(57)【要約】  ドライアイ疾患の治療における、マクロライド系抗菌薬の局所投与に適した医薬組成物およびそれらの使用を、本明細書に記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主動物の１つ以上のドライアイ疾患を治療するための方法であって、前記方法が、式
【化１】
2020511445.tif 000019
（式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
ＸおよびＹは、結合した炭素と共にカルボニルを形成し；
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、またはＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり；
Ｃは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい）
の１つ以上の化合物またはその塩を含む組成物の有効量を前記宿主動物の眼に局所投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
宿主動物の１つ以上のドライアイ疾患を治療するための医薬の製造における、式
【化２】
2020511445.tif 000020
（式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
ＸおよびＹは、結合した炭素と共にカルボニルを形成し；
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、またはＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり；
Ｃは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい）
の１つ以上の化合物またはその塩の使用。
【請求項３】
宿主動物の１つ以上のドライアイ疾患を治療するための医薬組成物であって、前記組成物が、式
【化３】
2020511445.tif 000021
（式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
ＸおよびＹは、結合した炭素と共にカルボニルを形成し；
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、またはＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり；
Ｃは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい）
の１つ以上の化合物またはその塩の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項４】
前記疾患が、乾性角結膜炎である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項５】
前記疾患が、ドライアイ症候群である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項６】
前記疾患が、乾性角膜炎である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項７】
前記疾患が、角結膜炎である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項８】
前記疾患が、眼瞼炎である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項９】
前記疾患が、眼瞼結膜炎である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、ソリスロマイシンまたはその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１１】
ホウ酸またはその塩を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１２】
金属キレート剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１３】
１つ以上のポリエチレングリコールエステルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１４】
前記１つ以上のポリエチレングリコールエステルが、ＰＥＧヒマシ油、ステアリン酸ＰＥＧ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１５】
１つ以上のポリエチレングリコールを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【請求項１６】
キサンタンガムを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月７日に出願された米国特許仮出願番号第６２／４６７，９７３号の利益を、米国特許法１１９条（ｅ）の下に主張する。この開示全体は、本明細書中参照により組み込まれている。
【０００２】
技術分野
本明細書中記載される発明は、トリアゾール含有でありフルオロケトライド系の抗菌薬などのマクロライド系抗菌薬の局所投与に適した医薬組成物に関する。また本明細書中記載される発明は、ドライアイ疾患の治療においてそれらを使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
マクロライド系抗菌薬は、通常クラジノースおよびデソサミンである１つ以上のデオキシ糖に結合する大きなラクトン環を特徴とし、好気性および嫌気性のグラム陽性球菌に対して有効である抗菌性の医薬であり、呼吸器および軟組織の感染症を含む多くの感染症の治療に処方されている。マクロライドは、天然の生成物のポリケチド類に属しており、細菌のリボソームの５０Ｓサブユニットへの可逆的な結合、タンパク質合成の遮断、ならびに細菌の増殖および再産生の防止により、機能する。この作用は、本来は静菌的ではあるが、特定のフルオロケトライドおよびトリアゾール含有のマクロライドは、殺菌性である。
【０００４】
市販されているマクロライド系抗菌薬の中に、エリスロマイシン（Ｅｒｙ）、ならびに半合成誘導体のアジスロマイシン（Ａｚｉ）およびクラリスロマイシン（Ｃｌａｒｉ）がある。テリスロマイシン（Ｔｅｌｉ）およびセスロマイシンは、ケトライド系（ｇｒｏｕｐ）の抗菌薬に属している。多くのマクロライドおよびケトライドで経口投与が実現されているが、対応する、既知のマクロライドおよびケトライド、特にエリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、およびアジスロマイシンなどの承認されているマクロライドの局所投与は、標的組織におけるマクロライドまたはケトライドの低いバイオアベイラビリティおよび／または短い半減期からの反復投与に関する要件によって、阻まれている（たとえばＢｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒａｐ  ２５（２）：１３３−１３９  （２００９）参照）。特に流涙は、角膜前の領域から投与した医薬を洗い出し、バイオアベイラビリティを下げる作用があることが報告されている。たとえば、ゲンタマイシンおよびエリスロマイシンなどの既知の抗菌薬を使用する一般的に最も局所的なレジメンは、標的の眼組織に有効な医薬レベルをもたらすために必要であるため、場合により１日に４〜６回の適用比にて、高頻度で投与しなければならない。
【０００５】
理論により拘束されるものではないが、本明細書において、眼疾患の有効な治療は、角膜、結膜、および眼瞼の組織などの、疾患状態にある眼組織に十分な医薬が吸収されることに依存すると考えられる。反復投与の必要性によって、使用、および患者のコンプライアンスの問題において限定がもたらされている。
【０００６】
よって、別の、眼に直接投与し得る、マクロライド、特にケトライドの眼用製剤が必要とされている。本明細書では、トリアゾール含有ケトライド系抗菌薬およびそのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連する化合物の局所投与に適した医薬組成物、ならびにドライアイ疾患の治療にそれらを使用するための方法を記載する。
【０００７】
予想外なことに、本明細書中記載されるマクロライドおよびケトライドの化合物は、ドライアイ疾患の治療に有用であることが発見された。本明細書中記載される化合物は、リソソームおよび脂質の蓄積、ならびにマイボーム腺の分化に正の影響を与えることが発見された。本明細書中記載される化合物は、マイボーム腺に直接作用して、リソソームの産生および脂質の蓄積、層状顆粒（ｌａｍｅｌｌａｒ  ｂｏｄｙ）の形成、ならびにマイボーム腺の全般的な成熟および分化を刺激する。理論により拘束されるものではないが、この刺激は、マイボーム腺の上皮細胞に直接誘導されるリン脂質を蓄積する状態（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ）から生じると考えられる。また予想外なことに、本明細書中記載される化合物が、アポトーシスを引き起こすことなくリン脂質を蓄積する状態を誘導することが発見された。ゲンタマイシンおよびアジスロマイシンなどの他の化合物は、リン脂質を蓄積する状態の誘導と同時にアポトーシスを伴う。
【０００８】
また、本明細書中記載される化合物は、マイボーム腺上皮細胞の分化を引き起こす際に有効であることが発見された。本明細書中記載される化合物は、マイボーム腺の機能不全および様々なドライアイ疾患の治療に有用である。対照的に、大部分の他のマクロライドおよびケトライド、たとえばエリスロマイシン、クラリスロマイシン、セスロマイシン、およびテリスロマイシンは、臨床的に有意なマイボーム腺の分化をもたらさない。
【０００９】
マイボーム腺は、瞼板腺としても知られている、眼瞼板の中の眼瞼の縁にある特定の種類の皮脂分泌腺である。マイボーム腺は、マイバムという、眼の涙膜の蒸発を防止する油状の物質の供給に寄与している。またマイバムは、涙が頬へこぼれることを防止することにより、油状物質のある縁と眼球との間に涙を捕捉し、また、眼を閉じる際に瞼が気密な密閉をなすようにする。上眼瞼に約５０個の腺および下眼瞼に２５個の腺が存在する。通常、マイボーム腺は、マイバムと称され全分泌の様式で外側の管に分泌され、最終的に眼の表面に放出される、リソソームに蓄積する豊富な脂質を産生する。マイバムは、角膜に明瞭な眼の表面を提供し、細菌のコロニー形成を妨害し、涙が溢れ出すことを妨げる。またマイバムは、涙膜の安定性を促進し、涙膜の蒸発を予防することにより、眼の表面の健康状態に重要な役割を果たしている。
【００１０】
マイボーム腺機能不全は、多くの場合、他と比較して一般的な眼の病態の１つであるドライアイの原因となる。またこれは、眼瞼炎の一因となり得る。マイボーム腺の炎症は、マイボーム腺炎、マイボーム腺機能不全、または後眼瞼炎（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｂｌｅｐｈａｒｉｔｉｓ）としても知られており、粘度の高いろう状の分泌物によるマイボーム腺の閉塞をもたらす。ドライアイをもたらすことに加え、このようなろう状分泌物による閉塞物は、細菌のリパーゼにより分解され、遊離脂肪酸の形成をもたらし、眼をさらに刺激し、ドライアイの状態を悪化させる可能性がある。マイボーム腺機能不全は、点状角膜症をもたらし得る。マイボーム腺機能不全は、大抵女性に多くみられ、女性のドライアイ疾患の主因とみなされている。
【００１１】
マイボーム腺機能不全は、主に末端の管の上皮の超角質化（ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）および分泌物の質の低下によりもたらされ、腺性の管の嚢状拡張、腺房細胞死、および脂質の欠乏症をもたらす。この最終的な結果が、ドライアイ疾患であり、涙膜の高浸透圧症と眼表面のストレスとの悪循環を特徴とし、眼に対して摩擦、炎症、および損傷の増大をもたらす。
【００１２】
乾性角結膜炎（ＫＣＳ）は、ドライアイ症候群（ＤＥＳ）または乾性角膜炎とも呼ばれている、眼の乾燥により引き起こされる眼疾患であり、同様に、涙膜産生の低下または涙膜の蒸発の増大のいずれかにより引き起こされる。ＫＣＳおよびＤＥＳは、ヒトおよび他の動物の一部で発症する。ＫＣＳは、他と比較して一般的な眼の疾患であり、人口の５〜６％が罹患している。有症率は、閉経後の女性では６〜１０％まで上昇し、高齢者では３４％程度に高くなり得る。ドライアイを罹患した患者の大部分は、長期間影響しない軽度の刺激を経験している。しかしながら、この症状を治療しないままにするかまたはこの症状が重篤となる場合、当該症状は、眼への損傷を引き起こし得る合併症をもたらすことにより、視力障害、場合によっては失明をもたらす可能性がある。
【００１３】
さらに、長期間のドライアイは、眼の表面に微細なすり傷（ａｂｒａｓｉｏｎ）の形成をもたらす可能性がある。進行した症例では、上皮は、扁平上皮化生とゴブレット細胞の喪失とを含む病的な変化を経る。さらにより重篤な症例では、角膜表面の肥厚、角膜びらん、点状角膜症、上皮の欠損、角膜潰瘍（無菌型および感染型）、角膜の血管新生、角膜の瘢痕、角膜の薄化、およびさらには角膜の穿孔が、起こり得る。
【００１４】
