(57)【要約】  インビボでＩ型ＩＦＮの生産を増大および増強する処置のための方法および化合物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本明細書にさらに開示されるのは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ反応を活性化および増強する方法、ならびに微生物感染の処置のためのホスホジエステラーゼの阻害剤の使用を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする被験体を処置する方法であって、該方法は：
２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を被験体に投与する工程を含み、
ここで、阻害剤が２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防ぎ、およびここで、被験体は感染症を有する、方法。
【請求項２】
２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
阻害剤は小分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
阻害剤はＰＤＥ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
阻害剤は、可逆的阻害剤、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤、混合型阻害剤、または不可逆的阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、ＰＳＢ−ＰＯＭ１４１２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩；２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩；Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミド、またはその塩；２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミド、またはその塩；（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミド、またはその塩；あるいは、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
感染はウイルス感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ウイルス感染は、ＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスによる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、  エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトヘルペスウイルス６Ａ（ＨＨＶ−６Ａ）、ヒトヘルペスウイルス６Ｂ（ＨＨＶ−６Ｂ）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、またはジカウイルスによる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
感染は細菌感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
細菌感染は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌による、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
細菌感染は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌による、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、連続的に、予め決められた時間間隔で、または断続的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
阻害剤は治療上有効な量で被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
治療上有効な量の阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害し、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
被験体はヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
病原体による感染病を有する被験体においてＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）生産を増強する方法であって、該方法は：
ｉ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を遮断するための２’３’−ｃＧＡＭＰの分解ポリペプチドの阻害剤と；
ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤と；
を含む医薬組成物を病原体による感染病を有する被験体に投与する工程を含み、
ここで、２’３’−ｃＧＡＭＰの存在はＳＴＩＮＧ経路を活性化し、それによってＩ型インターフェロンの産生を増強する、方法。
【請求項２２】
２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
阻害剤は小分子である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
阻害剤はＰＤＥ阻害剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
阻害剤は、可逆的阻害剤、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤、混合型阻害剤、または不可逆的阻害剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、ＰＳＢ−ＰＯＭ１４１２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩；２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩；Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩；２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩；（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩；あるいは、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩、を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
病原体はウイルスである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
ウイルスは、ＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ウイルスは、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ヒトヘルペスウイルス６Ａ（ＨＨＶ−６Ａ）、ヒトヘルペスウイルス６Ｂ（ＨＨＶ−６Ｂ）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、またはジカウイルスである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
病原体は細菌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
細菌は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、連続的に、予め決められた時間間隔で、または断続的に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３８】
阻害剤は治療上有効な量で被験体に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
治療上有効な量の阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド中のＡＴＰ加水分解ではなく、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
被験体はヒトである、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
この特許出願は、２０１６年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／４３８，３４４の利益を主張し、参照によってその全体が本明細書に組込まれる。
【０００２】
＜本開示の背景技術＞
疾病を引き起こすことができる微生物は病原体と呼ばれる。病原性微生物は細菌、ウイルス、菌類、原生動物、および蠕虫を含む。いくつかの例では、広域抗菌スペクトル・フルオロキノロンなどの抗菌剤およびオキサゾリジノンは、宿主内での微生物の繁殖を阻害することによって感染と戦う。他の例では、抗菌剤は、病原性感染に対する宿主の免疫反応を増強または強化する。
【発明の概要】
【０００３】
ある実施形態では、インビボでのＩ型ＩＦＮの産生を増大および／または増強する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤）の阻害剤の投与によって、病原性感染を処置する方法を含む。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性化基質の分解を防ぐための選択的阻害剤および該選択的阻害剤を含む医薬組成物の設計および生成が本明細書にさらに記載される。
【０００４】
ある実施形態では、必要とする被験体を処置する方法が開示され、該方法は：２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を被験体に投与する工程を含み、ここで、阻害剤が２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防ぎ、およびここで、被験体は感染症を有する。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート（ｂｏｒａｎｏｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、感染は��イルス感染である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染はＤＮＡウイルスによる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染はレトロウイルスによる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）による。いくつかの実施形態では、感染は細菌感染である。いくつかの実施形態では、細菌感染はグラム陰性菌による。いくつかの実施形態では、細菌感染はグラム陽性菌による。いくつかの実施形態では、細菌感染は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌による。いくつかの実施形態では、阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、予め決められた時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解を５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満だけ減少させる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド中のＡＴＰ加水分解を阻害しない。幾つかの実施形態では、該方法は、追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗菌剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤および追加の治療剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤および追加の治療剤は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は追加の治療剤を投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は追加の治療剤を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【０００５】
ある実施形態では、病原体に感染した細胞における２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は：病原体に感染し、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを発現する細胞を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤付加物を生成するための阻害剤と接触させる工程であって、それによって、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが２’３’−ｃＧＡＭＰを分解することを阻害して、細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を防ぐ、工程を含む。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩��含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、病原体はウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはＤＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）である。いくつかの実施形態では、病原体は細菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陰性菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陽性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。いくつかの実施形態では、細胞は、細胞質ＤＮＡの増加した集団によってさらに特徴付けられる。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
【０００６】
ある実施形態では、病原体により感染した被験体においてＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生を増強する方法が本明細書に開示され、該方法は：（ｉ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を遮断するための、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤と；（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤と；を含む医薬組成物を病原体により感染した被験体に投与する工程を含み、ここで、２’３’−ｃＧＡＭＰの存在はＳＴＩＮＧ経路を活性化し、それによって、Ｉ型インターフェロンの産生を増強する。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導��あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、病原体はウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはＤＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）である。いくつかの実施形態では、病原体は細菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陰性菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陽性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。いくつかの実施形態では、阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、予め決められた時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解ではなく、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。いくつか実施形態では、方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗菌剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤および追加の治療剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤および追加の治療剤は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は追加の治療剤を投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤は追加の治療剤を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【０００７】
ある実施形態では、病原体に感染した細胞中のインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質二量体の刺激因子を安定させる方法が本明細書に開示され、該方法は：（ａ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、病原体に感染し、細胞質ＤＮＡの増加した集団によって特徴付けられる細胞を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤に接触させる工程と；（ｂ）２’３’−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ複合体を生成するために、２’３’−ｃＧＡＭＰをＳＴＩＮＧタンパク質二量体と相互作用させる工程であって、それによって、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を安定化させる工程とを含む。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまた��その塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、病原体はウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはＤＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）である。いくつかの実施形態では、病原体は細菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陰性菌である。いくつかの実施形態では、細菌はグラム陽性菌である。いくつかの実施形態では、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
【０００８】
ある実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を、ＰＤＥ阻害剤に接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団はウイルスによって生成される、工程を含む。いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法がさらに本明細書に開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を、触媒ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団はウイルスによって生成される、工程を含む。いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法がさらに本明細書に開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を、ヌクレアーゼ様ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団はウイルスによって生成される工程を含む。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡはウイルスＤＮＡである。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、細胞へのウイルスの感染によるものである。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）を介するウイルスＤＮＡの伝達によるものである。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導���、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤の不在下で、ＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解に関連する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満だけ、または１％未満まで減少させる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解を阻害しない。いくつかの実施形態では、ウイルスはＤＮＡウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルスは、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）である。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
