(57)【要約】  本発明は、エリグルスタット及びその中間化合物の合成方法に関する。特に、本発明は、有機化合物の合成の分野に関し、エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩の合成方法に関し、さらに、その方法において使用される中間体化合物及び中間体化合物の調製方法に関する。既存の合成方法と比較して、本発明によるエリグルスタットの合成方法は、新規合成中間体及び合成工程を使用し、簡便な操作、高収率、中間体及び標的生成物の良好な純度を特色とし、工業生産を促進する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
【化１】
2020511508.tif 000103
の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化２】
2020511508.tif 000104
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させて、化合物VIIを得る工程、
【化３】
2020511508.tif 000105
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、及び
【化４】
2020511508.tif 000106
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化５】
2020511508.tif 000107
(式中、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化６】
2020511508.tif 000108
がさらに実施される、方法。
【請求項２】
R5が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、又はMe3Siである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R6が、クロロ又はスクシミジルオキシである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えばアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応が行われ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて行うことができ；使用される触媒は、DMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程(a-2)において、ピロリジンが、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒が、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒が、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬が、好ましくはトリフェニルホスフィンである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程(a-4)において:
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程(a-5)において、反応条件が、
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであるること、又は
R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ；例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
R5が水素であり、上記反応工程(a-1)、(a-2)、(a-3)及び(a-4)のみを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式V:
【化７】
2020511508.tif 000109
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。
【請求項１１】
式XI:
【化８】
2020511508.tif 000110
の構造を有する、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
式V
【化９】
2020511508.tif 000111
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化１０】
2020511508.tif 000112
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、R5が上記で定義したヒドロキシ保護基である化合物IVを得る工程、
【化１１】
2020511508.tif 000113
及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化１２】
2020511508.tif 000114
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化１３】
2020511508.tif 000115
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化１４】
2020511508.tif 000116
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程
【化１５】
2020511508.tif 000117
を含む、方法。
【請求項１３】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
反応条件が、以下:
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであること、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であること、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択されること、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択されること、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択されること
である、請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
式IV
【化１６】
2020511508.tif 000118
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル若しくはハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程、
【化１７】
2020511508.tif 000119
及び
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化１８】
2020511508.tif 000120
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
を含む、方法。
【請求項１７】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
反応条件が、以下:
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであること、又は
工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であること
である、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式III
【化１９】
2020511508.tif 000121
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化２０】
2020511508.tif 000122
を含む、方法。
【請求項２１】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
工程c-1の反応条件が、以下:
ルイス酸が、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬が、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤がN-メチルピロリドンであること
である、請求項20から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
エリグルスタット
【化２１】
2020511508.tif 000123
の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化２２】
2020511508.tif 000124
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化２３】
2020511508.tif 000125
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程により式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化２４】
2020511508.tif 000126
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化２５】
2020511508.tif 000127
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化２６】
2020511508.tif 000128
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化２７】
2020511508.tif 000129
及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程、
【化２８】
2020511508.tif 000130
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程、
【化２９】
2020511508.tif 000131
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、及び
【化３０】
2020511508.tif 000132
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化３１】
2020511508.tif 000133
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化３２】
2020511508.tif 000134
(式中、
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
がさらに実施される、方法。
【請求項２５】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項24に記載の方法。
【請求項２７】
R6が、クロロ又はスクシミジルオキシである、請求項24から26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
R5が、水素又はシリル保護基である、請求項24から27のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであり、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択され、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択され、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される、請求項24から28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えばアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよく、
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、又は
工程(a-4)において:
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、請求項24から29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
工程(a-5)において、反応条件が、
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであること、又は
R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ、例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、請求項24から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
R5は水素であり、方法は、反応工程c-1、c-3、a-1、a-2、a-3及びa-4のみを含む、請求項24から30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
【化３３】
2020511508.tif 000135
の調製方法であって、以下の工程:
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程
【化３４】
2020511508.tif 000136
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化３５】
