(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のビス−ヘテロアリール化合物、これらを含有する医薬組成物、並びにこれらを使用する方法であって、タンパク質凝集を予防、逆転、減速、又は阻害するための方法、並びに神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、認知症を伴うパーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及び多系統萎縮症など、並びに黒色腫を含むがんを含めたタンパク質凝集に関連する疾患を処置する方法を含めた、使用する方法に関する。
2020505372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020505372.tif 000080
［式中、
Ｂは、それぞれ非置換であるか、又は−（Ｒ１）ｍで置換されている、９若しくは１０員のヘテロアリール、又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ｍは０、１、又は２であり、及び
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基で場合によって置換されている）、ハロゲン、−ＯＨ、又は−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル（非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロ置換基で置換されている）、−ＯＣ１〜４アルキル、又は−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、又はアリール、単環式シクロアルキル、又はＣ１〜４アルキル−（単環式シクロアルキル）基であり、各アリール若しくはシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜４アルキル若しくはハロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ３はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ａは５員のヘテロアリール環であり、
Ａｒは、−（Ｒ４）ｎで場合によって置換されている、フェニル又は５若しくは６員の芳香族ヘテロ環であり、
ここで、ｎは０、１、２、又は３であり、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のハロゲン又はＯＣ１〜４アルキル基で場合によって置換されている）、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４分枝アルキル又は−ＯＣ１〜４アルキルである］
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが場合によって置換されているインドールであるか、又は場合によって置換されている３−インドールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはｎ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基である、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がｎ−ブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、又はテトラゾールである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａがチアゾールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、−（Ｒ４）ｎで場合によって置換されている、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールであり、各Ｒ４が、独立して、Ｃ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のハロゲン又はＯＣ１〜４アルキルで場合によって置換されている）又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４分枝アルキル若しくは−ＯＣ１〜４アルキルである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
−（Ｒ４）ｎがＣ１〜４アルキルである、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾールである、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
【表１−１】
2020505372.tif 000081
【表１−２】
2020505372.tif 000082
【表１−３】
2020505372.tif 000083
からなる群から選択される、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項１から１２までのいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある特定のビス−ヘテロアリール誘導体、これらを含有する医薬組成物、並びにこれらを使用する方法であって、タンパク質凝集を予防、逆転、減速、又は阻害するための方法、並びに神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、認知症を伴うパーキンソン病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及び多系統萎縮症など、並びに黒色腫を含むがんを含めたタンパク質凝集に関連する疾患を処置する方法を含めた、使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢集団の神経変性障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などは、米国及び欧州連合だけで２千万人を超える人々に影響を与え、高齢者に対する死因の上位にランク付けされている。これらの神経学的障害の共通の特徴はタンパク質が慢性的に蓄積されて神経毒凝集物となることである。各疾患は、影響を受ける特定のニューロン集団、関与する特定のタンパク質凝集物、及びニューロン変性から生じる臨床的特徴により特徴付けられる。
【０００３】
タンパク質凝集の初期段階は、標的タンパク質の突然変異又は翻訳後修飾（例えば、ニトロシル化、酸化）を含み、次いでこれにより、同様にミスフォールドしたタンパク質との相互作用を促進する異常な構造が採用されることを実験が示唆している。次いで、異常タンパク質は凝集して、「可溶性オリゴマー」とも呼ばれるダイマー、トリマー、及びより高い次元のマルチマーを形成し、これらがシナプスの機能を破壊し得る。さらに、凝集物は次に細胞膜に固着し、球状オリゴマー（ひいてはこれらが膜内に細孔を形成し得る）及び／又はプロトフィブリル若しくはフィブリルを形成し得る。これらのより大きな、不溶性フィブリルは、生理活性オリゴマーのリザーバーとして機能し得る。
【０００４】
多様な系統の証拠が、タンパク質凝集物の進行性の蓄積が神経変性疾患の病因として関与しているという考えを支持している。いくつかの他のタンパク質、例えば、α−シヌクレイン、Ａβタンパク質、タウ、及びＴＤＰ４３などは神経変性と共に患者の脳内に蓄積し得る。これらの患者の認知障害は新皮質及び大脳辺縁系におけるシナプス損失と密接に関連しており、タンパク質凝集物レベルの増加はこのシナプス損失に寄与し得る。多くの研究が、α−シヌクレイン及び他のアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）代謝産物の蓄積がシナプス損傷及び神経変性を引き起こす機序について詳述することに集中している。多くの実験は、オリゴマーとしても公知の小さな凝集物の形成が神経毒性において主要な役割を果たすという仮説を支持している。これらのペプチドオリゴマーは、ダイマー、トリマー、テトラマー、ペンタマー、及び環状構造を形成することができる他のより高い階級のアレイへと組織化できる。このような高レベルのオリゴマーは、患者において認知症及びシナプス損失の前兆である。小さな前駆体フィブリルよりもむしろオリゴマーが有毒性種であることを証拠が示唆しているため、これらの早期凝集プロセスを特定の方式で標的とする化合物がＰＤ、ＡＤ及び関連する状態に対する潜在的な新規治療法として有用である。
【０００５】
様々な神経変性疾患は、神経毒性タンパク質ベースの凝集物の蓄積を含む。特発性パーキンソン病（ＩＰＤ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）において、神経毒性凝集物はα−シヌクレイン（ＳＹＮ）で構成され、このα−シヌクレインは、正常な状態下では細胞内にあるシナプスタンパク質である。ＦＴＤ及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）では、神経毒性凝集物は、他の細胞内タンパク質、例えば、タウ、ＴＤＰ−４３、又はＳＯＤ１などから生じる。ＡＤなどのある特定の疾患に対して、ＳＹＮは第１次タンパク質（例えば、Ａβタンパク質）と共に凝集する。ハンチントン病では、凝集物はＨｔｔタンパク質の切断生成物から形成される。
【０００６】
α−シヌクレインの蓄積はがん、特に、黒色腫がん細胞にも関与している。Ｐａｎら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１２年、７巻（９号）、ｅ４５１８３頁。よって、このような蓄積を阻害する化合物は、黒色腫を含めた様々ながんの処置に有用となり得る。
【０００７】
２つの機序がこれらタンパク質凝集プロセスに関与している。第１のプロセスでは、ミスフォールドした及び／又は凝集したタンパク質は様々な細胞膜構造に固着する。ミスフォールドした又は凝集した分子の原形質膜又は細胞器官の膜（例えば、ミトコンドリア又はリソソーム）への結合は、タンパク質転写、自食作用、ミトコンドリア機能、及び細孔形成に支障をきたす可能性がある。例として、神経毒性ＳＹＮは、凝集して、シヌクレインタンパク質のＣ末端領域の特定の部分により、細胞膜内で脂質と相互作用する。この領域に結合する化合物は、タンパク質−タンパク質又はタンパク質−脂質相互作用を阻害することができ、したがって、ＳＹＮ又は他のタンパク質の神経毒性のあるオリゴマー化及びこれらと膜との相互作用を遮断するために使用することができる。第２のプロセスでは、凝集したタンパク質は固着したサブユニットから放出され、隣接する細胞に増殖する。次いで、有毒性タンパク質凝集物のこの細胞から細胞への伝播は、神経変性の解剖学的進行及び症状悪化の基礎となり得る。標的タンパク質と相互作用する小分子薬物は、放出及び／又は伝播を制限し、したがって、凝集したタンパク質の神経毒性作用を減少させることができる。
【０００８】
タンパク質凝集の阻害剤である化合物はＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０８４６４２、ＷＯ２０１３／１４８３６５、ＷＯ２０１３／１３４３７１、及びＷＯ２０１４／０１４９３７に記載されている。インドールアミド誘導体はＰＣＴ公開ＷＯ２０１０／１４２８０１に記載されている。
【０００９】
以下のライブラリー化合物：
【化１】
2020505372.tif 000003
は化学物質カタログにおいて開示されており、ＰｕｂＣｈｅｍ化合物データベースに存在する。データベースは、当業者によるこれらの調製を可能にする任意の方法を開示していないので、これらの化合物は効果的に利用可能とはならず、したがって従来の技術を構成するものではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
望ましい薬学的特性を有するタンパク質凝集の阻害剤に対する必要性が依然として存在する。ある特定のビス−ヘテロアリール化合物が本発明との関連で、タンパク質凝集をモジュレートする活性を有することが判明した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は以下の式（Ｉ）の化学物質：
【化２】
2020505372.tif 000004
［式中、
Ｂは、それぞれ非置換であるか、又は−（Ｒ１）ｍで置換されている、９若しくは１０員のヘテロアリール、又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、ｍは０、１、又は２であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のハロゲン又は−ＯＣ１〜４アルキル基で場合によって置換されている）、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＯＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル（非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロ置換基で置換されている）、−ＯＣ１〜４アルキル、又は−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、又はアリール、単環式シクロアルキル、又はＣ１〜４アルキル−（単環式シクロアルキル）基であり、各アリール又はシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜４アルキル、若しくはハロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ３はＨ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ａは５員のヘテロアリール環であり、
Ａｒは、−（Ｒ４）ｎで場合によって置換されている、フェニル又は５若しくは６員の芳香族ヘテロ環であり、
式（Ｉ）において、ｎは０、１、２、又は３であり、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のハロ又はＯＣ１〜４アルキル基で場合によって置換されている）、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４分枝アルキル又は−ＯＣ１〜４アルキルである］
又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、医薬、特にパーキンソン病の処置のための医薬として使用のためのものである。
【００１３】
一実施形態では、以下の化合物は式（Ｉ）から除外される。
【化３】
2020505372.tif 000005
