(57)【要約】本発明の実施形態は、薬物送達コーティングおよびそれを含むデバイスを含む。一実施形態において、本明細書には、ベースポリマー層を有する薬物送達コーティングであって、ベースポリマー層は、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーを含み、かつ親水性表面を有する、薬物送達コーティングが含まれる。薬物送達コーティングは、薬物送達コーティングの外部表面を形成する治療薬層をさらに含むことができ、治療薬層は、ベースポリマー層の親水性表面と接触し、かつベースポリマー層と異なる組成を有し、治療薬層は、粒子状疎水性治療薬とカチオン剤とを含む。他の実施形態も本明細書に含まれる。
2020501859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達コーティングであって、
ベースポリマー層であって、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーを含み、かつ親水性表面を有するベースポリマー層、
前記薬物送達コーティングの外部表面を形成する治療薬層であって、前記ベースポリマー層の前記親水性表面と接触し、かつ前記ベースポリマー層と異なる組成を有する治療薬層
を含み、前記治療薬層は、
粒子状疎水性治療薬と、
カチオン剤と
を含む、薬物送達コーティング。
【請求項２】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、８０度以下の水接触角を有する、請求項１または３〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項３】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、７０度以下の水接触角を有する、請求項１もしくは２または４〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項４】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、６０度以下の水接触角を有する、請求項１〜３または５〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項５】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、摂氏２０度および５０％相対湿度の平衡状態で１．０％を超える水分吸収（ＩＳＯ  ６２）を含む、請求項１〜４または６〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項６】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、摂氏２０度および５０％相対湿度の平衡状態で１．４％以上の水分吸収（ＩＳＯ  ６２）を含む、請求項１〜５または７〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項７】
前記親水性ポリマーは、フォト−ポリアクリルアミドを含むペンダント光反応性基を有する、請求項１〜６または８〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項８】
前記粒子状疎水性治療薬および前記カチオン剤は、被覆された治療薬粒子を形成する、請求項１〜７または９もしくは１０のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項９】
前記カチオン剤は、カチオン性脂質、カチオン性基を有する中性脂質およびカチオン性ポリマーからなる群から選択される、請求項１〜８または１０のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１０】
前記カチオン剤は、ポリエチレンイミンおよびＤＯＴＡＰからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
【請求項１１】
薬物送達デバイスであって、
親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーを含み、かつ親水性表面を有する基材、
前記薬物送達デバイスの少なくとも一部分の外部表面を形成する治療薬層であって、前記基材の前記親水性表面と接触する治療薬層
を含み、前記治療薬層は、
粒子状疎水性治療薬と、
カチオン剤と
を含む、薬物送達デバイス。
