(57)【要約】  薬物送達システムおよび方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者の生理学的パラメータ（例えば、患者の自然脳脊髄液（ＣＳＦ）拍動または患者の心拍数もしくは呼吸数）と調和させて薬物を患者に送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者への薬物の送達を制御するために、注入と吸引の組み合わせを使用するように構成され得る。上記のシステムで使用するためのカテーテル、コントローラ、および他の構成要素も開示されており、かかるシステムを使用するさまざまな方法も同様である。【選択図】図８Ｂ
2020501800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達装置であって、
内部に形成された流体管腔を有する細長い本体と、
前記送達装置内に形成された流体ポートと、を備え、前記流体ポートが、前記送達装置の壁に形成された螺旋状スリットによって画定されている、薬物送達装置。
【請求項２】
前記螺旋状スリットが、前記本体の内面から前記本体の外面まで延在する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記螺旋状スリットが、前記流体管腔の内部と前記送達装置の外部との間の流体連通経路として作用する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記螺旋状スリットが、前記送達装置の外壁を貫通して形成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記螺旋状スリットが、前記送達装置の縮径部分の側壁に形成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記螺旋状スリットが、前記本体の遠位端から張り出す内管の側壁に形成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記送達装置が、実質的に球形の球状部によって画定された非外傷性遠位先端を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記送達装置が、第２の遠位向き流体ポートを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記送達装置が、前記送達装置の大径近位部分と前記送達装置の縮径遠位部分との間にテーパ状移行部を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記テーパ状移行部が、円錐状、凸状、および凹状のうちの少なくとも１つである、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記送達装置が、カテーテルを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記送達装置が、針を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記送達装置の遠位端に配設された膨張可能な部材をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記膨張可能な部材が、前記装置の鋭利な遠位先端内から展開可能である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記膨張可能な部材が、内部に流体ポートを含む、請求項１３に記載の装置。
【請求項１６】
前記膨張可能な部材の前記流体ポートが、螺旋状スリットを備える、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
薬物送達装置であって、
内部に流体管腔を有する細長い本体と、流体が前記流体管腔の内部と前記送達装置の外部の位置との間で移動することができる流体ポートと、を備え
前記流体管腔の少なくとも一部が、螺旋形状である、薬物送達装置。
【請求項１８】
前記流体管腔の前記螺旋形状の部分が、前記流体ポートに隣接している、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記流体管腔の前記螺旋形状の部分が、複数のループ状コイルを画定する管状通路を備える、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
薬物送達装置であって、
鋭利な遠位先端を有する針と、
前記鋭利な先端の遠位端から選択的に展開可能な膨張可能な部材と、を備え、前記膨張可能な部材が、内部に形成された流体ポートを有し、
前記流体ポートが、螺旋状スリットを備える、薬物送達装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１６年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／４３７，１６８号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（例えば、対象の脳または脊椎の脳脊髄液（ＣＳＦ）またはくも膜下空間への髄腔内送達を介して）対象に薬物を送達するためのシステムおよび方法が本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
患者に薬物を送達することが望ましい可能性がある実例が多く存在する。本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は、ホルモン、幹細胞、遺伝子治療、化学物質、化合物、小分子および大分子、染料、抗体、ウイルス、治療薬剤などを含む、ヒトまたは動物の対象に送達され得る任意の機能薬剤を指す。
【０００４】
薬物の送達は、体系的な方法で行うことができるか、または特定の位置もしくは特定の分布パターンを標的とすることができる。しかしながら、意図された送達標的がアクセス可能ではないか、または最小侵襲的な方法ではアクセス可能ではないという実例が多く存在するので、標的薬物送達は困難であり得る。
【０００５】
患者の自然の生理機能もまた、薬物送達の課題を提示し得る。例えば、髄腔内送達を介して所望のまたは最適な薬物分布を達成することは、少なくとも部分的には、正味の流れがほとんどなく振動性および拍動性である傾向がある、患者内のＣＳＦの自然な流れのために困難であり得る。髄腔内空間に大量の薬物を送達すること、および薬物を分布させるために自然拡散に頼ることを伴う従来の技術は、非効率的であり、患者にとって有害であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
改善された薬物送達システムおよび方法に対する継続的な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
薬物送達システムおよび方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者の生理学的パラメータ（例えば、患者の自然脳脊髄液（ＣＳＦ）拍動または患者の心拍数もしくは呼吸数）と調和させて薬物を患者に送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、注入と吸引の組み合わせを使用して、患者への薬物の送達を制御するように構成され得る。上記のシステムで使用するためのカテーテル、コントローラ、および他の構成要素も開示されており、かかるシステムを使用するさまざまな方法も同様である。
【０００８】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、内部に形成された流体管腔を有する細長い本体と、送達装置内に形成された流体ポートとを含み得、送達ポートは、送達装置の壁に形成された螺旋状スリットによって画定されている。
【０００９】
螺旋状スリットは、本体の内面から本体の外面まで延在し得る。螺旋状スリットは、流体管腔の内部と送達装置の外部との間の流体連通経路として作用し得る。螺旋状スリットは、送達装置の外壁を貫通して形成され得る。螺旋状スリットは、送達装置の縮径部分の側壁に形成され得る。螺旋状スリットは、本体の遠位端から張り出す内管の側壁に形成され得る。送達装置は、実質的に球形の球状部によって画定された非外傷性遠位先端を含み得る。送達装置は、第２の遠位向き流体ポートを含み得る。送達装置は、送達装置の大径近位部分と送達装置の縮径遠位部分との間にテーパ状移行部を含み得る。テーパ状移行部は、円錐状、凸状、および凹状のうちの少なくとも１つであり得る。送達装置は、カテーテルであり得るか、またはカテーテルを含み得る。送達装置は、針であり得るか、または針を含み得る。送達装置は、送達装置の遠位端に配設された膨張可能な部材を含み得る。膨張可能な部材は、装置の鋭利な遠位先端内から展開可能であり得る。膨張可能な部材は、内部に流体ポートを含み得る。膨張可能な部材の流体ポートは、螺旋状スリットを含み得る。
【００１０】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、内部に流体管腔を有する細長い本体と、流体ポートとを含み得、流体ポートを通って、流体が流体管腔の内部と送達装置の外部の位置との間で移動することができ、流体管腔の少なくとも一部は、螺旋形状である。
【００１１】
流体管腔の螺旋形状の部分は、流体ポートに隣接し得る。流体管腔の螺旋形状の部分は、複数のループ状コイルを画定する管状通路を含み得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、鋭利な遠位先端を有する針と、鋭利な先端の遠位端から選択的に展開可能な膨張可能な部材とを含み得、膨張可能な部材は、内部に形成された流体ポートを有し、流体ポートは、螺旋状スリットを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、患者固有の注入方法は、患者の総ＣＳＦ体積を判定することと、判定された患者の総ＣＳＦ体積に基づいて、患者からある体積のＣＳＦを吸引することと、患者の髄腔内空間に薬物を注入することとを含み得る。
【００１４】
本方法は、薬物を注入した後に、患者の吸引されたＣＳＦを注入して、髄腔内空間内の所望の方向に薬物を押し込むことを含み得る。総ＣＳＦ体積は、患者の中枢神経系の術前画像から判定され得る。吸引されたＣＳＦの体積は、患者の総ＣＳＦ体積の約１％〜約２０％の範囲にあり得る。ＣＳＦの体積が吸引されている間に薬物が注入され得る。
【００１５】
いくつかの実施形態では、薬物送達方法は、患者の髄腔内空間に針を挿入することと、流体送達カテーテルを、針を通して髄腔内空間に挿入することと、薬物を、カテーテルを通して髄腔内空間に注入することと、チェーサーを薬物の後ろの針を通して注入して薬物を髄腔内空間に押し込むこととを含み得る。
【００１６】
チェーサーは、薬物、緩衝剤、人工ＣＳＦ、以前に患者から吸引された自然ＣＳＦ、および食塩水のうちの少なくとも１つを含み得る。チェーサーは、以前に吸引されたＣＳＦを含み得る。ＣＳＦは、閉鎖システムで同じシリンジを使用して吸引および注入され得る。針は、０ｃｍ〜１ｃｍの範囲の距離で髄腔内空間に突出し得る。カテーテルは、０ｃｍ〜１ｃｍの範囲の距離で針から突出し得る。
【００１７】
いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、少なくとも１つの流体管腔を有するカテーテルと、カテーテルを通して流体を注入するように構成されたポンプと、患者の生理学的パラメータを測定するように構成されたセンサと、カテーテルを通る薬物の注入をセンサによって測定された生理学的パラメータと調和させるようにポンプを制御するコントローラとを含む。
【００１８】
コントローラは、センサによって測定されるように、注入周波数を患者の自然な髄腔内拍動の周波数と同期させ得る。コントローラは、センサによって測定されるように、注入位相を患者の自然な髄腔内拍動の位相と同期させ得るコントローラは、センサによって測定されるように、患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立し得る。コントローラは、注入を正弦波近似の上昇波と同期させ得る。コントローラは、注入を正弦波近似の下降波と同期させ得る。センサは、髄腔内圧力を測定するように構成され得る。センサは、髄腔内圧力を測定するように構成された第１のセンサと、心拍数を測定するように構成された第２のセンサとを含み得る。コントローラは、注入が遂行されず、第１および第２のセンサの出力に基づいて、コントローラが心拍数と髄腔内圧力との間の相関関係を確立する学習モードと、第２のセンサの出力に基づいて、コントローラがカテーテルを通る薬物の注入を患者の髄腔内拍動と調和させる注入モードとで動作可能であり得る。このシステムは、カテーテルと流体連通する移植型注入ポートと、注入ポートと嵌合するように構成された体外式注射器とを含み得る。カテーテルは、第１および第２の流体管腔を含み得る。コントローラは、センサによって測定された生理学的パラメータと調和させて、第１の流体管腔を通して流体を吸引することと、第２の流体管腔を通して流体を注入することとを交互に行うようにポンプを制御するように構成され得る。センサは、心拍数、髄腔内圧力、髄腔内拍動数、呼吸数、肺活量、胸部拡張、胸部収縮、胸腔内圧力、および腹腔内圧力のうちの少なくとも１つを測定するように構成され得る。
【００１９】
いくつかの実施形態では、患者に薬物を送達する方法は、患者の髄腔内空間にカテーテルを挿入することと、センサを使用して患者の生理学的パラメータを測定することと、コントローラを用いて、カテーテルを通る薬物の注入をセンサによって測定された生理学的パラメータと調和させるようにポンプを制御することとを含む。
【００２０】
