(57)【要約】  本発明は、５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）プロリンアミド塩酸塩の新規結晶形態、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における上記結晶形態の使用、上記結晶形態を含有する組成物、ならびに上記結晶形態の製造方法を対象とする。【選択図】図１
2020520933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水形態または溶媒和形態のいずれかであることを特徴とする、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の結晶形態。
【請求項２】
無水形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
無水形態Ａ（形態１）、無水形態Ｂ（形態９）、または無水形態Ｃ（形態１０）から選択される、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記無水形態Ａ（形態１）が表１中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
前記無水形態Ａ（形態１）が、９．５６、１１．４８、１２．７１、１４．３０、１６．２３、１７．４９、１７．８７、１９．２３、１９．７４、１９．８７、２０．４０、２１．０９、２１．４７、２２．４７、２３．０６、２３．８７、２４．１０、２６．６１、２６．７９、２７．３７、２８．０９、３１．８９、３２．６６、３３．２５、及び３４．２０、例えば９．５６、１２．７１、１９．２３、２０．４０、２１．０９、２１．４７、及び２７．３７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項６】
前記無水形態Ａ（形態１）が図２のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項７】
前記無水形態Ｂ（形態９）が表１７中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形。
【請求項８】
前記無水形態Ｂ（形態９）が、６．５２、１２．９５、１６．３３、１９．４４、１９．８５、２１．８６、２２．２３、２３．５６、２５．２７、２６．５１、２７．２１、及び２７．８６、例えば１６．３３、及び２１．８６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形。
【請求項９】
前記無水形態Ｂ（形態９）が図１８のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１０】
前記無水形態Ｃ（形態１０）が表１９中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形。
【請求項１１】
前記無水形態Ｃ（形態１０）が、４．５１、８．９９、１２．９７、１７．４８、１８．０３、１９．４５、２０．１９、２１．３９、２１．７６、２３．５０、２５．３４、２６．３７、２７．１９、３１．８４、３３．１４、及び３６．５７、例えば１７．４８、２０．１９、２１．７６、２３．５０、及び２６．３７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１２】
前記無水形態Ｃ（形態１０）が図２０のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項１３】
エタノール、メタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコール、またはプロピレングリコールで溶媒和された形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１４】
前記エタノール溶媒和物（形態２）が表３中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形。
【請求項１５】
前記エタノール溶媒和物（形態２）が、４．１６、８．３１、１１．２９、１２．４５、１３．３６、１５．４３、１５．６９、１６．２４、１８．６７、１８．９２、２０．０３、２０．４９、２１．０４、２１．４５、２２．０５、２２．６１、２３．０７、２３．５７、２４．４８、２６．３０、２７．１６、及び２８．５７、例えば８．３１、１１．２９、１８．６７、２１．４５、及び２７．１６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１６】
前記エタノール溶媒和物（形態２）が図４のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１７】
前記メタノール溶媒和物（形態３）が表５中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１８】
前記メタノール溶媒和物（形態３）が、７．５５、９．５３、１４．９８、１６．０５、１７．７０、１８．８５、１９．３０、２１．９４、２２．４５、２２．７９、２３．３０、２４．１８、２５．２３、２６．０７、２６．６０、２７．６１、２８．７６、２９．６２、３１．００、３２．２０、及び３２．９１、例えば７．５５、１８．８５、１９．３０、２２．４５、及び２３．３０における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項１９】
前記メタノール溶媒和物（形態３）が図６のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２０】
前記１−プロパノール溶媒和物（形態４）が表７中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２１】
前記１−プロパノール溶媒和物（形態４）が、３．９２、７．８５、１１．３７、１１．７８、１５．８２、１６．９４、１８．９２、２０．９１、２１．７２、２２．９７、２３．７７、２４．４７、２５．４６、２６．１７、２８．１５、３１．６６、及び３４．８４、例えば７．８５、１１．３７、１８．９２、２１．７２、及び２２．９７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２２】
前記１−プロパノール溶媒和物（形態４）が図８のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２３】
前記１−ブタノール溶媒和物（形態５）が表９中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２４】
前記１−ブタノール溶媒和物（形態５）が、３．９２、７．７８、１１．４５、１５．５７、１５．７２、１６．５６、１８．９５、１９．７４、２１．２４、２１．５３、２１．８８、２３．１４、２４．４３、２５．５４、２６．３５、２７．２０、２８．３２、３１．７４、３３．３７、及び３４．６６、例えば１１．４５、１８．９５、及び２３．１４における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２５】
前記１−ブタノール溶媒和物（形態５）が図１０のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２６】
前記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）が表１１中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２７】
前記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）が、３．８６、７．７０、１１．５４、１５．３８、１９．０５、１９．３０、１９．９６、２１．５６、２１．９０、２３．１７、２４．５１、２５．５３、及び３１．７９、例えば１１．５４、１９．０５、及び２３．１７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２８】
前記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）が図１２のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項２９】
前記エチレングリコール溶媒和物（形態７）が表１３中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項３０】
前記エチレングリコール溶媒和物（形態７）が、８．３８、１１．２９、１２．６９、１３．４０、１５．５４、１５．８９、１６．４０、１８．７４、１８．９５、１９．７９、２０．１２、２０．７３、２１．２４、２１．９０、２２．４３、２３．２６、２３．７８、２４．４３、２６．３５、２６．０２、２７．０６、２７．７１、２８．５０、２９．４７、２９．６８、３０．５１、３０．６６、３２．９６、３３．５７、３３．８９、３５．７５、及び３７．８６、例えば１１．２９、１８．７４、２０．７３、２１．２４、２４．４３、２６．３５、及び２７．０６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項３１】
前記エチレングリコール溶媒和物（形態７）が図１４のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項３２】
前記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）が表１５中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項３３】
前記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）が、７．４７、１０．８６、１１．２１、１１．８５、１３．８０、１４．９５、１６．４２、１６．８６、１７．５９、１８．７１、２１．８０、２２．４８、２５．２２、２５．４６、及び２７．０６、例えば１１．８５、１６．８６、及び２１．８０における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項３４】
前記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）が図１６のＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項３５】
前記無水形態が例１２〜１４に記載の製造方法のいずれか１の生成物である、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。
【請求項３６】
前記無水形態が例１３〜１４の生成物から選択される、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。
【請求項３７】
前記無水形態が例１３の生成物から選択される、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。
【請求項３８】
前記無水形態が例１４の生成物から選択される、請求項１または請求項２に記載の結晶形態。
【請求項３９】
ここに規定されるように試験された初期嵩密度が少なくとも０．４ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の無水結晶形態。
【請求項４０】
ここにおける粉末流動関数分析に従って試験された、５００Ｐａの最大主要応力値における非拘束降伏強さが２００Ｐａ未満であることを特徴とする、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の無水結晶形態。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の結晶形態を、１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項４２】
治療に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項４３】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療に使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項４４】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の結晶形態の使用。
【請求項４５】
電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の結晶形態を、前記治療法方法を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１７年５月１９日出願の米国仮出願第６２／５０８，８３０号の優先権を主張し、該出願の内容は全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）プロリンアミド塩酸塩の新規結晶形態、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における上記結晶形態の使用、上記結晶形態を含有する組成物、ならびに上記結晶形態の製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
本明細書において式（Ｉ）
【化１】
2020520933.tif 000003
の化合物と呼ぶ（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの塩酸塩は、ＷＯ２００７／０４２２３９号において、使用依存的な電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療に有用性があると記載されている。（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の合成による製造は、ＷＯ２００７／０４２２３９及びＷＯ２０１１／０２９７６２の両方に記載されている。
【０００４】
しかしながら、望ましい医薬特性を有する、かかるα−カルボキサミドピロリジン誘導体の結晶形態の開発が求められている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の第１の実施形態によれば、無水形態または溶媒和形態のいずれかであることを特徴とする、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の結晶形態が提供される。
【０００６】
本発明の更なる実施形態によれば、本明細書に規定される結晶形態を、１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０００７】
本発明の更なる実施形態によれば、治療に使用するための、本明細書に規定される結晶形態が提供される。
【０００８】
本発明の更なる実施形態によれば、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療に使用するための、本明細書に規定される結晶形態が提供される。