【０００９】
ある実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞をＰＤＥ阻害剤に接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤は減少したＰＤＥのＡＴＰ加水分解の阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団は組換えＤＮＡワクチンによって生成される工程を含む。いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法が本明細書にさらに開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を触媒ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤に接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤は減少したＰＤＥのＡＴＰ加水分解の阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団は組換えＤＮＡワクチンによって生成される工程を含む。いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法がさらに本明細書に開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞をヌクレアーゼ様ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤に接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団は組換えＤＮＡワクチンによって生成される工程を含む。いくつかの実施形態では、組換えＤＮＡワクチンは、ウイルス抗原をコード化するＤＮＡベクターを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス抗原はＤＮＡウイルスに由来する。いくつかの実施形態では、ウイルス抗原はレトロウイルスに由来する。いくつかの実施形態では、ウイルス抗原は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に由来する。いくつかの実施形態では、組換えＤＮＡワクチンは、細菌抗原をコード化するＤＮＡベクターを含む。いくつかの実施形態では、細菌抗原はグラム陰性菌に由来する。いくつかの実施形態では、細菌抗原はグラム陽性菌に由来する。いくつかの実施形態では、細菌抗原は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌に由来する。いくつかの実施形態では、該方法は、細胞を組換えＤＮＡワクチンと接触させる工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥ��ＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤の不在下で、ＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解に関連する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満だけ、または１％未満まで減少させる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解を阻害しない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本開示の様々な態様は、とりわけ添付の請求項で説明されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：
【図１】ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路のイラスト表現を例証する。
【図２Ａ】ＰＤＥ阻害剤の化合物１（図２Ａ）、化合物２（図２Ｂ）、および化合物３（図２Ｃ）の存在下における、ｃＧＡＭＰ媒介ＩＦＮβ産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
【図２Ｂ】ＰＤＥ阻害剤の化合物１（図２Ａ）、化合物２（図２Ｂ）、および化合物３（図２Ｃ）の存在下における、ｃＧＡＭＰ媒介ＩＦＮβ産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
【図２Ｃ】ＰＤＥ阻害剤の化合物１（図２Ａ）、化合物２（図２Ｂ）、および化合物３（図２Ｃ）の存在下における、ｃＧＡＭＰ媒介ＩＦＮβ産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
自然免疫系は、微生物感染に対する最初の防衛線である。宿主自然免疫は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および宿主の損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）と呼ばれる保存された微生物の特性の認識によって活性化される。微生物のＰＡＭＰおよびＤＡＭＰを感知すると、シグナルカスケードが活性化されて、Ｉ型インターフェロンおよび／または複数のサイトカインならびにケモカインを生成し、結果的に抗ウイルスタンパク質を合成する。その後、抗ウイルスタンパク質およびサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはケモカイン）の存在は、アポトーシスを促進し、細胞タンパク質翻訳を阻害し、および感染部位に免疫細胞を補充して、適応免疫応答をさらに開始する。
【００１２】
パターン認識受容体（ＰＲＲ）は、ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰを認識し、急速かつ効率的な自然免疫反応を容易にする、生殖系列コード化受容体である。細胞質ＤＮＡセンサは、病原体ＤＮＡの細胞内存在を検出するＰＲＲの一種である。ＩＦＮ制御因子（ＤＡＩ）のＤＮＡ依存性活性化因子、細胞質ＤＮＡセンサ）は、Ｉ型インターフェロンの産生のためのｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を利用する。
【００１３】
ミトコンドリアは、例えば、免疫細胞活性化および抗菌防御を高めることによって宿主免疫反応としての役割を果たす。ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）は、細胞性ストレス、感染、または損傷中に曝される時、自然免疫反応を引き起こす。細胞質および細胞外のｍｔＤＮＡの両方はＰＲＲによって認識され、Ｉ型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）発現を引き起こす。いくつかの例では、細胞質のｍｔＤＮＡはＰＲＲによって認識され、Ｉ型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）発現を引き起こす。いくつかの例では、ｍｔＤＮＡは、ＢＣＬ−２のようなタンパク質４（ＢＡＸ）およびＢＣＬ−２相同アンタゴニスト／キラー（ＢＡＫ）によって媒介されるアポトーシスの間に遊離される。いくつかの例では、ｍｔＤＮＡは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ−ＩＲＦ３シグナリングおよびＩ型ＩＦＮ反応およびＩＳＧの発現に関与するアポトーシスの間に遊離される。いくつかの例では、ミトコンドリアストレスは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を介してＩ型ＩＦＮを引き起こす細胞質のｍｔＤＮＡを解放する。いくつかの場合では、ストレスは病原体媒介性である。いくつかの実施形態では、ウイルス病原体による感染は、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の放出を誘導する。いくつかの実施形態では、ウイルス病原体によるｍｔＤＮＡの放出は、ｃＧＡＳ誘導性の抗ウイルス応答を誘導する。いくつかの場合では、ウイルス病原体は１本鎖ＲＮＡウイルスである。いくつかの場合では、ウイルス病原体はデングウイルスである。いくつかの例では、細胞外のｍｔＤＮＡはＰＲＲによって認識され、Ｉ型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）発現を引き起こす。好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成−除菌性および無菌性炎症性疾患に関与するプロセス−は、細胞死、ならびに好中球ＤＮＡおよび／またはタンパク質複合体の細胞外空間への放出を結果としてもたらす。いくつかの例では、活性化した好中球から遊離されたｍｔＤＮＡなどの細胞外のｍｔＤＮＡは、Ｉ型ＩＦＮ反応を引き起こすためにｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路に関与する。
【００１４】
いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサは核ＤＮＡである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサはミトコンドリアＤＮＡである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサは、細胞質ミトコンドリアＤＮＡである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサは細胞外のミトコンドリアＤＮＡである。
【００１５】
ある実施形態では、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を利用することによって、インビボでのＩ型ＩＦＮ産生を増強および／または増大する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、本明細書に記載されるのは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ反応を活性化および増強する方法をさらに含む。場合によっては、該方法は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を投与する工程を含む。さらなる場合では、該方法は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤およびＧＭＰ分解ポリペプチドの酵素活性を評価するためのアッセイを設計する工程を含む。
【００１６】
＜ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路およびＩ型ＩＦＮの産生＞
細胞質ＤＮＡは、細胞内または周辺細胞に感染が存在するというシグナルを送ることができる。これらの細胞質ＤＮＡ（例えば、二本鎖ＤＮＡ）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ、ＤＡＩ、ＩＦＩ１６、ＤＤＸ４１、ＬＳｍ１４Ａ、サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ、ＬＲＲＦＩＰ１、Ｓｏｘ２、ＤＨＸ９／３６、Ｋｕ７０、およびＡＩＭ２などのＤＮＡセンサよって調べられる。サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳまたはｃＧＡＭＰシンターゼ）は、細胞質ＤＮＡセンサのヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属する５２２アミノ酸タンパク質である。細胞質ＤＮＡ刺激に際して、ｃＧＡＳはｃＧＡＭＰを合成し、それは、ＧＭＰの２’−ＯＨとＡＭＰの５’−リン酸塩との間の第１の結合、ならびにＡＭＰの３’−ＯＨとＧＭＰの５’−リン酸塩との間の第２の結合を含む。ｃＧＡＭＰ（サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰ、２’３’−ｃＧＡＭＰ、ｃＧＡＭＰ（２’−５’）またはサイクリックＧｐ（２’−５）Ａｐ（３’−５）としても知られる）は、ＳＴＩＮＧに対するリガンドとして機能し、それによって、ＳＴＩＮＧ媒介ＩＦＮ（例えば、ＩＦＮβ）産生を活性化する（図１）。
【００１７】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、またはＭＰＹＳとしても知られる）は、４つのトランス膜ドメインを含むＮ末端領域、および二量化ドメインを含むＣ末端領域を含む、３７８アミノ酸タンパク質である。２’３’−ｃＧＡＭＰに結合すると、ＳＴＩＮＧは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分子を囲む立体構造的再配列（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を受ける。
【００１８】
２’３’−ｃＧＡＭＰの結合は事象のカスケードを活性化し、それによって、ＳＴＩＮＧはＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）およびＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）を補充して活性化し、それらは、リン酸化に続いて、核転写因子κＢ（ＮＦ−κＢ）およびインターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）をそれぞれ活性化させる。いくつかの例では、活性化されたタンパク質は核に移動し、細胞間の宿主免疫防御を促進するためにＩ型ＩＦＮおよびサイトカインをコード化する遺伝子の転写を誘導する。
【００１９】
いくつかの例では、ＳＴＩＮＧは、ｃ［ｄｉ−ＧＭＰ］などのバクテリアサイクリックジヌクレオチド（ＣＤＮ）を直接感知することができる。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰは、細胞質ＤＮＡに暴露された細胞に応答して、ＳＴＩＮＧと結合するセカンドメッセンジャーとして作用する。
【００２０】
＜病原体＞
上記のように、病原体からの細胞内核酸の存在はｃＧＡＳを活性化し、２’３’−ｃＧＡＭＰの産生、および続くＳＴＩＮＧ経路の活性化に結びつく。いくつかの場合では、病原体はウイルス（例えば、ＤＮＡウイルス、ＲＮＡウイルス）である。ある場合には、病原体はレトロウイルスである。続くＳＴＩＮＧを活性化することができる例示的なウイルスとしては、限定されないが、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）６８、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）が挙げられる。他の場合では、病原体は細菌である。例示的な細菌としては、限定されないが、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌が挙げられる。
【００２１】
＜ウイルス＞
いくつかの実施形態では、病原体はＤＮＡウイルスである。いくつかの場合では、ＤＮＡウイルスは一本鎖ＤＮＡウイルスである。他の場合では、ＤＮＡウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスである。ある場合には、ウイルスは、複製のためにＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼを利用する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、病原体はＲＮＡウイルスである。いくつかの例では、ＲＮＡウイルスは、一本鎖ＲＮＡウイルス（例えば、一本鎖プラスＲＮＡウイルスまたは一本鎖マイナスＲＮＡウイルス）である。他の場合では、ＲＮＡウイルスは二本鎖ＲＮＡウイルスである。例示的なＲＮＡウイルスとしては、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、センダイウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスまたはジカウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、またはジカウイルスである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ウイルス病原体による感染は、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）の放出を誘導する。いくつかの実施形態では、ウイルス病原体によるｍｔＤＮＡの放出は、ｃＧＡＳ誘導性の抗ウイルス応答を誘導する。いくつかの場合では、ウイルス病原体は１本鎖ＲＮＡウイルスである。いくつかの場合では、ウイルス病原体はデングウイルスである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、病原体はレトロウイルスである。レトロウイルスはＤＮＡ中間体を有する一本鎖ＲＮＡウイルスである。ほとんどのウイルスでは、ＤＮＡはＲＮＡへと転写され、その後、ＲＮＡはタンパク質へと翻訳される。しかしながら、レトロウイルスは、それらのＲＮＡがＤＮＡへと逆転写されるため、違うように機能する。レトロウイルスによって細胞が感染すると、レトロウイルスＲＮＡゲノム、ウイルスゲノムによってコード化される逆転写酵素によって、その対応する二本鎖ＤＮＡへと転写され、それは、通常パターンの逆、したがって、レトロ（逆）である。このＤＮＡは、その後、核へと進入し、ウイルスゲノムによってコード化されるインテグラーゼ酵素を使用して宿主ＤＮＡに組み込む。組み込まれたウイルスＤＮＡ（「プロウイルスの」ＤＮＡ）は、宿主ゲノムの構成要素となり、それと共に複製され、ウイルスの新しいコピーを構築するのに必要なタンパク質を生成する。それが宿主に感染するまで、ウイルスを検出するのは難しい。したがって、レトロウイルス遺伝子に含まれる情報は、配列によって対応するタンパク質を生成するために使用される：ＲＮＡ→ＤＮＡ→ＲＮＡ→ポリペプチド。
【００２５】
レトロウイルスのゲノム（ＲＮＡまたはＤＮＡの形態のいずれか）は、概念的に２つに分割される。第１の「トランス作用性」カテゴリーは、ウイルスタンパク質をコード化する領域からなる。これらは、コアコートタンパク質の合成のための群特異抗原（「ｇａｇ」）遺伝子、様々な酵素（逆転写酵素など）の合成のための「ｐｏｌ」遺伝子、およびエンベロープ糖タンパク質の合成のためのエンベロープ（「ｅｎｖ」）遺伝子を含む。全長ＲＮＡ転写物は、ウイルスタンパク質によってウイルス粒子へと包装され、その後、これは、ｅｎｖ由来のペプチドが埋め込まれる細胞膜の一部で成長する。この細胞膜でコーティングされたウイルス粒子は、十分に能力のあるウイルス粒子であり、他の細胞を感染させ続ける。
【００２６】
一般的に、レトロウイルスゲノムの第２の部分は、「シス作用性」部分と呼ばれ、包装および複製を可能にするためにゲノム上になければならない領域からなる。これは、キャプシド形成されるものとしてウイルスタンパク質に対してそのＲＮＡ分子を識別する、ウイルスＲＮＡなどのＲＮＡ分子上のパッケージングシグナル、レトロウイルス（「ＬＴＲ」）を用いるプロモーターおよびポリアデニル化部位、またＤＮＡ複写の２つの開始部位を含む。プロモーター、エンハンサー、およびＬＴＲの他の領域は、ウイルスが、たとえ他のものに感染するとしても、特定の細胞型において「発現する」（つまり、転写および翻訳される）しかしないような組織特異性を与えることができる。
【００２７】
例示的なウイルス
＜単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）＞
ＨＳＶ−１は非常に感染力の高い感染であり、世界中で一般かつ風土病である。ほとんどのＨＳＶ−１感染は小児期に獲得される。ＨＳＶ−１感染の大部分は、口腔ヘルペス（時々、口唇ヘルペス、口唇のヘルペス、または口腔顔面ヘルペスと呼ばれる、口内または口の周辺での感染）であるが、ＨＳＶ−１感染の一部は性器ヘルペス（生殖器または肛門部での感染）である。ＨＳＶ−１は、主に口から口の接触によって伝染し、傷、唾液、および口内または口の周辺の表面でのＨＳＶ−１ウイルスとの接触を介して、口腔ヘルペス感染を引き起こす。しかし、ＨＳＶ−１はまた、口と生殖器の接触を介して生殖器部に伝染して、性器ヘルペスを引き起こす。
【００２８】
＜マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）＞
ＭＨＶ−６８は、げっ歯類病原体およびガンマヘルペスウイルスサブファミリーのメンバーである。ＭＨＶ−６８は、リンパ球内に潜伏感染を確立し、かつ細胞腫瘍と緊密に関連する能力を有する。宿主免疫系が損なわれない限り、ＭＨＶ−６８は潜伏を確立し、この潜伏は、潜伏の維持または溶菌サイクルの活性化を促進する遺伝子産物を結果としてもたらすウイルス特異的読み取り枠などの複数の細胞制御によって調整される。マウスのＭＨＶ−６８の主な結果のうちの１つは、伝染性単核症である。ＭＨＶ−６８感染部位は、主に、肺上皮細胞、副腎、および心臓組織からなり、潜伏感染はＢリンパ球に存在する。
【００２９】
＜カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）＞
ＫＳＨＶまたはヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）は、ヘルペスウイルスのファミリーに属するヒトラジノウイルス（γ−２ヘルペスウイルス）である。ＫＳＨＶは、カプシドと呼ばれるその核酸を包装するタンパク質被覆を有する大きな二本鎖ＤＮＡウイルスであり、外皮と呼ばれる無定形のタンパク質層によって囲まれ、最後的に、細胞膜から部分的に由来する脂質エンベロープに囲い込まれる。このウイルスは、性的に、および体液（例えば、唾液および血液など）の両方によって伝染する。ＫＳＨＶは、カポジ肉腫（ＫＳ）と呼ばれる血管癌体腔ベースのリンパ腫と呼ばれるリンパ腫（リンパ球の癌）、およびカストルマン病と呼ばれる何らかの形態の重度のリンパ節腫脹を引き起こす。
