(57)【要約】本発明は、持続放出マトリックス製剤を含む固形経口持続放出医薬剤形に関する。持続放出マトリックス製剤は、（１）少なくとも１種の活性薬剤、（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び（３）少なくとも約４０重量％（持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。【選択図】図２
2020532533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出マトリックス製剤を含む固形経口持続放出医薬剤形であって、前記持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
前記固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である、請求項１に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比が、約１：２〜約１０：１である、請求項１または２に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４】
前記剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数１】
2020532533.tif 000026
に従う溶解速度をもたらす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５】
前記溶解速度が、少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ’）及び（ＩＩ’）：
【数２】
2020532533.tif 000027
に従う、請求項４に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６】
前記溶解速度が、少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ’’）及び（ＩＩ’’）：
【数３】
2020532533.tif 000028
に従う、請求項４に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項７】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対する前記モル比が、約８：１０〜約８：１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項８】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対する前記モル比が、約８：１０〜約５：１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項９】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対する前記モル比が、約２：１〜約８：１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対する前記モル比が、約２：１〜約５：１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対する前記モル比が、約３：１〜約４：１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量が、レオロジー的測定に基づいて、９００，０００〜８，０００，０００である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量が、レオロジー的測定に基づいて、１，０００，０００〜８，０００，０００である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１４】
前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量が、レオロジー的測定に基づいて、１，０００，０００、２，０００，０００、４，０００，０００、５，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１５】
前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量が、レオロジー的測定に基づいて、４，０００，０００〜８，０００，０００である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１６】
前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量が、レオロジー的測定に基づいて、４，０００，０００、５，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１７】
前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量が、レオロジー的測定に基づいて、４，０００，０００である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１８】
前記持続放出マトリックス製剤が、約５０重量％〜約９０重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項１９】
前記持続放出マトリックス製剤が、約６０重量％〜約９０重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２０】
前記持続放出マトリックス製剤が、約７０重量％〜約８５重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２１】
前記持続放出マトリックス製剤が、約７０重量％〜約８０重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２２】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、アルキルカルボン酸塩及び脂肪酸塩、脂肪酸のエステル、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルファ−オレフィンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、スルホン化脂肪酸エステル、エトキシル化アルキル硫酸塩、アルキル硫酸塩、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、アシル乳酸塩、Ｎ−アシルサルコシン酸塩、アルキル炭酸塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２３】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、８〜１８炭素原子の鎖長を有する（Ｃ７〜Ｃ１７）アルキルカルボン酸塩及び脂肪酸塩、一級もしくは二級の（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルスルホン酸塩、一級（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルファ−オレフィンスルホン酸塩、（Ｃ８〜Ｃ１６）アルキルベンゼンスルホン酸塩、ジ（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキルスルホコハク酸塩、式Ｒ１−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＳＯ３Ｍ（式中、Ｒ１は、（Ｃ８〜Ｃ２０）アルキルであり、ｐは、１〜８の整数であり、Ｍは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、またはアルカノールアンモニウムである）を有するエトキシル化アルキル硫酸塩、一級もしくは二級の（Ｃ８〜Ｃ２６）アルキル硫酸塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２４】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、一級または二級の（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸塩からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２５】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、一級（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸塩からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２６】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸エタノールアンモニウム、ラウリル硫酸ジエタノールアンモニウム、及びラウリル硫酸トリエタノールアンモニウム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２７】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２８】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項２９】
前記持続放出マトリックス製剤が、約５重量％〜約２５重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３０】
前記持続放出マトリックス製剤が、約１０重量％〜約２５重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３１】
前記持続放出マトリックス製剤が、約１５重量％〜約２５重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、オピオイドアゴニストを含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３３】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、オピオイドアゴニストである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３４】
前記オピオイドアゴニストが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２または３３に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３５】
前記オピオイドアゴニストが、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、及びトラマドールからなる群から選択される、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３６】
前記オピオイドアゴニストが、オキシコドンである、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３７】
前記オピオイドアゴニストが、塩形態にある、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３８】
前記オピオイドアゴニストが、塩形態にあり、塩素イオン、酒石酸水素イオン、酒石酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、及びテレフタル酸イオンからなる群から選択されるアニオン性対イオンを含む、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項３９】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、コデインリン酸塩、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロモルフォン塩酸塩、メサドン塩酸塩、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、及びトラマドール塩酸塩からなる群から選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４０】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、ヒドロコドン酒石酸水素塩、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、及びオキシコドン塩酸塩からなる群から選択される、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４１】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、オキシコドン塩酸塩である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４２】
前記持続放出マトリックス製剤が、約２重量％〜約３５重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種の活性薬剤を含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４３】
前記持続放出マトリックス製剤が、約２重量％〜約２５重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種の活性薬剤を含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４４】
前記持続放出マトリックス製剤が、約２重量％〜約２０重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記少なくとも１種の活性薬剤を含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４５】
前記持続放出マトリックス製剤が、滑沢剤を更に含む、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４６】
前記持続放出マトリックス製剤が、約０．５重量％〜約５重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記滑沢剤を含む、請求項４５に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４７】
前記持続放出マトリックス製剤が、約０．５重量％〜約２重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記滑沢剤を含む、請求項４５に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４８】
前記持続放出マトリックス製剤が、約０．５重量％〜約１．５重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の前記滑沢剤を含む、請求項４５に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項４９】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５０】
前記少なくとも１種の活性薬剤、前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、前記少なくとも１種のポリエチレンオキシド、及び任意選択の滑沢剤が、合わせて、前記持続放出マトリックス製剤の約９５重量％〜約１００重量％を構成する、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５１】
前記少なくとも１種の活性薬剤、前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、前記少なくとも１種のポリエチレンオキシド、及び任意選択の滑沢剤が、合わせて、前記持続放出マトリックス製剤の約９７重量％〜約１００重量％を構成する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５２】
前記持続放出マトリックス製剤が、前記持続放出マトリックス製剤を約１分間〜約２４時間の期間にわたって約６０℃〜約９０℃の温度に供することによって硬化される、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５３】
前記持続放出マトリックス製剤が、前記持続放出マトリックス製剤を約５分間〜約５時間の期間にわたって約６２℃〜約８５℃の温度に供することによって硬化される、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５４】
前記持続放出マトリックス製剤が、前記持続放出マトリックス製剤を約１５分間〜約２時間の期間にわたって約６５℃〜約８５℃の温度に供することによって硬化される、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５５】
前記剤形に含まれる前記持続放出マトリックス製剤の全重量が、約８０ｍｇ〜約３２０ｍｇである、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５６】
前記持続放出マトリックス製剤が、錠剤の形態にある、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５７】
前記持続放出マトリックス製剤が、錠剤の形態にあり、フィルムコーティングで覆われている、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５８】
前記持続放出マトリックス製剤を圧入試験に供したときの亀裂発生力が少なくとも約１００Ｎである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項５９】
