(57)【要約】  本発明は、高い水溶性を有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの新規で、安定で、加工可能で、薬学的に許容される塩形態を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)１つ以上のカルボン酸基およびアミド基、または(ii)２つ以上のカルボン酸基のいずれかを含む有機酸との反応によって得られる、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの酸付加塩。
【請求項２】
前記有機酸が、式IまたはII：
【化１】
2020529445.tif 000032
上式中、n = 0〜3、R1およびR2はそれぞれ独立して、-H、-OHおよび-COOHから選択され、n = 2の場合、両方のR2は一緒になってC=C結合を表してもよく、R3は=Oまたは-COOHである、
を有することを特徴とする請求項１に記載の酸付加塩。
【請求項３】
下記式III、IVまたはV：
【化２】
2020529445.tif 000033
上式中、n = 0〜3、R1およびR2はそれぞれ独立して、-H、-OH、および-COOHから選択され、n = 2または3の場合、２つの隣接するR2基は一緒になってC=C結合を表してもよく、R3は=Oまたは-COOHである、
を有するキラル有機酸を用いて得ることができる、請求項１または２に記載の酸付加塩。
【請求項４】
前記有機酸が式Iを有し、式中、n=1または2であり、各R1が-Hであり、R2の一方または両方が-OHであり、他のR2が-Hであることを特徴とする請求項２または３に記載の酸付加塩。
【請求項５】
前記有機酸が式Iを有し、式中、n=2であり、各R1がHであり、両方のR2が一緒になってC=C結合を表すことを特徴とする請求項２に記載の酸付加塩。
【請求項６】
前記有機酸が式IIを有し、式中、n=1または2であり、R3が=Oであることを特徴とする請求項２または３に記載の酸付加塩。
【請求項７】
前記有機酸が、アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、グルタミン酸、馬尿酸、リンゴ酸、マレイン酸、ムチン酸、シュウ酸、ピログルタミン酸、コハク酸、および酒石酸から選択されることを特徴とする請求項１に記載の酸付加塩。
【請求項８】
前記有機酸が、クエン酸、L-酒石酸、D-酒石酸、L-リンゴ酸、D-リンゴ酸、フマル酸、D-ピログルタミン酸、およびL-ピログルタミン酸から選択されることを特徴とする請求項１に記載の酸付加塩。
【請求項９】
前記有機酸がホモキラルであることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１０】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレート、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレート、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメート、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメート、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメート、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメート、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-マレート、および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-マレートから選択されることを特徴とする請求項１記載の酸付加塩。
【請求項１１】
結晶形態である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１２】
14.3の位置に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートから選択されることを特徴とする請求項１１に記載の酸付加塩。
【請求項１３】
19.9および23.8の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１２に記載の酸付加塩。
【請求項１４】
12.0、13.6、15.2、20.8、26.2、および28.9の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１２または１３に記載の酸付加塩。
【請求項１５】
12.8、17.6、18.1、および25.5の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１６】
13.8、14.1、17.8、20.3、21.0、21.8、22.7、24.6、25.0、25.3、27.3、28.5、28.7、30.6、32.3、32.7、33.3、33.9、34.1の位置に角度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の酸添加塩。
【請求項１７】
9.0、16.6、21.4、22.4、23.1、25.7、26.5、27.8、28.2、29.3、30.1、31.1、31.5、33.1、33.7、および34.6の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項１８】
19.2、26.4および31.5の位置に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１１に記載の酸付加塩。
【請求項１９】
14.1、16.9、23.5、24.0および29.9の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の酸付加塩。
【請求項２０】
22.7、25.7および28.7の位置に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択されることを特徴とする請求項１１、１８または１９のいずれかに記載の酸付加塩。
【請求項２１】
6.5および12.8の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項２０に記載の酸付加塩。
【請求項２２】
10.2、17.2、20.3、21.2、21.9および30.5の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有し、しかも、前記酸付加塩が無水であることを特徴とする請求項２０または２１に記載の酸付加塩。
【請求項２３】
11.4、13.8、16.2、26.5、26.7、29.5、31.3および32.6の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項２２に記載の酸付加塩。
【請求項２４】
8.8、17.6、23.7、25.5、25.6、28.4および30.9の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有し、しかも、前記酸付加塩が水和されていることを特徴とする請求項２０または２１に記載の酸付加塩。
【請求項２５】
13.7、15.0、18.6、19.8、21.4、23.2、29.2、32.2および34.5の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項２４に記載の酸付加塩。
【請求項２６】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、11.7、12.4、22.5および22.8の位置に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１１、１８または１９のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項２７】
14.7、16.5、18.8、26.8および29.4の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項２６に記載の酸付加塩。
【請求項２８】
10.2、21.4、23.2、25.7、および29.7の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項２６または２７に記載の酸付加塩。
【請求項２９】
18.3、20.4、31.0および33.0の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項２６〜２８のいずれかに記載の酸付加塩。
【請求項３０】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-マレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-マレートから選択され、23.1の位置に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする請求項１１、１８または１９のいずれか１項に記載の酸付加塩。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の酸付加塩を含む製剤。
【請求項３２】
5mg〜500mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンまたはそれらの等価物を含むことを特徴とする請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記製剤が固形経口製剤であることを特徴とする請求項３１または３２に記載の製剤。
【請求項３４】
前記製剤がカプセルおよび錠剤から選択されることを特徴とする請求項３３に記載の固形経口製剤。
【請求項３５】
１つ以上の希釈剤の混合物を含むことを特徴とする請求項３３または３４に記載の固形経口製剤。
【請求項３６】
前記製剤が錠剤であり、１つ以上の希釈剤の混合物が微結晶セルロースを含むことを特徴とする請求項３５に記載の固形経口製剤。
【請求項３７】
前記製剤がカプセルであり、カプセルシェルがゼラチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される成分を含むことを特徴とする請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の固形経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、高い水溶性を有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの新規で、安定で、加工可能な、薬学的に許容される塩形態を提供する。
【発明の背景】
【０００２】
ケタミン誘導体、特にケタミン代謝産物2R,6R-ヒドロキシノルケタミンおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンに由来する化合物は、抗うつ薬として有望である。
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの非経口製剤はZanos等、Nature,(2016),533,481-486から公知である。しかしながら、非経口製剤には、ほとんどのうつ病患者の治療において欠点があり、このような患者に対しては医療専門家を必要としない外来患者についての治療が好ましい。したがって、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの固形経口製剤を提供することは、非経口製剤に有利である。しかしながら、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの固形経口製剤の開発には課題がある。例えば、遊離塩基中の両方の化合物は、周囲条件下で容易に粘稠な油またはガムを形成し、化学的に不安定であり、二量体化する傾向があり、液体状態でない限り、医薬製剤に加工するのが特に困難である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の第１の態様は、(i)２つ以上のカルボン酸基、または(ii)１つ以上のカルボン酸基およびアミド基のいずれかを含む有機酸との反応によって得られる2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの酸付加塩を提供する。
【０００４】
本発明の全ての態様の実施形態において、前記の酸付加塩が2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩または2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩ではない。
【０００５】
第１の態様の好ましい実施形態では、前記の有機酸は式IまたはIIを有する
