(57)【要約】  本発明は医薬品分野に属し、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩及びその結晶形態、その溶媒和物及び結晶形態、それを含む医薬組成物、同様にそれを調製する方法及びその使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの酢酸塩、p-トシル酸塩、又はリンゴ酸塩。
【請求項２】
一酢酸塩である、請求項1に記載の塩。
【請求項３】
一p-トシル酸塩である、請求項1に記載の塩。
【請求項４】
一リンゴ酸塩である、請求項1に記載の塩。
【請求項５】
ヘミリンゴ酸塩である、請求項1に記載の塩。
【請求項６】
形態A-Iであり、形態A-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:6.2、9.4、16.3、17.2、及び19.0度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項2に記載の塩。
【請求項７】
形態A-Iであり、形態A-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:6.2、9.4、10.8、16.3、17.2、19.0、20.1、21.7、24.6、及び29.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項6に記載の塩。
【請求項８】
形態B-I又は形態B-IIであり、形態B-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:4.9、5.5、9.6、14.4、16.4、及び19.8度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、形態B-IIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.1、6.0、10.2、17.1、及び19.1度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項3に記載の塩。
【請求項９】
請求項3に記載の塩の溶媒和物であって、水和物である、溶媒和物。
【請求項１０】
前記水和物が、半水和物であることを特徴とする、請求項9に記載の溶媒和物。
【請求項１１】
前記半水和物が形態B-IIIであり、形態B-IIIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.3、5.9、10.7、13.6、及び15.6度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項10に記載の溶媒和物。
【請求項１２】
形態C-Iであり、形態C-IのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:8.6、14.3、15.5、19.5、及び22.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項4に記載の塩。
【請求項１３】
請求項5に記載の塩の溶媒和物であって、水和物である、溶媒和物。
【請求項１４】
前記水和物が、0.75分子の水を含有する水和物であるか又は一水和物であることを特徴とする、請求項13に記載の溶媒和物。
【請求項１５】
0.75分子の水を含有する前記水和物が、形態C-IIであり、形態C-IIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:11.3、11.6、17.0、20.0、21.6、及び23.1度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり;前記一水和物が、形態C-IIIであり、形態C-IIIのX線粉末回折図が、以下の2-シータ値:5.3、10.6、17.0、17.9、及び25.2度において特徴的ピークを有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であることを特徴とする、請求項14に記載の溶媒和物。
【請求項１６】
有効量の請求項1〜8及び12のいずれか一項に記載の塩又は請求項9〜11及び13〜15のいずれか一項に記載の溶媒和物の1つ以上、並びに薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
Sykキナーゼ活性に関連する疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは、血液性悪性腫瘍)を処置するための医薬の製造における、請求項1〜8及び12のいずれか一項に記載の塩、又は請求項9〜11及び13〜15のいずれか一項に記載の溶媒和物の使用であって、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんが、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫から選択される、使用。
【請求項１８】
Sykキナーゼ活性に関連する疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の、請求項1〜8及び12のいずれか一項に記載の塩、又は請求項9〜11及び13〜15のいずれか一項に記載の溶媒和物を投与することを含み、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんが、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫から選択される、方法。
【請求項１９】
Sykキナーゼ活性に関連する疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)の処置における使用のための、請求項1〜8及び12のいずれか一項に記載の塩、又は請求項9〜11及び13〜15のいずれか一項に記載の溶媒和物であって、前記自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんが、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫から選択される、塩又は溶媒和物。
【請求項２０】
形態A-Iである請求項6又は7に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンと酢酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、C1〜6アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、3個未満の炭素原子を有するハロアルカン、アセトン、ブタノン、又はアセトニトリル)又は水混和性有機溶媒(例えば、アセトン、C1〜6アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、若しくはi-プロパノール、ジオキサン、又はアセトニトリル)及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
【請求項２１】
形態A-Iである請求項6又は7に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン及び酢酸を、適切な量の少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、C1〜6アルカノール、例えば、エタノール若しくはi-プロパノール;又はジクロロメタン)又は水混和性有機溶媒(例えば、C1〜6アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、若しくはi-プロパノール、ジオキサン、アセトン、又はアセトニトリル)及び水からなる混合溶媒中に添加し、反応させて塩を形成させ、それにより第1の溶液を得る工程、
(2)少なくとも1つの非溶解溶媒(例えば、アセトン、イソプロピルエーテル、又はメチルtert-ブチルエーテル)を前記第1の溶液中に添加して、第2の溶液を得る工程、
(3)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(4)任意選択で、工程(3)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
【請求項２２】
形態B-Iである請求項8に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水混和性有機溶媒(例えば、C1〜6アルカノール、例えば、エタノール若しくはi-プロパノール、又はアセトン)及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程、
又は代替的に、
式Aの塩の形態B-IIを、約95%エタノール中で、約10〜30℃の温度で撹拌して、形態B-Iを得る工程
を含む、方法。
【請求項２３】
形態B-IIである請求項8に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、メタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
【請求項２４】
形態B-IIIである請求項11に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程、
又は代替的に、
式Aの塩の形態B-Iを、水中で、約10〜30℃の温度で撹拌し、濾過により固体を収集し、任意選択で乾燥して形態B-IIIを得る工程
を含む、方法。
【請求項２５】
形態C-Iである請求項12に記載の塩を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒(例えば、C1〜6アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、若しくはi-プロパノール、又はテトラヒドロフラン)又は水混和性有機溶媒(例えば、C1〜6アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、若しくはi-プロパノール;又はテトラヒドロフラン)及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
【請求項２６】
形態C-IIである請求項15に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、アセトニトリル及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
【請求項２７】
形態C-IIIである請求項15に記載の溶媒和物を調製する方法であって:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、エタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品分野に属し、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩及びその結晶形態、その溶媒和物及び結晶形態、それを含む医薬組成物、並びにそれを調製する方法及びその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、B細胞、マクロファージ、単球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板、及び破骨細胞を含む多様な細胞種において、免疫受容体-及びインテグリン-媒介性のシグナル伝達で重大な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。
【０００３】
Sykは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達を介したB細胞活性化に必要不可欠である。Sykは、リン酸化BCRに結合すると活性化され、したがってB細胞受容体シグナル伝達を開始する。B細胞受容体シグナル伝達は、広範囲の生物学的効果をもたらすことができ、該シグナル伝達は同様にB細胞の発達段階に依存する。BCRシグナルの大きさ及び持続時間は、正確に調節されなければならない。異常なBCR媒介性のシグナル伝達は、調節不全のB細胞活性化又は病原性自己抗体の形成を起こし、多数の自己免疫疾患若しくは炎症性疾患に至る可能性がある。Sykを欠くマウスは、B細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、損なわれたT細胞非依存性免疫応答、及びBCR刺激時のカルシウムイオンサインの際立った減弱を示す。
【０００４】
数多くのエビデンスが、自己免疫疾患及び炎症性疾患の病変形成におけるB細胞及び体液性免疫系の大きな役割を支持している。自己抗体及びそれらの得られた免疫複合体が、自己免疫疾患及び炎症性疾患において病原的役割を果たすことは公知である。これらの抗体に対する病原性応答は、Fc受容体を介したシグナル伝達に依存し、これは、次々とSyk活性化により媒介される。B細胞活性化、同様にFc依存性シグナル伝達におけるSykの役割という理由から、Sykの阻害剤は、自己抗体産生を含む、B細胞媒介性の病原活性の阻害剤として有用であり得る。したがって、細胞におけるSyk酵素活性の阻害は、自己抗体産生に関するその阻害効果を介して、自己免疫疾患に対する処置として有用である。
【０００５】
したがって、Syk活性の阻害は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば:全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、及び喘息(asthma)などの処置に有用であり得る。加えて、Sykは、B細胞受容体を介してリガンド非依存性シグナル伝達に大きな役割を果たすことが報告されており、B細胞における重要な生存シグナルであることが公知である。したがって、Syk活性の阻害は、がん、好ましくは血液性悪性腫瘍、例えば:リンパ腫、白血病、及び多発性骨髄腫などを処置するのに有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の関連化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンは、Sykキナーゼ活性を効果的に阻害する効果を有する。したがって、該化合物は、Sykキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患の処置、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんの処置に有用である。
【０００７】
化合物が2つ以上の結晶構造で存在できるという現象は、多形として公知である。多くの化合物は、様々な多形性結晶として、また固体非晶質の形態で存在し得る。化合物の多形が発見されるまでは、(1)特定の化合物が多形を示すのかどうか、(2)任意のそのような未知の多形体をどのように調製するのか、(3)任意のそのような未知の多形体の特性、例えば安定性などはどの程度であるのかは、極めて予測不可能である。例えば、J. Bernstein、「Polymorphism in Molecular Crystals」、Oxford University Press、(2002)を参照されたい。
【０００８】
塩の形成は化合物それ自体の生物学的活性を変化させることはないが、化合物の物理的及び化学的特性、例えば、溶解度、安定性、結晶化度、多形などを変化させ得る。しかしながら、どの固有特性が変化し、変化はどの程度であるのかは予測不可能である。また、化合物又は酸/塩基で形成された塩が結晶又は非晶質形態として存在できるのかどうか、どの結晶形態が形成されるのか、結晶形態をどのようにして得るのか、形成された結晶形態が特定の特性を有するのかどうかも、予測不可能である。
【０００９】
固体物質の特性は化合物それ自体の構造と同様に性質に依存するため、化合物の異なる固体形態は、異なる物理的及び化学的特性と同様に異なる生物医薬的特性を示すことができ且つ示すことが多い。化学的特性の違いを、多様な分析技術を介して決定し、分析し、比較することができる。最終的に、これらの違いを使用して、異なる固体形態を識別し得る。更に、物理的特性、例えば溶解度、及び生物医薬的特性、例えば生物学的利用能などにおける違いもまた、医薬化合物の固体状態を説明する場合に重要である。同様に、医薬化合物の開発において、例えば、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン、この医薬化合物の塩、新規の結晶及び非晶質形態もまた重要である。
【００１０】
化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン、同様にその調製は、特許出願、国際公開第2012167733A1号に記載された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の内容
