(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン系化合物を提供する。本発明の新規化合物は、広いスペクトルおよび強力な阻害活性を有するサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤であり、細胞増殖性障害の治療に用いられる。【化１】2020513034.tif 000099
2020513034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物であって、
【化１】
2020513034.tif 000059
但し、
Ａ１はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ２はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ３はＣＲ３またはＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ４は、１、２または３個のＲ’基で置換されていてもよく、Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基は、−Ｌ−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、ＲｂおよびＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｌは、化学結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
ｍは０、１、または２である、
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項２】
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化２】
2020513034.tif 000060
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化３】
2020513034.tif 000061
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され：
【化４】
2020513034.tif 000062
Ｒ４はイソプロピルであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
或いは、
Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化５】
2020513034.tif 000063
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され：
【化６】
2020513034.tif 000064
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ４はシクロペンチルであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
或いは、
Ａ１はＣＨであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され：
【化７】
2020513034.tif 000065
Ｒ４はイソプロピルであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
或いは、
Ａ１はＣＲ３であり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、または−Ｌ’−３〜７員ヘテロシクリル基から選択され、前記基は、１または２個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４はイソプロピルであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択されることを特徴とする、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物であって、
【化８】
2020513034.tif 000066
但し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；
Ｒ３は、１、２または３個のＲ６基で置換されていてもよい３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、１、２または３個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化９】
2020513034.tif 000067
Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化１０】
2020513034.tif 000068
Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ１はＨまたはメチルであり；
Ｒ２はＨ、Ｂｒまたはメチルであり；
Ｒ３は、以下の基から選択され：
【化１１】
2020513034.tif 000069
Ｒ３’は、独立してＨまたはメチルから選択される、
一般式（ＩＩ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ−２）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物であって、
【化１２】
2020513034.tif 000070
但し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３は、１、２または３個のＲ６基で置換されていてもよい３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、１、２または３個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１３】
2020513034.tif 000071
Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化１４】
2020513034.tif 000072
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３は、独立して１、２または３個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、１、２または３個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１５】
2020513034.tif 000073
Ｒ３’は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化１６】
2020513034.tif 000074
Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、Ｂｒまたはメチルから選択され；
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化１７】
2020513034.tif 000075
Ｒ３’は、独立してＨまたはメチルから選択される、
一般式（ＩＩ−２）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項５】
一般式（ＩＩ−３）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物であって、
【化１８】
2020513034.tif 000076
但し、
Ｒ３は、独立して１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１９】
2020513034.tif 000077
Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２０】
2020513034.tif 000078
Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２１】
2020513034.tif 000079
Ｒ３’は、独立してＨ、Ｆまたはメチルから選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、独立して１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、独立して１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され：
【化２２】
2020513034.tif 000080
Ｒ３’は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、１、２または３個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化２３】
2020513034.tif 000081
Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２４】
2020513034.tif 000082
Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２５】
2020513034.tif 000083
Ｒ３’は、独立してＨまたはメチルから選択される、
一般式（ＩＩ−３）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項６】
一般式（ＩＩ−４）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物であって、
【化２６】
2020513034.tif 000084
但し、
Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化２７】
2020513034.tif 000085
Ｒ３’は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２８】
2020513034.tif 000086
Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２９】
2020513034.tif 000087
Ｒ３’は、独立してＨまたはメチルから選択され；
Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはエチルから選択される、
一般式（ＩＩ−４）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ−５）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物であって、
【化３０】
2020513034.tif 000088
但し、
Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化３１】
2020513034.tif 000089
Ｒ３’は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化３２】
2020513034.tif 000090
Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化３３】
2020513034.tif 000091
Ｒ３’は、独立してＨまたはメチルから選択される、
一般式（ＩＩ−５）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物であって、
【化３４】
2020513034.tif 000092
但し、
Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化３５】
2020513034.tif 000093
Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化３６】
2020513034.tif 000094
Ｒ３’は、独立してＨまたはハロゲンから選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化３７】
2020513034.tif 000095
Ｒ３’は、独立してＨまたはＦから選択され；
或いは、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６または−Ｌ’−３〜７員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は１または２個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、または−ＯＲａから選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；
好ましくは、
Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化３８】
2020513034.tif 000096
Ｒ３’は、独立してＨ、Ｆ、メチル、またはＯＭｅから選択される、
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物。
【請求項９】
前記化合物は、
【化３９】
2020513034.tif 000097
【化４０】
2020513034.tif 000098
から選択されることを特徴とする、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、さらに他の治療剤を含んでもよい医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体を含む第１容器；
備えても良い、他の治療剤を含む第２容器；および
備えても良い、前記化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３容器を含む、
キット。
【請求項１２】
ＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体の使用。
【請求項１３】
被験者に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、或いは請求項１０に記載の医薬組成物を投与すること含む、被験者におけるＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防する方法。
【請求項１４】
ＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、或いは請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＣＤＫによる疾患は、癌、心血管疾患、感染症、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、および他の細胞増殖性障害などの細胞増殖性疾患を含むが、これらに限定されなく、
より具体的には、前記癌として、例えば、乳がん、神経芽細胞腫、悪性横紋筋肉腫、高分化型および脱分化型脂肪肉腫、神経膠腫、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、前立腺腫瘍、肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、メラノーマ、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫などの固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されなく、
より具体的には、前記心血管疾患は、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化、バルーン血管形成術に続発する血管平滑筋増殖と内膜増殖、および異常な細胞増殖による血管障害であり、
より具体的には、前記感染症として、真菌、原虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫）、ならびに単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染などのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスの感染を含み、
より具体的には、前記慢性炎症性疾患は、例えば関節リウマチであり、
より具体的には、前記他の細胞増殖性障害として、（ケラチン生成細胞の過剰増殖を特徴とする）乾癬、糸球体腎炎、およびループスを含む、
請求項１２に記載の使用、請求項１３に記載の方法、または請求項１４に記載の化合物または組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）阻害剤として、ＣＤＫに対して広いスペクトルおよび強力な阻害活性を有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン系化合物を提供する。本発明の化合物は、癌および炎症などの疾患の治療に有効である。
【背景技術】
【０００２】
癌は、世界中で二番目に多い死因である。世界保健機関が発表した「Ｗｏｒｌｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２０１４」は、世界中のがん患者と死亡症例が増加していることを明らかにした。新しい癌の症例のほぼ半数はアジアで発生し、そのほとんどは中国で発生した。また、このレポートは、世界中の癌の症例が２０１２年の１４００万人から２０２５年の１９００万人まで増加して２０３５年には２４００万人に達する急速な成長傾向を予測した。その中、中国は世界の２１．９％を占める。データによると、過去３０年間に、中国では、癌による死亡率が８０％増加し、癌の年間発症者数は約２６０万人、死亡者数は約１８０万人であった。
【０００３】