【０００９】
本発明の更なる実施形態によれば、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療のための薬剤の製造における、本明細書に規定される結晶形態の使用が提供される。
【００１０】
本発明の更なる実施形態によれば、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療方法であって、治療有効量の本明細書に規定される結晶形態を、上記治療方法を必要とする対象に投与することを含む上記治療方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態１（無水Ａ）のＯＲＴＥＰ図である。
【図２】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態１（無水Ａ）のｐＸＲＤパターンである。
【図３】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態２（エタノール）のＯＲＴＥＰ図である。
【図４】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態２（エタノール）のｐＸＲＤパターンである。
【図５】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態３（メタノール）のＯＲＴＥＰ図である。式（Ｉ）の化合物当り１分子のメタノールが０．５の部分占有率で示され、１．５分子のメタノールが存在することに留意されたい。
【図６】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態３（メタノール）のｐＸＲＤパターンである。
【図７】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態４（１−プロパノール）のＯＲＴＥＰ図である。
【図８】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態４（１−プロパノール）のｐＸＲＤパターンである。
【図９】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態５（１−ブタノール）のＯＲＴＥＰ図である。
【図１０】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態５（１−ブタノール）のｐＸＲＤパターンである。
【図１１】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態６（２−メトキシエタノール）のＯＲＴＥＰ図である。
【図１２】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態６（２−メトキシエタノール）のｐＸＲＤパターンである。
【図１３】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態７（エチレングリコール）のＯＲＴＥＰ図である。明確化のために示した部分的な部位の占有によって、エチレングリコール分子に乱れがあることに留意されたい。この図は、多くの乱れのある溶媒と考えられるものの１つの図であることにも留意されたい。
【図１４】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態７（エチレングリコール）のｐＸＲＤパターンである。
【図１５】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態８（プロピレングリコール）のＯＲＴＥＰ図である。明確化のために示した部分的な部位の占有によって、プロピレングリコール分子及びＦ１を含有する環に乱れがあることに留意されたい。
【図１６】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態８（プロピレングリコール）のｐＸＲＤパターンである。
【図１７】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態９（無水Ｂ）のＯＲＴＥＰ図である。
【図１８】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態９（無水Ｂ）のｐＸＲＤパターンである。
【図１９】５０％の確率で示される熱振動楕円体による、式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態１０（無水Ｃ）のＯＲＴＥＰ図である。
【図２０】式（Ｉ）の化合物・Ｈ＋Ｃｌ−形態１０（無水Ｃ）のｐＸＲＤパターンである。
【図２１】無水の経路Ｄ、Ｅ、及びＦについて記載される手順に従って調製された固体形態の粉末嵩密度分析の図である。
【図２２】無水の経路Ｄ、Ｅ、及びＦについて記載される手順に従って調製された固体形態の粉末流動関数分析の図である。
【図２３】無水の経路Ｄ、Ｅ、及びＦについて記載される手順に従って調製された固体形態の粉末時間圧密化挙動分析の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の第１の実施形態によれば、無水形態または溶媒和形態のいずれかであることを特徴とする、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の結晶形態が提供される。
【００１３】
一実施形態において、上記結晶形態は無水形態である。本明細書における「無水形態」への言及は、結晶化の格子水を含有しない固体形態をいう。更なる実施形態において、上記無水形態は、無水形態Ａ（形態１）、無水形態Ｂ（形態９）、または無水形態Ｃ（形態１０）から選択される。
【００１４】
一実施形態において、上記結晶形態は無水形態Ａ（形態１）である。無水形態Ａ（形態１）は、現在までに同定された最も安定した結晶形態であり、臨床開発及び商業的使用に好適な特性を有利に示す。
【００１５】
上記無水形態Ａ（形態１）は本明細書の例２に記載され、且つ図１に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例２に記載される方法論を含む無水形態Ａ（形態１）の製造方法が提供される。一実施形態において、無水形態Ａ（形態１）は、表１のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００１６】
更なる実施形態において、上記無水形態Ａ（形態１）は、９．５６、１１．４８、１２．７１、１４．３０、１６．２３、１７．４９、１７．８７、１９．２３、１９．７４、１９．８７、２０．４０、２１．０９、２１．４７、２２．４７、２３．０６、２３．８７、２４．１０、２６．６１、２６．７９、２７．３７、２８．０９、３１．８９、３２．６６、３３．２５、及び３４．２０における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは図２のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００１７】
更なる実施形態において、上記無水形態Ａ（形態１）は、９．５６、１２．７１、１９．２３、２０．４０、２１．０９、２１．４７、及び２７．３７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは図２のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００１８】
更なる実施形態において、上記無水形態Ａ（形態１）は図２のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００１９】
一実施形態において、上記結晶形態は無水形態Ｂ（形態９）である。上記無水形態Ｂ（形態９）は無水形態Ａ（形態１）よりも安定性が低いが、無水形態Ａ（形態１）よりも高い溶解性を有するという利点をもつことができる。
【００２０】
無水形態Ｂ（形態９）は本明細書の例１０に記載され、且つ図１７に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例１０に記載される方法論を含む無水形態Ｂ（形態９）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記無水形態Ｂ（形態９）は表１７中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００２１】
更なる実施形態において、上記無水形態Ｂ（形態９）は、６．５２、１２．９５、１６．３３、１９．４４、１９．８５、２１．８６、２２．２３、２３．５６、２５．２７、２６．５１、２７．２１、及び２７．８６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは図１８のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００２２】
更なる実施形態において、上記無水形態Ｂ（形態９）は１６．３３及び２１．８６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは図１８のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００２３】
更なる実施形態において、上記無水形態Ｂ（形態９）は６．５２における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは図１８のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。このピークは、図１８のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００２４】
更なる実施形態において、上記無水形態Ｂ（形態９）は図１８のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００２５】
一実施形態において、上記結晶形態は無水形態Ｃ（形態１０）である。上記無水形態Ｃ（形態１０）は無水形態Ａ（形態１）よりも安定性が低いが、無水形態Ａ（形態１）よりも高い溶解性を有するという利点をもつことができる。
【００２６】
無水形態Ｃ（形態１０）は本明細書の例１１に記載され、且つ図１９に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例１１に記載される方法論を含む無水形態Ｃ（形態１０）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記無水形態Ｃ（形態１０）は表１９中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００２７】
一実施形態において、上記無水形態Ｃ（形態１０）は、４．５１、８．９９、１２．９７、１７．４８、１８．０３、１９．４５、２０．１９、２１．３９、２１．７６、２３．５０、２５．３４、２６．３７、２７．１９、３１．８４、３３．１４、及び３６．５７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは図２０のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００２８】
更なる実施形態において、上記無水形態Ｃ（形態１０）は、１７．４８、２０．１９、２１．７６、２３．５０、及び２６．３７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは図２０のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００２９】
更なる実施形態において、上記無水形態Ｃ（形態１０）は、４．５１、８．９９、及び１８．０３における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図２０のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００３０】
更なる実施形態において、上記無水形態Ｃ（形態１０）は図２０のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００３１】
一実施形態において、上記結晶形態は溶媒和形態である。用語「溶媒和形態」とは、溶媒が結晶格子中に取り込まれている固体形態をいう。この物理的結合には、水素結合を含む種々の程度のイオン結合及び共有結合が含まれる。用語「溶媒和物」とは、溶液相及び単離された溶媒和物の両方を包含することを意図している。更なる実施形態において、上記結晶形態は、エタノール、メタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコール、またはプロピレングリコールで溶媒和された形態である。
【００３２】
更なる実施形態において、上記結晶形態は上記エタノール溶媒和物（形態２）である。上記エタノール溶媒和物（形態２）は、潜在的な加工中間体としての有用性があると考えられており、したがって無水形態Ａ（形態１）の単離への代替の合成経路の意義がある。したがって、本発明の更なる実施形態によれば、無水形態Ａ（形態１）の製造における中間体としての上記エタノール溶媒和物（形態２）の使用が提供される。
【００３３】
上記エタノール溶媒和物（形態２）は本明細書の例３に記載され、且つ図３に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例３に記載される方法論を含む、エタノール溶媒和物（形態２）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記エタノール溶媒和物（形態２）は、表３中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００３４】
一実施形態において、上記エタノール溶媒和物（形態２）は、４．１６、８．３１、１１．２９、１２．４５、１３．３６、１５．４３、１５．６９、１６．２４、１８．６７、１８．９２、２０．０３、２０．４９、２１．０４、２１．４５、２２．０５、２２．６１、２３．０７、２３．５７、２４．４８、２６．３０、２７．１６、及び２８．５７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図４のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００３５】
更なる実施形態において、上記エタノール溶媒和物（形態２）は、８．３１、１１．２９、１８．６７、２１．４５、及び２７．１６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図４のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００３６】
更なる実施形態において、上記エタノール溶媒和物（形態２）は、４．１６、８．３１、１３．３６、及び１５．４３における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図４のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００３７】