【００１４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の詳細な説明に記載又は例示されているような種から選択される化合物である。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含み得る。本発明はまた、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩でもある。
【００１６】
別の態様では、本発明は、タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を対象とする。別の態様では、タンパク質又はペプチド凝集に関連する神経変性疾患又は医学的状態の処置に使用するための化合物又は組成物が本明細書に記載されている。
【００１７】
別の態様では、本発明は、タンパク質又はペプチド凝集に関連する疾患又は医学的状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を対象とする。本発明はまた、このような疾患及び医学的状態の処置のための、又はこのような疾患及び医学的状態の処置のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。
【００１８】
さらに別の態様では、本発明は、細胞内のタンパク質若しくはペプチド凝集物の蓄積を妨げる、又は細胞内のタンパク質若しくはペプチド凝集をモジュレート、予防、減速、逆転、若しくは阻害する方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物若しくはその塩、及び／又は少なくとも１つの本発明の医薬組成物を細胞に接触させることを含み、この接触がｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、又はｉｎ  ｖｉｖｏで行われる方法に関する。
【００１９】
本発明の追加の実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び本発明の実施を介して明らかとなろう。
【００２０】
簡潔にするため、本明細書で引用された、特許を含む刊行物の開示は本明細書に参照により組み込まれている。
発明の詳細な説明
【００２１】
本発明をさらに記載する前に、本発明は記載されている特定の実施形態に限定されず、よって、当然、変動し得ることを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載するという目的のためだけのものであり、限定することを意図しないことも理解されたい。
【００２２】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で参照されたすべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物はこれら全体が参照により組み込まれている。本セクションに明記された定義が、本明細書に参照により組み込まれている特許、出願、又は他の刊行物に明記された定義に反する、さもなければ矛盾する場合、本セクションに明記された定義が参照により本明細書に組み込まれた定義よりも優先される。
【００２３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は、いずれの任意選択の要素をも排除するように作成され得ることにさらに注目されたい。よって、この記述は、特許請求要素の列挙に関連した「もっぱら（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などの排他的用語の使用に対して、又は「否定的」制限の使用に対して先行詞として機能することを意図する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「を含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、これらの開かれた、非限定的な意味で使用される。
【００２５】
より簡潔な説明を提供するため、本明細書で付与される定量的表現の一部は、「約（ａｂｏｕｔ）」という用語で制限されるわけではない。「約」という用語が明示的に使用されているか、いないかに関わらず、本明細書で付与されるすべての量は、実際の所与の値を指すことを意図し、実験及び／又は測定条件による、このような所与の値に対する同等値及び近似値を含めた、当技術分野の普通の技能に基づき無理なく推測されるこのような所与の値に対する近似値を指すこともまた意図されていることを理解されたい。収率がパーセンテージとして付与されている場合にはいつでも、このような収率はエンティティーの質量を指し、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じエンティティーの最大量に対する収率が付与されている。パーセンテージとして付与された濃度は、異なるように示されていない限り質量比を指す。
【００２６】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料もまた本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここに記載する。本明細書中に記述されているすべての刊行物は、刊行物が引用されている関連において、方法及び／又は材料を開示及び記載するために参照により本明細書に組み込まれている。
【００２７】
他に指摘されている場合を除いて、本発明の実施形態の方法及び技術は、当技術分野で周知の従来の方法に従い、並びに本明細書を通して引用及び論じられている様々な一般的及びより特定の参考文献に記載されているように一般的に実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、有機化学（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年、３６０〜３６１頁、１０８４〜１０８５頁；Ｓｍｉｔｈ及びＭａｒｃｈ、「Ｍａｒｃｈの上級有機化学：反応物、機序、及び構造（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年を参照されたい。
【００２８】
対象化合物を命名するために本明細書で使用されている命名法は、本明細書の実施例で例証されている。この命名法は市販のＢｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  ２０１６、バージョン１６．１を用いて一般的に誘導される。
【００２９】
わかりやすくするために、別個の実施形態という状況で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態と組み合わせて提供することもできることが認識されている。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態という状況で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の適切な下位の組合せで提供することもできる。変数で表される化学基に関連する実施形態のすべての組合せは、このような組合せが安定した化合物である化合物（すなわち、生物学的活性について、単離、特徴付け、及び試験することができる化合物）を包含する範囲内に限り、ありとあらゆる組合せが個々に及び明示的に開示されているかのように、本発明により具体的に包含され、本明細書中に開示される。加えて、このような変数について記載している、実施形態において列挙された化学基のすべての下位の組合せもまた、化学基のありとあらゆるこのような下位の組合せが個々に及び明示的に本明細書中に開示されているかのように、本発明により具体的に包含され、本明細書中に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
代表的実施形態
式（Ｉ）の一部の実施形態では、すべての変数は本明細書で定義された通りであり（以下に列挙された特定の定義のいずれをも含む）、以下の制限の１つ又は複数もまた適用される：
（ａ１）ｍは１若しくは２である、又は
（ａ２）ｍは１若しくは２であり、Ｒ１は本明細書で定義された通りであり、ここで、少なくとも１つのＲ１はＣ１〜４アルキル（１若しくは２つのハロゲン基、又は−ＯＣ１〜４アルキルで置換されている）、Ｃ１〜４アルキル（−ＣＦ３で置換されている）、−ＯＨ、若しくは−ＯＣ１〜４アルキルである、
（ａ３）ｍは０である、
（ｂ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル（非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロ置換基で置換されている）、−ＯＣ１〜４アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、若しくはアリール、単環式シクロアルキル、若しくはＣ１〜４アルキル−（単環式シクロアルキル）基であり、各アリール若しくはシクロアルキルは非置換であるか、又はハロ、Ｃ１〜４アルキル、若しくはハロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されている。
【００３１】
本明細書に記載されている式の一部の実施形態では、Ｂは場合によって置換されている９員の二環式のヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである。他の実施形態では、Ｂはベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジン（ここで、ピリジン窒素はピロール窒素と同じ炭素に結合していない）である。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾピリジン、又はピロロピリジンである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているインドールである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されている３−インドールである。他の実施形態では、Ｂは置換インドール又は置換３−インドールである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されている１０員の二環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているキノリン又はイソキノリンである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されている単環式の５又は６員のヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｂは場合によって置換されているピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンである。
【００３２】
一部の実施形態では、ｍは０である。他の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｍは２である。
【００３３】
一部の実施形態では、各Ｒ１置換基は独立して−ＯＨであるか、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードである。他の実施形態では、各Ｒ１はフルオロ又はブロモである。他の実施形態では、各Ｒ１置換基は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルであるか、又はＣ１〜４アルキル（１つ又は複数のフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又はブトキシ基で置換されている）である。他の実施形態では、各Ｒ１は独立して、ハロゲンであるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルである。他の実施形態では、各Ｒ１は独立して、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２である。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはｎ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基である。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｒ２が結合している炭素はＲ立体配置にある。他の実施形態では、Ｒ２が結合している炭素はＳ立体配置にある。
【００３６】
一実施形態ではＲ３は水素である。
【００３７】
一部の実施形態では、Ａはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、又はテトラゾールである。他の実施形態では、Ａはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、又はテトラゾールである。他の実施形態では、Ａはイミダゾール、オキサゾール、又はチアゾールである。他の実施形態では、Ａはチアゾールである。
【００３８】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、Ａｒは、−（Ｒ４）ｎで場合によって置換されている、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールであり、各Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜４アルキル（１つ若しくは複数のハロゲン又はＯＣ１〜４アルキル基で場合によって置換されている）、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４分枝アルキル又は−ＯＣ１〜４アルキルである。
【００３９】
式（Ｉ）の一部の実施形態では、−（Ｒ４）ｎはＣ１〜４アルキルである。
【表１−１】
2020505372.tif 000006
【表１−２】
2020505372.tif 000007
【表１−３】
2020505372.tif 000008
又は薬学的に許容されるその塩。
【００４０】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜１４、表１、及び薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
化学的定義
【００４１】
「アルキル」という用語は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。「Ｃｘ〜ｙアルキル」とは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」とは、鎖内に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルが挙げられる。
