(57)【要約】本発明は、医薬品化学分野に属する。詳細には、本発明は、コラプシン反応媒介タンパク質２（ＣＲＭＰ２）の小ユビキチン様修飾物質（ＳＵＭＯ）関連修飾（ＳＵＭＯ化）の拮抗物質として機能する、ピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造を有する新たなクラスの小分子、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル１．７（Ｎａｖ１．７）関連の掻痒、嗅覚消失、片頭痛事象、及び／または疼痛（例えば、神経障害性疼痛）の処置用治療薬としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記からなる群から選択される、化合物：
【化１】
2020505434.tif 000098
2020505434.tif 000099
2020505434.tif 000100
2020505434.tif 000101
2020505434.tif 000102
2020505434.tif 000103
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2020505434.tif 000104
を有する化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグ。
［式中、Ｒ１は、水素、
【化３】
2020505434.tif 000105
から選択され、
Ｒ２は、水素、
【化４】
2020505434.tif 000106
2020505434.tif 000107
2020505434.tif 000108
であり、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は
【化５】
2020505434.tif 000109
とはなり得ず、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は水素とはなり得ず、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は
【化６】
2020505434.tif 000110
とはなり得ず、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は
【化７】
2020505434.tif 000111
とはなり得ず、
Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は
【化８】
2020505434.tif 000112
とはなり得ない］
【請求項３】
得られる化合物が、Ｎａｖ１．７活性を阻害することができる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化９】
2020505434.tif 000113
2020505434.tif 000114
2020505434.tif 000115
2020505434.tif 000116
2020505434.tif 000117
2020505434.tif 000118
【請求項５】
請求項１または請求項２に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
患者におけるＮａｖ１．７活性に関連する掻痒、嗅覚消失、片頭痛事象、または疼痛を処置、改善、または防止する方法であって、前記患者に、治療有効量の、式Ｉ：
【化１０】
2020505434.tif 000119
または式ＩＩ：
【化１１】
2020505434.tif 000120
内に包含されたピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立的に、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を阻害可能な任意の化学部分を含む］
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内で結合及び／またはドッキングするのを可能にする任意の化学部分を含み、前記ＣＲＭＰ２結合ポケットが、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる、請求項６に記載の方法：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内でＵｂｃ９の結合及び／またはドッキングを阻害するのを可能にする任意の化学部分を含み、前記ＣＲＭＰ２結合ポケットが、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる、請求項６に記載の方法：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【請求項９】
前記Ｎａｖ１．７活性に関連する疼痛が、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛または掻痒である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素、
【化１２】
2020505434.tif 000121
から選択され、
Ｒ３が、水素またはＣＨ３から選択される、
請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素、
【化１３】
2020505434.tif 000122
2020505434.tif 000123
2020505434.tif 000124
である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が下記から選択される、請求項６に記載の方法：
【化１４】
2020505434.tif 000125
2020505434.tif 000126
2020505434.tif 000127
2020505434.tif 000128
2020505434.tif 000129
2020505434.tif 000130
2020505434.tif 000131
2020505434.tif 000132
【請求項１３】
患者における内因性オピオイド発現を誘導する方法であって、対象に、治療有効量の、式Ｉ：
【化１５】
2020505434.tif 000133
または式ＩＩ：
【化１６】
2020505434.tif 000134
内に包含されたピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立的に、内因性オピオイド発現を誘導可能な任意の化学部分を含む］
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内で結合及び／またはドッキングするのを可能にする任意の化学部分を含み、前記ＣＲＭＰ２結合ポケットが、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる、請求項１３に記載の方法：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内でＵｂｃ９の結合及び／またはドッキングを阻害するのを可能にする任意の化学部分を含み、前記ＣＲＭＰ２結合ポケットが、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる、請求項１３に記載の方法：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【請求項１６】
前記内因性オピオイドがプロエンケファリンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、水素、
【化１７】
2020505434.tif 000135
から選択され、
Ｒ３が、水素またはＣＨ３から選択される、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２が、水素、
【化１８】
2020505434.tif 000136
2020505434.tif 000137
2020505434.tif 000138
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が下記から選択される、請求項１３に記載の方法：
【化１９】
2020505434.tif 000139
2020505434.tif 000140
2020505434.tif 000141
2020505434.tif 000142
2020505434.tif 000143
2020505434.tif 000144
2020505434.tif 000145
【請求項２０】
対象におけるＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を阻害する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉ：
【化２０】
2020505434.tif 000146
または式ＩＩ：
【化２１】
2020505434.tif 000147
内に包含されたピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立的に、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を阻害可能な任意の化学部分を含む］
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内で結合及び／またはドッキングするのを可能にする任意の化学部分を含み、前記ＣＲＭＰ２結合ポケットが、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる、請求項２０に記載の方法：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内でＵｂｃ９の結合及び／またはドッキングの阻害を可能にする任意の化学部分を含み、前記ＣＲＭＰ２結合ポケットが、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる、請求項２０に記載の方法：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【請求項２３】
Ｒ１が、水素、
【化２２】
2020505434.tif 000148
から選択され、
Ｒ３が、水素またはＣＨ３から選択される、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が、水素、
【化２３】
2020505434.tif 000149
2020505434.tif 000150
2020505434.tif 000151
である請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が下記から選択される、請求項２０に記載の化合物：
【化２４】
2020505434.tif 000152
2020505434.tif 000153
2020505434.tif 000154
2020505434.tif 000155
2020505434.tif 000156
2020505434.tif 000157
2020505434.tif 000158
【請求項２６】
前記患者がヒト患者である、請求項６、１３、及び２０に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物と、前記化合物を、Ｎａｖ１．７活性に関連する疼痛を経験しているまたは経験する危険性がある患者に投与するための説明書とを含む、キット。
【請求項２８】
ＣＲＭＰ２とＵｂｃ９との間の結合を妨害（例えば、阻害、防止、減少）する４００〜７５０の範囲の分子量の化合物を同定する方法であって、以下の能力：
ａ）前記化合物がＧｌｕ３７７の骨格ＮＨ−基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する；
ｂ）前記化合物がＬｙｓ２３の側鎖−ＮＨ２基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する；
ｃ）前記化合物がＧｌｙ３７３の骨格ＣＯ−基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する；
ｄ）前記化合物がＧｌｕ３７７の側鎖−ＣＯＯＨ基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する；
ｅ）前記化合物がＡｒｇ４４０の側鎖グアニジン基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する；
ｆ）前記化合物がＡｓｐ３７６の側鎖ＣＯＯＨ−基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する；
ｇ）Ｌｙｓ２３の側鎖−ＮＨ２基との静電気的相互作用を形成する；及び
ｈ）Ａｓｐ３７６の側鎖−ＣＯＯＨ基との静電気的相互作用を形成する；
のうちの１つ以上を有することが示されている化合物であって、
前記化合物の１つ以上の重原子が、結合ポケットを規定する以下のＣＲＭＰ２残基：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０の重原子のいずれかの６Å範囲内に位置するように、前記結合ポケットの親油性結合領域とのファンデルワールス相互作用を形成することもできる、前記化合物を選択することを含む、前記方法。
【請求項２９】
同定された化合物が、飽和移動差核磁気共鳴（ＳＴＤ−ＮＭＲ）アッセイにおいてＵｂｃ９間の結合を阻害する能力について試験される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
同定された化合物が、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられるＣＲＭＰ２結合ポケットに結合する能力について試験される、請求項２８に記載の方法：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【請求項３１】
同定された化合物が、ＣＲＭＰ２とＵｂｃ９との間の相互作用を阻害する能力について試験される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
下記からなる群から選択される、化合物：
【化２５】
2020505434.tif 000159
2020505434.tif 000160
【請求項３３】
下記からなる群から選択される、化合物：
【化２６】
2020505434.tif 000161
【請求項３４】
下記からなる群から選択される、化合物：
【化２７】
2020505434.tif 000162
2020505434.tif 000163
2020505434.tif 000164
2020505434.tif 000165
2020505434.tif 000166
【請求項３５】
下記からなる群から選択される、化合物：
【化２８】
2020505434.tif 000167
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月３日出願の米国仮出願第６２／４５４，４７５号及び２０１７年５月１５日出願の米国仮出願第６２／５０６，２９８号に対する優先権及びこれらの利益を主張するものであり、これらは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬品化学分野に属する。詳細には、本発明は、コラプシン反応媒介タンパク質２（ＣＲＭＰ２）の小ユビキチン様修飾物質（ＳＵＭＯ）関連修飾（ＳＵＭＯ化）の拮抗物質として機能する、ピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造を有する新たなクラスの小分子、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル１．７（Ｎａｖ１．７）関連の掻痒、嗅覚消失、片頭痛事象、及び／または疼痛（例えば、神経障害性疼痛）の処置用治療薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
序論
電位開口型Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルは、侵害受容性疼痛に関連する神経節内の末梢神経系（背根神経節（ＤＲＧ）、三叉神経及び交感神経節（例えば、Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，Ｙａｎｇ  Ｙ，Ｂｌａｃｋ  ＪＡ，＆  Ｗａｘｍａｎ  ＳＧ（２０１３）  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １４：４９−６２）を参照）、ならびに嗅上皮（例えば、Ａｈｎ  ＨＳ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｉｎ  ７：３２を参照）を含む）において優先的に発現される。そこでＮａｖ１．７は、刺激に応答して活動電位を発火するのに必要な電位活性閾値を調節する（例えば、Ｅｓｔａｃｉｏｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｉｎ  ７：９２；Ｍｏｍｉｎ  Ａ，＆  Ｗｏｏｄ  ＪＮ（２００８）  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  １８：３８３−３８８を参照）。
【０００４】
Ｎａｖ１．７をコードする遺伝子ＳＣＮ９Ａにおける変異は、特徴的なヒトの疼痛症候群をもたらす（例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＤＬ，＆  Ｗｏｏｄｓ  ＣＧ（２０１４）  Ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３：５８７−５９９；Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ  ＳＤ，ｅｔ  ａｌ．，（２００８）  ＡｄｖＧｅｎｅｔ  ６３：８５−１１０．：８５−１１０；Ｊａｒｅｃｋｉ  ＢＷ，ｅｔ  ａｌ．，（２００８）  ＪＰｈｙｓｉｏｌ  ５８６：４１３７−４１５３；Ｗａｘｍａｎ  ＳＧ（２００７）  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６９：５０５−５０７を参照）。いくつかのマウスの研究も、痛覚におけるＮａｖ１．７の重要性を実証している。ヒトでの知見と一致して、感覚ニューロンのＮａｖ１．８陽性集団において機能的なＮａｖ１．７が欠如しているＮａｖ１．７コンディショナルノックアウトマウスは、疼痛及び嗅覚消失に対する著明な非感受性を示すが、他の点では表現型的に正常である（例えば、Ｍｉｎｅｔｔ  ＭＳ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３：７９１；Ｗｅｉｓｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）  Ｎａｔｕｒｅ  ４７２：１８６−１９０を参照）。これらのマウスは、機械的感受性及び上脊髄性温度感覚の異常を示さない。加えて、Ｎａｖ１．７ノックアウトマウスは、ホルマリン誘導の炎症性疼痛もフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）誘導の温痛覚過敏も発生しない。全ての感覚ニューロンでのＮａｖ１．７の欠失は、有害な温度感覚のさらなる喪失をもたらす。ＳＣＮ９Ａが全ての感覚ニューロンで欠失している場合、神経障害性疼痛に対する応答は影響を受けない（例えば、Ｍｉｎｅｔｔ  ＭＳ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３：７９１を参照）。
【０００５】
このような研究は、痛覚におけるＮａｖ１．７の重要性を示し、またＮａｖ１．７を疼痛治療のための理想的な薬物ターゲットとして際立たせるものである。
【発明の概要】
【０００６】
Ｎａｖ１．７選択的化合物（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１：３６７６−３６８１；Ｌｏｎｄｏｎ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，（２００８）  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  １８：１６９６−１７０１；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＢＳ，ｅｔ  ａｌ．，（２００７）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６：１４６９３−１４７０３を参照）、ペプチド毒素（例えば、Ｙａｎｇ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）  ＰＮＡＳ  １１０：１７５３４−１７５３９を参照）、及び中和抗体（例えば、Ｌｅｅ  ＪＨ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）  Ｃｅｌｌ  １５７：１３９３−１４０４を参照）は、一時的な部分的痛覚消失をもたらすに過ぎず、一部のＮａｖ１．７機能獲得変異患者は、パンナトリウムチャネルブロッカーに応答する（例えば、Ｃｈｏｉ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．，（２００９）  ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ  ２１６：３８３−３８９；Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＴＺ，ｅｔ  ａｌ．，（２００９）  ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ  ６５：７３３−７４１を参照）。ある精密医療アプローチは、ゲノミクス及び分子モデリングを用いて、Ｎａｖ１．７の機能獲得変異を有する少数のヒトにおける疼痛を処置することが実証されている（例えば、Ｃａｏ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８：３３５ｒａ３５６；Ｇｅｈａ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）  ＪＡＭＡ  Ｎｅｕｒｏｌ  ７３：６５９−６６７を参照）。最近開発された化合物（例えば、ＰＦ−０４８５６２４（例えば、ＭｃＣｏｒｍａｃｋ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）  ＰＮＡＳ  １１０：Ｅ２７２４−２７３２を参照））（例えば、Ｎａｖ１．７及びＮａｖ１．２における等効力の阻害と、Ｎａｖ１．６に対する４倍小さいに過ぎない効力とを実証したＧＸ−６７４（例えば、Ａｈｕｊａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５０：ａａｃ５４６４を参照））は、臨床まで進んでいない。したがって、Ｎａｖ１．７創薬プログラムに対する著しい投資にもかかわらず、周辺的な成功が見られているに過ぎない。
【０００７】
最近、Ｎａｖ１．７の表面発現及び電流密度が、細胞質軸索ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化によりコントロールされることが示された（例えば、Ｄｕｓｔｒｕｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８８（３４）：２４３１６−２４３３１；Ｄｕｓｔｒｕｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）  ＰＮＡＳ  １１３，Ｅ８４４３−Ｅ８４５２を参照）。その上、ＳＵＭＯタンパク質は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＳＵＭＯ  Ｅ２−結合酵素Ｕｂｃ９を介しＣＲＭＰ２を修飾することが示されている（例えば、Ｊｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ７：３，１５３−１５９，２０１３を参照）。ＣＲＭＰ２はニューロンにおける複数のプロセスを制御しており、当初ＣＲＭＰ２はニューロン極性の機構を制御することが見いだされた（例えば、Ｆｕｋａｔａ，ｅｔ  ａｌ．，（２００２）  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ４（８）：５８３−５９１；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）  Ｃｅｌｌ  １２０（１）：１３７−１４９を参照）。サイクリン依存性キナーゼ５（Ｃｄｋ５）によるＣＲＭＰ２リン酸化（例えば、Ｃｏｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，（２００６）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１（２４）：１６５９１−１６５９８を参照）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（例えば、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）  Ｃｅｌｌ  １２０（１）：１３７−１４９を参照）、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（例えば、Ａｒｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５（３１）：２３９７３−２３９８０を参照）、またはＳｒｃファミリーキナーゼＦｙｎ（例えば、Ｕｃｈｉｄａ，ｅｔ  ａｌ．，（２００９）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８４（４０）：２７３９３−２７４０１を参照）及びＹｅｓ（例えば、Ｖａｒｒｉｎ−Ｄｏｙｅｒ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８４（１９）：１３２６５−１３２７６を参照）は、その多様な細胞機能（神経突起成長、エンドサイトーシス、及びイオンチャネルトラフィッキングを含む）を駆動する（例えば、Ｄｕｓｔｒｕｄｅ（２０１３）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８８（３４）：２４３１６−２４３３１；Ｂｒｉｔｔａｉｎ  ＪＭ，  ｅｔ  ａｌ（２０１１）  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １７（７）：８２２−８２９；Ｍｏｕｔａｌ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）  Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ８：４７１；Ｂｒｕｓｔｏｖｅｔｓｋｙ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８９（１１）：７４７０−７４８２を参照）。ＣＲＭＰ２トラフィッキング機能の研究から、ＣＲＭＰ２は、エンドサイトーシスタンパク質Ｎｕｍｂとの相互作用により、Ｌ１−細胞接着分子のエンドサイトーシスを促進することが明らかになった（例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ５（９）：８１９−８２６を参照）。このＮｕｍｂは、クラスリン媒介エンドサイトーシスのイニシエーターである上皮成長因子受容体経路基質１５（Ｅｐｓ１５）を動員する（例えば、Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｎｕｍｂ  ｉｓ  ａｎ  ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １５１（６）：１３４５−１３５２を参照���。
【０００８】
本発明の実施形態を開発する途上で行った実験により、ピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造を有する小分子化合物が同定された。この化合物は、Ｎａｖ１．７制御に必要とされるＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ関連翻訳後修飾（ＳＵＭＯ化）との拮抗を通じて、Ｎａｖ１．７活性の阻害物質として機能する。このような化合物は、さらに、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化との拮抗を通じてＮａｖ１．７の間接的制御が可能であることが決定され、そのため、Ｎａｖ１．７活性増大に関連する疼痛を妨害（例えば、防止、減少、減弱）可能であることが決定された。
【０００９】
本発明の実施形態を開発する途上で行った実験により、さらに、ピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造を有するこのような化合物が哺乳類対象内の内因性オピオイドを上方制御可能であることが決定された。実際に、このような実験は、このような化合物の投与が、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の阻害と同時に内因性オピオイド（プロエンケファリン）のｍＲＮＡレベルの上方制御をもたらすことを実証した。
【００１０】
本発明の実施形態を開発する途上で行った実験により、さらに、Ｅ２ユビキチン−結合酵素Ｕｂｃ９に対し特異的なＣＲＭＰ２内の結合ポケットが同定された（例えば、実施例ＩＩＩ）。具体的には、このような実験は、本明細書に記載の特定の小分子化合物（例えば、ＡＺ１４５、ＡＺ１５９、ＡＺ１６０、ＡＺ１６１、ＡＺ１６２、ＡＺ１６８、ＡＺ１７０、ＡＺ１７２、ＡＺ１７３、ＡＺ１７７、ＡＺ１７８、ＡＺ１９０、ＡＺ１９２、ＡＺ１９３、ＡＺ１９４、ＡＺ１９５、ＡＺ１９８、ＡＺ２０３、ＡＺ２０５、及びＡＺ２０６（図５〜２４参照））における、このＣＲＭＰ２結合ポケットを通じたＣＲＭＰ２との結合能力を実証した。このような結果はさらに、同定されたＣＲＭＰ２結合ポケットを通じたＣＲＭＰ２とのこのような結合が、Ｕｂｃ９とＣＲＭＰ２との間の結合を阻害し、それにより、Ｕｂｃ９とＣＲＭＰ２との間の結合に依存する下流の活性（例えば、ＣＲＭＰ２  ＳＵＭＯ化、Ｎａｖ１．７タンパク質の発現及び活性、Ｎａｖ１．７タンパク質の発現及び活性に関連する疼痛）を阻害することを示した。図５〜２４に示されるように、野生型ＣＲＭＰ２内の以下のアミノ酸（下記の野生型配列を参照）は、ＣＲＭＰ２結合ポケットと会合していることが示された：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。野生型ＣＲＭＰ２アミノ酸配列（マウス；アクセッション番号Ｏ０８５５３；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｅｉｎ／Ｏ０８５５３．２）は以下の通り。
【００１１】
【表１】
2020505434.tif 000002
【００１２】
本発明は、Ｎａｖ１．７活性に関連する掻痒または疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を患う動物（例えば、ヒト）を、治療有効量の本発明の小分子（例えば、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を阻害するように構成されたピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造を有する小分子）に曝露することが、このような疼痛を阻害もしくは軽減する、及び／または他の治療タイプの疼痛緩和効果に対する感受性を増大させることを企図している。一部の実施形態において、このような化合物は、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基（Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０）のうちの１つ以上により特徴づけられるＣＲＭＰ２結合ポケット内でのドッキングを通じて、このような疼痛を阻害もしくは軽減する、及び／または他の治療タイプの疼痛緩和効果に対する感受性を増大させることができ、それによりＣＲＭＰ２とＵｂｃ９との間の結合を防止し、それによりＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を防止する。
