(57)【要約】  水、エタノール、部分的に中和された水素添加酸ロジン、及びフッ化物放出剤を含む、フッ化物放出組成物。フッ化物放出組成物は、多くの場合、歯科用ワニスの形態である。１本以上の歯への適用によるなどの、その使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口使用に許容可能なフッ化物放出組成物であって、
５０〜７０重量％の水素添加ロジン酸であって、前記水素添加ロジン酸の１７重量％超かつ８５重量％未満が中和された水素添加ロジン酸の形態である、水素添加ロジン酸、
５重量％〜１２重量％の水、
１２重量％〜２０重量％のエタノール、
及びフッ化物を含む１つ以上のフッ化物源、
を含み、少なくとも２４ｍｍの稠度を有する、フッ化物放出組成物。
【請求項２】
分散物の形態である、請求項１に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項３】
前記中和された水素添加ロジン酸の少なくとも一部分が、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態である、請求項１又は２に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項４】
３７℃で２分以内に凝結することが可能である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項５】
歯科用ワニスの形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項６】
前記１つ以上のフッ化物源のうちの少なくとも１つが、フッ化ナトリウム又はフッ化ストロンチウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項７】
水素添加ロジンエステルを更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項８】
フィラー、シリカ、香味料、及び甘味料からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項９】
少なくとも２０μｇ／ｃｍ２の前記フッ化物が、適用後１時間以内に前記組成物から放出される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項１０】
少なくとも４０μｇ／ｃｍ２の前記フッ化物が、適用後１時間以内に前記組成物から放出される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のフッ化物放出組成物。
【請求項１１】
１本以上の歯にフッ化物を適用する方法であって、前記１本以上の歯を、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のフッ化物放出組成物と接触させること、を含む、方法。
【請求項１２】
前記組成物を前記１本以上の歯のうちの少なくとも１本の上に凝結させることを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物を、前記１本以上の歯と接触して２分以内に凝結する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物を、少なくとも１５分間、前記１本以上の歯と接触したままにする、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物を、少なくとも１時間、前記１本以上の歯と接触したままにする、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年２月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／４５７，２３５号の優先権を主張するものであり、その開示の全容が本明細書に参照により組み込まれる。
【０００２】
（背景技術）
フッ化物源による歯科用ワニス組成物などの歯科用組成物は、例えば、米国特許第７，３３５，６９１号に記載されている。このような組成物には、典型的には、全ての成分を溶解又は分散させるために、エタノール、炭化水素などのうちの１つ以上などの、比較的大量の揮発性液体が必要である。
【発明の概要】
【０００３】
経口使用に許容可能なフッ化物放出組成物は、５０〜７０重量％の水素添加ロジン酸であって、水素添加ロジン酸の１７重量％超かつ８５重量％未満が中和された水素添加ロジン酸の形態である、水素添加ロジン酸、５〜１２重量％の水、１２〜２０重量％のエタノール、及びフッ化物を含む１つ以上のフッ化物源、を含んでもよい。フッ化物放出組成物は、少なくとも２ｍｍの稠度を有する。方法は、フッ化物放出組成物を、１本以上の歯になど、口腔に適用すること、を含むことができる。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本開示を通じて、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの単数形は、しばしば便宜上使用されるが、単数形が単独のみであることが明示的に指定されている場合又は文脈によって明確に示されている場合を除いて、単数形は複数形を含むよう意図されると理解されたい。単数形のみに言及する場合、典型的には「１つ、かつ１つのみ」などの用語が使用される。
【０００５】
本開示における全ての百分率（％）は、特に明記しない限り、重量によるものである。
【０００６】
