(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｗ１、Ｒ１およびＡ１は、定義される通りである）を有するヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤のグルクロニドプロドラッグ化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、胃腸管炎症性疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。本発明は、β−グルクロニダーゼ酵素、例えば胃腸管におけるマイクロバイオームによって産生されたβ−グルクロニダーゼ酵素によって切断されるように設計されている、ＪＡＫ阻害剤の新規グルクロニドプロドラッグを提供する。2020520955.tif 000161
2020520955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１２４】
2020520955.tif 000133
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｗ１は、
【化１２５】
2020520955.tif 000134
から選択され、
Ａ１は、
（ａ）式（ｉ）を有する基：
−［ＣＨ２］ａ−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−      （ｉ）
であって、式中、ａは、２または３であり、Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキルである、式（ｉ）を有する基、
（ｂ）式（ｉｉ）を有する基：
【化１２６】
2020520955.tif 000135
であって、式中、ｂは、０または１であり、ｃは、０または１であり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｂ１は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＣ２〜９複素環から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記複素環式基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記シクロアルキルまたは複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４の置換基で置換されている、式（ｉｉ）を有する基、
（ｃ）式（ｉｉｉ）を有する基：
【化１２７】
2020520955.tif 000136
であって、式中、ｄは、２または３であり、ｅは、０または１であり、Ｒ４は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｂ２は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＣ２〜９複素環から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記複素環式基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記シクロアルキルまたは複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４の置換基で置換されている、式（ｉｉｉ）を有する基および
（ｄ）式（ｉｖ）を有する基：
【化１２８】
2020520955.tif 000137
であって、式中、ｆは、２または３であり、Ｒ５は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｂ３は、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ１〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、式（ｉｖ）を有する基
から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｗ１が、式（１）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１が、式（２）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１が、式（３）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、式（ｉ）を有する基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が、式（ｉｉ）を有する基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が、式（ｉｉｉ）を有する基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１が、式（ｉｖ）を有する基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物：
【化１２９】
2020520955.tif 000138
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ａは、２または３であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｗ１は、
【化１３０】
2020520955.tif 000139
から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｗ１が、式（１）を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ１が、式（２）を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗ１が、式（３）を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、メチルである、請求項９から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物：
【化１３１】
2020520955.tif 000140
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｂは、０または１であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ７は、存在する場合、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｗ１は、
【化１３２】
2020520955.tif 000141
【化１３３】
2020520955.tif 000142
から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｗ１が、式（１）を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１が、式（２）を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ１が、式（３）を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチルである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｂが、０である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｂが、１である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが、０である、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、水素、クロロ、メチル、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｂが、０であり、ｍが、０であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＶの化合物：
【化１３４】
2020520955.tif 000143
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｂは、０または１であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ９は、存在する場合、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｗ１は、
【化１３５】
2020520955.tif 000144
【化１３６】
2020520955.tif 000145
から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｗ１が、式（１）を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗ１が、式（２）を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ１が、式（３）を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、メチルである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｂが、１である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが、０である、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｂが、１であり、ｎが、０であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ８が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式Ｖの化合物：
【化１３７】
2020520955.tif 000146
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｄは、２または３であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ１１は、存在する場合、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｗ１は、
【化１３８】
2020520955.tif 000147
【化１３９】
2020520955.tif 000148
から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
Ｗ１が、式（１）を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗ１が、式（２）を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗ１が、式（３）を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、メチルである、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｄが、２である、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、メチルである、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｐが、０である、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが、Ｃである、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｄが、２であり、ｐが、０であり、Ｘが、Ｃであり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ４が、メチルであり、Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
式ＶＩの化合物：
【化１４０】
2020520955.tif 000149
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
ｆは、２または３であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
各Ｒ１３は、存在する場合、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｗ１は、
【化１４１】
2020520955.tif 000150
【化１４２】
2020520955.tif 000151
から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４６】
Ｗ１が、式（１）を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｗ１が、式（２）を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｗ１が、式（３）を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、メチルである、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
ｆが、２である、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５が、メチルである、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
ｑが、０である、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
ｆが、２であり、ｑが、０であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ５が、メチルであり、Ｒ１２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
式ＶＩＩの化合物：
【化１４３】
2020520955.tif 000152
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｗ１は、
【化１４４】
2020520955.tif 000153
から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５６】
Ｗ１が、式（１）を有する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｗ１が、式（２）を有する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｗ１が、式（３）を有する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１２が、水素である、請求項５５から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１２が、ニトロである、請求項５５から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
薬学的に許容される担体および請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６２】
哺乳動物の胃腸管炎症性疾患を処置する方法であって、前記方法が、前記哺乳動物に、薬学的に許容される担体および請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６３】
前記胃腸管炎症性疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記胃腸管炎症性疾患が、クローン病である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記胃腸管炎症性疾患が、免疫チェックポイント阻害剤療法と関連する大腸炎である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
医学的治療において使用するための、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
胃腸管炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
医薬の製造における、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
胃腸管炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、式３の化合物：
【化１４５】
2020520955.tif 000154
またはその塩であって、式中、
Ｒ１、Ｗ１およびＡ１は、請求項１に定義される通りであり、
Ｐ１は、カルボキシ保護基であり、
各Ｐ２は、独立に、ヒドロキシル保護基である、
式３の化合物またはその塩を脱保護して、請求項１に記載の化合物を提供するステップを含む、プロセス。
【請求項７１】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ａ）式１の化合物：
【化１４６】
2020520955.tif 000155
またはその塩であって、式中、
Ｗ１は、請求項１に定義される通りであり、
Ｌ１は、アシル脱離基である、
式１の化合物またはその塩を、式２の化合物：
【化１４７】
2020520955.tif 000156
またはその塩であって、式中、
Ｒ１およびＡ１は、請求項１に定義される通りであり、
Ｐ１は、カルボキシ保護基であり、
各Ｐ２は、独立に、ヒドロキシル保護基である、
式２の化合物またはその塩と接触させて、式３の化合物：
【化１４８】
2020520955.tif 000157
またはその塩を提供するステップと、
（ｂ）式３の前記化合物またはその塩を脱保護して、請求項１に記載の化合物を提供するステップと
を含む、プロセス。
【請求項７２】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
（ａ）式４の化合物：
【化１４９】
2020520955.tif 000158
またはその塩であって、式中、Ｗ１は、請求項１に定義される通りである、
式４の化合物またはその塩を、式５の化合物：
【化１５０】
2020520955.tif 000159
またはその塩であって、式中、
Ｒ１およびＡ１は、請求項１に定義される通りであり、
Ｌ２は、アシル脱離基であり、
Ｐ１は、カルボキシ保護基であり、
各Ｐ２は、独立に、ヒドロキシル保護基である、
式５の化合物またはその塩と接触させて、式３の化合物：
【化１５１】
2020520955.tif 000160
またはその塩を提供するステップと、
（ｂ）式３の前記化合物またはその塩を脱保護して、請求項１に記載の化合物を提供するステップと
を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ある特定のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤のグルクロニドプロドラッグ化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、胃腸管炎症性疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
ルキソリチニブ、バリシチニブおよびオクラシチニブは、以下の化学構造を有するヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤である。
【化１】
2020520955.tif 000003
【０００３】
ルキソリチニブ、バリシチニブおよびオクラシチニブは、様々な医学的状態および障害を処置するための免疫抑制剤として有用であると、例えば、米国特許第７，７９８，２５７Ｂ２号、同第８，１５８，６１６Ｂ２号および同第８，１３３，８９９Ｂ２号にそれぞれ記載されている。しかし、ＪＡＫ阻害剤はまた、例えば、血小板減少症、貧血および好中球減少症、重篤な感染症の危険性、非黒色腫皮膚がん、ならびに脂質上昇を含むいくつかの全身媒介性副作用を有することが公知である。例えば、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）（ルキソリチニブ）処方情報、Incyte  Corporation、Wilmington、DE、Revised  3/2016を参照されたい。
【０００４】
近年、ＪＡＫ阻害剤（すなわち、トファシチニブ）は、胃腸管炎症性疾患である潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の処置について調査されている。例えば、Sandbornら、N.  Engl.  J.  Med.、２０１１年、３６５巻、１７１３〜１７２５頁、およびPanesら、BMC  Gastroenterol、２０１５年、１５巻、１４頁を参照されたい。ＵＣなどの胃腸管炎症状態を処置するためにＪＡＫ阻害剤を使用する場合、胃腸管（結腸中など）にＪＡＫ阻害剤を送達し、放出し、それによって、全身曝露を最小限に抑えながら炎症部位のＪＡＫ阻害剤レベルを増大させることが特に有用となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，７９８，２５７号明細書
【特許文献２】米国特許第８，１５８，６１６号明細書
【特許文献３】米国特許第８，１３３，８９９号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Sandbornら、N.  Engl.  J.  Med.、２０１１年、３６５巻、１７１３〜１７２５頁
【非特許文献２】Panesら、BMC  Gastroenterol、２０１５年、１５巻、１４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
一態様では、本発明は、β−グルクロニダーゼ酵素、例えば胃腸管におけるマイクロバイオームによって産生されたβ−グルクロニダーゼ酵素によって切断されるように設計されている、ＪＡＫ阻害剤の新規グルクロニドプロドラッグを提供する。このような切断によって、ＪＡＫ阻害剤が胃腸管に放出され、それによって、胃腸管炎症部位におけるＪＡＫ阻害剤のレベルが増大し、ＪＡＫ阻害剤への全身曝露が最小限に抑えられる。
【０００８】
したがって、一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2020520955.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｗ１は、
【化３】
2020520955.tif 000005
から選択され、
Ａ１は、
（ａ）式（ｉ）を有する基：
−［ＣＨ２］ａ−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−      （ｉ）
（式中、ａは、２または３であり、Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキルである）、
（ｂ）式（ｉｉ）を有する基：
【化４】
2020520955.tif 000006
（式中、ｂは、０または１であり、ｃは、０または１であり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｂ１は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＣ２〜９複素環から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、複素環式基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、シクロアルキルまたは複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４の置換基で置換されている）、
（ｃ）式（ｉｉｉ）を有する基：
【化５】
2020520955.tif 000007
（式中、ｄは、２または３であり、ｅは、０または１であり、Ｒ４は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｂ２は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびＣ２〜９複素環から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、複素環式基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、シクロアルキルまたは複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４の置換基で置換されている）、および
（ｄ）式（ｉｖ）を有する基
【化６】
2020520955.tif 000008
（式中、ｆは、２または３であり、Ｒ５は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｂ３は、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ１〜９ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される］
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化７】
2020520955.tif 000009
［式中、Ｗ１は、本明細書で定義される通りであり、ａは、２または３であり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、水素またはＣ１〜３アルキルである］または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化８】
2020520955.tif 000010
［式中、Ｗ１は、本明細書で定義される通りであり、ｂは、０または１であり、ｍは、０、１または２であり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、各Ｒ７は、存在する場合、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される］または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化９】
2020520955.tif 000011
［式中、Ｗ１は、本明細書で定義される通りであり、ｂは、０または１であり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、各Ｒ９は、存在する場合、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルから選択される］または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式Ｖの化合物：
【化１０】
2020520955.tif 000012