2020511508.tif 000137
(式中、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化３６】
2020511508.tif 000138
がさらに実施される、方法。
【請求項３４】
R5が、好ましくは、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、又はEt3Siである、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
R6が、好ましくは、クロロ又はスクシミジルオキシである、請求項33又は34に記載の方法。
【請求項３６】
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、又は
工程(a-4)において、
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、
請求項33から35のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
工程(a-5)において、反応条件が、
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであること、又は
R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ；例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、請求項33から36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
R5が水素であり、上記反応工程(a-3)及び(a-4)のみを含む、請求項33から36のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
式VII:
【化３７】
2020511508.tif 000139
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。
【請求項４０】
式XII:
【化３８】
2020511508.tif 000140
の構造を有する、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
式VII
【化３９】
2020511508.tif 000141
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化４０】
2020511508.tif 000142
(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
【化４１】
2020511508.tif 000143
を含む、方法。
【請求項４２】
以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化４２】
2020511508.tif 000144
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化４３】
2020511508.tif 000145
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化４４】
2020511508.tif 000146
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化４５】
2020511508.tif 000147
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化４６】
2020511508.tif 000148
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化４７】
2020511508.tif 000149
及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化４８】
2020511508.tif 000150
(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
【化４９】
2020511508.tif 000151
を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項41又は42に記載の方法。
【請求項４４】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項41又は42に記載の方法。
【請求項４５】
R5が、シリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、又はEt3Siである、請求項41から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
R5が水素であり、反応工程c-1、c-3、a-1及びa-2のみを含む、請求項41から44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであり、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択され、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択され、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される、請求項41から46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えば、アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよく、又は
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である、請求項41から47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水和物の結晶型Aであって、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶型A。
【請求項５０】
2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項49に記載の結晶型A。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物の合成の分野に関する。特に、本発明は、エリグリスタット及びその薬学的に許容される塩の合成方法に関し、その方法における中間体化合物及び中間体化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴーシェ病は、常染色体劣性遺伝によって引き起こされるグルコセレブロシド蓄積の疾患である。主な理由は、グルコシルセラミダーゼをコードする構造遺伝子の突然変異によるグルコシルセラミダーゼの欠損により、マクロファージ内でグルコセレブロシドのさらなる加水分解ができなくなり、その後、グルコセレブロシドがリソソーム内に蓄積され、細胞の本来の機能が失われ、それにより骨、骨髄、脾臓、肝臓、及び肺の疾患が引き起こされるというものである。エリグルスタットは、Sanofi Co.の子会社であるGenzyme Co.によって開発されたグルコシルセラミダーゼ阻害剤である。米国食品医薬品局(FDA)は、2008年9月17日にエリグルスタットを希少疾病用医薬品として承認し、2014年8月19日に市場投入(商品名サデルガ(Cerdelga)、ゴーシェ病1型の成人患者に対する第一選択経口薬として使用される)を正式に承認した。Journal of the American Medical Associationの記事によると、エリグルスタットによる経口処置により、ゴーシェ病1型患者の脾臓量、ヘモグロビンレベル、肝臓量、及び血小板数が大幅に改善された。
【０００３】
エリグルスタットの化学名はN-[(1R,2R)-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-1-(ピロリジニルメチル)エチル]オクタンアミドであり、以下の構造式:
【０００４】
【化１】
2020511508.tif 000002
により表される。
【０００５】
現時点で、エリグルスタットの合成経路には主に以下が含まれる。
【０００６】
経路I. 特許US7196205B2は、以下のような合成経路を報告した:
中間体Iと中間体IIのアミド化反応により、所望の生成物が生成される。
【０００７】
【化２】
2020511508.tif 000003
【０００８】
中間体Aは2つのキラル中心を含有し、この中間体が重要な化合物となる。この化合物の合成は、特許に記載されている重要な工程である。本特許は、中間体Aの合成工程を次のように具体的に記載している。
【０００９】
【化３】
2020511508.tif 000004
【００１０】
この特許は、N-ヒドロキシスクシミドを使用した中間体Bの調製方法も紹介しており、中間体Bはアミド化反応を行う上でより有利である。
【００１１】
【化４】
2020511508.tif 000005
【００１２】
しかし、この経路において使用される原料及び補助剤を入手することは難しく、触媒は高価であり、収率は低く、この方法を工業に適用することは困難である。
【００１３】
経路II.特許CN104557851Aは、エリグリスタット合成のための新しい合成経路を報告した。この経路では、中間体C及び中間体Dを主要な出発物質として使用し、キラル配位子を利用して2つのキラル中心を構築した。
【００１４】
【化５】
2020511508.tif 000006
【００１５】
この特許は、中間体Dの合成方法も紹介している:
方法1:
ピロリジンとハロ-ニトロアルカンの反応を使用して、中間体Dを得る。
【００１６】
【化６】
2020511508.tif 000007
【００１７】
方法2:
還元反応を使用して、中間体Dを得る。
【００１８】
【化７】
2020511508.tif 000008
【００１９】
この経路で使用されるキラル配位子を入手することは難しく、キラル配位子は高価であり、重要な中間体Dはニトロ化合物であり、その調製及び使用の過程で安全性に影響を与えるリスクがある。
【００２０】
経路III.特許CN105646442Aはエリグルスタットの調製方法を報告した。この経路では、出発物質として中間体Gを使用した。いくつかの反応工程の後、塩化オクタノイルとの反応により、最終的に所望の生成物が生成される。
【００２１】
【化８】
2020511508.tif 000009
【００２２】
この経路は、中間体Gからエリグルスタットへの合成のみに関するが、中間体Gをどのように合成するかを教示していない。さらに、保護及び脱保護の複合的工程は、低収率、高いコスト及び複雑な操作をもたらし、したがって、工業生産にとって有利ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】US7196205B2
【特許文献２】CN104557851A
【特許文献３】CN105646442A
【発明の概要】
【００２４】
上記経路の欠点を克服するために、本発明は、エリグリスタット合成のための新しい方法を提供する。本方法には、簡便な操作、高収率、中間体及び所望の生成物の良好な純度という利点があり、工業生産に対する本方法の適用が容易である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】X線粉末回折実験における(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aの結果を示すグラフである。
【図２】X線粉末回折実験における(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aの結果を示すグラフである。
【図３】熱重量分析(TGA)実験における(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aの結果を示すグラフである。
【図４】示差走査熱量計(DSC)実験における(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aの結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
記載全体を通して、以下の用語は以下に示す意味を有する。
【００２７】
用語「アルキル」は、それが単独で使用されるか他の基と組み合わせて使用されるかに関わらず、炭素原子及び水素原子からなる直鎖状又は分岐鎖一価飽和炭化水素基を表す。用語「C1〜6アルキル」というは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、及びn-ヘキシル等の、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐アルキルを表す。
【００２８】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２９】
「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換された、上記で定義されたアルキル、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００３０】
用語「アルコキシ」は、単独で使用されるか他の基と組み合わせて使用されるかに関わらず、R'-O-基を表し、ここで、R'は上記で定義されたアルキルを表す。「C1〜6アルコキシ」は、基R'-O-を表し、ここで、R'は上記で定義されたC1〜6アルキルを表す。
【００３１】
「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロゲンで置換された、上記で定義されたアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシを表す。
【００３２】