【００３０】
＜ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）＞
ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶまたはＶＶ）は、ポックスウイルスファミリーに属する大きく、複雑なエンベロープウイルスである。ポックスウイルスは最大の既知のＤＮＡウイルスであり、感染細胞の細胞質内で完全に複製する能力により他のウイルスと区別される。ポックスウイルスは複製のために核因子を必要とせず、したがって、ほとんど障害なく除核細胞を複製する。ＶＡＣＶは、長さおよそ１９０ｋｂの直鎖二本鎖ＤＮＡゲノムを有し、それは、約２５０の遺伝子をコード化する。ゲノムはリポタンパク質のコア膜に囲まれる。ワクシニアウイルスは、天然痘疾病を根絶したワクチンとしての役割でよく知られている。ワクシニアウイルスの自然宿主は不明であるが、雌牛およびヒトにおいて複製する。その複製サイクル中に、ワクシニアウイルスは、それらの外膜において異なる４つの感染形態を生成する：細胞内成熟ビリオン（ＩＭＶ）、細胞内エンベロープビリオン（ＩＥＶ）、細胞関連のエンベロープビリオン（ＣＥＶ）、および細胞外エンベロープビリオン（ＥＥＶ）。
【００３１】
＜アデノウイルス＞
アデノウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスであり、現在、無症候性気道感染症の一般的な原因であることが知られている。非常に丈夫なウイルスであるアデノウイルスは、ヒトおよび動物の集団に遍在し、宿主の外で長期間生存し、かつ年間を通じた風土病である。アデノウイルスは、５２の血清型を所有しており、様々な異なる症候群の病原体として認識される。それは、結膜への直接接種、糞口経路、アエロゾル化した飛沫、または感染した組織または血液への曝露を介して伝染する。ウイルスは複数の臓器系に感染することができる；しかし、ほとんどの感染は無症候性である。
【００３２】
＜ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）＞
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）（パピロマウイルスファミリーからのＤＮＡウイルス）は、いぼを引き起こす一般的なウイルスである。１００より多くのＨＰＶの種類がある。大部分は無害であるが、約３０種類が癌のリスクを有する。これらの種類は生殖器に影響を与え、感染したパートナーとの性的接触によって感染する。それらは低リスクまたは高リスクである。低リスクのＨＰＶは性器疣贅を引き起こす。高リスクのＨＰＶは、女性においては子宮頚部、外陰部、膣、および肛門の癌、ならびに男性においては肛門および陰茎の癌へとつながる。
【００３３】
＜Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）＞
ヘパドナウイルス科ファミリーのメンバーであるＨＢＶは、レトロウイルスと類似する異常な特徴を有する小さなＤＮＡウイルスである。ＨＢＶは、ＲＮＡ中間体を介して複製し、宿主ゲノムに組み込まれる。Ｂ型肝炎は、複製プロセスの一部として逆転写を使用する、数少ない既知の非レトロウイルスの１つである。ＨＢＶ複製サイクルの特徴は、ウイルスが感染細胞内で存続するための特徴的な能力を与える。ＨＢＶ感染は、急性肝炎（劇症肝炎を含む）から慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌にわたる、広範囲の肝疾患につながる。急性ＨＢＶ感染は、無症候性の急性肝炎であるか、症候性の急性肝炎を呈するかのいずれかである。感染した集団の約５％−１０％はウイルスを排除することができず、慢性的に感染するようになる。慢性的に感染した多くの人が軽度の肝疾患を有する。慢性のＨＢＶ感染を患う他の個体は、肝硬変および肝臓癌へと進行する活動性疾患を発症する。
【００３４】
＜Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）＞
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）は、小さな球状のエンベロープビロイドである。ＨＤＶは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の存在下でのみ増殖することができるため、サブウイルスサテライトであると考えられる。ＨＤＶとの伝染は、ＨＢＶの同時の感染（共感染）によって起こるかまたは慢性Ｂ型肝炎またはＢ型肝炎保菌状態に重なって（重感染）起こるかのいずれかであり得る。ＨＤＶとの重感染および共感染の両方は、ＨＢＶだけとの感染と比較して、より重度の合併症を結果としてもたらす。これらの合併症は、急性感染症においては肝不全を経験し、および肝硬変へと急速に進行し、慢性感染症においては肝臓癌発症するリスクが高まる可能性が高くなる。Ｂ型肝炎ウイルスとの組み合わせで、Ｄ型肝炎は、すべての肝炎感染の中で最も高い致死率（２０％）を有する。
【００３５】
＜ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）＞
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、ＨＩＶ感染症および経時的な後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすレンチウイルス（レトロウイルスのサブグループ）である。ＡＩＤＳは、免疫系の進行性破壊によって生命を脅かす日和見感染および癌の繁殖が可能となる、ヒトの疾病である。ＨＩＶへの感染は、血液、精液、膣液、尿道球腺液、または母乳の移動によって起こる。これらの体液内で、ＨＩＶは、遊離性ウイルス粒子および感染した免疫細胞内のウイルスの両方として存在する。ＨＩＶは、ヘルパーＴ細胞（特に、ＣＤ４＋Ｔ細胞）、マクロファージ、および樹状細胞などのヒト免疫系における重要な細胞に感染する。ＨＩＶ感染症は、多くのメカニズムを介する低レベルのＣＤ４＋Ｔ細胞へとつながり、それは、限定されないが、不稔感染したＴ細胞のピロトーシス、感染していないバイスタンダー細胞のアポトーシス、感染細胞の直接的なウイルス死滅、感染細胞を認識するＣＤ８細胞障害性リンパ球による感染したＣＤ４＋Ｔ細胞の死滅を含む。ＣＤ４＋Ｔ細胞の数が臨界値より下にまで減少する場合、細胞媒介性免疫は失われ、身体は次第に日和見感染により感染しやすくなる。
【００３６】
＜ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）＞
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）は、ヒトにおいて生涯にわたる感染を引き起こすベータヘルペスウイルスである。ＨＣＭＶは、ヒト個体群内での５５−１００％有病率を有する。原発性ＨＣＭＶ感染は、健康的な宿主においては一般に無症候性であるが、免疫無防備状態の個体、臓器移植レシピエント、ならびに新生児においては重度の疾患、および時々、致死的疾患を引き起こす。ＨＣＭＶは、西洋世界における先天性異常の主要な感染原因であり、全ての出生の１−２．５％に影響を与える。感染後、ＨＣＭＶは、生涯にわたって体内に潜伏したままであり、いつでも再活性化される。最終的に、ＨＣＭＶは、粘表皮癌および前立腺癌などの他の悪性腫瘍を引き起こす。ＨＣＭＶ感染は体中にわたって見られるが、しばしば唾液腺と関連する。人から人へのＨＣＭＶ伝染の形態は完全には不明であるが、体液によって生じると推定される。感染は、唾液、尿、または他の体液中にウイルスを分泌する人との接近し密接した接触を必要とする。ＨＣＭＶは、性的に、および母乳を介して伝染し、移植器官または輸血を受けることでも伝染する。
【００３７】
＜デング熱ウイルス＞
デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）は、フラビウイルス科ファミリーのＲＮＡウイルスである；フラビウイルス属。それは節足動物（蚊またはダニ）によって伝染し、したがって、アルボウイルス（節足動物媒介ウイルス）とも呼ばれる。デングウイルスは、主に、ヤブカ属の蚊（特に、ネッタイシマカ（Ａ．ａｅｇｙｐｔｉ））によって伝染する。疾患を伝染させる他のヤブカ属種は、ヒトスジシマカ（Ａ．ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）、ポリネシアヤブカ（Ａ．ｐｏｌｙｎｅｓｉｅｎｓｉｓ）およびＡ．ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉｓを含む。ヒトはデングウイルスの主要な宿主であるが、ヒト以外の霊長類でも感染する。発熱期間の最初の２−１０日間中、デング熱に感染した人から血粉を摂取する雌の蚊は、腸の内側の細胞で該ウイルスに感染した。約８−１０日後に、ウイルスは蚊の唾液腺を含む他の組織に広がり、続いてその唾液中に放出される。該ウイルスは、蚊に対して有害な効果を有しないように思われ、生涯にわたって感染したままである。
【００３８】
＜黄熱ウイルス＞
黄熱ウイルスはフラビウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。それは、西ナイル、セントルイス型脳炎、および日本脳炎ウイルスと関連する。黄熱ウイルスは、主に、感染したヤブカ属またはＨａｅｍａｇｏｇｕｓ属の蚊に刺されることによって人々に伝染する。蚊は、感染した霊長類（ヒト、または非ヒト）を餌にすることによってウイルスを獲得し、次に、他の霊長類（ヒト、または非ヒト）にそのウイルスを伝染することができる。黄熱ウイルスに感染した人々は、発熱の直前または発熱の最大５日後まで蚊（「ウイルス血症」と呼ばれる）に感染する。
【００３９】
＜エボラウイルス＞
エボラウイルス（ＥＢＯＶ）は、エボラウイルス属内の５つの既知のウイルス１つである。ＥＢＯＶを含む５つの既知のエボラウイルス属のうちの４つは、ヒトおよび他の哺乳動物において、エボラウイルス疾病（ＥＶＤ）として知られている重度でしばしば致命的な出血熱を引き起こす。ＥＢＯＶゲノムは一本鎖ＲＮＡであり、およそ１９，０００のヌクレオチド長である。それは７つの構造タンパク質をコード化する：核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼ補助因子（ＶＰ３５）（ＶＰ４０）、ＧＰ、転写活性化因子（ＶＰ３０）、ＶＰ２４、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（Ｌ）。
【００４０】
＜マールブルグウイルス＞
マールブルグウイルスは、フィロウイルス科のウイルスファミリーの出血熱ウイルスであり、およびマールブルグウイルス属のマールブルク種マールブルグウイルスのメンバーである。マールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）は、ヒトおよびヒト以外の霊長類においてマルブルクウイルス病（ウイルス性出血熱の形態）を引き起こす。該ウイルスは、非常に危険であると考えられる。
【００４１】
＜ジカウイルス＞
ジカウイルス（ＺＩＫＶ）は、フラビウイルス科のウイルスファミリーのメンバーである。それは、ネッタイシマカおよびヒトスジシマカなどの昼間活性のヤブカ属蚊によって広められる。ジカウイルスは、デング熱、黄熱病、日本脳炎、および西ナイルウイルスと関連する。１９５０年代以来、アジアからアフリカへの狭い赤道帯内で発生することが知られている。ジカ熱またはジカウイルス疾病として知られる感染症は、しばしば症状が全くないか、デング熱の非常に軽度の形態に類似する軽度の症状のみを引き起こす。特定の療法はないが、パラセタモール（アセトアミノフェン）および安静が症状の改善に役立ち得る。ジカウイルスは、妊婦から妊婦の赤ん坊まで伝播する可能性がある。これは、小頭症、重度の脳奇形および他の先天性欠損を結果としてもたらす。成人のジカウイルス感染症は、ギランバレー症候群をめったにもたらさない。
【００４２】
＜ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）＞
ベネズエラウマ脳炎ウイルスは、ドガウイルス科、アルファウイルス属のウイルスファミリーのメンバーである。ベネズエラウマ脳炎ウイルスは、ベネズエラウマ脳炎または脳脊髄炎（ＶＥＥ）を引き起こす、蚊媒介性のウイルス病原体である。ＶＥＥは、馬、ロバ、およびシマウマなどのすべてのウマ種に影響を与える場合がある。感染後、ウマは急に死ぬか、または進行性中枢神経系疾患を示すこともある。ヒトもまた、この疾病にかかる可能性がある。該ウイルスに感染した健康な成人は、高熱および頭痛などのインフルエンザのような症状を経験することもある。弱められた免疫系を有する人々および若者ならびに高齢者は、この疾病によって重病にかかるか、死亡する可能性がある。
【００４３】
ＶＥＥを引き起こすウイルスは、主に、感染した動物を噛み、次に、別の動物またはヒトを噛むか餌にする蚊によって伝染する。その疾患が伝播する速度は、ＶＥＥウイルスのサブタイプおよび蚊の個体数の密度に基づく。ＶＥＥの風土病のサブタイプは、特定の領域に特有の疾病である。一般に、これらの血清型は他の場所へと広がらない。風土病のサブタイプは、げっ歯類と蚊の伝播サイクルに関連する。ウイルスのこれらの形態は、ヒトの病気を引き起こす可能性はあるが、一般にウマの健康には影響を与えない。他方では、動物間流行病のサブタイプは、多くの集団を介して急速に伝播することもある。ウイルスのこれらの形態は、ウマに非常に対して病原性があり、ヒトの健康にも影響を与えることもある。
【００４４】
＜細菌＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される病原体は細菌である。細菌は、独立した（自由生活）生物または寄生生物（生涯他の生物に依存する）として存在し、多様な環境で繁殖する微視的な単細胞生物である。原核生物として、生物は単純な内部構造を有する単細胞からなる。細菌ＤＮＡは、核様体と呼ばれる、より糸のような集団で自由に浮遊する。細菌細胞はまた、プラスミドと呼ばれる別個のＤＮＡの環状の部分を含む。細菌は、エネルギー生産からタンパク質の輸送まで、様々な細胞機能を実施するように設計される特殊な細胞組織である膜結合型の細胞小器官を欠いている。しかし、両方の細菌細胞はリボソームを含む。少数の異なる判断基準が細菌を分類するために使用される。細菌は、細胞壁の性質、形状、または遺伝的構造の違いによって識別される。
【００４５】
例示的な細菌
＜リステリア菌＞
リステリア菌は、リステリア症感染を引き起こす病原性菌の種である。リステリア菌は、酸素の存在下または不在下で生存することができるようにする好気性および通性嫌気性の特性を有する運動性、非胞子成形、グラム陽性桿菌である。リステリア菌は中性から弱アルカリ性のｐＨで最も増殖し、および１−４５°Ｃの広範囲の温度で増殖することができる。リステリア菌はベータ溶血性であり、血液遊離寒天において青緑色の光沢を有する。それは、光顕微鏡検査法で見ると、特徴的な回転運動を示す。リステリア菌は、宿主の細胞内部で増殖および複製し、最も有毒な食物由来の病原体の１つであり、高リスクの個体における食物由来のリステリア症感染の２０〜３０％が致命的である。ほとんどの感染が、経口摂取後に起こり、腸内浸透後に体循環にアクセスする。ＣＮＳ感染は、脳膜炎、髄膜脳炎、または膿瘍として現れる。心内膜炎は他の可能性のある症状である。限局性感染症は、敗血症性関節炎、骨髄炎、および、まれに肺炎として現れる。
【００４６】
＜結核菌＞
結核菌は、ミコバクテリウム科のファミリーの偏性の病原性の細菌種であり、結核の病原体である。結核菌は、その細胞表面上に異常なワックス・コーティングを有し（主にミコール酸の存在による）、細胞をグラム染色に対して鈍感にする。結核菌の生理機能は、非常に好気性で、かつ高レベルの酸素を要求する。主に哺乳類の呼吸器系の病原体であり、肺に感染する。
【００４７】
＜フランシセラ・ノビシダ菌＞
フランシセラ・ノビシダ菌はフランシセラ科ファミリーの細菌であり、グラム陰性病原菌からなる。これらの細菌は、小さな球菌から桿状体まで様々であり、細胞内寄生性能力で最もよく知られている。この感染に関連する主な症状としては、肺炎、筋肉痛、および熱が挙げられる。
【００４８】
＜レジオネラ・ニューモフィラ菌＞
レジオネラ・ニューモフィラ菌は、薄く、好気性の、多形態性の、鞭毛のある、レジオネラ属の非胞子成形グラム陰性菌である。レジオネラ・ニューモフィラ感染症は、レジオネラ症（重症の肺炎）を引き起こす。レジオネラ症の症状としては、錯乱、頭痛、下痢、腹痛症、熱、悪寒、および筋肉痛、ならびに乾性咳嗽が挙げられる。ポンティアック熱は非肺型のレジオネラ・ニューモフィラ感染である。症状は、熱、疲労、筋肉痛、頭痛、咽喉痛、悪心、および時々咳を含む、インフルエンザのような症状である。レジオネラ・ニューモフィラは、エアロゾルおよび汚染水の吸引によって伝染する。
【００４９】
＜クラミジアトラコマチス菌＞
クラミジアトラコマチス菌は、肺および眼などの非性器部位と同様に、子宮頚部、尿道、および直腸の円柱上皮に感染するグラム陰性菌である。該細菌は、アメリカで最も頻繁に報告された性感染症の原因である。これに感染したほとんどの人が無症候性である。未処置の感染は、女性における骨盤炎症性疾患、不妊症、および子宮外妊娠、および男性における精巣上体炎および精巣炎などの重症な合併症を結果としてもたらす。男性および女性は、クラミジア誘導性の反応性関節炎を経験する。新生児および幼児において、細菌は結膜炎ならびに肺炎を引き起こす。成人はさらに、クラミジアによって引き起こされる結膜炎を経験する。トラコーマは、クラミジアによって引き起こされる再発性の眼の感染症である。
【００５０】
＜肺炎連鎖球菌＞
肺炎連鎖球菌、または肺炎双球菌は、グラム陽性、α溶血性（好気条件下での）、ベータ溶血性（嫌気条件下での）、通性嫌気性の連鎖球菌属のメンバーであり、大半の市中感染性肺炎の原因となる。それはヒトの気道中の共生的生物であり、それは、人体を傷つけることなく利益を得ることを意味する。しかし、肺炎双球菌による感染は危険であり、結果肺炎だけではなく、気管支炎、中耳炎、敗血症、および脳膜炎も引き起こす。肺炎球菌肺炎は、熱および寒気、咳、呼吸困難、ならびに胸痛を引き起こす。感染が脳および脊髄に広がる場合、肩こり、熱、錯乱、および頭痛によって特徴付けられる肺炎球菌髄膜炎を引き起こす。肺炎連鎖球菌は、主に、咳およびくしゃみからのエアロゾル飛沫の形態で空気中に広がる。
【００５１】
＜淋菌＞
Ｇｏｎｏｃｏｃｃｉ（複数形）またはｇｏｎｏｃｏｃｃｕｓ（単数形）としても知られる淋菌は、性的に伝染した感染淋病の原因となる、グラム陰性、偏好性、コーヒー豆形の双球菌の細菌の一種である。淋菌は、男性および女性の粘膜、特に口、咽喉、および肛門で、ならびに女性の生殖器系の子宮頚部、ファロピウス管、および子宮で成長し、急速に増殖する。淋菌は、口の、膣の、および肛門の性的接触によって人から人へと伝染する。出産中、幼児は産道で感染症にかかり、それは結果として両側性結膜炎をもたらす。
【００５２】
＜ホスホジエステラーゼ＞
ホスホジエステラーゼは、燐酸ジエステル結合の加水分解を触媒する酵素のクラスを含む。いくつかの例では、ホスホジエステラーゼはウイルス感染に関連し、その阻害はウイルス複製の減少と相関している。いくつかの例では、ホスホジエステラーゼのクラスは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ、ホスホリパーゼＣおよびＤ、オートタキシン、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ、ＤＮａｓｅ、ＲＮａｓｅ、制限酵素、および小分子ホスホジエステラーゼをさらに含む。
【００５３】
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、サイクリックヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを制御する。いくつかの例では、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、細胞内のセカンドメッセンジャーとして機能して、ホルモン、光、および神経伝達物質を含む様々な細胞外の信号を伝達する。場合によっては、ＰＤＥは、サイクリックヌクレオチドをそれらの対応する一リン酸塩へと分解し、それによって、サイクリックヌクレオチドの細胞内濃度および情報伝達に対する影響を制御する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに分類される。場合によっては、クラスＩ  ＰＤＥに属する哺乳類ＰＤＥは、それらの基質特異性および親和性、補助因子への感度、ならびに阻害剤への感度に基づいて、１２ファミリー（ＰＤＥ１−ＰＤＥ１２）へとさらに分けられる。場合によっては、哺乳類ＰＤＥの異なるファミリーは、組織発現パターン、遺伝子制御、リン酸化および調節タンパク質による酵素制御、細胞内局在、ならびに関連タンパク質との相互作用において独特であり得るスプライスバリアントをさらに含む。
【００５５】
ＰＤＥ１ファミリーはＣａ２＋／カルモジュリン依存性ＰＤＥを含む。場合によっては、ＰＤＥ１は少なくとも３つの異なる遺伝子によってコード化され、各々は少なくとも２つの異なるスプライスバリアント、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂを有する。場合によっては、ＰＤＥ１アイソザイムは、リン酸化／脱リン酸化によってインビトロで制御される。例えば、リン酸化はカルモジュリンに対してＰＤＥの親和性を減少させ、ＰＤＥ１の活性を減少させ、ｃＡＭＰの定常状態レベルを増加させる。場合によっては、ＰＤＥ１は、肺、心臓、および脳において観察される。
【００５６】
ＰＤＥ２は、小脳、新皮質、心臓、腎臓、肺、肺動脈、および骨格筋において観察されるｃＧＭＰ刺激ＰＤＥである。場合によっては、ＰＤＥ２は、カテコールアミン分泌に対するｃＡＭＰの効果を媒介し、アルドステロンの制御に関与し、嗅覚情報伝達の役割を果たす。
【００５７】
ＰＤＥ３のファミリーは、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの両方に対して高い親和性を有する。ＰＤＥ３は、心筋収縮性の刺激、血小板凝集の阻害、脈管および気道平滑筋の弛緩、Ｔリンパ球および培養された血管平滑筋細胞の増殖の阻害、ならびに脂肪組織からの遊離脂肪酸のカテコールアミン誘導性放出の制御の役割を果たす。いくつかの例では、ＰＤＥ３のアイソザイムは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼまたはインスリン依存性キナーゼによって制御される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ４はｃＡＭＰに特異的であり、ｃＡＭＰ依存性リン酸化によって活性化される。場合によっては、ＰＤＥ４は、気道平滑筋、血管内皮、およびすべての炎症細胞に局在する。