【請求項１２】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、８０度以下の水接触角を有する、請求項１１または１３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、摂氏２０度および５０％相対湿度の平衡状態で１．０％を超える水分吸収（ＩＳＯ  ６２）を含む、請求項１１または１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
医療デバイスを製造する方法であって、前記医療デバイスの少なくとも一部分上に治療薬層を付着させることを含み、前記医療デバイスは、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーを含む基材を含み、前記治療薬層は、前記基材の表面と接触し、前記治療薬層は、
粒子状疎水性治療薬と、
カチオン剤と
を含む、方法。
【請求項１５】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、８０度以下の水接触角を有する、請求項１４または１６もしくは１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、摂氏２０度および５０％相対湿度の平衡状態で１．０％を超える水分吸収（ＩＳＯ  ６２）を含む、請求項１４もしくは１５または１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療薬層は、前記親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマー中に吸収されない溶媒を用いて付着される、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全ての国を指定国とする出願人である米国企業Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．および全ての国を指定国とする発明者である米国国民Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｍ．Ｋｌｏｋｅの名義において２０１７年１２月１５日にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、２０１６年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／４３６，６９４号明細書および２０１７年１２月１３日に出願された米国特許出願公開第１５／８４０，５４０号明細書に対する優先権を主張し、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、医療デバイスのためのデバイスおよびコーティングに関する。より具体的には、本発明は、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーと、その上に配置された疎水性活性薬粒子とを含む、医療デバイスのためのデバイスおよびコーティングに関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの血管系は、動脈内のプラークのために閉塞を受けやすい。動脈硬化性プラークの形成による動脈の部分的およびさらには完全な閉塞は、周知の頻繁に起こる医学的問題である。多くの場合、このような閉塞は、冠動脈で起こる。閉塞は、特定の部位の過去の処置に続発して起こることもある（再狭窄  −  急速に分裂する平滑筋細胞に起因するものなど）。さらに、閉塞は、末梢動脈に関連しても起こり得る。
【０００４】
閉塞は、プラークを機械的に除去するアテレクトミーデバイス；プラークを蒸発させる熱レーザーまたは冷レーザー；動脈を開いたまま保持するステント；ならびに動脈を通る血流を増大させるように設計された他のデバイスおよび手順を用いて処置され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
閉塞した動脈の処置のための１つの一般的な手順は、バルーン血管形成術とも呼ばれる経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）である。この手順では、膨張可能なバルーンをその先端部に有するカテーテルが冠動脈内に導入され、収縮して折り畳まれたバルーンが狭窄部位に位置決めされ、かつバルーンが膨張される。バルーンの膨張は、プラークを破壊して動脈壁に対して押し付け、動脈壁を伸長させ、その結果、血管内通路が拡大し、血流が増大する。このような拡張後、バルーンは、収縮され、バルーンカテーテルが除去される。経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）と呼ばれる同様の手順は、血管系の冠動脈以外の動脈において使用される。他の関連の手順では、冠動脈の開存性の維持を促進するために、ステントと呼ばれる小さいメッシュチューブが狭窄部位に埋め込まれる。経皮経管的回転式アテレクトミー（ＰＣＲＡ）とも呼ばれるロートブレーション手順では、ダイヤモンドが先端に付いた小さいドリル様のデバイスがカテーテル法手順により罹患動脈内に挿入され、脂肪性の付着物またはプラークが除去される。カッティングバルーン手順では、小さいブレードを有するバルーンカテーテルが膨張されてブレードを位置決めし、プラークに切り込みを入れ、脂肪性物質を動脈壁内に押し付ける。これらの手順の１つまたは複数の最中、再狭窄を防止するため、血管の解離もしくは小さい動脈瘤を修復するため、または他の所望の治療を提供するため、処置が行われている領域に治療薬または薬物を送達することが望ましいことがあり得る。