「アリール」は、炭素原子を含有する単環式又は縮合二環式芳香環を表す。「C5〜10アリール」は、5〜10個の炭素原子を有するアリールを表す。例えば、C5〜10アリールはフェニル又はナフチルであってよい。
【００３３】
「アラルキル」は、上記で定義されたアリールで置換された、上記で定義されたアルキルを表す。
【００３４】
「アラルコキシ」は、上記で定義されたアリールで置換された、上記で定義されたアルコキシを表す。
【００３５】
「アシル」は、-CO-R基を表し、ここで、Rは、上で定義されたアルキル、アリール又はアラルキルである。
【００３６】
上記のアルキル又はアリールは、それ自体として使用されるか、アラルキル及びアラルコキシ等の他の基の一部として使用されるかに関わらず、1つ以上の置換基で場合により置換されてよい。「置換アルキル」の場合、アルキル上の置換基は、好ましくは、C1〜6アルコキシ、ハロ、アリール及びニトロから選択され、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選択される。「置換アリール」の場合、アリール上の置換基は、好ましくは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、アリール及びニトロから選択され、より好ましくは、メチル、メトキシ、エトキシ、ハロ、フェニル及びニトロから選択される。
【００３７】
「ヒドロキシ保護試薬」は、ヒドロキシを含む化合物と反応してヒドロキシ上にヒドロキシ保護基をもたらすことができる試薬を指し、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル、又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される。tert-ブチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、塩化ベンゾイル等の、ヒドロキシ保護基をもたらし得る従来のヒドロキシ保護試薬は、当業者に周知となっている。
【００３８】
第1の態様において、本発明は、エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
【００３９】
【化９】
2020511508.tif 000010
の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【００４０】
【化１０】
2020511508.tif 000011
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程、
【００４１】
【化１１】
2020511508.tif 000012
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、
【００４２】
【化１２】
2020511508.tif 000013
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【００４３】
【化１３】
2020511508.tif 000014
(式中、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシ(succimidyloxy)から選択される)
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【００４４】
【化１４】
2020511508.tif 000015
がさらに実施される、方法を提供する。
【００４５】
好ましい実施形態において、R5は、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、又はMe3Siである。
【００４６】
好ましい実施形態において、R6は、クロロ又はスクシミジルオキシである。
【００４７】
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えば、アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができる。この反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて行うことができ、使用される触媒は、DMAPであってよく、反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【００４８】
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応する。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【００４９】
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。
【００５０】
工程(a-4)において、
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られる。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。カップリング剤は、EDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の、アミド化のための従来のカップリング剤である。
【００５１】
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られる。反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬(deacid reagent)を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【００５２】
工程(a-5)において、
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)である。反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。
【００５３】
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸の存在下で行われる。
【００５４】
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。
【００５５】
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤は、好ましくはDDQ又は硝酸セリウムアンモニウムである。
【００５６】
R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われる。例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができる。
【００５７】
上記方法の特に好ましい実施形態において、R5は水素であり、方法は上記反応工程(a-1)、(a-2)、(a-3)及び(a-4)のみを含む。
【００５８】
第2の態様において、本発明は、式V:
【００５９】
【化１５】
2020511508.tif 000016
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物を提供する。
【００６０】
好ましい実施形態において、式Vの化合物は、式XI:
【００６１】
【化１６】
2020511508.tif 000017
の構造を有する。
【００６２】
第3の態様において、本発明は、式V、
【００６３】
【化１７】
2020511508.tif 000018
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【００６４】
【化１８】
2020511508.tif 000019
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【００６５】
【化１９】
2020511508.tif 000020
(式中、R5は上記で定義したヒドロキシ保護基である)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【００６６】
【化２０】
2020511508.tif 000021
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【００６７】
【化２１】
2020511508.tif 000022
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【００６８】
【化２２】
2020511508.tif 000023
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程
【００６９】
【化２３】
2020511508.tif 000024
を含む、方法を提供する。
【００７０】
好ましい実施形態において、R1及びR2は水素であり、R4はフェニル又はベンジルである。
【００７１】
別の好ましい実施形態において、R4はイソプロピルであり、R1及びR2はフェニルである。
【００７２】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-1):
【００７３】
【化２４】
2020511508.tif 000025
を有する。
【００７４】
化合物IIIは、以下の構造(式III-1):
【００７５】
【化２５】
2020511508.tif 000026
を有する。
【００７６】
化合物IVは、以下の構造(式IV-1):
【００７７】
【化２６】
2020511508.tif 000027
を有する。
【００７８】
R1及びR2が水素であり、R4がベンジルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-2):
【００７９】
【化２７】
2020511508.tif 000028
を有する。
【００８０】
化合物IIIは、以下の構造(式III-2):
【００８１】
【化２８】
2020511508.tif 000029
を有する。
【００８２】
化合物IVは、以下の構造(式IV-2):
【００８３】
【化２９】
2020511508.tif 000030
を有する。
【００８４】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-3):
【００８５】
【化３０】
2020511508.tif 000031
を有する。
【００８６】
化合物IIIは、以下の構造(式III-3):
【００８７】
【化３１】
2020511508.tif 000032
を有する。
【００８８】
化合物IVは、以下の構造(式IV-3):
【００８９】
【化３２】
2020511508.tif 000033
を有する。
【００９０】
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基であり、配位剤はN-メチルピロリドンである。反応温度は、-100℃〜50℃である。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【００９１】
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。反応温度は、-50℃〜100℃である。
【００９２】
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート(boron trifluoride etherate)、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される。反応溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の極性溶媒から選択される。
【００９３】
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択される。酸化反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。
【００９４】
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される。還元反応に使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の極性溶媒から選択される。
【００９５】
第4の態様において、本発明は、式IV、
【００９６】
【化３３】
2020511508.tif 000034
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、
R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程、
【００９７】
【化３４】
2020511508.tif 000035
及び
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【００９８】
【化３５】
2020511508.tif 000036
を含む、方法を提供する。
【００９９】
好ましい実施形態において、R1及びR2は水素であり、R4はフェニル又はベンジルである。
【０１００】
別の好ましい実施形態において、R4はイソプロピルであり、R1及びR2はフェニルである。
【０１０１】
方法における工程c-1及び工程c-2の反応条件は上記のとおりである。
【０１０２】
第5の態様において、本発明は、式III、
【０１０３】
【化３６】
2020511508.tif 000037
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【０１０４】
【化３７】
2020511508.tif 000038
を含む、方法を提供する。
【０１０５】
好ましい実施形態において、R1及びR2は水素であり、R4はフェニル又はベンジルである。
【０１０６】
別の好ましい実施形態において、R4はイソプロピルであり、R1及びR2はフェニルである。
【０１０７】
方法の工程c-1の反応条件は上記のとおりである。
