(57)【要約】  本出願は、ガムに担持された酸性植物ジュース及び少なくとも１つの炭酸塩を含む、直腸投与後に二酸化炭素を放出するための組成物に関する。このような組成物は、特に排便を刺激するのに効果をもたらし、特に二酸化炭素の最適な放出動態を示した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
直腸投与後に二酸化炭素を放出するための組成物であって、
ａ）ガムに担持された酸性植物ジュースと炭酸塩との混合物、
ｂ）アルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースと炭酸塩との混合物、
ｃ）ガムに担持された酸性植物ジュースと、アルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースと、炭酸塩との混合物、
から選択される混合物を含む、坐剤又は膣坐剤の形態の組成物。
【請求項２】
前記アルカリ性物質が、炭酸、クエン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、リンゴ酸のナトリウム塩、カリウム塩及びマグネシウム塩、又はそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記炭酸塩が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムから選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記植物ジュースが、アラビアガム、キサンタンガム、コンニャクガム、タラガム、グアーガム、ガティガム、又はこれらの混合物から選択される天然ガムに担持されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記植物ジュースがフルーツジュースである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記フルーツジュースが、オレンジジュース、レモンジュース、パイナップルジュース、リンゴジュース、ブラックベリージュース、ブルーベリージュース、グレープフルーツジュース、梨ジュース、又はこれらの混合物から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ガムに担持された植物ジュース、又は前記混合物が、噴霧乾燥機又は凍結乾燥によって乾燥される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
ココアバター、蜂蜜及び／又は蜜蝋をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
親水性剤、特にＰＥＧ及び／又はグリセリンを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
天然及び／又は合成脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドからなる親油性部分を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記混合物が５〜５０重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
便秘の処置において使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の調製方法であって、
ｉ）混合物を調製する工程であって、
ａ）ガムに担持された酸性植物ジュースと炭酸塩との混合物、
ｂ）アルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースと炭酸塩との混合物、
ｃ）ガムに担持された酸性植物ジュースと、アルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースと、炭酸塩との混合物
のうち、１つ以上を調製する工程と、
ｉｉ）直腸投与製剤の調製に適した１つ以上の物質を、前記混合物に添加する工程と、
を含む、方法。
【請求項１４】
前記混合物を調製する前記工程ｉ）が、
１．前記酸性植物ジュース及び／又は前記部分的に中和した植物ジュース並びに前記ガム担体を含む溶液を調製する工程と、
２．工程１で得られた前記溶液を噴霧乾燥又は凍結乾燥によって乾燥させる工程と、
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ．脂質及び／又は溶解した脂質に可溶若しくは分散可能なその他の成分を溶解する工程と、
ｂ．工程ａ）で得られた溶融塊に、前記混合物、及び直腸投与製剤の調製に適した１つ以上の物質を添加する工程と、
ｃ．工程ｂ）で得られた生成物を好適な型又は容器に注入し、完全に凝固するまで冷却する工程と、
をさらに含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ガムに担持された酸性植物ジュース及び少なくとも１つの炭酸塩を含み、直腸投与後に二酸化炭素を放出するための組成物に関する。このような組成物は、特に排便を刺激するのに効果をもたらし、特に二酸化炭素の最適な放出動態を示した。
【背景技術】
【０００２】
