(57)【要約】本開示は、鼻腔内適用によるヒト対象における耳鼻科または神経障害の治療に使用するための、活性物質としてのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物に関する。【選択図】図３
2020506930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の溶液または懸濁液、及び増粘剤を含む、ヒト患者への鼻腔内送達用の薬学的組成物。
【請求項２】
ヒトへの単回鼻腔内投与後、ベタヒスチンのＣｍａｘが以下の８０〜１２５％の範囲である、請求項１に記載の薬学的組成物：
５ｍｇのベタヒスチン用量について約６４０ｐｇ／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約２０００ｐｇ／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約４０００ｐｇ／ｍＬ、または
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約１０５００ｐｇ／ｍＬ。
【請求項３】
ヒトへの単回鼻腔内投与後の、ベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが以下の約８０％〜１２５％の範囲である、請求項１または２に記載の薬学的組成物：
５ｍｇのベタヒスチン用量について約２１０ｐｇ＊時間／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ。
【請求項４】
ヒトへの単回鼻腔内投与後の、ベタヒスチンのＡＵＣ０−ｉｎｆが以下の約８０％〜１２５％の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物：
５ｍｇのベタヒスチン用量について約２７５ｐｇ＊時間／ｍＬ、
１０ｍｇのベタヒスチン用量について約７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、
２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６３０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または
４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３９４０ｐｇ＊時間／ｍＬ。
【請求項５】
ヒトへの単回鼻腔内投与後、ベタヒスチンのｔｍａｘが約０．０８〜０．５時間の範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩が、ベタヒスチン遊離塩基、ベタヒスチン塩酸塩、ベタヒスチンフマル酸塩、ベタヒスチンマレイン酸塩、ベタヒスチン酒石酸塩、ベタヒスチンクエン酸塩、ベタヒスチンコハク酸塩、ベタヒスチンフタル酸塩及びベタヒスチンメシル酸塩からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩がベタヒスチン二塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記増粘剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース−Ｎａ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチル−オキシド、カルボポール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン類、マルトデキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカントガム、アラビアゴム、微結晶セルロース及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記増粘剤がポリビニルピロリドンである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
１つ以上の保湿剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記１つ以上の保湿剤が、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコール４００、ヘキサレングリコール、ブチレングリコール、デキストロース、グリセリルトリアセテート、ポリデキストロース、グリセロール、グリセリルトリアセテート、ソルビトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記１つ以上の保湿剤が、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及びプロピレングリコールからなる群より選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量の形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、または約８０ｍｇの量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量の形態である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、単位用量あたり約１μＬ〜約１０００μＬの前記組成物を含む単位用量の形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記組成物がスプレーまたはエアロゾルとして投与され得る、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記組成物が水溶液である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記組成物が脂質を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤がグルタミン酸受容体アンタゴニストである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＣｍａｘが少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＣｍａｘが少なくとも約４ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記組成物の単回投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのｔｍａｘが約０．０８時間以上である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのｔｍａｘが約０．１２時間以上である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記組成物の単回投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが、少なくとも約０．２時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが、少なくとも約１．５時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記組成物の単回投与量が２０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記組成物の単回鼻腔内投与後のヒト血漿中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔが、少なくとも約３．０時間＊ｎｇ／ｍＬである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記組成物の単回投与量が４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
少なくとも１つの酵素阻害剤または吸収促進剤をさらに含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物及び少なくとも１つの酵素阻害剤または吸収促進剤を含む薬学的組み合わせ。
【請求項３６】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを包含する、内耳障害、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科障害または神経障害を治療する方法。
【請求項３７】
前記方法が前庭障害を治療するためのものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記前庭障害が前庭性めまいまたはメニエール病である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記方法が、耳鳴りまたは難聴から選択される内耳障害を治療するためのものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、内耳障害、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科障害、または神経障害の症状を治療または軽減する方法。
【請求項４１】
前記方法が前庭障害の症状を治療または軽減するためのものである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記内耳障害の症状が、難聴、耳鳴り、悪心またはめまいである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記難聴が急性難聴である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４４】
前庭リハビリテーションを容易にするために、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に対して投与する方法。
【請求項４５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、内耳障害、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科障害または神経障害の予防方法。
【請求項４６】
前記方法が前庭障害の予防のためである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記前庭障害が前庭性めまいまたはメニエール病である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が、耳鳴りまたは難聴から選択される内耳障害の予防のためである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、対象における蝸牛血流または前庭血流を増大させる方法。
【請求項５０】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、対象における肥満、体重増大、及び／または摂食障害を治療する方法。
【請求項５１】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に鼻腔内投与することを含む、対象の体重増大を減少させる方法。
【請求項５２】
前記体重増大が、ヒスタミン受容体に作用する抗精神病薬の投与によって誘導される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗精神病薬がオランザピンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に７回、１日に８回、１日に９回、または１日に１０回投与される、請求項３６〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の一日総投与量が、ヒト患者の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである、請求項３６〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の一日総投与量が約１〜２００ｍｇである、請求項３６〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の一日総投与量が５〜１００ｍｇである、請求項３６〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が、前記ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量中で、１単位用量あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇのベタヒスチンという量で投与される、請求項３６〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
ヒトへの単回鼻腔内投与後に、鼻腔内に送達されたベタヒスチンの相対的バイオアベイラビリティが、経口的に送達されたベタヒスチンに対して最大約１０〜５０倍高い、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月２日に出願された米国仮特許出願第６２／４５３，９３１号に対する優先権の利益を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本開示は、一般に、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、及び、例えば、耳鼻科または神経障害の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンなどの前庭障害の治療または前庭障害の症状の緩和に有用な薬剤は、ヒスタミン作動系を介して作用することが公知である。ヒスタミンは、神経系におけるアミン作動性神経伝達物質として、ならびに腸、皮膚及び免疫系末梢における、及び脳における局所的な媒介物質として作用する、ほぼ一世紀にわたって研究されてきた強力な生理活性物質である。ベタヒスチンは、同様の薬理学的な特性を伴うが、アナフィラキシー反応のようなヒスタミンの潜在的に重篤な副作用を伴わない、ヒスタミンの構造類似体である。
【０００４】
ベタヒスチンは、前庭性めまいの治療において、例えば、良性発作性頭位めまい、前庭神経炎、またはメニール病において治療上の利益を有することが公知である。めまい、耳鳴り、難聴及び罹患した耳での圧力感または疼痛を特徴とする状態であるメニエール病におけるベタヒスチンの治療効果は、多数の臨床試験で評価されている。しかし、臨床治験の結果は、異論があり、批評家の一般的な意見は、ベタヒスチンが、メニエール病に何かの影響があるか否かを述べるにはまだ十分な証拠がないということである。ベタヒスチンはまた、前庭リハビリテーションに治療有益性、例えば、前庭神経切断後のメニエール病患者における姿勢安定性ならびに主観的な視覚の垂直及び頭部の向きの回復の有意な時間短縮を有することも公知である。
【０００５】
ベタヒスチンはまた、肥満、注意欠陥多動性障害、脳血管疾患／認知症、ナルコレプシー／睡眠障害、パーキンソン病、中毒、統合失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、またはアルツハイマー病などの神経障害の治療において治療効果を有することも公知である。
【０００６】
ヒトにおいて、ベタヒスチンは通常、錠剤または溶液の形態で、通常は１日に２〜３回、１日に最大６回まで経口的に投与される。ベタヒチンは、その短い血漿中半減期（３〜４時間）が公知であり、これによって頻繁な投与が必要であり、そして特に高齢患者においてはノンコンプライアンスにつながり得る。さらに、経口投与後、ベタヒスチンは、胃腸管の全ての部分から容易にかつほぼ完全に吸収される。吸収後、その薬物はモノアミンオキシダーゼにより急速にそしてほぼ完全に２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ、薬理学的活性を有さない）に代謝される。初回通過代謝が非常に高いことに起因して、経口投与されたベタヒスチンの絶対バイオアベイラビリティは、約１％であると推定されている（ＳｍＰＣ）。したがって、ベタヒスチンの血漿中濃度は非常に低い。
【０００７】
したがって、ベタヒスチンの経口投与後の強力な初回通過効果は、臨床診療における化合物の有効性を限定し、そしてさらに顕著な結果を達成するために、実質的により高用量が実際に必要である場合がある。したがって、有効性を増大して、頻度及び／または一日投与量の低下を可能にして、さらに急速かつ延長した効果を得る、ベタヒスチンを含む改良された薬学的組成物、ならびに内耳機能障害を含む耳鼻科または神経障害の治療のためにそれらを投与する方法を提供する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
様々な実施形態では、本開示は、治療上有効量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩及び増粘剤の溶液または懸濁物を含む、ヒト患者への鼻腔内送達用の薬学的組成物に関する。
【０００９】
特定の実施形態では、本開示は、ヒトへの単回鼻腔内投与後、Ｃｍａｘが以下の８０〜１２５％の範囲にある、本明細書に記載の薬学的組成物に関する：５ｍｇのベタヒスチン用量について約６４０ｐｇ／ｍＬ、１０ｍｇのベタヒスチン用量について約２０００ｐｇ／ｍＬ、２０ｍｇのベタヒスチン用量について約４０００ｐｇ／ｍＬ、または４０ｍｇのベタヒスチン用量について約１０５００ｐｇ／ｍＬ。
【００１０】
特定の実施形態では、本開示は、ヒトへの単回鼻腔内投与後、ＡＵＣ０−ｌａｓｔが以下の約８０％〜１２５％の範囲である、本明細書に記載の薬学的組成物に関する：５ｍｇのベタヒスチン用量について約２１０ｐｇ＊時間／ｍＬ、１０ｍｇのベタヒスチン用量について約５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ。
【００１１】
特定の実施形態では、本開示は、ヒトへの単回鼻腔内投与後、ＡＵＣ０−ｉｎｆが以下の約８０％〜１２５％の範囲である、本明細書に記載の薬学的組成物に関する：５ｍｇのベタヒスチン用量について約２７５ｐｇ＊時間／ｍＬ、１０ｍｇのベタヒスチン用量について約７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６３０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または４０ｍｇベタヒスチン投与量については約３９４０ｐｇ＊時間／ｍＬ。
【００１２】
さらに他の実施形態では、本開示は、内耳機能不全もしくは内耳障害を治療する方法、または内耳障害の症状を治療もしくは緩和する方法、または対象における蝸牛血流もしくは脳血流を増大させる方法であって、本明細書に開示されている任意の組成物を上記対象に鼻腔内投与することを包含する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】４、２０または８０ｍｇのベタヒスチン二塩酸塩の単回投与の鼻腔内投与後の６頭のビーグル犬由来の血漿におけるベタヒスチンの経時濃度を示す。
【図２】４、２０または８０ｍｇのベタヒスチン二塩酸塩の単回投与の鼻腔内投与後の６頭のビーグル犬由来の血漿における２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ）の経時濃度を示す。
【図３】５、１０、２０または４０ｍｇの単回投与量のベタヒスチン二塩酸塩の鼻腔内投与後の２４人の健常ボランティア由来の血漿におけるベタヒスチンのピーク濃度Ｃｍａｘを示す（ひげ＝標準偏差）。
【図４】５、１０、２０または４０ｍｇの単回投与量のベタヒスチン二塩酸塩を鼻腔内投与した後の２４人の健常ボランティア由来の血漿における２−ピリジル乳酸（２−ＰＡＡ）のピーク濃度Ｃｍａｘを示す（ひげ＝標準偏差）。
【図５】４０、８０、または１２０ｍｇの用量の単回投与量のベタヒスチン二塩酸塩の鼻腔内投与後の、８頭のビーグル犬由来の血漿おけるベタヒスチン経時濃度の中央値を示す。
【図６】４０、８０、または１２０ｍｇの用量の単回投与量のベタヒスチン二塩酸塩を鼻腔内投与した後の８頭のビーグル犬由来の血漿における平均ベタヒスチン経時濃度を示す。
【図７】ベタヒスチンの経口投与後の８頭のビーグル犬由来の血漿におけるベタヒスチン経時濃度の中央値を示す。
【図８】ベタヒスチンの経口投与後の８頭のビーグル犬由来の血漿における平均ベタヒスチン濃度を示す。
【図９】ベタヒスチンの静脈内投与後の８頭のビーグル犬由来の血漿におけるベタヒスチン経時濃度の中央値を示す。
【図１０】ベタヒスチンの静脈内投与後の８頭のビーグル犬由来の血漿における平均ベタヒスチン経時濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の用語は当業者によってよく理解されていると考えられるが、以下の定義を本明細書に開示された主題の説明を容易にするために示す。
【００１５】
本明細書を通して、「約」及び／または「およそ」という用語は、数値及び／または範囲と共に使用され得る。用語「約」は、列挙された値に近い値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」とは、４０の±２５％以内（例えば、３０〜５０）、±２０％以内、±１５％以内、±１０％以内、±９％以内、±８％以内、±７％以内、±６％以内、±５％以内、±４％以内、±３％以内、±２％以内、±１％以内、±１％未満以内、またはその中もしくはそれよりも低い任意の他の値もしくは値の範囲を意味し得る。他の文脈では、「約」という用語は、数列において隣接する値の間の中間の値を指す場合がある。さらに、「約［値］より小さい」または「約［値］より大きい」という表現は、本明細書で提供される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。「約」及び「およそ」という用語は、互換的に使用され得る。
【００１６】
本明細書を通して、ある特定の数量について数値範囲が提供されている。これらの範囲はその中の全ての部分範囲を含むことを理解すべきである。したがって、「５０〜８０」という範囲は、その中の全ての可能な範囲（例えば、５１〜７９、５２〜７８、５３〜７７、５４〜７６、５５〜７５、６０〜７０など）を含む。さらに、所与の範囲内の全ての値は、それによって包含される範囲の終点であってもよい（例えば、５０〜８０の範囲は、５５〜８０、５０〜７５などのような終点を有する範囲を含む）。
【００１７】
「ａ」または「ａｎ」という用語は、その実体の１つ以上を指す。例えば、「キナーゼ阻害剤」とは、１つ以上のキナーゼ阻害剤または少なくとも１つのキナーゼ阻害剤を指す。そのように、用語「１つの、ある（ａ：不定冠詞）」（または「１つの、ある（ａｎ：不定冠詞）」、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用される。さらに、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による「阻害剤」への言及は、文脈上明らかに１つの阻害剤のみが存在することが要求されない限り、２つ以上の阻害剤が存在する可能性を排除しない。
【００１８】
本明細書で使用される場合、本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、「含む」という動詞、およびその活用形は、その非限定的な意味で使用され、単語の後に続く項目を含むが特定的に言及されない項目が排除されるものではないことを意味する。本発明は、請求項に記載のステップ、要素、及び／または試薬を適切に「含む」、「からなる」、または「から本質的になる」場合がある。
【００１９】
特許請求の範囲は、任意選択の要素を除外するように起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、この供述は、請求項要素の列挙、または「否定的な」制限の使用に関連して「単独で」、「のみ」などの排他的用語を使用するための先行基準として役立つことを意図している。
【００２０】
「治療する」、「治療される」、「治療すること」または「治療」という用語は、治療されている状態、障害または疾患に関連するかまたはそれらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の減少または軽減を包含する。治療は、障害の１つもしくはいくつかの症状の軽減である場合もあるし、または障害もしくは疾患の完全な根絶である場合もある。同様に、「予防」という用語は、そのような症状の予想される開始の前に活性剤を投与することによる症状の部分的または全体的な予防を指す。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「対象」、「個体」または「患者」という用語は互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物を指す。非限定的な例としては、マウス、イヌ、ウサギ、家畜、スポーツ動物、ペット、及びヒトが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」とは、その状態に対して所望の薬理学的及び／または生理学的効果をもたらす量を示す。その効果は、その状態もしくは症状を完全にもしくは部分的に防止することに関して予防的である場合もあるし、ならびに／またはその状態に対する部分的もしくは完全な治癒及び／もしくはその状態に起因する有害作用に関して治療的である場合もある。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「ベタヒスチンの薬学的に許容される塩」という用語は、ベタヒスチンの薬学的に許容される酸付加塩、特に非毒性であることが公知であり、薬学的製剤の分野で一般的に使用される酸付加塩を指す。一実施形態では、ベタヒスチン塩は、酸の非限定的な例が以下から選択される酸付加塩である：１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アクタミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（＋）、ショウノウ−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、またはウンデシレン酸。別の実施形態では、適切なベタヒスチン塩としてはまた限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、パモ酸塩／エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、硝酸塩、乳酸塩、硫酸塩、硫酸メチル、フマル酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、マレイン酸、及びコハク酸が挙げられる。さらに、ベタヒスチン塩は、モノ塩またはビス塩であってもよい。一実施形態では、ベタヒスチン塩酸塩は、ベタヒスチン一塩酸塩またはベタヒスチン二塩酸塩であってもよい。
【００２４】
本開示の一実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩は、経鼻（例えば、溶液、スプレー、滴剤、エアロゾル、ゲル、乾燥粉末）、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤、または散剤）、舌下、口腔内、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または嚢内注射）、または輸液技術（例えば、無菌注射水溶液、または非水溶液または懸濁液）、局所的（例えば、薬物放出性皮膚パッチ、クリームまたは軟膏）、膣内、ドレンチによる、経皮、皮内、肺内、子宮内、エアロゾルの使用による、または直腸に（例えば、坐剤、無毒の、薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位剤形）を含む様々な経路による投与に適した任意の形態で製剤化されてもよい。一実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩は、経鼻投与または鼻内投与に適した任意の形態に製剤化される。
【００２５】
本開示の一実施形態では、ベタヒスチン塩酸塩を含む薬学的組成物が提供される。別の実施形態では、ベタヒスチン一塩酸塩を含む薬学的組成物が提供される。別の実施形態では、ベタヒスチン二塩酸塩を含む薬学的組成物が提供される。
【００２６】
一実施形態では、薬学的組成物は、ベタヒスチンの特定の多形体またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態では、ベタヒスチンの特定の多形体またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、経鼻または鼻腔内投与に適した任意の形態で製剤化される。
【００２７】
