(57)【要約】  本発明は、新規なクロマノール誘導体の合成のために特に有用な新規な化合物に関する。これらの化合物は、興味深い特性を有する。特に、新規なクロマノール誘導体は、興味深い抗酸化特性、並びにフレーバー及びフレグランスを有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020532602.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はメチル基を表し、
Ｒ２は、水素、又はフェノール保護基であるＲ２’を表し、
各＊は、キラル／不斉中心をマークし、＃は、キラル／不斉中心をマークする）の化合物。
【請求項２】
Ｒ２’が、
【化２】
2020532602.tif 000044
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立に、Ｃ１〜１５−アルキル又はフッ素化Ｃ１〜１５−アルキル又はＣ１〜１５−シクロアルキル又はＣ７〜１５−アラルキル基を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１〜１５−アルキレン又はＣ６〜１５−アルキレン基を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１〜１５−アルキル基又はアルキレンオキシアルキル基又はポリオキシアルキレン基を表し、
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜１５−アルキル基を表すか、
或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、一緒に、５〜７員環を形成するＣ３〜７−アルキレン基を表し、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、互いに独立に、水素又は以下の式
【化３】
2020532602.tif 000045
の基を表し、
単一の点線は、それによって前記置換基が分子の残りに結合している結合を表す）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）
【化４】
2020532602.tif 000046
（式中、各＊は、キラル／不斉中心をマークし、＃は、キラル／不斉中心をマークする）のものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化５】
2020532602.tif 000047
（式中、各＊は、キラル／不斉中心をマークする）の化合物。
【請求項５】
式（ＩＶ）
【化６】
2020532602.tif 000048
の化合物を製造する方法であって、
ｄ）式（ＶＩ）
【化７】
2020532602.tif 000049
（式中、点線は、２つの示された位置の１つに位置している炭素−炭素二重結合を示す）の化合物の水素化によって、式（ＩＶ）の化合物を生じさせるステップを含む、方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）
【化８】
2020532602.tif 000050
（式中、点線は、２つの示された位置の１つに位置している炭素−炭素二重結合を示し、
各＊は、キラル／不斉中心をマークする）の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）
【化９】
2020532602.tif 000051
（式中、点線は、２つの示された位置の１つに位置している炭素−炭素二重結合を示し、各＊は、キラル／不斉中心をマークする）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ−Ａ）
【化１０】
2020532602.tif 000052
の化合物を製造する方法であって、
ｂ）式（ＩＶ）
【化１１】
2020532602.tif 000053
の化合物を提供するステップと、
それに続く、
ｃ１）塩基性物質の存在下でのエチンを使用した式（ＩＶ）の化合物のエチニル化によって、式（Ｖ）
【化１２】
2020532602.tif 000054
の化合物を生じさせるステップ、
ｃ２）リンドラー触媒の存在下での分子状水素による式（Ｖ）の化合物の水素化によって、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を生じさせるステップ；
又は
ｃ３）ビニルグリニャール試薬の添加による式（ＩＶ）の化合物のビニル化によって、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を生じさせるステップと
を含み、
式中、各＊は、キラル／不斉中心をマークする、方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物が、請求項７に記載の方法によって製造されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）
【化１３】
2020532602.tif 000055
（式中、各＊は、キラル／不斉中心をマークする）の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ−Ａ）
【化１４】
2020532602.tif 000056
（式中、各＊は、キラル／不斉中心をマークする）の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ−Ｂ）
【化１５】
2020532602.tif 000057
の化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩ−Ａ）
【化１６】
2020532602.tif 000058
（式中、各＊は、キラル／不斉中心をマークし、
波線は、炭素−炭素二重結合に連結したとき、Ｚ−配置又はＥ−配置である前記炭素−炭素結合を表す）の化合物の異性化による、方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ−Ｂ）
【化１７】
2020532602.tif 000059
（式中、各＊は、キラル／不斉中心をマークし、
波線は、炭素−炭素二重結合に連結したとき、Ｚ−配置又はＥ−配置である前記炭素−炭素結合を表す）の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ−Ａ）の化合物を製造する方法であって、
ｂ１）式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）
【化１８】
2020532602.tif 000060
の化合物を提供するステップと、
ｂ２）式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを縮合し、式（ＩＩＩ）
【化１９】
2020532602.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はメチル基を表し、
各＊は、キラル／不斉中心をマークし、＃は、キラル／不斉中心をマークし、
波線は、炭素−炭素二重結合に連結したとき、Ｚ−配置又はＥ−配置である前記炭素−炭素結合を表す）
の化合物を生じさせるステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物が、請求項８又は９に記載の方法によって製造されるか、
或いは、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物が、請求項１２に記載の方法によって製造される
ことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造する方法であって、
ａ１）式（Ｉ−Ａ）
【化２０】
2020532602.tif 000062
の化合物を提供するステップと、
ａ２）式（Ｉ−Ａ）の化合物と保護剤とを反応させて、式（Ｉ−Ｂ）
【化２１】
2020532602.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はメチル基を表し、
Ｒ２’は、フェノール保護基を表し、
各＊は、キラル／不斉中心をマークし、＃は、キラル／不斉中心をマークする）
の化合物を生じさせるステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物
【化２２】
2020532602.tif 000064
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はメチル基を表し、
Ｒ２は、水素、又はフェノール保護基であるＲ２’を表し、
各＊は、キラル／不斉中心をマークし、＃は、キラル／不斉中心をマークする）を含む組成物。
【請求項１８】
抗酸化剤としての、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
フレーバー及びフレグランスの分野、特に、香水の分野における、請求項４、６、７、１０、１１又は１３のいずれかに記載の式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、新規なクロマノール誘導体の合成に特に有用である新規な化合物に関する。
【０００２】
［発明の背景］
イソプレノイド及びそれらの誘導体の分野は、多くの合成研究が行われてきた、化学における分野である。その理由の１つは、これらがビタミンＥの前駆体、特に、アルファ−トコフェロールであることであり、これらは天然に見出される非常に重要な化合物であり、食品及び飼料市場のために重要である。イソプレノイドであるベータ−ファルネセン及びベータ−ミルセンは、このような文脈において興味深い出発化合物として同定されてきた。既に３０年超前に、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃはこの分野を集中的に研究してきており、例えば、米国特許第４，４６０，７８６号明細書、米国特許第４，６２１，１６５号明細書及び米国特許第５，８７４，６３６号明細書、中国特許第１０５８５９５３４Ａ号明細書及び国際公開第２０１５／１６５９５９Ａ１号パンフレットは、ファルネシルアセトンの合成のための有望な出発材料としてベータ−ファルネセンを開示している。
【０００３】
