(57)【要約】  本明細書では、固体分散液（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、ならびに本分散液を含む薬学的に許容される組成物、ならびに様々な状態の治療における分散液および組成物の使用方法を提供する。【選択図】  図１
2020506905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容されるポリマーを含む固体分散液。
【請求項２】
前記薬学的に許容されるポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣ−Ｐ）、および酢酸ヒプロメロースコハク酸塩（ＨＰＭＣ−ＡＳ）から選択される、請求項１に記載の固体分散液。
【請求項３】
前記薬学的に許容されるポリマーが、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣ−ＡＳである、請求項１または２に記載の固体分散液。
【請求項４】
前記薬学的に許容されるポリマーが、ＨＰＭＣ−ＡＳグレードＭである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項５】
前記薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比が、１０：９０重量％〜９０：１０重量％、１５：８５重量％〜８５：１５重量％、２０：８０重量％〜８０：２０重量％、２５：７５重量％〜７５：２５重量％、３０：７０重量％〜７０：３０重量％、３５：６５重量％〜６５：３５重量％、４０：６０重量％〜６０：４０重量％、または４５：５５重量％〜５５：４５重量％の範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項６】
前記薬学的に許容されるポリマーと（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドとの前記重量比が、２５：７５重量％〜７５：２５重量％、３０：７０重量％〜７０：３０重量％、４０：６０重量％〜６０：４０重量％、または４５：５５重量％〜５５：４５重量％の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項７】
前記薬学的に許容されるポリマーと（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドとの前記重量比が、２０重量％〜４０重量％もしくは２５重量％〜３５重量％の範囲、または５０％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項８】
前記薬学的に許容されるポリマーと（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドとの前記重量比が、５０：５０重量％または３０：７０重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項９】
前記薬学的に許容されるポリマーと（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドとの前記重量比が、３０：７０重量％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項１０】
前記固体分散液が、１００℃を超える単一のガラス転移温度（Ｔｇ）変曲点を呈する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項１１】
前記固体分散液が、１００℃〜１６０℃の範囲のＴｇ変曲点を呈する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項１２】
前記固体分散液が１１０℃〜１２０℃または１１３℃〜１１８℃の範囲のＴｇ変曲点を呈する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項１３】
前記固体分散液が、１１５℃のＴｇ変曲点を呈する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項１４】
前記固体分散液が、約５μＭ〜約２０μＭの範囲の粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項１５】
前記固体分散液が、約１０μＭ〜約１２μＭの範囲の粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の固体分散液。
【請求項１６】
前記固体分散液が、約０．２ｇ／ｍＬ〜約０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項１７】
噴霧乾燥により得られる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固体分散液。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固体分散液、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
前記賦形剤が、微結晶セルロース、マンニトール、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびクロスカルメロースナトリウムから選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
２０〜３０重量％の微結晶セルロース、５〜２０重量％のマンニトール、０〜５重量％のシリカ、０〜３重量％のステアリン酸マグネシウム、および１〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
２４〜２７重量％の微結晶セルロース、１２〜１３重量％のマンニトール、０．５〜２重量％のシリカ、０．３〜１．０重量％のステアリン酸マグネシウム、および４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
４０重量％〜６０重量％の前記固体分散液を含む、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
５０重量％〜５１重量％の前記固体分散液を含む、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が錠剤またはカプセルの形態である、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
それを必要とする対象の細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固体分散液または請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
前記疾患が癌である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎細胞癌、多形性膠芽腫、膀胱癌、黒色腫、気管支癌、リンパ腫、および肝癌から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が胃内ｐＨレベルを上昇させる薬品を服用している、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象の胃内ｐＨレベルが２．５以上である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象の胃内ｐＨレベルが２．７以上である、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象の胃内ｐＨレベルが３．０以上である、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が胃内ｐＨレベルを上昇させる薬品を服用し、前記対象の胃内ｐＨレベルが、前記薬品を服用した結果として、２．５以上、２．７以上、または２．８以上である、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるポリマーを含む溶液を噴霧乾燥することを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固体分散液を調製する方法。
【請求項３４】
前記溶液がアセトンを含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記溶液がアセトンと水との混合物を含む、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記溶液が、９０％〜９９％のアセトンと１０％〜１％の水との混合物を含む、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶液が、９４％〜９６％のアセトンと６％〜４％の水との混合物を含む、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶液が、９５％のアセトンと５％の水との混合物を含む、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]  本出願は、２０１７年１月２０日に提出された米国仮出願第６２／４４８，４８６号の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の技術分野
[0002]  本明細書では、固体分散液（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドが提供される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
