧｐｐｐＧ）、トリメチル化ＣＡＰ類似体（例えば、ｍ２，２，７ＧｐｐｐＧ）、ジメチル化対称ＣＡＰ類似体（例えば、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ）、又は抗リバースＣＡＰ類似体（例えば、ＡＲＣＡ；ｍ７，２’ＯｍｅＧｐｐｐＧ、ｍ７，２’ｄＧｐｐｐＧ、ｍ７，３’ＯｍｅＧｐｐｐＧ、ｍ７，３’ｄＧｐｐｐＧ及びこれらの四リン酸塩誘導体）からなる群から選択される化学構造が挙げられる（Ｓｔｅｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１．ＲＮＡ  ７（１０）：１４８６−９５）。
【００６４】
更なるＣＡＰ類似体が以前記載されている（米国特許第７，０７４，５９６号明細書、国際公開第２００８／０１６４７３号パンフレット、国際公開第２００８／１５７６８８号パンフレット、国際公開第２００９／１４９２５３号パンフレット、国際公開第２０１１／０１５３４７号パンフレット、及び国際公開第２０１３／０５９４７５号パンフレット）。最近になって、Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドＣＡＰ類似体の合成が記載されている（Ｋｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１（１５）：４５７０−４）。
【００６５】
ポリ（Ｃ）配列：ポリ−（Ｃ）配列は、典型的には、シトシンヌクレオチド、典型的には約１０〜約２００シトシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜約１００シトシンヌクレオチド、より好ましくは約１０〜約７０シトシンヌクレオチド又は更により好ましくは約２０〜約５０又は更には約２０〜約３０シトシンヌクレオチドの長い配列である。ポリ（Ｃ）配列は、好ましくは核酸に含まれるコード領域の３’側に位置し得る。
【００６６】
ポリＡテール／配列：「３’−ポリ（Ａ）テール又はポリ（Ａ）配列」とも称されるポリＡテールは、典型的には、ＲＮＡの３’末端に付加される最長約４００アデノシンヌクレオチド、例えば約２５〜約４００、好ましくは約５０〜約４００、より好ましくは約５０〜約３００、更により好ましくは約５０〜約２５０、最も好ましくは約６０〜約２５０アデノシンヌクレオチドの長いアデノシンヌクレオチド配列である。更に、ポリ（Ａ）配列、又はポリ（Ａ）テールは、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は酵母に由来するポリ（Ａ）ポリメラーゼを使用したＲＮＡの酵素的ポリアデニル化によってインビトロで生成されてもよい。
【００６７】
ポリアデニル化：ポリアデニル化は、典型的には、ＲＮＡ分子などの核酸分子、例えば未成熟ｍＲＮＡへのポリ（Ａ）配列の付加と理解される。ポリアデニル化はいわゆるポリアデニル化シグナルによって誘導され得る。このシグナルは、好ましくは、ＲＮＡ分子などの核酸分子の３’末端におけるポリアデニル化されるヌクレオチドストレッチの範囲内に位置する。ポリアデニル化シグナルは、典型的には、アデニン及びウラシル／チミンヌクレオチドからなる六量体、好ましくは六量体配列ＡＡＵＡＡＡを含む。他の配列、好ましくは六量体配列もまた企図される。ポリアデニル化は、典型的にはプレｍＲＮＡ（未成熟ｍＲＮＡとも称される）がプロセシングされる間に起こる。典型的には、ＲＮＡ成熟（プレｍＲＮＡから成熟ｍＲＮＡへの）はポリアデニル化ステップを含む。
【００６８】
３’−非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）：３’−ＵＴＲは、典型的には、ｍＲＮＡのタンパク質コード領域（即ちオープンリーディングフレーム）とポリ（Ａ）配列との間に位置するｍＲＮＡの一部である。ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲはアミノ酸配列に翻訳されない。３’−ＵＴＲ配列は、概して、遺伝子発現過程でそれぞれのｍＲＮＡに転写される遺伝子によってコードされる。ゲノム配列は、初めに未成熟ｍＲＮＡに転写され、これは任意選択のイントロンを含む。次に未成熟ｍＲＮＡは成熟過程で成熟ｍＲＮＡに更にプロセシングされる。この成熟過程は、５’−キャッピングステップ、未成熟ｍＲＮＡのスプライシングによる任意選択のイントロンの切り出し及び未成熟ｍＲＮＡの３’末端のポリアデニル化など、３’末端の修飾ステップ並びに任意選択のエンド又はエキソヌクレアーゼ切断ステップ等を含む。本発明との関連において、３’−ＵＴＲは、成熟ｍＲＮＡのうち、タンパク質コード領域の終止コドンの３’側、好ましくはタンパク質コード領域の終止コドンのすぐ３’側に位置し、且つポリ（Ａ）配列の５’側まで、好ましくはポリ（Ａ）配列のすぐ５’側のヌクレオチドまで伸長する配列に対応する。用語「〜に対応する」は、３’−ＵＴＲ配列が、３’−ＵＴＲ配列の定義に用いられるｍＲＮＡ配列にあるようなＲＮＡ配列であってもよく、又は係るＲＮＡ配列に対応するＤＮＡ配列であってもよいことを意味する。本発明との関連において、「アルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ」など、用語「遺伝子の３’−ＵＴＲ」は、その遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡ、即ちその遺伝子の転写及び未成熟ｍＲＮＡの成熟によって得られるｍＲＮＡの３’−ＵＴＲに対応する配列である。用語「遺伝子の３’−ＵＴＲ」は、３’−ＵＴＲのＤＮＡ配列及びＲＮＡ配列を包含する。
【００６９】
５’−非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）：５’−ＵＴＲは、典型的には、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の特定のセクションと理解される。これはｍＲＮＡのオープンリーディングフレームの５’側に位置する。典型的には、５’−ＵＴＲは転写開始部位から始まり、オープンリーディングフレームの開始コドンの１ヌクレオチド手前で終わる。５’−ＵＴＲは、調節エレメントとも称される、遺伝子発現を制御するエレメントを含み得る。係る調節エレメントは、例えば、リボソーム結合部位又は５’末端オリゴピリミジントラクトであってもよい。５’−ＵＴＲは、例えば５’−ＣＡＰの付加によって転写後修飾され得る。本発明との関連において、５’−ＵＴＲは、成熟ｍＲＮＡのうち５’−ＣＡＰと開始コドンとの間に位置する配列に対応する。好ましくは、５’−ＵＴＲは、５’−ＣＡＰの３’側に位置するヌクレオチド、好ましくは５’−ＣＡＰのすぐ３’側に位置するヌクレオチドから、タンパク質コード領域の開始コドンの５’側に位置するヌクレオチド、好ましくはタンパク質コード領域の開始コドンのすぐ５’側に位置するヌクレオチドまで伸長する配列に対応する。成熟ｍＲＮＡの５’−ＣＡＰのすぐ３’側に位置するヌクレオチドは、典型的には転写開始部位に対応する。用語「〜に対応する」は、５’−ＵＴＲ配列が、５’−ＵＴＲ配列の定義に用いられるｍＲＮＡ配列にあるようなＲＮＡ配列であってもよく、又は係るＲＮＡ配列に対応するＤＮＡ配列であってもよいことを意味する。本発明との関連において、「ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ」など、用語「遺伝子の５’−ＵＴＲ」は、その遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡ、即ちその遺伝子の転写及び未成熟ｍＲＮＡの成熟によって得られるｍＲＮＡの５’−ＵＴＲに対応する配列である。用語「遺伝子の５’−ＵＴＲ」は、５’−ＵＴＲのＤＮＡ配列及びＲＮＡ配列を包含する。
【００７０】
５’末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）：５’末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）は、典型的には、ある種のｍＲＮＡ分子の５’末端領域又はある種の遺伝子の機能性実体、例えば転写領域の５’末端領域など、核酸分子の５’末端領域に位置するピリミジンヌクレオチドのストレッチである。この配列は、通常転写開始部位に対応するシチジンから始まり、それに通常約３〜３０ピリミジンヌクレオチドのストレッチが続く。例えば、ＴＯＰは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０ヌクレオチド又は更にはそれ以上を含み得る。ピリミジンストレッチ、従って５’−ＴＯＰは、ＴＯＰの下流に位置する最初のプリンヌクレオチドの１ヌクレオチド５’側で終わる。５’末端オリゴピリミジントラクトを含むメッセンジャーＲＮＡは往々にしてＴＯＰ  ｍＲＮＡと称される。従って、係るメッセンジャーＲＮＡを提供する遺伝子は、ＴＯＰ遺伝子と称される。ＴＯＰ配列は、例えば、ペプチド伸長因子及びリボソームタンパク質をコードする遺伝子及びｍＲＮＡに見られている。
【００７１】
ＴＯＰモチーフ：本発明との関連において、ＴＯＰモチーフは、上記に定義するとおりの５’−ＴＯＰに対応する核酸配列である。従って、本発明との関連においてＴＯＰモチーフは、好ましくは３〜３０ヌクレオチドの長さのピリミジンヌクレオチドのストレッチである。好ましくは、ＴＯＰモチーフは、少なくとも３ピリミジンヌクレオチド、好ましくは少なくとも４ピリミジンヌクレオチド、好ましくは少なくとも５ピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも６ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも７ヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも８ピリミジンヌクレオチドからなり、ピリミジンヌクレオチドのストレッチは好ましくはその５’末端がシトシンヌクレオチドから始まる。ＴＯＰ遺伝子及びＴＯＰ  ｍＲＮＡでは、ＴＯＰモチーフは好ましくはその５’末端が転写開始部位から始まり、前記遺伝子又はｍＲＮＡにおける最初のプリン残基の１ヌクレオチド５’側で終わる。本発明の意味におけるＴＯＰモチーフは、好ましくは５’−ＵＴＲに相当する配列の５’末端又は５’−ＵＴＲをコードする配列の５’末端に位置する。従って、好ましくは、本発明の意味では、３ピリミジンヌクレオチド以上のストレッチが本発明のｍＲＮＡ、本発明のｍＲＮＡの５’−ＵＴＲエレメント、又は本明細書に記載されるとおりのＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列など、それぞれの配列の５’末端に位置する場合に、そのストレッチが「ＴＯＰモチーフ」と呼ばれる。換言すれば、５’−ＵＴＲ又は５’−ＵＴＲエレメントの５’末端に位置せず、しかし５’−ＵＴＲ又は５’−ＵＴＲエレメントの範囲内に位置する３ピリミジンヌクレオチド以上のストレッチは、好ましくは「ＴＯＰモチーフ」とは称されない。
【００７２】
ＴＯＰ遺伝子：ＴＯＰ遺伝子は、典型的には５’末端オリゴピリミジントラクトの存在によって特徴付けられる。更に、多くのＴＯＰ遺伝子は成長関連翻訳調節によって特徴付けられる。しかしながら、組織特異的翻訳調節を備えるＴＯＰ遺伝子も公知である。上記に定義するとおり、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、ＴＯＰ遺伝子に由来する成熟ｍＲＮＡの５’−ＵＴＲの配列に対応し、これは好ましくは５’−ＣＡＰの３’側に位置するヌクレオチドから開始コドンの５’側に位置するヌクレオチドまで伸長する。ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、典型的にはいかなる開始コドンも含まず、好ましくは上流ＡＵＧ（ｕＡＵＧ）又は上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を含まない。この中で、上流ＡＵＧ及び上流オープンリーディングフレームは、典型的には、翻訳されるべきオープンリーディングフレームの開始コドン（ＡＵＧ）の５’側に存在するＡＵＧ及びオープンリーディングフレームと理解される。ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲは、概してむしろ短い。ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの長さは２０ヌクレオチド〜最長５００ヌクレオチドの間で異なってもよく、典型的には約２００ヌクレオチド未満、好ましくは約１５０ヌクレオチド未満、より好ましくは約１００ヌクレオチド未満である。本発明の意味におけるＴＯＰ遺伝子の例示的５’−ＵＴＲは、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２に係る配列又はその相同体若しくは変異体（この開示は本明細書によって参照により援用される）における５位のヌクレオチドから開始コドン（例えばＡＴＧ）のすぐ５’側に位置するヌクレオチドまで伸長する核酸配列である。これに関連してＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの特に好ましい断片は、５’−ＴＯＰモチーフが欠損したＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲである。用語「ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ」は、好ましくは天然に存在するＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲを指す。
【００７３】
核酸配列、特にｍＲＮＡの断片：核酸配列の断片は、その断片の核酸配列のベースとなる完全長核酸配列の少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも６０％、更により好ましくは少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも９０％に相当する完全長核酸配列中の連続ヌクレオチドストレッチに対応する連続ヌクレオチドストレッチからなる。係る断片は、本発明の意味においては、好ましくは完全長核酸配列の機能性断片である。
【００７４】
これに関連して、「核酸配列の断片」、例えばｍＲＮＡ配列の断片は、好ましくは本明細書に記載されるとおりのタンパク質の断片又はその変異体の断片をコードする核酸配列である。より好ましくは、発現「核酸配列の断片」は、それぞれの完全長核酸配列と少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有する核酸配列を指す。
【００７５】
核酸配列、特にｍＲＮＡの変異体：核酸配列の変異体は、核酸配列のベースを形成する核酸配列の変異体を指す。例えば、変異体核酸配列は、その変異体の由来である核酸配列と比較して１つ以上のヌクレオチド欠失、挿入、付加及び／又は置換を呈し得る。好ましくは、核酸配列の変異体は、その変異体の由来である核酸配列と少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％同一である。好ましくは、変異体は機能性変異体である。核酸配列の「変異体」は、係る核酸配列の１０、２０、３０、５０、７５又は１００ヌクレオチドのストレッチにわたって少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％のヌクレオチド同一性を有し得る。
【００７６】
安定化核酸、好ましくはｍＲＮＡ：安定化核酸、好ましくはｍＲＮＡは、典型的には、インビボ分解（例えばエキソヌクレアーゼ又はエンドヌクレアーゼによる分解）及び／又はエキソビボ分解（例えばワクチン投与前の製造工程による、例えば投与しようとするワクチン溶液の調製過程での）に対する抵抗性を増加させる修飾を呈する。ＲＮＡの安定化は、例えば、５’−ＣＡＰ構造、ポリＡテール、又は任意の他のＵＴＲ修飾を提供することにより実現し得る。これはまた、化学修飾又は核酸のＧ／Ｃ含量の修飾によっても実現し得る。様々な他の方法が当該技術分野において公知であり、本発明との関連において企図可能である。
【００７７】
ＲＮＡインビトロ転写：用語「ＲＮＡインビトロ転写」又は「インビトロ転写」は、ＲＮＡが無細胞系で（インビトロで）合成されるプロセスを指す。ＤＮＡ、特にプラスミドＤＮＡが、ＲＮＡ転写物の生成用鋳型として用いられる。ＲＮＡは、適切なＤＮＡ鋳型（本発明によれば、これは好ましくは線状化プラスミドＤＮＡ鋳型である）のＤＮＡ依存性インビトロ転写によって得られてもよい。インビトロ転写を制御するプロモーターは、任意のＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対する任意のプロモーターであってよい。ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの詳細な例は、Ｔ７、Ｔ３、及びＳＰ６  ＲＮＡポリメラーゼである。インビトロＲＮＡ転写用のＤＮＡ鋳型は、核酸、詳細にはインビトロ転写しようとするそれぞれのＲＮＡに対応するｃＤＮＡのクローニング、及びインビトロ転写用の適切なベクター、例えばプラスミドＤＮＡへのその導入によって得られてもよい。本発明の好ましい実施形態において、ＤＮＡ鋳型は好適な制限酵素で線状化された後にインビトロ転写される。ｃＤＮＡは、ｍＲＮＡの逆転写又は化学合成によって得られてもよい。更に、インビトロＲＮＡ合成用のＤＮＡ鋳型もまた、遺伝子合成によって得られてもよい。
【００７８】
インビトロ転写方法は当該技術分野において公知である（例えば、Ｇｅａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５（２）：１５２−１５９；Ｂｒｕｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．５３０：１０１−１４を参照）。前記方法に使用される試薬には、典型的には以下が含まれる：
１）バクテリオファージにコードされるＲＮＡポリメラーゼなど、そのそれぞれのＲＮＡポリメラーゼに対して高結合親和性を有するプロモーター配列を含む線状化ＤＮＡ鋳型；
２）４塩基（アデニン、シトシン、グアニン及びウラシル）のリボヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）；
３）任意選択で、上記に定義するとおりのＣＡＰ類似体（例えば、ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ（ｍ７Ｇ））；
４）線状化ＤＮＡ鋳型内のプロモーター配列への結合能を有するＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｔ７、Ｔ３又はＳＰ６  ＲＮＡポリメラーゼ）；
５）任意選択で、任意の夾雑ＲＮアーゼを不活性化するリボヌクレアーゼ（ＲＮアーゼ）阻害薬；
６）任意選択で、転写を阻害し得るピロリン酸塩を分解するピロホスファターゼ；
７）ＭｇＣｌ２、これはポリメラーゼの補因子としてＭｇ２＋イオンを供給する；
８）好適なｐＨ値を維持する緩衝液、これはまた、最適濃度の抗酸化剤（例えばＤＴＴ）、及び／又はスペルミジンなどのポリアミン類も含有する。
【００７９】
完全長タンパク質：用語「完全長タンパク質」は、本明細書で使用されるとき、典型的には、天然に存在するタンパク質の実質的にアミノ酸配列全体を含むタンパク質を指す。それでもなお、例えばタンパク質の突然変異に起因したアミノ酸の置換もまた、用語の完全長タンパク質に包含される。
【００８０】
タンパク質の断片：本発明との関連においてタンパク質又はペプチドの「断片」は、典型的には本明細書に定義するとおりのタンパク質又はペプチドの配列であって、そのアミノ酸配列（又はそのコードされる核酸分子）に関して、元の（天然）タンパク質のアミノ酸配列（又はそのコードされる核酸分子）と比較してＮ末端及び／又はＣ末端がトランケートされているものを含み得る。従って係るトランケーションは、アミノ酸レベルでも、或いは対応して核酸レベルでも起こり得る。従って本明細書に定義するとおりの係る断片に関する配列同一性とは、好ましくは、本明細書に定義するとおりのタンパク質又はペプチド全体、又は係るタンパク質又はペプチドの（コード）核酸分子全体を参照する。
【００８１】
これに関連してタンパク質の断片は、典型的には、それぞれの天然に存在する完全長タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【００８２】
タンパク質又はペプチドの断片は、本発明との関連においては、例えば少なくとも５アミノ酸の長さ、好ましくは少なくとも６アミノ酸、好ましくは少なくとも７アミノ酸、より好ましくは少なくとも８アミノ酸、更により好ましくは少なくとも９アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１０アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１１アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１２アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１３アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１４アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１５アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１６アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１７アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１８アミノ酸；更により好ましくは少なくとも１９アミノ酸；更により好ましくは少なくとも２０アミノ酸；更により好ましくは少なくとも２５アミノ酸；更により好ましくは少なくとも３０アミノ酸；更により好ましくは少なくとも３５アミノ酸；更により好ましくは少なくとも５０アミノ酸；又は最も好ましくは少なくとも１００アミノ酸の長さの、本明細書に定義するとおりのタンパク質又はペプチドの配列を更に含み得る。例えば係る断片は、約６〜約２０アミノ酸又は更にはそれ以上の長さ、例えば、好ましくは約８〜約１０アミノ酸、例えば８、９、又は１０（又は更には６、７、１１、又は１２アミノ酸）の長さの、ＭＨＣクラスＩ分子によってプロセシング及び提示されるとおりの断片、又は好ましくは約１３アミノ酸以上、例えば１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０アミノ酸又は更にはそれ以上の長さの、ＭＨＣクラスＩＩ分子によってプロセシング及び提示されるとおりの断片であってもよく、これらの断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択され得る。これらの断片は、典型的には、ペプチド断片及びＭＨＣ分子からなる複合体の形態でＴ細胞によって認識され、即ち断片は、典型的にはその天然の形態では認識されない。タンパク質又はペプチドの断片は、そのタンパク質又はペプチドの少なくとも１つのエピトープを含み得る。更にまた、細胞外ドメイン、細胞内ドメイン又は膜貫通ドメインなどのタンパク質のドメイン及び短縮型又はトランケート型のタンパク質も、タンパク質の断片を含むものと理解され得る。
【００８３】
タンパク質の変異体：本発明との関連において定義されるとおりのタンパク質又はペプチドの「変異体」が生成されてもよく、これは、１つ以上の置換された、挿入された及び／又は欠失したアミノ酸など、１つ以上の突然変異の点で元の配列と異なるアミノ酸配列を有する。好ましくは、このような断片及び／又は変異体は、完全長天然タンパク質と比較して同じ生物学的機能又は特異的活性、例えばその特異的抗原特性を有する。本発明との関連において定義されるとおりのタンパク質又はペプチドの「変異体」は、その天然の配列、即ち突然変異していない生理的配列と比較して保存的な１つ又は複数のアミノ酸置換を含み得る。これらのアミノ酸配列並びにそのコードヌクレオチド配列は特に、本明細書に定義するとおりの用語、変異体に該当する。同じクラスに由来するアミノ酸が互いに交換される置換は、保存的置換と呼ばれる。詳細には、これらは、脂肪族側鎖、正電荷又は負電荷側鎖、側鎖における芳香族基を有するアミノ酸又はその側鎖が水素ブリッジに入ることができるアミノ酸、例えばヒドロキシル官能基を有する側鎖を有するアミノ酸である。これはつまり、例えば、極性側鎖を有するアミノ酸が、同様に極性側鎖を有する別のアミノ酸に置き換えられ、又は、例えば、疎水性側鎖によって特徴付けられるアミノ酸が、同様に疎水性側鎖を有する別のアミノ酸に置換されること（例えばセリン（スレオニン）がスレオニン（セリン）に、又はロイシン（イソロイシン）がイソロイシン（ロイシン）に）を意味する。挿入及び置換は、詳細には三次元構造に修飾を生じさせない配列位置、又は結合領域に影響を及ぼさない配列位置において可能である。１つ又は複数の挿入又は１つ又は複数の欠失による三次元構造の修飾は、例えばＣＤスペクトル（円偏光二色性スペクトル）を用いて容易に決定することができる（Ｕｒｒｙ，１９８５，Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ  ａｎｄ  ＯＲＤ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｉｎ：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。
【００８４】
タンパク質又はペプチドの「変異体」は、係るタンパク質又はペプチドの１０、２０、３０、５０、７５又は１００アミノ酸のストレッチにわたって少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％のアミノ酸同一性を有し得る。
【００８５】
更に、核酸分子によってコードされてもよい、本明細書に定義するとおりのタンパク質又はペプチドの変異体はまた、コード核酸配列のヌクレオチドが遺伝子コードの縮重に従い交換されて、タンパク質又はペプチドのそれぞれのアミノ酸配列の変化につながらない配列、即ちアミノ酸配列又は少なくともその一部が１つ以上の突然変異の点で上記の意味の範囲内で元の配列と異ならないものであり得る配列も含み得る。
【００８６】
配列の同一性：２つの配列、例えば本明細書に定義するとおりの核酸配列又はアミノ酸配列、好ましくは本明細書に定義するとおりのポリマー担体の核酸配列によってコードされるアミノ酸配列又はアミノ酸配列それ自体が同一である割合を決定するには、続く互いの比較のためそれらの配列をアラインメントすることができる。従って、例えば第１の配列のある位置が第２の配列の対応する位置と比較され得る。第１の配列中のある位置が、第２の配列中の位置における場合と同じ成分（残基）によって占有される場合、それらの２つの配列はその位置で同一である。そうでない場合、それらの配列はその位置で異なる。第１の配列と比較して第２の配列に挿入が起こっている場合、更なるアラインメントを可能にするため第１の配列にギャップを挿入することができる。第１の配列と比較して第２の配列に欠失が起こっている場合、更なるアラインメントを可能にするため第２の配列にギャップを挿入することができる。ひいては２つの配列が同一である割合は、一方の配列においてのみ占有されている位置を含めた位置の総数で同一の位置の数を除したものの関数である。２つの配列が同一である割合は数学的アルゴリズムを用いて決定することができる。用いることのできる数学的アルゴリズムの好ましい、但し非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３），ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，９０：５８７３−５８７７又はＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７），Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２５：３３８９−３４０２のアルゴリズムである。係るアルゴリズムはＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。本発明の配列とある程度だけ同一である配列は、このプログラムによって同定することができる。
【００８７】
タンパク質又はペプチドの誘導体：ペプチド又はタンパク質の誘導体は、典型的には、前記ペプチド又はタンパク質など、別の分子に由来する分子と理解される。ペプチド又はタンパク質の「誘導体」はまた、本発明において使用されるペプチド又はタンパク質を含む融合物も包含する。例えば、融合物は標識、例えば、エピトープ、例えばＦＬＡＧエピトープ又はＶ５エピトープなどを含む。例えば、エピトープはＦＬＡＧエピトープである。係るタグは、例えば融合タンパク質の精製に有用である。
【００８８】
薬学的に有効な量：本発明との関連において薬学的に有効な量とは、典型的には、免疫応答を誘導するのに十分な量と理解される。
【００８９】
担体／ポリマー担体：本発明との関連において担体は、典型的には、別の化合物の輸送及び／又は複合体化を促進する化合物であり得る。前記担体は前記他の化合物と複合体を形成し得る。ポリマー担体は、ポリマーで形成される担体である。
【００９０】
媒体：個体への医薬組成物又はワクチンの成分の投与を促進するため、医薬組成物又はワクチン中に典型的に用いられ得る薬剤、例えば担体。
【００９１】
ジェット注射：用語「ジェット注射」は、本明細書で使用されるとき、無針注射方法を指し、ここでは少なくとも１つの本発明のｍＲＮＡ配列と任意選択で更なる好適な賦形剤とを含有する流体が開口部を通じて押し出され、ひいては哺乳類の皮膚、及び注射セッティングによっては皮下組織又は筋組織を貫通することが可能な高圧の超微細液体流が発生する。原理的には、液体流が皮膚に穴を開け、そこから液体流が標的組織に押し込まれる。好ましくは、ジェット注射は本発明に係るｍＲＮＡ配列の皮内、皮下又は筋肉内注射に使用される。好ましい実施形態において、ジェット注射は、本発明に係るｍＲＮＡ配列の筋肉内注射に使用される。更なる好ましい実施形態において、ジェット注射は、本発明に係るｍＲＮＡ配列の皮内注射に使用される。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
発明の詳細な説明
本発明は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）に含まれる少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡが、極めて低い投薬量及び頻回投与が不要な投与レジメンで、コードされる抗原ペプチド又はタンパク質に対する抗原特異的免疫応答を極めて効率的に誘導するという本発明者らの意外な発見に基づく。
【００９３】
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）に含まれる少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする本発明のｍＲＮＡの更なる利点は、
−  強力な体液性免疫応答の誘導
−  Ｂ細胞記憶の誘導
−  より速い免疫防御開始
−  誘導された免疫応答が長続きすること
−  幅広い細胞性Ｔ細胞応答の誘導
−  （局所的で一過性の）炎症誘発環境の誘導
−  全身性サイトカイン又はケモカイン応答を誘導しないこと
−  良好な忍容性、副作用なし、非毒性
−  有利な安定特性
−  多くの異なる抗原と適合性がある製剤：同じ（生産）技術に基づきより大規模な抗原カクテルを実現可能
−  ベクター免疫なし、即ち、同じ対象を複数の（異なる）抗原に対して複数回ワクチン接種するため技術を用いることができる
−  生産の速さ、適応性、単純さ及び拡張可能性
である。
【００９４】
詳細には、本発明は、ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子及びその使用に関する。本発明に好適であるためには、脂質ナノ粒子は少なくとも、
（ｉ）以下に定義するとおりのカチオン性脂質及び／又はＰＥＧ脂質；及び
（ｉｉ）抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物
を含む。
【００９５】
ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子は、１つ以上の中性脂質、ステロイド類及び前記化合物の組み合わせなど、更なる化合物を含み得る。好適な化合物を以下に更に詳細に記載する。
【００９６】
抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、ｍＲＮＡ分子であってもよい。本発明の一実施形態において、ｍＲＮＡ化合物は天然の非修飾ｍＲＮＡである。本発明に関連する範囲内で、天然の非修飾ｍＲＮＡは、化学修飾又は配列の変化のない、インビトロで生成されたｍＲＮＡを包含する。
【００９７】
本発明の代替的実施形態において、ｍＲＮＡ化合物は人工ｍＲＮＡを含む。本発明との関連において、人工ｍＲＮＡは、化学修飾、配列修飾又は非天然配列を有するｍＲＮＡを包含する。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ化合物はヌクレオシド修飾を含まず、詳細には塩基修飾を含まない。更なる実施形態において、ｍＲＮＡ化合物は１−メチルプソイドウリジン修飾を含まない。好ましい一実施形態において、ｍＲＮＡは、天然に存在するヌクレオシドのみを含む。更なる好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ化合物はいかなる化学修飾も含まず、任意選択で配列修飾を含む。本発明の更なる好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ化合物（ｃｏｍｎｐｏｕｎｄ）は、天然に存在するヌクレオシドのアデニン、ウラシル、グアニン及びシトシンのみを含む。
【００９９】
本発明の特定の実施形態によれば、ｍＲＮＡ配列は、好ましくは本明細書に定義するとおりのモノシストロニック、バイシストロニック、又はマルチシストロニックである。バイシストロニック又はマルチシストロニックｍＲＮＡのコード配列は、好ましくは本明細書に定義するとおりの個別的なペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする。好ましくは、２つ以上のペプチド又はタンパク質をコードするコード配列は、バイシストロニック又はマルチシストロニックｍＲＮＡにおいて以下に定義するとおりの少なくとも１つのＩＲＥＳ（配列内リボソーム進入部位）配列によって分離されていてもよい。従って、用語「２つ以上のペプチド又はタンパク質をコードする」とは、限定されるものではないが、バイシストロニック又は更にはマルチシストロニックｍＲＮＡが、本明細書に提供される定義の範囲内で、例えば少なくとも２、３、４、５、６又はそれ以上の（好ましくは異なる）ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードし得ることを意味し得る。より好ましくは、限定されるものではないが、バイシストロニック又は更にはマルチシストロニックｍＲＮＡは、例えば、少なくとも２、３、４、５、６又はそれ以上の（好ましくは異なる）本明細書に定義するとおりのペプチド又はタンパク質又は本明細書に定義するとおりのその断片若しくは変異体をコードし得る。これに関連して、上記に定義するとおりのいわゆるＩＲＥＳ（配列内リボソーム進入部位）配列は単独のリボソーム結合部位として機能し得るが、これはまた、リボソームによって互いに独立に翻訳される幾つかのペプチド又はタンパク質をコードする、上記に定義するとおりのバイシストロニック又は更にはマルチシストロニックｍＲＮＡを提供する働きもし得る。本発明により使用し得るＩＲＥＳ配列の例は、ピコルナウイルス（例えばＦＭＤＶ）、ペスチウイルス（ＣＦＦＶ）、ポリオウイルス（ＰＶ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣＭＶ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ）、マウス白血病ウイルス（ｍｏｕｓｅ  ｌｅｕｋｏｍａ  ｖｉｒｕｓ）（ＭＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）又はコオロギ麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ）からのものである。
【０１００】
更なる実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、アミノ酸リンカー配列と連結された又は連結されていない本明細書に定義するとおりの少なくとも２、３、４、５、６、７、８及びそれ以上のペプチド又はタンパク質（又はその断片及び誘導体）をコードしてもよく、ここで前記リンカー配列は、非可動性リンカー、可動性リンカー、切断可能リンカー（例えば、自己切断型ペプチド）又はこれらの組み合わせを含み得る。この中で、ペプチド又はタンパク質は同一であっても、又は異なっても、又はこれらの組み合わせであってもよい。特定のペプチド又はタンパク質の組み合わせは、本明細書に説明されるとおりのペプチド又はタンパク質を少なくとも２つコードする前記ｍＲＮＡによってコードされ得る（本明細書では「マルチ抗原コンストラクト／ｍＲＮＡ」とも称される）。
【０１０１】
本発明の特定の態様において、脂質ナノ粒子は、抗原ペプチド又はタンパク質、又はその断片、変異体若しくは誘導体をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含む。
【０１０２】
これらの抗原ペプチド又はタンパク質は、好ましくは本明細書に定義するとおりの、病原性抗原、腫瘍抗原、アレルゲン性抗原又は自己免疫性自己抗原に由来してもよい。本発明との関連において、抗原ペプチド又はタンパク質は、好ましくはルシフェラーゼを除外する。
【０１０３】
病原性抗原：
係る病原性抗原は、対象、詳細には哺乳類対象、より詳細にはヒトによる免疫応答を誘発する病原性生物、詳細には細菌、ウイルス又は原虫（多細胞性）病原性生物に由来する。より具体的には、病原性抗原は、好ましくは表面抗原、例えばウイルス又は細菌又は原虫生物の表面に位置するタンパク質（又はタンパク質の断片、例えば表面抗原の外側部分）である。
【０１０４】
病原性抗原は、好ましくは感染症疾患に関連する病原体に由来するペプチド又はタンパク質抗原であって、好ましくは、病原体のアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アナプラズマ属（Ａｎａｐｌａｓｍａ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Ａｎａｐｌａｓｍａ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）、ブラジル鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ）、ズビニ鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）、溶血性アルカノバクテリア（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、アストロウイルス科（Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、バベシア属（Ｂａｂｅｓｉａ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）、バルトネラ・ヘンセラ菌（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ）、ＢＫウイルス、ヒトブラストシスチス（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、マレー糸状虫（Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）及び他のバークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）種、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ）、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、肺炎クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）、ＣＪＤプリオン、肝吸虫（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム属種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、コクシジオイデス属種（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）、コロナウイルス、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ク���プトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、デングウイルス（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３及びＤＥＮ−４）、二核アメーバ（Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、エキノコックス属（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、エーリキア・エウィンギイ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｅｗｉｎｇｉｉ）、エーリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロウイルス属（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、エンテロウイルス、主にコクサッキーＡ型ウイルス及びエンテロウイルス７１（ＥＶ７１）、エピデルモフィトン属種（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７、Ｏ１１１及びＯ１０４：Ｈ４、肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ）及び巨大肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａ）、ＦＦＩプリオン、フィラリア上科（Ｆｉｌａｒｉｏｉｄｅａ）、フラビウイルス、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フゾバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、顎口虫属種（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ）、ＧＳＳプリオン、グアナリトウイルス、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、ヘニパウイルス（ヘンドラウイルス、ニパウイルス）、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ホルタエア・ウェルネキイ（Ｈｏｒｔａｅａ  ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）、ヒトボカウイルス（ＨＢｏＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）及びヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、フニンウイルス、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ）、クレブシエラ・グラヌロマティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ）、クーループリオン、ラッサウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、マチュポウイルス、マラセジア属種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｐｐ）、マールブル��ウイルス、麻疹ウイルス、横川吸虫（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ  ｙｏｋａｇａｗａｉ）、微胞子虫門（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）及びマイコバクテリウム・レプロマトシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、フォーラーネグレリア（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ）、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ノカルジア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ノカルジア属種（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐｐ）、回旋糸状虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、ツツガムシ病リケッチア（Ｏｒｉｅｎｔｉａ  ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）（インフルエンザ）、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、肺吸虫属種（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｓｐｐ）、ウェステルマン肺吸虫（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ）、パルボウイルスＢ１９、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、ニューモシスチス・イロベチ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルス、ライノウイルス類、痘瘡リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ａｋａｒｉ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、ロッキー山紅斑熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、発疹熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ）、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、サビアウイルス、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ヒゼンダニ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ）、ＳＡＲＳコロナウイルス、住血吸虫属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、シンノンブレウイルス、ハンタウイルス、スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ）、テニア属（Ｔａｅｎｉａ）、有鉤条虫（Ｔａｅｎｉａ  ｓｏｌｉｕｍ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）、イヌ回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ）又はネ��回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、白癬菌属種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）、鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、大痘瘡又は小痘瘡、ｖＣＪＤプリオン、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）、黄熱病ウイルス、腸炎エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、及び偽結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に由来する抗原から選択されるものである。
【０１０５】
これに関連して、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、デングウイルス、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、狂犬病ウイルス、及び黄熱病ウイルスから選択される病原体からの抗原が特に好ましい。
【０１０６】
更に、病原性抗原（感染症疾患に関連する病原体に由来する抗原）は、好ましくは、以下の抗原：外膜タンパク質Ａ  ＯｍｐＡ、バイオフィルム関連タンパク質Ｂａｐ、輸送タンパク質ＭｕｃＫ（アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター感染症））；可変表面糖タンパク質ＶＳＧ、微小管結合タンパク質ＭＡＰＰ１５、トランスシアリダーゼＴＳＡ（ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症））；ＨＩＶ  ｐ２４抗原、ＨＩＶエンベロープタンパク質（Ｇｐ１２０、Ｇｐ４１、Ｇｐ１６０）、ポリタンパク質ＧＡＧ、ネガティブ因子タンパク質Ｎｅｆ、トランス転写活性化因子Ｔａｔ（ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群））；ガラクトース抑制可能接着タンパク質ＧＩＡＰ、２９ｋＤａ抗原Ｅｈ２９、Ｇａｌ／ＧａｌＮＡｃレクチン、タンパク質ＣＲＴ、１２５ｋＤａ免疫優勢抗原、タンパク質Ｍ１７、アドヘシンＡＤＨ１１２、タンパク質ＳＴＩＲＰ（赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、アメーバ症）；主要表面タンパク質１〜５（ＭＳＰ１ａ、ＭＳＰ１ｂ、ＭＳＰ２、ＭＳＰ３、ＭＳＰ４、ＭＳＰ５）、ＩＶ型分泌装置（ｓｅｃｒｅｏｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）タンパク質（ＶｉｒＢ２、ＶｉｒＢ７、ＶｉｒＢ１１、ＶｉｒＤ４）（アナプラズマ属（Ａｎａｐｌａｓｍａ）、アナプラズマ症）；防御抗原ＰＡ、浮腫因子ＥＦ、致死因子ＬＦ、Ｓ層ホモロジータンパク質ＳＬＨ（炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、炭疽）；アクラノリシン（ａｃｒａｎｏｌｙｓｉｎ）、ホスホリパーゼＤ、コラーゲン結合タンパク質ＣｂｐＡ（溶血性アルカノバクテリア（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、溶血性アルカノバクテリア感染症）；ヌクレオカプシドタンパク質ＮＰ、糖タンパク質前駆体ＧＰＣ、糖タンパク質ＧＰ１、糖タンパク質ＧＰ２（フニンウイルス、アルゼンチン出血熱）；キチンタンパク質層タンパク質、１４ｋＤａ表面抗原（ｓｕａｒｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）Ａ１４、主要精子タンパク質ＭＳＰ、ＭＳＰ重合オーガナイズタンパク質ＭＰＯＰ、ＭＳＰ線維タンパク質２  ＭＦＰ２、ＭＳＰ重合活性化キナーゼＭＰＡＫ、ＡＢＡ−１様タンパク質ＡＬＢ、タンパク質ＡＢＡ−１、クチクリンＣＵＴ−１（回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、回虫症）；４１ｋＤａアレルゲンＡｓｐ  ｖ１３、アレルゲンＡｓｐ  ｆ３、主要分生子表面タンパク質ｒｏｄｌｅｔ  Ａ、プロテアーゼＰｅｐ１ｐ、ＧＰＩアンカータンパク質Ｇｅｌ１ｐ、ＧＰＩアンカータンパク質Ｃｒｆ１ｐ（アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、アスペルギルス症）；ファミリーＶＰ２６タンパク質、ＶＰ２９タンパク質（アストロウイルス科（Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、アストロウイルス感染症）；ロプトリー関連タンパク質１  ＲＡＰ−１、メロゾイト表面抗原ＭＳＡ−１、ＭＳＡ−２（ａ１、ａ２、ｂ、ｃ）、１２Ｄ３、１１Ｃ５、２１Ｂ４、Ｐ２９、変異赤血球表面抗原ＶＥＳＡ１、頂端膜抗原１  ＡＭＡ−１（バベシア属（Ｂａｂｅｓｉａ）、バベシア症）；溶血���、エンテロトキシンＣ、ＰＸＯ１−５１、グリコール酸オキシダーゼ、ＡＢＣトランスポーター、ペニシリン結合（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｂｉｎｇｄｎ）タンパク質、亜鉛トランスポーターファミリータンパク質、プソイドウリジンシンターゼＲｓｕ、プラスミド複製タンパク質ＲｅｐＸ、オリゴエンドペプチダーゼＦ、プロファージ膜タンパク質、タンパク質ＨｅｍＫ、鞭毛抗原Ｈ、２８．５ｋＤａ細胞表面抗原（セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）、セレウス菌感染症）；ラージＴ抗原ＬＴ、スモールＴ抗原、カプシドタンパク質ＶＰ１、カプシドタンパク質ＶＰ２（ＢＫウイルス、ＢＫウイルス感染症）；２９ｋＤａタンパク質、カスパーゼ−３様抗原、糖タンパク質類（ヒトブラストシスチス（Ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｉｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、ヒトブラストシスチス感染症）；酵母表面アドヘシンＷＩ−１（ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、ブラストミセス症）；核タンパク質Ｎ、ポリメラーゼＬ、マトリックスタンパク質Ｚ、糖タンパク質ＧＰ（マチュポウイルス、ボリビア出血熱）；細胞表層タンパク質Ａ  ＯｓｐＡ、細胞表層タンパク質ＯｓｐＢ、細胞表層タンパク質ＯｓｐＣ、デコリン結合タンパク質Ａ  ＤｂｐＡ、デコリン結合タンパク質Ｂ  ＤｂｐＢ、鞭毛繊維４１ｋＤａコアタンパク質Ｆｌａ、基礎膜タンパク質Ａ前駆体ＢｍｐＡ（免疫優勢抗原Ｐ３９）、外表面２２ｋＤａリポタンパク質前駆体（抗原ＩＰＬＡ７）、変異表面リポタンパク質ｖｌｓＥ（ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、ボレリア感染症）；ボツリヌス神経毒素ＢｏＮＴ／Ａ１、ＢｏＮＴ／Ａ２、ＢｏＮＴ／Ａ３、ＢｏＮＴ／Ｂ、ＢｏＮＴ／Ｃ、ＢｏＮＴ／Ｄ、ＢｏＮＴ／Ｅ、ＢｏＮＴ／Ｆ、ＢｏＮＴ／Ｇ、組換えボツリヌス毒素Ｆ  ＨｃドメインＦＨｃ（ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ボツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス中毒））；ヌクレオカプシド、糖タンパク質前駆体（サビアウイルス、ブラジル出血熱）；銅／亜鉛スーパーオキシドジスムターゼＳｏｄＣ、バクテリオフェリチンＢｆｒ、５０Ｓリボソームタンパク質ＲｐｌＬ、ＯｍｐＡ様膜貫通ドメイン含有タンパク質Ｏｍｐ３１、免疫原性３９ｋＤａタンパク質Ｍ５  Ｐ３９、亜鉛ＡＢＣトランスポーターペリプラスム亜鉛結合タンパク質ｚｎｕＡ、ペリプラスム免疫原性タンパク質Ｂｐ２６、３０Ｓリボソームタンパク質Ｓ１２  ＲｐｓＬ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼＧａｐ、２５ｋＤａ外膜免疫原性タンパク質前駆体Ｏｍｐ２５、侵入タンパク質Ｂ  ｌａｌＢ、トリガー因子Ｔｉｇ、分子シャペロンＤｎａＫ、推定ペプチジルプロリルシス−トランスイソメラーゼＳｕｒＡ、リポタンパク質Ｏｍｐ１９、外膜タンパク質ＭｏｔＹ  Ｏｍｐ１６、保存外膜タンパク質Ｄ１５、リンゴ酸デヒドロゲナーゼＭｄｈ、ＩＶ型分泌装置成分（Ｔ４ＳＳ）ＶｉｒＪ、未知機能のリポタンパク質ＢＡＢ１＿０１８７（ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、ブルセラ症）；ＡＢＣトランスポーターファミリーメンバー（ＬｏｌＣ、ＯｐｐＡ、及びＰｏｔＦ）、推定リポタンパク質放出系膜貫通タンパク質ＬｏｌＣ／Ｅ、フラジェリンＦｌｉＣ、バークホルデリア細���内運動Ａ  ＢｉｍＡ、細菌伸長因子Ｔｕ  ＥＦ−Ｔｕ、１７ｋＤａ  ＯｍｐＡ様タンパク質、ｂｏａＡコードタンパク質、ｂｏａＢコードタンパク質（バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）及び他のバークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）種、バークホルデリア感染症）；ミコリルトランスフェラーゼＡｇ８５Ａ、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ６５、タンパク質ＴＢ１０．４、１９ｋＤａ抗原、タンパク質ＰｓｔＳ３、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ７０（マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、ブルーリ潰瘍）；ノロウイルスメジャー及びマイナーウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１及びＶＰ２、ゲノムポリタンパク質、サポウイルス（ｓａｐｏｖｉｕｒｕｓ）カプシドタンパク質ＶＰ１、タンパク質Ｖｐ３、ゲノムポリタンパク質（ｇｅｏｍｅ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）（カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、カリシウイルス感染症（ノロウイルス及びサポウイルス））；主要外膜タンパク質ＰｏｒＡ、フラジェリンＦｌａＡ、表面抗原ＣｊａＡ、フィブロネクチン結合タンパク質ＣａｄＦ、アスパラギン酸／グルタミン酸結合ＡＢＣトランスポータータンパク質Ｐｅｂ１Ａ、タンパク質ＦｓｐＡ１、タンパク質ＦｓｐＡ２（カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、カンピロバクター症）；解糖酵素エノラーゼ、分泌型アスパルチルプロテイナーゼＳＡＰ１−１０、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合型細胞壁タンパク質、タンパク質Ｈｙｒ１、補体受容体３関連タンパク質ＣＲ３−ＲＰ、アドヘシンＡｌｓ３ｐ、熱ショックタンパク質９０ｋＤａ  ｈｓｐ９０、細胞表面疎水性タンパク質ＣＳＨ（通常カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）及び他のカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）種、カンジダ症）；１７ｋＤａ抗原、タンパク質Ｐ２６、三量体オートトランスポーターアドヘシンＴＡＡ、バルトネラ属（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ）アドヘシンＡ  ＢａｄＡ、可変的に発現する外膜タンパク質Ｖｏｍｐｓ、タンパク質Ｐａｐ３、タンパク質ＨｂｐＡ、エンベロープ関連プロテアーゼＨｔｒＡ、タンパク質ＯＭＰ８９、タンパク質ＧｒｏＥＬ、タンパク質ＬａｌＢ、タンパク質ＯＭＰ４３、ジヒドロリポアミドスクシニルトランスフェラーゼＳｕｃＢ（バルトネラ・ヘンセラ菌（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ）、ネコ引っ掻き病）；無鞭毛型表面タンパク質−２、無鞭毛型特異的表面タンパク質ＳＳＰ４、クルジパイン、トランスシアリダーゼＴＳ、錐鞭毛型表面糖タンパク質ＴＳＡ−１、補体調節タンパク質ＣＲＰ−１０、タンパク質Ｇ４、タンパク質Ｇ２、副軸桿タンパク質ＰＡＲ２、副鞭毛桿成分Ｐａｒ１、ムチン関連表面タンパク質ＭＰＳＰ（クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症））；エンベロープ糖タンパク質（ｇＢ、ｇＣ、ｇＥ、ｇＨ、ｇＩ、ｇＫ、ｇＬ）（水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、水痘）；主要外膜タンパク質ＭＯＭＰ、推定外膜タンパク質ＰＭＰＣ、外膜複合体タンパク質Ｂ  ＯｍｃＢ、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ６０  ＨＳＰ１０、タンパク質��ｎｃＡ、ＩＩＩ型分泌装置からのタンパク質、リボヌクレオチド還元酵素小鎖タンパク質ＮｒｄＢ、プラスミドタンパク質Ｐｇｐ３、クラミジア外部タンパク質Ｎ  ＣｏｐＮ、抗原ＣＴ５２１、抗原ＣＴ４２５、抗原ＣＴ０４３、抗原ＴＣ００５２、抗原ＴＣ０１８９、抗原ＴＣ０５８２、抗原ＴＣ０６６０、抗原ＴＣ０７２６、抗原ＴＣ０８１６、抗原ＴＣ０８２８（トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミジア）；低カルシウム応答タンパク質Ｅ  ＬＣｒＥ、クラミジア外部タンパク質Ｎ  ＣｏｐＮ、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＰｋｎＤ、アシルキャリアータンパク質Ｓ−マロニルトランスフェラーゼＦａｂＤ、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質Ｓｓｂ、主要外膜タンパク質ＭＯＭＰ、外膜タンパク質２  Ｏｍｐ２、多形膜タンパク質ファミリー（Ｐｍｐ１、Ｐｍｐ２、Ｐｍｐ３、Ｐｍｐ４、Ｐｍｐ５、Ｐｍｐ６、Ｐｍｐ７、Ｐｍｐ８、Ｐｍｐ９、Ｐｍｐ１０、Ｐｍｐ１１、Ｐｍｐ１２、Ｐｍｐ１３、Ｐｍｐ１４、Ｐｍｐ１５、Ｐｍｐ１６、Ｐｍｐ１７、Ｐｍｐ１８、Ｐｍｐ１９、Ｐｍｐ２０、Ｐｍｐ２１）（肺炎クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎クラミジア感染症）；コレラ毒素Ｂ  ＣＴＢ、毒素共調節ピリンＡ  ＴｃｐＡ、毒素共調節ピリンＴｃｐＦ、毒素共調節線毛生合成タンパク質（ｐｔｒｏｔｅｉｎ）Ｆ  ＴｃｐＦ、コレラエンテロトキシンサブユニットＡ、コレラエンテロトキシンサブユニットＢ、耐熱性エンテロトキシンＳＴ、マンノース感受性赤血球凝集素ＭＳＨＡ、外膜タンパク質ＵポーリンｏｍｐＵ、ポーリンＢ（ｐｏｒｉｎｇ  Ｂ）タンパク質、多形膜タンパク質Ｄ（コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、コレラ）；プロピオニル−ＣｏＡカルボキシラーゼＰＣＣ、１４−３−３タンパク質、プロヒビチン、システインプロテアーゼ、グルタチオントランスフェラーゼ、ゲルゾリン、カテプシンＬプロテイナーゼＣａｔＬ、テグメントタンパク質２０．８ｋＤａ  ＴＰ２０．８、テグメントタンパク質３１．８ｋＤａ  ＴＰ３１．８、リゾホスファチジン酸ホスファターゼＬＰＡＰ（肝吸虫（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）、肝吸虫症）；表層タンパク質ＳＬＰ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ抗原ＧＤＨ、毒素Ａ、毒素Ｂ、システインプロテアーゼＣｗｐ８４、システインプロテアーゼＣｗｐ１３、
システインプロテアーゼＣｗｐ１９、細胞壁タンパク質ＣｗｐＶ、鞭毛タンパク質ＦｌｉＣ、鞭毛タンパク質ＦｌｉＤ（クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・ディフィシル感染症）；ライノウイルス：カプシドタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４；コロナウイルス：スパイクタンパク質（ｓｐｒｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）Ｓ、エンベロープタンパク質Ｅ、膜タンパク質Ｍ、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ（通常ライノウイルス及びコロナウイルス、かぜ（急性ウイルス性鼻咽頭炎；急性コリーザ））；プリオンタンパク質Ｐｒｐ（ＣＪＤプリオン、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ））；エンベロープタンパク質Ｇｃ、エンベロープタンパク質Ｇｎ、ヌクレオカプシドタンパク質（クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ））；ビルレンス関連ＤＥＡＤボックスＲＮＡヘリカーゼＶＡＤ１、ガラクトキシロマンナン−タンパク質ＧａｌＸＭ、グルクロノキシロマンナンＧＸＭ、マンノプロテインＭＰ（クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、クリプトコッカス症）；酸性リボソームタンパク質Ｐ２  ＣｐＰ２、ムチン抗原Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ２、Ｍｕｃ３  Ｍｕｃ４、Ｍｕｃ５、Ｍｕｃ６、Ｍｕｃ７、表面接着タンパク質ＣＰ２０、表面接着タンパク質ＣＰ２３、表面タンパク質ＣＰ１２、表面タンパク質ＣＰ２１、表面タンパク質ＣＰ４０、表面タンパク質ＣＰ６０、表面タンパク質ＣＰ１５、表面結合グリコペプチドｇｐ４０、表面結合グリコペプチドｇｐ１５、オーシスト壁タンパク質ＡＢ、プロフィリンＰＲＦ、アピラーゼ（クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、クリプトスポリジウム症）；脂肪酸及びレチノール結合タンパク質−１  ＦＡＲ−１、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤ＴＩＭＰ（ＴＭＰ）、システインプロテイナーゼＡＣＥＹ−１、システインプロテイナーゼＡＣＣＰ−１、表面抗原Ａｃ−１６、分泌タンパク質２  ＡＳＰ−２、メタロプロテアーゼ１  ＭＴＰ−１、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤ＡＰＩ−１、表面関連抗原ＳＡＡ−１、成体特異的分泌型第Ｘａ因子セリンプロテアーゼ阻害剤抗凝固薬ＡＰ、カテプシンＤ様アスパラギン酸プロテアーゼＡＲＲ−１（通常ブラジル鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ）；複数の他の寄生虫、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ））；カテプシンＬ様プロテアーゼ、５３／２５ｋＤａ抗原、８ｋＤａファミリーメンバー、限界トリプシン様活性を有する嚢虫タンパク質ＴｓＡｇ５、六鉤幼虫タンパク質ＴＳＯＬ１８、六鉤幼虫タンパク質ＴＳＯＬ４５−１Ａ、乳酸デヒドロゲナーゼＡ  ＬＤＨＡ、乳酸デヒドロゲナーゼＢ  ＬＤＨＢ（有鉤条虫（Ｔａｅｎｉａ  ｓｏｌｉｕｍ）、嚢虫症）；ｐｐ６５抗原、膜タンパク質ｐｐ１５、カプシド近位のテグメントタンパク質ｐｐ１５０、タンパク質Ｍ４５、ＤＮＡポリメラーゼＵＬ５４、ヘリカーゼＵＬ１０５、糖タンパク質ｇＭ、糖タンパク質ｇＮ、糖タンパク質（ｇｌｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）Ｈ、糖タンパク質Ｂ  ｇＢ、タンパク質ＵＬ８３、タンパク質ＵＬ９４、タンパク質ＵＬ９９（サイトメガロウイルス（ＣＭＶ���、サイトメガロウイルス感染症）；カプシドタンパク質Ｃ、プレメンブレンタンパク質ｐｒＭ、膜タンパク質Ｍ、エンベロープタンパク質Ｅ（ドメインＩ、ドメインＩＩ、ドメインＩＩ）、タンパク質ＮＳ１、タンパク質ＮＳ２Ａ、タンパク質ＮＳ２Ｂ、タンパク質ＮＳ３、タンパク質ＮＳ４Ａ、タンパク質２Ｋ、タンパク質ＮＳ４Ｂ、タンパク質ＮＳ５（デングウイルス（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３及びＤＥＮ−４）−フラビウイルス、デング熱）；３９ｋＤａタンパク質（二核アメーバ（Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、二核アメーバ症）；ジフテリア毒素前駆体Ｔｏｘ、ジフテリア毒素ＤＴ、ピリン特異的ソルターゼＳｒｔＡ、シャフトピリンタンパク質ＳｐａＡ、先端部ピリンタンパク質ＳｐａＣ、マイナーピリンタンパク質ＳｐａＢ、表面結合タンパク質ＤＩＰ１２８１（ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、ジフテリア）；糖タンパク質ＧＰ、核タンパク質ＮＰ、マイナーマトリックスタンパク質ＶＰ２４、メジャーマトリックスタンパク質ＶＰ４０、転写活性化因子ＶＰ３０、ポリメラーゼ補因子ＶＰ３５、ＲＮＡポリメラーゼＬ（エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、エボラ出血熱）；プリオンタンパク質（ｖＣＪＤプリオン、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ））；ＵｖｒＡＢＣシステムタンパク質Ｂ、タンパク質Ｆｌｐ１、タンパク質Ｆｌｐ２、タンパク質Ｆｌｐ３、タンパク質ＴａｄＡ、ヘモグロビン受容体ＨｇｂＡ、外膜タンパク質ＴｄｈＡ、タンパク質ＣｐｓＲＡ、調節因子ＣｐｘＲ、タンパク質ＳａｐＡ、１８ｋＤａ抗原、外膜タンパク質ＮｃａＡ、タンパク質ＬｓｐＡ、タンパク質ＬｓｐＡ１、タンパク質ＬｓｐＡ２、タンパク質ＬｓｐＢ、外膜成分ＤｓｒＡ、レクチンＤｌｔＡ、リポタンパク質Ｈｌｐ、主要外膜タンパク質ＯＭＰ、外膜タンパク質ＯｍｐＡ２（軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、軟性下疳）；アスパルチルプロテアーゼ１  Ｐｅｐ１、ホスホリパーゼＢ  ＰＬＢ、α−マンノシダーゼ１  ＡＭＮ１、グルカノシルトランスフェラーゼＧＥＬ１、ウレアーゼＵＲＥ、ペルオキシソームマトリックスタンパク質Ｐｍｐ１、プロリンリッチ抗原Ｐｒａ、ヒトＴ細胞反応性タンパク質（ｈｕｍａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅａｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）ＴｃｒＰ（コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）及びコクシジオイデス・ポサダシ（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｐｏｓａｄａｓｉｉ）、コクシジオイデス症）；アレルゲンＴｒｉ  ｒ  ２、熱ショックタンパク質６０  Ｈｓｐ６０、真菌アクチンＡｃｔ、抗原Ｔｒｉ  ｒ２、抗原Ｔｒｉ  ｒ４、抗原Ｔｒｉ  ｔ１、タンパク質ＩＶ、グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼＧｐｄ１、浸透圧受容器ＨｗＳｈｏ１Ａ、浸透圧受容器ＨｗＳｈｏ１Ｂ、ヒスチジンキナーゼＨｗＨｈｋ７Ｂ、アレルゲンＭａｌａ  ｓ  １、アレルゲンＭａｌａ  ｓ  １１、チオレドキシンＴｒｘ  Ｍａｌａ  ｓ  １３、アレルゲンＭａｌａ  ｆ、アレルゲンＭａｌａ  ｓ（通常、白癬菌属種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）、エピデルモフィトン属種（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、マラセジア属種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｐｐ．）、ホルタエア・ウェルネキイ（Ｈｏｒｔａｅａ  ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）、皮膚糸状菌症）；タンパク質ＥＧ９５、タンパク質ＥＧ１０、タンパク質ＥＧ１８、タンパク質ＥｇＡ３１、タンパク質ＥＭ１８、抗原ＥＰＣ１、抗原Ｂ、抗原５、タンパク質Ｐ２９、タンパク質１４−３−３、８ｋＤａタンパク質、ミオフィリン（ｍｙｏｐｈｉｌｉｎ）、熱ショックタンパク質２０  ＨＳＰ２０、糖タンパク質ＧＰ−８９、脂肪酸結合タンパク質ＦＡＰＢ（エキノコックス属（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、エキノコックス症）；主要表面タンパク質２  ＭＳＰ２、主要表面タンパク質４  ＭＳＰ４、ＭＳＰ変異体ＳＧＶ１、ＭＳＰ変異体ＳＧＶ２、外膜タンパク質ＯＭＰ、外膜（ｏｕｔｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｄｅ）タンパク質１９  ＯＭＰ−１９、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１−２、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１Ｂ、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１−３、Ｅｒｕｍ２５１０コードタンパク質、タンパク質ＧｒｏＥＬ、タンパク質ＧｒｏＥＳ、３０ｋＤＡ主要外膜タンパク質、ＧＥ  １００ｋＤａタンパク質、ＧＥ  １３０ｋＤａタンパク質、ＧＥ  １６０ｋＤａタンパク質（エーリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、エーリキア症）；分泌抗原ＳａｇＡ、ｓａｇＡ様タンパク質ＳａｌＡ及びＳａｌＢ、コラーゲンアドヘシンＳｃｍ、表面タンパク質Ｆｍｓ１（ＥｂｐＡ（ｆｍ）、Ｆｍｓ５（ＥｂｐＢ（ｆｍ）、Ｆｍｓ９（ＥｐｂＣ（ｆｍ）及びＦｍｓ１０、タンパク質ＥｂｐＣ（ｆｍ）、９６ｋＤａ免疫保護糖タンパク質Ｇ１（エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、エンテロコッカス感染症）；ゲノムポリタンパク質、ポリメラーゼ３Ｄ、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ２、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ３、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ４、プロテアーゼ２Ａ、プロテアーゼ３Ｃ（エンテロウイルス属（Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ）、エンテロウイルス感染症）；外膜タンパク質ＯＭ、６０ｋＤａ外膜タンパク質、細胞表面抗原ＯｍｐＡ、細胞表面抗原ＯｍｐＢ（ｓｃａ５）、１３４ｋＤａ外膜タンパク質、３１ｋＤａ外膜タンパク質、２９．５ｋＤａ外膜タンパク質、細胞表面タンパク質ＳＣＡ４、細胞表面タンパク質Ａｄｒ１（ＲＰ８２７）、細胞表面タンパク質Ａｄｒ２（ＲＰ８２８）、細胞表面タンパク質ＳＣＡ１、侵入タンパク質ｉｎｖＡ、細胞分裂タンパク質ｆｔｓ、分泌タンパク質ｓｅｃ  ０ファミリー、ビルレンスタンパク質ｖｉｒＢ、ｔｌｙＡ、ｔｌｙＣ、パルブリン様タンパク質Ｐｌｐ、プレタンパク質トランスロカーゼＳｅｃＡ、１２０ｋＤａ表面タンパク質抗原ＳＰＡ、１３８ｋＤ複合抗原、主要１００ｋＤタンパク質（タンパク質Ｉ）、細胞質内タンパク質Ｄ、保護表面タンパク質抗原ＳＰＡ（発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、発疹チフス）；エプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ−１、ＥＢＮＡ−２、ＥＢＮＡ−３Ａ、ＥＢＮＡ−３Ｂ、ＥＢＮＡ−３Ｃ、ＥＢＮＡリーダータンパク質（ＥＢＮＡ−ＬＰ））、潜在性膜タンパク質（ＬＭＰ−１、ＬＭＰ−２Ａ、ＬＭＰ−２Ｂ）、早期抗原ＥＢＶ−ＥＡ、膜抗原ＥＢＶ−ＭＡ、ウイルスカプシド抗原ＥＢＶ−ＶＣＡ、アルカリ性ヌクレアーゼＥＢＶ−ＡＮ、糖タンパク質Ｈ、糖タンパク質ｇｐ３５０、糖タンパク質ｇｐ１１０、糖タンパク質ｇｐ４２、糖タンパク質ｇＨｇＬ、糖タンパク質ｇＢ（エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、エプスタイン・バーウイルス伝染性単核球症）；カプシドタンパク質（ｃｐａｓｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）ＶＰ２、カプシドタンパク質ＶＰ１、主要タンパク質ＮＳ１（パルボウイルスＢ１９、伝染性紅斑（第五病））；ｐｐ６５抗原、糖タンパク質１０５、主要カプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質Ｈ、タンパク質Ｕ５１（ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）及びヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、突発性発疹）；チオレドキシングルタチオンレダクターゼＴＧＲ、カテプシンＬ１及びＬ２、クニッツ型タンパク質ＫＴＭ、ロイシンアミノペプチダーゼＬＡＰ、システインプロテイナーゼＦａｓ２、サポシン様タンパク質−２  ＳＡＰ−２、チオレドキシンペルオキシダーゼＴＰｘ、Ｐｒｘ−１、Ｐｒｘ−２、カテプシンｌシステインプロテイナーゼＣＬ３、プロテアーゼカテプシンＬ  ＣＬ１、ホスホグリセリン酸キナーゼＰＧＫ、２７ｋＤａ分泌タンパク質、６０ｋＤａタンパク質ＨＳＰ３５α、グルタチオントランスフェラーゼＧＳＴ、２８．５ｋＤａ外被抗原２８．５ｋＤａ  ＴＡ、カテプシンＢ３プロテアーゼＣａｔＢ３、Ｉ型シスタチンステフィン−１、カテプシンＬ５、カテプシンＬ１ｇ及びカテプシンＢ、脂肪酸結合タンパク質ＦＡＢＰ、ロイシンアミノペプチダーゼＬＡＰ（肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａ）及び巨大肝蛭（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｇｉｇａｎｔｉｃａ）、肝蛭症）；プリオンタンパク質（ＦＦＩプリオン、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ））；毒液アレルゲンホモログ様タンパク質ＶＡＬ−１、大量幼虫転写物ＡＬＴ−１、大量幼虫転写物ＡＬＴ−２、チオレドキシンペルオキシダーゼＴＰＸ、スズメバチアレルゲンホモログＶＡＨ、チオレドキシンペルオキシダーゼ（ｔｈｉｏｒｄｏｘｉｎ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）２  ＴＰＸ−２、抗原タンパク質ＳＸＰ（ペプチドＮ、Ｎ１、Ｎ２、及びＮ３）、活性化関連タンパク質−１  ＡＳＰ−１、チオレドキシンＴＲＸ、トランスグルタミナーゼＢｍＴＧＡ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＧＳＴ、ミオシン、スズメバチアレルゲンホモログＶＡＨ、１７５ｋＤａコラゲナーゼ、グリ
セルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼＧＡＰＤＨ、クチクラコラーゲンＣｏｌ−４、分泌型幼虫酸性タンパク質ＳＬＡＰ、キチナーゼＣＨＩ−１、マルトース結合タンパク質ＭＢＰ、解糖酵素フルクトース−１，６−二リン酸アルドラーゼＦｂａ、トロポミオシンＴＭＹ−１、線虫特異的遺伝子産物ＯｖＢ２０、オンコシスタチンＣＰＩ−２、Ｃｏｘ−２（フィラリア上科（Ｆｉｌａｒｉｏｉｄｅａ）、フィラリア症）；ホスホリパーゼＣ  ＰＬＣ、易熱性エンテロトキシンＢ、イオタ毒素成分Ｉｂ、タンパク質ＣＰＥ１２８１、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、伸長因子Ｇ  ＥＦ−Ｇ、パーフリンゴリジンＯ  Ｐｆｏ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼＧａｐＣ、フルクトース−二リン酸アルドラーゼＡｌｆ２、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）エンテロトキシンＣＰＥ、アルファ毒素ＡＴ、アルファトキソイドＡＴｄ、イプシロントキソイドＥＴｄ、タンパク質ＨＰ、大細胞毒ＴｐｅＬ、エンド−β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼＮａｇｌｕ、ホスホグリセロムターゼＰｇｍ（ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）による食中毒）；ロイコトキシンｌｋｔＡ、接着ＦａｄＡ、外膜タンパク質ＲａｄＤ、高分子量アルギニン結合タンパク質（フゾバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、フゾバクテリウム感染症）；ホスホリパーゼＣ  ＰＬＣ、易熱性エンテロトキシンＢ、イオタ毒素成分Ｉｂ、タンパク質ＣＰＥ１２８１、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、伸長因子Ｇ  ＥＦ−Ｇ、パーフリンゴリジンＯ  Ｐｆｏ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼＧａｐＣ、フルクトース二リン酸アルドラーゼＡｌｆ２、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）エンテロトキシンＣＰＥ、アルファ毒素ＡＴ、アルファトキソイドＡＴｄ、イプシロントキソイドＥＴｄ、タンパク質ＨＰ、大細胞毒ＴｐｅＬ、エンド−β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼＮａｇｌｕ、ホスホグリセロムターゼＰｇｍ（通常、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；他のクロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死））；リパーゼＡ、リパーゼＢ、ペルオキシダーゼＤｅｃ１（ゲオトリクム・カンジドゥム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ）、ゲオトリクム症）；プリオンタンパク質（ＧＳＳプリオン、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ））；嚢胞壁タンパク質ＣＷＰ１、ＣＷＰ２、ＣＷＰ３、変異表面タンパク質ＶＳＰ、ＶＳＰ１、ＶＳＰ２、ＶＳＰ３、ＶＳＰ４、ＶＳＰ５、ＶＳＰ６、５６ｋＤａ抗原、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼＰＦＯＲ、アルコールデヒドロゲナーゼＥ  ＡＤＨＥ、α−ジアルジン、α８−ジアルジン、α１−ジアルジン（ｇｕｉａｒｄｉｎ）、β−ジアルジン、システインプロテアーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＧＳＴ、アルギニンデイミナーゼＡＤＩ、フルクトース−１，６−二リン酸アルドラーゼＦＢＡ、ジアルジア属（Ｇｉａｒｄｉ���）栄養体抗原ＧＴＡ（ＧＴＡ１、ＧＴＡ２）、オルニチンカルボキシルトランスフェラーゼＯＣＴ、線条線維アセンブリン様タンパク質（ｓｔｒｉａｔｅｄ  ｆｉｂｅｒ−ａｓｓｅｂｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）ＳＡＬＰ、ウリジンホスホリル様タンパク質ＵＰＬ、α−チューブリン、β−チューブリン（ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ジアルジア症）；ＡＢＣトランスポーターファミリーメンバー（ＬｏｌＣ、ＯｐｐＡ、及びＰｏｔＦ）、推定リポタンパク質放出系膜貫通タンパク質ＬｏｌＣ／Ｅ、フラジェリンＦｌｉＣ、バークホルデリア細胞内運動Ａ  ＢｉｍＡ、細菌伸長因子Ｔｕ  ＥＦ−Ｔｕ、１７ｋＤａ  ＯｍｐＡ様タンパク質、ｂｏａＡコードタンパク質（鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、鼻疽）；シクロフィリンＣｙＰ、２４ｋＤａ第三期幼虫タンパク質（ｐｒｏｔｉｅｎ）ＧＳ２４、排泄・分泌産物ＥＳＰ（４０、８０、１２０及び２０８ｋＤａ）（有棘顎口虫（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｓｐｉｎｉｇｅｒｕｍ）及び剛棘顎口虫（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ  ｈｉｓｐｉｄｕｍ）、顎口虫症）；ピリンタンパク質、マイナーピリン関連サブユニットｐｉｌＣ、メジャーピリンサブユニット及び変異体ｐｉｌＥ、ｐｉｌＳ、相変異タンパク質ｐｏｒＡ、ポーリンＢ  ＰｏｒＢ、タンパク質ＴｒａＤ、ナイセリア外膜抗原Ｈ．８、７０ｋＤａ抗原、主要外膜タンパク質ＰＩ、外膜タンパク質ＰｌＡ及びＰｌＢ、Ｗ抗原、表面タンパク質Ａ  ＮｓｐＡ、トランスフェリン結合タンパク質ＴｂｐＡ、トランスフェリン結合タンパク質ＴｂｐＢ、ＰＢＰ２、ｍｔｒＲコードタンパク質、ｐｏｎＡコードタンパク質、膜透過酵素ＦｂｐＢＣ、ＦｂｐＡＢＣタンパク質システム、ＬｂｐＡＢタンパク質、外膜タンパク質Ｏｐａ、外膜トランスポーターＦｅｔＡ、鉄抑制調節因子ＭｐｅＲ（淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、淋疾）；外膜タンパク質Ａ  ＯｍｐＡ、外膜タンパク質Ｃ  ＯｍｐＣ、外膜タンパク質Ｋ１７  ＯｍｐＫ１７（クレブシエラ・グラヌロマティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ）、鼠径部肉芽腫（ドノバン症））；フィブロネクチン結合タンパク質Ｓｆｂ、フィブロネクチン／フィブリノゲン結合タンパク質ＦＢＰ５４、フィブロネクチン結合タンパク質ＦｂａＡ、Ｍタンパク質１型Ｅｍｍ１、Ｍタンパク質６型Ｅｍｍ６、免疫グロブリン結合タンパク質３５  Ｓｉｂ３５、表面タンパク質Ｒ２８  Ｓｐｒ２８、スーパーオキシドジスムターゼＳＯＤ、Ｃ５ａペプチダーゼＳｃｐＡ、抗原Ｉ／ＩＩ  ＡｇＩ／ＩＩ、アドヘシンＡｓｐＡ、Ｇ関連α２−マクログロブリン結合タンパク質ＧＲＡＢ、表面線維性タンパク質Ｍ５（化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ａ群連鎖球菌感染症）；Ｃタンパク質β抗原、アルギニンデイミナーゼタンパク質、アドヘシンＢｉｂＡ、１０５ｋＤＡタンパク質ＢＰＳ、表面抗原ｃ、表面抗原Ｒ、表面抗原Ｘ、トリプシン耐性タンパク質Ｒ１、トリプシン耐性タンパク質Ｒ３、トリプシン耐性タンパク質Ｒ４、表面免疫原性タンパク質Ｓｉｐ、表面タンパク質Ｒｉｂ、ロイシンリッチリピートタンパク質ＬｒｒＧ、セリンリッチリピートタンパク質Ｓ���ｒ−２、Ｃタンパク質α−抗原Ｂｃａ、β抗原Ｂａｇ、表面抗原ε、α様タンパク質ＡＬＰ１、α様タンパク質ＡＬＰ５表面抗原δ、α様タンパク質ＡＬＰ２、α様タンパク質ＡＬＰ３、α様タンパク質ＡＬＰ４、Ｃβタンパク質Ｂａｃ（ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｂ群連鎖球菌感染症）；トランスフェリン結合タンパク質２  Ｔｂｐ２、ホスファターゼＰ４、外膜タンパク質Ｐ６、ペプチドグリカン関連リポタンパク質Ｐａｌ、タンパク質Ｄ、タンパク質Ｅ、接着及び侵入タンパク質Ｈａｐ、外膜タンパク質２６  Ｏｍｐ２６、外膜タンパク質Ｐ５（フィンブリン）、外膜タンパク質Ｄ１５、外膜タンパク質ＯｍｐＰ２、５’−ヌクレオチダーゼＮｕｃＡ、外膜タンパク質Ｐ１、外膜タンパク質Ｐ２、外膜リポタンパク質Ｐｃｐ、リポタンパク質Ｅ、外膜タンパク質Ｐ４、フクローキナーゼＦｕｃＫ、［Ｃｕ，Ｚｎ］−スーパーオキシドジスムターゼＳｏｄＣ、プロテアーゼＨｔｒＡ、タンパク質Ｏ１４５、α−ガラクトシルセラミド（インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、インフルエンザ菌感染症）；ポリメラーゼ３Ｄ、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ２、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ３、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ４、プロテアーゼ２Ａ、プロテアーゼ３Ｃ（エンテロウイルス、主にコクサッキーＡ型ウイルス及びエンテロウイルス７１（ＥＶ７１）、手足口病（ＨＦＭＤ））；ＲＮＡポリメラーゼＬ、タンパク質Ｌ、糖タンパク質Ｇｎ、糖タンパク質Ｇｃ、ヌクレオカプシドタンパク質Ｓ、エンベロープ糖タンパク質Ｇ１、核タンパク質ＮＰ、タンパク質Ｎ、ポリタンパク質Ｍ（シンノンブレウイルス、ハンタウイルス、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ））；熱ショックタンパク質ＨｓｐＡ、熱ショックタンパク質ＨｓｐＢ、クエン酸シンターゼＧｌｔＡ、タンパク質ＵｒｅＢ、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ６０、好中球活性化タンパク質ＮＡＰ、カタラーゼＫａｔＡ、空胞化サイトトキシンＶａｃＡ、ウレアーゼα尿素、ウレアーゼβＵｒｅｂ、タンパク質Ｃｐｎ１０、タンパク質ｇｒｏＥＳ、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ１０、タンパク質ＭｏｐＢ、細胞傷害性関連１０ｋＤａタンパク質ＣＡＧ、３６ｋＤａ抗原、β−ラクタマーゼＨｃｐＡ、Β−ラクタマーゼＨｃｐＢ（ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、ヘリコバクター・ピロリ感染症）；膜内在性タンパク質、易凝集性タンパク質、Ｏ抗原、毒素抗原Ｓｔｘ２Ｂ、毒素抗原Ｓｔｘ１Ｂ、接着抗原断片Ｉｎｔ２８、タンパク質ＥｓｐＡ、タンパク質ＥｓｐＢ、インチミン、タンパク質Ｔｉｒ、タンパク質ＩｎｔＣ３００、タンパク質Ｅａｅ（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７、Ｏ１１１及びＯ１０４：Ｈ４、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ））；ＲＮＡポリメラーゼＬ、タンパク質Ｌ、糖タンパク質Ｇｎ、糖タンパク質Ｇｃ、ヌクレオカプシドタンパク質Ｓ、エンベロープ糖タンパク質Ｇ１、核タンパク質ＮＰ、タンパク質Ｎ、ポリタンパク質Ｍ（ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ））；糖タンパク質Ｇ、マトリッ���スタンパク質Ｍ、核タンパク質Ｎ、融合タンパク質Ｆ、ポリメラーゼＬ、タンパク質Ｗ、プロテインＣ、リンタンパク質ｐ、非構造タンパク質Ｖ（ヘニパウイルス（ヘンドラウイルス、ニパウイルス）、ヘニパウイルス感染症）；ポリタンパク質、糖タンパク質（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｎ）Ｇｐ２、Ａ型肝炎表面抗原ＨＢＡｇ、タンパク質２Ａ、ウイルスタンパク質ＶＰ１、ウイルスタンパク質ＶＰ２、ウイルスタンパク質ＶＰ３、ウイルスタンパク質ＶＰ４、タンパク質Ｐ１Ｂ、タンパク質Ｐ２Ａ、タンパク質Ｐ３ＡＢ、タンパク質Ｐ３Ｄ（Ａ型肝炎ウイルス、Ａ型肝炎）；Ｂ型肝炎表面抗原ＨＢｓＡｇ、Ｂ型肝炎コア抗原ＨｂｃＡｇ、ポリメラーゼ、タンパク質Ｈｂｘ、ｐｒｅＳ２ミドル表面タンパク質、表面タンパク質Ｌ、ラージＳタンパク質、ウイルスタンパク質ＶＰ１、ウイルスタンパク質ＶＰ２、ウイルスタンパク質ＶＰ３、ウイルスタンパク質ＶＰ４（Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｂ型肝炎）；エンベロープ糖タンパク質Ｅ１  ｇｐ３２  ｇｐ３５、エンベロープ糖タンパク質Ｅ２  ＮＳ１  ｇｐ６８  ｇｐ７０、カプシドタンパク質Ｃ、コアタンパク質Ｃｏｒｅ、ポリタンパク質、ウイルスタンパク質ＶＰ１、ウイルスタンパク質ＶＰ２、ウイルスタンパク質ＶＰ３、ウイルスタンパク質ＶＰ４、抗原Ｇ、タンパク質ＮＳ３、タンパク質ＮＳ５Ａ、（Ｃ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎）；ウイルスタンパク質ＶＰ１、ウイルスタンパク質ＶＰ２、ウイルスタンパク質ＶＰ３、ウイルスタンパク質ＶＰ４、ラージデルタ肝炎抗原（ｈｅｐａｐｔｉｔｉｓ  ｄｅｌｔａ  ａｎｔｉｇｅｎ）、スモールデルタ肝炎抗原（ｈｅｐａｐｔｉｔｉｓ  ｄｅｌｔａ  ａｎｔｉｇｅｎ）（Ｄ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎）；ウイルスタンパク質ＶＰ１、ウイルスタンパク質ＶＰ２、ウイルスタンパク質ＶＰ３、ウイルスタンパク質ＶＰ４、カプシドタンパク質Ｅ２（Ｅ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎）；糖タンパク質Ｌ  ＵＬ１、ウラシル−ＤＮＡグリコシラーゼＵＬ２、タンパク質ＵＬ３、タンパク質ＵＬ４、ＤＮＡ複製タンパク質ＵＬ５、ポータルタンパク質ＵＬ６、ビリオン成熟タンパク質ＵＬ７、ＤＮＡヘリカーゼＵＬ８、複製起点結合タンパク質ＵＬ９、糖タンパク質Ｍ  ＵＬ１０、タンパク質ＵＬ１１、アルカリ性エキソヌクレアーゼＵＬ１２、セリン−スレオニンプロテインキナーゼＵＬ１３、テグメントタンパク質ＵＬ１４
、ターミナーゼＵＬ１５、テグメントタンパク質ＵＬ１６、タンパク質ＵＬ１７、カプシドタンパク質ＶＰ２３  ＵＬ１８、主要カプシドタンパク質ＶＰ５  ＵＬ１９、膜タンパク質ＵＬ２０、テグメントタンパク質ＵＬ２１、糖タンパク質Ｈ（ＵＬ２２）、チミジンキナーゼＵＬ２３、タンパク質ＵＬ２４、タンパク質ＵＬ２５、カプシドタンパク質Ｐ４０（ＵＬ２６、ＶＰ２４、ＶＰ２２Ａ）、糖タンパク質Ｂ（ＵＬ２７）、ＩＣＰ１８．５タンパク質（ＵＬ２８）、主要ＤＮＡ結合タンパク質ＩＣＰ８（ＵＬ２９）、ＤＮＡポリメラーゼＵＬ３０、核マトリックスタンパク質ＵＬ３１、エンベロープ糖タンパク質ＵＬ３２、タンパク質ＵＬ３３、核内膜タンパク質ＵＬ３４、カプシドタンパク質ＶＰ２６（ＵＬ３５）、ラージテグメントタンパク質ＵＬ３６、カプシドアセンブリタンパク質ＵＬ３７、ＶＰ１９Ｃタンパク質（ＵＬ３８）、リボヌクレオチド還元酵素（大サブユニット）ＵＬ３９、リボヌクレオチド還元酵素（小サブユニット）ＵＬ４０、テグメントタンパク質／ビリオン宿主シャットオフＶＨＳタンパク質（ＵＬ４１）、ＤＮＡポリメラーゼプロセシビティー因子ＵＬ４２、膜タンパク質ＵＬ４３、糖タンパク質Ｃ（ＵＬ４４）、膜タンパク質ＵＬ４５、テグメントタンパク質ＶＰ１１／１２（ＵＬ４６）、テグメントタンパク質ＶＰ１３／１４（ＵＬ４７）、ビリオン成熟タンパク質ＶＰ１６（ＵＬ４８、α−ＴＩＦ）、エンベロープタンパク質ＵＬ４９、ｄＵＴＰジホスファターゼＵＬ５０、テグメントタンパク質ＵＬ５１、ＤＮＡヘリカーゼ／プライマーゼ複合体タンパク質ＵＬ５２、糖タンパク質Ｋ（ＵＬ５３）、転写調節タンパク質ＩＥ６３（ＩＣＰ２７、ＵＬ５４）、タンパク質ＵＬ５５、タンパク質ＵＬ５６、ウイルス複製タンパク質ＩＣＰ２２（ＩＥ６８、ＵＳ１）、タンパク質ＵＳ２、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＵＳ３、糖タンパク質Ｇ（ＵＳ４）、糖タンパク質Ｊ（ＵＳ５）、糖タンパク質Ｄ（ＵＳ６）、糖タンパク質Ｉ（ＵＳ７）、糖タンパク質Ｅ（ＵＳ８）、テグメントタンパク質ＵＳ９、カプシド／テグメントタンパク質ＵＳ１０、Ｖｍｗ２１タンパク質（ＵＳ１１）、ＩＣＰ４７タンパク質（ＩＥ１２、ＵＳ１２）、主要転写活性化因子ＩＣＰ４（ＩＥ１７５、ＲＳ１）、Ｅ３ユビキチンリガーゼＩＣＰ０（ＩＥ１１０）、潜伏期関連タンパク質１  ＬＲＰ１、潜伏期関連タンパク質２  ＬＲＰ２、神経毒性因子ＲＬ１（ＩＣＰ３４．５）、潜伏期関連転写物ＬＡＴ（単純ヘルペスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、単純ヘルペス）；熱ショックタンパク質Ｈｓｐ６０、細胞表面タンパク質Ｈ１Ｃ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ型ＤｐｐＩＶ、Ｍ抗原、７０ｋＤａタンパク質、１７ｋＤａヒストン様タンパク質（ヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、ヒストプラスマ症）；脂肪酸及びレチノール結合タンパク質−１  ＦＡＲ−１、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤ＴＩＭＰ（ＴＭＰ）、システインプロテイナーゼＡＣＥＹ−１、システインプロテイナーゼＡＣＣＰ−１、表面抗原Ａｃ−１６、分泌タンパク質２ＡＳＰ−２、メタロプロテアーゼ１ＭＴＰ−１、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤ＡＰ���−１、表面関連抗原ＳＡＡ−１、表面関連抗原ＳＡＡ−２、成体特異的分泌型第Ｘａ因子、セリンプロテアーゼ阻害剤抗凝固薬ＡＰ、カテプシンＤ様アスパラギン酸プロテアーゼＡＲＲ−１、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＧＳＴ、アスパラギン酸プロテアーゼＡＰＲ−１、アセチルコリンエステラーゼＡＣｈＥ（ズビニ鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）及びアメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、鉤虫感染症）；タンパク質ＮＳ１、タンパク質ＮＰ１、タンパク質ＶＰ１、タンパク質ＶＰ２、タンパク質ＶＰ３（ヒトボカウイルス（ＨＢｏＶ）、ヒトボカウイルス感染症）；主要表面タンパク質２  ＭＳＰ２、主要表面タンパク質４  ＭＳＰ４、ＭＳＰ変異体ＳＧＶ１、ＭＳＰ変異体ＳＧＶ２、外膜タンパク質ＯＭＰ、外膜（ｏｕｔｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｄｅ）タンパク質１９  ＯＭＰ−１９、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１−２、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１Ｂ、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１−３、Ｅｒｕｍ２５１０コードタンパク質、タンパク質ＧｒｏＥＬ、タンパク質ＧｒｏＥＳ、３０ｋＤＡ主要外膜タンパク質、ＧＥ  １００ｋＤａタンパク質、ＧＥ  １３０ｋＤａタンパク質、ＧＥ  １６０ｋＤａタンパク質（エーリキア・ユーインギイ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｅｗｉｎｇｉｉ）、ヒトユーインギイエーリキア症（ｈｕｍａｎ  ｅｗｉｎｇｉｉ  ｅｈｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓ））；主要表面タンパク質１〜５（ＭＳＰ１ａ、ＭＳＰ１ｂ、ＭＳＰ２、ＭＳＰ３、ＭＳＰ４、ＭＳＰ５）、ＩＶ型分泌装置（ｓｅｃｒｅｏｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）タンパク質ＶｉｒＢ２、ＶｉｒＢ７、ＶｉｒＢ１１、ＶｉｒＤ４（アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Ａｎａｐｌａｓｍａ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）、ヒト顆粒球アナプラズマ症（ＨＧＡ））；タンパク質ＮＳ１、スモール疎水性タンパク質ＮＳ２、ＳＨタンパク質、融合タンパク質Ｆ、糖タンパク質Ｇ、マトリックスタンパク質Ｍ、マトリックスタンパク質Ｍ２−１、マトリックスタンパク質Ｍ２−２、リンタンパク質Ｐ、核タンパク質Ｎ、ポリメラーゼＬ（ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）、ヒトメタニューモウイルス感染症）；主要表面タンパク質２  ＭＳＰ２、主要表面タンパク質４  ＭＳＰ４、ＭＳＰ変異体ＳＧＶ１、ＭＳＰ変異体ＳＧＶ２、外膜タンパク質ＯＭＰ、外膜（ｏｕｔｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｄｅ）タンパク質１９  ＯＭＰ−１９、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１−２、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１Ｂ、主要抗原タンパク質ＭＡＰ１−３、Ｅｒｕｍ２５１０コードタンパク質、タンパク質ＧｒｏＥＬ、タンパク質ＧｒｏＥＳ、３０ｋＤＡ主要外膜タンパク質、ＧＥ  １００ｋＤａタンパク質、ＧＥ  １３０ｋＤａタンパク質、ＧＥ  １６０ｋＤａタンパク質（エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、ヒト単球性エーリキア症）；複製タンパク質Ｅ１、調節タンパク質Ｅ２、タンパク質Ｅ３、タンパク質Ｅ４、タンパク質Ｅ５、タンパク質Ｅ６、タンパク質Ｅ７、タンパク質Ｅ８、メジャーカプシドタンパク質Ｌ１、マイナーカプシドタンパク質Ｌ２（ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトパピローマ��イルス（ＨＰＶ）感染症）；融合タンパク質Ｆ、赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ（ｎｅｕｒａｍｉｄａｓｅ）ＨＮ、糖タンパク質Ｇ、マトリックスタンパク質Ｍ、リンタンパク質Ｐ、核タンパク質Ｎ、ポリメラーゼＬ（ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症）；赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１タンパク質、Ｍ２タンパク質、ＮＳ１タンパク質、ＮＳ２タンパク質（ＮＥＰタンパク質：核外輸送タンパク質）、ＰＡタンパク質、ＰＢ１タンパク質（ポリメラーゼ塩基性１タンパク質）、ＰＢ１−Ｆ２タンパク質及びＰＢ２タンパク質（オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、インフルエンザウイルス（ｆｌｕ））；ゲノムポリタンパク質、タンパク質Ｅ、タンパク質Ｍ、カプシドタンパク質Ｃ（日本脳炎ウイルス、日本脳炎）；ＲＴＸ毒素、ＩＶ型線毛、主要線毛サブユニットＰｉｌＡ、調節性転写因子ＰｉｌＳ及びＰｉｌＲ、タンパク質シグマ５４、外膜タンパク質（キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ）、キンゲラ・キンゲ感染症）；プリオンタンパク質（クーループリオン、クールー）；核タンパク質Ｎ、ポリメラーゼＬ、マトリックスタンパク質Ｚ、糖タンパク質ＧＰ（ラッサウイルス、ラッサ熱）；ペプチドグリカン関連リポタンパク質ＰＡＬ、６０ｋＤａシャペロニンＣｐｎ６０（ｇｒｏＥＬ、ＨｓｐＢ）、ＩＶ型ピリンＰｉｌＥ、外膜タンパク質ＭＩＰ、主要外膜タンパク質ＭｏｍｐＳ、亜鉛メタロプロテイナーゼＭＳＰ（レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、レジオネラ症（レジオネラ病、ポンティアック熱））；Ｐ４ヌクレアーゼ、タンパク質ＷＤ、リボヌクレオチド還元酵素Ｍ２、表面膜糖タンパク質Ｐｇ４６、システインプロテイナーゼＣＰ、グルコース調節タンパク質７８  ＧＲＰ−７８、ステージ特異的Ｓ抗原様タンパク質Ａ２、ＡＴＰアーゼＦ１、β−チューブリン、熱ショックタンパク質７０  Ｈｓｐ７０、ＫＭＰ−１１、糖タンパク質ＧＰ６３、タンパク質ＢＴ１、ヌクレオシドヒドロラーゼＮＨ、細胞表面タンパク質Ｂ１、リボソームタンパク質Ｐ１様タンパク質Ｐ１、ステロール２４−ｃ−メチルトランスフェラーゼＳＭＴ、ＬＡＣＫタンパク質、ヒストンＨ１、ＳＰＢ１タンパク質、チオール特異的抗酸化剤ＴＳＡ、タンパク質抗原ＳＴｌ１、シグナルペプチダーゼＳＰ、ヒストンＨ２Ｂ、表面抗原（ｓｕｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）ＰＳＡ−２、システインプロテイナーゼｂ  Ｃｐｂ（リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、リーシュマニア症）；主要膜タンパク質Ｉ、セリンリッチ抗原−４５ｋＤａ、１０ｋＤａシャペロニン（ｃａｐｅｒｏｎｉｎ）ＧｒｏＥＳ、ＨＳＰ  ｋＤａ抗原、アミノオキソノナン酸シンターゼＡＯＮＳ、タンパク質リコンビナーゼＡ  ＲｅｃＡ、アセチル補酵素Ａ／プロピオニル補酵素Ａカルボキシラーゼα、アラニンラセマーゼ、６０ｋＤａシャペロニン２、ＥＳＡＴ−６様タンパク質ＥｃｘＢ（Ｌ−ＥＳＡＴ−６）、タンパク質Ｌｓｒ２、タンパク質ＭＬ０２７６、ヘパリン結合赤血球凝集素ＨＢＨＡ、熱ショックタンパク質６５  Ｈｓｐ６５、ｍｙｃＰ１又はＭ���００４１コードタンパク質、ｈｔｒＡ２又はＭＬ０１７６コードタンパク質、ｈｔｒＡ４又はＭＬ２６５９コードタンパク質、ｇｃｐ又はＭＬ０３７９コードタンパク質、ｃｌｐＣ又はＭＬ０２３５コードタンパク質（らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）及びマイコバクテリウム・レプロマトシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、らい）；外膜タンパク質ＬｉｐＬ３２、膜タンパク質ＬＩＣ１０２５８、膜タンパク質ＬＰ３０、膜タンパク質ＬＩＣ１２２３８、Ｏｍｐａ様タンパク質Ｌｓａ６６、表面タンパク質ＬｉｇＡ、表面タンパク質ＬｉｇＢ、主要外膜タンパク質ＯｍｐＬ１、外膜タンパク質ＬｉｐＬ４１、タンパク質ＬｉｇＡｎｉ、表面タンパク質ＬｃｐＡ、接着タンパク質ＬｉｐＬ５３、外膜タンパク質ＵｐＬ３２、表面タンパク質Ｌｓａ６３、フラジェリンＦｌａＢ１、膜リポタンパク質（ｍｅｍｂｒａｎ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）ＬｉｐＬ２１、膜タンパク質ｐＬ４０、レプトスピラ表面アドヘシンＬｓａ２７、外膜タンパク質ＯｍｐＬ３６、外膜タンパク質ＯｍｐＬ３７、外膜タンパク質ＯｍｐＬ４７、外膜タンパク質ＯｍｐＬ５４、アシルトランスフェラーゼＬｐｘＡ（レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、レプトスピラ症）；リステリオリシンＯ前駆体Ｈｌｙ（ＬＬＯ）、侵入関連タンパク質Ｉａｐ（Ｐ６０）、リステリオリシン調節タンパク質ＰｒｆＡ、亜鉛メタロプロテイナーゼＭｐｌ、ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼＣ  ＰＬＣ（ＰｌｃＡ、ＰｌｃＢ）、Ｏ−アセチルトランスフェラーゼＯａｔ、ＡＢＣトランスポーター透過酵素Ｉｍ．Ｇ＿１７７１、接着タンパク質ＬＡＰ、ＬＡＰ受容体Ｈｓｐ６０、アドヘシンＬａｐＢ、溶血素リステリオリシンＯＬＬＯ、タンパク質ＡｃｔＡ、インターナリンＡＩｎｌＡ、タンパク質ｌｎｌＢ（リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、リステリア症）；細胞表層タンパク質Ａ  ＯｓｐＡ、細胞表層タンパク質ＯｓｐＢ、細胞表層タンパク質ＯｓｐＣ、デコリン結合タンパク質Ａ  ＤｂｐＡ、デコリン結合タンパク質Ｂ  ＤｂｐＢ、鞭毛繊維４１ｋＤａコアタンパク質Ｆｌａ、基礎膜タンパク質Ａ  ＢｍｐＡ（免疫優勢抗原Ｐ３９）、外表面２２ｋＤａリポタンパク質前駆体（抗原ＩＰＬＡ７）、変異表面リポタンパク質ｖｌｓＥ（通常、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏ
ｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）及び他のボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）種、ライム病（ライムボレリア症））；毒液アレルゲンホモログ様タンパク質ＶＡＬ−１、大量幼虫転写物ＡＬＴ−１、大量幼虫転写物ＡＬＴ−２、チオレドキシンペルオキシダーゼＴＰＸ、スズメバチアレルゲンホモログＶＡＨ、チオレドキシンペルオキシダーゼ（ｔｈｉｏｒｄｏｘｉｎ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）２  ＴＰＸ−２、抗原タンパク質ＳＸＰ（ペプチドＮ、Ｎ１、Ｎ２、及びＮ３）、活性化関連タンパク質−１  ＡＳＰ−１、チオレドキシンＴＲＸ、トランスグルタミナーゼＢｍＴＧＡ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＧＳＴ、ミオシン、スズメバチアレルゲンホモログＶＡＨ、１７５ｋＤａコラゲナーゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼＧＡＰＤＨ、クチクラコラーゲンＣｏｌ−４、分泌型幼虫酸性タンパク質ＳＬＡＰ、キチナーゼＣＨＩ−１、マルトース結合タンパク質ＭＢＰ、解糖酵素フルクトース−１，６−二リン酸アルドラーゼＦｂａ、トロポミオシンＴＭＹ−１、線虫特異的遺伝子産物ＯｖＢ２０、オンコシスタチンＣＰＩ−２、タンパク質Ｃｏｘ−２（バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）及びマレー糸状虫（Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ）、リンパ管フィラリア症（象皮病））；糖タンパク質ＧＰ、マトリックスタンパク質Ｚ、ポリメラーゼＬ、核タンパク質Ｎ（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、リンパ球性脈絡髄膜炎）；トロンボスポンジン関連匿名タンパク質ＴＲＡＰ、ＳＳＰ２スポロゾイト表面タンパク質２、頂端膜抗原１  ＡＭＡ１、ロプトリー膜抗原ＲＭＡ１、酸性塩基性リピート抗原ＡＢＲＡ、細胞横断タンパク質ＰＦ、タンパク質Ｐｖｓ２５、メロゾイト表面タンパク質１  ＭＳＰ−１、メロゾイト表面タンパク質２  ＭＳＰ−２、リング体感染赤血球表面抗原ＲＥＳＡ  肝臓ステージ抗原３  ＬＳＡ−３、タンパク質Ｅｂａ−１７５、セリンリピート抗原５  ＳＥＲＡ−５、スポロゾイト周囲タンパク質ＣＳ、メロゾイト表面タンパク質３  ＭＳＰ３、メロゾイト表面タンパク質８  ＭＳＰ８、エノラーゼＰＦ１０、肝実質細胞赤血球タンパク質１７ｋＤａ  ＨＥＰ１７、赤血球膜タンパク質１  ＥＭＰ１、プロテインＫβメロゾイト表面タンパク質４／５  ＭＳＰ４／５、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０、グルタミン酸塩リッチタンパク質ＧＬＵＲＰ、メロゾイト表面タンパク質４  ＭＳＰ−４、タンパク質ＳＴＡＲＰ、スポロゾイト周囲タンパク質関連抗原前駆体ＣＲＡ（プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、マラリア）；核タンパク質Ｎ、膜結合性タンパク質ＶＰ２４、マイナー核タンパク質ＶＰ３０、ポリメラーゼ補因子ＶＰ３５、ポリメラーゼＬ、マトリックスタンパク質ＶＰ４０、エンベロープ糖タンパク質ＧＰ（マールブルグウイルス、マールブルグ熱（ＭＨＦ））；プロテインＣ、マトリックスタンパク質Ｍ、リンタンパク質Ｐ、非構造タンパク質Ｖ、赤血球凝集素糖タンパク質Ｈ、ポリメラーゼＬ、核タンパク質Ｎ、融合タンパク質Ｆ（麻疹ウイルス、麻疹）；ＡＢＣトランスポーターファミリーメンバー（ＬｏｌＣ、ＯｐｐＡ、及びＰｏｔＦ）、推定リポタンパク質放出系膜貫通タンパク質ＬｏｌＣ／Ｅ、���ラジェリンＦｌｉＣ、バークホルデリア細胞内運動Ａ  ＢｉｍＡ、細菌伸長因子Ｔｕ  ＥＦ−Ｔｕ、１７ｋＤａ  ＯｍｐＡ様タンパク質、ｂｏａＡコードタンパク質、ｂｏａＢコードタンパク質（類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽（ホイットモーア病））；ピリンタンパク質、マイナーピリン関連サブユニットｐｉｌＣ、メジャーピリンサブユニット及び変異体ｐｉｌＥ、ｐｉｌＳ、相変異タンパク質ｐｏｒＡ、ポーリンＢ  ＰｏｒＢ、タンパク質ＴｒａＤ、ナイセリア外膜抗原Ｈ．８、７０ｋＤａ抗原、主要外膜タンパク質ＰＩ、外膜タンパク質ＰｌＡ及びＰｌＢ、Ｗ抗原、表面タンパク質Ａ  ＮｓｐＡ、トランスフェリン結合タンパク質ＴｂｐＡ、トランスフェリン結合タンパク質ＴｂｐＢ、ＰＢＰ２、ｍｔｒＲコードタンパク質、ｐｏｎＡコードタンパク質、膜透過酵素ＦｂｐＢＣ、ＦｂｐＡＢＣタンパク質システム、ＬｂｐＡＢタンパク質、外膜タンパク質Ｏｐａ、外膜トランスポーターＦｅｔＡ、鉄抑制調節因子ＭｐｅＲ、Ｈ因子結合タンパク質ｆＨｂｐ、アドヘシンＮａｄＡ、タンパク質ＮｈｂＡ、リプレッサーＦａｒＲ（髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、髄膜炎菌性疾患）；６６ｋＤａタンパク質、２２ｋＤａタンパク質（通常、横川吸虫（Ｍｅｔａｇｏｎｉｍｕｓ  ｙｏｋａｇａｗａｉ）、メタゴニムス症）；極管タンパク質（グルゲア属（Ｇｌｕｇｅａ）の３４、７５、及び１７０ｋＤａ、エンセファリトゾーン属（Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ）の３５、５５及び１５０ｋＤａ）、キネシン関連タンパク質、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ最大サブユニット、膜内在性タンパク質と同様（ｓｉｍｉｌａｒ  ｏｔ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）ＹＩＰＡ、抗サイレンシングタンパク質１、熱ショック転写因子ＨＳＦ、プロテインキナーゼ、チミジンキナーゼ、ＮＯＰ−２様核小体タンパク質（微胞子虫門（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、微胞子虫症）；ＣＡＳＰ８及びＦＡＤＤ様アポトーシス調節因子、グルタチオンペルオキシダーゼＧＰＸ１、ＲＮＡヘリカーゼＮＰＨ−ＩＩ  ＮＰＨ２、ポリ（Ａ）ポリメラーゼ触媒サブユニットＰＡＰＬ、主要エンベロープタンパク質Ｐ４３Ｋ、初期転写因子７０ｋＤａサブユニットＶＥＴＦＳ、初期転写因子８２ｋＤａサブユニットＶＥＴＦＬ、メタロエンドペプチダーゼＧ１型、ヌクレオシドトリホスファターゼＩ  ＮＰＨ１、複製タンパク質Ａ２８様ＭＣ１３４Ｌ、ＲＮＡポリメラーゼ（ｐｏｌｙｍｅａｓｅ）７ｋＤａサブユニットＲＰＯ７（伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、伝染性軟属腫（ＭＣ））；マトリックスタンパク質Ｍ、リンタンパク質Ｐ／Ｖ、スモール疎水性タンパク質ＳＨ、核タンパク質Ｎ、タンパク質Ｖ、融合糖タンパク質Ｆ、赤血球凝集素−ノイラミニダーゼＨＮ、ＲＮＡポリメラーゼＬ（ムンプスウイルス、ムンプス）；外膜タンパク質ＯＭ、細胞表面抗原ＯｍｐＡ、細胞表面抗原ＯｍｐＢ（ｓｃａ５）、細胞表面タンパク質ＳＣＡ４、細胞表面タンパク質ＳＣＡ１、細胞質内タンパク質Ｄ、結晶性表層タンパク質ＳＬＰ、保護表面タンパク質抗原ＳＰＡ（発疹熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ）、ネズミチフス（発疹熱））；アド���シンＰ１、アドヘシン（ａｄｈｅｓｉｏｎ）Ｐ３０、タンパク質ｐ１１６、タンパク質Ｐ４０、細胞骨格タンパク質ＨＭＷ１、細胞骨格タンパク質ＨＭＷ２、細胞骨格タンパク質ＨＭＷ３、ＭＰＮ１５２コードタンパク質、ＭＰＮ４２６コードタンパク質、ＭＰＮ４５６コードタンパク質、ＭＰＮ−５００コードタンパク質（肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ肺炎）；ＮｏｃＡ、鉄依存性調節タンパク質、ＶａｐＡ、ＶａｐＤ、ＶａｐＦ、ＶａｐＧ、カゼイン分解プロテアーゼ、フィラメント先端部関連４３ｋＤａタンパク質、タンパク質Ｐ２４、タンパク質Ｐ６１、１５ｋＤａタンパク質、５６ｋＤａタンパク質（通常、ノカルジア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）及び他のノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）種、ノカルジア症）；毒液アレルゲンホモログ様タンパク質ＶＡＬ−１、大量幼虫転写物ＡＬＴ−１、大量幼虫転写物ＡＬＴ−２、チオレドキシンペルオキシダーゼＴＰＸ、スズメバチアレルゲンホモログＶＡＨ、チオレドキシンペルオキシダーゼ（ｔｈｉｏｒｄｏｘｉｎ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）２  ＴＰＸ−２、抗原タンパク質ＳＸＰ（ペプチドＮ、Ｎ１、Ｎ２、及びＮ３）、活性化関連タンパク質−１  ＡＳＰ−１、チオレドキシンＴＲＸ、トランスグルタミナーゼＢｍＴＧＡ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＧＳＴ、ミオシン、スズメバチアレルゲンホモログＶＡＨ、１７５ｋＤａコラゲナーゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼＧＡＰＤＨ、クチクラコラーゲンＣｏｌ−４、分泌型幼虫酸性タンパク質ＳＬＡＰ、キチナーゼＣＨＩ−１、マルトース結合タンパク質ＭＢＰ、解糖酵素フルクトース−１，６−二リン酸アルドラーゼＦｂａ、トロポミオシンＴＭＹ−１、線虫特異的遺伝子産物ＯｖＢ２０、オンコシスタチンＣＰＩ−２、Ｃｏｘ−２（回旋糸状虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、オンコセルカ症（河川盲目症））；４３ｋＤａ分泌型糖タンパク質、糖タンパク質ｇｐ０、糖タンパク質ｇｐ７５、抗原Ｐｂ２７、抗原Ｐｂ４０、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ６５、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ７０、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０、タンパク質Ｐ１０、トリオースリン酸イソメラーゼＴＰＩ、Ｎ−アセチルグルコサミン結合レクチンパラコクシン（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｎ）、２８ｋＤａタンパク質Ｐｂ２８（パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症））；２８ｋＤａクルジパイン様システインプロテアーゼＰｗ２８ＣＣＰ（通常、ウェステルマン肺吸虫（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ）及び他の肺吸虫属（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ）種、肺吸虫症）；外膜タンパク質ＯｍｐＨ、外膜タンパク質Ｏｍｐ２８、タンパク質ＰＭ１５３９、タンパク質ＰＭ０３５５、タンパク質ＰＭ１４１７、修復タンパク質ＭｕｔＬ、タンパク質ＢｃｂＣ、タンパク質（ｐｒｔｅｉｎ）ＰＭ０３０５、ギ酸デヒドロゲナーゼ−Ｎ、タンパク質ＰＭ０６９８、タンパク質ＰＭ１４２２、ＤＮＡジャイレース、リポタンパク質ＰｌｐＥ、接着性タンパク質Ｃｐ３９、ヘム獲得システム（ｈｅｍｅ  ａｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）受容体ＨａｓＲ、３９ｋＤａ被膜タンパク質、鉄調節性ＯＭＰ  ＩＲＯＭＰ、外膜タンパク質ＯｍｐＡ８７、線毛タンパク質Ｐｔｆ、線毛サブユニットタンパク質ＰｔｆＡ、トランスフェリン結合タンパク質Ｔｂｐｌ、エステラーゼ酵素ＭｅｓＡ、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）毒素ＰＭＴ、接着性タンパク質Ｃｐ３９（パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、パスツレラ症）；”線維状赤血球凝集素ＦｈａＢ、アデニル酸シクラーゼＣｙａＡ、百日咳毒素サブユニット４前駆体ＰｔｘＤ、パータクチン前駆体Ｐｒｎ、毒素サブユニット１  ＰｔｘＡ、プロテインＣｐｎ６０、タンパク質ｂｒｋＡ、百日咳毒素サブユニット２前駆体ＰｔｘＢ、百日咳毒素サブユニット３前駆体ＰｔｘＣ、百日咳毒素サブユニット５前駆体ＰｔｘＥ、パータクチンＰｒｎ、タンパク質Ｆｉｍ２、タンパク質Ｆｉｍ３；”（百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ  ｃｏｕｇｈ）））；”Ｆ１カプセル抗原、ビルレンス関連Ｖ抗原、分泌型エフェクタータンパク質ＬｃｒＶ、Ｖ抗原、外膜プロテアーゼＰｌａ、分泌型エフェクタータンパク質ＹｏｐＤ、推定分泌タンパク質−チロシンホスファターゼＹｏｐＨ、ニードル複合体主要サブユニットＹｓｃＦ、プロテインキナーゼＹｏｐＯ、推定オートトランスポータータンパク質ＹａｐＦ、内膜ＡＢＣトランスポーターＹｂｔＱ（Ｉｒｐ７）、推定糖結合タンパク質ＹＰＯ０６１２、熱ショックタンパク質９０  ＨｔｐＧ、推定スルファターゼタンパク質ＹｄｅＮ、外膜リポタンパク質キャリアータンパク質ＬｏｌＡ、分泌シャペロンＹｅｒＡ、推定リポタンパク質ＹＰＯ０４２０、溶血素アクチベータータンパク質ＨｐｍＢ、ペスチシン／エルシニアバクチン外膜受容体Ｐｓｎ、分泌型エフェクタータンパク質ＹｏｐＥ、分泌型エフェクタータンパク質ＹｏｐＦ、分泌型エフェクタータンパク質ＹｏｐＫ、外膜タンパク質ＹｏｐＮ、外膜タンパク質ＹｏｐＭ、コアグラーゼ／フィブリノリジン前駆体Ｐｌａ；”（ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、ペスト）；タンパク質ＰｈｐＡ、表面アドヘシンＰｓａＡ、ニューモリシンＰｌｙ、ＡＴＰ依存性プロテアーゼＣｌｐ、リポ酸−タンパク質リガーゼ
ＬｐｌＡ、細胞壁表面アンカータンパク質ｐｓｒＰ、ソルターゼＳｒｔＡ、グルタミル−ｔＲＮＡシンテターゼＧｌｔＸ、コリン結合タンパク質Ａ  ＣｂｐＡ、肺炎球菌表面タンパク質Ａ  ＰｓｐＡ、肺炎球菌表面プロテインＣ  ＰｓｐＣ、６−ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼＧｎｄ、鉄結合タンパク質ＰｉａＡ、ムレインヒドロラーゼＬｙｔＢ、タンパク質（ｐｒｏｔｅｏｎ）ＬｙｔＣ、プロテアーゼＡ１（肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、肺炎球菌感染症）；主要表面タンパク質Ｂ、ケキシン様プロテアーゼＫＥＸ１、タンパク質Ａ１２、５５ｋＤａ抗原Ｐ５５、主要表面糖タンパク質Ｍｓｇ（ニューモシスチス・イロベチ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ））；ゲノムポリタンパク質、ポリメラーゼ３Ｄ、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ２、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ３、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ４、プロテアーゼ２Ａ、プロテアーゼ３Ｃ（ポリオウイルス、灰白髄炎）；タンパク質Ｎｆａ１、エキセンディン−３、分泌リパーゼ、カテプシンＢ様プロテアーゼ、システインプロテアーゼ、カテプシン、ペルオキシレドキシン、タンパク質Ｃｒｙ１Ａｃ（通常、フォーラーネグレリア（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉ）、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ））；アグノプロテイン、ラージＴ抗原、スモールＴ抗原、メジャーカプシドタンパク質ＶＰ１、マイナーカプシドタンパク質Ｖｐ２（ＪＣウイルス、進行性多巣性白質脳症）；低カルシウム応答タンパク質Ｅ  ＬＣｒＥ、クラミジア外部タンパク質Ｎ  ＣｏｐＮ、セリン／スレオニンプロテインキナーゼＰｋｎＤ、アシルキャリアータンパク質Ｓ−マロニルトランスフェラーゼＦａｂＤ、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質Ｓｓｂ、主要外膜タンパク質ＭＯＭＰ、外膜タンパク質２  Ｏｍｐ２、多形膜タンパク質ファミリー（Ｐｍｐ１、Ｐｍｐ２、Ｐｍｐ３、Ｐｍｐ４、Ｐｍｐ５、Ｐｍｐ６、Ｐｍｐ７、Ｐｍｐ８、Ｐｍｐ９、Ｐｍｐ１０、Ｐｍｐ１１、Ｐｍｐ１２、Ｐｍｐ１３、Ｐｍｐ１４、Ｐｍｐ１５、Ｐｍｐ１６、Ｐｍｐ１７、Ｐｍｐ１８、Ｐｍｐ１９、Ｐｍｐ２０、Ｐｍｐ２１）（オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）、オウム病）；外膜タンパク質Ｐ１、熱ショックタンパク質Ｂ  ＨｓｐＢ、ペプチドＡＢＣトランスポーター、ＧＴＰ結合タンパク質、タンパク質ＩｃｍＢ、リボヌクレアーゼＲ、ホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓ）ＳｉｘＡ、タンパク質ＤｓｂＤ、外膜タンパク質ＴｏｌＣ、ＤＮＡ結合タンパク質ＰｈｏＢ、ＡＴＰアーゼＤｏｔＢ、熱ショックタンパク質Ｂ  ＨｓｐＢ、膜プロテインＣｏｍ１、２８ｋＤａタンパク質、ＤＮＡ−３−メチルアデニングリコシダーゼＩ、外膜（ｐｏｕｔｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）タンパク質ＯｍｐＨ、外膜タンパク質ＡｄａＡ、グリシン開裂系Ｔタンパク質（Ｑ熱コクシエラ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、Ｑ熱）；核タンパク質Ｎ、ラージ構造タンパク質Ｌ、リンタンパク質（ｐｈｏｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ）Ｐ、マトリックスタンパク質Ｍ、糖タンパク質Ｇ（狂犬病ウイルス、狂犬病）；融合タンパク質Ｆ、核タ��パク質Ｎ、マトリックスタンパク質Ｍ、マトリックスタンパク質Ｍ２−１、マトリックスタンパク質Ｍ２−２、リンタンパク質（ｐｈｏｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ）Ｐ、スモール疎水性タンパク質ＳＨ、主要表面糖タンパク質Ｇ、ポリメラーゼＬ、非構造タンパク質１  ＮＳ１、非構造タンパク質２  ＮＳ２（呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、呼吸器合胞体ウイルス感染症）；ゲノムポリタンパク質、ポリメラーゼ３Ｄ、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ１、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ２、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ３、ウイルスカプシドタンパク質ＶＰ４、プロテアーゼ２Ａ、プロテアーゼ３Ｃ（ライノウイルス、ライノウイルス感染症）；外膜タンパク質ＯＭ、細胞表面抗原ＯｍｐＡ、細胞表面抗原ＯｍｐＢ（ｓｃａ５）、細胞表面タンパク質ＳＣＡ４、細胞表面タンパク質ＳＣＡ１、タンパク質ＰＳ１２０、細胞質内タンパク質Ｄ、保護表面タンパク質抗原ＳＰＡ（リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、リケッチア感染症）；外膜タンパク質ＯＭ、細胞表面抗原ＯｍｐＡ、細胞表面抗原ＯｍｐＢ（ｓｃａ５）、細胞表面タンパク質ＳＣＡ４、細胞表面タンパク質ＳＣＡ１、細胞質内タンパク質Ｄ（痘瘡リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ａｋａｒｉ）、リケッチア痘）；エンベロープ糖タンパク質ＧＰ、ポリメラーゼＬ、核タンパク質Ｎ、非構造タンパク質ＮＳＳ（リフトバレー熱ウイルス、リフトバレー熱（ＲＶＦ））；外膜タンパク質ＯＭ、細胞表面抗原ＯｍｐＡ、細胞表面抗原ＯｍｐＢ（ｓｃａ５）、細胞表面タンパク質ＳＣＡ４、細胞表面タンパク質ＳＣＡ１、細胞質内タンパク質Ｄ（ロッキー山紅斑熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ））；非構造タンパク質６  ＮＳ６、非構造タンパク質２  ＮＳ２、中間カプシドタンパク質ＶＰ６、内側カプシドタンパク質ＶＰ２、非構造タンパク質３  ＮＳ３、ＲＮＡ特異的ＲＮＡポリメラーゼＬ、タンパク質ＶＰ３、非構造タンパク質１  ＮＳ１、非構造タンパク質５  ＮＳ５、外側カプシド糖タンパク質ＶＰ７、非構造的糖タンパク質４  ＮＳ４、外側カプシドタンパク質ＶＰ４；（ロタウイルス、ロタウイルス感染症）；ポリタンパク質Ｐ２００、糖タンパク質Ｅ１、糖タンパク質Ｅ２、タンパク質ＮＳ２、カプシドタンパク質Ｃ（風疹ウイルス、風疹）；シャペロニンＧｒｏＥＬ（ＭｏｐＡ）、イノシトールリン酸ホスファターゼＳｏｐＢ、熱ショックタンパク質ＨｓｌＵ、シャペロンタンパク質ＤｎａＪ、タンパク質ＴｖｉＢ、タンパク質鉄、フラジェリンＦｌｉＣ、侵入タンパク質ＳｉｐＣ、糖タンパク質ｇｐ４３、外膜タンパク質ＬａｍＢ、外膜タンパク質ＰａｇＣ、外膜タンパク質ＴｏｌＣ、外膜タンパク質ＮｍｐＣ、外膜タンパク質ＦａｄＬ、輸送タンパク質ＳａｄＡ、トランスフェラーゼＷｇａＰ、エフェクタータンパク質ＳｉｆＡ、ＳｔｅＣ、ＳｓｅＬ、ＳｓｅＪ及びＳｓｅＦ（サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、サルモネラ症）；”タンパク質１４、非構造タンパク質ＮＳ７ｂ、非構造タンパク質ＮＳ８ａ、タンパク質９ｂ、タンパク質３ａ、核タンパク質Ｎ、非構造タンパク質ＮＳ３ｂ、非構造タンパク質ＮＳ６、タンパク質７ａ、非構造タンパク質ＮＳ８ｂ、膜タンパク質Ｍ、エンベロープスモール膜タンパク質ＥｓＭ、レプリカーゼポリタンパク質１ａ、スパイク糖タンパク質Ｓ、レプリカーゼポリタンパク質１ａｂ；ＳＡＲＳコロナウイルス、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群））；セリンプロテアーゼ、異型ヒゼンダニ属（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ）抗原１  ＡＳＡ１、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＧＳＴ、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アポリポタンパク質（ヒゼンダニ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ）、疥癬）；グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＧＳＴ、パラミオシン、ヘモグルビナーゼ（ｈｅｍｏｇｌｂｉｎａｓｅ）ＳＭ３２、主要虫卵抗原、１４ｋＤａ脂肪酸結合タンパク質Ｓｍ１４、主要幼虫表面抗原Ｐ３７、２２，６ｋＤａ外被抗原、カルパインＣＡＮＰ、三リン酸イソメラーゼ（ｔｒｉｐｈｏｓｐａｔｅ  ｉｓｏｍｅｒａｓｅ）Ｔｉｍ、表面タンパク質９Ｂ、外側カプシドタンパク質ＶＰ２、２３ｋＤａ膜内在性タンパク質Ｓｍ２３、Ｃｕ／Ｚｎ−スーパーオキシドジスムターゼ、糖タンパク質Ｇｐ、ミオシン（住血吸虫属（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症））；６０ｋＤａシャペロニン、５６ｋＤａ型特異的抗原、ピルビン酸リン酸ジキナーゼ、４−ヒドロキシ安息香酸オクタプレニルトランスフェラーゼ（ツツガムシ病リケッチア（Ｏｒｉｅｎｔｉａ  ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、ツツガムシ病）；デヒドロゲナーゼＧｕａＢ、侵入タンパク質Ｓｐａ３２、インベイシンＩｐａＡ、インベイシンＩｐａＢ、インベイシンＩｐａＣ、インベイシンＩｐａＤ、インベイシンＩｐａＨ、インベイシンＩｐａＪ（赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、シゲラ症（細菌性赤痢））；タンパク質Ｐ５３、ビリオンタンパク質ＵＳ１０ホモログ、転写調節因子ＩＥ６３、転写トランス活性化因子ＩＥ６２、プロテアーゼＰ３３、αトランス誘導因子７４ｋＤａタンパク質、デオキシウリジン５’−三リン酸ヌクレオチドヒドロラーゼ、転写トランス活性化因子ＩＥ４、膜タンパク質ＵＬ４３ホモログ、核リンタンパク質ＵＬ３ホモログ、核タンパク質ＵＬ４ホモログ、複製起点結合タンパク質、膜タンパク質２、リンタンパク質３２、タンパク質５７、ＤＮＡポリメラーゼプロセシビティー因子、ポータルタンパク質５４、ＤＮＡプライマーゼ、テグメントタンパク質ＵＬ１４ホモログ、テグメントタンパク質ＵＬ２１ホモログ、テグメントタンパク質ＵＬ５５ホモログ、トリパータイトターミナーゼサブユニットＵＬ３３ホモログ、トリパータイトターミナーゼサブユニットＵＬ１５ホモログ、カプシド結合タンパク質４４、ビリオンパッケージングタンパク質４３（水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、帯状疱疹（帯状ヘルペス））；トランケート型３−βヒドロキシ−５−エンステロイドデヒドロゲナーゼホモログ、ビリオン膜タンパク質Ａ１３、タンパク質Ａ１９、タンパク質Ａ３１、トランケート型タンパク質Ａ３５ホモログ、タンパク質Ａ３７．５ホモログ、タンパク質Ａ４７、タンパク質Ａ４９、タンパク質Ａ５１、セマフォリン様タンパク質Ａ４３、セリンプロテイナーゼ阻害剤１、セリンプロテイナーゼ阻害剤２、セリンプロテイナーゼ阻害剤３、タンパク質Ａ６、タンパク質Ｂ１５、プロテインＣ１、プロテインＣ５、プロテインＣ６、タンパク質Ｆ７、タンパク質Ｆ８、タンパク質Ｆ９、タンパク質Ｆ１１、タンパク質Ｆ１４、タンパク質Ｆ１５、タンパク質Ｆ１６（大痘瘡又は小痘瘡、天然痘（痘瘡））；アドヘシン／糖タンパク質ｇｐ７０、プロテアーゼ（スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、スポロトリコーシス）；ヘム鉄結合タンパク質ＩｓｄＢ、コラーゲンアドヘシンＣｎａ、クランピング因子Ａ  ＣｌｆＡ、タンパク質ＭｅｃＡ、フィブロネクチン結合タンパク質Ａ  ＦｎｂＡ、エンテロトキシンＡ型ＥｎｔＡ、エンテロトキシンＢ型ＥｎｔＢ、エンテロトキシンＣ型ＥｎｔＣ１、エンテロトキシンＣ型ＥｎｔＣ２、エンテロトキシンＤ型ＥｎｔＤ、エンテロトキシンＥ型ＥｎｔＥ、毒素性ショック症候群毒素−１  ＴＳＳＴ−１、スタフィロキナーゼ、ペニシリン結合タンパク質２ａ  ＰＢＰ２ａ（ＭｅｃＡ）、分泌抗原ＳｓｓＡ（スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ブドウ球菌食中毒）；ヘム鉄結合タンパク質ＩｓｄＢ、コラーゲンアドヘシンＣｎａ、クランピング因子Ａ  ＣｌｆＡ、タンパク質ＭｅｃＡ、フィブロネクチン結合タンパク質Ａ  ＦｎｂＡ、エンテロトキシンＡ型ＥｎｔＡ、エンテロトキシンＢ型ＥｎｔＢ、エンテロトキシンＣ型ＥｎｔＣ１、エンテロトキシンＣ型ＥｎｔＣ２、エンテロトキシンＤ型ＥｎｔＤ、エンテロトキシンＥ型ＥｎｔＥ、毒素性ショック症候群毒素−１  ＴＳＳＴ−１、スタフィロキナーゼ、ペニシリン結合タンパク質２ａ  ＰＢＰ２ａ（ＭｅｃＡ）、分泌抗原ＳｓｓＡ（スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ブドウ球菌感染症）；抗原Ｓｓ−ＩＲ、抗原ＮＩＥ、ストロンギラスタシン（ｓｔｒｏｎｇｙｌａｓｔａｃｉｎ）、Ｎａ＋−Ｋ＋ＡＴＰアーゼＳｓｅａｔ−６、トロポミオシン（ｔｒｏｐｏｍｙｓｉｎ）ＳｓＴｍｙ−１、タンパク質ＬＥＣ−５、４１ｋＤａ抗原（ａａｎｔｉｇｅｎ）Ｐ５、４１ｋＤａ幼虫タンパク質、３１ｋＤａ幼虫タンパク質、２８ｋＤａ幼虫タンパク質（糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ）、糞線虫症）；グリセロホスホジエステルホスホジエステラーゼＧｌｐＱ（Ｇｐｄ）、外膜タンパク質ＴｍｐＢ、タンパク質Ｔｐ９２、抗原ＴｐＦ１、リピートタンパク質Ｔｐｒ、リピ
