(57)【要約】本発明は、電界紡糸繊維を調製する方法であって、ｖ）繊維形成親水性ポリマーをＣ１〜Ｃ３アルコールから選択されるアルコールに溶解するステップ、ｖｉ）生体接着物質を水に溶解するステップであって、生体接着物質が２５℃で３ｇ／１００ｍｌもしくはそれより多い、または２５℃でｇ／１００ｍｌもしくはそれより多い水への溶解度を有し、生体接着物質が２５℃で０．５ｇ／１００ｍｌ１０もしくはそれ未満、または２５℃で０．１ｇ／１００ｍｌもしくはそれ未満のＣ１〜Ｃ３アルコールから選択されるアルコールへの溶解度を有するステップ、ｖｉｉ）ｉｉ）で得られた溶液を、ｉ）で得られた溶液に撹拌下で添加し、それによって生体接着物質が沈殿し、均一な懸濁液が形成され、生体接着物質が粒子として懸濁されるステップ、およびｖｉｉｉ）均一な懸濁液を電界紡糸して親水性繊維を得るステップを含む、方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
電界紡糸繊維を調製する方法であって、
ｉ）繊維形成親水性ポリマーをＣ１〜Ｃ３アルコールから選択されるアルコールに溶解するステップ、
ｉｉ）生体接着物質を水に溶解するステップであって、前記生体接着物質が２５℃で３ｇ／１００ｍｌもしくはそれより多い、または２５℃で１０ｇ／１００ｍｌもしくはそれより多い水への溶解度を有し、前記生体接着物質が２５℃で０．５ｇ／１００ｍｌもしくはそれ未満、または２５℃で０．１ｇ／１００ｍｌもしくはそれ未満の、Ｃ１〜Ｃ３アルコールから選択されるアルコールへの溶解度を有するステップ、
ｉｉｉ）ｉｉ）で得られた溶液を、ｉ）で得られた溶液に撹拌下で添加し、それによって前記生体接着物質が沈殿し、均一な懸濁液が形成され、前記生体接着物質が粒子として懸濁されるステップ、および
ｉｖ）前記均一な懸濁液を電界紡糸して親水性繊維を得るステップ
を含む、方法。
【請求項２】
ステップｉ）またはステップｉｉ）で原薬を溶解または懸濁させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリレートおよびアクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記生体接着物質が、デキストラン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、アルギネート、トラガカント、カラギーナン、ペクチン、ゼラチン、グアー、キサンタン、ゲラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アクリル酸のポリマー（ＰＡＡ誘導体）、キトサン、レクチン、チオール化ポリマー、ｐｏｌｙｏｘｏ  ＷＳＲＡ、ＰＡＡ−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＥＧはポリエチレングリコールである）、およびこれらの混合物からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記生体接着物質がＰＥＯである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記生体接着物質が、約１００，０００〜約５００，０００ダルトンの分子量を有するＰＥＯである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記生体接着物質が、約２００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記繊維が、ポリビニルピロリドン、アクリレートおよびアクリルコポリマー、ならびにこれらの混合物から選択される親水性ポリマーを含有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記繊維中の前記繊維形成親水性ポリマーの濃度が、全乾燥重量の合計に対して約４０％〜約７０％ｗ／ｗ、とりわけ約４５〜約７０％ｗ／ｗまたは約５０％〜７０％ｗ／ｗである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記繊維中の前記生体接着物質の濃度が、全乾燥重量の合計に対して約３０％〜約６０％ｗ／ｗ、とりわけ約３５〜約６０％または約４０％〜約５５％ｗ／ｗである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｃ１〜Ｃ３溶媒がエタノールである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
原薬がステップｉ）に添加される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記原薬が抗炎症原薬である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記原薬がコルチコステロイドである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記電界紡糸親水性繊維を電界紡糸疎水性層に接触させるステップをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高含量の生体接着物質（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を有する、すなわち繊維中の生体接着物質の濃度が乾燥基準で３０％ｗ／ｗまたはそれより多い、生体接着電界紡糸繊維に関する。繊維は、口腔粘膜または皮膚を介して体循環に原薬（ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を送達するために、粘膜または皮膚、特に口腔粘膜へ塗布するための医薬または化粧用組成物で使用される。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
