(57)【要約】  本発明はアプレミラストを含む局所組成物に関する。本発明はまた、このような組成物の調製プロセス、及び乾癬、皮膚疾患、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、アレルギー、接触性及びアトピー性皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚ガン、炎症並びに他の関連する皮膚症状等の皮膚病の管理におけるこれらの使用方法に関する。【選択図】図４
2020505469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプレミラスト又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、局所投与に適している組成物。
【請求項２】
前記アプレミラストは、１重量％〜２０重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、フォーム、ペースト又はスプレーの形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｉ）アプレミラストと、
ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、
ｉｉｉ）任意の、１以上の薬学的に許容される添加物と
を含む医薬組成物であって、局所投与に適している組成物。
【請求項５】
前記アプレミラストは１重量％〜２０重量％の範囲で存在する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、フォーム、ペースト又はスプレーの形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物は、乳化剤、共乳化剤、透過促進剤・経皮吸収促進剤、溶媒、共溶媒、皮膚軟化薬、酸化防止剤、プロペラント、保存料、緩衝剤、ゲル化剤又は増粘剤、ポリマー、可塑剤、膜形成剤、界面活性剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、安定剤、保水剤、保湿剤、油性基剤又はそれらの混合物を更に含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物は、抗菌剤、殺菌剤、抗真菌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、皮膚軟化薬及び局所麻酔剤から選択される１以上の追加有効成分を更に含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
皮膚病または皮膚異常の治療又は予防の方法であって、皮膚病または皮膚異常の部位に、前記皮膚病または皮膚異常の治療又は予防に有効な量の請求項１又は４の組成物を局所投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記皮膚病または皮膚異常は、乾癬、皮膚疾患、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、アレルギー、接触性及びアトピー性皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚ガン、炎症及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願はアプレミラストの局所投与のための製剤を提供する。本出願はまた、このような組成物の調製プロセス、及び乾癬、皮膚疾患、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、アレルギー、接触性及びアトピー性皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚ガン、炎症並びに他の関連する皮膚症状等の皮膚病または皮膚異常の管理におけるこれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アプレミラストは、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤である。アプレミラストは、化学的にはＮ−［２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン−ドール−４−イル］アセタミドとして知られており、次の構造式で表される。
【０００３】
【化１】
2020505469.tif 000003
【０００４】
現在、アプレミラストは、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．がオテズラ（ＯＴＥＺＬＡ）の登録商標で販売する経口製剤としてのみ入手可能である。オテズラ（登録商標）錠剤は経口投与用量１０ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇとして供給されている。オテズラ（登録商標）錠剤には、（１）強い乾癬性関節炎患者の治療用、及び（２）光療法や全身治療の候補となる中度から重度の乾癬患者の治療用との表示が記載されている。
【０００５】
乾癬は、慢性且つ突発性の障害であり、遺伝的要因があり、環境に影響される。数世紀に亘って経験的な治療がなされてきたが、治療成果にはバラつきがあった。乾癬には関節症との関連性や重大な心理学的影響があるため、最適なケアのためには幅広いチームアプローチが必要とされてきた。乾癬は非伝染性の自己免疫疾患であり、皮膚と関節に影響を及ぼす。通常、乾癬では皮膚にうろこ状紅斑が生じる。乾癬に起因するうろこ状斑は乾癬プラークと呼ばれ、炎症と皮膚過剰生産の領域に相当する。これらのサイトにおいて皮膚が高速で集積し、銀白様の外観を呈する。プラークは主に肘と膝の皮膚に生じるが、頭皮や性器を含むあらゆる領域にも影響を及ぼし得る。湿疹と異なり、乾癬は関節の伸筋側で発見されやすい。乾癬は慢性的に繰り返される症状であり、その重症度は小さな部分的な斑から全身までに及ぶ。手足の爪には好発し（乾癬性爪ジストロフィー）、個別の所見として発見されることがある。乾癬は関節にも炎症を起こし、これは乾癬性関節炎として知られる。乾癬患者の１０〜１５％に乾癬性関節炎が見られる。乾癬の原因は不明であるが、遺伝的要素が含まれるとされている。乾癬には各種治療法が利用できるが、乾癬の慢性的反復的な特質のため治療には困難が伴う。
【０００６】