ートタンパク質Ｆ  ＴｐｒＦ、リピートタンパク質Ｇ  ＴｐｒＧ、リピートタンパク質Ｉ  ＴｐｒＩ、リピートタンパク質Ｊ  ＴｐｒＪ、リピートタンパク質Ｋ  ＴｐｒＫ、トレポネーマ膜タンパク質Ａ  ＴｍｐＡ、リポタンパク質、１５ｋＤａ  Ｔｐｐ１５、４７ｋＤａ膜抗原、ミニフェリチンＴｐＦ１、アドヘシンＴｐ０７５１、リポタンパク質ＴＰ０１３６、タンパク質ＴｐＮ１７、タンパク質ＴｐＮ４７、外膜タンパク質ＴＰ０１３６、外膜タンパク質ＴＰ０１５５、外膜タンパク質ＴＰ０３２６、外膜タンパク質ＴＰ０４８３、外膜タンパク質ＴＰ０９５６（梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、梅毒）；カテプシンＬ様プロテアーゼ、５３／２５ｋＤａ抗原、８ｋＤａファミリーメンバー、限界トリプシン様活性を有する嚢虫タンパク質ＴｓＡｇ５、六鉤幼虫タンパク質ＴＳＯＬ１８、六鉤幼虫タンパク質ＴＳＯＬ４５−１Ａ、乳酸デヒドロゲナーゼＡ  ＬＤＨＡ、乳酸デヒドロゲナーゼＢ  ＬＤＨＢ（テニア属（Ｔａｅｎｉａ）、条虫症）；破傷風毒素ＴｅｔＸ、破傷風毒素Ｃ  ＴＴＣ、１４０ｋＤａ  Ｓ層タンパク質、フラビンタンパク質β−サブユニットＣＴ３、ホスホリパーゼ（レシチナーゼ）、ホスホキャリアータンパク質ＨＰｒ（破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、破傷風（牙関緊急））；ゲノムポリタンパク質、タンパク質Ｅ、タンパク質Ｍ、カプシドタンパク質Ｃ（ダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）、ダニ媒介脳炎）；５８ｋＤａ抗原、６８ｋＤａ抗原、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）幼虫排泄・分泌抗原ＴＥＳ、３２ｋＤａ糖タンパク質、糖タンパク質ＴＥＳ−７０、糖タンパク質ＧＰ３１、排泄・分泌抗原ＴｃＥＳ−５７、腸周囲液抗原Ｐｅ、可溶性抽出抗原Ｅｘ、排泄／分泌幼虫抗原ＥＳ、抗原ＴＥＳ−１２０、ポリタンパク質アレルゲンＴＢＡ−１、カテプシンＬ様システインプロテアーゼｃ−ｃｐｌ−１、２６ｋＤａタンパク質（イヌ回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ）又はネコ回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ）及び内臓幼虫移行症（ＶＬＭ）））；ミクロネームタンパク質（ＭＩＣ１、ＭＩＣ２、ＭＩＣ３、ＭＩＣ４、ＭＩＣ５、ＭＩＣ６、ＭＩＣ７、ＭＩＣ８）、ロプトリータンパク質Ｒｏｐ２、ロプトリータンパク質（Ｒｏｐ１、Ｒｏｐ２、Ｒｏｐ３、Ｒｏｐ４、Ｒｏｐ５、Ｒｏｐ６、Ｒｏｐ７、Ｒｏｐ１６、Ｒｊｏｐ１７）、タンパク質ＳＲ１、表面抗原Ｐ２２、主要抗原ｐ２４、主要表面抗原ｐ３０、デンスグラニュールタンパク質（ＧＲＡ１、ＧＲＡ２、ＧＲＡ３、ＧＲＡ４、ＧＲＡ５、ＧＲＡ６、ＧＲＡ７、ＧＲＡ８、ＧＲＡ９、ＧＲＡ１０）、２８ｋＤａ抗原、表面抗原ＳＡＧ１、ＳＡＧ２関連抗原、ヌクレオシドトリホスファターゼ１、ヌクレオシドトリホスファターゼ２、タンパク質Ｓｔｔ３、ＨｅｓＢ様ドメイン含有タンパク質、ロンボイド様プロテアーゼ５、トキソメプシン（ｔｏｘｏｍｅｐｓｉｎ）１（トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、トキソプラズマ症）；４３ｋＤａ分泌型糖タンパク質、５３ｋＤａ分泌型糖タンパク質、パラミオシン、抗原Ｔｓ２１、抗原Ｔｓ８７、抗原ｐ４６０００、ＴＳＬ−１抗原、カベオリン−１  ＣＡＶ−１、４９ｋＤａ新生幼虫抗原、プロサポシンホモログ、セリンプロテアーゼ、セリンプロテイナーゼ阻害剤、４５ｋＤａ糖タンパク質Ｇｐ４５（旋毛虫（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ）、旋毛虫症）；Ｍｙｂ様転写因子（Ｍｙｂ１、Ｍｙｂ２、Ｍｙｂ３）、接着タンパク質ＡＰ２３、接着タンパク質ＡＰ３３、アドヘシンタンパク質ＡＰ３３−３、アドヘシンＡＰ５１、アドヘシンＡＰ６５、接着タンパク質ＡＰ６５−１、α−アクチニン、キネシン関連タンパク質、テニューリン、６２ｋＤａプロテイナーゼ、サブチリシン様セリンプロテアーゼＳＵＢ１、システインプロテイナーゼ遺伝子３  ＣＰ３、α−エノラーゼＥｎｏ１、システインプロテイナーゼＣＰ３０、熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ６０）、免疫原性タンパク質Ｐ２７０、（膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、トリコモナス症）；β−チューブリン、４７ｋＤａタンパク質、分泌白血球様プロテイナーゼ−１  ＳＬＰ−１、５０ｋＤａタンパク質ＴＴ５０、１７ｋＤａ抗原、４３／４７ｋＤａタンパク質（鞭虫（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、鞭虫症（鞭虫感染））；タンパク質ＥＳＡＴ−６（ＥｓｘＡ）、１０ｋＤａろ液抗原ＥｓｘＢ、分泌抗原８５−Ｂ  ＦＢＰＢ、フィブロネクチン結合タンパク質Ａ  ＦｂｐＡ（Ａｇ８５Ａ）、セリンプロテアーゼＰｅｐＡ、ＰＰＥファミリータンパク質ＰＰＥ１８、フィブロネクチン結合タンパク質Ｄ  ＦｂｐＤ、免疫原性タンパク質ＭＰＴ６４、分泌タンパク質ＭＰＴ５１、カタラーゼ−ペルオキシダーゼペルオキシニトリターゼＴ  ＫＡＴＧ、ペリプラスムリン酸結合リポタンパク質ＰＳＴＳ３（ＰＢＰ−３、Ｐｈｏｓ−１）、鉄調節性ヘパリン結合赤血球凝集素Ｈｂｈａ、ＰＰＥファミリータンパク質ＰＰＥ１４、ＰＰＥファミリータンパク質ＰＰＥ６８、タンパク質Ｍｔｂ７２Ｆ、タンパク質Ａｐａ、免疫原性タンパク質ＭＰＴ６３、ペリプラスムリン酸結合リポタンパク質ＰＳＴＳ１（ＰＢＰ−１）、分子シャペロンＤｎａＫ、細胞表面リポタンパク質Ｍｐｔ８３、リポタンパク質Ｐ２３、リン酸輸送系パーミアーゼタンパク質ｐｓｔＡ、１４ｋＤａ抗原、フィブロネクチン結合タンパク質Ｃ  ＦｂｐＣ１、アラニンデヒドロゲナーゼＴＢ４３、グルタミンシンテターゼ１、ＥＳＸ−１タンパク質、タンパク質ＣＦＰ１０、ＴＢ１０．４タンパク質、タンパク質ＭＰＴ８３、タンパク質ＭＴＢ１２、タンパク質ＭＴＢ８、Ｒｐｆ様タンパク質、タンパク質ＭＴＢ３２、タンパク質ＭＴＢ３９、クリスタリン、熱ショックタンパク質ＨＳＰ６５、タンパク質ＰＳＴ−Ｓ（通常、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、結核）；外膜タンパク質ＦｏｂＡ、外膜タンパク質ＦｏｂＢ、細胞内成長遺伝子座ｌｇｌＣ１、細胞内成長遺伝子座ＩｇｌＣ２、アミノトランスフェラーゼＷｂｔｌ、シャペロニンＧｒｏＥＬ、１７ｋＤａ主要膜タンパク質ＴＵＬ４、リポタンパク質ＬｐｎＡ、キチナーゼファミリー１８タンパク質、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Ｎｉｆ３ファミリータンパク質、ＩＶ型線毛グリコシル化タンパク質、外膜タンパク質ｔｏｌＣ、ＦＡＤ結合ファミリータンパク質、ＩＶ型線毛多量体外膜タンパク質��２成分センサータンパク質ＫｄｐＤ、シャペロンタンパク質ＤｎａＫ、タンパク質ＴｏｌＱ（野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、野兎病）；”ＭＢ抗原、ウレアーゼ、タンパク質ＧｙｒＡ、タンパク質ＧｙｒＢ、タンパク質ＰａｒＣ、タンパク質ＰａｒＥ、脂質関連膜タンパク質ＬＡＭＰ、チミジンキナーゼＴＫ、ホスホリパーゼＰＬ−Ａ１、ホスホリパーゼＰＬ−Ａ２、ホスホリパーゼＰＬ−Ｃ、表面発現９６ｋＤａ抗原；”（ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症）；非構造ポリタンパク質、構造ポリタンパク質、カプシドタンパク質ＣＰ、タンパク質Ｅ１、タンパク質Ｅ２、タンパク質Ｅ３、プロテアーゼＰ１、プロテアーゼＰ２、プロテアーゼＰ３（ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎）；糖タンパク質ＧＰ、マトリックスタンパク質Ｚ、ポリメラーゼＬ、核タンパク質Ｎ（グアナリトウイルス、ベネズエラ出血熱）；ポリタンパク質、タンパク質Ｅ、タンパク質Ｍ、カプシドタンパク質Ｃ、プロテアーゼＮＳ３、タンパク質ＮＳ１、タンパク質ＮＳ２Ａ、タンパク質ＡＳ２Ｂ、タンパク質（ｂｒｏｔｅｉｎ）ＮＳ４Ａ、タンパク質ＮＳ４Ｂ、タンパク質ＮＳ５（ウエストナイルウイルス、西ナイル熱）；カプシドタンパク質（ｃｐａｓｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）ＣＰ、タンパク質Ｅ１、タンパク質Ｅ２、タンパク質Ｅ３、プロテアーゼＰ２（西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎）；ゲノムポリタンパク質、タンパク質Ｅ、タンパク質Ｍ、カプシドタンパク質Ｃ、プロテアーゼＮＳ３、タンパク質ＮＳ１、タンパク質ＮＳ２Ａ、タンパク質ＡＳ２Ｂ、タンパク質ＮＳ４Ａ、タンパク質ＮＳ４Ｂ、タンパク質ＮＳ５（黄熱病ウイルス、黄熱）；推定Ｙｏｐターゲティングタンパク質ＹｏｂＢ、エフェクタータンパク質ＹｏｐＤ、エフェクタータンパク質ＹｏｐＥ、タンパク質ＹｏｐＨ、エフェクタータンパク質ＹｏｐＪ、タンパク質転移タンパク質ＹｏｐＫ、エフェクタータンパク質ＹｏｐＴ、タンパク質ＹｐｋＡ、鞭毛生合成タンパク質ＦｌｈＡ、ペプチダーゼＭ４８、カリウム流出システムＫｅｆＡ、転写調節因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｅｒ）ＲｏｖＡ、アドヘシンＩｆｐ、トランスロケータータンパク質（ｐｏｒｔｅｉｎ）ＬｃｒＶ、タンパク質ＰｃｒＶ、インベイシンＩｎｖ、外膜タンパク質ＯｍｐＦ様ポーリン、アドヘシンＹａｄＡ、プロテインキナーゼＣ、ホスホリパーゼＣ１、タンパク質ＰｓａＡ、マンノシルトランスフェラーゼ様タンパク質ＷｂｙＫ、タンパク質ＹｓｃＵ、抗原ＹＰＭａ（偽結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、偽結核菌感染症）；エフェクタータンパク質ＹｏｐＢ、６０ｋＤａシャペロニン、タンパク質ＷｂｃＰ、チロシンタンパク質ホスファターゼＹｏｐＨ、タンパク質ＹｏｐＱ、エンテロトキシン、ガラクトシドパーミアーゼ、レダクターゼ（ｒｅｄｕｃｔａａｓｅ）ＮｒｄＥ、タンパク質ＹａｓＮ、インベイシンＩｎｖ、アドヘシンＹａｄＡ、外膜ポーリンＦ  ＯｍｐＦ、タンパク質ＵｓｐＡ１、タンパク質ＥｉｂＡ、タンパク質Ｈｉａ、細胞表面タンパク質Ａｉｌ、シャペロンＳ��ｃＤ、タンパク質ＬｃｒＤ、タンパク質ＬｃｒＧ、タンパク質ＬｃｒＶ、タンパク質ＳｙｃＥ、タンパク質ＹｏｐＥ、調節因子タンパク質ＴｙｅＡ、タンパク質ＹｏｐＭ、タンパク質ＹｏｐＮ、タンパク質ＹｏｐＯ、タンパク質ＹｏｐＴ、タンパク質ＹｏｐＤ、プロテアーゼＣｌｐＰ、タンパク質ＭｙｆＡ、タンパク質ＦｉｌＡ、及びタンパク質ＰｓａＡ（腸炎エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア症）から選択され得る。
【０１０７】
前節の中で括弧は、抗原の由来である特定の病原体又は病原体ファミリー及びその病原体が関連する感染症疾患を示す。
【０１０８】
インフルエンザ：
本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ化合物は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質１（Ｍ１）、マトリックスタンパク質２（Ｍ２）、非構造タンパク質１（ＮＳ１）、非構造タンパク質２（ＮＳ２）、核外輸送タンパク質（ＮＥＰ）、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）、ポリメラーゼ塩基性タンパク質ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２、又はポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードするコード領域を含むｍＲＮＡ配列を含む。
【０１０９】
これに関連して、少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質１（Ｍ１）、マトリックスタンパク質２（Ｍ２）、非構造タンパク質１（ＮＳ１）、非構造タンパク質２（ＮＳ２）、核外輸送タンパク質（ＮＥＰ）、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）、ポリメラーゼ塩基性タンパク質ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２、又はポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）に由来する任意のペプチド又はタンパク質又は断片若しくは変異体、又は任意の合成的に操作されたインフルエンザウイルスペプチド又はタンパク質から選択されてもよい。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態において、コード領域は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする。これに関連して、赤血球凝集素（ＨＡ）とノイラミニダーゼ（ＮＡ）とは同じインフルエンザウイルスから選択されても、又は異なるインフルエンザウイルスから選択されてもよい。
【０１１１】
これに関連して、少なくとも１つのコード領域が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質１（Ｍ１）、マトリックスタンパク質２（Ｍ２）、非構造タンパク質１（ＮＳ１）、非構造タンパク質２（ＮＳ２）、核外輸送タンパク質（ＮＥＰ）、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）、ポリメラーゼ塩基性タンパク質ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２、又はポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）の少なくとも１つの完全長タンパク質又はその変異体をコードすることが特に好ましい。
【０１１２】
特に好ましい実施形態において、少なくとも１つのコード領域は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）の少なくとも１つの完全長タンパク質、及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）の少なくとも１つの完全長タンパク質又はその変異体をコードする。
【０１１３】
用語「完全長タンパク質」は、本明細書で使用されるとき、典型的には、天然に存在するタンパク質のアミノ酸配列全体を実質的に含むタンパク質を指す。本明細書で使用されるとき、用語「完全長タンパク質」は、好ましくは本発明の配列表に示されるとおりのタンパク質の完全長配列に関し、即ち、配列表に挙げられる配列番号（配列番号１〜３０５０４又は配列番号２２４２６９又は配列番号２２４３０９）のいずれか１つによって定義されるとおりのアミノ酸配列に関するか、又はデータベースにおいてそれぞれの受託番号の下に提供されるアミノ酸に関する。
【０１１４】
本発明の好ましい配列：
これに関連して、本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、
Ａ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質；又は
Ｂ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質；又は
Ａ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質；又は
Ｂ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質
に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質；又は
又はその断片若しくは変異体をコードすることが更に好ましく、ここでＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質又はＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質又はＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質又はＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質は、本発明の配列表に挙げられるとおりの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質から選択される。
【０１１５】
配列表は、本発明において好ましい全てのＡ型インフルエンザ又はＢ型インフルエンザウイルス赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質及び全てのＡ型インフルエンザ又はＢ型インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質を開示する。好ましい各抗原ペプチド又はタンパク質及びそのコード配列は、数字見出し＜２２３＞に示されるデータ要素で特定することができる。換言すれば、Ａ型又はＢ型インフルエンザウイルスからの好ましい各赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）配列は、数字見出し＜２２３＞にある配列表エントリに目を通すことにより、具体的なデータベース受託番号（即ちＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号）から特定することができる。
【０１１６】
つまり、好ましい各配列はそのＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号によって表され、それが更に、配列表において７つの個別の好ましい配列番号（タンパク質、核酸野生型、核酸最適化１〜５）で表される。これは数字見出し＜２２３＞から明らかである。
【０１１７】
即ち、配列表において数字見出し＜２２３＞にある特定のＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号の１番目の連続エントリが、それぞれのアミノ酸配列に対応する配列番号（即ちタンパク質配列野生型配列番号）を示す。
【０１１８】
更に、配列表において数字見出し＜２２３＞にあるＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号の２番目の連続エントリが、そのタンパク質をコードする野生型ｍＲＮＡの核酸配列（即ちヌクレオチド配列野生型配列番号）に対応する。
【０１１９】
更に、配列表において数字見出し＜２２３＞にあるＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号の次の５つの連続エントリが、配列表中の特定のＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号についての１番目の連続エントリによって定義されるとおりのアミノ酸配列を好ましくは有するタンパク質をコードする本明細書に記載されるとおりの配列の５つの異なる修飾された／最適化された核酸配列に対応する配列番号（即ち最適化ヌクレオチド配列の配列番号）を提供する。
【０１２０】
従って、特定のＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号への言及は、上記に記載したとおりの一連の７つの配列（タンパク質＝１、核酸＝２、最適化配列＝３〜７）への言及に等しい。
【０１２１】
一例を挙げれば、配列表に挙げられる、即ち配列番号１数字見出し＜２２３＞にある１番目のＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号：ＡＡＡ１６８７９である。配列表内で受託番号ＡＡＡ１６８７９を検索した場合、上記に記載したとおり、この受託番号に７つの配列番号：配列番号１、配列番号３２０１３、配列番号６４０２５、配列番号９６０３７、配列番号１２８０４９、配列番号１６００６１、及び配列番号１９２０７３が結び付いていることは明らかである。
【０１２２】
上記の説明のとおり、
配列番号１については、数字見出し＜２２３＞に「赤血球凝集素＿インフルエンザＡ＿ＡＡＡ１６８７９に由来する及び／又はそれから修飾されたタンパク質配列（ｗｔ）」と書かれている；
配列番号３２０１３については、数字見出し＜２２３＞に「赤血球凝集素＿インフルエンザＡ＿ＡＡＡ１６８７９に由来する及び／又はそれから修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」と書かれている；
配列番号６４０２５については、数字見出し＜２２３＞に「赤血球凝集素＿インフルエンザＡ＿ＡＡＡ１６８７９に由来する及び／又はそれから修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」と書かれている；
配列番号９６０３７については、数字見出し＜２２３＞に「赤血球凝集素＿インフルエンザＡ＿ＡＡＡ１６８７９に由来する及び／又はそれから修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」と書かれている；
配列番号１２８０４９については、数字見出し＜２２３＞に「赤血球凝集素＿インフルエンザＡ＿ＡＡＡ１６８７９に由来する及び／又はそれから修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」と書かれている；
配列番号１６００６１については、数字見出し＜２２３＞に「赤血球凝集素＿インフルエンザＡ＿ＡＡＡ１６８７９に由来する及び／又はそれから修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」と書かれている；及び
配列番号１９２０７３については、数字見出し＜２２３＞に「赤血球凝集素＿インフルエンザＡ＿ＡＡＡ１６８７９に由来する及び／又はそれから修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」と書かれている。
【０１２３】
従って、ＡＡＡ１６８７９への言及は、上記に記載したとおりの７つの配列への言及に等しい（タンパク質＝１番目の配列、核酸＝２番目の配列、５つの異なる最適化配列＝３番目〜７番目の配列）。
【０１２４】
第２の例を挙げれば、配列表に挙げられる、即ち配列番号２数字見出し＜２２３＞にある２番目のＧｅｎＢａｎｋタンパク質又は核酸受託番号：「ＡＡＡ１６８８０」である。受託番号ＡＡＡ１６８８０は、配列表中でこれらの７つの配列：配列番号２（タンパク質）、３２０１４（核酸野生型）、６４０２６（最適化１）、９６０３８（最適化２）、１２８０５０（最適化３）、１６００６２（最適化４）、及び１９２０７４（最適化５）と結び付いている。従って、ＡＡＡ１６８８０への言及は、上記に記載したとおりの７つの配列への言及に等しい。
【０１２５】
この状況の更なる説明を例示的な図２０〜図２４に見ることができ、これらの図は、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質及びノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質並びに狂犬病ウイルスの糖タンパク質類を実例として挙げることにより配列表の構造を示す：
−例示的なＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質（図２０）；
−例示的なＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質（図２１）；
−例示的なＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質（図２２）；
−例示的なＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質（図２３）；
−例示的な狂犬病ウイルスの糖タンパク質類（図２４）。
【０１２６】
本明細書においては、２０１６年１０月２６日に出願されたＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書、即ち本国際特許出願の優先権主張出願（参照により本明細書に援用される）の図２０〜図２４の内容が参照される。
【０１２７】
具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスペプチド又はタンパク質はＡ型、Ｂ型又はＣ型インフルエンザウイルス（株）に由来する。
【０１２８】
Ａ型インフルエンザウイルスは、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７及びＨ１８からなる群から選択される赤血球凝集素（ＨＡ）によって特徴付けられるＡ型インフルエンザウイルスから選択され得る。好ましくはＡ型インフルエンザウイルスは、Ｈ１、Ｈ３、Ｈ５又はＨ９からなる群から選択される赤血球凝集素（ＨＡ）によって特徴付けられるインフルエンザウイルスから選択される。
【０１２９】
更に、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８、Ｎ９、Ｎ１０、及びＮ１１からなる群から選択されるノイラミニダーゼ（ＮＡ）によって特徴付けられるＡ型インフルエンザウイルスが特に好ましい。最も好ましくはＡ型インフルエンザウイルスは、Ｎ１、Ｎ２、及びＮ８からなる群から選択されるノイラミニダーゼ（ＮＡ）によって特徴付けられる。
【０１３０】
特に好ましい実施形態において、Ａ型インフルエンザウイルスは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ８、及びＨ１０Ｎ７、好ましくはＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、及びＨ５Ｎ８からなる群から選択される。
【０１３１】
これに関連して、本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ８及びＨ１０Ｎ７、好ましくはＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ８からなる群から選択されるＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードすることが特に好ましい。
【０１３２】
本発明との関連において、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域によってコードされるタンパク質又はその変異体の断片は、典型的には、好ましくは配列番号１〜３０５０４に係るそれぞれの天然に存在する完全長タンパク質又はその変異体のアミノ酸配列と少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【０１３３】
具体的な実施形態において、抗原ペプチド又はタンパク質は、配列番号１〜１４０３１に係るＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質に由来する。
【０１３４】
これに関連して、本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、Ａ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質、又はその断片若しくは変異体をコードすることが更に好ましく、ここでＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質は、配列表に挙げられる赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質から選択される（配列番号１〜３２０１２又は配列番号２２４２６９又は配列番号２２４３０９及びセクション「本発明の好ましい配列」にある説明を参照のこと）。この中で、各赤血球凝集素（ＨＡ）は、対応するタンパク質のデータベース受託番号によって特定される（タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す配列表数字見出し＜２２３＞を参照のこと）。それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し＜２２３＞に前記タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す次の配列番号が、前記タンパク質をコードする野生型ｍＲＮＡの核酸配列に対応する。再度それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し（ｎｕｍｅｒｉｃ  ｉｄｅｎｆｉｆｉｅｒ）＜２２３＞にそれぞれのタンパク質又は核酸受託番号を示す次の５つの配列番号が、前述のそれぞれのアミノ酸配列（それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を有する最初のエントリ）を好ましくは有するタンパク質をコードする本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡの５つの修飾／最適化核酸配列に対応する。
【０１３５】
これに関連して、以下のＨＡタンパク質配列が特に好ましい：
インフルエンザＡ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡタンパク質（配列番号１３８６１〜１３８７１）
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡタンパク質；（配列番号１３８５９〜１３８６０）
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質（配列番号１３８５３〜１３８５６）
−  インフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質（配列番号１３８４８〜１３８５０）
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質（配列番号１３８３６〜１３８４４）
−  インフルエンザＡ／ミシガン／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質（配列番号１３８４５〜１３８４７）
【０１３６】
具体的な実施形態において、抗原ペプチド又はタンパク質は、配列番号２６３９８〜２８５７６に係るＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質に由来する。
【０１３７】
これに関連して、本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、Ｂ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質、又はその断片若しくは変異体をコードすることが更に好ましく、ここでＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質は、配列表に挙げられる赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質から選択される（配列番号１〜３２０１２又は配列番号２２４２６９又は配列番号２２４３０９及びセクション「本発明の好ましい配列」にある説明を参照のこと）。この中で、各赤血球凝集素（ＨＡ）は、対応するタンパク質のデータベース受託番号によって特定される（タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す配列表数字見出し＜２２３＞を参照のこと）。それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し＜２２３＞に前記タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す次の配列番号が、前記タンパク質をコードする野生型ｍＲＮＡの核酸配列に対応する。再度それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し（ｎｕｍｅｒｉｃ  ｉｄｅｎｆｉｆｉｅｒ）＜２２３＞にそれぞれのタンパク質又は核酸受託番号を示す次の５つの配列番号が、前述のそれぞれのアミノ酸配列（それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を有する最初のエントリ）を好ましくは有するタンパク質をコードする本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡの５つの修飾／最適化核酸配列に対応する。これに関連して、以下のＨＡタンパク質配列が特に好ましい：
−  インフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３のＨＡタンパク質（ＥＰＩ５４０６７１；配列番号２８５３０〜２８５３２）
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡタンパク質（配列番号２８５２４〜２８５２９）
【０１３８】
更なる具体的な実施形態において、抗原ペプチド又はタンパク質は、配列番号１４０３２〜２６３９７、２２４３０９、又は２２４３１０に係るＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質に由来する。
【０１３９】
これに関連して、本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、Ａ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質、又はその断片若しくは変異体をコードすることが更に好ましく、ここでＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質は、配列表に挙げられるノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質から選択される（配列番号１〜３２０１２又は配列番号２２４２６９又は配列番号２２４３０９及びセクション「本発明の好ましい配列」にある説明を参照のこと）。この中で、各ノイラミニダーゼ（ＮＡ）は、対応するタンパク質のデータベース受託番号によって特定される（タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す配列表数字見出し＜２２３＞を参照のこと）。それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し＜２２３＞に前記タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す次の配列番号が、前記タンパク質をコードする野生型ｍＲＮＡの核酸配列に対応する。再度それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し（ｎｕｍｅｒｉｃ  ｉｄｅｎｆｉｆｉｅｒ）＜２２３＞にそれぞれのタンパク質又は核酸受託番号を示す次の５つの配列番号が、前述のそれぞれのアミノ酸配列（それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を有する最初のエントリ）を好ましくは有するタンパク質をコードする本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡの５つの修飾／最適化核酸配列に対応する。
【０１４０】
これに関連して、以下のＮＡタンパク質配列が特に好ましい：
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡタンパク質：配列番号２６２５１〜２６２５４
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９のＮＡタンパク質：配列番号２６２３８〜２６２４３
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＮＡタンパク質：配列番号２２４３１０
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１２０３／２００４）（Ｈ５Ｎ１）のＮＡタンパク質：配列番号２６２５５〜２６２５７
−  インフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＮＡタンパク質：配列番号２６２４６〜２６２５０
−  インフルエンザＡ／ミシガン／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）のＮＡタンパク質（配列番号２６２４４〜２６２４５）
【０１４１】
更なる具体的な実施形態において、抗原ペプチド又はタンパク質は、配列番号２８５７７〜３０５０４に係るＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質に由来する。
【０１４２】
これに関連して、本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、Ｂ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質、又はその断片若しくは変異体をコードすることが更に好ましく、ここでＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質は、配列表に挙げられるノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質から選択される（配列番号１〜３２０１２又は配列番号２２４２６９又は配列番号２２４３０９及びセクション「本発明の好ましい配列」にある説明を参照のこと）。この中で、各ノイラミニダーゼ（ＮＡ）は、対応するタンパク質のデータベース受託番号によって特定される（タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す配列表数字見出し＜２２３＞を参照のこと）。それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し＜２２３＞に前記タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す次の配列番号が、前記タンパク質をコードする野生型ｍＲＮＡの核酸配列に対応する。再度それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し（ｎｕｍｅｒｉｃ  ｉｄｅｎｆｉｆｉｅｒ）＜２２３＞にそれぞれのタンパク質又は核酸受託番号を示す次の５つの配列番号が、前述のそれぞれのアミノ酸配列（それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を有する最初のエントリ）を好ましくは有するタンパク質をコードする本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡの５つの修飾／最適化核酸配列に対応する。
【０１４３】
これに関連して、以下のＮＡタンパク質配列が特に好ましい：
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡタンパク質：配列番号３０４５５〜３０４６０
−  インフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３のＮＡタンパク質：配列番号３０４６１〜３０４６２
【０１４４】
更に、これに関連して、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片、変異体若しくは誘導体をコードするコード領域は、任意のインフルエンザウイルス分離株に由来する赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）又はその断片若しくは変異体をコードするコード領域を含む任意の核酸配列から選択されてもよい。
【０１４５】
好ましい実施形態において、本発明はひいては、少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列を提供し、ここでＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）をコードするコード領域は、配列表に開示されるとおりの核酸配列（即ち、配列番号３２０１３〜４６０４３；６４０２５〜７８０５５、２２４０８５〜２２４１０６、９６０３７〜１１００６７、１２８０４９〜１４２０７９、１６００６１〜１７４０９１、１９２０７３〜２０６１０３；上記の説明及びセクション「本発明の好ましい配列」にある説明を参照のこと）のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０１４６】
これに関連して、本発明に係るｍＲＮＡ配列は、配列表に開示されるとおりのＲＮＡ配列、上記の説明及びセクション「本発明の好ましい配列」にある説明を参照のこと、（配列番号３２０１３〜４６０４３；６４０２５〜７８０５５、２２４０８５〜２２４１０６、９６０３７〜１１００６７、１２８０４９〜１４２０７９、１６００６１〜１７４０９１、１９２０７３〜２０６１０３）と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含むＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含むことが特に好ましい。
【０１４７】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、以下のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列を含むＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含む：
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号４５８７３〜４５８８３、７７８８５〜７７８９５、１０９８９７〜１０９９０７、１４１９０９〜１４１９１９、１７３９２１〜１７３９３１、２０５９３３〜２０５９４３に係るｍＲＮＡ配列
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号４５８７１、４５８７２、７７８８３、７７８８４、１０９８９５、１０９８９６、１４１９０７、１４１９０８、１７３９１９、１７３９２０、２０５９３１、２０５９３２に係るｍＲＮＡ配列
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号４５８６５〜４５８６８、７７８７７〜７７８７７、１０９８８９〜１０９８８９、１４１９０１〜１４１９０１、１７３９１３〜１７３９１３、２０５９２５〜２０５９２５に係るｍＲＮＡ配列
−  インフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号４５８６０〜４５８６２、７７８７２〜７７８７４、１０９８８４〜１０９８８６、１７３９０８〜１７３９１０、２０５９２０〜２０５９２２に係るｍＲＮＡ配列
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号４５８４８〜４５８５６、７７８６０〜７７８６８、１０９８７２〜１０９８８０、１４１８８４〜１４１８９２、１７３８９６〜１７３９０４、２０５９０８〜２０５９１６に係るｍＲＮＡ配列
−  インフルエンザＡ／ミシガン／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号４５８５７〜４５８５９、７７８６９〜７７８７１、１０９８８１〜１０９８８３、１４１８９３〜１４１８９５、１７３９０５〜１７３９０７、２０５９１７〜２０５９１９に係るｍＲＮＡ配列。
【０１４８】
好ましい実施形態において、本発明はひいては、少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列を提供し、ここでＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）をコードするコード領域は、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表２又は図２１の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりの核酸配列、配列番号５８４１０〜６０５８８、９０４２２〜９２６００、２２４１０７〜２２４１１２、１２２４３４〜１２４６１２、１５４４４６〜１５６６２４、１８６４５８〜１８８６３６、２１８４７０〜２２０６４８のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０１４９】
これに関連して、本発明に係るｍＲＮＡ配列は、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表２又は図２１の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりのＲＮＡ配列、配列番号５８４１０〜６０５８８、９０４２２〜９２６００、２２４１０７〜２２４１１２、１２２４３４〜１２４６１２、１５４４４６〜１５６６２４、１８６４５８〜１８８６３６、２１８４７０〜２２０６４８と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含むＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含むことが特に好ましい。
【０１５０】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、以下のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列を含むＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含む：
−  インフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号６０５４２〜６０５４４、９２５５４〜９２５５６、１２４５６６〜１２４５６８、１５６５７８〜１５６５８０、１８８５９０〜１８８５９２、２２０６０２〜２２０６０４に係るｍＲＮＡ配列
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８（ＧＩ：２２３９５０９７３；ＦＪ７６６８４０．１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号６０５３６〜６０５４１、９２５４８〜９２５５３、１２４５６０〜１２４５６５、１５６５７２〜１５６５７７、１８８５８４〜１８８５８９、２２０５９６〜２２０６０１に係るｍＲＮＡ配列。
【０１５１】
好ましい実施形態において、本発明はひいては、少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列を提供し、ここでＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）をコードするコード領域は、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表３又は図２２の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりの核酸配列、配列番号４６０４４〜５８４０９、２２４３１１、２２４３１２、７８０５６〜９０４２１、２２４１１３、２２４３１３〜２２４３１７、１１００６８〜１２２４３３、１４２０８０〜１５４４４５、１７４０９２〜１８６４５７、２０６１０４〜２１８４６９のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０１５２】
これに関連して、本発明に係るｍＲＮＡ配列は、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表３又は図２２の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりのＲＮＡ配列、配列番号４６０４４〜５８４０９、２２４３１１、２２４３１２、７８０５６〜９０４２１、２２４１１３、２２４３１３〜２２４３１７、１１００６８〜１２２４３３、１４２０８０〜１５４４４５、１７４０９２〜１８６４５７、２０６１０４〜２１８４６９と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含むＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含むことが特に好ましい。
【０１５３】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、以下のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列を含むＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含む：
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ：配列番号５８２６３〜５８２６６、９０２７５〜９０２７８、１２２２８７〜１２２２９０、１５４２９９〜１５４３０２、１８６３１１〜１８６３１４、２１８３２３〜２１８３２６
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ：配列番号５８２５０〜５８２５５、９０２６２〜９０２６７、１２２２７４〜１２２２７９、１５４２８６〜１５４２９１、１８６２９８〜１８６３０３、２１８３１０〜２１８３１５
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ：配列番号２２４３１２
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１２０３／２００４）（Ｈ５Ｎ１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ：配列番号５８２６７〜５８２６９、９０２７９〜９０２８１、１２２２９１〜１２２２９３、１５４３０３〜１５４３０５、１８６３１５〜１８６３１７、２１８３２７〜２１８３２９
−  インフルエンザＡ／ミシガン／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号５８２５６〜５８２５７、９０２６８〜９０２６９、１２２２８０〜１２２２８１、１５４２９２〜１５４２９３、１８６３０４〜１８６３０５、２１８３１６〜２１８３１７に係るｍＲＮＡ配列
−  インフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号５８２５８〜５８２６２、９０２７０〜９０２７４、１２２２８２〜１２２２８６、１５４２９４〜１５４２９８、１８６３０６〜１８６３１０、２１８３１８〜２１８３２２に係るｍＲＮＡ配列。
【０１５４】
好ましい実施形態において、本発明はひいては、少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列を提供し、ここでＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）をコードするコード領域は、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表４又は図２３の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりの核酸配列、配列番号６０５８９〜６２５１６、９２６０１〜９４５２８、１２４６１３〜１２６５４０、１５６６２５〜１５８５５２、１８８６３７〜１９０５６４、２２０６４９〜２２２５７６のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０１５５】
これに関連して、本発明に係るｍＲＮＡ配列は、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表４又は図２３の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりのＲＮＡ配列、配列番号６０５８９〜６２５１６、９２６０１〜９４５２８、１２４６１３〜１２６５４０、１５６６２５〜１５８５５２、１８８６３７〜１９０５６４、２２０６４９〜２２２５７６と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含むＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含むことが特に好ましい。
【０１５６】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、以下のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列を含むＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含む：
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８（ＧＩ：２２３９５０９７３；ＦＪ７６６８４０．１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ：配列番号６２４６７〜６２４７２、９４４７９〜９４４８４、１２６４９１〜１２６４９６、１５８５０３〜１５８５０８、１９０５１５〜１９０５２０、２２２５２７〜２２２５３２
−  インフルエンザＢ／プーケット／３０７３／２０１３）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ：配列番号６２４７３〜６２４７４、９４４８５〜９４４８６、１２６４９７〜１２６４９８、１５８５０９〜１５８５１０、１９０５２１〜１９０５２２、２２２５３３〜２２２５３４。
【０１５７】
狂犬病：
本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、狂犬病ウイルスの糖タンパク質Ｇに由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードするコード領域を含む。
【０１５８】
これに関連して、少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列は、狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する任意のペプチド又はタンパク質又は断片若しくは変異体又は任意の合成的に操作された狂犬病ウイルスペプチド又はタンパク質から選択されてもよい。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態において、コード領域は、狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする。
【０１６０】
これに関連して、少なくとも１つのコード領域は、狂犬病ウイルスの糖タンパク質の少なくとも１つの完全長タンパク質又はその変異体をコードすることが特に好ましい。
【０１６１】
本明細書で使用されるとき、用語「完全長タンパク質」は、好ましくは本発明の配列表に示されるタンパク質の完全長配列に関する。より好ましくは、用語「完全長タンパク質」は、好ましくは、配列表に挙げられる配列番号（配列番号３０５０５〜３２０１２）のいずれか１つによって定義されるとおりのアミノ酸配列又はデータベースにおいてそれぞれの受託番号の下に提供されるアミノ酸を指す。
【０１６２】
これに関連して、本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質、又はその断片若しくは変異体をコードすることが更に好ましく、ここで狂犬病ウイルスの糖タンパク質は、配列表に挙げられる狂犬病ウイルスタンパク質の糖タンパク質から選択される（配列番号１〜３２０１２又は配列番号２２４２６９又は配列番号２２４３０９及びセクション「本発明の好ましい配列」にある説明を参照のこと）。この中で、狂犬病ウイルスの各糖タンパク質は、対応するタンパク質のデータベース受託番号によって特定される（タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す配列表数字見出し＜２２３＞を参照のこと）。それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し＜２２３＞に前記タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を示す次の配列番号が、前記タンパク質をコードする野生型ｍＲＮＡの核酸配列に対応する。再度それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）について配列表の更に先を検索した場合、数字見出し（ｎｕｍｅｒｉｃ  ｉｄｅｎｆｉｆｉｅｒ）＜２２３＞にそれぞれのタンパク質又は核酸受託番号を示す次の５つの配列番号が、前述のそれぞれのアミノ酸配列（それぞれのタンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）を有する最初のエントリ）を好ましくは有するタンパク質をコードする本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡの５つの修飾／最適化核酸配列に対応する。
【０１６３】
これに関連して、以下の糖タンパク質配列：配列番号３１９８６、３１０７３、３１１０２が特に好ましい。
【０１６４】
更に、これに関連して、狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片、変異体若しくは誘導体をコードするコード領域は、任意の狂犬病ウイルス分離株に由来する糖タンパク質又はその断片若しくは変異体をコードするコード領域を含む任意の核酸配列から選択されてもよい。
【０１６５】
好ましい実施形態において、本発明はひいては、少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列を提供し、ここで狂犬病ウイルスの糖タンパク質をコードするコード領域は、配列表に開示される核酸配列（上記の説明を参照のこと；好ましくは配列番号６２５１７〜６４０２４；２２４２７０、２２４２７４、９４５２９〜９６０３６、２２４２７１〜２２４２７３、１２６５４１〜１２８０４８、１５８５５３〜１６００６０、１９０５６５〜１９２０７２、２２２５７７〜２２４０８４）のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０１６６】
これに関連して、本発明に係るｍＲＮＡ配列は、配列表に開示されるとおりのＲＮＡ配列（上記の説明を参照のこと；好ましくは配列番号６２５１７〜６４０２４；２２４２７０、２２４２７４、９４５２９〜９６０３６、２２４２７１〜２２４２７３、１２６５４１〜１２８０４８、１５８５５３〜１６００６０、１９０５６５〜１９２０７２、２２２５７７〜２２４０８４）と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む任意の狂犬病ウイルスに由来する糖タンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含むことが特に好ましい。
【０１６７】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、以下のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列を含む狂犬病ウイルスの糖タンパク質（ＲＡＢＶ−Ｇ）をコードする少なくとも１つのコード領域を含む：
狂犬病ウイルス（パスツール株）の糖タンパク質をコードするｍＲＮＡ、好ましくは配列番号６３９９８、９６０１０、１２８０２２、１６００３４、１９２０４６、２２４０５８に係るｍＲＮＡ配列。
【０１６８】
エボラ：
エボラウイルス：エボラウイルス及び遺伝的に関連のあるマールブルグウイルスは、重症疾患を引き起こすヒト病原体である。エボラウイルス及びマールブルグウイルスはフィロウイルスであり、これはマイナス鎖ＲＮＡゲノムを特徴とするエンベロープウイルスである。フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）は３つの属：エボラウイルス属（Ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）、マールブルグウイルス属（Ｍａｒｂｕｒｇｖｉｒｕｓ）及びクエバウイルス属（Ｃｕｅｖａｖｉｒｕｓ）を含む。クエバウイルス並びにマールブルグウイルスの属には、１つの種のみ、即ち、それぞれ、ロビウ・クエバウイルス（Ｌｌｏｖｉｕ  ｃｕｅｖａｖｉｒｕｓ）（ロビウウイルス−ＬＬＯＶ）及びマールブルグ・マールブルグウイルス（Ｍａｒｂｕｒｇ  ｍａｒｂｕｒｇｖｉｒｕｓ）（これはマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）及びラブン（Ｒａｖｎ）ウイルス（ＲＡＶＶ）に細分される）が含まれる。エボラウイルスの属は、５つの既知の種、即ち、ブンディブギョエボラウイルス（Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ  ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）（ブンディブギョウイルス−ＢＤＢＶ）、レストンエボラウイルス（Ｒｅｓｔｏｎ  ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）（レストンウイルス−ＲＥＳＴＶ）、スーダンエボラウイルス（Ｓｕｄａｎ  ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）（スーダンウイルス−ＳＵＤＶ）、タイフォレストエボラウイルス（Ｔａｉ  Ｆｏｒｅｓｔ  ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）（タイフォレストウイルス−ＴＡＦＶ）（＝コートジボワールエボラウイルス）、及びザイールエボラウイルス（Ｚａｉｒｅ  ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）（エボラウイルス−ＥＢＯＶ）を含む。クエバウイルスはコウモリから分離されたもので、ヒトにおける病原体としてのその潜在能力はまだ分かっていないが、エボラウイルス及びマールブルグウイルスは、両方とも、出血熱及び極めて高い死亡率によって特徴付けられる、それぞれエボラウイルス病（ＥＶＤ）及びマールブルグ病を引き起こすヒト病原体である。本発明との関連において、上記に挙げた科及び属のウイルスに属する又はそれに関連する又はそれに由来するウイルスの任意のウイルス、ウイルスメンバー、ウイルス株、ウイルス型、ウイルス亜型、ウイルス分離株、ウイルス変異体、又はウイルス血清型又は遺伝子リアソータントが、「エボラウイルス」と見なされる。
【０１６９】
本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、エボラウイルス属（Ｅｂｏｌａｖｉｒｕｓ）又はマールブルグウイルス属（Ｍａｒｂｕｒｇｖｉｒｕｓ）のウイルスの糖タンパク質（ＧＰ）及び／又はマトリックスタンパク質４０（ＶＰ４０）及び／又は核タンパク質（ＮＰ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片、変異体若しくは誘導体をコードするコード領域を含む。
【０１７０】
これに関連して、少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列は、エボラウイルスの糖タンパク質（ＧＰ）及び／又はマトリックスタンパク質４０（ＶＰ４０）及び／又は核タンパク質（ＮＰ）糖タンパク質に由来する任意のペプチド又はタンパク質又は断片若しくは変異体又は任意の合成的に操作されたエボラウイルスペプチド又はタンパク質から選択されてもよい。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態において、コード領域は、エボラウイルスの糖タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする。これに関連して、少なくとも１つのコード領域は、エボラウイルスの糖タンパク質の少なくとも１つの完全長タンパク質又はその変異体をコードすることが特に好ましい。
【０１７２】
これに関連して、以下のエボラ糖タンパク質アミノ酸配列：国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号１〜６、又はこれらの配列の断片若しくは変異体が特に好ましい。これに関連して、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号１〜６及び国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号１〜６に関係する開示は参照により本明細書に援用される。
【０１７３】
これに関連して、以下のエボラＶＰ４０アミノ酸配列：国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号７〜１２、又はこれらの配列の断片若しくは変異体が特に好ましい。これに関連して、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号７〜１２及び国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号７〜１２に関係する開示は参照により本明細書に援用される。
【０１７４】
これに関連して、以下のエボラＮＰアミノ酸配列：国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号１３〜１８、又はこれらの配列の断片若しくは変異体が特に好ましい。これに関連して、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号１３〜１８及び国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号１３〜１８に関係する開示は参照により本明細書に援用される。
【０１７５】
好ましい実施形態において、本発明は、少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列を提供し、ここでエボラウイルスの本明細書に指定されるとおりの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするコード領域は、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号２０〜２７に係る核酸配列、又はこれらの配列の断片若しくは変異体のいずれか１つを含む、又はそれからなる。これに関連して、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号２０〜２７及び国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号２０〜２７に関係する開示は参照により本明細書に援用される。
【０１７６】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、エボラウイルスの糖タンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む。特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、エボラウイルスのＶＰ４０をコードする少なくとも１つのコード領域を含む。特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、エボラウイルスのＮＰをコードする少なくとも１つのコード領域を含む。
【０１７７】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、以下のＲＮＡ配列から選択されるＲＮＡ配列を含むエボラウイルスの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む：
−  エボラウイルスのＧＰタンパク質をコードするｍＲＮＡ：国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号３７〜３９、又はこれらの配列の断片若しくは変異体。これに関連して、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号３７〜３９及び国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号３７〜３９に関係する開示は参照により本明細書に援用される。
−  エボラウイルスのＶＰ４０をコードするｍＲＮＡ：国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号４０〜４２、又はこれらの配列の断片若しくは変異体。これに関連して、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号４０〜４２及び国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号４０〜４２に関係する開示は参照により本明細書に援用される。
−  エボラウイルスのＮＰをコードするｍＲＮＡ：国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号４３〜４４、又はこれらの配列の断片若しくは変異体。これに関連して、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号４３〜４４及び国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号４３〜４４に関係する開示は参照により本明細書に援用される。
【０１７８】
特に、配列番号２２４３６２に係るＧＰをコードするコード配列を含むｍＲＮＡ配列が好ましい。
【０１７９】
腫瘍抗原：
好ましくは、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物の少なくとも１つのコード配列は、好ましくは本明細書に定義するとおりの腫瘍抗原、又はその断片若しくは変異体をコードし、ここで腫瘍抗原は、好ましくは、１Ａ０１＿ＨＬＡ−Ａ／ｍ；１Ａ０２；５Ｔ４；ＡＣＲＢＰ；ＡＦＰ；ＡＫＡＰ４；α−アクチニン−＿４／ｍ；α−メチルアシル補酵素＿Ａ＿ラセマーゼ；及びＲ；ＡＲＴ−４；ＡＲＴＣ１／ｍ；ＡＵＲＫＢ；Ｂ２ＭＧ；Ｂ３ＧＮ５；Ｂ４ＧＮ１；Ｂ７Ｈ４；ＢＡＧＥ−１；ＢＡＳＩ；ＢＣＬ−２；ｂｃｒ／ａｂｌ；β−カテニン／ｍ；ＢＩＮＧ−４；ＢＩＲＣ７；ＢＲＣＡ１／ｍ；ＢＹ５５；カルレティキュリン；ＣＡＭＥＬ；ＣＡＳＰ−８／ｍ；ＣＡＳＰＡ；カテプシン＿Ｂ；カテプシン＿Ｌ；ＣＤ１Ａ；ＣＤ１Ｂ；ＣＤ１Ｃ；ＣＤ１Ｄ；ＣＤ１Ｅ；ＣＤ２０；ＣＤ２２；ＣＤ２７６；ＣＤ３３；ＣＤ３Ｅ；ＣＤ３Ｚ；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿１；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿６；ＣＤ４；ＣＤ５２；ＣＤ５５；ＣＤ５６；ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＤ８Ａ；ＣＤＣ２７／ｍ；ＣＤＥ３０；ＣＤＫ４／ｍ；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ；ＣＥＡ；ＣＥＡＭ６；ＣＨ３Ｌ２；ＣＬＣＡ２；ＣＭＬ２８；ＣＭＬ６６；ＣＯＡ−１／ｍ；コアクトシン様＿タンパク質；コラーゲン＿ＸＸＩＩＩ；ＣＯＸ−２；ＣＰ１Ｂ１；ＣＳＡＧ２；ＣＴ４５Ａ１；ＣＴ５５；ＣＴ−＿９／ＢＲＤ６；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ａ；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ｂ；ＣＴＣＦＬ；Ｃｔｅｎ；サイクリン＿Ｂ１；サイクリン＿Ｄ１；ｃｙｐ−Ｂ；ＤＡＭ−１０；ＤＥＰ１Ａ；Ｅ７；ＥＦ１Ａ２；ＥＦＴＵＤ２／ｍ；ＥＧＦＲ；ＥＧＬＮ３；ＥＬＦ２／ｍ；ＥＭＭＰＲＩＮ；ＥｐＣａｍ；ＥｐｈＡ２；ＥｐｈＡ３；ＥｒｂＢ３；ＥＲＢＢ４；ＥＲＧ；ＥＴＶ６；ＥＷＳ；ＥＺＨ２；ＦＡＢＰ７；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿１；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿２；ＦＧＦ５；ＦＧＦＲ２；フィブロネクチン；ＦＯＳ；ＦＯＸＰ３；ＦＵＴ１；Ｇ２５０；ＧＡＧＥ−１；ＧＡＧＥ−２；ＧＡＧＥ−３；ＧＡＧＥ−４；ＧＡＧＥ−５；ＧＡＧＥ−６；ＧＡＧＥ７ｂ；ＧＡＧＥ−８＿（ＧＡＧＥ−２Ｄ）；ＧＡＳＲ；ＧｎＴ−Ｖ；ＧＰＣ３；ＧＰＮＭＢ／ｍ；ＧＲＭ３；ＨＡＧＥ；ヘプシン；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ；ＨＬＡ−Ａ２／ｍ；ホメオボックス＿ＮＫＸ３．１；ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５；ＨＰＧ１；ＨＳ７１Ａ；ＨＳ７１Ｂ；ＨＳＴ−２；ｈＴＥＲＴ；ｉＣＥ；ＩＦ２Ｂ３；ＩＬ１０；ＩＬ−１３Ｒａ２；ＩＬ２−ＲＡ；ＩＬ２−ＲＢ；ＩＬ２−ＲＧ；ＩＬ−５；ＩＭＰ３；ＩＴＡ５；ＩＴＢ１；ＩＴＢ６；カリクレイン−２；カリクレイン−４；ＫＩ２０Ａ；ＫＩＡＡ０２０５；ＫＩＦ２Ｃ；ＫＫ−ＬＣ−１；ＬＤＬＲ；ＬＧＭＮ；ＬＩＲＢ２；ＬＹ６Ｋ；ＭＡＧＡ５；ＭＡＧＡ８；ＭＡＧＡＢ；ＭＡＧＥ−Ａ１０；ＭＡＧＥ−Ａ１２；ＭＡＧＥ−Ａ１；ＭＡＧＥ−Ａ２；ＭＡＧＥ−Ａ３；ＭＡＧＥ−Ａ４；ＭＡＧＥ−Ａ６；ＭＡＧＥ−Ａ９；ＭＡＧＥ−Ｂ１０；ＭＡＧＥ−Ｂ１６；ＭＡＧＥ−Ｂ１７；ＭＡＧＥ−＿Ｂ１；ＭＡＧＥ−Ｂ２；ＭＡＧＥ−Ｂ３；ＭＡＧＥ−Ｂ４；ＭＡＧＥ−Ｂ５；ＭＡＧＥ−Ｂ６；ＭＡＧＥ−Ｃ１；ＭＡＧＥ−Ｃ２；ＭＡＧＥ−Ｃ３；ＭＡＧＥ−Ｄ１；ＭＡＧＥ−Ｄ２；ＭＡＧＥ−Ｄ４；ＭＡＧＥ−＿Ｅ１；ＭＡＧＥ−Ｅ１＿（ＭＡＧＥ１）；ＭＡＧＥ−Ｅ２；ＭＡＧＥ−Ｆ１；ＭＡＧＥ−Ｈ１；ＭＡＧＥＬ２；マンマグロビン＿Ａ；ＭＡＲＴ−１／メランＡ；ＭＡＲＴ−２；ＭＣ１＿Ｒ；Ｍ−ＣＳＦ；メソテリン；ＭＩＴＦ；ＭＭＰ１＿１；ＭＭＰ７；ＭＵＣ−１；ＭＵＭ−１／ｍ；ＭＵＭ−２／ｍ；ＭＹＣＮ；ＭＹＯ１Ａ；ＭＹＯ１Ｂ；ＭＹＯ１Ｃ；ＭＹＯ１Ｄ；ＭＹＯ１Ｅ；ＭＹＯ１Ｆ；ＭＹＯ１Ｇ；ＭＹＯ１Ｈ；ＮＡ１７；ＮＡ８８−Ａ；Ｎｅｏ−ＰＡＰ；ＮＦＹＣ／ｍ；ＮＧＥＰ；ＮＰＭ；ＮＲＣＡＭ；ＮＳＥ；ＮＵＦ２；ＮＹ−ＥＳＯ−１；ＯＡ１；ＯＧＴ；ＯＳ−９；オステオカルシン；オステオポンチン；ｐ５３；ＰＡＧＥ−４；ＰＡＩ−１；ＰＡＩ−２；ＰＡＰ；ＰＡＴＥ；ＰＡＸ３；ＰＡＸ５；ＰＤ１Ｌ１；ＰＤＣＤ１；ＰＤＥＦ；ＰＥＣＡ１；ＰＧＣＢ；ＰＧＦＲＢ；Ｐｉｍ−１＿−キナーゼ；Ｐｉｎ−１；ＰＬＡＣ１；ＰＭＥＬ；ＰＭＬ；ＰＯＴＥＦ；ＰＯＴＥ；ＰＲＡＭＥ；ＰＲＤＸ５／ｍ；ＰＲＭ２；プロステイン；プロテイナーゼ−３；ＰＳＡ；ＰＳＢ９；ＰＳＣＡ；ＰＳＧＲ；ＰＳＭ；ＰＴＰＲＣ；ＲＡＢ８Ａ；ＲＡＧＥ−１；ＲＡＲＡ；ＲＡＳＨ；ＲＡＳＫ；ＲＡＳＮ；ＲＧＳ５；ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１６８；ＲＨＯＣ；ＲＳＳＡ；ＲＵ１；ＲＵ２；ＲＵＮＸ１；Ｓ−１００；ＳＡＧＥ；ＳＡＲＴ−＿１；ＳＡＲＴ−２；ＳＡＲＴ−３；ＳＥＰＲ；ＳＥＲＰＩＮＢ５；ＳＩＡ７Ｆ；ＳＩＡ８Ａ；ＳＩＡＴ９；ＳＩＲＴ２／ｍ；ＳＯＸ１０；ＳＰ１７；ＳＰＮＸＡ；ＳＰＸＮ３；ＳＳＸ−１；ＳＳＸ−２；ＳＳＸ３；ＳＳＸ−４；ＳＴ１Ａ１；ＳＴＡＧ２；ＳＴＡＭＰ−１；ＳＴＥＡＰ−１；サバイビン−２Ｂ；サバイビン；ＳＹＣＰ１；ＳＹＴ−ＳＳＸ−１；ＳＹＴ−ＳＳＸ−２；ＴＡＲＰ；ＴＣＲｇ；ＴＦ２ＡＡ；ＴＧＦＢ１；ＴＧＦＲ２；ＴＧＭ−４；ＴＩＥ２；ＴＫＴＬ１；ＴＰＩ／ｍ；ＴＲＧＶ１１；ＴＲＧＶ９；ＴＲＰＣ１；ＴＲＰ−ｐ８；ＴＳＧ１０；ＴＳＰＹ１；ＴＶＣ＿（ＴＲＧＶ３）；ＴＸ１０１；チロシナーゼ；ＴＹＲＰ１；ＴＹＲＰ２；ＵＰＡ；ＶＥＧＦＲ１；ＷＴ１；及びＸＡＧＥ１からなる群から選択される。
【０１８０】
本発明に有用な更なる抗原は、本明細書において以下に示される（遺伝子名と、その後に括弧書きでタンパク質受託番号）：
１Ａ０１＿ＨＬＡ−Ａ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３０４４３）；１Ａ０２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８９２）；５Ｔ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３６４１）；ＡＣＲＢＰ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＮＥＢ７）；ＡＦＰ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０２７７１）；ＡＫＡＰ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５ＪＱＣ９）；α−アクチニン−＿４／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＳＸ０）；α−アクチニン−＿４／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４Ｅ３３７）；α−アクチニン−＿４／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ４３７０７）；α−メチルアシル補酵素＿Ａ＿ラセマーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＥ１６）；α−メチルアシル補酵素＿Ａ＿ラセマーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ８ＫＡＣ３）；及びＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１０２７５）；ＡＲＴ−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＬＸ３）；ＡＲＴＣ１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５２９６１）；ＡＵＲＫＢ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＧＤ４）；Ｂ２ＭＧ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ６１７６９）；Ｂ３ＧＮ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＹＧ０）；Ｂ４ＧＮ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ００９７３）；Ｂ７Ｈ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ７Ｚ７Ｄ３）；ＢＡＧＥ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３０７２）；ＢＡＳＩ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３５６１３）；ＢＣＬ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＱＸＧ９）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＥＺ４）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＥＺ７）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＥＺ８）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＥＺ９）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＦ００）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＦ０１）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＦ０３）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＦ０４）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＦ０５）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＦ０６）；ｂｃｒ／ａｂｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ９ＵＦ０８）；β−カテニン／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３５２２２）；β−カテニン／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＷＹＡ６）；ＢＩＮＧ−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５２１３）；ＢＩＲＣ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＣＡ５）；ＢＲＣＡ１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ１Ｖ０）；ＢＲＣＡ１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ１Ｖ７）；ＢＲＣＡ１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ１Ｚ８）；ＢＲＣＡ１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０６８ＢＦＸ７）；ＢＲＣＡ１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｃ６ＹＢ４５）；ＢＲＣＡ１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｃ６ＹＢ４７）；ＢＲＣＡ１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｇ３ＸＡＣ３）；ＢＹ５５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ９５９７１）；カルレティキュリン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＨＲ１）；カルレティキュリン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４Ｅ２Ｙ９）；カルレティキュリン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２７７９７）；カルレティキュリン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６Ｌ１２）；ＣＡＭＥＬ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ９５９８７）；ＣＡＳＰ−８／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１４７９０）；ＣＡＳＰＡ（ＵｎｉＰｒｏｔ���Ｂ：Ｑ９２８５１−４）；カテプシン＿Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ３７４）；カテプシン＿Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０７８５８）；カテプシン＿Ｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ２７６）；カテプシン＿Ｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０７７１１）；カテプシン＿Ｌ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＨＢＱ７）；ＣＤ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０６１２６）；ＣＤ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２９０１６）；ＣＤ１Ｃ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２９０１７）；ＣＤ１Ｄ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１５８１３）；ＣＤ１Ｅ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１５８１２）；ＣＤ２０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１１８３６）；ＣＤ２２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ６０９２６）；ＣＤ２２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２０２７３）；ＣＤ２２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０ＥＡＦ５）；ＣＤ２７６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５ＺＰＲ３）；ＣＤ３３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＦ５１）；ＣＤ３３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２０１３８）；ＣＤ３３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５４６Ｇ０）；ＣＤ３Ｅ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０７７６６）；ＣＤ３Ｚ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２０９６３）；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１６０７０）；ＣＤ４４＿アイソフォーム＿６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１６０７０−６）；ＣＤ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１７３０）；ＣＤ５２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３１３５８）；ＣＤ５２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＩＢＤ０）；ＣＤ５２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＨＷＮ９）；ＣＤ５５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ１ＡＰ１５）；ＣＤ５５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｄ３ＤＴ８５）；ＣＤ５５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｄ３ＤＴ８６）；ＣＤ５５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０８１７４）；ＣＤ５６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１３５９１）；ＣＤ８０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ｎ０Ｐ２）；ＣＤ８０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３３６８１）；ＣＤ８６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４２０８１）；ＣＤ８Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１７３２）；ＣＤＣ２７／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｇ５ＥＡ３６）；ＣＤＣ２７／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３０２６０）；ＣＤＥ３０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２８９０８）；ＣＤＫ４／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＢＢ６）；ＣＤＫ４／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１１８０２）；ＣＤＫ４／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＬＣ８３）；ＣＤＫ４／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＢＥ９）；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｄ１ＬＹＸ３）；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｇ３ＸＡＧ３）；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｋ７ＰＭＬ８）；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｌ８Ｅ９４１）；ＣＤＫＮ２Ａ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８Ｎ７２６）；ＣＥＡ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００４３５４）；ＣＥＡＭ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４０１９９）；ＣＨ３Ｌ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５７８２）；ＣＬＣＡ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＱＣ９）；ＣＭＬ２８（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＱＴ４）；ＣＭＬ６６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＲＳ６）；ＣＯＡ−１／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５Ｔ１２４）；コアクトシン様＿タンパク質（ＵｎｉＰｒ���ｔＫＢ：Ｑ１４０１９）；コラーゲン＿ＸＸＩＩＩ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｌ８ＥＡＳ４）；コラーゲン＿ＸＸＩＩＩ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８６Ｙ２２）；ＣＯＸ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＺＹＫ７）；ＣＰ１Ｂ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１６６７８）；ＣＳＡＧ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｙ５Ｐ２−２）；ＣＳＡＧ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｙ５Ｐ２）；ＣＴ４５Ａ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５ＨＹＮ５）；ＣＴ５５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＷＵＥ５）；ＣＴ−＿９／ＢＲＤ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５８Ｆ２１）；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ７５６３８−２）；ＣＴＡＧ２＿アイソフォーム＿ＬＡＧＥ−１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ７５６３８）；ＣＴＣＦＬ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＮＩ５１）；Ｃｔｅｎ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＩＺＷ８）；サイクリン＿Ｂ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１４６３５）；サイクリン＿Ｄ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２４３８５）；ｃｙｐ−Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２３２８４）；ＤＡＭ−１０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３６６）；ＤＥＰ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５ＴＢ３０）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０３１２９）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０６７８８）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１７３８７）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０６４２９）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２７２３０）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２４８３７）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２１７３６）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２６５５８）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３６８３１）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３６８３３）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＱＣＺ１）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８１９６５）；Ｅ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８０９５６）；ＥＦ１Ａ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０５６３９）；ＥＦＴＵＤ２／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５０２９）；ＥＧＦＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０Ｂ４Ｊ１Ｙ５）；ＥＧＦＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｅ７ＢＳＶ０）；ＥＧＦＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｌ０Ｒ６Ｇ１）；ＥＧＦＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ００５３３−２）；ＥＧＦＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ００５３３）；ＥＧＦＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１４７Ｔ７）；ＥＧＦＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５０４Ｕ８）；ＥＧＦＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＮＤＵ８）；ＥＧＬＮ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｈ６Ｚ９）；ＥＬＦ２／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ７Ｚ７２０）；ＥＭＭＰＲＩＮ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５４Ａ５１）；ＥｐＣａｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１６４２２）；ＥｐｈＡ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２９３１７）；ＥｐｈＡ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２９３２０）；ＥｐｈＡ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６Ｐ４Ｒ６）；ＥｒｂＢ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ３ＫＷＧ５）；ＥｒｂＢ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＧＱ７）；ＥＲＢＢ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５３０３）；ＥＲＧ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１１３０８）；ＥＴＶ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４１２１２）；ＥＷＳ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０１８４４）；ＥＺＨ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｆ２ＹＭＭ１）；ＥＺＨ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ���Ｇ３ＸＡＬ２）；ＥＺＨ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｌ０Ｒ８５５）；ＥＺＨ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５９１０）；ＥＺＨ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｓ４Ｓ３Ｒ８）；ＦＡＢＰ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５５４０）；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０８６３７）；ＦＣＧＲ３Ａ＿バージョン＿２（ＣＣＤＳ：ＣＣＤＳ１２３２．１）；ＦＧＦ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１２０３４）；ＦＧＦ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６０５１８）；ＦＧＦＲ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２１８０２）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ５Ｉ６）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＢ０１）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＤＴ９）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＤＶ５）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ６ＮＨ４４）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ８Ｋ６Ａ５）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ２Ｒ６２７）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ３ＫＸＭ５）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＩＣ５）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＮ２１）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＳ９８）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＴＨ２）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＴＫ１）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＵ１６）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ７Ｚ３Ｗ５）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ７Ｚ９３９）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｇ５Ｅ９Ｘ３）；フィブロネクチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｈ３８２）；ＦＯＳ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１１００）；ＦＯＸＰ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＺＳ１）；ＦＵＴ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１９５２６）；Ｇ２５０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１６７９０）；ＧＡＧＥ−１（Ｇｅｎｂａｎｋ：ＡＡＡ８２７４４）；ＧＡＧＥ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＮＴ４６）；ＧＡＧＥ−３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３０６７）；ＧＡＧＥ−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３０６８）；ＧＡＧＥ−５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３０６９）；ＧＡＧＥ−６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３０７０）；ＧＡＧＥ７ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ７６０８７）；ＧＡＧＥ−８＿（ＧＡＧＥ−２Ｄ）（Ｕ
ｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＥＵ５）；ＧＡＳＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３２２３９）；ＧｎＴ−Ｖ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０９３２８）；ＧＰＣ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｉ６ＱＴＧ３）；ＧＰＣ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５１６５４）；ＧＰＣ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＩＹＧ２）；ＧＰＮＭＢ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＡ５５）；ＧＰＮＭＢ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１４９５６）；ＧＰＮＭＢ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＩＸＪ５）；ＧＰＮＭＢ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６Ｆ５８）；ＧＲＭ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１４８３２）；ＨＡＧＥ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＸＺ２）；ヘプシン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ２ＺＤＱ２）；ヘプシン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０５９８１）；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＴＲ１）；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｌ８Ｅ８Ｇ２）；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０４６２６）；Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＫ７９）；ＨＬＡ−Ａ２／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９５３８７）；ＨＬＡ−Ａ２／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＭＹＦ８）；ホメオボックス＿ＮＫＸ３．１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９８０１）；ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ２ＲＢＱ６）；ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｐ１２７）；ＨＰＧ１（Ｐｕｂｍｅｄ：１２５４３７８４）；ＨＳ７１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０ＤＭＶ８）；ＨＳ７１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０ＤＭＶ９）；ＨＳＴ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１０７６７）；ｈＴＥＲＴ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ９４８０７）；ｉＣＥ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ００７４８）；ＩＦ２Ｂ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ００４２５）；ＩＬ１０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２２３０１）；ＩＬ−１３Ｒａ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１４６２７）；ＩＬ２−ＲＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１５８９）；ＩＬ２−ＲＢ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１４７８４）；ＩＬ２−ＲＧ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３１７８５）；ＩＬ−５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０５１１３）；ＩＭＰ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＶ３１）；ＩＴＡ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０８６４８）；ＩＴＢ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０５５５６）；ＩＴＢ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１８５６４）；カリクレイン−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ４Ｊ４）；カリクレイン−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ４Ｎ３）；カリクレイン−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ０ＡＺＵ９）；カリクレイン−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＵ７７）；カリクレイン−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２０１５１）；カリクレイン−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６Ｔ７７４）；カリクレイン−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６Ｔ７７５）；カリクレイン−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０Ｃ４ＤＦＱ５）；カリクレイン−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５ＢＱＡ０）；カリクレイン−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＰＴ０）；カリクレイン−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＰＴ１）；カリクレイン−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｙ５Ｋ２）；ＫＩ２０Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ９５２３５）；ＫＩＡＡ０２０５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９２６０４）；ＫＩＦ２Ｃ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９６６１）；ＫＫ−ＬＣ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５Ｈ９４３）；ＬＤＬＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１１３０）；ＬＧＭＮ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９５３８）；ＬＩＲＢ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８Ｎ４２３）；ＬＹ６Ｋ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１７ＲＹ６）；ＭＡＧＡ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３５９）；ＭＡＧＡ８（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３６１）；ＭＡＧＡＢ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３６４）；ＭＡＧＥ−Ａ１０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＣ１４）；ＭＡＧＥ−Ａ１２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３６５）；ＭＡＧＥ−Ａ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３５５）；ＭＡＧＥ−Ａ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３５６）；ＭＡＧＥ−Ａ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３５７）；ＭＡＧＥ−Ａ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＣ１２）；ＭＡＧＥ−Ａ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３５８）；ＭＡＧＥ−Ａ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＲＮ３３）；ＭＡＧＥ−Ａ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ８Ｋ０７２）；ＭＡＧＥ−Ａ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３６０）；ＭＡＧＥ−Ａ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＦＨＩ５）；ＭＡＧＥ−Ａ９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４３３６２）；ＭＡＧＥ−Ｂ１０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＬＺ２）；ＭＡＧＥ−Ｂ１６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ２Ａ３６８）；ＭＡＧＥ−Ｂ１７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ８ＭＸＴ２）；ＭＡＧＥ−＿Ｂ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＴＧ１）；ＭＡＧＥ−Ｂ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５４７９）；ＭＡＧＥ−Ｂ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５４８０）；ＭＡＧＥ−Ｂ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５４８１）；ＭＡＧＥ−Ｂ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＺ８１）；ＭＡＧＥ−Ｂ６（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８Ｎ７Ｘ４）；ＭＡＧＥ−Ｃ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ６０７３２）；ＭＡＧＥ−Ｃ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＢＦ１）；ＭＡＧＥ−Ｃ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＴＤ９１）；ＭＡＧＥ−Ｄ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｙ５Ｖ３）；ＭＡＧＥ−Ｄ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＮＦ１）；ＭＡＧＥ−Ｄ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＪＧ８）；ＭＡＧＥ−＿Ｅ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＩＡＩ７）；ＭＡＧＥ−Ｅ１＿（ＭＡＧＥ１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＨＣＩ５）；ＭＡＧＥ−Ｅ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＴＤ９０）；ＭＡＧＥ−Ｆ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＨＡＹ２）；ＭＡＧＥ−Ｈ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｈ２１３）；ＭＡＧＥＬ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＪ５５）；マンマグロビン＿Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３２９６）；マンマグロビン＿Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＮＸ７０）；ＭＡＲＴ−１／メランＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１６６５５）；ＭＡＲＴ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５ＶＴＹ９）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０１７２６）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＬ４）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＬ６）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＬ８）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＬ９）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＭ０）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＭ２）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＭ３）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＭ４）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１ＪＵＭ５）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＵＲ９２）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＵＲ９４）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＵＲ９５）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＵＲ９６）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＵＲ９７）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＵＲ９８）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＵＲ９９）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＵＲＡ０）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８６ＹＷ１）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９Ｑ５Ｓ２）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９Ｑ６７１）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９Ｑ７８３）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９Ｑ７Ｆ１）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９Ｑ８Ｎ１）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９Ｑ９７７）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９Ｑ９Ｐ５）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９Ｑ９Ｒ８）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＡＥ０）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＡＲ２）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＡＷ３）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＢ０２）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＢ５８）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＢＹ６）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＣ１７）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＣ６６）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＣＱ４）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＤＦ４）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＤＮ７）；ＭＣ１＿Ｒ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＱＤＱ６）；Ｍ−ＣＳＦ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０９６０３）；メソテリン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３４２１）；ＭＩＴＦ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ７５０３０−８）；ＭＩＴＦ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ７５０３０−９）；ＭＩＴＦ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ７５０３０）；ＭＭＰ１＿１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ３ＫＱＳ８）；ＭＭＰ７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０９２３７）；ＭＵＣ−１（Ｇｅｎｂａｎｋ：ＡＡＡ６００１９）；ＭＵＭ−１／ｍ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿１１６２４２）；ＭＵＭ−２／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｙ５Ｒ８）；ＭＹＣＮ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０４１９８）；ＭＹＯ１Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＢＣ５）；ＭＹＯ１Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ４３７９５）；ＭＹＯ１Ｃ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ００１５９）；ＭＹＯ１Ｄ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ９４８３２）；ＭＹＯ１Ｅ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１２９６５）；ＭＹＯ１Ｆ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ００１６０）；ＭＹＯ１Ｇ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ０Ｉ１Ｔ２）；ＭＹＯ１Ｈ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００１０９４８９１）；ＮＡ１７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ３Ｖ５Ｌ５）；ＮＡ８８−Ａ（Ｐｕｂｍｅｄ：１０７９０４３６）；Ｎｅｏ−ＰＡＰ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＷＴ３）；ＮＦＹＣ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３９５２）；ＮＧＥＰ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ６ＩＷＨ７）；ＮＰＭ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０６７４８）；ＮＲＣＡＭ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９２８２３）；ＮＳＥ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０９１０４）；ＮＵＦ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＺＤ４）；ＮＹ−ＥＳＯ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ７８３５８）；ＯＡ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５１８１０）；ＯＧＴ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５２９４）；ＯＳ−９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４ＤＨ１１）；ＯＳ−９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ４Ｅ３２１）；ＯＳ−９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ７Ｚ８Ｅ７）；ＯＳ−９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３４３８）；オステオカルシン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０２８１８）；オステオポンチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＤＥ２）；オステオポンチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＤＥ６）；オステオポンチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＤＪ０）；オステオポンチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ７Ｚ３５１）；オステオポンチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｆ２ＹＱ２１）；オステオポンチン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１０４５１）；ｐ５３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０４６３７）；ＰＡＧＥ−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ６０８２９）；ＰＡＩ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０５１２１）；ＰＡＩ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０５１２０）；ＰＡＰ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０６１４１）；ＰＡＰ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５３Ｓ５６）；ＰＡＴＥ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＷＸＡ２）；ＰＡＸ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２３７６０）；ＰＡＸ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０２５４８）；ＰＤ１Ｌ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＺＱ７）；ＰＤＣＤ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５１１６）；ＰＤＥＦ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ９５２３８）；ＰＥＣＡ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１６２８４）；ＰＧＣＢ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＧＷ７）；ＰＧＦＲＢ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０９６１９）；Ｐｉｍ−１＿−キナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＤ２５）；Ｐｉｎ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５４２８）；Ｐｉｎ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３５２６）；Ｐｉｎ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ４９ＡＲ７）；ＰＬＡＣ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＨＢＪ０）；ＰＭＥＬ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４０９６７）；ＰＭＬ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２９５９０）；ＰＯＴＥＦ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ５Ａ３Ｅ０）；ＰＯＴＥ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ
：Ｑ８６ＹＲ６）；ＰＲＡＭＥ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ１Ｅ６）；ＰＲＡＭＥ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ７８３９５）；ＰＲＤＸ５／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３００４４）；ＰＲＭ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０４５５４）；プロステイン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＪＴ２）；プロテイナーゼ−３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｄ６ＣＨＥ９）；プロテイナーゼ−３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２４１５８）；ＰＳＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５５７８６）；ＰＳＢ９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２８０６５）；ＰＳＣＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｄ３ＤＷＩ６）；ＰＳＣＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ４３６５３）；ＰＳＧＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９Ｈ２５５）；ＰＳＭ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０４６０９）；ＰＴＰＲＣ（ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿００２８２９）；ＲＡＢ８Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ６１００６）；ＲＡＧＥ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＱ０７）；ＲＡＲＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１０２７６）；ＲＡＳＨ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１１１２）；ＲＡＳＫ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１１１６）；ＲＡＳＮ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１１１１）；ＲＧＳ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５５３９）；ＲＨＡＭＭ／ＣＤ１６８（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ７５３３０）；ＲＨＯＣ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０８１３４）；ＲＳＳＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０８８６５）；ＲＵ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＨＪ３）；ＲＵ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＨＧ０）；ＲＵＮＸ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０１１９６）；Ｓ−１００（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｖ９ＨＷ３９）；ＳＡＧＥ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＸＺ１）；ＳＡＲＴ−＿１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ４３２９０）；ＳＡＲＴ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＬ０１）；ＳＡＲＴ−３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５０２０）；ＳＥＰＲ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１２８８４）；ＳＥＲＰＩＮＢ５（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３６９５２）；ＳＩＡ７Ｆ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６９Ｘ２）；ＳＩＡ８Ａ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９２１８５）；ＳＩＡＴ９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＮＰ４）；ＳＩＲＴ２／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ０Ｇ８）；ＳＩＲＴ２／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＩＸＪ６）；ＳＯＸ１０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５６６９３）；ＳＰ１７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５５０６）；ＳＰＮＸＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＮＳ２６）；ＳＰＸＮ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ５ＭＪ０９）；ＳＳＸ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１６３８４）；ＳＳＸ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１６３８５）；ＳＳＸ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９９０９）；ＳＳＸ−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ６０２２４）；ＳＴ１Ａ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５０２２５）；ＳＴＡＧ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８Ｎ３Ｕ４−２）；ＳＴＡＭＰ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８ＮＦＴ２）；ＳＴＥＡＰ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＲＡ６３）；ＳＴＥＡＰ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＵＨＥ８）；サバイビン−２Ｂ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５３９２−２）；サバイビン（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５３９２）；ＳＹＣＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４Ｒ０Ｉ２）；ＳＹＣＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ７ＺＬＳ９）；ＳＹＣＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１５４３１）；ＳＹＣＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ３ＭＨＣ４）；ＳＹＴ−ＳＳＸ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ４ＰＩＶ７）；ＳＹＴ−ＳＳＸ−１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ４ＰＩＶ８）；ＳＹＴ−ＳＳＸ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ４ＰＩＶ９）；ＳＹＴ−ＳＳＸ−２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ４ＰＩＷ０）；ＴＡＲＰ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０ＶＧＭ３）；ＴＣＲｇ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ２ＪＧＶ３）；ＴＦ２ＡＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５２６５５）；ＴＧＦＢ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１１３７）；ＴＧＦＲ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３７１７３）；ＴＧＭ−４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ２Ｒ７Ｄ１）；ＴＩＥ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０２７６３）；ＴＫＴＬ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ５１８５４）；ＴＰＩ／ｍ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ６０１７４）；ＴＲＧＶ１１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９６０１）；ＴＲＧＶ９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ４Ｄ１Ｘ２）；ＴＲＧＶ９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９６０３）；ＴＲＧＶ９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９６０４）；ＴＲＰＣ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４８９９５）；ＴＲＰ−ｐ８（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ７Ｚ２Ｗ７）；ＴＳＧ１０（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＺＷ７）；ＴＳＰＹ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０１５３４）；ＴＶＣ＿（ＴＲＧＶ３）（Ｇｅｎｂａｎｋ：Ｍ１３２３１．１）；ＴＸ１０１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＢＹ１４−２）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０２４ＤＢＧ７）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｌ８Ｂ０８２）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｌ８Ｂ０８６）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｌ８Ｂ０Ｂ９）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ７５７６７）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１４６７９）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｕ３Ｍ８Ｎ０）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｕ３Ｍ９Ｄ５）；チロシナーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｕ３Ｍ９Ｊ２）；ＴＹＲＰ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１７６４３）；ＴＹＲＰ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４０１２６）；ＵＰＡ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９６ＮＺ９）；ＶＥＧＦＲ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｂ５Ａ９２４）；ＷＴ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ａ０Ａ０Ｈ５ＡＵＹ０）；ＷＴ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１９５４４）；ＷＴ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０６２５０）；ＸＡＧＥ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９ＨＤ６４）。
【０１８１】
チェックポイント阻害薬
活性化Ｔ細胞で上方制御されることによりその活性を弱め、ひいては腫瘍細胞の死滅における前記活性化Ｔ細胞の有効性を低下させる負の調節性Ｔ細胞表面分子が発見された。このような抑制性分子は、Ｔ細胞共刺激分子ＣＤ２８と類似していたため、負の共刺激分子と呼ばれた。これらのタンパク質は、免疫チェックポイントタンパク質とも称され、初期活性化シグナルの減弱、正の共刺激に関する競合及び抗原提示細胞の直接阻害を含め、複数の経路で機能する（Ｂｏｕｒ−Ｊｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２４１（１）：１８０−２０５）。
【０１８２】
本発明との関連において、チェックポイントモジュレーターは、典型的には、免疫チェックポイントタンパク質の機能を調節するタンパク質（例えば抗体）、ドミナントネガティブ受容体、デコイ受容体、又はそのリガンド若しくは断片若しくは変異体などの分子であり、例えばこれはチェックポイント抑制因子（又は抑制性チェックポイント分子）の活性を阻害又は低減し、又はこれはチェックポイント刺激因子（又は刺激性チェックポイント分子）の活性を刺激又は増強する。従って、本明細書に定義するとおりのチェックポイントモジュレーターは、チェックポイント分子の活性に影響を及ぼす。
【０１８３】
これに関連して、抑制性チェックポイント分子はチェックポイント抑制因子として定義され、同義語として使用することができる。加えて、刺激性チェックポイント分子はチェックポイント刺激因子として定義され、同義語として使用することができる。
【０１８４】
好ましくは、チェックポイントモジュレーターは、アゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、リガンド、ドミナントネガティブ受容体、及びデコイ受容体又はこれらの組み合わせから選択される。
【０１８５】
ｍＲＮＡにコードされる抗体の作成及び使用方法は、当該技術分野において公知である（例えば国際公開第２００８／０８３９４９号パンフレット又はＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０６０２２６号明細書）。
【０１８６】
本発明との関連においてチェックポイントモジュレーターにより阻害し得る好ましい抑制性チェックポイント分子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３／ＨＡＶＣＲ２、２Ｂ４、Ａ２ａＲ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ３０、ＣＤ１６０、ＣＤ１５５、ＧＡＬ９、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１及びＶＩＳＴＡである。
【０１８７】
本発明との関連においてチェックポイントモジュレーターにより刺激し得る好ましい刺激性チェックポイント分子は、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＣＤ２２６、ＣＤ２７６、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０及びＣＤ７０である。
【０１８８】
好ましい実施形態によれば、本発明のＲＮＡを含む医薬組成物又はワクチンは、本明細書に記載されるとおりの使用のためのものであり、この使用は、−追加の薬学的に活性な成分として−、ＰＤ−１阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬、ＰＤ−Ｌ２阻害薬、ＣＴＬＡ−４阻害薬、ＬＡＧ３阻害薬、ＴＩＭ３阻害薬、ＴＩＧＩＴ−阻害薬、ＯＸ４０刺激薬、４−１ＢＢ刺激薬、ＣＤ４０Ｌ刺激薬、ＣＤ２８刺激薬及びＧＩＴＲ刺激薬からなる群から選択されるチェックポイントモジュレーターからなる群から選択されるチェックポイントモジュレーターを含む。
【０１８９】
好ましい実施形態によれば、本明細書で使用されるとおりのチェックポイントモジュレーターは、ＰＤ−１経路のメンバーを標的とする。ＰＤ−１経路のメンバーは、典型的にはＰＤ−１シグナル伝達に関連するタンパク質である。一方で、この群は、ＰＤ−１の上流で例えばＰＤ−１のリガンドとしてＰＤ−１シグナル伝達を誘導するタンパク質ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２、及びシグナル伝達受容体ＰＤ−１を含む。他方で、この群は、ＰＤ−１受容体の下流のシグナル伝達タンパク質を含む。本発明との関連においてＰＤ−１経路のメンバーとして特に好ましいのは、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２である。
【０１９０】
本発明との関連において、ＰＤ−１経路アンタゴニスト（又はＰＤ−１阻害薬）は、好ましくは本明細書では、ＰＤ−１経路シグナル伝達、好ましくはＰＤ−１受容体によって媒介されるシグナル伝達を障害する能力を有する化合物として定義される。従って、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ−１経路シグナル伝達をアンタゴナイズする能力を有するＰＤ−１経路の任意のメンバーに対する任意のアンタゴニストであってよい。
【０１９１】
好ましい実施形態において、本明細書で使用されるチェックポイントモジュレーターはＰＤ−１阻害薬又はＰＤ−Ｌ１阻害薬であり、ここでＰＤ−１阻害薬は、好ましくはＰＤ−１に対するアンタゴニスト抗体であり、ＰＤ−Ｌ１阻害薬は、好ましくはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体である。
【０１９２】
これに関連して、アンタゴニストは、ＰＤ−１経路の任意のメンバーを標的とする本明細書に定義するとおりのアンタゴニスト抗体、好ましくはＰＤ−１受容体のＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２に対するアンタゴニスト抗体であってもよい。係るアンタゴニスト抗体もまた核酸によってコードされてよい。また、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ１リガンドの活性を遮断するＰＤ−１受容体の断片であってもよい。Ｂ７−１又はその断片も同様にＰＤ１アンタゴニストリガンドとして働き得る。加えて、ＰＤ−１経路アンタゴニストは、ＰＤ−１に結合するが、例えばＰＤ−１とＢ７−Ｈ１又はＢ７−ＤＬとの相互作用を阻害することによりＰＤ−１シグナル伝達を妨げる能力を有するアミノ酸配列を含むタンパク質（又はそれをコードする核酸）であってもよい（国際公開第２０１４／１２７９１７号パンフレット；国際公開第２０１２０６２２１８号パンフレット）。
【０１９３】
特に、抗ＰＤ１抗体ニボルマブ（ＭＤＸ−１１０６／ＢＭＳ−９３６５５８／ＯＮＯ−４５３８）、（Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２８（１９）：３１６７−７５；ＰＭＩＤ：２０５１６４４６）；ピジリズマブ（ＣＴ−０１１）、（Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４（１０）：３０４４−５１；ＰＭＩＤ：１８４８３３７０）；ペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ  ９００４７５）；ＡＭＰ−２２４、及びＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）が好ましい。
【０１９４】
特にまた、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＭＤＸ−１１０５／ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４５５−６５；ＰＭＩＤ：２２６５８１２８）；アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６）；デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）；及びアベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８）も好ましい。
【０１９５】
別の実施形態によれば、本明細書で使用されるチェックポイントモジュレーターはＯＸ４０刺激薬である。ＯＸ４０は、ＴＮＦＲ受容体スーパーファミリーのメンバーであり、抗原活性化哺乳類ＣＤ４＋及びＣＤ８＋  Ｔリンパ球の表面上に発現する。ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ、別称ｇｐ３４、ＡＣＴ−４−Ｌ、及びＣＤ２５２）は、ＯＸ４０受容体と特異的に相互作用するタンパク質である。用語ＯＸ４０Ｌには、ＯＸ４０リガンド全体、可溶性ＯＸ４０リガンド、及びＯＸ４０リガンドの機能的に活性な部分が第２の部分、例えばタンパク質ドメインに共有結合的に連結されたものを含む融合タンパク質が含まれる。また、ＯＸ４０Ｌの定義の範囲内には、天然に存在するＯＸ４０Ｌとアミノ酸配列が異なるが、ＯＸ４０受容体への特異的結合能は保持している変異体も含まれる。更に、ＯＸ４０Ｌの定義の範囲内には、ＯＸ４０の生物学的活性を増強するその変異体が含まれる。ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０の生物学的活性、例えばＯＸ４０によって媒介されるシグナル伝達を誘導又は増強する分子である。ＯＸ４０アゴニストは、好ましくは本明細書では、ＯＸ４０への特異的結合能を有する結合分子として定義される。従って、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に結合する、且つＯＸ４０シグナル伝達の刺激能を有する任意のアゴニストであってよい。これに関連して、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に結合するアゴニスト抗体であってもよい。
【０１９６】
ＯＸ４０アゴニスト及び抗ＯＸ４０モノクローナル抗体については、国際公開第１９９５／０２１２５１号パンフレット、国際公開第１９９５／０１２６７３号パンフレット及び国際公開第１９９５／２１９１５号パンフレットに記載されている。特に、ヒトＯＸ４０の細胞外ドメインに対するマウス抗ＯＸ４０モノクローナル抗体である抗ＯＸ４０抗体９Ｂ１２が好ましい（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２９（６）：５７５−５８５）。
【０１９７】
別の実施形態において、本明細書で使用されるとおりのチェックポイントモジュレーターは、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗Ｖｉｓｔａ、抗Ｔｉｍ−３、抗ＴＩＧＩＴ、抗ＬＡＧ−３、及び抗ＢＴＬＡからなる群から選択されるアンタゴニスト抗体である。
【０１９８】
好ましくは、チェックポイントモジュレーターとして使用し得る抗ＣＴＬＡ４抗体は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４）に対するものである。ＣＴＬＡ−４は、主にＴ細胞の細胞内コンパートメントの中で発現する。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介したナイーブＴ細胞への強力な又は持続性の刺激後、ＣＴＬＡ−４は細胞表面に輸送され、免疫学的シナプスで濃縮される。次にＣＴＬＡ−４はＣＤ８０／ＣＤ８６に関してＣＤ２８と競合し、Ａｋｔシグナル伝達への効果によりＴＣＲシグナル伝達を下方調節する。従ってＣＴＬＡ−４は、生理学的にはシグナルを抑えるものとして機能する（Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．２０１０．Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３７（５）：４３０−９）。
【０１９９】
好ましい実施形態において、本発明のＲＮＡを含む医薬組成物又はワクチンは、本明細書に記載されるとおりの使用のためのものであり、この使用は、−追加の薬学的に活性な成分として−好ましくはＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体（抗ＣＴＬＡ４抗体）であるＣＴＬＡ４アンタゴニストを含む。用語「ＣＴＬＡ４アンタゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、ＣＴＬＡ４の生理学的機能をアンタゴナイズする抗体などの任意の化合物を含む。本発明との関連において、用語「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、ＣＴＬＡ４に対するアンタゴニスト抗体（又は前記抗体の機能性断片若しくは変異体）又は前記アンタゴニスト抗体（又はその機能性断片）をコードする核酸、好ましくはＲＮＡを指し得る。抗ＣＴＬＡ４抗体の機能性断片又は変異体は、好ましくはＣＴＬＡ４アンタゴニストとして働く。より好ましくは、用語「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、ＣＴＬＡ４に対するモノクローナル抗体（又は係る抗体の機能性断片若しくは変異体）又はＣＴＬＡ４に対するモノクローナル抗体（又は係る抗体の機能性断片若しくは変異体）をコードする核酸を指す。用語「抗ＣＴＬＡ４抗体」は、本明細書で使用されるとき、それぞれ重鎖又は軽鎖抗体鎖を指すか、又は両方の抗体鎖（重鎖及び軽鎖）もまた指してよく、又はこれらの鎖のいずれか１つの断片若しくは変異体を指してもよい。好ましくは、本明細書で使用されるとおりの抗ＣＴＬＡ４抗体の断片又は変異体は、好ましくは本明細書に記載されるとおりの機能性断片又は変異体である。
【０２００】
特に、抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、トレメリムマブ、及びＡＧＥＮ−１８８４が好ましい。本明細書で使用されるとおりの更に好ましい抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＢＭＳ  ７３４０１６；ＢＭＳ−７３４０１６；ＢＭＳ７３４０１６；ＭＤＸ  ０１０；ＭＤＸ  １０１；ＭＤＸ−０１０；ＭＤＸ−１０１；ＭＤＸ−ＣＴＬＡ−４；ＭＤＸ−ＣＴＬＡ４；ＭＤＸ０１０；ウィングロア（Ｗｉｎｇｌｏｒｅ）；及びヤーボイ（Ｙｅｒｖｏｙ）、又はこれらの抗体のいずれか１つの機能性断片若しくは変異体を含む。
【０２０１】
更なる実施形態によれば、本明細書で使用されるとおりのチェックポイントモジュレーターは、表１に記載される少なくとも１つの抗体又はその断片若しくは変異体である。
【０２０２】
【表１】
2020504764.tif 000007
【０２０３】
【表２】
2020504764.tif 000008
【０２０４】
標準療法
より好ましくは、本発明のＲＮＡを含む医薬組成物又はワクチン、これらの併用又は１つ又は複数の前記ＲＮＡを含む医薬組成物又はワクチンの投与を受ける対象は、本明細書に記載されるとおりの腫瘍又は癌疾患に罹患している患者であって、化学療法（例えば第一選択又は第二選択化学療法）、放射線療法、化学放射線療法（化学療法と放射線療法との併用）、キナーゼ阻害剤、抗体療法及び／又はチェックポイントモジュレーター（例えばＣＴＬＡ４阻害薬、ＰＤ１経路阻害薬）の投与を受けた又は受ける患者、又は上記に指定される治療のうちの１つ以上を受けた後に部分奏効又は安定疾患を達成した患者である。より好ましくは、対象は、本明細書に記載されるとおりの腫瘍又は癌疾患に罹患している患者であって、本明細書に記載されるとおりのこれらの疾患のいずれかで従来使用される化合物の投与を受けた又は受ける患者、より好ましくはチェックポイントモジュレーターの投与を受ける又は受けた患者である。
【０２０５】
以下の化合物が、好ましくは標準療法で使用される、且つ本発明のＲＮＡを含む医薬組成物又はワクチンと併用して適用することのできる好ましい化合物である：セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ））、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ））、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）（ＴＳ−１）、ドセタキセル（ドセタキセル、ドキセル、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドセタキセルＡｎ、ドセル（Ｄｏｃｅｌ）、ナノキセルＭ（Ｎａｎｏｘｅｌ  Ｍ）、タウタックス（Ｔａｕｔａｘ）、ドセタキセル−ＡＳ、ドセタキセル−Ｍ、クビダドタックス（Ｑｖｉｄａｄｏｔａｘ）、レリドース（Ｒｅｌｉｄｏｃｅ）、タキセロ（Ｔａｘｅｌｏ）、オンコドセル（Ｏｎｃｏｄｏｃｅｌ）、ドキソテル（Ｄｏｘｏｔｅｌ）、パキャンサー（Ｐａｃａｎｃｅｒ）、ドセトラスト（Ｄｏｃｅｔｒｕｓｔ）、ドデタックス（Ｄｏｄｅｔａｘ）、ドダブール（Ｄｏｄａｂｕｒ）、ソウラキシシン（Ｓｏｕｌａｘｃｉｎ）、タキセドール（Ｔａｘｅｄｏｌ）、ドセフィム（Ｄｏｃｅｆｉｍ）、ドセタキセル、リボドセル（Ｒｉｂｏｄｏｃｅｌ）、クリティドック（Ｃｒｉｔｉｄｏｃ）、アソドック（Ａｓｏｄｏｃ）、ケモドック（Ｃｈｅｍｏｄｏｃ）、ドセリブブス（Ｄｏｃｅｌｉｂｂｓ）、ドセナート（Ｄｏｃｅｎａｔ）、ディンシレザン（Ｄｉｎｃｉｌｅｚａｎ）、ドストラジキシノール（Ｄｏｓｔｒａｄｉｘｉｎｏｌ）、ドセフレズ（Ｄｏｃｅｆｒｅｚ）、カミトチック（Ｃａｍｉｔｏｔｉｃ）、オンコタキセル（Ｏｎｃｏｔａｘｅｌ）、ソマチキセル（Ｓｏｍａｔｉｘｅｌ）、ベロタキセル（Ｂｅｌｏｔａｘｅｌ）、クビダドタックス（Ｑｖｉｄａｄｏｔａｘ）、タクセウス（Ｔａｘｃｅｕｓ）、セタドキュア（Ｃｅｔａｄｏｃｕｒｅ）、ドセタキセルＣＴ、テバクスター（Ｔｅｖａｘｔｅｒ）、ドシレナ（Ｄｏｃｉｒｅｎａ）、ユーロテール（Ｅｕｒｏｔｅｒｅ）、アクステール（Ａｘｔｅｒｅ）、セロタックス（Ｃｅｌｏｔａｘ）、タキサニト（Ｔａｘａｎｉｔ）、ドロバノス（Ｄｒｏｂａｎｏｓ）、セタド（Ｃｅｔａｄｏ）、ドキソカド（Ｄｏｘｏｃａｄ）、タクセウス（Ｔａｘｃｅｕｓ）、エジドクス（Ｅｇｉｄｏｘ）、テドカド（Ｔｅｄｏｃａｄ）、ドセカド（Ｄｏｃｅｃａｄ）、ドセレックス（Ｄｏｃｅｌｅｘ）、ドセタックス（Ｄｏｃｅｔａｘ）、ドセタキセル、ドセテール（Ｄｏｃｅｔｅｒｅ）、ドタックス（Ｄｏｔａｘ）、タクスバ（Ｔａｘｕｂａ）、モノタキセル（Ｍｏｎｏｔａｘｅｌ）、タセエド（Ｔａｃｅｅｄｏ）、デタクスル（Ｄｅｔａｘｌ）、ドセット（Ｄｏｃｅｔ）、ドセタキセル、フェルドタックス（Ｆｅｒｄｏｔａｘ）、ウィンタキセル（Ｗｉｎｔａｘｅｌ））、（テガフール＋ウラシル）（Ｕｆｔ、Ｕｆｔ  Ｅ、テフデックス（Ｔｅｆｕｄｅｘ）、ユニトラール（Ｕｎｉｔｏｒａｌ）、ルポラール（Ｌｕｐｏｒａｌ）、タグラシル（Ｔａｇｒａｃｉｌ））、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）ＯＤＴ（ティーエスワン配合ＯＤ）、硫酸ブレオマイシン（テクノミシナ（Ｔｅｃｎｏｍｉｃｉｎａ）、シナレオ（Ｃｉｎａｌｅｏ）、ブレオマイシン、ブロイシンＳ（Ｂｌｏｉｃｉｎ−Ｓ）、ボナー（Ｂｏｎａｒ��、ブレオシン（Ｂｌｅｏｃｉｎ）、硫酸ブレオマイシン、ブレオ（Ｂｌｅｏ）、ブレオセル（Ｂｌｅｏｃｅｌ）、ブレオテックス（Ｂｌｅｏｔｅｘ）、オンコブレオ（Ｏｎｃｏｂｌｅｏ）、ブレオンコ（Ｂｌｅｏｎｃｏ）、ブレオソール（Ｂｌｅｏｓｏｌ）、リオブレ（Ｌｙｏｂｌｅ）、硫酸ブレオマイシン、ブレナマックス（Ｂｌｅｎａｍａｘ）、ブレオマイシン、ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、ブレオミシナ（Ｂｌｅｏｍｉｃｉｎａ）、ブレオマイシン・ベロン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｅ  Ｂｅｌｌｏｎ）、ブレオプリム（Ｂｌｅｏｐｒｉｍ））、カルボプラチン（カルボプラチン、プラタミンＣＳ（Ｐｌａｔａｍｉｎｅ  ＣＳ）、カルバコード（Ｃａｒｂａｃｃｏｒｄ）、カルボプラチナ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎａ）、カルボプラチノ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｏ）、パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、カルボシン（Ｃａｒｂｏｓｉｎ）、テクノカーブ（Ｔｅｃｎｏｃａｒｂ）、カルボメルク（Ｃａｒｂｏｍｅｒｃｋ）、パラクト（Ｐａｒａｃｔ）、カルボプラチンＣＴＲＳ、カルボプラチン・アンセルキモ（Ｉｎｔｓｅｌ  Ｃｈｉｍｏｓ）、カルボプラチン、カルボケム（Ｃａｒｂｏｋｅｍ）、カルボチノール（Ｃａｒｂｏｔｉｎｏｌ）、フォールドカルボ（Ｆａｕｌｄｃａｒｂｏ）、エボカルブ（Ｅｖｏｃａｒｂ）、シトプラチナ（Ｃｉｔｏｐｌａｔｉｎａ）、プラチン（Ｐｌａｔｉｎ））、シプロフロキサシン（ハイポフロックス（Ｈｙｐｏｆｌｏｘ）、ウフェキシル（Ｕｆｅｘｉｌ））、塩酸シプロフロキサシン（シプロフロキサシンファーマ（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、プロディン（Ｐｒｏｄｉｎ）、シプロキシン（Ｃｉｐｒｏｘｉｎ））、シスプラチン（シスプラチン、ストリチン（Ｓｔｒｉｔｉｎ）、イファプラ（Ｉｆａｐｌａ）、アコシット（Ａｃｃｏｃｉｔ）、ユニスチン（Ｕｎｉｓｔｉｎ）、キャンサーチン（Ｃａｎｃｅｒｔｉｎ）、シスプラン（Ｃｉｓｐｌａｎ）、シトプラックス（Ｃｉｔｏｐｌａｘ）、ヌオキシン（Ｎｕｏｘｉｎ）、プラシス（Ｐｌａｃｉｓ）、シスプラチノ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｏ）、ディスプラノール（Ｄｉｓｐｌａｎｏｒ）、ランダ（Ｒａｎｄａ）、シスプラ（Ｃｉｓｐｌａ）、フォールドシスプラ（Ｆａｕｌｄｃｉｓｐｌａ）、ブリプラチン（Ｂｒｉｐｌａｔｉｎ）、プラチネックス（Ｐｌａｔｉｎｅｘ）、プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、プラチネックス（Ｐｌａｔｉｎｅｘ）、リボプラチン（Ｒｉｂｏｐｌａｔｉｎ）、シスプラチン、プラチスチンＣＳ（Ｐｌａｔｉｓｔｉｎｅ  ＣＳ）、プラトシン（Ｐｌａｔｏｓｉｎ）、アコシット（Ａｃｃｏｃｉｔ）、シスプラチノ（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｏ））  シクロホスファミド（エンドキサン（Ｅｎｄｏｘａｎ）、シクロホスファミド）、ドキシフルリジン（ドキシフルリジン、メイ・ウラジミール（Ｍａｙ  Ｖｌａｄｉｍｉｒ））、ドキソルビシン（塩酸ドキソルビシン、アドリアマイシンＲＤＦ、ドキソルビシン、ドキソルビシンＰＦＳ）、エピルビシン塩酸塩（ブレシラ（Ｂｒｅｃｉｌａ）、クロリドラト・ド・エピルルビシナ（Ｃｌｏｒｉｄｒａｔｏ  Ｄｅ  Ｅｐｉｒｒｕｂｉｃｉｎａ）、エピルビシン、ファーモルビシナ（Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎａ）、ヌオボドックス（Ｎ��ｏｖｏｄｏｘ）、アドネクサ（Ａｄｎｅｘａ）、４−エッペド（４−Ｅｐｐｅｄｏ）、ファビンシン（Ｆａｖｉｃｉｎ））、フルオロウラシル（アギシル（Ａｇｉｃｉｌ）、フルオロウラシル、フォールドフロール（Ｆａｕｌｄｆｌｕｏｒ）、オンコウルシル（Ｏｎｃｏｕｒｃｉｌ）、フロシル（Ｆｌｏｃｉｌ）、５フルセル（５  Ｆｌｕｃｅｌ））、葉酸＋メトトレキサート（トルキソフォール（Ｔｒｕｘｏｆｏｌ））、ヒトアデノウイルス５型（組換え）（オンコリン（Ｏｎｃｏｒｉｎｅ））、ヒドロキシウレア（オキシレア（Ｏｘｙｒｅａ）、デュレア（Ｄｕｒｅａ）、ミエロスタット（Ｍｙｅｌｏｓｔａｔ）、リボレア（Ｒｉｂｏｒｅａ）、ユニドレア（Ｕｎｉｄｒｅａ）、オンドレア（Ｏｎｄｒｅａ）、ヒドラン（Ｈｙｄｒａｎ）、ロイコセル（Ｌｅｕｋｏｃｅｌ）、ヒドロキシウレア、ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ））、イホスファミド（ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）、イホスファミドＥＧ）、レバミゾール（ジルゾール（Ｚｉｒｓｏｌ））、メトトレキサート  メトトレキサート（トラトベン（Ｔｒａｔｏｂｅｎ）、メトトレキサート、フレセキサート（Ｆｒｅｓｅｘａｔｅ）、ネオメト（Ｎｅｏｍｅｔｈｏ）、フォールドメトロ（Ｆａｕｌｄｍｅｔｒｏ）、メトトレキサートナトリウム、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、ハイタス（Ｈｙｔａｓ）、メタコード（Ｍｅｔｈａｃｃｏｒｄ）、メトフィル（Ｍｅｔｈｏｆｉｌｌ）、メトトレキサト（Ｍｅｔｏｔｒｅｘａｔｏ）、トラキサコード（Ｔｒａｘａｃｏｒｄ）、プラストメット（Ｐｌａｓｔｏｍｅｔ）、テバトレックス（Ｔｅｖａｔｒｅｘ）、メトレックス（Ｍｅｔｒｅｘ）、カジトレックス（Ｃａｄｉｔｒｅｘ）、カージトレックス（Ｃａｒｄｉｔｒｅｘ）、ビブジ（Ｖｉｂｚｉ）、イムトレックス（Ｉｍｕｔｒｅｘ）、ビオトレキサート（Ｂｉｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトレックス（Ｍｅｔｈｏｒｅｘ）、メキサート（Ｍｅｘａｔｅ）、ネオトレキサート（Ｎｅｏｔｒｅｘａｔｅ）、オンコトレックス（Ｏｎｃｏｔｒｅｘ）、レムトレックス（Ｒｅｍｔｒｅｘ）、トリキシレム（Ｔｒｉｘｉｌｅｍ）、ハイトレックス（Ｈｉ−Ｔｒｅｘ）、メトレックス（Ｍｅｔｏｒｅｘ）、トレックス（Ｔｒｅｘ）、ユニトレキサート（Ｕｎｉｔｒｅｘａｔｅ）、エベトレキサック（Ｅｂｅｔｒｅｘａｃ）、フォールデキサト（Ｆａｕｌｄｅｘａｔｏ）、ランタレル（Ｌａｎｔａｒｅｌ）、マックストレックス（Ｍａｘｔｒｅｘ）、ミアントレックスＣＳ（Ｍｉａｎｔｒｅｘ  ＣＳ）、レウマトレックス（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、フォレックス（Ｆｏｌｅｘ）、フォレックスＰＦＳ（Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ）、アビトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）、テバメト（Ｔｅｖａｍｅｔｈｏ）、トレキサール（Ｔｒｅｘａｌｌ）、エムテキサート（Ｅｍｔｈｅｘａｔｅ）、アビトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）、メドウ（Ｍｅａｄｏｗ））、マイトマイシン（マイトマイシンＣ、マイトマイシン、ミトンコ（Ｍｉｔｏｎｃｏ）、リオミット（Ｌｙｏｍｉｔ））、ネダプラチン（ジエバイシュ（Ｊｉｅｂａｉｓｈｕ）、アオキシアンダ（Ａｏｘｉａｎｄａ）、アクプラ（Ａｑｕｐｌａ））、ニメスリド（ニムリド（Ｎｉｍｕｌｉｄ））、ニモツズマブ（ビオマブＥＧＦＲ（Ｂｉｏｍａｂ  ＥＧＦＲ）、ラエデマブ（Ｌａｅｄｅｍａｂ））、ニトロフラントイン（フラトシリン（Ｆｕｒａｔｓｉｌｉｎ））、オフロキサシン（エントフ（Ｅｎｔｏｆ））、パクリタキセル（パクリタキセル、タキソール（Ｔａｘｏｌ））、硫酸ペプロマイシン（ペプレオ（Ｐｅｐｌｅｏ））、ピシバニール（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ）（ピシバニール（Ｐｉｃｉｂａｎｉｌ））、ピラルビシン（ピラルビシン塩酸塩、テラルビシン（ｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピノルビン（Ｐｉｎｏｒｕｂｉｎ））、ナトリウムグリシジダゾール（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｅ）（ＣＭＮａ）、テガフール（ウテフォス（Ｕｔｅｆｏｓ）、イカルス（Ｉｃａｒｕｓ）、フトラフール（Ｆｕｔｒａｆｕｌ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム）、テモポルフィン（フォスカン（Ｆｏｓｃａｎ））、塩酸トポテカン（トポテカン）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）（ウベニメクス（Ｕｂｅｎｉｍｅｘ））、硫酸ビンブラスチン（ビンブラスチン、Ｖブラスチン（Ｖｂｌａｓｔｉｎ））、硫酸ビンクリスチン（ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン、スチビン（Ｓｕｔｉｖｉｎ）、硫酸ビンデシン（エルジシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ））、カルボプラチン（カルボプラチンクアリメド（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｅ  Ｑｕａｌｉｍｅｄ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｅ）、カルボプラチノ（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｏ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））、シスプラチン（シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ））、ドセタキセル（カムドコン（Ｋａｍｄｏｃｏｎ）、ナルトキサテール（Ｎａｌｔｏｘａｔｅｒ）、ドセタキセル）、フルオロウラシル（フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｅ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ））、メトトレキサート（メトトレキサートナトリウム、メキサート（Ｍｅｘａｔｅ）、メキサートＡｑ（Ｍｅｘａｔｅ  Ａｑ）、バイオメトロックス（Ｂｉｏｍｅｔｒｏｘ）、メドサトレキサート（Ｍｅｄｓａｔｒｅｘａｔｅ）、オタクセム（Ｏｔａｘｅｍ））、硫酸ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ））、フルオロウラシル、リンゴ酸スニチニブ、アシトレチン、フィブリンシーラント、セツキシマブ、セツキシマブ、エルロチニブ、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、未公表の抗癌薬
、ゲフィチニブ、プラバスタチンナトリウム、シロリムス、未公表の化学療法、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、シロリムス、フルオロウラシル；未公表のタキサン、アミノレブリン酸メチル塩酸塩、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、エルロチニブ塩酸塩、セツキシマブ、イミキモド、未公表の漢方薬、アスピリン；マレイン酸エナラプリル、未公表の化学療法、セツキシマブ、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；カルボプラチン；シスプラチン、シスプラチン；フルオロウラシル；ニモツズマブ、カルボプラチン；アルブミン結合パクリタキセル、シスプラチン；ネダプラチン、ブレオマイシン、ネダプラチン、シスプラチン；パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）、ブレオマイシン；未公表の化学療法、アパチニブ；ドセタキセル、未公表の免疫調節サプリメント、ＢＣＭ−９５、アミノレブリン酸塩酸塩、ネダプラチン、シスプラチン；パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、ベラゲンプマツセル−Ｌ、シスプラチン；チラパザミン、シスプラチン；チラパザミン、シスプラチン；ゲムシタビン；パクリタキセル；トポテカン；ビノレルビン、シスプラチン；フルオロウラシル、パニツムマブ、カルボプラチン；ドセタキセル；塩酸ゲムシタビン；酒石酸ビノレルビン、アミホスチン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル、カルボプラチン；パクリタキセル、チラパザミン、シスプラチン；エポエチンアルファ、フィギツムマブ、メルファラン；腫瘍壊死因子ａｌｆ、シスプラチン、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；未公表の化学療法、ドセタキセル、コンツスジーン・ラデノベック（ｃｏｎｔｕｓｕｇｅｎｅ  ｌａｄｅｎｏｖｅｃ）、シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタキセル、ドセタキセル、ヒトパピローマウイルス［血清型１６、１８］（２価）ワクチン、イソトレチノイン、シスプラチン；フルオロウラシル、ミソニダゾール、パクリタキセル、パリフェルミン、エンドスタチン、ピロカルピン、シスプラチン；ドセタキセル；フィルグラスチム；フルオロウラシル；パクリタキセル、シスプラチン；ドセタキセル；フィルグラスチム；フルオロウラシル；パクリタキセル、シスプラチン；塩酸イリノテカン、シスプラチン；ゲムシタビン、シスプラチン；エピルビシン；フルオロウラシル；未公表の化学療法、アミノレブリン酸メチル塩酸塩、カルボプラチン；パクリタキセル、カルボゲン；二酸化炭素；ナイアシンアミド、シスプラチン；フルオロウラシル、タリモジーン・ラハーパレプベック、エポエチンアルファ、シスプラチン；フルオロウラシル；パニツムマブ、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル、アルデスロイキン、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；パクリタキセル、シスプラチン；フルオロウラシル、フルオロウラシル；ロイコボリン；ロバプラチン、シスプラチン、シスプラチン；エチルメルカプタン；イホスファミド；メスナ；ミトラクトール、ドキソルビシン；レバミゾール、（テガフール＋ウラシル）、シスプラチン；フルオロウラシル、シスプラチン；ビノレルビン、カ���ボプラチン；シスプラチン；塩酸ゲムシタビン、コリネバクテリウム・パルブム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）；ドキソルビシン、カペシタビン；シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタキセル、フルオロウラシル；ロイコボリン；メトトレキサート、ｒＡｄ−ｐ５３、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、ＰＶ−１０、アミノレブリン酸メチル塩酸塩、シスプラチン；フルオロウラシル、パクリタキセル；塩酸トポテカン、カルボプラチン；シスプラチン；パクリタキセル、シスプラチン；塩酸トポテカン、シスプラチン；エトポシド、ドセタキセル；フルオロウラシル、アスピリン、シスプラチン；ゲムシタビン、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ）ＣＤ２、シスプラチン；ドセタキセル、フォスブレタブリントロメタミン、パニツムマブ、フルオロウラシル、パクリタキセル、カルボプラチン；シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、フルオロウラシル、エルロチニブ塩酸塩、シスプラチン；未公表の化学療法；ビノレルビン、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；カルボプラチン、セツキシマブ、コンツスジーン・ラデノベック（ｃｏｎｔｕｓｕｇｅｎｅ  ｌａｄｅｎｏｖｅｃ）、セツキシマブ、アミノレブリン酸メチル塩酸塩、シクロホスファミド、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；シスプラチン、アルブミン結合パクリタキセル、カルボプラチン；パクリタキセル、シスプラチン；ゲムシタビン、カペシタビン；シスプラチン、ドセタキセル、Ｚ−１００、シスプラチン；イホスファミド；パクリタキセル、ニモツズマブ、塩酸イリノテカン、セレコキシブ；メトトレキサート、ニュートリソン（Ｎｕｔｒｉｓｏｎ）、カルボプラチン；シスプラチン；フルオロウラシル；パクリタキセル、シスプラチン；パクリタキセル、シスプラチン；ドセタキセル；ビノレルビン、パクリタキセル、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；シスプラチン、カルボプラチン；パクリタキセル、アミノレブリン酸メチル塩酸塩、Ａｉｂｉｎ、シスプラチン；フルオロウラシル、ポルフィマーナトリウム、カルボプラチン；シスプラチン；トコトリエノール；ビノレルビン、（ギメラシル＋オテラシル＋テガフール）；シスプラチン；パクリタキセル、ドセタキセル、イピリムマブ、シスプラチン、ＶＢ−４８４７、セレコキシブ；サリドマイド、シスプラチン；エピルビシン；フルオロウラシル、シスプラチン；フルオロウラシル、フルオロウラシル、カルボプラチン；パクリタキセル、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、自己サイトカイン誘導性キラー細胞、シスプラチン；ドセタキセル；フルオロウラシル、シスプラチン；エピルビシン；フルオロウラシル、ターゲンプマツセルＬ（ｔｅｒｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ−Ｌ）、セツキシマブ；シスプラチン；ドセタキセル、エレンタール（Ｅｌｅｎｔａｌ）、シスプラチン；ニモツズマブ；パクリタキセル、エイコサペンタエン酸；未公表の栄養補助剤、パルボシクリブ、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ））、ニモツズマブ、アパトルセン及びダコミチニブ。
【０２０６】
腫瘍適応症
本明細書で使用されるとき、用語「腫瘍」、「癌」又は「癌疾患」は、腺嚢癌（腺様嚢胞癌）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、視覚伝導路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、原発不明癌、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、結腸癌、菌状息肉症及びセザリー症候群を含む皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリーのユーイング肉腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）（胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ））、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外、性腺外、又は卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、脳幹神経膠腫、小児大脳星細胞腫、小児視覚伝導路及び視床下部神経膠腫、胃カルチノイド、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌（肝癌）、ホジキンリンパ腫、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連癌、下咽頭癌、小児視床下部及び視覚伝導路神経膠腫、眼球内黒色腫、膵島細胞癌（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎癌（腎細胞癌）、喉頭癌、口唇・口腔癌、脂肪肉腫、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、骨悪性線維性組織球腫／骨肉腫、小児髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、頭頸部癌、口腔癌、小児多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫（骨髄癌）、鼻腔・副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌（表層上皮性・間質性腫瘍）、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、膵島細胞膵癌、副鼻腔・鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚細胞腫、小児松果体芽細胞腫及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞新生物／形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌（腎癌）、腎盂・尿管癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、扁平上皮癌、原発不明の頸部転移性扁平上皮癌、軟部組織肉腫（ＳＴＳ）、小児テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、精巣癌（セミノーマ及び非セミノーマ）、咽喉癌、小児胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、小児甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、腟癌、小児視覚伝導路及び視床下部神経膠腫、外陰癌、及び小児ウィルムス腫瘍（腎��）からなる群から好ましくは選択される悪性疾患を指す。
【０２０７】
アレルゲン性抗原：
アレルギー又はアレルギー性疾患に関連する抗原（アレルゲン又はアレルゲン性抗原）は、好ましくは、以下からなるリストから選択される供給源に由来する：
コナダニ属種（Ａｃａｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｃａ  ｓ  １、Ａｃａ  ｓ  １０、Ａｃａ  ｓ  １０．０１０１、Ａｃａ  ｓ  １３、Ａｃａ  ｓ  １３．０１０１、Ａｃａ  ｓ  ２、Ａｃａ  ｓ  ３、Ａｃａ  ｓ  ７、Ａｃａ  ｓ  ８）、カマスサワラ属種（Ａｃａｎｔｈｏｃｙｂｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ａｃａ  ｓｏ  １）、アカントケイロネマ属種（Ａｃａｎｔｈｏｃｈｅｉｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ）（Ａｃａ  ｖ  ３、Ａｃａ  ｖ  ３．０１０１）、アキアミ属種（Ａｃｅｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ａｃｅ  ｊａ  １）、マタタビ属種（Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  ｓｐｐ）（Ａｃｔ  ａ  １、Ａｃｔ  ｃ  １、Ａｃｔ  ｃ  １０、Ａｃｔ  ｃ  １０．０１０１、Ａｃｔ  ｃ  ２、Ａｃｔ  ｃ  ４、Ａｃｔ  ｃ  ５、Ａｃｔ  ｃ  ５．０１０１、Ａｃｔ  ｃ  ８、Ａｃｔ  ｃ  ８．０１０１、Ａｃｔ  ｃ  キチナーゼ、Ａｃｔ  ｄ  １、Ａｃｔ  ｄ  １．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  １０、Ａｃｔ  ｄ  １０．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  １０．０２０１、Ａｃｔ  ｄ  １１、Ａｃｔ  ｄ  １１．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  ２、Ａｃｔ  ｄ  ２．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  ３、Ａｃｔ  ｄ  ３．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  ３．０２、Ａｃｔ  ｄ  ４、Ａｃｔ  ｄ  ４．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  ５、Ａｃｔ  ｄ  ５．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  ６、Ａｃｔ  ｄ  ６．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  ７、Ａｃｔ  ｄ  ７．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  ８、Ａｃｔ  ｄ  ８．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  ９、Ａｃｔ  ｄ  ９．０１０１、Ａｃｔ  ｄ  キチナーゼ、Ａｃｔ  ｅ  １、Ａｃｔ  ｅ  ５）、アキルトシフォン属種（Ａｃｙｒｔｈｏｓｉｐｈｏｎ  ｓｐｐ）（Ａｃｙ  ｐｉ  ７、Ａｃｙ  ｐｉ  ７．０１０１、Ａｃｙ  ｐｉ  ７．０１０２）、アデニア属種（Ａｄｅｎｉａ  ｓｐｐ）（Ａｄｅ  ｖ  ＲＩＰ）、ヤブカ属種（Ａｅｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ａｅｄ  ａ  １、Ａｅｄ  ａ  １．０１０１、Ａｅｄ  ａ  ２、Ａｅｄ  ａ  ２．０１０１、Ａｅｄ  ａ  ３、Ａｅｄ  ａ  ３．０１０１、Ａｅｄ  ａ  ４、Ａｅｄ  ａ  ７、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０１、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０２、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０３、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０４、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０５、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０６、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０７、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０８、Ａｅｄ  ａ  ７．０１０９、Ａｅｄ  ａ  ７．０１１０、Ａｅｄ  ａ  ７．０１１１、Ａｅｄ  ａｌ  １、Ａｅｄ  ａｌ  ３、Ａｅｄ  ａｌ  ３７ｋＤ、Ａｅｄ  ｖ  ３７ｋＤ、Ａｅｄ  ｖ  ６３ｋＤ）、エギロプス属種（Ａｅｇｉｌｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ａｅｇ  ｔａ  ２８、Ａｅｇ  ｔａ  α＿グリアジン、Ａｅｇ  ｕｍ  ２８、Ａｅｇ  ｕｎ  ２８）、クロハタ属種（Ａｅｔｈａｌｏｐｅｒｃａ  ｓｐｐ）（Ａｅｔ  ｒｏ  １）、カモジグサ属種（Ａｇｒｏｐｙｒｏｎ  ｓｐｐ）（Ａｇｒ  ｃ  ７）、ヌカボ属種（Ａｇｒｏｓｔｉｓ  ｓｐｐ）（Ａｇｒ  ｃａ  １、Ａｇｒ  ｃａ  ５、Ａｇｒ  ｇ  １、Ａｇｒ  ｇ  ４、Ａｇｒ  ｓ  ５）、アグロバクテリウム属種（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ａｇｒ  ｓｐ  ＣＰ４  ＥＰＳＰＳ）、ジャイアントパンダ属種（Ａｉｌｕｒｏｐｏｄａ  ｓｐｐ）（Ａｉｌ  ｍｅ  ホスビチン、Ａｉｌ  ｍｅ  ＴＣＴＰ）、オシドリ属種（Ａｉｘ  ｓｐｐ）（Ａｉｘ  ｇａ  １、Ａｉｘ  ｓｐ  １）、アリューログリフス属種（Ａｌｅｕｒｏｇｌｙｐｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｌｅ  ｏ  １、Ａｌｅ  ｏ  １０、Ａｌｅ  ｏ  １０．０１０���、Ａｌｅ  ｏ  １０．０１０２、Ａｌｅ  ｏ  １３、Ａｌｅ  ｏ  １４、Ａｌｅ  ｏ  ２、Ａｌｅ  ｏ  ２０、Ａｌｅ  ｏ  ３、Ａｌｅ  ｏ  ５、Ａｌｅ  ｏ  ７、Ａｌｅ  ｏ  ８、Ａｌｅ  ｏ  ９）、ネギ属種（Ａｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ａｌｌ  ａ  ３、Ａｌｌ  ａ  アリインリアーゼ、Ａｌｌ  ｃ  ３、Ａｌｌ  ｃ  ３０ｋＤ、Ａｌｌ  ｃ  ４、Ａｌｌ  ｃ  アリインリアーゼ、Ａｌｌ  ｐ  アリインリアーゼ、Ａｌｌ  ｓ  アリインリアーゼ）、ハンノキ属種（Ａｌｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｌｎ  ｇ  １、Ａｌｎ  ｇ  １．０１０１、Ａｌｎ  ｇ  １／Ｂｅｔ  ｖ  １／Ｃｏｒ  ａ  １  ＴＰＣ７、Ａｌｎ  ｇ  １／Ｂｅｔ  ｖ  １／Ｃｏｒ  ａ  １  ＴＰＣ９、Ａｌｎ  ｇ  ２、Ａｌｎ  ｇ  ４、Ａｌｎ  ｇ  ４．０１０１）、エジプトガン属種（Ａｌｏｐｏｃｈｅｎ  ｓｐｐ）（Ａｌｏ  ａｅ  １）、スズメノテッポウ属種（Ａｌｏｐｅｃｕｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｌｏ  ｐ  １、Ａｌｏ  ｐ  ５）、アルテルナリア属種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ａｌｔ  ａ  １、Ａｌｔ  ａ  １．０１０１、Ａｌｔ  ａ  １．０１０２、Ａｌｔ  ａ  １０、Ａｌｔ  ａ  １０．０１０１、Ａｌｔ  ａ  １２、Ａｌｔ  ａ  １２．０１０１、Ａｌｔ  ａ  １３、Ａｌｔ  ａ  １３．０１０１、Ａｌｔ  ａ  ２、Ａｌｔ  ａ  ３、Ａｌｔ  ａ  ３．０１０１、Ａｌｔ  ａ  ４、Ａｌｔ  ａ  ４．０１０１、Ａｌｔ  ａ  ５、Ａｌｔ  ａ  ５．０１０１、Ａｌｔ  ａ  ６、Ａｌｔ  ａ  ６．０１０１、Ａｌｔ  ａ  ７、Ａｌｔ  ａ  ７．０１０１、Ａｌｔ  ａ  ７０ｋＤ、Ａｌｔ  ａ  ８、Ａｌｔ  ａ  ８．０１０１、Ａｌｔ  ａ  ９、Ａｌｔ  ａ  ＭｎＳＯＤ、Ａｌｔ  ａ  ＮＴＦ２、Ａｌｔ  ａ  ＴＣＴＰ、Ａｌｔ  ａｒ  １、Ａｌｔ  ａｒｇ  １、Ａｌｔ  ｂ  １、Ａｌｔ  ｂｌ  １、Ａｌｔ  ｂｒ  １、Ａｌｔ  ｃ  １、Ａｌｔ  ｃａ  １、Ａｌｔ  ｃｅ  １、Ａｌｔ  ｃｈ  １、Ａｌｔ  ｃｉ  １、Ａｌｔ  ｃｏ  １、Ａｌｔ  ｃｒ  １、Ａｌｔ  ｃｔ  １、Ａｌｔ  ｃｕ  １、Ａｌｔ  ｃｙ  １、Ａｌｔ  ｄ  １、Ａｌｔ  ｄｕ  １、Ａｌｔ  ｅ  １、Ａｌｔ  ｅｔ  １、Ａｌｔ  ｅｕ  １、Ａｌｔ  ｇａ  １、Ａｌｔ  ｇｒ  １、Ａｌｔ  ｊ  １、Ａｌｔ  ｌ  １、Ａｌｔ  ｌｏ  １、Ａｌｔ  ｍ  １、Ａｌｔ  ｍｅ  １、Ａｌｔ  ｍｉ  １、Ａｌｔ  ｍｏ  １、Ａｌｔ  ｏ  １、Ａｌｔ  ｐ  １、Ａｌｔ  ｐｈ  １、Ａｌｔ  ｐｏ  １、Ａｌｔ  ｐｓ  １、Ａｌｔ  ｒ  １、Ａｌｔ  ｓ  １、Ａｌｔ  ｓｅ  １、Ａｌｔ  ｓｍ  １、Ａｌｔ  ｓｏ  １、Ａｌｔ  ｓｕ  １、Ａｌｔ  ｔ  １、Ａｌｔ  ｔｅ  １、Ａｌｔ  ｔｏ  １）、ヒユ属種（Ａｍａｒａｎｔｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｍａ  ｒ  ２、Ａｍａ  ｒ  ２．０１０１、Ａｍａ  ｖ  ２、Ａｍａ  ｖ  ２．０１０１、Ａｍａ  ｖ  ２．０２０１）、ブタクサ属種（Ａｍｂｒｏｓｉａ  ｓｐｐ）（Ａｍｂ  ａ  １、Ａｍｂ  ａ  １．０１０１、Ａｍｂ  ａ  １．０２０１、Ａｍｂ  ａ  １．０２０２、Ａｍｂ  ａ  １．０３０１、Ａｍｂ  ａ  １．０３０２、Ａｍｂ  ａ  １．０３０３、Ａｍｂ  ａ  １．０３０４、Ａｍｂ  ａ  １．０３０５、Ａｍｂ  ａ  １．０４０１、Ａｍｂ  ａ  １．０４０２、Ａｍｂ  ａ  １．０５０１、Ａｍｂ  ａ  １．０５０２、Ａｍｂ  ａ  １０、Ａｍｂ  ａ  １０．０１０１、Ａｍｂ  ａ  ３、Ａｍｂ  ａ  ３．０１０１、Ａｍｂ  ａ  ４、Ａｍｂ  ａ  ４．０１０１、Ａｍｂ  ａ  ５、Ａｍｂ  ａ  ５．０１０１、Ａｍ��  ａ  ６、Ａｍｂ  ａ  ６．０１０１、Ａｍｂ  ａ  ７、Ａｍｂ  ａ  ７．０１０１、Ａｍｂ  ａ  ８、Ａｍｂ  ａ  ８．０１０１、Ａｍｂ  ａ  ８．０１０２、Ａｍｂ  ａ  ９、Ａｍｂ  ａ  ９．０１０１、Ａｍｂ  ａ  ９．０１０２、Ａｍｂ  ａ  ＣＰＩ、Ａｍｂ  ｐ  １、Ａｍｂ  ｐ  ５、Ａｍｂ  ｐ  ５．０１０１、Ａｍｂ  ｐ  ５．０２０１、Ａｍｂ  ｔ  ５、Ａｍｂ  ｔ  ５．０１０１、Ａｍｂ  ｔ  ８）、シマウミグモ属種（Ａｍｍｏｔｈｅａ  ｓｐｐ）（Ａｍｍ  ｈ  ７、Ａｍｍ  ｈ  ７．０１０１）、アカガイ属種（Ａｎａｄａｒａ  ｓｐｐ）（Ａｎａ  ｂｒ  １）、パイナップル属種（Ａｎａｎａｓ  ｓｐｐ）（Ａｎａ  ｃ  １、Ａｎａ  ｃ  １．０１０１、Ａｎａ  ｃ  ２、Ａｎａ  ｃ  ２．０１０１、Ａｎａ  ｃ  ２．０１０１（ＭＵＸＦ３））、マガモ属種（Ａｎａｓ  ｓｐｐ）（Ａｎａ  ｃａ  １）、オオカミウオ属種（Ａｎａｒｈｉｃｈａｓ  ｓｐｐ）（Ａｎａ  ｌ  １）、カシューナットノキ属種（Ａｎａｃａｒｄｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ａｎａ  ｏ  １、Ａｎａ  ｏ  １．０１０１、Ａｎａ  ｏ  １．０１０２、Ａｎａ  ｏ  ２、Ａｎａ  ｏ  ２．０１０１、Ａｎａ  ｏ  ３、Ａｎａ  ｏ  ３．０１０１）、マガモ属種（Ａｎａｓ  ｓｐｐ）（Ａｎａ  ｐ  １、Ａｎａ  ｐ  ２、Ａｎａ  ｐ  ３）、ウナギ属種（Ａｎｇｕｉｌｌａ  ｓｐｐ）（Ａｎｇ  ａ  １、Ａｎｇ  ｊ  １）、アニサキス属種（Ａｎｉｓａｋｉｓ  ｓｐｐ）（Ａｎｉ  ｓ  １、Ａｎｉ  ｓ  １．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  １０、Ａｎｉ  ｓ  １０．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  １１、Ａｎｉ  ｓ  １１．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  １２、Ａｎｉ  ｓ  １２．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ２、Ａｎｉ  ｓ  ２．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ２４ｋＤ、Ａｎｉ  ｓ  ３、Ａｎｉ  ｓ  ３．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ４、Ａｎｉ  ｓ  ４．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ５、Ａｎｉ  ｓ  ５．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ６、Ａｎｉ  ｓ  ６．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ７、Ａｎｉ  ｓ  ７．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ８、Ａｎｉ  ｓ  ８．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ９、Ａｎｉ  ｓ  ９．０１０１、Ａｎｉ  ｓ  ＣＣＯＳ３、Ａｎｉ  ｓ  シトクロムＢ、Ａｎｉ  ｓ  ＦＢＰＰ、Ａｎｉ  ｓ  ＮＡＤＨＤＳ４Ｌ、Ａｎｉ  ｓ  ＮＡＲａＳ、Ａｎｉ  ｓ  ＰＥＰＢ、Ａｎｉ  ｓ  トロポニン）、バンレイシ属種（Ａｎｎｏｎａ  ｓｐｐ）（Ａｎｎ  ｃ  キチナーゼ）、ハマダラカ属種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｐｐ）（Ａｎｏ  ｄａ  １７、Ａｎｏ  ｄａ  １７．０１０１、Ａｎｏ  ｄａ  ２７、Ａｎｏ  ｄａ  ２７．０１０１、Ａｎｏ  ｄａ  ７、Ａｎｏ  ｄａ  ７．０１０１、Ａｎｏ  ｇ  ７、Ａｎｏ  ｇ  ７．０１０１）、マガン属種（Ａｎｓｅｒ  ｓｐｐ）（Ａｎｓ  ａ  １、Ａｎｓ  ａ  ２、Ａｎｓ  ａ  ３、Ａｎｓ  ｉｎ  １）、ハルガヤ属種（Ａｎｔｈｏｘａｎｔｈｕｍ  ｓｐｐ）（Ａｎｔ  ｏ  １、Ａｎｔ  ｏ  １．０１０１、Ａｎｔ  ｏ  １２、Ａｎｔ  ｏ  １３、Ａｎｔ  ｏ  ２、Ａｎｔ  ｏ  ４、Ａｎｔ  ｏ  ５、Ａｎｔ  ｏ  ６、Ａｎｔ  ｏ  ７）、ミツバチ属種（Ａｐｉｓ  ｓｐｐ）（Ａｐｉ  ｃ  １、Ａｐｉ  ｃ  １．０１０１、Ａｐｉ  ｃ  １０、Ａｐｉ  ｃ  ２、Ａｐｉ  ｃ  ４、Ａｐｉ  ｄ  １、Ａｐｉ  ｄ  １．０１０１、Ａｐｉ  ｄ  ４、Ａｐｉ  ｆｌ  ４）、オランダミツバ属種（Ａｐｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ａｐｉ  ｇ  １、Ａｐｉ  ｇ  １．０１０１、Ａｐｉ  ｇ  １．０２０１、Ａｐｉ  ｇ  ２、Ａｐｉ  ｇ  ２．０１０１、Ａｐｉ  ｇ  ３、Ａｐｉ  ｇ  ３．０１０１、Ａｐｉ  ｇ  ４、Ａｐｉ  ｇ  ４．０１０１、Ａｐｉ  ｇ  ５、Ａｐｉ  ｇ  ５．０１０１、Ａｐｉ  ｇ  ６、Ａｐｉ  ｇ  ６．０１０１）、ミツバチ属種（Ａｐｉｓ  ｓｐｐ）（Ａｐｉ  ｍ  １、Ａｐｉ  ｍ  １．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  １０、Ａｐｉ  ｍ  １０．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  １１、Ａｐｉ  ｍ  １１．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  １１．０２０１、Ａｐｉ  ｍ  １３ｋＤ、Ａｐｉ  ｍ  ２、Ａｐｉ  ｍ  ２．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  ３、Ａｐｉ  ｍ  ３．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  ４、Ａｐｉ  ｍ  ４．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  ５、Ａｐｉ  ｍ  ５．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  ６、Ａｐｉ  ｍ  ６．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  ７、Ａｐｉ  ｍ  ７．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  ８、Ａｐｉ  ｍ  ８．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  ９、Ａｐｉ  ｍ  ９．０１０１、Ａｐｉ  ｍ  Ａ１−Ａ２、Ａｐｉ  ｍ  Ａ１−Ａ２−Ａ３、Ａｐｉ  ｍ  アパルブミン１、Ａｐｉ  ｍ  アパルブミン２、Ａｐｉ  ｍｅ  １、Ａｐｉ  ｍｅ  ４）、ラッカセイ属種（Ａｒａｃｈｉｓ  ｓｐｐ）（Ａｒａ  ｄ  ２、Ａｒａ  ｄ  ６、Ａｒａ  ｆ  ３、Ａｒａ  ｆ  ４、Ａｒａ  ｈ  １、Ａｒａ  ｈ  １．０１０１、Ａｒａ  ｈ  １０、Ａｒａ  ｈ  １０．０１０１、Ａｒａ  ｈ  １０．０１０２、Ａｒａ  ｈ  １１、Ａｒａ  ｈ  １１．０１０１、Ａｒａ  ｈ  ２、Ａｒａ  ｈ  ２．０１０１、Ａｒａ  ｈ  ２．０１０２、Ａｒａ  ｈ  ２．０２０１、Ａｒａ  ｈ  ２．０２０２、Ａｒａ  ｈ  ３、Ａｒａ  ｈ  ３．０１０１、Ａｒａ  ｈ  ４、Ａｒａ  ｈ  ４．０１０１、Ａｒａ  ｈ  ５、Ａｒａ  ｈ  ５．０１０１、Ａｒａ  ｈ  ６、Ａｒａ  ｈ  ６．０１０１、Ａｒａ  ｈ  ７、Ａｒａ  ｈ  ７．０１０１、Ａｒａ  ｈ  ７．０２０１、Ａｒａ  ｈ  ７．０２０２、Ａｒａ  ｈ  ８、Ａｒａ  ｈ  ８．
０１０１、Ａｒａ  ｈ  ８．０２０１、Ａｒａ  ｈ  ９、Ａｒａ  ｈ  ９．０１０１、Ａｒａ  ｈ  ９．０２０１、Ａｒａ  ｈ  凝集素、Ａｒａ  ｈ  オレオシン１８ｋＤ、Ａｒａ  ｉ  ２、Ａｒａ  ｉ  ６）、シロイヌナズナ属種（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ）（Ａｒａ  ｔ  ３、Ａｒａ  ｔ  ８、Ａｒａ  ｔ  ＧＬＰ）、アメリカチヌ属種（Ａｒｃｈｏｓａｒｇｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｒｃ  ｐｒ  １）、アーケオポタアモビウス属種（Ａｒｃｈａｅｏｐｏｔａｍｏｂｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｒｃ  ｓ  ８、Ａｒｃ  ｓ  ８．０１０１）、エキペクテン属種（Ａｅｑｕｉｐｅｃｔｅｎ  ｓｐｐ）（Ａｒｇ  ｉ  １）、ナガヒメダニ属種（Ａｒｇａｓ  ｓｐｐ）（Ａｒｇ  ｒ  １、Ａｒｇ  ｒ  １．０１０１）、アリオプシス属種（Ａｒｉｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ）（Ａｒｉ  ｆｅ  １）、セイヨウワサビ属種（Ａｒｍｏｒａｃｉａ  ｓｐｐ）（Ａｒｍ  ｒ  ＨＲＰ）、オオカニツリ属種（Ａｒｒｈｅｎａｔｈｅｒｕｍ  ｓｐｐ）（Ａｒｒ  ｅ  １、Ａｒｒ  ｅ  ５）、ヨモギ属種（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｓｐｐ）（Ａｒｔ  ａ  １、Ａｒｔ  ａｐ  １）、アルテミア属種（Ａｒｔｅｍｉａ  ｓｐｐ）（Ａｒｔ  ｆｒ  １、Ａｒｔ  ｆｒ  １．０１０１、Ａｒｔ  ｆｒ  ５、Ａｒｔ  ｆｒ  ５．０１０１）、アルスロバクター属種（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ）（Ａｒｔ  ｇｌ  ＣＯ）、黄癬菌属種（Ａｃｈｏｒｉｏｎ  ｓｐｐ）（Ａｒｔ  ｇｙ  ７）、パンノキ属種（Ａｒｔｏｃａｒｐｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｒｔ  ｈ  １７ｋＤ、Ａｒｔ  ｈ  ４）、アルスロスピラ属種（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｓｐｐ）（Ａｒｔ  ｐｌ  β＿フィコシアニン）、ヨモギ属種（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｓｐｐ）（Ａｒｔ  ｖ  １、Ａｒｔ  ｖ  １．０１０１、Ａｒｔ  ｖ  １．０１０２、Ａｒｔ  ｖ  １．０１０３、Ａｒｔ  ｖ  １．０１０４、Ａｒｔ  ｖ  １．０１０５、Ａｒｔ  ｖ  １．０１０６、Ａｒｔ  ｖ  １．０１０７、Ａｒｔ  ｖ  ２、Ａｒｔ  ｖ  ２．０１０１、Ａｒｔ  ｖ  ３、Ａｒｔ  ｖ  ３．０１０１、Ａｒｔ  ｖ  ３．０２０１、Ａｒｔ  ｖ  ３．０２０２、Ａｒｔ  ｖ  ３．０３０１、Ａｒｔ  ｖ  ４、Ａｒｔ  ｖ  ４．０１０１、Ａｒｔ  ｖ  ４．０２０１、Ａｒｔ  ｖ  ４７ｋＤ、Ａｒｔ  ｖ  ５、Ａｒｔ  ｖ  ５．０１０１、Ａｒｔ  ｖ  ６、Ａｒｔ  ｖ  ６．０１０１、Ａｒｔ  ｖ  ６０ｋＤ）、アルスロデルマ属種（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ）（Ａｒｔ  ｖａ  ４）、回虫属種（Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ）（Ａｓｃ  ｌ  ３、Ａｓｃ  ｌ  ３．０１０１、Ａｓｃ  ｌ  ３．０１０２、Ａｓｃ  ｌ  ３４ｋＤ、Ａｓｃ  ｓ  １、Ａｓｃ  ｓ  １．０１０１、Ａｓｃ  ｓ  ３、Ａｓｃ  ｓ  ３．０１０１、Ａｓｃ  ｓ  ＧＳＴ）、アスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｓｐ  ａｗ  グルコアミラーゼ、Ａｓｐ  ｃ  ２２、Ａｓｐ  ｆ  １、Ａｓｐ  ｆ  １．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  １０、Ａｓｐ  ｆ  １０．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  １１、Ａｓｐ  ｆ  １１．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  １２、Ａｓｐ  ｆ  １２．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  １３、Ａｓｐ  ｆ  １３．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  １５、Ａｓｐ  ｆ  １５．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  １６、Ａｓｐ  ｆ  １６．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  １７、Ａｓｐ  ｆ  １７．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  １８、Ａｓｐ  ｆ  １８．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ２、Ａｓｐ  ｆ  ２．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ２２、Ａｓｐ  ｆ  ２２．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ２３、Ａｓｐ  ｆ  ２３．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ２７、Ａｓｐ  ｆ  ２７．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ２８、Ａｓｐ  ｆ  ２８．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ２９、Ａｓｐ  ｆ  ２９．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ３、Ａｓｐ  ｆ  ３．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ３４、Ａｓｐ  ｆ  ３４．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ４、Ａｓｐ  ｆ  ４．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ５、Ａｓｐ  ｆ  ５．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ５６ｋＤ、Ａｓｐ  ｆ  ６、Ａｓｐ  ｆ  ６．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ７、Ａｓｐ  ｆ  ７．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ８、Ａｓｐ  ｆ  ８．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ９、Ａｓｐ  ｆ  ９．０１０１、Ａｓｐ  ｆ  ＡｆＣａｌＡｐ、Ａｓｐ  ｆ  ＡＴ＿Ｖ、Ａｓｐ  ｆ  カタラーゼ、Ａｓｐ  ｆ  キトサナーゼ、Ａｓｐ  ｆ  ＣＰ、Ａｓｐ  ｆ  ＤＰＰＶ、Ａｓｐ  ｆ  ＦＤＨ、Ａｓｐ  ｆ  γ＿アクチン、Ａｓｐ  ｆ  グルコシダーゼ、Ａｓｐ  ｆ  ＧＰＩ、Ａｓｐ  ｆ  ＧＳＴ、Ａｓｐ  ｆ  ＧＴ、Ａｓｐ  ｆ  ＩＡＯ、Ａｓｐ  ｆ  ＩＰＭＩ、Ａｓｐ  ｆ  ＬＰＬ１、Ａｓｐ  ｆ  ＬＰＬ３、Ａｓｐ  ｆ  マンノシダーゼ、Ａｓｐ  ｆ  ＭＤＨ、Ａｓｐ  ｆ  ＰＬ、Ａｓｐ  ｆ  ＰＵＰ、Ａｓｐ  ｆ  ＲＰＳ３、Ａｓｐ  ｆ  ＳＸＲ、Ａｓｐ  ｆｌ  １３、Ａｓｐ  ｆｌ  １３．０１０１、Ａｓｐ  ｆｌ  １８、Ａｓｐ  ｆｌ  ２、Ａｓｐ  ｆｌ  ２１、Ａｓｐ  ｆｌ  ３、Ａｓｐ  ｆｌ  ４、Ａｓｐ  ｆｌ  ７、Ａｓｐ  ｆｌ  ８、Ａｓｐ  ｆｌ  ９、Ａｓｐ  ｍｅ  セアプローゼ、Ａｓｐ  ｎ  １４、Ａｓｐ  ｎ  １４．０１０１、Ａｓｐ  ｎ  １８、Ａｓｐ  ｎ  １８．０１０１、Ａｓｐ  ｎ  ２５、Ａｓｐ  ｎ  ２５．０１０１、Ａｓｐ  ｎ  ３０、Ａｓｐ  ｎ  グルコアミラーゼ、Ａｓｐ  ｎ  ヘミセルラーゼ、Ａｓｐ  ｎ  ペクチナーゼ、Ａｓｐ  ｏ  １３、Ａｓｐ  ｏ  １３．０１０１、Ａｓｐ  ｏ  ２１、Ａｓｐ  ｏ  ２１．０１０１、Ａｓｐ  ｏ  ３、Ａｓｐ  ｏ  ４、Ａｓｐ  ｏ  ７、Ａｓｐ  ｏ  ８、Ａｓｐ  ｏ  ラクターゼ、Ａｓｐ  ｏ  リパーゼ、Ａｓｐ  ｏｃ  １３、Ａｓｐ  ｒ  １、Ａｓｐ  ｓａ  ＡＰ、Ａｓｐ  ｓｐ  グルコアミラーゼ、Ａｓｐ  ｓｐ  グルコースオキシダーゼ、Ａｓｐ  ｓｐ  ＰＬ、Ａｓｐ  ｓｐ  ＰＭＥ、Ａｓｐ  ｓｙ  １３、Ａｓｐ  ｖ  １３、Ａｓｐ  ｖ  １３．０１０１、Ａｓｐ  ｖ  カタラーゼ  Ａ、Ａｓｐ  ｖ  エノラーゼ、Ａｓｐ  ｖ  ＧＡＰＤＨ、Ａｓｐ  ｖ  ＭＤＨ、Ａｓｐ  ｖ  ＳＸＲ）、アスパラガス属種（Ａｓｐａｒａｇｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｓｐａ  ｏ  １、Ａｓｐａ  ｏ  １．０１、Ａｓｐａ  ｏ  １．０２、Ａｓｐａ  ｏ  １７ｋＤ、Ａｓｐａ  ｏ  ４）、アスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ａｓｐｅ  ｎｉ  ２、Ａｓｐｅ  ｎｉ  ３、Ａｓｐｅ  ｎｉ  ４、Ａｓｐｅ  ｎｉ  ７、Ａｓｐｅ  ｎｉ  ８、Ａｓｐｅ  ｎｉ  ９）、カラスムギ属種（Ａｖｅｎａ  ｓｐｐ）（Ａｖｅ  ｓ  １、Ａｖｅ  ｓ  １２、Ａｖｅ  ｓ  １３、Ａｖｅ  ｓ  ２、Ａｖｅ  ｓ  ４、Ａｖｅ  ｓ  ５、Ａｖｅ  ｓ  ７）、バイ属種（Ｂａｂｙｌｏｎｉａ  ｓｐｐ）（Ｂａｂ  ｊａ  １）、バチルス属種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｂａｃ  ａｌ  サブチリシン、Ｂａｃ  ｃｌ  サブチリシン、Ｂａｃ  ｌ  サブチリシン、Ｂａｃ  ｌｉ  ａＡ、Ｂａｃ  ｌｉ  サブチリシン）、バクトロケラ属種（Ｂａｃｔｒｏｃｅｒａ  ｓｐｐ）（Ｂａｃ  ｏｌ  ２７、��ａｃ  ｏｌ  ２７．０１０１）、バチルス属種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｂａｃ  ｓｐ  ａＡ１、Ｂａｃ  ｓｐ  ａＡ３、Ｂａｃ  ｓｐ  デカルボキシラーゼ、Ｂａｃ  ｓｔ  ａｍｙＭ、Ｂａｃ  ｓｕ  サブチリシン、Ｂａｃ  ｔ  Ｃｒｙ１Ａｂ、Ｂａｃ  ｔ  Ｃｒｙ１Ｆａ、Ｂａｃ  ｔ  Ｃｒｙ３Ｂｂ１、Ｂａｃ  ｔ  Ｃｒｙ９ｃ）、イトヒキハマギギ属種（Ｂａｇｒｅ  ｓｐｐ）（Ｂａｇ  ｍａ  １）、ケショウモンガラ属種（Ｂａｌｉｓｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｂａｌ  ｃａ  １）、フジツボ属種（Ｂａｌａｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｂａｌ  ｒ  １、Ｂａｌ  ｒ  １．０１０１）、ビューベリア属種（Ｂｅａｕｖｅｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｂｅａ  ｂ  Ａｌｄ、Ｂｅａ  ｂ  Ｅｎｏｌ、Ｂｅａ  ｂ  ｆ２、Ｂｅａ  ｂ  Ｈｅｘ）、ブラジルナットノキ属種（Ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａ  ｓｐｐ）（Ｂｅｒ  ｅ  １、Ｂｅｒ  ｅ  １．０１０１、Ｂｅｒ  ｅ  ２、Ｂｅｒ  ｅ  ２．０１０１）、キンメダイ属種（Ｂｅｒｙｘ  ｓｐｐ）（Ｂｅｒ  ｓｐ  １）、カバノキ属種（Ｂｅｔｕｌａ  ｓｐｐ）（Ｂｅｔ  ａｂ  １、Ｂｅｔ  ａｌ  １、Ｂｅｔ  ｃｈ  １、Ｂｅｔ  ｃｏ  １、Ｂｅｔ  ｄａ  １、Ｂｅｔ  ｇｒ  １、Ｂｅｔ  ｈｕ  １、Ｂｅｔ  ｌｅ  １、Ｂｅｔ  ｍｅ  １、Ｂｅｔ  ｎ  １、Ｂｅｔ  ｐ  １、Ｂｅｔ  ｐａ  １、Ｂｅｔ  ｐｏ  １、Ｂｅｔ  ｐｕ  １、Ｂｅｔ  ｐｕ  ２、Ｂｅｔ  ｐｕ  ４、Ｂｅｔ  ｐｕ  ６、Ｂｅｔ  ｐｕ  ７、Ｂｅｔ  ｓｃ  １、Ｂｅｔ  ｕｔ  １、Ｂｅｔ  ｖ  １、Ｂｅｔ  ｖ  １  Ｂ１−Ｂ１−Ｂ１、Ｂｅｔ  ｖ  １  ｆｖ  Ｍａｌ  ４ｘ、Ｂｅｔ  ｖ  １．０１０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．０１０２、Ｂｅｔ  ｖ  １．０１０３、Ｂｅｔ  ｖ  １．０２０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．０３０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．０４０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．０４０２、Ｂｅｔ  ｖ  １．０５０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．０６０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．０６０２、Ｂｅｔ  ｖ  １．０７０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．０８０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．０９０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１００１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１１０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１２０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１３０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１４０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１４０２、Ｂｅｔ  ｖ  １．１５０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１５０２、Ｂｅｔ  ｖ  １．１６０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１７０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１８０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．１９０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２００１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２１０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２２０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２３０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２４０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２５０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２６０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２７０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２８０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．２９０１、Ｂｅｔ  ｖ  １．３００１、Ｂｅｔ  ｖ  １．３１０１、Ｂｅｔ  ｖ  ２、Ｂｅｔ  ｖ  ２．０１０１、Ｂｅｔ  ｖ  ３、Ｂｅｔ  ｖ  ３．０１０１、Ｂｅｔ  ｖ  ４、Ｂｅｔ  ｖ  ４．０１０１、Ｂｅｔ  ｖ  ６、Ｂｅｔ  ｖ  ６．０１０１、Ｂｅｔ  ｖ  ６．０１０２、Ｂｅｔ  ｖ  ７、Ｂｅｔ  ｖ  ７．０１０１、Ｂｅｔ  ｖ  ８、Ｂｅｔ  ｖ  グルカナーゼ）、フダンソウ属種（Ｂｅｔａ  ｓｐｐ）（Ｂｅｔａ  ｖ  １、Ｂｅｔａ  ｖ  １．０１０１、Ｂｅｔａ  ｖ  ２、Ｂｅｔａ  ｖ  ２．０１０１）、チャバネゴキブリ属種（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｂｌａ  ｇ  １、Ｂｌａ  ｇ  １．０１０１、Ｂｌａ  ｇ  １．０１０２、Ｂｌａ  ｇ  １．０１０３、Ｂｌａ  ｇ  １．０２���１、Ｂｌａ  ｇ  １．０２０２、Ｂｌａ  ｇ  ２、Ｂｌａ  ｇ  ２．０１０１、Ｂｌａ  ｇ  ２．０２０１、Ｂｌａ  ｇ  ３６ｋＤ、Ｂｌａ  ｇ  ４、Ｂｌａ  ｇ  ４．０１０１、Ｂｌａ  ｇ  ４．０２０１、Ｂｌａ  ｇ  ５、Ｂｌａ  ｇ  ５．０１０１、Ｂｌａ  ｇ  ５．０２０１、Ｂｌａ  ｇ  ６、Ｂｌａ  ｇ  ６．０１０１、Ｂｌａ  ｇ  ６．０２０１、Ｂｌａ  ｇ  ６．０３０１、Ｂｌａ  ｇ  ７、Ｂｌａ  ｇ  ７．０１０１、Ｂｌａ  ｇ  ８、Ｂｌａ  ｇ  ８．０１０１、Ｂｌａ  ｇ  ９、Ｂｌａ  ｇ  エノラーゼ、Ｂｌａ  ｇ  ＧＳＴＤ１、Ｂｌａ  ｇ  ＲＡＣＫ１、Ｂｌａ  ｇ  ＴＰＩ、Ｂｌａ  ｇ  トリプシン、Ｂｌａ  ｇ  ビテロゲニン）、ゴキブリ属種（Ｂｌａｔｔａ  ｓｐｐ）（Ｂｌａ  ｏ  １、Ｂｌａ  ｏ  ７）、ブロミア属種（Ｂｌｏｍｉａ  ｓｐｐ）（Ｂｌｏ  ｔ  １、Ｂｌｏ  ｔ  １．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  １．０２０１、Ｂｌｏ  ｔ  １０、Ｂｌｏ  ｔ  １０．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  １０．０１０２、Ｂｌｏ  ｔ  １１、Ｂｌｏ  ｔ  １１．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  １２、Ｂｌｏ  ｔ  １２．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  １２．０１０２、Ｂｌｏ  ｔ  １３、Ｂｌｏ  ｔ  １３．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  １４、Ｂｌｏ  ｔ  １５、Ｂｌｏ  ｔ  １８、Ｂｌｏ  ｔ  １９、Ｂｌｏ  ｔ  １９．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  ２、Ｂｌｏ  ｔ  ２．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  ２．０１０２、Ｂｌｏ  ｔ  ２．０１０３、Ｂｌｏ  ｔ  ２０、Ｂｌｏ  ｔ  ２１、Ｂｌｏ  ｔ  ２１．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  ３、Ｂｌｏ  ｔ  ３．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  ４、Ｂｌｏ  ｔ  ４．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  ５、Ｂｌｏ  ｔ  ５．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  ６、Ｂｌｏ  ｔ  ６．０１０１、Ｂｌｏ  ｔ  ７、Ｂｌｏ  ｔ  ８、Ｂｌｏ  ｔ  ９、Ｂｌｏ  ｔ  ＨＳＰ７０）、マルハナバチ属種（Ｂｏｍｂｕｓ  ｓｐｐ）（Ｂｏｍ  ａｒ  ４、Ｂｏｍ  ｈｙ  ４、Ｂｏｍ  ｐ  １、
Ｂｏｍ  ｐ  １．０１０１、Ｂｏｍ  ｐ  ２、Ｂｏｍ  ｐ  ３、Ｂｏｍ  ｐ  ４、Ｂｏｍ  ｐ  ４．０１０１、Ｂｏｍ  ｔ  １、Ｂｏｍ  ｔ  １．０１０１、Ｂｏｍ  ｔ  ４、Ｂｏｍ  ｔ  ４．０１０１）、カイコガ属種（Ｂｏｍｂｙｘ  ｓｐｐ）（Ｂｏｍｂ  ｍ  １、Ｂｏｍｂ  ｍ  １．０１０１、Ｂｏｍｂ  ｍ  ７、Ｂｏｍｂ  ｍ  ７．０１０１、Ｂｏｍｂ  ｍ  ７．０１０２、Ｂｏｍｂ  ｍ  ７．０１０３、Ｂｏｍｂ  ｍ  ７．０１０４、Ｂｏｍｂ  ｍ  ７．０１０５、Ｂｏｍｂ  ｍ  ７．０１０６）、ウシマダニ属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｂｏｏ  ｍ  １、Ｂｏｏ  ｍ  ７、Ｂｏｏ  ｍ  ７．０１０１）、ウシ属種（Ｂｏｓ  ｓｐｐ）（Ｂｏｓ  ｄ  ２、Ｂｏｓ  ｄ  ２．０１０１、Ｂｏｓ  ｄ  ２．０１０２、Ｂｏｓ  ｄ  ２．０１０３、Ｂｏｓ  ｄ  ３、Ｂｏｓ  ｄ  ３．０１０１、Ｂｏｓ  ｄ  ４、Ｂｏｓ  ｄ  ４．０１０１、Ｂｏｓ  ｄ  ５、Ｂｏｓ  ｄ  ５．０１０１、Ｂｏｓ  ｄ  ５．０１０２、Ｂｏｓ  ｄ  ６、Ｂｏｓ  ｄ  ６（ＭＤＡ）、Ｂｏｓ  ｄ  ６．０１０１、Ｂｏｓ  ｄ  ７、Ｂｏｓ  ｄ  ７．０１０１、Ｂｏｓ  ｄ  ８、Ｂｏｓ  ｄ  ８  αＳ１、Ｂｏｓ  ｄ  ８  αＳ２、Ｂｏｓ  ｄ  ８  β、Ｂｏｓ  ｄ  ８  ｋａｐｐａ、Ｂｏｓ  ｄ  α２Ｉ、Ｂｏｓ  ｄ  α２Ｉ．０１０１、Ｂｏｓ  ｄ  キモシン、Ｂｏｓ  ｄ  フィブリン、Ｂｏｓ  ｄ  ゼラチン、Ｂｏｓ  ｄ  ＨＧ、Ｂｏｓ  ｄ  インスリン、Ｂｏｓ  ｄ  ラクトフェリン、Ｂｏｓ  ｄ  ラクトペルオキシダーゼ、Ｂｏｓ  ｄ  ミオグロビン、Ｂｏｓ  ｄ  ＯＢＰ、Ｂｏｓ  ｄ  ＯＳＣＰ、Ｂｏｓ  ｄ  ホスビチン、Ｂｏｓ  ｄ  ＰＬＡ２、Ｂｏｓ  ｄ  ＰＲＶＢ、Ｂｏｓ  ｄ  トロンビン、Ｂｏｓ  ｄ  ＴＩ、Ｂｏｓ  ｇｒ  ＡＬＡ、Ｂｏｓ  ｇｒ  ミオグロビン）、ヤジリハブ属種（Ｂｏｔｈｒｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｂｏｔ  ａｓ  １、Ｂｏｔ  ａｔ  １）、ボウテロウア属種（Ｂｏｕｔｅｌｏｕａ  ｓｐｐ）（Ｂｏｕ  ｇ  １）、ビチング属種（Ｂｉｔｉｎｇ  ｓｐｐ）（Ｂｏｖ  ｏｖ  １）、シマガツオ属種（Ｂｒａｍａ  ｓｐｐ）（Ｂｒａ  ｄｕ  １）、アブラナ属種（Ｂｒａｓｓｉｃａ  ｓｐｐ）（Ｂｒａ  ｊ  １、Ｂｒａ  ｊ  １．０１０１、Ｂｒａ  ｎ  １、Ｂｒａ  ｎ  １．０１０１、Ｂｒａ  ｎ  ４、Ｂｒａ  ｎ  ７、Ｂｒａ  ｎ  ８、Ｂｒａ  ｎ  ＰＧ、Ｂｒａ  ｎｉ  ８、Ｂｒａ  ｏ  ３、Ｂｒａ  ｏ  ３．０１０１、Ｂｒａ  ｒ  １、Ｂｒａ  ｒ  １．０１０１、Ｂｒａ  ｒ  ２、Ｂｒａ  ｒ  ２．０１０１、Ｂｒａ  ｒ  ３、Ｂｒａ  ｒ  ４、Ｂｒａ  ｒ  ７）、スズメノチャヒキ属種（Ｂｒｏｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｂｒｏ  ａ  １、Ｂｒｏ  ａ  ４）、ブロスメ属種（Ｂｒｏｓｍｅ  ｓｐｐ）（Ｂｒｏ  ｂｒ  １）、スズメノチャヒキ属種（Ｂｒｏｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｂｒｏ  ｉ  １、Ｂｒｏ  ｉ  ５、Ｂｒｏ  ｉ  ７）、ブルギア属種（Ｂｒｕｇｉａ  ｓｐｐ）（Ｂｒｕ  ｍ  ３、Ｂｒｕ  ｍ  ３．０１０１、Ｂｒｕ  ｍ  Ｂｍ３３）、アジアスイギュウ属種（Ｂｕｂａｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｂｕｂ  ｂ  ＡＬＡ、Ｂｕｂ  ｂ  ＢＬＧ、Ｂｕｂ  ｂ  カゼイン、Ｂｕｂ  ｂ  カゼインαＳ１、Ｂｕｂ  ｂ  カゼインαＳ２、Ｂｕｂ  ｂ  カゼインβ、Ｂｕｂ  ｂ  カゼインκ）、線虫属種（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｅ  ｂ  ３、Ｃａｅ  ｂ  ３．０１０１、Ｃａｅ  ｂｒ  ３、Ｃａｅ  ｂｒ  ３．０１０１、Ｃａｅ  ｅ  ３、Ｃａｅ  ｅ  ３．��１０１、Ｃａｅ  ｅ  ３．０１０２、Ｃａｅ  ｒｅ  １３、Ｃａｅ  ｒｅ  １３．０１０１）、キマメ属種（Ｃａｊａｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｊ  ｃ  １）、ウオジラミ属種（Ｃａｌｉｇｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｌ  ｃｌ  １、Ｃａｌ  ｃｌ  １．０１０１、Ｃａｌ  ｃｌ  １．０１０２）、トウ属種（Ｃａｌａｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｌ  ｌｅ  １）、アオガザミ属種（Ｃａｌｌｉｎｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｌ  ｓ  ２）、ラクダ属種（Ｃａｍｅｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｍ  ｄ  ＡＬＡ、Ｃａｍ  ｄ  カゼイン、Ｃａｍ  ｄ  カゼインαＳ１、Ｃａｍ  ｄ  カゼインαＳ２、Ｃａｍ  ｄ  カゼインβ、Ｃａｍ  ｄ  カゼインκ）、オオアリ属種（Ｃａｍｐｏｎｏｔｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｍ  ｆｌ  ７、Ｃａｍ  ｆｌ  ７．０１０１）、イヌ属種（Ｃａｎｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｎ  ｆ  １、Ｃａｎ  ｆ  １．０１０１、Ｃａｎ  ｆ  ２、Ｃａｎ  ｆ  ２．０１０１、Ｃａｎ  ｆ  ３、Ｃａｎ  ｆ  ３．０１０１、Ｃａｎ  ｆ  ４、Ｃａｎ  ｆ  ４．０１０１、Ｃａｎ  ｆ  ５、Ｃａｎ  ｆ  ５．０１０１、Ｃａｎ  ｆ  ６、Ｃａｎ  ｆ  ６．０１０１、Ｃａｎ  ｆ  Ｆｅｌｄ１様、Ｃａｎ  ｆ  Ｈｏｍｓ２様、Ｃａｎ  ｆ  ホスビチン、Ｃａｎ  ｆ  ＴＣＴＰ）、アミモンガラ属種（Ｃａｎｔｈｉｄｅｒｍｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｎ  ｍａ  １）、イチョウガニ属種（Ｃａｎｃｅｒ  ｓｐｐ）（Ｃａｎ  ｍｇ  ２、Ｃａｎ  ｐ  １）、アサ属種（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｎ  ｓ  ３）、カンジダ属種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ）（Ｃａｎｄ  ａ  １、Ｃａｎｄ  ａ  １．０１０１、Ｃａｎｄ  ａ  ３、Ｃａｎｄ  ａ  ３．０１０１、Ｃａｎｄ  ａ  ＣＡＡＰ、Ｃａｎｄ  ａ  ＣｙＰ、Ｃａｎｄ  ａ  エノラーゼ、Ｃａｎｄ  ａ  ＦＰＡ、Ｃａｎｄ  ａ  ＭｎＳＯＤ、Ｃａｎｄ  ａ  ＰＧＫ、Ｃａｎｄ  ｂ  ２、Ｃａｎｄ  ｂ  ２．０１０１、Ｃａｎｄ  ｂ  ＦＤＨ、Ｃａｎｄ  ｒ  リパーゼ）、トウガラシ属種（Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃａｐ  ａ  １、Ｃａｐ  ａ  １．０１０１、Ｃａｐ  ａ  １７ｋＤ、Ｃａｐ  ａ  ２、Ｃａｐ  ａ  ２．０１０１、Ｃａｐ  ａ  ３０ｋＤ、Ｃａｐ  ａ  グルカナーゼ、Ｃａｐ  ｃｈ  １７ｋＤ）、ワレカラ属種（Ｃａｐｒｅｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｃａｐ  ｅ  １）、ヤギ属種（Ｃａｐｒａ  ｓｐｐ）（Ｃａｐ  ｈ  ＡＬＡ、Ｃａｐ  ｈ  ＢＬＧ、Ｃａｐ  ｈ  カゼイン、Ｃａｐ  ｈ  カゼインαＳ１、Ｃａｐ  ｈ  カゼインαＳ２、Ｃａｐ  ｈ  カゼインβ、Ｃａｐ  ｈ  カゼインκ、Ｃａｐ  ｈ  ＧＳＡ）、カメノテ属種（Ｃａｐｉｔｕｌｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃａｐ  ｍ  １）、フナ属種（Ｃａｒａｓｓｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｒ  ａｕ  １）、クマシデ属種（Ｃａｒｐｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｒ  ｂ  １、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０１、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０２、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０３、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０４、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０５、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０６、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０７、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０８、Ｃａｒ  ｂ  １．０１０９、Ｃａｒ  ｂ  １．０１１０、Ｃａｒ  ｂ  １．０１１１、Ｃａｒ  ｂ  １．０１１２、Ｃａｒ  ｂ  １．０１１３、Ｃａｒ  ｂ  １．０２０１、Ｃａｒ  ｂ  １．０３０１、Ｃａｒ  ｂ  １．０３０２、Ｃａｒ  ｂ  ２、Ｃａｒ  ｂ  ４）、ギンガメアジ属種（Ｃａｒａｎｘ  ｓｐｐ）（Ｃａｒ  ｃｒ  １）、ペカン属種（Ｃａｒｙａ  ｓｐｐ）（Ｃａｒ  ｉ  １���Ｃａｒ  ｉ  １．０１０１、Ｃａｒ  ｉ  ２、Ｃａｒ  ｉ  ４、Ｃａｒ  ｉ  ４．０１０１）、カルキヌス属種（Ｃａｒｃｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｒ  ｍａ  ２）、クジャクヤシ属種（Ｃａｒｙｏｔａ  ｓｐｐ）（Ｃａｒ  ｍｉ  ２）、パパイヤ属種（Ｃａｒｉｃａ  ｓｐｐ）（Ｃａｒ  ｐ  １、Ｃａｒ  ｐ  キチナーゼ、Ｃａｒ  ｐ  キモパパイン、Ｃａｒ  ｐ  エンドプロテアーゼ）、クリ属種（Ｃａｓｔａｎｅａ  ｓｐｐ）（Ｃａｓ  ｃ  ２４ｋＤ、Ｃａｓ  ｓ  １、Ｃａｓ  ｓ  １．０１０１、Ｃａｓ  ｓ  １．０１０２、Ｃａｓ  ｓ  １．０１０３、Ｃａｓ  ｓ  ２、Ｃａｓ  ｓ  ５、Ｃａｓ  ｓ  ５．０１０１、Ｃａｓ  ｓ  ８、Ｃａｓ  ｓ  ８．０１０１、Ｃａｓ  ｓ  ９、Ｃａｓ  ｓ  ９．０１０１）、ニチニチソウ属種（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｔ  ｒ  １、Ｃａｔ  ｒ  １．０１０１、Ｃａｔ  ｒ  １７ｋＤ、Ｃａｔ  ｒ  ２）、ナミダアマダイ属種（Ｃａｕｌｏｌａｔｉｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃａｕ  ｃｈ  １）、テンジクネズミ属種（Ｃａｖｉａ  ｓｐｐ）（Ｃａｖ  ｐ  １、Ｃａｖ  ｐ  １．０１０１、Ｃａｖ  ｐ  ２、Ｃａｖ  ｐ  ２．０１０１、Ｃａｖ  ｐ  ３、Ｃａｖ  ｐ  ３．０１０１、Ｃａｖ  ｐ  ゼラチン、Ｃａｖ  ｐ  ＧＳＡ）、ケントロプリスティス属種（Ｃｅｎｔｒｏｐｒｉｓｔｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃｅｎ  ｓ  １）、ユカタハタ属種（Ｃｅｐｈａｌｏｐｈｏｌｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃｅｐ  ｓｏ  １）、イシガニ属種（Ｃｈａｒｙｂｄｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃｈａ  ｆ  １、Ｃｈａ  ｆ  １．０１０１）、ケトディプテルス属種（Ｃｈａｅｔｏｄｉｐｔｅｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｈａ  ｆａ  １）、ヒノキ属種（Ｃｈａｍａｅｃｙｐａｒｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃｈａ  ｏ  １、Ｃｈａ  ｏ  １．０１０１、Ｃｈａ  ｏ  ２、Ｃｈａ  ｏ  ２．０１０１）、アカザ属種（Ｃｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃｈｅ  ａ  １、Ｃｈｅ  ａ  １．０１０１、Ｃｈｅ  ａ  ２、Ｃｈｅ  ａ  ２．０１０１、Ｃｈｅ  ａ  ３、Ｃｈｅ  ａ  ３．０１０１）、ユスリカ属種（Ｃｈｉｒｏｎｏｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｈｉ  ｋ  １、Ｃｈｉ  ｋ  １０、Ｃｈｉ  ｋ  １０．０１０１）、チンチラ属種（Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｃｈｉ  ｌ  ２１ｋＤ＿ａ、Ｃｈｉ  ｌ  ２１ｋＤ＿ｂ）、ズワイガニ属種（Ｃｈｉｏｎｏｅｃｅｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｃｈｉ  ｏ  １、Ｃｈｉ  ｏ  １．０１０１、Ｃｈｉ  ｏ  ２、Ｃｈｉ  ｏ  ４、Ｃｈｉ  ｏ  ６、Ｃｈｉ  ｏ  α＿アクチン、Ｃｈｉ  ｏ  ＳＥＲＣＡ）、ユスリカ属種（Ｃｈｉｒｏｎｏｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｈｉ  ｔ  １、Ｃｈｉ  ｔ  １．０１０１、Ｃｈｉ  ｔ  １．０２０１、Ｃｈｉ  ｔ  ２、Ｃｈｉ  ｔ  ２．０１０１、Ｃｈｉ  ｔ  ２．０１０２、Ｃｈｉ  ｔ  ３、Ｃｈｉ  ｔ  ３．０１０１、Ｃｈｉ  ｔ  ４、Ｃｈｉ  ｔ  ４．０１０１、Ｃｈｉ  ｔ  ５、Ｃｈｉ  ｔ  ５．０１０１、Ｃｈｉ  ｔ  ６、Ｃｈｉ  ｔ  ６．０１０１、Ｃｈｉ  ｔ  ６．０２０１、Ｃｈｉ  ｔ  ７、Ｃｈｉ  ｔ  ７．０１０１、Ｃｈｉ  ｔ  ８、Ｃｈｉ  ｔ  ８．０１０１、Ｃｈｉ  ｔ  ９、Ｃｈｉ  ｔ  ９．０１０１）、カミオニシキ属種（Ｃｈｌａｍｙｓ  ｓｐｐ）（Ｃｈｌ  ｎ  １）、コバシガン属種（Ｃｈｌｏｅｐｈａｇａ  ｓｐｐ）（Ｃｈｌ  ｐｉ  １）、コルトグリフス属種（Ｃｈｏｒｔｏｇｌｙｐｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｈｏ  ａ  １０）、ドロノキハムシ属種（Ｃｈｒｙｓ��ｍｅｌａ  ｓｐｐ）（Ｃｈｒ  ｔｒ  ７、Ｃｈｒ  ｔｒ  ７．０１０１）、ヒヨコマメ属種（Ｃｉｃｅｒ  ｓｐｐ）（Ｃｉｃ  ａ  ２Ｓ  アルブミン、Ｃｉｃ  ａ  アルブミン）、キクニガナ属種（Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃｉｃ  ｉ  １）、トコジラミ属種（Ｃｉｍｅｘ  ｓｐｐ）（Ｃｉｍ  ｌ  ニトロフォリン）、ミカン属種（Ｃｉｔｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｉｔ  ｌ  １、Ｃｉｔ  ｌ  ３、Ｃｉｔ  ｌ  ３．０１０１）、スイカ属種（Ｃｉｔｒｕｌｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｉｔ  ｌａ  ２、Ｃｉｔ  ｌａ  ＭＤＨ、Ｃｉｔ  ｌａ  ＴＰＩ）、ミカン属種（Ｃｉｔｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｉｔ  ｒ  ３、Ｃｉｔ  ｒ  ３．０１０１、Ｃｉｔ  ｓ  １、Ｃｉｔ  ｓ  １．０１０１、Ｃｉｔ  ｓ  ２、Ｃｉｔ  ｓ  ２．０１０１、Ｃｉｔ  ｓ  ３、Ｃｉｔ  ｓ  ３．０１０１、Ｃｉｔ  ｓ  ３．０１０２、Ｃｉｔ  ｓ  ＩＦＲ）、クラドスポリウム属種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃｌａ  ｃ  １４、Ｃｌａ  ｃ  １４．０１０１、Ｃｌａ  ｃ  ９、Ｃｌａ  ｃ  ９．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  １、Ｃｌａ  ｈ  １０、Ｃｌａ  ｈ  １０．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  １２、Ｃｌａ  ｈ  １２．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  ２、Ｃｌａ  ｈ  ２．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  ４２ｋＤ、Ｃｌａ  ｈ  ５、Ｃｌａ  ｈ  ５．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  ６、Ｃｌａ  ｈ  ６．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  ７、Ｃｌａ  ｈ  ７．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  ８、Ｃｌａ  ｈ  ８  ＣＳＰ、Ｃｌａ  ｈ  ８．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  ９、Ｃｌａ  ｈ  ９．０１０１、Ｃｌａ  ｈ  ａｂＨ、Ｃｌａ  ｈ  ＧＳＴ、Ｃｌａ  ｈ  ＨＣｈ１、Ｃｌａ  ｈ  ＨＳＰ７０、Ｃｌａ  ｈ  ＮＴＦ２、Ｃｌａ  ｈ  ＴＣＴＰ）、クロストリジウム属種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃｌｏ  ｈｉ  コラゲナーゼ、Ｃｌｏ  ｔ  トキソイド）、ニシン属種（Ｃｌｕｐｅａ  ｓｐｐ）（Ｃｌｕ  ｈ  １、Ｃｌｕ  ｈ  １．０１０１、Ｃｌ
ｕ  ｈ  １．０２０１、Ｃｌｕ  ｈ  １．０３０１）、ココヤシ属種（Ｃｏｃｏｓ  ｓｐｐ）（Ｃｏｃ  ｎ  ２、Ｃｏｃ  ｎ  ４、Ｃｏｃ  ｎ  ５）、コクシジオイデス属種（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｃｏｃ  ｐｏ  ８）、コーヒーノキ属種（Ｃｏｆｆｅａ  ｓｐｐ）（Ｃｏｆ  ａ  １、Ｃｏｆ  ａ  １．０１０１）、カワラバト属種（Ｃｏｌｕｍｂａ  ｓｐｐ）（Ｃｏｌ  ｌ  ＰＳＡ）、ササクレヒトヨタケ属種（Ｃｏｐｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｏｐ  ｃ  １、Ｃｏｐ  ｃ  １．０１０１、Ｃｏｐ  ｃ  ２、Ｃｏｐ  ｃ  ２．０１０１、Ｃｏｐ  ｃ  ３、Ｃｏｐ  ｃ  ３．０１０１、Ｃｏｐ  ｃ  ４、Ｃｏｐ  ｃ  ５、Ｃｏｐ  ｃ  ５．０１０１、Ｃｏｐ  ｃ  ６、Ｃｏｐ  ｃ  ７、Ｃｏｐ  ｃ  ７．０１０１）、ハシバミ属種（Ｃｏｒｙｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｏｒ  ａ  １、Ｃｏｒ  ａ  １．０１０１、Ｃｏｒ  ａ  １．０１０２、Ｃｏｒ  ａ  １．０１０３、Ｃｏｒ  ａ  １．０１０４、Ｃｏｒ  ａ  １．０２０１、Ｃｏｒ  ａ  １．０３０１、Ｃｏｒ  ａ  １．０４０１、Ｃｏｒ  ａ  １．０４０２、Ｃｏｒ  ａ  １．０４０３、Ｃｏｒ  ａ  １．０４０４、Ｃｏｒ  ａ  １０、Ｃｏｒ  ａ  １０．０１０１、Ｃｏｒ  ａ  １１、Ｃｏｒ  ａ  １１．０１０１、Ｃｏｒ  ａ  １２、Ｃｏｒ  ａ  １２．０１０１、Ｃｏｒ  ａ  １３、Ｃｏｒ  ａ  １３．０１０１、Ｃｏｒ  ａ  １４、Ｃｏｒ  ａ  １４．０１０１、Ｃｏｒ  ａ  ２、Ｃｏｒ  ａ  ２．０１０１、Ｃｏｒ  ａ  ２．０１０２、Ｃｏｒ  ａ  ８、Ｃｏｒ  ａ  ８．０１０１、Ｃｏｒ  ａ  ９、Ｃｏｒ  ａ  ９．０１０１）、コリネバクテリウム属種（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃｏｒ  ｄ  トキソイド）、ハシバミ属種（Ｃｏｒｙｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｏｒ  ｈｅ  １）、シイラ属種（Ｃｏｒｙｐｈａｅｎａ  ｓｐｐ）（Ｃｏｒ  ｈｉ  １）、コエンドロ属種（Ｃｏｒｉａｎｄｒｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃｏｒ  ｓ  １、Ｃｏｒ  ｓ  １１ｋＤ、Ｃｏｒ  ｓ  ２）、シャリントウ属種（Ｃｏｔｏｎｅａｓｔｅｒ  ｓｐｐ）（Ｃｏｔ  ｌ  ３）、エビジャコ属種（Ｃｒａｎｇｏｎ  ｓｐｐ）（Ｃｒａ  ｃ  １、Ｃｒａ  ｃ  １．０１０１、Ｃｒａ  ｃ  ２、Ｃｒａ  ｃ  ２．０１０１、Ｃｒａ  ｃ  ４、Ｃｒａ  ｃ  ４．０１０１、Ｃｒａ  ｃ  ５、Ｃｒａ  ｃ  ５．０１０１、Ｃｒａ  ｃ  ６、Ｃｒａ  ｃ  ６．０１０１、Ｃｒａ  ｃ  ８、Ｃｒａ  ｃ  ８．０１０１）、マガキ属種（Ｃｒａｓｓｏｓｔｒｅａ  ｓｐｐ）（Ｃｒａ  ｇ  １）、クロハラハムスター属種（Ｃｒｉｃｅｔｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｒｉ  ｃ  ＨＳＡ）、クリベルリア属種（Ｃｒｉｖｅｌｌｉａ  ｓｐｐ）（Ｃｒｉ  ｐａ  １）、クロッカス属種（Ｃｒｏｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｒｏ  ｓ  １、Ｃｒｏ  ｓ  １．０１０１、Ｃｒｏ  ｓ  ２、Ｃｒｏ  ｓ  ２．０１０１、Ｃｒｏ  ｓ  ３、Ｃｒｏ  ｓ  ３．０１、Ｃｒｏ  ｓ  ３．０２）、スギ属種（Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｃｒｙ  ｊ  １、Ｃｒｙ  ｊ  １．０１０１、Ｃｒｙ  ｊ  １．０１０２、Ｃｒｙ  ｊ  １．０１０３、Ｃｒｙ  ｊ  ２、Ｃｒｙ  ｊ  ２．０１０１、Ｃｒｙ  ｊ  ２．０１０２、Ｃｒｙ  ｊ  ３、Ｃｒｙ  ｊ  ３．１、Ｃｒｙ  ｊ  ３．２、Ｃｒｙ  ｊ  ３．３、Ｃｒｙ  ｊ  ３．４、Ｃｒｙ  ｊ  ３．５、Ｃｒｙ  ｊ  ３．６、Ｃｒｙ  ｊ  ３．７、Ｃｒｙ  ｊ  ３．８、Ｃｒｙ  ｊ  ４、Ｃｒｙ  ｊ  ＡＰ、Ｃｒｙ  ｊ  キチ���ーゼ、Ｃｒｙ  ｊ  ＣＰＡ９、Ｃｒｙ  ｊ  ＩＦＲ、Ｃｒｙ  ｊ  ＬＴＰ、Ｃｒｙ  ｊ  Ｐ１−Ｐ２）、クリフォネクトリア属種（Ｃｒｙｐｈｏｎｅｃｔｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｃｒｙ  ｐ  ＡＰ）、イヌノミ属種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｃｔｅ  ｆ  １、Ｃｔｅ  ｆ  １．０１０１、Ｃｔｅ  ｆ  ２、Ｃｔｅ  ｆ  ２．０１０１、Ｃｔｅ  ｆ  ３、Ｃｔｅ  ｆ  ３．０１０１）、ソウギョ属種（Ｃｔｅｎｏｐｈａｒｙｎｇｏｄｏｎ  ｓｐｐ）（Ｃｔｅ  ｉｄ  １）、キュウリ属種（Ｃｕｃｕｍｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃｕｃ  ｍ  １、Ｃｕｃ  ｍ  １．０１０１、Ｃｕｃ  ｍ  ２、Ｃｕｃ  ｍ  ２．０１０１、Ｃｕｃ  ｍ  ３、Ｃｕｃ  ｍ  ３．０１０１、Ｃｕｃ  ｍ  Ｌｅｃ１７、Ｃｕｃ  ｍ  ＭＤＨ）、ククルビタ属種（Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ  ｓｐｐ）（Ｃｕｃ  ｍａ  １８ｋＤ、Ｃｕｃ  ｍａ  ２、Ｃｕｃ  ｐ  ２、Ｃｕｃ  ｐ  ＡｓｃＯ）、キュウリ属種（Ｃｕｃｕｍｉｓ  ｓｐｐ）（Ｃｕｃ  ｓ  ２）、サシバエ属種（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｃｕｌ  ｎ  １、Ｃｕｌ  ｎ  １０、Ｃｕｌ  ｎ  １１、Ｃｕｌ  ｎ  ２、Ｃｕｌ  ｎ  ３、Ｃｕｌ  ｎ  ４、Ｃｕｌ  ｎ  ５、Ｃｕｌ  ｎ  ６、Ｃｕｌ  ｎ  ７、Ｃｕｌ  ｎ  ８、Ｃｕｌ  ｎ  ９、Ｃｕｌ  ｎ  ＨＳＰ７０）、イエカ属種（Ｃｕｌｅｘ  ｓｐｐ）（Ｃｕｌ  ｑ  ２８ｋＤ、Ｃｕｌ  ｑ  ３５ｋＤ、Ｃｕｌ  ｑ  ７、Ｃｕｌ  ｑ  ７．０１０１、Ｃｕｌ  ｑ  ７．０１０２）、サシバエ属種（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｃｕｌ  ｓｏ  １）、クミヌム属種（Ｃｕｍｉｎｕｍ  ｓｐｐ）（Ｃｕｍ  ｃ  １、Ｃｕｍ  ｃ  ２）、イトスギ属種（Ｃｕｐｒｅｓｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｕｐ  ａ  １、Ｃｕｐ  ａ  １．０１０１、Ｃｕｐ  ａ  １．０２、Ｃｕｐ  ａ  ２、Ｃｕｐ  ａ  ３、Ｃｕｐ  ａ  ４、Ｃｕｐ  ａ  ４．０１０１、Ｃｕｐ  ｓ  １、Ｃｕｐ  ｓ  １．０１０１、Ｃｕｐ  ｓ  １．０１０２、Ｃｕｐ  ｓ  １．０１０３、Ｃｕｐ  ｓ  １．０１０４、Ｃｕｐ  ｓ  １．０１０５、Ｃｕｐ  ｓ  ３、Ｃｕｐ  ｓ  ３．０１０１、Ｃｕｐ  ｓ  ３．０１０２、Ｃｕｐ  ｓ  ３．０１０３、Ｃｕｐ  ｓ  ８）、コクリオボルス属種（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｕｒ  ｌ  １、Ｃｕｒ  ｌ  １．０１０１、Ｃｕｒ  ｌ  ２、Ｃｕｒ  ｌ  ２．０１０１、Ｃｕｒ  ｌ  ３、Ｃｕｒ  ｌ  ３．０１０１、Ｃｕｒ  ｌ  ４、Ｃｕｒ  ｌ  ４．０１０１、Ｃｕｒ  ｌ  ＡＤＨ、Ｃｕｒ  ｌ  ＧＳＴ、Ｃｕｒ  ｌ  ＭｎＳＯＤ、Ｃｕｒ  ｌ  オリジン、Ｃｕｒ  ｌ  Ｔｒｘ、Ｃｕｒ  ｌ  ＺＰＳ１）、アオバコバシガン属種（Ｃｙａｎｏｃｈｅｎ  ｓｐｐ）（Ｃｙａ  ｃｙ  １）、ナガニベ属種（Ｃｙｎｏｓｃｉｏｎ  ｓｐｐ）（Ｃｙｎ  ａｒ  １）、クシガヤ属種（Ｃｙｎｏｓｕｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｙｎ  ｃｒ  １、Ｃｙｎ  ｃｒ  ５）、ギョウギシバ属種（Ｃｙｎｏｄｏｎ  ｓｐｐ）（Ｃｙｎ  ｄ  １、Ｃｙｎ  ｄ  １．０１０１、Ｃｙｎ  ｄ  １．０１０２、Ｃｙｎ  ｄ  １．０１０３、Ｃｙｎ  ｄ  １．０１０４、Ｃｙｎ  ｄ  １．０１０５、Ｃｙｎ  ｄ  １．０１０６、Ｃｙｎ  ｄ  １．０１０７、Ｃｙｎ  ｄ  １．０２０１、Ｃｙｎ  ｄ  １．０２０２、Ｃｙｎ  ｄ  １．０２０３、Ｃｙｎ  ｄ  １．０２０４、Ｃｙｎ  ｄ  １０、Ｃｙｎ  ｄ  １１、Ｃｙｎ  ｄ  １２、Ｃｙｎ  ｄ  １２．０１０１、Ｃｙｎ  ｄ  １３、Ｃｙｎ  ｄ  １５、Ｃｙｎ  ｄ  １５．０���０１、Ｃｙｎ  ｄ  ２、Ｃｙｎ  ｄ  ２２、Ｃｙｎ  ｄ  ２２．０１０１、Ｃｙｎ  ｄ  ２３、Ｃｙｎ  ｄ  ２３．０１０１、Ｃｙｎ  ｄ  ２４、Ｃｙｎ  ｄ  ２４．０１０１、Ｃｙｎ  ｄ  ４、Ｃｙｎ  ｄ  ５、Ｃｙｎ  ｄ  ６、Ｃｙｎ  ｄ  ７、Ｃｙｎ  ｄ  ７．０１０１）、ナガニベ属種（Ｃｙｎｏｓｃｉｏｎ  ｓｐｐ）（Ｃｙｎ  ｎｅ  １）、プレーリードッグ属種（Ｃｙｎｏｍｙｓ  ｓｐｐ）（Ｃｙｎ  ｓｐ  リポカリン）、コイ属種（Ｃｙｐｒｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｃｙｐ  ｃ  １、Ｃｙｐ  ｃ  １．０１、Ｃｙｐ  ｃ  １．０２）、ラッセルクサリヘビ属種（Ｄａｂｏｉａ  ｓｐｐ）（Ｄａｂ  ｒｕ  １）、カモガヤ属種（Ｄａｃｔｙｌｉｓ  ｓｐｐ）（Ｄａｃ  ｇ  １、Ｄａｃ  ｇ  １．０１、Ｄａｃ  ｇ  １．０１０１、Ｄａｃ  ｇ  １．０２、Ｄａｃ  ｇ  １２、Ｄａｃ  ｇ  １３、Ｄａｃ  ｇ  ２、Ｄａｃ  ｇ  ２．０１０１、Ｄａｃ  ｇ  ３、Ｄａｃ  ｇ  ３．０１０１、Ｄａｃ  ｇ  ４、Ｄａｃ  ｇ  ４．０１０１、Ｄａｃ  ｇ  ５、Ｄａｃ  ｇ  ５．０１０１、Ｄａｃ  ｇ  ７）、ダマジカ属種（Ｄａｍａ  ｓｐｐ）（Ｄａｍ  ｄ  ＣＳＡ）、ダニオ属種（Ｄａｎｉｏ  ｓｐｐ）（Ｄａｎ  ｒｅ  １、Ｄａｎ  ｒｅ  ２、Ｄａｎ  ｒｅ  α２Ｉ、Ｄａｎ  ｒｅ  ＣＫ）、アカエイ属種（Ｄａｓｙａｔｉｓ  ｓｐｐ）（Ｄａｓ  ａｋ  １、Ｄａｓ  ａｍ  １、Ｄａｓ  ｓａ  １）、ニンジン属種（Ｄａｕｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｄａｕ  ｃ  １、Ｄａｕ  ｃ  １．０１０１、Ｄａｕ  ｃ  １．０１０２、Ｄａｕ  ｃ  １．０１０３、Ｄａｕ  ｃ  １．０１０４、Ｄａｕ  ｃ  １．０１０５、Ｄａｕ  ｃ  １．０２０１、Ｄａｕ  ｃ  １．０３０１、Ｄａｕ  ｃ  ３、Ｄａｕ  ｃ  ４、Ｄａｕ  ｃ  ４．０１０１、Ｄａｕ  ｃ  ＣｙＰ）、ムロアジ属種（Ｄｅｃａｐｔｅｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｄｅｃ  ｒｕ  １）、トゲトサカ属種（Ｄｅｎｄｒｏｎｅｐｈｔｈｙａ  ｓｐｐ）（Ｄｅｎ  ｎ  １、Ｄｅｎ  ｎ  １．０１０１）、ヒョウヒダニ属種（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０２、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０３、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０４、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０５、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０６、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０７、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０８、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１０９、Ｄｅｒ  ｆ  １．０１１０、Ｄｅｒ  ｆ  １０、Ｄｅｒ  ｆ  １０．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  １０．０１０２、Ｄｅｒ  ｆ  １１、Ｄｅｒ  ｆ  １１．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  １３、Ｄｅｒ  ｆ  １３．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  １４、Ｄｅｒ  ｆ  １４．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  １５、Ｄｅｒ  ｆ  １５．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  １６、Ｄｅｒ  ｆ  １６．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  １７、Ｄｅｒ  ｆ  １７．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  １８、Ｄｅｒ  ｆ  １８．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  ２、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０２、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０３、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０４、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０５、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０６、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０７、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０８、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１０９、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１１０、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１１１、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１１２、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１１３、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１１４、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１１５、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１１６、Ｄｅｒ  ｆ  ２．０１１７、Ｄｅｒ  ｆ  ２０、Ｄｅ���  ｆ  ２１、Ｄｅｒ  ｆ  ２２、Ｄｅｒ  ｆ  ２２．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  ３、Ｄｅｒ  ｆ  ３．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  ４、Ｄｅｒ  ｆ  ５、Ｄｅｒ  ｆ  ６、Ｄｅｒ  ｆ  ６．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  ７、Ｄｅｒ  ｆ  ７．０１０１、Ｄｅｒ  ｆ  ８、Ｄｅｒ  ｆ  ９、Ｄｅｒ  ｆ  ＨＳＰ７０）、ワクモ属種（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｄｅｒ  ｇ  １０、Ｄｅｒ  ｇ  １０．０１０１）、ヒョウヒダニ属種（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｄｅｒ  ｍ  １、Ｄｅｒ  ｍ  １．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０２、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０３、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０４、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０５、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０６、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０７、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０８、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１０９、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１０、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１１、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１２、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１３、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１４、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１５、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１６、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１７、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１８、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１１９、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１２０、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１２１、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１２２、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１２３、Ｄｅｒ  ｐ  １．０１２４、Ｄｅｒ  ｐ  １０、Ｄｅｒ  ｐ  １０．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  １０．０１０２、Ｄｅｒ  ｐ  １０．０１０３、Ｄｅｒ  ｐ  １１、Ｄｅｒ  ｐ  １１．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  １３、Ｄｅｒ  ｐ  １４、Ｄｅｒ  ｐ  １４．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  １５、Ｄｅｒ  ｐ  １８、Ｄｅｒ  ｐ  ２、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０２、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０３、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０４、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０５、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０６、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０７、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０８、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１０９、Ｄｅｒ  ｐ
