(57)【要約】本発明の医薬組成物は、シグマ-2受容体活性の調節不全に関連する疾患の治療において、疾患改変作用を有する官能化されたラクトン誘導体を含むものである。本発明は、新規シグマ-2受容体結合物質、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含む。本発明はさらに、本発明による一つまたは複数の化合物の有効量と賦形剤を含有する組成物に関する。シグマ-2受容体の活性の調節不全を含む疾患を治療または予防する方法には、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）を有する化合物であって、
【化１】
2020511506.tif 000264
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み、式中：
Aは、
【化２】
2020511506.tif 000265
および
【化３】
2020511506.tif 000266
からなる群から選択され；
nは、1、2、または3であり；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立して水素、C1-6  直鎖状アルキルおよび  C1-6  分岐状アルキルからなる群から選択されるか、または  R1aとR1bは、それらが結合する原子と共に、3〜7員の環原子を有する環を形成してもよく；
R2は、0〜3個の水素ではないR4基で任意で置換されるベンゼン環、0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される4-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される3-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R3は、0〜3個の水素ではないR4基で任意で置換されるベンゼン環、0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される4-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される3-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R4は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から独立して選択され；
R4a、R4b、R4c、R4d、およびR4e  という用語は、ベンゼン環上の個々のR4基を指定するために使用されてもよく；
R5は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から独立して選択され；
R5a、R5b、R5cおよびR5dという用語は、ピリジン環上の個々のR5基を指定するために使用されてもよく；
R6は、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9aとR9bは、それらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する3〜7個の環原子を有する環を形成してもよく；
R10は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R11は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R12aは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；および
R12bは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項２】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（II）を有する化合物であって、
【化４】
2020511506.tif 000267
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（IIa）を有する化合物であって、
【化５】
2020511506.tif 000268
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、ヘテロシクリル、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（IIb）を有する化合物であって、
【化６】
2020511506.tif 000269
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（IIc）を有する化合物であって、
【化７】
2020511506.tif 000270
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（IId）を有する化合物であって、
【化８】
2020511506.tif 000271
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（VI）を有する化合物であって、
【化９】
2020511506.tif 000272
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（VIa）を有する化合物であって、
【化１０】
2020511506.tif 000273
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（VIb）を有する化合物であって、
【化１１】
2020511506.tif 000274
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（VIc）を有する化合物であって、
【化１２】
2020511506.tif 000275
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
式（I）を有する前記化合物が、以下の式（VId）を有する化合物であって、
【化１３】
2020511506.tif 000276
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
式（I）を有する前記化合物が、以下からなる群：
(R)-3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン:
(S)-3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン:
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン：
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；および
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの化合物が、
(R)-3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン:
(S)-3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン:
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン：
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；および
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
またはこれらの薬学的に許容可能な形態からなる少なくとも一種である、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
シグマ-2受容体活性の調節不全を含む疾患を治療する方法であって、前記方法が、前記疾患を治療するために、請求項1に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの化合物が、少なくとも一つの賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも一つの化合物が、
(R)-3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン:
(S)-3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン:
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン：
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
またはこれらの薬学的に許容可能な形態を含む少なくとも一種である、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
シグマ-2受容体活性の調節不全を含む前記疾患が、全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知障害、記憶障害、および癌からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府が援助する研究または開発に関する声明
本発明は、国立精神衛生研究所により与えられたグラント番号HHSN-271-2008-00025-C、および国立老化研究所により与えられたグラント番号1R41AG052249-01に基づく政府支援により行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００２】
本発明の実施形態は、シグマ-2受容体結合物質として有用な新規化合物およびその使用方法を対象とする。実施形態は、シグマ-2受容体の活性の調節不全に関連する疾患の治療に有用な新規の化学種をさらに対象とするものである。
【０００３】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年3月21日に出願された米国仮特許出願第62/474,277号明細書に対する優先権を主張するものであり、当該出願は本明細書においてその全体で参照により援用される。
【背景技術】
【０００４】
シグマ-1受容体およびシグマ-2受容体は放射性リガンドとの相互作用にもとづき、1970年中半ばに初めて特定された。1976年に、慢性脊髄性イヌモデルにおいて、(±)-SKF-10,047（N-アリルノルメタゾシン）、およびその構造的に関連性のあるベンゾモルファンアナログであるモルヒネおよびケタゾシンの生理学的特性の研究が行われ、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体、そしてσ受容体（シグマ受容体）の三つの受容体サブタイプが特定された（Martin,  W.  R.;  Eades,  C.  G.;  Thompson,  J.  A.;  Huppler,  R.  E.;  Gilbert,  P.  E.  The  effects  of  morphine-  and  nalorphine-like  drugs  in  the  nondependent  and  morphine-dependent  chronic  spinal  dog.  J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.  1976,  197,  517-532）。その後、(-)-SKF-10,047はμオピオイド受容体とκオピオイド受容体に結合し、一方で(+)-SKF-10,047はσ受容体（シグマ受容体）に選択的に結合することが判明した。しかしσ受容体の真の機能は未だ不明のままであった(Matsumoto,  R.  R.  Sigma  Receptors:  Historical  Perspective  and  Background.  In  Sigma  Receptors:  Chemistry,  Cell  Biology  and  Clinical  Implications;  Matsumoto,  R.  R.,  Bowen,  W.  D.,  Su,  T.-P.,  Eds.;  Springer  Science:  New  York,  NY,  2007;  pp  1-23.  Collier,  T.  L.;  Waterhouse,  R.  N.;  Kassiou,  M.  Imaging  sigma  receptors:  applications  in  drug  development.  Curr.  Pharm.  Des.  2007,  13,  51-72.)。σ受容体の選択的放射性リガンドの[3H]o-ジトリルグアニジン（DTG)が利用可能となったことで、σ受容体に対するリガンドのより詳細な結合実験が容易となり、最終的には二つの明確に異なるサブタイプである、σ1受容体とσ2受容体が特定された(Hellewell,  S.  B.;  Bowen,  W.  D.  A  sigma-like  binding  site  in  rat  pheochromocytoma  (PC12)  cells:  decreased  affinity  for  (+)-benzomorphans  and  lower  molecular  weight  suggest  a  different  sigma  receptor  form  from  that  of  guinea  pig  brain.  Brain  Res.  1990,  527,  244-253.)。しかし、σ2受容体の正確な構造は不明であり、最近の研究で光親和性標識実験が行われたところ、σ2受容体が、progesterone  receptor  membrane  component-1（PGRMC1）と同義であることが示唆されている(Xu,  J.  et  al.  Identification  of  the  PGRMC1  protein  complex  as  the  putative  sigma-2  receptor  binding  site.  Nat.  Commun.  2,  380  (2011)）。
【０００５】
σ2受容体に結合することができる、またはσ2受容体の活性を調節することができる化合物の治療有用性も探索されている。近年、例えばσ2受容体に結合することができる化合物が、ベータアミロイドタンパク質（Aβ）オリゴマーがニューロンに結合することを阻害し得ること、それにより下流のシナプス毒性を予防し得ることが発見された。σ2受容体結合物質のこの態様は、アルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害の治療剤としてσ2受容体結合物質を応用する機会を与えるものである。さらにσ2受容体に結合することができる化合物が、ニューロンからベータアミロイドタンパク質（Aβ）オリゴマーを排除し得ること、それにより下流のシナプス毒性を予防し得ることが示された。σ2受容体結合物質のこの態様はさらに、アルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害の治療剤としてσ2受容体結合物質を応用する機会を与えるものである(Izzo,  N.  J.  et  al.  Alzheimer’s  therapeutics  targeting  amyloid  Beta  1-42  oligomers  I:  abeta  42  oligomer  binding  to  specific  neuronal  receptors  is  displaced  by  drug  candidates  that  improve  cognitive  deficits.  PLoS  One  9,  e111898  (2014).  Izzo,  N.  J.  et  al.  Alzheimer’s  Therapeutics  Targeting  Amyloid  Beta  1-42  Oligomers  II:  Sigma-2/PGRMC1  Receptors  Mediate  Abeta  42  Oligomer  Binding  and  Synaptotoxicity.  PLoS  One  9,  e111899  (2014)）。
【０００６】
それとは別に、σ2受容体の発現が、正常細胞と比較して腫瘍細胞で上昇していることが示されている。σ2受容体の過剰発現が発生する癌細胞は、膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌、および卵巣癌であるが、これらに限定されない。さらに、σ2受容体に結合することができる化合物は、その活性を調節し、癌細胞の死を誘導することが判明している。ゆえに、σ2受容体は、抗癌剤の特定に関して発展性のある標的であり、σ2受容体に結合することができる化合物は、新たな抗癌剤の開発機会をもたらすものである。
シグマ-2受容体活性の調節不全は、多くの神経精神性障害にも影響を与えており、そのような障害としては限定されないが、全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症が挙げられる(Guo,  L.;  Zhen,  X.  Simga-2  Receptor  ligands:  Neurobiological  effects.  Current  Medicincal  Chemistry,  2015,  22,  8,  989-1003.Skuza,  G.  Pharmacology  of  sigma  (σ)  receptor  ligands  from  a  behavioral  perspective.  Current  Pharmaceutical  Design,  2012,  18,  7,  863-874.)。ゆえにσ2受容体は、神経精神性障害の治療に関して発展性のある標的であり、そのような傷害としては限定されないが、全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症が挙げられる。σ2受容体を調節することができる、σ2受容体に結合する化合物は、多くの神経精神性障害に対し、新たな治療法を特定する機会をもたらすものであり、そのような傷害としては限定されないが、全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症が挙げられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Martin,  W.  R.;  Eades,  C.  G.;  Thompson,  J.  A.;  Huppler,  R.  E.;  Gilbert,  P.  E.  The  effects  of  morphine-  and  nalorphine-like  drugs  in  the  nondependent  and  morphine-dependent  chronic  spinal  dog.  J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.  1976,  197,  517-532
【非特許文献２】Matsumoto,  R.  R.  Sigma  Receptors:  Historical  Perspective  and  Background.  In  Sigma  Receptors:  Chemistry,  Cell  Biology  and  Clinical  Implications;  Matsumoto,  R.  R.,  Bowen,  W.  D.,  Su,  T.-P.,  Eds.;  Springer  Science:  New  York,  NY,  2007;  pp  1-23.  Collier,  T.  L.;  Waterhouse,  R.  N.;  Kassiou,  M.  Imaging  sigma  receptors:  applications  in  drug  development.  Curr.  Pharm.  Des.  2007,  13,  51-72
【非特許文献３】Hellewell,  S.  B.;  Bowen,  W.  D.  A  sigma-like  binding  site  in  rat  pheochromocytoma  (PC12)  cells:  decreased  affinity  for  (+)-benzomorphans  and  lower  molecular  weight  suggest  a  different  sigma  receptor  form  from  that  of  guinea  pig  brain.  Brain  Res.  1990,  527,  244-253
【非特許文献４】Xu,  J.  et  al.  Identification  of  the  PGRMC1  protein  complex  as  the  putative  sigma-2  receptor  binding  site.  Nat.  Commun.  2,  380  (2011)
【非特許文献５】Izzo,  N.  J.  et  al.  Alzheimer’s  therapeutics  targeting  amyloid  Beta  1-42  oligomers  I:  abeta  42  oligomer  binding  to  specific  neuronal  receptors  is  displaced  by  drug  candidates  that  improve  cognitive  deficits.  PLoS  One  9,  e111898  (2014)
【非特許文献６】Izzo,  N.  J.  et  al.  Alzheimer’s  Therapeutics  Targeting  Amyloid  Beta  1-42  Oligomers  II:  Sigma-2/PGRMC1  Receptors  Mediate  Abeta  42  Oligomer  Binding  and  Synaptotoxicity.  PLoS  One  9,  e111899  (2014)
【非特許文献７】Guo,  L.;  Zhen,  X.  Simga-2  Receptor  ligands:  Neurobiological  effects.  Current  Medicincal  Chemistry,  2015,  22,  8,  989-1003.Skuza,  G.  Pharmacology  of  sigma  (σ)  receptor  ligands  from  a  behavioral  perspective.  Current  Pharmaceutical  Design,  2012,  18,  7,  863-874
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、新規シグマ-2受容体結合物質、すなわち以下の式（I）の化合物を対象とするものであり、
【化１】
2020511506.tif 000002
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み、式中：
Aは、
【化２】
2020511506.tif 000003
および
【化３】
2020511506.tif 000004
からなる群から選択され；
nは、1、2、または3であり；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立して水素、C1-6  直鎖状アルキルおよび  C1-6  分岐状アルキルからなる群から選択されるか、または  R1aとR1bは、それらが結合する原子と共に、3〜7員の環原子を有する環を形成してもよく；
R2は、0〜3個の水素ではないR4基で任意で置換されるベンゼン環、0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される4-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される3-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R3は、0〜3個の水素ではないR4基で任意で置換されるベンゼン環、0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される4-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される3-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R4は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から独立して選択され；
R4a、R4b、R4c、R4d、およびR4e  という用語は、ベンゼン環上の個々のR4基を指定するために使用されてもよく；
R5は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から独立して選択され；
R5a、R5b、R5cおよびR5dという用語は、ピリジン環上の個々のR5基を指定するために使用されてもよく；
R6は、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9aとR9bは、それらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する3〜7個の環原子を有する環を形成してもよく；
R10は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R11は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R12aは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；および
R12bは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【０００９】
本発明はさらに、
本発明による一つまたは複数の化合物の有効量と賦形剤を含有する組成物に関する。
【００１０】
本発明はまた、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害などの神経精神性障害、ならびに例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌など、シグマ-2受容体の活性の調節不全を含む疾患を治療または予防する方法に関するものであり、前記方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【００１１】
本発明はさらに、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害などの神経精神性障害、ならびに例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌など、シグマ-2受容体の活性の調節不全を含む疾患を治療または予防する方法に関するものであり、前記方法は、本発明による一つまたは複数の化合物の有効量と賦形剤を含有する組成物を対象に投与することを含む。
【００１２】
本発明はさらに、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などのシグマ-2受容体の過剰発現を含む疾患を治療または予防する方法に関するものであり、前記方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【００１３】
本発明はさらに、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などのシグマ-2受容体の過剰発現を含む疾患を治療または予防する方法に関するものであり、前記方法は、本発明による一つまたは複数の化合物の有効量と賦形剤を含有する組成物を対象に投与することを含む。
【００１４】
本発明はまた、シグマ-2受容体の活性の調節不全に関連する疾患または状態を治療または予防する方法に関する。前記方法は、本発明による化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【００１５】
本発明はさらに、シグマ-2受容体の活性の調節不全に関連する疾患または状態を治療または予防する方法に関するものであり、前記方法は、本発明による一つまたは複数の化合物の有効量と賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。
【００１６】
本発明はさらに、本発明のシグマ-2受容体の結合物質調節物質を調製するためのプロセスに関する。
【００１７】
これらおよび他の目的、特徴、ならびに利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を読むことによって、当業者に明らかとなるであろう。別段の指定がない限り、本明細書の全ての割合、比、および比率は重量基準である。別段の指定がない限り、全ての温度は摂氏温度（℃）である。引用された全ての文書は、該当部分において参照により本明細書に組み込まれるが、いずれの文書の引用も、それが本発明に関連する従来技術であることを承認するものと解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
多くの病態において、シグマ-2受容体の役割を示唆する証拠が存在し、そのような病態としては限定されないが、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症などの神経精神性障害、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌、ならびにアルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害が挙げられる。シグマ-2受容体の活性調節物質は、これらの疾患および障害に罹患している患者に有益な効果を持つと考えられている。シグマ-2受容体の調節不全が作用する障害があり、治療剤によるシグマ-2受容体の活性の調節は、発展性のある治療的緩和方法であり得る。そのような障害としては、限定されないが、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症などの神経精神性障害、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌、ならびにアルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害が挙げられる。
【００１９】
シグマ-2受容体の調節不全に関連する疾患を患う患者に治療的緩和をもたらす新規なシグマ-2受容体結合物質、およびシグマ-2受容体活性調節物質が、長い間にわたり必要とされていた。本発明は、シグマ-2受容体活性の調節不全に関連する疾患を治療することができる新規なシグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質を特定する必要性に対処するものである。本発明は、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症などの神経精神性障害、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌、ならびにアルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害などの治療ならびに予防のための新規治療剤を開発する必要性に対処するものである。
【００２０】
本発明のシグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質は、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症などの神経精神性障害、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌、ならびにアルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害などのシグマ-2受容体の調節不全と関連する疾患を治療および予防することができる。理論に拘束されることは望まないが、本発明のシグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質は、シグマ-2受容体の調節不全と関連する疾患および障害を、緩和、寛解、あるいは制御させることができると考えられる。疾患および障害としては限定されないが、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症などの神経精神性障害、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌、ならびにアルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害が挙げられる。
【００２１】
本発明のシグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質は、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症などの神経精神性障害、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌、ならびにアルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害などのシグマ-2受容体の過剰発現と関連する疾患を治療および予防することもできる。理論に拘束されることは望まないが、本発明のシグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質は、シグマ-2受容体の過剰発現と関連する疾患および障害を、緩和、寛解、あるいは制御させることができると考えられる。疾患および障害としては限定されないが、例えば全般性不安障害、社会性不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、鬱病、双極性障害、神経性食欲不振症、神経性大食症、物質使用障害、および統合失調症などの神経精神性障害、例えば膵臓癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、前立腺癌および卵巣癌などの癌、ならびにアルツハイマー病、軽度認知障害、および記憶障害が挙げられる。
【００２２】
本明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する、備える、もしくは含むと記載されている場合、またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、備える、もしくは含むと記載されている場合、本教示の組成物は、列挙した成分から本質的になるか、または列挙した成分からなり、本教示のプロセスも、列挙したプロセス工程から本質的になるか、または列挙したプロセス工程からなることが意図されている。
【００２３】
本明細書において、要素または成分が、列挙した要素または成分のリストに含まれている、および／または該リストから選択されると述べられている場合、その要素または成分は、列挙した要素または成分のいずれか一つであってもよく、また列挙した要素または成分のうちの二つ以上からなる群から選択されてもよいことが理解されるべきである。
【００２４】
本明細書において単数形の使用は、特に明記されていない限り、複数形を含む（逆も同様）。さらに、「約」という用語を定量的な値の前に使用する場合、本教示は、特に明記されていない限り、その特定の定量的な値自体も含む。
【００２５】
工程の順序または特定の行為を実施する順序は、本教示が実施可能な状態である限り、重要ではないことを理解されたい。さらに、二つ以上のステップまたは行為を同時に実行できる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、特に記載がない限り、「アルキル」および／または「脂肪族」は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、1〜20個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数、例えば1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を持つ直鎖および分岐の炭素鎖を表す。指定された数の炭素原子（例えば、C1-6）は、アルキル部分内の炭素原子の数か、またはより大きいアルキル含有置換基のアルキル部分について、独立して言及するものである。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。アルキル基は任意選択的に置換され得る。置換アルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、1-クロロエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-カルボキシプロピル等が挙げられる。(C1-6アルキル)2アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基では、それらのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」基という用語は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、2個以上の炭素原子、好ましくは2〜20個の炭素原子を持つ直鎖および分岐の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも一つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中の少なくとも一つの三重結合を有する。アルケニル基およびアルキニル基は任意選択的に置換され得る。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、3-プロペニル、1-プロペニル（別名2-メチルエテニル）、イソプロペニル（別名2-メチルエテン-2-イル）、ブテン-4-イルなどが挙げられる。置換アルケニル基の非限定的な例として、2-クロロエテニル（別名2-クロロビニル）、4-ヒドロキシブテン-1-イル、7-ヒドロキシ-7-メチルオクト-4-エン-2-イル、7-ヒドロキシ-7-メチルオクト-3,5-ジエン-2-イルなどが挙げられる。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロプ-2-イニル（別名プロパルギル）、プロピン-1-イル、および2-メチル-ヘキサ-4-イン-1-イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的な例としては、5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサ-3-イニル、6-ヒドロキシ-6-メチルヘプト-3-イン-2-イル、5-ヒドロキシ-5-エチルヘプト-3-イニルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、例えば3〜14個の環炭素原子、好ましくは3〜7個もしくは3〜6個の環炭素原子、または3〜4個の環炭素原子を持つ環化アルキル基、環化アルケニル基、および環化アルキニル基を含み、かつ任意選択的に一つ以上（例えば、1つ、2つ、または3つ）の二重結合または三重結合を含む、非芳香族炭素含有環を表す。シクロアルキル基は、単環（例えば、シクロヘキシル）または多環（例えば、融合、架橋、および／またはスピロ環構造を含む）であってもよく、炭素原子は環構造の内側または外側に位置している。シクロアルキル基の任意の適切な環位置を、規定された化学構造に共有結合させることができる。シクロアルキル環は任意選択的に置換され得る。シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語はまた、二環式炭化水素環である炭素環式環を含み、その非限定的な例には、ビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが含まれる。
【００３０】
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換される、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキル基には、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置換された（例えば、-CF3、-CF2CF3）ペルハロアルキル基が含まれる。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて一つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、およびペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は-O-アルキルという基を指し、ここでアルキル基は上記に定義されるとおりである。アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。用語C3-C6環状アルコキシという用語は、3〜6個の炭素原子と少なくとも一つの酸素原子とを含む環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン）を意味する。C3-C6環状アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００３２】