[0003]  ヒストンのメチル化は、真核生物における遺伝子発現の調節に重要な役割を果たす。メチル化は、クロマチン構造に影響を及ぼし、転写の活性化および抑制の両方に関連している（ＺｈａｎｇおよびＲｅｉｎｂｅｒｇ、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５：２３４３−２３６０、２００１年）。ヒストンからのメチル基の付着および除去を触媒する酵素は、遺伝子サイレンシング、胚発生、細胞増殖、および他のプロセスにおいて関係している。
【０００４】
[0004]  ヒストンメチラーゼの１つのクラスは、約１３０個のアミノ酸を含む、ＳＥＴ（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  Ｖａｒｉｅｇａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｏｆ  Ｚｅｓｔｅ  Ｔｒｉｔｈｏｒａｘ）ドメインが存在することを特徴とする。Ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー（ＥＺＨ２）は、メチラーゼを含むヒトＳＥＴ−ドメインの例である。ＥＺＨ２は、ＥＥＤ（胚性外胚葉発生）およびＳＵＺ１２（ｚｅｓｔｅ１２相同体のサプレッサー）と結合して、リジン２７でヒストンＨ３をトリメチル化する能力を有するＰＲＣ２（ポリコーム群抑制複合体２）として公知である複合体を形成する（Ｃａｏ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  １５：５７−６７、２００４年）。ＰＲＣ２複合体には、ＲＢＡＰ４６およびＲＢＡＰ４８サブユニットも含まれ得る。
【０００５】
[0005]  ＥＺＨ２の発癌性活性は、多くの研究で示されている。細胞株実験では、ＥＺＨ２の過剰発現が、細胞浸潤、軟寒天での成長、および運動性を誘発する一方で、ＥＺＨ２のノックダウンは、細胞増殖および細胞浸潤を阻害する（Ｋｌｅｅｒら、２００３年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：１１６０６−１１６１１；Ｖａｒａｍｂａｌｌｙら（２００２年）、「Ｔｈｅ  ｐｏｌｙｃｏｍｂ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＥＺＨ２  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ」Ｎａｔｕｒｅ  ４１９、６２４−６２９）。ＥＺＨ２が、いくつかの腫瘍サプレッサー（とりわけ、Ｅ−カドヘリン、ＤＡＢ２ＩＰおよびＲＵＮＸ３など）の発現を抑制することが示されている。異種移植モデルでは、ＥＺＨ２ノックダウンは、腫瘍の成長および転移を阻害する。近年では、マウスモデルブロックの前立腺癌転移におけるＥＺＨ２の下方変調が示されている（Ｍｉｎら、「Ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ−ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｃａｓｃａｄｅ  ｄｒｉｖｅｓ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｒａｓ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａＢ」Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１０年３月；１６（３）：２８６−９４）。ＥＺＨ２の過剰発現は、乳癌などの特定の癌の攻撃性と関連している（Ｋｌｅｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：１１６０６−１１６１１、２００３年）。近年の研究ではまた、前立腺癌特異的発癌性融合遺伝子ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧは、ＥＺＨ２の直接の活性化を介して、抑圧的なエピジェネティックプログラムを誘導することを提唱している（Ｙｕら、「Ａｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｐｏｌｙｃｏｍｂ，ａｎｄ  ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ  Ｇｅｎｅ  Ｆｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２０１０年５月１８日；１７（５）：４４３−４５４）。
【０００６】
[0006]  次の構造で表される（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドは
【０００７】
【化１】
2020506905.tif 000003
【０００８】
Ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー（ＥＺＨ２）の効果的な阻害剤であり、メチル修飾酵素に関連するさまざまな状態の治療、例えば、癌などの増殖性疾患の治療に有用である。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，０８５，５８３号を参照されたい。この化合物に関連する治療上の利点を考えると、高い吸収を提供する（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを含む配合物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
[0007]  （Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドは、ｐＨ２．５以上で吸収が低下していることが判明している。例えば、図１を参照されたい。この図は、ファモチジンによる前処理後のイヌにおける（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの曝露が減少していることを示している。
【００１０】
[0008]  増殖性疾患の治療を必要としない健康な対象、または現在いかなる薬品も服用していない対象の場合、こうしたｐＨ依存特性は問題になり得ない。これは、胃の環境（食物の摂取に伴う変化および／または消化の変化を無視する）がおそらく最大吸収のｐＨレベル以下になるためである。しかし、対象が胃酸産生の低下剤、例えばプロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾールなど）またはＨ２受容体拮抗薬（例えばシメチジン、ラニチジン、ファモチジンなど）などの薬品を服用している場合、胃内ｐＨレベルは、ｐＨ４以上に上昇し得る。例えば、Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２０１１年；３４（１１）：１２６９−１２８１を参照されたい。さらに、胃酸還元剤がない場合でも、胃内ｐＨレベルは、単に食物の摂取および消化プロセスからｐＨ４〜５に上昇する可能性がある。例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ第５２巻１９７３年３月６４５−６５７を参照されたい。こうしたｐＨの上昇は、その原因に関係なく、胃内において、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの抑制となる。（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドは、これらの高いｐＨレベルで生物学的利用能が低下することが判明したため、治療は、おそらく効果が低い。
【００１１】
[0009]  上記の発見によってもたらされた挑戦的な問題は、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの生物学的利用能の低下を回避する方法であり、その結果として、胃環境がｐＨ２．５を超える場合、治療薬効果の全体的な低下が回避される。
【００１２】
[0010]  本明細書では、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるポリマーの固体分散液を提供する。これらの分散液は、予想外にも、ｐＨ２．５を超えるレベルでの（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの吸収の低下に関連する問題を解決する。例えば、図１を参照すると、イヌの非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの固体分散液の薬物動態プロファイルは、既知のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬ファモチジン（すなわち、胃酸還元剤）および胃酸の既知の刺激剤ペンタガストリンによる前処理後であっても変化しないままであった。
【００１３】
[0011]  本明細書で提供される固体分散液のさらなる利点は、それらが高いガラス転移温度を有することである。これにより、比較的高い（１００℃を超える）温度での分散非晶質形態の変換（ｃｏｎｖｅｒｓａｔｉｏｎ）および／または結晶化のリスクが低下する。
【００１４】
