(57)【要約】ＣＣＲ３調節剤による神経変性疾患の改善方法を提供する。その方法は、ＣＣＲ３調節剤を治療有効量、対象に投与することを含み、認知、運動またはその他の神経変性性の罹患機能が同時に改善される。本発明の方法によって認知が改善し得る認知疾患及び運動疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症、進行性核上麻痺が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患と診断された対象の前記神経変性疾患の治療方法であって、
前記対象の前記神経変性疾患を治療するために、下記の式１の化合物を治療有効量投与することを含み、
【化１】
2020513005.tif 000102
式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、任意に、その１つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環が任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されている前記ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
・Ｃ９もしくは１０二環であって、その１つもしくは２つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環系が、窒素原子を介して、式１の基本構造に結合しており、前記環系が任意に、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されている前記Ｃ９もしくは１０二環、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、ハロゲンもしくはＣＮで置換された前記基、
・または任意にメチルオキサジアゾールで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル及び＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＮまたはＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
あるいは、
Ｒ１．１が、フェニルであり、その２つの隣接する残基が一体となって、５員または６員の炭素環式芳香族環または炭素環式非芳香族環を形成しており、前記環が、互いに独立して１つまたは２つのＮ、ＳまたはＳＯ２を任意に含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、前記環が任意に、Ｃ１−４アルキルまたは＝Ｏで置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・任意に、５員または６員の炭素環式非芳香族環で置換されたヘテロアリールであって、前記環が、互いに独立して２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、前記環の炭素原子が置き換わっている前記ヘテロアリール、
・芳香族または非芳香族のＣ９または１０二環であって、その１つまたは２つの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳに置き換わっており、それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されている前記芳香族または非芳香族のＣ９または１０二環、
・任意に、ピリジニルで置換された複素環式非芳香族環、
・ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで任意に置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−フェニル、Ｃ１−４アルキレン−フラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または５員もしくは６員の炭素環式非芳香族環であって、前記環が、互いに独立して１つもしくは２つのＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２を任意に含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換されている前記炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．３が、５員または６員の炭素環式非芳香族環であり、前記環が、互いに独立して１つまたは２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を任意に含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、
Ｒ１．３が、フェニル、ヘテロアリールまたはインドリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
方法。
【請求項２】
式１の化合物において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、任意に、その１つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環が任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されている前記ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
・Ｃ９もしくは１０二環であって、その１つもしくは２つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環系が、窒素原子を介して、式１の基本構造に結合しており、前記環系が任意に、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されている前記Ｃ９もしくは１０二環、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された前記基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式１の化合物において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−４アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・任意に、ピリジニルで置換されたＮＨ−ピペリジニル、
・任意に、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された前記基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意にＭｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２が、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択されており、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
【化２−１】
2020513005.tif 000103
【化２−２】
2020513005.tif 000104
【化２−３】
2020513005.tif 000105
【化２−４】
2020513005.tif 000106
【化２−５】
2020513005.tif 000107
【化２−６】
2020513005.tif 000108
【化２−７】
2020513005.tif 000109
【化２−８】
2020513005.tif 000110
【化２−９】
2020513005.tif 000111
から選択されており、
Ｒ２が、
【化３】
2020513005.tif 000112
から選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
【化４】
2020513005.tif 000113
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍが、１、２または３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択されており、
Ｒ２ｂ．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、前記環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、０、０．５、１、１．５または２であり、
共結晶形成剤が、オロチン酸、馬尿酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、粘液酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、コハク酸アミド、ウラシル、Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アルギニン、グリシンからなる群から選択されている、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、下記の式の塩の結晶である、請求項１に記載の方法。
【化５】
2020513005.tif 000114
【請求項９】
前記化合物が、請求項７に記載の式の化合物の共結晶を少なくとも１つと、製薬学的に許容可能な担体とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式１の化合物を、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物の形態、または鏡像異性体的に純粋な化合物の形態で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、活性成分として、下記の式の化合物であって、
【化６】
2020513005.tif 000115
式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である１つ以上の前記化合物と、
第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤
を含む医薬組成物である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物がさらに、追加の崩壊剤を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物がさらに、追加の流動化剤を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物の希釈剤がさらに、セルロース粉末、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、エリトリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプンまたはキシリトールを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症、進行性核上麻痺からなる群からのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
下記の記載は、背景情報として示されているものに過ぎず、本発明の先行技術であることを認めるものではない。
【０００２】
加齢は、認知機能障害、がん、関節炎、失明、骨粗しょう症、糖尿病、心血管疾患及び卒中を含め、ヒトの複数の疾患の重大な危険因子である。シナプス喪失は、自然な加齢の際の正常なシナプス喪失に加えて、多くの神経変性状態に共通する初期の病理学的な事象であり、これらの状態と関連するニューロン機能障害及び認知機能障害との相関性が最も高い。したがって、加齢は依然として、アルツハイマー病（ＡＤ）のような認知症関連の神経変性疾患の最も支配的な唯一の危険因子である（Ｂｉｓｈｏｐ，Ｎ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｇｅｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ４６４（７２８８），５２９−５３５（２０１０）、Ｈｅｅｄｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ａｇｅｉｎｇ  ｍｉｎｄ：ａ  ｖｉｅｗ  ｆｒｏｍ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（２），８７−９６（２００４）、Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｇｅｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７（４），２７８−２９４（２００６））。加齢は、中枢神経系を含め、身体のあらゆる組織及び機能に影響を及ぼし、認知及び運動活動のような機能の低下は、生活様式に深刻な影響を及ぼし得る。
【０００３】
神経変性と関連する認知及び運動機能の低下の治療では、機能障害を予防及び逆転する成果は限られたものとなっている。したがって、加齢の作用から保護するか、加齢の作用を阻止するかまたは加齢の作用を逆転することによって、認知の完全性を維持するための新たな治療法を特定することが重要である。残念なことに、認知機能障害及び運動機能障害に対する薬物治療は、大きなハードルに直面している。例えば、認知機能低下及び運動活動の治療に有効である小分子のような治療剤では、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する必要があると考えられる。ＢＢＢの通過は、あくまでも特例であり、全小分子の９８％が通過しない（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｍ，Ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ：Ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＮｅｕｒｏＲｘ：Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２：３−１４，２００５）。
【０００４】
そのため、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような神経変性疾患に対する療法は限られており、実際、アルツハイマー病は、全疾患領域の臨床開発において、失敗率が非常に高い（この２０年間での失敗率は９９．６％である）（上記文献及びＢｕｒｋｅ，Ｍ．，Ｒｅｎｅｗｅｄ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈｅｃｋｅｄ  ｂｙ  ｄｒｕｇ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＷｏｒｌｄ，Ｊｕｌ．３，２０１４）。ドネペジルなど、アルツハイマー病のような認知症の治療用として承認されているＢＢＢ透過性薬は、一時的に効果を発揮するが、すべての患者で機能するわけではない（Ｂａｎｋｓ，Ｗ．Ａ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６４（７）：６２９−３９（２０１２）及びＢｕｒｋｅ，Ｍ．の上記文献）。同様に、運動欠損のようなパーキンソン病症状を治療し、ＢＢＢを通過するレボドパは、最終的には、その効力を失う。ＢＢＢを通過する治療剤のさらなるハードルは、化合物の親油性を高めると（これにより、化合物のＢＢＢ透過性が高まる傾向がある）、血液から除去される量も増える場合が多く、バイオアベイラビリティの低下につながる。すなわち、親油性の増大により、血漿中曲線下面積（ＡＵＣ）が相殺され、脳への取り込みが最小限となる（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｍの上記文献）。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、これらの問題を克服する。例えば、本発明の化合物である化合物１は、ＢＢＢを有意な濃度で通過する際の耐性を示しているうえに、予想外にも、加齢性の神経変性及び加齢性の運動機能低下と関連する症状を改善させる。したがって、本発明は、有効な認知作用薬に必要とみなされてきた作用なしに、すなわち、中枢神経系に直接作用することなしに、末梢で機能し得る。また、本発明の特定の実施形態は、ＢＢＢを有意な濃度で通過し得るが、ＣＣＬ１１／ＣＣＲ３経路をアンタゴナイズするその能力によって、認知障害及び運動障害に対する現行の療法に代わる作用機序をもたらす。
【０００６】
本発明の化合物は、エオタキシン−１に対する受容体であるｃ−ｃモチーフケモカイン受容体３（ＣＣＲ３）のアンタゴニストとして作用する。エオタキシン−１（ＣＣＬ１１）は、加齢とともに血漿中レベルが上昇するタンパク質であり、認知機能を低下させることが示されている。（Ｖｉｌｌｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｉｌｉｅｕ  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，４７７（７３６２）：９０−９４（２０１１））。エオタキシン／ＣＣ１１は主に、末梢で好酸球に発現するＧタンパク質共役型受容体ＣＣＲ３、ならびに中枢神経系のニューロン及びグリア細胞で作用する（Ｘｉａ，Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  β−Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＣＣＲ３  ａｎｄ  ＣＣＲ５  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｂｒａｉｎｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５３（１）；３１−３７（１９９８））。アルツハイマー病では、ＣＣＲ３レベルがＣＮＳで上昇することが観察されている（上記文献）。したがって、アルツハイマー病及び関連障害でＣＣＲ３をアンタゴナイズする認知作用は、中枢で見られるエオタキシン−１／ＣＣＲ３の相互作用によって媒介されると予想される。しかしながら、化合物１（本発明の化合物）は、ＢＢＢを有意な濃度で通過できないにもかかわらず、予想外にも、認知機能を改善させるとともに、神経新生を刺激する。
【０００７】
患者の加齢性機能障害、神経変性疾患、ならびに関連する認知機能低下及び運動機能低下を治療する方法を提供し、その障害としては、例として、以下に限らないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症、進行性核上麻痺などが挙げられる。この方法の態様は、本発明のＣＣＲ３アンタゴニストを治療有効量投与することを通じて、ＣＣＬ１１／エオタキシン−１の主な受容体であるＣＣＲ３を調節することを含む。この方法は、ＣＣＲ３アンタゴニストを治療有効量、対象または患者に投与すること、及び所定の臨床評価項目についてモニタリングすることを含む。また、末梢で作用する薬剤、すなわち、血液脳関門を有意な濃度で通過しないものの、疾患を改善させる（認知活動または運動活動を改善させるなど）薬剤によって、神経変性疾患、ならびに関連する認知機能低下及び運動機能低下を治療する方法も含まれる。
【０００８】
本明細書で言及されている文献、特許及び特許出願はいずれも、個々の文献または特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書に参照により援用される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１Ａは、ＩｇＧで処置した２ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス及び１８ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス（いずれの群も、ｎ＝１８）、化合物１で２週間、高用量（ｎ＝１６）または低用量（ｎ＝３１）のいずれかで処置した１８ケ月齢マウス、ならびに化合物１（「Ｃｍｐｄ１」）で４週間、低用量（ｎ＝１６）で処置した１８ケ月齢マウスの海馬におけるダブルコルチン（ＤＣＸ）陽性細胞の総数を示している。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１である。図１Ｂは、ＩｇＧで処置した２ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス及び１８ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス（いずれの群も、ｎ＝１９）、化合物１で２週間、高用量（ｎ＝１６）または低用量（ｎ＝２４）のいずれかで処置した１８ケ月齢マウスの海馬における５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）陽性細胞の総数を示している。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１である。
【図２】図２Ａは、若齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス及び高齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスが、Ｙ字迷路試験の際に、新規（Ｎ）アームに滞在した時間と、既知／旧（「Ｆ」または「Ｏ」）アームに滞在した時間との比較結果に、化合物１が及ぼした作用を示している。２ケ月齢マウスは、２週間、ＩｇＧで処置した（ｎ＝１８）。１８ケ月齢マウスは、ＩｇＧで２週間（ｎ＝１８）、高用量の化合物１で２週間（ｎ＝１５）、低用量の化合物１で２週間（ｎ＝３１）、または低用量の化合物１で４週間（ｎ＝１６）処置した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊＊は、Ｐ＜０．０５であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．０１である。図２Ｂは、若齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス及び高齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスが、Ｙ字迷路試験の際に、新規（Ｎ）アームを訪問した総数と、既知（Ｆ）アームを訪問した総数の比較結果に、化合物１が及ぼした作用を示している。２ケ月齢マウスは、２週間、ＩｇＧで処置した（ｎ＝１８）。１８ケ月齢マウスは、ＩｇＧで２週間（ｎ＝１８）、高用量の化合物１で２週間（ｎ＝１５）、低用量の化合物１で２週間（ｎ＝３１）、または低用量の化合物１で４週間（ｎ＝１６）処置した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１である。
【図３】Ｙ字迷路試験の際に、Ｃ５７Ｂ１／６マウスが新規アーム及び既知アームに進入した回数（「訪問数」）に、化合物１が及ぼした作用を示している。各アームへの訪問数を処置群ごとにプロットし、ペアｔ検定を行った。３ケ月齢マウス（ｎ＝１５）に、ビヒクル（ｖｅｈ）をＡｌｚｅｔ製ミニポンプ（０．５μＬ／時）によって４週間、１回の補充で皮下注入した。１６．５ケ月齢マウスに、ビヒクル（ｖｅｈ、ｎ＝１６）または５０ｍｇ／ｍＬの化合物１（ｎ＝１６）のいずれかをＡｌｚｅｔ製ミニポンプ（０．５μＬ／時）によって４週間、１回の補充で皮下注入した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である。
【図４】図４Ａは、バーンズ迷路試験で、Ｃ５７Ｂ１／６マウスがターゲットホールを見つけるために要した平均時間に、化合物１が及ぼした作用を示している。平均時間は、処置群ごとにプロットした。３ケ月齢マウス（ｎ＝１８）に、ビヒクル（ｖｅｈ）をＡｌｚｅｔ製ミニポンプ（０．５μＬ／時間）によって４週間、１回の補充で皮下注入した。１６．５ケ月齢マウスに、ビヒクル（ｖｅｈ、ｎ＝１５）または５０ｍｇ／ｍＬの化合物１（ｎ＝１５）のいずれかをＡｌｚｅｔ製ミニポンプ（０．５μＬ／時間）によって４週間、１回の補充で皮下注入した。示されているデータは、平均±標準誤差である。図４Ｂは、Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおいて、バーンズ迷路試験の最終日の最後の試行と１回目の試行との間での、ターゲットホールを見つけるまでの潜時の差に、化合物１が及ぼした作用を示している。この差を処置群ごとにプロットし、データに対して、独立ｔ検定を行った。３ケ月齢マウス（ｎ＝１８）に、ビヒクル（ｖｅｈ）をＡｌｚｅｔ製ミニポンプ（０．５μＬ／時間）によって４週間、１回の補充で皮下注入した。１６．５ケ月齢マウスに、ビヒクル（ｖｅｈ、ｎ＝１５）または５０ｍｇ／ｍＬの化合物１（ｎ＝１５）のいずれかをＡｌｚｅｔ製ミニポンプ（０．５μＬ／時間）によって４週間、１回の補充で皮下注入した。示されているデータは、平均±標準誤差である。
【図５】歯状回のすべての切片からＢｒｄＵ陽性細胞を検出することによって、Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおける神経新生に、化合物１が及ぼした作用を示している。歯状回から得たＢｒｄＵ陽性細胞の数を処置群ごとにプロットし、データに対して、１６．５ケ月齢群間で、独立ｔ検定を行った。３ケ月齢マウス（ｎ＝１７）に、ビヒクル（ｖｅｈ）をＡｌｚｅｔ製ミニポンプ（０．５μＬ／時間）によって４週間、１回の補充で皮下注入した。１６．５ケ月齢マウスに、ビヒクル（ｖｅｈ、ｎ＝１７）または５０ｍｇ／ｍＬの化合物１（ｎ＝１７）のいずれかをＡｌｚｅｔ製ミニポンプ（０．５μＬ／時間）によって４週間、１回の補充で皮下注入した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である。
【図６】若齢群（ｎ＝２）及び高齢群（ｎ＝３）の両方のＣ５７Ｂｌ／６マウスのＣＳＦで検出された化合物１のレベルを示している（レベルはいずれも、１０ｎＭ未満であった）。化合物１のレベルは、質量分析法を用いて検出した。
【図７】Ｃ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄマウスの組織における化合物１の経時的分布（曲線下面積（ＡＵＣ）として測定）を示している。化合物は、炭素１４標識でタグ付けし、測定は、１時間、２４時間及び１６８時間の時点に行った。
【図８】経口（Ｐ．Ｏ．）投与後の化合物１の薬物動態プロファイルを示している。強制経口投与によって、３０ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した雄の２ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスから得た血漿で、投与から２０分後、２時間後、８時間後及び１２時間後の時点に、化合物１を測定した。薬物投与後の血漿濃度を経時的にプロットした。
【図９】若齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおいて、オープンフィールド試験の際に、探索嗜好に化合物１が及ぼした作用を示している。探索嗜好は、中心部での滞在時間に対する周囲部での滞在時間の比率としてプロットし、データに対して、一元ＡＮＯＶＡを行った。２ケ月齢マウスに、ビヒクルを１日に２回、経口投与するか（ｎ＝１１）、化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するか（ｎ＝１２）、ビヒクルを１日に２回、経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１（エオタキシン−１、すなわち「ｒｍＥ」）を腹腔内投与するか（ｎ＝１４）、または化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１を投与するかした（ｎ＝１４）。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１である。
【図１０】図１０Ａは、若齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおいて、Ｙ字迷路試験の新規アームでの滞在時間と既知アームでの滞在時間に、化合物１が及ぼした作用を示している。新規アームでの滞在時間と既知アームでの滞在時間とは、処置群ごとにプロットし、データに対して、ペアｔ検定を行った。２ケ月齢マウスに、ビヒクルを１日に２回、経口投与するか（ｎ＝１３）、化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するか（ｎ＝１４）、ビヒクルを１日に２回、経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１（エオタキシン−１）を腹腔内投与するか（ｎ＝１５）、または化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１を投与するかした（ｎ＝１５）。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１である。図１０Ｂは、若齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおいて、Ｙ字迷路試験の既知アームでの滞在時間に対する新規アームでの滞在時間の比率に、化合物１が及ぼした作用を示している。比率は、処置群ごとにプロットし、データに対して、ＡＮＯＶＡ、クラスカル・ウォリス検定、ポストホックを行った。２ケ月齢マウスに、ビヒクルを１日に２回、経口投与するか（ｎ＝１２）、化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するか（ｎ＝１４）、ビヒクルを１日に２回、経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１（エオタキシン−１）を腹腔内投与するか（ｎ＝１５）、または化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１を投与するかした（ｎ＝１５）。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である。図１０Ｃは、若齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおいて、Ｙ字迷路試験の既知アームへの進入回数に対する新規アームへの進入回数の比率に、化合物１が及ぼした作用を示している。比率は、処置群ごとにプロットし、データに対して、ビヒクルによる処置と、組み換えマウスＣＣＬ１１による処置との間でｔ検定を行った。２ケ月齢マウスに、ビヒクルを１日に２回、経口投与するか（ｎ＝１３）、化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するか（ｎ＝１４）、ビヒクルを１日に２回、経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１（エオタキシン−１）を腹腔内投与するか（ｎ＝１５）、または化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１を投与するかした（ｎ＝１５）。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である。
【図１１】図１１Ａは、若齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおいて、バーンズ迷路試験の際にターゲットホールを見つけるまでの平均潜時に、化合物１が及ぼした作用を示している。平均潜時は、各試行で処置群ごとに、時間の単位としてプロットした。２ケ月齢マウスに、ビヒクルを１日に２回、経口投与するか（ｎ＝１３）、化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するか（ｎ＝１４）、ビヒクルを１日に２回、経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１（エオタキシン−１）を腹腔内投与するか（ｎ＝１５）、または化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１を投与するかした（ｎ＝１５）。示されているデータは、平均±標準誤差である。図１１Ｂは、若齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおいて、バーンズ迷路試験の際にターゲットホールを見つけるまでの潜時に、化合物１が及ぼした作用を示している。処置群ごとに、最後の３回の試行にわたって平均化した潜時をプロットし、データに対して、独立ｔ検定を行った。２ケ月齢マウスに、ビヒクルを１日に２回、経口投与するか（ｎ＝１３）、化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するか（ｎ＝１４）、ビヒクルを１日に２回、経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１（エオタキシン−１）を腹腔内投与するか（ｎ＝１５）、または化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与するとともに、組み換えマウスＣＣＬ１１を投与するかした（ｎ＝１５）。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である。
【図１２】図１２Ａは、総進入回数に対する新規アームへの進入回数によって、Ｙ字迷路の新規アームに関する記憶に、化合物１が及ぼした作用を示している。２４ケ月齢マウスに、化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで、またはビヒクルを経口投与した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１である。図１２Ｂは、自発運動活性の尺度としての、Ｙ字迷路内での総移動距離に、化合物１が及ぼした作用を示している。２４ケ月齢マウスに、化合物１を１日に２回、３０ｍｇ／ｋｇで、またはビヒクルを経口投与した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である。
【図１３】図１３Ａは、２４ケ月齢マウスにおける、Ｙ字迷路試験でのＣ５７Ｂ１／６マウスによる新規アーム及び既知アームへの進入数（「訪問数」）に、化合物１が及ぼした作用を示している。各アームへの訪問数を処置群ごとにプロットし、ペアｔ検定を行った。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）、２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、Ｙ字迷路試験を行った。処置の開始直前に、すべてのマウスに、５日連続でＢｒｄＵを５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１である（新規アーム及び既知アーム間での対応があるスチューデントｔ検定による）。図１３Ｂは、２４ケ月齢マウスにおけるＹ字迷路試験の既知アームへの進入回数に対する新規アームへの進入回数の比率に、化合物１が及ぼした作用を示している。比率は、処置群ごとにプロットし、データに対して、ビヒクルによる処置と化合物１による処置との間で、ｔ検定を行った。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）、２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、Ｙ字迷路試験を行った。処置の開始直前に、すべてのマウスに、５日連続でＢｒｄＵを５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１である（スチューデントｔ検定によってコントロールと比較した）。図１３Ｃは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおける、Ｙ字迷路試験の既知アームでの滞在時間に対する新規アームでの滞在時間に、化合物１が及ぼした作用を示している。既知アームでの滞在時間に対する新規アームでの滞在時間は、処置群ごとにプロットし、データに対して、ペアｔ検定を行った。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、Ｙ字迷路試験を行った。処置の開始直前に、すべてのマウスに、５日連続でＢｒｄＵを５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１である（新規アーム及び既知アーム間での対応があるスチューデントｔ検定による）。図１３Ｄは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおける、Ｙ字迷路試験の既知アームでの滞在時間（「期間」）に対する新規アームでの滞在時間の比率に、化合物１が及ぼした作用を示している。比率は、処置群ごとにプロットし、データに対して、ｔ検定を行った。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、Ｙ字迷路試験を行った。処置の開始直前に、すべてのマウスに、５日連続でＢｒｄＵを５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１である（スチュ���デントｔ検定によってコントロールと比較した）。図１３Ｅは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスのＹ字迷路試験中の平均速度に、化合物１が及ぼした作用を示している。平均速度は、処置群ごとにプロットし、データに対して、ｔ検定を行った。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、Ｙ字迷路試験を行った。処置の開始直前に、すべてのマウスに、５日連続でＢｒｄＵを５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１である（スチューデントｔ検定によってコントロールと比較した）。
【図１４】図１４Ａは、バーンズ迷路試験で、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスがターゲットホールを見つけるために要した平均時間に、化合物１が及ぼした作用を示している。平均時間は、処置群ごとにプロットした。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、バーンズ迷路試験を行った。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である（スチューデントｔ検定によってコントロールと比較した）。図１４Ｂは、バーンズ迷路試験での２４ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスの速度を、治療群ごとに、全試行に対して平均化したものに、化合物１が及ぼした作用を示している。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、バーンズ迷路試験を行った。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である（スチューデントｔ検定によってコントロールと比較した）。
【図１５】図１５Ａは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおける、オープンフィールド試験での移動距離に、化合物１が及ぼした作用を示している。平均移動距離は、処置群ごとにプロットした。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、オープンフィールド試験を行った。示されているデータは、平均±標準誤差である。図１５Ｂは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスにおける、オープンフィールド試験での速度に、化合物１が及ぼした作用を示している。マウスの平均速度は、処置群ごとにプロットした。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。３週間後、マウスに対して、オープンフィールド試験を行った。示されているデータは、平均±標準誤差である。