【００５９】
ＰＤＥ５は、基質としてのｃＧＭＰの選択的な認知を発揮し、２つのアロステリックｃＧＭＰ特異的結合部位を含む。場合によっては、これらのアロステリック結合部位へのｃＧＭＰの結合は、ＰＤＥ５のリン酸化をｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼによって調節する。ある場合には、血管平滑筋、血小板、肺、および腎臓においてＰＤＥ５のレベルの上昇がみられる。
【００６０】
ＰＤＥ６、光受容体サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼは、光伝達カスケードに関与する。Ｇタンパク質トランスデューシンと関連して、ＰＤＥ６は、ｃＧＭＰを加水分解して、光受容体膜のｃＧＭＰ依存性カチオンチャネルを制御する。ＰＤＥ６はまた、ｃＧＭＰ結合活性部位に加えて、ＰＤＥ６機能における制御的役割をさらに果たすことができる２つの高親和性ｃＧＭＰ結合部位を有する。
【００６１】
ＰＤＥのＰＤＥ７ファミリーはｃＡＭＰ特異的であり、１つの既知のメンバーを有する複数のスプライスバリアントを含む。ＰＤＥ７をコード化するｍＲＮＡは、骨格筋、心臓、脳、肺、腎臓、および膵臓において見られるが、ＰＤＥ７タンパク質の発現は特定の組織タイプに制限される。さらに、ＰＤＥ７はＰＤＥ４ファミリーに対して高度な相同性を共有する。
【００６２】
ＰＤＥ８はｃＡＭＰ特異的であり、ＰＤＥ７に類似し、ＰＤＥ４ファミリーと密接に関連する。場合によっては、ＰＤＥ８は、甲状腺、精巣、眼、肝臓、骨格筋、心臓、腎臓、卵巣、および脳で発現する。
【００６３】
ＰＤＥ９はｃＧＭＰ特異的であり、ＰＤＥのＰＤＥ８ファミリーに非常によく類似している。場合によっては、ＰＤＥ９は、腎臓、肝臓、肺、脳、脾臓、および小腸で発現する。
【００６４】
ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する２重基質のＰＤＥである。いくつかの例では、ＰＤＥ１０は、脳、甲状腺、および精巣で発現する。
【００６５】
ＰＤＥ１０に類似するＰＤＥ１１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する２重基質のＰＤＥである。いくつかの例では、ＰＤＥ１１は、骨格筋、脳、肺、脾臓、前立腺および睾丸で発現する。
【００６６】
ＰＤＥ１２は、ｃＡＭＰおよびオリゴアデニル酸（例えば、２’および５’−オリゴアデニル酸）を加水分解する。場合によっては、ＰＤＥ１２は２’５連鎖を加水分解するが、ＰＤＥ１２は、２’３’−ｃＧＡＭＰに対する活性を示さない。
【００６７】
＜エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ＞
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼのクラスは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼをさらに含む。エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）またはヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ）は、ヌクレオシド５’−一リン酸塩に対するそれらの基質のピロリン酸塩とリン酸ジエステルとの結合を加水分解するエクトヌクレオチダーゼのサブファミリーである。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ（またはＮＰＰ）は７つのメンバーを含み、それは、ＥＮＰＰ−１、ＥＮＰＰ−２、ＥＮＰＰ−３、ＥＮＰＰ−４、ＥＮＰＰ−５、ＥＮＰＰ−６、およびＥＮＰＰ−７である。
【００６８】
エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ−１）タンパク質（ＰＣ−１としても知られている）は、２つの同一のジスルフィド結合サブユニットを含むＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１は前駆細胞で発現し、骨芽細胞分化を促進し骨石灰化を制御する。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１は、細胞外ヌクレオチド三リン酸塩（ＮＴＰ）を加水分解して、無機ピロリン酸塩（ＰＰｉ）を生成することによって、骨石灰化を負に制御する。場合によっては、ＥＮＰＰ−１の発現は、膵臓、腎臓、膀胱、および肝臓で観察されている。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１は広範な特異性を有しており、ヌクレオチドとヌクレオチド糖とのリン酸ジエステル結合およびヌクレオチドとヌクレオチド糖とのピロリン酸結合を含む様々な基質を切断する。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１は、ヌクレオシド５’三リン酸塩をそれらの対応する一リン酸塩に加水分解し、さらにジアデノシンポリリン酸塩を加水分解するように機能する。場合によっては、ＥＮＰＰ−１は、サイクリックヌクレオチドの２’５連鎖を加水分解する。ある場合では、ＥＮＰＰ−１は、２’３’−ｃＧＡＭＰ、ＳＴＩＮＧの基質を分解する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１は、２つのＮ末端ソマトメジンＢ（ＳＭＢ）様ドメイン（ＳＭＢ１およびＳＭＢ２）、触媒ドメインならびにＣ末端ヌクレアーゼ様ドメインを含む。場合によっては、２つのＳＭＢドメインは第１の可動性リンカーによって触媒ドメインに接続され、触媒ドメインが第２の可動性リンカーによってヌクレアーゼ様ドメインにさらに接続される。いくつかの場合では、ＳＭＢドメインはＥＮＰＰ−１二量体形成を促進する。ある場合には、触媒ドメインがＮＴＰ結合部位を含む。ある場合には、ヌクレアーゼ様ドメインがＣａ＋２イオンを結合するＥＦハンドモチーフを含む。
【００７１】
場合によっては、ＥＮＰＰ−２およびＥＮＰＰ−３は、例えば、２つのＮ末端のＳＭＢ様ドメイン、触媒ドメイン、およびヌクレアーゼ様ドメインを含む、ＥＮＰＰ−１と同様の構造を共有するＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−２はリゾリン脂質を加水分解して、リゾホスファチド酸（ＬＰＡ）を生成するか、またはスフィンゴシルホスフォリルコリン（ＳＰＣ）を加水分解してスフィンゴシン−１リン酸塩（Ｓ１Ｐ）を生成する。場合によっては、ＥＮＰＰ−３は、Ｎ−アセチルグルコサミン転移酵素  ＧｎＴ−ＩＸ（ＧｎＴ−Ｖｂ）を制御することが確認される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−４−ＥＮＰＰ−７は、ＥＮＰＰ−１−ＥＮＰＰ−３と比較してより短いタンパク質であり、触媒ドメインを含み、ＳＭＢ様ドメインならびにヌクレアーゼ様ドメインを欠いている。ＥＮＰＰ−６は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）へのリゾホスホリパーゼＣ活性を有するコリン特異的グリセロホスホジエステラーゼである。ＥＮＰＰ−７は、検知できるヌクレオチダーゼ活性を有しないアルカリ性のスフィンゴミエリナーゼ（ａｌｋ−ＳＭａｓｅ）である。
【００７３】
＜２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を含む。いくつかの場合では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはＰＤＥタンパク質を含む。いくつかの場合では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはＰＤＥ５タンパク質を含む。いくつかの場合では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはＰＤＥ１０タンパク質を含む。いくつかの場合では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは全ＰＤＥタンパク質を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはＥＮＰＰ−１タンパク質を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は小分子阻害剤である。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤はＰＤＥ５阻害剤を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤はＰＤＥ１０阻害剤を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は全ＰＤＥ阻害剤を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、ＥＮＰＰ−１阻害剤を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は可逆的阻害剤である。可逆的阻害剤は、非共有結合性相互作用、例えば、水素結合、疎水的相互作用、および／またはイオン結合、を有する酵素と相互作用する。いくつかの例では、可逆的阻害剤は、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤、または混合型阻害剤としてさらに分類される。拮抗阻害剤では、阻害剤および基質の両方が同じ活性部位を奪い合う。アロステリック阻害では、阻害剤が非活性部位で酵素に結合し、それは酵素の活性を調節するが基質結合に影響を与えない。場合によっては、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は拮抗阻害剤である。他の場合において、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はアロステリック阻害剤である。場合によっては、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は混合型阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤は混合型阻害剤である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は不可逆的阻害剤である。不可逆的阻害剤は、共有結合性相互作用を有する酵素と相互作用する。場合によっては、ＥＮＰＰ−１は不可逆的阻害剤である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、本明細書に記載されるＰＤＥの１以上のドメインに結合する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の１以上のドメインに結合する。上記のように、ＥＮＰＰ−１は触媒ドメインおよびヌクレアーゼ様ドメインを含む。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼド様メインに結合する。
【００７７】
場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＧＭＰによってさらに認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合する。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＧＭＰによってさらに認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合するが、ＡＭＰによって結合される領域と弱く相互作用する。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解機能を阻害しない。
【００７８】
ある実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ジ−アデノシン・ペンタホスファートアナログ、ＡＴＰアナログ、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、または組み合わせを含む。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、スキームＩで例証されるような化合物、そのアナログ、またはその誘導体を含む。
【００７９】
【化１】
2020504740.tif 000003
【００８０】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。
【００８１】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はＡＲＬ６７１５６である：
【００８２】
【化２】
2020504740.tif 000004
【００８３】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネートである：
【００８４】
【化３】
2020504740.tif 000005
【００８５】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン三リン酸塩である：
【００８６】
【化４】
2020504740.tif 000006
【００８７】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン三リン酸塩である：
【００８８】
【化５】
2020504740.tif 000007
【００８９】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、オキサジアゾール誘導体である：
【００９０】
【化６】
2020504740.tif 000008
【００９１】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ビスクマリン誘導体である：
【００９２】
【化７】
2020504740.tif 000009
【００９３】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、リアクティブブルー２である：
【００９４】
【化８】
2020504740.tif 000010
【００９５】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はスラミンである：
【００９６】
【化９】
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【００９７】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体である：
【００９８】
【化１０】
2020504740.tif 000012
【００９９】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はチオアセトアミド誘導体である：
【０１００】
【化１１】
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【０１０１】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はＰＳＢ−ＰＯＭ１４１である：
【０１０２】
【化１２】
2020504740.tif 000014
【０１０３】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０１０９】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｃｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−  ａｎｄ  ｐｕｒｉｎｅ−ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｉ  （ＮＰＰ１），”  Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５７：１００８０−１０１００  （２０１４）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｌｅｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｉａｚｏｌｏ［３，２−α］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−３（２Ｈ）−ｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１  （ＮＰＰ１）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２４：３１５７−３１６５  （２０１６）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｓｈａｙｈｉｄｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｍｉｄｅｓ  ａｒｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＮＰＰ１  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｌｖｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｅｌｌｓ，”  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １７２：４１８９−４１９９  （２０１５）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｌｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ２’３’−ｃＧＡＭＰ  ｂｙ  ＥＮＰＰ−１  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｏｎｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ａｎａｌｏｇｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  １０：１０４３−１０４８  （２０１４）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、化合物１：
【０１１４】
【化１３】
2020504740.tif 000015
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、化合物２：
【０１１６】
【化１４】
2020504740.tif 000016
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、化合物３：
【０１１８】
【化１５】
2020504740.tif 000017
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１１９】
＜使用の方法＞
いくつかの実施形態では、病原性の感染症を有する被験体を処置する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、該方法は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を被験体に投与する工程を含み、ここで、阻害剤は２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防ぎ、およびここで、被験体は感染症を有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、上記のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥはＰＤＥ５タンパク質を含む。場合によっては、ＰＤＥはＰＤＥ１０タンパク質を含む。場合によっては、ＰＤＥは全ＰＤＥタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。ある場合には、ＥＮＰＰタンパク質が、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。
【０１２１】
いくつかの例では、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は小分子を含む。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ５阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ１０阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤が全ＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＥＮＰＰ−１阻害剤である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの例では、可逆的阻害剤は、拮抗阻害剤またはアロステリック阻害剤としてさらに分類される。ある場合には、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。ある場合には、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤は混合型阻害剤である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。場合によっては、ＥＮＰＰ−１は不可逆的阻害剤である。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、本明細書に記載されるＰＤＥの１以上のドメインに結合する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の１以上のドメインに結合する。上記のように、ＥＮＰＰ−１は触媒ドメインおよびヌクレアーゼ様ドメインを含む。ある例では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０１２５】