【００４２】
「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−基を指し、ここでアルキルは上で定義された通りである。アルコキシ基は酸素原子を介して親構造に連結している。「Ｃ１〜４アルコキシ」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が酸素に結合しているアルコキシ基を指す。
【００４３】
「アルキレン」という用語は、アルカンの基である二価の基を指す。アルキレンは直鎖又は分枝鎖の二価のアルキル基であることができる。「Ｃ１〜４アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００４４】
「アリール」という用語は、単環（フェニル基）又は多重縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、又はインダニルなど）を有する、６〜１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指し、ここで、縮合環は場合によって芳香族であるが、ただし、アリール基の親構造への結合点は芳香族環の原子を介するものとする。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、炭素環１つ当たり３〜１２個の環原子を有する、飽和又は部分的に飽和した、単環式、縮合した多環式、架橋した多環式、又はスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル基の例証的な例として、適切に結合した部分の形態での以下のエンティティーが挙げられる：
【化４】
2020505372.tif 000009
【００４６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。
【００４７】
「ハロ−アルキル」という用語は、アルキル基上の１個又は複数の水素原子がハロゲン基で置換されている、本明細書に記載されているようなアルキル基を指す。このような基の例として、制限なしで、フルオロアルキル基、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００４８】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上の１個又は複数の水素原子がハロゲン基で置き換えられているアルキル−Ｏ−基を指し、例として、例えば、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシなどの基が挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアルキレン」という用語は、１個の炭素鎖原子が−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ−（式中、ＲはＨ又はＣ１〜４アルキルである）で置き換えられている二価アルキレン基を指す。
【００５０】
「ヘテロアリール」という用語は、３〜１２個の環原子を有する単環式、縮合した二環式、又は縮合した多環式芳香族ヘテロ環（炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。二環式ヘテロアリール基は、１つの芳香族及び１つの非芳香族環を有する二環式の基を含む。ヘテロアリール環が−ＯＨで置換されている場合、当業者であれば、生成した環系が対応するオキソ置換互変異性体として描かれ得ることを理解している。ヘテロアリール基の例証的な例として、適切に結合した部分の形態での以下のエンティティーが挙げられる：
【化５】
2020505372.tif 000010
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環、又は縮合した、架橋した、若しくはスピロ環系を含む多重縮合環を有し、１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する飽和又は部分的に不飽和の基を指す。これらの環原子は、炭素、窒素、硫黄、又は酸素からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ヘテロ環式基の窒素及び／又は硫黄原子（単数又は複数）は、場合によって酸化されて、Ｎ−オキシド、−Ｓ（Ｏ）−、又は−ＳＯ２−部分を提供する。ヘテロ環式基の例証的な例として、適切に結合した部分の形態での以下のエンティティーが挙げられる：
【化６】
2020505372.tif 000011
【００５２】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素を表す。例えば、オキソで置換されているシクロペンチルはシクロペンタノンである。
【００５３】
当業者であれば、本明細書に提供されている定義で列挙又は例証された種は包括的ではなく、これら定義された用語の範囲内で追加の種もまた選択され得ることを認識している。
【００５４】
「置換されている」という用語は、特定された基又は部分が１つ又は複数の置換基を保持することを意味する。「非置換の」という用語は、特定された基が置換基を保持しないことを意味する。「場合によって置換されている」という用語は、特定された基が非置換であるか、又は１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語が構造系について説明するために使用されている場合、この置換は、原子価が許容されるその系上の任意の位置において生じることが意図されている。
【００５５】
本明細書で示されている任意の式は、構造式並びにある特定の変化形又は形態の化合物を表すことを意図する。例えば、本明細書で付与されている式は、そのラセミ体、又は１種若しくは複数種のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体、或いは混合物を含むことを意図する。さらに、本明細書で付与されている任意の式はまた、このような化合物の水和物、溶媒和物、若しくは多形、又はこれらの混合物も指すことを意図する。
【００５６】
本明細書で付与されている任意の式はまた、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことも意図する。同位体標識化合物は、１個又は複数の原子が、選択された原子量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で付与されている式で示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどが挙げられる。このような同位体標識された化合物は代謝実験（好ましくは、１４Ｃを用いる）、反応の動力学的実験（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは画像化技術［例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ実験に対して特に好ましいことがある。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ実験は、例えば、Ｂｒｏｏｋｓ、Ｄ．Ｊ．、「中枢神経系創薬におけるポジトロン放出断層撮影及び単一光子放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」ＮｅｕｒｏＲｘ  ２００５年、２巻（２号）、２２６〜２３６頁、及びその中に引用された参考文献に記載されている通りに実施することができる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要用量の減少などから生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を使用することにより、以下に記載されているスキーム又は実施例及び調製で開示された手順を実行することによって調製することができる。
【００５７】
ｊ＞ｉである「Ｃｉ〜ｊ」の命名法は、本明細書で置換基クラスに適用される場合、ｉ〜ｊ個の（ｉ及びｊを含む）炭素メンバーの数のうちの１つ１つが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意図する。例として、Ｃ１〜３という用語は、独立して、１つの炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２つの炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３つの炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
【００５８】
本明細書で参照された任意の二置換基は、このような可能性の１つより多くが許容される場合、様々な結合の可能性を包含することを意図する。例えば、二置換基−Ａ−Ｂ−（式中、Ａ≠Ｂである）についての言及は、第１の置換されたメンバーに結合したＡ及び第２の置換されたメンバーに結合したＢによるこのような二置換基を本明細書で指し、これはまた、第２の置換されたメンバーに結合したＡ及び第１の置換されたメンバーに結合したＢによるこのような二置換基も指す。
【００５９】
本発明はまた式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは上記に記載されているもの及び本明細書で例示された特定の化合物の薬学的に許容される塩、並びにこのような塩を含む医薬組成物、並びにこのような塩を使用する方法も含む。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」とは、無毒性の、生物学的に許容される、さもなければ対象への投与に対して生物学的に適切な、本明細書で表されている化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。一般的に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応なしに、対象の組織と接触させることに対して薬理学的に有効及び適切なものである。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両種類の官能基、又は各種類の基のうちの１つより多くを保有し、したがって、いくつかの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００６１】
薬学的に許容される塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、フェニルアセタート、フェニルプロピオナート、フェニルブチラート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年の中に見出される。
【００６２】
塩基性窒素を含有する式（Ｉ）の化合物に対して、薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などで処理すること、或いは有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、バレリアン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸など、α−ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸など、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸など、芳香族酸、例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくはケイヒ酸など、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸など、又は酸の任意の相容性の混合物、例えば、本明細書の実施例で付与されているものなど、並びにこの技術における普通の技能レベルを考慮して同等物又は許容される置換とみなされる任意の他の酸及びこれらの混合物で処理することにより調製することができる。
【００６３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及びこのような薬学的に許容されるプロドラッグを利用した処置方法に関する。「プロドラッグ」という用語は、対象への投与後、化学的若しくは生理的プロセス、例えば、加溶媒分解若しくは酵素的切断を介して、又は生理的条件下で（例えば、生理学的ｐＨにさらされたプロドラッグは式（Ｉ）の化合物へと変換される）ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物を生成する指定された化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性で、生物学的に許容される、さもなければ対象への投与に対して生物学的に適切なプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に対する例証的手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。
【００６４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的活性のある代謝産物、及び本発明の方法におけるこのような代謝産物の使用に関する。「薬学的活性のある代謝産物」とは、式（Ｉ）の化合物又はその塩の体内での代謝の薬理学的活性のある産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術分野で公知の又は利用可能な慣習的技術を使用して決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、４０巻、２０１１〜２０１６頁；Ｓｈａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７年、８６巻（７号）、７６５〜７６７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．、１９９５年、３４巻、２２０〜２３０頁；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９８４年、１３巻、２５５〜３３１頁；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；及びＬａｒｓｅｎ、「プロドラッグの設計及び応用、ドラッグデザイン及び開発（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）を参照されたい。