【図１６】図１６Ａは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのサイトカインＴＮＦαの血漿中レベルに、化合物１が及ぼした作用を示している。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。この炎症性サイトカインのレベルは、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも低い傾向が見られた。図１６Ｂは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのサイトカインＩＬ６の血漿中レベルに、化合物１が及ぼした作用を示している。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。この炎症性サイトカインのレベルは、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも低い傾向が見られた。図１６Ｃは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのサイトカインＩＬ１βの血漿中レベルに、化合物１が及ぼした作用を示している。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。この炎症性サイトカインのレベルは、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも低い傾向が見られた。図１６Ｄは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのサイトカインＩＬ５の血漿中レベルに、化合物１が及ぼした作用を示している。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。この炎症性サイトカインのレベルは、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも低い傾向が見られた。図１６Ｅは、２４ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのサイトカインＩＬ１７の血漿中レベルに、化合物１が及ぼした作用を示している。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。この炎症性サイトカインのレベルは、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも低い傾向が見られた。
【図１７】２４ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける活性化ミクログリアに、化合物１が及ぼした作用を示している。２３ケ月齢マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかをＢＩＤで（１日に２回）２１日間、皮下投与した。ＣＤ６８＋活性化ミクログリアのレベルは、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも低い傾向が見られた。
【図１８】コントロールである生理食塩水または３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を３週間、ＢＩＤで皮下投与した２４ケ月齢Ｃ５７ＢＩ／６マウスにおける全白血球（ＷＢＣ）数に対する好酸球数の割合（％）に、化合物１が及ぼした作用を示している。化合物１によって、内因的な加齢性の血中好酸球上昇が低減された。
【図１９】コントロールである生理食塩水または３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を２週間、ＢＩＤで経口投与した３ケ月齢ヘアレスマウスにおける全白血球（ＷＢＣ）数に対する好酸球数の割合（％）に、化合物１が及ぼした作用を示している。化合物１によって、オキサゾロンの誘導による、血中好酸球の増加が低減された。
【図２０】運動協調性に関するローターロッド試験における化合物１の結果を示している。２４ケ月齢Ｃ５７マウスに４週間、化合物１またはビヒクルを浸透圧ポンプによって持続注入した。二項検定では、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも成功率が高かった。＊は、Ｐ＜０．０５である。
【図２１】記憶に関するＴ字迷路試験での化合物１の結果を示している。２４ケ月齢Ｃ５７マウスに４週間、化合物１またはビヒクルを浸透圧ポンプによって持続注入した。二項検定において、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも成功数が多かった。＊は、Ｐ＜０．０５である。
【図２２】図２２Ａは、一晩の糞量に関する化合物１の結果を示している。２４ケ月齢Ｃ５７マウスに４週間、化合物１またはビヒクルを浸透圧ポンプによって持続注入した。糞ペレットの重量を一晩測定した。化合物１処置マウスでは、糞量が、ビヒクル処置マウスと比べて有意に少なかった（スチューデントｔ検定による）。＊は、Ｐ＜０．０５である。図２２Ｂは、一晩の水摂取量に関する化合物１の結果を示している。２４ケ月齢Ｃ５７マウスに４週間、化合物１またはビヒクルを浸透圧ポンプによって持続注入した。水の総摂取量を一晩測定した。化合物１処置マウスは、ビヒクル処置マウスと比較して、有意に多く水を摂取した（スチューデントｔ検定による）。＊は、Ｐ＜０．０５である。図２２Ｃは、一晩の食料摂取量に関する化合物１の結果を示している。２４ケ月齢Ｃ５７マウスに４週間、化合物１またはビヒクルを浸透圧ポンプによって持続注入した。食料の総摂取量を一晩測定した。一晩の食料の総摂取量は、２つの群間で差は見られなかった。
【図２３】ＬＰＳで処置して、化合物１で１８日間処置した３ケ月齢マウスの脳内のＣＤ６８陽性（ＣＤ６８＋）活性化ミクログリアの数に、化合物１（Ｃｍｐｄ１）が及ぼした作用を示している。化合物１処置マウスでは、ＣＤ６８＋免疫活性の低下、すなわち、神経膠症の軽減が見られた。
【図２４】図２４Ａ及び２４Ｂは、ＬＰＳを４週間、腹腔内投与し、化合物１をＢＩＤで（１日に２回）１週間、経口投与した３ケ月齢マウスにおいて、オープンフィールド試験での不安感に、化合物１が及ぼした作用を示している。ＬＰＳによる処置によって、オープンフィールドの周囲部に対する嗜好が増大したことから、不安感の増大が示された。化合物１による処置によって、オープンフィールドにおいて、ＬＰＳの誘導による不安感が低減された。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である（スチューデントｔ検定による）。
【図２５】図２５Ａ及び２５Ｂは、ＬＰＳで処置した３ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスが、Ｙ字迷路試験で新規アーム及び既知アームに進入する回数に、化合物１が及ぼした作用を示している。各アームへの訪問数を処置群ごとにプロットし、ペアｔ検定を行った。３ケ月齢マウスに、ビヒクルまたはＬＰＳのいずれかを６週間、腹腔内投与し、ビヒクルコントロールまたは化合物１をＢＩＤで（１日に２回）３週間、経口投与した。化合物１処置マウスでは、新規アームに対する有意な嗜好が見られたが、ビヒクル処置マウスでは見られなかった。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊＊は、Ｐ＜０．０１であり、＊は、Ｐ＜０．０５である（新規アーム及び既知アーム間での対応があるスチューデントｔ検定による）。
【図２６】図２６Ａ及び２６Ｂは、ＬＰＳ及び／または化合物１で処置した３ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスの脳内のＩＬ１β  ｍＲＮＡに、化合物１が及ぼした作用を示している。マウスに、ビヒクルコントロールまたはＬＰＳのいずれかを７週間、腹腔内投与し、ビヒクルまたは化合物１をＢＩＤで（１日に２回）４週間、経口投与した。組織を摘出し、ＲＮＡを脳皮質組織から調製した。ＩＬ１β  ｍＲＮＡのレベルをｑＰＣＲによって測定し、データは、ビヒクルコントロールに対するものとして示されている。ＬＰＳによって処置した場合には、ＩＬ１β  ｍＲＮＡレベルの上昇傾向が見られ、化合物１で処置した場合には、有意な低下が見られた。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊は、Ｐ＜０．０５である（スチューデントｔ検定による）。
【図２７】図２７Ａ〜２７Ｃは、ＬＰＳ及び／または化合物１で処置した３ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスの海馬におけるミクログリアの活性化に、化合物１が及ぼした作用を示している。マウスに、ビヒクルコントロールまたはＬＰＳのいずれかを７週間、腹腔内投与し、ビヒクルまたは化合物１をＢＩＤで（１日に２回）４週間、経口投与した。組織を摘出し、脳切片に対して、ＣＤ６８（活性化ミクログリアのマーカー）に関する免疫組織化学解析を行った。ＬＰＳによって処置した場合には、ＣＤ６８レベルの上昇傾向が見られ、化合物１によって処置した場合には、低下傾向が強かった。示されているデータは、平均±標準誤差である。
【図２８】図２８Ａ〜２８Ｃは、ＬＰＳ及び／または化合物１で処置した３ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスの海馬内の総ミクログリア数に、化合物１が及ぼした作用を示している。マウスに、ビヒクルコントロールまたはＬＰＳのいずれかを７週間、腹腔内投与し、ビヒクルまたは化合物１をＢＩＤで（１日に２回）４週間、経口投与した。組織を摘出し、脳切片に対して、Ｉｂａ１（ミクログリアのマーカー）に関する免疫組織化学解析を行った。ＬＰＳで処置した場合には、Ｉｂａ１の有意な増加が見られ、化合物１で処置した場合には、減少傾向が見られた。示されているデータは、平均±標準誤差であり、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１であり、＊は、Ｐ＜０．０５である（スチューデントｔ検定による）。
【図２９】図２９Ａ及び２９Ｂは、ＬＰＳ及び／または化合物１で処置した３ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスの海馬内の総星状細胞数に、化合物１が及ぼした作用を示している。マウスに、ビヒクルコントロールまたはＬＰＳのいずれかを７週間、腹腔内投与し、ビヒクルまたは化合物１をＢＩＤで（１日に２回）４週間、経口投与した。組織を摘出し、脳切片に対して、ＧＦＡＰ（星状細胞のマーカー）に関する免疫組織化学解析を行った。化合物１によって処置した場合に、減少傾向が見られた。示されているデータは、平均±標準誤差である。
【図３０】図３０Ａは、パーキンソン病のＭＰＴＰモデルマウスの処置試験のタイムラインを示す。図３０Ｂは、パーキンソン病のＭＰＴＰモデルマウスの行動に関する評価項目、生化学的な評価項目及び組織学的な評価項目を概括している。
【図３１】シヌクレインを過剰発現した６ケ月齢のＬｉｎｅ６１トランスジェニックマウスにおける血漿中のエオタキシン−１レベルを示している。非トランスジェニックＬｉｎｅ６１マウス（ＮＴｇ）とトランスジェニックＬｉｎｅ６１シヌクレインマウス（Ｔｇ）とのエオタキシン−１レベル（ＣＣＬ１１）をｐｇ／ｍＬの濃度でプロットした。
【図３２】ビヒクル及び化合物１で処置したシヌクレイントランスジェニックマウスモデルの行動に関する評価項目、生化学的な評価項目及び組織学的な評価項目を概括している。
【図３３】プロテオームスクリーンにおけるヒトエオタキシン−１の濃度を示している。相対的なヒトエオタキシン−１濃度は、市販の親和性ベースのアッセイ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）で測定した。１８歳、３０歳、４５歳、５５歳及び６６歳の各ドナーから得た血漿サンプルをプロットした。
【図３４】図３４Ａは、好酸球の形態変化の阻害に、化合物１が及ぼした作用を示している。化合物１で処置したヒトから得た全血を組み換えエオタキシンとインキュベートして、好酸球の形態変化を誘発した。化合物１の血漿中濃度に対して、形態変化の阻害率をプロットした。図３４Ｂは、ＣＣＲ３のインターナリゼーションに、化合物１が及ぼした作用を示している。ＣＣＲ３のインターナリゼーションを誘発するために、化合物１で処置したヒトから得た全血を組み換えエオタキシンとインキュベートして、抗ＣＣＲ３抗体で標識した。化合物１の血漿中濃度に対して、化合物１による、ＣＣＲ３のインターナリゼーションの阻害をプロットした。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の態様は、加齢性機能障害／神経変性疾患の治療方法を含む。加齢性機能障害は、多数の異なる形式で、例えば、加齢性認知機能障害及び／または生理機能障害として、例えば、以下に限らないが、細胞傷害、組織損傷、臓器機能障害、加齢性の寿命短縮及び発がんなど、身体の中枢器官または末梢器官への損傷の形態（この場合、該当する具体的な器官及び組織としては、皮膚、ニューロン、筋肉、膵臓、脳、腎臓、肺、胃、腸、脾臓、心臓、脂肪組織、精巣、卵巣、子宮、肝臓及び骨が挙げられるが、これらに限らない）、神経新生の低下の形態などで顕在化し得る。
【００１１】
いくつかの実施形態では、加齢性機能障害は、個体の認知能力における加齢性機能障害、すなわち加齢性認知機能障害である。認知能力または「認知」とは、注意及び集中、複雑な作業及び概念の学習、記憶（短期及び／または長期に新しい情報を取得、保持及び想起すること）、情報処理（五感によって収集した情報の処理）、視空間機能（視覚、奥行知覚、心像の利用、図の模写、物体または形状の構築）、言語の生成及び理解、言語流暢性（単語の発見）、問題解決、意思決定、ならびに実行機能（計画及び優先付け）を含む精神過程を意味する。「認知機能低下」とは、これらの能力のうちの１つ以上の進行性低下、例えば、記憶、言語、思考、判断などの低下を意味する。「認知能力障害」及び「認知機能障害」とは、健常な個体、例えば、年齢の適合した健常な個体と比べて、またはその個体の過去の時点、例えば、２週間前、１カ月前、２カ月前、３カ月前、６カ月前、１年前、２年前、５年前、１０年前もしくはそれよりも前の能力と比べて、認知能力が低下していることを意味する。加齢性認知機能障害には、典型的には加齢と関連する認知能力障害が含まれ、例えば、自然な加齢過程と関連する認知機能障害、例えば、軽度認知機能障害（Ｍ．Ｃ．Ｉ．）、及び加齢性障害、すなわち、高齢化の進展に伴い発症頻度の上昇が見られる障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症などのような神経変性状態と関連する認知機能障害が挙げられる。
【００１２】
「治療」とは、対象が罹患している加齢性機能障害と関連する１つ以上の症状を少なくとも改善させることを意味し、この場合の改善は、パラメーター、例えば、治療する機能障害と関連する症状の程度を少なくとも低減させることを指すように、広い意味で用いられている。したがって、治療には、病理学的状態またはその状態と関連する少なくとも症状を完全に抑制する状況、例えば、これらの発生を予防するかまたはこれらを阻止、例えば停止して、成体の哺乳動物が、機能障害またはその機能障害を特徴付ける少なくとも症状に罹患していない状態になるようにする状況も含まれる。いくつかのケースでは、「治療」、「治療すること」などは、所望の薬理的作用及び／または生理的作用を得ることを指す。その作用は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防する観点では、予防的作用であり得、及び／または疾患及び／またはその疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒という観点では、治療的作用であり得る。「治療」は、対象の疾患のいずれかの治療であり得、治療には、（ａ）疾患に対する素因を有し得るが、その疾患に罹患しているとはまだ診断されていない対象が、その疾患の発症を予防すること、（ｂ）疾患を抑制すること、すなわち、疾患の発症を抑止すること、または（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患を退行させることが含まれる。治療すると、多種多様な身体的顕在化、例えば、遺伝子発現の調節、神経新生の増加、組織または器官の若返りなどが生じ得る。いくつかの実施形態では、継続中の疾患の治療であって、患者の望ましくない臨床症状を安定させるかまたは軽減する治療を行う。このような治療は、罹患組織の機能が完全に喪失する前に行ってよい。該当する療法は、疾患の有症状期中に、いくつかのケースでは、疾患の有症状期の後に行ってよい。
【００１３】
加齢性機能障害が加齢性の認知機能低下であるいくつかのケースでは、本開示の方法による治療は、加齢性の認知機能低下の進行を減速または軽減する。換言すると、個体の認知能力は、開示されている方法による治療後、低下したとしても、低下速度が、開示されている方法による治療の前、または開示されている方法による治療を行わなかった場合よりも遅くなる。いくつかのケースでは、本開示の方法による治療は、個体の認知能力を安定させる。例えば、開示されている方法による治療後、加齢性の認知機能低下を呈している個体の認知機能低下の進行が停止する。別の例としては、開示されている方法による治療後に、個体、例えば、加齢性の認知機能低下をきたすと予測される４０歳以上の個体の認知機能低下が予防される。換言すると、認知機能障害（認知機能障害の悪化）が観察されない。いくつかのケースでは、本開示の方法による治療は、例えば、加齢性の認知機能低下を呈している個体の認知能力の改善によって観察されるように、認知機能障害を軽減または逆転させる。換言すると、開示されている方法による治療後、加齢性の認知機能低下を呈している個体の認知能力は、開示されている方法による治療の前よりも向上しており、すなわち、治療によって改善する。いくつかのケースでは、本開示の方法による治療は、認知機能障害を阻止する。換言すると、開示されている方法による治療後には、例えば、加齢性の認知機能低下を呈している個体の認知能力の改善によって立証されるように、例えば、加齢性の認知機能低下を呈している個体が約４０歳以下であった時のレベルまで、その個体の認知能力が回復する。
【００１４】
加齢性機能障害が、加齢性の運動機能障害または運動機能低下であるいくつかのケースでは、本開示の方法による治療は、加齢性の機能障害または機能低下の進行を減速または軽減する。換言すると、個体の運動能力は、開示されている方法による治療後、低下したとしても、低下速度が、開示されている方法による治療の前、または開示されている方法による治療を行わなかった場合よりも遅くなる。いくつかのケースでは、本開示の方法による治療は、個体の運動能力を安定させる。例えば、開示されている方法による治療後、加齢性の運動機能低下を呈している個体の運動機能低下の進行が停止する。別の例としては、開示されている方法による治療後に、個体、例えば、加齢性の運動機能低下をきたすと予測される４０歳以上の個体の運動機能低下が予防される。換言すると、運動機能障害（運動機能障害の悪化）が観察されない。いくつかのケースでは、本開示の方法による治療は、例えば、加齢性の運動機能低下を呈している個体の運動協調性または運動能力の改善によって観察されるように、運動機能障害を軽減または逆転させる。換言すると、開示されている方法による治療後には、加齢性の運動機能低下を呈している個体の運動能力は、開示されている方法による治療の前よりも向上しており、すなわち、治療によって改善する。いくつかのケースでは、本開示の方法による治療は、運動機能障害を阻止する。換言すると、開示されている方法による治療後には、例えば、加齢性の運動機能低下を呈している個体の運動協調性または運動能力の改善によって立証されるように、例えば、加齢性の運動機能低下を呈している個体が約４０歳以下であった時のレベルまで、その個体の運動協調性または運動能力が回復する。
【００１５】
いくつかのケースでは、本発明の方法に従って、成体の哺乳動物を治療すると、中枢器官、例えば、脳、脊髄などのような中枢神経系器官で変化が生じ、その変化は、例えば、以下にさらに詳細に記載されているように、多種多様な形で顕在化することがあり、例えば、神経新生の増加の形態での分子的、構造的及び／または機能的変化が挙げられるが、これらに限らない。
【００１６】
神経変性疾患を原因とする機能不全の治療方法であって、以下で論じる式の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の実施形態は、脳関連疾患、認知関連疾患または運動疾患の対象の認知活動または運動活動の改善方法であって、以下で論じる化学式の化合物を治療有効量投与することを含む方法を含む。本発明の追加の実施形態は、脳関連疾患または認知関連疾患の対象の神経新生の増加方法であって、以下で論じる化学式の化合物を治療有効量投与することを含む方法を含む。本発明の追加の実施形態は、脳関連疾患または認知関連疾患の症状の緩和方法または治療方法であって、下記の化学式の化合物を治療有効量投与することを含む方法を含む。本発明の追加の実施形態は、中枢神経系関連疾患の症状の緩和方法であって、主に末梢に作用する下記の化学式の薬剤を治療有効量投与することを含む方法を含む。本発明のさらなる追加の実施形態は、加齢性の運動機能不全である対象の運動活動の改善方法であって、以下で論じる化学式の化合物を治療有効量投与することを含む方法を含む。本発明の方法は、例えば、１つ以上の加齢性疾患または加齢性機能不全と診断された対象の認知、運動活動、神経新生などの改善を含め、加齢性疾患の改善をモニタリングすることも含み得る。
【００１７】
本発明の追加の実施形態は、化合物を治療有効量投与することであって、その化合物が、以下で論じる式の共結晶または塩の形態であることを含む。本発明のさらなる実施形態は、化合物を治療有効量投与することであって、その化合物が、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物または鏡像異性体的に純粋な化合物の形態であることを含む。本発明の追加の実施形態は、化合物を治療有効量投与することであって、その化合物が、以下でさらに論じる医薬組成物及び医薬製剤の形態であることも含む。
【００１８】
加齢性の運動機能障害または運動機能低下を治療する本発明の追加の実施形態は、エオタキシン／ＣＣＲ３経路を阻害する改変剤を含む。このような改変剤は、以下で論じる式の化合物のみならず、他のエオタキシン阻害剤及びＣＣＲ３阻害剤も含む。企図される改変剤としては、例として、以下に限定されないが、以下で論じる式の化合物、ならびに他のＣＣＲ３小分子阻害剤（例えば、例えば米国特許第７，７０５，１５３号に記載されているビピペリジン誘導体、例えばＵ．Ｓ．７，５７６，１１７に記載されている環状アミン誘導体、及びＰｅａｓｅ  ＪＥ  ａｎｄ  Ｈｏｒｕｋ  Ｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ（２０１４）９（５）：４６７−８３に記載されているＣＣＲ３アンタゴニスト（いずれの文献も、参照により、その全体が本明細書に援用される）、抗エオタキシン抗体、抗ＣＣＲ３抗体、エオタキシンまたはＣＣＲ３の発現または機能のいずれかを阻害するアプタマー（このようなアプタマーの作製方法としては、米国特許第５，２７０，１６３号、同第５，８４０，８６７号、同第６，１８０，３４８号が挙げられる）、エオタキシンまたはＣＣＲ３のいずれかの発現または機能を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ（例えば、米国特許第６，８２２，０８７号に記載されているもの）、可溶性ＣＣＲ３受容体タンパク質（例えばデコイ）などが挙げられる。
【００１９】
ａ．化合物
本発明の方法は、対象への下記の化合物の投与をさらに含む。この「化合物」の項で定義されている基、ラジカルまたは部分では、炭素原子の数は、基の前に定められていることが多く、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。概して、この「化合物」の項に開示されている、２つ以上のサブグループを含む基では、最後に示されている基が、ラジカル結合位置であり、例えば、「チオアルキル」は、ＨＳ−Ａｌｋ−という式の１価のラジカルを意味する。以下に別段の定めがない限り、すべての式及び基において、用語の従来の定義が適用され、従来の安定原子価が推定かつ達成される。
【００２０】
本発明の実施形態は、対象への、下記の式１の化合物の投与をさらに含み、
【００２１】
【化１】
2020513005.tif 000002
【００２２】
式中、
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１は、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、任意に、その１つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環が任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
・Ｃ９もしくは１０二環であって、その１つもしくは２つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環系が、窒素原子を介して、式１の基本構造に結合しており、その環系が任意に、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているＣ９もしくは１０二環、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、ハロゲンもしくはＣＮで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾールで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１は、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル及び＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が任意に、１つのＮまたはＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
あるいは、
Ｒ１．１は、フェニルであり、その２つの隣接する残基が一体となって、５員または６員の炭素環式芳香族環または炭素環式非芳香族環を形成しており、その環が任意に、互いに独立して１つまたは２つのＮ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっており、その環が任意に、Ｃ１−４アルキルまたは＝Ｏで置換されており、
Ｒ１．２は、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・任意に、５員または６員の炭素環式非芳香族環で置換されたヘテロアリールであって、その環が、互いに独立して２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっているヘテロアリール、
・芳香族または非芳香族のＣ９または１０二環であって、その１つまたは２つの炭素原子がＮ、ＯまたはＳに置き換わっており、それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されている芳香族または非芳香族のＣ９または１０二環、
・任意に、ピリジニルで置換された複素環式非芳香族環、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−フェニル、Ｃ１−４アルキレン−フラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または５員もしくは６員の炭素環式非芳香族環であって、その環が、互いに独立して１つもしくは２つのＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２を任意に含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換されている炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ１．２．２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．３は、５員または６員の炭素環式非芳香族環であり、その環は、互いに独立して１つまたは２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を任意に含み、その環の炭素原子が置き換わっており、
Ｒ１．３は、フェニル、ヘテロアリールまたはインドリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４は一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している。
【００２３】
本発明の別の実施形態はさらに、式１（上記）の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が任意に、１つのＮまたはＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているか、
あるいは、
Ｒ１．１が、フェニルであり、その２つの隣接する残基が一体となって、５員または６員の炭素環式芳香族環または炭素環式非芳香族環を形成しており、その環が任意に、互いに独立して１つまたは２つのＮ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっており、その環が任意に、Ｃ１−４アルキルもしくは＝Ｏで置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・任意に、５員または６員の炭素環式非芳香族環で置換されたヘテロアリールであって、その環が、互いに独立して２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっているヘテロアリール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−フェニル、Ｃ１−４アルキレン−フラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または５員もしくは６員の炭素環式非芳香族環であって、その環が任意に、互いに独立して１つもしくは２つのＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換された炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．３が、５員または６員の炭素環式非芳香族環であって、任意に、互いに独立して１つまたは２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっている炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ１．３が、フェニル、ヘテロアリールまたはインドリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、いくつかのケースでは、Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−チオフェニルからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００２４】
本発明の別の実施形態はさらに、式１（上記）の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＮもしくはＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
あるいは、
Ｒ１．１が、フェニルであり、その２つの隣接する残基が一体となって、５員または６員の炭素環式芳香族環または炭素環式非芳香族環を形成しており、その環が任意に、互いに独立して１つまたは２つのＮ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっており、その環が任意に、Ｃ１−４アルキルまたは＝Ｏで置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−チオフェニルからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００２５】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２
から選択されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・任意に、５員または６員の炭素環式非芳香族環で置換されたヘテロアリールであって、その環が、互いに独立して２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっているヘテロアリール、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−フェニル、Ｃ１−４アルキレン−フラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または５員もしくは６員の炭素環式非芳香族環であって、その環が任意に、互いに独立して１つもしくは２つのＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換された炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．３が、５員または６員の炭素環式非芳香族環であって、任意に、互いに独立して１つまたは２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっている炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−チオフェニルからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００２６】
本発明の別の実施形態はさらに、式１（上記）の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２
から選択されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・任意に、５員または６員の炭素環式非芳香族環で置換されたヘテロアリールであって、その環が、互いに独立して２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっているヘテロアリール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−フェニル、Ｃ１−４アルキレン−フラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または５員もしくは６員の炭素環式非芳香族環であって、その環が任意に、互いに独立して１つもしくは２つのＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換された炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．３が、５員または６員の炭素環式非芳香族環であって、任意に、互いに独立して１つまたは２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっている炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−チオフェニルからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００２７】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３
から選択されており、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ピロリジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−チオフェニルからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００２８】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、任意に、その１つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環が任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
・Ｃ９もしくは１０二環であって、その１つもしくは２つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環系が、窒素原子を介して、式１の基本構造に結合しており、その環系が任意に、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているＣ９もしくは１０二環、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣ１−６アルキレン−フェニルもしくはＣ１−６アルキレン−ナフチル、または任意に、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００２９】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−４アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣ１−６アルキレン−フェニルもしくはＣ１−６アルキレン−ナフチル、または任意に、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００３０】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・任意に、ピリジニルで置換されたＮＨ−ピペリジニル、
・任意に、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意にＭｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００３１】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２が、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択されており、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである化合物の、対象への投与を含む。
【００３２】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００３３】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で任意に置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００３４】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである化合物の、対象への投与を含む。
【００３５】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである化合物の、対象への投与を含む。
【００３６】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである化合物の、対象への投与を含む。
【００３７】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである化合物の、対象への投与を含む。
【００３８】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌからなる群から選択した１つの残基、及び加えて、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｕ、Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−Ｐｒ、ＣＨ２−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであり、
Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである化合物の、対象への投与を含む。
【００３９】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２
から選択されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意にＣｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００４０】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２
から選択されており、
Ｒ１．２が、ピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルから選択されており、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００４１】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３
から選択されており、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００４２】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・任意に、ピリジニルで置換されたＮＨ−ピペリジニル、
・任意に、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物の、対象への投与を含む。