多くの物質は、生体接着特性を有する。生体接着物質を含有する電界紡糸繊維の調製における課題は、所望の期間粘膜または皮膚への接着性を得るのに十分な量で生体接着物質を組み込むことができるようにし、確実に（例えば、医薬または化粧用組成物の形態にある）繊維が塗布部位から放出したり分離したりしないようにもするために、個々の成分のバランスをとることである。
本発明は、生体接着電界紡糸繊維に関してＷＯ２０１５１８９２１２として公開された、本出願人の前の特許出願のさらなる発展である。この公開から、生体接着物質として、例えば、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を使用してもよく、その接着特性および溶解度特性に起因して、高分子量ポリエチレンオキシド、例えば、２，０００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドが好ましいことは明瞭である。ＷＯ２０１５１８９２１２に記載されている電界紡糸プロセスは、親水性の繊維形成ポリマーは可溶である１つの溶媒を使用することを含む一方で、生体接着物質は可溶ではなく固体の形態で溶媒に添加される。
Ｘｉｎら：Ｆｌｕｒｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｏｌｙ（ｐ−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ  ｖｉｎｙｌｅｎ）／ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）  ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ  ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｂｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８巻、４号、２０１０年４月２７日は、電界紡糸によって得られる蛍光性ＰＰＶ／ＰＥＯナノ繊維に関する。ＰＰＶは、疎水性ポリマーである。本発明は、親水性の繊維形成ポリマーに関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１８９２１２号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｘｉｎら：Ｆｌｕｒｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｏｌｙ（ｐ−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ  ｖｉｎｙｌｅｎ）／ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）  ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ  ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｂｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８巻、４号、２０１０年４月２７日
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の説明
本発明は、電界紡糸繊維を調製する方法であって、生体接着物質の溶液を親水性の繊維形成ポリマーの溶液に添加することを含み、この添加によって生体接着物質の沈殿がもたらされる、方法を提供することによって、これらの問題に取り組む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、Ａ）オリジナルレシピの溶液、およびＢ）ＰＥＯの沈殿を含む本発明によるレシピからの電界紡糸膜の図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
したがって、本発明は、電界紡糸繊維を調製する方法であって、
ｉ）繊維形成親水性ポリマーをＣ１〜Ｃ３アルコールから選択されるアルコールに溶解するステップ、
ｉｉ）生体接着物質を水に溶解するステップであって、生体接着物質が２５℃で３ｇ／１００ｍｌもしくはそれより多い、または２５℃で１０ｇ／１００ｍｌもしくはそれより多い水への溶解度を有し、生体接着物質が２５℃で０．５ｇ／１００ｍｌもしくはそれ未満、または２５℃で０．１ｇ／１００ｍｌもしくはそれ未満の、Ｃ１〜Ｃ３アルコールから選択されるアルコールへの溶解度を有するステップ、
ｉｉｉ）ｉｉ）で得られた溶液を、ｉ）で得られた溶液に撹拌下で添加し、それによって生体接着物質が沈殿し、均一な懸濁液が形成され、生体接着物質が粒子として懸濁されるステップ、および
ｉｖ）均一な懸濁液を電界紡糸して親水性繊維を得るステップ
を含む、方法を提供する。
【０００８】
したがって本発明は、生体接着物質の、水（生体接着物質が可溶である）およびアルコール（生体接着物質が沈殿する）への溶解度の差異に基づいている。上から分かるように、ステップｉ）でのアルコール中の含水量は比較的低くなければならず、これは親水性ポリマーがアルコールに可溶であるという事実に起因している。親水性繊維形成ポリマーは水または水性媒体中で通常は膨潤するので、電界紡糸の準備ができている懸濁液中の最終含水量は２０〜５０％ｗ／ｗを超えてはならないことに注意すべきであり、粘度が高すぎ、そのため懸濁液を凝固させることなく針を通して送達することができず、繊維を形成しない結果となる懸濁液を回避するために、膨潤を制御することは重要である。水の量が例えば５０％ｗ／ｗに相当する場合は、膨潤を回避するために、エタノールおよび水の溶液を混合したすぐ後（３０分〜１時間以内）に、紡糸プロセスを開始することが企図される。
【０００９】
したがって、アルコール中および生成したアルコール−水混合物中における、親水性の繊維形成ポリマーの溶解度は重要である。アルコール中および生成したアルコール−水混合物中における親水性ポリマーの溶解度は、２５℃で３ｇ／１００ｍｌもしくはそれより多い、または２５℃で１０ｇ／１００ｍｌもしくはそれより多い。