排便障害、特に便秘は、広くまん延している問題である。坐剤による二酸化炭素の放出によって、排便を引き起こす機構が与えられる。
【０００３】
二酸化炭素を生成するためには、有機酸及び炭酸のアルカリ塩が、一般に使用される。有機酸及び炭酸のアルカリ塩は、酸性及び中性環境では不安定であり、二酸化炭素を生成することで分解する炭酸を中和反応において生成することができる。
【０００４】
このような反応のスキームは、以下のとおりである。
Ｒ−ＣＯＯＨ  ＋  ＮａＨＣＯ３  −−−−−−  Ｒ−ＣＯＯＮａ  ＋  Ｈ２ＣＯ３ 
Ｈ２ＣＯ３    −−−−−  Ｈ２Ｏ    ＋  ＣＯ２
Ｒは、飽和若しくは不飽和脂肪族鎖、若しくは芳香族系又はそれらの両方の組合せであり得る。
【０００５】
現在の技術水準では、この機構を使用する生成物が記載され、商品化されている。そのような生成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の誘導体によって形成される、親水性の塊によって構成されている。この親水性の塊においては、有機酸のアルカリ塩及び部分的に中和した有機酸の塩が、二酸化炭素を生成するように分散している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、自然療法の概念の発展により、現在の技術水準で知られた生成物の代わりに、既存の合成成分を含まない調製物の製剤化が要求されている。
【０００７】
よって、二酸化炭素の放出により排便を容易にする、合成成分を含まない組成物の開発が関心を集めている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
直腸投与後の二酸化炭素の放出に適した天然混合物を調製するために、有機酸の供給源として、植物ジュース、特にフルーツジュースを、塩基として酸の塩又はアルカリ性物質で部分的に中和した植物ジュース、特にフルーツジュースを、塩基として炭酸塩が使用できる。これらの混合物を調製する上で、本発明者らは第１の技術的課題、すなわち、フルーツジュース又は部分的に中和したフルーツジュースを固体状態で得る、という事実を見出した。これは、植物ジュース、特にフルーツジュースに含まれる糖が、乾燥中に問題を示すからである。糖は吸湿性が強いため、水分を保持する。この水分は、坐剤中に存在する場合、直ちに発泡反応を引き起こすことがある。このことは、実際、予め決められた対象に対して坐剤を使用不可能にすることによる。さらに、実験中、上述の技術的課題とは別に、本発明者らは第２の技術的課題、すなわち、坐剤に挿入された際の発泡反応誘発期間中における、担体の干渉に気づいた。担体という用語に基づくと、本明細書では、液体又はペースト状ジュースから出発して、有効な固体粉末を得ることを可能にする技術的補助剤が意図される。
【０００９】
担持されたフルーツジュースを使用した場合、残留水分の問題とは別に、坐剤による二酸化炭素の放出量及び速度の低下が、実際に認められた。さらに、数名の健康なボランティアでの実験では、この様式で調製された坐剤、つまり以下により詳細に記載する、これらの場合に使用される最も一般的な担体に担持されたフルーツジュースを使用して調製された坐剤の排便力の低下、そしていくつかの場合には完全な喪失が見られた。
【００１０】
実験では、タルカム、二酸化ケイ素、シリカなどの天然抽出物の凝固を促進するために食品分野で使用される技術的補助剤をも試験したが、それらはほとんど役に立たず、場合によっては、さらに乾燥しづらくなった。デンプン（米、トウモロコシ、ジャガイモ、タピオカデンプン）及びマルトデキストリンなどのデンプン誘導体の使用により、残留水分の観点では許容可能な改善が得られたが、二酸化炭素の放出は不十分であった。
【００１１】
炭水化物の種類では、単糖類、二糖類、三糖類が試験され、予想通り、モノマー単位の数が増えるにつれて、つまり単糖類から三糖類の順に、水分が増加し、とりわけ二酸化炭素の放出の困難性が増した。単糖類（フルクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール）、二糖類（スクロース、マルトース、ラクトース）、三糖類（マルトトリオース、ラフィノース、スタキオース）をさらに試験した。モノマー単位の数及び分子の複雑性をさらに増大させることで、二酸化炭素の放出動態の、さらなる大幅な低下が予想された。二酸化炭素の放出動態は、時間単位内に坐剤によって放出されるガスの量として定義される。この推論は、ガムのような炭水化物、例えばアラビアガム、キサンタンガム、グアーガム、タラガム、コンニャクガム、ローカストビーンガムなどが、水と接触するとゲルを形成しやすくなるという事実からも予想される。実際、これらのガムは、薬物放出の遅延に都合よく利用されている。しかし、驚くべきことに、本発明者らは、ガムと植物ジュース、特にフルーツジュースとの組合せが、単糖類、二糖類及び三糖類で得られたものよりも、むしろ速い放出動態をもたらすことに気づいた。さらに、フルーツジュース及び部分的に中和したフルーツジュースの両方のみで得られた粉末の残留水分は、非常に少なく、発泡反応が引き起こされるのを防止した。この組合せの使用により、時間的に安定し、目的に適した坐剤が得られた。この有効性は臨床試験でも確認され、この試験では、１７人の被験者のうち１６人が、正確に、１５分未満の時間内に排便した。
