(57)【要約】  本発明は、式(I)の環状デプシペプチド化合物であって、式中、基Cy1、Cy2、R1、R2、R3、R4、Ra及びRbを有する少なくとも1つの炭素原子の立体化学配置が、天然起源の環状デプシペプチドPF1022Aと比べて反転している化合物を提供する。本発明は、動物を害する寄生虫に対して有効な化合物を含む組成物をも提供する。化合物及び組成物は、哺乳類及び鳥類の中又は上で寄生虫と戦うために使用可能である。本発明は、鳥類及び哺乳類の寄生虫外寄生を根絶、防除及び予防するための改善された方法をも提供する。2020504710.tif 000390                        (I)【選択図】なし
2020504710.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
2020504710.tif 000377
(I)
の駆虫性環状デプシペプチド又はその獣医学的に許容される塩
（式中：
Cy1及びCy2は、独立にアリール、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、若しくは基-CH2C(O)NHCH2CF3であり；又はR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3-C6環式基を形成し；
R’、R’’、R’’’及びR’’’’は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり；及び
(a) R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2、R3及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(b) R2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R3及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(c) R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R2及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(d) R4は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(e) R1及びR2は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R3及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(f) R1及びR3は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(g) R1及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2及びR3は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(h) R2及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR3は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(i) R2及びR3は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(j) R3及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR2は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(k) R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R4はC1-C8アルキルであり；又は
(l) R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1はC1-C8アルキルであり；又は
(m) R1、R3及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2はC1-C8アルキルであり；又は
(n) R1、R2及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びアルキルアミノ、ジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R3はC1-C8アルキルであり；又は
(o) R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；及び
基-CH2-Cy1、-CH2-Cy2、R1、R2、R3、R4、Ra及びRbを有する炭素原子は、下表1〜5に示すエントリーの1つの立体化学配置を有する）。
表1
2020504710.tif 000378
表2
2020504710.tif 000379
2020504710.tif 000380
表3
2020504710.tif 000381
2020504710.tif 000382
表4
2020504710.tif 000383
2020504710.tif 000384
表5
2020504710.tif 000385
2020504710.tif 000386
【請求項２】
基-CH2-Cy1及び-CH2-Cy2を有する炭素原子の立体化学配置が下表：
2020504710.tif 000387
に示す配置1、2又は3であり；
R1、R2、R3、R4を有する炭素原子の立体化学配置が(S)配置であり；かつ
Ra及びRbを有する炭素原子の立体化学配置が(R)配置である、
請求項１に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項３】
基-CH2-Cy1、-CH2-Cy2、R1、R2、R3、R4を有する炭素原子の立体化学配置が(S)配置であり、かつRa及びRbを有する炭素原子の立体化学配置が(R)配置である、
請求項１に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項４】
(f) R1及びR3が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2及びR4が、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(h) R2及びR4が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR3が、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(e) R1及びR2が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R3及びR4が、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(g) R1及びR4が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2及びR3が、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(i) R2及びR3が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR4が、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(j) R3及びR4が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR2が、それぞれ独立にC1-C8アルキルである、
請求項１〜３のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項５】
(a) R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2、R3及びR4が、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(b) R2が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R3及びR4が、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(c) R3が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R2及びR4が、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(d) R4が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R2及びR3が、それぞれ独立にC1-C8アルキルである、
請求項１〜３のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項６】
(k) R1、R2及びR3が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R4がC1-C8アルキルであり；又は
(l) R2、R3及びR4が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1がC1-C8アルキルであり；又は
(m) R1、R3及びR4が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2がC1-C8アルキルであり；又は
(n) R1、R2及びR4が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びアルキルアミノ、ジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R3がC1-C8アルキルである、
請求項１〜３のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項７】
(o) R1、R2、R3及びR4が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルである、
請求項１〜３のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項８】
R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つが、ハロゲンで置換されたC1-C8アルキルである、
請求項１〜７のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項９】
R1、R2、R3及びR4の1つが、ハロゲンで置換されたC1-C8アルキルである、
請求項８に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１０】
R1、R2、R3及びR4の2つが、ハロゲンで置換されたC1-C8アルキルである、
請求項８に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１１】
R1、R2、R3及びR4の3つが、ハロゲンで置換されたC1-C8アルキルである、
請求項８に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１２】
R1、R2、R3及びR4のそれぞれが、ハロゲンで置換されたC1-C8アルキルである、
請求項8に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１３】
R1及びR3が、ハロゲンで置換されたC1-C8アルキルである、
請求項１０に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１４】
R2及びR4が、ハロゲンで置換されたC1-C8アルキルである、
請求項１０に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１５】
ハロゲンがフルオロである、請求項８〜１４のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１６】
R1、R2、R3及びR4が、独立に下記基G-1：
【化２】
2020504710.tif 000388
G-1
（基中、R1A、R1B、R1C、R1D及びR1Eは、独立に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、C1-3ハロアルキルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、C1-3ジハロアルキルアミノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキルチオ又はC1-3ハロアルキルチオである）
である、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１７】
R1A、R1B、R1Cが、独立に水素、メチル、トリフルオロメチル又はフルオロであり；かつ
R1D及びR1Eが、独立に水素、メチル又はフルオロである、
請求項１６に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１８】
R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つがG-1であり、基中、R1Aはフルオロであり；かつR1D及びR1Eは水素である、
請求項１７に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項１９】
R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つがG-1であり、基中、
R1A、R1B、R1Cは、独立にメチル又はフルオロであり；かつ
R1D及びR1Eは、独立に水素又はフルオロである、
請求項１７に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２０】
R1、R2、R3及びR4の少なくとも1つがCH2F、CHF2又はCF3である、
請求項１に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２１】
Cy1及びCy2が、独立にフェニル、5員又は6員ヘテロアリールであり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールで置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２２】
Cy1及びCy2が、独立に、ハロゲン、-CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R5R6NC(O)-及びヘテロシクリルで置換されたフェニル、5員又は6員ヘテロアリールである、請求項２１に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２３】
Cy1及びCy2が、独立に、ヘテロシクリル、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ又はシアノで置換されたフェニル、5員又は6員ヘテロアリールである、請求項２２に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２４】
Cy1及びCy2が、独立に、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルで置換されたフェニル、5員ヘテロアリール又はピリジニルである、請求項２３に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２５】
Cy1及びCy2が、独立にフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルであり、独立にR5R6NC(O)-で置換されていてもよく、ここで、R5及びR6は、独立に水素、-CH2C(O)NHCH2CF3であるか又はR5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒にC3-C6環状アミンを形成している、請求項２２に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２６】
Cy1及びCy2が、独立に下記基R1〜R8：
【化３】
2020504710.tif 000389
（基中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8及びY9は、それぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよい）である、
請求項１に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２７】
X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである、
請求項２６に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２８】
X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルである、
請求項２６に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項２９】
X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3又はCF2CF3である、
請求項２６に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項３０】
X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が、独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、-SCH2CF3、-SCHFCF3又は-SCF2CF3である、
請求項２６に記載の駆虫性環状デプシペプチド。
【請求項３１】
有効量の請求項１〜３０のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、獣医学的に許容される担体と共に含む、駆虫性獣医用組成物。
【請求項３２】
有効量の請求項１〜３０のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、第2の殺寄生虫活性薬及び獣医学的に許容される担体と共に含む、駆虫性獣医用組成物。
【請求項３３】
動物の寄生虫感染又は外寄生の治療又は予防方法であって、前記動物に殺寄生虫的に有効な量の請求項１〜３０のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記方法が、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)による寄生虫感染を予防する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
動物の寄生虫感染又は寄生虫外寄生の治療又は予防に用いるための、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
動物の中又は上の寄生虫感染又は寄生虫外寄生の治療又は予防用薬物の製造における、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、内部寄生虫及び外部寄生虫に対して優れた活性を有する新規駆虫性デプシペプチド化合物に関する。本発明は、該化合物を含む組成物並びに動物の寄生虫外寄生及び／又は感染を根絶、防除、及び予防するための方法及び該化合物の使用にも関する。本発明の化合物を動物、特に哺乳類、魚類及び鳥類に投与して、寄生虫感染を予防又は治療することができる。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、参照することによりその全体を本明細書に援用する2016年11月16日に提出された米国仮特許出願第62/423,182号に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
哺乳類及び鳥類等の動物は、多くの場合、寄生虫外寄生を受けやすい。これらの寄生虫はノミ及びマダニ等の外部寄生虫であり得る。動物及びヒトは、例えば、線虫又は回虫と記述される群の寄生虫によって最も頻繁に引き起こされる蠕虫症を含め、内部寄生虫感染にも悩まされる。これらの寄生虫は、ブタ、ヒツジ、ウマ、及びウシに苛酷な経済的損失をもたらすのみならず、コンパニオンアニマル(例えばネコ及びイヌ)及び家禽類に影響を与える。他の寄生虫としては、アンシロストーマ属(Ancylostoma)、ネカトール属(Necator)、アスカリス属(Ascaris)、ストロンギロイデス属(Strongyloides)、トリキネラ属(Trichinella)、キャピラリア属(Capillaria)、トキソカラ属(Toxocara)、トキサスカリス属(Toxascaris)、トリクリス属(Trichuris)、エンテロビウス属(Enterobius)を含め、動物及びヒトの胃腸管に存在するもの並びに血液又は他の組織及び器官に見られる寄生虫、例えばフィラリア虫並びにストロンギロイデス属(Strongyloides)、トキソカラ属(Toxocara)及びトリキネラ属(Trichinella)の腸管外期のものが挙げられる。
【０００４】
哺乳類に深刻な害を及ぼす一タイプの内部寄生虫は、イヌ糸状虫(Heartworm)としても知られるディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)である。他のフィラリア内部寄生虫としては、ヒトにも感染し得るディロフィラリア・レペンス(Dirofilaria repens)及びディロフィラリア・ホンコンゲンシス(Dirofilaria honkongensis)が挙げられる。最も一般的な宿主はイヌ及びネコであるが、フェレット及びアライグマ等の他の哺乳類が感染することもある。イヌ糸状虫は、数ライフステージを経験した後に成虫になって宿主哺乳類の肺動脈に感染する。イヌ糸状虫は、それらの生活環を完成するための中間宿主として蚊を必要とする。イヌが蚊に噛まれたときの初期感染と、心臓及び肺動脈内で生活する成虫への虫の成熟との間の期間は、イヌでは6〜7カ月であり、「検出潜伏期(prepatent period)」として知られる。L3幼虫は、蚊の血液供給中に蚊の口部(口唇)の先端に移動し、蚊から離れてイヌの皮膚上に沈着され、それから咬創を通って宿主の中に移動する。大部分のL3幼虫は、感染後1〜3日以内にイヌの皮下組織内で第4期幼虫(L4)に脱皮する。次に、該幼虫は胸部及び腹部の筋肉に移動し、感染後40〜60日で、第5期幼虫(L5、未熟成虫)に脱皮する。感染後75日と120日の間に、これらの未熟イヌ糸状虫は次に血流に入り、心臓を介して運ばれて肺動脈内に住む。感染後約7カ月で、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)成虫は十分に成熟し、肺動脈及び右心室内で有性生殖する。成虫の雄は長さが約15cmであり、雌は長さが約25cmであり、それらの成虫としての正常寿命は約5年であると計算される。
【０００５】
フィラリア症は重篤な生命を脅かす疾患である。イヌ糸状虫症は予防可能であり、イヌ糸状虫風土地域では予防処置が優先事項である。殺成虫剤(例えばメラルソミン二塩酸塩)による成熟イヌ糸状虫症の治療は費用がかかり、重篤な副作用を引き起こす恐れがあるので、幼虫の発育を中断する薬物の毎月投与による予防が広く利用されている。イヌの市販イヌ糸状虫予防治療薬の目標は、感染後のディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)の生活環を中断することによって、該寄生虫の成虫イヌ糸状虫への発育を阻止することである。
大環状ラクトン(ML、例えばイベルメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びセラメクチン)は、最も一般的な化学的予防薬であり、1カ月又は6カ月間隔で投与される。これらの薬剤は、蚊によって沈着されたディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)感染性第3期幼虫(L3)並びに成熟第4期幼虫(L4)に効果的だった。毎月投与されると、MLは前の30日以内に獲得されたL3及びL4幼虫を殺し、結果として、成虫によって引き起こされる疾患を予防する。MLを毎月感染イヌに用いて、成虫の生殖を抑制し、ミクロフィラリアを除去し、それによって伝播を低減させ、それによって成虫の摩減(attrition)を徐々に引き起こすこともできる(Vet. Parasitol. 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206)。
【０００６】
近年、毎月予防用量の大環状ラクトン薬を受けているにもかかわらず、イヌが成熟イヌ糸状虫症にかかる効力欠如(lack of efficacy)(LOE)事例数の増加が報告されている。例えば、最近Atkinsら(Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113)は、イヌ糸状虫予防薬物療法を受けながら、イヌ糸状虫抗原陽性結果が出たイヌの事例数がますます増加していると報告した。これは、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)の一部の集団がイヌ糸状虫予防薬への選択的耐性を発現したことを示唆している(American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5.)。このように、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)及び他の内部寄生虫に対する活性が改善された新しい駆虫薬の開発が継続的に要望されている。
【０００７】
動物の内部寄生虫感染症を治療する当技術分野には種々の殺寄生虫薬が存在する。大環状ラクトンに加えて、抗寄生虫活性を有する環状デプシペプチドが知られている。Sasakiら(J. Antibiotics 45: 692-697 (1992)参照)によってミセリア・ステリリア(Mycelia sterilia)から単離された24員シクロオクタデプシペプチドであるPF1022Aは、種々の内部寄生虫に対してインビボで広い駆虫活性を低毒性で示すことが分かった。PF1022Aの構造を、指摘されたキラル炭素原子の絶対立体化学配置と共に以下に示す。
【０００８】
【化１】
2020504710.tif 000003
【０００９】
これらの化合物は、例えば、とりわけ、参照することにより本明細書に援用する米国特許第5,514,773号；第5,747,448号；第5,646,244号；第5,874,530号に記載されている。エモデプシドは、PF1022Aの半合成類似体であり、フェニルラクタート基のアリール環のパラ位にモルホリン基を含有する。エモデプシドは、ネコ及びイヌの寄生虫処置用の製品Profender(登録商標)においてプラジカンテルと併用される強力な駆虫薬である。しかしながら、PF1022A及びエモデプシドの抗寄生虫活性は、特定寄生虫の処置、特にイヌ糸状虫症の確立を予防するための哺乳類のディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)の防除には不十分である。従って、当技術分野には、寄生虫、特に内部寄生虫、例えば線虫及びイヌ糸状虫等のフィラリア虫等に対して動物、例えば哺乳類、魚類及び鳥類の治療及び保護にさらに効果的な抗寄生虫薬が要望されている。
【００１０】
本出願におけるいずれの文書の引用又は特定も、該文書が本発明に対する先行技術として利用可能であるとの承認でないことを明記する。いずれもの前述の出願、及びその中で又はそれらの審査中に引用された全ての文書(「出願引用文書」)及び該出願引用文書で引用又は参照された全ての文書、並びに本明細書で引用又は参照された全ての文書(「本明細書引用文書」)、並びに本明細書引用文書で引用又は参照された全ての文書は、本明細書又は参照によって本明細書に援用するいずれもの文書で言及されたいずれもの製品に関するいずれもの製造業者の説明書、明細書、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照によって本明細書に組み込まれ、かつ本発明の実施に利用可能である。
【発明の概要】
【００１１】
発明の概要
本発明は、優れた駆虫活性を有する新規かつ独創的な環状デプシペプチド化合物を提供する。本発明の化合物は、天然起源の化合物PF1022Aに関連する24員環状デプシペプチドであり、キラル中心の少なくとも1つの立体化学配置が、天然起源のPF1022Aの対応キラル中心と比べて反転している。さらに、本発明の化合物においては、フェニルラクタート部分のフェニル環の少なくとも1つ及び／又はPF1022Aの天然起源のN-メチルロイシン部分の2-メチルプロピル基の少なくとも1つが特定置換基で置換されている。本発明は、新規デプシペプチド化合物を含む組成物、該化合物を用いて動物の寄生虫感染及び／又は外寄生を治療及び予防するのためにデプシペプチド化合物を含む方法及び使用をも提供する。
一実施形態では、本発明は、下記式(I)：
【００１２】
【化２】
2020504710.tif 000004
(I)
【００１３】
の環状デプシペプチド化合物又はその獣医学的に許容される塩を提供する。式中、Cy1、Cy2、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、下記定義どおりであり、かつ基-CH2-Cy1、-CH2-Cy2、R1、R2、R3、R4、Ra及びRbを有する炭素原子の少なくとも1つの立体化学配置は、天然物PF1022Aの対応炭素原子についての立体化学配置と比べて反転した立体化学配置を有する。例えば、PF1022Aでは、フェニルラクタート部分の-CH2Ph基を有する炭素原子は(R)配置を有する。-CH2Cy1及び／又は-CH2Cy2基を有する炭素原子が反転した立体化学配置を有する本発明の式(I)の化合物では、それらの炭素原子は(S)配置を有することになる。
【００１４】
本発明は、発明化合物、又はその塩を、医薬的に許容される担体又は希釈剤と共に含む獣医用組成物をも提供する。
別の実施形態では、本発明は本発明の新規デプシペプチド化合物の塩形態を提供する。
発明化合物及び該化合物を含む組成物は、哺乳類、魚類及び鳥類が一般的に遭遇する全ての内部寄生虫を哺乳類、魚類及び鳥類、特に、ネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ブタ、ヒツジ及びウシから取り除く目的でのこれらの宿主の内部寄生虫の処置及び予防に非常に有効である。
一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、内部寄生虫、例えば動物及びヒトの消化管のフィラリア(例えばイヌ糸状虫)、鉤虫、鞭虫及び回虫に対して非常に有効である。特定実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、大環状ラクトンによる処置に感受性が低いディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)(イヌ糸状虫)単離菌に対して有効である。別の実施形態では、本発明の新規かつ独創的なデプシペプチドは、市販又は公知の大環状ラクトン活性薬による処置に感受性が低い線虫による動物の感染の治療及び予防に有効である。
特定実施形態では、本発明は、内部寄生虫及び場合により外部寄生虫に対しても、動物に与えられる保護の範囲を広げる少なくとも第2の活性薬と組み合わせた本発明の新規デプシペプチドの組み合わせを含む組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、動物の寄生虫感染又は外寄生の治療及び予防方法であって、本発明の式(I)の少なくとも1種の化合物を動物に投与することを含む方法にも関する。本発明には、動物の寄生虫感染及び／又は外寄生の治療及び／又は予防のための化合物の使用並びに動物の寄生虫感染及び／又は外寄生の治療及び／又は予防用薬物の調製における化合物の使用も含まれる。
本発明内にはいずれの既知製品、該製品の製造プロセス、又は該製品の使用方法をも、出願人が本発明にその権利を留保するように包含せず、それによっていずれの既知製品、プロセス、又は方法の放棄をも開示することが本発明の目的である。
本開示、特に特許請求の範囲及び／又はパラグラフにおいては、「含む(comprises)」、「含まれる(comprised)」、「含むこと(comprising)」等の用語は、米国特許法でそれに割り当てられた意味を有し得ること；例えば、それらは「包含する(includes)」、「包含される(included)」、「包含すること(including)」等を意味し得ること；並びに用語「から本質的に成ること(consisting essentially of)」及び「から本質的に成る(consists essentially of)」は、米国特許法でそれらが属すると考えられる意味を有することが認められ；例えば、それらは明示的に記載されない要素を斟酌するが、先行技術に見られるか又は本発明の基本的若しくは新規特徴に影響を与える要素を排除する。
これら及び他の実施形態は、下記詳細な説明によって開示されるか又は下記詳細な説明から明らかであり、かつ下記詳細な説明によって包含される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本発明は、動物の寄生虫感染症及び／又は外寄生の治療又は予防のための、内部寄生虫に対して、特定実施形態では外部寄生虫に対しても殺寄生虫活性を有する式(I)の新規かつ独創的な環状デプシペプチド化合物、又はその獣医用塩、並びに該化合物又は塩を含む組成物を提供する。動物の寄生虫感染及び／又は外寄生の治療又は予防方法であって、有効量の本発明のデプシペプチド化合物、又はその塩を動物に投与することを含む方法をも提供する。
本明細書に記載の式(I)の新規かつ独創的な環状デプシペプチド及びそれらの医薬的又は獣医学的に許容される塩は、内部寄生虫の防除に特に有効である。内部寄生虫としては、限定するものではないが、線虫(例えば回虫、鉤虫、及び鞭虫)及びフィラリア虫、例えばディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)(イヌ糸状虫)等が挙げられる。特定実施形態では、本発明の新規環状デプシペプチドは、PF1022A及びエモペプシドを含めた既知の環状デプシペプチドと比べて内部寄生虫に対して顕著に高い効力を有するこが分かった。さらに、本発明の新規環状デプシペプチドは、動物の体内における代謝的変異に顕著に高い耐性を示し、その結果、それらはより長い持続時間にわたって宿主動物の体内でより高い濃度を維持し、内部寄生虫に対してより高い活性レベルを維持することを発見した。
【００１７】
一実施形態では、本発明の環状デプシペプチドは、大環状ラクトンに耐性の寄生虫の単離株を含め、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)(ミクロフィラリア及び幼虫期)等のフィラリア虫に対して非常に有効であることが分かった。他の実施形態では、本発明の化合物は、PF1022A及びエモペプシド等の既知環状デプシペプチドでは効果的に防除されない内部寄生虫のに対して有効である。
別の実施形態では、本発明の特定の環状デプシペプチドは、ノミ及びマダニ等の外部寄生虫に対する活性を有することが分かった。従って、特定実施形態では環状デプシペプチドは、内部寄生虫と外部寄生虫の両方に対して駆虫活性を有し得る。
【００１８】
本発明は、少なくとも下記特徴を有する。
(a)一実施形態では、本発明は、内部寄生虫に対して活性であり、外部寄生虫に対して活性な場合もある式(I)の新規環状デプシペプチド化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩を提供し；
(b)殺寄生虫的に有効な量の式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、医薬的若しくは獣医学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む獣医用組成物；
(c)殺寄生虫的に有効な量の本発明の環状デプシペプチド化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、1種以上の他の活性薬及び医薬的若しくは獣医学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む獣医用組成物；
(d)動物の中又は上の寄生虫外寄生及び／又は感染の治療方法であって、殺寄生虫的に有効な量の式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、場合により1種以上の追加活性薬と共に、それを必要とする動物に投与することを含む方法を提供し；
(e)動物の寄生虫外寄生及び／又は感染の予防方法であって、殺寄生虫的に有効な量の式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、場合により1種以上の追加活性薬と共に、それを必要とする動物に投与することを含む方法；
(f)動物の寄生虫感染及び／又は寄生虫外寄生の治療又は予防のための、式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩の使用；
(g)動物の寄生虫感染及び／又は寄生虫外寄生の治療又は予防用獣医薬の製造における、式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩の使用；
(h)式(I)の化合物の調製プロセス。
【００１９】
定義
本明細書で使用する用語は、特に断りのない限り当技術分野におけるそれらの通例の意味を有する。環状デプシペプチド式(I)の可変要素の定義で述べる有機部分は、用語ハロゲンのように−すなわち、個々の群員−ハロゲンについてはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの個々のリストの総称である。接頭辞Cn-Cmは、いずれの場合も該基中の可能な炭素原子数を示す。
用語「アルキル」は、飽和した直鎖、分岐、一級、二級又は三級炭化水素を指し、1〜12個の原子を有するものが含まれる。一部の実施形態では、アルキル基には、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4又はC1-C3アルキル基が含まれる。C1-C10アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
【００２０】
環式アルキル基は、「シクロアルキル」と呼ばれることもあり、これには、単環又は複数の縮合環を有する炭素原子数3〜10のものが含まれる。シクロアルキル基の非限定例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等がある。
炭素環式基は、排他的に炭素で構成されている環式基である。炭素環式基は、フェニル等の芳香環とシクロヘキシル等の非芳香環の両方を含み、これには単環又は複数の縮合環を有する炭素原子数が3〜14のものがある。
本明細書に記載のアルキル及びシクロアルキル及び炭素環式基は非置換であってよく、或いはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物学的活性を阻害しない任意の他の生存可能な官能基から成る群より選択され、保護されていないか、又は必要に応じて、当業者に周知なように、例えば、参照することによりここに援用するGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999に教示されているように、保護された1つ以上の成分で置換されていてもよい。
【００２１】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直線及び分岐した両炭素鎖を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、C2-C12アルケニル基が含まれ得る。他の実施形態では、アルケニルとしてC2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルケニル基が挙げられる。アルケニルの一実施形態では、二重結合数は1〜3であり；アルケニルの別の実施形態では二重結合数は1である。分子上のアルケニル部分の位置によっては炭素-炭素二重結合数及び炭素数の他の範囲も企図される。「C2-C10-アルケニル」基は、鎖内に複数の二重結合を含んでよい。例としては、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル；1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。
【００２２】
「シクロアルケニル」は、単環又は複数の縮合環を有し、縮合環は、付着点がシクロアルケニル環原子へのものであるという条件で、シクロアルケニルであってもなくてもよい、4〜10個の炭素原子、好ましくは5〜8個の炭素原子の一価環式アルケニル基を指す。シクロアルケニル基の例には、例として、シクロペンテン-4-イル、シクロオクテン-5-イル等がある。アルケニル及びシクロアルケニル基は、非置換であってよく、或いはアルキルについて上述したように1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直線及び分岐した両炭素鎖を指す。アルキニルの一実施形態では、三重結合数は1〜3であり；アルキニルの別の実施形態では、三重結合数は1である。一部の実施形態では、アルキニル基は、2〜12個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニル基には、C2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルキニル基が含まれ得る。分子上のアルキニル部分の位置によっては炭素-炭素三重結合数及び炭素数の他の範囲も企図される。例えば、本明細書で使用する用語「C2-C10-アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等が挙げられる。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここで定義したとおりのアルキル基を指す。例えばC1-C4-ハロアルキルとしては、限定するものではないが、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、2-フルオロ-2-メチルプロピル等が挙げられる。
本明細書で使用する用語「フルオロアルキル」は、水素原子の1個以上がフッ素原子に置き換えられているアルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、2-フルオロ-2-メチルプロピル又はペンタフルオロエチルを指す。
用語「ハロアルケニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここで定義したとおりのアルケニル基を指す。
用語「ハロアルキニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここで定義したとおりのアルキニル基を指す。
【００２４】
「アルコキシ」はアルキル-O-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニルオキシ」、「ハロアルキニルオキシ」、「シクロアルコキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ハロシクロアルコキシ」、及び「ハロシクロアルケニルオキシ」は、それぞれ、基アルケニル-O-、アルキニル-O-、ハロアルキル-O-、ハロアルケニル-O-、ハロアルキニル-O-、シクロアルキル-O-、シクロアルケニル-O-、ハロシクロアルキル-O-、及びハロシクロアルケニル-O-を指し、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル、及びハロシクロアルケニルは上記定義どおりである。C1-C6-アルコキシの例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、n-ブトキシ、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチル-プロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ等が挙げられる。
【００２５】
「アリール」は、単環又は複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指す。アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、及びナフチルがある。一部の実施形態ではアリールには、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが含まれる。アリール基は、非置換であってよく、或いはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル-スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、-SF5、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、ジ(アルケニル)-アミノ、ジ(アルキニル)アミノ、又はトリアルキルシリルから選択される1つ以上の成分で置換されていてもよい。
【００２６】
用語「アラルキル」は、親化合物にジラジカルアルキレンブリッジ、(-CH2-)n（nは1〜12であり、「アリール」は上記定義どおりである）を介して結合しているアリール基を指す。
「ヘテロアリール」は、環内に1個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子の一価芳香族基を指す。一実施形態では、ヘテロアリールという用語には、5員及び6員ヘテロアリール基が含まれる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル若しくはフリル)又は複数の縮合環を有することができる。但し、付着点がヘテロアリール環原子を介することを条件とする。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル(quinoxalinnyl)、フラニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジル、又はピロロピリミジルが挙げられる。ヘテロアリール環は、非置換であってよく、或いはアリールについて上述したように1つ以上の成分で置換されていてもよい。
【００２７】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロ環」は、1個以上の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子を環内に有する完全飽和又は不飽和の環式基、例えば、3-7員単環式、7-11員二環式、又は10-15 員三環式環系を指し、1〜4又は1〜3のヘテロ原子数が好ましい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてよい。ヘテロ環式基は、環又は環系のいずれのヘテロ原子又は炭素原子に付着されていてもよく、非置換であってよく、或いはアリール基について上述したように1つ以上の成分で置換されていてもよい。
典型的単環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
【００２８】
典型的二環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
用語「アルキルチオ」はアルキル-S-を指し、「アルキル」は上記定義どおりである。一部の実施形態では、アルキルチオ基のアルキル成分にはC1-C10、C1-C8、C1-C6 C1-C4又はC1-C3アルキル基が含まれる。例えば、C1-C4-アルキルチオとしては、限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、ブチルチオ、1-メチルプロピルチオ、2-メチルプロピルチオ又は1,1-ジメチルエチルチオがある。