ミルセンは天然起源の化合物であり、ゲッケイジュ、カンナビス、イランイランノキ、イブキジャコウソウ、パセリ、カルダモン、及びホップを含めたいくつかの植物の精油中に相当な量で生じている。さらに、これはテレビン油から得られるベータ−ピネンから製造される。したがって、ベータ−ミルセンは、より複雑な化学物質の合成のための容易に利用可能で持続可能な興味深い出発材料である。
【０００４】
［発明の概要］
驚いたことに、本発明者らは、これまで公知でない、非常に興味深い特性を有する一連の化合物を見出してきたが、これらはミルセンに由来し得る。これらの新規な化合物が関与する一連の異なる反応において、新規なクロマノール誘導体が最終的に見出されてきた。このクラスの化合物は、他の特性の中でも、特に興味深い抗酸化挙動を有する。トコフェロールとの密接な構造的関係を考慮すれば、新規な化合物は、研究コミュニティー、並びに食品及び飼料産業にとって最も興味深い。特に重要であるのは、生きている生物における潜在的効果のそのアセスメントである。
【０００５】
さらに、この合成における中間体は、興味深い嗅覚特性を有することが見出されてきた。特に、これらは異なる匂いを有し、既に公知である対応する化合物の嗅覚の印象と比較して異なる嗅覚の印象を生じさせる。
【０００６】
これは、フレーバー及びフレグランスの分野において、並びに特に、香水の分野においていくつかの非常に興味深い新規な用途を提供し、これは、本発明によって到達可能である化合物によって可能となる。一般に、匂い、特に、複雑な嗅覚の印象は、予想することが非常に困難であるか、又はそれどころか不可能である。したがって、単独又は組み合わせて嗅覚の印象を与える任意の新規な匂いは、芳香、フレーバー及びフレグランス産業にとって非常に価値がある。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、さらなる独立請求項の対象である。特に好ましい実施形態は、従属請求項の対象である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、式（Ｉ）の化合物について開示されている合成経路のスキームを示す。
【図２】図２は、式（Ｉ）の化合物について開示されている合成経路のスキームを示す。
【図３】図３は、実施例７について、それぞれ、２００μＭ（破線）、又は４００μＭ（実線）の濃度での、ｘ軸においてボルトでの加電圧（Ｅ）、及びマイクロアンペアでの測定した電流（Ｉ）を示す。
【０００９】
［発明の詳細な説明］
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020532602.tif 000002
の化合物に関し、
式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はメチル基を表し、
Ｒ２は、水素、又はフェノール保護基であるＲ２’を表し、
各＊は、キラル／不斉中心をマークし、＃は、キラル／不斉中心をマークする。
【００１０】
下記において明確さのために、本文献において使用されているようないくつかの用語を下記の通り定義する。
【００１１】
本文献において、「Ｃｘ〜ｙ−アルキル」基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基であり、すなわち、例えば、Ｃ１〜３−アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基は、直鎖状又は分岐状でよい。例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３は、Ｃ４−アルキル基と考えられる。
【００１２】
「Ｃｘ〜ｙ−アルキレン」基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキレン基であり、すなわち、例えば、Ｃ１〜３−アルキレン基は、１〜３個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基は、直鎖状又は分岐状でよい。例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−Ｃ（ＣＨ２−ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−は全て、Ｃ３−アルキレン基と考えられる。
【００１３】
本文献において記号又は基についての同一の標識がいくつかの式において存在する場合、１つの特定の式の状況において行われる前記基又は記号の定義はまた、前記同じ標識を含む他の式に適用される。
【００１４】
表現「調製のプロセス」は、「調製の方法」と同義語であり、互いに互換的に使用することができる。
【００１５】
非対称的に置換されている炭素中心の配置は、Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎ、Ｃ．Ｋ．Ｉｎｇｏｌｄ及びＶ．Ｐｒｅｌｏｇによって定義された規則によって標識Ｒ又はＳによって示される。立体化学配置におけるこのＲ／Ｓ−概念及び絶対配置の決定についての規則は、当業者には公知である。
【００１６】
本文献において、式における任意の単一の点線は、それによって置換基が分子の残りに結合している結合を表す。
【００１７】
本文献の任意の式における任意の波線は、Ｚ−配置又はＥ−配置での炭素−炭素二重結合を有するように、隣接する前記炭素−炭素二重結合に連結している炭素−炭素結合を表す。言い換えると、波線を有する式は、Ｅ及びＺ異性体をカバーする式を表す。
【００１８】
本文献の任意の式における＊及び＃は、キラル／不斉中心である非対称的に置換されている炭素原子をマークする。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ２は、水素又はフェノール保護基を表す。したがって、式（Ｉ）は、２つの実施形態を包含する。これらの２つの実施形態は、下記で考察するような式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）のものである。
【００２０】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、水素を表す。この場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2020532602.tif 000003
の化合物である。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、フェノール保護基を表すＲ２’である。したがって、式（Ｉ）のこの実施形態は、式（Ｉ−Ｂ）
【化３】
2020532602.tif 000004
を有し、
式中、Ｒ２’は、フェノール保護基を表す。
【００２２】
フェノール保護基は、フェノール基（式（Ｉ−Ａ）におけるＯＨ）を保護する基であり、保護基は、すなわち、最新技術の方法によって容易に除去することができ、再び遊離フェノール基を有するそれぞれの化合物をもたらす。
【００２３】
フェノール保護基は、式（Ｉ−Ａ）の化合物と保護剤との化学反応によって導入される。
【００２４】
対応するフェノール保護基をもたらす保護剤、並びにこの反応についての化学プロセス及び条件は、当業者には公知である。例えば、分子の残りと形成されるフェノール保護基がエステルである場合、適切な保護剤は、例えば、酸、無水物、又はハロゲン化アシルである。
【００２５】
フェノール保護基Ｒ２’は、
【化４】
2020532602.tif 000005
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立に、Ｃ１〜１５−アルキル又はフッ素化Ｃ１〜１５−アルキル又はＣ１〜１５−シクロアルキル又はＣ７〜１５−アラルキル基を表し、
Ｒ１２は、Ｃ１〜１５−アルキレン又はＣ６〜１５−アルキレン基を表し、
Ｒ１３は、Ｃ１〜１５−アルキル基又はアルキレンオキシアルキル基又はポリオキシアルキレン基を表し、
Ｒ１４は、水素又はＣ１〜１５−アルキル基を表すか、
或いは
Ｒ１３及びＲ１４は、一緒に、５〜７員環を形成するＣ３〜７−アルキレン基を表し、
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、互いに独立に、水素又は以下の式
【化５】
2020532602.tif 000006
の基を表し、
単一の点線は、それによって前記置換基が分子の残りに結合している結合を表す）からなる群から特に選択される。
【００２６】
Ｒ２’がＲ１０と等しい場合、式（Ｉ）の化合物は、それぞれの保護剤と式（Ｉ−Ａ）の化合物のフェノール基（ＯＨ）との反応によって形成することができるエーテルである。この場合、保護剤は、例えば、アルキル化剤、例えば、それぞれのＣ１〜１５−アルキル又はフッ素化Ｃ１〜１５−アルキル又はＣ１〜１５−シクロアルキル又はハロゲン化Ｃ７〜１５−アラルキル、特に、ヨージドであり得る。
【００２７】
好ましい実施形態の１つでは、Ｒ１０は、メチル基である。
【００２８】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ７〜１５−アラルキル基、好ましくは、ベンジル基又は置換ベンジル基、特に好ましくは、ベンジル基である。
【００２９】
Ｒ２’が、
【化６】
2020532602.tif 000007
によって表される場合、式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸又はジカルボン酸のエステルであり、これは、それぞれの保護剤と式（Ｉ−Ａ）の化合物のフェノール基（ＯＨ）との反応によって形成することができる。この場合、保護剤は、例えば、それぞれのカルボン酸（１）又はジカルボン酸（２）の無水物又はハロゲン化物であり得る。
【化７】
2020532602.tif 000008
【００３０】
式（Ｉ）の化合物がカルボン酸又はジカルボン酸のエステルである場合、Ｒ２’は、Ｃ１〜７−アシル、好ましくは、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル若しくはベンゾイル基、又は置換ベンゾイル基であることが好ましい。
【００３１】
エステルは、酸又は塩基の影響下で容易に脱保護することができる。
【００３２】
Ｒ２’が、
【化８】
2020532602.tif 000009