フッ化物による歯科用ワニス組成物などの歯科用組成物は、ロジンを含有することができ、これにより口腔内で組成物の凝結を補助することができる。本開示で使用するとき、「凝結された」組成物又は組成物の「凝結」には、重合又は架橋反応などのいずれの化学反応も必ずしも必要ではない。むしろ、凝結は、組成物が、例えば口腔への適用後又は唾液との接触後に、典型的には歯上にフィルムを形成する、プロセスを指す。このようなフィルムが形成された組成物は、本明細書において、「凝結された」と呼ばれる。他の文法的形式の単語「凝結された」及び「凝結」は、本開示において同じ文脈で使用される。
【０００７】
本開示において、水素添加酸ロジンは、フッ化物放出組成物に最も一般的に使用される。水素添加酸ロジンは、典型的には、疎水性部分及びカルボン酸官能基を有する。そのような水素添加酸ロジンを分散すること（溶解すること、及び経口又は歯科用途に十分な安定性を有する分散物を形成することの一方又は両方を含み得る）は難しい場合がある。大量のエタノール又は他の有機溶媒を使用することができるが、このような場合、組成物を凝結することには、乾燥するステップ、又は溶媒の唾液との置き換えが必要となる場合がある。また、大量のエタノールは、患者の不快感をもたらす恐れがある。
【０００８】
本開示は、フッ化物放出組成物であって、５０〜７０重量％の水素添加ロジン酸であって、水素添加ロジン酸の１７重量％超かつ８５重量％未満が中和された水素添加ロジン酸の形態である、水素添加ロジン酸を含んでもよい、フッ化物放出組成物を提供する。フッ化物放出組成物はまた、５〜１２重量％の水、１２〜２０重量％のエタノール、及びフッ化物を含む１つ以上のフッ化物源も含む。フッ化物放出組成物は、典型的には、少なくとも２４ｍｍの稠度を有する。このような組成物は、口腔に、特に歯科用ワニスの形態で歯に適用するのに十分な、高い稠度を有することができるとともに、凝結前に唾液によって洗い流されることなく、なお患者の不快感を軽減することのできる、十分に低いエタノール含有量を有する。
【０００９】
任意の好適な水素添加酸ロジンを使用することができる。典型的には、水素添加酸ロジンは、カルボン酸部位及び疎水性部位を有する。好適な水素添加酸ロジンは当該技術分野において公知であり、Ｆｏｒａｌ  ＡＸ（Ｐｉｎｏｖａ  Ｉｎｃ．（Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＧＡ））及びＳｔａｙｂｅｌｉｔｅ（Ｐｉｎｏｖａ  Ｉｎｃ．）などの商品名で入手可能である。
【００１０】
水素添加酸ロジンは、一般に、フッ化物放出組成物の５０〜７０重量％で存在する。例えば、水素添加酸ロジンは、フッ化物放出組成物の少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、又は少なくとも６５重量％で存在していてもよい。水素添加酸ロジンは、フッ化物放出組成物の６５重量％以下、６０重量％以下、又は５５重量％以下で存在していてもよい。
【００１１】
水素添加酸ロジンは部分的に中和されており、それにより、カルボン酸部位の一部がカルボン酸塩に変換されている。中和度は、典型的には１７％超かつ８５％未満である。中和度は、フッ化物放出組成物の１７重量％超、２０重量％超、２５重量％超、３０重量％超、３５重量％超、４０重量％超、４５重量％超、５０重量％超、５５重量％超、６０重量％超、６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、７５重量％超、又は８０重量％超であってもよい。中和度は、フッ化物放出組成物の８５重量％未満、８０重量％未満、７５重量％未満、７０重量％未満、６５重量％未満、６０重量％未満、５５重量％未満、５０重量％未満、４５重量％未満、４０重量％未満、３５重量％未満、３０重量％未満、２５重量％未満、又は２０重量％未満であってもよい。中和度が高くなると、フッ化物放出組成物を凝結する能力に悪影響を及ぼす恐れがある。中和度が低くなると、大量のエタノールを使用せずに組成物を分散することが困難又は不可能になる恐れがある。
【００１２】
示した中和度は、任意の好適な方法で得ることができる。典型的には、示した中和度は、調合物に十分な量の塩基を添加することによって得られる。任意の好適な塩基を使用することができる。ほとんどの場合、塩基は、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である。水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムは、最も一般的である。添加される水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基の量は、当業者であれば容易に計算することができ、使用する水素添加酸ロジンの量及び水素添加酸ロジンの酸価に依存する。水素添加酸ロジンの酸価は、多くの場合、当業者に既知であるが、そうでない場合、水酸化カリウムによる滴定などの公知の方法によって容易に決定することができる。
【００１３】
フッ化物放出組成物は、５重量％〜１２重量％の水を含有する。典型的には、水は、蒸留水、脱イオン（ＤＩ）水、又は逆浸透（ＲＯ）水の形態でフッ化物放出組成物に添加される。水の量は、フッ化物放出組成物の少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、少なくとも１０重量％、又は更には少なくとも１１重量％であってもよい。水の量は、フッ化物放出組成物の１２重量％以下、１１重量％以下、１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、又は６重量％以下であってもよい。
【００１４】