本開示の一実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される。特定の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、ベタヒスチンまたはそれらの薬学的に許容される塩の溶液もしくは懸濁物を含む。別の実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の粘性剤または１つ以上の薬学的に許容される増粘剤とを含む薬学的組成物が提供される。適切な粘性剤または増粘剤の非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース−Ｎａ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボポール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、マルトデキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム、トラガカントガム、アラビアゴム、微結晶セルロース及びそれらの誘導体が挙げられる。一実施形態では、増粘剤はポリビニルピロリドンである。
【００２８】
別の実施形態では、本開示は、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の粘性剤を含む薬学的組成物に関し、それは鼻腔内薬学的組成物である。一実施形態では、鼻腔内投与用製剤中の１つ以上の粘性剤は、製剤をベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩が吸収されるのに十分な長さで適用部位に保持することを可能にする。別の実施形態では、鼻腔内投与用の製剤中の１つ以上の粘性剤の存在は、製剤が鼻腔内に噴霧されるのを妨げることはない。
【００２９】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約０．１ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓまたは約１ｃｐｓ〜約１００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。一実施形態では、本開示の薬学的組成物の粘度は、約０．１ｃｐｓ、約０．５ｃｐｓ、約１ｃｐｓ、約５ｃｐｓ、約１０ｃｐｓ、約１５ｃｐｓ、約２０ｃｐｓ、約２５ｃｐｓ、約３０ｃｐｓ、約４０ｃｐｓ、約４５ｃｐｓ、約５０ｃｐｓ、約５５ｃｐｓ、約６０ｃｐｓ、約６５ｃｐｓ、約７０ｃｐｓ、約７５ｃｐｓ、約８０ｃｐｓ、約８５ｃｐｓ、約９０ｃｐｓ、約９５ｃｐｓ、約１００ｃｐｓ、約１０５ｃｐｓ、約１１０ｃｐｓ、約１１５ｃｐｓ、約１２０ｃｐｓ、約１２５ｃｐｓ、約１３０ｃｐｓ、約１３５ｃｐｓ、約１４０ｃｐｓ、約１４５ｃｐｓ、約１５０ｃｐｓ、約１７５ｃｐｓ、約２００ｃｐｓ、約２５０ｃｐｓ、約３００ｃｐｓ、約３５０ｃｐｓ、約４００ｃｐｓ、約４５０ｃｐｓ、約５００ｃｐｓ、約５５０ｃｐｓ、約６００ｃｐｓ、約６５０ｃｐｓ、約７００ｃｐｓ、約７５０ｃｐｓ、約８００ｃｐｓ、約８５０ｃｐｓ、約９００ｃｐｓ、約９５０ｃｐｓ、または約１０００ｃｐｓである。一実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物の粘度は、ＵＳＰ＜９１１＞粘度法によって測定され得る。
【００３０】
一実施形態では、経鼻送達用の本開示の薬学的組成物は、約０．５ｃｐｓ〜約１０．５ｃｐｓ、約１ｃｐｓ〜約１０ｃｐｓ、または約１ｃｐｓ〜約７ｃｐｓの粘度を有する。一実施形態では、経鼻送達用の本開示の薬学的組成物は、約０．５ｃｐｓ、約０．６ｃｐｓ、約０．７ｃｐｓ、約０．８ｃｐｓ、約０．９ｃｐｓ、約１．０ｃｐｓ、約１．１ｃｐｓ、約１．２ｃｐｓ、約１．３ｃｐｓ、約１．４ｃｐｓ、約１．５ｃｐｓ、約１．６ｃｐｓ、約１．７ｃｐｓ、約１．８ｃｐｓ、約１．９ｃｐｓ、約２．０ｃｐｓ、約２．１ｃｐｓ、約２．２ｃｐｓ、約２．３ｃｐｓ、約２．４ｃｐｓ、約２．５ｃｐｓ、約２．６ｃｐｓ、約２．７ｃｐｓ、約２．８ｃｐｓ、約２．９ｃｐｓ、約３．０ｃｐｓ、約３．１ｃｐｓ、約３．２ｃｐｓ、約３．３ｃｐｓ、約３．４ｃｐｓ、約３．５ｃｐｓ、約３．６ｃｐｓ、約３．７ｃｐｓ、約３．８ｃｐｓ、約３．９ｃｐｓ、約４．０ｃｐｓ、約４．１ｃｐｓ、約４．２ｃｐｓ、約４．３ｃｐｓ、約４．４ｃｐｓ、約４．５ｃｐｓ、約４．６ｃｐｓ、約４．７ｃｐｓ、約４．８ｃｐｓ、約４．９ｃｐｓ、約５．０ｃｐｓ、約５．１ｃｐｓ、約５．２ｃｐｓ、約５．３ｃｐｓ、約５．４ｃｐｓ、約５．５ｃｐｓ、約５．６ｃｐｓ、約５．７ｃｐｓ、約５．８ｃｐｓ、約５．９ｃｐｓ、約６．０ｃｐｓ、約６．１ｃｐｓ、約６．２ｃｐｓ、約６．３ｃｐｓ、約６．４ｃｐｓ、約６．５ｃｐｓ、約６．６ｃｐｓ、約６．７ｃｐｓ、約６．８ｃｐｓ、約６．９ｃｐｓ、約７．０ｃｐｓ、約７．１ｃｐｓ、約７．２ｃｐｓ、約７．３ｃｐｓ、約７．４ｃｐｓ、約７．５ｃｐｓ、約７．６ｃｐｓ、約７．７ｃｐｓ、約７．８ｃｐｓ、約７．９ｃｐｓ、約８．０ｃｐｓ、約８．１ｃｐｓ、約８．２ｃｐｓ、約８．３ｃｐｓ、約８．４ｃｐｓ、約８．５ｃｐｓ、約８．６ｃｐｓ、約８．７ｃｐｓ、約８．８ｃｐｓ、約８．９ｃｐｓ、約９．０ｃｐｓ、約９．１ｃｐｓ、約９．２ｃｐｓ、約９．３ｃｐｓ、約９．４ｃｐｓ、約９．５ｃｐｓ、約９．６ｃｐｓ、約９．７ｃｐｓ、約９．８ｃｐｓ、約９．９ｃｐｓ、約１０．０ｃｐｓ、約１０．１ｃｐｓ、約１０．２ｃｐｓ、約１０．３ｃｐｓ、約１０．４ｃｐｓ、約１０．５ｃｐｓ、またはこれらの任意の値の間の任意の範囲の粘度を有する。一実施形態では、経鼻送達用の本開示の薬学的組成物は、鼻腔内組成物中にある。一実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物の粘度は、ＵＳＰ＜９１１＞粘度法によって測定され得る。
【００３１】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される保湿剤を含む。そのような保湿剤の非限定的な例としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコール４００、ヘキサレングリコール、ブチレングリコール、デキストロース、グリセリルトリアセテート、ポリデキストロース、グリセロール、グリセリルトリアセテート、ソルビトール、及びマンニトールが挙げられる。様々な実施形態では、本開示の薬学的組成物は、薬学的に許容される保湿剤の混合物を含んでもよい。
【００３２】
一実施形態では、１つ以上の保湿剤は、グリセリン、ポリエチレングリコール４００及びプロピレングリコールから選択される。一実施形態では、本開示の薬学的組成物はグリセリンを含む。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、ポリエチレングリコール４００を含む。他の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、プロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及びプロピレングリコールを含む。
【００３３】
一実施形態では、１つ以上の薬学的に許容される保湿剤を含む本開示の薬学的組成物は、鼻腔内薬学的組成物である。一実施形態では、鼻腔内投与用の鼻腔内薬学的組成物中の１つ以上の保湿剤は、鼻粘膜、鼻組織、及び／または鼻膜を保湿する。一実施形態では、鼻腔内投与用の鼻腔内薬学的組成物中の１つ以上の保湿剤は、投与後に鼻腔内の刺激を軽減する。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及びプロピレングリコールを含む。
【００３４】
別の実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩、１つ以上の増粘剤、及び１つ以上の保湿剤を含む薬学的組成物が提供される。一実施形態では、この薬学的組成物は、鼻腔内薬学的組成物である。
【００３５】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体及び／または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３６】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、限定するものではないが、防腐剤、浸透圧に影響を及ぼす剤、錯化剤（例えば、エデト酸ナトリウムなど）、界面活性剤、ｐＨ及び張度に影響する剤、ならびに感覚マスキング剤を含む、１つ以上の添加剤をさらに含む。一実施形態では、鼻腔内送達用の本開示の薬学的組成物は、限定するものではないが、防腐剤、浸透圧に影響を及ぼす剤、錯化剤（例えば、エデト酸ナトリウムなど）、界面活性剤、ｐＨ及び張度に影響する剤、ならびに感覚マスキング剤を含む、１つ以上の添加剤をさらに含む。
【００３７】
添加剤及び／または賦形剤の非限定的な例としては、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム／セルロース微結晶、プロピルパラベン、メチルパラベン、フェネチルアルコール、クロロブタノール、ＥＤＴＡ、エタノール、アスコルビン酸、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、無水デキストロース、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化、ヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３５００、ポリオキシル４００ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、グリセロール、エチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、及びアルギン酸塩類、カラギーナン、ペクチン類、トラガカントガム、アラビアゴムが挙げられる。
【００３８】
本開示の目的のために、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーによる、局所的または直腸的を含む様々な手段による投与用に、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する製剤中に製剤化されてもよい。本明細書で使用される非経口という用語には、様々な注入技術を用いた皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注射を包含する。本明細書で使用される動脈内及び静脈内注射は、カテーテルを通じた投与を包含する。
【００３９】
本明細書に開示される薬学的組成物は、所望の投与経路に適合した慣用的な手順に従って製剤化してもよい。したがって、本明細書の薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤及び／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であってもよい。これらの各投与方法に適した製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出され得る。
【００４０】
一実施形態では、薬学的に許容される担体は、当業者に周知であり、これには、限定するものではないが、緩衝液、生理食塩水、及び水が挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、約０．０１〜約０．１Ｍのリン酸緩衝液または生理食塩水（例えば、０．８％生理食塩水）を含む。一実施形態では、緩衝液は、二塩基性リン酸ナトリウム及び一塩基性リン酸ナトリウムを含む。そのような実施形態では、緩衝剤は、鼻粘膜を介したベタヒスチンの急速な吸収を可能にし、そして刺激を最小にするのに適した範囲内に組成物のｐＨを調整する。例えば、ｐＨは、約４、約４．２、約４．４、約４８、約５、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６、約６．２、約６．４、約６．８、約７、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、または約９（これらの値の間の任意の全ての範囲を含む）というｐＨ範囲を含めて、約４〜約９の範囲内に入るように制御されてもよい。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約５というｐＨ値を有する。別の実施形態では、約５というｐＨ値を有する本開示の薬学的組成物は、より大きいｐＨ値を有する組成物と比較した場合、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の改善された溶解度及び安定性を示す。
【００４１】
そのような薬学的に許容される担体は、水溶液または非水溶液、懸濁物及びエマルジョンであってもよい。本出願における使用に適した非水性溶媒の例としては、限定するものではないが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。
【００４２】
本出願での使用に適した水性担体としては、限定するものではないが、水、アルコール性／水性溶液（エタノール／水など）、グリセロール及び／またはグリセロール／水性混合物、エマルジョンまたは懸濁物（生理食塩水及び緩衝媒体を含む）が挙げられる。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであり得る。
【００４３】
本出願での使用に適した液体担体は、溶液、懸濁物、またはエマルジョンを調製するのに使用され得る。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪などの薬学的に許容される液体担体に溶解されてもまたは懸濁されてもよい。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤または浸透圧調整剤などの他の適切な医薬添加剤を含んでもよい。
【００４４】
本出願での使用に適した液体担体としては、限定するものではないが、水（上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、を部分的に含む）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ヤシ油及び落花生油）が挙げられる。本発明の組成物が加圧容器（例えば、加圧定量ディスペンサー）から投与される場合、本明細書に開示される加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素、炭化水素、二酸化炭素、または他の薬学的に許容される噴射剤であってもよい。
【００４５】
本出願における使用に適した固体担体（例えば、組成物が鼻腔内乾燥粉末として提供される場合）としては、限定するものではないが、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの不活性物質が挙げられる。
【００４６】
鼻腔内投与される組成物のいくつかが摂取される場合には、香味剤及び香味増強剤が、剤形を患者にとってより口あたりのよいものにし得る。本発明の組成物及び／または組み合わせに含まれ得る、医薬品のための一般的な香味剤及び香味増強剤としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【００４７】
薬学的組成物の投与に関連して、感覚を味覚マスク及び／または臭気マスクするために、感覚マスキング剤を使用することができる。一実施形態では、臭気マスキング剤は、香りのする芳香マスキング剤を含んでもよい。一実施形態では、医薬文献で公知である任意の公知の感覚マスキング剤が考慮され得る。
【００４８】
本開示の組成物はまた、成分が水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリンなどの液体担体中に溶解または懸濁されている、本発明の液体薬学的組成物中の、それらの外観を改善するか、及び／または製品及び単位投与量レベルの患者の認識を容易にするために、任意の薬学的に許容される着色剤を使用する染料を含んでもよい。
【００４９】
例えば、非経口投与用の製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水または生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキルグリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含んでもよい。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤であり得る。吸入投与用製剤は、賦形剤として、例えばラクトースを含有してもよいし、または例えば、ポリオキシエチレン−９−アウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸塩を含有する水溶液、あるいは点鼻薬の形態で投与するための油性溶液、または鼻腔内に適用するゲルとしてであってもよい。非経口投与用の製剤としては、口腔投与用のグリココール酸塩、直腸投与用のメトキシサリチル酸塩、または膣内投与用のクエン酸も挙げられ得る。
【００５０】
液体薬学的組成物及び／または組み合わせは、組成物及び／または組み合わせ全体に液体担体に溶解しない活性成分または他の賦形剤を均一に分散するための乳化剤を含んでもよい。本発明の液体組成物及び／または組み合わせにおいて有用であり得る乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、ツノマタ属（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）ゴム、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが挙げられる。
【００５１】
アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などの甘味剤を、味を改善するために添加してもよい。
【００５２】
防腐剤及びキレート剤、例えば、アルコール、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンゾキソニウム、臭化ベンゾドドシニウム、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、臭化セトリモニウム、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、安息香酸ならびにそのエステル及び塩、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸のＣ１−Ｃ７−アルキルエステル、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムまたは４−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、塩化セチルピリジニウム、セトリミド；パラベン及び誘導体、例えば、プロピルパラベンまたはメチルパラベン；アルキル酸、例えば、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸ナトリウム；ビグアニド類、例えば、クロルヘキシジンまたはその経鼻的に許容される塩、例えば、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジンまたは塩化クロルヘキシジン、２−フェノキシエタノール；ホウ酸；フェノール類、例えば、４−クロロクレゾール、４−クロロキシレノール、ジクロロフェンまたはヘキサクロロフェン、及びキレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二コハク酸（ＥＤＤＳ）を、貯蔵安定性を改善するために投与に安全なレベルで加えてもよい。
【００５３】
液体組成物及び／または組み合わせはまた、グルコン酸、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウムなどの添加剤または賦形剤を含んでもよい。賦形剤の選択及び使用される量は、当分野における経験ならびに標準的な手順及び参考文献の考察に基づいて、製剤科学者によって容易に決定され得る。
【００５４】
本発明の薬学的組成物及び／または薬学的組み合わせは、水性懸濁物または油性懸濁物の形態であってもよい。一実施形態では、本発明の薬学的組成物及び／または医薬の組合せは、無菌の水性懸濁物または油性懸濁物の形態であってもよい。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化してもよい。滅菌溶液または懸濁物は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの無毒の薬学的に許容される希釈剤または溶媒に溶解もしくは分散されてもよく、または乾燥粉末として送達するための凍結乾燥粉末として調製されてもよい。とりわけ使用され得る、許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張生理食塩水である。加えて、無菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用してもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を使用してもよい。
【００５５】
剤形には、気化もしくはエアロゾルを介して、または乾燥粉末として投与可能な粉末または液体を含む。投薬は、当該技術分野で公知の定量ポンプ分配デバイスの使用を通じて制御され得る。
【００５６】
本開示の一実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩は、経鼻または経鼻投与に適した任意の方法で製剤化され得る。本開示の一実施形態では、ベタヒスチン塩酸塩を含む鼻腔内薬学的組成物が提供される。別の実施形態では、ベタヒスチン一塩酸塩を含む鼻腔内薬学的組成物が提供される。別の実施形態では、ベタヒスチン二塩酸塩を含む鼻腔内薬学的組成物が提供される。
【００５７】
別の実施形態では、鼻腔内薬学的組成物は、ベタヒスチン遊離塩基を含む。別の実施形態では、鼻腔内薬学的組成物は、ベタヒスチン塩酸塩、ベタヒスチン二塩酸塩、ベタヒスチンフマル酸塩、ベタヒスチンマレイン酸塩、ベタヒスチン酒石酸塩、ベタヒスチンクエン酸塩、ベタヒスチンコハク酸塩、ベタヒスチンフタル酸塩及びベタヒスチンメシル酸塩、ベタヒスチン臭化水素酸塩、ベタヒスチンヨウ化水素酸塩、ベタヒスチンメシル酸塩、ベタヒスチンリン酸塩、ベタヒスチン酢酸塩、ベタヒスチンパモ酸塩／エンボン酸塩、ベタヒスチン硝酸塩、ベタヒスチン乳酸塩、ベタヒスチン硫酸塩、ベタヒスチン硫酸メチル、ベタヒスチンシュウ酸塩、または本明細書に開示されているかもしくは当該技術分野で公知の任意の他の薬学的に許容されるベタヒスチン塩から選択されるベタヒスチンの薬学的に許容される塩を含む。
【００５８】
一実施形態では、鼻腔内送達及び保持を改善するために、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を、シクロデキストリンでカプセル化してもよいし、または鼻粘膜内での送達及び保持を促進すると予想される他の薬剤と共に製剤化してもよい。
【００５９】
一実施形態では、本開示は、ベタヒスチンの持続放出または制御放出製剤を提供する。例えば、生体接着性ポリマーは、経鼻製剤に対して良好な可能性を示しており、薬物放出の速度及び程度を制御することができる。さらに、吸収部位において生体接着性ポリマーによって与えられる長期の接触時間は、薬物のバイオアベイラビリティを改善し得る。したがって、生体接着性ポリマーを含む鼻用製剤、例えば、キトサンマイクロスフェアが、本開示によって企図されている。徐放性鼻用組成物を製剤化するために使用され得る様々な生体適合性及び生分解性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、キトサン、カルボポール、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン及びジェランガムが挙げられる。いくつかの実施形態では、リポソーム製剤も持続放出を提供するために使用され得る。他の実施形態では、アルブミン、デンプン、デキストラン及び／またはキトサンを含む鼻腔内微粒子またはマイクロスフェアを使用して、持続放出を提供してもよい。これら及び他の持続性経鼻薬物送達システムは、Ｇｈｏｒｉら（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１５，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．５，１１０−１１９）によって概説されており、これは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、米国特許第８，５７４，６２２号に開示されている制御放出鼻送達システム（全ての目的のためにその全体が本明細書中に援用される）が、活性物質の持続放出を提供するために使用され得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、吸収促進剤を含む製剤を使用して持続放出を提供してもよい。鼻腔内薬物送達における吸収増強の目的は、薬物の摂取を容易にするかまたは増大させることである。これは、より長い吸収時間枠を得るために滞留時間を延長することによって、または粘膜組織の浸透を増大させることによって、達成され得る。吸収増強は、長期間の滞留時間のための粘膜付着またはインサイチュのゲル化、時にはそれらの組み合わせ、または細胞接合部を弱めることもしくは膜二重層の流動性を高めることによって透過を増強することによって達成される。したがって、粘膜付着性賦形剤及び／またはインサイチュのゲル化剤を含む製剤を、ベタヒスチンの鼻腔内送達に使用してもよい。例えば、一実施形態では、カルボマー、セルロース誘導体、デンプン誘導体、またはキトサンなどの粘膜付着性賦形剤を含む持続放出製剤を、本発明で使用してもよい。
【００６２】
別の実施形態では、徐放性製剤は、刺激応答性ポリマーを含むインサイチュの鼻腔ゲル化システムの形態である。刺激応答性ポリマーとしては、温度、ｐＨ、またはイオンの変化に起因して、鼻粘膜と接触するとインサイチュでゲル化する製剤のレオロジー特性を変えるポリマーが挙げられる。刺激応答性ポリマーまたはインサイチュのゲル化剤の例としては、限定するものではないが、ポロキサマー、ペクチン、及びキトサン系ポリマーが挙げられる。一実施形態では、インサイチュのゲル化システムは、カルボポール９３４Ｐ、キトサン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、及びメチルプロピルセルロースなどの粘液添加剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、刺激応答性ポリマーを含む経鼻用製剤は、必要に応じて、粘膜付着性賦形剤、例えば、Ｃｈｏｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，２０１５  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；７７（４）：３６７−３７５（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるものをさらに含んでもよく、本発明を実施するための持続放出製剤として使用され得る。他の実施形態では、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈｉｌｉｃｈｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０１３，５（４）：３８９−４０１）に開示されているベタヒスチン二塩酸塩を含む粘膜接着性マイクロスフェアが、本発明に従ってベタヒスチンの経鼻送達に適合され得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、米国特許出願公開第２００６／００４５８６８号、同第２００６／００４５８６９号、同第２００８／０２９９０７９号に開示されているアルキルグリコシドなどの吸収促進剤を含む製剤、または吸収促進剤として大豆由来のステアリルグリコシド及びステロール混合物を含む製剤（Ａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２１（８）、８６２−８６５）を使用して、持続放出を提供してもよく、これらの各文献は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの他の実施形態では、吸収促進剤として脂肪酸（例えば、リノール酸）と混合されたミセルグリココール酸ナトリウムまたはミセルグリココール酸ナトリウムを含む製剤を、徐放製剤として使用してもよい。吸収促進剤の他の例としては、シクロデキストリン、リン脂質、及びキトサンが挙げられる。