である場合、式（Ｉ）の化合物は、それぞれの保護剤と式（Ｉ−Ａ）の化合物のフェノール基（ＯＨ）との反応によって形成することができるアセタールである。この場合、保護剤は、例えば、それぞれのアルデヒド、ハロゲン化アルキル、例えば、ＭｅＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃｌ、又はエノールエーテル、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランであり得る。
【００３３】
この場合、置換基Ｒ２’は、好ましくは、
【化９】
2020532602.tif 000010
であり、ｎ＝０又は１である。
【００３４】
場合によって、アセタールはまた、特に、上記の場合において「エーテル」と称される：メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ−エーテル）、β−メトキシエトキシ−メチルエーテル（ＭＥＭ−エーテル）又はテトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ−エーテル）。
【００３５】
アセタールは、酸の影響下で容易に脱保護することができる。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、リン酸、ピロリン酸、亜リン酸、硫酸又は亜硫酸のエステルである。
【００３７】
反応条件によって、エステル化は、完全又は部分的であり、それぞれの酸のいくつかの残留する酸基はエステル化されていないままである（すなわち、Ｙ１及び／又はＹ２及び／又はＹ３＝Ｈ）。
【００３８】
保護基Ｒ２’は、ベンゾイル基又はＣ１〜４−アシル基、特に、アセチル又はトリフルオロアセチル基、より特定すると、アセチル基であることが最も好ましい。Ｒ２’がアシル基、特に、アセチル基を表す分子は、エステル化によって対応する保護されていない分子から容易に調製することができ、保護されていないフェノール化合物は、エステル加水分解によって対応するエステルから得ることができる。
【００３９】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はメチル基を表す。
【００４０】
本発明の全ての式において好ましいのは、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４の下記の組合せであり、
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３であるか、
又は
Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３であり、Ｒ３＝Ｈであるか、
又は
Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３であるか、
又は
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｒ４＝ＣＨ３である。
【００４１】
最も好ましいのは、置換パターンＲ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３である。
【００４２】
上記のように、残基Ｒ２が保護基であるＲ２’を表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物から得ることができる。したがって、さらなる態様において、本発明は、
ａ１）式（Ｉ−Ａ）
【化１０】
2020532602.tif 000011
の化合物を提供するステップと、
ａ２）式（Ｉ−Ａ）の化合物と保護剤とを反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１１】
2020532602.tif 000012
の化合物を生じさせるステップと
を含む、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造する方法に関する。
【００４３】
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、様々な方法で調製することができる。特に適切な様式では、これは、式（ＩＩＩ）の化合物と共に式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物から合成する。
【００４４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、
ｂ１）式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）
【化１２】
2020532602.tif 000013
の化合物を提供するステップと、
ｂ２）式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを縮合し、式（Ｉ−Ａ）
【化１３】
2020532602.tif 000014
の化合物を生じさせるステップと
を含む、式（Ｉ−Ａ）の化合物を製造する方法に関する。
【００４５】
例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅｌｅａｓｅ  ２０１０，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，“Ｖｉｔａｍｉｎｓ”，ｐａｇｅ  ４４−４６に記載されているように、ステップｂ２）の縮合反応は、メチル−、ジメチル−、それぞれ、トリメチルヒドロキノンと、対応するアルコールであるイソフィトール又はフィトールとの縮合と類似して行うことができることが見出されてきた。
【００４６】
この縮合反応（ステップｂ２）のために、一連の触媒、国際公開第２００５／１２１１１５Ａ１号パンフレットにおいて開示されているような、例えば、ＺｎＣｌ２／鉱酸、ＢＦ３／ＡｌＣｌ３、Ｆｅ／ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸又はホウ酸／カルボン酸、及びインジウム（ＩＩＩ）又はスカンジウム（ＩＩＩ）塩を使用し得る。さらに、適切な触媒は、ヘテロポリ酸、特に、例えば、欧州特許出願公開第０９７０９５３Ａ１号明細書に開示されている１２−タングストリン酸又は１２−タングストケイ酸である。
【００４７】
縮合ステップｂ２）において、式（Ｉ−Ｃ）の新規な化合物は、中間体として得られる。
【化１４】
2020532602.tif 000015
【００４８】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物は、このように、本発明のさらなる態様を表す。
【００４９】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物を調製するさらなる方法は、本発明の別の態様を表す。この方法は、
ｂ１）式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）
【化１５】
2020532602.tif 000016
の化合物を提供するステップと、
ｂ３）式（ＩＩ−Ａ）又は（ＩＩ−Ｂ）の化合物と式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物とを縮合し、式（Ｉ−Ｂ）
【化１６】
2020532602.tif 000017
の化合物を生じさせるステップを含む。
【００５０】
縮合ステップｂ３）において、式（Ｉ−Ｄ）の新規な化合物は、中間体として得られる。
【化１７】
2020532602.tif 000018
【００５１】
式（Ｉ−Ｄ）の化合物は、このように、本発明のさらなる態様を表す。
【００５２】
上記の反応は、立体特異的ではなく、したがって、Ｃ−２において＃とマークされたキラル／不斉中心におけるＲ−配置及びＳ−配置の式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の異性体の混合物が形成される。典型的には、約５０％の２Ｓ−異性体及び５０％の２Ｒ−異性体のジアステレオマー混合物は、式（Ｉ−Ａ）のＣ−２において形成される。
【００５３】
異なる立体異性体は、特に、キラル固定相を使用した、特に、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０１６／１８８９４５Ａ１号パンフレット又は国際公開第２０１２／１５２７７９Ａ１号パンフレットに記載されているような、クロマトグラフィーに基づいた技術によって主に分離及び単離することができる。
【００５４】
したがって、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の特定の立体異性体を得ることは可能であり、ここで、＊及び／又は＃とマークされたキラル／不斉中心、特に、＃とマークされたキラル／不斉中心は、所望の配置を有する。
【００５５】
したがって、この方法論は、下記の式において示すような特定の配置、特に、（２Ｒ，３’Ｒ，７’Ｒ）での式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物へのアクセスを促進／許容する。
【化１８】
2020532602.tif 000019
【００５６】
上記の式（ＩＩ−Ａ）及び（ＩＩ−Ｂ）の化合物は新規であり、本発明の２つのさらなる態様を表す。
【化１９】
2020532602.tif 000020
【００５７】
式（Ｉ）、それぞれ、（Ｉ−Ａ）の化合物の合成における中間体であることに加えて、これらはまた、これらの匂いによってフレーバー及びフレグランスの分野において、特に、香水の分野において使用することができる。
【００５８】
本発明者らは、上記の式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、異性化によって式（ＩＩ−Ａ）の化合物から得ることができることを見出してきた。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ−Ｂ）
【化２０】
2020532602.tif 000021
の化合物を製造する方法に関し、
これは、式（ＩＩ−Ａ）
【化２１】
2020532602.tif 000022
（式中、波線は、炭素−炭素二重結合に連結したとき、Ｚ−配置又はＥ−配置である前記炭素−炭素結合を表す）の化合物の異性化による。
【００５９】