同様に、用語「ハロアルキルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「ハロシクロアルキルチオ」は、それぞれ、基-S-ハロアルキル、-S-シクロアルキル、及び-S-ハロシクロアルキルを指し、用語「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、及び「ハロシクロアルキル」は上記定義どおりである。
【００２９】
用語「アルキルスルフィニル」は基アルキル-S(=O)-を指し、「アルキル」は上記定義どおりである。一部の実施形態では、アルキルスルフィニル基のアルキル成分には、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4又はC1-C3アルキル基が含まれる。例としては、限定するものではないが、-SO-CH3、-SO-C2H5、n-プロピルスルフィニル、1-メチルエチルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、1-メチルプロピルスルフィニル、2-メチルプロピルスルフィニル、1,1-ジメチルエチルスルフィニル、n-ペンチルスルフィニル、1-メチルブチルスルフィニル、2-メチルブチルスルフィニル、3-メチルブチルスルフィニル、1,1-ジメチルプロピルスルフィニル、1,2-ジメチルプロピルスルフィニル、2,2-ジメチルプロピルスルフィニル、1-エチルプロピルスルフィニル、n-ヘキシルスルフィニル、1-メチルペンチルスルフィニル、2-メチルペンチルスルフィニル、3-メチルペンチルスルフィニル、4-メチルペンチルスルフィニル、1,1-ジメチルブチルスルフィニル、1,2-ジメチルブチルスルフィニル、1,3-ジメチルブチルスルフィニル、2,2-ジメチルブチルスルフィニル、2,3-ジメチルブチルスルフィニル、3,3-ジメチルブチルスルフィニル、1-エチルブチルスルフィニル、2-エチルブチルスルフィニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルフィニル、1,2,2-トリメチルプロピルスルフィニル、1-エチル-1-メチルプロピルスルフィニル又は1-エチル-2-メチルプロピルスルフィニルが挙げられる。
【００３０】
同様に、用語「アルケニルスルフィニル」、「アルキニルスルフィニル」、「ハロアルキルスルフィニル」、「ハロアルケニルスルフィニル」、及び「ハロアルキニルスルフィニル」は、基アルケニル-S(=O)-、アルキニル-S(=O)-、及びハロアルキル-S(=O)-、ハロアルケニル-S(=O)-、及びハロアルキニル-S(=O)-を指し、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は上記定義どおりである。
用語「アルキルスルホニル」は基アルキル-S(=O)2-を指し、用語「アルキル」は上記定義どおりである。一部の実施形態では、アルキルスルホニル基のアルキル成分には、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6又はC1-C4アルキル基が含まれる。例としては、限定するものではないが、-SO2-CH3、-SO2-C2H5、n-プロピルスルホニル、-SO2-CH(CH3)2、n-ブチルスルホニル、1-メチルプロピルスルホニル、2-メチルプロピルスルホニル、-SO2-C(CH3)3、n-ペンチルスルホニル、1-メチルブチルスルホニル、2-メチルブチルスルホニル、3-メチルブチルスルホニル、1,1-ジメチルプロピルスルホニル、1,2-ジメチルプロピルスルホニル、2,2-ジメチルプロピルスルホニル、1-エチルプロピルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、1-メチルペンチルスルホニル、2-メチルペンチルスルホニル、3-メチルペンチルスルホニル、4-メチルペンチルスルホニル、1,1-ジメチルブチルスルホニル、1,2-ジメチルブチルスルホニル、1,3-ジメチルブチルスルホニル、2,2-ジメチルブチルスルホニル、2,3-ジメチルブチルスルホニル、3,3-ジメチルブチルスルホニル、1-エチルブチルスルホニル、2-エチルブチルスルホニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルホニル、1,2,2-トリメチルプロピルスルホニル、1-エチル-1-メチルプロピルスルホニル又は1-エチル-2-メチルプロピルスルホニル等が挙げられる。
【００３１】
用語「アルケニルフルホニル(fulfonyl)」、「アルキニルスルホニル」、「ハロアルキルスルホニル」、「ハロアルケニルスルホニル」、及び「ハロアルキニルスルホニル」は、基アルケニル-S(=O)2-、アルキニル-S(=O)2-、及びハロアルキル-S(=O)2-、ハロアルケニル-S(=O)2-、及びハロアルキニル-S(=O)2-を指し、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、上記定義どおりである。
用語「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」。「アルキニルアミノ」、「ジ(アルケニル)アミノ」、及び「ジ(アルキニル)アミノ」は、基-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル)、-N(アルケニル)2及び-N(アルキニル)2を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」は上記定義どおりである。一部の実施形態では、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基のアルキル成分には、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6又はC1-C4アルキル基が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物：
本発明の化合物は、線虫及びフィラリア虫(ミクロフィラリア及び幼虫期)等の内部寄生虫に対して、場合によってはノミ及びマダニ等の外部寄生虫に対しても強力な活性を有する24員環状デプシペプチド化合物である。一実施形態では本発明は、下記式の環状デプシペプチド化合物又はその獣医学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
【化３】
2020504710.tif 000005
(I)
【００３４】
式中：
Cy1及びCy2は、独立にアリール、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロ環であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、若しくは基-CH2C(O)NHCH2CF3であり；又はR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3-C6環式基を形成し；
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’はそれぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり；及び
(a) R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2、R3及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(b) R2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R3及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(c) R3は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R2及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(d) R4は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(e) R1及びR2は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R3及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(f) R1及びR3は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(g) R1及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2及びR3は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(h) R2及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR3は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(i) R2及びR3は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR4は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(j) R3及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1及びR2は、それぞれ独立にC1-C8アルキルであり；又は
(k) R1、R2及びR3は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R4はC1-C8アルキルであり；又は
(l) R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R1はC1-C8アルキルであり;又は
(m) R1、R3及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R2はC1-C8アルキルであり；又は
(n) R1、R2及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びアルキルアミノ、ジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；かつ
R3はC1-C8アルキルであり；又は
(o) R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキルであり；及び
基-CH2-Cy1、-CH2-Cy2、R1、R2、R3、R4、Ra及びRbを有する炭素原子の立体化学配置は、天然起源のPF1022A中の対応炭素原子の立体化学配置を基準にして下表1〜5から選択される。
【００３５】
表1
2020504710.tif 000006
【００３６】
表2
2020504710.tif 000007
2020504710.tif 000008
2020504710.tif 000009
【００３７】
表3
2020504710.tif 000010
2020504710.tif 000011
【００３８】
表4
2020504710.tif 000012
2020504710.tif 000013
【００３９】
表5
2020504710.tif 000014
2020504710.tif 000015
【００４０】
一実施形態では、Ra及びRbはそれぞれメチル又はトリフルオロメチルである。別の実施形態では、Ra及びRbの一方はメチル又はトリフルオロメチルであり、Ra及びRbの他方は水素であり得る。別の実施形態では、Ra及びRbが両方とも水素であり得る。別の実施形態では、Ra及びRbは両方ともメチルである。さらに別の実施形態では、Ra及びRbはメチルであり、かつそれらを有する炭素原子の立体化学配置はPF1022Aの立体化学配置と一致する。別の実施形態では、Ra及びRbはメチルであり、かつそれらを有する炭素原子の立体化学配置は、PF1022Aの対応位置と比べて反転している。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、-CH2Cy1又は-CH2Cy2を有する炭素原子の少なくとも1つがPF1022Aの立体化学配置と比べて反転している化合物を提供する。別の実施形態では、-CH2Cy1及び-CH2Cy2を有する両炭素原子の立体化学配置はPF1022Aと比べて反転している。別の実施形態では、本発明は、-CH2Cy1又は-CH2Cy2を有する炭素原子がPF1022Aの立体化学配置と比べて反転し、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素原子がPF1022Aと比べて天然の立体化学配置を有する化合物を提供する。別の実施形態では、-CH2Cy1及び-CH2Cy2を有する両炭素原子の立体化学配置は、PF1022Aと比べて反転し、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素原子はPF1022Aと比べて天然の立体化学配置を有する。
さらに別の実施形態では、本発明は、-CH2Cy1又は-CH2Cy2を有する炭素原子がPF1022Aと比べて反転し、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素の1つの立体化学配置も反転している化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、-CH2Cy1又は-CH2Cy2を有する炭素原子がPF1022Aと比べて反転し、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素の2つの立体化学配置も反転している化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、-CH2Cy1又は-CH2Cy2を有する炭素原子がPF1022Aと比べて反転し、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素の3つの立体化学配置も反転している化合物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、-CH2Cy1又は-CH2Cy2を有する炭素原子がPF1022Aと比べて反転し、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素の4つ全ての立体化学配置も反転している化合物を提供する。
【００４２】
別の実施形態では、CH2Cy1及び-CH2Cy2を有する両炭素原子の立体化学配置がPF1022Aの対応炭素原子と同一であり、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素原子の1つの立体化学配置がPF1022Aと比べて反転している。別の実施形態では、-CH2Cy1及び-CH2Cy2を有する両炭素原子の立体化学配置がPF1022Aの対応炭素原子と同一であり、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素原子の2つの立体化学配置がPF1022Aと比べて反転している。さらに別の実施形態では、-CH2Cy1及び-CH2Cy2を有する両炭素原子の立体化学配置がPF1022Aの対応炭素原子と同一であり、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素原子の3つの立体化学配置がPF1022Aと比べて反転している。さらに別の実施形態では、-CH2Cy1及び-CH2Cy2を有する両炭素原子の立体化学配置がPF1022Aの対応炭素原子と同一であり、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素原子の全4つの1つの立体化学配置がPF1022Aと比べて反転している。
【００４３】
別の実施形態では、Ra及びRbを有する炭素原子の少なくとも1つの立体化学配置がPF1022Aの対応炭素原子と比べて反転している化合物を提供する。別の実施形態では、Ra及びRbを有する炭素原子の両方の立体化学配置がPF1022Aの対応炭素原子と比べて反転している。
さらに別の実施形態では、本発明は、-CH2Cy1又は-CH2Cy2を有する炭素原子の少なくとも1つ並びにRa及びRbを有する炭素原子の少なくとも1つがPF1022Aと比べて反転し、かつR1、R2、R3及びR4を有する炭素の立体化学配置がPF1022Aの対応炭素原子と同じ立体化学配置である化合物を提供する。別の実施形態では、R1、R2、R3及びR4を有する炭素原子の少なくとも1つ並びにRa及びRbを有する炭素原子の少なくとも1つがPF1022Aと比べて反転し、かつCy1及びCy2を有する炭素の立体化学配置がPF1022Aの対応炭素原子と同じ立体化学配置である。別の実施形態では、R1、R2、R3及びR4を有する炭素原子の少なくとも1つ並びにRa及びRbを有する炭素原子の少なくとも1つ並びにCy1及びCy2を有する炭素原子の少なくとも1つがPF1022Aと比べて反転している。
【００４４】
Cy1及びCy2基
本発明の種々の実施形態において、上表1〜5に記載の立体化学配置を有する式(I)の化合物中の基Cy1及びCy2についてさらに後述する。Cy1及びCy2について述べたタイプの基は、表1〜5に規定の立体化学配置を有するいずれの化合物にも含まれる得ることが分かるであろう。一実施形態では、上表1〜5に記載の立体化学配置を有する式(I)の各化合物中のCy1及びCy2は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００４５】
別の実施形態では、式(I)の化合物中のCy1及びCy2は、独立にフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、任意独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択され1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００４６】
別の実施形態では、式(I)の各化合物中のCy1及びCy2は、独立に6-12員二環式アリール又はヘテロアリール基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、 SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００４７】
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に二環式ヘテロ環式基であり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００４８】
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立にフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、ビフェニレン、フルオレン、アントラセン、アセナフテン、フェナントレン又はインダニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上置換基でさらに独立に置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００４９】
さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立にピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジル又はピロロピリミジルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００５０】
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立にピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル又はトリアジニルであり、任意独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００５１】
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立にインドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フタラジニル、1,2,3-ベンゾトリアジニル、1,2,4-ベンゾトリアジニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００５２】
一実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、ヘテロシクリルで置換されたフェニルである。さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、ヘテロシクリルで置換された6員ヘテロアリール基である。さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、ヘテロシクリル基で置換されたヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、ヘテロシクリルで置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
一実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジノ又はピペリジノで置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
一実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、-SF5、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4ハロアルケニル、C2-C4アルキニル、C2-C4ハロアルキニル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、C1-C3アルキルアミノ又はC1-C3ジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3又は-CF2CF3で置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
【００５３】
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-SCH3、-SCF3、-SCH2CF3、-SCHFCF3、-SCF2CF3、-S(O)CH3、-S(O)CF3、-S(O)CH2CF3、-S(O)CHFCF3、-S(O)CF2CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、-S(O)2CH2CF3、-S(O)2CHFCF3、-S(O)2CF2CF3又はSF5で置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルで置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4ハロアルケニル、C2-C4アルキニル、C2-C4ハロアルキニル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、C1-C3アルキルアミノ又はC1-C3ジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
【００５４】
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3又は-CF2CF3で置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-SCH3、-SCF3、-SCH2CF3、-SCHFCF3又は-SCF2CF3、-S(O)CH3、-S(O)CF3、-S(O)CH2CF3、-S(O)CHFCF3、-S(O)CF2CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3、-S(O)2CH2CF3、-S(O)2CHFCF3、-S(O)2CF2CF3又はSF5で置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、以下に示すR1〜R8の1つである。
【００５５】
【化４】
2020504710.tif 000016
【００５６】
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8及びY9は、それぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００５７】
一実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8及びY9がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであるR1〜R8である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8及びY9がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルであるR1〜R8である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8及びY9がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3又はCF2CF3であるR1〜R8である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8及びY9がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであるR1〜R8である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8及びY9がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7が独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、-SCH2CF3、-SCHFCF3、-SCF2CF3又はSF5であるR1〜R8である。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、以下に示すR9〜R11である。
【００５８】
【化５】
2020504710.tif 000017
【００５９】
ここで、X1、X2及びX3は、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、R5及びR6は、式(I)についての上記定義どおりである。
【００６０】
一実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、X1、X2及びX3が独立に水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであるR9〜R11である。別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、X1、X2及びX3が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであるR9〜R11である。別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、X1、X2及びX3が独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF3、-CH2CF3、-CHFCF3又はCF2CF3であるR9〜R11である。さらに別の実施形態では、Cy1及びCy2は、独立に、X1、X2及びX3が独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH2CF3、-OCHFCF3、-OCF2CF3、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、-SCH2CF3、-SCHFCF3、-SCF2CF3又はSF5であるR9〜R11である。
別の実施形態では、Cy1及び／又はCy2は、独立にフェニル、p-モルホリノフェニル、p-フルオロフェニル、p-トリフルオロメトキシフェニル、p-トリフルオロメチルチオフェニル、p-CF3-フェニル、3,4,5-トリフルオロ-フェニル、p-テトラヒドロピラニル-4-イル-フェニル、2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル、5-(モルホリン-4-イル)プリジン(pridin)-2-イル、p-チオスルホニルモルホリン-4-イル-フェニル、p-NH2-フェニル、p-(1-Me-1H-テトラゾール-5-チオリル)フェニル、p-NH2-フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、4-(モルホリン-4-イル)シクリルヘキサニル、p-ヨードフェニル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル及びp-tert-ブチルフェニルである。
別の実施形態では、Cy1及びCy2は、下表6に示す基である。
【００６１】
表6:
2020504710.tif 000018
2020504710.tif 000019
2020504710.tif 000020
【００６２】
Ra及びRb
上表1〜5に記載の立体化学配置を有する式(I)の化合物中のRa及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであり得る。一実施形態では、Ra及びRbは、独立に水素又はメチルである。別の実施形態では、Ra及びRbは、独立に水素、メチル、エチル又はプロピルである。別の実施形態では、Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3である。さらに別の実施形態では、Ra及びRbは、両方ともメチルである。さらに別の実施形態では、Ra及びRbは、両方とも水素である。
R'、R''、R'''及びR''''
一実施形態では、R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルである。別の実施形態では、R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルである。別の実施形態では、R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素、メチル又はエチルである。
【００６３】
R1、R2、R3及びR4
本発明は、表1〜5に規定の立体化学配置を有する上記実施形態に記載の種々の基Cy1及びCy2を、式(I)について上述したR1、R2、R3及びR4並びに下記実施形態のR1、R2、R3及びR4の任意の組み合わせと組み合わせた化合物を包含することが分かるであろう。
本発明の一実施形態では、R1〜R4の1つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で置換されたC1-C8アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C8アルキルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で独立に置換されたC1-C8アルキル基であるが、R1〜R4の他の2つは非置換C1-C8アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で独立に置換されたC1-C8アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C8アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で独立に置換されたC1-C8アルキル基である。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換C1-C6アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、独立に、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で置換されたC1-C6アルキルである。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、式(I)について上述したこれらの可変要素についての1つ以上の置換基で独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のハロゲンで置換されたC1-C8アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C8アルキルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC1-C8アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換C1-C8アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC1-C8アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C8アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC1-C8アルキルである。
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換C1-C6アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC1-C6アルキルである。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のフルオロで置換されたC1-C8アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C8アルキルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC1-C8アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換C1-C8アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC1-C8アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C8アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC1-C8アルキルである。
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のフルオロで置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換C1-C6アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC1-C6アルキルである。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のフルオロで置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
【００７０】
本発明の一実施形態では、R1〜R4の1つはCH2F、CHF2又はCF3であり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つはCH2F、CHF2又はCF3であり；かつR1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つはCH2F、CHF2又はCF3であり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つがCH2F、CHF2又はCF3である。
本発明の一実施形態では、R1〜R4の1つは-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつR1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンである。
【００７１】
本発明の一実施形態では、R1〜R4の1つは-CH2CF(CH3)2であり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは-CH2CF(CH3)2であり；かつR1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは-CH2CF(CH3)2であり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが-CH2CF(CH3)2である。
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは-CH2CX(CH3)2であり、XはCH2F、CHF2又はCF3であり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは-CH2CX(CH3)2であり、XはCH2F、CHF2又はCF3であり；かつR1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは-CH2CX(CH3)2であり、XはCH2F、CHF2又はCF3であり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが-CH2CX(CH3)2であり、XはCH2F、CHF2又はCF3である。
【００７２】
本発明の一実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で置換されたC1-C8アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C8アルキルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC1-C8アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換C1-C8アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC1-C8アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C8アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で置換されたC1-C8アルキルである。
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換C1-C6アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC1-C6アルキルである。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、独立に、置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、独立に、置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、独立に、置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-C6アルキルである。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1つは、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキル基であるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つは、独立に、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つは、独立に、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキルであるが、R1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、独立に、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキルである。
本発明の別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つが下記基G-1：
【００７５】
【化６】
2020504710.tif 000021
G-1;
【００７６】
（基中、R1A、R1B、R1C、R1D及びR1Eは、独立に水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルである）であり；かつ該当する場合、R1〜R4の他のものは、非置換C1-C8アルキルである。
本発明の一実施形態では、R1〜R4の1つはG-1であり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1〜R4の2つはG-1であり；かつR1〜R4の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の3つはG-1であり；かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R1〜R4の全て4つがG-1である。
【００７７】
一実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1A、R1B、R1C、R1D及びR1Eが独立に水素、フルオロ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであるG-1であり、かつR1〜R4の他のものは非置換C1-C6アルキルである。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1A、R1B、R1C、R1D及びR1Eが独立に水素、フルオロ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであるG-1であり、かつR1〜R4の他のものは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
一実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1Eが独立にH又はハロゲンであるG-1である。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1Eが独立にC1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであるG-1である。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1AがH又はハロゲンであるG-1である。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1AがC1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであるG-1である。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1Aがハロゲンであり、かつR1B及びR1Cが独立にC1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであるG-1である。さらに別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1EがHであり、R1Aがハロゲンであり、かつR1B及びR1Cが独立にC1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであるG-1である。
【００７８】
一実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1Eが独立にH又はFであるG-1である。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1Eが独立にメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1AがH又はFであるG-1である。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1Aがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。さらに別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1EがHであり、R1AがFであり、R1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。
【００７９】
別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1AがC1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1Aがハロゲンであり、かつR1B及びR1Cが独立にC1-C3アルキル又はC1-C3 ハロアルキルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。さらに別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1EがHであり、R1Aがハロゲンであり、かつR1B及びR1Cが独立にC1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
【００８０】
一実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1EがFであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1Eがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1AがFであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1Aがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。さらに別の実施形態では、R1〜R4の1、2、3又は全て4つは、R1D及びR1EがHであり、R1AがFであり、R1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
【００８１】
別の実施形態では、R1〜R4の1つは、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1〜R4の2つは、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1〜R4の3つは、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1〜R4の他のものは2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1〜R4の全て4つが、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。一実施形態では、R1は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR2、R3及びR4は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R2は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR2、R3及びR4は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。さらに別の実施形態では、R3は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1、R2及びR4は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R4は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1、R2及びR3は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