本発明者らは、広範な探索及び調査の際に、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンを、式Aの化学構造を有する様々な薬学的に許容される塩に調製できることを見出した。その遊離塩基と比較して、式Aの塩の溶解度は著しく増加し、それは該化合物の薬物動態特徴及びin vivoにおける生物学的利用能の改善に有益であることが研究により示された。本発明者らは、式Aの塩は、異なる結晶形態(すなわち、多形体)で存在することができ、ある特定の溶媒と溶媒和物を形成し得ることもまた見出した。本発明者らは、式Aの塩の多形体に関する広範な研究を行ってきて、遂に、医薬的使用の要件を満足する結晶形態を調製し決定した。これらの研究に基づいて、本発明は、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩の様々な結晶形態並びにその溶媒和物及びその結晶形態を提供し、それらは、それぞれ、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-IIIと表される。
【００１２】
【化１】
2020532510.tif 000002
式中、nは、0.5又は1であり;
Mは、薬学的に許容される酸分子である。
【００１３】
一態様では、本発明により提供される式Aの塩の多形体又はその溶媒和物は、良好な結晶化度、高溶解度、及び良好な安定性を有する。
【００１４】
第1に、本発明は、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
第2に、本発明は、式Aの(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩、すなわち、式Aの塩を提供する。
【００１６】
更に、本発明は、それぞれ酢酸塩、p-トシル酸塩、及びリンゴ酸塩である、式Aの(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
また更に、本発明は、それぞれ一酢酸塩、一p-トシル酸塩、一リンゴ酸塩、及びヘミリンゴ酸塩(hemimalate)である、式Aの(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
また更に、本発明は、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン一酢酸塩の結晶形態A-I、すなわち、式Aの塩(式中、nは1であり、Mは酢酸である)の形態A-Iを提供する。
【００１９】
また更に、本発明は、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン一p-トシル酸塩の結晶形態B-I、すなわち、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の形態B-Iを提供する。
【００２０】
また更に、本発明は、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン一p-トシル酸塩の結晶形態B-II、すなわち、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の形態B-IIを提供する。
【００２１】
また更に、本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の水和物である、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の溶媒和物を提供する。
【００２２】
また更に、本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の半水和物である、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の水和物を提供する。
【００２３】
また更に、本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の半水和物であり、形態B-IIIである、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の水和物を提供する。
【００２４】
また更に、本発明は、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン一リンゴ酸塩の結晶形態C-I、すなわち、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはリンゴ酸である)の形態C-Iを提供する。
【００２５】
また更に、本発明は、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の水和物である、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の溶媒和物を提供する。
【００２６】
また更に、本発明は、0.75分子の水を含有する水和物であり、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の一水和物である、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の水和物を提供する。
【００２７】
また更に、本発明は、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の0.75分子の水を含有する水和物であり、形態C-IIである、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の水和物を提供する。
【００２８】
また更に、本発明は、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の一水和物であり、形態C-IIIである、(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の水和物を提供する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)の調製方法を提供し、それらは再現性があり、操作が容易である。
【００３０】
更に別の態様では、本発明は、有効量の式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)の1つ以上、並びに残りの量の少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明は、Sykキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患を処置する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本発明の式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物、例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、又は形態C-IIIの1つ以上を投与することを含む、方法を更に提供する。
【００３２】
本発明は、Sykキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫などを処置するための医薬の製造における、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、又は形態C-III)の使用を更に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】式Aの塩の形態A-IのX線粉末回折図を示し、横軸(X軸)は回折角2シータをプロットし、縦軸(Y軸)は回折強度(%)をプロットしている図である。
【図２】式Aの塩の形態A-Iの示差走査熱量測定(DSC)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は熱流(mW)をプロットしている図である。
【図３】式Aの塩の形態A-Iの熱重量測定(TG)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は重量百分率(%)をプロットしている図である。
【図４】式Aの塩の形態B-IのX線粉末回折図を示し、横軸(X軸)は回折角2シータをプロットし、縦軸(Y軸)は回折強度(%)をプロットしている図である。
【図５】式Aの塩の形態B-Iの示差走査熱量測定(DSC)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は熱流(mW)をプロットしている図である。
【図６】式Aの塩の形態B-Iの熱重量測定(TG)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は重量百分率(%)をプロットしている図である。
【図７】式Aの塩の形態B-IIのX線粉末回折図を示し、横軸(X軸)は回折角2シータをプロットし、縦軸(Y軸)は回折強度(%)をプロットしている図である。
【図８】式Aの塩の形態B-IIの示差走査熱量測定(DSC)プロファイル及び熱重量測定(TG)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は熱流(mW)及び重量百分率(%)をプロットしている図である。
【図９】式Aの塩の半水和物の形態B-IIIのX線粉末回折図を示し、横軸(X軸)は回折角2シータをプロットし、縦軸(Y軸)は回折強度(%)をプロットしている図である。
【図１０】式Aの塩の半水和物の形態B-IIIの示差走査熱量測定(DSC)プロファイル及び熱重量測定(TG)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は熱流(mW)及び重量百分率(%)をプロットしている図である。
【図１１】式Aの塩の形態C-IのX線粉末回折図を示し、横軸(X軸)は回折角2シータをプロットし、縦軸(Y軸)は回折強度(%)をプロットしている図である。
【図１２】式Aの塩の形態C-Iの示差走査熱量測定(DSC)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は熱流(mW)をプロットしている図である。
【図１３】式Aの塩の形態C-Iの熱重量測定(TG)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は重量百分率(%)をプロットしている図である。
【図１４】式Aの塩の水和物の形態C-IIのX線粉末回折図を示し、横軸(X軸)は回折角2シータをプロットし、縦軸(Y軸)は回折強度(%)をプロットしている図である。
【図１５】式Aの塩の水和物の形態C-IIの示差走査熱量測定(DSC)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は熱流(mW)をプロットしている図である。
【図１６】式Aの塩の水和物の形態C-IIの熱重量測定(TG)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は重量百分率(%)をプロットしている図である。
【図１７】式Aの塩の一水和物の形態C-IIIのX線粉末回折図を示し、横軸(X軸)は回折角2シータをプロットし、縦軸(Y軸)は回折強度(%)をプロットしている図である。
【図１８】式Aの塩の一水和物の形態C-IIIの示差走査熱量測定(DSC)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は熱流(mW)をプロットしている図である。
【図１９】式Aの塩の一水和物の形態C-IIIの熱重量測定(TG)プロファイルを示し、横軸(X軸)は温度(℃)をプロットし、縦軸(Y軸)は重量百分率(%)をプロットしている図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
定義
別段の指示がない限り、本出願(明細書及び特許請求の範囲を含む)で使用される以下の略語又は用語は、以下に明示される意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲における単数形並びに冠詞「a」、「an」及び「the」は、別段の指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
【００３５】
用語「本発明の結晶形態」は、本明細書で使用される場合、式Aの塩若しくはその溶媒和物の結晶形態、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、若しくは形態C-III、又はこれらの混合物を指す。「形態」、「結晶形態」及び「多形体」は、本明細書で互換的に使用され得る。
【００３６】
用語「式Aの塩」は、本明細書で使用される場合、以下の式A:
【００３７】
【化２】
2020532510.tif 000003
[式中、nは、0.5又は1であり;
Mは、薬学的に許容される酸分子である]
の化学構造を有する塩(「塩A」とも表される)を指す。
【００３８】
用語「C1〜6アルカノール」は、本明細書で使用される場合、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する完全飽和した直鎖又は分岐のアルキルアルコールを指す。例には、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、i-ペンタノール、n-ヘキサノールなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「3個未満の炭素原子を有するハロアルカン」は、本明細書で使用される場合、F、Cl、Br又はIから選択される1個以上のハロゲン原子で置換された、1又は2個の炭素原子を有する完全飽和した炭化水素を指す。例には、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、などが含まれる。
【００４０】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、所与の数値からの±10%以下の偏差を指す。
【００４１】
用語「他の形態を実質的に含まない」とは、本明細書で使用される場合、前記他の形態の含有量が、形態の総重量に対して、50重量%未満、好ましくは40重量%未満、好ましくは30重量%未満、好ましくは20重量%未満、好ましくは10重量%未満、好ましくは5重量%未満、好ましくは1重量%未満であることを意味する。
【００４２】
用語「溶液」とは、本明細書で使用される場合、ある特定の使用のための、1つ以上の溶媒中の1つ以上の溶質の混合物を意味する。溶液は、均質混合物と同様に、不均質混合物、例えば不溶性(溶解していない)物質を有するスラリー又は他の懸濁混合物を包含することを意図する。
【００４３】
用語「有機溶媒」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される特定の使用のための、任意の適切な有機溶媒を広く意味することを意図する。
【００４４】
用語「溶解溶媒」は、本明細書で使用される場合、適切な条件下、例えば適切な量及び適切な温度、例えば室温又は高温などにおいて、溶質を、全部又は部分的に溶解することが可能な任意の適切な有機溶媒を指す。
【００４５】
用語「非溶解(anti-dissolution)溶媒」は、本明細書で使用される場合、基材(基質)が溶解溶媒中より低い溶解度を有する、任意の適切な有機溶媒を指す。
【００４６】
用語「薬学的に許容される塩」には、本明細書で使用される場合、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩など、同様に有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、2-ヒドロキシル-2-フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、p-トシル酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びアルカン酸塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH(式中、nは0〜4である)などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
式Aの塩及びその結晶形態、溶媒和物及びその結晶形態の「有効量」という用語は、ヒト、動物などであってもよい個体に投与されたとき、Sykキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)を、軽減し、改善するか、又は進行を停止させるか若しくは遅らせるのに効果的である量を意味し、Sykキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)には、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。「有効量」は、様々な要因、例えば、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、個体の年齢及び健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医師の判断などで変化し得る。