異性化のための方法は、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅｌｅａｓｅ  ２０１０，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，“Ｖｉｔａｍｉｎｓ”，ｐａｇｅ  ４４−４６に記載されているような酸触媒転位によるフィトールへのイソフィトールの異性化について当業者には公知のようなものであり得る。
【００６０】
本発明者らは、上記の式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から得ることができることを見出してきた。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）
【化２２】
2020532602.tif 000023
の化合物を製造する方法に関し、
ｂ）式（ＩＶ）
【化２３】
2020532602.tif 000024
の化合物を提供するステップと、
それに続く、
ｃ１）塩基性物質の存在下でのエチンを使用した式（ＩＶ）の化合物のエチニル化によって、式（Ｖ）
【化２４】
2020532602.tif 000025
の化合物を生じさせるステップ、
ｃ２）リンドラー触媒の存在下での分子状水素による式（Ｖ）の化合物の水素化によって、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を生じさせるステップ；
又は
ｃ３）ビニルグリニャール試薬の添加による式（ＩＶ）の化合物のビニル化によって、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を生じさせるステップと
を含む。
【００６１】
ステップｃ１）を使用したバリアントのために使用することができる反応タイプ及び条件についての詳細は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている欧州特許第１５３２０９２Ｂ１号明細書、特に、実施例２、又は国際公開第２００３／０２９１７５Ａ１号パンフレット（塩基性アニオン交換樹脂を使用）に開示されている。リンドラー触媒の存在下での分子状水素による水素化は、ステップｃ２）のために使用することができる。例えば、その全内容が参照により本明細書に組み込まれているＡ．Ｏｆｎｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９５９，４２，２５７７−２５８４によって開示されている方法及び条件は、ステップｃ１）及びｃ２）の組合せについて使用することができる。
【００６２】
例えば、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，０２８，３８５号明細書は、ステップｃ３）、並びにまたステップｃ１）及びｃ２）を使用した、バリアントの反応タイプ及び条件についての詳細を開示している。
【００６３】
上記の式（Ｖ）の化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
【化２５】
2020532602.tif 000026
【００６４】
上記で考察するように、式（Ｖ）の化合物は、反応ｃ１）によって、すなわち、塩基性物質の存在下でのエチンを使用した式（ＩＶ）の化合物のエチニル化によって製造することができる。
【００６５】
上記の式（ＩＶ）の化合物はまた新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
【化２６】
2020532602.tif 000027
【００６６】
本発明者らは、この式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から得ることができることを見出してきた。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ）
【化２７】
2020532602.tif 000028
の化合物を製造する方法に関し、
ｄ）式（ＶＩ）
【化２８】
2020532602.tif 000029
（式中、点線は、２つの示された位置の１つに位置している炭素−炭素二重結合を示す）の化合物の水素化によって、式（ＩＶ）の化合物を生じさせるステップを含む。
【００６７】
言い換えると、上記で示すこの化合物（ＶＩ）の式は、下記の２つの式（ＶＩ−ａ）及び（ＶＩ−ｂ）
【化２９】
2020532602.tif 000030
の概略図である。
【００６８】
実際は、式（ＶＩ−ａ）又は（ＶＩ−ｂ）の純粋な分子だけでなく、式（ＶＩ−ａ）及び（ＶＩ−ｂ）の混合物は、ステップｄ）における水素化のために出発材料として使用することができる。これらは全て、同じ生成物、すなわち、式（ＩＶ）の化合物を生じさせる。
【００６９】
この反応のために、式（ＶＩ−ａ）及び（ＶＩ−ｂ）の混合物は、上記のステップｄ）において式（ＶＩ）の化合物として使用されることが好ましい。
【００７０】
上記の式（ＶＩ）の化合物はまた新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
【００７１】
式（ＩＶ）の化合物への式（ＶＩ）、それぞれ、（ＶＩ−ａ）及び／又は（ＶＩ−ｂ）の化合物の水素化は、当業者にとって一般に公知の方法によってステップｄ）において行うことができる。典型的には、水素化は、貴金属触媒の存在下での分子状水素との反応が関与する。好ましくは、水素化は、パラジウム担持鉱物担体の存在下での分子状水素を用いて行われる。特に好ましいのは、パラジウム担持カーボン、パラジウム担持シリカ（ＳｉＯ２）、パラジウム担持ＴｉＯ２及びパラジウム担持酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）からなる群から選択される貴金属触媒である。
【００７２】
ステップｄ）における水素化は、好ましくは加圧下で、特に、１〜２０バール、より好ましくは、１〜６バールの圧力下で行われる。
【００７３】
式（ＶＩ）、それぞれ、（ＶＩ−ａ）又は（ＶＩ−ｂ）の化合物は、反応ｅ）によって式（ＶＩＩ）
【化３０】
2020532602.tif 000031
の化合物から得ることができることが示されてきた。
【００７４】
式（ＶＩＩ）における点線は、２つの示された位置の１つに位置している炭素−炭素二重結合を示す。
【００７５】
言い換えると、上記で示したこの化合物（ＶＩＩ）の式は、下記の２つの式（ＶＩＩ−ａ）及び（ＶＩＩ−ｂ）の概略図である。
【化３１】
2020532602.tif 000032
【００７６】
前記反応ｅ）は、特に、式（ＶＩＩ）、それぞれ、（ＶＩＩＩ−ａ）又は（ＶＩＩ−ｂ）の化合物と１−（トリ−フェニルホスホラニリデン）−２−プロパノンとの反応を含むヴィッティッヒ反応である。
【００７７】
上記の式（ＶＩＩ）の化合物はまた新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
【００７８】
式（ＶＩＩ）、それぞれ、（ＶＩＩ−ａ）又は（ＶＩＩ−ｂ）の化合物は、反応ｆ）によって、式（ＶＩＩＩ）、それぞれ、（ＶＩＩＩ−ａ）又は（ＶＩＩＩ−ｂ）の化合物から得ることができることが示されてきた。
【化３２】
2020532602.tif 000033
【００７９】
式（ＶＩＩＩ）における点線は、２つの示された位置の１つに位置している炭素−炭素二重結合を示す。
【００８０】
言い換えると、上記で示すこの化合物（ＶＩＩＩ）の式は、下記の２つの式（ＶＩＩＩ−ａ）及び（ＶＩＩＩ−ｂ）の概略図である。
【化３３】
2020532602.tif 000034
【００８１】
反応ｆ）は、塩基の存在下での式（ＶＩＩＩ）のケトンと（アルコキシメチル）トリアリールホスホニウム塩とのヴィッティッヒ反応、それに続く、対応するアルデヒドへの、酸性条件下での形成されたエノールエーテルの加水分解からなる。
【００８２】
式（ＶＩＩＩ）、それぞれ、（ＶＩＩＩ−ａ）又は（ＶＩＩＩ−ｂ）の化合物は、反応ｇ）によって、式（ＩＸ）、それぞれ、（ＩＸ−ａ）又は（ＩＸ−ｂ）の化合物から得ることができることが示されてきた。
【化３４】
2020532602.tif 000035
【００８３】
式（ＩＸ）における点線は、２つの示された位置の１つに位置している炭素−炭素二重結合を示す。
【００８４】
言い換えると、この化合物（ＩＸ）の上記で示す式は、下記の２つの式（ＩＸ−ａ）及び（ＩＸ−ｂ）の概略図である。
【化３５】
2020532602.tif 000036
【００８５】
反応ｇ）は、水の存在下での脱カルボキシル化が関与する。類似の化合物についてのこの反応についての詳細は、米国特許第５，８７４，６３６号明細書において見出すことができる。
【００８６】
式（ＩＸ）、それぞれ、（ＩＸ−ａ）又は（ＩＸ−ｂ）の化合物は、貴金属触媒、特に、ロジウム（Ｉ）触媒、最も好ましくは、リガンドとして適切なジエン又はエチンを有するロジウム（Ｉ）錯体の存在下で、特に、水溶性ホスフィンの存在下で、ミルセン（式（Ｘ））及び式（ＸＩ）
【化３６】
2020532602.tif 000037
の化合物から得ることができることが示されてきた。適切なジエンは、特に、１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンである。好ましいリガンドは、１，５−シクロオクタジエンである。
【００８７】
この反応は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれているＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃの特許である米国特許第４，４６０，７８６号明細書及び米国特許第４，６２１，１６５号明細書に記載されているような方法によって有利に行われる。
【００８８】
式（ＩＸ）、（ＩＸ−ａ）、（ＩＸ−ｂ）及び（ＸＩ）において、残基Ｒ５は、Ｃ１〜１０−アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜５−アルキル基、より好ましくは、メチル基を表す。
【００８９】
図１及び図２において、式（Ｉ）の化合物についての開示されている合成経路のスキームを示す。この合成経路は、市販の出発材料であるミルセン（式（Ｘ））及びアルキル３−オキソバレレート（ＸＩ）から出発し、特に、式（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）及び（Ｉ−Ａ）の異なる中間体を使用する。これらの物質、及び特定の反応ステップにおける製造のそれらの方法についての詳細は、上記の記載に開示されている。