【００６４】
ポロキサマーのような熱硬化性ポリマーに基づく例示的な経鼻製剤は、Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ．２０１４  Ｊｕｌ；４０（７）：８６９−７８）；Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．２０１１  Ｆｃｂ；１００（２）：６８１−９１）；Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｆｏｒｕｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｒｈｉｎｏｌ．２０１７  Ｊｕｌ；７（７）：７０５−７１１）；及びＢａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１５  Ｍａｒ  ４；２０（３）：４１２４−３５）に開示されており、これらの各文献は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの参考文献に開示されている製剤は、本発明に従ってベタヒスチンの経内送達に適合され得る。
【００６５】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、表１に開示された成分を含む。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、表１に開示された組成物と実質的に同様である。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、表１に開示された成分を様々な量の各成分で含む。
【００６６】
【表１】
2020506930.tif 000003
【００６７】
薬物動態
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、本開示の薬学的組成物の単回投与後に、ヒト血漿濃度において検出可能なベタヒスチンのＣｍａｘを提供する。一実施形態では、本開示の薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのＣｍａｘは、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、Ｃｍａｘは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与の後に測定される。一実施形態では、Ｃｍａｘは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与後に測定される。他の実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約６４０ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％、鼻腔内に投与された１０ｍｇのベタヒスチン用量について約２０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％、鼻腔内投与された２０ｍｇのベタヒスチン用量について約４０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％、鼻腔内に投与された４０ｍｇのベタヒスチン日について約１０５００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。他の実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約２３０〜約１２６０ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％、鼻腔内投与された１０ｍｇのベタヒスチン用量について約７９０〜約３４７０ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％、鼻腔内投与された２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１９００〜約８３００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％、及び鼻腔内投与された、４０ｍｇのベタヒスチン用量について約８０００〜約１６０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００６８】
一実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約５００ｐｇ／ｍＬ、５５０ｐｇ／ｍＬ、６００ｐｇ／ｍＬ、６５０ｐｇ／ｍＬ、７００ｐｇ／ｍＬ、７５０ｐｇ／ｍＬ、８００ｐｇ／ｍＬ、８５０ｐｇ／ｍＬ、９００ｐｇ／ｍＬ、９５０ｐｇ／ｍＬ、１０００ｐｇ／ｍＬ、１０５０ｐｇ／ｍＬ、１１００ｐｇ／ｍＬ、１１５０ｐｇ／ｍＬ、１２００ｐｇ／ｍＬ、１２５０ｐｇ／ｍＬ、１３００ｐｇ／ｍＬ、１３５０ｐｇ／ｍＬ、１４００ｐｇ／ｍＬ、１４５０ｐｇ／ｍＬ、１５００ｐｇ／ｍＬ、１５５０ｐｇ／ｍＬ、１６００ｐｇ／ｍＬ、１６５０ｐｇ／ｍＬ、１７００ｐｇ／ｍＬ、１７５０ｐｇ／ｍＬ、１８００ｐｇ／ｍＬ、１８５０ｐｇ／ｍＬ、１９００ｐｇ／ｍＬ、１９５０ｐｇ／ｍＬ、２０００ｐｇ／ｍＬ、２０５０ｐｇ／ｍＬ、２１００ｐｇ／ｍＬ、２１５０ｐｇ／ｍＬ、２２００ｐｇ／ｍＬ、２２５０ｐｇ／ｍＬ、２３００ｐｇ／ｍＬ、２３５０ｐｇ／ｍＬ、２４００ｐｇ／ｍＬ、２４５０ｐｇ／ｍＬ、２５００ｐｇ／ｍＬ、２５５０ｐｇ／ｍＬ、２６００ｐｇ／ｍＬ、２６５０ｐｇ／ｍＬ、２７００ｐｇ／ｍＬ、２７５０ｐｇ／ｍＬ、２８００ｐｇ／ｍＬ、２８５０ｐｇ／ｍＬ、２９００ｐｇ／ｍＬ、２９５０ｐｇ／ｍＬ、または約３０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００６９】
他の実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約６００〜約３０００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約２８００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約２６００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約２４００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約２２００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約２０００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約１８００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約１６００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約１４００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約１２００ｐｇ／ｍＬ、約６００〜約１０００ｐｇ／ｍＬ、約５００〜約２５００ｐｇ／ｍＬ、約５００〜約２３００ｐｇ／ｍＬ、約５００〜約２１００ｐｇ／ｍＬ、約５００〜約１９００ｐｇ／ｍＬ、約５００〜約１７００ｐｇ／ｍＬ、約５００〜約１５００ｐｇ／ｍＬ、約５００〜約１３００ｐｇ／ｍＬ、または約５００〜約１１００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７０】
一実施形態では、鼻腔内投与された１０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約１８００ｐｇ／ｍＬ、２０００ｐｇ／ｍＬ、２２００ｐｇ／ｍＬ、２４００ｐｇ／ｍＬ、２６００ｐｇ／ｍＬ、２８００ｐｇ／ｍＬ、３０００ｐｇ／ｍＬ、３２００ｐｇ／ｍＬ、３４００ｐｇ／ｍＬ、３６００ｐｇ／ｍＬ、３８００ｐｇ／ｍＬ、４０００ｐｇ／ｍＬ、４２００ｐｇ／ｍＬ、４４００ｐｇ／ｍＬ、４６００ｐｇ／ｍＬ、４８００ｐｇ／ｍＬ、５０００ｐｇ／ｍＬ、５２００ｐｇ／ｍＬ、５４００ｐｇ／ｍＬ、５６００ｐｇ／ｍＬ、５８００ｐｇ／ｍＬ、６０００ｐｇ／ｍＬ、６２００ｐｇ／ｍＬ、６４００ｐｇ／ｍＬ、６６００ｐｇ／ｍＬ、６８００ｐｇ／ｍＬ、７０００ｐｇ／ｍＬ、７２００ｐｇ／ｍＬ、７４００ｐｇ／ｍＬ、７６００ｐｇ／ｍＬ、７８００ｐｇ／ｍＬ、または約８０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７１】
他の実施形態では、鼻腔内に投与される１０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約１８００〜約４５００ｐｇ／ｍＬ、約２０００〜約５０００ｐｇ／ｍＬ、約２２００〜約５５００ｐｇ／ｍＬ、約２５００〜約５５００ｐｇ／ｍＬ、約１６００〜約３０００ｐｇ／ｍＬ、約１６００〜約３３００ｐｇ／ｍＬ、または約１６００〜約３５００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。一実施形態では、鼻腔内投与された２０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約３６００ｐｇ／ｍＬ、３８００ｐｇ／ｍＬ、４０００ｐｇ／ｍＬ、４２００ｐｇ／ｍＬ、４４００ｐｇ／ｍＬ、４６００ｐｇ／ｍＬ、４８００ｐｇ／ｍＬ、５０００ｐｇ／ｍＬ、５２００ｐｇ／ｍＬ、５４００ｐｇ／ｍＬ、５６００ｐｇ／ｍＬ、５８００ｐｇ／ｍＬ、６０００ｐｇ／ｍＬ、６２００ｐｇ／ｍＬ、６４００ｐｇ／ｍＬ、６６００ｐｇ／ｍＬ、６８００ｐｇ／ｍＬ、７０００ｐｇ／ｍＬ、７２００ｐｇ／ｍＬ、７４００ｐｇ／ｍＬ、７６００ｐｇ／ｍＬ、７８００ｐｇ／ｍＬ、８０００ｐｇ／ｍＬ、８２００ｐｇ／ｍＬ、８４００ｐｇ／ｍＬ、８６００ｐｇ／ｍＬ、８８００ｐｇ／ｍＬ、または９０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７２】
他の実施形態では、鼻腔内に投与される２０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約３０００〜約８０００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約７７００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約７５００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約７３００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約７１００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約６９００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約６７００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約６５００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約６３００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約６１００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約５８００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約５６００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約５４００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約５２００ｐｇ／ｍＬ、約３０００〜約５０００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約８０００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約７７５０ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約７５００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約７２５０ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約７０００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約６８００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約６６００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約６４００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約６２００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約６０００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約５８００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約５６００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約５４００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約５２００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約５０００ｐｇ／ｍＬ、約３２５０〜約４８００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約８０００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約７８００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約７６００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約７４００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約７２００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約７０００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約６８００ｐｇ／ｍＬ、３５００〜約６６００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約６４００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約６２００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約６０００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約５８００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約５６００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約５３００ｐｇ／ｍＬ、約３５００〜約５１００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約７５００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約７２００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約７０００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約６８００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約６５００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約６３００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約６１００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約５９００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約５７００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約５５００ｐｇ／ｍＬ、約３７００〜約５３００ｐｇ／ｍＬ、または約３７００〜約５１００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７３】
一実施形態では、鼻腔内投与された４０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約８０００ｐｇ／ｍＬ、８５００ｐｇ／ｍＬ、９０００ｐｇ／ｍＬ、９５００ｐｇ／ｍＬ、９８００ｐｇ／ｍＬ、１００００ｐｇ／ｍＬ、１０３００ｐｇ／ｍＬ、１０５００ｐｇ／ｍＬ、１０７５０ｐｇ／ｍＬ、１１０００ｐｇ／ｍＬ、１１２５０ｐｇ／ｍＬ、１１５００ｐｇ／ｍＬ、１１７５０ｐｇ／ｍＬ、１２０００ｐｇ／ｍＬ、１２２５０ｐｇ／ｍＬ、１２５００ｐｇ／ｍＬ、１２７５０ｐｇ／ｍＬ、１３０００ｐｇ／ｍＬ、１３２５０ｐｇ／ｍＬ、１３５００ｐｇ／ｍＬ、１３７５０ｐｇ／ｍＬ、１４０００ｐｇ／ｍＬ、１４２５０ｐｇ／ｍＬ、１４５００ｐｇ／ｍＬ、１４７５０ｐｇ／ｍＬ、１５０００ｐｇ／ｍＬ、１５２５０ｐｇ／ｍＬ、１５５００ｐｇ／ｍＬ、１５７５０ｐｇ／ｍＬ、１６０００ｐｇ／ｍＬ、１６５００ｐｇ／ｍＬ、１７０００ｐｇ／ｍＬ、１７５００ｐｇ／ｍＬ、１８０００ｐｇ／ｍＬ、１８５００ｐｇ／ｍＬ、１９０００ｐｇ／ｍＬ、１９５００ｐｇ／ｍＬ、または２００００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７４】
他の実施形態では、鼻腔内に投与される４０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約８０００〜約２００００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１９０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１８５００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１８０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１７５００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１７０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１６５００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１６０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１５５００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１５０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１４５００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１４０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１３５００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１３０００ｐｇ／ｍＬ、約８０００〜約１２５００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１９５００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１９０００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１８５００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１８０００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１７５００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１７０００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１６５００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１６０００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１５５００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１５０００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１５０００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１４５００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１４０００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１３５００ｐｇ／ｍＬ、約９０００〜約１３０００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１８５００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１８０００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１７５００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１７０００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１６５００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１６０００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１５５００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１５０００ｐｇ／ｍＬ、約１００００〜約１４５００ｐｇ／ｍＬ、または約１００００〜約１４０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７５】
一実施形態では、鼻腔内に投与される６０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約１４０００ｐｇ／ｍＬ、１４２５０ｐｇ／ｍＬ、１４５００ｐｇ／ｍＬ、１４７５０ｐｇ／ｍＬ、１５０００ｐｇ／ｍＬ、１５２５０ｐｇ／ｍＬ、１５５００ｐｇ／ｍＬ、１５７５０ｐｇ／ｍＬ、１６０００ｐｇ／ｍＬ、１６２５０ｐｇ／ｍＬ、１６５００ｐｇ／ｍＬ、１６７５０ｐｇ／ｍＬ、１７０００ｐｇ／ｍＬ、１７２５０ｐｇ／ｍＬ、１７５００ｐｇ／ｍＬ、１７７５０ｐｇ／ｍＬ、１８０００ｐｇ／ｍＬ、１８２５０ｐｇ／ｍＬ、１８５００ｐｇ／ｍＬ、または１９０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７６】
他の実施形態では、鼻腔内に投与される６０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約１３５００〜約１９０００ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１８５００ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１８２５０ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１８０００ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１７７５０ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１７５００ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１７２５０ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１７０００ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１６５００ｐｇ／ｍＬ、約１３５００〜約１６０００ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１９０００ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１８５００ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１８２５０ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１８０００ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１７７５０ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１７５００ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１７２５０ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１７０００ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１６５００ｐｇ／ｍＬ、約１４０００〜約１６０００ｐｇ／ｍＬ、約１４５００〜約１８５００ｐｇ／ｍＬ、約１４５００〜約１８２５０ｐｇ／ｍＬ、約１４５００〜約１８０００ｐｇ／ｍＬ、約１４５００〜約１７７５０ｐｇ／ｍＬ、約１４５００〜約１７５００ｐｇ／ｍＬ、約１４５００〜約１７２５０ｐｇ／ｍＬ、約１４５００〜約１７０００ｐｇ／ｍＬ、または約１４５００〜約１６５００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７７】
一実施形態では、鼻腔内投与された８０ｍｇベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約１８０００ｐｇ／ｍＬ、１８５００ｐｇ／ｍＬ、１９０００ｐｇ／ｍＬ、１９２５０ｐｇ／ｍＬ、１９５００ｐｇ／ｍＬ、１９７５０ｐｇ／ｍＬ、２００００ｐｇ／ｍＬ、２０２５０ｐｇ／ｍＬ、２０５００ｐｇ／ｍＬ、２０７５０ｐｇ／ｍＬ、２１０００ｐｇ／ｍＬ、２１２５０ｐｇ／ｍＬ、２１５００ｐｇ／ｍＬ、２１７５０ｐｇ／ｍＬ、２２０００ｐｇ／ｍＬ、２２２５０ｐｇ／ｍＬ、２２５００ｐｇ／ｍＬ、２２７５０ｐｇ／ｍＬ、２３０００ｐｇ／ｍＬ、２３２５０ｐｇ／ｍＬ、２３５００ｐｇ／ｍＬ、２３７５０ｐｇ／ｍＬ、または２４０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７８】