[0012]  本明細書では、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの固体分散液を含む医薬組成物（例えば、錠剤）、それらの製造方法、およびさまざまな状態の治療、例えば、癌などの増殖性疾患の治療などにおけるその使用も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】[0013]  イヌにおいて、ペンタガストリンまたはファモチジンによる前処理後の結晶の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド懸濁液と比較して、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散液のインビボ薬物動態プロファイルを示す図である。
【図２】[0014]  ２５重量％、５０重量％、および７０％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む例示的固体分散液の溶解プロファイルを示す図である。
【図３】[0015]  ２５重量％、５０重量％、７０％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびフタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣ−Ｐ）を含む例示的固体分散液の溶解プロファイルを示す図である。
【図４】[0016]  ２５重量％、５０重量％、７０％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび酢酸ヒプロメロースコハク酸塩（ＨＰＭＣ−ＡＳ）を含む例示的固体分散液の溶解プロファイルを示す図である。
【図５】[0017]  ５０重量％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５を含む例示的な固体分散液の溶解プロファイルを示す図である。
【図６】[0018]  ２５重量％、５０重量％、７０％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む例示的固体分散液の溶解プロファイルを示す図である。
【図７】[0019]  ２５重量％、５０重量％、および７０％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）を含む例示的固体分散液の溶解プロファイルを示す図である。
【図８】[0020]  ２５重量％、５０重量％、および７０％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＰＶＰ−ＶＡを含み、重炭酸ナトリウムを噴霧した例示的固体分散液の溶解プロファイルを示す図である。
【図９】[0021]  ７０重量％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび３０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍを含む噴霧乾燥分散液を製造するための例示的なプロセスを示す図である。
【図１０−１】[0022]  ７０重量％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび３０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍを含む固体分散液を含む錠剤剤形を製造するための例示的なプロセスを示す図である。
【図１０−２】７０重量％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび３０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍを含む固体分散液を含む錠剤剤形を製造するための例示的なプロセスを示す図である。
【図１１】[0023]  ２５重量％、５０重量％、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＰＶＰを含む固体分散液の物理的特徴を示す図である。
【図１２】[0024]  ２５重量％、５０重量％、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＰＶＰ−ＶＡを含む固体分散液の物理的特徴を示す図である。
【図１３】[0025]  ２５重量％、５０重量％、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＰＶＰ−ＶＡを含み、重炭酸ナトリウムを噴霧した固体分散液の物理的特徴を示す図である。
【図１４】[0026]  ２５重量％、５０重量％、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＨＰＭＣを含む固体分散液の物理的特徴を示す図である。
【図１５】[0027]  ２５重量％、５０重量％、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＨＰＭＣ−Ｐを含む固体分散液の物理的特徴を示す図である。
【図１６】[0028]  ２５重量％、５０重量％、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＨＰＭＣ−ＡＳを含む固体分散液の物理的特徴を示す図である。
【図１７】[0029]  ５０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＰＶＰ、ＮａＨＣＯ３を含むＰＶＰ−ＰＡ、ＨＰＭＣ、およびＨＰＭＣ−ＡＳポリマー系を含む固体分散液を使用したファモチジン処理イヌの薬物動態研究を示す図である。
【図１８】[0030]  ５０重量％または７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＨＰＭＣ、およびＨＰＭＣ−ＡＳポリマー系を含む固体分散液を使用した、ファモチジンおよびペンタガストリン処理イヌの薬物動態研究を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0031]  現在、非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを含む固体分散液が、さまざまなｐＨレベルで高い吸収性を示すことが判明している。例えば、図１を参照されたい。
【００１７】
定義
[0032]  本明細書で使用される「固体分散液」という用語は、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）の分散液を指し、かつ固体状態での不活性担体マトリックス、すなわち非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）は、不活性担体と同種混合される。不活性マトリックスは、一般に親水性（例えば、ポリマー）であり、結晶質または非晶質であり得る。固体分散液の特性を支配するのは必ずしも調製方法ではなく、むしろ分散液の内容物の分子配列であることが理解されるであろう。したがって、そうするための発現がなく、またはプロセスの制限が組み込まれていなければ、固体分散液は、それらが作られるプロセスによって制限されることはない。
【００１８】
[0033]  用語「非晶質」は、結晶でない状態または形態で存在する固体を意味する。非晶質固体は分子の無秩序な配列であるため、区別可能な結晶格子または単位セルを有することはなく、結果として定義可能な長距離秩序を有することはない。固体の固体状態の秩序化は、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）など、当技術分野で公知である標準技術によって決定され得る。非晶質固体は、例えば偏光顕微鏡を使用した複屈折によって、結晶性固体と区別することもできる。
【００１９】
[0034]  「（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド」とは、次の構造の化合物を指す：
【００２０】
【化２】
2020506905.tif 000004
【００２１】
特に指定がない限り、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）は、開示された分散液中に非晶質形態として存在する。したがって、開示された分散液に言及する場合、「非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）」および「（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）」の両方は同義的に使用され、非晶質形態を意味する。（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）の非晶質形態の合成は、米国特許第９，０８５，５８３号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００２２】
[0035]  薬学的に許容される塩は、当該技術分野で認識されており、例えば、比較的無毒の無機および有機酸付加塩、またはヒトの摂取に好適である無機または有機塩基付加塩が挙げられる。そのような塩の例としては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、酢酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、塩酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。
【００２３】