フッ化物放出組成物は、１２重量％〜２０重量％のエタノールを含有する。これは、多くの従来の組成物に見られるエタノールの量よりも少量である。エタノールの量により、多くの場合、患者の許容性を改善することができ、患者の不快感を低減することができ、また凝結を阻害しないようすることもできる。エタノールは、フッ化物放出組成物の少なくとも１２重量％、少なくとも１３重量％、少なくとも１４重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも１６重量％、少なくとも１７重量％、少なくとも１８重量％、又は少なくとも１９重量％で存在していてもよい。エタノールは、フッ化物放出組成物の２０重量％以下、１９重量％以下、１８重量％以下、１７重量％以下、１６重量％以下、１５重量％以下、１４重量％以下、又は１３重量％以下であってもよい。エタノールは、典型的には、経口使用に安全な２００プルーフのエタノールとしてフッ化物放出組成物に添加される。しかし、エタノールを、エタノール／水混合液として添加することも可能であり、この場合、エタノール／水混合液中の水の量は、組成物中の水の総量に加算される。
【００１５】
フッ化物源もまた、フッ化物放出組成物に含まれる。任意の好適なフッ化物源を使用することができる。典型的には、フッ化物源は、経口使用に許容可能である。使用することができるフッ化物源としては、フッ化ナトリウム、フッ化ストロンチウム、フッ化ビスマス、フッ化第一スズ、フッ化亜鉛、フッ化カリウム、フッ化カルシウム、フッ化ジルコニウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸、ヘキサフルオロケイ酸ナトシウムのうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。フッ化ナトリウムが最も一般的である。
【００１６】
典型的には、フッ化物源は、フッ化物放出組成物の０．１重量％〜１０重量％の量で含まれる。場合により、フッ化物源は、フッ化物放出組成物の少なくとも０．１重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、又は少なくとも９重量％で存在している。フッ化物源は、フッ化物放出組成物の１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２重量％以下、１重量％以下、又は０．５重量％以下で存在していてもよい。供給源が存在していてもよい具体的な量は、フッ化物放出組成物の２．２重量％、２．６重量％、及び５重量％である。
【００１７】
フッ化物放出組成物は、典型的には、少なくとも２４ｍｍの稠度を有する。稠度は、国際公開第２０１５／０３８５８０号に記載されているものなど、当該技術分野において公知の方法によって測定することができる。本開示で報告される全ての稠度は、辺の長さが１０．１６ｃｍ（４インチ）の第１の正方形ガラスプレートの中心に０．１５ｇの液体を入れ、辺の長さが１０．１６ｃｍ（４インチ）の第２の正方形ガラスプレート及び１１０ｇの重りを試料のちょうど上方に浮かせ、下向きの圧力を全く加えることなく第２のガラスプレートを放し、第２のガラスプレートを放した後１２０秒間そのままにし、第１のガラスプレート上に形成された試料の円を乱すことなく、第２のガラスプレートを取り除き、次いで第１のガラスプレート上に形成された試料の円の直径を１２０度の間隔で３箇所にて測定することによって、得られたものを指す。３つの測定値を０．７９ｍｍ（１／３２インチ）刻みで得て、３つの測定値の平均を報告する。
【００１８】
フッ化物放出組成物は、ほとんどの場合、炭化水素溶媒を含まない。しかし、このような場合であっても、特に組成物の成分のうちの１つ以上が炭化水素中での分散物の溶液として添加される場合、微量の炭化水素溶媒がなお存在してもよい。
【００１９】
フッ化物放出組成物は、ほとんどの場合、エチルアルコール以外のアルコール溶媒を含まない。しかし、このような場合であっても、特に組成物の成分のうちの１つ以上がエチルアルコール以外のアルコール中での分散物の溶液として添加される場合、エチルアルコール以外のアルコールが微量で存在していてもよい。アルコール官能基を有する賦形剤又は活性剤などの、溶媒ではないアルコールが更に含まれてもよい。
【００２０】
フッ化物放出組成物は、少なくとも１つの賦形剤を含んでもよく、ほとんどの場合、２つ以上の賦形剤を含む。使用することができる典型的な賦形剤は、フィラー、香味料、及び甘味料からなる群から選択される賦形剤である。
【００２１】
任意の経口で許容可能な甘味料を使用することができる。一般的な甘味料としては、キシリトール、ソルビトール、アスパルテーム、サッカリン、通常はサッカリンナトリウムなどが挙げられる。存在している場合、１つ以上の甘味料を、任意の好適な量で、ほとんどの場合、組成物に心地よい甘味を付与するのに十分な量で使用することができる。好適な量は、典型的にはフッ化物放出組成物の０．５重量％〜３重量％である。
【００２２】
任意の経口で許容可能な香味料を使用することができる。一般的な香味料としては、ペパーミント油、スペアミント油、サクランボ香味料、クエン酸、オレンジ香味料、バニラ、イチゴ香味料、ココナツ香味料、及び風船ガムの香味料が挙げられる。存在している場合、香味剤を、典型的には、フッ化物放出組成物の１重量％〜４重量％の量で使用する。
【００２３】
任意の経口で許容可能なフィラーを使用することができる。典型的なフィラーとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーなどの１つ以上のポリマー、ヒュームドシリカなどのシリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、並びにグリセリンが挙げられる。使用される場合、フィラーは、最も一般的には０．５重量％〜１５重量％で存在しているが、他の量もまた可能である。
【００２４】