他の実施形態では、鼻腔内に投与された８０ｍｇのベタヒスチン用量のＣｍａｘは、約１８０００〜約２５０００ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２４５００ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２４０００ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２３７５０ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２３５００ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２３２５０ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２３０００ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２２７５０ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２２５００ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２２２５０ｐｇ／ｍＬ、約１８０００〜約２２０００ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２５０００ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２４５００ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２４０００ｐｇ／ｍＬｍＬ、約１８５００〜約２３７５０ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２３５００ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２３２５０ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２３０００ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２２７５０ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２２５００ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２２２５０ｐｇ／ｍＬ、約１８５００〜約２２０００ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２５０００ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２４５００ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２４２５０ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２４０００ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２３７５０ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２３５００ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２３２５０ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２３０００ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２２７５０ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２２５００ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２２２５０ｐｇ／ｍＬ、約１９０００〜約２２０００ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２４５００ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２４２５０ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２４０００ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２３７５０ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２３５００ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２３２５０ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２３０００ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２２７５０ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２２５００ｐｇ／ｍＬ、約１９５００〜約２２２５０ｐｇ／ｍＬ、または約１９５００〜約２２０００ｐｇ／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００７９】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのＣｍａｘは、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのＣｍａｘは、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８．５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９．５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬである。
【００８０】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのＣｍａｘは、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２３ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２４ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２６ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２７ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２８ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２９ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬである。
【００８１】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのＣｍａｘは少なくとも約３．５ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、ヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのＣｍａｘは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩を含む鼻腔内薬学的組成物の単回投与後に測定される。一実施形態では、Ｃｍａｘは、約５ｍｇ、６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、または約１００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回鼻腔内用量投与後に測定される。
【００８２】
一実施形態では、Ｃｍａｘは、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に測定される。別の実施形態では、Ｃｍａｘは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に測定される。
【００８３】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、良好な耐容性及び、経口ベタヒスチン投与後に検出できるものよりも高い、ベタヒスチン血漿濃度の用量依存的増大を示す。
【００８４】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、本開示の薬学的組成物の単回投与後に、ヒト血漿濃度においてベタヒスチンのｔｍａｘをもたらす。一実施形態では、本開示の薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのｔｍａｘは、約０．０５時間以上、０．０６時間以上、０．０７時間以上、約０．０８時間以上、約０．０９時間、約０．１時間以上、約０．１１時間以上、約０．１２時間以上、約０．１３時間以上、約０．１４時間以上、約０．１５時間以上、約０．１６時間以上、約０．１７時間以上約０．１８時間以上、約０．１９時間以上、約０．２時間以上、約０．２５時間以上、または約０．３時間以上である。一実施形態では、ｔｍａｘは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与の後に測定される。一実施形態では、ｔｍａｘは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与後に測定される。
【００８５】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのｔｍａｘは、約０．０５時間以上、０．０６時間以上、０．０７時間以上、約０．０８時間以上、約０．０９時間以上、約０．１時間以上、約０．１１時間以上、約０．１２時間以上、約０．１３時間以上、約０．１４時間以上、約０．１５時間以上、約０．１６時間以上、約０．１７時間以上、約０．１８時間以上、約０．１９時間以上、約０．２時間以上、約０．２５時間以上、または約０．３時間以上である。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのｔｍａｘは、約０．０９時間以上、約０．１時間以上、約０．１１時間以上、または約０．１２時間以上である。。一実施形態では、ヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのｔｍａｘは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩を含む、鼻腔内薬学的組成物の単回投与後に決定される。一実施形態では、ｔｍａｘは、約５ｍｇ、６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、または約１００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。
【００８６】
一実施形態では、ｔｍａｘは、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。別の実施形態では、ｔｍａｘは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。
【００８７】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、少なくとも約５０時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約６００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約７００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約８００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約９００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｈｒ＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２２００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２３００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２４００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２６００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２７００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２８００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２９００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３０００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３２００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３３００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３４００時間＊ｐｇ／ｍＬまたは少なくとも約３５００時間＊ｐｇ／ｍＬという本開示の薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔをもたらす。一実施形態では、ＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回投与後に測定される。
【００８８】
一実施形態では、本開示の静脈内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、少なくとも約０．０５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．１時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．３時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．４時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．６時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．７時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．８時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．９時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．１時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．３時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．４時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．６時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．７時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．８時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．９時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０時間＊ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、本開示の静脈内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、少なくとも約１．５時間＊ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約３．０時間＊ｎｇ／ｍＬである。
【００８９】
一実施形態では、ヒト血漿濃度におけるベタヒスチンのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内薬学的組成物の単回投与後に決定される。一実施形態では、ＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約５ｍｇ、６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、または約１００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。一実施形態では、ＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。別の実施形態では、ＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。
【００９０】
様々な実施形態では、ＡＵＣ０−ｌａｓｔは、鼻腔内投与された５ｍｇのベタヒスチン用量について約２１０ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、鼻腔内投与された１０ｍｇのベタヒスチン用量について約５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、鼻腔内投与された２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、及び鼻腔内投与された４０ｍｇのベタヒスチン用量について約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与された、５ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または１５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００９２】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与された、５ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約２００〜約５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２００〜約６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３００〜約７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４００〜約８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５００〜約１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６００〜約１１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５０〜約１２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約８００〜約１４００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与された、１０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または１５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００９４】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与された、１０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約４００〜約８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５００〜約８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５００〜約９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５００〜約１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５００〜約１２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６００〜約１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６００〜約１１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６００〜約１２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７００〜約１１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７００〜約１２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８００〜約１３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８００〜約１２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約９００〜約１２００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与された、２０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約１５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、１９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、２９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または３０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００９６】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与された、２０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約１５００〜約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１５００〜約２２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１６００〜約２１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１７００〜約２２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１７００〜約２４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１８００〜約２４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１９００〜約２５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００〜約２５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２１００〜約２７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約２２００〜約２９００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与された、４０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約３３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、３４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、３６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、３７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、３８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、３９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、４１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、４２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、４７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、５２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、５５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、５７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、６０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、６２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または７０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００９８】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与された、４０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約３３００〜約３８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３３００〜約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３３００〜約４２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３３００〜約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００〜約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００〜約４２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００〜約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３７５０〜約４２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３７５０〜約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３７５０〜約４７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４０００〜約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約４０００〜約５５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与された、６０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約５３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、５４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、５５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、６０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、６２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、６７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、７０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、７５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１００】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与された、６０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約５３００〜約５８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５４００〜約５９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