[0036]  用語「薬学的に許容される担体」は、共に配合される化合物の薬理活性に悪影響を及ぼすことなく、ヒトの使用にも安全な無毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本開示の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二カルシウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル、セルロース系物質（例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、デンプン、乳糖一水和物、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【００２４】
[0037]  本明細書で使用されるとき、「治療」、「治療する」および「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患または障害、またはその１つ以上の症状の進行を逆転させる、緩和する、または阻害することを指す。
【００２５】
[0038]  「噴霧乾燥する」または「噴霧乾燥させた」という用語は、薬物の懸濁液または溶液を小さい液滴に霧化すること、および蒸発（例えば、高温乾燥ガスまたは部分真空、またはそれらの組み合わせ）のための強力な駆動力のある処理チャンバー内の溶媒を迅速に除去することを伴うプロセスを指す。
【００２６】
組成物
[0039]  一実施形態では、本開示は、次の構造で表される、非晶質Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
【００２７】
【化３】
2020506905.tif 000005
【００２８】
またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるポリマーを含む固体分散液を提供する。
[0040]  別の実施形態において、本開示は、非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるポリマーを含む固体分散液を提供する。
【００２９】
[0041]  薬学的に許容されるポリマーとしては、ヒトの摂取に好適であるポリマーが挙げられる。例としては、セルロース系ポリマー（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣ−Ｐ）、ヒプロメロース酢酸コハク酸塩（ＨＰＭＣ−ＡＳ）など）、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールビニルアルコールポリマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ならびにアニオンおよびカチオン機能を含むポリアクリレートまたはポリメタクリル酸エステルが挙げられる。一実施形態において、本明細書の固体分散液中の薬学的に許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣ−Ｐ）、および酢酸ヒプロメロースコハク酸塩（ＨＰＭＣ−ＡＳ）から選択される。ポリビニルピロリドンは、平均分子量は、２，０００〜３，０００（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ）、７，０００〜１１，０００（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ）、２８，０００〜３４，０００（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５）、４４，０００〜５４，０００（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０）、および１，０００，０００〜１，５００，０００（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ）を有し得る。
【００３０】
[0042]  一実施形態では、記載の分散液中に存在する薬学的に許容されるポリマーは、ＨＰＭＣ−ＰまたはＨＰＭＣ−ＡＳである。異なるグレードのＨＰＭＣ−ＰおよびＨＰＭＣ−ＡＳも使用され得る。例えば、ＨＰＭＣ−Ｐグレード５０（ＨＰ−５０）を使用でき、ＨＰ−５０は、２４重量％の公称フタリル含量、５以上のｐＨ溶解度、５５のラベル粘度（ｃＳｔ）を有する。または、ＨＰＭＣ−Ｐグレード５５（ＨＰ−５５）を使用でき、ＨＰ−５５は、３１重量％の公称フタリル含量、５．５以上のｐＨ溶解度、４０のラベル粘度（ｃＳｔ）を有する。または、別の代替方法では、ＨＰＭＣ−Ｐグレード５５Ｓ（ＨＰ−５５Ｓ）を使用でき、ＨＰ−５５Ｓは、３１重量％の公称フタリル含量、５．５以上のｐＨ溶解度、１７０のラベル粘度（ｃＳｔ）を有する。他の選択肢では、ＨＰＭＣ−ＡＳグレードのＬ、Ｍ、またはＨを使用できる。ＨＰＭＣ−ＡＳグレードＬ（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ）は、５〜９重量％のアセチル含量、１４〜１８重量％のサクシノイル含量、２０〜２４重量％のメトキシル含量、および５〜９重量％のヒドロプロポキシ含量を有する。ＨＰＭＣ−ＡＳグレードＭ（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ）は、７〜１１重量％のアセチル含量、１０〜１４重量％のサクシノイル含量、２１〜２５重量％のメトキシル含量、および５〜９重量％のヒドロプロポキシ含量を有する。ＨＰＭＣ−ＡＳグレードＨ（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｈ）は、１０〜１４重量％のアセチル含量、４〜８重量％のサクシノイル含量、２２〜２６重量％のメトキシル含量、および６〜１０重量％のヒドロプロポキシ含量を有する。ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、およびＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｈのそれぞれは、微細粒子サイズ（５μｍの平均粒子サイズ）または顆粒状粒子サイズ（１ｍｍの平均粒子サイズ）とすることができる。一実施形態では、記載の分散液中に存在する薬学的に許容されるポリマーは、ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍである。
【００３１】
[0043]  固体分散液中の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび薬学的に許容可能なポリマーの量は、変動し得る。許容可能な重量比としては、例えば、１０重量％〜９０重量％の化合物および９０重量％〜１０重量％の薬学的に許容されるポリマーが挙げられ、すべての範囲、例えば、１５重量％〜８５重量％、２０重量％〜８０重量％、２５重量％〜７５重量％、３０重量％〜７０重量％、３５重量％〜６５重量％、４０重量％〜６０重量％、４５重量％〜５５重量％、５０重量％〜９０重量％、６０重量％〜８０重量％、６５％〜７５％、７０重量％および５０重量％の化合物、８５重量％〜１５重量％、８０重量％〜２０重量％、７５重量％〜２５重量％、７０重量％〜３０重量％、６５重量％〜３５重量％、６０重量％〜４０重量％、５５重量％〜４５重量％、１０重量％〜６０重量％、２０重量％〜４０重量％、２５重量％〜３５重量％、３０重量％、および５０重量％の薬学的に許容可能なポリマーが挙げられる。
【００３２】
[0044]  一実施形態では、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩；およびＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍを含み、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド対ＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍの重量比は、５０：５０または７０：３０重量％である。
【００３３】
[0045]  上述のとおり、開示された固体分散液の高Ｔｇ変曲点にさらなる利点が存在する。したがって、一実施形態では、開示された固体分散液は、１００℃を超えるＴｇを呈する。別の実施形態では、開示された固体分散液は、１００℃〜１６０℃、１０５℃〜１３０℃、または１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇ変曲点を呈する。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１３℃〜１１８℃の範囲のＴｇ変曲点を呈する。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇ変曲点を呈する。
【００３４】
[0046]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、および非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、および非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３５】
[0047]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、薬学的に許容されるポリマーとして２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、６０重量％〜８０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、薬学的に許容されるポリマーとして２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、６０重量％〜８０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３６】