１つ以上のロジンエステルが、組成物中に含まれてもよい。ロジンエステルは、１つ以上のアルコールとのエステル化縮合反応により変性された酸ロジンである。任意の経口で許容可能なロジン酸を使用することができる。ロジンエステルの例としては、メチルロジンエステル、トリエチレングリコール（モノ−、ジ−、又はトリ−縮合物）ロジンエステル、グリセロール（モノ−、又はジ−縮合物）ロジンエステル、及びペンタエリスリルロジンエステルが挙げられる。含まれる場合、ロジンエステルは、典型的には、５重量％〜１０重量％、例えば少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、又は少なくとも９重量％で存在している。ロジンエステルはまた、１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、又は６重量％以下で存在していてもよい。
【００２５】
フッ化物放出組成物はまた、１つ以上の更なる活性剤を含有してもよい。含まれる場合、１つ以上の更なる活性剤には、常にではないが通常は、歯、歯肉、頬、舌、口蓋などの、障害、疾患、又は状態に対して口腔内で活性な１つ以上の活性剤が含まれる。
【００２６】
使用することができる１つ以上の更なる活性剤の例としては、１つ以上の増白剤、抗歯石剤、再石灰化剤、第一スズ源、抗菌剤、抗酸化剤、唾液刺激剤、口臭消臭剤、抗歯垢剤、抗炎症剤、Ｈ２拮抗薬、脱感作剤、栄養素、及びタンパク質が挙げられる。使用される場合、１つ以上の更なる活性剤は、典型的には、それらの意図される効果を達成するのに十分な量で使用される。
【００２７】
使用される場合、１つ以上の増白剤は、任意の好適な白色剤であってもよい。１つ以上の増白剤には、例えば、パーオキシド増白剤、非パーオキシド増白剤、又はその両方が含まれてもよい。パーオキシド増白剤としては、過酸化水素、アルカリ又はアルカリ土類金属の過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化リチウム、過酸化マグネシウム、過酸化カルシウム、過酸化バリウムなど、グリセリルヒドロパーオキシド、アルキルヒドロパーオキシド、ジアルキルヒドロパーオキシド、パーオキシ酸又はパーオキシ酸塩、ベンゾイルパーオキシド、尿素パーオキシドなどが挙げられる。過酸化水素は最も一般的である。非パーオキシド増白剤としては、二酸化塩素、亜塩素酸塩、及び次亜塩素酸塩が挙げられる。亜塩素酸塩及び亜塩素酸塩のものは、典型的にはアルカリ又はアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、又はバリウムの塩の形態である。着色剤、二酸化チタン、及びヒドロキシアパタイトもまた、使用することができる。
【００２８】
使用される場合、１つ以上の抗歯石剤は、任意の好適な抗歯石剤であってもよい。１つ以上の抗歯石剤には、例えば、ホスフェート、ポリホスフェート、例えばピロホスフェート、ポリアミノプロパンスルホン酸、ポリオレフィンスルホネート、ポリオレフィンホスフェート、ジホスホネート（diphosphnates）、ホスホノアルカンカルボン酸、及びこれらの塩、典型的にはアルカリ金属塩又はアンモニウム塩が含まれてもよい。
【００２９】
使用される場合、１つ以上の再石灰化剤は、任意の好適な再石灰化剤であってもよい。１つ以上の再石灰化剤には、例えば、リン酸カルシウム（例えば、リン酸モノカルシウム、リン酸ジカルシウム、及び／又はリン酸トリカルシウム）、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウムなどの、カルシウムイオン、リン含有イオン、又はその両方を放出する材料が含まれてもよい。
【００３０】
使用される場合、１つ以上の第一スズ源は、第一スズイオンの任意の好適な供給源であってもよい。１つ以上の第一スズイオン源には、例えば、ハロゲン化第一スズ、有機カルボン酸第一スズ、例えばギ酸第一スズ、酢酸第一スズ、グルコン酸第一スズ、乳酸第一スズ、酒石酸第一スズ、及びクエン酸第一スズが含まれてもよい。フッ化物源がフッ化第一スズである場合、これはまた、第一スズ源としても機能することができる。
【００３１】
使用される場合、１つ以上の抗菌剤には、任意の経口的に許容可能な抗菌剤が含まれてもよい。例としては、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、亜鉛イオン、第一スズイオン、第二銅化合物、フタル酸及びその塩、第四級アンモニウム化合物、サンギナリン、サリチルアニリド、サリチル酸、チモール、オイゲノール、ネオマイシン、カナマイシン、クリンダマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、クロロヘキシジンなどが挙げられる。
【００３２】
使用される場合、１つ以上の抗酸化剤は、任意の経口的に許容可能な抗酸化剤であってもよい。例としては、ブチル化ヒドロキシアニゾン、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＡ、カロチノイド、ビタミンＥ、フラボノイド、ポリフェノール、アスコルビン酸又はその塩、クロロフィル、メラトニンなどが挙げられる。
【００３３】
使用される場合、１つ以上の唾液刺激剤は、任意の経口的に許容可能な唾液刺激剤であってもよい。例としては、クエン酸、乳酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸、及び酒石酸が挙げられる。
【００３４】
使用される場合、１つ以上の口臭消臭剤は、任意の経口的に許容可能な口臭消臭剤であってもよい。例としては、グルコン酸亜鉛塩、クエン酸亜鉛塩、及び亜塩素酸亜鉛塩などの亜鉛塩、α−イオノンなどが挙げられる。