【００４３】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４及びＲ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピロリル、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ−ピロリジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピラゾリル、
・任意に、ｔ−Ｂｕ、ＣＯＯＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたイソオキサゾリル、
・任意に、Ｍｅ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたチアゾリル、
・任意に、ＣＯＯＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたチアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅである化合物の、対象への投与を含む。
【００４４】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４及びＲ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピロリル、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ−ピロリジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピラゾリル、
・任意に、ｔ−Ｂｕ、ＣＯＯＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたイソオキサゾリル、
・任意に、Ｍｅ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたチアゾリル、
・任意に、ＣＯＯＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたチアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅである化合物の、対象への投与を含む。
【００４５】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、
・Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ１．２が、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニルであり、Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅであり、
・Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ１．２が、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピロリルであり、Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅであり、
・Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ１．２が、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯ−ピロリジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピラゾリルであり、Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅであり、
・Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ１．２が、任意に、ｔ−Ｂｕ、ＣＯＯＥからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたイソオキサゾリルであり、Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅであり、
・Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ１．２が、任意に、Ｍｅ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたチアゾリルであり、Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅであり、
・Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ１．２が、任意に、ＣＯＯＥｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたチアジアゾリルであり、Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅであり、
・Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、Ｒ１が、ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２から選択されており、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ１．２が、それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニルであり、Ｒ１．２．１が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１．２．２が、ＨまたはＭｅである
化合物の、対象への投与を含む。
【００４６】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ｒ１．３が、
・任意に、ＯＣＨＦ２で置換されたフェニル、
・任意に、ＭｅまたはＥｔで置換されたピラゾリル、
・任意に、Ｐｒで置換されたイソオキサゾリル、
・任意に、２つのＯＭｅで置換されたピリミジニル、
・インドリル、
・任意に、シクロペンチルで置換されたオキサジアゾリル
から選択されている以外は、すべての基が、上記に定義したとおりである化合物の、対象への投与を含む。
【００４７】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、ＣＨ２である以外は、すべての基が、上記に定義したとおりである化合物の、対象への投与を含む。
【００４８】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、Ｏである以外は、すべての基が、上記に定義したとおりである化合物の、対象への投与を含む。
【００４９】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、ＮＭｅである以外は、すべての基が、上記に定義したとおりである化合物の、対象への投与を含む。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、式１の化合物であって、式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、以下の構造から選択されており、
【００５１】
【化２−１】
2020513005.tif 000003
【００５２】
【化２−２】
2020513005.tif 000004
【００５３】
【化２−３】
2020513005.tif 000005
【００５４】
【化２−４】
2020513005.tif 000006
【００５５】
【化２−５】
2020513005.tif 000007
【００５６】
【化２−６】
2020513005.tif 000008
【００５７】
【化２−７】
2020513005.tif 000009
【００５８】
【化２−８】
2020513005.tif 000010
【００５９】
【化２−９】
2020513005.tif 000011
【００６０】
【化２−１０】
2020513005.tif 000012
【００６１】
Ｒ２が、以下の構造から選択されており、
【００６２】
【化３】
2020513005.tif 000013
【００６３】
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している化合物である。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、式１の化合物であって、式中、Ａが、上記に定義したとおりであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ１が、以下の構造から選択されている化合物である。
【００６５】
【化４−１】
2020513005.tif 000014
【００６６】
【化４−２】
2020513005.tif 000015
【００６７】
【化４−３】
2020513005.tif 000016
【００６８】
【化４−４】
2020513005.tif 000017
【００６９】
【化４−５】
2020513005.tif 000018
【００７０】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、上記に定義したとおりであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ１が、以下の構造から選択されている化合物の、対象への投与を含む。
【００７１】
【化５−１】
2020513005.tif 000019
【００７２】
【化５−２】
2020513005.tif 000020
【００７３】
【化５−３】
2020513005.tif 000021
【００７４】
【化５−４】
2020513005.tif 000022
【００７５】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、上記に定義したとおりであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ１が、以下の構造から選択されている化合物の、対象への投与を含む。
【００７６】
【化６−１】
2020513005.tif 000023
【００７７】
【化６−２】
2020513005.tif 000024
【００７８】
【化６−３】
2020513005.tif 000025
【００７９】
【化６−４】
2020513005.tif 000026
【００８０】
【化６−５】
2020513005.tif 000027
【００８１】
【化６−６】
2020513005.tif 000028
【００８２】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、上記に定義したとおりであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ１が、以下の構造から選択されている化合物の、対象への投与を含む。
【００８３】
【化７−１】
2020513005.tif 000029
【００８４】
【化７−２】
2020513005.tif 000030
【００８５】
【化７−３】
2020513005.tif 000031
【００８６】
【化７−４】
2020513005.tif 000032
【００８７】
本発明の別の実施形態はさらに、式１の化合物であって、式中、Ａが、上記に定義したとおりであり、Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ２が、後に示されている表１のように定義されており、Ｒ１が、以下の構造から選択されている化合物の、対象への投与を含む。
【００８８】
【化８−１】
2020513005.tif 000033
【００８９】
【化８−２】
2020513005.tif 000034
【００９０】
【化８−３】
2020513005.tif 000035
【００９１】
【表１】
2020513005.tif 000036
【００９２】
本発明の別の実施形態はさらに、対象への式１の化合物の投与であって、式１の化合物が、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、例えば、鏡像異性体的に純粋な化合物の形態で存在する投与を含む。
【００９３】
本発明の別の実施形態はさらに、対象への式１の化合物の投与であって、式１の化合物が、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態、ならびに任意に、溶媒和物及び／または水和物の形態で存在する投与を含む。
【００９４】
ｂ．共結晶及び塩
本発明の追加の実施形態はさらに、対象への式２（下記）の化合物の共結晶の投与を含む。概して、この「共結晶及び塩」の項における２つ以上のサブグループを含む基では、最初に示されているサブグループが、ラジカル結合位置であり、例えば、置換基の「Ｃ１−３アルキル−アリール」は、Ｃ１−３アルキル基に結合しているアリール基を意味し、アルキル基が、母核、またはその置換基が結合している基に結合している。
【００９５】
【化９】
2020513005.tif 000037
【００９６】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍは、１、２または３、いくつかのケースでは、１または２であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択されており、
Ｒ２ｂ．１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２は一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子は、酸素原子に置き換えられており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩、いくつかのケースでは、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊは、０、０．５、１、１．５または２、いくつかのケースでは、１または２であり、
共結晶形成剤が、オロチン酸、馬尿酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、粘液酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、コハク酸アミド、ウラシル、Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アルギニン、グリシン、いくつかのケースでは、アスコルビン酸、粘液酸、パモ酸、コハク酸アミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ｌ−リシン、ｌ−プロリンからなる群から選択されている。
【００９７】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ａ．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンであり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【００９８】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２ａ．２が、Ｈであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【００９９】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１が、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２ａ．２が、Ｈであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１００】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１０１】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である共結晶の、対象への投与を含む。
【０１０２】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１０３】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１０４】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の対象への投与を含む。
【０１０５】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１０６】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ及びｊが、上記に定義したとおりであり、共結晶形成剤が、アスコルビン酸、粘液酸、パモ酸、コハク酸アミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ｌ−リシン、ｌ−プロリン、またはこれらの水和物もしくは塩酸塩からなる群から選択されている共結晶の、対象への投与を含む。
【０１０７】
本発明の別の態様はさらに、下記の式２ａの化合物の共結晶であって、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ及びｊは、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１０８】
【化１０】
2020513005.tif 000038
【０１０９】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１１０】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１１１】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１１２】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の共結晶であって、式中、
Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、
残りの残基が、上記に定義したとおりである共結晶の、対象への投与を含む。
【０１１３】
式２（ｊ＝０）の化合物の遊離塩基は、非晶質であることが多く、共結晶の製造プロセスで用いるが、その一方で、いくつかのケースでは、式２の化合物の塩を共結晶の製造プロセスで用いる。したがって、本発明の別の態様は、式２の化合物の塩であり、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３は、上記に共結晶に関して定義したとおりであり、
Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩、いくつかのケースでは、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊは、０、０．５、１、１．５または２、いくつかのケースでは、１または２である。
【０１１４】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の共結晶であって、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３が、上記に共結晶に関して定義したとおりであり、
Ｘが、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である共結晶の、対象への投与を含む。
【０１１５】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の塩であって、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３が、上記にその塩に関して定義したとおりであり、Ｘが、塩化物であり、ｊが、２である塩の、対象への投与を含む。
【０１１６】
本発明の別の態様はさらに、式２の化合物の塩であって、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３が、上記にその塩に関して定義したとおりであり、Ｘが、ジベンゾイル酒石酸塩であり、ｊが、１である塩の、対象への投与を含む。
【０１１７】
本発明の別の態様はさらに、下記の式２ａの化合物の塩であって、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｘ及びｊが、上記に定義したとおりである塩の、対象への投与を含む。
【０１１８】
【化１１】
2020513005.tif 000039
【０１１９】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の塩であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである塩の、対象への投与を含む。
【０１２０】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の塩であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである塩の、対象への投与を含む。
【０１２１】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の塩であって、式中、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、メチル、エチル、プロピルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、いくつかのケースでは、Ｈ、メチル、エチル、プロピルであり、
残りの残基が、上記に定義したとおりである塩の、対象への投与を含む。
【０１２２】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の塩であって、式中、
Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、残りの残基が、上記に定義したとおりである塩の、対象への投与を含む。
【０１２３】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の塩であって、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３が、上記にその塩に関して定義したとおりであり、Ｘが、塩化物であり、ｊが、２である塩の、対象への投与を含む。
【０１２４】
本発明の別の態様はさらに、式２ａの化合物の塩であって、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３が、上記にその塩に関して定義したとおりであり、Ｘが、ジベンゾイル酒石酸塩であり、ｊが、１である塩の、対象への投与を含む。本発明の別の態様は、式２ａの化合物の塩であって、式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３が、上記にその塩に関して定義したとおりであり、Ｘが、（Ｓ）−（Ｓ）−（＋）−２，３−ジベンゾイル−酒石酸塩であり、ｊが、１である塩の、対象への投与を含む。
【０１２５】
ｃ．製剤
本発明の追加の実施形態はさらに、下記の式３の化合物を含む医薬組成物であって、
式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である医薬組成物の、対象への投与を含む。
【０１２６】
【化１２】
2020513005.tif 000040
【０１２７】
本発明の実施形態はさらに、式３の化合物を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である医薬組成物の、対象への投与を含む。
【０１２８】
本発明の実施形態はさらに、式３の化合物を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオン（塩化物など）であり、
ｊが、１または２、いくつかのケースでは、２である医薬組成物の、対象への投与を含む。
【０１２９】
本発明の実施形態はさらに、式３の化合物を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオン（塩化物など）であり、
ｊが、１または２、いくつかのケースでは、２である医薬組成物の、対象への投与を含む。
【０１３０】
本発明の実施形態はさらに、式３の化合物を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、メチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオン（塩化物など）であり、
ｊが、１または２、いくつかのケースでは、２である医薬組成物の、対象への投与を含む。
【０１３１】
本発明の実施形態はさらに、表２に記載されている化合物であって、塩酸塩としての化合物を含む医薬組成物の、対象への投与を含む。本発明の追加の実施形態はさらに、表２に記載されている化合物であって、二塩酸塩としての化合物を含む医薬組成物の、対象への投与を含む。
【０１３２】
【表２−１】
2020513005.tif 000041
【０１３３】
【表２−２】
2020513005.tif 000042
【０１３４】
【表２−３】
2020513005.tif 000043
【０１３５】
本発明の別の目的は、上記の化合物の医薬剤形であって、経口送達可能な剤形である医薬剤形の、対象への投与である。
【０１３６】
本発明の別の目的は、上記の化合物の医薬剤形であって、錠剤、カプセル剤、ペレット、散剤または顆粒剤の形態である医薬剤形の、対象への投与である。
【０１３７】
本発明の別の目的は、医薬として用いるための上記の医薬剤形の、対象への投与である。
【０１３８】
本発明の別の目的は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症及び進行性核上麻痺から選択した神経変性疾患または神経変性状態を治療するための医薬の調製に、上記の医薬剤形を使用することである。
【０１３９】
本発明の別の目的は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症及び進行性核上麻痺のような神経変性疾患から選択した疾患または状態の治療及び／または予防のプロセスであって、上記に定義した医薬剤形を有効量、対象または患者に、１日に１回、２回、３回または数回経口投与することを特徴とするプロセスである。
【０１４０】
ｄ．剤形／成分
使用／摂取できる状態の固体医薬組成物であって、式３の化合物から作られた固体医薬組成物は、散剤、顆粒剤、ペレット、錠剤、カプセル剤、チュアブル錠、分散性錠剤、トローチ錠及びロゼンジ剤を含む。詳細には、
・本発明によるカプセル剤製剤は、式３の化合物の粉状の中間体、その粉状の中間体を含む中間混和物、好適な中間混和物に対して従来の湿式造粒法、乾式造粒法、熱溶融造粒法、熱溶融押し出し法またはスプレードライ法を行うことによって得たペレットまたは顆粒を、例えば硬ゼラチンカプセル剤またはＨＰＭＣカプセル剤のような従来のカプセル剤に充填したものを含む。
・上記から得られるカプセル剤製剤は、式３の化合物の粉状の中間体を圧密形態にしたものも含み得る。
・本発明によるカプセル剤製剤は、式３の化合物を液体または液体の混合物に懸濁または希釈したものを含む。
・本発明による錠剤製剤は、好適な最終混和物を直接圧縮することによって、または好適な中間混和物に対して従来の湿式造粒法、乾式造粒法、熱溶融造粒法、熱溶融押し出し法もしくはスプレードライ法を行うことによって得られたペレットもしくは顆粒を製錠することによって得られるような錠剤を含む。
【０１４１】
本発明の別の目的は、活性成分の安定性の向上のために、ｐＨ調整または緩衝剤が加えられている剤形である。そのｐＨ調整剤／緩衝剤は、例えばＬ−アルギニン、Ｌ−リシンまたはＬ−ヒスチジンのように、アミノ基及びアルカリ性の特徴（等電点ｐＩ：７．５９〜１０．７６）を有する塩基性アミノ酸であり得る。本発明の意味の範囲内の緩衝剤は、Ｌ−アルギニンである。Ｌ−アルギニンは、例えば、式３の化合物の化学的分解を抑制することによって、本発明の組成物に対して、特に好適な安定化作用を有する。
【０１４２】
したがって、実施形態では、本発明は、式３の化合物、及び特に化学的分解を防ぐために医薬組成物を安定化させるためのＬ−アルギニン、ならびに１つ以上の医薬品賦形剤を含む医薬組成物（例えば経口用固体剤形、特に錠剤）に対するものである。
【０１４３】
好適には、本発明で用いる医薬品賦形剤は、充填剤としてのセルロース及びその誘導体、Ｄ−マンニトール、コーンスターチ、アルファ化デンプン、結合剤としてのコポビドン、崩壊剤としてのクロスポビドン、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、流動化剤としてのコロイダル無水シリカ、フィルムコーティング剤としてのヒプロメロース、可塑剤としてのポリエチレングリコール、顔料としての二酸化チタン、酸化鉄赤／黄、ならびにタルクなどのような従来の物質である。
【０１４４】
詳細には、医薬品賦形剤は、第１及び第２の希釈剤、結合剤、崩壊剤、ならびに滑沢剤であることができ、追加の崩壊剤及び追加の流動化剤は、さらなる選択肢である。
・本発明による医薬組成物に適する希釈剤は、セルロース粉末、微結晶性セルロース、各種の結晶変態のラクトース、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、エリトリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、デンプンもしくは変性デンプン（例えば、アルファ化デンプンもしくは部分加水分解デンプン）、またはキシリトールである。いくつかのケースでは、これらの希釈剤の中でも、マンニトール及び微結晶性セルロースが採用される。
・第２の希釈剤として有用である希釈剤は、上述の希釈剤であるマンニトール及び微結晶性セルロースである。
・本発明による医薬組成物に適する滑沢剤は、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化ヒマシ油またはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、いくつかのケースでは、ステアリン酸マグネシウムである。
・本発明による医薬組成物に適する結合剤は、いくつかの製剤で採用されているコポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アルファ化デンプン、ステアリン酸−パルミチン酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、コポビドン及びアルファ化デンプンである。上述の結合剤であるアルファ化デンプン及びＬ−ＨＰＣは、追加の希釈剤特性及び崩壊剤特性を示し、第２の希釈剤または第２の崩壊剤として使用することもできる。
・本発明による医薬組成物に適する崩壊剤は、コーンスターチ、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）またはアルファ化デンプン（クロスカルメロースナトリウムなど）である。
・任意の流動化剤として、コロイド状二酸化ケイ素を使用できる。
【０１４５】
本発明による例示的な組成物は、希釈剤であるマンニトール、追加の崩壊特性を有する希釈剤としての微結晶性セルロース、結合剤であるコポビドン、崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウム、及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４６】
典型的な医薬組成物は、
活性成分を１０〜５０％、
希釈剤１を２０〜８８％、
希釈剤２を５〜５０％、
結合剤を１〜５％、
崩壊剤を１〜１５％及び
滑沢剤を０．１〜５％
含む（重量％）。
【０１４７】
いくつかの実施形態による医薬組成物は、
活性成分を１０〜５０％、
希釈剤１を２０〜７５％、
希釈剤２を５〜３０％、
結合剤を２〜３０％、
崩壊剤を１〜１２％及び
滑沢剤を０．１〜３％
含む（重量％）。
【０１４８】
いくつかの実施形態による医薬組成物は、
活性成分を１０〜９０％、
希釈剤１を５〜７０％、
希釈剤２を５〜３０％、
結合剤を０〜３０％、
崩壊剤を１〜１２％及び
滑沢剤を０．１〜３％
含む（重量％）。
【０１４９】
いくつかの実施形態による医薬組成物は、
活性成分を１０〜５０％、
希釈剤１を２０〜７５％、
希釈剤２を５〜３０％、
結合剤を２〜３０％、
緩衝剤を０．５〜２０％、
崩壊剤を１〜１２％及び
滑沢剤を０．１〜３％
含む（重量％）。
【０１５０】
いくつかの実施形態による医薬組成物は、
活性成分を３０〜７０％、
希釈剤１を２０〜７５％、
希釈剤２を５〜３０％、
結合剤を２〜３０％、
緩衝剤を０．５〜２０％、
崩壊剤を１〜１２％及び
滑沢剤を０．１〜３％
含む（重量％）。
【０１５１】
いくつかのケースでは、活性成分を１０〜９０％（活性成分を３０〜７０％など）（重量％）含む医薬組成物を採用する。
【０１５２】
本発明による錠剤製剤は、コーティングされていなくても、または最終製剤の溶解特性に悪影響を及ぼさないことが知られている好適なコーティングを用いて、コーティング、例えばフィルムコーティングされていてもよい。例えば、錠剤には、患者の環境及び臨床従事者の保護、ならびに防湿保護目的のために、ポリビニル-ピロリドンまたはヒドロキシプロピル−メチルセルロースのような高分子量ポリマーを、可塑剤、滑沢剤、ならびに任意に顔料及び界面活性剤とともに、水またはアセトンのような有機溶媒に溶解して、パンコーターまたはワースターインサートを備える流動床コーターのようなコーティング装置内で、この混合物を錠剤核に塗布することによって、シールコートを施すことができる。
【０１５３】
加えて、ミツロウ、セラック、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ゼイン、フィルム形成ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及びポリマーのメタクリル酸塩など）のような作用剤を錠剤に塗布できる。ただし、そのコーティングが、その剤形の崩壊／溶解に対して実質的に作用を及ぼさないとともに、そのコート剤形の安定性が影響を受けないことを条件とする。
【０１５４】
剤形をフィルムコーティングした後、シールした医薬剤形の上に、糖衣コーティングを塗布し得る。糖衣コーティングは、スクロース、デキストロース、ソルビトールなど、またはこれらの混合物を含み得る。所望の場合、着色剤または不透明化剤を糖溶液に加え得る。
【０１５５】
本発明の固体製剤は、吸湿性である傾向がある。本発明の固体製剤は、ＰＶＣ−ブリスター、ＰＶＤＣ−ブリスター、またはアルミホイルブリスターパック、ａｌｕ／ａｌｕブリスター、パウチ付きの透明もしくは不透明なポリマーブリスターのような防湿性包装材、任意にチャイルドレジスタントな特徴を含むポリプロピレンチューブ、ガラスボトル及びＨＤＰＥボトルを用いて包装してもよく、あるいは、不正開封防止性であってもよい。一次包装材は、ＡＰＩの化学的安定性を向上させるために、モレキュラーシーブまたはシリカゲルのような乾燥剤を含み得る。着色ブリスター材、チューブ、褐色ガラスボトルなどのような不透明な包装を使用して、光劣化を低減することによってＡＰＩの貯蔵寿命を延ばすことができる。
【０１５６】
ｅ．投与量
式３の化合物の投与量範囲は通常、１００〜１０００ｍｇ、特には、２００〜９００ｍｇ、３００〜９００ｍｇ、３５０〜８５０ｍｇまたは３９０〜８１０ｍｇである。１つまたは２つの錠剤、いくつかのケースでは、２つの錠剤を１日当たり１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇの経口投与量で与えることが可能であり、いくつかのケースでは、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇを採用する。
【０１５７】
投与量範囲は、１つの錠剤または２つの錠剤によって実現させることができ、いくつかのケースでは、２つの錠剤を投与し、それぞれの錠剤には、投与量の半量が含まれる。
【０１５８】
活性成分は、１日に最大で３回（１日に１回または２回など）適用し得る。特定の投与量は、４００ｍｇまたは８００ｍｇである。
【０１５９】
ｆ．使用用語及び定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示内容及び文脈に鑑み、当業者によって付与される意味を付与するものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の定めがない限り、下記の用語は、示されている意味を有し、下記の取り決めに従う。
【０１６０】
「約」という用語は、示されている値の±５％を意味する。したがって、約１００分は、９５〜１０５分として読み取ることもできる。
【０１６１】
本発明の化合物が、化学名の形式と、化学式として示されており、何らかの矛盾がある場合には、化学式を優先するものとする。従属的な化学式では、定義されているように、母体分子に連結する結合を示す目的で、アステリスクが用いられていることがある。
【０１６２】
特に示されていない限り、本明細書及び添付の請求項の全体を通じて、所与の化学式または化学名には、互変異性体、すべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、それらのラセミ化合物、別個の鏡像異性体の比率が様々である混合物、ジアステレオマーの混合物、または上記のような異性体及び鏡像異性体が存在する上記形態のいずれかのうちの混合物、ならびにそれらの製薬学的に許容可能な塩を含む塩、及び例えば水和物のようなそれらの溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物、化合物の塩の溶媒和物を含む）が含まれるものとする。
【０１６３】
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子のいずれかの１つ以上の水素が、示されている基から選択したもので置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換によって、安定な化合物が得られることを条件とする。
【０１６４】
「任意に置換された」という用語は、本発明の範囲内では、より低分子の基によって任意に置換された上述の基を意味する。化学的に意味があるとみなされる、より低分子の基の例は、１〜２００個の原子からなる基である。該当するものは、本発明の化合物の薬理有効性に悪影響を及ぼさないような基である。例えば、そのような基は、以下のものを含み得る。
・任意にヘテロ原子によって中断され、任意に環、ヘテロ原子または他の一般的な官能基によって置換された直鎖または分岐鎖状の炭素鎖
・炭素原子及び任意にヘテロ原子からなる芳香族環系または非芳香族環系であって、さらに、官能基によって置換されていてもよい芳香族環系または非芳香族環系
・任意にヘテロ原子によって中断され、任意にヘテロ原子または他の一般的な官能基によって置換された１つ以上の炭素鎖によって結合されていてよい炭素原子及び任意にヘテロ原子からなる相当数の芳香族環系または非芳香族環系
【０１６５】
本明細書に開示されている化合物は、治療上許容可能な塩として存在できる。本発明は、上記に列挙した化合物であって、酸付加塩を含む塩の形態の化合物を含む。好適な塩としては、有機酸及び無機酸のいずれと形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は通常、製薬学的に許容可能となる。しかしながら、製薬学的に許容可能ではない塩の塩は、当該化合物の調製及び精製の際に有用であり得る。塩基付加塩も形成し得るとともに、製薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択に関する、より完全な考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１６６】
「治療上許容可能な塩」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に開示されている化合物の塩または双性イオン形態であって、水溶性、油溶性、水分散性または油分散性であり、本明細書で定義されているように治療上許容可能である塩または双性イオン形態を表す。その塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の際に調製するか、または別個に、遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示されている化合物の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、ならびにベンジル及びフェネチルの臭化物で四級化できる。治療上許容可能な付加塩を形成する目的で使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が挙げられる。塩は、化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類イオンと配位結合させることによって形成することもできる。したがって、本発明では、本明細書に開示されている化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などが企図されている。