２．０１１０、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１１１、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１１２、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１１３、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１１４、Ｄｅｒ  ｐ  ２．０１１５、Ｄｅｒ  ｐ  ２０、Ｄｅｒ  ｐ  ２０．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ２１、Ｄｅｒ  ｐ  ２１．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ２３、Ｄｅｒ  ｐ  ２３．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ３、Ｄｅｒ  ｐ  ３．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ４、Ｄｅｒ  ｐ  ４．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ５、Ｄｅｒ  ｐ  ５．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ５．０１０２、Ｄｅｒ  ｐ  ６、Ｄｅｒ  ｐ  ６．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ７、Ｄｅｒ  ｐ  ７．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ８、Ｄｅｒ  ｐ  ８．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ９、Ｄｅｒ  ｐ  ９．０１０１、Ｄｅｒ  ｐ  ９．０１０２、Ｄｅｒ  ｐ  Ｐ１−Ｐ２、Ｄｅｒ  ｐ  Ｐ２−Ｐ１、Ｄｅｒ  ｓ  １、Ｄｅｒ  ｓ  ２、Ｄｅｒ  ｓ  ３）、ナデシコ属種（Ｄｉａｎｔｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｄｉａ  ｃ  ＲＩＰ）、コシダ属種（Ｄｉｃｒａｎｏｐｔｅｒｉｓ  ｓｐｐ）（Ｄｉｃ  ｌ  ２Ｓ  アルブミン）、カキノキ属種（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｓｐｐ）（Ｄｉｏ  ｋ  １７ｋＤ、Ｄｉｏ  ｋ  ４、Ｄｉｏ  ｋ  ＩＦＲ）、ヤマノイモ属種（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  ｓｐｐ）（Ｄｉｏ  ｐ  ＴＳＰ）、アフリカチヌ属種（Ｄｉｐｌｏｄｕｓ  ｓｐｐ）（Ｄｉｐ  ｈｏ  １）、ディスチクリス属種（Ｄｉｓｔｉｃｈｌｉｓ  ｓｐｐ）（Ｄｉｓ  ｓ  １、Ｄｉｓ  ｓ  ７）、ウミタナゴ属種（Ｄｉｔｒｅｍａ  ｓｐｐ）（Ｄｉｔ  ｔｅ  １）、ホホナガスズメバチ属種（Ｄｏｌｉｃｈｏｖｅｓｐｕｌａ  ｓｐｐ）（Ｄｏｌ  ａ  １、Ｄｏｌ  ａ  ２、Ｄｏｌ  ａ  ５、Ｄｏｌ  ａ  ５．０１０１）、フジマメ属種（Ｄｏｌｉｃｈｏｓ  ｓｐｐ）（Ｄｏｌ  ｂ  凝集素）、ホホナガスズメバチ属種（Ｄｏｌｉｃｈｏクロスズメバチ属（Ｖｅｓｐｕｌａ）  ｓｐｐ）（Ｄｏｌ  ｍ  １、Ｄｏｌ  ｍ  １．０１０１、Ｄｏｌ  ｍ  １．０２、Ｄｏｌ  ｍ  ２、Ｄｏｌ  ｍ  ２．０１０１、Ｄｏｌ  ｍ  ５、Ｄｏｌ  ｍ  ５．０１０１、Ｄｏｌ  ｍ  ５．０２）、ショウジョウバエ属種（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｓｐｐ）（Ｄｒｏ  ａｎ  ７、Ｄｒｏ  ａｎ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｅｒ  ７、Ｄｒｏ  ｅｒ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｅｒ  ７．０１０２、Ｄｒｏ  ｇｒ  ７、Ｄｒｏ  ｇｒ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｇｒ  ７．０１０２、Ｄｒｏ  ｍ  ７、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０２、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０３、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０４、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０５、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０６、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０７、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０８、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１０９、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１１０、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１１１、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１１２、Ｄｒｏ  ｍ  ７．０１１３、Ｄｒｏ  ｍ  ９、Ｄｒｏ  ｍ  ＭｎＳＯＤ、Ｄｒｏ  ｍｏ  ７、Ｄｒｏ  ｍｏ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｐｐ  ７、Ｄｒｏ  ｐｐ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｓｅ  ７、Ｄｒｏ  ｓｅ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｓｉ  ７、Ｄｒｏ  ｓｉ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｓｉ  ７．０１０２、Ｄｒｏ  ｖｉ  ７、Ｄｒｏ  ｖｉ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｗｉ  ７、Ｄｒｏ  ｗｉ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｙ  ７、Ｄｒｏ  ｙ  ７．０１０１、Ｄｒｏ  ｙ  ７．０１０２、Ｄｒｏ  ｙ  ７．０１０３）、シャゼンムラサキ属種（Ｅｃｈｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｅｃｈ  ｐ  シトクロムＣ）、アブラヤシ属種（Ｅｌａｅｉｓ  ｓｐ���）（Ｅｌａ  ｇ  ２、Ｅｌａ  ｇ  Ｂｄ３１ｋＤ）、カライワシ属種（Ｅｌｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｅｌｏ  ｓａ  １）、エンベルリシア属種（Ｅｍｂｅｌｌｉｓｉａ  ｓｐｐ）（Ｅｍｂ  ａ  １、Ｅｍｂ  ｉ  １、Ｅｍｂ  ｎｚ  １、Ｅｍｂ  ｔ  １）、カタクチイワシ属種（Ｅｎｇｒａｕｌｉｓ  ｓｐｐ）（Ｅｎｇ  ｅ  １）、ミズダコ属種（Ｅｎｔｅｒｏｃｔｏｐｕｓ  ｓｐｐ）（Ｅｎｔ  ｄ  １）、マハタ属種（Ｅｐｉｎｅｐｈｅｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｅｐｉ  ｂｌ  １、Ｅｐｉ  ｃｏ  １、Ｅｐｉ  ｆｌ  １、Ｅｐｉ  ｍｃ  １、Ｅｐｉ  ｍｏ  １）、エピコッカム属種（Ｅｐｉｃｏｃｃｕｍ  ｓｐｐ）（Ｅｐｉ  ｐ  １、Ｅｐｉ  ｐ  １．０１０１、Ｅｐｉ  ｐ  １２ｋＤ、Ｅｐｉ  ｐ  ＧＳＴ）、マハタ属種（Ｅｐｉｎｅｐｈｅｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｅｐｉ  ｐｏ  １、Ｅｐｉ  ｕｎ  １）、トクサ属種（Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ  ｓｐｐ）（Ｅｑｕ  ａ  １７ｋＤ）、ウマ属種（Ｅｑｕｕｓ  ｓｐｐ）（Ｅｑｕ  ａｓ  ４、Ｅｑｕ  ａｓ  ＤＳＡ、Ｅｑｕ  ｂｕ  ４、Ｅｑｕ  ｃ  １、Ｅｑｕ  ｃ  １．０１０１、Ｅｑｕ  ｃ  ２、Ｅｑｕ  ｃ  ２．０１０１、Ｅｑｕ  ｃ  ２．０１０２、Ｅｑｕ  ｃ  ３、Ｅｑｕ  ｃ  ３．０１０１、Ｅｑｕ  ｃ  ４、Ｅｑｕ  ｃ  ４．０１０１、Ｅｑｕ  ｃ  ５、Ｅｑｕ  ｃ  ５．０１０１、Ｅｑｕ  ｃ  ＡＬＡ、Ｅｑｕ  ｃ  ＢＬＧ、Ｅｑｕ  ｃ  カゼイン、Ｅｑｕ  ｃ  カゼインβ、Ｅｑｕ  ｃ  カゼインκ、Ｅｑｕ  ｃ  ＰＲＶＢ、Ｅｑｕ  ｈｅ  ４、Ｅｑｕ  ｚ  ＺＳＡ）、ケガニ属種（Ｅｒｉｍａｃｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｅｒｉ  ｉ  １、Ｅｒｉ  ｉ  １．０１０１、Ｅｒｉ  ｉ  １．０１０２）、モクズガニ属種（Ｅｒｉｏｃｈｅｉｒ  ｓｐｐ）（Ｅｒｉ  ｓ  １、Ｅｒｉ  ｓ  １．０１０１、Ｅｒｉ  ｓ  ２）、エルウィニア属種（Ｅｒｗｉｎｉａ  ｓｐｐ）（Ｅｒｗ  ｃｈ  アスパラギナーゼ）、大腸菌属種（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ）（Ｅｓｃ  ｃ  アスパラギナーゼ、Ｅｓｃ  ｃ  β  ＧＡＬ）、カワカマス属種（Ｅｓｏｘ  ｓｐｐ）（Ｅｓｏ  ｌ  １）、オキアミ属種（Ｅｕｐｈａｕｓｉａ  ｓｐｐ）（Ｅｕｐ  ｐ  １、Ｅｕｐ  ｐ  １．０１０１）、ユーファシア属種（Ｅｕｐｈａｓｉａ  ｓｐｐ）（Ｅｕｐ  ｓ  １、Ｅｕｐ  ｓ  １．０１０１）、ユーログリフス属種（Ｅｕｒｏｇｌｙｐｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｅｕｒ  ｍ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １．０１０１、Ｅｕｒ  ｍ  １．０１０２、Ｅｕｒ  ｍ  １．０１０３、Ｅｕｒ  ｍ  １０、Ｅｕｒ  ｍ  １４、Ｅｕｒ  ｍ  １４．０１０１、Ｅｕｒ  ｍ  ２、Ｅｕｒ  ｍ  ２．０１０１、Ｅｕｒ  ｍ  ２．０１０２、Ｅｕｒ  ｍ  ３、Ｅｕｒ  ｍ  ３．０１０１、Ｅｕｒ  ｍ  ４、Ｅｕｒ  ｍ  ４．０１０１）、チダイ属種（Ｅｖｙｎｎｉｓ  ｓｐｐ）（Ｅｖｙ  ｊ  １）、ソバ属種（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ  ｓｐｐ）（Ｆａｇ  ｅ  １、Ｆａｇ  ｅ  １．０１０１、Ｆａｇ  ｅ  １０ｋＤ、Ｆａｇ  ｅ  １９ｋＤ、Ｆａｇ  ｅ  ２、Ｆａｇ  ｅ  ２．０１０１、Ｆａｇ  ｅ  ＴＩ）、ブナ属種（Ｆａｇｕｓ  ｓｐｐ）（Ｆａｇ  ｓ  １、Ｆａｇ  ｓ  １．０１０１、Ｆａｇ  ｓ  ２、Ｆａｇ  ｓ  ４）、ソバ属種（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ  ｓｐｐ）（Ｆａｇ  ｔ  １、Ｆａｇ  ｔ  １０ｋＤ、Ｆａｇ  ｔ  ２、Ｆａｇ  ｔ  ２．０１０１）、ネコ属種（Ｆｅｌｉｓ  ｓｐｐ）（Ｆｅｌ  ｄ  １、Ｆｅｌ  ｄ  １．０１０１、Ｆｅｌ  ｄ  ２、Ｆｅｌ  ｄ  ２．０１０１��Ｆｅｌ  ｄ  ３、Ｆｅｌ  ｄ  ３．０１０１、Ｆｅｌ  ｄ  ４、Ｆｅｌ  ｄ  ４．０１０１、Ｆｅｌ  ｄ  ５、Ｆｅｌ  ｄ  ５．０１０１、Ｆｅｌ  ｄ  ６、Ｆｅｌ  ｄ  ６．０１０１、Ｆｅｌ  ｄ  ７、Ｆｅｌ  ｄ  ７．０１０１、Ｆｅｌ  ｄ  ８、Ｆｅｌ  ｄ  ８．０１０１、Ｆｅｌ  ｄ  ＩｇＧ）、コウライエビ属種（Ｆｅｎｎｅｒｏｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｆｅｎ  ｃ  １、Ｆｅｎ  ｃ  ２、Ｆｅｎ  ｍｅ  １、Ｆｅｎ  ｍｅ  １．０１０１）、ウシノケグサ属種（Ｆｅｓｔｕｃａ  ｓｐｐ）（Ｆｅｓ  ｅ  １、Ｆｅｓ  ｅ  １３、Ｆｅｓ  ｅ  ４、Ｆｅｓ  ｅ  ５、Ｆｅｓ  ｅ  ７、Ｆｅｓ  ｐ  １、Ｆｅｓ  ｐ  １３、Ｆｅｓ  ｐ  ４、Ｆｅｓ  ｐ  ４．０１０１、Ｆｅｓ  ｐ  ５、Ｆｅｓ  ｒ  １、Ｆｅｓ  ｒ  ５）、イチジク属種（Ｆｉｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｆｉｃ  ｃ  １７ｋＤ、Ｆｉｃ  ｃ  ４、Ｆｉｃ  ｃ  フィシン）、ウイキョウ属種（Ｆｏｅｎｉｃｕｌｕｍ  ｓｐｐ）（Ｆｏｅ  ｖ  １、Ｆｏｅ  ｖ  ２）、レンギョウ属種（Ｆｏｒｓｙｔｈｉａ  ｓｐｐ）（Ｆｏｒ  ｓ  １）、ホルシポミア属種（Ｆｏｒｃｉｐｏｍｙｉａ  ｓｐｐ）（Ｆｏｒ  ｔ  １、Ｆｏｒ  ｔ  １．０１０１、Ｆｏｒ  ｔ  ２、Ｆｏｒ  ｔ  ２．０１０１、Ｆｏｒ  ｔ  ７、Ｆｏｒ  ｔ  ＦＰＡ、Ｆｏｒ  ｔ  ミオシン、Ｆｏｒ  ｔ  ＴＰＩ）、オランダイチゴ属種（Ｆｒａｇａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｆｒａ  ａ  １、Ｆｒａ  ａ  １．０１０１、Ｆｒａ  ａ  ３、Ｆｒａ  ａ  ３．０１０１、Ｆｒａ  ａ  ３．０１０２、Ｆｒａ  ａ  ３．０２０１、Ｆｒａ  ａ  ３．０２０２、Ｆｒａ  ａ  ３．０２０３、Ｆｒａ  ａ  ３．０２０４、Ｆｒａ  ａ  ３．０３０１、Ｆｒａ  ａ  ４、Ｆｒａ  ａ  ４．０１０１、Ｆｒａ  ｃ  １）、トネリコ属種（Ｆｒａｘｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｆｒａ  ｅ  １、Ｆｒａ  ｅ  １．０１０１、Ｆｒａ  ｅ  １．０１０２、Ｆｒａ  ｅ  １．０２０１、Ｆｒａ  ｅ  １２、Ｆｒａ  ｅ  ２、Ｆｒａ  ｅ  ３、Ｆｒａ  ｅ  ９）、オランダイチゴ属種（Ｆｒａｇａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｆｒａ  ｖ  １）、フザリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｆｕｓ  ｃ  １、Ｆｕｓ  ｃ  １．０１０１、Ｆｕｓ  ｃ  ２、Ｆｕｓ  ｃ  ２．０１０１、Ｆｕｓ  ｃ  ３、Ｆｕｓ  ｓ  １、Ｆｕｓ  ｓ  ４５ｋＤ、Ｆｕｓ  ｓｐ  リパーゼ）、マダラ属種（Ｇａｄｕｓ  ｓｐｐ）（Ｇａｄ  ｃ  １、Ｇａｄ  ｃ  １．０１０１、Ｇａｄ  ｃ  ＡＰＤＨ、Ｇａｄ  ｍ  １、Ｇａｄ  ｍ  １．０１０１、Ｇａｄ  ｍ  １．０１０２、Ｇａｄ  ｍ  １．０２０１、Ｇａｄ  ｍ  １．０２０２、Ｇａｄ  ｍ  ４５ｋＤ、Ｇａｄ  ｍ  ゼラチン、Ｇａｄ  ｍａ  １）、ヤケイ属種（Ｇａｌｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｇａｌ  ｄ  １、Ｇａｌ  ｄ  １．０１０１、Ｇａｌ  ｄ  ２、Ｇａｌ  ｄ  ２．０１０１、Ｇａｌ  ｄ  ３、Ｇａｌ  ｄ  ３．０１０１、Ｇａｌ  ｄ  ４、Ｇａｌ  ｄ  ４．０１０１、Ｇａｌ  ｄ  ５、Ｇａｌ  ｄ  ５．０１０１、Ｇａｌ  ｄ  ６、Ｇａｌ  ｄ  ６．０１０１、Ｇａｌ  ｄ  Ａｐｏ  Ｉ、Ｇａｌ  ｄ  Ａｐｏ  ＶＩ、Ｇａｌ  ｄ  ＧＰＩ、Ｇａｌ  ｄ  ＨＧ、Ｇａｌ  ｄ  ＩｇＹ、Ｇａｌ  ｄ  Ｌ−ＰＧＤＳ、Ｇａｌ  ｄ  オボムチン、Ｇａｌ  ｄ  ホスビチン、Ｇａｌ  ｄ  ＰＲＶＢ、Ｇａｌ  ｌａ  ４）、ガレリア属種（Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｇａｌ  ｍ  １８ｋＤ、Ｇａｌ  ｍ  ２４ｋＤ）、ヤケイ属種（Ｇａｌｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｇａｌ  ｓｏ  ４��、ヨコエビ属種（Ｇａｍｍａｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｇａｍ  ｓ  ＴＭ）、ゲロニウム属種（Ｇｅｌｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｇｅｌ  ｍ  ＲＩＰ）、サワガニ属種（Ｇｅｏｔｈｅｌｐｈｕｓａ  ｓｐｐ）（Ｇｅｏ  ｄｅ  １）、ツェツェバエ属種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ  ｓｐｐ）（Ｇｌｏ  ｍ  ５、Ｇｌｏ  ｍ  ５．０１０１、Ｇｌｏ  ｍ  ７、Ｇｌｏ  ｍ  ７．０１０１、Ｇｌｏ  ｍ  ７．０１０２、Ｇｌｏ  ｍ  ７．０１０３）、ダイズ属種（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｐｐ）（Ｇｌｙ  ａ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ａｒ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｃａ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｃｌ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｃｕ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｃｙ  Ｂｄ３０Ｋ）、ニクダニ属（Ｇｌｙｃｙｐｈａｇｕｓ  ｓｐｐ）（Ｇｌｙ  ｄ  １０、Ｇｌｙ  ｄ  １０．０１０１、Ｇｌｙ  ｄ  １３、Ｇｌｙ  ｄ  ２、Ｇｌｙ  ｄ  ２．０１０１、Ｇｌｙ  ｄ  ２．０２０１、Ｇｌｙ  ｄ  ２．０３、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｌ１、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｌ２、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｌ３、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｌ４、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｒ１、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｒ２、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｒ３、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｒ４、Ｇｌｙ  ｄ  ２／Ｌｅｐ  ｄ  ２  Ｒ５、Ｇｌｙ  ｄ  ２０、Ｇｌｙ  ｄ  ３、Ｇｌｙ  ｄ  ５、Ｇｌｙ  ｄ  ５．０１、Ｇｌｙ  ｄ  ５．０２、Ｇｌｙ  ｄ  ７、Ｇｌｙ  ｄ  ８）、ダイズ属種（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｐｐ）（Ｇｌｙ  ｆ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｌ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｍ  １、Ｇｌｙ  ｍ  １．０１０１、Ｇｌｙ  ｍ  １．０１０２、Ｇｌｙ  ｍ  ２、Ｇｌｙ  ｍ  ２．０１０１、Ｇｌｙ  ｍ  ２Ｓ  アルブミン、Ｇｌｙ  ｍ  ３、Ｇｌｙ  ｍ  ３．０１０１、Ｇｌｙ  ｍ  ３．０１０２、Ｇｌｙ  ｍ  ３９ｋＤ、Ｇｌｙ  ｍ  ４、Ｇｌｙ  ｍ  ４．０１０１、Ｇｌｙ  ｍ
５、Ｇｌｙ  ｍ  ５．０１０１、Ｇｌｙ  ｍ  ５．０２０１、Ｇｌｙ  ｍ  ５．０３０１、Ｇｌｙ  ｍ  ５．０３０２、Ｇｌｙ  ｍ  ５０ｋＤ、Ｇｌｙ  ｍ  ６、Ｇｌｙ  ｍ  ６．０１０１、Ｇｌｙ  ｍ  ６．０２０１、Ｇｌｙ  ｍ  ６．０３０１、Ｇｌｙ  ｍ  ６．０４０１、Ｇｌｙ  ｍ  ６．０５０１、Ｇｌｙ  ｍ  ６８ｋＤ、Ｇｌｙ  ｍ  凝集素、Ｇｌｙ  ｍ  Ｂｄ２８Ｋ、Ｇｌｙ  ｍ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｍ  Ｂｄ６０Ｋ、Ｇｌｙ  ｍ  ＣＰＩ、Ｇｌｙ  ｍ  ＥＡＰ、Ｇｌｙ  ｍ  ＴＩ、Ｇｌｙ  ｍｉ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｓ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｔ  Ｂｄ３０Ｋ、Ｇｌｙ  ｔｏ  Ｂｄ３０Ｋ）、ワタ属種（Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｇｏｓ  ｈ  ビシリン）、ヘモフィルス属種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈａｅ  ｉｎ  Ｐ６）、チマダニ属種（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｓｐｐ）（Ｈａｅ  ｌ  ７、Ｈａｅ  ｌ  ７．０１０１、Ｈａｅ  ｑ  ７、Ｈａｅ  ｑ  ７．０１０１）、ミミガイ属種（Ｈａｌｉｏｔｉｓ  ｓｐｐ）（Ｈａｌ  ａ  １、Ｈａｌ  ｄ  １、Ｈａｌ  ｄｉ  １、Ｈａｌ  ｄｉ  ＰＭ、Ｈａｌ  ｍ  １、Ｈａｌ  ｍ  １．０１０１、Ｈａｌ  ｒ  １、Ｈａｌ  ｒ  ４９ｋＤ、Ｈａｌ  ｒｕ  １）、ハルモニア属種（Ｈａｒｍｏｎｉａ  ｓｐｐ）（Ｈａｒ  ａ  １、Ｈａｒ  ａ  １．０１０１、Ｈａｒ  ａ  ２、Ｈａｒ  ａ  ２．０１０１）、スキバハリアリ属種（Ｈａｒｐｅｇｎａｔｈｏｓ  ｓｐｐ）（Ｈａｒ  ｓａ  ７、Ｈａｒ  ｓａ  ７．０１０１、Ｈａｒ  ｓａ  ７．０１０２）、ヒマワリ属種（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｅｌ  ａ  １、Ｈｅｌ  ａ  １．０１０１、Ｈｅｌ  ａ  ２、Ｈｅｌ  ａ  ２．０１０１、Ｈｅｌ  ａ  ２Ｓ  アルブミン、Ｈｅｌ  ａ  ３、Ｈｅｌ  ａ  ３．０１０１、Ｈｅｌ  ａ  ４）、ヘリックス属種（Ｈｅｌｉｘ  ｓｐｐ）（Ｈｅｌ  ａｐ  １、Ｈｅｌ  ａｓ  １、Ｈｅｌ  ａｓ  １．０１０１）、ヘリグモソモイデス属種（Ｈｅｌｉｇｍｏｓｏｍｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｈｅｌ  ｐ  ３、Ｈｅｌ  ｐ  ３．０１０１）、ヒマワリ属種（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｅｌ  ｔｕ  １）、シロガネハナダイ属種（Ｈｅｍａｎｔｈｉａｓ  ｓｐｐ）（Ｈｅｍ  ｌｅ  １）、テングニシ属種（Ｈｅｍｉｆｕｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｅｍ  ｔ  １）、ヘテロデラ属種（Ｈｅｔｅｒｏｄｅｒａ  ｓｐｐ）（Ｈｅｔ  ｇ  ３、Ｈｅｔ  ｇ  ３．０１０１）、パラゴムノキ属種（Ｈｅｖｅａ  ｓｐｐ）（Ｈｅｖ  ｂ  １、Ｈｅｖ  ｂ  １．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  １０、Ｈｅｖ  ｂ  １０．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  １０．０１０２、Ｈｅｖ  ｂ  １０．０１０３、Ｈｅｖ  ｂ  １１、Ｈｅｖ  ｂ  １１．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  １１．０１０２、Ｈｅｖ  ｂ  １２、Ｈｅｖ  ｂ  １２．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  １３、Ｈｅｖ  ｂ  １３．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  １４、Ｈｅｖ  ｂ  １４．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  ２、Ｈｅｖ  ｂ  ２．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  ３、Ｈｅｖ  ｂ  ３．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  ４、Ｈｅｖ  ｂ  ４．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  ５、Ｈｅｖ  ｂ  ５．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  ６、Ｈｅｖ  ｂ  ６．０１、Ｈｅｖ  ｂ  ６．０２、Ｈｅｖ  ｂ  ６．０２０２、Ｈｅｖ  ｂ  ６．０３、Ｈｅｖ  ｂ  ７、Ｈｅｖ  ｂ  ７．０１、Ｈｅｖ  ｂ  ７．０２、Ｈｅｖ  ｂ  ７．Ｄ２、Ｈｅｖ  ｂ  ７．Ｓ２、Ｈｅｖ  ｂ  ８、Ｈｅｖ  ｂ  ８．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  ８．０１０２、Ｈｅｖ  ｂ  ８．０２０１、Ｈｅｖ  ｂ  ８．０２０２、Ｈｅｖ  ｂ  ８．０２０３、Ｈｅｖ  ｂ  ８．０２０４、Ｈｅｖ  ｂ  ９、Ｈｅｖ  ｂ  ９．０１０１、Ｈｅｖ  ｂ  クエン酸塩結合タンパク質、Ｈｅｖ  ｂ  ＧＡＰＤＨ、Ｈｅｖ  ｂ  ＨＳＰ８０、Ｈｅｖ  ｂ  ＩＦＲ、Ｈｅｖ  ｂ  プロテアソームサブユニット、Ｈｅｖ  ｂ  ロタマーゼ、Ｈｅｖ  ｂ  ＳＰＩ、Ｈｅｖ  ｂ  Ｔｒｘ、Ｈｅｖ  ｂ  ＵＤＰＧＰ）、アイナメ属種（Ｈｅｘａｇｒａｍｍｏｓ  ｓｐｐ）（Ｈｅｘ  ｏｔ  １）、オヒョウ属種（Ｈｉｐｐｏｇｌｏｓｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｉｐ  ｈ  １）、アカガレイ属種（Ｈｉｐｐｏｇｌｏｓｓｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｈｉｐ  ｐｌ  １）、オヒョウ属種（Ｈｉｐｐｏｇｌｏｓｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｉｐ  ｓｔ  １）、チスイビル属種（Ｈｉｒｕｄｏ  ｓｐｐ）（Ｈｉｒ  ｍｅ  ヒルジン）、シラゲガヤ属種（Ｈｏｌｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｏｌ  ｌ  １、Ｈｏｌ  ｌ  １．０１０１、Ｈｏｌ  ｌ  １．０１０２、Ｈｏｌ  ｌ  ２、Ｈｏｌ  ｌ  ４、Ｈｏｌ  ｌ  ５、Ｈｏｌ  ｌ  ５．０１０１、Ｈｏｌ  ｌ  ５．０２０１）、ホロクネムス属種（Ｈｏｌｏｃｎｅｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｏｌ  ｐｌ  ９、Ｈｏｌ  ｐｌ  ヘモシアニン）、ロブスター属種（Ｈｏｍａｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｏｍ  ａ  １、Ｈｏｍ  ａ  １．０１０１、Ｈｏｍ  ａ  １．０１０２、Ｈｏｍ  ａ  １．０１０３、Ｈｏｍ  ａ  ３、Ｈｏｍ  ａ  ３．０１０１、Ｈｏｍ  ａ  ４、Ｈｏｍ  ａ  ６、Ｈｏｍ  ａ  ６．０１０１、Ｈｏｍ  ｇ  １、Ｈｏｍ  ｇ  ２）、ヒト属種（Ｈｏｍｏ  ｓｐｐ）（Ｈｏｍ  ｓ  １、Ｈｏｍ  ｓ  １．０１０１、Ｈｏｍ  ｓ  ２、Ｈｏｍ  ｓ  ２．０１０１、Ｈｏｍ  ｓ  ３、Ｈｏｍ  ｓ  ３．０１０１、Ｈｏｍ  ｓ  ４、Ｈｏｍ  ｓ  ４．０１０１、Ｈｏｍ  ｓ  ５、Ｈｏｍ  ｓ  ５．０１０１、Ｈｏｍ  ｓ  ＡＡＴ、Ｈｏｍ  ｓ  ＡＣＴＨ、Ｈｏｍ  ｓ  アダリムマブ、Ｈｏｍ  ｓ  ＡＬＡ、Ｈｏｍ  ｓ  α＿アクチン、Ｈｏｍ  ｓ  α−ガラクトシダーゼ、Ｈｏｍ  ｓ  ＡＰＤＨ、Ｈｏｍ  ｓ  アリールスルファターゼＢ、Ｈｏｍ  ｓ  カゼイン、Ｈｏｍ  ｓ  ＣｙＰ  Ａ、Ｈｏｍ  ｓ  ＣｙＰ  Ｂ、Ｈｏｍ  ｓ  ＣｙＰ  Ｃ、Ｈｏｍ  ｓ  ＤＳＦ７０、Ｈｏｍ  ｓ  ＤＳＧ３、Ｈｏｍ  ｓ  ｅＩＦ６、Ｈｏｍ  ｓ  エタネルセプト、Ｈｏｍ  ｓ  第ＩＸ因子、Ｈｏｍ  ｓ  第ＶＩＩ因子、Ｈｏｍ  ｓ  第ＶＩＩＩ因子、Ｈｏｍ  ｓ  Ｇ−ＣＳＦ、Ｈｏｍ  ｓ  グルコセレブロシダーゼ、Ｈｏｍ  ｓ  グルコシダーゼ、Ｈｏｍ  ｓ  ＨＬＡ−ＤＲ−α、Ｈｏｍ  ｓ  ＨＳＡ、Ｈｏｍ  ｓ  イズロニダーゼ、Ｈｏｍ  ｓ  イデュルスルファーゼ、Ｈｏｍ  ｓ  ＩｇＡ、Ｈｏｍ  ｓ  インスリン、Ｈｏｍ  ｓ  ラクトフェリン、Ｈｏｍ  ｓ  ラミニンγ＿２、Ｈｏｍ  ｓ  ＭｎＳＯＤ、Ｈｏｍ  ｓ  オキシトシン、Ｈｏｍ  ｓ  Ｐ２、Ｈｏｍ  ｓ  ホスビチン、Ｈｏｍ  ｓ  プロフィリン、Ｈｏｍ  ｓ  ＰＳＡ、Ｈｏｍ  ｓ  ＲＰ１、Ｈｏｍ  ｓ  ＴＣＴＰ、Ｈｏｍ  ｓ  ＴＬ、Ｈｏｍ  ｓ  ＴＰＡ、Ｈｏｍ  ｓ  ＴＰＯ、Ｈｏｍ  ｓ  トランスアルドラーゼ、Ｈｏｍ  ｓ  Ｔｒｘ、Ｈｏｍ  ｓ  チューブリン−α、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  バシリキシマブ、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  セツキシマブ、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  セツキシマブ（Ｇａｌ−Ｇａｌ）、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  インフリキシマブ、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  ナタリズマブ、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍ���ｓ  ｍ  オマリズマブ、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  パリビズマブ、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  リツキシマブ、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  トシリズマブ、Ｈｏｍ  ｓ／Ｍｕｓ  ｍ  トラスツズマブ）、ヒウチダイ属種（Ｈｏｐｌｏｓｔｅｔｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｏｐ  ａ  １）、オオムギ属種（Ｈｏｒｄｅｕｍ  ｓｐｐ）（Ｈｏｒ  ｖ  １、Ｈｏｒ  ｖ  １２、Ｈｏｒ  ｖ  １２．０１０１、Ｈｏｒ  ｖ  １３、Ｈｏｒ  ｖ  １４、Ｈｏｒ  ｖ  １５、Ｈｏｒ  ｖ  １５．０１０１、Ｈｏｒ  ｖ  １６、Ｈｏｒ  ｖ  １６．０１０１、Ｈｏｒ  ｖ  １７、Ｈｏｒ  ｖ  １７．０１０１、Ｈｏｒ  ｖ  １８ｋＤ、Ｈｏｒ  ｖ  ２、Ｈｏｒ  ｖ  ２１、Ｈｏｒ  ｖ  ２１．０１０１、Ｈｏｒ  ｖ  ２８、Ｈｏｒ  ｖ  ３３、Ｈｏｒ  ｖ  ４、Ｈｏｒ  ｖ  ５、Ｈｏｒ  ｖ  ５．０１０１、Ｈｏｒ  ｖ  ＢＤＡＩ、Ｈｏｒ  ｖ  ＢＴＩ）、フミコラ属種（Ｈｕｍｉｃｏｌａ  ｓｐｐ）（Ｈｕｍ  ｉｎ  セルラーゼ）、カラナハソウ属種（Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｕｍ  ｊ  １、Ｈｕｍ  ｊ  １．０１０１、Ｈｕｍ  ｊ  １０ｋＤ、Ｈｕｍ  ｊ  ２）、ダウリアチョウザメ属種（Ｈｕｓｏ  ｓｐｐ）（Ｈｕｓ  ｈ  １）、ヒロケレウス属種（Ｈｙｌｏｃｅｒｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｙｌ  ｕｎ  ＬＴＰ）、スジダラ属種（Ｈｙｍｅｎｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｈｙｍ  ｓｔ  １）、メダイ属種（Ｈｙｐｅｒｏｇｌｙｐｈｅ  ｓｐｐ）（Ｈｙｐ  ｂｙ  １）、ハクレン属種（Ｈｙｐｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｈｔｈｙｓ  ｓｐｐ）（Ｈｙｐ  ｍｏ  １）、ヒポフタルミクチー属種（Ｈｙｐｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｈｔｈｙ  ｓｐｐ）（Ｈｙｐ  ｎｏ  １）、アメリカナマズ属種（Ｉｃｔａｌｕｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｉｃｔ  ｆｕ  １、Ｉｃｔ  ｐ  １）、チガヤ属種（Ｉｍｐｅｒａｔａ  ｓｐｐ）（Ｉｍｐ  ｃ  ４、Ｉｍｐ  ｃ  ５、Ｉｍｐ  ｃ  ＶＩＩＩｅ１）、マダニ属種（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｉｘｏ  ｒ  ２、Ｉｘｏ  ｓｃ  ７、Ｉｘｏ  ｓｃ  ７．０１０１）、ミナミイセエビ属種（Ｊａｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｊａｓ  ｌａ  １、Ｊａｓ  ｌａ  １．０１０１、Ｊａｓ  ｌａ  １．０１０２）、クルミ属種（Ｊｕｇｌａｎｓ  ｓｐｐ）（Ｊｕｇ  ｃａ  １、Ｊｕｇ  ｃａ  ２、Ｊｕｇ  ｃｉ  １、Ｊｕｇ  ｃｉ  ２、Ｊｕｇ  ｎ  １、Ｊｕｇ  ｎ  １．０１０１、Ｊｕｇ  ｎ  ２、Ｊｕｇ  ｎ  ２．０１０１、Ｊｕｇ  ｒ  １、Ｊｕｇ  ｒ  １．０１０１、Ｊｕｇ  ｒ  ２、Ｊｕｇ  ｒ  ２．０１０１、Ｊｕｇ  ｒ  ３、Ｊｕｇ  ｒ  ３．０１０１、Ｊｕｇ  ｒ  ４、Ｊｕｇ  ｒ  ４．０１０１、Ｊｕｇ  ｒ  ５）、ビャクシン属種（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｊｕｎ  ａ  １、Ｊｕｎ  ａ  １．０１０１、Ｊｕｎ  ａ  １．０１０２、Ｊｕｎ  ａ  ２、Ｊｕｎ  ａ  ２．０１０１、Ｊｕｎ  ａ  ３、Ｊｕｎ  ａ  ３．０１０１、Ｊｕｎ  ｃ  １、Ｊｕｎ  ｏ  １、Ｊｕｎ  ｏ  ４、Ｊｕｎ  ｏ  ４．０１０１、Ｊｕｎ  ｒ  ３、Ｊｕｎ  ｒ  ３．１、Ｊｕｎ  ｒ  ３．２、Ｊｕｎ  ｖ  １、Ｊｕｎ  ｖ  １．０１０１、Ｊｕｎ  ｖ  １．０１０２、Ｊｕｎ  ｖ  ３、Ｊｕｎ  ｖ  ３．０１０１、Ｊｕｎ  ｖ  ３．０１０２、Ｊｕｎ  ｖ  ４）、カツオ属種（Ｋａｔｓｕｗｏｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｋａｔ  ｐ  １）、イスズミ属種（Ｋｙｐｈｏｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｋｙｐ  ｓｅ  １）、ラクノライムス属種（Ｌａｃｈｎｏｌａｉｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌａｃ  ｍａ  １）、ブッシ��マスター属種（Ｌａｃｈｅｓｉｓ  ｓｐｐ）（Ｌａｃ  ｍｕ  １）、アキノノゲシ属種（Ｌａｃｔｕｃａ  ｓｐｐ）（Ｌａｃ  ｓ  １、Ｌａｃ  ｓ  １．０１０１）、サバフグ属種（Ｌａｇｏｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌａｇ  ｌａ  １）、カモメ属種（Ｌａｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌａｒ  ａ  １、Ｌａｒ  ａ  ２、Ｌａｒ  ａ  ３）、キグチ属種（Ｌａｒｉｍｉｃｈｔｈｙｓ  ｓｐｐ）（Ｌａｒ  ｐｏ  １）、アカメ属種（Ｌａｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｌａｔ  ｃ  １）、スズキ属種（Ｌａｔｅｏｌａｂｒａｘ  ｓｐｐ）（Ｌａｔ  ｊａ  １）、レンリソウ属種（Ｌａｔｈｙｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌａｔ  ｏｃ  凝集素）、レイオストムス属種（Ｌｅｉｏｓｔｏｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｉ  ｘａ  １）、ヒラマメ属種（Ｌｅｎｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｎ  ｃ  １、Ｌｅｎ  ｃ  １．０１０１、Ｌｅｎ  ｃ  １．０１０２、Ｌｅｎ  ｃ  １．０１０３、Ｌｅｎ  ｃ  ２、Ｌｅｎ  ｃ  ２．０１０１、Ｌｅｎ  ｃ  ３、Ｌｅｎ  ｃ  ３．０１０１、Ｌｅｎ  ｃ  凝集素）、オセロット属種（Ｌｅｏｐａｒｄｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｏ  ｐ  １）、レピドグリフス属種（Ｌｅｐｉｄｏｇｌｙｐｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｐ  ｄ  １０、Ｌｅｐ  ｄ  １０．０１０１、Ｌｅｐ  ｄ  １２、Ｌｅｐ  ｄ  １３、Ｌｅｐ  ｄ  １３．０１０１、Ｌｅｐ  ｄ  ２、Ｌｅｐ  ｄ  ２．０１０１、Ｌｅｐ  ｄ  ２．０１０２、Ｌｅｐ  ｄ  ２．０２０１、Ｌｅｐ  ｄ  ２．０２０２、Ｌｅｐ  ｄ  ３、Ｌｅｐ  ｄ  ３９ｋＤ、Ｌｅｐ  ｄ  ５、Ｌｅｐ  ｄ  ５．０１０１、Ｌｅｐ  ｄ  ５．０１０２、Ｌｅｐ  ｄ  ５．０１０３、Ｌｅｐ  ｄ  ７、Ｌｅｐ  ｄ  ７．０１０１、Ｌｅｐ  ｄ  ８、Ｌｅｐ  ｄ  α  チューブリン）、ブルーギル属種（Ｌｅｐｏｍｉｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｐ  ｇｉ  １）、レプトメラノソーマ属種（Ｌｅｐｔｏｍｅｌａｎｏｓｏｍａ  ｓｐｐ）（Ｌｅｐ  ｉ  １）、ブルーギル属種（Ｌｅｐｏｍｉｓ  ｓｐｐ
）（Ｌｅｐ  ｍａ  １）、セイヨウシミ属種（Ｌｅｐｉｓｍａ  ｓｐｐ）（Ｌｅｐ  ｓ  １、Ｌｅｐ  ｓ  １．０１０１、Ｌｅｐ  ｓ  １．０１０２）、サケジラミ属種（Ｌｅｐｅｏｐｈｔｈｅｉｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｐ  ｓａ  １、Ｌｅｐ  ｓａ  １．０１０１、Ｌｅｐ  ｓａ  １．０１０２、Ｌｅｐ  ｓａ  １．０１０３）、サーバル属種（Ｌｅｐｔａｉｌｕｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｐ  ｓｅ  １）、レピドロムブス属種（Ｌｅｐｉｄｏｒｈｏｍｂｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｐ  ｗ  １、Ｌｅｐ  ｗ  １．０１０１）、タガメ属種（Ｌｅｔｈｏｃｅｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｔ  ｉｎ  ７、Ｌｅｔ  ｉｎ  ７．０１０１、Ｌｅｔ  ｉｎ  ７．０１０２）、ロイシスカス属種（Ｌｅｕｃｉｓｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｅｕ  ｃｅ  １）、レウイア属種（Ｌｅｗｉａ  ｓｐｐ）（Ｌｅｗ  ｉｎ  １）、イボタノキ属種（Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｓｐｐ）（Ｌｉｇ  ｖ  １、Ｌｉｇ  ｖ  １．０１０１、Ｌｉｇ  ｖ  １．０１０２、Ｌｉｇ  ｖ  ２）、ユリ属種（Ｌｉｌｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｌｉｌ  ｌ  ２、Ｌｉｌ  ｌ  ＰＧ）、スナガレイ属種（Ｌｉｍａｎｄａ  ｓｐｐ）（Ｌｉｍ  ｆｅ  １）、クールガエル属種（Ｌｉｍｎｏｎｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｌｉｍ  ｍ  １）、アメリカカブトガニ属種（Ｌｉｍｕｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｉｍ  ｐ  １、Ｌｉｍ  ｐ  １．０１０１、Ｌｉｍ  ｐ  ２、Ｌｉｍ  ｐ  ＬＰＡ）、コナチャタテ属種（Ｌｉｐｏｓｃｅｌｉｓ  ｓｐｐ）（Ｌｉｐ  ｂ  １、Ｌｉｐ  ｂ  １．０１０１）、レイシ属種（Ｌｉｔｃｈｉ  ｓｐｐ）（Ｌｉｔ  ｃ  １、Ｌｉｔ  ｃ  １．０１０１、Ｌｉｔ  ｃ  ＩＦＲ、Ｌｉｔ  ｃ  ＴＰＩ）、アメリカアカガエル属種（Ｌｉｔｈｏｂａｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｌｉｔ  ｃａ  １）、リトペネウス属種（Ｌｉｔｏｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｉｔ  ｓｅ  １、Ｌｉｔ  ｖ  １、Ｌｉｔ  ｖ  １．０１０１、Ｌｉｔ  ｖ  ２、Ｌｉｔ  ｖ  ２．０１０１、Ｌｉｔ  ｖ  ３、Ｌｉｔ  ｖ  ３．０１０１、Ｌｉｔ  ｖ  ４、Ｌｉｔ  ｖ  ４．０１０１）、フィリアリア属種（Ｆｉｌｉａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｌｏａ  ｌｏ  ３、Ｌｏａ  ｌｏ  ３．０１０１）、マツダイ属種（Ｌｏｂｏｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｌｏｂ  ｓｕ  １）、トノサマバッタ属種（Ｌｏｃｕｓｔａ  ｓｐｐ）（Ｌｏｃ  ｍ  ７、Ｌｏｃ  ｍ  ７．０１０１）、ヤリイカ属種（Ｌｏｌｉｇｏ  ｓｐｐ）（Ｌｏｌ  ｂ  １、Ｌｏｌ  ｅ  １）、ドクムギ属種（Ｌｏｌｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｌｏｌ  ｍ  ２、Ｌｏｌ  ｍ  ５、Ｌｏｌ  ｐ  １、Ｌｏｌ  ｐ  １．０１０１、Ｌｏｌ  ｐ  １．０１０２、Ｌｏｌ  ｐ  １．０１０３、Ｌｏｌ  ｐ  １０、Ｌｏｌ  ｐ  １１、Ｌｏｌ  ｐ  １１．０１０１、Ｌｏｌ  ｐ  １２、Ｌｏｌ  ｐ  １３、Ｌｏｌ  ｐ  ２、Ｌｏｌ  ｐ  ２．０１０１、Ｌｏｌ  ｐ  ３、Ｌｏｌ  ｐ  ３．０１０１、Ｌｏｌ  ｐ  ４、Ｌｏｌ  ｐ  ４．０１０１、Ｌｏｌ  ｐ  ５、Ｌｏｌ  ｐ  ５．０１０１、Ｌｏｌ  ｐ  ５．０１０２、Ｌｏｌ  ｐ  ７、Ｌｏｌ  ｐ  ＣｙＰ、Ｌｏｌ  ｐ  ＦＴ、Ｌｏｌ  ｐ  レグミン）、ロノミア属種（Ｌｏｎｏｍｉａ  ｓｐｐ）（Ｌｏｎ  ｏ  ７、Ｌｏｎ  ｏ  ７．０１０１）、オウギアイサ属種（Ｌｏｐｈｏｄｙｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｌｏｐ  ｃｕ  １）、ロホネッタ属種（Ｌｏｐｈｏｎｅｔｔａ  ｓｐｐ）（Ｌｏｐ  ｓｐ  １）、ルピナス属種（Ｌｕｐｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｕｐ  ａ  １、Ｌｕｐ  ａ  α＿コ��グルチン、Ｌｕｐ  ａ  δ＿コングルチン、Ｌｕｐ  ａ  γ＿コングルチン、Ｌｕｐ  ａｎ  １、Ｌｕｐ  ａｎ  １．０１０１、Ｌｕｐ  ａｎ  α＿コングルチン、Ｌｕｐ  ａｎ  δ＿コングルチン、Ｌｕｐ  ａｎ  γ＿コングルチン、Ｌｕｐ  ｌ  １７ｋＤ）、フエダイ属種（Ｌｕｔｊａｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｕｔ  ａ  １、Ｌｕｔ  ｃ  １、Ｌｕｔ  ｃｙ  １、Ｌｕｔ  ｇｒ  １、Ｌｕｔ  ｇｕ  １、Ｌｕｔ  ｊｏ  １）、オオトリガイ属種（Ｌｕｔｒａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｌｕｔ  ｐ  １）、フエダイ属種（Ｌｕｔｊａｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｌｕｔ  ｐｕ  １、Ｌｕｔ  ｓｙ  １）、トマト属種（Ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｏｎ  ｓｐｐ）（Ｌｙｃ  ｅ  １、Ｌｙｃ  ｅ  １．０１０１、Ｌｙｃ  ｅ  １１Ｓ  グロブリン、Ｌｙｃ  ｅ  ２、Ｌｙｃ  ｅ  ２．０１０１、Ｌｙｃ  ｅ  ２．０１０２、Ｌｙｃ  ｅ  ３、Ｌｙｃ  ｅ  ３．０１０１、Ｌｙｃ  ｅ  ４、Ｌｙｃ  ｅ  ４．０１０１、Ｌｙｃ  ｅ  ＡＲＰ６０Ｓ、Ｌｙｃ  ｅ  キチナーゼ、Ｌｙｃ  ｅ  グルカナーゼ、Ｌｙｃ  ｅ  ペルオキシダーゼ、Ｌｙｃ  ｅ  ＰＧ、Ｌｙｃ  ｅ  ＰＭＥ、Ｌｙｃ  ｅ  ＰＲ２３、Ｌｙｃ  ｅ  ビシリン）、マコネリコッカス属種（Ｍａｃｏｎｅｌｌｉｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍａｃ  ｈ  ７、Ｍａｃ  ｈ  ７．０１０１）、ホキ属種（Ｍａｃｒｕｒｏｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍａｃ  ｍａ  １、Ｍａｃ  ｎ  １）、ハリグワ属種（Ｍａｃｌｕｒａ  ｓｐｐ）（Ｍａｃ  ｐｏ  １７ｋＤ）、テナガエビ属種（Ｍａｃｒｏｂｒａｃｈｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｍａｃ  ｒｏ  １、Ｍａｃ  ｒｏ  １．０１０１、Ｍａｃ  ｒｏ  ヘモシアニン）、カンガルー属種（Ｍａｃｒｏｐｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍａｃｒ  ｓ  ゼラチン）、リンゴ属種（Ｍａｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍａｌ  ｄ  １、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０１、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０２、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０３、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０４、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０５、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０６、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０７、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０８、Ｍａｌ  ｄ  １．０１０９、Ｍａｌ  ｄ  １．０２０１、Ｍａｌ  ｄ  １．０２０２、Ｍａｌ  ｄ  １．０２０３、Ｍａｌ  ｄ  １．０２０４、Ｍａｌ  ｄ  １．０２０５、Ｍａｌ  ｄ  １．０２０６、Ｍａｌ  ｄ  １．０２０７、Ｍａｌ  ｄ  １．０２０８、Ｍａｌ  ｄ  １．０３０１、Ｍａｌ  ｄ  １．０３０２、Ｍａｌ  ｄ  １．０３０３、Ｍａｌ  ｄ  １．０３０４、Ｍａｌ  ｄ  １．０４０１、Ｍａｌ  ｄ  １．０４０２、Ｍａｌ  ｄ  １．０４０３、Ｍａｌ  ｄ  ２、Ｍａｌ  ｄ  ２．０１０１、Ｍａｌ  ｄ  ３、Ｍａｌ  ｄ  ３．０１０１、Ｍａｌ  ｄ  ３．０１０２、Ｍａｌ  ｄ  ３．０２０１、Ｍａｌ  ｄ  ３．０２０２、Ｍａｌ  ｄ  ３．０２０３、Ｍａｌ  ｄ  ４、Ｍａｌ  ｄ  ４．０１０１、Ｍａｌ  ｄ  ４．０１０２、Ｍａｌ  ｄ  ４．０２０１、Ｍａｌ  ｄ  ４．０２０２、Ｍａｌ  ｄ  ４．０３０１、Ｍａｌ  ｄ  ４．０３０２）、ヒイラギトラノオ属種（Ｍａｌｐｉｇｈｉａ  ｓｐｐ）（Ｍａｌ  ｇ  ４、Ｍａｌ  ｇ  ヘベイン）、リンゴ属種（Ｍａｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍａｌ  ｐ  １）、マラセジア属種（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｐｐ）（Ｍａｌａ  ｆ  ２、Ｍａｌａ  ｆ  ２．０１０１、Ｍａｌａ  ｆ  ３、Ｍａｌａ  ｆ  ３．０１０１、Ｍａｌａ  ｆ  ４、Ｍａｌａ  ｆ  ４．０１０１、Ｍａｌａ  ｇ  １０、Ｍａｌａ  ｓ  １、Ｍａｌａ  ｓ  １．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  １０、Ｍａｌａ  ｓ  １０．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  １１、Ｍａｌａ  ｓ  １１．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  １２、Ｍａｌａ  ｓ  １２．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  １３、Ｍａｌａ  ｓ  １３．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  ５、Ｍａｌａ  ｓ  ５．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  ６、Ｍａｌａ  ｓ  ６．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  ７、Ｍａｌａ  ｓ  ７．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  ８、Ｍａｌａ  ｓ  ８．０１０１、Ｍａｌａ  ｓ  ９、Ｍａｌａ  ｓ  ９．０１０１）、キャッサバ属種（Ｍａｎｉｈｏｔ  ｓｐｐ）（Ｍａｎ  ｅ  ５、Ｍａｎ  ｅ  ５．０１０１、Ｍａｎ  ｅ  ＦＰＡ、Ｍａｎ  ｅ  ＧＡＰＤＨ）、マンゴー属種（Ｍａｎｇｉｆｅｒａ  ｓｐｐ）（Ｍａｎ  ｉ  １、Ｍａｎ  ｉ  １４ｋＤ、Ｍａｎ  ｉ  ２、Ｍａｎ  ｉ  ３、Ｍａｎ  ｉ  ３．０１、Ｍａｎ  ｉ  ３．０２、Ｍａｎ  ｉ  キチナーゼ）、クルマエビ属種（Ｍａｒｓｕｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍａｒ  ｊ  １、Ｍａｒ  ｊ  １．０１０１、Ｍａｒ  ｊ  ２、Ｍａｒ  ｊ  ４）、シカギク属種（Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｍａｔ  ｃ  １７ｋＤ）、クツワムシ属種（Ｍｅｃｏｐｏｄａ  ｓｐｐ）（Ｍｅｃ  ｅ  ７）、メガロブラマ属種（Ｍｅｇａｌｏｂｒａｍａ  ｓｐｐ）（Ｍｅｇ  ａｍ  ２、Ｍｅｇ  ａｍ  ＣＫ）、メガトゥラ属種（Ｍｅｇａｔｈｕｒａ  ｓｐｐ）（Ｍｅｇ  ｃ  ヘモシアニン）、イセゴイ属種（Ｍｅｇａｌｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｇ  ｓｐ  １）、モンツキダラ属種（Ｍｅｌａｎｏｇｒａｍｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｌ  ａ  １）、シチメンチョウ属種（Ｍｅｌｅａｇｒｉｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｌ  ｇ  １、Ｍｅｌ  ｇ  ２、Ｍｅｌ  ｇ  ３、Ｍｅｌ  ｇ  ＰＲＶＢ、Ｍｅｌ  ｇ  ＴＳＡ）、フトミゾエビ属種（Ｍｅｌｉｃｅｒｔｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｌ  ｌ  １）、サンカクニベ属種（Ｍｅｎｔｉｃｉｒｒｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｎ  ａｍ  １）、ヤマアイ属種（Ｍｅｒｃｕｒｉａｌｉｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｒ  ａ  １、Ｍｅｒ  ａ  １．０１０１）、メルルーサ属種（Ｍｅｒｌｕｃｃｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｒ  ａｐ  １、Ｍｅｒ  ａｕ  １、Ｍｅｒ  ｂｉ  １、Ｍｅｒ  ｃａ  １、Ｍｅｒ  ｇａ  １、Ｍｅｒ  ｈｕ  １）、メルランギウス属種（Ｍｅｒｌａｎｇｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｒ  ｍｅ  １）、メルルーサ属種（Ｍｅｒｌｕｃｃｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｒ  ｍｒ  １、Ｍｅｒ  ｐａ  １、Ｍｅｒ  ｐｏ  １、Ｍｅｒ  ｐｒ  １、Ｍｅｒ  ｓｅ  １）、スナネズミ属種（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｒ  ｕｎ  ２３ｋＤ）、メタリジウム属種（Ｍｅｔａｒｈｉｚｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｍｅｔ  ａ  ３０）、アカエビ属種（Ｍｅｔａｐｅｎａｅｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｔ  ｂａ  １）、ヨシエビ属種（Ｍｅｔａｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｔ  ｅ  １、Ｍｅｔ  ｅ  １．０１０１、Ｍｅｔ  ｅ  ２）、メタセコイア属種（Ｍｅｔａｓｅｑｕｏｉａ  ｓｐｐ）（Ｍｅｔ  ｇｌ  ２）、ヨシエビ属種（Ｍｅｔａｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｔ  ｊ  １、Ｍｅｔ  ｊ  ２）、アカザエビ属（Ｍｅｔａｎｅｐｈｒｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｔ  ｊａ  １）、アカエビ属種（Ｍｅｔａｐｅｎａｅｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｔ  ｌａ  １）、アカザエビ属種（Ｍｅｔａｎｅｐｈｒｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｍｅｔ  ｔ  ２）、ミナミダラ属種（Ｍｉｃｒｏｍｅｓｉｓｔｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｉｃ  ｐｏ  １）、セマルニベ属種（Ｍｉｃｒｏｐｏｇｏｎｉａｓ  ｓｐｐ）（Ｍｉｃ  ｕｎ  １）、ミマクラミス属種（Ｍｉｍａｃｈｌａｍｙｓ  ｓｐｐ）（Ｍｉｍ  ｎ  １）、ツルレイシ属種（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｓｐｐ）（Ｍｏｍ  ｃ  ＲＩＰ）、クワ属種（Ｍｏｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｏｒ  ａ  １７ｋＤ、Ｍｏｒ  ａ  ４）、モロネ属種（Ｍｏｒｏｎｅ  ｓｐｐ）（Ｍｏｒ  ａｍ  １）、クワ属種（Ｍｏｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｏｒ  ｎ  ３、Ｍｏｒ  ｎ  ３．０１０１）、モロネ属種（Ｍｏｒｏｎｅ  ｓｐｐ）（Ｍｏｒ  ｓａ  １、Ｍｏｒ  ｓｃ  １）、ボラ属種（Ｍｕｇｉｌ  ｓｐｐ）（Ｍｕｇ  ｃ  １）、ウナギダラ属種（Ｍｕｒａｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｓｐｐ）（Ｍｕｒ  ｍｉ  １）、バショウ属種（Ｍｕｓａ  ｓｐｐ）（Ｍｕｓ  ａ  １、Ｍｕｓ  ａ  １．０１０１、Ｍｕｓ  ａ  ２、Ｍｕｓ  ａ  ２．０１０１、Ｍｕｓ  ａ  ３、Ｍｕｓ  ａ  ３．０１０１、Ｍｕｓ  ａ  ４、Ｍｕｓ  ａ  ４．０１０１、Ｍｕｓ  ａ  ５、Ｍｕｓ  ａ  ５．０１０１、Ｍｕｓ  ａ  ５．０１０２）、ハツカネズミ属種（Ｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｕｓ  ｍ  １、Ｍｕｓ  ｍ  １．０１０１、Ｍｕｓ  ｍ  １．０１０２、Ｍｕｓ  ｍ  ２、Ｍｕｓ  ｍ  ゼラチン、Ｍｕｓ  ｍ  ＩｇＧ、Ｍｕｓ  ｍ  ＭＳＡ、Ｍｕｓ  ｍ  ムロモナブ、Ｍｕｓ  ｍ  ホスビチン）、イタチ属種（Ｍｕｓｔｅｌａ  ｓｐｐ）（Ｍｕｓ  ｐ  １７ｋＤ）、バショウ属種（Ｍｕｓａ  ｓｐｐ）（Ｍｕｓ  ｘｐ  １、Ｍｕｓ  ｘｐ  ２、Ｍｕｓ  ｘｐ  ５）、ヤスリハタ属種（Ｍｙｃｔｅｒｏｐｅｒｃａ  ｓｐｐ）（Ｍｙｃ  ｂｏ  １、Ｍｙｃ  ｍｉ  １、Ｍｙｃ  ｐｈ  １）、ミセリオフトラ属種（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ  ｓｐｐ）（Ｍｙｃ  ｓｐ  ラッカーゼ）、キバハリアリ属種（Ｍｙｒｍｅｃｉａ  ｓｐｐ）（Ｍｙｒ  ｐ  １、Ｍｙｒ  ｐ  １．０１０１、Ｍｙｒ  ｐ  ２、Ｍｙｒ  ｐ  ２．０１０１、Ｍｙｒ  ｐ  ２．０１０２、Ｍｙｒ  ｐ  ３、Ｍｙｒ  ｐ  ３．０１０１）、イガイ属種（Ｍｙｔｉｌｕ
ｓ  ｓｐｐ）（Ｍｙｔ  ｅ  １、Ｍｙｔ  ｇ  １、Ｍｙｔ  ｇ  ＰＭ）、ミュズス属種（Ｍｙｚｕｓ  ｓｐｐ）（Ｍｙｚ  ｐ  ７、Ｍｙｚ  ｐ  ７．０１０１）、ゴーラル属種（Ｎｅｍｏｒｈｅｄｕｓ  ｓｐｐ）（Ｎａｅ  ｇｏ  Ｈｙａ）、アメリカ鉤虫属種（Ｎｅｃａｔｏｒ  ｓｐｐ）（Ｎｅｃ  ａ  カルレティキュリン）、イトヨリダイ属種（Ｎｅｍｉｐｔｅｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｎｅｍ  ｖｉ  １）、ネオサルトリア属種（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ  ｓｐｐ）（Ｎｅｏ  ｆｉ  １、Ｎｅｏ  ｆｉ  ２２）、ネオケン属種（Ｎｅｏｃｈｅｎ  ｓｐｐ）（Ｎｅｏ  ｊｕ  １）、ヒメオニグモ属種（Ｎｅｏｓｃｏｎａ  ｓｐｐ）（Ｎｅｏ  ｎ  ７、Ｎｅｏ  ｎ  ７．０１０１）、ランブータン属種（Ｎｅｐｈｅｌｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｎｅｐ  ｌ  ＧＡＰＤＨ）、ヨーロッパアカザエビ属種（Ｎｅｐｈｒｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｎｅｐ  ｎ  １、Ｎｅｐ  ｎ  ＤＦ９）、エゾボラ属種（Ｎｅｐｔｕｎｅａ  ｓｐｐ）（Ｎｅｐ  ｐｏ  １、Ｎｅｐ  ｐｏ  １．０１０１）、タバコ属種（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｓｐｐ）（Ｎｉｃ  ｔ  ８、Ｎｉｃ  ｔ  オスモチン、Ｎｉｃ  ｔ  ビリン）、ニンビア属種（Ｎｉｍｂｙａ  ｓｐｐ）（Ｎｉｍ  ｃ  １、Ｎｉｍ  ｓ  １）、ニッポストロンギルス属種（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｎｉｐ  ｂ  Ａｇ１）、スローロリス属種（Ｎｙｃｔｉｃｅｂｕｓ  ｓｐｐ）（Ｎｙｃ  ｃ  １）、マダコ属種（Ｏｃｔｏｐｕｓ  ｓｐｐ）（Ｏｃｔ  ｆ  １、Ｏｃｔ  ｌ  １、Ｏｃｔ  ｖ  １、Ｏｃｔ  ｖ  １．０１０１、Ｏｃｔ  ｖ  ＰＭ）、オキュルス属種（Ｏｃｙｕｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｏｃｙ  ｃｈ  １）、オリーブ属種（Ｏｌｅａ  ｓｐｐ）（Ｏｌｅ  ｅ  １、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０２、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０３、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０４、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０５、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０６、Ｏｌｅ  ｅ  １．０１０７、Ｏｌｅ  ｅ  １０、Ｏｌｅ  ｅ  １０．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  １１、Ｏｌｅ  ｅ  １１．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  １１．０１０２、Ｏｌｅ  ｅ  １２、Ｏｌｅ  ｅ  １３、Ｏｌｅ  ｅ  ２、Ｏｌｅ  ｅ  ２．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  ３、Ｏｌｅ  ｅ  ３．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  ３６ｋＤ、Ｏｌｅ  ｅ  ４、Ｏｌｅ  ｅ  ４．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  ５、Ｏｌｅ  ｅ  ５．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  ６、Ｏｌｅ  ｅ  ６．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  ７、Ｏｌｅ  ｅ  ７．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  ８、Ｏｌｅ  ｅ  ８．０１０１、Ｏｌｅ  ｅ  ９、Ｏｌｅ  ｅ  ９．０１０１）、アカイカ属種（Ｏｍｍａｓｔｒｅｐｈｅｓ  ｓｐｐ）（Ｏｍｍ  ｂ  １、Ｏｍｍ  ｂ  １．０１０１）、タイヘイヨウサケ属種（Ｏｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｏｎｃ  ｋｅ  １、Ｏｎｃ  ｋｅ  １８  ｋＤ、Ｏｎｃ  ｋｅ  α２Ｉ、Ｏｎｃ  ｋｅ  ビテロゲニン、Ｏｎｃ  ｍ  １、Ｏｎｃ  ｍ  １．０１０１、Ｏｎｃ  ｍ  １．０２０１、Ｏｎｃ  ｍ  α２Ｉ、Ｏｎｃ  ｍ  プロタミン、Ｏｎｃ  ｍ  ビテロゲニン、Ｏｎｃ  ｍａ  １、Ｏｎｃ  ｍａ  ＦＰＡ、Ｏｎｃ  ｍａ  ＦＳＡ、Ｏｎｃ  ｍａ  ＴＰＩ、Ｏｎｃ  ｎ  １）、オンコセルカ属種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ）（Ｏｎｃ  ｏ  ３、Ｏｎｃ  ｏ  ３．０１０１）、タイヘイヨウサケ属種（Ｏｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｏｎｃ  ｔｓ  １）、オンコセルカ属種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ）（Ｏｎｃ  ｖ  ３、Ｏｎｃ  ｖ  ３．０１０１）、シャコ属（Ｏｒａｔｏｓｑｕｉｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｏｒａ  ｏ  １、Ｏｒａ  ｏ  １．０１０１）、オレオクロミス属種（Ｏｒｅｏｃｈｒｏｍｉｓ  ｓｐｐ）（Ｏｒｅ  ａ  １、Ｏｒｅ  ｍｏ  １、Ｏｒｅ  ｍｏ  ２、Ｏｒｅ  ｍｏ  ＦＰＡ、Ｏｒｅ  ｍｏ  ＳＣＡＦ７１４５、Ｏｒｅ  ｎｉ  １、Ｏｒｅ  ｎｉ  １８ｋＤ、Ｏｒｅ  ｎｉ  ４５ｋＤ）、イエダニ属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｏｒｎ  ｓｙ  １０、Ｏｒｎ  ｓｙ  １０．０１０１、Ｏｒｎ  ｓｙ  １０．０１０２）、アナウサギ属種（Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ  ｓｐｐ）（Ｏｒｙ  ｃ  １、Ｏｒｙ  ｃ  １．０１０１、Ｏｒｙ  ｃ  ２、Ｏｒｙ  ｃ  カゼイン、Ｏｒｙ  ｃ  ホスビチン、Ｏｒｙ  ｃ  ＲＳＡ）、イネ属種（Ｏｒｙｚａ  ｓｐｐ）（Ｏｒｙ  ｓ  １、Ｏｒｙ  ｓ  １．０１０１、Ｏｒｙ  ｓ  １１、Ｏｒｙ  ｓ  １２、Ｏｒｙ  ｓ  １２．０１０１、Ｏｒｙ  ｓ  １３、Ｏｒｙ  ｓ  １４、Ｏｒｙ  ｓ  １７ｋＤ、Ｏｒｙ  ｓ  １９ｋＤ、Ｏｒｙ  ｓ  ２、Ｏｒｙ  ｓ  ２３、Ｏｒｙ  ｓ  ３、Ｏｒｙ  ｓ  ７、Ｏｒｙ  ｓ  ａＡ＿ＴＩ、Ｏｒｙ  ｓ  ＧＬＰ５２、Ｏｒｙ  ｓ  ＧＬＰ６３、Ｏｒｙ  ｓ  グリオキサラーゼＩ、Ｏｒｙ  ｓ  ＮＲＡ）、アサダ属種（Ｏｓｔｒｙａ  ｓｐｐ）（Ｏｓｔ  ｃ  １、Ｏｓｔ  ｃ  １．０１０１）、ヒツジ属種（Ｏｖｉｓ  ｓｐｐ）（Ｏｖｉ  ａ  ＡＬＡ、Ｏｖｉ  ａ  ＢＬＧ、Ｏｖｉ  ａ  カゼイン、Ｏｖｉ  ａ  カゼインαＳ１、Ｏｖｉ  ａ  カゼインαＳ２、Ｏｖｉ  ａ  カゼインβ、Ｏｖｉ  ａ  カゼインκ、Ｏｖｉ  ａ  ホスビチン、Ｏｖｉ  ａ  ＳＳＡ）、フトハリアリ属種（Ｐａｃｈｙｃｏｎｄｙｌａ  ｓｐｐ）（Ｐａｃ  ｃ  ３）、マダイ属種（Ｐａｇｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｇ  ｍ  １、Ｐａｇ  ｐａ  １）、マナガツオ属種（Ｐａｍｐｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｍ  ａｒ  １、Ｐａｍ  ｃ  １）、タラバエビ属種（Ｐａｎｄａｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｂ  １、Ｐａｎ  ｂ  １．０１０１）、パンガシウス属種（Ｐａｎｇａｓｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｂｏ  １）、タラバエビ属種（Ｐａｎｄａｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｅ  １、Ｐａｎ  ｅ  １．０１０１、Ｐａｎ  ｅ  ４）、イセエビ属種（Ｐａｎｕｌｉｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｈ  １、Ｐａｎ  ｈｙ  １）、パンガシウス属種（Ｐａｎｇａｓｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｈｙ  １８ｋＤ、Ｐａｎ  ｈｙ  ４５ｋＤ）、イセエビ属種（Ｐａｎｕｌｉｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｊ  １）、ヒョウ属種（Ｐａｎｔｈｅｒａ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｌ  １、Ｐａｎ  ｏ  １、Ｐａｎ  ｐ  １）、イセエビ属種（Ｐａｎｕｌｉｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｓ  １、Ｐａｎ  ｓ  １．０１０１）、ヒョウ属種（Ｐａｎｔｈｅｒａ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｔ  １）、チンパンジー属種（Ｐａｎ  ｓｐｐ）（Ｐａｎ  ｔｒ  ＴＣＴＰ）、ケシ属種（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｐｐ）（Ｐａｐ  ｓ  １７ｋＤ、Ｐａｐ  ｓ  ２、Ｐａｐ  ｓ  ３４ｋＤ）、アゲハチョウ属種（Ｐａｐｉｌｉｏ  ｓｐｐ）（Ｐａｐ  ｘｕ  ７、Ｐａｐ  ｘｕ  ７．０１０１、Ｐａｐ  ｘｕ  ７．０１０２）、ヒラメ属種（Ｐａｒａｌｉｃｈｔｈｙｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ａ  １）、アジアナマズ属種（Ｐａｒａｓｉｌｕｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ａｓ  １、Ｐａｒ  ｃ  １）、タラバガニ属種（Ｐａｒａｌｉｔｈｏｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ｃ  １．０１０１、Ｐａｒ  ｃ  １．０１０２、Ｐａｒ  ｆ  １）、パルセニウム属種（Ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ｈ  １）、ヒカゲミズ属種（Ｐａｒｉｅｔａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ｊ  １、Ｐａｒ  ｊ  １．０１０１、Ｐａｒ  ｊ  １．０１０２、Ｐａｒ  ｊ  １．０１０３、Ｐａｒ  ｊ  １．０２０１、Ｐａｒ  ｊ  ２、Ｐａｒ  ｊ  ２．０１０１、Ｐａｒ  ｊ  ２．０１０２、Ｐａｒ  ｊ  ３、Ｐａｒ  ｊ  ３．０１０１、Ｐａｒ  ｊ  ３．０１０２、Ｐａｒ  ｊ  ４、Ｐａｒ  ｊ  ４．０１０１、Ｐａｒ  ｊ  Ｊ１−Ｊ２）、ヒラメ属種（Ｐａｒａｌｉｃｈｔｈｙｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ｌｅ  １）、ヒカゲミズ属種（Ｐａｒｉｅｔａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ｍ  １、Ｐａｒ  ｏ  １、Ｐａｒ  ｏ  １．０１０１）、ヒラメ属種（Ｐａｒａｌｉｃｈｔｈｙｓ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ｏｌ  １、Ｐａｒ  ｏｌ  α２Ｉ）、イトウ属種（Ｐａｒａｈｕｃｈｏ  ｓｐｐ）（Ｐａｒ  ｐｅ  ビテロゲニン）、トケイソウ属種（Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ  ｓｐｐ）（Ｐａｓ  ｅ  キチナーゼ、Ｐａｓ  ｅ  ヘベイン）、スズメノヒエ属種（Ｐａｓｐａｌｕｍ  ｓｐｐ）（Ｐａｓ  ｎ  １、Ｐａｓ  ｎ  １．０１０１、Ｐａｓ  ｎ  １３）、ホタテガイ属種（Ｐａｔｉｎｏｐｅｃｔｅｎ  ｓｐｐ）（Ｐａｔ  ｙ  １）、ヒトジラミ属種（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｄ  ｈ  ７、Ｐｅｄ  ｈ  ７．０１０１）、ウシエビ属種（Ｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ａ  １、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０１、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１０３−１１７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１０９−１２３）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１−１５）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１１５−１２９）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１２１−１３５）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１２７−１４１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１３−２７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１３３−１４７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１３９−１５３）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１４５−１５９））、ファルファンテペナエウス属種（Ｆａｒｆａｎｔｅｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１５１−１６５））、ウシエビ属種（Ｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１５７−１７１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１６３−１７７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１６９−１８３）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１７５−１８９）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１８１−１９５）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１８７−２０１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１９３−２０７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１９−３３）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（１９９−２１３）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２０５−２１９）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２１１−２２５）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２１７−２３１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２２３−２３７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２２９−２４３））、ファルファンテペナエウス属種（Ｆａｒｆａｎｔｅｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２３５−２４９））、ウシエビ属種（Ｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２４１−２５５）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２４７−２６１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２５３−２６７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２５−３��）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２５９−２７３）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２６５−２７９）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（２７０−２８４）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（３１−４５）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（３７−５１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（４３−５７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（４９−６３））、ファルファンテペナエウス属種（Ｆａｒｆａｎｔｅｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（５５−６９））、ウシエビ属種（Ｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（６１−７５）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（６７−８１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（７−２１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（７３−８７）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（７９−９３）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（８５−９９）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（９１−１０５）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０２（９７−１１１）、Ｐｅｎ  ａ  １．０１０３）、ペニシリウム属種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ｂ  １３、Ｐｅｎ  ｂ  １３．０１０１、Ｐｅｎ  ｂ  ２６、Ｐｅｎ  ｂ  ２６．０１０１、Ｐｅｎ  ｃ  １、Ｐｅｎ  ｃ  １３、Ｐｅｎ  ｃ  １３．０１０１、Ｐｅｎ  ｃ  １８、Ｐｅｎ  ｃ  １９、Ｐｅｎ  ｃ  １９．０１０１、Ｐｅｎ  ｃ  ２、Ｐｅｎ  ｃ  ２２、Ｐｅｎ  ｃ  ２２．０１０１、Ｐｅｎ  ｃ  ２４、Ｐｅｎ  ｃ  ２４．０１０１、Ｐｅｎ  ｃ  ３、Ｐｅｎ  ｃ  ３．０１０１、Ｐｅｎ  ｃ  ３０、Ｐｅｎ  ｃ  ３０．０１０１、Ｐｅｎ  ｃ  ３２、Ｐｅｎ  ｃ  ３２．０１０１、Ｐｅｎ  ｃ  ＭｎＳＯＤ、Ｐｅｎ  ｃｈ  １３、Ｐｅｎ  ｃｈ  １３．０１０１、Ｐｅｎ  ｃｈ  １８、Ｐｅｎ  ｃｈ  １８．０１０１、Ｐｅｎ  ｃｈ  ２０、Ｐｅｎ  ｃｈ  ２０．０１０１、Ｐｅｎ  ｃｈ  ３１、Ｐｅｎ  ｃｈ  ３１．０１０１、Ｐｅｎ  ｃｈ  ３３、Ｐｅｎ  ｃｈ  ３３．０１０１、Ｐｅｎ  ｃｈ  ３５、Ｐｅｎ  ｃｈ  ３５．０１０１、Ｐｅｎ  ｃｈ  ＭｎＳＯＤ）、ウシエビ属種（Ｐｅｎａｅｕｓ  
ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ｉ  １、Ｐｅｎ  ｉ  １．０１０１、Ｐｅｎ  ｍ  １、Ｐｅｎ  ｍ  １．０１０１、Ｐｅｎ  ｍ  １．０１０２、Ｐｅｎ  ｍ  ２、Ｐｅｎ  ｍ  ２．０１０１、Ｐｅｎ  ｍ  ３、Ｐｅｎ  ｍ  ３．０１０１、Ｐｅｎ  ｍ  ４、Ｐｅｎ  ｍ  ４．０１０１、Ｐｅｎ  ｍ  ６、Ｐｅｎ  ｍ  ６．０１０１）、ペニシリウム属種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎ  ｏ  １８、Ｐｅｎ  ｏ  １８．０１０１）、ウシエビ属種（Ｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｅｎａ  ｏ  １、Ｐｅｎａ  ｏ  １．０１０１）、ワモンゴキブリ属種（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ｓｐｐ）（Ｐｅｒ  ａ  １、Ｐｅｒ  ａ  １．０１０１、Ｐｅｒ  ａ  １．０１０２、Ｐｅｒ  ａ  １．０１０３、Ｐｅｒ  ａ  １．０１０４、Ｐｅｒ  ａ  １．０１０５、Ｐｅｒ  ａ  １．０２０１、Ｐｅｒ  ａ  １０、Ｐｅｒ  ａ  １０．０１０１、Ｐｅｒ  ａ  ２、Ｐｅｒ  ａ  ３、Ｐｅｒ  ａ  ３．０１０１、Ｐｅｒ  ａ  ３．０２０１、Ｐｅｒ  ａ  ３．０２０２、Ｐｅｒ  ａ  ３．０２０３、Ｐｅｒ  ａ  ４、Ｐｅｒ  ａ  ５、Ｐｅｒ  ａ  ６、Ｐｅｒ  ａ  ６．０１０１、Ｐｅｒ  ａ  ７、Ｐｅｒ  ａ  ７．０１０１、Ｐｅｒ  ａ  ７．０１０２、Ｐｅｒ  ａ  ７．０１０３、Ｐｅｒ  ａ  ９、Ｐｅｒ  ａ  ９．０１０１、Ｐｅｒ  ａ  カテプシン、Ｐｅｒ  ａ  ＦＡＢＰ、Ｐｅｒ  ａ  トリプシン、Ｐｅｒ  ｆ  １、Ｐｅｒ  ｆ  ７、Ｐｅｒ  ｆ  ７．０１０１）、ミドリイガイ属種（Ｐｅｒｎａ  ｓｐｐ）（Ｐｅｒ  ｖ  １）、ワニナシ属種（Ｐｅｒｓｅａ  ｓｐｐ）（Ｐｅｒｓ  ａ  １、Ｐｅｒｓ  ａ  １．０１０１、Ｐｅｒｓ  ａ  ４）、オランダゼリ属種（Ｐｅｔｒｏｓｅｌｉｎｕｍ  ｓｐｐ）（Ｐｅｔ  ｃ  １、Ｐｅｔ  ｃ  ２、Ｐｅｔ  ｃ  ３）、クサヨシ属種（Ｐｈａｌａｒｉｓ  ｓｐｐ）（Ｐｈａ  ａ  １、Ｐｈａ  ａ  １．０１０１、Ｐｈａ  ａ  ５、Ｐｈａ  ａ  ５．０１０１、Ｐｈａ  ａ  ５．０２、Ｐｈａ  ａ  ５．０３、Ｐｈａ  ａ  ５．０４）、インゲンマメ属種（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｈａ  ｖ  ３、Ｐｈａ  ｖ  ３．０１０１、Ｐｈａ  ｖ  ３．０２０１、Ｐｈａ  ｖ  ａＡＩ、Ｐｈａ  ｖ  ａＡＩ．０１０１、Ｐｈａ  ｖ  キチナーゼ、Ｐｈａ  ｖ  ＰＨＡ、Ｐｈａ  ｖ  ファゼオリン）、アワガエリ属種（Ｐｈｌｅｕｍ  ｓｐｐ）（Ｐｈｌ  ｐ  １、Ｐｈｌ  ｐ  １．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  １．０１０２、Ｐｈｌ  ｐ  １１、Ｐｈｌ  ｐ  １１．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  １２、Ｐｈｌ  ｐ  １２．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  １２．０１０２、Ｐｈｌ  ｐ  １２．０１０３、Ｐｈｌ  ｐ  １３、Ｐｈｌ  ｐ  １３．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  ２、Ｐｈｌ  ｐ  ２．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  ３、Ｐｈｌ  ｐ  ３．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  ３．０１０２、Ｐｈｌ  ｐ  ４、Ｐｈｌ  ｐ  ４．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  ４．０１０２、Ｐｈｌ  ｐ  ４．０２０１、Ｐｈｌ  ｐ  ４．０２０２、Ｐｈｌ  ｐ  ４．０２０３、Ｐｈｌ  ｐ  ４．０２０４、Ｐｈｌ  ｐ  ５、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０２、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０３、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０４、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０５、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０６、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０７、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０８、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０１０９、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０２０１、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０２０２、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０２０３、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０２０４、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０２０５、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０２０６、Ｐｈｌ  ｐ  ５．０２０７、Ｐｈｌ  ｐ  ６、Ｐｈｌ  ｐ  ６．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  ６．０１０２、Ｐｈｌ  ｐ  ７、Ｐｈｌ  ｐ  ７．０１０１、Ｐｈｌ  ｐ  Ｐ１−Ｐ２−Ｐ５−Ｐ６、Ｐｈｌ  ｐ  Ｐ２−Ｐ６、Ｐｈｌ  ｐ  Ｐ５−Ｐ１、Ｐｈｌ  ｐ  Ｐ６−Ｐ２）、ナツメヤシ属種（Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｓｐｐ）（Ｐｈｏ  ｄ  ２、Ｐｈｏ  ｄ  ２．０１０１、Ｐｈｏ  ｄ  ４０ｋＤ、Ｐｈｏ  ｄ  ９０ｋＤ）、ヒメキヌゲネズミ属種（Ｐｈｏｄｏｐｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｈｏ  ｓ  ２１ｋＤ）、フォーマ属種（Ｐｈｏｍａ  ｓｐｐ）（Ｐｈｏ  ｔ  １）、ヨシ属種（Ｐｈｒａｇｍｉｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｐｈｒ  ａ  １、Ｐｈｒ  ａ  １２、Ｐｈｒ  ａ  １３、Ｐｈｒ  ａ  ４、Ｐｈｒ  ａ  ５）、Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ  ｓｐｐ（Ｐｈｙ  ａ  ＲＩＰ）、ミツバグサ属種（Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｐｉｍ  ａ  １、Ｐｉｍ  ａ  ２）、ハボウキガイ属種（Ｐｉｎｎａ  ｓｐｐ）（Ｐｉｎ  ａ  １）、コショウ属種（Ｐｉｐｅｒ  ｓｐｐ）（Ｐｉｐ  ｎ  １４ｋＤ、Ｐｉｐ  ｎ  ２８ｋＤ）、エンドウ属種（Ｐｉｓｕｍ  ｓｐｐ）（Ｐｉｓ  ｓ  １、Ｐｉｓ  ｓ  １．０１０１、Ｐｉｓ  ｓ  １．０１０２、Ｐｉｓ  ｓ  ２、Ｐｉｓ  ｓ  ２．０１０１、Ｐｉｓ  ｓ  ５、Ｐｉｓ  ｓ  凝集素、Ｐｉｓ  ｓ  アルブミン）、カイノキ属種（Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｓｐｐ）（Ｐｉｓ  ｖ  １、Ｐｉｓ  ｖ  １．０１０１、Ｐｉｓ  ｖ  ２、Ｐｉｓ  ｖ  ２．０１０１、Ｐｉｓ  ｖ  ２．０２０１、Ｐｉｓ  ｖ  ３、Ｐｉｓ  ｖ  ３．０１０１、Ｐｉｓ  ｖ  ４、Ｐｉｓ  ｖ  ４．０１０１、Ｐｉｓ  ｖ  ５、Ｐｉｓ  ｖ  ５．０１０１）、スズカケノキ属種（Ｐｌａｔａｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｌａ  ａ  １、Ｐｌａ  ａ  １．０１０１、Ｐｌａ  ａ  ２、Ｐｌａ  ａ  ２．０１０１、Ｐｌａ  ａ  ３、Ｐｌａ  ａ  ３．０１０１、Ｐｌａ  ａ  ８）、ヌマガレイ属種（Ｐｌａｔｉｃｈｔｈｙｓ  ｓｐｐ）（Ｐｌａ  ｆ  １）、オオバコ属（Ｐｌａｎｔａｇｏ  ｓｐｐ）（Ｐｌａ  ｌ  １、Ｐｌａ  ｌ  １．０１０１、Ｐｌａ  ｌ  １．０１０２、Ｐｌａ  ｌ  １．０１０３、Ｐｌａ  ｌ  シトクロムＣ）、スズカケノキ属種（Ｐｌａｔａｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｌａ  ｏｃ  １、Ｐｌａ  ｏｒ  １、Ｐｌａ  ｏｒ  １．０１０１、Ｐｌａ  ｏｒ  ２、Ｐｌａ  ｏｒ  ２．０１０１、Ｐｌａ  ｏｒ  ３、Ｐｌａ  ｏｒ  ３．０１０１、Ｐｌａ  ｏｒ  ４、Ｐｌａ  ｏｒ  ＣｙＰ、Ｐｌａ  ｒ  １）、スジアラ属種（Ｐｌｅｃｔｒｏｐｏｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｌｅ  ａｒ  １）、プレオスポラ属種（Ｐｌｅｏｓｐｏｒａ  ｓｐｐ）（Ｐｌｅ  ｈ  １）、スジアラ属種（Ｐｌｅｃｔｒｏｐｏｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｌｅ  ｌｅ  １）、プロディア属種（Ｐｌｏｄｉａ  ｓｐｐ）（Ｐｌｏ  ｉ  １、Ｐｌｏ  ｉ  １．０１０１、Ｐｌｏ  ｉ  ２、Ｐｌｏ  ｉ  ２．０１０１）、イチゴツナギ属種（Ｐｏａ  ｓｐｐ）（Ｐｏａ  ｐ  １、Ｐｏａ  ｐ  １．０１０１、Ｐｏａ  ｐ  １０、Ｐｏａ  ｐ  １２、Ｐｏａ  ｐ  １３、Ｐｏａ  ｐ  ２、Ｐｏａ  ｐ  ４、Ｐｏａ  ｐ  ５、Ｐｏａ  ｐ  ５．０１０１、Ｐｏａ  ｐ  ６、Ｐｏａ  ｐ  ７）、アシナガバチ属種（Ｐｏｌｉｓｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｐｏｌ  ａ  １、Ｐｏｌ  ａ  １．０１０１、Ｐｏｌ  ａ  ２、Ｐｏｌ  ａ  ２．０１０１、Ｐｏｌ  ａ  ５、Ｐｏｌ  ａ  ５．０１０１、Ｐｏｌ  ｄ  １、Ｐｏｌ  ｄ  １．０１０１、Ｐｏｌ  ｄ  １．０１０２、Ｐｏｌ  ｄ  １．０１０３、Ｐｏｌ  ｄ  １．０１０４、Ｐｏｌ  ｄ  ４、Ｐｏｌ  ｄ  ４．０１０１、Ｐｏｌ  ｄ  ５、Ｐｏｌ  ｄ  ５．０１０１、Ｐｏｌ  ｅ  １、Ｐｏｌ  ｅ  １．０１０１、Ｐｏｌ  ｅ  ２、Ｐｏｌ  ｅ  ４、Ｐｏｌ  ｅ  ４．０１０１、Ｐｏｌ  ｅ  ５、Ｐｏｌ  ｅ  ５．０１０１、Ｐｏｌ  ｆ  ５、Ｐｏｌ  ｆ  ５．０１０１、Ｐｏｌ  ｇ  １、Ｐｏｌ  ｇ  １．０１０１、Ｐｏｌ  ｇ  ２、Ｐｏｌ  ｇ  ４、Ｐｏｌ  ｇ  ５、Ｐｏｌ  ｇ  ５．０１０１、Ｐｏｌ  ｈｅ  ＭＬＴ、Ｐｏｌ  ｍ  ５、Ｐｏｌ  ｍ  ５．０１０１）、ハモンユスリカ属種（Ｐｏｌｙｐｅｄｉｌｕｍ  ｓｐｐ）（Ｐｏｌ  ｎ  １）、ポリシペス属種（Ｐｏｌｌｉｃｉｐｅｓ  ｓｐｐ）（Ｐｏｌ  ｐｏ  １）、ポラック属種（Ｐｏｌｌａｃｈｉｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｏｌ  ｖｉ  １）、ポリビア属種（Ｐｏｌｙｂｉａ  ｓｐｐ）（Ｐｏｌｙ  ｐ  １、Ｐｏｌｙ  ｐ  １．０１０１、Ｐｏｌｙ  ｐ  ２、Ｐｏｌｙ  ｐ  ５、Ｐｏｌｙ  ｓ  ５、Ｐｏｌｙ  ｓ  ５．０１０１）、オキスズキ属種（Ｐｏｍａｔｏｍｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｏｍ  ｓａ  １）、オランウータン属種（Ｐｏｎｇｏ  ｓｐｐ）（Ｐｏｎ  ａｂ  ＨＳＡ）、ポンタスタクス属種（Ｐｏｎｔａｓｔａｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｏｎ  ｌ  ４、Ｐｏｎ  ｌ  ４．０１０１、Ｐｏｎ  ｌ  ７、Ｐｏｎ  ｌ  ７．０１０１）、ガザミ属種（Ｐｏｒｔｕｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｏｒ  ｓ  １、Ｐｏｒ  ｓ  １．０１０１、Ｐｏｒ  ｓ  １．０１０２、Ｐｏｒ  ｔｒ  １、Ｐｏｒ  ｔｒ  １．０１０１）、プロトルトニア属種（Ｐｒｏｔｏｒｔｏｎｉａ  ｓｐｐ）（Ｐｒｏ  ｃａ  ３８ｋＤ）、アメリカザリガニ属種（Ｐｒｏｃｕｍｂａｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｒｏ  ｃｌ  １、Ｐｒｏ  ｃｌ  １．０１０１、Ｐｒｏ  ｃｌ  ２１ｋＤ）、プロソピス属種（Ｐｒｏｓｏｐｉｓ  ｓｐｐ）（Ｐｒｏ  ｊ  ２０ｋＤ）、サクラ属種（Ｐｒｕｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｒｕ  ａｒ  １、Ｐｒｕ  ａｒ  １．０１０１、Ｐｒｕ  ａｒ  ３、Ｐｒｕ  ａｒ  ３．０１０１、Ｐｒｕ  ａｖ  １、Ｐｒｕ  ａｖ  １．０１０１、Ｐｒｕ  ａｖ  １．０２０１、Ｐｒｕ  ａｖ  １．０２０２、Ｐｒｕ  ａｖ  １．０２０３、Ｐｒｕ  ａｖ  ２、Ｐｒｕ  ａｖ  ２．０１０１、Ｐｒｕ  ａｖ  ３、Ｐｒｕ  ａｖ  ３．０１０１、Ｐｒｕ  ａｖ  ４、Ｐｒｕ  ａｖ  ４．０１０１、Ｐｒｕ  ｃ  １、Ｐｒｕ  ｄ  １、Ｐｒｕ  ｄ  ２、Ｐｒｕ  ｄ  ３、Ｐｒｕ  ｄ  ３．０１０１、Ｐｒｕ  ｄ  ４、Ｐｒｕ  ｄｕ  １、Ｐｒｕ  ｄｕ  ２、Ｐｒｕ  ｄｕ  ２Ｓ  アルブミン、Ｐｒｕ  ｄｕ  ３、Ｐｒｕ  ｄｕ  ３．０１０１、Ｐｒｕ  ｄｕ  ４、Ｐｒｕ  ｄｕ  ４．０１０１、Ｐｒｕ  ｄｕ  ４．０１０２、Ｐｒｕ  ｄｕ  ５、Ｐｒｕ  ｄｕ  ５．０１０１、Ｐｒｕ  ｄｕ  ６、Ｐｒｕ  ｄｕ  ６．０１０１、Ｐｒｕ  ｄｕ  ６．０２０１、Ｐｒｕ  ｄｕ  コングルチン、Ｐｒｕ  ｐ  １、Ｐｒｕ  ｐ  １．０１０１、Ｐｒｕ  ｐ  ２、Ｐｒｕ  ｐ  ２．０１０１、Ｐｒｕ  ｐ  ２．０２０１、Ｐｒｕ  ｐ  ２．０３０１、Ｐｒｕ  ｐ  ３、Ｐｒｕ  ｐ  ３．０１０１、Ｐｒｕ  ｐ  ３．０１０２、Ｐｒｕ  ｐ  ４、Ｐｒｕ  ｐ  ４．０１０１、Ｐｒｕ  ｐ  ４．０２０１、Ｐｒｕ  ｓａ  ３）、シビレタケ属種（Ｐｓｉｌｏｃｙｂｅ  ｓｐｐ）（Ｐｓｉ  ｃ  １、Ｐｓｉ  ｃ  １．０１０１、Ｐｓｉ  ｃ  ２、Ｐｓｉ  ｃ  ２．０１０１）、キュウセンヒゼンダニ属種（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｐｓｏ  ｏ  １、Ｐｓｏ  ｏ  １０、Ｐｓｏ  ｏ  １０．０１０１、Ｐｓｏ  ｏ  １１、Ｐｓｏ  ｏ  １３、Ｐｓｏ  ｏ  １４、Ｐｓｏ  ｏ  ２、Ｐｓｏ  ｏ  ２１、Ｐｓｏ  ｏ  ３、Ｐｓｏ  ｏ  ５、Ｐｓｏ  ｏ  ７）、ピューマ属種（Ｐｕｍａ  ｓｐｐ）（Ｐｕｍ  ｃ  １）、ザクロ属種（Ｐｕｎｉｃａ  ｓｐｐ）（Ｐｕｎ  ｇ  ３）、ナシ属種（Ｐｙｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｐｙｒ  ｃ  １、Ｐｙｒ  ｃ  １．０１０１、Ｐｙｒ  ｃ  ３、Ｐｙｒ  ｃ  ３．０１０１、Ｐｙｒ  ｃ  ４、Ｐｙｒ  ｃ  ４．０１０１、Ｐｙｒ  ｃ  ５、Ｐｙｒ  ｃ  ５．０１０１、Ｐｙｒ  ｐｙ  ２）、コナラ属種（Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｑｕｅ  ａ  １、Ｑｕｅ  ａ  １．０１０１、Ｑｕｅ  ａ  １．０２０１、Ｑｕｅ  ａ  １．０３０１、Ｑｕｅ  ａ  １．０４０１、Ｑｕｅ  ａ  ２、Ｑｕｅ  ａ  ４）、スギ属種（Ｒａｃｈｙｃｅｎｔｒｏｎ  ｓｐｐ）（Ｒａｃ  ｃａ  １）、アカガエル属種（Ｒａｎａ  ｓｐｐ）（Ｒａｎ  ｅ  １、Ｒａｎ  ｅ  １．０１０１、Ｒａｎ  ｅ  ２、Ｒａｎ  ｅ  ２．０１０１）、アサヒガニ属種（Ｒａｎｉｎａ  ｓｐｐ）（Ｒａｎ  ｒａ  １）、トナカイ属種（Ｒａｎｇｉｆｅｒ  ｓｐｐ）（Ｒａｎ  ｔ  ＢＬＧ）、クマネズミ属種（Ｒａｔｔｕｓ  ｓｐｐ）（Ｒａｔ  ｎ  １、Ｒａｔ  ｎ  １．０１０１、Ｒａｔ  ｎ  カゼイン、Ｒａｔ  ｎ  ゼラチン、Ｒａｔ  ｎ  ＩｇＧ、Ｒａｔ  ｎ  ホスビチン、Ｒａｔ  ｎ  ＲＳＡ、Ｒａｔ  ｎ  トランスフェリン）、リゾムコール属種（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ）（Ｒｈｉ  ｍ  ＡＰ）、クモノスカビ属種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ）（Ｒｈｉ  ｎｖ  リパーゼ、Ｒｈｉ  ｏ  リパーゼ）、ベニフエダイ属種（Ｒｈｏｍｂｏｐｌｉｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｒｈｏ  ａｕ  １）、ロドトルラ属種（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ｓｐｐ）（Ｒ
ｈｏ  ｍ  １、Ｒｈｏ  ｍ  １．０１０１、Ｒｈｏ  ｍ  ２、Ｒｈｏ  ｍ  ２．０１０１）、トウゴマ属種（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｒｉｃ  ｃ  １、Ｒｉｃ  ｃ  １．０１０１、Ｒｉｃ  ｃ  ２、Ｒｉｃ  ｃ  ３、Ｒｉｃ  ｃ  ８、Ｒｉｃ  ｃ  ＲＩＰ）、リブルス属種（Ｒｉｖｕｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｒｉｖ  ｍａ  １）、ハリエンジュ属種（Ｒｏｂｉｎｉａ  ｓｐｐ）（Ｒｏｂ  ｐ  ２、Ｒｏｂ  ｐ  ４、Ｒｏｂ  ｐ  グルカナーゼ）、バラ属種（Ｒｏｓａ  ｓｐｐ）（Ｒｏｓ  ｒ  ３）、ダイオウヤシ属種（Ｒｏｙｓｔｏｎｅａ  ｓｐｐ）（Ｒｏｙ  ｅ  ２）、キイチゴ属種（Ｒｕｂｕｓ  ｓｐｐ）（Ｒｕｂ  ｉ  １、Ｒｕｂ  ｉ  １．０１０１、Ｒｕｂ  ｉ  ３、Ｒｕｂ  ｉ  ３．０１０１、Ｒｕｂ  ｉ  キチナーゼ、Ｒｕｂ  ｉ  ＣｙＰ）、サッカロミセス属種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ）（Ｓａｃ  ｃ  カルボキシペプチダーゼＹ、Ｓａｃ  ｃ  ＣｙＰ、Ｓａｃ  ｃ  エノラーゼ、Ｓａｃ  ｃ  グルコシダーゼ、Ｓａｃ  ｃ  インベルターゼ、Ｓａｃ  ｃ  ＭｎＳＯＤ、Ｓａｃ  ｃ  Ｐ２、Ｓａｃ  ｃ  プロフィリン）、イワナ属種（Ｓａｌｖｅｌｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓａｌ  ｆ  １）、オカヒジキ属種（Ｓａｌｓｏｌａ  ｓｐｐ）（Ｓａｌ  ｋ  １、Ｓａｌ  ｋ  １．０１０１、Ｓａｌ  ｋ  １．０２０１、Ｓａｌ  ｋ  １．０３０１、Ｓａｌ  ｋ  １．０３０２、Ｓａｌ  ｋ  ２、Ｓａｌ  ｋ  ２．０１０１、Ｓａｌ  ｋ  ３、Ｓａｌ  ｋ  ３．０１０１、Ｓａｌ  ｋ  ４、Ｓａｌ  ｋ  ４．０１０１、Ｓａｌ  ｋ  ４．０２０１、Ｓａｌ  ｋ  ５、Ｓａｌ  ｋ  ５．０１０１）、イワナ属種（Ｓａｌｖｅｌｉｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓａｌ  ｌｅ  ビテロゲニン）、タイセイヨウサケ属種（Ｓａｌｍｏ  ｓｐｐ）（Ｓａｌ  ｓ  １、Ｓａｌ  ｓ  １．０１０１、Ｓａｌ  ｓ  １．０２０１、Ｓａｌ  ｓ  ２、Ｓａｌ  ｓ  ２．０１０１、Ｓａｌ  ｓ  ゼラチン）、ニワトコ属種（Ｓａｍｂｕｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓａｍ  ｎ  １）、ザンダー属種（Ｓａｎｄｅｒ  ｓｐｐ）（Ｓａｎ  ｌｕ  １）、サボンソウ属種（Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｓａｐ  ｏ  ＲＩＰ）、マイワシ属種（Ｓａｒｄｉｎｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｓａｒ  ｍ  １）、サルキディオルニス属種（Ｓａｒｋｉｄｉｏｒｎｉｓ  ｓｐｐ）（Ｓａｒ  ｍｌ  １）、サルディナ属種（Ｓａｒｄｉｎａ  ｓｐｐ）（Ｓａｒ  ｐ  １）、ヒゼンダニ属種（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｓａｒ  ｓ  １、Ｓａｒ  ｓ  １４、Ｓａｒ  ｓ  ３、Ｓａｒ  ｓ  ＧＳＴ、Ｓａｒ  ｓ  ＰＭ）、マイワシ属種（Ｓａｒｄｉｎｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｓａｒ  ｓａ  １、Ｓａｒ  ｓａ  １．０１０１）、住血吸虫属種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｓｐｐ）（Ｓｃｈ  ｊ  ＧＳＴ、Ｓｃｈ  ｊ  ＰＭ、Ｓｃｈ  ｊ  Ｓｊ２２、Ｓｃｈ  ｊ  Ｓｊ６７、Ｓｃｈ  ｍａ  Ｓｍ２０、Ｓｃｈ  ｍａ  Ｓｍ２１、Ｓｃｈ  ｍａ  Ｓｍ２２、Ｓｃｈ  ｍａ  Ｓｍ３１）、スキエノプス属種（Ｓｃｉａｅｎｏｐｓ  ｓｐｐ）（Ｓｃｉ  ｏｃ  １）、サバ属種（Ｓｃｏｍｂｅｒ  ｓｐｐ）（Ｓｃｏ  ａ  １）、スコンベルモルス属種（Ｓｃｏｍｂｅｒｍｏｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｃｏ  ｃａ  １）、サワラ属種（Ｓｃｏｍｂｅｒｏｍｏｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｃｏ  ｇ  １）、サバ属種（Ｓｃｏｍｂｅｒ  ｓｐｐ）（Ｓｃｏ  ｊ  １、Ｓｃｏ  ｍａ  １、Ｓｃｏ  ｓ  １）、オオムカデ属種（Ｓｃｏｌｏｐｅｎｄｒ���  ｓｐｐ）（Ｓｃｏ  ｙ  ７、Ｓｃｏ  ｙ  ７．０１０１）、ノコギリガザミ属種（Ｓｃｙｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｓｃｙ  ｏ  １、Ｓｃｙ  ｏ  １．０１０１、Ｓｃｙ  ｏ  ２、Ｓｃｙ  ｐａ  １、Ｓｃｙ  ｐａ  ２、Ｓｃｙ  ｓ  １、Ｓｃｙ  ｓ  １．０１０１、Ｓｃｙ  ｓ  ２）、メバル属種（Ｓｅｂａｓｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｓｅｂ  ｆａ  １、Ｓｅｂ  ｉｎ  １、Ｓｅｂ  ｍ  １、Ｓｅｂ  ｍ  １．０１０１、Ｓｅｂ  ｍ  １．０２０１）、ライムギ属種（Ｓｅｃａｌｅ  ｓｐｐ）（Ｓｅｃ  ｃ  １、Ｓｅｃ  ｃ  １２、Ｓｅｃ  ｃ  １３、Ｓｅｃ  ｃ  ２、Ｓｅｃ  ｃ  ２０、Ｓｅｃ  ｃ  ２０．０１０１、Ｓｅｃ  ｃ  ２０．０２０１、Ｓｅｃ  ｃ  ２８、Ｓｅｃ  ｃ  ３、Ｓｅｃ  ｃ  ４、Ｓｅｃ  ｃ  ４．０１０１、Ｓｅｃ  ｃ  ４．０２０１、Ｓｅｃ  ｃ  ５、Ｓｅｃ  ｃ  ５．０１０１、Ｓｅｃ  ｃ  ａＡ＿ＴＩ、Ｓｅｃ  ｃ  ａＡ＿ＴＩ．０１０１）、キオン属種（Ｓｅｎｅｃｉｏ  ｓｐｐ）（Ｓｅｎ  ｊ  ＭＤＨ、Ｓｅｎ  ｊ  ＰＬ）、コウイカ属種（Ｓｅｐｉａ  ｓｐｐ）（Ｓｅｐ  ｅ  １、Ｓｅｐ  ｅ  １．０１０１）、アオリイカ属種（Ｓｅｐｉｏｔｅｕｔｈｉｓ  ｓｐｐ）（Ｓｅｐ  ｌ  １、Ｓｅｐ  ｌ  １．０１０１）、コウイカ属種（Ｓｅｐｉａ  ｓｐｐ）（Ｓｅｐ  ｍ  １）、ブリ属種（Ｓｅｒｉｏｌａ  ｓｐｐ）（Ｓｅｒ  ｄ  １、Ｓｅｒ  ｌａ  １）、カスミエビ属種（Ｓｅｒｇｅｓｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｓｅｒ  ｌｕ  １）、ブリ属種（Ｓｅｒｉｏｌａ  ｓｐｐ）（Ｓｅｒ  ｑ  １、Ｓｅｒ  ｒｉ  １）、ゴマ属種（Ｓｅｓａｍｕｍ  ｓｐｐ）（Ｓｅｓ  ｉ  １、Ｓｅｓ  ｉ  １．０１０１、Ｓｅｓ  ｉ  ２、Ｓｅｓ  ｉ  ２．０１０１、Ｓｅｓ  ｉ  ３、Ｓｅｓ  ｉ  ３．０１０１、Ｓｅｓ  ｉ  ４、Ｓｅｓ  ｉ  ４．０１０１、Ｓｅｓ  ｉ  ５、Ｓｅｓ  ｉ  ５．０１０１、Ｓｅｓ  ｉ  ６、Ｓｅｓ  ｉ  ６．０１０１、Ｓｅｓ  ｉ  ７、Ｓｅｓ  ｉ  ７．０１０１、Ｓｅｓ  ｉ  ８）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｓｈｉ  ｂｏ  ＧＳＴ、Ｓｈｉ  ｄｙ  ＧＳＴ）、シムリア属種（Ｓｉｍｕｌｉａ  ｓｐｐ）（Ｓｉｍ  ｖｉ  １、Ｓｉｍ  ｖｉ  ２、Ｓｉｍ  ｖｉ  ３、Ｓｉｍ  ｖｉ  ４、Ｓｉｍ  ｖｉ  ７０ｋＤ）、シロガラシ属種（Ｓｉｎａｐｉｓ  ｓｐｐ）（Ｓｉｎ  ａ  １、Ｓｉｎ  ａ  １．０１０１、Ｓｉｎ  ａ  １．０１０４、Ｓｉｎ  ａ  １．０１０５、Ｓｉｎ  ａ  １．０１０６、Ｓｉｎ  ａ  １．０１０７、Ｓｉｎ  ａ  １．０１０８、Ｓｉｎ  ａ  ２、Ｓｉｎ  ａ  ２．０１０１、Ｓｉｎ  ａ  ３、Ｓｉｎ  ａ  ３．０１０１、Ｓｉｎ  ａ  ４、Ｓｉｎ  ａ  ４．０１０１）、アゲマキガイ属種（Ｓｉｎｏｎｏｖａｃｕｌａ  ｓｐｐ）（Ｓｉｎ  ｃ  １、Ｓｉｎ  ｃ  １．０１０１）、トフシアリ属種（Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ）（Ｓｏｌ  ｇ  ２、Ｓｏｌ  ｇ  ２．０１０１、Ｓｏｌ  ｇ  ３、Ｓｏｌ  ｇ  ３．０１０１、Ｓｏｌ  ｇ  ４、Ｓｏｌ  ｇ  ４．０１０１、Ｓｏｌ  ｇ  ４．０２０１、Ｓｏｌ  ｉ  １、Ｓｏｌ  ｉ  １．０１０１、Ｓｏｌ  ｉ  ２、Ｓｏｌ  ｉ  ２．０１０１、Ｓｏｌ  ｉ  ３、Ｓｏｌ  ｉ  ３．０１０１、Ｓｏｌ  ｉ  ４、Ｓｏｌ  ｉ  ４．０１０１）、クダヒゲエビ属種（Ｓｏｌｅｎｏｃｅｒａ  ｓｐｐ）（Ｓｏｌ  ｍｅ  １）、トフシアリ属種（Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉｓ  ｓｐｐ）（Ｓｏｌ  ｒ  １、Ｓｏｌ  ｒ  ２、Ｓｏｌ  ｒ  ２．０１０１、Ｓｏｌ  ｒ  ３���Ｓｏｌ  ｒ  ３．０１０１、Ｓｏｌ  ｓ  ２、Ｓｏｌ  ｓ  ２．０１０１、Ｓｏｌ  ｓ  ３、Ｓｏｌ  ｓ  ３．０１０１、Ｓｏｌ  ｓ  ４）、ソレア属種（Ｓｏｌｅａ  ｓｐｐ）（Ｓｏｌ  ｓｏ  １、Ｓｏｌ  ｓｏ  ＴＰＩ）、ナス属種（Ｓｏｌａｎｕｍ  ｓｐｐ）（Ｓｏｌａ  ｔ  １、Ｓｏｌａ  ｔ  １．０１０１、Ｓｏｌａ  ｔ  ２、Ｓｏｌａ  ｔ  ２．０１０１、Ｓｏｌａ  ｔ  ３、Ｓｏｌａ  ｔ  ３．０１０１、Ｓｏｌａ  ｔ  ３．０１０２、Ｓｏｌａ  ｔ  ４、Ｓｏｌａ  ｔ  ４．０１０１、Ｓｏｌａ  ｔ  ８、Ｓｏｌａ  ｔ  グルカナーゼ）、モロコシ属種（Ｓｏｒｇｈｕｍ  ｓｐｐ）（Ｓｏｒ  ｂ  １、Ｓｏｒ  ｈ  １、Ｓｏｒ  ｈ  １．０１０１、Ｓｏｒ  ｈ  １２、Ｓｏｒ  ｈ  ７）、ヘダイ属種（Ｓｐａｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｐａ  ａ  １）、シュモクザメ属種（Ｓｐｈｙｒｎａ  ｓｐｐ）（Ｓｐｈ  ｔｉ  １）、スピルリナ属種（Ｓｐｉｒｕｌｉｎａ  ｓｐｐ）（Ｓｐｉ  ｍｘ  β＿フィコシアニン）、ホウレンソウ属種（Ｓｐｉｎａｃｉａ  ｓｐｐ）（Ｓｐｉ  ｏ  ２、Ｓｐｉ  ｏ  ルビスコ）、ホンシャコ属（Ｓｑｕｉｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｓｑｕ  ａｃ  １、Ｓｑｕ  ａｃ  １．０１０１、Ｓｑｕ  ｏ  １、Ｓｑｕ  ｏ  １．０１０１）、スタフィロコッカス属種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔａ  ａ  ＦＢＰ、Ｓｔａ  ａ  ＳＥＡ、Ｓｔａ  ａ  ＳＥＢ、Ｓｔａ  ａ  ＳＥＣ、Ｓｔａ  ａ  ＳＥＤ、Ｓｔａ  ａ  ＳＥＥ、Ｓｔａ  ａ  ＴＳＳＴ）、スタキボトリス属種（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔａ  ｃ  ３、Ｓｔａ  ｃ  ３．０１０１、Ｓｔａ  ｃ  セルラーゼ、Ｓｔａ  ｃ  溶血素、Ｓｔａ  ｃ  ＳｃｈＳ３４、Ｓｔａ  ｃ  スタチラーゼＡ（Ｓｔａｃｈｙｒａｓｅ  Ａ））、ステムフィリウム属種（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｓｔｅ  ｂ  １、Ｓｔｅ  ｃ  １、Ｓｔｅ  ｖ  １）、インドアイノコイワシ属種（Ｓｔｏｌｅｐｈｏｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔｏ  ｉ  １）、ダチョウ属種（Ｓｔｒｕｔｈｉｏ  ｓｐｐ）（Ｓｔｒ  ｃ  １、Ｓｔｒ  ｃ  ２、Ｓｔｒ  ｃ  ３）、ストレプトコッカス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔｒ  ｄｙ  ストレプトキナーゼ）、ストレプトミセス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔｒ  ｇ  プロナーゼ）、ストレプトコッカス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔｒ  ｐｎ  ＰｓｐＣ）、オオバフンウニ属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｃｅｎｔｒｏｔｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔｒ  ｐｕ  １８ｋＤ、Ｓｔｒ  ｐｕ  ビテロゲニン）、ストレプトコッカス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔｒ  ｐｙ  ＳＰＥＡ、Ｓｔｒ  ｐｙ  ＳＰＥＣ、Ｓｔｒ  ｐｙ  ストレプトキナーゼ）、糞線虫属種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔｒ  ｓｔ  ４５ｋＤ）、ストレプトミセス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ）（Ｓｔｒ  ｖ  ＰＡＴ）、シロボヤ属種（Ｓｔｙｅｌａ  ｓｐｐ）（Ｓｔｙ  ｐ  １）、スイダシア属種（Ｓｕｉｄａｓｉａ  ｓｐｐ）（Ｓｕｉ  ｍ  １、Ｓｕｉ  ｍ  １３、Ｓｕｉ  ｍ  ２、Ｓｕｉ  ｍ  ３、Ｓｕｉ  ｍ  ５、Ｓｕｉ  ｍ  ５．０１、Ｓｕｉ  ｍ  ５．０２、Ｓｕｉ  ｍ  ５．０３、Ｓｕｉ  ｍ  ６、Ｓｕｉ  ｍ  ７、Ｓｕｉ  ｍ  ８、Ｓｕｉ  ｍ  ９）、イノシシ属種（Ｓｕｓ  ｓｐｐ）（Ｓｕｓ  ｓ  ＡＣＴＨ、Ｓｕｓ  ｓ  ＡＬＡ、Ｓｕｓ  ｓ  アミラーゼ、Ｓｕｓ  ｓ  ＢＬＧ、Ｓｕｓ  ｓ  カゼイン、Ｓｕｓ  ｓ  カゼインαＳ１、Ｓｕｓ  ｓ  カゼインαＳ２、Ｓｕｓ  ｓ  カゼインβ、Ｓｕｓ  ｓ  カゼインκ、Ｓｕｓ  ｓ  ゼラチン、Ｓｕｓ  ｓ  ＨＧ、Ｓｕｓ  ｓ  インスリン、Ｓｕｓ  ｓ  リパーゼ、Ｓｕｓ  ｓ  ペプシン、Ｓｕｓ  ｓ  ホスビチン、Ｓｕｓ  ｓ  ＰＲＶＢ、Ｓｕｓ  ｓ  ＰＳＡ、Ｓｕｓ  ｓ  ＴＣＴＰ）、ミコシヤスデ属種（Ｓｙｎｔｅｌｏｐｏｄｅｕｍａ  ｓｐｐ）（Ｓｙｎ  ｙ  ７、Ｓｙｎ  ｙ  ７．０１０１）、ハシドイ属種（Ｓｙｒｉｎｇａ  ｓｐｐ）（Ｓｙｒ  ｖ  １、Ｓｙｒ  ｖ  １．０１０１、Ｓｙｒ  ｖ  １．０１０２、Ｓｙｒ  ｖ  １．０１０３、Ｓｙｒ  ｖ  ２、Ｓｙｒ  ｖ  ３、Ｓｙｒ  ｖ  ３．０１０１）、アブ属種（Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔａｂ  ｙ  １、Ｔａｂ  ｙ  １．０１０１、Ｔａｂ  ｙ  ２、Ｔａｂ  ｙ  ２．０１０１、Ｔａｂ  ｙ  ５、Ｔａｂ  ｙ  ５．０１０１）、ツクシガモ属種（Ｔａｄｏｒｎａ  ｓｐｐ）（Ｔａｄ  ｒａ  １）、タラロミセス属種（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ）（Ｔａｌ  ｓｔ  ２２、Ｔａｌ  ｓｔ  ３、Ｔａｌ  ｓｔ  ８）、タンポポ属種（Ｔａｒａｘａｃｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔａｒ  ｏ  １８ｋＤ）、ヌマスギ属種（Ｔａｘｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔａｘ  ｄ  ２）、タナグモ属（Ｔｅｇｅｎａｒｉａ  ｓｐｐ）（Ｔｅｇ  ｄ  ヘモシアニン）、テラドルサギア属種（Ｔｅｌａｄｏｒｓａｇｉａ  ｓｐｐ）（Ｔｅｌ  ｃｉ  ３）、タウメトポエア属種（Ｔｈａｕｍｅｔｏｐｏｅａ  ｓｐｐ）（Ｔｈａ  ｐ  １、Ｔｈａ  ｐ  １．０１０１、Ｔｈａ  ｐ  ２、Ｔｈａ  ｐ  ２．０１０１）、スケトウダラ属種（Ｔｈｅｒａｇｒａ  ｓｐｐ）（Ｔｈｅ  ｃ  １）、サーモミセス属種（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ）（Ｔｈｅ  ｌ  リパーゼ、Ｔｈｅ  ｓｐ  リパーゼ、Ｔｈｅ  ｓｐ  キシラナーゼ）、マグロ属種（Ｔｈｕｎｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｈｕ  ａ  １、Ｔｈｕ  ａ
１．０１０１、Ｔｈｕ  ａ  コラーゲン、Ｔｈｕ  ａｌ  １、Ｔｈｕ  ａｔ  １、Ｔｈｕ  ｏ  １、Ｔｈｕ  ｏ  コラーゲン）、クロベ属種（Ｔｈｕｊａ  ｓｐｐ）（Ｔｈｕ  ｏｃ  ３、Ｔｈｕ  ｐ  １）、マグロ属種（Ｔｈｕｎｎｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｈｕ  ｔ  １、Ｔｈｕ  ｔｏ  １）、チルシテス属種（Ｔｈｙｒｓｉｔｅｓ  ｓｐｐ）（Ｔｈｙ  ａｔ  １）、チロフィグス属種（Ｔｈｙｒｏｐｈｙｇｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｈｙ  ｙ  ７、Ｔｈｙ  ｙ  ７．０１０１）、スルメイカ属種（Ｔｏｄａｒｏｄｅｓ  ｓｐｐ）（Ｔｏｄ  ｐ  １、Ｔｏｄ  ｐ  １．０１０１、Ｔｏｄ  ｐ  １．０１０２）、トキソプテラ属種（Ｔｏｘｏｐｔｅｒａ  ｓｐｐ）（Ｔｏｘ  ｃ  ７、Ｔｏｘ  ｃ  ７．０１０１）、トキソカラ属種（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｓｐｐ）（Ｔｏｘ  ｃａ  ＴＥＳ１２０、Ｔｏｘ  ｃａ  ＴＥＳ２６、Ｔｏｘ  ｃａ  ＴＥＳ３０）、トキソプラズマ属種（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ）（Ｔｏｘ  ｇ  ＨＳＰ７０）、サルエビ属種（Ｔｒａｃｈｙｐｅｎａｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｒａ  ｃ  １）、コバンアジ属種（Ｔｒａｃｈｉｎｏｔｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｒａ  ｃａ  １）、マアジ属種（Ｔｒａｃｈｕｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｒａ  ｊ  １、Ｔｒａ  ｊ  ゼラチン、Ｔｒａ  ｔｒ  ゼラチン）、コムギ属種（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ａ  １、Ｔｒｉ  ａ  １０ｋＤ、Ｔｒｉ  ａ  １２、Ｔｒｉ  ａ  １２．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  １２．０１０２、Ｔｒｉ  ａ  １２．０１０３、Ｔｒｉ  ａ  １２．０１０４、Ｔｒｉ  ａ  １３、Ｔｒｉ  ａ  １４、Ｔｒｉ  ａ  １４．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  １４．０２０１、Ｔｒｉ  ａ  １５、Ｔｒｉ  ａ  １５．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  １８、Ｔｒｉ  ａ  １８．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  １９、Ｔｒｉ  ａ  １９．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ２、Ｔｒｉ  ａ  ２１、Ｔｒｉ  ａ  ２１．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ２３ｋｄ、Ｔｒｉ  ａ  ２５、Ｔｒｉ  ａ  ２５．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ２６、Ｔｒｉ  ａ  ２６．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ２７、Ｔｒｉ  ａ  ２７．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ２８、Ｔｒｉ  ａ  ２８．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ２９、Ｔｒｉ  ａ  ２９．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ２９．０２０１、Ｔｒｉ  ａ  ３、Ｔｒｉ  ａ  ３０、Ｔｒｉ  ａ  ３０．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ３１、Ｔｒｉ  ａ  ３１．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ３２、Ｔｒｉ  ａ  ３２．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ３３、Ｔｒｉ  ａ  ３３．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ３４、Ｔｒｉ  ａ  ３４．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ３５、Ｔｒｉ  ａ  ３５．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ３６、Ｔｒｉ  ａ  ３６．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ３７、Ｔｒｉ  ａ  ３７．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ４、Ｔｒｉ  ａ  ４．０１０１、Ｔｒｉ  ａ  ４．０２０１、Ｔｒｉ  ａ  ５、Ｔｒｉ  ａ  ７、Ｔｒｉ  ａ  ａＡ＿ＳＩ、Ｔｒｉ  ａ  α＿グリアジン、Ｔｒｉ  ａ  ｂＡ、Ｔｒｉ  ａ  Ｂｄ３６Ｋ、Ｔｒｉ  ａ  β＿グリアジン、Ｔｒｉ  ａ  キチナーゼ、Ｔｒｉ  ａ  ＣＭ１６、Ｔｒｉ  ａ  ＤＨ、Ｔｒｉ  ａ  エンドキチナーゼ、Ｔｒｉ  ａ  γ＿グリアジン、Ｔｒｉ  ａ  ジャーミン、Ｔｒｉ  ａ  グリアジン、Ｔｒｉ  ａ  ＧＳＴ、Ｔｒｉ  ａ  ＬＭＷ  Ｇｌｕ、Ｔｒｉ  ａ  ＬＭＷ−ＧＳ  Ｂ１６、Ｔｒｉ  ａ  ＬＭＷ−ＧＳ  Ｐ４２、Ｔｒｉ  ａ  ＬＭＷ−ＧＳ  Ｐ７３、Ｔｒｉ  ａ  ＬＴＰ２、Ｔｒｉ  ａ  ω２＿グリアジン、Ｔｒｉ  ａ  ペルオキシダーゼ、Ｔｒｉ  ��  ペルオキシダーゼ  １、Ｔｒｉ  ａ  ＳＰＩ、Ｔｒｉ  ａ  ＴＬＰ、Ｔｒｉ  ａ  トリチン、Ｔｒｉ  ａ  ＸＩ）、トリチラキウム属種（Ｔｒｉｔｉｒａｃｈｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ａｌ  プロテイナーゼＫ）、コクヌストモドキ属種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｃａ  １７、Ｔｒｉ  ｃａ  １７．０１０１、Ｔｒｉ  ｃａ  ７、Ｔｒｉ  ｃａ  ７．０１０１）、トリコストロンギルス属種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｃｏ  ３、Ｔｒｉ  ｃｏ  ３．０１０１）、白癬菌属種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｅｑ  ４）、フェヌグリーク属種（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｆｇ  １、Ｔｒｉ  ｆｇ  ２、Ｔｒｉ  ｆｇ  ３、Ｔｒｉ  ｆｇ  ４）、カラスウリ属種（Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｋ  ＲＩＰ）、タチウオ属種（Ｔｒｉｃｈｉｕｒｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｌｅ  １）、コムギ属種（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｍ  ペルオキシダーゼ）、白癬菌属種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｍｅ  ２、Ｔｒｉ  ｍｅ  ４）、カニツリグサ属種（Ｔｒｉｓｅｔｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｐ  １、Ｔｒｉ  ｐ  ５）、旋毛虫属種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｐｓ  ３、Ｔｒｉ  ｐｓ  ３．０１０１）、白癬菌属種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｒ  ２、Ｔｒｉ  ｒ  ２．０１０１、Ｔｒｉ  ｒ  ４、Ｔｒｉ  ｒ  ４．０１０１）、トリコデルマ属種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｒｓ  セルラーゼ）、コムギ属種（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｓ  １４）、白癬菌属種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｓｃ  ２、Ｔｒｉ  ｓｃ  ４、Ｔｒｉ  ｓｏ  ２）、旋毛虫属種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｓｐ  ３、Ｔｒｉ  ｓｐ  ３．０１０１、Ｔｒｉ  ｓｐ  ３．０１０２、Ｔｒｉ  ｓｐ  ３．０１０３、Ｔｒｉ  ｓｐ  ３．０１０４、Ｔｒｉ  ｓｐ  ３．０１０５、Ｔｒｉ  ｓｐ  ３．０１０６）、白癬菌属種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｔ  １、Ｔｒｉ  ｔ  １．０１０１、Ｔｒｉ  ｔ  ４、Ｔｒｉ  ｔ  ４．０１０１）、コムギ属種（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｔｄ  １４、Ｔｒｉ  ｔｄ  ａＡ＿ＴＩ）、トリコデルマ属種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｖ  セルラーゼ）、白癬菌属種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉ  ｖｅ  ４）、サシガメ属種（Ｔｒｉａｔｏｍａ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉａ  ｐ  １、Ｔｒｉａ  ｐ  １．０１０１）、トリプロキトン属種（Ｔｒｉｐｌｏｃｈｉｔｏｎ  ｓｐｐ）（Ｔｒｉｐ  ｓ  １）、リュウテン属種（Ｔｕｒｂｏ  ｓｐｐ）（Ｔｕｒ  ｃ  １、Ｔｕｒ  ｃ  ＰＭ）、ケナガコナダニ属種（Ｔｙｒｏｐｈａｇｕｓ  ｓｐｐ）（Ｔｙｒ  ｐ  １、Ｔｙｒ  ｐ  １０、Ｔｙｒ  ｐ  １０．０１０１、Ｔｙｒ  ｐ  １０．０１０２、Ｔｙｒ  ｐ  １３、Ｔｙｒ  ｐ  １３．０１０１、Ｔｙｒ  ｐ  ２、Ｔｙｒ  ｐ  ２．０１０１、Ｔｙｒ  ｐ  ２４、Ｔｙｒ  ｐ  ２４．０１０１、Ｔｙｒ  ｐ  ３、Ｔｙｒ  ｐ  ３．０１０１、Ｔｙｒ  ｐ  ４、Ｔｙｒ  ｐ  ５、Ｔｙｒ  ｐ  ５．０１、Ｔｙｒ  ｐ  ５．０２、Ｔｙｒ  ｐ  ５．０３、Ｔｙｒ  ｐ  ７、Ｔｙｒ  ｐ  αチューブリン）、ウロクラジウム属種（Ｕｌｏｃｌ���ｄｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｕｌｏ  ａ  １、Ｕｌｏ  ａｔ  １、Ｕｌｏ  ｂ  １、Ｕｌｏ  ｃ  １、Ｕｌｏ  ｃｏ  １、Ｕｌｏ  ｃｕ  １、Ｕｌｏ  ｍｕ  １、Ｕｌｏ  ｏｂ  １、Ｕｌｏ  ｓｅ  １、Ｕｌｏ  ｓｕ  １、Ｕｌｏ  ｔｕ  １）、ユキヒョウ属種（Ｕｎｃｉａ  ｓｐｐ）（Ｕｎｃ  ｕ  １）、ウロフィキス属種（Ｕｒｏｐｈｙｃｉｓ  ｓｐｐ）（Ｕｒｏ  ｔｅ  １）、スノキ属種（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｓｐｐ）（Ｖａｃ  ｍ  ３）、ミツバチヘギイタダニ属種（Ｖａｒｒｏａ  ｓｐｐ）（Ｖａｒ  ｊ  １３ｋＤ）、ベネルピス属種（Ｖｅｎｅｒｕｐｉｓ  ｓｐｐ）（Ｖｅｎ  ｐｈ  １、Ｖｅｎ  ｐｈ  １．０１０１）、クロスズメバチ属種（Ｖｅｓｐｕｌａ  ｓｐｐ）（Ｖｅｓ  ｆ  １、Ｖｅｓ  ｆ  ２、Ｖｅｓ  ｆ  ５、Ｖｅｓ  ｆ  ５．０１０１、Ｖｅｓ  ｇ  １、Ｖｅｓ  ｇ  ２、Ｖｅｓ  ｇ  ５、Ｖｅｓ  ｇ  ５．０１０１、Ｖｅｓ  ｍ  １、Ｖｅｓ  ｍ  １．０１０１、Ｖｅｓ  ｍ  ２、Ｖｅｓ  ｍ  ２．０１０１、Ｖｅｓ  ｍ  ５、Ｖｅｓ  ｍ  ５．０１０１、Ｖｅｓ  ｍ  ＭＬＴ、Ｖｅｓ  ｐ  １、Ｖｅｓ  ｐ  ２、Ｖｅｓ  ｐ  ５、Ｖｅｓ  ｐ  ５．０１０１、Ｖｅｓ  ｓ  １、Ｖｅｓ  ｓ  １．０１０１、Ｖｅｓ  ｓ  ２、Ｖｅｓ  ｓ  ５、Ｖｅｓ  ｓ  ５．０１０１、Ｖｅｓ  ｖ  １、Ｖｅｓ  ｖ  １．０１０１、Ｖｅｓ  ｖ  ２、Ｖｅｓ  ｖ  ２．０１０１、Ｖｅｓ  ｖ  ２．０２０１、Ｖｅｓ  ｖ  ３、Ｖｅｓ  ｖ  ３．０１０１、Ｖｅｓ  ｖ  ５、Ｖｅｓ  ｖ  ５．０１０１、Ｖｅｓ  ｖ  ５−Ｐｏｌ  ａ  ５、Ｖｅｓ  ｖｉ  ５、Ｖｅｓ  ｖｉ  ５．０１０１）、Ｖｅｓｐａ  ｓｐｐ（Ｖｅｓｐ  ｃ  １、Ｖｅｓｐ  ｃ  １．０１０１、Ｖｅｓｐ  ｃ  ２、Ｖｅｓｐ  ｃ  ５、Ｖｅｓｐ  ｃ  ５．０１０１、Ｖｅｓｐ  ｃ  ５．０１０２、Ｖｅｓｐ  ｍ  １、Ｖｅｓｐ  ｍ  １．０１０１、Ｖｅｓｐ  ｍ  ５、Ｖｅｓｐ  ｍ  ５．０１０１、Ｖｅｓｐ  ｍａ  １、Ｖｅｓｐ  ｍａ  ２、Ｖｅｓｐ  ｍａ  ５、Ｖｅｓｐ  ｍａ  ＭＬＴ、Ｖｅｓｐ  ｖ  ＭＬＴ）、ササゲ属種（Ｖｉｇｎａ  ｓｐｐ）（Ｖｉｇ  ｒ  １、Ｖｉｇ  ｒ  １．０１０１、Ｖｉｇ  ｒ  １７ｋＤ、Ｖｉｇ  ｒ  ５、Ｖｉｇ  ｒ  ８Ｓ  グロブリン、Ｖｉｇ  ｒ  アルブミン、Ｖｉｇ  ｒ  β−コングリシニン）、ブドウ属種（Ｖｉｔｉｓ  ｓｐｐ）（Ｖｉｔ  ｖ  １、Ｖｉｔ  ｖ  １．０１０１、Ｖｉｔ  ｖ  ４、Ｖｉｔ  ｖ  ５、Ｖｉｔ  ｖ  グルカナーゼ、Ｖｉｔ  ｖ  ＴＬＰ）、メカジキ属種（Ｘｉｐｈｉａｓ  ｓｐｐ）（Ｘｉｐ  ｇ  １、Ｘｉｐ  ｇ  １．０１０１、Ｘｉｐ  ｇ  ２５ｋＤ）、トウモロコシ属種（Ｚｅａ  ｓｐｐ）（Ｚｅａ  ｍ  １、Ｚｅａ  ｍ  １．０１０１、Ｚｅａ  ｍ  １１、Ｚｅａ  ｍ  １２、Ｚｅａ  ｍ  １２．０１０１、Ｚｅａ  ｍ  １２．０１０２、Ｚｅａ  ｍ  １２．０１０３、Ｚｅａ  ｍ  １２．０１０４、Ｚｅａ  ｍ  １２．０１０５、Ｚｅａ  ｍ  １３、Ｚｅａ  ｍ  １４、Ｚｅａ  ｍ  １４．０１０１、Ｚｅａ  ｍ  １４．０１０２、Ｚｅａ  ｍ  ２、Ｚｅａ  ｍ  ２０Ｓ、Ｚｅａ  ｍ  ２２、Ｚｅａ  ｍ  ２５、Ｚｅａ  ｍ  ２５．０１０１、Ｚｅａ  ｍ  ２７ｋＤ  ゼイン、Ｚｅａ  ｍ  ３、Ｚｅａ  ｍ  ４、Ｚｅａ  ｍ  ５、Ｚｅａ  ｍ  ５０ｋＤ  ゼイン、Ｚｅａ  ｍ  ７、Ｚｅａ  ｍ  キチナーゼ、Ｚｅａ  ｍ  Ｇ１、Ｚｅａ  ｍ  Ｇ２、Ｚｅａ  ｍ  ＰＡＯ、Ｚｅａ  ｍ  Ｚｍ１３）、マトウダイ属種（Ｚｅｕｓ  ｓｐｐ）（Ｚｅｕ  ｆａ  １）、ナツメ属種（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ  ｓｐｐ）（Ｚｉｚ  ｍ  １、Ｚｉｚ  ｍ  １．０１０１）、ナガガジ属種（Ｚｏａｒｃｅｓ  ｓｐｐ）（Ｚｏａ  ａ  ＩＳＰ  ＩＩＩ）、ジゴフィルム属種（Ｚｙｇｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｓｐｐ）（Ｚｙｇ  ｆ  ２）。
【０２０８】
これに関連して、括弧内の用語は、特定の供給源からの特定の好ましいアレルゲン性抗原（アレルゲン）を示す。
【０２０９】
最も好ましくは、アレルゲン性抗原は、好ましくは、草の花粉（例えば、ライムギの花粉）、樹木の花粉（例えば、ハシバミ、カバノキ、ハンノキ、トネリコの花粉）、花の花粉、ハーブの花粉（例えば、ブロメラインの花粉）、チリダニ（例えば、Ｄｅｒ  ｆ  １、Ｄｅｒ  ｐ  １、Ｅｕｒ  ｍ  １、Ｄｅｒ  ｍ  １  Ｄｅｒ  ｆ  ２、Ｄｅｒ  ｐ  ２、Ｅｕｒ  ｍ  ２、Ｔｙｒ  ｐ  ２、Ｌｅｐ  ｄ  ２）、カビ（例えば、アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、クラドスポリウム属（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、スタキボトリス属（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ）、トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、又はアルテルナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）のアレルゲン）、動物（例えば、ネコのＦｅｌ  ｄ１、Ｆｅｌ  ｄ  ２、Ｆｅｌ  ｄ３、又はＦｅｌ  ｄ４）、食品（例えば魚類（例えばバス、タラ、ヒラメ）、魚介類（例えば、カニ、ロブスター、エビ）、卵、小麦、堅果類（例えば、ピーナッツ、アーモンド、カシューナッツ、クルミ）、大豆、牛乳等のアレルゲン）又は昆虫毒（例えば、アシナガバチ、ミツバチ、スズメバチ、アリ、蚊、又はダニの毒からのアレルゲン）からなるリストから好ましくは選択される供給源（例えば植物（例えば草又は木）、天然産物（例えば牛乳、堅果類等）、真菌源（例えばアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ））若しくは細菌源又は動物源若しくは動物毒（例えば、ネコ、イヌ、ハチ毒等）に由来する。
【０２１０】
自己免疫性自己抗原：
自己免疫性自己抗原、即ち自己免疫疾患に関連する抗原又は自己抗原は、以下の器官系：循環系、消化器系、内分泌系、排泄系、免疫系、外皮系、筋肉系、神経系、生殖器系、呼吸器系、骨格系のうちの１つ以上に発症する自己免疫疾患に関連し、好ましくは心血管系、神経内分泌系、筋骨格系又は胃腸系に関連し得る。この中で循環系は、心臓、血液及び血管によって全身及び肺への又はそこからの血液のポンプ輸送及び流れを実現する器官系である。消化器系は、唾液腺、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓、腸、結腸、直腸及び肛門によって食物の消化及び処理を実現する。内分泌系は、視床下部、下垂体又は下垂体腺、松果体又は松果腺、甲状腺、副甲状腺及び副腎などの内分泌腺によって作られるホルモンを用いた体内での情報交換を実現する。排泄系は、腎臓、尿管、膀胱及び尿道を含み、体液バランス、電解質バランス及び尿の排泄に関わる。免疫系は、組織と血流との間のリンパ液の移動に関わる構造、免疫系の細胞成分及び体液成分の輸送に関与し得るリンパ液並びにリンパ節及び血管を含む。免疫系は、疾患を引き起こす媒介物に対する防御に関与し、他にも白血球、扁桃腺、咽頭扁桃、胸腺及び脾臓を含む。外皮系は、皮膚、毛髪及び爪を含む。筋肉系は、骨、軟骨、靱帯及び腱を含む骨格系と一緒になって筋肉による動きを実現し、構造的支持を提供する。神経系は、情報の収集、伝達及び処理に関与し、脳、脊髄及び神経を含む。生殖器系は、卵巣、ファロピウス管、子宮、腟、乳腺、精巣、輸精管、精嚢、前立腺及び陰茎などの性器を含む。呼吸器系は、呼吸に用いられる器官、咽頭、喉頭、気管、気管支、肺及び横隔膜を含み、循環系と一緒になって働く。
【０２１１】
自己免疫性自己抗原（自己免疫疾患に関連する抗原又は自己抗原）は、アジソン病（自己免疫性副腎炎、アジソン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ａｄｄｉｓｏｎ））、円形脱毛症、アジソン貧血（ビールメル病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｂｉｅｒｍｅｒ））、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、冷式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）（寒冷血球凝集素病（ｃｏｌｄ  ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、寒冷自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）（寒冷凝集素症）（ＣＨＡＤ））、温式自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）（温暖ＡＩＨＡ、温暖自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ））、自己免疫性ドナート・ランドシュタイナー溶血性貧血（発作性寒冷ヘモグロビン尿症）、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性関節炎、側頭動脈炎、高安動脈炎（高安病、大動脈弓疾患）、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、自己免疫性慢性胃炎、自己免疫性不妊症、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、バセドウ病（バセドウ病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｂａｓｅｄｏｗ））、ベヒテレフ病（ベヒテレフ病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｂｅｃｈｔｅｒｅｗ）、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、強直性脊椎炎（ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  ａｎｋｙｌｏｓａｎｓ））、ベーチェット症候群（ベーチェット病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｂｅｈｃｅｔ））、自己免疫性炎症性腸疾患を含む腸疾患（潰瘍性大腸炎（クローン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｃｒｏｈｎ）、クローン病を含む）、心筋症、特に自己免疫性心筋症、特発性拡張型心筋症（ＤＣＭ）、セリアックスプルー皮膚炎（グルテン性腸疾患（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉａ））、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性多発性関節炎、チャーグ・シュトラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、クレスト症候群（皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道の運動性障害、強皮指（ｓｋｌｅｒｏｄａｋｔｙｌｉａ）及び毛細血管拡張症を伴う症候群）、クローン病（クローン病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｃｒｏｈｎ）、潰瘍性大腸炎）、デューリング疱疹状皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｈｅｒｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ  ｄｕｒｉｎｇ）、皮膚自己免疫疾患、皮膚筋炎、糖尿病、１型真性糖尿病（Ｉ型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病）、２型真性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）、本態性混合型クリオグロブリン血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ性糸球体腎炎）、移植片対宿主病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＭ、多発性神経根炎（ｐｏｌｙｒａｄｉｋｕｌｏｎｅｕｒｉｔｉｓ））、血液学的自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、血友病、後天性血友病、肝炎、自己免疫性肝炎、特に自己免疫型の慢性肝炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、特発性血小板減少性紫斑病、免疫血小板減少性紫斑病（ウェルホフ病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｗｅｒｌｈｏｆ）；ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、不妊症、自己免疫性不妊症、若年性関節リウマチ（スチール病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｓｔｉｌｌ）、スチール症候群）、ランバート・イートン症候群、扁平苔癬、硬化性苔癬、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エリテマトーデス（円板状型）、ライム関節炎（ライム病、ボレリア関節炎）、メニエール病（メニエール病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｍｅｎｉｅｒｅ））；混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、多発性硬化症（ＭＳ、播種性脳脊髄炎（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅ）、シャルコー病）、重症筋無力症（筋無力症、ＭＧ）、筋炎（ｍｙｏｓｉｔｓ）、多発筋炎、神経自己免疫疾患、神経皮膚炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、類天疱瘡を形成する瘢痕；結節性多発動脈炎（結節性動脈周囲炎（ｐｅｒｉａｒｔｅｉｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ））、多発性軟骨炎（多発性軟骨炎）、多発内分泌腺（自己免疫性）症候群（ＰＧＡ症候群、シュミット症候群）、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変ＰＢＣ、原発性自己免疫性胆管炎）、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、乾癬、尋常性乾癬、レイノー現象、ライター症候群（ライター病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｒｅｉｔｅｒ）、尿道・結膜・滑膜症候群））、関節リウマチ（ＲＡ、慢性多発性関節炎、リウマチ性関節疾患、リウマチ熱）、サルコイドーシス（ベック病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｂｏｅｃｋ）、ベニエー・ベック・シャウマン病）、スティフマン症候群、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉａ）、強皮症、シェーグレン症候群、交感性眼炎；一過性グルテン不耐性、移植臓器拒絶反応、ブドウ膜炎、自己免疫性ブドウ膜炎、脈管炎、白斑（白なまず、白黒まだらの皮膚（ｐｉｅｂｏｌｄ  ｓｋｉｎ））、及びウェゲナー病（ウェゲナー病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｗｅｇｎｅｒ）、ウェゲナー肉芽腫症）から選択される自己免疫疾患に関連する自己抗原から選択される。