【００９０】
上記の物質、特に、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＩ−Ａ）若しくは（ＩＩ−Ｂ）、特に、式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩ−Ａ）若しくは（ＩＩ−Ｂ）、又は特に、式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）若しくは（ＩＸ）の化合物は、種々の興味深い特性を有し、多数の目的のために使用することができることが観察されてきた。特に、これらは、フレーバー及びフレグランスの分野において、並びに特に、香水の分野において、並びに医薬品、食品、及び飼料添加物の分野における分子のための出発材料として使用されることについて非常に興味深い。これらは、非常に興味深い匂い、特に、木材、果物、それどころかフローラルノートを有し、これによって、フレーバー及びフレグランス及び香水の分野においてこれらの物質を使用するのにこれらを非常に魅力的なものとしている。特に興味深いのは、新規な嗅覚の印象を生じさせるために他の嗅覚活性物質と共に使用されるそれらの物質である。
【００９１】
上記の化合物は、広範囲のフレグランス用途において、例えば、上質及び機能的な香水類の任意の分野、例えば、香水、家庭用品、洗濯製品、ボディケア製品及び化粧品において使用し得る。化合物は、特定の用途、並びに他の着臭剤成分の性質及び量によって広範に変化する量で用いることができる。
【００９２】
化合物は、単純に、フレグランス組成物とフレグランス用途とを直接混合することによってフレグランス用途へと用い得るか、又はこれらは、それに先立つステップにおいて、封入材料、例えば、ポリマー、カプセル、マイクロカプセル及びナノカプセル、リポソーム、フィルム形成剤、吸収剤、例えば、炭素若しくはゼオライト、環状オリゴ糖及びこれらの混合物で捕捉し得るか、又は化合物は、外部刺激、例えば、光、酵素などを適用することによって前記新規な化合物を放出するように適合されている基材へと化学的に結合し、次いで、この用途と混合し得る。本明細書において使用する場合、「フレグランス用途」は、着臭剤を含む任意の製品、例えば、上質の香水類、例えば、香水及びオードトワレ；家庭用品、例えば、食器洗い機のための洗剤、表面洗浄剤；洗濯製品、例えば、柔軟剤、漂白剤、洗剤；ボディケア製品、例えば、シャンプー、シャワー用ジェル；及び化粧品、例えば、脱臭剤、バニシングクリームを意味する。製品のこのリストは例示として示し、決して限定的であると考えられない。
【００９３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、特に興味深い抗酸化挙動を有することが驚いたことに見出されてきた。トコフェロールとの密接な構造的関係を考慮すれば、新規な化合物は、研究コミュニティー並びに食品及び飼料産業のために最も興味深い。特に重要であるのは、生きている生物における潜在的効果のそのアセスメントである。
【００９４】
特に興味深いのは、他の抗酸化剤との式（Ｉ）の化合物の任意の組合せである。適切な他の抗酸化剤は特に、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びビタミンＥからなる群から選択される抗酸化剤である。
【００９５】
特に興味深いのは、式（Ｉ）の化合物及び式（ＸＩ）の化合物
【化３７】
2020532602.tif 000038
を含む組成物である。
【００９６】
［実施例］
本発明を、下記の実験によってさらに例示する。
【００９７】
［実施例１：］
［式（ＩＸ）の化合物の例：メチル２−ゲラニル−３−オキソバレレートの合成］
［反応ステップ：ｈ）］
磁気撹拌棒、凝縮器、温度計及びアルゴンアダプターを備えた２００ｍＬの四つ口スルホン化フラスコをアルゴンで不活性化し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、９９．８％、０．４ｍｏｌ％）、クロロ（１，５−シクロ−オクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２４ｍｏｌ％［Ｒｈ］）、３，３’，３’’−ホスファントリイルトリベンゼンスルホネートナトリウム（３．５６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、９５％、６ｍｏｌ％）を導入し、水（２６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。メチル３−オキソバレレート（１５ｍＬ、１５．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びミルセン（１９．０ｍＬ、１５ｇ、９９ｍｍｏｌ、９０％、１．０当量）を加え、二相性混合物を１００℃（油浴）へと２３時間加熱した。混合物を２３℃に冷却し、相を分離した。有機相をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２４．０ｇの無色の粗生成物を得た。それに続いて、生成物を真空蒸留によって１４５℃（油浴）／０．３５ミリバールにて精製し、メチル２−ゲラニル−３−オキソバレレート（メチル（Ｅ）−５，９−ジメチル−２−プロピオニルデカ−４，８−ジエノエート及びメチル９−メチル−５−メチレン−２−プロピオニルデカ−８−エノエート）の２つの異性体−混合物を無色の液体（１８．６３ｇ、ｑＮＭＲによって９５．７％純度、６８％収率）として得た。２つの異性体を、ＭＳ及びＮＭＲによって特性決定した。
【００９８】
［メチル２−ゲラニル−３−オキソバレレートの特性決定］
ＧＣ−ＭＳ方法。ＧＣ：カラムＨＰ−５ＭＳ、３０ｍ×０．２５ｍｍ、０．２５μｍ；温度勾配：７０℃、３１５℃へと＋１０℃／分、１５分保持。総実行時間３９．５分。ＭＳ：四重極型質量分析計、ＥＩ。
ＧＣ−ＭＳ：５１．５面積％（メチル９−メチル−５−メチレン−２−プロピオニルデカ−８−エノエート）、４１．７面積％（メチル（Ｅ）−５，９−ジメチル−２−プロピオニルデカ−４，８−ジエノエート）。
ｍ／ｚ（メチル９−メチル−５−メチレン−２−プロピオニルデカ−８−エノエート、％）２６６（２、Ｍ＋）、２４８［５、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋］、２０５（６）、１３６（２２）、１２１（２１）、１０９（２６）、９３（７８）、６９（１００）、５７（４３）、４１（４５）、２９（２０）。
ｍ／ｚ（メチル（Ｅ）−５，９−ジメチル−２−プロピオニルデカ−４，８−ジエノエート、％）２６６．１（２、Ｍ＋）、２４８［１、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋］、１９７（１０）、１３７（２９）、１３６（２９）、１２１（１９）、１０９（５８）、９３（１９）、８１（２０）、６９（７１）、５７（１００）、４１（４４）、２９（２２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（異性体の混合物、３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．４Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．６Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ、４．５Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．１５（ｍ、６．５Ｈ）、２．４０−２．６８（ｍ、３Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１．３Ｈ）、３．７２（ｓ、１．７Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ、０．５６Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、０．５７Ｈ）、４．９７−５．１４（ｍ、１．５Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（異性体の混合物、７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５３、７．５９、１６．０、１７．６３、１７．６４、２５．６、２６．１９、２６．２８、２６．５、２７．１、３３．７、３５．４、３５．６、３９．６、５２．２２、５２．２７、５７．８、５８．５、１１０．２、１１９．７、１２３．８６、１２３．９３、１３１．５、１３１．７、１３８．４、１４７．９、１７０．０８、１７０．２８、２０５．６４、２０５．６６ｐｐｍ。
【００９９】
［実施例２：式（ＶＩＩＩ）の化合物：１１−メチル−７−メチレンドデカ−１０−エン−３−オン及び（Ｅ）−７，１１−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−３−オンの合成］
［反応ステップ：ｇ）］
磁気撹拌機、凝縮器、ディーンスタークトラップ、温度計、アルゴンアダプター、シリンジポンプ及び油浴を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、メチル２−ゲラニル−３−オキソバレレート（実施例１）（２つのオレフィン異性体の混合物、１７．６ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって９５．７％）を導入した。フラスコを１９０℃（油浴）に加熱し、この後、水（２．０ｍＬ、１．７５当量）を、シリンジポンプを介して８時間に亘り表面下にゆっくりと加えた。反応は１９０℃（油浴）にてさらに１３時間続き、この後、粗生成物を室温に冷却し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相をヘキサン（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、無色の残渣（１２．９ｇ）へと真空中で濃縮した（４０℃、１２０から１ミリバール）。粗生成物を蒸留によって精製し、１１−メチル−７−メチレンドデカ−１０−エン−３−オン及び（Ｅ）−７，１１−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−３−オンの混合物（１０．２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって９９．３％、比約５４：４６、７７％収率）を得た。