アメリカ国立衛生研究所によると、乾癬は最も一般的なヒト皮膚病の一つであり、米国人口の３％以上が罹患する。或いは、５００万以上の成人が罹患し、そのうち１５０万人以上は中程度から重度の病状と考えられている。乾癬は致命的ではないものの、ＱＯＬに対して、心臓病や関節炎と同程度の悪影響を及ぼす（Rapp et al. 1999）。更に、乾癬患者の１０〜３０％は、関節周囲の骨と結合組織にダメージを与える関節炎の一種（乾癬性関節炎）も呈する。また、乾癬に関する炎症メディエータは肥満、糖尿病、血栓症及びアテローム性動脈硬化のリスクを増加する可能性がある(Davidovici et al. 2010)。
【０００７】
酒さは、顔の紅斑、場合によっては半球状紅丘疹及び膿疱を特徴とする慢性症状である。酒さには４種のサブタイプ（Phymatous、Erythematotelangiectatic、Papulopustular及びOcular）と３種の変種（conglobate、fulminans及びphymatous）が同定されている。酒さには具体的な検査手段がないため、通常外見から診断され、現在のところ経口及び局所の抗生物質、α−ヒドロキシ酸のピール及び皮膚科的レーザー治療によって治療されている（N. Scheinfeld, T. Berk, "A Review of the Diagnosis and Treatment of Rosacea" Postgraduate Medicine 2010, 122(1): 139-143.）。酒さには完全治癒がなく、生涯を通じて症状の緩和療法が必要となることが多い（B. Culp, N. Scheinfeld, "Rosacea: A Review" Pharmacy & Therapeutics 2009, 34(1): 38-45.）。
【０００８】
「湿疹」とは臨床所見の一式を意味し、アトピー性及び接触性皮膚炎を含む各種形態の皮膚炎を包括的に表す用語として通常使われる。最近の研究によれば、宿主防衛ペプチドであるカテリシジンファミリーの一員であるＬＬ−３７はヒトでの発現は少量であるものの、アトピー性皮膚炎（P. Y. Ong et al., "Endogenous Antimicrobial Peptides and Skin Infections in Atopic Dermatitis" N Engl. J. Med. 2002, 347(15): 1151-1160）、酒さ（K. Yamasaki et al., "Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea" Nature Med. 2007, 13:975-980）及び乾癬等の疾患を有する皮膚には蓄積することが示された。更に、乾癬患者ではＩＬ−１９サイトカインが過剰生産されると報告されている（E. Witte et al., "IL-19 Is a Component of the Pathogenetic IL-23/IL-17 Cascade in Psoriasis" J. Invest. Dermatol.2014, 134:2757-2767）。酒さにおける顆粒細胞の関与も立証されている（Y. Muto et al., "Mast Cells Are Key Mediators of Cathelicidin-Initiated Skin Inflammation in Rosacea" J. Invest. Dermatol.2014, 134:2728-2736）。
【０００９】
アプレミラストは乾癬の対する効果的な経口療法として利用可能であるが、嚥下困難な患者や、経口用量滴定が提案された後でさえ消化管副作用が低減されない患者に対して経口錠剤組成物はあまり適切でない。更に、臨床試験による証拠及び市販後実績により、アプレミラストの使用と自殺念慮・自殺行為との関連が示唆されている。臨床試験からは、アプレミラストで治療された患者における鬱症例のインバランス（imbalance）も確認されている。
【００１０】
従って、局所投与に適し、経口組成物に関する問題を克服する効果的なアプレミラストの医薬組成物のニーズがある。局所製剤の使用は、初回通過代謝（迂回胃腸（ＧＩ）吸収）を回避し、比較的短い生物学的半減期及び／又は狭い治療ウインドウにて有効成分を送達でき、有効成分の均一な血漿投与を容易とする点で有利である。
【００１１】
更に、皮膚疾患の治療に効果的であり、更に活性剤であるアプレミラストの改善された送達を所望の効力部位において、不都合と刺激が少なく、患者の使用がより容易で、効力がより持続するように提供するという、より患者フレンドリーな局所製剤に対してのニーズは満たされていない。
【発明の概要】
【００１２】
本願はアプレミラストを活性剤として含有し、局所投与に適した医薬組成物を提供する。
【００１３】
本願は一実施形態において、治療有効量のアプレミラスト、薬学的に許容される担体及び１以上の薬学的に許容される添加剤を含有する、安定な局所組成物を提供する。
【００１４】
本願は他の実施形態において、アプレミラストを活性剤として含有し、局所投与に適した任意の剤形の医薬組成物を提供する。この組成物は、溶液、懸濁液、分散液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、フォーム、ペースト、スプレー等の形態であることが好ましい。
【００１５】
本願は更に他の実施形態において、アプレミラストを活性剤として含有する局所組成物の、乾癬、皮膚疾患、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、アレルギー、接触性及びアトピー性皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚ガン、炎症、他の関連する皮膚症状等の皮膚疾患の予防、改善又は治療のための使用を提供する。
【００１６】
本願は他の実施形態において、アプレミラストを含有する医薬的に安定な局所組成物の調製プロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】絶対耳厚測定値（単位ｍｍ）
【図２】炎症性耳浮腫
【図３】局所治療における耳浮腫の阻害率（％）
【図４】４ｍｍの耳パンチ生検の重量
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は安全で、効果的で、安定なアプレミラスト局所組成物に関する。
【００１９】
従って本発明は、治療有効量のアプレミラスト、薬学的に許容される担体及び１以上の薬学的に許容される添加剤を含有する、安定な局所組成物に関する。
【００２０】
本明細書において「安定な」とは、局所組成物における活性剤の物理安定性及び／又は化学安定性を意味し、２５℃で相対湿度（ＲＨ）６０％、３０℃でＲＨ６５％又は４０℃でＲＨ７５％において、３、６、１２、１８又は２４ヶ月等の期間に亘り、組成物を安定性研究のために保存した際のドラッグアッセイ値及び／又は不純物含有量の変動が約１０％未満であることを意味する。
【００２１】