「ハロアルコキシ」という用語は、-O-ハロアルキルという基を意味し、ここでハロアルキル基は上記に定義されるとおりである。ハロアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6個の炭素の不飽和芳香族単環式環、または10〜14個の炭素の不飽和芳香族多環状環として本明細書に定義される。アリール環は、例えば、一つ以上の水素原子を置換することができる一つ以上の部分で任意選択的にそれぞれ置換される、フェニル環またはナフチル環であり得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン-1-イル、ナフチレン-2-イル、4-フルオロフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-メチルフェニル、2-アミノ-4-フルオロフェニル、2-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、2-シアノフェニル、2,6-ジ-tert-ブチルフェニル、3-メトキシフェニル、8-ヒドロキシナフチレン-2-イル  4,5-ジメトキシナフチレン-1-イル、および6-シアノ-ナフチレン-1-イルが挙げられる。アリール基は、例えば、芳香環および／または飽和環もしくは部分飽和環の一つ以上の炭素原子で置換され得る、一つ以上の飽和または部分飽和の炭素環（例えば、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニル、インダニル）と縮合したフェニル環またはナフチル環も含む。
【００３４】
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、-アルキル-アリールという基を指し、ここでアルキル基とアリール基は本明細書に定義されるとおりである。本発明のアラルキル基は任意選択的に置換される。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。
【００３５】
「複素環式」および／または「複素環」および／または「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、3〜20個の原子を持つ一つ以上の環であって、少なくとも一つの環の少なくとも一つの原子が、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環が非芳香族である、環として定義される。2つ以上の縮合環を含む複素環基では、非ヘテロ原子含有環は、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってもよい。例示的な複素環基は、3〜14個の環原子を有し、その1〜5個は窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基の一つ以上のN原子またはS原子を酸化することができる。複素環基は任意選択的に置換できる。
【００３６】
単一環を持つ複素環単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン-2-オンイル（バレロラクタム）、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンが挙げられる。2つ以上の環を持つ複素環単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ-1H-ピロリジニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ-1H-シクロオクタ[b]ピロリルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されても、または別の基の一部として使用されても、5〜20個の原子を有する一つまたは複数の環として本明細書には規定され、この場合において少なくとも一つの環の少なくとも一つの原子は、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から選択されるヘテロ原子であり、そしてこの場合においてさらに、ヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも一つは、芳香族である。2つ以上の縮合環を含むヘテロアリール基では、非ヘテロ原子含有環は、炭素環（例えば、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン）、またはアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であってもよい。例示的なヘテロアリール基は、5〜14個の環原子を有し、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から独立して選択される1〜5個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基中の一つ以上のN原子またはS原子を酸化することができる。ヘテロアリール基を置換することもできる。単一環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、1,2,3,4-テトラゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、1H-イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェネイル、ピリミジニル、2-フェニルピリミジニル、ピリジニル、3-メチルピリジニル、および4-ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。2つ以上の縮合環を含むヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナンスリジニル、7H-プリニル、9H-プリニル、6-アミノ-9H-プリニル、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、2-フェニルベンゾ[d]チアゾリル、1H-インドリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-H-インドリル、キノキサリニル、5-メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、8-ヒドロキシ-キノリニル、1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-2(3H)-オンニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【００３８】
上述のヘテロアリール基の一つの非限定的な例はC1-C5ヘテロアリールであり、これは1〜5個の炭素環原子と、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から独立して選択されるヘテロ原子である少なくとも一つの追加の環原子（好ましくはヘテロ原子である1〜4個の追加の環原子）とを有する。C1-C5ヘテロアリールの例として、以下に限定されないが、トリアジニル、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル、1H-イミダゾール-4-イル、イソキサゾリン-5-イル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イルが挙げられる。
【００３９】
別途記載がない限り、二つの置換基が一緒になって所定の数の環原子を有する環を形成する（例えば、R2とR3が、それらに結合した窒素（N）と一緒になって3〜7個の環員を有する環を形成する）場合、該環は、炭素原子と、任意選択的に、窒素（N）、酸素（O）、または硫黄（S）から独立して選択される一つ以上（例えば、1〜3個）の追加的なヘテロ原子とを有し得る。該環は飽和または部分的飽和であってもよく、任意選択的に置換されていてもよい。
【００４０】
本発明では、単一のヘテロ原子を含む、縮合環単位ならびにスピロ環式環、二環式環、およびこれらに類するものは、ヘテロ原子含有環に相当する環状ファミリーに属すると考えられる。例えば、以下の式を有する1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは、
【化４】
2020511506.tif 000005
本発明では、複素環単位とみなされる。以下の式を有する6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジンは、
【化５】
2020511506.tif 000006
本発明では、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環およびアリール環の両方にヘテロ原子を含有する場合、アリール環が支配的となり、環種の分類を決定する。例えば、以下の式を有する1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンは、
【化６】
2020511506.tif 000007
本発明では、ヘテロアリール単位とみなされる。
【００４１】
用語またはそのいずれかの接頭辞語根が置換基の名称にある場合、その名称は本明細書に提供される制限を含むと解釈されるべきである。例えば、用語「アルキル」または「アリール」またはいずれかの接頭辞語根が置換基の名称にある場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、その名称は、「アルキル」および「アリール」に対して上述した制限を含むと解釈されるべきである。
【００４２】
「置換される」という用語は本明細書全体を通して使用される。「置換される」という用語は、本明細書では、非環式または環式のどちらであっても、本明細書の以下に定義される置換基（例えば、1〜10個）で置換される一つ以上の水素原子を持つ部分として定義される。置換基は、単一部分の一つまたは二つの水素原子を一度に置換することができる。さらに、これらの置換基は、二つの隣接する炭素に付いた二つの水素原子を置換して、該置換基、すなわち新規な部分または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子が置換される置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシル等が含まれる。二つの水素原子の置換部には、カルボニル、オキシイミノ等が含まれる。隣接する炭素原子の二つの水素原子の置換部には、エポキシ等が含まれる。「置換される」という用語は本明細書全体を通して、ある部分が置換基によって置換される水素原子の一つ以上を有し得ることを示すのに使用される。ある部分が「置換される」と記載される場合、任意の数の水素原子が置換されていてもよい。例えば、ジフルオロメチルは置換C1アルキルであり、トリフルオロメチルは置換C1アルキルであり、4-ヒドロキシフェニルは置換芳香環であり、(N,N-ジメチル-5-アミノ)オクタニルは置換C8アルキルであり、3-グアニジノプロピルは置換C3アルキルであり、2-カルボキシピリジニルは置換ヘテロアリールである。
【００４３】
本明細書で定義された可変基、例えば、本明細書に定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、複素環基およびヘテロアリール基は、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、任意選択的に置換できる。任意選択的に置換される基も同様に示される。
【００４４】
部分上で水素原子に対して置換され得る置換基の非限定的な例は以下である：ハロゲン（塩素（Cl）、臭素（Br）、フッ素（F）およびヨウ素（I））、-CN、-NO2、オキソ(=O)、-OR13、-SR13、-N(R13)2、-NR13C(O)R13、-SO2R13、-SO2OR13、-SO2N(R13)2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、  C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-14シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールであって、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールの各基は任意で、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、および-OR13から独立して選択される1〜10個（例えば、1〜6個または1〜4個）の基で置換され；R13は各出現位置で独立して、水素、-OR14、-SR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-SO2R14、-S(O)2OR14、-N(R14)2、-NR14C(O)R14、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、シクロアルキル（例えばC3-6シクロアルキル)、アリール、複素環またはヘテロアリールであるか、または2個のR13単位が、それらが結合する原子とともに任意で置換される炭素環または複素環を形成し、ここで前記炭素環または複素環は、3〜7個の環原子を有し；R14は各出現位置で独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、シクロアルキル（例えばC3-6シクロアルキル)、アリール、複素環またはヘテロアリールであるか、または二個のR14単位が、それらが結合する原子とともに任意で置換される炭素環または複素環を形成し、ここで前記炭素環または複素環は、3〜7個の環原子を有する。
【００４５】
一部の実施形態では、置換基は、
i)  -OR15；例えば、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
ii)  -C(O)R15;例えば、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3;
iii)  -C(O)OR15;例えば、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3;
iv)  -C(O)N(R15)2;例えば、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2;
v)  -N(R15)2;例えば、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3);
vi)  ハロゲン：-F、-Cl、-Br、および-I、
vii）  -CHeXg；式中、Xはハロゲンであり、mは0〜2であり、e＋g＝3であり；例えば、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、または-CBr3；
viii)  -SO2R15;例えば、-SO2H;-SO2CH3;-SO2C6H5：
ix)  C1-C6直鎖状アルキル、分岐状アルキル、または環状；
x)  シアノ
xi)  ニトロ、
xii)  N(R15)C(O)R15；
xiii)  オキソ（=O）；
xiv)  複素環、および
xv)  ヘテロアリールから選択され。
式中、各R15は独立して、水素、任意選択的に置換されるC1-C6直鎖アルキルもしくは分岐アルキル（例えば、任意選択的に置換されるC1-C4直鎖アルキルもしくは分岐アルキル）、または任意選択的に置換されるC3-C6シクロアルキル（例えば、任意選択的に置換されるC3-C4シクロアルキル）であり；あるいは二つのR15単位が一緒になって、3〜7個の環原子を含む環を形成することができる。特定の態様では、各R15は独立して、水素か、任意選択的にハロゲンで置換されるC1-C6直鎖アルキルもしくは分岐アルキルか、C3-C6シクロアルキルか、またはC3-C6シクロアルキルである。
【００４６】
本明細書の様々な箇所で、化合物の置換基がグループまたは範囲で開示される。記述に、そうしたグループのメンバーおよび範囲の個々の小集合が含まれることが特に意図されている。例えば、「C1-6アルキル」という用語は、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C1-C6アルキル、C1-C5アルキル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、C1-C2アルキル、C2-C6アルキル、C2-C5アルキル、C2-C4アルキル、C2-C3アルキル、C3-C6アルキル、C3-C5アルキル、C3-C4アルキル、C4-C6アルキル、C4-C5アルキル、およびC5-C6アルキルを個別に開示することを特に意図している。
【００４７】
本発明では、「化合物」、「類似体」、および「物質の組成物」という用語は、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩などを含めた本明細書に記載のシグマ-2受容体活性調節物質およびシグマ-2受容体結合物質を同様に十分表すものであり、これらの「化合物」、「類似体」、および「物質の組成物」という用語は本明細書全体で交換可能に使用される。
【００４８】
本明細書に記載される化合物は不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含むことができ、一部の化合物は一つ以上の不斉原子または中心を含むことができ、これにより光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じ得る。本明細書に開示される教示および化合物には、こうしたエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ分離のエナンチオマー的純粋なR立体異性体およびS立体異性体、ならびにR立体異性体およびS立体異性体と薬学的に許容可能な塩との他の混合物が含まれる。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を含むがこれらに限定されない、当業者に公知の標準的手順によって純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分を含有する化合物（例えば、アルケン類およびイミン類）のシス異性体およびトランス異性体を包含する。また当然のことながら、本教示は、可能性のある全ての位置異性体、およびそれらの混合物を包含するが、これを当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができ、この分離手順として、以下に限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
【００４９】
本教示の化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸性部分を有することができ、有機塩基および無機塩基を使用して形成され得る。脱プロトン化に利用できる酸性水素の数に応じて、モノアニオン塩およびポリアニオン塩の両方が考慮される。塩基で形成される適切な塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩といったアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩；モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、もしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル-tert-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、またはジメチルプロピルアミン）、またはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミン）を用いて形成された塩などのアンモニア塩および有機アミン塩が含まれる。無機塩基の特定の非限定的な例には、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、およびNa3PO4が含まれる。内部塩も形成することができる。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含む場合、有機酸および無機酸を使用して塩を形成することができる。例えば、塩を、以下の酸である、酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、ならびに他の公知の薬学的に許容可能な酸から形成することができる。
【００５０】
任意の変数が、任意の成分または任意の数式で複数回出現する場合、各出現における定義は、あらゆる他の発生での定義とは独立している（例えば、N(R9)2では、各R9は同一であっても、異なっていてもよい）。置換基および／または変数の組み合わせは、こうした組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療している」および「治療」という用語は、患者が患う恐れがある状態を、部分的もしくは完全に緩和、抑制、改善、および／または軽減することを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「治療上有効」および「有効用量」は、望ましい生物活性または効果を引き出す物質または量を意味する。
【００５３】
注記された場合を除き、用語「対象」または「患者」は互換的に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類、ならびにウサギ、ラット、およびマウスなどの実験動物および他の動物などの哺乳類を意味する。したがって、本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、本発明の化合物を投与可能な任意の哺乳類の患者または対象を意味する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の方法による治療のための対象患者を特定するために、公認のスクリーニング方法を用いて、標的とされるかもしくは疑わしい疾患または症状に関連するリスク因子を測定するか、または対象の既存の疾患または症状の状態を測定する。これらのスクリーニング方法には、例えば、標的とされるかもしくは疑わしい疾患または症状と関連付けられ得るリスク因子を測定するための従来型の精密検査が含まれる。これらおよびその他の常套的な方法により、臨床医は本発明の方法および化合物を使用して治療を必要とする患者を選択することができる。
【００５４】
シグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質
【００５５】
本発明のシグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質は、以下の式を有する全てのエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む。
【００５６】
本発明は、新規シグマ-2受容体結合物質、すなわち以下の式（I）の化合物を対象とするものであり、
【化７】
2020511506.tif 000008
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグおよび複合体を含み、式中：
Aは、
【化８】
2020511506.tif 000009
および
【化９】
2020511506.tif 000010
からなる群から選択され；
nは、1、2、または3であり；
R1aおよびR1bはそれぞれ独立して水素、C1-6  直鎖状アルキルおよび  C1-6  分岐状アルキルからなる群から選択されるか、または  R1aとR1bは、それらが結合する原子と共に、3〜7員の環原子を有する環を形成してもよく；
R2は、0〜3個の水素ではないR4基で任意で置換されるベンゼン環、0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される4-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される3-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R3は、0〜3個の水素ではないR4基で任意で置換されるベンゼン環、0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される4-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される3-ピリジン環、および0〜2個の水素ではないR5基で任意で置換される2-ピリジン環からなる群から選択され；
R4は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から独立して選択され；
R4a、R4b、R4c、R4d、およびR4e  という用語は、ベンゼン環上の個々のR4基を指定するために使用されてもよく；
R5は、各出現位置で、水素、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7分岐状アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6直鎖状ハロアルキル、C3-7分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から独立して選択され；
R5a、R5b、R5cおよびR5dという用語は、ピリジン環上の個々のR5基を指定するために使用されてもよく；
R6は、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R7は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R8bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9aは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9bは、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R9aとR9bは、それらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する3〜7個の環原子を有する環を形成してもよく；
R10は、各出現位置で、H、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R11は、各出現位置で、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
R12aは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され；および
R12bは、各出現位置で、水素、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００５７】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（II）を有する化合物を含み：
【化１０】
2020511506.tif 000011
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００５８】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIa）を有する化合物を含み：
【化１１】
2020511506.tif 000012
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、ヘテロシクリル、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００５９】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIb）を有する化合物を含み：
【化１２】
2020511506.tif 000013
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００６０】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIc）を有する化合物を含み：
【化１３】
2020511506.tif 000014
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００６１】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IId）を有する化合物を含み：
【化１４】
2020511506.tif 000015
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００６２】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（III）を有する化合物を含み：
【化１５】
2020511506.tif 000016
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６３】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIIa）を有する化合物を含み：
【化１６】
2020511506.tif 000017
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００６４】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIIb）を有する化合物を含み：
【化１７】
2020511506.tif 000018
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００６５】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IIIc）を有する化合物を含み：
【化１８】
2020511506.tif 000019
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００６６】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IId）を有する化合物を含み：
【化１９】
2020511506.tif 000020
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００６７】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IV）を有する化合物を含み：
【化２０】
2020511506.tif 000021
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００６８】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IVa）を有する化合物を含み：
【化２１】
2020511506.tif 000022
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００６９】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IVb）を有する化合物を含み：
【化２２】
2020511506.tif 000023
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００７０】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IVc）を有する化合物を含み：
【化２３】
2020511506.tif 000024
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００７１】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IVd）を有する化合物を含み：
【化２４】
2020511506.tif 000025
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００７２】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（V）を有する化合物を含み：
【化２５】
2020511506.tif 000026
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００７３】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（Va）を有する化合物を含み：
【化２６】
2020511506.tif 000027
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００７４】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（Vb）を有する化合物を含み：
【化２７】
2020511506.tif 000028
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００７５】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（Vc）を有する化合物を含み：
【化２８】
2020511506.tif 000029
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００７６】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（Vd）を有する化合物を含み：
【化２９】
2020511506.tif 000030
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００７７】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VI）を有する化合物を含み：
【化３０】
2020511506.tif 000031
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００７８】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIa）を有する化合物を含み：
【化３１】
2020511506.tif 000032
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００７９】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIb）を有する化合物を含み：
【化３２】
2020511506.tif 000033
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００８０】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIc）を有する化合物を含み：
【化３３】
2020511506.tif 000034
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００８１】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VId）を有する化合物を含み：
【化３４】
2020511506.tif 000035
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００８２】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VII）を有する化合物を含み：
【化３５】
2020511506.tif 000036
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００８３】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIIa）を有する化合物を含み：
【化３６】
2020511506.tif 000037
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００８４】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIIb）を有する化合物を含み：
【化３７】
2020511506.tif 000038
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００８５】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIIc）を有する化合物を含み：
【化３８】
2020511506.tif 000039
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００８６】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIId）を有する化合物を含み：
【化３９】
2020511506.tif 000040
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００８７】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIII）を有する化合物を含み：
【化４０】
2020511506.tif 000041
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００８８】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIIIa）を有する化合物を含み：
【化４１】
2020511506.tif 000042
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００８９】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIIIb）を有する化合物を含み：
【化４２】
2020511506.tif 000043
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００９０】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIIIc）を有する化合物を含み：
【化４３】
2020511506.tif 000044
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００９１】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（VIIId）を有する化合物を含み：
【化４４】
2020511506.tif 000045
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００９２】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IX）を有する化合物を含み：
【化４５】
2020511506.tif 000046
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩、および複合体を含む。
【００９３】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IXa）を有する化合物を含み：
【化４６】
2020511506.tif 000047
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R4a、R4b、R4c、R4dおよびR4eの基のうちの0〜3個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11、およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００９４】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IXb）を有する化合物を含み：
【化４７】
2020511506.tif 000048
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００９５】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IXc）を有する化合物を含み：
【化４８】
2020511506.tif 000049
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００９６】
一つの実施形態では、本発明は以下の式（IXd）を有する化合物を含み：
【化４９】
2020511506.tif 000050
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩および複合体を含み、式中：
R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの少なくとも2個は、水素であり、R5a、R5b、R5c、およびR5dの基のうちの0〜2個は独立して、OH、NO2、ハロゲン、CN、C1-6直鎖状アルキル、C3-7分岐状アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6直鎖状アルコキシ、C3-7  分岐状アルコキシ、C3-7  シクロアルコキシ、C1-6  直鎖状ハロアルキル、C3-7  分岐状ハロアルキル、C1-6直鎖状ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、-S(C1-6直鎖状アルキル)、S(C3-7分枝状アルキル)、-S(C3-7シクロアルキル)、-SO2(C1-6直鎖状アルキル)、SO2(C3-7分枝状アルキル)、-SO2(C3-7シクロアルキル)、COR6、CO2R7、CONR8aR8b、SO2NR8aR8b、NR9aR9b、NR9aCOR10、NR9aSO2R11およびNR9aSO2NR12aR12bからなる群から選択される。
