(57)【要約】  本開示は、形態Ｚと命名された、約２から３個の水の分子アファチニブジマレアートの結晶質水和形態、同形態を含む薬学的組成物、患者を治療するためのその使用方法、及びその調製のための方法を目的とする。2020513006.tif 000006【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ｚと命名された、約２から３個の水の分子を有するアファチニブジマレアートの結晶質水和形態。
【請求項２】
２θを単位として約１１．１、約１０．７及び約６．６にＸ線粉末回折ピークを含む、請求項１に記載の形態Ｚ。
【請求項３】
２θを単位として約５．３、約５．８  及び約２１．６に一又は複数のＸ線粉末回折ピークをさらに含む、請求項２に記載の形態Ｚ。
【請求項４】
２θを単位として約２５．４、約１０．３及び約２０．９に一又は複数のＸ線粉末回折ピークをさらに含む、請求項３に記載の形態Ｚ。
【請求項５】
オングストロームを単位として約８．０、約８．３及び約１３．４にｄ間隔で一又は複数のＸ線粉末回折ピークを含む、請求項１に記載の形態Ｚ。
【請求項６】
オングストロームを単位として約１６．８、約１５．２及び約４．１にｄ間隔で一又は複数のＸ線粉末回折ピークをさらに含む、請求項５に記載の形態Ｚ。
【請求項７】
オングストロームを単位として約３．５、約８．６及び約４．３にｄ間隔で一又は複数のＸ線粉末回折ピークをさらに含む、請求項６に記載の形態Ｚ。
【請求項８】
示差走査熱量測定によって測定される、約９５．５℃での吸熱事象を特徴とする、請求項１に記載の形態Ｚ。
【請求項９】
示差走査熱量測定によって測定される、約１２８．３℃での吸熱事象を特徴とする、請求項１に記載の形態Ｚ。
【請求項１０】
請求項１に記載の形態Ｚ及び薬学的に許容される賦形剤の薬学的有効量を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の薬学的製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者の疾患を治療する方法。
【請求項１２】
疾患が肺がんである、請求項１２に記載の疾患を治療する方法。
【請求項１３】
アファチニブジマレアートを、２−ブタノール及び水に曝露して形態Ｚを得ることを含む、請求項１に記載の形態Ｚを作製する方法。
【請求項１４】
アファチニブ遊離塩基及び２−ブタノールを含む溶液を、マレイン酸の水溶液に曝露して形態Ｚを得ることを含む、請求項１に記載の形態Ｚを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、アファチニブジマレアートの新規形態と、同形態を調製するための方法とに関する。本開示はまた、アファチニブジマレアートの新規形態を含む薬学的組成物と、アファチニブジマレアートの新規形態を用いて疾患を治療するための方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
化学名（２Ｅ）−Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］オキシ）キノキサゾリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド、又は代替的にＮ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２  ブテンアミドを有するアファチニブは、抗新生物活性を有する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）上皮増殖因子受容体（ＥｒｂＢ；ＥＧＦＲ）ファミリーの、経口で生体利用可能な阻害剤である。アファチニブは以下の構造を有する。
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【０００３】
アファチニブは、商品名ＧＩＬＯＴＲＩＦＴＭで 市販されており、以下の構造を有するアファチニブジマレアートである。
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ＧＩＬＯＴＲＩＦＴＭは、ＦＤＡ承認試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）エクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有する腫瘍を持つ、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の第一選択治療に適応されている。
【０００４】