【００８２】
別の実施形態では、R1及びR3は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR2及びR4は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R2及びR4は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1及びR3は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1及びR2は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR3及びR4は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。さらに別の実施形態では、R2及びR3は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1及びR4は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1及びR4は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR2及びR3は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R1、R2及びR3は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR4は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1、R2及びR4は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR3は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R1、R3及びR4は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR2は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R2、R3及びR4は、R1AがFであり、かつR1B及びR1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；かつR1は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；
R1及びR3は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C6アルキルであり；
R2及びR4は、独立に非置換C1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル若しくは基-CH2C(O)NHCH2CF3であり；又はR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3-C6環式基を形成している、
化合物を提供する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物あって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；かつ
R1及びR3は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R2及びR4は、独立に非置換C1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル又は基-CH2C(O)NHCH2CF3である、
化合物を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、 C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1及びR3は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、R5R6NC(O)-、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C6ヘテロシクリル、 C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C6ヘテロシクリル又は-S-C4-C6ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、NO2、SF5、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1及びR3は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、CN、NO2、SF5、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各C3-C6シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1及びR3は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつ
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、-S-テトラゾリル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1及びR3は、独立に-CH2CX(CH3)2でり、Xはハロゲンであり；かつ
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【００８９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1及びR3は、独立に-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R2及びR4 は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；
R2及びR4は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ,アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル,アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR3は、独立に非置換C1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、若しくは基-CH2C(O)NHCH2CF3であり；又はR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3-C6環式基を形成している、
化合物を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；
R2及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR3は、独立に非置換C1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル又は基-CH2C(O)NHCH2CF3である、
化合物を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R2及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、R5R6NC(O)-、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C6ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C6ヘテロシクリル又は-S-C4-C6ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、NO2、SF5、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R2及びR4は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、CN、NO2、SF5、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各C3-C6シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R2及びR4は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、-S-テトラゾリル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であり；
R'、R''、R'''及びR''''は、独立に水素又はメチルであり；
R2及びR4は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつ
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【００９６】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R2及びR4は、独立に-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【００９７】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；かつ
R1及びR3は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C6アルキルであり；
R2及びR4は、独立に非置換C1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、若しくは基-CH2C(O)NHCH2CF3であり；又はR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3-C6環式基を形成している、
化合物を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；
R1及びR3は、独立に、1つ以上のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はハロゲンで置換されたC1-C6アルキルであり；
R2及びR4は、独立に非置換C1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル又は基-CH2C(O)NHCH2CF3である、
化合物を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル又はテトラジニルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR3は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、R5R6NC(O)-、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C6ヘテロシクリル、 C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C6ヘテロシクリル又は-S-C4-C6ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル又はテトラジニルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、NO2、SF5、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR3は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、CN、NO2、SF5、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、各C3-C6シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1及びR3は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつ
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、-S-テトラゾリル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR3は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつ
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1及びR3は、独立に-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R2及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１０４】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN及び-NO2から成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、独立に水素又はC1-C3アルキルであり；
R2及びR4は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR3は、独立に非置換C1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、若しくは基-CH2C(O)NHCH2CF3であり；又はR5及びR6は、それらが結合している原子と一緒にC3-C6環式基を形成している、
化合物を提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、SF5、R5S(O)-、R5S(O)2-、R5C(O)-、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；
R2及びR4は、独立に、1つ以上のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はハロゲンで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR3は、独立に非置換C1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル又は基-CH2C(O)NHCH2CF3である、
化合物を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル又はテトラジニルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R2及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、R5R6NC(O)-、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C6ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C6ヘテロシクリル又は-S-C4-C6ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル又はテトラジニルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、CN、NO2、SF5、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2及びR4は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、CN、NO2、SF5、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、各C3-C6シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2及びR4は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつ
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、-S-テトラゾリル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R2及びR4は、独立に-CH2CX(CH3)2であり、Xはハロゲンであり；かつ
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2及びR4は、独立に-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R1及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR2は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；
R3及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R3及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR2は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2及びR3は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；
R2及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR2は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R3及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１１６】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R3及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R1及びR2は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１１７】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R2及びR3は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R1及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R2及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1、R2及びR3は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；
R4は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、 C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R2及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；
R3は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R3及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；
R2は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2、R3及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R2及びR3は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R4は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R2及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R3は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１２５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R3及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R2は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2、R3及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R1は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1、R2、R3及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１２８】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ-CH2CF(CH3)2である、
化合物を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR2は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R3及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R3及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR2は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2及びR3は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR4は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R2及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１３３】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR2は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R3及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１３４】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R3及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R1及びR2は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１３５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2及びR3は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R1及びR4は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R2及びR3は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R2及びR3は、独立に、1つ以上のハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R4は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R2及びR4は、独立に、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R3は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R3及びR4は、独立に、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R2は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2、R3及びR4は、独立に、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；
R1は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１４１】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R2及びR3は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R4は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R2及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R3は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１４３】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R3及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R2は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R2、R3及びR4は、-CH2CF(CH3)2であり；かつ
R1は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである、
化合物を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、SF5、R5R6NC(O)-、R5R6NC(O)NR5-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、R5C(O)NR6-、-CN、-NO2、フェニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクリル、C5-C6ヘテロアリール、-O-C5-C6ヘテロアリール、-S-C5-C6ヘテロアリール、-O-C4-C7ヘテロシクリル又は-S-C4-C7ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルであってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R1、R2、R3及びR4は、独立に、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC1-C6アルキルであり；かつ
R5及びR6は、独立に水素、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである、
化合物を提供する。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物であって、式中：
Cy1及びCy2は、独立に、ハロゲン、NO2、SF5、メチル、CF3、OCF3、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルは、ハロゲン、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C3ハロアルキルチオ、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基でさらに独立に置換されていてもよく；
Ra及びRbは、独立に水素、メチル又はCF3であってよく；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ-CH2CF(CH3)2である、
化合物を提供する。
【０１４７】
一実施形態では、本発明は、下表7〜44に示す式(I)の化合物であって、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルであり；かつCy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が下表7〜44に示すとおりである、化合物を提供する。表中、Meはメチルを表す。
【０１４８】
表7：Cy1及びCy2が非置換フェニルであり、かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000022
2020504710.tif 000023
【０１４９】
表8：Cy1及びCy2がp-フルオロフェニルであり、かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000024
2020504710.tif 000025
【０１５０】
表9：Cy1及びCy2がp-トリフルオロメチルフェニルであり、かつRa、Rb、R1〜R4が表2に示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000026
2020504710.tif 000027
【０１５１】
表10：Cy1及びCy2がp-トリフルオロメトキシフェニルであり、かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000028
2020504710.tif 000029
【０１５２】
表11：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000030
であり；かつ
Ra、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000031
2020504710.tif 000032
【０１５３】
表12：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000033
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000034
2020504710.tif 000035
2020504710.tif 000036
【０１５４】
表13：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000037
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000038
2020504710.tif 000039
【０１５５】
表14：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000040
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000041
2020504710.tif 000042
【０１５６】
表15：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000043
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000044
2020504710.tif 000045
2020504710.tif 000046
【０１５７】
表16：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000047
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000048
2020504710.tif 000049
【０１５８】
表17：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000050
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000051
2020504710.tif 000052
【０１５９】
表18：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000053
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000054
2020504710.tif 000055
【０１６０】
表19：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000056
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000057
2020504710.tif 000058
【０１６１】
表20：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000059
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000060
2020504710.tif 000061
【０１６２】
表21：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000062
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000063
2020504710.tif 000064
【０１６３】
表22：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000065
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000066
2020504710.tif 000067
【０１６４】
表23：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000068
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000069
2020504710.tif 000070
【０１６５】
表24：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000071
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000072
2020504710.tif 000073
【０１６６】
表25：Cy1及びCy2が3,4,5-トリフルオロフェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000074
2020504710.tif 000075
【０１６７】
表26：Cy1及びCy2がp-アミノフェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000076
2020504710.tif 000077
【０１６８】
表27：Cy1及びCy2がp-ヨードフェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000078
2020504710.tif 000079
【０１６９】
表28：Cy1及びCy2がp-ブロモフェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000080
2020504710.tif 000081
【０１７０】
表29：Cy1及びCy2がp-シアノフェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000082
2020504710.tif 000083
【０１７１】
表30：Cy1及びCy2がそれぞれ
2020504710.tif 000084
及び非置換フェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000085
2020504710.tif 000086
【０１７２】
表31：Cy1及びCy2がそれぞれ
2020504710.tif 000087
及びp-ヨードフェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである式(I)の化合物。
2020504710.tif 000088
2020504710.tif 000089
【０１７３】
表32：Cy1及びCy2がそれぞれ
2020504710.tif 000090
及び非置換フェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000091
2020504710.tif 000092
【０１７４】
表33：Cy1及びCy2がp-ニトロフェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000093
2020504710.tif 000094
【０１７５】
表34：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000095
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000096
2020504710.tif 000097
【０１７６】
表35：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000098
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000099
2020504710.tif 000100
【０１７７】
表36：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000101
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000102
2020504710.tif 000103
【０１７８】
表37：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000104
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000105
2020504710.tif 000106
【０１７９】
表38：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000107
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000108
2020504710.tif 000109
【０１８０】
表39：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000110
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000111
2020504710.tif 000112
【０１８１】
表40：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000113
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000114
2020504710.tif 000115
【０１８２】
表41：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000116
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000117
2020504710.tif 000118
【０１８３】
表42：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000119
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000120
2020504710.tif 000121
【０１８４】
表43：Cy1及びCy2が
2020504710.tif 000122
であり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000123
2020504710.tif 000124
【０１８５】
表44：Cy1及びCy2がp-トリフルオロメチルチオフェニルであり；かつRa、Rb、R1〜R4が示すとおりである、式(I)の化合物。
2020504710.tif 000125
2020504710.tif 000126
【０１８６】
本発明の化合物の特定実施形態を表45〜120にさらに記載する。表中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’をそれぞれ具体的に以下に定義することを除いて、可変要素Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4の意味は、それぞれ表7〜44に記載のとおりである。