【００９７】
一部の実施形態では、Aは、
【化５０】
2020511506.tif 000051
である。
【００９８】
一部の実施形態では、Aは、
【化５１】
2020511506.tif 000052
である。
【００９９】
一部の実施形態では、nは1である。
【０１００】
一部の実施形態では、nは2である。
【０１０１】
一部の実施形態では、nは3である。
【０１０２】
一部の実施形態では、R1aは水素である。
【０１０３】
一部の実施形態では、R1aはC1-6直鎖状アルキルである。
【０１０４】
一部の実施形態では、R1aはC1-6分岐状アルキルである。
【０１０５】
一部の実施形態では、R1bは水素である。
【０１０６】
一部の実施形態では、R1bはC1-6直鎖状アルキルである。
【０１０７】
一部の実施形態では、R1bはC1-6分岐状アルキルである。
【０１０８】
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに3個の環原子を有する環を形成する。
【０１０９】
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに4個の環原子を有する環を形成する。
【０１１０】
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに5個の環原子を有する環を形成する。
【０１１１】
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに6個の環原子を有する環を形成する。
【０１１２】
一部の実施形態では、R1aとR1bはそれらが結合する原子とともに7個の環原子を有する環を形成する。
【０１１３】
一部の実施形態では、R2は、水素ではない0〜3個のR4基で任意で置換されるベンゼン環である。
【０１１４】
一部の実施形態では、R2は、水素ではない0〜2個のR5基で任意で置換される4-ピリジン環である。
【０１１５】
一部の実施形態では、R2は、水素ではない0〜2個のR5基で任意で置換される3-ピリジン環である。
【０１１６】
一部の実施形態では、R2は、水素ではない0〜2個のR5基で任意で置換される2-ピリジン環である。
【０１１７】
一部の実施形態では、R3は、水素ではない0〜3個のR4基で任意で置換されるベンゼン環である。
【０１１８】
一部の実施形態では、R3は、水素ではない0〜2個のR5基で任意で置換される4-ピリジン環である。
【０１１９】
一部の実施形態では、R3は、水素ではない0〜2個のR5基で任意で置換される3-ピリジン環である。
【０１２０】
一部の実施形態では、R3は、水素ではない0〜2個のR5基で任意で置換される2-ピリジン環である。
【０１２１】
一部の実施形態では、R4は水素である。
【０１２２】
一部の実施形態では、R4はOHである。
【０１２３】
一部の実施形態では、R4はNO2である。
【０１２４】
一部の実施形態では、R4はハロゲンである。
【０１２５】
一部の実施形態では、R4はCNである。
【０１２６】
一部の実施形態では、R4はC1-6直鎖状アルキルである。
【０１２７】
一部の実施形態では、R4はC3-7分岐状アルキルである。
【０１２８】
一部の実施形態では、R4はC3-7シクロアルキルである。
【０１２９】
一部の実施形態では、R4はC1-6直鎖状アルコキシである。
【０１３０】
一部の実施形態では、R4はC3-7分岐状アルコキシである。
【０１３１】
一部の実施形態では、R4はC3-7シクロアルコキシである。
【０１３２】
一部の実施形態では、R4はC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０１３３】
一部の実施形態では、R4はC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０１３４】
一部の実施形態では、R4はC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０１３５】
一部の実施形態では、R4はヘテロシクリルである。
【０１３６】
一部の実施形態では、R4は-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０１３７】
一部の実施形態では、R4は-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０１３８】
一部の実施形態では、R4は-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０１３９】
一部の実施形態では、R4は-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０１４０】
一部の実施形態では、R4は-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０１４１】
一部の実施形態では、R4は-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０１４２】
一部の実施形態では、R4はCOR6である。
【０１４３】
一部の実施形態では、R4はCO2R7である。
【０１４４】
一部の実施形態では、R4はCONR8aR8bである。
【０１４５】
一部の実施形態では、R4はSO2NR8aR8bである。
【０１４６】
一部の実施形態では、R4はNR9aR9bである。
【０１４７】
一部の実施形態では、R4はNR9aCOR10である。
【０１４８】
一部の実施形態では、R4はNR9aSO2R11である。
【０１４９】
一部の実施形態では、R4はNR9aSO2NR12aR12bである。
【０１５０】
一部の実施形態では、R4aは水素である。
【０１５１】
一部の実施形態では、R4aはOHである。
【０１５２】
一部の実施形態では、R4aはNO2である。
【０１５３】
一部の実施形態では、R4aはハロゲンである。
【０１５４】
一部の実施形態では、R4aはCNである。
【０１５５】
一部の実施形態では、R4aはC1-6直鎖状アルキルである。
【０１５６】
一部の実施形態では、R4aはC3-7分岐状アルキルである。
【０１５７】
一部の実施形態では、R4aはC3-7シクロアルキルである。
【０１５８】
一部の実施形態では、R4aはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０１５９】
一部の実施形態では、R4aはC3-7分岐状アルコキシである。
【０１６０】
一部の実施形態では、R4aはC3-7シクロアルコキシである。
【０１６１】
一部の実施形態では、R4aはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０１６２】
一部の実施形態では、R4aはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０１６３】
一部の実施形態では、R4aはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０１６４】
一部の実施形態では、R4aはヘテロシクリルである。
【０１６５】
一部の実施形態では、R4aは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０１６６】
一部の実施形態では、R4aは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０１６７】
一部の実施形態では、R4aは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０１６８】
一部の実施形態では、R4aは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０１６９】
一部の実施形態では、R4aは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０１７０】
一部の実施形態では、R4aは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０１７１】
一部の実施形態では、R4aはCOR6である。
【０１７２】
一部の実施形態では、R4aはCO2R7である。
【０１７３】
一部の実施形態では、R4aはCONR8aR8bである。
【０１７４】
一部の実施形態では、R4aはSO2NR8aR8bである。
【０１７５】
一部の実施形態では、R4aはNR9aR9bである。
【０１７６】
一部の実施形態では、R4aはNR9aCOR10である。
【０１７７】
一部の実施形態では、R4aはNR9aSO2R11である。
【０１７８】
一部の実施形態では、R4aはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０１７９】
一部の実施形態では、R4bは水素である。
【０１８０】
一部の実施形態では、R4bはOHである。
【０１８１】
一部の実施形態では、R4bはNO2である。
【０１８２】
一部の実施形態では、R4bはハロゲンである。
【０１８３】
一部の実施形態では、R4bはCNである。
【０１８４】
一部の実施形態では、R4bはC1-6直鎖状アルキルである。
【０１８５】
一部の実施形態では、R4bはC3-7分岐状アルキルである。
【０１８６】
一部の実施形態では、R4bはC3-7シクロアルキルである。
【０１８７】
一部の実施形態では、R4bはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０１８８】
一部の実施形態では、R4bはC3-7分岐状アルコキシである。
【０１８９】
一部の実施形態では、R4bはC3-7シクロアルコキシである。
【０１９０】
一部の実施形態では、R4bはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０１９１】
一部の実施形態では、R4bはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０１９２】
一部の実施形態では、R4bはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０１９３】
一部の実施形態では、Rbはヘテロシクリルである。
【０１９４】
一部の実施形態では、R4bは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０１９５】
一部の実施形態では、R4bは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０１９６】
一部の実施形態では、R4bは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０１９７】
一部の実施形態では、R4bは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０１９８】
一部の実施形態では、R4bは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０１９９】
一部の実施形態では、R4bは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０２００】
一部の実施形態では、R4bはCOR6である。
【０２０１】
一部の実施形態では、R4bはCO2R7である。
【０２０２】
一部の実施形態では、R4bはCONR8aR8bである。
【０２０３】
一部の実施形態では、R4bはSO2NR8aR8bである。
【０２０４】
一部の実施形態では、R4bはNR9aR9bである。
【０２０５】
一部の実施形態では、R4bはNR9aCOR10である。
【０２０６】
一部の実施形態では、R4bはNR9aSO2R11である。
【０２０７】
一部の実施形態では、R4bはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０２０８】
一部の実施形態では、R4cは水素である。
【０２０９】
一部の実施形態では、R4cはOHである。
【０２１０】
一部の実施形態では、R4cはNO2である。
【０２１１】
一部の実施形態では、R4cはハロゲンである。
【０２１２】
一部の実施形態では、R4cはCNである。
【０２１３】
一部の実施形態では、R4cはC1-6直鎖状アルキルである。
【０２１４】
一部の実施形態では、R4cはC3-7分岐状アルキルである。
【０２１５】
一部の実施形態では、R4cはC3-7シクロアルキルである。
【０２１６】
一部の実施形態では、R4cはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０２１７】
一部の実施形態では、R4cはC3-7分岐状アルコキシである。
【０２１８】
一部の実施形態では、R4cはC3-7シクロアルコキシである。
【０２１９】
一部の実施形態では、R4cはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０２２０】
一部の実施形態では、R4cはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０２２１】
一部の実施形態では、R4cはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０２２２】
一部の実施形態では、R4cはヘテロシクリルである。
【０２２３】
一部の実施形態では、R4cは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０２２４】
一部の実施形態では、R4cは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０２２５】
一部の実施形態では、R4cは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０２２６】
一部の実施形態では、R4cは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０２２７】
一部の実施形態では、R4cは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０２２８】
一部の実施形態では、R4cは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０２２９】
一部の実施形態では、R4cはCOR6である。
【０２３０】
一部の実施形態では、R4cはCO2R7である。
【０２３１】
一部の実施形態では、R4cはCONR8aR8bである。
【０２３２】
一部の実施形態では、R4cはSO2NR8aR8bである。
【０２３３】
一部の実施形態では、R4cはNR9aR9bである。
【０２３４】
一部の実施形態では、R4cはNR9aCOR10である。
【０２３５】
一部の実施形態では、R4cはNR9aSO2R11である。
【０２３６】
一部の実施形態では、R4cはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０２３７】
一部の実施形態では、R4dは水素である。
【０２３８】
一部の実施形態では、R4dはOHである。
【０２３９】
一部の実施形態では、R4dはNO2である。
【０２４０】
一部の実施形態では、R4dはハロゲンである。
【０２４１】
一部の実施形態では、R4dはCNである。
【０２４２】
一部の実施形態では、R4dはC1-6直鎖状アルキルである。
【０２４３】
一部の実施形態では、R4dはC3-7分岐状アルキルである。
【０２４４】
一部の実施形態では、R4dはC3-7シクロアルキルである。
【０２４５】
一部の実施形態では、R4dはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０２４６】
一部の実施形態では、R4dはC3-7分岐状アルコキシである。
【０２４７】
一部の実施形態では、R4dはC3-7シクロアルコキシである。
【０２４８】
一部の実施形態では、R4dはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０２４９】
一部の実施形態では、R4dはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０２５０】
一部の実施形態では、R4dはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０２５１】
一部の実施形態では、R4dはヘテロシクリルである。
【０２５２】
一部の実施形態では、R4dは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０２５３】
一部の実施形態では、R4dは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０２５４】
一部の実施形態では、R4dは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０２５５】
一部の実施形態では、R4dは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０２５６】
一部の実施形態では、R4dは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０２５７】
一部の実施形態では、R4dは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０２５８】
一部の実施形態では、R4dはCOR6である。
【０２５９】
一部の実施形態では、R4dはCO2R7である。
【０２６０】
一部の実施形態では、R4dはCONR8aR8bである。
【０２６１】
一部の実施形態では、R4dはSO2NR8aR8bである。
【０２６２】
一部の実施形態では、R4dはNR9aR9bである。
【０２６３】
一部の実施形態では、R4dはNR9aCOR10である。
【０２６４】
一部の実施形態では、R4dはNR9aSO2R11である。
【０２６５】
一部の実施形態では、R4dはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０２６６】
一部の実施形態では、R4eは水素である。
【０２６７】
一部の実施形態では、R4eはOHである。
【０２６８】
一部の実施形態では、R4eはNO2である。
【０２６９】
一部の実施形態では、R4eはハロゲンである。
【０２７０】
一部の実施形態では、R4eはCNである。
【０２７１】
一部の実施形態では、R4eはC1-6直鎖状アルキルである。
【０２７２】
一部の実施形態では、R4eはC3-7分岐状アルキルである。
【０２７３】
一部の実施形態では、R4eはC3-7シクロアルキルである。
【０２７４】
一部の実施形態では、R4eはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０２７５】
一部の実施形態では、R4eはC3-7分岐状アルコキシである。
【０２７６】
一部の実施形態では、R4eはC3-7シクロアルコキシである。
【０２７７】
一部の実施形態では、R4eはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０２７８】
一部の実施形態では、R4eはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０２７９】
一部の実施形態では、R4eはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０２８０】
一部の実施形態では、R4eはヘテロシクリルである。
【０２８１】
一部の実施形態では、R4eは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０２８２】
一部の実施形態では、R4eは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０２８３】
一部の実施形態では、R4eは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０２８４】
一部の実施形態では、R4eは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０２８５】
一部の実施形態では、R4eは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０２８６】
一部の実施形態では、R4eは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０２８７】
一部の実施形態では、R4eはCOR6である。
【０２８８】
一部の実施形態では、R4eはCO2R7である。
【０２８９】
一部の実施形態では、R4eはCONR8aR8bである。
【０２９０】
一部の実施形態では、R4eはSO2NR8aR8bである。
【０２９１】
一部の実施形態では、R4aはNR9aR9bである。
【０２９２】
一部の実施形態では、R4eはNR9aCOR10である。
【０２９３】
一部の実施形態では、R4eはNR9aSO2R11である。
【０２９４】
一部の実施形態では、R4eはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０２９５】
一部の実施形態では、R5は水素である。
【０２９６】
一部の実施形態では、R5はOHである。
【０２９７】
一部の実施形態では、R5はNO2である。
【０２９８】
一部の実施形態では、R5はハロゲンである。
【０２９９】
一部の実施形態では、R5はCNである。
【０３００】
一部の実施形態では、R5はC1-6直鎖状アルキルである。
【０３０１】
一部の実施形態では、R5はC3-7分岐状アルキルである。
【０３０２】
一部の実施形態では、R5はC3-7シクロアルキルである。
【０３０３】
一部の実施形態では、R5はC1-6直鎖状アルコキシである。
【０３０４】
一部の実施形態では、R5はC3-7分岐状アルコキシである。
【０３０５】
一部の実施形態では、R5はC3-7シクロアルコキシである。
【０３０６】
一部の実施形態では、R5はC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０３０７】
一部の実施形態では、R5はC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０３０８】
一部の実施形態では、R5はC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０３０９】
一部の実施形態では、R5は-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０３１０】
一部の実施形態では、R5は-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０３１１】
一部の実施形態では、R5は-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０３１２】
一部の実施形態では、R5は-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０３１３】
一部の実施形態では、R5は-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０３１４】
一部の実施形態では、R5は-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０３１５】
一部の実施形態では、R5はCOR6である。
【０３１６】
一部の実施形態では、R5はCO2R7である。
【０３１７】
一部の実施形態では、R5はCONR8aR8bである。
【０３１８】
一部の実施形態では、R5はSO2NR8aR8bである。
【０３１９】
一部の実施形態では、R5はNR9aR9bである。
【０３２０】
一部の実施形態では、R5はNR9aCOR10である。
【０３２１】
一部の実施形態では、R5はNR9aSO2R11である。
【０３２２】
一部の実施形態では、R5はNR9aSO2NR12aR12bである。
【０３２３】
一部の実施形態では、R5aは水素である。
【０３２４】
一部の実施形態では、R5aはOHである。
【０３２５】
一部の実施形態では、R5aはNO2である。
【０３２６】
一部の実施形態では、R5aはハロゲンである。
【０３２７】
一部の実施形態では、R5aはCNである。
【０３２８】
一部の実施形態では、R5aはC1-6直鎖状アルキルである。
【０３２９】
一部の実施形態では、R5aはC3-7分岐状アルキルである。
【０３３０】
一部の実施形態では、R5aはC3-7シクロアルキルである。
【０３３１】
一部の実施形態では、R5aはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０３３２】
一部の実施形態では、R5aはC3-7分岐状アルコキシである。
【０３３３】
一部の実施形態では、R5aはC3-7シクロアルコキシである。
【０３３４】
一部の実施形態では、R5aはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０３３５】
一部の実施形態では、R5aはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０３３６】
一部の実施形態では、R5aはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０３３７】
一部の実施形態では、R5aは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０３３８】
一部の実施形態では、R5aは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０３３９】
一部の実施形態では、R5aは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０３４０】
一部の実施形態では、R5aは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０３４１】
一部の実施形態では、R5aは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０３４２】
一部の実施形態では、R5aは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０３４３】
一部の実施形態では、R5aはCOR6である。
【０３４４】
一部の実施形態では、R5aはCO2R7である。
【０３４５】
一部の実施形態では、R5aはCONR8aR8bである。
【０３４６】
一部の実施形態では、R5aはSO2NR8aR8bである。
【０３４７】
一部の実施形態では、R5aはNR9aR9bである。
【０３４８】
一部の実施形態では、R5aはNR9aCOR10である。
【０３４９】
一部の実施形態では、R5aはNR9aSO2R11である。
【０３５０】
一部の実施形態では、R5aはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０３５１】
一部の実施形態では、R5bは水素である。
【０３５２】
一部の実施形態では、R5bはOHである。
【０３５３】
一部の実施形態では、R5bはNO2である。
【０３５４】
一部の実施形態では、R5bはハロゲンである。
【０３５５】
一部の実施形態では、R5bはCNである。
【０３５６】
一部の実施形態では、R5bはC1-6直鎖状アルキルである。
【０３５７】
一部の実施形態では、R5bはC3-7分岐状アルキルである。
【０３５８】
一部の実施形態では、R5bはC3-7シクロアルキルである。
【０３５９】
一部の実施形態では、R5bはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０３６０】
一部の実施形態では、R5bはC3-7分岐状アルコキシである。
【０３６１】
一部の実施形態では、R5bはC3-7シクロアルコキシである。
【０３６２】
一部の実施形態では、R5bはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０３６３】
一部の実施形態では、R5bはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０３６４】
一部の実施形態では、R5bはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０３６５】
一部の実施形態では、R5bは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０３６６】
一部の実施形態では、R5bは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０３６７】
一部の実施形態では、R5bは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０３６８】
一部の実施形態では、R5bは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０３６９】
一部の実施形態では、R5bは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０３７０】
一部の実施形態では、R5bは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０３７１】
一部の実施形態では、R5bはCOR6である。
【０３７２】
一部の実施形態では、R5bはCO2R7である。
【０３７３】
一部の実施形態では、R5bはCONR8aR8bである。
【０３７４】
一部の実施形態では、R5bはSO2NR8aR8bである。
【０３７５】
一部の実施形態では、R5bはNR9aR9bである。
【０３７６】
一部の実施形態では、R5bはNR9aCOR10である。
【０３７７】
一部の実施形態では、R5bはNR9aSO2R11である。
【０３７８】
一部の実施形態では、R5bはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０３７９】
一部の実施形態では、R5cは水素である。
【０３８０】
一部の実施形態では、R5cはOHである。
【０３８１】
一部の実施形態では、R5cはNO2である。
【０３８２】
一部の実施形態では、R5cはハロゲンである。
【０３８３】
一部の実施形態では、R5cはCNである。
【０３８４】
一部の実施形態では、R5cはC1-6直鎖状アルキルである。
【０３８５】
一部の実施形態では、R5cはC3-7分岐状アルキルである。
【０３８６】
一部の実施形態では、R5cはC3-7シクロアルキルである。
【０３８７】
一部の実施形態では、R5cはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０３８８】
一部の実施形態では、R5cはC3-7分岐状アルコキシである。
【０３８９】
一部の実施形態では、R5cはC3-7シクロアルコキシである。
【０３９０】
一部の実施形態では、R5cはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０３９１】
一部の実施形態では、R5cはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０３９２】
一部の実施形態では、R5cはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０３９３】
一部の実施形態では、R5cは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０３９４】
一部の実施形態では、R5cは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０３９５】
一部の実施形態では、R5cは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０３９６】
一部の実施形態では、R5cは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０３９７】
一部の実施形態では、R5cは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０３９８】
一部の実施形態では、R5cは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０３９９】
一部の実施形態では、R5cはCOR6である。
【０４００】
一部の実施形態では、R5cはCO2R7である。
【０４０１】
一部の実施形態では、R5cはCONR8aR8bである。
【０４０２】
一部の実施形態では、R5cはSO2NR8aR8bである。
【０４０３】
一部の実施形態では、R5cはNR9aR9bである。
【０４０４】
一部の実施形態では、R5cはNR9aCOR10である。
【０４０５】
一部の実施形態では、R5cはNR9aSO2R11である。
【０４０６】
一部の実施形態では、R5cはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０４０７】
一部の実施形態では、R5dは水素である。
【０４０８】
一部の実施形態では、R5dはOHである。
【０４０９】
一部の実施形態では、R5dはNO2である。
【０４１０】
一部の実施形態では、R5dはハロゲンである。
【０４１１】
一部の実施形態では、R5dはCNである。
【０４１２】
一部の実施形態では、R5dはC1-6直鎖状アルキルである。
【０４１３】
一部の実施形態では、R5dはC3-7分岐状アルキルである。
【０４１４】
一部の実施形態では、R5dはC3-7シクロアルキルである。
【０４１５】
一部の実施形態では、R5dはC1-6直鎖状アルコキシである。
【０４１６】
一部の実施形態では、R5dはC3-7分岐状アルコキシである。
【０４１７】
一部の実施形態では、R5dはC3-7シクロアルコキシである。
【０４１８】
一部の実施形態では、R5dはC1-6直鎖状ハロアルキルである。
【０４１９】
一部の実施形態では、R5dはC3-7分岐状ハロアルキルである。
【０４２０】
一部の実施形態では、R5dはC1-6直鎖状ハロアルコキシである。
【０４２１】
一部の実施形態では、R5dは-S(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０４２２】
一部の実施形態では、R5dは-S(C3-7分岐状アルキル)である。
【０４２３】
一部の実施形態では、R5dは-S(C3-7シクロアルキル)である。
【０４２４】
一部の実施形態では、R5dは-SO2(C1-6直鎖状アルキル)である。
【０４２５】
一部の実施形態では、R5dは-SO2(C3-7分枝状アルキル)である。
【０４２６】
一部の実施形態では、R5dは-SO2(C3-7シクロアルキル)である。
【０４２７】
一部の実施形態では、R5dはCOR6である。
【０４２８】
一部の実施形態では、R5dはCO2R7である。
【０４２９】
一部の実施形態では、R5dはCONR8aR8bである。
【０４３０】
一部の実施形態では、R5dはSO2NR8aR8bである。
【０４３１】
一部の実施形態では、R5dはNR9aR9bである。
【０４３２】
一部の実施形態では、R5dはNR9aCOR10である。
【０４３３】
一部の実施形態では、R5dはNR9aSO2R11である。
【０４３４】
一部の実施形態では、R5dはNR9aSO2NR12aR12bである。
【０４３５】
一部の実施形態では、R6は水素である。
【０４３６】
一部の実施形態では、R6はC1-6直鎖状アルキルである。
【０４３７】
一部の実施形態では、R6はC3-7分岐状アルキルである。
【０４３８】
一部の実施形態では、R6はC3-7シクロアルキルである。
【０４３９】
一部の実施形態では、R7はC1-6直鎖状アルキルである。
【０４４０】
一部の実施形態では、R7はC3-7分岐状アルキルである。
【０４４１】
一部の実施形態では、R7はC3-7シクロアルキルである。
【０４４２】
一部の実施形態では、R8aは水素である。
【０４４３】
一部の実施形態では、R8aはC1-6直鎖状アルキルである。
【０４４４】
一部の実施形態では、R8aはC3-7分岐状アルキルである。
【０４４５】
一部の実施形態では、R8aはC3-7シクロアルキルである。
【０４４６】
一部の実施形態では、R8bは水素である。
【０４４７】
一部の実施形態では、R8bはC1-6直鎖状アルキルである。
【０４４８】
一部の実施形態では、R8bはC3-7分岐状アルキルである。
【０４４９】
一部の実施形態では、R8bはC3-7シクロアルキルである。
【０４５０】
一部の実施形態では、R9aは水素である。
【０４５１】
一部の実施形態では、R9aはC1-6直鎖状アルキルである。
【０４５２】
一部の実施形態では、R9aはC3-7分岐状アルキルである。
【０４５３】
一部の実施形態では、R9aはC3-7シクロアルキルである。
【０４５４】
一部の実施形態では、R9bは水素である。
【０４５５】
一部の実施形態では、R9bはC1-6直鎖状アルキルである。
【０４５６】
一部の実施形態では、R9bはC3-7分岐状アルキルである。
【０４５７】
一部の実施形態では、R9bはC3-7シクロアルキルである。
【０４５８】
一部の実施形態では、R9aとR9bはそれらが結合する原子とともに3個の環原子を有する環を形成する。
【０４５９】
一部の実施形態では、R9aとR9bはそれらが結合する原子とともに4個の環原子を有する環を形成する。
【０４６０】
一部の実施形態では、R9aとR9bはそれらが結合する原子とともに5個の環原子を有する環を形成する。
【０４６１】
一部の実施形態では、R9aとR9bはそれらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する6個の環原子を有する環を形成する。
【０４６２】
一部の実施形態では、R9aとR9bはそれらが結合する原子とともに、酸素を任意で含有する7個の環原子を有する環を形成する。
【０４６３】
一部の実施形態では、R10は水素である。
【０４６４】
一部の実施形態では、R10はC1-6直鎖状アルキルである。
【０４６５】
一部の実施形態では、R10はC3-7分岐状アルキルである。
【０４６６】
一部の実施形態では、R10はC3-7シクロアルキルである。
【０４６７】
一部の実施形態では、R11は水素である。
【０４６８】
一部の実施形態では、R11はC1-6直鎖状アルキルである。
【０４６９】
一部の実施形態では、R11はC3-7分岐状アルキルである。
【０４７０】
一部の実施形態では、R11はC3-7シクロアルキルである。
【０４７１】
一部の実施形態では、R12aは水素である。
【０４７２】
一部の実施形態では、R12aはC1-6直鎖状アルキルである。
【０４７３】
一部の実施形態では、R12aはC3-7分岐状アルキルである。
【０４７４】
一部の実施形態では、R12aはC3-7シクロアルキルである。
【０４７５】
一部の実施形態では、R12bは水素である。
【０４７６】
一部の実施形態では、R12bはC1-6直鎖状アルキルである。
【０４７７】
一部の実施形態では、R12bはC3-7分岐状アルキルである。
【０４７８】
一部の実施形態では、R12bはC3-7シクロアルキルである。
【０４７９】
本発明の化合物の例としては、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な型が挙げられるがこれらに限定されない:
(R)-3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン:
(S)-3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン:
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(S)-3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(S)-4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン：
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(R)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン；
(S)-3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン。
【０４８０】
例示的な実施形態としては、以下の式（II）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化５２】
2020511506.tif 000053
式中、R1a、R1b、R2およびnの非限定的な例は、以下の表1において本明細書では定義される。
表1
【表１−１】
2020511506.tif 000054
【表１−２】
2020511506.tif 000055
【表１−３】
2020511506.tif 000056
【表１−４】
2020511506.tif 000057
【表１−５】
2020511506.tif 000058
【表１−６】
2020511506.tif 000059
【０４８１】
例示的な実施形態としては、以下の式（X）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化５３】
2020511506.tif 000060