【０２１２】
自己免疫性自己抗原として働くこれら及び他のタンパク質は、哺乳類、例えばヒト自身によって発現される、且つ健常対象では生じない望ましくない免疫応答を引き起こす自己抗原のワクチン接種によって対象、詳細には哺乳類、より詳細にはヒトを治療することが意図されるため、治療的であると理解される。従って、自己抗原として働く係るタンパク質は、典型的には哺乳類、詳細にはヒト由来である。
【０２１３】
これに関連して、
−いずれも多発性硬化症（ＭＳ）に関連する、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、及びミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）；
−いずれもＩ型糖尿病に関連する、ＣＤ４４、プレプロインスリン、プロインスリン、インスリン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ｄｅｃａｒｏｘｙｌａｓｅ）（ＧＡＤ６５）、チロシンホスファターゼ様インスリノーマ抗原２（ＩＡ２）、亜鉛トランスポーター（（ＺｎＴ８）、及び熱ショックタンパク質６０（ＨＳＰ６０）；
−自己免疫性ぶどう膜炎に関連する光受容体間レチノイド結合タンパク質（ＩＲＢＰ）；
−いずれも重症筋無力症に関連する、アセチルコリン受容体ＡｃｈＲ、及びインスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）；
−リウマチ熱に関連するβ溶血性レンサ球菌（ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｉ）からのＭタンパク質（疑似自己抗原）；
−関節炎に関連するマクロファージ遊走阻害因子；
−いずれもシェーグレン症候群に関連する、Ｒｏ／Ｌａ  ＲＮＰ複合体、α−及びβ−フォドリン、膵島細胞自己抗原、ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、ＮｕＭＡ、ＮＯＲ−９０、Ｒｏ６０自己抗原、及びｐ２７抗原；
−いずれもエリテマトーデスに関連する、Ｒｏ６０自己抗原、低密度リポタンパク質、Ｕ１核内低分子リボヌクレオタンパク質複合体のＳｍ抗原（Ｂ／Ｂ’、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、Ｆ、Ｇ）、及びＲＮＰリボヌクレオタンパク質；
−いずれもアテローム性動脈硬化症に関連する、ｏｘＬＤＬ、β（２）ＧＰＩ、ＨＳＰ６０／６５、及びｏｘＬＤＬ／β（２）ＧＰＩ；
−特発性拡張型心筋症（ＤＣＭ）に関連する心臓β（１）−アドレナリン受容体；
−筋炎に関連するヒスチジル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＨｉｓＲＳ）；
−強皮症疾患に関連するトポイソメラーゼＩ
から選択される自己免疫性自己抗原（ｓｅｌｆ−ａｎｔｉｇｅｎ）（自己抗原（ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ））が特に好ましい。
【０２１４】
更に、他の実施形態において前記自己免疫性自己抗原は、例えば、ＩＬ−１７、熱ショックタンパク質、及び／又は自己免疫疾患（本明細書に記載される任意の自己免疫疾患など）の自己免疫応答に関わる免疫細胞が発現する任意のイディオタイプの病原性Ｔ細胞又はケモカイン受容体など、それぞれの自己免疫疾患に関連する。
【０２１５】
好ましくは、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物の少なくとも１つのコード領域は、配列表（又は、それぞれ、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４）に開示される核酸配列のいずれか１つと同一の、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有する核酸配列、又は前記核酸配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を少なくとも２、３、４、５、６、７、８又はそれ以上含む。
【０２１６】
好ましくは、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列は、典型的には、約５０〜約２００００、又は１００〜約２００００ヌクレオチド、好ましくは約２５０〜約２００００ヌクレオチド、より好ましくは約５００〜約１００００、更により好ましくは約５００〜約５０００の長さを含む。
【０２１７】
更なる実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列は、本明細書に定義するとおりの人工ｍＲＮＡ配列である。
【０２１８】
更なる実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、修飾ｍＲＮＡ配列、好ましくは本明細書に記載されるとおりの修飾ｍＲＮＡ配列である。これに関連して、本明細書に定義するとおりの修飾は、好ましくは本発明に係るｍＲＮＡ配列の安定化につながる。より好ましくは、本発明はひいては、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのコード領域を含む安定化ｍＲＮＡ配列を提供する。
【０２１９】
一実施形態によれば、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物はひいては、「安定化ｍＲＮＡ配列」、即ち、本質的に（例えばエキソヌクレアーゼ又はエンドヌクレアーゼによる）インビボ分解に抵抗性のｍＲＮＡとして提供されてもよい。係る安定化は、例えば本発明のｍＲＮＡの修飾リン酸骨格によって達成することができる。本発明との関連における骨格修飾とは、ｍＲＮＡに含まれるヌクレオチドの骨格のリン酸が化学的に修飾されるという修飾である。これに関連して好ましくは使用し得るヌクレオチドは、例えばホスホロチオエート修飾リン酸骨格を含み、好ましくはリン酸骨格に含まれるリン酸酸素のうちの少なくとも１つが硫黄原子に置き換えられる。安定化ｍＲＮＡは、例えば：非イオン性リン酸類似体、例えば、荷電ホスホン酸酸素がアルキル又はアリール基に置き換えられるホスホン酸アルキル及びアリール、又は荷電酸素残基がアルキル化した形態で存在するリン酸ジエステル類及びアルキルホスホトリエステル類などを更に含み得る。係る骨格修飾には、典型的には、何ら限定を含意することなく、メチルホスホネート類、ホスホルアミデート類及びホスホロチオエート類（例えばシチジン−５’−Ｏ−（１−チオホスフェート））からなる群からの修飾が含まれる。
【０２２０】
以下に具体的な修飾を記載し、修飾は好ましくは、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡを「安定化させる」能力を有する。
【０２２１】
化学修飾：
用語「ｍＲＮＡ修飾」は、本明細書で使用されるとき、骨格修飾並びに糖修飾又は塩基修飾を含む化学修飾を指し得る。
【０２２２】
これに関連して、本明細書に定義するとおりの修飾ｍＲＮＡ（配列）は、ヌクレオチド類似体／修飾、例えば、骨格修飾、糖修飾又は塩基修飾を含み得る。本発明との関連における骨格修飾とは、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物に含まれるヌクレオチドの骨格のリン酸が化学的に修飾されるという修飾である。本発明との関連における糖修飾とは、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物のヌクレオチドの糖の化学修飾である。更に、本発明との関連における塩基修飾とは、ｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物のヌクレオチドの塩基部分の化学修飾である。これに関連して、ヌクレオチド類似体又は修飾は、好ましくは、転写及び／又は翻訳に適用可能なヌクレオチド類似体から選択される。
【０２２３】
糖修飾：
本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡ配列を含む修飾ｍＲＮＡ化合物に取り込み得る修飾ヌクレオシド及びヌクレオチドは、糖部分が修飾されてもよい。例えば、２’ヒドロキシル基（ＯＨ）が幾つもの異なる「オキシ」又は「デオキシ」置換基で修飾又は置換されてもよい。「オキシ」−２’ヒドロキシル基修飾の例としては、限定はされないが、アルコキシ又はアリールオキシ（−ＯＲ、例えば、Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又は糖）；ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ；２’ヒドロキシルが例えばメチレン架橋によって同じリボース糖の４’炭素に結合している「ロックド」核酸（ＬＮＡ）；及びアミノ基（−Ｏ−アミノ、ここでアミノ基、例えばＮＲＲは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、又はジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノであってもよい）又はアミノアルコキシが挙げられる。
【０２２４】
「デオキシ」修飾としては、水素、アミノ（例えばＮＨ２；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、又はアミノ酸）が挙げられ；又はアミノ基はリンカーを介して糖に結合してもよく、ここでリンカーは原子Ｃ、Ｎ、及びＯのうちの１つ以上を含む。
【０２２５】
糖基はまた、リボース中の対応する炭素と比べて逆の立体化学構造を有する１つ以上の炭素も含み得る。従って、修飾ｍＲＮＡは、糖として例えばアラビノースを含むヌクレオチドを含み得る。
【０２２６】
骨格修飾：
本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡ配列を含む修飾ｍＲＮＡ化合物に取り込み得る修飾ヌクレオシド及びヌクレオチドにおいて、リン酸骨格が更に修飾されてもよい。骨格のリン酸基は、酸素原子のうちの１つ以上を異なる置換基に置き換えることにより修飾されてもよい。更に、修飾ヌクレオシド及びヌクレオチドは、本明細書に記載されるとおりの修飾リン酸による非修飾リン酸部分の完全な置換を含んでもよい。修飾リン酸基の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート類、ボラノホスフェート類、ボラノリン酸エステル類、水素ホスホネート類、ホスホロアミデート類、ホスホン酸アルキル又はアリール類及びリン酸トリエステル類が挙げられる。ホスホロジチオエート類は、両方の非連結酸素が硫黄によって置換されたものを有する。リン酸リンカーもまた、連結酸素を窒素（架橋型ホスホロアミデート類）、硫黄（架橋型ホスホロチオエート類）及び炭素（架橋型メチレンホスホネート類）に置き換えることにより修飾されてもよい。
【０２２７】
塩基修飾：
本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡ配列を含む修飾ｍＲＮＡ化合物に取り込み得る修飾ヌクレオシド及びヌクレオチドは、核酸塩基部分が更に修飾されてもよい。ｍＲＮＡに見られる核酸塩基の例としては、限定はされないが、アデニン、グアニン、シトシン及びウラシルが挙げられる。例えば、本明細書に記載されるヌクレオシド及びヌクレオチドは主溝面で化学的に修飾されてもよい。一部の実施形態において、主溝化学修飾には、アミノ基、チオール基、アルキル基、又はハロ基が含まれてもよい。
【０２２８】
本発明の特に好ましい実施形態において、ヌクレオチド類似体／修飾は、好ましくは、２−アミノ−６−クロロプリンリボシド−５’−三リン酸、２−アミノプリン−リボシド−５’−三リン酸；２−アミノアデノシン−５’−三リン酸、２’−アミノ−２’−デオキシシチジン−三リン酸、２−チオシチジン−５’−三リン酸、２−チオウリジン−５’−三リン酸、２’−フルオロチミジン−５’−三リン酸、２’−Ｏ−メチル−イノシン−５’−三リン酸  ４−チオウリジン−５’−三リン酸、５−アミノアリルシチジン−５’−三リン酸、５−アミノアリルウリジン−５’−三リン酸、５−ブロモシチジン−５’−三リン酸、５−ブロモウリジン−５’−三リン酸、５−ブロモ−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−ブロモ−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、５−ヨードシチジン−５’−三リン酸、５−ヨード−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−ヨードウリジン−５’−三リン酸、５−ヨード−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、５−メチルシチジン−５’−三リン酸、５−メチルウリジン−５’−三リン酸、５−プロピニル−２’−デオキシシチジン−５’−三リン酸、５−プロピニル−２’−デオキシウリジン−５’−三リン酸、６−アザシチジン−５’−三リン酸、６−アザウリジン−５’−三リン酸、６−クロロプリンリボシド−５’−三リン酸、７−デアザアデノシン−５’−三リン酸、７−デアザグアノシン−５’−三リン酸、８−アザアデノシン−５’−三リン酸、８−アジドアデノシン−５’−三リン酸、ベンズイミダゾール−リボシド−５’−三リン酸、Ｎ１−メチルアデノシン−５’−三リン酸、Ｎ１−メチルグアノシン−５’−三リン酸、Ｎ６−メチルアデノシン−５’−三リン酸、Ｏ６−メチルグアノシン−５’−三リン酸、プソイドウリジン−５’−三リン酸、又はピューロマイシン−５’−三リン酸、キサントシン−５’−三リン酸から選択される塩基修飾から選択される。５−メチルシチジン−５’−三リン酸、７−デアザグアノシン−５’−三リン酸、５−ブロモシチジン−５’−三リン酸、及びプソイドウリジン−５’−三リン酸からなる塩基修飾ヌクレオチドの群から選択される塩基修飾用のヌクレオチドが特に好ましい。
【０２２９】
一部の実施形態において、修飾ヌクレオシドには、ピリジン−４−オンリボヌクレオシド、５−アザ−ウリジン、２−チオ−５−アザ−ウリジン、２−チオウリジン、４−チオ−プソイドウリジン、２−チオ−プソイドウリジン、５−ヒドロキシウリジン、３−メチルウリジン、５−カルボキシメチル−ウリジン、１−カルボキシメチル−プソイドウリジン、５−プロピニル−ウリジン、１−プロピニル−プソイドウリジン、５−タウリノメチルウリジン、１−タウリノメチル−プソイドウリジン、５−タウリノメチル−２−チオ−ウリジン、１−タウリノメチル−４−チオ−ウリジン、５−メチル−ウリジン、１−メチル−プソイドウリジン、４−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、２−チオ−ジヒドロウリジン、２−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、２−メトキシウリジン、２−メトキシ−４−チオ−ウリジン、４−メトキシ−プソイドウリジン、及び４−メトキシ−２−チオ−プソイドウリジンが含まれる。
【０２３０】
一部の実施形態において、修飾ヌクレオシドには、５−アザ−シチジン、プソイドイソシチジン、３−メチル−シチジン、Ｎ４−アセチルシチジン、５−ホルミルシチジン、Ｎ４−メチルシチジン、５−ヒドロキシメチルシチジン、１−メチル−プソイドイソシチジン、ピロロ−シチジン、ピロロ−プソイドイソシチジン、２−チオ−シチジン、２−チオ−５−メチル−シチジン、４−チオ−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラリン、２−メトキシ−シチジン、２−メトキシ−５−メチル−シチジン、４−メトキシ−プソイドイソシチジン、及び４−メトキシ−１−メチル−プソイドイソシチジンが含まれる。
【０２３１】
他の実施形態において、修飾ヌクレオシドには、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノプリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メチルアデノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、Ｎ６−（ｃｉｓ−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−（ｃｉｓ−ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、Ｎ６−グリシニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、２−メチルチオ−Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６−ジメチルアデノシン、７−メチルアデニン、２−メチルチオ−アデニン、及び２−メトキシ−アデニンが含まれる。
【０２３２】
他の実施形態において、修飾ヌクレオシドには、イノシン、１−メチル−イノシン、ワイオシン、ワイブトシン、７−デアザ−グアノシン、７−デアザ−８−アザ−グアノシン、６−チオ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−グアノシン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアノシン、７−メチル−グアノシン、６−チオ−７−メチル−グアノシン、７−メチルイノシン、６−メトキシ−グアノシン、１−メチルグアノシン、Ｎ２−メチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグアノシン、８−オキソ−グアノシン、７−メチル−８−オキソ−グアノシン、１−メチル−６−チオ−グアノシン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアノシン、及びＮ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアノシンが含まれる。
【０２３３】
一部の実施形態において、ヌクレオチドは主溝面で修飾されてもよく、ウラシルのＣ−５上の水素をメチル基又はハロ基で置き換えることを含み得る。具体的な実施形態において、修飾ヌクレオシドは、５’−Ｏ−（１−チオホスフェート）−アデノシン、５’−Ｏ−（１−チオホスフェート）−シチジン、５’−Ｏ−（１−チオホスフェート）−グアノシン、５’−Ｏ−（１−チオホスフェート）−ウリジン又は５’−Ｏ−（１−チオホスフェート）−プソイドウリジンである。
【０２３４】
更なる具体的な実施形態において、修飾ｍＲＮＡは、６−アザ−シチジン、２−チオ−シチジン、α−チオ−シチジン、シュード−イソ−シチジン、５−アミノアリル−ウリジン、５−ヨード−ウリジン、Ｎ１−メチル−プソイドウリジン、５，６−ジヒドロウリジン、α−チオ−ウリジン、４−チオ−ウリジン、６−アザ−ウリジン、５−ヒドロキシ−ウリジン、デオキシ−チミジン、５−メチル−ウリジン、ピロロ−シチジン、イノシン、α−チオ−グアノシン、６−メチル−グアノシン、５−メチル−シチジン（ｃｙｔｄｉｎｅ）、８−オキソ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、Ｎ１−メチル−アデノシン、２−アミノ−６−クロロ−プリン、Ｎ６−メチル−２−アミノ−プリン、シュード−イソ−シチジン、６−クロロ−プリン、Ｎ６−メチル−アデノシン、α−チオ−アデノシン、８−アジド−アデノシン、７−デアザ−アデノシンから選択されるヌクレオシド修飾を含み得る。
【０２３５】
本発明の極めて具体的な実施形態において、ｍＲＮＡ化合物は、上記に記載したとおりの塩基修飾を含まない。
【０２３６】
脂質修飾：
更なる実施形態によれば、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含む修飾ｍＲＮＡ化合物は、脂質修飾を含んでもよい。係る脂質修飾ｍＲＮＡは、典型的には、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡを含む。係る本明細書に定義するとおりの脂質修飾ｍＲＮＡは、典型的には、当該のｍＲＮＡに共有結合的に連結した少なくとも１つのリンカーと、それぞれのリンカーに共有結合的に連結した少なくとも１つの脂質とを更に含む。或いは、脂質修飾ｍＲＮＡは、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡと、当該のｍＲＮＡに（リンカーなしに）共有結合的に連結した少なくとも１つの（二官能性）脂質とを含む。第３の代替例によれば、脂質修飾ｍＲＮＡは、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ分子と、当該のｍＲＮＡに共有結合的に連結した少なくとも１つのリンカーと、それぞれのリンカーに共有結合的に連結した少なくとも１つの脂質と、更にまた、当該のｍＲＮＡに（リンカーなしに）共有結合的に連結した少なくとも１つの（二官能性）脂質とを含む。これに関連して、脂質修飾は線状ｍＲＮＡ配列の末端端部に存在することが特に好ましい。
【０２３７】
配列修飾：
Ｇ／Ｃ含量修飾：
別の実施形態によれば、ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子は、ｍＲＮＡ配列、好ましくは本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物の少なくとも１つのコード領域のグアノシン／シトシン（Ｇ／Ｃ）含量を修飾することにより修飾されている、ひいては安定化しているものであってよいｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含む。
【０２３８】
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物のコード領域のＧ／Ｃ含量は、それぞれの野生型ｍＲＮＡ、即ち非修飾ｍＲＮＡのコード領域のＧ／Ｃ含量と比較して修飾され、特に増加する。ｍＲＮＡによってコードされるアミノ酸配列は、好ましくは、それぞれの野生型ｍＲＮＡによってコードされるアミノ酸配列と比較したとき修飾されない。本発明のｍＲＮＡ配列のこの修飾は、翻訳される任意のｍＲＮＡ領域の配列が、当該のｍＲＮＡの効率的な翻訳に重要であるという事実に基づく。従って、ｍＲＮＡの組成及び様々なヌクレオチドの配列が重要である。詳細には、Ｇ（グアノシン）／Ｃ（シトシン）含量が増加した配列は、Ａ（アデノシン）／Ｕ（ウラシル）含量が増加した配列よりも安定している。従って本発明によれば、ｍＲＮＡのコドンは、翻訳されるアミノ酸配列を維持しながらも、それぞれの野生型ｍＲＮＡと比較して異なり、増加したＧ／Ｃヌクレオチド量を含むことになる。幾つかのコドンが同一のアミノ酸をコードするという事実（いわゆる遺伝子コードの縮重）を参照して、安定性に最も有利なコドンを決定することができる（いわゆる代替コドン使用）。ｍＲＮＡによってコードされるアミノ酸に応じて、ｍＲＮＡ配列の修飾には、その野生型配列と比較して様々な可能性がある。Ｇ又はＣヌクレオチドのみを含むコドンによってコードされるアミノ酸の場合、コドンの修飾は不要である。従って、Ｐｒｏ（ＣＣＣ又はＣＣＧ）、Ａｒｇ（ＣＧＣ又はＣＧＧ）、Ａｌａ（ＧＣＣ又はＧＣＧ）及びＧｌｙ（ＧＧＣ又はＧＧＧ）のコドンは、Ａ又はＵが存在しないため修飾は不要である。対照的に、Ａ及び／又はＵヌクレオチドを含むコドンは、同じアミノ酸をコードするがＡ及び／又はＵを含まない他のコドンの置換によって修飾されてもよい。この例が以下である：ＰｒｏのコドンがＣＣＵ又はＣＣＡからＣＣＣ又はＣＣＧに修飾されてもよく；ＡｒｇのコドンがＣＧＵ又はＣＧＡ又はＡＧＡ又はＡＧＧからＣＧＣ又はＣＧＧに修飾されてもよく；ＡｌａのコドンがＧＣＵ又はＧＣＡからＧＣＣ又はＧＣＧに修飾されてもよく；ＧｌｙのコドンがＧＧＵ又はＧＧＡからＧＧＣ又はＧＧＧに修飾されてもよい。他の場合には、コドンからＡ又はＵヌクレオチドを取り除くことはできず、しかしながら、より低いＡ及び／又はＵヌクレオチド含量を含むコドンを使用することによりＡ及びＵ含量を減らすことが可能である。この例が以下である：ＰｈｅのコドンがＵＵＵからＵＵＣに修飾されてもよく；ＬｅｕのコドンがＵＵＡ、ＵＵＧ、ＣＵＵ又はＣＵＡからＣＵＣ又はＣＵＧに修飾されてもよく；ＳｅｒのコドンがＵＣＵ又はＵＣＡ又はＡＧＵからＵＣＣ、ＵＣＧ又はＡＧＣに修飾されてもよく；ＴｙｒのコドンがＵＡＵからＵＡＣに修飾されてもよく；ＣｙｓのコドンがＵＧＵからＵＧＣに修飾されてもよく；ＨｉｓのコドンがＣＡＵからＣＡＣに修飾されてもよく；ＧｌｎのコドンがＣＡＡからＣＡＧに修飾されてもよく；ＩｌｅのコドンがＡＵＵ又はＡＵＡからＡＵＣに修飾されてもよく；ＴｈｒのコドンがＡＣＵ又はＡＣＡからＡＣＣ又はＡＣＧに修飾されてもよく；ＡｓｎのコドンがＡＡＵからＡＡＣに修飾されてもよく；ＬｙｓのコドンがＡＡＡからＡＡＧに修飾されてもよく；ＶａｌのコドンがＧＵＵ又はＧＵＡからＧＵＣ又はＧＵＧに修飾されてもよく；ＡｓｐのコドンがＧＡＵからＧＡＣに修飾されてもよく；ＧｌｕのコドンがＧＡＡからＧＡＧに修飾されてもよく；終止コドンＵＡＡがＵＡＧ又はＵＧＡに修飾されてもよい。他方で、Ｍｅｔ（ＡＵＧ）及びＴｒｐ（ＵＧＧ）のコドンの場合、配列修飾の可能性はない。上記に挙げた置換は、その特定の野生型ｍＲＮＡ（即ち元の配列）と比較して本発明のｍＲＮＡ配列のＧ／Ｃ含量を増加させるため、個別にも、或いは可能なあらゆる組み合わせでも用いることができる。従って、例えば、野生型配列に現れるＴｈｒのコドン全てをＡＣＣ（又はＡＣＧ）に修飾してもよい。しかしながら、好ましくは、例えば、上記の置換可能性の組み合わせが用いられる：
元の配列（野生型ｍＲＮＡ）においてＴｈｒをコードする全てのコドンについてのＡＣＣ（又はＡＣＧ）への置換及び
元々Ｓｅｒをコードする全てのコドンについてのＵＣＣ（又はＵＣＧ又はＡＧＣ）への置換；
元の配列においてＩｌｅをコードする全てのコドンについてのＡＵＣへの置換及び
元々Ｌｙｓをコードする全てのコドンについてのＡＡＧへの置換及び
元々Ｔｙｒをコードする全てのコドンについてのＵＡＣへの置換；
元の配列においてＶａｌをコードする全てのコドンについてのＧＵＣ（又はＧＵＧ）への置換及び
元々Ｇｌｕをコードする全てのコドンについてのＧＡＧへの置換及び
元々Ａｌａをコードする全てのコドンについてのＧＣＣ（又はＧＣＧ）への置換及び
元々Ａｒｇをコードする全てのコドンについてのＣＧＣ（又はＣＧＧ）への置換；
元の配列においてＶａｌをコードする全てのコドンについてのＧＵＣ（又はＧＵＧ）への置換及び
元々Ｇｌｕをコードする全てのコドンについてのＧＡＧへの置換及び
元々Ａｌａをコードする全てのコドンについてのＧＣＣ（又はＧＣＧ）への置換及び
元々Ｇｌｙをコードする全てのコドンについてのＧＧＣ（又はＧＧＧ）への置換及び
元々Ａｓｎをコードする全てのコドンについてのＡＡＣへの置換；
元の配列においてＶａｌをコードする全てのコドンについてのＧＵＣ（又はＧＵＧ）への置換及び
元々Ｐｈｅをコードする全てのコドンについてのＵＵＣへの置換及び
元々Ｃｙｓをコードする全てのコドンについてのＵＧＣへの置換及び
元々Ｌｅｕをコードする全てのコドンについてのＣＵＧ（又はＣＵＣ）への置換及び
元々Ｇｌｎをコードする全てのコドンについてのＣＡＧへの置換及び
元々Ｐｒｏをコードする全てのコドンについてのＣＣＣ（又はＣＣＧ）への置換等。
【０２３９】
好ましくは、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物のコード領域のＧ／Ｃ含量は、本明細書に定義するとおりの抗原又はその断片若しくは変異体をコードする野生型ＲＮＡのコード領域のＧ／Ｃ含量と比較して少なくとも７％、より好ましくは少なくとも１５％、特に好ましくは少なくとも２０％増加する。具体的な実施形態によれば、本明細書に定義するとおりのペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする領域にある置換可能なコドンのうちの少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、より好ましくは少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも８０％及び最も好ましくは少なくとも９０％、９５％又は更には１００％又は野生型ｍＲＮＡ配列の全配列が置換され、それにより前記配列のＧＣ／含量が増加する。これに関連して、本発明のｍＲＮＡ配列、好ましくは本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域のＧ／Ｃ含量は、野生型配列と比較したとき最大限（即ち置換可能なコドンの１００％）まで増加させることが特に好ましい。本発明によれば、本発明のｍＲＮＡ配列の更なる好ましい修飾は、翻訳効率がまた、細胞におけるｔＲＮＡの出現頻度の違いによっても決まるという知見に基づく。従って、本発明のｍＲＮＡ配列中にいわゆる「レアコドン」がある程度増加して存在する場合、対応する修飾ｍＲＮＡ配列は、比較的「高頻度の」ｔＲＮＡをコードするコドンが存在する場合と比べて大幅に低い程度しか翻訳されない。本発明によれば、本発明の修飾ｍＲＮＡ配列において、本明細書に定義するとおりのペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする領域は、野生型ｍＲＮＡ配列の対応する領域と比較して、その細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列の少なくとも１つのコドンが、その細胞において比較的高頻度のｔＲＮＡをコードする且つ比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を担持するコドンに交換されるように修飾される。この修飾により、本発明のｍＲＮＡの配列は、高頻度に出現するｔＲＮＡが利用可能なコドンが挿入されるように修飾される。換言すれば、本発明によれば、この修飾により、その細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列の全てのコドンが、いずれも、細胞において比較的高頻度のｔＲＮＡをコードし且ついずれも比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を担持するコドンに交換されてもよい。細胞においてどのｔＲＮＡが比較的高頻度に出現するか、及び対照的に、どれが比較的まれにしか出現しないかは、当業者に公知である；例えば、Ａｋａｓｈｉ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２００１，１１（６）：６６０−６６６を参照のこと。特定のアミノ酸に対して最も高頻度に出現するｔＲＮＡを使用するコドン、例えば（ヒト）細胞で最も高頻度に出現するｔＲＮＡを使用するＧｌｙコドンが特に好ましい。本発明によれば、本発明の修飾ｍＲＮＡ配列において増加させる、詳細には最大化する配列Ｇ／Ｃ含量は、ｍＲＮＡ配列のコード領域によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列を修飾することなく「高頻度」コドンに関連付けることが特に好ましい。この好ましい実施形態により、特に効率的に翻訳される安定化した（修飾された）本発明のｍＲＮＡ配列をもたらすことが可能になる。上記に記載したとおりの本発明の修飾ｍＲＮＡ配列（Ｇ／Ｃ含量の増加；ｔＲＮＡの交換）の決定は、国際公開第０２／０９８４４３号パンフレット（この開示内容はその全範囲が本発明に含まれる）に説明されるコンピュータプログラムを用いて行うことができる。このコンピュータプログラムを用いると、その細胞において可能な限り高頻度で出現するｔＲＮＡをコードするコドンの使用と併せて、最大限のＧ／Ｃ含量がもたらされるように遺伝子コード又はその縮重の性質を利用して任意の所望のｍＲＮＡ配列のヌクレオチド配列を修飾することができ、この修飾ｍＲＮＡ配列によってコードされるアミノ酸配列は、好ましくは非修飾配列と比較して修飾されない。或いは、元の配列と比較してＧ／Ｃ含量のみ又はコドン使用のみを修飾することもまた可能である。Ｖｉｓｕａｌ  Ｂａｓｉｃ  ６．０のソースコード（使用した開発環境：Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｔｕｄｉｏ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  ６．０、Ｓｅｒｖｉｃｅｐａｃｋ  ３）もまた国際公開第０２／０９８４４３号パンフレットに記載されている。本発明の更なる好ましい実施形態では、本発明のｍＲＮＡ配列のリボソーム結合部位の環境におけるＡ／Ｕ含量が、そのそれぞれの野生型ｍＲＮＡのリボソーム結合部位の環境におけるＡ／Ｕ含量と比較して増加している。この修飾（リボソーム結合部位周辺でのＡ／Ｕ含量の増加）は、ｍＲＮＡへのリボソーム結合効率を増加させる。ひいてはリボソームによるリボソーム結合部位（コザック配列：配列番号２２４３０７又は配列番号２２４３０８、ＡＵＧが開始コドンを形成する）への効果的な結合により、ｍＲＮＡが効率的に翻訳される効果が及ぶ。本発明の更なる実施形態によれば、本発明のｍＲＮＡ配列は、潜在的に不安定化させる配列エレメントに関して修飾されてもよい。特に、それぞれの野生型ｍＲＮＡと比較して、このｍＲＮＡ配列のコード領域及び／又は５’及び／又は３’非翻訳領域が不安定化配列エレメントを含まないように修飾されてもよく、この修飾ｍＲＮＡ配列のコードされるアミノ酸配列は、好ましくはそのそれぞれの野生型ｍＲＮＡと比較して修飾されない。例えば真核生物ｍＲＮＡの配列においては、シグナルタンパク質が結合してインビボでのｍＲＮＡの酵素分解を調節する不安定化配列エレメント（ＤＳＥ）が存在することが公知である。従って、修飾ｍＲＮＡ配列の更なる安定化のため、任意選択で本明細書に定義するとおりの少なくとも１つペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする領域において、そこに不安定化配列エレメントが全く又は実質的に含まれないように野生型ｍＲＮＡの対応する領域と比較して１つ以上の係る修飾を行うことができる。本発明によれば、非翻訳領域（３’−及び／又は５’−ＵＴＲ）に存在するＤＳＥもまた、係る修飾によって本発明のｍＲＮＡ配列から取り除くことができる。係る不安定化配列は、例えばＡＵリッチ配列（ＡＵＲＥＳ）であり、これは数多くの不安定ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲセクションに存在する（Ｃａｐｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８６，８３：１６７０���１６７４）。従って本発明のｍＲＮＡ配列は、好ましくは、それぞれの野生型ｍＲＮＡと比較して、本発明のｍＲＮＡ配列が係る不安定化配列を含まないように修飾される。これはまた、可能なエンドヌクレアーゼによって認識される配列モチーフ、例えばトランスフェリン受容体をコードする遺伝子の３’−ＵＴＲセグメントに含まれる配列ＧＡＡＣＡＡＧにも適用される（Ｂｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４，１３：１９６９〜１９８０）。こうした配列モチーフもまた、好ましくは本発明のｍＲＮＡ配列において除去される。
【０２４０】
好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｃ」に開示されるとおりの（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２４１】
特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ａ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号６４０２５〜７８０５５、２２４０８５〜２２４１０６、１９２０７３〜２０６１０３に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２４２】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ｂ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号９０４２２〜９２６００、２２４１０７〜２２４１１２、２１８４７０〜２２０６４８に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２４３】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ａ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号７８０５６〜９０４２１、２２４１１３、２２４３１３〜２２４３１７、２０６１０４〜２１８４６９に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２４４】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ｂ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号９２６０１〜９４５２８、２２０６４９〜２２２５７６に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２４５】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号９４５２９〜９６０３６、２２４２７１〜２２４２７３、２２２５７７〜２２４０８４に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２４６】
更なる好ましい実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、配列番号６４０２５〜９６０３６、１９２０７３〜２２４０８４に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つと同一の、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２４７】
特に好ましい実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、配列番号６４０２５〜９６０３６、１９２０７３〜２２４０８４に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つと少なくとも８０％の配列同一性を有するＲＮＡ配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２４８】
ヒトコドン使用に適合した配列：
本発明によれば、本発明のｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子のｍＲＮＡに含まれるｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物の更なる好ましい修飾は、同じアミノ酸をコードするコドンが典型的には異なる頻度で出現するという知見に基づく。本発明によれば、本発明のｍＲＮＡ配列を含む修飾ｍＲＮＡ化合物において、本明細書に定義するとおりのコードするコード領域は、好ましくはそれぞれの野生型ｍＲＮＡの対応するコード領域と比べて修飾されて、同じアミノ酸をコードするコドンの頻度が、例えば表１ａ（ヒトコドン使用頻度表）に示されるとおりのヒトコドン使用に従う当該コドンの天然に存在する頻度に対応する。
【０２４９】
例えば、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物の少なくとも１つのコード領域によってコードされるアミノ酸配列中に存在するアミノ酸アラニン（Ａｌａ）の場合、野生型コード領域は、好ましくは、コドン「ＧＣＣ」が０．４０の頻度で用いられ、コドン「ＧＣＴ」が０．２８の頻度で用いられ、コドン「ＧＣＡ」が０．２２の頻度で用いられ、及びコドン「ＧＣＧ」が０．１０の頻度で用いられる等（表１ａを参照）となるように適合される。
【０２５０】
【表３】
2020504764.tif 000009
【０２５１】
好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１２８０４９〜１６００６０に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２５２】
特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ａ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１２８０４９〜１４２０７９に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２５３】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ｂ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１５４４４６〜１５６６２４に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２５４】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ａ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１４２０８０〜１５４４４５に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２５５】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ｂ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１５６６２５〜１５８５５２に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２５６】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１５８５５３〜１６００６０に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２５７】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、エボラウイルスに由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号２０〜４４に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列の断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。これに関連して、国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号２０〜４４及び国際公開第２０１６０９７０６５号パンフレットの配列番号２０〜４４に関係する開示は参照により本明細書に援用される。
【０２５８】
更なる好ましい実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、配列番号１２８０４９〜１６００６０に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つと同一の、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２５９】
特に好ましい実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、配列番号１２８０４９〜１６００６０に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つと少なくとも８０％の配列同一性を有するＲＮＡ配列又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２６０】
コドン最適化配列：
上記に記載したとおり、本発明によれば、その細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列の全てのコドンが、その細胞において比較的高頻度の、且ついずれも比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を担持するｔＲＮＡをコードするコドンに交換されることが好ましい。従って、コードされる各アミノ酸について最も高頻度のコドンが使用されることが特に好ましい（表１ａ、「ヒトコドン使用頻度表」を参照のこと、最も高頻度のコドンに星印を付している）。係る最適化手順によってコドン適合指数（ｃｏｄｏｎ  ａｄａｐｔａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ：ＣＡＩ）が増加し、最終的にはＣＡＩが最大化される。本発明との関連において、ＣＡＩが増加した、又は最大化された配列は、典型的には「コドン最適化」配列及び／又はＣＡＩ増加及び／又は最大化配列と称される。好ましい実施形態によれば、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は少なくとも１つのコード領域を含み、ここでコード領域／配列は、本明細書に記載されるとおりコドン最適化されている。より好ましくは、少なくとも１つのコード配列のコドン適合指数（ＣＡＩ）は、少なくとも０．５、少なくとも０．８、少なくとも０．９又は少なくとも０．９５である。最も好ましくは、少なくとも１つのコード配列のコドン適合指数（ＣＡＩ）は１である。
【０２６１】
例えば、本発明に係るＲＮＡの少なくとも１つのコード配列によってコードされるアミノ酸配列中に存在するアミノ酸アラニン（Ａｌａ）の場合、前記アミノ酸に常に最も高頻度のヒトコドン「ＧＣＣ」が使用されるように野生型コード配列が適合され、又はアミノ酸システイン（Ｃｙｓ）について、前記アミノ酸に常に最も高頻度のヒトコドン「ＴＧＣ」が使用されるように野生型配列が適合される等となる。
【０２６２】
好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１６００６１〜１９２０７２に係る（修飾）ＲＮＡ配列又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体のいずれか１つを含む、又はそれからなる。
【０２６３】
特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ａ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１６００６１〜１７４０９１に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２６４】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ｂ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１８６４５８〜１８８６３６に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２６５】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ａ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１７４０９２〜１８６４５７に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２６６】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ｂ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１８８６３７〜１９０５６４に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２６７】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１９０５６５〜１９２０７２に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２６８】
更なる好ましい実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、配列番号１６００６１〜１９２０７２に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つと同一の、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２６９】
特に好ましい実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、配列番号１６００６１〜１９２０７２に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つと少なくとも８０％の配列同一性を有するＲＮＡ配列又はこれらの配列のいずれか１つの断片又は変異体を含む、又はそれからなる。
【０２７０】
Ｃ最適化配列：
別の実施形態によれば、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、ｍＲＮＡ配列、好ましくはｍＲＮＡ配列のコード領域のシトシン（Ｃ）含量を修飾する、好ましくは増加させることにより修飾されてもよい。
【０２７１】
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明のｍＲＮＡ配列のコード領域のＣ含量は、それぞれの野生型ｍＲＮＡ、即ち非修飾ｍＲＮＡのコード領域のＣ含量と比較して修飾され、好ましくは増加する。本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域によってコードされるアミノ酸配列は、好ましくは、それぞれの野生型ｍＲＮＡによってコードされるアミノ酸配列と比較したとき修飾されない。
【０２７２】
本発明の好ましい実施形態において、修飾ｍＲＮＡ配列は、理論的に可能な最大限のシトシン含量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％、又は少なくとも９０％又は更には最大限のシトシン含量が達成されるように修飾される。
【０２７３】
更なる好ましい実施形態において、「シトシン含量最適化可能」な標的ｍＲＮＡ野生型配列のコドンの少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は更には１００％が、野生型配列に存在するものよりも高いシトシン含量を有するコドンに置き換えられる。
【０２７４】
更なる好ましい実施形態において、その細胞において比較的まれなｔＲＮＡのコドンが、その細胞において比較的高頻度のｔＲＮＡのコドンに交換されるように野生型コード配列のコドンの一部が更に修飾されてもよく、但し、比較的高頻度のｔＲＮＡの置換後のコドンは元の野生型コドンの比較的まれなｔＲＮＡと同じアミノ酸を担持するものとする。好ましくは、シトシンを全く含まないコドンによってのみコードされるアミノ酸をコードするコドンを除き、又は各々が同じ数のシトシンを含む２つのコドンによってコードされるグルタミン（Ｇｌｎ）を除き、比較的まれなｔＲＮＡのコドンの全てが、その細胞において比較的高頻度のｔＲＮＡのコドンに置き換えられる。
【０２７５】
本発明の更なる好ましい実施形態において、修飾された標的ｍＲＮＡは、その細胞において比較的高頻度のｔＲＮＡをコードするコドンを用いて、理論的に可能な最大限のシトシン含量の少なくとも８０％、又は少なくとも９０％又は更には最大限のシトシン含量が達成されるように修飾され、ここでアミノ酸配列は変化しないままである。
【０２７６】
遺伝子コードの天然に存在する縮重に起因して、２つ以上のコドンが特定のアミノ酸をコードし得る。従って、２０個の天然に存在するアミノ酸のうち１８個が、２つ以上のコドン（Ｔｒｙｐ及びＭｅｔは例外）、例えば２つのコドン（例えばＣｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ）、３つのコドン（例えばＩｌｅ）、４つのコドン（例えばＡｌ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ）又は６つのコドン（例えばＬｅｕ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ）によってコードされる。しかしながら、インビボ条件下では、同じアミノ酸をコードするコドン全てが同じ頻度で利用されるわけではない。それぞれの単一の生物毎に典型的なコドン使用プロファイルが確立されている。
【０２７７】
用語「シトシン含量最適化可能コドン」は、本発明に関連する範囲内で使用されるとき、同じアミノ酸をコードする他のコドンと比べて低いシトシン含量を呈するコドンを指す。従って、同じアミノ酸をコードし且つ当該コドンの中により多い数のシトシンを呈する別のコドンに置き換え得る任意の野生型コドンが、シトシン最適化可能（Ｃ最適化可能）と見なされる。野生型コード領域内での特定のＣ最適化コドンによるＣ最適化可能野生型コドンの任意の係る置換が、その全体的なＣ含量を増加させて、Ｃエンリッチ修飾ｍＲＮＡ配列を反映する。好ましい実施形態によれば、本発明のｍＲＮＡ配列、好ましくは本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、潜在的にＣ最適化可能なコドンの全てについてＣ最適化コドンを含むＣ最大化ｍＲＮＡ配列を含む、又はそれからなる。従って、コード領域の全長にわたって、理論的に置き換えることが可能なＣ最適化可能コドンの１００％又は全てが好ましくはＣ最適化コドンに置き換えられる。
【０２７８】
これに関連して、シトシン含量最適化可能コドンとは、同じアミノ酸をコードする他のコドンと比べて少ない数のシトシンを含むコドンである。
【０２７９】
コドンＧＣＧ、ＧＣＡ、ＧＣＵのいずれもアミノ酸Ａｌａをコードし、これが、同じアミノ酸をコードするコドンＧＣＣに交換されてもよく、及び／又は
ＣｙｓをコードするコドンＵＧＵが、同じアミノ酸をコードするコドンＵＧＣに交換されてもよく、及び／又は
ＡｓｐをコードするコドンＧＡＵが、同じアミノ酸をコードするコドンＧＡＣに交換されてもよく、及び／又は
ＰｈｅをコードするコドンＵＵＵが、同じアミノ酸をコードするコドンＵＵＣに交換されてもよく、及び／又は
ＧｌｙをコードするコドンＧＧＧ、ＧＧＡ、ＧＧＵのいずれかが、同じアミノ酸をコードするコドンＧＧＣに交換されてもよく、及び／又は
ＨｉｓをコードするコドンＣＡＵが、同じアミノ酸をコードするコドンＣＡＣに交換されてもよく、及び／又は
ＩｌｅをコードするコドンＡＵＡ、ＡＵＵのいずれかが、コドンＡＵＣに交換されてもよく、及び／又は
ＬｅｕをコードするコドンＵＵＧ、ＵＵＡ、ＣＵＧ、ＣＵＡ、ＣＵＵのいずれかが、同じアミノ酸をコードするコドンＣＵＣに交換されてもよく、及び／又は
ＡｓｎをコードするコドンＡＡＵが、同じアミノ酸をコードするコドンＡＡＣに交換されてもよく、及び／又は
ＰｒｏをコードするコドンＣＣＧ、ＣＣＡ、ＣＣＵのいずれかが、同じアミノ酸をコードするコドンＣＣＣに交換されてもよく、及び／又は
ＡｒｇをコードするコドンＡＧＧ、ＡＧＡ、ＣＧＧ、ＣＧＡ、ＣＧＵのいずれかが、同じアミノ酸をコードするコドンＣＧＣに交換されてもよく、及び／又は
ＳｅｒをコードするコドンＡＧＵ、ＡＧＣ、ＵＣＧ、ＵＣＡ、ＵＣＵのいずれかが、同じアミノ酸をコードするコドンＵＣＣに交換されてもよく、及び／又は
ＴｈｒをコードするコドンＡＣＧ、ＡＣＡ、ＡＣＵのいずれかが、同じアミノ酸をコードするコドンＡＣＣに交換されてもよく、及び／又は
ＶａｌをコードするコドンＧＵＧ、ＧＵＡ、ＧＵＵのいずれかが、同じアミノ酸をコードするコドンＧＵＣに交換されてもよく、及び／又は
ＴｙｒをコードするコドンＵＡＵが、同じアミノ酸をコードするコドンＵＡＣに交換されてもよい。
【０２８０】
上記の例のいずれにおいても、シトシンの数は交換されるコドン１つにつき１つずつ増加する。コード領域のＣ最適化されていないコドン（Ｃ最適化可能コドンに対応する）の全てを交換すると、Ｃ最大化コード配列になる。本発明との関連において、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域内にあるＣ最適化されていないコドンの少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％がＣ最適化コドンに置き換えられる。
【０２８１】
一部のアミノ酸について、Ｃ最適化コドンに置き換えられるＣ最適化可能コドンの割合を７０％未満とする一方、他のアミノ酸については、置き換えられるコドンの割合を７０％より高くして、コード領域のＣ最適化可能な全ての野生型コドンの少なくとも７０％の全体的Ｃ最適化割合に達することが好ましいこともある。
【０２８２】
好ましくは、本発明のＣ最適化ｍＲＮＡ配列において、任意の所与のアミノ酸のＣ最適化可能な野生型コドンの少なくとも５０％がＣ最適化コドンに置き換えられ、例えば任意の修飾ＣエンリッチｍＲＮＡ配列が、好ましくは、上述のアミノ酸Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ及びＴｙｒのいずれか１つをコードするＣ最適化可能な野生型コドン位置に少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％のＣ最適化コドンを含む。
【０２８３】
これに関連して、シトシン含量最適化可能でない、しかし少なくとも２つのコドンによってコードされるアミノ酸をコードするコドンは、いかなる更なる選択プロセスもなしに使用されてよい。しかしながら、その細胞、例えばヒト細胞において比較的まれなｔＲＮＡをコードする野生型配列のコドンが、その細胞において比較的高頻度のｔＲＮＡをコードするコドンに交換されてもよく、ここでは両方が同じアミノ酸をコードする。従って、Ｇｌｕをコードする比較的まれなコドンＧＡＡが、同じアミノ酸をコードする比較的高頻度のコドンＧＡＧに交換されてもよく、及び／又は
Ｌｙｓをコードする比較的まれなコドンＡＡＡが、同じアミノ酸をコードする比較的高頻度のコドンＡＡＧに交換されてもよく、及び／又は
Ｇｌｎをコードする比較的まれなコドンＣＡＡが、同じアミノ酸をコードする比較的高頻度のコドンＣＡＧに交換されてもよい。
【０２８４】
これに関連して、各々１つのコドンによってのみコードされるアミノ酸Ｍｅｔ（ＡＵＧ）及びＴｒｐ（ＵＧＧ）は変更されないままである。終止コドンはシトシン含量最適化されないが、しかしながら、比較的まれな終止コドン、アンバー、オーカー（ＵＡＡ、ＵＡＧ）が比較的高頻度の終止コドン、オパール（ＵＧＡ）に交換されてもよい。
【０２８５】
上記に挙げた単一の置換は、野生型ｍＲＮＡ配列と比較して修飾ｍＲＮＡ配列のシトシン含量を最適化するために、個別にも、また可能なあらゆる組み合わせでも用いることができる。
【０２８６】
従って、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのコード配列は、それぞれの野生型ｍＲＮＡのコード領域と比較して、少なくとも２つ以上のコドンによってコードされるアミノ酸であって、そのうちの１つが１つ多いシトシンを含むもの、係るコドンが、１つ多いシトシンを含むＣ最適化コドンに交換され得るように変更されてもよく、ここでアミノ酸は、好ましくは野生型配列と比較して変化しない。
【０２８７】
好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号９６０３７〜１２８０４８に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２８８】
特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ａ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号９６０３７〜１１００６７に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２８９】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ｂ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１２２４３４〜１２４６１２に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２９０】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ａ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１１００６８〜１２２４３３に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２９１】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、Ｂ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１２４６１３〜１２６５４０に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２９２】
更なる特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含み、ここでコード領域は、配列番号１２６５４１〜１２８０４８に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２９３】
更なる好ましい実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、配列番号９６０３７〜１２８０４８に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つと同一の、又は少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有するＲＮＡ配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２９４】
特に好ましい実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物の少なくとも１つのコード領域は、配列番号９６０３７〜１２８０４８に係る（修飾）ＲＮＡ配列のいずれか１つと少なくとも８０％の配列同一性を有するＲＮＡ配列又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０２９５】
特に好ましい実施形態によれば、本発明はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を提供し、ここでｍＲＮＡは、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列を含み、ここでｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域のＧ／Ｃ含量は、対応する野生型ｍＲＮＡの対応するコード領域のＧ／Ｃ含量と比較して増加ししており、及び／又は
ｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域のＣ含量は、対応する野生型ｍＲＮＡの対応するコード領域のＣ含量と比較して増加しており、及び／又は
ｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域におけるコドンはヒトコドン使用に適合されており、ここではｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域においてコドン適合指数（ＣＡＩ）が好ましくは増加し又は最大化され、
及びｍＲＮＡによってコードされるアミノ酸配列は、好ましくは、対応する野生型ｍＲＮＡによってコードされるアミノ酸配列と比較して修飾されない。
【０２９６】
５’−ＣＡＰ構造：
本発明の別の好ましい実施形態によれば、本明細書に定義するとおりの修飾ｍＲＮＡ配列は、好ましくは本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡを安定化させるいわゆる「５’−ＣＡＰ構造」の付加によって修飾することができる。５’−ＣＡＰは、概して成熟ｍＲＮＡの５’末端を「キャッピング」する実体、典型的には修飾ヌクレオチド実体である。５’−ＣＡＰは、典型的には修飾ヌクレオチド、特にグアニンヌクレオチドの誘導体によって形成され得る。好ましくは、５’−ＣＡＰは５’−５’−三リン酸結合によって５’末端に連結される。５’−ＣＡＰはメチル化されてもよく、例えばｍ７ＧｐｐｐＮ、式中、Ｎは５’−ＣＡＰを持つ核酸の末端５’ヌクレオチド、典型的にはｍＲＮＡの５’末端である。ｍ７ＧｐｐｐＮは、ポリメラーゼＩＩによって転写されるｍＲＮＡに天然に存在する５’−ＣＡＰ構造であり、従って好ましくは、これに関連した修飾ｍＲＮＡに含まれる修飾とは見なされない。従って、本発明の修飾ｍＲＮＡ配列は５’−ｃａｐとしてｍ７ＧｐｐｐＮを含み得るが、それに加えて修飾ｍＲＮＡ配列は、典型的には本明細書に定義するとおりの少なくとも１つの更なる修飾を含む。
【０２９７】
５’−ＣＡＰ構造の更なる例としては、グリセリル、逆位デオキシ脱塩基残基（部分）、４’，５’メチレンヌクレオチド、１−（β−Ｄ−エリスロフラノシル）ヌクレオチド、４’−チオヌクレオチド、炭素環式ヌクレオチド、１，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、Ｌ−ヌクレオチド、α−ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、トレオペントフラノシルヌクレオチド、非環状３’，４’−セコヌクレオチド、非環状３，４−ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環状３，５ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、３’−３’−逆位ヌクレオチド部分、３’−３’−逆位脱塩基部分、３’−２’−逆位ヌクレオチド部分、３’−２’−逆位脱塩基部分、１，４−ブタンジオールリン酸、３’−ホスホルアミデート、ヘキシルホスフェート、アミノヘキシルホスフェート、３’−リン酸、３’ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、又は架橋若しくは非架橋メチルホスホネート部分が挙げられる。これらの修飾５’−ＣＡＰ構造は、これに関連した少なくとも１つの修飾と見なされる。
【０２９８】
特に好ましい修飾５’−ＣＡＰ構造は、ｃａｐ１（ｍ７Ｇの隣接ヌクレオチドのリボースのメチル化）、ｃａｐ２（ｍ７Ｇの下流に２番目のヌクレオチドのリボースの更なるメチル化）、ｃａｐ３（ｍ７Ｇの下流に３番目のヌクレオチドのリボースの更なるメチル化）、ｃａｐ４（ｍ７Ｇの下流に４番目のヌクレオチドのリボースのメチル化）、ＡＲＣＡ（抗リバースＣＡＰ類似体、修飾ＡＲＣＡ（例えばホスホチオエート（ｐｈｏｓｐｈｏｔｈｉｏａｔｅ）修飾ＡＲＣＡ）、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、及び２−アジド−グアノシンである。従って、本発明に係るＲＮＡは、好ましくは５’−ＣＡＰ構造を含む。
【０２９９】
ポリ（Ａ）配列／テール：
更なる好ましい実施形態によれば、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、３’末端に、典型的には約１０〜２００アデノシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００アデノシンヌクレオチド、より好ましくは約４０〜８０アデノシンヌクレオチド又は更により好ましくは約５０〜７０アデノシンヌクレオチドのポリＡテールを含み得る。
【０３００】
好ましくは、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物におけるポリ（Ａ）配列は、ＲＮＡインビトロ転写によってＤＮＡ鋳型から得られる。或いは、ポリ（Ａ）配列はまた、必ずしもＤＮＡ前駆体から転写されるのでなく、一般的な化学合成方法によってインビトロで得られてもよい。更に、ポリ（Ａ）配列、又はポリ（Ａ）テールは、市販のポリアデニル化キット及び当該技術分野において公知の対応するプロトコルを用いた本発明に係るＲＮＡの酵素的ポリアデニル化によって生成されてもよい。
【０３０１】
或いは、本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡは、任意選択でポリアデニル化シグナルを含み、これは、本明細書では、特異的タンパク質因子（例えば、切断・ポリアデニル化特異性因子（ＣＰＳＦ）、切断刺激因子（ＣｓｔＦ）、切断因子Ｉ及びＩＩ（ＣＦ  Ｉ及びＣＦ  ＩＩ）、ポリ（Ａ）ポリメラーゼ（ＰＡＰ））によって（転写された）ＲＮＡにポリアデニル化を付与するシグナルとして定義される。これに関連して、ＮＮ（Ｕ／Ｔ）ＡＮＡコンセンサス配列を含むコンセンサスポリアデニル化シグナルが好ましい。特に好ましい態様において、ポリアデニル化シグナルは、以下の配列：ＡＡ（Ｕ／Ｔ）ＡＡＡ又はＡ（Ｕ／Ｔ）（Ｕ／Ｔ）ＡＡＡ（ここで、ウリジンは通常ＲＮＡに存在し、チミジンは通常ＤＮＡに存在する）のうちの１つを含む。
【０３０２】
ポリ（Ｃ）配列：
更なる好ましい実施形態によれば、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、３’末端に、典型的には約１０〜２００シトシンヌクレオチド、好ましくは約１０〜１００シトシンヌクレオチド、より好ましくは約２０〜７０シトシンヌクレオチド又は更により好ましくは約２０〜６０又は更には１０〜４０シトシンヌクレオチドのポリ（Ｃ）テールを含み得る。
【０３０３】
好ましい一実施形態において、ｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含む、ポリ（Ａ）配列；
ｄ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列。
【０３０４】
より好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）インフルエンザ又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含む、ポリ（Ａ）配列；
ｄ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列。
【０３０５】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）好ましくは、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれ、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりの核酸配列、配列番号３２０１３〜６４０２４、又は配列番号６４０２５〜２２４０８４のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる、インフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域）、
ｃ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含む、ポリ（Ａ）配列；
ｄ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列。
【０３０６】
ＵＴＲ：
好ましい実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は少なくとも１つの５’−又は３’−ＵＴＲエレメントを含む。これに関連して、ＵＴＲエレメントは、任意の天然に存在する遺伝子の５’−又は３’−ＵＴＲに由来するか、又は遺伝子の５’−又は３’−ＵＴＲの断片、相同体又は変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。好ましくは、本発明により使用される５’−又は３’−ＵＴＲエレメントは、本発明のｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域にとって異種である。天然に存在する遺伝子に由来する５’−又は３’−ＵＴＲエレメントが好ましいとはいえ、本発明との関連においてはまた、合成的に操作されたＵＴＲエレメントが用いられてもよい。
【０３０７】
３’−ＵＴＲエレメント：
用語「３’−ＵＴＲエレメント」は、典型的には、３’−ＵＴＲ又は３’−ＵＴＲの変異体に由来する核酸配列を含む又はそれからなる核酸配列を指す。本発明の意味における３’−ＵＴＲエレメントとは、ＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの３’−ＵＴＲを表し得る。従って、本発明の意味では、好ましくは、３’−ＵＴＲエレメントはＲＮＡ、好ましくはｍＲＮＡの３’−ＵＴＲであってもよく、又はＲＮＡの３’−ＵＴＲの転写鋳型であってもよい。従って、３’−ＵＴＲエレメントは、好ましくは、ＲＮＡの３’−ＵＴＲ、好ましくは、遺伝子操作されたベクターコンストラクトの転写によって得られるｍＲＮＡなど、ｍＲＮＡの３’−ＵＴＲに対応する核酸配列である。好ましくは、３’−ＵＴＲエレメントは３’−ＵＴＲの機能を果たし、又は３’−ＵＴＲの機能を果たす配列をコードする。
【０３０８】
好ましくは、少なくとも１つの３’−ＵＴＲエレメントは、脊索動物遺伝子、好ましくは脊椎動物遺伝子、より好ましくは哺乳類遺伝子、最も好ましくはヒト遺伝子の３’−ＵＴＲ、又は脊索動物遺伝子、好ましくは脊椎動物遺伝子、より好ましくは哺乳類遺伝子、最も好ましくはヒト遺伝子の３’−ＵＴＲの変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。
【０３０９】
好ましくは、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、半減期が増強されているｍＲＮＡに関する遺伝子（安定したｍＲＮＡを提供する）に由来し得る３’−ＵＴＲエレメント、例えば以下に定義及び記載するとおりの３’−ＵＴＲエレメントを含む。好ましくは、３’−ＵＴＲエレメントは、好ましくは安定ｍＲＮＡをコードする遺伝子の３’−ＵＴＲ、又は前記遺伝子の相同体、断片若しくは変異体に由来する核酸配列である。
【０３１０】
特に好ましい実施形態において、３’−ＵＴＲエレメントは、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレット（この開示は参照により本明細書に援用される）の配列番号１３６９〜１３９０に係るアルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、及びコラーゲンα１（Ｉ）遺伝子などのコラーゲンα遺伝子からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲ、又はアルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、及びコラーゲンα１（Ｉ）遺伝子などのコラーゲンα遺伝子からなる群から選択される遺伝子の３’−ＵＴＲの変異体、又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。特に好ましい実施形態において、３’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４３０１又は配列番号２２４３０３に係るアルブミン遺伝子、好ましくは脊椎動物アルブミン遺伝子、より好ましくは哺乳類アルブミン遺伝子、最も好ましくはヒトアルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列又は対応するＲＮＡ配列の配列番号２２４３００又は配列番号２２４３０４を含む、又はそれからなる。
ヒトアルブミン３’−ＵＴＲ、配列番号２２４３０１
【化５】
2020504764.tif 000010
【０３１１】
これに関連して、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１３６９〜１３９０に係る核酸に由来する対応するＲＮＡ配列又はその断片、相同体若しくは変異体を含む３’−ＵＴＲエレメントを含むことが特に好ましい。
【０３１２】
最も好ましくは３’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４３０３に係るヒトアルブミン遺伝子の断片に由来する核酸配列を含む。
アルブミン７  ３’−ＵＴＲ
【化６】
2020504764.tif 000011
【０３１３】
これに関連して、本発明に係るｍＲＮＡ配列の３’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４３０２又は配列番号２２４３０４に示されるとおりの配列番号２２４３０１又は配列番号２２４３０３に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列を含む、又はそれからなることが特に好ましい。
【０３１４】
別の特に好ましい実施形態において、３’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４２９１、２２４２９３、２２４２９５、２２４２９７に係るα−又はβ−グロビン遺伝子、好ましくは脊椎動物α−又はβ−グロビン遺伝子、より好ましくは哺乳類α−又はβ−グロビン遺伝子、最も好ましくはヒトα−又はβグロビン遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列又は対応するＲＮＡ配列、配列番号２２４２９２、２２４２９４、２２４２９６、２２４２９８を含む、又はそれからなる。
ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）ヘモグロビン、α１（ＨＢＡ１）の３’−ＵＴＲ
【化７】
2020504764.tif 000012
ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）ヘモグロビン、α２（ＨＢＡ２）の３’−ＵＴＲ
【化８】
2020504764.tif 000013
ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）ヘモグロビン、β（ＨＢＢ）の３’−ＵＴＲ
【化９】
2020504764.tif 000014
【０３１５】
例えば、３’−ＵＴＲエレメントは、好ましくは配列番号２２４２９７に係る、ヒトα−グロビン遺伝子などのα−グロビン遺伝子、又はα−グロビン遺伝子の相同体、断片、若しくは変異体の３’−ＵＴＲの中心、α−複合体結合部分を含み得る、又はそれからなり得る。
【０３１６】
α−グロビン遺伝子の３’−ＵＴＲの中心、α−複合体結合部分（本明細書では、「ｍｕａｇ」とも称される）ＧＣＣＣＧＡＴＧＧＧＣＣＴＣＣＣＡＡＣＧＧＧＣＣＣＴＣＣＴＣＣＣＣＴＣＣＴＴＧＣＡＣＣＧ（国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１３９３に対応する配列番号２２４２９７）。
【０３１７】
これに関連して、本発明に係るｍＲＮＡ配列の３’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４２９８に示されるとおりの配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、又はその相同体、断片若しくは変異体を含む、又はそれからなることが特に好ましい。
【０３１８】
用語「［…］遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列」とは、好ましくは、［…］遺伝子の３’−ＵＴＲ配列又はその一部をベースとする、例えば、アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、又はコラーゲンα１（Ｉ）遺伝子などのコラーゲンα遺伝子、好ましくはアルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ、又はその一部をベースとする核酸配列を指す。この用語には、アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、又はコラーゲンα１（Ｉ）遺伝子などのコラーゲンα遺伝子、好ましくはアルブミン遺伝子など、遺伝子の３’−ＵＴＲ配列全体、即ち完全長３’−ＵＴＲ配列に対応する配列、及び遺伝子の３’−ＵＴＲ配列の断片に対応する配列が含まれる。
【０３１９】
用語「［…］遺伝子の３’−ＵＴＲの変異体に由来する核酸配列」とは、好ましくは、上記に記載したとおり、アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子、又はコラーゲンα１（Ｉ）遺伝子などのコラーゲンα遺伝子の３’−ＵＴＲの変異体など、遺伝子の３’−ＵＴＲ配列の変異体、又はその一部をベースとする核酸配列を指す。この用語には、遺伝子の３’−ＵＴＲの変異体の配列全体、即ち遺伝子の完全長変異体３’−ＵＴＲ配列に対応する配列、及び遺伝子の変異体３’−ＵＴＲ配列の断片に対応する配列が含まれる。これに関連して断片は、好ましくは、完全長変異体３’−ＵＴＲの少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好ましくは少なくとも６０％、更により好ましくは少なくとも７０％、更により好ましくは少なくとも８０％、及び最も好ましくは少なくとも９０％に相当する完全長変異体３’−ＵＴＲ中の連続ヌクレオチドストレッチに対応する連続ヌクレオチドストレッチからなる。変異体の係る断片は、本発明の意味では、好ましくは本明細書に記載されるとおりの変異体の機能性断片である。
【０３２０】
好ましい実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは本明細書に定義するとおりの５’−ＣＡＰ構造及び／又は少なくとも１つの３’−非翻訳領域エレメント（３’−ＵＴＲエレメント）を含む。より好ましくは、ＲＮＡは、本明細書に定義するとおりの５’−ＵＴＲエレメントを更に含む。
【０３２１】
好ましい一実施形態において、ｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）任意選択で、配列番号２２４２９８に示されるとおりの配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む、好ましくはαグロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｄ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含む、ポリ（Ａ）配列；
ｅ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列。
【０３２２】
好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）好ましくはインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）任意選択で、配列番号２２４２９８に示されるとおりの配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む、好ましくはαグロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｄ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含む、ポリ（Ａ）配列；
ｅ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列。
【０３２３】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれ、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりの核酸配列、配列番号３２０１３〜６４０２４、又は配列番号６４０２５〜２２４０８４のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を好ましくは含む、又はそれからなる、好ましくはインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）任意選択で、配列番号２２４２９８に示されるとおりの配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む、好ましくはαグロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｄ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含む、ポリ（Ａ）配列；
ｅ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列；及び
【０３２４】
５’−ＵＴＲエレメント：
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ化合物は、少なくとも１つの５’−非翻訳領域エレメント（５’−ＵＴＲエレメント）を含む。好ましくは、少なくとも１つの５’−ＵＴＲエレメントは、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来するか、又はＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの断片、相同体又は変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。
【０３２５】
５’−ＵＴＲエレメントは、上記に定義するとおりのＴＯＰモチーフ又は５’−ＴＯＰを含まないことが特に好ましい。
【０３２６】
一部の実施形態において、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲエレメントの核酸配列は、その３’末端において、その由来である遺伝子又はｍＲＮＡの開始コドン（例えばＡ（Ｕ／Ｔ）Ｇ）から１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０位上流に位置するヌクレオチドで終端となる。従って、５’−ＵＴＲエレメントはタンパク質コード領域のいかなる部分も含まない。従って、好ましくは、コード領域によって提供されるのは、少なくとも１つのｍＲＮＡ配列のタンパク質コード部分のみである。
【０３２７】
ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列は、好ましくは、真核生物ＴＯＰ遺伝子、好ましくは植物又は動物ＴＯＰ遺伝子、より好ましくは脊索動物ＴＯＰ遺伝子、更により好ましくは脊椎動物ＴＯＰ遺伝子、最も好ましくはヒトＴＯＰ遺伝子などの哺乳類ＴＯＰ遺伝子に由来する。
【０３２８】
例えば、５’−ＵＴＲエレメントは、好ましくは、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレット（この開示は参照により本明細書に援用される）の配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２からなる群から、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２の相同体から、その変異体から、又は好ましくは対応するＲＮＡ配列から選択される核酸配列に由来する核酸配列を含む又はそれからなる５’−ＵＴＲエレメントから選択される。用語「国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２の相同体」とは、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２に係る配列と相同なヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）以外の種の配列を指す。
【０３２９】
好ましい実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物の５’−ＵＴＲエレメントは、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２から、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２の相同体から、その変異体から選択される核酸配列、又は対応するＲＮＡ配列のヌクレオチド位置５位（即ち配列内で位置５位に位置するヌクレオチド）から開始コドン（この配列の３’末端に位置する）のすぐ５’側にあるヌクレオチド位置、例えばＡＴＧ配列のすぐ５’側にあるヌクレオチド位置まで延在する核酸配列に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。５’−ＵＴＲエレメントは、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２から、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１〜１３６３、配列番号１３９５、配列番号１４２１及び配列番号１４２２の相同体から、その変異体から選択される核酸配列、又は対応するＲＮＡ配列の５’−ＴＯＰのすぐ３’側にあるヌクレオチド位置から開始コドン（この配列の３’末端に位置する）のすぐ５’側にあるヌクレオチド位置、例えばＡＴＧ配列のすぐ５’側にあるヌクレオチド位置まで延在する核酸配列に由来することが特に好ましい。
【０３３０】
特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲエレメントは、リボソームタンパク質をコードするＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ又はリボソームタンパク質をコードするＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。例えば、５’−ＵＴＲエレメントは、好ましくは５’−ＴＯＰモチーフが欠損した、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号６７、１７０、１９３、２４４、２５９、５５４、６５０、６７５、７００、７２１、９１３、１０１６、１０６３、１１２０、１１３８、及び１２８４〜１３６０のいずれかに係る核酸配列の５’−ＵＴＲ、対応するＲＮＡ配列、その相同体、又は本明細書に記載されるとおりのその変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。上記に記載したとおり、位置５位からＡＴＧ（これはこの配列の３’末端に位置する）のすぐ５’側にあるヌクレオチドまで延在する配列が、前記配列の５’−ＵＴＲに対応する。
【０３３１】
好ましくは、５’−ＵＴＲエレメントは、リボソームラージタンパク質（ＲＰＬ）をコードするＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ又はリボソームラージタンパク質（ＲＰＬ）をコードするＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲの相同体若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。例えば、５’−ＵＴＲエレメントは、好ましくは５’−ＴＯＰモチーフモチーフが欠損した、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号６７、２５９、１２８４〜１３１８、１３４４、１３４６、１３４８〜１３５４、１３５７、１３５８、１４２１及び１４２２のいずれかに係る核酸配列の５’−ＵＴＲ、対応するＲＮＡ配列、その相同体、又は本明細書に記載されるとおりのその変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる。
【０３３２】
特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲエレメントは、リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは脊椎動物リボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、より好ましくは哺乳類リボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、最も好ましくはヒトリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、又はリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子、好ましくは脊椎動物リボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子、より好ましくは哺乳類リボソームタンパク質ラージ３２（３２）遺伝子、最も好ましくはヒトリボソームタンパク質ラージ３２（Ｌ３２）遺伝子の５’ＵＴＲの変異体に由来する核酸配列を含み、又はそれからなり、ここで好ましくは５’−ＵＴＲエレメントは前記遺伝子の５’−ＴＯＰを含まない。
【０３３３】
従って、特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４２８７又は配列番号２２４２８８（５’末端オリゴピリミジントラクトが欠損したヒトリボソームタンパク質ラージ３２の５’−ＵＴＲ：ＧＧＣＧＣＴＧＣＣＴＡＣＧＧＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＣＡＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＧＧＣＡＴＣ；国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１３６８に対応する）に係る核酸配列又は好ましくは対応するＲＮＡ配列と少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列を含み、又はそれからなり、又は少なくとも１つの５’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４２８７に係る核酸配列又はより好ましくは対応するＲＮＡ配列（配列番号２２４２８８）と少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列の断片を含み、又はそれからなり、ここで、好ましくは、断片は上記に記載したとおりであり、即ち完全長５’−ＵＴＲの少なくとも２０％等に相当する連続ヌクレオチドストレッチである。好ましくは、断片は、少なくとも約２０ヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０ヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０ヌクレオチド以上の長さを呈する。好ましくは、断片は、本明細書に記載されるとおりの機能性断片である。
【０３３４】
一部の実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、ＲＰＳＡ、ＲＰＳ２、ＲＰＳ３、ＲＰＳ３Ａ、ＲＰＳ４、ＲＰＳ５、ＲＰＳ６、ＲＰＳ７、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＲＰＳ１０、ＲＰＳ１１、ＲＰＳ１２、ＲＰＳ１３、ＲＰＳ１４、ＲＰＳ１５、ＲＰＳ１５Ａ、ＲＰＳ１６、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ１８、ＲＰＳ１９、ＲＰＳ２０、ＲＰＳ２１、ＲＰＳ２３、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２５、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７、ＲＰＳ２７Ａ、ＲＰＳ２８、ＲＰＳ２９、ＲＰＳ３０、ＲＰＬ３、ＲＰＬ４、ＲＰＬ５、ＲＰＬ６、ＲＰＬ７、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＬ８、ＲＰＬ９、ＲＰＬ１０、ＲＰＬ１０Ａ、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１４、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２３Ａ、ＲＰＬ２４、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ２７Ａ、ＲＰＬ２８、ＲＰＬ２９、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３１、ＲＰＬ３２、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３５、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ３６Ａ、ＲＰＬ３７、ＲＰＬ３７Ａ、ＲＰＬ３８、ＲＰＬ３９、ＲＰＬ４０、ＲＰＬ４１、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＬＰ３、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＥＥＦ１Ａ１、ＥＥＦ１Ｂ２、ＥＥＦ１Ｄ、ＥＥＦ１Ｇ、ＥＥＦ２、ＥＩＦ３Ｅ、ＥＩＦ３Ｆ、ＥＩＦ３Ｈ、ＥＩＦ２Ｓ３、ＥＩＦ３Ｃ、ＥＩＦ３Ｋ、ＥＩＦ３ＥＩＰ、ＥＩＦ４Ａ２、ＰＡＢＰＣ１、ＨＮＲＮＰＡ１、ＴＰＴ１、ＴＵＢＢ１、ＵＢＡ５２、ＮＰＭ１、ＡＴＰ５Ｇ２、ＧＮＢ２Ｌ１、ＮＭＥ２、ＵＱＣＲＢ、又はその相同体若しくは変異体から選択される、哺乳類、例えばヒトＴＯＰ遺伝子など、脊椎動物ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含む、又はそれからなる５’−ＵＴＲエレメントを含み、ここで好ましくは５’−ＵＴＲエレメントは前記遺伝子のＴＯＰモチーフ又は５’−ＴＯＰを含まず、及び任意選択で、５’−ＵＴＲエレメントはその５’末端で５’末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）から１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０位下流に位置するヌクレオチドから始まり、及び更に任意選択で、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲエレメントは、その３’末端で、その由来である遺伝子の開始コドン（Ａ（Ｕ／Ｔ）Ｇ）から１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０位上流に位置するヌクレオチドで終わる。
【０３３５】
更なる特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲエレメントは、リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、リボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、リボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、αサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、ヒドロキシステロイド（１７−β）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、アンドロゲン誘導性１遺伝子（ＡＩＧ１）、シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、又はＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（酸性セラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）又はその変異体、好ましくは脊椎動物リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、脊椎動物リボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、脊椎動物リボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、脊椎動物ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、αサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、脊椎動物ヒドロキシステロイド（１７−β）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、脊椎動物アンドロゲン誘導性１遺伝子（ＡＩＧ１）、脊椎動物シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、又は脊椎動物Ｎ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（酸性セラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）又はその変異体、より好ましくは哺乳類リボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、リボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、リボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、哺乳類ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、αサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、哺乳類ヒドロキシステロイド（１７−β）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、哺乳類アンドロゲン誘導性１遺伝子（ＡＩＧ１）、哺乳類シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、又は哺乳類Ｎ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（酸性セラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）又はその変異体、最も好ましくはヒトリボソームタンパク質ラージ３２遺伝子（ＲＰＬ３２）、ヒトリボソームタンパク質ラージ３５遺伝子（ＲＰＬ３５）、ヒトリボソームタンパク質ラージ２１遺伝子（ＲＰＬ２１）、ヒトＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ１複合体、αサブユニット１、心筋（ＡＴＰ５Ａ１）遺伝子、ヒトヒドロキシステロイド（１７−β）デヒドロゲナーゼ４遺伝子（ＨＳＤ１７Ｂ４）、ヒトアンドロゲン誘導性１遺伝子（ＡＩＧ１）、ヒトシトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩｃ遺伝子（ＣＯＸ６Ｃ）、又はヒトＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（酸性セラミダーゼ）１遺伝子（ＡＳＡＨ１）又はその変異体に由来する核酸配列を含み、又はそれからなり、ここで好ましくは５’−ＵＴＲエレメントは前記遺伝子の５’−ＴＯＰを含まない。
【０３３６】
従って、特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲエレメントは、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１３６８、又は配列番号１４１２〜１４２０に係る核酸配列、又は対応するＲＮＡ配列と少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列を含み、又はそれからなり、又は少なくとも１つの５’−ＵＴＲエレメントは、国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号１３６８、又は配列番号１４１２〜１４２０に係る核酸配列と少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列の断片を含み、又はそれからなり、ここで、好ましくは、断片は上記に記載したとおりであり、即ち完全長５’−ＵＴＲの少なくとも２０％等に相当する連続ヌクレオチドストレッチである。好ましくは、断片は、少なくとも約２０ヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０ヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０ヌクレオチド以上の長さを呈する。好ましくは、断片は、本明細書に記載されるとおりの機能性断片である。
【０３３７】
従って、特に好ましい実施形態において、５’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４２８９（５’末端オリゴピリミジントラクトが欠損したＡＴＰ５Ａ１の５’−ＵＴＲ：ＧＣＧＧＣＴＣＧＧＣＣＡＴＴＴＴＧＴＣＣＣＡＧＴＣＡＧＴＣＣＧＧＡＧＧＣＴＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＴＡＣＣＧＣＣＴＧＣＧＧＡＧＴＡＡＣＴＧＣＡＡＡＧ；国際公開第２０１３／１４３７００号パンフレットの配列番号２２４２８９に対応する）に係る核酸配列又は好ましくは対応するＲＮＡ配列（配列番号２２４２９０）と少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列を含み、又はそれからなり、又は少なくとも１つの５’−ＵＴＲエレメントは、配列番号２２４２８９に係る核酸配列又はより好ましくは対応するＲＮＡ配列（配列番号２２４２９０）と少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、更により好ましくは少なくとも約９５％、更により好ましくは少なくとも約９９％の同一性を有する核酸配列の断片を含み、又はそれからなり、ここで、好ましくは、断片は上記に記載したとおりであり、即ち完全長５’−ＵＴＲの少なくとも２０％等に相当する連続ヌクレオチドストレッチである。好ましくは、断片は、少なくとも約２０ヌクレオチド以上、好ましくは少なくとも約３０ヌクレオチド以上、より好ましくは少なくとも約４０ヌクレオチド以上の長さを呈する。好ましくは、断片は、本明細書に記載されるとおりの機能性断片である。
【０３３８】
好ましくは、少なくとも１つの５’−ＵＴＲエレメントと少なくとも１つの３’−ＵＴＲエレメントとは相乗的に働き、上記に記載したとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列からのタンパク質産生が増加する。
【０３３９】
好ましい実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）任意選択で、好ましくは、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含み、又はそれからなり、より好ましくは、配列番号２２４２８８に示されるとおりの、配列番号２２４２８７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を含む又はそれからなる５’−ＵＴＲエレメント；
ｃ）「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれ、ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりの核酸配列、配列番号３２０１３〜６４０２４、又は配列番号６４０２５〜２２４０８４のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を好ましくは含む、又はそれからなる、好ましくはインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質、又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｄ）任意選択で、配列番号２２４２９１、２２４２９３、２２４２９５、２２４２９７、２２４２９９、２２４３０１又は２２４３０３に係る、好ましくは配列番号２２４２９７又は配列番号２２４３０３に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列又はその相同体、断片若しくは変異体を好ましくは含む又はそれからなる、好ましくは安定ｍＲＮＡを提供する遺伝子に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｅ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含むポリ（Ａ）配列；及び
ｆ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列。
【０３４０】
ヒストンステム−ループ：
特に好ましい実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ化合物のｍＲＮＡ配列はヒストンステム−ループ配列／構造を含む。係るヒストンステム−ループ配列は、好ましくは、国際公開第２０１２／０１９７８０号パンフレット（この開示は本明細書によって参照により援用される）に開示されるとおりのヒストンステム−ループ配列から選択される。
【０３４１】
本発明の範囲内での使用に好適なヒストンステム−ループ配列は、好ましくは以下の式（Ｖ）又は（ＶＩ）の少なくとも一方から選択される：
式（Ｖ）（ステム境界エレメントのないステム−ループ配列）：
【化１０】
2020504764.tif 000015
式（ＶＩ）（ステム境界エレメントを有するステム−ループ配列）：
【化１１】
2020504764.tif 000016
式中：
ステム１又はステム２境界エレメントＮ１−６は、１〜６、好ましくは２〜６、より好ましくは２〜５、更により好ましくは３〜５、最も好ましくは４〜５又は５個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］はエレメントステム２と逆相補的又は部分的に逆相補的で、５〜７ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、Ｎ０−２は、０〜２、好ましくは０〜１、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
式中、Ｎ３−５は、３〜５、好ましくは４〜５、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され、及び
式中、Ｇはグアノシン又はその類似体であり、任意選択でシチジン又はその類似体に置換されてもよく、但しステム２のその相補ヌクレオチドシチジンがグアノシンに置換されるものとし；
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］はエレメントステム１とステム２との間に位置し、３〜５ヌクレオチド、より好ましくは４ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、各Ｎ０−４は、他と独立に、０〜４、好ましくは１〜３、より好ましくは１〜２個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；及び
式中、Ｕ／Ｔはウリジン、又は任意選択でチミジンを表し；
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］はエレメントステム１と逆相補的又は部分的に逆相補的で、５〜７ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、Ｎ３−５は、３〜５、好ましくは４〜５、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
式中、Ｎ０−２は、０〜２、好ましくは０〜１、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ又はＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；及び
式中、Ｃはシチジン又はその類似体であり、任意選択でグアノシン又はその類似体に置換されてもよく、但し、ステム１のその相補ヌクレオシドグアノシンがシチジンに置換されるものとし；
ここで
ステム１とステム２とは互いに塩基対合して逆相補配列を形成する能力を有し、ここで塩基対合は、ステム１とステム２との間に、例えばヌクレオチドＡとＵ／Ｔ又はＧとＣのワトソン・クリック塩基対合によるか、又は非ワトソン・クリック塩基対合、例えばゆらぎ塩基対合、逆ワトソン・クリック塩基対合、フーグスティーン塩基対合、逆フーグスティーン塩基対合によって起こることができ、又はそれらは互いに塩基対合して部分的に逆相補的な配列を形成する能力を有し、ここでステム１とステム２との間には、一方のステムの１つ以上の塩基が他方のステムの逆相補配列に相補塩基を有しないことに基づき不完全な塩基対合が起こり得る。
【０３４２】
更なる好ましい実施形態によれば、ｍＲＮＡ化合物の本発明のｍＲＮＡ配列は、以下の具体的な式（Ｖａ）又は（ＶＩａ）の少なくとも一方に係る少なくとも１つのヒストンステム−ループ配列を含み得る：
式（Ｖａ）（ステム境界エレメントのないステム−ループ配列）：
【化１２】
2020504764.tif 000017
式（ＶＩａ）（ステム境界エレメントを有するステム−ループ配列）：
【化１３】
2020504764.tif 000018
式中：
Ｎ、Ｃ、Ｇ、Ｔ及びＵは上記に定義するとおりである。
【０３４３】
更なるより詳細な好ましい実施形態によれば、本発明の組成物の少なくとも１つのｍＲＮＡは、以下の具体的な式（Ｖｂ）又は（ＶＩｂ）の少なくとも一方に係る少なくとも１つのヒストンステム−ループ配列を含み得る：
式（Ｖｂ）（ステム境界エレメントのないステム−ループ配列）：
【化１４】
2020504764.tif 000019
式（ＶＩｂ）（ステム境界エレメントを有するステム−ループ配列）：
【化１５】
2020504764.tif 000020
式中：
Ｎ、Ｃ、Ｇ、Ｔ及びＵは上記に定義するとおりである。
【０３４４】
特に好ましいヒストンステム−ループ配列は、配列ＣＡＡＡＧＧＣＴＣＴＴＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号２２４３０５に係る）又はより好ましくは対応するＲＮＡ配列ＣＡＡＡＧＧＣＵＣＵＵＵＵＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号２２４３０６に係る）である。
【０３４５】
上記の修飾のいずれも、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物に、更には本発明との関連において使用されるとおりの任意のｍＲＮＡに適用することができ、好適であれば、又は必要であれば、互いに任意の組み合わせで組み合わせてもよく、但し、そうした修飾の組み合わせがそれぞれのｍＲＮＡ配列において互いを妨げないものとする。当業者は適宜選択することが可能であろう。
【０３４６】
本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのコード領域を含む、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは、少なくとも１つのヒストンステム−ループを好ましくは含む５’−ＵＴＲ及び／又は３’−ＵＴＲを含み得る。本発明に係るｍＲＮＡ配列の３’−ＵＴＲは、好ましくは、本明細書に定義するとおりのポリ（Ａ）及び／又はポリ（Ｃ）配列もまた含み得る。そこには本発明のｍＲＮＡ配列の配列に沿って５’から３’に任意の順序で３’−ＵＴＲの単一エレメントが出現し得る。加えて、本明細書に定義するとおりの安定化配列（例えばグロビン遺伝子のＵＴＲに由来する）、ＩＲＥＳ配列など、本明細書に記載されるとおりの更なるエレメントもまた含まれてよい。こうしたエレメントの各々はまた、本発明に係るｍＲＮＡ配列において少なくとも１回（特にジシストロニック又はマルチシストロニックコンストラクトで）、好ましくは２回以上反復されてもよい。例として、本発明に係るｍＲＮＡ配列中に単一エレメントは以下の順序で存在し得る：
５’  −  コード領域  −  ヒストンステム−ループ  −  ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列  −  ３’；又は
５’  −  コード領域  −  ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列  −  ヒストンステム−ループ  −  ３’；又は
５’  −  コード領域  −  ヒストンステム−ループ  −  ポリアデニル化シグナル  −  ３’；又は
５’  −  コード領域  −  ポリアデニル化シグナル  −  ヒストンステム−ループ  −  ３’；又は
５’  −  コード領域  −  ヒストンステム−ループ  −  ヒストンステム−ループ  −  ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列  −  ３’；又は
５’  −  コード領域  −  ヒストンステム−ループ  −  ヒストンステム−ループ  −  ポリアデニル化シグナル  −  ３’；又は
５’  −  コード領域  −  安定化配列  −  ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列  −  ヒストンステム−ループ  −  ３’；又は
５’  −  コード領域  −  安定化配列  −  ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列  −  ポリ（Ａ）／（Ｃ）配列  −  ヒストンステム−ループ  −  ３’等。
【０３４７】
更なる実施形態によれば、本発明のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは、以下の構造エレメントのうちの少なくとも１つを含む：５’−及び／又は３’−非翻訳領域エレメント（ＵＴＲエレメント）、特に５’−ＵＴＲエレメント（これは好ましくは、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ又はその断片、相同体若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる）、又は安定ｍＲＮＡを提供する遺伝子又はその相同体、断片若しくは変異体に好ましくは由来し得る５’−及び／又は３’−ＵＴＲエレメント；ヒストン−ステム−ループ構造、好ましくはその３’非翻訳領域におけるヒストン−ステム−ループ；５’−ＣＡＰ構造；ポリＡテール；又はポリ（Ｃ）配列。
【０３４８】
一実施形態において、ｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）任意選択で、配列番号２２４２９１、２２４２９３、又は２２４２９７に係る、好ましくは配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、又はその相同体、断片若しくは変異体を好ましくは含む、αグロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｄ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含む、ポリ（Ａ）配列；
ｅ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列；及び
ｆ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ。
【０３４９】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりの核酸配列、配列番号３２０１３〜６４０２４、又は配列番号６４０２５〜２２４０８４のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を好ましくは含む、又はそれからなる、インフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）任意選択で、配列番号２２４２９１、２２４２９３、又は２２４２９７に係る、好ましくは配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、又はその相同体、断片若しくは変異体を好ましくは含む、αグロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｄ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含む、ポリ（Ａ）配列；
ｅ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列；及び
ｆ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ。
【０３５０】
別の特に好ましい実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、好ましくは５’から３’方向に、以下を含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ；
ｂ）配列番号２２４２８８又は配列番号２２４２９０に示されるとおりの配列番号２２４２８７又は配列番号２２４２８９に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む又はそれからなる、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含む、又はそれからなる５’−ＵＴＲエレメント；
ｃ）「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｗｔ）」又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ１）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ２）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ３）」、「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ４）」、又は「由来する及び／又は修飾されたＣＤＳ配列（ｏｐｔ５）」で始まる数字見出し＜２２３＞を有する配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示されるとおりの核酸配列、配列番号３２０１３〜６４０２４、又は配列番号６４０２５〜２２４０８４のいずれか１つ又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を好ましくは含む、又はそれからなる、好ましくはインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｄ）任意選択で、配列番号２２４３０２又は配列番号２２４３０４に示されるとおりの配列番号２２４３０１又は配列番号２２４３０３に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む又はそれからなる、安定ｍＲＮＡを提供する遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｅ）任意選択で、好ましくは６４アデノシンを含むポリ（Ａ）配列；
ｆ）任意選択で、好ましくは３０シトシンを含む、ポリ（Ｃ）配列；及び
ｇ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ。
【０３５１】
特に好ましい実施形態において、本発明に係るｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物は、以下のｍＲＮＡ配列（又は以下のＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列）を含む：
【０３５２】
Ａ型インフルエンザＨＡ：
−  配列番号２２４１９８〜２２４２０１、２２４２０３〜２２４２１０に係るインフルエンザＡ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４１８１〜２２４１９４に係るインフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４１６３〜２２４１７５に係るインフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４１１７〜２２４１２６、２２４１２９、２２４１３０、２２４１３１、２２４１３２に係るインフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４１３３〜２２４１４２〜２２４１６２に係るインフルエンザＡ／ミシガン／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９様ウイルスのＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
【０３５３】
Ｂ型インフルエンザＨＡ：
−  配列番号２２４２４６〜２２４２５５、２２４２５６、２２４２５７に係るインフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４２３６〜２２４２４５に係るインフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８（ＧＩ：２２３９５０９７３；ＦＪ７６６８４０．１）のＨＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
【０３５４】
Ａ型インフルエンザＮＡ：
−  配列番号２２４３１９〜２２４３２３に係るインフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４３２４〜２２４３２５に係るインフルエンザＡ／ミシガン／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９様ウイルスのＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４３２６〜２２４３３５に係るインフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４３３６〜２２４３３９に係るインフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４３４２〜２２４３４３に係るインフルエンザＡ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４３４４〜２２４３４５に係るインフルエンザＡ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
【０３５５】
Ｂ型インフルエンザＮＡ：
−  配列番号２２４３４８〜２２４３４９に係るインフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８（ＧＩ：２２３９５０９７３；ＦＪ７６６８４０．１）のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
−  配列番号２２４３５０〜２２４３５１に係るインフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３のＮＡタンパク質をコードするｍＲＮＡ
【０３５６】
最も好ましいｍＲＮＡ配列としては、以下が挙げられる：
配列番号１〜１４０３１に係るＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列。
【０３５７】
配列番号３２０１３〜４６０４３、６４０２５〜７８０５５、２２４０８５〜２２４１０６、９６０３７〜１１００６７、１２８０４９〜１４２０７９、１６００６１〜１７４０９１、１９２０７３〜２０６１０３に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のｍＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体。
【０３５８】
配列番号２６３９８〜２８５７６に係るＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列。
【０３５９】
配列番号５８４１０〜６０５８８、９０４２２〜９２６００、２２４１０７〜２２４１１２、１２２４３４〜１２４６１２、１５４４４６〜１５６６２４、１８６４５８〜１８８６３６、２１８４７０〜２２０６４８に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のｍＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体。
【０３６０】
配列番号１４０３２〜２６３９７、２２４３０９、又は２２４３１０に係るＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列。
【０３６１】
配列番号１１００６８〜１２２４３３、７８０５６〜９０４２１、２２４１１３、２２４３１３〜２２４３１７、１１００６８〜１２２４３３、１４２０８０〜１５４４４５、１７４０９２〜１８６４５７、２０６１０４〜２１８４６９に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のｍＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体。
【０３６２】
配列番号２８５７７〜３０５０４に係るＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列。
【０３６３】
配列番号６０５８９〜６２５１６、９２６０１〜９４５２８、１２４６１３〜１２６５４０、１５６６２５〜１５８５５２、１８８６３７〜１９０５６４、２２０６４９〜２２２５７６に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のｍＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体。
【０３６４】
狂犬病ウイルスの糖タンパク質Ｇ（ＲＡＶ−Ｇ、ＲＡＶＢＶ−Ｇ又はＲＡＢＶ−Ｇ）、核タンパク質Ｎ（ＲＡＶ−Ｎ）、リンタンパク質Ｐ（ｐｈｏｓｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐ）（ＲＡＶ−Ｐ）、マトリックスタンパク質Ｍ（ＲＡＶ−Ｍ）又はＲＮＡポリメラーゼＬ（ＲＡＶ−Ｌ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片、変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列。
【０３６５】
配列番号３０５０５〜３２０１２に係る狂犬病ウイルスの糖タンパク質Ｇ（ＲＡＶ−Ｇ、ＲＡＶＢＶ−Ｇ又はＲＡＢＶ−Ｇ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列。
【０３６６】
配列番号６２５１７〜６４０２４、２２４２７０、２２４２７４、９４５２９〜９６０３６、２２４２７１〜２２４２７３、１２６５４１〜１２８０４８、１５８５５３〜１６００６０、１９０５６５〜１９２０７２、２２２５７７〜２２４０８４に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含むｍＲＮＡ配列。
【０３６７】
シグナルペプチド：
別の特に好ましい実施形態によれば、本発明に係るｍＲＮＡ配列は、それに加えて又は代えて、分泌シグナルペプチドをコードする。係るシグナルペプチドは、典型的には約１５〜３０アミノ酸の長さを呈する配列であり、好ましくは、限定されるものではないが、コードされるペプチドのＮ末端に位置する。本明細書に定義するとおりのシグナルペプチドは、好ましくは、少なくとも１つのｍＲＮＡ配列によってコードされるとおりの抗原、抗原タンパク質又は抗原ペプチドが、定義付けられた細胞区画（ｃｏｍｐａｒｔｉｍｅｎｔ）、好ましくは細胞表面、小胞体（ＥＲ）又はエンドソーム−リソソーム区画（ｃｏｍｐａｒｔｉｍｅｎｔ）に輸送されることを可能にする。本明細書に定義するとおりの分泌シグナルペプチド配列の例としては、限定されるものではないが、古典的又は非古典的ＭＨＣ分子のシグナル配列（例えば、ＭＨＣ  Ｉ及びＩＩ分子、例えばＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１のシグナル配列）、本明細書に定義するとおりのサイトカイン又は免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ）のシグナル配列、本明細書に定義するとおりの免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ）又は抗体のインバリアント鎖のシグナル配列、Ｌａｍｐ１、タパシン、Ｅｒｐ５７、カルレティキュリン（Ｃａｌｒｅｔｉｋｕｌｉｎ）、カルネキシン、及び更なる膜結合性タンパク質又は小胞体（ＥＲ）若しくはエンドソーム−リソソーム区画（ｃｏｍｐａｒｔｉｍｅｎｔ）に関連するタンパク質のシグナル配列が挙げられる。最も好ましくは、本発明によれば、ＭＨＣクラスＩ分子ＨＬＡ−Ａ＊０２０１のシグナル配列が使用されてもよい。例えば、本明細書に定義するとおりのコードされる抗原又はその断片若しくは変異体の分泌を促進するため、好ましくはＨＬＡ−Ａに由来するシグナルペプチドが使用される。より好ましくは、本明細書に定義するとおりのコードされる抗原又はその断片若しくは変異体にＨＬＡ−Ａシグナルペプチドが融合される。
【０３６８】
ｍＲＮＡの作製：
本発明に係るｍＲＮＡは、例えば固相ＲＮＡ合成などの合成方法、並びに特に実施例に記載されるとおりのＲＮＡインビトロ転写反応などのインビトロ方法を含め、当該技術分野において公知の任意の方法を用いて調製し得る。
【０３６９】
上述のとおり、本発明に係るｍＲＮＡ化合物は脂質ナノ粒子に封入又は会合される。
【０３７０】
用語「脂質ナノ粒子」は、ＬＮＰとも称され、１つ以上の脂質、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の脂質を含むナノメートルオーダー（例えば、１〜１，０００ｎｍ）の寸法を少なくとも１つ有する粒子を指す。一部の実施形態において、係る脂質ナノ粒子は、カチオン性脂質（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の脂質）と、中性脂質、荷電脂質、ステロイド及びポリマーコンジュゲート脂質（例えば、式（ＩＶ）のペグ化脂質などのペグ化脂質）から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。一部の実施形態において、ｍＲＮＡ、又はその一部分は、脂質ナノ粒子の脂質部分又は脂質ナノ粒子の脂質部分の一部又は全てに包まれた水性の空間に封入され、それによりｍＲＮＡは酵素分解又はその他の、宿主生物若しくは細胞の機構によって誘導される望ましくない作用、例えば有害な免疫応答から保護される。一部の実施形態において、ｍＲＮＡ又はその一部分は脂質ナノ粒子に会合される。