場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＧＭＰによってさらに認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＧＭＰによってさらに認識されたＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合するが、ＡＭＰによって結合される領域とは弱く相互作用する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ジ−アデノシン・ペンタホスファートアナログ、ＡＴＰアナログ、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、または組み合わせを含む。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、スキームＩに例示されるような化合物、そのアナログ、またはその誘導体を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はＡＲＬ６７１５６である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネートである。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩である。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、アデノシン５’（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はオキサジアゾール誘導体である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はビスクマリン誘導体である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はリアクティブブルー２である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はスラミンである。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤は、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はチオアセトアミド誘導体である。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＳＢ−ＰＯＭ１４１（Ｋｅｇｇｉｎ型無機複合体）である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０１３４】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｃｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−  ａｎｄ  ｐｕｒｉｎｅ−ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｉ  （ＮＰＰ１）、”Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５７：１００８０−１０１００  （２０１４）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｌｅｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｉａｚｏｌｏ［３，２−α］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−３（２Ｈ）−ｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１  （ＮＰＰ１）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２４：３１５７−３１６５  （２０１６）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ｈａｙｈｉｄｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｍｉｄｅｓ  ａｒｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＮＰＰ１  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｌｖｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｅｌｌｓ，”  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １７２：４１８９−４１９９  （２０１５）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｌｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ２’３’−ｃＧＡＭＰ  ｂｙ  ＥＮＰＰ−１  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｏｎｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ａｎａｌｏｇｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  １０：１０４３−１０４８  （２０１４）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１：
【０１３９】
【化１６】
2020504740.tif 000018
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物２：
【０１４１】
【化１７】
2020504740.tif 000019
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物３：
【０１４３】
【化１８】
2020504740.tif 000020
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染であり、例えば、ＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスからの感染である。場合によっては、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）による。
【０１４５】
いくつかの例では、感染は細菌感染であり、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌からの感染である。ある場合には、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。
【０１４６】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１日以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、４日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、５日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、６日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、７日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、８日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、９日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１０日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１４日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１５日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２８日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３０日間以上連続的に投与される。
【０１４７】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１日以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で４日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で５日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で６日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で７日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で８日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で９日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１０日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１４日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１５日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２８日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３０日間以上投与される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６か月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で４ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で５ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で６ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で７ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で８ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で９ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１０ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１１ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１２ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２４ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３６ヶ月間以上投与される。
【０１４９】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１日以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、４日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、５日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、６日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、７日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、８日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、９日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１０日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１４日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１５日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２８日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３０日間以上断続的に投与される。
【０１５０】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。例えば、治療上有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で随意に投与される。ある場合には、治療上有効な量ＰＤＥ阻害剤は、１用量で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、３用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、４用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、５用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、６用量以上で被験体に投与される。
【０１５１】
ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満だけさらに減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を誘導しない。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【０１５４】
＜Ｉ型ＩＦＮ産生を増強および／または増大する方法＞
いくつかの実施形態では、さらに本明細書に記載されるのは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生を増大および／または増強する方法を含む。いくつかの例では、方法はインビボの方法を含む。場合によっては、該方法は、病原体による感染症を有する被験体に医薬組成物を投与する工程を含み、該医薬組成物は、ｉ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を遮断するための２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤と；（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤と；を含み、ここで、２’３’−ｃＧＡＭＰの存在はＳＴＩＮＧ経路を活性化し、それによってＩ型インターフェロンの産生を増強する。
【０１５５】
ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ５タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ１０タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが全ＰＤＥタンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ５阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ１０阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は全ＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。
【０１５８】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１５９】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤含む、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１６０】
場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５（−ｂ］−プリン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１６１】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０１６２】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０１６３】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１：
【０１６５】
【化１９】
2020504740.tif 000021
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物２：
【０１６７】
【化２０】
2020504740.tif 000022
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物３：
【０１６９】
【化２１】
2020504740.tif 000023
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染であり、例えば、ＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスからの感染である。場合によっては、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）による。
【０１７１】
いくつかの例では、感染は細菌感染であり、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌の感染による。ある場合には、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。
【０１７２】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１日以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、４日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、５日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、６日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、７日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、８日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、９日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１０日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１４日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１５日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２８日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３０日間以上連続的に投与される。
【０１７３】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１日以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で４日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で５日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で６日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で７日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で８日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で９日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１０日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１４日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１５日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２８日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３０日間以上投与される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６か月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で４ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で５ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で６ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で７ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で８ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で９ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１０ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１１ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１２ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２４ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３６ヶ月間以上投与される。