【０００６】
さらに、皮膚、神経血管構造、鼻、口、肺、粘膜、副鼻腔、胃腸管または腎臓の末梢血管構造などの哺乳類の他の部位に治療薬を移行させることが望ましいことがあり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態は、薬物送達コーティングおよびそれを含むデバイスを含む。一実施形態において、薬物送達コーティングが含まれる。薬物送達コーティングは、ベースポリマー層を含み、ベースポリマー層は、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーを含み、かつ親水性表面を有する。薬物送達コーティングは、薬物送達コーティングの外部表面を形成する治療薬層をさらに含むことができ、治療薬層は、ベースポリマー層の親水性表面と接触し、かつベースポリマー層と異なる組成を有する。治療薬層は、粒子状疎水性治療薬とカチオン剤とを含むことができる。
【０００８】
一実施形態では、薬物送達デバイスが含まれる。薬物送達デバイスは、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーを含み、かつ親水性表面を有する基材を含むことができる。薬物送達デバイスは、薬物送達デバイスの少なくとも一部分の外部表面を形成する治療薬層をさらに含むことができ、治療薬層は、基材の親水性表面と接触する。治療薬層は、粒子状疎水性治療薬とカチオン剤とを含むことができる。
【０００９】
一実施形態では、医療デバイスを製造する方法が含まれる。本方法は、医療デバイスの少なくとも一部分上に治療薬層を付着させることを含み得、医療デバイスは、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーを含む基材を含む。治療薬層は、基材の表面と接触していることができる。治療薬層は、粒子状疎水性治療薬とカチオン剤とを含むことができる。
【００１０】
本概要は、本出願の教示のいくつかの概説であり、本主題を排他的または網羅的に扱うことを意図されない。さらなる詳細は、詳細な説明および特許請求の範囲において見出される。他の態様は、以下の詳細な説明を読んで理解し、その一部を形成する図面（そのそれぞれが限定的な意味で解釈されるべきではない）を見ることで当業者に明らかになるであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲およびその法的均等物によって定義される。
【００１１】
本発明は、以下の図面に関連してより詳細に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本明細書の実施形態に従うコーティングの概略断面図である。
【図２】本明細書の実施形態に従うコーティングの概略断面図である。
【図３】本明細書の実施形態に従うコーティングの概略断面図である。
【図４】本明細書の実施形態に従うコーティングの概略断面図である。
【図５】本明細書の実施形態に従うデバイスの概略図である。
【図６】本明細書の種々の実施形態に従うコーティングの概略断面図である。
【図７】本明細書の種々の実施形態に従うコーティングの概略断面図である。
【図８】本明細書の種々の実施形態に従うコーティングの概略断面図である。
【図９】本明細書の種々の実施形態に従うコーティングの概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、種々の修正形態および代替形態が可能であるが、その特定のものは、実施例および図面によって示されており、詳細に説明されるであろう。しかしながら、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。反対に、本発明は、本発明の趣旨および範囲内に含まれる修正形態、均等物および代替形態を包含するものとする。
【００１４】
本明細書に記載される本発明の実施形態は、網羅的であること、または以下の詳細な説明で開示される正確な形態に本発明を限定することを意図されない。むしろ、実施形態は、他の当業者が本発明の原理および実施を認識および理解できるように選択および記載される。
【００１５】