式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表2において本明細書では定義される。
表2
【表２−１】
2020511506.tif 000061
【表２−２】
2020511506.tif 000062
【表２−３】
2020511506.tif 000063
【０４８２】
例示的な実施形態としては、以下の式（XI）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化５４】
2020511506.tif 000064
式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表3において本明細書では定義される。
表3
【表３−１】
2020511506.tif 000065
【表３−２】
2020511506.tif 000066
【表３−３】
2020511506.tif 000067
【０４８３】
例示的な実施形態としては、以下の式（XII）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化５５】
2020511506.tif 000068
式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表4において本明細書では定義される。
表4
【表４−１】
2020511506.tif 000069
【表４−２】
2020511506.tif 000070
【０４８４】
例示的な実施形態としては、以下の式（XIII）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化５６】
2020511506.tif 000071
式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表5において本明細書では定義される。
表5
【表５−１】
2020511506.tif 000072
【表５−２】
2020511506.tif 000073
【０４８５】
例示的な実施形態としては、以下の式（VI）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化５７】
2020511506.tif 000074
式中、R1a、R1b、R3およびnの非限定的な例は、以下の表6において本明細書では定義される。
表6
【表６−１】
2020511506.tif 000075
【表６−２】
2020511506.tif 000076
【表６−３】
2020511506.tif 000077
【表６−４】
2020511506.tif 000078
【表６−５】
2020511506.tif 000079
【表６−６】
2020511506.tif 000080
【表６−７】
2020511506.tif 000081
【０４８６】
例示的な実施形態としては、以下の式（XIV）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化５８】
2020511506.tif 000082
式中、R3およびnの非限定的な例は、以下の表7において本明細書では定義される。
表7
【表７−１】
2020511506.tif 000083
【表７−２】
2020511506.tif 000084
【０４８７】
例示的な実施形態としては、以下の式（XV）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化５９】
2020511506.tif 000085
式中、R3およびnの非限定的な例は、以下の表8において本明細書では定義される。
表8
【表８−１】
2020511506.tif 000086
【表８−２】
2020511506.tif 000087
【０４８８】
例示的な実施形態としては、以下の式（XVI）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６０】
2020511506.tif 000088
式中、R3およびnの非限定的な例は、以下の表9において本明細書では定義される。
表9
【表９−１】
2020511506.tif 000089
【表９−２】
2020511506.tif 000090
【表９−３】
2020511506.tif 000091
【０４８９】
例示的な実施形態としては、以下の式（XVII）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６１】
2020511506.tif 000092
式中、R3およびnの非限定的な例は、以下の表10において本明細書では定義される。
表10
【表１０−１】
2020511506.tif 000093
【表１０−２】
2020511506.tif 000094
【０４９０】
例示的な実施形態としては、以下の式（II）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６２】
2020511506.tif 000095
式中、R1a、R1b、R2およびnの非限定的な例は、以下の表11において本明細書では定義される。
表11
【表１１−１】
2020511506.tif 000096
【表１１−２】
2020511506.tif 000097
【表１１−３】
2020511506.tif 000098
【表１１−４】
2020511506.tif 000099
【表１１−５】
2020511506.tif 000100
【表１１−６】
2020511506.tif 000101
【表１１−７】
2020511506.tif 000102
【０４９１】
例示的な実施形態としては、以下の式（X）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６３】
2020511506.tif 000103
式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表12において本明細書では定義される。
表12
【表１２−１】
2020511506.tif 000104
【表１２−２】
2020511506.tif 000105
【０４９２】
例示的な実施形態としては、以下の式（XI）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６４】
2020511506.tif 000106
式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表13において本明細書では定義される。
表13
【表１３−１】
2020511506.tif 000107
【表１３−２】
2020511506.tif 000108
【０４９３】
例示的な実施形態としては、以下の式（XII）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６５】
2020511506.tif 000109
式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表14において本明細書では定義される。
表14
【表１４−１】
2020511506.tif 000110
【表１４−２】
2020511506.tif 000111
【０４９４】
例示的な実施形態としては、以下の式（XIII）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６６】
2020511506.tif 000112
式中、R2およびnの非限定的な例は、以下の表15において本明細書では定義される。
表15
【表１５−１】
2020511506.tif 000113
【表１５−２】
2020511506.tif 000114
【表１５−３】
2020511506.tif 000115
【０４９５】
例示的な実施形態としては、以下の式（VI）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６７】
2020511506.tif 000116
式中、R1a、R1b、R3およびnの非限定的な例は、以下の表16において本明細書では定義される。
表16
【表１６−１】
2020511506.tif 000117
【表１６−２】
2020511506.tif 000118
【表１６−３】
2020511506.tif 000119
【表１６−４】
2020511506.tif 000120
【表１６−５】
2020511506.tif 000121
【表１６−６】
2020511506.tif 000122
【表１６−７】
2020511506.tif 000123
【０４９６】
例示的な実施形態としては、以下の式（XIV）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６８】
2020511506.tif 000124
式中、R3およびnの非限定的な例は、以下の表17において本明細書では定義される。
表17
【表１７−１】
2020511506.tif 000125
【表１７−２】
2020511506.tif 000126
【表１７−３】
2020511506.tif 000127
【０４９７】
例示的な実施形態としては、以下の式（XV）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化６９】
2020511506.tif 000128
式中、R3およびnの非限定的な例は、以下の表18において本明細書では定義される。
表18
【表１８−１】
2020511506.tif 000129
【表１８−２】
2020511506.tif 000130
【表１８−３】
2020511506.tif 000131
【０４９８】
例示的な実施形態としては、以下の式（XVI）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化７０】
2020511506.tif 000132
式中、R3およびnの非限定的な例は、以下の表19において本明細書では定義される。
表19
【表１９−１】
2020511506.tif 000133
【表１９−２】
2020511506.tif 000134
【表１９−３】
2020511506.tif 000135
【０４９９】
例示的な実施形態としては、以下の式（XVII）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩型が挙げられる:
【化７１】
2020511506.tif 000136
式中、R3およびnの非限定的な例は、以下の表20において本明細書では定義される。
表20
【表２０−１】
2020511506.tif 000137
【表２０−２】
2020511506.tif 000138
【０５００】
本発明化合物が本明細書において命名される、および呼称される様式を示す目的で、以下の式を有する化合物：
【化７２】
2020511506.tif 000139
は、3-(2-(5-(ピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンという化学名を有する。
【０５０１】
本発明化合物が本明細書において命名される、および呼称される様式を示す目的で、以下の式を有する化合物：
【化７３】
2020511506.tif 000140
は、3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンという化学名を有する。
【０５０２】
本発明の目的に対し、例えば、以下のラセミ式によって示される化合物は、
【化７４】
2020511506.tif 000141
以下の式、
【化７５】
2020511506.tif 000142
もしくは以下の式を有する二つのエナンチオマーか、
【化７６】
2020511506.tif 000143
またはその混合物か、または第二のキラル中心が存在する場合には全てのジアステレオマーのいずれかを同様に十分に表すものである。
【０５０３】
本明細書に提供される実施形態の全てにおいて、適切な任意の置換基の例は、特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基、または置換基の組み合わせのいずれかを含み得る。
プロセス
【０５０４】
本発明はさらに、本発明のシグマ-2受容体の結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質を調製するためのプロセスに関する。
【０５０５】
本教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を用いて、本明細書に概説した手順に従って、市販の出発物質、文献において公知の化合物、または容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献から、またはその分野の標準的な教科書から容易に取得することができる。当然のことながら、典型的または好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比率、溶媒、圧力など）が与えられる場合でも、他のプロセス条件も別段の記載がない限り使用することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒により変化する可能性があるが、こうした条件は、常套的な最適化手順を用いて当業者によって決定され得る。有機合成の分野の当業者は、本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で、提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
【０５０６】
本明細書に記載のプロセスは、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Hまたは13C）、赤外分光法、分光光度法（例えば、UV可視）、質量分析法などの分光学的方法により、または高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）、ガスクロマトグラフィー（GC）、ゲル透過クロマトグラフィー（GPC）、もしくは薄層クロマトグラフィー（TLC）といったクロマトグラフィーによりモニタリングすることができる。
【０５０７】
化合物の調製には、様々な化学基の保護および脱保護が含まれる場合がある。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Greene  et  al.,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  2d.  Ed.  （Wiley  &  Sons,  1991）に記載されており、その開示全体が、全ての目的に対して参照により本明細書に組み込まれる。
【０５０８】
本明細書に記載される反応またはプロセスは、有機合成の分野の当業者によって容易に選択可能な適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は典型的には、反応が実行される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度で、反応物、中間体、および／または生成物と実質的に反応することはない。所与の反応を、一つの溶媒中または二つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
【０５０９】
これらの教示の化合物は、有機化学の分野で公知の方法によって調製され得る。これらの教示の化合物を調製するのに使用する試薬は、商業的に入手することができるか、または文献に記載された標準的な手順によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、一般的合成スキームにおいて図示された方法に従って調製することができる：
化合物の調製に関する一般的合成スキーム
【０５１０】
本発明の化合物の調製で使用される試薬は、商業的に入手することができるか、または文献に記載された標準的な手順によって調製することができる。本発明によれば、本分類の化合物は、以下の反応スキームのうちの一つによって生成され得る。
【０５１１】
本開示の化合物は、以下のスキーム1〜8に概説されるプロセスのいずれかに従って調製され得る。
【化７７】
2020511506.tif 000144
【０５１２】
したがって、適切に置換された化合物（1）は公知の化合物または公知の方法により調製される化合物であり、公知の化合物または公知の方法により調製される化合物である式（2）の化合物と、例えば酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）などのパラジウム触媒の存在下、例えばt-ブトキシドカリウム、t-ブトキシドナトリウム、t-ブトキシドリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、任意で例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、任意で例えば2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-二ナフタレン、2,2'-ビス（ジ-p-トリルホスフィノ）-1,1'-二ナフチル、1,1'-二ナフタレン-2,2'-ジイル）ビス［ビス（3,5-ジメチルフェニル）ホスフィン］、5,5'-ビス［ジ（3,5-キシルイル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、5,5'-ビス［ジ（3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソールなどのビス（ジフェニルホスフィノ）誘導型化合物の存在下で、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら反応させて、式（3）の化合物を得る。式（3）の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒の存在下で反応させて、式（4）の化合物を得る。
【化７８】
2020511506.tif 000145
【０５１３】
適切に置換された化合物（5）は公知の化合物または公知の方法により調製される化合物であり、公知の化合物または公知の方法により調製される化合物である式（6）の化合物と、例えば酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）などのパラジウム触媒の存在下、例えばt-ブトキシドカリウム、t-ブトキシドナトリウム、t-ブトキシドリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、任意で例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、任意で例えば2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-二ナフタレン、2,2'-ビス（ジ-p-トリルホスフィノ）-1,1'-二ナフチル、1,1'-二ナフタレン-2,2'-ジイル）ビス［ビス（3,5-ジメチルフェニル）ホスフィン］、5,5'-ビス［ジ（3,5-キシルイル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、5,5'-ビス［ジ（3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソールなどのビス（ジフェニルホスフィノ）誘導型化合物の存在下で、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら反応させて、式（7）の化合物を得る。式（7）の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸と、任意で例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒の存在下で反応させて、式（8）の化合物を得る。
【化７９】
2020511506.tif 000146
【０５１４】
適切に置換された化合物（9）は公知の化合物または公知の方法により調製される化合物であり、公知の化合物または公知の方法により調製される化合物である式（10）の化合物と、例えば酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）などのパラジウム触媒の存在下、例えばt-ブトキシドカリウム、t-ブトキシドナトリウム、t-ブトキシドリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、任意で例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、任意で例えば2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-二ナフタレン、2,2'-ビス（ジ-p-トリルホスフィノ）-1,1'-二ナフチル、1,1'-二ナフタレン-2,2'-ジイル）ビス［ビス（3,5-ジメチルフェニル）ホスフィン］、5,5'-ビス［ジ（3,5-キシルイル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、5,5'-ビス［ジ（3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソールなどのビス（ジフェニルホスフィノ）誘導型化合物の存在下で、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら反応させて、式（11）の化合物を得る。式（11）の化合物を、例えばパラジウム炭素、パラジウムセライト、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム酢酸塩、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒の存在下、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水素と反応させて、式（12）の化合物を得る。
【化８０】
2020511506.tif 000147
【０５１５】
適切に置換された化合物（13）は公知の化合物または公知の方法により調製される化合物であり、公知の化合物または公知の方法により調製される化合物である式（14）の化合物と、例えば酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）などのパラジウム触媒の存在下、例えばt-ブトキシドカリウム、t-ブトキシドナトリウム、t-ブトキシドリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、任意で例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、任意で例えば2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-二ナフタレン、2,2'-ビス（ジ-p-トリルホスフィノ）-1,1'-二ナフチル、1,1'-二ナフタレン-2,2'-ジイル）ビス［ビス（3,5-ジメチルフェニル）ホスフィン］、5,5'-ビス［ジ（3,5-キシルイル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソール、5,5'-ビス［ジ（3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル）ホスフィノ］-4,4'-ビ-1,3-ベンゾジオキソールなどのビス（ジフェニルホスフィノ）誘導型化合物の存在下で、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら反応させて、式（15）の化合物を得る。式（15）の化合物を、例えばパラジウム炭素、パラジウムセライト、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム酢酸塩、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒の存在下、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水素と反応させて、式（16）の化合物を得る。
【化８１】
2020511506.tif 000148
【０５１６】
適切に置換された式（17）の化合物は公知の化合物または公知の方法により調製される化合物であり、式中、Xは、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラートなどの脱離基である式（18）の化合物と、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で反応させ、式（19）の化合物を得る。次いで、式（19）の化合物を、硫酸、塩酸などの酸の存在下、酢酸の存在下、任意で例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながらパラホルムアルデヒドを用いて処理し、式（20）の化合物を得る。次に、式（20）の化合物を、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、任意で加熱しながら、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を用いて処理し、続いて、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、例えば硫酸、塩酸などの酸を用いて処理して、式（21）の化合物を得る。続いて、式（21）の化合物を、当業者に公知の方法を使用して、式（22）の化合物へと転換させる。式中、LGは、例えばメシラート、トシラート、ノシラート（nosylate）、臭素などの脱離基である。したがって、式（21）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式（22）の化合物を得る。あるいは式（21）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら、四臭化炭素を用いて処理して、式（22）の化合物を得る。式（22）の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任意でマイクロ波照射を用いて、任意で加熱しながら、公知の化合物または公知の方法により調製された化合物である式（23）の化合物と反応させて、式（24）の化合物を得る。
【化８２】
2020511506.tif 000149
【０５１７】
適切に置換された式（25）の化合物は公知の化合物または公知の方法により調製される化合物であり、式中、Xは、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラートなどの脱離基である式（26）の化合物と、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で反応させ、式（27）の化合物を得る。次いで、式（27）の化合物を、硫酸、塩酸などの酸の存在下、酢酸の存在下、任意で例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながらパラホルムアルデヒドを用いて処理し、式（28）の化合物を得る。次に、式（28）の化合物を、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、任意で加熱しながら、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基を用いて処理し、続いて、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、任意で加熱しながら、例えば硫酸、塩酸などの酸を用いて処理して、式（29）の化合物を得る。続いて、式（29）の化合物を、当業者に公知の方法を使用して、式（30）の化合物へと転換させる。式中、LGは、例えばメシラート、トシラート、ノシラート（nosylate）、臭素などの脱離基である。したがって、式（29）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式（30）の化合物を得る。あるいは式（29）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら、四臭化炭素を用いて処理して、式（30）の化合物を得る。式（30）の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意選択的に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（31）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（32）の化合物を得る。
【０５１８】
式（37）の化合物は、スキーム7に概説したプロセスに従って調製され得る。
【化８３】
2020511506.tif 000150
【０５１９】
式（33）の化合物を、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、水などの溶媒の存在下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどの塩基と、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射をしながら反応させて、式（34）の化合物を得る。次いで、式（34）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、1,4-ジオキサンなどの溶媒の存在下でヨウ素と反応させて、式（35）の化合物を得る。式（35）の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意選択的に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（36）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（37）の化合物を得る。
【０５２０】
式（46）の化合物は、スキーム8に概説したプロセスに従って調製され得る。
【化８４】
2020511506.tif 000151
【０５２１】
式（38）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、塩化ルテニウムと反応させて、式（39）の化合物を得る。式（39）の化合物を、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒の存在下、公知の化合物または公知の方法により調製される化合物である式（40）の化合物と反応させて、式（41）の化合物を得る。式（41）の化合物を、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中、塩化ルテニウムと反応させて、式（42）の化合物を得る。式（42）の化合物を、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの溶媒中、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、式（42）の化合物を得る。続いて、式（43）の化合物を、当業者に公知の方法を使用して、式（44）の化合物へと転換させる。式中、LGは、例えばメシラート、トシラート、ノシラート（nosylate）、臭素などの脱離基である。したがって、式（43）の化合物を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、塩化メチレン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドで処理して、式（44）の化合物を得る。あるいは式（43）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、任意で加熱しながら、任意でマイクロ波照射しながら、四臭化炭素を用いて処理して、式（44）の化合物を得る。式（44）の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒中で、任意選択的に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6ルチジンなどの塩基の存在下、任意にマイクロ波照射を用いて任意選択的に加熱しながら、式（45）の化合物、すなわち既知の化合物または既知の方法により調製された化合物と反応させて、式（46）の化合物を得る。
【０５２２】
以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本発明の化合物を調製するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質、および精製方法を代わりに用いる術を知っているはずである。
【実施例】
【０５２３】
本発明の実施は、以下の非限定的な実施例によって解説される。以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本発明の化合物を調製するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質、および精製方法を代わりに用いる術を知っているはずである。
【０５２４】
以下の実施例において、1H-NMRスペクトルは、Varian  Mercury  300-MHz  NMRで取得した。210nm〜400nmの2996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters  Alliance  2695  HPLC/MS（Waters  Symmetry  C18、4.6×75mm、3.5μm）により、純度（％）および質量スペクトルデータを測定した。
【化８５】
2020511506.tif 000152
【０５２５】
実施例1：2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルの調製:  この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。35mlの無水テトラヒドロフラン中、新たに調製されたリチウムジイソプロピルアミド（1M、1.10当量）の攪拌溶液に、イソブチル酸メチルエステル（3.32g、32.6mmol、1.0当量）を-78℃で0.5時間、滴下して加えた。混合液をこの温度で30分間攪拌させ、次いで臭化アリル（5.35g、44.0mmol）およびヘキサメチルホスホラミド（HMPA）(2.91  g,  16.3  mmol)を滴下して0.5時間かけて加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、酸性（pH＝2）になるまで10％HClで（氷浴中で冷却しながら）クエンチした。有機層を分離させ、水層をヘキサン（3×100mL）で抽出した。抽出物を10%NaHCO3  （200mL）およびブライン（200mL）で洗浄した。次いで、溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、蒸留して、純粋な生成物を得た。        1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.73  (dd,  J  =  9.4,  17.7,  1H),  5.04  (dd,  J  =  1.9,  13.5,  2H),  4.12  (q,  J  =  7.1,  2H),  2.28  (d,  J  =  7.4,  2H),  1.25  (t,  J  =  7.1,  3H),  1.17  (s,  6H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  177.42,  134.42,  117.88,  77.68,  77.36,  77.04,  60.35,  44.91,  42.25,  24.92,  14.35
【０５２６】
以下の化合物は、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルの手順により調製することができる。当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
【化８６】
2020511506.tif 000153
【０５２７】
実施例2：2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸メチルの調製：表題化合物は、2-エチル-酪酸エチルエステルと、イソ酪酸メチルエステルを置き換えた点を除き、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルの手順に従い調製された。    1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  5.68  (dd,  J  =  9.9,  17.2,  1H),  5.16  -  4.97  (m,  2H),  4.14  (q,  J  =  7.1,  2H),  2.33  (d,  J  =  7.4,  2H),  1.59  (dt,  J  =  6.5,  7.5,  5H),  1.26  (t,  J  =  7.1,  3H),  0.80  (t,  J  =  7.5,  6H)
【化８７】
2020511506.tif 000154
【０５２８】
実施例3：1-アリルシクロブタンカルボン酸の調製：この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。107mlの無水テトラヒドロフラン中、新たに調製されたジイソプロピルアミドリチウム(1M、10.76mmol、2.30当量)の良く攪拌された溶液に、シクロブタンカルボン酸(4.68g、46.8mmol、1.0当量)を0℃で0.5時間、滴下して加えた。混合液を6時間、50℃に加熱し、その後0℃に冷却して、次いでNaI(0.697g、4.68mmol、0.1当量)を一回で加えて、臭化アリル(7.58g、63.2mmol、1.35当量)とHMPA(4.18g、23.4mmol、0.5当量)の混合物を0.5時間かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、酸性（pH＝2）になるまで10％HClで（氷浴中で冷却しながら）クエンチした。有機層を分離させ、水層をエーテル（3×250mL）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブラインで洗浄した。次いで溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／ヘキサン、1%〜10%）を通して精製した。    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.77  (ddt,  J  =  7.1,  10.2,  17.2,  1H),  5.17  -  4.99  (m,  2H),  2.59  -  2.38  (m,  4H),  2.07  -  1.84  (m,  4H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  184.04,  133.90,  118.19,  47.20,  41.74,  29.57,  15.65;  Rf,  0.43  (ヘキサン：酢酸エチル  10:1);  HRMS  (CI):  [M+H]、C8H13O2の計算値  141.0916;実測値  141.0911。
【０５２９】
以下の化合物は、1-アリルシクロブタンカルボン酸の手順により調製することができる。当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
【化８８】
2020511506.tif 000155
【０５３０】
実施例4：1-アリルシクロペンタンカルボン酸の調製：シクロペンタンカルボン酸とシクロブタンカルボン酸を置き換えた点を除き、表題化合物は、1-アリルシクロブタンカルボン酸の手順に従い調製された。    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.77  (ddt,  J  =  7.2,  10.2,  17.4,  1H),  5.17  -  4.94  (m,  2H),  2.38  (d,  J  =  7.2,  2H),  2.20  -  2.02  (m,  2H),  1.79  -  1.47  (m,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  184.94,  134.96,  118.02,  53.75,  42.96,  35.89,  25.47.  Rf,  0.50  (ヘキサン：酢酸エチル  10:1);  HRMS  (CI):  [M+H]、C9H15O2の計算値  155.1072;実測値  155.1068。
【化８９】
2020511506.tif 000156
【０５３１】
実施例5：1-アリルシクロヘキサンカルボン酸の調製：シクロヘキサンカルボン酸とシクロブタンカルボン酸を置き換えた点を除き、表題化合物は、1-アリルシクロブタンカルボン酸の手順に従い調製された。    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  12.13  (ブロード、1H),  5.83  -  5.63  (m,  1H),  5.12  -  5.00  (m,  2H),  2.27  (m,  2H),  2.04  (m,  2H),  1.66  -  1.50  (m,  3H),  1.49  -  1.33  (m,  2H),  1.33  -  1.17  (m,  3H).