００〜約６０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５４００〜約６２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００〜約６４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００〜約６７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００〜約６９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７００〜約６３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７００〜約６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７００〜約６７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５９００〜約６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５９００〜約６７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００〜約７２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００〜約７０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００〜約７５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与された、８０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約７５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、８２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、８７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、９０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、９２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、９５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、９７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または１００００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１０２】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与された、８０ｍｇのベタヒスチン用量についてのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約７３００〜約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５００〜約８２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５００〜約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５００〜約８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７７５０〜約８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７７５０〜約８７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００〜約８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００〜約８７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００〜約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８２５０〜約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８２５０〜約８７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８２５０〜約９２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８５００〜約９５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約８５００〜約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１０３】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、少なくとも約１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約４００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約５００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約６００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約７００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約８００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約９００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２２００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２３００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２４００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２６００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２７００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２８００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約２９００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３０００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３２００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３３００時間＊ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約３４００時間＊ｐｇ／ｍＬまたは少なくとも約３５００時間＊ｐｇ／ｍＬという本開示の薬学的組成物の単回投与後の、ヒト血漿中濃度におけるベタヒスチンのＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。一実施形態では、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与後に測定される。
【０１０４】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約０．１時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．２５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．３時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．４時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．６時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．７時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．８時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．９時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．１時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．３時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．４時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．６時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．７時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．８時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１．９時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．０時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．１時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．３時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．４時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．６時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．７時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．８時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２．９時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．０時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．１時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．２時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．３時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．４時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．５時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．６時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．７時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．８時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３．９時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４．０時間＊ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約１．５時間＊ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約３．０時間＊ｎｇ／ｍＬである。
【０１０５】
一実施形態では、ヒト血漿濃度中のベタヒスチンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内薬学的組成物の単回投与後に決定される。一実施形態では、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、約５ｍｇ、６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、または約１００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。一実施形態では、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の鼻腔内投与後に決定される。別の実施形態では、ＡＵＣ０−ｉｎｆは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の鼻腔内投与後に決定される。
【０１０６】
種々の実施形態では、ベタヒスチンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量について約２７５ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、鼻腔内に投与される１０ｍｇのベタヒスチン用量について約７００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、鼻腔内に投与される２０ｍｇのベタヒスチン用量について約１６３０ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、及び鼻腔内に投与される４０ｍｇのベタヒスチン用量について約２９４０ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量に対するＡＵＣ０−ｉｎｆは、約２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、２７５ｐｇ＊時間／ｍＬ、３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、３５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、４５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または１０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１０８】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約２５０〜約３５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２５０〜約５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２７５〜約３７５ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２７５〜約４７５ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２７５〜約５７５ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２５０〜８５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３００〜約８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３００〜約７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４００〜約８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５００〜約１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５０〜約１２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約７５０〜約１５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与される１０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約６５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１０】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与される１０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約６５０〜約１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６５０〜約１２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７００〜約１４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７００〜約１２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７００〜１０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８００〜約１２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８００〜約１４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８００〜約１６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１０００〜約１５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約１０００〜約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与される２０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約１６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１２】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与される２０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約１６００〜約２０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１６００〜約２２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１６００〜約２４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１６００〜約２６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１８００〜約２４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１８００〜約２６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約１８００〜約２８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００〜約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００〜約２５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２０００〜約２８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２２５０〜約３２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２２５０〜約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２５００〜約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約２５００〜約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与される４０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約２８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２９５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３１００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３６００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約６０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１４】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与される４０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約２８００〜約３３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２８００〜約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約２８００〜約３８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３０００〜約３５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００〜約３７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３０００〜約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３２５０〜約４２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３２５０〜約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００〜約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３５００〜約４０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３７５０〜約４７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約３７５０〜約４５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４０００〜約５０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約４５００〜約５５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約５０００〜約６０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与される６０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約５３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、５４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、５５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、６０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、６２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、６７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、７０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、７５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１６】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与される６０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約５３００〜約５８００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５４００〜約５９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００〜約６０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５４００〜約６２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００〜約６４００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００〜約６７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５５００〜約６９００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７００〜約６３００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７００〜約６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５７００〜約６７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５９００〜約６５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約５９００〜約６７００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００〜約７２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００〜約７０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約６０００〜約７５００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、鼻腔内に投与される８０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約７５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、７７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、８２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、８７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、９０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、９２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、９５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、９７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、または１００００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１８】