前記持続放出マトリックス製剤を圧入試験に供したときの亀裂発生力が少なくとも約１２０Ｎである、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６０】
前記持続放出マトリックス製剤を圧入試験に供したときの亀裂発生力が少なくとも約１４０Ｎである、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６１】
前記持続放出マトリックス製剤を錠剤硬度試験に供したときの破壊強度が少なくとも約１４０Ｎである、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６２】
前記剤形が、約５ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルである総量のオキシコドン塩酸塩を含む、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６３】
前記剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、前記放出量が、約５％〜約３０％であること、
（ｉｉ）４時間において、前記放出量が、約１０％〜約６０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、前記放出量が、約２５％〜約１００％であること、
（ｉｖ）１２時間において、前記放出量が、約４０％〜約１００％であること、
（ｖ）１８時間において、前記放出量が、約６０％〜約１００％であること、
（ｖｉ）２４時間において、前記放出量が、約８０％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６４】
前記剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、前記放出量が、約５％〜約２０％であること、
（ｉｉ）４時間において、前記放出量が、約１０％〜約３０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、前記放出量が、約２５％〜約６０％であること、
（ｉｖ）１２時間において、前記放出量が、約４０％〜約８０％であること、
（ｖ）１８時間において、前記放出量が、約６０％〜約９５％であること、
（ｖｉ）２４時間において、前記放出量が、約８０％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６５】
前記剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、前記放出量が、約５％〜約２０％であること、
（ｉｉ）４時間において、前記放出量が、約１０％〜約３０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、前記放出量が、約２５％〜約５５％であること、
（ｉｖ）１２時間において、前記放出量が、約４５％〜約７５％であること、
（ｖ）１８時間において、前記放出量が、約７０％〜約９０％であること、
（ｖｉ）２４時間において、前記放出量が、約８５％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６６】
前記剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、前記放出量が、約５％〜約１５％であること、
（ｉｉ）４時間において、前記放出量が、約１５％〜約３０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、前記放出量が、約３０％〜約４５％であること、
（ｉｖ）１２時間において、前記放出量が、約４５％〜約７０％であること、
（ｖ）１８時間において、前記放出量が、約７０％〜約９０％であること、
（ｖｉ）２４時間において、前記放出量が、約９０％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６７】
前記剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、前記放出量が、約１０％〜約３０％であること、
（ｉｉ）４時間において、前記放出量が、約２５％〜約６０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、前記放出量が、約５５％〜約１００％であること、
（ｉｖ）１２時間において、前記放出量が、約８０％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項６８】
固形経口持続放出医薬剤形を調製するプロセスであって、
（ａ）少なくとも、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシド
を混合して組成物を形成するステップと、
（ｂ）前記組成物を成形して持続放出マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）場合により、前記持続放出マトリックス製剤を、少なくとも約１分間の期間にわたり、少なくとも前記ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に供する硬化ステップを少なくとも含む、前記持続放出マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む、前記プロセス。
【請求項６９】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、カチオン性活性薬剤分子及び少なくとも１種のアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である、請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７０】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比が、約１：２〜約１０：１である、請求項６８または６９に記載のプロセス。
【請求項７１】
ステップｃ）において、前記持続放出マトリックス製剤を約１分間〜約２４時間の期間にわたって約６０℃〜約９０℃の温度に供する、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７２】
ステップｃ）において、前記持続放出マトリックス製剤を約５分間〜約５時間の期間にわたって約６２℃〜約８５℃の温度に供する、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７３】
ステップｃ）において、前記持続放出マトリックス製剤を約１５分間〜約２時間の期間にわたって約６５℃〜約８５℃の温度に供する、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７４】
ステップｃ）において、前記ポリエチレンオキシドの少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約７５％が融解する、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７５】
ステップｃ）において、前記ポリエチレンオキシドの約１００％が融解する、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７６】
ステップｂ）において、錠剤の形態にある持続放出マトリックス製剤を形成するように前記組成物を成形する、請求項６８〜７５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７７】
ステップｂ）において、前記組成物の直接圧縮によって前記組成物を成形する、請求項７６に記載のプロセス。
【請求項７８】
前記持続放出マトリックス製剤をコーティングする更なるステップｄ）を含む、請求項６８〜７７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７９】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、鎮痛効果のあるオピオイドアゴニストを含む、疼痛を処置または防止する方法において使用するための、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形。
【請求項８０】
疼痛を処置または防止する方法であって、その必要があると特定された患者に、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の固形経口持続放出医薬剤形を投与することを含み、前記少なくとも１種の活性薬剤が、オピオイドアゴニストを含み、前記オピオイド剤が、鎮痛有効量で存在する、前記方法。
【請求項８１】
固形経口持続放出医薬剤形における持続放出マトリックス製剤の使用であって、前記持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、
前記剤形からの前記少なくとも１種の活性薬剤の実質的にゼロ次の放出を達成するために使用される、前記使用。
【請求項８２】
固形経口持続放出医薬剤形における持続放出マトリックス製剤の使用であって、前記持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、
前記剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数４】
2020532533.tif 000029
に従う前記剤形のインビトロ溶解速度を達成するために使用される、前記使用。
【請求項８３】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である、請求項８１または８２に記載の使用。
【請求項８４】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比が、約１：２〜約１０：１である、請求項８１〜８３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８５】
固形経口持続放出医薬剤形からの少なくとも１種の活性薬剤の実質的にゼロ次の放出を達成する方法であって、持続放出マトリックス製剤を含む前記剤形を準備することを含み、前記持続放出マトリックス製剤が、
（１）前記少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（前記持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
前記方法。
【請求項８６】
固形経口持続放出医薬剤形からの少なくとも１種の活性薬剤のあるインビトロ溶解速度を達成する方法であって、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における前記少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
前記溶解速度が、少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数５】
2020532533.tif 000030
に従い、
前記方法が、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に前記医薬剤形を供することを含み、
前記医薬剤形が、
（１）前記少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
前記持続放出マトリックス製剤を含む、
前記方法。
【請求項８７】
前記少なくとも１種の活性薬剤が、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の前記少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比が、約１：２〜約１０：１である、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性薬剤の持続放出をもたらす固形経口医薬剤形に関する。ある特定の実施形態において、活性薬剤の放出速度は、ゼロ次放出速度式に近似する。ある特定の実施形態において、本剤形は、乱用防止特性も呈する。
【背景技術】
【０００２】
活性薬剤の持続放出をもたらす医薬剤形が、経時的な薬物曝露の制御を可能にするために開発されており、投与の頻度を低減させることによって患者コンプライアンスを増加させ得る。こうした医薬剤形の中でも、活性薬剤が一定速度で放出される活性薬剤のゼロ次放出をもたらす持続放出医薬剤形は、特別な関心の対象である。そのような剤形は、適切に投薬すれば、その投与及びその後の血漿濃度の初期上昇の後に、最小有効濃度を下限とし最小毒性濃度を上限とする、いわゆる治療域内にある比較的一定した血漿濃度を達成することができる。
【０００３】
活性薬剤のゼロ次放出をもたらす医薬剤形を開発及び製造するためには、多大な労力が払われてきた。それぞれの技術は複雑であり、複雑な錠剤構造をもたらすことが多い。例えば、ＯＲＯＳ（登録商標）（Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）技術を使用したある特定の錠剤は、１つ以上の薬物層に加えて、プッシュ層、及び１つ以上の小さなレーザードリル穴を有する半透膜を呈する。したがって、理想的にはより単純な手段によってゼロ次放出プロファイルを得ることを可能にする代替的な製剤技術を開発することが望ましい。
【０００４】
製剤科学者にとっての別の難題は、オピオイド鎮痛薬などの活性薬剤を含有する医薬剤形が時に乱用の対象となることである。これは、即時放出製品と比較して高い用量の活性薬剤を含有する持続放出剤形に特に当てはまる。
【０００５】
オピオイド製品は、いくつかの方法で乱用され得る。例えば、丸ごと嚥下したり、粉砕して嚥下したり、粉砕して鼻から吸ったり、粉砕して喫煙したり、または粉砕し、溶解し、注射したりすることができる。オピオイド製品は、様々な投与経路による乱用の目的のために、または持続放出特性を無効化するために操作されることが多いため、今までに開発されたほとんどの乱用防止技術は、操作をより困難にすること、または操作された製品の乱用の魅力もしくは満足感を低下させることを意図している。
【０００６】
単純な手段（例えば、剤形の容易な製造を含む）により、活性薬剤の持続放出、特にゼロ次放出速度式に近似する活性薬剤の持続放出をもたらし、かつ、好ましくは乱用防止特性も呈する医薬剤形の必要性が、今なお存在する。
【発明の概要】
【０００７】
ある特定の実施形態において、本発明は、中に含有された活性薬剤の持続放出をもたらす固形経口医薬剤形を対象とする。
【０００８】
ある特定の実施形態において、本発明は、例えば、少なくとも４時間、例えば４時間〜８時間の溶解期間にわたり、中に含有された活性薬剤の実質的にゼロ次の放出をもたらす、固形経口持続放出医薬剤形を対象とする。
【０００９】
ある特定の実施形態において、本発明は、乱用防止特性を有する固形経口持続放出医薬剤形を対象とする。
【００１０】
ある特定の実施形態において、本発明は、他の剤形よりも鼻腔内乱用されにくい固形経口持続放出医薬剤形を対象とする。
【００１１】
ある特定の実施形態において、本発明は、剤形の粉砕または微粉砕を妨げる特徴を呈する固形経口持続放出医薬剤形を対象とする。
【００１２】
ある特定の実施形態において、本発明は、持続放出マトリックス製剤を含む固形経口持続放出医薬剤形であって、該持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（該持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
固形経口持続放出医薬剤形を対象とする。
【００１３】
ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、カチオン性活性薬剤分子及び少なくとも１種のアニオン性対イオンを含む活性薬剤の塩である。該固形経口持続放出医薬剤形に含有される少なくとも１種の活性薬剤は、薬学的有効量で存在することが理解される。
【００１４】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形を調製するプロセスであって、
（ａ）少なくとも、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシド
を混合して組成物を形成するステップと、
（ｂ）該組成物を成形して持続放出マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）場合により、該持続放出マトリックス製剤を、少なくとも約１分間の期間にわたり、少なくとも該ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に供する硬化ステップを少なくとも含む、該持続放出マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む、プロセスを対象とする。
【００１５】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。
【００１６】
ある特定の実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止する方法において使用するための、本明細書において開示される固形経口持続放出医薬剤形であって、少なくとも１種の活性薬剤を薬学的有効量で含有する、固形経口持続放出医薬剤形を対象とする。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、鎮痛効果をもたらす量で存在するオピオイドアゴニストを含む。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止する方法であって、その必要があると特定された患者に、本明細書において開示される固形経口持続放出医薬剤形を投与することを含み、該固形経口持続放出医薬剤形が、鎮痛有効量のオピオイドアゴニストを含む、方法を対象とする。