細胞周期は細胞の生命活動の重要な部分である。研究によると、多種の悪性腫瘍の発生や成長は、細胞周期調節機構の障害と密接に関連しているため、腫瘍も細胞周期の疾患と見なされている。１９７０年代から、米国と英国の３人の科学者は、相次いでサイクリン依存性キナーゼとサイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）の細胞調節における重要な役割を発見したため、２００１年のノーベル生理学／医学賞を受賞した。細胞周期調節機構に関する研究の継続的な進歩に伴い、特に細胞周期調節におけるＣＤＫの中心的な重要性を明らかにすることにより、サイクリン依存性キナーゼは、現在の抗癌剤の研究のホットスポットとなった。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼは、セリン（Ｓｅｒ）／スレオニン（Ｔｈｒ）キナーゼの一種である。細胞内の重要なシグナル伝達分子として、サイクリンとＣＤＫ−サイクリン複合体を形成し、細胞の成長、生殖、休止またはアポトーシスに関与する（Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ．Ｏ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７；１３２６１−１３２９１）。他のキナーゼとは異なり、ＣＤＫは、サイクリンと対応する二量体複合体を形成しなければ機能できない。サイクリンは、周期的に継続的に発現、分解され、サイクリンで一時的に活性化されたＣＤＫにそれぞれ結合し、ＣＤＫの活性によって、異なる基質のリン酸化を触媒して、細胞周期の異なる段階の促進と変換を実現する。さらに、ＣＤＫは、ＣＤＫ阻害因子に結合して細胞分裂を阻害することもできる。ヒトにおいて、１３種のＣＤＫメンバー（ＣＤＫ１〜１３）、および対応する１２種のサイクリン（Ａ〜Ｌ）が同定された。現在、ＣＤＫ１、２、４、６および７が主に細胞周期への調節作用を発揮すると考えられる。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼの活性の増加または活性化の一過性異常は、ヒト腫瘍の形成に繋がることが示された（Ｓｈｅｒｒ  Ｃ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６；２７４：１６７２−１６７７）。実際に、ヒト腫瘍の形成は、一般にＣＤＫタンパク自体またはそのモジュレーターの変化に関連する（Ｃｏｒｄｏｎ−Ｃａｒｄｏ  Ｃ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９５；１４７，５４５−５６０；Ｋａｒｐ  Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｂｒｏｄｅｒ  Ｓ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９５；１：３０９−３２０；Ｈａｌｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９６；６８：６７−１０８）。例えば、ｐ１６やｐ２７のような天然に存在するＣＤＫタンパク質阻害剤は、肺がん細胞株の生体外での成長阻害につながる（Ｋａｍｂ  Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；２２７：１３９−１４８）。小分子ＣＤＫ阻害剤は、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化、異常な細胞増殖による他の血管障害などの心血管障害の治療にも使用できる。バルーン血管形成術に続発する血管平滑筋増殖と内膜増殖は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ２１タンパクの過剰発現によって阻害される（Ｃｈａｎｇ  Ｍ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５；９６：２２６０；Ｙａｎｇ  Ｚ−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６；９３：９９０５）。さらに、プリンＣＤＫ２阻害剤ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）は、ラットの新生内膜の形成を８０％以上阻害する（Ｂｒｏｏｋｓ  Ｅ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７：２９２０７−２９２１１）。ＣＤＫ阻害剤は、真菌、原虫の寄生虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫など）、ＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスを含む多種の感染因子による疾患の治療に使用できる。例えば、サイクリン依存性キナーゼは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染に続発するウイルス複製に必要であり（Ｓｃｈａｎｇ  Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８；７２：５６２６）、また、ＣＤＫホモログは、酵母において重要な役割を果たすことが知られている。選択的ＣＤＫ阻害剤は、さまざまな自己免疫障害の結果を改善するために使用できる。慢性炎症性疾患である関節リウマチは、滑膜組織の増殖を特徴とする。滑膜組織の増殖を阻害すると、炎症を最小限に抑え、関節の損傷を防止する。滑膜線維芽細胞におけるＣＤＫ阻害剤ｐ１６タンパクの発現は、成長阻害に繋がる（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９；５：７６０−７６７）。同様に、関節炎のラットモデルでは、ｐ１６を発現するアデノウイルス処置により関節腫脹が実質的に抑制される。ＣＤＫ阻害剤は、乾癬（ケラチン生成細胞の過剰増殖を特徴とする）、糸球体腎炎、ループスを含む他の細胞の増殖障害に対して有効である。一部のＣＤＫ阻害剤は、正常な非形質転換細胞の細胞周期の進行への阻害能力により、化学保護剤として使用される（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０００；９２：１９９９−２００８）。細胞傷害性薬剤の使用前に、ＣＤＫ阻害剤で癌患者を前処理することにより、一般的に化学療法に伴う副���用を減らすことができる。正常な増殖状態の組織は、選択的ＣＤＫ阻害剤の作用により細胞毒性から保護される。サイクリン依存性キナーゼの小分子阻害剤に関するレビュー記事では、他の酵素を阻害することなくＣＤＫタンパクを特異的に阻害する化合物の特定は困難であると指摘した。
【０００６】
ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６に対する選択性のある標的治療薬は、以下のメカニズムで役割を果たすことができる。（１）ＣＤＫ４遺伝子の増幅またはタンパク質の高発現は、高度に分化および脱分化した脂肪肉腫、および他の一部の固形腫瘍や血液悪性腫瘍において頻繁に見られる；（２）サイクリンＤ１の増幅または高発現は、マントル細胞リンパ腫および多種の固形腫瘍においても見られる；（３）ｐ１６  ＩＮＫ４Ａ遺伝子（ＣＤＫＮ２Ａ）の損失も、多くの癌においてよく見られる。細胞において、ｐ１６  ＩＮＫ４Ａタンパクは、ＣＤＫ４の天然の阻害剤であり、ｐ１６の損失を有する癌は、一般にＣＤＫ４の阻害に敏感である。例えば、卵巣癌では、これらの癌細胞株は、ｐ１６タンパクのレベルが低く、Ｒｂの発現が高く、ＣＤＫ４の阻害剤に比較的に敏感である。ＣＤＫ６タンパクとＣＤＫ４タンパクの類似性が高いため、現在のＣＤＫ４阻害剤は、ＣＤＫ６プロテインキナーゼに対しても同様の阻害効果を有する。現在、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、ＰＤ０３３２９９１）、ＬＥＥ０１１およびＬＹ２８３５２１９の３つのＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤は、すでに臨床試験段階に入った。これらの阻害剤は、ＣＤＫ４／６がサイクリンＤと複合体を形成できず、Ｇ１期からＳ期への細胞周期を効果的に阻止することで、腫瘍細胞の増殖を阻害する目標を達成し、単独でまたは他の標的治療薬との併用で、乳がん、神経芽細胞腫、悪性横紋筋腫、リンパ腫、肉腫およびその他の腫瘍における抗腫瘍活性を示す。
【０００７】
ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の選択的阻害剤に加えて、すべてのＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９およびＣＤＫ１２に対する阻害活性を有するＤｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＳＣＨ−７２７９６５、ＭＫ−７９６５）などの汎用ＣＤＫ阻害剤も臨床試験段階に入り、固形腫瘍の標的療法における有望な抗癌活性を示す。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として広いスペクトルおよび強力な阻害活性を有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン系化合物を提供する。本発明の化合物は、例えば、再狭窄、癌および炎症などの細胞増殖性障害の治療に有効である。既知の薬物と比較して、本発明の化合物は、既知の化合物に比べて、代謝安定性およびクリアランスを含む薬物動態特性をさらに改善する。さらに、本発明の化合物は、合成しやすく、様々な方法によって患者に投与される。
【０００９】
本発明の一局面では、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物を提供する。
【化１】
2020513034.tif 000003
但し、
Ａ１はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ２はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ３はＣＲ３またはＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３-７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ４は、１、２または３個のＲ’基で置換されていてもよく、Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基は、−Ｌ−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、ＲｂおよびＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｌは、化学結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
ｍは０、１、または２である。
【００１０】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される任意の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、さらに他の治療薬を含む。
【００１２】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、他の治療薬、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
【００１３】
また、別の局面では、本発明は、ＣＤＫによる疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、本発明の化合物の使用を提供する。
【００１４】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物または本発明の組成物を被験者に投与することを含む、前記被験者におけるＣＤＫによる疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【００１５】
また、別の局面では、本発明は、ＣＤＫによる疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物または本発明の組成物を提供する。
【００１６】
具体的な実施形態において、前記疾患は、癌、心血管疾患、感染症、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、および他の細胞増殖性障害を含むが、これらに限定されない。より具体的には、前記癌として、例えば、乳がん、神経芽細胞腫、悪性横紋筋肉腫、高分化型および脱分化型脂肪肉腫、神経膠腫、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、肝細胞がん、前立腺腫瘍、肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、メラノーマ、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫などの固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。前記心血管疾患は、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化、バルーン血管形成術に続発する血管平滑筋増殖と内膜増殖、および異常な細胞増殖による血管障害である。前記感染症として、真菌、原虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫など）、ならびに単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染などのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスの感染を含む。前記慢性炎症性疾患は、例えば関節リウマチである。前記他の細胞増殖性障害として、（ケラチン生成細胞の過剰増殖を特徴とする）乾癬、糸球体腎炎、ループスなどが挙げれれる。
【００１７】
本発明の他の目的および利点は、以下の具体的な実施形態、実施例および特許請求の範囲から、当業者に明らかである。
【００１８】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
【００１９】
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、Ｃ５−６アルキル基を含む。
【００２０】
本明細書中に記載される場合、以下に定義される部分のいずれかは、種々の置換基で置換されていてもよいこと、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を含むことが、理解されるべきである。特に記載されない限り、用語「置換」は、以下に記載されるように定義される。
【００２１】
「Ｃ１-６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和一価アルキル（炭化水素）基を指す。一部の実施形態では、Ｃ１−４アルキル基が好ましい。典型的なＣ１−６アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」という用語には、炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎまたは置換窒素原子から選択される１〜３個の原子で置換されたヘテロアルキル基も含まれる。アルキル基は、任意の利用可能な結合部位に、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換される。
【００２２】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどの、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、Ｃ２−４アルケニル基が好ましい。「Ｃ２−６アルケニル基」という用語には、炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎまたは置換窒素原子から選択される１〜３個の原子で置換されていてもよいヘテロアルケニル基も含まれる。アルケニル基は、任意の利用可能な結合部位に、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換される。
【００２３】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。このＣ２−６アルキニル基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、また、任意で１つ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有しても良い。一部の実施形態では、Ｃ２−４アルキニル基が好ましい。典型的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル基」という用語には、炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎまたは置換窒素原子から選択される１〜３個の原子で置換されていてもよいヘテロアルキニル基も含まれる。アルキニル基は、任意の利用可能な結合部位に、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換される。
【００２４】
「−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−」とは、以上定義された「Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、またはＣ２−６アルキニル基」の二価の基を指す。
【００２５】
「Ｃ１-６アルキレン」は、Ｃ１-６アルキル基から１つの水素を除去した二価のアルキレンを指し、置換または非置換のアルキレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ１−４アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレンとして、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な置換アルキレンとして、例えば、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などの１つ以上のアルキル（メチル）で置換されたアルキレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「Ｃ２-６アルケニレン」は、Ｃ２-６アルケニレンから１つの水素を除去した二価のアルキレンを指し、置換または非置換のアルケニレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ２−４アルケニレンが特に好ましい。例示的な非置換アルケニレン基として、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基として、例えば、置換エテニレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、置換プロペニレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「Ｃ２−６アルキニレン」は、Ｃ２-６アルキニレンから１つの水素を除去した二価のアルキニレンを指し、置換または非置換のアルキニレンであってもよい。一部の実施形態では、Ｃ２−４アルキニレンが特に好ましい。例示的なアルキニレン基として、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、置換または非置換プロピニレン（−Ｃ≡ＣＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００２９】
「Ｃ１-６ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲン基で置換された前記「Ｃ１-６アルキル基」を意味する。例として、モノハロゲン化、ジハロゲン化、およびパーハロゲン化が挙げられる。モノハロゲン置換基は、１つのヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を有しても良い。ジハロゲン置換基およびポリハロゲン置換基は、２つ以上の同一のハロゲン原子または異なるハロゲンの組み合わせを有しても良い。好ましいハロゲン化アルキル基の例として、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ハロゲン化アルキル基は、任意の利用可能な結合部位に、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、または１個の置換基で置換される。