本明細書で言及される全ての刊行物および特許は、参照により本明細書に援用される。本明細書で開示される刊行物および特許は、単にそれらを開示するために提供される。本明細書のいかなる内容も、本明細書で引用される任意の刊行物および／または特許を含む任意の刊行物および／または特許に先行する権利が本発明者らにないことの承認であると解釈されるべきではない。
【００１６】
上記のように、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）などの手順に関連して、再狭窄を防止するため、血管の解離もしくは小さい動脈瘤を修復するため、または他の所望の治療を提供するため、処置が行われている領域に治療薬または薬物を送達することが望ましいことがあり得る。これを達成するための１つのアプローチは、薬物溶出バルーンカテーテルまたは薬物含有バルーンカテーテルなどの薬物送達デバイスを用いて、治療薬（または活性薬）を所望の組織部位に送達することである。
【００１７】
特定の医療用途のための薬物送達コーティングは、望ましくは、種々の特性を示す。例として、薬物溶出バルーンカテーテルまたは薬物含有バルーンカテーテルに関連して、プリーツ加工、折り畳みおよび硬化（例えば、熱処理など）を含む、バルーンカテーテルデバイスの作製に関連するステップ中、コーティングは、構造的完全性を保持しなければならない。さらに、カテーテルおよび／またはガイドワイヤにより血管構造を通過するプロセス中、コーティングが構造的完全性を保持し、活性薬の損失がわずかであることが望ましい。さらに、バルーンが所望の部位で膨張したとき、バルーンから血管壁上に相当量の活性薬が移行することも望ましい。さらに、血管壁の組織内への活性薬の取り込みを最大にし、血管構造内の処置部位を流れる血液中に洗い流される活性薬の量を低減することが望ましい。
【００１８】
本明細書の実施形態は、薬物溶出バルーンカテーテル、薬物含有バルーンカテーテルおよび同様のデバイスに関連して望ましい特性など、薬物送達コーティングの１つまたは複数の望ましい特性を増強するために有用であり得る。種々の実施形態において、基材と、基材上に配置された被覆治療薬粒子とを含む薬物送達デバイスが提供される。被覆治療薬粒子は、粒子状疎水性治療薬と、粒子状疎水性治療薬の上に配置されたカチオン剤とを含むことができる。
【００１９】
ここで、図１を参照すると、本明細書の実施形態に従うコーティングの概略断面図（スケールなし）が提供されている。この実施形態では、被覆治療薬粒子１０４は、基材１０２上に配置される。例示的な基材は、以下により詳細に記載される。被覆治療薬粒子１０４は、粒子状疎水性治療薬１０６の上に配置された複数のカチオン剤１０８を含むことができる。被覆治療薬粒子１０４は、カチオン剤１０８で連続的に被覆され得る。他の実施形態では、治療薬粒子１０４を被覆するカチオン剤１０８は、不連続であり得る。さらに、粒子状疎水性治療薬１０６は、カチオン剤１０８を含むマトリックス中に共存することができ、ここで、カチオン剤１０８は、粒子状疎水性治療薬１０６を被覆しない。特定の基材１０２上において、上記の実施形態の種々の混合物を見出すことができる。例えば、限定的ではないが、基材上のコーティングは、カチオン剤１０８で連続的に被覆された被覆治療薬粒子１０４と、カチオン剤１０８を含むマトリックス中の粒子状疎水性治療薬１０６とを含むことができ、ここで、カチオン剤１０８は、粒子状疎水性治療薬１０６を被覆しない。実際に適用される際、所与のコーティング内に多数の疎水性治療薬粒子が存在し、単に説明を容易にするために、図１に単一の粒子が示されることが認識されるであろう。例示的なカチオン剤および疎水性治療薬は、以下により詳細に記載される。カチオン剤１０８により提供される電荷は、細胞膜の脂質二重層１１０および脂質二重層１１０内の細胞成分に関連する負電荷および／または極性基に静電気的に引き付けられ得る。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本明細書のコーティングには核酸も含まれ得る。例として、ｓｉＲＮＡを含むが、これに限定されない核酸は、カチオン剤と関連し得る。例示的な核酸は、以下により詳細に記載される。ここで、図２を参照すると、本明細書の別の実施形態の概略断面図（スケールなし）が提供されている。この実施形態では、被覆治療薬粒子２０４は、基材２０２上に配置される。被覆治療薬粒子２０４は、粒子状疎水性治療薬２０６の上に配置された複数のカチオン剤２０８を含むことができる。核酸２１２は、カチオン剤と関連し得る。カチオン剤２０８により提供される電荷は、細胞膜の脂質二重層２１０および脂質二重層２１０内の細胞成分に関連する負電荷および／または極性基に静電気的に引き付けられ得る。