［式中、Ｗ１は、本明細書で定義される通りであり、ｄは、２または３であり、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣまたはＮであり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、各Ｒ１１は、存在する場合、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される］または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式ＶＩの化合物：
【化１１】
2020520955.tif 000013
［式中、Ｗ１は、本明細書で定義される通りであり、ｆは、２または３であり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は、水素またはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、各Ｒ１３は、存在する場合、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される］または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１４】
特定の一態様では、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
【化１２】
2020520955.tif 000014
［式中、Ｗ１およびＲ１２は、本明細書で定義される通りである］または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１５】
別々の別個の態様において、本発明はまた、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）−オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩、および
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−（（（メチル（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩
に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される担体および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物（またはその具体的な実施形態）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、哺乳動物の胃腸管炎症性疾患を処置する方法に関する。一実施形態では、本方法は、哺乳動物に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物（またはその具体的な実施形態）、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。別の実施形態では、本方法は、哺乳動物に、薬学的に許容される担体および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物（またはその具体的な実施形態）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【００１８】
一実施形態では、胃腸管炎症性疾患は、潰瘍性大腸炎である。別の実施形態では、胃腸管炎症性疾患は、クローン病である。さらに別の実施形態では、胃腸管炎症性疾患は、免疫チェックポイント阻害剤療法と関連する大腸炎である。
【００１９】
一実施形態では、処置を受ける哺乳動物は、ヒトである。
【００２０】
別々の別個の態様において、本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物（またはその具体的な実施形態）、または薬学的に許容されるその塩を調製するための、本明細書に記載される合成プロセスおよび中間体に関する。
【００２１】
別々の別個の態様において、本発明はまた、医学的治療において使用するため、または医薬もしくは製剤の製造において使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物（またはその具体的な実施形態）、または薬学的に許容されるその塩に関する。一実施形態では、医薬または製剤は、哺乳動物の胃腸管炎症性疾患を処置するためのものである。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式３の化合物：
【化１３】
2020520955.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｗ１およびＡ１は、本明細書で定義される通りであり（その具体的な実施形態を含む）、Ｐ１は、カルボキシ保護基であり、各Ｐ２は、独立に、ヒドロキシル保護基である］またはその塩を脱保護して、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供するステップを含む、プロセスに関する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、（ａ）式１の化合物：
【化１４】
2020520955.tif 000016
［式中、Ｗ１は、本明細書で定義される通りであり、Ｌ１は、アシル脱離基である］またはその塩を、式２の化合物：
【化１５】
2020520955.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＡ１は、本明細書で定義される通りであり（それらの具体的な実施形態を含む）、Ｐ１は、カルボキシ保護基であり、各Ｐ２は、独立に、ヒドロキシル保護基である］またはその塩と接触させて、式３の化合物またはその塩を提供するステップと、（ｂ）式３の化合物またはその塩を脱保護して、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供するステップとを含む、プロセスに関する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、（ａ）式４の化合物：
【化１６】
2020520955.tif 000018
［式中、Ｗ１は、本明細書で定義される通りである］またはその塩を、式５の化合物：
【化１７】
2020520955.tif 000019
［式中、Ｒ１およびＡ１は、本明細書で定義される通りであり（それらの具体的な実施形態を含む）、Ｌ２は、アシル脱離基であり、Ｐ１は、カルボキシ保護基であり、各Ｐ２は、独立に、ヒドロキシル保護基である］またはその塩と接触させて、式３の化合物またはその塩を提供するステップと、（ｂ）式３の化合物またはその塩を脱保護して、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供するステップとを含む、プロセスに関する。
【００２５】
本発明の他の態様および実施形態は、本明細書に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
様々な態様および実施形態の中でも、本発明は、ある特定のＪＡＫ阻害剤のグルクロニドプロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩、このような化合物を含有する医薬組成物、胃腸管炎症性疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【００２７】
本明細書における化学構造は、典型的には、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）に実装されているＩＵＰＡＣ規則に従って命名される。例えば、ルキソリチニブは、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルと命名され、バリシチニブは、２−（３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルと命名され、オクラシチニブは、Ｎ−メチル−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミドと命名される。
【００２８】
本明細書に記載される化合物は、１つまたはそれより多くのキラル中心を含有することができる。このような場合には、特定の立体異性体の図または命名は、図示されたまたは命名された化合物の有用性が別の立体異性体の存在によって排除されないという条件で、別段示されない限り少量の他の立体異性体も存在し得るという理解に基づいて、示された立体中心が指定の立体化学を有することを意味する。
【００２９】
さらに、本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」（または類似の用語）は、別段示されない限り、薬学的に許容される塩を含むことが企図される。
【００３０】
定義
本発明が、その様々な態様および実施形態を含めて記載される場合、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
【００３１】
単数を示す用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、使用状況が別段明らかに示していない限り、対応する複数を示す用語を含む。
【００３２】
用語「アシル脱離基」は、求核性アシル置換反応において、別の基または原子（例えばアミノ基）で置き換えることができる基または原子を意味する。例えば、代表的なアシル脱離基には、以下に限定されるものではないが、ハライド（ハロ基）、例えばクロロ、ブロモおよびヨード；アシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等；フェノール、例えばｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等が含まれる。
【００３３】
用語「アルキル」は、直鎖状または分岐状またはそれらの組合せであり得る、一価の飽和炭化水素基を意味する。別段定義されない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１〜約１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２−プロピルペンチル等が含まれる。
【００３４】
具体的な数の炭素原子が特定用語について企図される場合、その用語の前に、炭素原子の数が示される。例えば、用語「Ｃ１〜３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、その炭素原子は、直鎖状または分岐状配置を含む任意の化学的に許容される配置で存在する。
【００３５】
用語「アルコキシ」は、一価の基−Ｏ−アルキルを意味し、ここで、アルキルは、先に定義した通りである。代表的なアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。
【００３６】
用語「アリール」は、単環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する芳香族炭化水素基を意味する。別段定義されない限り、このようなアリール基は、典型的には、６〜１０個の炭素環原子を含有する。代表的なアリール基には、例えば、フェニル（すなわち、ベンゼン環）、ナフチル（すなわち、ナフタレン環）等が含まれる。本明細書で使用される場合、用語アリールには、一価、二価または多価アリール基が含まれる。
【００３７】
用語「カルボキシル保護基」は、カルボキシル基における望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なカルボキシル保護基には、以下に限定されるものではないが、アルキル基、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等；アリールメチル基、例えばベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル等；チオール基、例えば−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル等；シリル基、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等；オキサゾリン等が含まれる。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、単環または多環（すなわち、縮合環、架橋環またはスピロ環）を有する飽和炭素環式炭化水素基（すなわち、シクロアルカン基）を意味する。別段定義されない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン等が含まれる。本明細書で使用される場合、用語シクロアルキルには、一価、二価または多価シクロアルキル基が含まれる。
【００３９】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、単環または縮合した二環を有し、かつ、環中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を含有している芳香族基（すなわち、複素芳香族基）を意味する。別段定義されない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、１〜９個の炭素原子および合計３〜１０個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、トリアジン等の一価、二価または多価種が含まれ、ここで１つまたは複数の結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールという用語には、一価、二価または多価ヘテロアリール基が含まれる。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、単環または多環（すなわち、縮合環、架橋環またはスピロ環）を有し、かつ、環中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を含有している飽和または不飽和の（非芳香族）基を意味する。別段定義されない限り、このような複素環式基は、典型的には、２〜９個の炭素原子および合計３〜１０個の環原子を含有する。代表的な複素環式基には、例えば、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン  テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアン、チオモルホリン等の一価、二価または多価種が含まれ、ここで１つまたは複数の結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルという用語には、一価、二価または多価ヘテロシクリル基が含まれる。
【００４２】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、以下に限定されるものではないが、アルキル基、例えばメチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチル；アリル基；アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）；シリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等が含まれる。
【００４３】
用語「薬学的に許容される」は、患者への投与が許容される（例えば、特定の使用に対して許容される安全性を有する）ことを意味する。
【００４４】
用語「薬学的に許容される塩」は、患者への投与が許容される酸および塩基（双性イオンを含む）から調製された塩（例えば、所与の投薬レジメンに対して許容される安全性を有する塩）を意味する。
【００４５】
用語「塩」は、アニオンおよびカチオンを含むイオン性化合物を意味する。例えば、塩は、酸と塩基の反応によって形成された水素付加塩であり得る。化合物が、酸性官能基および塩基性官能基、例えばカルボン酸およびアミノ基の両方を含有する場合、用語「塩」には、内部塩または双性イオンも含まれる。
【００４６】
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与される場合、処置を行うのに十分な量、例えば所望の治療効果を得るのに必要な量を意味する。
【００４７】
用語「処置すること」または「処置」は、処置を受ける医学的状態、疾患もしくは障害（例えば、胃腸管炎症性疾患）を改善させるもしくは抑制すること、または医学的状態、疾患もしくは障害の症状を軽減することを意味する。
【００４８】
用語「単位剤形」または「単位用量」は、患者に投与するのに適した物理的に別個の単位を意味し、すなわち各単位は、単独でまたは１つもしくはそれより多くの追加の単位と組み合わせて治療効果をもたらすように算出された所定量の治療剤を含有する。その例として、カプセル剤、錠剤等が含まれる。
【００４９】
本明細書で使用されるすべての他の用語は、それらが関与する技術の当業者によって理解される通りの、それらの通常の意味を有することが企図される。
【００５０】
代表的な実施形態および下位分類
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供することが企図されている。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに定義し、例示することが企図されており、他の実施形態を除外することも、本発明の範囲を制限することも企図されていない。
【００５１】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉによって表されるものであり、このような化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。別の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００５３】
一実施形態では、Ｗ１は、式（１）の基である。別の実施形態では、Ｗ１は、式（２）の基である。別の実施形態では、Ｗ１は、式（３）の基である。
【００５４】
一実施形態では、Ａ１は、式（ｉ）の基である。
【００５５】
Ａ１が式（ｉ）の基である場合、一実施形態では、ａは、２である。別の実施形態では、ａは、３である。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ２は、水素またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。別の実施形態では、Ｒ２は、水素である。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、共にメチルである。
【００５７】
別の実施形態では、Ａ１は、式（ｉｉ）の基である。
【００５８】
Ａ１が式（ｉｉ）の基である場合、一実施形態では、ｂは、０である。別の実施形態では、ｂは、１である。
【００５９】
一実施形態では、ｃは、０である。別の実施形態では、ｃは、１である。
【００６０】
一実施形態では、ｂは、０であり、ｃは、０である。別の実施形態では、ｂは、１であり、ｃは、０である。別の実施形態では、ｂは、０であり、ｃは、１である。別の実施形態では、ｂは、１であり、ｃは、１である。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ３は、水素またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ３は、水素である。別の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、共にメチルである。
【００６２】
一実施形態では、Ｂ１は、Ｃ６〜１０アリール基（すなわち、芳香族炭化水素基）である。代表的なアリール基には、フェニル（すなわち、ベンゼン環）およびナフチル（すなわち、ナフタレン環）が含まれ、ここで−［ＣＨ２］ｂ−および−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｃ−基は、アリール環上で互いにオルトである。一実施形態では、前記アリール基は、フェニルである。前記アリール基は、非置換であっても、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで前記置換基は、アリール環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記アリール基は、非置換である。別の実施形態では、前記アリール基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記アリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個の置換基を含む１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記アリール基は、クロロ、メチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００６３】
別の実施形態では、Ｂ１は、Ｃ１〜９ヘテロアリール基（すなわち、複素芳香族基）である。代表的なヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、トリアジン等が含まれ、ここで−［ＣＨ２］ｂ−および−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｃ−基は、ヘテロアリール環の利用可能な隣接原子に結合している。前記ヘテロアリール基は、非置換であっても、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、ヘテロアリール環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記ヘテロアリール基は、非置換である。別の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個の置換基を含む１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、クロロ、メチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００６４】
別の実施形態では、Ｂ１は、Ｃ３〜１０シクロアルキル基（すなわち、シクロアルカン基）である。このようなシクロアルキル基は、単環式または二環式（縮合、架橋およびスピロシクロアルカンを含む）であり得る。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン等が含まれ、ここで−［ＣＨ２］ｂ−および−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｃ−基は、隣接する炭素原子上に存在する。前記シクロアルキル基は、非置換であっても、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、シクロアルキル環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記シクロアルキル基は、非置換である。別の実施形態では、前記シクロアルキル基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記アリール基は、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記シクロアルキル基は、１個または２個のメチル基で置換されている。
【００６５】
別の実施形態では、Ｂ１は、Ｃ２〜９複素環式基（すなわち、複素環基）である。このような複素環式基は、単環式または二環式（縮合環、架橋環およびスピロ複素環を含む）であり得る。代表的な複素環式基には、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン  テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアン、チオモルホリン等が含まれ、ここで−［ＣＨ２］ｂ−および−［ＮＨＣ（Ｏ）］ｃ−基は、複素環式環の利用可能な隣接原子に結合している。前記複素環式基は、非置換であっても、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、複素環式環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記複素環式基は、非置換である。別の実施形態では、前記複素環式基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記複素環式基は、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記複素環式基は、１個または２個のメチル基で置換されている。
【００６６】
別の実施形態では、Ａ１は、式（ｉｉｉ）の基である。
【００６７】
Ａ１が式（ｉｉｉ）の基である場合、一実施形態では、ｄは、２である。別の実施形態では、ｄは、３である。
【００６８】
一実施形態では、ｅは、０である。別の実施形態では、ｅは、１である。
【００６９】
一実施形態では、ｄは、２であり、ｅは、０である。別の実施形態では、ｄは、２であり、ｅは、１である。別の実施形態では、ｄは、３であり、ｅは、０である。別の実施形態では、ｄは、３であり、ｅは、１である。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ４は、水素またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、水素である。別の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ４は、共にメチルである。
【００７１】
一実施形態では、Ｂ２は、Ｃ６〜１０アリール基（すなわち、芳香族炭化水素基）である。代表的なアリール基には、フェニル（すなわち、ベンゼン環）およびナフチル（すなわち、ナフタレン環）が含まれ、ここで−［ＣＨ２］ｅ−およびグルクロニド基は、アリール環上で互いにオルトである。一実施形態では、前記アリール基は、フェニルである。前記アリール基は、非置換であっても、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、アリール環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記アリール基は、非置換である。別の実施形態では、前記アリール基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記アリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個の置換基を含む１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記アリール基は、クロロ、メチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００７２】
