(57)【要約】  【解決手段】  本明細書に開示するのは、約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩と、対象の皮膚への局所投与に適した担体であって、製剤の重量に対して最大で４０％の量で存在する水混和性の可溶化剤を任意選択で含む担体とを含む局所用製剤であって、４．５〜９のｐＨを有し、および疼痛のための持続性の実質的に非全身的な治療を提供する局所用製剤である。提供されるのはまた、疼痛のための持続性の非全身的な治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、本明細書に開示した局所用製剤を対象に局所的に投与する工程を含む方法である。  【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所用製剤であって、
約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩と、
ヒト対象の皮膚への局所投与に適した担体であって、前記製剤の０．１〜４０重量％の量で存在する水混和性の可溶化剤を選択的に含む、前記担体と、
を含み、
前記製剤は、４．５〜９のｐＨを有し、かつ
前記製剤は、疼痛のための持続性の実質的に非全身的な治療を提供する局所用製剤。
【請求項２】
請求項１記載の局所用製剤において、ヒト対象への前記製剤の局所投与が、前記ヒト対象の皮膚におけるデトミジンまたはその塩の貯留部の形成を誘発するのに有効である局所用製剤。
【請求項３】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤であって、０．００８〜３重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項４】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤であって、０．０１〜２重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項５】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤であって、０．０１〜１．５重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項６】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤であって、０．０３３〜１重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項７】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤であって、０．０３３〜０．３３重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項８】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記可溶化剤がアルコールを含む局所用製剤。
【請求項９】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記可溶化剤が糖アルコールを含む局所用製剤。
【請求項１０】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記可溶化剤がジオールまたはポリオールを含む局所用製剤。
【請求項１１】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記可溶化剤がポリエーテルアルコールを含む局所用製剤。
【請求項１２】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記可溶化剤が脂肪酸、有機溶媒、ワックス、または油を含む局所用製剤。
【請求項１３】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記可溶化剤がグリセロール、プロピレングリコール、またはこれらの組み合わせを含む局所用製剤。
【請求項１４】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記可溶化剤が０．１〜４０重量％の量で存在する局所用製剤。
【請求項１５】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記可溶化剤が０．１〜１０重量％の量で存在する局所用製剤。
【請求項１６】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記担体が、前記製剤を約５．２〜約８．５のｐＨに維持するのに有効である緩衝液を含む局所用製剤。
【請求項１７】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記担体が、前記製剤を約５．５〜約８．２のｐＨに維持するのに有効である緩衝液を含む局所用製剤。
【請求項１８】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記デトミジンまたはその塩の貯留部が、前記ヒト対象の皮膚の皮下層、表皮、または真皮の１若しくはそれ以上で形成される局所用製剤。
【請求項１９】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤において、前記貯留部が前記デトミジンまたはその塩の結晶を含む局所用製剤。
【請求項２０】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤であって、前記デトミジンまたはその塩に加えて、別の治療薬をさらに含む局所用製剤。
【請求項２１】
請求項２０記載の局所用製剤において、前記他の治療薬が鎮痛薬を含む局所用製剤。
【請求項２２】
前述の請求項のいずれかに記載の局所用製剤であって、さらに、増粘剤、保存剤、浸透促進剤、ワックス、乳化剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、コンディショニング剤、酸化防止剤、および粘度調節剤の１またはそれ以上を含む局所用製剤。
【請求項２３】
疼痛のための持続性の非全身的な治療を、それを必要とするヒト対象において提供するための方法であって、請求項１〜２２のいずれか１項記載の製剤を、前記ヒト対象に局所的に投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法において、前記疼痛が神経障害性疼痛である方法。
【請求項２５】
請求項２３記載の方法において、前記疼痛が糖尿病性神経障害性疼痛である方法。
【請求項２６】
請求項２３記載の方法において、前記疼痛が帯状疱疹後神経痛である方法。
【請求項２７】
請求項２３記載の方法において、前記製剤が、１日１回または２回ベースで前記ヒト対象に局所的に投与される方法。
【請求項２８】
ヒト対象におけるデトミジンまたはその塩の皮下貯留部を形成するための方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項記載の製剤を、前記ヒト対象に局所的に投与する工程を含み、前記デトミジンまたはその塩が、前記ヒト対象における疼痛の持続性の非全身的な治療を提供するために、前記貯留部から前記ヒト対象に放出される方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法において、１日１回または２回ベースの前記ヒト対象への前記製剤の投与が、前記ヒト対象における疼痛の前記持続性の非全身的な治療を提供するのに十分であるように、前記貯留部が十分な量の前記デトミジンまたはその塩を患者に対して放出する方法。
【請求項３０】
請求項１記載の製剤であって、最大で１％の前記デトミジンまたはその塩を含み、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の４８時間の間に、前記ヒト対象における前記デトミジンまたはその塩の約５００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿中濃度をもたらす製剤。
【請求項３１】
請求項１記載の製剤であって、最大で１％の前記デトミジンまたはその塩を含み、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の７２時間の間に、前記ヒト対象における前記デトミジンまたはその塩の約５００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿中濃度をもたらす製剤。
【請求項３２】
請求項１記載の製剤であって、最大で１％の前記デトミジンまたはその塩を含み、前記ヒト対象に対する前記製剤の局所適用後の最初の９６時間の間に、前記ヒト対象における前記デトミジンまたはその塩の約５００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿中濃度をもたらす製剤。
【請求項３３】
請求項１記載の製剤であって、最大で１％の前記デトミジンまたはその塩を含み、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の後に、前記ヒト対象における前記デトミジンまたはその塩の約８００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿中濃度をもたらす製剤。
【請求項３４】
請求項３０〜３３のいずれか１項記載の製剤であって、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点で、前記ヒト対象の真皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１２０ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす製剤。
【請求項３５】
請求項３０〜３４のいずれか１項記載の製剤であって、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間のいずれかの時点で、前記ヒト対象の真皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１８０ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす製剤。
【請求項３６】
請求項３０〜３５のいずれか１項記載の製剤であって、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点で、前記ヒト対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１２００ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす製剤。
【請求項３７】
請求項３０〜３５のいずれか１項記載の製剤であって、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点で、前記ヒト対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約４８００ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす製剤。
【請求項３８】
請求項３０〜３７のいずれか１項記載の製剤であって、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間、および最初の２４時間の後のいずれかの時点で、前記ヒト対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約２０００ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす製剤。