本明細書において「局所」とは、皮膚、爪又は粘膜組織への適用が意図された組成物を意味する。
【００２２】
本明細書において「アプレミラスト」は、アプレミラスト並びにその塩、多形体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、キレート及び錯体を包含する。
【００２３】
本願は一実施形態において、治療有効量のアプレミラスト、薬学的に許容される担体及び１以上の薬学的に許容される添加剤を含有する局所組成物に関する。
【００２４】
「治療有効量」は、乾癬、皮膚疾患、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、アレルギー、接触性及びアトピー性皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚ガン、炎症又は他の関連する皮膚症状の少なくとも一つの症状を一次的に緩和するのに必要な量である。例えば、治療有効量は、痒み／引っ掻き、発赤、炎症、ひび、皮むけ、出血等の少なくとも一つを治療（即ち緩和又は低減）を行うのに十分な量である。本発明の局所組成物は、組成物全量に対しアプレミラストを約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ含む。
【００２５】
本明細書において「薬学的に許容される」とは、動物（特にヒト）への使用のために連邦又は州政府の規制機関或いは米国薬局方又は他の広く認められた薬局方により承認されていることを意味する。
【００２６】
用語「担体」は、天然又は合成の有機又は無機の成分であり、有効成分と組み合わせて組成物の適用を容易にする成分を意味する。適切な担体材料には、局所投与用の溶液、分散液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、スプレー又はフォームの基剤として通常用いられる担体又は賦形剤のいずれも含まれる。例としては乳化剤、また炭化水素基剤、乳化基剤、無毒溶媒、水溶性基剤等の不活性担体が挙げられる。適切な液体又はゲル担体のいずれもが当技術分野でよく知られている。この担体は、所望により無毒界面活性剤の存在下で、有効濃度の活性剤（active）を溶解又は分散できなければならない。例としては、水、生理食塩水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノール）、グリセロール、グリコール類（エチレングリコール、プロピレングリコール、エトキシジグリコール等）、ポリエチレングリコール（ＭＷ：４００〜２０，０００等）、水−アルコール／グリコール混合物等が挙げられる。ある実施形態に適切な担体及び希釈剤としては例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水等の等張食塩水、ブドウ糖液、グリセロール、エトキシジグリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等やこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
適切な担体には水性又は油性の各担体、例えば白色ワセリン、イソプロピルミリステート、ラノリン又はラノリンアルコール、鉱油、香料又は精油、ナスタチウム抽出油、ソルビタンモノオレエート、セトステアリルアルコール（共に又は各種組み合わせにて）及び洗剤（ポリソルベート２０、４０、６０又は８０等のポリソルベート（Ｔｗｅｅｎｓ）、ポリオキシルステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム等）が更に含まれる。１種以上の担体材料を水と混合してローション、ゲル、クリーム、半固形組成物等とすることができる。他の適切な担体としては、ＷＯ又はＯＷエマルジョン、乳化剤及び皮膚軟化薬と溶媒（スクロースステアレート、スクロースココエート、スクロースジステアレート、鉱油、プロピレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリルエーテル、水又はこれらの組み合わせ等）との混合物が挙げられる。例えば、水含有エマルジョン、グリセロールステアレート、グリセリン、鉱油、合成鯨蝋、セチルアルコール又はこれらの組み合わせを使用することができる。
【００２８】
担体の量は組成物全重量に対し約５％〜約９９％とすることができる。
【００２９】
薬学的に許容される担体には、水、グリセリン、ワセリン、ステアリン酸、グリコールステアレート、ジメチコン、イソプロピルイソステアレート、タピオカデンプン、セチルアルコール、グリセリルステアレート、マグネシウムアルミニウムシリケート、カルボマー、エチレンブラシレート、トリエタノールアミン、ＥＤＴＡ２ナトリウム、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、エタノール、バイオポリマー（例えばヒアルロン酸ナトリウム）、リポソーム、ナノ粒子及びマイクロ粒子担体及び／又は二酸化チタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
一部の実施形態においては、本願組成物は医薬品添加物を含む。医薬品添加物の例としては、乳化剤、共乳化剤、透過促進剤・経皮吸収促進剤、溶媒、共溶媒、皮膚軟化薬、プロペラント、酸化防止剤、保存料、緩衝剤、ゲル化剤又は増粘剤、ポリマー、可塑剤、膜形成剤、界面活性剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、安定剤、保水剤、保湿剤、油性基剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書において「皮膚軟化薬」とは、皮膚の水分保持、また、組成物の蒸発速度や粘着性の調節を補助する物質を意味する。更に、皮膚軟化薬は、皮膚表面に対する軟化効果や鎮静効果を提供する。皮膚軟化薬の適切な例は、カプリル酸トリグリセリドとカプリン酸トリグリセリドとの混合物（例えば、クロダモール（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）（商標））、パルミチン酸トリグリセリド、オレイン酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド及びリノール酸トリグリセリド等の脂肪酸トリグリセリド；イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、ジブチルアジペート及びジブチルフタレート等の脂肪酸エステル；プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール及びソルビトール等の多価アルコール；オレイン酸及びステアリン酸等の脂肪酸；鉱油、ラノリン油、ココナツ油、カカオ脂、オリーブ油、ホホバ油及びヒマシ油等の油類；シクロメチコン；水添ラノリン；ワックス；レシチン；及びこれらの混合物からなる群から選択される。本皮膚軟化薬は、脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸エステル及び多価アルコールからなる群から選択されることが好ましい。