【００３０】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、３〜７個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３−６シクロアルキル基は特に好ましく、Ｃ５−６シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記シクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
「３〜１１員ヘテロシクリル基」は、環炭素原子と１〜５個の環ヘテロ原子を有する３〜１１員非芳香環系の基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合価が許容される限り、連結部位は炭素または窒素原子であってもよい。一部の実施形態では、環炭素原子および１〜５個の環ヘテロ原子を有する３〜９員の非芳香族環系である３〜９員ヘテロシクリル基が好ましい。一部の実施形態では、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜７員の非芳香族環系である３〜７員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜６員の非芳香族環系である３〜６員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の非芳香族環系である４〜６員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系である５〜６員ヘテロシクリル基がより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、前記ヘテロシクリル基環と１つ以上のシクロアルキル基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環上に位置する；或は、前記ヘテロシクリル環が一つ或は複数のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクリル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基の例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基の例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では、５，６−二環式ヘテロシクリルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では、６，６−二環式ヘテロシクリル基とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。
【００３２】
さらに、３〜１１員のヘテロシクリル基には、スピロヘテロシクリル基、即ち、２つの環（例えば、ヘテロシクリルおよびカルボシクリル）が１つの炭素原子を共有する基を含み、ここで、少なくとも１つの環は上記で定義したヘテロシクリル基である。より具体的には、前記スピロヘテロシクリル基は、２つの４員環、２つの５員環、２つの６員環、１つの４員環と１つの５員環、１つの４員環と１つの６員環、または１つの５員環と１つの６員環によって形成されたスピロ環であり、ここで、少なくとも１つの環が上記で定義した４〜６員ヘテロシクリル基、１個、２個または３個のヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳを含む４〜６員ヘテロシクリル基が好ましく、１個のヘテロ原子Ｎを含む４〜６員ヘテロシクリル基がより好ましい。具体的に、スピロヘテロシクリル基として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【化２】
2020513034.tif 000004
【００３３】
好ましいヘテロシクリル基として、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、チアゾリジニル、ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキソール、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，２−ジヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザフルオレン、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ｌｋ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、２，３−ジベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾフラン、２−オキソアジリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソアゼパン−１−イル、２−オキソアゾカン−１−イル、２−オキソアゾナン−１−イル、２−オキソアゼカン−１−イル、アジリジン、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、アゼカン、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ジアザスピロ［３．４］オクタン、ジアザスピロ［３．５］ノナン、ジアザスピロ［４．４］ノナン、ジアザスピロ［４．５］デカン、およびジアザスピロ［５．５］ウンデカンが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ６−１０アリール基」は、６〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有する６または１０個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル基）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチル、２−ナフチルなどのナフチル）。アリール基は、更に前記アリール環が１個以上のシクロアルキル基或はヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、且つ、連結部位は前記アリール環に位置し、この場合、炭素原子数は依然として前記アリール環系内の炭素原子数を示す。
【００３５】
「５〜１０員ヘテロアリール基」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有された６または１０個のπ電子を有する）を有する基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、連結点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、さらに前記ヘテロアリール環が一つ或は複数のシクロアルキル基或はヘテロシクリル基と縮合した環システムを含み、且つ連結部位は前記ヘテロアリール環に位置し、その場合、炭素原子数は依然として前記ヘテロアリール環系中の炭素原子数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子を有する５−６員単環式或は双環の４ｎ＋２芳香環系である５〜６員ヘテロアリール基は特に好ましい。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
好ましいヘテロアリール基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、２−フリル、３−フラン、２−チエニル、３−チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル（１，２，４−オキサゾリル、１，３，４−オキサゾリル、１，２，５−オキサゾリル）、チアゾリル、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が挙げられる。
【００３７】
「カルボニル」は、単独で使用される場合にも、または他の用語と組み合わせて使用される（例えば、アミノカルボニル）場合にも、−Ｃ（Ｏ）−で表される。
【００３８】
「オキソ」は＝Ｏを表す。
【００３９】
「チオキソ」は＝Ｓを表す。
【００４０】
本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、置換されていてもよいものである。一般に、「置換された」という用語は、「されていてもよい」という用語と組み合わせるかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が許容される置換基で置換されることを意味する。ここで、この置換基は、例えば、置換されると、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応など）しない化合物のような安定な化合物を生成するものである。特に明記しない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な部位に置換基を有し、且つ任意の所定の構造の１つ以上の部位が置換された場合、それぞれの部位で置換基は同じであってもよく、または異なっても良い。「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基（安定化合物の形成をもたらす本明細書に記載のいずれかの置換基）による置換が含まれる。本発明について、窒素原子などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、且つ安定な部分を形成する、水素置換基および/または本明細書に記載の任意の適切な置換基を有しても良い。
【００４１】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置換される；
各Ｒａａは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
各Ｒｂｂは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
各Ｒｃｃは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換される；
各Ｒｄｄは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る；
各Ｒｅｅは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
各Ｒｆｆは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、複素環基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換される；
各Ｒｇｇは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル基）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル基）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル基、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、−ＳＯＣ１−６アルキル基、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル基）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル基、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル基）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル基）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ７炭素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ３−Ｃ７複素環基、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよく；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００４２】
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記の通りである。
【００４３】
他の定義
「癌」という用語は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される「治療」という用語は、この用語が適用される障害または病状、或いはこのような障害または病状の１つ以上の症状の進行または予防の逆転、緩和、抑制に関する。本明細書で使用される名詞「治療」は、動詞である治療の行為に関連し、後者は前記定義の通りである。
【００４５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物のカルボン酸塩やアミノ酸付加塩は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、患者の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合って、それらの所望の応用に有効であり、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を含む。
【００４６】
「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製段階にｉｎ  ｓｉｔｕで調製され、或いは、遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させて生成される塩を単離することにより調製される。本発明の化合物が塩基性化合物である限り、それらは様々な無機酸および有機酸と複数の異なる塩を形成することができる。このような塩は動物への投与に対して薬学的に許容される必要があるが、実際には、最初に反応混合物から塩基性化合物の薬学的に許容されない塩を単離した後、塩基性の試薬で処理して単純に遊離塩基化合物に変換し、続いて遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換する。塩基性化合物の酸付加塩は、通常の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を形成することにより調製される。遊離塩基は、通常の方法で塩の形態を塩基と接触させ、さらに遊離塩基を単離することで、再生される。遊離塩基の形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの物理的特性がそれぞれの塩の形態によって多少異なるが、本発明の目的では、塩はそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００４７】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４８】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４９】
他に規定がない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００５０】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こすために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
【００５１】
他に規定がない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
【００５２】
他に規定がない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは１つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
【００５３】
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の化合物と他の治療剤とを同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
【００５４】
発明を実施するための形態
本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、以下の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはそれらの混合物を指す。
【００５５】
本明細書では、化合物は、一般に標準的な命名法で記載される。不斉中心を有する化合物については、特に明記しない限り、すべての光学異性体およびその混合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明に含まれるすべての異性体化合物および炭素−炭素二重結合は、特に明記しない限り、ＺおよびＥの形で現れる可能性がある。異なる互変異性型で存在する化合物について、前記化合物は、特定の互変異性体に限定されず、すべての互変異性型を含むことを意図する。説明や変数を含む通常の式は、一部の化合物に使用される。特に指定のない限り、このような式の各変数は、他の変数、および各出現で式中の各変数を独立して定義した複数の変数とは独立して定義される。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物に関する。
【化３】
2020513034.tif 000005
但し、
Ａ１はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ２はＣＲ３またはＮから選択され；
Ａ３はＣＲ３またはＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３-７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル、−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、それぞれ１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ３−７シクロアルキル基または３〜７員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリールから選択され；
或いは、同じ炭素原子上の２つのＲ６基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく；
ここで、