[0048]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、薬学的に許容されるポリマーとして２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、６５重量％〜７５重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、薬学的に許容されるポリマーとして２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、６５重量％〜７５重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３７】
[0049]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、および非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、および非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。
【００３８】
[0050]  一実施形態では、本明細書の固体分散液は、５μＭ〜２０μＭの範囲、例えば１０μＭ〜１２μＭの平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含む。したがって、例えば、一実施形態では、本明細書の固体分散液は、前段落に記載した薬学的に許容されるポリマーを、ある量の前段落で定義した（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドと共に含む。固体分散液は、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、１００℃〜１６０℃、１０５℃〜１３０℃、または１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇ変曲点を呈する（例えば、１１３℃〜１１８℃の範囲、または１１５℃で）。
【００３９】
[0051]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４０】
[0052]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび６０重量％〜８０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび６０重量％〜８０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４１】
[0053]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび６５重量％〜７５重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび６５重量％〜７５重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４２】
[0054]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。
【００４３】
[0055]  一実施形態では、本明細書の固体分散液は、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含む。したがって、例えば、一実施形態では、本明細書の固体分散液は、前段落に記載した薬学的に許容されるポリマーを、ある量の前段落で定義した（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドと共に含み、固体分散液は、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、１００℃〜１６０℃、１０５℃〜１３０℃、または１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇ変曲点（例えば、１１３℃〜１１８℃の範囲、または１１５℃で）を呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含む。
【００４４】
[0056]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度を有し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＰまたはＨＰＭＣ−ＡＳ、および非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度を有し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＰまたはＨＰＭＣ−ＡＳ、および非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４５】
[0057]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−Ｐまたは２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳおよび６０重量％〜８０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−Ｐまたは２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳおよび６０重量％〜８０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４６】
[0058]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−Ｐまたは２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳおよび６５重量％〜７５重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−Ｐまたは２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳおよび６５重量％〜７５重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
[0059]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＰまたはＨＰＭＣ−ＡＳおよび非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＰまたはＨＰＭＣ−ＡＳおよび非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。
【００４８】
[0060]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度を有し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、および非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度を有し、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ、および非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４９】
[0061]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび６０重量％〜８０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２０重量％〜４０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２０重量％〜４０重量％ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび６０重量％〜８０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５０】
[0062]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび６５重量％〜７５重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとして２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳまたは２５重量％〜３５重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび６５重量％〜７５重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５１】
[0063]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。別の実施形態では、本明細書に記載の固体分散液は、１１５℃のＴｇを呈し、０．２ｇ／ｍＬ〜０．３ｇ／ｍＬの範囲の嵩密度を含み、５μＭ〜２０μＭの範囲（例えば、１０μＭ〜１２μＭ）の平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）を含み、薬学的に許容されるポリマーとしてＨＰＭＣ−ＡＳまたはＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍおよび非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容されるポリマー対（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの重量比は、５０：５０重量％または３０：７０重量％である。