【００３２】
本明細書において「プロペラント」とは、本組成物の容器からの排出を推進する物質を意味する。プロペラントの適切な例は、プロパン、ブタン、イソブタン、シクロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１−ジフルオロエタン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン及びこれらの混合物を含む、通常のオゾン層非破壊性の炭化水素プロペラント、フルオロカーボンガス、液化石油ガスからなる群から選択される。
【００３３】
本明細書において「乳化剤」とは、当技術分野で知られた広範な種類のカチオン性、アニオン性、双性イオン性、両性の各界面活性剤のいずれかを意味する。アニオン性乳化剤の例としては、ラウルル硫酸ナトリウム、アルキルイセチオネート、アルキルスルフェート及びアルキルエーテルスルフェート及びそれらの塩、アルキルホスフェート及びアルキルエーテルホスフェート及びそれらの塩、アルキルメチルタウレート及び脂肪酸ソープ類（アルカリ金属塩及びナトリウム又はカリウム塩等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
両性及び双性イオン性の乳化剤の例としては、脂肪族二級及び三級アミンの誘導体として広く説明されているものが挙げられる。これら誘導体中、脂肪族基は直鎖でも分岐鎖でもよく、脂肪族置換基のうち一個は約８〜約２２の炭素原子を含む、または１個はアニオン性水可溶性基（例えばカルボキシ、スルホネート、スルフェート、ホスフェート、ホスホネート）を含む。具体例としては、アルキルイミノアセテート、イミノジアルカノエート及びアミノアルカノエート、並びにイミダゾリニウム及びアンモニウム誘導体が挙げられる。他の適切な両性及び双性イオン性の乳化剤には、ベタイン、スルタイン、ヒドロキシスルタイン、アルキルサルコシネート及びアルカノイルサルコシネートが含まれる。
【００３５】
非イオン性界面活性剤には、長鎖アルコール（例えばＣ８〜３０アルコール）と糖又はデンプンポリマーとの縮合物（即ちグリコシド）として広く定義されるものが含まれる。各種糖類にはグルコース、フルクトース、マンノース及びガラクトースが含まれるが、これらに限定されない。また、各種長鎖アルコールにはデシルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
他の有用な非イオン性の乳化剤には、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（アルキレンオキシドの脂肪酸エステル等）が含まれる。他の非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシドと２モルの脂肪酸との縮合物（アルキレンオキシドの脂肪酸ジエステル等）である。
【００３７】
シリコーン乳化剤は、通常有機的に修飾されたオルガノポリシロキサンであり、シリコーン界面活性剤と呼ばれることがある。有用なシリコーン乳化剤にはジメチコンコポリオールが含まれる。これら材料はポリジメチルシロキサンであるが、ポリエーテル側鎖（ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレンオキシド鎖、これら鎖の混合物、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの両者から誘導される基を含むポリエーテル鎖等）を含むように修飾されている。
【００３８】
乳化剤の量は、組成物全重量に対し約０．２５％〜約４５％とすることができる。
【００３９】
用語「共乳化剤」、即ち二次的乳化剤には、ポリオキシルグリセリドが含まれ、例えばオレオイルマクロゴールグリセリド（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ  １９４４ＣＳ））、リノオレオイルマクロゴールグリセリド（ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（登録商標）Ｍ  ２１２５ＣＳ）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（ラブラゾール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標））、セチルアルコール＋セテス−２０＋ステアレス−２０  （エマルシール（Ｅｍｕｌｃｉｒｅ）（商標）６１  ＷＬ  ２６５９）、グルセリルステアレート＋ＰＥＧ−７５ステアレート（ジェロット（Ｇｅｌｏｔ）（登録商標）６４）及びこれらの混合物のいずれかである。
【００４０】
「透過促進剤」又は「経皮吸収促進剤」は、皮膚又は膜の不透過性を一時的に減少させる等により、皮膚又は粘膜を通しての薬剤の浸透速度を向上させるために用いられる成分である。透過促進剤は、「促進剤」及び「吸収増進剤」とも呼ばれている。本発明において使用可能な経皮吸収促進剤は多数知られている。種々の有益な透過促進剤には、例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ブタンジオールを含むポリオール類及びエステル類；ジメチルスルホキシド及びデシルメチルスルホキシドを含むスルホキシド類；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えば、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ）及びジエチレングリコールモノメチルエーテルを含むエーテル類；ラウリン酸、オレイン酸、吉草酸を含む脂肪酸類；イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、メチルプロピオネート及びエチルオレエートを含む脂肪酸エステル類；尿素、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、エタノールアミン、メチル−２−ピロリドン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを含む窒素化合物；テルペン；アルカノン；サリチル酸、クエン酸及びコハク酸を含む有機酸類；及びこれらの混合物のいずれかが含まれる。更に、１種以上の界面活性剤を透過促進剤又は経皮吸収促進剤として使用することもできる。