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本明細書のコーティングには、被覆治療薬粒子３０４と共に添加剤が含まれ得る。ここで、図３を参照すると、別の実施形態の概略断面図（スケールなし）が提供されている。この実施形態では、被覆治療薬粒子３０４は、基材３０２上に配置される。被覆治療薬粒子３０４と共に添加剤３１４が配置され得る。添加剤３１４の量は、被覆治療薬粒子３０４の量よりも多いか、それよりも少ないか、またはそれと同じであり得る。いくつかの実施形態では、添加剤３１４は、被覆治療薬粒子３０４が配置されたマトリックスまたは層を形成することができる。種々の実施形態において、添加剤は、親水性であり得る。例示的な添加剤成分は、以下により詳細に記載される。被覆治療薬粒子３０４は、粒子状疎水性治療薬３０６の上に配置された複数のカチオン剤３０８を含むことができる。カチオン剤３０８により提供される電荷は、細胞膜の脂質二重層３１０および脂質二重層３１０内の細胞成分に関連する負電荷および／または極性基に静電気的に引き付けられ得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、被覆治療薬粒子と基材の表面との間において基材の表面上に親水性ポリマー層が配置され得る。親水性ポリマー層の例示的なポリマーは、以下により詳細に記載される。ここで、図４を参照すると、本明細書の別の実施形態の概略断面図（スケールなし）が提供されている。この実施形態では、被覆治療薬粒子４０４は、親水性ポリマー層４１６上に配置され、親水性ポリマー層４１６は、次に基材４０２上に配置されている。被覆治療薬粒子４０４は、粒子状疎水性治療薬４０６の上に配置された複数のカチオン剤４０８を含むことができる。カチオン剤４０８により提供される電荷は、細胞膜の脂質二重層４１０および脂質二重層４１０内の細胞成分に関連する負電荷および／または極性基に静電気的に引き付けられ得る。
【００２３】
ここで、図５を参照すると、実施形態に従う例示的なデバイスの概略図が示されている。デバイス５００は、例えば、血管形成術バルーンカテーテル、または薬物溶出バルーンカテーテル、または薬物含有バルーンカテーテルであり得る。しかしながら、例示的なデバイスのさらなる例は、以下により詳細に記載される。デバイス５００は、カテーテルシャフト５０２およびマニホールド端部５０５を含む。デバイス５００は、カテーテルシャフト５０２の周囲に配置された膨張可能なバルーン５０４も含む。図５において、バルーン５０４は、膨張された形状で示される。バルーン５０４が選択的に収縮形状から膨張形状になり、かつまた元に戻ることができるように、カテーテルシャフト５０２は、カテーテルシャフト５０２を通して流体をバルーン５０４にまたはバルーン５０４から運ぶためのチャネルを含むことができる。
【００２４】
拡張可能なバルーンの製造は、当該技術分野において周知であり、本明細書に記載される挿入可能な医療デバイスの拡張可能な基材部分を提供するために任意の適切なプロセスを実行することができる。カテーテルバルーン構成は、種々の参考文献、例えば米国特許第４，４９０，４２１号明細書、米国特許第５，５５６，３８３号明細書、米国特許第６，２１０，３６４号明細書、米国特許第６，１６８，７４８号明細書、米国特許第６，３２８，７１０号明細書および米国特許第６，４８２，３４８号明細書において記載されている。バルーン構成のために、通常、成形プロセスが実施される。例示的な成形プロセスでは、押出されたポリマーチューブは、所望のバルーン形状を有するモールド内において高温で半径方向および軸方向に拡張される。バルーンは、成形プロセス後に付加的な処理を受けることができる。例えば、形成されたバルーンは、バルーンの収縮を低減するために付加的な加熱ステップを受けることができる。
【００２５】
図５を再度参照すると、挿入可能な医療デバイス５００は、１つまたは複数の拡張不能な（または非弾性の）部分も有することができる。例えば、バルーンカテーテルにおいて、カテーテルシャフト５０２部分は、拡張不能な部分であり得る。拡張不能な部分は、部分的または完全にポリマーから製造することができる。ポリマーには、付加重合または縮合重合から得られる、オリゴマー、ホモポリマーおよびコポリマーを含む合成ポリマーで形成されるものが含まれる。
【００２６】