【００１３】
本発明は、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ関連翻訳後修飾（ＳＵＭＯ化）（これによりＮａｖ１．７活性を間接的に制御する）に対するこのような拮抗物質が、このような疼痛を阻害もしくは軽減するために単剤療法として投与される場合、またはこのような疼痛を阻害もしくは軽減するためにさらなる薬剤（複数可）（例えば、他の疼痛緩和剤）との時間的関係において投与される場合に、掻痒、Ｎａｖ１．７活性に関連する疼痛、嗅覚消失、及び／または片頭痛事象の処置（例えば、阻害及び／または軽減）に対するアンメットニーズを満たすことを企図している。
【００１４】
その上、本発明は、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ関連翻訳後修飾（ＳＵＭＯ化）（これによりＮａｖ１．７活性を間接的に制御する）に対するこのような拮抗物質が、疼痛を阻害もしくは軽減するために単剤療法として投与される場合、またはさらなる薬剤（複数可）（例えば、疼痛緩和剤）との時間的関係において投与される場合に、対象における内因性オピオイド発現及び／または活性を誘導することに対するアンメットニーズを満たすことを企図している。
【００１５】
本発明におけるある特定のピペリジニル−ベンゾイミダゾール化合物は、光学異性体を含めた立体異性体として存在し得る。本発明には全ての立体異性体が含まれ、純粋な個別の立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮された調製物の両方として、そしてこのような立体異性体のラセミ混合物ならびに個別のジアステレオマー及びエナンチオマーの両方（これらは当業者に周知された方法に従って分離することができる）が含まれる。
【００１６】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2020505434.tif 000003
【００１８】
内に包含されたピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造を有する小分子化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを含む）を提供する。
【００１９】
式Ｉ及びＩＩは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＳＵＭＯとＣＲＭＰ２との間の係合を防止するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を防止するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＮａｖ１．７関連活性を間接的に阻害するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＮａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を阻害または軽減することを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物が、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の防止を通じてＮａｖ１．７関連活性を阻害し、そのためＮａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を阻害または軽減するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物が内因性オピオイド（例えば、プロエンケファリン）の発現及び／または活性を誘導するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内で結合及び／またはドッキングすることを可能にする任意の化学部分を含み、当該ＣＲＭＰ２結合ポケットは、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内でＵｂｃ９の結合及び／またはドッキングを阻害するのを可能にする任意の化学部分を含み、当該ＣＲＭＰ２結合ポケットは、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【００２０】
このような化合物は、Ｒ１のための特定の化学部分に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素、
【００２１】
【化２】
2020505434.tif 000004
【００２２】
である。
【００２３】
このような化合物は、Ｒ２のための特定の化学部分に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ２は、水素、
【００２４】
【化３】
2020505434.tif 000005
2020505434.tif 000006
2020505434.tif 000007
【００２５】
である。
【００２６】
このような化合物は、Ｒ３のための特定の化学部分に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素またはＣＨ３である。
【００２７】
一部の実施形態において、式Ｉ及びＩＩについて以下の化合物が企図されている：
【００２８】
【化４】
2020505434.tif 000008
2020505434.tif 000009
2020505434.tif 000010
2020505434.tif 000011
2020505434.tif 000012
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2020505434.tif 000015
2020505434.tif 000016
2020505434.tif 000017
【００２９】
その上、本発明は、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、治療量の本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を、Ｎａｖ１．７活性に関連する掻痒、疼痛（例えば、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛）、嗅覚消失、及び／または片頭痛事象を患う対象（例えば、ヒト患者）に投与することを通じて、Ｎａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛及び／または嗅覚消失及び／または片頭痛事象を阻害及び／または軽減する方法を提供する。当該方法は、Ｎａｖ１．７活性に関連する特定のタイプの掻痒、疼痛、嗅覚消失、及び／または片頭痛事象に限定されない。一部の実施形態において、Ｎａｖ１．７活性に関連する疼痛は、神経障害性疼痛である。一部の実施形態において、このような化合物の投与はＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の阻害をもたらし、当該阻害はＮａｖ１．７活性の拮抗作用をもたらす。一部の実施形態では、このような化合物は、１つ以上の疼痛緩和剤と同時投与される。
【００３１】
したがって、本発明はさらに、治療量の本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を投与することを通じて、内因性オピオイドの上方制御及び／または発現を誘導する方法を提供する。このような方法は、特定のタイプまたは種類の内因性オピオイドの上方制御に限定されない。一部の実施形態において、内因性オピオイドはプロエンケファリンである。一部の実施形態において、このような方法はさらに、Ｎａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛（例えば、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛）を患う対象（例えば、哺乳類対象）（例えば、ヒト対象）の処置で使用される。当該方法は、Ｎａｖ１．７活性に関連する特定のタイプの疼痛または掻痒に限定されない。一部の実施形態において、Ｎａｖ１．７活性に関連する疼痛は、神経障害性疼痛である。一部の実施形態において、このような化合物の投与はＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の阻害をもたらし、当該阻害はＮａｖ１．７活性の拮抗作用をもたらす。一部の実施形態において、このような化合物の投与はＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の阻害をもたらし、当該阻害は、Ｕｂｃ９と、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられるＣＲＭＰ２結合ポケットとの間の結合の防止を通じて、ＮａＶ１．７活性の拮抗作用をもたらす：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。一部の実施形態では、このような化合物は、１つ以上の疼痛緩和剤と同時投与される。
【００３２】
本発明は、患者（例えば、ヒト患者）におけるＮａｖ１．７活性に関連する掻痒、嗅覚消失、片頭痛事象、または疼痛（例えば、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛）を処置、改善、または防止する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３３】
本発明は、患者における内因性オピオイド（例えば、プロエンケファリン）の発現及び／または活性を上方制御する方法であって、当該患者（例えば、ヒト患者）に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３４】
その上、本発明は、このような化合物のうちの１つ以上を含むキットを提供する。一部の実施形態において、本発明は、このような化合物と、当該化合物を、Ｎａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛（例えば、急性、炎症性、及び神経障害性の疼痛、及び掻痒）を経験しているもしくは経験する危険性がある、及び／または内因性オピオイドの上方制御を必要とする患者に投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【００３５】
ある特定の実施形態において、本発明は、ＣＲＭＰ２とＵｂｃ９との間の結合を妨害（例えば、阻害、防止、減少）する４００〜７５０の範囲の分子量の化合物を同定する方法であって、以下の能力：
ａ）化合物がＧｌｕ３７７の骨格ＮＨ−基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する；
ｂ）化合物がＬｙｓ２３の側鎖−ＮＨ２基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する；
ｃ）化合物がＧｌｙ３７３の骨格ＣＯ−基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する；
ｄ）化合物がＧｌｕ３７７の側鎖−ＣＯＯＨ基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する；
ｅ）化合物がＡｒｇ４４０の側鎖グアニジン基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する；
ｆ）化合物がＡｓｐ３７６の側鎖ＣＯＯＨ−基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する；
ｇ）Ｌｙｓ２３の側鎖−ＮＨ２基との静電気的相互作用を形成する；及び
ｈ）Ａｓｐ３７６の側鎖−ＣＯＯＨ基との静電気的相互作用を形成する；
のうちの１つ以上を有することが示されている化合物であって、
化合物の１つ以上の重原子が、結合ポケットを規定する以下のＣＲＭＰ２残基：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０の重原子のいずれかの６Å範囲内に位置するように、結合ポケットの親油性結合領域とのファンデルワールス相互作用を形成することもできる、化合物を選択することを含む、方法を提供する。
【００３６】
一部の実施形態において、このような方法を用いて同定された化合物は、さらに、飽和移動差核磁気共鳴（ＳＴＤ−ＮＭＲ）アッセイにおいてＵｂｃ９間の結合を阻害する能力について試験される。
【００３７】
一部の実施形態において、このような方法を用いて同定された化合物は、さらに、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられるＣＲＭＰ２結合ポケットに結合する能力について試験される：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【００３８】
一部の実施形態において、このような方法を用いて同定された化合物は、さらに、ＣＲＭＰ２とＵｂｃ９との間の相互作用を阻害する能力について試験される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】ＴＴＸまたはＡＺ１９４によるＮａｖチャネルのブロックがＰｅｎｋ発現を上方制御することを実証している。ＴＴＸまたはＡＺ１９４への曝露（６時間）により、培養したラットＤＲＧニューロンにおけるＰｅｎｋ  ｍＲＮＡが増大したが、ＡＺ２０８への曝露では増大しなかった（群当たりｎ＝４）。データは、Ｌ２７リボソームＲＮＡを基準に正規化されている。
【図２】ＲｅＮ  １９４が、他のＮａＶ１．ｘ  ｈＥＲＧ及びＣａＶ２．２チャネルに影響を及ぼすことなくナノモル効力でＮａＶ１．７を阻害することを示している。（ａ）ＲｅＮ  １９４（構造が示されている）によるラットＤＲＧからのＮａｖ１．７阻害における濃度−応答曲線。２０μＭの最高濃度において、試験した他のＮａＶ１．ｘチャネル（凡例の囲みを参照）は影響を受けなかった。（ｂ）ＲｅＮ  １９４（５００ｎＭ）は、ヒトＤＲＧにおけるＴＴＸ−Ｓ  Ｎａｖ１．７電流（トレース）を約６６％低減した。（ｃ）ＲｅＮ  １９４（２０μＭ）は、周知のｈＥＲＧブロッカーＥ−４０３１（１μＭ）により阻害されたｈＥＫ２９３細胞におけるｈＥＲＧ  Ｋ＋電流（トレース）に影響を及ぼさなかった。（ｄ）ＲｅＮ  １９４（２０μＭ）は、周知のＣａＶ２．２選択的ブロッカーω−コノトキシンＧＶＩＡ（１μＭ）により阻害されたＤＲＧにおけるピークＣａＶ２．２電流に影響を及ぼさなかった。
【図３】ＲｅＮ  ２０６  ５μＭ（丸）により生成された経時的な電流増幅（±ＳＥＭ）における平均周波数（使用）依存性低下の概要。対照ＤＲＧニューロンは、０．０３％  ＤＭＳＯ（四角）で処置した。３０の同一な試験パルスを１０Ｈｚにて印加した。任意の所与パルス（パルスＮ）におけるピーク電流を初期パルス（パルス１）に応答したピーク電流で割ることにより、利用可能な電流の差を計算した。データは、条件当たり５〜６細胞からのものである。
【図４】ＡＺ１９４は、神経部分損傷（ＳＮＩ）により誘導される侵害受容性挙動を低減する。ラットは、左後肢に神経部分損傷（ＳＮＩ）を受けた。左パネル：足退避閾値（ＰＷＴ）は、切開から２４時間後に顕著に低下した。ＡＺ１９４の髄腔内注射（ｉ．ｔ．）により、示された時間におけるＰＷＴが有意に反転した（ｎ＝５−８；＊ｐ＜０．０５；二元配置ＡＮＯＶＡ及びボンフェローニ事後検定）。このとき、時間は「対象内変動」因子として扱い、処置は対象「間」変動因子として扱った。右パネル：ＰＷＴにおける台形法を用いた曲線下面積（ＡＵＣ）（左に時間経過で示されたデータについての概要）が示されている。＊ｐ＜０．０５；一元配置分散分析及びダネット事後分析。誤差バーは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．を表す。ＡＺ１９４の注射（０．５μｇ／５μｌ）によりＰＷＴが有意に反転した（ｎ＝５−８；＊ｐ＜０．０５；二元配置ＡＮＯＶＡ及びダネット事後分析）が、ＡＺ２０５の注射では反転しなかった。
【図５】図５〜２４は、ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１４５、ＡＺ１５９、ＡＺ１６０、ＡＺ１６１、ＡＺ１６２、ＡＺ１６８、ＡＺ１７０、ＡＺ１７２、ＡＺ１７３、ＡＺ１７７、ＡＺ１７８、ＡＺ１９０、ＡＺ１９２、ＡＺ１９３、ＡＺ１９４、ＡＺ１９５、ＡＺ１９８、ＡＺ２０３、ＡＺ２０５、及びＡＺ２０６）を個別に図示するモデリングイメージと、それぞれの化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。図５は、ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１４５）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図６】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１５９）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図７】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１６０）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図８】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１６１）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図９】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１６２）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１０】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１６８）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１１】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１７０）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１２】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１７２）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１３】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１７３）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１４】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１７７）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１５】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１７８）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１６】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１９０）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１７】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１９２）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１８】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１９３）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図１９】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１９４）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図２０】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１９５）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図２１】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１９８）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図２２】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ２０３）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図２３】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ２０５）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図２４】ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ２０６）を図示するモデリングイメージと、当該化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【図２５】ＡＺ１９４がＣＲＭＰ２に結合し、Ｕｂｃ９に結合しないことを示している。
【図２６】ＣＲＭＰ２  ＳＵＭＯ化の標的化は、シナプス前Ｎａｖ１．７局在化を低下させる。（Ａ）脊髄の腰髄後角からのシナプス分画の統合性を示す免疫ブロット。非ＰＳＤ分画をシナプス前マーカーシナプトフィジンにおいて濃縮し、ＰＳＤ分画をシナプス後マーカーＰＳＤ９５において濃縮した。フロチリンを充填対照として使用する。（Ｂ）指示化合物の髄腔内投与から２時間後の、脊髄の腰髄後角におけるシナプス前Ｎａｖ１．７レベルを示す免疫ブロット。フロチリンを充填対照として使用する。（Ｃ）指示化合物の髄腔内投与から２時間後の、脊髄の腰髄後角におけるシナプス前部位のＮａｖ１．７局在化低下を示す棒グラフ。Ｎａｖ１．７レベルは、充填対照フロチリン及びシナプス前マーカーシナプトフィジンを基準に正規化した。平均＋ｓ．ｅ．ｍ．、＊ｐ＜０．０５、ノンパラメトリック一元配置ＡＮＯＶＡ。
【図２７】ＡＺ化合物によるナトリウム流入の阻害の評価。初代ラット感覚ニューロンをＦｕｒａ２−ＡＭで充填し作動させて、指示化合物の不在下（対照、０．０１％  ＤＭＳＯ）または５μＭ（もしくはＡＺ２３３の場合は１μＭ）存在下で、３０μＭのベラトリジンを用いてＮａ＋チャネルを開放した。棒グラフは、４匹の別々のラットからの条件当たり少なくとも３９１細胞からの正規化された蛍光平均＋ｓ．ｅ．ｍ．を表す。プロトタイプＣＲＭＰ２  ＳＵＭＯ化阻害物質（ＡＺ１９４）について、各実験で試験した。
【図２８】ＡＺ１９４は、ＮａＶ１．７チャネルを直接的にブロックしない。初代ラット感覚ニューロンを、指示時間の間、ＤＭＳＯ  ０．１％または５ｍＭ  ＡＺ１９４と共にインキュベートした。左：棒グラフは、３匹の別々のラットからの条件当たり少なくとも１４細胞からの正規化されたピークナトリウム電流密度＋ｓ．ｅ．ｍ．を表す。＊ｐ＜０．０５、クラスカル・ウォリス検定。中央：指示時間の間、ＤＭＳＯ  ０．１％または５ｍＭ  ＡＺ１９４と共にインキュベートしたラット感覚ニューロンからのナトリウム電流の電流電圧の関係。右：不活性化の生物物理学的特性は、対照に対し、いかなる時点においてもＡＺ１９４により改変されなかった。
【００４０】
定義
本明細書で使用する「ＳＵＭＯ化」という用語は、小ユビキチン様修飾物質（ＳＵＭＯ）ファミリーのタンパク質による細胞タンパク質の翻訳後修飾を指す。ＳＵＭＯ化は、３つのタイプのＳＵＭＯ化酵素：活性化酵素Ｅ１（２つのサブユニット、ＳＡＥ１及びＳＡＥ２／Ｕｂａ２から構成される）、結合酵素Ｅ２（Ｕｂｃ９）、及びおよそ１０種のＥ３リガーゼのうちの１つ、により触媒される複数のステップを必要とする。
【００４１】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、親「薬物（ｄｒｕｇ）」分子の薬理学的に不活性な誘導体であって、プロドラッグから活性薬物に解放または転換する（例えば、酵素的、生理的、機械的、電磁的に）ために標的生理学システム内での生体内変換（例えば、自発的または酵素的な）を必要とする誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如、または生体利用能の限界に関連する問題を克服するように設計される。例示的なプロドラッグは、活性薬物分子自体と、化学的マスキング基（例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基）とを含む。一部のプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する化合物のバリエーションまたは誘導体である。プロドラッグは、当技術分野で公知の方法、例えば、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ  ＆  Ｂｒｅａｃｈ，１９９１（特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５：“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”）；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５（特にｐｐ．３０９−３９６）；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９５（特に、Ｖｏｌ  １ならびにｐｐ．１７２−１７８及びｐｐ．９４９−９８２）；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７に記載されている方法を用いて、親化合物から容易に調製することができる。
【００４２】
例示的なプロドラッグは、生理的条件下で加溶媒分解を経るか、または酵素的分解もしくは他の生化学的変換（例えば、リン酸化、水素添加、脱水素、グリコシル化）を経ると、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで薬学的に活性になる。プロドラッグは、哺乳類生物における水溶性、組織適合性、または放出遅延の利点を提供することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９２）を参照）。一般的なプロドラッグとしては、酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコール（例えば、低級アルコール）との反応により調製されるエステル、または親アルコールと好適なカルボン酸（例えば、アミノ酸）との反応により調製されるエステル、親酸化合物とアミンとの反応により調製されるアミド、反応してアシル化塩基誘導体（例えば、低級アルキルアミド）を形成する塩基性基、またはリン含有誘導体、例えば、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、及びホスホロアミド酸エステル（環状のリン酸、ホスホン酸、及びホスホロアミド酸を含む）が挙げられる（例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２４９５６４Ａ１号（この全体が参照により本明細書に組み入れられる）を参照）。
【００４３】
本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、ターゲット動物（例えば、哺乳類）において生理的に認容される、本発明の化合物の任意の塩（例えば、酸または塩基との反応により得られる塩）を指す。本発明の化合物の塩は、無機または有機の酸及び塩基から誘導することができる。酸の例としては、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自身は薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る上での中間生成物として有用な塩を調製する際に用いてもよい。
【００４４】
塩基の例としては、以下に限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋の化合物（式中、ＷはＣ１−４アルキルである）などが挙げられる。
【００４５】
塩の例としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル基である）などの好適なカチオンと混和された本発明の化合物のアニオンが挙げられる。治療的使用に関し、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるものとして企図されている。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば薬学的に許容される化合物の調製または精製においては有用となり得る。
【００４６】
本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子（有機であっても無機であっても）との物理的会合を指す。この物理的会合は、しばしば水素結合を含む。ある特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれたときに、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート、メタノラートが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、障害における１つ以上の症状の改善をもたらす、または障害の進行を防止する、または障害の後退を引き起こすのに十分な治療剤の量を指す。例えば、Ｎａｖ１．７活性に関連する疼痛の処置に関しては、一実施形態において、治療有効量は、患者が経験する疼痛の量を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％低下させる治療剤の量を指すことになる。
【００４８】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、任意の標準的な薬学的担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルを包含する。好適な薬学的に許容されるビヒクルには、水性ビヒクル及び非水性ビヒクルが含まれる。標準的な薬学的担体及びその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明の実施形態を開発する途上で行った実験は、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を阻害することがＮａｖ１．７活性の阻害をもたらすという概念を検討するものであった。その上、このような実験は、Ｎａｖ１．７活性のこのような阻害がさらに、患者（例えば、ヒト患者）におけるＮａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛（例えば、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛）の処置、改善、または防止をもたらすという概念を検討するものであった。このような実験は、ピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造を有する新たなクラスの小分子であって、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を阻害し、それによりＮａｖ１．７活性を阻害し、そのためＮａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛（例えば、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛）を阻害または軽減する、小分子の産生をもたらした。