【００１０】
そのうえ、生成したアルコール−水混合物中における生体接着物質の溶解度は、２５℃で０．５ｇ／１００ｍｌもしくはそれ未満、または２５℃で０．１ｇ／１００ｍｌもしくはそれ未満である。
【００１１】
原薬は、その溶解度に応じて、方法のステップｉ）またはｉｉ）で含まれ得る。
【００１２】
例えば、２，０００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドは、優れた生体接着特性を有するが、ＰＥＯ２，０００，０００を使用する場合、電界紡糸プロセスが最適ではないことを本発明者らは見出した。ＰＥＯの比較的長い鎖に関係するＰＥＯの高分子量に起因して、ＰＥＯ２，０００，０００は繊維中の繊維形成親水性ポリマーと混合する傾向があるが、鎖長に起因して、例えば、ＰＥＯ２，０００，０００の小さい表面積に起因して、繊維中のＰＥＯ２，０００，０００の分布はランダムすぎる可能性がある。これを緩和し、より均一な分布を得るために、微粉化したＰＥＯ２，０００，０００による実験を行った。しかしながら、十分小さい粒径のＰＥＯ２，０００，０００を得ることはできなかった。したがって紡糸プロセスで使用する針は、微粉化したＰＥＯ２，０００，０００を使用する場合、容易に詰まるようであり、得られる繊維は所望より強靭ではないようである。
【００１３】
そのうえ、本明細書の実施例から分かるように、ＰＥＯの分子量を著しく低減したとしても、アルコール溶媒中のＰＥＯ懸濁液が親水性ポリマーと一緒にあると、電界紡糸材料中のＰＥＯの分布が不均一になる。しかしながら、ＰＥＯを最初水に溶解し、次に、この水溶液を親水性ポリマーを含有するアルコール溶液と混合してＰＥＯを沈殿させるという本発明による方法を適用すると、電界紡糸によって得られる繊維材料でＰＥＯが均一に分布した所望の結果をもたらす。ＰＥＯは繊維材料の一体化した部分ではないが、繊維上で非常に微細な粒子として配置されていると企図される。
【００１４】
ＷＯ２０１５／１８９２１２の開示と比較して生体接着物質の分子量を減少させた場合、所望の生体接着性を得るために、繊維中の生体接着物質の濃度の増加が必要であると企図される。
【００１５】
強い生体接着性を達成するために、生体接着物質は電界紡糸繊維中で比較的高濃度、例えば３０％ｗ／ｗの濃度で使用されなければならない。これは、繊維を製造するプロセスをさらに複雑にする。
【００１６】
特に目的のものは、本発明によって製造され、抗炎症原薬、例えばコルチコステロイドを含む組成物である。コルチコステロイドは、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデノシド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロン、またはこれらの薬学的に許容されるエステルもしくはアセトニドからなる群から選択され得る。コルチコステロイドは、好ましくは、ベタメタゾン、ブデノシド、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾンおよびトリアムシノロン、またはこれらの薬学的に許容されるエステルから選択され得る。コルチコステロイドエステルは、例えば、酢酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸デキサメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾンまたはフランカルボン酸モメタゾンであり得る。アセトニドはフルオシノロンアセトニドまたはトリアムシノロンアセトニドから選択され得る。コルチコステロイドは、好ましくは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾンまたはプロピオン酸クロベタゾールである。本文脈で好ましいのは、クロベタゾールまたはその誘導体、例えば、プロピオン酸クロベタゾールである。
【００１７】
コルチコステロイドは、脊椎動物の副腎皮質で生成する一種のステロイドホルモンである。
【００１８】
コルチコステロイドは、
ｉ）アレルギーおよび呼吸器学的疾患、例えば、喘息（重度の増悪）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＰＯＤ）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、血管浮腫、アナフィラキシー、食物アレルギー、薬物アレルギー、鼻茸、過敏性肺炎、サルコイドーシス、好酸球性肺炎、および間質性肺疾患；
ｉｉ）皮膚病学、例えば、尋常性天疱瘡および接触皮膚炎；
ｉｉｉ）副腎機能不全および先天性副腎過形成を含む、内分泌学；
ｉｖ）潰瘍性大腸炎、クローン病および自己免疫性肝炎を含む、消化器病学；
ｖ）血液学、例えば、リンパ腫、白血病、溶血性貧血および特発性血小板減少性紫斑病；
ｖｉ）関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発動脈炎および脈管炎を含む、リウマチ学／免疫学；
ｖｉｉ）ブドウ膜炎および角結膜炎を含む眼科学；
ｖｉｉｉ）多発性硬化症、器官移植、ネフローゼ症候群、慢性肝炎（再発）および脳浮腫を含む他の状態、
を含む様々な状態／疾患の治療で使用され得る。
【００１９】
コルチコステロイドは、グルココルチコイドと鉱質コルチコイドに通常は分類される。本文脈では、ことにグルココルチコイドが目的のものである。本文脈では、目的のグルココルチコイドは、電界紡糸繊維を含む組成物に比較的容易な方法で適用することができる疾患の治療で通常は使用されるものである。コルチコステロイドに関しては、多くの組成物は皮膚または粘膜へ塗布することが意図され、こうした組成物は、
ｉ）直接粘膜に、例えば、口腔、鼻、直腸または膣粘膜に、
ｉｉ）直接皮膚に、
ｉｉｉ）組成物が無菌の形態で提供されるという前提で、移植中に、移植組織に、