予想外なことに、本明細書において、トリアゾール含有のマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬、ならびにそれらのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連の化合物が、眼に局所投与され得ることが発見された。また本明細書において、トリアゾール含有のマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬、ならびにそれらのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連する化合物は、投与が１日に１回（ｑ．ｄ．）であってもよく、このような投与がドライアイ疾患の治療に有効であることが発見された。また、トリアゾール含有のマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬、ならびにそれらのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連する化合物は、有効な抗炎症性の作用物質であり、よって、ドライアイ疾患の炎症性の態様の治療に有効であることが発見された。また本明細書において、トリアゾール含有のマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬、ならびにそれらのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連する化合物は、迅速な角膜への浸透を経ることにより、バイオアベイラビリティの予期せぬ改善をもたらすことが発見された。大部分の点眼薬は、各点眼薬の約９５％が１時間以内に消失する鼻涙のドレナージを介して、眼の表面からの迅速なクリアランスを経ることが報告されている。迅速な角膜への浸透は、投与に影響する流涙などのクリアランス機構を少なくするため、投与レジメンの頻度を少なくする。また本明細書において、本明細書中記載される化合物は、標的組織において長い半減期を呈することが発見された。また本明細書において、トリアゾール含有のマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬、ならびにそれらのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連の化合物は、局所投与する際に眼の組織に臨床的に有意な刺激を引き起こさないことが発見された。また本明細書において、トリアゾール含有のマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬、ならびにそれらのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連の化合物は、長期間の保管中であっても高い溶液安定性を呈することが発見された。また本明細書において、トリアゾール含有のマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬、ならびにそれらのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連の化合物は、疾患状態にある組織において他と比較して著しく高い濃度を呈することが発見された。また本明細書において、トリアゾール含有のマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬、ならびにそれらのフルオロ誘導体、たとえばソリスロマイシンおよび関連の化合物は、従来の抗菌薬よりも、低いｐＨで実質的に高い抗菌作用を呈することが発見された。本明細書において、涙腺の状態は他の組織よりも酸性であり得、よって有効な治療は、ｐＨが低い場合に効力を失う化合物により効果が落ちるであろうことが認識されている。また、本明細書において、炎症は、罹患した組織を他の組織よりも酸性にし得、よって有効な治療は、ｐＨが低いと効力を失う化合物によって効果が落ちるであろうことが認識されている。
【００１５】
本明細書中参照により組み込まれる国際特許出願公開番号第２００４／０８０３９１号は、トリアゾール含有でありマクロライド系およびケトライド系の抗菌薬のファミリーを記載する。これら抗菌薬の例として、式：
【化１】
2020511445.tif 000002
（式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
ＢはＣ０〜Ｃ１０アルキレンであり、またはＢはＣ２〜Ｃ１０アルケニレンであり、またはＢはＣ２〜Ｃ１０アルキニレンであり、またはＢはＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり；
Ｃは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい）
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグがある。
【００１６】
これら化合物のさらなる例として、ＣＡＳ登録番号７６０９８１−８３−７であり、ソリスロマイシンまたはＳｏｌｉとしても知られており、以下の構造：
【化２】
2020511445.tif 000003
を有する、ＣＥＭ−１０１、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグがある。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
本明細書中記載される発明の例示的な一実施形態では、ドライアイ疾患を治療するための、化合物、組成物、製剤、キット、および方法、ならびにそれらの使用が、本明細書中に記載されている。
【００１８】
別の実施形態では、細菌性および炎症性の構成要素の両方を有する眼疾患を含む、眼の疾患を治療するための、化合物、組成物、および方法が、本明細書中に記載されている。
【００１９】
本明細書中記載される化合物、組成物、製剤、および方法により治療可能な例示的な眼疾患として、たとえば眼瞼、眼瞼下、結膜などの炎症性の病態、炎症性結膜炎、炎症性眼瞼炎、後眼瞼炎、および前眼瞼炎を含む眼瞼炎、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、涙機能障害症候群（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｔｅａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、流涙性角結膜炎（ｌａｃｒｉｍａｌ  ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）、蒸発性涙欠乏症、涙液欠乏症、およびＬＡＳＩＫ誘導性神経栄養性上皮症（ＬＮＥ：ＬＡＳＩＫ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｐａｔｈｙ）などが挙げられる。
【００２０】
Ｓｏｌｉならびに関連するトリアゾール含有のマクロライドおよびケトライドは、肺炎レンサ球菌に対して強力な活性を示すこと、市中感染型のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡ−ＭＲＳＡ）、腸球菌、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）に対する広いスペクトラムの活性を有すること、およびマラリアの動物モデルに有効性を示すことを含む、薬物耐性菌株に対する活性を保持する非常に強力な化合物である。またこれらは、レジネラ（Ｌｅｇｉｎｅｌｌａ）、マイコプラズマ、およびウレアプラズマなどの異型の細菌に対して有効であり、尿生殖器感染症を引き起こす淋菌および他の生物に対して有効である。Ｓｏｌｉは、多くの場合アジスロマイシンより８〜１６倍効力が高く、アジスロマイシン耐性菌株に対して有効であることが観察されている。理論により拘束されるものではないが、本明細書において、耐性菌株に対するＳｏｌｉおよび関連する化合物の活性は、市販のマクロライドでは細菌のリボソーム上の１つまたは２つの部位に結合するのに対して、細菌のリボソーム上の３つの部位に結合する特性により、駆動され得ると考えられる。
【００２１】
別の実施形態では、本明細書中記載される組成物は、以下の、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）を含むコリネバクテリウム属、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、黄色ブドウ球菌、ＣＡ−ＭＲＳＡ、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイコプラズマ・ニューモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、淋菌、ペプトストレプトコッカス属、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、ビリダンスレンサ球菌（Ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｇｒｏｕｐ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ストレプトコッカス・ミティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｂ群溶血連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、レンサ球菌（Ｃ群、Ｆ群、Ｇ群）などの病原菌のうちの１つ以上に対して有効である。
【００２２】
別の実施形態では、眼の表面への直接的な局所投与に適した医薬組成物であって、トリアゾール含有のマクロライドおよびケトライドおよびフルオロケトライド、たとえばＳｏｌｉおよび関連する化合物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む、医薬組成物が記載される。別の実施形態では、本化合物は、トリアゾール含有のフルオロケトライドである。別の実施形態では、本組成物は、濃縮物である。別の実施形態では、本組成物はさらに、１つ以上の酸性化剤を含む。別の実施形態では、本組成物はさらに、１つ以上アルカリ化剤を含む。別の実施形態では、本組成物はさらに、１つ以上の水性の希釈剤を含む。別の実施形態では、本組成物はさらに、１つ以上の安定化剤を含む。別の実施形態では、本組成物はさらに、１つ以上の抗酸化剤を含む。別の実施形態では、本組成物はさらに、１つ以上の賦形剤を含む。別の実施形態では、本組成物はさらに、１つ以上の緩衝剤を含む。
【００２３】
本発明のいくつかの例示的な実施形態を、以下の付記項により記載する。
【００２４】
１．宿主動物の１つ以上のドライアイ疾患を治療するための方法であって、前記方法が、式
【化３】
2020511445.tif 000004
（式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、またはＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり；
Ｃは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい）
の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物の有効量を前記宿主動物の眼に局所投与するステップを含む、方法。
【００２５】
２．宿主動物の１つ以上のドライアイ疾患を治療するための医薬の製造における、式
【化４】
2020511445.tif 000005
（式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、またはＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり；
Ｃは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい）
の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【００２６】
３．宿主動物の１つ以上のドライアイ疾患を治療するための医薬組成物であって、前記組成物が、式
【化５】
2020511445.tif 000006
（式中、
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニレン、またはＣ４〜Ｃ１０アルケニルアルキニレンであり；
Ｃは、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい）
の１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、医薬組成物。
【００２７】
４．１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００２８】
５．前記疾患が、乾性角結膜炎である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００２９】
６．前記疾患が、ドライアイ症候群である、先行する付記項いずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３０】
７．前記疾患が、乾性角膜炎である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３１】
８．前記疾患が、角結膜炎である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３２】
９．前記疾患が、眼瞼炎である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３３】
１０．前記疾患が、眼瞼結膜炎である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３４】
１１．Ａが、ＣＨ２である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３５】
１２．Ｂが、Ｃ０〜Ｃ１０アルキレン、またはＣ２〜Ｃ１０アルキレン、またはＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはＣ３〜Ｃ６アルキレン、またはＣ３〜Ｃ５アルキレン、Ｃ３〜Ｃ４アルキレン、またはＣ３アルキレンである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３６】
１３．Ｂが、式（ＣＨ２）ｎ（式中ｎは、２〜１０、２〜６、３〜６、３〜５、３〜４、４、または３から選択される整数である）である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３７】