【００５０】
本発明の実施形態を開発する途上で行った実験により、さらに、ピペリジニル−ベンゾイミダゾールを有するこのような小分子が哺乳類対象内の内因性オピオイド発現（例えば、ｍＲＮＡ発現）を上方制御可能であることが決定された。実際に、このような実験は、このような化合物
（例えば、
【００５１】
【化５】
2020505434.tif 000018
【００５２】
の投与が、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の阻害と同時にプロエンケファリンｍＲＮＡレベルの上方制御をもたらすことを実証した。
【００５３】
結合酵素Ｕｂｃ９の実施形態を開発する途上で実験を行った（実施例ＩＩＩ参照）。具体的には、このような実験は、本明細書に記載の特定の小分子化合物（例えば、ＡＺ１４５、ＡＺ１５９、ＡＺ１６０、ＡＺ１６１、ＡＺ１６２、ＡＺ１６８、ＡＺ１７０、ＡＺ１７２、ＡＺ１７３、ＡＺ１７７、ＡＺ１７８、ＡＺ１９０、ＡＺ１９２、ＡＺ１９３、ＡＺ１９４、ＡＺ１９５、ＡＺ１９８、ＡＺ２０３、ＡＺ２０５、及びＡＺ２０６）における、このＣＲＭＰ２結合ポケットを通じたＣＲＭＰ２との結合能力を実証した。このような結果はさらに、同定されたＣＲＭＰ２結合ポケットを通じたＣＲＭＰ２とのこのような結合が、Ｕｂｃ９とＣＲＭＰ２との間の結合を阻害し、それにより、Ｕｂｃ９とＣＲＭＰ２との間の結合に依存する下流の活性（例えば、ＣＲＭＰ２  ＳＵＭＯ化、Ｎａｖ１．７タンパク質の発現及び活性、Ｎａｖ１．７タンパク質の発現及び活性に関連する疼痛）を阻害することを示した。このような図５〜２４に示されるように、ＣＲＭＰ２内の以下のアミノ酸は、ＣＲＭＰ２結合ポケットと会合していることが示された：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【００５４】
したがって、本発明は、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の阻害を通じてＮａｖ１．７活性の阻害物質として機能する化合物に関する。本発明はさらに、内因性オピオイド（例えば、プロエンケファリン）の上方制御物質として機能する化合物に関する。
【００５５】
本発明はさらに、患者におけるＮａｖ１．７活性に関連する疼痛を、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の阻害を通じてＮａｖ１．７活性を阻害する化合物を患者に投与することを通じて、処置、改善、または防止する方法に関する。Ｎａｖ１．７活性に関連する疼痛としては、以下に限定されないが、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛が挙げられる。本発明はさらに、対象における疼痛を、内因性オピオイド（例えば、プロエンケファリン）の活性及び／または発現を誘導する化合物を患者に投与することを通じて、処置、改善、または防止する方法に関する。
【００５６】
一部の実施形態において、このような化合物は、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基（Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０）のうちの１つ以上により特徴づけられるＣＲＭＰ２結合ポケット内でのドッキングを通じて、このような疼痛を阻害もしくは軽減する、及び／または他の治療タイプの疼痛緩和効果に対する感受性を増大させることができ、それによりＣＲＭＰ２とＵｂｃ９との間の結合を防止及び／または阻害し、それによりＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を防止する。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００５８】
【化６】
2020505434.tif 000019
【００５９】
内に包含されたピペリジニル−ベンゾイミダゾール構造を有する小分子化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを含む）を提供する。
【００６０】
式Ｉ及びＩＩは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＳＵＭＯとＣＲＭＰ２との間の係合を防止するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化を防止するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＮａｖ１．７関連活性を間接的に阻害するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＮａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を阻害または軽減することを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物が、ＣＲＭＰ２のＳＵＭＯ化の防止を通じてＮａｖ１．７関連活性を阻害し、そのためＮａｖ１．７活性に関連する掻痒及び／または疼痛（例えば、神経障害性疼痛）を阻害または軽減するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物が内因性オピオイド（例えば、プロエンケファリン）の発現及び／または活性を誘導するのを可能にする、任意の化学部分を含む。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内で結合及び／またはドッキングすることを可能にする任意の化学部分を含み、当該ＣＲＭＰ２結合ポケットは、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のための特定の化学部分は独立的に、得られる化合物がＣＲＭＰ２結合ポケット内でＵｂｃ９の結合及び／またはドッキングを阻害するのを可能にする任意の化学部分を含み、当該ＣＲＭＰ２結合ポケットは、以下のＣＲＭＰ２アミノ酸残基のうちの１つ以上により特徴づけられる：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【００６１】
このような化合物は、Ｒ１のための特定の化学部分に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ１は、水素、
【００６２】
【化７】
2020505434.tif 000020
【００６３】
である。
【００６４】
このような化合物は、Ｒ２のための特定の化学部分に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ２は、水素、
【００６５】
【化８】
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2020505434.tif 000022
2020505434.tif 000023
【００６６】
である。
【００６７】
このような化合物は、Ｒ３のための特定の化学部分に限定されない。一部の実施形態において、Ｒ３は、水素またはＣＨ３である。
【００６８】
一部の実施形態において、以下の化合物が式Ｉ及びＩＩについて企図されている：
【００６９】
【化９】
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【００７０】
表１、２、３、４、５、及び６は、本明細書に記載のピペリジニル−ベンゾイミダゾール化合物におけるさらなる構造のアレンジを示す。
【００７１】
【表２】
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2020505434.tif 000034
【００７２】
【表３】
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【００７３】
【表４】
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【００７４】
【表５】
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【００７５】
【表６】
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【００７６】
【表７】
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【００７７】
一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法は、ＣＲＭＰ２  ＳＵＭＯ化の阻害を通じて、患者（例えば、以下に限定されないがヒト及び獣医学的動物を含めた、哺乳類患者）におけるＮａｖ１．７活性に関連する疼痛を処置するのに使用される。一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法は、Ｕｂｃ９とＣＲＭＰ２との間の結合の防止及び／または妨害及び／または阻害を介したＣＲＭＰ２  ＳＵＭＯ化の阻害を通じて、患者（例えば、以下に限定されないがヒト及び獣医学的動物を含めた、哺乳類患者）におけるＮａｖ１．７活性に関連する疼痛を処置するのに使用される。Ｎａｖ１．７活性に関連する疼痛としては、以下に限定されないが、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛が挙げられる。
【００７８】
一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法は、対象における内因性オピオイドの発現及び／または活性を誘導するのに使用される。このような化合物は、特定のタイプの内因性オピオイド（例えば、プロエンケファリン）の発現及び／または活性を誘導することに限定されない。
【００７９】
本発明の一部の実施形態は、有効量の本発明の化合物及び少なくとも１つのさらなる疼痛緩和剤を投与する方法を提供する。このような実施形態は、特定のタイプのさらなる疼痛緩和剤に限定されない。
【００８０】
一部の実施形態において、疼痛緩和剤としては、以下に限定されないが、鎮痛薬及びそれぞれの拮抗物質が挙げられる。鎮痛薬の例としては、以下に限定されないが、パラセタモール及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害物質、オピエート、及びモルホニミメティック（ｍｏｒｐｈｏｎｉｍｉｍｅｔｉｃｓ）、及び特定の鎮痛剤が挙げられる。
【００８１】
ＮＳＡＩＤの例としては、以下に限定されないが、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン（Ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート（Ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）／ベノリラート（Ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、エテンザミド、ファイスラミン（Ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチラート（Ｓａｌｉｃｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サリチルアミド）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン）、２−アリールプロピオン酸（プロフェン）（例えば、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸）、Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）（例えば、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸）、ピラゾリジン誘導体（例えば、フェニルブタゾン、アンピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン）、オキシカム（例えば、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム）、スルホンアニリド（例えば、ニメスリド）、リコフェロン、及びオメガ−３脂肪酸が挙げられる。
【００８２】
ＣＯＸ−２阻害物質の例としては、以下に限定されないが、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブが挙げられる。
【００８３】
オピエートの例としては、以下に限定されないが、天然オピエート（例えば、ケシの樹脂に含まれるアルカロイド（モルヒネ、コデイン、及びテバインを含む））、半合成オピエート（例えば、天然オピオイドから創出されるもの、例えば、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ジアモルヒネ、ベンジルモルヒネ、ブプレノルフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン、メペリジン、ジアモルヒネ、及びエチルモルヒネ）、完全合成オピオイド（例えば、フェンタニル、ペチジン、オキシコドン、オキシモルホン、メサドン、トラマドール、ブトルファノール、レボルファノール、及びプロポキシフェン）、ならびに内因性オピオイドペプチド（例えば、体内で天然に生成されるもの、例えば、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、及びエンドモルフィン）が挙げられる。
【００８４】
鎮痛剤の例としては、以下に限定されないが、三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、及びプレガバリン）、テトラヒドロカンナビノール、ケタミン、クロニジン、α２−アドレナリン受容体作用物質、メキシレチン、オルフェナドリン、シクロベンザプリン、スコポラミン、アトロピン、ガバペンチン、第１世代抗うつ剤、ならびに抗コリン剤及び／または鎮痙剤を有するその他の薬物が挙げられる。
【００８５】
一部の実施形態において、疼痛緩和剤には麻酔薬が含まれる。麻酔薬の例としては、以下に限定されないが、局所麻酔剤（例えば、プロカイン、アメソカイン、コカイン、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン）、吸入麻酔剤（例えば、デスフルラン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、亜酸化窒素、セボフルラン、キセノン）、静脈麻酔剤（例えば、バルビツール酸塩（例えば、アモバルビタール（アミタール）、ペントバルビタール（ネンブタール）、セコバルビタール（セコナール）、フェノバルビタール、メトヘキシタール、チオペンタール、メチルフェノバルビタール、メタルビタール、バルベキサクロン））、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム（レキソタン）、クロルジアゼポキシド（リブリウム）、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム（Ｓｅｒａｘ）、テマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ、Ｎｏｒｍｉｓｏｎ、Ｐｌａｎｕｍ、Ｔｅｎｏｘ、及びＴｅｍａｚｅ）、トリアゾラム）、エトミデート、ケタミン、プロポフォール）が挙げられる。
【００８６】
一部の実施形態において、疼痛緩和剤には抗けいれん薬が含まれる。抗けいれん薬の例としては、以下に限定されないが、アルデヒド（例えば、パラアルデヒド）、芳香族アリルアルコール（例えば、スチリペントール）、バルビツール酸塩（例えば、アモバルビタール（アミタール）、ペントバルビタール（ネンブタール）、セコバルビタール（セコナール）、フェノバルビタール、メトヘキシタール、チオペンタール、メチルフェノバルビタール、メタルビタール、バルベキサクロン）、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム（レキソタン）、クロルジアゼポキシド（リブリウム）、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム（Ｓｅｒａｘ）、テマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ、Ｎｏｒｍｉｓｏｎ、Ｐｌａｎｕｍ、Ｔｅｎｏｘ、及びＴｅｍａｚｅ）、トリアゾラム）、臭化物（例えば、臭化カリウム）、カルバメート（例えば、フェルバメート）、カルボキサミド（例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン）、脂肪酸（例えば、バルプロ酸塩（例えば、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、及びジバルプロエクスナトリウム）、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン）、フルクトース誘導体（例えば、トピラメート）、ギャバアナログ（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、ヒダントイン（例えば、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、ホスフェニトイン）、オキサゾリジンジオン（例えば、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン）、プロピオネート（例えば、プリミドン）、ピロリジン（例えば、ブリバラセタム、レベチラセタム、セレトラセタム）、スクシンイミド（例えば、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド）、スルホンアミド（例えば、アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド、ゾニサミド）、トリアジン（例えば、ラモトリジン）、ウレア（例えば、フェネツリド、フェナセミド）、ならびにバルプロイルアミディ（ｖａｌｐｒｏｙｌａｍｉｄｉｅｓ）（バルプロ酸塩のアミド誘導体）（例えば、バルプロミド、バルノクタミド）が挙げられる。
【００８７】
一部の実施形態において、疼痛緩和剤には筋弛緩薬が含まれる。筋弛緩薬の例としては、以下に限定されないが、脱分極性筋弛緩剤（例えば、スクシニルコリン）、短時間作用性非脱分極性筋弛緩剤（例えば、ミバクリウム、ラパクロニウム）、中時間作用性非脱分極性筋弛緩剤（例えば、アトラクリウム、シサトラクリウム、ロクロニウム、ベクロニウム）、及び長時間作用性非脱分極性筋弛緩剤（例えば、アルクロニウム、ドキサクリウム、ガラミン、メトクリン、パンクロニウム、ピペクロニウム、ｄ−ツボクラリン）が挙げられる。
【００８８】
本発明の一部の実施形態において、本発明の化合物及び１つ以上の疼痛緩和剤は、以下の条件のうちの１つ以上の下で動物に投与される：異なる周期性で、異なる持続期間で、異なる濃度で、異なる投与経路により、など。一部の実施形態において、化合物及びさらなる疼痛緩和剤は、同時に、ただし異なるスケジュールで投与される。
【００８９】
本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物が、意図された目的を達成するのに有効な量で含まれている、全ての組成物が含まれる。個別のニーズは様々であるが、各構成要素の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技量範囲内である。典型的には、化合物は、哺乳類（例えば、ヒト）に対し、アポトーシスの誘導に応答性の障害を処置される哺乳類の体重において１日当たり０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、または同等量のその薬学的に許容される塩を経口的に投与され得る。一実施形態において、このような障害を処置、改善、または防止するために、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇが経口的に投与される。筋肉内注射については、用量は、概して経口用量の約半分である。例えば、好適な筋肉内容量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇであると考えられる。
【００９０】
単位経口用量は、約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．１〜約１００ｍｇの化合物を含むことができる。単位用量は、１日１回以上、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には約０．２５〜５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物をそれぞれ含有する１つ以上の錠剤またはカプセルとして、投与することができる。
【００９１】
局所製剤において、化合物は、担体１グラム当たり約０．０１〜１００ｍｇの濃度にて存在することができる。一実施形態において、化合物は、約０．０７〜１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度にて存在し、一実施形態では約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度にて存在する。
【００９２】
化合物を未加工の化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、化合物を薬学的に使用され得る調製物に処理するのを容易にする賦形剤及び助剤を含む好適な薬学的に許容される担体を含有する薬学的調製物の一部として、投与することができる。調製物、詳細には、経口的または局所的に投与することができ、かつ１つの投与タイプ向けに使用することができる調製物、例えば、錠剤、ドラジェ、徐放性のロゼンジ及びカプセル、マウスリンス及びマウスウォッシュ、ジェル、懸濁液、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー、ならびに座薬などの直腸に投与することができる調製物、さらに静脈内注入、注射により、局所的または経口的に投与するための好適な溶液は、約０．０１〜９９パーセント、一実施形態では約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を、賦形剤と共に含有する。
【００９３】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の患者に投与することができる。このような患者の中で最も重要なのは哺乳類（例えば、ヒト）であるが、本発明はそのように限定されることは意図されていない。他の患者としては、獣医学的動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
【００９４】
化合物及びその薬学的組成物は、意図された目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、または局所的経路によるものであり得る。代替的にまたは同時発生的に、投与は、経口的経路によるものであり得る。投与する薬用量は、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、併用処置の種類（存在する場合）、処置の頻度、及び所望される効果の性質に依存する。
【００９５】
本発明の薬学的調製物は、それ自体は公知の方式で、例えば、従来的な混合、造粒、ドラジェ作製、溶解、または凍結乾燥のプロセスにより、製造される。したがって、経口使用向けの薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、任意選択で得られた混合物を粉砕し、錠剤またはドラジェコアを得るために所望されるまたは必要である場合、好適な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することにより、得ることができる。
【００９６】
好適な賦形剤は、詳細には、充填剤、例えばサッカライド、例えばラクトースもしくはスクロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物、及び／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ならびに結合剤、例えばデンプンペースト、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンである。所望される場合、崩壊剤、例えば、上述のデンプン及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）を添加することができる。助剤は、とりわけ、流動調整剤及び滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、及び／またはポリエチレングリコールである。ドラジェコアは、好適なコーティングと共にもたらされ、所望される場合、コーティングは胃液に耐性を有する。この目的のために、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この溶液は、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液及び好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有してもよい。胃液に耐性を有するコーティングを生成するために、好適なセルロース調製物の溶液、例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが使用される。例えば、識別のため、または活性化合物用量の組合せを特徴づけるために、染料材料または色素を錠剤またはドラジェのコーティングに添加してもよい。
【００９７】
経口的に使用することができる他の薬学的調製物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン及び可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作製された軟質の密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で安定化剤と混合され得る顆粒の形態で、活性化合物を含有することができる。軟質カプセル内で、活性化合物は、一実施形態において、脂肪油などの好適な液体、または液体パラフィンに溶解または懸濁させる。加えて、安定化剤を添加してもよい。
【００９８】
直腸に使用され得る考えられる薬学的調製物としては、例えば、活性化合物のうちの１つ以上と座薬基剤との組合せからなる座薬が挙げられる。好適な座薬基剤は、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物と基剤との組合せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。考えられる基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【００９９】
非経口投与に好適な製剤としては、水溶性形態、例えば水溶性塩及びアルカリ溶液の、活性化合物の水性溶液が挙げられる。加えて、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液も投与され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）、またはポリエチレングリコール−４００が挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有することができ、このような物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／またはデキストランが挙げられる。任意選択で、懸濁液は、安定化剤も含有することができる。
【０１００】
本発明の局所用組成物は、一実施形態において、適切な担体の選択により、油、クリーム、ローション、軟膏などに製剤化される。好適な担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪または分岐鎖油、動物脂肪、及び（Ｃ１２より大きい）高分子量アルコールが挙げられる。担体は、活性成分が可溶性であるものであり得る。乳化剤、安定化剤、湿潤剤、及び抗酸化剤、さらに、所望される場合、色または香りを付与する薬剤も含めることができる。加えて、経皮的浸透促進剤をこのような局所用製剤に用いてもよい。このような促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号及び第４，４４４，７６２号に見いだすことができる（各々について、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）。
【０１０１】
軟膏は、活性成分の植物油（例えば、アーモンド油）中溶液及び温かい軟質パラフィンを混合し、混合物を冷却することにより製剤化することができる。このような軟膏の典型例は、約３０重量％のアーモンド油及び約７０重量％の白色軟質パラフィンを含む軟膏である。ローションは、好適な高分子量アルコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）に活性成分を溶解することにより、好都合に調製することができる。
【０１０２】
当業者は、上記内容が、本発明のある特定の好ましい実施形態の詳細な説明に該当するに過ぎないことを容易に認識するであろう。上述の組成物及び方法の様々な変更及び改変は、当技術分野で利用可能な専門技術を用いて容易に達成することができ、このような変更及び改変は本発明の範囲内である。
【０１０３】
実施例
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法の例示であり、ただし限定的なものではない。臨床的治療で通常遭遇し、当業者に明らかである様々な条件及びパラメーターにおける他の好適な変更及び適合は、本発明の趣旨内及び範囲内である。
【０１０４】
実施例Ｉ．
本実施例は、本明細書に記載のピペリジニル−ベンゾイミダゾール化合物の合成経路を説明するものである。
【０１０５】
以下の略語が使用される：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；核磁気共鳴（ＮＭＲ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）。
【０１０６】
全ての化学物質は民間のメーカーから購入した。全ての溶媒はＦｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た。精製は、シリカゲルを伴ったフラッシュクロマトグラフィー（２３０／４００メッシュ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）またはプレパックシリカゲルユニバーサルＲｆカートリッジを伴ったＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ＋  Ｌｕｍｅｎシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  Ｃｏｒｐ．）のいずれかにより実施した。全ての無水反応は窒素正圧下で行った。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８逆相カラムを伴ったＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ装置上で実施した。ＨＲＭＳ結果はａｐｅｘ−Ｑｅ装置上で得た。全ての１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲのスペクトルは、重水素化溶媒を用いてＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ−ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置上で記録した。スペクトルはｐｐｍで報告し、重水素化ＤＭＳＯ（１Ｈは２．４９ｐｐｍ、１３Ｃは３９．５ｐｐｍ）または重水素化クロロホルム（１Ｈは７．２６ｐｐｍ、１３Ｃは７７ｐｐｍ）を基準とする。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ９．４  Ｔ  Ａｐｅｘ−Ｑｈ  ＦＴＩＣＲ質量分析計上で取得した。全ての化合物の純度は、ＭＳまたはＵＶ吸光度検出器のいずれかを用いてＨＰＬＣにより分析した。全ての最終化合物は、≧９５％純度を示した。