【０１６７】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の際に、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩のような好適な塩基、またはアンモニア、有機１級アミン、２級アミンもしくは３級アミンと反応させることによって調製できる。治療上許容可能な塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｐ−ジベンジルエチレンジアミンのような非毒性の４級アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが挙げられる。
【０１６８】
本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することは可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。したがって、本発明で提供するものは、本明細書に開示されている１つ以上の特定の化合物、またはそれらの１つ以上の製薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミドもしくは溶媒和物を、それらの１つ以上の製薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ以上の他の治療成分とともに含む医薬製剤である。その担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合するという意味で、「許容可能」である必要があり、その被投与者にとって有害であってはならない。適切な製剤は、選択した投与経路によって決まる。周知の技法、担体及び賦形剤のいずれも、当該技術分野、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて好適かつ理解されているように使用し得る。本明細書に開示されている医薬組成物は、当該技術分野において知られているいずれかの形式で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣剤作製プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは圧縮プロセスによって製造し得る。
【０１６９】
「複素環」（「ｈｅｔ」）には、酸素、硫黄及び窒素から選択した１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含み得る５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和の複素環、または５〜１０員の二環式複素環が含まれ、その環は、炭素原子、または存在する場合には窒素原子によって、分子に結合し得る。下記は、５員、６員または７員の飽和または不飽和の複素環の例である。
【０１７０】
【化１３】
2020513005.tif 000044
【０１７１】
別段の記載がない限り、複素環は、ケト基を有し得る。例としては、下記のものが挙げられる。
【０１７２】
【化１４】
2020513005.tif 000045
【０１７３】
５〜１０員の二環式複素環の例は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、または以下のものである。
【０１７４】
【化１５】
2020513005.tif 000046
【０１７５】
「複素環」という用語には、複素環式芳香族基が含まれるが、「複素環式芳香族基」（「ヘタリール」）という用語は、酸素、硫黄及び窒素から選択した１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含み得る５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または５〜１０員の二環式ヘタリール環を示し、それらの基は、芳香族系が形成される充分な共役二重結合を含む。その環は、炭素原子、または存在する場合には窒素原子によって、分子に結合し得る。下記は、５員または６員の複素環式芳香族基の例である。
【０１７６】
【化１６】
2020513005.tif 000047
【０１７７】
５〜１０員の二環式ヘタリール環の例としては、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
【０１７８】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択したハロゲン置換基を意味する。
【０１７９】
「Ｃ１−６アルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基を意味する。いくつかのケースでは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が存在する。これらの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルが挙げられる。上述の基については、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどの略記も任意に用いられていることがある。別段の記載がない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義には、該当する基のすべての考え得る異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルには、ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。
【０１８０】
「Ｃ１−６アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキレン基を意味し、「Ｃ１−４アルキレン」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキレン基を意味する。いくつかのケースでは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が存在する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレンまたはヘキシレンが挙げられる。別段の記載がない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンの定義には、同じ数の炭素を有する関連する基のすべての考え得る異性体も含まれる。したがって、例えば、プロピルには、１−メチルエチレンも含まれ、ブチレンには、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【０１８１】
「Ｃ２−６アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルケニル基を示し、「Ｃ２−４アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルケニル基を示す。ただし、少なくとも１つの二重結合を有することを条件とする。いくつかのケースでは、用いられているのは、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基である。例としては、エテニル、すなわちビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルが挙げられる。別段の記載がない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルの定義には、該当する基のすべての考え得る異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペニル及び２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどが含まれる。
【０１８２】
「Ｃ２−６アルケニレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルケニレン基を意味し、「Ｃ２−４アルケニレン」という用語は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキレン基を意味する。いくつかのケースでは、２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が存在する。例としては、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレンまたはヘキセニレンが挙げられる。別段の記載がない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンの定義には、同じ数の炭素を有するそれぞれの基のすべての考え得る異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、１−メチルエテニレンも含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
【０１８３】
「Ｃ２−６アルキニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキニル基を意味し、「Ｃ２−４アルキニル」という用語は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキニル基を意味する。ただし、少なくとも１つの三重結合を有することを条件とする。いくつかのケースでは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が存在する。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが挙げられる。別段の記載がない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルの定義には、それぞれの基のすべての考え得る異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどが含まれる。
【０１８４】
「Ｃ２−６アルキニレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキニレン基を意味し、「Ｃ２−４アルキニレン」という用語は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキレン基を意味する。いくつかのケースでは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基が存在する。例としては、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレンまたはヘキシニレンが挙げられる。別段の記載がない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンの定義には、同じ数の炭素を有するそれぞれの基のすべての考え得る異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、１−メチルエチニレンも含まれ、ブチニレンには、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【０１８５】
「Ｃ３−６シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、本明細書で使用する場合、３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、いくつかのケースでは、このような基は、５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
【０１８６】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基であって、１つ以上の水素原子が、フッ素、塩素または臭素から選択したハロゲン原子（フッ素及び塩素など、例えばフッ素）に置き換えられているアルキル基を意味する。それに応じて、「Ｃ１−４ハロアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基であって、１つ以上の水素原子が、同様に、上記した原子に置き換えられているアルキル基を意味する。いくつかのケースでは、Ｃ１−４ハロアルキルが存在する。例としては、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３が挙げられる。
【０１８７】
「Ｃ１−ｎアルキル」という用語は、ｎが、２〜ｎの整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を有する非環状の分岐または直鎖状の飽和炭化水素ラジカルを示す。例えば、「Ｃ１−５アルキル」という用語には、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−というラジカルが含まれる。
【０１８８】
「Ｃ１−ｎハロアルキル」という用語は、ｎが、２〜ｎの整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を有する非環状の分岐または直鎖状の飽和炭化水素ラジカルであって、１つ以上の水素原子が、フッ素、塩素または臭素から選択したハロゲン原子（フッ素及び塩素など、例えばフッ素）に置き換えられている炭化水素ラジカルを示す。例としては、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３が挙げられる。
【０１８９】
「Ｃ１−ｎアルキレン」という用語は、ｎが、２〜ｎの整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環状の直鎖または分岐鎖状の２価のアルキルラジカルを指す。例えば、「Ｃ１−４アルキレン」という用語には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３））２−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【０１９０】
「Ｃ２−ｎアルケニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ１−ｎアルキル」の定義と同様に定義される基であって、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２つが、互いに二重結合によって結合している場合の基に対して使用する。
【０１９１】
「Ｃ２−ｎアルキニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ１−ｎアルキル」の定義と同様に定義される基であって、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２つが、互いに三重結合によって結合している場合の基に対して使用する。
【０１９２】
「Ｃ３−ｎシクロアルキル」という用語は、ｎが、４〜ｎの整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個の炭素原子を有する環状の非分岐の飽和炭化水素ラジカルを示す。例えば、Ｃ３−７シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【０１９３】
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、文脈上明らかに別に解される場合を除き、複数の言及物が含まれることに留意されたい。したがって、例えば、「細胞」に言及する際には、複数の細胞が含まれ、「ペプチド」に言及する際には、１つ以上のペプチド及び当業者に知られているその等価物、例えばポリペプチドなどへの言及が含まれる。
【０１９４】
「加齢性認知機能障害に罹患しているかまたは罹患するリスクがある個体」とは、その期待寿命に対して約５０％超（その期待寿命に対して６０超％など、例えば７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超またはさらには９９％超など）である個体を意味する。個体の年齢は、該当する種に依存することになる。したがって、このパーセンテージは、該当する種の予測平均余命に基づく。例えば、ヒトでは、上記のような個体は、以下にさらに記載されているような加齢性の状態、例えば、自然な加齢過程と関連する認知機能障害に罹患する５０歳以上、例えば、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、９０歳以上、かつ通常は１００歳以下（９０歳など）であり、すなわち、約５０〜１００歳の年齢、例えば、５０歳、５１歳、５２歳、５３歳、５４歳、５５歳、５６歳、５７歳、５８歳、６０歳、６１歳、６２歳、６３歳、６４歳、６５歳、６６歳、６７歳、６８歳、６９歳、７０歳、７１歳、７２歳、７３歳、７４歳、７５歳、７６歳、７７歳、７８歳、７９歳、８０歳、８１歳、８２歳、８３歳、８４歳、８５歳、８６歳、８７歳、８８歳、８９歳、９０歳、９１歳、９２歳、９３歳、９４歳、９５歳、９６歳、９７歳、９８歳、９９歳、１００歳以上、または５０〜１００歳の間のいずれかの年齢、加齢性の状態、例えば認知機能障害の症状をまだ示し始めていない約５０歳以上、例えば、６０歳以上、７０歳以上、８０歳以上、９０歳以上、かつ通常は１００歳以下、すなわち、約５０〜１００歳、例えば、５０歳、５１歳、５２歳、５３歳、５４歳、５５歳、５６歳、５７歳、５８歳、６０歳、６１歳、６２歳、６３歳、６４歳、６５歳、６６歳、６７歳、６８歳、６９歳、７０歳、７１歳、７２歳、７３歳、７４歳、７５歳、７６歳、７７歳、７８歳、７９歳、８０歳、８１歳、８２歳、８３歳、８４歳、８５歳、８６歳、８７歳、８８歳、８９歳、９０歳、９１歳、９２歳、９３歳、９４歳、９５歳、９６歳、９７歳、９８歳、９９歳、１００歳である個体、以下にさらに記載されているような加齢性疾患により、認知機能障害を罹患しているいずれかの年齢の個体、及び典型的には認知機能障害を伴う加齢性疾患と診断されているいずれかの年齢の個体であって、認知機能障害の症状をまだ示し始めていない個体である。ヒト以外の対象の対応する年齢は、公知であり、本発明で適用するように意図されている。
【０１９５】
他の箇所に概括されているように、いくつかのケースでは、対象は、哺乳動物である。本発明の方法で治療し得る哺乳動物種としては、イヌ科及びネコ科の動物、ウマ科の動物、ウシ亜科の動物、ヒツジなど、ならびにヒトを含む霊長類動物が挙げられる。本発明の方法、組成物及び試薬は、例えば実験による調査において、小型の哺乳動物、例えば、ネズミ科の動物、ウサギ目の動物などを含む動物モデルにも適用し得る。
【０１９６】
本明細書で使用する場合、かつ上記のように、「治療」とは、（ｉ）疾患もしくは障害の予防、または（ｉｉ）疾患もしくは障害の症状の軽減もしくは除去のいずれかを指す。治療は、予防として（疾患の発症前に）または治療として（疾患の発症後に）実施し得る。その作用は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に予防するという点では予防的であり得、及び／または、疾患及び／またはその疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒という点では、治療的であり得る。したがって、「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物の加齢性の疾患または障害のいずれの治療も網羅し、（ａ）疾患に対する素因を有し得るが、その疾患に罹患しているとはまだ診断されていない対象が、その疾患の発症を予防すること、（ｂ）疾患を抑制すること、すなわち、疾患の発症を抑止すること、または（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患を退行させることを含む。治療すると、多種多様な身体的顕在化、例えば、遺伝子発現の調節、組織または器官の若返りなどが生じ得る。本発明の治療剤は、疾患の発症前、発症中または発症後に投与し得る。継続中の疾患の治療であって、患者の望ましくない臨床症状を安定させるかまたは軽減する治療が、特に該当するものである。このような治療は、罹患組織の機能が完全に喪失する前に実施し得る。該当する療法を疾患の有症状期中に、いくつかのケースでは、疾患の有症状期の後に実施し得る。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、治療する状態は、個体の認知能力の加齢性機能障害である。認知能力または「認知」とは、注意及び集中、複雑な作業及び概念の学習、記憶（短期及び／または長期に新しい情報を取得、保持及び想起すること）、情報処理（五感によって収集した情報の処理）、視空間機能（視覚、奥行知覚、心像の利用、図の模写、物体または形状の構築）、言語の生成及び理解、言語流暢性（単語の発見）、問題解決、意思決定、ならびに実行機能（計画及び優先付け）を含む精神過程を意味する。「認知機能低下」とは、これらの能力のうちの１つ以上の進行性低下、例えば、記憶、言語、思考、判断などの低下を意味する。「認知能力障害」及び「認知機能障害」とは、健常な個体、例えば、年齢の適合した健常な個体と比べて、またはその個体の過去の時点、例えば、２週間前、１カ月前、２カ月前、３カ月前、６カ月前、１年前、２年前、５年前、１０年前もしくはそれよりも前の能力と比べて、認知能力が低下していることを意味する。「加齢性認知機能障害」とは、典型的には加齢と関連する認知能力障害を意味し、例えば、自然な加齢過程と関連する認知機能障害、例えば、軽度認知機能障害（Ｍ．Ｃ．Ｉ．）、及び加齢性障害、すなわち、高齢化の進展に伴い発症頻度の上昇が見られる障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症、進行性核上麻痺、運動失調、関連する虚弱などのような神経変性状態と関連する認知機能障害が挙げられる。
【０１９８】
ｇ．組み合わせ
一般式１の化合物は、単独で用いても、または本発明による式１の他の活性物質と組み合わせてもよい。一般式１の化合物は任意に、他の薬理学的に活性な物質とも組み合わせてよい。それらの物質としては、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（短時間作用型及び長時間作用型）、抗コリン剤（短時間作用型及び長時間作用型）、抗炎症性ステロイド（経口副腎皮質ステロイド及び外用副腎皮質ステロイド）、クロモグリク酸塩、メチルキサンチン、解離グルココルチコイド模倣剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１調節剤、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、デュアルヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えばＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫのような非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤、例えばｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えばＩＫＫ２キナーゼ阻害剤のようなＮＦ−κＢシグナル伝達経路阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素阻害剤またはＦＬＡＰ阻害剤のようなロイコトリエン生合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１受容体調節剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、追加のＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ３アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−リン酸受容体調節剤、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤、例えばＡ２ａアゴニストのようなアデノシン受容体調節剤、例えばＰ２Ｘ７阻害剤のようなプリン受容体調節剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性化剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲγ調節剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、インターロイキン１β変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、トール様受容体（ＴＬＲ）調節剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）調節剤、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬ��抗体、抗ＯＸ４０抗体、粘液調節剤、免疫療法剤、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害剤、さらには２つまたは３つの活性物質を組み合わせたものも挙げられる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、他の活性物質は、β模倣剤、抗コリン剤、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト及びＳＹＫ阻害剤のみならず、２つまたは３つの活性物質を組み合わせたもの、すなわち、下記のものでもある。
・β模倣剤と、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストとを組み合わせたもの
・抗コリン剤と、β模倣剤、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを組み合わせたもの
・副腎皮質ステロイドと、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストとを組み合わせたもの
・ＰＤＥ４阻害剤と、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストとを組み合わせたもの
・ＣＲＴＨ２阻害剤と、ＬＴＤ４−アンタゴニストとを組み合わせたもの
【０２００】
これらの実施形態では、この組み合わせを構成する化合物は、対象に併用投与する。「併用投与」及び「〜と組み合わせて」という用語には、２つ以上の治療剤を、同時に、一斉にまたは特に時間の制限なく順次に投与することが含まれる。一実施形態では、それらの薬剤は、細胞内もしくは対象の体内に同時に存在するか、またはそれらの生物学的作用もしくは治療的作用を同時に発揮する。一実施形態では、それらの治療剤は、同じ組成物または同じ単位剤形中に存在する。別の実施形態では、それらの治療剤は、別々の組成物または別々の単位剤形中に存在する。特定の実施形態では、第１の治療剤は、第２の治療剤の投与前（例えば、数分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前もしくは１２週間前）に、第２の治療剤の投与と併用的に、または第２の治療剤の投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後もしくは１２週間後）に投与できる。既知の療法薬と、本開示の医薬組成物との「併用投与」とは、その既知の薬剤及び本発明の組成物の両方が治療的作用を有するような時点に、本発明の化合物及び第２の薬剤を投与することを意味する。このような併用投与は、第２の薬剤を本発明の化合物の投与と一斉に（すなわち同時に）、本発明の化合物の投与前に、または本発明の化合物の投与後に投与することを含み得る。それらの２つの薬剤の投与経路は、様々であり得、代表的な投与経路は、以下にさらに詳細に記載されている。当業者であれば、特定の薬物及び本開示の化合物の投与の適切なタイミング、順序及び投与量を定めることは困難ではない。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、本発明の化合物及び少なくとも１つの追加の化合物）は、対象に、一方の投与から２４時間以内（一方の投与から１２時間以内、一方の投与から６時間以内、一方の投与から３時間以内または一方の投与から１時間内など）に投与する。特定の実施形態では、化合物は、一方の投与から１時間以内に投与する。特定の実施形態では、化合物は、実質的に同時に投与する。実質的に同時に投与するとは、化合物を対象に、一方の投与から約１０分以内（一方の投与から５分以内または１分以内など）に投与することを意味する。
【０２０１】
ｈ．医薬形態
式１の化合物、ならびに式２及び２ａの共結晶または塩形態を投与するために適する調製物としては例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤及び散剤などが挙げられる。医薬活性化合物（複数可）の含有率は、組成物全体の０．０５〜９０重量％（０．１〜５０重量％など）の範囲である必要がある。好適な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）と、既知の賦形剤と、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトースのような不活性希釈剤と、コーンスターチもしくはアルギン酸のような崩壊剤と、デンプンもしくはゼラチンのような結合剤と、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような滑沢剤と、及び／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルのように、放出を遅延する作用剤とを混合することによって得てよい。錠剤は、いくつかの層も含み得る。
【０２０２】
したがって、コート錠は、錠剤と同様に作製した錠剤核を、通常、錠剤コーティングに用いられる物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることによって調製し得る。遅延放出させるか、または不適合を防ぐために、錠剤核は、相当数の層からも構成し得る。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出させるために、場合により、錠剤に関して上述した賦形剤を用いて、相当数の層からなってよい。
【０２０３】
本発明による活性物質またはそれらを組み合わせたものを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、さらに、サッカリン、シクラミン酸塩、グリセロールまたは糖のような甘味剤、及び香味増強剤、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物のような香味剤を含み得る。これらの薬剤は、懸濁アジュバント、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような増粘剤、例えば、脂肪酸アルコールと酸化エチレンとの縮合物のような湿潤剤、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸塩のような保存剤も含み得る。
【０２０４】
液剤は、通常の方法で、例えば、等張化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩のような保存剤またはエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を加えて、任意に、乳化剤及び／または分散剤を用いて調製する一方で、水を希釈剤として使用する場合には、例えば、有機溶媒を任意に可溶化剤または溶解助剤として使用してよく、その液剤を注射用バイアル、注射用アンプルまたは注入用ボトルに移してよい。
【０２０５】
１つ以上の活性物質または活性物質を組み合わせたものを含むカプセル剤は例えば、活性物質と、ラクトースまたはソルビトールのような不活性担体とを混合して、その混合物をゼラチンカプセル剤に封入することによって調製し得る。
【０２０６】
好適な坐剤は例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、またはそれらの誘導体のように、坐剤用に供給されている担体と混合することによって作製し得る。
【０２０７】
使用し得る賦形剤としては、例えば、水、パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ油またはゴマ油）、１官能性または多官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）のような製薬学的に許容可能な有機溶媒、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、サトウキビ糖、ラクトース及びグルコース）のような担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０２０８】
経口用では、錠剤は、言うまでもないが、定めた担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムのような添加剤を、デンプン、例えば、バレイショデンプン、ゼラチンなどのような様々な追加の物質とともに含み得る。錠剤を作製するには、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤も使用し得る。水性懸濁剤の場合には、活性物質は、上記の賦形剤に加えて、様々な香味増強剤または着色剤と組み合わせてよい。
【０２０９】
式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態を投与するために、吸入に適する調製物または医薬製剤を用いてもよい。吸入可能な調製物としては、吸入可能な粉末剤、噴射剤を含む定量投与式エアゾール剤または噴射剤を含まない吸入可能な液剤が挙げられる。本発明の範囲内では、噴射剤を含まない吸入可能な液剤という用語には、濃縮物または使用できる状態の吸入可能な滅菌液剤も含まれる。本発明の範囲内で使用し得る製剤は、本明細書の次の項にさらに詳細に記載されている。
【０２１０】
本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末剤は、式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態を単独で、または好適な生理学的に許容可能な賦形剤と添加混合した状態で含み得る。
【０２１１】
式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態の活性物質が、生理学的に許容可能な賦形剤と添加混合した状態で存在する場合には、単糖（例えば、グルコースもしくはアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはこれらの賦形剤の混合物といった生理学的に許容可能な賦形剤を用いて、本発明によるこれらの吸入可能な粉末剤を調製し得る。いくつかのケースでは、ラクトースまたはグルコースのような単糖または二糖を、例えば、それらの水和物の形態で、例えば、ラクトース一水和物のようなラクトースを使用する。
【０２１２】
本発明による吸入可能な粉末剤の範囲内では、賦形剤の最大平均粒径は、最大で２５０μｍ（１０〜１５０μｍなど）であり、１５〜８０μｍを含む。上述の賦形剤に、平均粒径が１〜９μｍであるさらに微細な賦形剤部分を加えることが適切と思われる場合もあり得る。これらのさらに微細な賦形剤も、上記に列挙した考え得る賦形剤の群から選択する。そして、本発明による吸入可能な粉末剤を調製するために、式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態の微粒化活性物質（平均粒径が０．５〜１０μｍ（１〜５μｍを含む）であるものなど）を賦形剤混合物に加える。粉砕及び微粒化し、最後に成分を合わせて混合することによって、本発明による吸入可能な粉末剤を作製するプロセスは、先行技術から公知である。
【０２１３】
本発明による吸入可能な粉末剤は、先行技術から公知の吸入器を用いて投与し得る。
【０２１４】
本発明による、ガス噴射剤を含む吸入エアゾール剤は、そのガス噴射剤に溶解したかまたは分散化形態の式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態を含み得る。式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態は、別々の製剤または共通の製剤に含まれていてよく、いずれの成分も溶解しているか、いずれの成分も分散しているか、またはいずれのケースでも、一方の成分のみが溶解しており、他方の成分が分散している。吸入エアゾール剤を調製するために使用し得るガス噴射剤は、先行技術から公知である。好適なガス噴射剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化水素、及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素から選択する。上記のガス噴射剤は、単独で用いても、混合したものであってもよい。いくつかのケースでは、ガス噴射剤は、ＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７から選択したハロゲン化アルカン誘導体、ならびにそれらの混合物である。
【０２１５】
噴射剤を利用する吸入エアゾール剤は、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤のような他の成分も含み得る。これらの成分はいずれも、当該技術分野において知られている。
【０２１６】
上述した、本発明による、噴射剤を利用する吸入エアゾール剤は、当該技術分野において知られている吸入器（ＭＤＩ＝定量投与式吸入器）を用いて投与してよい。さらに、本発明による式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態の活性物質は、噴射剤を含まない吸入可能な液剤及び懸濁剤の形態で投与し得る。用いる溶媒は、水性溶媒またはエタノール溶液のようなアルコール溶媒であり得る。溶媒は、水単独、または水とエタノールとの混合物であり得る。水に対するエタノールの相対的比率には制限はないが、いくつかのケースでは、最大値は、最大で７０体積パーセント（最大で６０体積パーセントなど、最大で３０体積パーセントを含む）。残りの体積は、水で構成されている。式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態を含む液剤または懸濁剤は、好適な酸を用いて、ｐＨ２〜７（２〜５など）に調整する。無機酸または有機酸から選択した酸を用いて、ｐＨを調整してよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／またはリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／またはプロピオン酸などが挙げられる。いくつかのケースでは、その無機酸は、塩酸及び硫酸である。本発明の活性物質のうちの１つと酸付加塩をすでに形成している酸を用いることも可能である。いくつかのケースでは、有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が用いられている。特に、酸性化性質に加えて、例えば、香味剤、抗酸化剤または錯化剤としての他の特性を有する酸（例えば、クエン酸またはアスコルビン酸など）の場合には、所望の場合、上記の酸の混合物を用いてもよい。本発明によれば、いくつかのケースでは、塩酸を用いてｐＨを調整する。
【０２１７】
所望の場合、これらの製剤では、エデト酸（ＥＤＴＡ）またはその既知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤または錯化剤として加えることを省いてよい。他の実施形態は、この化合物またはこれらの化合物を含み得る。実施形態では、エデト酸ナトリウムに対する含有比は、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満（５０ｍｇ／１００ｍｌ未満など、２０ｍｇ／１００ｍｌ未満を含む）である。いくつかのケースでは、エデト酸ナトリウムの含有比が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌである吸入可能な液剤を用いる。噴射剤を含まない吸入可能な液剤には、ヒドロキシル基またはその他の極性基を含むような共溶媒及び／または他の賦形剤、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを加えてもよい。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的特性を向上させるために、生理学的に好適な溶媒中で、１つの活性物質または複数の活性物質と調合できるいずれかの薬理学的に許容可能な物質を示す。いくつかの実施形態では、これらの物質には、薬理的作用がないか、または所望の療法と関連して、感知できる薬理的作用もしくは少なくとも望ましくない薬理的作用がない。それらの賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル（ポリソルベートなど）、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の貯蔵寿命を確保または延長する抗酸化剤及び／または保存剤、香味剤、ビタミン及び／または当該技術分野において知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤には、等張化剤としての、塩化ナトリウムのような薬理学的に許容可能な塩も含まれる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、賦形剤としては、アスコルビン酸（例えば、すでにｐＨを調整する目的で用いられていないことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、ならびにヒトの体内で見られるものと同様のビタミン及びプロビタミンのような抗酸化剤が挙げられる。