【０１０８】
第6の態様において、本発明は、エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
【０１０９】
【化３８】
2020511508.tif 000039
の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【０１１０】
【化３９】
2020511508.tif 000040
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【０１１１】
【化４０】
2020511508.tif 000041
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【０１１２】
【化４１】
2020511508.tif 000042
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【０１１３】
【化４２】
2020511508.tif 000043
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【０１１４】
【化４３】
2020511508.tif 000044
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【０１１５】
【化４４】
2020511508.tif 000045
及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程、
【０１１６】
【化４５】
2020511508.tif 000046
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程、
【０１１７】
【化４６】
2020511508.tif 000047
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、
【０１１８】
【化４７】
2020511508.tif 000048
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【０１１９】
【化４８】
2020511508.tif 000049
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【０１２０】
【化４９】
2020511508.tif 000050
(式中、
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
がさらに実施される、方法を提供する。
【０１２１】
好ましい実施形態において、R1及びR2は水素であり、R4はフェニル又はベンジルである。
【０１２２】
別の好ましい実施形態において、R4はイソプロピルであり、R1及びR2はフェニルである。
【０１２３】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-1):
【０１２４】
【化５０】
2020511508.tif 000051
を有する。
【０１２５】
化合物IIIは、以下の構造(式III-1):
【０１２６】
【化５１】
2020511508.tif 000052
を有する。
【０１２７】
化合物IVは、以下の構造(式IV-1):
【０１２８】
【化５２】
2020511508.tif 000053
を有する。
【０１２９】
R1及びR2が水素であり、R4がベンジルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-2):
【０１３０】
【化５３】
2020511508.tif 000054
を有する。
【０１３１】
化合物IIIは、以下の構造(式III-2):
【０１３２】
【化５４】
2020511508.tif 000055
を有する。
【０１３３】
化合物IVは、以下の構造(式IV-2):
【０１３４】
【化５５】
2020511508.tif 000056
を有する。
【０１３５】
R1及びR2がフェニルであり、R4がイソプロピルである場合、化合物Iは、以下の構造(式I-3):
【０１３６】
【化５６】
2020511508.tif 000057
を有する。
【０１３７】
化合物IIIは、以下の構造(式III-3):
【０１３８】
【化５７】
2020511508.tif 000058
を有する。
【０１３９】
化合物IVは、以下の構造(式IV-3):
【０１４０】
【化５８】
2020511508.tif 000059
を有する。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、R6は、クロロ又はスクシミジルオキシである。
【０１４２】
別の好ましい実施形態において、R5は、水素又はシリル保護基である。
【０１４３】
方法の好ましい実施形態によれば、工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基であり、配位剤はN-メチルピロリドンである。反応温度は、-100℃〜50℃である。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【０１４４】
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。反応温度は-50℃〜100℃である。
【０１４５】
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される。還元反応における溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらの2種以上の混合物等の極性溶媒から選択される。
【０１４６】
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択される。酸化反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。
【０１４７】
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される。還元反応に使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらの2種以上の混合物等の極性溶媒から選択される。
【０１４８】
方法のさらに好ましい実施形態によれば、工程(a-1)では、ハロゲン化スルホニル、例えば、アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができる。反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく、反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【０１４９】
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応する。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【０１５０】
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。
【０１５１】
工程(a-4)において、
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られる。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。カップリング剤は、EDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の、アミド化のための従来のカップリング剤である。
【０１５２】
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られる。反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【０１５３】
方法の別の好ましい実施形態によれば、工程(a-5)の反応条件は以下のとおりである。
【０１５４】
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)である。反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。
【０１５５】
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸の存在下で行われる。
【０１５６】
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、Niである。使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。
【０１５７】
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤は、好ましくはDDQ又は硝酸セリウムアンモニウムである。
【０１５８】
R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われる。例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができる。
【０１５９】
方法の特に好ましい実施形態において、R5は水素であり、方法は、反応工程c-1、c-3、a-1、a-2、a-3及びa-4のみを含む。
【０１６０】
第7の態様において、本発明は、エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
【０１６１】
【化５９】
2020511508.tif 000060
の調製方法であって、以下の工程:
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程
【０１６２】
【化６０】
2020511508.tif 000061
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【０１６３】
【化６１】
2020511508.tif 000062
(式中、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタット
【０１６４】
【化６２】
2020511508.tif 000063
を得る工程
がさらに実施される、方法を提供する。
【０１６５】
好ましい実施形態において、R5は、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、又はEt3Siである。
【０１６６】
別の好ましい実施形態において、R6は、クロロ又はスクシミジルオキシである。
【０１６７】
さらなる好ましい実施形態において、工程(a-3)では、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。
【０１６８】
工程(a-4)において、
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られる。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。カップリング剤は、EDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等の、アミド化のための従来のカップリング剤である。
【０１６９】
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られる。反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい。反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である。
【０１７０】
別の好ましい実施形態において、工程(a-5)の反応条件は以下のとおりである。
【０１７１】
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)である。反応において使用される溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらのいずれか2種以上の混合物等のプロトン性溶媒である。
【０１７２】
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸等の強酸の存在下で行われる。
【０１７３】
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、Niであり、使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンである。反応溶媒は、アルコール、エステル若しくはエーテル、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物から選択される。
【０１７４】
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができる。酸化剤は、好ましくはDDQ又は硝酸セリウムアンモニウムである。
【０１７５】
R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われる。例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができる。
【０１７６】
特に好ましい実施形態において、R5は水素であり、方法は上記の反応工程(a-3)及び(a-4)のみを含む。
【０１７７】
第8の態様において、本発明は、式VII:
【０１７８】
【化６３】
2020511508.tif 000064
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物を提供する。
【０１７９】
好ましい実施形態において、式VIIの化合物は、式XII:
【０１８０】
【化６４】
2020511508.tif 000065
の構造を有する。
【０１８１】
第9の態様において、本発明は、式VII、
【０１８２】