いくつかの他の実施形態では、鼻腔内に投与される８０ｍｇのベタヒスチン用量のＡＵＣ０−ｉｎｆは、約７３００〜約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５００〜約８２００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５００〜約８０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７５００〜約８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７７５０〜約８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約７７５０〜約８７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００〜約８５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００〜約８７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８０００〜約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８２５０〜約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８２５０〜約８７５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８２５０〜約９２５０ｐｇ＊時間／ｍＬ、約８５００〜約９５００ｐｇ＊時間／ｍＬ、または約８５００〜約９０００ｐｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１１９】
一実施形態では、鼻腔内に投与されるベタヒスチンの絶対バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または９０％である。一実施形態では、鼻腔内に投与されるベタヒスチンの絶対バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、約３０〜８０％、約２５〜７５％、約２０〜６０％、約１０〜５０％、約３０〜６０％、約４０〜６０％、約４０〜７０％、約４０〜８０％、または約５０〜８０％である。
【０１２０】
一実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチンの相対バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）は、経口バイオアベイラビリティの約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５倍である。一実施形態では、鼻腔内に投与される１０ｍｇのベタヒスチンの相対バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティの約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１，２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９倍である。一実施形態では、鼻腔内に投与される２０ｍｇのベタヒスチンの相対バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティの約２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、または４２倍である。一実施形態では、鼻腔内に投与される４０ｍｇのベタヒスチンの相対バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティの約３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６倍である。一実施形態では、鼻腔内に投与される６０ｍｇのベタヒスチンの相対バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティの約４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０倍である。一実施形態では、鼻腔内に投与される８０ｍｇのベタヒスチンの相対バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティの約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１，６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０倍である。一実施形態では、鼻腔内に投与される１００ｍｇのベタヒスチンの相対バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティの約５０、５１，５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１，７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、または９０倍である。
【０１２１】
一実施形態では、鼻腔内投与されたベタヒスチンの相対的バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティの最大約１０〜２５倍、約１５〜３０倍、約２０〜４０倍、約２０〜３０倍、約２０〜５０倍、約２５〜４０倍、約２５〜４５倍、２５〜５０倍、約１５〜４５倍、約３０〜６０倍である。
【０１２２】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物の単回投与に基づいて決定されるベタヒスチンのｔ１／２（見かけの半減期）は、約０．０７時間以上、約０．０８時間以上、約０．０９時間、約０．１時間以上、約０．２時間以上、約０．３時間以上、約０．４時間以上、約０．５時間以上、約０．６時間以上、約０．６時間以上、約０．８時間以上、約０．９時間以上、または約１．０時間以上である。一実施形態では、ｔ１／２は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬理学的に許容される塩の単回投与に基づいて決定される。一実施形態では、ｔ１／２は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与に基づいて決定される。
【０１２３】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与に基づいて決定されるベタヒスチンのｔ１／２（見かけの半減期）は、約０．０７時間以上、約０．０８時間以上、約０．０９時間以上、約０．１時間以上、約０．２時間以上、約０．３時間以上、約０．４時間以上、約０．５時間以上、約０．６時間以上、約０．６時間以上、約０．８時間以上、約０．９時間以上、または約１．０時間以上である。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与に基づいて決定されるベタヒスチンのｔ１／２は、約０．４時間以上または約０．８時間以上である。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与に基づいて決定されるベタヒスチンのｔ１／２は、約０．５時間または約０．９時間である。
【０１２４】
一実施形態では、ｔ１／２は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与に基づいて決定される。一実施形態では、ｔ１／２は、約５ｍｇ、６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、または約１００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与に基づいて決定される。一実施形態では、ｔ１／２は、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与に基づいて決定される。別の実施形態では、ｔ１／２は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与に基づいて決定される。
【０１２５】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、本開示の薬学的組成物の単回投与後に、ヒト血漿濃度において検出可能な２−ＰＡＡ（２−ピリジル乳酸）のＣｍａｘをもたらす。一実施形態では、本開示の薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのＣｍａｘは、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、２−ＰＡＡのＣｍａｘは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬理学的に許容される塩の単回投与後に測定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのＣｍａｘは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与後に測定される。他の実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量に対する２−ＰＡＡのＣｍａｘは、約６５ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％、鼻腔内に投与された１０ｍｇのベタヒスチン用量について約１５０ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％、鼻腔内投与された２０ｍｇのベタヒスチン用量について約３７０ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％、鼻腔内投与された４０ｍｇのベタヒスチン日について約５２０ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲である。他の実施形態では、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量についての２−ＰＡＡのＣｍａｘは、約１６〜約９５ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％、鼻腔内に投与された１０ｍｇのベタヒスチン用量について約１１５ｎｇ／ｍｌ〜約１７５ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％、鼻腔内に投与された２０ｍｇのベタヒスチン用量について約２５０〜約４３０ｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％、及び鼻腔内投与された４０ｍｇのベタヒスチン用量について約２９０〜約６９０ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲である。
【０１２６】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのＣｍａｘは、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのＣｍａｘは、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬである。
【０１２７】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのＣｍａｘは、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬである。一実施形態では、ヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのＣｍａｘは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬理学的に許容される塩を含む鼻腔内薬学的組成物の単回投与後に測定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのＣｍａｘは、約５ｍｇ〜約１００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬理学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に測定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのＣｍａｘは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬理学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に測定される。別の実施形態では、２−ＰＡＡのＣｍａｘは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に測定される。
【０１２８】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、本開示の薬学的組成物の単回投与後に、ヒト血漿濃度において２−ＰＡＡのｔｍａｘを提供する。一実施態様において、本開示の薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのｔｍａｘは、約０．６時間以上、約０．７時間以上、約０．８時間以上、約０．９時間以上、約１時間以上、約１．１時間以上、約１．２時間以上、約１．２５時間以上、約１．３時間以上、約１．４時間以上、または約１．５時間以上である。一実施形態では、ｔｍａｘは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与の後に測定される。一実施形態では、ｔｍａｘは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与後に測定される。
【０１２９】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのｔｍａｘは、約１．０時間である。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのｔｍａｘは、約０．９時間以上、約１．０時間以上、約１．１時間以上、または約１．２時間以上である。一実施形態では、ヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのｔｍａｘは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩を含む鼻腔内薬学的組成物の単回投与後に決定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのｔｍａｘは、約５ｍｇ〜約１００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのｔｍａｘは、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。別の実施形態では、２−ＰＡＡのｔｍａｘは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。
【０１３０】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、少なくとも約１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３５００時間＊ｎｇ／ｍＬという本開示の薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｌａｓｔ提供する。一実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の単回投与後に測定される。
【０１３１】
一実施形態では、ヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩を含む鼻腔内薬学的組成物の単回投与後に決定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約５ｍｇ〜約１００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。別の実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。
【０１３２】
種々の実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｌａｓｔは、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量について約３９０ｎｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、鼻腔内に投与される１０ｍｇのベタヒスチン用量について約７３０ｎｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、鼻腔内に投与される２０ｍｇのベタヒスチン用量について約２０００ｎｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、及び鼻腔内に投与される４０ｍｇのベタヒスチン用量について約２８００ｎｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲である。
【０１３３】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、少なくとも約１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２６００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２７００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２８００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２９００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３１００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３２００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３３００時間＊ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３４００時間＊ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約３５００時間＊ｎｇ／ｍＬという本開示の薬学的組成物の単回投与後のヒト血漿濃度中の２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供する。一実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｉｎｆは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与後に測定される。
【０１３４】
一実施形態では、ヒト血漿濃度における２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｉｎｆは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩を含む鼻腔内薬学的組成物の単回投与後に決定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｉｎｆは、約５ｍｇ〜約１００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。一実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｉｎｆは、約２０ｍｇまたは約４０ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。別の実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｉｎｆは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回鼻腔内投与後に決定される。
【０１３５】
様々な実施形態では、２−ＰＡＡのＡＵＣ０−ｉｎｆは、鼻腔内に投与される５ｍｇのベタヒスチン用量について約４３０ｎｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、鼻腔内投与された１０ｍｇのベタヒスチン用量について約７６０ｎｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、鼻腔内投与された２０ｍｇのベタヒスチン投与量について約２０００ｎｇｎｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％、及び鼻腔内投与された４０ｍｇのベタヒスチン用量について約２９００ｎｇ＊時間／ｍＬの約８０％〜１２５％の範囲である。
【０１３６】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物の単回投与に基づいて決定される２−ＰＡＡのｔ１／２（見かけの半減期）は、約２．５時間以上、約２．６時間以上、約２．７時間以上、約２．８時間以上、約２．９時間以上、約３．０時間以上、約３．１時間以上、約３．２時間以上、約３．３時間以上、約３．４時間以上、約３．５時間以上、約３．６時間以上、約３．７時間以上、約３．８時間以上、約３．９時間以上、約４．０時間以上、約４．１時間以上、約４．２時間以上、約４．３時間以上、約４．４時間以上、または約４．５時間以上である。一実施形態では、２−ＰＡＡのｔ１／２は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬理学的に許容される塩の単回投与に基づいて決定される。一実施形態では、ｔ１／２は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのベタヒスチンまたは薬学的に許容される塩の単回投与に基づいて決定される２−ＰＡＡのｔ１／２である。
【０１３７】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前庭障害の治療または予防に使用する方法において有用であり得る。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、神経耳鼻科障害の治療または予防に使用する方法において有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、耳鼻科学的及び／または神経障害の治療または予防に使用する方法において有用であり得る。
【０１３８】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、内耳機能不全または内耳障害の治療または予防に使用する方法において有用であり得る。一実施形態では、内耳障害としては、耳鳴り、前庭性めまい、メニエール病、内耳の炎症または感染症、自己免疫性耳障害、または難聴が挙げられる。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、耳鳴り、前庭性めまい、メニエール病、及び難聴の治療または予防に使用する方法において有用であり得る。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前庭性めまいの治療に有用であり得る。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、メニエール病を治療するために有用であり得る。一実施形態では、前庭性めまいは、良性発作性頭位めまい、前庭神経炎及び他の末梢性前庭性めまいを含んでもよい。
【０１３９】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、めまい、前庭性めまい、及び／またはめまい発作の治療または予防もしくは防止に使用する方法において有用であり得る。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、めまい、前庭性めまい、及び／またはめまい発作を軽減、またはその症状を軽減するのに有用であり得る。
【０１４０】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、耳管機能不全の治療または予防に使用する方法において有用であり得る。
【０１４１】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、内耳障害の症状を治療または軽減するのに有用であり得る。一実施形態では、内耳機能不全及び／または内耳障害の症状は、難聴（急性難聴を含む）、耳鳴り、悪心及びめまいを含む。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、難聴を治療するために有用であり得る。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、急性難聴の治療に有用であり得る。
【０１４２】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前庭療法の一部として有用であり得る。いくつかの実施形態では、前庭療法は、前庭リハビリテーションである。
【０１４３】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前庭リハビリテーションに有用であり得る。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前庭リハビリテーションを用いて、またはそれに加えて、内耳障害またはその症状を治療するのに有用であり得る。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前庭リハビリテーションを促進するために内耳障害またはその症状を治療するのに有用であり得る。
【０１４４】
いかなる理論にも縛られることはないが、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩は、部分的Ｈ１受容体（Ｈ１Ｒ）アゴニスト及び／または逆Ｈ３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストとして作用すると考えられている。Ｈ１Ｒ及びＨ３Ｒは、Ｈ２受容体（Ｈ２Ｒ）及びＨ４受容体（Ｈ４Ｒ）と共に、ヒスタミン受容体のＧ−プロテイン結合受容体サブタイプ、すなわち、ヒスタミン結合受容体であると考えられている。
【０１４５】
いかなる理論にも縛られることはないが、本開示の薬学的組成物は、蝸牛及び前庭の血流、ならびに／または脳血流などの内耳の血流の増大に寄与し得る。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるヒスタミン代謝回転を増大させ、ヒスタミン放出を増強し得、これは前庭系の両側で前庭核複合体のニューロン活性を再調整し得る。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前庭核におけるニューロンの発火を阻害し得る。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、感覚運動活性を支持する一般的な脳の覚醒を誘導する、ヒスタミンの上方制御に寄与し得る。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、前庭代償及び／または中枢の前庭代償を容易にし得る。
【０１４６】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、ヒスタミン調節疾患または状態を治療するのに有用であり得る。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｈ１Ｒ調節疾患または状態を治療するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、Ｈ３Ｒ調節疾患または状態を治療するのに有用であり得る。
【０１４７】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、肥満、摂食障害、認知障害、注意欠陥障害、記憶プロセス、認知症及び認知障害、例えば、アルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害、双極性障害、認知亢進、精神障害の認知障害、記憶障害、学習障害、認知症、軽度認知障害、片頭痛、気分及び注意の変化、乗り物酔い、ナルコレプシー、神経性炎症、強迫神経症、パーキンソン病、統合失調症、抑うつ、てんかん、及び発作または痙攣；睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、前庭機能障害、例えば、メニエール病、片頭痛、乗り物酔い、疼痛、薬物乱用、うつ病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥレット症候群、めまいなど、ならびに心血管障害、例えば、急性心筋梗塞、がん、例えば、皮膚癌、甲状腺髄様癌及び黒色腫；呼吸器障害、例えば、喘息、胃腸障害、炎症、及び敗血症性ショック、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣症候群、シンドロームＸなどを治療するのに有用であり得る。