【０２１９】
保存剤を用いて、病原体による汚染から製剤を保護してよい。好適な保存剤は、当該技術分野において知られているものであり、特には、先行技術から公知の濃度のアセチルピリジニウム塩化物、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸塩（安息香酸ナトリウムなど）である。上述の保存剤は、最大で５０ｍｇ／１００ｍｌ（５〜２０ｍｇ／１００ｍｌなど）の濃度で存在してよい。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、溶媒である水、及び式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。実施形態では、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【０２２１】
本発明による化合物の投与量は当然ながら、投与方法及び治療を行っている病状に大きく依存する。吸入によって投与する場合、式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態は、μｇ単位の範囲の用量でも効能が高いことによって特徴付けられる。式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態は、μｇ単位を上回る範囲でも有効に使用し得る。したがって、投与量は、例えばグラム単位の範囲であってもよい。
【０２２２】
別の態様では、本発明は、上述の医薬製剤であって、式１の化合物、または式２及び２ａの共結晶もしくは塩形態を含むことを特徴とするような医薬製剤、特には、吸入によって投与できる上述の医薬製剤に関するものである。
【０２２３】
下記の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示するものである。
【０２２４】
【表３】
2020513005.tif 000048
【０２２５】
微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を合わせて混合する。その混合物を篩分してから、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練合し、湿式造粒し、乾燥する。その顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩分し、合わせて混合する。混合物を打錠して、好適な形及び大きさの錠剤にする。
【０２２６】
【表４】
2020513005.tif 000049
【０２２７】
微粉砕した活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを合わせて混合し、その混合物を篩分し、残りのコーンスターチ及び水と加工して顆粒を形成し、その顆粒を乾燥して篩分する。ナトリウムカルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、その混合物を圧縮して、好適な大きさの錠剤を形成する。
【０２２８】
【表５】
2020513005.tif 000050
【０２２９】
活性物質をそのままのｐＨまたは任意にｐＨ５．５〜６．５で水に溶解し、塩化ナトリウムを加えて、等張溶液を作製する。得られた溶液をろ過してパイロジェンを除去し、そのろ液を無菌状態でアンプルに移してから滅菌し、ヒートシールする。そのアンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇの活性物質を含む。
【０２３０】
【表６】
2020513005.tif 000051
【０２３１】
その懸濁剤は、定量バルブを備える従来のエアゾール容器に入れる。好ましくは、作動ごとに、５０μｌの懸濁剤を放出する。所望の場合、さらに高用量（例えば０．０２重量％）で活性物質を放出してもよい。
【０２３２】
【表７】
2020513005.tif 000052
【０２３３】
この液剤は、通常の方法で調製できる。
【０２３４】
【表８】
2020513005.tif 000053
【０２３５】
吸入可能な粉末剤は、個々の成分を混合することによって、通常の方法で調製する。
【０２３６】
ｊ．適応
認知関連疾患と診断された対象／患者を治療することを通じて、認知または認知症のその他の症状を改善する方法を提供する。その方法の態様は、認知関連疾患の患者を治療するために充分な態様で、例えばＣＣＲ３調節剤によってＣＣＲ３を調節することを含む。その方法は、経口投与可能かつ生体内で利用可能な組成物（式１の化合物、式２もしくは２ａの共結晶もしくは塩の組成物を含む）、または上記の式３の製剤によって、認知関連疾患を治療することを含む。上記で概括したとともに、以下にさらに詳細に記載されているように、様々な加齢性の機能障害、例えば認知関連疾患は、本発明の実施形態によって治療し得る。いくつかのケースでは、標的とする状態は、神経新生の低下（例えば、非罹患組織と比べて、ＢｒｄＵまたはＥｄＵ陽性細胞、Ｋｉ６７陽性細胞及びＤｃｘ陽性細胞の数が減少していることによって明らかになる）のような神経不全によって例えば立証されるような神経変性と関連する認知関連疾患の状態である。ＣＣＲ３を調節する組成物は、以下でさらに説明されている軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、認知症、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、運動失調、多系統萎縮症及び虚弱（これらは例であり、これらに限定されない）のような認知関連疾患と診断された患者／対象に投与できる。本発明の方法は、認知または身体機能の改善を測定することを通じて、神経変性疾患の進行の改善をモニタリングすることをさらに含むことができる。
【０２３７】
運動障害と診断された対象／患者を治療することを通じて、運動協調性、運動機能または運動障害のその他の症状を改善する方法を提供する。方法の態様は、運動障害の患者を治療するために充分な態様で、例えばＣＣＲ３調節剤によって、ＣＣＲ３を調節することを含む。その方法は、経口投与可能かつ生体内で利用可能な組成物（式１の化合物、式２もしくは２ａの共結晶もしくは塩の組成物を含む）、または上記の式３の製剤によって、運動障害を治療することを含む。上記で概括したとともに、以下にさらに詳細に記載されているように、様々な加齢性の機能障害、例えば運動障害は、本発明の実施形態によって治療し得る。いくつかのケースでは、標的とする状態は、神経新生の低下（例えば、非罹患組織と比べて、ＢｒｄＵまたはＥｄＵ陽性細胞、Ｋｉ６７陽性細胞及びＤｃｘ陽性細胞の数が減少していることによって明らかになる）のような神経不全によって例えば立証されるような神経変性と関連する運動障害である。ＣＣＲ３を調節する組成物は、以下でさらに説明されているパーキンソン病、パーキンソニズム、レビー小体型認知症、運動失調、ジストニア、頸部ジストニア、舞踏病、ハンチントン病、多系統萎縮症、痙縮、進行性核上麻痺、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群及び振戦（これらは例であり、これらに限定されない）のような運動障害と診断された患者／対象に投与できる。本発明の方法は、認知または身体機能の改善を測定することを通じて、神経変性疾患の進行の改善をモニタリングすることをさらに含むことができる。
【０２３８】
軽度認知機能障害（Ｍ．Ｃ．Ｉ．）は、全体的な精神機能及び日常活動は低下していないが、時間の経過とともに悪化している記憶、またはプランニング、指示理解もしくは意思決定のようなその他の精神機能に関する問題として顕在化する、認知の軽度な混乱である。したがって、典型的には、有意なニューロン死は起こらないが、老化脳のニューロンは、シナプスにおける構造、シナプスの完全性及び分子のプロセシングの致死下の加齢性変化に影響を受けやすく、これらのいずれも、認知機能を低下させる。加齢性認知機能障害に罹患しているか、または発症するリスクがある個体であって、本発明の当該化合物による治療、例えば、本明細書に開示されている方法による治療の利益を得ることになる個体には、加齢性障害による認知機能障害に罹患しているいずれかの年齢の個体、及び典型的には認知機能障害を伴う加齢性障害と診断されているいずれかの年齢の個体であって、認知機能障害の症状をまだ示し始めていない個体も含まれる。このような加齢性障害の例としては、以下に列挙されているものが挙げられるが、それらに限らない。
【０２３９】
アルツハイマー病：アルツハイマー病は、過剰なβアミロイド、及びタウタンパク質からなる神経原線維変化に加えて、大脳皮質及び皮質下灰白質の過剰な数の老人斑と関連する進行性かつ不可逆性の認知機能喪失によって特徴付けられる。その一般的な形態には、６０歳超の人が罹患し、年齢が上がるにつれて、その罹患率は上昇する。アルツハイマー病は、高齢者の認知症の６５％超を占める。
【０２４０】
アルツハイマー病の原因は不明である。この疾患は、症例の約１５〜２０％が家族性である。残り、いわゆる散発性の症例には、何らかの遺伝的関連がある。この疾患は、大半の早発型の症例及び一部の晩期発症型の症例で、常染色体優性遺伝性パターンを有するが、晩期の浸透度は様々である。環境因子が、進展中の調査の焦点である。
【０２４１】
この疾患の経過では、シナプス、及び最終的にはニューロンの喪失が、大脳皮質、海馬及び皮質下構造（マイネルト基底核における選択的な細胞喪失を含む）、青斑核、ならびに背側縫線核内で見られる。脳の一部の区域（早期疾患では頭頂葉及び側頭皮質、晩期疾患では前頭前皮質）では、脳グルコースの利用及び灌流が減少する。アルツハイマー病の発症機序では、神経突起斑または老人斑（アミロイドコア周囲の神経突起、星状細胞及びグリア細胞で構成されている）、ならびに神経原線維変化（対らせん状細線維で構成されている）が重要な役割を果たす。老人斑及び神経原線維変化は、正常な加齢によって起きるが、アルツハイマー病の人の方が、はるかに多く見られる。
【０２４２】
パーキンソン病：パーキンソン病（ＰＤ）は、動作の緩慢及び減少（運動緩徐）、筋強剛、安静時振戦（ジストニア）、筋固縮及び姿勢不安定によって特徴付けられる特発性、緩徐進行性の変性ＣＮＳ障害である。ＰＤは、当初、主に運動障害とみなされていたが、今では、抑うつ症状及び情動的変化も引き起こすことが認識されている。ＰＤは、認知、行動、睡眠、自律神経機能及び感覚機能にも影響を及ぼすことがある。最も一般的な認知機能障害としては、注意及び集中、ワーキングメモリー、実行機能、言語の生成及び視空間機能の障害が挙げられる。ＰＤの特徴は、通常は認知機能障害に関連する症状に先行する、運動機能の低下に関連する症状であり、このことが、この疾患の診断の際に役立つ。
【０２４３】
原発性パーキンソン病では、黒質、青斑核及びその他の脳幹ドーパミン作動性細胞群の色素性ニューロンが消失する。原因は不明である。尾状核及び被殻に放射している黒質ニューロンの消失により、これらの区域において、神経伝達物質であるドーパミンが枯渇する。発症は概して、４０歳過ぎであり、高齢な群ほど、罹患率が上昇する。
【０２４４】
毎年、約６０，０００人の米国人が新たにパーキンソン病と診断されており、現在、約１００万人の米国人が罹患している。ＰＤ自体は致死性ではないが、その合併症は、米国における死因の第１４位である。現時点では、ＰＤは治癒不可能であり、治療は概して、症状を制御するように処方され、晩期の重度な症例では、手術が行われる。
【０２４５】
ＰＤの治療選択肢としては、運動欠損の管理を助ける医薬の投与が挙げられる。これらの選択肢は、ＰＤ患者での脳内濃度が低い神経伝達物質ドーパミンを増大または代替するものである。このような薬剤としては、カルビドパ／レボドパ（脳内でのドーパミン産生量を増やす）、アポモルヒネ、プラミペキソール、ロピニロール及びロチゴチン（ドーパミンアゴニスト）、セレギリン及びラサジリン（ドーパミンの分解を防ぐＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、エンタカポン及びトルカポン（脳内で、さらに多くのレボドパが活用されるようにするカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ［ＣＯＭＴ］阻害剤）、ベンズトロピン及びトリヘキシフェニジル（抗コリン剤）、ならびにアマンタジン（振戦及び強剛を制御する）が挙げられる。身体機能及び精神機能の維持を助けるために、運動／理学療法も一般的に行われている。
【０２４６】
しかしながら、現在の治療選択肢は、ＰＤの症状を治療するものであり、治癒的ではなく、疾患の進行を防ぐことはできない。加えて、現行の薬剤は、晩期ＰＤでは効力を失う傾向がある。最も多く処方される薬物であるレボドパでは一般的に、服用開始から５〜１０年以内に有害作用が生じる。これらの有害作用は重大であり得、投与間における運動変動、及び運動制御の予測不能な変動、ならびに管理が困難であるとともに、さらには、ＰＤ自体の症状と同様に身体が不自由になる痙動／単収縮（ジスキネジア）が発生し得る。したがって、単独で、または現行のＰＤ薬と組み合わせて投与できる、新たな作用機序を持つ新たな療法剤に対するニーズが依然として存在する。
【０２４７】
パーキンソニズム：二次性パーキンソニズム（非定型パーキンソン病またはパーキンソンプラスとも称する）は、他の特発性変性疾患、薬物または外因性の毒素による、大脳基底核におけるドーパミン作用の喪失または妨害に起因する。二次性パーキンソニズムの最も一般的な原因は、ドーパミン受容体をブロックすることによって、パーキンソニズムを発症させる抗精神病薬またはレセルピンの摂取である。あまり一般的ではない原因としては、一酸化炭素中毒、マンガン中毒、水頭症、構造的病変（中脳または大脳基底核に影響を及ぼす腫瘍、梗塞）、硬膜下血腫、及び線条体黒質変性症を含む変性障害が挙げられる。進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）及びレビー小体型認知症（ＤＬＢ）のような特定の障害は、特異的診断に必要な主症状が現れ得る前に、パーキンソニズムの症状を呈することがあるので、「パーキンソニズム」として分類し得る。
【０２４８】
ＰＤの進行の評価
ＰＤの進行の評価には、いくつかの評価スケールが用いられている。特に広く用いられているスケールとしては、統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ、１９８７年に導入）（Ｊ．Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０１２  ４９（８）１２６９−７６）及びホーン・ヤールスケール（Ｎｅｒｕｏｌｏｇｙ，１９６７  １７（５）：４２７−４２）が挙げられる。追加のスケールとしては、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＭＤＳ）の最新のＵＰＤＲＳスケール（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）及びシュワブ・イングランド日常生活活動（ＡＤＬ）スケールが挙げられる。
【０２４９】
ＵＰＤＲＳスケールでは、（１）精神機能、行動及び気分、（２）日常生活活動、ならびに（３）運動機能検査という３つのサブスケールに分かれた３１項目を評価する。ホーン・ヤールスケールでは、０（疾患の徴候なし）、１（片側のみ症状あり）、１．５（症状は片側であるが、頸部及び脊椎にも伴う）、２（症状は両側にあるが、バランス機能障害はなし）、２．５（両側に軽度の症状があり、「プル」テストを行った時に立ち直る）、３（バランス機能障害とともに、軽度〜中度の疾患あり）、４（重度の障害があるが、補助なしで歩行または起立できる）、及び５（補助がなければ、車椅子を必要とするか、または寝たきりである）という、それぞれサブステージを有する５つのステージにＰＤを分類する。シュワブ・イングランドスケールでは、いくつかのパーセンテージ（１００％（完全に自立している）〜１０％（完全に依存している））にＰＤを分類する。前頭側頭認知症：前頭側頭認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の衰退に起因する状態である。時間の経過とともに、萎縮が側頭葉まで進行し得る。ＦＴＤは、有病率がアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで第２位であり、初老期認知症の症例の２０％を占める。症状は、罹患した前頭葉及び側頭葉の機能に基づき、下記の３つの群に分類される。
【０２５０】
一方においては、嗜眠及び自発性喪失を含む症状と、もう一方では脱制止を含む症状とを有する行動障害型ＦＴＤ（ｂｖＦＴＤ）、構音困難、音韻性錯語及び／または統語的な誤りによる、発話流暢性障害が観察されるが、単語の把握は保持される進行性非流暢性失語（ＰＮＦＡ）、ならびに患者は、正常な音韻及び構文による流暢性を保持するが、呼称の障害及び単語把握の障害が悪化していく意味性認知症（ＳＤ）である。すべてのＦＴＤ患者に共通する他の認知症状としては、実行機能障害及び集中力障害が挙げられる。知覚、空間能力、記憶及び実行を含む他の認知能力は典型的には、健全なままである。ＦＴＤは、構造ＭＲＩスキャンで、前頭葉及び／または前側頭葉の萎縮を観察することによって診断できる。
【０２５１】
数多くの形態のＦＴＤが存在し、そのいずれも、本発明の方法及び組成物を用いて治療または予防し得る。例えば、前頭側頭認知症の一形態は、意味性認知症（ＳＤ）である。ＳＤは、言語性ドメイン及び非言語性ドメインの両方における意味性記憶の喪失によって特徴付けられる。ＳＤ患者は、単語の発見が困難である病状を呈することが多い。臨床徴候としては、流暢失語、名称失語、語義の把握障害及び連合型視覚失認（意味的に関連する像または物体を一致させることができない）が挙げられる。晩期の行動症状がほとんどみられない「純粋な」意味性認知症の症例が説明されてきているが、この疾患が進行すると、前頭側頭認知症で見られるのと同様に、行動及び人格の変化が見られることが多い。構造ＭＲＩによる画像診断では、側頭葉（主に左側）で特徴的なパターンの萎縮が見られ、上側頭葉の障害よりも、下側頭葉の障害の方が大きく、後側頭葉の萎縮よりも、前側頭葉の萎縮の方が大きい。
【０２５２】
別の例として、別の形態の前頭側頭認知症は、ピック病（ＰｉＤ、別称ＰｃＤ）である。この疾患の明らかな特徴は、ニューロンにおけるタウタンパク質の蓄積であり、このタウタンパク質は、「ピック球」として知られる銀染色性の球状の凝集体に蓄積する。症状としては、発話喪失（失語）及び認知症が挙げられる。眼窩前頭機能不全がある患者は、攻撃的かつ社会的に不適切となり得る。
【０２５３】
ピック病患者は、盗みを働いたり、または強迫性もしくは反復性の常同行動を取ったりし得る。背内側または背外側の前頭機能不全を有する患者は、無関心、感情鈍麻または自発性低下を示し得る。患者は、自己モニタリングの欠如、自己認識の異常及び意味の把握不能を示し得る。
【０２５４】
両側後外側眼窩前頭皮質及び右前島の灰白質が喪失している患者は、病的な甘味嗜好のような、食行動の変化を示し得る。前外側眼窩前頭皮質で灰白質がさらに限局的に喪失している患者は、摂食亢進症を発症し得る。症状のいくつかは、初期に緩和されることがあるが、疾患は進行し、患者は２〜１０年以内に死亡することが多い。
【０２５５】
ハンチントン病：ハンチントン病（ＨＤ）は、情動異常、行動異常、及び精神異常の発生、知的機能または認知機能の喪失、ならびに運動異常（運動障害）によって特徴付けられる遺伝性進行性神経変性障害である。ＨＤの古典的徴候としては、舞踏病（顔、腕、脚または体幹に影響し得る不随意性の急速かつ不規則な痙動）の発症、ならびに思考処理及び後天的知的能力の段階的喪失を含む認知機能低下が挙げられる。記憶、抽象的思考及び判断の機能障害、時間、場所または同一性の知覚不全（失見当識）、動揺の増大、ならびに人格の変化（人格崩壊）が見られる場合もある。症状は典型的には、４０代または５０代の間に明らかになるが、発症年齢は様々であり、幼児期から後期成人期（例えば、７０代または８０代）に及ぶ。
【０２５６】
ＨＤは、常染色体優性形質として家族内で継承される。この障害は、４番染色体上の遺伝子（４ｐ１６．３）内の、コードされた命令の異常に長い配列、すなわち「リピート」に起因して発症する。ＨＤと関連する神経系機能の進行性喪失は、大脳基底核及び大脳皮質を含む、脳の特定の区域のニューロンの喪失に起因する。
【０２５７】
筋萎縮性側索硬化症：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンを攻撃する急速進行性で例外なく死に至る神経疾患である。筋肉の低下及び萎縮、ならびに前角細胞機能不全の徴候は、初期には、大半の場合、手に見られ、足に見られることは少ないことが多い。発病の部位はランダムであり、進行は非対称である。痙攣が一般的であり、衰弱の前に生じることがある。患者が３０年生存することは稀であり、５０％が、発病の３年以内に死亡し、２０％が、５年生存し、１０％が、１０年生存する。
【０２５８】
診断上の特徴としては、成人中期または後期での発症、及び感覚異常を伴わない進行性全身運動障害が挙げられる。神経伝導速度は、疾患後期まで正常である。最近の研究によって、認知機能障害の病像、特には、即時言語記憶、視覚記憶、言語、及び実行機能の低下も立証されている。
【０２５９】
ＡＬＳ患者では、正常に見えるニューロンにおいても、細胞体面積、シナプスの数及びシナプスの全長の低減が報告されている。活性帯の可塑性がその限界に達すると、シナプスの継続的な喪失により、機能障害が起こり得ることが示唆されている。新しいシナプスの形成の促進またはシナプス喪失の防止によって、これらの患者のニューロン機能を維持し得る。
【０２６０】
多発性硬化症：多発性硬化症（ＭＳ）は、寛解及び再発性増悪を伴うＣＮＳ機能不全の様々な症状及び徴候によって特徴付けられる。最も一般的に見られる症状は、四肢の１つ以上、体幹、または顔の片側における知覚異常、脚もしくは手の衰弱もしくは巧緻障害、または視覚障害、例えば、部分的失明及び片眼の疼痛（球後視神経炎）、目のかすみもしくは暗点である。一般的な認知機能障害としては、記憶（新しい情報の取得、保持及び想起）、注意及び集中（特に分割的注意）、情報処理、実行機能、視空間機能、ならびに言語流暢性の機能障害が挙げられる。一般的な初期症状は、複視（二重視）を招く眼筋麻痺、四肢の１つ以上の一過性衰弱、四肢のわずかな強剛または異常な疲労感、軽微な歩行障害、膀胱制御困難、めまい及び軽度情動障害であり、これらはいずれも、散在性ＣＮＳ障害を示し、疾患が認識される数か月前または数年前に生じる場合が多い。過剰な熱は、症状及び徴候を悪化し得る。
【０２６１】
経過は、ばらつきが大きく、予測不能であり、大半の患者において弛張性である。特に、疾患が球後視神経炎から始まったときには、最初は、症状発現期間の間に、数か月または数年の寛解期が見られることがある。しかしながら、頻繁に発作を起こして、急速に行動能力を奪われる患者もおり、経過が急速に進行し得る患者が少数いる。
【０２６２】
緑内障：緑内障は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）に影響を及ぼす一般的な神経変性疾患である。エビデンスによって、区画化された変性プログラムが、シナプス及び樹状突起（ＲＧＣのものを含む）に存在することが裏付けられている。最近のエビデンスによって、高齢者の認知機能障害と緑内障との相関性も示されている（Ｙｏｃｈｉｍ  ＢＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｍｏｎｇ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｊ  Ｇｌａｕｃｏｍａ．２０１２；２１（４）：２５０−２５４）。
【０２６３】
筋緊張性ジストロフィ：筋緊張性ジストロフィ（ＤＭ）は、ジストロフィ性の筋力低下及びミオトニアによって特徴付けられる、常染色体優性の多系統障害である。その分子欠損は、１９番染色体にあるミオトニンプロテインキナーゼ遺伝子の３’非翻訳領域のトリヌクレオチド（ＣＴＧ）リピートの伸長である。症状は、いずれの年齢でも生じる可能性があり、臨床的重症度の範囲は広い。ミオトニアは、手の筋肉で顕著であり、軽度の症例でも、下垂が一般的である。重度な症例では、著しい末梢筋力低下が見られ、白内障、早期禿頭、斧様顔貌、不整脈、精巣萎縮及び内分泌異常（例えば真性糖尿病）を伴うことが多い。重度先天型では、精神遅滞が一般的であるが、より軽度の成人型の障害では、前頭部及び側頭部の認知機能、特に言語及び実行機能の加齢性低下が観察される。重度罹患者は、５０代前半までに死亡する。
【０２６４】
認知症：認知症とは、日常の機能を妨げるほど深刻に、思考及び社会的能力に影響を及ぼす症状を有するタイプの障害のことである。上記で論じた加齢性障害の晩期に観察される認知症に加えて、認知症の他の事例としては、以下に説明されている血管性認知症及びレビー小体型認知症が含まれる。
【０２６５】
血管性認知症または「多発脳梗塞性認知症」では、認知機能障害は、脳への血液供給の際の問題によって、典型的には、一連の軽微な卒中、または場合によっては、他のさらに軽度な卒中の前後に起こる１回の重度な卒中を原因とする。血管病変は、小血管疾患のようなびまん性脳血管疾患もしくは局所性病変、またはこれらの両方によるものであり得る。血管性認知症に罹患している患者は、急性脳血管イベントの後に、急性または亜急性に認知機能障害を呈し、その後、進行性の認知低下が観察される。認知機能障害は、言語、記憶、複雑な視覚処理または実行機能の機能障害を含め、アルツハイマー病で観察されるものと同様であるが、関連する脳内変化は、ＡＤの病理によるものではなく、脳内の血流の慢性的な低下に起因するものであり、この低下が、最終的に認知症を招く。多発脳梗塞性認知症の診断を確定するには、精神状態の検査を伴う評価と併せて、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）及びポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）による神経画像検査を使用し得る。
【０２６６】
レビー小体型認知症
レビー小体型認知症（ＤＬＢ）は、レビー小体認知症、びまん性レビー小体病、皮質性レビー小体病及びレビー型老年認知症を含め、種々の他の名称でも知られているが、ニューロンに、死後脳の組織診断で検出可能なレビー小体（αシヌクレイン及びユビキチンタンパク質の塊）が存在することによって解剖学的に特徴付けられるタイプの認知症である。その主な特徴は、認知機能低下、特に実行機能の認知機能低下である。覚醒度及び短期記憶に、起伏が生じることになる。
【０２６７】
鮮明かつ詳細な像を伴う持続性または再発性の幻視が、早期の診断症状である場合が多い。ＤＬＢは、その早期に、アルツハイマー病及び／または血管性認知症と混同されることが多いが、アルツハイマー病が通常、かなり段階的に始まるのに対し、ＤＬＢは、急速または急性に発症する場合が多い。ＤＬＢの症状には、パーキンソン病の運動症状と同様の運動症状も含まれる。ＤＬＢは、パーキンソン病の症状と比較して、認知症の症状が現れる時間枠によって、パーキンソン病で生じることがある認知症と区別される。認知症の発病が、パーキンソン症状の発症から１年を超えた場合には、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）と診断される。認知症状が、パーキンソン症状と同時またはその１年以内に始まった場合には、ＤＬＢと診断される。
【０２６８】
ＤＬＢの治療は複雑なプロセスであり、多角的なアプローチを必要とする（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１７  ８９：１−１３）。ドーパミン作動薬及び抗コリン薬のような典型的なパーキンソニズム療法剤は、認知症状及び行動症状を悪化させることがある。最適な治療では一般的に、薬理的アプローチ（運動、認知トレーニング及び介護者によるトレーニング）、ならびに非薬理的なアプローチの両方を使用する。認知症状に対しては、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるメマンチンを投与できるのと同様に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、リバスチグミン、ドネペジル）を投与できる。神経精神症状においては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、感情鈍麻及び幻覚を改善できる。抗精神病薬は残念なことに、ＤＬＢ患者の死亡リスクを上昇させる。ＤＬＢ患者では、運動症状は、ドーパミン作動性の治療に対する応答性はあまりなく、精神病のリスクを悪化させ得る。レボドパを使用することはできるが、低閾値の用量に過ぎないので、当該分野では、ＤＬＢを治療するための新しい薬剤に対する明らかなニーズが存在する。
【０２６９】
進行性核上麻痺：進行性核上麻痺（ＰＳＰ）は、複雑な眼球運動及び思考の問題とともに、歩行及びバランスの制御に関する深刻な進行性の問題を引き起こす脳障害である。この疾患の古典的な徴候の１つは、眼の狙いを適切に定める能力の欠如であり、この欠如は、眼球運動を協調させる脳区域内の病変が原因で起こる。この影響をかすみと説明する個体もいる。罹患した個体は、抑うつ症状及び感情鈍麻、ならびに進行性の軽度認知症を含め、気分及び行動の変化を示すことが多い。この障害の長い名称は、疾患が、ゆっくり始まり、悪化し続け（進行性）、眼球運動を制御する核という豆粒大の構造体の上方の特定の脳部分（核上）を損傷することによって、衰弱（麻痺）を引き起こすことを示す。ＰＳＰは、３名の科学者がこの状態をパーキンソン病と区別する論文を発表した１９６４年に、初めて明確な障害として説明された。ＰＳＰは、この障害を定義した科学者の名前を組み合わせたものを反映して、Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ症候群と称されることがある。ＰＳＰは、進行性に悪化するが、ＰＳＰ自体で死亡する者はいない。
【０２７０】
運動失調：運動失調の人は、運動及びバランスを制御する神経系部分が影響を受けるため、協調性の問題を有する。運動失調は、指、手、腕、脚、身体、発話、及び眼球運動に影響を及ぼし得る。運動失調という語は、感染、損傷、他の疾患または中枢神経系の変性変化と関連し得る協調不能の症状を説明する目的で使用することが多い。運動失調は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｔａｘｉａ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎが最も重視している遺伝性及び散発性の運動失調と呼ばれる、神経系の特定の変性疾患群を表す目的でも使用する。
【０２７１】
多系統萎縮症：多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、神経変性障害である。ＭＳＡは、脳の特定の区域の神経細胞の変性と関連している。この細胞変性は、身体の運動、バランス及びその他の自律神経機能（膀胱制御または血圧調節など）に関する問題を引き起こす。
【０２７２】
ＭＳＡの原因は不明であり、具体的なリスク因子は特定されていない。症例の約５５％は、男性で見られ、一般的な発症年齢は、５０代後半から６０代前半である。ＭＳＡは、パーキンソン病と同じ症状のいくつかを呈することが多い。しかしながら、ＭＳＡ患者は概して、パーキンソン病に使用されるドーパミン薬に応答するにしても、最小限である。
【０２７３】
ジストニア：ジストニアは、持続性の不随意性筋収縮を伴う状態である。このような収縮は、ねじれ、反復性運動を呈することがある。この障害は、全身または特定の身体部分に影響を及ぼすことがあり、それぞれ、全身性ジストニアまたは局所ジストニアという。頸部ジストニアは、頸筋で長時間持続性の収縮または間欠的な収縮を引き起こし得る。ジストニアには治癒方法はない。現行の療法としては、カルビドパ−レボドパ、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、テトラベナジン、ジアゼパム、クロナゼパム、バクロフェン、理学療法、言語療法、ストレッチ、マッサージ及び侵襲的手術が挙げられる。
【０２７４】
虚弱：虚弱症候群（「虚弱」）は、可動性の低下、筋力低下、身体遅滞、持久力不足、身体活動の低さ、栄養不良及び不随意性の体重減少を含め、機能及び身体の衰えによって特徴付けられる老年症候群である。認知機能不全及びがんのような疾患の結果として、このような衰えを伴うことが多い。しかしながら、虚弱は、疾患ではなくても起こり得る。虚弱に罹患している個体は、骨折の予後不良、転倒事故、障害、共存症及び若年死のリスクが高い（Ｃ．Ｂｕｉｇｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｆｒａｉｌｔｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０１６，１７，９３２）。加えて、虚弱に罹患している個体では、高額な医療費の発生率が高くなっている（同文献）。
【０２７５】
虚弱の一般的な症状は、特定の種類の検査によって判断できる。例えば、意図しない体重減少には、少なくとも１０ポンドまたは前年の体重の５％超の減少が伴い、筋力低下は、ベースラインにおける下位２０％への握力低下（性別及びＢＭＩで調整）によって判断でき、身体的遅滞は、１５フィートの距離を歩くために必要な時間に基づくことができ、持久力不足は、個体の疲労の自己申告によって判断でき、身体活動の低さは、標準化した質問表を用いて測定できる（Ｚ．Ｐａｌａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｆｒａｉｌｔｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｔｏｄａｙ’ｓ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７（１），ａｔ  １８（２０１４））。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法及び組成物は、加齢性の認知機能障害、運動機能障害またはその他の加齢性機能障害の進行を減速させるために有用である。換言すると、開示されている方法による治療後、個体の認知能力、運動能力またはその他の能力は、開示されている方法による治療の前、または開示されている方法による治療を行わなかった場合よりもゆっくり低下することになる。このようないくつかのケースでは、本発明の治療方法は、治療後に、認知能力低下、運動能力低下またはその他の加齢性の能力低下の進行を測定すること、及び低下の進行が低減されていることを判断することを含む。このようないくつかのケースでは、その判断は、対照、例えば、治療前の個体の低下速度（例えば、本発明の血液製剤の投与前の２つ以上の時点に、認知能力、運動能力またはその他の加齢性の能力を事前に測定することによって判断したようなもの）と比較することによって行う。
【０２７７】
本発明の方法及び組成物は、個体、例えば、加齢性の認知機能低下を呈している個体、または加齢性の認知機能低下を呈するリスクがある個体の認知能力、運動能力またはその他の能力を安定化するためにも有用である。例えば、その個体は、ある加齢性認知機能障害を示してよく、開示されている方法による治療の前に観察された認知機能障害の進行は、開示されている方法による治療後に停止することになる。別の例として、その個体は、加齢性の認知機能低下を発現するリスクがあってよく（例えば、その個体は、５０歳以上であっても、または加齢性障害と診断されていてもよい）、その個体の認知能力は、開示されている方法による治療後に、開示されている方法による治療の前と比べて、実質的に変化しない。すなわち、認知機能低下を検出できない。
【０２７８】
本発明の方法及び組成物は、加齢性機能障害に罹患している個体の認知機能障害、運動機能障害またはその他の加齢性の機能障害を軽減するためにも有用である。換言すると、本発明の方法による治療後の個体では、冒された能力が改善する。例えば、個体の認知能力は、本発明の方法による治療後、本発明の方法による治療の前の個体で観察される認知能力と比べて、例えば、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、１５倍以上、２０倍以上、３０倍以上または４０倍以上（５０倍以上、６０倍以上、７０倍以上、８０倍以上、９０倍以上または１００倍以上を含む）上昇する。
【０２７９】
いくつかのケースでは、本発明の方法及び組成物による治療は、加齢性の認知機能低下または運動機能低下を呈している個体の認知能力、運動能力またはその他の能力を、例えば、その個体が約４０歳以下であった時のレベルまで回復させる。換言すると、認知機能障害または運動機能障害を阻害する。
【０２８０】
ｋ．神経変性性疾患の改善に関する診断及びモニタリングの方法
当業者であれば、神経変性疾患を罹患している対象で、神経変性性疾患の進行及び改善を診断及びモニタリングするための様々な方法のうち、下記のタイプの評価を単独でまたは組み合わせて使用できることを認識する。下記のタイプの方法は、例として示されており、示されている方法に限定されない。当業者であれば、本発明を実施する際に、他の疾患モニタリング方法も有用となることを認識する。これらの方法も、本発明の方法によって企図されている。
【０２８１】
ｉ．認知全般
本発明の方法は、認知機能障害及び／または加齢性認知症を治療するための投薬または治療が対象に及ぼす作用をモニタリングする方法であって、治療前後の認知機能を比較することを含む方法をさらに含む。認知機能を評価するための周知の方法が存在することを当業者は認識する。例えば、下記に限らないが、その方法は、病歴、家族歴、認知症及び認知機能を専門とする臨床医による身体診察及び神経学的診察、検体検査、ならびに神経心理学的評価に基づく認知機能評価を含み得る。本発明によって企図されている追加の実施形態には、グラスゴーコーマスケール（ＥＭＶ）を用いるような意識状態の評価、略式精神試験スコア（ＡＭＴＳ）またはミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｒｅｓ  １９７５；１２：１２８９−１９８）を含む精神状態の検査、高次機能の包括的評価、眼底検査などによる頭蓋内圧の推定が含まれる。
【０２８２】
一実施形態では、末梢神経系の検査を利用して、嗅覚、視野及び視力、眼球運動及び瞳孔（交感神経性及び副交感神経性）、顔の感覚機能、顔及び肩帯の筋肉の強度、聴覚、味覚、咽頭の運動及び反射、舌運動（これらは個々に試験することができる（例えば、視力はスネレン視力表によって試験することができ、反射ハンマーを用いて、咬筋の反射、二頭筋の腱の反射、三頭筋の腱の反射、膝の腱の反射、アキレス腱の反射及び足底反射（すなわちバビンスキー徴候）を含む反射を試験する））、筋力（多くの場合、１〜５のＭＲＣスケール）、筋緊張、ならびに固縮の兆候のうちのいずれか１つを含む認知機能を評価し得る。
【０２８３】
ｉｉ．多発性硬化症
当業者に周知の技法を用いて、認知と関連する症状の改善をモニタリングすることに加えて、多発性硬化症（ＭＳ）と関連する神経変性の進行または改善をモニタリングできる。モニタリングは、例として、以下に限らないが、脳脊髄液（ＣＳＦ）モニタリング、病巣及び脱髄斑の出現を検出するための核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、誘発電位検査、ならびに歩行モニタリングのような技法を通じて行うことができる。
【０２８４】
例えば腰椎穿刺を通じて、ＣＳＦ解析を行って、圧力、外観及びＣＳＦ内容物を得てよい。正常値は典型的には、圧力については、７０〜１８０ｍｍ  Ｈ２Ｏ、外観については、透明かつ無色、総タンパク質量については、１５〜６０ｍｇ／１００ｍＬ、ＩｇＧについては、総タンパク質量の３〜１２％、グルコースについては、５０〜８０ｍｇ／１００ｍＬ、細胞数については、白血球が０〜５個、赤血球なし、塩化物については、１１０〜１２５ｍＥｑ／Ｌである。異常な結果によって、ＭＳの存在または進行を示唆し得る。
【０２８５】
ＭＲＩは、疾患の進行及び改善をモニタリングする目的で実施し得る別の技法である。ＭＲＩでＭＳをモニタリングする際の典型的な基準としては、大脳半球及び脳室周囲区域における異常な白質の斑状区域の外観、小脳及び／または脳幹、ならび頸髄領域または胸髄領域に存在する病巣が挙げられる。
【０２８６】