【００１２】
したがって、本発明は、
直腸投与後に二酸化炭素を放出するための組成物であって、
ａ）ガムに担持された酸性植物ジュースと炭酸塩との混合物
ｂ）アルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースと炭酸塩との混合物、
ｃ）ガムに担持された酸性植物ジュースと、アルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースと、炭酸塩との混合物
から選択される混合物を含む組成物に関する。
【００１３】
本明細書に記載の組成物の調製方法は、
ｉ）混合物を調製する工程であって、
ａ）ガムに担持された酸性植物ジュースと炭酸塩との混合物、
ｂ）アルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースと炭酸塩との混合物、
ｃ）ガムに担持された酸性植物ジュースと、アルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースと、炭酸塩との混合物
のうち、１つ以上を調製する工程と、
ｉｉ）直腸投与製剤の調製に適した１つ以上の物質を、前記混合物に添加する工程と、
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、炭酸塩、並びにガムに担持された酸性植物ジュース及び／又はアルカリ性物質で部分的に中和され、その中和生成物もガムに担持された植物ジュースを含む、直腸経路で投与された場合、二酸化炭素の放出に適した組成物に関する。
【００１５】
本明細書では、「直腸投与後に二酸化炭素を放出するための組成物」という表現に基づくと、直腸経路で投与されること、及び直腸に投与されるとＣＯ２を放出することに適した任意の組成物、特に坐剤の形態の組成物が意図される。
【００１６】
本明細書では、「ガムに担持された植物ジュース又はフルーツジュース」という表現に基づくと、固体状態の物理的混合物が意図される。この混合物は、より多い量で存在する薬剤、すなわちガム担体中に分散したより少ない量で存在する物質、すなわちジュースを含む。
【００１７】
本明細書では、「アルカリ性物質で部分的に中和した」という表現に基づくと、アルカリ性物質を添加された後、７より低いｐＨを示す酸性溶液が意図される。
【００１８】
植物ジュースの中和に使用できるアルカリ性物質の例は、炭酸、クエン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、リンゴ酸のナトリウム塩、カリウム塩及びマグネシウム塩、又はこれらの混合物である。
【００１９】
炭酸塩の例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムである。
【００２０】
ガムとして、天然ガム、例えばアラビアガム、キサンタンガム、コンニャクガム、タラガム、グアーガム、ガティガム又はこれらの混合物を使用できる。
【００２１】
混合物では、植物ジュース、すなわち植物部分から得られるジュース、例えばアロエジュース、特に、例えばオレンジジュース、レモンジュース、パイナップルジュース、リンゴジュース、ブラックベリージュース、ブルーベリージュース、グレープフルーツジュース、梨ジュースなどのフルーツジュース、又はこれらの混合物を使用することができる。
【００２２】
６以下のｐＨを有するジュースは、植物ジュース又は酸性フルーツジュースと定義される。
【００２３】
混合物の基本成分は、重量単位を意図する部に基づき、フルーツジュース１０部、担体０．１〜１０部の割合で使用でき、部分的に中和したフルーツジュースを得たい場合は、中和反応の終了時に６を超えるｐＨの溶液が得られる量のアルカリ性物質を使用できる。
【００２４】
１つの実施形態によれば、組成物は、噴霧乾燥機又は凍結乾燥によって乾燥させた、ガムに担持された酸性植物ジュース及び／又はアルカリ性物質で部分的に中和され、ガムに担持された植物ジュースを含む。
【００２５】
本発明はさらに、坐剤又は膣坐剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｏｒ  ｏｖｕｌｅ）の形態の、上記混合物を含む直腸投与用組成物に関する。坐剤は、親水性剤、特にＰＥＧ及び／又はグリセリンで調製でき、さらにそれらは、天然及び／又は合成脂肪酸のモノグリセリド及びトリグリセリドからなる親油性部分で調製できる。
【００２６】
１つの実施形態によれば、組成物は、ココアバター、蜂蜜及び／又は蜜蝋をさらに含むことができ、それらは、イタリア特許出願ＩＴ１０２０１４９０２２４３９４５号に記載のとおりに調製できる。
【００２７】
例えば、坐剤は、本発明による混合物を、合計して１００部になる量の５〜１７重量部の蜜蝋、５〜２５重量部の蜂蜜、及び６５〜９０重量部のココアバターからなる組成物と共に使用することで調製できる。
【００２８】
１つの実施形態によれば、組成物は、ａ）、ｂ）又はｃ）から選択される混合物を、５〜４０重量％、好ましくは１０〜４０重量％の範囲の量で含むことができる。ここで重量パーセントとは、組成物１００ｇあたりのグラム割合を意味する。
【００２９】
坐剤の形態での実施に適した、本発明の組成物の非限定的な例を以下に示す。