【００４８】
用語「個体」又は「対象」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー及び他の類人猿並びにサル種、家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ、飼育動物、例えばウサギ、イヌ、及びネコ、げっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウス、及びモルモットなどを含むがこれらに限定されない、哺乳類の任意の一員を意味する。非哺乳動物の例には、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「個体」又は「対象」は、特定の年齢又は性別を示すことはない。
【００４９】
本発明は、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの薬学的に許容される塩及びその結晶形態、溶媒和物及びその結晶形態を提供する。
【００５０】
本発明の結晶形態は、良好な結晶化度、高溶解度、及び良好な安定性を有する。本発明の結晶形態は、良好な再現性を有し、繰り返し可能な増幅生成(amplified production)を実現することができ、その上、通常の製剤において安定しており、そのため製剤の製造及び疾患の処置に使用するのに好都合である。加えて、本発明の結晶形態は、高純度を有し、溶媒残留物が少なく、それは、バルク薬物、例えばICH Q3Aなどの品質要件を満足する。
【００５１】
当業者は、薬局方及びその改訂に開示された試験方法、又は当技術分野の従来的方法に準拠して、本発明の結晶形態の上記利点を検証することができる。
【００５２】
本明細書に記載されるように、本発明の結晶形態は、1つ以上の固体分析方法により同定され得る。例えば、本発明の結晶形態は、例えば、X線粉末回折、単結晶の格子パラメータ、フーリエ赤外分光法、示差走査熱量測定分析データ、及び/又は熱重量測定曲線などの1つ以上の方法により同定され得る。その上、これらの方法の1つによる同定結果又は分析結果が本発明の形態の結果と一致する場合、そのことは任意の他の方法による結果が本発明の形態の結果と一致することを意味しない。
【００５３】
本明細書に記載されるように、新規の結晶形態は、X線粉末回折に基づいて同定され得る。しかしながら、X線粉末回折図におけるピーク強度及び/又は測定されたピークは、異なる実験条件、例えば、異なる回折試験条件及び/又は優先配向などで変化し得ることが当技術分野で公知である。更に、測定された2θ値は、異なる機器精度に起因して、約±0.2 2θの誤差を伴うことがある。しかしながら、ピークの位置と比較して、ピークの相対強度値が、試験試料のある特定の特性に、例えば試料中の結晶サイズ、結晶の配向効果及び分析物質の純度などに、より依存することが公知である。したがって、約±20%以上でのピーク強度の偏差が起こり得る。しかしながら、実験誤差、機器誤差、優先配向などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されたXRPDデータから十分な情報を得て、本発明の形態A-I及び任意の他の結晶形態を同定することができる。
【００５４】
形態A-I
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mは酢酸である)の形態A-Iを提供する。
【００５５】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-Iは、X線粉末回折に基づいて同定され得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、6.2、9.4、16.3、17.2、及び19.0度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００５６】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、6.2、9.4、10.8、16.3、17.2、19.0、20.1、21.7、24.6、及び29.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００５７】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、6.2、9.4、10.8、12.1、15.8、16.3、17.2、19.0、20.1、21.7、22.7、24.6、25.4、及び29.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００５８】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、6.2、9.4、10.8、12.1、14.1、15.8、16.3、17.2、19.0、19.3、20.1、21.1、21.7、22.2、22.7、24.6、25.4、及び29.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００５９】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、6.2、9.4、10.8、12.1、14.1、15.8、16.3、17.2、19.0、19.3、20.1、21.1、21.7、22.2、22.7、24.6、25.4、26.8、27.2、27.5、29.2、30.6、及び31.8度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００６０】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-Iは、図1に示す回折図を有する。実験誤差、機器誤差、優先配向などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されたXRPDデータから十分な情報を得て、式Aの塩の形態A-Iを同定することができる。
【００６１】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-Iは、示差走査熱量測定(DSC)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-Iは、図2に示すDSC曲線を有する。DSCプロファイルでは、式Aの塩の形態A-Iの吸熱性ピークは、約162.8〜179.6℃及び217.0〜219.4℃にある。
【００６２】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-Iは、熱重量分析(TGA)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-Iは、図3に示すTGA曲線を有し、100〜170℃の間に約10.96%の重量損失を有し、加熱された場合に酢酸が損失し、形態A-Iが無水物質か又は純粋な結晶であることを示している。
【００６３】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態A-Iは、本明細書に記載される他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Aの塩の形態A-Iの重量による含有量は、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、又は更に低く80%である。更に、式Aの塩の形態A-Iの重量による含有量は、少なくとも70%、又は少なくとも60%である。また更に、式Aの塩の形態A-Iの重量による含有量は、少なくとも50%である。
【００６４】
形態A-Iを調製する方法
方法A
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンと酢酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態A-Iを調製する方法に関する。
【００６５】
一部の実施形態では、酢酸と化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンのモル比は、約1:1以上である。一部の実施形態では、該モル比は約1.5:1である。一部の実施形態では、該モル比は約2:1である。一部の実施形態では、該モル比は約3:1である。一部の実施形態では、該モル比は約10:1である。一部の実施形態では、該モル比は約25:1である。
【００６６】
一部の実施形態では、工程(1)における、溶解溶媒又は混合溶媒の体積(mL)と、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの重量(g)の比は、約10mL/g(体積/重量比)以上、例えば、13mL/g、18mL/g、23mL/g、24mL/g、25mL/g、31mL/g、35mL/g、90mL/g、100mL/gである。
【００６７】
一部の実施形態では、前記溶解溶媒は、C1〜6アルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、3個未満の炭素原子を有するハロアルカン、アセトン、ブタノン、及びアセトニトリルから選択される。一部の実施形態では、前記溶解溶媒は、メタノール、エタノール、i-プロパノール、t-ブタノール、ジオキサン、アセトン、及びアセトニトリルから選択される。一部の実施形態では、前記溶解溶媒は、エタノール、i-プロパノール、及びジオキサンから選択される。
【００６８】
一部の実施形態では、前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積百分率は、約95%未満である。
【００６９】
一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、アセトン、C1〜6アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、i-プロパノール)、ジオキサン、及びアセトニトリルから選択される。一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、アセトン、エタノール、及びジオキサンから選択される。
【００７０】
一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒及び水は、適切な比で混合される。一部の実施形態では、水混和性有機溶媒と水の体積比は、約15:1〜3:1の範囲、例えば、エタノール/水(V/Vにおいて約11.6:1)、アセトン/水(V/Vにおいて約11:1)、ジオキサン/水(V/Vにおいて約8:1)である。
【００７１】
一部の実施形態では、工程(1)において、塩は加熱及び/又は撹拌下で形成される。加熱温度は、溶媒系の沸点以下、例えば、約40〜50℃、約60〜70℃、及び約80〜85℃である。
【００７２】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は冷却下、好ましくは自然冷却下、例えば、室温又はより低い温度、例えば、約20〜25℃、約5〜10℃、及び約0〜5℃までの冷却下で撹拌される。
【００７３】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は、1〜120時間、例えば、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも12時間、少なくとも17時間、少なくとも24時間、少なくとも72時間、少なくとも120時間撹拌される。
【００７４】
一部の実施形態では、工程(3)における乾燥温度及び乾燥時間は、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように適切であるべきである。一部の実施形態では、乾燥温度は55℃である。一部の実施形態では、乾燥温度は60℃である。
【００７５】
方法B
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン及び酢酸を、適切な量の少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒に添加し、反応させて塩を形成させ、それにより第1の溶液を得る工程、
(2)少なくとも1つの非溶解溶媒を前記第1の溶液に添加して、第2の溶液を得る工程、
(3)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン酢酸塩の固体の形態A-Iを、単離して得る工程、
(4)任意選択で、工程(3)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態A-Iを調製する更なる方法を提供する。
【００７６】
一部の実施形態では、前記溶解溶媒は、C1〜6アルカノール(例えば、エタノール、i-プロパノール)、及びジクロロメタンから選択される。
【００７７】
一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、C1〜6アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、i-プロパノール)、ジオキサン、アセトン、及びアセトニトリルから選択される。一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、エタノールから選択される。前記混合溶媒中のエタノールの体積百分率は、約50%以上、例えば、86.4%、95%である。
【００７８】
一部の実施形態では、前記非溶解溶媒は、アセトン、イソプロピルエーテル、及びメチルtert-ブチルエーテルから選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、溶解溶媒又は混合溶媒と非溶解溶媒の体積比は、約1:2〜約30:1の範囲、例えば、1:2.3、3.2:1、4:1、27.5:1である。
【００８０】
一部の実施形態では、撹拌は工程(1)において適用され、加熱は付随して適用されてもよい。加熱温度は、溶媒系の沸点以下、例えば、約40〜50℃、約60〜64℃、及び約80℃である。
【００８１】
形態B-I
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の形態B-Iを提供する。
【００８２】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-Iは、X線粉末回折に基づいて同定され得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、4.9、5.5、9.6、14.4、16.4、及び19.8度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００８３】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、4.9、5.5、9.6、14.4、15.9、16.4、17.3、18.4、19.3、及び19.8度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００８４】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、4.9、5.5、6.8、9.6、10.1、14.4、14.8、15.9、16.4、17.3、18.4、19.3、19.8、22.5、及び23.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００８５】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、4.9、5.5、6.8、9.6、10.1、14.4、14.8、15.9、16.4、17.3、18.4、19.3、19.8、20.7、21.4、22.5、23.2、25.0、26.1、27.0、及び29.0度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【００８６】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-Iは、図4に示す回折図を有する。実験誤差、機器誤差、優先配向などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されたXRPDデータから十分な情報を得て、式Aの塩の形態B-Iを同定することができる。
【００８７】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-Iは、示差走査熱量測定(DSC)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-Iは、図5に示すDSC曲線を有する。DSCプロファイルでは、式Aの塩の形態B-Iの吸熱性ピークは、約205.7〜209.6℃にある。