適切な付加重合体の例としては、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸グリセリル、メタクリル酸グリセリル、メタクリルアミドおよびアクリルアミドから重合されたものなどのアクリルポリマー；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、二フッ化ビニリデンおよびスチレンなどのビニルポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。縮合重合体の例としては、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミドおよびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのポリアミドならびにまたポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリジメチルシロキサンおよびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定されない。拡張不能な部分は、部分的または完全に金属から製造することもできる。
【００２７】
ここで、図６を参照すると、本明細書の種々の実施形態に従う薬物送達コーティングの概略断面図（スケールなし）が提供されている。この実施形態では、粒子状疎水性治療薬６０６は、基材６０２上に配置される。例示的な基材は、以下により詳細に記載される。基材上に複数のカチオン剤６０８も配置される。粒子状疎水性治療薬６０６およびカチオン剤６０８は、マトリックスを形成することができる。実際に適用される際、所与のマトリックス内にさらに多くの疎水性治療薬粒子が存在し得ることが認識されるであろう。例示的なカチオン剤および疎水性治療薬は、以下により詳細に記載される。カチオン剤６０８により提供される電荷は、細胞膜の脂質二重層６１０および脂質二重層６１０内の細胞成分に関連する負電荷および／または極性基に静電気的に引き付けられ得る。
【００２８】
ここで、図７を参照すると、本明細書の種々の実施形態に従う薬物送達コーティングの概略断面図（スケールなし）が提供されている。この実施形態では、粒子状疎水性治療薬７０６は、基材７０２上に配置される。基材上に複数のカチオン剤７０８も配置される。粒子状疎水性治療薬７０６およびカチオン剤７０８は、マトリックスを形成することができる。粒子状疎水性治療薬７０６およびカチオン剤７０８は、互いに関連し得、場合により基材７０２上に配置された被覆治療薬粒子７０４を形成することができる。被覆治療薬粒子７０４は、粒子状疎水性治療薬７０６の上に配置された複数のカチオン剤７０８を含むことができる。実際に適用される際、所与のコーティング内に多数の疎水性治療薬粒子が存在することができ、図７に示される粒子が単に説明を容易にするためのものであることが認識されるであろう。カチオン剤７０８により提供される電荷は、細胞膜の脂質二重層７１０および脂質二重層７１０内の細胞成分に関連する負電荷および／または極性基に静電気的に引き付けられ得る。
【００２９】
いくつかの実施形態では、治療薬、カチオン剤および／または被覆治療薬粒子と基材の表面との間において基材の表面上に親水性ポリマー層が配置され得る。親水性ポリマー層の例示的なポリマーは、以下により詳細に記載される。ここで、図８を参照すると、本明細書の種々の実施形態に従う薬物送達コーティングの概略断面図（スケールなし）が提供されている。親水性ポリマー層８１６は、基材８０２上に配置される。粒子状疎水性治療薬８０６は、親水性ポリマー層８１６上に配置される。複数のカチオン剤８０８も親水性ポリマー層８１６上に配置され得る。粒子状疎水性治療薬８０６およびカチオン剤８０８は、互いに関連し得る。粒子状疎水性治療薬８０６およびカチオン剤８０８は、マトリックスを形成することができる。カチオン剤８０８により提供される電荷は、細胞膜の脂質二重層８１０および脂質二重層８１０内の細胞成分に関連する負電荷および／または極性基に静電気的に引き付けられ得る。
【００３０】
ここで、図９を参照すると、本明細書の種々の実施形態に従う薬物送達コーティングの概略断面図（スケールなし）が提供されている。親水性ポリマー層９１６は、基材９０２上に配置される。粒子状疎水性治療薬９０６は、親水性ポリマー層９１６上に配置され得る。複数のカチオン剤９０８も親水性ポリマー層９１６上に配置され得る。粒子状疎水性治療薬９０６およびカチオン剤９０８は、マトリックスを形成することができる。粒子状疎水性治療薬９０６およびカチオン剤９０８は、互いに関連し得、場合により親水性ポリマー層９１６上に配置された被覆治療薬粒子９０４を形成することができる。被覆治療薬粒子９０４は、粒子状疎水性治療薬９０６の上に配置された複数のカチオン剤９０８を含むことができる。カチオン剤９０８により提供される電荷は、細胞膜の脂質二重層９１０および脂質二重層９１０内の細胞成分に関連する負電荷および／または極性基に静電気的に引き付けられ得る。
【００３１】
カチオン剤