【００３５】
使用される場合、１つ以上の抗歯垢剤は、任意の経口的に許容可能な抗歯垢剤であってもよい。例としては、第一スズ塩、銅、マグネシウム又はストロンチウムの塩、ジメチコンコポリオール、例えば、セチルジメチコンコポリオール、パパイン、グルコアミラーゼ、グルコースオキシダーゼ、尿素、乳酸カルシウム、カルシウムグリセロホスフェート、ストロンチウムポリアクリレートなどが挙げられる。抗歯垢剤の更なる例としては、バイオフィルム阻害剤、特に米国特許第８，９６８，７０９号に記載されているものが挙げられる。
【００３６】
使用される場合、１つ以上の抗炎症剤は、任意の経口的に許容可能な抗炎症剤であってもよい。例としては、ステロイド、例えばフトラノロン及びヒドロコルチゾン、非ステロイド抗炎症薬、例えばケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロゲン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ピロキシカム、ナブメトン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、ジフルニサル、メクロフェナメート、メフェナム酸、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンなどが挙げられる。
【００３７】
使用される場合、１つ以上のＨ２拮抗薬は、任意の経口的に許容可能なＨ２拮抗薬であってもよい。例としては、シメチジン、エチニジン、ラニチジン、チオチジン、ルピチジン、ドネチジン（denetidine）、ファモチジン、ロキサチジン、ピファチジン、ラムチジン、ザルチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、ラミキソチジン、ロキシチジン、ビスフェンチジン、サフォチジン、エブロチジン、イムプロミジン（impromdine）などが挙げられる。
【００３８】
使用される場合、１つ以上の脱感作剤は、任意の経口的に許容可能な脱感作剤であってもよい。例としては、クエン酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウム重炭酸カリウム、シュウ酸カリウム、硝酸カリウム、ストロンチウム塩、アルギニン、アセチルサリチル酸又はその塩、サリチル酸又はその塩、コデイン、アセトアミノフェンなどが挙げられる。
【００３９】
使用される場合、１つ以上の栄養素は、任意の経口的に許容可能な栄養素であってもよい。例としては、ビタミン、例えばビタミンＣ、ビタミンＤ、チアミン、リボフラビン、葉酸、ニコチンアミド、ナイアシン、ピリドキシン、ビオフラボノイドなど、サプリメント、例えばアミノ酸、親油分、魚油、多価不飽和脂肪酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、コエンザイムＱ１０、ユビキノン、カリウムなどのミネラルなどが挙げられる。
【００４０】
使用される場合、１つ以上のタンパク質には、任意の経口的に許容可能なタンパク質が含まれてもよい。例としては、乳タンパク質、パーオキシド産生酵素、アミラーゼ、パパイン、グルコアミラーゼ、グルコースオキシダーゼなどが挙げられる。
【００４１】
使用中、フッ化物放出組成物を、典型的には歯科用ワニスの形態で口腔に適用することができる。歯科用ワニスとして適用するとき、フッ化物放出組成物を、典型的には、１本以上の歯に直接適用する。歯への適用後、フッ化物放出組成物は、多くの場合ワニスの形態で、凝結される。体温、すなわち３７℃で、フッ化物放出組成物は、典型的には２分以内に凝結される。多くの場合、３７℃での凝結を、９０秒以内、１分以内、又は更には３０秒以内など、より速くすることができる。
【００４２】
例えば、歯上にフッ化物放出組成物を凝結した後、フッ化物放出組成物は、例えば口腔内で、少なくとも部分的に歯内にフッ化物を放出する。フッ化物の放出は、典型的には、凝結された組成物の面積当たり、例えば、典型的には歯上にてｃｍ２単位で、放出されるフッ化物のμｇ単位で測定される。これによると、多くの場合、少なくとも２０μｇ／ｃｍ２のフッ化物が、適用後１時間以内に組成物から放出される。他の場合、少なくとも４０μｇ／ｃｍ２のフッ化物が、適用後１時間以内に組成物から放出される。フッ化物の放出は、例えば、本開示の実施例の項に記載の方法によって測定される。
【００４３】
フッ化物放出組成物は、典型的には、治療的有効量のフッ化物を放出するのに十分な時間、歯との接触が維持される。ほとんどの場合、フッ化物放出組成物を、歯上に凝結して、歯をブラッシングすることによってなど物理的に除去されるまで、そのままにする。したがって、フッ化物放出組成物を、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、又は更には少なくとも２４時間、歯と接触したままにした後で、除去することができる。
【００４４】
例示的な実施形態の列挙
この実施形態の列挙は、本発明の特定の態様の理解を助けることを意図している。限定を目的とするものではない。
【００４５】
実施形態１．経口使用に許容可能なフッ化物放出組成物であって、
５０〜７０重量％の水素添加ロジン酸であって、水素添加ロジン酸の１７重量％超かつ８５重量％未満が中和された水素添加ロジン酸の形態である、水素添加ロジン酸、
５重量％〜１２重量％の水、
１２重量％〜２０重量％のエタノール、
及びフッ化物を含む１つ以上のフッ化物源、
を含み、少なくとも２４ｍｍの稠度を有する、フッ化物放出組成物。
【００４６】
実施形態２．分散物の形態である、実施形態１に記載のフッ化物放出組成物。
【００４７】