【００５２】
用途、配合および投与用剤形
[0064]  他の実施形態によれば、本開示は、本明細書に記載の固体分散液、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを使用してＥＺＨ２を阻害する方法に関する。提供される組成物中の固体分散液の量は、生体試料または患者内のヒストンメチル修飾酵素またはその突然変異体を測定可能に調節するのに有効な量である。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、癌などの増殖性障害を有する対象を治療するために配合される。
【００５３】
[0065]  いくつかの実施形態では、開示された固体分散液は、増殖性障害（癌など）を有する対象を治療するために使用することができ、対象は胃内ｐＨレベルを変化させる薬品を服用している。一実施形態では、胃内ｐＨレベルを変える薬品は、胃内ｐＨレベルを上昇させる。胃内ｐＨレベルを変化させる薬品としては、これらに限定されないが、制酸剤（重炭酸塩、水酸化物、炭酸塩など）および酸還元剤（Ｈ２受容体拮抗薬、またはプロトンポンプ阻害剤）が挙げられる。
【００５４】
[0066]  一実施形態では、本明細書で定義される固体分散液によって治療される対象は、２．５以上、例えば２．７以上または３．０以上の胃内ｐＨレベルを有する。可能性はあるが、これらのレベルは、胃内ｐＨレベルを変化させる薬品（上記のような）の摂取に関連するか、またはこれらの摂取による直接的な結果である必要はない。したがって、本明細書で定義される対象は、自然に２．５以上（例えば、２．７以上または３．０以上）の胃内ｐＨレベルを有し得る。または、これらのレベルは、食物摂取から生じ得る。しかし、一実施形態では、２．５以上、例えば２．７以上または３．０以上の胃内ｐＨレベルは、例えば前段落で定義されたものなど、胃内ｐＨを上昇させる薬物療法の結果である。
【００５５】
[0067]  本明細書の固体分散液と共に使用できる好適な剤形としては、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ、ビーズレット（ｂｅａｄｌｅｔ）、ペレット、顆粒、造粒、および粉末が挙げられる。好適な剤形は、例えば腸溶コーティングを使用してコーティングされてもよい。いくつかの実施形態では、固体分散液は、錠剤、カプレット、またはカプセルとして配合される。一実施形態では、固体分散液は、錠剤として配合される。一実施形態では、医薬組成物は、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、および充填剤などの１つ以上の添加剤をさらに含む。
【００５６】
[0068]  本明細書の医薬組成物と共に使用するために好適な薬学的に許容される潤滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例としては、これらに限定されないが、コロイドシリカ（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４  ＦＰ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ））、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム（例えば、ステアリン酸マグネシウム２２５７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、およびステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。
【００５７】
[0069]  本明細書の医薬組成物と共に使用するための好適な薬学的に許容される結合剤の例としては、これらに限定されないが、デンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（ＦＭＣバイオポリマー））、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣバイオポリマー））およびヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ（ダウケミカル）；スクロース、デキストロース、コーンシロップ；多糖類；およびゼラチンが挙げられる。
【００５８】
[0070]  医薬組成物と共に使用するための好適な薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される希釈剤の例としては、これらに限定されないが、菓子糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００（ＥＭＤミリポア））、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース、タルクが挙げられる。
【００５９】
[0071]  いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬組成物において複数の機能を果たし得る。例えば、充填剤または結合剤は、崩壊剤、流動促進剤、抗付着剤、潤滑剤、甘味料などでもあり得る。
【００６０】
[0072]  一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の固体分散液（例えば、噴霧乾燥固体分散液）、および微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（ＦＭＣバイオポリマー））、マンニトール（例、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００マンニトール（ＥＭＤミリポア））、シリカ（例、Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４  ＦＰ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ））、ステアリン酸マグネシウム（例、ステアリン酸マグネシウム２２５７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））、およびクロスカルメロースナトリウム（例、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣバイオポリマー））から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
[0073]  いくつかの実施形態では、本明細書の医薬組成物は、抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェロール、プロピルガレート、およびフマル酸）、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤（マロン酸など）、および／または保存剤などの添加剤または成分をさらに含み得る。
【００６２】
[0074]  一実施形態では、本開示は、非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを含む固体分散液（例えば、噴霧乾燥固体分散液）、本明細書に記載のＨＰＭＣ−ＡＳ（例えば、７０：３０重量％の比率で）、２０〜３０重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（ＦＭＣバイオポリマー））、５〜２０重量％のマンニトール（例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００マンニトール（ＥＭＤミリポア））、０〜５重量％のシリカ（例えば、Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４  ＦＰ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ））、０〜３重量％のステアリン酸マグネシウム（例えば、ステアリン酸マグネシウム２２５７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））、および１〜１０重量％クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣバイオポリマー））を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本開示は、非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを含む固体分散液（例えば、噴霧乾燥固体分散液）、本明細書に記載のＨＰＭＣ−ＡＳ（例えば、７０：３０重量％の比率で）、２４〜２７重量％の微結晶性セルロース（例えば、２６重量％のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（ＦＭＣバイオポリマー））、１２〜１３重量％のマンニトール（例えば、１２．３重量％Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００マンニトール（ＥＭＤミリポア））、０．５〜２重量％のシリカ（例えば、１重量％のＳｙｌｏｉｄ  ２４４  ＦＰ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ））、０．３〜１．０重量％のステアリン酸マグネシウム（例えば、０．６重量％のステアリン酸マグネシウム２２５７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））、および４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、５重量％のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣバイオポリマー））を含む組成物を提供する。