【請求項３９】
請求項３０〜３８のいずれか１項記載の製剤であって、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間、および最初の２４時間の後のいずれかの時点で、前記ヒト対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約２４００ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす製剤。
【請求項４０】
請求項１記載の製剤において、前記製剤を１日１回または２回、最大で４日間ヒト対象に局所的に投与することが、前記デトミジンまたはその塩の全身的治療効果を達成するために必要とされるよりも低い前記ヒト対象における血漿中濃度をもたらす製剤。
【請求項４１】
局所用製剤であって、
約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩と、
ヒト対象の皮膚への局所適用に適した担体とを含み、
前記製剤が、前記製剤の４日間の１日２回の投与の後に約１６００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度をもたらしながら、前記ヒト対象における疼痛の軽減を提供するのに有効である局所用製剤。
【請求項４２】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の３日間の１日２回の投与の後に約１４００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度をもたらす局所用製剤。
【請求項４３】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の２日間の１日２回の投与の後に約１２００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度をもたらす局所用製剤。
【請求項４４】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の１日目の１日２回の投与の後に約８００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度をもたらす局所用製剤。
【請求項４５】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点で、前記ヒト対象の真皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１２０ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす局所用製剤。
【請求項４６】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間のいずれかの時点で、前記ヒト対象の真皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１８０ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす局所用製剤。
【請求項４７】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点で、前記ヒト対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１２００ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす局所用製剤。
【請求項４８】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点で、前記ヒト対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約４８００ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす局所用製剤。
【請求項４９】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間、および最初の２４時間の後のいずれかの時点で、前記ヒト対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約０００ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす局所用製剤。
【請求項５０】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記製剤が、前記製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間、および最初の２４時間の後のいずれかの時点で、前記ヒト対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約２４００ｎｇ／ｍｇの前記デトミジンまたはその塩をもたらす局所用製剤。
【請求項５１】
請求項４１記載の製剤において、前記製剤を１日１回または２回、最大で４日間ヒト対象に局所的に投与することが、前記デトミジンまたはその塩の全身的治療効果を達成するために必要とされるよりも低い前記ヒト対象における血漿中濃度をもたらす製剤。
【請求項５２】
請求項４１記載の局所用製剤であって、０．００８〜３重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項５３】
請求項４１記載の局所用製剤であって、０．０１〜２重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項５４】
請求項４１記載の局所用製剤であって、０．０１〜１．５重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項５５】
請求項４１記載の局所用製剤であって、０．０３３〜１重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項５６】
請求項４１記載の局所用製剤であって、０．０３３〜０．３３重量％の前記デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤。
【請求項５７】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記担体が水混和性の可溶化剤を含む局所用製剤。
【請求項５８】
請求項５７記載の局所用製剤において、前記可溶化剤がアルコールを含む局所用製剤。
【請求項５９】
請求項５７記載の局所用製剤において、前記可溶化剤が糖アルコールを含む局所用製剤。
【請求項６０】
請求項５７記載の局所用製剤において、前記可溶化剤がジオールまたはポリオールを含む局所用製剤。
【請求項６１】
請求項５７記載の局所用製剤において、前記可溶化剤がポリエーテルアルコールを含む局所用製剤。
【請求項６２】
請求項５７記載の局所用製剤において、前記可溶化剤が脂肪酸、有機溶媒、ワックス、または油を含む局所用製剤。
【請求項６３】
請求項５７記載の局所用製剤において、前記可溶化剤がグリセロール、プロピレングリコール、またはこれらの組み合わせを含む局所用製剤。
【請求項６４】
請求項５７記載の局所用製剤において、前記可溶化剤が０．１〜４０重量％の量で存在する局所用製剤。
【請求項６５】
請求項５７記載の局所用製剤において、前記可溶化剤が０．１〜１０重量％の量で存在する局所用製剤。
【請求項６６】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記担体が前記製剤をｐＨ４．５〜９に維持するのに有効である緩衝液を含む局所用製剤。
【請求項６７】
請求項６６記載の局所用製剤において、前記緩衝液が、前記製剤を約５．２〜約８．５のｐＨに維持するのに有効である局所用製剤。
【請求項６８】
請求項６６記載の局所用製剤において、前記緩衝液が、前記製剤を約５．５〜約８．２のｐＨに維持するのに有効である局所用製剤。
【請求項６９】
請求項４１記載の局所用製剤において、前記担体が、緩衝液および可溶化剤を含み、かつ前記可溶化剤および緩衝液を、前記デトミジンまたはその塩についての飽和点の８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超で、前記デトミジンまたはその塩を前記製剤に溶解するために組み合わせる局所用製剤。
【請求項７０】
請求項４１記載の局所用製剤であって、前記デトミジンまたはその塩に加えて、さらなる治療薬をさらに含む局所用製剤。
【請求項７１】
請求項７０記載の局所用製剤において、前記さらなる治療薬が鎮痛薬を含む局所用製剤。
【請求項７２】
請求項４１記載の局所用製剤であって、さらに、増粘剤、保存剤、浸透促進剤、ワックス、乳化剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、コンディショニング剤、および粘度調節剤の１またはそれ以上を含む局所用製剤。
【請求項７３】
疼痛のための治療を、それを必要とするヒト対象において提供するための方法であって、請求項４１〜７２のいずれか１項記載の製剤を、前記ヒト対象に局所的に投与する工程を含む方法。
【請求項７４】
請求項７３記載の方法において、前記疼痛が神経障害性疼痛である方法。
【請求項７５】
請求項７３記載の方法において、前記疼痛が糖尿病性神経障害性疼痛である方法。
【請求項７６】
請求項７３記載の方法において、疼痛が帯状疱疹後神経障害である方法。
【請求項７７】
請求項７３記載の方法において、前記製剤が、１日１回または２回ベースで前記ヒト対象に局所的に投与される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その内容全体がこの参照により本明細書に組み込まれる２０１７年１月６日付で出願された米国仮特許出願第６２／４４３，１７４号明細書に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、デトミジンを含有する製剤、およびこうした製剤を使用して疼痛を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、ヒトが経験するほとんどすべての医学的状態に、ある程度随伴する、最も一般的な症状である。疼痛があまりにも重症である場合、疼痛は、患者の機能する能力、および生活の質を妨げる。よく見られる形態の疼痛は、末梢神経障害、すなわち末梢神経系の損傷の結果として発生する状態と関連するものである。
【０００４】
末梢神経障害の症状は、しびれまたは刺痛（ｔｉｎｇｌｉｎｇ）から、刺すような感覚（ｐｒｉｃｋｉｎｇ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ）（知覚異常）、または筋力低下まで及ぶ。体の領域が、異常に敏感になり、過度に激しいまたは歪められた接触経験（アロディニア）に至ることもある。症状が重症である場合、これらの症状には、灼熱痛、筋消耗、麻痺、または臓器もしくは腺機能不全が含まれる。
【０００５】
多数の形態の末梢神経障害が存在し、こうした形態は、様々なパターンに従う。症状は、急性または慢性であり、日、週、または年という期間にわたって起こる。急性の神経障害（これにはギラン・バレー症候群が含まれる）には、突然現れ、急激に進行し、損傷した神経が治癒するにつれてゆっくりと回復する症状が含まれる。慢性の神経障害に伴う症状には、潜行性の開始および緩徐な進行が含まれ、軽減の期間の後に再発が起こることもある。他の個人が、ある程度のレベルの重症度に到達し、その後、同じ状態を長期間保ち、さらに他の慢性の神経障害が時間とともに悪化する症状を経験することもある。
【０００６】