アファチニブ及びその塩の結晶形態は、国際公開第２００５０３７８２４号、同第２０１２／１２１７６４号、同第２０１３／０５２１５７号、同第２０１５／１０３４５６号、同第２０１６／０２７２４３号、同第２０１６／００１８４４号、同第２０１６／０５１３８０号、及び同第２０１６／０７９３１３号に記載されている。国際公開第２００５０３７８２４号に記載されているアファチニブジマレアートの形態Ａは、４０℃、７５％  ＲＨ条件下において、１１日目までに完全に水和種に変化する。アファチニブ及びその塩の複数の異なる結晶形態が生じることで、別個の結晶構造と、融点、熱挙動のような物理的特性を有する様々な多形体がもたらされる。化合物の多形形態は、所望の特性、例えば扱い易さ、処理の容易さ、製剤化の容易さ、貯蔵安定性、精製の容易さ、改善された溶解又はバイオアベイラビリティ、又は別の望ましい多形形態への変換を容易にする形態を有するという点で重要である。したがって、アファチニブジマレアートの新規の多形形態は、所望の特性を有する化合物を提供するうえで有用である。少なくともこれら理由のために、アファチニブジマレアートの新しい多形形態に対する需要が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、約２から３個の水の分子を有するアファチニブジマレアートの、新規の結晶質水和形態を目的としており、この形態を本明細書で形態Ｚという。本発明はさらに、形態Ｚの調製のための方法を目的としている。本発明はまた、形態Ｚを含む薬学的組成物と、形態Ｚを用いて疾患を治療するための方法とを目的としている。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】２θの単位で表された形態Ｚの代表的なＸＲＰＤパターンを示している。
【図２】形態Ｚの代表的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）及び熱重量分析（「ＴＧＡ」）のグラフである。
【図３】形態Ｚの代表的なプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本開示は、約２から３個の水の分子を有するアファチニブジマレアートの新規の結晶質水和形態（本明細書では形態Ｚと呼ぶ）；前記形態を有する薬学的組成物、その調製方法、及び治療が必要な生理的状態を有する患者を治療するためのその使用を目的とするものであり、これらについて以下に詳述する。
【０００８】
特に断らない限り、本明細書において使用される用語「約」及び「概ね」は、特定の固体形態の特徴を明らかにするために提供される数値又は値の範囲（例えば融解、脱水、脱溶媒和又はガラス転移事象を含む、例えばＤＳＣ又はＴＧＡの熱的事象を説明する特定の温度又は温度範囲；例えば温度又は湿度の関数としての質量変化といった質量変化；例えば質量又はパーセンテージを単位とする、溶媒又は水含有量；或いは、例えばＩＲ分光法若しくはラマン分光法又はＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置）は、その値又は値の範囲が、その特定の固体形態を依然として説明しながら、当業者が妥当とみなす程度だけ逸脱していてもよいことを示す。
【０００９】
特に断らない限り、本明細書において使用される用語「薬学的組成物」は、形態Ｚ及び薬学的に許容される添加物の薬学的有効量を包含することを意図している。本明細書において使用される用語「薬学的組成物」には、錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルション、顆粒、カプセル、坐薬又は注射薬といった薬学的組成物が含まれる。
【００１０】
特に断らない限り、本明細書において使用される用語「結晶質」及び本明細書において使用される関連用語は、化合物、物質、修飾、材料、成分又は生成物を説明するために使用されるとき、特に断らない限り、その化合物、物質、修飾、材料、成分又は生成物が、Ｘ線回折によって決定されると実質的に結晶質であることを意味する。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. （2005）; The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 （1995）を参照されたい。
【００１１】
特に断らない限り、本明細書において使用される用語「賦形剤」は、薬学的に許容される有機又は無機の担体物質を指す。賦形剤は、有効な活性成分を含有する製剤の嵩を増やす目的で（したがって「増量剤」「充填剤」又は「希釈剤」と呼ばれることがある）、又は薬物の吸収率又は溶解度を高めるなど、最終剤形中の活性成分に治療効果の増進を付与することを意図して含まれる、医薬の活性成分と共に配合された天然又は合成の物質とすることができる。賦形剤は、予想貯蔵寿命期間中の変性を防止するなどｉｎ  ｖｉｔｒｏでの安定性を補助することに加えて、粉末の流動性又は非接着性を高めるなどにより活性物質の取り扱いを補助するために、製造過程においても有用でありうる。
【００１２】
特に断らない限り、本明細書において使用される用語「患者」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、治療及び／又は予防される疾患又は障害の少なくとも一つの症候を経験している及び／又は呈している。さらに、患者は、治療及び／予防される障害、疾患又は状態のいずれの症候も呈していなくともよいが、医師、臨床医又はその他の医療専門家によって前記障害、疾患又は状態を生じるリスクがあるとみなされている。
【００１３】
特に断らない限り、本明細書において使用される用語「多形体」、「多形形態」又は本明細書中の関連用語は、二つ以上の形態で存在することのできる分子の結晶形又はその塩を指し、結果として分子又はその塩の様々な構成又はコンホメーションを指す。多形体の結晶格子中のイオン