更なる実施形態において、上記エタノール溶媒和物（形態２）は、８．３１における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。このピークは、図４のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００３８】
更なる実施形態において、上記エタノール溶媒和物（形態２）は図４のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００３９】
更なる実施形態において、上記結晶形態は上記メタノール溶媒和物（形態３）である。上記メタノール溶媒和物（形態３）は、潜在的な加工中間体としての有用性があると考えられており、したがって無水形態Ａ（形態１）の単離への代替の合成経路の意義がある。したがって、本発明の更なる実施形態によれば、無水形態Ａ（形態１）の製造における中間体としての上記メタノール溶媒和物（形態３）の使用が提供される。
【００４０】
上記メタノール溶媒和物（形態３）は本明細書の例４に記載され、且つ図５に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例４に記載される方法論を含む、上記メタノール溶媒和物（形態３）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記メタノール溶媒和物（形態３）は、表５中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００４１】
一実施形態において、上記メタノール溶媒和物（形態３）は、７．５５、９．５３、１４．９８、１６．０５、１７．７０、１８．８５、１９．３０、２１．９４、２２．４５、２２．７９、２３．３０、２４．１８、２５．２３、２６．０７、２６．６０、２７．６１、２８．７６、２９．６２、３１．００、３２．２０、及び３２．９１における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図６のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００４２】
更なる実施形態において、上記メタノール溶媒和物（形態３）は、７．５５、１８．８５、１９．３０、２２．４５、及び２３．３０における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図６のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００４３】
更なる実施形態において、上記メタノール溶媒和物（形態３）は、７．５５、１４．９８、及び２９．６２における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図６のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００４４】
更なる実施形態において、上記メタノール溶媒和物（形態３）は、７．５５における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。このピークは、図６のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークも与える、図６のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００４５】
更なる実施形態において、上記メタノール溶媒和物（形態３）は図６のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００４６】
更なる実施形態において、上記結晶形態は１−プロパノール溶媒和物（形態４）である。上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）は、潜在的な加工中間体としての有用性があると考えられており、したがって無水形態Ａ（形態１）の単離への代替の合成経路の意義がある。したがって、本発明の更なる実施形態によれば、無水形態Ａ（形態１）の製造における中間体としての上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）の使用が提供される。
【００４７】
上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）は本明細書の例５に記載され、且つ図７に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例５に記載される方法論を含む、上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）は、表７中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００４８】
一実施形態において、上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）は、３．９２、７．８５、１１．３７、１１．７８、１５．８２、１６．９４、１８．９２、２０．９１、２１．７２、２２．９７、２３．７７、２４．１３、２４．４７、２５．４６、２６．１７、２８．１５、３１．６６、及び３４．８４における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図８のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００４９】
更なる実施形態において、上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）は、７．８５、１１．３７、１８．９２、２１．７２及び２２．９７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図８のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００５０】
更なる実施形態において、上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）は、３．９２及び７．８５における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図８のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００５１】
更なる実施形態において、上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）は、７．８５における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。このピークは、図８のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークも与える、図８のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００５２】
更なる実施形態において、上記１−プロパノール溶媒和物（形態４）は図８のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００５３】
更なる実施形態において、上記結晶形態は１−ブタノール溶媒和物（形態５）である。上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）は、潜在的な加工中間体としての有用性があると考えられており、したがって無水形態Ａ（形態１）の単離への代替の合成経路の意義がある。したがって、本発明の更なる実施形態によれば、無水形態Ａ（形態１）の製造における中間体としての上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）の使用が提供される。
【００５４】
上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）は本明細書の例６に記載され、且つ図９に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例６に記載される方法論を含む、上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）は、表９中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００５５】
一実施形態において、上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）は、３．９２、７．７８、１１．４５、１５．５７、１５．７２、１６．５６、１８．９５、１９．７４、２１．２４、２１．５３、２１．８８、２３．１４、２４．４３、２５．５４、２６．３５、２７．２０、２８．３２、３１．７４、３３．３７、及び３４．６６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１０のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００５６】
更なる実施形態において、上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）は、１１．４５、１８．９５、及び２３．１４における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１０のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００５７】
更なる実施形態において、上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）は、３．９２及び７．７８における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１０のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００５８】
更なる実施形態において、上記１−ブタノール溶媒和物（形態５）は図１０のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００５９】
更なる実施形態において、上記結晶形態は２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）である。上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）は、潜在的な加工中間体としての有用性があると考えられており、したがって無水形態Ａ（形態１）の単離への代替の合成経路の意義がある。したがって、本発明の更なる実施形態によれば、無水形態Ａ（形態１）の製造における中間体としての上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）の使用が提供される。
【００６０】
上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）は本明細書の例７に記載され、且つ図１１に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例７に記載される方法論を含む、上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）は、表１１中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００６１】
一実施形態において、上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）は、３．８６、７．７０、１１．５４、１５．３８、１９．０５、１９．３０、１９．９６、２１．５６、２１．９０、２３．１７、２４．５１、２５．５３、及び３１．７９における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１２のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００６２】
更なる実施形態において、上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）は、１１．５４、１９．０５、及び２３．１７における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１２のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００６３】
更なる実施形態において、上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）は、３．８６及び７．７０における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１２のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００６４】
更なる実施形態において、上記２−メトキシエタノール溶媒和物（形態６）は図１２のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００６５】
更なる実施形態において、上記結晶形態は上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）である。上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）は、潜在的な加工中間体としての有用性があると考えられており、したがって無水形態Ａ（形態１）の単離への代替の合成経路の意義がある。したがって、本発明の更なる実施形態によれば、無水形態Ａ（形態１）の製造における中間体としての上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）の使用が提供される。
【００６６】
上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）は本明細書の例８に記載され、且つ図１３に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例８に記載される方法論を含む、上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）は、表１３中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００６７】
一実施形態において、上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）は、８．３８、１１．２９、１２．６９、１３．４０、１５．５４、１５．８９、１６．４０、１８．７４、１８．９５、１９．７９、２０．１２、２０．７３、２１．２４、２１．９０、２２．４３、２３．２６、２３．７８、２４．４３、２６．３５、２６．０２、２７．０６、２７．７１、２８．５０、２９．４７、２９．６８、３０．５１、３０．６６、３２．９６、３３．５７、３３．８９、３５．７５、及び３７．８６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１４のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００６８】