ｉｖ）手術中に、体の感染または疾患部位に、
ｖ）直接創傷上に−外部または内部創傷に、
塗布され得る。
【００２０】
本文脈における目的の他の原薬は、鎮痛剤または麻酔薬（ａｎｔｉｅｓｔｈｅｔｉｃ）（例えば、リドカイン、カプサイシン）、免疫反応改質剤（例えば、イミキモド）、炎症性疾患、例えば、扁平苔癬、例えば、外陰−膣−歯肉症候群（ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ−ｇｉｎｉｖａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む性器扁平苔癬である。
【００２１】
しかしながら、任意の原薬が含まれ得ると企図される。
親水性電界紡糸層
【００２２】
親水性材料の基本成分である親水性ポリマーは、繊維材料を形成する能力を有する成分である。電界紡糸繊維またはその組成物に存在する他の成分とのいかなる混乱も回避するために、「繊維形成親水性ポリマー」という用語を使用する。繊維形成親水性ポリマーは、好適には、Ｃ１〜Ｃ３アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、とりわけエタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール中で、または、含水量が最大２０％ｗ／ｗ、好ましくははるかに少なく、例えば、最大５〜１０％ｗ／ｗもしくは３〜５％ｗ／ｗであるこれらの水混合物中で、可溶であるまたはゲルを形成するポリマーである。紡糸プロセスは、紡糸プロセス中に針から地上に置かれた収集プレートに噴射的な様式で流れるために、繊維の主成分であるポリマーは溶解した形態にあって、溶解したポリマーの安定した流れを可能にする必要がある。
【００２３】
好適な繊維形成親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリレートおよびアクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ならびにこれらの混合物である。例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはこれらの混合物のような他のポリマーも使用し得る。エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはこれらの混合物は、ことに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および／またはアクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を含むアクリレートと組み合わせて使用し得る。実施例では、ことに、ＰＶＰおよびアクリルコポリマーを使用してきた。他の親水性ポリマーは、ポリビニルアルコールおよびカルボキシメチルセルロース（これらのアルカリ塩を含む）、ならびにこれらの混合物であり得る。
【００２４】
ポリビニルピロリドンは、およそ２，５００Ｄａ〜３，０００，０００Ｄａの分子量を有する（例えば、１２〜１２０のＫ値を有するＰｏｖｉｄｏｎｅ）グレードで使用することができる。ＰＶＰはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）として購入することができる：
【表１−１】
2020506307.tif 000002
【表１−２】
2020506307.tif 000003
【００２５】
低いＭＷ範囲に好適なグレードは、約２５，０００〜約１２０，０００Ｄａ、とりわけ約７０，０００〜約１００，０００ＤａのＭＷを有することが企図される。本明細書の実施例では、Ｋｏｌｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆが主として使用され、その結果好ましいＰＶＰは、約９００，０００〜約３，０００，０００、とりわけ約１，０００〜約１，５００，０００のＭｗを有する。
【００２６】
エチルセルロースはＥＴＨＯＣＥＬ（商標）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）という商標の下で販売されており、多くの異なるグレードで入手可能である。Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙは、２つのエトキシルタイプ（標準および中間と表示）でエチルセルロースを製造している。そのエトキシル含量に応じて、エチルセルロースは異なる軟化点および融点温度を有することができる。エチルセルロースは、いくつかの異なる粘度でも製造される。以下の表に、入手可能なエチルセルロースの一覧を示す。
【表２−１】
2020506307.tif 000004
【表２−２】
2020506307.tif 000005
【００２７】
可塑化された形態でそれは優れた熱可塑性を有し、成形、押し出しまたは積層によって製造される組成物に有用である。エチルセルロースは優れたフィルム形成剤でもあり、例えばタブレットの被覆に使用される。上述のエチルセルロースの品質は、少なくとも４５．０％のエトキシル含量を有し、その結果、それらはエタノールに可溶で、水に事実上不溶である。
【００２８】