１４．Ｃが、任意選択で置換されていてもよいアリールである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３８】
１５．Ｃが、置換されたアリールである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００３９】
１６．Ｃが、任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４０】
１７．Ｃが、置換されたヘテロアリールである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４１】
１８．Ｃが、置換されていないヘテロアリールである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４２】
１９．Ｃが、アミノアリール、またはそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４３】
２０．Ｃが、アミノアリールである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４４】
２１．Ｃが、アミドアリールである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４５】
２２．Ｃが、任意選択で置換されていてもよいフェニルである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４６】
２３．Ｃが、置換されたフェニルである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４７】
２４．Ｃが、アミノフェニルまたはそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４８】
２５．Ｃが、アミノフェニルである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００４９】
２６．Ｃが、アミドフェニルである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５０】
２７．Ｃが、３−アミノフェニルまたはそのアミノプロドラッグである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５１】
２８．Ｃが、３−アミノフェニルである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５２】
２９．Ｃが、３−アミドフェニルである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５３】
３０．Ｗが、水素である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５４】
３１．ＷがＦである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５５】
３２．Ｒ１０が、水素である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５６】
３３．Ｒ１０が、アシル、たとえば任意選択で置換されていてもよいアルキルアシル、またはアリールアシル、たとえば任意選択で置換されていてもよいベンゾイルもしくはベンゾイルである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５７】
３４．少なくとも１つの化合物が、ソリスロマイシンまたはその塩、または上記のいずれかのアミノプロドラッグである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。ソリスロマイシンの供給源は、溶液、懸濁液、または固体を含む任意の形態またはその混合物であり得ることが理解されている。固体の形態は、非晶質の形態または１つ以上の結晶の形態、またはそれらの混合物であり得る。例示的なソリスロマイシンの結晶の形態は、その開示が本明細書中参照により組み込まれている、国際特許公開公報第２０１１／１１９６０４号に記載されている。
【００５８】
３５．少なくとも１つの化合物が、ソリスロマイシンまたはその塩、たとえばその塩酸塩もしくは酒石酸塩である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００５９】
３６．少なくとも１つの化合物が、ソリスロマイシンまたはそのアミノ酸塩、たとえばそのアスパラギン酸、グルタミン酸、もしくはヒスチジンの塩である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００６０】
３７．少なくとも１つの化合物が、ソリスロマイシンである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００６１】
３８．少なくとも１つの担体が、水である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００６２】
３９．少なくとも１つの担体が、超純水である、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００６３】
４０．前記組成物が、ホウ酸またはその塩を含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、ホウ酸またはその塩は、約０．０２重量％〜約２．０重量％、約０．０５重量％〜約１．０重量％、約０．０５重量％〜約０．２５重量％、約０．１重量％〜約０．２重量％、約０．１重量％〜約０．１５重量％、または約０．１５重量％の範囲にある。本明細書において、ホウ酸およびその塩は、式（Ｉ）の化合物を含む製剤を安定させることが発見された。理論により拘束されるものではないが、本明細書では、ホウ酸およびその塩は、本化合物の酸化電位を減少させ得る錯体形成を介して、式（Ｉ）の化合物を含む製剤を安定化させると考えられる。他の式（Ｉ）の化合物の製剤は、酸化により分解することが観察された。理論により拘束されるものではないが、本明細書では、酸化分解生成物はＮ−オキシドであると考えられる。
【００６４】
４１．前記組成物が、ＥＤＴＡまたはその塩などの金属キレート剤を含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、ＥＤＴＡまたはその塩などの金属キレート剤は、たとえば約０．０５重量％などの、約０．０１重量％〜約０．１重量％の範囲にある。予想外なことに、ホウ酸およびその塩とＥＤＴＡなどのキレート剤との混合物は、ホウ酸およびその塩を単独で使用する場合よりも良好に、本明細書中記載される製剤を安定化させることが発見された。観察された安定化の改善は、ＥＤＴＡまたはその塩などの金属キレート剤単独の使用が、陽性的または陰性的のどちらであっても、安定性に影響を与えるとは思われていないため、予想外なことである。
【００６５】
４２．前記組成物が、１つ以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルを含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、ＰＥＧエステルは、ＰＥＧ３５ヒマシ油などのＰＥＧヒマシ油、またはステアリン酸ＰＥＧ４０などのステアリン酸ＰＥＧ、または上記のいずれかの組み合わせから選択される。あるいは、ＰＥＧは、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３５ヒマシ油、もしくはステアリン酸ＰＥＧ４０、またはそれらの組み合わせからなるか、またはそれらから本質的になる。式（Ｉ）の化合物は、ｐＨの値が約４超の水系において限定された溶解度を有すること、および限定された溶解度は、ｐＨが中性に近づくと減少することが観測された。予想外なことに、ＰＥＧエステルは、式（Ｉ）の化合物を可溶化し、約１０ｍｇ／ｍＬである、少なくとも約１重量％の濃縮された溶液を提供することを発見した。
【００６６】
４３．前記組成物が、１種以上のＰＥＧエステルを、全体の約２０重量％、約１８重量％、約１６重量％、約１５重量％、約１４重量％、約１３重量％、約１２重量％、約１１重量％、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、または約７重量％、または約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１４重量％、約５重量％〜約１３重量％、約５重量％〜約１２重量％、約５重量％〜約１１重量％、または約５重量％〜約１０重量％の範囲で含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。あるいは、本組成物は、１種以上のＰＥＧエステルを、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１４重量％、約９重量％〜約１４重量％、約９重量％〜約１３重量％、約１０重量％〜約１３重量％、約１１重量％〜約１３重量％、約９重量％〜約１２重量％、約１０重量％〜約１２重量％、約１１重量％〜約１２重量％の範囲、または約１２重量％で含む。
【００６７】
４４．前記組成物が、２種以上のＰＥＧエステルを、合計して、先行する付記項から選択される量で含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、１種のＰＥＧエステルが飽和しており、もう１種のエステルが、不飽和であるか、ヒドロキシル化されているか、または不飽和かつヒドロキシル化されている。例として、飽和したＰＥＧエステル：他のＰＥＧエステルの比は、約５：１〜約１：５の範囲、約４：１〜約１：４の範囲、約３：１〜約１：３の範囲、約２：１〜約１：２の範囲、または約３：２〜約２：３の範囲にある。あるいは、飽和したＰＥＧエステル：他のＰＥＧエステルの比は、約５：１〜約１：１の範囲、約４：１〜約１：１の範囲、約３：１〜約１：１の範囲、約２：１〜約１：１の範囲、または約３：２〜約１：１の範囲にある。例として、ステアリン酸ＰＥＧまたはステアリン酸ＰＥＧ４０などの飽和したＰＥＧエステルの量は、ＰＥＧヒマシ油またはＰＥＧ３５ヒマシ油などの、不飽和であるか、ヒドロキシル化されているか、または不飽和かつヒドロキシル化されている他のＰＥＧエステルの量よりも多い。
【００６８】
４５．前記組成物が、等張化剤としても知られているオスモル濃度修正剤、たとえばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、マンニトール、スクロースなどを含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、オスモル濃度修正剤は、ＰＥＧなどである。例として、ＰＥＧが、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約０．１〜約１．９重量％、約０．１〜約１．５重量％、約０．５〜約１．５重量％、約０．８〜約１．２重量％、約０．９〜約１．１重量％、または約１重量％のＰＥＧの範囲で、含まれている。例として、ＰＥＧは、ＰＥＧ４００である。予想外なことに、特定のオスモル濃度修正剤が、本明細書中記載される製剤の安定性に負に影響するか、または式（Ｉ）の化合物の沈殿をもたらすことが発見された。例として、オスモル濃度修正剤は、ポロクサマーまたはシクロデキストリンではない。例として、本製剤は、生理的に許容されるオスモル濃度、たとえば約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２９０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。
【００６９】
予想外なことに、キサンタンガムおよび関連する化合物は、ソリスロマイシンと適合可能であり、他の粘度修正剤はこれよりも劣ることが、発見された。また予想外なことに、キサンタンガムなどの増粘剤を含む本明細書中記載される製剤が、眼瞼炎に付随して起こる細菌の過剰増殖などの、眼における片利共生的な細菌の過剰増殖に対してより著しい有効性を呈することが発見された。このような製剤は、眼瞼などの表面組織を含む関連組織に有効な曝露を示す。
【００７０】
４６．前記組成物が、キサンタンガムまたはその類縁体、たとえば限定するものではないが、ローカストビーンガム、陰イオン性の多糖類、グアーガムなどの増粘剤を含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、キサンタンガムは、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．８重量％、約０．１重量％〜約０．７重量％、約０．１重量％〜約０．６重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．４重量％、約０．１重量％〜約０．３重量％、または約０．３重量％、または約０．２重量％の範囲にある。本明細書において、キサンタンガムおよび化学的に関連する化合物は、式（Ｉ）の化合物を含む製剤を安定させ、また高い粘度を提供することが発見された。特定の増粘剤は、本明細書中記載される方法、使用、組成物、および／または製剤と適合性が低く、式（Ｉ）の化合物の不安定性および沈殿をもたらすことが観察された。たとえば、ポリカルボフィルおよびプルロニックは、本製剤の安定性に負に影響するか、または式（Ｉ）の化合物の沈殿を促進させる。例として、増粘剤は、ポリカルボフィル、ポリアクリレート、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポロクサマー、またはプルロニック、または上記の組み合わせを、実質的に含まないか、または含まない。
【００７１】