更なる実施形態において、上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）は、１１．２９、１８．７４、１８．９５、２０．７３、２１．２４、２４．４３、２６．３５、及び２７．０６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１４のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００６９】
更なる実施形態において、上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）は、８．３８、１３．４０、１８．７４、１８．９５、及び２９．６８における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１４のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００７０】
更なる実施形態において、上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）は、１８．７４における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。このピークは、図１４のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークも与える、図１４のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００７１】
更なる実施形態において、上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）は図１４のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００７２】
更なる実施形態において、上記結晶形態は上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）である。プロピレングリコール溶媒和物（形態８）は、潜在的な加工中間体としての有用性があると考えられており、したがって無水形態Ａ（形態１）の単離への代替の合成経路の意義がある。したがって、本発明の更なる実施形態によれば、無水形態Ａ（形態１）の製造における中間体としての上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）の使用が提供される。
【００７３】
上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）は本明細書の例９に記載され、且つ図１５に示される。本発明の更なる実施形態によれば、例９に記載される方法論を含む、上記エチレングリコール溶媒和物（形態７）の製造方法が提供される。一実施形態において、上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）は、表１５中のパラメータのいずれか１もしくは複数または全てによって特徴付けられる。
【００７４】
一実施形態において、上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）は、７．４７、１０．８６、１１．２１、１１．８５、１３．８０、１４．９５、１６．４２、１６．８６、１７．５９、１８．７１、２１．８０、２２．４８、２５．２２、２５．４６、及び２７．０６における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１６のＸ線回折パターンから外挿されるピークと関連する。
【００７５】
更なる実施形態において、上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）は、１１．８５、１６．８６、及び２１．８０における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１６のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００７６】
更なる実施形態において、上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）は、７．４７、１１．８５、及び１４．９５における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。これらのピークは、図１６のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークと関連する。
【００７７】
更なる実施形態において、上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）は、１１．８５における２θ回折（°）ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。このピークは、図１６のＸ線回折パターンと図２における無水形態Ａ（形態１）のＸ線回折パターンとの間で差分をとったピークも与える、図１６のＸ線回折パターンから外挿される最も強いピークと関連する。
【００７８】
更なる実施形態において、上記プロピレングリコール溶媒和物（形態８）は図１６のＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００７９】
一実施形態において、本明細書に規定される結晶形態は、例１２〜１４の固体形態のいずれか１種から選択される無水形態である。データを本明細書の表２１及び図２１〜２３に示したが、該表及び図は、活性医薬成分としての経路Ｅ及びＦの固体形態ならびに無水の経路Ｄの固体形態の有益な特性を示している。
【００８０】
更なる実施形態において、本明細書に規定される結晶形態は、例１３〜１４の固体形態のいずれか１種から選択される無水形態である。データを本明細書の表２１及び図２１〜２３に示したが、該表及び図は、これらの経路（すなわち経路Ｅ及びＦ）の生成物の、例１２に記載される無水の経路Ｄの生成物と比較した、活性な医薬成分としての、特に粉末嵩密度（図２１を参照）及び粉末流動関数（図２２を参照）に関する優れた有益な特性を示している。
【００８１】
なおも更なる実施形態において、本明細書に規定される結晶形態は、例１３の無水形態である。データを本明細書の表２１及び図２１〜２３に示したが、該表及び図は、この経路（すなわち経路Ｅ）の生成物の、経路Ｆの生成物（例１４）及び無水の経路Ｄの生成物と比較した、活性な医薬成分としての、特に粉末嵩密度（図２１を参照）、粉末流動関数（図２２を参照）、及び粉末時間圧密化挙動（図２３を参照）に関する優れた有益な特性を示している。
【００８２】
本発明の更なる実施形態によれば、本明細書に規定されるように試験された初期嵩密度が少なくとも０．４ｇ／ｃｍ３、例えば少なくとも０．５ｇ／ｃｍ３であることを特徴とする、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の無水結晶形態が提供される。
【００８３】
本発明の更なる実施形態によれば、本明細書における粉末流動関数分析に従って試験された、５００Ｐａの最大主応力値における非拘束降伏強さが２００Ｐａ未満であることを特徴とする、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の無水結晶形態が提供される。
【００８４】
本明細書において上述したように、本発明の結晶形態（本明細書では、本発明の化合物ともいう）、特に無水形態Ａ（形態１）、無水形態Ｂ（形態９）、及び無水形態Ｃ（形態１０）は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療に有用である可能性がある。
【００８５】
一実施形態において、本化合物は状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤となる。
【００８６】
別の実施形態において、本化合物はサブタイプＮａＶ１．７状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤となる。
【００８７】
別の実施形態において、本化合物は、例えば曝露（Ｃｍａｘ）及び／または生物学的利用能に関して、経口投与に対して好適な開発可能性プロファイルを有する状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤となる。
【００８８】
一実施形態において、本化合物はナトリウムチャネル阻害剤となる。
【００８９】
別の実施形態において、本化合物はサブタイプＮａＶ１．７ナトリウムチャネル阻害剤である。
【００９０】
別の実施形態において、本化合物は、例えば曝露（Ｃｍａｘ）及び／または生物学的利用能に関して、経口投与に対して好適な開発可能性プロファイルを有するナトリウムチャネル阻害剤となる。
【００９１】
本発明の更なる実施形態によれば、医薬品、好ましくはヒト用医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。
【００９２】
更なる実施形態によれば、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患もしくは疾病を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００９３】
特定の一実施形態において、本発明の化合物は鎮痛剤として有用である場合がある。例えば、本化合物は、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、関節リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎に伴う疼痛）；筋骨格痛；腰部及び頸部痛；捻挫及び筋挫傷；神経障害性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；がん及び線維筋痛症に伴う疼痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは風邪などの他のウイルス感染に伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群などの機能性腸障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；及び月経困難症の治療に有用である可能性がある。
【００９４】
本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療に有用である可能性がある。神経障害性疼痛症候群は神経損傷後に発症する場合があり、その結果として生じる疼痛は、当初の損傷が治癒した後でも、数ヶ月または数年間続く場合がある。神経損傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳の特定の領域で生じる場合がある。神経障害性疼痛症候群は、従来より、該症候群を引き起こした疾患または事象に従って分類される。神経障害性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の疼痛；線維筋痛症；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；及び身体的外傷、切断、がん、毒素、または慢性炎症性疾病に起因する疼痛が挙げられる。これらの疾病は治療が困難であり、数種の薬物が限定的な効力を有することは知られているが、完全な疼痛管理が達成されることは稀である。神経障害性疼痛の症状は信じ難いほどに不均質であり、しばしば誘因のない刺痛及び電撃痛、または継続的な灼熱痛と言い表される。更に、「しびれ」（知覚異常及び感覚異常）、触覚感度の亢進（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、もしくは熱的な異痛）、有害な刺激に対する感度の亢進（熱的、冷熱的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは欠損（痛覚鈍麻）などの、通常は痛みのない感覚に伴う疼痛もある。
【００９５】
本発明の化合物は、炎症性障害の改善において、例えば、皮膚の疾病（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼疾患；肺障害（例、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸窮迫症候群、鳥飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；消化管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症）；片頭痛、多発性硬化症、心筋虚血などの炎症性成分を伴う他の疾病の治療においても有用である可能性がある。
【００９６】
一実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載の神経障害性疼痛または炎症性疼痛の治療に有用である。
【００９７】
理論に拘束されることを望むものではないが、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される可能性のある他の疾患または疾病は、以下からなる一覧より選択される［以下に挙げる疾患の後の括弧内の数字は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （ＤＳＭ−ＩＶ）によって刊行されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、及び／またはｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  １０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＩＣＤ−１０）の分類コードを指す］：
ｉ）大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード、及び軽躁病エピソードを含むうつ病及び気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）、及び特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性の特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病性の特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病性の特徴を伴う、躁病性の特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）、ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）を含むその他の気分障害；