【化６５】
2020511508.tif 000066
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【０１８３】
【化６６】
2020511508.tif 000067
(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
【０１８４】
【化６７】
2020511508.tif 000068
を含む、方法を提供する。
【０１８５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式VIIの化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【０１８６】
【化６８】
2020511508.tif 000069
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【０１８７】
【化６９】
2020511508.tif 000070
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【０１８８】
【化７０】
2020511508.tif 000071
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【０１８９】
【化７１】
2020511508.tif 000072
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【０１９０】
【化７２】
2020511508.tif 000073
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【０１９１】
【化７３】
2020511508.tif 000074
及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【０１９２】
【化７４】
2020511508.tif 000075
(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
【０１９３】
【化７５】
2020511508.tif 000076
を含む、方法を提供する。
【０１９４】
好ましい実施形態において、R1及びR2は水素であり、R4はフェニル又はベンジルである。
【０１９５】
別の好ましい実施形態において、R4はイソプロピルであり、R1及びR2はフェニルである。
【０１９６】
別の好ましい実施形態において、R5は、シリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、又はEt3Siである。
【０１９７】
特に好ましい実施形態において、R5は水素であり、方法は、反応工程c-1、c-3、a-1及びa-2のみを含む。
【０１９８】
上記の方法において、工程c-1、c-2、c-3、a-1及びa-2の反応条件は上記のとおりである。
【０１９９】
第10の態様において、本発明は、(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水化物の結晶型Aを提供する。
【０２００】
【化７６】
2020511508.tif 000077
【０２０１】
一実施形態において、結晶型Aは、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。
【０２０２】
好ましい実施形態において、結晶型Aは、2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。
【０２０３】
さらなる好ましい実施形態において、結晶型Aは、2シータ角度(°):6.4、11.4、12.3、17.5、18.5、19.9、21.3、22.9、24.1、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。
【０２０４】
より好ましい実施形態において、結晶型Aは、図1に示すX線粉末回折パターンを有する。
【０２０５】
一実施形態において、結晶型Aは、図3に示す熱重量分析(TGA)グラフをさらに有する。
【０２０６】
一実施形態において、結晶型Aは、図4に示す示差走査熱分析(DSC)グラフをさらに有する。
【０２０７】
先行技術と比較して、本発明により提供されるエリグルスタット及びその主要な中間体の調製方法は、原料を入手しやすく、方法の技術が簡潔であり、安全であり、環境に優しいという利点を有する。さらに、方法の全体的収率は高く、生成物は良好な純度を有し、その品質は安定している。したがって、本発明は、有効医薬成分の工業生産及びコストの削減にとって有用である。
【実施例】
【０２０８】
本発明の実施形態は、以下の実施例によってさらに説明される。以下の実施例は、本発明のさらなる理解を助けるために提供されるものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【０２０９】
[実施例1]
3-((2S,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシプロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(化合物III-1)の調製
【０２１０】
【化７７】
2020511508.tif 000078
10mmolの化合物I(ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルである)を100mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに12mmolの四塩化チタンを-78℃で滴下添加した。混合物を20分間撹拌した後、15mmolのDIPEAを添加した。混合物をさらに3時間撹拌した後、20mmolのN-メチルピロリドンを添加した。添加が完了した後、反応混合物を30分間撹拌し、次いで、15mmolの2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-ホルムアルデヒドを添加した。添加が完了した後、反応混合物を30分間維持した。反応混合物を-20〜30℃に加温し、その温度で2時間維持した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応物をクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.5gの化合物III-1生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.15-5.13(m, 1H),4.59 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.22 (s, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.06, 153.28, 143.56, 143.49, 138.15, 132.56, 129.31, 129.20, 128.96, 126.05, 125.81, 119.24, 117.29, 115.32, 73.70, 70.65, 65.69, 64.35, 64.29, 57.90.; HR-MS (ESI) C20H19O6N4 (M+H)+の計算値: 411.1305, 実測値411.1312.
【０２１１】
[実施例2]
(S)-3-((2S,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(化合物IV、ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5はトリメチルシリルである)の調製
【０２１２】
【化７８】
2020511508.tif 000079
10mmolの化合物III-1(ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5は水素である)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミンを添加し、次いで、11mmolの塩化トリメチルシリルをゆっくり添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、4.3gの化合物IV(ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5はトリメチルシリルである)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.24 (dd, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 4H) , 0.07 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.86, 153.04, 143.34, 143.28, 138.11, 133.37, 129.30, 128.96, 125.78, 119.41, 116.98, 115.48, 75.30, 70.46, 66.08, 64.33, 64.30, 57.90, -0.29.; HR-MS (ESI) C23H27O6N4 (M+H)+の計算値: 483.1700, 実測値483.1717.
【０２１３】
[実施例3]
(S)-3-((2S,3R)-2-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(化合物IV、ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製
【０２１４】
【化７９】
2020511508.tif 000080
10mmolの化合物III-1(ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5は水素である)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミンを添加し、次いで、11mmolのtert-ブチルジメチルシリルクロリドをゆっくり添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、4.8gの化合物IV(ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.67 (ddt, 1H), 5.44 (dt, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 4.10 (dd, 1H), 0.85 (s, 7H), -0.06 (s, 4H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.90, 154.26, 143.28, 143.18, 137.83, 133.03, 128.25, 128.02, 127.45, 120.01, 114.41, 112.33, 76.73, 69.67, 63.72, 63.26, 63.20, 57.36, 25.61, 17.98, -4.77.; HR-MS (ESI) C26H32O6N4Si (M+H)+の計算値: 524.2091, 実測値524.2084.
【０２１５】
[実施例4]
(1R,2R)-2-アジド-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパン-1,3-ジオール(化合物XI)の調製
【０２１６】
【化８０】
2020511508.tif 000081
7mmolの化合物III-1を60mlのテトラヒドロフランと10mlの水との混合溶媒に溶解させ、そこに0℃で35mmolの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃に加温し、その温度で3時間維持した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.7gの化合物XIを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80-6.89 (m, 3H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.4, 133.5, 118.9, 117.7, 114.8, 74.1, 68.8, 64.0, 62.9; HR-MS (ESI) C11H14O4N3 (M+H)+の計算値: 252.0984, 実測値252.0988.
【０２１７】
[実施例5]
(2R,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロパン-1- オール(化合物V、ここで、R5はトリメチルシリルである)の調製
【０２１８】
【化８１】
2020511508.tif 000082
7mmolの化合物IVを60mlのテトラヒドロフランと10mlの水との混合溶媒に溶解させ、そこに0℃で35mmolの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃に加温し、その温度で3時間維持した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.5gの化合物Vを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.73 - 4.68 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 2.68 (t, 1H), 0.16 (s, 7H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.14, 143.12, 133.45, 119.83, 114.35, 112.44, 76.61, 68.15, 63.63, 63.60, 62.78, -0.26.; HR-MS (ESI) C14H21O4N3Si (M+H)+の計算値: 323.1301, 実測値323.1321.