実施形態３．水素添加ロジン酸が、フッ化物放出組成物の少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量％、又は少なくとも６５重量％で存在している、実施形態１又は２に記載のフッ化物放出組成物。
【００４８】
実施形態４．水素添加酸ロジンが、フッ化物放出組成物の６５重量％以下、６０重量％以下、又は５５重量％以下で存在している、実施形態１〜３のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００４９】
実施形態５．水素添加ロジン酸の中和度が、フッ化物放出組成物の１７重量％超、２０重量％超、２５重量％超、３０重量％超、３５重量％超、４０重量％超、４５重量％超、５０重量％超、５５重量％超、６０重量％超、６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、７５重量％超、又は８０重量％超である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００５０】
実施形態６．中和度が、フッ化物放出組成物の８５重量％未満、８０重量％未満、７５重量％未満、７０重量％未満、６５重量％未満、６０重量％未満、５５重量％未満、５０重量％未満、４５重量％未満、４０重量％未満、３５重量％未満、３０重量％未満、２５重量％未満、又は２０重量％未満である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００５１】
実施形態７．エタノールが、フッ化物放出組成物の少なくとも１２重量％、少なくとも１３重量％、少なくとも１４重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも１６重量％、少なくとも１７重量％、少なくとも１８重量％、又は少なくとも１９重量％で存在している、実施形態１〜６のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００５２】
実施形態８．エタノールが、フッ化物放出組成物の２０重量％以下、１９重量％以下、１８重量％以下、１７重量％以下、１６重量％以下、１５重量％以下、１４重量％以下、又は１３重量％以下である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００５３】
実施形態９．中和された水素添加ロジン酸の少なくとも一部分が、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態である、請求項１〜８のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００５４】
実施形態１０．アルカリ又はアルカリ土類金属塩が、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、又はカルシウムである、実施形態９に記載のフッ化物放出組成物。
【００５５】
実施形態１１．アルカリ又はアルカリ土類金属塩が、カリウム又はナトリウムである、実施形態９に記載のフッ化物放出組成物。
【００５６】
実施形態１２．フッ化物源が、フッ化物放出組成物の少なくとも０．１重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、又は少なくとも９重量％で存在している、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００５７】
実施形態１３．フッ化物源が、フッ化物放出組成物の１０重量％以下、９重量％以下、８重量％以下、７重量％以下、６重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２重量％以下、１重量％以下、又は０．５重量％以下で存在している、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００５８】
実施形態１４．フッ化物源が、フッ化物放出組成物の２．２重量％で存在している、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００５９】
実施形態１５．フッ化物源が、フッ化物放出組成物の２．６重量％で存在している、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６０】
実施形態１６．フッ化物源が、フッ化物放出組成物の５重量％で存在している、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６１】
実施形態１７．３７℃で２分以内に凝結することが可能である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６２】
実施形態１８．３７℃で９０秒以内に凝結することが可能である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６３】
実施形態１９．３７℃で６０秒以内に凝結することが可能である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６４】
実施形態２０．３７℃で３０秒以内に凝結することが可能である、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６５】
実施形態２１．歯科用ワニスの形態である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６６】
実施形態２２．１つ以上のフッ化物源のうちの少なくとも１つが、フッ化ナトリウム又はフッ化ストロンチウムである、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６７】