ｉｉ）サブタイプの妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）、及び残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプの双極性型及びうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５．７０）；サブタイプの被愛型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び特定不能型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う及び幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による精神病性障害；妄想を伴う（２９３．８１）及び幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）；
ｉｉｉ）パニック発作を含む不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）及び広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の既往を伴わない広場恐怖症（３００．２２）、サブタイプの動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型、及びその他の型を含む限局性恐怖症（３００．２９、以前は単一恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）、ならびに特定不能の不安障害（３００．００）；
ｉｖ）物質依存、物質欲求、及び物質乱用などの物質使用障害を含む物質関連障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール脱離（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール脱離せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン脱離（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤関連障害障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン脱離（２９２．０）、及び特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド脱離（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤関連障害；多剤依存（３０４．８０）などの多剤関連障害；ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸吸入剤、及び亜酸化窒素などのその他（または不明）の物質関連障害；
ｖ）統合失調症、双極性障害、うつ病、認知障害を伴う他の精神病性障害及び精神病性疾病、例えばアルツハイマー病などのその他の疾患における認知障害の治療を含む認知の亢進；
ｖｉ）原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、及び特定不能の睡眠不全（３０７．４７）などの睡眠不全などの原発性睡眠障害を含む睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠時驚愕症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）、及び特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）及び別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害、特に神経障害、神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓及び肺疾患などの疾患に関連する睡眠障害；サブタイプの不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、混合型を含む物質誘発性睡眠障害；ならびに睡眠時無呼吸及び時差ぼけ症候群；
ｖｉ）サブタイプの摂食制限型及びむちゃ食い／排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）などの摂食障害；サブタイプの排出型及び非排出型を含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満；過食症；むちゃ食い障害；及び特定不能の摂食障害（３０７．５０）；
ｖｉｉ）自閉症性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、及び特定不能の広汎性発達障害（２９９．８０、非定型自閉症を含む）を含む自閉症スペクトラム障害；
ｖｉｉｉ）サブタイプの注意欠陥／多動性障害複合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性衝動性優性型（３１４．０１）、及び特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；多動性障害；サブタイプの小児期発症型（３２１．８１）、思春期発症型（３１２．８２）、及び特定不能の発症（３１２．８９）を含む行動障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、及び特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥレット障害（３０７．２３）などのチック障害；
ｉｘ）サブタイプの妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症性人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１、２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１、８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１、８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、及び特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害；
ｘ）性欲低下障害（３０２．７１）、及び性嫌悪障害（３０２．７９）などの性欲障害を含む性機能障害；女性の性的興奮障害（３０２．７２）及び男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮障害；女性のオルガズム障害（３０２．７３）、男性のオルガズム障害（３０２．７４）、及び早漏（３０２．７５）などのオルガズム障害；性交疼痛（３０２．７６）及び腟痙（３０６．５１）などの性的疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、及び特定不能の性的倒錯（３０２．９）などの性的倒錯；小児における性同一性障害（３０２．６）及び青年または成人における性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）；ならびに
ｘｉ）間欠性爆発性障害（３１２．３４）、盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火癖（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）、特定不能の衝動制御障害（３１２．３）、むちゃ食い、買い物依存症、強迫的性行動、及び強迫的溜め込み症を含む衝動制御障害。
【００９８】
別の実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される場合がある疾患または疾病はうつ病または気分障害である。
【００９９】
別の実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される場合がある疾患または疾病は物質関連障害である。
【０１００】
更なる実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される場合がある疾患または疾病は、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（すなわち、軽躁病エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）、または特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）である。
【０１０１】
なおも更なる実施形態において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される場合がある疾患または疾病は、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン脱離（２９２．０）、または特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害である。
【０１０２】
本発明の化合物は、外傷後てんかんを含むてんかん、強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム睡眠障害不眠症、及びナルコレプシーを含む）、チック（例えばジャイルズデラトゥレット症候群）、運動失調、筋硬直（痙縮）、及び顎関節機能障害などの、抗けいれん剤によって治療及び／もしくは予防可能な障害の治療ならびに／または予防にも有用な場合がある。
【０１０３】
本発明の化合物は、膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療にも有用である場合がある。
【０１０４】
本発明の化合物は、認知症、特に変性性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む）などの神経変性疾患及び神経変性の治療にも有用である場合がある。本化合物は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び神経炎症の治療にも有用である場合がある。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、神経保護及び脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などに続く神経変性の治療にも有用である場合がある。
【０１０６】
本発明の化合物は耳鳴の治療にも、及び局所麻酔剤としても有用である場合がある。
【０１０７】
本発明の化合物は他の治療薬と併用してもよい。したがって、本発明は、更なる実施形態において、疼痛などの、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療に使用するための、本明細書に規定される結晶形態を更なる治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
【０１０８】
本発明の化合物は、疼痛の治療または予防に有用であることが示されている他の薬剤（すなわち鎮痛剤）と併用してもよい。かかる治療薬としては、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＣＯＸ−１８９、または２−（４−エトキシフェニル）−３−（４−メタンスルホニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、またはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症剤）；ビスホスホナート、ロイコトリエンアンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ剤）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル遮断剤；グリシン受容体アンタゴニスト及びメマンチンなどのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体モジュレータ；ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラなどの電位依存性カルシウムチャネルのα２δサブユニットのリガンド；アミトリプチリンなどの三環式抗うつ剤；ニューロン安定化抗てんかん剤；ガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔剤；トリプタン、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、またはリザトリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体モジュレータ；グルタミン酸受容体モジュレータ、例えばＮＲ２Ｂサブタイプのモジュレータ；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニスト及びＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト及びＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体または一過性受容体電位（ＴＲＰ）リガンド；Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７、またはＰ２Ｘ４／７におけるアンタゴニストを含むプリン受容体リガンド；ならびにレチガビンなどのＫＣＮＱ／Ｋｖ７チャネル開口剤が挙げられ；更なるＣＯＸ−２阻害剤が、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９、及び第６，２９１，５２３号；ならびに、ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１、及びＷＯ０２／１８３７４に開示される。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び１種または複数種の鎮痛剤（例えばトラマドールもしくはアミトリプチリン）、抗けいれん剤（例えばガバペンチン、ニューロチン、もしくはプレガバリン（すなわちリリカ））、または抗うつ剤（例えばデュロキセチン（例えばシンバルタ）もしくはベンラファキシン）を含む共同療法、補助的療法、あるいは併用療法を対象とする。
【０１１０】
この実施形態において、治療有効量は、複合効果が所望の生物学的または医学的応答を誘発するように、同時に摂取される薬剤の組み合わせの量を意味するものとする。例えば、本発明の化合物及び少なくとも１種の適宜の鎮痛剤、抗けいれん剤、または抗うつ剤の投与を含む共同療法の治療有効量は、同時にまたは逐次的に摂取される場合に、治療上有効な複合効果を有する本発明の化合物の量及び上記適宜の鎮痛剤、抗けいれん剤、または抗うつ剤の量となる。更に、当業者であれば、治療有効量による共同療法の場合、本発明の化合物の量及び／または上記適宜の鎮痛剤、抗けいれん剤、もしくは抗うつ剤の量は、個々には治療有効量であっても治療有効量でなくてもよいことを認識しよう。