医薬組成物
【００６５】
処置目的のため、本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。薬学的に許容される添加剤は、無毒性であり、さもなければ対象への投与に対して生物学的に適切な物質である。このような添加剤は、本明細書に記載されている化合物の投与を促進し、活性成分と相容性がある。薬学的に許容される添加剤の例として、安定剤、滑沢剤、界面活性剤、賦形剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、又は味覚改変剤が挙げられる。好ましい実施形態では、本発明による医薬組成物は滅菌組成物である。医薬組成物は、公知であるか、又は当業者に利用可能となった配合技術を使用して調製することができる。
【００６６】
滅菌組成物もまた、このような組成物を制御する国及び地域の規制に沿った組成物を含めて、本発明により想定されている。
【００６７】
本明細書に記載されている医薬組成物及び化合物は、適切な薬学的溶媒又は担体中の液剤、乳剤、懸濁剤、若しくは分散剤として、又は固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、粒剤、粉末剤、再構成用粉末剤、又はカプセル剤として、様々な剤形の調製に対して当技術分野で公知の従来の方法に従い製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、経口、非経口、直腸、経鼻、局所的、若しくは眼の経路、又は吸入による適切な送達経路により投与することができる。好ましくは、組成物は静脈内又は経口投与のために製剤化することができる。
【００６８】
経口投与に対して、本発明の化合物は、固体形態、例えば、錠剤若しくはカプセル剤など、又は液剤、乳剤、若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するため、本発明の化合物は、例えば、１日約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は１日約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、又は１日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量をもたらすように製剤化することができる。追加の用量は、１日約０．１ｍｇ〜１ｇ、１日約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１日約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、１日約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は１日約２５０ｍｇ〜１ｇを含む。経口錠剤は、相容性の薬学的に許容される添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などと混合した活性成分（単数又は複数）を含むことができる。適切な不活性充填剤として、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口添加剤として、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は例示的な崩壊剤である。結合剤はデンプン及びゼラチンを含むことができる。滑沢剤は存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。所望する場合、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどでコーティングされていてもよいし、又は腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。
【００６９】
経口投与用カプセル剤は硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む。硬質ゼラチンカプセルを調製するため、活性成分（単数又は複数）を固体、半固体、又は液体の賦形剤と混合することができる。軟質ゼラチンカプセルは、活性成分を、水、油、例えば、ピーナッツ油又はオリーブ油など、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
【００７０】
経口投与用液体は、懸濁剤、液剤、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよいし、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで再構成するために凍結乾燥されるか、又は乾燥産物として提示されてもよい。このような液体組成物は、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分画されたヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）；湿潤剤、例えば、レシチンなど；及び、所望する場合、香味剤又は着色剤などを場合によって含有することができる。
【００７１】
本発明の組成物は、直腸投与に対して坐剤として製剤化することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、又は皮下経路を含む非経口の使用に対して、本発明の薬剤は、適当なｐＨ及び等張性又は非経口的に許容される油に緩衝させた、滅菌水溶液又は懸濁液で提供することができる。適切な水性ビヒクルとしてリンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、単回用量形態、例えば、アンプル又は使い捨て注射デバイスなど、複数回用量形態、例えば、適当な用量をそれから引き出すことができるバイアル、又は注射用製剤を調製するために使用することができる固体形態若しくは予め濃縮した形態で提示することができる。例証的注入用量は、数分間から数日間までの範囲の期間にわたり、薬学的担体と混和した薬剤の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分間の範囲である。
【００７２】
経鼻、吸入、又は経口投与に対して、本発明の医薬組成物は、例えば、適切な担体も含有するスプレー製剤を使用して投与することができる。
【００７３】
局所的適用に対して、本発明の化合物は好ましくは、局所投与に対して適切なクリーム剤若しくは軟膏剤又は類似のビヒクルとして製剤化される。局所投与に対して、本発明の化合物は、約０．１％〜約１０％のビヒクル対薬物濃度で薬学的担体と混合することができる。本発明の薬剤の別の投与モードは、経皮的送達を実行するためにパッチ製剤を利用することができる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、「予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）」と「治癒的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）」処置の両方を包含する。「予防的」処置は、疾患、疾患の症状、又は医学的状態の発症を延期する、出現し得る症状を抑制する、又は疾患若しくは症状の発症若しくは再発の危険性を減少させることを示すことを意図する。「治癒的」処置は、現存する疾患、症状、若しくは状態の重症度を減少させる、又はその悪化を抑制することを含む。よって、処置は、現存する疾患症状の悪化を回復若しくは予防する、追加の症状が生じるのを予防する、症状の根底にある全身性原因を回復若しくは予防する、障害若しくは疾患を阻害する、例えば、障害若しくは疾患の発症を止める、障害若しくは疾患を軽減する、障害若しくは疾患の退縮を引き起こす、疾患若しくは障害により引き起こされる状態を軽減する、又は疾患若しくは障害の症状を停止させることを含む。
【００７５】
「対象」という用語は、このような処置を必要とする哺乳動物の患者、例えば、ヒトなどを指す。
【００７６】
タンパク質凝集を特徴とする例示的な神経変性疾患として、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症（レビー小体病）、認知症を伴うパーキンソン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、及びハンチントン病、並びにがん及び炎症性疾患、例えば、クローン病などが挙げられる。
【００７７】
一態様では、本発明の化合物及び医薬組成物は、α−シヌクレイン、β−アミロイド、及び／又はタウタンパク質凝集物を特異的に標的とする。よって、これらの化合物及び医薬組成物は、α−シヌクレイン、β−アミロイド、及び／又はタウタンパク質の凝集をモジュレート、予防、逆転、減速、又は阻害するために使用することができ、例えば、α−シヌクレイン、β−アミロイド、及び／又はタウタンパク質の凝集などの凝集に関係する又はこれらにより引き起こされる変性的神経疾患を処置するための本発明の方法において使用される。好ましくは、本発明の方法は、α−シヌクレイン、β−アミロイド、及び／又はタウタンパク質の凝集に関連する神経変性疾患を標的とする。好ましい実施形態では、処置の方法はパーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体病、又は多系統萎縮症を標的とする。他の実施形態では、本方法はがん又は黒色腫を標的とする。本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、タンパク質凝集に続発する有害な作用、例えば、神経細胞死などを緩和するために使用される。
【００７８】
一部の態様では、本発明の化合物、組成物、及び方法は、α−シヌクレイン（ＳＹＮ）凝集を標的とするために使用される。代替の態様では、本発明の化合物、組成物、及び方法はＡβ凝集を標的とするために使用される。
【００７９】
本発明の阻害的方法では、「有効量」とは、タンパク質又はペプチド凝集を減少させる、進行を減速させる、又は逆転させるのに十分な量を意味する。凝集量の測定は、慣習的分析法、例えば、以下に記載されているものなどにより実施することができる。このようなモジュレーションは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含めた様々な設定において有用である。このような方法では、細胞は好ましくは神経細胞である。
【００８０】
本発明による処置方法では、「有効量」とは、このような処置を必要とする対象において、所望の治療上の利益を全般的にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、慣習的要因、例えば、投与モード若しくは投与経路又はドラッグデリバリー、薬剤の薬物動態、感染症の重症度及び過程、対象の健康状態、状態、及び体重、並びに処置する医師の判断などを考慮して、慣習的方法、例えば、モデリング、用量段階的増大、又は治験などにより確定することができる。例示的用量は、１日当たり、対象の体重１キログラム当たり約１μｇ〜２ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の活性剤の範囲である。代替の実施形態では、例示的用量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１ｇ、又は１日当たり約１〜５００、１〜２５０、１〜１００、１〜５０、５０〜５００、又は２５０〜５００ｍｇの範囲である。全用量は、単一又は分割された用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で付与することができる。
【００８１】
患者の疾患の改善が一度生じると、用量は予防療法又は維持療法に対して調整することができる。例えば、用量若しくは投与頻度、又は両方を、症状の関数として、所望の治療的又は予防的効果が維持されるレベルまで減少させることができる。当然、症状が適当なレベルまで緩和された場合、処置を停止することができる。しかし、患者は、症状の任意の再発により、長期ベースの断続的処置を必要とすることもある。患者はまた、長期ベースの慢性的処置を必要とすることもある。
薬物併用
【００８２】
本明細書に記載されている本発明の化合物は、神経変性障害の処置では、１種又は複数種の追加の活性成分と併用した医薬組成物又は方法において使用することができる。がんへの適用のためのさらなる追加の活性成分は、がん化学療法剤の有害作用を緩和する他のがん治療剤又は薬剤を含む。このような組合せは、効力を増加させ、他の疾患症状を回復させ、１つ若しくは複数の副作用を低減し、又は本発明の化合物の必要用量を低減するように機能することができる。追加の活性成分は、本発明の化合物とは別個の医薬組成物で投与されてもよいし、又は本発明の化合物と共に単一の医薬組成物に含まれていてもよい。追加の活性成分は、本発明の化合物の投与と同時に、投与前又は投与後に投与することができる。
【００８３】
追加の活性成分を含む併用薬剤は、神経変性障害を処置するのに有効であることが公知である、又は有効であると判明したものであり、疾患に関連する別の標的に対して活性のある、例えば、これらに限定されないが、ａ）タンパク質ミスホールディングを対処する化合物（例えば、これらのタンパク質の産生を減少させる、これらのクリアランスを増加させる、又はこれらの凝集及び／若しくは伝播を変化させる薬物など）；ｂ）このような障害の症状を処置する化合物（例えば、ドーパミン補充療法）；及びｃ）相補的機序により神経保護剤として作用する薬物（例えば、自食作用を標的とするもの、抗酸化剤であるもの、及び他の機序により作用するもの、例えば、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストなど）を含む。
【００８４】