【表１】
2020520934.tif 000002
【００３０】
表に示す量は、組成物１００ｇに対する重量パーセントで表される。
【００３１】
本明細書による組成物は、医療機器指令９３／４２ＥＣに記載される種類のいずれか１つによる医療機器の形態で（これは、用語の機械的な意味の「機器」だけでなく、物質も含む）、又はこのような組成物が製造される国の規制に従った、任意の好適な形態で実施できる。
【００３２】
本発明の組成物は、ＣＯ２を生成することによって排便を刺激するという、それらの特性のために使用することができる。したがって、本発明は、さらに、便秘の処置に使用される、本明細書に記載され、特許請求される本発明の組成物に関する。
【００３３】
本発明は、さらに、本発明による製剤、混合物又は組成物を、該製剤、混合物又は組成物を必要とする患者に投与する、治療的処置に関する。
【００３４】
本発明は、さらに、本明細書及び特許請求の範囲で定義された組成物の調製方法であって、
ｉ）ガムに担持された酸性植物ジュースと、少なくとも１つの炭酸塩との混合物を調製する工程と、
ｉｉ）直腸投与製剤の調製に適した１つ以上の物質を、前記混合物に添加する工程と、
を含む、方法に関する。
【００３５】
ＣＯ２を生成するための混合物は、例えば、
ａ．アルカリ性物質を含む植物ジュース又は酸性フルーツジュースと、炭酸塩との組合せ、
ｂ．植物ジュース又は酸性フルーツジュースと、アルカリ性物質で部分的に中和した植物ジュース又はフルーツジュースと、炭酸塩との組合せ、
ｃ．アルカリ性物質で部分的に中和した植物ジュース又はフルーツジュースと、炭酸塩との組合せ、
の３つの組合せのうちの１つで調製できる。
【００３６】
例として、部分的に中和したフルーツジュースの製造を説明する。
ａ．炭酸水素ナトリウム５００グラムを、レモンジュース１０ｋｇに添加する。ｐＨが４．５に達するまで、混合物を放置して反応させる。
ｂ．アラビアガム１．５ｋｇを、前の工程で得られた溶液に完全に溶解するまで添加する。
ｃ．前の工程で得られた溶液を、凍結乾燥又は噴霧乾燥機によって固体状態にする。
【００３７】
混合物は、以下の方法に従って調製できる。
１．アルカリ性物質を、所望のｐＨに達するまで植物ジュース又は酸性フルーツジュースに添加する。溶液を、反応の完了に要する時間、所望のｐＨに達するまで放置して反応させる。
２．工程１で得られた溶液に担体を添加し、完全に溶解するまで攪拌する。
３．工程２で得られた溶液を、噴霧乾燥機又は凍結乾燥によって乾燥状態にする。工程１は任意であり、アルカリ性物質で部分的に中和されていない植物ジュース又はフルーツジュースを得たい場合、中和段階は省略し、直ちに担体を添加する。
【００３８】
１つの実施形態によれば、組成物の調製方法は、
ａ．脂質及び／又は溶解した脂質に可溶若しくは分散可能なその他の成分を溶解する工程と、
ｂ．工程ａ）で得られた溶融塊に、本明細書に記載の組合せのいずれか１つによる混合物、及び直腸投与製剤の調製に適した１つ以上の物質を添加する工程と、
ｃ．得られた生成物を好適な型に注入し、完全に凝固するまで冷却する工程と、
を含む。
【００３９】
１つの実施形態によれば、組成物の調製方法は、
ａ．７０〜８５℃の範囲の温度で、蜜蝋及びココアバターを溶解する工程と、
ｂ．工程ａ）で得られた溶融塊に、蜂蜜及び酸性フルーツジュース、特に部分的に中和したレモンジュース及び炭酸水素ナトリウムを加える工程と、
ｃ．好適な型又は容器に注入する工程と、
を含む。
【００４０】
本発明の混合物及び組成物の調製の例を以下に提供する。製剤の例は、本発明の可能な実施形態を実証する目的でのみ提供され、限定する目的ではない。
【実施例】
【００４１】
＜例１．本発明の混合物の調製例＞
レモンジュース１００ｋｇを溶解機に入れ、室内環境で攪拌を続けた。炭酸水素ナトリウム１５ｋｇをレモンジュースに添加し、ｐＨが４．５に達するまで全体を攪拌し続けた。
【００４２】
反応が生じた後、アラビアガム１５ｋｇを添加し、ガムが完全に溶解するまで全体を攪拌し続けた。溶解が生じた後、混合物を噴霧乾燥（噴霧器での噴霧化）により乾燥状態にした。
【００４３】
以下に示す、部分的に中和したジュースのその他の混合物は、上記の方法で実施することができる。
【００４４】
表に示す値はｋｇ単位である。
【表２】
2020520934.tif 000003
【００４５】
＜例２．本発明の組成物の坐剤形態での調製例＞
例１に従って調製された混合物を使用して、以下の手順に従い、坐剤形態の組成物を調製した。
ａ．７０〜８０℃の温度で蜜蝋及びココアバターを溶解する
ｂ．溶解が生じた後、３５〜３８℃の温度で冷却する
ｃ．蜂蜜、部分的に中和したレモンジュース及び炭酸水素ナトリウムを順番に添加する
ｄ．前の工程で得られた混合物を均質化し、２６℃で冷却する
ｅ．３３℃で加熱し、型に分配する
【００４６】
＜例３．坐剤形態の製剤の例＞
量は重量％で表示する。
【表３】
2020520934.tif 000004
【００４７】
上記の例は単に指標であり、上記の例から出発し、本発明の教示に従って、当業者が本発明の範囲内で他の製剤及び組成物を実施できることは明らかである。
【国際調査報告】
2020520934.tif 000005
2020520934.tif 000006
2020520934.tif 000007