【０００６】
【化１】
2020529445.tif 000002
【０００７】
上式中、n = 0〜3、R1およびR2はそれぞれ独立して、-H、-OHおよび-COOHから選択され、n = 2または3の場合、２つの隣接するR2基は一緒になってC=C結合を表してもよく、R3は、-H、-OH、=O、または-COOHである。
【０００８】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンは、本明細書に記載される有機酸と容易に結晶塩を形成することが発見された。本発明で使用される有機酸は、キラルであってもよく、活性剤のキラル分解と同時に行われる薬学的に許容される塩の形成を可能にする。さらに、本発明の結晶性塩は、予想外に高い水溶性を示す。本発明の酸付加塩の高い溶解性によって付与される利点としては、高い経口バイオアベイラビリティーが挙げられ、これは、最適化された固形経口投薬形態が2R,6R-ヒドロキシノルケタミンおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンに対する薬理学的応答を最大にするために必要な全身循環の濃度を達成することを可能にする。
【０００９】
本発明の実施形態において、前記の酸付加塩は、式III、IVまたはVを有するキラル有機酸を用いて得ることができる:
【００１０】
【化２】
2020529445.tif 000003
【００１１】
上式中、n = 0〜3、R1およびR2はそれぞれ独立して、-H、-OHおよび-COOHから選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも１つの対は異なり、そして上式中、n = 2または3である場合、２つの隣接するR2基は一緒になってC=C結合を表してもよく、R3は、-H、-OH、=O、または-COOHである。
【００１２】
本発明の実施形態では、前記の酸付加塩は式Iの有機酸を用いて得ることができ、この際、n=1または2であり、各R1がHであり、R2の一方または両方が-OHであり、残りのR2が-Hである。
【００１３】
本発明の実施形態では、前記の酸付加塩は式Iの有機酸を用いて得ることができ、式中、n=2または3であり、各R1がHであり、２つの隣接するR2基が一緒になってC=C結合を表し、残りのR2が-Hである。
【００１４】
本発明の実施形態では、前記の酸付加塩は式Iの有機酸を用いて得ることができ、式中、n=2であり、各R1が-Hであり、両方のR2基が一緒になってC=C結合を表す。
【００１５】
本発明の実施形態では、前記の酸付加塩は式IIの有機酸との反応によって得ることができ、式中、n=1または2であり、R3は=Oである。
【００１６】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、前記の酸付加塩はアスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、グルタミン酸、馬尿酸、リンゴ酸、マレイン酸、ムチン酸、シュウ酸、ピログルタミン酸、およびコハク酸から選択される。
【００１７】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、前記の酸付加塩はクエン酸、L-リンゴ酸、D-リンゴ酸、フマル酸、D-ピログルタミン酸、およびL-ピログルタミン酸から選択される。
【００１８】
第１の態様の好ましい実施形態では、前記の有機酸はホモキラルである。
【００１９】
本発明の第一の態様の好ましい実施態様において、前記の酸付加塩は、2R、6R-ヒドロキシノルケタミンジマレート、2S、6S-ヒドロキシノルケタミンジマレート、2S、6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメート、2R、6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメート、2R、6R-ヒドロキシノルケタミンL-マレート、および2S、6S-ヒドロキシノルケタミンD-マレートから選択される。
【００２０】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、前記の酸付加塩は、実質的に結晶形態である。
【００２１】
本発明の第２の態様は、位置19.2、26.4および31.5に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの結晶性酸付加塩を提供する。
【００２２】
第２の態様の好ましい実施形態では、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの前記結晶性酸付加塩が、位置14.1、16.9、23.5、24.0および29.9に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２３】
第２の態様の好ましい実施形態では、前記の酸付加塩は本発明の第１の態様に従って得ることができる。
【００２４】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、位置22.7、25.7および28.7において度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２５】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、位置6.5および12.8において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２６】
実施形態において、前記の酸付加塩は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、位置10.2、17.2、20.3、21.2、21.9および30.5において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示し、しかも前記酸付加塩は無水である。実施形態において、無水2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩または2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩は、11.4、13.8、16.2、26.5、26.7、29.5、31.3および32.6の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２７】
実施形態において、前記の酸付加塩は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、位置8.8、17.6、23.7、25.5、25.6、28.4および30.9において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示し、しかも前記酸付加塩は水和されている。実施形態において、無水2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩または2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩は、13.7、15.0、18.6、19.8、21.4、23.2、29.2、32.2、および34.5の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２８】
実施形態において、前記の酸付加塩は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、11.7、12.4、22.5および22.8の位置に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２９】
実施形態では、前記の酸付加塩は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、位置14.7、16.5、18.8、26.8および29.4に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３０】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、位置10.2、21.4、23.2、25.7、および29.7において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３１】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、位置18.3、20.4、31.0および33.0に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３２】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-マレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-マレートから選択され、23.1の位置に2θ度で表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３３】
実施形態において、前記の酸付加塩は、位置14.3に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートから選択される。
【００３４】
実施形態において、前記の酸付加塩は、位置19.9および23.8において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートから選択される。
【００３５】
実施形態において、前記の酸付加塩は、位置12.0、13.6、15.2、20.8、26.2、および28.9において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートから選択される。
【００３６】
実施形態において、前記の酸付加塩は、位置12.8、17.6、18.1、および25.5に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートから選択される。
【００３７】
実施形態において、前記の酸付加塩は、13.8、14.1、17.8、20.3、21.0、21.8、22.7、24.6、25.0、25.3、27.3、28.5、28.7、30.6、32.3、32.7、33.3、33.9、および34.1の位置に2θ度で表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートから選択される。
【００３８】
実施形態において、前記の酸付加塩は、9.0、16.6、21.4、22.4、23.1、25.7、26.5、27.8、28.2、29.3、30.1、31.1、31.5、33.1、33.7、および34.6の位置に2θ度で表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートから選択される。
【００３９】
実施形態において、前記の酸付加塩は、有機溶媒、例えばアセトニトリル、酢酸イソプロピル、t-ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、またはジイソプロピルエーテルからの沈殿または結晶化によって得られる。本発明の第３の実施形態は、本発明の第１または第２の態様のいずれかの実施形態による酸付加塩を含む製剤(剤形、dosage form)を提供する。
【００４０】
好ましい実施形態において、5mg〜500mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンまたはそれらの等価物を含む製剤。
【００４１】
特に好ましい実施形態において、この調剤は、固形経口製剤である。好ましくは、この固形経口製剤は、カプセルおよび錠剤から選択される。
【００４２】
本発明の実施形態では、前記製剤は、１つ以上の希釈剤の混合物を含む固形経口製剤である。好ましい実施形態では、この製剤は錠剤であり、１つ以上の希釈剤の混合物は微結晶セルロースを含む。好ましい実施形態では、前記製剤はカプセルであり、カプセルシェルはゼラチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される成分を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１Ａ−１Ｆ】図１Ａ−１Ｆは、本発明による2R,6R-ヒドロキシノルケタミン結晶塩形態のTG/DTAサーモグラムを示す。
【図２Ａ−２Ｅ】図２Ａ−２Ｅは、2R,6R-ヒドロキシノルケタミン結晶塩形態のVH-XRPD回折図(diffractogram)を示す。
【図３】図３は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミン遊離塩基についてのスペクトルと比較した、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートの1H-NMRスペクトルである。
【発明の詳細な説明】