【０１７５】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１日以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、４日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、５日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、６日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、７日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、８日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、９日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１０日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１４日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１５日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２８日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３０日間以上断続的に投与される。
【０１７６】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。例えば、治療上有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で随意に投与される。ある場合には、治療上有効な量ＰＤＥ阻害剤は、１用量で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、３用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、４用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、５用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、６用量以上で被験体に投与される。
【０１７７】
ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満だけさらに減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を誘導しない。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【０１８０】
＜２’３’−ｃＧＡＭＰ枯渇を阻害する方法＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を阻害し、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド（例えば、ＥＮＰＰ−１）を選択的に阻害する方法をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、病原体に感染した細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を阻害する方法を含み、該方法は、病原体に感染し、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを発現する細胞を、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド−阻害剤付加物を生成する阻害剤と接触させる工程を含み、それによって、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが２’３’−ｃＧＡＭＰを分解するのを阻害して、細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を防ぐ。
【０１８１】
ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ５タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ１０タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが全ＰＤＥタンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０１８２】
いくつかの例では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞をＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団はウイルスによって生成される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ５阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ１０阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤が全ＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＥＮＰＰ−１阻害剤である。
【０１８３】
いくつかの例では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を、触媒ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団はウイルスによって生成される。
【０１８４】
いくつかの例では、本明細書に開示されるのはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を、ヌクレアーゼ様ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団はウイルスによって生成される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞をＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団は組換えＤＮＡワクチンによって生成される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を択的に阻害する方法を含み、該方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を、触媒ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有し、およびここで、細胞質ＤＮＡの増加した集団は組換えＤＮＡワクチンによって生成される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法を含み、該方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を、ヌクレアーゼ様ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を含み、およびここで、細胞質ＤＮＡ増加した集団は組換えＤＮＡワクチンによって生成される。
【０１８８】
ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０１８９】
いくつかの例では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞をＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少された阻害機能を有する。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒現象のドメインに結合する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０１９０】
他の例では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、２’３−ｃＧＡＭＰＡＴＰ加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡ増加した集団で特徴付けられる細胞を触媒ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥの減少した阻害機能を有する。
【０１９１】
さらなる例において、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ゾルのＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞をヌクレアーゼ様ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＡＴＰ加水分解のＰＤＥの減少した阻害機能を有する。
【０１９２】
場合によっては、ＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に関連する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１％未満だけ減少させる。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解を阻害しない。
【０１９３】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。
【０１９５】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１９６】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１９７】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１９８】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０１９９】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０２００】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１：
【０２０２】
【化２２】
2020504740.tif 000024
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物２：
【０２０４】
【化２３】
2020504740.tif 000025
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物３：
【０２０６】
【化２４】
2020504740.tif 000026
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染であり、例えば、ＤＮＡウイルスまたはレトロウイルスからの感染である。場合によっては、ウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）による。
【０２０８】
いくつかの例では、感染は細菌感染であり、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌からの感染である。ある場合には、細菌は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌である。
【０２０９】
いくつかの例では、感染は細菌感染であり、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌からの感染である。ある場合には、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、宿主細胞へのウイルス感染変化による。その他の場合において、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）を介するウイルスＤＮＡの送達によるものである。
【０２１０】
いくつかの例では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ウイルス抗原をコード化するＤＮＡベクターを含む組換えＤＮＡワクチンによるものである。ある場合には、ウイルス抗原はＤＮＡウイルスに由来する。他の場合では、ウイルス抗原はレトロウイルスに由来する。場合によっては、ウイルス抗原は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に由来する。
【０２１１】
場合によっては、組換えＤＮＡワクチンは、例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌由来の細菌抗原をコード化するＤＮＡベクターを含む。ある場合には、細菌抗原は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌に由来する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＤＮＡベクターは、環状プラスミドまたは線状核酸を含む。場合によっては、円形のプラスミドまたは線形の核酸は、適切な被験体の細胞の特定のヌクレオチド配列の発現を導くことができる。ある場合には、ベクターはまた、微生物抗原コード化ヌクレオチド配列に動作可能に連結されたプロモーターを含み、それは、終結シグナルに動作可能に連結する。いくつかの例では、ベクターはさらに、ヌクレオチド配列の適切な翻訳に必要とされる配列を含む。所望のヌクレオチド配列を含むベクターはキメラであり得、このことは、その成分の少なくとも１つがその他の成分の少なくとも１つに対して異種であることを意味する。発現カセット中のヌクレオチド配列の発現は、宿主細胞が特定の外部刺激にさらされるときにのみ転写を開始することができる構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターにより制御可能である。
【０２１３】
いくつかの例では、ベクターはプラスミドである。場合によっては、プラスミドは、微生物抗原をコード化する核酸で細胞をトランスフェクトするのに有用あり、形質転換された宿主細胞は、微生物抗原の産生が行われる条件下で培養および維持され得る。
【０２１４】
いくつかの例では、プラスミドは、プラスミドを染色体外に維持し、かつ細胞中のプラスミドの複数のコピーを生成するために、哺乳動物起源の複製を含む。プラスミドは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（サンディエゴ、ＣＡ）のｐＶＡＸＩ、ｐＣＥＰ４またはｐＲＥＰ４であってもよい。
【０２１５】
いくつかの例では、プラスミドは制御配列をさらに含み、これは、プラスミドが投与される細胞中での遺伝子発現を可能にする。場合によっては、コード配列は、宿主細胞中のコード配列のより効率的な転写を可能にするコドンをさらに含む。
【０２１６】
いくつかの例では、ベクターは環状プラスミドであり、細胞ゲノムへの組込みによって標的細胞を形質転換するか、または染色体外に存在する（例えば、複製起点を有する自己複製プラスミド）。典型的なベクターとしては、ｐＶＡＸ、ｐｃＤＮＡ３．０、またはｐｒｏｖａｘ、あるいは、抗原をコード化するＤＮＡを発現することができ、細胞が免疫系によって認識される抗原へと配列を翻訳することを可能にする他の発現ベクターが挙げられる。
【０２１７】
いくつかの例では、組み換え核酸ワクチンはウイルスベクターを含む。ベクターベースの例示的なウイルスとしては、アデノウイルスベース、レンチウイルスベスト、アデノ関連（ＡＡＶ）ベース、レトロウイルスベース、またはポックスウイルスベースのベクターが挙げられる。
【０２１８】
いくつかの例では、組換えＤＮＡワクチンは、直鎖ＤＮＡワクチン、または線状発現カセット（「ＬＥＣ」）であり、それは、エレクトロポレーションを介して被験体に効率的に送達され、本明細書に開示される１以上のポリペプチドを発現することができる。ＬＥＣは任意のリン酸塩骨格が欠けている任意の線形のＤＮＡであり得る。該ＤＮＡは、１つ以上の微生物抗原をコード化することができる。ＬＥＣはプロモーター、イントロン、終止コドン、および／またはポリアデニル化シグナルを含むことができる。場合によっては、ＬＥＣは抗生物質耐性遺伝子および／またはリン酸塩骨格を含まない。場合によっては、ＬＥＣは、微生物抗原と無関係な他の核酸配列を含まない。
【０２１９】
＜ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を活性化する方法＞
いくつかの実施形態では、細胞中のインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質二量体の刺激因子を安定させる方法が記載され、該方法は、（ａ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、病原体に感染し、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤と接触させる工程と；（ｂ）２’３’−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ複合体を生成するために、２’３’−ｃＧＡＭＰをＳＴＩＮＧタンパク質二量体と相互作用させる工程であって、それによって、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を安定化させる工程と、を含む。
【０２２０】
ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ５タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ１０タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが全ＰＤＥタンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０２２１】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ５阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ１０阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は全ＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。
【０２２３】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２２４】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩を含む。
【０２２５】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０２２６】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０２２７】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０２２８】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１：
【０２３０】
【化２５】
2020504740.tif 000027
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物２：
【０２３２】
【化２６】
2020504740.tif 000028
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物３：
【０２３４】
【化２７】
2020504740.tif 000029
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２３５】
上述されるように、病原体は随意にウイルスまたは細菌である。ある場合には、病原体はウイルス（例えば、ＤＮＡウイルスまたはレトロウイルス）である。いくつかの場合、病原体は、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−１）、マウスガンマヘルペスウイルス６８（ＭＨＶ６８）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ワクシニアウイルス（ＶＡＣＶ）、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、またはヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を含む。
【０２３６】
他の場合では、病原体は、細菌（例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌）である。いくつかの場合、病原体は、リステリア菌、結核菌、フランシセラ・ノビシダ菌、レジュネラ・ニューモフィラ菌、クラミジアトラコマチス菌、肺炎連鎖球菌、または淋菌を含む。
【０２３７】