この方法は、センサによって測定されるように、注入周波数を患者の自然な髄腔内拍動の周波数と同期させることを含み得る。この方法は、センサによって測定されるように、注入位相を患者の自然な髄腔内拍動の位相と同期させることを含み得るこの方法は、センサによって測定されるように、患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立することと、注入を正弦波近似の上昇波と同期させることとを含み得る。この方法は、センサによって測定されるように、患者の自然な髄腔内拍動の正弦波近似を確立することと、注入を正弦波近似の下降波と同期させることとを含み得る。センサは、髄腔内圧力を測定するように構成され得る。センサは、髄腔内圧力を測定するように構成された第１のセンサと、心拍数を測定するように構成された第２のセンサとを含み得る。この方法は、注入が遂行されていないときに第１および第２のセンサの出力に基づいて、心拍数と髄腔内圧力との間の相関関係を確立することと、第２のセンサの出力に基づいて、カテーテルを通る薬物の注入を患者の髄腔内拍動と調和させることとを含み得る。カテーテルは、第１および第２の流体管腔を含み得、この方法は、センサによって測定された生理学的パラメータと調和させて、第１の流体管腔を通して流体を吸引することと、第２の流体管腔を通して流体を注入することとを交互に行うようにポンプを制御することを含み得る。センサは、心拍数、髄腔内圧力、髄腔内拍動数、呼吸数、肺活量、胸部拡張、胸部収縮、胸腔内圧力、および腹腔内圧力のうちの少なくとも１つを測定するように構成され得る。カテーテルが患者の脊髄に沿って延在し、カテーテルの少なくとも一部が患者の脊椎の頸部領域に配設され、カテーテルの少なくとも一部が患者の脊椎の腰部領域に配設されるように、カテーテルを挿入することができる。この方法は、カテーテルを通して複数の異なる薬物を送達することを含み得、薬物の各々はカテーテルのそれぞれの流体管腔を通して送達される。この方法は、コントローラを用いて、カテーテルを通して流体を吸引するようにポンプを制御することを含み得る。カテーテルは、カテーテルの長さに沿って頭尾方向に隔置された複数の出口ポートを含み得、この方法は、カテーテルの第１のポートを通して薬物を注入することと、カテーテルの第２のポートを通して流体を吸引することとを含み得、第２のポートは、第１のポートに対して頭側である。患者の脊椎の頸部領域に配設されたカテーテルのポートを通して薬物を注入して、注入された薬物を頭側の空間に進ませることができる。この方法は、患者からある体積のＣＳＦを吸引することと、カテーテルの第１の近位ポートを通して薬物を注入しながら、カテーテルの第２の遠位ポートを通してＣＳＦを吸引して、第１のポートと第２のポートとの間に薬物のボーラスを形成することと、ボーラスの近位の位置に以前に抽出されたＣＳＦを注入してボーラスを遠位方向に促すこととを含み得る。患者から吸引されるＣＳＦの体積は、患者の総ＣＳＦの約１０体積％であり得る。カテーテルは、患者の経皮的腰部穿刺を通して挿入され得る。注入は、薬物の第１の体積を注入することと、薬物の第２の体積を吸引することとを交互に行うことを含み得、第２の体積は第１の体積より少ない。薬物を標的領域に送達することができ、標的領域は、患者の髄腔内空間、患者の軟膜下領域、患者の小脳、患者の歯状核、患者の後根神経節、および患者の運動神経細胞のうちの少なくとも１つである。薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、立体的に純粋な（ｓｔｅｒｅｏｐｕｒｅ）核酸、ウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、非ウイルス遺伝子治療、ベキソソーム（ｖｅｘｏｓｏｍｅ）、およびリポソームのうちの少なくとも１つを含み得る。この方法は、薬物を送達することによって遺伝子治療を遂行すること、薬物を送達することによって遺伝子編集を遂行すること、薬物を送達することによって遺伝子スイッチを遂行すること、および薬物を送達することによって非ウイルス遺伝子治療を遂行することのうちの少なくとも１つを含み得る。この方法は、患者の総ＣＳＦ体積を判定することと、総ＣＳＦ体積に基づいて注入を個別化することとを含み得る。
【００２１】
いくつかの実施形態では、患者に薬物を送達する方法は、患者の髄腔内空間にカテーテルを挿入することと、コントローラを用いて、カテーテルを通して薬物を注入するようにポンプを制御することと、コントローラを用いて、カテーテルを通して流体を吸引するようにポンプを制御することと、患者内の標的部位への薬物の送達を標的とするように当該注入および当該吸引を制御することとを含む。
【００２２】
注入は、薬物を標的部位に向かって促すために、患者の自然ＣＳＦ拍動を無効にし得る。注入は、患者の自然ＣＳＦ拍動と調和して、薬物を標的部位に向かって促すことができる。注入は、薬物のボーラスを送達することと、次いで、ボーラスの後ろの流体の拍動性送達を遂行してボーラスを標的部位に向かって促すこととを含み得る。流体は、薬物、緩衝剤溶液、およびカテーテルを通して患者から吸引されたＣＳＦのうちの少なくとも１つを含み得る。カテーテルの少なくとも一部を標的領域に配設することができる。注入および吸引のうちの少なくとも一方を患者の生理学的パラメータと調和させることができる。生理学的パラメータは、心拍数、髄腔内圧力、髄腔内拍動数、呼吸数、肺活量、胸部拡張、胸部収縮、胸腔内圧力、および腹腔内圧力のうちの少なくとも１つであり得る。カテーテルは、第１および第２の流体管腔を含み得、この方法は、第１の流体管腔を通して流体を吸引することと、第２の流体管腔を通して流体を注入することとを交互に行うようにポンプを制御することを含み得る。カテーテルが患者の脊髄に沿って延在し、カテーテルの少なくとも一部が患者の脊椎の頸部領域に配設され、カテーテルの少なくとも一部が患者の脊椎の腰部領域に配設されるように、カテーテルを挿入することができる。この方法は、患者からある体積のＣＳＦを吸引することと、カテーテルの第１の近位ポートを通して薬物を注入しながら、カテーテルの第２の遠位ポートを通してＣＳＦを吸引して、第１のポートと第２のポートとの間に薬物のボーラスを形成することと、ボーラスの近位の位置に以前に抽出されたＣＳＦを注入してボーラスを遠位方向に促すこととを含み得る。この方法は、薬物の第１の体積を注入することと、薬物の第２の体積を吸引することとを交互に行うことを含み得、第２の体積は第１の体積より少ない。標的部位は、患者の髄腔内空間、患者の軟膜下領域、患者の小脳、患者の歯状核、患者の後根神経節、および患者の運動神経細胞のうちの少なくとも１つであり得る。薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、立体的に純粋な核酸、ウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、非ウイルス遺伝子治療、ベキソソーム、およびリポソームのうちの少なくとも１つを含み得る。この方法は、薬物を送達することによって遺伝子治療を遂行すること、薬物を送達することによって遺伝子編集を遂行すること、薬物を送達することによって遺伝子スイッチを遂行すること、および薬物を送達することによって非ウイルス遺伝子治療を遂行することのうちの少なくとも１つを含み得る。この方法は、患者の総ＣＳＦ体積を判定することと、総ＣＳＦ体積に基づいて注入および／または吸引を個別化することとを含み得る。
【００２３】
いくつかの実施形態では、薬物送達カテーテルは、第１の流体ポートまで延在する第１の流体管腔、第２の流体ポートまで延在する第２の流体管腔、およびガイドワイヤ管腔を有する先端と、ハブと、先端の第１の流体管腔と流体連通する第１の流体管腔を画定する第１の流体管、先端の第２の流体管腔と流体連通する第２の流体管腔を画定する第２の流体管、先端のガイドワイヤ管腔内に配設された遠位端を有するガイドワイヤ、および少なくとも１つの内部チャネルを画定するシースを有する本体とを含み、少なくとも１つの内部チャネルの中にはガイドワイヤと、第１および第２の流体管とが配設されており、シースは、ハブの遠位端から先端の近位端まで延在する。
【００２４】
先端は、テーパ状遠位端を有し得る。第１および第２の流体ポートは、先端の中心長手方向軸からずれていてもよい。第１および第２の流体ポートのうちの少なくとも一方を、先端の中心長手方向軸に対して直角に、またはそれに対して斜角に向けることができる。第１および第２の流体管は、ハブを通って途切れることなく延在し得る。第１および第２の流体管は、近位延長管が選択的に連結され得るそれぞれのコネクタにおいてハブ内で終端し得る。ガイドワイヤは、ハブを通って途切れることなく延在し得る。第１および第２の流体管は、それらの近位端にそれぞれの流体コネクタを有し得る。第１および第２の流体管のうちの少なくとも一方は、溶融シリカから形成され得る。第１および第２の流体管のうちの少なくとも一方は、収縮配管で被覆され得る。シースは、ポリウレタンから形成され得る。シースは、内部に形成された、第１および第２の流体管のうちの少なくとも一方の流体ポートと流体連通する開口部を含み得る。第１および第２のポートのうちの少なくとも一方は、螺旋状内部を有し得る。第１および第２のポートのうちの少なくとも一方は、ポートの遠位端に向かってテーバー状をなす内部を有し得る。第１の流体ポートは、第２の流体ポートの近位であり得る。カテーテルは、カテーテル内に回転可能に装着されたオーガを含み得る。カテーテルは、カテーテル内に配設された圧電変換器を含み得る。
【００２５】
いくつかの実施形態では、経皮的針装置は、内部に少なくとも１つの管腔を画定する細長いシャフトと、細長いシャフトの遠位端に配設されたセンサと、細長いシャフトに装着された、センサの出力を表示するように構成されたディスプレイと、細長いシャフトの近位端に配設された、少なくとも１つの管腔と流体接続をするためのコネクタとを含む。
【００２６】
装置は、針の管腔と流体連通する流体リザーバおよび平らなドームを含み得、平らなドームの作動は、リザーバから針の管腔を通して流体をポンピングするのに有効である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、カテーテルは、内部に形成された１つ以上の流体管腔を有する細長い本体と、カテーテルの壁に形成された螺旋状スリットによって画定される流体ポートとを含む。
【００２８】
カテーテルは、実質的に球形の球状部によって画定された非外傷性遠位先端を含み得る。カテーテルは、第２の遠位向き流体ポートを含み得る。螺旋状スリットは、カテーテルの縮径部分の側壁に形成され得る。カテーテルは、カテーテルの主本体とカテーテルの縮径部分との間にテーパ状移行部を含み得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、患者固有の注入方法は、患者の総ＣＳＦ体積を判定することと、判定された患者の総ＣＳＦ体積に基づいて、患者からある体積のＣＳＦを吸引することと、患者の髄腔内空間に薬物を注入することとを含む。
【００３０】
本方法は、薬物を注入した後に、患者の吸引されたＣＳＦを注入して、髄腔内空間内の所望の方向に薬物を押し込むことを含み得る。総ＣＳＦ体積は、患者の中枢神経系の術前画像から判定され得る。吸引されたＣＳＦの体積は、患者の総ＣＳＦ体積の約１％〜約２０％の範囲にあり得る。ＣＳＦの体積が吸引されている間に薬物が注入され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】薬物送達システムの概略図である。
【図２】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの斜視図である。
【図３Ａ】図２のカテーテルの先端の斜視図である。
【図３Ｂ】図２のカテーテルの先端の断面図である。
【図３Ｃ】図２のカテーテルの先端の一連の設計図である。
【図４】図２のカテーテルの本体の断面図である。
【図５】図２のカテーテルのハブの斜視図であり、ハブの一部が透明なものとして示されている。
【図６Ａ】図５のハブの断面図であり、一体型コネクタと共に示されている。
【図６Ｂ】図５のハブの端面図であり、一体型コネクタと共に示されている。
【図７Ａ】図２のカテーテルのガイドワイヤの第１の屈曲プロファイルの平面図である。
【図７Ｂ】図２のカテーテルのガイドワイヤの第２の屈曲プロファイルの平面図である。
【図７Ｃ】図２のカテーテルのガイドワイヤの第３の屈曲プロファイルの平面図である。
【図８Ａ】図２のカテーテルと共に使用され得る先端の斜視部分透視図である。
【図８Ｂ】図８Ａの先端のプロファイル部分透視図である。
【図９】図２のカテーテルの本体の斜視部分透視図であり、側面出口ポートと共に示されている。
【図１０】図２のカテーテルと共に使用され得る先端の斜視図および端面図である。
【図１１】図２のカテーテルと共に使用され得る先端の斜視図および端面図である。
【図１２】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの詳細な部分的に透明な挿入図を伴う斜視図である。
【図１３】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの詳細な部分的に透明な挿入図を伴う斜視図である。
【図１４】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの詳細な部分的に透明な挿入図を伴う斜視図である。
【図１５】図１のシステムと共に使用され得るカテーテルの詳細な部分的に透明な挿入図を伴う斜視図である。
【図１６】図１のシステムと共に使用され得る集束超音波システムの概略図である。
【図１７】図１のシステムのコントローラの概略ハードウェア構成である。
【図１８】図１７のコントローラの機能ブロック構成である。
【図１９】図１７のコントローラによって実装され得るグラフィカルユーザインターフェースのスクリーンキャプチャである。
【図２０Ａ】患者に移植された図１のシステムのカテーテルの斜視図であり、注入ポートと共に示されている。
【図２０Ｂ】図２０Ａのカテーテルおよび患者の概略斜視図である。
【図２０Ｃ】図２０Ａのカテーテルおよび患者の斜視図であり、注入ポート、注射器、およびコントローラと共に示されている。
【図２０Ｄ】図２０Ａのカテーテルの遠位流体ポートの斜視図である。
【図２０Ｅ】図２０Ａのカテーテルの中間または近位流体ポートの斜視図である。
【図２１Ａ】ポンプの制御を感知された生理学的パラメータと調和させる、図１のシステムのコントローラを図示する構成である。
【図２１Ｂ】薬物の送達を患者の自然ＣＳＦ拍動の上昇波と同期させるための、図１のシステムの使用を図示する構成である。
【図２１Ｃ】薬物の送達を患者の自然ＣＳＦ拍動の下降波と同期させるための、図１のシステムの使用を図示する構成である。
【図２２】スマート腰部穿刺針を有する薬物送達システムの概略構成である。
【図２３】手動ポンプによる薬物送達システムの概略構成である。
【図２４Ａ】薬物送達システムの概略図である。
【図２４Ｂ】図２４Ａのシステムの針、ハブ、およびカテーテルの斜視図である。
【図２４Ｃ】図２４Ａのシステムの針、ハブ、およびカテーテルの斜視図であり、カテーテルが針の外側にある状態で示されている。
【図２４Ｄ】図２４Ａのシステムの針、ハブ、およびカテーテルの斜視図であり、カテーテルが針を通して挿入された状態で示されている。
【図２４Ｅ】図２４Ａのシステムの針から突出している、図２４Ａのシステムのカテーテルの斜視図である。
【図２４Ｆ】図２４Ａのシステムの針から突出している、図２４Ａのシステムのカテーテルの斜視図である。
【図２４Ｇ】図２４Ａのシステムの針から突出している、図２４Ａのシステムのカテーテルの斜視図である。
【図２５Ａ】螺旋状流体ポートを有するカテーテル先端の側面図である。
【図２５Ｂ】図２５Ａの螺旋状ポートの幾何形状の概略表現である。
【図２５Ｃ】図２５Ａのカテーテル先端の斜視図である。
【図２５Ｄ】図２５Ａのカテーテル先端の別の斜視図である。
【図２５Ｅ】図２５Ａのカテーテル先端を使用して達成された例示的な分布パターンの写真である。
【図２６】患者で図２４Ａのシステムを使用する例示的な方法の概略構成である。
【図２７】患者固有の注入の例示的な方法の概略構成である。
【図２８Ａ】薬物送達システムの概略図である。
【図２８Ｂ】図２８Ａのシステムの針の先端の側面図である。
【図２９】図２８Ａのシステムと共に使用され得る別の針の先端の側断面図である。
【図３０Ａ】図２８Ａのシステムと共に使用され得る別の針の先端の概略図である。
【図３０Ｂ】図３０Ａの針先端の概略図であり、そこから膨張可能な部材が展開されている。
【図３０Ｃ】図３０Ａの針先端の概略図であり、流体が膨張可能な部材を通して注入されている。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
薬物送達システムおよび方法が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、患者の生理学的パラメータ（例えば、患者の自然脳脊髄液（ＣＳＦ）拍動または患者の心拍数もしくは呼吸数）と調和させて薬物を患者に送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、薬物送達システムは、注入と吸引の組み合わせを使用して、患者への薬物の送達を制御するように構成され得る。上記のシステムで使用するためのカテーテル、コントローラ、および他の構成要素も開示されており、かかるシステムを使用するさまざまな方法も同様である。
【００３３】