【００４１】
透過促進剤は組成物の全重量に対して約０．００１〜１５％、好ましくは約０．０５〜１２％、より好ましくは約３〜１０％の濃度範囲で使用することができる。
【００４２】
用語「保存料」は天然物又は合成化学物質であって、製品に添加して微生物の繁殖や好ましくない化学変化による製品の分解を防ぐ物質を意味する。望ましくは、潜在的に有害な微生物の成長から防御するための保存料を組成物に添加することができる。微生物は水相で成長する傾向にあるが、疎水性相や油相にも棲息することができる。本発明の組成物に適切な保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セトリモニウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びこれらの混合物のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
保存料の量は組成物全重量に対して約０．２５％〜約２５％とすることができる。
【００４４】
「酸化防止剤」とは、酸化を防止したり、酸素や過酸化物によって促進される反応を抑制したりする物質を意味する。酸化防止剤、特に脂質可溶性酸化防止剤は細胞膜に吸収されることにより、酸素ラジカルを中和して膜を保護することができる。本発明の組成物に適切な酸化防止剤には、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロテン類、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ユビキノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、安息香酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、プロピルガレート（ＰＧ、Ｅ３１０）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
酸化防止剤の量は組成物全重量に対して約０．０１％〜約２０％とすることができる。
【００４６】
「溶媒」とは、本製剤中における薬剤の溶解を助長する成分を意味する。溶媒は本組成物中で薬剤の溶液を維持する役割を果たす。一部の溶媒は更に、薬剤の経皮吸収を向上させる、及び／又は保湿剤として作用する。ステロイド剤の溶媒には、天然脂肪酸の脂肪酸エステル、動物又は植物のトリグリセリド、中鎖トリグリセリド、モノ−、ジ−及び／又はトリ混合グリセリド、ワックス、水添植物油及びこれらの混合物等の水非混合性物質が含まれ得る。幾つかの具体例としては、ヒマシ油、ラノリン油、Ｃ１０〜Ｃ１８クエン酸トリイソセチルトリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ココナツ油、コーン油、綿実油、亜麻仁油、ミンクオイル、オリーブ油、ヤシ油、ヒマワリ油、ナッツ油、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、飽和パラフィン油、軽質又は重質鉱物油、植物油又はグリセリド等が挙げられる。
【００４７】
本明細書において「可塑剤」とは、本組成物がフレキシブルな粘着フィルムを皮膚上で形成することを助長する物質である。適切な可塑剤は、クエン酸エステル、ジメチルイソソルバイド、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、オレイン酸、クエン酸、アジピン酸、ホスフェートエステル、脂肪酸エステル、グリコール誘導体、炭化水素及びこれらの誘導体、ブタンジオールポリエステル、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、塩素化パラフィン及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４８】
本明細書において「膜形成剤」とは、適用時に局所表面に安定な膜を形成する物質である。適切な膜形成剤は、メタクリル酸コポリマー等のアクリル酸ポリマー又はコポリマー；セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドキシエチルセルロース、メチルセルロース及びエチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルアセテート；ポリビニルアルコール；ポビドン；ポビドンビニルアセテート；及びこれらの混合物からなる群から選択される。これら膜形成剤は皮膚や空気中の湿気に曝されると部分的に溶解可能であり、その結果、多孔質膜を形成する。気孔率は水溶性添加物を更に含有させることで向上できる。水溶性添加物はプロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、セトマクロゴール、ポリエチレングリコール、トランスクトール又はこれらの混合物であることが好ましい。
【００４９】
適切なｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウム、トロメタミン、塩酸、無機酸化物、弱酸の無機塩、及びこれらの混合物等の薬学的に許容される有機又は無機の酸又は塩基からなる群から選択される。
【００５０】
本発明組成物は、所望により、抗菌剤、殺菌剤、抗真菌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、皮膚軟化薬、局所麻酔剤等の１以上の追加的有効成分をさらに含むことができる。
【００５１】
追加の活性剤としては、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。