【００１４】
特に断らない限り、本明細書において使用される用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾患又は障害の根絶又は改善、或いは疾患又は障害に関連付けられる一又は複数の症候の根絶又は改善を指す。一部の実施態様では、これら用語は、疾患又は障害の拡大又は悪化を、そのような疾患又は障害を有する患者への一又は複数の治療剤の投与の結果として最小化することを指す。いくつかの実施態様では、これら用語は、特定の疾患の症候の開始後に、他の追加的活性剤を伴って又は伴わずに、本明細書に提供される化合物を投与することを指す。アファチニブジマレアートは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）エクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有する腫瘍を持つ、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の第一選択治療に適応されている。アファチニブジマレアートは、白金ベースの化学療法後に進行する転移性扁平ＮＳＣＬＣを有する患者の治療にも適応されている。ＧＩＬＯＴＲＩＦＴＭは、４０ｍｇの錠剤、３０ｍｇの錠剤及び２０ｍｇの錠剤として入手可能である。推奨されるＧＩＬＯＴＲＩＦＴＭの容量は、一日一回経口で４０ｍｇである。重度の腎臓機能障害を有する患者に推奨される用量（推定糸球体濾過速度［ｅＧＦＲ＊］１５から２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２）は、一日一回経口で３０ｍｇである。
【００１５】
結晶及びアモルファス形態を特徴づける技術には、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、Ｘ線粉末回折測定（ＸＲＰＤ）、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）及び光学顕微鏡検査が含まれる。
【００１６】
ＤＳＣデータが、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０  ＤＳＣを用いて収集された。凡そ、サンプル（２−８ｍｇ）は、密封されてはいないが蓋をされたハーメチックなアロジン処理アルミニウムサンプルパンの中に置かれ、約５０ｍＬ／分の窒素パージ下で約３０から約３００℃まで約１０℃／分の速度で走査された。
【００１７】
ＴＧＡデータが、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５００を用いて収集された。凡そ、サンプル（５−１０ｍｇ）は、開放式のタール前のアルミニウムサンプルパンの中に置かれ、約６０ｍＬ／分での窒素パージを用いて、約２５から約３００℃まで約１０℃／分の速度で走査された。
【００１８】
ＸＲＰＤパターンが、Ｃｕ  Ｋα照射源（λ＝１．５４Å）、９ポジションサンプルホルダー及びＬＹＮＸＥＹＥ超高速検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅを用いて取得された。サンプルは、分析のために、ゼロバックグラウンドのシリコンプレートホルダー上に置かれた。当業者であれば、°２θ値及び相対強度値が、測定データに対してピーク検索を行うことにより生成されること、及びｄ間隔値が、ブラッグの式を使用して前記機器により°２θ値から計算されることを認識するであろう。当業者であればさらに、測定されたピークの相対強度は、例えば使用される試料の調製、配向及び装置によって変化しうることを認識するであろう。
【００１９】
１Ｈ−ＮＭＲデータが、ＴｏｐＳｐｉｎソフトウェアを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲを用いて収集された。サンプルは、０．０５％（ｖ／ｖ）のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含む重水素化ジメチルスルホキシド中に化合物を溶解することにより調製された。スペクトルは常温で収集された。走査回数は、１Ｈ−ＮＭＲについて１６であった。
【００２０】
形態Ｚは、独特の結晶相である。形態Ｚは、オフホワイトの固体物質である。形態Ｚは、約２から３個の水の分子を含む種である。形態Ｚは、水への曝露下で安定である。
【００２１】
本開示は、形態Ｚを含む薬学的組成物も包含する。形態Ｚを含む薬学的組成物は、国際公開第２００９／１４７２３８号及び同第２０１１／００３８５３号に従って調製することができ、これら特許文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２２】