本明細書に開示される方法、システム、および装置の構造、機能、製造、および使用の原理の全体的な理解を提供するために、ある特定の例示的な実施形態をこれから説明する。これらの実施形態のうちの１つ以上の例が添付の図面に図示されている。当業者であれば、本明細書で具体的に記載され、添付の図面に図示される方法、システム、および装置は非限定的な例示的実施形態であることを理解するであろう。１つの例示的な実施形態に関連して図示または記載されている特徴部を他の実施形態の特徴部と組み合わせることができる。かかる修正例および変形例は、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。
【００３４】
いくつかの実施形態では、自然ＣＳＦ流と調和させて薬物を患者の中枢神経系に注射するか、または別様に送達するシステムおよび方法が提供される。例えば、薬物を、自然ＣＳＦパルスと位相および／または周波数が同期した複数の段階で注射することができる。本明細書のシステムおよび方法は、従来の技術の場合よりも効率的に患者に薬物を送達することを可能にし得る。例えば、より少量の薬物を送達してもなお標的の目的地に到達することができ、それによって、コストおよび／または大量の薬物を送達することによって起こり得る副作用を低減することができる。
【００３５】
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、意図された送達標的にアクセスできないか、または最小侵襲的な方法ではアクセス可能ではないが、代わりに意図された送達部位と直接流体連通する、より容易にアクセス可能で安全な注射部位が存在する用途で使用され得る。例えば、薬物を患者の脊椎内の注射部位（例えば、腰部領域、胸部領域、頸部領域など）を介して患者の髄腔内空間に送達することができ、注射部位に対して頭側の標的位置（例えば、脳または脊椎のより頭側の領域）に髄腔内空間を介して輸送することができる。他の実施形態では、薬物を注射部位に対して尾側の位置に輸送することができる。
【００３６】
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、例えば、心拍数、ＣＳＦ圧力、ＣＳＦ拍動数、呼吸数、肺活量、胸部拡張および収縮、胸腔内圧力、腹腔内圧力など、患者の生理学的パラメータのリアルタイム監視によって同期され得る完全にプログラム可能なカスタマイズされた注射および／または吸引プロファイルを含み得る。これは、エンドユーザが、１サイクルあたりの注射／吸引の用量、各微量注射の時間の長さおよびプロファイル、微量注射の相対的なタイミング（または位相）、ならびにその他のパラメータを微調整することを可能にし得る。本明細書に開示されるシステムおよび方法は、薬物送達効率を推定し、そして患者の安全性を確実にするためのリアルタイムインライン圧力感知を含み得る。
【００３７】
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、さまざまな管腔量、管腔サイズ、ポート配置位置、および他の特性を有する特注カテーテルを含み得る。カテーテルは、効率的な混合のために、および／またはそれらが特定の解剖学的構造のために適合されるように指向性最適化され得る。
【００３８】
図１は、例示的な薬物送達システム１００の概略構成である。示されるように、システム１００は、カテーテル１０２、コントローラ１０４、ポンプまたはアクチュエータ１０６、および１つ以上のセンサ１０８を含み得る。ポンプ１０６は、カテーテル１０２を通って患者１１０内に（例えば、患者の髄腔内空間に）薬物または薬物含有流体をポンピングするように構成され得る。ポンプ１０６はまた、患者から流体を吸引するように構成され得る。ポンプ１０６は、薬物の送達および／または流体の吸引を、センサ１０８によって測定され得る患者の生理学的パラメータと同期させるか、または別様に調和させるようにコントローラ１０４によって制御され得る。例示的な生理学的パラメータとしては、心拍数、ＣＳＦ圧力、ＣＳＦ拍動数、呼吸数、肺活量、胸部拡張および収縮、胸腔内圧力、腹腔内圧力などが挙げられ得る。
【００３９】
システム１００と共に使用され得る例示的なカテーテル１０２を図２に示す。カテーテル１０２は、先端部分１１２、本体１１４、およびハブ１１６を含み得る。本体１１４の第１の部分１１４ｄは、先端１１２とハブ１１６の遠位端との間に延在し得る。本体１１４の第２の部分１１４ｐは、ハブ１１６から、カテーテル１０２をシステム１００に連結するため、例えば、カテーテルをポンプ１０６に取り付けるための１つ以上のコネクタ１１８または他の特徴部まで近位に延在し得る。カテーテル１０２は、約１メートルの全長を有し得る。
【００４０】
カテーテル１０２の先端１１２を図３Ａ〜３Ｃにより詳細に示す。先端１１２は、円錐状、弾丸状、またはテーパ状の先端を有する略円筒形の本体を含み得る。先端１１２は、組織を通して、または髄腔内空間などの患者の管腔を通してカテーテル１０２をトンネリングするのを容易にするための非外傷性導入面を提供し得る。先端１１２は、内部に形成された１つ以上の流体管腔と、対応する１つ以上の流体ポートとを含み得、１つ以上の流体ポートを通って流体が流体管腔からカテーテルの外部へ、およびその逆に連通され得る。図示の実施形態では、先端１１２は、第１の流体ポート１２２Ａを有する第１の流体管腔１２０Ａと、第２の流体ポート１２２Ｂを有する第２の流体管腔１２０Ｂとを含むが、先端は任意の数の流体管腔（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個以上など）と、任意の数の流体ポート（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個以上など）とを含み得ることが理解されるであろう。示されるように、流体ポート１２２Ａ、１２２Ｂは、実質的に遠位方向に向けられていてもよく、先端１１２の中心長手方向軸からずれていてもよい。他の実施形態では、流体ポート１２２Ａ、１２２Ｂを、横方向、例えば、先端１１２の中心長手方向軸に対して実質的に直角な方向に向けることができる。流体ポートを中心からわずかにずらすか、または横方向に向けることにより、カテーテル１０２の挿入または使用中にポートが閉塞される危険性を有利に低減することができる。
【００４１】
カテーテル１０２は、患者内でのカテーテルの遠隔位置決めを容易にするための操縦機構を含み得る。例えば、カテーテル１０２は、それを通してガイドワイヤ１２４を受容して、カテーテルをガイドワイヤ上に挿入すること、またはガイドワイヤによって操縦することを可能にするように構成され得る。図示の実施形態では、先端１１２は、ガイドワイヤ管腔１２６を含む。ガイドワイヤ管腔１２６は、示されるように閉鎖された止まり穴であり得るか、または先端１１２の外部に対して開口し得る。代替的にまたはさらに、カテーテル１０２は、先端１１２で終端する１つ以上の操縦ワイヤ（図示せず）を含み得る。ワイヤは、カテーテル１０２の先端１１２から近位端まで近位方向に延在することができ、ワイヤを選択的に引っ張って患者内でカテーテルの先端を操縦することができる。例えば、カテーテル１０２は、それを通って長手方向に延在し、先端の外周の周りで直径方向に対向する位置で先端１１２に固着される第１および第２の操縦ワイヤを含み得る。操縦ワイヤは、カテーテル１０２の本体１１４内のそれぞれのスリーブまたは管を通って、張力を選択的に加えてカテーテルの先端１１２を操縦することができるカテーテルの近位端まで延在し得る。
【００４２】
先端１１２は、生体適合性材料、ステンレス鋼、チタン、セラミック、ポリマーなどを含むさまざまな材料から形成され得る。先端１１２は、放射線不透過性であり得るか、または蛍光透視法もしくは他の撮像技術の下での可視化を容易にするための１つ以上の放射線不透過性マーカを含み得る。
【００４３】
先端１１２は、約３フレンチ〜約５フレンチの外径を有し得る。先端１１２は、約１ｍｍ〜約３ｍｍの外径を有し得る。
【００４４】
図４は、カテーテル本体１１４の遠位部分１１４ｄの断面図である。示されるように、本体１１４は、内部チャネル１３０を画定する外側シース１２８を含み得る。１つ以上の流体管１３２Ａ、１３２Ｂを内部チャネル内に配設することができ、各流体管はそれぞれの流体管腔１３４Ａ、１３４Ｂを画定する。内部チャネル１３０はまた、ガイドワイヤ１２４または１つ以上の操縦ワイヤ（図示せず）を含有し得る。図示の実施形態では、遠位本体部分１１４ｄは、先端１１２の第１の流体管腔１２０Ａと流体連通する管腔１３４Ａを有する第１の流体管１３２Ａと、先端の第２の流体管腔１２０Ｂと流体連通する管腔１３４Ｂを有する第２の流体管１３２Ｂと、ガイドワイヤ１２４とを含む。
【００４５】
シース１２８は、さまざまな断面プロファイルを有し得る。例えば、シース１２８は、示されるような単一の内部チャネル１３０を画定する円形の横断面を有し得る。さらなる例として、シース１２８は、複数の内部チャネルを有し得る。流体管１３２Ａ、１３２Ｂの各々をそれ自体のシース１２８の独立したチャネル内に配設することができるか、またはシース自体が流体管を画定し得る。ガイドワイヤ１２４をそれ自体のシース１２８の独立したチャネル内に配設することができ、流体管１３２Ａ、１３２Ｂをシースの別個のチャネル内に配設することができる。ガイドワイヤチャネルは円形の断面を有し得、流体管チャネルは三日月形またはＤ字形の断面を有し得る。
【００４６】
流体管１３２Ａ、１３２Ｂは、溶融シリカ、ポリウレタンなどを含むさまざまな材料のうちのいずれかから形成され得る。溶融シリカの使用は、溶融シリカの流体管にウイルスが付着しにくい可能性があるため、システム１００を使用してウイルスを送達するときに有利な場合がある。いくつかの実施形態では、薬物送達に使用される流体管は溶融シリカから形成され得、薬物送達に使用されない流体管（例えば、緩衝剤送達管または吸引管）はポリウレタンなどの溶融シリカ以外の材料から形成され得る。流体管１３２Ａ、１３２Ｂを収縮配管または外側シースで被覆して、流体管に応力およびひずみの軽減を提供することができる。シース１２８は、ポリウレタンを含むさまざまな材料のうちのいずれかから形成され得る。流体を連通するための流体管１３２Ａ、１３２Ｂの使用が本明細書に概して記載されているが、流体管を生検プローブもしくは他の器具の挿入、またはセンサ１０８の挿入などの他の目的のために使用することもできる。
【００４７】
流体管１３２Ａ、１３２Ｂは、約０．００５インチ〜約０．０５０インチの内径を有し得る。流体管１３２Ａ、１３２Ｂは、約０．０１０インチ〜約０．０２０インチの内径を有し得る。本体１１４は、約３フレンチ〜約５フレンチの外径を有し得る。本体１１４は、約１ｍｍ〜約３ｍｍの外径を有し得る。
【００４８】
例示的なハブ１１６が図５に示されている。ハブ１１６は、第１の流体管１３２Ａ、第２の流体管１３２Ｂ、およびガイドワイヤ１２４を受容するためのそれぞれのチャネルを含み得る。各チャネルは、近位および遠位開口部を含み得る。チャネルは、各々が共通の遠位開口部を共有するようにハブ１１６の本体内で合流し得る。遠位本体部分１１４ｄのシース１２８は、ハブ１１６の遠位開口部を通ってハブのガイドワイヤチャネル内に受容され得る。流体管１３２Ａ、１３２Ｂは、ハブ１１６の本体内でシース１２８の側壁を貫通し得る。したがって、ハブ１１６は、シース１２８と流体管１３２Ａ、１３２Ｂとの間にシールを形成し、流体管およびガイドワイヤ１２４を支持し、これらの構成要素を遠位本体部分１１４ｄのシースの内部チャネル（複数可）１３０内に誘導し得る。
【００４９】
ハブ１１６は、図５に示されるように、第１および第２の流体管１３２Ａ、１３２Ｂが途切れることなく完全にハブを通って延在する「通過」型ハブであり得る。代替的に、図６Ａおよび６Ｂに示されるように、第１および第２の流体管１３２Ａ、１３２Ｂは、それぞれのコネクタポート１３６Ａ、１３６Ｂにおいてハブ内で終端し得る。コネクタポート１３６Ａ、１３６Ｂは、近位本体部分１１４ｐ（例えば、近位延長管）の第１および第２の流体管１３２Ａ、１３２Ｂへの選択的な連結および分離を可能にし得る。ガイドワイヤ１２４は、途切れることなくハブ１１６を完全に通って延在し続けることもできるし、または近位のガイドワイヤ延長部を選択的に連結することができるコネクタにおいてハブ内で終端することもできる。テキサス州ヒューストンのＶａｌｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．から入手可能なゼロデッドボリュームマイクロコネクタまたはフィッティングを含む、さまざまなタイプのコネクタのうちのいずれかを使用して、流体管を近位延長管に連結することができる。
【００５０】
近位本体部分１１４ｐは、遠位本体部分１１４ｄと同様のシースを含み得るか、またはハブ１１６から近位方向に延在する流体管１３２Ａ、１３２Ｂによって、もしくはハブ１１６で流体管１３２Ａ、１３２Ｂに連結された１つ以上の延長管により形成され得る。カテーテル１０２の近位端は、カテーテルの流体管１３２Ａ、１３２Ｂと流体接続するための１つ以上のコネクタ１１８を含み得る。例えば、図２に示されるように、流体管１３２Ａ、１３２Ｂ（または場合によっては近位延長管）は、それらの近位端にコネクタ１１８を含み得る。テキサス州ヒューストンのＶａｌｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．から入手可能なゼロデッドボリュームマイクロコネクタまたはフィッティングを含む、さまざまなタイプのコネクタのうちのいずれかを使用することができる。
【００５１】
ガイドワイヤ１２４は、カテーテル１０２内に配設することができ、患者へのカテーテルの挿入を誘導、操縦、または別様に制御するために使用することができる。
【００５２】
ガイドワイヤ１２４は、円筒形であり得、実質的に真っ直ぐなプロファイルを有し得る。ガイドワイヤ１２４は、カテーテル１０２を完全に通って延在しても、またはカテーテルの先端１１２に形成された止まり穴１２６で終端してもよい。使用時には、ガイドワイヤ１２４を最初に患者に挿入して標的部位に誘導し、次にカテーテル１０２をガイドワイヤ上に挿入してカテーテルの一部を標的部位に位置決めすることができる。他の実施形態では、カテーテル１０２をガイドワイヤ１２４の前またはそれと同時に挿入することができ、ガイドワイヤを使用してカテーテルを操縦または誘導することができる。
【００５３】
例えば、図７Ａ〜７Ｃに示されるように、ガイドワイヤ１２４は、ガイドワイヤの遠位端またはその近くで直線から外れる静止構成を有し得る。図７Ａでは、ガイドワイヤ１２４は、遠位部分の中心長手方向軸が近位部分の中心長手方向軸に対して斜角に延在するように、湾曲した肘部によって接合された真っ直ぐな遠位部分１２４ｄと真っ直ぐな近位部分１２４ｐとを有する。図７Ｂでは、ガイドワイヤ１２４は、遠位部分の中心長手方向軸が近位部分の中心長手方向軸に対して斜角に延在するように、真っ直ぐな近位部分１２４ｐに接合された湾曲した遠位部分１２４ｄを有する。図７Ｃでは、ガイドワイヤ１２４は、遠位部分の中心長手方向軸が近位部分の中心長手方向中心軸に対して斜角に延在するように、角度を付けた屈曲部で交わる真っ直ぐな遠位部分１２４ｄと真っ直ぐな近位部分１２４ｐとを有する。
【００５４】
使用時には、ガイドワイヤ１２４を使用して、ガイドワイヤの近位端を捻って屈曲遠位部分を回転させ、それによって、カテーテルを操縦または向けることによって、患者を通してカテーテル１０２をナビゲートすることができる。単一のガイドワイヤ１２４が示されているが、カテーテル１０２は任意の数のガイドワイヤおよび／またはガイドワイヤ管腔を含み得ることが理解されよう。ガイドワイヤ１２４は、ニチノールなどの形状記憶金属を含むさまざまな材料のうちのいずれかから形成され得る。