誘発電位を用いて、対象のＭＳの進行及び改善をモニタリングしてもよい。誘発電位によって、視覚誘発反応（ＶＥＲ）、脳幹聴覚誘発反応（ＢＡＥＲ）及び体性感覚誘発反応（ＳＳＥＲ）などにおける電気インパルスの遅延を測定する。異常な反応は、中枢感覚経路における伝導速度の低下が見られることを示唆する助けとなる。
【０２８７】
歩行モニタリングを用いて、ＭＳの対象の疾患の進行及び改善をモニタリングすることもできる。ＭＳは、部分的には疲労感が原因で、運動機能障害及び歩行異常を伴うことが多い。モニタリングは、例えば、対象が装着した携帯式モニタリングデバイスを使用することによって行ってよい（Ｍｏｏｎ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｇａｉｔ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｖｅｌ  ｗｅａｒａｂｌｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｓ，ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ，１２（２）：ｅ０１７１３４６（２０１７））。
【０２８８】
ｉｉｉ．ハンチントン病
当業者に周知の技法を用いて、認知と関連する症状の改善をモニタリングすることに加えて、ハンチントン病（ＨＤ）と関連する神経変性の進行または改善をモニタリングできる。モニタリングは、例として、以下に限らないが、運動機能評価、行動評価、機能評価及び画像診断のような技法を通じて行うことができる。
【０２８９】
疾患の進行または改善の指標としてモニタリングし得る運動機能の例としては、舞踏病及びジストニア、固縮、運動緩徐、眼球運動機能不全、ならびに歩行／バランスの変化が挙げられる。これらの指標のモニタリングを行う技法は、当業者に周知である（Ｔａｎｇ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅｓ，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  Ｄｉｓ  Ｍａｎａｇ  ２（４）：４２１−３５（２０１２）を参照されたい）。
【０２９０】
ＨＤの精神作用によって、疾患の進行及び改善をモニタリングする機会が得られる。例えば、対象が、抑うつ症状、被刺激性、焦燥感、不安感、感情鈍麻、及びパラノイアを伴う精神病に罹患しているか判断するために、精神医学的診断を実施し得る（上記文献）。
【０２９１】
機能評価を用いて、疾患の進行または改善をモニタリングしてもよい。総機能スコア法が報告されており（上記文献）、一部のＨＤ群では、年間１ポイントずつ低下することが多い。
【０２９２】
ＭＲＩまたはＰＥＴを用いて、疾患の進行または改善をモニタリングしてもよい。例えば、ＨＤでは、線条体投射ニューロンの喪失が見られ、対象において、これらのニューロンの数の変化をモニタリングし得る。ＨＤの対象のニューロンの変化を判断する技法としては、ドーパミンＤ２受容体の結合を画像化することが挙げられる（上記文献）。
【０２９３】
ｉｖ．ＡＬＳ
当業者に周知の技法を用いて、認知と関連する症状の改善をモニタリングすることに加えて、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関連する神経変性の進行または改善をモニタリングできる。モニタリングは、例として、以下に限らないが、機能評価、筋力の判定、呼吸機能の測定、下位運動ニューロン（ＬＭＮ）の喪失の測定及び上位運動ニューロン（ＵＭＮ）の機能不全の測定のような技法を通じて行うことができる。
【０２９４】
機能評価は、眼球機能、四肢機能及び呼吸機能に関連する症状を評価するＡＬＳ機能評価スケール（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）のように、当業者に周知の機能スケールを用いて実施できる。その変化速度は、生存期間、及び疾患の進行または改善の予測に有用である。別の尺度としては、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＣＡＦＳ）（生存期間と、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化を組み合わせることによって、対象の臨床転帰をランク付けしたもの）が挙げられる（Ｓｉｍｏｎ  ＮＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ７６：６４３−５７（２０１４））。
【０２９５】
筋力は、複合的な徒手筋力テスト（ＭＭＴ）によるスコア化を用いることを通じて検査及び定量し得る。この検査には、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＭＲＣ）の筋力評価スケールを用いて、いくつかの筋肉群から得た測定結果を平均することが含まれる（上記文献）。他の技法の中では、ハンドヘルド型の筋力計（ＨＨＤ）を用いてもよい（上記文献）。
【０２９６】
携帯型の肺活量測定ユニットを用いて、呼吸機能評価を実施でき、疾患の進行または改善を予測するために、この評価を用いて、ベースラインにおける努力肺活量（ＦＶＣ）を得ることができる。加えて、最大呼気圧、鼻腔吸気圧（ＳＮＩＰ）及び臥位ＦＶＣを求めて、疾患の進行／改善をモニタリングするために使用してもよい（上記文献）。
【０２９７】
下位運動ニューロンの喪失は、ＡＬＳにおいて、疾患の進行または改善をモニタリングするために利用できる別の指標である。運動神経伝導検査で複合筋活動電位（ＣＭＡＰ）を測定することによって、神経生理学的指標を求めてよく、そのパラメーターとしては、ＣＭＡＰ振幅及びＦ波の波数が挙げられる（上記文献及びｄｅ  Ｃａｒｖａｌｈｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｒｖｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  ２３：３４４−３５２，（２０００））。下位運動ニューロン単位数（ＭＵＮＥ）も推定してよい。ＭＵＮＥでは、個々の運動単位の、最大ＣＭＡＰ反応への寄与を推定することを通じて、筋肉に伝達を行う残存運動軸索の数を推定し、その数を用いて、疾患の進行または改善を判定する（Ｓｉｍｏｎ  ＮＧらの上記文献）。ＬＭＮの喪失を判断する追加の技法としては、神経興奮性の検査、電気インピーダンス筋運動記録法、及び筋超音波を用いて、筋肉の厚さの変化を検出する技法が挙げられる（上記文献）。
【０２９８】
上位運動ニューロンの機能不全は、ＡＬＳにおいて、疾患の進行または改善をモニタリングするために利用できる別の指標である。機能不全を判定する技法としては、脳及び脊髄のＭＲＩまたはＰＥＴスキャンを行う技法、経頭蓋磁気刺激法、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中のバイオマーカーのレベルを求める技法が挙げられる。
【０２９９】
ｖ．緑内障
当業者に周知の技法を用いて、認知と関連する症状の改善をモニタリングすることに加えて、緑内障と関連する神経変性の進行または改善をモニタリングできる。モニタリングは、例として、以下に限らないが、眼内圧を求める技法、視神経円板または視神経乳頭の損傷の評価、周辺視野の欠損に関する視野検査、ならびに局所解剖学的解析のために、視神経円板及び網膜を画像化する技法のような技法を通じて行うことができる。
【０３００】
ｖｉ．進行性核上麻痺（ＰＳＰ）
当業者に周知の技法を用いて、認知と関連する症状の改善をモニタリングすることに加えて、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）と関連する神経変性の進行または改善をモニタリングできる。モニタリングは、例として、以下に限らないが、機能評価（日常生活活動、すなわちＡＤＬ）、運動評価、精神症状の判定、体積測定核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び機能的ＭＲＩのような技法を通じて行うことができる。
【０３０１】
自立、他者への部分的な依存、または完全な依存についての、対象の機能レベルは、この疾患の進行または改善を判断するために有用であり得る（Ｄｕｆｆ，Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｍｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ８０：３８０−８４，（２０１３）を参照されたい）。進行性核上麻痺評価スケール（ＰＳＰＲＳ）は、日常活動（履歴ごと）、行動、眼球、眼球運動、四肢運動及び歩行／体幹という６つのカテゴリーに２８個の指標を含む評価スケールである。その結果は、０〜１００の範囲のスコアである。６つの項目には、０〜２のスコアが付けられ、２２個の項目には、０〜４のスコアが付けられ、得られ得る合計スコアは１００である。ＰＳＰＲＳスコアは、実用的な手段、かつ患者の生存期間の堅実な予測指標である。ＰＳＰＲＳスコアは、疾患の進行に敏感であり、疾患の進行または改善をモニタリングするためにも有用である（Ｇｏｌｂｅ  ＬＩ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ，Ｂｒａｉｎ  １３０：１５５２−６５，（２００７））。
【０３０２】
ＵＰＤＲＳ（統一パーキンソン病評価スケール）のＡＤＬ部分を用いて、ＰＳＰの対象において、機能活動を定量することもできる（Ｄｕｆｆ  Ｋらの上記文献）。同様に、自立の評価には、シュワブ・イングランド日常生活活動スコア（ＳＥ−ＡＤＬ）を用いることができる（上記文献）。加えて、ＵＰＤＲＳの運動機能部分は、ＰＳＰ患者において、疾患の進行を評価するための信頼できる尺度として有用である。この運動部分は、例えば、ＰＳＰ患者において、運動機能を定量するための２７個の異なる尺度を含み得る。これらの尺度の例としては、安静時振戦、固縮、指タップ運動、姿勢及び歩行が挙げられる。対象の疾患の進行または改善は、熟練の医療従事者によって実施される、ベースラインでの神経心理学的評価を実施することによって評価してもよく、その評価では、神経精神目録（ＮＰＩ）を用いて、異常行動（例えば、妄想、幻覚、焦燥感、抑うつ症状、不安感、多幸感、感情鈍麻、脱制止、被刺激性及び異常運動行動）の頻度及び重症度を判断する（上記文献）。
【０３０３】
機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）を採用して、疾患の進行及び改善をモニタリングすることもできる。ｆＭＲＩは、特定の脳領域の脳活動の変化を測定するために、通常は、それらの領域への血流に基づき、ＭＲＩを用いる技法である。血流は、脳領域の活性化と相関するとみなされている。ＭＲＩスキャナーでスキャンする前またはスキャンしている最中に、ＰＳＰのような神経変性障害の患者に対して、身体的または精神的検査を実施できる。例として、以下に限らないが、検査は、充分に確立された力制御パラダイムであることができ、このパラダイムでは、患者に、ＰＳＰによる影響が最も大きい手に力を入れるように指示し、検査を行った直後に、ｆＭＲＩによって、最大随意収縮（ＭＶＣ）を測定する（Ｂｕｒｃｉｕ，ＲＧ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．３０（９）：１２４８−５８（２０１５））。
【０３０４】
体積測定ＭＲＩは、ＭＲＩスキャナーによって、局所脳体積の体積差を求める技法である。この技法は、例えば、異なる障害を対比することによって、または時間の経過とともに、患者の脳領域の体積差を求めることによって行ってよい。体積測定ＭＲＩは、ＰＳＰのような神経変性障害において、疾患の進行または改善を判断するために用いてもよい。この技法は、当業者に周知である（Ｍｅｓｓｉｎａ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１７（３）：１７２−７６（２０１１））。測定し得る大脳領域の例としては、頭蓋内体積、大脳皮質、小脳皮質、視床、尾状核、被殻、淡蒼球、海馬、扁桃体、側脳室、第３脳室、第４脳室及び脳幹が挙げられるが、これらに限らない。
【０３０５】
ｖｉｉ．神経新生
神経新生を評価するための非侵襲的な技法が報告されている（Ｔａｍｕｒａ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１６）３６（３１）：８１２３−３１）。ＢＢＢトランスポーター阻害剤であるプロベネシドと組み合わせて、トレーサーである［１８Ｆ］ＦＬＴとともに使用するポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）によって、脳の神経形成領域にトレーサーを蓄積可能になる。これを画像診断することによって、神経変性疾患の治療を受けている患者において、神経新生を評価可能になる。
【０３０６】
ｖｉｉｉ．パーキンソン病及び運動機能
ＰＤの進行の評価には、いくつかの評価スケールが用いられている。特に広く用いられているスケールとしては、統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ、１９８７に導入）（Ｊ．Ｒｅｈａｂｉｌ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０１２  ４９（８）：１２６９−７６）及びホーン・ヤールスケール（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９６７  １７（５）：４２７−４２）が挙げられる。追加のスケールとしては、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＭＤＳ）の最新のＵＰＤＲＳスケール（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）及びシュワブ・イングランド日常生活活動（ＡＤＬ）スケールが挙げられる。
【０３０７】
ＵＰＤＲＳスケールでは、（１）精神機能、行動及び気分、（２）日常生活活動、ならびに（３）運動機能検査という３つのサブスケールに分かれた３１項目を評価する。ホーン・ヤールスケールでは、０（疾患の徴候なし）、１（片側のみ症状あり）、１．５（症状は片側であるが、頸部及び脊椎にも伴う）、２（症状は両側にあるが、バランス機能障害はなし）、２．５（両側に軽度の症状があり、「プル」テストを行った場合に立ち直る）、３（バランス機能障害とともに、軽度〜中度の疾患あり）、４（重度の障害があるが、補助なしで歩行または起立できる）、及び５（補助がなければ、車椅子を必要とするか、または寝たきりである）という、それぞれサブステージを有する５つのステージにＰＤを分類する。シュワブ・イングランドスケールでは、いくつかのパーセンテージ（１００％（完全に自立している）〜１０％（完全に依存している））にＰＤを分類する。
【０３０８】
総合運動機能スケール（ＧＭＦ）を含め、広く用いられているスケールを用いて、総合運動機能を評価できる。このスケールでは、依存性、疼痛及び不安定性という３つの項目を検査する（Ａｂｅｒｇ  Ａ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｄｉｓａｂｉｌ．Ｒｅｈａｂｉｌ．２００３  Ｍａｙ  ６；２５（９）：４６２−７２）。運動機能は、家庭でのモニタリングまたはウェラブルセンサーを用いて評価することもできる。例えば、歩行（自発運動速度、ばらつき、脚の固縮）は、加速度計によって、姿勢（体幹の傾斜）は、ジャイロスコープによって、脚の動作は、加速度計によって、手の動作は、加速度計及びジャイロスコープによって、振戦（振幅、頻度、期間、左右差）は、加速度計によって、転倒は、加速度計によって、すくみ足は、加速度計によって、ジスキネジアは、加速度計、ジャイロスコープ及び慣性センサーによって、運動緩徐（期間及び頻度）は、加速度計及びジャイロスコープによって、失語（ピッチ）は、マイクロホンを用いて感知できる（Ｐａｓｔｏｒｉｎｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ：Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ４５０（２０１３）０１２０５５）。
【０３０９】
ｌ．試薬、装置及びキット
上記の方法のうちの１つ以上を実施するための試薬、装置及びそのキットも提供する。本発明の試薬、装置及びそのキットは、大きく変動し得る。該当する試薬及び装置には、対象における式１の化合物の投与方法に関して上述したものが含まれる。
【０３１０】
上記の成分に加えて、本発明のキットはさらに、本発明の方法を実施するための説明を含むことになる。これらの説明は、本発明のキットに、様々な形態で提供してよく、その１つ以上は、キット内に提供してよい。これらの説明を提供し得る形態の１つは、好適な媒体または基材に印刷した情報、例えば、情報が印刷されている１枚または複数枚の紙として、キットの包装内、挿入文書内などに提供し得る。さらに別の手段は、情報が記録されているコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、ＣＤ、携帯型のフラッシュドライブなどであろう。提供し得るさらに別の手段は、リモートサイトの情報にアクセスするインターネットを介して使用し得るウェブサイトアドレスである。キットには、いずれかの利便的な手段を提供し得る。
【実施例】
【０３１１】
下記の実施例は、例示として示されており、限定するものではない。
【０３１２】
ａ．医薬調製物
認知症または神経変性疾患の対象に投与する医薬組成物であって、上記の化合物、共結晶及び塩で構成される医薬組成物は、米国特許出願公開第２０１３／０２６６６４６号、同第２０１６／００８１９９８号、米国特許第８，２７８，３０２号、同第８，６５３，０７５号、同第ＲＥ４５３２３号、同第８，７４２，１１５号、同第９，２３３，９５０及び同第８，６８０，２８０号に開示されている例を用いて、合成、作製及び調合でき、これらの特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。さらに、その医薬組成物は、下記の実施例に記載されているようにして調製し得る。
【０３１３】
１．錠剤製剤−湿式造粒法
コポビドンをエタノールに周囲温度で溶解して、造粒液を作製する。活性なＣＣＲ３アンタゴニスト成分、ラクトース及びクロスポビドンの一部を好適なミキサーで混和して、プレミックスを作製する。そのプレミックスを造粒液で湿らせた後、造粒する。湿った顆粒を任意に、目開き１．６〜３．０ｍｍの篩にかける。その顆粒を４５℃において、好適なドライヤーで乾燥して、乾燥により１〜３％の水分が失われた残存水分量にする。乾燥した顆粒を、目開き１．０ｍｍの篩にかける。その顆粒をクロスポビドンの一部及び微結晶性セルロースとともに、好適なミキサーで混和する。整粒のために、１．０ｍｍの篩にかけた後、この混和物にステアリン酸マグネシウムを加える。その後、好適なミキサーで最終混和することによって、最終混和物を作製し、圧縮して錠剤にする。下記の錠剤組成物を得ることができる。
【０３１４】
【表９】
2020513005.tif 000054
【０３１５】
２．錠剤製剤−溶融造粒法
活性なＣＣＲ３アンタゴニスト成分、ラクトース、ｍｃｃの一部、ポリエチレングリコール、ラクトース及びクロスポビドンの一部を好適なミキサーで混和して、プレミックスを作製する。そのプレミックスを高せん断ミキサー内で加熱してから造粒する。その高温の顆粒を室温まで冷却し、目開き１．０ｍｍの篩にかける。その顆粒をクロスポビドンの一部及び微結晶性セルロースと好適なミキサーで混和する。整粒のために、１．０ｍｍの篩にかけた後、この混和物にステアリン酸マグネシウムを加える。その後、好適なミキサーで最終混和することによって、最終混和物を作製し、圧縮して錠剤にする。下記の錠剤組成物を得ることができる。
【０３１６】
【表１０】
2020513005.tif 000055
【０３１７】
３．錠剤製剤−熱溶融造粒法
活性なＣＣＲ３アンタゴニスト成分、マンニトール、ポリエチレングリコール及びクロスポビドンの一部を好適なミキサーで混和して、プレミックスを作製する。そのプレミックスを高せん断ミキサー内で加熱してから造粒する。その高温の顆粒を室温まで冷却し、目開き１．０ｍｍの篩にかける。その顆粒をクロスポビドンの一部及びマンニトールと好適なミキサーで混和する。整粒のために、１．０ｍｍの篩にかけた後、この混和物にステアリン酸マグネシウムを加える。その後、好適なミキサーで最終混和することによって、最終混和物を作製し、圧縮して錠剤にする。下記の錠剤組成物を得ることができる。
【０３１８】
【表１１】
2020513005.tif 000056
【０３１９】
４．錠剤製剤−熱溶融押し出し法
活性なＣＣＲ３アンタゴニスト成分及びステアリン酸−パルミチン酸を好適なミキサーで混和して、プレミックスを作製する。そのプレミックスを二軸押出機で押し出してから造粒する。その顆粒を目開き１．０ｍｍの篩にかける。その顆粒をマンニトール及びクロスポビドンと好適なミキサーで混和する。整粒のために、１．０ｍｍの篩にかけた後、この混和物にステアリン酸マグネシウムを加える。その後、好適なミキサーで最終混和することによって、最終混和物を作製し、圧縮して錠剤にする。下記の錠剤組成物を得ることができる。
【０３２０】
【表１２】
2020513005.tif 000057
【０３２１】
５．錠剤製剤−熱溶融押し出し法
活性なＣＣＲ３アンタゴニスト成分及びステアリン酸−パルミチン酸を好適なミキサーで混和して、プレミックスを作製する。そのプレミックスを二軸押出機で押し出してから造粒する。その顆粒を目開き１．０ｍｍの篩にかける。その顆粒を直接、硬カプセル剤に充填する。下記のカプセル剤組成物を得ることができる。
【０３２２】
【表１３】
2020513005.tif 000058
【０３２３】
６．錠剤製剤−ローラー圧縮
活性なＣＣＲ３アンタゴニスト成分、マンニトール及びクロスポビドンの一部、ならびにステアリン酸マグネシウムを好適なミキサーで混和して、プレミックスを作製する。そのプレミックスをローラーコンパクターで圧縮してから造粒する。任意に、その顆粒を目開き０．８ｍｍの篩にかける。その顆粒をマンニトール及びクロスポビドンの一部と好適なミキサーで混和する。整粒のために、１．０ｍｍの篩にかけた後、この混和物にステアリン酸マグネシウムを加える。その後、好適なミキサーで最終混和することによって、最終混和物を作製し、圧縮して錠剤にする。下記の錠剤組成物を得ることができる。
【０３２４】
【表１４】
2020513005.tif 000059
【０３２５】
７．錠剤製剤−ローラー圧縮
活性なＣＣＲ３アンタゴニスト成分及びステアリン酸マグネシウムを好適なミキサーで混和して、プレミックスを作製する。そのプレミックスをローラーコンパクターで圧縮してから造粒する。任意に、その顆粒を目開き０．８ｍｍの篩にかける。その顆粒をマンニトール及びクロスカルメロースナトリウムと好適なミキサーで混和する。整粒のために、１．０ｍｍの篩にかけた後、この混和物にステアリン酸マグネシウムを加える。その後、好適なミキサーで最終混和することによって、最終混和物を作製し、圧縮して錠剤にする。下記の錠剤組成物を得ることができる。
【０３２６】
【表１５】
2020513005.tif 000060
【０３２７】
８．錠剤製剤−ローラー圧縮
活性なＣＣＲ３アンタゴニスト成分及びステアリン酸マグネシウムを好適なミキサーで混和して、プレミックスを作製する。そのプレミックスをローラーコンパクターで圧縮してから造粒する。任意に、その顆粒を目開き０．８ｍｍの篩にかける。その顆粒を微結晶性セルロース及びクロスポビドンと好適なミキサーで混和する。整粒のために、１．０ｍｍの篩にかけた後、この混和物にステアリン酸マグネシウムを加える。その後、好適なミキサーで最終混和することによって、最終混和物を作製し、圧縮して錠剤にする。下記の錠剤組成物を得ることができる。
【０３２８】
【表１６】
2020513005.tif 000061
【０３２９】
９．コート錠製剤
上述の製剤による錠剤核を用いて、フィルムコート錠を作製できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及び酸化鉄を精製水に好適なミキサーで、周囲温度において懸濁して、コーティング懸濁液を作製する。錠剤核をそのコーティング懸濁液でコーティングして、重量が約３％増加するようにして、フィルムコート錠を作製する。下記のフィルムコーティング組成物を得ることができる。
【０３３０】
【表１７】
2020513005.tif 000062
【０３３１】
ｂ．薬物の調合及び投与
下記の化学構造に一致した、本発明の治験品（化合物１）
【０３３２】
【化１７】
2020513005.tif 000063
【０３３３】
当業者であれば、上記の節ですでに説明した化合物、共結晶、塩及び製剤をこれらの実施例でも使用できることを認識する。
【０３３４】
化合物１は、両凸の円形または楕円形で、暗赤色である１００ｍｇ、２００ｍｇ及び４００ｍｇのフィルムコート錠として提供した。この錠剤は、乾式造粒プロセスによって作製し、不活性成分として、微結晶性セルロース、リン酸水素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、酸化鉄赤及び酸化鉄黄を含めた。治験品に対応するプラセボ錠は、直接圧縮プロセスによって作製し、同じ不活性成分を含めた。
【０３３５】
ｃ．前臨床実施例
１．材料及び方法
（ａ）皮下埋入型浸透圧ポンプ
３７℃でのプライミングを可能にするとともに、処置の盲検を可能にするために、埋入の前日に、Ａｌｚｅｔ製ミニポンプの充填及び調製を行い、マウスＩＤ番号を付した。ポンプを背中に、肩甲骨の少し後方かつ体幹の少し側方に埋入した。誘導チャンバー内で、気化器及び調節器を用いて、マウスを３〜５％イソフルランで麻酔してから、手順実施区域に移動し、ノーズコーンを取り付けて、１〜３％イソフルランで麻酔を維持した。眼軟膏剤を眼に塗布して、乾燥を防いだ。マウスに、メロキシカムを５ｍｇ／ｋｇ皮下注射した。鋭利な小型のハサミを用いて、切開区域の毛を切り取り、７０％イソプロパノール及びベタダインを交互に塗布することによって、その区域を消毒した。０．５〜１ｃｍ切開し、止血鉗子を挿入して皮下組織を広げて、ポンプのための空間を作製した。その空間にポンプを挿入し、創傷クリップで閉創した。すべての手術道具は、手術日に、最初に使用する前にオートクレーブ処理した。その後、マウス間で、ガラスビーズ滅菌器で器具を滅菌した。マウスは、完全に回復して、移所運動を見せるまで、部分的に加温パッドの上に置かれた清浄な回復ケージに入れた。足指ピンチ法及び呼吸のモニタリングによって、マウスの麻酔導入を検査した。マウスは、手術後、回復するまで１５分おきにモニタリングした。翌日、マウスに２回目の用量のメロキシカムを投与した。感染の徴候が観察されたら、感染が消失するまで、マウスにＢａｙｔｒｉｌを５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与した。
【０３３６】
（ｂ）オープンフィールド試験
オープンフィールドを用いて、新規環境での全体的な自発運動活性及び探索行動を評価する。試験前に、実験室の条件（薄暗い照明）に馴化するために、マウスを実験室に少なくとも３０分入れる。試験アリーナは、５０ｃｍ×５０ｃｍの正方形アリーナからなる。マウスをアリーナの中央に入れ、１５分追跡する。立ち上がり行動とともに、周囲部及び中心部で過ごした時間を解析する。試行間には、７０％エタノールを用いて、すべての面を消毒する。
【０３３７】
（ｃ）Ｙ字迷路
大型Ｙ字迷路試験では、特定の状況の把握の短期記憶を評価する。試験前に、実験室の条件（薄暗い照明）に馴化するために、マウスを実験室に少なくとも３０分入れる。最初の訓練試行では、大型Ｙ字迷路のアームのうち、「開始アーム」（アーム長：１５インチ）に定めた１本のアームの末端にマウスを置く。迷路の第３のアームを閉鎖し、マウスが、３本のアームのうちの２本（「開始アーム」及び「既知アーム」）を５分間、自由に探索できるようにする。各アームには、空間的手がかりが設けられている。１時間後、マウスを迷路の「開始アーム」に戻し、開放した第３のアーム（「新規アーム」）を含む３本のすべてのアームを探索させる。自動追跡ソフトウェア（ＣｌｅｖｅｒＳｙｓ）を用いて、各アームを出入りする動作を追跡する。試験は、薄暗い照明の下で行い、試行間に、器具を７０％エタノールで消毒する。
【０３３８】
（ｄ）バーンズ迷路
修正を加えたバーンズ迷路を用いて、空間作業／エピソード的学習及び記憶を評価した。バーンズ迷路装置は、４０個の退避穴が開いた直径１２２ｃｍの円形プラットフォームからなり、その穴はそれぞれ、直径５ｃｍで、プラットフォームの中心からの距離が異なる３つの輪に沿って配置されている。穴の１つに退避ボックスを取り付け、すべての穴を開いた状態のままにする。迷路上に、明るい光及び扇風機を向けて嫌悪刺激を与え、退避を促す。迷路の４つの端のすべてに、視覚的手がかりを配置する。マウスに対して、一連の４試行または５試行を行い、試行間には、約１０分の間隔を置き、それぞれの試行の最長期間は、９０秒または１２０秒である。各試行の際に、マウスを迷路の中心に置く。１０秒後、マウスを探索させ、マウスが退避ボックスを発見して、そのボックスに入った場合には、試行の終了時間前に、試行を終了させる。退避ボックスを発見できないマウスは、退避ボックスに誘導して、退避ボックスに入るようにし、３０秒、留まらせてから、そのホームケージに戻す。訓練は４日間実施する。記録及び解析するデータには、速度、逃避潜時及び移動距離が含まれる。
【０３３９】
処置群を均衡させた状態で、マウスを１群あたり４〜５匹の群に分ける。例えば、群１のマウスで４試行を行ってから、群２のマウスで４試行を行い、すべての群の試験が終わるまで、これを続ける。試行間には、７０％エタノールを用いて、アリーナを消毒する。
【０３４０】
（ｅ）ローターロッド
マウスをローターロッドで３試行、各回で最長１００秒間訓練した（ローターロッドは、運動協調性の試験である）。最後の試行で、成功または失敗を記録した（９０秒超の落下潜時を成功とした）。二項検定を行って、コントロールマウス及び化合物処置マウスの成功率を比較した。
【０３４１】
（ｆ）Ｔ字迷路
試験の少なくとも２４時間前に、水迷路に水を充填し、水が室温に達するようにした。水を白色ラテックス塗料で染色して、追跡の際に、マウスが見えるようにするとともに、隠れたプラットフォームの使用を可能にした。挿入したＴ字迷路のＴ字アームの両方の末端に、２つの別個の視覚的手がかりを配置した。１日目に、マウスに対して４試行を行い、それぞれの試行では、見えるプラットフォームを使用し、試行間には、３０分の間隔を置いた。マウスに６０秒間与えて、プラットフォームに到達させた。その時間内にプラットフォームに到達しなかった場合には、プラットフォームまで誘導し、５秒間、留まらせてから、タンクから出した。３匹目のマウスの後、毎回、ゴールアームを切り換え、両方の処置群で、右折側のゴールアームと左折側のゴールアームとの数が同じになるようにした。各試行後に、青色のパッドを敷いた空のケージにマウスを入れ、赤色光ランプの下で乾かしてから、ホームケージに戻した。２日目は試験日であり、マウスに対して、隠れたプラットフォームを用いた以外は、同じ試験をそれぞれ４試行実施し、試行間に、３０分の間隔を取った。選択の正誤、及びプラットフォームに到達するまでの潜時について、マウスをスコア化し、二項検定を行って、コントロールマウス及び化合物処置マウス間で成功率を比較した。ＴｏｐＳｃａｎを用いて、すべての試行を記録した。
【０３４２】
（ｇ）タンパク質の定量
マウス血漿のＣＣＬ１１タンパク質レベルをサンドイッチＥＬＩＳＡによって測定した。このアッセイのために、血漿を１：１０に希釈した（Ｍｏｕｓｅ  ＣＣＬ１１／Ｅｏｔａｘｉｎ  Ｄｕｏ  Ｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）。
【０３４３】
ヒト血漿から得たヒトＣＣＬ１１をＳｏｍａＬｏｇｉｃのアプタマーベースのアッセイ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯのＳＯＭＡｓｃａｎ）によって測定した（Ｇｏｌｄ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．Ａｐｔａｍｅｒ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＰＬＯＳ  ＯＮＥ  ５（１２）：ｅ１５００４）。
【０３４４】
マウス血漿から得た循環サイトカインのパネルをＬｕｍｉｎｅｘによって解析した。Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ａｓｓａｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅは、Ｅｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｌｇａｒｙ，Ａｌｂｅｒｔａ，Ｃａｎａｄａ）が実施した。
【０３４５】
（ｈ）ｍＲＮＡの定量
急速凍結した片側脳を皮質、海馬、線条体及び視床に切開した。皮質を３つの均質な部分に分け、１つの部分をＲＮＡの単離に用いた。ＲＮＡは、Ｐｒｏｌｉｎｋ  ＲＮＡ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃１２１８３０２５）を用いて単離した。Ｔａｑｍａｎ  ＲＴ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉ  ＃Ｎ８０８０２３４）を用いて、ｃＤＮＡを作製した。ＩＬ−１β及びＧＡＰＤＨについて、カスタムメイドのＴａｑｍａｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｐｒｉｍｅｒを用いて、Ｑｕａｎｔ  Ｓｔｕｄｉｏ  ６でｑＰＣＲを行った。すべてのサンプルに対して、１枚のプレートで実施し、ｄｄＣＴについて、最初は、その内在性コントロールと比較し、その後、コントロール群と比較して解析した。
【０３４６】
（ｉ）化合物１のＨＰＬＣ／ＭＳによる定量
Ｑｕｉｎｔａｒａ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）によるＭＳ／ＭＳによって化合物レベルを測定した。
【０３４７】
（ｊ）フロー解析
好酸球数
灌流中に２００ｕＬの全血を採取し、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーター）による、好酸球数の血液学的解析のために、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｓｈｒｅｗｓｂｕｒｙ，ＭＡ）に送付した。
【０３４８】
好酸球の形態変化（ＥＳＣ）
ＥＳＣでは、ヒトエオタキシン−１（ＰｒｅＰｒｏＴｅｃｈ，Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）によって活性化する、ヒト好酸球の形態変化を、天然の好酸球と比べて判断する。この変化は、ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーター）によって測定される前方散乱の変化として検出する。各トリプリケートサンプル群の平均と併せて、各サンプルにおける自己蛍光（好酸球）集団の前方散乱光の平均を求めた。ＥＳＣを求める方法は、以前に説明されており、当該技術分野において知られている。
【０３４９】
ＣＣＲ３受容体のインターナリゼーション
ＣＣＲ３受容体インターナリゼーションアッセイは、ＦＡＣＳをベースとしており、ヒトエオタキシン−１（ＰｒｅＰｒｏＴｅｃｈ，Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、及びＡＰＣで標識した抗ヒトＣＣＲ３抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、またはアイソタイプコントロールＩｇＧ２Ａ抗体を用いて、ヒト好酸球において、ヒトエオタキシン−１によって誘導される、ＣＣＲ３受容体のインターナリゼーションを、ナイーブ好酸球と比較してモニタリングする。各トリプリケートサンプル群の平均とともに、各サンプルにおけるＡＰＣ蛍光強度単位の中央値を求めた。ＣＣＲ３受容体のインターナリゼーションをモニタリングする方法は、以前に説明されており、当該技術分野において知られている。
【０３５０】
（ｋ）組織像
行動試験の終了の翌日に、マウスを解剖した。麻酔を２，２，２−トリブロモエタノールによって誘導し、その後、マウスに、０．９％生理食塩水を経心灌流した。脳を切開し、矢状方向に切断して二等分した。その片方は、後で使用するために備えて、ドライアイスで急速凍結し、もう一方は、免疫組織化学解析で使用するために、ＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで固定した。固定から２日後に、片側脳をＰＢＳ液中の３０％スクロースに移したところ、２日後に変化した。−２２℃のミクロトーム上で、片側脳を３０ｕｍで切片にした。脳切片は、染色のために必要となるまで、凍結保護媒体中で、−２０℃で保存した。ＰＢＳＴ０．５％中に１０％血清の適切な血清中の遊離浮遊切片上で、ブロッキングを行った。一次抗体を一晩、４Ｃでインキュベートした。光学顕微鏡観察では、下記の抗体を所定の濃度で使用した（ＤＣＸ（１：２００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ＢｉｏＴｅｃｈ）、ＣＤ６８（１：１０００、ＡｂＤ  Ｓｅｒｏｔｅｃ））。翌日、二次ビオチン化抗体を１：３００の濃度で適用した。ＡＢＣ  Ｋｉｔ（Ｖｅｃｔｏｒ）及びジアミノベンジジン（Ｓｉｇｍａ）を用いた反応によって、染色による可視化を行った。エタノール及びキシレンへの浸漬を用いて、取り付けられているスライドの脱水を行った。Ｌｅｉｃａ製光学顕微鏡で、５倍の倍率で画像を得た。
【０３５１】
蛍光顕微鏡観察では、下記の抗体を所定の濃度で使用した（ＧＦＡＰ（１：５００、ＤＡＫＯ）、Ｉｂａ１（１：１０００、Ｗａｋｏ）、及びＢｒｄＵ（１：５００、ＡｂＣａｍ））。ＢｒｄＵでは、ブロッキングの前に、抗原回復プロトコールが必要であった（２Ｎ  ＨＣｌ、３７Ｃ、３０分）。翌日に、適切な蛍光二次抗体を１：３００の濃度で１時間、室温で適用した。Ｐｒｏｌｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ｍｏｕｎｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉａを用いて、スライドをカバースリップした。光学顕微鏡で、５倍の倍率で画像を得た。
【０３５２】
２．実験群
第１の実験群（図１〜２を参照）：２ケ月齢または１８ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、２週間または４週間のいずれかで、ＩｇＧ抗体コントロールを腹腔内注射によって投与するか、または化合物１をＡｌｚｅｔ製浸透圧ポンプによって皮下投与するかした。処置の最後の週においては、処置の最終日に灌流を行う前に、マウスに対して行動試験を行った。処置開始の直前に、すべてのマウスに、５日連続で、ＢｒｄＵを１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。
【０３５３】
薬物の調合：コントロールのラットＩｇＧ２Ａクローン５４４４７（ＭＡＢ００６、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）は、滅菌生理食塩水中で、５０ｕｇ／ｋｇで投与した。化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。液剤は、毎週新たに調製し、４℃で保存した。
【０３５４】
処置群：
・処置群１（若齢コントロール）：１〜２ケ月齢の若齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１８）に、コントロールのＩｇＧを５回、腹腔内（ＩＰ）注射した（１４日間にわたって、３日に１回注射した）。
・処置群２（高齢コントロール）：１８ケ月齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１８）に、コントロールのＩｇＧを５回、腹腔内（ＩＰ）注射した（１４日間にわたって、３日に１回注射した）。
・処置群３（高齢群における化合物１（用量１））：１８ケ月齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１６）に、約５０ｍｇ／ｍｌの化合物１をＡｌｚｅｔ製ミニポンプのモデル２００１（１ｕＬ／時）によって、２週間、１回の補充で注入した。
・処置群４（高齢群における化合物１（用量２））：１８ケ月齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１６）に、約５０ｍｇ／ｍｌの化合物１をＡｌｚｅｔ製ミニポンプのモデル２００２（０．５ｕＬ／時）によって、２週間注入した。
・処置群５（高齢群における化合物１（用量２））：１８ケ月齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１６）に、約５０ｍｇ／ｍｌの化合物１をＡｌｚｅｔ製ミニポンプのモデル２００２（０．５ｕＬ／時）によって４週間、１回の補充で注入した。
【０３５５】