【０１０７】
４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ安息香酸の合成
【０１０８】
【化１０】
2020505434.tif 000040
【０１０９】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、炭酸カリウム（２．９１ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次に４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１．８８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に終夜加熱し、次に冷却した反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加した。水性物を酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発させ、真空中で乾燥して１．５８ｇの４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸エチルを得た。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２−１．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ − １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１１１】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸エチル（１．５８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に、８ｍＬの５％  ＮａＯＨ溶液を添加し、反応物を終夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣に１５ｍＬの冷水を添加した。沈殿した固体を濾過し、５ｍＬの水で洗浄し、真空中で乾燥して１．３６ｇの１−（２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−イウムクロリドを得た。
【０１１２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．０７ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ： 予測値： ２５０；実測値： ２５０。
【０１１３】
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）メタノン（ＡＺ１６８）の合成
【０１１４】
【化１１】
2020505434.tif 000041
【０１１５】
磁気撹拌棒及び窒素インレットを備えた丸底フラスコに、１−（２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル）ピペリジン−１−イウムクロリド、ＥＤＣ塩酸塩（１３８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ−水和物（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬアセトニトリル中混合物を添加した。次に、混合物を室温にて１時間撹拌した。上記の溶液に、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を添加した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、次に真空中で乾燥して１２３ｍｇの粗製物を得た。粗製物を水で洗浄し、次に真空中で乾燥して５０ｍｇ（１９％）の（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）メタノンを黄褐色の固体として得た。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７−３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４−２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｐ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３９ （ｐ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１１７】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６９．４２， １６２．７１， １５９．７９， １５７．６７， １４３．３２， １３４．６１， １２９．２０， １２８．５４， １２２．０４， １１８．８２， １１４．５９， １１１．２８， ６６．０９， ５７．７２， ５４．８２， ３６．１８， ３２．１０ − ３０．０６ （ｍ）， ２５．９９， ２４．３６。
【０１１８】
ＨＲＭＳ： 実測 ＝ ＭＨ＋ ＝ ４３３．２５９８０ （理論ＭＨ＋ ＝ ４３３．２５９８０）
４−ヒドロキシ−３メトキシ安息香酸エチルの合成
【０１１９】
【化１２】
2020505434.tif 000042
【０１２０】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（１０ｇ、５９．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に、６００ｍｇ（６．１１ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。次に、混合物を還流温度にて４８時間撹拌した。溶液を回転蒸発させた。次に、水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、緑がかった油状の化合物が分離した。次に緑がかった油を分離し、次に真空中で乾燥して１１．４５ｇ（９８％）の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチルを得た。
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＨＰＬＣ−ＭＳ： 予測値： １９７ （ＭＨ＋）；実測値： １９７
３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリドの合成
【０１２２】
【化１３】
2020505434.tif 000043
【０１２３】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２６ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後に、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．７２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して終夜還流し、次に室温に冷却した。水１００ｍＬを添加し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発させ、次に乾燥して２．２６ｇの３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸エチルを得た。
【０１２４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ７Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１２５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸エチル（２．２６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に、９ｍＬの５％  ＮａＯＨ溶液を添加した。反応物を室温にて終夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、それに１５ｍＬの冷水を添加した。水層を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し乾燥して、２．０９ｇの３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸を得た。
【０１２６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１２７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ネガティブモード）： 予測値： ３４１ （Ｍ−１）；実測値： ３４１。
【０１２８】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）安息香酸（５６３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（３ｍＬ、４１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に２時間加熱し、次にさらなる塩化チオニル（２ｍＬ、２７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、塩化チオニルをトルエンと共蒸発させて、４６３ｍｇの３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリドを所望の生成物として得た。
【０１２９】
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）メタノン（ＡＺ１７０）の合成
【０１３０】
【化１４】
2020505434.tif 000044
【０１３１】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリド（１５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濾過し、４４ｍｇの出発材料をベージュ色の固体として回収した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に回転蒸発器を用いて濃縮した。粗製物を、ヘキサン中７０％  ＥｔＯＡｃを伴った分取ＴＬＣを用いて精製して、４７ｍｇ（２１％）の純粋な所望の生成物を得た。収率は４３％である。
【０１３２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１３３】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．４４， １５６．４２， １４９．６６， １４９．３３， １４８．９０， １４２．８４， １３５．１８， １３３．８１， １２８．９８， １２８．５９， １２８．４７， １２３．０９ − １２１．５５ （ｍ）， １２１．３０， １２０．９０， １１９．６９， １１８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．１ Ｈｚ）， １１３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ）， １１１．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ）， １１０．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４９．７ Ｈｚ）， ７０．１３， ５６．１０， ３６．８５， ３６．７６， ３０．９５。
【０１３４】
ＨＲＭＳ： 実測ＭＨ＋ ＝１５６．１９４６ （理論ＭＨ＋＝ ５２６．１９４８）
３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸の合成
【０１３５】
【化１５】
2020505434.tif 000045
【０１３６】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２６ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後に、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を還流温度にて終夜撹拌した。反応混合物を回転蒸発させた。次に水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、次に水性物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を蒸発させ、次に真空中で乾燥して、２．０８ｇ（９６％）の３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸エチルをベージュ色の固体として得た。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８０ − ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１３８】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸エチル（２．１７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に、９ｍＬの５％  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を回転蒸発させ、２０ｍＬの冷水を添加した。水性物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、固体を５ｍＬの水で洗浄し、次に真空中で乾燥して１．７８ｇ（８９％）の３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸を白色の固体として得た。
【０１３９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７１ − ７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１４０】
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）メタノン（ＡＺ１７２）の合成
【０１４１】
【化１６】
2020505434.tif 000046
【０１４２】
磁気撹拌棒及び窒素インレットを備えた丸底フラスコに、３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸（２５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（３７４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−水和物（２９９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＤＭＦ中混合物を添加した。次に、混合物を室温にて１時間撹拌した。上記の溶液に、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を水に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ１０に塩基性化し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、有機層を回転蒸発により除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨで溶離して、２０ｍｇ（５％）の（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メトキシ−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。
【０１４３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３−２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， １Ｈ）．（２つのプロトンピークがＣＤＣｌ３ピークで覆われた可能性がある）
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．３６， １５６．２５， １４９．６３， １４９．１１， １４０．５９， １３０．６６， １３０．３４， １３０．０２， １２９．６９， １２８．７８， １２７．６２ − １２６．５２ （ｍ）， １２５．６９−１２５．４８ （ｍ）， １２２．３６， １１９．７０， １１３．０８， １１１．１３， ７２．２４ − ６５．６８ （ｍ）， ５６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ）， ３６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）。
【０１４４】
ＨＲＭＳ ＭＨ＋ ＝ ５１０．２０００６ （理論値 ＝ ５１０．１９９９０）
４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−３−メトキシベンゾイルクロリドの合成
【０１４５】
【化１７】
2020505434.tif 000047
【０１４６】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２６ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後に、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．３２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を還流温度にて終夜撹拌した。反応混合物を回転蒸発させた。次に水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、次に水性物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発させ、次に真空中で乾燥して、２．０４ｇ（９６％）の４−（（４−（シアノベンジル）オキシ）−３−メトキシ安息香酸エチルを生成物として得た。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８０ − ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１４８】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、４−（（４−（シアノベンジル）オキシ）−３−メトキシ安息香酸エチル（２．０４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中溶液を添加した。上記に９ｍＬの５％  ＮａＯＨ溶液を添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を回転蒸発させ、２０ｍＬの冷水を添加した。水性物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、固体を５ｍＬの水で洗浄し、次に真空中で乾燥して１．２８ｇの４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−３−メトキシ安息香酸を純粋な所望の生成物として得た。
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１５０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ネガティブモード）： 予測値： ２８２ （Ｍ−１）；実測値： ２８２。
【０１５１】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、３００ｍｇの４−（（４−（シアノベンジル）オキシ）−３−メトキシ安息香酸（１．７６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（３．２ｍｌ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃にて２時間撹拌した後に、さらなる塩化チオニル（２．１ｍｌ、２８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流にて終夜撹拌した。過剰な塩化チオニルをトルエンと共蒸発させて、４５１ｍｇの４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−３−メトキシベンゾイルクロリドを得た。この化合物を、次のステップで使用した。
【０１５２】
４−（（４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＡＺ１７３）の合成
【０１５３】
【化１８】
2020505434.tif 000048
【０１５４】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−（（４−シアノベンジル）オキシ）−３−メトキシベンゾイルクロリド（１４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濾過し、４６ｍｇの出発材料をベージュ色の固体として回収した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に回転蒸発器を用いて濃縮した。粗製物を、ヘキサン中７０％  ＥｔＯＡｃを伴った分取ＴＬＣを用いて精製して、８０ｍｇ（３６％）の純粋な所望の生成物を得た。
【０１５５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．０， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ − ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５６】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．３３ ， １５６．３７ ， １４９．６６ ， １４８．９０ ， １４２．００， １３２．６１， １３２．２６ ， １２８．９７ ， １２７．６２ ， １２７．２７ ， １２２．４７ ， １２２．２５ ， １１９．６２ ， １１８．６２ ， １１３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ）， １１１．７４ ， １１１．１０ ， １１１．０５ ， ６９．９３ ， ６９．５８ ， ５６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ）， ３６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）。
【０１５７】
ＨＲＭＳ実測値 ＝ ＭＨ＋ ＝ ４６７．２０７７５ （理論値 ＝ ４６７．２０７７７）
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メタノンの合成
【０１５８】
【化１９】
2020505434.tif 000049
【０１５９】
磁気撹拌棒及び窒素インレットを備えた丸底フラスコに、バニリン酸（５０１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（５７１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−水和物（４５６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）の１８ｍＬ  ＤＭＦ中混合物を添加した。次に、混合物を室温にて１時間撹拌した。上記の溶液に、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を添加し、沈殿物を濾過し、真空中で乾燥して、７２４ｍｇの４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メタノンを粗製生成物として得た。粗製生成物にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、形成された白色の沈殿物を濾過し、次に真空中で乾燥して、３３４ｍｇ（３２％）の所望の生成物を得た。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ＋１Ｈ遮蔽）， ３．２０ − ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑ， Ｊ ＝ １３．５， １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１６１】
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（ＡＺ１７７）及び（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（ＡＺ１９４）の合成
【０１６２】
【化２０】
2020505434.tif 000050
【０１６３】
磁気撹拌棒及び窒素インレットを備えた丸底フラスコに、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（１６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ中混合物を添加した。次に、混合物を室温にて１０分間撹拌した。上記の溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流した。反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発させ、次に真空中で乾燥した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０−２％  ＭｅＯＨで溶離して、１０４ｍｇの（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（３９％）及び６４ｍｇ（３０％）の（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノンを得た。
【０１６４】
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン。
【０１６５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ − １．６０ （ｍ， ５Ｈ）。
【０１６６】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．４６， １６４．１７， １６１．７５， １５６．５０， １４９．５８ ， １４９．２４ ， １３９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １３０．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２８．４５ ， １２２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ）， １１９．６７ ， １１５．０３ ， １１４．８２ ， １１４．１４ ， １１３．９２ ， １１３．０２ ， １１０．９８ ， ７０．１０ ， ５５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ３６．８４
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ４６０．２０３０７ （理論値 ４６０．２０３１０）
（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．０９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ − ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｂｓ， １Ｈ， 一重項下の幅広い基底として見られる）， ３．１１ − ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６７】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．２２ ， １６４．３９ ， １６４．２０ ， １６１．９３ ， １６１．７５ ， １５６．６５ ， １４９．５５ ， １４８．９５ ， １４２．４６ ， １３９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １３８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １３４．９７ ， １３０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １３０．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １２８．９４ ， １２２．８９ ， １２２．５０ ， １２１．４６ ， １１９．６８ ， １１９．６１ ， １１５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ）， １１４．９５ ， １１４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， １１３．３０ − １１２．６０ （ｍ）， １１１．０７ ， １０９．５０ ， ５６．０５ ， ４６．２４ ， ３４．６８ ， ３１．０５。
【０１６８】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ５６８．２４２３７ （理論値： ５６８．２４０６２）
３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリドの合成
【０１６９】
【化２１】
2020505434.tif 000051
【０１７０】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチル（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２６ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後に、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を還流温度にて終夜撹拌した。反応混合物を回転蒸発させた。次に水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、次に水性物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発させ、次に真空中で乾燥して、２．０８ｇ（９６％）の３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸エチルを生成物として得た。