【化９０】
2020511506.tif 000157
【０５３２】
実施例6：5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの調製:  氷酢酸(28.6g、477mmol、53.6当量)、パラホルムアルデヒド(0.80g、26.7mmol、3.0当量)およびH2SO4(0.5g、4.45mmol、0.57当量)の混合物を70℃で30分間攪拌し、その後、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチル(1.26g、8.9mmol、1.0当量)を10分間滴下して加えた。その後、反応混合液を70〜80℃に維持し、一晩攪拌させた。酢酸を減圧下で除去し、反応を10%NaHCO3溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、混合有機相を真空下で濃縮して粗油状物を得た。粗油状物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０５３３】
粗油状物(200mg、1.0mmol、1当量)と30%  NaOH(800mg  NaOH、20mmol、20当量)水溶液を2時間かん流させた。混合物を氷浴で冷却し、過剰な30％のH2SO4を酸性（pH＜2）になるまで加えた。得られた混合液を酢酸エチル（3x25mL）で抽出し、一つにまとめた有機層を10%  NaHCO3、(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、10％〜60％）によりさらに精製した。    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.70-4.60  (m,  1H),  3.90-3.78  (m,  2H),  2.22  (dd,  J  =  5.9,  12.7,  1H),  1.98  -  1.87  (m,  2H),  1.80  (dd,  J  =  5.9,  12.7,  1H),  1.28  (d,  J  =  4.8,  6H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  182.26,  75.01,  59.58,  43.93,  40.62,  38.69,  25.31,  24.61;  Rf,  0.34  (ヘキサン:酢酸エチル  1:1);分析的。C8H14O3の計算値:  C,  60.74;  H,  8.92;  実測値:  C,  60.47;  H,  8.86。
【０５３４】
以下の化合物は、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの手順により調製することができる。当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
【化９１】
2020511506.tif 000158
【０５３５】
実施例7：3,3-ジエチル-5-(2-ヒドロキシエチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸エチルと、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルを置き換えた点を除き、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの天順に従い表題化合物を調製した：    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.62  (dtd,  J  =  5.3,  7.3,  9.5,  1H),  3.78  (t,  J  =  6.1,  2H),  3.20  (s,  1H),  2.19  (dd,  J  =  6.8,  13.1,  1H),  1.97  -  1.81  (m,  3H),  1.70  -  1.56  (m,  4H),  0.93  (dt,  J  =  7.5,  20.7,  6H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.46,  75.10,  58.91,  48.77,  39.13,  37.76,  29.21,  28.30,  8.83,  8.73;  Rf,  0.36  (ヘキサン:酢酸エチル  5:2);分析的。C10H18O3の計算値:  C,  64.49;  H,  9.74;  実測値:  C,  64.20;  H,  9.57。
【化９２】
2020511506.tif 000159
【０５３６】
実施例8：7-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキサスピロ[3.4]オクタン-5-オンの調製：1-アリルシクロブタンカルボン酸と、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルを置き換えた点を除き、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの天順に従い表題化合物を調製した：    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.60  -  4.50  (m,  1H),  3.82  (t,  J  =  5.9,  2H),  2.61  -  2.40  (m,  3H),  2.19  -  1.96  (m,  5H).  1.92-185  (m,  2H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.25,  75.46,  59.66,  44.62,  42.42,  38.47,  31.95,  29.64,  16.79;  Rf,  0.40  (ヘキサン:酢酸エチル  1:2);C9H15O3の算出値  171.1021;実測値  171.1016。
【化９３】
2020511506.tif 000160
【０５３７】
実施例9：3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの調製：1-アリルシクロペンタンカルボン酸と、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルを置き換えた点を除き、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの天順に従い表題化合物を調製した：    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.65  -  4.56  (m,  1H),  3.84  -  3.76  (m,  2H),  2.74  (s,  1H),  2.28  (dd,  J  =  5.8,  12.6,  1H),  2.20  -  2.10  (m,  1H),  2.00  -  1.56  (m,  10H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  183.02,  75.77,  59.20,  50.35,  43.41,  38.41,  37.49,  36.93,  25.67,  25.58;  Rf,  0.46  (ヘキサン:酢酸エチル  1:2);  HRMS  (CI):  [M+H]、C10H17O3の計算値  185.1178;実測値  185.1171。
【化９４】
2020511506.tif 000161
【０５３８】
実施例10：3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：1-アリルシクロヘキサンカルボン酸と、2,2-ジメチルペンタ-4-エン酸メチルを置き換えた点を除き、5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンの天順に従い表題化合物を調製した：    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.62  (m,  1H),  3.82  (t,  J  =  5.9,  2H),  2.43  (dd,  J  =  6.2,  12.9,  1H),  2.22  (s,  1H),  2.00  -  1.17  (m,  13H).  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.96,  75.37,  59.55,  45.13,  39.88,  38.91,  34.54,  31.71,  25.57,  22.42,  22.36;  Rf,  0.46  (ヘキサン:酢酸エチル  1:2);  分析的。C11H18O3の計算値:  C,  66.64;  H,  9.15;  実測値:  C,  66.48;  H,  9.17。
【化９５】
2020511506.tif 000162
【０５３９】
実施例11：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの調製：5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オン(0.316g、2mmol、1.0当量)とトリエチルアミン(0.152g、1.5mmol、1.5当量)の無水ジクロロメタンの攪拌溶液に、p-TosCl(0.475g、2.5mmol、1.25当量)のジクロロメタン溶液を0℃で滴下して加えた。得られた混合液を0℃で1時間攪拌し、室温で一晩攪拌させた。次いで反応混合液をジクロロメタン（50mL）で希釈し、10％HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄みがかった油状物を得た。次いで、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、0%〜40%）により精製して、所望のトシラートを得た。    1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (m,  2H),  7.29  (m,  2H),  4.39  (m,  1H),  4.10  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.09  (m,  1H),  1.93  (m,  2H),  1.65  (m,  1H),  1.16  (d,  J  =  4.8,  6H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.26,  145.16,  132.53,  130.03,  127.84,  77.68,  77.36,  77.04,  72.93,  66.83,  42.99,  40.23,  34.97,  24.82,  24.12,  21.57;  HRMS  (CI):  [M+H]  313.1;分析的。C15H20O5Sの計算値:  C,  57.67;  H,  6.45;  実測値:  C,  57.85;  H,  6.63。
【０５４０】
以下の化合物は、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順により調製することができる。当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
【化９６】
2020511506.tif 000163
【０５４１】
実施例12：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの調製：表題化合物は、3,3-ジエチル-5-(2-ヒドロキシエチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンと5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンを置き換えた点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順に従い調製された。    1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.55  -  4.33  (m,  1H),  4.14  (dd,  J  =  6.5,  13.3  Hz,  3H),  2.46  (s,  3H),  2.21  -  1.84  (m,  3H),  1.83  -  1.68  (m,  1H),  1.58  (t,  J  =  7.4  Hz,  4H),  0.89  (dt,  J  =  7.5,  18.0  Hz,  6H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  180.33,  145.30,  132.72,  130.15,  128.03,  77.68,  77.36,  77.04,  73.18,  66.95,  48.67,  37.53,  35.82,  29.14,  28.23,  21.76,  8.81,  8.74。分析的。C17H24O5Sの計算値:  C,  59.98;  H,  7.11;  実測値:  C,  60.27;  H,  7.25。
【化９７】
2020511506.tif 000164
【０５４２】
実施例13：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(5-オキソ-6-オキサスピロ[3.4]オクタン-7-イル)エチルの調製：表題化合物は、7-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキサスピロ[3.4]オクタン-5-オンと5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンを置き換えた点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順に従い調製された。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.35  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.37  (tdd,  J  =  8.8,  6.0,  4.3  Hz,  1H),  4.21  -  4.05  (m,  2H),  2.57  -  2.32  (m,  6H),  2.19  -  1.82  (m,  7H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  180.41,  145.24,  132.68,  130.10,  128.02,  73.38,  66.76,  44.33,  41.79,  35.10,  31.72,  29.28,  21.76,  16.51.  
【化９８】
2020511506.tif 000165
【０５４３】
実施例14：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-3-イル)エチルの調製：表題化合物は、3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンと5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンを置き換えた点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順に従い調製された。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.51  -  4.35  (m,  1H),  4.25  -  4.06  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.28  -  2.08  (m,  2H),  2.08  -  1.91  (m,  2H),  1.87  -  1.52  (m,  9H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.90,  145.26,  132.76,  130.12,  128.07,  73.71,  66.85,  50.19,  43.07,  37.44,  36.81,  35.19,  25.61,  25.50,  21.79.
【化９９】
2020511506.tif 000166
【０５４４】
実施例15：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.5]デカン-3-イル)エチルの調製：表題化合物は、3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと5-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オンを置き換えた点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4,4-ジメチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチルの手順に従い調製された。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.36  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.51  -  4.38  (m,  1H),  4.26  -  4.12  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.36  (dd,  J  =  12.9,  6.2  Hz,  1H),  2.12  -  1.87  (m,  2H),  1.85  -  1.68  (m,  3H),  1.65  -  1.50  (m,  5H),  1.43  -  1.14  (m,  3H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  180.97,  145.27,  132.76,  130.12,  128.07,  73.28,  66.85,  44.96,  39.48,  35.58,  34.35,  31.52,  25.37,  22.23,  22.16,  21.80.
【化１００】
2020511506.tif 000167
【０５４５】
実施例16：5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：3,3-ジエチル-5-(2-ヒドロキシエチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(8.03g、43.0mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(143mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(16.94g、64.6mmol、1.5当量)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、四臭化炭素(21.44g、64.6mmol、1.5当量)を一度に加えた。反応液を22℃で一晩攪拌させた。反応混合液をエーテルで希釈し、真空中、セライト上で濾過および濃縮して、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類、0%〜30%、固体負荷（solid  load））によりさらに精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ4.60  (m,  1H),  3.53  (dd,  J=  5.5,  7.6  Hz,  2H),  2.27-2.07  (m,  3H),  1.82  (dd,  J=  9.3,  13.0  Hz,  1H),  1.69-1.57  (m,  4H),  0.93  (dt,  J=  7.5,  25.7  Hz,  6H).
【化１０１】
2020511506.tif 000168
【０５４６】
実施例17：3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、3,3-ジエチル-5-(2-ヒドロキシエチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ4.61  (m,  1H),  3.53  (dd,  J=  5.5,  7.6  Hz,  2H),  2.44  (dd,  J=  6.4,  12.9  Hz,  1H),  2.29-2.07  (m,  2H),  1.88-1.70  (m,  3H),  1.69-1.54  (m,  4H),  1.53-1.44  (m,  1H),  1.44-1.18  (m,  3H).
【化１０２】
2020511506.tif 000169
【０５４７】
実施例18：2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸の調製:  2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸エチル(0.2g、0.28mmol)を、NaOH(0.4g、10mmol)、MeOH(2.5  mL)およびH2O(2.5mL)とマイクロ波バイアル中で混合する。次いで混合液を2時間、マイクロ波リアクター中、160℃で加熱する。次いで混合液を10％HClを用いて酸性化し、エーテル（3x30ml）で洗浄した。混合有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
【化１０３】
2020511506.tif 000170
【０５４８】
実施例19：3,3-ジエチル-5-(ヨードメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製:2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸(1.77g、11.67mmol)を、テトラヒドロフラン(34mL)、エーテル(12mL)および飽和NaHCO3溶液(57mL)で攪拌した。混合液を遮光する。I2を12mLのテトラヒドロフランに溶解させ、0℃で混合液に一回で加えた。混合液を室温で一晩攪拌させた。飽和チオ硫酸ナトリウムを混合液に加えて反応をクエンチする。混合液を酢酸エチル（3x50mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、0%〜25%）により精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.42  (dtd,  J  =  9.0,  7.3,  4.6  Hz,  1H),  3.41  (dd,  J  =  10.2,  4.6  Hz,  1H),  3.23  (dd,  J  =  10.2,  7.5  Hz,  1H),  2.25  (dd,  J  =  13.3,  6.9  Hz,  1H),  1.86  (dd,  J  =  13.3,  9.1  Hz,  1H),  1.63  (m,  4H),  0.94  (dt,  J  =  10.4,  7.5  Hz,  6H).  MS  (LC/MS,  M+H+):    283.0
【０５４９】
以下の化合物は、3,3-ジエチル-5-(ヨードメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順により調製することができる。当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
【化１０４】
2020511506.tif 000171
【０５５０】
実施例20：3-(ヨードメチル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの調製：表題化合物は、1-アリルシクロペンタンカルボン酸と、2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸を置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(ヨードメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い調製された。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.48  -  4.34  (m,  1H),  3.39  (dd,  J  =  10.2,  4.9  Hz,  1H),  3.23  (dd,  J  =  10.2,  7.5  Hz,  1H),  2.35  (dd,  J  =  12.9,  6.1  Hz,  1H),  2.20  -  2.04  (m,  1H),  1.93  -  1.54  (m,  8H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.57,  75.96,  50.71,  43.44,  37.84,  36.89,  25.45,  25.36,  7.02;  MS  (LC/MS,  M+H+):    281.0
【化１０５】
2020511506.tif 000172
【０５５１】
実施例21：3-(ヨードメチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：表題化合物は、1-アリルシクロヘキサンカルボン酸と、2,2-ジエチルペンタ-4-エン酸を置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(ヨードメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い調製された。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.42  (dtd,  J  =  9.2,  6.9,  4.6  Hz,  1H),  3.41  (dd,  J  =  10.3,  4.6  Hz,  1H),  3.26  (dd,  J  =  10.2,  7.3  Hz,  1H),  2.50  (dd,  J  =  13.1,  6.5  Hz,  1H),  1.85  -  1.49  (m,  8H),  1.44  -  1.20  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H
【化１０６】
2020511506.tif 000173
【０５５２】
実施例22：3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの調製：1-アリルシクロペンタンカルボン酸(10.93g、71mmol、1当量)、RuCl3のストック溶液(0.514g、0.035M水溶液、0.035当量)およびCH3CN(500mL)の攪拌溶液に、NaIO4(30.8g、142mmol、2.04当量)を室温で30分間にわたり数回に分けて加えた。懸濁液をさらに30分間、室温で攪拌させた。反応液を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、二つの層を分離させた。水層を酢酸エチル（3x200mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、10%〜50%）により精製して、所望の生成物を得た。    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.87  (s,  1H),  5.28  (s,  1H),  2.06  (dd,  J  =  35.1,  28.9  Hz,  4H),  1.90  -  1.44  (m,  6H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  183.20,  49.58,  43.94,  38.28,  25.42.  
【０５５３】
以下の化合物は、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの手順により調製されることができる。当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
【化１０７】
2020511506.tif 000174
【０５５４】
実施例23：3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：1-アリルシクロヘキサンカルボン酸と、1-アリルシクロペンタンカルボン酸を置き換えた点を除き、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの手順に従い表題化合物は調製された：:    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.86  (t,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.47  (ブロード、1H),  2.18  (m,  2H),  1.83  -  1.43  (m,  7H),  1.32  (d,  J  =  5.8  Hz,  3H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.91,  96.88,  44.52,  40.54,  34.06,  25.28,  22.23.
【化１０８】
2020511506.tif 000175
【０５５５】
実施例24：3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの調製：この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。新たに調製されたブタ-1-エンマグネシウムブロミドGrignard試薬(96mmol、1M、3当量)の無水エーテルの攪拌溶液に、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オン(5.0g、32.0mmol、1.0当量)を0℃で0.5時間、滴下して加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、酸性（pH＝2）になるまで10％HClで（氷浴中で冷却しながら）クエンチした。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。抽出物を10%NaHCO3  （100mL）およびブライン（200mL）で洗浄した。次いで溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、0％〜25％）により精製して、所望の生成物を得た。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.79  (ddt,  J  =  16.9,  10.2,  6.7  Hz,  1H),  5.15  -  4.88  (m,  2H),  4.36  (ddt,  J  =  9.7,  7.9,  5.5  Hz,  1H),  2.18  (m,  4H),  1.93  -  1.46  (m,  10H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  182.55,  137.26,  115.62,  77.19,  50.28,  43.24,  37.51,  36.91,  34.83,  29.70,  25.56,  25.47.