本開示は、疾患の治療を必要とする患者に対して形態Ｚを含む薬学的組成物を投与することにより疾患を治療する方法を提供する。アファチニブジマレアートは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）エクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有する腫瘍を持つ、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者の第一選択治療に適応されている。アファチニブジマレアートは、白金ベースの化学療法後に進行する転移性扁平ＮＳＣＬＣを有する患者の治療にも適応されている。
【００２３】
薬学的組成物の投薬量は、広範囲にわたって変化しうる。投与される最適な投薬量及び投薬レジメンは、当業者であれば容易に決定することができ、また投与様式、調製の強度、及び疾患状態の進行によって変動するであろう。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事、身体活動度、投与時期、及び合併症を含む、治療される特定の患者に関連付けられる因子により、投薬量及び／又はレジメンを調節する必要が生じるであろう。アファチニブジマレアートは、商品名ＧＩＬＯＴＲＩＦＴＭで市販されており、４０ｍｇの錠剤、３０ｍｇの錠剤及び２０ｍｇの錠剤として入手可能である。推奨されるＧＩＬＯＴＲＩＦＴＭの用量は、一日一回経口で４０ｍｇである。重度の腎臓障害を有する患者に推奨される用量は、一日一回経口で３０ｍｇである。
【実施例】
【００２４】
本発明による形態Ｚは、アファチニブ又はアファチニブジマレアートから直接的に又は間接的に調製されうる。以下の実施例１−４は、形態Ｚの調製の実施態様を提供する。
【００２５】
実施例１
形態Ｚの調製
約９０ｍｇのアファチニブジマレアート及び約１ｍＬの２−ブタノールが、約４８時間スラリー化される。約１００  μＬの水が前記スラリーに約２５℃で加えられる。オフホワイトの沈殿物が形成される。乾燥させたこの物質が分析され、形態Ｚと同定される。
【００２６】
実施例２
形態Ｚの調製
約３２５ｍｇのアファチニブマレイン酸塩及び約６ｍＬの２−ブタノールが、約２時間スラリー化される。約１ｍＬの水が前記スラリーに約２５℃で加えられる。小さなアリコートが除去され、形態Ｚと同定される。残りのスラリーは約２１日間撹拌される。単離し、乾燥させたこの物質が分析されて、アファチニブの形態Ｚと同定される。
【００２７】
実施例３
形態Ｚの調製
約２２５ｍｇのアファチニブ遊離塩基が約１５ｍｌの２−ブタノールに加えられ、アファチニブ遊離塩基溶液が形成される。約１１３ｍｇのマレイン酸が約１ｍＬの水に加えられ、マレイン酸の水溶液が作製される。マレイン酸の水溶液がアファチニブ遊離塩基溶液に約２５℃で加えられる。約２０分後、オフホワイトの沈殿物が形成される。約４８時間後、乾燥させたこの物質が分析され、形態Ｚと同定される。
【００２８】
実施例４
形態Ｚの調製
約２２５ｍｇのアファチニブ遊離塩基が約１１ｍｌの２−ブタノールに加えられ、アファチニブ遊離塩基溶液が形成される。約１１３ｍｇのマレイン酸が約１ｍＬの水に加えられ、マレイン酸の水溶液が形成される。マレイン酸の水溶液がアファチニブ遊離塩基溶液に約２５℃で加えられる。一晩でオフホワイトの沈殿物が形成される。約４８時間後、乾燥させたこの物質が分析され、形態Ｚと同定される。
【００２９】
形態Ｚは、周囲条件（約２５℃、＞９０％  ＲＨ）での水蒸気への曝露下において約３日間にわたって安定であり、約４０℃、７５％  ＲＨで１９日間にわたり安定である。国際公開第２００５０３７８２４号に記載されているアファチニブジマレアートの形態Ａは、４０℃、７５％  ＲＨ条件下において、１１日目までに完全に水和種に変化する。したがって、形態Ｚは、アファチニブジマレアートの形態Ａよりも安定である。
【００３０】
形態Ｚは、ＸＲＰＤパターンのピーク及び／又はｄ間隔の値によって特徴づけられる。形態ＺのＸＲＰＤパターンのピーク及びｄ間隔の値の平均を、以下の表１に示す。図１は、実施例４に従って作製された形態Ｚの代表的なサンプルの代表的なＸＰＲＤパターンである。
【００３１】
表１−形態Ｚディフラクトグラムの平均ピークのリスト
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【００３２】
実施例４に従って作製した形態ＺのＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡのグラフである図２は、約９５．５℃及び約１２８．３℃における熱的事象と、約１００℃に加熱したときの約６．４％の重量減少を示している。
【００３３】
図３は、実施例４に従って作製された形態Ｚの、代表的なプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）のグラフである。
【００３４】
上記実施例は、本開示の理解を助けるために記載されたものであり、特許請求の範囲に記載される本開示をいかなる意味でも限定することを意図せず、またそのように解釈されるべきではない。本明細書では一部の特定の実施態様を参照して例示及び記載をしたが、本開示は示された詳細に限定されることを意図しておらず、本開示の精神から逸脱せずにその様々な修正を行うことが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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