【００１８】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形における持続放出マトリックス製剤の使用であって、該持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（該持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、
該医薬剤形からの該少なくとも１種の活性薬剤の実質的にゼロ次の放出を達成するために使用される、使用を対象とする。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。
【００１９】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形における持続放出マトリックス製剤の使用であって、該持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（該持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、
該剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における該少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、
ｘ＋４である）における該少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数１】
2020532533.tif 000003
に従う該剤形のインビトロ溶解速度を達成するために使用される、使用を対象とする。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。
【００２０】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形からの少なくとも１種の活性薬剤の実質的にゼロ次の放出を達成する方法であって、ａ）該医薬剤形を、それを必要とする対象に提供すること、またはｂ）３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に該医薬剤形を供することを含み、該医薬剤形が、
（１）該少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
該持続放出マトリックス製剤を含む、
方法を対象とする。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。
【００２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形からの少なくとも１種の活性薬剤のあるインビトロ溶解速度を達成する方法であって、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における該少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における該少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
該溶解速度が、少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数２】
2020532533.tif 000004
に従い、
該方法が、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に該医薬剤形を供することを含み、
該医薬剤形が、
（１）該少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
該持続放出マトリックス製剤を含む、
方法を対象とする。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。
【００２２】
本発明を説明するに当たって、以下の用語が、以下に示されるように使用される。
【００２３】
本明細書中で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、複数の参照を含む。
【００２４】
「乱用」という用語は、本明細書の目的では、望ましい心理学的または生理学的な効果を達成するために、医薬品または物質を一度でも故意かつ非治療的に使用することと定義される。
【００２５】
「乱用防止特性」という用語は、本明細書の目的では、乱用を完全に防止することはなくとも、乱用を有意義に阻止することが示される特性と定義される。
【００２６】
「持続放出」という用語は、本明細書の目的では、薬物を摂取後の長期間にわたって利用可能にすることにより、従来の剤形として（例えば、溶液または即時放出剤形として）提供される薬物と比較して投薬頻度の低減を可能にするように製剤化される製品を指すものと定義される。
【００２７】
「即時放出」という用語は、本発明の目的では、薬物の溶解または吸収を遅延または延長する意図なく、薬物が胃腸内容物中に溶解することを可能にするように製剤化される製品を指すものと定義される。ある特定の実施形態において、「即時放出」剤形という用語は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解によって測定した場合、活性薬剤の少なくとも約７０％を４５分以内に放出する剤形を指す。
【００２８】
本明細書において使用される「疑似胃液」または「ＳＧＦ」という用語は、胃の条件を模倣するために溶解試験において用いられる水溶液、例えば、０．１ＮのＨＣｌ溶液を指す。
【００２９】
「ＵＳＰ装置１（バスケット）」という用語は、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ３９（２０１６）（特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎを参照されたい）に記載の装置１（バスケット装置）を指す。「ＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験」という用語は、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ３９（２０１６）（特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎを参照されたい）に記載の装置１（バスケット）を使用したそれぞれの方法を指す。
【００３０】
本発明の目的では、「ＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験」は、ポリエチレンオキシド含有錠剤が溶解媒体中で水和されるとバスケット頂部の固形内面またはシャフトの基部に付着する傾向を低減させるために、バスケットの上部（錠剤の上）に配置された留めばねをＵＳＰ装置１バスケットに備え付けることにより、わずかに改変された形態で使用される。例えば、外径１．５ｃｍ及び長さ２ｃｍの不動態化ステンレス鋼３１６ばねを使用してよい。
【００３１】
「ゼロ次放出速度」という用語は、ある期間にわたって速度が比較的一定であるような、剤形中に残存する活性薬剤の濃度とは無関係である、剤形からの活性薬剤の放出速度を指す。ゼロ次放出を呈する剤形は、時間に対して放出された活性薬剤のパーセントのグラフ表現において比較的真っすぐな線を呈する。
【００３２】
本発明のある特定の実施形態において、「実質的にゼロ次の放出」とは、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数３】
2020532533.tif 000005
に従う溶解速度をもたらす、剤形を指すものと定義される。
【００３３】
「少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで」という表現は、溶解速度が上記の定義による「実質的にゼロ次の放出」速度とみなされるためには、ｘ及びｙの１つの組み合わせについてのみ、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従う必要があることを意味する。例えば、上記に規定の条件下で、４時間において２０％の量の活性薬剤、及び８時間において３０％〜５０％の間（これらの限界は、正確に比例する４０％の値にそれぞれ０．７５及び１．２５の係数を乗じることによって計算される）にある量の活性薬剤を放出する剤形は、その溶解速度が、少なくともｘ＝４及びｙ＝８の組み合わせで式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従うため、上記の「実質的にゼロ次の放出」の定義を満たす。本発明の目的では、かかる剤形は、「４時間から８時間まで実質的にゼロ次の放出」をもたらすと表現され得る。上記に規定の条件下で、８時間において４０％の量の活性薬剤、及び１２時間において４５％〜７５％の間にある量の活性薬剤を放出する、別の（または同じ）剤形も同様に、少なくともｘ＝８及びｙ＝１２の組み合わせで式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従うため、上記の「実質的にゼロ次の放出」の定義を満たす。本発明の目的では、かかる剤形は、「８時間から１２時間まで実質的にゼロ次の放出」をもたらすと表現され得る。したがって、剤形が、例えば４〜８時間の期間以内（ｘ＝４及びｙ＝８）に実質的にゼロ次の放出をもたらすかどうかを評価するためには、それぞれの期間の両終点における放出％の値のペア（提示する例では、４時間及び８時間における放出％の値）を考慮することのみが必要である。ただしこの定義は、当該期間以内にある他の放出％の値のペア（例示される４〜８時間の期間では、例えば４時間及び６時間における放出％の値）も比例し得ることを否定しない。
【００３４】
「固形経口持続放出医薬剤形」という用語は、「持続放出マトリックス製剤」などの持続放出形態における単位用量の活性薬剤と、場合により、保護コーティングまたはカプセルなどの当技術分野において従来的な他のアジュバント及び添加剤と、場合により、剤形において使用される任意の他の付加的な特徴または成分とを含む、投与形態を指す。持続放出医薬剤形は、例えば、持続放出マトリックス製剤を含む錠剤、または多微粒子（ｍｕｌｔｉ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）の形態にある持続放出マトリックス製剤を含むカプセルであり得る。「持続放出医薬剤形」は、活性薬剤が持続放出形態にある部分と、活性薬剤が即時放出形態にある、例えば、剤形を包む活性薬剤の即時放出層、または剤形中に含まれる即時放出成分としての別の部分とを含み得る。ある特定の実施形態において、本発明に係る「固形経口持続放出医薬剤形」は、投薬レジメンにおいて１日１回または１日２回提供され得る。
【００３５】
「固形経口持続放出医薬剤形」は、１種以上の持続放出マトリックス製剤を含み得る。１種より多くの持続放出マトリックス製剤がある場合、それらは、同一であってもよいし（例えば、多微粒子の形態にある持続放出マトリックス製剤の場合）、または異なっていてもよい（例えば、積層／「サンドイッチ型」、またはコア−シェル構成の場合）。本発明の目的では、「固形経口持続放出医薬剤形」という用語は、ＯＲＯＳ（登録商標）（Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）技術を使用した剤形を包含しない。したがって、「固形経口持続放出医薬剤形」は、好ましくは、半透性コーティングを含む剤形を除外する。しかしながら、「固形経口持続放出医薬剤形」は、例えば、持続放出マトリックス製剤上にコーティングされる外観用（ｃｏｓｍｅｔｉｃ）フィルムコーティングを含んでよい。
【００３６】
「持続放出マトリックス製剤」という用語は、少なくとも１種の活性薬剤（または活性薬剤の塩）、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び持続放出マトリックス材料などの少なくとも１種の持続放出特徴、例えばポリエチレンオキシドを含む、成形された固体形態の組成物と定義される。少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、例えば少なくとも１種の（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）は、放出可能形態において（すなわち、剤形が指示されたとおりに摂取された場合にアニオン性界面活性剤が放出されるように、隔離形態ではなく）、持続放出マトリックス製剤中に存在する。本組成物は、場合により、これら３種より多くの化合物、すなわち、当技術分野において従来的な他のアジュバント及び添加剤、例えば滑沢剤を含むがこれらに限定されない、更なる活性薬剤ならびに付加的な遅延剤及び／または他の物質を含んでよい。
【００３７】
「界面活性剤」という用語は、両親媒性構造（疎水性部分及び親水性部分を含む）を有し、それが溶解された媒体（例えば水）の表面張力、及び／または他の相との界面張力を低下させることができる有機物質を指す。界面活性剤は更に、臨界ミセル化濃度（ＣＭＣ）に達すると水相でミセルを形成する能力を特徴とする。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０，Ｃｈａｐｔｅｒ  １９，ｐａｇｅｓ  ２６７−２７１が参照され、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、「界面活性剤」という用語は、更に分子量が５０００ｇ／ｍｏｌ未満である物質を指す。ある特定のかかる実施形態では、「界面活性剤」という用語は、分子量が１０００ｇ／ｍｏｌ未満である物質を指す。
【００３８】
「アニオン性界面活性剤」という用語は、水相において有機の負に帯電した界面活性イオン（アニオン）と対イオン（カチオン）とに解離する界面活性剤を指す。最も一般的に使用されるアニオン性界面活性剤は、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、及び硫酸イオンを含有するものである。
【００３９】
アニオン性界面活性剤の例としては、アルキルカルボン酸塩及び脂肪酸塩、脂肪酸のエステル、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルファ−オレフィンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、スルホン化脂肪酸エステル、エトキシル化アルキル硫酸塩、アルキル硫酸塩、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、アシル乳酸塩、Ｎ−アシルサルコシン酸塩、アルキル炭酸塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、アルキルリン酸塩、及びアルキルエーテルリン酸塩が挙げられる。
【００４０】
「アルキル」という用語には、明示的に別段の記載がない限り、分枝状及び直鎖状のアルキル基が含まれる。
【００４１】
「ポリエチレンオキシド」（「ＰＥＯ」）という用語は、当技術分野において従来的に測定した場合、好ましくは以下に更に記載するレオロジー的測定に基づいて測定した場合に、およその分子量が少なくとも２５，０００、好ましくはおよその分子量が少なくとも１００，０００であるものと定義される。およその分子量がより低い組成物は、通常、ポリエチレングリコールと呼ばれる。
【００４２】
本発明の目的では、ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、レオロジー的測定に基づいて決定される。ポリエチレンオキシドは多分散ポリマーであるため、ポリエチレンオキシドのおよその分子量（レオロジー的測定に基づいて決定される）は、平均分子量に対応する。
【００４３】
本発明の目的では、ある特定のおよその分子量（レオロジー的測定に基づいて決定される）を有するポリエチレンオキシドは、単一のグレードの（市販の）ポリエチレンオキシドであってもよいし、または２種以上のグレードの混合物もしくはブレンド物であってもよい。
【００４４】
ポリエチレンオキシド（単一のグレードまたは複数のグレードの混合物）のおよその分子量は、次のように、レオロジー的測定に基づいて決定される：