【０５５６】
以下の化合物は、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの手順により調製されることができる。当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
【化１０９】
2020511506.tif 000176
【０５５７】
実施例25：3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：表題化合物は、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、3-ヒドロキシ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンを置き換えた点を除き、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンの手順に従い調製された。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.80  (ddt,  J  =  16.9,  10.2,  6.6  Hz,  1H),  5.17  -  4.89  (m,  2H),  4.48  -  4.31  (m,  1H),  2.36  (dd,  J  =  12.9,  6.3  Hz,  1H),  2.30  -  2.08  (m,  2H),  1.87  -  1.17  (m,  13H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.68,  137.31,  115.67,  76.77,  45.04,  39.55,  35.31,  34.43,  31.70,  29.75,  25.42,  22.29,  22.22  
【化１１０】
2020511506.tif 000177
【０５５８】
実施例26：4-メチルベンゼンスルホン酸3-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-3-イル)プロピルの調製：3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オン(0.194g、1mmol、1当量)、RuCl3ストック溶液(7.2mg、0.035M水溶液、0.035当量)およびCH3CN(6mL)の攪拌溶液に、NaIO4(434mg、2.04mmol、2.04当量)を室温で5分間にわたり数回に分けて加えた。懸濁液をさらに30分間、室温で攪拌させた。反応液を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、二つの層を分離させた。水層を酢酸エチル（3x20mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗アルデヒドを、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０５５９】
この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥させたガラス製品内で行った。粗アルデヒド(0.196g、1mmol、1当量)の無水メタノールの攪拌溶液に、NaBH4(74mg、2.0mmol、2当量)を0℃で混合液に一回で加えた。反応混合液を室温でさらに1時間攪拌し、ブラインでクエンチした（氷浴中で冷却しながら）。有機層を分離させ、水層を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。次いで一つにまとめた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗アルコールを、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０５６０】
粗アルコール(0.396g、2mmol、1.0当量)およびEt3N(0.303g、3mmol、1.5当量)の無水ジクロロメタンの攪拌溶液に、p-TosCl(0.475g、2.5mmol、1.25当量)のジクロロメタン溶液を0℃で滴下して加えた。得られた混合液を0℃で1時間攪拌し、室温で一晩攪拌させた。次いで反応混合液をジクロロメタン（50mL）で希釈し、10％HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄みがかった油状物を得た。次いで、この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、0%〜40%）により精製して、所望のトシラートを得た。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  -  7.71  (m,  2H),  7.35  (m,  2H),  4.37  -  4.23  (m,  1H),  4.06  (qdd,  J  =  10.0,  6.7,  5.2  Hz,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.15  (m,  2H),  1.92  -  1.50  (m,  12H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  182.29,  145.03,  133.05,  130.04,  128.00,  76.90,  69.91,  50.24,  43.20,  37.53,  36.92,  31.74,  25.59,  25.49,  25.37,  21.76.  
【０５６１】
以下の化合物は、4-メチルベンゼンスルホン酸3-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-3-イル)プロピルの手順により調製されることができる。当業者であれば、本明細書に提示される化合物を調製するために、当分野の当業者に公知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように代わりに用いるかを知っているであろう。
【化１１１】
2020511506.tif 000178
【０５６２】
実施例27：4-メチルベンゼンスルホン酸3-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.5]デカン-3-イル)プロピルの調製：3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、3-(ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-1-オンを置き換えた点を除き、4-メチルベンゼンスルホン酸3-(1-オキソ-2-オキサスピロ[4.4]ノナン-3-イル)プロピルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.35  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.39  -  4.26  (m,  1H),  4.16  -  3.97  (m,  2H),  2.44  (s,  3H),  2.32  (dt,  J  =  15.8,  7.9  Hz,  1H),  1.98  -  1.13  (m,  16H);  13C  NMR  (101  MHz,  CDCl3)  δ  181.36,  145.03,  133.05,  130.03,  127.99,  76.46,  69.91,  44.97,  39.54,  34.40,  32.15,  31.68,  25.37,  25.36,  22.25,  22.18,  21.76
【化１１２】
2020511506.tif 000179
【０５６３】
実施例28：5-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(0.400g、1.53mmol、1当量)、アセトニトリル(8mL)、2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(0.340g、1.68mmol、1.1当量)およびK2CO3(1.05g、7.65mmol、5当量)の溶液を加熱し、24時間、80℃で攪拌した。次いで、得られた混合液を濾過し、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％〜10％）でさらに精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.25-7.14  (m,  4H),  7.14-7.06  (m,  1H),  4.38  (m,  1H),  3.46  (s,  2H),  2.64-2.48  (m,  6H),  2.48-2.38  (m,  2H),  2.28-2.13  (m,  4H),  2.02  (dd,  J=  6.8,  13.0  Hz,  1H),  1.87-1.59  (m,  3H),  1.58-1.44  (m,  4H),  0.83  (dt,  J=  7.3,  21.4  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  371.2
【化１１３】
2020511506.tif 000180
【０５６４】
実施例29：3-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、5-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.26-7.17  (m,  4H),  7.17-7.10  (m,  1H),  4.40  (m,  1H),  3.50  (s,  2H),  2.69-2.52  (m,  6H),  2.49  (t,  J=  7.4  Hz,  2H),  2.30  (dd,  J=  6.3,  12.8  Hz,  1H),  2.27-2.16  (m,  4H),  1.88-1.61  (m,  5H),  1.61-1.45  (m,  4H),  1.44-1.37  (m,  1H),  1.36-1.07  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  383.2
【化１１４】
2020511506.tif 000181
【０５６５】
実施例30：3,3-ジエチル-5-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(540mg、1.46mmol、1当量)、Pd/C(108mg、20重量%)およびMeOH(5.0mL)の混合液を3日間、1atmのH2（充填バルーン）の下、22℃で攪拌した。混合液をセライトプラグを通してろ過し、MeOH（50mL）で洗浄し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ4.42  (m,  1H),  2.83  (b,  1H),  2.69  (m,  2H),  2.55-2.39  (m,  4H),  2.33  (m,  2H),  2.26  (t,  J=  7.0  Hz,  2H),  2.14  (dd,  J=  1.7,  9.0  Hz,  2H),  1.91  (dd,  J=  6.7,  13.0  Hz,  1H),  1.71-1.47  (m,  3H),  1.45-1.32  (m,  4H),  0.69  (dt,  J=  7.4,  19.2  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  281.2
【化１１５】
2020511506.tif 000182
【０５６６】
実施例31：3-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、5-(2-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ4.55  (m,  1H),  2.94  (m,  2H),  2.82-2.63  (m,  5H),  2.63-2.46  (m,  3H),  2.42  (m,  2H),  1.97-1.60  (m,  8H),  1.59-1.43  (m,  3H),  1.43-1.22  (m,  4H);  ):  m/z  293.2
【化１１６】
2020511506.tif 000183
【０５６７】
実施例32：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(ピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：3,3-ジエチル-5-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(0.180g、0.642mmol、1当量)、1-ブタノール(6.4  mL)、4-ブロモピリジン塩酸塩(0.249g、1.28mmol、2.0当量)およびトリエチルアミン(0.325g、3.21mmol、5当量)の溶液を加熱し、24時間、120℃で攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して粗残留物を得て、これをさらにカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％〜10％、w/0.1％  NH4OH）により精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.13  (dd,  J=  1.4,  3.5  Hz,  2H),  6.32  (dd,  J=  1.5,  3.5  Hz,  2H),  4.37  (m,  1H),  3.45  (dd,  J=  8.3,  9.2  Hz,  2H),  3.12  (dt,  J=  3.4,  9.9  Hz,  2H),  2.90  (m,  2H),  2.62  (m,  2H),  2.50  (t,  J=  7.4  Hz,  2H),  2.46  (m,  2H),  2.02  (dd,  J=  6.8,  13.0  Hz,  1H),  1.85-1.61  (m,  3H),  1.52  (q,  J=  7.5  Hz,  4H),  0.82  (dt,  J=  5.7,  13.2  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  358.2
【化１１７】
2020511506.tif 000184
【０５６８】
実施例33：3-(2-(5-(ピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：表題化合物は、3-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、3,3-ジエチル-5-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(ピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い調製された。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.13  (d,  J=  5.6  Hz,  2H),  6.33  (d,  J=  6.2  Hz,  2H),  4.38  (m,  1H),  3.46  (m,  2H),  3.13  (dt,  J=  3.7,  10.0  Hz,  2H),  2.91  (m,  2H),  2.68-2.57  (m,  2H),  2.55-2.41  (m,  4H),  2.28  (dd,  J=  6.2,  12.8  Hz,  1H),  1.95-1.43  (m,  9H),  1.43-1.33  (m,  1H),  1.32-1.04  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  370.2.
【化１１８】
2020511506.tif 000185
【０５６９】
実施例34：1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゼンの調製：2-ブロモフェノール(1.0g、5.78mmol、1.01当量)のアセトニトリル(14mL)の溶液に、臭化ベンジル(0.975g、5.7mmol、1.0当量)およびK2CO3(1.09g、7.87mmol、1.38当量)を加えた。混合液を22℃で一晩攪拌させた。反応液を濾過し、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、0％〜10％）によりさらに精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.60  (dd,  J=  1.6,  7.8  Hz,  1H),  7.51  (m,  2H),  7.42  (t,  J=  7.6  Hz,  2H),  7.35  (m,  1H),  7.29-7.22  (m,  1H),  6.97  (dd,  J=  1.2  8.3  Hz,  1H),  6.88  (td,  J=  1.3,  7.6  Hz,  1H),  5.19  (s,  2H).
【化１１９】
2020511506.tif 000186
【０５７０】
実施例35：1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゼンの調製：3-ブロモフェノールと2-ブロモフェノールを置き換えた点を除き、1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゼンの手順に従って表題化合物を調製した:      1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.50-7.34  (m,  5H),  7.23-7.10  (m,  3H),  6.95  (m,  1H),  5.08  (s,  2H).
【化１２０】
2020511506.tif 000187
【０５７１】
実施例36：1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゼンの調製：4-ブロモフェノールと2-ブロモフェノールを置き換えた点を除き、1-(ベンジルオキシ)-2-ブロモベンゼンの手順に従って表題化合物を調製した:      1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.51-7.33  (m,  7H),  6.91  (d,  J=  9.1  Hz,  2H),  5.08  (s,  2H).
【化１２１】
2020511506.tif 000188
【０５７２】
実施例37：4-(2-ブロモフェニル)モルホリンの調製：この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。1,2-ジブロモベンゼン(1.0g、4.24mmol、1.0当量)およびモルホリン(0.370g、4.24mmol、1.0当量)の無水トルエン(10.6mL)の溶液に、以下の順序で以下を添加した：Pd2(dba)3(0.097g、5mol%)、BINAP(0.197g、7.5mol%)、およびNaOtBu(0.448g、5.08mmol、1.2当量)。得られた混合液をN2スイープ（sweep）下で一晩、80℃で攪拌させた。反応混合液を22℃に冷却し、次いでセライトプラグを通してろ過した。ろ過物を集め、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、0％〜20％）によりさらに精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.55  (dd,  J=  1.5,  7.9  Hz,  1H),  7.25  (td,  J=  1.4,  7.8  Hz,  1H),  7.00  (dd,  J=  1.4,  8.0  Hz,  1H),  6.89  (td,  J=  1.4,  7.7  Hz,  1H),  3.83  (m,  4H),  2.99  (m,  4H);  ):  m/z  241.9,  243.8
【化１２２】
2020511506.tif 000189
【０５７３】
実施例38：6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの調製：この反応を、窒素雰囲気下でオーブン乾燥したガラス製品内で行った。2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-butylエステルヘミオキシラート(0.300g、1.23mmol、1.1当量)およびブロモベンゼン(0.176g、1.12mmol、1.0当量)の無水トルエン(14mL)の溶液に、以下の順序で以下を加えた：Pd2(dba)3(0.030g、2.5  mol%)、BINAP(0.0450g、1.5/Pd)、トリエチルアミン(0.125g、1.23mmol、1.1当量)およびNaOtBu  (0.355g、3.69mmol、3.3当量)。得られた混合液をN2スイープ（sweep）下で一晩、110℃で攪拌させた。反応混合液を22℃に冷却し、次いでセライトプラグを通してろ過した。ろ過物を集め、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、0％〜30％）によりさらに精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.21  (m,  2H),  6.93  (m,  1H),  6.74  (d,  J=  8.3  Hz,  2H),  4.23  (s,  4H),  4.19  (s,  4H),  1.38  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  275.2
【化１２３】
2020511506.tif 000190
【０５７４】
実施例39：6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの調製：4-ブロモピリジン塩酸塩と、ブロモベンゼンを置き換え、2当量のトリエチルアミンを使用した点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.09  (d,  J=  6.5  Hz,  2H),  6.28  (d,  J=  6.7  Hz,  2H),  4.12  (s,  4H),  4.06  (s,  4H),  1.37  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  276.2
【化１２４】
2020511506.tif 000191
【０５７５】
実施例40：6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの調製：4-ブロモ-3-メチルピリジン塩酸塩と、ブロモベンゼンを置き換え、2当量のトリエチルアミンを使用した点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.05  (d,  J=  5.5  Hz,  1H),  7.94  (s,  1H),  6.12  (d,  J=  5.4  Hz,  1H),  4.08  (s,  4H),  4.02  (s,  4H),  2.10  (s,  3H)  1.37  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  290.2
【化１２５】
2020511506.tif 000192
【０５７６】
実施例41：6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの調製：4-ブロモ-2-メチルピリジンと、ブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.05  (d,  J=  5.5  Hz,  1H),  6.07-6.00  (m,  2H),  4.02  (s,  4H),  3.95  (s,  4H),  2.35  (s,  3H),  1.37  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  290.2
【化１２６】
2020511506.tif 000193
【０５７７】
実施例42：6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの調製：4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジンと、ブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.90  (s,  2H),  4.01  (s,  4H),  3.92  (s,  4H),  2.32  (s,  6H),  1.37  (s,  9H);  ):  m/z  304.2
【化１２７】
2020511506.tif 000194
【０５７８】
実施例43：5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、4-ブロモ-3-メチルピリジン塩酸塩とブロモベンゼンを置き換え、2当量のトリエチルアミンを使用した点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.03  (d,  J=  5.8  Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  6.37  (d,  J=  5.8  Hz,  1H),  3.64-3.44  (m,  4H),  3.33-3.10  (m,  4H),  2.86  (b,  2H),  2.24  (s,  3H),  1.38  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  304.2
【化１２８】
2020511506.tif 000195
【０５７９】
実施例44：5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および4-ブロモ-2-メチルピリジンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.99  (d,  J=  5.9  Hz,  1H),  6.13  (d,  J=  2.2  Hz,  1H),  6.09  (dd,  J=  2.4,  5.8  Hz,  1H),  3.54  (dd,  J=  7.2,  11.2  Hz,  2H),  3.42  (b,  2H),  3.21  (m,  1H),  3.17-2.99  (m,  3H),  2.88  (b,  2H),  2.32  (s,  3H),  1.36  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  304.2
【化１２９】
2020511506.tif 000196
【０５８０】
実施例45：5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ5.98  (s,  2H),  3.52  (m,  2H),  3.41  (m,  2H),  3.21  (m,  1H),  3.16-2.99  (m,  3H),  2.86  (b,  2H),  2.29  (s,  6H),  1.34  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  318.2.
【化１３０】
2020511506.tif 000197
【０５８１】
実施例46：5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-2-メチルベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.18-7.10  (m,  2H),  6.96-6.89  (m,  2H),  3.69  (b,  2H),  3.36  (b,  2H),  3.18  (b,  2H),  3.05  (b,  2H),  2.91  (b,  2H),  2.33  (s,  3H),  1.52  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  303.2
【化１３１】
2020511506.tif 000198
【０５８２】
実施例47：5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-3-メチルベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.17  (t,  J=  7.8  Hz,  1H),  6.59  (d,  J=  7.5  Hz,  1H),  6.46-6.37  (m,  2H),  3.68  (b,  2H),  3.52  (b,  2H),  3.42  (m,  1H),  3.29  (m,  1H),  3.23  (m,  2H),  2.97  (b,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.54  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  303.2
【化１３２】
2020511506.tif 000199
【０５８３】
実施例48：5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-4-メチルベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.09  (d,  J=  8.1  Hz,  2H),  6.52  (d,  J=  8.5  Hz,  2H),  3.68  (m,  2H),  3.57  (b,  2H),  3.42  (m,  1H),  3.28  (m,  1H),  3.21  (m,  2H),  3.00  (b,  2H),  2.30  (s,  3H),  1.51  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  303.2.
【化１３３】
2020511506.tif 000200
【０５８４】
実施例49：5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-2-メトキシベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ6.91-6.78  (m,  3H),  6.76-6.67  (m,  1H),  3.80  (s,  3H),  3.61  (b,  2H),  3.45  (b,  2H),  3.40-3.22  (m,  2H),  3.14  (b,  2H),  2.90  (b,  2H),  1.46  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  319.2.
【化１３４】
2020511506.tif 000201
【０５８５】
実施例50：5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-3-メトキシベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.13  (t,  J=  8.1  Hz,  1H),  6.29  (dd,  J=  2.2,  8.1  Hz,  1H),  6.18  (dd,  J=  1.8,  8.1  Hz,  1H),  6.10  (t,  J=  2.2  Hz,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.63  (m,  2H),  3.50  (m,  2H),  3.37  (m,  1H),  3.30-3.11  (m,  3H),  2.95  (b,  2H),  1.48  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  319.2
【化１３５】
2020511506.tif 000202
【０５８６】
実施例51：5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-4-メトキシベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ6.83  (d,  J=  9.0  Hz,  2H),  6.50  (d,  J=  9.0  Hz,  2H),  3.73  (s,  3H),  3.62  (m,  2H),  3.48-3.29  (m,  3H),  3.23  (m,  1H),  3.12  (dd,  J=  3.5,  9.3  Hz,  2H),  2.93  (b,  2H),  1.46  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  319.2.
【化１３６】
2020511506.tif 000203
【０５８７】
実施例52：5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および2-ブロモベンゾニトリルとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.39  (dd,  J=  1.6,  7.8  Hz,  1H),  7.30  (m,  1H),  6.66  (t,  J=  7.5  Hz,  1H),  6.59  (d,  J=  8.5  Hz,  1H),  3.80  (m,  2H),  3.61  (m,  2H),  3.52  (m,  1H),  3.44  (m,  1H),  3.28  (m,  2H),  2.95  (b,  2H),  1.42  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  314.2.
【化１３７】
2020511506.tif 000204
【０５８８】
実施例53：5-(3-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および3-ブロモベンゾニトリルとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.22  (m,  1H),  6.88  (d,  J=  7.5  Hz,  1H),  6.71-6.64  (m,  2H),  3.62  (m,  2H),  3.49  (m,  2H),  3.31  (m,  1H),  3.23  (m,  1H),  3.16  (dd,  J=  3.9,  9.7  Hz,  2H),  2.99  (b,  2H),  1.42  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  314.2
【化１３８】
2020511506.tif 000205
【０５８９】
実施例54：5-(4-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および4-ブロモベンゾニトリルとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.35  (d,  J=  8.9  Hz,  2H),  6.41  (d,  J=  8.9  Hz,  2H),  3.57  (m,  2H),  3.50  (m,  2H),  3.26  (m,  1H),  3.21-3.06  (m,  3H),  2.95  (b,  2H),  1.37  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  314.2.
【化１３９】
2020511506.tif 000206
【０５９０】
実施例55：5-(2-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-（ベンジルオキシ）-2-ブロモベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.36-7.23  (m,  4H),  7.20  (m,  1H),  6.79  (m,  2H),  6.72  (m,  1H),  6.65  (m,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.50  (b,  2H),  3.33  (m,  2H),  3.27-3.02  (m,  3H),  2.76  (b,  2H),  1.35  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  395.2.
【化１４０】
2020511506.tif 000207
【０５９１】
実施例56：5-(3-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-（ベンジルオキシ）-3-ブロモベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.47  (m,  2H),  7.41  (t,  J=  7.6  Hz,  2H),  7.34  (m,  1H),  7.17  (t,  J=  8.2  Hz,  1H),  6.39  (dd,  J=  1.7,  8.0  Hz,  1H),  6.23  (m,  2H),  5.08  (s,  2H),  3.66  (m,  2H),  3.53  (m,  2H),  3.40  (m,  1H),  3.33-3.14  (m,  3H),  2.99  (b,  2H),  1.49  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  395.2.
【化１４１】
2020511506.tif 000208
【０５９２】
実施例57：5-(4-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-（ベンジルオキシ）-4-ブロモベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.46  (m,  2H),  7.40  (t,  J=  7.8  Hz,  2H),  7.34  (m,  1H),  6.95  (d,  J=  9.0  Hz,  2H),  6.54  (d,  J=  8.8  Hz,  2H),  5.03  (s,  2H),  3.67  (b,  2H),  3.47  (b,  2H),  3.40  (m,  1H),  3.28  (m,  1H),  3.18  (dd,  J=  3.4,  9.3  Hz,  2H),  2.99  (b,  2H),  1.50  (s,  9H);  ):  m/z  395.2.