【０１４８】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、肥満、注意欠陥多動性障害、脳血管疾患、認知症、ナルコレプシー、睡眠障害、パーキンソン病、中毒、統合失調症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、及び／またはアルツハイマー病を治療するのに有用であり得る。
【０１４９】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、体重増大を治療または軽減するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、望まれない体重増大は、ある特定の薬物の投与によって引き起こされ得る。例えば、オランザピンなどのヒスタミン受容体に作用する抗精神病薬は、体重増大を誘発し得る（Ｂａｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１６，Ｖｏｌ．３０（３）２３７−２４１、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。したがって、一実施形態では、本開示は、本開示の薬学的組成物を鼻腔内投与することを含む、ヒスタミン受容体に作用する抗精神病薬によって誘発される体重増大を減少させる方法を提供する。
【０１５０】
本開示の一実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする対象に対して、経鼻（例えば、溶液、スプレー、滴剤、エアロゾル、ゲル）、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤、または散剤）、舌下、口腔内、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または嚢内注射）、または注入技術（例えば、無菌注射用水溶液または非水溶液または懸濁物として）、局所的（例えば、薬物放出性皮膚パッチ、クリームまたは軟膏）、膣内投与、ドレンチによって、経皮的に、皮内に、肺内に、子宮内に、エアロゾルの使用により、または直腸に（例えば坐剤、非毒性の薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位製剤で）を含む経路によって投与され得る。一実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩は経鼻的に投与される。一実施形態では、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩は、鼻腔内送達によって投与される。
【０１５１】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物の鼻腔内送達は、非侵襲的全身送達を可能にするのに有利である。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物の鼻腔内送達は、（経口ベタヒスチンと比較して）ベタヒスチンの初回通過代謝を回避または低減する。一実施形態では、本開示の薬学的組成物の鼻腔内送達は、（経口ベタヒスチンと比較して）胃の副作用を回避または軽減する。別の実施形態では、本開示の薬学的組成物の鼻腔内送達は、ベタヒスチン作用の迅速な発現を達成するのに有利である。
【０１５２】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、滴剤、スプレー剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、粉剤または懸濁剤で鼻腔内投与される。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、ディスペンサーまたは器具（例えば、単回投与アンプル、定量スプレー、アトマイザー、ネブライザー、ポンプ、鼻用パッド、鼻用スポンジまたは硬ゼラチンカプセル）または薬学の文献において公知である、任意の他の経鼻投与方法を使用して経鼻的に投与される。
【０１５３】
一実施形態では、本開示の液体薬学的組成物を経鼻投与するための器具としては、ピペット（例えば、単位用量ピペット）；複数回投与点滴器を含む点滴器；鼻カテーテル；蒸気吸入器；スクイーズボトルを含む機械式スプレーポンプ、複数回投与用の定量スプレーポンプ、単回または二回投与用のスプレーポンプ、二方向性複数回投与用のスプレーポンプ；ガス駆動スプレーシステム／アトマイザー及び電動ネブライザー／アトマイザーが挙げられる。一実施形態では、本開示の粉末薬学的組成物を経鼻投与するための器具としては、機械式粉末スプレー、呼吸作動式吸入器、及び呼吸式双方向送達デバイスを含む吸入器が挙げられる。これらの器具は、全体が参照により本明細書に組み込まれるＤｊｕｐｅｓｌａｎｄによる概説（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．（２０１３）３：４２−６２）に要約されている。
【０１５４】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、一定用量で鼻腔に投与される。一実施形態では、定量鼻腔内スプレーを使用して、本開示の薬学的組成物を投与してもよい。別の実施形態では、定量経鼻ポンプスプレーを用いて本開示の薬学的組成物を定量で投与してもよい。一実施形態では、定量噴霧スプレーポンプを使用して、本開示の薬学的組成物を定量で投与してもよい。
【０１５５】
一実施形態では、経鼻加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）を使用して、本開示の薬学的組成物を定量で投与してもよい。一実施形態では、本開示の加圧鼻剤製剤は、エアロゾル製剤であってもよい。そのようなエアロゾル製剤は、一実施形態では、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、二酸化炭素、または当該技術分野で公知の他の適切な噴射剤などの適切な噴射剤と共に、加圧パック中にベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。エアロゾルはまた、一実施形態では、レシチンなどの界面活性剤も含んでもよい。ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、定量弁を設けることによって制御され得る。
【０１５６】
別の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、例えば点滴器、ピペットまたはスプレーを用いる、従来の手段によって鼻腔に投与される。
【０１５７】
一実施形態では、本開示の局所薬学的組成物は、乾燥粉末、例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。一実施形態では、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパック（そこから粉末を吸入器によって投与することができる）単位剤形で提供してもよい。
【０１５８】
鼻腔内製剤を含む気道への投与を意図した製剤では、適用時の薬学的組成物の粒径は、１００ミクロン未満、５０ミクロン未満、２５ミクロン未満、２０ミクロン未満、２０ミクロン未満、１５ミクロン未満、または１０ミクロン未満であるべきである。一実施形態では、鼻用薬学的組成物の粒径は、適用時に１０ミクロン未満である。一実施形態では、鼻用薬学的組成物の粒径のＤ５０は適用時に１０ミクロン未満である。一実施形態では、鼻用薬学的組成物の粒径のＤ９０は、適用時に１０ミクロン未満である。
【０１５９】
一実施形態では、スプレー形態の本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約５ｋｇ、約６ｋｇ、または約７ｋｇの発射力で約２０ｍｍ〜約５０ｍｍの発射距離で試験したとき、約１６０μｍ、約１７０μｍ、約１８０μｍ、約１９０μｍ、約２００μｍ、約２１０μｍ、約２２０μｍ、約２３０μｍ、約２４０μｍ、約２５０μｍ、約２６０μｍ、約２７０μｍ、約２８０μｍ、約２９０μｍ、または約３００μｍ（任意のこれらの値の間の全範囲を含む）を含む約１５０μｍ〜約３００μｍという液滴サイズ分布Ｄｖ（５０）を提供する。
【０１６０】
一実施形態では、スプレー形態の本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約５ｋｇ、約６ｋｇ、または約７ｋｇの発射力で約２０ｍｍ〜約５０ｍｍの発射距離で試験したとき、約３８０μｍ、約３９０μｍ、約４００μｍ、約４００μｍ、約４１０μｍ、約４２０μｍ、約４３０μｍ、約４４０μｍ、約４５０μｍ、約４６０μｍ、約４７０μｍ、約４８０μｍ、約４９０μｍ、約５００μｍ、約５１０μｍ、約５２０μｍ、約５３０μｍ、約５４０μｍ、約５５０μｍ、約５６０μｍ、約５７０μｍ、約５８０μｍ、約５９０μｍ、約６００μｍ、約６１０μｍ、約６２０μｍ、約６３０μｍ、約６４０μｍ、約６５０μｍ（任意のこれらの値の間の全範囲を含む）を含む、約３８０μｍ〜約６５０μｍという小滴サイズ分布Ｄｖ（９０）を提供する。
【０１６１】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回投与される。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、１日に１回以上投与され、各用量は、制御量、計量量、または設定量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を投与する。
【０１６２】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量で鼻腔に投与される。例えば、定量鼻腔用スプレーが使用される場合、１回のスプレー用量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本開示は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する単位用量で鼻腔に投与される。一実施形態では、本開示は、約２０ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する単位用量で鼻腔に投与される。
【０１６３】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む単位用量で鼻腔に投与される。
【０１６４】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、５．０％未満、４．５％未満、４．０％未満、３．５％未満、２．０％未満、１．５％未満、１．０％未満、または０．５％未満の相対標準偏差で投与内容物の均一性を提供する単位用量または一定用量で鼻腔に投与される。
【０１６５】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回投与される。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回投与され、ここで各用量は、制御されるか、計量されるか、またはその設定された量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を投与する。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、１日に最大６回投与される。
【０１６６】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１４ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．１８ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２２ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇ、約０．２６ｍｇ／ｋｇ、約０．２８ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３２ｍｇ／ｋｇ、約０．３４ｍｇ／ｋｇ、約０．３６ｍｇ／ｋｇ、約０．３８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４２ｍｇ／ｋｇ、約０．４４ｍｇ／ｋｇ、約０．４６ｍｇ／ｋｇ、約０．４８ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５２ｍｇ／ｋｇ、約０．５４ｍｇ／ｋｇ、約０．５６ｍｇ／ｋｇ、約０．５８ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．６２ｍｇ／ｋｇ、約０．６４ｍｇ／ｋｇ、約０．６６ｍｇ／ｋｇ、約０．６８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．７２ｍｇ／ｋｇ、約０．７４ｍｇ／ｋｇ、約０．７６ｍｇ／ｋｇ、約０．７８ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８２ｍｇ／ｋｇ、約０．８４ｍｇ／ｋｇ、約０．８６ｍｇ／ｋｇ、約０．８８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．９２ｍｇ／ｋｇ、約０．９４ｍｇ／ｋｇ、約０．９６ｍｇ／ｋｇ、約０．９８ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．９ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．１ｍｇ／ｋｇ、約４．２ｍｇ／ｋｇ、約４．３ｍｇ／ｋｇ、約４．４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．６ｍｇ／ｋｇ、約４．７ｍｇ／ｋｇ、約４．８ｍｇ／ｋｇ、約４．９ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．１ｍｇ／ｋｇ、約５．２ｍｇ／ｋｇ、約５．３ｍｇ／ｋｇ、約５．４ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約５．６ｍｇ／ｋｇ、約５．７ｍｇ／ｋｇ、約５．８ｍｇ／ｋｇ、約５．９ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．１ｍｇ／ｋｇ、約６．２ｍｇ／ｋｇ、約６．３ｍｇ／ｋｇ、約６．４ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約６．６ｍｇ／ｋｇ、約６．７ｍｇ／ｋｇ、約６．８ｍｇ／ｋｇ、約６．９ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．１ｍｇ／ｋｇ、約７．２ｍｇ／ｋｇ、約７．３ｍｇ／ｋｇ、約７．４ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．６ｍｇ／ｋｇ、約７．７ｍｇ／ｋｇ、約７．８ｍｇ／ｋｇ、約７．９ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約８．１ｍｇ／ｋｇ、約８．２ｍｇ／ｋｇ、約８．３ｍｇ／ｋｇ、約８．４ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約８．６ｍｇ／ｋｇ、約８．７ｍｇ／ｋｇ、約８．８ｍｇ／ｋｇ、約８．９ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約９．１ｍｇ／ｋｇ、約９．２ｍｇ／ｋｇ、約９．３ｍｇ／ｋｇ、約９．４ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、約９．６ｍｇ／ｋｇ、約９．７ｍｇ／ｋｇ、約９．８ｍｇ／ｋｇ、約９．９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１．１ｍｇ／ｋｇ、約１１．２ｍｇ／ｋｇ、約１１．３ｍｇ／ｋｇ、約１１．４ｍｇ／ｋｇ、約１１．５ｍｇ／ｋｇ、約１１．６ｍｇ／ｋｇ、約１１．７ｍｇ／ｋｇ、約１１．８ｍｇ／ｋｇ、約１１．９ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１２．１ｍｇ／ｋｇ、約１２．２ｍｇ／ｋｇ、約１２．３ｍｇ／ｋｇ、約１２．４ｍｇ／ｋｇ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１２．６ｍｇ／ｋｇ、約１２．７ｍｇ／ｋｇ、約１２．８ｍｇ／ｋｇ、約１２．９ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１３．１ｍｇ／ｋｇ、約１３．２ｍｇ／ｋｇ、約１３．３ｍｇ／ｋｇ、約１３．４ｍｇ／ｋｇ、約１３．５ｍｇ／ｋｇ、約１３．６ｍｇ／ｋｇ、約１３．７ｍｇ／ｋｇ、約１３．８ｍｇ／ｋｇ、約１３．９ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１４．１ｍｇ／ｋｇ、約１４．２ｍｇ／ｋｇ、約１４．３ｍｇ／ｋｇ、約１４．４ｍｇ／ｋｇ、約１４．５ｍｇ／ｋｇ、約１４．６ｍｇ／ｋｇ、約１４．７ｍｇ／ｋｇ、約１４．８ｍｇ／ｋｇ、約１４．９ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５．１ｍｇ／ｋｇ、約１５．２ｍｇ／ｋｇ、約１５．３ｍｇ／ｋｇ、約１５．４ｍｇ／ｋｇ、約１５．５ｍｇ／ｋｇ、約１５．６ｍｇ／ｋｇ、約１５．７ｍｇ／ｋｇ、約１５．８ｍｇ／ｋｇ、約１５．９ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１６．１ｍｇ／ｋｇ、約１６．２ｍｇ／ｋｇ、約１６．３ｍｇ／ｋｇ、約１６．４ｍｇ／ｋｇ、約１６．５ｍｇ／ｋｇ、約１６．６ｍｇ／ｋｇ、約１６．７ｍｇ／ｋｇ、約１６．８ｍｇ／ｋｇ、約１６．９ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１７．１ｍｇ／ｋｇ、約１７．２ｍｇ／ｋｇ、約１７．３ｍｇ／ｋｇ、約１７．４ｍｇ／ｋｇ、約１７．５ｍｇ／ｋｇ、約１７．６ｍｇ／ｋｇ、約１７．７ｍｇ／ｋｇ、約１７．８ｍｇ／ｋｇ、約１７．９ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１８．１ｍｇ／ｋｇ、約１８．２ｍｇ／ｋｇ、約１８．３ｍｇ／ｋｇ、約１８．４ｍｇ／ｋｇ、約１８．５ｍｇ／ｋｇ、約１８．６ｍｇ／ｋｇ、約１８．７ｍｇ／ｋｇ、約１８．８ｍｇ／ｋｇ、約１８．９ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約１９．１ｍｇ／ｋｇ、約１９．２ｍｇ／ｋｇ、約１９．３ｍｇ／ｋｇ、約１９．４ｍｇ／ｋｇ、約１９．５ｍｇ／ｋｇ、約１９．６ｍｇ／ｋｇ、約１９．７ｍｇ／ｋｇ、約１９．８ｍｇ／ｋｇ、約１９．９ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ（任意のこれらの値の間の全範囲を含む）を含めて、ヒト患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇで、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の一日用量を提供するように投与される。
【０１６７】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、１患者あたり約１ｍｇ〜約２００ｍｇの１日用量のベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を提供するように投与される。別の実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩の１日用量を提供するように投与される。
【０１６８】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬの濃度でベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、約２３０ｍｇ／ｍＬ、約２３５ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２４５ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ、約２５５ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２６５ｍｇ／ｍＬ、約２７０ｍｇ／ｍＬ、約２７５ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約２８５ｍｇ／ｍＬ、約２９０ｍｇ／ｍＬ、約２９５ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３０５ｍｇ／ｍＬ、約３１０ｍｇ／ｍＬ、約３１５ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３２５ｍｇ／ｍＬ、約３３０ｍｇ／ｍＬ、約３３５ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３４５ｍｇ／ｍＬ、約３５０ｍｇ／ｍＬ、約３５５ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３６５ｍｇ／ｍＬ、約３７０ｍｇ／ｍＬ、約３７５ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約３８５ｍｇ／ｍＬ、約３９０ｍｇ／ｍＬ、約３９５ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬ（任意のこれらの値の間の全範囲を含む）を含む、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬのベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１６９】
一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約１μＬ、約１０μＬ、約２０μＬ、約３０μＬ、約４０μＬ、約５０μＬ、約６０μＬ、約７０μＬ、約８０μＬ、約９０μＬ、約１００μＬ、約１１０μＬ、約１２０μＬ、約１３０μＬ、約１４０μＬ、約１５０μＬ、約１６０μＬ、約１７０μＬ、約１８０μＬ、約１９０μＬ、約２００μＬ、約２１０μＬ、約２２０μＬ、約２３０μＬ、約２４０μＬ、約２５０μＬ、約２６０μＬ、約２７０μＬ、約２８０μＬ、約２９０μＬ、約３００μＬ、約３１０μＬ、約３２０μＬ、約３３０μＬ、約３４０μＬ、約３５０μＬ、約３６０μＬ、約３７０μＬ、約３８０μＬ、約３９０μＬ、約４００μＬ、約４１０μＬ、約４２０μＬ、約４３０μＬ、約４４０μＬ、約４５０μＬ、約４６０μＬ、約４７０μＬ、約４８０μＬ、約４９０μＬ、約５００μＬ、約５１０μＬ、約５２０μＬ、約５３０μＬ、約５４５μＬ、約５５０μＬ、約５６０μＬ、約５７０μＬ、約５８０μＬ、約５９０μＬ、約６００μＬ、約６１０μＬ、約６２０μＬ、約６３０μＬ、約６４０μＬ、約６５０μＬ、約６６０μＬ、約６７０μＬ、約６８０μＬ、約６９０μＬ、約７００μＬ、約７１０μＬ、約７２０μＬ、約７３０μＬ、約７４０μＬ、約７５０μＬ、約７６０μＬ、約７７０μＬ、約７８０μＬ、約７９０μＬ、約８００μＬ、約８１０μＬ、約８２０μＬ、約８３０μＬ、約８４０μＬ、約８５０μＬ、約８６０μＬ、約８７０μＬ、約８８０μＬ、約８９０μＬ、約９００μＬ、約９１０μＬ、約９２０μＬ、約９３０μＬ、約９４０μＬ、約９５０μＬ、約９６０μＬ、約９７０μＬ、約９８０μＬ、約９９０μＬ、または約１０００μＬを含む、約１μＬ〜約１０００μＬという単位用量または一定用量で投与されるベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約１０μＬ〜約２００μＬの単位用量または一定用量で投与されるベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物は、約１０μＬ〜約１００μＬの単位用量または一定用量で投与された、ベタヒスチンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１７０】
一実施形態では、ベタヒスチンまたは薬学的に許容されるものを含む本開示の鼻腔内薬学的組成物の単位用量または一定用量は、一度に１単位用量もしくは一定用量で、一度に２単位用量もしくは一定用量で、一度に３単位用量もしくは一定用量で、または一度に４単位用量もしくは一定用量で投与されてもよい。
【０１７１】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物による治療サイクルは、約１日〜約７日、約１週間〜約５週間、または約１か月〜約１２か月であり得る。一実施形態では、鼻腔内薬学的組成物による治療サイクルは、約１日〜約７日、約１週間〜約５週間、または約１か月〜約１２か月であってもよい。一実施形態では、鼻腔内薬学的組成物による治療サイクルは、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、または約１２か月であってもよい。一実施形態では、鼻腔内薬学的組成物による治療サイクルは、約３か月であっても、または約６か月であってもよい。一実施形態では、本開示の鼻腔内薬学的組成物を用いた治療サイクルは１年を超えてもよい。別の実施形態では、治療サイクルは、１年超、１．５年超、２年超、２．５年超、３年超、４年超、または５年超であってもよい。本開示の薬学的組成物による治療の適切な期間は、患者の医師によって決定され得、そして指示どおりに使用され得る。
【０１７２】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、溶液、懸濁物、粉末、またはエアロゾルである。一実施形態では、本開示の薬学的組成物は水溶液である。
【０１７３】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、酵素阻害剤または吸収促進剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与され得る。一実施形態では、少なくとも１つの酵素阻害剤は、ベータスタチン、アマスタチン、ボロルクシン、ボルボバリン、アプロチニン、トリプシン阻害剤、フシジン酸、及び胆汁酸塩から選択される。別の実施形態では、少なくとも１つの吸収促進剤は、β−シクロデキストリン、フシジン酸誘導体（タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム）、マイクロスフェア、リポソーム、胆汁酸塩、ラウレス−９、サポニン、ＢＬ−９、グリコレート、キトサン、ジデカノイル−Ｌ−ホスファチジルコリン及びリゾホスファチジルコリンから選択される。
【０１７４】
一実施形態では、本開示の薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤は、前庭障害、神経耳鼻科障害、耳鼻科学的及び／または神経障害を治療する薬物である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤は、内耳の機能不全もしくは内耳の障害を治療する薬物、ならびに／または内耳の障害及び機能不全の症状を治療もしくは軽減する薬物である。
【０１７５】
一実施形態では、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤は、グルタミン酸受容体モジュレーターの群から選択される。グルタメート受容体モジュレーターの非限定的な例としては、グルタメート受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）受容体アンタゴニスト、及びＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体アンタゴニストが挙げられる。一実施形態では、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン、６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン、キヌレン酸、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７６】