【０１００】
［式（ＶＩＩＩ）の化合物の特性決定］
ＧＣ−ＭＳ：５３．６面積％（１１−メチル−７−メチレンドデカ−１０−エン−３−オン）、４４．２面積％（（Ｅ）−７，１１−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−３−オン）；
ｍ／ｚ（１１−メチル−７−メチレンドデカ−１０−エン−３−オン、％）２０８（２、Ｍ＋）、１９０［３、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋］、１７５（２）、１６５（９）、１４７（９）、１３６（１６）、１２１（１５）、１０９（３０）、９３（４２）、８５（１５）、７９（９）、６９（１００）、５７（３８）、４１（４９）、２９（１６）。
ｍ／ｚ（（Ｅ）−７，１１−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−３−オン、％）２０８（２、Ｍ＋）、１９０［１、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋］、１７５（０．５）、１６５（１５）、１４７（２）、１３６（１４）、１２１（１１）、１０９（７）、９３（１０）、８１（５）、６９（４０）、５７（１００）、４１（２７）、２９（１４）。
１Ｈ  ＮＭＲ（二重結合異性体の混合物、３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ  ｓ、１．５Ｈ）、１．６１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．１６（ｍ、５Ｈ）、２．２１−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４７（ｍ、４Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ、０．５５Ｈ）、４．７５（ｂｒ  ｓ、０．５５Ｈ）、５．０４−５．１４（ｍ、１．５Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（二重結合異性体の混合物、７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８０、７．８４、１５．９、１７．６５、１７．６８、２１．７、２２．６、２５．７、２６．４、２６．６、３５．５、３５．８、３５．９２、３５．９７、３９．６、４１．７、４２．４、１０９．５、１２２．７、１２４．０、１２４．２、１３１．４、１３１．６、１３６．２、１４８．８、２１１．５、２１１．６ｐｐｍ。
【０１０１】
［実施例３：式（ＶＩＩ）の化合物：（±）−２−エチル−１０−メチル−６−メチレンウンデカ−９−エナール及び（Ｅ）−２−エチル−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエナールの合成］
［反応ステップ：ｆ）］
磁気撹拌機、凝縮器、添加漏斗、温度計、アルゴンアダプター、シリンジポンプ及び油浴を備えた３５０ｍＬの四つ口フラスコをアルゴンで不活性化し、それに続いて（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（４５．２ｍｍｏｌ、９９．７％、２．０当量）を導入し、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁した。次いで、懸濁液を−１５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２９．４ｍＬの１．５４Ｍ溶液、４５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、３５分に亘りゆっくりと加え、その間に、溶液はオレンジ色となった。混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。１１−メチル−７−メチレンドデカ−１０−エン−３−オン及び（Ｅ）−７，１１−ジメチルドデカ−６，１０−ジエン−３−オン（実施例２）の混合物（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって９４．２％純度、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を４５分に亘り滴下で添加し、その間に、温度を０〜５℃にて保持した。反応物を０℃にてさらに３０分撹拌した。反応物を室温に温め、１８時間撹拌した。それに続いて、反応物を０℃に冷却し、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、２つの液相及び無色の沈殿物を得た。水（５０ｍＬ）の添加によって、沈殿物を溶解した。水相を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、暗赤色の油を得て、そこから固体を４℃にて一晩沈殿させた。混合物をヘプタン／酢酸エチル９５：５に溶解し、次いで、シリカゲルのプラグを通して濾過した。プラグをさらなるヘプタン／酢酸エチル９５：５で洗い流し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗エノールエーテル（７．８５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって５５．７％純度、８２％収率）を得た。
【０１０２】
温度計、磁気撹拌機、アルゴンアダプター、凝縮器及び油浴を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、上記の粗エノールエーテル（２．２５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、５５．７％、１．０当量）を導入し、アセトン（４８ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％、９８．５％）を加え、このように得られた黄色の溶液を６２℃（還流）へと１０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。水相を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を黄色の液体（２．２０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって３７．０％純度、６９％収率）として得て、クロマトグラフィーによって精製した。
【０１０３】
［式（ＶＩＩ）の化合物の特性決定］
ＧＣ−ＭＳ：９２．３面積％；
ｍ／ｚ（％）２２２（２、Ｍ＋）、２０４［３、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋］、１７９（８）、１６１（１６）、１５０（３）、１３５（９）、１０９（２７）、９５（１３）、８１（１４）、６９（１００）、５５（１１）、４１（４５）、２９（７）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０−１．７５（ｍ、１２Ｈ）、１．９７−２．２４（ｍ、７Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．０６−５．１６（ｍ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１１．５、１７．７、２１．９、２５．１、２５．７、２６．４、２８．１、３５．９、３６．１、５３．３、１０９．２、１２４．１、１３１．６、１４９．０、２０５．５ｐｐｍ。
【０１０４】
［実施例４：式（ＶＩ）の化合物：（±）−（Ｅ）−５−エチル−１３−メチル−９−メチレンテトラデカ−３，１２−ジエン−２−オンの合成］
［反応ステップ：ｅ）］
磁気撹拌機、凝縮器、温度計、アルゴンアダプター及び油浴を備えた１００ｍＬの四つ口フラスコをアルゴンで不活性化し、それに続いて２−エチル−１０−メチル−６−メチレンウンデカ−９−エナール及び（Ｅ）−２−エチル−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエナール（実施例３）（６．５０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって８４．６％純度、比約９５：５、１．０当量）及び１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（１１．９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、９９％、１．５当量）の混合物を導入し、トルエン（６０ｍＬ）に溶解した。無色の懸濁液を１２５℃（油浴）に２６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をヘプタン（５０ｍＬ）に懸濁し、２３℃にて３０分撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色の液体（７．８５ｇ）を得た。粗生成物を、ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００：０〜９０：１０（ｖ／ｖ）、流量１５０ｍＬ／分で溶出するシリカゲル（２２０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。いくらかの混合した画分を、フラッシュクロマトグラフィーによって再び精製し、合わせた生成物画分によって、（±）−（Ｅ）−５−エチル−１３−メチル−９−メチレンテトラデカ−３，１２−ジエン−２−オン（４．８８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって９４．３％純度、７１％収率）を得た。
【０１０５】
［式（ＶＩ）の化合物の特性決定］
ＧＣ−ＭＳ：９６．３面積％（（Ｅ）−５−エチル−１３−メチル−９−メチレンテトラデカ−３，１２−ジエン−２−オン）