１８ケ月齢マウスで化合物１を４週間、皮下投与した場合に、海馬におけるダブルコルチン陽性細胞の数（神経新生の指標）が増加した（図１Ａを参照）。高用量の化合物１を２週間投与した場合に、海馬におけるＢｒｄＵ陽性細胞（細胞増殖マーカー）の増加傾向が見られた（図１Ｂを参照）。化合物１を２週間または４週間、低用量または高用量で注入した場合に、手がかり付きのＹ字迷路（記憶に関する試験）で改善が見られた（総相互作用時間に対して標準化した時間の割合（％）、及び訪問数が記録されている図２を参照されたい。総滞在時間を評価した場合にも、同様の作用が見られた）。化合物ではなく、ＩｇＧ抗体で処置したコントロール群（処置群１及び２）との比較も行い、投与及び行動を並行して行った。
【０３５６】
したがって、化合物１の投与によって、Ｄｃｘ陽性細胞及びＢｒｄＵ陽性細胞の数が増加し、これらはそれぞれ、化合物１によって、神経新生の増加及び細胞生存数が増加したことを示している。化合物１は、Ｙ字迷路試験での行動によって立証されたように、記憶（認知）を改善することもできた。
【０３５７】
第２の実験群（図３〜６を参照）：３ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスまたは１６．５ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかを、Ａｌｚｅｔ製浸透圧ポンプによって４週間、皮下投与した。処置の最後の週においては、処置の最終日に灌流を行う前に、マウスに対して行動試験を行った。処置開始の直前に、すべてのマウスに、５日連続で、ＢｒｄＵを１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。
【０３５８】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。液剤は、毎週新たに調製し、４℃で保存した。
【０３５９】
処置群：
・処置群１（若齢コントロール）：３ケ月齢の若齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１９）に、ビヒクルをＡｌｚｅｔ製ミニポンプのモデル２００２（０．５ｕＬ／時）によって４週間、１回の補充で注入した。
・処置群２（高齢コントロール）：１６ケ月齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１９）に、ビヒクルをＡｌｚｅｔ製ミニポンプのモデル２００２（０．５ｕＬ／時）によって４週間、１回の補充で注入した。
・処置群３（高齢群における化合物１（用量２））：１６ケ月齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１９）に、約５０ｍｇ／ｍｌの化合物１をＡｌｚｅｔ製ミニポンプのモデル２００２（０．５ｕＬ／時）によって４週間、１回の補充で注入した。
【０３６０】
１６．５ケ月齢マウスで、化合物１を４週間、皮下投与した場合に、記憶に関する手がかり付きのＹ字迷路試験で、認知行動が改善した（図３を参照）。４週間、化合物１を投与した場合には、バーンズ迷路（海馬依存性の空間記憶に関する試験）でも、行動の改善傾向が見られた（図４を参照）。４日目の試行について、平均潜時を解析した際にも、１３回目の試行及び１６回目の試行間での潜時差においても、記憶の改善傾向が観察された。化合物１を４週間投与したところ、海馬におけるＢｒｄＵ陽性細胞の数（神経新生の指標）も有意に増加した（図５を参照）。したがって、化合物１は、Ｙ字迷路及びバーンズ迷路試験を用いて得られた結果によって立証されたように、細胞生存数の改善及び記憶（認知）の改善の両方を実現できた。
【０３６１】
マウスにおける、化合物の脳脊髄液中レベル
２ケ月齢の「若齢」群及び１６．５ケ月齢の「高齢」群の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）を採取し、化合物１のレベルを質量分析によって求めた。図６は、若齢群及び高齢群の両方のマウスＣＳＦで検出された、本発明の化合物のレベルを示している（いずれも、１０ｎＭ未満であった）。これらのＣＳＦレベルは、マウスにおける化合物のＫｉ（１２４ｎＭ（細胞株での受容体の結合によって求めた値））からはかけ離れているので、有意な濃度で、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することはない。比較のために、それぞれ、２週間及び４週間、０．５μＬ／時で５０ｍｇ／ｍＬ溶液を灌流した若齢（２ケ月齢）マウス及び高齢マウス（１８ケ月齢マウス）の血漿で測定した、本発明の化合物のレベルの方が、有意に高かったことから（２週間の場合には、３５２±３１ｎＭ、４週間の場合には３５５±４３ｎＭ（値は、平均±標準誤差である））、本発明の化合物が、有意な濃度ではＢＢＢを通過できないことがさらに示されている。
【０３６２】
このデータによって、化合物１が、ＣＮＳで直接作用せず、すなわち、末梢で作用することが示されている。加えて、ＢＢＢを通過する化合物１は、作用を及ぼすには不充分な濃度である。さらに、若齢マウスと高齢マウスとでは、ＢＢＢ通過量に差はなく、化合物１が認知及び神経変性に対して及ぼす作用が、２つの群間でのＢＢＢにおける差によるものではないことが示されている。
【０３６３】
化合物の組織分布レベル
［１４Ｃ］で放射性標識した化合物１（「標識化合物」）を雄の有色Ｃ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｓ，ＢＶ）に経口投与した後に、マウス組織における化合物１の分布を求めた。この標識化合物は、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ（１７μモル／ｋｇに相当）で投与した。投与から１時間後、２４時間後及び１６８時間に、１匹のマウスを殺処分した。液体シンチレーション計測（ＬＳＣ）を用いて、血液、血漿及び眼の放射能濃度を測定した。全身オートラジオグラフィー法（ＱＷＢＡ）によって、組織中及び器官中濃度を求めた。マウスの全身切片の調製は、クリオスタットミクロトームのＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ  ＣＲＹＯ  ＭＡＣＲＯＣＵＴまたはＣＲＹＯ  ＭＡＣＲＯＣＵＴ  ＬＥＩＣＡ  ＣＭ  ３６００３を用いて、既知の技法（Ｓ．Ｕｌｌｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｉｎｔ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｃｏｈｅｎ（Ｅｄ．），１（７８）：２２１−３９（１９７１）を参照されたい）に従って行った。
【０３６４】
放射能の定量的評価を可能にするために、包埋マウスの様々な水平面で、副腎、血液、骨髄、脳、眼（水晶体）、精巣上体、脂肪（白色及び褐色）、ハーダー腺、心臓、腎臓、肝臓、肺、筋肉、下垂体、膵臓、前立腺、脊髄、脾臓、唾液腺、皮膚、精巣、甲状腺、胸腺、眼球血管膜の切片、及び５〜７個の水平面で選択した全身切片を採取した。マウスごとに、選択した各水平面の切片を２枚採取し、それらの切片をミクロトームで、−２０〜−２５℃で、最低限でも４８時間、凍結乾燥した。
【０３６５】
図７は、３つのすべての時点における曲線下面積（ＡＵＣ）を記録した値の表を示しており、化合物の投与後の、各組織の標識ＰＯＩに対する暴露量が定量されている。図７には、化合物１が、有意なレベルで血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することがないことが示されている。
【０３６６】
これらの結果によっても、化合物１がＢＢＢをあまり高いレベルでは通過できないことから、末梢で作用することが示されている。したがって、化合物１の作用は、直接、中枢神経系に及ぶものではなく、多くのＣＮＳ疾患ターゲティング医薬候補の失敗を引き起こしてきた困難な課題を克服する。
【０３６７】
経口投与における薬物動態プロファイル
雄の２ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスから得た血漿において、化合物１の濃度を、３０ｍｇ／ｋｇ及び１５０ｍｇ／ｋｇの２つの用量で強制経口投与してから２０分後、２時間後、８時間後及び１２時間後の時点で測定した。３０ｍｇ／ｋｇの用量は、化合物１の濃度を８時間、１００ｎＭ超にするために充分であることが明らかになった（図８）。
【０３６８】
第３の実験群（図９〜１１を参照）：２ケ月齢Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかを強制経口投与によって、１日に２回、１８日間投与した。処置の最後の週においては、処置の最終日に灌流を行う前に、マウスに対して行動試験を行った。処置開始の直前に、すべてのマウスに、５日連続で、ＢｒｄＵを１５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射した。
【０３６９】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。液剤は、毎週新たに調製し、４℃で保存した。
【０３７０】
処置群：
・処置群１ａ（ビヒクルによる処置）：７週齢の若齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１５）に、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を１８日間、経口（ＰＯ）投与し、ただし、最終日には１度だけ注射を行い、合わせて３５回投与した。
・処置群１ｂ（化合物１による処置）：７週齢の若齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１５）に、１日に２回（ＢＩＤ）、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで１８日間、経口（ＰＯ）投与し、ただし、最終日には１度だけ注射を行い、合わせて３５回投与した。
・処置群２ａ（ビヒクルによる、ｒｍＣＣＬ１１との併用処置）：７週齢の若齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１５）に、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を１８日間、経口（ＰＯ）投与し、ただし、最終日には１度だけ注射を行い、合わせて３５回投与した。マウスには同時に、ｒｍＣＣＬ１１を、処置の１日目から３日おきに、末梢注射（ＩＰ）で投与し、合わせて５回注射した。
・処置群２ｂ（化合物１による、ｒｍＣＣＬ１１との併用処置）：７週齢の若齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１５）に、１日に２回（ＢＩＤ）、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで１８日間、経口（ＰＯ）投与し、ただし、最終日には１度だけ注射を行い、合わせて３５回投与した。マウスには同時に、ｒｍＣＣＬ１１を、処置の１日目から３日おきに、末梢注射（ＩＰ）で投与し、合わせて５回注射した。
【０３７１】
組み換えマウスＣＣＬ１１（「ｒｍＥ」）による処置によって、オープンフィールドにおいて、不安感が有意に悪化したが、化合物１を２週間、１日に２回、経口投与したところ、不安感が改善された（図９を参照）。ｒｍＣＣＬ１１は、Ｙ字迷路において、記憶を低下させたが、化合物１で処置したマウスでは、コントロールマウスとの有意差は見られなくなった（図１０を参照）。ｒｍＣＣＬ１１は、バーンズ迷路においても記憶を低下させ、化合物１による処置によって、記憶行動が有意に改善された（図１１を参照）。したがって、ｒｍＥは、オープンフィールド試験による不安感、ならびにＹ字迷路路試験及びバーンズ迷路試験で測定した行動によって立証されたような記憶の両方を悪化させた。しかしながら、化合物１による処置によって、これらの作用を減弱できた。
【０３７２】
第４の実験群（図１２を参照）：２３ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかを強制経口投与によって１日に２回、１９日間投与した。１１日間の処置後、マウスに対して、Ｙ字迷路試験を行った。
【０３７３】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒを各溶液に１０％で毎週加え、４℃で保存した。
【０３７４】
処置群：
・処置群１（ビヒクルによる処置）：２３ケ月齢の高齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス（ｎ＝８）に、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を１９日間、強制経口投与（ＰＯ）した。
・処置群２（化合物１による処置）：２３ケ月齢の高齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス（ｎ＝１１）に、１日に２回（ＢＩＤ）、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで１９日間、強制経口投与（ＰＯ）した。
【０３７５】
化合物１で処置した場合には、Ｙ字迷路において、記憶が有意に改善された。化合物１で処置したマウスでは、訪問数で、新規アームに関する記憶が正常であることが示された（図１２Ａ）。化合物１によって処置した場合には、試験中のマウスの移動距離も有意に増大した（図１２Ｂ）。
【０３７６】
第５の実験群（図１３〜１７を参照）：２３ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかを１日に２回、２１日間皮下投与した。３週間後、マウスに対して行動試験を行い、最後の行動試験の翌日に殺処分した。
【０３７７】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒを各溶液に１０％で毎週加え、４℃で保存した。
【０３７８】
処置群：
・処置群１ｂ（ビヒクルによる処置）：２３ケ月齢の高齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス（ｎ＝９）に、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を２１日間、皮下（ＳＱ）投与した。
・処置群４（化合物１による処置）：２３ケ月齢の高齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス（ｎ＝１７）に、１日に２回（ＢＩＤ）、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで２１日間、皮下（ＳＱ）投与した。
【０３７９】
化合物１によって処置した場合には、Ｙ字迷路及びバーンズ迷路において、記憶が有意に改善された。化合物１で処置したマウスでは、訪問数（図１３Ａ〜Ｂ）及び新規アームでの滞在時間（図１３Ｃ〜Ｄ）の両方で、新規アームに関する記憶が正常であることが示された。化合物１によって処置した場合には、試験中のマウスの速度も有意に上昇した（図１３Ｅ）。化合物１で処置したマウスの方が、バーンズ迷路での空間記憶に関する結果が有意に良く（図１４Ａ）、試験中の速度も上昇した（図１４Ｂ）。オープンフィールドにおける自発運動活性も改善し、移動距離（図１５Ａ）も、速度（図１５Ｂ）も、改善傾向が強かった。
【０３８０】
マウスの血漿から、炎症性サイトカインのレベルをＬｕｍｉｎｅｘアッセイによって測定した（図１６）。ＴＮＦａ、ＩＬ６、ＩＬ１β、ＩＬ５及びＩＬ１７を含むいくつかの炎症マーカーの減少傾向が強かった。マウスの海馬において、ＩＨＣ染色によって、活性化ミクログリアも定量した（図１７）。化合物１によって処置したところ、ミクログリオーシスの減少傾向が強かった。
【０３８１】
第６の実験群（図１８を参照）：２３ケ月齢Ｃ５７Ｂ１／６マウスに、ビヒクルコントロールまたは化合物１のいずれかを１日に２回、３０日間、皮下投与してから、最後の注射日に殺処分した。
【０３８２】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒを各溶液に１０％で毎週加え、４℃で保存した。
【０３８３】
処置群：
・処置群１ａ（ビヒクルによる処置）：２３ケ月齢の高齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス（ｎ＝９）に、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を３０日間、皮下（ＳＱ）投与した。
・処置群３（化合物１による処置）：２３ケ月齢の高齢Ｃ５７Ｂ１／６マウス（ｎ＝１８）に、１日に２回（ＢＩＤ）、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで３０日間、皮下（ＳＱ）投与した。
【０３８４】
化合物１によって処置した場合に、マウスのサブセット（ｎ＝２、５）において、ＦＡＣＳ解析による血中好酸球数の減少傾向が強かった（図１８）。
【０３８５】
第７の実験群（図１９を参照）：３ケ月齢ヘアレスマウスを１日おきにオキサゾロン（Ｏｘ）で処置し、コントロールである生理食塩水または３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を２週間、１日に２回、経口投与した。
【０３８６】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒを各溶液に１０％で毎週加え、４℃で保存した。
【０３８７】
処置群：
・処置群１（ビヒクルによる処置）：３ケ月齢ヘアレスマウス（ｎ＝３）に、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を２週間、強制経口投与（ＰＯ）した。
・処置群２（ビヒクルによる処置及びオキサゾロンによる処置）：３ケ月齢ヘアレスマウス（ｎ＝６）に、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を２週間、強制経口投与（ＰＯ）した。
・処置群３（化合物１による処置及びオキサゾロンによる処置）：３ケ月齢ヘアレスマウス（ｎ＝６）に、１日に２回（ＢＩＤ）、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで２週間、強制経口投与（ＰＯ）した。
【０３８８】
全血液数（ＣＢＣ）解析によれば、化合物１によって、オキサゾロンの誘導による、血中好酸球の増加が低減された。Ｎは、３、６、８であった。＊は、ｐ＜０．０５であり、＊＊は、ｐ＜０．０１である。好酸球増加症のオキサゾロン誘導性モデルでは、化合物１により、血中好酸球数が大幅に低下した（図１９）。これにより、ＣＣＲ３の阻害は、特に罹患状態において、好酸球のレベル及び機能を低下させるために充分であり得ることが示され、化合物１が、（脳の炎症の軽減に加えて、）ニューロンの喪失、ならびに関連する運動欠損及び認知欠損の治療に有効であり得る第２の機序が例証されている。
【０３８９】
第８の実験群（図２０〜２２を参照）：化合物１またはビヒクルを持続的に送達するために埋入したＡｌｚｅｔ製浸透圧ポンプによって、２４ケ月齢Ｃ５７マウスに４週間、化合物１またはビヒクルを持続注入した。
【０３９０】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒを各溶液に１０％で毎週加え、４℃で保存した。
【０３９１】
処置群：
・処置群１（高齢コントロール）：２３ケ月齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１５）に、Ａｌｚｅｔ製ミニポンプのモデル２００２（０．５ｕＬ／時）によって、ビヒクルを４週間、１回の補充で注入した。
・処置群２（高齢群における化合物１（用量２））：２３ケ月齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１５）に、Ａｌｚｅｔ製ミニポンプのモデル２００２（０．５ｕＬ／時）によって、約５０ｍｇ／ｍＬの化合物１を４週間、１回の補充で注入した。
【０３９２】
マウスをローターロッドで、運動協調性について試験した。最後の試行で、成功または失敗を記録し、９０秒超の落下潜時を成功とした。二項検定によると、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも多く成功した。Ｎはそれぞれ１５匹であり、＊は、ｐ＜０．０５である。３回連続で試行を行った後、ロッドに９０秒（閾値）よりも長く留まることができた割合は、化合物１処置マウスの方が高く（４７％）、留まることができたコントロール処置マウスは、２０％に過ぎなかった（図２０）。これらの結果から、エオタキシン評価モデルにおいて、化合物１には、運動機能に対する一貫した作用があることが示唆されている。
【０３９３】
マウスをＴ字迷路で、認知機能について試験した（図２１）。正しいアームに入ることに成功または失敗した数を記録した。二項検定によると、化合物１処置マウスの方が、ビヒクル処置マウスよりも多く成功した。＊は、ｐ＜０．０５である。
【０３９４】
一晩、糞ペレットの乾燥重量を秤量することによって、糞量を測定した（図２２）。消化管機能は、パーキンソン病の周知の症状である。同じ期間にわたって、水及び食料の摂取量を測定した。化合物１処置マウスでは、コントロールマウスと比較して、糞量が有意に少なかった。また、一晩の水摂取量が、コントロールマウスと比較して有意に多かった。＊は、ｐ＜０．０５である。これらの結果から、化合物１による処置によって、消化管機能の欠損を改変し得ることが示されている。
【０３９５】
第９の実験群（図２３を参照）：３ケ月齢Ｃ５７マウスに、リポ多糖（ＬＰＳ）を１回、１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与して炎症を誘導し、化合物１で１８日間処置した。
【０３９６】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒを各溶液に１０％で毎週加え、４℃で保存した。
【０３９７】
処置群：
・処置群１（ビヒクルによる処置）：３ケ月齢の若齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１５）に、ＬＰＳを１回注射し、ビヒクルを１日に２回、１８日間、強制経口投与した。
・処置群２（化合物１による処置）：３ケ月齢の若齢Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１５）に、ＬＰＳを１回注射し、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで１日に２回、１８日間、強制経口投与した。
【０３９８】
ＣＤ６８＋活性化ミクログリアの検出のために、脳切片を免疫染色した。化合物１処置マウスでは、ビヒクル（生理食塩水）処置マウスとは対照的に、ＣＤ６８＋免疫活性の有意な低下（活性化ミクログリアの減少）が見られた（図２３）。Ｎは、９、１０、８である。＊は、ｐ＜０．０５である（一元ＡＮＯＶＡによる）。
【０３９９】
このデータによって、化合物１の強力な抗神経炎症作用とともに、神経変性、認知機能低下または運動機能低下を呈する疾患において、神経炎症によって誘導される、ニューロンに対する毒性を低減する潜在的な治療能力が示されている。
【０４００】
第１０の実験群（図２４〜２９を参照）：３ケ月齢Ｃ５７マウスに毎日、リポ多糖（ＬＰＳ）を０．５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与して炎症を誘導し、４週間まで化合物１で処置した。
【０４０１】
薬物の調合：化合物１は、４０％ＨＰ−β−シクロデキストリン中で調合し、ＮａＯＨ（１Ｍ）によってｐＨ６．５に調整した。同様にして、ビヒクル溶液を調合及びｐＨ調整した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒを各溶液に１０％で毎週加え、４℃で保存した。
【０４０２】
処置群：
・処置群１（ビヒクルによる処置）：３ケ月齢Ｃ５７マウス（ｎ＝１０）に毎日、ＬＰＳを７週間腹腔内注射し、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を４週間まで強制経口投与（ＰＯ）した。
・処置群２（ビヒクルによる処置及びオキサゾロンによる処置）：３ケ月齢Ｃ５７マウス（ｎ＝１０）に毎日、ＬＰＳを７週間、腹腔内注射し、１日に２回（ＢＩＤ）、ビヒクル溶液を４週間まで強制経口投与（ＰＯ）した。
・処置群３（化合物１による処置及びオキサゾロンによる処置）：３ケ月齢Ｃ５７マウス（ｎ＝９）に毎日、ＬＰＳを７週間、腹腔内注射し、１日に２回（ＢＩＤ）、化合物１を３０ｍｇ／ｋｇで、４週間まで強制経口投与（ＰＯ）した。
【０４０３】
図２４Ａには、第１０の実験群に対する投与の枠組みが説明されている。四角で強調された枠組み部分は、図２４Ｂのアッセイを行った時点を表している。化合物１による処置から１週間後に、オープンフィールド試験で、不安感を試験した（図２４Ｂ）。ＬＰＳで処置した場合には、オープンフィールドにおいて、不安感が有意に増大し、化合物１によって、不安感の増大が著しく低減された（＊は、ｐ＜０．０５である）。
【０４０４】
図２５Ａには、第１０の実験群に対する投与の枠組みが説明されている。四角で強調された枠組み部分は、図２５Ｂのアッセイを行った時点を表している。化合物１による処置から３週間後に、Ｙ字迷路で認知を試験した（図２５Ｂ）。ＬＰＳで処置したマウスでは、新規アームに対する有意な嗜好は見られなかった。しかしながら、化合物１処置マウスでは、ビヒクル処置マウスと同様に、新規アームに対する有意な嗜好が見られた（＊は、ｐ＜０．０５であり、＊＊は、ｐ＜０．０１である）。
【０４０５】
図２６Ａには、第１０の実験群に対する投与の枠組みが説明されている。四角で強調された枠組み部分は、図２６Ｂのアッセイを行った時点を表している。化合物１による処置から４週間後に、炎症性サイトカインＩＬ−１βのｍＲＮＡレベルを定量ＰＣＲによって測定した（図２６Ｂ）。ＬＰＳ処置マウスでは、ＩＬ−１βレベルの上昇傾向が見られ、化合物１処置マウスでは、ＩＬ−１βの発現の有意な減少が見られた（＊は、ｐ＜０．０５である）。
【０４０６】
図２７Ａには、第１０の実験群に対する投与の枠組みが説明されている。四角で強調された枠組み部分は、図２７Ｂのアッセイを行った時点を表している。ＣＤ６８＋活性化ミクログリアの検出のために、脳切片を免疫染色した。化合物１処置マウスでは、ＬＰＳのみで処置したマウスとは対照的に、ＣＤ６８＋免疫活性の大幅な低下（活性化ミクログリアの減少）が見られた（図２７Ｂ）。
【０４０７】
図２８Ａには、第１０の実験群に対する投与の枠組みが説明されている。四角で強調された枠組み部分は、図２８Ｂのアッセイを行った時点を表している。Ｉｂａ１陽性ミクログリアの検出のために、脳切片を免疫染色した。化合物１処置マウスでは、ＬＰＳのみで処置したマウスとは対照的に、Ｉｂａ１＋免疫活性の大幅な低下（総ミクログリア数の減少）が見られた（図２８Ｂ）。
【０４０８】
図２９Ａには、第１０の実験群に対する投与の枠組みが説明されている。四角で強調された枠組み部分は、図２９Ｂのアッセイを行った時点を表している。ＧＦＡＰ陽性星状細胞の検出のために、脳切片を免疫染色した。化合物１処置マウスでは、ＬＰＳのみで処置したマウスとは対照的に、ＧＦＡＰ＋免疫活性の大幅な低下（総星状細胞数の減少）が見られた（図２９Ｂ）。
【０４０９】
これらのデータによって、化合物１の強力な抗神経炎症作用とともに、神経変性、認知機能低下または運動機能低下を呈する疾患において、神経炎症によって誘導される、ニューロンに対する毒性を低減する潜在的な治療能力が示されている。
【０４１０】
３．パーキンソン病のマウスＭＰＴＰモデル
ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）によって誘導される、パーキンソン病の欠損症状の緩和レベルを求めるには、ＭＰＴＰを用いたマウスモデルが用いられている。ＭＰＴＰは、ＭＰＰ＋のプロドラッグであり、このＭＰＰ＋は、永続的なパーキンソン症状を引き起こし得る。ＭＰＰ＋は、脳の黒質領域内のドーパミン作動性ニューロンを殺傷することによって作用する。
【０４１１】
８週齢の雄Ｃ５７ＢＩ／６Ｊマウスに、ビヒクル（生理食塩水）または２０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰのいずれかを１日に２回（ＢＩＤ）、３時間間隔で、１日目と２日目とに２日連続で投与した。３日目に、マウスにビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を１日に２回、強制経口投与し、１２日目まで、ＢＩＤで、化合物１の経口投与を続けた（試験タイムライン、図３０Ａ）。１０日目に、マウスの運動機能をローターロッドで試験し、１１日目に、マウスの運動協調性の運動学的歩行解析に関するＭｏｔｏＲａｔｅｒ試験（Ｔｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ，ＭＯ）で試験した。マウスを１２日目に殺処分した。化合物１の濃度を８時間、１００ｎＭ超にするには、３０ｍｇ／ｋｇは充分な濃度であり（図８）、ＣＣＲ３受容体インターナリゼーションバイオマーカーアッセイにおけるＩＣ５０は、１００ｎＭ未満であり、この投与の枠組みは、高齢マウスでの試験で、問題なく使用されている。各群で、１４匹というｎを使用する。これらの数は、２０％超の作用が、ｐ＜０．０５の有意値で観察された過去の実験に基づくものである。すべての結果を一元ＡＮＯＶＡによって解析して、１）ビヒクルで処置したコントロール群及びＭＰＴＰ群間での統計差、及び２）ビヒクルで処置したＭＰＴＰ群及び化合物１で処置したＭＰＴＰ群間での統計差を求めた。図３０Ｂには、この試験における行動に関する評価項目、生化学的な評価項目及び組織学的な評価項目が概括されている。
【０４１２】
４．パーキンソン病のシヌクレイントランスジェニックマウスモデル
化合物１によってＣＣＲ３を長期に阻害する作用、及び化合物１がパーキンソン様症状の進行を減速、停止または逆転させる能力を求めるには、シヌクレイントランスジェニックマウスモデルが用いられている。すなわち、ヒトα−シヌクレインを過剰発現するこのモデルによって、化合物１が、α−シヌクレインによって誘導される行動上の作用及び病理学的な作用を予防するか否かを試験する。試験に最適なモデルを選択するために、月齢が異なる複数のシヌクレインマウスモデルで、血漿中のエオタキシンレベルをバイオマーカーとして測定した。これらのモデルには、Ａ５３Ｔ、ＤｘＪ９Ｍ及びＬｉｎｅ６１を含めた。６ケ月齢のＬｉｎｅ６１のシヌクレイントランスジェニックマウスから得た血漿をＥＬＩＳＡアッセイによって測定して、血漿中のエオタキシンレベルをバイオマーカーとして検出した。６ケ月齢のＬｉｎｅ６１マウス（ＱＰＳ  Ｎｅｕｒｏ，Ｇｒａｍｂａｃｈ，Ａｕｓｔｒｉａ）において、導入遺伝子の誘導による、エオタキシンレベルの上昇が見られ（図３１）、血漿中のエオタキシンレベルは、処置集団を選択するための適切な臨床バイオマーカーとして機能できることが示された。
【０４１３】
飲料水中で６週間、非トランスジェニックコントロールをビヒクルで処置し、トランスジェニックマウスをビヒクルまたは化合物１で処置する。この代わりに、非トランスジェニックコントロールにビヒクルを１日に２回、経口投与し、トランスジェニックマウスに化合物１を１日に２回、経口投与することもできる。過去の実験に基づき、１群当たり１５匹というｎによって、ｐ＜０．０５とともに、２０％の作用の大きさで、統計的有意性が得られる。７週目に、マウスに対して行動試験を行い、マウスが６ケ月齢の時点である試験終了時に殺処分する。すべての結果を一元ＡＮＯＶＡによって解析して、１）ビヒクルで処置した非トランスジェニック群及びトランスジェニック群間での統計差、及び２）ビヒクルで処置したトランスジェニック群及び化合物１で処置したトランスジェニック群間での統計差を求める。図３２には、行動に関する評価項目、生化学的な評価項目及び組織学的な評価項目が概括されている。
【０４１４】
ｄ．ヒトにおける実施例
１．エオタキシンレベル及び加齢
市販の親和性ベースのアッセイ（ＳＯＭＡｓｃａｎ、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）を用いて、ヒトエオタキシン−１のレベルを求めた。ヒトエオタキシン−１の相対的レベルなどについて試験するアプタマーベースの親和性アッセイであるＳＯＭＡｓｃａｎを用いた、ＳｏｍａＬｏｇｉｃによる試験のために、１８歳、３０歳、４５歳、５５歳及び６６歳のドナーから血漿サンプルを採取した。エオタキシン−１レベルを求め、年連群ごとにプロットした（図３３）。相対的なエオタキシン−１濃度は、年齢とともに上昇したことから、その主要な受容体であるＣＣＲ３を含むエオタキシン−１経路が、神経変性疾患及び認知機能低下のような加齢性疾患の治療標的であることが示された。
【０４１５】
２．ヒトバイオマーカーアッセイ
化合物１で処置したヒトから得た全血をヒト組み換えエオタキシン−１とインキュベートして、好酸球の形態変化（図３４Ａ）またはＣＣＲ３受容体のインターナリゼーション（図３４Ｂ）を誘発した。いずれのアッセイでも、それぞれの機能的バイオマーカーの測定値に対して、化合物１が濃度依存的に活発な作用を及ぼすことが示された。
【０４１６】
同時に、ＥＳＣ及びＣＣＲ３受容体インターナリゼーションアッセイから得られた結果から、化合物１が、ヒトエオタキシン−１経路の阻害剤として機能することが確認される。特に、化合物１は、ＣＣＲ３に結合することによって、その受容体の強力な阻害剤として機能できる。
【０４１７】
添付の請求項にかかわらず、本明細書に示されている本開示は、下記の条項によっても定義される。
【０４１８】
１．神経変性疾患と診断された対象の神経変性疾患の治療方法であって、その対象の神経変性疾患を治療するために、下記の式１の化合物を治療有効量投与することを含み、
【０４１９】
【化１８】
2020513005.tif 000064
【０４２０】
式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、任意に、その１つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環が任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
・Ｃ９もしくは１０二環であって、その１つもしくは２つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環系が、窒素原子を介して、式１の基本構造に結合しており、その環系が任意に、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているＣ９もしくは１０二環、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、ハロゲンもしくはＣＮで置換された基、
・または任意にメチルオキサジアゾールで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル及び＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＮまたはＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
あるいは、
Ｒ１．１が、フェニルであり、その２つの隣接する残基が一体となって、５員または６員の炭素環式芳香族環または炭素環式非芳香族環を形成しており、その環が、互いに独立して１つまたは２つのＮ、ＳまたはＳＯ２を任意に含み、その環の炭素原子が置き換わっており、その環が任意に、Ｃ１−４アルキルまたは＝Ｏで置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・任意に、５員または６員の炭素環式非芳香族環で置換されたヘテロアリールであって、その環が、互いに独立して２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、その環の炭素原子が置き換わっているヘテロアリール、
・芳香族または非芳香族のＣ９または１０二環であって、その１つまたは２つの炭素原子がＮ、ＯまたはＳに置き換わっており、それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されている芳香族または非芳香族のＣ９または１０二環、
・任意に、ピリジニルで置換された複素環式非芳香族環、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−フェニル、Ｃ１−４アルキレン−フラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または５員もしくは６員の炭素環式非芳香族環であって、その環が、互いに独立して１つもしくは２つのＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２を任意に含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換されている炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．３が、５員または６員の炭素環式非芳香族環であり、その環が、互いに独立して１つまたは２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を任意に含み、その環の炭素原子が置き換わっており、
Ｒ１．３が、フェニル、ヘテロアリールまたはインドリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している方法。
【０４２１】
２．前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症、進行性核上麻痺からなる群からのものである、条項１に記載の方法。
【０４２２】
３．式１の化合物において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、任意に、その１つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環が任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
・Ｃ９もしくは１０二環であって、その１つもしくは２つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環系が、窒素原子を介して、式１の基本構造に結合しており、その環系が任意に、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されているＣ９もしくは１０二環、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
条項１または２に記載の方法。
【０４２３】
４．式１の化合物において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−４アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
条項１または２に記載の方法。
【０４２４】
５．式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・任意に、ピリジニルで置換されたＮＨ−ピペリジニル、
・任意に、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意にＭｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
条項１または２に記載の方法。
【０４２５】
６．式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、その環が、任意に１つのＯを含み、その環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２が、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択されており、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである、
条項１または２に記載の方法。
【０４２６】
７．式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、以下の構造から選択されており、
【０４２７】
【化１９−１】
2020513005.tif 000065
【０４２８】
【化１９−２】
2020513005.tif 000066
【０４２９】
【化１９−３】
2020513005.tif 000067
【０４３０】
【化１９−４】
2020513005.tif 000068
【０４３１】
【化１９−５】
2020513005.tif 000069
【０４３２】
【化１９−６】
2020513005.tif 000070
【０４３３】
【化１９−７】
2020513005.tif 000071
【０４３４】
【化１９−８】
2020513005.tif 000072
【０４３５】
【化１９−９】
2020513005.tif 000073
【０４３６】
Ｒ２が、以下の構造から選択されており
【０４３７】
【化２０】
2020513005.tif 000074
【０４３８】
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
条項１または２に記載の方法。
【０４３９】
８．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４４０】
【化２１】
2020513005.tif 000075