糖尿病性神経障害は、最もよく見られる形態の末梢神経障害の１つに相当する。この形態では、神経損傷は、進行性であり：疼痛およびしびれが最初に両足に生じ、両脚への緩徐な進行がそれに続く。その後、手指、手、および腕が影響を受けるようになる。もう１つの形態の末梢神経障害は、水痘（帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ））ウイルスによってひいては引き起こされる帯状疱疹の合併症である帯状疱疹後神経痛である。帯状疱疹後神経痛は、神経線維および皮膚に影響を与え、帯状疱疹の発疹および水疱の消失後に長期間持続する灼熱痛を引き起こす。
【０００７】
制御することは一般に難しいが、神経障害性疼痛を治療するために、様々な戦略が採用されている。軽度の疼痛を治療するためには、非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ：ＮＳＡＩＤｓ）などの市販鎮痛薬を使用することができる。慢性の神経障害性疼痛のために使用される医薬品は、いくつかのクラスの薬物：抗うつ薬、抗けいれん薬、抗不整脈薬、および麻薬に分類される。抗うつ薬（三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリンまたはより新しいセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば塩酸デュロキセチンまたはベンラファキシンなど）ならびに抗けいれん薬（例えばガバペンチン、プレガバリン、トピラマート、およびカルバマゼピン、てんかんを治療するために使用されるものではあるが他の医薬品）は、現在、神経障害性疼痛を制御するための最も有効な種類の医薬品に相当する。メキシレチンは、慢性の有痛性神経障害の治療のために使用することもできる抗不整脈薬である。麻薬は、前述の医薬品のいずれにも応答しない疼痛に処方されている。しかし、麻薬性医薬品は、依存性および耽溺をもたらす可能性があるので、その使用は、他の治療が失敗した場合に限られる。
【０００８】
ある種の局所的に投与される医薬品が、神経障害性疼痛に対処するために使用されている。麻酔薬であるリドカイン、およびカプサイシン（これは、末梢の痛覚受容体を修飾する）は、２つの顕著な例に相当する。局所用薬剤は、一般に、帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）神経痛（帯状疱疹）に由来するものなどの局在的な慢性の疼痛に最も適切である。
【０００９】
末梢神経障害、および急性のまたは慢性の影響をもたらす他の状態に伴う疼痛を軽減するための追加の戦略の必要性が存在し続けている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩と；対象の皮膚への局所投与に適した担体であって、製剤の重量に対して最大で４０％の量で存在する水混和性の可溶化剤を任意選択で含む担体とを含む局所用製剤であって、４．５〜９のｐＨを有し、かつ疼痛のための持続性の実質的に非全身的な治療を提供する局所用製剤を提供する。こうした製剤は、局所適用後の対象の皮膚におけるデトミジンまたはその塩の貯留部（ｄｅｐｏｔ）を形成することができる。
【００１１】
本開示はまた、疼痛のための持続性の非全身的な治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、先述の種類のいずれかによる製剤を、対象に局所的に投与することを含む方法に関する。
【００１２】
開示するのはまた、対象におけるデトミジンまたはその塩の皮下貯留部を形成するための方法であって、上に記載のまたは本明細書に別に開示された製剤を、対象に局所的に投与することを含む方法において、デトミジンまたはその塩が、対象における疼痛の持続性の非全身的な治療を提供するために、貯留部から対象に放出される方法である。
【００１３】
本開示はまた、約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩と；対象の皮膚への局所投与に適した担体とを含む局所用製剤であって、この製剤の４日間の１日２回の投与の後に１６００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度をもたらしながら、対象における疼痛の軽減を提供するのに有効である局所用製剤を提供する。
【００１４】
提供するのはまた、疼痛のための治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、先述の種類のいずれかによる製剤を、対象に局所的に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
追加の実施形態は、本明細書の開示に基づいて、容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ミニブタインビボモデルを使用するインビトロ透過性および薬物動態についての本発明の製剤の評価に従う、すべての被験製剤についての血漿中濃度曲線を示すものである。
【図２Ａ】図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、本発明の製剤の試験から得られた薬物動態パラメータの分析の結果を示すものである。
【図２Ｂ】図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、本発明の製剤の試験から得られた薬物動態パラメータの分析の結果を示すものである。
【図２Ｃ】図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、本発明の製剤の試験から得られた薬物動態パラメータの分析の結果を示すものである。
【図３Ａ】図３Ａおよび図３Ｂは、ｎｇ／ｃｍ２という単位で表される、本発明の製剤の適用後の、それぞれ表皮および真皮におけるデトミジンＨＣｌの蓄積の程度の評価の結果を示すものである。
【図３Ｂ】図３Ａおよび図３Ｂは、ｎｇ／ｃｍ２という単位で表される、本発明の製剤の適用後の、それぞれ表皮および真皮におけるデトミジンＨＣｌの蓄積の程度の評価の結果を示すものである。
【図４Ａ】図４Ａおよび図４Ｂは、適用された用量に対する割合という単位で表される、それぞれ表皮および真皮におけるデトミジンＨＣｌの蓄積の程度の評価の結果を示すものである。
【図４Ｂ】図４Ａおよび図４Ｂは、適用された用量に対する割合という単位で表される、それぞれ表皮および真皮におけるデトミジンＨＣｌの蓄積の程度の評価の結果を示すものである。
【図５】図５は、手術の直後の局所適用後の最初の数時間の間に測定された、実施例２に記載するいくつかの被験製剤のそれぞれに関する、ブタにおけるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図６】図６は、４日間にわたって毎朝の局所適用の１時間後に測定された、実施例２に記載する被験製剤のそれぞれに関する、ブタにおけるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図７】図７は、４日間にわたって、前の晩の投与の約１５〜１７時間後、および当日の最初の投与の前に測定された、実施例２に記載する被験製剤のそれぞれに関する、ブタにおけるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図８】図８は、インビボミニブタモデルにおける本発明のデトミジン製剤の薬物動態評価に従って、０日目の最初の投与後の時間にわたって、および１〜４日目のそれぞれの最初の投与の前に、被験製剤に関して測定された血漿中濃度を示すものである。
【図９】図９は、インビボミニブタモデルにおける本発明のデトミジン製剤の薬物動態評価の、４日目の最終投与後の時間にわたって被験製剤に関して測定された血漿中濃度を示すものである。
【図１０】図１０は、本開示による被験製剤の適用に起因する、真皮における経時的なデトミジンの蓄積の程度の評価の結果を示すものである。
【図１１】図１１は、本開示による被験製剤の適用に起因する、表皮における経時的なデトミジンの蓄積の程度の評価の結果を示すものである。
【図１２】図１２は、本開示による被験製剤の適用に起因する、角質層、条片１〜１０における経時的なデトミジンの蓄積の程度の評価の結果を示すものである。
【図１３】図１３は、本開示による被験製剤の適用に起因する、角質層、条片１１〜２０における経時的なデトミジンの蓄積の程度の評価の結果を示すものである。
【図１４】図１４は、本開示による被験製剤の投与後の経時的な被験ブタの心拍数の評価の結果を示すものである。
【図１５Ａ】図１５Ａは、手術の直後の局所適用後に測定された、実施例４に記載する製剤、すなわち０．１％クロニジンを含有する製剤、Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカインＨＣｌ）、およびプラセボ製剤に関する、ブタにおけるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、５日間にわたって毎朝の局所適用の１時間後に測定された、これらのそれぞれに関する、ブタにおけるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図１６Ａ】図１６Ａは、手術の直後の局所適用後に測定された、実施例４に記載する製剤、すなわち０．１％デトミジンを含有する製剤、Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカインＨＣｌ）、およびプラセボ製剤に関する、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答間の比較を示すものである。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、５日間にわたって毎朝の局所適用の１時間後に測定された、これらのそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図１７Ａ】図１７Ａは、手術の直後の局所適用後に測定された、実施例４に記載する製剤、すなわち実験用デトミジン製剤、プラセボ製剤、Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカインＨＣｌ）の注射、および０．１％クロニジン製剤に関する、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答間の比較を示すものである。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、５日間にわたって毎朝の局所適用の１時間後に測定された、これらの製剤のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図１８】図１８は、関連研究の全日にわたる実験用製剤間のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答の比較を示すものである。
【図１９】図１９は、手術の直後の局所適用後の最初の数時間の間に測定された、実施例５に記載するいくつかの実験用製剤のそれぞれに関する、ブタにおけるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図２０】図２０は、５日間にわたって毎朝の局所適用の１時間後に測定された、実施例５に記載する実験用製剤のそれぞれに関する、ブタにおけるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【図２１】図２１は、５日間にわたって、前の晩の投与の約１５〜１７時間後、および当日の最初の投与の１時間前に測定された、実施例５に記載する実験用製剤のそれぞれに関する、ブタにおけるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、本開示の一部をなす、添付の図面および実施例を伴って解釈される以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。これらの発明は、本明細書に記載したおよび／または示した特定の生成物、方法、条件、またはパラメータに限定されないこと、また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、主張する発明を限定することを意図しないことが理解されるべきである。