【００５５】
本明細書に開示されるカテーテルのうちのいずれも操縦可能であり得る。例えば、操縦機構を設けて、挿入中または別の所望の時点でカテーテル１０２の遠位端を誘導することを可能にすることができる。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、カテーテルの遠位先端１１２に連結された第１の端部とカテーテルの近位端の第２の端部とを有する１つ以上の操縦ワイヤを含むことができ、第２の端部を通して張力を操縦ワイヤに選択的に付加して、所望の方向にカテーテルの先端を方向付けるかまたは操縦することができる。操縦ワイヤは、カテーテル１０２の側壁に埋め込まれても、またはカテーテルの管腔を通して延在してもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、それを通って延在する同軸操縦カテーテル（図示せず）を含み得る。操縦カテーテルの遠位端は、操縦カテーテルが一次カテーテル１０２の先端から遠位方向に展開されるときに一次カテーテルを操縦カテーテルの曲線に沿って操縦または誘導することができるように、湾曲した形状に向かって湾曲または付勢され得る。次いで、操縦カテーテルを一次カテーテル１０２内に戻して後退させ、湾曲した誘導を中断することができる。操縦カテーテルは、操縦カテーテルが一次カテーテル１０２内に後退したときの実質的に直線の構成と、一次カテーテルから展開されたときの褶曲または湾曲した構成との間で変形可能であるように形状記憶材料もしくは弾性材料から形成され得るか、またはそれらを含み得る。操縦カテーテルは、展開および後退を可能にするために、一次カテーテル１０２に対して長手方向に並進可能であり得る。
【００５７】
本明細書に開示されるカテーテルのうちのいずれかは、カテーテルと一体型であり得るか、またはカテーテルの作業チャネルを通して挿入され得るカメラまたは撮像装置を含み得る。本明細書に開示されるカテーテルのうちのいずれかは、蛍光透視法、ＣＴ、ＭＲＩ、またはかかる技術を使用して捕捉された画像内でカテーテルを視覚化することを可能にする他の撮像技術の下で可視のマーキングを含み得る。
【００５８】
カテーテル１０２は、高い内部圧力に耐えるように構成され得る。カテーテル１０２は、少なくとも約１００ｐｓｉ、少なくとも約２００ｐｓｉ、および／または少なくとも約５００ｐｓｉの圧力に耐えるように構成され得る。
【００５９】
上述のカテーテル１０２に対するいくつかの変形例が可能であることが理解されよう。例えば、流体ポートのうちの１つ以上を、それらがカテーテルの横方向の側壁から出るように側面に向けることができる。図８Ａおよび８Ｂは、側面向きポートを有する例示的なカテーテルの先端を図示している。示されるように、先端１１２は、遠位向きポート１２２Ａまで延在する第１の流体管腔１２０Ａを含む。遠位向きポート１２２Ａは、先端１１２の角度を付けた、またはスラッシュカットされた遠位面に形成され得る。先端１１２はまた、側面向きポート１２２Ｂまで延在する第２の流体管腔１２０Ｂを含む。先端１１２はまた、ガイドワイヤ１２４の遠位端を受容するためのガイドワイヤ管腔を含み得る。いくつかの実施形態では、シース１２８の中心チャネル１３０は、例えば、緩衝剤を送達するため、または薬物を送達するための流体管腔として作用し得る。先端１１２は、シース１２８の中心チャネル１３０と流体連通する側面向きポート１２２Ｃを含み得る。
【００６０】
カテーテル１０２は、カテーテルの先端部分１１２の近位に形成された、例えば、カテーテルの本体１１４内に形成された１つ以上の流体ポートを含み得る。図９は、側面向きポート１２２Ｂを有する例示的なカテーテル本体１１４を図示している。示されるように、本体１１４のシース１２８を通って延在する流体管１３２Ａ、１３２Ｂのうちの１つ以上は、本体内で終端し得るか、または別様に本体内に配設された流体ポートを有し得る。シース１２８は、流体管から出る流体がシース内の開口部を通って流れ得るように、または流体がシースを通って流体管のポート内に流れ得るように、流体管１３２Ｂのポートと位置合わせされたスリットまたは開口部１２２Ｂを有し得る。カテーテル１０２は、流体を内部に形成された開口部またはスリット１２２Ｂを通してシースから誘導するか、または到来する流体を管の流体ポート内に誘導する代わりに、流体管１３２Ｂを出入りする流体がシース内を近位方向および／または遠位方向に流れるのを防止するための、シース１２８のチャネル１３０内に配設された１つ以上のプラグ１３８を含み得る。プラグ１３８は、剛性材料、接着剤、シリコーン、または他のさまざまな材料から形成され得る。
【００６１】
カテーテルの流体管腔は、それを通して送達される流体の送達パターンを制御または方向付けるためのさまざまな内部幾何形状を有し得る。図１０は、流体管腔１２０Ａのうちの１つが螺旋状または「コルク抜き」の形状を画定するように内部の内部表面上に形成されたねじ山を有する例示的なカテーテルの先端１１２を図示している。流体管腔１２０Ａの螺旋状の形状は、そこからの流体の乱流を促進して、流体の分散または均一な分布を助長し得る。流体管腔のうちの２つ以上は螺旋状の先端を有し得ることが理解されよう。図１１は、流体管腔１２０Ａのうちの１つがノズルを作り出すように遠位端に向かってテーパ状をなすかまたは狭くなる例示的なカテーテルの先端１１２を図示している。このノズルは、ジェット流効果を作り出し、注入剤が送達されるにつれて注入剤の速度を増加させることができる。流体管腔のうちの２つ以上がノズル先端を有し得ることが理解されよう。図１０および１１にも示されるように、流体管腔のうちの１つ以上は、単純な円筒形の先端を有し得る。
【００６２】
上記のように、カテーテル１０２は、それを通って延在する任意の数の管腔を含み得る。いくつかの実施形態では、二重管腔カテーテルを使用することができる。二重管腔カテーテルは、注入管腔および圧力センサ管腔、注入管腔および吸引管腔、２つの注入管腔などを含み得る。他の実施形態では、三重管腔カテーテルを使用することができる。三重管腔カテーテルは、注入管腔、吸引管腔、および圧力センサ管腔、２つの注入管腔および吸引管腔、３つの注入管腔などを含み得る。図１０は、注入管腔１２０Ａ、吸引管腔１２０Ｂ、および圧力センサ管腔１２０Ｃを有する例示的な三重管腔カテーテルを図示している。図１１は、例示的な二重管腔カテーテル、注入管腔１２０Ａおよび吸引管腔１２０Ｂを図示している。
【００６３】
カテーテルは、それを通って流れる流体の方向を制御するための弁システムを含み得る。例えば、弁システムは、吸引内腔への注入およびその逆への注入を防止するために、各管腔に一方向弁を含むことができる。弁システムは、流体を注入および回収するための単一のシリンジまたは他のポンプの使用を容易にし得るか、または単一の管腔を通る注入および吸引を容易にし得る。
【００６４】
以下でさらに論じられるように、センサ１０８をカテーテル１０２に装着することも、カテーテルと一体的に形成することも、カテーテルの管腔に通して螺合することなどもできる。例えば、カテーテル１０２は、カテーテルの先端部分１１２に埋め込まれたセンサ１０８を含み得るか、またはカテーテルの専用のセンサ管腔に通して螺合されたセンサを含み得る。
【００６５】
カテーテルを通る流体管腔のうちの１つ以上は、カテーテルの他の管腔の流体ポートから長手方向にずれている流体ポートを有し得る。例えば、図１２に示されるように、カテーテル１０２は、カテーテルの終端遠位端に形成された流体ポート１２２Ａまで延在する第１の流体管腔１２０Ａを含み得る。カテーテル１０２はまた、カテーテルの遠位端から近位方向に距離Ｄだけ離間された流体ポート１２２Ｂまで延在する第２の流体管腔１２０Ｂを含み得る。示されるように、第２の流体管腔１２０Ｂは、１つ以上の側面向きポート１２２Ｂを含み得る。他の実施形態では、第２の流体管腔１２０Ｂは、遠位向きポートを含み得る。使用中、流体管腔１２０Ａ、１２０Ｂのうちの一方を使用して薬物または他の流体を送達することができ、他方の流体管腔を使用して患者から流体を吸引することができる。したがって、カテーテル１０２を使用して標的部位に「プッシュプル」効果を作り出すことができ、薬物は、カテーテルの遠位端に第１の流体管腔１２０Ａを介して注入され、次いで第２の流体管腔１２０Ｂを通って吸引される流体の流れによってカテーテルの近位端に向かって引き戻される。反対の配置を使用することもができ、薬物は、近位ポート（複数可）を通して注入され、遠位ポート（複数可）を通して吸引される。カテーテル１０２の近位端は、第１および第２の流体管腔１２０Ａ、１２０Ｂにそれぞれ対応する第１および第２のコネクタ１１８Ａ、１１８Ｂを有し得る。ずれた流体ポート１２２Ａ、１２２Ｂを使用して、送達を自然ＣＳＦ流などの患者の生理学的パラメータと調和させることができる。外部蠕動ポンプまたは他の装置を使用して注入および／または吸引を駆動することができる。示されるように、本体１１４の外側シース１２８は、第２の管腔１２０Ｂの終端後に第１の管腔１２０Ａに向かって内向きにテーパ状をなし得る。
【００６６】
カテーテル１０２は、カテーテルを通る流体の送達を制御するための特徴部を含み得る。例えば、図１３に示されるように、カテーテル１０２は内部オーガ１４０を含み得る。オーガ１４０は、カテーテル１０２を通ってカテーテルの近位端まで延在する細長い可撓性シャフト１４２を有することができ、そこでオーガの回転を駆動するためのモータに連結することができる。モータは、コントローラ１０４の一部であり得るか、または別個の構成要素であり得る。コントローラ１０４は、オーガ１４０の回転を開始および停止することができ、ならびに／またはオーガが配設された流体管腔１２０を通る流体の送達を制御するようにオーガの回転スピードもしくは方向を制御することができる。オーガ１４０は、カテーテル１０２のシース部分１２８を通って延在する流体管１３２内に配設され得る。オーガ１４０は、オーガシャフト１４２が流体管を通って延在する状態で、流体管１３２の終端遠位端の遠位に配設することもできる。したがって、オーガ１４０は、カテーテル１０２のシース１２８内であるが、カテーテルの流体管１３２の遠位に配設され得る。オーガ１４０は、カテーテル１０２を通る流体の送達を有利に制御し、カテーテルからより乱流の流体を生成することができる。カテーテルの近位端は、第１および第２の流体管腔にそれぞれ対応する第１および第２のコネクタ１１８Ａ、１１８Ｂと、第３のポートまたはコネクタ１１８Ｃとを有し得、第３のポートまたはコネクタ１１８Ｃを通ってオーガシャフト１４２が延在し得る。オーガ１４０を使用して、送達を自然ＣＳＦ流などの患者の生理学的パラメータと調和させることができる。
【００６７】
さらなる例として、図１４に示されるように、カテーテル１０２は、内部の往復運動するピストンまたは内部管１４４を含み得る。カテーテル１０２は、固定された外管１２８と、外管内に同軸に配設された摺動可能な内管１４４とを含み得る。内管１４４は、外管１２８に対して長手方向に並進するように構成され得る。内管１４４は、例えば、その終端遠位端に弁１４６を含み得る。例示的な弁としては、一方向弁、ダックビル弁、ばね付勢逆止弁などが挙げられる。シールは、内管１４４と外管１２８との間、例えば、カテーテル１０２の近位端に形成され得る。使用時には、内管１４４に薬物含有流体を充填することができる。次いで、内管１４４を外管１２８に対して近位方向に引っ張って、薬物含有流体を一方向弁１４６を通して外管の遠位端に流すことができる。次いで、内管１４４を遠位方向に押し、一方向弁１４６を閉鎖して、薬物含有流体を外管１２８の遠位端から患者の中に放出することができる。並進運動する管１２８、１４４は、内管１４４の往復運動ごとに、薬物含有注入剤の固定された体積または所定の体積を送達することを可能にすることができる。外管１２８および内管１４４の近位端は、例えば、外管および内管に流体を供給するためのコネクタ１１８Ａ、１１８Ｂを含み得る。往復運動する内管１４４を使用して、送達を自然ＣＳＦ流などの患者の生理学的パラメータと調和させることができる。
【００６８】
別の例として、図１５に示されるように、カテーテル１０２は、カテーテルを通る薬物の送達を制御するのを助けるために、圧電変換器などの変換器１４８を含み得る。変換器１４８は、カテーテル１０２の流体ポート１２２に隣接して配設されたフレックス回路または他の基板上に形成され得る。変換器１４８は、そこからカテーテル１０２を通ってコントローラ１０４まで近位方向に延在する導電性のリード線またはワイヤ１５０を含み得る。使用時には、変換器１４８に電位を印加して変換器の振動または他の移動を誘発することができる。この移動はカテーテル１０２からの薬物の分布を制御することができる。例えば、変換器１４８は、注入剤がカテーテル１０２から出るときに注入剤が流れる方向を制御することができ、カテーテルの流体ポート１２２の開閉を制御することができ、および／またはカテーテルから出る注入剤の体積を制御することができる。カテーテル１０２の近位端は、第１および第２の流体管腔にそれぞれ対応する第１および第２のコネクタ１１８Ａ、１１８Ｂと、第３のポートまたはコネクタ１１８Ｃとを有し得、第３のポートまたはコネクタ１１８Ｃを通って変換器１４８の導電体１５０が延在し得る。変換器１４８を使用して、送達を自然ＣＳＦ流などの患者の生理学的パラメータと調和させることができる。
【００６９】
システム１００は、集束超音波を患者に送達するための１つ以上の変換器を含み得る。図１６に示されるように、集束超音波システム１５２は、薬物含有注入剤１５４がカテーテル１０２から出る位置に向けて超音波を向けることができる。集束超音波は、薬物の分散を向上させ、かつ／または薬物が分散する方向および程度を制御することができる。集束超音波を使用して、送達を自然ＣＳＦ流などの患者の生理学的パラメータと調和させることができる。集束超音波を使用して、拍動性送達なしに薬物分布を向上させるかまたは方向付けることもできる。
【００７０】
図１７は、コントローラ１０４の例示的な実施形態の物理的構成要素のブロック構成を図示している。例示的なコントローラ１０４が本明細書に示され説明されているが、これは一般性および便宜のためであることが理解されよう。他の実施形態では、コントローラ１０４は、本明細書に示され説明されたものとはアーキテクチャおよび動作が異なり得る。コントローラ１０４は、タブレットコンピュータ、モバイル装置、スマートフォン、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、クラウドベースのコンピュータ、サーバコンピュータなどとすることができる。コントローラ１０４の１つ以上の部分を患者に移植することができる。送達制御ソフトウェアをコントローラ１０４上で実行することができる。ソフトウェアは、ローカルハードウェア構成要素（例えば、タブレットコンピュータ、スマートフォン、ラップトップコンピュータなど）上で実行することも、遠隔で（例えば、コントローラと通信連結しているサーバまたはクラウド接続型コンピューティング装置上で）実行することもできる。
【００７１】