例としては、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシルアミン、アウロチオマレート（筋内及び経口）、アザチオプリン、コキシン、副腎皮質ホルモン（経口、吸入及び局所注射）、β−２アドノレセプターアゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリセート、ネドクロミル、ケトティフェン、イプラトロピウム及びオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノーラテモフェティル、レフルノミド、テリフルノミド、イブプロフェン等のＮＳＡＩＤ、プレドニゾロン等の副腎皮質ホルモン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン系作用薬、ＴＮＦａ又はＩＬ−１等のプロ炎症性サイトカイン（ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８又はＭＡＰキナーゼ阻害剤等）によるシグナル化阻害剤、ＩＬ−Ιβ変換酵素阻害剤、ＴＮＦａ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤）、Ｔ細胞シグナル阻害剤（キナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、及びこれらの誘導体等）（例えば溶解性ｐ５５又はｐ７５  ＴＮＦ受容体及び誘導体ｐ７５  ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ（商標））及びｐ５５  ＴＮＦＲＩｇＧ（ルナーセプト）、ｓＩＬ−ｌＲＩ、ｓＩＬ−ｌＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３及びＴＧＦＰ等）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキニン、ロフェコキシブ、エタナーセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、ヴァルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金ナトリウムチオマレート、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナビュメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラック、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドーンＨＣ１、ヒドロコドーン二酒石酸塩／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、ヒト組換体、トラマドールＨＣ１、サルサラート、スリンダック、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、ナトリウムアレンドロナート、プレドニゾロン、硫酸モルフィン、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミン、硫酸／コンドロイチン、アミトリプテリンＨＣ１、スルファジアジン、オキシコドーンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣ１、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗−ＩＬ−１８、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ソライアシスＣ−８０１及びメソプラムが含��れ得るが、これらに限定されない。適切な抗菌剤には塩化ベンザルコニウム等の４級アンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書に記載の医薬品添加物の物質の一部は、製剤中で２以上の機能を有することができる。例えば、当該物質は溶媒と経皮吸収促進剤の両者でもよく、溶媒と担体の両者でもよい。上述の材料の分類はどのようにも限定・制限されるとは解釈されない。
【００５３】
本願は他の実施形態において、アプレミラストを活性剤として含む、局所投与に適したいずれかの剤形の医薬組成物を提供する。本組成物は、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、フォーム、ペースト又はスプレー剤等の剤形であることが好ましい。
【００５４】
局所デリバリーシステムは各種よく知られており、（例えばリポソームカプセル、微粒子、ミクロカプセル等を）本発明の組成物を投与するために利用することができる。
【００５５】
スプレー不可能な局所剤形の場合、局所適用に対応する、好ましくは水よりも大きい力学粘度を有する担体又は１以上の賦形剤を含む、粘調乃至半固形又は固形の剤形を通常利用する。適切な剤形は、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、パウダー、塗布薬、膏薬等が含まれるが、これらに限定されない。さらに必要な場合は、剤型は滅菌したり、各種性質（例えば浸透圧）に影響を及ぼすための補助剤（例えば保存料、安定剤、湿潤剤、緩衝剤又は塩等）と混合される。
【００５６】
幾つかの実施形態において、組成物をエマルジョンの形態とすることができる。このエマルジョンはＯ／Ｗ（油／水）タイプのエマルジョンでもＷ／Ｏ（水／油）タイプのエマルジョンでもよい。ＯＷエマルジョン等の水性ベースのエマルジョンは、他のタイプのエマルジョンよりも低粘度であることが多く、保存安定性が高い。皮膚に塗布した際、通常ＯＷエマルジョンは水性材料と同様の使用感を与えるため、皮膚に対する感じが良い。
【００５７】
他の適切な局所剤形としては、スプレー可能なエアロゾル調製物が挙げられる。有効成分が、好ましくは固体又は液体の不活性担体と共に、加圧された揮発性物質（例えばフレオン等のガス性プロペラント）との混合物としてパッケージされる。或いはスクイーズボトルにパッケージされる。
【００５８】
本明細書において「クリーム」とは、粘稠液体又はＯ／Ｗ又はＷ／Ｏの半固体エマルジョンを意味する。クリーム基剤は水で洗い流せ、油相、乳化剤及び水相を含む。Ｗ／Ｏクリームは、例えばセチルアルコールやセトステアリルアルコール等の脂肪族アルコール及び乳化ワックスと類似する性質を有する適切な乳化剤を用いて調製することができる。Ｏ／Ｗクリームはセトマクロゴール乳化ワックス等の乳化剤を用いて調製することができる。適切な性質には、エマルジョンの粘度を調節する能力と、広範なｐＨ範囲に亘る物理的化学的両安定性が含まれる。水溶性又は水混和性のクリーム基剤は保存料系を含むことができ、許容される生理的ｐＨを維持するために緩衝化されていてもよい。
【００５９】
本明細書において「軟膏」とは、脂肪性基剤、ワックス基剤又は合成基剤に添加した活性剤を含む半固体の調製物を意味する。通常、軟膏はワセリン又は他のワセリン誘導体を基剤とする。具体的に使用される軟膏基剤は当業者に知られているように、適切なドラッグデリバリーやエモリエント性等の望まれる性質を提供する基剤である。
【００６０】
本明細書において「ゲル」とは、透明で、粘着性があり、ゼリー状の半固体又は固体であり、高分子量ポリマーを水性基剤又はアルコール性基剤に入れて調製されるものである。アルコール性ゲルはドライで冷涼感があることが多く、非アルコール性ゲルはより潤滑性がある。幾つかの実施形態において、ゲル剤形は溶液や分散液と同一又は同様の成分と追加のゲル化剤を含む。
【００６１】