例えば、本発明の組成物及び製剤、並びに処置の方法は、他の薬物又は医薬品、例えば、タンパク質凝集、例えば、シヌクレイン、βアミロイド及び／又はタウタンパク質の凝集に関係する又はこれらに引き起こされる変性的神経疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体病（ＬＢＤ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）、又は関連する症状若しくは状態を処置又は症状緩和するのに有用な他の活性剤をさらに含むことができる。例えば、本発明の医薬組成物は１種又は複数種のこのような活性剤をさらに含むことができ、処置の方法は有効量の１種又は複数種のこのような活性剤を投与することをさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、追加の活性剤は、抗生剤（例えば、抗菌剤又は静菌剤ペプチド又はタンパク質）、例えば、グラム陽性又は陰性細菌、流体、サイトカインに対して有効なもの、免疫調節剤、抗炎症剤、補体活性化剤、例えば、コラーゲン様ドメイン又はフィブリノゲン様ドメイン（例えば、フィコリン）、炭水化物結合ドメインなど及びこれらの組合せを含むペプチド又はタンパク質などであってよい。追加の活性剤は、ドーパミン療法薬物、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、認知促進剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンなど）、アデノシン２Ａ受容体アンタゴニスト、β−セクレターゼ阻害剤、及びγ−セクレターゼ阻害剤を含めた、そのような組成物及び方法において有用なものを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの本発明の化合物は、医薬組成物において又は処置の方法において、以下からなる群から選択される１種又は複数種の薬物と併用することができる：タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ）、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、Ｉｃｏｐｅｚｉｌ（ＣＰ−１１８９５４、５，７−ジヒドロ−３−（２−（１−（２−フルオロベンジル）−４−ピペリジニル）エチル）−６Ｈ−ピロロ（３，２，ｆ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール６−オンマレアート）、ＥＲ−１２７５２８（４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩）、ザナペジル（ＴＡＫ−１４７；３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパンフマラート）、Ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ（Ｔ−５８８；（−）−Ｒ−α−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノール塩酸塩）、ＦＫ−９６０（Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド−水和物）、ＴＣＨ−３４６（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピロピニルジベンザ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−メタンアミン）、ＳＤＺ−２２０−５８１（（Ｓ）−アルファ−アミノ−５−（ホスホノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−プロピオン酸）、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ／Ｅｘｉｂａ）、１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン−１−アミン（Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）���タレンフルルビル（Ｆｌｕｒｉｚａｎ）、トラミプロサート（Ａｌｚｈｅｍｅｄ）、クリオキノール、ＰＢＴ−２（８−ヒドロキシキノリン誘導体）、１−（２−（２−ナフチル）エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、フペルジンＡ、ポサチレリン、ロイプロリド又はその誘導体、イスプロニクリン、（３−アミノプロピル）（ｎ−ブチル）ホスフィン酸（ＳＧＳ−７４２）、Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジニル））−４−ペンテン−２−アミン（イスプロニクリン）、１−デカンアミニウム、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−オクチル−、分子内塩（ｚｔ−１）、サリチラート、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンマグネシウムサリチラート、ジフルニサル、フェイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸（プロフェン）、Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）、ピラゾリジン誘導体、オキシカム、ＣＯＸ−２阻害剤、スルホンアニリド、必須脂肪酸、及びＭｉｎｏｚａｃ（２−（４−（４−メチル−６−フェニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンジヒドロクロリド水和物）及びこれらの組合せ。
【００８５】
がん療法に対して有望な併用薬剤として、例えば、タンパク質及び脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＩ３Ｋ、Ｂ−ｒａｆ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）、放射線処置促進剤、微小管結合剤（例えば、タキソール、ビンブラスチン）、細胞代謝阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン）、及びＤＮＡアルキル化剤を挙げることができる。
アッセイ
【００８６】
本明細書に記載されている化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又はｅｘ  ｖｉｖｏ実験系を含む研究用途に使用することができる。実験系は、制限なしで、細胞試料、組織試料、細胞構成成分又は細胞構成成分の混合物、全体又は部分的な器官又は生物を含むことができる。研究用途は、制限なしで、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、又は本明細書に記載されている１種又は複数種の化合物の存在下又は非存在下での実験系に対する他の薬剤の効果の評価を含む。
【００８７】
本明細書に記載されている化合物はまた、生化学的アッセイに使用することもできる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の投与に対する対象の潜在的な応答を評価するため、又は本明細書に記載のどの化合物が特定の対象又は対象のセットにおいて最適な効果をもたらすか決定するために、対象から得た組織又は細胞試料と共にインキュベートすることができる。１つのこのようなアッセイは、（ａ）１種又は複数種のバイオマーカーのモジュレーションをアッセイすることができる対象から細胞試料又は組織試料を得るステップ；（ｂ）本明細書に記載されている１種又は複数種の化合物を、細胞試料又は組織試料に投与するステップ；及び（ｃ）化合物の投与前のバイオマーカーの状態と比較して、化合物の投与後の１種又は複数種のバイオマーカーのモジュレーションの量を決定するステップを含む。場合によって、ステップ（ｃ）に続いて、アッセイは、ステップ（ｃ）で決定したモジュレーションの量に基づき、タンパク質凝集に関連する疾患又は医学的状態の処置において使用するための化合物を選択する追加のステップ（ｄ）を含む。
化学合成
【００８８】
本発明の方法に有用な例示的な化学物質は、以下のこれらの一般的調製及び以下に続く具体例に対する例証的合成スキームを参照してこれより記載されることになる。当業者であれば、本明細書の様々な化合物を得るために、必要に応じて所望の産物を生成するための保護を用いて、又は用いずに、反応スキームを介して最終的に所望の置換基が存続するように、出発材料を適切に選択することができることを認識している。代わりに、最終的に所望の置換基に代わって、反応スキームを介して存続することができ、必要に応じて所望の置換基と置き換えることができる適切な基を利用することが必要である又は望ましいこともある。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示されている変換は、特定のペンダント基の官能基と相容性がある任意の順序で実施することができることを認識している。一般スキームに示されている反応のそれぞれは好ましくは、約０℃から、使用する有機溶媒の還流温度までの温度で実行する。特に明記しない限り、変数は式（Ｉ）に関連して上で定義された通りである。本明細書に記載されているように同位体標識した化合物は、適切に標識した出発材料を使用して、以下に記載されている方法に従い調製する。このような材料は放射標識した化学試薬の業者から一般的に入手可能である。
スキームＡ
【化７】
2020505372.tif 000012
【００８９】
式（Ｉ）のある化合物はスキームＡに示されている通りに調製する。置換アミノ誘導体Ａ１は市販のものであるか、又は公知の方法、例えば、ＷＯ２０１５／１１６６６３に概説されている方法に従い調製する。化合物Ａ１は、標準的なアミド形成の条件下で活性化したアシル化合物Ａ２（式中、Ｘは、例えば、−ＯＨ又は−Ｃｌであり、Ｙは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、Ｂｒである）とカップリングさせて、化合物Ａ３を生成する。化合物Ａ３は、当技術分野で公知の条件、例えば、ＷＯ２０１５１１６６６３に概説されている条件を使用して、式（Ｉ）の誘導体に変換することができる。このような変換に対する例示的反応条件は、化合物Ａ３（式中、Ｙは脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、Ｂｒなどである）を、化合物Ａ４と共に、高温、例えば、８０〜１２０℃、及び高い圧力、すなわち密閉した容器内で、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、適当な期間、例えば、１２〜２４時間の間加熱することを含む。
スキームＢ
【化８】
2020505372.tif 000013
【００９０】
スキームＢに示されている通り、化合物Ａ１（式中、Ｂは置換されているインドールである）は、アシル化、これに続く還元的アミノ化により、メチル−インドールＢ１から調製することができる。これらの方法はまた、Ｒ１環がインドール以外である誘導体の調製にも適用可能である。
スキームＣ
【化９】
2020505372.tif 000014
【００９１】
スキームＣに示されている通り、中間体Ａ１はまた、ヘテロ環式アルデヒドＣ１を、適切なニトロアルカンＣ２とカップリングするためのＨｅｎｒｙ反応を使用して調製することもできる。Ｃ３の二重結合とニトロ基の両方を（１又は２つのステップで）還元することにより、アミンＡ１を得る。
スキームＤ
【化１０】
2020505372.tif 000015
【００９２】
スキームＤで示されている通り、置換された中間体（式中、Ｂはインドールである）、すなわちＤ１はまた、ビニルマグネシウムブロミドでニトロフェニル誘導体Ｄ１を環化して、置換インドールＤ２を形成するＢａｒｔｏｌｉ反応物を介して調製することもできる。カルボアルデヒド置換基をインドールの３位に導入することは、例えば、Ｖｉｌｓｍａｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を介してアルデヒドＤ３を得ることにより達成することができる。
化合物Ａ４は市販のものであるか、又は実施例に概説されている通りに調製してもよい。例えば、適切に保護されたピペラジン誘導体は、適切に官能化したＡｒ基、例えば、ＡｒＢｒ（式中、Ａｒはピリミジンである）と、適切な溶媒、例えば、トルエン中で、塩基、例えば、ＮａＯｔＢｕの存在下、適当な触媒、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２の存在下、高温、例えば、８０〜１１０℃で、適当な期間、例えば、１６〜２４時間の間反応させることができる。次いで、当業者により公知の条件を利用した脱保護により、化合物Ａ４を得る。代わりに、適切に保護されたピペラジン誘導体を、適切に官能化したＡｒ基、例えば、ＡｒＩ（式中、Ａｒは適切に保護されたピラゾールである）と、適切な溶媒、例えば、ｉＰｒＯＨ中で、塩基、例えば、Ｋ３ＰＯ４の存在下、適当な触媒、例えば、ＣｕＩ、及び適切なリガンド、例えば、エチレングリコールなどの存在下、高温、例えば、１００℃で、適切な期間、例えば１６〜２４時間の間反応させることもできる。当業者であれば、保護基の使用がピラゾール上にも必要とされることもあり、適切に選択することができることを認識している。適切な保護基は当業者には公知であり（有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ０−４７１−１６０１９−９）、ベンジル及びＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）を含む。当業者であれば、ピラゾール上のある特定の複数の保護基は、ピペラジン保護基、例えば、ＳＥＭ及びＢＯＣと、強酸、又は選択的に、例えば、ベンジル及びＢＯＣを使用して、同時に脱保護することができることを認識している。
【実施例】
【００９３】
分析法
【００９４】
Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８−２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）カラムを使用して、ＨＰＬＣモジュール式Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（株式会社島津製作所）に連結した、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を有するＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ質量分析器（株式会社島津製作所）に質量分析法（ＭＳ）スペクトルを記録した。およそ１ｍｇ／ｍｌの濃度の３μＬの量の試料溶液を注入した。塩基性条件に対する移動相はＡ）水中の５ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニアと、Ｂ）アセトニトリル中の５％移動相Ａ＋０．１％アンモニアの混合物であった。使用した勾配は以下の通りであった。４分間で５：９５（Ｂ／Ａ）から９５：５（Ｂ／Ａ）、次の１分間は９５：５（Ｂ／Ａ）を保持。
【００９５】
シリカゲルカラム（フラッシュクロマトグラフィーシステム用の１００：２００メッシュシリカゲル又はカートリッジ、例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏコンビフラッシュ（登録商標）など）を使用して順相クロマトグラフィーを実施した。
【００９６】
Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器で、取得時間（ａｔ）＝２．０秒、リラクゼーション遅延（ｄ１）＝２．０秒及び線幅拡大（ｌｂ）＝０．５ＨｚでＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３）の残留プロトンから導き出したシグナルを参照する。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）及び結合定数（Ｊ）がヘルツ（Ｈｚ）で付与される。
【００９７】
スピン多重度は、ブロード（ｂｒ）、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）及び多重線（ｍ）として付与される。
【００９８】
略語／繰り返し試薬
【００９９】
Ａｃ：アセチル
【０１００】
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ：アセトニトリル
【０１０１】
Ｂｒｉｎｅ：塩化ナトリウム飽和水溶液
【０１０２】
ｎＢｕ：ｎ−ブチル
【０１０３】
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
【０１０４】
ＤＣＭ：ジクロロメタン
【０１０５】
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
【０１０６】
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１０７】
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【０１０８】
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽性イオン化
【０１０９】
ＥＳ−：エレクトロスプレー陰性イオン化
【０１１０】
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
【０１１１】
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
【０１１２】
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
【０１１３】
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
【０１１４】
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【０１１５】
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
【０１１６】
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
【０１１７】
ｈ：時間
【０１１８】
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
【０１１９】
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
【０１２０】
Ｍｅ：メチル
【０１２１】
ＭｅＯＨ：メタノール
【０１２２】
ＭＳ：質量分析法
【０１２３】
ｍｉｎ．：分
【０１２４】
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【０１２５】
ｒｔ：室温
【０１２６】
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
【０１２７】
ＴＥＡ：トリエチルアミン
【０１２８】
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０１２９】
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１３０】
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１３１】
化合物の名称は、Ｂｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  ２０１６  バージョン１６．１を使用した描かれた構造から生成した。
【０１３２】
以下の実施例は、本発明を限定するためではなく、例証するために提供される。当業者であれば、以下の合成反応物及びスキームが他の式（Ｉ）の化合物を入手するために適切な出発材料及び試薬を選択することにより修飾され得ることを認識している。
（例１）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１】
2020505372.tif 000016
【０１３３】
ステップ−１：５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩の合成
【０１３４】
５−ブロモピリミジン（１．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、ｔＢｕＯＮａ（０．８１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．３２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得た粗原料混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物を４ＭジオキサンＨＣｌ（１０ｍＬ）に０℃で溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、冷たいジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩（０．３５ｇ、６１％）を生成した。
【０１３５】
【数１】
2020505372.tif 000017
【０１３６】
ステップ−２：Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）ヘキサン−２−イル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０１３７】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管内で、１２０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）中５％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０．５〜３．２％ＭｅＯＨ）で精製し、ＤＣＭ：ペンタン（１：９、１０ｍＬ）で粉砕して、白色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０６０ｇ、３３％）を生成した。
【０１３８】
ＨＰＬＣ純度：９９．３％
【０１３９】
【数２】
2020505372.tif 000018
【０１４０】
【数３】
2020505372.tif 000019
（例２）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１２】
2020505372.tif 000020
【０１４１】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０．５〜４％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１３ｇ、７２％）を生成した。
【０１４２】
ＨＰＬＣ純度：９６．２％
【０１４３】
【数４】
2020505372.tif 000021
【０１４４】
【数５】
2020505372.tif 000022
（例３）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化１３】
2020505372.tif 000023
【０１４５】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１−（４−ピリジル）ピペラジン（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．０４ｇ、２２％）を生成した。
【０１４６】
ＨＰＬＣ純度：９９．６％
【０１４７】
【数６】
2020505372.tif 000024
【０１４８】
【数７】
2020505372.tif 000025
（例４）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化１４】
2020505372.tif 000026
【０１４９】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１−（３−ピリジル）ピペラジン（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０．５〜４％ＭｅＯＨ）で精製し、ペンタン（１５ｍＬ）で粉砕して、オフホワイト色の固体としてＮ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（３−ピリジル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１０ｇ、５５％）を生成した。
【０１５０】
ＨＰＬＣ純度：９５．３％
【０１５１】
【数８】
2020505372.tif 000027
【０１５２】
【数９】
2020505372.tif 000028
（例５）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化１５】
2020505372.tif 000029
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１−（２−ピリジル）ピペラジン（０．０７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料をカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０．１〜１．９％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１１ｇ、６１％）を生成した。
【０１５３】
ＨＰＬＣ純度：９５．３％
【０１５４】
【数１０】
2020505372.tif 000030
【０１５５】
【数１１】
2020505372.tif 000031
（例６）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリミジン−４−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１６】
2020505372.tif 000032
【０１５６】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料を分取ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリミジン−４−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０４ｇ、２２％）を生成した。
【０１５７】
ＨＰＬＣ純度：９８．１％
【０１５８】
【数１２】
2020505372.tif 000033
【０１５９】
【数１３】
2020505372.tif 000034
（例７）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリダジン−４−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１７】
2020505372.tif 000035
【０１６０】
ステップ−１：３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジンの合成
【０１６１】
３，４，６−トリクロロピリダジン（３．９０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ピペラジン（５．６０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流させた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、濾過した。得た粗残渣を減圧下で乾燥させ、ペンタン（５ｍＬ）で粉砕することによって精製して、白色の固体として、３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イルピリダジン（２．００ｇ、５２％）を生成した。
【０１６２】
【数１４】
2020505372.tif 000036
【０１６３】
【数１５】
2020505372.tif 000037
【０１６４】
ステップ−２：４−ピペラジン−１−イルピリダジン塩酸塩の合成
【０１６５】
３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＡｃ（０．７０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。反応混合物を、５０ｐｓｉの水素圧力下、オートクレーブ内で、室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をジオキサンＨＣｌ（５ｍＬ）に０℃で溶解し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を減圧下で乾燥させ、ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体として、４−ピペラジン−１−イルピリダジン塩酸塩（０．２２ｇ粗原料）を生成した。
【０１６６】
【数１６】
2020505372.tif 000038
【０１６７】
【数１７】
2020505372.tif 000039
ステップ−３：Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリダジン−４−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０１６８】
４−ピペラジン−１−イルピリダジン塩酸塩（０．０９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管内で、１２０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０．５〜３％ＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリダジン−４−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０３４ｇ、１８％）を生成した。