表45：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表7に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表46：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表8に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表47：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表9に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表48：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表10に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表49：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表11に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表50：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表12に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表51：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表13に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表52：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表14に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表53：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表15に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表54：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表16に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表55：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表17に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表56：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表18に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表57：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表19に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表58：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表20に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表59：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表21に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表60：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表22に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表61：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表23に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表62：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表24に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表63：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表25に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表64：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表26に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表65：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表27に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表66：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表28に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表67：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表29に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表68：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表30に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表69：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表31に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表70：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表32に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表71：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表33に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表72：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表34に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表73：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表35に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表74：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表36に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表75：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表37に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表76：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表38に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表77：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表39に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表78：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表40に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表79：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表41に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表80：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表42に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表81：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表43に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表82：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表44に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表83：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表7に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表84：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表8に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表85：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表9に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表86：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表10に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表87：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表11に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表88：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表12に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表89：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表13に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表90：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表14に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表91：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表15に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表92：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表16に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表93：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表17に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表94：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表18に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表95：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表19に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表96：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表20に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表97：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表21に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表98：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表22に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表99：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表23に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表100：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表24に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表101：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表25に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表102：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表26に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表103：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表27に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表104：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表28に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表105：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表29に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表106：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表30に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表107：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表31に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表108：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表32に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表109：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表33に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表110：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表34に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表111：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表35に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表112：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表36に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表113：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表37に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表114：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表38に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表115：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表39に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表116：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表40に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表117：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表41に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表118：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表42に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表119：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表43に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表120：Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4が表44に示すとおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
【０１８７】
驚いたことに、親環状デプシペプチドPF1022において、またエモデプシドにおいても2-メチルプロピル基であるアルキル基R1、R2、R3及びR4の特定基による置換が、化合物のインビトロ代謝安定性を改善し、かつ内部寄生虫及び外部寄生虫に対する化合物の活性をも高め得ることが分かった。さらに、驚いたことに、特定のCy1及び／又はCy2基による式(I)の化合物の置換も、PF1022及びエモデプシドと比較して本発明の化合物のインビトロ代謝安定性を顕著に改善することも分かった。実施形態において、特定の置換基を有する式(I)の化合物は、外部寄生虫に対して改善された活性を示すことにもなる。
同様に驚いたことに、R1〜R4の置換の空間秩序も化合物の活性に顕著な影響を及ぼすことが分かった。例えば、式(I)の化合物においてR1及びR3と特定される位置によって表されるPF1022A及びエモデプシドの天然に存在する2-メチルプロピル基が修飾されると、化合物の活性は、位置R2及びR4で2-メチルプロピル基が置換されている化合物を超えて顕著に改善されることが分かった。このように、基Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4を有する炭素原子の1つ以上に非天然立体化学配置を有する環状デプシペプチドは寄生虫に対する強力な活性を保持することはさらにいっそう驚きである。基Cy1及び／又はCy2並びにR1、R2、R3及びR4の少なくとも1つが特定の置換基で置換され、かつ基Cy1、Cy2、Ra、Rb、R1、R2、R3及びR4を有する炭素原子の少なくとも1つが、PF1022Aの対応炭素原子と比べて反転した立体化学配置を有する本発明の化合物は、顕著に改善された代謝安定性と、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)のミクロフィラリア並びに／又はL3及びL4幼虫並びに／又は捻転胃虫(Haemonchus contortus)幼虫を含めた内部寄生虫に対する同等又は改善された効力を有することが分かった。
【０１８８】
R1、R2、R3及びR4の1つ以上に及ぼす特定置換基の影響も驚くべきである。従って、フルオロによるR1、R2、R3及びR4の1つ以上の置換は、非置換化合物(例えば、Cy1及び／又はCy2は置換フェニルであるがR1〜R4は2-メチルプロピルであるPF1022又は類似体)又は式(I)の化合物においてR1及びR3と特定される位置によって表されるPF1022A及びエモデプシドの天然に存在する2-メチルプロピル基がメチル基で置換されている化合物と比べて捻転胃虫(Haemonchus contortus)幼虫及びディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)ミクロフィラリアの運動性に及ぼす式(I)の化合物のインビトロ活性を顕著に改善することが分かった。さらに、フルオロによるR1及びR3基の置換は、R2又は他の組み合わせでフルオロにより置換された化合物と比べて捻転胃虫(H. contortus)幼虫及びディロフィラリア・イミティス(D. immitis)ミクロフィラリアに対して顕著に完全されたインビトロ活性をもたらすこことが分かった。基R1、R2、R3及びR4の置換のタイプのみならずR1、R2、R3及びR4が置換されるタイプも化合物の活性に顕著な影響を与えることは明白である。
【０１８９】
Scherkenbeckら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998)、1035-1040)は、一連の関連N-メチル化アミノ酸、例えばイソロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン及びフェニルアラニン等についてN-メチルロイシン残基の置換が、ヒツジにおける経口投与後の駆虫効力のほぼ完全な損失をもたらすと述べた。さらに、この出版物は、N-メチルロイシン残基の半分をメチル又はn-プロピル側鎖で修飾しても驚いたことに活性が顕著に低下すると報告した。環状デプシペプチドPF1022A中の(L)-N-メチルロイシン残基はファルマコフォアの重要な部分であり、インビボ活性に必須であると結論づけられた。
従って、PF1022A又はエモデプシドのN-メチルロイシン残基に相当する式(I)の化合物の基R1〜R4の修飾が、非修飾N-メチルロイシン残基を含有する化合物と比べて増強されたインビトロ代謝安定性及び／又は改善された活性をもたらすことは驚くべきかつ予想外である。R1及びR3によって表されるアルキル基が特定基で置換された式(I)の化合物が、R2及びR4又は他の組み合わせで同基により置換された化合物に比べて内部寄生虫に対して顕著に改善された効力を示すことも非常に驚くべきかつ予想外である。さらに、基R1〜R4並びにCy1及びCy2に特定置換基を含めると、非置換化合物と比べて改善されたインビトロ代謝安定性をもたらす。式(I)の化合物のCy1及びCy2並びにR1〜R4における置換の適切な組み合わせが、内部寄生虫に対して顕著に改善された活性及び動物内での改善された代謝安定性をもたらすという結果になる。
【０１９０】
さらに、式(I)の化合物において位置R1及びR3で表される、PF1022A及びエモデプシドの天然に存在する2-メチルプロピル基の、フルオロ及びメチルを含めた特定置換基による置換は、化合物のインビトロ透過性を改善することが分かった。例えば、Cy1及びCy2が両方とも非置換フェニル又はp-フルオロフェニル基であり、かつR2及びR4がそれぞれ2-メチルプロピルフルオロ置換された式(I)の化合物は、R2及びR4が非置換2-メチルプロピルである化合物と比べて顕著に改善された透過性を有することが分かった。さらに、Cy1及びCy2がp-モルホリノフェニルであり、かつR2及びR4がメチル置換2-メチルプロピルである化合物は、エモデプシド(R2及びR4＝2-メチルプロピル)と比べて顕著に改善された透過性を有することが分かった。
式(I)の化合物についての上記特徴は、動物の中又は上における内部寄生虫及び外部寄生虫に対して優れた抗寄生虫効力を有する化合物をもたらすと予想される。
【０１９１】
立体異性体及び多形形態
当業者には、本発明の化合物が光学活性形態及びラセミ形態として存在することがあり、該形態として単離され得ることが分かるであろう。硫黄原子におけるキラル中心を含め、1つ以上のキラル中心を有する化合物は、単一のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。例えば、スルホキシド化合物は光学活性であることがあり、単一のエナンチオマー又はラセミ混合物として存在し得ることは技術上周知である。さらに、本発明の化合物は、理論数の光学活性異性体をもたらす1つ以上のキラル中心を含み得る。本発明の化合物がn個のキラル中心を含む場合、化合物は2n個までの光学異性体を構成し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の各化合物の特定のエナンチオマー又はジアステレオマーのみならず該化合物の異なるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物をも包含する。光学活性形態は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離又は酵素的分割によって調製可能である。
本発明の化合物は、様々な結晶形等の様々な固体形態で又は非晶質固体の形態で存在することもある。本発明は、発明化合物の様々な結晶形のみならず非晶質形をも包含する。
さらに、本発明の化合物は水和物又は溶媒和物として存在することがあり、この場合、ある一定の化学量論量の水又は溶媒が該結晶形の分子と会合している。式(I)の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明の対象である。
【０１９２】
塩
式(I)の中性化合物に加えて、化合物の塩形態も内部寄生虫に対して活性である。明細書全体を通じて用語「獣医学的に許容される塩」を用いて、獣医学用途の投与にふさわしく、かつ投与されると活性化合物をもたらす本化合物のいずれの塩をも表す。
化合物が、安定した無毒の酸塩又は塩基塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である場合、化合物は、獣医学的又は農学的に許容される塩の形態であり得る。獣医学的に許容される塩としては、獣医学的又は農学的に許容される無機又は有機塩基及び酸から得られるものがある。適切な塩としては、リチウム、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム及びバリウム等のアルカリ土類金属を含むものがある。例えば、限定するものではないが、マンガン、銅、亜鉛及び鉄等の遷移金属を含む塩も適している。さらに、アンモニウムカチオン(NH4+)のみならず、1個以上の水素原子がアルキル又はアリール基に置き変えられている置換アンモニウムカチオンを含む塩も本発明によって包含される。
【０１９３】
例えば、限定するものではないが、ハロゲン化水素酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸から得られる塩が特に適している。適切な無機塩には、限定するものではないが、炭酸水素酸塩、及び炭酸塩も含まれる。一部の実施形態では、獣医学的及び農学的に許容される塩の例は、有機酸と形成される有機酸付加塩であり、例えば、限定するものではないが、マレイン酸塩、ジマレイン酸塩、フマル酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、及びα-グリセロリン酸塩が挙げられる。当然に、他の許容される有機酸を使用してよい。
化合物上の十分に酸性の残基をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物と反応させることによって、化合物のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を形成することもできる。
獣医学的に許容される塩は、技術上周知の標準手順を用いて、例えばアミン等の十分に塩基性の化合物を本化合物中に存在する適切な酸性官能基と反応させることによって、又は適切な酸を本発明の化合物上の適切な塩基性官能基と反応させることによって得ることができる。
【０１９４】
式(I)の化合物の調製プロセス：
式(I)の化合物は、全て参照することによりその内容全体をここに援用する米国特許第5,514,773号；第5,747,448号；第5,874,530号；第5,856,436号；第6,033,879号；第5,763,221号；第6,329,338号、第5,116,815号；第6,468,966号；第6,369,028号；第5,777,075号；及び第5,646,244号出典のプロセスによって調製可能である。当業者には、天然物PF1022Aと比べて1つ以上の反転した立体化学中心を有する本発明の化合物の調製は、比較分子の所望の位置に反転した立体化学配置を有する化合物をもたらす立体化学配置を有する中間体を使用することを除き、下記スキーム1に記載の一般プロセスで行なわれることが分かるであろう。さらに、環状デプシペプチドの種々の合成方法が化学文献に報告されている(Luttenberg et al., Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073；Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757-760；Scherkenbeck et al., Eur. J. Org. Chem., 2012, 1546-1553；Biosci. Biotech. Biochem., 1994, 58(6), 1193-1194；及びScherkenbeck et al., Tetrahedron, 1995, 51(31), 8459-8470参照)。当業者は、化合物及び中間体の特定の官能基は、無保護であってよく或いはGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4th edition 2006によって教示されるように、適切な保護基で保護され得ることを理解するであろう。さらに、当業者には、化合物及び中間体を標準的な水性仕上げ条件によって単離することができ、精製し得ることが明白であろう。例えば、化合物又は中間体をクロマトグラフ法によって精製するか又は結晶化して所望生成物を適切な純度で得ることができる。
一実施形態では、R1、R2、R3、R4、Cy1及びCy2が上記定義どおりであり、かつＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’がメチルである、式(I)の化合物を下記スキーム1に記載の一般プロセスに従って調製する。-CH2Cy1、-CH2Cy2を有する炭素原子、並びに／又はR1、R2、R3及びR4を有する炭素原子のいずれかの立体化学配置の修飾により本発明の化合物が得られる。
スキーム1
【０１９５】
【化７】
2020504710.tif 000127
2020504710.tif 000128
【０１９６】
P1及びP2は、当技術分野で一般的に使用されるそれぞれアミン及びカルボン酸保護基であり(例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons、Inc.、4th edition 2006参照)、R1、R2、R3、R4、Cy1及びCy2は上記定義どおりである。
さらに、アミドを形成するためのアミンとカルボン酸のカップリングは技術上周知であり、無保護アミンを有するフラグメントとフリーのカルボン酸基を有する第2のフラグメントのカップリングに標準試薬を使用し得る(例えば、Peptide Synthesis by Miklos Bodanszky and Miguel Ondetti, Interscience Publishers, 1966；Amino Acid and Peptide Synthesis, 2nd Ed. By John Jones, Oxford University Press, 2002参照)。化合物は、液相合成によって又はポリマー支持体を用いる固相合成を利用して調製し得る。例えば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤と組み合わせてカルボジイミド試薬(例えばジシクロヘキシルジイミド、ジイソプロピルジイミド及び(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl)等の試薬を活性化することによってアミド結合の形成を媒介し得る。さらに、この合成にホスホニウム試薬、例えばBOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、PyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、PyBrOP(ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)等を使用することによってアミド結合の形成を達成することができる。本発明の化合物のアミド結合を形成するために有用な他の試薬は、いわゆるアミニウム/ウロニウム-イモニウム試薬、例えばTBTU/HBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート/ヘキサフルオロホスファート)、HATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート)等である。これらの試薬及びアミド結合の調製のためにこれらの試薬を利用する方法は技術上周知である。
【０１９７】
獣医用組成物：
式(I)の化合物及び該化合物を含む組成物は、動物の寄生虫外寄生／感染の予防及び治療に有用である。本発明の組成物は、有効量の式(I)の少なくとも1種の環状デプシペプチド化合物、又はその獣医学的に許容される塩を、獣医学的に許容される担体又は希釈剤、及び場合により他の不活性な賦形剤と共に含む。本組成物は、動物への種々の形態の適用又は投与に適した種々の固体形態及び液体形態であってよい。例えば、発明化合物を含む獣医用組成物は、経口投与、注射投与、例えば皮下及び非経口投与等、並びに局所投与(例えばスポットオン又はポアオン)、経皮又は皮下投与に適した製剤であってよい。これらの製剤は、限定するものではないが、哺乳類、鳥類及び魚類を含めた動物に投与するように意図される。哺乳類の例としては、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及び他の家畜又は飼育動物が挙げられる。鳥類の例としては、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及び他の家畜又は飼育鳥類が挙げられる。イヌ及びネコ等のコンパニオンアニマルを内部寄生虫から保護するための式(I)の化合物の使用が特に有用である。
【０１９８】
上述したように、本発明の組成物は、経口使用に適した形態(例えば、参照することによりその全体を本明細書に援用する米国特許第4,564,631号参照)、栄養補助食品、トローチ剤、ロレンジ剤、咀嚼剤、錠剤、硬又は軟カプセル剤、ボーラス、エマルション、水性又は油性懸濁液、水性又は油性溶液、経口水薬、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ剤又はエリキシル剤、腸溶製剤又はペーストであってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための技術上周知のいずれの方法によっても調製可能であり、該組成物は、医薬的にエレガントで美味な調合剤を与えるために1種以上の甘味剤、辛味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含有してよい。
【０１９９】
錠剤は、錠剤の製造に適切している無毒の医薬的に許容される賦形剤との混合物に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤はコーティングしなくてよく又は錠剤を既知技術によりコーティングして胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させることによって長期間にわたる持続性作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を利用してよい。米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号(参照することによりその全体を本明細書に援用する)に記載の技術により錠剤をコーティングして、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
経口製剤としては、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤がある。カプセル剤は、活性成分が水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG及びエタノール、又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤であってもよい。
【０２００】
一実施形態では、式(I)の化合物は、咀嚼錠組成物又は軟咀嚼組成物、例えば、全て参照することにより本明細書に援用するUS 2013/0203692 A1、US 2010/0087492、US 2006/0222684、US 2004/0151759、US 7955632に記載のもので投与可能である。獣医用組成物は、美味で動物に受け入れられる軟咀嚼製剤(「ソフトチュー」)の形態であてよい。活性成分に加えて、本発明のソフトチューは、下記成分の1種以上を含んでよい：溶媒又は溶媒混合物、1種以上のフィラー、1種以上の結合剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の湿潤剤、1種以上の潤沢剤、1種以上の崩壊剤、1種以上の着色剤、1種以上の抗菌剤、1種以上の抗酸化剤、1種以上のpH調整剤及び1種以上の香味剤。
本発明の組成物に使用し得る溶媒としては、限定するものではないが、種々のグレードの液体ポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG 200、PEG 300、PEG 400及びPEG 540等；炭酸プロピレン；プロピレングリコール；トリグリセリド、例えば、限定するものではないが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及び812)、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート等；水、ソルビトール溶液、グリセロールカプリラート／カプラート並びにポリグリコール化(polyglycolized)グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、又はその組み合わせがある。
【０２０１】
技術上周知の種々のフィラーを本発明の軟咀嚼組成物に使用してよい。フィラーとしては、限定するものではないが、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、ダイズタンパク質微粒子、トウモロコシの軸及びトウモロコシグルテンミール等が挙げられる。一部の実施形態では、2種以上のフィラーの組み合わせを組成物に使用し得る。
本発明の組成物に使用し得る結合剤としては、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン(例えばポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、種々グレードのポリエチレングリコール、例えばPEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000及びPEG 20,000さえ等；ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー(例えばコポビドン)、例えばBASFにより商品名Kollidon(登録商標)VA 64で販売されている製品等；デンプン、例えばジャガイモデンプン、タピオカデンプン又はトウモロコシデンプン；モラセス、トウモロコシシロップ、ハチミツ、メイプルシロップ及び種々のタイプの糖；又は2種以上の結合剤の組み合わせが挙げられる。
組成物に使用し得る湿潤剤としては、限定するものではないが、グリセロール(本明細書ではグリセリンとも称する)、プロピレングリコール、セチルアルコール及びグリセロールモノステアラート等が挙げられる。種々のグレードのポリエチレングリコールを湿潤剤として使用してもよい。
【０２０２】
組成物には摂取後のそれらの溶解度及び吸収を高めるために界面活性剤が存在し得る。界面活性剤は、典型的に約1〜10%(w/w)、さらに典型的に約1〜約5%(w/w)の濃度で存在する。組成物に使用し得る界面活性剤の例としては、限定するものではないが、グリセリルモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノオレアート(Span(登録商標)20)、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80等、d-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート(TPGS)、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー(例えばポロクサマー、例えばLUTROL(登録商標)F87等)、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、例えばポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40)、ポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)等；プロピレングリコールモノラウラート(LAUROGLYCOL(登録商標))；グリセリドエステル、例えばグリセロールカプリラート／カプラート(CAPMUL(登録商標)MCM)、ポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、PEG 300カプリル酸／カプリン酸グリセリド(Softigen(登録商標)767)、PEG 400カプリル酸／カプリン酸グリセリド(Labrasol(登録商標))、PEG 300オレイン酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-1944CS)、PEG 300リノール酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-2125CS)；ポリエチレングリコールステアラート及びポリエチレングリコールヒドロキシステアラート、例えばポリオキシル8ステアラート(PEG 400モノステアラート)、ポリオキシル40ステアラート(PEG 1750モノステアラート)等が挙げられる。
【０２０３】
発明製剤は、抗酸化剤、保存剤、又はpH安定剤等の他の不活性成分を含有し得る。これらの成分は製剤技術で周知である。抗酸化剤を本発明の組成物に添加して活性薬の分解を阻止し得る。適切な抗酸化剤としては、限定するものではないが、αトコフェノール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、没食子酸n-プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)モノチオグリセロール等が挙げられる。
本発明の組成物は、1種以上の潤沢剤及び／又は加工助剤を含んでもよい。場合によっては、潤沢剤／加工助剤が溶媒として振る舞うこともあり、従って、発明組成物の成分のいくつかは二重機能を有し得る。潤沢剤／加工助剤としては、限定するものではないが、種々の分子量範囲のポリエチレングリコール、例えばPEG 3350(Dow Chemical)及びPEG 4000等、トウモロコシ油、鉱物油、水素化植物油(STEROTEX又はLUBRITAB)、ピーナッツ油及び／又はヒマシ油が挙げられる。
獣医用経口製剤の嗜好性を改善するために多くの香味剤を本発明の組成物に使用してよい。好ましい香味剤は、動物源に由来しないものである。種々の実施形態では、香味成分は、果実、肉(例えば、限定するものではないが、ポーク、ビーフ、チキン、魚肉、家禽肉等)、野菜、チーズ、ベーコン、チーズ-ベーコン及び／又は人口調味料に由来する香味成分成分を使用し得る。香味成分は、典型的にソフトチューを摂取することになる生物に関する考慮事柄に基づいて選択される。例えば、ウマはリンゴ香味成分を好み得るが、イヌは肉の香味成分を好み得る。非動物源由来の香味成分が好ましいが、一部の実施形態では、とりわけ蒸したビーフフレーバー、人工粉末ビーフフレーバー、ローストビーフフレーバー及びコンビーフフレーバーのような牛肉又は肝臓抽出物等を含有する天然香料を使用することがある。
【０２０４】
本発明の別の実施形態では、活性組成物を水薬によって投与してよく、また局所又は経口投与してもよい。水薬製剤は、本発明の液体含有組成物が動物の口又は喉に投与されるか、或いは動物の皮膚又は被毛の上に注がれる製剤である。
本発明の組成物は、水中油又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然起源のホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。エマルションは、甘味剤、苦味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含有してもよい。
【０２０５】
一実施形態では、本発明の組成物は、マイクロエマルションの形態であり得る。マイクロエマルションは、液体担体ビヒクルとしてよく適している。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び補助界面活性剤を含む四成分系である。それらは半透明の等方性液体である。
マイクロエマルションは、油相中の水相の微小滴の安定した分散系で構成されるか又は逆に水相中の油相の微小滴で構成される。これらの微小滴のサイズは200nm未満(エマルションでは1000〜100,000nm)である。界面膜は、界面張力を下げることによって、マイクロエマルションが自発形成できるようにする交互の表面活性(SA)分子と補助表面活性(Co-SA)分子で構成され得る。
油相の一実施形態では、鉱物油若しくは植物油から、又は不飽和ポリグリコシル化グリセリドから又はトリグリセリドから、或いは該化合物の混合物から油相を形成し得る。油相の一実施形態では、油相はトリグリセリドを含んでよく；油相の別の実施形態では、トリグリセリドは中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。油相の別の実施形態ではマイクロエマルションの約2〜約15%；約7〜約10%；及び約8〜約9%v/vの%v/v範囲を占め得る。
【０２０６】
水相としては、例えば水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールが挙げられる。一実施形態では、グリコールは、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル又はその混合物であり得る。一般的に、水相はマイクロエマルションの約1〜約4%v/vの比率を占めることになる。
マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレン(dipropyelene)グリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化C8-C10グリセリド又はジオレイン酸ポリグリセリル-6が挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、補助界面活性剤としてエタノール及びプロパノール等の短鎖アルコールを含んでよい。
上記三成分、すなわち水相、界面活性剤及び補助界面活性剤に共通する化合物もある。しかしながら、熟練家のスキルレベルの範囲内では同一製剤の各成分に異なる化合物を使用するのが良い。界面活性剤／補助界面活性剤の量についての一実施形態では、補助界面活性剤対界面活性剤の比は約1/7〜約1/2である。補助界面活性剤の量についての別の実施形態では、マイクロエマルション中に約25〜約75%v/vの界面活性剤及び約10〜約55%v/vの補助界面活性剤が存在することになる。
【０２０７】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって調合し得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤、苦味剤、及び香味剤を加えて美味な経口製剤を与えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤、又は他の既知保存剤の添加により保存可能である。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物に活性物質を含有し得る。該賦形剤としては、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムがあり；分散剤又は湿潤剤としては、天然起源のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。水性懸濁液は、1種以上の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、並びに1種以上の甘味剤及び／又は苦味剤、例えば上述したものを含有してもよい。
【０２０８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤との混合物で活性成分を与えることができる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと調合し得る。該製剤は粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤を含有してもよい。
【０２０９】
本発明の別の実施形態では、組成物はペースト形態であり得る。ペースト形態の実施形態の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,787,342号及び第7,001,889号(それぞれ参照によって本明細書に援用する)に記載のものが挙げられる。本発明の化合物に加えて、ペーストは、ヒュームドシリカ；粘度調整剤；担体；場合により、吸収剤；及び場合により、着色剤、安定剤、界面活性剤、又は保存剤をさらに含有してよい。
製剤の一実施形態では、製剤は、本発明の化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤；及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含有するペーストであってよい。
ペーストは粘度調整剤を含んでもよい。適切な粘度調整剤としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、例えば、限定するものではないが、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600等；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(ポリソルベート80又はツイーン80)、又はポロクサマー(例えば、Pluronic L 81)；吸収剤、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体；並びに着色剤、例えば、限定するものではないが、二酸化チタン、酸化鉄、又はFD&C Blue #1アルミニウムレーキ等が挙げられる。
【０２１０】
一部の実施形態では、組成物は、無菌の注射用水性若しくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術に従って調合可能である。無菌の注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のように、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用し得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコール等の共溶媒を使用してもよい。フェノール又はベンジルアルコール等の保存剤を使用してよい。
さらに、溶媒又は懸濁媒体として慣例的に無菌の固定油を利用することがある。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、いずれのブランドの固定油を利用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は注射剤の調製に用途がある。
【０２１１】
局所、経皮及び皮下製剤には、非限定例として、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、ポアオン製剤、すぐに使える製剤、スポットオン溶液及び懸濁液、浸液及びスプレーが含まれる得る。スポットオン、スプレーオン若しくはポアオン組成物の形態で、発明化合物又は組成物中の活性薬に少なくとも1種の発明化合物を含む組成物を局所適用すると、発明組成物が皮膚を通って吸収されて全身レベルに達し、皮脂腺経由で又は皮膚の表面に分布されて被毛全体にわたるレベルを達成できるようにする。化合物が皮脂腺を通って分布されるとき、皮脂腺はリザーバーとして作用することができ、それによって効果が長続きし得る(数か月まで)。スポットオン製剤は、典型的に動物全体以外の領域を指す局所領域に適用される。一実施形態では、この部位は両肩間である。別の実施形態ではこの部位はストライプ、例えば動物の頭から尾へのストライプである。