別の実施形態では、Ｂ２は、Ｃ１〜９ヘテロアリール基（すなわち、複素芳香族基）である。代表的なヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、トリアジン等が含まれ、ここで−［ＣＨ２］ｅ−およびグルクロニド基は、ヘテロアリール環の利用可能な隣接原子に結合している。ヘテロアリール基は、非置換であっても、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、ヘテロアリール環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記ヘテロアリール基は、非置換である。別の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個の置換基を含む１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、クロロ、メチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００７３】
別の実施形態では、Ｂ２は、Ｃ３〜１０シクロアルキル基（すなわち、シクロアルカン基）である。このようなシクロアルキル基は、単環式または二環式（縮合、架橋およびスピロシクロアルカンを含む）であり得る。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン等が含まれ、ここで−［ＣＨ２］ｅ−およびグルクロニド基は、隣接する炭素原子上に存在する。前記シクロアルキル基は、非置換であっても、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、シクロアルキル環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記シクロアルキル基は、非置換である。別の実施形態では、前記シクロアルキル基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記アリール基は、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記シクロアルキル基は、１個または２個のメチル基で置換されている。
【００７４】
別の実施形態では、Ｂ２は、Ｃ２〜９複素環式基（すなわち、複素環基）である。このような複素環式基は、単環式または二環式（縮合複素環、架橋複素環およびスピロ複素環を含む）であり得る。代表的な複素環式基には、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン  テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアン、チオモルホリン等が含まれ、ここで−［ＣＨ２］ｅ−およびグルクロニド基は、複素環式環の利用可能な隣接原子に結合している。前記複素環式基は、非置換であっても、１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、複素環式環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記複素環式基は、非置換である。別の実施形態では、前記複素環式基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記複素環式基は、Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記複素環式基は、１個または２個のメチル基で置換されている。
【００７５】
別の実施形態では、Ａ１は、式（ｉｖ）の基である。
【００７６】
Ａ１が式（ｉｖ）の基である場合、一実施形態では、ｆは、２である。別の実施形態では、ｆは、３である。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ５は、共にメチルである。
【００７８】
一実施形態では、Ｂ３は、Ｃ６〜１０アリール基（すなわち、芳香族炭化水素基）である。代表的なアリール基には、フェニル（すなわち、ベンゼン環）およびナフチル（すなわち、ナフタレン環）が含まれ、ここで−ＣＨ２−およびグルクロニド基は、互いにパラであり、またはアリール環上に１，４−配向で存在する。一実施形態では、前記アリール基は、フェニルである。前記アリール基は、非置換であっても、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、アリール環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記アリール基は、非置換である。別の実施形態では、前記アリール基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記アリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個の置換基を含む１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記アリール基は、クロロ、メチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００７９】
別の実施形態では、Ｂ３は、Ｃ１〜９ヘテロアリール基（すなわち、複素芳香族基）である。代表的なヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、トリアジン等が含まれ、ここで−ＣＨ２−およびグルクロニド基は、互いにパラであり、またはヘテロアリール環上に１，４−配向で存在する。前記ヘテロアリール基は、非置換であっても、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで置換基は、ヘテロアリール環の任意の利用可能な位置に位置する。一実施形態では、前記ヘテロアリール基は、非置換である。別の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個の置換基を含む１個または２個の置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、クロロ、メチル、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩによって表されるものであり、このような化合物の薬学的に許容される塩を含む。この実施形態では、Ａ１は、式（ｉ）の基であり、ａ、Ｗ１、Ｒ１およびＲ２は、その任意の特定の実施形態を含め、式Ｉについて定義される通りである。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、メチルであり、ａは、２または３である。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩによって表されるものであり、このような化合物の薬学的に許容される塩を含む。この実施形態では、Ａ１は、式（ｉｉ）の基であり、ここでＢ１は、式ＩＩＩにおいて定義される通りの、必要に応じて置換されているフェニル基であり、ｃは、０であり、ｂ、Ｗ１およびＲ１は、それらの任意の特定の実施形態を含め、式Ｉについて定義される通りである。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ６は、水素、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００８４】
一実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。さらに別の実施形態では、ｍは、２である。一実施形態では、ｍは、０または１である。
【００８５】
ｍが１である場合、一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ７は、メチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ７は、フルオロである。
【００８６】
ｍが１である場合、Ｒ７置換基は、Ｒ７が結合しているフェニル環の任意の利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、Ｒ７は、Ｒ６に対してオルトである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ６に対してメタである。
【００８７】
ｍが２である場合、一実施形態では、各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、各Ｒ７は、独立に、メチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、各Ｒ７は、フルオロである。
【００８８】
ｍが２である場合、Ｒ７置換基は、Ｒ７が結合しているフェニル環の任意の利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、Ｒ７置換基は、Ｒ６に対してオルトおよびメタである。別の実施形態では、Ｒ７置換基は、Ｒ６に対して共にオルトである。
【００８９】
特定の実施形態では、ｂは、０であり、ｍは、０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６が、水素、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである場合を含む。
【００９０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶによって表されるものであり、このような化合物の薬学的に許容される塩を含む。この実施形態では、Ａ１は、式（ｉｉ）の基であり、ここでＢ１は、式ＩＶにおいて定義される通りの、必要に応じて置換されているフェニル基であり、ｃは、１であり、Ｒ３は、水素であり、ｂ、Ｗ１およびＲ１は、その任意の特定の実施形態を含め、式Ｉについて定義される通りである。
【００９１】
一実施形態では、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ８は、水素、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ８は、水素である。
【００９２】
一実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。さらに別の実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｎは、０または１である。
【００９３】
ｎが１である場合、一実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ９は、メチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ９は、フルオロである。
【００９４】
ｎが１である場合、Ｒ９置換基は、Ｒ９が結合しているフェニル環の任意の利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、Ｒ９は、Ｒ８に対してオルトである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｒ８に対してメタである。
【００９５】
ｎが２である場合、一実施形態では、各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立に、メチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、各Ｒ９は、フルオロである。
【００９６】
ｎが２である場合、Ｒ９置換基は、Ｒ９が結合しているフェニル環の任意の利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、Ｒ９置換基は、Ｒ８に対してオルトおよびメタである。別の実施形態では、Ｒ９置換基は、Ｒ８に対して共にオルトである。
【００９７】
一実施形態では、ｂは、１であり、ｎは、０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ８が、水素、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである場合を含む。
【００９８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖによって表されるものであり、このような化合物の薬学的に許容される塩を含む。この実施形態では、Ａ１は、式（ｉｉｉ）の基であり、ここでＢ２は、式Ｖにおいて定義される通りの、必要に応じて置換されているフェニルまたはピリジル基であり、ｅは、１であり、ｄ、Ｒ１およびＲ４は、その任意の特定の実施形態を含め、式Ｉについて定義される通りである。
【００９９】
一実施形態では、Ｘは、Ｃ、炭素原子である（すなわち、Ａ１は、フェニル基である）。別の実施形態では、Ｘは、Ｎ、窒素原子である（すなわち、Ａ１は、ピリジル基である）。
【０１００】
一実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１０は、水素、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素である。
【０１０１】
一実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。さらに別の実施形態では、ｐは、２である。一実施形態では、ｐは、０または１である。
【０１０２】
ｐが１である場合、一実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１は、メチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、フルオロである。
【０１０３】
ｐが１である場合、Ｒ１１置換基は、Ｒ１１が結合しているフェニル環の任意の利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１０に対してオルトである。別の実施形態では、Ｒ１１は、Ｒ１０に対してメタである。
【０１０４】
ｐが２である場合、一実施形態では、各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立に、メチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、各Ｒ１１は、フルオロである。
【０１０５】
ｐが２である場合、Ｒ１１置換基は、Ｒ１１が結合しているフェニル環の任意の利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、Ｒ１１置換基は、Ｒ１０に対してオルトおよびメタである。別の実施形態では、Ｒ１１置換基は、Ｒ１０に対して共にオルトである（ＸがＣである場合）。
【０１０６】
一実施形態では、ｄは、２であり、ｐは、０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１０が、水素、メチル、クロロまたはトリフルオロメチルである場合を含む。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩによって表されるものであり、このような化合物の薬学的に許容される塩を含む。この実施形態では、Ａ１は、式（ｉｖ）の基であり、ここでＢ３は、式ＶＩにおいて定義される通りの、必要に応じて置換されているフェニル基であり、ｆ、Ｗ１、Ｒ１およびＲ５は、その任意の特定の実施形態を含め、式Ｉについて定義される通りである。
【０１０８】
一実施形態では、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、水素、メチル、ニトロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１２は、水素である。別の特定の実施形態では、Ｒ１２は、ニトロである。
【０１０９】
一実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。さらに別の実施形態では、ｑは、２である。一実施形態では、ｑは、０または１である。
【０１１０】
ｑが１である場合、一実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１３は、フルオロである。
【０１１１】
ｑが１である場合、Ｒ１３置換基は、Ｒ１３が結合しているフェニル環の任意の利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、Ｒ１３は、Ｒ１２に対してオルトである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｒ１２に対してメタである。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｒ１２に対してパラである。
【０１１２】
ｑが２である場合、一実施形態では、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、各Ｒ１３は、独立に、メチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、各Ｒ１３は、フルオロである。
【０１１３】
ｑが２である場合、Ｒ１３置換基は、Ｒ１２が結合しているフェニル環の任意の利用可能な位置にあってよい。一実施形態では、Ｒ１３置換基は、Ｒ１２に対してオルトおよびメタである。別の実施形態では、Ｒ１３置換基は、Ｒ１２に対してオルトおよびパラである。別の実施形態では、Ｒ１３置換基は、Ｒ１２に対してメタおよびパラである。
【０１１４】
一実施形態では、ｆは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ５は、メチルであり、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１２が、水素、メチル、ニトロ、クロロまたはトリフルオロメチルである場合を含む。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩによって表されるものであり、このような化合物の薬学的に許容される塩を含む。この実施形態では、ｆは、２であり、Ｒ１およびＲ５は、メチルであり、Ａ１は、式（ｉｖ）の基であり、ここでＢ３は、式ＶＩＩにおいて定義される通りの、必要に応じて置換されているフェニル基であり、Ｗ１は、その任意の具体的な実施形態を含め、式Ｉについて定義される通りである。
【０１１６】
一実施形態では、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ニトロまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、水素、メチル、ニトロ、クロロまたはトリフルオロメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１２は、水素である。別の特定の実施形態では、Ｒ１２は、ニトロである。
【０１１７】
一般合成手順
本発明の化合物およびその中間体は、以下の一般法および手順に従って、市販されているまたは日常的に調製される出発材料および試薬を使用して調製することができる。以下のスキームで使用される置換基および可変基（例えば、Ｒ１、Ａ１等）は、別段示されない限り、本明細書の他所に定義される意味と同じ意味を有する。さらに、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物は、別段示されない限り、塩として使用してもよく、また、塩として生成されてもよい（ある場合には、特定の反応において塩を使用するには、反応を実施する前に、通常の手順を使用して塩を非塩形態、例えば遊離塩基に変換することが必要である）。
【０１１８】
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するための典型的な手順を例示する。
【化１８】
2020520955.tif 000020
式中、
Ｗ１は、本明細書で定義される通りであり、
Ｌ１およびＬ２は、アシル脱離基、例えばクロロ、ｐ−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシであり、
Ｐ１は、カルボキシル保護基、例えばＣ１〜４アルキルまたはベンジルであり、
各Ｐ２は、ヒドロキシル保護基、例えばアセチルまたはアリルである。
【０１１９】
スキーム１に示される通り、化合物１を、化合物２と反応させて、保護された中間体３を形成することができる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えばジクロロメタン等）中、約−１０℃〜約３０℃の範囲の温度で約０．５〜約２４時間、または反応が実質的に完了するまで、１を約０．９〜約１．５モル当量の２と接触させることによって実施される。必要に応じて、反応は、塩基（典型的には、約２〜約１２モル当量の塩基）、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下で実施される。反応が完了したら、生成物は、典型的には、従来の手順、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等を使用して単離される。あるいは、所望に応じて、化合物３を含有する反応混合物を、さらなる単離も精製もなしに、合成の次のステップで直接使用することができる。
【０１２０】
式１の化合物は、当技術分野で公知である、または市販されている出発材料および試薬から、公知の手順を使用して調製することができる。特定の実施形態では、１のＬ１は、ｐ−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである。例として、Ｌ１がｐ−ニトロフェノキシである化合物１は、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはオクラシチニブを、過剰量の塩基、例えばアルカリ水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）等、および触媒量の相間移動触媒（例えば臭化テトラブチルアンモニウム等）を含有する、水および有機希釈剤（例えばジクロロメタン等）の二相混合物中、モル過剰の（例えば約２モル当量の）４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させることによって調製される。この反応は、典型的には、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で約０．５〜約６時間、または反応が実質的に完了するまで実施される。反応が完了したら、生成物は、典型的には、従来の手順、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等を使用して単離される。
【０１２１】
式２の化合物は、従来の手順によって、市販されている出発材料および試薬を使用して調製される。式２の化合物を調製するための様々な方法の代表例は、本明細書の実施例において提供される。
【０１２２】
あるいは、スキーム１に示される通り、化合物４（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはオクラシチニブ）を、化合物５と反応させて、保護された中間体３を形成することができる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えばジクロロメタン等）中、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で約１〜約２４時間、または反応が実質的に完了するまで、５を約１〜約１．５モル当量の４と接触させることによって実施される。反応は、典型的には、過剰量（例えば約１．５〜約３モル当量）の有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で実施される。必要に応じて、反応は、触媒量（例えば約０．１モル当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施される。反応が完了したら、生成物は、典型的には、従来の手順、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等を使用して単離される。あるいは、所望に応じて、化合物３を含有する反応混合物を、さらなる単離も精製もなしに、合成の次のステップで直接使用することができる。
【０１２３】
式５の化合物は、典型的には、式２の化合物から調製される。特定の実施形態では、５のＬ２は、クロロである。例として、Ｌ１がクロロである化合物５は、２を、ホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させることによって調製される。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えばジクロロメタン、トルエン等）中、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で約１〜約２４時間、または反応が実質的に完了するまで、２を過剰のホスゲン（例えば約２〜約４モル当量のホスゲン）と接触させることによって実施される。反応は、典型的には過剰量（例えば約１．５〜約３モル当量）の有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で実施される。反応が完了したら、生成物は、典型的には従来の手順、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等を使用して単離される。
【０１２４】
次に、スキーム１に示される通り、化合物３を脱保護して、式Ｉの化合物を提供する。化合物３を脱保護するために使用される特定の条件は、用いられる保護基に応じて決まる。例えば、Ｐ１が、Ｃ１〜４アルキル基、例えばメチル、エチル等であり、各Ｐ２が、アセチル等である場合、この脱保護反応は、典型的には、化合物３を、約４〜約４．５モル当量のアルカリ水酸化物（例えば水酸化リチウム等）と接触させることによって実施される。この反応は、典型的には、希釈剤中、例えば水、ＴＨＦ、メタノール等、およびそれらの組合せ、例えば水およびＴＨＦまたは水、ＴＨＦおよびメタノール（例えば、１：１：１の混合物）中で実施される。典型的には、この反応は、約−１０℃〜約３０℃の範囲の温度で約０．５〜約２４時間、または反応が実質的に完了するまで実施される。
【０１２５】
あるいは、Ｐ１が、Ｃ１〜４アルキル基、例えばメチル、エチル等であり、各Ｐ２が、アセチル等である場合、脱保護反応は、化合物３を、水およびメタノール中のジイソプロピルエチルアミンの混合物と接触させることによって実施され得る。典型的には、この反応は、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で約１〜約２４時間、または反応が実質的に完了するまで実施される。
【０１２６】
脱保護反応が完了したら、生成物は、典型的には、従来の手順、例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等を使用して単離される。
【０１２７】