【０１７１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ： 予測値： ３５５ （ＭＨ＋）；実測値： ３５５。
【０１７３】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸エチル（２．０４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中溶液を添加した。上記に８ｍＬの５％  ＮａＯＨ溶液を添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を回転蒸発させ、２０ｍＬの冷水を添加した。水性物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、固体を５ｍＬの水で洗浄し、次に真空中で乾燥して１．６７ｇの３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸を純粋な所望の生成物として得た。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１７５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、３００ｍｇの３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）安息香酸（０．８３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃にて２時間撹拌した後に、さらなる塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流にて終夜撹拌した。過剰な塩化チオニルをトルエンと共蒸発させて、２９２ｍｇの３−メトキシ４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリドを得た。この化合物を、次のステップで使用した。
【０１７６】
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）メタノン（ＡＺ１７８）の合成
【０１７７】
【化２２】
2020505434.tif 000052
【０１７８】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリド（１４３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８３．５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌した。水１０ｍＬを反応混合物に添加し、濾過し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に回転蒸発器を用いて濃縮した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨを伴った分取ＴＬＣを用いて精製して、６８ｍｇ（３２％）の（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メトキシ−４−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）メタノンを得た。
【０１７９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．９， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１８０】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．４３ ， １５６．４３ ， １４９．７２ ， １４９．２０ ， １３７．５１ ， １３０．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．６， ３０．２ Ｈｚ）， １２９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．０ Ｈｚ）， １２８．７６ ， １２５．３２ ， １２４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．２ Ｈｚ）， １２３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．１ Ｈｚ）， １２２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ）， １１９．６８ ， １１３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， １１１．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７２．４８ − ６８．００ （ｍ）， ５６．０８ ， ５５．８７ ， ３６．７８ ， ３６．７２。
【０１８１】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ５１０．１９９９７ （理論値 ＝ ５１０．１９９９０）
（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（ＡＺ１９５）の合成
【０１８２】
【化２３】
2020505434.tif 000053
【０１８３】
磁気撹拌棒及び窒素インレットを備えた丸底フラスコに、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メタノン（１６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ中混合物を添加した。次に、混合物を室温にて１０分間撹拌した。上記の溶液に、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流にて終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発させ、次に真空中で乾燥した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨを溶離剤として用いて精製して、１５８ｍｇの（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノンを得た。
【０１８４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５９ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ − ７．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｂｓ， １Ｈ， 一重項下の幅広い基底として見られる）， ３．１８ − ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）．（２つのプロトンピークがＤＭＳＯピークにマスクされていると思われる）
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．２６， １５６．６６， １４９．５７， １４９．０９， １３４．９６， １３２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ）， １３１．６４， １２９．２１， １２９．１３， １２８．８２， １２７．６５， １２７．５７， １２２．８４， １２２．４５， １１９．６９， １１９．５５， １１６．２３， １１６．０１， １１５．６１， １１５．３９， １１３．０６， １１１．０６， １０９．５６， ７０．２８， ５６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４６．１２， ３４．７３， ３１．０５。
【０１８５】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ５６８．２４０５１ （理論値 ＝ ５６８．２４０６２）
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノン（ＡＺ１９８）の合成
【０１８６】
【化２４】
2020505434.tif 000054
【０１８７】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中モルホリニルカルボニルクロリド（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濾過し、沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次に真空中で乾燥して、９５ｍｇ（６０％）の（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（モルホリノ）メタノンを得た。
【０１８８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ − ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ − ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１８９】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６３．５７， １５７．９４， ６８．００ − ６３．８４ （ｍ）， ４７．５２， ４６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．１， ２３．５ Ｈｚ）， ３６．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ）， ３０．６５。
【０１９０】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ３１５．１８１４２ （理論値 ＝ ３１５．１８１５５）及び（Ｍ ＋ Ｎａ） ＝ ３３７．１６３３６ （理論値 ＝ ３３７．１６３５０）
２−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ１５８）の合成
【０１９１】
【化２５】
2020505434.tif 000055
【０１９２】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中ベンゼンスルホニルクロリド（２０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温にて終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、残渣を真空中で乾燥して、３５６ｍｇ（１００％）の２−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色の固体として得た。
【０１９３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１９４】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５７．１７ ， １４３．２７ ， １３５．９５， １３４．６４ ， １３３．５９ ， １２９．８８ ， １２７．９２ ， １２２．０５ ， １２１．３１ ， １１８．７９ ， １１１．３０ ， ４６．０２ ， ３４．８６ ， ２９．９３。
【０１９５】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ３４２．１２７３３ （理論値 ＝ ３４２．１２７０７）
２−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ１５９）の合成
【０１９６】
【化２６】
2020505434.tif 000056
【０１９７】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温にて終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、残渣を真空中で乾燥して、２９５ｍｇ（７９％）の２−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６３．０９， １５７．２１， １４３．２７， １３４．６４， １３０．１７， １２７．３８， １２２．０４， １２１．３０， １１８．７８， １１４．９８， １１１．２６， ５６．１９， ４６．０２， ３４．９１， ２９．８８。
【０１９９】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ３７２．１３７６４ （理論値 ＝ ３７２．１３７６４）
２−（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ１６０）の合成
【０２００】
【化２７】
2020505434.tif 000057
【０２０１】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（３１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温にて終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、残渣を真空中で乾燥して、３０４ｍｇ（７１％）の２−（１−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０２０２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２０３】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５７．１５ ， １５１．７２ ， １４３．２５ ， １３５．００ ， １３４．６３ ， １３０．５４ ， １２２．０２， １２１．９７， １２１．３１ ， １１８．７２ ， １１１．２６ ， ４５．９５ ， ３４．７０ ， ２９．９３。
【０２０４】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ４２６．１０９６０ （理論値 ＝ ４２６．１０９３７）
２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ１６１）の合成
【０２０５】
【化２８】
2020505434.tif 000058
【０２０６】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温にて終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、残渣を真空中で乾燥して、３２０ｍｇ（８９％）の２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０２０７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９１−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７−．１．７４ （ｍ， ２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６６．２７， １６３．７８， １５７．１６， １４３．２７ ， １３２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， １３０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ）， １２２．０５ ， １２１．３１ ， １１８．９０ − １１８．５７ （ｍ）， １１７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．５， １２．１ Ｈｚ）， １１１．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ）， ４５．９７ ， ３４．８１ ， ２９．９２。
【０２０８】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ３６０．１１７８４ （理論値 ＝ ３６０．１１７６５）
２−（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ１６２）の合成
【０２０９】
【化２９】
2020505434.tif 000059
【０２１０】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（２９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温にて終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、残渣を真空中で乾燥して、２５９ｍｇ（６３％）の２−（１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０２１１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ − ７．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２１２】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５７．１３ ， １４３．２４ ， １４０．０６ ， １３４．６３ ， １３３．３０ ， １３２．９８ ， １２８．８８ ， １２７．０８ ， １２５．２６ ， １２２．０７ ， １２１．３２ ， １１８．７３ ， １１１．２７ ， ４５．９４ ， ３４．６７ ， ２９．９６ 。
【０２１３】
ＨＲＭＳ ＭＨ＋ ＝ ４１０．１１４８２ （理論値 ＝ ４１０．１１４４６）
２−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ１９０）の合成
【０２１４】
【化３０】
2020505434.tif 000060
【０２１５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温にて終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、残渣を真空中で乾燥して、１２０ｍｇ（６５％）の２−（１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色の固体として得た。
【０２１６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２１７】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５７．１７ ， １４３．３１ ， １３４．６８ ， １３３．３６ ， １２５．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．２ Ｈｚ）， １２２．１０ ， １２１．３６ ， １１９．４０ ， １１９．２２ ， １１８．７８ ， １１８．５２ ， １１７．９８ ， １１７．７８ ， ４６．０２ ， ３４．８３ ， ２９．９６。
【０２１８】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ３７８．１０８０６ （理論値 ＝ ３７８．１０８２３）
２−（１−（（４−フェノキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ１９２）の合成
【０２１９】
【化３１】
2020505434.tif 000061
【０２２０】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（１４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温にて終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、残渣を真空中で乾燥して、１３２ｍｇ（５５％）の２−（１−（（４−フェノキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０２２１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９−４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２２２】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６１．４２ ， １５７．２１ ， １５５．１０ ， １４３．２６ ， １３４．６３ ， １３０．９９ ， １３０．７６ ， １３０．５９ ， １３０．３４ ， １２９．７８ ， １２５．９４ − １２４．９３ （ｍ）， １２２．１１ ， １２１．３７ ， １２０．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ）， １１８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．１ Ｈｚ）， １１８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ）， １１１．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， ４６．００ ， ３４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， ２９．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．８ Ｈｚ）。
【０２２３】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ４３４．１５３２４ （理論値 ＝ ４３４．１５３２９）
４−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（ＡＺ１９３）の合成
【０２２４】
【化３２】
2020505434.tif 000062
【０２２５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温にて終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、残渣を真空中で乾燥して、１２０ｍｇ（６０％）の４−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリルを白色の固体として得た。
【０２２６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ， メタカップリング （Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ）， ３．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０２２７】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５７．１０ ， １４３．２４ ， １４０．３６ ， １３４．６３ ， １３４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ）， １２８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ）， １２２．０９ ， １２１．３０ ， １１８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．７ Ｈｚ）， １１８．１０ ， １１５．９６ ， １１１．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．４ Ｈｚ）， ４５．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ２１．８ Ｈｚ）， ３４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ２９．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １１．０ Ｈｚ）。
【０２２８】
ＨＲＭＳ ＭＨ＋ ＝ ３６７．１２２０ （理論値 ＝ ３６７．１２２３２）
２−（１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ２０３）の合成
【０２２９】
【化３３】
2020505434.tif 000063
【０２３０】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ジクロロエタン（３ｍＬ）中４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。上記の混合物にＡｃＯＨ（２４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１時間撹拌した。混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を２時間の期間にわたり数回に分けて添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に回転蒸発させた。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨを伴った分取ＴＬＣを用いて精製して、１１８ｍｇ（６０％）の２−（１−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色の固体として得た。
【０２３１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。
【０２３２】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １５８．７２ ， １５６．９６ ， １３８．１７ ， １３６．７７ ， １３１．５２ ， １３１．０１ ， １２８．８８ ， １２８．２８ ， １２７．７２ ， １２７．１５ ， １２６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ）， １２２．４７ ， １２２．０１ ， １１４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７１．０９ − ６７．８９ （ｍ）， ６１．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ２１．５ Ｈｚ）， ５２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．８ Ｈｚ）， ３５．９８ ， ３０．３０ − ２８．２６ （ｍ）。
【０２３３】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ３９８．２２２７ （理論値 ＝ ３９８．２２２７）
２−（１−（４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ２０５）の合成
【０２３４】
【化３４】
2020505434.tif 000064
【０２３５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ジクロロエタン（６ｍＬ）中４−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。上記の混合物にＡｃＯＨ（４８μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１時間撹拌した。混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５２８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を２時間の期間にわたり数回に分けて添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に回転蒸発させた。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨを伴った分取ＴＬＣを用いて精製して、２４０ｍｇ（５９％）の２−（１−（４−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０２３６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ − ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ − ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ − ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２３７】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １５９．３０ ， １５６．５１ ， １５６．２６ ， １４９．２３ ， １３７．８０ ， １３２．１８ ， １３１．６２ ， １２５．４７ ， １２２．６３ ， １２２．１５ ， １２１．３２ ， １２１．２０ ， １１７．３０ ， １１５．１０ ， １１４．９３ ， １１４．５２ ， ６０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．６ Ｈｚ）， ５５．５３ ， ５３．６５ − ４９．６６ （ｍ）， ３５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ）， ３１．２１ − ２７．２２ （ｍ）， ２３．２８ − ２１．８４ （ｍ）。
【０２３８】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ４１４．２１７５ （理論値 ＝ ４１４．２１７６）
２−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＡＺ２０６）の合成
【０２３９】
【化３５】
2020505434.tif 000065
【０２４０】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、ジクロロエタン（６ｍＬ）中４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１７６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。上記の混合物にＡｃＯＨ（４８μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１時間撹拌した。混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５２８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を２時間の期間にわたり数回に分けて添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に回転蒸発させた。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨを伴った分取ＴＬＣを用いて精製して、２９３ｍｇ（７４％）の２−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを得た。
【０２４１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．５， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．６， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ − ６．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ − ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ − ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２４２】