【０１１１】
本明細書では、用語「共同療法」、「補助的療法」、及び「併用療法」とは、１種または複数種の鎮痛剤、抗けいれん剤、または抗うつ剤及び本発明の化合物を投与することによる、これらを必要とする対象の治療を意味するものとし、本発明の化合物及び上記鎮痛剤、抗けいれん剤、または抗うつ剤は、任意且つ適宜の手段により、同時に、逐次的に、別個に、または単一の医薬製剤で投与される。
【０１１２】
投与が逐次的である場合、本発明の化合物または上記第２の治療薬のいずれが最初に投与されてもよい。投与が同時である場合、上記組み合わせは同一のまたは異なる医薬組成物中のいずれで投与されてもよい。
【０１１３】
同一の製剤中で組み合わせる場合、上記２種の化合物は安定であり、互いに及び当該製剤の他の成分に対して適合性でなければならないことが理解されよう。別個に製剤化される場合、上記２種の化合物は、任意且つ利便な製剤中で、当技術分野でかかる化合物について公知である方法で利便性よく提供することができる。
【０１１４】
本発明の化合物及び上記鎮痛剤、抗けいれん剤、または抗うつ剤（複数可）が別個の剤形中で投与される場合、各化合物について１日当りに投与される剤形の数は同一であっても異なっていてもよい。本発明の化合物及び上記鎮痛剤、抗けいれん剤、または抗うつ剤（複数可）は、同一のまたは異なる投与経路を介して投与されてもよい。好適な投与方法の例としては、経口投与、静脈内（ｉｖ）投与、筋肉内（ｉｍ）投与、皮下（ｓｃ）投与、鼻腔内投与、経皮投与、及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定はされない。化合物はまた、ポンプ装置を備えるもしくは備えない頭蓋内または椎内の針及び／あるいはカテーテルを介した送達により、脳内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｈｃｕｌａｒ）、髄腔内、槽内、脊髄内、及び／または脊髄周辺の投与経路を含む、但しこれらに限定されない神経系に直接投与されてもよい。本発明の化合物及び上記鎮痛剤、抗けいれん剤、または抗うつ剤（複数可）は、同時もしくは交互のレジメンに従って、治療過程中の同一のまたは異なる時間に、分割されたまたは単一の形態で同時に投与されてもよい。
【０１１５】
有利には、本発明の化合物は、単回の日用量で投与されてもよく、または総日用量が、１日２、３、または４回に分割された用量で投与されてもよい。
【０１１６】
本発明の更なる実施形態によれば、治療に使用するための本明細書に規定される結晶形態が提供される。
【０１１７】
本発明の更なる実施形態によれば、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療に使用するための、本明細書に規定される結晶形態が提供される。
【０１１８】
本発明の更なる実施形態によれば、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療用の薬剤の製造における、本明細書に規定される結晶形態の使用が提供される。
【０１１９】
本発明の更なる実施形態によれば、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療法方法であって、治療有効量の本明細書に規定される結晶形態を、上記治療法方法を必要とする対象に投与することを含む上記治療方法が提供される。
【０１２０】
本明細書では、用語「対象」とは、治療、観測、または実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの成人、小児、または幼児をいう。
【０１２１】
本明細書における「治療」への言及は、予防、再発の予防、症状（軽度、中等度、もしくは重度）の抑制または改善、ならびに確立された疾病の治療に及ぶことが理解されよう。
【０１２２】
本明細書では、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家によって求められている、組織系、動物、もしくはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物あるいは薬剤の量を意味し、上記応答は、治療中の疾患もしくは障害の１または複数の症状の緩和、及び／あるいは治療中の疾患もしくは障害の１または複数の症状の重篤度の軽減を含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、原末の化学物質として投与されてもよいが、該活性成分は、好ましくは医薬組成物として提供される。
【０１２４】
したがって、本発明の更なる実施形態によれば、本明細書に規定される結晶形態を、１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２５】
本明細書では、用語「組成物」とは、特定の量の特定の成分を含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の製品を包含するものとする。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物は医薬組成物中での使用を意図していることから、本化合物はそれぞれ、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より好適には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量で表示）で提供されることが容易に理解されよう。純度の低い本化合物の調製物は、本医薬組成物に用いられるより純粋な形態を製造するために用いることができる。
【０１２７】
本発明の更なる実施形態によれば、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患または疾病の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１２８】
一実施形態において、本医薬組成物は、１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤を含む。上記担体、希釈剤、及び／または賦形剤は、当該組成物の他の成分と適合性であり、且つそれらを摂取する者に対して有害ではないという意味で、「許容されるもの」である必要がある。
【０１２９】
活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物は、従来の医薬配合技法に従って本化合物を医薬担体と緊密に混合することにより製造することができる。これらの手順は、所望の製剤に適した成分を混合すること、造粒すること、及び打錠成型することまたは溶解することを含んでいてもよい。
【０１３０】
本発明の化合物は、当技術分野で周知の従来の手順に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって製造される従来の剤形で投与してもよい。これらの手順は、所望の製剤に適した成分を混合すること、造粒すること、及び打錠成型することまたは溶解することを含んでいてもよい。
【０１３１】
本化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、任意の利便な方法、例えば経口投与、非経口投与、口腔投与、舌下投与、鼻腔投与、直腸投与、または経皮投与、及びそれに応じて、ヒトを含む哺乳動物への投与に適合させた医薬組成物によって投与されてもよい。
【０１３２】
経口投与された場合に活性である化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁液剤、乳液剤、錠剤、カプセル剤、またはロゼンジ剤として製剤化することができる。
【０１３３】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏及び点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤、ならびにエアロゾル剤として提供されてもよく、また防腐剤、薬物の浸透を助長する溶媒、ならびに軟膏及びクリーム剤中の皮膚軟化剤などの適宜の従来の添加剤を含有していてもよい。
【０１３４】
上記製剤はまた、クリーム剤もしくは軟膏の基剤及びローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの、適合性のある従来の担体を含有していてもよい。かかる担体は、当該製剤の約１％〜約９８％で存在していてもよい。より一般的には、これらの担体は当該製剤の最大約８０％を構成することとなる。
【０１３５】
液体製剤は、一般に、上記活性成分の、適宜の液体担体（複数可）、例えば、水、エタノール、もしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油分などの非水性溶媒の懸濁液あるいは溶液から構成される。本製剤はまた、懸濁化剤、防腐剤、香味料、及び／または着色料を含有していてもよい。
【０１３６】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量を提供する形態であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの従来の賦形剤を含有していてもよい。上記錠剤は、通常の製薬実務において周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の適宜のビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、及び、所望であれば、従来の香味料または着色料などの従来の添加剤を含有していてもよい。
【０１３７】
一般的な非経口用組成物は、上記活性成分の、滅菌ビヒクル（水が好ましい）、または非経口用に許容される油分、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、もしくはゴマ油の溶液あるいは懸濁液から構成される。あるいは、上記溶液を凍結乾燥し、次いで投与の直前に適宜の溶媒で再構成することができる。化合物は、使用するビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるまたは溶解するの何れかが可能である。溶液の製造においては、本化合物を注射用水に溶解し、ろ過滅菌し、その後適宜のバイアルまたはアンプルに充填して密封することができる。
【０１３８】
有利には、局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤などの薬剤を上記ビヒクルに溶解することができる。安定性を向上させるために、上記組成物をバイアルに充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。次いで、上記乾燥した凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に上記液体を再構成するために、注射用水の付随バイアルを提供してもよい。非経口用懸濁液剤は、本化合物が溶解している代わりにビヒクルに懸濁しており、滅菌がろ過によって実現できないことを除いて、実質的に同一の方法で製造される。本化合物をエチレンオキシドに曝露することにより滅菌し、その後滅菌ビヒクルに懸濁することができる。界面活性剤または湿潤剤を上記組成物中に含有させて、本化合物を容易に均一に分布させることが有利である。
【０１３９】
鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル剤、ドロップ剤、ゲル剤、及び散剤として利便性よく製剤することができる。エアロゾル製剤は一般的には、上記活性成分の、薬学的に許容される水性もしくは非水性溶媒の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と共に使用するカートリッジもしくは詰め替え用の形態をとることができる密閉容器中、単回または複数回用量での滅菌形態で提供される。あるいは、上記密閉容器は、単回投与用鼻吸入器または計量弁を備えたエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て投与装置であってもよい。上記剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、該剤形は、圧縮ガス、例えば空気、またはフルオロクロロ炭化水素もしくはハイドロフルオロカーボンなどの有機推進剤であってよい噴射剤を含有することとなる。エアロゾル剤形は、ポンプ式噴霧器の形をとることもできる。
【０１４０】
口腔内または舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤、及びトローチ剤が挙げられ、活性成分は、砂糖及びアカシア、トラガカント、またはゼラチン及びグリセリンなどの担体とともに製剤化される。直腸投与用の組成物は、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態が便利である。経皮投与に適した組成物としては、軟膏、ゲル剤、及び貼付剤が挙げられる。
【０１４１】
一実施形態において、上記組成物は、錠剤、カプセル剤、またはアンプル剤などの単位剤形である。
【０１４２】
上記の障害もしくは疾患の治療に使用される化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、治療を受けている特定の障害または疾患、当該対象の体重、及び他の類似の因子により通常通りに変化する。しかしながら、一般則として、好適な単位用量は、投与方法に応じて、０．１重量％〜１００重量％、例えば１０重量％〜６０重量％の上記活性物質を含有していてもよい。本組成物は、投与方法に応じて、０重量％〜９９重量％、例えば４０重量％〜９０重量％の担体を含有していてもよい。本組成物は、投与方法に応じて、０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１．０ｍｇ〜５００ｍｇの上記活性物質を含有していてもよい。本組成物は、投与方法に応じて、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇの担体を含有していてもよい。上述の障害の治療に使用される本化合物の上記用量は、上記障害の重篤度、患者の体重、及び他の類似の因子により通常通りに変化する。しかしながら、一般的な指針として、好適な単位用量は、１日当たり５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば１日当たり１２０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であってよい。かかる療法は、数週間または数ヶ月間にわたる場合がある。
【０１４３】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の投与量の最適な量及び間隔は、治療を受けている疾病の性格及び程度、投与の形態、経路、及び部位、ならびに治療を受けている特定の哺乳動物によって決定されることになること、ならびにかかる最適値は従来の技法によって決定することができることを認識しよう。更に、患者の年齢、体重、食事、及び投与の時間を含む、治療を受けている特定の患者に伴う因子により、投与量を調整する必要性が生じることとなる。また、当業者であれば、当業者が、最適な治療経過、すなわち、規定された日数の間に、１日当り与えられる本発明の化合物の投与回数を、治療決定試験の従来の進め方を用いて確認することができることを理解しよう。