【００８８】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-Iは、熱重量分析(TGA)により特徴付けされ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-Iは、図6に示すTGA曲線を有し、形態B-Iが無水物質か又は純粋な結晶であることを示している。
【００８９】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-Iは、本明細書に記載される他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Aの塩の形態B-Iの重量による含有量は、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、又は更に低く80%である。更に、式Aの塩の形態B-Iの重量による含有量は、少なくとも70%、又は少なくとも60%である。また更に、式Aの塩の形態B-Iの重量による含有量は、少なくとも50%である。
【００９０】
形態B-Iを調製する方法
方法A
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態B-Iを調製する方法に関する。
【００９１】
一部の実施形態では、p-トルエンスルホン酸と化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンのモル比は、約1:1以上である。一部の実施形態では、該モル比は約1.1:1である。
【００９２】
一部の実施形態では、工程(1)における、混合溶媒の体積(mL)と、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの重量(g)の比は、約10mL/g(体積/重量比)以上、例えば、25mL/g、32mL/g、33.5mL/g、37mL/g、42mL/g、52mL/gである。
【００９３】
一部の実施形態では、前記混合溶媒中の前記水混和性有機溶媒の体積百分率は、約96%未満である。
【００９４】
一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、C1〜6アルカノール(例えば、エタノール、i-プロパノール)、及びアセトンから選択される。一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、エタノール及びi-プロパノールから選択される。
【００９５】
一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒及び水は、適切な比で混合される。一部の実施形態では、水混和性有機溶媒と水の体積比は、約22:1〜4:1の範囲、例えば、エタノール/水(V/Vにおいて約4.3:1、約7.7:1、又は約13:1)、i-プロパノール/水(V/Vにおいて約4.3:1、又は約17.4:1)、アセトン/水(V/Vにおいて約22:1)である。
【００９６】
一部の実施形態では、工程(1)において、塩は加熱及び/又は撹拌下で形成される。加熱温度は、溶媒系の沸点以下、例えば、約50〜60℃、及び約80〜90℃である。
【００９７】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は冷却下、好ましくは自然冷却下、例えば、室温又はより低い温度、例えば、約15〜20℃までの冷却下で撹拌される。
【００９８】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は、1〜120時間、例えば、少なくとも3時間、少なくとも16時間、少なくとも72時間撹拌される。
【００９９】
一部の実施形態では、工程(3)における乾燥温度及び乾燥時間は、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように適切であるべきである。一部の実施形態では、乾燥温度は室温である。一部の実施形態では、乾燥温度は60℃である。
【０１００】
方法B
本発明は:
式Aの塩の形態B-IIを、約95%エタノール中で、約10〜30℃の温度で、例えば室温で撹拌して、形態B-Iを得る工程を含む、式Aの塩の形態B-Iを調製する更なる方法を提供する。
【０１０１】
一部の実施形態では、撹拌時間は4日間である。
【０１０２】
形態B-II
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の形態B-IIを提供する。
【０１０３】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIは、X線粉末回折に基づいて同定され得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.1、6.0、10.2、17.1、及び19.1度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１０４】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.1、6.0、9.5、10.2、14.8、15.8、17.1、19.1、及び22.4度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１０５】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.1、6.0、9.5、10.2、14.3、14.8、15.8、17.1、19.1、20.2、20.8、22.4、及び26.0度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１０６】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.1、6.0、9.5、10.2、14.3、14.8、15.3、15.8、17.1、17.9、19.1、19.7、20.2、20.8、22.4、23.4、26.0、及び27.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１０７】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIは、図7に示す回折図を有する。実験誤差、機器誤差、優先配向などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されたXRPDデータから十分な情報を得て、式Aの塩の形態B-IIを同定することができる。
【０１０８】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIは、示差走査熱量測定(DSC)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIは、図8に示すDSC曲線を有する。DSCプロファイルでは、式Aの塩の形態B-IIの吸熱性ピークは、約203.0〜211.4℃にある。
【０１０９】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIは、熱重量分析(TGA)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIは、図8に示すTGA曲線を有し、形態B-IIが無水物質か又は純粋な結晶であることを示している。
【０１１０】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態B-IIは、本明細書に記載される他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Aの塩の形態B-IIの重量による含有量は、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、又は更に低く80%である。更に、式Aの塩の形態B-IIの重量による含有量は、少なくとも70%、又は少なくとも60%である。また更に、式Aの塩の形態B-IIの重量による含有量は、少なくとも50%である。
【０１１１】
形態B-IIを調製する方法
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、メタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態B-IIを調製する方法に関する。
【０１１２】
一部の実施形態では、p-トルエンスルホン酸と化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンのモル比は、約1:1以上である。一部の実施形態では、該モル比は約1.1:1である。
【０１１３】
一部の実施形態では、工程(1)における、混合溶媒の体積(mL)と、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの重量(g)の比は、約10mL/g(体積/重量比)以上、例えば、約32mL/gである。
【０１１４】
一部の実施形態では、工程(1)におけるメタノールと水の体積比は、約13:1である。
【０１１５】
一部の実施形態では、工程(1)において、塩は加熱及び/又は撹拌下で形成される。加熱温度は、溶媒系の沸点以下である。
【０１１６】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は冷却下、好ましくは自然冷却下、例えば、室温までの冷却下で撹拌される。
【０１１７】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は、1〜120時間、例えば、少なくとも72時間撹拌される。
【０１１８】
水和物(形態B-III)
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の水和物を更に提供する。
【０１１９】
一部の実施形態では、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の水和物は、半水和物である。
【０１２０】
一部の実施形態では、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはp-トルエンスルホン酸である)の半水和物は、形態B-IIIである。
【０１２１】
一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIは、X線粉末回折により特徴付けられ得る。形態B-IIIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、5.9、10.7、13.6、及び15.6度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１２２】
一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、5.9、9.9、10.7、11.8、13.6、14.9、15.6、及び17.6度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１２３】
一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、5.9、9.9、10.7、11.8、13.6、14.9、15.6、16.0、17.6、20.0、及び22.8度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１２４】
一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、5.9、9.9、10.7、11.8、13.6、14.9、15.6、16.0、17.6、18.9、20.0、21.6、22.8、25.0、及び27.0度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１２５】
一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIは、図9に示す回折図を有する。実験誤差、機器誤差、優先配向などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されたXRPDデータから十分な情報を得て、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIを同定することができる。
【０１２６】
一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIは、示差走査熱量測定(DSC)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIは、図10に示すDSC曲線を有する。DSCプロファイルでは、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIは、約168.1〜172.5℃における発熱性ピーク、及び約199.6〜208.3℃における明らかな吸熱性ピークを有する。
【０１２７】
一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIは、熱重量分析(TGA)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIは、図10に示すTGA曲線を有し、形態B-IIIが半水和物であることを示している。
【０１２８】
一部の実施形態では、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIは、本明細書に記載される他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIの重量による含有量は、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、又は更に低く80%である。更に、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIの重量による含有量は、少なくとも70%、又は少なくとも60%である。また更に、式Aの塩の半水和物の形態B-IIIの重量による含有量は、少なくとも50%である。
【０１２９】
形態B-IIIを調製する方法
方法A
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとp-トルエンスルホン酸とを反応させて塩を形成させ、これは、水中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンp-トシル酸塩の固体の形態B-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の水和物の形態B-IIIを調製する方法に関する。
【０１３０】
一部の実施形態では、p-トルエンスルホン酸と化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンのモル比は、約1:1以上である。一部の実施形態では、該モル比は約1.1:1である。
【０１３１】
一部の実施形態では、工程(1)における、水の体積(mL)と、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの重量(g)の比は、約54mL/g(体積/重量比)である。
【０１３２】
一部の実施形態では、工程(1)において、塩は加熱及び/又は撹拌下で形成され、加熱温度は適切な、例えば、約80〜85℃であるべきである。
【０１３３】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は冷却下、好ましくは自然冷却下、例えば、室温までの冷却下で撹拌される。
【０１３４】
方法B
本発明は:
式Aの塩の形態B-Iを、水中で、約10〜30℃の温度で、例えば室温で撹拌する工程、濾過により固体を収集する工程、及び任意選択で乾燥して形態B-IIIを得る工程を含む、式Aの塩の水和物の形態B-IIIを調製する更なる方法を提供する。
【０１３５】
一部の実施形態では、撹拌時間は4日間である。
【０１３６】
一部の実施形態では、乾燥は真空下での乾燥である。一部の実施形態では、乾燥温度及び乾燥時間は、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように適切であるべきである。一部の実施形態では、乾燥温度は60℃である。一部の実施形態では、乾燥時間は2時間である。
【０１３７】
形態C-I
本発明は、式Aの塩(式中、nは1であり、Mはリンゴ酸である)の形態C-Iを提供する。