【０２１９】
[実施例6]
(2R,3R)-2-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパン-1-オール(化合物V、ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製
【０２２０】
【化８２】
2020511508.tif 000083
7mmolの化合物IVを60mlのテトラヒドロフランと10mlの水との混合溶媒に溶解させ、そこに0℃で35mmolの水素化ホウ素ナトリウムを添加した。添加が完了した後、反応混合物を25℃に加温し、その温度で3時間維持した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.8gの化合物Vを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.69 (ddd, 1H), 3.60 (td, 1H), 3.50 (ddd, 1H), 2.68 (t, 1H), 0.84 (s, 6H), 0.02 (s, 4H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.14, 143.14, 133.42, 119.89, 114.34, 112.39, 76.07, 68.60, 63.47, 63.44, 62.45, 25.59, 18.00, -4.76.; HR-MS (ESI) C17H27O4N3Si (M+H)+の計算値: 365.1771, 実測値365.1782.
【０２２１】
[実施例7]
(1R,2S)-2-アジド-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-オキソ-3-((S)-2-オキソ-4-フェニルオキサゾリジン-3-イル)プロピルベンゾエート(化合物IV、ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5はベンゾイルである)の調製
【０２２２】
【化８３】
2020511508.tif 000084
10mmolの化合物III-1(ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5は水素である)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミンを添加し、次いで、11mmolの塩化ベンゾイルをゆっくり添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、4.9gの化合物VI(ここで、R1及びR2は水素であり、R4はフェニルであり、R5はベンゾイルである)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.07(m, 2H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.49-7.45(m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.30-5.27 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.25 (s, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.55, 165.53, 153.74, 143.86, 143.58, 138.17, 134.56, 133.66, 130.56, 130.03, 129.28, 129.19, 128.96, 128.94, 128.88, 128.61, 125.91, 119.49, 117.54, 115.48, 74.88, 70.88, 68.31, 64.42, 64.34, 64.30, 58.11.; HR-MS (ESI) C27H23O7N4 (M+H)+の計算値: 515.1567, 実測値515.1558.
【０２２３】
[実施例8]
(1R,2R)-2-アジド-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロパン-1,3-ジオール(化合物XI)の調製
【０２２４】
【化８４】
2020511508.tif 000085
7mmolの化合物XI-1を60mlのテトラヒドロフランに溶解させ、そこに0℃で14mmolの水素化ホウ素ナトリウム及び8mmolの三フッ化ホウ素エーテラートを添加した。添加が完了した後、温度を維持しながら反応混合物を3時間撹拌した。反応が完了した後、希釈塩酸を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.4gの化合物XIを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80-6.89 (m, 3H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.4, 133.5, 118.9, 117.7, 114.8, 74.1, 68.8, 64.0, 62.9; HR-MS (ESI) C11H14O4N3 (M+H)+の計算値: 252.0984, 実測値252.0988.
【０２２５】
[実施例9]
(2R,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物VI、ここで、R5はトリメチルシリルである)の調製
【０２２６】
【化８５】
2020511508.tif 000086
9mmolの化合物V(ここで、R5はトリメチルシリルである)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミン及び10mgのDMAPを添加した。10mmolのp-トルエンスルホニルクロリドをゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、3.7gの化合物VI(ここで、R5はトリメチルシリルである)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 2H), 6.68(dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.93 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.00 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 145.07, 143.56, 143.49, 133.13, 132.44, 129.88, 127.97, 119.43, 117.30, 115.32, 74.63, 68.37, 65.95, 64.29, 64.27, 26.89, -0.12.; HR-MS (ESI) C21H28O6N3SSi (M+H)+の計算値: 478.1468, 実測値478.1463.
【０２２７】
[実施例10]
(2R,3R)-2-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物VI、ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製
【０２２８】
【化８６】
2020511508.tif 000087
9mmolの化合物V(ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミン及び10mgのDMAPを添加した。10mmolのp-トルエンスルホニルクロリドをゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、4.2gの化合物VI(ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.48 (dq, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 5H), 3.96 (dd, 1H), 3.61 (q, 1H), 2.37 (d, 3H), 0.85 (s, 7H), -0.06 (s, 4H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.59, 143.21, 143.16, 134.03, 133.24, 129.69, 128.09, 120.03, 114.38, 112.44, 76.17, 68.10, 66.52, 63.59, 63.56, 25.61, 21.53, 17.98, -4.80.; HR-MS (ESI) C24H33O6N3SSi (M+H)+の計算値: 519.1859, 実測値519.1866.
【０２２９】
[実施例11]
(2R,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-ヒドロキシプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物VI、ここで、R5水素である)の調製
【０２３０】
【化８７】
2020511508.tif 000088
9mmolの化合物XI(ここで、R5は水素である)を、200mlのジクロロメタンに溶解させ、そこに0℃で12mmolのトリエチルアミン及び10mgのDMAPを添加した。10mmolのp-トルエンスルホニルクロリドをゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応物を3時間維持した。水を添加することにより、反応混合物をクエンチした。有機相を乾燥させ、濃縮して、3.5gの化合物VI(ここで、R5は水素である)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75-6.87 (m, 3H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.11 (dd, J = 3.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 7.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 145.5, 144.2, 143.9, 132.1, 129.7, 128.3, 119.0, 117.9, 114.8, 73.1, 69.1, 65.7, 64.1; HR-MS (ESI) C18H20O6N3S (M+H)+の計算値: 406.1037, 実測値406.1035.
【０２３１】
[実施例12]
1-((2R,3R)-2-アジド-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)ピロリジン(化合物VII、ここで、R5はトリメチルシリルである)の調製
【０２３２】
【化８８】
2020511508.tif 000089
5mmolの化合物VI(ここで、R5はトリメチルシリルである)を50mlのDMFに溶解させ、そこに15mmolのピロリジンを添加した。反応物を60℃で10時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.0gの化合物VII(ここで、R5はトリメチルシリルである)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82-5.74 (m, 3H), 4.60 (d, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 5H), 2.33 (dd, 1H), 1.75-1.72 (m, 4H), 0.03 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.05, 139.96, 128.98, 128.47, 125.97, 72.29, 64.26, 64.19, 56.28, 54.07, 23.45, 21.74, 0.09.; HR-MS (ESI) C18H31O3N2Si (M+H)+の計算値: 376.1931, 実測値376.1940.