図示のコントローラ１０４は、例えば、埋め込まれたソフトウェア、オペレーティングシステム、装置ドライバ、アプリケーションプログラムなどを実行することによってコントローラ１０４の動作を制御するプロセッサ１５６を含む。プロセッサ１５６は、プログラム可能な汎用もしくは特殊用途のプロセッサおよび／またはさまざまな専用もしくは市販の単一または複数のプロセッサシステムのうちのいずれかを含む、任意のタイプのマイクロプロセッサまたは中央処理ユニット（ＣＰＵ）を含み得る。本明細書で使用される場合、プロセッサという用語は、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、ＡＳＩＣ、ＦＰＧＡ、ＰＩＣ、内部もしくは外部のメモリまたはレジスタからプログラム命令を読み取り、解釈するプロセッサなどを指すことができる。コントローラ１０４はまた、メモリ１５８を含み、メモリ１５８は、プロセッサ１５６によって実行されるコードまたはプロセッサによって処理されるデータのための一時的なもしくは恒久的なストレージを提供する。メモリ１５８は、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリ、１つ以上のさまざまなランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、および／またはメモリ技術の組み合わせを含み得る。コントローラ１０４のさまざまな構成要素は、任意の１つ以上の別個のトレース、物理的バス、通信線などを介して相互接続することができる。
【００７２】
コントローラ１０４はまた、通信インターフェースまたはＩ／Ｏインターフェースなどのインターフェース１６０を含み得る。通信インターフェースは、コントローラ１０４がネットワークまたは通信バス（例えば、ユニバーサルシリアルバス）を介して遠隔装置（例えば、他のコントローラまたはコンピュータシステム）と通信することを可能にすることができる。Ｉ／Ｏインターフェースは、１つ以上の入力装置と、１つ以上の出力装置と、コントローラ１０４のさまざまな他の構成要素との間の通信を容易にし得る。例示的な入力装置としては、タッチスクリーン、機械式ボタン、キーボード、および指示装置が挙げられる。コントローラ１０４はまた、不揮発性および／または非一時的な方法でデータを格納するための任意の従来の媒体を含み得るストレージ装置１６２を含み得る。したがって、ストレージ装置１６２は、データおよび／または命令を持続状態で保持し得る（すなわち、コントローラ１０４への電力の中断にもかかわらず、値は維持される）。ストレージ装置１６２は、１つ以上のハードディスクドライブ、フラッシュドライブ、ＵＳＢドライブ、光学ドライブ、さまざまな媒体のディスクもしくはカード、および／またはそれらの任意の組み合わせを含むことができ、コントローラ１０４の他の構成要素に直接接続され得るか、またはそれらに通信インターフェースなどを介して遠隔接続され得る。コントローラ１０４は、ディスプレイ１６４も含むことができ、その上に表示される画像を生成することができる。いくつかの実施形態では、ディスプレイ１６４は、真空蛍光ディスプレイ（ＶＦＤ）、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）ディスプレイ、または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）であり得る。コントローラ１０４はまた、電源１６６と、適切な規制および調整回路とを含み得る。例示的な電源としては、ポリマーリチウムイオン電池などの電池、またはコントローラ１０４をＤＣもしくはＡＣ電力源に連結するためのアダプタ（例えば、ＵＳＢアダプタもしくは壁アダプタ）が挙げられる。
【００７３】
コントローラ１０４によって遂行されるさまざまな機能は、１つ以上のモジュールによって遂行されるものとして論理的に記載され得る。かかるモジュールをハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせで実装することができることが理解されよう。ソフトウェアで実装される場合、モジュールは単一のプログラムまたは１つ以上の別個のプログラムの一部とすることができ、（例えば、埋め込まれたソフトウェアパッケージ、オペレーティングシステム、装置ドライバ、スタンドアロンアプリケーション、および／またはそれらの組み合わせの一部として）さまざまなコンテキストで実装することができることがさらに理解されよう。加えて、１つ以上のモジュールを具現化するソフトウェアは、１つ以上の非一時的なコンピュータ可読ストレージ媒体上に実行可能なプログラムとして格納され得る。特定のモジュールによって遂行されるものとして本明細書に開示されている機能を他の任意のモジュールまたはモジュールの組み合わせによって遂行することもでき、コントローラは、本明細書に示され説明されたものよりも少ないかまたは多いモジュールを含むことができる。図１８は、コントローラ１０４の１つの例示的な実施形態のモジュールの概略構成である。
【００７４】
図１８に示されるように、コントローラ１０４は、センサ（複数可）１０８から情報を受信するように構成されたセンサ入力モジュール１６８を含み得る。センサ入力モジュール１６８は、例えば、プロセッサの汎用入出力ピンを介して、センサ１０８からプロセッサ１５６に供給される出力信号を読み取り、解釈することができる。センサ入力モジュール１６８は、周波数検出、位相検出、デバウンシング、アナログ−デジタル変換、フィルタリングなど、センサ信号に対するさまざまな処理を任意選択で遂行することができる。
【００７５】
コントローラ１０４はまた、患者から流体を注入もしくは吸引するようにポンプまたはアクチュエータ１０６を制御し、かつ／またはカテーテル１０２を制御するように構成された送達制御モジュール１７０（例えば、オーガ、ピストン、変換器、超音波システムなど）を含み得る。例えば、「注入」命令が発行されると、送達制御モジュール１７０は、カテーテル１０２を通して注入剤をポンピングし始めるように電力をポンプ１０６に供給させるか、または圧力下で格納された注入剤がカテーテルと流体連通して設置され、それを通って流れるように電子作動弁を開放させることができる。いくつかの実施形態では、送達制御モジュール１７０は、システム内の圧力が所定の閾値量に到達したことを圧力センサが示したときにポンプ１０６への電力を遮断するかまたは弁を閉鎖するように構成され得る。「吸引」命令が発行されると、送達制御モジュール１７０は、カテーテル１０２から流体をポンピングし始めるように電力をポンプ１０６に供給させることができる。
【００７６】
コントローラ１０４は、例えば、インターフェース１６０を介してユーザによって供給される１つ以上のユーザ入力を受信するように構成されたユーザ入力モジュール１７２を含み得る。例示的なユーザ入力としては、以下でさらに論じられるように、注入パラメータ、患者情報、処置プロトコルなどが挙げられ得る。
【００７７】
コントローラ１０４はまた、グラフィカルまたはテキストのユーザインターフェース、メニュー、ボタン、命令、および他のインターフェース要素などのさまざまな情報をディスプレイ１６４上でユーザに表示するように構成された表示モジュール１７４を含み得る。表示モジュール１７４は、命令、警告、エラー、測定、および計算を表示するように構成することもできる。
【００７８】
図１９は、表示モジュール１７４によってユーザに表示され得る例示的なグラフィカルユーザインターフェース１７６を図示しており、それを介してユーザは、ユーザ入力モジュール１７２に情報を供給することができる。図示のインターフェース１７６は、カテーテル１０２に注入剤を送達するため、およびカテーテルから流体を回収または吸引するためにそれぞれのシリンジポンプに力を付加するように動作することができる第１および第２のモータまたはリニアアクチュエータを含むポンプシステム１０６と共に使用するために構成されている。
【００７９】
ユーザインターフェース１７６は、モータに関連するさまざまな情報を表示するためのモータ通信パネル１７８を含み得る。この情報は、モータの接続状態、モータのＩＰまたは他のソフトウェアアドレス、およびモータの通信周波数または更新時間を含み得る。ユーザは、モータ通信パネル１７８と対話して、モータアドレスおよび更新時間を選択または変更することができる。
【００８０】
ユーザインターフェース１７６は、さまざまなモータ設定を調節し、現在の設定をユーザに表示するためのモータ設定パネル１８０を含み得る。モータ設定パネル１８０は、モータ速度、モータ加速度、モータ段の関数としてのシリンジ移動距離、現在のモータ位置、注入周波数、注入振幅、注入割合、注入位相などの制御を含み得る。
【００８１】
コントローラ１０４は、さまざまな注入および／または吸引パラメータを制御して、カスタマイズされた送達を達成するように構成され得る。これにより、治療用途に基づいて送達を個別化することが可能になり得る。コントローラ１０４によって制御され得る例示的なパラメータとしては、注入タイプ、注入割合、注入体積、注入間の時間、振動数、注入と回収の割合、注入位相タイミング、吸引タイプ、吸引割合、吸引間の時間、吸引体積などが挙げられる。
【００８２】
ポンプまたはアクチュエータシステム１０６は、薬物または薬物含有流体をカテーテル１０２に供給し、かつ／またはカテーテルから流体を吸引するように構成され得る。システム１０６は、１つ以上のポンプを含み得る。例えば、システム１０６は、各々がカテーテル１０２の対応する管腔と関連付けられて流体連通する複数のポンプを含み得る。ポンプはまた、ある体積の流体を保持するために、それぞれのリザーバと関連付けられて流体連通することができる。いくつかの実施形態では、システム１０６は、コントローラ１０４から受信した制御信号に応答してシリンジポンプのプランジャを前進または後退させるように構成された電子リニアアクチュエータに連結された第１および第２のシリンジポンプを含み得る。いくつかの実施形態では、システム１０６は、蠕動ポンプ、オーガポンプ、ギアポンプ、ピストンポンプ、ブラダーポンプなどを含み得る。システム１０６の１つ以上の部分を患者に移植することができる。システム１０６は、さまざまな移植型または体外式ポンプのうちのいずれかを含み得る。いくつかの実施形態では、システム１０６は、完全移植型のプログラム可能なポンプと、システムを使用して送達される流体を含有する完全移植型の流体リザーバとを含み得る。いくつかの実施形態では、システム１０６全体を、例えば、慢性処置の方法を容易にするために移植型にすることができる。
【００８３】
センサ１０８は、単一のセンサであっても、複数のセンサであってもよい。例示的なセンサとしては、圧力センサ、心電図センサ、心拍数センサ、温度センサ、ＰＨセンサ、呼吸数センサ、呼吸体積センサ、肺活量センサ、胸部拡張および収縮センサ、胸腔内圧力センサ、腹腔内圧力センサなどが挙げられる。センサ１０８のうちの１つ以上を患者に移植することができる。センサ１０８のうちの１つ以上をカテーテル１０２上に装着することも、カテーテル１０２内またはその上に形成することもできる。センサ１０８はまた、カテーテル１０２から離れていてもよい。いくつかの実施形態では、センサ１０８は、カテーテル１０２内またはその上に配設された、カテーテルに隣接してＣＳＦ圧力を測定するための圧力センサと、患者の心拍数を測定するためのＥＣＧセンサとを含み得る。センサ１０８は、（ワイヤを介してまたは無線接続を介して）コントローラ１０４のセンサ入力モジュール１６８に接続され得る。
【００８４】
上記のように、送達システム１００の１つ以上の構成要素、およびいくつかの実施形態では、送達システムのすべての構成要素を患者に移植することができる。送達システム１００の一部または全部を移植することは、非侵襲的または外来手技を介して（例えば、数日、数週、数ヶ月、または数年にわたる）慢性または長期薬物送達を容易にすることができる。
【００８５】
図２０Ａおよび２０Ｂは、患者に完全に移植されたカテーテル１０２を図示している。示されるように、カテーテル１０２は、患者の髄腔内空間内に位置決めするように構成され得、脊柱の実質的に全長にわたってまたはその任意の部分に沿って延在し得る。カテーテル１０２は、１つ以上の流体管腔を含み得る。カテーテル１０２はまた、１つ以上の流体ポートを含み得る。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２は、複数の流体管腔を含み得、複数の流体管腔の各々は、それ自体のそれぞれの流体ポートを有する。図示の実施形態では、カテーテル１０２は、３つの流体管腔と３つのそれぞれの流体ポート１２２Ｐ、１２２Ｍ、および１２２Ｄとを含む。カテーテル１０２はまた、１つ以上のセンサ１０８（例えば、圧力センサ）を含み得る。図示の実施形態では、流体ポート１２２Ｐ、１２２Ｍ、１２２Ｄの各々は、それに隣接してまたは近接して装着されたセンサ１０８Ｐ、１０８Ｍ、１０８Ｄを含む。カテーテル１０２の近位端を完全に移植された経皮式または体外式注入ポート１８２に連結することができ、注入ポート１８２を通して流体をカテーテルのさまざまな管腔に送達する（またはそこから除去する）ことができ、注入ポート１８２を通してカテーテルの１つ以上のセンサ１０８をコントローラ１０４または他の装置に連結することができる。クイックコネクタシステム１８４を使用してカテーテル１０２を注入ポート１８２に連結することができる。マイクロコネクタ１８４は、空気および／または細菌フィルタを含むことができ、ゼロデッドボリュームコネクタとすることができる。ポンプ１０６およびコントローラ１０４は、注入ポート１８２と嵌合するように構成された注射器１９０に連結され得る、図２０Ｃに示されるようなシャーシまたはハウジング１８８内に一緒に装着され得る。注射器１９０は、注射器が皮下注入ポート１８２に対して正確に位置合わせされることを確実にするための磁気位置合わせ特徴部１８６を含み得る。
【００８６】
図２０Ｄに示されるように、カテーテル１０２の遠位または頭側／頸部先端は、それを通る乱流を助長する修正された形状を有し得る（例えば、上記のような螺旋状またはコルク抜きの形状の管腔または流体ポート１２２Ｄ）。他のさまざまな形状のうちのいずれかを使用することができる。他のポート１２２Ｍ、１２２Ｐも同様に構成することができ、図２０Ｅに示されるように単純な円形断面を有することも、本明細書に記載される他の任意の構成を有することもできる。
【００８７】
図２０Ａ〜２０Ｅに図示されるシステム１００は、さまざまな方法のうちのいずれかで急性および／または慢性用途に使用することができる。
【００８８】
例えば、カテーテル１０２を使用して、３つの異なる薬物（例えば、カテーテルの各異なる管腔を通して１つの薬物）を送達することができる。
【００８９】
さらなる例として、カテーテル１０２は、脊椎の異なる領域への異なる薬物の局所送達のために使用され得る。
【００９０】
さらに別の例として、カテーテル１０２を使用して、脊柱全体に沿って実質的に瞬的分布で同じ薬物を送達することができる。
【００９１】
別の例では、注入された流体を脊柱管を通して汲み出すために、カテーテル１０２の１つのポートを、別のポートが注入するために使用されている間に、吸引するために使用することができる。いくつかの実施形態では、流体を下部腰部ポート１２２Ｐを通して注入することができ、流体を頸部ポート１２２Ｄを通して吸引して注入された流体を脊柱まで「引っ張る」ことができる。
【００９２】
別の例では、流体を患者の脊椎の頸部領域に配設されたポート１２２Ｄを通して注入して、注入された薬物を頭側の空間に進ませることができる。
【００９３】
さらなる例として、カテーテル１０２を使用して、注入された薬物を脊椎の所与の領域に実質的に収容することができる。いくつかの実施形態では、流体を下部腰部ポート１２２Ｐを通して注入することができ、流体を中間腰部ポート１２２Ｍから回収して、注入された薬物を患者の脊椎の腰部領域の２つのポート１２２Ｐと１２２Ｍとの間に保つことができる。
【００９４】