Ｒ４は、１、２または３個のＲ’基で置換されていてもよく、Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ６−１０アリール基、または５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ１、２または３個のＲ”基で置換されていてもよく、Ｒ”基は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基は、−Ｌ−ＣＮ、−ＮＯ２、カルボニル基、−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−ＳＲａ、−Ｌ−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｌ−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｂＲｃからなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基から選択され；または、ＲｂおよびＲｃはＮ原子と一緒に３〜７員ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基、または−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される１つ以上の基でさらに置換されていてもよく；
Ｌは、化学結合、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、または−Ｃ２−６アルキニレン−から選択され；
ｍは０、１、または２である。
【００５７】
Ａ１、Ａ２およびＡ３
一実施形態において、Ａ１はＣＲ３であり；別の実施形態において、Ａ１はＣＨであり；別の実施形態において、Ａ１はＮである。
【００５８】
一実施形態において、Ａ２はＣＲ３であり；別の実施形態において、Ａ２はＣＨであり；別の実施形態において、Ａ２はＮである。
【００５９】
一実施形態において、Ａ３はＣＲ３であり；別の実施形態において、Ａ３はＣＨであり；別の実施形態において、Ａ３はＮである。
【００６０】
一実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲ３であり、且つＡ３はＣＲ３であり；別の実施形態において、Ａ１はＣＲ３であり、Ａ２はＣＲ３であり、Ａ３はＣＲ３である。
【００６１】
Ｒ１
一実施形態において、Ｒ１はＨであり；別の実施形態において、Ｒ１はハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＲａであり；別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ１は３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ１はＣ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ１は５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００６２】
Ｒ２
一実施形態において、Ｒ２はＨであり；別の実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ２はアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ２は３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ２はＣ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ２は５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ２はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基である。
【００６４】
Ｒ３
一実施形態において、Ｒ３はＨであり；別の実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ３は−ＮＯ２であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−ＳＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６であり；別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ３はＣ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−３−１１員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−３−９員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−Ｃ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００６５】
上記のＲ３の実施形態において、前記基は、１、２、３、４または５個のＲ６基で置換されていてもよい。一実施形態において、前記基は１個のＲ６基で置換されている。別の実施形態において、前記基は２つのＲ６基で置換されている。別の実施形態において、前記基は３つのＲ６基で置換されている。別の実施形態において、前記基は４つのＲ６基で置換されている。別の実施形態において、前記基は５個のＲ６基で置換されている。
【００６６】
より具体的な実施形態において、Ｒ３は−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記３〜１１員ヘテロシクリルは以下の基から選択される。
【化４】
2020513034.tif 000006
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基（好ましくは、３−１１員ヘテロシクリル基）から選択され；別の実施形態において、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基（好ましくは、３〜１１員ヘテロシクリル基）から選択され；別の実施形態において、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−５〜６員ヘテロシクリル基（好ましくは、５〜６員ヘテロシクリル基）から選択され；別の実施形態において、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−５〜６員ヘテロシクリル基（好ましくは、５−６員ヘテロシクリル基）から選択される。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択される。
【化５】
2020513034.tif 000007
別の実施形態において、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択される。
【化６】
2020513034.tif 000008
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択される。
【化７】
2020513034.tif 000009
別の実施形態において、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択される。
【化８】
2020513034.tif 000010
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ３は、独立して１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基（好ましくは、３〜１１員ヘテロシクリル基）から選択され；別の実施形態において、Ｒ３は、独立して１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−５〜６員ヘテロシクリル基（好ましくは、５〜６員ヘテロシクリル基）から選択される。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ３は、独立して１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択される。
【化９】
2020513034.tif 000011
別の実施形態において、Ｒ３は、独立して１、２または３個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択される。
【化１０】
2020513034.tif 000012
別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され、これらの基は、１または２個のＲ６基で置換されていてもよい。
【００７１】
一実施形態において、Ａ２またはＡ３がＣＲ３である場合、Ｒ３はＲ３’である。別の実施形態において、Ｒ３’はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され、Ｒ３は上記のとおりである。別の実施形態において、Ｒ３’はＨ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され、Ｒ３は上記の通りである。
【００７２】
Ｒ４
一実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、３〜７員ヘテロシクリル基である。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；別の実施形態において、Ｒ４は、イソプロピル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、シクロペンチル基であり；別の実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル基である。
【００７４】
Ｒ５
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈであり；別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンであり；別の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ５は、−ＳＲａであり；別の実施形態において、Ｒ５は、−ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ５は、５〜１０員ヘテロアリール基である。
【００７５】
Ｒ６
一実施形態において、Ｒ６は、Ｈであり；別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨ２であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−ＮＨＣ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２であり；別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＲａであり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｌ−Ｃ３−７シクロアルキル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｌ−３〜７員ヘテロシクリル基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｌ−Ｃ６−１０アリール基であり；別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｌ−５〜１０員ヘテロアリール基であり；別の実施形態において、同一の炭素原子上の２個のＲ６は一緒にオキソを形成する。別の実施形態において、同一の炭素原子上の２個のＲ６は一緒にチオキソを形成する。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；別の実施形態において、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；別の実施形態において、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；別の実施形態において、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；別の実施形態において、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される。
【００７７】
Ｌ
一実施形態において、Ｌは、化学結合であり；別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−であり；別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ２−６アルケニレン−であり；別の実施形態において、Ｌは、−Ｃ２−６アルキニレン−である。
【００７８】
Ｌ’
一実施形態において、Ｌ’は、化学結合であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｏ−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−ＮＨ−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｏ）−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ１−６アルキレン−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ２−６アルケニレン−であり；別の実施形態において、Ｌ’は、−Ｃ２−６アルキニレン−である。
【００７９】
ｍ
一実施形態において、ｍは０であり；別の実施形態において、ｍは１であり；別の実施形態において、ｍは２である。
【００８０】
上記のいずれの実施形態におけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、他の実施形態におけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。たとえば、Ａ１におけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、Ａ２、Ａ３、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ’、Ｒ”、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｌ、Ｌ’およびｍにおけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。本発明は、これらの技術構成のすべての組み合わせを含むが、その詳細は一つ一つ列挙しない。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物に関する。
【化１１】
2020513034.tif 000013
但し、
Ａ１はＣＲ３またはＮであり；好ましくは、Ａ１はＣＲ３であり；好ましくは、Ａ１はＮであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ３はＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ２は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３はたは４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基（好ましくは、３〜１１員ヘテロシクリル基）から選択され；好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３はたは４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基（好ましくは、３〜１１員ヘテロシクリル基）から選択され；好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３はたは４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−５〜６員ヘテロシクリル基（好ましくは、５〜６員ヘテロシクリル基）から選択され；好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３はたは４個のＲ６基で置換されていてもよい−Ｌ’−５〜６員ヘテロシクリル基（好ましくは、５〜６員ヘテロシクリル基）から選択され；好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３はたは４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１２】
2020513034.tif 000014
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３はたは４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１３】
2020513034.tif 000015
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３はたは４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１４】
2020513034.tif 000016
好ましくは、Ｒ３は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、或いは１、２、３はたは４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１５】
2020513034.tif 000017
或いは、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、−ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６または−Ｌ’−３〜７員ヘテロシクリル基から選択され、前記基は１または２個のＲ６基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、−Ｌ’−３−１１員ヘテロシクリル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され、前記基は１または２個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ４はイソプロピル基であり；好ましくは、Ｒ４はシクロペンチル基であり；好ましくは、Ｒ４はシクロプロピル基であり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立してＨまたは３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物に関し、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は以下の構造を有する。
【化１６】
2020513034.tif 000018