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で５０ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＴ、スピンドル番号１を使用し、５％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が３０〜５０ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、１００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で１０ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号１を使用し、５％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が６００〜１，２００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、３００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で２ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号２を使用し、５％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が４，５００〜８，８００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、６００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で２ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号２を使用し、５％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が８，８００〜１７，６００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、９００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で１０ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号１を使用し、２％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が４００〜８００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、１，０００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で１０ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号３を使用し、２％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が２，０００〜４，０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、２，０００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で２ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号２を使用し、１％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が１，６５０〜５，５００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、４，０００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で２ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号２を使用し、１％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が５，５００〜７，５００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、５，０００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で２ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号２を使用し、１％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が７，５００〜１０，０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、７，０００，０００であるとみなされる；
−  ポリエチレンオキシドのおよその分子量は、２５℃で２ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号２を使用し、１％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液が１０，０００〜１５，０００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度範囲を示すとき、８，０００，０００であるとみなされる。
【００４５】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤が２種以上のグレードのポリエチレンオキシドを含有する場合、その中に含有される複数のポリエチレンオキシドグレードの混合物全体、あるいはそのサブグループ（単一のポリエチレンオキシドグレードのみを含む）が、レオロジー的測定に基づいて決定される所与のおよその分子量（またはおよその分子量の範囲）の定義を満たしてよい。
【００４６】
本発明の目的では、上記のレオロジー試験の２つ以上の基準を満たすポリエチレンオキシド（単一のグレードまたは複数のグレードの混合物）には、それぞれのより高いおよその分子量が割り当てられる。例えば、２５℃で２ｒｐｍにおいて、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計Ｍｏｄｅｌ  ＲＶＦ、スピンドル番号２を使用し、１％（重量による）の該ポリエチレンオキシドの水溶液において、４，０００，０００〜５，０００，０００のおよその分子量の閾値である５，５００ｍＰａｓ（ｃＰ）の粘度を示すポリエチレンオキシドには、５，０００，０００のおよその分子量が割り当てられる。同様に、９００，０００と１，０００，０００との両方のおよその分子量について（上記に規定のそれぞれの試験条件下で）レオロジー試験基準を満たすポリエチレンオキシド（単一のグレードまたは複数のグレードのブレンド物）には、より高い１，０００，０００のおよその分子量が割り当てられる。
【００４７】
同様に、上記のレオロジー試験条件を使用してポリエチレンオキシド（単一のグレードまたは複数のグレードのブレンド物）について測定された粘度が、本明細書において特定のおよその分子量に割り当てられない、本明細書において「未定義の」粘度範囲内に含まれる状況が生じ得る。例えば、あるポリエチレンオキシドは、本明細書において１，０００，０００のおよその分子量に（上記に規定のそれぞれの試験条件下で）割り当てられた粘度範囲を超え、かつその一方で、本明細書において２，０００，０００のおよその分子量に（上記に規定のそれぞれの試験条件下で）割り当てられた粘度範囲を下回る粘度を示す場合がある。本発明の目的では、そのようなポリエチレンオキシドには、測定された粘度に最も近い粘度範囲に関連するおよその分子量が割り当てられる。
【００４８】
「直接圧縮」という用語は、本発明の目的では、例えば、拡散ブレンド及び／または対流混合プロセス（例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＳＵＰＡＣ−ＩＲ／ＭＲ：Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ａｄｄｅｎｄｕｍ）を使用することにより、化合物を乾燥ブレンドするステップと、乾燥ブレンド物を圧縮して剤形を形成するステップとを含むプロセスによって、錠剤または任意の他の圧縮された剤形が作製される、錠剤化プロセスを指すものと定義される。
【００４９】
Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ装置を使用し、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８９“Ｏｒａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ”，ｐａｇｅｓ  １６３３−１６６５、これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載の破壊強度試験または錠剤硬度試験を実施する場合、平行に配置された一対の平板の間に錠剤／剤形を置き、錠剤の厚さに対して実質的に垂直かつ直径に実質的に沿って力が加えられるように、平板を用いて圧迫することにより、直径をその方向に低減させる。この低減した直径は、破壊強度試験を実施する前の錠剤の直径に基づく直径％において表される。破壊強度または錠剤硬度は、試験される錠剤／剤形が壊れるときの力と定義される。壊れないが、加えられた力に起因して変形する錠剤／剤形は、その特定の力における破壊耐性があるとみなされる。
【００５０】
錠剤／剤形の強度を数量化するための更なる試験は、ＴＡ−ＸＴ．Ｐｌｕｓ  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，１８  Ｆａｉｒｖｉｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｓｃａｒｓｄａｌｅ，ＮＹ  １０５８３）などのテクスチャ分析器を使用した圧入試験である。この方法では、表面がわずかに凹んだステンレス鋼スタンドの上に錠剤／剤形を置き、その後、テクスチャ分析器の降下プローブ、例えばＴＡ−８Ａ  １／８インチ直径ステンレス鋼ボールプローブなどを貫通させる。測定を開始する前に、降下プローブが錠剤を中心的に（ｐｉｖｏｔａｌｌｙ）、すなわち錠剤の中心を貫通するように、かつ、降下プローブの力が錠剤の直径に対して実質的に垂直かつ厚さに実質的に沿って加えられるように、錠剤の位置をプローブ直下に合わせる。まず、テクスチャ分析器のプローブが、試験前速度で錠剤試料に向かって動き始める。プローブが錠剤表面に接触し、設定されたトリガ力に達すると、プローブは試験速度でその動きを続け、錠剤を貫通する。プローブの各貫通深さ（本明細書では以下「距離」と呼ぶ）に対して、対応する力を測定し、データを収集する。プローブが所望の最大貫通深さに達したら、方向を変えて試験後速度で元に戻り、その間に更なるデータが収集され得る。亀裂発生力は、対応する力／時間の図における到達される第１の極大値の力と定義され、例えばテクスチャ分析器ソフトウェア「Ｅｘｐｏｎｅｎｔ  Ｖ６，０，７，０」を使用して計算される。いずれかの理論に束縛されることを望むものではないが、この時点において、錠剤／剤形に対するいくらかの構造的損傷が亀裂の形態で起こると考えられる。しかしながら、本発明のある特定の実施形態による亀裂の入った錠剤／剤形は、降下プローブに対する継続的な抵抗から明らかなように、まとまりを保つ。第１の極大値に対応する距離を「亀裂発生までの貫通深さ」距離と呼ぶ。
【００５１】
本発明のある特定の実施形態の目的では、「破壊強度」という用語は、好ましくはＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ装置を使用して測定される錠剤／剤形の硬度を指すが、「亀裂発生力」という用語は、好ましくはテクスチャ分析器を使用した圧入試験において測定される錠剤／剤形の強度を反映する。
【００５２】
本発明の目的では、「活性薬剤」という用語は、限定されるものではないが、オピオイドアゴニスト、アンタゴニスト、及び／またはオピオイド鎮痛薬を含む、薬学的に活性な物質と定義される。「活性薬剤」という用語は、活性薬剤の遊離塩基形態（別称「活性薬剤遊離塩基」または「活性薬剤遊離形態」）と、その薬学的に許容される塩（すなわち、活性薬剤の塩）との両方を包含する。活性薬剤の遊離塩基及び薬学的に許容される塩は、無溶媒形態において、例えば無水形態において、溶媒和形態において、例えば水和形態において、また錯体として、また前出のものの混合物として存在してよい。
【００５３】
本発明の目的では、「オピオイドアゴニスト」という用語は、純粋なオピオイドアゴニスト、混合されたオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、部分的なオピオイドアゴニスト、及びそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の化合物を意味する。「オピオイドアゴニスト」という用語は、オピオイドアゴニストの遊離塩基形態及びその薬学的に許容される塩（すなわち、オピオイドアゴニスト塩）を包含する。オピオイドアゴニストの遊離塩基及び薬学的に許容される塩は、無溶媒形態において、例えば無水形態において、溶媒和形態において、例えば水和形態において、また錯体として、また前出のものの混合物として存在してよい。
【００５４】
本発明の目的では、「オキシコドン」という用語（単独で使用される場合）は、オキシコドン塩基、及びその薬学的に許容される塩の全てを意味する。オキシコドン塩基及びその薬学的に許容される塩は、無溶媒形態において、例えば無水形態において、溶媒和形態において、例えば水和形態において、また錯体として、また前出のものの混合物として存在してよい。これと同じ意味は、他の具体的に言及されるオピオイドアゴニスト、例えば「コデイン」、「ヒドロコドン」、「ヒドロモルフォン」、「メサドン」、「モルヒネ」、「オキシモルフォン」、「トラマドール」などについて準用する。
【００５５】
「オピオイド鎮痛薬」という用語は、純粋なオピオイドアゴニスト、混合されたオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、部分的なオピオイドアゴニスト、及びそれらの混合物からなる群から選択される、鎮痛効果を有する１種以上の化合物を意味する。「オピオイド鎮痛薬」という用語は、オピオイド鎮痛薬の遊離塩基形態及びその薬学的に許容される塩（すなわち、オピオイド鎮痛薬塩）を包含する。オピオイド鎮痛薬の遊離塩基及び薬学的に許容される塩は、無溶媒形態において、例えば無水形態において、溶媒和形態において、例えば水和形態において、また錯体として、また前出のものの混合物として存在してよい。
【００５６】
本発明の目的では、「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、オピオイドアンタゴニストの遊離塩基形態及びその薬学的に許容される塩（すなわち、オピオイドアンタゴニスト塩）を包含する。オピオイドアンタゴニストの遊離塩基及び薬学的に許容される塩は、無溶媒形態において、例えば無水形態において、溶媒和形態において、例えば水和形態において、また錯体として、また前出のものの混合物として存在してよい。
【００５７】
本発明の目的では、「活性薬剤の塩」という用語は、活性薬剤の薬学的に許容される塩に対応する。「活性薬剤の塩」は、無溶媒形態において、例えば無水形態において、溶媒和形態において、例えば水和形態において、また錯体として、また前出のものの混合物として存在してよい。特に、「活性薬剤の塩」という用語は、無溶媒（無水）塩及び／または水和塩を含む。
【００５８】
本発明の目的では、「オピオイドアゴニスト塩」という用語及び「塩形態にあるオピオイドアゴニスト」という表現は、オピオイドアゴニストの薬学的に許容される塩を指す。「オピオイドアゴニスト塩」（及び「塩形態にあるオピオイドアゴニスト」）は、無溶媒形態において、例えば無水形態において、溶媒和形態において、例えば水和形態において、また錯体として、また前出のものの混合物として存在してよい。特に、「オピオイドアゴニスト塩」という用語は、無溶媒（無水）塩及び／または水和塩を含む。
【００５９】
本発明の目的では、「オピオイドアンタゴニスト塩」という用語は、オピオイドアンタゴニストの薬学的に許容される塩に対応する。「オピオイドアンタゴニスト塩」は、無溶媒形態において、例えば無水形態において、溶媒和形態において、例えば水和形態において、また錯体として、また前出のものの混合物として存在してよい。特に、「オピオイドアンタゴニスト塩」という用語は、無溶媒（無水）塩及び／または水和塩を含む。
【００６０】
「塩」という用語は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、及びミリスチン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩などの有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、及びアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩を含む。
【００６１】
「コデインリン酸塩」、「ヒドロコドン酒石酸水素塩」、「ヒドロモルフォン塩酸塩」、「メサドン塩酸塩」、「モルヒネ塩酸塩」、「モルヒネ硫酸塩」、「オキシコドン塩酸塩」、「オキシモルフォン塩酸塩」、及び「トラマドール塩酸塩」という用語は、無溶媒形態、例えば無水形態、溶媒和形態、例えば水和形態、及び錯体、及び前出のものの混合物を包含する。特に、前述の用語は、無溶媒（無水）塩及び／または水和塩を包含する。
【００６２】
本発明の目的では、オキシコドン塩酸塩について言及するときにＭｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌの分子量が（括弧ではさまれて）付記されるときは常に、溶媒または錯化剤を含まないオキシコドン塩酸塩を指す。
【００６３】
物質のＵＳＰ水溶性に関する記述用語は、次のように定義される：１ｇの極めて溶けやすい物質は、１ｍＬ未満の水に溶解し、１ｇの溶けやすい物質は、１〜１０ｍＬの水に溶解し、１ｇのやや溶けやすい物質は、１０〜３０ｍＬの水に溶解し、１ｇのやや溶けにくい物質は、３０〜１００ｍＬの水に溶解し、１ｇの溶けにくい物質は、１００〜１０００ｍＬの水に溶解する。２つの溶解性クラス間の重複する閾値に対応する溶解性を有する物質は、本発明の目的では、より高い溶解性のクラスに属するとみなされる。例えば、１ｇの物質が３０ｍＬの水に溶解する場合、これは、やや溶けやすい（やや溶けにくいではない）物質とみなされる。
【００６４】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１号、米国特許第７，１２９，２４８Ｂ２号、及び米国特許出願公開第２００６／０１７３０２９Ａ１号は、約２５ｐｐｍ未満、好ましくは約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または約５ｐｐｍ未満、より好ましくは約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩を調製するためのプロセスを記載する。これら全ての前述の特許文献の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６５】
本明細書において使用される「ｐｐｍ」という用語は、「百万分率」を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンに関し、「ｐｐｍ」は、特定の試料製品における１４−ヒドロキシコデイノンの百万分率を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンレベルは、当技術分野において公知の任意の方法によって、好ましくはＵＶ検出を使用したＨＰＬＣ分析によって決定され得る。
【００６６】
活性薬剤がオキシコドン塩酸塩である、本発明のある特定の実施形態では、約２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩が使用される。
【００６７】