【００４４】
本明細書全体を通して、本発明の１つ以上の態様は本発明の別個の実施形態を定義するために、本明細書に記載された１つ以上の特徴と組み合わされてもよい。
【００４５】
本明細書における名詞の単数形への言及は文脈が別段の意味を示さない限り、名詞の複数形を包含し、逆もまた同様である。
【００４６】
本明細書で使用する「2R,6R-ヒドロキシノルケタミン」および「2S,6S-ヒドロキシノルケタミン」という用語は、それぞれ2R,6R-2-(2-クロロフェニル)-2-(アミノ)-6-ヒドロキシシクロヘキサノンおよび2S,6S-2-(2-クロロフェニル)-2-(アミノ)-6-ヒドロキシシクロヘキサノンを指す。
【００４７】
本明細書で使用される-Hは、共有結合した水素を意味する。
【００４８】
本明細書中で使用される-OHは、共有結合した水酸基を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用される=Oは、それが炭素と結合した場合にカルボニル基を意味する。
【００５０】
本明細書中で使用される-COOHは、カルボン酸基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用されるC=Cは、オレフィン、換言すれば炭素-炭素二重結合を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「キラル」という語は、その鏡像上に重ね合わせることができない構造を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される「ホモキラル」という語は、キラル物質の実質的に１つのエナンチオマーを含む構成物を意味する。
【００５４】
本発明の一態様は、(i)２つ以上のカルボン酸基、または(ii)１つ以上のカルボン酸基およびアミド基のいずれかを含む有機酸との反応によって得られる2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの酸付加塩を提供する。
【００５５】
第１の態様の好ましい実施形態である請求項１に記載の酸付加塩において、前記有機酸は式IまたはIIを有する。
【００５６】
【化３】
2020529445.tif 000004
【００５７】
上式中、n = 0〜3、R1およびR2はそれぞれ独立して、-H、-OHおよび-COOHから選択され、n = 2または3の場合、２つの隣接するR2基は一緒になってC=C結合を表してもよく、R3は、-H、-OH、=O、または-COOHである。
【００５８】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンは、本明細書に記載されるように有機酸と容易に結晶塩を形成することが発見された。さらに、本発明で使用される有機酸はキラルであってもよく、活性剤のキラル分解に関与する薬学的に許容される塩の形成を可能にする。
【００５９】
本発明の実施形態において、前記の酸付加塩は、式III、IVまたはVを有する有機酸を用いて得ることができる:
【００６０】
【化４】
2020529445.tif 000005
【００６１】
ここで、n = 0〜3、R1およびR2はそれぞれ独立して、-H、-OHおよび-COOHから選択され、ここで、R1およびR2の少なくとも１つの対は異なり、この際、n = 2または3である場合、２つの隣接するR2基は一緒になってC=C結合を表してもよく、R3は、-H、-OH、=O、または-COOHである。
【００６２】
本発明の実施形態では、前記の酸付加塩は、式Iの有機酸を用いて得ることができ、式中、n=1または2であり、各R1がHであり、R2の一方または両方が-OHであり、残りのR2が-Hである。
【００６３】
本発明の実施形態では、前記の酸付加塩は、式Iの有機酸を用いて得ることができ、式中、n=2または3であり、各R1がHであり、２つの隣接するR2基が一緒になってC=C結合を表し、残りのR2が-Hである。
【００６４】
本発明の実施形態では、前記の酸付加塩は、式Iの有機酸を用いて得ることができ、式中、n=2であり、各R1が-Hであり、両方のR2基が一緒になってC=C結合を表す。
【００６５】
本発明の実施形態では、前記の酸付加塩は、式IIの有機酸との反応によって得ることができ、式中、n=1または2であり、R3は=Oである。
【００６６】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、前記の酸付加塩は、アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、グルタミン酸、馬尿酸、リンゴ酸、マレイン酸、ムチン酸、シュウ酸、ピログルタミン酸、コハク酸、および酒石酸から選択される。
【００６７】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態では、前記の酸付加塩は、クエン酸、L-酒石酸、D-酒石酸、L-リンゴ酸、D-リンゴ酸、フマル酸、D-ピログルタミン酸、およびL-ピログルタミン酸から選択される。
【００６８】
第１の態様の好ましい実施形態では、前記の有機酸はホモキラルである。
【００６９】
本発明の第１の態様の好ましい態様において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレート、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレート、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメート、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメート、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメート、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメート、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-マレート、および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-マレートから選択される。
【００７０】
本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、前記の酸付加塩は、実質的に結晶形態である。
【００７１】
本発明の一態様は、位置19.2、26.4および31.5に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの結晶性酸付加塩を提供する。
【００７２】
第２の態様の好ましい実施形態では、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの結晶性酸付加塩は、14.1、16.9、23.5、24.0および29.9の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００７３】
第２の態様の好ましい実施形態では、前記の酸付加塩は本発明の第１の態様に従って得ることができる。
【００７４】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、位置22.7、25.7および28.7において度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００７５】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、位置6.5および12.8において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００７６】
実施形態において、前記の酸付加塩は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、位置10.2、17.2、20.3、21.2、21.9および30.5において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示し、しかも、前記酸付加塩は無水である。実施形態において、無水2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩または2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩は、11.4、13.8、16.2、26.5、26.7、29.5、31.3および32.6の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００７７】
実施形態において、前記の酸付加塩は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、位置8.8、17.6、23.7、25.5、25.6、28.4および30.9において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示し、しかも、前記酸付加塩は水和されている。実施形態において、無水2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩または2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩は、13.7、15.0、18.6、19.8、21.4、23.2、29.2、32.2、および34.5の位置に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００７８】
実施形態において、前記の酸付加塩は、無水2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および無水2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、以下の位置にて度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す:
【００７９】
【表１】
2020529445.tif 000006
【００８０】
実施形態において、前記の酸付加塩は、水和2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩および水和2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-酒石酸塩から選択され、以下の位置にて度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す:
【００８１】
【表２】
2020529445.tif 000007
【００８２】
実施形態では、前記の酸付加塩は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、11.7、12.4、22.5および22.8の位置に度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００８３】
実施形態では、前記の酸付加塩は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、位置14.7、16.5、18.8、26.8および29.4にて度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００８４】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、位置10.2、21.4、23.2、25.7、および29.7において度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、位置18.3、20.4、31.0および33.0に度2θで表される特徴的なピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンを示す。実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンジフマレートから選択され、以下の位置にて度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す:
【００８５】
【表３】
2020529445.tif 000008
【００８６】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-マレートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-マレートから選択され、23.1の位置に2θ度で表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。
【００８７】