＜追加の治療剤＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される１以上の方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの例では、追加の治療剤は抗菌剤を含む。抗菌剤は、微生物を殺すか、または微生物の増殖を阻害する薬剤である。いくつかの例では、抗菌剤は、主に作用する微生物によってグループ化される。例えば、抗生物質が細菌に対して使用される。場合によっては、抗菌剤もまた、その機能によって分類される。単に増殖を阻害するものは生体静力学と呼ばれるが、微生物を殺す薬剤は殺菌剤と呼ばれる。感染を処置するための抗菌剤の使用は、抗菌性化学療法として知られているが、感染を防ぐための抗菌性薬剤は、抗菌予防として知られている。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、抗菌剤のクラスは抗生物質および抗ウイルス剤にさらに分類される。用語「抗生物質」は、合成抗菌剤と同様に生体由来の製剤を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される追加の治療剤は菌剤である。抗菌剤は細菌感染を処置するために使用される。抗菌剤は、細菌を殺す殺菌剤および細菌増殖を遅らせるか止める静菌剤へとさらに細分化される。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される追加の治療剤は抗ウイルス剤である。抗ウイルス剤は、特に、ウイルス感染の処置のために使用される薬剤のクラスである。抗生物質のように、特定の抗ウイルス剤が特定のウイルスに使用される。利用可能な抗ウイルス剤の多くは、レトロウイルス（例えば、ＨＩＶ）による感染を処置するように設計される。いくつかの例では、抗レトロウイルス剤の例示的なクラスは、プロテアーゼ阻害剤のクラスを含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤および追加の治療剤は、同時に投与される。他の例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤および追加の治療剤は、連続して投与される。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、追加の治療剤の投与前に投与される。他の場合において、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドも阻害剤は、追加の治療剤の投与後に投与される。
【０２４２】
＜医薬組成物と製剤＞
特定の実施形態では、本明細書に開示されるのは、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および製剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、全身投与によって被験体に投与するために製剤化される。他の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、局所投与によって被験体に投与するために製剤化される。いくつかの例では、投与経路としては、限定されないが、非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、大脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内）、経口の、舌下の、鼻腔内の、頬側の、直腸の、あるいは経皮的投与経路が挙げられる。いくつかの例では、本明細書に記載される医薬組成物は、非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、大脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内）投与のために製剤化される。他の例では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。さらなる場合では、本明細書に記載される医薬組成物は、舌下投与のために製剤化される。さらなる場合では、本明細書に記載される医薬組成物は、鼻腔内投与のために製剤化される。ある場合には、医薬組成物が注射として被験体に投与される。他の場合では、医薬組成物は注入として被験体に投与される。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、医薬製剤としては、限定されないが、水性液分散液、自己乳化型分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアゾール、固体剤形、粉体、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶解製剤、タブレット、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動放出製剤、多粒子製剤（例えば、ナノ粒子製剤）、および即時放出および制御放出の混合製剤が挙げられる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、本明細書に開示される組成物との互換性および所望の剤形の放出プロファイル特質に基づいて選択される担体またはキャリア材料を含む。模範的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などが挙げられる。薬学的に適合性のあるキャリア材料としては、限定されないが、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、バクガデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、ダイズレシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸水素二カリウム、セルロースおよびセルロース抱合体、糖類ナトリウム・ステアロイルラクチラート塩、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンが挙げられる。参照（例えばレミングトン）：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０２４５】
いくつかの例では、医薬製剤としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含むｐＨ調節剤または緩衝剤をさらに含む。このような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要な量で含まれる。
【０２４６】
いくつかの例では、医薬製剤は、組成物の浸透圧重量モル濃度を許容範囲にするのに必要な量の１以上の塩を含む。こうした塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０２４７】
いくつかの例では、医薬製剤は、化合物を安定化させるために使用される希釈液をさらに含み、これは、希釈液がより安定した環境を提供することができるためである。緩衝液中に溶解した塩（ｐＨの制御または維持をもたらし得る）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む当該技術分野の希釈剤として利用される。ある例では、希釈液は、組成物の容積を増加させて圧縮を促進するか、カプセル剤充填のための均質ブレンドに十分な容積を作り出す。そのような化合物は、例えば、ラクトース、スターチ、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（商標）などの微結晶性セルロース；リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖、噴霧乾燥したラクトース；α化デンプン、Ｄｉ−Ｐａｃ（商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮性糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩ステアリン酸塩、スクロースベースの希釈剤、粉砂糖；一塩基の硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）；加水分解したシリアル固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどを含んでもよい。
【０２４８】
場合によっては、医薬製剤は、物質の分解または崩壊を促進する崩壊剤または崩壊剤を含む。用語「崩壊する」は、胃腸液に接触した時の剤形の溶解および分散の両方を含む。崩壊剤の例としては、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１またはＡｍｉｊｅｌＲなどのα化デンプン、あるいはＰｒｏｍｏｇｅｌＲまたはＥｘｐｌｏｔａｂＲなどのデンプングリコール酸ナトリウム、あるいは木材製品などのセルロース、メチル結晶セルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））などの架橋セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（商標）  ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天などのゴム、ガウア、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、海綿、サーファクタント、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどのデンプンが挙げられる。
【０２４９】
いくつかの例では、医薬製剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、などの充填剤が挙げられる。
【０２５０】
潤滑剤および滑剤は、材料の接着または摩擦を防ぎ、減少させ、または阻害するために、本明細書に記載される医薬製剤に随意にさらに含まれる。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））などの水素化植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属ならびにアルミニウムなどのアルカリ土類金属塩、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、キャブ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）などのコロイダル−シリカ、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、サーファクタントなどが挙げられる。
【０２５１】
可塑剤としては、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させて、それほど脆くなくするために使用される化合物を含む。適切な可塑剤としては、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、トリアセチンが挙げられる。可塑剤は、分散剤または湿潤剤としてさらに機能し得る。
【０２５２】
可溶化剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・シクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコール、およびジメチル・イソソルビドなどの化合物が挙げられる。
【０２５３】
安定化剤は、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸、防腐剤などの混合物を含む。
【０２５４】
懸濁化剤は、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０などのポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有する）、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース酢酸ステアリン酸、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのゴム、グアーゴム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース化合物、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシポリエトキシ化ソルビタンモノラウラート、ヒドロキシポリエトキシ化ソルビタンモノラウラート、ポビドンなどの化合物を含む。
【０２５５】
サーファクタントは、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、またはＴｗｅｅｎ  ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標））（ＢＡＳＦ）などの化合物が挙げられる。追加のサーファクタントとしては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセライドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；ならびに、リオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が挙げられる。時々、サーファクタントは、物理安定度を増強するために、または他の目的のために含まれる。
【０２５６】
増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、例えば、メチルセルロース、ザンサンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２５７】
湿潤剤としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｏｌｅａｔｅ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ドクセートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０２５８】
＜医薬組成物のための治療レジメン＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１日当たり一度、１日当たり２度、１日当たり３度、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、毎日、１日おき、週５日、週１日、１週おき、１か月当たり２週、１か月当たり３週、月１回、月２回、１か月当たり３回、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２年、３年、またはそれ以上の間投与される。
【０２５９】
患者の状態が改善する場合、医者の裁量により組成物の投与が継続的に行われ；代替的に、投与されている組成物の用量は、一時的に減少されるか、または特定の期間の間一時的に中断される（つまり、「休薬期間」）。ある場合には、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日から１年の間で変わる。休薬日中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、あるいは１００％を含む、１０％〜１００％である。
【０２６０】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルにまで減らすことができる。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、被験体の同一性（例えば、体重）、処置を必要とする宿主などの要因によって変化するが、それにも関わらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置される被験体または宿主を含む、その症例を取り巻く特定の状況にしたがって当技術分野において既知の様式で慣例的に決定される。いくつかの例では、所望の投与量は一回量で、あるいは、例えば、１日当たり２、３、あるいは４以上の下位用量として、同時に（または短時間にわたって）あるいは適切な間隔を置いて、投与される分割量として都合よく提示される。
【０２６２】
個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単なる示唆的なものに過ぎず、これらの推奨値からかなり逸脱することは珍しいことではない。そのような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％までの致死投与量）と、ＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な投与量）の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の投与量を製剤するのに使用される。こうした化合物の投与量は好ましくは、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む一連の循環濃度内に位置する。投与量は、使用された剤形と利用される投与経路に応じてこの範囲内で変わる。
【０２６４】
＜キット／製品＞
ある実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の方法とともに使用されるキットおよび製品が本明細書で開示される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、包装または容器を含み、各容器は本明細書中に記載されている方法を使用するための分けられた要素の１つを備える。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
【０２６５】
本明細書で提供される製品は包装材料を含む。製薬用包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、および選択された製剤と意図した投与および処置のモードに適する任意の包装材料が挙げられる。
【０２６６】
例えば、該容器は、随意に１以上の本明細書に開示される追加の治療剤とともにＰＤＥ阻害剤を含むそのようなキットは、識別用の記載またはラベル、あるいは本明細書に記載される方法における使用に関する説明書を随意に含む。
【０２６７】
キットは典型的には、使用される内容物および／または説明書を列挙するラベルと、使用される説明書を備えた添付文書とを含んでいる。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０２６８】
１つの実施形態では、ラベルは容器上にあるか容器に付随する。１つの実施形態では、ラベルを形成する文字、数字または他の表示が、容器自体に貼り付けられるか、成形されるかまたは刻まれている場合は、ラベルは容器上に取付けられる。ラベルは、例えば添付文書として容器を保持するレセプタクルまたは運搬装置内に存在するとき、容器に付随する。１つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用するための指示を示すように使用されてもよい。
【０２６９】
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含むパック又はディスペンサ装置で提示される。例えば、パックは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含む。一実施形態において、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付してある。一実施形態において、パックまたはディスペンサには、医薬品の製造、使用または販売を制御する政府機関によって規定された形態の容器に付属の通知書が添付してあり、この通知書は、ヒトまたは動物の投与のための薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。例えば、このような通知書は、処方薬または承認された生成物の挿入に関して、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。一実施形態において、適合性の製薬担体で製剤される本明細書で提供される化合物を含む組成物もまた、調製され、適切な容器に入れられ、示された疾病の処置のためにラベル付けされる。
【０２７０】
＜特定の用語＞
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、主張される主題が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。前述の一般的な記載および以下の詳細な記載が典型的かつ説明的なものに過ぎず、いかなる本願の主題を限定するものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「その（ｔｈｅ）」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
【０２７１】
本明細書で使用されるように、範囲と量は「約」特定の値または範囲として表現可能である。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」および「５μＬ」も意味する。一般に、用語「約」は、験誤差内であると予想される量、例えば±５％、±１０％、または±１５％を含む。
【０２７２】
本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２７３】
本明細書で使用されるように、用語「個体」、「被験体」、および「患者」は任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非ヒトである。いかなる用語も、保健従事者（例えば、医者、正看護師、臨床看護師、医師助手、看護助手、あるいはホスピスの職員）の監督（例えば、常時または断続的）を特徴とする状況に制限されない。
【０２７４】
「処置」は、疾患の発症を防ぐか、あるいは病態または症状を変化させることを意図した介入である。それに応じて、治療的処置および予防的手段の両方の「処置」指す。処置を必要とする者は、すでに疾患を患う者および疾患が予防されることになる者を含む。例えば、微生物感染に関する用語「処置する」または「処置すること」は、前記感染の進行を止めること、前記細胞の存在に関連する症状を減速すること、または改善することを指す。感染病原体（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒｇａｎｉｓｍ）を患う個体の処置は、個体から病原体を減少または排除することを指す。例えば、プラーク形成単位またはＥＬＩＳＡなどの他の自動診断法によって測定されるようなウイルス粒子の減少。