本明細書の実施形態で使用されるカチオン剤は、疎水性表面に対する親和性（疎水性または両親媒性など）を示すことができる部分、従って疎水性活性薬と相互作用することができる部分と共に、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有する部分を含有する化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書の実施形態で使用されるカチオン剤は、一般式Ｘ−Ｙ（式中、Ｘは、中性ｐＨの水溶液中で正に帯電した基を含むラジカルであり、Ｙは、疎水性を示すラジカルである）を有するものを含むことができる。いくつかの実施形態では、カチオン剤は、通常、親水性頭部の領域にある１つまたは複数の正に帯電した基と共に親水性頭部および疎水性尾部を含むことができる。
【００３２】
本開示のカチオン剤は、例えば、限定的ではないが、ハロゲン化塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩およびこれらの混合物など、種々のｐＨ範囲のカチオン剤の塩を含むことができる。
【００３３】
カチオン剤は、特にカチオン性脂質およびカチオン性基を有する正味中性の脂質（カチオン性基を有する中性脂質）を含むことができる。例示的な脂質は、３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル］コレステロール塩酸塩（ＤＣ−コレステロール）；１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＴＡＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＥＰＣ）；１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジ−（９Ｚ−オクタデセノイル）−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＤＡＰ）；１，２−ジリノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）およびこれらの誘導体を含むことができるが、これらに限定されない。付加的な脂質は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；コレステロール；１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）を含むことができるが、これらに限定されない。他のカチオン剤は、スペルミンおよびスペルミジンなどのモノまたはポリアミノアルカンを含むことができる。
【００３４】
カチオン剤は、特にカチオン性ポリマーを含むことができる。カチオン剤は、ポリカチオン含有シクロデキストリン（例えば、アミノシクロデキストリンおよびその誘導体であるが、これらに限定されない）、アミノデキストラン、ヒストン、プロタミン、カチオン化ヒト血清アルブミン、アミノ多糖、例えばキトサン、ペプチド、例えばポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−オルニチンおよびポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステルならびにポリアミン、例えばポリエチレンイミン（ＰＥＩ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ポリアリルアミン、ポリプロピレンイミン、ポリアミドアミンデンドリマー（ＰＡＭＡＭ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、カチオン性ポリオキサゾリンおよびポリ（ベータ−アミノエステル）も含むことができる。カチオン剤は、特にカチオン性脂質様物質（ｌｉｐｉｄｏｉｄ）（Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅにより刊行物ＰＮＡＳ  １０７，１８６４−１８６９（２０１０）において記載される）も含むことができる。他の例示的なカチオン性ポリマーには、ＰＥＧ−ＰＥＩおよびＰＬＧＡ−ＰＥＩコポリマーなどのブロックコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。他の例示的なカチオン剤としては、正に帯電したゼラチン（例えば、塩基処理されたゼラチン）およびアミノ化ククルビット［ｎ］ウリル（式中、ｎ＝５、６、７、８、１０である）のファミリーが挙げられる。
【００３５】
本開示の他の実施形態では、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有する部分を含有するカチオン剤は、以下の化合物（Ａ〜Ｉ）を含む。
【化１】
2020501859.tif 000003
【化２】
2020501859.tif 000004
【００３６】
さらに、他のカチオン剤は、一般式Ｉ：
【化３】
2020501859.tif 000005
の構造を含む。
【００３７】
【表１】
2020501859.tif 000006