【０２３３】
[実施例13]
(1R,2R)-2-アジド-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール(化合物XII)の調製
【０２３４】
【化８９】
2020511508.tif 000090
5mmolの化合物VI(ここで、R5は水素である)を50mlのDMFに溶解させ、そこに15mmolのピロリジンを添加した。反応物を60℃で10時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1.1gの化合物XIIを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82-6.92 (m, 3H), 4.93 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.81-2.87 (m, 1H), 1.96 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.7, 134.1, 119.8, 117.5, 115.9, 75.5, 64.1, 63.9, 56.7, 54.4, 23.8; HR-MS (ESI) C15H21O3 N4 (M+H)+の計算値: 305.1608, 実測値305.1611.
【０２３５】
[実施例14]
1-((2R,3R)-2-アジド-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)プロピル)ピロリジン(化合物XII)の調製
【０２３６】
【化９０】
2020511508.tif 000091
5mmolの化合物VI(ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)を50mlのDMFに溶解させ、そこに15mmolのピロリジンを添加した。反応物を60℃で10時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2.1gの化合物XIIを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.47 (q, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 4H), 2.53 (dd, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.84 (七重線, 4H), 0.84 (s, 7H), 0.02 (s, 4H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.18, 143.15, 132.60, 120.03, 114.34, 112.38, 78.23, 63.80, 63.78, 63.69, 59.99, 54.51, 25.61, 23.73, 18.03, -4.78.; HR-MS (ESI) C21H34O3 N4Si (M+H)+の計算値: 418.2400, 実測値418.2413.
【０２３７】
[実施例15]
(1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)-1-((トリメチルシリル)オキシ)プロパン-2-アミン(化合物VIII、ここで、R5はトリメチルシリルである)の調製
【０２３８】
【化９１】
2020511508.tif 000092
4mmolの化合物VII(ここで、R5はトリメチルシリルである)を200mlのメタノールに溶解させ、そこに20mgの5%Pd/Cを添加した。0.1MPaの水素圧下、25℃で、10時間、反応を行った。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、1.3gの化合物VIII(ここで、R5はトリメチルシリルである)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.59 (d, 2H), 3.25 (qt, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 4H), 2.49 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 0.16 (s, 7H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.16, 142.99, 134.17, 120.00, 114.33, 112.41, 78.06, 63.52, 63.50, 61.58, 54.57, 53.62, 23.64, -0.26.; HR-MS (ESI) C18H30O3 N2Si (M+H)+の計算値: 350.2026, 実測値350.2032.
【０２３９】
[実施例16]
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール(化合物VIII、ここで、R5は水素である)の調製
【０２４０】
【化９２】
2020511508.tif 000093
2mmolの化合物XII(ここで、R5は水素である)を100mlのメタノールに溶解させ、そこに10mgの5%Pd/Cを添加した。0.1MPaの水素圧下、25℃で、10時間、反応を行った。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、0.6gの化合物VIII(ここで、R5は水素である)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77-6.85 (m, 3H), 5.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.15-4.21 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 4H), 2.07-2.11 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 4H), 1.51-1.56 (m, 2H), 1.22-1.33 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.1, 143.2, 142.7, 134.6, 119.2, 117.3, 115.1, 75.6, 64.5, 57.9, 55.1, 52.0, 36.5, 31.7, 29.5, 29.1, 25.8, 23.4, 22.7, 13.9. HR-MS (ESI) C23H37O4 N2 (M+H)+の計算値: 405.2748, 実測値405.2741.
【０２４１】
[実施例16a]
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オールの結晶型Aの調製
【０２４２】
【化９３】
2020511508.tif 000094
【０２４３】
5%NaOH溶液の調製:10gの水酸化ナトリウムを190gの水に添加し、溶解させ、溶液を使用時まで保管した。
【０２４４】
清潔で乾燥した1000ml反応用ボトルに、100gのELG-4-PTA及び200gの飲料水を添加し、事前に調製した5%NaOH溶液を撹拌下で添加した。得られた溶液を適切に0.5時間攪拌したところ、異なる層が形成された。有機層を200gの飲料水で洗浄し、層を分離させて有機層を得、そこに10gのトリエチルアミン及び6gのPd/Cを添加した。0.3〜0.5Mpaの圧力で、20〜30℃の制御温度において、12〜18時間、反応を実施した。反応が完了した後、反応雰囲気を窒素ガスで置き換え、次いで、混合物を35〜40℃に加温し、溶解させ、濾過して、濾液を得た。外部温度を≦45℃に制御しながら、減圧下で、濾液をイソプロピルアセテート中約240gのELG-5の溶液に濃縮した。この溶液に17gの飲料水を添加した。得られた溶液を撹拌して結晶を沈殿させ、温度を-5〜5℃まで下げ、結晶化のために2時間維持した。得られた混合物を濾過し、ヘキサンですすぎ、≦40℃の制御外部温度において、減圧下で乾燥させ、(一水和物として)55g〜65gの白色固体を得た。
【０２４５】
1.結晶型AのX線回折測定:
【０２４６】
【表１】
2020511508.tif 000095
【０２４７】
結果は、結晶型Aが、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを示している。
【０２４８】
特に、結晶型Aは、2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。
【０２４９】
より詳細には、結晶型Aは、2シータ角度(°):6.4、11.4、12.3、17.5、18.5、19.9、21.3、22.9、24.1、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。
【０２５０】
結晶型AのX線回折実験の結果を図1及び2に示す。
【０２５１】
2.結晶型Aの熱重量分析(TGA)
【０２５２】
【表２】
2020511508.tif 000096
【０２５３】
TGAは、100℃になる前に結晶が総重量の6.0%を漸進的に失い、溶媒が除去された温度は約50℃であり、試料は約150℃で分解されたことを示した。
【０２５４】
結晶型AのTGA実験の結果を図3に示した。
【０２５５】
3.結晶型Aの示差走査熱分析(DSC)実験
【０２５６】
【表３】
2020511508.tif 000097
【０２５７】
DSCは、試料は68℃〜91℃の間に吸熱ピークを有し、吸熱ピークの開始値は82.9℃であり、ピーク値は85.9℃であることを示した。
【０２５８】
結晶型AのDSC実験の結果を図4に示した。
【０２５９】
[実施例17]
(1R,2R))-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(化合物VIII、ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製
【０２６０】
【化９４】
2020511508.tif 000098
2mmolの化合物VII(ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)を100mlのメタノールに溶解させ、そこに10mgの5%Pd/Cを添加した。0.1MPaの水素圧下、25℃で、10時間、反応を行った。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、1.1gの化合物VIII(ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.67 (dt, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 3.59 (d, 2H), 3.24 (qt, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.74 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 0.84 (s, 7H), 0.01 (s, 4H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.17, 143.04, 134.13, 120.03, 114.33, 112.46, 76.86, 63.55, 63.52, 61.53, 54.58, 53.69, 25.61, 23.74, 17.89, -4.79.; HR-MS (ESI) C21H36O3 N2Si (M+H)+の計算値: 392.2495, 実測値392.2483.