【０１３８】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-Iは、X線粉末回折に基づいて同定され得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、8.6、14.3、15.5、19.5、及び22.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１３９】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、8.6、10.8、14.3、15.5、16.4、17.7、18.4、19.5、22.2、及び23.8度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１４０】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、8.6、10.8、14.3、15.5、16.4、17.2、17.7、18.4、19.5、20.9、22.2、22.6、23.8、29.2、29.8、及び30.7度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１４１】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-IのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、8.6、10.8、11.8、13.5、14.3、15.5、16.4、17.2、17.7、18.1、18.4、19.5、20.9、22.2、22.6、23.8、25.8、26.7、27.8、29.2、29.8、及び30.7度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１４２】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-Iは、図11に示す回折図を有する。実験誤差、機器誤差、優先配向などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されたXRPDデータから十分な情報を得て、式Aの塩の形態C-Iを同定することができる。
【０１４３】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-Iは、示差走査熱量測定(DSC)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-Iは、図12に示すDSC曲線を有する。DSCプロファイルでは、式Aの塩の形態C-Iの吸熱性ピークは、約211.1〜214.9℃にある。
【０１４４】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-Iは、熱重量分析(TGA)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-Iは、図13に示すTGA曲線を有し、形態C-Iが無水物質か又は純粋な結晶であることを示している。
【０１４５】
一部の実施形態では、式Aの塩の形態C-Iは、本明細書に記載される他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Aの塩の形態C-Iの重量による含有量は、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、又は更に低く80%である。更に、式Aの塩の形態C-Iの重量による含有量は、少なくとも70%、又は少なくとも60%である。また更に、式Aの塩の形態C-Iの重量による含有量は、少なくとも50%である。
【０１４６】
形態C-Iを調製する方法
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、少なくとも1つの溶解溶媒又は水混和性有機溶媒及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-Iを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の形態C-Iを調製する方法に関する。
【０１４７】
一部の実施形態では、リンゴ酸と化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンのモル比は、約1:1以上である。一部の実施形態では、該モル比は約1.1:1である。一部の実施形態では、該モル比は約1.5:1である。
【０１４８】
一部の実施形態では、工程(1)における、溶解溶媒又は混合溶媒の体積(mL)と、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの重量(g)の比は、約30mL/g(体積/重量比)以上、例えば、38mL/g、53mL/g、67mL/g、86mL/g、135mL/gである。
【０１４９】
一部の実施形態では、前記溶解溶媒は、C1〜6アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、i-プロパノール)、及びテトラヒドロフランから選択される。一部の実施形態では、前記溶解溶媒は、エタノールから選択される。
【０１５０】
一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒は、C1〜6アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、i-プロパノール)、及びテトラヒドロフランから選択される。
【０１５１】
一部の実施形態では、前記水混和性有機溶媒及び水は、適切な比で混合される。一部の実施形態では、水混和性有機溶媒と水の体積比は、約12:1〜1:1の範囲、例えば、エタノール/水(V/Vにおいて約1.5:1)、メタノール/水(V/Vにおいて約1.5:1)、i-プロパノール/水(V/Vにおいて約1.4:1)、テトラヒドロフラン/水(V/Vにおいて約12:1)である。
【０１５２】
一部の実施形態では、工程(1)において、塩は加熱及び/又は撹拌下で形成される。加熱温度は、溶媒系の沸点以下、例えば、約40〜50℃、約60〜70℃、及び約75〜85℃である。
【０１５３】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は冷却下、好ましくは自然冷却下、例えば、室温又はより低い温度、例えば、約15〜20℃までの冷却下で撹拌される。
【０１５４】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は、1〜120時間、例えば、少なくとも12時間、少なくとも14時間、少なくとも20時間、少なくとも72時間撹拌される。
【０１５５】
一部の実施形態では、工程(3)における乾燥温度及び乾燥時間は、固体が十分に乾燥され、所望の結晶特性が維持されるように適切であるべきである。一部の実施形態では、乾燥温度は60℃である。
【０１５６】
水和物(形態C-II)
本発明は、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の水和物を更に提供する。
【０１５７】
一部の実施形態では、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の水和物は、0.75分子の水を含有する。
【０１５８】
一部の実施形態では、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の0.75分子の水を含有する水和物は、形態C-IIである。
【０１５９】
一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIは、X線粉末回折を介して特徴付けられ得る。形態C-IIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、11.3、11.6、17.0、20.0、21.6、及び23.1度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１６０】
一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、9.5、10.0、11.3、11.6、17.0、20.0、21.6、23.1、26.9、及び28.3度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１６１】
一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、9.5、10.0、10.6、11.3、11.6、12.4、12.8、17.0、20.0、21.6、23.1、24.9、26.4、26.9、及び28.3度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１６２】
一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、9.5、10.0、10.6、11.3、11.6、12.4、12.8、13.6、15.9、17.0、18.4、20.0、20.9、21.6、23.1、24.9、26.4、26.9、及び28.3度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１６３】
一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIは、図14に示す回折図を有する。実験誤差、機器誤差、優先配向などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されたXRPDデータから十分な情報を得て、式Aの塩の水和物の形態C-IIを同定することができる。
【０１６４】
一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIは、示差走査熱量測定(DSC)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIは、図15に示すDSC曲線を有する。DSCプロファイルでは、式Aの塩の水和物の形態C-IIの吸熱性ピークは、約70.2〜90.4℃及び202.6〜215.0℃にある。
【０１６５】
一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIは、熱重量分析(TGA)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIは、図16に示すTGA曲線を有し、30〜90℃付近の重量損失が2.61%であり、形態C-IIが0.75分子の水を含有する水和物であることを示している。
【０１６６】
一部の実施形態では、式Aの塩の水和物の形態C-IIは、本明細書に記載される他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Aの塩の水和物の形態C-IIの重量による含有量は、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、又は更に低く80%である。更に、式Aの塩の水和物の形態C-IIの重量による含有量は、少なくとも70%、又は少なくとも60%である。また更に、式Aの塩の水和物の形態C-IIの重量による含有量は、少なくとも50%である。
【０１６７】
形態C-IIを調製する方法
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、アセトニトリル及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の水和物の形態C-IIを調製する方法に関する。
【０１６８】
一部の実施形態では、リンゴ酸と化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンのモル比は、約1:1以上である。一部の実施形態では、該モル比は約1.1:1である。
【０１６９】
一部の実施形態では、工程(1)における、混合溶媒の体積(mL)と、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの重量(g)の比は、約88mL/g(体積/重量比)である。
【０１７０】
一部の実施形態では、工程(1)における水とアセトニトリルの体積比は、約6:1以上である。一部の実施形態では、該体積比は約6:1である。
【０１７１】
一部の実施形態では、工程(1)において、塩は加熱及び/又は撹拌下で形成される。加熱温度は、溶媒系の沸点以下、例えば、約80〜85℃である。
【０１７２】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は冷却下、好ましくは自然冷却下、例えば、室温までの冷却下で撹拌される。
【０１７３】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は、1〜120時間、例えば、少なくとも18時間撹拌される。
【０１７４】
水和物(形態C-III)
本発明は、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の水和物を更に提供する。
【０１７５】
一部の実施形態では、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の水和物は一水和物である。
【０１７６】
一部の実施形態では、式Aの塩(式中、nは0.5であり、Mはリンゴ酸である)の一水和物は、形態C-IIIである。
【０１７７】
一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIは、X線粉末回折を介して特徴付けられ得る。形態C-IIIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、10.6、17.0、17.9、及び25.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１７８】
一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、10.6、12.8、17.0、17.9、20.3、21.7、22.5、及び25.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１７９】
一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、10.6、11.8、12.8、16.0、17.0、17.9、18.9、20.3、21.7、22.5、及び25.2度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１８０】
一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIのX線粉末回折の特徴的回折角(2θ)は、5.3、10.6、11.8、12.8、16.0、17.0、17.9、18.6、18.9、20.3、21.7、22.5、23.1、25.2、25.6、及び27.4度を含み、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)である。
【０１８１】
一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIは、図17に示す回折図を有する。実験誤差、機器誤差、優先配向などにもかかわらず、当業者は、本明細書に提供されたXRPDデータから十分な情報を得て、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIを同定することができる。
【０１８２】
一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIは、示差走査熱量測定(DSC)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIは、図18に示すDSC曲線を有する。DSCプロファイルでは、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIの吸熱性ピークは、約69.9〜88.5℃及び201.6〜206.7℃にある。
【０１８３】
一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIは、熱重量分析(TGA)により特徴付けられ得る。一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIは、図19に示すTGA曲線を有し、30〜90℃付近の重量損失が3.2%であることを示している。形態C-IIIは一水和物である。
【０１８４】
一部の実施形態では、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIは、本明細書に記載される他の結晶形態を実質的に含まない。例えば、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIの重量による含有量は、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、又は更に低く80%である。更に、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIの重量による含有量は、少なくとも70%、又は少なくとも60%である。また更に、式Aの塩の一水和物の形態C-IIIの重量による含有量は、少なくとも50%である。
【０１８５】
形態C-IIIを調製する方法
本発明は:
(1)化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンとリンゴ酸とを反応させて塩を形成させ、これは、エタノール及び水からなる混合溶媒中で撹拌させる工程、
(2)(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンリンゴ酸塩の固体の形態C-IIIを、単離して得る工程、
(3)任意選択で、工程(2)で得た固体を乾燥する工程
を含む、式Aの塩の水和物の形態C-IIIを調製する方法に関する。
【０１８６】
一部の実施形態では、リンゴ酸と化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンのモル比は、約1:1以上である。一部の実施形態では、該モル比は約1.5:1である。
【０１８７】
一部の実施形態では、工程(1)における、混合溶媒の体積(mL)と、化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミンの重量(g)の比は、約55mL/g(体積/重量比)である。
【０１８８】
一部の実施形態では、工程(1)における水とエタノールの体積比は、約4:1以上である。一部の実施形態では、該体積比は約4:1である。
【０１８９】
一部の実施形態では、工程(1)において、塩は加熱及び/又は撹拌下で形成される。加熱温度は、溶媒系の沸点以下、例えば、約80℃である。
【０１９０】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は冷却下、好ましくは自然冷却下、例えば、室温又はより低い温度、例えば、約15〜20℃までの冷却下で撹拌される。
【０１９１】
一部の実施形態では、工程(1)において、形成された塩は、1〜120時間、例えば、少なくとも12時間撹拌される。
【０１９２】
式Aの塩の結晶形態又はその溶媒和物を調製する上記の方法に関する各実施形態の特色は、任意に組み合わせることができる。そのような任意の組み合わせから得られた各実施形態は、そのような任意の組み合わせから得られたこれらの実施形態が詳細に且つ個別的に本明細書に列記されているかのように、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９３】
医薬組成物及び処置方法
式Aの塩若しくはその溶媒和物、又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)は、疾患、例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんなどの処置に有用である。がんは、好ましくは血液性悪性腫瘍である。自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんには、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、IgA腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、リンパ腫(例えば、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫)、白血病(例えば、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、及び急性骨髄性白血病)、並びに多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本発明は、式Aの塩、あるいは式Aの塩若しくはその溶媒和物、又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物、例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、又は形態C-IIIの1つ以上からなる有効医薬成分を投与することを含む、Sykキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患を処置する方法を提供する。
【０１９５】
一部の実施形態では、処置方法は、Sykキナーゼ活性の阻害に応答性の少なくとも1つの疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)に関する。本発明の有効量の医薬組成物は、それを必要としている対象に投与され、該医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体及び式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、又は形態C-III)の1つ以上を含む。
【０１９６】
所望の生物学的効果を達成するための、式Aの塩、又は式Aの塩の結晶形態、又は式Aの塩の溶媒和物若しくはその結晶形態(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、又は形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分の投薬量は、多数の要因、例えば、意図される使用、投与様式、及び患者の病態に依存し得る。1日用量は、例えば、0.01mg〜3g/日(例えば、0.05mg〜2g/日、更に100mg〜1g/日)の範囲であってもよい。経口的に投与され得る単位用量製剤には、例えば、錠剤又はカプセル剤が含まれる。
【０１９７】
上述の状態の治療のために、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物から選択される少なくとも1つの有効医薬成分は、それ自体で投与されてもよいが、典型的には、1つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化された医薬組成物の形態で投与され得る。
【０１９８】
代表的な担体又は賦形剤は、組成物の他の原料と適合するべきであり、患者の健康に有害な影響を与えない。担体又は賦形剤は、固体若しくは液体又は両方であってもよく、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び/又は形態C-III)と共に医薬組成物又は単位剤形(例えば、錠剤、カプセル剤)に製剤化されてもよく、それは0.05重量%〜95重量%の式Aの塩を含有し得る。本明細書に記載される医薬組成物は、公知の医薬的方法、例えば、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤並びに希釈剤と混合することを含む方法により生成することができる。
【０１９９】
一部の実施形態では、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分は、少なくとも1つの成分、例えば、甘味料、着香剤、着色剤、染料、及び乳化剤から選択され得る、担体及び/又は賦形剤及び/又は希釈剤と組み合わせてもよい。
【０２００】
一部の実施形態では、1つ以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤及び/又は希釈剤と共に製剤化する場合、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)の変換は起こらない。他の実施形態では、1つ以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤及び/又は希釈剤と共に製剤化する場合、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、又は形態C-III)は、全体的又は部分的に、非固体形態を含む1つ以上の他の形態に変換されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載される形態A-I又は他の形態は、医薬組成物に製剤化された場合、溶解し得る。したがって、そのように「溶解した」場合、形態A-I又は他の形態は、医薬組成物中にそれぞれの結晶形態ではもはや存在しない。
【０２０１】
一部の実施形態では、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分は、好適な剤形に製剤化される。
【０２０２】
本明細書に記載される医薬組成物は、経口及び経口的な(例えば舌下)投与に好適な剤形であり得る。好適な投与様式は、それぞれ個々の症例における状態及び処置される状態の重症度だけではなく、医薬組成物の調製に使用される、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される有効医薬成分の固有形態の性質にも依存し得る。
【０２０３】
式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分から調製される、経口投与に好適な医薬組成物は、単位剤形の形態、例えば、カプセル剤、カシェー剤、及び吸入可能な錠剤を含む、錠剤などであってもよく、そのそれぞれは、本明細書に記載される規定量の少なくとも1つの有効医薬成分を用いて、同様に、散剤、顆粒剤、溶液剤、水性又は非水性の液体中の懸濁剤、並びに水中油型及び油中水型の乳剤から選択される形態に、調製される。これらの組成物は、既に述べたように、任意の好適な医薬製剤方法、例えば、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分並びに担体及び/又は賦形剤及び/又は希釈剤(1つ以上の添加原料からなる場合がある)を接触させる工程を含む方法により調製され得る。該組成物は、一般に、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分と、液体又は微粉化された固体の担体とを均一に且つ均質に混合することにより生成することができ、その後、この生成物を成形することができる。
【０２０４】
式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分はまた、(例えば、相乗的治療において)1つ以上の他の有効成分と組み合わせて投与することもできる。組み合わせとして投与される場合、有効成分は、同時に若しくは異なる時間に逐次的に(例えば、任意の順序で逐次的に投与される)、同じ若しくは異なる投与経路を介して投与される別個の組成物として製剤化することができ、あるいは有効成分は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
【０２０５】
一部の実施形態では、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分は、公知の治療効果を有する1つ以上の他の有効成分と組み合わせて、例えば、Sykキナーゼ活性の阻害に応答性の疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがん(好ましくは血液性悪性腫瘍)の処置のために投与することができる。
【０２０６】
語句「組み合わせ」は、本明細書に記載される場合、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される少なくとも1つの有効医薬成分と、1つ以上の他の有効成分との併用と定義され、例えば、自己免疫疾患又は炎症性疾患の処置における併用(例えば、免疫抑制剤、ステロイドとの組み合わせ)、抗悪性腫瘍法における併用(例えば、BTK阻害剤、PI3Kδ阻害剤、Bcl-2阻害剤、レナリドミドとの組み合わせ)などである。BTK阻害剤の例には、イブルチニブ、ACP-196(アカラブルチニブ(Acalabrutinib))、CC-292(スペブルチニブ(Spebrutinib))、ONO-4059(チラブルチニブ(Tirabrutinib))、BGB-3111、及びGDC-0853が含まれるが、これらに限定されない。PI3Kδ阻害剤の例には、イデラリシブ、IPI-145(デュベリシブ)、TGR-1202(ウムブラリシブ(Umbralisib))、GS-9820(アカリシブ(Acalisib))、及びINCB-050465が含まれるが、これらに限定されない。Bcl-2阻害剤の例には、ベネトクラクス(ABT-199)及びABT-263(ナビトクラクス(Navitoclax))が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、用語「抗悪性腫瘍法(anti-neoplastic method)」は、がん(血液性悪性腫瘍を含む)を処置する目的の任意の方法を指す。抗悪性腫瘍法の例には、化学療法、放射線療法、標的療法、及び免疫療法が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
免疫抑制剤の例には、副腎皮質ステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、又はブデソニド)、疾患修飾性薬剤(例えば、抗マラリア薬、メトトレキサート、スルファサラジン、メサラミン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトロニダゾール、又はD-ペニシラミン)、非ステロイド系抗炎症薬(例えば、アセトミノフェン(acetominophen)、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、コリンサリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブチルニトロン(PBN)、スリンダク、又はトルメチン)、COX-2阻害剤、サイトカイン合成/放出の阻害剤(例えば、抗サイトカイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体など)が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０８】
したがって、本明細書に記載される方法は、投与の順序により制限されず、1つ以上の他の有効成分は、少なくとも1つの有効医薬成分の投与と、同時に、その前に、又はその後に投与されてもよい。上述の組み合わせにおける少なくとも1つの有効医薬成分は、式Aの塩若しくはその溶媒和物又は式Aの塩の結晶形態若しくはその溶媒和物(例えば、形態A-I、形態B-I、形態B-II、形態B-III、形態C-I、形態C-II、及び形態C-III)から選択される。
【実施例】
【０２０９】
以下の非限定的な実施例を提供する。
【０２１０】
実験
実施例で使用した化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン原材料を、国際公開第2012167733A1号に基づいて調製した。
【０２１１】
本開示で使用した全ての試薬は、中間体を除いて、市販されている。全ての化合物の名称は、試薬を除いて、ChemBioDraw Ultra 16.0により作成された。
【０２１２】
別段の指示がない限り、X線粉末回折図は、ドイツBruker D8 ADVANCE X線回折計(ターゲット:Cu、電圧:40kV、電流:40mA、走査速度:4度/分、ステップサイズ:0.02度、走査範囲:3〜45度)を使用して得た。
【０２１３】
別段の指示がない限り、示差走査熱量測定(DSC)を、ドイツNETZSCH DSC 204F1(パージガス:窒素、流量:20〜60mL分-1、加熱速度:5〜10℃/分、温度範囲:30℃〜300℃)で実施した。試料を、小孔付き(pricked)アルミニウムパン中で測定した。インジウムを温度較正に使用した。
【０２１４】
別段の指示がない限り、熱重量測定(TG)分析を、ドイツNETZSCH TGA 209F1(パージガス:窒素、加熱速度:10℃/分)を使用して得た。
【０２１５】
図8及び10の、示差走査熱量測定(DSC)及び熱重量測定(TG)分析を、アメリカ  TA社のDSC Q2000及びTG Q500をそれぞれ使用して実施した。
【０２１６】
[実施例1]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのエタノール中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.315mLの1Mの酢酸水溶液を添加して透明溶液を得て、加熱を停止した。次に、該溶液を室温で5日間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、71.52mgの黄色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.89 (tdd, J = 6.6, 3.9, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (dtd, J = 10.9, 6.9, 4.5 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 10.4, 3.0 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 2.02 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H).