【０３７１】
本発明との関連において、脂質ナノ粒子はいかなる特定の形態にも限定されず、カチオン性脂質と任意選択で１つ以上の更なる脂質とを例えば水性環境中及び／又は核酸化合物の存在下で組み合わせたときに生じる任意の形態を含むものと解釈されなければならない。例えば、リポソーム、脂質複合体、リポプレックスなどが、脂質ナノ粒子の範囲内にある。
【０３７２】
様々な実施形態において、脂質ナノ粒子は、約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約１３０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１１０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約９０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約７０〜約９０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約８０ｎｍ、又は約３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、又は１５０ｎｍの平均直径を有し、実質的に非毒性である。特定の実施形態において、ｍＲＮＡは、脂質ナノ粒子中に存在するとき、水溶液中でヌクレアーゼによる分解に抵抗性である。本明細書で使用されるとき、平均直径は、動的光散乱によって決定したときのｚ平均値により表されてもよい。
【０３７３】
ＬＮＰは、１つ以上の核酸分子が結合した粒子又は１つ以上の核酸分子が封入された粒子の形成能を有する任意の脂質を含み得る。用語「脂質」は、脂肪酸の誘導体（例えばエステル類）であって、概して水に不溶性であるが多くの有機溶媒には可溶性であることを特徴とする一群の有機化合物を指す。脂質は通常、少なくとも３つのクラス：（１）脂肪及び油並びにワックスが含まれる「単純脂質」；（２）リン脂質及び糖脂質が含まれる「複合脂質」；及び（３）ステロイド類などの「誘導脂質」に分けられる。
【０３７４】
一実施形態において、ｍＲＮＡ含有ＬＮＰは、本明細書に定義するとおりの１つ以上のカチオン性脂質と１つ以上の安定化脂質とを含む。安定化脂質としては、中性脂質及びペグ化脂質が挙げられる。
【０３７５】
記載されるとおり、ＬＮＰはカチオン性脂質を含む。カチオン性脂質は好ましくはカチオン化可能であり、即ち、ｐＨが脂質のイオン性基のｐＫａ未満に下がるとプロトン化された状態になるが、ｐＨ値が高くなると徐々に中性に近付く。正電荷のとき、脂質はひいては負電荷の核酸と会合することが可能である。特定の実施形態において、カチオン性脂質は、ｐＨ低下時に正電荷をとる双性イオン性脂質を含む。ＬＮＰは、１つ以上の核酸分子が結合した粒子又は１つ以上の核酸分子が封入された粒子の形成能を有する任意の脂質を含み得る。
【０３７６】
特定の実施形態において、ＬＮＰは、任意の更なるカチオン性脂質又はカチオン化可能脂質、即ち、生理的ｐＨなどの選択的ｐＨで正味正電荷を帯びる幾つもの脂質種のいずれかを含み得る。係る脂質としては、限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）；Ｎ−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）；Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）；Ｎ−（２，３ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）；３−（Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’ジメチルアミノエタン）−カルバモイル）コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）Ｎ−２−（スペルミンカルボキサミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）（ＤＯＳＰＡ）、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン（ＤＯＧＳ）、１，２−ジオレオイル−３−ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジオレオイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、及びＮ−（１，２ジミリスチルオキシプロパ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）が挙げられる。
【０３７７】
加えて、幾つもの市販のカチオン性脂質製剤が利用可能であり、それらは本発明において使用することができる。例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）（ＤＯＴＭＡ及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−３ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）を含む、ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ．Ｙ．からの市販のカチオン性リポソーム）；ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（登録商標）（Ｎ−（１−（２，３ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ−（２−（スペルミンカルボキサミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）及び（ＤＯＰＥ）を含む、ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬからの市販のカチオン性リポソーム）；及びＴＲＡＮＳＦＥＣＴＡＭ（登録商標）（エタノール中ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン（ＤＯＧＳ）を含む、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．からの市販のカチオン性脂質）が挙げられる。以下の脂質はカチオン性であり、生理的ｐＨ未満で正電荷を有する：ＤＯＤＡＰ、ＤＯＤＭＡ、ＤＭＤＭＡ、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、１，２−ジリノレニルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｅｎＤＭＡ）。
【０３７８】
一実施形態において、更なるカチオン性脂質はアミノ脂質である。本発明において有用な好適なアミノ脂質としては、国際公開第２０１２／０１６１８４号パンフレット（全体として参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。代表的なアミノ脂質としては、限定はされないが、１，２−ジリノレイルオキシ（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｏｘｙ）−３−（ジメチルアミノ）アセトキシプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＡＣ）、１，２−ジリノレイルオキシ（ｄｉｌｉｎｏｌｅｙｏｘｙ）−３モルホリノプロパン（ＤＬｉｎ−ＭＡ）、１，２−ジリノレオイル−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＡＰ）、１，２−ジリノレイルチオ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−Ｓ−ＤＭＡ）、１−リノレオイル−２−リノレイルオキシ−３ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−２−ＤＭＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−トリメチルアミノプロパンクロリド塩（ＤＬｉｎ−ＴＭＡ．Ｃｌ）、１，２−ジリノレオイル−３−トリメチルアミノプロパンクロリド塩（ＤＬｉｎ−ＴＡＰ．Ｃｌ）、１，２−ジリノレイルオキシ−３−（Ｎ−メチルピペラジノ）プロパン（ＤＬｉｎ−ＭＰＺ）、３−（Ｎ，Ｎジリノレイルアミノ）−１，２−プロパンジオール（ＤＬｉｎＡＰ）、３−（Ｎ，Ｎ−ジオレイルアミノ）−１，２−プロパンジオール（ＤＯＡＰ）、１，２−ジリノレイルオキソ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシプロパン（ＤＬｉｎ−ＥＧ−ＤＭＡ）、及び２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）が挙げられる。
【０３７９】
好適なアミノ脂質としては、式：
【化１６】
2020504764.tif 000021
［式中、Ｒ１及びＲ２は同じであっても又は異なってもよく、及び独立に、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ２４アルキル、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ２４アルケニル、任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ２４アルキニル、又は任意選択で置換されているＣ１０〜Ｃ２４アシルであり；
Ｒ３及びＲ４は同じであっても又は異なってもよく、及び独立に、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、又は任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、又はＲ３とＲ４とは一緒になって、４〜６個の炭素原子並びに窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子の任意選択で置換されている複素環を形成し；
Ｒ５は存在しなくても又は存在してもよく、存在する場合には水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｍ、ｎ、及びｐは同じであっても又は異なってもよく、独立に０又は１のいずれかであり、但し、ｍ、ｎ、及びｐが同時に０であることはないものとし；ｑは、０、１、２、３、又は４であり；及び
Ｙ及びＺは同じであっても又は異なってもよく、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨである］
を有するものが挙げられる。一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々リノレイルであり、及びアミノ脂質はジリノレイルアミノ脂質である。一実施形態において、アミノ脂質はジリノレイルアミノ脂質である。
【０３８０】
代表的な有用なジリノレイルアミノ脂質は、式：
【化１７】
2020504764.tif 000022
［式中、ｎは、０、１、２、３、又は４である］
を有する。
【０３８１】
一実施形態において、カチオン性脂質はＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡである。一実施形態において、カチオン性脂質はＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ（上記のＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡであって、ｎが２の場合）である。
【０３８２】
一実施形態において、ＬＮＰは、
（ｉ）以下に定義するとおりの式（Ｉ）のカチオン性脂質成分：
【化１８】
2020504764.tif 000023
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、及び
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含み、ここでｍＲＮＡ化合物は前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している。ｍＲＮＡ化合物、ｍＲＮＡ配列及び抗原ペプチド又はタンパク質に関しては、上記のそれぞれの選択肢及び優先度を含めたこれらの特徴の説明が参照される。好ましい実施形態の一つにおいて、ｍＲＮＡ化合物はヌクレオシド修飾を含まない。別の実施形態において、これは塩基修飾を含まない。更なる実施形態において、これは１−メチルプソイドウリジン修飾を含まない。更なる実施形態において、ｍＲＮＡ化合物は、天然ヌクレオシドのアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルのみを含む。更に、カチオン性脂質が以下に定義するとおりの化合物Ｉ−６である場合、脂質ナノ粒子は、インフルエンザＰＲ８若しくはＣａｌ／７／２００９赤血球凝集素又はＨＩＶ−１  ＣＤ４非依存的Ｒ３Ａエンベロープタンパク質をコードする非修飾、１−メチルプソイドウリジン修飾又はコドン最適化ｍＲＮＡを封入する、化合物Ｉ−６、ＤＳＰＣ、コレステロール及び式（ＩＶａ）のＰＥＧ脂質を約５０：１０：３８．５：１．５の比で含む脂質ナノ粒子ではない。
【０３８３】
式（Ｉ）に関して：
Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ１ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ１ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ２ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ２ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ２ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ３ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ３ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ３ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ４ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立にメチル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、出現毎に、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立にＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個の窒素原子を含む５、６又は７員複素環を形成し；
ａ及びｄは、各々独立に０〜２４の整数であり；
ｂ及びｃは、各々独立に１〜２４の整数であり；及び
ｅは１又は２である。
【０３８４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又はＬ１又はＬ２のうちの少なくとも１つは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。他の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ａが６のときイソプロピルでなく、又はａが８のときｎ−ブチルでない。
【０３８５】
式（Ｉ）の更に別の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ４ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又はＬ１又はＬ２のうちの少なくとも１つは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；及び
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、ａが６のときイソプロピルでなく、又はａが８のときｎ−ブチルでない。
【０３８６】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個の窒素原子を含む５、６又は７員複素環を形成する；
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｌ１又はＬ２のいずれか１つは−（＝Ｏ）−又は炭素−炭素二重結合であってもよい。Ｌ１及びＬ２は、各々、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であってもよく、又は各々、炭素−炭素二重結合であってもよい。
【０３８７】
式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は両方が−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。
【０３８８】
式（Ｉ）の一部の実施形態において、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。他の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は両方が−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。
【０３８９】
式（Ｉ）の一部の他の実施形態において、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は炭素−炭素二重結合である。他の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は両方が炭素−炭素二重結合である。
【０３９０】
式（Ｉ）のなおも他の実施形態において、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ１又はＬ２のうちの他方は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。更なる実施形態において、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｌ１又はＬ２のうちの他方は炭素−炭素二重結合である。なおも更なる実施形態において、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｌ１又はＬ２のうちの他方は炭素−炭素二重結合である。
【０３９１】
「炭素−炭素」二重結合は、本明細書全体を通じて使用されるとき、以下の構造のうちの１つを指すことが理解される：
【化１９】
2020504764.tif 000024
式中、Ｒａ及びＲｂは、出現毎に、独立にＨ又は置換基である。例えば、一部の実施形態においてＲａ及びＲｂは、出現毎に、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル又はシクロアルキル、例えばＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【０３９２】
他の実施形態において、式（Ｉ）の脂質化合物は以下の構造（Ｉａ）を有する：
【化２０】
2020504764.tif 000025
【０３９３】
他の実施形態において、式（Ｉ）の脂質化合物は以下の構造（Ｉｂ）を有する：
【化２１】
2020504764.tif 000026
【０３９４】
更に他の実施形態において、式（Ｉ）の脂質化合物は以下の構造（Ｉｃ）を有する：
【化２２】
2020504764.tif 000027
【０３９５】
式（Ｉ）の脂質化合物の特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立に、２〜１２の整数又は４〜１２の整数である。他の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立に、８〜１２又は５〜９の整数である。一部の特定の実施形態において、ａは０である。一部の実施形態において、ａは１である。他の実施形態において、ａは２である。更なる実施形態において、ａは３である。更に他の実施形態において、ａは４である。一部の実施形態において、ａは５である。他の実施形態において、ａは６である。更なる実施形態において、ａは７である。更に他の実施形態において、ａは８である。一部の実施形態において、ａは９である。他の実施形態において、ａは１０である。更なる実施形態において、ａは１１である。更に他の実施形態において、ａは１２である。一部の実施形態において、ａは１３である。他の実施形態において、ａは１４である。更なる実施形態において、ａは１５である。更に他の実施形態において、ａは１６である。
【０３９６】
式（Ｉ）の一部の他の実施形態において、ｂは１である。他の実施形態において、ｂは２である。更なる実施形態において、ｂは３である。更に他の実施形態において、ｂは４である。一部の実施形態において、ｂは５である。他の実施形態において、ｂは６である。更なる実施形態において、ｂは７である。更に他の実施形態において、ｂは８である。一部の実施形態において、ｂは９である。他の実施形態において、ｂは１０である。更なる実施形態において、ｂは１１である。更に他の実施形態において、ｂは１２である。一部の実施形態において、ｂは１３である。他の実施形態において、ｂは１４である。更なる実施形態において、ｂは１５である。更に他の実施形態において、ｂは１６である。
【０３９７】
式（Ｉ）の一部の更なる実施形態において、ｃは１である。他の実施形態において、ｃは２である。更なる実施形態において、ｃは３である。更に他の実施形態において、ｃは４である。一部の実施形態において、ｃは５である。他の実施形態において、ｃは６である。更なる実施形態において、ｃは７である。更に他の実施形態において、ｃは８である。一部の実施形態において、ｃは９である。他の実施形態において、ｃは１０である。更なる実施形態において、ｃは１１である。更に他の実施形態において、ｃは１２である。一部の実施形態において、ｃは１３である。他の実施形態において、ｃは１４である。更なる実施形態において、ｃは１５である。更に他の実施形態において、ｃは１６である。
【０３９８】
式（Ｉ）の一部の特定の他の実施形態において、ｄは０である。一部の実施形態において、ｄは１である。他の実施形態において、ｄは２である。更なる実施形態において、ｄは３である。更に他の実施形態において、ｄは４である。一部の実施形態において、ｄは５である。他の実施形態において、ｄは６である。更なる実施形態において、ｄは７である。更に他の実施形態において、ｄは８である。一部の実施形態において、ｄは９である。他の実施形態において、ｄは１０である。更なる実施形態において、ｄは１１である。更に他の実施形態において、ｄは１２である。一部の実施形態において、ｄは１３である。他の実施形態において、ｄは１４である。更なる実施形態において、ｄは１５である。更に他の実施形態において、ｄは１６である。
【０３９９】
式（Ｉ）の一部の他の様々な実施形態において、ａとｄとは同じである。一部の他の実施形態において、ｂとｃとは同じである。一部の他の具体的な実施形態において、ａとｄとは同じであり、且つｂとｃとは同じである。
【０４００】
式（Ｉ）におけるａとｂとの和及びｃとｄとの和は、所望の特性を有する式Ｉの脂質が得られるように変えることのできる係数である。一実施形態において、ａ及びｂは、その和が１４〜２４の範囲の整数となるように選択される。他の実施形態において、ｃ及びｄは、その和が１４〜２４の範囲の整数となるように選択される。更なる実施形態において、ａとｂとの和と、ｃとｄとの和とは同じである。例えば、一部の実施形態において、ａとｂとの和と、ｃとｄとの和とは、両方ともに、１４〜２４の範囲であってよい同じ整数である。なおも更なる実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、ａとｂとの和及びｃとｄとの和が１２以上になるように選択される。
【０４０１】
式（Ｉ）の一部の実施形態において、ｅは１である。他の実施形態において、ｅは２である。
【０４０２】
式（Ｉ）のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａにおける置換基は特に限定されない。特定の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは出現毎にＨである。特定の他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ８アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の一部において、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−オクチルである。
【０４０３】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎にＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【０４０４】
式（Ｉ）の更なる実施形態において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ４ｂのうちの少なくとも１つはＨであるか、又はＲ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは出現毎にＨである。
【０４０５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。前述の他の実施形態においてＲ４ｂは、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。
【０４０６】
前述の実施形態において、式（Ｉ）のＲ５及びＲ６における置換基は特に限定されない。特定の実施形態において、Ｒ５又はＲ６の一方又は両方はメチルである。特定の他の実施形態において、Ｒ５又はＲ６の一方又は両方はシクロアルキル、例えばシクロヘキシルである。これらの実施形態において、シクロアルキルは置換されていても、又は置換されていなくてもよい。特定の他の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチルで置換されている。
【０４０７】
式（Ｉ）の前述の実施形態において、Ｒ７における置換基は特に限定されない。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ７はＨである。一部の他の実施形態において、Ｒ７は出現毎にＨである。特定の他の実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【０４０８】
式（Ｉ）の前述の実施形態の特定の他のものにおいて、Ｒ８又はＲ９のうちの一方はメチルである。他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は両方がメチルである。
【０４０９】
式（Ｉ）の一部の異なる実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５、６又は７員複素環を形成する。前述の一部の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５員複素環、例えばピロリジニル環を形成する。
【０４１０】
様々な異なる実施形態において、式（Ｉ）の脂質は、以下の表７（「式（Ｉ）の代表的脂質」）に示される構造のうちの１つを有する。
【０４１１】
【表４】
2020504764.tif 000028
【０４１２】
【表５】
2020504764.tif 000029
【０４１３】
【表６】
2020504764.tif 000030
【０４１４】
【表７】
2020504764.tif 000031
【０４１５】
【表８】
2020504764.tif 000032
【０４１６】
【表９】
2020504764.tif 000033
【０４１７】
【表１０】
2020504764.tif 000034
【０４１８】
一部の実施形態において、ＬＮＰは、式（Ｉ）の脂質と、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ化合物と、中性脂質、ステロイド及びペグ化脂質から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）の脂質は化合物Ｉ−５である。一部の実施形態において、式（Ｉ）の脂質は化合物Ｉ−６である。
【０４１９】
別の実施形態において、脂質ナノ粒子は、（ｉ）以下に更に定義するとおりの式（ＩＩ）の構造を有するカチオン性脂質：
【化２３】
2020504764.tif 000035
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、及び（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含み、ここでｍＲＮＡ化合物は前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している。ｍＲＮＡ化合物、ｍＲＮＡ配列及び抗原ペプチド又はタンパク質に関しては、上記のそれぞれの選択肢及び優先度を含めたこれらの特徴の説明が参照される。好ましい実施形態の一つにおいて、ｍＲＮＡ化合物はヌクレオシド修飾を含まない。別の実施形態において、これは塩基修飾を含まない。更なる実施形態において、これは１−メチルプソイドウリジン修飾を含まない。更なる実施形態において、ｍＲＮＡ化合物は、天然に存在するヌクレオシドのアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルのみを含む。
【０４２０】
式（ＩＩ）は、以下の点で更に定義される：
Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、又は直接結合であり；
Ｇ１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−又は直接結合であり；
Ｇ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ又は直接結合であり；
Ｇ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ１ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ１ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ２ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ２ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ２ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ３ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ３ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ３ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ４ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ４ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ７はＣ４〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立にＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５、６又は７員複素環を形成し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立に１〜２４の整数であり；及び
ｘは０、１又は２である。
【０４２１】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は直接結合である。他の実施形態において、Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、−（Ｃ＝Ｏ）−又は直接結合である。一部の異なる実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は直接結合であり；及びＧ１及びＧ２は、各々独立に、−（Ｃ＝Ｏ）−又は直接結合である。
【０４２２】
式（ＩＩ）の一部の異なる実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｘＮＲａ−、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｘ−又は−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲａ−である。
【０４２３】
式（ＩＩ）の前述の実施形態の他のものにおいて、脂質化合物は、以下の構造（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）のうちの１つを有する：
【化２４】
2020504764.tif 000036
【０４２４】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、脂質化合物は構造（ＩＩＡ）を有する。他の実施形態において、脂質化合物は構造（ＩＩＢ）を有する。
【０４２５】
式（ＩＩ）の前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は各々が−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。
【０４２６】
式（ＩＩ）の一部の異なる実施形態において、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は各々が−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。
【０４２７】
式（ＩＩ）の異なる実施形態において、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は直接結合である。本明細書で使用されるとき、「直接結合」は、基（例えばＬ１又はＬ２）が存在しないことを意味する。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は各々が直接結合である。
【０４２８】
式（ＩＩ）の他の異なる実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうちの少なくとも１つの出現に関しては、Ｒ１ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ１ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。
【０４２９】
式（ＩＩ）のなおも他の異なる実施形態において、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現に関しては、Ｒ４ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ４ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。
【０４３０】
式（ＩＩ）の更なる実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうちの少なくとも１つの出現に関しては、Ｒ２ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ２ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ２ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。
【０４３１】
式（ＩＩ）の他の異なる実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのうちの少なくとも１つの出現に関しては、Ｒ３ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ３ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ３ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。
【０４３２】
式（ＩＩ）の様々な他の実施形態において、脂質化合物は、以下の構造（ＩＩＣ）又は（ＩＩＤ）のうちの１つを有する：
【化２５】
2020504764.tif 000037
式中、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは、各々独立に１〜１２の整数である。
【０４３３】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、脂質化合物は構造（ＩＩＣ）を有する。他の実施形態において、脂質化合物は構造（ＩＩＤ）を有する。
【０４３４】
構造（ＩＩＣ）又は（ＩＩＤ）の様々な実施形態において、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは、各々独立に４〜１０の整数である。
【０４３５】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立に、２〜１２の整数又は４〜１２の整数である。他の実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立に、８〜１２又は５〜９の整数である。一部の特定の実施形態において、ａは０である。一部の実施形態において、ａは１である。他の実施形態において、ａは２である。更なる実施形態において、ａは３である。更に他の実施形態において、ａは４である。一部の実施形態において、ａは５である。他の実施形態において、ａは６である。更なる実施形態において、ａは７である。更に他の実施形態において、ａは８である。一部の実施形態において、ａは９である。他の実施形態において、ａは１０である。更なる実施形態において、ａは１１である。更に他の実施形態において、ａは１２である。一部の実施形態において、ａは１３である。他の実施形態において、ａは１４である。更なる実施形態において、ａは１５である。更に他の実施形態において、ａは１６である。
【０４３６】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、ｂは１である。他の実施形態において、ｂは２である。更なる実施形態において、ｂは３である。更に他の実施形態において、ｂは４である。一部の実施形態において、ｂは５である。他の実施形態において、ｂは６である。更なる実施形態において、ｂは７である。更に他の実施形態において、ｂは８である。一部の実施形態において、ｂは９である。他の実施形態において、ｂは１０である。更なる実施形態において、ｂは１１である。更に他の実施形態において、ｂは１２である。一部の実施形態において、ｂは１３である。他の実施形態において、ｂは１４である。更なる実施形態において、ｂは１５である。更に他の実施形態において、ｂは１６である。
【０４３７】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、ｃは１である。他の実施形態において、ｃは２である。更なる実施形態において、ｃは３である。更に他の実施形態において、ｃは４である。一部の実施形態において、ｃは５である。他の実施形態において、ｃは６である。更なる実施形態において、ｃは７である。更に他の実施形態において、ｃは８である。一部の実施形態において、ｃは９である。他の実施形態において、ｃは１０である。更なる実施形態において、ｃは１１である。更に他の実施形態において、ｃは１２である。一部の実施形態において、ｃは１３である。他の実施形態において、ｃは１４である。更なる実施形態において、ｃは１５である。更に他の実施形態において、ｃは１６である。
【０４３８】
式（ＩＩ）の一部の特定の実施形態において、ｄは０である。一部の実施形態において、ｄは１である。他の実施形態において、ｄは２である。更なる実施形態において、ｄは３である。更に他の実施形態において、ｄは４である。一部の実施形態において、ｄは５である。他の実施形態において、ｄは６である。更なる実施形態において、ｄは７である。更に他の実施形態において、ｄは８である。一部の実施形態において、ｄは９である。他の実施形態において、ｄは１０である。更なる実施形態において、ｄは１１である。更に他の実施形態において、ｄは１２である。一部の実施形態において、ｄは１３である。他の実施形態において、ｄは１４である。更なる実施形態において、ｄは１５である。更に他の実施形態において、ｄは１６である。
【０４３９】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、ｅは１である。他の実施形態において、ｅは２である。更なる実施形態において、ｅは３である。更に他の実施形態において、ｅは４である。一部の実施形態において、ｅは５である。他の実施形態において、ｅは６である。更なる実施形態において、ｅは７である。更に他の実施形態において、ｅは８である。一部の実施形態において、ｅは９である。他の実施形態において、ｅは１０である。更なる実施形態において、ｅは１１である。更に他の実施形態において、ｅは１２である。
【０４４０】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、ｆは１である。他の実施形態において、ｆは２である。更なる実施形態において、ｆは３である。更に他の実施形態において、ｆは４である。一部の実施形態において、ｆは５である。他の実施形態において、ｆは６である。更なる実施形態において、ｆは７である。更に他の実施形態において、ｆは８である。一部の実施形態において、ｆは９である。他の実施形態において、ｆは１０である。更なる実施形態において、ｆは１１である。更に他の実施形態において、ｆは１２である。
【０４４１】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、ｇは１である。他の実施形態において、ｇは２である。更なる実施形態において、ｇは３である。更に他の実施形態において、ｇは４である。一部の実施形態において、ｇは５である。他の実施形態において、ｇは６である。更なる実施形態において、ｇは７である。更に他の実施形態において、ｇは８である。一部の実施形態において、ｇは９である。他の実施形態において、ｇは１０である。更なる実施形態において、ｇは１１である。更に他の実施形態において、ｇは１２である。
【０４４２】
式（ＩＩ）の一部の実施形態において、ｈは１である。他の実施形態において、ｅは２である。更なる実施形態において、ｈは３である。更に他の実施形態において、ｈは４である。一部の実施形態において、ｅは５である。他の実施形態において、ｈは６である。更なる実施形態において、ｈは７である。更に他の実施形態において、ｈは８である。一部の実施形態において、ｈは９である。他の実施形態において、ｈは１０である。更なる実施形態において、ｈは１１である。更に他の実施形態において、ｈは１２である。
【０４４３】
式（ＩＩ）の一部の他の様々な実施形態において、ａとｄとは同じである。一部の他の実施形態において、ｂとｃとは同じである。一部の他の具体的な実施形態において及びａとｄとは同じであり、且つｂとｃとは同じである。
【０４４４】
式（ＩＩ）のａとｂとの和及びｃとｄとの和は、所望の特性を有する脂質が得られるように変えることのできる係数である。一実施形態において、ａ及びｂは、その和が１４〜２４の範囲の整数となるように選択される。他の実施形態において、ｃ及びｄは、その和が１４〜２４の範囲の整数となるように選択される。更なる実施形態において、ａとｂとの和と、ｃとｄとの和とは同じである。例えば、一部の実施形態において、ａとｂとの和と、ｃとｄとの和とは、両方ともに、１４〜２４の範囲であってよい同じ整数である。なおも更なる実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、ａとｂとの和及びｃとｄとの和が１２以上になるように選択される。
【０４４５】
式（ＩＩ）のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａにおける置換基は特に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａのうちの少なくとも１つはＨである。特定の実施形態においてＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは出現毎にＨである。特定の他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ８アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａのうちの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ６アルキルである。前述の実施形態の一部において、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−オクチルである。
【０４４６】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎にＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【０４４７】
式（ＩＩ）の更なる実施形態において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ４ｂのうちの少なくとも１つはＨであるか、又はＲ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは出現毎にＨである。
【０４４８】
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。前述の他の実施形態において、Ｒ４ｂは、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成する。
【０４４９】
前述の実施形態において、式（ＩＩ）のＲ５及びＲ６における置換基は特に限定されない。特定の実施形態において、Ｒ５又はＲ６のうちの一方はメチルである。他の実施形態において、Ｒ５又はＲ６は各々がメチルである。
【０４５０】
前述の実施形態において、式（ＩＩ）のＲ７における置換基は特に限定されない。特定の実施形態において、Ｒ７はＣ６〜Ｃ１６アルキルである。一部の他の実施形態において、Ｒ７はＣ６〜Ｃ９アルキルである。これらの実施形態の一部では、Ｒ７は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲｂ、−Ｓ−ＳＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｂ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｘＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｘＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲａＲｂで置換され、
式中：Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；ＲｂはＣ１〜Ｃ１５アルキルであり；及びｘは０、１又は２である。例えば、一部の実施形態において、Ｒ７は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂ又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂで置換されている。
【０４５１】
式（ＩＩ）の前述の実施形態の様々なものにおいて、Ｒｂは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。例えば、一部の実施形態において、Ｒｂは、以下の構造のうちの１つを有する：
【化２６】
2020504764.tif 000038
【０４５２】
式（ＩＩ）の前述の実施形態の特定の他のものにおいて、Ｒ８又はＲ９のうちの一方はメチルである。他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は両方がメチルである。
【０４５３】
式（ＩＩ）の一部の異なる実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５、６又は７員複素環を形成する。前述の一部の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５員複素環、例えばピロリジニル環を形成する。前述の一部の異なる実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、６員複素環、例えばピペラジニル環を形成する。
【０４５４】
式（ＩＩ）の前述の脂質のなおも他の実施形態において、Ｇ３はＣ２〜Ｃ４アルキレン、例えばＣ３アルキレンである。
【０４５５】
様々な異なる実施形態において、脂質化合物は、以下の表８（「式（ＩＩ）の代表的脂質」）に示される構造のうちの１つを有する。
【０４５６】
【表１１】
2020504764.tif 000039
【０４５７】
【表１２】
2020504764.tif 000040
【０４５８】
【表１３】
2020504764.tif 000041
【０４５９】
【表１４】
2020504764.tif 000042
【０４６０】
【表１５】
2020504764.tif 000043
【０４６１】
【表１６】
2020504764.tif 000044
【０４６２】
一部の実施形態において、ＬＮＰは、式（ＩＩ）の脂質と、上記に記載したとおりのｍＲＮＡ化合物と、中性脂質、ステロイド及びペグ化脂質から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。一部の実施形態において、式（ＩＩ）の脂質は化合物ＩＩ−９である。一部の実施形態において、式（ＩＩ）の脂質は化合物ＩＩ−１０である。一部の実施形態において、式（ＩＩ）の脂質は化合物ＩＩ−１１である。一部の実施形態において、式（ＩＩ）の脂質は化合物ＩＩ−１２である。一部の実施形態において、式（ＩＩ）の脂質は化合物ＩＩ−３２である。
【０４６３】
更なる実施形態において、ＬＮＰは、（ｉ）以下に更に定義するとおりの式（ＩＩＩ）のカチオン性脂質：
【化２７】
2020504764.tif 000045
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、及び（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含み、ここでｍＲＮＡ化合物は前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している。ｍＲＮＡ化合物、ｍＲＮＡ配列及び抗原ペプチド又はタンパク質に関しては、上記のそれぞれの選択肢及び優先度を含めたこれらの特徴の説明が参照される。好ましい実施形態の一つにおいて、ｍＲＮＡ化合物はヌクレオシド修飾を含まない。別の実施形態において、これは塩基修飾を含まない。更なる実施形態において、これは１−メチルプソイドウリジン修飾を含まない。更に別の実施形態において、ｍＲＮＡ化合物は、天然ヌクレオシドのアデニン、グアニン、シトシン及びウラシルのみを含む。
【０４６４】
式（ＩＩＩ）は、以下の点で更に定義される：
Ｌ１又はＬ２のうちの一方は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−又は−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｌ１又はＬ２のうちの他方は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−又は−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−又は直接結合であり；
Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン又はＣ１〜Ｃ１２アルケニレンであり；
Ｇ３は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニレンであり；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｃ６〜Ｃ２４アルキル又はＣ６〜Ｃ２４アルケニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ５、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４又は−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；及び
ｘは０、１又は２である。
【０４６５】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の一部において、脂質は、以下の構造（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）のうちの１つを有する：
【化２８】
2020504764.tif 000046
式中：
Ａは、３〜８員シクロアルキル又はシクロアルキレン環であり；
Ｒ６は、出現毎に、独立にＨ、ＯＨ又はＣ１〜Ｃ２４アルキルであり；
ｎは、１〜１５の範囲の整数である。
【０４６６】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の一部において、脂質は構造（ＩＩＩＡ）を有し、他の実施形態において、脂質は構造（ＩＩＩＢ）を有する。
【０４６７】
式（ＩＩＩ）の他の実施形態において、脂質は、以下の構造（ＩＩＩＣ）又は（ＩＩＩＤ）のうちの１つを有する：
【化２９】
2020504764.tif 000047
式中、ｙ及びｚは、各々独立に、１〜１２の範囲の整数である。
【０４６８】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態のいずれかにおいて、Ｌ１又はＬ２のうちの一方は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は各々が−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。前述のいずれかの一部の異なる実施形態において、Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−である。例えば、一部の実施形態において、Ｌ１及びＬ２は各々が−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である。
【０４６９】
式（ＩＩＩ）の一部の異なる実施形態において、脂質は、以下の構造（ＩＩＩＥ）又は（ＩＩＩＦ）のうちの１つを有する：
【化３０】
2020504764.tif 000048
【０４７０】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の一部において、脂質は、以下の構造（ＩＩＩＧ）、（ＩＩＩＨ）、（ＩＩＩＩ）、又は（ＩＩＩＪ）のうちの１つを有する：
【化３１】
2020504764.tif 000049
【０４７１】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の一部において、ｎは、２〜１２、例えば２〜８又は２〜４の範囲の整数である。例えば、一部の実施形態において、ｎは３、４、５又は６である。一部の実施形態において、ｎは３である。一部の実施形態において、ｎは４である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。
【０４７２】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の一部の他のものにおいて、ｙ及びｚは、各々独立に、２〜１０の範囲の整数である。例えば、一部の実施形態において、ｙ及びｚは、各々独立に、４〜９又は４〜６の範囲の整数である。
【０４７３】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の一部において、Ｒ６はＨである。前述の実施形態の他のものにおいて、Ｒ６はＣ１〜Ｃ２４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６はＯＨである。
【０４７４】
式（ＩＩＩ）の一部の実施形態において、Ｇ３は置換されていない。他の実施形態において、Ｇ３は置換されている。様々な異なる実施形態において、Ｇ３は線状Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン又は線状Ｃ１〜Ｃ２４アルケニレンである。
【０４７５】
式（ＩＩＩ）の一部の他の前述の実施形態において、Ｒ１又はＲ２、又は両方は、Ｃ６〜Ｃ２４アルケニルである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々が、独立に以下の構造を有する：
【化３２】
2020504764.tif 000050
式中：
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、出現毎に、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；及び
ａは、２〜１２の整数であり、
ここでＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びａは、各々、Ｒ１及びＲ２が各々独立に６〜２０個の炭素原子を含むように選択される。例えば、一部の実施形態において、ａは５〜９又は８〜１２の範囲の整数である。
【０４７６】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の一部において、Ｒ７ａの少なくとも１回の出現はＨである。例えば、一部の実施形態において、Ｒ７ａは出現毎にＨである。前述の他の異なる実施形態において、Ｒ７の少なくとも１回の出現はＣ１〜Ｃ８アルキルである。例えば、一部の実施形態において、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−オクチルである。
【０４７７】
式（ＩＩＩ）の異なる実施形態において、Ｒ１又はＲ２、又は両方は、以下の構造のうちの１つを有する：
【化３３】
2020504764.tif 000051
【０４７８】
式（ＩＩＩ）の前述の実施形態の一部において、Ｒ３は、ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４である。一部の実施形態において、Ｒ４はメチル又はエチルである。
【０４７９】
様々な異なる実施形態において、式（ＩＩＩ）のカチオン性脂質は、以下の表９（「式（ＩＩＩ）の代表的化合物」）に示される構造のうちの１つを有する。
【０４８０】
【表１７】
2020504764.tif 000052
【０４８１】
【表１８】
2020504764.tif 000053
【０４８２】
【表１９】
2020504764.tif 000054
【０４８３】
【表２０】
2020504764.tif 000055
【０４８４】
【表２１】
2020504764.tif 000056
【０４８５】
一部の実施形態において、ＬＮＰは、式（ＩＩＩ）の脂質と、本明細書に記載されるとおりのｍＲＮＡ化合物と、中性脂質、ステロイド及びペグ化脂質から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の脂質は化合物ＩＩＩ−３である。一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の脂質は化合物ＩＩＩ−７である。
【０４８６】
本発明に関連する範囲内で、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３は、上記の表に係るカチオン性脂質化合物ＩＩＩ−３を含む本明細書に定義するとおりの脂質ナノ粒子を意味する。他の脂質ナノ粒子についても同様の形式で参照される。
【０４８７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のカチオン性脂質は、ＬＮＰの総脂質含量に対して約３０〜約９５モル百分率の量でＬＮＰ中に存在する。ＬＮＰ内に２つ以上のカチオン性脂質が取り入れられる場合、係る割合は組み合わせたカチオン性脂質に適用される。一実施形態において、カチオン性脂質は約３０〜約７０モル百分率の量でＬＮＰ中に存在する。一実施形態において、カチオン性脂質は、約４０〜約６０モル百分率、例えばそれぞれ約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９又は６０モル百分率の量でＬＮＰ中に存在する。
【０４８８】
本発明の一部の実施形態において、ＬＮＰは、上記に記載される任意の脂質の組み合わせ又は混合物を含む。
【０４８９】
好ましい実施形態の一つにおいて、脂質ナノ粒子は、以下の群から選択されるカチオン性脂質を含む：
【化３４】
2020504764.tif 000057
【０４９０】
更なる実施形態において、本発明は、
（ｉ）式（ＩＶ）を有するＰＥＧ脂質
【化３５】
2020504764.tif 000058
［式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１０〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖であり、アルキル鎖は任意選択で１つ以上のエステル結合によって分断されており；
及びｗは３０〜６０の範囲の平均値を有する］；及び
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関し；ここでｍＲＮＡ化合物は前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している。ｍＲＮＡ化合物、ｍＲＮＡ配列及び抗原ペプチド又はタンパク質に関しては、上記のそれぞれの選択肢及び優先度を含めたこれらの特徴の説明が参照される。好ましい実施形態の一つにおいて、ｍＲＮＡ化合物はヌクレオシド修飾を含まない。別の実施形態において、これは塩基修飾を含まない。更なる実施形態において、これは１−メチルプソイドウリジン修飾を含まない。更に、ＰＥＧ脂質が化合物（ＩＶａ）である場合、脂質ナノ粒子は、インフルエンザＰＲ８若しくはＣａｌ／７／２００９赤血球凝集素又はＨＩＶ−１  ＣＤ４非依存的Ｒ３Ａエンベロープタンパク質をコードする非修飾、１−メチルプソイドウリジン修飾又はコドン最適化ｍＲＮＡを封入する、化合物Ｉ−６、ＤＳＰＣ、コレステロール及びＰＥＧ脂質（ＩＶａ）を約５０：１０：３８．５：１．５の比で含む脂質ナノ粒子ではない。好ましい実施形態の一つにおいて、脂質ナノ粒子は、（ｉ）上記に定義するとおりの式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）をコードするカチオン性脂質、（ｉｉ）本明細書に記載されるとおりの少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物、及び（ｉｉｉ）式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質を含み；ここでｍＲＮＡ化合物は前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している。
【０４９１】
永久的にカチオン性の脂質又はリピドイドの量はまた、核酸カーゴの量を考慮して選択されなければならない。一実施形態において、こうした量は、１つ又は複数のナノ粒子又は組成物のＮ／Ｐ比が約０．１〜約２０の範囲となるように選択される。これに関連して、Ｎ／Ｐ比は、カーゴとして用いられる核酸のリン酸基（「Ｐ」）に対する脂質又はリピドイドの塩基性窒素含有基の窒素原子（「Ｎ」）のモル比として定義される。Ｎ／Ｐ比は、例えば、１μｇＲＮＡが典型的には約３ｎｍｏｌリン酸残基を含むことに基づき計算してもよく、但し、ＲＮＡは塩基の統計的分布を呈するものとする。脂質又はリピドイドの「Ｎ」値は、その分子量及び永久的にカチオン性の基と−存在する場合には−カチオン化可能基との相対含量に基づき計算されてもよい。
【０４９２】
係る低いＮ／Ｐ比は、一般に、係る担体−カーゴ複合体、又は核酸が負荷されたナノ粒子の性能及びインビボ有効性に有害であると考えられる。しかしながら、本発明者らは、本発明との関連において、詳細にはナノ粒子の局所又は血管外投与が意図されるときに、係るＮ／Ｐ比が実に有用であることを見出した。ここで、それぞれナノ粒子は、効果的であると同時に良好に忍容されることが分かっている。
【０４９３】
特定の実施形態において、ＬＮＰは、粒子の形成中にその形成を安定化させる１つ以上の追加的な脂質を含む。
【０４９４】
好適な安定化脂質としては、中性脂質及びアニオン性脂質が挙げられる。用語「中性脂質」は、生理的ｐＨで非荷電又は中性双性イオン形態のいずれかで存在する幾つもの脂質種のいずれか１つを指す。代表的な中性脂質としては、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリン、及びセレブロシドが挙げられる。
【０４９５】
例示的中性脂質としては、例えば、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）及びジオレオイルホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１６−Ｏ−モノメチルＰＥ、１６−Ｏ−ジメチルＰＥ、１８−１−ｔｒａｎｓ  ＰＥ、１−ステアロイル（ｓｔｅａｒｉｏｙｌ）−２−オレオイルホスファチジルエタノール（ｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｅｔｈａｎｏｌ）アミン（ＳＯＰＥ）、及び１，２−ジエライドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ｐｈｏｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ｔｒａｎｓＤＯＰＥ）が挙げられる。一実施形態において、中性脂質は１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。
【０４９６】
一部の実施形態において、ＬＮＰは、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＯＰＥ及びＳＭから選択される中性脂質を含む。様々な実施形態において、カチオン性脂質（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の脂質）と中性脂質とのモル比は約２：１〜約８：１の範囲である。
【０４９７】
様々な実施形態において、ＬＮＰは、ステロイド又はステロイド類似体を更に含む。「ステロイド」は、以下の炭素骨格を含む化合物である：
【化３６】
2020504764.tif 000059
【０４９８】
特定の実施形態において、ステロイド又はステロイド類似体はコレステロールである。これらの実施形態の一部では、カチオン性脂質（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の脂質）とコレステロールとのモル比は約５：１〜１：１の範囲である。
【０４９９】
用語「アニオン性脂質」は、生理的ｐＨで負電荷の任意の脂質を指す。こうした脂質としては、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎグルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｏｌｅｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）（ＰＯＰＧ）、及び中性脂質につなぎ合わされる他のアニオン性修飾基が挙げられる。
【０５００】
特定の実施形態において、ＬＮＰは糖脂質（例えばモノシアロガングリオシドＧＭ１）を含む。
【０５０１】
一部の実施形態において、ＬＮＰはポリマーコンジュゲート脂質を含む。用語「ポリマーコンジュゲート脂質」は、脂質部分とポリマー部分との両方を含む分子を指す。ポリマーコンジュゲート脂質の例はペグ化脂質である。用語「ペグ化脂質」は、脂質部分とポリエチレングリコール部分との両方を含む分子を指す。ペグ化脂質は当該技術分野において公知であり、１−（モノメトキシ−ポリエチレングリコール）−２，３−ジミリストイルグリセロール（ＰＥＧ−ｓ−ＤＭＧ）などが挙げられる。
【０５０２】
特定の実施形態において、ＬＮＰは、ポリエチレングリコール−脂質（ペグ化脂質）である追加的な安定化脂質を含む。好適なポリエチレングリコール脂質としては、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド（例えば、ＰＥＧ−ＣｅｒＣ１４又はＰＥＧ−ＣｅｒＣ２０）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロールが挙げられる。代表的なポリエチレングリコール−脂質としては、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ、及びＰＥＧ−ｓ−ＤＭＧが挙げられる。一実施形態において、ポリエチレングリコール−脂質はＮ−［（メトキシポリ（エチレングリコール）２０００）カルバミル］−１，２−ジミリスチルオキシプロピル（ｄｉｍｙｒｉｓｔｙｌｏｘｌｐｒｏｐｙｌ）−３−アミン（ＰＥＧ−ｃ−ＤＭＡ）である。一実施形態において、ポリエチレングリコール−脂質はＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ）である。他の実施形態において、ＬＮＰは、ペグ化ジアシルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＡＧ）、例えば、１−（モノメトキシ−ポリエチレングリコール）−２，３−ジミリストイルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）、ペグ化ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌｏａｍｉｎｅ）（ＰＥＧ−ＰＥ）、ＰＥＧコハク酸ジアシルグリセロール（ＰＥＧ−Ｓ−ＤＡＧ）、例えば、４−Ｏ−（２’，３’−ジ（テトラデカノイルオキシ）プロピル−１−Ｏ−（ω−メトキシ（ポリエトキシ）エチル）ブタンジオエート（ＰＥＧ−Ｓ−ＤＭＧ）、ペグ化セラミド（ＰＥＧ−ｃｅｒ）、又はＰＥＧジアルコキシプロピルカルバメート、例えばω−メトキシ（ポリエトキシ）エチル−Ｎ−（２，３ジ（テトラデカノキシ）プロピル）カルバメート又は２，３−ジ（テトラデカノキシ）プロピル−Ｎ−（ω−メトキシ（ポリエトキシ）エチル）カルバメートを含む。様々な実施形態において、カチオン性脂質とペグ化脂質とのモル比は約１００：１〜約２５：１の範囲である。
【０５０３】
記載されるとおり、ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子は、式（ＩＶ）の構造を有するペグ化脂質：
【化３７】
2020504764.tif 000060
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体若しくは立体異性体を含んでもよく、式中：
Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１０〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖であり、アルキル鎖は任意選択で１つ以上のエステル結合によって分断されており；及びｗは３０〜６０の範囲の平均値を有する。
【０５０４】
ペグ化脂質（ＩＶ）の前述の実施形態の一部において、ｗが４２のときＲ８及びＲ９が両方ともにｎ−オクタデシルであることはない。一部の他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１０〜１８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖である。一部の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１２〜１６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖である。一部の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖である。一部の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖である。他の実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖である。なおも更なる実施形態において、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖である。なおも他の実施形態において、Ｒ８は、１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖であり、及びＲ９は、１４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖である。
【０５０５】
様々な実施形態において、ｗは、（ＩＶ）のＰＥＧ部分が約４００〜約６０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するように選択される範囲にわたる。一部の実施形態において、平均ｗは約５０である。
【０５０６】
好ましい実施形態において、Ｒ８及びＲ９は飽和アルキル鎖である。
【０５０７】
更なる好ましい実施形態において、ＰＥＧ脂質は式（ＩＶａ）のものである
【化３８】
2020504764.tif 000061
式中、ｎは、約３０±２、３２±２、３４±２、３６±２、３８±２、４０±２、４２±２、４４±２、４６±２、４８±２、５０±２、５２±２、５４±２、５６±２、５８±２、又は６０±２など、３０〜６０の範囲の平均値を有する。最も好ましい実施形態において、ｎは約４９である。
【０５０８】
他の実施形態において、ペグ化脂質は、以下の構造のうちの１つを有する：
【化３９】
2020504764.tif 000062
式中、ｎは、ペグ化脂質の平均分子量が約２５００ｇ／ｍｏｌとなるように選択される整数であり、最も好ましくはｎは約４９である。
【０５０９】
特定の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ナノ粒子の総脂質含量に対して約１〜約１０モル百分率の量でＬＮＰ中に存在する。一実施形態において、ＰＥＧ脂質は、約１〜約５モル百分率の量でＬＮＰ中に存在する。一実施形態において、ＰＥＧ脂質は、約１モル百分率又は約１．５モル百分率でＬＮＰ中に存在する。
【０５１０】
特定の実施形態において、ＬＮＰは、ＬＮＰを細胞又は細胞集団に標的化することが可能な１つ以上のターゲティング部分を含む。例えば、一実施形態において、ターゲティング部分は、ＬＮＰを細胞表面に見られる受容体に仕向けるリガンドである。
【０５１１】
特定の実施形態において、ＬＮＰは１つ以上のインターナリゼーションドメインを含む。例えば、一実施形態において、ＬＮＰは、細胞に結合してＬＮＰのインターナリゼーションを誘導する１つ以上のドメインを含む。例えば、一実施形態において、１つ以上のインターナリゼーションドメインは、細胞表面に見られる受容体に結合してＬＮＰの受容体介在性取り込みを誘導する。特定の実施形態において、ＬＮＰはインビボで生体分子への結合能を有し、ここでＬＮＰが結合した生体分子が次には細胞表面受容体によって認識されて、インターナリゼーションを誘導することができる。例えば、一実施形態において、ＬＮＰは全身性ＡｐｏＥに結合し、これがＬＮＰ及び関連するカーゴの取り込みにつながる。
【０５１２】
他の例示的ＬＮＰ及びその製造については、当該技術分野において、例えば、米国特許出願公開第２０１２０２７６２０９号明細書、Ｓｅｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２８（２）：１７２−１７６；Ａｋｉｎｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．，１８（７）：１３５７−１３６４；Ｂａｓｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ，１９（１２）：２１８６−２２００；Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｃ  Ｎａｎｏｍａｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，１１６（３４）：１８４４０−１８４５０；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．，１３１（５）：Ｅ７８１−９０；Ｂｅｌｌｉｖｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ  ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，１：ｅ３７；Ｊａｙａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．，５１（３４）：８５２９−８５３３；Ｍｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．２，ｅ１３９；Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ．，２１（８）：１５７０−１５７８；及びＴａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，９（５）：６６５−７４（この各々が全体として参照により援用される）に記載される。
【０５１３】
好ましい実施形態において、脂質ナノ粒子は、約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約１３０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１１０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約９０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約７０〜約９０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約８０ｎｍ、又は約３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、又は１５０ｎｍの平均直径を有し、実質的に非毒性である。記載されるとおり、平均直径は、動的光散乱によって決定したときのｚ平均値に対応し得る。
【０５１４】
本発明の別の好ましい実施形態において、脂質ナノ粒子は、それぞれ、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ、又は約６０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、又は約６０ｎｍ〜約１２０ｎｍの範囲にある流体力学的径を有する。
【０５１５】
特定の実施形態において、ｍＲＮＡは、脂質ナノ粒子中に存在するとき、水溶液中でヌクレアーゼによる分解に抵抗性である。
【０５１６】
脂質ナノ粒子中のｍＲＮＡの総量は様々であり、ｍＲＮＡの対総脂質ｗ／ｗ比に応じて定義されてもよい。本発明の一実施形態において、ｍＲＮＡの対総脂質比は０．０６ｗ／ｗ未満、好ましくは０．０３〜０．０４ｗ／ｗである。
【０５１７】
一部の実施形態において、ＬＮＰは、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の脂質と、上記に定義するとおりのｍＲＮＡ化合物と、中性脂質と、ステロイドと、ペグ化脂質とを含む。一部の実施形態において、式（Ｉ）の脂質は化合物Ｉ−６であり、又は式（ＩＩＩ）の脂質は化合物ＩＩＩ−３であり、中性脂質はＤＳＰＣであり、ステロイドはコレステロールであり、及びペグ化脂質は式（ＩＶａ）の化合物である。
【０５１８】
特定の実施形態において、ＬＮＰは、ＬＮＰを細胞又は細胞集団に標的化することが可能な１つ以上のターゲティング部分を含む。例えば、一実施形態において、ターゲティング部分は、ＬＮＰを細胞表面に見られる受容体に仕向けるリガンドである。
【０５１９】
特定の実施形態において、ＬＮＰは１つ以上のインターナリゼーションドメインを含む。例えば、一実施形態において、ＬＮＰは、細胞に結合してＬＮＰのインターナリゼーションを誘導する１つ以上のドメインを含む。例えば、一実施形態において、１つ以上のインターナリゼーションドメインは、細胞表面に見られる受容体に結合してＬＮＰの受容体介在性取り込みを誘導する。特定の実施形態において、ＬＮＰはインビボで生体分子への結合能を有し、ここでＬＮＰが結合した生体分子が次には細胞表面受容体によって認識されて、インターナリゼーションを誘導することができる。例えば、一実施形態において、ＬＮＰは全身性ＡｐｏＥに結合し、これがＬＮＰ及び関連するカーゴの取り込みにつながる。
【０５２０】
詳細には、本発明は、以下の非限定的な具体的実施形態に関する。
【０５２１】
好ましい実施形態において、本発明は、上記に定義するとおりの式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩ）に係るカチオン性脂質と、上記に定義するとおりの少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物とを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関し、ここで、カチオン性脂質が式Ｉ−６である場合、脂質ナノ粒子は、インフルエンザＰＲ８若しくはＣａｌ／７／２００９赤血球凝集素又はＨＩＶ−１  ＣＤ４非依存的Ｒ３Ａエンベロープタンパク質をコードする非修飾、１−メチルプソイドウリジン修飾又はコドン最適化ｍＲＮＡを封入する、式Ｉ−６、ＤＳＰＣ、コレステロール及び式（ＩＶＡ）のＰＥＧ脂質を約５０：１０：３８．５：１．５の比で含む脂質ナノ粒子ではない。
【０５２２】
更なる好ましい実施形態は、上記に定義するとおりの式（ＩＶ）に係るＰＥＧ脂質と、少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物とを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関し、ここで、カチオン性脂質が式Ｉ−６である場合、脂質ナノ粒子は、インフルエンザＰＲ８若しくはＣａｌ／７／２００９赤血球凝集素又はＨＩＶ−１  ＣＤ４非依存的Ｒ３Ａエンベロープタンパク質をコードする非修飾、１−メチルプソイドウリジン修飾又はコドン最適化ｍＲＮＡを封入する、式Ｉ−６、ＤＳＰＣ、コレステロール及び式（ＩＶａ）のＰＥＧ脂質を約５０：１０：３８．５：１．５の比で含む脂質ナノ粒子ではない。
【０５２３】
具体的な好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に係るカチオン性脂質と、式（ＩＶ）に係るＰＥＧ−脂質と、少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物と、ステロイドと、中性脂質とを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関し、ここで好ましくは、カチオン性脂質が式Ｉ−６である場合、脂質ナノ粒子は、インフルエンザＰＲ８若しくはＣａｌ／７／２００９赤血球凝集素又はＨＩＶ−１  ＣＤ４非依存的Ｒ３Ａエンベロープタンパク質をコードする非修飾、１−メチルプソイドウリジン修飾又はコドン最適化ｍＲＮＡを封入する、式Ｉ−６、ＤＳＰＣ、コレステロール及び式（ＩＶａ）のＰＥＧ脂質を約５０：１０：３８．５：１．５の比で含む脂質ナノ粒子ではなく、好ましくは抗原ペプチド又はタンパク質は、病原性抗原、腫瘍抗原、アレルゲン性抗原又は自己免疫性自己抗原又はその断片若しくは変異体に由来し、より好ましくは病原性抗原はインフルエンザ又は狂犬病ウイルスに由来する。
【０５２４】
更なる好ましい実施形態において、本発明は、
【化４０】
2020504764.tif 000063
から選択されるカチオン性脂質と、
構造
【化４１】
2020504764.tif 000064
を有するＰＥＧ脂質と
［式中、ｎは、３０〜６０の範囲、好ましくは約４９の平均値を有する］、任意選択で中性脂質、好ましくは１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）と、任意選択でステロイド、好ましくはコレステロールとを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関し、ここでカチオン性脂質とＤＳＰＣとのモル比は任意選択で約２：１〜８：１の範囲であり、カチオン性脂質とコレステロールとのモル比は任意選択で約２：１〜１：１の範囲である。
【０５２５】
好ましい一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有するカチオン性脂質及び／又は式（ＩＶ）を有するＰＥＧ脂質と、任意選択で中性脂質、好ましくは１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）と、任意選択でステロイド、好ましくはコレステロールと［ここでカチオン性脂質とＤＳＰＣとのモル比は任意選択で約２：１〜８：１の範囲であり、カチオン性脂質とコレステロールとのモル比は任意選択で約２：１〜１：１の範囲である］、抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ組成物とを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関し、ここでｍＲＮＡ配列は、好ましくは５’から３’方向に、以下のエレメントを更に含む：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ａ）テール、
ｄ）任意選択で、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ｃ）テール、及び
ｅ）任意選択でヒストンステム−ループ、
ｆ）及び任意選択で３’−ＵＴＲエレメント。
【０５２６】
より好ましい実施形態において、本発明は、
【化４２】
2020504764.tif 000065
から選択されるカチオン性脂質、
及び／又は構造
【化４３】
2020504764.tif 000066
を有するＰＥＧ脂質［式中、ｎは、３０〜６０の範囲、好ましくは約４９の平均値を有する］、
及び抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物［ここで好ましくは、抗原ペプチド又はタンパク質は、病原性抗原、腫瘍抗原、アレルゲン性抗原又は自己免疫性自己抗原又はその断片若しくは変異体に由来し、より好ましくは抗原はインフルエンザ又は狂犬病ウイルスに由来する］、
任意選択で中性脂質、好ましくは１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）及び任意選択でステロイド、好ましくはコレステロール［ここでカチオン性脂質とＤＳＰＣとのモル比は任意選択で約２：１〜８：１の範囲であり、カチオン性脂質とコレステロールとのモル比は任意選択で約２：１〜１：１の範囲である］を含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関し、ここでｍＲＮＡ配列は、任意選択で、
ａ）５’−ＣＡＰ構造、及び／又は
ｂ）ポリ（Ａ）配列、及び／又は
ｃ）ポリ（Ｃ）配列
を含む。
【０５２７】
より好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするコード領域を含み、ここでｍＲＮＡ配列は、配列のＧ／Ｃ含量修飾、コドン修飾、コドン最適化又はＣ最適化から選択される配列修飾を含む。
【０５２８】
具体的な好ましい実施形態において、本発明は、
【化４４】
2020504764.tif 000067
から選択されるカチオン性脂質、
任意選択で、構造
【化４５】
2020504764.tif 000068
を有するＰＥＧ脂質［式中、ｎは、３０〜６０の範囲、好ましくは約４９の平均値を有する］、
及びｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物、
任意選択で中性脂質、好ましくは１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）及び
任意選択でステロイド、好ましくはコレステロール［ここでカチオン性脂質とＤＳＰＣとのモル比は任意選択で約２：１〜８：１の範囲であり、カチオン性脂質とコレステロールとのモル比は任意選択で約２：１〜１：１の範囲である］を含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に関し、
ここでｍＲＮＡ配列は、好ましくは５’から３’方向に、以下のエレメント：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域［好ましくは抗原ペプチド又はタンパク質は、病原性抗原、腫瘍抗原、アレルゲン性抗原又は自己免疫性自己抗原又はその断片若しくは変異体に由来し、より好ましくは病原性抗原はインフルエンザ又は狂犬病ウイルスに由来する］；
ｃ）好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ａ）テール、
ｄ）任意選択で、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ｃ）テール、及び
ｅ）任意選択でヒストンステム−ループ、
ｆ）及び任意選択で３’−ＵＴＲエレメント
を更に含む。
【０５２９】
特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡを含む本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、約５０：１０：３８．５：１．５、好ましくは４７．５：１０：４０．８：１．７又はより好ましくは４７．４：１０：４０．９：１．７のモル比（即ち、カチオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール及びＰＥＧ−脂質［エタノール中で安定］の割合（ｍｏｌ％））を有する脂質ナノ粒子を含む。
【０５３０】
特に好ましい実施形態において、脂質ナノ粒子は、上記に定義するとおりのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子であり、ここで好ましくは抗原ペプチド又はタンパク質は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質１（Ｍ１）、マトリックスタンパク質２（Ｍ２）、非構造タンパク質１（ＮＳ１）、非構造タンパク質２（ＮＳ２）、核外輸送タンパク質（ＮＥＰ）、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）、ポリメラーゼ塩基性タンパク質ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２、又はポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）又はその断片若しくは変異体に由来する。より好ましくは、抗原ペプチド又はタンパク質は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）又はその断片若しくは変異体に由来する。更により好ましくは、抗原ペプチド又はタンパク質は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）の少なくとも１つの完全長タンパク質及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）の少なくとも１つの完全長タンパク質又はその変異体である。更なる好ましい実施形態において、インフルエンザウイルスは、Ａ型、Ｂ型又はＣ型インフルエンザウイルスから選択される。特に好ましい実施形態において、Ａ型インフルエンザウイルスは、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７及びＨ１８からなる群から選択される赤血球凝集素（ＨＡ）によって特徴付けられるインフルエンザウイルスから選択され、及び／又はＡ型インフルエンザウイルスは、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８、Ｎ９、Ｎ１０、及びＮ１１からなる群から選択されるノイラミニダーゼ（ＮＡ）によって特徴付けられるインフルエンザウイルスから選択される。好ましくは、Ａ型インフルエンザウイルスは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、及びＨ１０Ｎ７、好ましくはＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１からなる群から選択される。最も好ましくは、ｍＲＮＡ配列は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体及びインフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む。特に好ましい実施形態において、ｍＲＮＡ配列は、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、及びＨ１０Ｎ７、好ましくはＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１からなる群から選択されるＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む。
【０５３１】
本発明は更に、前記脂質ナノ粒子の調製方法に関し、この方法は、
（ｉ）以下を提供するステップ
上記に定義するとおりの式（Ｉ）のカチオン性脂質
【化４６】
2020504764.tif 000069
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、
及び／又は上記に定義するとおりの式（ＩＩ）のカチオン性脂質
【化４７】
2020504764.tif 000070
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、
及び／又は上記に定義するとおりの式ＩＩＩのカチオン性脂質：
【化４８】
2020504764.tif 000071
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体；
及び／又は
ｂ）上記に定義するとおりの式（ＩＶ）：
【化４９】
2020504764.tif 000072
を有するＰＥＧ脂質；
ｃ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ化合物；及び
ｄ）任意選択でステロイド；及び
ｅ）任意選択で中性脂質；
（ｉｉ）カチオン性脂質及び／又はＰＥＧ脂質及び任意選択で中性脂質及び／又はステロイド若しくはステロイド誘導体をエタノールに可溶化するステップ；
（ｉｉｉ）エタノール性脂質溶液とｍＲＮＡポリヌクレオチドを含む水溶液とを混合するステップ
（ｉｖ）エタノールを除去して、ｍＲＮＡポリヌクレオチドを封入する又はそれと会合する脂質ナノ粒子を形成するステップ；及び任意選択で
（ｖ）脂質ナノ粒子を分離又は精製するステップ
を含む。
【０５３２】
エタノールは、脂質又は脂質ナノ粒子の形成に悪影響を及ぼさない任意の好適な方法によって除去し得る。本発明の一実施形態において、エタノールは透析によって除去される。代替的実施形態において、エタノールはダイアフィルトレーションによって除去される。
【０５３３】
脂質ナノ粒子の分離及び任意選択の精製もまた、任意の好適な方法によって実施してよい。好ましくは脂質ナノ粒子はろ過され、より好ましくは脂質ナノ粒子は滅菌フィルタによるろ過によって分離又は精製される。
【０５３４】
本発明は更に、本発明に係る少なくとも１つの脂質ナノ粒子を含む医薬組成物に関する。脂質ナノ粒子は、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする配列を含むｍＲＮＡ化合物を含み得る。
【０５３５】
本発明の一実施形態において、ｍＲＮＡ配列は１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする。本発明の代替的実施形態において、ｍＲＮＡ配列は２つ以上の抗原ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０５３６】
本発明の一実施形態において、医薬組成物は本発明に係る脂質ナノ粒子を含み、ここで脂質ナノ粒子は、抗原ペプチド又はタンパク質をコードする異なるｍＲＮＡ配列を各々が含む２つ以上のｍＲＮＡ化合物を含む。
【０５３７】
本発明の代替的実施形態において、医薬組成物は第２の脂質ナノ粒子を含み、ここで第２の脂質ナノ粒子に含まれるｍＲＮＡ化合物は、第１の脂質ナノ粒子に含まれるｍＲＮＡ化合物と異なる。
【０５３８】
更なる態様において、本発明は、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのコード領域を含むｍＲＮＡ配列をｍＲＮＡが含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物に関する。本発明に係る組成物は、好ましくは医薬組成物として、又はワクチンとして提供される。
【０５３９】
好ましい実施形態によれば、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、上記に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、本発明の配列表又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４に開示されるとおりのインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質、好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質又は糖タンパク質類のいずれか１つ又はこれらのタンパク質のいずれか１つの断片若しくは変異体に好ましくは由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０５４０】
好ましくは、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、上記に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、配列表又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表４又は図２０〜図２３に定義されるとおりのインフルエンザウイルスのタンパク質、好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質のいずれか１つ、又はその断片若しくは変異体に好ましくは由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする核酸配列を含み、又はそれからなり、ここでインフルエンザウイルスのタンパク質に由来するタンパク質は、好ましくは、配列表又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表４又は図２０〜図２３に定義されるアミノ酸配列、好ましくは配列表又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表４又は図２０〜図２３の配列番号１〜３０５０４のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。或いは、抗原ペプチド又はタンパク質は、配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表５又は図２４に開示されるアミノ酸配列、好ましくは配列表の配列番号３０５０５〜３２０１２のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を好ましくは含む、又はそれからなる狂犬病ウイルス、好ましくは狂犬病ウイルスの糖タンパク質に由来する。
【０５４１】
好ましくは、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、上記に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここでｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、インフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質、又はその断片若しくは変異体に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする核酸配列を含み、又はそれからなり、ここでインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する抗原ペプチド又はタンパク質は、好ましくは、配列表、好ましくは配列番号１〜３２０１２、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ａ」に開示されるアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０５４２】
より好ましくは、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、上記に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、インフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質、又はその断片若しくは変異体に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする核酸配列を含み、又はそれからなり、ここでインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質に由来する抗原ペプチド又はタンパク質は、好ましくは、配列表、好ましくは配列番号１〜３２０１２、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ａ」に開示されるアミノ酸配列のいずれか１つと少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０５４３】
好ましい実施形態において、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、上記に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、配列表、好ましくは配列番号３２０１３〜６４０２４若しくは配列番号６４０２５〜２２４０８４又はＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の列「Ｂ」又は「Ｃ」に開示される核酸配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０５４４】
別の実施形態によれば、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、上記に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、配列表、好ましくは配列番号３２０１３〜６４０２４若しくは配列番号６４０２５〜２２４０８４、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示される核酸配列のいずれか１つと少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、更により好ましくは少なくとも９０％及び最も好ましくは少なくとも９５％又は更には９７％の配列同一性を有する核酸配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０５４５】
特に好ましい実施形態によれば、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、上記に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、配列表、好ましくは配列番号３２０１３〜６４０２４若しくは配列番号６４０２５〜２２４０８４、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｂ」又は「列Ｃ」に開示される核酸配列のいずれか１つと少なくとも８０％の配列同一性を有する核酸配列、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０５４６】
より好ましくは、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、上記に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、配列表、又はそれぞれＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７５８４３号明細書の表１〜表５又は図２０〜図２４の「列Ｃ」、又は配列番号６４０２５〜２２４０８４に開示される核酸配列のいずれか１つ、又はこれらの配列のいずれか１つの断片若しくは変異体を含む、又はそれからなる。
【０５４７】
本発明との関連において、（医薬）組成物又はワクチンは、本明細書に定義するとおりのインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質又はその断片若しくは変異体に好ましくは由来する、本明細書に定義するとおりの抗原ペプチド又はタンパク質のうちの１つ以上をコードするｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み得る。
【０５４８】
本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、ひいては、インフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルスのタンパク質又はその断片若しくは変異体に好ましくは由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含んでもよく、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード領域は、例えば本明細書で定義されるインフルエンザウイルスのタンパク質又はその断片若しくは変異体に由来する１つの特定の抗原ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０５４９】
或いは、本発明の（医薬）組成物又はワクチンは、本発明に係る少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ化合物を含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子化合物を含んでもよく、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列は、本明細書に定義するとおりのインフルエンザウイルスのタンパク質又はその断片若しくは変異体に例えば由来する少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の個別的な抗原ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０５５０】
これに関連して、（医薬）組成物又はワクチンに含まれる少なくとも１つのｍＲＮＡ化合物は、本明細書に定義するとおりのバイシストロニック又はマルチシストロニックｍＲＮＡであり、例えばインフルエンザウイルスのタンパク質に由来する少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の個別的な抗原ペプチド又はタンパク質をコードすることが特に好ましい。２つ以上のｍＲＮＡ配列を含む組成物など、これらの実施形態の間の混合物もまた想定され、ここでは少なくとも１つのｍＲＮＡ配列がモノシストロニックであってもよく、一方、少なくとも１つの他のｍＲＮＡ配列がバイシストロニック又はマルチシストロニックであってもよい。
【０５５１】
本発明に係る（医薬）組成物又はワクチン、好ましくはそれに含まれるｍＲＮＡ配列の少なくとも１つのコード配列は、ひいては本明細書に定義するとおりの核酸配列の任意の組み合わせを含み得る。
【０５５２】
好ましくは、（医薬）組成物又はワクチンは、本発明に係るｍＲＮＡ配列を複数又は２つ以上含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含み、ここで各ｍＲＮＡ配列は、インフルエンザウイルスのタンパク質又はその断片若しくは変異体に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域を含む。
【０５５３】
特に好ましい実施形態において、本組成物は、好ましくは上記に定義するとおりのインフルエンザウイルスのタンパク質又はその断片若しくは変異体に由来する、好ましくはインフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）又はその断片若しくは変異体に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質を各々がコードする少なくとも２、３、４、５、６、７、６、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、又は１００の異なるｍＲＮＡ配列を含む。
【０５５４】
最も好ましい実施形態において、本組成物は、好ましくは上記に定義するとおりのインフルエンザウイルスのタンパク質又はその断片若しくは変異体に由来する、好ましくはインフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）又はその断片若しくは変異体に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質を各々がコードする４つの異なるｍＲＮＡ配列を含む。
【０５５５】
これに関連して、各ｍＲＮＡ配列は、同じ病原体、例えばインフルエンザウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの異なる抗原ペプチド又はタンパク質をコードすることが特に好ましく、ここで抗原ペプチド又はタンパク質は、同じ病原体、例えばインフルエンザウイルスの異なるタンパク質に由来することが特に好ましい。好ましくは本組成物は少なくとも２つのｍＲＮＡ配列を含み、ここで少なくとも１つのｍＲＮＡ配列が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードし、及び少なくとも１つのｍＲＮＡ配列が、同じインフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０５５６】
別の好ましい実施形態において、各ｍＲＮＡ配列は、異なる病原体、例えばインフルエンザウイルスのタンパク質に由来する少なくとも１つの異なる抗原ペプチド又はタンパク質をコードする。好ましくは各ｍＲＮＡ配列は、異なるインフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする。
【０５５７】
好ましくは、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質を各々がコードする複数のｍＲＮＡ配列含み、ここでは２、３、４、５、６、７、６、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、又は１００の異なるインフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質が複数のｍＲＮＡ配列によってコードされる。
【０５５８】
これに関連して、（医薬）組成物又はワクチンは、Ａ型インフルエンザウイルスＨ１のタンパク質、好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列、Ａ型インフルエンザウイルスＨ３のタンパク質、好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、Ａ型インフルエンザウイルスＨ５のタンパク質、好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、及び任意選択でＡ型インフルエンザウイルスＨ７のタンパク質、好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、及び／又は任意選択でＡ型インフルエンザウイルスＨ９のタンパク質、好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含むことが特に好ましい。
【０５５９】
好ましくは、（医薬）組成物又はワクチンは、Ａ型インフルエンザウイルスＨ１の赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、Ａ型インフルエンザウイルスＨ３の赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、Ａ型インフルエンザウイルスＨ５の赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、及び任意選択でＡ型インフルエンザウイルスＨ７の好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、及び／又は任意選択でＡ型インフルエンザウイルスＨ９の好ましくは赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含む。
【０５６０】
具体的な実施形態において、（医薬）組成物又はワクチンは、Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１の赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、Ａ型インフルエンザウイルスＨ３Ｎ２の赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列、Ａ型インフルエンザウイルスＨ５Ｎ１の赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含む。
【０５６１】
加えて、（医薬）組成物又はワクチンは、好ましくは、本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に封入された又は会合した、少なくとも１つのＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を更に含む。
【０５６２】
これに関連して、（医薬）組成物又はワクチンは、インフルエンザ
−  Ａ／オランダ／６０２／２００９及び／又はＡ／カリフォルニア／７／２００９、
−  Ａ／香港／４８０１／２０１４、
−  Ｂ／ブリスベン／６０／２００８、及び
−  Ａ／ベトナム／１２０３／２００４；
又はインフルエンザ
−  Ａ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）、
−  Ａ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）、
−  Ｂ／ブリスベン／６０／２００８、
−  Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３、
−  及び任意選択でＡ／ミシガン／４５／２０１５（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９様ウイルス
の赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする複数のｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含むことが特に好ましい。
【０５６３】
より好ましい実施形態において、医薬組成物又はワクチンは、本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に封入された又は会合した、上記に定義するとおりのインフルエンザウイルス抗原に由来する少なくとも４つの異なるｍＲＮＡ配列を含む。
【０５６４】
好ましくはこれに関連して、１つ又は複数のｍＲＮＡ配列は、以下の表１１のＲＮＡ配列（「好ましいＲＮＡ配列」）を含む、又はそれからなる：
【０５６５】
【表２２】
2020504764.tif 000073
【０５６６】
特に好ましい実施形態において、医薬組成物又はワクチンは、上記に定義したとおりのｍＲＮＡ化合物を含む脂質ナノ粒子を含む４価インフルエンザワクチンである。
【０５６７】
これに関連して、以下のタンパク質配列をコードするｍＲＮＡの組み合わせが（例えば４価カクテルの調製に）特に好ましい：
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号１３８５３、１３８５４、１３８５５及び１３８５６からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号１３８３６、１３８３７、１３８３８、１３８３９、１３８４０、１３８４１、１３８４２、１３８４３、及び１３８４４からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３（ＥＰＩ５４０６７１）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号２８５３０、２８５３１及び２８５３２からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号２８５２４、２８５２５、２８５２６、２８５２７、２８５２８、及び２８５２９からなる群から選択される）。
【０５６８】
更に、これに関連して、以下のタンパク質配列をコードするｍＲＮＡの組み合わせが（例えば３価カクテルの調製に）特に好ましい：
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡタンパク質（好ましくは、配列番号２６２５１、２６２５２、２６２５３、及び２６２５４からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９のＮＡタンパク質（好ましくは、配列番号２６２３８、２６２３９、２６２４０、２６２４１、２６２４２、及び２６２４３からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡタンパク質（好ましくは、配列番号３０４５５、３０４５６、３０４５７、３０４５８、３０４５９、及び３０４６０からなる群から選択される）。
【０５６９】
また更に、これに関連して、以下のタンパク質配列をコードするｍＲＮＡの組み合わせが（例えば４価カクテルの調製に）特に好ましい：
−  インフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号１３８４８、１３８４９、及び１３８５０からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号１３８５３、１３８５４、１３８５５、及び１３８５６からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号２８５２４、２８５２５、２８５２６、２８５２７、２８５２８及び２８５２９からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１１９４／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号１３８５９及び１３８６０からなる群から選択される）。
【０５７０】
また、これに関連して、以下のタンパク質配列をコードするｍＲＮＡの組み合わせも（例えば七価カクテルの調製に）特に好ましい：
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号１３８５３、１３８５４、１３８５５、及び１３８５６からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号１３８３６、１３８３７、１３８３８、１３８３９、１３８４０、１３８４１、１３８４２、１３８４３、及び１３８４４からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＢ／プーケット／３０３７／２０１３（ＥＰＩ５４０６７１）のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号２８５３０、２８５３１、及び２８５３２からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡタンパク質（好ましくは、配列番号２８５２４、２８５２５、２８５２６、２８５２７、２８５２８、及び２８５２９からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡタンパク質（好ましくは、配列番号２６２５１、２６２５２、２６２５３、及び２６２５４からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９のＮＡタンパク質（好ましくは、配列番号２６２３８、２６２３９、２６２４０、２６２４１、２６２４２及び２６２４３からなる群から選択される）；及び／又は
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡタンパク質（好ましくは、配列番号３０４５５、３０４５６、３０４５７、３０４５８、３０４５９、及び３０４６０からなる群から選択される）。
【０５７１】
本発明に係る組成物はまた、好適な薬学的に許容可能なアジュバント及び賦形剤も含み得る。好ましい実施形態において、アジュバントは、好ましくは、組成物の免疫賦活特性を増強するために加えられる。これに関連して、アジュバントとは、本発明に係る組成物の投与及び送達を補助するのに好適な任意の化合物と理解され得る。更に、係るアジュバントは、それに拘束されないが、自然免疫系の免疫応答、即ち非特異的免疫応答を惹起又は増加させ得る。換言すれば、本発明に係る組成物は投与時に、典型的には、本発明の組成物に含まれる本発明のｍＲＮＡの少なくとも１つのコード配列によってコードされる本明細書に定義するとおりの抗原又はその断片若しくは変異体に起因して適応免疫応答を惹起する。加えて、本発明に係る組成物は、本発明に係る組成物に本明細書に定義するとおりのアジュバントを加えることに起因して、（補助的）自然免疫応答を生じさせ得る。
【０５７２】
係るアジュバントは、当業者に公知の、且つこの場合に好適な、即ち哺乳類における免疫応答の誘導を補助する任意のアジュバントから選択されてもよい。好ましくは、アジュバントは、限定されるものではないが、ＴＤＭ、ＭＤＰ、ムラミルジペプチド、プルロニック、ミョウバン溶液、水酸化アルミニウム、ＡＤＪＵＭＥＲ（商標）（ポリホスファゼン）；リン酸アルミニウムゲル；藻類からのグルカン類；アルガムリン（ａｌｇａｍｍｕｌｉｎ）；水酸化アルミニウムゲル（ミョウバン）；高度タンパク質吸収性水酸化アルミニウムゲル；低粘度水酸化アルミニウムゲル；ＡＦ又はＳＰＴ（スクアラン（５％）、ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）（０．２％）、プルロニックＬ１２１（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１２１）（１．２５％）、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４のエマルション）；ＡＶＲＩＤＩＮＥ（商標）（プロパンジアミン）；ＢＡＹ  Ｒ１００５（商標）（（Ｎ−（２−デオキシ−２−Ｌ−ロイシルアミノ−ｂ−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｎ−オクタデシル−ドデカノイル−アミドヒドロアセテート）；ＣＡＬＣＩＴＲＩＯＬ（商標）（１−α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３）；リン酸カルシウムゲル；ＣＡＰ（商標）（リン酸カルシウムナノ粒子）；コレラホロ毒素、コレラ毒素−Ａ１タンパク質−Ａ−Ｄ断片融合タンパク質、コレラ毒素のサブユニットＢ；ＣＲＬ  １００５（ブロック共重合体Ｐ１２０５）；サイトカイン含有リポソーム；ＤＤＡ（ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド）；ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）；ＤＭＰＣ（ジミリストイルホスファチジルコリン）；ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセロール）；ＤＯＣ／ミョウバン複合体（デオキシコール酸ナトリウム塩）；フロイントの完全アジュバント；フロイントの不完全アジュバント；γイヌリン；ゲルブアジュバント（以下の混合物：ｉ）Ｎ−アセチルグルコサミニル−（Ｐ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、ｉｉ）ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド（ＤＤＡ）、ｉｉｉ）亜鉛−Ｌ−プロリン塩錯体（ＺｎＰｒｏ−８）；ＧＭ−ＣＳＦ）；ＧＭＤＰ（Ｎ−アセチルグルコサミニル−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）；イミキモド（１−（２−メチルプロピル（ｍｅｔｈｙｐｒｏｐｙｌ））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）；ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−イソＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート）；ＤＲＶ（脱水−再水和小胞から調製される免疫リポソーム）；インターフェロン−γ；インターロイキン−１β；インターロイキン−２；インターロイキン−７；インターロイキン−１２；ＩＳＣＯＭＳ（商標）；ＩＳＣＯＰＲＥＰ７．０．３．（商標）；リポソーム；ＬＯＸＯＲＩＢＩＮＥ（商標）（７−アリル−８−オキソグアノシン）；ＬＴ経口アジュバント（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）不安定性エンテロトキシン−プロトキシン）；任意の組成のマイクロスフェア及びマイクロパーティクル；ＭＦ５９（商標）；（スクアレン−水エマルション）；ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ５１（商標）（精製不完全フロイントアジュバント）；ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ  ＩＳＡ  ７２０（商標）（代謝可能な油アジュバント）；ＭＰＬＴＭ（３−Ｑ−デスアシル−４’−モノホスホリルリピドＡ）；ＭＴＰ−ＰＥ及びＭＴＰ−ＰＥリポソーム（（Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−（ヒドロキシホスホリルオキシ））−エチルアミド、モノナトリウム塩）；ＭＵＲＡＭＥＴＩＤＥ（商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３）；ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）及びＤ−ＭＵＲＡＰＡＬＭＩＴＩＮＥ（商標）（Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｄ−イソＧＩｎ−ｓｎ−グリセロールジパルミトイル）；ＮＡＧＯ（ノイラミニダーゼ−ガラクトースオキシダーゼ）；任意の組成のナノスフェア又はナノ粒子；ＮＩＳＶ（非イオン性界面活性剤ベシクル）；ＰＬＥＵＲＡＮ（商標）（β−グルカン）；ＰＬＧＡ、ＰＧＡ及びＰＬＡ（乳酸及びグリコール酸のホモポリマー及びコポリマー；マイクロスフェア／ナノスフェア）；ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ１２１（商標）；ＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）；ＰＯＤＤＳ（商標）（プロテイノイドマイクロスフェア）；ポリエチレンカルバメート誘導体；ポリ−ｒＡ：ポリ−ｒＵ（ポリアデニル酸−ポリウリジル酸複合体）；ポリソルベート８０（ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０））；タンパク質コクリエート（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）；ＳＴＩＭＵＬＯＮ（商標）（ＱＳ−２１）；クイルＡ（Ｑｕｉｌ  Ａ）（クイルＡ（Ｑｕｉｌ  Ａ）サポニン）；Ｓ−２８４６３（４−アミノ−ｏｔｅｃ−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］キノリン−１−エタノール）；ＳＡＦ−１（商標）（「Ｓｙｎｔｅｘアジュバント製剤」）；センダイプロテオリポソーム及びセンダイ含有脂質マトリックス；Ｓｐａｎ−８５（ソルビタントリオレエート）；スペコール（Ｓｐｅｃｏｌ）（マルコール５２（Ｍａｒｃｏｌ  ５２）、スパン８５（Ｓｐａｎ  ８５）及びツイーン８５（Ｔｗｅｅｎ  ８５）のエマルション）；スクアレン又はＲｏｂａｎｅ（登録商標）（２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチルテトラコサン及び２，６，１０，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２，６，１０，１４，１８，２２−テトラコサヘキサン）；ステアリルチロシン（オクタデシルチロシン塩酸塩）；Ｔｈｅｒａｍｉｄ（登録商標）（Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−イソＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ジパルミトキシプロピルアミド）；テロニル−ＭＤＰ（Ｔｈｅｒｏｎｙｌ−ＭＤＰ）（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標）又は［ｔｈｒ  １］−ＭＤＰ；Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン）；Ｔｙ粒子（Ｔｙ−ＶＬＰ又はウイルス様粒子）；ウォルターリードリポソーム（水酸化アルミニウムに吸着したリピドＡを含有するリポソーム）、及びＰａｍ３Ｃｙｓを含めたリポペプチド、詳細にはアルミニウム塩、例えば、アジュホス（Ａｄｊｕ−ｐｈｏｓ）、アルハイドロゲル（Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ）、リヒドラゲル（Ｒｅｈｙｄｒａｇｅｌ）；ＣＦ��、ＳＡＦ、ＩＦＡ、ＭＦ５９、プロバックス（Ｐｒｏｖａｘ）、タイターマックス（ＴｉｔｅｒＭａｘ）、モンタニド（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）、バクスフェクチン（Ｖａｘｆｅｃｔｉｎ）を含めたエマルション；オプティバックス（Ｏｐｔｉｖａｘ）（ＣＲＬ１００５）、Ｌ１２１、ポロキサマー４０１０（Ｐｏｌｏａｘｍｅｒ４０１０）を含めたコポリマー）等；ステルス（Ｓｔｅａｌｔｈ）を含めたリポソーム、ＢＩＯＲＡＬを含めたコクリエート；ＱＳ２１、クイルＡ（Ｑｕｉｌ  Ａ）、イスコマトリックス（Ｉｓｃｏｍａｔｒｉｘ）、ＩＳＣＯＭを含めた植物由来アジュバント；トマチンを含めた共刺激に好適なアジュバント、ＰＬＧ、ＰＭＭ、イヌリンを含めたバイオポリマー；ロムルチド、ＤＥＴＯＸ、ＭＰＬ、ＣＷＳ、マンノース、ＣｐＧ核酸配列、ＣｐＧ７９０９、ヒトＴＬＲ  １−１０のリガンド、マウスＴＬＲ  １−１３のリガンド、ＩＳＳ−１０１８、ＩＣ３１、イミダゾキノリン、アンプリジェン（Ａｍｐｌｉｇｅｎ）、Ｒｉｂｉ５２９、ＩＭＯｘｉｎｅ、ＩＲＩＶ、ＶＬＰ、コレラ毒素、易熱性毒素、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、フラジェリン、ＧＰＩアンカー、ＬＮＦＰＩＩＩ／ルイスＸ、抗菌ペプチド、ＵＣ−１Ｖ１５０、ＲＳＶ融合タンパク質、ｃｄｉＧＭＰを含めた微生物由来アジュバント；及びＣＧＲＰ神経ペプチドを含めたアンタゴニストとして好適なアジュバントからなる群から選択されてもよい。
【０５７３】
特に好ましいアジュバントは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＦＮγ、上記に定義するとおりの任意の免疫賦活核酸、好ましくは免疫賦活ＲＮＡ、ＣｐＧ  ＤＮＡなど、Ｔｈ１免疫応答の誘導又はナイーブＴ細胞の成熟を補助するアジュバントから選択されてもよい。
【０５７４】
更なる好ましい実施形態において、本発明の組成物は、抗原付与ｍＲＮＡに加えて、更なる抗原（例えばペプチド又はタンパク質の形態のもの）又は更なる抗原をコードする核酸；更なる免疫療法剤；１つ以上の補助物質；又はヒトＴｏｌｌ様受容体への（リガンドとしての）その結合親和性により免疫賦活性であることが公知の、任意の更なる化合物；及び／又はアジュバント核酸、好ましくは免疫賦活ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）を含む群から選択される更なる成分を含むこともまた可能である。
【０５７５】
本発明の組成物は、加えて、必要に応じて、その免疫原性又は免疫賦活能力を増加させるため１つ以上の補助物質を含むことができる。それにより、好ましくは、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡと補助物質（任意選択で本発明の組成物中に含まれてもよい）との相乗作用が実現する。この点で、各種の補助物質に応じて様々な機構を考慮に入れることができる。例えば、樹状細胞（ＤＣ）の成熟を可能にする化合物、例えば、リポ多糖類、ＴＮＦ−α又はＣＤ４０リガンドは、第一級の好適な補助物質クラスを形成する。一般に、「危険信号」の形で免疫系に影響を与える任意の薬剤（ＬＰＳ、ＧＰ９６等）又は免疫応答を標的化した形で増強し及び／又は影響を与えることが可能なＧＭ−ＣＦＳなどのサイトカインを補助物質として使用することが可能である。特に好ましい補助物質は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＴ−β又はＴＮＦ−α、ｈＧＨなどの成長因子など、自然免疫応答を更に促進するモノカイン、リンホカイン、インターロイキン又はケモカインなどのサイトカインである。
【０５７６】