ポアオン製剤は、やはり参照によって本明細書に援用する米国特許第6,010,710号に記載されている。ポアオン製剤は、油性が有利なことがあり、一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、活性成分が希釈剤に溶けない場合は活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。
【０２１２】
本発明に使用可能な有機溶媒としては、限定するものではないが、アセチルトリブチルシトラート、脂肪酸エステル、例えばジメチルエステル等、アジピン酸ジイソブチル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エチルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン(例えばN-メチルピロリドン)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、トリアセチン、カルボン酸のC1-C10エステル、例えば酢酸ブチル若しくはオクチル、及びフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
【０２１３】
溶媒は、活性薬化合物の濃度及びこの溶媒中の該化合物の溶解度に比例して使用することになる。可能な最少体積を探すことになる。ビヒクルがその差を埋めて100%にする。
製剤用のビヒクル又は希釈剤には、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロール等が含まれ得る。ビヒクル又は希釈として、植物油、例えば、限定するものではないが、ダイズ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、コットン油、オリーブ油、ブドウ種子油、ヒマワリ油等；鉱物油、例えば、限定するものではないが、石油、パラフィン、シリコーン等；脂肪族又は環状炭化水素或いは、例えば、中鎖(例えばC8〜C12)トリグリセリドに言及することもできる。
【０２１４】
本発明の別の実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は展着剤及び／又は膜形成剤を添加することができる。一実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は展着剤及び／又は膜形成剤は、
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能基を含有するもの、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム、トリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム)；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸(例えばヤシ油由来のもの)、
(c)カチオン性界面活性剤には、式N+R'R"R"'R"",Y-（式中、基Rは、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩が含まれ；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用可能なカチオン性界面活性剤の1つである、
(d)式N+HR'R"R'"（式中、基Rは、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）のアミン塩；オクタデシルアミン塩酸塩は、使用可能なカチオン性界面活性剤の1つである、
(e)非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル(例えばポリソルベート80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)これらの薬剤の少なくとも2種の混合物
であってよい。
【０２１５】
皮膚軟化剤の量の一実施形態では、使用する皮膚軟化剤は、体積で0.1〜50%又は0.25〜5%の比率であってよい。別の実施形態では、使用する皮膚軟化剤は、体積で約0.1%〜約30%、約1%〜約30%、約1%〜約20%、又は約5%〜約20%の比率であってよい。
本発明の別の実施形態では、組成物は、参照することにより本明細書に援用する米国特許第6,395,765号に記載されているように、すぐに使える溶液の形態であってよい。本発明の化合物に加えて、すぐに使える溶液は結晶化抑制剤及び有機溶媒又は有機溶媒の混合物を含有し得る。一部の実施形態では、有機溶媒と共に水を含めてよい。
本発明の種々の実施形態では、組成物は、製剤の総質量に基づいて約1〜約50%(w/v)又は約5〜約40%(w/v)の量で結晶化抑制剤を含めてよい。他の実施形態では、発明製剤中の結晶化抑制剤の量は、約1%〜約30%、約5%〜約20%、約1%〜約15%、又は約1%〜約10%(w/w)であり得る。発明製剤に用いる結晶化抑制剤のタイプは、それが活性又は不活性薬の製剤からの結晶化を抑制するように機能する限り制限されない。例えば、本発明の特定実施形態では、製剤が投与されると経時的に生じる結晶の形成を製剤の溶媒又は共溶媒が十分に抑制する場合、該溶媒又は共溶媒は結晶化抑制剤としても機能し得る。
【０２１６】
本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；又はアクリル酸誘導体、例えばアクリラート若しくはメタクリラート又はそのポリマー若しくはコポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリエチレングリコール含有ポリマー、例えばグリコフロール等、その他；
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム)；ステアリン酸カルシウム又はトリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート、限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられる；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸(例えばヤシ油)；
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R''R'"R""Y-（式中、R基は、ヒドロキシル化されていてもよい同一又は異なる炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである）の水溶性四級アンモニウム塩；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは、使用可能なカチオン性界面活性剤の1つである；
(d)式N+HR'R''R'"（式中、R基は、ヒドロキシル化されていてもよい同一又は異なる炭化水素基である）のアミン塩；オクタデシルアミン塩酸塩は、使用可能なカチオン性界面活性剤の1つである；
(e)非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンのポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えばポリソルベート80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；
(g)上記(a)〜(f)に列挙した化合物の少なくとも2種の混合物；又は
(h)製剤投与後の結晶又は非晶質固体の形成を抑制する有機溶媒又は溶媒混合物。
【０２１７】
結晶化抑制剤の一実施形態では、結晶化抑制剤ペアを使用することになる。該ペアとしては、例えば、ポリマータイプの膜形成剤と表面活性剤の組み合わせがある。これらの薬剤は、結晶化抑制剤として上述した化合物から選択されることになる。
一部の実施形態では、有機溶媒は、約10〜約35又は約20〜約30の比誘電率を有し得る。他の実施形態では、有機溶媒は、約10〜約40又は約20〜約30の比誘電率を有し得る。組成物全体中のこの有機溶媒又は溶媒混合物の含量は限定されず、所望成分を所望濃度まで溶解させるのに十分な量で存在することになる。上述したように、有機溶媒は、製剤中で結晶化抑制剤として機能することもある。
一部の実施形態では、有機溶媒の1種以上が約100℃未満、又は約80℃未満の沸点を有し得る。他の実施形態では、有機溶媒は約300℃未満、約250℃未満、約230℃未満、約210℃未満又は約200℃未満の沸点を有し得る。
溶媒混合物、すなわち溶媒及び共溶媒が存在する一部の実施形態では、溶媒は、組成物中に約1/50〜約1/1の質量/質量(W/W)比で存在し得る。典型的に溶媒は質量で約1/30〜約1/1、約1/20〜約1/1、又は約1/15〜約1/1の比となる。好ましくは、2種の溶媒が約1/15〜約1/2の質量/質量比で存在することになる。一部の実施形態では、存在する溶媒の少なくとも1種は、活性薬の溶解度を高めるように又は乾燥促進剤として作用し得る。特定実施形態では、溶媒の少なくとも1種は水と混和することになる。
【０２１８】
製剤は、空気中における酸化を阻止するように意図された抗酸化剤を含んでもよく、この薬剤は、約0.005〜約1%(w/v)、約0.01〜約0.1%、又は約0.01〜約0.05%の比率で存在してよい。
膜形成剤の一実施形態では、薬剤はポリマータイプのものであり、これには、限定するものではないが、種々グレードのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが含まれる。
表面活性剤の一実施形態では、薬剤として、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤でできたものがあり；表面活性剤の別の実施形態では、薬剤は、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤のさらに別実施形態では、薬剤として、種々グレードのポリソルベート、例えばポリソルベート80が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、膜形成剤及び表面活性剤は、他の部分で述べた結晶化抑制剤の総量の限度内で同様又は同一の量で組み入れてよい。
結晶化抑制剤は、被毛上の結晶の形成を抑制し、皮膚又は毛皮の美的外観の維持を改善する。すなわち活性物質の高濃度にもかかわらず、粘着性又は粘着性状への傾向がない。本発明では、本明細書に記載の物質以外の物質を結晶化抑制剤として使用してよい。一実施形態では、結晶化抑制剤の有効性は、上記定義どおりの適切な溶媒に10%(w/v)の活性薬、及び結晶化抑制剤として作用する10%(w/v)の化合物を含む0.3mLの溶液を20℃で24時間スライドガラス上に置いた後、スライドガラス上に肉眼で10個未満の結晶、好ましくは0個の結晶が見えるという試験により実証可能である。
【０２１９】
抗酸化剤の一実施形態では、薬剤は、当技術分野で慣例のものであり、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又は抗酸化特性を有する少なくとも2種の化合物の混合物が挙げられる。
上記製剤アジュバントはこの技術分野の熟練家に周知であり、商業的に又は既知手法によって得ることができる。これらの濃縮組成物は、一般的に上記構成成分の単純な混合によって調製され；有利には、出発点は主溶媒中で活性物質を混合することであり、次に他の成分又はアジュバントを加える。
適用する製剤の体積は、動物のタイプ及び動物のサイズ並びに製剤の強度及び活性薬の効力によって決まることになる。一実施形態では、約0.1〜約20mlの量の製剤を動物に適用してよい。体積に関する他の実施形態では、体積は約0.1〜約10ml、約0.1〜約5ml、約0.5ml〜約10ml、又は約0.3〜約3mlであり得る。
【０２２０】
本発明の別の実施形態では、本発明のスポットオン製剤の適用は、溶液を哺乳類又は鳥類に適用すると長続きする広いスペクトルの効力をもたらすこともできる。スポットオン製剤は、動物上のスポット、一般的に両肩間に間欠適用するための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルション(スポットオンタイプの溶液)の局所投与を可能にする。
スポットオン製剤のためには、担体は、米国特許第6,426,333号(参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の液体担体ビヒクルであってよく、スポットオン製剤の一実施形態では、溶媒又は溶媒混合物を含んでよく、溶媒としては、限定するものではないが、アセトン、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等；芳香族アルコール、例えばフェノール、クレゾール、ナフトール、ベンジルアルコール等；アセトニトリル、ブチルジグリコール、有機アミド、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、モノメチルアセトアミド、2-ピロリドン、N メチルピロリドン、ビニルピロリドン等；炭酸プロピレン又は炭酸エチレン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコールポリマー又はそのエーテル、例えば種々グレードのポリエチレングリコール(PEG)、種々グレードのポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えばジエチルエステル若しくはアジピン酸ジイソブチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
【０２２１】
液体担体ビヒクルは、結晶化抑制剤を含有してよく、これには、限定するものではないが、上記(a)〜(h)のもの、又は溶媒としても結晶化抑制剤(上記定義どおり)としても作用し得る化合物、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物が挙げられる。
スポットオン製剤は、活性成分を医薬的又は獣医学的に許容されるビヒクルに溶解させることによって調製可能である。或いは、スポットオン製剤を活性成分のカプセル化によって調製して、動物の表面に治療薬の残渣を残すことができる。これらの製剤は、治療すべき宿主動物の種、感染の重症度とタイプ及び宿主の体重によって決まる配合中の治療薬の質量に関して変動することになる。
剤形は、典型的に約0.1mg〜約5gを含有し得る。他の実施形態では、剤形は約0.5mg〜約5gの活性薬を含有し得る。剤形の一実施形態では、剤形は約1mg〜約500mg、典型的に約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgの活性薬を含有し得る。
本発明の一実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.05〜約10%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明の別の実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.1〜約2%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、製剤中に約1%質量/体積の濃度で存在し得る。
【０２２２】
II.  治療方法
上述したように、式(I)の化合物は、内部寄生虫に対して有効であり、動物の中または上の寄生虫感染を治療及び予防するために使用し得る。一実施形態では、本発明は、動物(例えば哺乳類又は鳥類)の中又は上の内部寄生虫感染の治療又は予防方法であって、殺内部寄生虫的に有効な量の式(I)の化合物、若しくはその獣医学的に許容される塩、又は本発明の組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明の種々の実施形態において、式(I)のデプシペプチドを組成物に含めて、約0.001mg/kg〜約50mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達し得る。他の実施形態では、活性薬は、典型的に約0.05mg/kg〜約30mg/kg、約0.1mg/kg〜約20mg/kgの用量を送達するのに十分な量で存在することになる。他の実施形態では、活性薬は、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約1mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在することになる。
本発明の特定実施形態では、式(I)のデプシペプチド化合物は、約0.001mg/kg〜約5mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.1mg/kg又は約0.001mg/kg〜約0.01mg/kgの用量を与える濃度で存在することになる。さらに他の実施形態では、式(I)の化合物は、約0.01mg/kg〜約2mg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在することになる。さらに他の実施形態では、式(I)の化合物は、約1μg/kg〜約200μg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量を送達する量で存在し得る。
【０２２３】
式(I)の化合物は外部寄生虫に対して有効なこともあり、動物上の外部寄生虫外寄生を治療及び予防するために使用し得る。別の実施形態では、本発明は、動物(例えば哺乳類又は鳥類)の外部寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、殺外部寄生虫的に有効な量の式(I)の化合物、若しくはその獣医学的に許容される塩、又は本発明乃組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、動物の中及び上の内部寄生虫感染及び外部寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、少なくとも第2の活性薬と組み合わせて有効量の式(I)の化合物、又はその獣医学的に許容される塩を含む組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに別の実施形態では、ある場所での寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、殺寄生虫的に有効な量の式(I)の化合物、又はその獣医学的に許容される塩を該場所に投与又は適用することを含む方法を提供する。動物の健康用途に関して、「場所」は寄生虫がその中で生育しているか又は生育し得る生息地、繁殖地、領域、物質又は環境を意味し、動物の中又は上を排除する意図である。
【０２２４】
別の実施形態では、本発明は、植物及び穀物の害虫を防除するため又は木材含有構造を保護するための方法及び式(I)の化合物の使用を提供する。
治療できる哺乳類としては、限定するものではないが、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、雌ウシ、バイソン、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ラクダ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられる。本発明の一実施形態では、治療する哺乳類は、ヒト、ネコ又はイヌである。
本発明の一実施形態では、式(I)の化合物は、内部寄生虫に対して、特に大環状ラクトン分類の活性薬に耐性である内部寄生虫に対して優れた効力を示した。一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、哺乳類又は鳥類中の捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタギア・キルクムキンクタ(Ostertagia circumcincta)及びトリコストロンギルス・コルブリホルミス(Trichostrongylus colubriformis)の防除に有効である。
別の実施形態では、動物の寄生虫外寄生又は感染の治療方法であって、治療を必要とする動物に本発明の有効量の駆虫化合物を有効量の無脊椎動物GABA受容体活性化薬、例えばエバーメクチン又はミルベマイシン等と併用投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物と併用し得るエバーメクチンとしては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられる。本発明の化合物と併用し得るミルベマイシン化合物としては、限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。
【０２２５】
一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、下記寄生虫の内部寄生虫感染の治療又は予防に使用可能である：アナプロセファラ属(Anaplocephala)(アノプロセファラ属(Anoplocephala))、アンシロストーマ属(Ancylostoma)、ネカトール属(Necator)、アスカリス属(Ascaris)、ブルギア属(Brugia)、ブノストムム属(Bunostomum)、キャピラリア属(Capillaria)、シャベルチア属(Chabertia)、クーペリア属(Cooperia)、シアトストムム属(Cyathostomum)、シリコシクルス属(Cylicocyclus)、シリコドントホルス属(Cylicodontophorus)、シリコステファヌス属(Cylicostephanus)、クラテロストムム属(Craterostomum)、ディクチオカウルス属(Dictyocaulus)、ディペタロネマ属(Dipetalonema)、ディピリジウム属(Dipylidium)、ディロフィラリア属(Dirofilaria)、ドラクンクルス属(Dracunculus)、エキノコックス属(Echinococcus)、エンテロビウス属(Enterobius)、ファシオラ属(Fasciola)、フィラロイデス属(Filaroides)、ハブロネマ属(Habronema)、ハエモンクス属(Haemonchus)、メタストロンギルス属(Metastrongylus)、モニエジア属(Moniezia)、ネカトール属(Necator)、ネマトジルス属(Nematodirus)、ニッポストロンギルス属(Nippostrongylus)、オエソファゴストムム属(Oesophagostomum)、オンコセルカ属(Onchocerca)、オステルタギア属(Ostertagia)、オキシウリス属(Oxyuris)、パラスカリス属(Parascaris)、シストソーマ属(Schistosoma)、ストロンギルス属(Strongylus)、テニア属(Taenia)、トキソカラ属(Toxocara)、ストロンギロイデス属(Strongyloides)、トキサスカリス属(Toxascaris)、トリキネラ属(Trichinella)、トリクリス属(Trichuris)、トリコストロンギルス属(Trichostrongylus)、トリオドントホルス属(Triodontophorus)、ウンシナリア属(Uncinaria)、ウケレリア属(Wuchereria)、及びその組み合わせ。
【０２２６】
本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物を用いてディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)による感染を治療又は予防する。式(I)の化合物は、ディロフィラリア・イミティス(D. immitis)のミクロフィラリア及びL4幼虫に対して非常に有効であることが分かった。従って、式(I)の化合物を用いて、未熟期のディロフィラリア・イミティス(D. immitis)が成虫に発育できる前にそれらを殺すことによって、動物をイヌ糸状虫症の発症から保護することができる。一実施形態では、式(I)の化合物及び該化合物を含む組成物を用いて、大環状ラクトンに耐性である未熟期のディロフィラリア・イミティス(D. immitis)を殺すことによってイヌ糸状虫症の発症を予防することができる。別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物を用いて、ディロフィラリア・レペンス(Dirofilaria repens)又はディロフィラリア・ホンコンゲンシス(Dirofilaria hongkongensis)による感染を治療又は予防する。
【０２２７】
本発明の別の実施形態では、寄生虫は、捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタギア・キルクムキンクタ(Ostertagia circumcincta)、トリコストロンギルス・アクセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリホルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイ(Cooperia curticei)、ネマトジルス・バッタス(Nematodirus battus)及びその組み合わせである。
殺外部寄生虫薬と併用するときの内部寄生虫と外部寄生虫の両方に対する治療の別の実施形態では、外部寄生虫は、1種以上の昆虫又はクモ類であり、これには、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、イクソデス属(Ixodes)、ボオフィルス属(Boophilus)、キララマダニ属(Amblyomma)、チマダニ属(Haemaphysalis)、イボマダニ属(Hyalomma）、ヒゼンダニ属(Sarcoptes）、キュウセンヒゼンダニ属(Psoroptes)、ミミヒゼンダニ属(Otodectes）、ショクヒヒゼンダニ属(Chorioptes）、ウシバエ属(Hypoderma）、ダマリニア属(Damalinia）、リノグナツス属(Linognathus）、ケモノジラミ属(Haematopinus）、ソレノプテス属(Solenoptes）、トリコデクテス属(Trichodectes）、及びフェリコラ属(Felicola)のものがある。
【０２２８】
外部寄生虫に対する治療のための別の実施形態では、外部寄生虫は、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、イクソデス属(Ixodes)及び／又はボオフィルス属(Boophilus)のものである。処置される外部寄生虫には、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組み合わせが挙げられる。具体例としては、限定するものではないが、イヌ及びネコのノミ(ツェノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)、ツェノセファリデス属種(Ctenocephalides spp.)等)、マダニ(コイタマダニ属種(Rhipicephalus spp.)、イクソデス属種(Ixodes spp.)、デルマセントル属種(Dermacentor spp.)、アンブリオマ属種(Amblyoma spp.)等)、及びダニ(デモデクス属種(Demodex spp.)、サルコプテス属種(Sarcoptes spp.)、オトデクテス属種(Otodectes spp.)等)、シラミ(トリコデクテス属種(Trichodectes spp.)、ケイレティエラ属種(Cheyletiella spp.)、リノグナツス属種(Lignonathus spp.)等)、蚊(アエデス属種(Aedes spp.)、クレクス属種(Culex spp.)、アノフェレス属種(Anopheles spp.)等)及びハエ(ヘマトビア属種(Hematobia spp.)、ムスカ属種(Musca spp.)、サシバエ属種(Stomoxys spp.)、デルマトビア属種(Dermatobia spp.)、コクリオミイヤ属種(Cochliomyia spp.)等)が挙げられる。外部寄生虫に対する治療のためのさらに別の実施形態では、外部寄生虫はノミ及び／又はマダニである。
【０２２９】
外部寄生虫のさらなる例には、限定するものではないが、マダニ属ボオフィルス(Boophilus)、特に種ミクロプラス(microplus)(ウシダニ)、デコロラツス(decoloratus)及びアヌラツス(anulatus)のもの；ハエ幼虫症を引き起こすハエ、例えばヒトヒフバエ(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びラセンウジバエ(Cochliomyia hominivorax)(グリーンボトル(greenbottle))；ヒツジにハエ幼虫症を引き起こすハエ、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ヒツジキンバエ(Lucilia cuprina)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)として知られる)が挙げられる。厳密な意味でのハエ、すなわちその成虫が寄生虫を構成するハエ、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)等；及びダニ、例えばヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)及びヒツジキュウセンヒゼンダニ(Psoroptes ovis)。上記リストは排他的でなく、他の外部寄生虫が動物及びヒトに有害であることは技術上周知である。これらには、例えば遊走性の双翅目の幼虫が含まれる。
【０２３０】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、チャバネゴキブリ(Blatella germanica)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、テトラモリウム・カエスピツム(Tetramorium caespitum)及びその組み合わせから成る群より選択される昆虫等の害虫の防除に適している。
植物寄生性線虫としては、例えば、アングイナ属種(Anguina spp.)、アフェレンコイデス属種(Aphelenchoides spp.)、ベロノアイムス属種(Belonoaimus spp.)、ブルサフェレンクス属種(Bursaphelenchus spp.)、ナミクキセンチュウ(Ditylenchus dipsaci)、グロボデラ属種(Globodera spp.)、ヘリコチレンクス属種(Helicotylenchus spp.)、ヘテロデラ属種(Heterodera spp.)、ロンギドルス属種(Longidorus spp.)、メロイドギン属種(Meloidogyne spp.)、プラチレンクス属種(Pratylenchus spp.)、バナナネモグリセンチュウ(Radopholus similis）、ロチレンクス属種(Rotylenchus spp.)、トリコドルス属種(Trichodorus spp.)、チレンコリンクス属種(Tylenchorhynchus spp.)、チレンクルス属種(Tylenchulus spp.)、ミカンネセンチュウ(Tylenchulus semipenetrans)、オオハリセンチュウ属種(Xiphinema spp.)が挙げられる。
【０２３１】
さらに、組成物への他の殺虫剤の添加の有無にかかわらず、本発明を用いて他の害虫を処置することもでき、害虫としては、限定するものではないが、下記害虫が挙げられる。
(1)等脚目(Isopoda)のもの、例えばホンワラジムシ(Oniscus asellus)、オカダンゴムシ(Armadillidium vulgare)及びワラジムシ(Porcellio scaber)；
(2)倍脚網(Diplopoda)のもの、例えばブラニウルス・グッツラツス(Blaniulus guttulatus)；
(3)唇脚綱(Chilopoda)のもの、例えばゲオフィルス・カルポファグス(Geophilus carpophagus)及びスクティゲラ属種(Scutigera spp.)；
(4)コムカデ網(Symphyla)のもの、例えばスクティゲレラ・インマクラタ(Scutigerella immaculata)；
(5)シミ目(Thysanura)のもの、例えばセイヨウシミ(Lepisma saccharina)；
(6)トビムシ目(Collembola)のもの、例えばシロトビムシ(Onychiurus armatus)；
(7)ゴキブリ目(Blattaria)のもの、例えばコバネゴキブリ(Blatta orientalis)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、マデイラゴキブリ(Leucophaea maderae)及びチャバネゴキブリ(Blattella germanica)；
(8)ハチ目(Hymenoptera)のもの、例えばディプリオン属種(Diprion spp.)、ホプロカンパ属種(Hoplocampa spp.)、ラシウス属種(Lasius spp.)、イエヒメアリ(Monomorium pharaonis)及びベスパ属種(Vespa spp.)；
(9)ノミ目のもの、例えばケオピスネズミノミ(Xenopsylla cheopis)及びセラトフィルス属種(Ceratophyllus spp.)；
(10)シラミ亜目(Anoplura(シラミ目(Phthiraptera))のもの、例えば、ダマリニア属種(Damalinia spp.)、ハエマトピヌス属種(Haematopinus spp.)、リノグナツス属種(Linognathus spp.)、ペジクルス属種(Pediculus spp.)、トリコデクテス属種(Trichodectes spp.)；
(11)クモ綱のもの、例えば、アシブトコナダニ(Acarus siro)、アセリア・シェルドニ(Aceria sheldoni)、アクロプス属種(Aculops spp.)、アクルス属種(Aculus spp.)、キララマダニ属種(Amblyomma spp.)、ナガヒメダニ属種(Argas spp.)、ボオフィルス属種(Boophilus spp.)、ブレビパルプス属種(Brevipalpus spp.)、クローバービラハダニ(Bryobia praetiosa)、コリオプテス属種(Chorioptes spp.)、ワクモ(Dermanyssus gallinae)、エオテトラニクス属種(Eotetranychus spp.)、ナシサビダニ(Epitrimerus pyri)、オイテトラニクス属種(Eutetranychus spp.)、エリオフィエス属種(Eriophyes spp.)、ヘミタルソネムス属種(Hemitarsonemus spp.)、ヒアロンマ属種(Hyalomma spp.)、イクソデス属種(Ixodes spp.)、クロゴケグモ(Latrodectus mactans)、メタテトラニクス属種(Metatetranychus spp.)、オリゴニクス属種(Oligonychus spp.)、オルニトドロス属種(Ornithodoros spp.)、パノニクス属種(Panonychus spp.)、フィロコプトルタ・オレイボラ(Phyllocoptruta oleivora)、チャノホコリダニ(Polyphagotarsonemus latus)、プソロプテス属種(Psoroptes spp.)、リピセファルス属種(Rhipicephalus spp.)、リゾグリフス属種(Rhizoglyphus spp.)、サルコプテス属種(Sarcoptes spp.)、スコルピオ・マウルス(Scorpio maurus)、ステネオタルソネムス属種(Steneotarsonemus spp.)、タルソネムス属種(Tarsonemus spp.)、テトラニクス属種(Tetranychus spp.)、トマトサビダニ(Vasates lycopersici.)；
(12)双殻類のもの、例えば、ゼブラガイ属種(Dreissena spp.)；
(13)甲虫目のもの、例えば、インゲンマメゾウムシ(Acanthoscelides obtectus)、アドレタス属種(Adoretus spp.)、アゲラスティカ・アルニ(Agelastica alni)、アグリオテス属種(Agriotes spp.)、アンフィマロン・ソルスチチアリス(Amphimallon solstitialis)、アノビウム・プンクタツム(Anobium punctatum)、アノプロホラ属種(Anoplophora spp.)、アントノムス属種(Anthonomus spp.)、アントレヌス属種(Anthrenus spp.)、アポゴニア属種(Apogonia spp.)、アトマリア属種(Atomaria spp.)、アッタゲヌス属種(Attagenus spp.)、ブルキジウス・オブテクツス(Bruchidius obtectus)、ブルクス属種(Bruchus spp.)、シュートリンクス属種(Ceuthorhynchus spp.)、クレオヌス・メンジクス(Cleonus mendicus)、コノデルス属種(Conoderus spp.)、コスモポリテス属種(Cosmopolites spp.)、コステリトラ・ゼアランジカ(Costelytra zealandica)、クルクリオ属種(Curculio spp.)、クリプトリンクス・ラパチ(Cryptorhynchus lapathi)、デルメステス属種(Dermestes spp.)、ディアブロチカ属種(Diabrotica spp.)、エピラクナ属種(Epilachna spp.)、ファウスチヌス・クバエ(Faustinus cubae)、セマルヒョウホンムシ(Gibbium psylloides)、ヘテロニクス・アラトル(Heteronychus arator)、ヒラモルファ・エレガンス(Hylamorpha elegans)、オウシュウイエカミキリ(Hylotrupes bajulus)、アルファルファタコゾウムシ(Hypera postica)、ヒポテネムス属種(Hypothenemus spp.)、ラクノステルナ・コンサングイネア(Lachnosterna consanguinea)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、イネミズゾウムシ(Lissorhoptrus oryzophilus)、リクサス属種(Lixus spp.)、リクツス属種(Lyctus spp.)、メリゲテス・アエネウス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、ミグドルス属種(Migdolus spp.)、モノカムス属種(Monochamus spp.)、ナウパクツス・キサントグラフス(Naupactus xanthographus)、ゴールデンスパイダービートル(Niptus hololeucus)、サイカブト(Oryctes rhinoceros)、ノコギリヒラタムシ(Oryzaephilus surinamensis)、キンケクチブトゾウムシ(Otiorrhynchus sulcatus)、コアオハナムグリ(Oxycetonia jucunda)、ファエドン・コクレアリア(Phaedon cochleariae)、フィロファガ属種(Phyllophaga spp.)、マメコガネ(Popillia japonica)、プレムノトリペス属種(Premnotrypes spp.)、プシルリオデス・クリソセファラ(Psylliodes chrysocephala)、プチヌス属種(Ptinus spp.)、リゾビウス・ベントラリス(Rhizobius ventralis)、コナナガシンクイ(Rhizopertha dominica)、シトフィルス属種(Sitophilus spp.)、スフェノホルス属種(Sphenophorus spp.)、ステルネクス属種(Sternechus spp.)、シムフィレテス属種(Symphyletes spp.)、チャイロコメノゴミムシダマシ(Tenebrio molitor)、トリボリウム属種(Tribolium spp.)、トロゴデルマ属種(Trogoderma spp.)、チキウス属種(Tychius spp.)、キシロトレクス属種(Xylotrechus spp.)、ザブルス属種(Zabrus spp.)；
(14)ハエ目(Diptera)のもの、例えば、アエデス属種(Aedes spp.)、アノフェレス属種(Anopheles spp.)、ビビオ・ホルツラヌス(Bibio hortulanus)、カリホラ・エリトロセファラ(Calliphora erythrocephala)、チチュウカイミバエ(Ceratitis capitata)、オビキンバエ属種(Chrysomyia spp.)、コクリオミイヤ属種(Cochliomyia spp.)、食人バエ(Cordylobia anthropophaga)、クレクス属種(Culex spp.)、クテレブラ属種(Cuterebra spp.)、オリーブミバエ(Dacus oleae)、ヒトヒフバエ(Dermatobia hominis)、ドロソフィラ属種(Drosophila spp.)、ファンニア属種(Fannia spp.)、ガストロフィルス属種(Gastrophilus spp.)、ヒレミイヤ属種(Hylemyia spp.)、ヒッポボスカ属種(Hyppobosca spp.)、ヒポデルマ属種(Hypoderma spp.)、リリオミザ属種(Liriomyza spp.)、ルシリア属種(Lucilia spp.)、ムスカ属種(Musca spp.)、ネザラ属種(Nezara spp.)、オエストルス属種(Oestrus spp.)、キモグリバエ(Oscinella frit)、アカザモグリハナバエ(Pegomyia hyoscyami)、ホルビア属種(Phorbia spp.)、ストモキシス属種(Stomoxys spp.)、タバヌス属種(Tabanus spp.)、タンニア属種(Tannia spp.)、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ウォールファールチア属種(Wohlfahrtia spp.)；
(15)腹足綱(Gastropoda)類のもの、例えば、アリオン属種(Arion spp.)、ビオンファラリア属種(Biomphalaria spp.)、ブリヌス属種(Bulinus spp.)、デロセラス属種(Deroceras spp.)、ガルバ属種(Galba spp.)、リムナエア属種(Lymnaea spp.)、オンコメラニア属種(Oncomelania spp.)、スクシネア属種(Succinea spp.)；
(16)蠕虫類のもの、例えば、ズビニ鉤虫(Ancylostoma duodenale)、セイロン鉤虫(Ancylostoma ceylanicum)、ブラジル鉤虫(Ancylostoma braziliensis)、鉤虫属種(Ancylostoma spp.)、ヒト回虫(Ascaris lubricoides)、回虫属種(Ascaris spp.)、マレー糸状虫(Brugia malayi)、チモール糸状虫(Brugia timori)、ブノストムム属種(Bunostomum spp.)、カベルチア属種(Chabertia spp.)、クロノルキス属種(Clonorchis spp.)、クーペリア属種(Cooperia spp.)、ディクロコエリウム属種(Dicrocoelium spp.)、ディクチオカウルス・フィラリア(Dictyocaulus filaria)、広節裂頭条虫(Diphyllobothrium latum)、メジナ虫(Dracunculus medinensis)、単包条虫(Echinococcus granulosus)、多包条虫(Echinococcus multilocularis)、蟯虫(Enterobius vermicularis)、ファシオラ属種(Faciola spp.)、ハエモンクス属種(Haemonchus spp.)、ヘテラキス属種(Heterakis spp.)、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、ヒオストロングルス属種(Hyostrongulus spp.)、ロア糸状虫(Loa Loa)、ネマトジルス属種(Nematodirus spp.)、オエソファゴストムム属種(Oesophagostomum spp.)、オピストルキス属種(Opisthorchis spp.)、回旋糸状虫(Onchocerca volvulus)、オステルタギア属種(Ostertagia spp.)、パラゴニムス属種(Paragonimus spp.)、スキストソメン属種(Schistosomen spp.)、ストロンギロイデス・フエレボルニ(Strongyloides fuelleborni)、糞線虫(Strongyloides stercoralis)、ストロンギロイデス属種(Strongyloides spp.)、無鉤条虫(Taenia saginata)、有鉤条虫(Taenia solium)、旋毛虫(Trichinella spiralis)、トリキネラ・ナチバ(Trichinella nativa)、トリキネラ・ブリトビ(Trichinella britovi)、トリキネラ・ネルソニ(Trichinella nelsoni)、トリキネラ・プソイドプシラリス(Trichinella pseudopsiralis)、トリコストロングルス属種(Trichostrongulus spp.)、鞭虫(Trichuris trichuria)、バンクロフト糸状虫(Wuchereria bancrofti.)；
(17)カメムシ亜目(Heteroptera)のもの、例えば、アナサ・トリスチス(Anasa tristis)、アンテスチオプシス属種(Antestiopsis spp.)、ブリッスス属種(Blissus spp.)、カロコリス属種(Calocoris spp.)、コミドリチビカスミカメ(Campylomma livida)、カベレリウス属種(Cavelerius spp.)、シメクス属種(Cimex spp.)、メクラカメムシ(Creontiades dilutus)、ダシヌス・ピペリス(Dasynus piperis)、ディケロプス・フルカツス(Dichelops furcatus)、ディコノコリス・ヘウエッティ(Diconocoris hewetti)、ディスデルクス属種(Dysdercus spp.)、オイスキスツス属種(Euschistus spp.)、オイリガステル属種(Eurygaster spp.)、ヘリオペルチス属種(Heliopeltis spp.)、ホルシアス・ノビレルス(Horcias nobilellus)、レプトコリサ属種(Leptocorisa spp.)、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス属種(Lygus spp.)、マクロペス・エクスカバツス(Macropes excavatus)、カスミカメムシ科(Miridae)、ネザラ属種(Nezara spp.)、オエバルス属種(Oebalus spp.)、カメムシ科(Pentomidae)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ピエゾドルス属種(Piezodorus spp.)、プサルス・セリアツス(Psallus seriatus)、プセウダシスタ・ペルセア(Pseudacysta persea)、ロドニウス属種(Rhodnius spp.)、カカオカスミカメムシ(Sahlbergella singularis)、スコチノホラ属種(Scotinophora spp.)、ナシグンバイ(Stephanitis nashi)、チブラカ属種(Tibraca spp.)、トリアトマ属種(Triatoma spp.)；