ここで、前記基は、上記の通りである。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物に関する。
【化１７】
2020513034.tif 000019
但し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ１は、Ｈまたはメチル基から選択され；好ましくは、Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたはメチル基から選択され；好ましくは、Ｒ２は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ２は、ハロゲンまたはメチル基から選択され；好ましくは、Ｒ２はＨであり；好ましくは、前記ハロゲンはＢｒであり；
Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい３〜１１員ヘテロシクリル基から選択され；Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；
好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１８】
2020513034.tif 000020
好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化１９】
2020513034.tif 000021
好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化２０】
2020513034.tif 000022
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２１】
2020513034.tif 000023
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２２】
2020513034.tif 000024
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２３】
2020513034.tif 000025
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２４】
2020513034.tif 000026
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２５】
2020513034.tif 000027
或いは、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６、−Ｌ’−３〜１１員ヘテロシクリル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから選択され、前記基は、１または２個のＲ６基で置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化２６】
2020513034.tif 000028
Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立してＨまたはメチル基から選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、または−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立して−ＯＲａであり；好ましくは、Ｒ３’は、独立して−ＯＭｅであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、または３〜７員ヘテロシクリル基から選択され；好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ４は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、エチル基、またはイソプロピル基から選択され；好ましくは、Ｒ４は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、またはイソプロピル基から選択され；好ましくは、Ｒ４は、シクロペンチル基、またはイソプロピル基から選択され；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲｂおよびＲｃは、独立してＨまたは３〜７員ヘテロシクリル基から選択される。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物に関し、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は以下の構造を有する。
【化２７】
2020513034.tif 000029
ここで、前記基は、上記の通りである。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物に関する。
【化２８】
2020513034.tif 000030
但し、
Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル基から選択され；好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化２９】
2020513034.tif 000031
好ましくは、Ｒ３は、１、２、３または４個のＲ６基で置換されていてもよい以下の基から選択され；
【化３０】
2020513034.tif 000032
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化３１】
2020513034.tif 000033
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化３２】
2020513034.tif 000034
或いは、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｒ６または−Ｌ’−３−１１員ヘテロシクリル基から選択され、前記基は、１または２個のＲ６基で置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３は、以下の基から選択され；
【化３３】
2020513034.tif 000035
Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立してＨまたはメチル基から選択され；好ましくは、Ｒ３’は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、または−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ３’ は、独立して−ＯＲａであり；好ましくは、Ｒ３’は、独立して−ＯＭｅであり；
Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル基）２、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、または−Ｃ０−６アルキレン−ＯＲａから選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択され；好ましくは、Ｒ６は、独立してＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−６アルキル基から選択され；
Ｌ’は、化学結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。
【００８６】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ体混合物、および１つ以上の立体異性体を多く含む混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【００８７】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその治療上許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤も提供する。これらの形態はすべて本開示に属する。
【００８８】
好ましい本発明の化合物として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【化３４】
2020513034.tif 000036
【化３５】
2020513034.tif 000037
【００８９】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
【００９０】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明は、更に、キット（例えば、医薬パック）を含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【００９２】
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が含まれる。
【００９３】
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【００９４】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的に、前記病状の家族の歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【００９５】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記化合物を提供することを意図している。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分をゆっくり放出することを可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）をより速く送達することを可能にし、これにより、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入で、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【００９７】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末として使用され得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【００９８】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【００９９】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１００】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えない。
【０１０１】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）またはそれらと同様の性質の化合物のいずれかを含み得る。
【０１０２】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、このような組成物における活性な化合物は、典型的には微量の成分であり、一般的には約０．０５〜１０重量％であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１０３】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。このような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。このような公知の経皮の製剤および成分のすべては、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１０５】
経口的に投与可能、注射可能、または局所的に投与可能な組成物について以上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１０６】
本発明の化合物は、更に、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１０７】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。一実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１０８】
治療
本発明は、本発明の化合物またはその組成物を治療有効量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物（ヒトを含む）における以下の疾患や病症の治療方法を提供する。前記疾患や病症は、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋増殖、術後血管狭窄、再狭窄、子宮内膜症などの細胞増殖性障害；ヘルペスのようなＤＮＡウイルスやＨＩＶのようなＲＮＡウイルスなどのウイルス感染、および真菌感染を含む感染；乾癬、関節リウマチにような炎症、ループス、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎などの自己免疫疾患；移植片対宿主病を含む臓器移植拒絶反応が挙げられる。
【０１０９】
また、本発明は、例えば癌などの異常な細胞増殖の治療に有用な本発明の化合物を提供する。さらに、本発明は、このような治療を必要とする被験者に、本発明の化合物またはその組成物を治療有効量で投与することを含む、例えば以下の癌から選択される癌などの異常な細胞増殖の治療方法を提供する。前記癌は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
さらに、本発明は、血管平滑筋細胞の増殖による疾患に罹患する患者を治療する方法に関する。本発明の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖および移動を効果的に阻害する。この方法は、治療を必要とする被験者に、血管平滑筋の増殖および／または移動を阻害することに対して十分な量の本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む。
【０１１１】
さらに、本発明は、治療を必要とする被験者に、本発明の化合物またはその組成物を、病症を治療することに十分な量で投与することを含む、痛風に罹患する被験者を治療する方法を提供する。
【０１１２】
さらに、本発明は、治療を必要とする対象に、本発明の化合物またはその組成物を、病症を治療することに十分な量で投与することを含む、例えば多嚢胞性腎疾患などの腎疾患に罹患する被験者を治療する方法を提供する。
【０１１３】
ＣＤＫおよび他のキナーゼに対するそれらの阻害活性によって、本発明の化合物は、これらのキナーゼの作用機序をインビトロおよびインビボで研究するための有用な研究ツールでもある。
【０１１４】
本発明の化合物は、癌（例えば、白血病、肺、乳房、前立腺およびメラノーマなどの皮膚の癌）および他の増殖性疾患（乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化を含むが、これらに限定されない）の治療に有用である。本発明の化合物で癌を治療するために、少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物を、治療有効量でこのような治療を必要とする患者、例えば癌または別の増殖性疾患に罹患する患者に投与する。
【０１１５】
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ化合物／ｋｇ患者の体重、好ましいは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者の体重で、１回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり約１ｍｇ〜約３５００ｍｇの範囲の1日投与量で、好ましいは１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の1日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの1日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであってもよい。毎日、毎週（または数日間隔）、または間歇スケジュールで、１回または複数回投与することができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）に加え、１日に１回または複数回、不定期に、または数週間、例えば、４〜１０週間連続的に前記化合物を投与することができる。或いは、数日間（例えば、２〜１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１〜３０日間）化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４〜１０回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを不定期に、または計４〜１０回繰り返すことができる。
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、本発明を例示することを目的として本発明の請求項で保護する方法と化合物を実施、製造、評価する完全な開示および説明を当業者に提供するために、提供される。
【０１１７】
本発明の化合物の調製プロトコルは、スキーム１に示される。
反応式１
【化３６】
2020513034.tif 000038
【０１１８】
一般式Ｉで表される化合物は、上記の一般的な反応スキームに従って調製することができる。まず、置換された１，３−シクロヘキサンジオン（１）を四塩化チタンと反応させて、エノン中間体（２）を得た。次いで、中間体（２）を臭素化して、臭素化エノン中間体（３）を得た。中間体（３）を、置換されたホルムアミジンと反応させて、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４（５Ｈ）−オン（４）を得た。その後、中間体（４）をＲ４−ＩまたはＲ４Ｂ（ＯＭｅ）２と反応させて、３−置換６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４（５Ｈ）−オン（５）を得た。次いで、（５）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、中間体（６）を得た。中間体（６）をＳ−メチルイソチオ尿素塩酸塩と反応させて４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キナゾリン（７）を得た後、（７）を芳香族化して１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キナゾリン（８）を得た。中間体（８）のメチルチオ基を酸化して、メチルスルフィニル中間体（９）を得た。化合物（９）をアミン（１０）とカップリングさせて、式（Ｉ）で表される化合物を得た。
【０１１９】
実施例１
１−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−アミン塩酸塩（Ｉ−１）
【化３７】
2020513034.tif 000039