【００６３】
[0075]  一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％の固体分散液を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、４０重量％〜６０重量％の固体分散液を含む。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、５０重量％〜５１重量％の固体分散液を含む。
【００６４】
[0076]  提供される組成物は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量が、これらの組成物を受けている患者に投与できるように配合され得る。任意の特定の患者のための具体的な用量および治療レジメンは、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療担当医師の判断、および治療されている特定の病気の重症度など、様々な要因によって異なることもまた理解されたい。組成物中において提供される分散液の量はまた、組成物中の特定の化合物によっても異なる。
【００６５】
[0077]  一実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの投与量は、１０ｍｇ〜１ｇ、例えば２５ｍｇ〜７５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１５０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。実施形態では、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの投与量は、２００ｍｇで配合されている。
【００６６】
[0078]  本明細書に記載の方法に従って治療可能な疾患および状態としては、これらに限定されないが、細胞増殖に関連する疾患および／または障害が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結晶形態およびその組成物は、細胞周期の誤調節またはＤＮＡ修復に関連する疾患および／または障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結晶形態およびその組成物は、癌の治療に有用である。例示的な癌の種類としては、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性ほくろ性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性好酸球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、攻撃的ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル芽細胞性線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレンナー腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎の明細胞肉腫、頭蓋咽頭管腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、ドゴー疾患、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚形成不全の神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア腫瘍、多形性膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、男性胚細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎癌、喉頭癌、ほくろ悪性、致命的な正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺���、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、Ｒｉｃｈｔｅｒ’ｓ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ、直腸癌、肉腫、シュワノマトーシス、精上皮腫、セルトーリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、軟部肉腫、ソマトスタチノーマ、媒煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザール疾患、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、いぼ状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００６７】
[0079]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液およびその組成物によって治療される癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、腎細胞癌、多形性膠芽腫、膀胱癌、黒色腫、気管支癌、リンパ腫、肝癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、卵巣癌、ＮＳＣＬ、膵癌、悪性ラブドイド腫瘍、滑膜肉腫、および神経膠腫から選択される。
【００６８】
[0080]  本開示の別の実施形態は、本明細書の障害または疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の固体分散液の使用である。本開示の別の目的は、本明細書の障害または疾患の治療に使用するための本明細書に記載の固体分散液または組成物である。
【００６９】
製造プロセス
[0081]  本明細書に記載の固体分散液は、融解および溶媒蒸発によるなど、複数の方法によって調製することができる。本発明の固体分散液は、以下に記載されている手段によって調製され得る：Ｃｈｉｏｕ  ＷＬ，Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ  Ｓ：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７１年；６０：１２８１−１３０２；Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ  ＡＴＭ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ：ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｍｉｓｅｓ，ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ，ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９９年；８８：１０５８−１０６６；Ｌｅｕｎｅｒ  Ｃ，Ｄｒｅｓｓｍａｎ  Ｊ：「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０００年；５０：４７−６０；およびＶａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ  Ｔ，Ｓａｒｍｅｎｔｏ  Ｂ，Ｃｏｓｔａ  Ｐ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ａｓ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００７年；１２：１０６８−１０７５。これらはすべて参照により全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態では、噴霧乾燥調製物が使用され、組成物の溶液を小さい液滴に霧化した後、配合物から溶媒を迅速に除去することを伴う。
【００７０】
[0082]  （Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドは、米国特許第９，０８５，５８３号に記載の手順に従って作製され得る。
【００７１】
[0083]  一実施形態では、本明細書に記載の固体分散液を調製するための方法は、非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるポリマーを含む溶液を噴霧乾燥することを含む。溶液に好適な溶媒としては、これらに限定されないが、エタノール（ＥｔＯＨ）、水、アセトン、およびイソプロパノール（ＩＰＡ）が挙げられる。混合溶媒系、例えばアセトン：水、アセトン：ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ：水、ＩＰＡ：水、アセトン：ＩＰＡ：水、アセトン：ＥｔＯＨ：水なども挙げられる。一実施形態では、固体分散液を調製するための方法で使用される溶媒または溶媒系は、アセトンまたはアセトンと水との混合物（アセトン：水）である。