【００１８】
この文書に引用または記載した各特許、特許出願、および公報の開示の全体は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【００１９】
上で、および本開示全体を通して用いられる場合、以下の用語および略語は、他に指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００２０】
本開示では、文脈によって他に明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の指示内容が含まれ、ある特定の数値に対する言及には、少なくともその特定の値が含まれる。したがって、例えば、「粒子（ａ  ｐａｒｔｉｃｌｅ）」に対する言及は、１若しくはそれ以上のこうした粒子および当業者に公知のその等価物などに対する言及である。さらに、ある種の要素が、Ｘ、Ｙ、またはＺ「である（ｍａｙ  ｂｅ）」ことを示す場合、すべての場合において、こうした使用法によって、その要素についての他の選択を排除することは意図されない。
【００２１】
値が、先行する「約」の使用によって、近似値として表される場合、個々の値が、別の実施形態をなすことが理解されよう。本明細書で使用する場合、「約Ｘ」（ここではＸは数値である）は、好ましくは、挙げられた値の±１０％（両端値を含む）を指す。例えば、表現「約８」は、好ましくは、７．２〜８．８の値（両端値を含む）を指し；別の例として、表現「約８％」は、好ましくは、７．２％〜８．８％の値（両端値を含む）を指す。存在する場合、すべての範囲は、両端値を含み、かつ組み合わせ可能である。例えば、「１〜５」という範囲が挙げられる場合、挙げられた範囲には、範囲「１〜４」、「１〜３」、「１〜２」、「１〜２および４〜５」、「１〜３、および５」などが任意選択で含まれると解釈されるべきである。さらに、代替のもののリストが積極的に提供される場合、こうしたリストには、代替のもののいずれかが除外される実施形態も含まれる。例えば、「１〜５」という範囲が記載される場合、こうした記載は、それによって１、２、３、４、または５のいずれかが除外される状況を支持する可能性があり；したがって、「１〜５」という記述は、「１、および３〜５、ただし２ではない」、または単純に「ここでは２は含まれない」を支持する可能性がある。表現「少なくとも約ｘ」は、「約ｘ」と「少なくともｘ」の両方を包含するものとする。
【００２２】
本開示は、特に、約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩を含む局所用製剤、およびこうした製剤の局所投与によって疼痛を治療するための方法に関する。上に述べた通り、疼痛は、おそらく、ヒトが経験するほとんどすべての医学的状態に随伴する最も一般的な症状であり、末梢神経障害に由来するものを含めた、ある種の形態の疼痛は、治療するのが依然として難しいままである。本発明者らは、長期間にわたって疼痛の軽減を提供する、デトミジンまたはその塩を含有する新規の局所用製剤を発見した。いかなる特定の動作理論にも拘泥されることを望まないが、ある種の場合、この有益な効果は、これらの製剤が、対象の皮膚におけるデトミジンまたはその塩の貯留部の形成を誘発し、それによって、貯留部からの経時的な薬物の放出による持続性の効果を可能にし、薬物の全身的影響を最小にするまたは回避するという事実に、少なくともある程度起因する可能性がある。本製剤は、多数の形態の局在的な疼痛の治療を提供することができるが、特に有益なのは、この製剤が、末梢神経障害由来の疼痛を治療する能力である。本製剤、およびこうした製剤を使用する方法によって与えられる、これらのおよび他の利点は、本明細書に、より十分に記載する。
【００２３】
デトミジンは、鎮静および鎮痛特性をもつ合成のアルファ２アドレナリン受容体アゴニストである。これは、現在、ウマおよび他の大型動物に対する様々な簡単な外科的および診断的処置に伴う鎮静性および麻酔性の前投薬として、商品名ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ（登録商標）（Ｚｏｅｔｉｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＬＬＣ、ニュージャージー州Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ）で処方薬として販売されている。これは、一般に、鎮痛の程度および鎮静の深さを増大させるために、ブトルファノールと組み合わせられ、また、短時間の静脈内麻酔のために、ケタミンと共に使用することもできる。ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ（登録商標）注射の投与経路は、典型的には筋肉内または静脈内であるが、この薬物は、舌下経路によって投与することができるゲル（ＤＯＲＭＯＳＥＤＡＮ  ＧＥＬ（登録商標））としても利用可能である。
【００２４】
上に記載した通り、本開示は、ヒト対象における疼痛を治療するのに有効であるデトミジンまたはその塩を含む局所用製剤に関する。いかなる特定の動作理論にも拘泥されることを望まないが、本発明の製剤は、驚いたことに、対象の皮膚への局所適用後に、デトミジンまたはその塩の貯留部を形成することができる。本明細書で使用する場合、「貯留部」は、そこから薬物が周囲の組織に徐々に放出され、それによって疼痛の治療のための持続性の非全身的な効果が提供される、局在的な塊での薬物の蓄積または沈着を表す。本製剤は、対象の皮膚の皮下の組織（皮下組織）、表皮、または真皮におけるデトミジンまたはその塩の貯留部の形成をもたらすことができる。この製剤は、全身曝露を活性な薬剤に限定し、表皮皮膚層における皮膚侵害受容体での標的結合を実現することができる。ある種の実施形態では、貯留部は、デトミジンまたはその塩の結晶を含む。こうした結晶は、製剤が局所的に適用される対象の、その１若しくはそれ以上の層を含めた皮膚内で生じる、すなわち、結晶は、デトミジンまたはその塩の対象の皮膚への送達後に生じる。
【００２５】
これらのおよび他の特徴に基づいて、提供されるのは、約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩と；対象の皮膚への局所投与に適した担体であって、製剤の重量に対して最大で４０％の量で存在する水混和性の可溶化剤を任意選択で含む担体とを含む局所用製剤であって、４．５〜９のｐＨを有し、かつ疼痛のための持続性の実質的に非全身的な治療を提供する局所用製剤である。この製剤の対象への局所投与は、対象の皮膚におけるデトミジンまたはその塩の貯留部の形成を誘発するのに有効である。
【００２６】
これらの製剤は、約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩を含有する。例えば、これらの製剤は、約０．００５〜約３、約０．００３〜約３、約０．００８〜３、約０．０１〜約３、約０．０１〜約２、約０．０１〜約１．５、約０．０１〜約１、０．０３３〜約１、０．０３３〜約０．３３、約０．０５〜約３、約０．１〜約３、約０．１〜約２．５、約０．１〜約２、約０．１〜約１．５、約０．１〜約１、約０．３３〜約１、約０．５〜約１、または約０．５〜約０．７５重量％デトミジンまたはその塩、または約０．００１、約０．００２、約０．００３、約０．００５、約０．００７、約０．００８、約０．００９、約０．０１、約０．０３、約０．０５、約０．０７５、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．２、約０．３、約０．３３、約０．５、約０．７、約０．７５、約０．８、約１．０、約１．２、約１．２５、約１．３３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．３３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、または約３重量％のデトミジンまたはその塩を含むことができる。
【００２７】
デトミジンは、遊離の塩基形態で、または塩として、製剤中に存在することができる。当業者は、例示的な薬学的に許容し得る塩の形態のデトミジンを容易に特定することができる。デトミジンの適切な薬学的に許容し得る塩には、酒石酸水素デトミジン、酒石酸水素デトミジン水和物、塩酸デトミジン、ｐ−トルエンスルホン酸デトミジン、リン酸デトミジン、デトミジンチオセミカルバゾン、硫酸デトミジン、トリフルオロ酢酸デトミジン、デトミジンヘミ五水和物、酒石酸水素デトミジンヘミ五水和物、ペンタフルオロプロピオン酸デトミジン、デトミジンｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、デトミジンｏ−メチルオキシム、デトミジンセミカルバゾン、臭化水素酸デトミジン、ムチン酸デトミジン、オレイン酸デトミジン、リン酸デトミジン（二塩基性）、リン酸デトミジン（一塩基性）、デトミジン無機塩、デトミジン有機塩、酢酸デトミジン三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸）デトミジン、ビス（メチルカルバミン酸）デトミジン、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸デトミジン、ビス（ピリジンカルボン酸）デトミジン、ビス（トリフルオロ酢酸）デトミジン、デトミジンクロルハイドレート（ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）、および硫酸デトミジン五水和物が含まれる。本明細書に開示した剤形のある種の実施形態では、デトミジンは、塩酸塩として存在する。
【００２８】
これらの製剤は、対象の皮膚への局所投与に適した担体も含む。担体には、例えば、可溶化剤、緩衝液、またはその両方が含まれる。下に記載する通り、製剤は、局所用形態を生じるために、増粘もしくはゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、浸透促進剤、乳化剤、皮膚軟化剤、または湿潤剤などの、１若しくはそれ以上の追加の構成成分も含むことができる。
【００２９】
したがって、これらの製剤は、最大約４０重量％の１若しくはそれ以上の可溶化剤、例えば水混和性の可溶化剤を含むことができる。水混和性の可溶化剤の総量は、例えば、本製剤中の、約０．１〜約４０、約０．１〜約３０、約０．１〜約２０、約０．１〜約１０、もしくは約０．１〜約５重量％、または約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２５、約２７、約３０、約３２、約３５、約３７、もしくは約４０重量％である。いくつかの実施形態では、可溶化剤、例えば水混和性の可溶化剤の総量は、製剤中のデトミジンまたはその塩の量の２倍以下、３倍以下、または４倍以下である。
【００３０】
本製剤のための例示的な水混和性の可溶化剤には、アルコール、例えば糖アルコール、ジオール、ポリオール、もしくはポリエーテルアルコール、脂肪酸、有機溶媒、ワックス、油、ポロクサマー、シクロデキストリン、またはこれらのあらゆる組み合わせが含まれる。例えば、可溶化剤は、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ３３５０など）、プロピレングリコール、ポロクサマー１２４、ポロクサマー４０７、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド）、Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰＢ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、またはこれらのあらゆる組み合わせである。いくつかの実施形態では、水混和性の可溶化剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはこれらのあらゆる組み合わせである。例えば、水混和性の可溶化剤は、グリセロールとプロピレングリコールの両方を含むことができる。