実施形態において、前記の酸付加塩は、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートおよび2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートから選択され、以下の位置にて度2θで表される特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す:
【００８８】
【表４】
2020529445.tif 000009
【００８９】
好ましい実施形態では、前記の酸付加塩はアセトニトリル、酢酸イソプロピル、t-ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、およびジイソプロピルエーテルから選択される有機溶媒からの沈殿または結晶化によって得られる。本発明のさらなる態様は、本発明の第１または第２の態様のいずれかの実施形態による酸付加塩を含む製剤を提供する。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、「固形経口製剤」という語は、口腔を介して飲み込まれ、咀嚼され、嚥下され、または溶解され、分散され、または吸収され得る固体医薬製剤として定義される。固形経口製剤には、錠剤、ピル、カプセル、カプレット、口腔分散性錠剤、粉末、顆粒およびガムが含まれる。固形経口製剤は、液体またはエアロゾル製剤、吸入用の粉末、または注射用の粉末を含むとは解釈されない。
【００９１】
本発明による固形経口製剤は、有効成分を医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはリン酸二カルシウム、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、有効成分の均質混合物を含有する固形予備製剤組成物を形成することによって調製することができる。これらの予備製剤組成物を均質であると言う場合、当該活性剤が組成物全体に均一に分散され、その結果、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態に容易に再分割され得ることを意味する。そのあと、この固体予備製剤組成物は、上記のタイプの単位投薬形態に細分される。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態では、前記の固形経口製剤は、本明細書で定義される2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの酸付加塩5mg〜500mgを含有する単位用量で提供される。
【００９３】
本明細書で提供される重量の量は、本発明の化合物の遊離形態当量を指す。例えば、500mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の単位用量は、500mgの質量当量の遊離塩基2R,6R-ヒドロキシノルケタミンを含み、576mgの実際質量を有する。
【００９４】
好ましい実施形態において、前記の製剤は、5mg〜500mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンまたはそれらの等価物を含む。
【００９５】
特に好ましい実施形態において、前記の調剤は固形経口製剤である。好ましくは、前記の固形経口製剤はカプセルおよび錠剤から選択される。
【００９６】
本発明の実施形態では、前記の製剤は、１つ以上の希釈剤の混合物を含む固形経口製剤である。好ましい実施形態では、前記の製剤は錠剤であり、１つ以上の希釈剤の混合物は微結晶セルロースを含む。好ましい実施形態では製剤はカプセルであり、カプセルシェルはゼラチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される成分を含む。
【００９７】
合成スキーム
合成スキームで使用される定義:
本明細書で使用される「mCPBA」は、メタ-クロロペルオキシ安息香酸を指す。
【００９８】
本明細書で使用される「syn」は、アミン基と同じ面上へのα-ヒドロキシルの付加から生じるシクロヘキサノン環の同じ面上に置換基を有する式Iの化合物の立体配置を指す。したがって、式VIの化合物の絶対立体化学は、R、RまたはS、Sである。
【００９９】
本明細書で使用される「エノール」は、アルケン二重結合の一端に結合したヒドロキシル基を有するアルケンを有する化学部分を指す。「エノラート」は、ヒドロキシルプロトンが除去されたエノールを指す。
【０１００】
本明細書で使用される「ジヒドロキシル化剤」は、エノールまたはエノラートの二重結合に２つのヒドロキシル基を付加することができる１つ以上の化学物質を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される「α-ヒドロキシル化剤」という語は、カルボニル基に隣接する脂肪族炭素にヒドロキシル基を付加することができる１つ以上の化学物質を指す。
【０１０２】
本明細書中で使用される「窒素保護基」という語は、アミン基の窒素原子に可逆的に付加でき、１つ以上のその後の反応において化学選択性を達成する部分を指す。
【０１０３】
本明細書で使用される「アルキル」という語は、一般式CnH2n+1を有する炭化水素部分を意味する。この用語は、メチル(Meとも呼ばれる)、エチル(Et)、イソプロピル(iPr、iPr、またはi-Pr)、tert-ブチル(tBu、tBu、またはt-Bu)を含む。
【０１０４】
本明細書で使用される「シリル」という語は、一般式SinH2n+1を有するヒドロケイ素部分を意味する。この用語は、トリメチルシリル(TMS)およびトリエチルシリル(TES)を包含する。
【０１０５】
本明細書で使用される「Boc」という語は、tert-ブトキシカルボニルを意味する。
【０１０６】
本明細書で使用される「MoOPH」という語は、オキソジペルオキシモリブデン(ピリジン)-(ヘキサメチルリン酸トリアミド)を指す。
【０１０７】
本明細書で使用される「OsO4」という語は、四酸化オスミウムおよびその化学的等価物を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用される「RuO4」という語は、四酸化ルテニウムおよびその化学的等価物を意味する。
【０１０９】
本明細書で使用される「I2」という語は、元素のヨウ素を指す。
【０１１０】
本明細書で使用される「オキソン」という語は、MPSとしても知られるペルオキシモノ硫酸カリウムを指す。
【０１１１】
本明細書で使用される「NaOCl」という語は、漂白剤としても知られる次亜塩素酸ナトリウムを指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「オキサジリジン」という語は、酸素、窒素、および炭素を含有する３員複素環を特徴とする化合物を指す。
【０１１３】
本明細書で使用される「AD-ミックスα」という語は、ヒドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル(0.16モル%)、炭酸カリウム(49.88モル%)、フェリシアン化カリウム(49.88モル%)、オスミウム酸カリウム二水和物(0.07モル%)からなるシャープレス不斉ジヒドロキシル化で使用される試薬系を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される「AD-ミックスβ」という語は、ヒドロキニジン1,4-フタラジンジイルジエーテル(0.16モル%)、炭酸カリウム(49.88モル%)、フェリシアン化カリウム(49.88モル%)、オスミウム酸カリウム二水和物(0.07モル%)からなるシャープレス不斉ジヒドロキシル化で使用される試薬系を指す。
【０１１５】
スキーム１には、6-ヒドロキシノルケタミンおよびその類似体の製造に適用可能な一般的な合成法が記載されている。本発明の塩と類似の酸付加塩は、式VIの化合物を式I、II、III、IVまたはVの有機酸から選択される有機酸と反応させることによって製造することができる:
【０１１６】
【化５】
2020529445.tif 000010
【０１１７】
上式中、R1はHまたはC1〜C4アルキルであり、R3はHまたはC1〜C4アルキルであり、R4はHまたはC1〜C4アルキルであり、R5はHまたはC1〜C4アルキルであり、R6はそれぞれ独立してF、Cl、Br、Iから選択される0、1、2、3、4または5個のハロ原子を表し、この際、-OHおよび-NHR1は互いにsynであり、この方法は、式II(式中、R1、R3、R4、R5、およびR6は式Iの化合物と同様である)のエノラートまたはエノールエーテルを、ジヒドロキシル化剤またはα-ヒドロキシル化剤(式中、R7はHまたは窒素保護基であり、R8はトリアルキルシリル、C1-C4アルキル、-(CO)(C1-C4)アルキルから選択されるか、またはR7が窒素保護基である場合にR8はエノラートに対するカチオン性対イオンを表す)と反応させる工程を含み;当該方法は、R7を除去する工程をさらに含む。
【０１１８】
スキーム１の好ましい実施形態では、前記α-ヒドロキシル化剤はmCPBAを含まない。
【０１１９】
スキーム１の好ましい実施形態において、R1はHまたはMeである。好ましい実施形態では、R3はHまたはMeである。好ましい実施形態では、R4はHまたはMeである。好ましい実施形態において、R3およびR4は両方ともMeである。好ましい実施形態では、R5は、H、Me、i-Prまたはt-Buから選択される。好ましい実施形態では、R5がi-Prまたはt-Buであるか、あるいはR3およびR4の一方または両方はMeである、のいずれかである。
【０１２０】
好ましい実施形態において、R6はF、Cl、Br、およびIから選択される１つのハロ原子を表し、これは、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態では、R6はF、Cl、Br、およびIから選択される２つのハロ原子を表し、好ましくはその一方または両方がアリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態において、R6は、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである１個または２個のハロ原子を表す。好ましい実施形態ではR6はF、Cl、Br、およびIから選択される１つのハロ原子を表す。好ましい実施形態ではR6はF、Cl、Br、およびIから独立して選択される２つの別々のハロ原子を表し、好ましくはその一方または両方がアリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合にオルトである。好ましい実施形態において、R6はF、Cl、Br、およびIから独立して選択される３つの別々のハロ原子を表し、好ましくは、そのうちの１つ以上が、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態において、R6はF、Cl、Br、およびIから独立して選択される３つの別々のハロ原子を表し、この際、２つのハロ原子はオルトであり、１つは、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してパラである。好ましい実施形態ではR6はF、Cl、Br、およびIから選択される同じハロ原子を表す。好ましい実施形態ではR6はClを表す。好ましい実施形態では、R6は１つのClを表す。好ましい実施形態において、R6は２つの別々のClを表し、好ましくは、そのうちの１つ以上が、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態において、R6は３つの別々のClを表し、好ましくは、そのうちの１つ以上が、シクロヘキサノンにアリール基を連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態において、R6によって表される少なくとも１つのハロ原子はClである。好ましい実施形態において、R6によって表される全てのハロ原子はClである。
【０１２１】
本発明の好ましい類似体では、前記の酸付加塩は、化合物1〜36から選択される式Iの化合物と、式I、II、III、IVおよびVから選択される有機酸との反応によって得ることができる。好ましくは、化合物1〜36の前記酸付加塩は、L-ピログルタメートまたはD-ピログルタメートである。
【０１２２】
【化６】
2020529445.tif 000011
【０１２３】
【化７】
2020529445.tif 000012
【０１２４】
スキーム１の好ましい実施形態において、R7は窒素保護基である。前記合成スキームの好ましい実施形態において、R7はBocである。
【０１２５】
前記合成スキームの好ましい実施形態では、R8はシリルエノールエーテルであり、好ましくはTMSおよびTESから選択される。
【０１２６】
前記合成スキームの好ましい実施形態において、前記ジヒドロキシル化剤は、MoOPH、OsO4、RuO4、およびI2から選択される酸化剤を含む。
【０１２７】
前記合成スキームの好ましい実施形態において、前記α-ヒドロキシル化剤は、オキソン、NaOCl、オキサジリジン、酢酸鉛(IV)、およびアセトニトリル中の次亜フッ素酸から選択される酸化剤を含む。
【０１２８】