【０２１７】
得られた粉末試料は、式Aの塩の形態A-Iであり、そのX線粉末回折図を図1に示す。図から選択されたピーク(2θ)は、以下の値:6.2、9.4、10.8、12.1、14.1、15.8、16.3、17.2、19.0、19.3、20.1、21.1、21.7、22.2、22.7、24.6、25.4、26.8、27.2、27.5、29.2、30.6、及び31.8度を有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、特徴的ピーク(2θ)は、6.2、9.4、16.3、17.2、及び19.0度にある。DSC結果を図2に示し、形態A-Iが、約162.8〜179.6℃及び約217.0〜219.4℃において明らかな吸熱性ピークを有することを示している。
【０２１８】
[実施例2]
式Aの塩の形態A-Iの調製
氷酢酸(0.124mL、2.1mmol)及び(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、2mLのエタノール中に添加し、撹拌下で加熱して溶解させ、その後、加熱を停止した。次に、0.5mLのイソプロピルエーテルを添加し、撹拌を室温で終夜継続した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、60mgの黄色固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２１９】
[実施例3]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)及び0.5mLの1Mの酢酸水溶液を、95%エタノール(5mL)中で混合し、撹拌下で加熱して溶解させ、その後、この混合溶液を室温まで冷却した。次に、0.2mLのイソプロピルエーテルを添加し、室温で終夜、撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、20mgの黄色固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２０】
[実施例4]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、4mLのエタノール中に添加し、撹拌下で50〜55℃まで加熱した。次に、3mLの氷酢酸を添加して、透明な溶液を得た。次に、9mLのメチルtert-ブチルエーテルを滴下添加した。30分間50〜55℃で保温した後、この溶液を20〜25℃まで冷却し、更に17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、55℃において真空下で5時間乾燥して、0.98gの生成物を、収率87%、純度99.55%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２１】
[実施例5]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(4.0g、8.29mmol)を、16mLのエタノール及び10mLの水からなる混合溶媒中に添加し、撹拌下で70〜75℃まで加熱した。次に、1.42mLの氷酢酸を添加して、透明な溶液を得た。次に、100mLのエタノールをゆっくりと添加した。撹拌下で30分間70〜55℃において保温した後、この溶液を0〜5℃までゆっくりと冷却した。次に、沈殿物を濾別し、55℃において真空下で17時間乾燥して、3.8gの生成物を、収率84%、純度99.77%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２２】
[実施例6]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、4mLのi-プロパノール中に添加し、撹拌下で50〜55℃まで加熱した。次に、3mLの氷酢酸を添加して、透明な溶液を得た。次に、9mLのメチルtert-ブチルエーテルを滴下添加した。30分間50〜55℃で保温した後、この溶液を20〜25℃まで冷却し、更に17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、55℃において真空下で5時間乾燥して、0.99gの生成物を、収率88%、純度99.54%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２３】
[実施例7]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、4mLのi-プロパノール中に懸濁させ、撹拌下で80℃まで加熱した。次に、0.32mLの1Mの酢酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、この溶液を、室温まで冷却した後、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、40mgの固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２４】
[実施例8]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、10mLのi-プロパノール中に懸濁させ、80℃〜85℃まで加熱した。次に、3.11mLの1Mの酢酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、10mLのi-プロパノールを添加し、反応系を室温まで冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し（濾過により沈殿物を収集し）、i-プロパノールで洗浄し、60℃において真空下で2時間乾燥して、880mgの生成物を純度99.2%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２５】
[実施例9]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのアセトニトリル中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.315mLの1Mの酢酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、撹拌を室温で終夜実施した。次に、1mLのアセトニトリルを添加し、撹拌を5日間継続した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、38.54mgの黄色固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２６】
[実施例10]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、4.5mLのアセトニトリル中に懸濁させ、80℃〜85℃まで加熱した。次に、0.2mLの1Mの酢酸水溶液及び0.1mLの水を添加して、透明な溶液を得た。次に、反応系を室温まで冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して、39.4mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２７】
[実施例11]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのアセトン中に懸濁させ、軽く加熱還流した。次に、0.315mLの1Mの酢酸水溶液を添加して透明溶液を得て、加熱を停止した。次に、反応系を室温で終夜撹拌し、生成物を沈殿させた。撹拌を室温で更に5日間継続した。次に、沈殿物を濾取し、室温で乾燥して、76.04mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２８】
[実施例12]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、3mLの氷酢酸中に60℃〜64℃で溶解した。次に、18mLのt-ブタノールを滴下添加し、その後、撹拌を30分継続した。20〜25℃まで冷却した後、この溶液を更に17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、60℃において真空下で6時間乾燥して、1.04gの生成物を、収率92%、純度98.74%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２２９】
[実施例13]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、6mLのジオキサン及び2mLの水からなる混合溶媒中に懸濁させ、撹拌下で45〜50℃まで加熱した。次に、0.36mLの氷酢酸を添加して、透明な溶液を得た。次に、10mLのジオキサンを50℃〜55℃で添加した。次に、反応系を20〜25℃まで冷却し、更に2時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、55℃において真空下で乾燥して、0.7gの生成物を、収率62%、純度99.83%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２３０】
[実施例14]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、3mLの氷酢酸中に40〜50℃で溶解した。次に、35mLのジオキサンを滴下添加し、その後、反応系を20〜25℃まで冷却し、1時間撹拌した。次に、5〜10℃まで冷却を継続し、撹拌を1時間実施した。次に、沈殿物を濾取し、55℃において真空下で17時間乾燥して、0.23gの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２３１】
[実施例15]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(0.5g、1.04mmol)を、9.5mLのジクロロメタン中に40〜45℃で溶解し、0.12mLの氷酢酸を撹拌下で添加した。次に、3mLのメチルtert-ブチルエーテルを添加した。40〜45℃で保温し10分間撹拌した後、この溶液を20〜25℃まで冷却し、更に17時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、55℃において真空下で4時間乾燥して、0.5gの生成物を、純度99.56%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２３２】
[実施例16]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、1mLのメタノール中に懸濁させ、70℃まで加熱した。次に、0.2mLの1Mの酢酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、反応系を室温まで冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して、30.2mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２３３】
[実施例17]
式Aの塩の形態A-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.5g、3.11mmol)及び0.37gの氷酢酸を、6mLのアセトン及び3mLの水からなる混合溶媒中に懸濁させ、50℃まで加熱した。50℃で20分間撹拌した後、27mLのアセトンをゆっくりと添加した。次に、この混合物を60℃まで加熱し、2時間撹拌し、その後、該混合物を室温まで自然に冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して、1.4gの生成物を純度99.72%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例1で得られた式Aの塩の形態A-Iの図と一致する。
【０２３４】
[実施例18]
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、30mLのi-プロパノール及び4.6mLの水からなる混合溶媒中に懸濁させ、撹拌下で80〜85℃まで加熱した。次に、2.3mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加した。完全に溶解した後、反応系を15〜20℃まで冷却し、更に16時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して1.06gの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.03 - 7.99 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 2H), 6.41 - 6.36 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.10 - 6.05 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 7H), 2.18 - 2.11 (m, J = 12.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, J = 12.5, 8.7 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, J = 12.0, 9.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.66 (m, J = 12.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.94 - 0.85 (m, J = 12.6 Hz, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 2H).
【０２３５】
得られた粉末試料は、式Aの塩の形態B-Iであり、そのX線粉末回折図を図4に示す。図から選択されたピーク(2θ)は、以下の値:4.9、5.5、6.8、9.6、10.1、14.4、14.8、15.9、16.4、17.3、18.4、19.3、19.8、20.7、21.4、22.5、23.2、25.0、26.1、27.0、及び29.0度を有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、特徴的ピーク(2θ)は、4.9、5.5、9.6、14.4、16.4、及び19.8度にある。DSC結果を図5に示し、形態B-Iの吸熱性ピークが約205.7〜209.6℃にあることを示している。
【０２３６】
[実施例19]
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、1.5mLの95%エタノール中に80℃で懸濁させた。次に、0.11mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。15〜20℃まで冷却した後、反応系を更に3時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
【０２３７】
[実施例20]
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのエタノール中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、油状物を沈殿させた。次に、2mLのエタノールを添加し、撹拌を室温で更に3日間継続した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、124.36mgの固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
【０２３８】
[実施例21]
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、2mLのエタノール及び0.23mLの水からなる混合溶媒中に懸濁させ、で80〜90℃まで加熱した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、該溶液を室温まで冷却し、更に16時間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、室温で乾燥して、85mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
【０２３９】
[実施例22]
式Aの塩の形態B-Iの調製
式Aの塩の形態B-IIの約50mgの試料を、約0.5mLの95%エタノール中に懸濁させ、20℃で4日間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
【０２４０】
[実施例23]
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのi-プロパノール中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、油状物を沈殿させた。次に、3mLのi-プロパノールを添加し、室温で更に3日間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、131.92mgの固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
【０２４１】
[実施例24]
式Aの塩の形態B-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのアセトン中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、油状物を沈殿させた。次に、4mLのアセトンを添加し、室温で更に3日間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、94.77mgの固体を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例18で得られた式Aの塩の形態B-Iの図と一致する。
【０２４２】
[実施例25]
式Aの塩の形態B-IIの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(100mg、0.21mmol)を、1mLのメタノール中に懸濁させ、撹拌下で軽く加熱還流した。次に、0.23mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、加熱を停止し、油状物を沈殿させた。次に、2mLのメタノールを添加し、室温で更に3日間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、71.66mgの固体を得た。
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 6H), 3.47 (dd, J = 42.8, 12.1 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H).