【００３１】
本製剤は、製剤のｐＨを約４．５〜約９に維持するのに有効な緩衝液も含むことができる。例えば、緩衝液は、ｐＨを、約５．０〜約９、約５．０〜約９、約５．０〜約８．５、約５．０〜約８．２、約５．０〜約８、約５．０〜約６．０、約５．０〜約５．５、約５．２〜約９、約５．２〜約８．５、約５．２〜約８．２、約５．２〜約８、約５．２〜約７、約５．２〜約６、約５．２〜約５．５、約５．５〜約９、約５．５〜約８．５、約５．５〜約８．２、もしくは約５．５〜約８に、または約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８．０、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、もしくは約９．０に維持するのに有効である。ある種の実施形態では、製剤のｐＨは、約４．５〜約７、例えば約４．５〜約６、約５〜約６、または約５．５である。ある種の実施形態では、製剤のｐＨは、約７以下、例えば約６以下である。製剤のｐＨを所望のレベルに維持するために使用することができる緩衝液は、当業者によって容易に特定することができ、例えば、水、リン酸緩衝液、リン酸ナトリウム、緩衝液、トリス緩衝液、またはクエン酸緩衝液が含まれる。本製剤においては、緩衝液は、製剤の他の構成成分と組み合わせられた場合に構成成分の総量を１００重量％に至らせる量で存在することができる。
【００３２】
本製剤は、対象の皮膚への局所適用のために設計される。したがって、この製剤は、経口投与のためにまたは注射のために構成されない。別の表現で言うと、この製剤は、非経口かつ非注射可能である。
【００３３】
この製剤は、適用後に皮膚表面から少なくとも一部分は蒸発する揮発性溶媒を含むことができる。例えば、ある種の実施形態では、緩衝液構成成分は、水性であり、水性緩衝液に含有される水は、揮発性溶媒に相当する。少なくとも一部の蒸発の後に残存する製剤の部分は、「非揮発性」または「残留」相と称することができ、皮膚表面から蒸発する製剤の揮発性要素は、「揮発性」相に相当する。本製剤においては、デトミジンまたはその塩は、揮発性相の蒸発後の非揮発性の相内で、その飽和点である、またはその飽和点に近い。例えば、デトミジンまたはその塩は、本製剤の局所適用後に、この活性な薬剤の飽和点の約７５％でまたはそれ以上で、残留相に存在することができる。いくつかの実施形態では、デトミジンまたはその塩は、デトミジンまたはその塩の飽和点の約７７、約８０、約８２、約８４、約８５、約８７、約８８、約９０、約９２、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、または約９９％でまたはそれ以上で、残留相に存在する。
【００３４】
ある種の実施形態では、この製剤は、局所適用後の残留相中のデトミジンまたはその塩の濃度を増大させることを助ける不活性な賦形剤を含むことができる。実際には、こうした賦形剤は、残留相の他の構成成分からのデトミジンまたはその塩の「塩析」を引き起こすことができ、これは、対象の皮膚の表面に対するデトミジンまたはその塩の活性を増大させ、かつ薬物の皮膚への透過性を促進する効果を有する。こうした不活性な賦形剤には、例えば、ポリオールまたは単糖、例えばスクロース、デキストロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、またはキシリトールが含まれる。
【００３５】
上に述べた通り、また、以下に、より十分に記載する通り、本製剤は、疼痛のための持続性の実質的に非全身的な治療を提供する。この製剤が疼痛のための治療を提供することができる期間は、１日１回局所的に適用される場合、最大で２４時間である。ある種の実施形態では、この製剤は、１日に２回適用されることが好ましく、こうした場合、２回の局所投与のうちの第１回によって提供される疼痛の治療は、第２の局所投与まで持続する期間であり、その日の第２の局所投与は、翌日の第１の局所投与まで持続する期間である。本明細書で使用する場合、「実質的に非全身的な」は、その身体領域外の最小限のまたは医学関連ではない影響を伴う、または単純に最小限または医学関連の全身的影響を伴わない、製剤が局所的に適用された身体領域（例えば、体の一部）に局在化された治療効果を指す。
【００３６】
局所適用のために設計されるので、本製剤は、例えば、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、または軟膏の形態を含めた、あらゆる適切な形態をとることができる。必要に応じて、また本明細書に記載した通り、本開示による製剤は、局所用形態を生じるために、増粘もしくはゲル化剤、保存剤、酸化防止剤、浸透促進剤、乳化剤、皮膚軟化剤、または湿潤剤などの、１若しくはそれ以上の追加の構成成分をさらに含むことができる。
【００３７】
増粘またはゲル化剤には、限定はされないが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キサンタンガム、カルボマー（アクリレートおよびアクリル酸およびその誘導体ポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０（架橋ポリアクリレートポリマー））、ポビドン（例えば、ポリビニルピロリドン）、ポロクサマー、ポリアミド−３（例えば、ＯｌｅｏＣｒａｆｔ（商標）ＨＰ３３）、および他の適切な薬剤が含まれる。
【００３８】
保存剤には、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、パラベン、ソルビン酸およびその塩、安息香酸およびその塩、臭化および塩化セトリモニウム塩、フェノキシエタノール、および他の薬剤が含まれる。
【００３９】
酸化防止剤には、限定はされないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール（完全に水性の製剤のための）、およびＢＨＴまたはＢＨＡ（疎水性製剤のための）が含まれる。
【００４０】
浸透促進剤には、限定はされないが、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｐ（高度に精製されたジエチレングリコールモノエチルエーテルＥＰ／ＮＦ）またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）が含まれる。
【００４１】
乳化剤には、限定はされないが、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、ポロクサマー（１２４、４０７、１８８）、Ｂｒｉｊ  Ｓ２およびＢｒｉｊ  ７２１、Ｃｒｏｄｅｘ  Ｍ（セテアリルアルコールおよびセチルリン酸カリウム）、Ｃｒｏｄａｆｏｓ  ＣＥＳ（セテアリルアルコールおよびリン酸ジセチルおよびＣｅｔｅｔｈ−１０リン酸（Ｃｒｏｄａｆｏｓ  ＣＥＳ）、Ｃｉｔｈｒｏｌ  ＤＰＨＳ（ＰＥＧ  ３０  ジポリヒドロキシステアリン酸）、シクロペンタシロキサン、またはヒドロキシステアリン酸マクロゴールが含まれる。
【００４２】
皮膚軟化剤には、限定はされないが、Ｍｉｇｌｉｏｌ  ８１０または８１２（トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル（ｃａｐｒｙｌｉｃ−ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ））、イソステアリン酸イソプロピル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＰＩＳ）、イソステアリン酸イソステアリル（Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＩＳＩＳ）、ＰＰＧ−１１ステアリルエーテル（Ａｒｌａｍｏｌ  ＰＳ１１Ｅ）、Ｍａｃｒｏｇｏｌ  ６カプリロカプリン酸グリセロール（Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  ７６７ＨＣ）、またはＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド）が含まれる。
【００４３】
湿潤剤には、限定はされないが、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、または１，２−ペンタンジオールが含まれる。
【００４４】
本製剤は、唯一の治療薬として、デトミジンまたはその塩を含有することができる。他の実施形態では、この製剤は、デトミジンまたはその塩に加えて、さらなる治療薬を含むことができる。例えば、これらの製剤は、鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ、オピオイド、またはアセトアミノフェンなど）、抗うつ剤（三環系抗うつ薬など）、抗けいれん薬、または局所麻酔薬（リドカイン、プリロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、プロキシメタカインなど）をさらに含むことができる。別の例としては、これらの製剤は、１若しくはそれ以上の追加のα−２−アドレナリン作動薬をさらに含むことができる。好ましいα−２−アドレナリン作動薬には、クロニジン、ロミフィジン、ブリモニジン、デクスメデトミジン、およびその塩が含まれる。
【００４５】
ある種の実施形態では、これらの製剤は、最大約１％のデトミジンまたはその塩を含み、以下のいずれか１つ若しくはそれ以上をもたらす：前記製剤の１日２回の局所投与の最初の４８時間の間の対象におけるデトミジンまたはその塩の約５００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿中濃度；製剤の１日２回の局所投与の最初の７２時間の間の対象におけるデトミジンまたはその塩の約５００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿中濃度；対象に対する製剤の局所適用後の最初の９６時間の間の対象におけるデトミジンまたはその塩の約５００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿中濃度；製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の後の、対象におけるデトミジンまたはその塩の約８００ｐｇ／ｍＬ以下の血漿中濃度；製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点での、対象の真皮１ｃｍ２あたり少なくとも約１２０ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間のいずれかの時点での、対象の真皮１ｃｍ２あたり少なくとも約１８０ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点での、対象の表皮１ｃｍ２あたり少なくとも約１２００ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点での、対象の表皮１ｃｍ２あたり少なくとも約４８００ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間、かつ最初の２４時間の後のいずれかの時点での、対象の表皮１ｃｍ２あたり少なくとも約２０００ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；または、製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間、かつ最初の２４時間の後の、いずれかの時点での、対象の表皮１ｃｍ２あたり少なくとも約２４００ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩。