スキーム１の好ましい実施態様において、前記ジヒドロキシル化剤はAD-mixαを含む。本発明の第１の態様の好ましい態様において、前記ジヒドロキシル化剤は、AD-mixβを含む。
【０１２９】
スキーム１の好ましい実施形態において、前記α-ヒドロキシル化剤は、N-スルホニルオキサジリジンを含む。
【０１３０】
スキーム１の好ましい実施形態において、前記ジヒドロキシル化剤は、OsO4、フェリシアン化カリウム、およびジヒドロキニジンおよびジヒドロキニンから選択されるキラル補助剤を含む。
【０１３１】
スキーム１の特に好ましい実施形態において、式Iの化合物は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンであり、式IIの化合物は化合物37であり、ジヒドロキシル化剤は、OsO4、フェリシアン化カリウム後、およびジヒドロキニジンおよびジヒドロキニンから選択されるキラル補助剤を含む。
【０１３２】
【化８】
2020529445.tif 000013
【０１３３】
スキーム１は、ジヒドロキニジンおよびジヒドロキニンのどちらのキラル補助剤が反応中に存在するかにかかわらず、-OHおよび-NHR1が互いにsynである式Iの化合物を高収率で調製するのに有効であることが見出された。
【０１３４】
好ましい実施形態において、前記Boc保護基は、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)中のHClで処理することによって除去される。
【０１３５】
スキーム１の好ましい実施形態において、式Iの化合物は2R,6R-ヒドロキシノルケタミンであり、この際、式IIの化合物は化合物38であり、前記α-ヒドロキシル化剤は、化合物39のデービスオキサジリジンを含む。
【０１３６】
【化９】
2020529445.tif 000014
【０１３７】
スキーム２には、式VIIのエノラートまたはエノールエーテルを合成するのに適した式VIIIの化合物を合成する方法が記載されており、
【０１３８】
【化１０】
2020529445.tif 000015
【０１３９】
上式にて、R1はHまたはC1〜C4アルキルであり、R3はHまたはC1〜C4アルキルであり、R4はHまたはC1〜C4アルキルであり、R5はHまたはC1〜C4アルキルであり、R6はそれぞれ独立してF、Cl、Br、Iから選択される0、1、2、3、4または5個のハロ原子を表し、前記方法は式IVの化合物を、C1〜C6アルコールを含む溶媒中で還流する工程を含み、この際、R1、R3、R4、R5およびR6は式VIIIの化合物と同様である。
【０１４０】
スキーム２の好ましい実施形態において、C1〜C6アルコールはイソブタノールである。
【０１４１】
スキーム２の好ましい実施形態において、C1〜C6アルコールを含む溶媒中で式IXの化合物を還流する工程は、ルイス酸の存在下で行われる。好ましくは、このルイス酸はアザフィリックルイス酸である。
【０１４２】
スキーム２の好ましい実施形態において、C1〜C6アルコールを含む溶媒中で式IXの化合物を還流する工程は、キラルルイス酸の存在下で行われる。
【０１４３】
スキーム３には、式VIIのエノラートまたはエノールエーテルを合成するのに適した式VIIIの化合物を合成する方法が提供されており、
【０１４４】
【化１１】
2020529445.tif 000016
【０１４５】
上式にて、R1はHまたはC1〜C4アルキルであり、R3はHまたはC1〜C4アルキルであり、R4はHまたはC1〜C4アルキルであり、R5はHまたはC1〜C4アルキルであり、R6はそれぞれ独立してF、Cl、Br、Iから選択される0、1、2、3、4または5個のハロ原子を表し、前記方法はルイス酸の存在下で式IXの化合物を加熱する工程を含み、式中、R1、R3、R4、R5およびR6は式VIIIの化合物と同様である。好ましくは、ルイス酸はアザフィリックルイス酸である。第４の態様の好ましい実施形態では、ルイス酸はキラルルイス酸である。
【０１４６】
スキーム２または３の好ましい実施形態において、式IXの化合物および前記ルイス酸は、非プロトン性溶媒に溶解される。適した非プロトン性溶媒としては、ジエチルエーテル、THF、DMFおよびDMSOが挙げられる。
【０１４７】
スキーム２または３の好ましい実施形態において、前記ルイス酸は、ホウ素、または、銅、アルミニウム、亜鉛、スカンジウム、インジウム、およびチタンから選択される金属原子を含む。好ましくは、前記のルイス酸は、ホウ素、銅または亜鉛、例えばCu(OTf)2またはZn(OTf)2を含む。
【０１４８】
スキーム２または３の好ましい実施形態において、前記のルイス酸は、１つ以上のキラルリガンドを含む。好ましいキラル配位子としては、ビス(オキサゾリン)配位子(例えば、BOXおよびPyBOX)、1,1'-ビ-2-ナフトール配位子、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル配位子、α,α,α',α'-テトラアリール-2,2-二置換1,3-ジオキソラン-4,5-ジメタノール配位子、ホスホラン配位子、およびサレン配位子が挙げられる。本発明の第３または第４の態様で使用するためのキラルルイス酸触媒の例としては、銅(II)(-)2,2'-イソプロピリデンビス[(4S)-4-tert-ブチル-2-オキサゾリン]ジ(トリフルオロメタンスルホネート)、銅(II)(+)2,2'-イソプロピリデンビス[(4R)-4-tert-ブチル-2-オキサゾリン] ジ(トリフルオロメタンスルホネート)、銅(I)(-)-2,2'-イソプロピリデンビス[(4S)-4-フェニル-2-オキサゾリン]トリフルオロメタンスルホネート、銅(I)(+)-2,2'-イソプロピリデンビス[(4S)-4-フェニル-2-オキサゾリン]トリフルオロメタンスルホネート、(R)-(+)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン、および(S)-(-)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンが挙げられる。
【０１４９】
スキーム２または３の好ましい実施形態において、R1はHまたはMeである。好ましい実施形態では、R3はHまたはMeである。好ましい実施形態では、R4はHまたはMeである。好ましい実施形態において、R3およびR4は両方ともMeである。好ましい実施形態において、R5は、H、Me、i-Prまたはt-Buから選択される。好ましい実施形態において、R5がi-Prまたはt-Buであるか、あるいはR3およびR4の一方または両方がMeである。
【０１５０】
好ましい実施形態において、R6はF、Cl、Br、およびIから選択される１つのハロ原子を表し、これは、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態ではR6がF、Cl、Br、およびIから選択される２つのハロ原子を表し、好ましくはその一方または両方が、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態において、R6は、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである１個または２個のハロ原子を表す。好ましい実施形態ではR6はF、Cl、Br、およびIから選択される１つのハロ原子を表す。好ましい実施形態ではR6はF、Cl、Br、およびIから独立して選択される２つの別々のハロ原子を表し、好ましくはその一方または両方が、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合にオルトである。好ましい実施形態において、R6はF、Cl、Br、およびIから独立して選択される３つの別々のハロ原子を表し、好ましくは、そのうちの１つ以上が、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態において、R6はF、Cl、Br、およびIから独立して選択される３つの別々のハロ原子を表し、この際、２つのハロ原子はオルトであり、１つは、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してパラである。好ましい実施形態ではR6はF、Cl、Br、およびIから選択される同じハロ原子を表す。好ましい実施形態ではR6はClを表す。好ましい実施形態では、R6は１つのClを表す。好ましい実施形態において、R6は２つの別々のClを表し、好ましくは、そのうちの１つ以上が、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態において、R6は３つの別々のClを表し、好ましくは、そのうちの１つ以上が、アリール基をシクロヘキサノンに連結するC-C結合に対してオルトである。好ましい実施形態において、R6によって表される少なくとも１つのハロ原子はClである。好ましい実施形態において、R6によって表される全てのハロ原子はClである。
【０１５１】
スキーム２または３の態様において、式IXの化合物は、式Xの化合物をNHR1で処理することによって合成され、
【０１５２】
【化１２】
2020529445.tif 000017
【０１５３】
上式中、R3、R4、R5およびR6は、式IXと同様である。
【０１５４】
好ましい実施形態では、化合物40は、化合物41を過剰の液体アンモニアで処理し、残留アンモニアを常温および常圧で蒸発させることによって合成される。この方法は、ほぼ定量的な収率での40の効率的な合成を提供し、ノルケタミン、2R,6R-ヒドロキシノルケタミン、または2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの合成に使用することができる。
【０１５５】
【化１３】
2020529445.tif 000018
【０１５６】
容易に入手可能な出発物質からの式VIの化合物の一般的な合成が、以下のスキーム４に提供される:
【０１５７】
【化１４】
2020529445.tif 000019
【０１５８】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンまたは2S,6S-ヒドロキシノルケタミンの製造に適用される、拡張可能な、効率的で、高収率の合成がスキーム５に提供される。
【０１５９】
【化１５】
2020529445.tif 000020
【０１６０】
合成実施形態
実施形態１：式VIの化合物の合成方法であって、
【０１６１】
【化１６】
2020529445.tif 000021
【０１６２】
上式にて、R1がHまたはC1〜C4アルキルであり、R3がHまたはC1〜C4アルキルであり、R4がHまたはC1〜C4アルキルであり、R5がHまたはC1〜C4アルキルであり、R6がそれぞれ独立してF、Cl、Br、Iから選択される0、1、2、3、4または5個のハロ原子を表し、-OHおよび-NHR1が互いにsynであり、
式VII(式中、R1、R3、R4、R5、およびR6は式VIの化合物と同様である)のエノラートまたはエノールエーテルを、ジヒドロキシル化剤またはα-ヒドロキシル化剤と反応させる工程を含み、上式中、R7はHまたは窒素保護基であり、R8はトリアルキルシリル、C1-C4アルキル、-(CO)(C1-C4アルキル)から選択されるか、またはR8はエノラートに対するカチオン性対イオンを表し;
上式中、R7が窒素保護基である場合、前記方法は、R7を除去する工程をさらに含み;
ただし、前記α-ヒドロキシル化剤はmCPBAではない。
【０１６３】
実施形態２：R1がHであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がオルト-Clである実施形態１に記載の方法。
【０１６４】
実施形態３：R7がBocである実施形態１または２に記載の方法。
【０１６５】
実施形態４：R8がTMSおよびTESから選択される、実施形態１〜３に記載の方法。
【０１６６】
実施形態５：ジヒドロキシル化剤が、MoOPH、OsO4、RuO4、およびI2から選択される酸化剤を含む、実施形態１〜４に記載の方法。
【０１６７】
実施形態６：前記α-ヒドロキシル化剤が、オキソン、NaOCl、オキサジリジン、酢酸鉛(IV)、および次亜フッ素酸-アセトニトリルから選択される酸化剤を含む、実施形態１〜４に記載の方法。
【０１６８】
実施形態７：前記ジヒドロキシル化剤がAD-ミックスαを含む、実施形態５に記載の方法。
【０１６９】
実施形態８：前記ジヒドロキシル化剤がAD-ミックスベータを含む、実施形態５に記載の方法。
【０１７０】
実施形態９：前記α-ヒドロキシル化剤がN-スルホニルオキサジリジンを含む、実施形態６に記載の方法。
【０１７１】
実施形態１０：式VIの化合物が2R,6R-ヒドロキシノルケタミンであり、
式IIの化合物が化合物37であり、
前記ジヒドロキシル化剤が、OsO4、K3[Fe(CN)6]、および、ジヒドロキニジンおよびジヒドロキニンから選択されるキラル補助剤を含む、実施形態１に記載の方法。
【０１７２】
【化１７】
2020529445.tif 000022
【０１７３】