実施形態２３．水素添加ロジンエステルを更に含む、請求項１〜２２のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６８】
実施形態２４．フィラー、香味料、及び甘味料からなる群から選択される少なくとも１つの賦形剤を更に含む、請求項１〜２３のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００６９】
実施形態２５．少なくとも１つのフィラーが存在し、それが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、シリカ、ヒュームドシリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、及びグリセリンからなる群から選択されることから更に構成される、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載のフッ化物組成物。
【００７０】
実施形態２６．少なくとも１つのフィラーが、フッ化物放出組成物の０．５重量％〜１５重量％で存在している、実施形態１７に記載のフッ化物組成物。
【００７１】
実施形態２７．少なくとも１つの甘味料が存在し、それが、キシリトール、ソルビトール、アスパルテーム、サッカリン、及びサッカリンナトリウムからなる群から選択される、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００７２】
実施形態２８．１つ以上の甘味料が、フッ化物放出組成物の０．５重量％〜３重量％で存在している、実施形態１９に記載のフッ化物放出組成物。
【００７３】
実施形態２９．少なくとも１つの更なる活性剤を更に含む、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００７４】
実施形態３０．１つ以上の更なる活性剤を更に含み、１つ以上の更なる活性剤の少なくとも１つが、増白剤、抗歯石剤、第一スズ源、抗菌剤、抗酸化剤、唾液刺激剤、口臭消臭剤、抗歯垢剤、抗炎症剤、Ｈ２拮抗薬、脱感作剤、栄養素、及びタンパク質から選択される、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００７５】
実施形態３１．少なくとも２０μｇ／ｃｍ２のフッ化物が、適用後１時間以内に組成物から放出される、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００７６】
実施形態３２．少なくとも４０μｇ／ｃｍ２のフッ化物が、適用後１時間以内に組成物から放出される、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００７７】
実施形態３３．フッ化物の少なくとも６０％が、適用後２時間以内に組成物から放出されている、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００７８】
実施形態３４．炭化水素溶媒を含まない、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００７９】
実施形態３５．エタノール以外のアルコール溶媒を含まない、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００８０】
実施形態３６．稠度が、
（ａ）辺の長さが１０．１６ｃｍ（４インチ）の第１の正方形ガラスプレートの中心に０．１５ｇの液体を入れ、
（ｂ）辺の長さが１０．１６ｃｍ（４インチ）の第２の正方形ガラスプレート及び１１０ｇの重りを試料のちょうど上方に浮かせ、（ｃ）下向きの圧力を全く加えることなく第２のガラスプレートを放し、（ｄ）第２のガラスプレートを放した後１２０秒間そのままにし、（ｅ）第１のガラスプレート上に形成された試料の円を乱すことなく、第２のガラスプレートを取り除き、次いで（ｅ）第１のガラスプレート上に形成された試料の円の直径を１２０度の間隔で３箇所にて測定される、
実施形態１〜３５のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物。
【００８１】
実施形態３７．１本以上の歯にフッ化物を適用する方法であって、１本以上の歯を、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載のフッ化物放出組成物と接触させること、を含む、方法。
【００８２】
実施形態３８．フッ化物放出組成物を１本以上の歯のうちの少なくとも１本の上に凝結させることを更に含む、実施形態３４に記載の方法。
【００８３】
実施形態３９．組成物を凝結するステップが、フッ化物放出組成物を１本以上の歯と接触させて２分以内に完了する、実施形態３４〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【００８４】
実施形態４０．組成物を、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、又は少なくとも２４時間、１本以上の歯と接触したままにする、実施形態３４〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【００８５】
以下の実施例により、本開示の特定の態様を例示するが、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。特に明記しない限り、全ての部及び百分率は重量によるものであり、全ての水は脱イオン水である。材料供給元が明記されていない場合、材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳ）から入手可能である。全ての市販材料は、販売元から受領したままで使用した。