好適なアジュバントは、更に、式ＧｌＸｍＧｎ［式中：Ｇは、グアノシン、ウラシル又はグアノシン若しくはウラシルの類似体であり；Ｘは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン又は上述のヌクレオチドの類似体であり；ｌは１〜４０の整数であり、ここでｌ＝１のとき、Ｇはグアノシン又はその類似体であり、ｌ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％はグアノシン又はその類似体であり；ｍは整数であって、少なくとも３であり；ここでｍ＝３のとき、Ｘはウラシル又はその類似体であり、ｍ＞３のとき、少なくとも３つの連続するウラシル又はウラシルの類似体が存在し；ｎは１〜４０の整数であり、ここでｎ＝１のとき、Ｇはグアノシン又はその類似体であり、ｎ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％はグアノシン又はその類似体である］、又は式：（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａ［式中：Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）又はグアノシン（グアニン）若しくはウリジン（ウラシル）の類似体、好ましくはグアノシン（グアニン）又はその類似体であり；Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、又はこれらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似体、好ましくはウリジン（ウラシル）又はその類似体であり；Ｎは、約４〜５０、好ましくは約４〜４０、より好ましくは約４〜３０又は４〜２０核酸の長さを有する核酸配列であり、各Ｎは、独立に、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）又はこれらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似体から選択され；ａは１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；ｌは１〜４０の整数であり、ここでｌ＝１のとき、Ｇはグアノシン（グアニン）又はその類似体であり、ｌ＞１のとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％はグアノシン（グアニン）又はその類似体であり；ｍは整数であって、少なくとも３であり；ｍ＝３のとき、Ｘはウリジン（ウラシル）又はその類似体であり、及びｍ＞３のとき、少なくとも３つの連続するウリジン（ウラシル）又はウリジン（ウラシル）の類似体が存在し；ｎは１〜４０の整数であり、ここでｎ＝１のとき、Ｇはグアノシン（グアニン）又はその類似体であり、ｎ＞１のとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％はグアノシン（グアニン）又はその類似体であり；ｕ、ｖは、互いに独立に、０〜５０の整数であり、好ましくはここでｕ＝０のとき、ｖ≧１であり、又はｖ＝０のとき、ｕ≧１であり；ここで式（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａの核酸分子は、少なくとも５０ヌクレオチド、好ましくは少なくとも１００ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも１５０ヌクレオチド、更により好ましくは少なくとも２００ヌクレオチド及び最も好ましくは少なくとも２５０ヌクレオチドの長さを有する］を有する核酸から選択されてもよい。
【０５７７】
他の好適なアジュバントは、更には、式：ＣｌＸｍＣｎ［式中：Ｃは、シトシン、ウラシル又はシトシン若しくはウラシルの類似体であり；Ｘは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン又は上述のヌクレオチドの類似体であり；ｌは１〜４０の整数であり、ここでｌ＝１のとき、Ｃはシトシン又はその類似体であり、ｌ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％はシトシン又はその類似体であり；ｍは整数であって、少なくとも３であり；ここでｍ＝３のとき、Ｘはウラシル又はその類似体であり、ｍ＞３のとき、少なくとも３つの連続するウラシル又はウラシルの類似体が存在し；ｎは１〜４０の整数であり、ここでｎ＝１のとき、Ｃはシトシン又はその類似体であり、ｎ＞１のとき、ヌクレオチドの少なくとも５０％はシトシン又はその類似体である］を有する核酸から選択されてもよい。
【０５７８】
これに関連して、国際公開第２００８／０１４９７９号パンフレット及び国際公開第２００９／０９５２２６号パンフレットの開示もまた、参照により本明細書に援用される。
【０５７９】
更なる態様において、本発明は、本明細書に定義するとおりのコード領域を含むｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ化合物を含む本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子をベースとするワクチンを提供する。本発明に係るワクチンは、好ましくは本明細書に定義するとおりの（医薬）組成物である。
【０５８０】
従って、本発明に係るワクチンは、本明細書に記載される（医薬）組成物と同じ成分をベースとする。この限りにおいて、本明細書に提供されるとおりの（医薬）組成物の説明が参照されてもよい。好ましくは、本発明に係るワクチンは、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つのｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子と薬学的に許容可能な担体とを含む。ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に封入された２つ以上のｍＲＮＡ配列（本発明に係る複数のＲＮＡ配列など、ここでは各々が好ましくは異なる抗原ペプチド又はタンパク質をコードする）を含むワクチンの実施形態において、ワクチンは物理的に分かれた形態で提供されてもよく、及び別々の投与ステップによって投与されてもよい。本発明に係るワクチンは、本明細書に記載されるとおりの（医薬）組成物に対応してもよく、特にここではｍＲＮＡ配列が１つの単一組成物によって提供される。しかしながら、本発明のワクチンはまた、物理的に分けて提供されてもよい。例えば、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に封入された２つ以上のｍＲＮＡ配列／種を含むワクチンの実施形態において、これらのＲＮＡ種は、例えば、組み合わされても又は組み合わされなくてもよい、各々が異なる抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ種／配列（例えば３つの異なるｍＲＮＡ種／配列）を各々が含み得る２、３、４、５又は６つの別個の組成物が提供されるように提供されてもよい。また、本発明のワクチンは、本明細書に定義する抗原ペプチド又はタンパク質のうちの少なくとも１つをコードする少なくとも１つのｍＲＮＡを各組成物が含む少なくとも２つの異なる組成物の組み合わせであってもよい。或いは、ワクチンは、本明細書に定義する抗原ペプチド又はタンパク質のうちの１つを各々がコードする少なくとも１つのｍＲＮＡ、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６又はそれ以上のｍＲＮＡの組み合わせとして提供されてもよい。ワクチンは、その使用前に１つの単一組成物が提供されるように組み合わされてもよく、又はそれは、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に封入された抗原ペプチド又はタンパク質のいずれかをコードする異なるｍＲＮＡ配列／種の投与に２回以上の投与が必要となるように使用されてもよい。本明細書に定義する抗原の組み合わせをコードする少なくとも２つのｍＲＮＡ配列を典型的に含む少なくとも１つのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含むワクチンの場合、ワクチンは、例えば、１回の単回投与によって（全てのｍＲＮＡ種／配列を組み合わせる）、少なくとも２回の別個の投与によって投与されてもよい。従って；別個の実体（１つのｍＲＮＡ種を含有する）として、又は組み合わせた実体（２つ以上のｍＲＮＡ種を含有する）として提供される、本明細書に定義するとおりの少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又は抗原の任意の組み合わせ（及び任意選択で更なる抗原）をコードするモノシストロニック、バイシストロニック又はマルチシストロニックｍＲＮＡの任意の組み合わせが、本発明に係るワクチンと理解される。本発明のワクチンの特に好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの抗原、好ましくは全体として本発明の組成物によってコードされる少なくとも２、３、４、５、６又はそれ以上の抗原の本明細書に定義するとおりの組み合わせが、別個に投与される個々の（モノシストロニック）ｍＲＮＡとして提供される。
【０５８１】
本発明に係る（医薬）組成物と同様に、ワクチンの実体は液体形態及び／又は乾燥（例えば凍結乾燥）形態で提供されてもよい。これは更なる成分、詳細にはその医薬品としての使用を可能にする更なる成分を含有し得る。ワクチン又は（医薬）組成物は、例えば、薬学的に許容可能な担体及び／又は更なる補助物質及び添加剤及び／又はアジュバントを更に含有し得る。
【０５８２】
ワクチン又は（医薬）組成物は、典型的には、脂質ナノ粒子内に封入された、及び／又はそれと会合した、本明細書に定義するとおりの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体又は抗原の組み合わせをコードする本明細書に定義するとおりの本発明に係るｍＲＮＡ化合物の安全有効量を含む。本明細書で使用されるとき、「安全有効量」は、癌又は癌に関係する疾患若しくは障害の肯定的な修飾を有意に誘導するのに十分なｍＲＮＡの量を意味する。しかしながら、同時に「安全有効量」は十分に少量であるため重篤な副作用は回避され、即ち利点とリスクとの間の理に適った関係が可能となる。こうした限界の判断は、典型的には理に適った医学的判断の範囲内にある。本発明のワクチン又は（医薬）組成物に関連して、表現「安全有効量」は、好ましくは、過度の又は有害な免疫応答を実現しないが、好ましくは計測可能なレベル未満の係る免疫応答もまた実現しないようにして適応免疫系を刺激するのに好適なｍＲＮＡの（ひいてはコードされる抗原の）量を意味する。本明細書に定義するとおりの（医薬）組成物又はワクチンのｍＲＮＡの係る「安全有効量」は、更に、ｍＲＮＡのタイプ、例えばモノシストロニック、バイシストロニック又は更にはマルチシストロニックｍＲＮＡに基づいて選択されてもよく、なぜならバイシストロニック又は更にはマルチシストロニックｍＲＮＡは、等量のモノシストロニックｍＲＮＡの使用と比べてコードされる１つ又は複数の抗原の有意に高い発現につながり得るためである。上記に定義するとおりの（医薬）組成物又はワクチンのｍＲＮＡの「安全有効量」は、更に、担当する医師の情報及び経験の範囲内で、治療する特定の病態、また、治療する患者の年齢及び健康状態、病態の重症度、治療継続期間、付随的な治療の性質、用いられる特定の薬学的に許容可能な担体の性質、及び同様の要因に関連して変わることになる。本発明に係るワクチン又は組成物は、本発明によれば、医薬組成物として、又はワクチンとしてヒトに、また獣医学目的でも使用することができる。
【０５８３】
好ましい実施形態において、本発明に係る（医薬）組成物、ワクチン又はキット・オブ・パーツのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子は凍結乾燥形態で提供される。好ましくは、凍結乾燥ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子（ｎａｎｐａｒｔｉｃｌｅ）は、投与前に、有利には水性担体ベースの好適な緩衝液中、例えば乳酸リンゲル液、リンゲル液、リン酸緩衝溶液中に再構成される。好ましい実施形態において、本発明に係る（医薬）組成物、ワクチン又はキット・オブ・パーツは、少なくとも１、２、３、４、５、６又はそれ以上のｍＲＮＡ化合物を含み、これらは単一の脂質ナノ粒子種として、又はＬＮＰ種毎に別々に、任意選択で凍結乾燥形態で（任意選択で少なくとも１つの更なる添加剤と共に）提供されてもよく、好ましくは（モノシストロニック）ｍＲＮＡの各々の個別投与を可能にするため、その使用前に好適な緩衝液中（乳酸リンゲル液など）に別々に再構成される。
【０５８４】
本発明に係るワクチン又は（医薬）組成物は、典型的には薬学的に許容可能な担体を含有し得る。表現「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用されるとき、好ましくは本発明のワクチンの液体又は非液体基剤を含む。本発明のワクチンが液体形態で提供される場合、担体は、水、典型的にはパイロジェンフリー水；等張生理食塩水又は緩衝（水性）溶液、例えばリン酸塩、クエン酸塩等の緩衝溶液であり得る。特に本発明のワクチンの注射用には、ナトリウム塩、好ましくは少なくとも５０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、好ましくは少なくとも０．０１ｍＭのカルシウム塩、及び任意選択でカリウム塩、好ましくは少なくとも３ｍＭのカリウム塩を含有する水又は好ましくは緩衝液、より好ましくは水性緩衝液が使用されてもよい。好ましい実施形態によれば、ナトリウム塩、カルシウム塩、及び任意選択でカリウム塩は、そのハロゲン化物、例えば塩化物、ヨウ化物、又は臭化物の形態、その水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、又は硫酸塩の形態等で存在してもよい。限定されるものではないが、ナトリウム塩の例としては、例えば、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４が挙げられ、任意選択のカリウム塩の例としては、例えば、ＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＳＯ４が挙げられ、及びカルシウム塩の例としては、例えば、ＣａＣｌ２、ＣａＩ２、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、Ｃａ（ＯＨ）２が挙げられる。更に、緩衝液中に前述のカチオンの有機アニオンが含まれてもよい。より好ましい実施形態によれば、上記に定義するとおりの注射目的に好適な緩衝液は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）及び任意選択で塩化カリウム（ＫＣｌ）から選択される塩を含有してもよく、ここで塩化物に加えて更なるアニオンが存在してもよい。ＣａＣｌ２はまた、ＫＣｌなどの別の塩に置き換えられてもよい。典型的には、注射緩衝液中の塩は、少なくとも５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、少なくとも３ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）及び少なくとも０．０１ｍＭ塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）の濃度で存在する。注射緩衝液は特定の参照媒体と比べて高張、等張又は低張であってもよく、即ち緩衝液は特定の参照媒体と比べてより高い、同一の又はより低い塩含量を有してもよく、ここで好ましくは、浸透作用又は他の濃度効果に起因した細胞の損傷につながらないような前述の塩の濃度が用いられ得る。参照媒体は、血液、リンパ液、細胞質液、又は他の体液など、例えば「インビボ」方法に登場する液体、又は一般的な緩衝液又は液体など、例えば「インビトロ」方法で参照媒体として使用し得る液体である。係る一般的な緩衝液又は液体は当業者に公知である。
【０５８５】
しかしながら、人への投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体又は液体充填剤又は希釈剤又は封入用化合物も同様に使用することができる。用語「適合性のある」は、本明細書で使用されるとき、本発明のワクチンの構成成分が、本明細書に定義するとおりの本発明に係るｍＲＮＡと、典型的な使用条件下で本発明のワクチンの医薬品としての有効性を実質的に低下させることになり得る相互作用を起こさないように混合可能であることを意味する。薬学的に許容可能な担体、充填剤及び希釈剤は、当然ながら、治療しようとする人への投与に好適となるのに十分に高純度で、且つ十分に低毒性でなければならない。薬学的に許容可能な担体、充填剤又はその構成成分として使用し得る化合物の一部の例は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、トレハロース及びスクロースなど；デンプン、例えば、コーンスターチ又はジャガイモデンプンなど；デキストロース；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなど；トラガント末；麦芽；ゼラチン；獣脂；固体滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど；硫酸カルシウム；植物油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオ由来の油など；ポリオール類、例えば、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなど；アルギン酸である。
【０５８６】
薬学的に許容可能な担体の選択は、原則的に、本発明に係る医薬組成物又はワクチンの投与方法によって決まる。組成物又はワクチンは、例えば全身投与又は局所投与することができる。全身投与経路には、一般に、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内及び腹腔内注射を含めた、経皮、経口、非経口経路及び／又は鼻腔内投与経路が含まれる。局所投与経路には、一般に、例えば外用投与経路が含まれるが、皮内、経皮、皮下、若しくは筋肉内注射又は病巣内、頭蓋内、肺内、心臓内、及び舌下注射もまた含まれる。より好ましくは、本発明に係る組成物又はワクチンは、皮内、皮下、又は筋肉内経路、好ましくは無針及び／又は有針注射であってよい注射によって投与され得る。従って組成物／ワクチンは、好ましくは液体又は固体形態で製剤化される。本発明に係るワクチン又は組成物の好適な投与量は、ルーチンの実験によって、例えば動物モデルを使用することにより決定することができる。係るモデルとしては、何ら限定を含意することなく、ウサギ、ヒツジ、マウス、ラット、イヌ及び非ヒト霊長類モデルが挙げられる。注射に好ましい単位用量形態には、水、生理食塩水又はこれらの混合物の滅菌溶液が含まれる。係る溶液のｐＨは、約７．４など、生理学的に忍容されるｐＨに調整されなければならない。注射に好適な担体としては、ヒドロゲル、制御又は遅延放出用装置、ポリ乳酸及びコラーゲンマトリックスが挙げられる。局所適用に好適な薬学的に許容可能な担体としては、ローション、クリーム、ゲルなどにおける使用に好適なものが挙げられる。本発明の組成物又はワクチンが経口投与される場合、錠剤、カプセルなどが好ましい単位用量形態である。経口投与に使用することのできる単位用量形態の調製用の薬学的に許容可能な担体は、先行技術において周知である。その選択は、味、コスト及び貯蔵性など、本発明の目的上重要でない二次的考察に依存することになり、当業者は難なく行うことができる。
【０５８７】
本発明のワクチン又は組成物は、加えて、免疫原性を更に高めるため１つ以上の補助物質を含有し得る。それにより、好ましくは、本発明の組成物に含まれるｍＲＮＡと補助物質（任意選択で上記に記載したとおりの本発明のワクチン又は組成物と共製剤化されても（又は別々に製剤化されても）よい）との相乗作用が実現する。この点で、各種の補助物質に応じて様々な機構が役割を果たし得る。例えば、樹状細胞（ＤＣ）の成熟を可能にする化合物、例えば、リポ多糖類、ＴＮＦ−α又はＣＤ４０リガンドは、第一級の好適な補助物質クラスを形成する。一般に、「危険信号」の形で免疫系に影響を与える任意の薬剤（ＬＰＳ、ＧＰ９６等）又は本発明に係る免疫賦活アジュバントによって生じる免疫応答を標的化した形で増強し及び／又は影響を与えることが可能なＧＭ−ＣＦＳなどのサイトカインを補助物質として使用することが可能である。特に好ましい補助物質は、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、ＩＬ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＮＦ−α、ＩＦＮ−β、ＩＮＦ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＴ−β又はＴＮＦ−α、ｈＧＨなどの成長因子など、−コードされる少なくとも１つの抗原による適応免疫応答の誘導に加えて−自然免疫応答を促進するモノカイン、リンホカイン、インターロイキン又はケモカインなどのサイトカインである。好ましくは、免疫原性を増加させる係る薬剤又は化合物は、別々に提供され（本発明のワクチン又は組成物と共製剤化されない）、個別に投与される。
【０５８８】
本発明のワクチン又は組成物に含まれてもよい更なる添加剤は、乳化剤、例えばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）など；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど；着色剤；食味付与剤、医薬担体；錠剤形成剤；安定化剤；抗酸化剤；保存剤である。
【０５８９】
本発明のワクチン又は組成物はまた、加えて、ヒトＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０への（リガンドとしての）その結合親和性に起因して、又はマウスＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２又はＴＬＲ１３への（リガンドとしての）その結合親和性に起因して免疫賦活性であることが公知の任意の更なる化合物も含有することができる。
【０５９０】
これに関連して本発明のワクチン又は組成物に加えられてもよい別のクラスの化合物は、ＣｐＧ核酸、詳細にはＣｐＧ−ＲＮＡ又はＣｐＧ−ＤＮＡであり得る。ＣｐＧ−ＲＮＡ又はＣｐＧ−ＤＮＡは、一本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＤＮＡ）、二本鎖ＣｐＧ−ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）又は二本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｄｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）であることができる。ＣｐＧ核酸は、好ましくはＣｐＧ−ＲＮＡの形態、より好ましくは一本鎖ＣｐＧ−ＲＮＡ（ｓｓ  ＣｐＧ−ＲＮＡ）の形態である。ＣｐＧ核酸は、好ましくは、少なくとも１つ以上の（分裂誘発性）シトシン／グアニンジヌクレオチド配列（ＣｐＧモチーフ）を含有する。第１の好ましい代替例によれば、これらの配列に含まれる少なくとも１つのＣｐＧモチーフ、即ちＣｐＧモチーフのＣ（シトシン）及びＧ（グアニン）はメチル化されていない。これらの配列に任意選択で含まれる全ての更なるシトシン又はグアニンは、メチル化されていても、又はメチル化されていなくてもよい。しかしながら、更なる好ましい代替例によれば、ＣｐＧモチーフのＣ（シトシン）及びＧ（グアニン）はまた、メチル化された形態でも存在し得る。
【０５９１】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物と、上記に定義するとおりの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）に係る少なくとも１つの脂質とを含むキット、詳細にはキット・オブ・パーツも提供する。更なる実施形態において、キットは、上記に定義するとおりの脂質ナノ粒子又は上記に定義するとおりの脂質ナノ粒子を含む（医薬）組成物、及び／又は本発明に係るワクチンと、任意選択で可溶化用の液体媒体と、任意選択でｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、組成物及び／又はワクチンの投与及び投薬量に関する情報が載った技術説明書とを含む。技術説明書には、ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、組成物及び／又はワクチンの投与及び投薬量に関する情報が含まれ得る。係るキット、好ましくはキット・オブ・パーツは、例えば上述の適用又は使用のいずれか、好ましくはインフルエンザウイルス感染症又はそれに関連する疾患若しくは障害を治療又は予防するための（本発明の医薬剤、好ましくはワクチンを調製するための）本発明に係る脂質ナノ粒子の使用に適用されてもよい。キットはまた、インフルエンザウイルス感染症又はそれに関連する疾患若しくは障害を治療又は予防するための（本発明のワクチンを調製するための）本明細書に定義するとおりの脂質ナノ粒子、組成物又はワクチンの使用に適用されてもよく、ここで脂質ナノ粒子、組成物及び／又はワクチンは、上記に定義するとおり哺乳類の免疫応答を誘導又は増強する能力を有し得る。係るキットは、更に、上記に定義するとおり哺乳類における免疫応答を調節、好ましくは誘発するための、例えば誘導又は増強するための、及び好ましくはインフルエンザウイルス感染症又はそれに関連する疾患若しくは障害の治療又は予防を補助するための（本発明のワクチンを調製するための）本明細書に定義するとおりの脂質ナノ粒子、組成物又はワクチンの使用に適用されてもよい。特別な形態のキットとしてのキット・オブ・パーツは、本明細書に記載されるとおりの１つ以上の同一の又は異なる組成物及び／又は１つ以上の同一の又は異なるワクチンをキットの異なるパーツに含み得る。キット・オブ・パーツはまた、本発明に係る（例えば１つの）組成物、（例えば１つの）ワクチン及び／又はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子をキットの異なるパーツに含んでもよく、例えばキットの各パーツが、好ましくは個別的な抗原をコードする本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子を含んでもよい。好ましくは、キット又はキット・オブ・パーツは、本発明に係るｍＲＮＡの可溶化用媒体をパーツとして含み、この媒体は任意選択で乳酸リンゲル液である。上記のキットのいずれも、上記に定義するとおりの治療又は予防において使用し得る。
【０５９２】
この態様の別の実施形態において、本発明に係るキットは、加えて少なくとも１つのアジュバントを含み得る。更なる実施形態において、本発明に係るキットは、加えて少なくとも１つの更なる薬学的に活性な成分、好ましくは癌又は関連障害の治療及び／又は予防に好適な治療用化合物を含み得る。更に、別の実施形態において、キットは、加えて、針、塗布器、パッチ、注射装置を含めた、本発明に係る組成物又はワクチンの投与に必要な又は好適なパーツ及び／又は装置を含み得る。
【０５９３】
更なる態様において、本発明は、医薬剤としてのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子又は医薬組成物の使用に関する。代替的実施形態において、本発明は、医薬剤の製造における医薬組成物又はｍＲＮＡ含有脂質の使用に関する。詳細には、前記医薬剤は、それを必要としている対象において免疫応答を治療的又は予防的に生じさせるためのものである。
【０５９４】
好ましい実施形態において、医薬剤は、癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害の予防用又は治療用である。
【０５９５】
詳細には、医薬剤は、対象、好ましくは脊椎動物の治療用である。好ましい実施形態において、対象は、ヤギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ロバ、サル、類人猿、げっ歯類、例えば、マウス、ハムスター、ウサギ、及び特にヒトを含む群から好ましくは選択される哺乳類である。
【０５９６】
特に好ましい実施形態において、医薬剤は、ワクチン、好ましくは腫瘍、インフルエンザ又は狂犬病ワクチンである。具体的な実施形態において、医薬剤は、狂犬病治療に使用される狂犬病ワクチンである。
【０５９７】
医薬剤は任意の好適な方法で投与されてもよい。好ましくは、医薬剤は非経口投与用、詳細には注射用である。
【０５９８】
本発明は更に、それを必要としている対象において免疫応答を生じさせる方法に関し、この方法は、上記に定義するとおりの脂質ナノ粒子又は上記に定義するとおりの医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０５９９】
更なる態様において、本発明は、それを必要としている対象の癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害を予防又は治療するための方法に関し、この方法は、上記に定義するとおりの脂質ナノ粒子又は上記に定義するとおりの医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０６００】
本発明の一態様によれば、ｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、（医薬）組成物又はワクチンは、本発明によれば、癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害を治療又は予防するために（医薬剤を調製するために）使用されてもよい。これに関連して、インフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルス感染症の治療又は予防が特に好ましい。
【０６０１】
更に、本発明にはまた、本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、（医薬）組成物又はワクチンの薬学的に有効な量をそれを必要としている対象に投与することによる、好ましくは本明細書に定義するとおりの、癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害の治療又は予防方法も含まれる。係る方法は、典型的には、本発明のｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、組成物又はワクチンを調製する任意選択の第１のステップ、及び前記組成物又はワクチン（の薬学的に有効な量）をそれを必要としている患者／対象に投与することを含む第２のステップを含む。それを必要としている対象は、典型的には哺乳類であり得る。本発明との関連において、哺乳類は、好ましくは、限定されるものではないが、例えば、ヤギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ロバ、サル、類人猿、げっ歯類、例えば、マウス、ハムスター、ウサギ、及び特にヒトを含む群から選択される。本発明の一部の実施形態において、対象はトリ、好ましくはニワトリである。
【０６０２】
これに関連して、好ましくは、本発明には、インフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルス感染症又はそれに関連する障害の治療又は予防方法が含まれる。
【０６０３】
本発明はまた、好ましくは哺乳類において免疫応答を誘発するための、好ましくは癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害、好ましくは本明細書に定義するとおりのインフルエンザウイルス又は狂犬病ウイルス感染症又は関連病態を治療又は予防するための、本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、組成物又はワクチンの使用にも関する。
【０６０４】
本発明は、更に、本明細書に定義するとおりの哺乳類における免疫応答を調節、好ましくは誘導又は増強するための、より好ましくはインフルエンザウイルス感染症、又はそれに関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療するための、本明細書に定義するとおりの本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、（医薬）組成物又はワクチンの使用を含む。これに関連して、インフルエンザウイルス感染症の治療又は予防の補助は、ノイラミニダーゼ阻害薬（例えばオセルタミビル及びザナミビル）及びＭ２タンパク質阻害薬（例えばアダマンタン誘導体）などの抗ウイルス薬による治療法などの従来のインフルエンザ治療方法と、本明細書に定義するとおりのＲＮＡ又は医薬組成物を用いた治療法との任意の組み合わせであり得る。インフルエンザウイルス感染症の治療又は予防の補助はまた、本明細書に定義する他の実施形態のいずれにおいても想定することができる。従って、任意の他の手法、好ましくは上記の治療手法のうちの１つ以上との併用療法、詳細には抗ウイルス薬との併用における本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、（医薬）組成物又はワクチンの任意の使用が、本発明の範囲内にある。
【０６０５】
投与について、好ましくは本明細書に定義するとおりの任意の投与経路が用いられてもよい。詳細には、本発明に係るｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子によってコードされる抗原に基づき適応免疫応答を誘導又は増強することによる、本明細書に定義するとおりのインフルエンザウイルス感染症又はそれに関連する疾患若しくは障害の治療又は予防に好適な投与経路が用いられる。ひいては本発明に係る組成物及び／又はワクチンの投与は、異なる抗原又は抗原の組み合わせをコードする別のｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子又はｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子の組み合わせを−加えて−含有し得る本明細書に定義するとおりの別の組成物及び／又はワクチンの投与の前、それと同時、及び／又はその後に行われてもよく、ここで本発明に係るｍＲＮＡ配列によってコードされる各抗原は、好ましくはインフルエンザウイルス感染症及びそれに関連する疾患又は障害の治療又は予防に好適である。これに関連して、本明細書に定義するとおりの治療はまた、インフルエンザウイルス感染症に関連する疾患及びそれに関連する疾患又は障害の調節も含み得る。
【０６０６】
本発明のこの態様の好ましい実施形態によれば、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンは注射によって投与される。当該技術分野において公知の任意の好適な注射技法が利用されてもよい。好ましくは、本発明の組成物は、注射、好ましくは無針注射、例えばジェット注射によって投与される。
【０６０７】
一実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上の本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡを含み、その各々が好ましくは別々に、好ましくは無針注射によって注射される。或いは、本発明の組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上のｍＲＮＡを含み、ここで少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上のｍＲＮＡは、好ましくは本明細書に定義するとおりの注射によって混合物として投与される。
【０６０８】
更なる態様において、本発明は、抗原又は抗原の組み合わせに対して対象を免疫化する方法に関する。
【０６０９】
本明細書に定義するとおりの抗原又は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上の抗原の組み合わせに対して対象を免疫化するための免疫化プロトコルは、典型的には本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンの一連の単一用量又は投薬量を含む。単一投薬量とは、本明細書で使用されるとき、好ましくは免疫応答を「ブースト」するために投与される、それぞれ、初回／１回目の用量、２回目の用量又は任意の更なる用量を指す。これに関連して、各単一投薬量は、好ましくは、本明細書に定義するとおりの同じ抗原又は同じ抗原の組み合わせの投与を含み、ここで２つの単一投薬量の投与間の間隔は、少なくとも１日、好ましくは２、３、４、５、６又は７日から少なくとも１週間、好ましくは２、３、４、５、６、７又は８週間まで様々であり得る。単一投薬量間の間隔は一定であってもよく、又は免疫化プロトコルの経過中に変化してもよく、例えば間隔は初めは短く、プロトコルの終了に向かって長くなってもよい。単一投薬量の総数及び単一投薬量間の間隔に応じて、免疫化プロトコルはある期間に及んでもよく、期間は好ましくは少なくとも１週間、より好ましくは数週間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２週間）、更により好ましくは数ヵ月間（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８又は２４ヵ月間）続く。各単一投薬量は、好ましくは、本明細書に定義するとおりの抗原、好ましくは少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれ以上の抗原の組み合わせの投与を包含し、従って少なくとも１回、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２回の注射が関わり得る。ある場合には、本発明に係る組成物又はワクチンは、典型的には１回の注射で単一投薬量として投与される。本発明に係るワクチンが本明細書に定義するとおりの異なる抗原をコードする別個のｍＲＮＡ製剤を含む場合、単一投薬量の投与中に行われる注射の最小回数は、ワクチンの別個の成分の数に対応する。特定の実施形態において、単一投薬量の投与は、ワクチン（例えば、本明細書に定義するとおりの例えば１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡを含む特定のｍＲＮＡ製剤）の各成分につき２回以上の注射を包含し得る。例えば、ワクチンの個々の成分の総容積の部分量が異なる体部位に注射されてもよく、従って２回以上の注射を伴い得る。より具体的な例では、その各々が２箇所の異なる体部位に投与される４つの別個のｍＲＮＡ製剤を含むワクチンの単一投薬量は、８回の注射を含む。典型的には、単一投薬量は、ワクチンの全ての成分を投与するのに必要な全ての注射を含み、ここでは上記に概説したとおり単一の成分が２回以上の注射を伴い得る。本発明に係るワクチンの単一投薬量の投与が２回以上の注射を包含する場合、注射は本質的に同時に又は並行して、即ち典型的には、実施者が単一の注射ステップを順次行うのに必要な時間フレームの範囲内の時間差で行われる。従って単一投薬量の投与は、好ましくは、数分、例えば、２、３、４、５、１０、１５、３０又は６０分の時間に及ぶ。
【０６１０】
本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンの投与は、時間差治療で行われてもよい。時間差治療とは、例えばインフルエンザウイルス感染症又はそれに関連する疾患若しくは障害の治療又は予防に好適な療法又は療法薬の投与の前、それと同時及び／又はその後にｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、組成物又はワクチンを投与することによる、例えば、インフルエンザウイルス感染症又はそれに関連する疾患若しくは障害の従来療法の前、それと同時及び／又はその後のｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、組成物又はワクチンの投与であり得る。係る時間差治療は、例えば、キット、好ましくは本明細書に定義するとおりのキット・オブ・パーツを使用して行われてもよい。
【０６１１】
それに加えて又は代えて、時間差治療はまた、好ましくは組成物又はワクチンの一部を形成する本明細書に定義するとおりの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードするｍＲＮＡが、好ましくは同じ本発明の組成物又はワクチンの一部を形成する上記に定義するとおりの別のｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子と並行して、その前に、又はその後に投与される形態での本明細書に定義するとおりのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子、本発明に係る（医薬）組成物又はワクチンの投与も含む。好ましくは、（全てのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子の）投与は、１時間以内、より好ましくは３０分以内、更により好ましくは１５、１０、５、４、３、又は２分以内又は更には１分以内に行われる。係る時間差治療は、例えば、キット、好ましくは本明細書に定義するとおりのキット・オブ・パーツを使用して行われてもよい。
【０６１２】
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物又はワクチンは反復投与され、ここで各投与は、好ましくは本発明の組成物又はワクチンの少なくとも１つのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子の個別投与を含む。各投与時点において、少なくとも１つのｍＲＮＡが２回以上（例えば２又は３回）投与され得る。本発明の特に好ましい実施形態において、上記に定義するとおりのｍＲＮＡ含有脂質ナノ粒子に封入された又は会合した少なくとも２、３、４、５、６又はそれ以上のｍＲＮＡ配列（各々が本明細書に定義するとおりの抗原のうちの異なる１つをコードする）であって、同じ又は異なる脂質ナノ粒子のｍＲＮＡ化合物の一部であるｍＲＮＡ配列が各時点で投与され、ここで各ｍＲＮＡは注射により、４肢にわたって分散して２回投与される。
【０６１３】
以下の反応スキームは、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の脂質の作製方法を説明する。
【０６１４】
一般的反応スキーム１
【化５０】
2020504764.tif 000074
式（Ｉ）の脂質の実施形態（例えば、化合物Ａ−５）は一般的反応スキーム１（「方法Ａ」）［式中、Ｒは飽和若しくは不飽和Ｃ１〜Ｃ２４アルキル又は飽和若しくは不飽和シクロアルキルであり、ｍは０又は１であり、及びｎは１〜２４の整数である］に従い調製することができる。一般的反応スキーム１に関して、構造Ａ−１の化合物は商業的供給元から購入するか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。Ａ−１、Ａ−２及びＤＭＡＰの混合物をＤＣＣで処理すると、臭化物Ａ−３が得られる。臭化物Ａ−３、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）及びＮ，Ｎ−ジメチルジアミンＡ−４の混合物を十分な温度及び時間で加熱すると、任意の必要なワークアップ及び／又は精製ステップの後、Ａ−５が生じる。
【０６１５】
一般的反応スキーム２
【化５１】
2020504764.tif 000075
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｂ−５）は、一般的反応スキーム２（「方法Ｂ」）［式中、Ｒは飽和若しくは不飽和Ｃ１〜Ｃ２４アルキル又は飽和若しくは不飽和シクロアルキルであり、ｍは０又は１であり、及びｎは１〜２４の整数である］に従い調製することができる。一般的反応スキーム２に示されるとおり、構造Ｂ−１の化合物は商業的供給元から購入するか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。Ｂ−１（１当量）の溶液を酸塩化物Ｂ−２（１当量）及び塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理する。この粗生成物を酸化剤（例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｕｍ  ｃｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍａｔｅ））で処理し、中間体生成物Ｂ−３を回収する。次に粗Ｂ−３、酸（例えば、酢酸）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノアミンＢ−４の溶液を還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）で処理すると、任意の必要なワークアップ及び／又は精製の後、Ｂ−５が得られる。
【０６１６】
出発物質Ａ−１及びＢ−１は、上記では飽和メチレン炭素のみを含むものとして描かれるが、炭素−炭素二重結合を含む化合物を調製するため、炭素−炭素二重結合を含む出発物質が用いられてもよいことに留意しなければならない。
【０６１７】
一般的反応スキーム３
【化５２】
2020504764.tif 000076
式（Ｉ）の脂質の異なる実施形態（例えば、化合物Ｃ−７又はＣ９）は、一般的反応スキーム３（「方法Ｃ」）［式中、Ｒは飽和若しくは不飽和Ｃ１〜Ｃ２４アルキル又は飽和若しくは不飽和シクロアルキルであり、ｍは０又は１であり、及びｎは１〜２４の整数である］に従い調製することができる。一般的反応スキーム３に関して、構造Ｃ−１の化合物は商業的供給元から購入するか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。
【０６１８】
一般的反応スキーム４
【化５３】
2020504764.tif 000077
式（ＩＩ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｄ−５及びＤ−７）は、一般的反応スキーム４（「方法Ｄ」）［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ１、Ｌ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、ａ、ｂ、ｃ及びｄは本明細書に定義されるとおりであり、及びＲ７’はＲ７又はＣ３〜Ｃ１９アルキルを表す］に従い調製することができる。一般的反応スキーム１に関して、構造Ｄ−１及びＤ−２の化合物は商業的供給元から購入するか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。Ｄ−１及びＤ−２の溶液を還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）で処理すると、任意の必要なワークアップの後、Ｄ−３が得られる。Ｄ−３及び塩基（例えば、トリメチルアミン、ＤＭＡＰ）の溶液を塩化アシルＤ−４（又はカルボン酸及びＤＣＣ）で処理すると、任意の必要なワークアップ及び／又は精製の後、Ｄ−５が得られる。Ｄ−５をＬｉＡｌＨ４  Ｄ−６で還元すると、任意の必要なワークアップ及び／又は精製の後、Ｄ−７を得ることができる。
【０６１９】
一般的反応スキーム５
【化５４】
2020504764.tif 000078
式（ＩＩ）の脂質の実施形態（例えば、化合物Ｅ−５）は、一般的反応スキーム５（「方法Ｅ」）［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ１、Ｌ２、Ｇ３、ａ、ｂ、ｃ及びｄは本明細書に定義されるとおりである］に従い調製することができる。一般的反応スキーム２に関して、構造Ｅ−１及びＥ−２の化合物は商業的供給元から購入するか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。Ｅ−１（過剰量）、Ｅ−２及び塩基（例えば、炭酸カリウム）の混合物を加熱すると、任意の必要なワークアップの後、Ｅ−３が得られる。Ｅ−３及び塩基（例えば、トリメチルアミン、ＤＭＡＰ）の溶液を塩化アシルＥ−４（又はカルボン酸及びＤＣＣ）で処理すると、任意の必要なワークアップ及び／又は精製の後、Ｅ−５が得られる。
【０６２０】
一般的反応スキーム６
【化５５】
2020504764.tif 000079
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態（例えば、Ｆ−９）は、一般的反応スキーム６（方法Ｆ）に従い調製される。一般反応スキーム６に示されるとおり、適切に保護されたケトン（Ｆ−１）を還元的アミノ化条件下でアミンＦ−２と反応させるとＦ−３が生じる。Ｆ−３を酸塩化物Ｆ−４でアシル化すると、アシル化生成物Ｆ−５が生じる。Ｆ−５のアルコール保護基を除去し、続いてＦ−７及び／又はＦ−８及び適切な活性化試薬（例えば、ＤＣＣ）と反応させると、所望の化合物Ｆ−９が生じる。
【０６２１】
一般的反応スキーム７
【化５６】
2020504764.tif 000080
一般的反応スキーム７は、式（ＩＩＩ）の脂質を調製する例示的方法（方法Ｇ）を提供する。一般反応スキーム７のＧ１、Ｇ３、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に式（ＩＩＩ）について定義されるとおりであり、及びＧ１’は、Ｇ１の一炭素短いホモログを指す。構造Ｇ−１の化合物は購入するか、又は当該技術分野において公知の方法により調製する。Ｇ−１をジオールＧ−２と適切な縮合条件下（例えば、ＤＣＣ）で反応させるとエステル／アルコールＧ−３が生じ、次にこれをアルデヒドＧ−４に酸化（例えば、ＰＣＣ）させることができる。Ｇ−４をアミンＧ−５と還元的アミノ化条件下で反応させると、式（ＩＩＩ）の脂質が生じる。
【０６２２】
式（ＩＩＩ）の脂質を調製する様々な代替的戦略が当業者には利用可能であることに留意しなければならない。例えば、Ｌ１及びＬ２がエステル以外である式（ＩＩＩ）の他の脂質を適切な出発物質を使用して同様の方法により調製することができる。更に、一般的反応スキーム６は、Ｇ１とＧ２とが同じである式（ＩＩＩ）の脂質の調製を描いている；しかしながら、これは本発明の必須の態様ではなく、Ｇ１とＧ２とが異なる化合物が生じるように上記の反応スキームを変更することが可能である。
【０６２３】
当業者によれば、本明細書に記載される方法において中間化合物の官能基は好適な保護基によって保護される必要があり得ることが理解されるであろう。係る官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシの好適な保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ及びグアニジノの好適な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトの好適な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリール又はアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。カルボン酸の好適な保護基には、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステル類が含まれる。保護基は、当業者に公知の、及び本明細書に記載されるとおりの、標準的な技法により付加又は除去されてもよい。保護基の使用については、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者であれば理解するであろうとおり、保護基はまた、ワン（Ｗａｎｇ）樹脂、リンク（Ｒｉｎｋ）樹脂又は２−クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０６２４】
脂質ナノ粒子組成物の調製：
ＬＮＰを以下のとおり調製した。カチオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール及びＰＥＧ−脂質をエタノール中に可溶化した。脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は約１０：１〜３０：１の総脂質対ｍＲＮＡ重量比で調製した。簡潔に言えば、ｍＲＮＡを１０〜５０ｍＭクエン酸塩緩衝液、ｐＨ４中に０．０５〜０．２ｍｇ／ｍＬとなるように希釈した。シリンジポンプを使用してエタノール性脂質溶液をｍＲＮＡ水溶液と約１：５〜１：３（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の比で１５ｍｌ／分を上回る全流量によって混合した。次にエタノールを除去し、透析によって外部緩衝液をＰＢＳに交換した。最後に、脂質ナノ粒子を０．２μｍ細孔滅菌フィルタでろ過した。脂質ナノ粒子粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）を使用した準弾性光散乱によって決定したとき７０〜９０ｎｍ直径であった。
【０６２５】
項目
項目１．脂質ナノ粒子であって、
（ｉ）式Ｉを有するカチオン性脂質：
【化５７】
2020504764.tif 000081
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体［式中：
Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は炭素−炭素二重結合であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ１ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ１ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ２ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ２ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ２ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ３ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ３ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ３ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、又は（ｂ）Ｒ４ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ４ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立にメチル又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、出現毎に、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立にＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個の窒素原子を含む５、６又は７員複素環を形成し；
ａ及びｄは、各々独立に０〜２４の整数であり；
ｂ及びｃは、各々独立に１〜２４の整数であり；及び
ｅは１又は２である］；
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物
を含み、ｍＲＮＡ化合物が前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している、脂質ナノ粒子。
【０６２６】
項目２．脂質ナノ粒子であって、
（ｉ）式ＩＩを有するカチオン性脂質：
【化５８】
2020504764.tif 000082
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体［式中：
Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＳＳ、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、ＳＣ（＝Ｏ）、ＮＲａＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ、又は直接結合であり；
Ｇ１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン、−（Ｃ＝Ｏ）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、ＳＣ（＝Ｏ）、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−又は直接結合であり
Ｇ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ又は直接結合であり；
Ｇ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ１ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ１ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ１ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ２ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ２ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ２ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ３ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ３ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ３ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、独立に（ａ）Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又は（ｂ）Ｒ４ａがＨ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、且つＲ４ｂが、それが結合する炭素原子と一緒に、隣接するＲ４ｂ及びそれが結合する炭素原子と一緒になって炭素−炭素二重結合を形成するかのいずれかであり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ７はＣ４〜Ｃ２０アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立にＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか；又はＲ８及びＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５、６又は７員複素環を形成し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、各々独立に１〜２４の整数であり；及び
ｘは０、１又は２である］；
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物
を含み；ｍＲＮＡ化合物が前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している、脂質ナノ粒子。
【０６２７】
項目３．脂質ナノ粒子であって
（ｉ）式ＩＩＩを有するカチオン性脂質：
【化５９】
2020504764.tif 000083
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体［式中：
Ｌ１又はＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｓ−Ｓ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−又はＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、好ましくはＬ１又はＬ２は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン又はＣ１〜Ｃ１２アルケニレンであり；
Ｇ３は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルケニレンであり；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｃ６〜Ｃ２４アルキル又はＣ６〜Ｃ２４アルケニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４又は−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；及び
ｘは０、１又は２である］；
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物
を含み；ｍＲＮＡ化合物が前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している、脂質ナノ粒子。
【０６２８】
項目４．脂質ナノ粒子であって、
（ｉ）式（ＩＶ）を有するＰＥＧ脂質
【化６０】
2020504764.tif 000084
［式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１０〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖であり、アルキル鎖は任意選択で１つ以上のエステル結合によって分断されており；
及びｗは３０〜６０の範囲の平均値を有する］；及び
（ｉｉ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含むｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物
を含み；ｍＲＮＡ化合物が前記脂質ナノ粒子に封入されているか、又はそれと会合している、脂質ナノ粒子。
【０６２９】
項目５．（ｉｉｉ）式（ＩＶ）を有するＰＥＧ脂質：
【化６１】
2020504764.tif 000085
［式中、Ｒ８及びＲ９は、各々独立に、１０〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状飽和又は不飽和アルキル鎖であり、アルキル鎖は任意選択で１つ以上のエステル結合によって分断されており；
及びｗは３０〜６０の範囲の平均値を有する］
を更に含む、項目１〜３のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６３０】
項目６．カチオン性脂質が式ＩＩＩの化合物であり、及び式中：
Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｇ３はＣ１〜Ｃ２４アルキレン又はＣ１〜Ｃ２４アルケニレンであり；及び
Ｒ３はＨ又はＯＲ５である、項目３又は５に係る脂質ナノ粒子。
【０６３１】
項目７．カチオン性脂質が式ＩＩＩの化合物であり、及び式中：
Ｌ１及びＬ２は、各々独立に、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、以下の構造：
【化６２】
2020504764.tif 000086
のうちの１つを有する、項目３、５又は６のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６３２】
項目８．カチオン性脂質が式ＩＩＩの化合物であり、及び式中、Ｒ３がＯＨである、項目３又は５〜７のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６３３】
項目９．カチオン性脂質が、構造Ｉ−１〜Ｉ−４１、ＩＩ−１〜ＩＩ−３４又はＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−３６、又は表７：式（Ｉ）の代表的脂質、表８：式（ＩＩ）の代表的脂質、又は表９：式（ＩＩＩ）の代表的脂質から選択される、項目１〜３又は５〜８のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６３４】
項目１０．カチオン性脂質が、
【化６３】
2020504764.tif 000087
から選択される、項目１〜３又は５〜９のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６３５】
項目１１．ＰＥＧ脂質においてＲ８及びＲ９が飽和アルキル鎖である、項目４〜１０のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６３６】
項目１２．ＰＥＧ脂質が、
【化６４】
2020504764.tif 000088
［式中、ｎは３０〜６０の範囲の平均値を有する］である、項目１１に係る脂質ナノ粒子。
【０６３７】
項目１３．ｍＲＮＡ化合物が少なくとも１つの化学修飾を含み、及びｍＲＮＡ化合物が好ましくはヌクレオシド修飾を含まず、及び前記ヌクレオシド修飾が任意選択で塩基修飾であり、及び前記塩基修飾が任意選択で１−メチルプソイドウリジン修飾である、項目１〜１２のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６３８】
項目１４．化学修飾が、糖修飾、骨格修飾及び脂質修飾を含む群から選択される、項目１３に係る脂質ナノ粒子。
【０６３９】
項目１５．ｍＲＮＡ配列が人工ｍＲＮＡ配列である、項目１〜１４のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６４０】
項目１６．少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列のコード領域が配列修飾を含む、項目１〜１５のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６４１】
項目１７．配列修飾が、配列のＧ／Ｃ含量修飾、コドン修飾、コドン最適化又はＣ最適化から選択される、項目１６に係る脂質ナノ粒子。
【０６４２】
項目１８．ｍＲＮＡ配列のコード領域のＧ／Ｃ含量が、野生型ｍＲＮＡの対応するコード配列のＧ／Ｃ含量と比較して増加しているか、又はｍＲＮＡ配列のコード領域のＣ含量が、野生型ｍＲＮＡの対応するコード配列のＣ含量と比較して増加しているか、又はｍＲＮＡ配列のコード領域におけるコドン使用がヒトコドン使用に適合されているか、又はコドン適合指数（ＣＡＩ）がｍＲＮＡ配列のコード領域において増加しており又は最大化されており、ここでｍＲＮＡ配列のコードされるアミノ酸配列は、好ましくは、野生型ｍＲＮＡのコードされるアミノ酸配列と比較して修飾されない、項目１７に係る脂質ナノ粒子。
【０６４３】
項目１９．ｍＲＮＡ配列が、
ａ）５’−ＣＡＰ構造、及び／又は
ｂ）ポリ（Ａ）配列、及び／又は
ｃ）ポリ（Ｃ）配列
を更に含む、項目１〜１８のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６４４】
項目２０．ｍＲＮＡ配列がポリ（Ａ）配列を含み、ポリ（Ａ）配列が、約２５〜約４００アデノシンヌクレオチドの配列、好ましくは約５０〜約４００アデノシンヌクレオチドの配列、より好ましくは、約５０〜約３００アデノシンヌクレオチドの配列、更により好ましくは約５０〜約２５０アデノシンヌクレオチドの配列、最も好ましくは、約６０〜約２５０アデノシンヌクレオチドの配列を含む、項目１９に係る脂質ナノ粒子。
【０６４５】
項目２１．ｍＲＮＡ配列が、少なくとも１つのヒストンステムループを更に含む、項目１〜１９のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６４６】
項目２２．少なくとも１つのヒストンステム−ループが、以下の式（Ｖ）又は（ＶＩ）に係る核酸配列を含み：
式（Ｖ）（ステム境界エレメントのないステム−ループ配列）：
【化６５】
2020504764.tif 000089
式（ＶＩ）（ステム境界エレメントを有するステム−ループ配列）：
【化６６】
2020504764.tif 000090
式中
ステム１又はステム２境界エレメントＮ１−６は、１〜６、好ましくは２〜６、より好ましくは２〜５、更により好ましくは３〜５、最も好ましくは４〜５又は５個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド、又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
ステム１［Ｎ０−２ＧＮ３−５］はエレメントステム２と逆相補的又は部分的に逆相補的で、５〜７ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、Ｎ０−２は、０〜２、好ましくは０〜１、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
式中、Ｎ３−５は、３〜５、好ましくは４〜５、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され、及び
ループ配列［Ｎ０−４（Ｕ／Ｔ）Ｎ０−４］はエレメントステム１とステム２との間に位置し、３〜５ヌクレオチド、より好ましくは４ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、各Ｎ０−４は、他と独立に、０〜４、好ましくは１〜３、より好ましくは１〜２個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；及び
式中、Ｕ／Ｔはウリジン、又は任意選択でチミジンを表し；
ステム２［Ｎ３−５ＣＮ０−２］はエレメントステム１と逆相補的又は部分的に逆相補的で、５〜７ヌクレオチドの連続配列であり；
式中、Ｎ３−５は、３〜５、好ましくは４〜５、より好ましくは４個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；
式中、Ｎ０−２は、０〜２、好ましくは０〜１、より好ましくは１個のＮの連続配列であり、ここで各Ｎは、他と独立に、Ａ、Ｕ、Ｔ、Ｇ及びＣから選択されるヌクレオチド又はそのヌクレオチド類似体から選択され；及び
式中、Ｃはシチジン又はその類似体であり、任意選択でグアノシン又はその類似体に置換されてもよく、但し、ステム１のその相補ヌクレオチドグアノシンがシチジンに置換されるものとする、項目２１に係る脂質ナノ粒子。
【０６４７】
項目２３．少なくとも１つのヒストンステムループが、配列番号２２４３０５に係る核酸配列及び／又は最も好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、項目２１又は２２に係る脂質ナノ粒子。
【０６４８】
項目２４．ｍＲＮＡ配列が、好ましくは、１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドを含むポリ（Ａ）配列、及び／又は好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドを含むポリ（Ｃ）配列を含む、項目１９〜２３のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６４９】
項目２５．ｍＲＮＡ配列が、好ましくは５’から３’方向に、以下のエレメント：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ａ）テール、
ｄ）任意選択で、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ｃ）テール、及び
ｅ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ
を含む、項目１〜２４のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６５０】
項目２６．ｍＲＮＡ配列が３’−ＵＴＲエレメントを含む、項目１〜２５のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６５１】
項目２７．少なくとも１つの３’−ＵＴＲエレメントが、安定ｍＲＮＡを提供する遺伝子の３’−ＵＴＲ又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる、項目２６に係る脂質ナノ粒子。
【０６５２】
項目２８．３’−ＵＴＲエレメントが、配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片、又は変異体を好ましくは含む、α−グロビン遺伝子の３’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含む、項目２６又は２７に係る脂質ナノ粒子。
【０６５３】
項目２９．少なくとも１つの３’−ＵＴＲエレメントが、脊椎動物アルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ又はその変異体、好ましくは哺乳類アルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ又はその変異体、より好ましくはヒトアルブミン遺伝子の３’−ＵＴＲ又はその変異体、更により好ましくはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４７７．５に係るヒトアルブミン遺伝子の３’ＵＴＲ、又はその断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、項目２６〜２８のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６５４】
項目３０．３−’ＵＴＲエレメントが、配列番号２２４３０１又は２２４３０３に係る核酸配列、好ましくは対応するＲＮＡ配列、又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する、項目２６〜２９のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６５５】
項目３１．ｍＲＮＡ配列が、好ましくは５’から３’方向に、以下のエレメント：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域、
ｃ）配列番号２２４２９７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む、αグロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｄ）好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ａ）テール、
ｅ）任意選択で、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ｃ）テール、及び
ｆ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ
を含む、項目１〜３０のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６５６】
項目３２．ｍＲＮＡ配列が５’−ＵＴＲエレメントを含む、項目１〜３１のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６５７】
項目３３．５’−ＵＴＲエレメントが、好ましくは５’ＴＯＰモチーフが欠損した、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片、又は変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる、項目３２に係る脂質ナノ粒子。
【０６５８】
項目３４．５’−ＵＴＲエレメントが、好ましくは５’ＴＯＰモチーフが欠損した、リボソームタンパク質をコードするＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ、好ましくは対応するＲＮＡ配列又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる、項目３３に係る脂質ナノ粒子。
【０６５９】
項目３５．５’−ＵＴＲエレメントが、好ましくは５’ＴＯＰモチーフが欠損した、より好ましくは配列番号２２４２８７に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列を含む、又はそれからなる、リボソームラージタンパク質（ＲＰＬ）をコードするＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲ又はその相同体、断片若しくは変異体に由来する核酸配列を含む、又はそれからなる、項目３４に係る脂質ナノ粒子。
【０６６０】
項目３６．ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する５’−ＵＴＲエレメントが、配列番号２２４２８７又は２２４２８９に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列を含む、又はそれからなる、項目３５に係る脂質ナノ粒子。
【０６６１】
項目３７．ｍＲＮＡ配列が、好ましくは５’から３’方向に、以下のエレメント：
ａ）５’−ＣＡＰ構造、好ましくはｍ７ＧｐｐｐＮ、
ｂ）配列番号２２４２８７又は２２４２８９に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む又はそれからなる、ＴＯＰ遺伝子の５’−ＵＴＲに由来する核酸配列を含む、又はそれからなる５’−ＵＴＲエレメント；
ｃ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードする少なくとも１つのコード領域；
ｄ）配列番号２２４３０３に係る核酸配列の対応するＲＮＡ配列、その相同体、断片又は変異体を好ましくは含む、アルブミン遺伝子に由来する核酸配列を含む又はそれからなる３’−ＵＴＲエレメント；
ｅ）好ましくは１０〜２００、１０〜１００、４０〜８０又は５０〜７０アデノシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ａ）テール、
ｆ）任意選択で、好ましくは１０〜２００、１０〜１００、２０〜７０、２０〜６０又は１０〜４０シトシンヌクレオチドからなる、ポリ（Ｃ）テール、及び
ｇ）任意選択で、好ましくは配列番号２２４３０６に係るＲＮＡ配列を含む、ヒストンステム−ループ
を含む、項目１〜３６のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６６２】
項目３８．抗原ペプチド又はタンパク質が、病原性抗原、腫瘍抗原、アレルゲン性抗原又は自己免疫性自己抗原又はその断片若しくは変異体に由来する、項目１〜３７のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６６３】
項目３９．病原性抗原がインフルエンザ又は狂犬病ウイルスに由来する、項目３８に係る脂質ナノ粒子。
【０６６４】
項目４０．抗原ペプチド又はタンパク質が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質１（Ｍ１）、マトリックスタンパク質２（Ｍ２）、非構造タンパク質１（ＮＳ１）、非構造タンパク質２（ＮＳ２）、核外輸送タンパク質（ＮＥＰ）、ポリメラーゼ酸性タンパク質（ＰＡ）、ポリメラーゼ塩基性タンパク質ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２、又はポリメラーゼ塩基性タンパク質２（ＰＢ２）又はその断片若しくは変異体に由来する、項目３９に係る脂質ナノ粒子。
【０６６５】
項目４１．抗原ペプチド又はタンパク質が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）又はその断片若しくは変異体に由来する、項目４０に係る脂質ナノ粒子。
【０６６６】
項目４２．抗原ペプチド又はタンパク質が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）の少なくとも１つの完全長タンパク質及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）の少なくとも１つの完全長タンパク質又はその変異体である、項目４１に係る脂質ナノ粒子。
【０６６７】
項目４３．インフルエンザウイルスが、Ａ型、Ｂ型又はＣ型インフルエンザウイルスから選択される、項目３９〜４１のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６６８】
項目４４．Ａ型インフルエンザウイルスが、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１７及びＨ１８からなる群から選択される赤血球凝集素（ＨＡ）によって特徴付けられるインフルエンザウイルスから選択される、項目４３に係る脂質ナノ粒子。
【０６６９】
項目４５．Ａ型インフルエンザウイルスが、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８、Ｎ９、Ｎ１０、及びＮ１１からなる群から選択されるノイラミニダーゼ（ＮＡ）によって特徴付けられるインフルエンザウイルスから選択される、項目４３又は４４に係る脂質ナノ粒子。
【０６７０】
項目４６．Ａ型インフルエンザウイルスが、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、及びＨ１０Ｎ７、好ましくはＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１からなる群から選択される、項目４３〜４５のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７１】
項目４７．ｍＲＮＡ配列が、インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体及びインフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、項目３９〜４６のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７２】
項目４８．ｍＲＮＡ配列が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ７Ｎ９、Ｈ９Ｎ２、及びＨ１０Ｎ７、好ましくはＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１からなる群から選択されるＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質及び／又はノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、項目３９〜４７のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７３】
項目４９．ｍＲＮＡ配列が、配列番号１〜１４０３１に係るＡ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、項目３９〜４８のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７４】
項目５０．ｍＲＮＡ配列が、配列番号３２０１３〜４６０４３、６４０２５〜７８０５５、９６０３７〜１１００６７、１２８０４９〜１４２０７９、１６００６１〜１７４０９１、１９２０７３〜２０６１０３に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、項目３９〜４９のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７５】
項目５１．ｍＲＮＡ配列が、配列番号２６３９８〜２８５７６に係るＢ型インフルエンザウイルスの赤血球凝集素（ＨＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、項目３９〜５０のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７６】
項目５２．ｍＲＮＡ配列が、配列番号５８４１０〜６０５８８、９０４２２〜９２６００、１２２４３４〜１２４６１２、１５４４４６〜１５６６２４、１８６４５８〜１８８６３６、２１８４７０〜２２０６４８に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、項目３９〜５１のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７７】
項目５３．ｍＲＮＡ配列が、配列番号１４０３２〜２６３９７に係るＡ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、項目３９〜５２のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７８】
項目５４．ｍＲＮＡ配列が、配列番号４６０４４〜５８４０９、７８０５６〜９０４２１、１１００６８〜１２２４３３、１４２０８０〜１５４４４５、１７４０９２〜１８６４５７、２０６１０４〜２１８４６９に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、項目３９〜５３のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６７９】
項目５５．ｍＲＮＡ配列が、配列番号２８５７７〜３０５０４に係るＢ型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、項目３９〜５４のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６８０】
項目５６．ｍＲＮＡ配列が、配列番号６０５８９〜６２５１６、９２６０１〜９４５２８、１２４６１３〜１２６５４０、１５６６２５〜１５８５５２、１８８６３７〜１９０５６４、２２０６４９〜２２２５７６に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はＲＮＡ配列の混合物又はその断片若しくは変異体を含む、項目３９〜５５のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６８１】
項目５７．ｍＲＮＡ配列が、狂犬病ウイルスの糖タンパク質Ｇ（ＲＡＶ−Ｇ、ＲＡＶＢＶ−Ｇ又はＲＡＢＶ−Ｇ）、核タンパク質Ｎ（ＲＡＶ−Ｎ）、リンタンパク質Ｐ（ｐｈｏｓｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐ）（ＲＡＶ−Ｐ）、マトリックスタンパク質Ｍ（ＲＡＶ−Ｍ）又はＲＮＡポリメラーゼＬ（ＲＡＶ−Ｌ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片、変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、項目３９〜５６のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６８２】
項目５８．ｍＲＮＡ配列が、配列番号３０５０５〜３２０１２に係る狂犬病ウイルスの糖タンパク質Ｇ（ＲＡＶ−Ｇ、ＲＡＶＢＶ−Ｇ又はＲＡＢＶ−Ｇ）に由来する少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質又はその断片若しくは変異体をコードする少なくとも１つのコード領域を含む、項目３９〜５７のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６８３】
項目５９．ｍＲＮＡ配列が、配列番号６２５１７〜６４０２４、９４５２９〜９６０３６、１２６５４１〜１２８０４８、１５８５５３〜１６００６０、１９０５６５〜１９２０７２、２２２５７７〜２２４０８４に係るＲＮＡ配列と同一又は少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一のＲＮＡ配列から選択される少なくとも１つのＲＮＡ配列又はその断片若しくは変異体を含む、項目３９〜５８のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６８４】
項目６０．ｍＲＮＡ化合物が少なくとも２つのｍＲＮＡ配列を含み、少なくとも２つのｍＲＮＡ配列が２つの異なる抗原ペプチド及び／又はタンパク質をコードする、項目１〜５９のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６８５】
項目６１．少なくとも２つの異なるｍＲＮＡ化合物であって、各々が少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含む化合物を含む、項目１〜５９のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６８６】
項目６２．（ｉｖ）中性脂質；及び／又は
（ｖ）ステロイド又はステロイド類似体
を更に含む、項目１〜６１のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６８７】
項目６３．中性脂質が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）及びジオレオイルホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１６−Ｏ−モノメチルＰＥ、１６−Ｏ−ジメチルＰＥ、１８−１−ｔｒａｎｓ  ＰＥ、１−ステアロイル（ｓｔｅａｒｉｏｙｌ）−２−オレオイルホスファチジルエタノールアミン（ｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｅｔｈａｎｏｌ）アミン（ＳＯＰＥ）、及び１，２−ジエライドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ｐｈｏｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ｔｒａｎｓＤＯＰＥ）を含む群から選択される、項目６２に係る脂質ナノ粒子。
【０６８８】
項目６４．中性脂質が１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）であり、カチオン性脂質とＤＳＰＣとのモル比が任意選択で約２：１〜８：１の範囲である、項目６３に係る脂質ナノ粒子。
【０６８９】
項目６５．ステロイドがコレステロールであり、カチオン性脂質とコレステロールとのモル比が任意選択で約２：１〜１：１の範囲である、項目６２〜６４のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子。
【０６９０】
項目６６．項目５〜６７のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子の調製方法であって、
（ｉ）以下を提供するステップ
ａ）上記に定義するとおりの式（Ｉ）のカチオン性脂質
【化６７】
2020504764.tif 000091
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、
及び／又は
上記（ａｂｏｖａ）に定義するとおりの式（ＩＩ）のカチオン性脂質
【化６８】
2020504764.tif 000092
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体、
及び／又は
上記に定義するとおりの式ＩＩＩのカチオン性脂質：
【化６９】
2020504764.tif 000093
又はその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ若しくは立体異性体；
及び／又は
ｂ）上記に定義するとおりの式（ＩＶ）：
【化７０】
2020504764.tif 000094
を有するＰＥＧ脂質；
ｃ）少なくとも１つの抗原ペプチド又はタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列を含む少なくとも１つのｍＲＮＡ化合物であって、任意選択でヌクレオシド修飾を含まない、詳細には塩基修飾を含まないｍＲＮＡ化合物；及び
ｄ）任意選択でステロイド；及び
ｅ）任意選択で中性脂質；
（ｉｉ）カチオン性脂質及び／又はＰＥＧ脂質及び任意選択で中性脂質及び／又はステロイド若しくはステロイド誘導体をエタノールに可溶化するステップ；
（ｉｉｉ）エタノール性脂質溶液とｍＲＮＡポリヌクレオチドを含む水溶液とを混合するステップ
（ｉｖ）エタノールを除去するステップ；及び任意選択で
（ｖ）脂質ナノ粒子を分離又は精製するステップ
を含む方法。
【０６９１】
項目６７．ステップ（ｉｖ）においてエタノールが透析又はダイアフィルトレーションによって除去される、項目６６に係る方法。
【０６９２】
項目６８．ステップ（ｖ）において脂質ナノ粒子が、ろ過、好ましくは滅菌フィルタによるろ過によって精製される、項目６６又は６７に係る方法。
【０６９３】
項目６９．項目１〜６５のいずれか１つに係る少なくとも１つの脂質ナノ粒子を含む医薬組成物。
【０６９４】
項目７０．項目１〜６５のいずれか１つに係る第１及び第２の脂質ナノ粒子を少なくとも含み、第２の脂質ナノ粒子に含まれるｍＲＮＡ化合物が、第１の脂質ナノ粒子に含まれるｍＲＮＡ化合物と異なる、項目６９に係る医薬組成物。
【０６９５】
項目７１．薬学的に許容可能なアジュバント又は賦形剤を更に含む、項目６９又は７０に係る医薬組成物。
【０６９６】
項目７２．医薬剤としての使用のための項目１〜６５のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子又は項目６９〜７１のいずれか１つに係る医薬組成物。
【０６９７】
項目７３．医薬剤が、それを必要としている対象の免疫応答を治療的又は予防的に生じさせるためのものである、項目７２に係る使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【０６９８】
項目７４．医薬剤が、癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害の予防用又は治療用である、項目７２又は７３に係る使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【０６９９】
項目７５．医薬剤がワクチンである、項目７２〜７４のいずれか１つに係る使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【０７００】
項目７６．医薬剤が、腫瘍、インフルエンザ又は狂犬病ワクチンである、項目７５に係る使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【０７０１】
項目７７．医薬剤が、狂犬病治療に使用される狂犬病ワクチンである、項目７６に係る使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【０７０２】
項目７８．対象が脊椎動物、好ましくは哺乳類である、項目７２〜７７のいずれか１つに係る使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【０７０３】
項目７９．医薬剤が非経口投与用であり、非経口投与が注射を含む、項目７２〜７８のいずれか１つに係る使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【０７０４】
項目８０．対象が、トリ、好ましくはニワトリであるか、又は、ヤギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ロバ、サル、類人猿、げっ歯類、例えば、マウス、ハムスター、ウサギ、及び特にヒトを含む群から好ましくは選択される哺乳類である、項目７８〜７９のいずれか１つに係る使用のための脂質ナノ粒子又は医薬組成物。
【０７０５】
項目８１．それを必要としている対象において免疫応答を生じさせる方法であって、項目１〜６５のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子又は項目６９〜７２のいずれか１つに係る医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
【０７０６】
項目８２．それを必要としている対象の癌又は腫瘍疾患、感染症疾患、アレルギー、又は自己免疫疾患又はそれに関連する障害を予防又は治療するための方法であって、項目１〜６５のいずれか１つに係る脂質ナノ粒子又は項目６９〜７２のいずれか１つに係る医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
【０７０７】
図
以下に示す図は単に例示であり、本発明を更に説明するものとする。これらの図は、本発明をそれらに限定するものと解釈されてはならない。
【図面の簡単な説明】
【０７０８】
【図１】図１Ａ〜図１Ｂは、腹腔内ルシフェリン注射後の２４時間後（図１Ａ）及び４８時間後（図１Ｂ）のマウスの生物発光イメージング結果を示す。ｍＲＮＡのＬＮＰ製剤は、製剤化されていない同量のｍＲＮＡと比較して筋肉内適用後に有意に高い用量依存的なタンパク質発現につながった。
【図２】図２Ａ〜図２Ｇは、臓器ライセートにおいてｉ．ｍ注射後４８時間で測定したＰｐＬｕｃ発現を示す。個々の臓器からのルシフェラーゼ相対発光単位（ＲＬＵ）を群別に報告した（図２Ａ＝脳、図２Ｂ＝心臓、図２Ｃ＝腎臓、図２Ｄ＝肝臓、図２Ｅ＝肺、図２Ｆ＝筋肉、図２Ｇ＝脾臓）。
【図３】図３Ａ〜図３Ｂは、３つの異なるＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡによるプライムワクチン接種後２１日（図３Ａ）及びブーストワクチン接種後１４日（図３Ｂ）のＨＩ価を示す。破線は、従来定義されている１：４０の防御的ＨＩ価を示す。
【図４】図４Ａ〜図４Ｄは、３つの異なるＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡによるプライムワクチン接種後２１日及びブーストワクチン接種後１４日及びブーストワクチン接種後１４日のＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す（プライム後２１日目のＩｇＧ１サブタイプを図４Ａに示し、ブースト後１４日目のＩｇＧ１サブタイプを図４Ｂに示し、プライム後２１日目のＩｇＧ２ａサブタイプを図４Ｃに示し、ブースト後１４日目のＩｇＧ２ａサブタイプを図４Ｄに示す）。
【図５】図５Ａ〜図５Ｃは、細胞内サイトカイン染色を用いた抗原特異的Ｔ細胞の誘導後のＴ細胞アッセイ結果を示す。図５ＡはＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ４  Ｔ細胞を示し、図５ＢはＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ８  Ｔ細胞を示し、及び図５ＣはＩＦＮγ／ＣＤ１０７＋産生ＣＤ８  Ｔ細胞を示す。
【図６】図６Ａ〜図６Ｂは、３つの異なるＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡによるプライムワクチン接種後２１日（図６Ａ）及びブーストワクチン接種後１４日（図６Ｂ）のＨＩ価を示す。破線は、従来定義されている１：４０の防御的ＨＩ価を示す。
【図７】図７Ａ〜図７Ｄは、３つの異なるＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡによるプライムワクチン接種後２１日及びブーストワクチン接種後１４日及びブーストワクチン接種後１４日のＥＬＩＳＡのアッセイ結果を示す（プライム後２１日目のＩｇＧ１サブタイプを図７Ａに示し、ブースト後１４日目のＩｇＧ１サブタイプを図７Ｂに示し、プライム後２１日目のＩｇＧ２ａサブタイプを図７Ｃに示し、ブースト後１４日目のＩｇＧ２ａサブタイプを図７Ｄに示す）。
【図８】図８Ａ〜図８Ｃは、細胞内サイトカイン染色を用いた抗原特異的Ｔ細胞の誘導後のＴ細胞アッセイ結果を示す。図８ＡはＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ４  Ｔ細胞を示し、図５ＢはＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ８  Ｔ細胞を示し、及び図８ＣはＩＦＮγ／ＣＤ１０７＋産生ＣＤ８  Ｔ細胞を示す。
【図９】図９Ａ〜図９Ｂは、１μｇ  ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡのみを使用した、３つの異なるＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡによるプライムワクチン接種後２１日（図６Ａ）及びブーストワクチン接種後１４日（図６Ｂ）のＨＩ価を示す。破線は、従来定義されている１：４０の防御的ＨＩ価を示す。
【図１０】図１０Ａ〜図１０Ｄは、３つの異なるＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡによるプライムワクチン接種後２１日及びブーストワクチン接種後１４日及びブーストワクチン接種後１４日のＥＬＩＳＡのアッセイ結果を示す（プライム後２１日目のＩｇＧ１サブタイプを図１０Ａに示し、ブースト後１４日目のＩｇＧ１サブタイプを図１０Ｂに示し、プライム後２１日目のＩｇＧ２ａサブタイプを図１０Ｃに示し、ブースト後１４日目のＩｇＧ２ａサブタイプを図１０Ｄに示す）。
【図１１】図１１は、Ｅｌｉｓｐｏｔを用いてＩＦＮγ産生によって測定したＴ細胞免疫応答を示す。
【図１２】図１２は、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡコードｍＲＮＡによるＮＨＰの筋肉内ワクチン接種後の抗体価分析の結果を示す。
【図１３】図１３は、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−ＧコードｍＲＮＡによるＮＨＰの筋肉内ワクチン接種後の狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）を示す。
【図１４】図１４は、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡのワクチン接種後のＨＩ価分析を示す。
【図１５】図１５Ａ〜図１５Ｄは、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡのワクチン接種後のサイトカイン分析の結果を示す（図１５Ａ＝ＩＦＮγ、図１５Ｂ＝ＩＬ−６、図１５Ｃ＝ＩＬ−８、図１５Ｄ＝ＴＮＦ）。
【図１６】図１６Ａ〜図１６Ｂは、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−ＧコードｍＲＮＡによるマウスの筋肉内ワクチン接種後の狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）を示す（図１６Ａ＝２１日目のＶＮＴ；図１６Ｂ＝３５日目のＶＮＴ）。
【図１７】図１７Ａ〜図１７Ｃは、５μｇ、１μｇ及び０．５μｇ  ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡで２回免疫したマウスの３５日目におけるＴ細胞アッセイの結果を示す（図１７ＡはＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ４  Ｔ細胞を示し、図１７ＢはＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ８  Ｔ細胞を示し、及び図１７ＣはＩＦＮγ／ＣＤ１０７＋産生ＣＤ８  Ｔ細胞を示す）。グラフ中に陰性ＤＭＳＯ対照を破線で示す。
【図１８】図１８Ａ〜図１８Ｄは、肝損傷分析の結果、即ち１及び２１日目におけるＡＳＴレベル（図１８Ａ〜図１８Ｂ）並びに１及び２１日目におけるＡＬＴレベル（図１８Ｃ〜図１８Ｄ）の決定を示す。
【図１９】図１９Ａ〜図１９Ｄは、特定のインフルエンザウイルス、即ち、インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１；図１９Ａ）、インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２；図１９Ｂ）、インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８（Ｂ；図１９Ｃ）及びインフルエンザＡ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１；図１９Ｄ）に対するＩｇＧ２ａ抗体を検出することによるＨＡ特異的免疫応答（Ｂ細胞免疫応答）の検出を示す。
【図２０】図２０は、Ａ型インフルエンザウイルスの例示的赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質を示す（セクション「本発明の好ましい配列」を参照のこと；凡例：第１列：タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）；第２列（Ａ）：タンパク質配列野生型配列番号；第３列（Ｂ）：ヌクレオチド配列野生型配列番号；第４列（Ｃ）：最適化ヌクレオチド配列の配列番号）
【図２１】図２１は、Ｂ型インフルエンザウイルスの例示的赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質を示す（セクション「本発明の好ましい配列」を参照のこと；凡例：第１列：タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）；第２列（Ａ）：タンパク質配列野生型配列番号；第３列（Ｂ）：ヌクレオチド配列野生型配列番号；第４列（Ｃ）：最適化ヌクレオチド配列の配列番号）
【図２２】図２２は、Ａ型インフルエンザウイルスの例示的ノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質を示す（セクション「本発明の好ましい配列」を参照のこと；凡例：第１列：タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）；第２列（Ａ）：タンパク質配列野生型配列番号；第３列（Ｂ）：ヌクレオチド配列野生型配列番号；第４列（Ｃ）：最適化ヌクレオチド配列の配列番号）
【図２３】図２３は、Ｂ型インフルエンザウイルスの例示的ノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質を示す（セクション「本発明の好ましい配列」を参照のこと；凡例：第１列：タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）；第２列（Ａ）：タンパク質配列野生型配列番号；第３列（Ｂ）：ヌクレオチド配列野生型配列番号；第４列（Ｃ）：最適化ヌクレオチド配列の配列番号）
【図２４】図２４は、狂犬病ウイルスの例示的糖タンパク質類を示す（セクション「本発明の好ましい配列」を参照のこと；凡例：第１列：タンパク質又は核酸受託番号（ＧｅｎＢａｎｋ）；第２列（Ａ）：タンパク質配列野生型配列番号；第３列（Ｂ）：ヌクレオチド配列野生型配列番号；第４列（Ｃ）：最適化ヌクレオチド配列の配列番号）
【図２５】図２５は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）特異的全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２抗体の存在を示す。各セッティング（Ａ〜Ｆ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ａを参照。実験の詳細な説明は実施例１２に提供する。
【図２６】図２６は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）特異的ＨＩ価を示す。各セッティング（Ａ〜Ｆ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ａを参照。実験の詳細な説明は実施例１２に提供する。
【図２７】図２７は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４）特異的全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２抗体の存在を示す。各セッティング（Ａ〜Ｆ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ａを参照。実験の詳細な説明は実施例１２に提供する。
【図２８】図２８は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４）特異的ＨＩ価を示す。各セッティング（Ａ〜Ｆ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ａを参照。実験の詳細な説明は実施例１２に提供する。
【図２９】図２９は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＢ（Ｂ／ブリスベン／６０／２００８）特異的全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２抗体の存在を示す。各セッティング（Ａ〜Ｆ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ａを参照。実験の詳細な説明は実施例１２に提供する。
【図３０】図３０は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＢ（Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３）特異的全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２抗体の存在を示す。各セッティング（Ａ〜Ｆ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ａを参照。実験の詳細な説明は実施例１２に提供する。
【図３１】図３１は、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）でマウスをワクチン接種すると、Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）、Ｈ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４）、インフルエンザＢ（Ｂ／ブリスベン／６０／２００８）、インフルエンザＢ（Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３）（それぞれ１〜４）に対するＣＤ４＋  Ｔ細胞応答が誘導されたことを示す。対照として、細胞を緩衝液で刺激した（５）。更なる対照として、マウスにＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した。ワクチン接種スキーム、表Ａを参照。実験の詳細な説明は実施例１２に提供する。
【図３２】図３２は、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）でマウスをワクチン接種すると、Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）（１）に対するＣＤ８＋  Ｔ細胞応答が誘導されたことを示す。対照として、細胞を緩衝液で刺激した（５）。更なる対照として、マウスにＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した。ワクチン接種スキーム、表Ａを参照。実験の詳細な説明は実施例１２に提供する。
【図３３】図３３は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＦｌｕａｒｉｘ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｅ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）特異的全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２抗体の存在を示す。各セッティング（Ａ〜Ｅ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ｂを参照。実験の詳細な説明は実施例１３に提供する。
【図３４】図３４は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＦｌｕａｒｉｘ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｅ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）特異的ＨＩ価を示す。各セッティング（Ａ〜Ｅ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ｂを参照。実験の詳細な説明は実施例１３に提供する。
【図３５】図３５は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＦｌｕａｒｉｘ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｅ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４）特異的全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２抗体の存在を示す。各セッティング（Ａ〜Ｅ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ｂを参照。実験の詳細な説明は実施例１３に提供する。
【図３６】図３６は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＦｌｕａｒｉｘ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｅ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４）特異的ＨＩ価を示す。各ワクチン接種セッティング（Ａ〜Ｅ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ｂを参照。実験の詳細な説明は実施例１３に提供する。
【図３７】図３７は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＦｌｕａｒｉｘ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｅ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＢ（Ｂ／ブリスベン／６０／２００８）特異的全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２抗体の存在を示す。各セッティング（Ａ〜Ｅ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ｂを参照。実験の詳細な説明は実施例１３に提供する。
【図３８】図３８は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＦｌｕａｒｉｘ（Ｂ）を注射した対照と比較した、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｅ）をワクチン接種したマウスのインフルエンザＨ５Ｎ１（Ａ／ベトナム／１２０３／２００４）特異的全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２抗体の存在を示す。各セッティング（Ａ〜Ｅ）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。ワクチン接種スキーム、表Ｂを参照。実験の詳細な説明は実施例１３に提供する。
【図３９】図３９は、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｅ）でマウスをワクチン接種すると、Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）、Ｈ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４）、インフルエンザＢ（Ｂ／ブリスベン／６０／２００８）、Ｈ５Ｎ１（Ａ／ベトナム／１２０３／２００４）（それぞれ１〜４）に対するＣＤ４＋  Ｔ細胞応答が誘導されたことを示す。対照として、細胞を緩衝液で刺激した（５）。更なる対照として、マウスにＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した。ワクチン接種スキーム、表Ｂを参照。実験の詳細な説明は実施例１３に提供する。
【図４０】図４０は、異なるインフルエンザ抗原をコードする４つのｍＲＮＡの組み合わせ（Ｃ〜Ｆ）でマウスをワクチン接種すると、Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）、Ｈ５Ｎ１（Ａ／ベトナム／１２０３／２００４）（１及び２）に対するＣＤ８＋  Ｔ細胞応答が誘導されたことを示す。対照として、細胞を緩衝液で刺激した（３）。更なる対照として、マウスにＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（Ｂ）を注射した。ワクチン接種スキーム、表Ｂを参照。実験の詳細な説明は実施例１３に提供する。
【図４１】図４１は、ＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）（Ｂ）を注射した対照と比較した、インフルエンザＮ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）ノイラミニダーゼをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡをワクチン接種したマウス（Ｃ及びＤ）の血清試料におけるインフルエンザＮ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）ノイラミニダーゼ特異的結合抗体の存在及びＥＬＬＡ価（５０％抑制価）を示す。ワクチン接種スキーム、表Ｃを参照。実験の詳細な説明は実施例１４に提供する。
【図４２】図４２は、インフルエンザＮ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）ノイラミニダーゼをコードするｍＲＮＡでマウスをワクチン接種すると、ノイラミニダーゼに対するＣＤ４＋  Ｔ細胞応答が誘導されたことを示す（Ｃ及びＤ）。対照として、マウスにＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）（Ｂ）を注射した。ワクチン接種スキーム、表Ｃを参照。実験の詳細な説明は実施例１４に提供する。
【図４３】図４３は、インフルエンザＮ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）ノイラミニダーゼをコードするｍＲＮＡでマウスをワクチン接種すると、ノイラミニダーゼに対するＣＤ８＋  Ｔ細胞応答が誘導されたことを示す（Ｃ及びＤ）。対照として、マウスにＲｉＬａ（Ａ）又はＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）（Ｂ）を注射した。ワクチン接種スキーム、表Ｃを参照。実験の詳細な説明は実施例１４に提供する。
【図４４】図４４は、ＲＡＶＢＶ−ＧをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡが炎症誘発環境を誘導することを示す。４つの異なる時点（４時間、１４時間、２４時間、及び９６時間）の筋肉におけるサイトカインレベルを示す（ＴＮＦ、ＩＬ６）。矢印は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡをワクチン接種したマウスのデータ系列を示す。値は６試料の平均値をＳＤと共に表す。実験の詳細な説明は実施例１５に提供する。
【図４５】図４５は、ＲＡＶＢＶ−ＧをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡが炎症誘発環境を誘導することを示す。４つの異なる時点（４時間、１４時間、２４時間、及び９６時間）のｄＬＮにおけるサイトカインレベルを示す（ＴＮＦ、ＩＬ６）。矢印は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡをワクチン接種したマウスのデータ系列を示す。値は６試料の平均値をＳＤと共に表す。実験の詳細な説明は実施例１５に提供する。
【図４６】図４６は、ＲＡＶＢＶ−ＧをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡのｉ．ｍ．ワクチン接種後に全身性ＴＮＦ放出がないことを示す。４つの異なる時点（４時間、１４時間、２４時間、及び９６時間）の血清中サイトカインレベルを示す（ＴＮＦ、ＩＬ６）。矢印は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡをワクチン接種したマウスのデータ系列を示す。値は６試料の平均値をＳＤと共に表す。実験の詳細な説明は実施例１５に提供する。
【図４７】図４７は、ＲＡＶＢＶ−ＧをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡが炎症誘発環境を誘導することを示す。４つの異なる時点（４時間、１４時間、２４時間、及び９６時間）の筋肉におけるケモカインレベルを示す（ＭＩＰ−１β、ＣＸＣＬ９）。矢印は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡをワクチン接種したマウスのデータ系列を示す。値は６試料の平均値をＳＤと共に表す。実験の詳細な説明は実施例１５に提供する。
【図４８】図４８は、ＲＡＶＢＶ−ＧをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡが炎症誘発環境を誘導することを示す。４つの異なる時点（４時間、１４時間、２４時間、及び９６時間）のｄＬＮにおけるケモカインレベルを示す（ＭＩＰ−１β、ＣＸＣＬ９）。矢印は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡをワクチン接種したマウスのデータ系列を示す。値は６試料の平均値をＳＤと共に表す。実験の詳細な説明は実施例１５に提供する。
【図４９】図４９は、ＲＡＶＢＶ−ＧをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡが炎症誘発環境を誘導することを示す。４つの異なる時点（４時間、１４時間、２４時間、及び９６時間）の血清中ケモカインレベルを示す（ＭＩＰ−１β、ＣＸＣＬ９）。矢印は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡをワクチン接種したマウスのデータ系列を示す。値は６試料の平均値をＳＤと共に表す。実験の詳細な説明は実施例１５に提供する。
【図５０】図５０Ａ〜図５０Ｂは、ＬＮＰ製剤化Ｆ＊ｍＲＮＡがｄＬＮにおける自然免疫細胞及び適応免疫細胞の両方の数の増加及び活性化を誘導することを示す。図５０Ａには、３つの異なる時点（４時間、２４時間、及び４８時間）のｄＬＮにおけるＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋細胞（単球及び顆粒球（ｇｒａｎｏｌｏｃｙｔｅ））及び全細胞の数が示される。図５０Ｂには、３つの異なる時点（４時間、２４時間、及び４８時間）の活性化マーカーＣＤ６９を発現するＣＤ４＋  Ｔ細胞、ＣＤ８＋  Ｔ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞の頻度が示される。矢印は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡを注射したマウスのデータ系列を示す。値は６試料の平均値をＳＤと共に表す。実験の詳細な説明は実施例１５に提供する。
【図５１】図５１は、ＲＡＢＶ−ＧをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡでサルをワクチン接種すると、単回ｉ．ｍ．ワクチン接種後に狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）が誘導されることを示す。ワクチン接種前（「投与前」）及び初回ワクチン接種後（「プライム後」）の２つのｍＲＮＡ濃度（１μｇ及び１０μｇ）を示す。破線は、従来定義されている防御的ＶＮＴ力価を示す。実験の詳細な説明は実施例１６に提供する。
【図５２】図５２は、ＲＡＢＶ−ＧをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡによるサルのワクチン接種後（０日目にプライムワクチン接種、２８日目にブーストワクチン接種）のＶＮＴ動態を示す。破線は、従来定義されている防御的ＶＮＴ力価を示す。実験の詳細な説明は実施例１６に提供する。
【図５３】ブースト前（「リコール前」）及びブーストワクチン接種後（「リコール後」）の２つのｍＲＮＡ濃度（１μｇ及び１０μｇ）を示す。破線は、従来定義されている防御的ＶＮＴ力価を示す。実験の詳細な説明は実施例１６に提供する。
【図５４】ＬＮＰ製剤化ＲＡＶＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチンがＮＨＰにおいて狂犬病に対して認可ワクチンよりも強力な機能的免疫応答を誘導する。０日目及び２８日目にＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡ、又は０日目及び２８日目に不活化狂犬病ウイルスワクチンＲａｂｉｐｕｒ（登録商標）でワクチン接種（１回ブースト）したＮＨＰ（ｎ＝２匹の雄、２匹の雌／群）の血清における狂犬病ＶＮＴ。破線は、従来定義されている防御的ＶＮＴ力価を示す。実験の詳細な説明は実施例１６に提供する。
【図５５】ＬＮＰ製剤化ＲＡＶＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチンはサルにおいてＲＡＢＶ−Ｇ特異的ＣＤ４＋  Ｔ細胞を誘導する。最終回ワクチン接種から７日後（３５日目）のＲＡＢＶ−Ｇ特異的ＩＦＮγ＋／ＩＬ−２＋ＣＤ４＋細胞の血中頻度を示す。ＰＢＭＣをＲＡＢＶ−Ｇタンパク質（ＲＡＢＶ−Ｇペプチド）が含まれる重複ペプチドライブラリで刺激するか、或いは無刺激（媒体）かのいずれかとし、ＩＣＳによって分析した。実験の詳細な説明は実施例１６に提供する。
【図５６】ＬＮＰ製剤化ＲＡＶＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチンはサルにおいてＲＡＢＶ−Ｇ特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞を誘導する。最終回ワクチン接種から７日後（３５日目）のＲＡＢＶ−Ｇ特異的ＩＦＮγ＋／ＧｒｚＢ＋  ＣＤ８  Ｔ細胞の血中頻度を示す。ＰＢＭＣをＲＡＢＶ−Ｇタンパク質（ＲＡＢＶ−Ｇペプチド）が含まれる重複ペプチドライブラリで刺激するか、或いは無刺激（媒体）かのいずれかとし、ＩＣＳによって分析した。実験の詳細な説明は実施例１６に提供する。
【図５７】図５７は、Ｈ１Ｎ１株又はＨ３Ｎ２株のインフルエンザＨＡ抗原をコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡでサルをワクチン接種すると、単回ｉ．ｍ．ワクチン接種後に機能的抗体が誘導されることを示す。ワクチン接種前（「投与前」）及び初回ワクチン接種後（「プライム後」）のＨＩ価を示す。破線は、従来定義されている防御的ＨＩ価を示す。実験の詳細な説明は実施例１７に提供する。
【図５８】図５８は、Ｈ１Ｎ１  ＨＡをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡによるサルのワクチン接種後（０日目にプライムワクチン接種、２８日目にブーストワクチン接種）のＨＩ価の動態（平均値とＳＥＭ）を示す。５４４日までのＨＩ価の経時変化を示す。破線は、従来定義されている防御的ＨＩ価を示す。三角：１０μｇをワクチン接種したサルのデータ点；四角：１μｇをワクチン接種したサルのデータ点。実験の詳細な説明は実施例１７に提供する。
【図５９】ＬＮＰ製剤化Ｈ３Ｎ２−ＨＡ  ｍＲＮＡワクチンはＮＨＰにおいてインフルエンザに対して認可ワクチンよりも強力な機能的免疫応答を誘導した。０及び２８日目にＬＮＰ製剤化Ｈ３Ｎ２−ＨＡ  ｍＲＮＡ又はアジュバントワクチンＦｌｕａｄ（登録商標）をワクチン接種したＮＨＰの血清におけるＨ３Ｎ２−ＨＩ価を示す。破線は、従来定義されている防御的ＨＩ価を示す。実験の詳細な説明は実施例１７に提供する。
【図６０】ＬＮＰ製剤化Ｈ３Ｎ２−ＨＡ  ｍＲＮＡワクチンはサルにおいてＨ３Ｎ２特異的ＣＤ４＋  Ｔ細胞を誘導する。ＰＢＭＣをＨ３Ｎ２−ＨＡタンパク質（Ｈ３Ｎ２−ＨＡペプチド）が含まれる重複ペプチドライブラリで刺激するか、或いは無刺激（媒体）かのいずれかとし、ＩＣＳによって分析した。図６０Ａ：最終回ワクチン接種から７日後（３５日目）のＨ３Ｎ２−ＨＡ特異的ＩＦＮγ＋／ＩＬ−２＋  ＣＤ４＋細胞の血中頻度を示す。図６０Ｂ：最終回ワクチン接種から７日後（３５日目）のＨ３Ｎ２−ＨＡ特異的ＴＮＦα＋／ＩＬ−２＋  ＣＤ４＋細胞の血中頻度を示す。実験の詳細な説明は実施例１７に提供する。
【図６１】図６１Ａ〜図６１Ｂは、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−ＧコードｍＲＮＡによるマウスの筋肉内ワクチン接種後の狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）を示す（図６０Ａ＝２１日目のＶＮＴ；図６０Ｂ＝３５日目のＶＮＴ）。実験の詳細な説明は実施例７に提供する。
【図６２】図６２Ａ〜図６２Ｂは、５℃で３ヵ月間保存したＬＮＰを適用したＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−ＧコードｍＲＮＡによるマウスの筋肉内ワクチン接種後の狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）を示す（図６０Ａ＝２１日目のＶＮＴ；図６０Ｂ＝３５日目のＶＮＴ）。実験の詳細な説明は実施例２０に提供する。
【図６３】図６３Ａ〜図６３Ｄは、フェレットにＬＮＰ製剤化４価ｍＲＮＡワクチンを接種すると機能的抗体が誘導されることを示す。指示される群（群Ａ〜Ｄ）の、それぞれ０日目、２１日目、３５日目及び４９日目に測定したデータを示す。図６３Ａ：ＨＡ  Ａ／カリフォルニア／０７／０９のＨＩ価；図６３Ａ：ＨＡ  Ａ／香港／４８０１／２０１４のＨＩ価；図６３Ｃ：ＨＡ  Ｂ／ブリスベン／６０／２００８のＨＩ価；図６３Ｄ：ＨＡ  Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３のＭＮ価。ＦｌｕａｄはＨＡ  Ｂ／プーケットを含まないため陽性対照（群Ｄ、Ｆｌｕａｄ）は図示していない。実験の詳細な説明は実施例２２に提供する。
【図６４】図６４は、マウスにＬＮＰ製剤化３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンを接種するとインフルエンザＮＡ結合抗体が誘導されることを示す。ＥＬＬＡ（５０％抑制価）を示す。図６４Ａは、指示される群のインフルエンザＮ１  Ａ／カリフォルニア／７／２００９に対するＥＬＬＡ価を示す；図６４Ｂは、指示される群のインフルエンザＮ１  Ａ／香港／４８０１／２０１４に対するＥＬＬＡ価を示す；図６４Ｃは、指示される群のＮＡ  Ｂ／ブリスベン／６０／２００８に対するＥＬＬＡ価を示す。１＝ｍＲＮＡワクチン、２＝対照；３＝緩衝液対照。実験の詳細な説明は実施例２４に提供する。
【図６５】図６５は、ＬＮＰ製剤化７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンを接種したマウスのＨ１Ｎ１  Ａ／カリフォルニア／７／２００９のＨＡに特異的な全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体の存在を示す。各セッティング（群１〜６）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）（ＥＬＩＳＡ）。実験の詳細な説明は実施例２５に提供する。
【図６６】図６６は、ＬＮＰ製剤化７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンを接種したマウスのＨ３Ｎ２  Ａ／香港／４８０１／２０１４のＨＡに特異的な全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体の存在を示す。各セッティング（群１〜６）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）（ＥＬＩＳＡ）。実験の詳細な説明は実施例２５に提供する。
【図６７】図６７は、７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンを接種したマウスのＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡに特異的な全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体の存在を示す（ＥＬＩＳＡ）。各セッティング（群１〜６）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。実験の詳細な説明は実施例２５に提供する。
【図６８】図６８は、ＬＮＰ製剤化７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンを接種したマウスのＢ／プーケット／３０７３／２０１３のＨＡに対する全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体の存在を示す（ＥＬＩＳＡ）。各セッティング（群１〜群６）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。実験の詳細な説明は実施例２５に提供する。
【図６９】図６９は、ＬＮＰ製剤化７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンを接種したマウスのＨ１Ｎ１Ａ／カリフォルニア／７／２００９のＮＡに対する特異抗体の存在を示す（ＥＬＩＳＡ）。各セッティング（群１〜群６）につき３つの異なる時点を示す（２１日目、３５日目、及び４９日目）。図６９Ａ：Ｈ１Ｎ１Ａ／カリフォルニア／７／２００９のＮＡに対する特異抗体；図６９Ｂ：Ｈ３Ｎ２  Ａ／香港／４８０１／２０１４のＮＡに対する特異抗体；図６９Ｃ：Ｂ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡに対する特異抗体。実験の詳細な説明は実施例２５に提供する。
【図７０】図７０は、ＬＮＰ製剤化７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンをマウスに接種すると機能的抗体が誘導されることを示す。指示される群（群１〜群６）の４９日目に測定したデータを示す。図６３Ａ：ＨＡ  Ａ／カリフォルニア／０７／０９に対するＨＩ価；図６３Ａ：ＨＡ  Ａ／香港／４８０１／２０１４に対するＨＩ価。実験の詳細な説明は実施例２５に提供する。