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７６．５７， １６０．２５， １５８．０， １５７．８４， １５６．８０， １５２．１７， １３７．９４， １３１．９４， １３１．３７， １２７．８４， １２２．５８， １２２．０９， １２０．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．３ Ｈｚ）， １１７．８８， １１６．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ２２．８ Ｈｚ）， １１５．０９， １１４．４９， ６２．８０ − ５８．０９ （ｍ）， ５４．４９ − ５０．０１ （ｍ）， ３５．５７， ３１．４７ − ２６．８３ （ｍ）。
【０２４３】
ＨＲＭＳ： ＭＨ＋ ＝ ４０２．１９７５ （理論値 ＝ ４０２．１９７６）
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（ＡＺ２１７）の合成：
【０２４４】
【化３６】
2020505434.tif 000066
【０２４５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．１２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．３２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、及び６２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２を０℃にて添加した。上記の溶液に、３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド（３．１１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温にて８時間撹拌を継続した。次に、反応混合物を回転蒸発させて、５．７ｇのベージュ色の固体を粗製物として得た。粗製物をＥｔＯＡｃ中で３０分間撹拌し、濾過し、固体を大量のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥して、４．６ｇ（８１％）の白色の固体を得た。
【０２４６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ − ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １１．５， ７．６， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．３１， １６０．９８， １５６．３４， １３７．５８， １２２．３１， １０４．６３， １０１．６３， ７７．２２， ５５．４６， ４７．６１， ４２．０８， ３６．８３， ３１．４５， ３０．４４．ＬＣＭＳ： 予測値： ３６６ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ３６６．ＨＲＭＳ：− 実測値： ３６６．１８１０２ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ３６６．１８１２２。
【０２４７】
（３，５−ジメトキシフェニル）（４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２０９）の合成：
【０２４８】
【化３７】
2020505434.tif 000067
【０２４９】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（３６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び２．６ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２６９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。次に、ＤＩ水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、２０９ｍｇ（４５％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２５０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８４ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ − ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １２．６， ８．６， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．０６， １６０．９０， １５６．７０， １４２．４８， １３７．８５， １３４．９０， １２２．４６， １２２．２２， １１９．５１， １０９．７０， １０４．５９， １０１．８３， ６７．３６， ５５．５４， ５０．８４， ４９．２７， ３６．０６， ３４．５９， ３０．８２．（１つの脂肪族ピークが溶媒ピーク領域に隠れていると思われる）ＬＣＭＳ： 予測値： ４６４ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４６４．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４６４．２５５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４６４．２５４３８。
【０２５１】
（３，５−ジメトキシフェニル）（４−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２１０）の合成：
【０２５２】
【化３８】
2020505434.tif 000068
【０２５３】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（３６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び２．６ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（２４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。次に、ＤＩ水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、２２３ｍｇ（５０％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２５４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ − ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８９ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − １．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．０４， １６０．８８， １３８．０４， １２２．４６， １１９．２８， １０９．６５， １０４．５６， １０１．８４， ７７．６６， ７７．２３， ６８．２７， ５５．５７， ３４．４３， ３１．２１， ２９．１９， ２５．６９．ＬＣＭＳ： 予測値： ４５０ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４５０．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４５０．２３９４８ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ；４５０．２３８７３。
【０２５５】
（４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（ＡＺ２１１）の合成：
【０２５６】
【化３９】
2020505434.tif 000069
【０２５７】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（３６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び２．６ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、（ブロモメチル）シクロプロパン（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。次に、水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、２０１ｍｇ（４８％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２５８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ − ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１−３．９３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．２， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．３， １１．９， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ − １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．０４， １６０．８９， １５６．３９， １４２．５５， １３７．９４， １３５．０２， １２２．３４， １２２．０３， １１９．３７， １０９．６７， １０４．５８， １０１．８１， ７７．２３， ５５．５４， ４７．５９， ３４．６２， ３１．３９， １１．６４， ４．４５．ＬＣＭＳ： 予測値： ４２０ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４２０．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４２０．２２８６４ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４２０．２２８１７。
【０２５９】
（３，５−ジメトキシフェニル）（４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２１２）の合成：
【０２６０】
【化４０】
2020505434.tif 000070
【０２６１】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（３６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び２．６ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。次に、水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、２１０ｍｇ（５０％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２６２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８１ − ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．０３， １６０．８９， １５６．７７， １４２．５０， １３７．９４， １３５．０４， １２２．２５， １２２．００， １１９．３７， １０９．８７， １０４．８４， １０１．８２， ５５．５５， ５０．９４， ３４．６２， ２９．３８， ２０．２８．ＬＣＭＳ： 予測値： ４２２ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４２２．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４２２．２４４３８ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４２２．２４３８２。
【０２６３】
（３，５−ジメトキシフェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２１３）の合成：
【０２６４】
【化４１】
2020505434.tif 000071
【０２６５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（３６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び２．６ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。次に、水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、３０７ｍｇ（７２％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２６６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．９０ − ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｂｓ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．０１， １６０．８７， １５７．５１， １４２．６３， １３８．０５， １３４．５５， １２２．３２， １１９．４６， １０９．２４， １０４．５７， １０１．７９， ７０．６２， ５９．１９， ５５．５４， ４３．７２， ３４．２８．ＬＣＭＳ： 予測値： ４２４ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４２４．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４２４．２２３７４ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４２４．２２３０８。
【０２６７】
（３，５−ジメトキシフェニル）（４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２１４）の合成：
【０２６８】
【化４２】
2020505434.tif 000072
【０２６９】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（３６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び２．６ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（３７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。次に、水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、３０１ｍｇ（６６％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２７０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１６ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ７．５， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．０６， １６０．９１， １５６．５０， １５０．６４， １４４．９４， １３７．７４， １３４．８０， １２３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．５ Ｈｚ）， １２０．７４， １１９．７９， １０９．３９， １０４．５８， １０１．７５， ５５．５３， ３６．７２， ３６．５１， ３４．５２， ３１．４５．ＬＣＭＳ： 予測値： ４５７ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４５７．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４５７．２２３９７ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４５７．２２３４２。
【０２７１】
（３，５−ジメトキシフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２１５）の合成：
【０２７２】
【化４３】
2020505434.tif 000073
【０２７３】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（３６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び２．６ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。次に、水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、２０３ｍｇ（４３％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２７４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．０２， １６０．８８， １５６．６４， １４２．５２， １３８．６０， １３７．８６， １３５．０２， １３０．８９， １２２．９２， １２２．５２， １２１．４６， １１９．６６， １１５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ）， １１３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， １０９．５０， １０４．５７， １０１．７８， ５５．５２， ４６．２９， ３４．６９．ＬＣＭＳ： 予測値： ４７４ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４７４．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４７４．２１９１７ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４７４．２１８７５。
【０２７５】
（４−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（ＡＺ２１６）の合成：
【０２７６】
【化４４】
2020505434.tif 000074
【０２７７】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（３６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及び２．６ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、（ブロモメチル）シクロブタン（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を４時間還流した。次に、水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。次に、反応混合物を８０℃にて４時間撹拌した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、２１９ｍｇ（５１％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２７８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７８ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ６．２， ２．４， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．２， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．６９ （ｍ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．０２， １６０．８９， １５６．５２， １４２．４９， １３７．９５， １３５．０７， １２２．２５， １２１．９９， １１９．３２， １０９．７１， １０４．５８， １０１．８２， ５５．５４， ４８．３７， ３６．２４， ３４．６０， ３１．３５， ２６．５８， １８．２７．ＬＣＭＳ： 予測値： ４３４ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４３４．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４３４．２４４０１ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４３４．２４３８２。
【０２７９】
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（ＡＺ１７７）の合成：
【０２８０】
【化４５】
2020505434.tif 000075
【０２８１】
磁気撹拌棒及び窒素インレットを備えた丸底フラスコ内に、４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシ安息香酸（１．１４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．１６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＤＭＦ中混合物を添加した。上記の溶液に、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２４時間撹拌した。混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により除去し、粗製物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨで溶離して、４０６ｍｇ（１８％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２８２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ − １．６０ （ｍ， ５Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．４６， １６４．１７， １６１．７５， １５６．５０， １４９．５８， １４９．２４， １３９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １３０．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２８．４５， １２２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ）， １１９．６７， １１５．０３， １１４．８２， １１４．１４， １１３．９２， １１３．０２， １１０．９８， ７０．１０， ５５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ３６．８４．ＬＣＭＳ： 予測値： ４６０ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４６０。
【０２８３】
（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）（４−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２１８）の合成：
【０２８４】
【化４６】
2020505434.tif 000076
【０２８５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬ  ＤＭＦを０℃にて添加し、次に室温にて２時間撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（７４．２６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を８０℃にて５時間撹拌した。次に、ＤＩ水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。次に粘着性の固体を濾過し、次に水で洗浄して、粗製生成物を得た。粗製固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中２−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、６０ｍｇ（３６％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２８６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３−４．６１ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１３ − １．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．２８， １６４．２４， １６１．８０， １５７．４７， １４９．６１， １４８．９６， １３９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １３０．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １２９．２２， １２２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， １１９．７８， １１９．２４， １１４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， １１４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．１ Ｈｚ）， １１３．１９， １１１．１８， １０９．６５， ７７．６６， ７０．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）， ６８．２７， ５６．１６， ５３．４４， ４７．３７， ３４．４７， ３１．２８， ２９．２０， ２５．６９．ＬＣＭＳ： 予測値： ５４４ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５４４．ＨＲＭＳ：− 実測値： ５４４．２６１８７ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ５４４．６４６８５。
【０２８７】
（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２１９）の合成：
【０２８８】
【化４７】
2020505434.tif 000077
【０２８９】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（２６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦを０℃にて添加し、次に室温にて２時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に反応混合物を８０℃にて５時間撹拌し、次に水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。次に粘着性の固体を濾過し、次に水で洗浄して、粗製生成物を得た。粗製固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中２−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、７７ｍｇ（２６％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２９０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８０ − ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ − ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｂｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．２５， １６４．２４， １６１．７９， １５７．５５， １４９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６５．０ Ｈｚ）， １４２．５９， １３９．３２， １３４．５５， １３０．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２９．２２， １２４．５３ − １２０．４６ （ｍ）， １１９．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．０ Ｈｚ）， １１４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， １１４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．１ Ｈｚ）， １１３．１８， １１１．１８， １０９．２８， ７７．２６， ７０．６１， ７０．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）， ５９．１９， ５６．１３， ４３．７２， ３４．３１， ３１．３１．ＬＣＭＳ： 予測値： ５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５１８．ＨＲＭＳ：− 実測値： ５１８．２４６４３ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ５１８．６０８８５。
【０２９１】
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【０２９２】
【化４８】
2020505434.tif 000078
【０２９３】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（５７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１９ｍＬ）を０℃にて添加した。Ｂｏｃ無水物（１０．８４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応物を室温に温め、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で乾燥した。固体を大量の水で洗浄し、次に１：１  Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンで洗浄し、次に真空中で乾燥して、７．３ｇ（４９％）の純粋な所望の化合物を得た。
【０２９４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３０ − １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １５７．００， １５４．７５， １４２．９７， １３３．８１， １２２．５８， １２２．０２， １１９．０２， １１０．６９， ７９．９３， ３６．９８， ２８．４７， ２８．１５．ＬＣＭＳ： 予測値： ３０２ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ３０２。
【０２９５】
４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