ｍ／ｚ（％）２６２（３、Ｍ＋）、２４４［１、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋］、２３３［１、（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋］、２１９（３）、２０１（３）、１８９（３）、１７８（５）、１６１（１３）、１４９（７）、１３５（２１）、１２２（１７）、１０９（４９）、９５（３６）、８１（２３）、６９（１００）、５５（１９）、４１（５９）、２９（４）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ０．８６（ｍ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９３−２．１６（ｍ、７Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．０５−５．１６（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、９．１Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１１．６４（ｓ、１Ｃ）、１７．７（１Ｃ）、２５．３（１Ｃ）、２５．７（１Ｃ）、２６．４（１Ｃ）、２６．９（１Ｃ）、２７．２（１Ｃ）、３３．７（１Ｃ）、３５．９（１Ｃ）、３６．１（１Ｃ）、４４．５（１Ｃ）、１０９．０（１Ｃ）、１２４．１（１Ｃ）、１３１．２（１Ｃ）、１３１．５（１Ｃ）、１４９．２（１Ｃ）、１５２．４（１Ｃ）、１９８．６（１Ｃ）ｐｐｍ。
【０１０６】
［実施例５：式（ＩＶ）の化合物：（ａｌｌ−ｒａｃ）−５−エチル−９，１３−ジメチルテトラデカン−２−オンの合成］
［反応ステップ：ｄ）］
（Ｅ）−５−エチル−１３−メチル−９−メチレンテトラデカ−３，１２−ジエン−２−オン（実施例４）（３．１８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、９３．５％）をヘプタン（１０ｇ）に溶解し、木炭（１．００ｇ）で処理した。５分の撹拌後、懸濁液を濾過し、濾過ケークをヘプタン（１０ｇ）で洗浄した。濾液を１２５ｍＬのオートクレーブ中に移し、ヘプタン（１０ｇ）で希釈し、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、５％Ｐｄ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．６ｍｏｌ％）を加えた。反応器をアルゴンで不活性化し、５００ｒｐｍで撹拌し、８０℃へと加熱し、最終的に水素で２バールへと２時間加圧した。反応物を室温に冷却し、懸濁液をシリンジフィルター（０．４５μｍ）によって濾過し、ケークをヘプタン（２１．７ｇ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、（ａｌｌ−ｒａｃ）−５−エチル−９，１３−ジメチルテトラデカン−２−オンを無色の油（３．００ｇ、ｑＮＭＲによって９６．４％、１０．８ｍｍｏｌ、９５％収率）として得た。
【０１０７】
［式（ＩＶ）の化合物の特性決定］
ＧＣ−ＭＳ：９８．４面積％；
ｍ／ｚ（％）２６８（１、Ｍ＋）、２５３［２、（Ｍ−ＣＨ３）＋］、２３９［１、（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）＋］、２１０（１４）、１５５（４）、１４１（５）、１２４（１５）、１１３（１０）、９５（１１）、８５（２０）、７１（１００）、５７（３６）、４３（８０）、２９（７）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ０．８１−０．９０（ｍ、１２Ｈ）、０．９９−１．４４（ｍ、１６Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．４６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．７３、１０．７７、１９．６９、１９．７１、２２．６１、２２．７１、２４．０、２４．８、２５．６１、２５．６８、２７．０６、２７．１１、２８．０、２９．８、３２．８、３３．３、３７．３、３７．５、３８．５、３９．４、４１．２６、４１．２９、２０９．６ｐｐｍ。
【０１０８】
［実施例６：式（ＩＩ−Ａ）の化合物：（ａｌｌ−ｒａｃ）−６−エチル−３，１０，１４−トリメチルペンタデカ−１−エン−３−オールの合成］
［反応ステップ：ｃ３）］
オーブン乾燥させた２５ｍＬの三つ口丸底フラスコに、塩化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中の２．１ｍＬの１．６Ｍ溶液、３．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を導入した。５−エチル−９，１３−ジメチルテトラデカン−２−オン（実施例５）（０．６５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって９２．３％）の乾燥ＴＨＦ（２．２ｍＬ）溶液を、２３℃にて３０分に亘り滴下で添加した。反応物を２３℃にてさらに２時間撹拌し、この後に、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。ヘプタン（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）を加えた。水相を、ヘプタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、（ａｌｌ−ｒａｃ）−６−エチル−３，１０，１４−トリメチルペンタデカ−１−エン−３−オールを無色の油（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって８４．７％純度、８９％収率）として得た。
【０１０９】
［式（ＩＩ−Ａ）の化合物の特性決定］
ＧＣ−ＭＳ：９７．４面積％；
ｍ／ｚ（％）２９６（０．１、Ｍ＋）、２７８［１、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋］、２３６（２）、２０７（２）、１９３（２）、１５１（３）、１３７（３）、１２３（９）、１０９（５）、９５（５）、８１（６）、７１（１００）、５７（１３）、４３（２３）、２９（２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ０．７９−０．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．０６−１．４４（ｍ、２２Ｈ）、１．４６−１．６５（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｄｄ  Ｊ＝１０．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．８２、１０．８５、１０．８８、１４．１、１９．７、２２．６１、２２．６９、２２．７１、２４．１０、２４．１２、２４．８、２５．７８、２５．８４、２６．８７、２６．９３、２７．６４、２７．６７、２８．０、２９．０、３１．９、３２．７、３３．４、３７．３、３７．５、３９．１、３９．２８、３９．３０、３９．３７、７３．４、１１１．５、１４５．３ｐｐｍ。
【０１１０】
［実施例７：式（Ｉ−Ａ）の化合物：（ａｌｌ−ｒａｃ）−２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オールの合成］
［反応ステップ：ｂ２）］
磁気撹拌機、セプタム及びアルゴンバルーンを備えた５ｍＬの丸底フラスコに、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（０．２１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、９８％、１．０当量）、ＺｎＣｌ２（０．１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９８％、０．８４当量）を導入し、酢酸エチル（１ｍＬ）及び濃ＨＣＩ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１７当量）に懸濁させた。反応物を３５℃（油浴）に加熱した。次いで、６−エチル−３，１０，１４−トリメチルペンタデカ−１−エン−３−オール（実施例６）（０．４７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって８４．７％、１．０当量）を３０分以内にシリンジによって加えた。それに続いて、反応物を３５℃にて２時間撹拌した。次いで、混合物をヘプタン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）で希釈した。水相を、ヘプタン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×２．５ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）及びブライン（２．５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、（ａｌｌ−ｒａｃ）−２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−オールを茶色の油（０．５１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって８８．８％、７８％収率）として得た。
【０１１１】
［式（Ｉ−Ａ）の化合物の特性決定］
ＧＣ−ＭＳ：９９．５面積％；
ｍ／ｚ（％）４３０（８９、Ｍ＋）、２０５（１３）、１６５（１００）、１２１（６）、９１（２）、７１（３）、５７（６）、４３（１４）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ０．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、重畳０．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．０３−１．４２（ｍ、１８Ｈ）、重畳１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．８１、１０．８６、１０．８９、１０．９３、１１．３、１１．８、１２．２、１９．７、２０．８、２２．６、２２．７、２３．７、２４．０７、２４．１６、２４．８、２５．７８、２５．８５、２５．９０、２５．９７、２６．４５、２６．５１、２８．０、３１．３７、３１．３９、３２．７８、３３．４３、３３．５４、３６．５０、３６．５３、３６．５７、３７．４、３７．５、３９．２、３９．４、７４．６、１１７．３、１１８．４、１２１．０、１２２．６、１４４．５、１４５．６ｐｐｍ。