(18)同翅亜目(Homoptera)のもの、例えば、アシルトシポン属種(Acyrthosipon spp.)、アエネオラミア属種(Aeneolamia spp.)、アゴノセナ属種(Agonoscena spp.)、アレウデス属種(Aleurodes spp.)、アレウロロブス・バロデンシス(Aleurolobus barodensis)、アレウロスリクス属種(Aleurothrixus spp.)、アムラスカ属種(Amrasca spp.)、アヌラフィス・カルズイ(Anuraphis cardui)、アオニジエラ属種(Aonidiella spp.)、アファノスチグマ・ピリ(Aphanostigma piri)、アフィス属種(Aphis spp.)、フタテンヒメヨコバイ(Arboridia apicalis)、アスピジエラ属種(Aspidiella spp.)、アスピジオツス属種(Aspidiotus spp.)、アタヌス属種(Atanus spp.)、ジャガイモヒゲナガアブラムシ(Aulacorthum solani)、ベミシア属種(Bemisia spp.)、ブラキカウズス・ヘリクリシイ(Brachycaudus helichrysii)、ブラキコルス属種(Brachycolus spp.)、ダイコンアブラムシ(Brevicoryne brassicae)、カリギポナ・マルギナタ(Calligypona marginata)、カルネオセファラ・フルギダ(Carneocephala fulgida)、カンシャワタアブラムシ(Ceratovacuna lanigera)、コガシラアワフキ科(Cercopidae)、セロプラステス属種(Ceroplastes spp.)、イチゴケナガアブラムシ(Chaetosiphon fragaefolii)、キオナスピス・テガレンシス(Chionaspis tegalensis)、クロリタ・オヌキイ(Chlorita onukii)、クロマフィス・ジュグランジコラ(Chromaphis juglandicola)、アカホシマルカイガラムシ(Chrysomphalus ficus)、シカズリナ・ムビラ(Cicadulina mbila)、コッコミチルス・ハリ(Coccomytilus halli)、コックス属種(Coccus spp.)、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ダルブルス属種(Dalbulus spp.)、コナジラミ属種(Dialeurodes spp.)、ジアホリナ属種(Diaphorina spp.)、ジアスピス属種(Diaspis spp.)、ドラリス属種(Doralis spp.)、ドロシカ属種(Drosicha spp.)、ジサフィス属種(Dysaphis spp.)、ジスミコックス属種(Dysmicoccus spp.)、エンポアスカ属種(Empoasca spp.)、エリオソマ属種(Eriosoma spp.)、エリスロネウラ属種(Erythroneura spp.)、ユースセリス・ビロバツス(Euscelis bilobatus)、ゲオコックス・コフェアエ(Geococcus coffeae)、ホマロジスカ・コアグラタ(Homalodisca coagulata)、ヒアロプテルス・アルンジニス(Hyalopterus arundinis)、イセリア属種(Icerya spp.)、イジオセルス属種(Idiocerus spp.)、イジオスコプス属種(Idioscopus spp.)、ヒメトビウンカ(Laodelphax striatellus)、レカニウム属種(Lecanium spp.)、レピドサフェス属種(Lepidosaphes spp.)、ニセダイコンアブラムシ(Lipaphis erysimi)、マクロシフム属種(Macrosiphum spp.)、マハナルヴァ・フィムブリオラタ(Mahanarva fimbriolata)、ヒエノアブラムシ(Melanaphis sacchari)、メトカルフィエラ属種(Metcalfiella spp.)、ムギウスイロアブラムシ(Metopolophium dirhodum)、モネリア・コスタリス(Monellia costalis)、モネリオプシス・ペカニス(Monelliopsis pecanis)、ミズス属種(Myzus spp.)、レタスヒゲナガアブラムシ(Nasonovia ribisnigri)、ツマグロヨコバイ属種(Nephotettix spp.)、トビイロウンカ(Nilaparvata lugens)、オンコメトピア属種(Oncometopia spp.)、オルテジア・プラエロンガ(Orthezia praelonga)、ヤマモモコナジラミ(Parabemisia myricae)、パラトリオザ属種(Paratrioza spp.)、パルラトリア属種(Parlatoria spp.)、ペンフィグス属種(Pemphigus spp.)、ペレグリヌス・マイジス(Peregrinus maidis)、フェナコックス属種(Phenacoccus spp.)、フロエオミズス・パッセリニイ(Phloeomyzus passerinii)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、フィロキセラ属種(Phylloxera spp.)、ハランナガカイガラムシ(Pinnaspis aspidistrae)、プラノコックス属種(Planococcus spp.)、ナシガタカタカイガラムシ(Protopulvinaria pyriformis)、クワシロカイガラムシ(Pseudaulacaspis pentagona)、プソイドコックス属種(Pseudococcus spp.)、プシルラ属種(Psylla spp.)、プテロマルス属種(Pteromalus spp.)、ピリラ属種(Pyrilla spp.)、クアドラスピジオツス属種(Quadraspidiotus spp.)、クェサダ・ギガス(Quesada gigas)、ラストロコックス属種(Rastrococcus spp.)、ロパロシフム属種(Rhopalosiphum spp.)、サイセティア属種(Saissetia spp.)、スカホイデス・チタヌス(Scaphoides titanus)、スキザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、セレナスピズス・アルチクラツス(Selenaspidus articulatus)、ソガタ属種(Sogata spp.)、ソガテラ・フルシフェラ(Sogatella furcifera)、ソガトデス属種(Sogatodes spp.)、スチクトセファラ・フェスチナ(Stictocephala festina)、テナラファラ・マライエンシス(Tenalaphara malayensis)、チノカリス・カリアエホリアエ(Tinocallis caryaefoliae)、トマスピス属種(Tomaspis spp.)、トクソプテラ属種(Toxoptera spp.)、オンシツコナジラミ(Trialeurodes vaporariorum)、トリオザ属種(Trioza spp.)、チフロシバ属種(Typhlocyba spp.)、ウナスピス属種(Unaspis spp.)、ブドウネアブラムシ(Viteus vitifolii.)；
(19)等翅目(Isoptera)のもの、例えば、レチクリテルメス属種(Reticulitermes spp.)、オドントテルメス属種(Odontotermes spp.)；
(20)鱗翅目のもの、例えば、オオケンモン(Acronicta major)、ナカジロシタバ(Aedia leucomelas)、アグロチス属種(Agrotis spp.)、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア属種(Anticarsia spp.)、バラトラ・ブラッシカエ(Barathra brassicae)、ブッカラトリックス・スルベリエラ(Bucculatrix thurberiella)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエシア・ポダナ(Cacoecia podana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、カルポカプサ・ポモネラ(Carpocapsa pomonella)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、キロ属種(Chilo spp.)、コリストノイラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、クリシア・アンビグエラ(Clysia ambiguella)、クナファロセルス属種(Cnaphalocerus spp.)、ミスジアオリンガ(Earias insulana)、スジコナマダラメイガ(Ephestia kuehniella)、エウプロクチス・クリソルホエア(Euproctis chrysorrhoea)、エウクソア属種(Euxoa spp.)、フェルチア属種(Feltia spp.)、ハチノスツヅリガ(Galleria mellonella)、ヘリコベルパ属種(Helicoverpa spp.)、ヘリオチス属種(Heliothis spp.)、チャイロマルハキバガ(Hofmannophila pseudospretella)、チャハマキ(Homona magnanima)、ヒポノメウタ・パデラ(Hyponomeuta padella)、ラフィグマ属種(Laphygma spp.)、リトコレチス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、リトファネ・アンテンナタ(Lithophane antennata)、ロクサグロチス・アルビコスタ(Loxagrotis albicosta)、リマントリア属種(Lymantria spp.)、オビカレハ(Malacosoma neustria)、ヨトウガ(Mamestra brassicae)、モシス・レパンダ(Mocis repanda)、アワヨトウ(Mythimna separata)、オリア属種(Oria spp.)、イネドロオイムシ(Oulema oryzae)、マツキリガ(Panolis flammea)、ピンクボールワーム(Pectinophora gossypiella)、ミカンハモグリガ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス属種(Pieris spp.)、コナガ(Plutella xylostella)、プロデニア属種(Prodenia spp.)、キヨトウ属種(Pseudaletia spp.)、プソイドプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、ピラウスタ・ヌビラリス(Pyrausta nubilalis)、スポドプテラ属種(Spodoptera spp.)、テルメシア・ゲンマタリス(Thermesia gemmatalis)、チネア・ペリオネラ(Tinea pellionella)、チネオラ・ビスセリエラ(Tineola bisselliella)、トルトリックス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア属種(Trichoplusia spp.)；
(21)直翅目もの、例えば、ヨーロッパイエコオロギ(Acheta domesticus)、コバネゴキブリ(Blatta orientalis)、チャバネゴキブリ(Blattella germanica)、ケラ属種(Gryllotalpa spp.)、マデラゴキブリ(Leucophaea maderae)、トノサマバッタ属種(Locusta spp.)、メラノプルス属種(Melanoplus spp.)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、サバクトビバッタ(Schistocerca gregaria.)；
(22)アザミウマ目のもの、例えば、イネアザミウマ(Baliothrips biformis)、エンネオトリプス・フラベンス(Enneothrips flavens)、フランクリニエラ属種(Frankliniella spp.)、ヘリオトリプス属種(Heliothrips spp.)、クリバネアザミウマ(Hercinothrips femoralis)、カコトリプス属種(Kakothrips spp.)、リピホロトリプス・クルエンタツス(Rhipiphorothrips cruentatus)、シルトトリプス属種(Scirtothrips spp.)、タエニオトリプス・カルダモニ(Taeniothrips cardamoni)、トリプス属種(Thrips spp.)；
(23)原生動物門のもの、例えばエイメリア属種(Eimeria spp.)。
本発明の各態様において、本発明の化合物及び組成物は、単一害虫又はその組み合わせに対して適用可能である。
【０２３２】
III.  他の活性薬との混合物
別の実施形態では、式(I)の環状デプシペプチドを含む組成物は、他の獣医用治療薬を含めてもよい。本発明の組成物に含めてよい獣医用医薬は技術上周知であり(例えばPlumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、マレイン酸アセプロマジン、アセトアミノフェン、アセトアゾラミド、アセトアゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロビル、アルベンダゾール、硫酸アルブテロール、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、硫酸アミカシン、アミノカプロン酸、硫酸水素アミノペンタミド、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、ベシル酸アムロジピン、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、デオキシコール酸アムホテリシンB、脂質ベースアムホテリシンB、アンピシリン、アムプロリウム、制酸薬(経口)、アンチベニン、アポモルヒオン、硫酸アプラマイシン、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング(aspiring)、アテノロール、アチパメゾール、ベシル酸アトラクリウム、硫酸アトロピン、オールノフィン(aurnofin)、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアート系薬剤(barbituates)、ベナゼプリル、ベタメタゾン、塩化ベタネコール、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、硫酸ブレオマイシン、ウンデシレン酸ボルデノン、臭化物、メシル酸ブロモクリプチン、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、酒石酸ブトルファノール、カベルゴリン、サケカルシトニン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフル、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭(活性化)、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、フマル酸クレマスチン、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、リン酸コデイン、コルチシン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンD、ダルテパリン���トリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキネート、メシル酸デフェロキサミン、デラコキシブ、酢酸デスロレリン、酢酸デスモプレシン、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、デトミジン、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェナミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタチステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール／BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、リン酸ジソピラミド、ドブタミン、ドクサート／DSS、メシル酸ドラセトロン、ドムペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム.カルシウムEDTA、塩化エドロホニウム、エナラプリル／エナラプリラート、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、エポエチン／エリスロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、シピオン酸エストラジオール、エタクリン酸／エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、安楽死薬w／ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須／オメガ）、フェルバメート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、プロピオン酸フルチカゾン、マレイン酸フルボキサミン、フォメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、硫酸ゲンタマイシン、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン／硫酸コンドロイチン、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(OXYGLOBIN(登録商標))、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イフォスファミド、イミダクロプリド、ジプロピオン酸イミドカルブ、イムペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、乳酸イナムリノン、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え体)、ヨウ化物(ナトリウム／カリウム)、イペカク(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソクスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン／ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、リュープロリド、レバミソール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾラミド、マンデル酸／馬尿酸メテナミン、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール(metronidaxole)、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱物油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、ナロキソン、デカン酸マンドロロン、ナプロキセン、麻酔性(オピエート)アゴニスト鎮痛薬、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ニアシナミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ニスタチン、酢酸オクトレオチド、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、塩化オキシブチニン、オキシモルフォン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロネート二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、臭化パンクロニウム、硫酸パロモマイシン、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニレフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモン類、非経口ホスファート、フィトナジオン／ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラゾシン、プレドニゾロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、臭化プロパンテリン、プロピオニバクテリウム・アクネス注射薬、プロポフォール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、プソイドエフェドリン、プシリウム親水性ムシロイド、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファムピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、生理食塩水／高浸透圧緩和薬、セラメクチン、セレギリン／1-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン／ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、クエン酸スフェンタニル、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメスロプリム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン／オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、硫酸テルブタリン、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルサミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテーパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミン／ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、酒石酸トリメプラキシンw／プレドニゾロン、トリペレナミン、チロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレシン、臭化ベクロニウム、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒムビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、ゾニサミド及びこれらの混合物が挙げられる。
【０２３３】
本発明の一実施形態では、フェニルピラゾール等のアリールピラゾール化合物を本発明の獣医用組成物に含めてよい。アリールピラゾールは技術上周知であり、本発明の組成物での式(I)の環状デプシペプチドとの併用に適している。該アリールピラゾール化合物の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,001,384号；第6,010,710号；第6,083,519号；第6,096,329号；第6,174,540号；第6,685,954号、第6,998,131号及び第7,759,381号(全て参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のものが挙げられる。特に好ましいアリールピラゾール活性薬はフィプロニルである。
【０２３４】
本発明の別の実施形態では、殺ダニ剤、駆虫剤及び／又は殺虫剤として作用する1種以上の大環状ラクトンを式(I)の化合物と共に本発明の組成物に含めることができる。誤解を避けるため、本明細書で使用する用語「大環状ラクトン」には、天然起源と合成又は半合成の両方のエバーメクチン及びミルベマイシンが含まれる。
本発明の組成物に使用し得る大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、天然産エバーメクチン(例えばA1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a及びB2bと名付けられた化合物が挙げられる)及びミルベマイシン化合物、半合成エバーメクチン及びミルベマイシン、エバーメクチン単糖化合物及びエバーメクチンアグリコン化合物が挙げられる。組成物に使用し得る大環状ラクトン化合物の例としては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554及びミルベマイシン、例えば、限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンA3、ミルベマイシンA4、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチン等が挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。
【０２３５】
大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的に又は当技術分野で既知の手法を通じて容易に得ることができる。広く利用可能な技術文献及び商業文献を参照されたい。エバーメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、Springer Verlag.出版のM.H. Fischer及びH. Mrozik、William C. Campbellによる著作物“Ivermectin and Abamectin”, 1989、又はAlbers-Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照されたい。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にすることができる。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121、Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054（両方とも参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０２３６】
エバーメクチン及びミルベマイシンの構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって密接に関連している。天然物エバーメクチンは米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロエバーメクチン化合物は米国特許第4,199,569号に開示されている。とりわけ、米国特許第4,468,390号、第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916、及びニュージーランド特許第237 086号も挙げられる。天然起源のミルベマイシンは米国特許第3,950,360号並びに“The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)で引用されている種々の参考文献に記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、全て参照によって本明細書に援用する米国特許第5,077,308号、第4,859,657号、第4,963,582号、第4,855,317号、第4,871,719号、第4,874,749号、第4,427,663号、第4,310,519号、第4,199,569号、第5,055,596号、第4,973,711号、第4,978,677号、第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。
【０２３７】
一実施形態では、本発明の獣医用組成物は、有効量の、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンA3、ミルベマイシンA4、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン若しくはネマデクチンの少なくとも1種、又はその組み合わせを含む。別の実施形態では、本発明は、有効量の、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン若しくはセラメクチンの少なくとも1種、又はその組み合わせを含む獣医用組成物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明の獣医用組成物は、有効量の、イベルメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム若しくはモキシデクチンの少なくとも1種、又はその組み合わせを含む。
【０２３８】
本発明の別の実施形態では、昆虫成長調整剤(IGR)として知られる分類の殺ダニ剤又は殺虫剤と共に式(I)の化合物を含む組成物を提供する。この群に属する化合物は熟練家に周知であり、広範な異なる化学分類を代表する。これらの化合物は全て昆虫害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長調整剤は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954号(全て参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。
一実施形態では本発明の組成物は、幼若ホルモンを模倣するか又は昆虫の幼若ホルモンのレベルを調節するIGR化合物を含んでよい。幼若ホルモン模倣物の例には、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンがある。別の実施形態では、本発明の組成物は、メトプレン又はピリプロキシフェン及び医薬的に許容される担体と共に式(I)の化合物を含む。
【０２３９】
別の実施形態では、本発明の組成物は、キチン合成抑制薬であるIGR化合物を含む。キチン合成抑制薬としては、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素がある。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、1種以上の抗線虫薬を含んでよく、これには、限定するものではないが、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン及び有機リン酸分類の化合物の活性薬が含まれる。一部の実施形態では、ベンゾイミダゾール、例えば、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファナート及びそのo,o-ジメチル類似体等を組成物に含めてよい。
【０２４０】
他の実施形態では、本発明の組成物は、イミダゾチアゾール化合物、例えば、限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソール等を含んでよい。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、テトラヒドロピリミジン活性薬、例えば、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテル等を含み得る。
適切な有機リン酸系活性薬としては、限定するものではないが、クマホス、トリクロルホン、ハロクソン、ナフタロホス及びジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、TEPP、及びテトラクロルビンホスが挙げられる。
他の実施形態では、組成物は、中性化合物として及び種々の塩形態の抗線虫化合物フェノチアジン、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、フェノール類、例えばジソフェノール、ヒ素剤、例えばアルセナマイド、エタノールアミン類、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート、及びメチリジン；シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びヨウ化ジチアザニン；イソチオシアナート、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン、及び種々の天然物、例えば、限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸等を含んでよい。
【０２４１】
他の実施形態では、本発明の組成物は、抗吸虫薬を含んでよい。適切な抗吸虫薬としては、限定するものではないが、ミラシル類、例えばミラシルD及びミラサン；プラジカンテル、クロナゼパム及びその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート(amoscanate)、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々のビスフェノール化合物、例えばヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラン；種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ニトロキシニル、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンが挙げられる。
抗条虫化合物も本発明の組成物で有利に利用することができ、これには、限定するものではないが、種々の塩形態のアレコリン、ブナミジン、ニクロサミド、ニトロスカナート、パロモマイシン、パロモマイシンII、プラジカンテル及びエプシプランテルがある。
【０２４２】
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、節足動物寄生虫に対して有効な他の活性薬を含んでよい。適切な活性薬としては、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルダン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレド、ホサロン、ホスメト、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリン、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、チオシアナト酢酸イソボルニル、メトプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニルスズ、ディート、フタル酸ジメチル、並びに化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキシアルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。
【０２４３】
別の実施形態では、式(I)の化合物を含有する獣医用組成物に含め得る抗寄生虫薬は、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質であってよく、これには、限定するものではないが、式(I)の化合物以外のデプシペプチが含まれる。これらとしては、PF1022A又はその類似体及びエモデプシドが挙げられる。これらの化合物は、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって神経筋接合部で作用して寄生虫の麻痺及び死をもたらす。デプシペプチドの一実施形態では、デプシペプチドはエモペプシドである(Wilson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86参照)。
別の実施形態では、本発明の組成物は、ネオニコチノイド分類の殺寄生虫薬からの活性薬を含み得る。ネオニコチノイドは、特異的なニコチン性アセチルコリン受容体に結合して昆虫を阻害する。一実施形態では、本発明の組成物で式(I)の化合物と併用できるネオニコチノイド系殺虫剤はイミダクロプリドである。この分類の薬剤は、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060(両方とも参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されている。別の実施形態では、本発明の組成物は、ネオニコチノイド系殺虫剤の別の活性薬であるニテンピラムを含み得る。ノミを防除するためのニテンピラムの使用は、参照することによりその全体を本明細書に援用する米国特許第5,750,548号に記載されている。
【０２４４】
本発明の特定の他の実施形態では、本発明の組成物と併用できる式(I)の環状デプシペプチドはセミカルバゾン、例えばメタフルミゾンである。
別の実施形態では、本発明の組成物は、技術上周知の1種以上の殺虫性イソオキサゾリン化合物を有利に含めることができる。イソオキサゾリン活性薬は、種々の外部寄生虫に対して非常に有効であり、イソオキサゾリン活性薬と式(I)の環状デプシペプチドの組み合わせは、これらの寄生虫に対する有効性の範囲を拡張することになる。式(I)の化合物と併用できる特に有用なイソオキサゾリン活性薬としては、アフォキソラネル(実質的に純粋な活性エナンチオマーを含めて)、サロラネル、フルララネル(実質的に純粋な活性エナンチオマーを含めて)及びロチラネルが挙げられる。これらの活性薬は、US7,964,204、US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8318757、US 8466115、US 8618126、US 8822466、US8383659、US8853186、US 9221835、US 2011/0144349、US 8,053,452；US 2010/0137612、US 8410153、US 2011/152081、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855 A2、US 2011/0118212、US7951828 & US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 2015/0126523、WO 2010/003923、WO 2010/003877、WO 2010/072602、WO 2014/134236、US 7897630、及びU.S. 7951828に記載されており、全て参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４５】
本発明の別の実施形態では、ノズリスポル酸及びその誘導体を本発明の組成物に加えてよい。これらの化合物は、ヒト及び動物の感染症を治療又は予防するために使用され、例えば、全て参照することによりその全体を本明細書に援用する米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。組成物は、上記引用文献に記載のもの等の1種以上の技術上周知のノズリスポル酸誘導体を、全ての立体異性体を含め、包含し得る。
別の実施形態では、アミノアセトニトリル分類(AAD)の化合物の駆虫性化合物、例えばモネパンテル(ZOLVIX)等を本発明の組成物に加えてよい。これらの化合物は、例えば、Ducrayらに対するUS 7,084,280(参照によって本明細書に組み込まれる)；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。
本発明の組成物は、アリールオアゾール(aryloazol)-2-イルシアノエチルアミノ化合物、例えば、参照することにより本明細書に援用するSollらに対する米国特許第8,088,801号に記載のもの、及びやはり参照することにより本明細書に援用するLe Hir de Falloisらに対する米国特許第7,964,621号に記載されているこれらの化合物のチオアミド誘導体等を含んでもよい。内部寄生虫に対して全身に作用するアリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬は、本発明の獣医用組成物の式(I)の化合物と併用し得る。
【０２４６】
本発明の組成物は、パラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体、例えばデルカンテル(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)等を含んでもよい。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、スピロジオキセピノインドールコアを含む既知分類の化合物であり、特定の寄生虫に対して活性を有する(Tett. Lett. 1981, 22, 135；J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関連するマルクフォルチン(marcfortine)ファミリーの化合物、例えばマルクフォルチンA〜Cも知られており、本発明の製剤と併用してよい(J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、全て参照することによりその全体を本明細書に援用するWO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432及びUS 2010/0197624、米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号で見つけられる。
【０２４７】
本発明の別の実施形態では、組成物は、土壌放線菌サッカロポリスポラ・スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)によって産生されるスピノシン活性薬(例えばSalgado V.L. and Sparks T.C., “The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance,” in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005参照)又は半合成スピノソイド(spinosoid)活性薬を含み得る。スピノシンは典型的に因子又は成分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W、又はYと呼ばれ、これらの成分のいずれも、又はその組み合わせを本発明の組成物に使用し得る。スピノシン化合物は、12員大環状ラクトン、中性糖(ラムノース)、及びアミノ糖(ホロサミン)に縮合した5,6,5-三環系であり得る。これら及び他の天然スピノシン化合物は、サッカロポリスポラ・パゴナ(Saccharopolyspora pagona)によって産生される21-ブテニルスピノシンを含め、本発明の組成物に使用可能であり、技術上周知の従来法によって発酵により生成され得る。本発明の組成物に使用可能な他のスピノシン化合物は、米国特許第5,496,931号；第5,670,364号；第5,591,606号；第5,571,901号；第5,202,242号；第5,767,253号；第5,840,861号；第5,670,486号；第5,631,155号及び第6,001,981号に開示されており、全て参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。スピノシン化合物としては、限定するものではないが、スピノシンA、スピノシンD、スピノサド、スピネトラム、又はその組み合わせが挙げられる。スピノサドは、スピノシンAとスピノシンDの組み合わせであり、スピネトラムは、3’-エトキシ-5,6-ジヒドロスピノシンJと3’-エトキシスピノシンLの組み合わせである。
【０２４８】
一般に、追加活性薬(上記式(I)の化合物以外)は、本発明の投薬単位に約0.1μg〜約1000mgの量で含められる。典型的に、約10μg〜約500mg、約10μg〜約400mg、約1mg〜約300mg、約10mg〜約200mg又は約10mg〜約100mgの量で活性薬を含めてよい。さらに典型的には追加活性薬は本発明の組成物に約5mg〜約50mgの量で存在することになる。
本発明の組成物中の追加活性薬の濃度は、典型的に活性薬の効力に応じて約0.01%〜約30%(w/w)となる。限定するものではないが、大環状ラクトン活性薬を含め、非常に強力な活性薬の特定実施形態では、活性活性薬の濃度は典型的に約0.01%〜約10%(w/w)、約0.01〜約1%(w/w)、約0.01%〜約0.5%(w/w)、約0.1%〜約0.5%(w/w)又は約0.01%〜約0.1%(w/w)となる。他の実施形態では、活性薬の濃度は、典型的に約0.1%〜約2%(w/w)又は約0.1%〜約1%(w/w)となる。
他の実施形態では、追加活性薬は、典型的に所望の効力を発揮するためにより高い濃度で存在することになる。一部の実施形態では、活性薬は約1%〜約30%(w/w)、約1%〜約20%(w/w)又は約1%〜約15%(w/w)の濃度で存在することになる。さらに他の実施形態では、活性薬は、組成物中に約5%〜約20%(w/w)又は約5%〜約15%(w/w)の濃度で存在することになる。
【０２４９】
本発明の種々の実施形態では、追加薬は、約0.001mg/kg〜約50mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するように組成物に含めてよい。他の実施形態では、活性薬は、典型的に約0.05mg/kg〜約30mg/kg、約0.1mg/kg〜約20mg/kgの用量を送達するのに十分な量で存在することになる。他の実施形態では、活性薬は、動物の体重に対して約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約1mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量を送達するのに十分な量で存在することになる。
追加活性薬が大環状ラクトン等の非常に強力な化合物又は他の強力な化合物である、本発明の特定の実施形態では、活性薬は、約0.001mg/kg〜約5mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.1mg/kg又は約0.001mg/kg〜約0.01mg/kgの用量を供給する濃度で存在することになる。さらに他の実施形態では、活性薬は、動物の体重に対して約0.01mg/kg〜約2mg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kgの用量を送達するのに十分な量で存在する。 さらに他の実施形態では、追加活性薬は、約1μg/kg〜約200μg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量を送達する量で存在してよい。
上記他の活性薬に加えて、2種以上の活性薬の組み合わせを組成物中の本発明の化合物と併用して、所望スペクトルの害虫及び寄生虫を処置することができる。ある昆虫の特定の感染症を治療するために発明製剤にどの個々の化合物を使用できるかを決定することは、十分に熟練家のスキルレベル範囲内であろう。
ここで、下記非限定例を通じて本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０２５０】
略語のリスト：
ACN    アセトニトリル
AIBN    アゾビスイソブチロニトリル
BSA    ウシ血清アルブミン
BOC    tert-ブトキシカルボニル
BOP-Cl    ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
DCC    N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド溶液
DCM    ジクロロメタン
DEAD    アゾジカルボン酸ジエチル
DIEA    ジイソプロピルエチルアミン
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP    4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO    ジメチルスルホキシド
EDAC    N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩
ES    エレクトロスプレー
EtOAc又はEA    酢酸エチル
HATU    1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
HOBt又はHOBT    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
KHMDS    カリウムヘキサメチルジシラジド、さらに正確にはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH    メタノール
PE    石油エーテル