例示的な方法では、多重管腔およびポートを介した注入および吸引を段階的に行うかまたは順番に組み合わせて、改善されて制御された都合のよい割合でかなりのボーラスを作り出して前進させることができる。この方法は、意図的に隔置されたポート間の同時の吸引／注入を含み得る。ボーラスを前進させるときの後の手技段階で置き換えられる安全な量のＣＳＦを除去する調製段階によって送達を向上させることができる。この方法は、同期された拍動性注入の最終段階を含み得る。この方法は、大きなボーラスがより迅速に形成されることを可能にすることも、制御された投与を可能にすることも、および／またはボーラスが脳または他の標的部位により近く送達されることを可能にすることもできる。この方法は、近位端から遠位端に向かってテーパ状をなすカテーテルを使用して遂行され得る。カテーテルの直径が各ポートの遠位方向で低減するテーパ状のカテーテルのプロファイルは、カテーテルをより長くすることを可能にし、導入／ナビゲートすることをより容易にし、装置を標的部位のかなり近くに到達させることを可能にすることができる。ポートの設計と位置は、投与量および他の要因に基づいて最適化され得る。カテーテルから出るときに注入剤の乱流を促進するために、ポートから出る流体が患者の解剖学的構造（例えば、管腔盲端（ｂｌｉｎｄ  ｌｕｍｅｎ  ｅｎｄ）、管腔側壁、または管腔狭窄）に対して流れるようにカテーテルを設置することができる。初期段階では、ある体積の患者ＣＳＦをカテーテルの１つ以上のポートを通して吸引することができる。例示的な実施形態では、約１０体積％の患者のＣＳＦをカテーテルを通して吸引し、リザーバに格納することができる。吸引されるＣＳＦの量は、臨床的に判定された安全なレベルに基づき得る。後続の送達工程では、ＣＳＦはカテーテル１０２の遠位流体ポート１２２Ｄを通して患者から吸引され、同時に薬物はカテーテルの中間ポート１２２Ｍを通して患者に注入される。これにより、薬物のボーラスを中間ポート１２２Ｍと遠位ポート１２２Ｄとの間に形成することができる。ポートは、ボーラスサイズまたは投与量を画定するようにカテーテルの長さに沿って位置し得る。前進工程では、薬物のボーラスを患者内で前進させることができる。これは、以前に吸引されたＣＳＦをリザーバから患者にカテーテル１０２の近位ポート１２２Ｐを通して注入することによって達成され得る。この注入は、ボーラスを標的部位に向かって遠位方向に促すことができ、正常または安全なＣＳＦ圧力が患者内で到達されるまで続けることができる。上記の例ではボーラスを前進させるために以前に吸引されたＣＳＦが使用されているが、その代わりにまたはそれに加えて、薬物含有流体などの他の流体を使用することができる。ボーラスの前進の前、最中、または後に、患者の１つ以上の生理学的パラメータと調和させて、ＣＳＦおよび／または薬物含有流体の注入を拍動性の方法で遂行することができる。上記の方法を近位ポート１２２Ｐおよび遠位ポート１２２Ｄのみを使用して遂行することもできる。近位ポート１２２Ｐ、中間ポート１２２Ｍ、および遠位ポート１２２Ｄは、図２０Ａに示されるように脊柱の長さに沿って隔置することも��脊椎の別々の領域（例えば、頸部脊椎、胸部脊椎、腰部脊椎など）にすべて収容することもできる。
【００９５】
本明細書に開示されているシステムは、さまざまな薬物送達方法のいずれにも使用することができる。
【００９６】
例示的な方法では、注入ポンプ１０６は、カテーテル１０２を通って患者内に（例えば、患者の髄腔内空間に）薬物または薬物含有流体をポンピングするように構成され得る。さまざまな位置のうちのいずれかでカテーテル１０２を患者に挿入することができる。例えば、経皮的穿刺は、針を使用して患者内に形成され得る。穿刺は、脊椎の腰部領域、または脊椎の任意の他の領域、例えば、Ｃ１とＣ２との間の頸部領域に形成され得る。針は、カテーテル１０２を脊髄と平行になるように操縦するのを助ける屈曲遠位先端を有し得る。カテーテル１０２は、針を通して挿入され、脊髄に沿って髄腔内空間を通って誘導され得る。注入は、経皮的穿刺に近接して遂行され得るか、またはカテーテル１０２が患者内でいくらか前進され得る。いくつかの実施形態では、カテーテル１０２を腰部脊椎に挿入し、頸部脊椎または大槽に前進させることができる。注入は、カテーテル１０２の長さに沿った任意の点で遂行され得る。流体をカテーテル１０２の遠位端から（例えば、脊椎の頸部領域に）注入することができ、カテーテルを近位方向に回収することができ、さらに注入をより尾側の位置で（例えば、頸椎の腰部領域において）遂行することができる。
【００９７】
ポンプ１０６をコントローラ１０４によって制御して、薬物の送達を患者の自然ＣＳＦ流れもしくは拍動と、または患者の他の生理学的パラメータ（例えば、心拍数、呼吸数、肺活量、胸部拡張および収縮、胸腔内圧力、腹腔内圧力など）と同期させるか、または別様に調和させることができる。注入プロファイルは、注入剤を標的部位まで駆動させるために、自然ＣＳＦ拍動を無効にするように個別化され得る。代替的にまたは追加的に、注入プロファイルは、注入剤を標的部位に向かって移動させるために、自然ＣＳＦ拍動と調和させて、それを活用するように個別化され得る。
【００９８】
圧力センサ１０８からの読み取り値は、患者のＣＳＦ流のさまざまな特性（例えば、位相、割合、大きさなど）を判定するためにセンサ出力に対して信号処理を遂行し得るコントローラ１０４によって受信され得る。次いで、コントローラ１０４は、これらの測定された特性に基づいてポンプ１０６を制御して、自然ＣＳＦ流と調和させて薬物を送達し、任意選択でリアルタイムで送達を同期させることができる。例えば、図２１Ａの上部に示されるように、コントローラ１０４は、測定されたＣＳＦの拍動性の流れを正弦波近似に変換することができる。次いで、コントローラ１０４は、図２１Ａの下部に示されるように、ＣＳＦ拍動と調和させて注入ポンプ１０６を駆動するためのポンプ制御信号を出力することができる。
【００９９】
場合によっては、圧力センサ１０８によって感知された圧力は、カテーテル１０２を通る注入によって影響を受ける可能性がある。したがって、ＣＳＦ流を検出または推定する別の方法があることが望ましい場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、システム１００は、（例えば、コントローラと通信連結しているＥＣＧセンサ１０８によって検出されるときに）注入が行われず、コントローラ１０４がＣＳＦ拍動と心拍数との間の相関関係を確立する「学習」モードで最初に動作させることができる。概して、ＣＳＦ拍動は、わずかな遅延を伴って心拍数を追跡する。いったん相関関係が確立されると、システム１００は、注入剤がカテーテル１０２を通って送達され、ＣＳＦ拍動が（圧力センサ１０８の出力に基づいてＣＳＦ拍動を検出または推定することの代わりにもしくはそれに加えて）測定された心拍数に基づいて検出または推定される「注入」モードで動作させることができる。言い換えれば、システム１００は、必ずしも圧力センサの出力に頼ることなく、ＥＣＧ出力に基づいてＣＳＦ流を補間または推定することができる。これにより、圧力センサを注入圧力の監視などの他の目的のために使用して、コントローラ１０４が送達を標的とする圧力または圧力範囲まで自動的に規制することを可能にすることができる。
【０１００】
本明細書に記載されるシステムの使用の一例では、薬物は、次に脊柱に沿って緩徐に正確に拡散する単純なボーラス注射（ある体積の流体の急速注入）を介して髄腔内空間に送達され得る。
【０１０１】
別の例では、ボーラス注射を遂行して薬物を送達した後に、自然ＣＳＦパルスを無効にし、標的位置（例えば、脳）に向かってボーラスをより迅速に移動させるために、システムを使用して、振動数／拍動数を変化させることによってボーラスの後ろに拍動を作り出すことができる。ある体積のＣＳＦを繰り返し回収または吸引し、次いでその同じ体積を患者内に再度ポンピングしてパルスを作り出すことによって拍動を作り出すことができる。
【０１０２】
別の例では、薬物自体の注入を使用して拍動効果を作り出して、薬物を髄腔内空間に沿って促すことができる。この例では、第１の体積の薬物（例えば、０．１ｍｌ）を注入することができ、次いで、第２の、より少ない体積（例えば、０．０５ｍｌ）を回収することができる。これを繰り返して、各サイクルで正味注入を伴うパルスを作り出すことができる。所望の投与量が送達されるまでプロセスを繰り返すことができる。２：１の注入と回収の割合が上で論じられているが、任意の割合が使用され得ることが理解されよう。加えて、注入と回収の割合は、標的位置（例えば、脊柱の頂部）に向かって流体のバーストを作り出すように（例えば、迅速に注入し、緩徐に回収することによって）制御され得る。
【０１０３】
本明細書に開示される装置および方法では、注入および／または吸引を患者の１つ以上の生理学的パラメータ（例えば、自然ＣＳＦ流、心拍数、呼吸数など）と調和させることができる。
【０１０４】
ＣＳＦ流のタイミングに対して薬物が送達されるタイミングに基づいて、髄腔内標的部位における薬物分布の方向を少なくともある程度制御することができる。例えば、図２１Ｂに示されるように、ＣＳＦ流の上昇波と同期している注入は、頭側の方向により大きな程度に分布され得るが、図２１Ｃに示されるように、ＣＳＦ流の下降波と同期している注入は、脊柱管の尾側の方向により大きな程度に分布され得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、二重管腔または多重管腔カテーテルを交互の反復注入および吸引のために使用することができ、それによって薬物分布をさらに向上させることができる。
【０１０６】
本明細書に開示されるシステムおよび方法は、脊柱管または脳の遠隔部分に効率的に到達しない（仮にあったとしても）伝統的な腰部ボーラス注射と比較して、薬物を髄腔内空間に送達するための改善された手段を提供し得る。
【０１０７】
上記の実施例には髄腔内送達が概して記載されているが、本明細書のシステムおよび方法は、当業者によって理解されるように、サイズまたは他のパラメータの適切な修正を伴って他の用途で使用され得ることが理解されよう。例えば、本明細書に開示されるシステムおよび方法は、動脈内または静脈内送達に使用され得る。かかるシステムおよび方法は、患者の１つ以上の生理学的パラメータ（例えば、自然ＣＳＦ流、心拍数、呼吸数など）と調和した注入および／または吸引を含み得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、薬物は、非拍動性の方法で、および／または必ずしも送達を患者の生理学的パラメータと調和させることなく送達され得る。例えば、交互の、または別様に調和された吸引および注入を使用して、薬物を標的部位に送達することができる。さらなる例として、薬物を注入し、次いで緩衝剤を薬物の後ろに注入して分布を向上させるか、または薬物を標的部位に向かって移動させることができる。
【０１０９】
例示的な方法は、カテーテルの少なくとも一部を患者に挿入することと、薬物を患者の標的領域に送達することとを含み得る。カテーテルの少なくとも一部を標的領域に配設することができる。薬物を拍動性の方法で送達することができる。薬物は、患者の生理学的パラメータ（例えば、患者の自然ＣＳＦ流および／または患者の心拍数）と調和させて送達することができる。
【０１１０】
標的領域は、患者の髄腔内空間であり得る。標的領域は、患者の軟膜下領域（例えば、脊髄の軟膜下領域および／または脳の軟膜下領域）であり得る。標的領域は、患者の小脳であり得る。標的領域は、患者の歯状核であり得る。標的領域は、患者の後根神経節であり得る。標的領域は、患者の運動神経細胞であり得る。薬物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得る。薬物は、立体的に純粋な核酸を含み得る。薬物は、ウイルスを含み得る。薬物は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を含み得る。薬物は、非ウイルス遺伝子治療を含み得る。薬物は、ベキソソームを含み得る。薬物は、リポソームを含み得る。この方法は、薬物を送達することによって（例えば、ＡＡＶなどのウイルスを送達することによって）遺伝子治療を遂行することを含み得る。この方法は、薬物を送達することによって（例えば、ＡＡＶなどのウイルスを送達することによって）遺伝子編集を遂行することを含み得る。この方法は、薬物を送達することによって（例えば、ＡＡＶなどのウイルスを送達することによって）遺伝子スイッチを遂行することを含み得る。この方法は、薬物を送達することによって（例えば、ベキソソームおよび／またはリポソームを送達することによって）非ウイルス遺伝子治療を遂行することを含み得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、この方法は、患者の総ＣＳＦ体積を判定することと、総ＣＳＦ体積に基づいて送達を個別化することとを含み得る。例えば、コントラストの有無にかかわらず、ＭＲＩまたは他の撮像技術を使用して、患者の全ＣＳＦ体積を評価することができる。次いで、測定された体積に基づいて薬物の送達を個別化することができる。例えば、より大きな総ＣＳＦ体積を有する患者にはより大きな体積の緩衝剤を使用することができ、より小さな総ＣＳＦ体積を有する患者にはより小さな体積の緩衝剤を使用することができる。さらなる例として、注入振幅、注入速度、吸引体積、吸引振幅、および他のパラメータは、測定された総ＣＳＦ体積に従って変化し得る。
【０１１２】
注入体積は、約０．０５ｍＬ〜約５０ｍＬの範囲であり得る。注入割合は、約０．５ｍＬ／分〜約５０ｍＬ／分の範囲であり得る。
【０１１３】
以下は、本明細書に開示されるシステムを使用して遂行され得る例示的な薬物送達方法である。
【０１１４】
実施例Ａ：
薬物（ポンプ１）と緩衝剤／食塩水（ポンプ２）の交互の拍動性注入
薬剤の総体積：２．２ｍＬ
緩衝剤の総体積：４．４ｍＬ
両ポンプの注入割合：１５ｍＬ／分
サイクル数：腰部で１０サイクル、その後、大槽で１０サイクル
サイクル間の時間：１００ミリ秒
注入の説明：腰部セクションで、ポンプ１は１５ｍＬ／分で０．１１ｍＬを注入し、１００ｍｓ休止、ポンプ２は１５ｍＬ／分で０．２２ｍＬを注入し、１００ｍｓ休止（サイクル１）。これを腰部で合計１０サイクル繰り返す。カテーテルは大槽まで螺合する。ポンプ１は１５ｍＬ／分で０．１１ｍＬを注入し、１００ｍｓ休止、ポンプ２は１５ｍＬ／分で０．２２ｍＬを注入し、１００ｍｓ休止（サイクル１）。これを大槽で合計１０サイクル繰り返す。
【０１１５】
実施例Ｂ：
薬物（ポンプ１）と緩衝剤／食塩水（ポンプ２）の交互の拍動性注入
薬剤の総体積：３ｍＬ
緩衝剤の総体積：２０ｍＬ
両ポンプの注入割合：４ｍＬ／分
サイクル：胸部領域で１３サイクル
ポンプ１とポンプ２とを交互する間の時間：１０００ミリ秒
サイクル間の時間（ポンプ２からポンプ１まで）：５０００ミリ秒
注入の説明：腰部セクションで、ポンプ１は４ｍＬ／分で０．２３１ｍＬを注入し、１０００ｍｓ休止、ポンプ２は４ｍＬ／分で２．０ｍＬを注入し、５０００ｍｓ休止（サイクル１）。これを胸部領域で合計１３サイクル繰り返す。
【０１１６】
実施例Ｃ：
薬物（ポンプ１）と緩衝剤／食塩水（ポンプ２）の交互の拍動性注入
薬剤の総体積：５ｍＬ
緩衝剤の総体積：８ｍＬ
ポンプ１の注入割合：３７ｍＬ／分
ポンプ２の注入割合：２０ｍＬ／分
サイクル：胸部領域で５サイクル
サイクル間の時間：１０ミリ秒
注入の説明：腰部セクションで、ポンプ１は３７ｍＬ／分で１ｍＬを注入し、１０ｍｓ休止、ポンプ２は３０ｍＬ／分で１．６ｍＬを注入し、１００ｍｓ休止（サイクル１）。これを胸部領域で合計５サイクル繰り返す。
【０１１７】