【０２４３】
得られた粉末試料は、式Aの塩の形態B-IIであり、そのX線粉末回折図を図7に示す。図から選択されたピーク(2θ)は、以下の値:5.1、6.0、9.5、10.2、14.3、14.8、15.3、15.8、17.1、17.9、19.1、19.7、20.2、20.8、22.4、23.4、26.0、及び27.2度を有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、特徴的ピーク(2θ)は、5.1、6.0、10.2、17.1、及び19.1度にある。DSC結果を図8に示し、形態B-IIの吸熱性ピークが約203.0〜211.4℃にあることを示している。
【０２４４】
[実施例26]
式Aの塩の形態B-IIIの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、2.5mLの水中に80〜85℃で懸濁させた。次に、0.11mLの1Mのp-トルエンスルホン酸水溶液を添加して、透明な溶液を得た。次に、該溶液を撹拌下で室温まで冷却し、沈殿物が出現した。次に、該沈殿物を濾別し、乾燥して、固体を得た。
【０２４５】
得られた粉末試料は、式Aの塩の形態B-IIIであり、そのX線粉末回折図を図9に示す。図から選択されたピーク(2θ)は、以下の値:5.3、5.9、9.9、10.7、11.8、13.6、14.9、15.6、16.0、17.6、18.9、20.0、21.6、22.8、25.0、及び27.0度を有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、特徴的ピーク(2θ)は、5.3、5.9、10.7、13.6、及び15.6度にある。DSC結果を図10に示し、形態B-IIIが、約168.1〜172.5℃に発熱性ピーク、及び約199.6〜208.3℃において明らかな吸熱性ピークを有することを示している。
【０２４６】
[実施例27]
式Aの塩の形態B-IIIの調製
式Aの塩の形態B-Iの約50mgの試料を、0.5mLの水中に懸濁させ、室温で4日間撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、60℃において真空下で2時間乾燥して、生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例26で得られた式Aの塩の形態B-IIIの図と一致する。
【０２４７】
[実施例28]
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(96.5mg、0.2mmol)を、3mLのi-プロパノール中に懸濁させ、撹拌下で80〜85℃まで加熱した。次に、0.3mLの1Mのリンゴ酸水溶液及び1.8mLの水を添加し、反応系は透明な溶液となった。次に、該溶液を室温まで冷却し、終夜撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して97.7mgの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 8H), 3.07 - 2.66 (m, 14H), 2.33 (dd, J = 15.6, 4.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 12.5, 8.9 Hz, 2H).
【０２４８】
得られた粉末試料は、式Aの塩の形態C-Iであり、そのX線粉末回折図を図11に示す。図から選択されたピーク(2θ)は、以下の値:8.6、10.8、11.8、13.5、14.3、15.5、16.4、17.2、17.7、18.1、18.4、19.5、20.9、22.2、22.6、23.8、25.8、26.7、27.8、29.2、29.8、及び30.7度を有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、特徴的ピーク(2θ)は、8.6、14.3、15.5、19.5、及び22.2度にある。DSC結果を図12に示し、形態C-Iの吸熱性ピークが約211.1〜214.9℃にあることを示している。
【０２４９】
[実施例29]
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、20mLのエタノール中に懸濁させ、80℃まで加熱した。次に、3.1mLの1Mのリンゴ酸水溶液を添加し、続いて12mLの水を添加して、反応系は透明な溶液となった。次に、3mLのエタノールを添加し、その後、反応系を15〜20℃まで冷却し、更に14時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、60℃において真空下で2時間乾燥して、1.03gの生成物を純度99.7%で得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例28で得られた式Aの塩の形態C-Iの図と一致する。
【０２５０】
[実施例30]
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(96.5mg、0.2mmol)を、7mLのテトラヒドロフラン、0.7mLの水、及び0.3mLの1Mのリンゴ酸水溶液と混合し、溶解のため加熱して、透明な溶液を得た。次に、反応系を15〜20℃まで冷却し、その後、5mLのテトラヒドロフランを添加し、更に3日数撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、87.9mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例28で得られた式Aの塩の形態C-Iの図と一致する。
【０２５１】
[実施例31]
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(96.5mg、0.2mmol)を、5mLのメタノール、3mLの水、及び0.3mLの1Mのリンゴ酸水溶液と混合し、75〜80℃まで加熱して、透明な溶液を得た。次に、反応系を撹拌下で15〜20℃までゆっくりと冷却した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、104mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例28で得られた式Aの塩の形態C-Iの図と一致する。
【０２５２】
[実施例32]
式Aの塩の形態C-Iの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、3mLのエタノール中に懸濁させ、0.2mLのエタノール中の14.8mgのリンゴ酸の懸濁液を添加した。次に、反応系を40℃に保温し、20時間撹拌し、次に、撹拌下で室温まで冷却した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、約40mgの生成物を得た。測定すると、得られた試料のX線粉末回折図は、実施例28で得られた式Aの塩の形態C-Iの図と一致する。
【０２５３】
[実施例33]
式Aの塩の形態C-IIの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(48mg、0.1mmol)を、3.5mLの水、0.6mLのアセトニトリル、及び0.11mLの1Mのリンゴ酸水溶液と混合し、撹拌下で80〜85℃まで加熱して溶解させた。次に、反応溶液を室温まで冷却し、更に18時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、乾燥して、35.2mgの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 23.4, 11.8 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 2.85 (dd, J = 12.2, 9.8 Hz, 5H), 2.70 (dt, J = 22.5, 11.2 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.6, 3.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.74 (dt, J = 12.2, 8.5 Hz, 2H).
【０２５４】
得られた粉末試料は、式Aの塩の形態C-IIであり、そのX線粉末回折図を図14に示す。図から選択されたピーク(2θ)は、以下の値:5.3、9.5、10.0、10.6、11.3、11.6、12.4、12.8、13.6、15.9、17.0、18.4、20.0、20.9、21.6、23.1、24.9、26.4、26.9、及び28.3度を有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、特徴的ピーク(2θ)は、11.3、11.6、17.0、20.0、21.6、及び23.1度にある。DSC結果を図15に示し、形態C-IIの吸熱性ピークが約70.2〜90.4℃及び約202.6〜215.0℃にあることを示している。
【０２５５】
[実施例34]
式Aの塩の形態C-IIIの調製
(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン(1.0g、2.1mmol)を、11mLのエタノール、41mLの水、及び3.1mLの1Mのリンゴ酸水溶液と混合し、80℃まで加熱して溶解させた。次に、反応系を15〜20℃までゆっくりと冷却し、終夜継続して撹拌した。次に、沈殿物を濾取し、乾燥して、0.94gの生成物を純度99.7%で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 5H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.10 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 7H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 15.6, 3.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H).
【０２５６】
得られた粉末試料は、式Aの塩の形態C-IIIであり、そのX線粉末回折図を図17に示す。図から選択されたピーク(2θ)は、以下の値:5.3、10.6、11.8、12.8、16.0、17.0、17.9、18.6、18.9、20.3、21.7、22.5、23.1、25.2、25.6、及び27.4度を有し、測定された2θ値のそれぞれが有する誤差は約±0.2度(2θ)であり、特徴的ピーク(2θ)は、5.3、10.6、17.0、17.9、及び25.2度にある。DSC結果を図18に示し、形態C-IIIの吸熱性ピークが約69.9〜88.5℃及び約201.6〜206.7℃にあることを示している。
【０２５７】
[実施例35]
式Aの塩の安定性実験
決定方法:式Aの塩の形態A-I、形態B-I、形態C-I、及び形態C-IIIの試験試料を、それぞれ培養皿上に置き、これを、蓋をしないまま密封した清浄な容器内に置いた。該容器を、60℃の温度下に10日間、4500lx±500lxの照度下に10日間、25℃の温度及び92.5%±5%の相対湿度下に10日間、それぞれ置いた。次に、5日目及び10日目に、それぞれ試料を取った。試料の純度(HPLC分析を使用)及び結晶形態(X線粉末回折分析を使用)を調査し、調査結果を比較した。塩及びその結晶形態の実験結果を、表1、表2、表3、及び表4に示した。
【０２５８】
【表１】
2020532510.tif 000004
【０２５９】
【表２】
2020532510.tif 000005
2020532510.tif 000006
【０２６０】
【表３】
2020532510.tif 000007
【０２６１】
【表４】
2020532510.tif 000008
【０２６２】
結論:表1、表2、表3、及び表4中のデータは、式Aの塩の形態A-I、形態B-I、形態C-I、及び形態C-IIIの化学的純度及び結晶形態が、高温下に10日間、照明下に10日間、又は高湿度状態下に10日間置かれた後に変化しないことを例証しており、式Aの塩の形態A-I、形態B-I、形態C-I、及び形態C-IIIが安定であることを示している。
【０２６３】
[実施例36]
式Aの塩の溶解度試験
(1)式Aの塩(酢酸塩、形態A-I)の溶解度試験:式Aの塩(酢酸塩、形態A-I)の適切な量の試料及びその遊離塩基(化合物(S)-7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-アミン)の適切な量の試料を、それぞれ異なる溶媒中に添加し、ある特定の温度で4時間撹拌した。次に、過剰の固体を濾別し、透明の濾液を使用して溶解度を決定した。結果を表5に示した。
【０２６４】
【表５】
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【０２６５】
結論:表5中のデータは、式Aの塩(酢酸塩、形態A-I)の水溶解度が、その遊離塩基の水溶解度より著しく高いことを例証している。
【０２６６】
(2)式Aの塩のおおよその溶解度試験:式Aの塩の、そのおおよその溶解度を決定する必要があり、式Aの塩を事前に秤量し、試験管中に入れた。次に、該試験管に、水を数回に分けて滴下添加し、それぞれの回に添加した水の量を記録した。水のそれぞれの添加後、該試験管を、固体が完全に溶解するまで5分間振盪した。次に、化合物のおおよその溶解度を、秤量した化合物の重量及び添加した水の合計量に基づいて算出した。算出結果を表6に示した。
【０２６７】
【表６】
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【０２６８】
結論:表5のデータと組み合わせた表6のデータは、式Aの塩の水溶解度が、その遊離塩基と比較して、全てある程度まで増加し、酢酸塩の溶解度が著しく改善され、続いてp-トシル酸塩及びリンゴ酸塩が改善されることを例証している。
【０２６９】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、単に解説を目的としたものであり、これらを考慮した様々な改善又は修正が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内並びに添付の特許請求の範囲の範囲内であることを理解されたい。本明細書に引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2020532510.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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2020532510.tif 000031
2020532510.tif 000032
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