【０２９６】
【化４９】
2020505434.tif 000079
【０２９７】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及び１５ｍＬ  ＤＭＦを０℃にて添加し、次に室温にて２時間撹拌した。次に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．６２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を終夜還流した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。水性物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。粗製固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中２−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、２ｇ（８６％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０２９８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．６， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．０２ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６４．４２， １６１．９６， １５７．２０， １５４．５０， １４２．５９， １３８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １３５．０３， １３０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．２ Ｈｚ）， １２１．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．６２， １１５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， １０９．４９， ７９．６０， ４６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ３４．７２， ３０．８３， ２８．４４．ＬＣＭＳ： 予測値： ４１０ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４１０。
【０２９９】
１−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成：
【０３００】
【化５０】
2020505434.tif 000080
【０３０１】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を。上記の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応物を室温にて終夜撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応混合物にゆっくりと添加した。水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（×３）。次に、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に真空中で乾燥して、１．５１ｇ（１００％）の純粋な所望の化合物を得た。
【０３０２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １０．０， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．００ （ｍ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６４．４４， １６１．９８， １５６．１０， １４２．３９， １３８．５１， １３５．０４， １３０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １２２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．４ Ｈｚ）， １２１．４８， １１９．７０， １１５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ）， １０９．５７， ４６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ４３．６３， ３２．２６， ２８．８５．ＬＣＭＳ： 予測値： ３１０ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ３１０。
【０３０３】
シクロヘキシル（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２２０）の合成：
【０３０４】
【化５１】
2020505434.tif 000081
【０３０５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、１−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加し、シクロヘキサンカルボニルクロリド（９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて終夜撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥して、粗製生成物を得た。粗製生成物をコンビフラッシュカラムを用いて精製して、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２％  ＭｅＯＨで溶離して、１５８ｍｇ（５８％）の純粋な所望の化合物を得た。
【０３０６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ７．６， １．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．６９ （ｍ， ８Ｈ）， １．５５ （ｑ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ − １．１５ （ｍ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７４．４４， １６４．４５， １６１．９８， １５６．７９， １４２．５３， １３８．５６， １３５．０３， １３０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １２２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．０ Ｈｚ）， １２１．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．６７， １１５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， １０９．５０， ４６．２８， ４５．２２， ４１．４６， ４０．５０， ３４．８２， ３１．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ）， ２９．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．１ Ｈｚ）， ２５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）．ＬＣＭＳ： 予測値： ４２０ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４２０．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４２０．２４５１５ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４２０．２４４５７。
【０３０７】
シクロプロピル（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２２１）の合成：
【０３０８】
【化５２】
2020505434.tif 000082
【０３０９】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、１−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。シクロプロパンカルボニルクロリド（６８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて終夜撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥して、粗製生成物を得た。粗製生成物をコンビフラッシュカラムを用いて精製して、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２％  ＭｅＯＨで溶離して、１１０ｍｇ（４５％）の純粋な所望の化合物を得た。
【０３１０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７１．７５， １６４．４５， １６１．９９， １５６．８２， １４２．５５， １３８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １３５．０３， １３０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １２２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３８．９ Ｈｚ）， １２１．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．６７， １１５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， １０９．５０， ４６．２８， ３４．７８， ３１．０５， １１．０２， ７．３１．ＬＣＭＳ： 予測値： ３７８ （Ｍ＋Ｈ）＋ ， ４００ （Ｍ＋Ｎａ）＋；実測値： ３７８及び４００．ＨＲＭＳ：− 実測値： ３７８．１９７９９ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ３７８．１９７６２。
【０３１１】
シクロペンチル（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２２２）の合成：
【０３１２】
【化５３】
2020505434.tif 000083
【０３１３】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、１−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。シクロペンタンカルボニルクロリド（８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて終夜撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥して、粗製生成物を得た。粗製生成物をコンビフラッシュカラムを用いて精製して、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２％  ＭｅＯＨで溶離して、１４７ｍｇ（５６％）の純粋な所望の化合物を得た。
【０３１４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ７．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７４．３９， １６４．４５， １６１．９９， １５６．７１， １３８．４７， １３４．９０， １３０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．５ Ｈｚ）， １２１．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．５６， １１５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， １０９．５６， ５３．４４， ４６．３３， ４５．３０， ４１．６７， ４１．１１， ３４．８５， ３１．０７， ３０．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．９ Ｈｚ）， ２６．０４．ＬＣＭＳ： 予測値： ４０６ （Ｍ＋Ｈ） ＋， ４２８ （Ｍ＋Ｎａ）＋；実測値： ４０６及び４２８．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４０６．２２９５３ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４０６．２２８９２。
【０３１５】
（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（ＡＺ２２３）の合成：
【０３１６】
【化５４】
2020505434.tif 000084
【０３１７】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、１−（３−フルオロベンジル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルニルクロリド（９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて終夜撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥して、粗製生成物を得た。粗製生成物をコンビフラッシュカラムを用いて精製して、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２％  ＭｅＯＨで溶離して、８２ｍｇ（３０％）の純粋な所望の化合物を得た。
【０３１８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．０３ − １．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７２．６６， １６４．４６， １６２．００， １５６．４３， １３０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２１．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．４９， １１５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．５ Ｈｚ）， １１３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， １０９．６１， ６７．２８， ４６．３８， ４５．１７， ４１．６１， ３７．６２， ３４．６９， ３１．０３， ２９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．６ Ｈｚ）．ＬＣＭＳ： 予測値： ４２２ （Ｍ＋Ｈ） ＋， ４４４ （Ｍ＋Ｎａ）＋；実測値： ４２２及び４４４．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４２２．２４２９ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４２２．２２３８３。
【０３１９】
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２２４）の合成：
【０３２０】
【化５５】
2020505434.tif 000085
【０３２１】
２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８１ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加し、３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（６０３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を室温にて終夜撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥して、粗製生成物を得た。粗製生成物をコンビフラッシュカラムを用いて精製して、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中２％  ＭｅＯＨで溶離して、８２６ｍｇ（６２％）の純粋な所望の化合物を得た。
【０３２２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， ６．９， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６９．１２， １６４．４５， １６１．９９， １５６．４２， １５３．１０， １５０．６３， １４９．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ）， １３０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， １２３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ）， １２３．２２， １２１．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ）， １１９．４６， １１５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ）， １１５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， １１３．２２， １１３．０５ − １１２．９２ （ｍ）， １０９．６４， ５６．２９， ４６．４０， ３４．６６， ３０．９５．ＬＣＭＳ： 予測値： ４６２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ４８４ （Ｍ＋Ｎａ）＋；実測値： ４６２及び４８４．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４６２．１９９６２ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４６２．１９８７６。
【０３２３】
（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンの合成：
【０３２４】
【化５６】
2020505434.tif 000086
【０３２５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（７４５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に、ＢＢｒ３（１．５ｍＬ、１５．２３ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、次に２時間撹拌した（反応をＴＬＣにより監視した）。反応混合物を０℃に冷却した後に、３０ｍＬの３０％  ＮＨ４ＯＨ（水溶液）をゆっくりと添加した（ｐＨ＝９）。次に、反応物を室温に温め、２時間撹拌した。次に、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。次に、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬ×３）。合わせた有機層を分離し、次に真空中で乾燥して、７００ｍｇ（９７％）の、ステップで使用するのに十分純粋な所望の化合物を得た。
【０３２６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．４， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ − １．７２ （ｍ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６９．４５， １６４．４４， １６１．９７， １５６．４５， １５２．２１， １４９．８１， １４６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ）， １３８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １３４．４９， １３０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １２７．３５， １２４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ）， １２３．５１， １２３．２０， １２１．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．１０， １１７．７６， １１５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．３， ８．５ Ｈｚ）， １１３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， １０９．８３， ４６．５２， ３４．６２， ３０．８４．ＬＣＭＳ： 予測値： ４４８ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４４８。
【０３２７】
（３−フルオロ−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２２５）の合成：
【０３２８】
【化５７】
2020505434.tif 000087
【０３２９】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（６９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃にて終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次に水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を分離し、次に真空中で乾燥し、コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物を精製した。過剰な１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンをヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃで除去し、純粋な所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０−１％  ＭｅＯＨで溶離して７２ｍｇ（３９％）の黄色の固体を得た。
【０３３０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ − ７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１３ − ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ − ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｑ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， １６４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．４ Ｈｚ）， １６１．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．７ Ｈｚ）， １５６．４７， １５３．４７， １５１．００， １４７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， １３８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １３８．４５， １３４．８７， １３０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １３０．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １２９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， １２３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， １２３．１０， １２２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １２１．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．５４， １１５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ）， １１５．４６ − １１４．９２ （ｍ）， １１４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．３ Ｈｚ）， １１３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， １０９．６０， ７７．２４， ７０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）， ４６．３５， ３４．６０， ３１．４３．ＬＣ−ＭＳ： 予測値： ５５６ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５５６．ＨＲＭＳ：− 実測値： ５５６．２２２１８ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ５５６．２２０６４。
【０３３１】
（３−フルオロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ０７１５）の合成：
【０３３２】
【化５８】
2020505434.tif 000088
【０３３３】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃にて終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次に水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を分離し、次に真空中で乾燥し、コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物を精製した。過剰な４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃで除去し、純粋な所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０−１％  ＭｅＯＨで溶離して２６ｍｇ（１４％）の黄色の粘性油を得た。
【０３３４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ − ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ − ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ − １．３６ （ｍ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６９．１０， １６４．４５， １６２．５１， １６１．９８， １５６．４７， １５３．３０， １５０．８４， １４８．４８， １４８．３７， １３０．９４， １３０．８６， １２８．４５， １２８．３９， １２３．７１， １２３．６８， １２３．１４， １２２．７６， １２１．５０， １２１．４７， １１９．５２， １１５．７５， １１５．５５， １１５．３５， １１５．１４， １１４．２８， １１４．２６， １１３．２１， １１２．９９， １０９．６１， ７３．８８， ６７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ４９．８５， ４６．３６， ３５．０４， ３４．６４， ３１．４３， ３０．６５， ２９．５８．ＬＣ−ＭＳ： 予測値： ５４６ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５４６。
【０３３５】
（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２２６）の合成：
【０３３６】
【化５９】
2020505434.tif 000089
【０３３７】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に（ブロモメチル）シクロプロパン（４６ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃にて終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次に水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を分離し、次に真空中で乾燥し、コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物を精製した。過剰な（ブロモメチル）シクロプロパンをヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃで除去し、純粋な所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０−１％  ＭｅＯＨで溶離して６５ｍｇ（３９％）の黄色の粘性油を得た。
【０３３８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ − ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ − １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．７９ − １６７．７３ （ｍ）， １６３．３５ − １６２．０２ （ｍ）， １５３．３６， １４８．４８， １４６．１０， １４２．５５， １３８．０６， １３４．７３， １３０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １２８．３２， １２３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）， １２３．０８， １２２．６５， １２１．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．５４， １１５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ）， １１４．６３， １１３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．５ Ｈｚ）， １０９．５９， ７４．３１， ４６．３５， ３６．４９， ３１．４３， １０．１４， ３．３４．ＬＣ−ＭＳ： 予測値： ５０２ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５０２．ＨＲＭＳ：− 実測値： ５０２．２３１２２ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ５０２．２３００６。
【０３３９】
（３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２２７）の合成：
【０３４０】
【化６０】
2020505434.tif 000090