【００７２】
[0084]  混合溶媒系内の各溶媒の割合は、１〜９９％のいずれかの範囲である。したがって、例示的な溶媒系比としては、例えば、９０％〜９９％の溶媒Ａおよび１０％〜１％の溶媒Ｂ、８０％〜８９％の溶媒Ａおよび２０％〜１１％の溶媒Ｂ、７０％〜７９％の溶媒Ａおよび３０％〜２１％の溶媒Ｂ、６０％〜６９％の溶媒Ａおよび４０％〜３１％の溶媒Ｂ、５０％〜５９％の溶媒Ａおよび５９％〜５０％の溶媒Ｂ、およびこれらの逆が挙げられる。３種類以上の溶媒の混合物の場合、合計の割合が１００％になる限り、すべての比率が考慮される。例えば、３つの溶媒を含む混合溶剤系の場合、許容できる比率としては、４０％〜４９％の溶媒Ａ、４９％〜４０％の溶媒Ｂ、および２％〜２０％の溶媒Ｃが挙げられる。
【００７３】
[0085]  一実施形態では、溶液の溶媒系は、９０％〜９９％のアセトンと１０％〜１％の水の混合物を含む。別の実施形態では、溶液の溶媒系は、９４％〜９６％のアセトンと６％〜４％の水の混合物を含む。さらに別の実施形態では、溶液の溶媒系は、９５％のアセトンと５％の水の混合物を含む。
【００７４】
[0086]  一実施形態では、非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを含む固体分散液中の固体の総重量率は、室温（ＲＴ）で１０重量％以上である。例えば、室温で１０重量％〜３０重量％の固体、室温で１０重量％〜２０重量％の固体、室温で１２重量％〜１７重量％の固体、室温で１３重量％〜１６重量％の固体、または室温で１４重量％〜１６重量％の固体、または室温で１５重量％の固体。
【００７５】
[0087]  一実施形態では、薬学的に許容されるポリマー、ポリマー対する非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの比率、溶媒系、および該当する場合は比率、および溶液中の総固形分％としては、表１に記載されているものが挙げられる。
【００７６】
例示
【実施例１】
【００７７】
非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを含む噴霧乾燥分散液の調製
[0088]  （Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを含む噴霧乾燥分散液は、図９に概説されたプロセスに従って調製した。初期スクリーニング手順後、６種類のポリマー系を使用した：ＰＶＰ（ＰＶＰ  Ｋ２９／３２ポリマー系）、ＰＶＰ−ＶＡ（ＰＶＰ−ＶＡ  ６４ポリマー系）、炭酸水素ナトリウム噴霧ＰＶＰ−ＶＡ（ＰＶＰ−ＶＡ６４＋ＮａＨＣＯ３ポリマー系、１％ＮａＨＣＯ３）、ＨＰＭＣ（ＨＰＭＣ  Ｅ３プレミアムＬＶポリマー系）、ＨＰＭＣ−Ｐ（例えば、ＨＰＭＣ−Ｐ  ５５ポリマー系）、ＨＰＭＣ−ＡＳ（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍ粒状ポリマー系）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ。
【００７８】
[0089]  ５０重量％の薬物負荷で行われたＥｕｄｒａｇｉｔを含む分散液を除いて、すべての噴霧乾燥溶液は、２５重量％、５０重量％、および７０重量％の薬物負荷、すなわち、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドで調製された。非Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）系の溶媒系、％ＳＦＣ  水分、ＤＶＳ％重量増加、アキラル純度などの他の詳細は、図１１〜１６に提供される。初期溶媒スクリーニングの詳細は、以下の表１に再現されている。２１回試行する溶液安定性試験では、クロマトグラフィーの純度を変化させることなく、５０℃で最大２４時間の加熱を支持することが判明した。ここで生成された固体分散液のすべてが、商業開発のための実行可能な候補となるが、物理特性の向上、低吸湿性、許容される薬物動態および安定性の結果により、７０％ＡＰＩのＨＰＭＣ−ＡＳ分散液がリードとして選択された。例えば、他の固体分散ポリマーとしては、より多くの量の超崩壊剤が必要であり、迅速な崩壊および溶解を実現するために、ポロソゲン（ｐｏｒｏｓｏｇｅｎ）を使用することを含む。ポロソゲンを使用することで、吸湿性が高まることにより、および水分活性が増加するために劣化が増加する可能性があることにより、複雑さが増す。また、ポロソゲンは、追加の賦形剤特性の入ってくる特性を制御する必要があるため、製造の複雑性が増す。また、より高いレベルの超崩壊剤は、吸湿性の増大、パンコーティングに関連する問題、安定性に関する錠剤の軟化、および経時的な放出速度の低下をもたらし得る。ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣ−ＡＳにより、これらが回避される。
【００７９】
[0090]  Ｅｕｄｒａｇｉｔを含む分散液により、不規則な形態が生成され、２次乾燥後に溶媒含量が増加され、ＨＭＰＣ−ＡＳおよびＰＶＰおよびＰＶＰ−ＶＡポリマー分散液に対して、溶解プロファイルが低下した。７０％の薬物負荷を（より少ない量と比較して）選択して、小さい錠剤サイズで、より高い用量強度を可能にした。
【００８０】
【表１】
2020506905.tif 000006
【００８１】
[0091]  図９に概要を示したプロセスを使用した臨床用医薬品製造プロセス（ＧＭＰ）を実行して、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび３０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍを含む固体分散液を生成した。調製のための処方を表２に示す。加工条件を表３に示し、分析結果を表４に示す。
【００８２】
【表２】
2020506905.tif 000007
【００８３】
【表３】
2020506905.tif 000008
【００８４】
【表４】
2020506905.tif 000009
【実施例２】
【００８５】
（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド噴霧乾燥分散液の錠剤形成
[0092]  ７０重量％の（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび３０重量％ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｍを含む固体分散液を含む２００ｍｇの錠剤剤形は、図１０に示す手順に従って製造した。処方の単位組成を表５に示す。
【００８６】
【表５】
2020506905.tif 000010
【実施例３】
【００８７】
（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド固体分散液のインビボスクリーニング
[0093]  数回の薬物動態試験（ＰＫ）を実施し、絶食させたファモチジン処理イヌにおいて、３０ｍｇ／ｋｇの用量で、５０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよびＰＶＰ、ＮａＨＣＯ３を含むＰＶＰ−ＰＡ、ＨＰＭＣ、およびＨＰＭＣ−ＡＳポリマー系を含む４つの多様な固体分散液を含めた。図１７を参照されたい。７０重量％の薬物負荷でのＨＰＭＣ−ＡＳおよびＨＰＭＣは、２回目のＰＫ研究で試験され、ＰＫについては本質的に同一であると結論付けた。表６を参照されたい。
【００８８】
【表６】
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【００８９】
[0094]  図１７および図１８に示すように、ファモチジン処理イヌにおいて、固体分散液のすべてが、（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの結晶懸濁液よりも優れた曝露を示した。図１では、７０重量％の非晶質（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび３０重量％のＨＰＭＣ−ＡＳのプロファイルが、ファモチジンまたはペンタガストリンのいずれかで前処理したイヌに投与した場合、変化しないままであり、結晶形態（Ｒ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド毒性配合物は、ファモチジン前処理による曝露において明らかな低下を示している。
【００９０】
[0095]  すべての固体分散液は、毒性ビヒクル、０．５％ＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０において６０ｍｇ／ｍＬの水性懸濁液として調製し、３０分間の調製で投与した。試験されたすべてのイヌは、研究を引き継いだ。
【００９１】
[0096]  本出願全体において引用されたすべての参考文献（参考文献、発行された特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願など）の内容は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者に一般的に知られている意味に一致する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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