【００４６】
これらの製剤の１日１回または２回の最大で４日間の対象への局所投与は、デトミジンまたはその塩の全身的治療効果を達成するために必要とされるよりも低い、対象における血漿中濃度をもたらすことができる。
【００４７】
ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０１〜５重量％塩酸デトミジン、グリセリン、プロピレングリコール、ゲル化剤、および製剤をｐＨ約４．５〜約８．２に維持するのに有効である緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、局所用製剤は、０．０１〜３重量％塩酸デトミジン、グリセリン、プロピレングリコール、セルロースゲル化剤、および製剤をｐＨ約４．５〜約６に維持するのに有効である緩衝液を含む。いくつかの他の実施形態では、局所用製剤は、０．０５〜３重量％塩酸デトミジン、グリセリン、プロピレングリコール、セルロースゲル化剤、および製剤をｐＨ約５〜約６に維持するのに有効である緩衝液を含む。さらに他の実施形態では、局所用製剤は、０．１〜２重量％塩酸デトミジン、グリセリン、プロピレングリコール、セルロースゲル化剤、および製剤をｐＨ約５〜約５．５に維持するのに有効である緩衝液を含む。さらに他の実施形態では、局所用製剤は、０．１〜１重量％塩酸デトミジン、グリセリン、プロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、および製剤をｐＨ約５〜約５．５に維持するのに有効である緩衝液を含む。さらに他の実施形態では、局所用製剤は、０．１〜１重量％塩酸デトミジン、グリセリン、プロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、および製剤をｐＨ約５．２〜約５．５に維持するのに有効である緩衝液を含む。これらの実施形態のいずれかは、保存剤をさらに含むことができる。さらに、これらの実施形態のいずれかは、局所適用後に対象の皮膚においてデトミジンまたはその塩の貯留部を生じるのに有効である。
【００４８】
本開示はまた、約０．００１〜約３重量％デトミジンまたはその塩と；対象の皮膚への局所適用に適した担体とを含む局所用製剤であって、前記製剤の４日間の１日２回の投与の後に約１６００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度をもたらしながら、対象における疼痛の軽減を提供するのに有効である局所用製剤に関する。
【００４９】
ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０１〜１重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約４．５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０１〜１重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０１〜０．５重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約４．５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０１〜０．５重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０１〜０．５重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約５．５のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０３〜０．２重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約４．５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０３〜０．２重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０５〜０．１５重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約４．５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．０５〜０．１５重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約４．５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、ゲル化剤、水混和性の可溶化剤、および約５．５のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のゲル化剤、約０．１％〜約５０％の水混和性の可溶化剤、および約４．５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のゲル化剤、約０．１％〜約３０％の水混和性の可溶化剤、および約４．５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のゲル化剤、約０．１％〜約３０％の水混和性の可溶化剤、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のゲル化剤、約０．１％〜約１０％の水混和性の可溶化剤、および約４．５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のゲル化剤、約０．１％〜約１％の水混和性の可溶化剤、および約５〜約７のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のゲル化剤、約０．１％〜約１％の水混和性の可溶化剤、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のゲル化剤、約０．１％〜約１％の水混和性の可溶化剤、および約５．５のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のヒドロキシエチルセルロース、約０．１％〜約１％のグリセリン、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１％〜約３％のヒドロキシエチルセルロース、約０．１％〜約１％のグリセリン、および約５．５のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１．７５％のヒドロキシエチルセルロース、約０．３％のグリセリン、および約５〜約６のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。ある種の実施形態では、局所用製剤は、０．１重量％塩酸デトミジン、約１．７５％のヒドロキシエチルセルロース、約０．３％のグリセリン、および約５．５のｐＨを提供するのに有効である緩衝液を含む。
【００５０】
本製剤の担体構成成分は、水混和性の可溶化剤と緩衝液の一方または両方を含むことができる。以下で他に指定されない限り、こうした製剤は、デトミジンまたはその塩の量；デトミジンの可能な塩形態のアイデンティティ；可能な水混和性の可溶化剤の存在、および存在する場合には量、および種類；製剤のｐＨ；所望のｐＨを維持するための可能な緩衝液のアイデンティティ；皮膚への適用後の製剤の残留相におけるその飽和点に対するデトミジンまたはその塩の割合；任意選択の追加の治療薬の存在およびアイデンティティ；局所適用後の残留相中のデトミジンまたはその塩の濃度を増大させることを助ける不活性な賦形剤の存在；およびさらなる治療薬または不活性な賦形剤以外の任意選択の追加の構成成分の存在およびアイデンティティを含めて、本発明の他の製剤に関して上に記載した特性のいずれか１つ若しくはそれ以上を有することができる。したがって、上で提供されたこれらの特性の詳細な説明は、同様に、本製剤に適用することができる。
【００５１】
ある種の実施形態では、これらの製剤は、最大で１％のデトミジンまたはその塩を含み、以下のいずれか１つ若しくはそれ以上をもたらす：製剤の３日間の１日２回の投与の後の約１４００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度；製剤の２日間の１日２回の投与の後の約１２００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度；製剤の１日目の１日２回の投与の後の約８００ｐｇ／ｍＬ以下の最高血漿中濃度；製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点での、対象の真皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１２０ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間のいずれかの時点での、対象の真皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１８０ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点での、対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約１２００ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；製剤の１日２回の局所投与の最初の２４時間の間のいずれかの時点での、対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約４８００ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間、かつ最初の２４時間の後の、いずれかの時点での、対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約２０００ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩；または、製剤の１日２回の局所投与の最初の９６時間の間、かつ最初の２４時間の後の、いずれかの時点での、対象の表皮の１ｃｍ２あたり少なくとも約２４００ｎｇ／ｍｇのデトミジンまたはその塩。
【００５２】
これらの製剤の１日１回または２回の最大で４日間の対象への局所投与は、デトミジンまたはその塩の全身的治療効果を達成するために必要とされるよりも低い、対象における血漿中濃度をもたらすことができる。一実施形態によれば、これらの製剤の１日１回または２回の少なくとも４日間の対象への局所投与は、デトミジンまたはその塩の全身的治療効果を達成するために必要とされるよりも低いままである、対象における血漿中濃度をもたらす。好ましくは、局所投与は、治療量以下の全身的血漿中濃度を維持しながら、数週、数か月、またはそれ以上の間、継続することができる。
【００５３】
本発明はまた、疼痛の治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、本明細書に開示した実施形態のいずれか１つによる有効量の製剤を対象に局所的に投与することを含む方法を提供する。本開示はまた、疼痛のための持続性の非全身的な治療を、それを必要とする対象において提供するための方法であって、上に開示した実施形態のいずれか１つによる製剤を対象に局所的に投与することを含む方法を提供する。ある種の実施形態では、本発明の方法に従って治療される疼痛は、神経障害性疼痛である。ある種の実施形態では、神経障害性疼痛は、帯状疱疹後神経痛である。ある種の実施形態では、神経障害性疼痛は、糖尿病性末梢神経障害である。