実施形態１１：前記Boc保護基が、シクロペンチルメチルエーテル中でHClを用いて処理することによって除去される、実施形態１０に記載の方法。
【０１７４】
実施形態１２：式Iの化合物が2R,6R-ヒドロキシノルケタミンであり、
式IIの化合物が化合物38であり、しかも、
前記α-ヒドロキシル化剤が、化合物39のデービス(Davies)オキサジリジンを含む、実施形態１に記載の方法。
【０１７５】
【化１８】
2020529445.tif 000023
【０１７６】
実施形態１３：式VIIのエノラートまたはエノールエーテルを合成するのに適した式VIIIの化合物を合成する方法であって、
【０１７７】
【化１９】
2020529445.tif 000024
【０１７８】
上式中、R1はHまたはC1〜C4アルキルであり、R3はHまたはC1〜C4アルキルであり、R4はHまたはC1〜C4アルキルであり、R5はHまたはC1〜C4アルキルであり、R6はそれぞれ独立してF、Cl、Br、Iから選択される0、1、2、3、4または5個のハロ原子を表し、
前記方法が、C1〜C6アルコールを含む溶媒中で式IXの化合物を還流する工程を含み、式中、R1、R3、R4、R5、およびR6は、式VIIIの化合物と同様である。
【０１７９】
実施形態１４：前記C1〜C6アルコールがイソブタノールである実施形態１３に記載の方法。
【０１８０】
実施形態１５：C1〜C6アルコールを含む溶媒中での式IVの化合物を還流する工程が、ルイス酸の存在下で実施される、実施形態１３または１４に記載の方法。
【０１８１】
実施形態１６：式VIIのエノラートまたはエノールエーテルを合成するのに適した式VIIIの化合物を合成する方法であって、
【０１８２】
【化２０】
2020529445.tif 000025
【０１８３】
上式中、R1はHまたはC1〜C4アルキルであり、R3はHまたはC1〜C4アルキルであり、R4はHまたはC1〜C4アルキルであり、R5はHまたはC1〜C4アルキルであり、R6はそれぞれ独立してF、Cl、Br、Iから選択される0、1、2、3、4または5個のハロ原子を表し、
この際、前記方法が、ルイス酸の存在下で式IXの化合物を加熱する工程を含み、式中、R1、R3、R4、R5、およびR6は、式VIIIの化合物と同様である。
【０１８４】
実施形態１７：前記ルイス酸がアザフィリックルイス酸である実施形態１３〜１６に記載の方法。
【０１８５】
実施形態１８：前記ルイス酸がキラルルイス酸である実施形態１３〜１７に記載の方法。
【０１８６】
実施形態１９：前記ルイス酸が、銅(II)(-)2,2'-イソプロピリデンビス[(4S)-4-tert-ブチル-2-オキサゾリン]ジ(トリフルオロメタンスルホネート)、銅(II)(+)2,2'-イソプロピリデンビス[(4R)-4-tert-ブチル-2-オキサゾリン] ジ(トリフルオロメタンスルホネート)、銅(I)(-)-2,2'-イソプロピリデンビス[(4S)-4-フェニル-2-オキサゾリン]トリフルオロメタンスルホネート、銅(I)(+)-2,2'-イソプロピリデンビス[(4S)-4-フェニル-2-オキサゾリン]トリフルオロメタンスルホネート、(R)-(+)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン、および(S)-(-)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンから選択される、実施形態１８に記載の方法。
【０１８７】
実施形態２０：R1がHであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がオルト-Clである実施形態１３〜１９に記載の方法。
【０１８８】
実施形態２１：式IVの化合物が、式Xの化合物をNHR1で処理することによって合成される、実施形態１３〜２０の方法であって、式中、R3、R4、R5、およびR6は、式IXにおけるものと同じである。
【０１８９】
【化２１】
2020529445.tif 000026
【０１９０】
実施形態２２：化合物44を液体アンモニアで処理し、残留アンモニアを常温および常圧で蒸発させることによって化合物43が合成される、実施形態２１に記載の方法。
【０１９１】
【化２２】
2020529445.tif 000027
【０１９２】
実施形態２３：式Iの化合物を合成する方法であって、この際、
R1はHまたはC1〜C4アルキルであり、R3はHまたはC1〜C4アルキルであり、R4はHまたはC1〜C4アルキルであり、R5はHまたはC1〜C4アルキルであり、R6はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、Iから選択される0、1、2、3、4または5個のハロ原子を表し、ここで、-OHおよび-NHR1は互いにsynであり、実施形態１３〜２２のいずれかの方法を含み、さらに実施形態１〜１２のいずれか１つの方法を含む。
【０１９３】
実施形態２４：式XIIIの中間体。
【０１９４】
【化２３】
2020529445.tif 000028
【０１９５】
上式中、R1はHまたはC1〜C4アルキルであり、R3はHまたはC1〜C4アルキルであり、R4はHまたはC1〜C4アルキルであり、R5はHまたはC1〜C4アルキルであり、R6はそれぞれ独立してF、Cl、Br、Iから選択される0、1、2、3、4または5個のハロ原子を表し、R7はHまたは窒素保護基であり、R8はトリアルキルシリル、C1〜C4アルキル、-(CO)(C1〜C4アルキル)から選択される。
【０１９６】
実施形態２５：R1がHであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、R6がオルト-Clである実施形態２４の中間体。
【０１９７】
実施形態２６：R7がBocである実施形態２４または２５に記載の中間体。
【０１９８】
実施形態２７：R8がトリメチルシリルである実施形態２４〜２６に記載の中間体。
【０１９９】
実施形態２８：2位および6位の立体化学配置が両方ともRである実施形態２４〜２７の中間体。
【実施例】
【０２００】
実施例１：2R,6R-ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の合成
(R)-N-Boc-ノルケタミン(47)
【０２０１】
ノルケタミンのBoc保護は、THF中でBoc2Oおよびトリエチルアミンを用いて70℃で16〜18時間処理することによって95%の収率で達成された。
【０２０２】
1H-NMR (301MHz、クロロホルム-D)δ7.81(d、J = 6.9Hz、1H)、7.26(d、J = 48.2Hz、3H)、6.57(s、1H)、3.78-3.83(m、1H)、2.22-2.41(m、2H)、2.02-2.05(m、1H)、1.58-1.81(m、4H)、1.27(s、9H)
【０２０３】
LCMS 20〜70% MeCN:0.1%ギ酸/水;短酸法、C18-CSA、1.03分m/z(+ve)268.1/270.1(boc + Hの損失)
【０２０４】
(R)-N-Boc-ノルケタミン-6-トリメチルシリルエノールエーテル(48)
【０２０５】
Boc保護されたR-ノルケタミンのトリメチルシリルエノールエーテルは、-78℃でTHF中の強塩基(リチウムジイソプロピルアミド(LDA))で処理することにより、反応の停止を避けるために試薬から微量の水分を除去するように注意して、99%の収率で達成された。
【０２０６】
(2R,6R)-N-Boc-6-ヒドロキシノルケタミン(49)
【０２０７】
R-ノルケタミンのトリメチルシリルエノールエーテルのαヒドロキシル化は、シャープレス(Sharpless)ジヒドロキシル化条件下で16時間、AD-mixαを用いて92%の収率で達成され、ヒドロキシル化はBoc保護アミン基に対してもっぱらsynで起こった。シャープレス条件下でADミックスベータを用いて同じ生成物を93%の収量にて得た。
化合物49はまた、Boc保護されたR-ノルケタミンから直接、ワンポットでの、-78℃のTHF中のLDAで1.5時間処理し、続いてデービスオキサジリジンを添加し、16時間かけて温度を-78℃から室温に上昇させることによる２段階反応にて得られた。
【０２０８】
1H-NMR (301MHz、クロロホルム-D)δ7.81(d、J = 6.2Hz、1H)、7.28-7.39(m、3H)、6.60(s、1H)、4.14(dd、J = 11.4、6.9Hz、1H)、3.89(d、J = 11.4Hz、1H)、3.33(s、1H)、2.34-2.42(m、1H)、1.44-1.77(m、7H)、1.31(s、9H)
【０２０９】
LCMS (ジヒドロキシル化経路)短酸2‐95% MeCN: 0.1%ギ酸/H2O; 0.79分Rt=生成物[M-Boc+H]+;0.87=生成物+TMS(したがって6-TMSO-HNK)マイナスtert-ブチル
【０２１０】
データは、TMS基がヘミ-シリル-アセタールとして6-OHへのin situ移動を受け、次いで分解してケトンを形成することを示している。
【０２１１】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン(27)
【０２１２】
化合物49は、シクロペンチルメチルエーテル中のHClで処理することにより、88%の収率でBoc-脱保護された。
【０２１３】
1H-NMR (301 MHz、METHANOL-D3)δ 7.86-7.88(m、1H)、7.53-7.61(m、3H)、4.29(dd、J = 11.5、6.7 Hz、1H)、3.18-3.25(m、1H)、2.28-2.33(m、1H)、1.55-1.96(m、4H)
【０２１４】
LCMS 2-50% MeCN:10mM炭酸アンモニウム@ PH10、C18-XB;Rt 0.72分 m/z(+ve) 240.1/240.2 (M+H-遊離塩基)
【０２１５】
実施例２：2R,6R-ヒドロキシノルケタミン塩の結晶形態の生成
分析方法
【０２１６】
Ｘ線粉末回折(XRPD)-透過
XRPD分析をPANalytical X'pert proで行い、3〜35°2θの間でサンプルを走査した。この物質を穏やかに粉砕して凝集体を放出させ、KaptonまたはMylarポリマーフィルムを有するマルチウェルプレート上に装填してサンプルを支持した。次に、マルチウェルプレートを回折計に入れ、40 kV /40mA発生器設定を用いて透過モード(ステップサイズ0.0130°2θ)で動作するCu K放射(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を用いて分析した。
【０２１７】
Ｘ線粉末回折(XRPD)-反射
XRPD分析は、3〜35°2θの間でサンプルを走査するオートサンプラーを備えた回転ステージを使用して、Philips X'pert Propert 多目的回折計で行った。この物質を円形サンプルホルダー上に装填し、スライドガラスを用いて平坦化した。次いで、サンプルホルダーをオートサンプラーカセット上の位置に装填し、40 kV /40mA発生器設定を使用し、Ni Cu Kβフィルターを取り付けて、反射率モード(ステップサイズ0.013°2θ、ステップ当たりの時間 59.67秒)で動作するCu K放射(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を使用して分析した。
【０２１８】
偏光顕微鏡(PLM)
結晶化度(複屈折)の存在は、Moticカメラおよび画像キャプチャソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えたOlympus BX50偏光顕微鏡を用いて決定した。特に断らない限り、全ての画像は20倍対物レンズを用いて記録した。
【０２１９】
熱重量分析(TGA)
約5mgの物質を開放アルミニウムパンに秤量し、同時熱重量/示差熱分析器(TG/DTA)に装填し、室温に保持した。次いで、サンプルを10℃/分の速度で20℃から300℃まで加熱し、その間にサンプル重量の変化をいかなる示差熱イベント(DTA)と共に記録した。パージガスには窒素を300cm3/minの流量で用いた。
【０２２０】
示差走査熱量測定(DSC)
約5mgの物質をアルミニウムDSCパンに秤量し、穿孔したアルミニウム蓋で非気密封止した。次いで、サンプルパンをSeiko DSC6200(冷却器を備えている)に装填し、冷却し、20℃に保持した。安定した熱流応答が得られたら、サンプルおよび参照を10℃/分の走査速度で180℃に加熱し、得られた熱流応答をモニターした。パージガスとして窒素を50cm3/分の流量で使用した。
【０２２１】
赤外分光法(IR)
赤外分光法は、Bruker ALPHA P分光計で行った。分光計のプレートの中心に十分な物質を置き、以下のパラメータを用いてスペクトルを得た:
解像度:4cm-1;バックグラウンドスキャン回数:16スキャン;サンプルスキャン回数:16スキャン;データ収集:4000〜400cm-1;結果スペクトル:透過;ソフトウェア:OPUSバージョン6
【０２２２】
核磁気共鳴法(NMR)