「疼痛」という用語は、悪性及び非悪性起源の中等度から重度、急性、及び／または慢性の疼痛、特に悪性及び非悪性起源の重度から最も重度、急性、及び慢性の疼痛を意味し、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、及び内臓痛を含むがこれらに限定されない。例としては、がん、リウマチ、及び関節炎などの疾患に起因する重度疼痛が挙げられるが、これに限定されない。更なる例は、術後痛、群発性頭痛、歯痛、手術痛、重症熱傷に起因する疼痛、第３度熱傷からの疼痛、背部痛、腰痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢性疼痛、骨損傷痛、ならびに陣痛及び分娩痛である。
【００６８】
「患者」という用語は、病態について防止的もしくは予防的に処置されているか、または処置されるべき病態と診断されている、処置の必要性を示唆する特定の症状または複数の症状の臨床兆候を提示している対象、例えば哺乳動物、特にヒトを意味する。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を包括するものであり、かつ、あらゆる点で、または特定の病態に関して全く正常である個体を除外しない。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】バスケットの上部（錠剤の上）に配置された留めばねを備えるＵＳＰバスケットの概略図である。
【図２】実施例１〜４による未硬化の錠剤の溶解試験の結果を示すグラフである。
【図３】実施例１〜５による３０分硬化した錠剤の溶解試験の結果を示すグラフである。
【図４】実施例１〜５の未硬化の錠剤及び硬化した錠剤について測定された亀裂発生力を示す図である。
【図５】ＴＡ−ＸＴ．Ｐｌｕｓ  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用した圧入試験後の実施例１〜４による硬化錠剤の上方視点を示す写真である。
【図６】ＴＡ−ＸＴ．Ｐｌｕｓ  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用した圧入試験後の実施例５による硬化錠剤の上方視点を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
ある特定の実施形態において、本発明は、持続放出マトリックス製剤を含む固形経口持続放出医薬剤形であって、該持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（該持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
固形経口持続放出医薬剤形を対象とする。
【００７１】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。少なくとも１種の活性薬剤は、薬学的有効量で医薬剤形中に存在することが理解される。
【００７２】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約８：１０〜約８：１、または約８：１０〜約５：１、または約２：１〜約８：１、または約２：１〜約５：１、または約３：１〜約４：１である。
【００７３】
いずれかの理論に束縛されることを望むものではないが、ある特定の事例では、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤の存在下における、ゼロ次放出速度式に向かう放出プロファイルの観察可能な直線化は、とりわけ、活性薬剤分子（例えば、そのカチオン性／プロトン化形態）とアニオン性界面活性剤との間の相互作用に起因し得ると考えられる。例えばアニオン性界面活性剤が、二価カチオン性対イオン、例えばＣａ２＋を有する塩として製剤に添加される、ある特定の実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比を決定するために考慮されるモル量は、アニオン性化合物のモル量であり、二価カチオン性対イオンのモル量ではない。同様に、活性薬剤が、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む活性薬剤の塩として含まれる他の実施形態では、カチオン性活性薬剤分子のモル量が決定的である。
【００７４】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、レオロジー的測定に基づいて、およその分子量が９００，０００〜８，０００，０００、または１，０００，０００〜８，０００，０００、または４，０００，０００〜８，０００，０００である少なくとも１種のポリエチレンオキシドを、少なくとも約４０重量％（持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量は、レオロジー的測定に基づいて、１，０００，０００、２，０００，０００、４，０００，０００、５，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００である。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量は、レオロジー的測定に基づいて、４，０００，０００、５，０００，０００、７，０００，０００、または８，０００，０００である。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量は、レオロジー的測定に基づいて、４，０００，０００または５，０００，０００である。ある特定の好ましい実施形態では、少なくとも１種のポリエチレンオキシドのおよその分子量は、レオロジー的測定に基づいて、４，０００，０００である。
【００７５】
例えば、以下のポリエチレンオキシドグレードが、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社からＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｒｅｓｉｎｓ  ＮＦの商品名で市販されており、本発明の実施形態において使用され得る。
【表１】
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１  レオロジー的測定に基づく
【００７６】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、約５０重量％〜約９０重量％の該少なくとも１種のポリエチレンオキシド、または約６０重量％〜約９０重量％の該少なくとも１種のポリエチレンオキシド、または約７０重量％〜約８５重量％の該少なくとも１種のポリエチレンオキシド、または約７０重量％〜約８０重量％の該少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む。示される重量百分率値は、持続放出マトリックス製剤の重量に基づく。かかる実施形態では、上記に示したようなおよその分子量を有するポリエチレンオキシドが使用され得る。
【００７７】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、レオロジー的測定に基づいて、およその分子量が４，０００，０００〜８，０００，０００である少なくとも１種のポリエチレンオキシドを、約５０重量％〜約９０重量％、または約６０重量％〜約９０重量％、または約７０重量％〜約８５重量％、または約７０重量％〜約８０重量％含む。示される重量百分率値は、持続放出マトリックス製剤の重量に基づく。
【００７８】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、アルキルカルボン酸塩及び脂肪酸塩、脂肪酸のエステル、アルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルファ−オレフィンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、スルホン化脂肪酸エステル、エトキシル化アルキル硫酸塩、アルキル硫酸塩、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、アシル乳酸塩、Ｎ−アシルサルコシン酸塩、アルキル炭酸塩、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、アルキルカルボン酸塩及び脂肪酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルファ−オレフィンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、例えばアルキルベンゼンスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、エトキシル化アルキル硫酸塩、アルキル硫酸塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００７９】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤のカチオン性対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム（ＮＨ４＋）、アルカノールアンモニウム、またはそれらの混合物から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤のカチオン性対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、またはそれらの混合物から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤のカチオン性対イオンは、ナトリウム及びカリウム、またはそれらの混合物から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤のカチオン性対イオンは、ナトリウムである。
【００８０】
ある特定の実施形態において、アルキルカルボン酸塩は、（Ｃ７〜Ｃ１７）アルキルカルボン酸塩であり（すなわち、８〜１８炭素原子の鎖長を有し）、脂肪酸塩は、８〜１８炭素原子の鎖長を有する。ある特定の実施形態において、アルキルカルボン酸塩は、（Ｃ１１〜Ｃ１７）アルキルカルボン酸塩であり、脂肪酸塩は、１２〜１８炭素原子の鎖長を有する。この群の例としては、ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、及びオレイン酸ナトリウムが挙げられる。
【００８１】
ある特定の実施形態において、アルキルスルホン酸塩は、一級または二級の（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルスルホン酸塩である。ある特定の実施形態において、アルキルスルホン酸塩は、一級（Ｃ１０〜Ｃ１８）ｎ−アルキルスルホン酸塩である。この群の例としては、オクタンスルホン酸ナトリウム、デカンスルホン酸ナトリウム、及びドデカンスルホン酸ナトリウムが挙げられる。
【００８２】
ある特定の実施形態において、アルファ−オレフィンスルホン酸塩は、一級（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルファ−オレフィンスルホン酸塩である。ある特定のかかる実施形態では、アルファ−オレフィンスルホン酸塩は、直鎖状アルケニル部分を有する。この群の一例は、（Ｃ１４〜Ｃ１６）アルファオレフィンスルホン酸ナトリウムである。
【００８３】
ある特定の実施形態において、アルキルアリールスルホン酸塩は、（Ｃ８〜Ｃ１６）アルキルベンゼンスルホン酸塩である。ある特定の実施形態において、アルキルアリールスルホン酸塩は、（Ｃ１０〜Ｃ１６）ｎ−アルキルベンゼンスルホン酸塩である。この群の一例は、ｎ−ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。
【００８４】
ある特定の実施形態において、スルホコハク酸塩は、ジ（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキルスルホコハク酸塩である。この群の例としては、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムまたはドクサートナトリウム、及びジアミルスルホコハク酸ナトリウムが挙げられる。
【００８５】
ある特定の実施形態において、エトキシル化アルキル硫酸塩は、式Ｒ１−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＳＯ３Ｍを有し、式中、Ｒ１は、（Ｃ８〜Ｃ２０）アルキルであり、ｐは、１〜８の整数であり、Ｍは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、またはアルカノールアンモニウム（例えば、エタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウム）である。ある特定の実施形態において、エトキシル化アルキル硫酸塩は、式Ｒ１−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＳＯ３Ｍを有し、式中、Ｒ１は、（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルであり、ｐは、２〜６の整数であり、Ｍは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、またはアルカノールアンモニウムである。ある特定の実施形態において、エトキシル化アルキル硫酸塩は、式Ｒ１−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＳＯ３Ｍを有し、式中、Ｒ１は、（Ｃ１２〜Ｃ１５）アルキルであり、ｐは、２〜４の整数であり、Ｍは、ナトリウムまたはカリウム、アンモニウム、またはアルカノールアンモニウムである。ある特定のかかる実施形態では、Ｍは、ナトリウムまたはカリウムである。
【００８６】
ある特定の実施形態において、アルキル硫酸塩は、一級または二級の（Ｃ８〜Ｃ２６）アルキル硫酸塩である。ある特定の実施形態において、アルキル硫酸塩は、一級または二級の（Ｃ８〜Ｃ２２）アルキル硫酸塩である。ある特定の実施形態において、アルキル硫酸塩は、一級（Ｃ８〜Ｃ２２）ｎ−アルキル硫酸塩である。この群の例としては、ｎ−オクチル硫酸ナトリウム、ｎ−デシル硫酸ナトリウム、ｎ−ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ｎ−テトラデシル硫酸ナトリウム、ｎ−ヘキサデシル硫酸ナトリウム、及びｎ−オクタデシル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００８７】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級または二級の（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸塩からなる群から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級もしくは二級の（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸ナトリウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸カリウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸アンモニウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸アルカノールアンモニウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級もしくは二級の（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸ナトリウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸カリウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸アンモニウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸エタノールアンモニウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸ジエタノールアンモニウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸トリエタノールアンモニウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級または二級の（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸ナトリウム及び（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸カリウムからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級または二級の（Ｃ８〜Ｃ１８）アルキル硫酸ナトリウムからなる群から選択される。
【００８８】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸塩から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸ナトリウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸カリウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸アンモニウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸アルカノールアンモニウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸ナトリウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸カリウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸アンモニウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸エタノールアンモニウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸ジエタノールアンモニウム、（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸トリエタノールアンモニウム、またはそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸ナトリウム及び一級（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸カリウムからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、一級（Ｃ８〜Ｃ１８）ｎ−アルキル硫酸ナトリウムからなる群から選択される。