アクリレートおよびアクリル酸誘導体としては、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、アクリルコポリマーおよびメタクリレートポリマーが挙げられる。好ましいアクリレートは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）という商標の下で販売されていてエタノールに可溶なもの、またはアクリレート／オクタアクリルアミドコポリマー（ＤＥＲＭＡＣＲＹＬ  ７９という名称の下で販売）である。これらには、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  １２，５（アミノメタクリレートコポリマー）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  １００（アミノメタクリレートコポリマー；塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ（アミノメタクリレートコポリマー）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ  １００（メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー  １：１）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ  １００（メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー  １：２）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００（アンモニオメタクリレートコポリマー  タイプＡ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  １００（アンモニオメタクリレートコポリマー  タイプＢ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯが挙げられる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅは、メタクリル酸ジメチルアミノエチルおよび他の中性メタクリル酸エステルに基づくカチオン性ポリマーであり：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＳは、メタクリル酸コポリマーであって、メタクリル酸とメチルメタクリレートのカチオン共重合生成物である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬまたはＲＳは、アクリル酸とメタクリル酸から合成されるアンモニオメタクリレートコポリマーである。
【００２９】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  １００はｐＨ５．５以下で可溶であり、Ｅ  １２．５はｐＨ５を超えると可溶である。
【００３０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５、Ｌ−１００−５５（メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー  １：１）、Ｌ１００、Ｌ１２，５は、通常は腸溶性製剤で使用されるが、本発明の繊維から原薬の放出を遅らせるために使用してもよい。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５、およびＬ−１００−５５はｐＨ約５．５で溶解し、グレードＬ１００およびＬ１２，５はｐＨ６またはそれより多いと溶解する。
【００３１】
唾液のｐＨが通常は５〜６であるので、これらのポリマーは口腔使用のための繊維にとって目的のものである。持続性または遷延性放出が所望される場合、高いｐＨ  低いｐＨで可溶性のポリマーが、使用するのにより好適であり得る。
【００３２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）製品は、持続性放出製剤にも利用可能であり、こうしたグレードは、単独でまたは別の親水性ポリマーと一緒に本発明の繊維の中に組み込むのに目的のものであり得る。関連するグレードは、ＲＬ、ＲＳ、ＮＥおよびＮＭシリーズ、例えば、ＲＬ  １００、ＲＬ  ＰＯ、ＲＬ  ３０Ｄ、およびＲＬ  １２，５、ＲＳ  １００、ＲＳ  ＰＯ、ＲＳ  ３０Ｄ、およびＲＳ  １２，５、ＮＥ  ３０ＤおよびＮＥ  ４０Ｄ、およびＮＭ  ３０Ｄに属する。
【００３３】
ヒドロキシプロピルセルロースは非イオンの水溶性セルロースエーテルである。それは有機溶媒への溶解度、熱可塑性および表面活性、ならびにその増粘特性および安定化特性を兼ね備えている。繊維は可撓性でありかつ高湿度で粘着性ではない。ヒドロキシプロピルセルロースは、ＫＬＵＣＥＬ（商標）という名称の下で販売されている。
【００３４】
カルボキシメチルセルロースは、グレードの幅広い品ぞろえで入手可能である。粘度は、１０〜１００，０００ｍＰａ＊ｓに及ぶ。カルボキシメチルセルロースは、広範囲の置換レベルを有するそのナトリウム塩としても入手可能である。Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙは、ＷＡＬＯＣＥＬ（商標）という名称の下でカルボキシメチルセルロースナトリウムを販売している。
【００３５】
ポリビニルアルコールは、およそ２０，０００Ｄａ〜２００，０００Ｄａの分子量を有するグレードで使用することができる。
【００３６】
好ましい繊維形成親水性ポリマーは、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アクリレートおよびアクリル酸誘導体、ならびにこれらの混合物から選択される。
【００３７】
電界紡糸繊維層の形態の親水性材料は、１つもしくは複数の原薬、１つもしくは複数の生体接着物質、１つもしくは複数の薬学的にまたは化粧品的に許容される賦形剤も含有し得る。こうした賦形剤としては、ｐＨ調節剤、防腐剤、味マスキング剤、酸化防止剤、安定剤、浸透強化剤などが挙げられる。そのうえ使用目的に応じて、他の賦形剤、例えば、可塑剤、界面活性剤などが存在してもよい。
【００３８】
本発明による親水性材料中の繊維形成親水性ポリマーの濃度は、通常は１００％ｗ／ｗ以下である。他の成分が含まれている場合、すべての成分を含有して確実に繊維が形成されるようにするために、繊維形成親水性ポリマーの最小濃度は一般に約２５％ｗ／ｗである。とりわけ、濃度は約４０％〜約９２％ｗ／ｗ、とりわけ約５０〜約８５％ｗ／ｗまたは約６０％〜７５％ｗ／ｗである。