NMR測定は、プロトンについて500.12MHzで操作するDCHクライオプローブを備えたBruker AVIIIHD分光計で行った。重水素化DMSO-d6中で測定を行い、各サンプルを約10mM濃度に調製した。
【０２２３】
動的蒸気吸着(DVS)
約10mgのサンプルをメッシュ蒸気吸着バランスパンに入れ、Surface Measurement Systems製のDVS-1動的蒸気吸着バランスに充填した。このサンプルを、25℃で安定な重量が達成されるまで(dm/dt 0.004%、最小ステップ長さ30分、最大ステップ長さ500分)、各ステップでサンプルを維持しながら、10%の増分で40〜90%の相対湿度(RH)からの傾斜プロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、同じ手順を用いてサンプルを0% RHまで乾燥させ、次いで第２の吸着サイクルを40% RHまで戻した。２サイクルを行った。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットすることで、サンプルの吸湿性を測定することが可能であった。次いで、XRPD分析を、保持された任意の固体について行った。
【０２２４】
約10〜20mgのサンプルをメッシュ蒸気吸着バランスパンに入れ、Surface Measurement Systems製のDVS固有動的蒸気吸着バランスの中に充填した。このサンプルを、25℃で安定な重量が達成されるまで(dm/dt 0.004%、最小ステップ長さ30分、最大ステップ長さ500分)、各ステップでサンプルを維持しながら、10%の増分で40〜90%の相対湿度(RH)からの傾斜プロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、同じ手順を用いてサンプルを0% RHまで乾燥させ、次いで第２の吸着サイクルを40% RHまで戻した。２サイクルを行った。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットすることで、サンプルの吸湿性を測定することが可能であった。次いで、XRPD分析を、保持された任意の固体について行った。
【０２２５】
重量蒸気吸着(GVS)
約10〜20mgのサンプルをメッシュ蒸気吸着バランスパンに入れ、Hiden Analytical製のIGASorp水分吸着分析器バランスの中に充填した。このサンプルを、25℃で安定した重量が達成されるまで(98%のステップ完了、最小ステップ長さ30分、最大ステップ長さ60分)、各ステップでサンプルを維持しながら、10%の増分で40〜90%の相対湿度(RH)からの傾斜プロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、サンプルを同じ手順を用いて0% RHまで乾燥させ、最後に40% RHの開始点に戻した。２サイクルを行った。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットすることで、サンプルの吸湿性を測定することが可能であった。
【０２２６】
湿度可変Ｘ線粉末回折(VH-XRPD)
VH-XRPD分析を、湿度チャンバーを備えたPhilips X'Pert Pro多目的回折計で行った。40 kV /40mAジェネレータ設定を使用して、Bragg-Brentanoジオメトリ(ステップサイズ0.008°2θ)で実行されるCu K放射(α1λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を使用して、サンプルを4〜35.99°2θでスキャンした。測定は、40%RH、80%RH、10%RH、0%RHで行った。温度は、40%RHにて60℃、100℃および120℃に上昇させた。
【０２２７】
高速液体クロマトグラフィー-紫外線検出(HPLC-UV)
装置: Agilent 1100/Dionex Ultimate 3000;カラム: Ace Excel-3 C18-AR、75mm×4.6mm 3μm;カラム温度:40℃;オートサンプラー温度:常温; UV波長:210nm;注入体積:10;流量: 1mL/分;移動相A:10mMギ酸アンモニウムpH8;移動相B:10mMギ酸アンモニウムpH8:アセトニトリル20:80
【０２２８】
【表５】
2020529445.tif 000029
【０２２９】
質量分析
装置：LCQ Advantage Ion Trap MS;サンプル濃度: 1mg/ml、注入による+veイオンモード;ソース電圧(kV):4.50;ソース電流(μA):80.00;シースガス流量: 20; Aux/スイープガス流量:0;キャピラリー電圧(V):8.0;キャピラリー温度(oC):200;チューブレンズ(V、Sp):40;上記と同じHPLC条件。
【０２３０】
2.0 溶剤溶解性
90mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミン遊離塩基を18mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液の1mLアリコートを換気フード中で蒸発させた。前記物質が溶解されたバイアルの中に残った白色固体のPLM画像を記録した。
【０２３１】
既知体積のアリコート(典型的には5体積)の溶媒を約5mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミンに添加した。各添加の間に、混合物の溶解についてチェックし、溶解が明らかでない場合には、混合物を約40℃に加熱し、再びチェックした。溶解が観察されるまで、または1mLの溶媒が添加されるまで、この手順を続けた。残存する固体をXRPDで分析した。物質が完全に溶解したところで、溶液を蒸発させ、得られた固体をXRPDで分析した。
【０２３２】
2.1 pKa分析
サンプルpKaは、UV分光技術を介してpKaを決定する試みに続いて、電位差測定(pH-metric)技術を用いて決定した。
【０２３３】
UV測定法：上記サンプルを、水性条件下、31〜19μMの濃度でpH 2.0〜12.0の間の高速UV三重滴定で最初に滴定した。得られた分光データから、調査したpH範囲内でのサンプルイオン化の証拠は全く示されず、これは、イオン化可能な基が発色団から関係が薄いことを意味している。従って、このサンプルはpH測定法を用いて分析した。
【０２３４】
pH-測定：引き続いて、電位差法を用い、上記サンプルを滴定して、非UVアクティブpKasを決定した。pH 2.0〜12.0のメタノール-水共溶媒条件下、0.9〜0.6mMの濃度で三重滴定を行った(メタノール混合比は53.0〜33.3% w/wに変えた)。溶液からのサンプルの沈殿は観察されなかったので、pKaは、得られた個々の結果のYasuda-Shedlovsky外挿法によって収集された電位差測定データから決定された。2R,6R-ヒドロキシノルケタミンのpKaは6.51+/-0.02と計算された。
候補対イオンは、pKa適合性に基づいて選択した。
【０２３５】
2.2 2R,6R-ヒドロキシノルケタミン遊離塩基の結晶化
0.5mLのアセトニトリルを10mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミン遊離塩基に添加すると、黄色がかったガムが溶解し、白色固体が直ちに砕け、淡黄色透明溶液が残った。この固体をXRPDによって分析した。回折図を図2Dに示す。
【０２３６】
2.3 2R,6R-ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の結晶化
20mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミンを、アセトン、アセトニトリル、エタノールおよびテトラヒドロフラン(THF)のそれぞれ100μLに懸濁させた。水中で調製した1M塩酸ストック溶液87.6μL(1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って48時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした:
0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。
【０２３７】
熱サイクル後に固体は回収されなかったので、溶液はキャップをせずに、常温および常圧で蒸発させた。
【０２３８】
蒸発後に固体は回収されず、t-ブチルメチルエーテル(tBME)を用いて貧溶媒添加を行い、混合物を16時間熟成させた。その後、さらに貧溶媒添加を行い、混合物を72時間熟成させた。
【０２３９】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン塩酸塩の透明な固体が、貧溶媒を用いた処理後にアセトンから回収された。この固体についてXRPD分析を行った。針状結晶の形成に起因して、有意な好ましい配向が見い出された。この物質をXRPDプレートから取り出し、粉砕し、次いで再分析した。異なるピーク位置ではあるが、好ましい配向が再び観察された。
【０２４０】
2.4 2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩の結晶化
20mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミン遊離塩基を100μLの有機溶媒に懸濁させた。水中で調製した1M L-酒石酸ストック溶液87.6μL (1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って48時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。
【０２４１】
調査した全ての溶媒系から固体が回収された。熱サイクル後、白色固体がアセトン、アセトニトリルおよびTHF中に同定された。透明な固体が、エタノールから蒸発後に回収された。
【０２４２】
続いて、2.5mLのアセトニトリルを500mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミン遊離塩基に添加した。水中に調製した1M L-酒石酸ストック溶液2190μL(1.05当量)を添加し、混合物を撹拌しながら、以下のプログラムに従って72時間熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。少量の固体を、湿潤XRPD分析のための熱サイクル後に除去し、正しい物質が調製されたことを確実にした。残りの固体をブフナー濾過によって単離し、真空下、常温で3時間乾燥させた。
【０２４３】
2.5 2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートの結晶化
20mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミンを187.6μLの有機溶媒に懸濁させた。0.2mgのフマル酸(1.05当量)をそのまま添加し、次いで、以下のプログラムに従って72時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。
【０２４４】
調査した全ての溶媒系から白色固体が回収された。熱サイクル後、アセトン、アセトニトリル、エタノールおよびTHF中にて白色固体が同定された。
【０２４５】
アセトニトリルから回収したフマル酸固体の1H-NMRスペクトルを図41に示す。6.6ppmの位置の、積分4.2プロトンの一重項は、API当たり2当量のフマル酸を与える。2当量のフマル酸の存在は、塩共結晶の存在を示唆している。
【０２４６】
続いて、2R,6R-ヒドロキシノルケタミン500mgにアセトニトリル2.5mLを加えた。496.3mgのフマル酸(2.05当量)を添加し、この混合物を撹拌しながら、以下のプログラムに従って72時間熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。
【０２４７】
少量の固体を、湿潤XRPD分析のための熱サイクル後に除去して、正しい物質が調製されたことを確実にした。残りの固体をブフナー濾過によって単離し、真空下、常温で3時間乾燥させた。
【０２４８】
2.6 2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-マレートの結晶化
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン20mgを有機溶媒100μLに懸濁させた。水中で調製した1M L-リンゴ酸ストック溶液87.6μL(1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って72時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。熱サイクル後に固体は回収されなかったので、溶液はキャップをせずに、常温および常圧で蒸発させた。
【０２４９】
蒸発後に固体は回収されなかったので、tBMEを用いて貧溶媒添加を行い、混合物を16時間熟成させた。さらに貧溶媒添加を行い、混合物を72時間熟成させた。貧溶媒を添加した後、アセトニトリルおよびエタノールから透明な固体が回収された。