【００５４】
本明細書で提供されるのはまた、対象におけるデトミジンまたはその塩の皮下（すなわち、皮膚表面の下）貯留部を形成するための方法であって、上に記載した実施形態のいずれか１つによる製剤を対象に局所的に投与することを含む方法において、デトミジンまたはその塩が、対象における疼痛の持続性の非全身的な治療を提供するために、貯留部から対象に放出される方法である。こうした方法に従って、デトミジンまたはその塩の皮下貯留部を、対象の皮膚の皮下の組織（皮下組織）、表皮、または真皮に形成することができる。貯留部は、１日１回または２回ベースの対象への製剤の投与が、対象における疼痛の持続性の非全身的な治療を提供するのに十分であるような、十分な量のデトミジンまたはその塩を患者に対して放出することができる。ある種の実施形態では、貯留部は、対象の皮膚の少なくとも表皮および真皮層内に形成する。さらなる実施形態では、表皮層では、真皮層と比較すると、より高い濃度のデトミジンが観察される。
【００５５】
上の方法のいずれかがそのための治療を提供する疼痛は、急性か慢性かにかかわらず局所治療が妥当である、あらゆる種類の疼痛である。例えば、本方法を使用して治療が提供される疼痛は、体性痛（体表面または筋骨格組織における痛覚受容体の活性化によって引き起こされるもの、例えば術後疼痛）、内臓痛（体内構造または器官に対する損傷または傷害によって引き起こされるもの）、または神経障害性疼痛（帯状疱疹後神経痛および糖尿病性神経障害が代表例）である。本方法に従って治療することができる例示的な種類の疼痛には、手根管症候群、腹痛、股関節痛、膝および他の関節痛、梨状筋症候群に由来する疼痛、背部痛、頸部または肩部痛、急性または慢性の筋痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、坐骨神経痛、くも膜炎（脊椎痛）、複合性局所疼痛症候群による疼痛、幻肢痛、糖尿病関連の神経痛（神経障害）、抑うつまたは不安に由来する疼痛、およびコンパートメント症候群による疼痛が含まれる。
【００５６】
局所投与は、本明細書に開示した方法に従って、従来の技術を使用して実施することができる。例えば、投与は、一定分量の製剤を、塗るために使用する医師または対象の（好ましくは手袋をはめた）手に送達し、次いで、治療が所望される体の部分の皮膚の領域に製剤を擦り込むことによって実施することができる。製剤は、１日１回または１日２回ベースで、選択された方式で、局所的に投与することができる。この方法が、１日２回ベースで製剤を適用することを含む場合、適用と適用との間の時間間隔の適切な設定を使用するべきである。例えば、対象が、１日のうち１６時間覚醒しているならば、最初の適用は、朝に実施することができ、第２の適用は、晩に、例えば就寝前に実施することができる。
【００５７】
本発明はまた、デトミジンまたはその塩が、デトミジンまたはその塩について本明細書に記載されたのと同じ量および濃度の別の活性成分と置き換えられた、本明細書に記載したそれぞれの局所用製剤の改変型、およびこうした製剤を使用して局所的に投与するおよび本明細書に記載した疼痛を治療する方法を含む。デトミジンまたはその塩の代わりに本発明の組成物中に使用することができる適切な活性成分には、他のα−２−アドレナリン作動薬が含まれる。好ましいα−２−アドレナリン作動薬には、ロミフィジン、ブリモニジン、デクスメデトミジン、およびその塩が含まれる。別の好ましいα−２−アドレナリン作動薬は、クロニジンまたはその塩であり、塩酸クロニジンが、特に好ましい。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例は、本明細書に主張した方法、組成物、および構成成分をどのように作製および評価するのかということの完全な開示および説明を当業者に提供するために記載され、本発明の単なる例示を目的とし、本発明者らが本発明者らの発明とみなす範囲を限定することを意図しない。
【００５９】
実施例１−０．１％デトミジン製剤の単一用量の薬物動態分析
ミニブタインビボモデルを使用してインビボでの透過性および薬物動態を試験するために、デトミジンＨＣｌを含有する局所用製剤を調製した。被験製剤を、下の表１に記載する。
【００６０】
【表１】
2020505322.tif 000003
【００６１】
研究デザインは、次の通りであった：Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタ、ｎ＝３、単一用量を２４時間適用。用量：５μｌ／ｃｍ２、０．２２ｍｇ／ｋｇ／日、１０％のＢＳＡを投与することは７ｋｇミニブタにおける３０２．４４ｃｍ２に対応する。各ミニブタに、約１．５ｍｇのデトミジンＨＣｌを適用した。治療後１、２、４、６、８、１２、１８、２４、３０、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間の時点で血液試料を採取した。生体分析：デトミジン（ＬＬＯＱ−２５ｐｇ／ｍｌ）および主な代謝産物カルボキシ−デトミジン（ＬＬＯＱ  ５０ｐｇ／ｍｌ）。薬物動態分析のための皮膚生検材料を、１２および２４時間の時点で採取した。角質層、表皮層、および真皮層を、別々に分析した。病理組織学的評価のための皮膚生検材料を、２４および１６８時間の時点で採取した。
【００６２】
すべての被験製剤についての血漿中濃度曲線（定量下限未満（ｂｅｌｏｗ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉａｂｌｅ  ｌｉｍｉｔ：ＢＬＱ）であった値をもたらしたものを含む）を、図１に示す。最低の血漿濃度および最も遅い浸透速度は、グリセリン基剤のゲル（バッチＲ−１２０７４およびＲ−１２０８１）から生じた。プロピレングリコール（ＰＧ）基剤の製剤は、より速く浸透し、１２〜２４時間までにＴｍａｘに到達した。軟膏の浸透は、ＰＧ基剤のゲルに匹敵していた。
【００６３】
図２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、全身的影響を回避する能力についての本発明の製剤の試験から得られた薬物動態パラメータ（それぞれ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣｌａｓｔ）の分析の結果を提供する。グリセリンを用いて製剤化した製剤Ｒ−１２０７４およびＲ−１２０８１は、軟膏（Ｒ−１２１５０）、またはプロピレングリコール（ＰＧ）を含有する製剤と比較すると、より低い全身曝露を示した。最も低い全身曝露は、Ｒ−１２０７４（グリセリンを含有する）で達成された。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（浸透促進剤）の有無にかかわらず、同等の全身曝露が達成された。軟膏の浸透特性は、ＰＧ＋ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌを基剤とする製剤に匹敵していた。
【００６４】
図３Ａおよび図３Ｂは、ｎｇ／ｃｍ２という単位で表される、表１に記載した本発明の製剤の適用後の、それぞれ表皮および真皮におけるデトミジンＨＣｌの蓄積の程度の評価の結果を示す。１２時間まで、すべての製剤は、同等の浸透および蓄積を示した。２４時間では、１２時間と比較すると、薬物蓄積の増大が達成された（軟膏を除く）。すべての製剤について、高いＣＶ％が得られた。下の表２は、１２および２４時間での表皮および真皮における、被験製剤のそれぞれについての変動係数（百分率）を提供する。
【００６５】
【表２】
2020505322.tif 000004
【００６６】
図４Ａおよび図４Ｂは、適用された用量に対する割合という単位で表される、それぞれ表皮および真皮におけるデトミジンＨＣｌの蓄積の程度の評価の結果を示す。１２時間後、適用された用量の１０〜２６％は、表皮に浸透し、適用された用量の０．３〜１．３％は、真皮に浸透した。２４時間では、適用された用量の９〜８５％の間が、表皮に浸透し、適用された用量の１〜５％が、真皮に浸透した。このデータは、２４時間後に、適用された用量の高い割合が、皮膚に見られたことを示した。
【００６７】
実施例２−ブタにおける術後疼痛モデルにおけるインビボ試験
対象が刺激から逃避する（疼痛反応）のを誘発する、対象となる有痛領域に適用される力を測定するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を使用して、デトミジンを含有する本発明の局所用製剤の評価を行った。測定される力が大きいほど、鎮痛製剤の有効性が高い。試験群あたりブタは６匹であった。各被験動物の左側腹部に、６〜７ｃｍの長さの皮膚および筋膜切開を、筋肉は傷つけずに行った。切開は、筋膜が均一である領域で行った。次いで、滅菌縫合糸を使用して、皮膚切開部を閉じた。各製剤を、切開部の近くに、約３μＬ／ｃｍ２の用量で適用した（総適用量＝約１５０μＬ）。これらの製剤は、切開部に、直接的には適用しなかった。総試験期間は５日であり、各製剤は、手術の日（０日目）に、次いで、その後の４日（１〜４日目）間、１日に２回、すなわち朝に１回と約６〜８時間後にもう１回適用された。陽性対照として、別の群の６匹の動物に、Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカイン１％）を使用し、１日１回投与した（５ｍＬ  ＳＣ＝５０ｍｇ／投与）。
【００６８】
術後疼痛は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ方法論を使用して評価した。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）は、側腹部皮膚の表面に対して、切開線のおよそ０．５ｃｍの近位に適用した。フィラメントのグラム数が増加するにつれて、側腹部の皮膚への力は増大する。最大の力は６０ｇである。フィラメントは、動物が刺激から逃避するまで適用した。各フィラメントは、３〜５回適用した。逃避が得られないならば、より太いフィラメントを適用した。逃避が得られたならば、より細いフィラメントを適用した（より太いまたはより細いとは、より強い／より太いまたはより弱い／より細いグラム重を指す）。フィラメントの太さを（３回）変えることによって、逃避反応を得るために必要とされた力を決定し、記録した。逃避反応は、逃げ出すことによって、または側腹をよじることによって刺激から離れる行為とみなされた。尾を振り動かすことは、単独では逃避反応とみなされなかった。ブタは、動物を馴化させた特別に任命された研究者によって飼育しながら、側腹に刺激を適用した。この処置は、研究０日目の手術後１、３、５、および７時間の時点で行った。次いで、研究１〜４日目に、午前の投薬の１時間前と後に再び行った。投薬前試験は、投与と投与の間の効果の持続期間を評価することを意図しており、投薬後試験は、投薬の直後の効果、およびあらゆる蓄積反復投薬効果を評価した。各時点で血液を採取し、研究の最後に、血液および組織を収集した。被験製剤を、下の表３に示す。
【００６９】
【表３】
2020505322.tif 000005
【００７０】
図５は、手術の直後の局所適用後の最初の数時間の間に測定された、被験製剤のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。目盛りは、製剤の適用後の時間である。図６は、４日間にわたってそれぞれの局所適用の１時間後に測定された、被験製剤のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。図７は、４日間にわたって、前の晩の投与の１５時間後、および当日の最初の投与の前に測定された、被験製剤のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。
【００７１】