【００３９】
組成物が粘膜表面上で使用するようにデザインされている場合は、粘膜への接着性を促進するために、生体接着物質を含むことは目的のものでありある。
【００４０】
強い生体接着性を所望する場合、電界紡糸繊維中の生体接着物質の濃度は、比較的高い濃度、例えば２０％ｗ／ｗまたはそれより多い、とりわけ４０％ｗ／ｗまたはそれより多くなければならない。こうした高含量の生体接着物質を有する繊維を得るためには、電界紡糸プロセスで使用する溶媒中で低い溶解度を有する生体接着物質を選択する必要があり−それらが可溶性の場合、それらは膨潤し、電界紡糸を不可能にする、または少なくとも非常に困難にするであろう。
【００４１】
マイルドな生体接着性を所望する場合、電界紡糸繊維中の生体接着物質の濃度は、最大２０％ｗ／ｗまたはそれより少ない、とりわけ１０％ｗ／ｗまたはそれより少ない濃度でなければならない。
【００４２】
本発明の繊維は、生体接着物質も含有する。確実に繊維を容易に製造できるようにし、粘膜へ塗布した後にインサイチュで所望の生体接着特性を得るために、生体接着剤自体が、繊維形成親水性ポリマーを含有する溶液の粘度にそれほど寄与しないことが重要である。
【００４３】
本文脈では、「生体接着」または「生体接着性」という用語は、指定された生物学的部位、例えば、皮膚の表面、唇または粘膜表面への付着を示す。生体接着物質は、本発明の薬物含有繊維に生体接着特性を付与する、またはある特定の場合には、例えば塗布の後に皮膚または粘膜に面する中間層、すなわち皮膚または粘膜に接している層である別の層として、それは本発明の組成物に含まれている可能性がある。
【００４４】
本文脈で使用する生体接着物質は、デキストラン、ポリエチレンオキシド、アルギネート、トラガカント、カラギーナン、ペクチン、ゼラチン、グアー、キサンタン、ゲラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースおよびそのアルカリ塩、アクリル酸のポリマー（ＰＡＡ誘導体）、キトサン、レクチン、チオール化ポリマー、ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲＡ、ＰＡＡ−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＥＧはポリエチレングリコールである）、およびこれらの混合物から選択することができる。
【００４５】
一般に、ポリマーの接着作用は、分子量の増加とともに増加すると予想される。したがって、一般に比較的高分子量を有する接着性ポリマーが好ましい。
【００４６】
ポリエチレンオキシドは、およそ１００，０００〜４，０００，０００の分子量を有するグレードで使用することができる。ポリエチレンオキシドは、１００，０００〜７００，０００Ｄａに及ぶ分子量を有して、ＰＯＬＹＯＸ（商標）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の名称の下で販売されている。本明細書の前で述べたように、５００，０００ダルトン未満の分子量を有するＰＥＯ、とりわけ約１００，０００〜約４００，０００ダルトンの分子量を有するＰＥＯ、例えば約２００，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレンオキシドが好ましい。これは、本明細書で議論した溶解度の問題に起因している。
【００４７】
類似する考察は、本明細書に述べる他の生体接着物質にも当てはまる。例えば高分子量を有するデキストランによる実験は、デキストランの微粉化も困難である、すなわち、分子量が１，０００，０００ダルトンを超える場合、微粉化した形態のデキストランを得ることが困難であることを示した。
【００４８】
デキストランは、およそ４００，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａの分子量を有するグレードで使用することができる。デキストランは約４００，０００〜約７００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００４９】
セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００５０】
メチルセルロースはＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）という名称の下で販売されており、広範囲の粘度グレード（３未満〜１００，０００ｍＰＡ＊ｓを超える）で入手可能である。
【００５１】
ＨＰＭＣは、粘度に応じて様々な品質で販売されている。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｏｃｅｌ（登録商標）およびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）という名称の下で販売されている。好適なＨＰＭＣは、約８０，０００〜約１４０，０００の平均分子量を有する。
【００５２】
好ましい生体接着物質は、ポリエチレンオキシド、デキストランまたはこれらの組合せである。
【００５３】
本発明による２層生成物を作製するのに使用する親水性材料は、原薬を含有し得る。原則として、原薬は、疾患または状態の治療のために粘膜または皮膚へ塗布するのに好適な、任意の原薬であり得る。特に目的のものは、皮膚、唇もしくは粘膜の疾患の治療のために示される原薬から選択される原薬である、または、本明細書で記載する内表面上へ塗布するための組成物に繊維が含まれている場合、原薬は、特定の治療のために示される任意の原薬であり得る。本文脈では、原薬は、口腔疾患の治療のために示される原薬、例えば、口腔疾患の局部的な治療のために示される原薬から選択され得る。原薬は、使用する親水性ポリマーおよび生体接着物質中における薬物の溶解度に応じて、溶解した、溶解しないまたは部分的に溶解した形態で存在し得る。