本明細書において「ローション」とは、活性剤を含む固体粒子が水基剤又はアルコール基剤に存在する液体又は半液体調製物を意味する。ローションは通常固体の分散液であり、ＯＷタイプの油性液状エマルジョンを含むことができる。ローションは流動性が高い組成物を適用することが容易であるため、望ましい剤形となることが多い。通常、ローションは、分散液を得るための懸濁化剤と、活性剤を皮膚に接触した状態で局在させて保持するのに好適な化合物（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）とを含む。
【００６２】
本明細書において「フォーム」とは、加圧エアロゾール缶から不活性プロペラントを用いて適切なアプリケーターを介して取り出すよう処方された調製物を意味する。フォーム基剤を調製するのに適した賦形剤には、プロピレングリコール、乳化ワックス、セチルアルコール及びグリセリルステアレートが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
「ペースト」は、活性剤が適切な基剤に懸濁した半固体の剤形である。ペーストは基剤の性質に基づき、ファットペーストか単相水性ゲル由来のペーストのいずれかに分類される。ファットペーストの基剤は、通常、ワセリン、親水性ワセリン等である。単相水性ゲルから製造されるペーストは、通常、カルボキシメチルセルロース等を基剤として含む。
【００６４】
本明細書において「スプレー」とは、本組成物を液滴の集合体やジェットとしてディスペンスシステムから分配することを意味する。
【００６５】
一様相において、本願組成物の局所適用により、皮膚上に、閉塞性の膜を形成すること無く、貯蔵膜（depot）が形成される。よって、皮膚「呼吸」を可能としたまま活性剤の効力期間を延長することができる。
【００６６】
本願は更に他の実施形態において、アプレミラストを活性剤として含有する局所組成物の、乾癬、皮膚疾患、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、アレルギー、接触性及びアトピー性皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚ガン、炎症、他の関連する皮膚症状等の皮膚疾患の予防、改善又は治療のための使用を提供する。
【００６７】
一実施形態において、本願局所組成物は乾癬の制御に有用であり、更に皮膚の適用部位において、湿潤効果及び／又は鎮静効果を提供することができる。一実施形態において本組成物は乾癬プラークにおける皮膚の盛り上がりを伴う乾燥を軽減する。更に他の実施形態において本組成物は、乾癬障害部や皮膚疾患に直接適用することができ、また、炎症の軽減、かさぶたの除去、皮膚のターンオーバーの低減及び／又は罹患皮膚のプラーク除去を促進できる。
【００６８】
本発明は他の実施形態において、種々の状態に起因する皮膚のかぶれ、不快感、痒み及び他の症状の緩和を提供する。これら状態には乾癬、皮膚疾患、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、アレルギー、接触性及びアトピー性皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚ガン、炎症及び他の関連する皮膚症状が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
他の様相において本発明は、治療に有効なアプレミラストの局所組成物のための、安全で商業的に実施可能な調製プロセスを開示する。当該組成物は、許容される貯蔵期間を提供するのに十分な安定性を有する組成物である。
【００７０】
このように、本発明は他の実施形態において、乾癬、皮膚疾患、湿疹、酒さ、尋常性ざ瘡、アレルギー、接触性及びアトピー性皮膚炎、掻痒、脂漏症、皮膚ガン、炎症及び他の関連する皮膚症状の治療に有効な、アプレミラストを含む局所組成物の調製方法に関する。本発明組成物は当業界で知られているプロセスや技法のいずれによっても調製することができる。本発明者は、安定で、均一な、美容的に許容される組成物を開発する目的で、異なる処方手順、ならびに油相及び水相の各種賦形剤、界面活性剤、溶解度エンハンサー及び乳化剤を明示した。
【００７１】
発明の原理、好ましい態様、操作方式を本明細書で説明してきた。これら記載は限定ではなく説明と見なされるべきなので、保護を意図する発明は、開示される特定の形態に限定されるとは解釈されない。当業者であれば、本発明の精神を逸脱しない範囲で変形や変更を行うことができる。
【００７２】
以下、実施例にて本発明を更に説明するが、これらは発明の範囲を如何様にも限定するとは解釈されない。特に、プロセス条件は単なる例示であり、当業界の通常の能力を有する者は容易に変更することができる。
【実施例１】
【００７３】
アプレミラストの局所組成物
【表１】
2020505469.tif 000004
【００７４】
手順：
ａ）攪拌下、アプレミラストを一部量のエチルアルコールに溶解する。
ｂ）攪拌下、ステップ（ａ）の溶液にイソプロピルミリステートおよびウンデシレン酸を加える。
ｃ）ステップ（ｂ）の溶液に残量のエチルアルコールを加え、混合する。
【実施例２】
【００７５】
アプレミラストの局所組成物
【表２】
2020505469.tif 000005
【００７６】
手順：
ａ）攪拌下、アプレミラストを一部量のエタノールに溶解する。
ｂ）ヨウ化物類およびチオ硫酸ナトリウムを水に溶解する。
ｃ）攪拌下、ステップ（ｂ）で得られた溶液をステップ（ａ）の溶液に加える。
ｄ）エチルアルコールおよび水をステップ（ｃ）の溶液に加えて容量を必要なレベルに調整し、混合する。
【実施例３】
【００７７】
アプレミラストの局所組成物
【表３】
2020505469.tif 000006
【００７８】
手順：
ａ）イソプロピルミリステート、鉱物油、トランスクトールの混合物に、攪拌下、アプレミラストを溶解する。
ｂ）アクリル酸ポリマーをエチルアルコールに溶解する。
ｃ）攪拌下、ステップ（ｂ）で得られた溶液をステップ（ａ）の溶液に加える。
ｄ）エチルアルコールと鉱物油をステップ（ｃ）の溶液に加えて容量を必要なレベルに調整し、混合する。
【実施例４】
【００７９】
アプレミラストの局所組成物
【表４】
2020505469.tif 000007
【００８０】
手順：
ａ）ポリエチレングリコール，エチレングリコールパルミトステアレート、オレオイルポリオキシグリセリド、鉱物油を混合し、約５０〜７０℃に加熱する。
ｂ）約５０〜７０℃での連続攪拌下、プロピルパラベン、メチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエンを液体（ａ）と混合する。
ｃ）アプレミラストをジエチレングリコールモノエチルエーテルと混合する。