一実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用される。代表的な薬学的に許容される塩には、以下の酸の塩が含まれる（括弧内には対応するアニオンが示される）：酢酸（酢酸イオン）、アスコルビン酸（アスコルビン酸イオン）、ベンゼンスルホン酸（ベンゼンスルホン酸イオンまたはベシル酸イオン）、安息香酸（安息香酸イオン）、カンファースルホン酸（カンファースルホン酸イオン）、クロルテオフィリン（クロルテオフィリナートイオン）、クエン酸（クエン酸イオン）、エタンスルホン酸（エタンスルホン酸イオン）、エタンジスルホン酸またはエジシル酸（エタンジスルホン酸イオンまたはエジシル酸イオン）、フマル酸（フマル酸イオン）、ゲンチジン酸（ゲンチジン酸イオン）、グルコン酸（グルコン酸イオン）、グルクロン酸（グルクロン酸イオン）、グルセプチン酸（グルセプチン酸イオン）、グルタミン酸（グルタミン酸イオン）、馬尿酸（馬尿酸イオン）、臭化水素酸（臭化物イオン）、塩酸（塩化物イオン）、ヨウ化水素酸（ヨウ化物イオン）、イセチオン酸（イセチオン酸イオン）、乳酸（乳酸イオン）、ラクトビオン酸（ラクトビオン酸イオン）、ラウリルスルホン酸（ラウリルスルホン酸イオン）、マレイン酸（マレイン酸イオン）、リンゴ酸（リンゴ酸イオン）、マンデル酸（マンデル酸イオン）、メタンスルホン酸（メタンスルホン酸イオンまたはメシル酸イオン）、メチルスルホン酸（メチルスルホン酸イオン）、ムチン酸（ムチン酸イオン）、ナフタレンスルホン酸（ナフタレンスルホン酸イオンまたはナプシル酸イオン）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸イオン）、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸（ナフタレン−２，６−ジスルホン酸イオン）、ナフトエ酸（ナフトエ酸イオン）、ニコチン酸（ニコチン酸イオン）、硝酸（硝酸イオン）、オクタデカン酸（オクタデカン酸イオン）、オレイン酸（オレイン酸イオン）、オロチン酸（オロチン酸イオン）、シュウ酸（シュウ酸イオン）、パモ酸（パモ酸イオン）、パントテン酸（パントテン酸イオン）、リン酸（リン酸イオン）、ポリガラクツロン酸（ポリガラクツロン酸イオン）、コハク酸（コハク酸イオン）、スルホサリチル酸（スルホサリチル酸イオン）、硫酸（硫酸イオン）、酒石酸（酒石酸イオン）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸イオンまたはトシル酸イオン）およびキシナホ酸（キシナホ酸イオン）等。このような塩は、酸付加塩と呼ばれる場合がある。
【０１２８】
薬学的に許容される無機塩基から誘導された代表的な塩には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導された代表的な塩には、アルギニン、コリン、グルカミン、リシン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ヒドラバミン、モルホリン、トロメタミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、１Ｈ−イミダゾール、ピペラジン等の塩が含まれる。
【０１２９】
塩は、１モル当量の本発明の化合物を、適切なモル当量の酸または塩基（本発明の化合物上の酸性または塩基性部分、および酸性または塩基性反応物の数を考慮する）と接触させることによって調製され得る。このような反応は、典型的には、希釈剤（例えばジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）中、約−２０℃〜約５０℃の範囲の温度で約０．５〜約１２時間、または反応が実質的に完了するまで実施される。反応が完了したら、生成物は、典型的には従来の手順、例えば濾過、クロマトグラフィー、再結晶等を使用して単離される。
【０１３０】
本発明の化合物を調製するための他の方法および条件は、本明細書の実施例に記載される。
【０１３１】
グルクロニドプロドラッグ部分の切断
例えば、胃腸管内でβ−グルクロニダーゼ酵素と接触させる場合、本発明の化合物のグルクロニドプロドラッグ部分は、β−グルクロニダーゼ酵素によって切断され、生成された中間体化合物がさらに反応すると、ＪＡＫ阻害剤が放出される。ＪＡＫ阻害剤を放出するための正確な機序は、プロドラッグ部分の化学的構造に応じて決まる。特定の機序または理論に限定されることを企図していないが、代表的なプロドラッグ部分のこのような切断の図は、スキーム２Ａに例示される。
【化１９】
2020520955.tif 000021
【０１３２】
スキーム２Ａに示される通り、β−グルクロニダーゼ酵素は、グルクロニドプロドラッグ化合物のグリコシド結合を切断し、それによってグルクロン酸を放出する。次に、得られたカルバミン酸中間体は、二酸化炭素を放出して、アミン含有中間体を生成する。次に、アミノ基の分子内環化によって、イミダゾリジノン誘導体が形成され、ＪＡＫ阻害剤が放出される。
【０１３３】
式ＶＩＩの化合物では、切断によってキノンメチド中間体が作り出されると考えられる。特定の機序または理論に限定されることを企図していないが、代表的なプロドラッグ部分のこのような切断の図は、スキーム２Ｂに例示される。
【化２０】
2020520955.tif 000022
【０１３４】
スキーム２Ｂに示される通り、β−グルクロニダーゼ酵素は、グルクロニドプロドラッグ化合物のグリコシド結合を切断し、それによってグルクロン酸を放出する。次に、得られた無糖体中間体は、二酸化炭素およびキノンメチド中間体（水と反応し得る）を放出して、アミン含有中間体を生成する。次に、アミノ基の分子内環化によって、イミダゾリジノン誘導体が形成され、ＪＡＫ阻害剤が放出される。
【０１３５】
当業者は、ＪＡＫ阻害剤を放出するための正確な機序が、本発明の特定の化合物の化学的構造に応じて変わり得ることを理解する。しかし、各場合において、β−グルクロニダーゼ酵素によってグルクロニドプロドラッグ部分が切断されることにより、化合物がＪＡＫ阻害剤を放出する。
【０１３６】
医薬組成物
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物または製剤の形態で使用される。本明細書においてこのような組成物を論じる場合、本発明の化合物は、担体または賦形剤などの組成物の他の構成成分と区別するために、「活性剤」と呼ぶことができる。したがって、用語「活性剤」には、例えば、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩が含まれる。また、用語「組成物」および「製剤」は、本明細書において交換可能に使用され、別段示されない限り同じ意味を有する。同様に、用語「担体」および「賦形剤」は、本明細書において交換可能に使用され、別段示されない限り同じ意味を有する。
【０１３７】
このような医薬組成物は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし当業者は、医薬組成物が、治療有効量を超える、すなわち、さらに希釈することが企図されているバルクもしくは濃縮組成物、または治療有効量未満の、すなわち治療有効量を達成するために複数回投与が企図されている個々の単位用量を含有し得ることを認識する。
【０１３８】
典型的には、医薬組成物は、約０．０１〜約３０ｗｔ％、例えば約０．０１〜約１０ｗｔ％を含め、約０．０１〜約９５ｗｔ％の活性剤を含有し、その実際の量は、製剤、投与経路、投薬頻度等に応じて決まる。例えば、経口剤形として適した医薬組成物は、約０．５〜約５ｗｔ％を含め、約０．１〜約１０ｗｔ％の活性剤を含有し得る。
【０１３９】
一実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約１〜約４０ｍｇの活性剤、例えば単位用量当たり約１〜約２０ｍｇの活性剤を含め、単位用量当たり約０．５〜約５０ｍｇの活性剤を含有する。
【０１４０】
任意の従来のまたは適切な薬学的に許容される担体は、本発明の医薬組成物において使用され得る。特定の担体または担体の組合せの選択は、様々な因子、例えば投与モード、投薬量、投薬頻度、活性剤の放出タイミング等に応じて決まる。これに関して、特定の投与モードに適した医薬組成物の調製は、調剤分野の技術者に周知であり、このような組成物において使用される担体は、市販されている。さらに例示するために、従来の製剤および製剤技術は、例えば、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第２０版、Lippincott  Williams  &  White、Baltimore、Maryland（２０００年）、およびH.  C.  Anselら、Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems、第７版、Lippincott  Williams  &  White、Baltimore、Maryland（１９９９年）に記載されている。
【０１４１】
薬学的に許容される担体の代表例として、以下に限定されるものではないが、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロース、例えば微結晶性セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；圧縮噴射剤ガス、例えばクロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン；および医薬組成物において用いられる他の非毒性かつ適合性の物質が挙げられる。
【０１４２】
医薬組成物は、典型的には、活性剤を薬学的に許容される担体およびいずれかの任意選択の成分と十分に均質に混合するか、またはブレンドすることによって調製される。次に、得られる均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、バイアル、ボトル、ディスペンサー等に成形されてもよく、また、それらの中に充填されてもよい。
【０１４３】
一実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適している。経口投与のための医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、シロップ剤等（これらはそれぞれ所定量の活性剤を含有する）の形態であり得る。
【０１４４】
固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤等）による経口投与が企図される場合、医薬組成物は、典型的には、活性剤および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される固体担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムを含む。固体剤形はまた、充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび／または炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物；着色剤；緩衝剤；放出剤；コーティング剤；甘味剤、香味剤および賦香剤；ならびに保存剤および抗酸化剤を含むことができる。
【０１４５】
錠剤、カプセル剤、丸剤等のための代表的なコーティング剤には、腸溶コーティングのために使用されるもの、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアルコール等が含まれる。
【０１４６】
代表的な抗酸化剤には、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
【０１４７】
医薬組成物は、活性剤の持続放出または制御放出を提供するために、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアを使用して製剤化することもできる。さらに、医薬組成物は、乳白剤を含有することができ、それが活性剤を胃腸管のある特定の部分だけでまたはある特定の部分で優先的に、必要に応じて遅延方式により放出するように、医薬組成物が製剤化されてもよい。使用され得る包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤は、適切な場合、前述の賦形剤の１つまたはそれより多くと共に、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１４８】
経口投与に適した液体剤形には、例えば、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、典型的には、活性剤および不活性希釈剤、例えば、水、果汁または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１４９】
一実施形態では、医薬組成物は、直腸投与に適している。直腸投与のための医薬組成物は、例えば、坐剤、液剤（浣腸のため）、ゲル剤、クリーム剤等の形態であり得る。
【０１５０】
例として、代表的な医薬組成物は、以下の例に記載される通りに調製され得る。
【０１５１】
Ａ．硬質ゼラチンカプセル剤
活性剤（１０ｇ）、スプレー乾燥ラクトース（４８０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を、十分にブレンドする。次に、得られた組成物を硬質ゼラチンカプセル中に充填する（カプセル１つ当たり組成物５００ｍｇ）。各カプセル剤は、経口投与に適した単位用量当たり１０ｍｇの活性剤を提供する。
【０１５２】
Ｂ．硬質ゼラチンカプセル剤
活性剤（８ｇ）を、デンプン（９５ｇ）、微結晶性セルロース（９５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｇ）と十分にブレンドする。次に、混合物を、４５番メッシュの米国ふるいに通し、硬質ゼラチンカプセル中に充填する（カプセル１つ当たり組成物２００ｍｇ）。各カプセル剤は、経口投与に適した単位用量当たり８ｍｇの活性剤を提供する。
【０１５３】
Ｃ．軟質ゼラチンカプセル剤
活性剤（５ｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（６５ｇ）およびデンプン粉末（３３５ｇ）と十分にブレンドする。次に、混合物を、軟質ゼラチンカプセル中に充填する（カプセル１つ当たり組成物４００ｍｇ）。各カプセル剤は、経口投与に適した単位用量当たり５ｍｇの活性剤を提供する。
【０１５４】
Ｄ．軟質ゼラチンカプセル剤
活性剤（１０ｇ）を、微結晶性セルロース（２８１ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９ｇ）と十分にブレンドする。次に、混合物を、軟質ゼラチンカプセル中に充填する（カプセル１つ当たり組成物３００ｍｇ）。各カプセル剤は、経口投与に適した単位用量当たり１０ｍｇの活性剤を提供する。
【０１５５】
Ｅ．錠剤
活性剤（１０ｇ）、デンプン（４５ｇ）および微結晶性セルロース（３５ｇ）を、２０番メッシュの米国ふるいに通し、十分に混合する。得られた顆粒を、５０〜６０℃で乾燥させ、１６番メッシュの米国ふるいに通す。別個に、ポリビニルピロリドン溶液（滅菌水中１０％溶液として４ｇ）を、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（４．５ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｇ）、およびタルク（１ｇ）と混合し、この混合物を、１６番メッシュの米国ふるいに通す。次に、得られた混合物を、顆粒剤に添加する。十分に混合した後、混合物を錠剤圧縮機で圧縮して、各１００ｍｇの重量の錠剤を形成する。各錠剤は、経口投与に適した単位用量当たり１０ｍｇの活性剤を提供する。
【０１５６】
Ｆ．錠剤
活性剤（４０ｇ）を、微結晶性セルロース（４４５ｇ）、フュームド二酸化ケイ素（１０ｇ）、およびステアリン酸（５ｇ）と十分にブレンドする。次に、混合物を錠剤圧縮機で圧縮して、各１００ｍｇの重量の錠剤を形成する。各錠剤は、経口投与に適した単位用量当たり８ｍｇの活性剤を提供する。
【０１５７】
Ｇ．錠剤
活性剤（１０ｇ）を、トウモロコシデンプン（５０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｇ）、ラクトース（１１０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次に、混合物を錠剤圧縮機で圧縮して、各２００ｍｇの重量の錠剤を形成する。各錠剤は、経口投与に適した単位用量当たり１０ｍｇの活性剤を提供する。
【０１５８】
Ｈ．錠剤
活性剤（１０ｇ）を、トウモロコシデンプン（２３０ｇ）およびゼラチン水溶液（５０ｇ）と十分にブレンドする。混合物を乾燥させ、微粉に粉砕する。次に、微結晶性セルロース（１００ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）をゼラチン製剤と混合し、造粒し、得られた混合物を錠剤圧縮機で圧縮して、各２００ｍｇの重量の錠剤を形成する。各錠剤は、経口投与に適した単位用量当たり５ｍｇの活性剤を提供する。
【０１５９】
Ｉ．シロップ剤
以下の成分を、すべての固体成分が溶解するまで十分に混合する。
【表１】
2020520955.tif 000023
【０１６０】
得られたシロップ剤は、経口投与に適したシロップ剤１０ｍＬ当たり５ｍｇの活性剤を含有する。
【０１６１】
共投与および組合せ
所望に応じて、本発明の化合物は、１つまたはそれより多くの他の治療剤（本明細書において「第２の薬剤」とも呼ばれる）と組み合わせて投与され得る。例えば、本発明の化合物は、胃腸管炎症性疾患または他の胃腸管状態を処置するために使用される他の治療剤と共に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、胃腸管炎症を引き起こす他の治療剤、例えば細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤、およびプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤と共に投与して、このような薬剤によって引き起こされる炎症を処置することができる。
【０１６２】
本発明の化合物と組み合わせて投与され得る治療剤の代表的なクラスには、例えば、アミノサリチラート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、抗アルファ４（抗ＶＬＡ−４）抗体、抗インテグリンα４β７抗体、抗菌剤、下痢止め薬、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤；プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤、およびプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤；またはそれらの組合せが含まれる。当業者は、用語「アミノサリチラート」、「ステロイド」、「全身免疫抑制剤」、「抗ＴＮＦα抗体」、「抗アルファ４（抗ＶＬＡ−４）抗体」、「抗インテグリンα４β７抗体」、「抗菌剤」、「下痢止め薬」、「細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤」、「プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤」および「プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤」（またはこのようなクラスの化合物の具体例）には、例えば、薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形態、多形、プロドラッグ等を含むこのような化合物のすべての形態が含まれることを理解する。同様に、用語「第２の薬剤」には、本明細書で使用される場合、第２の薬剤のすべての形態、例えば薬学的に許容される塩、溶媒和物、結晶形態、多形、プロドラッグ等が含まれる。
【０１６３】
アミノサリチラートの代表例として、以下に限定されるものではないが、メサラミン、オルサラジンおよびスルファサラジン等が挙げられる。
【０１６４】
ステロイドの代表例として、以下に限定されるものではないが、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン等が挙げられる。
【０１６５】
全身免疫抑制剤の代表例として、以下に限定されるものではないが、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、タクロリムス等が挙げられる。
【０１６６】
抗ＴＮＦα抗体の代表例として、以下に限定されるものではないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ等が挙げられる。
【０１６７】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤の代表例として、以下に限定されるものではないが、イピリムマブ、トレメリムマブ等が挙げられる。
【０１６８】
プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤の代表例として、以下に限定されるものではないが、ペンブロリズマブ、ニボルマブ等が挙げられる。
【０１６９】
プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤の代表例として、以下に限定されるものではないが、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ等が挙げられる。
【０１７０】
他の第２の薬剤には、抗アルファ４抗体、例えばナタリズマブ；抗インテグリンα４β７抗体、例えばベドリズマブ；抗菌剤、例えばリファキシミン；および下痢止め薬、例えばロペラミドが含まれる。このような第２の薬剤およびそれらの使用は、当技術分野で周知である。例えば、Mozaffariら、Expert  Opin.  Biol.  Ther.  ２０１４年、１４巻、５８３〜６００頁；Danese、Gut、２０１２年、６１巻、９１８〜９３２頁；およびLamら、Immunotherapy、２０１４年、６巻、９６３〜９７１頁を参照されたい。
【０１７１】
本発明の化合物および第２の薬剤を、物理的に混合して、両方の薬剤を含有する組成物を形成することができ、または各薬剤を、同時にもしくは順次のいずれかで別個に患者に投与することができる。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および装置を使用して第２の薬剤と組み合わせて、例えば、式Ｉの化合物および第２の薬剤を含む、薬剤の組合せを形成することができる。さらに、薬剤を、薬学的に許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物、第２の薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成することができる。この実施形態では、組成物の構成成分を、典型的には混合またはブレンドして、物理的混合物を作製する。次に、物理的混合物を、任意の適切な投与経路、例えば経口投与によって患者に投与する。
【０１７２】
あるいは、薬剤は、患者に投与される前に分け、別個にしておくことができる。この実施形態では、薬剤は、投与前に物理的に一緒に混合されないが、別々の組成物として同時に、または別々の時間に投与される。このような組成物は、別々にパッケージングすることができ、またはキットに一緒にパッケージングされてもよい。別々の時間に投与される場合、第２の薬剤は、典型的には、本発明の化合物の投与から２４時間経過する前に（例えば、同時投与から、投薬から約２４時間後までの範囲に及んでいる）投与される。これは、逐次的投与とも呼ばれる。したがって、例えば、本発明の化合物は、２個の錠剤を使用して（例えば、活性剤ごとに１個の錠剤）第２の薬剤と同時または順次に経口投与することができ、逐次投与には、本発明の化合物の投与直前もしくは直後に、または別の機会を設けて（例えば、１時間前もしくは後、または３時間前もしくは後等）投与することが含まれる。あるいは、組合せを、異なる投与経路によって投与することができ、例えば一方を経口で投与し、他方を非経口で投与することができる。
【０１７３】
第２の薬剤は、本発明で用いられる場合、治療有効量で、すなわち本発明の化合物と共投与される場合に治療上有益な効果をもたらす量で使用される。例えば、このような第２の薬剤は、典型的にはそれらの認可投薬量で用いられる。
したがって、一態様では、本発明は、
（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物（またはその具体的な実施形態）、または薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）アミノサリチラート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、抗アルファ４（抗ＶＬＡ−４）抗体、抗インテグリンα４β７抗体、抗菌剤、下痢止め薬、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤、およびプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤、またはそれらの組合せから選択される第２の薬剤、ならびに
（ｃ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
【０１７４】
別の態様では、本発明は、哺乳動物の胃腸管炎症性疾患を処置する方法であって、前記方法は、哺乳動物に、
（ａ）薬学的に許容される担体、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物（またはその具体的な実施形態）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体、ならびにアミノサリチラート、ステロイド、全身免疫抑制剤、抗ＴＮＦα抗体、抗アルファ４（抗ＶＬＡ−４）抗体、抗インテグリンα４β７抗体、抗菌剤、下痢止め薬、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤およびプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤から選択される第２の薬剤を含む医薬組成物と
を投与するステップを含み、
（ａ）および（ｂ）は、同時にまたは順次のいずれかで投与される、方法に関する。
【０１７５】
特定の実施形態では、本発明は、免疫チェックポイント阻害剤療法と関連する大腸炎を処置する方法に関する。この実施形態では、本発明の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤によって引き起こされる胃腸管炎症を処置するために、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、大腸炎の発症を防止するために予防的に投与される。
【０１７６】
したがって、一態様では、本発明は、患者における免疫チェックポイント阻害剤療法と関連する大腸炎を処置する方法であって、前記方法は、患者に、
（ａ）薬学的に許容される担体、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩもしくはＶＩＩの化合物（またはその具体的な実施形態）、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と、
（ｂ）薬学的に許容される担体および免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物と
を投与するステップを含み、
（ａ）および（ｂ）は、同時にまたは順次のいずれかで投与される、方法に関する。
【０１７７】
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）阻害剤である。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）阻害剤である。さらに別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤である。
【０１７８】
実用性