【０２５０】
2.7 2R,6R-ヒドロキシノルケタミンD-マレートの結晶化
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン20mgを有機溶媒100μLに懸濁させた。水中で調製した1M D-リンゴ酸ストック溶液87.6μL(1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って72時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。熱サイクル後に固体は回収されなかったので、溶液はキャップをせずに、常温および常圧で蒸発させた。
【０２５１】
蒸発後に固体は回収されなかったので、tBMEを用いて貧溶媒添加を行い、混合物を16時間熟成させた。さらに貧溶媒添加を行い、混合物を72時間熟成させた。貧溶媒を添加した後、アセトン、アセトニトリル、エタノールおよびTHFから透明な固体が回収された。
【０２５２】
2.8 2R,6R-ヒドロキシノルケタミンクエン酸塩の結晶化
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン20mgを有機溶媒100μLに懸濁させた。水中で調製した1Mクエン酸ストック溶液87.6μL(1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って72時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。貧溶媒を添加した後、エタノールおよびTHFから固体が回収された。
【０２５３】
2.9 2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートの結晶化
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン20mgを有機溶媒100μLに懸濁させた。水中で調製した1M D, L-ピログルタミン酸ストック溶液87.6μL(1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って72時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした:0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。
【０２５４】
熱サイクル後に、アセトンおよびアセトニトリルから結晶性物質が回収された。同じXRPDパターンが、再溶解および成熟後のTHFから見出された。さらなる分析により、完全なキラル分解が再結晶によって起こったこと、および得られた結晶性物質が2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートであることが確認された。上記の方法を2S,6S-ヒドロキシノルケタミンで繰り返すと、2S,6S-ヒドロキシノルケタミンD-ピログルタメートが得られる。
【０２５５】
2.10 2R,6R-ヒドロキシノルケタミンアセテートの結晶化
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン20mgを有機溶媒100μLに懸濁させた。水中で調製した1M酢酸ストック溶液87.6μL(1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って72時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。
【０２５６】
熱サイクル後に固体は回収されなかったので、溶液はキャップをせずに、常温および常圧で蒸発させた。蒸発後に固体は回収されず、tBMEを用いて貧溶媒添加を実施し、混合物を16時間熟成させた。さらに貧溶媒添加を行い、混合物を72時間熟成させた。貧溶媒を添加した後、透明な固体がエタノール中の酢酸塩スクリーンから回収された。
【０２５７】
2.11 2R,6R-ヒドロキシノルケタミントシレートの結晶化
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン20mgを有機溶媒100μLに懸濁させた。水中で調製した1M酢酸ストック溶液87.6μL(1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って72時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。
【０２５８】
結晶性の固体が、熱サイクル後にアセトンおよびTHFから回収された。アセトニトリルおよびエタノール溶液はキャップをせずに、常温および常圧で蒸発させた。結晶性の固体が、蒸発後にアセトニトリルから回収された。
【０２５９】
2.12 リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、D,L-乳酸及びD,L-マンデル酸から結晶性塩は得られないこと
20mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミンを100μLの有機溶媒(アセトン、アセトニトリル、エタノールおよびTHFのそれぞれ)に懸濁させた。リン酸、硫酸、メタン硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、D,L-乳酸、D,L-マンデル酸の各溶媒系で結晶化を試みた。水中で調製した1M酸ストック溶液87.6μL(1.05当量)を添加し、次いで、以下のプログラムに従って48時間撹拌しながら、混合物を熱サイクルした: 0.1℃/分で25℃から5℃に;5℃で1時間保持;0.1℃/分で5℃から25℃に;5℃で1時間保持。各酸について、熱サイクル後に固体は回収されなかったので、溶液はキャップをせずに、常温および常圧で蒸発させた。各酸について、蒸発後に固体は回収されなかったので、tBMEを用いて貧溶媒添加を実施し、混合物を16時間熟成させた。さらに貧溶媒添加を行い、混合物を72時間熟成させた。各酸について、貧溶媒添加後に固体は回収されなかった。
【０２６０】
実施例３：2R,6R-ヒドロキシノルケタミンの結晶形態の熱測定分析
2R,6R-ヒドロキシノルケタミン塩酸塩のTG/DVA分析
アセトンから回収された固体のTG/DTAサーモグラムを図1Aに示す。TG/DTAは159℃での関連する熱事象と共に17.3重量%の急激な質量損失があることを示している。急激な質量損失は、その温度でガスとして失われる結合HClの損失による急激な損失に起因する。17.3重量%の損失は、1当量のHClと計算される。
【０２６１】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンジフマレートのTG/DVA分析
図1Bは、アセトニトリルから回収された固体のTG/DTAサーモグラムを示している。この物質は159℃以上で分解する。DTAにおいて熱事象はなかった。
【０２６２】
アセトニトリルから回収されたフマリン酸固体の1H-NMRスペクトルは、4.2プロトンの積分にて6.6ppmで一重項を示し、API当たり2当量のフマル酸を与える。2当量のフマル酸の存在は、塩共結晶の存在を示唆している。
【０２６３】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-酒石酸塩のTG/DVA分析
図1Cは、アセトニトリルから回収された固体のTG/DTAサーモグラムを示している。加熱の開始から5.8重量%の損失が観察され、74℃にて、ピークを有する加熱の開始からの関連する吸熱を伴う。この物質は157℃以上で分解する。
【０２６４】
アセトニトリルから回収された固体について1H-NMR分析を行った(図32)。2.2プロトンの積分を有する4.15の位置の一重項は、1当量のL-酒石酸に等しい。これは、L-酒石酸塩が製造されたことを示している。
【０２６５】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンクエン酸塩のTG/DVA分析
エタノールから回収した固体についてTG/DTA分析を行った。このサーモグラムを図1Dに示す。関連する吸熱事象を伴う加熱の開始から16.5重量%の損失がある。物質の分解に関連して、159℃でピークを有する151℃で開始する吸熱が存在する。この物質は157℃以上で分解する。
【０２６６】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-マレートのTG/DVA分析
図1Eに示すように、アセトニトリルからの固体についてTG/DTA分析を行った。関連する吸熱による加熱の開始から18重量%の損失がある。この物質は150℃以上で分解する。
【０２６７】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミントルエンスルホネートのTG/DVA分析
図1Fに示すように、アセトニトリルからの固体についてTG/DTA分析を行った。複雑な熱事象が観察可能である。
【０２６８】
2R,6R-ヒドロキシノルケタミンD,L-ピログルタメートのTG/DVA分析
図1Fに示すように、アセトニトリルからの固体についてTG/DTA分析を行った。加熱開始から1%の質量損失がある。この物質は159℃以上で分解する。DVAに熱事象はなかった。
【０２６９】
実施例４：2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートの溶解度分析
種々のビヒクル中の2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートについて溶解度評価を行った。
受け入れた物質の注入用水溶液を、400rpmにて24時間25℃で振盪した後、分析に供した。この溶液を、(25℃に)予熱した0.22μm PTFEフィルターを通してHPLCバイアル中に濾過した。約1000μg/mLの濃度に達するように脱イオン水で希釈した後、サンプルを分析した。使用したHPLC法のパラメータを表１に示す。
【０２７０】
【表６】
2020529445.tif 000030
【０２７１】
使用した方法を表２に示す。このようなカラムを用いた分析は、全てのピークが鋭く、テーリングが観察されなかったことを示した。標準の２回の注入は、一貫したピーク面積を与え、保持時間ドリフトまたは干渉ピークは観察されなかった。
【０２７２】
【表７】
2020529445.tif 000031
【０２７３】
uHPLC溶解度法の評価に成功した後、注入用水中の2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートの溶解度評価を行った。上記サンプルの単一のレプリカを溶解度評価のために調製した。注入用水1.0mLを添加する前に、約150mgの2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートを2mLのHPLCバイアルに秤量し、飽和溶液を作った。このサンプルを約400rpmにて24時間25℃で振盪した。この後、このサンプルを、(25℃に)予熱した0.22μmのPTFEシリンジフィルターを使用して、予熱したHPLCバイアルに熱濾過した。上記に概説したuHPLC法を用いてサンプルを直ちに分析し、観察された主要ピークの各々について希釈および未希釈のサンプルについて分析を行った。分析により、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートは25℃にて注入用水中で64mg/mLの飽和溶解度を有することが確認され、2R,6R-ヒドロキシノルケタミン塩酸塩(25mg/mL)の既知の結晶形態よりも有意に優れた水溶性が実証された。
【０２７４】
この方法を繰り返して、0.9%生理食塩水中の2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートの溶解度を測定した。HPLC-UVパラメータと方法は上記と同じであった。分析により、2R,6R-ヒドロキシノルケタミンL-ピログルタメートは25℃にて0.9%生理食塩水中で87mg/mLの飽和溶解度を有することが確認された。
【図１Ａ】
2020529445.tif 000034
【図１Ｂ】
2020529445.tif 000035
【図１Ｃ】
2020529445.tif 000036
【図１Ｄ】
2020529445.tif 000037
【図１Ｅ】
2020529445.tif 000038
【図１Ｆ】
2020529445.tif 000039
【図２Ａ】
2020529445.tif 000040
【図２Ｂ】
2020529445.tif 000041
【図２Ｃ】
2020529445.tif 000042
【図２Ｄ】
2020529445.tif 000043
【図２Ｅ】
2020529445.tif 000044
【図３】
2020529445.tif 000045
【国際調査報告】
2020529445.tif 000046
2020529445.tif 000047