【０１４４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、文脈による別段の必要性がない限り、単語含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、及び含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）及び含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）などの変化形は、記載される整数もしくはステップまたは整数の群を包含することを意味するが、如何なるその他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群も排除することは意味しないことが理解されよう。
【０１４５】
本明細書において引用される、特許及び特許出願を含む、但しこれらに限定されない全ての刊行物は、それぞれ個々の刊行物の全体が記載されているのと同様に参照により本明細書に援用されることが、具体的に且つ個々に示されているのと同様に参照により本明細書に援用される。
【実施例】
【０１４６】
本発明を下記の例により例証する。
【０１４７】
方法
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ−ＩＩ  ＣＣＤ回折計（１７３Ｋ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｑｕｅｓｔ回折計（２９３Ｋ）のいずれかを用いて、単結晶分析を実施した。パラトン油を用いてナイロンループ上に試料を固定し、ＭｏＫα線源を使用してデータを収集した。
【０１４８】
以下の３種の方法のいずれかを用いて全てのｐＸＲＤスペクトルを得た。
【表１】
2020520933.tif 000004
本明細書で示すピークの全ての値は、±０．５、例えば±０．２５、特には±０．１５、特には±０．１、更に特には±０．０５、最も特には±０．０１から選択される許容誤差での、２θ回折（°）で表された値を指すことを意図する。
【０１４９】
Ｏｌｅｘ（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｒｙｓｔ．  ４２，  ３３９−３４１）を用い、ＳｈｅｌＸＳ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ  （２００８）  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ  Ａ，  ６４（１），  １１２−１２２）構造解析プログラムにより、Ｄｉｒｅｃｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ解析法を使用して構造を解析した。上記モデルを、最小二乗最小化を用い、ＸＬのバージョン２０１４／６（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２００８）により精密化した。
【０１５０】
例１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ１）
【化２】
2020520933.tif 000005
例１の化合物は、ＷＯ２００７／０４２２３９の例２、手順１〜５に記載されるようにして調製することができる。
【０１５１】
例２：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態１（無水Ａ）（Ｅ２）
２５．０ｍｇの例１を３ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。ＴＨＦ（２．００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。この懸濁液を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターでろ過し、ろ液のバイアルを２０ｍＬのシンチレーションバイアル内に載置した。ヘキサン（２ｍＬ）を外側のバイアルに入れ、系全体を密閉し、室温で３日間保存した後に、上記３ｍＬのバイアル中に無色結晶の生成物が確認された。これらの結晶の１つを選択し、単結晶Ｘ線回折実験を行った。以下の図１及び２ならびに表１及び２に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表１  形態１に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表２】
2020520933.tif 000006
表２  図２から外挿した形態１のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表す）。
【表３】
2020520933.tif 000007
【０１５２】
例３：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態２（エタノール）（Ｅ３）
２５．０ｍｇの例１を３ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。ＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。この懸濁液を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターでろ過し、ヘキサン（０．８ｍＬ）をろ液に添加した。このバイアルに栓をし、２日間静置したところ、その間に無色結晶の生成物が得られた。これらの結晶の１つを単離し、単結晶Ｘ線回折による分析に供した。以下の図３及び４ならびに表３及び４に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表３  形態２に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表４】
2020520933.tif 000008
表４  図４から外挿した形態２のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表５】
2020520933.tif 000009
【０１５３】
例４：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態３（メタノール）（Ｅ４）
１００．１ｍｇの例１を３ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。この懸濁液を０．４５μｍＰＴＦＥフィルターでろ過し、ろ液のバイアルに栓をして１０分間静置した後、無色結晶の生成物がバイアル底部に存在した。この生成物の単結晶を単結晶Ｘ線回折によって分析し、構造解析した。以下の図５及び６ならびに表５及び６に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表５  形態３に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表６】
2020520933.tif 000010
表６  図６から外挿した形態３のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表７】
2020520933.tif 000011
【０１５４】
例５：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態４（１−プロパノール）（Ｅ５）
２５．０ｍｇの例１を３ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。１−プロパノール（７．００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。この懸濁液を中程度のガラスフリットでろ過して、飽和１−プロパノール溶液を作製した。この溶液１ｍＬを２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加え、ヘキサン（９ｍＬ）をこのバイアルに添加した。バイアルに栓をし、２日間静置し、その間に無色結晶の生成物が得られた。これらの結晶の１つを単結晶Ｘ線回折によって分析した。以下の図７及び８ならびに表７及び８に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表７  形態４に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表８】
2020520933.tif 000012
表８  図８から外挿した形態４のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表９】
2020520933.tif 000013
【０１５５】
例６：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態５（１−ブタノール）（Ｅ６）
５０．８ｍｇの例１を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。１−ブタノール（４．００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。この懸濁液を１００℃に加熱し、１０分間撹拌を継続したところ、透明な溶液が得られた。例１を、懸濁液が得られるまで撹拌下の溶液に少しずつ添加した。この時点で、５００μＬの１−ブタノールを添加し、得られた透明な溶液を５分間撹拌した。この溶液を、予熱した０．４５μｍのＰＴＦＥフィルター及びシリンジで熱時ろ過した。バイアルに栓をし、温度を７０℃に下げ、このバイアルを終夜静置した。翌日、無色結晶の多量の生成物が確認された。５．５ｍｇの例１を１ｍＬの１−ブタノール中で撹拌することにより、例１の１−ブタノール飽和懸濁液を室温で作製した。この懸濁液を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターでろ過した。上記結晶を含有した溶液（まだ７０℃）をデカントし、室温の例１の１−ブタノール飽和溶液を添加した。この系全体を冷却して室温で平衡化させた後、２、３の結晶を選択し、母液と共に３ｍＬのバイアルに移した。この試料を送付して単結晶分析を行い、１−ブタノール溶媒和物の構造を得た。以下の図９及び１０ならびに表９及び１０に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表９  形態５に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表１０】
2020520933.tif 000014
表１０  図１０から外挿した形態５のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表１１】
2020520933.tif 000015
【０１５６】
例７：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態６（２−メトキシエタノール）（Ｅ７）
２４．３ｍｇの例１を３ｍＬバイアルに加え、３ｍＬの２−メトキシエタノール中に懸濁させた。この懸濁液を室温で１５分間撹拌し、続いて中程度のガラスフリットでろ過して、２−メトキシエタノール飽和溶液を得た。１ｍＬの上記飽和溶液を３ｍＬのバイアルに加え、５００μＬのヘキサンを添加し、このバイアルを密閉し、周囲条件で２日間保存した。少量の結晶生成物が得られ、これを送付して単結晶ＸＲＤ分析を行った。図１１及び１２ならびに表１１及び１２に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表１１  形態６に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表１２】
2020520933.tif 000016
表１２  図１２から外挿した形態６のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表１３】
2020520933.tif 000017
【０１５７】
例８：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態７（エチレングリコール）（Ｅ８）
４８．９ｍｇの例１を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに加えた。４ｍＬのエチレングリコールを添加し、この懸濁液を完全に溶解するまで加熱した（７０℃）。この溶液をゆっくりと冷却し（約５℃／３０分）、単結晶の生成物を得た。単結晶を単離し、母液中で送付して分析を行い、該分析により標記化合物の溶媒和物と同定した。以下の図１３及び１４ならびに表１３及び１４に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表１３  形態７に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表１４】
2020520933.tif 000018
表１４  図１４から外挿した形態７のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表１５】
2020520933.tif 000019
【０１５８】
例９：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態８（プロピレングリコール）（Ｅ９）
７４．１ｍｇの例１を１ｍＬのプロピレングリコール中に懸濁させ、１０分間撹拌し、中程度のガラスフリットでろ過して飽和溶液を作製した。１００μＬの飽和溶液を３ｍＬのバイアルに加えた。９００μＬの酢酸エチルを添加し、このバイアルを密封し、周囲条件で一晩保存した。翌日、結晶の生成物が確認された。これらの結晶を母液中で送付して単結晶分析を行い、これを用いて、標記化合物の溶媒和物として同定した。以下の図１５及び１６ならびに表１５及び１６に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表１５  形態８に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表１６】
2020520933.tif 000020
表１６  図１６から外挿した形態８のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表１７】
2020520933.tif 000021
【０１５９】
例１０：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態９（無水Ｂ）（Ｅ１０）