４７．前記組成物が、ヒアルロン酸またはその塩またはその類縁体などの増粘剤を含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、ヒアルロン酸またはその塩は、約０．０１重量％〜約２重量％、約０．１重量％〜約１重量％、約０．１重量％〜約０．８重量％、約０．１重量％〜約０．７重量％、約０．１重量％〜約０．６重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約０．４重量％、約０．１重量％〜約０．３重量％、または約０．２重量％の範囲にある。本明細書において、ヒアルロン酸およびその塩は、式（Ｉ）の化合物を含む製剤を安定させ、また粘度の増大を提供することが発見された。特定の増粘剤は、本明細書中記載される方法、使用、組成物、および／または製剤と適合性が低く、式（Ｉ）の化合物の不安定性および沈殿をもたらすことが観察された。
【００７２】
予想外なことに、ヒアルロン酸およびその塩は、ソリスロマイシンと適合可能であり、他の異なる化学物質由来の粘度修正剤は、適合性が低いことが発見された。
【００７３】
４８．前記組成物が、ポロクサマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を実質的に含まない、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００７４】
本明細書において、ヒアルロン酸は、式（Ｉ）の化合物を含む製剤を安定させ、また粘度の増大を提供することが発見された。他の従来の賦形剤は、本明細書中記載される方法、使用、組成物、および／または製剤に含まれる場合、式（Ｉ）の化合物の化学的な分解を加速させ、かつ／または式（Ｉ）の化合物の溶解度を下げるため、適合性が低い。
【００７５】
４９．前記組成物が、バッファーおよび／または酸性化剤を含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、バッファーは、クエン酸またはその塩もしくは水和物、または上記のいずれかの組み合わせを含む。例として、酸性化剤は、限定するものではないが、アスコルビン酸および／または酒石酸、またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、酸性化剤は、Ｌ−酒石酸などの酒石酸である。特定の緩衝剤は、本明細書中記載される方法、使用、組成物、および／または製剤と適合性が低く、式（Ｉ）の化合物の不安定性および／または沈殿をもたらすことが観察された。たとえば、リン酸塩は、本製剤の安定性に負に影響するか、または式（Ｉ）の化合物の沈殿を促進させる。例として、バッファーは、リン酸塩を実質的に含まないかまたは含まない。
【００７６】
５０．前記組成物が、保存剤を含む、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例示的な保存剤として、限定するものではないが、１種以上の塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。本明細書において、保存剤の量は可能な限り低くあるべきであることが理解されている。保存剤の例示的な量は、約０．１％未満、０．０２％未満、０．０１５％未満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．００６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未満、０．００１％未満などである。あるいは、保存剤を実質的に含まないかまたは含まない製剤が、本明細書中記載される。予想外なことに、本明細書中記載される製剤は、いずれの保存剤をも必要としないことが発見された。
【００７７】
５１．前記組成物が、塩化物を実質的に含まないかまたは含まない、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００７８】
５２．前記組成物が、プロピレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールを実質的に含まない、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００７９】
５３．前記組成物が、エタノールを実質的に含まない、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００８０】
５４．前記組成物が、ＰＶＰ、ポロクサマー１８８などのポロクサマー、および／またはアルキルアリールポリエーテルアルコール、たとえばチロキサポールを実質的に含まない、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００８１】
５５．前記組成物が、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３５ヒマシ油、ステアリン酸ＰＥＧ４０、超純水などからなる群から選択される賦形剤などの、過酸化物および／またはホルムアルデヒドを実質的に含まない賦形剤を含み、前記賦形剤が、過酸化物またはホルムアルデヒドを実質的に含まない、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００８２】
５６．式（Ｉ）の化合物が、約０．１〜約２．５重量パーセント、約０．２〜約２．０重量パーセント、約０．５〜約１．０または約０．５〜約１．１重量パーセント、約０．６〜約１．０または約０．６〜約１．１重量パーセント、約０．７〜約１．０または約０．７〜約１．１重量パーセント、約０．８〜約１．０または約０．８〜約１．１重量パーセント、約０．９〜約１．０、約０．９〜約１．１重量パーセント、または約１重量％の範囲の濃度で、前記組成物に存在する、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００８３】
５７．前記組成物が、たとえば窒素ガスまたはアルゴンガスなどの酸素を実質的に含まないまたは酸素を含まない気体で包囲されている、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。例として、先行する付記項のいずれか１項に記載の組成物または製剤は、約１０ｐｐｍ未満、約６ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、または４ｐｐｍ未満の溶解した酸素を含む。
【００８４】
５８．先行する付記項のいずれか一項に記載の方法で使用するための、先行する付記項のいずれか１項に記載の製剤または組成物を含み、説明書を含む、パッケージまたはキット。
【００８５】
５９．滴下器（ｄｒｏｐｐｅｒ）などのアプリケーターをさらに含む、付記項５８に記載のパッケージまたはキット。例として、滴下器は、約２０〜約４０ｍｇ、または約２５〜約３５ｍｇの滴下を提供する。
【００８６】
６０．１日１回の投与に適した、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、組成物、またはキット。
【００８７】
６１．前記宿主動物がヒトである、先行する付記項のいずれか１項に記載の方法、使用、または組成物。
【００８８】
上記の付記項の集合の記載において、可能性のある全ての特性の組み合わせ、ならびに可能性のある全ての亜属および下位の組み合わせが記載されていることを理解されたい。さらに、上記の付記項および実施形態は、それぞれ、可能性のある全ての組み合わせにて、本明細書中記載される他のいずれかの実施形態と組み合わせられ得ることを理解されたい。
【００８９】
本明細書中記載される化合物の供給源は、様々な供給源由来であることを理解されたい。特定のソリスロマイシンに関しては、本明細書中記載される組成物は、非晶質または結晶性の物質から調製されてもよく、いずれの場合でも、塩の形態、水和物、溶媒和物などであり得る。ソリスロマイシンなどの本化合物の供給源の純度を考慮すべきであることを理解されたい。本明細書中記載される化合物、たとえばソリスロマイシンの例示的な塩の形態として、限定するものではないが、ＨＣｌ、酒石酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩などが挙げられる。
【００９０】
ＣＥＭ−１０１およびＯＰ−１０６８としても知られている、ソリスロマイシンを含む本明細書中記載される化合物は、国際特許公開公報第２００４／０８０３９１号、同２００９／０５５５５７号、米国特許公開公報第２０１３００６６０５６号、国際特許公開公報第２０１１／１４６８２９号に記載される通り調製されてもよく、または他の従来の手法、もしくは記載済みの手法もしくは既知の手法のうちの１つに類似する手法により調製されていてもよい。
【００９１】
別の実施形態では、本組成物は、限定するものではないが、１つ以上のアミノ酸、たとえばヒスチジンもしくはその塩、グルタミン酸もしくはその塩、またはアスパラギン酸もしくはその塩、およびそれらのいずれかの組み合わせから選択される１つ以上の成分を含む。
【００９２】
別の実施形態では、本組成物は、限定するものではないが、グリシンもしくはその塩、１つ以上のカルボン酸、たとえば酒石酸もしくはその塩、酢酸もしくはその塩、クエン酸もしくはその塩もしくは水和物、または乳酸もしくはその塩など、１つ以上の糖類、炭化水素、またはマンニトールなどのポリヒドロキシ化合物、およびそれらの組み合わせから選択される１つ以上の成分を含む。
【００９３】
予想外なことに、０．２μｍのＰＥＳフィルター膜を用いる、０．６、０．３、および０．１５％（ｗ／ｗ）の範囲のキサンタンガム水溶液の滅菌ろ過は困難であることが発見されていた。予想外なことに、塩、たとえばクエン酸塩を含むキサンタンガム溶液は、０．２μｍのＰＥＳフィルター膜を介してろ過できることが発見された。
【００９４】
別の実施形態では、本組成物は、アルカリ化剤が、限定するものではないが、水酸化ナトリウムなどを含む組成物である。
【００９５】
別の実施形態では、本組成物のｐＨは、約４以上である。別の実施形態では、本組成物のｐＨは、約４．５以上である。別の実施形態では、本組成物のｐＨは、約８以下、約７以下、約６．５以下、または約６以下である。別の実施形態では、本組成物のｐＨは、約４〜約６．５である。別の実施形態では、本組成物のｐＨは、約４．５〜約６．５、約５〜約６．５、約５．５〜約６．５、または約５．７〜約６．３である。アルカリ化剤の相対量は、酸性化剤の量、または式（Ｉ）の化合物の酸性化剤に対する比に応じて変化し得ることを理解されたい。本明細書において、最少量の緩衝剤が、低いｐＨを含む製剤に使用され得ることを理解されたい。
【００９６】
本明細書中使用される場合、用語「約」は、例として、本明細書中記載されるパラメータまたは値に関して、±０．３、±０．２、または±０．１の範囲を表す。
【００９７】
本明細書中使用される場合、用語「約」は、例として、本明細書中記載されるパラメータまたは値に関して、±１５％、±１０％、±７．５％、±５％、±２．５％、または±１％の範囲を表す。
【００９８】
別の実施形態では、本明細書中記載される組成物は、低粘度を呈する。抗菌薬が、有効性のため、または組織へ吸着させるため、または流涙による損失を少なくするために、眼の組織へ十分長い滞留時間を有することを確保するために、高い粘度が必要であることが報告されている。しかしながら、報告によると、このような粘稠性のある溶液は、患者のコンプライアンスに負の影響を与えてきた。予想外なことに、本明細書中記載される組成物は、迅速に組織に浸透することにより、粘稠性の高い液剤が必要ではないことが見いだされた。
【００９９】
例として、粘度は、約２００ｃＰ〜約２２００ｃＰ、または約４００ｃＰ〜約２２００ｃＰ、または約６００ｃＰ〜約２２００ｃＰ、または約６００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、または約８００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、または約１０００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、または約１１００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、または約１２００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、または約１２００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、または約１３００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、または約１４００ｃＰ〜約２０００ｃＰ、または約１５００ｃＰ〜約２０００ｃＰの、高い範囲にある。あるいは、粘度は、約１０ｃＰ〜約１０００ｃＰ、または約１０ｃＰ〜約８００ｃＰ、または約１０ｃＰ〜約６００ｃＰ、または約１０ｃＰ〜約４００ｃＰ、または約１００ｃＰ〜約４００ｃＰ、または約２００ｃＰ〜約４００ｃＰ、または約３００ｃＰ〜約４００ｃＰの、中程度の範囲にある。あるいは粘度は、約１ｃＰ〜約１００ｃＰ、または約１ｃＰ〜約８０ｃＰ、または約１ｃＰ〜約６０ｃＰ、または約１ｃＰ〜約４０ｃＰ、または約１ｃＰ〜約２０ｃＰ、または約１ｃＰ〜約１０ｃＰ、または約１ｃＰ〜約５ｃＰの、低い範囲にある。
【０１００】
本明細書において、従来のマクロライドは、低いｐＨで、本明細書中記載される化合物よりも保存性の有効期間が短いことが発見された。理論により拘束されるものではないが、本明細書において、短い保存有効期間は、クラジノースの糖の損失によるものであり得ると考えられる。
【０１０１】
別の実施形態では、本明細書中の組成物は、抗酸化剤をさらに含む組成物である。一実施形態では、この抗酸化剤は、１−チオグリセロール（モノチオグリセロールまたはＭＴＧとも呼ばれる）である。一実施形態では、抗酸化剤の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬである。
【０１０２】