本発明の化合物は、胃腸管炎症性疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、免疫チェックポイント阻害剤療法と関連する大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン性大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、嚢炎等の処置に有用であると予測される。化合物はまた、胃腸管における自己免疫状態、例えば移植片対宿主疾患、セリアックスプルー、自己免疫性腸症等の処置に有用であると予測される。
【０１７９】
本発明の化合物は、それを、特に胃腸疾患または状態を処置するのに有用にさせ得る様々な特性を有する。特に、本発明の化合物のグルクロニドプロドラッグ部分は、胃腸管内に豊富な細菌性β−グルクロニド酵素によって切断されて、主に胃腸管内で（例えば、胃腸管炎症部位で）ＪＡＫ阻害剤を放出するように設計される。さらに、本発明のグルクロニドプロドラッグ化合物は、全身的吸収が少なく、したがって、胃腸管外での免疫抑制の危険性が最小限に抑えられると予測される。
【０１８０】
本発明の化合物は、以下の実験部分に記載される通り、様々な前臨床アッセイにおいてプロファイリングされている。例えば、代表的なグルクロニドプロドラッグ化合物は、ラット結腸糞便ホモジネートにおいて約５分未満の半減期を有することが示されている（実施例４１を参照されたい）。さらに、代表的なグルクロニドプロドラッグ化合物は、グルクロニドプロドラッグ化合物をマウスに経口投与した後の血漿と比較して、結腸組織において著しく高いＪＡＫ阻害剤曝露（ＡＵＣ０〜６ｈｒ）をもたらすことが示されている（実施例４２を参照されたい）。したがって、本発明の化合物は、胃腸管炎症性疾患の処置に有用であると予測される。
【０１８１】
一実施形態では、本発明の化合物は、ヒト患者の潰瘍性大腸炎を処置するために使用される。一実施形態では、本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の導入療法のために使用される（例えば、急性症状を処置するため、および粘膜治癒を促進するため）。別の実施形態では、本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の維持治療のために使用される（例えば、寛解を維持するため）。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ヒト患者のクローン病を処置するために使用される。
【０１８３】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤療法と関連するか、またはそれによって誘導された大腸炎（すなわち、免疫チェックポイント阻害剤誘導性大腸炎またはＩＣＩ−ＩＣ）を処置するために使用される。
【０１８４】
本発明の化合物は、胃腸管炎症性疾患を処置するために使用される場合、典型的には、患者に治療有効量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、処置を必要とする患者に、１日当たり約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量でまたは必要に応じて投与される。別の実施形態では、患者に投与される量は、１日当たり約１〜約２０ｍｇを含む、１日当たり約１ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。患者に投与される量、投与経路および投与頻度は、典型的には、患者を処置する医師によって決定される。
【０１８５】
一実施形態では、本発明の化合物は、急性症状の処置後、胃腸管炎症性疾患の寛解を維持するために使用される。
【０１８６】
本発明の化合物は、例えば経口投与および直腸投与モードを含む任意の許容される投与経路によって、患者に投与され得る。
【０１８７】
一実施形態では、本発明の化合物は、固体または液体剤形で患者に経口投与される。特定の実施形態では、患者に投与される形態は、錠剤またはカプセル剤を含む固体剤形である。別の特定の実施形態では、患者に投与される形態は、液剤、シロップ剤、懸濁剤またはエマルジョン剤を含む液体剤形である。
【０１８８】
本発明の化合物は、単回の１日用量（例えば、１日１回）で、１日当たり複数回の用量（例えば、１日２回、３回または４回）で、または１週間当たり複数回の用量（例えば、１週間当たり２回、３回、４回、５回または６回）で、患者に投与され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１日１回、患者に投与される。
【実施例】
【０１８９】
以下の実施例は、本発明の様々な代表的実施形態および態様を例示するために提供され、したがって、具体的に示されない限り、本発明の範囲を制限することを企図していない。
【０１９０】
以下の略語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ｄ＝日
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１９１】
試薬および溶媒は、商業供給者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯおよびその関連会社）から購入し、別段示されない限り、さらなる精製なしに使用した。
【０１９２】
これらの実験手順では、反応の進行を、典型的には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、または質量分析によってモニタリングする。さらに反応混合物は、典型的にはカラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣによって、典型的にはＣ１８または塩基不活性化シリカ（ＢＤＳ）カラム充填材料および従来の溶離液を使用して精製する。ＬＣ−ＭＳおよび他の分析アッセイのために使用した内部標準は、（Ｒ）−３−（１−（（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）ヒドラジニル）−２−ヒドロキシプロパン酸である。
【０１９３】
代表的な分取ＨＰＬＣ条件は、以下の通りである。
Ａ．分取ＨＰＬＣ条件
【表２】
2020520955.tif 000024
【０１９４】
粗製材料を、約５０ｍｇ／ｍＬで１：１の水／酢酸に溶解させる。４分の分析規模での試験的実行を、２．１×５０ｍｍ  Ｃ１８カラムを使用して行った後、１５または２０分の分取規模での実行を、１００μＬ注入を使用して、分析規模での試験的実行の％Ｂ保持に基づく勾配を用いて行う。正確な勾配は、試料に依存する。近接して動く不純物を伴う試料を、最良の分離のために２１×２５０ｍｍ  Ｃ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍ  Ｃ１４カラムを用いてチェックする。所望の生成物を含有する画分を、質量分析によって特定する。
【０１９５】
反応生成物は、典型的には、分析ＨＰＬＣまたはＵＰＬＣおよび質量分析によって特徴付ける。例えば、化合物の質量スペクトル特定は、典型的には、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を使用して、自動精製系に接続したＡｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ機器（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）またはＷａｔｅｒｓ  ３１００機器（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）で行う。
【０１９６】
代表的な分析ＨＰＬＣおよびＵＰＬＣ−ＭＳ条件は、以下の通りである。
Ｂ．分析ＨＰＬＣ条件−方法Ａ
【表３】
2020520955.tif 000025
【０１９７】
Ｃ．分析用ＨＰＬＣ条件−方法Ｂ
【表４】
2020520955.tif 000026
【０１９８】
Ｄ．ＵＰＬＣ−ＭＳ分析条件
【表５】
2020520955.tif 000027
【０１９９】
実施例１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化２１】
2020520955.tif 000028
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルクロニドメチルエステル（５０ｇ、１３２．８０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、臭化チタン（５０．２０ｇ、１３６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、撹拌を８時間継続した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。次に、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（５０ｇ、９５％）を淡黄色の固体として得、それを、さらなる精製なしに使用した。
【０２００】
実施例２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）−カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（化合物ＶＩＩ−１）の調製
【０２０１】
ステップ２−１  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化２２】
2020520955.tif 000029
ＡＣＮ（６００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５０．０ｇ、１２５．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酸化銀（３２．１ｇ、１３８．５ｍｍｏｌ）を添加した後、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（２３．１ｇ、１３８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で６時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。次に、反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標題化合物（５４．０ｇ、８９％）を淡黄色の固体として得た。
【０２０２】
ステップ２−２  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化２３】
2020520955.tif 000030
ＩＰＡ／クロロホルム（１Ｌ、３：７）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５２．０ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（８０ｇ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１．０ｇ、２９０．７ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（１．６０ｍＬ、１１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。次に、反応混合物を氷水でクエンチし、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、エタノールを使用して結晶化した。得られた固体を濾過によって単離し、次に減圧下で乾燥させて、標題化合物（４０．０ｇ、７７％）を灰白色の固体として得た。
【０２０３】
ステップ２−３  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−（（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化２４】
2020520955.tif 000031
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０．０ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（９．０ｇ、４１．１８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ５０ｍＬに溶解させた）を滴下法で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。得られた混合物を０℃に冷却し、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０．２ｍｌ、１０２．２ｍｍｏｌ）を滴下法で添加した。得られた混合物を、３０分間撹拌した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製して、標題化合物（３．４０ｇ、３０％）を得た。
【０２０４】
ステップ２−４  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（（クロロカルボニル）−（メチル）アミノ）エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化２５】
2020520955.tif 000032
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−（（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、ホスゲン（３．１０ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ、トルエン中２０％溶液）を添加した。次に、得られた混合物を、室温で５時間、窒素雰囲気下で撹拌した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して精製して、標題化合物（３．００ｇ、７０％）を得た。
【０２０５】
ステップ２−５  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）−カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化２６】
2020520955.tif 000033
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３．０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．３ｇ、２７．１９）を０℃で添加した後、ルキソリチニブ（９７１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製して、標題化合物（１．５０ｇ、３０％）を灰白色の固体として得た。
【０２０６】
ステップ２−６  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−１）の調製
【化２７】
2020520955.tif 000034
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）−カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で１６時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣおよびＬＣＭＳモニタリングによる）。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４９０ｍｇ、３７％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ４１Ｎ９Ｏ１２の計算値、７９２．２９；実測値、７９２．４。
【０２０７】
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−２）の調製
【０２０８】
ステップ３−１  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化２８】
2020520955.tif 000035
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（（クロロカルボニル）（メチル）−アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．４０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５０ｇ、１２．６６）を添加した後、バリシチニブ（５４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製して、標題化合物（９５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２０９】
ステップ３−２  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−２）の調製
【化２９】
2020520955.tif 000036
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１０時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣおよびＬＣＭＳモニタリングによる）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物（２８８ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４０Ｎ１０Ｏ１４Ｓの計算値、８５７．２４；実測値、８５７．５。
【０２１０】
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−（（（メチル（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−３）の調製
【０２１１】
ステップ４−１  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−（（（メチル（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化３０】
2020520955.tif 000037
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（（２−（（クロロカルボニル）（メチル）−アミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．４０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５０ｇ、１２．６６）を添加した後、オクラシチニブ（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣモニタリングによる）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを溶離液として使用して精製して、標題化合物（７００ｍｇ、２８％）を得た。
【０２１２】
ステップ４−２  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−（（（メチル（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＶＩＩ−３）の調製
【化３１】
2020520955.tif 000038
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−（（（メチル（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１０時間撹拌した（反応の完了はＴＬＣおよびＬＣＭＳモニタリングによる）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物（３０９ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ４６Ｎ８Ｏ１４Ｓの計算値、８２３．２９；実測値、８２３．５。
【０２１３】
実施例５
４−ニトロフェニル（Ｒ）−４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートの調製
【化３２】
2020520955.tif 000039
ルキソリチニブ（２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．２９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の水（４．００ｍＬ）溶液および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．９７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加する。反応混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２１４】
実施例６
４−ニトロフェニル４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートの調製
【化３３】
2020520955.tif 000040
バリシチニブ（２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．２９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の水（４．００ｍＬ）溶液および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．９７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加する。反応混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２１５】
実施例７
４−ニトロフェニル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）−メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートの調製
【化３４】
2020520955.tif 000041
オクラシチニブ（２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．２９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の水（４．００ｍＬ）溶液および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．９７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を、ゆっくり添加する。反応混合物を、室温で１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２１６】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（２−（４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）−（メチル）カルバモイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩ−１）の調製
【０２１７】
ステップ８−１  −  （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化３５】
2020520955.tif 000042
アセトン（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１５．０ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、炭酸銀（５．２０ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、その温度で６時間撹拌した。次に、反応混合物を、珪藻土パッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通して濾過し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１１．０ｇ、８７％）を淡黄色の固体として得た。
【０２１８】
ステップ８−２  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化３６】
2020520955.tif 000043
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５．０ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でトリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９．９１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、最小量のＤＣＭ中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４．８ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで加温し、その温度で１時間撹拌した。次に、溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）および５％硫酸水溶液（３×５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、ジエチルエーテルと共にさらに摩砕して、標題化合物（４．０ｇ、６６％）を得た。
【０２１９】
さらなる情報については、例えば、Thomasら、Synlett、２００７年、１２巻、１９６６〜１９６８頁およびBunnelle,  J.  Org.  Chem.、２０１１年、７６巻、５４２９〜５４３２頁を参照されたい。
【０２２０】
ステップ８−３  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化３７】
2020520955.tif 000044
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（６ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．０５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌する。すべての出発材料が消費された後、最小量のＤＣＭ中の４−ニトロフェニル（Ｒ）−４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加し、反応混合物を、室温で２時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２２１】
ステップ８−４  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩ−１）の調製
【化３８】
2020520955.tif 000045