TBAF    tert-ブチルアンモニウムフルオリド
THF    テトラヒドロフラン
TLC    薄層クロマトグラフィー
【０２５１】
調製例
下記調製例は、本発明の実施例を調製するために用いる方法の非限定例である。スキーム1及び2に示す出発物質の調製には、以下に示すtert-ブチルオキシカルボニル基(BOC)で保護した4-フルオロ-N-メチルロイシン試薬を使用する。
【０２５２】
【化８】
2020504710.tif 000129
【０２５３】
この化合物は、市販の4-フルオロロイシン(CAS登録番号857026-04-1)から標準手順に従って調製される。異なるロイシン類似体を用いて同様に他の基R1〜R4も調製し得ることが分かるであろう。例えば、3-フルオロロイシン(CAS登録番号171077-98-8、例えばKaneko et al., Chem. Pharm Bull., 1995, 43(5), 760-765参照)及び5-フルオロロイシン(CAS登録番号159415-71-1、Moody et al., Tett. Lett., 1994, 35(30), 5485-8参照)も知られており、R1〜R4が異なって置換されたフルオロロイシン残基である化合物を調製するために使用可能である。さらに、異なる側鎖を有する別のアミノ酸を用いて本発明の別の化合物を調製できることも分かるであろう。
上記スキーム1に示すように、本発明の化合物の調製は、末端アミン及びカルボン酸基の脱保護後の前駆体1-7の環化によって行なわれる。当業者には、スキーム1で概説される一般プロセスを利用して、適所に所望の基R1、R2、R3、R4、Cy1及びCy2を有する適切なモノマー出発物質を選択し、適切なカルボン酸基及びアミノ基の脱保護並びにアミド形成によって一般式1-1、1-2、1-3及び1-4のダイマーを調製することによって、本発明の種々多様の化合物を調製できることが分かるであろう。
【０２５４】
以下に示す調製例1〜28は、種々多様の基R1、R2、R3、R4、Cy1及びCy2で置換された種々のモノマー化合物M1〜M50の調製プロセスを提供する。多くの場合、モノマーは、PF1022Aと一致する天然の立体化学配置を有し、このことが本発明の化合物の調製に用いる多様なダイマー化合物の集まりの調製を可能にする。キラル炭素原子が反転立体化学配置を有する対応モノマー及びダイマー化合物の調製は、基R1、R2、R3、R4、Cy1及びCy2を有する少なくとも1つの炭素原子が表1〜5に記載の立体化学配置を有する本発明の化合物の調製を可能にする。
実施例の環状デプシペプチド化合物は、置換基Cy1、Cy2、R1、R2、R3、R4、Ra及びRbを有する炭素原子の立体化学配置を示す表1〜5によって修飾される化合物に存在するこれらの置換基に関する表7〜120を参照して名付けられる。例えば、化合物#10-18/1-3は、表10の第18エントリーに示される置換パターンを有し、Cy1、Cy2、R1、R2、R3、R4、Ra及びRbを有する炭素原子の立体化学配置が表1の第3エントリーに示されている、式(I)の環状デプシペプチドを指す。
【０２５５】
調製例1：モノマーM1の調製。
モノマーM1は、下記スキーム2に示すプロセスにより調製した。
スキーム2
【０２５６】
【化９】
2020504710.tif 000130
【０２５７】
実験の詳細
【０２５８】
【化１０】
2020504710.tif 000131
【０２５９】
1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ブタンジオアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した20Lの三ツ口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(150g、606.69mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5L)中の溶液、Cs2CO3(396g、1.22mol、2.00当量)、BnBr(124g、725.02mmol、1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた溶液を10LのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×5LのH2Oで洗浄した。結果として生じた混合物を3×5Lのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果170g(83%)の1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ブタンジオアートが白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 338 (M+H)。
【０２６０】
【化１１】
2020504710.tif 000132
【０２６１】
1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ブタンジオアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した10Lの三ツ口丸底フラスコに、1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ブタンジオアート(170g、503.90mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液、Ag2O(348g、3.00当量)、CH3I(1433g、10.10mol、20.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で60℃にて1時間撹拌した。結果として生じた溶液を10LのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×8LのH2Oで洗浄した。結果として生じた混合物を3×8Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果159g(90%)の1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ブタンジオアートが黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 352 (M+H)。
【０２６２】
【化１２】
2020504710.tif 000133
【０２６３】
(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸：10Lの三ツ口丸底フラスコに、1-ベンジル4-メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ブタンジオアート(159g)のメタノール(3L)中の溶液、パラジウム炭素(15.9g、0.10当量)、H2(ガス)(十分な)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果115g(97%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸が黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 262 (M+H)。
【０２６４】
【化１３】
2020504710.tif 000134
【０２６５】
(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した3Lの三ツ口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(114g)のテトラヒドロフラン(4L)中の溶液、CH3MgBr(874mL、6.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を冷浴内で-30℃にて3時間撹拌した。次に1000mLのNH4Cl/H2Oを添加して反応をクエンチした。溶液のpH値を塩化水素/H2Oで3〜4に調整した。結果として生じた溶液を6LのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×4Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を2×5Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果90g(粗製)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸が黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 262 (M+H)。
【０２６６】
【化１４】
2020504710.tif 000135
【０２６７】
メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタノアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した3Lの三ツ口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(90g)のジクロロメタン(4L)中の溶液、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(340mL、2.00当量、2M)を入れた。結果として生じた溶液を氷/塩浴内で周囲温度にて2時間撹拌した。結果として生じた混合物を2×3LのH2Oで洗浄した。結果として生じた混合物を2×3Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果92g(粗製)のメチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタノアートが黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 276 (M+H)。
【０２６８】
【化１５】
2020504710.tif 000136
【０２６９】
メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した3Lの三ツ口丸底フラスコに、メチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタノアート(90g)のジクロロメタン(3.0L)中の溶液、DAST(106g、2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を冷浴内で-30℃にて2時間撹拌した。次に1LのNaHCO3を0℃で加えて反応をクエンチした。結果として生じた混合物を2×1LのH2Oで洗浄した。結果として生じた混合物を2×1Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:20)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果15g(16%)のメチル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートが黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 278 (M+H)。
【０２７０】
【化１６】
2020504710.tif 000137
【０２７１】
(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸 (M1)：500mLの三ツ口丸底フラスコに、(S)-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(15g)のMeOH(80mL)中の溶液、H2O(150mL)中のLiOH(11.4g、5.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。水層のpH値を塩化水素/H2Oで3〜4に調整した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を2×5Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果12.6g(89%)の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸が黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 264 (M+H)。
【０２７２】
調製例2：モノマーM2の調製。
モノマーM2は、下記スキーム3に示すプロセスにより調製した。
スキーム3
【０２７３】
【化１７】
2020504710.tif 000138
【０２７４】
実験の詳細
【０２７５】
【化１８】
2020504710.tif 000139
【０２７６】
(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸：500mLの三ツ口丸底フラスコに、(R)-2-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(20g、85.77mmol、1.00当量)、硫酸(0.5M)(340mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらNaNO2(35.5g、514.49mmol、6.00当量)の水(80mL)中の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌しながら反応させた。固体を濾過によって収集した。この結果17.5g(87%)の(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸が白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 233 (M-H); 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.63 (d, J=3.9 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 4.21-4.17 (m, 1 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 2.91-2.84 (m, 1 H)。
【０２７７】
【化１９】
2020504710.tif 000140
【０２７８】
ベンジル(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアート(M2)：500mLの三ツ口丸底フラスコに、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(17.5g、74.73mmol、1.00当量)、(ブロモメチル)ベンゼン(15.3g、89.46mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(31g、224.30mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)を入れた。結果として生じた溶液を0℃で30分間撹拌し、一晩撹拌しながら室温に戻した。次に250mLの水を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×250mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチル/石油エーテル(1:6)を用いて精製して10.6g(44%)のベンジル(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノアートを白色固体として得た。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.60 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.39-7.27 (m, 5 H), 5.72 (d, J=3 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.40-4.33 (m, 1 H), 3.10-3.04 (m, 1 H), 2.99-2.91 (m, 1 H)。
【０２７９】
調製例3：モノマーM3の調製。
モノマーM3は、下記スキーム4に示すプロセスにより調製した。
スキーム4
【０２８０】
【化２０】
2020504710.tif 000141
【０２８１】
実験の詳細
【０２８２】
【化２１】
2020504710.tif 000142
【０２８３】
(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：500mLの四ツ口丸底フラスコに、(2R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(10g、54.59mmol、1.00当量)、硫酸(218.6mL、2.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらNaNO2(23g、333.33mmol、6.00当量)の水(15mL)中の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を5℃で3時間撹拌した。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を5×40mLの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果12g(粗製)の(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸が白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 183 (M-H)。
【０２８４】
【化２２】
2020504710.tif 000143
【０２８５】
ベンジル(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアート(M3)：ベンジル(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアート(M3)：50mLの三ツ口丸底フラスコに、(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(7g、38.01mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)、炭酸カリウム(16g、115.77mmol、3.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBnBr(7.8g、45.61mmol、1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を0℃で30分間撹拌した。結果として生じた溶液を撹拌しながら室温でさらに14時間反応させた。固体を濾過して取り除いた。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いるシリカゲルカラムに適用した。収集フラクションを混ぜ合わせて真空下で濃縮した。この結果6g(58%)のベンジル(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアートが白色固体として得られた。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.41-7.22 (m, 7 H), 7.09-7.03 (m, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.31-4.27 (m, 1 H), 2.99-2.93 (m, 1 H), 2.88-2.81 (m, 1 H)。
【０２８６】
調製例4：モノマーM4の調製。
モノマーM4は、下記スキーム5に示すプロセスにより調製した。
スキーム5
【０２８７】
【化２３】
2020504710.tif 000144
【０２８８】
実験の詳細
【０２８９】
【化２４】
2020504710.tif 000145
【０２９０】
(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：2000mLの四ツ口丸底フラスコに、(2R)-2-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロパン酸(150g、614.54mmol、1.00当量)、硫酸(0.5M/L)(2500mL)を入れた。この後に撹拌しながら水(900mL)中のNaNO2(256g、3.71mol、6.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で48時間撹拌した。固体を濾過によって収集した。固体をオーブン内で減圧下にて乾燥させた。この結果240g(80%)の(2R)3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸が白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 243 (M-H); 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.59 (br s, 1 H), 7.51-7.44 (m, 2 H), 7.27-7.14 (m, 2 H), 5.34 (br s, 1 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 2.97-2.91 (m, 1 H), 2.80-2.70 (m, 1 H)。
【０２９１】
【化２５】
2020504710.tif 000146
【０２９２】
ベンジル(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアート：2000mLの四ツ口丸底フラスコに、(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(60g、244.83mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(67.6g、489.11mmol、2.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)を入れた。この後に撹拌しながらBnBr(50.3g、294.10mmol、1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を2000mLのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×500mLの水及び1×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果62g(76%)のベンジル(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアートが白色固体として得られた。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.49 (d, J=3.9 Hz, 2 H), 741-7.34 (m, 5 H), 7.15 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 5.28-5.15(m, 2 H), 4.55-4.51 (m, 1 H), 3.23-3.16 (m, 1 H), 3.07-3.01 (m, 1 H)。
【０２９３】
【化２６】
2020504710.tif 000147
【０２９４】
ベンジル(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノアート：2Lの四ツ口丸底フラスコに、ベンジル(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアート(60g、179.00mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)、1H-イミダゾール(24.5g、359.89mmol、2.00当量)を入れた。この後に撹拌しながらTBDMSCl(32.4g、1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で16時間撹拌した。結果として生じた溶液を2LのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果78g(97%)のベンジル(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノアートが黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 449 (M+H); 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.44 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 7.40-7.31 (m, 5 H), 7.16 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 5.13(s, 2 H), 4.50-4.46 (m, 1 H), 3.03-2.98 (m, 1 H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 0.73 (s, 9 H), -0.15 (s, 3 H), -0.25 (s, 3 H)。
【０２９５】
【化２７】
2020504710.tif 000148
【０２９６】
ベンジル(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパノアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した2Lの四ツ口丸底フラスコに、ベンジル(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノアート(78g、173.54mmol、1.00当量)、X-phos(8.27g、0.10当量)、Pd(OAc)2(1.95g、8.69mmol、0.05当量)、トルエン(1500mL)、モルホリン(45.3g、519.97mmol、3.00当量)、Cs2CO3(170g、3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を90℃で16時間撹拌した。固体を濾過して取り除いた。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果64g(81%)のベンジル(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパノアートが黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 456 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.34-7.31 (m, 5 H), 7.12 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 6.90-6.80 (m, 2 H), 5.20-5.10 (m, 2 H), 4.36-4.32 (m, 1 H), 3.90-3.80 (m, 4 H), 3.13-3.05 (m, 4 H), 3.04-2.95 (m, 1 H), 2.89-2.82 (m, 1 H), 0.79 (s, 9 H), -0.15 (s, 3 H), -0.20 (s, 3 H)。
【０２９７】
【化２８】
2020504710.tif 000149
【０２９８】
ベンジル(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパノアート(M4)：2000mLの四ツ口丸底フラスコに、ベンジル(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパノアート(60g、131.68mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(1200mL)を入れた。この後にTBAF(51.7g、197.74mmol、1.20当量)を0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で20分間撹拌した。結果として生じた溶液を2000mLのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×500mLの水及び1×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果42g(93%)のベンジル(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパノアートが黄色固体として得られた。MS (ES, m/z): 342 (M+H); 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.40-7.27 (m, 5H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82(d, J=8.7 Hz, 2H), 5.57(d, J=6.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.75-3.71(m, 4H), 3.06-3.03(m, 4H), 2.91-2.74(m, 2H)。
【０２９９】
調製例5:モノマーM5の調製。
モノマーM5は、以下に示すプロセスにより調製した。
【０３００】
【化２９】
2020504710.tif 000150
【０３０１】
(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(M5)：3000mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(2L)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(30g、122.29mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(48g、2.00mol、16.35当量)、CH3I(348g、2.45mol、20.05当量)を入れた。結果として生じた溶液を35℃で一晩撹拌した。次に2000mLの水/氷を加えて反応をクエンチした。溶液のpH値を塩化水素(2mol/L)で4に調整した。結果として生じた溶液を3×2Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。この結果23g(73%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸が黄色固体として得られた。MS (ES, m/z): 260 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.92-4.88 (m, 0.5H), 4.68-4.64 (m, 0.5H), 2.83-2.80 (m, 3H), 1.91-1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)。
【０３０２】
調製例6：モノマーM8の調製。
モノマーM8は、下記スキーム6に示すプロセスにより調製した。
スキーム6
【０３０３】
【化３０】
2020504710.tif 000151
【０３０４】
実験の詳細
【０３０５】
【化３１】
2020504710.tif 000152
【０３０６】
(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：2000mLの三ツ口丸底フラスコに、(2R)-2-アミノ-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸(30g、135.57mmol、1.00当量)の硫酸(0.5M)(480mL)中の溶液、NaNO2(94g、1.36mol、10.00当量)の水(180mL)中の溶液を入れた。結果として生じた溶液を氷/塩浴内で室温にて一晩撹拌した。固体を濾過によって収集した。この結果20.0g(66%)の(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸が白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 221 (M-H)。
【０３０７】
【化３２】
2020504710.tif 000153
【０３０８】
(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアート(M8)：2000mLの三ツ口丸底フラスコに、(2R)3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(40g、179.95mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)中の溶液、炭酸カリウム(50g、361.77mmol、2.00当量)、BnBr(61g、356.66mmol、2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた溶液を2000mLのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×2000mLの水で洗浄した。結果として生じた混合物を2×2000mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果42g(75%)のベンジル(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアートが黄色油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.27 (m, 7H), 7.10 (d, J=8.1Hz, 2H), 5.20 (s,2H), 4.49 (t, J=5.4Hz, 1H),3.14-2.93 (m, 2H), 1.31(s, 9H)。
【０３０９】
調製例7：モノマーM9の調製。
モノマーM9は、下記スキーム7に示すプロセスにより調製した。
スキーム7
【０３１０】
【化３３】
2020504710.tif 000154
【０３１１】
実験の詳細
【０３１２】
【化３４】
2020504710.tif 000155
【０３１３】
(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸：1000mLの三ツ口丸底フラスコに、(2R)2-アミノ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩(10g、35.01mmol、1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらNaNO2(29g、420.29mmol、12.00当量)の水(150mL)中の溶液を滴加した。これに硫酸(0.5M/L)(300mL)を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×200mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果11g(粗製)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸が黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 249 (M-H)。
【０３１４】
【化３５】
2020504710.tif 000156
【０３１５】
ベンジル(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパノアート(M9)：1000mLの三ツ口丸底フラスコに、(2R)2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸(11g、43.97mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)、炭酸カリウム(12g、86.82mmol、2.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら(ブロモメチル)ベンゼン(9g、52.62mmol、1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に100mLの水を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×200mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果7.6g(51%)のベンジル(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパノアートが黄色油として得られた。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.45-7.30 (m, 7 H), 7.25-7.17 (m, 2 H), 5.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.34-4.32 (m, 1 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.92-2.85 (m, 1 H)。
【０３１６】
調製例8：モノマーM10の調製。
モノマーM10は、下記スキーム8に示すプロセスにより調製した。
スキーム8
【０３１７】
【化３６】
2020504710.tif 000157
【０３１８】
実験の詳細
【０３１９】
【化３７】
2020504710.tif 000158
【０３２０】
4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリン：1Lの丸底フラスコに、5-ブロモ-2-クロロピリジン(50g、259.82mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の溶液、モルホリン(91g、1.04mol、4.00当量)、炭酸カリウム(108g、781.42mmol、3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を120℃で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を5×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×100mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた混合物をPE:EA=1:5で洗浄した。この結果80g(63%)の4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリンが白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 243 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.22 (s, 1 H), 7.57 (d, J=4.5Hz, 1 H), 6.54 (d, J=2.4Hz, 1 H), 3.82 (t, J=5.1 Hz, 4 H), 3.48 (t, J=5.1Hz, 4 H)。
【０３２１】
【化３８】
2020504710.tif 000159
【０３２２】
メチル(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノアート：窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリン(5g、20.57mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(120mL)中の溶液、メチルプロパ-2-エノアート(3.54g、41.12mmol、2.00当量)、Pd(OAc)2(92mg、0.41mmol、0.02当量)、炭酸水素ナトリウム(3.46g、41.19mmol、2.00当量)、Bu4NCl(11.4g、41.02mmol、2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で3日間撹拌した。結果として生じた溶液を5×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×100mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。固体を濾過して取り除いた。この結果11.5g(56%)のメチル(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノアートが薄茶色固体として得られた。MS (ES, m/z): 249 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.30 (s, 1 H), 7.72-7.58 (m, 2 H), 6.64 (d, J=4.5Hz, 1 H), 6.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.84-3.80 (m, 7 H), 3.62 (t, J=4.8 Hz, 4 H)。
【０３２３】
【化３９】
2020504710.tif 000160
【０３２４】
(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸：500mLの丸底フラスコに、メチル(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノアート (11g、44.31mmol、1.00当量)のメタノール/H2O(60:60mL)中の溶液、LiOH(10.6g、442.59mmol、10.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を150mlの水で希釈した。溶液のpH値をNaHCO3(飽和)で6〜7に調整した。結果として生じた溶液を5×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×150mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果10.4g(粗製)の(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸が薄茶色固体として得られた。MS (ES, m/z): 245 (M+H)。
【０３２５】
【化４０】
2020504710.tif 000161
【０３２６】
ベンジル(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノアート：250mLの丸底フラスコに、(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸(4g、17.08mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中の溶液、炭酸カリウム(7.1g、51.37mmol、3.00当量)、(ブロモメチル)ベンゼン(4.4g、25.73mmol、1.50当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を5×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×150mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた混合物を1×70mLのPEで洗浄した。固体を濾過によって収集した。この結果10g(72%)のベンジル(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノアートが黄色固体として得られた。MS (ES, m/z): 325 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.30 (s, 1 H), 7.70-7.62 (m, 2 H), 7.45-7.32 (m, 5 H), 6.63 (d, J=4.5Hz, 1 H), 6.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.82 (t, J=4.5Hz, 4 H), 3.63-3.60 (m, 4 H)。
【０３２７】
【化４１】
2020504710.tif 000162
【０３２８】
(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパノアート：100mLの三ツ口丸底フラスコに、tert-ブタノール:H2O(20:20mL)、AD-ミックスα(8.6g)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらベンジル(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エノアート(2g、6.17mmol、1.00当量)及びMeSO2NH2 (586g、6.17mol、1.00当量)を加えた。結果として生じた溶液を室温で3日間撹拌した。次にNa2SO3を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果5.4g(49%)のベンジル(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパノアートが淡黄色固体として得られた。MS (ES, m/z): 359 (M+H)。
【０３２９】
【化４２】
2020504710.tif 000163
【０３３０】
ベンジル(2R)-2-ヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパノアート(M10)：100mLの丸底フラスコに、ベンジル(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパノアート(1.5g、4.19mmol、1.00当量)のジクロロメタン(15mL)中の溶液、トリフルオロ酢酸(5mL)、Et3SiH(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を50℃で3日間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。次に水/氷を加えて反応をクエンチした。溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム水溶液で9に調整した。結果として生じた溶液を3×40mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果2.3g(27%)のベンジル(2R)-2-ヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパノアートが黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 343 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1 H), 7.43-7.32 (m, 6 H), 6.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.52-4.46 (m, 1 H), 3.84 (t, J=7.8Hz, 4 H), 3.48 (t, J=4.8Hz, 4 H) 3.05-3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H)。
【０３３１】
調製例9：モノマーM11の調製。
モノマーM11は、下記スキーム9に示すプロセスにより調製した。
スキーム9
【０３３２】
【化４３】
2020504710.tif 000164
【０３３３】
実験の詳細
【０３３４】
【化４４】
2020504710.tif 000165
【０３３５】