【００８９】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸塩から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸アルカノールアンモニウム、またはそれらの混合物から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸エタノールアンモニウム、ラウリル硫酸ジエタノールアンモニウム、ラウリル硫酸トリエタノールアンモニウム、またはそれらの混合物から選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸カリウムから選択される。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００９０】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、約５重量％〜約２５重量％、または約１０重量％〜約２５重量％、または約１５重量％〜約２５重量％の該少なくとも１種のアニオン性界面活性剤を含む。示される重量百分率値は、持続放出マトリックス製剤の重量に基づく。
【００９１】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤に含まれる少なくとも１種の活性薬剤は、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である。
【００９２】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤（または活性薬剤の塩）は、やや溶けにくい、やや溶けやすい、溶けやすい、極めて溶けやすい、またはそれらの混合から選択されるＵＳＰ水溶性を有する。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種の活性薬剤の塩は、やや溶けやすい、溶けやすい、極めて溶けやすい、またはそれらの混合から選択されるＵＳＰ水溶性を有する。
【００９３】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、アミン基をその構造に含有する。ある特定の実施形態において、アミン基は、三級アミン基である。ある特定のかかる実施形態では、アミン基は、５員または６員環内に環窒素を含む三級アミン基である。
【００９４】
少なくとも１種の活性薬剤が、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である、ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤の塩のカチオン性活性薬剤分子は、アンモニウム基をその構造に含有する。ある特定のかかる実施形態では、アンモニウム基は、三級アンモニウム基である。ある特定の実施形態において、アンモニウム基は、５員または６員環内に環窒素を含む三級アンモニウム基である。
【００９５】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、オピオイドアゴニストを含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、例えば、オピオイドアンタゴニストを含み得る。好適なオピオイドアンタゴニストとしては、ナロキソン（例えば、ナロキソン塩酸塩）、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、及びナルメフェンが挙げられる。ある特定の実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、塩形態にある。ある特定の実施形態において、医薬剤形は、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニストを含み、これらはいずれも塩形態にある。
【００９６】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、オピオイドアゴニストである。ある特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、塩形態にある。他の実施形態では、オピオイドアゴニストは、遊離形態にある。
【００９７】
ある特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、トラマドール、またはそれらの混合物からなる群から選択される。ある特定のかかる実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、及びトラマドールからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシコドンである。ある特定の実施形態において、上記に挙げたオピオイドアゴニストは、塩形態にある。そのようなオピオイドアゴニスト塩の場合、活性薬剤分子は、好ましくは、化学構造内の塩基性基、例えばアミン基のプロトン化に起因して、カチオン性である。ある特定の実施形態において、オピオイドアゴニスト塩は、塩素イオン、酒石酸水素イオン、酒石酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、及びテレフタル酸イオンから選択されるアニオン性対イオンを含む。他の実施形態では、上記に挙げたオピオイドアゴニストは、遊離形態にある。
【００９８】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、コデインリン酸塩、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロモルフォン塩酸塩、メサドン塩酸塩、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、及びトラマドール塩酸塩からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、この群の化合物のうちの１種以上を含む。
【００９９】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、ヒドロコドン酒石酸水素塩、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、及びオキシコドン塩酸塩からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、この群の化合物のうちの１種以上を含む。
【０１００】
ある特定の好ましい実施形態では、少なくとも１種の活性薬剤は、オキシコドン塩酸塩であるか、またはそれを含む。ある特定のかかる実施形態では、剤形は、約５ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルである総量のオキシコドン塩酸塩を含む。ある特定のかかる実施形態では、剤形は、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルである総量のオキシコドン塩酸塩を含む。ある特定のかかる実施形態では、剤形は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）と等モルである総量のオキシコドン塩酸塩を含む。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、抗ヒスタミン薬（例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸デクスクロルフェニラミン）；非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、Ｃｏｘ−２阻害剤）及びアセトアミノフェン；制吐薬（例えば、メトクロプラミド、メタ−５−イルナルトレキソン（ｍｅｔｈ−５−ｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ））；抗てんかん薬（例えば、フェニロイン（ｐｈｅｎｙｌｏｉｎ）、メプロバメート（ｍｅｐｒｏｂｍａｔｅ）及びニトラゼパム）；血管拡張薬（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム及びニカルジピン）；鎮咳剤及び去痰薬（例えばコデインリン酸塩）；抗喘息薬（例えば、テオフィリン）；制酸薬；鎮痙薬（例えばアトロピン、スコポラミン）；抗糖尿病薬（例えば、インスリン）；利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジド）；抗低血圧薬（例えば、プロプラノロール、クロニジン）；降圧薬（例えば、クロニジン、メチルドパ）；気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）；ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）；抗生物質（例えば、テトラサイクリン）；抗痔核薬（ａｎｔｉｈｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｓ）；睡眠薬；向精神薬；止痢薬；粘液溶解薬；鎮静薬；うっ血除去薬（例えばプソイドエフェドリン）；緩下剤；ビタミン；ＣＮＳ刺激薬（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、及びマジンドール）及び食欲抑制薬（例えばフェニルプロパノールアミン）、及びカンナビノイドを含む刺激薬の群から選択される。上述の活性薬剤は、遊離塩基または塩形態のいずれで使用されてもよく、このいずれも無水形態または溶媒和形態にあってよいことが理解される。ある特定の実施形態において、医薬剤形中に用いられる活性薬剤は、塩形態にある。
【０１０２】
異なる実施形態では、前述の活性薬剤のうちの１種が、唯一の活性薬剤として医薬剤形中に存在する。他の実施形態では、上述の活性薬剤のうちの１種が、１種以上の他の活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアンタゴニスト）と併せて医薬剤形中に存在する。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、約２重量％〜約３５重量％、または約２重量％〜約２５重量％、または約２重量％〜約２０重量％の該少なくとも１種の活性薬剤（または活性薬剤の塩）を含む。示される重量百分率値は、持続放出マトリックス製剤の重量に基づく。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、本剤形及び／または持続放出マトリックス製剤は、上述の少なくとも１種の活性薬剤（または活性薬剤の塩）を唯一の活性薬剤として含む。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、本剤形及び／または持続放出マトリックス製剤は、１種以上のオピオイドアゴニスト（遊離塩基または塩のいずれか）（上述のとおり）を唯一の活性薬剤（複数可）として含む。ある特定の他の実施形態では、本剤形及び／または持続放出マトリックス製剤は、オピオイドアゴニスト（塩）とオピオイドアンタゴニスト（塩）との組み合わせを唯一の活性薬剤として含む。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、本剤形及び／または持続放出マトリックス製剤は、１種以上のオピオイドアンタゴニスト（遊離塩基または塩のいずれかとして）を唯一の活性薬剤（複数可）として含む。ある特定の他の実施形態では、本剤形及び／または持続放出マトリックス製剤は、オピオイドアンタゴニスト（塩形態にある）とオピオイドアゴニスト（塩形態にある）との組み合わせを活性薬剤として含む。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、滑沢剤を更に含む。ある特定のかかる実施形態では、持続放出マトリックス製剤は、約０．５重量％〜約５重量％の滑沢剤、約０．５重量％〜約２重量％の滑沢剤、または約０．５重量％〜約１．５重量％の滑沢剤を含む。示される重量百分率値は、持続放出マトリックス製剤の重量に基づく。ある特定の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。他の好適な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤が使用される場合、滑沢剤は、アニオン性界面活性剤として使用される化合物（複数可）とは異なる。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤（遊離塩基または塩のいずれか）、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、少なくとも１種のポリエチレンオキシド、及び任意選択の滑沢剤は、合わせて、持続放出マトリックス製剤の約９５重量％〜約１００重量％を構成する。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種の活性薬剤（遊離塩基または塩のいずれか）、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、少なくとも１種のポリエチレンオキシド、及び任意選択の滑沢剤は、合わせて、持続放出マトリックス製剤の約９７重量％〜約１００重量％を構成する。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、持続放出マトリックス製剤は、少なくとも約１分間の期間にわたり、少なくとも該ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に持続放出マトリックス製剤を供することによって硬化される。ある特定の実施形態において、硬化ステップは、大気圧において実施される。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、持続放出マトリックス製剤を約１分間〜約２４時間の期間にわたって約６０℃〜約９０℃の温度に供することによって硬化される。ある特定の実施形態において、硬化ステップは、大気圧において実施される。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、持続放出マトリックス製剤を約５分間〜約５時間の期間にわたって約６２℃〜約８５℃の温度に供することによって硬化される。ある特定の実施形態において、硬化ステップは、大気圧において実施される。
【０１１２】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、持続放出マトリックス製剤を約１５分間〜約２時間の期間にわたって約６５℃〜約８５℃の温度に供することによって硬化される。ある特定の実施形態において、硬化ステップは、大気圧において実施される。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、医薬剤形に含まれる持続放出マトリックス製剤の全重量は、約８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１２０ｍｇ〜約２８０ｍｇである。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、錠剤の形態にある。ある特定のかかる実施形態では、持続放出マトリックス製剤は、錠剤の形態にあり、（保護及び／または外観用）フィルムコーティングで覆われている。好適なフィルムコーティング材料は当業者に公知である。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤を圧入試験に供したときの亀裂発生力は少なくとも約１００Ｎ、または少なくとも約１２０Ｎ、または少なくとも約１４０Ｎである。
【０１１６】
「亀裂発生力」というパラメータは、上述の圧入試験において、ＴＡ−ＸＴ．Ｐｌｕｓ  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，１８  Ｆａｉｒｖｉｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｓｃａｒｓｄａｌｅ，ＮＹ  １０５８３）などのテクスチャ分析器を使用して決定される。亀裂発生力は、コーティングなしまたはコーティングありの持続放出マトリックス製剤を使用して決定され得る。好ましくは、亀裂発生力は、コーティングされていない持続放出マトリックス製剤で決定される。いずれかの理論に束縛されることを望むものではないが、上述のフィルムコーティングなどのコーティングは、観察される亀裂発生力に著しく寄与することはないと考えられる。したがって、特定のコーティングされた持続放出マトリックス製剤について決定される亀裂発生力は、対応するコーティングされていない持続放出マトリックス製剤について決定される値と実質的に異ならないと予想される。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤を錠剤硬度試験に供したときの破壊強度は少なくとも約１４０Ｎである。
【０１１８】
好ましくは、持続放出マトリックス製剤の破壊強度を決定するための錠剤硬度試験は、上述のようにＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ装置において行われる。例えば、破壊強度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  ８Ｍ装置を使用し、最大約４００Ｎの力を加えて決定される。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、持続放出マトリックス製剤は、錠剤硬度試験において約４００Ｎの最大力に供しても壊れない。