別の実施形態では、本組成物は、安定化剤を含む。例示的な安定化剤として、抗酸化剤、キレート剤など、たとえば限定するものではないが、アスコルビン酸、システイン、グルタチオン、亜硫酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｓｕｌｐｈｉｔｅ）、ピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｐｈｉｔｅ）などが挙げられる。抗酸化剤を含む安定化剤の例示的な濃度は、限定するものではないが、０．０５％、０．１５％、０．２５％、０．５％、および１．０％などを含む。ＥＤＴＡを除く追加的な抗酸化剤の例示的なレベルは、限定するものではないが、０．２５％、０．５％、および１．０％などを含む。
【０１０３】
別の実施形態では、本組成物は、光−酸化安定化剤などの、光安定化剤を含む。
【０１０４】
別の実施形態では、本明細書中の組成物は、界面活性剤をさらに含む組成物である。例示的な界面活性剤として、限定するものではないが、Ｔｗｅｅｎ８０など、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、マクロゴール４０００、レシチン、スクロースエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ビタミンＥおよび／または１つ以上のビタミンＥ誘導体、たとえばｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート（ＴＰＧＳ）などが、挙げられる。界面活性剤の濃度は、例として、０．００１％〜約０．５％である。
【０１０５】
一実施形態では、本明細書中記載される医薬組成物は、直接投与される。別の実施形態では、本明細書中記載される医薬組成物は、さらなる希釈後に投与される。
【０１０６】
さらなる実施形態は、本明細書中記載されるような局所的な眼への投与に適した医薬組成物の治療上有効量を含む、単回投与または複数回投与用の薬学的なユニットドーズ（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）である。
【０１０７】
別の実施形態では、本明細書中記載されるプロセスは、本製剤を滅菌するステップを含む。滅菌処理は、限定するものではないが、γ線照射などの放射線処理、約１００℃〜約１２５℃、または約１２１℃の温度でのオートクレーブなどのオートクレーブ（最終的な滅菌）、ろ過による滅菌、たとえばＳＵＰＯＲ膜フィルター（０．２μｍ）−親水性ポリエーテルスルホン、ＤＵＲＡＰＯＲＥ膜フィルター（０．２２μｍ）−ポリビニリデンフロリド（親水性）、ＮＹＬＯＮ膜フィルター（０．２μｍ）−親水性ナイロンなどを使用したろ過などのろ過による滅菌などを含む、いずれかの従来の処理ステップにより、達成され得る。
【０１０８】
理論により拘束されるものではないが、本明細書において、賦形剤は、増量剤、オスモル濃度調節剤、浸透圧調節剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、および／または凍結保護物質として機能し得ることが理解される。
【０１０９】
さらなる実施形態は、本明細書中記載される組成物の治療上有効量を含む薬学的なユニットドーズを含み、任意選択で本医薬組成物の希釈のためのビヒクルをさらに含む、キットを含む。別の態様では、本キットは、使用説明書を含み得る。例示的な１つのキットでは、Ｓｏｌｉまたは本明細書中記載される他の化合物が、単回用量もしくは複数回用量、または複数回用量の濃縮物として存在する。この濃縮物は、直接投与され得るか、またはあるいは、投与用の希釈剤にさらに希釈されることが認識されている。
【０１１０】
ソリスロマイシンおよび本明細書中記載される他の化合物は、７未満のｐＨを有する組成物および製剤においてプロトン化し得ることを理解されたい。よって、ソリスロマイシンおよび／または本明細書中記載される他の化合物を含む、本明細書中記載の方法、使用、組成物、および製剤は、上記のそれぞれのプロトン化した形態をも含むことが理解される。
【０１１１】
本明細書中記載される場合、用語「アルキル」は、任意選択で分岐していてもよい炭素原子の鎖を含む。本明細書中記載される場合、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、任意選択で分岐していてもよく、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、炭素原子の鎖を含む。またアルキニルは、１つ以上の二重結合を含み得ることが理解されている。さらに、特定の実施形態では、アルキルは、好適には、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含む、限定した長さであることを理解されている。例として、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含む、このような特に限定された長さのアルキル基は、より低次のアルキルを表し得る。さらに、特定の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルは、それぞれ好適には、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含む限定した長さであり得ることが理解されている。例として、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含む、このような特に限定された長さのアルケニル基および／またはアルキニル基は、より低次のアルケニルおよび／またはアルキニルを表し得る。本明細書において、アルキル基、アルケニル基、および／またはアルキニル基が短いほど、本化合物に対して親油性が少なくなり得、よって、異なる薬物動態の事象を有することが認識されている。本明細書中記載される発明の実施形態では、各場合において、アルキルの記載は、本明細書中定義されるアルキルおよび任意選択でより低次のアルキルを表すことを理解されたい。本明細書中記載される発明の実施形態では、各場合において、アルケニルの記載は、本明細書中定義されるアルケニルおよび任意選択でより低次のアルケニルを表すことを理解されたい。本明細書中記載される発明の実施形態では、各場合において、アルキニルの記載は、本明細書中定義されるアルキニルおよび任意選択でより低次のアルキニルを表すことを理解されたい。例示的なアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基として、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、ならびに、１つ以上の二重結合および／もしくは三重結合を含む対応する基、またはそれらの組み合わせがある。
【０１１２】
本明細書中使用される場合、用語「アルキレン」は、任意選択で分岐していてもよい、二価の炭素原子の鎖を含む。本明細書中使用される場合、用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、任意選択で分岐していてもよく、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、二価の炭素原子の鎖を含む。またアルキニレンは、１つ以上の二重結合を含み得ることを理解されたい。さらに、特定の実施形態では、アルキレンは、好適には、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含む、限定した長さであることを理解されたい。例として、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含む、このような特に限定した長さのアルキレン基は、より低次のアルキレンを表し得る。さらに、特定の実施形態では、アルケニレンおよび／またはアルキニレンは、それぞれ好適には、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含む、限定した長さであり得ることを理解されたい。例として、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含む、このような特に限定した長さのアルケニレン基および／またはアルキニレン基は、より低次のアルケニレンおよび／またはアルキニレンを表し得る。本明細書において、アルキレン基、アルケニレン基、および／またはアルキニレン基が短いほど、本化合物に対して親油性が少なくなり得、よって異なる薬物動態の事象を有することが認識されている。本明細書中記載される発明の実施形態では、各場合においてアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンの記載は、本明細書中定義されるアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、ならびに任意選択でより低次のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを表すことを理解されたい。例示的なアルキル基として、限定するものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、へプチレン、オクチレンなどがある。
【０１１３】
本明細書中使用される場合、用語「シクロアルキル」は、任意選択で分岐していてもよく、鎖の少なくとも一部が環状である、炭素原子の鎖を含む。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは、多環式であり得ることを理解されたい。例示的なシクロアルキルとして、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエタ−２−イル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書中使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、任意選択で分岐していてもよく、少なくとも１つの二重結合を含み、鎖の少なくとも一部が環状である、炭素原子の鎖を含む。１つ以上の二重結合が、シクロアルケニルの環状部分および／またはシクロアルケニルの非環状部分にあってもよいことを理解されたい。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは、それぞれシクロアルケニルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であり得ることを理解されたい。例示的なシクロアルケニルとして、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖が、好適には、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ５〜Ｃ６を含む限定した長さであることを理解されたい。本明細書において、それぞれシクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するアルキル鎖および／またはアルケニル鎖が短いほど、本化合物に対して親油性が少なくなり得、よって、異なる薬物動態的事象を有するであろうことが認識されている。
【０１１４】
本明細書中使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、任意選択で分岐していてもよい、原子の鎖を含む。例示的なヘテロ原子として、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。特定のバリエーションでは、例示的なヘテロ原子はまた、リンおよびセレンを含む。本明細書中使用される場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含む用語「シクロヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルなどの、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、任意に分岐していてもよく、少なくとも鎖の一部が環状である、原子の鎖を含む。例示的なヘテロ原子として、窒素、酸素、および硫黄が挙げられる。特定のバリエーションでは、例示的なヘテロ原子はまた、リンおよびセレンを含む。例示的なシクロヘテロアルキルとして、限定するものではないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【０１１５】
本明細書中使用される場合、用語「アリール」は、それぞれが任意選択で置換されていてもよい、単環式および多環式の芳香族の炭素環基を含む。本明細書中記載される例示的な芳香族の炭素環基として、限定するものではないが、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書中使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、それぞれが任意選択で置換されていてもよい、芳香族の複素環基を含む。例示的な芳香族の複素環基として、限定するものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。
【０１１６】
本明細書中使用される場合、用語「アミノ」は、ＮＨ２基、アルキルアミノ基、およびジアルキルアミノ基（ジアルキルアミノにおける２つのアルキル基は、同じかまたは異なっていてもよい）、すなわちアルキルアルキルアミノ基を含む。例として、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを含む。さらに、アミノが、別の用語を修飾するか、またはそれにより修飾される場合、たとえばアミノアルキルまたはアシルアミノなどは、上記の用語アミノのバリエーションが、用語アミノの中に含まれていることを理解されたい。例として、アミノアルキルは、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。例として、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。
【０１１７】