【０１６９】
ＨＰＬＣ純度：９９．５％
【０１７０】
【数１８】
2020505372.tif 000040
【０１７１】
【数１９】
2020505372.tif 000041
（例８）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１８】
2020505372.tif 000042
【０１７２】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３−ピペラジン−１−イルピリダジン（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０．５〜４％ＭｅＯＨ）で精製して、白色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピリダジン−３−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１１ｇ、６１％）を生成した。
【０１７３】
ＨＰＬＣ純度：９５．３％
【０１７４】
【数２０】
2020505372.tif 000043
【０１７５】
【数２１】
2020505372.tif 000044
（例９）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化１９】
2020505372.tif 000045
【０１７６】
ステップ−１：Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０１７７】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２−ピペラジン−１−イルピラジン（０．０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０．５〜４％ＭｅＯＨ）で精製して、白色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１１ｇ、６１％）を生成した。
【０１７８】
ＨＰＬＣ純度：９９．６％
【０１７９】
【数２２】
2020505372.tif 000046
【０１８０】
【数２３】
2020505372.tif 000047
（例１０）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【化２０】
2020505372.tif 000048
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１−フェニルピペラジン（０．０９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、次いで石油エーテル（６ｍＬ）、ペンタン（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）で粉砕して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、６２％）を生成した。
【０１８１】
ＨＰＬＣ純度：９７．７％
【０１８２】
【数２４】
2020505372.tif 000049
【０１８３】
【数２５】
2020505372.tif 000050
（例１１）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化２１】
2020505372.tif 000051
【０１８４】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０１８５】
１−ベンジル−４−ヨード−ピラゾール（２．７３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、エチレングリコール（０．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６．８３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中１〜３％ＭｅＯＨ）で精製して、淡黄色の半固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、５５％）を生成した。
【０１８６】
【数２６】
2020505372.tif 000052
【０１８７】
ステップ−２：１−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩の合成（化学量論を想定）
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．７５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、暗褐色の液体として、１−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（１．００ｇ粗原料、化学量論を想定）を生成した。
【０１８９】
この化合物は、さらに精製せずに次の反応にそのまま使用した。
【０１９０】
【数２７】
2020505372.tif 000053
ステップ−３：１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩の合成（化学量論を想定）
【０１９１】
１−（１−ベンジルピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（１．００ｇ粗原料、２．１９ｍｍｏｌを想定）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加え、反応混合物を６０ｐｓｉの水素圧力下、６０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で粉砕することにより精製して、淡褐色の固体として、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（０．２５ｇ粗原料、化学量論を想定）を生成した。
【０１９２】
【数２８】
2020505372.tif 000054
【０１９３】
ステップ−４：Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０１９４】
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（化学量論を想定）（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中１〜４％ＭｅＯＨ）で精製し、次いでＤＣＭ：ペンタン（１：９、１５ｍＬ）及びペンタン（３×１５ｍＬ）で粉砕して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．０９ｇ、１９％）を生成した。
【０１９５】
ＨＰＬＣ純度：９９．０％
【０１９６】
【数２９】
2020505372.tif 000055
【０１９７】
【数３０】
2020505372.tif 000056
（例１２）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化２２】
2020505372.tif 000057
ステップ−１：トリメチル−［２−（ピラゾール−１−イルメトキシ）エチル］シランの合成
ＮａＨ（１．９４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（１２．２ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体として、トリメチル−［２−（ピラゾール−１−イルメトキシ）エチル］シラン（７．５２ｇ、５１％）を生成した。
【０１９８】
【数３１】
2020505372.tif 000058
【０１９９】
【数３２】
2020505372.tif 000059
ステップ−２：２−［（５−ヨードピラゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シランの合成
【０２００】
トリメチル−［２−（ピラゾール−１−イルメトキシ）エチル］シラン（７．２５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４５ｍＬ）中溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１６．１ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＩ２（１３．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜７％ＥｔＯＡｃ）で精製して、褐色の液体として、２−［（５−ヨードピラゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（７．９８ｇ、６７％）を生成した。
【０２０１】
【数３３】
2020505372.tif 000060
【０２０２】
【数３４】
2020505372.tif 000061
【０２０３】
ステップ−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０２０４】
２−［（５−ヨードピラゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（３．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．０６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．８３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（０．５７ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、１００℃で２０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗原料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、黄色の液体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．４３ｇ、１２％）を生成した。
【０２０５】
【数３５】
2020505372.tif 000062
【０２０６】
【数３６】
2020505372.tif 000063
【０２０７】
ステップ−４：１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩の合成（化学量論を想定）
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（０．４１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥させて、褐色の液体として、１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（化学量論を想定）（０．５９ｇ、粗原料）を生成した。
【０２０９】
【数３７】
2020505372.tif 000064
【０２１０】
ステップ−５：Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【０２１１】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（化学量論を想定）（０．２８ｇ、粗原料、過去のステップから、０．５０ｍｍｏｌを想定）及びＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）で精製して、白色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．０９ｇ、４０％）を生成した。
【０２１２】
ＨＰＬＣ純度：９５．６％
【０２１３】
【数３８】
2020505372.tif 000065
【０２１４】
【数３９】
2020505372.tif 000066
（例１３）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化２３】
2020505372.tif 000067
【０２１５】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０２１６】
４−ヨード−１−メチル−ピラゾール（２．６８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、エチレングリコール（０．６６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（９．１２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管内で、１００℃で２０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．９３ｇ、３３％）を生成した。
【０２１７】
【数４０】
2020505372.tif 000068
【０２１８】
【数４１】
2020505372.tif 000069
【０２１９】
ステップ−２：１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩の合成（化学量論を想定）
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．７２ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、褐色の半固体として、１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（化学量論を想定）（０．５４ｇ粗原料）を生成した。
【０２２１】
この化合物は、さらに精製せずに次の反応にそのまま使用した。
【０２２２】
【数４２】
2020505372.tif 000070
【０２２３】
【数４３】
2020505372.tif 000071
【０２２４】
ステップ−３：Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０２２５】
２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び１−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（化学量論を想定）（０．２６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管内で、１００℃で２０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２３０〜４００メッシュ、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）で精製して、オフホワイト色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（１−メチルピラゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１４ｇ、４６％）を生成した。