【０２７５】
「治療上有効な量」は、所望の治療効果をもたらすのに効果的な本明細書に記載される化合物の量を意味する。例えば、感染の広がりを遅らせるか、または感染源を除去するのに効果的な量。治療上有効な量は、処置されている特定の状況、患者の身体状況、治療されている哺乳動物または動物の種類、処置の持続時間、併用治療の性質（もしあれば）、および使用される特定の製剤、ならびに化合物またはその誘導体の構造などの要因によって変わる。
【０２７６】
本明細書で使用されるように、「誘導体」は、親化合物に構造的に似ており、およびその親化合物から（実際にまたは理論上）誘導可能な化学化合物の化学的または生物学的に修正されたバージョンを指す。場合によっては、誘導体は、親化合物に対して異なる化学的または物理的性質を有する。例えば、誘導体は、親化合物と比較してより親水性であってもよく、または変更された反応性を有してもよい。誘導体化（つまり、修正）は、所望の目的のために分子の機能を実質的に変更しない分子内の１以上の部分の置換（例えば、官能基の変更）を含んでもよい。用語「誘導体」もまた、すべての溶媒和物、例えば、親化合物の水和物または付加物（例えば、アルコール類を伴う付加物）、活性代謝産物、および塩を記載するために使用される。調製される塩の種類は、化合物内の部分の性質に依拠する。例えば、酸性基（例えば、カルボン酸基）は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナプタラム、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、さらに第四級アンモニウムイオン塩、アンモニアを伴う酸付加塩、ならびに、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの生理学的に許容できる有機アミン）を形成することができる。塩基性基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸と共に、あるいは、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐトルエンスルホン酸などの有機カルボン酸およびスルホン酸と共に酸付加塩を形成することができる。塩基性窒素原子に加えて、塩基性基および酸性基（例えば、カルボキシル基）を同時に含んでいる化合物は、双性イオンとして存在することができる。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、化合物を溶剤あるいは希釈剤中で無機酸または有機酸または塩基と組み合わせることによって、あるいは陽イオン交換または陰イオン交換による他の塩から得ることができる。
【０２７７】
本明細書で使用されるように、「アナログ」は、他と構造的に類似するが、組成物がわずかに異なる化学化合物を指すが（１つの原子を異なる要素の原子で置換する場合、または特定の官能基の存在下において）、親化合物から誘導可能な場合と誘導可能でない場合がある。「誘導体」は、親化合物が「誘導体」を生成する出発物質でありうる一方、親化合物が「アナログ」を生成するために出発物質として必ずしも使用されなくてもよいという点で、「アナログ」とは異なる。
【実施例】
【０２７８】
これらの実施例は説明目的のために提供されるにすぎず、請求項の範囲を制限するものではない。
【０２７９】
＜実施例１＞ＡＴＰ加水分解
ＥＮＰＰ−１は、ＳＴＩＮＧ基質２’３’−ｃＧＡＭＰを加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１の阻害剤は、２’、３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に遮断することができるが、ＡＴＰの加水分解を減少させるか最小化する。ある場合には、ＥＮＰＰ−１阻害剤の選択性を測定するために、ＡＴＰ加水分解アッセイを使用する。この実験で使用される例示的なＥＮＰＰ−１阻害剤が次の表１で提供される。
【０２８０】
【表１】
2020504740.tif 000030
【０２８１】
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｎｇ／μＬの精製ＥＮＰＰ−１を含み、随意にＥＮＰＰ−１阻害剤を有する、ｐＨ７．６の５０μＬの溶液を調製する。反応をＡＭＰ−ｐＮＰの添加で開始し、約３７℃の温度で１０分間インキュベートする。ＯＤを４０５ｎｍで測定することによって、生成物放出の速度を連続的にモニタリングする。比活性を以下のように計算する：比活性（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／μｇ）＝［調整されたＶｍａｘ＊（ＯＤ／分）＊換算係数＃（ｐｍｏ／ＯＤ）］／μｇ酵素。
【０２８２】
＃換算係数は、校正標準４−ニトロフェノールを用いて導き出される。
【０２８３】
制御は、背景信号を確立するために準備される。
【０２８４】
＜実施例２＞２’、３’−ｃＧＡＭＰ加水分解の間接定量
２’、３’−ｃＧＭＰの加水分解はＧＭＰを生成し、それはその後、ホスファターゼの存在下において遊離リン酸塩を放出する。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の選択性を測定するために遊離リン酸塩の産生を使用する。
【０２８５】
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｎｇ／μＬの精製ＥＮＰＰ−１を含み、随意にＥＮＰＰ−１阻害剤を有する、ｐＨ７．６の５０μＬの溶液を調製する。反応を２’３’−ｃＧＡＭＰ添加で開始し、約３７℃の温度で１０分間インキュベートする。ＭｇＣｌ２、キレート剤、アルカリホスファターゼおよびＥＮＰＰ−１阻害剤のカクテルの添加によって、アッセイを停止する。遊離リン酸塩の速度を、マラカイトグリーン・リン酸塩検出キットを使用して検出する。この実験で使用される例示的なＥＮＰＰ−１阻害剤が次の表２で提供される。
【０２８６】
【表２】
2020504740.tif 000031
【０２８７】
比活性を以下のように計算する：比活性（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／μｇ）＝［調整されたＶｍａｘ＊（ＯＤ／分）＊換算係数］（ｐｍｏ／ＯＤ）／μｇ酵素。
【０２８８】
＜実施例３＞ＥＮＰＰ−１阻害剤のインシリコの設計
シュレーディンガー／Ｅ−ファルマコフォアのモデル化ソフトウェアを使用して、既知のＥＮＰＰ−１阻害剤でリガンドベースの仮想スクリーニングを実行する。放射状−ＥＣＦＰ−ＤＬ２およびＭＯＬＰＲＩＮＴ２Ｄ方法を使用して、２Ｄ類似検索を行う。最初のヒットを１０，０００で設定し、その後の改良はリガンド部位残基相互作用の数および強度に依拠する。
【０２８９】
インシリコのスクリーニング中に使用されるＥＮＰＰ−１  ＰＤＢ構造は、４ＧＴＷ、４ＧＴＸ、４ＧＴＹ、および４ＧＴＺを含む。
【０２９０】
＜実施例４＞ＥＮＰＰ１によるＡＴＰ加水分解の測定
ＥＮＰＰ１は、両方のＳＴＩＮＧ活性化因子２’、３’−ｃＧＡＭＰおよび５’ＡＴＰ（ＡＴＰ）を加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１の阻害剤は、ＡＴＰの加水分解を最小限にしか阻害しないが、２’、３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に遮断することができる。ＡＴＰアナログｐニトロフェニル５’−アデノシン一リン酸（ＡＭＰ−ｐＮＰ）は、ＥＮＰＰ１  阻害剤１の様々なクラスによって天然のＡＴＰの加水分解を正確に反映することを実証し、前述のように合成した（Ｌｅｅ  ａｔ  ａｌ．  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１  （ＮＰＰ１）  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１７  Ｆｅｂ  １５）；８：５４）。ＡＭＰ−ｐＮＰ基質を有するＥＮＰＰ１アッセイは、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）／２５０ｍＭのＮａＣｌ／０．５ｍＭのＣａＣｌ２／１μＭのＺｎＣｌ２／０．１％のＤＭＳＯを含む緩衝剤中で行われる。化合物に応じて１０μＭから３０ｐＭの範囲の最終濃度で阻害剤を加える。複製のウェルを各阻害剤濃度で実行する。最終のアッセイ量は４０μＬであり、ヒト組み換えＥＮＰＰ１は６０ｎｇ／ウェルで存在する。アッセイを基質（３００μＭのＡＭＰ−ｐＮＰ最終濃度）の添加によって開始し、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、４０５ｎｍの吸収度をＴｅｃａｎ（商標）プレートリーダーで読み取る。各アッセイプレートは、酵素が添加されないウェル（ＭＩＮ  ＯＤ）および阻害剤が添加されないウェル（ＭＡＸ  ＯＤ）をさらに含む。その後、各サンプルについてのＥＮＰＰ１のパーセント阻害を以下のように計算する：
％阻害＝｛［（ＭＡＸ  ＯＤ−ＭＩＮ  ＯＤ）の平均−（サンプルＯＤ−平均ＭＩＮ  ＯＤ）］／（ＭＡＸ  ＯＤ−ＭＩＮ  ＯＤ）の平均｝ｘ１００％。
【０２９１】
パーセント阻害値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェアにおけるＳ字状の変数傾斜の非線形の回帰モデルへと入力することによって、化合物のＩＣ５０値を計算した。内部決定に基づいて、Ｋｍが１５１μＭだった場合、チェン・プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いてＩＣ５０価をＫｉ値に変換した。
【０２９２】
【数１】
2020504740.tif 000032
【０２９３】
＜実施例５＞２’、３’−ｃＧＡＭＰ加水分解の計量
ＥＮＰＰ１による２’、３’−ｃＧＡＭＰの加水分解は５’−ＧＭＰおよび５’−ＡＭＰを生成する。いくつかの例では、２’、３’−ｃＧＡＭＰ基質を有するＥＮＰＰ１活性を、５’−ＡＭＰの産生を定量するためにＡＭＰ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ株式会社）を使用して測定した。ＡＭＰ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ・キットは、連続して加えられる２つの試薬を含む。第１の試薬は、５’ＡＤＰへの反応中に生成された５’−ＡＭＰを変換する。第２の試薬は、５’−ＡＤＰを５’ＡＴＰに変換し、５’−ＡＴＰをルシフェラーゼ／ルシフェリン対と反応させて発光信号を生成する。２’、３’−ｃＧＡＭＰ基質を有するＥＮＰＰ１アッセイを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）／２５０ｍＭのＮａＣｌ／０．５ｍＭのＣａＣｌ２／１μＭのＺｎＣｌ２／０．１％のＤＭＳＯを含む緩衝剤中で行う。化合物に応じて１０μＭから３０ｐＭの範囲の最終濃度で阻害剤を加える。複製のウェルを各阻害剤濃度で実行する。最終のアッセイ量は１８μＬであり、ヒト組み換えＥＮＰＰ１は５ｎｇ／ウェルで存在する。アッセイを基質（２０μＭの２’３’ｃＧＡＭＰ最終濃度）の添加によって開始し、３７℃で３０分間インキュベートした。反応を止めるために、１２μｌのＡＭＰ−Ｇｌｏ試薬Ｉを加えて、プレートを室温で６０分間インキュベートした。その後、２５μｌのＡＭＰ検出試薬を加えて、ウェルを再び室温で６０分間インキュベートした。その後、発光信号をプレート読み取りルミノメーターを使用して測定する。各アッセイプレートは、酵素が添加されないウェル（ＭＩＮ  ＯＤ）および阻害剤が添加されないウェル（ＭＡＸ  ＯＤ）をさらに含む。その後、各サンプルについてのＥＮＰＰ１のパーセント阻害を以下のように計算する：
％阻害＝｛［（ＭＡＸ  ＯＤ−ＭＩＮ  ＯＤ）の平均−（サンプルＯＤ−平均ＭＩＮ  ＯＤ）］／（ＭＡＸ  ＯＤ−ＭＩＮ  ＯＤ）の平均｝ｘ１００％。
【０２９４】
化合物のＩＣ５０値は、パーセント阻害値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェアにおけるＳ字状の変数傾斜の非線形の回帰モデルへと入力することによって計算された。内部決定に基づいて、Ｋｍが１５μＭだった場合、チェン・プルソフ式＊２＊を用いてＩＣ５０価値をＫｉ値に変換した。
【０２９５】
【数２】
2020504740.tif 000033
【０２９６】
＜実施例６＞ｃＧＡＭＰ活性化ＴＨＰ−１細胞におけるＰＤＥ阻害剤ライブラリースクリーン
物質：
【０２９７】
２’、３’−ｃＧＡＭＰ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号  ｔｌｒｌ−ｎａｃｇａ２３）−ＥＮＰＰ−１による加水分解に敏感なＳＴＩＮＧアゴニスト。
【０２９８】
２’、３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号  ｔｌｒｌ−ｎａｃｇａ２ｓｒｓ）−ＥＮＰＰ−１による加水分解に耐性があるＳＴＩＮＧアゴニスト（ＳＴＩＮＧアゴニストのＥＮＰＰ−１分解の不在下における最大のＩＦＮβ反応の測定）。
【０２９９】
ＩＦＮβアッセイ・キット：ＶｅｒｉＫｉｎｅヒトインターフェロンベータＥＬＩＳＡキット（ＰＢＬ  Ａｓｓａｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号４１４１０）。キット（ｐｇ／ｍＬ）中の標準範囲：５０、１００、２００、４００、１０００、２０００、４０００。
【０３００】
対照：
【０３０１】
負の対照：刺激されていないＴＨＰ−１細胞（２’、３’−ｃＧＡＭＰまたは２’、３’−ｃＧＡＭＰ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）がない）。
【０３０２】
ビヒクル対照：０．１％のＤＭＳＯ（化合物が加えられなかった対照−化合物を溶解するために使用されるビヒクル。１０ｕＬの培地（２’、３’−ｃＧＡＭＰまたは２’、３’−ｃＧＡＭＰ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）が加えられなかったウェルに使用される対照））。
【０３０３】
正の対照：ＥＮＰＰ１加水分解に敏感な２’、３’−ｃＧＡＭＰおよびＥＮＰＰ１加水分解に鈍感な２’３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）
【０３０４】
ＩＦＮβサンプル分析稀釈倍率：５０μＬのサンプル中のＩＦＮβのために分析されたニートサンプル（ｎｅａｔ  ｓａｍｐｌｅｓ）（希釈なし）。
【０３０５】
ＴＨＰ−１細胞活性化および試験化合物のスクリーニング：
（ａ）バルク培養からのＴＨＰ−１細胞を数えて、ＲＰＭＩ  １６４０、２０％のＦＢＳ、２．５ｍＭのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン中で、５．５ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁した。ＴＨＰ−１細胞を続いて９６ウェル円底プレート−１８０μＬ／ウェル（１つのウェル当たり１ｘ１０６細胞）の量−に播種し、およびプレートを３７°Ｃ、５％のＣＯ２で１時間インキュベートした。
（ｂ）既知のホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ）を含む試験化合物を、ＴＨＰ−１細胞において三通り（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３）スクリーニングした。化合物スクリーニングについて、試験化合物を１０μＭの最終濃度で分析した。５０：１の希釈で培地中の各化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ原液を希釈することによって、各化合物の２００μＭ（０．２のｍＭ）の標準溶液を調製した（１６４０、２０％のＦＢＳ、２．５ｍＭのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン）。１０μＬの体積中において、１８０ｕＬのＴＨＰ−１細胞懸濁液を含む三通りのウェルに各試験化合物の標準溶液を加え、ＳＴＩＮＧ経路を活性化する最終ステップにおける１０μＬ量の２’、３’−ｃＧＡＭＰの添加に続いて、１０μＭ濃度を達成した。
（ｃ）メーカー指示に従って、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎによって滅菌粉体として提供されるＳＴＩＮＧアゴニスト２’３’−ｃＧＡＭＰリガンドを、滅菌したエンドトキシンフリー水中で希釈して、１ｍｇ／ｍＬの溶液（１．４ｍＭまたは１４００μＭ）を産出した。６００および８００または１０００μＭの濃度（ＴＨＰ−１細胞中のＳＴＩＮＧ経路を活性化するために使用される２０Ｘの最終濃度）の２’、３’−ｃＧＡＭＰの標準溶液を、細胞培養培地を用いて２’、３’−ｃＧＡＭＰの１ｍｇ／ｍＬのストックのわずかな希釈液を作ることによって調製した。
（ｄ）様々な試験化合物を有する細胞を１時間プレインキュベートした後、２’、３’−ｃＧＡＭＰの添加によってＳＴＩＮＧ経路を活性化した。ＴＨＰ−１細胞を活性化するために使用される２’、３’−ｃＧＡＭＰの最終濃度は３０μＭ、および４０または５０μＭのより高い濃度であった。２’、３’−ｃＧＡＭＰリガンドが、あらゆる試験化合物も不在下で３０および５０μＭの濃度で加えられるビヒクル対照ウェルは、ＴＨＰ−１細胞のベースライン活性化を評価するために含まれた。
（ｅ）２’、３’−ｃＧＡＭＰまたは２’、３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）の非加水分解性形態が追加の陽性対照として含まれ、４０および８０μＭの濃度で２回または３回試験した。このアゴニストは、天然の２’、３’−ｃＧＡＭＰで生じるような、アゴニスト分解がない場合におけるＳＴＩＮＧ経路の最大の活性化を表わし、それは天然の２’３’−ｃＧＡＭＰで見られる反応より高いＩＦＮβ反応を有する。
（ｆ）三通りの「ビヒクルのみ」対照ウェルが、アゴニスト不在下でのＳＴＩＮＧ活性化の基礎レベルを評価するために各プレートに含まれた。
（ｇ）最終のアッセイ量は２００μＬ／ウェルであった。
１）ＴＨＰ−１細胞＝１８０μＬ
２）試験化合物＝１０μＬ
３）２’、３’−ｃＧＡＭＰまたは２’３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）またはビヒクル対照＝１０μＬ
（ｈ）プレートを、３７°Ｃ、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。
（ｉ）プレートを２００ｘｇで１０分間遠心分離機にかけることによって、細胞培養上澄みを採取した。その後、細胞培養上澄みを清潔なプレートに移し、ＩＦＮβレベルを分析する準備ができるまで−８０°Ｃで保管した。
（ｊ）メーカーの指示（ＶｅｒｉＫｉｎｅ  Ｈｕｍａｎ  ＩＦＮβ  Ａｓｓａｙ）に従って、ＥＬＩＳＡによって細胞培養上澄みにおけるＩＦＮβレベルを決定した。
（ｋ）内挿されたデータを、ビヒクル対照、または刺激されていない対照に正規化して分析した。  
【０３０６】
結果：
【０３０７】
図２Ａ−２Ｃは、スクリーニングで識別された例示的な化合物を例証し、それはｃＧＡＭＰ媒介ＩＦＮβ産生を増大する。
【０３０８】
ＡＭＰ−ＧＬＯ方法を用いて実施例５で記載されるように、２’、３’−ｃＧＡＭＰの最適以下の濃度で活性化されたＴＨＰ−１細胞中のＩＦＮβ産生を増大すると分かった化合物を、２’３’−ｃＧＡＭＰのＥＮＰＰ１媒介加水分解の阻害を評価した。次の表３は、阻害剤に記載のＥＮＰＰ１である化合物を例証する。１および１０μＭの濃度の化合物１−３の存在下での、ＥＮＰＰ１による２’３’−ｃＧＡＭＰ加水分解の阻害が示される。
【０３０９】
【表３−１】
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【０３１０】
【表３−２】
2020504740.tif 000035
【０３１１】
阻害剤選択性の表
【０３１２】
ＥＮＰＰ−１は、２’３’−ｃＧＡＭＰ基質およびＡＴＰ基質の両方の加水分解を触媒する。化合物を、２’３’−ｃＧＡＭＰ基質およびＡＭＰ−ｐＮＰ（ＡＴＰのアナログ）基質の両方のＥＮＰＰ−１媒介加水分解の阻害について試験し、実施例４および５に記載される方法を用いて化合物選択性を評価した。下記の表４において、ＥＮＰＰ１による２’３’ｃＧＡＭＰ基質およびＡＭＰ−ｐＮＰ基質の加水分解を阻害する化合物の効力は、Ｋｉ定量（ｎＭ）として提供される。さらに、選択性比率のための２’３’ｃ−ＧＡＭＰ基質対ＡＭＰ−ｐＮＰ基質の阻害を計算した［Ｋｉ（ＡＭＰ−ｐＮＰ）／Ｋｉ（２’３’−ｃＧＡＭＰ）］。ＥＮＰＰ１によるＡＭＰ−ｐＮＰ加水分解に対するｃＧＡＭＰの阻害の選択性は、化合物２５に対して〜６．８倍から化合物４に対して最大〉３７，５００倍までの範囲にわたる。これらの結果は、ＡＴＰアナログの加水分解に対する制限された効果を有する一方、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に遮断するＥＮＰＰ−１の阻害剤を識別することが可能であることを実証する。
【０３１３】
【表４−１】
2020504740.tif 000036
【０３１４】
【表４−２】
2020504740.tif 000037
【０３１５】
【表４−３】
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【０３１６】
【表４−４】
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【０３１７】
ｃＧＡＭＰ基質：
【０３１８】
【化２８】
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【０３１９】
ＡＭＰ−ｐＮＰ基質：
【０３２０】
【化２９】
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本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されているが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されることもあることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【国際調査報告】
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