【０１２０】
１）：３−メトキシシクロヘキサ−２−エノン（２ａ）
１，３−シクロヘキサンジオン１ａ（９０ｇ，８０４ｍｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で四塩化チタン（２．６ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑｕｉｖ．）をゆっくり滴下した。滴下後、該温度で反応液をさらに１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により直接精製し、淡黄色の油状物として表題化合物２ａ（８６ｇ，６８２ｍｍｏｌ，８４．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ５．３７（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ７Ｈ１１Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１２７．１。
【０１２１】
２）：２−ブロモ−３−メトキシシクロヘキサ−２−エノン（３ａ）
【０１２２】
２ａ（８４ｇ，６６６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９：１，１０００ｍＬ）に溶解させ、５〜１０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１３２．６ｇ，７００ｍｍｏｌ，１．０５ｅｑｕｉｖ．）５回に分けて反応液に加えた。添加した後、さらに該温度で１時間反応させ、吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。得られたろ液をトルエン（１０００ｍＬ）で希釈した後、速やかに氷水（２００ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ、ろ液を２００ｍＬ程度に濃縮して、ろ液を氷水浴に移し、５分間撹拌した。吸引ろ過して、得られた残渣をオイルポンプで真空乾燥させ、淡黄色の粉末として表題化合物３ａを得た。これをさらに精製することなく次のステップにそのまま使用した（１１０．２ｇ，５４０ｍｍｏｌ，８１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ７Ｈ１０ＢｒＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０５．０，２０７．１。
【０１２３】
３）：６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４（５Ｈ）−オン（４ａ）
【０１２４】
３ａ（１０１ｇ，５００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で炭酸カリウム（２０６ｇ，１．５ｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）およびホルムアミジン塩酸塩（６０．４ｇ，７５０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた反応液を８０℃まで加熱し、メカニカルスターラーで撹拌して１６時間反応した。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）を加え、希釈してろ過を行い、ろ液を濃縮した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製し、灰色の固体として表題化合物（４ａ，２４．６ｇ，１８０ｍｍｏｌ，３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ７Ｈ９Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１３７．３。
【０１２５】
４）：３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４（５Ｈ）−オン（５ａ）
【０１２６】
４ａ（２４ｇ，１７６．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３ｇ，５２９．４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ．）、臭化テトラブチルアンモニウム（５．６８ｇ，１７．６５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に懸濁した。得られた反応液を室温で３０分間撹拌した後、２−ヨードプロパン（４３．４ｍＬ，４４１．２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、次いで５０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過、濃縮し、得られたろ液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜０：１）により精製し、得られた褐色の油状物として表題化合物５ａ（８．１６ｇ，４５．９ｍｍｏｌ，２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１７９．１。
【０１２７】
５）：（Ｚ）−５−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４（５Ｈ）−オン（６ａ）
【０１２８】
５ａ（８．０ｇ，４４．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５９．６ｍＬ，４４９．４ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液を、１３０℃で１３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮して、褐色油状物として表題化合物６ａ（８．６ｇ，３７．０ｍｍｏｌ，８２．３％）の粗製品を得た。これをさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２３４．２。
【０１２９】
６）：１−イソプロピル−８−メチルチオ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キナゾリン（７ａ）
【０１３０】
６ａ（８．３ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）およびＳ−メチルイソチオ尿素塩酸塩（１３．４６ｇ，１０６．８ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に懸濁させた後、１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、約２００ｍＬの氷水を添加して希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させしてろ過し、ろ液を濃縮した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜０：１）により精製し、褐色固体として表題化合物（７ａ，４．５４ｇ，１７．４４ｍｍｏｌ，４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６１．２。
【０１３１】
７）：１−イソプロピル−８−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キナゾリン（８ａ）
【０１３２】
７ａ（４．２ｇ，１６．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させ、２−ヨードキシ安息香酸（９．０６ｇ，３２．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｉｕｖ．）を添加し、７５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過、濃縮した。得られたろ液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た（８ａ，３．６６ｇ，１４．２２ｍｍｏｌ，８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），６．１２−６．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５９．２。
【０１３３】
８）：１−イソプロピル−８−メチルスルフィニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キナゾリン（９ａ）
【０１３４】
８ａ（１．４ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させ、２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（１．７ｇ，６．５２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を加え、室温下で１８時間撹拌した。濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝１：１〜０：１）により精製し、白色の固体として表題化合物（９ａ，１．３４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ，９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７５．３。
【０１３５】
９）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｉ−１ａ）
【０１３６】
９ａ（４４．３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１０ａ，８９．９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をキシレン（１．６ｍＬ）に懸濁させ、ゴム栓で密閉し、アルゴンガスで３回置換し、１５０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（０．３ｍＬ）を添加し、さらに約２時間撹拌した。析出した固体をろ過した後、さらにカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の粉末として表題化合物Ｉ−１ａ（１７．２ｍｇ，２１．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．０３（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１３７】
１０）：１−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］キナゾリン−８−アミン塩酸塩（Ｉ−１）
【０１３８】
Ｉ−１ａ（１４．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ，０．７６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した後、吸引ろ過し、得られた残渣をオイルポンプで一定の重量まで真空乾燥させ、黄色の粉末として表題化合物Ｉ−１（１３ｍｇ，９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水−ｄ２，ｐｐｍ）：δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．９３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，８Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３９】
実施例２：１−イソプロピル−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン−８−アミン（Ｉ−２）の調製
【化３８】
2020513034.tif 000040
９ａ（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１０ｂ（４２．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をキシレン（０．３ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンガスで３回置換し、１５０℃に加熱し、撹拌して一晩反応した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（０．３ｍＬ）を加え、さらに約２時間撹拌し、ろ過して、酢酸エチルで残渣を洗浄し、黄色固体として表題化合物Ｉ−２を得た（１３ｍｇ，３２．５μｍｍｏｌ，２９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
表１  実施例Ｉ−３〜Ｉ−４１
【表１】
2020513034.tif 000041
2020513034.tif 000042
【０１４０】
実施例２におけるＩ−２の合成法を参照して、９ａ（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１０（０．２２ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）から化合物Ｉ−３（８．７ｍｇ，２０．９μｍｍｏｌ，１９％）、Ｉ−４（１０．５ｍｇ，２５．３μｍｍｏｌ，２３％）、Ｉ−５（１１．９ｍｇ，２８．６μｍｍｏｌ，２６％）、Ｉ−６（９．９ｍｇ，２３．１μｍｍｏｌ，２１％）、Ｉ−７（８．５ｍｇ，１９．８μｍｍｏｌ，１８％）、Ｉ−１５（５．２ｍｇ，１２．１μｍｍｏｌ，１１％）、Ｉ−１６（１２．３ｍｇ，３１．９μｍｍｏｌ，２９％）、Ｉ−１７（５．８ｍｇ，１４．３μｍｍｏｌ，１３％）、Ｉ−１８（５．４ｍｇ，１２．１μｍｍｏｌ，１１％）、Ｉ−１９（５．２ｍｇ，１２．１μｍｍｏｌ，１１％）、Ｉ−２０（５．９ｍｇ，１３．２μｍｍｏｌ，１２％）、Ｉ−２３（１３．３ｍｇ，３４．１μｍｍｏｌ，３１％）、Ｉ−２４（６．６ｍｇ，１６．５μｍｍｏｌ，１５％）、Ｉ−２５（ｘｘｍｇ，２７．５μｍｍｏｌ，２５％）、Ｉ−２６（１２．０ｍｇ，２９．７μｍｍｏｌ，２７％）、Ｉ−２７（１９．７ｍｇ，３１．９μｍｍｏｌ，２９％）、Ｉ−３３（９．０ｍｇ，１１．１μｍｍｏｌ，１０％）、Ｉ−３４（３．３ｍｇ，７．７μｍｍｏｌ，７％）、Ｉ−３６（３．７ｍｇ，８．８μｍｍｏｌ，８％）、Ｉ−３７  （５．４ｍｇ，１２．１μｍｍｏｌ，１１％）、Ｉ−３８（５．４ｍｇ，１２．１μｍｍｏｌ，１１％）、Ｉ−３９（８．０ｍｇ，２０．９μｍｍｏｌ，１９％）、Ｉ−４０（３．６ｍｇ，７．７μｍｍｏｌ，７％）、Ｉ−４１（４．３ｍｇ，９．９μｍｍｏｌ，９％）を調製した。
【０１４１】
Ｉ−３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１７．１．
【０１４２】
Ｉ−４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１７．２．
【０１４３】
Ｉ−５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３  Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４４】
Ｉ−６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４５】
Ｉ−７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，５Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４６】
Ｉ−１５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２９Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３３．１．
【０１４７】
Ｉ−１６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−２．９０（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４８】
Ｉ−１７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０４．２．
【０１４９】
Ｉ−１８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４６．３．
【０１５０】
Ｉ−１９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６０（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５１】
Ｉ−２０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４９．３．
【０１５２】
Ｉ−２３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５３】
Ｉ−２４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１４−６．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５４】
Ｉ−２５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５５】
Ｉ−２６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０４．２．
【０１５６】
Ｉ−２７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｑｄ，Ｊ＝１２．４，６．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．１．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０１５７】
Ｉ−３３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２５Ｈ２９Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４５７．１．
【０１５８】
Ｉ−３４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ３０Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３２．２．
【０１５９】
Ｉ−３６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２１．１．
【０１６０】
Ｉ−３７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４７．３．
【０１６１】
Ｉ−３８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４５．２．
【０１６２】