【０２２６】
ＨＰＬＣ純度：９６．５％
【０２２７】
【数４４】
2020505372.tif 000072
【０２２８】
【数４５】
2020505372.tif 000073
（例１４）
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド
【化２４】
2020505372.tif 000074
【０２２９】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【０２３０】
５−ヨード−１−メチル−ピラゾール（１．３４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１８ｍＬ）中溶液に、エチレングリコール（０．３３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４．５５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管内で、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．３３ｇ、２４％）を生成した。
【０２３１】
【数４６】
2020505372.tif 000075
【０２３２】
ステップ−２：１−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩の合成（化学量論を想定）
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．７７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の液体として、１−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（化学量論を想定）（０．４０ｇ粗原料）を生成した。
【０２３４】
この化合物は、さらに精製せずに次の反応にそのまま使用した。
【０２３５】
【数４７】
2020505372.tif 000076
【０２３６】
ステップ−３：Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【０２３７】
１−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸）塩（化学量論を想定）（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、封管内で、８０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。完了後、反応混合物をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得た粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、白色の固体として、Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ペンチル］−２−［４−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］チアゾール−５−カルボキサミド（０．１２ｇ、４０％）を生成した。
【０２３８】
ＨＰＬＣ純度：９７．２％
【０２３９】
【数４８】
2020505372.tif 000077
【０２４０】
【数４９】
2020505372.tif 000078
（生物学的例１）
α−シヌクレインペプチド断片（４Ｆ）を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ蛍光偏光法アッセイ
【０２４１】
蛍光偏光法アッセイは、α−シヌクレインペプチド断片の自己凝集を阻害する化合物の能力を試験する。ペプチドを、試験化合物（化合物濃度は３３．３〜０．０１５  Ｍであった）の存在下で又は非存在下、室温で１２０分間インキュベートした。試料は、４８５ｎｍでの励起及び５２０ｎｍでの発光を使用して、蛍光偏光法モードでＢｅｃｋｍａｎコールターＤＴＸ  ８８０プレートリーダーで読み取った。４パラメーターロジスティックフィット（ＸＬＦｉｔ、ＩＤＢＳ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを分析した。ペプチド４Ｆ（ＣＴＧＦＶＫＫＤＱＬＧＫ（配列番号１））はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅにより調製した。新鮮なペプチド試料を精製水中５ｍＭで再構成し、５０ｍＭ  ＮａＣｌを有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４の中に入れて最終濃度１００ｎＭに希釈した。固体化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、次いでＤＭＳＯ（３００×）中で連続的に希釈し、これに続いて緩衝液（１ｘ）中で希釈して、一貫した最終ＤＭＳＯ濃度０．３３％を有する溶液を得た。試験した化合物に対するデータは表１に提示されている。
【表２】
2020505372.tif 000079
（生物学的例２）
脂質膜とのα−シヌクレイン相互作用に対する試験化合物の効果のためのＮＭＲアッセイ
【０２４２】
脂質膜の存在下での試験化合物の全長ＡＳＹＮとの相互作用を測定するため、ＮＭＲアッセイを行う。ロック溶媒として１０％Ｄ２Ｏを用いて、Ｖａｒｉａｎ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｄｒｉｖｅ  ６００ＭＨｚ及びＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ８００ＭＨｚ分光器で、２０ｍＭ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｐＨ＝７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ中でＮＭＲ測定を行う。ＮＭＲＰｉｐｅを使用してスペクトルを処理する（Ｆ．Ｄｅｌａｇｌｉｏ、Ｓ．Ｇｒｚｅｓｉｅｋ、Ｇ．Ｗ．Ｖｕｉｓｔｅｒ、Ｇ．Ｚｈｕ、Ｊ．Ｐｆｅｉｆｅｒ、Ａ．Ｂａｘ、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  ＮＭＲ、１９９５年、６巻、２７７〜２９３頁を参照されたい）。存在する場合１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＰＯＰＧ）−リポソームを０．８ｍｇ／ｍｌで加えながら、α−シヌクレインを０．１２  ｍＭで使用する。すべての１Ｈ−１５Ｎ相関スペクトルをＳＯＦＡＳＴパルスシークエンスで記録する（Ｐ．Ｓｃｈａｎｄａ、Ｅ．Ｋｕｐｃｅ、Ｂ．Ｂｒｕｔｓｃｈｅｒ、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  ＮＭＲ、２００５年、３３巻、１９９〜２１１頁を参照されたい）。生理学的条件付近の共鳴割当は、以前の刊行物から容易に入手できる（ＢＭＲＢ  ＩＤ  １６３００；Ｊ．Ｎ．Ｒａｏ、Ｙ．Ｅ．Ｋｉｍ、Ｌ．Ｓ．Ｐａｒｋ、Ｔ．Ｓ．Ｕｌｍｅｒ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、２００９年、３９０巻、５１６〜５２９頁を参照されたい）。リガンド滴定のため、試験化合物をリポソーム／ＡＳＹＮ混合物に段階的に加える。１５Ｎ−１Ｈ相関スペクトルを各ステップに対して記録し、シグナル強度は、希釈効果を考慮しながら、ＡＳＹＮの遊離形態を基準とする。利用可能なデータ中のノイズを減少させるため、ＡＳＹＮのいくつかのアミドの位置に対する強度比を、以前観察されたＳＬ１及びＳＬ２結合モードに対応するように選択された２つの領域に対して平均する（Ｃ．Ｒ．Ｂｏｄｎｅｒ、Ａ．Ｓ．Ｍａｌｔｓｅｖ、Ｃ．Ｍ．Ｄｏｂｓｏｎ、Ａ．Ｂａｘ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、４９巻、８６２〜８７１頁を参照されたい）。
【０２４３】
ＡＳＹＮに対する異核種単一量子コヒーレンス（ＨＳＱＣ）分光法シグナル強度は、ＡＳＹＮを脂質膜に埋め込んだ場合減衰する。試験化合物によるＨＳＱＣシグナルの脂質誘発性減弱の逆転は、ＡＳＹＮの脂質膜への結合を破壊する試験化合物の能力を示唆している。試験化合物は、ＡＳＹＮと、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＰＯＰＧ）（０．８ｍｇ／ｍＬ）リポソームとの相互作用を濃度依存方式で逆転することができる。ＡＳＹＮ残基６６〜７６に対する結果もまた分析する。
（生物学的例３）
脂質膜内の環状オリゴマーに対する試験化合物の効果
【０２４４】
電子顕微鏡法を使用して、脂質膜内でのＡＳＹＮオリゴマー形成に対する試験化合物の効果を直接視覚化する。脂質単層を有するＦｏｒｍｖａｒグリッドを、５０％ＥｔＯＨ中酢酸ウラニル飽和溶液で２５分間対比染色する。次いで、グリッドを２％次硝酸ビスマスの小滴上に１０分間フロートさせ、再度、再蒸留水で３回慎重にすすぎ、完全に乾燥させる。Ｚｅｉｓｓ  ＥＭ１０透過電子顕微鏡Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用してグリッドを画像化する。各試料グリッドから、１０，０００×倍率の５〜１０枚の透過電子顕微鏡写真、及び４０，０００×での５〜１０枚の画像を得る。最も良いネガティブをスキャンし、ＩｍａｇｅＪ  １．４３プログラムで分析して、ハイパワーフィールドごとの環状オリゴマーの数を予測する（１００×１００ｎｍ）（Ｒａｓｂａｎｄ、Ｗ．Ｓ．、ＩｍａｇｅＪ、Ｕ．Ｓ．  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ、ｈｔｔｐ：／／ｉｍａｇｅｊ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｊ／、１９９７〜２０１４）。
【０２４５】
オリゴマー性及び脂質結合型のＡＳＹＮと相互作用する試験化合物は、脂質膜に対するＡＳＹＮオリゴマーの親和性を減少させるような方式でそれを行うことができる。化合物は、ＡＳＹＮのオリゴマー化、ＡＳＹＮの脂質膜への結合、及びこれらの膜内の環状の環様オリゴマーの形成（「細孔」）を妨げることができ、これによって、ＡＳＹＮの凝集を変化させ、パーキンソン病におけるミスフォールドした、オリゴマー化したＡＳＹＮの神経毒性の一因と考えられている特定のオリゴマー構造の形成を阻止することができる。
（生物学的例４）
細胞内α−シヌクレインに対する試験化合物の効果
【０２４６】
ヒトＡＳＹＮを過剰発現するＢ１０３神経芽細胞腫細胞中のＡＳＹＮの蓄積に対する試験化合物の効果を研究する。レンチウイルス発現系を使用して、これらの細胞内にＧＦＰタグ付きＡＳＹＮを発現させる。発現が開始されてから４８時間後、ビヒクル又は試験化合物を、追加の２４時間の間加える。次いで、蓄積したＧＦＰ−ＡＳＹＮの量を視覚化して、ＡＳＹＮを過剰発現する細胞内のＡＳＹＮ−ＧＦＰ濃度の減少を決定する。
（生物学的例５）
ｉｎ  ｖｉｖｏでの効力実験
【０２４７】
パーキンソン病（ＰＤ）は、オリゴマー形態のα−シヌクレイン（ＡＳＹＮ）の異常な蓄積を特徴とする。これらの有毒性形態のＡＳＹＮがＰＤ及び他のシヌクレイノパチーにおいて観察されているニューロン機能障害及び細胞死に、細胞膜内の細孔様構造の形成を介して部分的に寄与していると仮定されている。本明細書に記載されている化合物は、これら有毒種のＡＳＹＮの形成及び蓄積を選択的に遮断することによってＰＤ関連の症状及び病理を回復させるように設計された。
【０２４８】
Ａ）パーキンソン病の遺伝子組み換えマウスモデル。Ｔｈｙ−１プロモーター下でのヒト野生型ＡＳＹＮを過剰発現するＰＤの遺伝子組み換えマウスモデル（６１系統ＡＳＹＮ遺伝子組み換えマウスとも呼ばれる）において、０、１、又は５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）の試験化合物を１日１回（週５日）３カ月間投与し、次いでＰＤ関連感覚運動性能、生化学的改変、及びＡＳＹＮ及び関連タンパク質における神経病理的変化をアセスメントすることによって、試験化合物を評価する。
【０２４９】
主要評価項目測定基準としてのスリップの数を使用して感覚運動機能障害をアセスメントするためにＲｏｕｎｄ  Ｂｅａｍ  Ｔａｓｋを使用する。ＡＳＹＮ遺伝子組み換え及び非遺伝子組み換えマウスを試験し、ビヒクル処理した非遺伝子組み換え対照被検体と比較して、ビヒクル処理した遺伝子組み換え対象に対してスリップ数の増加における統計的有意性を計算する。
【０２５０】
脳皮質及び海馬脳のホモジネートのウエスタンブロット分析を実施し、遺伝子組み換えＡＳＹＮタンパク質レベルの減少の統計的有意性を計算する。Ａ１１抗体ドットブロット法（ＡＳＹＮを含む）を使用して、皮質ホモジネートにおけるオリゴマータンパク質の生化学的評価を実施する。
【０２５１】
Ｂ）６１系統ＡＳＹＮ遺伝子組み換えマウスモデル。Ｍａｓｌｉａｈ及び同僚による過去の免疫標識実験は、６１系統ＡＳＹＮ遺伝子組み換えマウスの皮質神経網におけるＡＳＹＮ免疫標識の統計学的に有意な増加を実証した（Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、２８７巻（５４５６号）：１２６５〜９頁）。これらの神経病理的知見は、Ｍａｓｌｉａｈ及び同僚により記載の方法を使用した現在の研究において再確認できる。チロシンヒドロキシラーゼ、ＮｅｕＮ、及びＧＦＡＰを含む神経変性関連マーカーがモニターされている。
【０２５２】
系統６１ＡＳＹＮ遺伝子組み換えマウスにおける感覚運動機能障害に対する様々な用量での試験化合物の効果を、上記に記載されているラウンドビーム運動性能アッセイを使用して研究し、ビヒクル処理された非遺伝子組み換え対照被検体と比較した、ビヒクル処理されたＡＳＹＮ遺伝子組み換え対照マウスにおけるスリップ数の増加の統計的有意性を計算する。これらの実験は、遺伝子組み換えマウスモデルのパーキンソン病／レビー小体型認知症（ＰＤ／ＤＬＢ）における感覚運動、生化学的、挙動、及び神経病理結果の改善を評価する。
【国際調査報告】
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2020505372.tif 000085
2020505372.tif 000086
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