【０１１２】
［実施例８：式（Ｉ−Ｂ）の化合物の例：（ａｌｌ−ｒａｃ）−２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルアセテートの合成］
［反応ステップ：ａ２）］
磁気撹拌機、凝縮器及びアルゴンアダプターを備えた５ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール（実施例７）（０．４１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって８８．８％、１．０当量）を導入し、無水酢酸（０．２３ｍＬ、０．２４ｇ、９９％、２．８当量）及びピリジン（１３．７ｕＬ、１３．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９９．８％、０．２当量）に溶解し、９０℃（油浴）に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮し、粗生成物（４７６ｍｇ）を得た。
【０１１３】
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチルの勾配１００：０から９０：１０ｖ／ｖ）による精製によって、（ａｌｌ−ｒａｃ）−２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−６−イルアセテートを淡黄色の油（３９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、ｑＮＭＲによって９４．９％、９３％収率）として得た。
【０１１４】
［式（Ｉ−Ｂ）の化合物の特性決定］
ＧＣ−ＭＳ：９９．７面積％；
ｍ／ｚ（％）４７２（１１Ｍ＋）、４３０［１００、（Ｍ−Ａｃ）＋］、２４７（４）、２０７（２０）、１６５（５６）、１２１（３）、９１（２）、７１（３）、５７（７）、４３（１６）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、重畳０．８６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０６−１．４２（ｍ、１８Ｈ）、重畳１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．８２、１０．８４、１０．８６、１０．９１、１１．８、１２．１、１２．９、１９．７、２０．５５、２０．６０、２２．６２、２２．７１、２４．０９、２４．１５、２４．８、２５．７６、２５．８４、２５．８７、２５．９４、２６．４１、２６．４８、２８．０、３２．８、３３．４２、３３．５１、３７．３、３７．５、３９．１、３９．４、７５．２、１１７．３、１２３．０、１２４．９、１２６．６、１４０．５、１４９．４、１６９．７ｐｐｍ。
【０１１５】
［嗅覚特性］
個々の物質の匂いを、その上にそれぞれの物質がピペットによって置かれている匂い紙を嗅ぐことによって異なる試験者が試験した。嗅覚の印象を表１において要約した。
【０１１６】
【表１】
2020532602.tif 000039
【０１１７】
［抗酸化特性］
［ａ）誘導期間の決定による酸化安定度の決定］
酸化安定度を、Ｒａｎｃｉｍａｔ（商標）（Ｍｅｔｒｏｈｍ  ＡＧ、Ｚｏｆｉｎｇｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してアセスメントした。Ｒａｎｃｉｍａｔ（商標）は、液体生成物の酸化をモニターするために設計されている。原則的に、浄化され加熱された空気を試料に通過させ、揮発性酸化生成物を脱塩水のフラスコ中に移す。水の伝導性を電極によってモニターし、揮発性酸化生成物、例えば、酢酸又は他の帯電した分子は水の伝導性の経時的な上昇をもたらす。これらの酸化プロセスはゆっくりと開始するが、誘導時間後に指数関数的に促進し、これは、化合物又は試料の酸化安定度を示す（ＤＧＦ標準方法Ｃ−ＶＩ６ｆ（０６））。このように、測定した誘導時間が長いほど、抗酸化活性はより高い。
【０１１８】
概ね１ｇの２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−６−オール（実施例７）又はアルファ−トコフェロール（参照１）をＲａｎｃｉｍａｔ（商標）フラスコ中に充填し、装置内に入れた。８０℃の温度での浄化された空気を、試料を通して脱塩水（ＭｉｌｌｉＱ水）を含有するプラスチック製フラスコ中にパージし、水の伝導性を連続的に測定した。データを、ｘ軸上に時間及びｙ軸上に伝導性をプロットすることによって可視化した。このように得られたグラフの勾配は、誘導時間に達するまでゆっくりと増加した。酸化反応の指数関数的増加は、曲線の勾配の急速な増加によって示される。誘導時間は、接線の交差として手作業で決定し、表２にまとめる。
【０１１９】
【表２】
2020532602.tif 000040
【０１２０】
表２は、その抗酸化活性について周知であるアルファ−トコフェロールの誘導時間より３５％長い誘導時間を示す。
【０１２１】
［ｂ）２，２’−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）との反応による抗酸化活性の決定］
抗酸化活性の決定を、有効な比色法によってさらにアセスメントした（Ｐｌａｎｃｋ，Ｓｚｐｙｌｋａ，Ｓａｐｉｒｓｔｅｉｎ，Ｗｏｏｌａｒｄ，Ｚａｐｆ，Ｌｅｅ，Ｃｈｅｎ，Ｌｉｕ，Ｔｓａｏ，Ｄｕｅｓｔｅｒｌｏｈ，Ｂａｕｇｈ，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ２，２’−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１−Ｐｉｃｒｙｌｈｙｄｒａｚｙｌ（ＤＰＰＨ）：Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｆｉｒｓｔ  Ａｃｔｉｏｎ  ２０１２．０４，Ｊ  ＡＯＡＣ，９５，２０１２：１５６２−９）。
【０１２２】
原則的に、抗酸化剤を水：メタノールに溶解し、一定分量の溶液をピンク色の安定したラジカルＤＰＰＨと反応させる。この反応は、無色の抗酸化剤−ＤＰＰＨ付加体の形成をもたらし、色の減少は、５１７ｎｍでの分光光度法で定量化することができる。アッセイは、水溶性抗酸化剤トロロックスで較正する。
【０１２３】
概ね２５ｍｇの２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラ−メチルクロマン−６−オール（実施例７）又はアルファ−トコフェロール（参照１）を、５０ｍＬのメタノール／水（４０：１０、ｖ／ｖ）に溶解した。０．４ｍＬのこれらの溶液をＤＰＰＨ試薬液（概ね４０ｍｇ／Ｌ）に加え、混合し、暗中で３０分保持した。溶液を、５１７ｎｍにて蒸留水ブランクに対して分光光度法で測定した。並行して、トロロックス（＝６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）による較正曲線を、上記で引用した方法によって１００μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、３００μｇ／ｍＬ、及び４００μｇ／ｍＬで調製した。
【０１２４】
両方の化合物についての抗酸化活性を、トロロックス当量として計算したが、表３において報告する。
【０１２５】
【表３】
2020532602.tif 000041
【０１２６】
表３は、実施例７及び参照１が、確立した抗酸化剤であるトロロックスより高い抗酸化活性を有することを示す。
【０１２７】
表３は、さらに、実施例７がアルファ−トコフェロール（参照１）より高い抗酸化活性を示すことを示す。
【０１２８】
［ｃ）酸化還元電位］
サイクリックボルタンメトリー実験は、ＰＧＳＴＡＴ１２８Ｎ（Ｍｅｔｒｏｈｍ  Ａｕｔｏｌａｂ）で行った。電気化学セルは、三電極系：０．１ＭのＬｉＣｌＯ４エタノール−アセトニトリル（１：１）溶液を充填した、グラッシーカーボン作用極（ＢＡＳｉ  ＭＦ−２０１２）、白金線対極及びＡｇ／Ａｇ＋参照電極からなった。作用極を０．０５ｍｍのアルミナスラリーを含浸させした研摩布（Ｂｕｅｈｌｅｒ）で浄化し、超音波処理した。実行の間に、電極を溶媒ですすぎ、パウダーを伴わないティッシュペーパーで乾燥させた。
【０１２９】
２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラ−メチルクロマン−６−オール（実施例７）の１０ｍＭのストック溶液は、実施例７を従前に調製した０．１ＭのＬｉＣｌＯ４エタノール−アセトニトリル（１：１）緩衝液に溶解することによって調製した。
【０１３０】
次いで、所望の分析物濃度を得るために、上記のストック溶液を、０．１ＭのＬｉＣｌＯ４エタノール−アセトニトリル（１：１）緩衝溶液中に加えた。サイクリックボルタンメトリー実験を、電位（走査速度：０．０５Ｖ／ｓ、電位ステップ：０．００１Ｖ）をスキャニングし、最初に、陽極波（０Ｖ〜０．７Ｖ）を得て、次いで、陰極波を得るために電位を０．７Ｖから０Ｖへとサイクルすることによって行った。
【０１３１】
図３は、実施例７について、それぞれ、２００μＭ（破線）、又は４００μＭ（実線）の濃度での、ｘ軸においてボルトでの加電圧（Ｅ）、及びマイクロアンペアでの測定した電流（Ｉ）を示す。
【０１３２】
実施例７の酸化還元電位は図３における最大ピークとしてボルタンメトリーの陰極波から得たが、表４において報告する。
【０１３３】
【表４】
2020532602.tif 000042
【０１３４】
電気化学的に測定した酸化還元電位値は、２−（３−エチル−７，１１−ジメチルドデシル）−２，５，７，８−テトラ−メチルクロマン−６−オール（実施例７）の優れた抗酸化挙動を明らかに示す。
【図１】
2020532602.tif 000065
【図２】
2020532602.tif 000066
【図３】
2020532602.tif 000067
【国際調査報告】
2020532602.tif 000068
2020532602.tif 000069
2020532602.tif 000070
2020532602.tif 000071
2020532602.tif 000072