【００８６】
材料
ＡＥＲＯＳＩＬ２００Ｐｈａｒｍａはヒュームドシリカであり、Ｅｖｏｎｉｋ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ，ＵＳ）から入手した。
ＣＡＬＩＰＨＡＲＭ  Ｄはリン酸二カルシウム二水和物であり、Ｍｕｌｔｃｈｌｅｒ（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ，ＵＳ）から入手した。
エタノール（２００プルーフ）は、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ａｓｈｖｉｌｌｅ，ＯＨ，ＵＳ）から入手した。
ＦＯＲＡＬ  ＡＸは熱可塑性水素添加酸ロジンであり、Ｐｉｎｏｖａ，Ｉｎｃ．（Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＧＡ，ＵＳ）から入手した。
ＦＯＲＡＬＹＮ５０２０−Ｆは水素添加ロジンエステルであり、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ，ＵＳ）から入手した。
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）は、（Ｓｕｎｌｉｇｈｔ  Ｆｌｕｏ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｔａｉｗａｎ）から入手した。
水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）は、ＥＭＤ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｄａｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。
スペアミント及び風船ガムの香味料は、Ｆｏｏｔｅ＆Ｊｅｎｋｓ（Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）から入手した。
フッ化ストロンチウム（ＳｒＦ２）は、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪ，ＵＳ）から入手した。
スクラロースは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。
ＴＣＰ−ＳＬＳは、ナトリウムラウリルサルフェートで処理したリン酸三カルシウムの略称であり、基本的に米国特許第９，０２３，３７３号に記載されているように調製した。
【００８７】
フッ化物放出試験
約５０ｍｇのコーティング組成物を、２．５４ｃｍ×２．５４ｃｍ（１インチ×１インチ）のプラスチックスライド（ＲＩＮＺＹＬプラスチックマイクロスライド、ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ）から入手可能）上に均一に塗布した。コーティングされたスライドを、プラスチック試験管内で２５ｍＬの脱イオン水中に１時間浸漬した。１時間後、スライドを取り出し、すすいだ後、試験管内で２番目の２５ｍＬの水中に浸漬した。３時間後（合計４時間後）、プロセスを繰り返し、スライドを３番目の２５ｍＬの水のアリコート中に浸漬した。更に２時間後（合計６時間後）、プロセスを再度繰り返し、スライドを４番目の２５ｍＬの水のアリコート中に入れ、更に１８時間（合計２４時間）そのままにした後、取り出した。次いで、２５ｍＬの脱イオン水のアリコートの各々を、フッ化物濃度について評価した。上記調製からの１０ｍＬの試料溶液を、１０ｍＬのＴＩＳＡＢ  ＩＩ（総イオン強度調整緩衝液ＩＩ）と混合して、フッ化物濃度測定用溶液を作製した。フルオライド濃度を測定するには、ＴＩＳＡＢ  ＩＩで緩衝したフルオライドの標準濃度を使用して標準化しておいた、フルオライド電極対を備えたＣｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒフッ化物イオン測定器を使用した。５つの複製試料について実施して、平均を得た。フッ化物濃度を百万分率単位で測定し、フッ化物放出を、以下の式を使用してμｇでのＦ／ｃｍ２でのコーティングとして報告した。
μｇでのＦ／ｃｍ２でのコーティング＝（Ｆの濃度、ｐｐｍ単位）＊（試料体積、ｍＬ単位）／（コーティング面積、ｃｍ２単位）
【００８８】
フッ化物放出ワニス組成物を調製するには、表１〜表２に示す量によって成分を十分に混合することによった。混合を行う速度は、ＦｌａｃｋＴｅｃｋ  Ｉｎｃ，（Ｌａｎｄｒｕｍ，ＳＣ）のＤＡＣ１５０高速ミキサにて３０００ｒｐｍの混合速度とした。表中の全ての材料の量を、重量パーセント（重量％）で示す。水素添加ロジン上で所望の百分率の酸基が中和される中和度には、ある量の水酸化ナトリウムを添加することにより達した。水素添加ロジンの酸価は、水素添加ロジン１グラム当たり１６８ｍｇの水酸化カリウムであり、値は製造業者によって提供された。中和度（パーセントとして）は、以下のように計算することができる。
ロジン酸の酸価（ｇでのＫＯＨ／ロジン酸）＊ｇでの使用されるロジン酸／ｇでの使用されるＮａＯＨ＊７１．３
【表１】
2020506211.tif 000002
【表２】
2020506211.tif 000003
【表３】
2020506211.tif 000004
【表４】
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【国際調査報告】
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2020506211.tif 000007