【０３４１】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）（４−（１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。上記の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（４７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃にて終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次に水性物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を分離し、次に真空中で乾燥し、コンビフラッシュクロマトグラフィーを用いて粗製物を精製した。過剰な１−ブロモ−２−メトキシエタンをヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃで除去し、純粋な所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２中０−１％  ＭｅＯＨで溶離して１１６ｍｇ（６８％）の黄色の粘性油を得た。
【０３４２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０５ − ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ − ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ − ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．１つ欠損（高い−ＯＣＨ３ピークの後ろに隠れていると思われる）。１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， １６４．４２， １６２．５０， １６１．９６， １５３．３７， １５０．９１， １４８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， １４２．３３， １３８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １３４．９７， １３０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， １２８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， １２３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ）， １２２．９７， １２２．５７， １２１．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．５９， １１６．１０ − １１４．５５ （ｍ）， １１３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ）， １０９．５７， ７０．７７， ６８．９７， ５９．３１， ４６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ３６．４７， ３１．４１．ＬＣ−ＭＳ： 予測値： ５０６ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５０６．ＨＲＭＳ：− 実測値： ５０６．２２６０５ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ５０６．２２４９７。
【０３４３】
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（ＡＺ２２８）の合成：
【０３４４】
【化６１】
2020505434.tif 000091
【０３４５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．５ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を０℃にて添加した。３−フルオロ−４−メトキシベンゾイルクロリド（２．３４ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応物を室温に温め、室温にて１０分間撹拌した。形成された固体を濾過し、次に真空中で乾燥した。固体を大量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次に真空中で乾燥して、３．１０ｇ（７１％）の純粋な所望の化合物を得た。
【０３４６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｓ， １Ｈ），３．９０ （ｓ， ３Ｈ ＋１ Ｈ （隠れている））， ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６８．１３， １５７．６４， １５２．５９， １５０．１５， １４８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ）， １４３．４２， １３４．６９， １２９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， １２４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， １２１．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７２．５ Ｈｚ）， １１８．７８， １１５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ）， １１４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， １１１．３１， ５６．５８， ３６．１１． ＬＣＭＳ： 予測値： ３５４ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ３５４．ＨＲＭＳ：− 実測値： ３５４．１６１６６ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ３５４．１６１２３。
【０３４７】
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２２９）の合成：
【０３４８】
【化６２】
2020505434.tif 000092
【０３４９】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及び２ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を４時間還流した。次に、水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中２−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、１００ｍｇ（３１％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０３５０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ − ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６９．１２， １５６．５８， １４９．０６， １２８．３８， １２３．８０， １１９．４４， １１５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １９．９ Ｈｚ）， １１２．９９， １０９．７８， ６７．３４， ５６．３０， ５３．４５， ４９．３２， ３６．０４， ３４．５４， ３１．２９， ３０．８１．ＬＣＭＳ： 予測値： ４５２ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４５２．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４５２．２３５１８ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４５２．２３４４０。
【０３５１】
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２３０）の合成：
【０３５２】
【化６３】
2020505434.tif 000093
【０３５３】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及び２ｍＬ  ＤＭＦを添加し、室温にて２時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の０．２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に、反応混合物を４時間還流した。次に、水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。形成された粘着性の固体を濾過し、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中２−５％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、６０ｍｇ（２１％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０３５４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １６９．１１， １５７．４０， １５３．１０， １５０．６４， １４８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ）， １３４．４１， １２８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， １２３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， １２２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ）， １１９．３５， １１５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．６ Ｈｚ）， １１２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， １０９．３３， ７０．５５， ６０．４１， ５６．２９， ４３．８０， ３４．２４， ３１．２２， ２１．０７， １４．２１．ＬＣＭＳ： 予測値： ４１２ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ４１２．ＨＲＭＳ：− 実測値： ４１２．２０３７４ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ４１２．２０３１０。
【０３５５】
（４−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（ＡＺ２３３）の合成：
【０３５６】
【化６４】
2020505434.tif 000094
【０３５７】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦを０℃にて添加し、次に室温にて２時間撹拌した。次に、（ブロモメチル）シクロブタン（１１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に反応混合物を８０℃にて５時間撹拌し、次に水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発させ、次に真空中で乾燥した。粗製固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中２−３％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、９２ｍｇ（３２％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０３５８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８２ − ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ − ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ − １．７５ （ｍ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．２９， １６４．２４， １６２．４９， １６１．８０， １４９．６６， １４９．０３， １３９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １３０．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， １２９．１２， １２２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．７９， １１９．１５， １１４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．１ Ｈｚ）， １１４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．１ Ｈｚ）， １１３．２４， １１１．２３， １０９．８１， ７０．２３， ７０．２１， ５６．１７， ４８．４６， ３６．４６， ３６．１９， ３１．３２， ２６．５７， １８．２６．ＬＣＭＳ： 予測値： ５２８ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５２８．ＨＲＭＳ：− 実測値： ５２８．２６７３５ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ５２８．６５７０。
【０３５９】
（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）（４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２３１）：
【０３６０】
【化６５】
2020505434.tif 000095
【０３６１】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦを０℃にて添加し、次に室温にて２時間撹拌した。次に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を上記の溶液にゆっくりと添加した。次に反応混合物を８０℃にて５時間撹拌し、次に水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発させ、次に真空中で乾燥した。粗製固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中２−３％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、２４０ｍｇ（７９％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０３６２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８１−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３−４．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ − ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， １．６０ − １．３６ （ｍ， ４Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８１−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３−４．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ − ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， １．６０ − １．３６ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ： 予測値： ５５８ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５５８．ＨＲＭＳ：− 実測値： ５５８．２７８１０ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ５５８．２７６２６。
【０３６３】
（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）（４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（ＡＺ２３２）：
【０３６４】
【化６６】
2020505434.tif 000096
【０３６５】
窒素インレット及び磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ内にｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−３−メトキシフェニル）メタノン（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（油中６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦを０℃にて添加し、次に室温にて２時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の溶液にゆっくりと添加した。次に反応混合物を８０℃にて５時間撹拌し、次に水を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発させ、次に真空中で乾燥した。粗製固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中２−３％  ＭｅＯＨを伴ったコンビフラッシュ精製システムを用いて精製して、１４１ｍｇ（５０％）の白色の固体を純粋な所望の化合物として得た。
【０３６６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．８３ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ − ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ − ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｂｓ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ １７０．３３， １６４．２５， １６１．８０， １４９．６７， １４９．０４， １３９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １３０．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １２９．０９， １２２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， １１９．８２， １１４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ）， １１４．２５， １１４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．２ Ｈｚ）， １１３．２６， １１１．２４， １１０．０４， ７０．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ５６．２０， ５３．４２， ５１．０８， ３４．６９， ３１．２３， ２９．３６， ２０．２５．ＬＣＭＳ： 予測値： ５１６ （Ｍ＋Ｈ）＋；実測値： ５１６．ＨＲＭＳ：− 実測値： ５１６．２６７３０ （Ｍ＋Ｈ）＋；理論値 ＝ ５１６．２６５７０。
【０３６７】
実施例ＩＩ．
Ｎａｖ１．７の喪失が、内因性オピオイドの上方制御を通じて痛覚消失をもたらす可能性があることを認識し（例えば、Ｍｉｎｅｔｔ  ＭＳ，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３：７９１を参照）、ピペリジニル−ベンゾイミダゾール化合物がオピオイド系に係合可能であるかを決定するための実験を行った。注目すべきは、ＡＺ１９４がプロエンケファリンに対するｍＲＮＡレベルを上方制御し、ＡＺ２０８
【０３６８】
【化６７】
2020505434.tif 000097
【０３６９】
は上方制御しないことが示されたことである（図１参照）。
【０３７０】
ラットＤＲＧニューロンにおいてＡＺ／ＲｅＮ  １５５、１７０、１９４、２０５、及び２０６を全細胞パッチクランプ電気生理学で試験し、ヒトＤＲＧにおいてもＲｅＮ  １９４／別名ＡＺ１９４を試験した（図２）。ＲｅＮ  １９４は、他のＮａＶチャネルならびにｈＥＲＧ及びＣａＶ２．２に対し広範に試験を行い、これらのチャネルに対する阻害がないことを示した。
【０３７１】
図３は、ＲｅＮ  ２０６がＮａＶチャネルの使用依存性阻害物質と思われることを示している。Ｎａ＋電流を活性依存性または使用依存性方式でブロックする能力は、低い周波数ではなく高い（すなわち、過興奮性「疼痛」ニューロン）周波数の発火中にナトリウムチャネル可用性を優先的に低下させることができるため、薬物にとって有用な特性である。
【０３７２】
ＡＺ１９４について、神経障害性疼痛の神経部分損傷（ＳＮＩ）モデル（例えば、Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  Ｉ，＆  Ｗｏｏｌｆ  ＣＪ（２０００）  Ｐａｉｎ  ８７：１４９−１５８）における効力を評価した。ＳＮＩにより、負傷から７〜９日後に足退避閾値（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（ＰＷＴ）が顕著に低減した（図４Ａ）。ＡＺ１９４の脊髄投与により、注射から２〜４時間後にＰＷＴがベースライン後ＳＮＩ値を上回って顕著に増大した（図４Ａ）。これに対しビヒクル処置では、ベースライン後ＳＮＩ値に比べてＰＷＴが増大しなかった（図４Ａ）。また、このような実験において、完全な実験持続期間にわたる効果を評価するためのＡＵＣも決定した。ＡＵＣ分析により、ビヒクル処置した負傷動物との比較における機械的異痛症の反転が裏付けられた。
【０３７３】
神経部分損傷（ＳＮＩ）。イソフルラン麻酔（２Ｌ／分空気中５％導入、２．５％維持）下で、左後部大腿の側面の皮膚を切開した。大腿二頭筋を鈍的に剥離して坐骨神経の３つの末端分岐を露出した（例えば、Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  Ｉ，＆  Ｗｏｏｌｆ  ＣＪ（２０００）  Ｐａｉｎ  ８７：１４９−１５８を参照）。簡潔に述べると、腓骨及び脛骨の分岐を４−０絹糸で堅く結紮し、結紮に対し２．０ｍｍ遠位に軸索切断した。シャム動物に同じ手術を受けさせたが、神経を露出させ、結紮はしなかった。切開の閉鎖を２層で行った。筋肉を５−０吸収性縫合糸で一度縫合し、皮膚をオートクリップで縫合した。任意の試験を行う前に、動物を５〜７日間回復させた。
【０３７４】
実施例ＩＩＩ．
この実施例は、Ｅ２ユビキチン結合酵素Ｕｂｃ９がＣＲＭＰ２と係合（例えば、結合、ドッキング）するＣＲＭＰ２内の結合ポケットの同定及び特徴づけについて説明する。加えて、この実施例は、特定の小分子化合物における、同定されたＣＲＭＰ２結合ポケットを通じてＣＲＭＰ２と結合し、Ｕｂｃ９とは結合しない能力について実証する。
【０３７５】
Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ−Ｇｌｉｄｅ分子モデリングソフトウェアを用いて分子ドッキング試験を実施した。簡潔に述べると、ＣＲＭＰ２（５ＵＱＣ）のＸ線構造をモデリングテストに使用した。Ｇｌｉｄｅプログラムを用いてドッキンググリッド（１０Å×１０Å×１０Å）をＬＹＳ３７４残基の周りに創出した。Ｇｌｉｄｅ−ＸＰドッキングプログラムを用いてドッキング試験を実施し、ｇｌｉｄｅポーズビューアーを用いてポーズを分析した。
【０３７６】
図５〜２４は、ＣＲＭＰ２結合ポケット内の本明細書に記載の化合物（ＡＺ１４５、ＡＺ１５９、ＡＺ１６０、ＡＺ１６１、ＡＺ１６２、ＡＺ１６８、ＡＺ１７０、ＡＺ１７２、ＡＺ１７３、ＡＺ１７７、ＡＺ１７８、ＡＺ１９０、ＡＺ１９２、ＡＺ１９３、ＡＺ１９４、ＡＺ１９５、ＡＺ１９８、ＡＺ２０３、ＡＺ２０５、及びＡＺ２０６）を個別に描写するモデリングイメージと、それぞれの化合物の周囲にあるＣＲＭＰ２結合ポケット内の関連するアミノ酸のポジショニングとを示している。
【０３７７】
このような結果は、以下の２つの特徴を有する４００〜７５０の範囲の分子量の化合物が、同定されたＣＲＭＰ２結合ポケット内でドッキング（例えば、結合、係合など）する能力を有することと一致する構造的特徴を有すると考えられることを示すものである：
１）以下の能力のうちの１つ以上：
ａ）化合物がＧｌｕ３７７の骨格ＮＨ−基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する能力；
ｂ）化合物がＬｙｓ２３の側鎖−ＮＨ２基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する能力；
ｃ）化合物がＧｌｙ３７３の骨格ＣＯ−基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する能力；
ｄ）化合物がＧｌｕ３７７の側鎖−ＣＯＯＨ基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する能力；
ｅ）化合物がＡｒｇ４４０の側鎖グアニジン基からの水素結合を許容する、水素結合相互作用を形成する能力；
ｆ）化合物がＡｓｐ３７６の側鎖ＣＯＯＨ−基に対する水素結合を供与する、水素結合相互作用を形成する能力；
ｇ）Ｌｙｓ２３の側鎖−ＮＨ２基との静電気的相互作用を形成する能力；及び
ｈ）Ａｓｐ３７６の側鎖−ＣＯＯＨ基との静電気的相互作用を形成する能力；ならびに
２）化合物の１つ以上の重原子が、同定された結合ポケットを規定する以下のＣＲＭＰ２残基：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０の重原子のいずれかの６Å範囲内に位置するように、結合ポケットの親油性結合領域とのファンデルワールス相互作用を形成する能力。
【０３７８】
このような図５〜２４に示されるように、ＣＲＭＰ２内の以下のアミノ酸は、ＣＲＭＰ２結合ポケットと会合している：Ｌｙｓ２３、Ｖａｌ２５、Ｓｅｒ３０、Ｔｙｒ３２、Ｍｅｔ６４、Ｓｅｒ３１９、Ｓｅｒ３２２、Ｔｒｐ３６６、Ｖａｌ３７０、Ｖａｌ３７１、Ｇｌｙ３７３、Ｌｙｓ３７４、Ｍｅｔ３７５、Ａｓｐ３７６、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｕ３７７、Ｇｌｎ３７９、Ｐｒｏ４１４、Ａｓｐ４１５、Ｓｅｒ４１６、Ｖａｌ４１７、及びＡｒｇ４４０。
【０３７９】
図２５は、ＡＺ１９４がＣＲＭＰ２に結合し、Ｕｂｃ９に結合しないことを示している。１Ｄ  １Ｈ  ＳＴＤ  ＮＭＲは、ＣＲＭＰ２に対するプローブＡＺ１９４とのオンレゾナンススペクトルを示している。アスタリスクはプロトンに対応する。Ｕｂｃ９に対しては結合が観察されなかった。Ｂｒｕｋｅｒ  ＰＡＢＢＯ  ４００Ｓ１プローブと、最大９６本のＮＭＲ管を収容できるＳａｍｐｌｅＪｅｔカルーセルとを装備したＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ４００Ｍｈｚ分光計上でＮＭＲを実施した。オンレゾナンス励起を０．８１ｐｐｍに設定し（タンパク質メチル基を照射するため）、オフレゾナンスを３０ｐｐｍに設定した。１５ｍｓスピンロックを使用してタンパク質シグナルを抑制し、次に二重ＰＦＧスピンエコーを行って残留水シグナルを除去した。Ｔｏｐｓｐｉｎ  ３．１及びＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  ７．１を用いてスペクトルの処理及び分析を実施した。
【０３８０】
実施例ＩＶ．
この実施例は、ＣＲＭＰ２  ＳＵＭＯ化の標的化が、シナプス前Ｎａｖ１．７局在化を低下させることを実証する。
【０３８１】
図２６Ａは、脊髄の腰髄後角からのシナプス分画の統合性を示す免疫ブロットを提示している。非ＰＳＤ分画をシナプス前マーカーシナプトフィジンにおいて濃縮し、ＰＳＤ分画をシナプス後マーカーＰＳＤ９５において濃縮した。フロチリンを充填対照として使用する。
【０３８２】
図２６Ｂは、指示化合物の髄腔内投与から２時間後の、脊髄の腰髄後角におけるシナプス前Ｎａｖ１．７レベルを示す免疫ブロットを提示している。フロチリンを充填対照として使用する。
【０３８３】
図２６Ｃは、指示化合物の髄腔内投与から２時間後の、脊髄の腰髄後角におけるシナプス前部位のＮａｖ１．７局在化低下を示す棒グラフを提示している。Ｎａｖ１．７レベルは、充填対照フロチリン及びシナプス前マーカーシナプトフィジンを基準に正規化した。平均±ｓ．ｅ．ｍ．、＊ｐ＜０．０５、ノンパラメトリック一元配置ＡＮＯＶＡ。
【０３８４】
実施例Ｖ．
この実施例では、ＡＺ化合物によるナトリウム流入の阻害の評価（図２７）について説明する。初代ラット感覚ニューロンをＦｕｒａ２−ＡＭで充填し、指示化合物の不在下（対照、０．０１％  ＤＭＳＯ）または５μＭ（ＡＺ２３３の場合は１μＭ）存在下で、３０μＭのベラトリジンでＮａ＋チャネルを開放するよう作動させた。棒グラフは、４匹の別々のラットからの条件当たり少なくとも３９１細胞からの正規化された蛍光平均±ｓ．ｅ．ｍ．を表す。プロトタイプＣＲＭＰ２  ＳＵＭＯ化阻害物質（ＡＺ１９４）について、各実験で試験した。
【０３８５】
実施例ＶＩ．
この実施例は、ＡＺ１９４がＮａＶ１．７チャネルを直接的にブロックしないことを実証する。初代ラット感覚ニューロンを、指示時間の間、ＤＭＳＯ  ０．１％または５ｍＭ  ＡＺ１９４と共にインキュベートした。図２７左は、棒グラフが、３匹の別々のラットからの条件当たり少なくとも１４細胞からの正規化されたピークナトリウム電流密度±ｓ．ｅ．ｍ．を表すことを示している。＊ｐ＜０．０５、クラスカル・ウォリス検定。図２７中央は、指示時間の間、ＤＭＳＯ  ０．１％または５ｍＭ  ＡＺ１９４と共にインキュベートしたラット感覚ニューロンからのナトリウム電流の電流電圧の関係を示している。図２７右側は、不活性化の生物物理学的特性が、対照に対し、いかなる時点においてもＡＺ１９４により改変されなかったことを示している。
【０３８６】
本発明を十分に説明してきたが、当業者は、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、広範かつ同等な条件、製剤、及び他のパラメーターの範囲内で同じことが実施され得ることを理解するであろう。本明細書で引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物は、その全体が参照により完全に本明細書に組み入れられる。
【０３８７】
参照による組入れ
本明細書で参照された特許文書及び科学論文の各々の開示内容全体が、あらゆる目的において、参照により組み入れられている。
【０３８８】
等価物
本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。したがって、以上の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載の本発明を限定するものではなく、例示的なものとしてみなすべきである。したがって、本発明の範囲は、以上の記載によってではなく、付属の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内に収まる全ての変更は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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