疎水性電界紡糸層および親水性電界紡糸層への適用方法
【００５４】
疎水性材料は、疎水性電界紡糸層である。とりわけそれは不透水性であり、例えば、体液などの液体に対して閉塞性効果および／または保護効果を可能にする。特に、親水性材料内で原薬が液体中に溶解するのを保護することが望ましい湿潤環境で、２層生成物を使用する場合、後者が適切である。不透水性コーティングを提供する好適な材料としては、ポリエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリ（カプロラクトン）、カーボタン（ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ）またはポリソフタン（ｐｏｌｙｓｏｆｔａｎｅ）が挙げられる。
【００５５】
親水性材料に関連して言及したように、材料は１つまたは複数の許容される賦形剤を含有し得る。親水性材料で言及した賦形剤も疎水性材料中で使用してもよく、逆もまた同様である。
【００５６】
親水性繊維は、薄い層として調製される。例えば疎水性繊維形成ポリマーのさらなる電界紡糸層が、親水性層に付着され得る。これは、電界紡糸繊維から製造された疎水性の第２の材料に接続された、電界紡糸繊維から製造された親水性の第１の材料を含む２層生成物を作製するのに好適な圧力および熱を含むことを伴う方法によって行われ、前記第１の材料は薬物を含有していてもよく、前記方法は、
−  前記方法は第１の表面および第２の表面を含むプレスを使用することを含み、前記第２の表面は前記第１の表面の温度より高い温度を有すること、
−  前記第１および第２の材料は、プレスの第１の表面と第２の表面の間に層状の組合せで配置され、圧力は前記プレスの前記第１の表面および第２の表面から、前記層状の組合せの方に提供され、前記第１の材料は前記プレスの前記第１の表面と接触すること、
−  第１の表面と第２の表面の間の圧力ならびに前記第２の材料の温度の組合せによって、前記第１および第２の材料は前記２層生成物に接続されること
を特徴とする。
【００５７】
層状の組合せとは、第１の材料および第２の材料はそれらの主面が平行であるように配置される、すなわち、スタックまたはサンドイッチに似て、前記材料は互いの上に配置されることを意味する。
【００５８】
第１の材料と第２の材料の間の接続とは、確実に前記材料が偶然に分離されないようにする、物理的および／または化学的な、あらゆる種類の接続を意味する。物理的接続は電界紡糸繊維間のからみ合いであってもよく、一方、化学的接続は化学結合として明示されてもよい。接続は物理的接続、または分子レベルの弱い相互作用（イオン−イオン相互作用、ファンデルワールス力）によって確立されることが企図される。
【００５９】
第２の表面による疎水性の第２の材料の加熱は、親水性の第１の材料と疎水性の第２の材料間の結合の強さを増加させる。より具体的には、疎水性の第２の材料のポリマーを、ポリマーの融点未満の温度に、または代わりに融点もしくはそれより高いが、ポリマーが完全に溶けてポリマーが第２の表面へ接着することを回避するために、比較的短時間加熱することによる。続く加熱の終了を通した２層生成物の冷却によって、親水性および疎水性電界紡糸層はそれらの新しい位置で固定される。
【００６０】
親水性の第１の材料は、本発明による原薬を含有してもよく、前記親水性の第１の材料の上昇した温度によって前記薬物の特性が変わる恐れがある。したがって、前記第１の親水性材料の加熱を回避することが望ましい。しかしながら、これは使用する薬物次第の可能性がある。
【００６１】
加熱手段は、プレスの表面を所定の温度に加熱することができる任意の手段であり得る。加熱は、電気抵抗、表面へ熱を移動させる熱媒液（ｈｏｔ  ｆｌｕｉｄ）、または開示したプレスへ組み込むことができる任意の他の加熱手段から発生し得る。
【００６２】
結合する材料に接するプレス表面の材料は、電界紡糸繊維の化学組成を損なわない任意の材料であり得る。さらに、熱を移動させるための優れた熱容量を有する材料、および高圧に耐えることができる材料が望まれる。このため、金属は好ましい材料であるが、セラミックスもまた本発明の範囲内で予測される。
【００６３】
一実施形態では、プレスは、カレンダーとも表示され、２つの逆回転するローラーを有するローラープレスである。ローラーは、こうしたプレス分野で一般に使用される任意の機械によって駆動され得る。２つのローラーは、相互に平行であり、第１および第２の材料を２層生成物に結合するのに必要な圧力を促進する大きさの隙間を有するように並べられている。１つのローラーの表面は、他のローラーの表面温度より高い温度に加熱される。互いの逆方向に回転するローラーに起因して、２つのローラーの表面が隙間へ収束するところでインプットが作り出され、一方、２つのローラーの表面が隙間から分かれるところでアウトプットが作り出される。２層生成物を達成するために、疎水性材料および親水性材料は層状の組合せで配置され、疎水性材料が加熱表面を有するローラーと接触するようにインプットに供給される。ローラーの回転、十分な圧力を確実にする隙間の大きさ、およびローラー表面の温度に起因して、２つの材料は２層生成物へ結合され、ローラーのアウトプットを通って出される。
【００６４】
一実施形態では、プレスは、実質的に平らで相互に平行な第１の表面および第２の表面を含むプレートプレスである。前記２つの相互に平行な表面は、互いに対して後退（ｒｅｔｒａｃｔ）およびより近くに移動することができる。前記表面の１つは、他の表面の温度より高い温度に加熱される。結合する前に、第１の親水性材料および結合される第２の疎水性材料は、疎水性材料が加熱された表面に接する層状の組合せで、２つの表面の間に配置される。第１の表面と第２の表面を相互により近くに移動させることによって、層状の組合せの上に圧力が加えられ、表面の温度と組み合わせて、結合が生じる。続いて、平行な表面は後退され、結合から形成された２層生成物がプレスから取り出される。プレスは水力学によって駆動され得るが、他の機械プレスが本発明の範囲内で予測される。