【化１４２】
2020511506.tif 000209
【０５９３】
実施例58：5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルの調製：ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および4-（2-ブロモフェニル）モルホリンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.04-6.89  (m,  3H),  6.85  (d,  J=  7.8  Hz,  1H),  3.85  (t,  J=  4.5  Hz,  4H),  3.62  (b,  2H),  3.48-3.21  (m,  6H),  3.04  (t,  J=  4.5  Hz,  4H),  2.92  (b,  2H),  1.48  (s,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  374.2.
【化１４３】
2020511506.tif 000210
【０５９４】
実施例59：2-ベンジル-5-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  tert-ブチルエステルヘミオキシラート（hemioxylate）を置き換え、および1-ブロモ-2-イソプロピルベンゼンとブロモベンゼンを置き換えた点を除き、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの手順に従い表題化合物を調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／MeOH、0%〜5%）により精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.54-7.33  (m,  6H),  7.32-7.11  (m,  3H),  3.77  (s,  2H),  3.65  (sept,  J=  6.9  Hz,  1H),  3.15  (m,  2H),  3.09-2.99  (m,  4H),  2.96  (m,  2H),  2.47  (dd,  J=  4.9,  8.8  Hz,  2H),  1.39  (d,  J=  6.9  Hz,  9H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  321.2.
【化１４４】
2020511506.tif 000211
【０５９５】
実施例60：2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩の調製：6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.054g、0.196mmol、1当量)のジクロロメタン(1mL)の0℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（1mL）を加えた。反応液を22℃で30分間攪拌した後に、MeOHで希釈し、真空中で濃縮して、生成物をTFA塩として得た。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  175.2.
【化１４５】
2020511506.tif 000212
【０５９６】
実施例61：2-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  ジトリフルオロ酢酸塩の調製：6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルと、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  176.2.
【化１４６】
2020511506.tif 000213
【０５９７】
実施例62：2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  ジトリフルオロ酢酸塩の調製：6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルと、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  190.2.
【化１４７】
2020511506.tif 000214
【０５９８】
実施例63：2-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  ジトリフルオロ酢酸塩の調製：6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルと、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  190.2.
【化１４８】
2020511506.tif 000215
【０５９９】
実施例64：2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンの調製：6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルと、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  204.2.
【化１４９】
2020511506.tif 000216
【０６００】
実施例65：2-(3-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩の調製：5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  204.2.
【化１５０】
2020511506.tif 000217
【０６０１】
実施例66：2-(2-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩の調製：5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  204.2.
【化１５１】
2020511506.tif 000218
【０６０２】
実施例67：2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  218.2.
【化１５２】
2020511506.tif 000219
【０６０３】
実施例68：2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.490g、1.62mmol、1当量)のジクロロメタン（4mL）の溶液に、トリフルオロ酢酸（2mL）を0℃で加えた。反応液を22℃で30分間攪拌した後に、MeOHで希釈し、真空中で濃縮して、生成物をTFA塩として得た。次いで、塩を飽和  NaHCO3溶液に懸濁させ、遊離系生成物を塩化メチレン（3×15mL）で抽出した。一つにまとめた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮しせ、遊離塩基として生成物を得た：MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  203.2.
【化１５３】
2020511506.tif 000220
【０６０４】
実施例69：2-(m-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  203.2.
【化１５４】
2020511506.tif 000221
【０６０５】
実施例70：2-(p-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸塩と、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  203.2
【化１５５】
2020511506.tif 000222
【０６０６】
実施例71：2-(2-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  219.2.
【化１５６】
2020511506.tif 000223
【０６０７】
実施例72：2-(4-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  219.2.
【化１５７】
2020511506.tif 000224
【０６０８】
実施例73：3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製：5-(3-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  214.2
【化１５８】
2020511506.tif 000225
【０６０９】
実施例74：4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製：5-(4-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  214.2.
【化１５９】
2020511506.tif 000226
【０６１０】
実施例75：2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の調製:  5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(0.408g、1.30mmol、1当量)のMeOH(1mL)の0℃の溶液に、1MのメタノールHCl（3mL）を加えた。反応液を22℃で一晩攪拌した後に、MeOHで希釈し、真空中で濃縮して、生成物をHCl塩として得た。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  214.2.
【化１６０】
2020511506.tif 000227
【０６１１】
実施例76：2-(3-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩の調製：5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  219.2.
【化１６１】
2020511506.tif 000228
【０６１２】
実施例77：2-(2-（ベンジルオキシ）フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩の調製：5-(2-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  295.2.
【化１６２】
2020511506.tif 000229
【０６１３】
実施例78：2-(3-（ベンジルオキシ）フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩の調製：5-(3-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  295.2.
【化１６３】
2020511506.tif 000230
【０６１４】
実施例79：2-(4-（ベンジルオキシ）フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩の調製：5-(4-（ベンジルオキシ）フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  295.2.
【化１６４】
2020511506.tif 000231
【０６１５】
実施例80：4-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)モルホリン塩酸塩の調製：5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルと、5-(2-シアノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを置き換えた点を除き、2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩の手順に従い表題化合物を調製した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  274.2.
【化１６５】
2020511506.tif 000232
【０６１６】
実施例81：2-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの調製：乾燥した丸底フラスコに、0.04gの10％Pd/C(20重量％）を加え、少量の酢酸エチルで湿らせた。次に2-ベンジル-5-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(0.20g、0.624mmol、1当量)のMeOH(2.1mL)の溶液を、Pd/Cが入った丸底フラスコにゆっくりと加えた。次いでH2で充填されたバルーンを使用してこの系をH2で3回フラッシュした。反応液を室温で5日間、1atmのH2下で攪拌させた。Pd/Cは、セライトプラグを通したろ過により除去した。濾過液を真空中で濃縮して、2-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールの粗油状物を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  231.2.
【化１６６】
2020511506.tif 000233
【０６１７】
実施例82：3-(2-(6-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オントリフルオロ酢酸塩の調製  3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン(0.057g、0.221mmol、1当量)、アセトニトリル(2mL)、2-(ピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  ジトリフルオロ酢酸塩  (0.098g、0.266mmol、1.2当量)およびK2CO3(0.153g、1.11mmol、5当量)の混合液をかん流し、3日間攪拌した。次いで、得られた混合液を濾過し、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これを最初にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％〜10％  w/0.1%  NH4OH）により精製した。得られた画分を、C18カラム上でのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した（アセトニトリル/H2O、0%〜100%、w/0.1%TFA）    1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ8.11  (d,  J=  7.4  Hz,  2H),  6.67  (d,  J=  7.1  Hz,  2H),  4.70-4.17  (b,  9H),  3.44  (m,  2H),  2.54  (dd,  J=  6.2,  12.9  Hz,  1H),  2.10-1.99  (m,  1H),  1.98-1.86  (m,  1H),  1.83-1.61  (m,  6H),  1.60-1.44  (m,  3H),  1.43-1.21  (m,  2H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  =356.2.
【化１６７】
2020511506.tif 000234
【０６１８】
実施例83：3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(0.080g、0.324mmol、1当量)、アセトニトリル(2mL)、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  トリフルオロ酢酸塩  (0.288g、0.389mmol、1.2当量)およびK2CO3(0.224g、1.62mmol、5当量)の混合液をかん流し、3日間攪拌した。次いで、得られた混合液を濾過し、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これを最初にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％〜10％）により精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl2H),  2.04  (dd,  J=  6.7,  13.0  Hz,  1H),  1.71  (dd,  J=  9.4,  13.1  Hz,  1H),  1.67-1.43  (m,  6H),  1.83-1.61  (m,  6H),  0.85  (dt,  J=  7.5,  21.9  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  343.2.
【化１６８】
2020511506.tif 000235
【０６１９】
実施例84：3-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.13  (m,  2H),  6.67  (t,  J=  7.4  Hz,  1H),  6.37  (d,  J=  8.5  Hz,  2H),  4.38  (m,  1H),  3.86  (s,  4H),  3.29  (s,  4H),  2.50  (t,  J=  7.9  Hz,  2H),  2.30  (dd,  J=  6.2,  12.9  Hz,  1H),  1.81-1.45  (m,  9H),  1.45-1.37  (m,  1H),  1.37-1.08  (m,  3H);):  m/z  355.2.
【化１６９】
2020511506.tif 000236
【０６２０】
実施例85：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.18  (dd,  J=  1.5,  7.4  Hz,  1H),  7.10-6.90  (m,  3H),  4.43  (m,  1H),  3.38  (sept,  J=  6.9  Hz,  1H),  3.01-2.84  (m,  4H),  2.83-2.66  (m,  4H),  2.52  (t,  J=  6.8  Hz,  2H),  2.19  (m,  2H),  2.06  (dd,  J=  6.8,  13.1  Hz,  1H),  1.91-1.67  (m,  3H),  1.63-1.44  (m,  4H),  1.15  (d,  J=  6.9  Hz,  6H),  0.86  (dt,  J=  7.3,  19.3  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  399.2.
【化１７０】
2020511506.tif 000237
【０６２１】
実施例86：3-(2-(5-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンと、5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換え、および2-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.18  (dd,  J=  1.5,  7.0  Hz,  1H),  7.09-6.94  (m,  3H),  4.44  (m,  1H),  3.37  (sept,  J=  6.8  Hz,  1H),  2.99-2.83  (m,  4H),  2.82-2.66  (m,  4H),  2.52  (t,  J=  7.2  Hz,  2H),  2.32  (dd,  J=  6.3,  12.7  Hz,  1H),  2.24-2.12  (m,  2H),  1.93-1.81  (m,  1H),  1.80-1.46  (m,  8H),  1.46-1.37  (m,  1H),  1.37-1.04  (m,  9H)  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  411.2.
【化１７１】
2020511506.tif 000238
【０６２２】
実施例87：3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：3-(2-ブロモエチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オン(0.100g、0.383mmol、1当量)、アセトニトリル(4mL)、2-(3-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩  (0.299g、0.766mmol、2当量)およびK2CO3(0.264g、1.91mmol、5当量)の混合液をかん流し、3日間攪拌した。次いで、得られた混合液を濾過し、真空中で濃縮して粗残留物を得て、これを最初にC18カラム上でのカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／H2O、0％〜100％  w/0.1%  NH4OH）により精製した。得られた画分を、カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0%〜10%  w/0.1%  NH4  OH）によりさらに精製した。    1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.06  (d,  J=  18.7  Hz,  2H),  6.49  (d,  J=  4.7  Hz,  1H),  4.38  (m,  1H),  3.20  (m,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.83-2.66  (m,  4H),  2.47  (m,  2H),  2.35-2.21  (m,  3H),  2.17  (s,  3H),  1.85-1.74  (m,  1H),  1.74-1.40  (m,  8H),  1.40-1.32  (m,  1H),  1.31-1.02  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  384.2.
【化１７２】
2020511506.tif 000239
【０６２３】
実施例88：3-(2-(5-(2-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：2-(2-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩と、2-(3-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.99  (d,  J=  5.4  Hz,  1H),  6.23-6.07  (m,  2H),  4.35  (m,  1H),  3.40  (t,  J=  8.5  Hz,  2H),  3.08  (dt,  J=  3.3,  9.9  Hz,  2H),  2.85  (b,  2H),  2.65-2.53  (m,  2H),  2.52-2.36  (m,  4H),  2.32  (s,  3H),  2.25  (dd,  J=  6.3,  12.8  Hz,  1H),  1.84-1.39  (m,  9H),  1.39-1.29  (m,  1H),  1.28-1.01  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  384.2
【化１７３】
2020511506.tif 000240
【０６２４】
実施例89：3-(2-(5-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩と、2-(3-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ6.02  (s,  2H),  4.35  (m,  1H),  3.38  (m,  2H),  3.08  (dt,  J=  3.1,  9.9  Hz,  2H),  2.84  (b,  2H),  2.68-2.53  (m,  2H),  2.53-2.36  (m,  4H),  2.36-2.17  (m,  7H),  1.84-1.39  (m,  9H),  1.38-1.30  (m,  1H),  1.28-0.97  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  398.2.
【化１７４】
2020511506.tif 000241
【０６２５】
実施例90：3-(2-(6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：2-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  ジトリフルオロ酢酸塩と、2-(3-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.02  (d,  J=  5.2  Hz,  1H),  7.90  (s,  1H),  6.11  (d,  J=  5.6  Hz,  1H),  4.38  (m,  1H),  4.06  (s,  4H),  3.29  (s,  4H),  2.49  (t,  J=  7.8  Hz,  2H),  2.30  (dd,  J=  6.2,  12.9  Hz,  1H),  2.11  (s,  3H),  1.83-1.45  (m,  9H),  1.45-1.37  (m,  1H),  1.37-1.08  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  370.2.
【化１７５】
2020511506.tif 000242
【０６２６】
実施例91：3-(2-(6-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：2-(2-メチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  ジトリフルオロ酢酸塩と、2-(3-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ8.03  (d,  J=  5.4  Hz,  1H),  6.07-5.97  (m,  2H),  4.38  (m,  1H),  3.91  (s,  4H),  3.28  (s,  4H),  2.55-2.41  (m,  2H),  2.34  (s,  3H),  2.30  (dd,  J=  6.2,  12.8  Hz,  1H),  1.82-1.45  (m,  9H),  1.45-1.37  (m,  1H),  1.37-1.07  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  370.2.
【化１７６】
2020511506.tif 000243
【０６２７】
実施例92：3-(2-(6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの調製：2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン  ジトリフルオロ酢酸塩と、2-(3-メチルピリジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール  ジトリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3-(2-(5-(3-メチルピリジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-2-オキサスピロ[4.5]デカン-1-オンの手順に従い表題化合物を調製した。C18カラムでのカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、0％〜100％、w/0.1％HCOOH）を通した三回目の精製が必要であった：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ5.97  (s,  2H),  4.45  (m,  1H),  4.21  (s,  4H),  3.55  (s,  4H),  2.70  (m,  2H),  2.57  (s,  6H),  2.40  (dd,  J=  6.2,  12.7  Hz,  1H),  1.91-1.54  (m,  9H),  1.54-1.45  (m,  1H),  1.45-1.13  (m,  3H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  384.2.
【化１７７】
2020511506.tif 000244
【０６２８】
実施例93：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-ブロモエチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(0.075g、0.301mmol、1当量)、アセトニトリル(3mL)、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(0.073g、0.361mmol、1.2当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.116g、0.903mmol、3当量)の混合物を120℃で4時間マイクロ波照射した。得られた溶液を真空中で濃縮して粗残留物を得て、これを最初にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％〜10％）により精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.15  (m,  2H),  6.96  (m,  2H),  4.50  (m,  1H),  3.08-2.92  (m,  6H),  2.86  (b,  2H),  2.60  (t,  J=  6.9  Hz,  2H),  2.37-2.24  (m,  5H),  2.14  (dd,  J=  6.7,  13.0  Hz,  1H),  1.99-1.75  (m,  3H),  1.64  (m,  4H),  0.94  (dt,  J=  7.4,  18.1  Hz,  6H);  ):  m/z  371.2.
【化１７８】
2020511506.tif 000245
【０６２９】
実施例94：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(m-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(m-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.13  (t,  J=  8.0  Hz,  1H),  6.58  (d,  J=  7.4  Hz,  1H),  6.53-6.45  (m,  2H),  4.47  (m,  1H),  3.37  (m,  2H),  3.18  (dt,  J=  2.8,  9.4  Hz,  2H),  2.95  (b,  2H),  2.86  (m,  2H),  2.59  (t,  J=  7.0  Hz,  2H),  2.41  (dd,  J=  4.0,  8.9  Hz,  2H),  2.33  (s,  3H),  2.12  (dd,  J=  6.6,  13.0  Hz,  1H),  1.97-1.73  (m,  3H),  1.62  (q,  J=  7.5  Hz,  4H),  0.92  (dt,  J=  7.5,  14.8  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H  m/z  371.2.
【化１７９】
2020511506.tif 000246
【０６３０】
実施例95：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(p-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(p-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ6.89  (d,  J=  8.4  Hz,  2H),  6.45  (d,  J=  8.4  Hz,  2H),  4.32  (m,  1H),  3.17  (m,  2H),  2.99  (dt,  J=  3.0,  9.2  Hz,  2H),  2.78  (b,  2H),  2.70  (m,  2H),  2.42  (t,  J=  6.9  Hz,  2H),  2.42  (dd,  J=  4.0,  8.8  Hz,  2H),  2.11  (s,  3H),  2.97  (dd,  J=  6.8,  13.0  Hz,  1H),  1.81-1.57  (m,  3H),  1.45  (q,  J=  7.2  Hz,  4H),  0.76  (dt,  J=  7.5,  14.7  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  371.2.
【化１８０】
2020511506.tif 000247
【０６３１】
実施例96：2-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製：2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリル塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.45  (dd,  J=  1.5,  7.6  Hz,  1H),  7.36  (m,  1H),  6.81-6.68  (m,  2H),  4.45  (m,  1H),  3.62  (m,  2H),  3.45  (td,  J=  2.0,  8.6  Hz,  2H),  2.92  (b,  2H),  2.74  (m,  2H),  2.63-2.53  (m,  2H),  2.52-2.46  (m,  2H),  2.11  (dd,  J=  6.8,  13.0  Hz,  1H),  1.94-1.70  (m,  3H),  1.58  (qd,  J=  2.6,  7.4  Hz,  4H),  0.88  (dt,  J=  7.3,  14.8  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H.
【化１８１】
2020511506.tif 000248
【０６３２】
実施例97：3-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製：3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.26  (m,  1H),  6.95  (d,  J=  7.5  Hz,  1H),  6.82-6.75  (m,  2H),  4.44  (m,  1H),  3.44  (t,  J=  8.7  Hz,  2H),  3.15  (dt,  J=  3.8,  9.4  Hz,  2H),  2.98  (b,  2H),  2.73  (m,  2H),  2.57  (t,  J=  7.0  Hz,  2H),  2.50  (dd,  J=  3.1,  9.1  Hz,  2H),  2.10  (dd,  J=  6.8,  12.9  Hz,  1H),  1.94-1.70  (m,  3H),  1.59  (q,  J=  7.3  Hz,  4H),  0.89  (dt,  J=  5.4,  14.9  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  382.2.
【化１８２】
2020511506.tif 000249
【０６３３】
実施例98：4-(5-(2-(4,4-ジエチル-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルの調製：4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ベンゾニトリルと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.44  (d,  J=  8.9  Hz,  2H),  6.54  (d,  J=  8.7  Hz,  2H),  4.44  (m,  1H),  3.55  (t,  J=  9.0  Hz,  2H),  3.23  (dt,  J=  3.6,  9.9  Hz,  2H),  3.00  (b,  2H),  2.72  (m,  2H),  2.64-2.50  (m,  4H),  2.10  (dd,  J=  6.7,  13.1  Hz,  1H),  1.94-1.71  (m,  3H),  1.59  (q,  J=  7.5  Hz,  4H),  0.89  (dt,  J=  5.1,  14.9  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  382.2.
【化１８３】
2020511506.tif 000250
【０６３４】
実施例99：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(2-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ6.83-6.61  (m,  4H),  4.34  (m,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.23  (q,  J=  7.5  Hz,  2H),  2.86  (m,  2H),  2.72  (b,  2H),  2.58  (b,  2H),  2.44  (m,  2H),  2.31  (dt,  J=  3.2,  8.8  Hz,  2H),  1.98  (dd,  J=  6.8,  13.1  Hz,  1H),  1.84-1.73  (m,  1H),  1.73-1.58  (m,  2H),  1.47  (qd,  J=  1.5,  7.5  Hz,  4H),  0.77  (dt,  J=  7.3,  15.8  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  387.2.
【化１８４】
2020511506.tif 000251
【０６３５】
実施例100：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(3-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.14  (t,  J=  8.2  Hz,  1H),  6.30  (m,  2H),  6.20  (t,  J=  2.2  Hz,  1H),  4.46  (m,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.38  (t,  J=  8.2  Hz,  2H),  3.17  (dt,  J=  3.0,  9.5  Hz,  2H),  2.94  (b,  2H),  2.86-2.77  (m,  2H),  2.57  (t,  J=  7.1  Hz,  2H),  2.42  (dd,  J=  3.9,  9.0  Hz,  2H),  2.11  (dd,  J=  6.8,  13.0  Hz,  1H),  1.95-1.72  (m,  3H),  1.61  (qd,  J=  1.5,  7.5  Hz,  4H),  0.91  (dt,  J=  7.4,  14.8  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  387.2.
【化１８５】
2020511506.tif 000252
【０６３６】
実施例101：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-メトキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(4-メトキシフェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールと、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ6.83  (d,  J=  9.0  Hz,  2H),  6.65  (d,  J=  9.0  Hz,  2H),  4.46  (m,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.28  (m,  2H),  3.10  (dt,  J=  3.2,  9.1  Hz,  2H),  2.92  (b,  2H),  2.84  (b,  2H),  2.63-2.51  (m,  2H),  2.39  (dd,  J=  4.0,  8.7  Hz,  2H),  2.11  (dd,  J=  6.8,  13.0  Hz,  1H),  1.97-1.71  (m,  3H),  1.61  (qd,  J=  1.3,  7.4  Hz,  4H),  0.91  (dt,  J=  7.3,  14.8  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  387.2.