【図７１】図７１は、ＬＮＰ製剤化ＧＰ（エボラ）ｍＲＮＡワクチンがマウスにおいて強力なＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体応答を誘導することを示す。実験の詳細な説明は実施例２６に提供する。
【図７２】図７２は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡワクチンが皮下投与時に強力で長時間持続するＨＩ価を誘導することを示す。実験の詳細な説明は実施例２７に提供する。
【図７３】図７３は、１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び３２μｇプロタミン製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）のワクチン接種後７日目の血中におけるＯｖａ特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞の比較を示す。１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）は、皮内適用後、より高いレベルの循環抗原特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を誘導する。実験の詳細な説明は実施例２８に提供する。
【図７４】図７４は、１μｇのＬＮＰ製剤化ＯＶＡ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び３２μｇプロタミン製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）による動物のブーストワクチン接種後２１日目の血中におけるＯｖａ特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞の比較を示す。１μｇのＬＮＰ製剤化ＯＶＡ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）は、皮内適用後、ブースト可能なレベルの循環抗原特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を誘導する。実験の詳細な説明は実施例２８に提供する。
【図７５】図７５は、１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び３２μｇプロタミン製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）のワクチン接種後の血中における多機能性Ｏｖａ特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞の比較を示す。１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡワクチン（成分Ａ）は、皮内適用後、高レベルの多機能性ＣＤ８陽性Ｔ細胞を誘導する。実験の詳細な説明は実施例２８に提供する。
【図７６】図７６は、１μｇ  ＬＮＰ製剤化ＯｖａｍＲＮＡ（成分Ａ）及び３２μｇプロタミン製剤化Ｏｖａ−ｍＲＮＡ（成分Ｂ）のワクチン接種のＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ｃ価の比較を示す。１μｇ  ＬＮＰ製剤化ＯｖａｍＲＮＡワクチン（成分Ａ）は、皮内適用後、ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ｃ価の増加につながる。実験の詳細な説明は実施例２８に提供する。
【図７７】図７７は、１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び無関係なＬＮＰ製剤化ＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）のワクチン接種後における腫瘍担持マウスの腫瘍成長中央値の比較を示す。１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）は、無関係なｍＲＮＡ（成分Ｂ）による他の治療と比較して腫瘍容積中央値を強力に低下させた。実験の詳細な説明は実施例２９に提供する。
【図７８】図７８は、１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び無関係なＬＮＰ製剤化ＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）のワクチン接種後における腫瘍チャレンジを受けたマウスの全生存の比較を示す。１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）は、他の治療（成分Ｂ及び緩衝液）と比較して、腫瘍チャレンジを受けたマウスの生存を強力に増加させた。実験の詳細な説明は実施例２９に提供する。
【図７９】図７９は、２つのチェックポイント阻害薬、抗ＰＤ１及び抗ＣＴＬＡ４と併用した１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｔｒｐ２  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び無関係なＬＮＰ製剤化ＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）のワクチン接種後における腫瘍担持マウスの腫瘍成長中央値の比較を示す。１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｔｒｐ２  ｍＲＮＡ（成分Ａ）は、チェックポイント阻害薬又は対照抗体と併用した無関係なｍＲＮＡ（成分Ｂ）による他の治療と比較して腫瘍容積中央値を強力に低下させた。実験の詳細な説明は実施例３０に提供する。
【図８０】図８０は、２つのチェックポイント阻害薬、抗ＰＤ１及び抗ＣＴＬＡ４と併用した１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｔｒｐ２  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び無関係なＬＮＰ製剤化ＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）のワクチン接種後における腫瘍チャレンジを受けたマウスの生存の比較を示す。１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｔｒｐ２  ｍＲＮＡ（成分Ａ）は、他の治療（チェックポイント阻害薬又は対照抗体と併用した成分Ｂ）と比較して、腫瘍チャレンジを受けたマウスの生存を増加させた。実験の詳細な説明は実施例３０に提供する。
【実施例】
【０７０９】
以下の実験的実施例を参照することにより、本発明を更に詳細に説明する。これらの例は説明のために提供されるに過ぎず、特記されない限り限定することを意図するものではない。従って、本発明が以下の例に限定されると解釈されることは一切あってはならず、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変形例を包含すると解釈されなければならない。
【０７１０】
更なる説明なしに、当業者は、前述の説明及び以下の例示的実施例を用いて本発明を作製及び利用し、特許請求される方法を実施することができると考えられる。従って以下の実動する実施例は本発明の好ましい実施形態を具体的に指示するものであり、いかなる形であれ本開示の残りの部分を限定すると解釈されてはならない。
【０７１１】
実施例１：ｍＲＮＡコンストラクトの調製
本実施例のため、種々のタンパク質をコードするＤＮＡ配列を調製し、続くＲＮＡインビトロ転写反応に使用した。タンパク質をコードするＤＮＡ配列は、安定化のためＧＣ最適化配列を導入することにより野生型コードＤＮＡ配列を修飾して調製した。配列は誘導ｐＵＣ１９ベクターに導入した。更なる安定化及び／又は翻訳増加のため、コード領域の５’及び／又は３’にＵＴＲエレメントを導入した。
【０７１２】
本実施例では、以下のｍＲＮＡコンストラクトを使用した：
フォティヌス・ピラリス（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ  ｐｙｒａｌｉｓ）ルシフェラーゼ：
−  ３２Ｌ４リボソームタンパク質由来の５’−ＴＯＰ−ＵＴＲ  −  アルブミン遺伝子由来のＰｐＬｕｃ−３’−ＵＴＲをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４２８６）。
【０７１３】
インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）：
−  ３２Ｌ４リボソームタンパク質由来の５’−ＴＯＰ−ＵＴＲ  −  インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  アルブミン遺伝子由来の３’−ＵＴＲ  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４１１８）
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４１１７）
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡをコードするＧＣエンリッチコード配列−  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４１８１）
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４２３６）
−  インフルエンザＡ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４２００）
−  インフルエンザＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４１６６）
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４２３６）
−  インフルエンザＢ／プーケット／３０７３／２０１３のＨＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４２４６）
【０７１４】
インフルエンザノイラミニダーゼ（ＮＡ）：
−  インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＮＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４３１８）
−  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４３３６）
−  インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡをコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４３４８）
【０７１５】
狂犬病：
−  ＲＡＢＶ−Ｇ  Ａ：パスツール株の糖タンパク質（ＲＡＢＶ−Ｇ）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＡ４７２１８．１）をコードするＧＣエンリッチコード配列  −  ヒトαグロビン由来の３’−ＵＴＲ（ｍｕａｇ）  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４２７６）
−  ＲＡＢＶ−Ｇ  Ｂ：３２Ｌ４リボソームタンパク質由来の５’−ＴＯＰ−ＵＴＲ  −  パスツール株の糖タンパク質（ＲＡＢＶ−Ｇ）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＡ４７２１８．１）をコードするＧＣエンリッチコード配列  −  アルブミン遺伝子由来の３’−ＵＴＲ  −  ６４アデノシンのストレッチ  −  ３０シトシンのストレッチ  −  ヒストンステム−ループ配列（配列番号２２４２８０）
【０７１６】
エボラ：
−  エボラウイルスのＧＰ：ＺＥＢＯＶシエラレオネ２０１４の糖タンパク質をコードするＧＣエンリッチコード配列；３２Ｌ４リボソームタンパク質由来の５’−ＴＯＰ−ＵＴＲ  −  アルブミン遺伝子由来の３’−ＵＴＲ（配列番号２２４３６２）
【０７１７】
得られたプラスミドＤＮＡコンストラクトを当該技術分野において公知の一般的なプロトコルを用いて細菌（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ））に形質転換し、増殖させた。続いて、ＤＮＡプラスミドをＥｃｏＲＩを使用して酵素的に線状化し、好適な緩衝条件下においてヌクレオチド混合物及びＣＡＰ類似体（ｍ７ＧｐｐｐＧ）の存在下でＤＮＡ依存性Ｔ７  ＲＮＡポリメラーゼインビトロランオフ転写を用いてインビトロ転写する。得られたｍＲＮＡをＰｕｒｅＭｅｓｓｅｎｇｅｒ（登録商標）（ＣｕｒｅＶａｃ、Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ、独国；国際公開第２００８／０７７５９２  Ａ１号パンフレット）を使用して精製し、以降の実験に使用した。ＮＨＰにＲＡＢＶ−Ｇ  Ａをプロタミン製剤として投与し、ＲＡＢＶ−Ｇ  ＢをＬＮＰ製剤として投与した。異なるインフルエンザタンパク質／抗原をコードする２つ以上のｍＲＮＡを含む組成物もまた、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０８２４８７号明細書に開示されるとおりの手順に従い作製することができる。
【０７１８】
例示的ＬＮＰ製剤
国際公開第２０１５／１９９９５２号パンフレット、同第２０１７／００４１４３号パンフレット及び同第２０１７／０７５５３１号パンフレット（これらの全開示が参照により本明細書に援用される）に記載される一般的手順に従い、脂質ナノ粒子、カチオン性脂質及びポリマーコンジュゲート脂質（ＰＥＧ−脂質）を調製し、試験した。イオン化可能なアミノ脂質（カチオン性脂質）、リン脂質、コレステロール及びＰＥＧ化脂質を使用して脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤化ｍＲＮＡを調製した。ＬＮＰは以下のとおり調製した。カチオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール及びＰＥＧ−脂質を約５０：１０：３８．５：１．５又は４７．５：１０：４０．８：１．７のモル比でエタノール中に可溶化した。本実施例のＬＮＰには、例えば、カチオン性脂質化合物ＩＩＩ−３及び前述の成分が含まれた。化合物ＩＩＩ−３を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は０．０３〜０．０４ｗ／ｗのｍＲＮＡ対総脂質比で調製した。簡潔に言えば、ｍＲＮＡを１０〜５０ｍＭクエン酸塩緩衝液、ｐＨ４中に０．０５〜０．２ｍｇ／ｍＬとなるように希釈した。シリンジポンプを使用してエタノール性脂質溶液をｍＲＮＡ水溶液と約１：５〜１：３（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の比で１５ｍｌ／分を上回る全流量によって混合した。次にエタノールを除去し、透析によって外部緩衝液をＰＢＳに交換した。最後に、脂質ナノ粒子を０．２μｍ細孔滅菌フィルタでろ過した。脂質ナノ粒子の粒子直径サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）を使用した準弾性光散乱によって決定したとき６０〜９０ｎｍであった。本明細書で言及する他のカチオン性脂質化合物についても、製剤化プロセスは同様である。
【０７１９】
実施例２：ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡのｉ．ｍ．適用後のＰｐＬｕｃ発現
脛骨筋への筋肉内注射（ｉ．ｍ．）の２４時間後及び４８時間後にＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるルシフェラーゼ（ＰｐＬｕｃ）発現を決定した。
【０７２０】
従って、ＰｐＬｕｃをコードする０．１μｇ、１μｇ及び１０μｇ  ｍＲＮＡをＬＮＰ製剤化して、表Ｉに係るそれぞれのＬＮＰ製剤を生じさせた。対照として非製剤化ＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡ（１０μｇ及び１μｇ）を供した。時点０時間において、表Ｉに示されるスキームに従い各群４匹のマウスにＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡをトランスフェクトした。
【０７２１】
【表２３】
2020504764.tif 000095
【０７２２】
２４及び４８時間後、腹腔内ルシフェリン注射の１０分後にＩＶＩＳ  Ｌｕｍｉｎａ  ＩＩイメージングシステムで６０秒間の露光時間を用いてマウスのインビボ生物発光イメージングを実施した。関心領域で光子束（フォトン／秒）を測定することにより生物発光値を定量化した。４８時間後、マウスを犠牲死させて、筋肉、肺、肝臓、脾臓、脳、腎臓及び心臓を採取し、ドライアイスでショック凍結し、更なる分析用に−８０℃で保存した。臓器試料をティッシュライザー（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、独国）において全速で３分間溶解させた。その後、８００μｌの溶解緩衝液を加え、得られた溶液をティッシュライザーに全速で更に６分間かけた。１３５００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した後、上清をルシフェリン緩衝液（２５ｍＭグリシルグリシン、１５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、５ｍＭ  ＡＴＰ、６２．５μＭルシフェリン）と混合し、Ｃｈａｍｅｌｅｏｎプレートリーダー（Ｈｉｄｅｘ）を使用して発光を検出した。
【０７２３】
結果：
図１Ａ及び図１Ｂを見ると分かるとおり、ｍＲＮＡをＬＮＰ製剤化すると、２４時間後（図１Ａ）及び４８時間後（図１Ｂ）、製剤化されていない同量のｍＲＮＡと比較して筋肉内適用後のタンパク質発現の有意な増加につながった。ＰｐＬｕｃの用量依存的発現が観察された。
【０７２４】
図２Ａ〜図２Ｇに示されるとおり、ＰｐＬｕｃ発現はｉ．ｍ注射の４８時間後に臓器ライセートで測定した。個々の臓器からのルシフェラーゼ相対発光単位（ＲＬＵ）を群別に報告した。予想どおり、注射部位に強力なルシフェラーゼ発現が観察された。特に、１０μｇ  ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡの最も高い用量においてのみ、ルシフェラーゼ発現が脾臓に検出され、肝臓、腎臓及び肺にも僅かな程度検出された（図２Ａ＝脳、図２Ｂ＝心臓、図２Ｃ＝腎臓、図２Ｄ＝肝臓、図２Ｅ＝肺、図２Ｆ＝筋肉、図２Ｇ＝脾臓）。
【０７２５】
実施例３：ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡの筋肉内（ｉ．ｍ．）適用後の免疫原性
ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡを使用して筋肉内（ｉ．ｍ．）適用後の免疫原性を試験した。具体的には、ＬＮＰ製剤としてのＧＣエンリッチＨ１Ｎ１（オランダ２００９）−ＨＡ  ｍＲＮＡ配列を上記に記載したとおり適用した。
【０７２６】
ワクチン接種については、表ＩＩに示されるワクチン接種スキームに従い８匹のＢＡＬＢ／ｃマウスの両脚の脛骨筋に筋肉内注射した（各脚２５μｌ）。明らかなとおり、インフルエンザＨＡをコードする１０μｇ  ｍＲＮＡをＬＮＰ製剤化して（上記に記載したとおり）、ワクチン接種用のそれぞれのＬＮＰ製剤を生じさせた；非製剤化ｍＲＮＡ（１０μｇ）を対照として供した。
【０７２７】
【表２４】
2020504764.tif 000096
【０７２８】
０日目、プライムワクチン接種を投与した。緩衝液をワクチン接種した動物を陰性対照として供した。２１日目、球後静脈洞から血液試料を採取し、ブーストワクチン接種を投与した。３５日後、マウスを犠牲死させて、更なる分析用に血液及び臓器試料（脾臓）を採取した。３５日目に脾細胞を単離し、Ｔ細胞分析のためＨＡペプチドライブラリで刺激した。
免疫原性アッセイについては、プライム後３週間及びブースト後２週間で血清において赤血球凝集抑制価（ＨＩ価）を分析した。活性化ＨＡ特異的多機能性ＣＤ４＋及びＣＤ８＋  Ｔ細胞（ＩＦＮ−γ＋／ＴＮＦ＋）の頻度を細胞内染色及びフローサイトメトリーによって測定した。抗体価の決定にはＥＬＩＳＡを適用した。
【０７２９】
赤血球凝集抑制アッセイ：
赤血球凝集抑制（ＨＩ）アッセイを用いて機能性抗ＨＡ抗体価を分析した。マウス血清を熱失活させて（５６℃、３０分）、カオリン（Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ、独国）とインキュベートし、ニワトリ赤血球（ＣＲＢＣ；Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｔｉｅｒｚｕｃｈｔ、独国）に予め吸着させた。前処理した血清の２倍希釈液５０μｌを４赤血球凝集単位（ＨＡＵ）の不活化インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ウイルス（ＮＩＢＳＣ、ＵＫ）と４５分間インキュベートし、５０μｌ  ０．５％ＣＲＢＣを加えた。赤血球凝集を抑制することが可能な血清の最も高い希釈度の逆数により、ＨＩ価を決定した。
【０７３０】
ＥＬＩＳＡ：
インフルエンザ特異的ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体を検出することにより、抗原特異的免疫応答（Ｂ細胞免疫応答）の検出を実施した。従って、プライム後２１日及びブースト後１４日に、ワクチン接種を受けたマウスから血液試料を取り、血清を調製した。ＭａｘｉＳｏｒｂプレート（Ｎａｌｇｅｎｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を不活化ウイルスでをコートした。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び１％ＢＳＡを含有する１×ＰＢＳでブロックした後、プレートを希釈マウス血清（指示のとおり）とインキュベートした。続いてビオチン結合二次抗体（抗マウスＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を加えた。洗浄後、プレートを西洋ワサビペルオキシダーゼ−ストレプトアビジンとインキュベートし、続いてＡＢＴＳ基質（２，２’−アジノ−ビス（３−エチル−ベンズチアゾリン−６−スルホン酸）の変換を測定した。
【０７３１】
細胞内サイトカイン染色：
ブースト後１４日で細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）を使用して抗原特異的Ｔ細胞の誘導を決定した。ワクチン接種を受けたマウス及び対照マウスから脾細胞を単離し、タンパク質輸送阻害薬ブレフェルジンＡを含有するＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の存在下においてＨＡペプチドライブラリ（ＰｅｐＭｉｘ（商標）インフルエンザＡ（ＨＡ／カリフォルニア（Ｈ１Ｎ１））、ＪＰＴ）及び抗ＣＤ２８抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって３７℃で６時間刺激した。刺激後、細胞を洗浄し、Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ試薬（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を製造者の指示に従い使用して細胞内サイトカインに関して染色した。染色には以下の抗体：ＣＤ８−ＡＰＣ  Ｈ７（１：１００）、ＣＤ４−ＢＤ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｖ４５０（１：２００）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｔｈｙ１．２−ＦＩＴＣ（１：３００）、ＴＮＦα−ＰＥ（１：１００）、ＩＦＮ−γ−ＡＰＣ（１：１００）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用し、１：１００希釈のＦｃγＲブロックとインキュベートした。Ａｑｕａ  Ｄｙｅを使用して生細胞／死細胞を区別した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。細胞はＣａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて捕捉し、フローサイトメトリーデータはＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）を用いて分析した。
【０７３２】
結果：
結果  赤血球凝集抑制（ＨＩ）アッセイ：
ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡは、図３Ａから明らかなとおり、早くもプライムワクチン接種後に極めて高いＨＩ価をもたらし、即ち、１０μｇ用量のＨＡ  ｍＲＮＡを含む３つの異なるＬＮＰ全てが、プライムワクチン接種後２１日で１：４０の閾値を上回るＨＩ価を誘導した。対照的に非製剤化ｍＲＮＡは１：４０の閾値に達しなかった。ＨＩ価は、図３Ｂ（ブーストワクチン接種後１４日）から明らかなとおり、ブーストワクチン接種後にも更に増加した。破線は、従来定義されている１：４０の防御的ＨＩ価を示す。
【０７３３】
結果  ＥＬＩＳＡアッセイ：
ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡは、プライムワクチン接種後２１日及びブーストワクチン接種後１４日で、図４Ａ〜図４Ｄから明らかなとおり、非製剤化ｍＲＮＡと比較したとき早くも単回ｉ．ｍ．注射後に有意に高い機能的抗体価、ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａの両方のサブタイプを誘導した。
【０７３４】
結果  Ｔ細胞アッセイ：
図５Ａ〜図５Ｃから明らかなとおり、ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡが非製剤化ｍＲＮＡと比較してより高いレベルの抗原特異的多機能性ＣＤ４＋  Ｔ細胞及びＣＤ８＋  Ｔ細胞を有意に誘導したことが観察された。媒体対照は予想どおり一切応答を生じなかった。
【０７３５】
実施例４：ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡの皮内（ｉ．ｄ．）適用後の免疫原性
ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡを使用して皮内（ｉ．ｄ．）適用後の免疫原性を試験した。具体的には、ＬＮＰ製剤化ＧＣエンリッチＨ１Ｎ１（オランダ２００９）−ＨＡ  ｍＲＮＡ配列を上記に記載したとおり適用した。
【０７３６】
従って、各群８匹のマウスを、各々、表ＩＩＩに示されるワクチン接種スキームに従い皮内にワクチン接種した。明らかなとおり、１０μｇ  ＨＡ−ｍＲＮＡをＬＮＰ製剤化して（上記に記載したとおり）、ワクチン接種用のそれぞれのＬＮＰ製剤を生じさせた；非製剤化ＨＡ  ｍＲＮＡ（１０μｇ）を対照として供した。
【０７３７】
【表２５】
2020504764.tif 000097
【０７３８】
時点０日で、各群８匹のマウスにプライムワクチン接種を投与した。２１日目、血液試料を採取し、ブーストワクチン接種を投与した。３５日後、マウスを犠牲死させて、更なる分析用に血液及び臓器試料（脾臓）を採取した。
【０７３９】
免疫原性アッセイについては、ＨＩ価を測定した。抗体価の決定にはＥＬＩＳＡを適用した。更に、ブーストワクチン接種後１４日にＣＤ４  Ｔ細胞免疫応答（ＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ４  Ｔ細胞）及びＣＤ８  Ｔ細胞免疫応答（ＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ８  Ｔ細胞及びＣＤ１０７＋  ＩＦＮγ産生ＣＤ８  Ｔ細胞）を評価した。細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）を用いて抗原特異的Ｔ細胞の誘導を決定した。アッセイは上記に記載したとおり実施した。
【０７４０】
結果：
結果  赤血球凝集抑制（ＨＩ）アッセイ：
ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡは、図６Ａから明らかなとおり、非製剤化ｍＲＮＡと比較して早くもプライムワクチン接種後に極めて高いＨＩ価をもたらした。ＨＩ価は、図６Ｂから明らかなとおり、ブーストワクチン接種後にも更に増加した。
【０７４１】
結果  ＥＬＩＳＡアッセイ：
ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡは、図７Ａ〜図７Ｄから明らかなとおり、非製剤化ｍＲＮＡと比較したとき早くも単回ｉ．ｄ．注射後に有意に高い機能的抗体価、ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａの両方のサブタイプを誘導した。
【０７４２】
結果  Ｔ細胞アッセイ：
図８Ａ〜図８Ｃから明らかなとおり、ＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡが非製剤化ｍＲＮＡと比較してより高いレベルの抗原特異的多機能性ＣＤ４＋  Ｔ及びＣＤ８＋  Ｔ細胞を有意に誘導したことが観察された。媒体対照は予想どおり一切応答を生じなかった。
【０７４３】
実施例５：１μｇ  ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡの筋肉内（ｉ．ｍ．）適用後の免疫原性
以下の例では、１μｇの量のＨＡ−ｍＲＮＡ（Ｈ１Ｎ１（オランダ２００９）−ＨＡ  ｍＲＮＡ配列ＬＮＰ製剤を使用して、上記に記載したとおり筋肉内（ｉ．ｍ．）適用後の免疫原性を試験した。
【０７４４】
従って、各群８匹のＢＡＬＢ／ｃマウスについて、各々、表ＩＶに示されるワクチン接種スキームに従い一方の脚に筋肉内ワクチン接種した。明らかなとおり、１μｇ  ＨＡ−ｍＲＮＡをＬＮＰ製剤化して（上記に記載したとおり）、ワクチン接種用のそれぞれのＬＮＰ製剤を生じさせた；非製剤化ＨＡ  ｍＲＮＡ（１０μｇ）を対照として供した。
【０７４５】
【表２６】
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【０７４６】
時点０日で、各群８匹のマウスにプライムワクチン接種を投与した。２１日目、血液試料を採取し、ブーストワクチン接種を投与した。３５日後、マウスを犠牲死させて、更なる分析用に血液及び臓器試料（脾臓）を採取した。
【０７４７】
免疫原性アッセイについては、ＨＩ価を測定した。抗体価の決定にはＥＬＩＳＡを適用した。更に、凍結脾細胞をＨＡ重複ペプチドライブラリで刺激し、Ｅｌｉｓｐｏｔを用いてＩＦＮγ産生を測定することによりＴ細胞免疫応答を評価した。
【０７４８】
結果：
結果  免疫原性アッセイ：
１μｇ  ＨＡ−ｍＲＮＡ、ＬＮＰ製剤化は、図９Ａから明らかなとおり、早くもプライムワクチン接種後に１：４０の閾値を上回るＨＩ価を誘導した。ＨＩ価は、図９Ｂから明らかなとおり、ブーストワクチン接種後にも更に増加した。
【０７４９】
結果  ＥＬＩＳＡアッセイ：
１μｇ  ＨＡ−ｍＲＮＡ、ＬＮＰ製剤化は、非製剤化ｍＲＮＡと比較したとき早くも単回ｉ．ｍ．注射後に有意に高い機能的抗体価、ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａの両方のサブタイプを誘導した（図１０Ａ〜図１０Ｄを参照）。
【０７５０】
結果  Ｔ細胞アッセイ：
１μｇ  ＨＡ−ｍＲＮＡ、ＬＮＰ製剤化は、非製剤化ｍＲＮＡと比較してＩＦＮγ産生の増加をもたらした。媒体対照は予想どおり一切応答を生じなかった（図１１を参照）。
【０７５１】
実施例６：サルのＨＡ−ｍＲＮＡ及びＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチン接種
狂犬病ｍＲＮＡワクチンは、パスツール株の糖タンパク質（ＲＡＢＶ−Ｇ）（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＡＡＡ４７２１８．１）をコードした。含まれるＯＲＦは同一だがＵＴＲが異なる最適化ｍＲＮＡコンストラクト（ＲＡＢＶ−Ｇ  Ａ及びＢ）を使用した。プロタミン製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチンはＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡ  Ａを含有した。非製剤化又はＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチンは、特に指示がなければ、ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡ  Ｂ（上記に記載したとおり）を含有した。
【０７５２】
プロタミンＲＮＡ製剤
プロタミン複合体化ｍＲＮＡ（「ＲＮＡｃｔｉｖｅ（登録商標）製剤」）を調製するため、得られた抗原ｍＲＮＡコンストラクトをインビボワクチン接種実験で使用する前にプロタミンと複合体化した。ｍＲＮＡ複合体化は、遊離ｍＲＮＡ５０％とプロタミンと複合体化したｍＲＮＡ５０％との２：１の重量比の混合物からなる。第一に、プロタミン−乳酸リンゲル液をｍＲＮＡに加えることにより、ｍＲＮＡをプロタミンと複合体化した。１０分間インキュベートした後、複合体が安定に生成されたところで、遊離ｍＲＮＡを加え、ワクチンの最終濃度を乳酸リンゲル液で調整した。
【０７５３】
前出の実施例で調製されるとおりのＬＮＰ製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡ及びＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチンをワクチン接種に使用した。１日目及び２９日目に４匹の未経産及び非妊娠カニクイザル（マカカ・ファスシクラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））の大腿二頭筋にＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡ又はＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡ（１μｇ又は１０μｇ、上記に記載したとおりのｍＲＮＡ）又はプロタミン製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡ又はＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡ（２４０μｇ）を筋肉内注射によってワクチン接種した（５００μｌ）。陰性対照として緩衝液を注射した。０、２９及び５０日目に大腿静脈から血清試料を採取した。
【０７５４】
０、２９及び５０日目に抗原特異的免疫応答の検出を行った。
【０７５５】
赤血球凝集抑制アッセイ：
赤血球凝集抑制（ＨＩ）アッセイを用いて機能性抗ＨＡ抗体価を分析した。非ヒト霊長類（ＮＨＰ）血清を受容体破壊酵素（ＲＤＥＩＩ、デンカ生研、日本）と３７℃で一晩インキュベートし、不活化し（５６℃、６０分）、カオリンとインキュベートした。前処理した血清の２倍希釈液５０μｌを４赤血球凝集単位（ＨＡＵ）の不活化インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ウイルス（ＮＩＢＳＣ、ＵＫ）と４５分間インキュベートし、５０μｌ  ０．５％ＣＲＢＣを加えた。赤血球凝集を抑制することが可能な血清の最も高い希釈度の逆数により、ＨＩ価を決定した。
【０７５６】
抗体分析：
コーティングに不活化Ａ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ウイルス（１μｇ／ｍｌ）及び検出抗体として抗ヒト全ＩｇＧ−ＨＲＰ（ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を使用したＥＬＩＳＡによってＮＨＰ血清におけるＨＡ特異的ＩｇＧ力価を測定した。ＦＡＶＮ試験（蛍光抗体ウイルス中和試験）及びＷＨＯプロトコルによる標準チャレンジウイルスＣＶＳ−１１を用いてＥｕｒｏｖｉｒ（登録商標）Ｈｙｇｉｅｎｅ−Ｌａｂｏｒ  ＧｍｂＨ、独国により血清の抗狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）を分析した。
【０７５７】
サイトカイン分析：
投与前並びに投与６及び２４時間後に、全てのＮＨＰから、１日目及び２９日目にＨＡ免疫化のため、及び１日目にＲＡＢＶ−Ｇ免疫化のためＮＨＰの血液試料を採取して、炎症バイオマーカー（Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ  ４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦ）を決定した。ＬｕｍｉｎｅｘベースのＰＲＣＹＴＯＭＡＧ−４０Ｋキット（ＭＤ  ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）を使用して血漿を分析した。
【０７５８】
体温：
直前及び各用量後０．５、２、６及び２４時間の時点で直腸測定によりＮＨＰの体温を決定した。
【０７５９】
結果：
一般的な結果として、１μｇ  ｍＲＮＡ用量、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化の単回筋肉内投与が、意外にも、ワクチン接種を受けた全ての非ヒト霊長類で２つの適応症、狂犬病及びインフルエンザにおいて防御抗体価を誘導した。
【０７６０】
結果  抗体価分析：
中和抗体価分析の結果は図１２に示す。ＮＨＰをＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡコードｍＲＮＡで筋肉内ワクチン接種すると、意外にも、早くもＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡによるプライムワクチン接種後に中和抗体の強力な誘導が用量依存的にもたらされた。
【０７６１】
結果  狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）：
図１３に示されるとおり、ＮＨＰをＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−ＧコードｍＲＮＡで筋肉内ワクチン接種すると、意外にも、早くもプライムワクチン接種後に中和抗体の強力な誘導が用量依存的にもたらされ、僅か１μｇのＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡがプライムワクチン接種後に＞１ＩＵ／ｍｌ（中央値）のＶＮＴを示し、ブーストワクチン接種後に約５０ＩＵ／ｍｌ（中央値）を示した（ＷＨＯが規定する０．５ＩＵ／ｍｌの抗体価以上のＶＮＴが防御の相関と見なされる）。１０μｇ  ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡによる単回ワクチン接種では１７ＩＵ／ｍｌの抗体価中央値が誘導された。２回目のワクチン接種後、力価は４１９ＵＩ／ｍｌの中央値に達した。
【０７６２】
結果  ＨＩ価：
ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡは、図１４から明らかなとおり、早くもプライムワクチン接種後に極めて高いＨＩ価をもたらした。詳細には、１０μｇ  ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡによるワクチン接種では、全ての動物において、ヒトにおいて防御性があると見なされる１：４０のＨＩ価以上のＨＩ価が誘導された。ここでもまた、図１４から明らかなとおり、ＨＩ価は２回目の（ブースト）ワクチン接種後にも更に増加した。
【０７６３】
１μｇのＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡの投与を受けた動物は、４匹中３匹の動物で防御力価に達するのに２回目のワクチン接種が必要であった一方、２４０μｇプロタミン製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡの投与を受けた動物は、いずれも検出可能なＨＩ価を呈しなかった。
【０７６４】
結果  サイトカイン分析：
ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡのワクチン接種後の全身サイトカイン濃度は、ＩＬ−１β、ＩＬ  ４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦについて検出レベル未満に留まり、又はＩＬ−２、ＩＬ−８及びＧ−ＣＳＦについては増加しなかった（図１５Ａ〜図１５Ｄ）。重要なことに、一般にヒトにおいて良好に忍容されるプロタミン製剤と比較して、ＬＮＰ製剤によっては、誘導される炎症誘発性サイトカインＴＮＦ、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−６がより低濃度であった。
【０７６５】
結果  体温結果及び他の結果：
非ヒト霊長類におけるＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡの筋肉内適用は、体温又は体重への影響を示さなかった［データは示さず］。ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡの投与を受けた各群の中で４匹中１匹の動物において注射部位にごく僅かな紅斑及び／又は浮腫が見られたが、これは注射後２４〜９６時間で消散し、ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡ製剤のワクチン接種後の注射部位反応はなかった［データは示さず］。要約すれば、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡはＮＨＰに良好に忍容された。
【０７６６】
実施例７：低用量ＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡの筋肉内（ｉ．ｍ．）適用後の免疫原性
０．５μｇの量のＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡを使用して筋肉内（ｉ．ｍ．）適用後の免疫原性を試験した。使用した配列を配列番号２２４２７６に示す。
【０７６７】
従って、ＢＡＬＢ／ｃマウスについて、各々、表Ｖａに示されるワクチン接種スキームに従い一方の脚の筋肉内にワクチン接種した。非製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡ（４０μｇ）を対照として供した。
【０７６８】
【表２７】
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【０７６９】
時点０日で、各群８匹のマウスにプライムワクチン接種を投与し、翌日、血液試料を取った。２１日目、血液試料を採取し、ブーストワクチン接種を投与した。プライム及びブーストワクチン接種は別々の脚に、即ち、左脚及び右脚それぞれに実施した。３５日後、マウスを犠牲死させて、更なる分析用に血液及び臓器試料（脾臓及び肝臓）を採取した。
【０７７０】
免疫原性アッセイについては、ＶＮＴを前述のとおり測定し、即ちＦＡＶＮ試験（蛍光抗体ウイルス中和試験）及びＷＨＯプロトコルによる標準チャレンジウイルスＣＶＳ−１１を用いてＥｕｒｏｖｉｒ（登録商標）Ｈｙｇｉｅｎｅ−Ｌａｂｏｒ  ＧｍｂＨ、独国により血清の抗狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）を分析した。
【０７７１】
ＣＤ４  Ｔ細胞免疫応答（ＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ４  Ｔ細胞）及びＣＤ８  Ｔ細胞免疫応答（ＩＦＮγ／ＴＮＦα産生ＣＤ８  Ｔ細胞及びＣＤ１０７＋  ＩＦＮγ産生ＣＤ８  Ｔ細胞）を評価した。アッセイは前述のとおり実施した。５μｇ  ＬＮＰ又は緩衝液対照をワクチン接種した動物からの肝臓標本の組織像を調べた。１日目及び２１日目に採取した血清試料において血清ＡＬＴ／ＡＳＴレベルを調べた。ＡＳＴ／ＡＬＴ及び肝臓は、ｍｆｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、独国によって分析された。
【０７７２】
結果：
結果  狂犬病ウイルス中和力価（ＶＮＴ）：
図１６Ａ〜図１６Ｂに示されるとおり、マウスをＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−ＧコードｍＲＮＡで筋肉内ワクチン接種すると、意外にも、早くも０．５μｇ  ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡによる早くもプライムワクチン接種後に中和抗体の強力な誘導が用量依存的にもたらされた。０．５ＩＵ／ｍｌのＷＨＯ標準をグラフ中に破線で示す。従って、５μｇ、１μｇ及び意外にもまた０．５μｇの用量のＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡが、プライムワクチン接種後に４０μｇ非製剤化ｍＲＮＡと比較して有意に高い応答を誘導した（図１６Ａ）。０．０５μｇ及び０．０１μｇ  ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡのプライムワクチン接種後に誘導されたＶＮＴはなかった。０．１μｇ  ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡは１０匹中５匹の動物でプライムワクチン接種後にＷＨＯ標準以上のＶＮＴを誘導した。ＶＮＴはブーストワクチン接種後にも増加した（図１６Ｂ）。
【０７７３】
図１６Ａ／図１６ＢのＶＮＴレベルはむしろ高いように見えたが、実験上のＶＮＴ検出により制限を受けていたため（希釈試料がなおも飽和しているように見えた）、同様の実験を実施し、新規ＶＮＴ分析を作成した（表Ｖｂに示すワクチン接種スキームを参照）。ＰＢＳ緩衝液を対照として供した。
【０７７４】
【表２８】
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【０７７５】
図６１Ａ〜図６１Ｂで分かるとおり、マウスをＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−ＧコードｍＲＮＡで筋肉内ワクチン接種すると、意外にも、早くも０．１μｇ、０．３μｇ及び０．９μｇ  ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡによる早くもプライムワクチン接種後に中和抗体の極めて強力な誘導が用量依存的にもたらされた。０．５ＩＵ／ｍｌのＷＨＯ標準をグラフ中に破線で示す。従って、０．１μｇ、０．３μｇ及び０．９μｇ  ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡの用量は、プライムワクチン接種後に非製剤化ｍＲＮＡによる前出の実験と比較して有意に高い応答を誘導した。ＶＮＴはブーストワクチン接種後にも増加した（図６０Ｂ；データはマン・ホイットニーの検定による中央値を示す）。
【０７７６】
結果：
結果  Ｔ細胞アッセイ：
図１７Ａ〜図１７Ｃから明らかなとおり、５μｇ、１μｇ及び０．５μｇで２回免疫したマウスにおいてＴ細胞応答が観察された。従って、早くも０．５μｇ  ｍＲＮＡ、ＬＮＰ製剤化が、非製剤化ｍＲＮＡと比較して高いレベルの抗原特異的多機能性ＣＤ４＋  Ｔ及びＣＤ８＋  Ｔ細胞を有意に誘導した。陰性ＤＭＳＯ対照は、グラフに破線で示すように、予想どおり一切応答を生じなかった。
【０７７７】
結果  肝損傷分析：
ＲＡＢＶ−Ｇ  ＬＮＰ  ５μｇ  ｍＲＮＡ及び緩衝液を投与した対照動物の組織学を実施した。試験した動物のいずれにも病理所見は観察されなかった。ＡＳＴレベルは最も高いＬＮＰ用量（５μｇ）でワクチン接種後１日目に増加したが、時間が経つと低下し、２１日目にバックグラウンドレベルに戻った（図１８Ａ〜図１８Ｄを参照）。破線は標準マウスＡＳＴ／ＡＬＴレベルを示す。一部の動物のみ２１日目にＡＳＴレベルの上昇があり、他の全ての動物では、病理所見のないＡＳＴ／ＡＬＴレベルであった。
【０７７８】
実施例８：４つの異なるインフルエンザウイルスのＨＡをコードするｍＲＮＡの組み合わせによるワクチン接種実験
ワクチン接種のため、４つの異なるインフルエンザウイルス株：Ａ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）、Ｂ／ブリスベン／６０／２００８（Ｂ）及びＡ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡを含む組成物を各群９匹のマウスに２回筋肉内注射した。従って、４つのｍＲＮＡを１：１：１：１の比で混合し、次に上記に記載したとおり製剤化した。対照として、インフルエンザＡ亜型ウイルス及びＢ型ウイルスによって引き起こされる疾患を予防するための能動免疫化に適応される４つの異なる不活化インフルエンザウイルス株（Ａ／カリフォルニア／７／２００９、Ａ／スイス／９７１５２９３／２０１３、Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３、及びＢ／ブリスベン／６０／２００８）を含むスプリットウイルスワクチンであるＦｌｕａｒｉｘ４価２０１５−２０１６を注射した。陰性対照としては乳酸リンゲル緩衝液を注射した。
【０７７９】
特定のインフルエンザウイルスに対するＩｇＧ２ａ抗体を検出することにより、ＨＡ特異的免疫応答（Ｂ細胞免疫応答）の検出を行った。従って、ワクチン接種後３週間で、ワクチン接種したマウスから血液試料を採取し、血清を調製した。ＭａｘｉＳｏｒｂプレート（Ｎａｌｇｅｎｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を特定の組換えＨＡタンパク質でコートした。０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び１％ＢＳＡを含有する１×ＰＢＳでブロックした後、プレートを希釈マウス血清（指示のとおり）とインキュベートした。続いてビオチン結合二次抗体（抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を加えた。洗浄後、プレートを西洋ワサビペルオキシダーゼ−ストレプトアビジンとインキュベートした後、Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、続いて蛍光生成物を定量化した。
【０７８０】
結果：
図１９Ａ〜図１９Ｄに示す結果は、各々が異なるインフルエンザウイルス（インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１；図１９Ａ）、インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２；図１９Ｂ）、インフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８（Ｂ、図１９Ｃ）及びインフルエンザＡ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１、図１９Ｄ）のＨＡ抗原をコードする４つの異なるｍＲＮＡを含むＬＮＰベースのワクチンによる単回筋肉内ワクチン接種後に、異なるインフルエンザウイルスに対するＨＡ特異的ＩｇＧ抗体を検出し得たことを実証している。
【０７８１】
これらのデータは、ｍＲＮＡにコードされた抗原、例えば異なるインフルエンザウイルスの抗原が１つの組成物／ワクチンに組み合わされてもよいことを証明している。
【０７８２】
Ｆｌｕａｒｉｘと対照的に、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡ多価ワクチンは、未感作動物においてあらゆる亜型に対してＩｇＧ２ａ抗体応答を誘導し、及び低用量のｍＲＮＡがマウスにおいて意外にも単回筋肉内注射後に免疫原性を有した。
【０７８３】
実施例９：異なるインフルエンザウイルスのＨＡ及びＮＡをコードするｍＲＮＡの組み合わせによるワクチン接種実験
ワクチン接種のため、４つの異なるインフルエンザウイルス株：Ａ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）及び／又はＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）、Ｂ／ブリスベン／６０／２００８及びＡ／ベトナム／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）のＨＡ及び３つの異なるインフルエンザウイルス株：Ａ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）、及びＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡをコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡを含む組成物を各群８匹のマウスに筋肉内注射する。
【０７８４】
別のワクチン接種実験では、インフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）及び／又はＡ／オランダ／６０２／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）、Ｂ／ブリスベン／６０／２００８及びＢ／プーケット／３０７３／２０１３のＨＡ及び３つの異なるインフルエンザウイルス株：Ａ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）、及びＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡをコードするｍＲＮＡ配列を含む組成物を各群８匹のマウスに筋肉内注射する。
【０７８５】
対照として、インフルエンザＡ亜型ウイルス及びＢ型ウイルスによって引き起こされる疾患を予防するための能動免疫化に適応される４つの異なる不活化インフルエンザウイルス株（Ａ／カリフォルニア／７／２００９、Ａ／香港／４８０１／２０１４、Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３、及びＢ／ブリスベン／６０／２００８）を含むスプリットウイルスワクチンであるＩｎｆｌｕｖａｃ（登録商標）４価２０１６−２０１７を注射する。陰性対照としては乳酸リンゲル緩衝液を注射する。
【０７８６】
上記に記載したとおり、特定のインフルエンザウイルスに対するＩｇＧ２ａ抗体を検出することによってＨＡ特異的免疫応答（Ｂ細胞免疫応答）の検出を行う。
【０７８７】
ＮＡ抑制アッセイ（ＮＡＩ）を用いて、特定のインフルエンザウイルスに対するＮＡ特異的免疫応答（Ｂ細胞免疫応答）を決定する。
【０７８８】
実施例１０：化合物Ｉ−３の合成
塩化メチレン（２０ｍＬ）中６−（２’−ヘキシルデカノイルオキシ）ヘキサン−１−アール（２．４ｇ）、酢酸（０．３３ｇ）及び４−アミノブタン−１−オール（０．２３ｇ）の溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３ｇ）で２時間処理した。この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を除去した。残渣をメタノール／塩化メチレン（０〜８／１００〜９２％）勾配を用いたシリカゲルカラムに通すと、化合物３が無色の油として生じた（０．４ｇ）。
【０７８９】
実施例１１：代表的なＰＥＧ脂質の合成
ペグ化脂質ＩＶａ（「ＰＥＧ−ＤＭＡ」）を調製した（ここでｎは、ペグ化脂質中のエチレンオキシド繰り返し単位の範囲の中心を近似する）。
【０７９０】
ＩＶａ−１及びＩＶａ−２の合成：
トルエン（５０ｍＬ）中ミリスチン酸（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化オキサリル（３９ｍｍｏｌ、１．５当量、５ｇ）を加えた。従って、３９ｍｍｏｌの塩化オキサリルは出発物質ミリスチン酸に対して１．５モル当量である（２６ｍｍｏｌ×１．５＝３９ｍｍｏｌ）。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した後、この混合物を濃縮した。残渣をトルエンに取り込み、再び濃縮した。残渣油をシリンジによって１０℃で濃縮アンモニア溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。白色固体を真空乾燥させた。所望の生成物が白色固体として得られた（３．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ、５８．７％）。
【０７９１】
ＩＶａ−３の合成：
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中２０−２（３．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で３０分の時間にわたって水素化アルミニウムリチウム（１．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に混合物を穏やかに（６５℃で油浴）一晩加熱還流した。この混合物を５℃に冷却し、硫酸ナトリウム９水和物を加えた。この混合物を２時間撹拌し、セライト層でろ過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中１５％のＭｅＯＨで洗浄した。ろ液及び洗浄液を合わせて濃縮した。残渣固体を真空乾燥させた。所望の生成物が白色固体として得られた（２．８６ｇ  １３．４ｍｍｏｌ、８９．５％）。
【０７９２】
ＩＶａ−４の合成：
ベンゼン（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（１滴）中ミリスチン酸（３．８６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化オキサリル（２５．３５ｍｍｏｌ、１．５当量、３．２２ｇ）を加えた。従って、２５．３５ｍｍｏｌの塩化オキサリルは出発物質ミリスチン酸に対して１．５モル当量である（１６．９ｍｍｏｌ×１．５＝２５．３５ｍｍｏｌ）。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。６０℃で３０分間加熱した。この混合物を濃縮した。残渣をトルエンに取り込み、再び濃縮した。残渣油（淡黄色）を２０ｍＬのベンゼンに取り、シリンジによって１０℃でベンゼン（４０ｍＬ）中２０−３（２．８６ｇ  １３．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５３ｍＬ、１．５当量）の溶液に加えた。従って、３．５３ｍＬのトリエチルアミンは１３．４ｍｍｏｌの２０−３に対して１．５モル当量であり、即ちこのステップの出発物質と比べてこの試薬は５０％モル過剰である。加えた後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、２０％Ｈ２ＳＯ４でｐＨ６〜７に調整した。混合物をろ過し、水で洗浄した。淡色の固体が得られた。この粗生成物をメタノールから再結晶化させた。これにより所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた（５．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１００％）。
【０７９３】
ＩＶａ−５の合成：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中２０−４（５．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で３０分の時間にわたって水素化アルミニウムリチウム（０．９９ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次にこの混合物を穏やかに一晩加熱還流した。混合物を０℃に冷却した、及び硫酸ナトリウム９水和物。この混合物を２時間撹拌し、次にセライト及びシリカゲルのパッドでろ過し、初めにエーテルで洗浄した。ろ液が濁り、沈殿が形成された。ろ過により白色固体を得た。この固体をＭｅＯＨから再結晶化させた、及び無色の結晶性固体（２．４３ｇ）。
【０７９４】
次にセライト及びシリカゲルのパッドをＤＣＭ（４００ｍＬ）中５％のＭｅＯＨ、次に１％のトリエチルアミン含有ＤＣＭ（３００ｍＬ）中１０％のＭｅＯＨで洗浄した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。白色の固体が得られた。この固体をＭｅＯＨから再結晶化させた、無色の結晶性固体（０．７９ｇ）。上記の２つの固体（２．４３ｇ及び０．７９ｇ）を合わせて真空乾燥させた（３．２０ｇ、６０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７．２７ｐｐｍ）δ：２．５８（ｔ−ｌｉｋｅ，７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，４４Ｈ），０．８９（ｔ−ｌｉｋｅ，６．６  Ｈｚ，６Ｈ），２．１−１．３（極めて幅広，１Ｈ）。
【０７９５】
Ｉｖａの合成：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中２０−５（７ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）及びトリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ、４．１８ｍＬ）の溶液にＤＣＭ（１２０ｍＬ）中ｍＰＥＧ−ＮＨＳ（供給元ＮＯＦ、５．０ｍｍｏｌ、９．９７ｇ、ＰＥＧ  ＭＷ約２，０００、ｎ＝約４５）の溶液を加えた。２４時間後、反応溶液を水（３００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭで２回（１００ｍＬ×２）抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、部分的に濃縮した。濃縮溶液（約３００ｍＬ）を約１５℃で冷却した。ろ過により白色固体が得られた（１．０３０ｇ、未反応の出発アミン）。このろ過物にＥｔ３Ｎ（１．６ｍｍｏｌ、０．２２２ｍＬ、４当量）及び無水酢酸（１．６ｍｍｏｌ、１６４ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して固体にした。残渣固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜８％メタノール）で精製した。これにより所望の生成物が白色固体として得られた（９．２１１ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７．２７ｐｐｍ）δ：４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，１８０２００Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ−ｌｉｋｅ，７．６  Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．１８（ｔ−ｌｉｋｅ，７．８  Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．８９（ｓ，６．６  Ｈ，水），１．５８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，４８−５０Ｈ），０．８８（ｔ−ｌｉｋｅ，６．６  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７９６】
実施例１２：異なるインフルエンザウイルスのＨＡをコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡの組み合わせによるワクチン接種実験：
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを表Ａに指示されるとおりの用量、適用経路及びワクチン接種スケジュールでＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチン組成物によって筋肉内（ｉ．ｍ．）免疫した（実施例１に係るｍＲＮＡ配列）。陰性対照として、１つの群のマウスに緩衝液（乳酸リンゲル、Ｒｉｌａ）を注射した。陽性対照として、１つの群のマウスに承認済みインフルエンザワクチン（Ｉｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）４価２０１６／２０１７；Ａ／カリフォルニア／０７／２００９、Ａ／香港／４８０１／２０１４、Ｂ／ブリスベン／６０／２００８、Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３）をワクチン接種した。全ての動物について、それぞれの組成物は０日目及び２１日目に注射した。２１、３５、及び４９日目に血液試料を採取して、結合抗体価（ＥＬＩＳＡを用いて）及び遮断抗体価（ＨＩアッセイを用いて）を決定した。４９日目に単離した脾細胞を使用してＴ細胞応答を細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）により分析した。実施した実験の詳細な説明を以下に提供する。
【０７９７】
【表２９】
2020504764.tif 000101
【０７９８】
１２．１．ＥＬＩＳＡによる抗ＨＡタンパク質特異的ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体の決定：
ＥＬＩＳＡアッセイを本質的に当該技術分野において一般に知られているとおり、又は上記に記載したとおり実施した。ＥＬＩＳＡはｍＲＮＡワクチン組成物に含まれる抗原（表Ａに指示されるとおり）の各々について実施した。結果は図２５（Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９））、図２７（Ｈ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４））、図２９（インフルエンザＢ（Ｂ／ブリスベン／６０／２００８））及び図３０（インフルエンザＢ（Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３））に示す。
【０７９９】
１２．２．赤血球凝集抑制アッセイ（ＨＩ）：
９６ウェルプレートにおいて、得られた血清をＨＡ  Ｈ１Ｎ１抗原（Ａ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）；ＮＩＢＳＣ）又はＨＡ  Ｈ３Ｎ２抗原及び赤血球（４％赤血球；Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｔｉｅｒｚｕｃｈｔ）と混合した。ＨＡ中和抗体の存在下では、赤血球の血球凝集の抑制を観察することができる。目に見える血球凝集抑制を生じさせた最も低いレベルの血清力価測定値をアッセイ結果とした。結果は図２６（（Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９））及び図２８（Ｈ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４））に示す。
【０８００】
１２．３．Ｔ細胞応答の検出：
ワクチン接種したマウスから、当該技術分野において公知の標準プロトコルに従い脾細胞を単離した。簡潔に言えば、単離した脾臓をセルストレーナーに通して粉砕し、ＰＢＳ／１％ＦＢＳで洗浄して、続いて赤血球を溶解させた。大量のＰＢＳ／１％ＦＢＳによる洗浄ステップの後、脾細胞を９６ウェルプレートに播種した（２×１０６細胞／ウェル）。ＣＤ８＋  Ｔ細胞応答を決定するため細胞をＨ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／０７／２００９）の重複１５ｍｅｒペプチドのプールで刺激し、又はＣＤ４＋  Ｔ細胞応答を決定するため組換えＨＡタンパク質で刺激した。刺激後、細胞を洗浄し、Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ試薬（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を製造者の指示に従い使用して細胞内サイトカインに関して染色した。染色には以下の抗体：ＣＤ３−ＦＩＴＣ（１：１００）、ＣＤ８−ＰＥ−Ｃｙ７（１：２００）、ＴＮＦ−ＰＥ（１：１００）、ＩＦＮγ−ＡＰＣ（１：１００）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ４−ＢＤ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｖ４５０（１：２００）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用し、１：１００希釈のＦｃγブロックとインキュベートした。Ａｑｕａ  Ｄｙｅを使用して生細胞／死細胞を区別した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。Ｃａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して細胞を捕捉した。フローサイトメトリーデータはＦｌｏｗＪｏソフトウェアパッケージ（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ，Ｉｎｃ．）を使用して分析した。ＣＤ４＋  Ｔ細胞の結果は図３１に示す；ＣＤ８＋  Ｔ細胞の結果は図３２に示す。
【０８０１】
結果：
データは、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡ混合ワクチンの接種後にＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体を検出できたことを示している。特に、図２５（Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９））、図２７（Ｈ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４））、図２９（インフルエンザＢ（Ｂ／ブリスベン／６０／２００８））及び図３０（インフルエンザＢ（Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３））に示されるとおり、それぞれの混合中に含まれるｍＲＮＡにコードされる全ての抗原について特異的ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体を検出できたことから、それぞれの組成物に含まれる全てのｍＲＮＡがタンパク質に翻訳され、マウスにおいて体液性免疫応答を惹起することが実証された。試験した全ての抗原について、承認済みのＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）ワクチンを接種したマウスと比較して応答はより強力であるか、又は少なくとも同程度に強力であった。
【０８０２】
Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）及びＨ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４）に対して機能的中和抗体が実証された（図２６及び図２８を参照）。ｍＲＮＡ混合ワクチンについて、承認済みのＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）ワクチンを接種したマウスと比較して機能的中和抗体の誘導がより顕著で、且つより長時間持続した。特に、試験したｍＲＮＡ混合ワクチンは、往々にして早くも１回の免疫化後に＞４０のＨＩ価に達した。
【０８０３】
図３１は、試験したインフルエンザｍＲＮＡの組み合わせが免疫化マウスの脾臓において全ての抗原に対してロバストなＣＤ４＋  ＩＦＮγ／ＴＮＦ−α  Ｔ細胞応答を刺激したことを示す。
【０８０４】
図３２は、試験したインフルエンザｍＲＮＡの組み合わせが、Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／０７／２００９）について示されるとおり、免疫化マウスの脾臓においてロバストなＣＤ８＋  ＩＦＮ−γ／ＴＮＦ−α  Ｔ細胞応答を刺激した一方、特に、承認済みのＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）ワクチンはＣＤ８＋  Ｔ細胞応答を誘導しなかったことを示す。
【０８０５】
総じてデータは、異なるインフルエンザウイルス（Ａ型及びＢ型）に由来するＨＡ抗原に対するＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡベースの混合ワクチンが、強力で長時間持続する体液性免疫応答及びＴ細胞媒介性細胞性免疫応答を誘導することを実証している。
【０８０６】
実施例１３：異なるインフルエンザウイルスのＨＡをコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡの組み合わせによるワクチン接種実験：
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを表Ｂに指示されるとおりの用量、適用経路及びワクチン接種スケジュールでＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチン組成物によって筋肉内（ｉ．ｍ．）免疫した（実施例１に係るｍＲＮＡ配列）。陰性対照として、１つの群のマウスに緩衝液（乳酸リンゲル、Ｒｉｌａ）を注射した。）。陽性対照として、１つの群のマウスに承認済みインフルエンザワクチン（Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）；Ａ／カリフォルニア／０７／２００９、Ａ／スイス／９７１５２９３／２０１３、Ｂ／ブリスベン／６０／２００８、Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３）をワクチン接種した。動物は全て、０日目及び２１日目にワクチン接種した。２１、３５、及び４９日目に血液試料を採取して、結合抗体価（ＥＬＩＳＡを用いて）、遮断抗体価（ＨＩアッセイを用いて）を決定し、及びウイルス中和力価（ＶＮＴ）を決定した。４９日目に単離した脾細胞を使用してＴ細胞応答を細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）により分析した。実施した実験の詳細な説明を以下に提供する。
【０８０７】
【表３０】
2020504764.tif 000102
【０８０８】
１３．１．ＥＬＩＳＡによる抗ＨＡタンパク質特異的ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体の決定：
ＥＬＩＳＡアッセイを本質的に当該技術分野において一般に知られているとおり、又は上記に記載したとおり実施した。ＥＬＩＳＡはｍＲＮＡワクチン組成物に含まれる抗原（表Ｂに指示されるとおり）の各々について実施した。結果は図３３（Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９））、図３５（Ｈ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４））、図３７（インフルエンザＢ（Ｂ／ブリスベン／６０／２００８））、及び図３８（Ｈ５Ｎ１（Ａ／ベトナム／１２０３／２００４））に示す。
【０８０９】
１３．２．赤血球凝集抑制アッセイ（ＨＩ）及びウイルス中和アッセイ：
ＨＩアッセイを上記に記載したとおり実施した。結果は図３４（（Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９））及び図３６（Ｈ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４））に示す。
【０８１０】
１３．３．Ｔ細胞応答の検出：
ワクチン接種したマウスから、当該技術分野において公知の標準プロトコルに従い脾細胞を単離した。ＩＣＳ実験を本質的に実施例１２に記載されるとおり実施した。ＣＤ４＋  Ｔ細胞の結果は図３９に示す；ＣＤ８＋  Ｔ細胞の結果は図４０に示す。
【０８１１】
結果：
データは、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡ混合ワクチンの接種後にＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体を検出できたことを示している。特に、図３３（Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９））、図３５（Ｈ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４））、図３７（インフルエンザＢ（Ｂ／ブリスベン／６０／２００８））及び図３８  Ｈ５Ｎ１（Ａ／ベトナム／１２０３／２００４））に示されるとおり、それぞれの混合中に含まれるｍＲＮＡにコードされる全ての抗原について特異的ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体を検出できたことから、それぞれの組成物に含まれる全てのｍＲＮＡがタンパク質に翻訳され、マウスにおいて体液性免疫応答を惹起することが実証された。試験した全ての抗原について、試験した最も低いｍＲＮＡワクチン用量であっても、承認済みのＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）ワクチンを接種したマウスと比較して応答は往々にしてより強力であるか、又は少なくとも同程度に強力であった。
【０８１２】
Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）及びＨ３Ｎ２（Ａ／香港／４８０１／２０１４）に対して機能的中和抗体が実証された（図３４及び図３６を参照のこと）。ｍＲＮＡ混合ワクチンについて、承認済みのＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）ワクチンを接種したマウスと比較して機能的中和抗体の誘導がより顕著で、且つより長時間持続した。特に、試験したｍＲＮＡ混合ワクチンは、最も高い試験用量について、早くも１回の免疫化後に＞４０のＨＩ価に達した。
【０８１３】
図３９は、試験したインフルエンザｍＲＮＡの組み合わせが免疫化マウスの脾臓において全ての抗原に対して、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）について観察されるとおりの応答より高い、ロバストなＣＤ４＋  ＩＦＮγ／ＴＮＦ−α  Ｔ細胞応答を刺激したことを示す。
【０８１４】
図４０は、試験したインフルエンザｍＲＮＡの組み合わせが、Ｈ１Ｎ１（Ａ／カリフォルニア／０７／２００９）及びＨ５Ｎ１（Ａ／ベトナム／１２０３／２００４）について示されるとおり、免疫化マウスの脾臓においてロバストなＣＤ８＋  ＩＦＮ−γ／ＴＮＦ−α  Ｔ細胞応答を刺激した一方、特に、承認済みのＦｌｕａｒｉｘ（登録商標）ワクチンはＣＤ８＋  Ｔ細胞応答を誘導しなかったことを示す。
【０８１５】
総じてデータは、異なるインフルエンザウイルス（Ａ型及びＢ型）に由来するＨＡ抗原に対するＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡベースの混合ワクチンが、強力で長時間持続する体液性免疫応答及びＴ細胞媒介性細胞性免疫応答を誘導することを実証している。
【０８１６】
実施例１４：インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼＮＡ１をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡによるワクチン接種実験：
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを表Ｃに指示されるとおりの用量、適用経路及びワクチン接種スケジュールでＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチン組成物によって筋肉内（ｉ．ｍ．）免疫した（実施例１に係るｍＲＮＡ配列）。陰性対照として、１つの群のマウスに緩衝液（乳酸リンゲル、Ｒｉｌａ）を注射した。陽性対照として、１つの群のマウスにＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）２０１６／２０１７（Ａ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）；Ａ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）；Ｂ／ブリスベン／６０／２００８；Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３）を筋肉内注射した。動物は全て、０日目及び２１日目にワクチン接種した。２１、３５、及び４９日目に血液試料を採取して免疫応答を決定した。４９日目に単離した脾細胞を使用してＴ細胞応答を細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）により分析した。
【０８１７】
【表３１】
2020504764.tif 000103
【０８１８】
１４．１．Ｎ１  ＮＡ（Ａ／カリフォルニア／７／２００９）に対する免疫応答の決定：
本質的に当該技術分野において以前に記載されているとおり実施した酵素結合レクチンアッセイ（ＥＬＬＡ）を用いて機能的ＮＡ特異抗体を分析した。ＥＬＬＡは、大型糖タンパク質基質フェチュインでコートした９６ウェルプレートで実施した。ＮＡはフェチュインから末端シアル酸を切り出し、末端から二番目の糖、ガラクトースを露出させる。ピーナッツ凝集素（ＰＮＡ）は、ガラクトースに特異性を有するレクチンであり、従ってＰＮＡ−西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートを使用し、続いて発色ペルオキシダーゼ基質を加えると、脱シアリル化の程度を定量化することができる。測定される光学濃度はＮＡ活性に比例する。機能的ＮＡ抑制（ＮＩ）抗体価を測定するため、フェチュインコートプレートにおいて血清の段階希釈液をＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）ウイルス（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で前処理した）とインキュベートした。ＮＡ活性の≧５０％抑制をもたらす最も高い血清希釈度の逆数をＮＩ抗体価と呼ぶ。結果は図４１に示す。
【０８１９】
Ｔ細胞応答を決定するため、本質的に上記に概説したとおりＩＣＳ実験を実施した。細胞をＮＡ特異的ペプチド混合物で刺激し、ＣＤ８＋  Ｔ細胞応答及びＣＤ４＋  Ｔ細胞応答を決定した。結果は図４２（ＣＤ４＋）及び図４３（ＣＤ４＋）に示す。
【０８２０】
結果：
図４１に示されるとおり、ＮＡ１  Ａ／カリフォルニア／２００９をコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡをワクチン接種したマウスにおいて強力で特異的な機能的免疫応答を検出することができた一方、Ｉｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）ワクチンを注射したマウスでは弱い応答しか決定できなかった。
【０８２１】
図４２及び図４３に示されるとおり、試験したＮＡ１  ｍＲＮＡワクチンは、示されるとおり、免疫化マウスの脾臓においてロバストなＣＤ４＋及びＣＤ８＋  Ｔ細胞応答を刺激した一方、特に、承認済みのＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ（登録商標）ワクチンはＣＤ８＋  Ｔ細胞応答を誘導しなかった。
【０８２２】
実施例１５：マウスにおける狂犬病ウイルス抗原をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡによるワクチン接種実験並びにマウスにおける炎症誘発環境及びＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化蛍光標識ｍＲＮＡ（Ｆ＊−ｍＲＮＡ）の注射の評価並びに流入領域リンパ節（ｄＬＮ）における免疫細胞の組成及び活性化状態の分析
Ｆ＊−ｍＲＮＡは、標識されているためタンパク質に翻訳されることができない蛍光標識ＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡ（６０％−ＵＴＰ−４０％−５−アミノアリル−ＵＴＰ）に対応する（配列番号２２４２８６）。
【０８２３】
ワクチン接種後に効果的な適応免疫応答を開始させるには、自然免疫系の活性化が必要である。従って、本発明に係る本発明のＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡについて、マウスにおけるＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡのｉ．ｍ．投与後に炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを（一過性に）誘導するその効力を試験した。
【０８２４】
ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝６／群）に１０μｇ非製剤化（ｍＲＮＡ）又はＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ／ＬＮＰ）、又は緩衝液対照をｉ．ｍ．ワクチン接種した。ｉ．ｍ．適用後４時間、１４時間、２４時間及び９６時間で筋組織、ｄＬＮ及び血清試料を単離し、サイトメトリービーズアレイ（ＣＢＡ）によってタンパク質ライセート及び血清中のサイトカイン又はケモカイン含有量を測定した。結果は図４４〜図４９に示す。
【０８２５】
炎症誘発環境が免疫細胞の活性化及びその組成の変化につながるかどうかを解明するため、ｄＬＮにおける白血球の数及び活性化状態を分析した。いずれの観察される効果も、ｍＲＮＡにコードされるタンパク質から独立していることを確実にするため、翻訳されることができない蛍光標識ｍＲＮＡ（Ｆ＊−ｍＲＮＡ）を使用した。ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝３匹／群）の両脚に１０μｇ非製剤化（Ｆ＊ｍＲＮＡ）又はＬＮＰ製剤化Ｆ＊ｍＲＮＡ（Ｆ＊ｍＲＮＡ／ＬＮＰ）、又は緩衝液をｉ．ｍ．注射した。ｉ．ｍ．適用後４時間、２４時間及び４８時間で右及び左ｄＬＮを摘出し、個別にフローサイトメトリーによって分析した。ｄＬＮにおける各細胞集団の数（図５０Ａ）及び活性化免疫細胞の頻度（図５０Ｂ）を図５０Ａ／図５０Ｂに示す。
【０８２６】
結果：
図４４〜図４６に示されるとおり、ＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡは、注射後１４時間でピーク濃度となる炎症誘発性サイトカインＴＮＦ及びＩＬ−６の顕著な、しかし一過性の放出を誘導する。この手法の安全性にとって重要なことに、サイトカイン放出は局所的で、ＴＮＦの（血清中における）全身放出は観察されなかった。一過性に、注射部位と比較して１０分の１の低さのＩＬ−６濃度が血清中に検出されたが、これは注射後９６時間でベースラインに戻った（図４６を参照）。
【０８２７】
図４７〜図４９に示されるとおり、ＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡは、炎症誘発性ケモカインの顕著な、しかし一過性の放出を誘導する。強力に上方制御されたケモカインの中には、マクロファージ、単球及びＮＫ細胞の走化性において中心的な役割を果たすＭＩＰ−１β、並びにＴ細胞、ＮＫ細胞及びＮＫＴ細胞を炎症部位に動員するＣＸＣＬ−９があった。更に、単球、マクロファージ、樹状細胞及び好中球などの種々の免疫細胞を誘引するＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、及びＣＸＣＬ１の濃度の一過性の上昇があった。本発明者らはまた、上記に記載したケモカインの血清濃度の一過性の増加も観察したが、注射部位又はｄＬＮで検出されたものと比較するとはるかに低い程度であった。
【０８２８】
図５０Ａ及び図５０Ｂに示されるとおり、ＬＮＰ製剤化Ｆ＊−ｍＲＮＡの筋肉内注射は細胞充実性の強力な増加を誘導し、これは非製剤化Ｆ＊−ｍＲＮＡの注射後にはないものであった。最も強力な細胞数の上昇は注射後２４時間で観察され、但しＮＫ細胞は例外で、これは時間とともに増加した。白血球の増加の最も大きい部分は、主に単球及び顆粒球からなるＣＤ１１ｂ＋  Ｇｒ１＋細胞が占めた。ｄＬＮにおける細胞充実性の増加に付随して、適応免疫細胞及び自然免疫細胞の両方の強力な活性化が起こり、これは注射後２４時間で、９０％を超えるＴ及びＢ細胞が活性化マーカーＣＤ６９を発現したとき、ピークに達した。
【０８２９】
まとめると、これらの結果は、ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡワクチンのｉ．ｍ．注射により、強力な適応免疫応答の誘導に関連性のある局所的免疫賦活環境が広範に、しかし一過性に誘導されることを示唆している。
【０８３０】
実施例１６：非ヒト霊長類における狂犬病ウイルス抗原をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡによるワクチン接種実験：
ワクチン接種には、前出の実施例で調製されるとおりのＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチンを使用した。
【０８３１】
Ｅｎｖｉｇｏ  ＣＲＳ、Ｓ．Ａ．Ｕ．、Ｓａｎｔａ  Ｐｅｒｐｅｔｕａ  ｄｅ  Ｍｏｇｏｄａ、スペインにおいてカニクイザル（マカカ・ファスシクラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））による研究を行った。動物はベトナム産で、人工飼育され、未経産及び非妊娠であった。動物は治療開始時に年齢が２．５〜３．５歳及び体重が２．２〜３．３ｋｇであった。０日目及び２８日目、ＮＨＰの大腿二頭筋に５００μｌの単一用量をｉ．ｍ．ワクチン接種した。曝露前予防スケジュールに従い０、７、及び２８日目に、又はスケジュールを短縮して０日目及び２８日目に、認可されたヒト狂犬病ワクチンＲａｂｉｐｕｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のワクチン接種を完全ヒト用量でＮＨＰの筋肉内に実施した。ワクチン接種したサルのＶＮＴを上記に記載したとおり分析した。Ｔ細胞応答（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋）を上記に記載したとおり分析した。結果は図５１〜図５５に示す。
【０８３２】
結果：
図５１は、早くも１μｇ  ＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡによる単回ｉ．ｍ．免疫化が、全ての動物においてプライムワクチン接種後２８日目に０．５ＩＵ／ｍｌの防御力価以上のロバストなＶＮＴを誘導したことを示す。観察された免疫原性は用量依存的で、１０倍高いｍＲＮＡ用量によって１０倍高いＶＮＴが生じた。
【０８３３】
図５２は、２８日目にＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡによる２回目のワクチン接種を実施したことに伴い、観察された一次応答をブーストでき、ＶＮＴの２０倍の増加がもたらされたことを示す。６ヵ月間にわたる抗体価のモニタリングにより、初期の下落の後、力価は１０μｇ  ｍＲＮＡ用量について約４０ＩＵ／ｍｌ及び１μｇ  ｍＲＮＡ用量について約４ＩＵ／ｍｌの防御レベルで安定したことが実証された。
【０８３４】
図５３は、Ｂ細胞記憶の存在を示す。ワクチン接種完了から５ヵ月後におけるＢ細胞記憶の存在を実証するため、３回目のワクチン接種（リコールワクチン接種）を実施し、５日後にＶＮＴを測定した。両方の用量群でＶＮＴの極めて急速な１０倍の増加が観察され、ｍＲＮＡワクチンによる強力なリコール応答の誘導が実証された。
【０８３５】
図５４は、ＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡワクチンが単回ワクチン接種後に、認可された狂犬病ワクチンＲａｂｉｐｕｒ（登録商標）の完全ヒト用量と比較して同等か、又はそれより高い、０．５ＩＵ／ｍｌを上回る防御中和抗体価を誘導したことを示す。ｍＲＮＡワクチン接種サルについて測定した単回ワクチン接種後４週間の平均ＶＮＴは、Ｒａｂｉｐｕｒ（登録商標）ワクチン接種サルと比較して劇的に増加した。２８日目のブーストワクチン接種によりＶＮＴレベルは更に増加し、ｍＲＮＡワクチン接種サルについて最高１０００ＩＵ／ｍｌに達し、Ｒａｂｉｐｕｒ（登録商標）が誘導したＶＮＴより１０倍優れていた。これらのデータは、ＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡワクチンの２回の注射によるワクチン接種が、狂犬病ウイルス感染症に対する防御を誘導するのに十分であることを示唆している。１００μｇ用量のＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ−ｍＲＮＡについては、単回投与であっても、防御性のある持続的な抗体価を誘導するのに十分であり得る。これは、３回適用しなければならない従来技術の狂犬病ワクチンＲａｂｉｐｕｒ（登録商標）に優る特別な利点である。
【０８３６】
図５５及び図５６は、本発明のＬＮＰ製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡワクチンがワクチン接種後に特異的細胞応答を誘導したことを示しており、これはＲａｂｉｐｕｒ（登録商標）をワクチン接種した動物では観察されなかった効果である。両方のｍＲＮＡワクチン用量についてＲＡＢＶ−Ｇ特異的ＩＦＮ−γ＋／ＩＬ−２＋  ＣＤ４＋  Ｔ細胞（図５５）が観察された一方、１００μｇ用量を受けた動物においては、ＲＡＢＶ−Ｇ特異的ＩＦＮ−γ＋／ＧｒｚＢ＋  ＣＤ８＋  Ｔ（図５６）細胞が検出された。特に、Ｒａｂｉｐｕｒ（登録商標）の投与を受けたサルでは、微弱な細胞応答が観察されたのみであった。
【０８３７】
実施例１７：非ヒト霊長類におけるＨ１Ｎ１型インフルエンザ又はＨ３Ｎ２型インフルエンザＨＡ抗原をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡによるワクチン接種実験：
ワクチン接種には、前出の例に記載されるとおりのＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＨＡ−ｍＲＮＡインフルエンザＡ／カリフォルニア／７／２００９（Ｈ１Ｎ１）又はＨＡ−ｍＲＮＡインフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）ワクチンを使用した。
【０８３８】
Ｅｎｖｉｇｏ  ＣＲＳ、Ｓ．Ａ．Ｕ．、Ｓａｎｔａ  Ｐｅｒｐｅｔｕａ  ｄｅ  Ｍｏｇｏｄａ、Ｓｐａｉｎにおいてカニクイザル（マカカ・ファスシクラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））による研究を行った。動物はベトナム産で、人工飼育され、未経産及び非妊娠であった。動物は治療開始時に年齢が２．５〜３．５歳及び体重が２．２〜３．３ｋｇであった。ＮＨＰに１０μｇのＨ１Ｎ１−ＨＡワクチン又はＨ３Ｎ２−ＨＡワクチンのいずれかを接種し、赤血球凝集抑制（ＨＩ）アッセイによってそれぞれのウイルスに対する機能的抗体を測定した。対照として、ある群の動物に完全ヒト用量のＦｌｕａｄ（登録商標）をワクチン接種した。
【０８３９】
０日目及び２８日目に未感作ＮＨＰの大腿二頭筋に１０μｇのＨ１Ｎ１−ＨＡワクチン又はＨ３Ｎ２−ＨＡワクチンのいずれかを５００μｌの単一用量でｉ．ｍ．ワクチン接種した。赤血球凝集抑制（ＨＩ）アッセイによってそれぞれのウイルスに対する機能的抗体を測定した。結果は図５７〜図５９に示す。Ｔ細胞応答を上記に記載したとおり分析した。結果は図６０Ａ〜図６０Ｂに示す。
【０８４０】
結果：
図５７は、早くも１０μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｈ１Ｎ１−ＨＡ  ｍＲＮＡ又はＨ３Ｎ２−ＨＡ  ｍＲＮＡによる単回ｉ．ｍ．免疫化が、プライムワクチン接種後２８日目に全ての動物においてヒトで防御性があると見なされる１：４０の力価以上のＨＩ価を誘導したことを示している。
【０８４１】
図５８は、観察された一次応答を２８日目のそれぞれのＨ１Ｎ１−ＨＡ  ｍＲＮＡによる２回目のワクチン接種でブーストでき、測定ＨＩ価の強力な増加がもたらされたことを示している。抗体価を１２ヵ月超（５４４日超）にわたってモニタリングすることにより、初期の下落後、力価は約６４０の防御的Ｈ１Ｎ１  ＨＩ価で安定したことが実証された。重要なことに、ワクチン接種した全ての動物が、プライムワクチン接種後１年の観察期間終了時まで防御限界を明確に上回るＨＩ価を維持したことから、著しく長寿命のＨ１Ｎ１  ＨＡ抗原特異的体液性免疫応答が確認された。
【０８４２】
図５９は、ＬＮＰ製剤化Ｈ３Ｎ２−ＨＡ  ｍＲＮＡワクチンが単回ワクチン接種後に、強力なインフルエンザワクチンＦｌｕａｄ（登録商標）（季節性２０１６／１７；インフルエンザ株Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２及びＢ／ブリスベンの表面抗原ＨＡ及びノイラミニダーゼ、並びにアジュバントＭＦ５９Ｃ．１を含む）に匹敵する応答の防御的Ｈ３Ｎ２−ＨＩ価を誘導することを示している。単一用量のＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡワクチンが、完全ヒト用量のＦｌｕａｄ（登録商標）によって誘導される力価に匹敵する防御的Ｈ３Ｎ２−ＨＩ価を誘導するのに十分であった。２回目の用量によってＨＩ価は更に増加し、ＬＮＰ製剤化Ｈ３Ｎ２−ＨＡ  ｍＲＮＡワクチンについては、はるかに強力な効果であった。
【０８４３】
図６０は、本発明のＬＮＰ製剤化Ｈ３Ｎ２−ＨＡ  ｍＲＮＡワクチンがワクチン接種後に特異的ＩＦＮ−γ＋／ＩＬ−２＋  ＣＤ４＋  Ｔ細胞応答及びＴＮＦα＋／ＩＬ−２＋  ＣＤ４＋  Ｔ細胞応答を誘導したことを示しており、これはＦｌｕａｄ（登録商標）をワクチン接種した動物では観察されなかった効果であった。
【０８４４】
実施例１８：非ヒト霊長類における異なるインフルエンザ抗原をコードするｍＲＮＡの組み合わせによるワクチン接種実験
表Ｄに指示されるとおりの用量、適用経路及びワクチン接種スケジュールで非ヒト霊長類（ＮＨＰ）をＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチンによって免疫化する（各群６匹の動物）（好ましくは実施例１に係るｍＲＮＡ配列）。ワクチンとして、４つのＨＡ抗原を含むｍＲＮＡ組成物を使用するか（「４価ＨＡ」）、又は７つのＨＡ＋ＮＡ抗原を含むｍＲＮＡ組成物（４つのＨＡ、３つのＮＡ；７価（ｈｅｐｔａｖａｌｅｎｔ）又は「７価（ｓｅｐｔａｖａｌｅｎｔ）ＨＡ＋ＮＡ」）を使用する。動物は全て、０日目及び２８日目にワクチン接種する。０、１４、２８、５６、７７、及び８４日目に血液試料を採取して抗体応答を決定する。単離脾細胞を使用してＴ細胞応答を細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）により分析する。本質的に上記に記載したとおり免疫応答の分析を実施する（ＥＬＬＡ、ＨＩアッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＩＣＳ、ＶＮＴ）。
【０８４５】
【表３２】
2020504764.tif 000104
【０８４６】
実施例１９：ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化インフルエンザｍＲＮＡワクチンの臨床開発
インフルエンザｍＲＮＡワクチン組成物の安全性及び効率を実証するため、無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験（第Ｉ相）を開始する。
【０８４７】
臨床開発のため、国際公開第２０１６／１８０４３０  Ａ１号パンフレットに詳細に記載されるとおり、ＤＮＡレベル及びＲＮＡレベルで様々なクオリティコントロールを実施する確立されたＧＭＰプロセスを用いてＧＭＰグレードのＲＮＡを作製する。
【０８４８】
臨床試験では、本明細書に指定されるとおりの１つのインフルエンザ抗原をコードする１つのｍＲＮＡを含むｍＲＮＡ組成物（「単価」、Ｈ３Ｎ２  Ａ／香港／４８０１／２０１４）、又は本明細書に指定されるとおりの４つのＨＡインフルエンザ抗原を含むｍＲＮＡ組成物（「４価ＨＡ」）、又は本明細書に指定されるとおりの４つのＨＡ及び３つのＮＡインフルエンザ抗原を含むｍＲＮＡ組成物（「７価ＨＡ＋ＮＡ」）又は本明細書に指定されるとおりの複数のＨＡ及び複数のＮＡインフルエンザ抗原を含むｍＲＮＡ組成物（「多価ＨＡ＋ＮＡ」）をヒトボランティア（成人対象、１８〜４５歳）に少なくとも２回筋肉内（ｉ．ｍ．）注射する。加えて、高齢者ボランティアの群を治療する（高齢者成人＞６５歳）。本試験の設計を以下の表Ｅ〜Ｈに示す。
【０８４９】
【表３３】
2020504764.tif 000105
【０８５０】
【表３４】
2020504764.tif 000106
【０８５１】
【表３５】
2020504764.tif 000107
【０８５２】
【表３６】
2020504764.tif 000108
【０８５３】
本発明に係るインフルエンザワクチン組成物の安全性プロファイルを評価するため、投与後に対象をモニタする（バイタルサイン、ワクチン接種部位忍容性評価、血液分析）。
【０８５４】
ＨＩ価の決定及びＥＬＬＡアッセイにより、免疫化の有効性を分析する。血液試料をベースラインとして０日目に、及びワクチン接種完了後に採取する。機能的抗体に関して血清を分析する（ＨＩアッセイ、ＥＬＬＡ、ＶＮＴ（ＦＡＶＮ試験））。加えて、ＲＦＦＩＴアッセイを実施することにより、国際獣疫事務局（Ｗｏｒｌｄ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）が推奨するとおりの細胞培養物に適合したチャレンジウイルス株ＣＶＳ  １１を使用した迅速蛍光フォーカス抑制試験を用いて初期ＶＮＴの存在を分析する。端的には、１００  ５０％組織培養感染量のＣＶＳを中和する潜在的能力に関して加熱不活化血清を２倍希釈系列で試験する。血清希釈液をウイルスと（５％ＣＯ２のウォータージャケットインキュベーター内で）３７℃で約７０分間インキュベートする。ウェル当たり３０，０００個のＢＨＫ−２１細胞を加える。感染させた細胞培養物を３７℃及び５％ＣＯ２で２２時間インキュベートする。８０％アセトン／２０％ＰＢＳを使用して−２０℃で１０分間細胞を固定し、ＦＩＴＣコンジュゲート抗狂犬病グロブリンを使用して染色する。ＰＢＳを使用してプレートを２回洗浄し、過剰量のＰＢＳを除去する。ＦＩＴＣ陽性シグナルによって検出される狂犬病ウイルスの存在に関して細胞培養物の陽性又は陰性を評価する。血清処理したウェルにおいて陰性と評価された細胞が、狂犬病ウイルスの中和を表す。各ＲＦＦＩＴ試験には、アッセイの標準化用の参照として働くＷＨＯ又はＯＩＥ標準血清が含まれる（陽性参照血清）。ＷＨＯによって提供される標準血清を基準にして試験血清の中和活性を計算し、国際単位／ｍｌ（ＩＵ／ｍｌ）として提示する。
【０８５５】
更に、健常対象のサブセットを生インフルエンザウイルス又はプラセボで経口投与によってチャレンジする。チャレンジ後、インフルエンザ関連の病気の症状、感染症及び免疫応答に関して対象を追跡する。
【０８５６】
実施例２０：５℃で３ヵ月間保存したＬＮＰ（ＬＮＰ−ＩＩＩ−３）の安定性
５℃で３ヵ月間保存したＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＲＡＢＶ−Ｇ  ｍＲＮＡの免疫原性及び反応源性を比較するため、ブーストワクチン接種後２週間で機能的抗体を含めた体液性応答及び細胞性免疫応答を決定することにより免疫原性を評価した（表Ｊを参照）。
【０８５７】
上記に記載したとおりウイルス中和アッセイによってＲＡＢＶ−Ｇ特異抗体価を決定した。
【０８５８】
【表３７】
2020504764.tif 000109
【０８５９】
図６２Ａ及び図６２Ｂから明らかなとおり、意外にも、ＬＮＰの安定性は５℃で３ヵ月間保存した後にも悪影響を受けず、即ち係るＬＮＰはインビボで軽微な効果を示したに過ぎず、プライム及びブーストワクチン接種後に極めて高いＶＮＴを生じさせるのに十分であった。
【０８６０】
実施例２１：ＬＮＰ（ＬＮＰ−ＩＩＩ−３）の毒性分析
本例の目的は、本発明のＬＮＰ（ＬＮＰ−ＩＩＩ−３）の毒性を評価することであった。この目的で、異なる動物モデル（例えば、マウス、ラット、又はウサギ）において異なるｍＲＮＡ用量で（例えば、１μｇ、１０μｇ、４０μｇ、１００μｇ、又は２００μｇ）幾つかのインビボ毒性試験を行った。結果からは、局所反応、疼痛、摂食量、体重、臓器重量、臨床化学の分析（即ち、有害な被験物質に関連する変化は観察されなかった）及び血液学（即ち、有害な被験物質に関連する変化は観察されなかった）によって明らかに、本発明のＬＮＰがインビボで有意な毒性を示さなかったことが示された。例えば１０μｇ及び１００μｇをワクチン接種した少数の動物に、紅斑及び浮腫のようなごく軽微な局所反応、即ち、通常１〜３日以内に起こるワクチンに対する正常な反応が見られた。
【０８６１】
実施例２２：フェレットにおける異なるインフルエンザウイルスのＨＡをコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡの組み合わせによるワクチン接種実験：
本明細書では「４価ｍＲＮＡワクチン」と称される、Ｈ１Ｎ１  Ａ／カリフォルニア／０７／２００９、Ｈ３Ｎ２  Ａ／香港／４８０１／２０１４、ＨＡ  Ｂ／ブリスベン／６０／２００８、及びＨＡ  Ｂ／プーケット／３０７３／２０１３をコードするｍＲＮＡコンストラクトを含むＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチン組成物（表Ｋを参照）でフェレット（ムステラ・プトリウス・フロ（Ｍｕｓｔｅｌａ  ｐｕｔｏｒｉｕｓ  ｆｕｒｏ）；６〜１２ヵ月齢）を筋肉内（ｉ．ｍ．）免疫した。実施例１に係るそれぞれのｍＲＮＡ配列。陽性対照として、１つの群のフェレットに承認済みインフルエンザワクチン（Ｆｌｕａｄ（登録商標）４価２０１６／２０１７）を接種した。全ての動物について、それぞれの組成物を０日目及び２１日目に注射した。０、２１、３５、及び４９日目に血液試料を採取して、コードされる各抗原について遮断抗体価を決定した（上記に記載したとおりのＨＩアッセイ及びＭＮアッセイを用いた）。結果は図６３に示す。
【０８６２】
【表３８】
2020504764.tif 000110
【０８６３】
結果：
図６３に示されるとおり、各コード抗原について遮断抗体価が検出された。図６３Ａ及び図６３Ｂは、Ｈ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２に対して明らかな用量反応が観察可能であったこと、及び試験した全ての群について２回目のワクチン接種後に防御ＨＩ価（＞４０）が誘導されたことを示している。特に、１６０μｇ群及び８０μｇ群については、防御ＨＩ価がプライムワクチン接種後に早くも達成された。図６３Ｃ及び図６３Ｄは、防御ＨＩ価がまたＢ／ブリスベンについても１６０μｇ濃度について検出可能であったことを示している。Ｂ／プーケットについてはＭＮ価が観察された（図６３Ｄ）。
【０８６４】
総じてこれらの結果は、本明細書で使用する４価ｍＲＮＡワクチンが４つの抗原全てに対して機能的抗体応答を誘導することを実証している。更に、抗体応答は、承認済みワクチンＦｌｕａｄで観察されるものに匹敵したことから、本発明のＬＮＰ製剤化ワクチンの膨大な可能性を示している。
【０８６５】
実施例２３：フェレットにおける異なるインフルエンザウイルスのＨＡをコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡの組み合わせによるチャレンジワクチン接種実験：
実施例２２のＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化４価ｍＲＮＡワクチンでフェレット（ムステラ・プトリウス・フロ（Ｍｕｓｔｅｌａ  ｐｕｔｏｒｉｕｓ  ｆｕｒｏ）；６〜１２ヵ月齢）を筋肉内（ｉ．ｍ．）免疫する。陽性対照として、Ｆｌｕａｄ（登録商標）４価２０１６／２０１７で群をワクチン接種する。陰性対照として、群にプラセボを注射する。各群につき６匹の動物を治療する（表Ｌの「免疫化フェーズ」）。
【０８６６】
過去のインフルエンザウイルスによる季節性感染を模擬するため、一部の群はまた、ワクチン接種実験前にインフルエンザウイルスに感染させる。群５〜８はＨ３Ｎ２  Ａ／福井／２０／２００４ウイルスに感染させるとともに、群１３〜１６はＢ／マサチューセッツ／２／２０１２山形系統に感染させた（表Ｌの「プライミングフェーズ」を参照）。
【０８６７】
免疫後、フェレットをインフルエンザウイルスで気管内チャレンジする。群５〜８はＨＡ  Ａ／オランダ／６０２／２００９ウイルスでチャレンジし、群１３〜１６はＢ／ブリスベン／６０／２００８ビクトリア系統でチャレンジした（表Ｌの「チャレンジフェーズ」を参照）。ウイルスチャレンジ後１〜３日目、フェレットをウイルス負荷（鼻、咽頭、スワブ）及び健康パラメータ（発熱、体重）に関して分析する。ウイルスチャレンジの４日後に動物を安楽死させて、免疫応答（ＨＩ価、ＩｇＧ、Ｍｎ等）を分析する。
【０８６８】
【表３９】
2020504764.tif 000111
【０８６９】
実施例２４：３つの異なるＮＡ抗原をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡ（３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチン）によるワクチン接種実験
実施例１４に例として示されるとおり、ノイラミニダーゼをコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡは、強力且つ有効な免疫応答を誘導する。本例では、インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＮＡをコードするｍＲＮＡ、ＮＡ  インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）をコードするｍＲＮＡ及びインフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡをコードするｍＲＮＡを含む３価ｍＲＮＡ組成物をワクチン接種した（本明細書では「３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチン」と称される）。実施例１に係るそれぞれのｍＲＮＡ配列。
【０８７０】
以下の表Ｍに提供されるとおりのレジメンに従い０日目及び２１日目に雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチン、陽性対照としてのＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ  Ｔｅｔｒａ（２０１６／２０１７）又は緩衝液対照（ＲｉＬａ）を注射した。血清試料を採取して特異抗体価を決定した（ＥＬＬＡアッセイ、実施例１４に従い実施した）。ＥＬＬＡアッセイの結果は図６４に示す。
【０８７１】
【表４０】
2020504764.tif 000112
【０８７２】
結果：
図６４に示されるとおり、３つの異なるＮＡ抗原をコードするＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡ（３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチン）を接種したマウスにおいて強力且つ特異的な機能的免疫応答を検出することができた。完全ヒト用量Ｉｎｆｌｕｓｐｌｉｔ  Ｔｅｔｒａのワクチン接種後に検出された応答と比較して、本発明の３価ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンで得られた応答は、より顕著であった。これらの結果は、各ＮＡ抗原について、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンの接種後に強力な機能的免疫応答が誘導されたことを示している。
【０８７３】
実施例２５：３つの異なるＮＡ抗原及び４つの異なるＨＡ抗原をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡ（７価ｍＲＮＡワクチン）によるワクチン接種実験
上記の実施例に例として示されるとおり、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化４価ＨＡ  ｍＲＮＡワクチン及び３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンは、コードされる各抗原に対して強力且つ有効な免疫応答を誘導する。本例では、３つの異なるＮＡ抗原（インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＮＡをコードするｍＲＮＡ、インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＮＡをコードするｍＲＮＡ及びインフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＮＡをコードするｍＲＮＡをワクチン接種した）及び４つの異なるＨＡ抗原（インフルエンザＡ／カリフォルニア／０７／２００９（Ｈ１Ｎ１）のＨＡをコードするｍＲＮＡ、インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４（Ｈ３Ｎ２）のＨＡをコードするｍＲＮＡ及びインフルエンザＢ／ブリスベン／６０／２００８のＨＡをコードするｍＲＮＡ及びＢ型インフルエンザのＨＡをコードするｍＲＮＡ）をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡ組成物をワクチン接種した（本明細書では「７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチン」と称される）。実施例１に係るそれぞれのｍＲＮＡ配列。
【０８７４】
０日目及び２１日目に、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化４価ＨＡ  ｍＲＮＡワクチン、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチン、又はＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンを雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに筋肉内注射した。陽性対照として、１つの群のマウスにＩｎｆｌｕｓｐｌｉｔ  Ｔｅｔｒａ（登録商標）２０１６／２０１７を注射した。陰性対照として、１つの群のマウスにＲｉＬａ緩衝液を注射した。２１、３５、４９日目に免疫応答の分析（ＨＩ価、ＥＬＩＳＡ）用の血清試料を採取した（アッセイは上記に記載したとおり実施した）。４９日目に脾細胞を採取した（ＩＣＳ）。実験の詳細は表Ｎに提供する。ＥＬＩＳＡ及びＨＩ価の結果は図６５〜図７０に示す。
【０８７５】
【表４１】
2020504764.tif 000113
【０８７６】
結果：
これらの結果は、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンが、ワクチン接種したマウスにおいて強力且つ有効な免疫応答を誘導することを示している。
【０８７７】
図６５〜図６８：４つのＨＡ抗原の各々に対する全ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａ抗体の存在を示す。注記：４価ＨＡ  ｍＲＮＡワクチンを接種したマウスにおいて検出された免疫応答の間に差は検出されなかったことから、ＮＡ抗原をコードする更なるｍＲＮＡコンストラクトを加えても７価ｍＲＮＡワクチンの有効性は低下しなかったことが示された。
【０８７８】
図６９：３つのＮＡ抗原の各々に対する特異抗体の存在を示す。注記：３価ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンを接種したマウスにおいて検出された免疫応答の間に差は検出されなかったことから、ＨＡ抗原をコードする更なるｍＲＮＡコンストラクトを加えても７価ｍＲＮＡワクチンの有効性は低下しなかったことが示された。
【０８７９】
図７０：ＬＮＰ製剤化７価ＨＡ／ＮＡ  ｍＲＮＡワクチンをマウスに接種すると機能的抗体が誘導されることを示す。
【０８８０】
実施例２６：エボラＧＰをコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡによるワクチン接種実験
本例では、エボラウイルスの糖タンパク質ＧＰ（ＺＥＢＯＶ  ＧＰシエラレオネ２０１４）をコードするｍＲＮＡを使用して、本発明のｍＲＮＡ  ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤を、確立されたｍＲＮＡワクチンフォーマット（プロタミン製剤；実施例６を参照）と比較した。
【０８８１】
実施例６に記載されるとおりのエボラウイルスのＧＰをコードするｍＲＮＡ（配列番号２２４３６２）のプロタミン製剤。上記に記載したとおりのエボラウイルスのＧＰをコードするｍＲＮＡ（配列番号２２４３６２）のＬＮＰ製剤。
【０８８２】
マウスにおけるエボラＧＰ  ｍＲＮＡワクチンの免疫原性：
０日目及び２１日目に、エボラウイルスのＧＰをコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡ（ＲＮＡ  ＩＤ「Ｒ３８７５」；筋肉内（ｉ．ｍ．））又はエボラウイルスのＧＰをコードするプロタミン製剤化ｍＲＮＡ（ＲＮＡ  ＩＤ「Ｒ３８７５」；皮内（ｉ．ｄ．））を雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに注射した。陰性対照として、１つの群のマウスにＲｉＬａ緩衝液を注射した。３５日目にＩｇＧエンドポイント力価の分析（ＥＬＩＳＡ）用の血清試料を採取した。ＥＬＩＳＡはコーティングに組換えＺＥＢＯＶメインガＧＰタンパク質（膜貫通ドメイン（ｔｒａｎｓｍａｍｅｂｒａｎｅ  ｄｏｍａｉｎ）が欠損している）を使用して実施した。ＥＬＩＳＡの結果は図７１に示す。このワクチン接種実験の概要は表Ｏに提供する。
【０８８３】
【表４２】
2020504764.tif 000114
【０８８４】
結果：
図７１は、エボラウイルスのＧＰをコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡがマウスにおいて（ｉ．ｍ．適用）強力な体液性免疫応答を誘導することを示している。確立されたプロタミンｍＲＮＡワクチンフォーマット（ｉ．ｄ．適用）と比較して、同様の免疫応答に必要なｍＲＮＡ量を劇的に減らすことができた。更に、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチンは筋肉内に適用することができ、これは予防ワクチンにとって重要な特徴である（例えばヒト対象におけるワクチンの容易で絶対安全な筋肉内適用）。
【０８８５】
実施例２７：皮下投与したＨ３Ｎ２をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡによるワクチン接種実験
前出の例に記載されるとおり、ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチンは筋肉内又は皮内投与時に強力且つ有効な免疫応答を誘導する（例えば実施例４を参照）。他の好適な投与経路に関する本発明のワクチンフォーマットの有効性を評価するため、皮下注射を試験した。
【０８８６】
インフルエンザＡ／香港／４８０１／２０１４  Ｈ３Ｎ２をコードするＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡ（実施例１に係るｍＲＮＡ配列）を非ヒト霊長類（マカカ・ファスシクラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））に注射した。３群を異なるワクチン用量（１０μｇ、５０μｇ、１００μｇ）で皮下に（ｓｃ）ワクチン接種し、１つの対照群を筋肉内にワクチン接種した。０日目、２８日目、４９日目及び７０日目のＨＩ価を本明細書に記載されるとおり決定した。この実験の結果は図７２に示す。ワクチン接種実験の概要は表Ｐに提供する。
【０８８７】
【表４３】
2020504764.tif 000115
【０８８８】
結果：図７２に示されるとおり、本発明のＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチンフォーマットは、皮下投与時、コードされる抗原に対して強力な防御抗体価を誘導する。特に、ＨＩ価は筋肉内投与で達成されるものに匹敵した。更に、防御力価は、早くも１回の投与後（２８日目）に達成された。ｓ．ｃ．ワクチン接種した動物について、５０μｇ及び１００μｇについて安定した防御力価が検出された。上記をまとめると、これらの結果は、本発明のＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチンフォーマットが、皮内投与、筋肉内投与に、及びまた皮下投与にも好適であることを実証している。
【０８８９】
実施例２８：ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＯＶＡ  ｍＲＮＡワクチンによるワクチン接種実験
ワクチン接種のため、各群９匹のマウス（Ｃ５７  ＢＬ／６）に１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び３２μｇプロタミン製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）を３週間のうちに３回皮内注射し、陰性対照としてＲｉＬａを注射した（表Ｑを参照）。
【０８９０】
７日目及び２１日目にＯＶＡ特異的デキストラマー（ＣＤ８陽性細胞の抗原特異的Ｔ細胞受容体に結合する）によって循環抗原特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞レベルを測定した。１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ａ）ワクチンは、皮内適用後に、高い、ブースト可能なレベルの循環抗原特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞を誘導する（図７３及び図７４を参照）。
【０８９１】
【表４４】
2020504764.tif 000116
【０８９２】
細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）によって多機能性抗原特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞（ＩＦＮγ／ＴＮＦα）のレベルを測定した。従って、最終回のワクチン接種の１週間後、ワクチン接種したマウスから脾細胞を単離し、ＯＶＡ特異的ペプチド（ＳＩＩＮＦＥＫＬ及びＴＥＷＴＳＳＮＶＭＥＥＲＫＩＫＶ）でＣＤ８陽性Ｔ細胞を刺激した（図７５を参照）。図７５は、１μｇ  ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡワクチン（成分Ａ）が、皮内適用後、プロタミン製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）と比較して高レベルの多機能性ＣＤ８陽性Ｔ細胞を誘導することを示している。
【０８９３】
ＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ｃ価を検出することにより、Ｂ細胞免疫応答の検出を行った。従って、最終回のワクチン接種の１週間後、ワクチン接種したマウスから血清試料を採取し、ＥＬＩＳＡによって分析した。１μｇのＬＮＰ製剤化ＯＶＡ−ｍＲＮＡワクチンは、皮内適用後、プロタミン製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡと比較してＯＶＡ特異的ＩｇＧ２ｃ価の増加につながる（図７６を参照）。
【０８９４】
これらの結果は、本発明のＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチンフォーマットがインビボで抗腫瘍応答を誘導するのに好適であり、従って腫瘍に対するワクチン接種に使用可能であることを実証している。
【０８９５】
実施例２９：ＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ＯＶＡ  ｍＲＮＡワクチンによる腫瘍チャレンジ実験
実験０日目、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、各マウスにつき３×１０５Ｅ．Ｇ７−ＯＶＡ細胞（１００μｌの容積のＰＢＳ中）を皮下（ｓ．ｃ．）注射した。４日目に皮内（ｉ．ｄ．）療法を開始し、週２回、３週間にわたって継続した。ＬＮＰに製剤化した１μｇ  ＯＶＡ  ｍＲＮＡ及び無関係なＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡをマウスに注射した。注射手順に起因する抗腫瘍効果を制御するため、緩衝液（ＲｉＬａ）をマウスに注射した。
【０８９６】
実験結果は図７７及び図７８に示し、ここで図７７は本発明の組成物が腫瘍成長に及ぼす効果を示し、及び図７８は本発明の組成物が生存に及ぼす効果を示す。
【０８９７】
腫瘍サイズをノギスを使用して三次元で測定することにより腫瘍成長をモニタした。腫瘍容積は以下の式に従い計算した：
【数１】
2020504764.tif 000117
【０８９８】
図７７の結果は、本発明の成分Ａ（ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ）が、無関係なｍＲＮＡ（成分Ｂ）による他の治療と比較して腫瘍容積中央値を強力に低下させたことを示している。加えて、図７８の結果は、本発明の成分Ａ（ＬＮＰ製剤化Ｏｖａ  ｍＲＮＡ）が、他の治療（成分Ｂ及び緩衝液）と比較して、腫瘍チャレンジを受けたマウスの生存を強力に増加させたことを示している。
【０８９９】
【表４５】
2020504764.tif 000118
【０９００】
これらの結果は、本発明のＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチンフォーマットが腫瘍ワクチン接種に好適であることを実証している。
【０９０１】
実施例３０：チェックポイント阻害薬との併用でのＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化内因性腫瘍関連抗原ｍＲＮＡワクチンによるワクチン接種実験
実験０日目、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、各マウスにつき１×１０５個のＢ１６．Ｆ１０細胞（マウスメラノーマ細胞株）を皮下（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍チャレンジ後６日目、マウスをＬＮＰ製剤化Ｔｒｐ２  ｍＲＮＡ（成分Ａ）及び無関係なＬＮＰ製剤化ＰｐＬｕｃ  ｍＲＮＡ（成分Ｂ）で皮内ワクチン接種した。加えて、免疫チェックポイント阻害薬の抗ＰＤ１（クローン：ＲＭＰ１−１４）及び抗ＣＴＬＡ４（クローン：９Ｈ１０）（両方ともにＢｉｏＸＣｅｌｌ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、腫瘍サイズ中央値及び生存率を分析した。チェックポイント阻害薬に起因する抗腫瘍効果を除外するため、マウスに成分Ｂ及び対照抗体（ラットＩｇＧ２ａ、ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を注射した。
【０９０２】
ｍＴｒｐ２に対するワクチン及びチェックポイント阻害薬の抗ＰＤ１及び抗ＣＴＬＡ４で治療した腫瘍担持マウスは、チェックポイント阻害薬の抗ＰＤ１及び抗ＣＴＬＡ４又は対照抗体と併用した無関係なｍＲＮＡ（成分Ｂ）による他の治療と比較して、腫瘍成長の遅延及び生存率の増加を示す（図７９及び図８０を参照）。
【０９０３】
【表４６】
2020504764.tif 000119
【０９０４】
これらの結果は、本発明のＬＮＰ−ＩＩＩ−３製剤化ｍＲＮＡワクチンフォーマットが抗腫瘍療法のためチェックポイント阻害薬との併用に好適であることを実証している。
【図１Ａ】
2020504764.tif 000152
【図１Ｂ】
2020504764.tif 000153
【図２Ａ】
2020504764.tif 000154
【図２Ｂ】
2020504764.tif 000155
【図２Ｃ】
2020504764.tif 000156
【図２Ｄ】
2020504764.tif 000157
【図２Ｅ】
2020504764.tif 000158
【図２Ｆ】
2020504764.tif 000159
【図２Ｇ】
2020504764.tif 000160
【図３Ａ】
2020504764.tif 000161
【図３Ｂ】
2020504764.tif 000162
【図４Ａ】
2020504764.tif 000163
【図４Ｂ】
2020504764.tif 000164
【図４Ｃ】
2020504764.tif 000165
【図４Ｄ】
2020504764.tif 000166
【図５Ａ】
2020504764.tif 000167
【図５Ｂ】
2020504764.tif 000168
【図５Ｃ】
2020504764.tif 000169
【図６Ａ】
2020504764.tif 000170
【図６Ｂ】
2020504764.tif 000171
【図７Ａ】
2020504764.tif 000172
【図７Ｂ】
2020504764.tif 000173
【図７Ｃ】
2020504764.tif 000174
【図７Ｄ】
2020504764.tif 000175
【図８Ａ】
2020504764.tif 000176
【図８Ｂ】
2020504764.tif 000177
【図８Ｃ】
2020504764.tif 000178
【図９Ａ】
2020504764.tif 000179
【図９Ｂ】
2020504764.tif 000180
【図１０Ａ】
2020504764.tif 000181
【図１０Ｂ】
2020504764.tif 000182
【図１０Ｃ】
2020504764.tif 000183
【図１０Ｄ】
2020504764.tif 000184
【図１１】
2020504764.tif 000185
【図１２】
2020504764.tif 000186
【図１３】
2020504764.tif 000187
【図１４】
2020504764.tif 000188
【図１５Ａ】
2020504764.tif 000189
【図１５Ｂ】
2020504764.tif 000190
【図１５Ｃ】
2020504764.tif 000191
【図１５Ｄ】
2020504764.tif 000192
【図１６Ａ】
2020504764.tif 000193
【図１６Ｂ】
2020504764.tif 000194
【図１７Ａ】
2020504764.tif 000195
【図１７Ｂ】
2020504764.tif 000196
【図１７Ｃ】
2020504764.tif 000197
【図１８Ａ】
2020504764.tif 000198
【図１８Ｂ】
2020504764.tif 000199
【図１８Ｃ】
2020504764.tif 000200
【図１８Ｄ】
2020504764.tif 000201
【図１９Ａ】
2020504764.tif 000202
【図１９Ｂ】
2020504764.tif 000203
【図１９Ｃ】
2020504764.tif 000204
【図１９Ｄ】
2020504764.tif 000205
【図２０】
2020504764.tif 000206
【図２１】
2020504764.tif 000207
【図２２】
2020504764.tif 000208
【図２３】
2020504764.tif 000209
【図２４】
2020504764.tif 000210
【図２５】
2020504764.tif 000211
【図２６】
2020504764.tif 000212
【図２７】
2020504764.tif 000213
【図２８】
2020504764.tif 000214
【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
2020504764.tif 000222
【図３７】
2020504764.tif 000223
【図３８】
2020504764.tif 000224
【図３９】
2020504764.tif 000225
【図４０】
2020504764.tif 000226
【図４１】
2020504764.tif 000227
【図４２】
2020504764.tif 000228
【図４３】
2020504764.tif 000229
【図４４】
2020504764.tif 000230
【図４５】
2020504764.tif 000231
【図４６】
2020504764.tif 000232
【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０Ａ】
2020504764.tif 000236
【図５０Ｂ】
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【図５１】
2020504764.tif 000238
【図５２】
2020504764.tif 000239
【図５３】
2020504764.tif 000240
【図５４】
2020504764.tif 000241
【図５５】
2020504764.tif 000242
【図５６】
2020504764.tif 000243
【図５７】
2020504764.tif 000244
【図５８】
2020504764.tif 000245
【図５９】
2020504764.tif 000246
【図６０】
2020504764.tif 000247
【図６１Ａ】
2020504764.tif 000248
【図６１Ｂ】
2020504764.tif 000249
【図６２Ａ】
2020504764.tif 000250
【図６２Ｂ】
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【図６３】
2020504764.tif 000252
【図６４】
2020504764.tif 000253
【図６５】
2020504764.tif 000254
【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
2020504764.tif 000257
【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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