この薬力学研究は、術後疼痛モデルを使用して飼育ブタにおいて行った。デトミジンの２つの異なる本発明の製剤を、それぞれ異なる２つの用量強度（０．３３％および１．０％）で使用し、盲検的方式で、１日２回、局所的に投与した。これらを、クロニジン（１％）（ＰＧ中）およびＮａｒｏｐｉｎ（ロピバカイン）と比較した。疼痛は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用して測定した。手術前、反応を引き起こすためのｖｏｎ  Ｆｒｅｙによって測定された最小の力は、６０グラムであった。手術後、必要な平均の力は、およそ４グラムであり、５日間の研究中、一定のままであった。
【００７２】
陽性対照ロピバカインは、疼痛反応（回避）を誘発するために１２〜２３グラムが必要とされることから明らかなように、５日にわたって一貫して疼痛感受性を低下させた。クロニジンも、その週にわたって、反応を引き起こすために必要な２０ｇの力に到達した。
【００７３】
デトミジン（グリセリン製剤中）は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験によって測定した場合、プラセボと比較して、ブタにおける疼痛を有効に減弱させた。１％デトミジン（グリセリン中）と０．３３％デトミジン（グリセリン中）とは、５日間にわたるその有効性において実質的に同一であり、ブタにｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを感じさせるために１８ｇの力を必要としていた。二元配置反復測定ＡＮＯＶＡでは、これらの２つの群の間で、また、これらとロピバカインおよびクロニジン製剤との間で、治療に起因する有意差は示されなかった。
【００７４】
手術後の１日目の間、１％デトミジン（グリセリン中）は、投与後３時間以内、有効であった。このグリセリン製剤は、より低い有効性を有するＰＧ製剤では見られない用量反応効果を示した。
【００７５】
実施例３−追加のデトミジン製剤の薬物動態分析
ミニブタインビボモデルを使用して薬物動態を試験するために、デトミジンＨＣｌを含有する追加の局所用製剤を調製した。被験製剤および研究デザインを、下の表４および５に記載する。
【００７６】
【表４】
2020505322.tif 000006
【００７７】
【表５】
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【００７８】
研究デザイン。５種の製剤（０．１％および１％デトミジンを含むグリセリン（Ｇｌｙ）、および０．１％、０．３３％、および１％デトミジンを含むプロピレングリコール（ＰＧ））を、雌のミニブタ群に、１日２回、反復的に適用した。治療期間中、最大で最終投与適用の１４日（３３６時間）後に、血漿を収集した。２４時間後、投与前試料のみを収集した。投与前に、最初の投与の２４時間、４８時間、７２時間後に、また、最終投与適用の１２時間および１４日後に、皮膚生検材料を収集した。投与前および最初の投与の２４時間後に、また、最終投与適用の１２時間後に、ＥＣＧを記録した。安全性評価はまた、最初の投与の２４時間後の、および最終投与適用の６０時間後の、臨床徴候知見、適用部位での皮膚反応の評価、および収集された皮膚生検材料の病理組織学的検査を含んでいた。角質層、表皮層、および真皮層を、別々に分析した。
【００７９】
図８は、０日目の最初の投与後の時間にわたって、および１〜４日目のそれぞれの最初の投与の前に、各製剤に関して測定された血漿中濃度を示す。図９は、薬物動態評価の、４日目の最終投与後の時間にわたって、被験製剤に関して測定された血漿中濃度を示す。これらの結果は、グリセリン基剤の製剤とプロピレン基剤の製剤の両方について、血漿濃度が用量比例性であったことを示す。ＰＧ基剤の製剤は、Ｇｌｙ基剤の製剤と比較すると、より高い浸透の程度を示し、ＣｍａｘおよびＡＵＣはそれぞれ２倍および１．４倍の高さに到達した。最大１．６ｎｇ／ｍｌという最高の血漿濃度は、ＰＧ  １％製剤によってもたらされた。それに匹敵するＣｍａｘは、Ｇｌｙ  １％およびＰＧ  ０．３３％製剤で達成されたが、ＡＵＣは、Ｇｌｙ  １％について、１．７倍の高さであった。グリセリン基剤の製剤は、ＰＧ基剤の製剤と比較して、より遅い見かけの排出速度を示した。いかなる特定の動作理論にも拘泥されないが、グリセリン基剤の製剤が、デトミジンがそこから徐々に放出され、それによって、より遅い見かけの排出速度を生じる、よりしっかりした貯留部の形成をもたらすことが可能である。
【００８０】
図１０は、被験製剤の適用に起因する、真皮における経時的なデトミジンの蓄積の程度の評価の結果を示す。図１１は、表皮における経時的なデトミジンの蓄積の程度の評価の結果を示す。表皮における薬物レベルは、真皮における薬物レベルよりも１０〜１００倍高かった。Ｇｌｙ基剤の製剤とＰＧ基剤の製剤との間には、最小限の差が認められたが、１％強度では、真皮と表皮の両方において、より高いデトミジンレベルが達成されたように見える；しかし、異なる製剤による真皮および表皮における薬物レベルの比較は、動物間の高い変動性により、慎重に扱うべきである。皮膚への用量依存性の浸透は、角質層のより深い層において１％製剤（ＰＧおよびＧｌｙ）で達成される、より高いレベルによって裏付けることができる。図１２は、被験製剤の適用に起因する、角質層、条片１〜１０における経時的なデトミジンの蓄積の程度の評価の結果を示し、図１３は、被験製剤の適用に起因する、角質層、条片１１〜２０における経時的なデトミジンの蓄積の程度の評価の結果を示す。これらの研究の目的では、より大きい条片番号は、より深い（より下の）レベルの角質層に相当する。これらの結果は、角質層条片１〜１０におけるデトミジンレベルが、条片１１〜２０よりも、および、表皮と比較して１０倍高かったことを示す。条片１１〜２０におけるＧｌｙ  １％では、より高い濃度の薬物が達成された。
【００８１】
図１４は、被験製剤の投与後の経時的な被験ブタの心拍数の評価の結果を示す。このデータは、安全の観点から、負の心血管的影響が記録されなかった、すなわち、治療のいずれかに起因する心拍数の減少も目に見える皮膚刺激も観察されなかったことを示す。
【００８２】
実施例４−ブタにおける術後疼痛モデルでの追加の製剤のインビボ試験
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を使用して、デトミジンを含有する追加の局所用製剤の（５日目を含むこと以外は、実施例２において上に記載したのと同様の）評価を行った。投薬は、１日２回であった。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ測定は、１日目での適用後、１、３、５、および７時間の時点で行った。連日、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ測定は、朝の投薬の１時間後に行ったが、１時間前には行わなかった。被験製剤およびプラセボを、下の表６に記載する。
【００８３】
【表６】
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【００８４】
１．０％  Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカインＨＣｌ）を含有する陽性対照製剤（５ｍＬ  ＳＣ注射）および０．１０％クロニジンを含有する比較対照製剤（後者は、他の点では、バッチ番号Ｒ−１４５１５の特性を有する）も調製した。０．３３％デトミジンＨＣｌ、１．７５％ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ２５０ＨＨ）、１％グリセリン、０．３３％プロピレングリコール、０．０２％塩化ベンザルコニウム（０．５％水溶液として）、およびクエン酸緩衝液０．０５Ｍ  ｐＨ５．５（１００％まで）を含む製剤（バッチＲ−１４５１５）も調製したが、この製剤は試験されなかった。
【００８５】
図１５Ａは、手術の直後の局所適用後に測定された、０．１％クロニジンを含有する製剤、Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカインＨＣｌ）、およびプラセボ製剤に関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。目盛りは、製剤の適用後の時間である。図１５Ｂは、５日間にわたってそれぞれの局所適用の１時間後に測定された、これらの材料のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。図１６Ａは、手術の直後の局所適用後に測定された、０．１％デトミジンを含有する製剤、Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカインＨＣｌ）、およびプラセボ製剤に関する、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答間の比較を提供する。目盛りは、製剤の適用後の時間である。図１６Ｂは、５日間にわたってそれぞれの局所適用の１時間後に測定された、これらの製剤それぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。
【００８６】
これらの結果は、０．１％デトミジン製剤が、１日目に、陽性対照と少なくとも同じぐらい有効であり、長期間にわたってかなり良い結果を提供したことを実証する。
【００８７】
図１７Ａは、手術の直後の局所適用後に測定された、すべての実験用製剤、ならびにプラセボ製剤、Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカインＨＣｌ）、および０．１％クロニジン製剤に関する、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答間の比較を提供する。目盛りは、製剤の適用後の時間である。図１７Ｂは、５日間にわたってそれぞれの局所適用の１時間後に測定された、これらの製剤のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。図１８は、この研究の全日にわたる用量強度間のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答の比較を提供する。これらの比較は、異なるデトミジン強度の製剤の釣り鐘型の有効性反応を示す。
【００８８】
実施例５−ブタにおける術後疼痛モデルでの追加の製剤のインビボ試験
ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を使用して、デトミジンを含有する追加の局所用製剤の（実施例４において上に記載したのと同様の）評価を行った。被験製剤およびプラセボを、下の表７に記載する。
【００８９】
【表７】
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【００９０】
１．０％  Ｎａｒｏｐｉｎ（登録商標）（ロピバカインＨＣｌ）を含有する陽性対照製剤（５ｍＬ  ＳＣ注射）も調製した。
【００９１】
図１９は、手術の直後の局所適用後の最初の数時間の間に測定された、被験製剤のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。目盛りは、製剤の適用後の時間である。図２０は、５日間にわたってそれぞれの局所適用の１時間後に測定された、被験製剤のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。図２１は、５日間にわたって、前の晩の投与の約１５時間後、および当日の最初の投与の前に測定された、被験製剤のそれぞれに関するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ応答を示す。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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