【化１８６】
2020511506.tif 000253
【０６３７】
実施例102：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-モルホリノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製  4-(2-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)モルホリン塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.05-6.94  (m,  3H),  6.91-6.83  (m,  1H),  4.49  (m,  1H)  3.85  (t,  J=  4.7  Hz,  4H),  3.68-3.42  (m,  4H),  3.22-2.84  (m,  10H),  2.61  (b,  2H),  2.30  (b,  1H),  2.19  (dd,  J=  6.7,  13.2  Hz,  1H),  2.05-1.90  (m,  1H),  1.84  (dd,  J=  9.3,  13.2  Hz,  1H),  1.67-1.56  (m,  4H),  0.91  (dt,  J=  7.3,  16.5  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  442.2.
【化１８７】
2020511506.tif 000254
【０６３８】
実施例103：5-(2-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.46-7.29  (m,  5H),  7.01-6.86  (m,  3H),  6.81  (dd,  J=  1.4,  7.7  Hz,  1H),  5.03  (s,  2H),  4.43  (m,  1H),  3.61  (b,  2H),  3.36  (t,  J=  10.6  Hz,  2H),  3.17-2.97  (m,  3H),  2.91  (td,  J=  5.3,  12.2  Hz,  1H),  2.86-2.73  (m,  2H),  2.58-2.37  (m,  2H),  2.30  (m,  1H),  2.17  (dd,  J=  6.7,  13.1  Hz,  1H),  1.92-1.73  (m,  2H),  1.61  (q,  J=  7.4  Hz,  4H),  0.91  (dt,  J=  7.0,  13.9  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  463.2.
【化１８８】
2020511506.tif 000255
【０６３９】
実施例104：5-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.39-7.33  (m,  2H),  7.33-7.26  (m,  2H),  7.26-7.20  (m,  1H),  7.05  (m,  1H),  6.29  (dd,  J=  1.7,  8.1  Hz,  1H),  6.24-6.18  (m,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.37  (m,  1H),  3.28  (m,  2H),  3.08  (dt,  J=  2.9,  9.3  Hz,  2H),  2.93-2.81  (m,  2H),  2.81-2.69  (m,  2H),  2.50  (t,  J=  7.2  Hz,  2H),  2.33  (dd,  J  3.9,  8.9  Hz,  2H),  2.02  (dd,  J=  6.7,  13.0  Hz,  1H),  1.87-1.63  (m,  3H),  1.52  (qd,  J=  1.2,  7.4  Hz,  4H),  0.82  (dt,  J=  7.4,  14.9  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  463.2.
【化１８９】
2020511506.tif 000256
【０６４０】
実施例105：5-(2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール塩酸塩と、2-(o-トリル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(o-トリル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.37-7.31  (m,  2H),  7.31-7.25  (m,  2H),  7.24-7.18  (m,  1H),  6.81  (d,  J=  9.0  Hz,  2H),  6.55  (d,  J=  9.0  Hz,  2H),  4.92  (s,  2H),  4.37  (m,  1H),  3.19  (m,  2H),  3.01  (dt,  J=  3.1,  9.3  Hz,  2H),  2.89-2.80  (m,  2H),  2.80-2.70  (m,  2H),  2.48  (t,  J=  6.9  Hz,  2H),  2.29  (dd,  J  3.9,  8.6  Hz,  2H),  2.02  (dd,  J=  6.7,  13.1  Hz,  1H),  1.87-1.62  (m,  3H),  1.52  (q,  J=  7.3  Hz,  4H),  0.82  (dt,  J=  7.5,  14.5  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  463.2.
【化１９０】
2020511506.tif 000257
【０６４１】
実施例106：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：乾燥した丸底フラスコに、0.013gの10％Pd/C(20重量％）を加え、少量の酢酸エチルで湿らせた。次に、5-(2-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(0.065g、0.140mmol、1当量)のMeOH(1.5mL)の溶液を、Pd/Cが入った丸底フラスコにゆっくりと加えた。次いでH2で充填されたバルーンを使用してこの系をH2で3回フラッシュした。反応液を室温で一晩、1atmのH2下で攪拌させた。Pd/Cは、セライトプラグを通したろ過により除去した。ろ過液を真空中で濃縮して粗残留物を得て、これを最初にカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン、0％〜10％）により精製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.13  (dd,  J=  1.3,  7.8  Hz,  1H),  7.05  (td,  J=  1.3,  7.7  Hz,  1H),  6.93  (dd,  J=  1.3,  8.1  Hz,  1H),  6.85  (td,  J=  1.4,  7.7  Hz,  1H),  4.52  (m,  1H),  3.12-3.00  (m,  2H),  2.98-2.74  (m,  6H),  2.65  (t,  J=  7.3  Hz,  2H),  2.58-2.46  (m,  2H),  2.16  (dd,  J=  6.7,  13.1  Hz,  1H),  2.00-1.76  (m,  3H),  1.64  (q,  J=  7.5  Hz,  4H),  0.95  (dt,  J=  7.4,  22.8  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  373.2.
【化１９１】
2020511506.tif 000258
【０６４２】
実施例107：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(3-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：5-(2-(5-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンと、5-(2-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ6.85  (t,  J=  8.1  Hz,  1H),  6.00  (td,  J=  1.8,  7.6  Hz,  2H),  5.91  (t,  J=  2.3  Hz,  1H),  4.24  (m,  1H),  3.18-3.05  (m,  2H),  2.97  (d,  J=  9.2  Hz,  2H),  2.83-2.64  (m,  4H),  2.44  (t,  J=  7.3  Hz,  2H),  2.25  (m,  2H),  1.91  (dd,  J=  6.7,  13.1  Hz,  1H),  1.77-1.53  (m,  3H),  1.40  (q,  J=  7.4  Hz,  4H),  0.70  (dt,  J=  7.4,  15.6  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  373.2.
【化１９２】
2020511506.tif 000259
【０６４３】
実施例108：3,3-ジエチル-5-(2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩の調製：5-(2-(5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンと、5-(2-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)-3,3-ジエチルジヒドロフラン-2(3H)-オンを置き換え、反応時間を3日間に延長した点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(5-(2-ヒドロキシフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した。C18カラムでのカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水、0％〜100％、w/0.1％TFA）を通した2回目の精製が必要であった：  1H  NMR  (400  MHz,  MeOD)  δ6.78-6.67  (m,  4H),  4.54  (m,  1H),  3.69  (b,  2H),  3.45  (dd,  J=  7.2,  9.6  Hz,  2H),  3.40-3.09  (m,  6H),  2.98  (m,  2H),  2.28  (dd,  J=  6.7,  13.2  Hz,  1H),  2.20-1.97  (m,  2H),  1.91  (dd,  J=  9.4,  13.2  Hz,  1H),  1.74-1.52  (m,  4H),  0.94  (dt,  J=  5.0,  14.9  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  373.2.
【化１９３】
2020511506.tif 000260
【０６４４】
実施例109：3,3-ジエチル-5-(2-(5-フェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの調製：2-フェニルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールジヒドロクロリドと、2-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタントリフルオロ酢酸塩を置き換えた点を除き、3,3-ジエチル-5-(2-(6-フェニル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)エチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンの手順に従い表題化合物を調製した：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.14  (m,  2H),  6.64  (t,  J=  7.2  Hz,  1H),  6.57  (d,  J=  8.5  Hz,  2H),  4.37  (m,  1H),  3.29  (t,  J=  8.1  Hz,  2H),  3.08  (dt,  J=  2.7,  9.3  Hz,  2H),  2.92-2.79  (b,  2H),  2.78-2.65  (m,  2H),  2.47  (t,  J=  6.9  Hz,  2H),  2.32  (dd,  J=  4.0,  8.9  Hz,  2H),  2.02  (dd,  J=  6.7,  13.1  Hz,  1H),  1.87-1.61  (m,  3H),  1.51  (q,  J=  7.3  Hz,  4H),  0.81  (dt,  J=  7.5,  13.9  Hz,  6H);  MS  (LC/MS,  M+H+):  m/z  357.2
製剤
【０６４５】
本発明はまた、本発明によるシグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質を含有する組成物または製剤に関する。一般的に、本発明の組成物は、シグマ-2受容体活性の調節を提供するのに有効な本開示の一つ以上の化合物および本発明のその塩の有効量と、一つ以上の賦形剤とを含む。
【０６４６】
本発明では、「賦形剤」および「担体」という用語は、本発明の説明全体を通して互換的に使用され、本明細書では、「安全かつ効果的な医薬組成物の製剤化に使用される成分」として定義される。
【０６４７】
調合者は、賦形剤を使用することで、まずは安全、安定で、機能的な医薬品の送達に役立ち、送達用のビヒクル全体の一部としてのみならず、活性成分を受容者に効果的に吸収させる手段として役立つことも理解している。賦形剤は、不活性充填剤と同様の簡単で直接的な役割を果たすことができるか、または本明細書で使用される場合、賦形剤は、部分的にpH安定化手段となるかもしくはコーティングとなって、成分を胃に安全に確実に送達させるものであってもよい。調合者はまた、本発明の化合物が、改善された細胞効能、薬物動態特性、さらには改善された経口バイオアベイラビリティを持つという点を利用することができる。
【０６４８】
本教示は、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物と、一つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。こうした担体の例は、当業者に周知であり、例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  17th  edition,  ed.  Alfonoso  R.  Gennaro,  Mack  Publishing  Company,  Easton,  PA  (1985)に記載されている手順など、許容できる薬学的手順に従って調製されてもよく、この文献の開示全体は、参照により全ての目的に対し本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能」とは、毒性学的観点から医薬品用途で使用するのに許容され、活性成分に悪影響をもたらさない物質のことを指す。したがって、薬学的に許容可能な担体は、製剤に含まれる他の成分との適合性があり、生物学的に許容可能なものである。補助的な活性成分も医薬組成物に組み込まれ得る。
【０６４９】
本教示の化合物は、経口的もしくは非経口的に、そのままで、または従来の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な固体担体には、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑沢剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤分解剤、または封入材料としても機能することができる一つ以上の物質が含まれ得る。本化合物は、従来的な方法で、例えば公知のシグマ-2受容体活性調節物質に使用される方法と類似した方法で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含む経口製剤には、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤、および経口液体、懸濁液または溶液を含めた、従来から使用されている任意の経口形態が含まれ得る。散剤の場合、担体は、細かく分割された固形物であってもよく、細かく分割された化合物との混合物となる。錠剤の場合、本明細書に開示される化合物を、必要な圧縮特性を有する担体と適切な比率で混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮することができる。散剤および錠剤は最大99％の化合物を含むことができる。
【０６５０】
カプセル剤は、本明細書で開示されている一つ以上の化合物と、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、薬学的に許容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含み得る。
【０６５１】
有用な錠剤製剤は、従来的な圧縮方法、湿式造粒法または乾式造粒法によって作製でき、薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定剤を使用し得るが、これらの例として、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。表面修飾剤には、非イオン性およびアニオン性の表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表的な例には、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが含まれるがこれらに限定されない。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延放出性または徐放性の製剤を利用して、化合物の吸収を変化させることができる。経口製剤化はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁に、本明細書に開示の化合物を投入することからなり得る。
【０６５２】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤を調製するのに使用でき、また吸入送達用に使用できる。本教示の化合物は、水、有機溶媒、もしくはそれら両方の混合物、または薬学的に許容可能な油もしくは脂肪などの薬学的に許容可能な液体担体中に、溶解または懸濁され得る。液体担体には、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色素、粘性調節剤、安定剤、および浸透圧調節剤などの他の適切な医薬添加剤が含まれ得る。経口投与および非経口投与用の液体担体の例としては、以下に限定されないが、水（特に、本明細書に記載される添加剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム溶液などのセルロース誘導体を含む）、アルコール類（一価アルコールおよびグリコール類などの多価アルコールを含む）およびその誘導体、ならびに油類（例えば、分画ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであり得る。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体形態組成物で使用される。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素、またはその他の薬学的に許容可能な噴霧剤であり得る。
【０６５３】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射に利用され得る。滅菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体または固体のどちらの形態でもよい。
【０６５４】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒剤、または坐剤などの単位剤形であることが好ましい。こうした剤形では、医薬組成物は、適切な量の化合物を含む単位用量にさらに分割され得る。単位剤形は、例えば、小包に入った散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器、または液体を含むサシェなどの、包装された組成物であり得る。あるいは、単位剤形は、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、包装された形態の適切な数の任意の組成物であってもよい。かかる単位剤形は、約1mg/kg〜約500mg/kgの化合物を含むことができ、単回用量または二回以上の用量で投与することができる。かかる用量は、例えば、経口的に、植込錠を介して、非経口的に（静脈内注射、腹腔内注射、および皮下注射を含む）、直腸に、経膣的に、および経皮的に、受容者の血流に化合物を導くのに有用な任意の方法で投与され得る。
【０６５５】
特定の疾患状態または障害の治療または抑制のために投与された場合、有効な投薬量は、使用する特定の化合物、投与方法、および治療される症状の重症度、ならびに治療される個体に関連する様々な身体的因子に応じて変わり得ることが理解される。治療用途では、疾患に既に罹患している患者に、本教示の化合物を、その疾患およびその合併症の症状を治癒するかまたは少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供することができる。特定の個体の治療で使用される投与量は通例、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変動要素には、特定の症状およびその状態、ならびに患者のサイズ、年齢、反応パターンが含まれる。
【０６５６】
ある場合には、以下に限定されないが、定量吸入器、呼吸用吸入器、多用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾式噴霧器、エアロゾルディスペンサー、およびエアロゾル噴霧器などのデバイスを使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが望ましいこともある。鼻腔内または気管支内の吸入によって投与するために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエアロゾル組成物に製剤化され得る。液体組成物は、例証として、一つ以上の薬学的に許容可能な溶媒中に溶解されたか、部分的に溶解されたか、または懸濁された、本教示の一つ以上の化合物を含み、例えば、ポンプまたは圧搾式噴霧器を用いて投与され得る。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例証として、本教示の一つ以上の化合物を含む散剤調製物であってもよく、この調製物は気管支内で使用可能なラクトースまたは他の不活性散剤と混合されている。また該組成物は、例えば、エアロゾルディスペンサーによって、または固体組成物を包み込むカプセル剤を破壊するかまたはカプセル剤に穴を開け、固体組成物を吸入により送達するデバイスによって、投与することができる。エアロゾル組成物は、例証として、本教示の一つ以上の化合物、噴霧剤、界面活性剤、および共溶媒を含んでもよく、例えば、定量デバイスを用いて投与することができる。噴霧剤は、クロロフルオロカーボン（CFC）、ヒドロフルオロアルカン（HFA）、または生理学的および環境的に許容可能なその他の噴霧剤であり得る。
【０６５７】
本明細書に記載の化合物は、非経口的にまたは腹腔内に投与され得る。これらの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくはエステルの溶液または懸濁液を、ヒドロキシルプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して水溶液として調製することができる。また、分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油剤中のこれらの混合物で調製することができる。通常の保管および使用条件下で、これらの調製物は一般に、微生物の成長を阻害するための防腐剤を含む。
【０６５８】
注射に適した医薬品形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液を即時調製するための滅菌散剤が含まれ得る。一部の実施形態では、該形態は滅菌でき、その粘性によって、シリンジを通して流すことができる。該形態は、製造および保存の条件下で安定しており、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護できることが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
【０６５９】
本明細書に記載の化合物は、経皮的に、すなわち身体表面にわたって、また上皮組織および粘膜組織を含めた身体の通路の内側に、投与することができる。こうした投与は、本教示の化合物（その薬学的に許容可能な塩、水和物、またはエステルを含む）を、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣など）の状態で使用して実施することができる。
【０６６０】
経皮投与は、本明細書に開示される化合物などの化合物を含む経皮パッチと、化合物に不活性であり、皮膚に対して無害であり、皮膚を介して化合物を送達して血流内に全身吸収させることができる担体とを使用することによって実施できる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞デバイスなどの任意の数の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘性液体または半固体の乳濁液であり得る。化合物を含む、石油または親水性石油中に分散された吸収性散剤からなるペーストも好適であり得る。担体を含むかもしくは担体を含まない化合物の入った貯蔵部を覆う半透過性膜、または化合物を含む基質などの様々な閉塞器具を使用して、化合物を血流中に放出することができる。その他の閉塞器具は文献で公知である。
【０６６１】
本明細書に記載される化合物は、従来的な坐剤の形態で直腸または膣に投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるワックス、およびグリセリンを添加して、または添加することなしに、ココアバターを含む従来の材料から作製できる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用できる。
【０６６２】
脂質製剤またはナノカプセルを使用して、本教示の化合物を宿主細胞にin  vitroまたはin  vivoで導入することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当技術分野で公知の方法により調製することができる。
【０６６３】
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を、標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましいことがある。例えば、標的疾患の治療に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）は、本教示の化合物と共に投与され得る。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で投与することができる。
【０６６４】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象の病理学的状態または障害の治療または抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、本教示の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）、または薬学的に許容可能な担体と併用もしくは会合させた本教示の一つ以上の化合物を含む医薬組成物を、哺乳動物に与えることにより、病理学的状態または障害を治療または抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、またはその他の治療上有効な化合物、もしくはその病理学的状態または障害を治療もしくは抑制するための治療方法と組み合わせて投与できる。
【０６６５】
本発明による組成物の非限定的な例として、約0.001mg〜約1000mgの本発明による本開示の一つ以上の化合物と一つ以上の賦形剤、約0.01mg〜約100mgの本発明による本開示の一つ以上の化合物と一つ以上の賦形剤、約0.1mg〜約10mgの本発明による本開示の一つ以上の化合物と一つ以上の賦形剤とが挙げられる。
手順
【０６６６】
以下の手順は、シグマ-2受容体結合物質およびシグマ-2受容体活性調節物質としての化合物の評価および選択に利用され得る。
【０６６７】
シグマ-2受容体に関する放射線標識結合試験:
【０６６８】
試験される本開示の化合物の溶液を、その溶解性に応じて、Assay  BufferまたはDMSOに溶かした1mg/mlのストック液として調製する。また、参照化合物のハロペリドールの類似ストック液を陽性対照として調製する。本開示の化合物とハロペリドールの11個の希釈液（5×アッセイ濃度）を、段階希釈によりAssay  Bufferで調製して、10pMから10μMの範囲の最終相当アッセイ濃度を得る。
【０６６９】
5nMの3H-1,3-ジ-(2-トリル)グアニジン(3H-DTG)のストック液濃度は、50mMのTris-HCl、10mMのMgCl2、1mMのEDTA、pH7.4（Assay  Buffer）中で調製される。放射リガンドのアリコート（50μl）を、100μlのAssay  Bufferを入れた96ウェルプレートのウェルの中へと分注する。本開示の試験の化合物とハロペリドール陽性対照参照化合物のそれぞれの段階希釈の50μlの分注物を加える。
【０６７０】
組換え型シグマ-2受容体を発現する細胞の膜画分（50μL）を、各ウェルに分注する。膜を、10cmのプレート上で培養された、シグマ-2受容体を発現する安定的トランスフェクト細胞株から調製する。この培養は、PBSでリンスした単層を回収し、冷却した低張性の50mM  Tris-HCl（pH7.4）に再懸濁および溶解し、20,000×gで遠心分離して、上清を廃棄し、-80℃で保存することにより行う。この膜の調製物を冷却したAssay  Bufferの3mLに再懸濁し、26ゲージ針を通して数回パッセージすることによりホモジナイズした後に、アッセイで使用する。
【０６７１】
250μlの反応物を、室温で1.5時間インキュベートした後、96ウェルのFiltermateハーベスターを使用して、0.3％ポリエチレンイミン処理した96ウェルフィルターマット上で急速濾過することによって回収する。非特異的結合を減少させるために、冷却されたAssay  Bufferを用いて四回の急速500μl洗浄を行う。フィルターマットを乾燥した後、シンチラントをフィルターに添加し、フィルター上に残った放射能をMicrobetaシンチレーションカウンターで計数する。
【０６７２】
放射性リガンド総結合を表す生データ（dpm）（すなわち、特異的＋非特異的結合）を、競合物質（すなわち、試験化合物または参照化合物）のモル濃度の対数の関数としてプロットする。正規化された（すなわち、試験化合物または参照化合物の非存在下で観察された結合と比較した放射リガンド結合の割合）生データの非線形回帰を、放射リガンド標識部位へのリガンド競合物の結合を表す組み込み3パラメータロジスティックモデルを用いて、Prism4.0（GraphPad  Software）で実施する：
y＝底部＋[(上部−底部)/(1＋10x-logIC50)]  
ここで、底部は10μMの参照化合物の存在下で測定される残留放射性リガンド結合（すなわち、非特異的結合）に等しく、上部は競合物が存在しない場合に観察される総放射性リガンド結合に等しい。log  IC50（すなわち、放射リガンド結合を50％減少させるリガンド濃度の対数）をデータから概算し、これを用いてCheng-Prusoff近似からKiを得る：
Ki＝IC50/(1＋[リガンド]/KD)  
ここで、[リガンド]はアッセイ放射リガンド濃度と等しく、KDは標的受容体に対する放射リガンドの結合定数に等しい。
【０６７３】
また、本開示の化合物を、シグマ-2受容体に対する放射性標識結合の試験について説明した方法と同一の方法を用いて、10μMの単一濃度でスクリーニングして、3H-DTG結合の阻害割合を算出する。
【０６７４】
本発明による代表的な化合物の結果を表21に列挙する。
表21：本開示の例示的化合物に関するシグマ-2受容体の放射性標識結合試験の結果
【表２１−１】
2020511506.tif 000261
【表２１−２】
2020511506.tif 000262
【表２１−３】
2020511506.tif 000263
【国際調査報告】
2020511506.tif 000277