Ｉ−３９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１６３】
Ｉ−４０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２６Ｈ３２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４７４．３．
【０１６４】
Ｉ−４１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ３０Ｎ９［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３２．１．
【０１６５】
実施例２におけるＩ−１の合成法を参照して、９ａ（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１０（０．２２ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）から、化合物Ｉ−８（１２．５ｍｇ，２８．６μｍｍｏｌ，２６％）、Ｉ−９（１５．９ｍｇ，３６．３μｍｍｏｌ，３３％）、Ｉ−１０（１０．６ｍｇ，２４．２μｍｍｏｌ，２２％）、Ｉ−１１（１１．４ｍｇ，２５．３μｍｍｏｌ，２３％）、Ｉ−１２（１０．４ｍｇ，２３．１μｍｍｏｌ，２１％）、Ｉ−１３（７．８ｍｇ，１７．６μｍｍｏｌ，１６％）、Ｉ−１４（９．２ｍｇ，２０．９μｍｍｏｌ，１９％）、Ｉ−２１（５．３ｍｇ，１２．１μｍｍｏｌ，１１％）、Ｉ−２２（６．１ｍｇ，１４．３μｍｍｏｌ，１３％）、Ｉ−２８（８．９ｍｇ，１８．７μｍｍｏｌ，１７％）、Ｉ−２９（４．５ｍｇ，９．９μｍｍｏｌ，９％）、Ｉ−３０（６．７ｍｇ，１５．４μｍｍｏｌ，１４％）、Ｉ−３１（６．６ｍｇ，１４．３μｍｍｏｌ，１３％）、Ｉ−３２（５．６ｍｇ，１２．１μｍｍｏｌ，１１％）、Ｉ−３５（６．３ｍｇ，１４．３μｍｍｏｌ，１３％）を調製した。
【０１６６】
Ｉ−８  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水−ｄ２，ｐｐｍ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１６７】
Ｉ−９ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０１６８】
Ｉ−９  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０３．１．
【０１６９】
Ｉ−１０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０３．２．
【０１７０】
Ｉ−１１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１７．３．
【０１７１】
Ｉ−１２  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，水−ｄ２，ｐｐｍ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７２】
Ｉ−１３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０７．１．
【０１７３】
Ｉ−１４ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，９Ｈ）．
【０１７４】
Ｉ−１４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０３．３．
【０１７５】
Ｉ−２１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０３．２．
【０１７６】
Ｉ−２２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２５Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３８９．２．
【０１７７】
Ｉ−２８ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，８Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１７８】
Ｉ−２８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２５Ｈ３１Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４３．２．
【０１７９】
Ｉ−２９  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１５．３．
【０１８０】
Ｉ−３０ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，４Ｈ），４．０３（ｓ，４Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０１８１】
Ｉ−３０  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２５Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０１．１．
【０１８２】
Ｉ−３１ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０１８３】
Ｉ−３１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２９．２．
【０１８４】
Ｉ−３２ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，８Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１８５】
Ｉ−３２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２９．１．
【０１８６】
Ｉ−３５ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０１８７】
Ｉ−３５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ７［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０６．２．
【０１８８】
重要な中間体である１−エチル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（９ｂ）の調製
【化３９】
2020513034.tif 000043
１）：実施例１における５ａの合成法を参照して、化合物４ａ（１１．０ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）から３−エチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オン（５ｂ，３．０５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１６５．３．
【０１８９】
２）：実施例１における５ａ〜９ａを参照して、５ｂ（３．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）から、４つの工程で表題化合物（９ｂ，５２３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，４工程の收率１１％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．８８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
表２  実施例Ｉ−４２〜Ｉ−４６
【表２】
2020513034.tif 000044
【０１９０】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照して、９ｂ（３０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）から表題化合物Ｉ−４２（１１．１ｍｇ，２７．２μｍｍｏｌ，２４％）を調製した。
【０１９１】
Ｉ−４２ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７０−１．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０１９２】
Ｉ−４２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２０Ｈ２３Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７５．２。
【０１９３】
実施例２におけるＩ−２の合成法を参照して、９ｂ（３０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−４３（１３．４ｍｇ，３４．５μｍｍｏｌ，３０％）、Ｉ−４４（１１．６ｍｇ，２８．７μｍｍｏｌ，２５％）、Ｉ−４５（１３．０ｍｇ，３４．５μｍｍｏｌ，３３％）、Ｉ−４６（１０．３ｍｇ，２６．５μｍｍｏｌ，２３％）を調製した。
【０１９４】
Ｉ−４３  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９５】
Ｉ−４４  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ：メタノール−ｄ４＝１：１，ｐｐｍ）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．６，６．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９６】
Ｉ−４５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９７】
Ｉ−４６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２４Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３９０．１。
【０１９８】
重要な中間体である１−シクロプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（９ｃ）の調製
【化４０】
2020513034.tif 000045
１）：実施例１における５ａの合成法を参照して、化合物４ａ（９ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）から３−シクロプロピル−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オン（５ｃ，２．２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０１９９】
２）：実施例１における５ａ〜９ａを参照して、５ｃ（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）から、４つの工程で９ｃ（４９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１６％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．５４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔｔ，Ｊ＝７．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｑｄ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
表３  実施例Ｉ−４７〜Ｉ−５１
【表３】
2020513034.tif 000046
【０２００】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照して、９ｃ（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から表題化合物Ｉ−４７（９．７ｍｇ，２３．１μｍｍｏｌ，２１％）、Ｉ−４８（１１．５ｍｇ，２８．６μｍｍｏｌ，２６％）を調製した。
【０２０１】
Ｉ−４７ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４，ｐｐｍ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０２】
Ｉ−４７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２３Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３８７．１。
【０２０３】
Ｉ−４８ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔｔ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝５．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０４】
Ｉ−４８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２５Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０１．３。
【０２０５】
実施例２におけるＩ−２の合成法を参照して、９ｃ（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）からＩ−４９（９．８ｍｇ，２５．３μｍｍｏｌ，２３％）、Ｉ−５０（９．３ｍｇ，μｍｍｏｌ，２１％）、Ｉ−５１（１２．８ｍｇ，３１．９μｍｍｏｌ，２９％）を調製した。
【０２０６】
Ｉ−４９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ／メタノール−ｄ４＝１：１，ｐｐｍ）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｑ，Ｊ＝７．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０２０７】
Ｉ−５０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔｔ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０２０８】
Ｉ−５１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ／メタノール−ｄ４＝１：１，ｐｐｍ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔｔ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２０９】
重要な中間体である１−シクロブチル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（９ｄ）の調製
【化４１】
2020513034.tif 000047
１）：実施例１における５ａの合成法を参照して、化合物４ａ（８ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）から３−シクロブチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オン（５ｄ，１．５６ｇ，８．２３ｍｍｏｌ，１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１９１．３。
【０２１０】
２）：実施例１における５ａ〜９ａの合成法を参照して、５ｄ（１．５ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）から、４つの工程で９ｄ（４２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１９％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．５１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｐｄ，Ｊ＝９．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
表４  実施例Ｉ−５２〜Ｉ−５６
【表４】
2020513034.tif 000048
【０２１１】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照して、９ｄ（３０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）からＩ−５２（１１．５ｍｇ，２６．３μｍｍｏｌ，２５％）、Ｉ−５３（１０．９ｍｇ，２４．２μｍｍｏｌ，２３％）、Ｉ−５４（１３．７ｍｇ，３０．５μｍｍｏｌ，２９％）を調製した。
【０２１２】
Ｉ−５２ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．０４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｔｄｄ，Ｊ＝９．９，５．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｐｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２１３】
Ｉ−５２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２５Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０１．２。
【０２１４】
Ｉ−５３ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．１８−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ）．
【０２１５】
Ｉ−５３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１５．３。
【０２１６】
Ｉ−５４ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．０２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｑｔ，Ｊ＝７．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．１，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２１７】
Ｉ−５４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１５．２。
【０２１８】
実施例２におけるＩ−２の合成法を参照して、９ｄ（３０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）からＩ−５５（８．９ｍｇ，２２．１μｍｍｏｌ，２１％）、Ｉ−５６（１４．４ｍｇ，３４．６μｍｍｏｌ，３３％）を調製した。
【０２１９】