本明細書中使用される場合、用語「アミノおよびその誘導体」は、本明細書中記載されるアミノ、およびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを含み、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい。また用語「アミノ誘導体」は、尿素、カルバメートなどを含む。
【０１１８】
本明細書中使用される場合、用語「ヒドロキシおよびその誘導体」は、ＯＨ、およびアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどを含み、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい。また用語「ヒドロキシ誘導体」は、カルバメートなどを含む。
【０１１９】
本明細書中使用される場合、用語「チオおよびその誘導体」は、ＳＨ、およびアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを含み、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい。また、用語「チオ誘導体」は、チオカルバメートなどを含む。
【０１２０】
本明細書中使用される場合、用語「アシル」は、ホルミル、およびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを含み、これらはそれぞれ任意選択で置換されていてもよい。
【０１２１】
本明細書中使用される場合、用語「カルボン酸およびその誘導体」は、ＣＯ２Ｈ基およびその塩、ならびにそれらのエステルおよびアミド、ならびにＣＮを含む。
【０１２２】
本明細書中使用される場合、用語「スルホン酸またはその誘導体」は、ＳＯ３Ｈおよびその塩、ならびにそれらのエステルおよびアミドを含む。
【０１２３】
用語「任意選択で置換されていてもよい」は、本明細書中使用される場合、任意選択で置換されていてもよいラジカルにある１つ以上の水素原子の他の官能基との交換を含む。例として、このような他の官能基として、限定するものではないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられる。例として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれかが、任意選択で置換されていてもよい。
【０１２４】
本明細書中使用される場合、用語「任意選択で置換されていてもよいアリール」および「任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール」は、任意選択で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールにある水素原子の他の官能基との交換を含む。このような他の官能基は、例として、限定するものではないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などを含む。例として、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれかが、任意選択で置換されていてもよい。
【０１２５】
例示的な置換基として、限定するものではないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺｘ（式中ｘは、０〜６の整数であり、Ｚｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意選択で置換されていてもよいアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選択されるか；またはＺｘは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、各事象において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）から選択される）が、挙げられる。
【０１２６】
単糖（Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅまたはｓｉｍｐｌｅ  ｓｕｇａｒ）は、１つのポリヒドロキシアルデヒド単位またはポリヒドロキシケトン単位からなる。代表的な単糖として、単なる例として、ヘキソース、たとえばＤ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−フコースなど；Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノースなどのペントース、およびＤ−リブロースまたはＤ−フルクトースなどのケトースが挙げられる。二糖類は、グリコシド結合により結合した２つの単糖単位を含む。二糖類として、たとえば、スクロース、ラクトース、マルトース、セロビオースなどが挙げられる。オリゴ糖は、通常、グリコシド結合により結合した２〜１０個の単糖の単位を含む。
【０１２７】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中使用される場合、概して、生態系に投与される際に、１つ以上の自動的に起こる、化学反応、酵素により触媒される化学反応、および／または代謝的な化学反応、またはそれらの組み合わせの結果として、生物学的に有効な化合物をもたらすいずれかの化合物を表す。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、プロドラッグは、通常、酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生物学的化学物質、またはｉｎ  ｖｉｖｏにおける他のプロセスにより反応がもたらされ、より薬理学的に有効な医薬を遊離または再生成させる。この活性化は、内在性の宿主の酵素、またはプロドラッグの投与の前、直後、もしくは最中に宿主に投与される非内在性の酵素の作用を介して起こり得る。プロドラッグは、好適には、目的の送達、安全性、安定性などの目標が達成されるとすぐに元の医薬に変換され、続いて、放出されたプロドラッグを形成する基の残存物の迅速な排除がその後行われることが認識されている。
【０１２８】
プロドラッグは、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２など、最終的にｉｎ  ｖｉｖｏで切断する基を本化合物に存在する１つ以上の官能基に結合させることにより、本明細書中記載される化合物から調製され得る。例示的なプロドラッグとして、限定するものではないが、カルボキシレートエステル（基が、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである）、ならびにヒドロキシル、チオール、およびアミンのエステル（結合する基が、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸、または硫酸である）が挙げられる。活性エステルとも呼ばれる例示的なエステルは、限定するものではないが、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アシルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなど；アルコキシカルボニルオキシアルキル基、たとえばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなど；ジアルキルアミノアルキル基（ジ−より低級のアルキルアミノアルキル基、たとえばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどを含む）；２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基、たとえば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルなど；およびラクトン基、たとえばフタリジル、ジメトキシフタリジルなどを含む。
【０１２９】
さらなる例示的なプロドラッグは、本明細書中記載される化合物の溶解度および／または安定性を増大させるように機能する、アミド基またはリン基などの化学的な部分を含む。アミノ基に関するさらなる例示的なプロドラッグは、限定するものではないが、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；任意選択で置換されていてもよいアロイル、たとえば置換されていないアロイル、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（これらはそれぞれ任意選択で１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）で置換されているアロイル；任意選択で置換されていてもよいアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイルおよび任意選択で置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル、たとえばアリールまたはヘテロアリールのラジカルが、置換されていないもの、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（これらはそれぞれ任意選択で１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）で置換されているもの；ならびに、ヘテロアリール部分にＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子とアルカノイル部分に２〜１０個の炭素原子とを有する任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールアルカノイル、たとえば、ヘテロアリールラジカルが、置換されていないもの、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（これらはそれぞれ任意選択で１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）で置換されているものを含む。示された基は例であり徹底したものではなく、従来のプロセスにより調製され得る。
【０１３０】
プロドラッグ自体は、有意な生物学的活性を有していなくてもよいが、代わりに、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与後に、１つ以上の自然に生じる化学反応、酵素により触媒される化学反応、および／または代謝的な化学反応、またはそれらの組み合わせを経て、生物学的に有効であるかまたは生物学的に有効な化合物の前駆体である本明細書中記載の化合物を産生させることが理解されている。しかしながら、場合により、プロドラッグは生物学的に有効であることが認識されている。また、プロドラッグは、多くの場合で、経口のバイオアベイラビリティ、薬力学的な半減期などの改善を介して、医薬の有効性または安全性を改善するように作用し得ることが認識されている。またプロドラッグは、単純に、望ましくない医薬の特性を遮蔽するか、または医薬の送達を向上させる基を含む、本明細書中記載の化合物の誘導体も表す。たとえば、本明細書中記載される１つ以上の化合物は、好適には遮断または最小限にされており、たとえば経口での医薬の吸収の低さ、部位特異性の喪失、化学的な不安定性、毒性、および不十分な患者の認容性（味の悪さ、臭い、注射部位の疼痛など）、およびその他などの、臨床的な医薬の使用において薬理学的、薬学的、または薬物動態的な障害となり得る、望ましくない特性を呈し得る。本明細書において、プロドラッグまたは可逆的な誘導体を使用する他の方策は、臨床的な医薬の使用の最適化に有用であり得ることが認識されている。
【０１３１】
本明細書中使用される場合、用語「組成物」は、一般に、特定の成分を特定の量で含むいずれかの生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的にもたらされるいずれかの生成物を表す。本明細書中記載される組成物は、単離した本明細書中記載される化合物、または本明細書中記載される化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、およびその他の形態から、調製され得ることを理解されたい。また、本組成物は、本明細書中記載される化合物の様々な非晶質、非晶質ではない物質、部分結晶性の物質、結晶体、および／または他の形態学的な形態から、調製され得ることを理解されたい。また、本組成物は、本明細書中記載される化合物の様々な水和物および／または溶媒和物から調製され得ることを理解されたい。よって、本明細書中記載される化合物を列挙するこのような医薬組成物は、本明細書中記載される化合物の様々な形態学的な形態、および／または溶媒和物もしくは水和物の形態のそれぞれまたはいずれかの組み合わせを含むことを、理解されたい。例として、組成物は、１つ以上の担体、希釈剤、および／または賦形剤を含み得る。本明細書中記載される化合物またはそれらを含む組成物は、本明細書中記載される方法に適したいずれかの従来の剤形において、治療上有効量で製剤化され得る。このような製剤を含む、本明細書中記載される化合物またはそれらを含む組成物は、本明細書中記載される方法のための幅広い様々な従来の手段、および既知の手法を利用する幅広い様々な投与形式（全般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  （２１ｓｔ  ｅｄ．，  ２００５）を参照）により、投与され得る。
【０１３２】
本明細書中記載される化合物の薬学的に許容される塩は、以下の例示的な酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（＋）、カンファー−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、ウンデシレン酸などのうちの１つ以上から、形成され得る。
【０１３３】