図２２は、腰部穿刺針２９２を含む薬物送達システム２００を図示している。針２９２は、針の遠位先端に隣接して装着されたセンサ２９４（例えば、圧力センサ）を含み得る。したがって、針２９２を患者２１０に挿入すると、センサ２９４は患者のＣＳＦの圧力または他の特性を測定することができる。針２９２はまた、センサ２９４の出力をユーザに表示するための一体型または遠隔ディスプレイ２９６を含み得る。いくつかの実施形態では、ディスプレイ２９６は、針２９２の長さに沿って、針の近位ルアーまたは他のコネクタ２９８の遠位に装着され得る。針本体２９２は、鋭利なまたは角度を付けた先端を有する管状金属シャフトであり得る。流体配管は、例えば、近位コネクタ２９８を介して針２９２に、そしてプログラム可能なポンプ１０６に連結され得る。上記のタイプのコントローラ１０４は、例えば、患者の生理学的パラメータと調和させて拍動性の様式で、針２９２を通して流体を送達するようにポンプ１０６を制御するようにプログラムされ得る。針２９２を使用して、薬物を送達すること、緩衝剤を送達すること、および／または流体を吸引することができる。いくつかの実施形態では、上記のタイプのカテーテル１０２を針２９２を通して挿入することができ、流体送達または吸引をカテーテルを通して遂行することができる。
【０１１８】
図２３に示されるように、図２２に示されるプログラム可能なポンプ１０６およびコントローラ１０４の代わりにまたはそれに加えて、手動ポンプ２０６を設けることができる。示されるように、針２９２（または針を通して挿入されたカテーテル１０２）の第１の流体管腔は、第１のリザーバおよび第１の平らなドームを含む第１のポンプ２０６Ａに連結され得る。同様に、針２９２（または針を通して挿入されたカテーテル１０２）の第２の流体管腔は、第２のリザーバおよび第２の平らなドームを含む第２のポンプ２０６Ｂに連結され得る。ユーザは、第１および第２の平らなドームに手動で指で圧力を及ぼして、第１および第２のリザーバに収容された流体を患者に選択的に押し込むことができる。したがって、ユーザの手動の作動率および作動圧力は、注入周波数および体積を指示することができる。したがって、ユーザは手動で送達をパルス化することができる。平らなドームは、ドームの各連続作動が固定された所定の体積の流体を送達するように構成され得る。例えば、平らなドームの各押し込みは、０．１ｍｌの流体を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、リザーバのうちの一方を緩衝剤溶液で充填し、他方のリザーバを薬物含有溶液で充填することができる。
【０１１９】
図２４Ａ〜２４Ｇは、針３０２と、針を通して挿入可能なカテーテル３０４とを含み得る薬物送達システム３００を図示している。針３０２は、腰部穿刺針であり得る。カテーテル３０４は、単一管腔カテーテルまたは多重管腔カテーテルであり得る。例えば、示されるように、カテーテルの近位部分で分岐する二重管腔カテーテルを使用することができる。流体配管３０６は、例えば、１つ以上の近位コネクタ３０８を介してカテーテル３０４に、そしてプログラム可能なポンプシステム３１０に連結され得る。針３０２またはカテーテル３０４をポンプシステム３１０に直接接続することもできる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ポンプシステム３１０は、カテーテル３０４のそれぞれの管腔を通して流体を注入および／または吸引するように構成された第１および第２のポンプを含み得る。図２４Ａに示されるタイプのリニアアクチュエータシリンジポンプを含む、さまざまなポンプのうちのいずれかを使用することができる。上記のタイプのコントローラ１０４は、例えば、患者の生理学的パラメータと調和させて拍動性の様式で、カテーテル３０４を通して流体を送達するようにポンプシステム３１０を制御するようにプログラムされ得る。カテーテル３０４を使用して、薬物を送達すること、緩衝剤もしくは他の流体を送達すること、および／または流体を吸引することができる。いくつかの実施形態では、カテーテル３０４を省くことができ、流体を針３０２を通して直接注入すること、および／または針を通して直接吸引することができる。カテーテル３０４の代わりにまたはそれに加えて、流体接続のうちの１つ以上を針３０２と行うことができる。例えば、流体配管であって、それを通して薬物が送達される、流体配管をカテーテル３０４に直接連結してカテーテルを通して薬物を送達することができ、流体配管であって、それを通して緩衝剤、チェーサー、または他の流体が送達される、流体配管を針３０２に直接連結して針を通して流体を送達することができる。
【０１２１】
針３０２は、カテーテルおよび／またはそれを通して流体を受容するように構成された中空管状本体によって画定され得る。針３０２は、腰部挿入点を通って髄腔内空間に挿入するようにサイズ決めされ、構成された腰部穿刺針であり得る。針３０２は、針が脊椎の腰部領域において患者に挿入されるときに針を髄腔内空間に自然に操縦するように構成された湾曲した遠位先端を有し得る。針３０２の遠位端に開口部を形成することができ、それを通って挿入カテーテル３０４が延在し得る。
【０１２２】
針の近位端を流体ハブ３１２に連結することができる。図２４Ｂに示されるように、ハブ３１２を「Ｗ」ハブとすることができる。ハブ３１２は、複数のポートを含み得る。ハブ３１２は、針３０２を取り付けてハブと流体連通するように設置することができる遠位ポートを含み得る。ハブ３１２は、１つ以上の近位ポートを含み得る。近位ポートは、ハブ３１２を通して挿入されたカテーテル３０４を針３０２の中心管腔内に誘導することができる。近位ポートは、ハブ３１２をそれぞれの流体ラインに取り付け、ハブを当該流体ラインと流体連通するように設置することができる。流体ラインを使用して、流体をハブ３１２内に、そしてそれに取り付けられた針３０２を通して方向付けることができる。ハブ３１２の近位ポートおよび遠位ポートは、ルアータイプのコネクタまたはゼロデッドボリュームコネクタであり得る。図２４Ｂに示されるように、ハブ３１２は、針３０２に取り付けられた遠位ポートと、近位ポートとを含むことができ、近位ポートを通して二重管腔カテーテル３０４を挿入して、針を通してカテーテルを誘導する。二重管腔カテーテル３０４は、例えば、薬物および緩衝剤を搬送するために、ハブ３１２の近位の位置で第１および第２の流体ラインにそれぞれ分割または分岐し得る。ハブ３１２は、１つ以上の追加のポートを含むことができ、それらを通して流体を針３０２内に導入するかまたはそこから回収することができる。カテーテル３０４を使用して行う代わりにまたは行うことに加えて、これらのポートを使用して、針３０２に薬物もしくは緩衝剤を送達するか、または針から流体を吸引することができる。
【０１２３】
図２４Ｃおよび２４Ｄに示されるように、ハブ３１２を「Ｙ」ハブとすることができる。ハブ３１２は、針３０２に取り付けられた遠位ポートと、近位ポートとを含むことができ、近位ポートを通して二重管腔カテーテル３０４を挿入して、針を通してカテーテルを誘導する。二重管腔カテーテル３０４は、例えば、薬物および緩衝剤を搬送するために、ハブ３１２の近位の位置で第１および第２の流体ラインにそれぞれ分割または分岐し得る。ハブ３１２は、１つ以上の追加のポートを含むことができ、それらを通して流体を針３０２内に導入するかまたはそこから回収することができる。カテーテル３０４を使用して行う代わりにまたは行うことに加えて、これらのポートを使用して、針３０２に薬物もしくは緩衝剤を送達するか、または針から流体を吸引することができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ハブを省くことができ、流体を針３０２に直接送達するかまたはそこから直接吸引することができる。例えば、針３０２が１つ以上の流体ラインを介してポンプシステム３１０に直接取り付けられ得るか、またはカテーテル３０４が１つ以上の流体ラインを介してポンプシステムに直接取り付けられ、近位ハブなしで針を通して挿入され得る。
【０１２５】
システム３００は、システムを通る流体の流れを制御または制限するための１つ以上の弁を含み得る。例えば、システム３００は、ポンプシステム３１０から患者へのそれぞれの流体経路と直列に配設されて、これらの経路を一方向または両方向に互いに隔離するための逆止弁３１４を含み得る。例示的な配置では、システム３００は、第１および第２の独立した流体セクションまたはチャネルを含み得る。第１の流体セクションまたはチャネルは、第１の流体を第１の流体管およびカテーテル３０４の第１の流体管腔を通して送達するように構成された第１のポンプを含み得る。第２の流体セクションまたはチャネルは、第２の流体を第２の流体管およびカテーテル３０４の第２の流体管腔を通して送達するように構成された第２のポンプを含み得る。第１の弁、例えば、逆止弁をカテーテル、第１の流体管、または第１のポンプ内に配設して、第２のポンプによって注入または吸引された流体がシステムの第１の流体セクションに進入するのを防止することができる。同様に、第２の弁、例えば、逆止弁をカテーテル、第２の流体管、または第２のポンプ内に配設して、第１のポンプによって注入または吸引された流体がシステムの第２の流体セクションに進入するのを防止することができる。いくつかの実施形態では、第１および第２の流体チャネルのうちの一方だけが弁を含む。第１の流体セクションを使用して薬物を注入することができ、第２の流体セクションを使用して流体、例えば、薬物、緩衝剤、チェーサー、ＣＳＦ、人工ＣＳＦ、食塩水などを注入することができる。第１の流体セクションを使用して流体を注入することができ、第２の流体セクションを使用して流体を吸引することができる。
【０１２６】
針３０２またはカテーテル３０４は、それらの遠位先端に隣接して装着されたセンサ３１４（例えば、圧力センサ）を含み得る。したがって、針３０２またはカテーテル３０４を患者に挿入すると、センサ３１４は患者のＣＳＦの圧力または他の特性を測定することができる。針３０２またはカテーテル３０４はまた、センサ３１４の出力をユーザに表示するための一体型または遠隔ディスプレイを含み得る。いくつかの実施形態では、ディスプレイは、針またはカテーテルの長さに沿って、近位ハブまたは他のコネクタに対して遠位に装着され得る。針本体は、鋭利なまたは角度を付けた先端を有する管状シャフトであり得る。針の遠位端は、１つ以上の平面において湾曲していてもよい。
【０１２７】
図２４Ｅ〜２４Ｇに示されるように、カテーテル３０４は、カテーテルの遠位端が針から突出するように、針３０２を通して挿入され得る。代替的に、カテーテルは、それが針の遠位端に対して陥没するように、または針およびカテーテルの遠位端が平らになるように挿入され得る。
【０１２８】
針３０２は、約２インチ〜約５インチの範囲の長さ、例えば、約３．５インチの長さを有し得る。ハブ３１２は、約１インチ〜約３インチの範囲、例えば、約２インチの長さを有し得る。針３０２は、約２６ゲージ〜約１０ゲージの範囲、例えば、約１７ゲージの外径を有し得る。カテーテル３０４は、約０．０２０インチ〜約０．１２５インチの範囲の外径を有し得る。針３０２は、約０．０２０インチ〜約０．２インチの範囲の内径を有し得る。カテーテル３０４は、カテーテルが針の遠位端から突出距離だけ突出するように針３０２を通して挿入することができる。突出距離は、約１ｍｍ〜約５ｃｍの範囲、例えば、約１ｃｍであり得る。カテーテル３０４が針３０２から突出しないように、突出距離をゼロとすることができる。カテーテル３０４が針３０２から突出する程度を制限することは、有利には、髄腔内空間を通してカテーテルを螺合する必要性を排除することができる。これは、送達手技をより安全にし、および／またはより侵襲性を少なくし、そしてシステム３００を使用するために必要とされるスキルのレベルを低減させ得る。
【０１２９】
カテーテル３０４は、上記のカテーテルの特徴部のうちのいずれかを有し得る。図２５Ａ〜２５Ｄは、システム３００で使用され得る例示的なカテーテル３０４を図示している。カテーテル３０４は、１つ以上の流体管腔３１８を画定する管状本体３１６を含み得る。カテーテル３０４は、カテーテルの内部流体管腔３１８をカテーテルの外部と流体連絡するように設置する１つ以上のポート３２０を含み得る。流体は、ポート３２０を通して注入または吸引され得る。図示のカテーテルは、螺旋形状のスリットの形態のポート３２０Ａを含む。図２５Ｂは、例示的な螺旋形状のスリットの幾何形状を三次元で概略的に図示している。スリット３２０Ａは、カテーテルの側壁、カテーテルの縮径の遠位部分の側壁、またはカテーテルの遠位端から張り出す内管の側壁に形成され得る。内管を含む実施形態では、内管は、カテーテルの全長にわたって、またはカテーテルの長さの一部だけに沿って延在し得る。内管は、接着剤、音波溶接、または他の技術を使用してカテーテルに付着され得る。代替的に、内管は、例えば、成形または粉砕プロセスによって、カテーテルの主本体と一体的に形成され得る。カテーテルは、前面向きポート３２０Ｂを含み得る。前面向きポートは、カテーテル３０４の遠位向き端部壁に形成された円形開口部によって画定され得る。
【０１３０】
螺旋形状のスリットが示されているが、カテーテル３０４は、代替的または追加的に他の形状のポートを有することができる。例示的なポート形状としては、円形の穴、カテーテルの周りに螺旋状のパターンで配置された複数の別々の穴、ケージ、またはメッシュタイプの開口部などが挙げられる。図２５Ｅに示されるように、螺旋形状のスリットポート３２０Ａは、カテーテル３０４を通して周囲の媒体に注入される流体の分散を有利に増加させることができる。
【０１３１】
カテーテル３０４の遠位端は、非外傷性幾何形状を有し得る。例えば、示されるように、カテーテルは、その遠位端に実質的に球形または球状形状部分３２２を含み得る。カテーテル３０４が漸減または縮径部分を含む実施形態では、カテーテルは、異なる直径間を移行するためのフィレットまたはフランジ３２４を含み得る。例えば、図２５Ｃおよび２５Ｄに示されるように、カテーテルの縮小した遠位部分とカテーテルの拡大した近位部分との間にテーパ状移行部を形成することができる。テーパ状移行部は、円錐形であり得る。テーパ状移行部は、凸状または凹状に湾曲していてもよい。
【０１３２】
カテーテル３０４の遠位部分は、放射線不透過性材料、磁性材料、または他の撮像可能な材料から形成され得るか、それらでコーティングされ得るか、またはそれらに含浸され得る。例えば、内部に流体ポートが形成された別個の内管をかかる材料から形成し、外側カテーテル本体に取り付けることができる。撮像可能な材料は、蛍光透視法、またはＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴなどの他の撮像技術の下でのカテーテルの先端の視覚化および誘導を容易にすることができる。
【０１３３】
カテーテル３０４は、さまざまな材料のうちのいずれかから形成され得る。例示的な材料としては、ポリイミド、ＰＥＥＫ、ポリウレタン、シリコーン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３４】
薬物送達システム３００は、上記の薬物送達システムと類似のまたは同一の方法で使用され得る。図２６は、システム３００の例示的な使用方法を図示している。示されるように、針３０２は、例えば、標準的な腰部穿刺技術を使用して、患者の脊椎の腰部領域において患者に経皮的に挿入され得る。針３０２の湾曲した遠位端は、脊髄ＳＣを損傷することなく、針の遠位開口部を髄腔内空間ＩＳ内に誘導するのを助けることができる。針３０２をほんの少しだけ、例えば、髄腔内空間内に約１ｃｍ、髄腔内空間に挿入することができる。カテーテル３０４を針３０２を通して挿入して、カテーテルの遠位先端を髄腔内空間内に位置決めすることができる。上記のように、いくつかの実施形態では、カテーテル３０４は、針３０２からわずかな量、例えば、約１ｃｍだけ突出している。カテーテル３０４または針３０２の近位端は、カテーテルまたは針を通して流体を注入または吸引するためのポンプシステム３１０に連結され得る。いくつかの配置では、ポンプシステムは、別個の薬物チャネルおよび緩衝剤チャネルを含み、各々は、それぞれのポンプを有する。ポンプシステムは、例えば、カテーテルの分岐した近位部分で、カテーテルの二重管腔に連結され得る。他の配置では、ポンプシステムの第１のチャネルを針に連結し、ポンプシステムの第２のチャネルをカテーテルに連結することができる。他の配置では、カテーテルを省くことができ、ポンプシステムは、針に連結された単一のチャネルを含み得るか、または針に連結された複数のチャネルを含み得る。