メタノール（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の３：１混合物中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌する。次に、溶液を減圧下で濃縮して、粗製の残留物を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
【０２２２】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩ−２）の調製
【化３９】
2020520955.tif 000046
実施例８の手順に従って、ステップ８−３において４−ニトロフェニル４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０２２３】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（メチル（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩ−３）の調製
【化４０】
2020520955.tif 000047
実施例８の手順に従って、ステップ８−３において４−ニトロフェニル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）−メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０２２４】
実施例１１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１）の調製
【０２２５】
ステップ１１−１  −  Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ホルムアミドの調製
【化４１】
2020520955.tif 000048
ギ酸（１２５ｍＬ、３．２５ｍｏｌ）および無水酢酸（３１０ｍＬ、３．２５ｍｏｌ）の溶液を、２時間７０℃に加熱し、次に室温に冷却した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（５０．０ｇ、０．３２５ｍｏｌ）の溶液を、得られた反応混合物に添加し、この溶液を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって決定された）、反応溶液をｎ−ペンタン（２．５０Ｌ）に注ぎ入れ、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ｎ−ペンタン（２００ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを高真空下で乾燥させて、標題化合物（５６．０ｇ、９７％）を灰白色の固体として得た。
【０２２６】
ステップ１１−２  −  ２−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノールの調製
【化４２】
2020520955.tif 000049
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）ホルムアミド（５６．０ｇ、３０７．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体の溶液（９５．５ｍＬ、９２２．０ｍｍｏｌ、１０．０Ｍ）を滴下添加した。得られた反応混合物を静置して室温まで加温し、その温度で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって決定された）、反応溶液を０℃に冷却し、メタノール（１５０．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製材料をＥｔＯＡｃで希釈し（５００ｍＬ）、その後水および飽和ブライン溶液で洗浄した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ｎ−ペンタンと共に摩砕して、標題化合物（５０．０ｇ、９７％）を灰白色の固体として得た。
【０２２７】
ステップ１１−３  −  ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（メチル）カルバメートの調製
【化４３】
2020520955.tif 000050
１：１のＴＨＦおよび水（１．５Ｌ）中の２−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノール（５０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の氷冷溶液に、炭酸カリウム（１６５．０ｇ、１．２ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９１．０ｍＬ、０．８６ｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。アニリンの保護が完了した後（ＴＬＣによって決定された）、溶液を０℃に冷却し、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を添加した。反応溶液を、室温で４日間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ジエチルエーテルと共に摩砕して、標題化合物（７９．０ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
【０２２８】
ステップ１１−４  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化４４】
2020520955.tif 000051
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）（メチル）カルバメート（２４．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（５４．０ｇ、２２０．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３５．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって決定された）、溶液を、珪藻土床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（２５．０ｇ、４８％）を灰白色の固体として得た。
【０２２９】
ステップ１１−５  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化４５】
2020520955.tif 000052
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２５．０ｇ、４２．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（２００．０ｍＬ、４．０Ｍ）を滴下添加した。反応溶液を、室温で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって決定された）、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物を、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）と共に摩砕した。固体材料を、重炭酸ナトリウム水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（９．８２ｇ、４７％）を灰白色の固体として得た。
【０２３０】
ステップ１１−６  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化４６】
2020520955.tif 000053
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、トルエン中１５％ホスゲン（４．４２ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（５．１８ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、次に水（１３ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（１．１１ｇ、９８％）を黄色の泡状物として得た。
【０２３１】
ステップ１１−７  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化４７】
2020520955.tif 000054
ＤＣＭ（５．７ｍＬ）中のルキソリチニブ（０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．９９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．３１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．７ｍＬ）溶液として添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、終夜かけて室温まで加温する。水（１ｍＬ）を溶液に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２３２】
ステップ１１−８  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１）の調製
【化４８】
2020520955.tif 000055
メタノール（３．５０ｍＬ）、水（３．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。粗製材料を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２３３】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−２）の調製
【化４９】
2020520955.tif 000056
実施例１１の手順に従って、ステップ１１−７においてバリシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２３４】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−３）の調製
【化５０】
2020520955.tif 000057
実施例１１の手順に従って、ステップ１１−７においてオクラシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２３５】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−４）の調製
【０２３６】
ステップ１４−１  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化５１】
2020520955.tif 000058
ＡＣＮ（１．４０Ｌ）中の２−ニトロフェノール（２８．２ｇ、２０１．４３ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（１１７．０ｇ、２０１．４３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８０．０ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって決定された）、溶液を、珪藻土床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（７０．０ｇ、７７％）を灰白色の固体として得た。
【０２３７】
ステップ１４−２  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化５２】
2020520955.tif 000059
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３５．０ｇ、７６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持炭素（３．５ｇ）を添加した。得られた反応混合物を、オートクレーブ中、水素雰囲気下で（５０ｐｓｉ）室温において６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって決定された）、溶液を、珪藻土床を通して濾過し、ＤＣＭ中５％メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物をジエチルエーテルと共に摩砕して、標題化合物（３２．０ｇ、９８％）を灰白色の固体として得た。
【０２３８】
ステップ１４−３  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルムアミドフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化５３】
2020520955.tif 000060
ギ酸（３６ｍＬ、９４２．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９０．０ｍＬ、９４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間７０℃に加熱し、次に室温に冷却した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４０．０ｇｍ、９４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた反応混合物に添加し、この溶液を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって決定された）、反応溶液をｎ−ペンタン（２．５０Ｌ）に注ぎ入れ、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ｎ−ペンタン（２００ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを高真空下で乾燥させて、標題化合物（３５．０ｇ、８２％）を灰白色の固体として得た。
【０２３９】
ステップ１４−４  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（メチルアミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化５４】
2020520955.tif 000061
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルムアミドフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３５．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体の溶液（２３．２ｍＬ、２３１．６ｍｍｏｌ、１０．０Ｍ）を滴下添加した。得られた反応混合物を静置して室温まで加温し、その温度で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって決定された）、反応溶液を０℃に冷却し、メタノール（５０．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製材料をＥｔＯＡｃで希釈し（２００ｍＬ）、その後水および飽和ブライン溶液で洗浄した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（３２．５ｇ、９６％）を灰白色の固体として得た。
【０２４０】
ステップ１４−５  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化５５】
2020520955.tif 000062
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（メチルアミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．９２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、トルエン中１５％ホスゲン（４．２９ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（５．０２ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、０℃で２時間撹拌し、次に室温まで加温し、その温度で終夜撹拌した。溶液を水（１３ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（０．９１ｇ、９０％）を黄色の泡状物として得た。
【０２４１】
ステップ１４−６  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化５６】
2020520955.tif 000063
ＤＣＭ（１６．４ｍＬ）中のルキソリチニブ（１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．９１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６．４ｍＬ）溶液として添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌する。水を溶液（１ｍＬ）に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２４２】
ステップ１４−７  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−４）の調製
【化５７】
2020520955.tif 000064
メタノール（１．７５ｍＬ）、水（１．７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．７５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１．５時間撹拌する。粗製材料を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２４３】
実施例１５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−５）の調製
【化５８】
2020520955.tif 000065
実施例１４の手順に従って、ステップ１４−６においてバリシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２４４】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−６）の調製
【化５９】
2020520955.tif 000066
実施例１４の手順に従って、ステップ１４−６においてオクラシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２４５】
実施例１７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−７）の調製
【０２４６】
ステップ１７−１  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−メチル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化６０】
2020520955.tif 000067
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の４−メチル−２−ニトロフェノール（５．８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酸化銀（Ｉ）（２２．０ｇｍ、９４．４ｍｍｏｌ）を添加した後、最小量のＡＣＮ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１５．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次にそれを、珪藻土パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（１５．０ｇ、８５％）を灰白色の固体として得た。
【０２４７】
ステップ１７−２  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化６１】
2020520955.tif 000068
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−メチル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１５．０ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム担持炭素（１．５０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。得られた黒色の溶液を、水素雰囲気下で１６時間撹拌し、次に珪藻土パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１２．０ｇ、８６％）を灰白色の固体として得た。
【０２４８】
ステップ１７−３  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルムアミド−４−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化６２】
2020520955.tif 000069
ギ酸（１１．１５ｍＬ、２９５．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２８．０ｍＬ、２９５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、７０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。次に、最小量のＴＨＦ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３．０ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり添加し、合わせた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、溶液をｎ−ペンタン（１．０Ｌ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、その最中に沈殿物が形成された。固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（１３．０ｇ、８４％）を灰白色の固体として得た。
【０２４９】
ステップ１７−４  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化６３】
2020520955.tif 000070
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルムアミド−４−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１３．０ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（８．３ｍＬ、８３．４３ｍｍｏｌ、１０．０Ｍ溶液）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にそれをメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（１０．６ｇ、５８％）を灰白色の固体として得た。
【０２５０】
ステップ１７−５  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化６４】
2020520955.tif 000071
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、トルエン中１５％ホスゲン（４．６３ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（５．４２ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間撹拌し、次に室温まで加温し、その温度で終夜撹拌した。溶液を水（１３ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（１．１２ｇ、１００％）を白色の泡状物として得た。
【０２５１】
ステップ１７−６  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化６５】
2020520955.tif 000072
ＤＣＭ（２１．６ｍＬ）中のルキソリチニブ（２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．１２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１．６ｍＬ）溶液として添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に終夜かけて室温まで加温する。水を溶液（１０ｍＬ）に添加し、層を分離する。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２５２】
ステップ１７−７  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−７）の調製
【化６６】
2020520955.tif 000073
１：１：１のメタノール（１ｍＬ）：ＴＨＦ（１ｍＬ）：水（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮する。粗製材料を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２５３】
実施例１８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−メチルフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−８）の調製
【化６７】
2020520955.tif 000074
実施例１７の手順に従って、ステップ１７−６においてバリシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２５４】
実施例１９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−メチル−２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−９）の調製
【化６８】
2020520955.tif 000075
実施例１７の手順に従って、ステップ１７−６においてオクラシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２５５】
実施例２０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１０）の調製
【０２５６】
ステップ２０−１  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化６９】
2020520955.tif 000076