ｄ）材料（ｃ）を材料（ｂ）と混合する。
ｅ）ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムを水に溶解する。
ｆ）約５０〜７０℃での連続攪拌下、（ｄ）の油相をゆっくりと（ｅ）の水相に（或いは逆に）加える。
ｇ）混合物（ｆ）をホモジナイズし、常温で冷却する。
【実施例５】
【００８１】
アプレミラストの局所組成物
【表５】
2020505469.tif 000008
【００８２】
手順：
ａ）攪拌下、アプレミラストを一部量のエチルアルコールに溶解する。
ｂ）攪拌下、ステップ（ａ）の溶液にポリエチレングリコール４００を加える。
ｃ）攪拌下、ステップ（ｂ）の溶液にラウリル硫酸ナトリウムを加える。
ｄ）ステップ（ｃ）の溶液に残量のエチルアルコールを加え、混合する。
【実施例６】
【００８３】
アプレミラストの局所組成物
【表６】
2020505469.tif 000009
【００８４】
手順：
ａ）攪拌下、アプレミラストを一部量のエチルアルコールに溶解する。
ｂ）攪拌下、ステップ（ａ）の溶液にクロダモール（商標）を加える。
ｃ）攪拌下、ステップ（ｂ）の溶液にオレイン酸を加える。
ｄ）攪拌下、ステップ（ｃ）の溶液にラウリル硫酸ナトリウムを加える。
ｅ）ステップ（ｄ）の溶液に残量のエチルアルコールを加え、混合する。
【実施例７】
【００８５】
アプレミラストの局所組成物
【表７】
2020505469.tif 000010
【００８６】
製造プロセス：
ａ）攪拌下、アプレミラストを一部量のエチルアルコールに溶解する。
ｂ）攪拌下、ステップ（ａ）の溶液にポリエチレングリコール４００を加える。
ｃ）ステップ（ｂ）の溶液に残量のエチルアルコールを加え、混合する。
【実施例８】
【００８７】
試験製剤を用いたプレ臨床研究
１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）を用いて耳炎症を誘発したマウスを利用した検討によって、試験製剤の効力を決定した。
【００８８】
原理：
角化細胞の過形成は乾癬の特徴であり、この種の細胞は乾癬の治療対象としてよく知られている。本研究では、長期間の皮膚反応及び表皮性肥厚として認識される慢性皮膚炎をＴＰＡの反復局所適用により誘起した。
【００８９】
動物：
６〜８週令の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをモデルとした。
【００９０】
プロトコール：
ａ）実験動物は体重に基いてランダム化し、８匹からなる異なる６群に分類した。
ｂ）溶媒（２％ＤＭＳＯ及び９８％メタノール）に２μｇのＴＰＡを含む２０μＬのＴＰＡ溶液を、Ｇ１群を除き０、２、４、７及び９日目に全てのマウスの右耳の表側と裏側に（各側１０μＬを）局所適用した。
ｃ）Ｇ１群及びＧ２群は、プラセボのゲル製剤で右耳を局所処置した。
ｄ）Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５の各群は、アプレミラストを各濃度（２％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ及び１０％ｗ／ｗ）で含む試験組成物で局所処置した。
ｅ）Ｇ６群は０．１％吉草酸ベタメタゾンクリームで局所処置した。
ｆ）全ての製剤は０日から１０日まで各動物に毎日右耳の前部及び後部に２５ｍｇずつを均一に適用した（動物あたり５０ｍｇ）。
【００９１】
観測結果：
ａ）隔日の耳へのＴＰＡの局所適用によって、耳に炎症が発生した。
ｂ）７日目に耳の最大厚みと浮腫が観察された。
ｃ）４日目以降は、皮膚乾癬が観察された。
ｄ）アプレミラスト（試験製剤中）を試験濃度（２％、４％及び１０％）で毎日局所投与したところ、耳炎症に対しての効果が認められた。
ｅ）２％〜４％の間で用量依存性の効力増加が認められたが、アプレミラスト濃度１０％にて効力の飽和が認められた。
ｆ）２％アプレミラストを含む試験製剤の適用では、耳浮腫についての低減効果は弱く、低減効果は９日目には減衰した。
ｇ）４％及び１０％のアプレミラストを含む試験製剤の耳炎症低減への効力は同様であった。
ｈ）パンチ生検重量測定値も、同様の結果を示した。
【図１】
2020505469.tif 000011
【図２】
2020505469.tif 000012
【図３】
2020505469.tif 000013
【図４】
2020505469.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月30日(2019.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプレミラスト又はその薬学的に許容される塩を含む、局所投与に適した医薬組成物であって、前記アプレミラストは０．０１重量％〜２０重量％の範囲で存在する医薬組成物。
【請求項２】
溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、フォーム、ペースト又はスプレーの形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｉ）０．０１重量％〜２０重量％の範囲で存在するアプレミラストと、
ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、
ｉｉｉ）任意の、１以上の薬学的に許容される添加物と
を含む、局所投与に適した医薬組成物。
【請求項４】
溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、フォーム、ペースト又はスプレーの形態である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物は、乳化剤、共乳化剤、透過促進剤・経皮吸収促進剤、溶媒、共溶媒、皮膚軟化薬、酸化防止剤、プロペラント、保存料、緩衝剤、ゲル化剤又は増粘剤、ポリマー、可塑剤、膜形成剤、界面活性剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、安定剤、保水剤、保湿剤、油性基剤又はそれらの混合物を更に含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物は、抗菌剤、殺菌剤、抗真菌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、皮膚軟化薬及び局所麻酔剤から選択される１以上の追加有効成分を更に含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2020505469.tif 000015
2020505469.tif 000016
2020505469.tif 000017