(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：500mLの三ツ口丸底フラスコに、(2R)2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸(10g、52.58mmol、1.00当量)、0.5Mの硫酸(100mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらNaNO2(21.8g、315.94mmol、5.98当量)の水(20mL)中の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌した。結果として生じた溶液を2×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機混合物を2×500mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。この結果9g(粗製)の(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸が淡黄色液体として得られた。MS (ES, m/z): 190 (M-H)。
【０３３６】
【化４５】
2020504710.tif 000166
【０３３７】
ベンジル(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアート(M11)：250mLの丸底フラスコに、(2R)3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(9g、47.08mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)を入れた。この後に0℃で炭酸カリウム(20.6g、149.05mmol、3.17当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらBnBr (16.9g、98.81mmol、2.10当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で16時間撹拌した。結果として生じた溶液を50mLの水で希釈し、2×200mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせた。混ぜ合わせた混合物を3×150mLのNaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1/10-1/5)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果2.5g(19%)のベンジル(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパノアートが淡黄色液体として得られた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.50 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.43-7.32 (m, 5 H), 7.23 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 5.31-5.13 (m, 2 H), 4.53-4.49 (m, 1 H), 3.21-3.15 (m, 1 H), 3.06-2.99 (m, 1 H)。
【０３３８】
調製例10：モノマーM16の調製。
モノマーM16は、下記スキーム10に示すプロセスにより調製した。
スキーム10
【０３３９】
【化４６】
2020504710.tif 000167
【０３４０】
実験の詳細
【０３４１】
【化４７】
2020504710.tif 000168
【０３４２】
ベンジル(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]プロパノアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した250mLの丸底フラスコに、ベンジル(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノアート(14.53g、32.33mmol、1.00当量)、4,4-ジフルオロピペリジン(6.2g、51.19mmol、1.20当量)、Cs2CO3(19g、3.00当量)、X-PhOS(309mg、0.02当量)、トルエン(50mL)、Pd(OAc)2(145mg、0.65mmol、0.02当量)を入れた。結果として生じた溶液を90℃で16時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:6)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果12.28g(78%)のベンジル(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]プロパノアートが無色油として得られた。
【０３４３】
【化４８】
2020504710.tif 000169
【０３４４】
ベンジル(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパノアート(M16)：100mLの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]プロパノアート(12.28g、25.08mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(30mL)、TBAF(8.4g、32.13mmol、1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で20分間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた溶液を100mLの酢酸エチルで希釈した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果6.8g(72%)のベンジル(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパノアートが白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 376 (M+H)。
【０３４５】
調製例11：モノマーM17の調製。
モノマーM17は、下記スキーム11に示すプロセスにより調製した。
スキーム11
【０３４６】
【化４９】
2020504710.tif 000170
【０３４７】
実験の詳細
【０３４８】
【化５０】
2020504710.tif 000171
【０３４９】
ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタノアート：100mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)、2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸(1.5g、5.83mmol、1.00当量)、Cs2CO3(5.7g、17.49mmol、3.00当量)、BnBr(1.1g、6.43mmol、1.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として生じた溶液を20mLの水で希釈し、3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を1×40mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果1.3g(64%)のベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタノアートが白色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.34 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.60-4.59 (m, 1H), 2.78-2.71(m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０３５０】
【化５１】
2020504710.tif 000172
【０３５１】
ベンジル-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタノアート：250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)、ベンジル-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタノアート(3.1g、8.93mmol、1.00当量)、Ag2O(5.4g)、CH3I(17g、119.77mmol、13.42当量)を入れた。結果として生じた溶液を60℃で2時間撹拌した。固体を濾過して取り除いた。濾液を80mLの水で希釈し、3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を1×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果2.8g(87%)のベンジル-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタノアートが黄色油として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.35 (m, 5H), 5.26-5.20 (m, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.79-2.63 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 9H)。
【０３５２】
【化５２】
2020504710.tif 000173
【０３５３】
2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸(M17)：100mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(20mL)、ベンジル-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタノアート(3.1g、8.58mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(300mg)を入れ、上記のものに水素を導入した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。この結果2.1g(90%)の2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸が黄色油として得られた。
【０３５４】
調製例12：モノマーM19の調製。
モノマーM19は、下記スキーム12に示すプロセスにより調製した。
スキーム12
【０３５５】
【化５３】
2020504710.tif 000174
【０３５６】
実験の詳細
【０３５７】
【化５４】
2020504710.tif 000175
【０３５８】
tert-ブチル(2S)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート：500mLの三ツ口丸底フラスコに、tert-ブチル2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]アセタート(15g、50.78mmol、1.00当量)、1-ブロモプロパン-2-オン(8.2g、59.86mmol、1.20当量)、トルエン(150mL)、クロロメタン(65mL)を入れた。この後にCAS:200132-54-3(1.57g、2.59mmol、0.05当量)を-20℃で少しずつ加えた。これに-20℃で撹拌しながら水酸化カリウム(28.6g、510.71mmol、10.00当量)の水(30mL)中の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を-20℃で48時間撹拌した。固体を濾過して取り除いた。濾液を水(50mL×3)及びブライン(50mL×1)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を下記条件でクロマトグラフィーにより精製した：(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、CH3CN/H2O(0.5% NH3H2O)；検出器、UV 254nm。この結果12.0g(68%)のtert-ブチル(2S)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアートが白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 350 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.64-7.61 (m, 2 H), 7.45-7.28 (m, 6 H), 7.19-7.16 (m, 2 H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 2.62-2.57 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H)。
【０３５９】
【化５５】
2020504710.tif 000176
【０３６０】
tert-ブチル(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エノアート：250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(2S)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート(10g、28.62mmol、1.00当量)の2N HCl(100mL)中の溶液を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を3×30mLのn-ヘキサンで抽出し、水層を混ぜ合わせた。水相のpH値をNaHCO3(飽和)で9に調整した。結果として生じた溶液を4×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果4.2g(79%)のtert-ブチル(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エノアートが淡黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 186 (M+H)。
【０３６１】
【化５６】
2020504710.tif 000177
【０３６２】
(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸：250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エノアート(4.2g、22.67mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)中の溶液、トリフルオロ酢酸(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果3g(粗製)の(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸が褐色油として得られた。MS (ES, m/z): 128 (M-H)。
【０３６３】
【化５７】
2020504710.tif 000178
【０３６４】
(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸：250mLの丸底フラスコに、(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸(3g、23.23mmol、1.00当量)のジオキサン(100mL)中の溶液、(Boc)2O(7.5g、34.36mmol、1.50当量)、水酸化ナトリウム(3g、75.00mmol、3.00当量)の水(5mL)中の溶液を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を2×20mLのn-ヘキサンで抽出し、水相を混ぜ合わせた。水相のpH値をHCl(2N.)で6〜5に調整した。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果3.5g(66%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸が淡黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 228 (M-H)。
【０３６５】
【化５８】
2020504710.tif 000179
【０３６６】
ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート：250mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸(3.5g、15.27mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中の溶液、BnBr(3.2g、18.71mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(6.3g、45.58mmol、3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に水(100ml)を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×40mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果4g(82%)のベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアートが淡黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 320 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.39-7.33 (m, 5 H), 5.23-5.12 (m, 2 H), 4.96-4.94 (m, 1 H), 4.80 (d, J=14.0 Hz, 2 H), 4.47-4.46 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1 H), 2.42-2.35 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.27 (s, 9 H)。
【０３６７】
【化５９】
2020504710.tif 000180
【０３６８】
ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート：250mLの丸底フラスコに、ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート(5.2g、16.28mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の溶液、Ag2O(11.2g、3.00当量)、AcOH(1g、16.65mmol、1.00当量)、CH3I(23g、162.04mmol、10.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して取り除いた。濾液を水(200mL)で希釈し、3×70mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を2×50mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果4g(74%)のベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアートが淡黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 334 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.36 (s, 5 H), 5.23 (s, 2 H), 5.13-5.06 (m, 0.5 H), 4.83-4.73 (m, 2.5 H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.66-2.46 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.47-1.33 (m, 9 H)。
【０３６９】
【化６０】
2020504710.tif 000181
【０３７０】
ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-オキソペンタノアート：100mLの丸底フラスコに、ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エノアート(4g、12.00mmol、1.00当量)のCH3CN:H2O:EA( mL)中の溶液、RuCl3(124mg、0.05当量)、NaIO4(10.3g、4.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を3×60mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果3g(75%)のベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-オキソペンタノアートが薄茶色油として得られた。MS (ES, m/z): 336 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.35 (s, 5 H), 5.20-5.10 (m, 2 H), 4.70-4.66 (m, 1 H), 2.94-2.74 (m, 5H), 2.24-2.22 (m, 3 H), 1.49-1.31 (m, 9 H)。
【０３７１】
【化６１】
2020504710.tif 000182
【０３７２】
ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタノアート：30mLのバイアルに、ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-オキソペンタノアート(500mg、1.49mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(3mL)、メタノール(0.01mL)の溶液を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDAST(1.5mL)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に水/氷を加えて反応をクエンチした。溶液のpH値をNaHCO3(飽和)で9に調整した。結果として生じた溶液を3×50mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果1.8g(42%)のベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタノアートが黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 338 (M+H); 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.37-7.33 (m, 5 H), 5.20-5.09 (m, 2 H), 4.82-4.59 (m, 1 H), 2.77-2.76 (m, 3H), 2.57-2.47 (m, 2 H), 1.72-1.57 (m, 3 H), 1.41-1.30 (m, 9 H)。
【０３７３】
【化６２】
2020504710.tif 000183
【０３７４】
(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタン酸 (M19)：100mLの丸底フラスコに、ベンジル(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタノアート(900mg、2.52mmol、1.00当量)のメタノール(20mL)中の溶液、パラジウム炭素(50mg)を入れた。上記のものに水素を導入した。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌した。固体を濾過して取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。この結果700mg(粗製)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタン酸が白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 268 (M+H)。
【０３７５】
調製例13：モノマーM20の調製。
モノマーM20は、下記スキーム13に示すプロセスにより調製した。
スキーム13
【０３７６】
【化６３】
2020504710.tif 000184
【０３７７】
実験の詳細
【０３７８】
【化６４】
2020504710.tif 000185
【０３７９】
tert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノアート：2Lの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパン酸(50g、209.01mmol、1.00当量)、アセトニトリル(400mL)、メタンペルオキソ酸カリウム(potassium potassium methaneperoxoate)(180g、1.29mol、6.50当量)、ベンジルトリエチルアザニウムクロリド(47g、206.35mmol、1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で5時間撹拌した。次に2-ブロモ-2-メチルプロパン(250mL、10.20当量)を加えた。結果として生じた溶液を油浴内で50℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を1.5Lの酢酸エチルに溶かした。結果として生じた混合物を1×500mLのH2Oで洗浄した。有機層を2×400mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。この結果39g(63%)のtert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノアートが白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 296 (M+H)。
【０３８０】
【化６５】
2020504710.tif 000186
【０３８１】
tert-ブチル(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヨードプロパノアート：250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)、tert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノアート(20g、67.72mmol、1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド(43g、95.09mmol、1.30当量)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水/氷浴で0℃に冷却した。次に30gの炭酸水素ナトリウムを加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を260mLのH2Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×300mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を2×200mLの水酸化ナトリウム水溶液(0.05mol/L)で洗浄した。有機層を1×200mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:30)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果20g(73%)のtert-ブチル(2R)2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヨードプロパノアートが無色油として得られた。MS (ES, m/z): 406 (M+H)。
【０３８２】
【化６６】
2020504710.tif 000187
【０３８３】
tert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)、亜鉛(16g、244.61mmol、5.00当量)、ジヨーダン(diiodane)(1.25g、4.92mmol、0.10当量)を入れ、混合物を撹拌すると反応混合物が無色になった。この反応混合物にtert-ブチル(2R)2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヨードプロパノアート(20g、49.35mmol、1.00当量)及びI2(1.25g、4.92mmol、0.10当量)を加えた。この後に-30℃でN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中のヘキサフルオロプロパン-2-オン(100mL、3.00当量)の溶液を加えた。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として生じた溶液を500mLの氷水で希釈した。結果として生じた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCにより下記条件で精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、20分以内にCH3CN/H2O=30%がCH3CN/H2O=65%に増加；検出器、UV 220nm。この結果17g(77%)のtert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアートが白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 446 (M+H); 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.3 (m, 5H), 6.15-5.80 (br, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
【０３８４】
【化６７】
2020504710.tif 000188
【０３８５】
tert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した250mLの丸底フラスコに、Tol(50mL)、tert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート(12.34g、27.71mmol、1.00当量)、フェニル2-クロロ-2-オキソアセタート(7.4g、40.09mmol、1.45当量)を入れた。この後に0℃で1時間撹拌しながらピリジン(3g、37.93mmol、1.40当量)を滴加した。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これにAIBN(1.8g、10.96mmol、0.40当量)を加えて粗生成物を油浴内で100℃にて水素化トリブチル錫(14.4g、49.65mmol、1.80当量)及びトルエンに添加した。結果として生じた溶液を油浴内で100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた溶液を100mLのエーテルで希釈した。次に30gのKF/Al2O3を加えて反応をクエンチした。反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:30)を用いるシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCにより下記条件で精製した：(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、20分以内にCH3CN/H2O=40%がCH3CN/H2O=78%に増加；検出器、UV 254nm。この結果1.2g(10%)のtert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアートが白色固体として得られた。MS (ES, m/z): 430 (M+H); 1H NMR: (300MHz, CDCl3, ppm): 7.46-7.31 (m, 5H), 5.46-5.30 (br, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.50-4.30 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.45-2.00 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０３８６】
【化６８】
2020504710.tif 000189
【０３８７】
tert-ブチル(2S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート：100mLの丸底フラスコに、パラジウム炭素(400mg)、メタノール(40mL)、tert-ブチル(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート(2.1g、4.89mmol、1.00当量)を入れ、上記のものに水素を導入した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果1.4g(97%)のtert-ブチル(2S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアートが無色油として得られた。MS (ES, m/z): 296 (M+H)。
【０３８８】
【化６９】
2020504710.tif 000190
【０３８９】
tert-ブチル(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート：250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(40mL)、tert-ブチル(2S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート(1.35g、4.57mmol、1.00当量)を入れた。この後に0℃でベンズアルデヒド(1.17g、11.03mmol、2.50当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。これに0℃でNaBH3CN(820mg、13.23mmol、3.00当量)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物に0℃でホルムアルデヒド(330mg、10.99mmol、2.50当量)を少しずつ加えた。これに0℃でNaBH3CN(820mg、13.23mmol、3.00当量)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過して取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(エーテル:n-ヘキサン=1:1)で精製した。この結果800mg(44%)のtert-ブチル(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアートが無色油として得られた。MS (ES, m/z): 400 (M+H)。
【０３９０】
【化７０】
2020504710.tif 000191
【０３９１】
tert-ブチル(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(メチルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート：50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート(240mg、0.60mmol、1.00当量)、酢酸エチル(10mL)、パラジウム炭素(50mg)を入れた。上記のものにH2(ガス)を導入した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。この結果130mg(70%)のtert-ブチル(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(メチルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアートが無色油として得られた。MS (ES, m/z): 310 (M+H)。
【０３９２】
【化７１】
2020504710.tif 000192
【０３９３】
tert-ブチル(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート：8mLの丸底フラスコに、ジオキサン(2mL)、水(1滴)、tert-ブチル(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(メチルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート(130mg、0.42mmol、1.00当量)、NaHCO3 (43mg、0.51mmol、1.20当量)、9H-フルオレン-9-イルメチルクロロホルマート(120mg、0.46mmol、1.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc:PE=1:5)で精製した。この結果150mg(67%)のtert-ブチル(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアートが無色油として得られた。MS (ES, m/z): 554 (M+Na)。
【０３９４】
【化７２】
2020504710.tif 000193
【０３９５】
(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸(M20)：50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、tert-ブチル(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート(150mg、0.28mmol、1.00当量)を入れた。この後に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(3mL)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。この結果210mgの(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸が無色油として得られた。MS (ES, m/z): 476 (M+H); 1H NMR: (300MHz, CDCl3, ppm): 7.82-7.78 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 4.82-4.30 (m, 5H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.60-2.20 (m, 2H)。
【０３９６】
調製例14：モノマーM21の調製。
モノマーM21は、下記スキーム14に示すプロセスにより調製した。
スキーム14
【０３９７】
【化７３】
2020504710.tif 000194
【０３９８】
実験の詳細
【０３９９】
【化７４】
2020504710.tif 000195
【０４００】
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)モルホリン：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した1Lの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン(15g、49.85mmol、1.00当量)のトルエン(300mL)中の溶液、Pd2(dba)3(1.3g、1.42mmol、0.03当量)、Cs2CO3(41g、125.45mmol、2.50当量)、キサントホス(2.9g、5.01mmol、0.10当量)、モルホリン(4.3g、49.36mmol、1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で一晩撹拌した。次に150mLの水を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果10.5g(81%)の4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)モルホリンが黄色固体として得られた。MS (ES, m/z): 260 (M+H)。
【０４０１】
【化７５】
2020504710.tif 000196
【０４０２】
ベンジル(2E)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-2-エノアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した100mLの丸底フラスコに、4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)モルホリン(1.25g、4.81mmol、1.00当量)、Pd(OAc)2(50mg、0.22mmol、0.05当量)、炭酸水素ナトリウム(810mg、9.64mmol、2.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液、Bu4NCl(2.7g、9.72mmol、2.00当量)、ベンジルプロパ-2-エノアート(1.6g、9.87mmol、2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で36時間撹拌した。次に水を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を4×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×60mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果10.5g(80%)のベンジル(2E)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-2-エノアートが黄色固体として得られた。MS (ES, m/z): 342 (M+H)。
【０４０３】
【化７６】
2020504710.tif 000197
【０４０４】
ベンジル(2R,3S)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロキシプロパノアート：250mLの三ツ口丸底フラスコに、AD-ミックスα(12.3g)のtert-ブタノール/H2O(60:60mL)中の溶液を入れた。この後に0℃でベンジル(2E)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-2-エノアート(3g、8.79mmol、1.00当量)を少しずつ加えた。これにMeSO2NH2(1.23g、1.00当量)を0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で3日間撹拌した。次にNa2SO3を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×60mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果9.5g(72%)のベンジル(2R,3S)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロキシプロパノアートが黄色油として得られた。MS (ES, m/z): 376 (M+H)。
【０４０５】
【化７７】
2020504710.tif 000198
【０４０６】
ベンジル(2R)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパノアート(M21)：40mLのバイアルに、ベンジル(2R, 3S)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(900mg、2.40mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)中の溶液、Et3SiH(4mL)、トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3日間撹拌した。次に水/氷を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×80mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×60mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果4.1g(48%)のベンジル(2R)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパノアートが赤みがかった油として得られた。MS (ES, m/z): 360 (M+H)。
【０４０７】
調製例15：モノマーM24の調製。
モノマーM24は、下記スキーム15に示すプロセスにより調製した。
スキーム15
【０４０８】
【化７８】
2020504710.tif 000199
【０４０９】
実験の詳細
【０４１０】
【化７９】
2020504710.tif 000200
【０４１１】
ベンジル(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]プロパノアート：窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した100mLの丸底フラスコに、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(1g、7.15mmol、1.50当量)、ジオキサン(20mL)、水(2mL)、ベンジル(2R)3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパノアート(2g、4.45mmol、1.00当量)、炭酸ナトリウム(1.2g、11.32mmol、2.50当量)、Pd(PPh3)4(250mg、0.22mmol、0.05当量)を入れた。結果として生じた溶液を70℃で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテルを用いるシリカゲルカラムに適用した。この結果2.1g(粗製)のベンジル(2R)2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]プロパノアートが無色油として得られた。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.70-7.54 (m, 4 H), 7.45 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 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