【００６５】
プレスは、平らな表面と、前記表面を横切って転がるように配置されたローラーとの組合せであってもよい。ローラーの表面か平らな表面のいずれかは、反対側の表面の温度より高い温度に加熱される。親水性の第１の材料および疎水性の第２の材料は、第２の疎水性材料が加熱された表面に接して、平らな表面上に層状の組合せで配置される。ローラーは、第１および第２の材料を２層生成物に結合するのに十分な圧力を加えながら、前記層状の組合せを横切って転がるように設定される。平らな表面上で所定の距離に設定されたローラーを通して圧力を加えてもよく、または、外部力学、例えば水力学の使用によって、層状の組合せの上にローラーをさらに押し下げてもよい。
【００６６】
一実施形態では、疎水性材料および親水性材料は、結合するプロセスの前に薄板または層に形作られ、前記薄板の厚みは薄板の他の寸法より著しく小さい。
【００６７】
親水性材料および疎水性材料の厚みは同一である必要はない。疎水性層の厚みが厚いほど、それはより可撓性ではない。したがって可撓性の層を達成するために、疎水性層は親水性層と同じかより小さい厚みで適用される。疎水性層の機能が、疎水性層を介して親水性層に水または体液が入るのを妨げることである場合、水または体液の衝撃に耐えるために、層は十分に厚く強靭でなければならない。通常、疎水性層は１ｍ２当たり１０〜５０ｇの量で存在する。通常は、１００μｍ未満の厚みが得られる。
【００６８】
疎水性材料が親水性材料のエッジも覆うように、疎水性材料が親水性材料より大きな広がりを有する状況も存在し得る。
【００６９】
一実施形態では、プレスの第１の表面および第２の表面の両方が所定の温度に加熱される、または、両表面が加熱される能力を有し得る。表面の温度は温度差を有する。
【００７０】
本明細書で前に言及した賦形剤に加えて、疎水性および／または親水性繊維は可塑剤を含有してもよい。可塑剤は繊維にある特定の可塑性を付与し、それは製造プロセスを促進することができ、かつ／または、ポリマーの可撓性および加工性を改善することができる。好適な可塑剤の例は、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルまたはクエン酸トリエチルのようなクエン酸エステル、ひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ソルビトール、グリセロールまたはトリアセチンもしくはトリブチリンのようなグリセロール誘導体、硝酸セルロースのようなセルロース誘導体、ポリエチレングリコール、とりわけ約１００〜約１５００の分子量を有するポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールのようなグリコール、またはこれらの混合物である。
【実施例】
【００７１】
溶液の調製および電界紡糸プロセス
ａ）繊維を調製する比較方法：
無水アルコールのを秤量する。６．５２重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆおよび８．１５重量％のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００（アルコール量）を撹拌中に徐々に加える。２４時間撹拌を継続する。撹拌しながら１３．０５重量％のＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−８０（ＰＥＯ  ２００，０００Ｍｗ）を徐々に加える。均一な懸濁液が作り出されるまで、撹拌し続ける。最終混合物は２７．７２％の全固形分（オリジナルレシピの６６％）を有する。
【００７２】
２ｍＬ／ｈ、針のチップとコレクターとの間の１０ｃｍの距離、および３時間中１３ｋＶの差異で、シングル針注入器（１５Ｇ）を用いて加工する。最終膜（繊維層）は１ｍ２当たり１４７．４ｇであった。
【００７３】
ｂ）本発明によるレシピ：
無水アルコールを秤量する。８重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆおよび１０重量％のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ１００（アルコール量）を撹拌中に徐々に加える。２４時間撹拌を継続する。
【００７４】
蒸留水を秤量する。１６重量％のＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−８０（ＰＥＯ  ２００，０００Ｍｗ）を撹拌中に徐々に加える。２４時間撹拌し続ける。
【００７５】
アルコール溶液を水溶液に撹拌しながら徐々に加える。均一な混合物が形成されるまで、撹拌し続ける。最終混合物は１７％の全固形分を有する。
【００７６】
１１０ｍＬ／ｈ、針のチップとコレクターとの間の１９ｃｍの距離、および数時間中６０ｋＶの差異で、マルチ針注入器（５６針２０Ｇ）を用いて加工する。最終膜（繊維層）は１ｍ２当たり１６０であった。さらに分析するために、１２×５ｃｍの小片を切断した。
膜の形態的特性評価
【００７７】
両方の膜（繊維層）は走査電子顕微鏡によって検査した。試料は金−パラジウム混合物で１８０秒間スパッタリングし、５ｋＶの加速電圧および８ｍｍの作動距離にて、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓ４８００で観察した。
【００７８】
図１は、１５００倍で撮った両方の膜の画像を示す。主として、より低い全固形分および加えた電圧のより大きな差異に起因して、本発明により製造した試料はより小さな繊維径を有した。比較試料は、以前に観察したように、繊維間にＰＥＯの大きな粒子を示した。
【図１Ａ】
2020506307.tif 000006
【図１Ｂ】
2020506307.tif 000007
【国際調査報告】
2020506307.tif 000008
2020506307.tif 000009
2020506307.tif 000010