【０４４１】
９．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４４２】
【化２２】
2020513005.tif 000076
【０４４３】
１０．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４４４】
【化２３】
2020513005.tif 000077
【０４４５】
１１．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４４６】
【化２４】
2020513005.tif 000078
【０４４７】
１２．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４４８】
【化２５】
2020513005.tif 000079
【０４４９】
１３．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４５０】
【化２６】
2020513005.tif 000080
【０４５１】
１４．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４５２】
【化２７】
2020513005.tif 000081
【０４５３】
１５．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４５４】
【化２８】
2020513005.tif 000082
【０４５５】
１６．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４５６】
【化２９】
2020513005.tif 000083
【０４５７】
１７．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４５８】
【化３０】
2020513005.tif 000084
【０４５９】
１８．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４６０】
【化３１】
2020513005.tif 000085
【０４６１】
１９．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４６２】
【化３２】
2020513005.tif 000086
【０４６３】
２０．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４６４】
【化３３】
2020513005.tif 000087
【０４６５】
２１．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４６６】
【化３４】
2020513005.tif 000088
【０４６７】
２２．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４６８】
【化３５】
2020513005.tif 000089
【０４６９】
２３．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４７０】
【化３６】
2020513005.tif 000090
【０４７１】
２４．投与する式１の化合物が、下記のものである、条項１または２に記載の方法。
【０４７２】
【化３７】
2020513005.tif 000091
【０４７３】
２５．前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍが、１、２または３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択されており、
Ｒ２ｂ．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、０、０．５、１、１．５または２であり、
共結晶形成剤が、オロチン酸、馬尿酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、粘液酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、コハク酸アミド、ウラシル、Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アルギニン、グリシンからなる群から選択されている、
条項１または２に記載の方法。
【０４７４】
【化３８】
2020513005.tif 000092
【０４７５】
２６．前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ａ．１Ｒ２ａ．２であり、
Ｒ２ａ．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ａ．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンであり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられている、
条項１または２に記載の方法。
【０４７６】
【化３９】
2020513005.tif 000093
【０４７７】
２７．前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物またはジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である、
条項１または２に記載の方法。
【０４７８】
【化４０】
2020513005.tif 000094
【０４７９】
２８．前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｃ１−４アルキルである、
条項１または２に記載の方法。
【０４８０】
【化４１】
2020513005.tif 000095
【０４８１】
２９．前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルである、
条項１または２に記載の方法。
【０４８２】
【化４２】
2020513005.tif 000096
【０４８３】
３０．前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２であり、
Ｒ２ｂ．１が、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルである、
条項１または２に記載の方法。
【０４８４】
【化４３】
2020513005.tif 000097
【０４８５】
３１．前記化合物が、条項２５に記載の式の共結晶であり、式中、Ｒ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、その環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられている、条項１または２に記載の方法。
【０４８６】
３２．前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
式中、ｊが、０であり、
共結晶形成剤が、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、粘液酸、パモ酸、ニコチン酸、コハク酸アミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、Ｌ−リシン及びＬ−プロリンからなる群から選択されている、
条項１または２に記載の方法。
【０４８７】
【化４４】
2020513005.tif 000098
【０４８８】
３３．前記化合物が、下記の式の塩の結晶である、条項１または２に記載の方法。
【０４８９】
【化４５】
2020513005.tif 000099
【０４９０】
３４．前記化合物が、下記の式の塩の結晶である、条項１または２に記載の方法。
【０４９１】
【化４６】
2020513005.tif 000100
【０４９２】
３５．ＣｕＫα線を用いて測定したときに、上位４つのＸ線粉末回折線ピークが、３．７２度、１３．６０度、１６．８９度及び１９．３４度の２θ（±０．０５度の２θ）で見られることをその塩の結晶が特徴とする、条項３３に記載の方法。
【０４９３】
３６．ＣｕＫα線を用いて測定したときに、上位４つのＸ線粉末回折線ピークが、１６．０２度、１６．８６度、１９，４５度及び１９．７１度の２θ（±０．０５度の２θ）で見られることをその塩の結晶が特徴とする、条項３４に記載の方法。
【０４９４】
３７．前記化合物が、条項２５に記載の式の、化合物の共結晶を少なくとも１つ、及び製薬学的に許容可能な担体を含む、条項１または２に記載の方法。
【０４９５】
３８．式１の化合物を、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物の形態、または鏡像異性体的に純粋な化合物の形態で投与する、条項１または２に記載の方法。
【０４９６】
３９．前記化合物が、活性成分として、下記の式の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である１つ以上の化合物、
第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤
を含む医薬組成物である、
条項１または２に記載の方法。
【０４９７】
【化４７】
2020513005.tif 000101
【０４９８】
４０．式中、
Ｒ１が、Ｈ、メチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、メチルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である、
条項３９に記載の方法。
【０４９９】
４１．式中、Ｘが、塩化物であり、ｊが、２である、条項３９に記載の方法。
【０５００】
４２．前記医薬組成物がさらに、追加の崩壊剤を含む、条項３９〜４１のいずれか一つに記載の方法。
【０５０１】
４３．前記医薬組成物がさらに、追加の流動化剤を含む、条項３９〜４１のいずれか一つに記載の方法。
【０５０２】
４４．前記医薬組成物の希釈剤がさらに、セルロース粉末、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、エリトリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプンまたはキシリトールを含む、条項３９〜４１のいずれか一つに記載の方法。
【０５０３】
４５．前記医薬組成物の滑沢剤が、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油またはステアリン酸マグネシウムである、条項３９〜４１のいずれか一つに記載の方法。
【０５０４】
４６．その医薬組成物の結合剤が、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体との共重合物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはポリビニルピロリドン（ポビドン）である、条項３９〜４１のいずれか一つに記載の方法。
【０５０５】
４７．前記医薬組成物の崩壊剤が、コーンスターチである、条項３９〜４６のいずれか一つに記載の方法。
【０５０６】
４８．前記医薬組成物の任意の流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、条項３９〜４７のいずれか一つに記載の方法。
【０５０７】
４９．前記医薬組成物がさらに、
活性成分を１０〜９０％、
希釈剤１を５〜７０％、
希釈剤２を５〜３０％、
結合剤を０〜３０％、
崩壊剤を１〜１２％及び
滑沢剤を０．１〜３％
含む、条項３９に記載の方法。
【０５０８】
５０．前記医薬組成物がさらに、
活性成分を３０〜７０％、
希釈剤１を２０〜７５％、
希釈剤２を５〜３０％、
結合剤を２〜３０％、
緩衝剤を０，５〜２０％、
崩壊剤を１〜１２％及び
滑沢剤を０．１〜３％
含む、条項３９に記載の方法。
【０５０９】
５１．前記医薬組成物の追加の崩壊剤が、クロスポビドンである、条項４２に記載の方法。
【０５１０】
５２．前記医薬組成物が、カプセル剤、錠剤またはフィルムコート錠の剤形である、条項３９に記載の方法。
【０５１１】
５３．前記医薬組成物がさらに、フィルムコートを２〜４％含む、条項５２に記載の方法。
【０５１２】
５４．前記フィルムコートが、フィルム形成剤、可塑剤、流動化剤及び任意に１つ以上の顔料を含む、条項５３に記載の方法。
【０５１３】
５５．前記フィルムコートが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタン及び酸化鉄を含む、条項５４に記載の方法。
【０５１４】
記載されている具体的な態様は、変更し得るので、本発明は、それらの態様に限定されないことを理解されたい。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されることになるので、本明細書で用いられている専門用語は、具体的な態様を説明するためのものに過ぎず、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
【０５１５】
値の範囲が示されている場合には、文脈上明らかに別に解される場合を除き、その範囲の下限の１／１０の単位まで、その範囲の上限と下限との中間の各値と、その示されている範囲におけるいずれかのその他の示されている値または中間の値が、本発明に含まれるものと理解する。これらのさらに狭い範囲の上限及び下限は独立して、その狭い範囲に含めてよく、また、これらは、示されている範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明に含まれる。示されている範囲に、１つまたは両方の極限値が含まれる場合、それらの含まれる極限値のいずれかまたは両方を除外した範囲も、本発明に含まれる。
【０５１６】
別段の定めがない限り、本明細書で用いられている技術用語及び科学用語はいずれも、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際には、本明細書に記載されている方法及び材料と類似または同等のいずれの方法及び材料も使用できるが、以下では、代表的な実例となる方法及び材料が記載されている。
【０５１７】
本明細書に引用されている文献及び特許はいずれも、参照により、個々の文献または特許がそれぞれ、参照により援用されることが具体的かつ個別に示されているかのように本明細書に援用されるとともに、参照により、その文献が引用されている事柄と関連する方法及び／または材料を開示及び説明する目的で、本明細書に援用される。いずれの文献の引用も、出願日前のその開示内容に対するものであり、本発明が、先行発明によるそのような文献に先行する権利を与えられないことを認めるものと解釈すべきではない。さらに、示されている公開日は、実際の公開日と異なることがあり、実際の公開日は、別途確認する必要がある場合もある。
【０５１８】
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、文脈上明らかに別に解される場合を除き、複数の言及物が含まれることに留意するものとする。さらに、請求項は、いずれかの任意の要素を除外して書かれていることがあることに留意するものとする。したがって、この記述は、クレーム要素の列挙に関連して、「もっぱら」、「〜のみ」などのような排他的な用語を使用したり、または「否定的な」制限を使用したりする際、基礎となる先行詞としての役割を果たすように意図されている。
【０５１９】
本開示を読めば、当業者には明らかになるように、本明細書に記載及び例示されている個々の態様にはそれぞれ、別個の成分及び特徴があり、これらは、本発明の範囲または趣旨から逸脱せずに、他のいくつかの態様のいずれかの特徴から容易に分離したり、または他のいくつかの態様のいずれかの特徴と組み合わせたりし得る。示されているいずれの方法も、示されている事象の順序、または論理上、可能であるいずれかの他の順序で行うことができる。
【０５２０】
明瞭な理解のために、上記の発明について、実例及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、本発明の教示に鑑みれば、添付の請求項の趣旨または範囲から逸脱せずに、本発明に対して特定の変更及び修正を行ってよいことは当業者には容易に明らかとなる。
【０５２１】
したがって、上記の内容は、本発明の原理を例示しているに過ぎない。本明細書には明示的に記載されたりまたは示されたりしていないが、本発明の原理を具現するとともに、その趣旨及び範囲内に含まれる様々な構成を当業者が考案できることは明らかである。さらに、本明細書に示されている実施例及び特定の用語はいずれも、原則として、当該技術分野の進展に本発明者が寄与する本発明の原理及び概念を読み手が理解することを助けるように意図されており、このように具体的に示されている実施例及び条件には限定しないものとして解釈すべきである。さらに、本発明の原理、態様及び態様、ならびにその具体的な実施例を示している本明細書の記述はいずれも、その構造的均等物と機能的均等物との両方を含むように意図されている。加えて、このような均等物には、構造にかかわらず、現在知られている均等物及び将来開発される均等物、すなわち、開発されるいずれかの要素のうち、同じ機能を果たす要素の両方が含まれるように意図されている。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示されたり、記載されたりしている例示的な態様に限定されるようには意図されていない。むしろ、本発明の範囲及び趣旨は、添付の請求項によって具体化される。
【０５２２】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条に従って、２０１７年４月５日に出願した米国特許仮出願第６２／４８２，１３７号、２０１７年９月２０日に出願した米国特許仮出願第６２／５６０，９４０号及び２０１８年１月２３日に出願した米国特許仮出願第６２／６２０，９２１号の出願日に基づく優先権を主張するものであり、これらの仮出願の開示内容は、参照により、本明細書に援用される。
【図１】
2020513005.tif 000116
【図２】
2020513005.tif 000117
【図３】
2020513005.tif 000118
【図４】
2020513005.tif 000119
【図５】
2020513005.tif 000120
【図６】
2020513005.tif 000121
【図７】
2020513005.tif 000122
【図８】
2020513005.tif 000123
【図９】
2020513005.tif 000124
【図１０】
2020513005.tif 000125
【図１１】
2020513005.tif 000126
【図１２】
2020513005.tif 000127
【図１３】
2020513005.tif 000128
【図１４】
2020513005.tif 000129
【図１５】
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【図１６】
2020513005.tif 000131
【図１７】
2020513005.tif 000132
【図１８】
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【図１９】
2020513005.tif 000134
【図２０】
2020513005.tif 000135
【図２１】
2020513005.tif 000136
【図２２】
2020513005.tif 000137
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2020513005.tif 000140
【図２６】
2020513005.tif 000141
【図２７】
2020513005.tif 000142
【図２８】
2020513005.tif 000143
【図２９】
2020513005.tif 000144
【図３０】
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【図３１】
2020513005.tif 000146
【図３２】
2020513005.tif 000147
【図３３】
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【図３４】
2020513005.tif 000149
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月5日(2019.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患と診断された対象の前記神経変性疾患を治療するための医薬組成物であって、
下記の式１の化合物を治療有効量だけ含み、
【化１】
2020513005.tif 000150
式中、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、任意に、その１つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環が任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されている前記ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
・Ｃ９もしくは１０二環であって、その１つもしくは２つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環系が、窒素原子を介して、式１の基本構造に結合しており、前記環系が任意に、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されている前記Ｃ９もしくは１０二環、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、ハロゲンもしくはＣＮで置換された前記基、
・または任意にメチルオキサジアゾールで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルケニレン−ＯＨ、Ｃ２−６アルキニレン−ＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯ−ピリジニル、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２）、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−ピリジニル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル及び＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＮまたはＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
あるいは、
Ｒ１．１が、フェニルであり、その２つの隣接する残基が一体となって、５員または６員の炭素環式芳香族環または炭素環式非芳香族環を形成しており、前記環が、互いに独立して１つまたは２つのＮ、ＳまたはＳＯ２を任意に含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、前記環が任意に、Ｃ１−４アルキルまたは＝Ｏで置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＲ１．２．３、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・任意に、５員または６員の炭素環式非芳香族環で置換されたヘテロアリールであって、前記環が、互いに独立して２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を含み、前記環の炭素原子が置き換わっている前記ヘテロアリール、
・芳香族または非芳香族のＣ９または１０二環であって、その１つまたは２つの炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳに置き換わっており、それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されている前記芳香族または非芳香族のＣ９または１０二環、
・任意に、ピリジニルで置換された複素環式非芳香族環、
・ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで任意に置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−フェニル、Ｃ１−４アルキレン−フラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または５員もしくは６員の炭素環式非芳香族環であって、前記環が、互いに独立して１つもしくは２つのＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２を任意に含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、４−シクロプロピルメチル−ピペラジニルで置換されている前記炭素環式非芳香族環であり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．３が、５員または６員の炭素環式非芳香族環であり、前記環が、互いに独立して１つまたは２つのＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を任意に含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、
Ｒ１．３が、フェニル、ヘテロアリールまたはインドリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキレン−フェニル、Ｃ１−６アルキレン−ナフチル及びＣ１−６アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つ、２つまたは３つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
医薬組成物。
【請求項２】
式１の化合物において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮ−Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキルであって、任意に、その１つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環が任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されている前記ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
・Ｃ９もしくは１０二環であって、その１つもしくは２つの炭素原子が、窒素原子に置き換えられており、その環系が、窒素原子を介して、式１の基本構造に結合しており、前記環系が任意に、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されている前記Ｃ９もしくは１０二環、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された前記基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、または任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨＣ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換された複素環からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−６アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、または任意に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたヘテロアリール、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式１の化合物において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣＨ（ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロゲン、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、Ｃ１−４アルキレン−ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｃ１−４アルキルで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ピリジニルで置換されたピペリジニル、
・任意に、ＮＨＣＯ−Ｃ１−４アルキルで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、ハロゲンからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、ＮＭｅＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、ＮＭｅＲ１．２、
・ＮＨＣＨ２−Ｒ１．３、
・任意に、ピリジニルで置換されたＮＨ−ピペリジニル、
・任意に、ｔ−Ｂｕ、ＮＨＳＯ２−フェニル、ＮＨＣＯＮＨ−フェニル、Ｆからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−シクロヘキシル、
・任意に、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＮＨ−ピロリジニル、
・任意に、ＮＨＳＯ２−ｎ−Ｂｕ、ｍ−メトキシフェニルからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたピペリジニル、
・任意に、Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｆ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル、
・ＮＨＣＨ（ピリジニル）ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−ベンゾイミダゾリルから選択した基であって、任意に、Ｃｌで置換された前記基、
・または任意に、メチルオキサジアゾリルで置換された１−アミノシクロペンチル
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意にＭｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．３が、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはオキサジアゾリルから選択されており、それぞれ任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、シクロペンチル、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２からなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ２が、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−フェニルもしくはＣＨ２−ナフチル、または任意に、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたＣＨ２−チオフェニルから選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
・ＮＨＲ１．１、
・ＮＨＲ１．２、
から選択されており、
Ｒ１．１が、フェニルであり、任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−シクロヘキシル、ＣＮ、ＣＯＮＲ１．１．１Ｒ１．１．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２−シクロプロピル、ＳＯ２−ピペリジニル、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＭｅＥｔ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−モルホリニル、ＣＨ２−ピリジニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されたイミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサジナニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．１．１が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＣＨ２−ｉ−Ｐｒ、ＣＨ２−ｔ−Ｂｕ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯ−アゼチジニル、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−シクロブチル、ＣＨ２−ピラニル、ＣＨ２−テトラヒドロフラニル、ＣＨ２−フラニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨもしくはチアジアゾリルであり、任意に、Ｍｅで置換されており、
Ｒ１．１．２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔであるか、
またはＲ１．１．１及びＲ１．１．２が一体となって、４員、５員もしくは６員の炭素環を形成しており、前記環が、任意に１つのＯを含み、前記環の炭素原子が置き換わっており、任意に、ＣＨ２ＯＨからなる群から選択した１つもしくは２つの残基で置換されており、
Ｒ１．２が、
・任意に、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＲ１．２．１Ｒ１．２．２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、またはそれぞれ任意に、Ｍｅで置換されたピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、
・それぞれ任意に、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＭｅ、＝Ｏからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されたベンゾチアゾリル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、
・任意に、ＮＨＣＯＭｅで置換された４，５−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｄ］チアゾール
から選択されており、
Ｒ１．２．１が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ１．２．２が、Ｈ、Ｍｅであり、
Ｒ２が、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ナフチルから選択されており、いずれも任意に、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｅｔからなる群から選択した１つまたは２つの残基で置換されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式１において、
Ａが、ＣＨ２、ＯまたはＮＭｅであり、
Ｒ１が、
【化２−１】
2020513005.tif 000151
【化２−２】
2020513005.tif 000152
【化２−３】
2020513005.tif 000153
【化２−４】
2020513005.tif 000154
【化２−５】
2020513005.tif 000155
【化２−６】
2020513005.tif 000156
【化２−７】
2020513005.tif 000157
【化２−８】
2020513005.tif 000158
【化２−９】
2020513005.tif 000159
から選択されており、
Ｒ２が、
【化３】
2020513005.tif 000160
から選択されており、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであるか、
またはＲ３及びＲ４が一体となって、ＣＨ２−ＣＨ２基を形成している、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化合物が、下記の式の共結晶であり、
【化４】
2020513005.tif 000161
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲンであり、
ｍが、１、２または３であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯＮＲ２ｂ．１Ｒ２ｂ．２、ハロゲンから選択されており、
Ｒ２ｂ．１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２ｂ．２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、
またはＲ２ｂ．１及びＲ２ｂ．２が一体となって、窒素原子と複素環を形成するＣ３−６アルキレン基であり、任意に、前記環の１つの炭素原子が、酸素原子に置き換えられており、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、０、０．５、１、１．５または２であり、
共結晶形成剤が、オロチン酸、馬尿酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−ピログルタミン酸、ニコチン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、サッカリン、ピペラジン、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、粘液酸（ガラクタル酸）、パモ酸（エンボン酸）、ステアリン酸、コール酸、デオキシコール酸、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、コハク酸アミド、ウラシル、Ｌ−リシン、Ｌ−プロリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アルギニン、グリシンからなる群から選択されている、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、下記の式の塩の結晶である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化５】
2020513005.tif 000162
【請求項９】
前記化合物が、請求項７に記載の式の化合物の共結晶を少なくとも１つと、製薬学的に許容可能な担体とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式１の化合物が、個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物の形態、または鏡像異性体的に純粋な化合物の形態を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、活性成分として、下記の式の化合物であって、
【化６】
2020513005.tif 000163
式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘが、塩化物または１／２ジベンゾイル酒石酸塩からなる群から選択したアニオンであり、
ｊが、１または２である１つ以上の前記化合物と、
第１の希釈剤、第２の希釈剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、追加の崩壊剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらに、追加の流動化剤を含む、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
希釈剤がさらに、セルロース粉末、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、エリトリトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプンまたはキシリトールを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、緑内障、筋緊張性ジストロフィ、血管性認知症、進行性核上麻痺からなる群からのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2020513005.tif 000164
2020513005.tif 000165