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（７．０ｍＬ、５０．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酸化銀（Ｉ）（３７．１ｇ、１５７．４ｍｍｏｌ）を添加した後、最小量のＡＣＮ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２５．０ｇ、６２．９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌し、次にそれを、珪藻土パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（２５．０ｇ、７６％）を灰白色の固体として得た。
【０２５７】
ステップ２０−２  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化７０】
2020520955.tif 000077
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２０．０ｇ、３８．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム担持炭素（２．５０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。黒色の溶液を、水素雰囲気下で１６時間撹拌し、次にそれを、珪藻土パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ洗浄液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１８．０ｇ、９６％）を灰白色の固体として得た。
【０２５８】
ステップ２０−３  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルムアミド−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化７１】
2020520955.tif 000078
ギ酸（１３．０ｍＬ、３４５．０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３２．０ｍＬ、３４５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、７０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。次に、最小量のＴＨＦ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１７．０ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり添加し、合わせた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、溶液をｎ−ペンタン（１．０Ｌ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、その最中に沈殿物が形成された。固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（１６．５ｇ、９２％）を灰白色の固体として得た。
【０２５９】
ステップ２０−４  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（メチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化７２】
2020520955.tif 000079
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルムアミド−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１６．４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１１．８ｍＬ、１１７．６ｍｍｏｌ、１０．０Ｍ溶液）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にそれをメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（１１．２０ｇ、７０％）を灰白色の固体として得た。
【０２６０】
ステップ２０−５  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化７３】
2020520955.tif 000080
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（メチルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．１２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、トルエン中１５％ホスゲン（４．６３ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（５．４２ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、次に室温まで加温し、その温度で終夜撹拌した。溶液を水（１３ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層を、ＤＣＭ（３×１３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（１．０８ｇ、８８％）を白色の泡状物として得た。
【０２６１】
ステップ２０−６  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化７４】
2020520955.tif 000081
ＤＣＭ（１８．９ｍＬ）中のルキソリチニブ（１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．０８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８．９ｍＬ）溶液として添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温まで加温し、その温度で終夜撹拌する。水を溶液（１０ｍＬ）に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２６２】
ステップ２０−７  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１０）の調製
【化７５】
2020520955.tif 000082
１：１：１のメタノール（２．３ｍＬ）：ＴＨＦ（２．３ｍＬ）：水（２．３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。粗製材料を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２６３】
実施例２１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１１）の調製
【化７６】
2020520955.tif 000083
実施例２０の手順に従って、ステップ２０−６においてバリシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２６４】
実施例２２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−メチル−２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１２）の調製
【化７７】
2020520955.tif 000084
実施例２０の手順に従って、ステップ２０−６においてオクラシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２６５】
実施例２３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１３）の調製
【０２６６】
ステップ２３−１  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化７８】
2020520955.tif 000085
ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロフェノール（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酸化銀（Ｉ）（１５．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を添加した後、最小量のＡＣＮ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌し、次にそれを、珪藻土パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（９．０ｇ、７３％）を灰白色の固体として得た。
【０２６７】
ステップ２３−２  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化７９】
2020520955.tif 000086
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム担持炭素（０．９０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。黒色の溶液を、水素雰囲気下で１６時間撹拌し、次にそれを、珪藻土パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（８．６ｇ、９６％）を得た。
【０２６８】
ステップ２３−３  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ホルムアミドフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化８０】
2020520955.tif 000087
ギ酸（７．０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１７．０ｍＬ、１７４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、７０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。次に、最小量のＴＨＦ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり添加し、合わせた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、溶液をｎ−ペンタン（１．０Ｌ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、その最中に沈殿物が形成された。固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物（８．１ｇ、９５％）を灰白色の固体として得た。
【０２６９】
ステップ２３−４  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート調製
【化８１】
2020520955.tif 000088
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−ホルムアミドフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（５．０ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ、１０．０Ｍ溶液）をゆっくり添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次にそれをメタノール（１００ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（６．４ｇ、８２％）を灰白色の固体として得た。
【０２７０】
ステップ２３−５  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（（クロロカルボニル）（メチル）−アミノ）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化８２】
2020520955.tif 000089
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、トルエン中１５％ホスゲン（４．３８ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリエチルアミン（５．１４ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、次に室温まで加温し、その温度で終夜撹拌した。溶液を水（１３ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（１．１０ｇ、１００％）を白色の泡状物として得た。
【０２７１】
ステップ２３−６  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化８３】
2020520955.tif 000090
ＤＣＭ（２０．５ｍＬ）中のルキソリチニブ（２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（（クロロカルボニル）（メチル）アミノ）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．１０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．５ｍＬ）溶液として添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に終夜かけて室温まで加温する。水を溶液（１０ｍＬ）に添加し、層を分離する。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２７２】
ステップ２３−７  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１３）の調製
【化８４】
2020520955.tif 000091
１：１：１のメタノール（１．８ｍＬ）：ＴＨＦ（１．８ｍＬ）：水（１．８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮する。粗製材料を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２７３】
実施例２４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１４）の調製
【化８５】
2020520955.tif 000092
実施例２３の手順に従って、ステップ２３−６においてバリシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２７４】
実施例２５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１５）の調製
【化８６】
2020520955.tif 000093
実施例２３の手順に従って、ステップ２３−６においてオクラシチニブを使用して、標題化合物を調製する。
【０２７５】
実施例２６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１６）の調製
【０２７６】
ステップ２６−１  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化８７】
2020520955.tif 000094
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（３．１０ｇ）の氷冷溶液に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５．０ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリングによって決定された）、反応混合物を、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、漏斗に収集された材料を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上で精製して、標題化合物を灰白色の固体として得た（５４％ＬＣＭＳ純度）。
【０２７７】
ステップ２６−２  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化８８】
2020520955.tif 000095
ＩＰＡ：クロロホルム（３０：７０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、メチルアミン（２．２８ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した後、酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にシリカゲル（１．０ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（２１６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリングによって決定された）、反応混合物を、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、漏斗に収集された材料を、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、水およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物をベージュ色の固体として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０２７８】
ステップ２６−３  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化８９】
2020520955.tif 000096
ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した後、最小量のＤＣＭに溶解させた４−ニトロフェニル（Ｒ）−４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣモニタリングによって決定される）、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２７９】
ステップ２６−４  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１６）の調製
【化９０】
2020520955.tif 000097
メタノール（３０．０ｍＬ）および水（６．０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）−フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．７２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ）を滴下法で添加する。得られた反応混合物を０℃で８時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳモニタリングによって決定される）、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
【０２８０】
実施例２７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１７）の調製
【化９１】
2020520955.tif 000098
実施例２６の手順に従って、ステップ２６−３において４−ニトロフェニル４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０２８１】
実施例２８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１８）の調製
【化９２】
2020520955.tif 000099
実施例２６の手順に従って、ステップ２６−３において４−ニトロフェニル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）−メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０２８２】
実施例２９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）−４−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１９）の調製
【０２８３】
ステップ２９−１  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化９３】
2020520955.tif 000100
ＡＣＮ１００ｍＬ中の２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（４．４０ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酸化銀（Ｉ）（８．８０ｇ、３７．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１５．０ｇ、３７．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって決定された）、混合物を、珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を暗褐色の固体として得た。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（１００〜２００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標題化合物（１１．０ｇ、６０％）を灰白色の固体として得た。
【０２８４】
ステップ２９−２  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（（メチルアミノ）メチル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化９４】
2020520955.tif 000101
ＩＰＡ：クロロホルム（３：１７）２０ｍＬ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．５０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（２．０ｇ）の氷冷溶液に、メチルアミン（３．１０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）および酢酸（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素（０．９８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣモニタリングによって決定された）、反応混合物を氷冷水でクエンチし、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製標題化合物（１．３０ｇ、８４％）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０２８５】
ステップ２９−３  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化９５】
2020520955.tif 000102
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（（メチルアミノ）メチル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．９４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４−ニトロフェニル（Ｒ）−４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートおよびトリエチルアミン（５．６７ｍｍｏｌ）を添加する。次に、得られた反応混合物を室温で８時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣモニタリングによって決定される）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製の残留物を得、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物を得る。
【０２８６】
ステップ２９−４  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）−４−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−１９）
【化９６】
2020520955.tif 000103
メタノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）−４−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ）を添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の完了後（ＬＣＭＳモニタリングによって決定される）、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、それを凍結乾燥させて、過剰のＤＩＰＥＡを除去する。粗製の残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
【０２８７】
実施例３０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）−４−ニトロフェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−２０）の調製
【化９７】
2020520955.tif 000104
実施例２９の手順に従って、ステップ２９−３において４−ニトロフェニル４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０２８８】
実施例３１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＩＩ−２１）の調製
【化９８】
2020520955.tif 000105
実施例２９の手順に従って、ステップ２９−３において４−ニトロフェニル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）−メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０２８９】
実施例３２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（式ＩＶ−１）の調製
【０２９０】
ステップ３２−１  −  Ｎ−メチル−１−（２−ニトロフェニル）メタンアミンの調製
【化９９】