用語「有効量」および「治療上有効量」は、本明細書中使用される場合、治療される疾患または障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医学博士、または他の臨床医が試みる組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的な応答を誘発する、有効な化合物または薬学的な作用物質の量を表す。一態様では、治療上有効量は、何等かの医学的な処置に適用可能な合理的な便益／リスク比で疾患または疾患の症状を治療または緩和し得る量である。しかしながら、本明細書中記載される化合物および組成物の一日の総投与量は、正しい医学的な判断の範囲内で主治医により決定され得ることを理解されたい。いずれかの特定の患者に特に治療上有効な投与レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用または同時に使用される医薬；ならびに研究者、獣医、医学博士、または通常の技能を有する他の臨床医によく知られている同様の要因を含む、様々な要因に応じて変動するであろう。
【０１３４】
本明細書中記載される製剤は、房水、角膜、結膜、眼瞼、および涙を含む標的の眼の組織または領域において治療上有効な濃度を達成することが観察された。理論により拘束されるものではないが、本明細書において、涙、結膜、眼瞼、角膜、および房水における治療上有効な濃度は、結膜炎、新生児の結膜炎、失明に至るトラコーマ（ｂｌｉｎｄｉｎｇ  ｔｒａｃｈｏｍａ）などが併発し、かつ／または炎症が併発するドライアイ疾患を含む、ドライアイ疾患の治療に有効性を示すと考えられる。根底にある標的の生物に対して有効である、治療上有効な濃度は、ＣｍａｘまたはＡＵＣのいずれかにより達成されることを理解されたい。本明細書中記載される化合物および製剤は、予想外なことに、特に投与後１２時間であっても標的の組織における有意な濃度により、高いＡＵＣを示した。また、本明細書中記載される化合物および製剤は、予想外なことに、迅速な角膜への浸透を示した。本明細書中記載される製剤が眼に局所投与される場合、低い血漿中レベルまたは他の全身的なレベルが望ましいことを理解されたい。理論により拘束されるものではないが、本明細書において、涙に持続的に曝露することは、有効性の持続を表すと考えられる。さらに、添加後の後期の時点での濃度は、有効成分が、眼からの鼻涙のドレナージの間に洗い流される前に、高い濃度で標的の組織および細胞に入り、その後の侵入がゆっくりと持続していることを表す。この遅行型の放出は長い曝露時間を表し、また、有効成分に眼の表面を持続的に浸すことを表す。
【０１３５】
別の実施形態では、１つ以上のドライアイ疾患または１つ以上のドライアイ疾患に関連する障害の治療のための方法であって、Ｓｏｌｉまたは関連する化合物を含む局所投与に適した医薬組成物の治療上有効量をその必要のある対象に投与するステップを含む方法が、本明細書中に記載されている。
【０１３６】
別の実施形態では、１つ以上のドライアイ疾患または１つ以上のドライアイ疾患に関連する障害の治療のための、本明細書中記載されるＳｏｌｉまたは関連する化合物を含む局所投与に適した医薬組成物の使用が、本明細書中に記載されている。
【０１３７】
別の実施形態では、１つ以上のドライアイ疾患または１つ以上のドライアイ疾患に関連する障害の治療のための医薬の製造のための、本明細書中に記載されるＳｏｌｉまたは関連する化合物を含む局所投与に適した医薬組成物が、本明細書中に記載されている。
【０１３８】
別の実施形態では、上述の方法または使用は、対象が哺乳類、魚、トリ、または爬虫類である方法または使用である。別の実施形態として、対象が哺乳類である方法または使用を、提供する。別の実施形態として、対象がヒトである方法または使用を提供する。
【０１３９】
局所投与は、本明細書中記載される組成物の、眼の表面への直接的な使用を意味する。例示的な実施形態では、本組成物は、５〜１４日間、または５〜７日間、または約５日間の間の、１日あたりの単回用量（約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、約１ｍｇ〜約３ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の用量に相当）として、眼に直接使用される。一般に本明細書中に表されるこのような単回用量は、単眼のための量を意味することを理解されたい。
【０１４０】
本明細書中記載される方法、使用、組成物、および製剤の一部としての水に対して本明細書中なされる言及は、全般的に、使用に適した滅菌水、たとえば注射用の水、超純水などを表すことを理解されたい。
【０１４１】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をさらに例示する。しかしながら、以下の例示的な実施例は、本発明を限定すると解釈すべきでは全くない。本化合物および組成物の代替的な処方は、開示が本明細書中参照により組み込まれている国際特許出願公報第２０１８／０１８５２３号に記載されている。
【０１４２】
実施例
実施例．不死化させたヒトのマイボーム腺上皮細胞（ＨＭＧＥＣ）を、ビヒクルまたはＳｏｌｉなどの試験化合物（２、１０、または２０μｇ／ｍｌ）の存在下で、増殖条件（ケラチノサイト血清フリー培地：ＫＳＦＭ）または分化条件（ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％のウシ胎児血清）の下、１〜７日間培養する。陽性対照（上皮増殖因子および増殖ではウシの下垂体抽出物；分化ではＡｚｉ）ならびに陰性対照（培地のみ）が、実験に含まれている。さらなる詳細は、それぞれが本明細書中参照により組み込まれている、ＪＡＭＡ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １３２（２）：  ２２６−２２８  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １，  ２０１４）およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １−６  （２０１７）に記載されている。
【０１４３】
ＨＭＧＥＣを、細胞数、中性脂質含有量（ＬｉｐｉｄＴｏｘ）、およびリソソームの蓄積（ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ）に関して評価する。Ｓｏｌｉなどの本明細書中記載される化合物は、ＨＭＧＥＣにおいて中性脂質およびリソソームの蓄積の迅速かつ用量依存的な増加を誘導する。強力なリソソームの作用が、投与の初日に１０μｇ／ｍｌの用量のＳｏｌｉで観察され（相対刺激＝３０）、これら作用は、対照のグループと統計的に異なっている（相対刺激＝１３）（ｐ＜０．０１）。対照的に、１０μｇ／ｍｌのＡｚｉの投与は、３日目まで対照のグループと統計的に異なっていない（相対刺激＝１８）。ＨＭＧＥＣの分化に及ぼすＳｏｌｉおよびＡｚｉの作用は、３日間の培養後では類似していることが観察された。Ｓｏｌｉは、７日間の投与期間の間に、不必要なＨＭＧＥＣの増殖を引き起こさない。Ｓｏｌｉなどの本明細書中記載される化合物は、ＨＭＧＥＣの、リソソームおよび脂質の蓄積、ならびに分化に影響を与える。リソソームの出現に関するＳｏｌｉの作用は、Ａｚｉの作用よりも速い。他の細胞株を用いた関連の研究では、Ｓｏｌｉは、ホスホリパーゼの阻害について、ゲンタマイシンおよびアミカシンと比較可能なＩＣ５０を示し（１００μＭ）、これは他のマクロライドよりも少なくとも３倍良好である（Ａｚｉ、３００μＭ；Ｅｒｙ＞４００μＭ）。さらに、Ｓｏｌｉによるホスホリパーゼの阻害は、迅速な可逆性を有し、対してＡｚｉによる阻害は、投与停止後数日間変化しないままである。
【０１４４】
実施例．ウサギにおける眼の薬物動態を、数種類のＳｏｌｉの眼用製剤の局所投与後０．１〜２４時間での、涙、角膜、房水、結膜、および眼瞼におけるＳｏｌｉの濃度のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により、測定する。本明細書中記載される製剤は、標的の組織において組織への曝露が著しく、全身への曝露（血漿）は非常に少ない。Ｓｏｌｉは、角膜および眼の表面組織へ浸透し、投与後最大１２時間、眼の表面組織および涙において有効な眼内濃度および長期間持続するレベルをもたらす。
【表１】
2020511445.tif 000007
ＮＣ＝計算せず  ＰＫパラメータ値は、Ｃｍａｘではｎｇ／ｍＬおよびＡＵＣではｎｇ・ｈ／ｍＬで表されている。反復投与は、組織への蓄積をもたらさなかった。３日間の１日あたり３回の投与は、同等のＰＫ値を提供した。
【０１４５】
実施例．本明細書中記載される製剤は、最大１２時間、標的組織において治療に関連する濃度を維持している。予想外なことに、標的組織への曝露は、投与後１２時間持続したことが観察された。
【表２】
2020511445.tif 000008
【０１４６】
実施例．角膜への浸透性。角膜への浸透性は、従来のプロトコルを使用して決定する。簡潔に述べると、角膜への浸透性を、迅速に摘出したウシ（ｂｏｖｉｎｅ（ｃａｌｆ））の角膜において、通常ｎ＝３／グループにて、フランツセルの拡散装置（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を使用して決定する。迅速に摘出したウシの角膜を、グルタチオンおよびバッファーを含む水和溶液（ｈｙｄｒａｔｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）において使用するまで保存する。
【０１４７】
この装置は、所定の容量の製剤をピペッティングする上部のドナーチャンバーと、サンプリングサイドアームを備えるジャケット付レセプターセルとを備える。このドナーとレセプターセルとの間のジョイントは、上側に凸状であり、角膜の形状を模倣している。角膜は、角膜がドナーチャンバーに面するように、ボールジョイント（ｂａｌｌ  ｊｏｉｎｔ）上に配置される。この装置は、ドナーチャンバーおよびレセプターチャンバーを備えたセルの位置がしっかりと合うように固定されている。各セルは、温度制御されたセルホルダーのスロットの１つに配置されている。このセルホルダーは、個々の磁性式攪拌プレートを備える単一のユニットに搭載されている６つのインラインジャケット付セルからなり、各セルは、主要な系のウォータージャケットに接続している。このジャケットは、循環性の熱浴を使用して、実験期間の間３７℃に維持される。各レセプターセルは、５ｍＬのシンク溶液（ｓｉｎｋ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を保持し、各ドナーセルは、試験する製剤２００μＬを保持する。
【０１４８】
レセプター流体、たとえばｐＨ７のリン酸塩バッファー中１％のＨＰ−β−ＣＤを、ドナーセルのジョイント上に凸型のメニスカス（ｃｏｎｖｅｘ  ｍｅｎｉｓｃｕｓ）が存在するまで、シリンジを使用して各セルに添加する。この容量は記録される。角膜の重量を計測した後、これを、浸透部分を妨害する角膜の折れ曲がりまたは気泡がないことを確実にするように、１対のピンセットを使用してレセプター−ドナーのセルジョイントの上部に載置する。載置した後、ドナーセルのキャップを付け、金属のクリップを用いて所定の場所にロックする。
【０１４９】
試験サンプルを、較正したピペットを使用して各ドナーチャンバーへと２００μＬの製剤を入れることにより素早く連続して添加し、この時間を記録する。ドナーチャンバーおよびサンプリングアームを、パラフィルムまたは同等の物質（キャップ）で密閉して、有意な蒸発が起こらないようにする。１００μＬのピペットを使用して、２４時間にわたり２、４、６、７および２２時間目に、３００μＬのサンプルを各セルから回収し、ＨＰＬＣによる定量化のためＨＰＬＣバイアルに移す。
【０１５０】
流束（Ｆｌｕｘ）（Ｊ）は、単位時間当たりに膜を通過する試験化合物の量である。これは、質量／面積／時間の単位で提供される。流束は、式Ｊ＝Ｑ／（Ａ・ｔ）（式中、Ｑは、時間ｔ（分）に膜を通過する化合物の量（マイクログラム）であり、Ａは、曝露した膜の面積（ｃｍ２）である）により、計算できる。流束に関する単位は、重量（マイクログラム）／ｃｍ２／分である。拡散の完了後、角膜の重量を測定して、角膜において結合した試験化合物の量を決定し、各角膜の角膜厚を、ノギスを使用して拡散ポイントで（中心を）測定する。
【０１５１】
製剤化した化合物を、膜を介した化合物の横方向の拡散能に関して試験する。生体膜を介した拡散は、製剤の賦形剤、その物理的な状態（懸濁剤、液剤、エマルジョンなど）、およびそのｌｏｇＰと直接相関している。角膜を通ることを容易にするための理想的なｌｏｇＰは２〜３と報告されている。ｌｏｇＰ＞３である化合物では、通常化合物は、角膜の上皮にある脂質（ｌｉｐｉｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）に浸透し、親水性の角膜実質（ｓｔｒｏｍａ）により妨害されることとなる。眼瞼炎のような症状では、反復投与で達成される高い角膜中の濃度が、徐放システムのように作用する薬剤のデポーをもたらす。例として、ＣＥＭ１０１は、角膜および眼の組織で高い濃度をもたらす４．２のｌｏｇＰを有し、反復投与を行うと取り込みが増大する。
【０１５２】
実施例．ＣＥＭ１０１の浸透。製剤１および製剤２は両方とも、比較可能な安定した状態の拡散速度、および経時的に全体的に累加する薬剤を示した。製剤１および製剤２は両方とも、ｔ＝２２ｈにおいて、それぞれ９．２％および１２％の比較可能な角膜中濃度を示した。
【０１５３】
製剤１および製剤２は両方とも、それぞれ０．３３μｇ／ｃｍ２／分および０．４０μｇ／ｃｍ２／分の比較可能な流束を示した。さらに、これら製剤は、Ａｚａｓｉｔｅよりも速い角膜への浸透速度を示した。Ｓｏｌｉは、投与から１時間以内に、レセプター流体において治療上有効な濃度（≧１μｇ／ｍＬ）で観察された。対照的に、Ａｚａｓｉｔｅは、投与後４時間まで観察されなかった。
【０１５４】
実施例．本明細書中記載される化合物は、著しい細胞の取り込みおよび細胞内活性を呈する。理論により拘束されるものではないが、本明細書において、細胞内の濃度および組織での濃度が高いこと、および／または組織への取り込みの速度が速いことは、少なくとも部分的に、効力をより高めることに寄与していると考えられる。