【０１３５】
コントローラ１０４、例えば、プログラム可能なコンピュータプロセッサ、またはユーザは、カテーテルおよび／または針を介して患者に対する流体の注入および／または吸引を行うようにポンプシステム３１０を制御することができる。
【０１３６】
例示的な実施形態では、システム３００の第１の流体チャネルを通して薬物を注入することができ、かつその後に、システムの同じまたは異なる流体チャネルを通してチェーサーを注入して、患者の髄腔内空間を通して薬物を押し込むことができる。例示的なチェーサーとしては、薬物含有流体、緩衝剤流体、人工ＣＳＦ、患者から以前に吸引された自然ＣＳＦ、食塩水などが挙げられる。いくつかの実施形態では、チェーサーは、患者から以前に吸引されたＣＳＦであり得、ＣＳＦは、ＣＳＦをシリンジから除去することなく、同じシリンジを使用し、それによって閉鎖された無菌システムを維持しながら吸引および注入され得る。
【０１３７】
カテーテル３０４または針３０２は、以下に記載される針４０２の特徴部のうちのいずれかを含み得る。
【０１３８】
図２８Ａは、流体の髄腔内注入および／または吸引のために使用され得る例示的な薬物送達システム４００を図示している。システム４００は、上記のシステム３００と実質的に同様であるが、システム４００では、針を通してカテーテルを挿入することなく、流体が針４０２を通して直接送達または吸引される。針４０２は、その近位端でポンプシステム４１０に連結され得る。上記のシステムと同様に、ポンプシステム４１０は、複数の流体チャネル（例えば、薬物用の１つのチャネルとチェーサー用の別のチャネル）を有し得る。ポンプシステム４１０は、１つ以上の流体管によって針４０２に接続され得る。ハブを針４０２上に形成するかまたはそこに連結して、針を流体管に接続することができる。例えば、Ｙコネクタポートを使用してポンプシステム４１０を針４０２に接続することができる。針４０２は、さまざまな直径を有することができ、例示的実施形態では、２２ゲージ針とすることができる。１つ以上の弁４１４を流体管内、針４０２内、またはポンプシステム４１０内に直列に配設することができる。弁４１４は、一方向弁、逆止弁などであり得る。
【０１３９】
針は、内部に形成されたさまざまな流体ポートのうちのいずれかを有し得る。例えば、図２８Ａおよび２８Ｂに示されるように、針４０２は、針の遠位先端に隣接して形成された螺旋状スリット流体ポート４２０Ａを含み得る。流体ポート４２０Ａは、レーザ切断することができる。別の例として、図２９に示されるように、針４０２Ａは、遠位流体ポート４２０Ｂに隣接して配設された螺旋状の内部管腔４１８を有し得る。螺旋形状の内部管腔４１８は、遠位流体ポートを通る注入剤の乱流を容易にして流体をよりよく分散させることができる。螺旋形状の内部管腔４１８は、複数のループ状コイルを画定する管状通路であり得る。針４０２は、鋭利な鉛筆状の先端を含み得る。別の例として、図３０Ａ〜３０Ｃに示されるように、針４０２Ｂは、針の遠位端に配設された膨張可能な部材４２６、例えば、バルーンまたは膜を含み得る。針４０２は、鋭利な先端を含み得る。膨張可能な部材４２６を最初に針４０２の先端内に後退させることができ、鋭利な先端を使用して患者の硬膜Ｄまたは他の組織を穿刺して針の挿入を容易にすることができる。いったん針４０２の遠位先端が所望の位置、例えば、髄腔内空間内に位置決めされると、図３０Ｂに示されるように、膨張可能な部材４２６を針の外側に展開することができる。膨張可能な部材４２６の展開は、針４０２を通して流体を注入することによって達成され得る。膨張可能な部材４２６は、内部に形成された１つ以上の流体ポートを含み得、それを通して流体を注入または吸引することができる。例えば、図３０Ｃに示されるように、膨張可能な部材４２６は、内部に形成された螺旋状の流体ポート４２０Ａを含み得、それを通して流体を注入することができる。膨張可能な部材４２６は、膨張可能な部材が展開されたときに非外傷性先端を画定するように、柔らかい材料、例えば、針４０２を形成するのに使用される材料よりも柔らかい材料から形成され得る。膨張可能な部材４２６は、シリコーンなどの可撓性の生体適合性材料から形成され得る。
【０１４０】
針４０２は、上記のカテーテル３０４または針３０２の特徴部のうちのいずれかを含み得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ＣＳＦの体積変位を使用して、注入された薬物を患者の髄腔内空間を通して移動させることができる。例えば、薬物注入の前、最中、または後に流体を髄腔内空間から吸引して、薬物を髄腔内空間内の所望の方向に促すことができる。かかる体積変位のために使用される流体は、患者の総ＣＳＦ体積の約１％〜約２０％の範囲であり得る。流体は、患者から吸引され、次いで、その後に再注入され得る。
【０１４２】
本明細書に開示されるシステムは、患者固有の注入のために使用され得る。例示的な患者固有の注入方法では、特定の患者のＣＳＦ体積を、例えば、計算または推定することによって判定することができる。例えば、患者の術前または術中画像を捕捉することができる。画像は、患者の頭および脊椎ならびに／または中枢神経系全体の１つ以上のＭＲＩ画像であり得る。例えば、３Ｄ解剖学的モデルとの相関関係を有する画像処理ルーチンまたは手動の推定技術を使用して、患者の総ＣＳＦ体積を計算または推定することができる。計算または推定されたＣＳＦ体積を使用して、その特定の患者に対して注入および／または吸引プロファイルを個別化することができる。例えば、計算または推定された総ＣＳＦ体積の約１％〜約２０％を患者から吸引し、注入された薬物の後ろに再注入して、薬物を所望の方向、例えば、患者の髄腔内空間内の頭側または尾側に促すことができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、方法は、磁気共鳴撮像または他の手段を使用してヒトの体の体積に対するＣＳＦのヘッドを測定することを含み得る。この方法は、患者の総ＣＳＦ体積の０．５〜２０％の除去および／または注入によって遂行される治療または薬物注入を含み得る。この方法は、薬物または治療の送達に関連して、人工ＣＳＦ、緩衝剤溶液、もしくは食塩水の除去および／または注入によって遂行される治療または薬物注入を含み得る。この方法は、約０．１ｍｌ／分〜約３０ｍｌ／分の範囲の体積流量で薬物または治療を送達することを含み得る。本明細書に開示される拍動性送達、および／または本明細書に開示される生理学的パラメータに基づく拍動性送達を使用して、薬物および追加の体積（例えば、吸引されたＣＳＦ、人工ＣＳＦ、緩衝剤など）を注入することができる。薬物および追加の体積を連続的にまたは並行して注入することができる。体積変位および／または患者固有の薬物もしくは治療注入は、注入された薬物のよりよい体内分布を有利に提供することができる。
【０１４４】
図２７は、患者固有の注入の例示的な方法を図示している。示されるように、この方法は、患者の総ＣＳＦ体積を判定することと、患者の総ＣＳＦ体積に基づいてＣＳＦの体積を吸引することと、薬物を注入することとを含み得る。
【０１４５】
本明細書に開示されるシステムの注入流量は、約０．００１ｍｌ／分〜約５０ｍｌ／分の範囲であり得る。
【０１４６】
２０１５年５月１１日に出願された米国仮出願第６２／１５９，５５２号、２０１５年１０月１０日に出願された米国仮出願第６２／２３９，８７５号、２０１６年３月４日に出願された米国仮出願第６２／３０３，４０３号、および２０１６年５月１１日に出願された米国出願第１５／１５１，５８５号は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４７】
特定の実施形態を参照して本発明を説明してきたが、説明した本発明の概念の趣旨および範囲内で多くの変更を行うことができることを理解されたい。したがって、本発明は記載された実施形態に限定されないことが意図されている。
【０１４８】
〔実施の態様〕
（１）  薬物送達装置であって、
内部に形成された流体管腔を有する細長い本体と、
前記送達装置内に形成された流体ポートと、を備え、前記流体ポートが、前記送達装置の壁に形成された螺旋状スリットによって画定されている、薬物送達装置。
（２）  前記螺旋状スリットが、前記本体の内面から前記本体の外面まで延在する、実施態様１に記載の装置。
（３）  前記螺旋状スリットが、前記流体管腔の内部と前記送達装置の外部との間の流体連通経路として作用する、実施態様１に記載の装置。
（４）  前記螺旋状スリットが、前記送達装置の外壁を貫通して形成されている、実施態様１に記載の装置。
（５）  前記螺旋状スリットが、前記送達装置の縮径部分の側壁に形成されている、実施態様１に記載の装置。
【０１４９】
（６）  前記螺旋状スリットが、前記本体の遠位端から張り出す内管の側壁に形成されている、実施態様１に記載の装置。
（７）  前記送達装置が、実質的に球形の球状部によって画定された非外傷性遠位先端を含む、実施態様１に記載の装置。
（８）  前記送達装置が、第２の遠位向き流体ポートを含む、実施態様１に記載の装置。
（９）  前記送達装置が、前記送達装置の大径近位部分と前記送達装置の縮径遠位部分との間にテーパ状移行部を含む、実施態様１に記載の装置。
（１０）  前記テーパ状移行部が、円錐状、凸状、および凹状のうちの少なくとも１つである、実施態様９に記載の装置。
【０１５０】
（１１）  前記送達装置が、カテーテルを備える、実施態様１に記載の装置。
（１２）  前記送達装置が、針を備える、実施態様１に記載の装置。
（１３）  前記送達装置の遠位端に配設された膨張可能な部材をさらに備える、実施態様１に記載の装置。
（１４）  前記膨張可能な部材が、前記装置の鋭利な遠位先端内から展開可能である、実施態様１３に記載の装置。
（１５）  前記膨張可能な部材が、内部に流体ポートを含む、実施態様１３に記載の装置。
【０１５１】
（１６）  前記膨張可能な部材の前記流体ポートが、螺旋状スリットを備える、実施態様１５に記載の装置。
（１７）  薬物送達装置であって、
内部に流体管腔を有する細長い本体と、流体が前記流体管腔の内部と前記送達装置の外部の位置との間で移動することができる流体ポートと、を備え
前記流体管腔の少なくとも一部が、螺旋形状である、薬物送達装置。
（１８）  前記流体管腔の前記螺旋形状の部分が、前記流体ポートに隣接している、実施態様１７に記載の装置。
（１９）  前記流体管腔の前記螺旋形状の部分が、複数のループ状コイルを画定する管状通路を備える、実施態様１７に記載の装置。
（２０）  薬物送達装置であって、
鋭利な遠位先端を有する針と、
前記鋭利な先端の遠位端から選択的に展開可能な膨張可能な部材と、を備え、前記膨張可能な部材が、内部に形成された流体ポートを有し、
前記流体ポートが、螺旋状スリットを備える、薬物送達装置。
【０１５２】
（２１）  患者固有の注入方法であって、
患者の総ＣＳＦ体積を判定することと、
前記判定された前記患者の総ＣＳＦ体積に基づいて、前記患者からある体積のＣＳＦを吸引することと、
前記患者の髄腔内空間に薬物を注入することと、を含む、患者固有の注入方法。
（２２）  前記薬物を注入した後に、前記髄腔内空間内の所望の方向に前記薬物を押し込むために、前記患者の前記吸引されたＣＳＦを注入することをさらに含む、実施態様２１に記載の方法。
（２３）  前記総ＣＳＦ体積が、前記患者の中枢神経系の術前画像から判定される、実施態様２１に記載の方法。
（２４）  前記吸引されたＣＳＦの体積が、前記患者の前記総ＣＳＦ体積の約１％〜約２０％の範囲にある、実施態様２１に記載の方法。
（２５）  前記ＣＳＦの体積が、吸引されている間に前記薬物が注入される、実施態様２１に記載の方法。
【０１５３】
（２６）  薬物送達方法であって、
患者の髄腔内空間に針を挿入することと、
流体送達カテーテルを、前記針を通して前記髄腔内空間に挿入することと、
薬物を、前記カテーテルを通して前記髄腔内空間に注入することと、
前記薬物を前記髄腔内空間に押し込むために、チェーサーを前記薬物の後ろの前記針を通して注入することと、を含む、薬物送達方法。
（２７）  前記チェーサーが、薬物、緩衝剤、人工ＣＳＦ、以前に前記患者から吸引された自然ＣＳＦ、および食塩水のうちの少なくとも１つを含む、実施態様２６に記載の方法。
（２８）  前記チェーサーが、以前に吸引されたＣＳＦを含み、前記ＣＳＦが、閉鎖システム内の同じシリンジを使用して吸引および注入される、実施態様２６に記載の方法。
（２９）  前記針が、０ｃｍ〜１ｃｍの範囲内の距離で前記髄腔内空間に突出する、実施態様２６に記載の方法。
（３０）  前記カテーテルが、０ｃｍ〜１ｃｍの範囲内の距離で前記針から突出する、実施態様２９に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
2020501800.tif 000009
【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
2020501800.tif 000013
【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2020501800.tif 000019
【図１２】
2020501800.tif 000020
【図１３】
2020501800.tif 000021
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
2020501800.tif 000028
【図２０Ｂ】
2020501800.tif 000029
【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
2020501800.tif 000031
【図２０Ｅ】
2020501800.tif 000032
【図２１Ａ】
2020501800.tif 000033
【図２１Ｂ】
2020501800.tif 000034
【図２１Ｃ】
2020501800.tif 000035
【図２２】
2020501800.tif 000036
【図２３】
2020501800.tif 000037
【図２４Ａ】
2020501800.tif 000038
【図２４Ｂ】
2020501800.tif 000039
【図２４Ｃ】
2020501800.tif 000040
【図２４Ｄ】
2020501800.tif 000041
【図２４Ｅ】
2020501800.tif 000042
【図２４Ｆ】
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【図２４Ｇ】
2020501800.tif 000044
【図２５Ａ】
2020501800.tif 000045
【図２５Ｂ】
2020501800.tif 000046
【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
2020501800.tif 000048
【図２５Ｅ】
2020501800.tif 000049
【図２６】
2020501800.tif 000050
【図２７】
2020501800.tif 000051
【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
2020501800.tif 000055
【図３０Ｂ】
2020501800.tif 000056
【図３０Ｃ】
2020501800.tif 000057
【国際調査報告】
2020501800.tif 000058