【０１２０】
いずれかの理論に束縛されることを望むものではないが、持続放出マトリックス製剤中のポリエチレンオキシドの含有量が高ければ、特に、およその分子量が少なくとも１，０００，０００であるポリエチレンオキシドの含有量が高ければ、持続放出マトリックス製剤の亀裂発生力及び／または破壊強度が増加すると考えられる。
【０１２１】
インビトロ溶解
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の固形経口持続放出医薬剤形は、少なくとも４時間、例えば４時間〜８時間の期間にわたり、その中に含有された少なくとも１種の活性薬剤（または活性薬剤の塩）の実質的にゼロ次の放出をもたらす。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の固形経口持続放出医薬剤形は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数４】
2020532533.tif 000007
に従う溶解速度をもたらす。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の固形経口持続放出医薬剤形は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ’）及び（ＩＩ’）：
【数５】
2020532533.tif 000008
に従う溶解速度をもたらす。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の固形経口持続放出医薬剤形は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ’’）及び（ＩＩ’’）：
【数６】
2020532533.tif 000009
に従う溶解速度をもたらす。
【０１２５】
ある特定のかかる実施形態では、ｘは、２〜８の数から選択される整数であり、ｙは、８〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、ｘが４であり、ｙが８である場合のｘ及びｙの組み合わせについて、前述の式（すなわち、式（Ｉ）及び（ＩＩ）、または式（Ｉ’）及び（ＩＩ’）、または式（Ｉ’’）及び（ＩＩ’’））に従う。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、ｘが２であり、ｙが８である場合のｘ及びｙの組み合わせについて、前述の式に従う。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、ｘが８であり、ｙが１２である場合のｘ及びｙの組み合わせについて、前述の式に従う。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、ｘが４であり、ｙが１２である場合のｘ及びｙの組み合わせについて、前述の式に従う。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、ｘが２であり、ｙが１２である場合のｘ及びｙの組み合わせについて、前述の式に従う。
【０１３１】
ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、ｘが８であり、ｙが１８である場合のｘ及びｙの組み合わせについて、前述の式に従う。
【０１３２】
ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、ｘが４であり、ｙが１８である場合のｘ及びｙの組み合わせについて、前述の式に従う。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、ｘが８であり、ｙが２４である場合のｘ及びｙの組み合わせについて、前述の式に従う。
【０１３４】
ある特定のかかる実施形態では、溶解速度は、上記に個々に挙げたｘ及びｙの組み合わせのうちの２つ以上について、前述の式に従う。例えば、ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、（１）ｘが４であり、ｙが８である場合、及び（２）ｘが２であり、ｙが８である場合の組み合わせについて、前述の式に従う。ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、（１）ｘが４であり、ｙが８である場合、及び（２）ｘが８であり、ｙが１２である場合の組み合わせについて、前述の式に従う。ある特定の実施形態において、溶解速度は、少なくとも、（１）ｘが４であり、ｙが８である場合、（２）ｘが２であり、ｙが８である場合、及び（３）ｘが８であり、ｙが１２である場合の組み合わせについて、前述の式に従う。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、本剤形は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、少なくとも１種の活性薬剤の放出量（例えば少なくとも１種のオピオイドアゴニストの放出量）に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、該放出量が、約５％〜約３０％であること、
（ｉｉ）４時間において、該放出量が、約１０％〜約６０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、該放出量が、約２５％〜約１００％であること、
（ｉｖ）１２時間において、該放出量が、約４０％〜約１００％であること、
（ｖ）１８時間において、該放出量が、約６０％〜約１００％であること、
（ｖｉ）２４時間において、該放出量が、約８０％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす。
【０１３６】
一実施形態において、本発明の剤形は、基準（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの２つ以上が満たされる溶解プロファイルをもたらす。別の実施形態において、本発明の剤形は、基準（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの３つ以上が満たされる溶解プロファイルをもたらす。更に別の実施形態において、本発明の剤形は、基準（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの４つ以上が満たされる溶解プロファイルをもたらす。なおも別の実施形態において、本発明の剤形は、基準（ｉ）〜（ｖｉ）のうちの少なくとも５つが満たされる溶解プロファイルをもたらす。特定の実施形態では、本発明の剤形は、基準（ｉ）〜（ｖｉ）の全てが満たされる溶解プロファイルをもたらす。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、本剤形は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、少なくとも１種の活性薬剤の放出量（例えば少なくとも１種のオピオイドアゴニストの放出量）に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、該放出量が、約５％〜約２０％であること、
（ｉｉ）４時間において、該放出量が、約１０％〜約３０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、該放出量が、約２５％〜約６０％であること、
（ｉｖ）１２時間において、該放出量が、約４０％〜約８０％であること、
（ｖ）１８時間において、該放出量が、約６０％〜約９５％であること、
（ｖｉ）２４時間において、該放出量が、約８０％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、本剤形は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、少なくとも１種の活性薬剤の放出量（例えば少なくとも１種のオピオイドアゴニストの放出量）に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、該放出量が、約５％〜約２０％であること、
（ｉｉ）４時間において、該放出量が、約１０％〜約３０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、該放出量が、約２５％〜約５５％であること、
（ｉｖ）１２時間において、該放出量が、約４５％〜約７５％であること、
（ｖ）１８時間において、該放出量が、約７０％〜約９０％であること、
（ｖｉ）２４時間において、該放出量が、約８５％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、本剤形は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、少なくとも１種の活性薬剤の放出量（例えば少なくとも１種のオピオイドアゴニストの放出量）に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、該放出量が、約５％〜約１５％であること、
（ｉｉ）４時間において、該放出量が、約１５％〜約３０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、該放出量が、約３０％〜約４５％であること、
（ｉｖ）１２時間において、該放出量が、約４５％〜約７０％であること、
（ｖ）１８時間において、該放出量が、約７０％〜約９０％であること、
（ｖｉ）２４時間において、該放出量が、約９０％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、本剤形は、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、少なくとも１種の活性薬剤の放出量（例えば少なくとも１種のオピオイドアゴニストの放出量）に関し、次の基準：
（ｉ）２時間において、該放出量が、約１０％〜約３０％であること、
（ｉｉ）４時間において、該放出量が、約２５％〜約６０％であること、
（ｉｉｉ）８時間において、該放出量が、約５５％〜約１００％であること、
（ｉｖ）１２時間において、該放出量が、約８０％〜約１００％であること
のうちの少なくとも１つを満たす溶解速度をもたらす。
【０１４１】
剤形の製造
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の固形経口持続放出医薬剤形は、
（ａ）少なくとも、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシド
を混合して組成物を形成するステップと、
（ｂ）該組成物を成形して持続放出マトリックス製剤を形成するステップと、
（ｃ）場合により、該持続放出マトリックス製剤を、少なくとも約１分間の期間にわたり、少なくとも該ポリエチレンオキシドの軟化温度である温度に供する硬化ステップを少なくとも含む、該持続放出マトリックス製剤を硬化するステップと
を含む、プロセスによって製造される。
【０１４２】
ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１であり、少なくとも１種の活性薬剤は、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である。
【０１４３】
製造のプロセス、特に成形ステップｂ）及び硬化ステップｃ）（硬化温度、硬化の始点及び終点を含む硬化時間、ならびに硬化ステップのために使用されるデバイスを含む）は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０２３２６１号、特にその段落［００４６］、［００１２６］〜［００１４６］、［００１５９］〜［００１６１］の教示（この内容は、参照により本明細書に組み込まれる）と同様に実施され得る。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、ステップｂ）において、錠剤の形態にある持続放出マトリックス製剤を形成するように該組成物を成形する。錠剤の形態にある持続放出マトリックス製剤を成形するためには、直接圧縮プロセスが使用され得る。直接圧縮は、湿式造粒法のようなプロセスステップを回避することによって錠剤を成形するための効率的かつ単純なプロセスである。しかしながら、湿式造粒法及びその後の錠剤を形成するための顆粒の圧縮など、当技術分野において公知の錠剤を製造するための任意の他のプロセスを使用してもよい。成形ステップｂ）は、押出プロセスによって、または注型プロセスによって実施されてもよい（硬化または注型中に適用される高温に起因して、その後の硬化ステップｃ）は必要でない場合がある）。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、ステップｃ）の硬化は、大気圧において実施される。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、ステップｃ）の硬化は、持続放出マトリックス製剤を約１分間〜約２４時間の期間にわたって約６０℃〜約９０℃の温度に供することによって実施される。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、ステップｃ）の硬化は、持続放出マトリックス製剤を約５分間〜約５時間の期間にわたって約６２℃〜約８５℃の温度に供することによって実施される。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、ステップｃ）の硬化は、持続放出マトリックス製剤を約１５分間〜約２時間の期間にわたって約６５℃〜約８５℃の温度に供することによって実施される。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、ステップｃ）の硬化は、ポリエチレンオキシドの少なくとも約２０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約７５％、または約１００％が融解するように実施される。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、上述のプロセスは、場合により硬化されている持続放出マトリックス製剤をコーティングする更なるステップｄ）を含む。ある特定のかかる実施形態では、コーティングは、フィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングなどの外観用フィルムコーティング）である。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、硬化ステップｃ）を行う前に最初のフィルムコーティングまたはフィルムコーティングの一部を適用する。このフィルムコーティングは、粘着防止剤として機能するための、すなわち持続放出マトリックス製剤または錠剤がくっつき合うことを回避するための、持続放出マトリックス製剤または錠剤の「オーバーコート」を提供する。ある特定のかかる実施形態では、硬化ステップの前に適用されるフィルムコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）フィルムコーティングである。硬化ステップｃ）の後、更なるフィルムコーティングステップを行ってもよい。
【０１５２】
本発明は、本明細書に記載のプロセスによって得られる固形経口持続放出医薬剤形も対象とする。
【０１５３】
方法、使用、及び使用のための製品
ある特定の実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止する方法であって、その必要があると特定された患者に、本明細書に記載の固形経口持続放出医薬剤形を治療有効量で投与することを含む、方法を対象とする。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、鎮痛効果をもたらすためのオピオイドアゴニストを含む。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、本発明は、疼痛を処置または防止する方法において使用するための、本明細書に記載の固形経口持続放出医薬剤形を対象とする。かかる実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、鎮痛効果をもたらすためのオピオイドアゴニストを含む。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形における持続放出マトリックス製剤の使用であって、該持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（該持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、
例えば、少なくとも４時間、例えば４時間〜８時間の溶解期間にわたる、該剤形からの該少なくとも１種の活性薬剤の実質的にゼロ次の放出を達成するために使用される、使用を対象とする。ある特定のかかる実施形態では、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形における持続放出マトリックス製剤の使用であって、該持続放出マトリックス製剤が、
（１）少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（該持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含み、
該剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における該少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における該少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数７】
2020532533.tif 000010