2020520955.tif 000106
メタノール（２００ｍＬ）中の２−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ、６６．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン（８．０ｍＬ、メタノール中３３％溶液）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を静置して室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。次に、反応を、氷水（３００ｍＬ）およびメタノールでクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８．９０ｇ、８１％）を得た。
【０２９１】
ステップ３２−２  −  ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−ニトロベンジル）カルバメートの調製
【化１００】
2020520955.tif 000107
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮ−メチル−１−（２−ニトロフェニル）メタンアミン（８．９０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（１６．２ｍＬ、１６０．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２９．３４ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、室温で１６時間撹拌した。次に、反応を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（１２．９ｇ、９２％）を得た。
【０２９２】
ステップ３２−３  −  ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノベンジル）（メチル）カルバメートの調製
【化１０１】
2020520955.tif 000108
メタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−ニトロベンジル）カルバメート（１２．９０ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラジウム担持炭素（５．０ｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で室温において１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１０．６０ｇ、９３％）を淡黄色油状物として得た。
【０２９３】
ステップ３２−４  −  ｔｅｒｔ−ブチル（２−イソシアナトベンジル）（メチル）カルバメートの調製
【化１０２】
2020520955.tif 000109
トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノベンジル）（メチル）カルバメート（５．０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（８．９０ｍＬ、６３．５６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でゆっくり添加した。得られた反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（６．０ｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０２９４】
ステップ３２−５  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１０３】
2020520955.tif 000110
トルエン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−イソシアナトベンジル）（メチル）カルバメート（５．０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４．８０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．０４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（６．２０ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
【０２９５】
ステップ３２−６  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（（２−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１０４】
2020520955.tif 000111
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（２９．６ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、標題化合物（１．２０ｇ、５８％）をＴＦＡ塩として得た。
【０２９６】
ステップ３２−７  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１０５】
2020520955.tif 000112
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（（２−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（Ｒ）−４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．００ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加する。その後、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。溶液を０℃で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０２９７】
ステップ３２−８  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＶ−１）の調製
【化１０６】
2020520955.tif 000113
メタノール（１２．７３ｍＬ）および水（４．１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温まで加温し、室温で１６時間撹拌する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０２９８】
実施例３３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（２−（（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＶ−２）の調製
【化１０７】
2020520955.tif 000114
実施例３２の手順に従って、ステップ３２−７において４−ニトロフェニル４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０２９９】
実施例３４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（（２−（（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物ＩＶ−３）の調製
【化１０８】
2020520955.tif 000115
実施例３２の手順に従って、ステップ３２−７において４−ニトロフェニル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）−メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０３００】
実施例３５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−１）の調製
【０３０１】
ステップ３５−１  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１０９】
2020520955.tif 000116
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酸化銀（Ｉ）（３．１０ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を添加した後、最小量のＡＣＮ中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５．０ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌し、次にそれを、珪藻土パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（３．４ｇ、６２％）を灰白色の固体として得た。
【０３０２】
ステップ３５−２  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１１０】
2020520955.tif 000117
ＩＰＡおよびクロロホルムの３：７混合物（１５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１００〜２００メッシュ、６．６ｇ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチし、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。二相溶液の層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物（１．０ｇ、９９％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３０３】
ステップ３５−３  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１１１】
2020520955.tif 000118
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、最小量のＤＣＭ中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（５４９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）、標題化合物（８５０ｍｇ、５７％）を得た。
【０３０４】
ステップ３５−４  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１１２】
2020520955.tif 000119
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（７００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６１８ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（４％メタノール−ＤＣＭ）、標題化合物（４５０ｍｇ、６９％）を得た。
【０３０５】
ステップ３５−５  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１１３】
2020520955.tif 000120
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（２−（（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニル（Ｒ）−４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（０．３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．４３５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０３０６】
ステップ３５−６  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−１）の調製
【化１１４】
2020520955.tif 000121
メタノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させる。粗製の残留物を凍結乾燥させて、過剰量のＤＩＰＥＡを除去し、次にＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
【０３０７】
実施例３６
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（（（（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−２）の調製
【化１１５】
2020520955.tif 000122
実施例３５の手順に従って、ステップ３５−５において４−ニトロフェニル４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０３０８】
実施例３７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（（（メチル（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−３）の調製
【化１１６】
2020520955.tif 000123
実施例３５の手順に従って、ステップ３５−５において４−ニトロフェニル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）−メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０３０９】
実施例３８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（２−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−４）の調製
【０３１０】
ステップ３８−１  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（２−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１１７】
2020520955.tif 000124
火炎乾燥したフラスコに、トルエン中の３−ヒドロキシピコリンアルデヒド（２．５ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸銀（Ｉ）（１１．２ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１２．１ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。次に、溶液を、珪藻土パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、標題化合物（４．８ｇ、５４％）を得た。
【０３１１】
ステップ３８−２  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１１８】
2020520955.tif 000125
ＩＰＡおよびクロロホルムの３：７混合物（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（２−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４．８ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（４．８ｇ、１００〜２００メッシュ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ、２９．４９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に氷水（５０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、エタノールから再結晶させ、標題化合物（３．４ｇ、７１％）を灰白色の固体として得た。
【０３１２】
ステップ３８−３  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（２−（（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１１９】
2020520955.tif 000126
ＤＣＭ（４．５３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３９ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した（撹拌し終えた時点で、ＬＣ／ＭＳによって生成物の形成が示された）。溶液をＤＣＭで希釈し、水および飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得、それを、さらなる精製なしに使用した。
【０３１３】
ステップ３８−４  −  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（２−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの調製
【化１２０】
2020520955.tif 000127
ＤＣＭ（４．５０ｍＬ）に溶解させた（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−６−（（２−（（（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニル（Ｒ）−４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。
【０３１４】
ステップ３８−５  −  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（２−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−４）の調製
【化１２１】
2020520955.tif 000128
ＴＨＦ（３．３８ｍＬ）および水（１．１３ｍＬ）の３：１混合物中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（２−（（（（２−（４−（１−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。粗製の残留物を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得る。
【０３１５】
実施例３９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（２−（（（（２−（４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−５）の調製
【化１２２】
2020520955.tif 000129
実施例３８の手順に従って、ステップ３８−４において４−ニトロフェニル４−（１−（３−（シアノメチル）−１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０３１６】
実施例４０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（（２−（（（メチル（２−（Ｎ−メチル−４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−６）の調製
【化１２３】
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実施例３８の手順に従って、ステップ３８−４において４−ニトロフェニル４−（メチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）−メチル）シクロヘキシル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを使用して、標題化合物を調製する。
【０３１７】
実施例４１
ラット結腸糞便ホモジネート安定性アッセイ
本発明の化合物は、β−グルクロニダーゼ酵素によって切断されて、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはオクラシチニブ）を放出すると予測されるグルクロニドプロドラッグ部分を含有する。このアッセイの目的は、ラット結腸糞便における、β−グルクロニダーゼの存在下での本発明の化合物の半減期を決定することであった。
【０３１８】
無処置の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（約３００ｇ）を心臓穿刺全採血によって犠牲にした後、結腸を結紮し、嫌気性チャンバ（ＡＳ−５８０、Ａｎａｅｒｏｂｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）に取り出した。チャンバ内で糞便内容物を取り出し、リン酸緩衝液で１：１０希釈し（リン酸緩衝液９ｍＬに対して糞便内容物１グラム）、得られた混合物を、携帯型Ｏｍｎｉ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｍａｓｔｅｒを使用してホモジナイズした。糞便ホモジネートを、２０００ｇで１０分間遠心分離して、バルク材料を除去し、上清を除去し、インキュベーションのために使用した。
【０３１９】
試験化合物およびスルファサラジン（対照）のＤＭＳＯ原液（１０ｍＭ）を調製した。スルファサラジンを陽性対照として使用して、糞便上清ホモジネートの実行可能性を確認した（例えば、Azad  Khanら、Clinical  Science（１９８３年）６４巻、３４９〜３５４頁を参照されたい）。糞便試料におけるスルファサラジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期（Ｔ1/2）が３０分未満である場合、糞便試料は、実行可能であり、真の嫌気条件下にあるとみなした。しかし、スルファサラジンのＴ1/2が３０分を超える場合、糞便試料は、典型的には酸素で汚染されており、実行可能でなかった。各アッセイの最終的な基質濃度は１０μＭであった。反応を、希釈試験化合物原液の５μＬアリコートを、ラット糞便上清ホモジネート３００μＬに添加することによって開始させた。反応開始から０、１５、５０、８５および１２０分後に、５０μＬアリコートを取り出し、アセトニトリル２００μＬと３％ギ酸および内部標準の混合物に添加した。すべての試料を、２０００ｇで１０分間遠心分離し、その後、上清５０μＬを、ＬＣ−ＭＳ系による分析のために水１５０μＬ中に入れて希釈した。試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期（Ｔ1/2）は、以下の、Ｔ1/2＝０．６９３／排出速度定数、に従って算出した。本発明の様々な代表的な化合物のデータを、表４１−１に示す。
【表４１−１】
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【０３２０】
表４１−１のデータによって、このアッセイで試験した本発明の化合物のすべてが、ラット結腸糞便ホモジネートの存在下で約５分未満の半減期を有していたことが実証されている。このデータは、このような化合物が、約１００〜１２０分内で完全に切断されたことも示している。
【０３２１】
実施例４２
マウスアッセイにおける経口薬物動態
本発明の化合物は、β−グルクロニダーゼ酵素によって切断されると、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはオクラシチニブ）を放出する。このアッセイの目的は、マウスにおける本発明の化合物の経口投薬後の結腸組織および血漿におけるＪＡＫ阻害剤曝露（ＡＵＣ０〜６ｈ）を決定することであった。
【０３２２】
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝２／時点）は、単回のＰＯ強制経口用量（５％ＤＭＳＯおよび１％ＨＰＭＣの１：２０混合物中５ｍｇ／ｋｇ）の試験化合物を与えられた。投薬から０．５、２、６および２４時間後に、マウスを心臓穿刺全採血によって犠牲にし、血液試料を採取し、フッ化ナトリウムを含有する試料管（Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ、Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）中に入れ、次に氷上に置いた。血漿を、およそ１２，０００ｒｐｍで４℃にて４分間遠心分離することによって得た（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機、５８０４Ｒ）。
【０３２３】
結腸を失血マウスから取り出し、結腸糞便内容物を静かに除去した。結腸を生理食塩水で洗い流し、軽く水を切って乾燥させた。次に、結腸を、３倍の体積の滅菌水中、組織ホモジナイザー（Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓホモジナイザー、Ｂｅｒｔｉｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用しておよそ４℃でホモジナイズした。すべての試料を、後の生物分析のために−８０℃で保存した。
【０３２４】
各試料におけるＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはオクラシチニブ）濃度を、以下の通り決定した。血漿および結腸ホモジネート試料をボルテックスし、５０μＬアリコートのラット血漿と合わせ、内部標準を含有するＡＣＮ２００μＬを用いて抽出し、ＬＣ−ＭＳによって内部標準に対して定量化した。濃度曲線下面積（ＡＵＣ０〜６ｈ）を、血漿および結腸の試験化合物および遊離ＪＡＫ阻害剤について算出した。結腸へのＪＡＫ阻害剤の局所送達の適切性を評価するためのキーパラメータは、ＪＡＫ阻害剤の結腸対血漿ＡＵＣ比であった。本発明の様々な代表的な化合物のデータを、表４２−１に示す。
【表４２−１】
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【０３２５】
表４２−１のデータによって、本発明の化合物をマウスに経口投与した後のＪＡＫ阻害剤曝露（ＡＵＣ０〜６ｈｒ）が、血漿と比較して結腸組織において著しくより高かったことが実証されている。
【０３２６】
本発明を、その具体的な態様または実施形態を参照しながら記載してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ得ること、または均等物を代わりに用いることができることが、当業者によって理解される。さらに、適用できる特許制定法および規則によって許容される程度まで、本明細書に引用されているあらゆる刊行物、特許および特許出願は、それぞれの文書が参照によって本明細書に個々に組み込まれているのと同程度に、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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