【０１５５】
実施例．本明細書中記載される化合物は、ｑ．ｄ．または１日１回の投与に適合可能な、細胞内の局在化および組織分布および濃度を呈する。Ｓｏｌｉは、食菌されたリステリア・モノサイトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）に対して、アジスロマイシンより５０倍および１００倍効力が高かった。
【０１５６】
実施例．本明細書中記載される化合物は、幅広いｐＨ範囲にわたり、一定した活性を呈する。本明細書中記載される化合物は、血清の存在下で一定した活性を呈する。本明細書中記載される化合物は、低いタンパク質結合性を呈する。Ｓｏｌｉは、アジスロマイシン、テリスロマイシン、およびクラリスロマイシンなどの従来の化合物よりも幅広い範囲にわたりその効力を維持する。Ｓｏｌｉは、１０％の血清の存在下で、ＭＩＣがわずかに２倍のみ変化する。Ｓｏｌｉは、血漿において、低い、８６％のタンパク質の結合性を呈する。驚くべきことに、眼の表面において、タンパク質の結合性は、Ｓｏｌｉで観察されたＭＩＣがｉｎ  ｖｉｖｏでも観察されたことから重要ではないことが発見された。
【０１５７】
実施例．以下の製剤を記載する。
【表３】
2020511445.tif 000009
【０１５８】
各製剤は、約３２０〜約３３５ｍＯｓｍの範囲のオスモル濃度を有していた。
【０１５９】
実施例．本明細書中記載される製剤は、様々な粘度を有し得る。
【表４】
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【０１６０】
実施例．製剤の安定性。結果得られる製剤の保存安定性を測定するために、約５ｍＬのアリコートの完成した製剤を、窒素でパージしたＲｅｘａｍの１０ｍＬのＬＤＰＥボトルに移し、５℃および２５℃で保存する。Ｓｏｌｉおよび製剤の安定性を、０、および３ケ月、６ケ月、９カ月、および１２ケ月の時点で測定する。予想外なことに、ホウ酸を含む本明細書中記載される製剤は、複数の条件において、著しい長期間の保存安定性を呈することが見いだされた。各製剤１〜４は、５℃および２５℃にて、６ケ月間超安定であった。５℃では不純物の総量は、依然として２重量％をはるかに下回っていた。２５℃では、不純物の総量は、依然として３重量％をはるかに下回っていた。両方の温度にて、ソリスロマイシンのアッセイは、最初の値の１０％以内を良好に保持していた。
【０１６１】
実施例．本明細書中記載される製剤は、従来のウサギの眼の刺激試験において刺激作用を呈さない。従来の眼への曝露アッセイに従い、ウサギに、製剤１〜４をそれぞれ、３日間にわたり１日４回投与した。眼の赤み、不快感、または刺激作用の兆候は観察されなかった。
【０１６２】
実施例．０．５重量パーセントのＳｏｌｉの眼用液剤を、Ｓｏｌｉ５０ｇ（０．５重量％）、６７．０ｇ（０．６７重量パーセント）のホウ酸、２０．７ｇ（０．２０７重量パーセント）のホウ酸ナトリウム十水和物、１００ｇ（１．０重量パーセント）のグリセリン、１００ｇのポリエチレングリコール３００（１．０重量パーセント）、および０．４０ｇ（０．００４重量パーセント）のチメロサール（保存剤として）を、約８０００ｇの蒸留した脱イオン水に溶解することにより、調製する。ｐＨを、ＨＣｌおよびＮａＯＨで７．２に調節する。最終的なバッチ重量を、必要量の水を添加することにより、１０，０００ｇにする。最終的な溶液を、０．２ミクロンのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを介してろ過し、バイアルへとろ過する。
【０１６３】
実施例．以下の組成：１００．００に対してＳｏｌｉ  ３．５０、クロルブトールＢＰ０．５０、クエン酸一水和物０．１１７、クエン酸ナトリウム二水和物０．１１２、クエン酸ナトリウム１％溶液  十分量（ｑｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．８０，２９０６  ＵＳＰ  ４０００ｃｐｓ（滅菌性）水を、（ｗ／ｗ％として）調製する。クエン酸、クエン酸ナトリウム、およびクロルブトールＢＰを、水の総量の９５％に溶解し、溶液を滅菌した。Ｓｏｌｉを、大気温度にて、高いせん断力の混合器を使用して溶液に分散させる。あらかじめ滅菌したヒドロキシプロピルメチルセルロースを、この懸濁液に分散し、次に、約１５分間にわたり水和させる。１％の滅菌したクエン酸ナトリウム溶液でｐＨを４〜６に調節する。このゲルを、水で最終的な重量に調節して、全体を混合する。
【０１６４】
実施例．本明細書中記載される化合物は、強力な抗炎症活性を呈する。細胞．ヒトの単球細胞株Ｕ９３７は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）から入手した。ＣＯＰＤ患者由来のＰＢＭＣを、王立ブロンプトン病院（Ｂｒｏｍｐｔｏｎ  ｈｏｓｐｉｔａｌ）から入手し、ＡｃｃｕＳＰＩＮ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により分離した。細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％のＬ−グルタミンを補充した完全増殖培地（ＲＰＭＩ  １６４０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）において、５％のＣＯ２下の湿潤した大気にて３７℃で培養した。Ｕ９３７細胞を、完全増殖培地において４８時間ＰＭＡ（５０ｎｇ／ｍｌ）へ曝露させることにより、接着性のマクロファージ様の形態へと分化させた。細胞のバイアビリティを、トリパンブルー染色により顕微鏡を用いて評価した。細胞の毒性を、必要に応じてＭＴＴアッセイにより決定した。この試験は、王立ブロンプトン病院の倫理委員会により承認されたものであり、全ての対象は記載済みのインフォームドコンセントを提供した。
【０１６５】
細胞溶解．全細胞抽出物を、以前に記載された通り（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１１）調製した。簡潔に述べると、細胞タンパク質抽出物を、改変したＲＩＰＡバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣＬ（ｐＨ７．４）、０．５％のＮＰ−４０、０．２５％のＮａ−デオキシコール酸塩、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および新たに添加されたｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ，  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ））を使用して、調製した。タンパク質の濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）を使用して決定した。
【０１６６】
サイトカインＥＬＩＳＡ．細胞培養物の上清におけるＴＮＦαおよびＩＬ−８の濃度を、製造社の説明に従いサンドイッチＥＬＩＳＡにより決定した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｅｕｒｏｐｅ，  Ａｂｉｎｇｄｏｎ，  ＵＫ）。
【０１６７】
ザイモグラフィ．ＭＭＰ９の酵素活性を、ゼラチンザイモグラフィにより測定した。細胞培養物の上清を、当量のＬａｅｍｌｉサンプルバッファー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，  Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）で希釈し、Ｎｏｖｅｘ（登録商標）の１０％のザイモグラム（ゼラチン）ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ，  Ｐａｉｓｌｅｙ，  ＵＫ）にローディングした。電気泳動後に、ゲルをインキュベートし、Ｎｏｖｅｘ（登録商標）のザイモグラム復元バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、室温で３０分間すすいだ。次に、このゲルを、Ｎｏｖｅｘ（登録商標）のザイモグラム展開バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、室温で３０分間すすいだ後、展開バッファーにおいて３７℃で一晩インキュベートした。インキュベートした後、ゲルを、Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｂｌｕｅ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して染色し、ザイモゲンのバンドを視覚化した。
【０１６８】
ＮＦ−κΒ活性．ＮＦ−κΒの活性化（ＮＦ−κＢ結合配列に対するｐ６５の結合の活性）を、ＴｒａｎｓＡＭ  ＮＦ−κΒ  ｐ６５  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ，  Ｉｎｃ．，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）を製造社の説明に従い使用して決定した。上記に示したように、全細胞抽出物を、ＰＭＡで分化させたＵ９３７細胞から調製し、各抽出物２０μｌを、この試験に使用した。結果は、参照波長６５５ｎｍにて、４５０ｎｍで分光光度的な吸光度を測定することにより決定した。
【０１６９】
統計的な解析．この結果は、平均値±ＳＥＭとして表した。
【０１７０】
２つのグループにおけるデータの比較を、スチューデントｔ検定またはウィルコクソンの符号順位検定を使用して行った。多重比較は、適宜事後検定（ダネット）を用い１元ＡＮＯＶＡによりなされた。この差を、ｐ＜０．０５で有意性ありとみなした。サイトカインまたはＭＭＰ９の産生に関するマクロライドのＩＣ５０値（５０％の阻害濃度）を、Ｐｒｉｓｍ  ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を使用して計算した。
【０１７１】
Ｕ９３７細胞におけるソリスロマイシンの抗炎症性作用。ＬＰＳは、ＰＭＡにより分化されたＵ９３７細胞においてＴＮＦαおよびＩＬ−８の産生を有意に増加させた（ＴＮＦα、刺激していない細胞と比較してＬＰＳにおいて６３．１±２．６倍；ＣＸＣＬ８、刺激していない細胞と比較してＬＰＳにおいて２．０±０．１倍、ｎ＝３）。ソリスロマイシンは、１００μＭにてＴＮＦαおよびＣＸＣＬ８の両方を有意に阻害した。クラリスロマイシンは、これより高い濃度（３３３μＭ）でＴＮＦαおよびＩＬ−８の産生の両方に関して中程度の作用を示したが、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンは、これらを阻害しなかった。１００μＭのテリスロマイシンは、ＴＮＦαおよびＣＸＣＬ８の産生を阻害しなかった。ＴＮＦαおよびＣＸＣＬ８の放出に関するソリスロマイシンのＩＣ５０値は、それぞれ４１．６±１．９μＭおよび７８．２±９．５μＭであり、クラリスロマイシンの値よりも優れていた（ＩＣ５０、ＴＮＦαでは４２６．３±６３．９μＭ、およびＣＸＣＬ８では５０６．５±４４．０μＭ）。
【０１７２】
Ｕ９３７細胞におけるＰＭＡの刺激により明確に上昇した（刺激していないものと比較してＰＭＡにおいて９．９±２．０倍、ｎ＝３）、ＭＭＰ９活性に及ぼすマクロライドの作用を測定する。ソリスロマイシンは、１４．９±３．１μＭのＩＣ５０にて、著しくＭＭＰ９活性を低減した。対照的に、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンは、ソリスロマイシンよりも１０倍低い阻害作用を示し、エリスロマイシンはこの作用を示さなかった。またテリスロマイシンは、ＭＭＰ９活性を阻害したが、これはソリスロマイシンよりも低い度合ではあり、ＩＣ５０は９７．９μＭであった。
【０１７３】
実施例．本明細書中記載される製剤は、多くの病原性細菌に対して、アジスロマイシン（Ａｚｉ）などの従来の化合物よりも有効である。Ｓｏｌｉは、Ａｚｉより８〜１６倍効力が高い。Ｓｏｌｉは、Ａｚｉよりも幅広い抗菌活性のスペクトラムを呈する。Ｓｏｌｉは、試験した全てのＡｚｉ耐性菌株に対して有効である。Ｓｏｌｉは、取り込みの速度および最終的な組織での濃度の観点の両方において、Ａｚｉよりも１０倍優れた組織分布を呈する。Ｓｏｌｉは、従来のマクロライドよりも１０倍超の活性を呈し、食菌されたリステリア・モノサイトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）に対して、５０〜１００倍超の活性を呈する。Ｓｏｌｉは、たとえばリステリア・モノサイトゲネス（Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）および黄色ブドウ球菌において、Ａｚｉよりも１００〜２００倍高く、酸性ｐＨで活性を呈する。Ｓｏｌｉは、Ａｚｉよりも１０倍高い細胞内活性を呈する。Ｓｏｌｉは、安全性に関する幅広い治療ウインドウを呈する。Ｓｏｌｉは、炎症組織においてより高い抗菌性の効力を呈する。Ｓｏｌｉは、Ａｚｉよりも高い抗炎症性の特性を呈する。Ｓｏｌｉは、Ａｚｉよりも高い溶液安定性を呈する。
【表５】
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【０１７４】
実施例．本明細書中記載される製剤は、市販の標準物質よりも眼に対する病原菌に対して全般的に高い効力を示す。
【０１７５】
【表６】
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【０１７６】
【表７】
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Ｓ＝感受性あり、Ｉ＝中程度の感受性、ＮＳ＝感受性なし
【０１７７】
【表８】
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【国際調査報告】
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