【０２６１】
[実施例18]
N-((1R,2R))-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-((トリメチルシリル)オキシ)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)オクタンアミド(化合物X、ここで、R5はトリメチルシリルである)の調製
【０２６２】
【化９５】
2020511508.tif 000099
1mmolの化合物VIII(ここで、R5はトリメチルシリルである)を、30mlのDMFに溶解させ、そこに1.5mmolのDIPEA及び1.2mmolの化合物IX(ここで、R6はスクシミジルオキシである)を添加した。添加が完了した後、反応を25℃で24時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、0.5gの化合物Xを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 - 6.59 (m, 3H), 5.77 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (q, 1H), 3.99 (dtd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 4H), 2.24 (dd, 1H), 2.03 (td, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.45 (p, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 8H), 0.82 (t, 3H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.55, 171.02, 142.91, 142.34, 135.90, 118.63, 116.57, 114.67, 71.33, 64.26, 64.18, 60.31, 56.47, 55.06, 54.26, 53.94, 36.76, 31.61, 29.03, 29.01, 25.64, 23.59, 22.59, 20.97, 14.14, 14.05, 1.36.; HR-MS (ESI) C18H31O3N2Si (M+H)+の計算値: 477.3149, 実測値477.3155.
【０２６３】
[実施例19]
N-((1R,2R))-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)オクタンアミド(化合物X、ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)の調製
【０２６４】
【化９６】
2020511508.tif 000100
1mmolの化合物VIII(ここで、R5はtert-ブチルジメチルシリルである)を、30mlのDMFに溶解させ、そこに1.5mmolのDIPEA及び1.2mmolの化合物IX(ここで、R6はスクシミジルオキシである)を添加した。添加が完了した後、反応を25℃で24時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、0.9gの化合物Xを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (ddd, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 4.11 (dq, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.26 (dt, 1H), 2.19 (dt, 1H), 1.83 (p, 4H), 1.63 (dt, 1H), 1.47 (dt, 1H), 1.39 - 1.14 (m, 7H), 0.94 - 0.84 (m, 3H), 0.85 (s, 6H), -0.06 (s, 4H).; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.41, 143.16, 143.13, 134.01, 120.36, 114.37, 112.72, 76.42, 63.59, 63.56, 60.11, 54.61, 54.20, 35.54, 31.26, 28.68, 28.40, 25.62, 25.07, 23.79, 22.79, 17.98, 14.06, -4.76.; HR-MS (ESI) C29H50O4N2Si (M+H)+の計算値: 518.3540, 実測値518.3549.
【０２６５】
[実施例20]
エリグルスタットの調製
【０２６６】
【化９７】
2020511508.tif 000101
1mmolの化合物VIII(ここで、R5は水素である)を、30mlのDMFに溶解させ、そこに1.5mmolのDIPEA及び1.2mmolの化合物IX(ここで、R6はスクシミジルオキシである)を添加した。添加が完了した後、反応を25℃で24時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、0.3gのエリグルスタットを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72-6.90 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.15-4.19 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 4H) , 2.10 (t, 2H) ,1.73-1.82 (m, 4H) ,1.46-1.57 (m, 2H) ,1.15-1.30 (m, 8H) ,0.88 (t, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.47, 143.25, 143.17, 135.21, 120.41, 114.34, 112.85, 74.96, 63.81, 63.60, 59.47, 54.48, 53.67, 35.86, 31.39, 28.44, 28.27, 25.39, 23.75, 22.71, 14.08. HR-MS (ESI) C23H37O2 N4 (M+H)+の計算値: 405.2753, 実測値405.2760.
【０２６７】
[実施例21]
エリグルスタットの調製
【０２６８】
【化９８】
2020511508.tif 000102
1mmolの化合物X(ここで、R5はトリメチルシリルである)を30mlのTHFに溶解させ、そこに20mlの2N HClを添加した。添加が完了した後、反応を25℃で2時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで1回洗浄した。得られた有機相を乾燥させ、濃縮して、0.4gのエリグルスタットを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72-6.90 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.15-4.19 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 4H) , 2.10 (t, 2H) ,1.73-1.82 (m, 4H) ,1.46-1.57 (m, 2H) ,1.15-1.30 (m, 8H) ,0.88 (t, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.47, 143.25, 143.17, 135.21, 120.41, 114.34, 112.85, 74.96, 63.81, 63.60, 59.47, 54.48, 53.67, 35.86, 31.39, 28.44, 28.27, 25.39, 23.75, 22.71, 14.08. HR-MS (ESI) C23H37O2 N4 (M+H)+の計算値: 405.2753, 実測値405.2760.
【図１】
2020511508.tif 000152
【図２】
2020511508.tif 000153
【図３】
2020511508.tif 000154
【図４】
2020511508.tif 000155
【国際調査報告】
2020511508.tif 000156
2020511508.tif 000157
2020511508.tif 000158
2020511508.tif 000159
2020511508.tif 000160
2020511508.tif 000161
2020511508.tif 000162
2020511508.tif 000163