１０ｍｇの例１を、１．５ｍＬガラスバイアル中で、０．５〜１．５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、５０℃で１時間平衡化した。この目視で透明な溶液を、ナイロン膜（０．４５μｍの孔径）を用いてろ過し、いくつかのピンホールのあるＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）を用いてバイアルを密封した後、５０℃で蒸発させた。得られた固体を単離し、単結晶分析を行った。以下の図１７及び１８ならびに表１７及び１８に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表１７  形態９に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表１８】
2020520933.tif 000022
表１８  図１８から外挿した形態９のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表１９】
2020520933.tif 000023
【０１６０】
例１１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩形態１０（無水Ｃ）（Ｅ１１）
例１の飽和メタノール溶液を調製し、遠心分離した。１００μＬの得られた溶液を２ｍＬの脱イオン水が入った３ｍＬのバイアルに添加した。得られた透明な溶液を室温で蒸発させ、Ｘ線回折に適した結晶の生成物を得た。以下の図１９及び２０ならびに表１９及び２０に完全なキャラクタリゼーションを示す。
表１９  形態１０に関する単結晶の構造情報及び精製パラメータ
【表２０】
2020520933.tif 000024
表２０  図２０から外挿した形態１０のｐＸＲＤ回折ピークの一覧。太字で表示したピークは計算されたパターンに基づいた最も強い回折ピークを表し、下線で表示したピークは形態１と異なる回折ピークを示し、太字及び下線で示したピークは両方を示す）。
【表２１】
2020520933.tif 000025
【０１６１】
例１２：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（無水；経路Ｄ）（Ｅ１２）
１２７ｋｇのエタノール中の９．０ｋｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＷＯ２０１６／１０２９６７の説明６に記載されている経路に従って調製することができる）を、完全に溶解するまで最高で５０℃に加熱した。温度を２０〜２５℃の範囲内に維持しながら、３１ｋｇの１．２５ＭのＨＣｌのエタノール溶液を３０分かけて添加した。反応器の内容物の温度を２５〜３５℃に維持し、約２時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、約２時間撹拌した。このスラリーをろ過し、湿ったケーキを２×１４．０ｋｇの冷（０〜５℃）エタノールで洗浄した。生成物の湿ったケーキを、４０〜７０℃の温度で、水分の残量が０．４％以上となるまで真空下で乾燥し、９．６ｋｇの乾燥生成物（Ｅ１２）を得た。
【０１６２】
例１３：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（無水；経路Ｅ）（Ｅ１３）
２８８ｋｇのイソプロパノール中に６０ｋｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを含有する溶液（ＷＯ２０１６／１０２９６７の説明６に記載されている手順に従って調製することができる）を、温度を６１〜６７℃の間に維持しながら、３４．８ｋｇの２０％塩酸水溶液で処理した。この混合物を約４時間で０〜５℃に冷却し、約２時間撹拌した。このスラリーをろ過し、生成物のケーキを７１ｋｇのイソプロパノールで洗浄した。湿ったケーキを真空下、４０〜７０℃の温度で、水分の残量が０．４％以下となるまで乾燥し、６４ｋｇの乾燥生成物（Ｅ１３）を得た。
【０１６３】
例１４：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（無水；経路Ｆ）（Ｅ１４）
６００．４ｋｇのイソプロパノール、３６ｋｇの水中の、１１８．４ｋｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの溶液（ＷＯ２０１６／１０２９６７の説明６に記載されている手順に従って調製することができる）を、温度を７３〜７７℃に維持しながら、２０〜４０分の添加時間で、６Ｎ塩酸溶液により処理した。この混合物を３〜４時間で３〜７℃に冷却し、ＩＫＡ  ＤＲ２０００／１０高せん断混合器を通して循環させた。生成物の粒子径を工程中で測定することにより判定して、粒子径の減少が完了したとみなされるまで、上記粉砕機を通す再循環を終了させた。上記再循環ラインを９０ｋｇのイソプロパノールで洗い落とした。１つにまとめたイソプロパノー及び粉砕したスラリーの混合物を３時間で５８〜６２℃に加熱し、５８〜６２℃で２時間保持し、３時間で−２〜２℃まで冷却し、−２〜２℃で１〜２時間保持した。このスラリーをろ過し、生成物のケーキを９２ｋｇのイソプロパノールで洗浄した。湿った生成物を、最終的な乾燥生成物中に存在するイソプロパノールが０．１％以下、且つ水が０．１％以下となるまで、真空下、４５〜８０℃で乾燥した（Ｅ１４；１３３．３ｋｇ）。
【０１６４】
粉末嵩密度の分析
経路Ｄ、Ｅ、及びＦ（それぞれ例１２〜１４）に対して記載した手順に従って調製した固体形態を、以下の手順に従って粉末嵩密度の分析に供した。
【０１６５】
嵩密度分析には、ＲＳＴ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ９５ソフトウェアを搭載したリングせん断試験機（ＲＳＴ−ＸＳ．ｓ，  Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｓｃｈｕｌｚｅ，  Ｗｏｌｆｅｎｂｕｔｔｅｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いた。この分析では、低応力せん断セル、ＸＳ−Ｌｒ０の底部リングに、スパチュラを用いて少量の粉末を過剰に充填した。粉末がリングの上面と同一の平面になるまで、スパチュラで粉末を静かにかき落とすことによって過剰な粉末を除去した。上記底部リングを秤量し、総質量を入力した。プロンプトが表示されたら、せん断セルの蓋を装填用の棒に取り付け、上記充填した底部リングを試験用の駆動軸上に載置した。初期嵩密度を、セルの容積で正規化した粉末の質量から制御ソフトウェアによって計算した。せん断試験の間に、０．１、０．２、０．３、０．４、及び０．５ｋＰａの５段階のせん断前法線応力を粉末に印加した後、定常状態に到達するまでせん断を行った。それぞれのせん断前法線応力で、０から破壊時の相当するせん断応力を生じるせん断前法線応力の間の５段階で増加していく法線応力で、破壊するまで粉末にせん断をかけた。法線応力プロットの関数としてせん断応力に線形回帰を適用することによって、降伏曲線を得た。モールの円を、上記せん断前法線応力を通り、且つ上記降伏曲線に接して描いたところ、最大主応力（ｘ軸）は得られた最大値であった。各定常状態における粉末の容積を、蓋の高さの変化及び当初の粉末の質量から決定し、この容積を用いて粉末嵩密度（ｙ軸）を算出した。
【０１６６】
この分析の初期密度の結果を表２１に示す。図２１は、製造目的に関連する種々の応力における密度の変化を示す。
表２１  例１２〜１４の初期密度
【表２２】
2020520933.tif 000026
表２１に記載の初期密度は図２１におけるｘ＝０に相当する。
【０１６７】
一般に、上記密度が高いほど本生成物の初期充填状態はより理想的である。表２１及び図２１に示した結果から、経路Ｅ（Ｅ１３）及び経路Ｆ（Ｅ１４）の生成物は、経路Ｄ（Ｅ１２）の生成物よりもはるかに優れた密度の結果を示し、したがって経路Ｅ及びＦの生成物は、医薬品活性成分としての役割により適している可能性があることが判る。
【０１６８】
一実施形態において、初期嵩密度が少なくとも約０．４ｇ／ｃｍ３である（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の無水結晶形態が提供される。別の実施形態において、本無水結晶形態の初期嵩密度は少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３である。別の実施形態において、本無水結晶形態の初期嵩密度は少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ３である。別の実施形態において、本無水結晶形態の初期嵩密度は約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３である。別の実施形態において、本無水結晶形態の初期嵩密度は約０．４ｇ／ｃｍ３〜約０．５ｇ／ｃｍ３である。別の実施形態において、本無水結晶形態の初期嵩密度は約０．５ｇ／ｃｍ３〜約０．６ｇ／ｃｍ３である。
【０１６９】
粉末流動関数分析
経路Ｄ、Ｅ、及びＦ（それぞれ例１２〜１４）に対して記載した手順に従って調製した固体形態を、以下の手順に従って粉末流動関数分析に供した。
【０１７０】
粉末流動関数分析には、ＲＳＴ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ９５ソフトウェアを搭載したリングせん断試験機（ＲＳＴ−ＸＳ．ｓ，  Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｓｃｈｕｌｚｅ，  Ｗｏｌｆｅｎｂｕｔｔｅｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いた。この分析では、低応力せん断セル、ＸＳ−Ｌｒ０の底部リングに、スパチュラを用いて少量の粉末を過剰に充填した。粉末がリングの上面と同一の平面になるまで、スパチュラで粉末を静かにかき落とすことによって過剰な粉末を除去した。上記底部リングを秤量し、総質量を入力した。プロンプトが表示されたら、せん断セルの蓋を装填用の棒に取り付け、上記充填した底部リングを試験用の駆動軸上に載置した。フロー関数を得るために、制御ソフトウェア中の「Ｓｔｒｅｓｓ  Ｗａｌｋ」機能を用いて５種の降伏曲線を測定した。せん断試験の間に、０．１、０．２、０．３、０．４、及び０．５ｋＰａの５段階のせん断前法線応力を粉末に印加し、５種の降伏曲線を得た。それぞれのせん断前法線応力で、０から破壊時の相当するせん断応力を生じるせん断前法線応力の間の５段階の等間隔の法線応力で、破壊するまで粉末にせん断をかけた。法線応力プロットの関数としてせん断応力に線形回帰を適用することによって、各降伏曲線を導出した。第２のモールの円を、上記と同一の降伏曲線に接して、但し原点を通って描いたところ、非拘束降伏強さは得られた最大の法線応力であった。最大主応力の関数としての非拘束降伏強さのプロットが流動関数である。
【０１７１】
この分析の結果を、流動関数曲線を示す図２２に示す。一般に良好な粉末流動は、より低い流動関数曲線によって示される。
【０１７２】
図２２は、経路Ｅ及びＦの生成物（それぞれＥ１３及びＥ１４）の流動が、経路Ｄの生成物（Ｅ１２）よりも良好である（すなわち、それらの流動関数曲線がより低い）ことを示している。より小さい粒子径により、経路Ｆの生成物（Ｅ１４）の流動は経路Ｅの生成物（Ｅ１３）よりも低くなる可能性がある。上記生成物に最大主応力を印加する目的は、医薬品製造プロセスを模擬することにある。
【０１７３】
一実施形態において、本明細書における粉末流動関数分析に従って試験された、５００Ｐａの最大主要応力値における非拘束降伏強さが約２００Ｐａ未満であることを特徴とする、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩の無水結晶形態が提供される。別の実施形態において、本明細書における粉末流動関数分析に従って試験された、５００Ｐａの最大主要応力値における非拘束降伏強さは約１００Ｐａ未満である。別の実施形態において、本明細書における粉末流動関数分析に従って試験された、５００Ｐａの最大主要応力値における非拘束降伏強さは約５０Ｐａ〜約２００Ｐａである。別の実施形態において、本明細書における粉末流動関数分析に従って試験された、５００Ｐａの最大主要応力値における非拘束降伏強さは約１００Ｐａ〜約２００Ｐａである。
【０１７４】
粉末時間圧密化挙動分析
経路Ｅ及びＦ関して記載した手順に従って調製した固体形態（それぞれ例１３及び１４）を、以下の手順に従って粉末時間圧密化挙動分析に供した。
【０１７５】
流動関数分析には、ＲＳＴ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ９５ソフトウェアを搭載したリングせん断試験機（ＲＳＴ−ＸＳ．ｓ，  Ｄｉｅｔｍａｒ  Ｓｃｈｕｌｚｅ，  Ｗｏｌｆｅｎｂｕｔｔｅｌ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いた。この分析では、低応力せん断セル、ＸＳ−Ｌｒ０の底部リングに、スパチュラを用いて少量の粉末を過剰に充填した。粉末がリングの上面と同一の平面になるまで、スパチュラで粉末を静かにかき落とすことによって過剰な粉末を除去した。上記底部リングを秤量し、総質量を入力した。プロンプトが表示されたら、せん断セルの蓋を装填用の棒に取り付け、上記充填した底部リングを試験用の駆動軸上に載置した。時間圧密化試験に関しては、まず、０．１ｋＰａのせん断前応力及び０から上記せん断前応力の間の５段階の等間隔の法線応力を粉末に印加すること、ならびに相当するせん断応力を測定することにより、降伏曲線を得た。新たな粉末試料を再度調製し、得られたばかりの降伏曲線に対するものと同様の定常状態に調質した。この粉末を１０００Ｐａの法線応力の定常状態で保持し、１２時間の指定した持続時間一定に保持した。この粉末に破壊するまで再度せん断をかけたところ、新たな降伏曲線は前回の降伏曲線と平行に描かれるが、新たなせん断点を通過した。この降伏曲線から、上記降伏曲線に接し、且つ原点を通るモール円を描くことにより、新たな非拘束降伏強さが得られる。この新たな調質状態の後に得られたせん断応力の変化を測定し、これが粉末の時間圧密化挙動を表す。
【０１７６】
この分析の結果を図２３に示す。
【０１７７】
粉末は貯蔵時に固まることが周知である。図２３のグラフ上のｘ＝２５０Ｐａにおいて、より低い点は初期時間（０時間）での非拘束降伏強さ（ＵＹＳ）を表し、より高い点は貯蔵（１２時間）後の値を表す。貯蔵の結果として粉末によって得られる強さは、特定の応力における時間圧密化強さである。
【０１７８】
実際に、医薬品活性成分には、製造環境（混合機、ホッパー、貯蔵容器など）において同様の保持時間が生じ、流動の問題を予測するためには時間圧密化挙動を理解することが重要である。
【０１７９】
貯蔵後のＵＹＳ（ｙ軸）値がより高いほど、影響がより大きくなり、流動の問題が生じる可能性がより高くなる。あるいは、非拘束降伏強さがより低いほど、圧密化傾向がより低くなる（より良好）。
【０１８０】
図２３の結果から、経路Ｆの生成物（Ｅ１４）は、経路Ｅの生成物（Ｅ１３）ほど大きな圧密化作用を示さないことが分る。
【図１】
2020520933.tif 000027
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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