に従う該剤形のインビトロ溶解速度を達成するために使用される、使用を対象とする。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形からの少なくとも１種の活性薬剤の（例えば、少なくとも４時間、例えば４時間〜８時間の溶解期間にわたる）実質的にゼロ次の放出を達成する方法であって、持続放出マトリックス製剤を含む該剤形を準備することを含み、該持続放出マトリックス製剤が、
（１）該少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（該持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
方法を対象とする。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、本発明は、固形経口持続放出医薬剤形からの少なくとも１種の活性薬剤のあるインビトロ溶解速度を達成する方法であって、該剤形を、３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）におけるインビトロ溶解試験に供したとき、
ｘ時間（ここで、ｘは、２〜１２の数から選択される整数である）における該少なくとも１種の活性薬剤の放出量、及び
ｙ時間（ここで、ｙは、６〜２４の数から選択される整数であり、ｙ≧ｘ＋４である）における該少なくとも１種の活性薬剤の放出量に関し、
該溶解速度が、少なくとも１つのｘ及びｙの組み合わせで、式（Ｉ）及び（ＩＩ）：
【数８】
2020532533.tif 000011
に従い、
該方法が、持続放出マトリックス製剤を含む該剤形を準備することを含み、該持続放出マトリックス製剤が、
（１）該少なくとも１種の活性薬剤、
（２）少なくとも１種のアニオン性界面活性剤、及び
（３）少なくとも約４０重量％（該持続放出マトリックス製剤の重量に基づく）の少なくとも１種のポリエチレンオキシドを含む、
方法を対象とする。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、少なくとも１種のアニオン性界面活性剤の少なくとも１種の活性薬剤に対するモル比は、約１：２〜約１０：１である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種の活性薬剤は、カチオン性活性薬剤分子及びアニオン性対イオンを含む少なくとも１種の活性薬剤の塩である。
【０１６１】
上述のある特定の使用及び方法において、持続放出マトリックス製剤及びインビトロ溶解速度は、固形経口持続放出医薬剤形を説明する文脈において本明細書上文に記載した特徴を有し得る。
【実施例】
【０１６２】
付随する実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。しかしながら、以下の説明は例証に過ぎず、決して本発明を制限するものと解釈されてはならないことを理解されたい。
【０１６３】
材料及び試験方法
以下の実施例１〜５による錠剤の製造には、以下の材料を使用した。
【表２】
2020532533.tif 000012
【０１６４】
以下の実施例１〜５による錠剤について、インビトロ溶解速度、厚さ、硬度（破壊強度）、及び亀裂発生力を次に記載するように測定した。
【０１６５】
以下の実施例１〜５による錠剤のインビトロ溶解試験を次のように行った：３７．０±０．５℃の酵素を含まない疑似胃液（ＳＧＦ）９００ｍｌ中で１００ｒｐｍにおいてＵＳＰ装置１（バスケット）を使用し、錠剤（未硬化、または示されている期間にわたって硬化したもの）をインビトロで試験した。錠剤が溶解媒体中で水和されるとバスケット頂部の固形内面またはシャフトの基部に付着する傾向を低減させるために、バスケットの上部（錠剤の上）に留めばね（不動態化ステンレス鋼３１６ばね、外径１．５ｃｍ及び長さ２ｃｍ）を配置した。試料採取の時点は、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１２．０、及び１８．０時間（または示されるとおり）を含んだ。２８５ｎｍ及び２１２ｎｍにおけるＵＶ検出を用い、アセトニトリル及びリン酸二水素カリウム、及びヘキサフルオロリン酸アンモニウム緩衝液からなる移動相を用いた勾配法を使用した、６０℃に維持したＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ｐｈｅｎｙｌ、４．６×７５ｍｍ、３．５μｍカラムでの逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により、試料を分析した。
【０１６６】
未硬化の錠剤で、デジタルキャリパーを使用して、以下の実施例１〜５による錠剤の厚さを測定した。
【０１６７】
以下の実施例１〜５による錠剤の破壊強度を次のように測定した：Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  ８Ｍ装置を使用して最大約４００ニュートンの力を加えることによる破壊強度試験に錠剤（未硬化、または３０分硬化したもの）を供して、破壊に対する錠剤の抵抗力を評価した。
【０１６８】
以下の実施例１〜５による錠剤の亀裂発生力を次のように測定した：テクスチャ分析器を用いた圧入試験に錠剤（未硬化、または示されている期間にわたって硬化したもの）を供して、錠剤強度を数量化した。ＴＡ−８Ａ  １／８インチ直径ステンレス鋼ボールプローブを備えたＴＡ−ＸＴ．Ｐｌｕｓ  Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．，１８  Ｆａｉｒｖｉｅｗ  Ｒｏａｄ，Ｓｃａｒｓｄａｌｅ，ＮＹ  １０５８３）を用いて圧入試験を行った。プローブ高さは、表面がわずかに凹んだステンレススタンドの６ｍｍ上に較正した。ステンレススタンドの上に錠剤を置き、プローブ直下に位置を合わせた。各タイプの錠剤を３回（ｎ＝３）試験した。報告した値は、３回の測定の平均に対応する。同じタイプの錠剤に対して行った試験は同様の結果をもたらしたが、錠剤及びプローブの位置合わせを誤った場合を除く。そのような場合には、試験した錠剤の目視検査による確認の際にデータを却下する。圧入試験は、次のパラメータを用いて行った：試験前速度：０．５ｍｍ／秒、試験速度：０．５ｍｍ／秒、自動トリガ力：１０グラム、試験後速度：１．０ｍｍ／秒、試験距離：３．０ｍｍ。
【０１６９】
測定の結果を以下の各実施例において報告する。
【０１７０】
実施例１
実施例１（比較実施例）では、４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩を含みラウリル硫酸ナトリウムを含まない１５０ｍｇの錠剤を調製した。その組成を表１に示す。
表１：実施例１の組成
【表３】
2020532533.tif 000013
１  分析証明書によると、使用されたオキシコドンＨＣｌ材料は、含水量５．２％＋残留溶媒０．０８％＋全不純物０．２％を有し、合計で５．４８（重量）％になる。これに基づいて、調整係数は次のように計算され得る：１００％−５．４８％＝９４．５２％。
２  純粋なオキシコドンＨＣｌ（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の標的ｍｇ／単位
３  調整係数を適用することによって計算される、純粋なオキシコドンＨＣｌ（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の標的ｍｇ／単位に達するために実際に使用されるオキシコドンＨＣｌ材料の量（ｍｇ／単位）。
【０１７１】
実施例１の錠剤を製造するための処理ステップは次のとおりであった。
１．ポリエチレンオキシド（６０メッシュスクリーンを通してふるったＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１  ＮＦで、ＦＰ材料に対応するスクリーンを通過したポリエチレンオキシドを使用し、６０メッシュスクリーンに残った材料は破棄した）を、２５０ｍＬの琥珀色ガラス瓶に充填した。
２．オキシコドン塩酸塩（３０メッシュスクリーンを通してふるった）を添加した。
３．ステップ２の材料を２リットルのＢａｃｈｏｆｅｎ  Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーに充填し、７０ｒｐｍで５分間にわたってブレンドした。
４．ステアリン酸マグネシウム（３０メッシュスクリーンを通してふるった）をステップ３のブレンド物に添加した。
５．ステップ４の材料を、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーにおいて、７０ｒｐｍで１分間にわたってブレンドした。
６．単一ステーションのＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３錠剤プレスにおいて、９／３２インチ円形標準凹形工具を使用して、ステップ５のブレンド物を標的重量まで圧縮した。
７．ステップ６の錠剤の一部をメッシュスクリーン上に置き、およそ７２℃の温度に予熱した重力流対流式オーブンにおいて、３０、６０、１２０、または２４０分間にわたって（示されているとおり）硬化した。ステップ６の錠剤の別の部分は未硬化のままにした。
【０１７２】
錠剤プレスの上パンチ貫通設定、ならびに平均錠剤重量、厚さ、破壊強度、及び亀裂発生力の測定結果を、表１ａ）に示す。インビトロ溶解試験の結果を表１ｂ）に示す。
表１ａ）
【表４】
2020532533.tif 000014
１  １Ｋｐ＝９．８０７ニュートン
２  錠剤は、４００Ｎの最大力に供したとき、変形したが壊れなかった。
表１ｂ）：実施例１のインビトロ溶解結果
【表５】
2020532533.tif 000015
【０１７３】
実施例２〜４
実施例２〜４では、４０ｍｇまたは１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩及び３０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む３つの異なる錠剤を調製した。それらの組成を以下の表２〜４に示す。
表２：実施例２の組成：
【表６】
2020532533.tif 000016
表３：実施例３の組成
【表７】
2020532533.tif 000017
表４：実施例４の組成：
【表８】
2020532533.tif 000018
表２〜４の脚注：
１  分析証明書によると、使用されたオキシコドンＨＣｌ材料は、含水量５．２％＋残留溶媒０．０８％＋全不純物０．２％を有し、合計で５．４８（重量）％になる。これに基づいて、調整係数は次のように計算され得る：１００％−５．４８％＝９４．５２％。
２  純粋なオキシコドンＨＣｌ（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の標的ｍｇ／単位
３  調整係数を適用することによって計算される、純粋なオキシコドンＨＣｌ（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の標的ｍｇ／単位に達するために実際に使用されるオキシコドンＨＣｌ材料の量（ｍｇ／単位）。
【０１７４】
実施例２〜４の錠剤を製造するための処理ステップは次のとおりであった：
１．ポリエチレンオキシド（６０メッシュスクリーンを通してふるったＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１  ＮＦで、ＦＰ材料に対応するスクリーンを通過したポリエチレンオキシドを使用し、６０メッシュスクリーンに残った材料は破棄した）を、２５０ｍＬの琥珀色ガラス瓶に充填した。
２．オキシコドン塩酸塩（３０メッシュスクリーンを通してふるった）を添加した。
３．ラウリル硫酸ナトリウム（３０メッシュスクリーンを通してふるった）も添加した。
４．ステップ３の材料を２リットルのＢａｃｈｏｆｅｎ  Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーに充填し、７０ｒｐｍで５分間にわたってブレンドした。
５．ステアリン酸マグネシウム（３０メッシュスクリーンを通してふるった）をステップ４のブレンド物に添加した。
６．ステップ５の材料を、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーにおいて、７０ｒｐｍで１分間にわたってブレンドした。
７．単一ステーションのＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３錠剤プレスにおいて、９／３２インチ円形標準凹形工具を使用して、ステップ６のブレンド物を標的重量まで圧縮した。
８．ステップ７の錠剤の一部をメッシュスクリーン上に置き、およそ７２℃の温度に予熱した重力流対流式オーブンにおいて、３０、６０、１２０、または２４０分間にわたって（示されているとおり）硬化した。ステップ７の錠剤の別の部分は未硬化のままにした。
【０１７５】
実施例２〜４について、ラウリル硫酸ナトリウムのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対するモル比、錠剤プレスの上パンチ貫通設定、ならびに平均錠剤重量、厚さ、破壊強度、及び亀裂発生力の測定結果を、表２ａ）に示す。インビトロ溶解試験の結果を表２ｂ）、３ａ）、及び４ａ）に示す。
表２ａ）
【表９】
2020532533.tif 000019
１  １Ｋｐ＝９．８０７ニュートン
２  錠剤は、４００Ｎの最大力に供したとき、変形したが壊れなかった。
表２ｂ）：実施例２のインビトロ溶解結果
【表１０】
2020532533.tif 000020
表３ａ）：実施例３のインビトロ溶解結果
【表１１】
2020532533.tif 000021
表４ａ）：実施例４のインビトロ溶解結果：
【表１２】
2020532533.tif 000022
【０１７６】
実施例５
実施例５では、４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩及び３０ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む２５０ｍｇの錠剤を調製した。その組成を以下の表５に示す。
表５：実施例５の組成
【表１３】
2020532533.tif 000023
１  分析証明書によると、使用されたオキシコドンＨＣｌ材料は、含水量５．２％＋残留溶媒０．０８％＋全不純物０．２％を有し、合計で５．４８（重量）％になる。これに基づいて、調整係数は次のように計算され得る：１００％−５．４８％＝９４．５２％。
２  純粋なオキシコドンＨＣｌ（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の標的ｍｇ／単位
３  調整係数を適用することによって計算される、純粋なオキシコドンＨＣｌ（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）の標的ｍｇ／単位に達するために実際に使用されるオキシコドンＨＣｌ材料の量（ｍｇ／単位）。
【０１７７】
実施例５の錠剤を製造するための処理ステップは次のとおりであった：
１．ポリエチレンオキシド（６０メッシュスクリーンを通してふるったＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ  ＮＦで、ＦＰ材料に対応するスクリーンを通過したポリエチレンオキシドを使用し、６０メッシュスクリーンに残った材料は破棄した）を、５００ｍＬの琥珀色ガラス瓶に充填した。
２．オキシコドン塩酸塩（３０メッシュスクリーンを通してふるった）を添加した。
３．ラウリル硫酸ナトリウム（３０メッシュスクリーンを通してふるった）も添加した。
４．ステップ３の材料を２リットルのＢａｃｈｏｆｅｎ  Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーに充填し、７０ｒｐｍで５分間にわたってブレンドした。
５．ステアリン酸マグネシウム（３０メッシュスクリーンを通してふるった）をステップ４のブレンド物に添加した。
６．ステップ５の材料を、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーにおいて、７０ｒｐｍで１分間にわたってブレンドした。
７．単一ステーションのＭａｎｅｓｔｙ  Ｔｙｐｅ  Ｆ３錠剤プレスにおいて、１１／３２インチ円形標準凹形工具を使用して、ステップ６のブレンド物を標的重量まで圧縮した。
８．ステップ７の錠剤の一部をメッシュスクリーン上に置き、７０〜７２℃の温度に予熱した重力流対流式オーブンにおいて、３０分間にわたって硬化した。ステップ７の錠剤の別の部分は未硬化のままにした。
【０１７８】
ラウリル硫酸ナトリウムのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対するモル比、錠剤プレスの上パンチ貫通設定、ならびに平均錠剤重量、厚さ、破壊強度、及び亀裂発生力の測定結果を、表５ａ）に示す。インビトロ溶解試験の結果を表５ｂ）に示す。
表５ａ）
【表１４】
2020532533.tif 000024
１  １Ｋｐ＝９．８０７ニュートン
２  錠剤は、４００Ｎの最大力に供したとき、変形したが壊れなかった。
表５ｂ）：実施例５のインビトロ溶解結果
【表１５】
2020532533.tif 000025
【０１７９】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示された具体的な実施形態による範囲に限定されるものではなく、機能的に同等であるあらゆる実施形態が本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変形態が、当業者にとって明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【０１８０】
いくつかの参考文献が引用されており、それらの開示内容全体は、あらゆる目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020532533.tif 000031
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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