一実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含むグルタミン酸受容体アンタゴニストは、１−アミノアダマンタン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、イフェンプロジル、（Ｓ）−ケタミン、（Ｒ）−ケタミン、メマンチン、ジゾシルピン、ガシクリジン、トラキソプロジル、Ｄ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、３−（（±）２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸、コナントキン、７−クロロキヌレン酸塩、リコスチネル、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、アプチガネル、レマシミド、５，７−ジクロロキヌレン酸、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸、Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロプ−２−エニル−１−ホスホン酸、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピクリジノ）−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−（メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール、（３Ｒ、４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール−メシレート、またはそれらの組み合わせから選択される。
【実施例】
【０１７７】
実施例１：試料製剤化
ベタヒスチン二塩酸塩を含む本開示による薬学的組成物の鼻腔内送達製剤が、Ｏｔｉｆｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより供給され、必要になるまで周囲条件でデシケーター内に保存された。
【０１７８】
１０、５０または２００ｍｇ／ｍＬのベタヒスチンを含む製剤を以下のように調製した。
【０１７９】
１０ｍｇ／ｍＬのベタヒスチン製剤。２０ｍｇの塩化ベンザルコニウム（移動を助けるために約６５℃まで加熱した）及び２０ｍｇのエデト酸二ナトリウムを、同じビーカーに加え、攪拌機を用いて約１０ｍＬの注射用水に溶解した。１ｇのベタヒスチン二塩酸塩を、滅菌プラスチックボトルに入れ、９７．５ｍｇの二塩基性リン酸ナトリウム及び５５２．５ｍｇの一塩基性リン酸ナトリウムをそれに加えた。注射用水約２５ｍＬをボトルに加え、得られた溶液を十分に混合した。次に、１００ｍｇのグリセリン、１．２５ｇのポリビニルピロリドン、３．７５ｇのポリエチレングリコール４００及び２ｇのプロピレングリコールを添加した（移動用に少量の水を使用）。得られた混合物に、調製した塩化ベンザルコニウム及びエデト酸二ナトリウム溶液を、注射用水約１０ｍＬを用いて加えた。
【０１８０】
得られた溶液のｐＨを、３．８８ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ５．０に調整した。溶液のｐＨをチェックした後、少量の注射用水を用いて、それを１００ｍＬのメスフラスコに定量的に移した。
【０１８１】
注射用水を添加して１００ｍＬの製剤を得た。再チェック／ｐＨを５．０に調整し、その製剤を必要になるまで２〜８℃で保存した。
【０１８２】
このようにして調製された１０ｍｇ／ｍＬのベタヒスチン鼻腔内製剤は、以下の成分を含有していた（特に明記しない限り、全ての濃度は、重量／重量として示されている）：活性物質としての１．０％のベタヒスチン二塩酸塩、０．１％グリセリン、３．７５％のポリエチレングリコール４００及び保湿剤としての２％プロピレングリコール、粘度のため及び鼻腔内繊毛クリアランスを増大させるための１．２５％ポリビニルピロリドン、保存剤／安定剤としての０．０２％エデト酸二ナトリウム、保存剤としての０．０２％塩化ベンザルコニウム、緩衝剤としての０．０９７５％二塩基性リン酸ナトリウム及び０．５５２５％の一塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨを５．０に調整するための１Ｍの水酸化ナトリウム３．８８ｍＬ、及び溶媒として１００ｍＬまでの注射用水（適量）。
【０１８３】
５０及び２００ｍｇ／ｍＬのベタヒスチン製剤。必要なベタヒスチン二塩酸塩の濃度はそれぞれ５．０及び２０．０％であり、そしてそれぞれ、５Ｍ水酸化ナトリウムの量４．３８ｍＬ及び１０Ｍ水酸化ナトリウムの量９．３ｍＬであった。
【表２】
2020506930.tif 000004
【０１８４】
実施例２：イヌにおける安全性及び薬物動態プロファイルの評価
鼻腔内ベタヒスチンの安全性及び薬物動態プロファイルを、最初に、雄及び雌のビーグル犬（１４〜２１月齢、体重８．２〜１１．８ｋｇ）における単回投与毒性試験において評価した。ビヒクルと試験品の両方を、全投与量レベル０（ビヒクル）、４、２０または８０ｍｇのベタヒスチン二塩酸塩で、両方の鼻孔に鼻腔用スプレーポンプ（Ａｐｔａｒ  Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｌｉｎｅ）を介して１００μＬの送達体積を単回投与量で送達した。各処置群は、１つの性別あたり１頭の犬から構成された。動物を７日間観察し、次いで反復投与試験に使用する前に３日間のウオッシュアウト期間を許容し、反復投与試験では、犬にはおよそ４時間隔てられた３回の投与、０（ビヒクル）、１２、６０または２４０ｍｇのベタヒスチン二塩酸塩で毎日１４連続日にわたって投与した。
【０１８５】
毒物動態学的評価のために、血液試料を以下のように収集した：投薬前及び単回投与段階における投薬の約５、１５及び３０分後、１、２、６、２４及び１６８時間後、ならびに試験日１、８及び１４日の初回投与の前、ならびに試験日１及び１４日の第３投与後２時間、ならびに剖検前の試験日１５日。血漿中濃度を、検証された方法を用いて、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、ベタヒスチンについてはＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ５０００、２−ピリジル乳酸（２−ＰＡＡ）についてはＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ４０００）で測定した。ベタヒスチン−１３ＣＤ３二塩酸塩及び２−ＰＡＡ−Ｄ４塩酸塩を内部標準として用いた。ベタヒスチンの標準較正範囲（血漿試料容積０．０５ｍＬを使用）は、０．０５から５０ｎｇ／ｍＬで、２−ＰＡＡの標準較正範囲は１〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。定量限界は、ベタヒスチンでは０．０５ｎｇ／ｍＬ、２−ＰＡＡでは１．０ｎｇ／ｍＬであった。
【０１８６】
ベタヒスチンの場合、この方法は、液体−液体抽出を伴った。２−ＰＡＡの場合、それはタンパク質沈殿を伴った。ベタヒスチンについては、血漿試料を、塩基性条件下で有機溶媒を用いて抽出した。その有機相を乾燥し、再構成溶媒中で再構成した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、約０．１ｍＬの水層を、ポリプロピレン製バイアルに移した。２−ＰＡＡでは、血漿試料を、有機溶媒の混合物で沈殿させ、上清を希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために０．１２ｍＬを、ポリプロピレン製バイアルに移した。試料分析は、逆相クロマトグラフィーを用いて行った。
【０１８７】
鼻腔内ベタヒスチンは、耐容性が良好であった。試験の単回投与及び反復投与（２４０ｍｇ／日）段階の両方において８０ｍｇの試験物品を鼻腔内送達した後、軽度から中等度の唾液分泌からなる試験物品関連の臨床徴候が認められた。ベタヒスチン処置後の唾液分泌は、イヌで起こることが以前に報告されていたが、それは本試験では一時的な性質のものであり迅速に解消した。体重、臨床病理学及び肉眼的剖検所見は顕著ではなかった。この試験では、処置関連の有害な顕微鏡的所見は認められなかった。
【０１８８】
ベタヒスチンは、単回投与鼻腔内投与後に急速に吸収され、ピーク濃度が５分の時点（Ｔｍａｘ）で観察された（図１）。いかなる理論にも縛られることはないが、投与後５分のＴｍａｘは、ベタヒスチンの薬理学的活性の急速な開始を示唆している。Ｃｍａｘの増大は、投与された用量に対して直線関係にあったが、比例はしなかった。Ｃｍａｘは、４、２０及び８０ｍｇの群について２６、８１及び２４８ｎｇ／ｍＬに達した（雄及び雌の動物について平均）。濃度は１時間の時点で９０％を超えて急速に減少した。定量化可能な血漿濃度は、４及び２０ｍｇ投与群では、２または６時間後にはもはや観察されなかったが、８０ｍｇ投与群では２４時間時点まで観察された。その２−ＰＡＡ代謝産物は、その親物質と同様に、５分の時点までに急速に出現し、評価された用量レベルにわたって同様の速度で急速な形成を示した（図２）。２−ＰＡＡは、１５分〜１時間の範囲の時間で、４、２０及び８０ｍｇの群（雄及び雌の動物について平均）について６０６、２１９５及び４６１５ｎｇ／ｍＬのピーク濃度に達した。Ｃｍａｘの増大は、４〜２０ｍｇ用量群の間でおおよそ用量比例的であり、そして２０〜８０ｍｇ用量群の間ではそれ程比例的ではなく、これによって、２０ｍｇ用量レベルを超える排出過程の飽和が示されている。ピークレベルに続いて、２−ＰＡＡは、一般に投与後２４時間で最後の測定可能な値で、急速かつほぼ直線的に減少した。
【０１８９】
反復投与評価では、２０及び８０ｍｇ投与群の全ての採取試料において、及び４ｍｇ投与群のほとんどの試料において、測定可能なレベルのベタヒスチン及び２−ＰＡＡが存在した。投与量レベルにまたがるベタヒスチン濃度の増大は、匹敵する血漿サンプリング時間では比例性がより少なかった。全体的なベタヒスチンは、急速に排除されたが、試験の８日目及び１４日目からのトラフ試料中では依然として低い血漿濃度レベルが観察され得、低い基礎レベルにもかかわらず、ある程度の維持が示唆されている。
【０１９０】
単回投与及び反復投与毒物学試験の結果によって、鼻腔内ベタヒスチンが実現可能であり、迅速かつ意味のある全身曝露をもたらすことが示される。処置は犬にはよく耐容された。
【０１９１】
実施例３：ヒトにおける安全性及び薬物動態プロファイルの評価
鼻腔内ベタヒスチンの安全性及び薬物動態プロファイルを、合計３２人の健常な男性及び女性ボランティアを含む二重盲検無作為化プラセボ対照単回漸増用量臨床試験でさらに評価した。主な選択基準は、対象は１８〜４５歳でなければならず、１８〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲内の肥満度指数を示さなければならないというものであった。対象は、研究薬物投与前の８時間、及び投与後２時間の絶食を要求された。研究薬物投与の１時間前から及び投与後１時間水を差し控えた。
【０１９２】
ベタヒスチン二塩酸塩を５、１０、２０及び４０ｍｇの４用量コホートで試験した。各コホートにおいて、６人の被験者が活性薬を受け、２人の被験者が対応するプラセボを受けた。ベタヒスチンは、１回の作動あたり正確に１００μＬを送達する、ＨＤＰＥボトル及びスプレーポンプパック（Ａｐｔａｒ  Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｌｉｎｅ）中の５０及び２００ｍｇ／ｍＬ溶液として供給された。対象が仰臥位にある間に被験者の右鼻孔に試験薬を送達した。５及び２０ｍｇの投与量では、それぞれ５０及び２００ｍｇ／ｍＬの適用が１回必要であったが、１０及び４０ｍｇの投与量では、５０及び２００ｍｇ／ｍＬの２回の適用が必要であった。
【０１９３】
１日目、４日目及び７日目に投与した後、連続血液試料を２４時間にわたって収集して、血漿中のベタヒスチン及びその主代謝物である２−ＰＡＡの濃度を決定した。検証された手順及び方法を用いて、血漿試料をＢＨ含有量についてアッセイした。血液試料（６ｍＬ）を、Ｋ２ＥＤＴＡを含むチューブに収集し、＋４℃で１０分間、約２０００ｇで遠心分離し、そして得られた血漿を２つのきれいな、ラベルを付した２ｍＬのクリオバイアルに移した。全ての血漿試料は、全ての試料が収集され、分析のための単一のバッチとして送られるまで−７０℃以下で保存した。アリコート１及び２を別々の荷物として送った。検証された方法で、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、ベタヒスチンについてはＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ５０００、及び２−ＰＡＡについてはＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ４０００）を用いて濃度を決定した。ベタヒスチン−１３ＣＤ３二塩酸塩及び２−ＰＡＡ−Ｄ４塩酸塩を内部標準とした。ベタヒスチンの標準較正範囲（血漿試料体積はそれぞれ０．２及び０．１ｍＬを使用）は、１０〜８００ｐｇ／ｍＬで、２−ＰＡＡの場合は２〜２０００ｎｇ／ｍＬであった。定量限界は、ベタヒスチンでは１０ｐｇ／ｍＬ、２−ＰＡＡでは２．０ｎｇ／ｍＬであった。
【０１９４】
ベタヒスチンの場合、この方法は液体−液体抽出を伴った。２−ＰＡＡの場合、それはタンパク質沈殿を伴った。ベタヒスチンについては、血漿試料を、塩基性条件下で有機溶媒を用いて抽出した。有機相を乾燥し、そして再構成溶媒中で再構成した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、約０．１２０ｍＬの水層をポリプロピレン製バイアルに移した。２−ＰＡＡについては、血漿試料を有機溶媒の混合物で沈殿させ、上清を希釈して、０．１２０ｍＬを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用のポリプロピレンバイアルに移した。試料分析は、逆相クロマトグラフィーを用いて行った。
【０１９５】
５、１０、２０及び４０ｍｇの試験用量でのベタヒスチンによる処置は、十分に耐容された。血液学、生化学、尿検査、バイタルサイン及び心電図評価には、活性薬による処置を受けた対象とプラセボ処置を受けた対象の間に差はなかった。処置に起因する有害事象の発生率も両群の対象で同様であり、活性薬により処置を受けた対象の有害事象の発生率に明らかな用量関連傾向はなかった。ベタヒスチン及び２−ＰＡＡの全身曝露の薬物動態学的パラメーターは、用量レベルとともに増大した。ベタヒスチンについては、血漿中のピーク濃度は、２つの最大用量で４．１及び１０．５ｎｇ／ｍＬであり（図３）、これは、ベタヒスチン２４ｍｇの経口投与後、Ｃｈｅｎら（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００３，３（１２）３，１２６１）によって報告された０．５ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘよりも著しく高い。ピークは、投与後約１０分で達成された。代謝産物２−ＰＡＡのピーク濃度は、２つの最大用量で３７０及び５１９ｎｇ／ｍＬであり（図４）、これは、ベタヒスチン１６ｍｇ（５２２ｎｇ／ｍＬ）の経口投与後、Ｖａｉら（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，２０１０，６０（７），４４０）によって報告されたレベルと同様である。Ｔｍａｘは、１．２時間後に到達し、これはまた、１時間でＣｈｅｎら（２００３）および１．５時間でＭｏｏｒｔｈｙら（Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓ．，２０１５，３６（１２），４２９）によって報告されたベタヒスチン１６または５０ｍｇの経口投与を用いた試験からの結果と同様である。
【０１９６】
試験を完了した各対象について、ベタヒスチン及び２−ＰＡＡの血漿中濃度−時間データを、以下の薬物動態学的パラメーターの計算に使用した：
【表Ａ−１】
2020506930.tif 000005
【表Ａ−２】
2020506930.tif 000006
【０１９７】
用量により正規化されたパラメーターであるＣｍａｘ／用量及びＡＵＣ／用量も計算した。
【０１９８】
表３〜４に示されている処置によって決定されたベタヒスチンの決定された薬物動態学的パラメーターの要約。
【表３】
2020506930.tif 000007
【０１９９】
【表４】
2020506930.tif 000008
【０２００】
２−ＰＡＡの決定された薬物動態学的パラメーターのまとめを表５〜６に示す。
【表５】
2020506930.tif 000009
【表６】
2020506930.tif 000010
【０２０１】
表３〜６の上記データによって、ベタヒスチン及び２−ＰＡＡの全身曝露の薬物動態学的パラメーターが用量レベルと共に増大したことが示されている。用量応答のグラフ表示は、５〜４０ｍｇのこの試験におけるベタヒスチンの曝露が、ベタヒスチン用量範囲にわたって用量に比例することを示唆している。ベタヒスチンの場合、ピーク濃度は５〜２０分で達成され、見かけの半減期は１時間未満である。代謝産物２−ＰＡＡについては、ピーク濃度は、投与後約１〜１．２５時間（２０分〜２時間の範囲）で達成され、見かけの半減期は約４時間である。
【０２０２】
要約すると、この研究からの結果によって、鼻腔内ベタヒスチンが十分に許容され、そして経口投与とは異なり、活性親化合物の定量化可能で意味のある血漿濃度を提供することが示されている。ピーク濃度は投与後約１０分で到達し、いかなる理論にも拘束されないが、作用の急速な開始を示唆しており、それは、例えば、緊急の医療ニーズがある場合、特に治療上有用であり得る。この実験によって、ベタヒスチンが鼻腔内経路により非侵襲的に全身的に効果的かつ安全に投与され得ることが初めて示される。
【０２０３】
実施例４：投与内容物均一性
ｐＨ値を５．５に調整することを除いて、実施例１及び表２に従って、１０及び２００ｍｇ／ｍＬのベタヒスチンを含む製剤を調製した。
【０２０４】
製剤を、１００μＬのＡｐｔａｒ  Ｃｌａｓｓｉｃ  Ｌｉｎｅポンプスプレーに充填し、次いで適切なメスフラスコ中に打ち込んで、希釈剤で体積を調整した。表７〜８は投与内容物の均一性を示す。
【表７】
2020506930.tif 000011
【表８】
2020506930.tif 000012
【０２０５】
実施例５：イヌにおける薬物動態プロファイル評価
この試験では、雄及び雌のビーグル犬（５〜７か月齢、体重５〜１１ｋｇ、各性別３ｋｇの範囲内）にベタヒスチンを単回投与した後のベタヒスチンの薬物動態プロファイルを、３つの投与経路：経口、鼻腔内、及び静脈内について評価した。
【０２０６】
試験の１日目に、ベタヒスチン（ＢＨ）を１２ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、または４８ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。各処置群は８頭の動物（４頭の雄及び４頭の雌）を含んだ。薬物動態評価のために、血漿試料を投与前、そして投与後５、１０、２０及び３０分、１、２、３、６、２４時間後に収集した。
【０２０７】
試験の８日目に、１２ｍｇ／ｋｇの用量で経口ＢＨを与えられた動物に、４０ｍｇというベタヒスチン二塩酸塩の用量で試験ベタヒスチン組成物を鼻腔内に投与した。２４ｍｇ／ｋｇの用量で経口ＢＨを与えられた動物に、８０ｍｇのベタヒスチン二塩酸塩の用量で試験ベタヒスチン組成物を鼻腔内に投与した。そして、４８ｍｇ／ｋｇの用量で経口ＢＨを与えられた動物に、１２０ｍｇというベタヒスチン二塩酸塩の用量で試験ベタヒスチン組成物を鼻腔内に投与した。試験ベタヒスチン組成物を、４０、８０及び１２０ｍｇのベタヒスチン二塩酸塩の総用量レベルで、Ａｐｔａｒ鼻スプレーポンプデバイスを介して単回投与で鼻腔内に送達した。投与前、次いで投与後５、１０、２０及び３０分、１、２、３、６、２４時間後に血漿試料を収集した。
【０２０８】
試験の１５日目に、１２ｍｇ／ｋｇの用量の経口ＢＨ、及び４０ｍｇの用量でベタヒスチン二塩酸塩の試験ベタヒスチン組成物を鼻腔内に投与された動物に、０．４４ｍｇ／ｋｇの用量でベタヒスチンのボーラス静脈内注射を投与した。投与前、及び投与後５、１０、２０及び３０分、１、２、３、６、２４時間後に血漿試料を採取した。
【０２０９】
検証された方法を用いて、血漿濃度を、液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、ベタヒスチンについてはＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ５０００、２−ピリジル酢酸（２−ＰＡＡ）についてはＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ４０００）で測定した。ベタヒスチン１３ＣＤ３二塩酸塩及び２−ピリジル乳酸−Ｄ４塩酸塩を、それぞれの内部標準として使用した。０．５０ｍＬの血漿試料体積を使用して、ベタヒスチンの較正範囲は０．０５〜２５０ｎｇ／ｍＬ、２−ＰＡＡの較正範囲は、２．００〜３０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２１０】
ベタヒスチンの決定については、この方法は液体−液体抽出を伴い、２−ＰＡＡについては、この方法はタンパク質沈殿を伴った。有機溶媒を用いて、塩基性条件下で抽出することによって、ベタヒスチン用に血漿試料を調製し、次いで有機相を乾燥し、再構成し、そしてＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析のために移した。２−ＰＡＡについては、血漿試料を有機溶媒の混合物で沈殿させ、上清を乾燥し、再構成し、そしてＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析のために移した。逆相クロマトグラフィーを用いて試料分析を行った。
【０２１１】
ベタヒスチンの鼻腔内投与は、犬において十分に耐容された。最高濃度のベタヒスチン群では、ほとんどの動物で唾液分泌が認められ、その用量レベルで８頭のうち２頭の動物でくしゃみが発生した。
【０２１２】
試験動物におけるベタヒスチン及び２−ＰＡＡの血漿レベルは表９〜１７に示されるとおりであった。
【表９】
2020506930.tif 000013
【表１０】
2020506930.tif 000014
【表１１】
2020506930.tif 000015
【表１２】
2020506930.tif 000016
【表１３】
2020506930.tif 000017
【表１４】
2020506930.tif 000018
【表１５】
2020506930.tif 000019
【表１６】
2020506930.tif 000020
【表１７】
2020506930.tif 000021
【０２１３】
図５及び６は、経時的に４０、８０及び１２０ｍｇの総用量でベタヒスチン二塩酸塩を鼻腔内投与した後のベタヒスチン血漿濃度の中央値（図５）及び平均値（図６）を、経時的に、雄及び雌の動物の値をプールして示すグラフである。中央値に基づくグラフである図５は、ベタヒスチン血漿濃度の用量依存的増大を示す。平均値に基づくグラフ（図６）では、８０ｍｇ用量の平均Ｃｍａｘは、１２０ｍｇ用量の平均Ｃｍａｘより高いように見える。この矛盾は、ある特定の異常値に起因する。
【０２１４】
図７及び８は、ベタヒスチンの経口投与後の、ベタヒスチン血漿濃度の中央値（図７）及び平均値（図８）を、経時的に、雄及び雌の動物の値をプールして示すグラフである。
【０２１５】
図９及び１０は、ベタヒスチンの静脈内投与後の、ベタヒスチン血漿濃度の中央値（図９）及び平均値（図１０）を、経時的に、雄と雌の動物の値をプールして示すグラフである。
【０２１６】
表１８〜２０は、経口投与、鼻腔内投与、及び静脈内投与後のベタヒスチン（ＢＨ）についての薬物動態パラメーターのまとめを示す。表２１〜２３は、ベタヒスチンの経口投与、鼻腔内投与、及び静脈内投与後の２−ＰＡＡについての薬物動態パラメーターのまとめを示す。
【表１８】
2020506930.tif 000022
【表１９】
2020506930.tif 000023
【表２０】
2020506930.tif 000024
【表２１】
2020506930.tif 000025
【表２２】
2020506930.tif 000026
【表２３】
2020506930.tif 000027
【０２１７】
表２４及び２５は、経口投与及び鼻腔内投与後のイヌにおけるベタヒスチン（ＢＨ）の絶対バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を示す。
【表２４】
2020506930.tif 000028
【表２５】
2020506930.tif 000029
【０２１８】
表２６は、経口投与と比較して鼻腔内投与されたベタヒスチン（ＢＨ）の相対バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）を示す。
【表２６】
2020506930.tif 000030
【０２１９】
実施例６：ヒトにおける経口投与と比較した鼻腔内投与によるベタヒスチンの相対的バイオアベイラビリティ
経口ベタヒスチンと比較した鼻腔内ベタヒスチンの相対的バイオアベイラビリティの計算のために、実施例３で決定した濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、Ｂａｒａｋら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１６，Ｖｏｌ．３０（３）２３７−２４１）に記載の健常ボランティアにおける経口ベタヒスチンを用いた試験で決定されたＡＵＣと比較した。手短に言えば、この試験では、４８人の健常な女性を募集して、４週間、ベタヒスチン１４４ｍｇ／日（４８ｍｇ１日３回）または対応するプラセボのいずれかを経口（すなわち経口的に）投与するように無作為化した。それらの平均体重は、活性薬処置群（ｎ＝２４）では６０．２ｋｇ、プラセボ群（ｎ＝２４）では５９．８ｋｇであった。試験薬（ベタヒスチンまたは対応するプラセボ）を、食事の少なくとも３０分前に投与した。８日目に、午前８時、ならびにその後３０、６０、１５０及び３００分で、それぞれ６ｍＬの血液試料を採取した。ベタヒスチン及びその代謝産物２−ＰＡＡの血漿濃度は、高速液体クロマトグラフィーによって決定した。ＡＵＣ（０−５ｈ）は、約０．８ｍｇ／ｋｇの用量で１２１ｐｇ＊時間／ｍＬであった。
【０２２０】
実施例３における４０ｍｇ（または０．５７ｍｇ／ｋｇ）の鼻腔内投与量では、３５３１ｐｇ＊時間／ｍＬのＡＵＣが生じた（表３を参照のこと）。
【０２２１】
Ｂａｒａｋらの試験における経口投与についてのＡＵＣ値、及び実施例３由来の鼻腔内投与のＡＵＣ値に基づくと、経口対鼻腔内投与の相対的バイオアベイラビリティ（すなわち、鼻腔内に対する経口によるバイオアベイラビリティ）は約２．４％であるのに対して、鼻腔内対経口の相対バイオアベイラビリティ（経口に対する鼻腔内投与によるバイオアベイラビリティ）を次の表に要約する。
【表２７】
2020506930.tif 000031
【０２２２】
表２７によって、鼻腔内投与によるバイオアベイラビリティが経口投与によるよりも２０〜４０倍高いことが示されている。同等の絶対投与量（鼻腔内投与量４０ｍｇ対経口投与量４８ｍｇ）で相対バイオアベイラビリティを使用する場合、倍率係数は、４１．１ｘである。Ｂａｒａｋらの試験における０．８ｍｇ／ｋｇは、１回の投与で現在承認されている１日４８ｍｇの用量に相当する。患者は１日３回４８ｍｇの投与を受けたが、急速な排泄に起因して、各投与量は別々と見なされる。
【０２２３】
参照による組み込み
本明細書で引用する全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかし、本明細書中に引用されるいずれの参考文献、記事、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、それらが有効な先行技術となること、または世界のどの国の共通の一般的な知識の一部を形成することを認めること、または示唆のいかなる形態でもなく、そのように解釈されるべきでもない。
【図１】
2020506930.tif 000032
【図２】
2020506930.tif 000033
【図３】
2020506930.tif 000034
【図４】
2020506930.tif 000035
【図５】
2020506930.tif 000036
【図６】
2020506930.tif 000037
【図７】
2020506930.tif 000038
【図８】
2020506930.tif 000039
【図９】
2020506930.tif 000040
【図１０】
2020506930.tif 000041
【国際調査報告】
2020506930.tif 000042
2020506930.tif 000043
2020506930.tif 000044