Ｉ−５５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｑ，Ｊ＝１７．１，８．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｐｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０２２０】
Ｉ−５６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２１】
重要な中間体である１−シクロペンチル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（９ｅ）の調製
【化４２】
2020513034.tif 000049
１）：実施例１における５ａの合成法を参照して、化合物４ａ（１０．０ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）から表題化合物３−シクロペンチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オン（５ｅ，３．６ｇ，１７．６４ｍｏｌ，２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２０５．３。
【０２２２】
２）：実施例１における５ａ〜９ａの合成法を参照して、５ｅ（３．１ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）から、４つの工程で表題化合物９ｅ（５９４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，１３％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）．
表５  実施例Ｉ−５７〜Ｉ−６１
【表５】
2020513034.tif 000050
【０２２３】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照して、９ｅ（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から表題化合物Ｉ−５７（１１．３ｍｇ，２５．０μｍｍｏｌ，２５％）、Ｉ−５８（１２．１ｍｇ，２６．０μｍｍｏｌ，２６％）、Ｉ−５９（１２．５ｍｇ，２７．０μｍｍｏｌ，２７％）を調製した。
【０２２４】
Ｉ−５７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
【０２２５】
Ｉ−５８ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２２６】
Ｉ  −５８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２９．１。
【０２２７】
Ｉ  −５９ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２７−６．１１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．１．５０（ｓ，９Ｈ）
【０２２８】
Ｉ  −５９  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２９．３。
【０２２９】
実施例２におけるＩ−２の合成法を参照して、９ｅ（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−６０（７．９ｍｇ，１９．０μｍｍｏｌ，１９％）、Ｉ−６１（１ｍｇ，３１．０μｍｍｏｌ，３１％）を調製した。
【０２３０】
Ｉ−６０  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄｑ，Ｊ＝９．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２３１】
Ｉ−６１  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
【０２３２】
重要な中間体である１−イソプロピル−５−メチル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（９ｆ）の調製
【化４３】
2020513034.tif 000051
１）：実施例１における５ａの合成法を参照して、化合物１ｂ（５０ｇ，３９７ｍｍｏｌ）から、４つの工程で化合物３−イソプロピル−６−メチル−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オン（５ｆ，３．８２ｇ，１９．９ｍｍｏｌ，５％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．０，７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２３３】
２）：実施例１における５ａ〜９ａの合成法を参照して、５ｆ（３．８ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）から、４つの工程で表題化合物９ｆ（４００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，７％）を調製した。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｐｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
表６  実施例Ｉ−６２〜Ｉ−６６
【表６】
2020513034.tif 000052
【０２３５】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照して、９ｆ（３０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）から表題化合物Ｉ−６２（１１．０ｍｇ，２５．２μｍｍｏｌ，２４％）、Ｉ−６３（８．１ｍｇ，１７．９μｍｍｏｌ，１７％）、Ｉ−６４（１０．９ｍｇ，２４．２μｍｍｏｌ，２３％）を調製した。
【０２３６】
Ｉ−６２ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．８Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２３７】
Ｉ−６２  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０３．１。
【０２３８】
Ｉ−６３  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１７．３。
【０２３９】
Ｉ−６４  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２９Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１７．５。
【０２４０】
実施例２におけるＩ−２の合成法を参照して、９ｅ（３０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−６５（８．０ｍｇ，２０．０μｍｍｏｌ，１９％）、Ｉ−６６（１２．６ｍｇ，３０．４μｍｍｏｌ，２９％）を調製した。
【０２４１】
Ｉ−６５  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２６Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０４．３。
【０２４２】
Ｉ−６６  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２３Ｈ２８Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４１８．３。
【０２４３】
重要な中間体である４−ブロモ−１−イソプロピル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（１２ａ）の調製
【化４４】
2020513034.tif 000053
１）：４−ブロモ−１−イソプロピル−８−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（１２ａ）
【０２４４】
８ａ（１．８ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４８ｇ，１３．９６ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（３４４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に懸濁させ、反応系をアルゴンガスで３回置換し、８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応液を濃縮した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製し、淡黄色の固体として４−ブロモ−１−イソプロピル−８−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（１１ａ，９６１．０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ，４１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３３７．３，３３９．２。
【０２４５】
２）：実施例１における８ａ〜９ａの合成法を参照して、１１ａ（４６０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）から表題化合物１２ａ（４０１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，８３％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３５３．１，３５５．３。
表７  実施例Ｉ−６７〜Ｉ−７１
【表７】
2020513034.tif 000054
【０２４６】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照して、１２ａ（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から表題化合物Ｉ−６７（１１．５ｍｇ，２３．０μｍｍｏｌ，２３％）、Ｉ−６８（７．２ｍｇ，１４．０μｍｍｏｌ，１４％）、Ｉ−６９（１２．９ｍｇ，２５．０μｍｍｏｌ，２５％）、Ｉ−７１（６．０ｍｇ，１１．０μｍｍｏｌ，１１％）を調製した。
【０２４７】
Ｉ−６７ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２４８】
Ｉ−６７  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６７．１，４６９．２。
【０２４９】
Ｉ−６８  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４８１．１，４８３．３。
【０２５０】
Ｉ−６９  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４８１．３，４８３．５。
【０２５１】
Ｉ−７１ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，８Ｈ）．
【０２５２】
Ｉ−７１  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ），Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＮ８［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５０７．３，５０９．３。
【０２５３】
実施例２におけるＩ−２の合成法を参照して、１２ａ（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−７０（１２．６ｍｇ，２７．０μｍｍｏｌ，２７％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−５．９９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２５４】
重要な中間体である１−イソプロピル−４−メチル−８−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（１４ａ）の調製
【化４５】
2020513034.tif 000055
１）：１１ａ（５００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム（１１０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．６ｇ，６２．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（３．５Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ，１．７ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合溶媒に懸濁させ、アルゴンガスで反応系を３回置換し、１３０℃に加熱し、一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で反応液を希釈し、有機層を水（１５ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）でそれぞれ２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。得られたろ液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製し、淡黄色の固体として１−イソプロピル−４−メチル−８−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン（１３ａ，３４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７３．１。
【０２５５】
２）：実施例１における８ａ〜９ａの合成法を参照して、１３ａ（３３０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物１４ａ（３１７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，９１％）を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８９．２。
表８  実施例Ｉ−７２〜Ｉ−７６
【表８】
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【０２５６】
実施例１におけるＩ−１の合成法を参照して、１４ａ（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−７２（９．２ｍｇ，２１μｍｍｏｌ，１５％）、Ｉ−７３（１０．２ｍｇ，２２．６μｍｍｏｌ，１３％）、Ｉ−７４（２０．４ｍｇ，４５．２μｍｍｏｌ，２６％）を調製した。
【０２５７】
Ｉ−７２ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０２５８】
Ｉ−７３ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２５９】
Ｉ−７４ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０２６０】
実施例２におけるＩ−２の合成法を参照して、１４ａ（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）から化合物Ｉ−７５（１６．１ｍｇ，４０．０μｍｍｏｌ，２３％）、Ｉ−７６（１８．９ｍｇ，４５．２μｍｍｏｌ，２６％）を調製した。
【０２６１】
Ｉ−７５  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６２】
Ｉ−７６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，ｐｐｍ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１２−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６３】
実施例７７
生化学的キナーゼ阻害アッセイによる力価測定。キナーゼ活性アッセイおよびＩＣ５０測定。まず、１０ｎｇの組換えＣＤＫ４／サイクリンＤ１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４２０４）をキナーゼ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．０１％  ＮＰ−４０，２ｍＭ  ＤＴＴ）に希釈し、阻害剤の表示濃度に応じて室温で３０分間インキュベートした。１μｇ（１．５μｍ）の組換え網膜芽細胞腫タンパク質、５μＭ  ＡＴＰおよび１０μ  Ｃｉ  γ−３２Ｐ−ＡＴＰを添加することにより、キナーゼ反応を開始した。３０℃で該反応を２０分間インキュベートし、２×Ｌａｅｍｍｌｉサンプル緩衝液を加えて反応を停止し、９５℃で３分間加熱し、１２％アクリルアミドＳＤＳ−ＰＡＧＥで溶解して、オートラジオグラフィーを行った。濃度計（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、対応するリン酸化基質タンパク質バンドを定量した。得られた濃度値は、Ｐｒｉｓｍ  ４  Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアで対数薬物濃度の関数としてプロットされ、可変勾配の非線形回帰曲線をプロットすることにより、ＩＣ５０値を決定した。
【０２６４】
同様の方法で、ＣＤＫ６／サイクリンＤ１、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ５／サイクリンＰ２５、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、ＣＤＫ７／サイクリンＨ、およびＣＤＫ１９／サイクリンＣに対する本発明の化合物の阻害活性を試験した。
【０２６５】
最も代表的な本発明の化合物の酵素阻害活性の結果を以下の表に示す。化合物は、ＩＣ５０の１０倍量である１０μＭの開始濃度から３倍連続希釈で試験された。対照化合物であるスタウロスポリンは、ＩＣ５０の１０倍量である２０μＭの開始濃度から４倍連続希釈で試験された。反応は、１０μＭのＡＴＰの条件下で行った。
【表９】
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【０２６６】
上記の内容は、好ましい実施形態を参照して本発明に対する詳細な説明であるが、本発明は、以上の説明に限定されない。本発明の精神および範囲を離れることなく、様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
【国際調査報告】
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