【００３８】
上記のものなどのカチオン剤は、一般に、適切な疎水性エポキシド（例えば、オレイルエポキシド）と多官能性アミン（例えば、プロピレンジアミン）との反応によって調製することができる。関連のカチオン剤の合成の詳細は、Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅによる刊行物ＰＮＡＳ  １０７，１８６４−１８６９（２０１０）およびＧｈｏｎａｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓ  ２７，１７−２９（２０１０）において記載されている。
【００３９】
ＰＥＩのポリアミド誘導体（ＰＥＩ−アミド）もカチオン剤として適用され得ることが認識されるであろう。ＰＥＩ−アミドは、一般に、ＰＥＩと酸または酸クロリドもしくはエステルなどの酸誘導体とを反応させて、種々のＰＥＩ−アミドを形成することにより調製され得る。例えば、ＰＥＩをオレイン酸メチルと反応させてＰＥＩ−アミドを形成することができる。
【００４０】
さらに他の実施形態では、カチオン剤は、核酸を縮合させるために使用される部分を含むことができる（例えば、脂質、ペプチドおよび他のカチオン性ポリマー）。場合により、これらのカチオン剤は、リポプレックスおよびポリプレックスを形成するために使用することができる。
【００４１】
カチオン剤の例示的な実施形態は、光反応性であるカチオン剤誘導体を含むこともできるが、これらに限定されない。光反応性基は、以下に記載される。このようなカチオン剤誘導体は、ベンゾフェノンのＰＥＩポリマー誘導体およびベンゾフェノンのＰＡＭＡＭポリマー誘導体を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、カチオン剤の分子量は、約１．２ｋＤａ、２．５ｋＤａ、１０ｋＤａ、２５ｋＤａ、２５０ｋＤａまたはさらに場合により７５０ｋＤａであり得る。さらに他の実施形態では、カチオン剤の分子量は、５０〜１００ｋＤａ、７０〜１００ｋＤａ、５０〜２５０ｋＤａ、２５〜１００ｋＤａ、２．５〜７５０ｋＤａまたはさらに場合により２．５〜２，０００ｋＤａの範囲であり得る。他の実施形態では、１．２ｋＤａ超、２．５ｋＤａ超、１０ｋＤａ超、２５ｋＤａ超、２５０ｋＤａ超またはさらに場合により７５０ｋＤａ超の分子量が含まれる。他の実施形態は、２，０００ｋＤａまでのカチオン剤を含むことができる。
【００４３】
低分子量カチオン剤モノマーまたは低分子量カチオン性オリゴマーは、疎水性活性薬と組み合わせて反応性コーティングを生成することができる。これらの反応性コーティングは、次に基材上に被覆され、熱重合されるかまたはＵＶ放射線により重合される。例示的なモノマーには、アジリジン、ビニルアミン、アリルアミンおよび８０ｇ／ｍｏｌ〜１２００ｇ／ｍｏｌのオリゴマーが含まれるが、これらに限定されない。架橋剤（例えば、１，２−ジクロロエタン、エピクロロヒドリン、１，６−ジイソシアナトヘキサン）は、オリゴマーを架橋させるために使用され得る。
【００４４】
添加剤成分
本開示のいくつかの実施形態では、添加剤成分は、本質的に親水性であり得る。例示的な親水性ポリマーには、ＰＥＧ、ＰＶＰおよびＰＶＡが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
例示的な添加剤成分は、糖を含むことができる。糖は、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖および多糖を含むことができる。多糖は、線状または分枝状の多糖であり得る。例示的な糖は、デキストロース、スクロース、マルトース、マンノース、トレハロースなどを含むことができるが、これらに限定されない。例示的な糖は、ペントースおよび／またはヘキソースサブユニットを含む多糖、特にグリコーゲンおよびアミロペクチンなどのグルカンならびにマルトデキストリンを含むデキストリンを含む多糖、フルクトース、マンノース、ガラクトースなどをさらに含むことができるが、これらに限定されない。多糖は、プルラン、アラビノース、ガラクタンなどのガムも含むことができる。
【００４６】
糖は、多糖の誘導体も含むことができる。糖の特性を変更するために、多糖は、結合点としての役割を果たし得るか、または他に化学修飾され得る様々な官能基を含むことが認識されるであろう。単なる一例として、糖骨格は、一般に、糖を誘導体化するために利用され得る相当数のヒドロキシル基を含むことが認識されるであろう。
【００４７】
糖は、糖および／または糖サブユニットおよび／またはブロックを含むコポリマーおよび／またはターポリマーなども含むことができる。
【００４８】
本明細書の実施形態と共に使用される多糖は、種々の分子量を有することができる。例として、本明細書の実施形態と共に使用されるグリコーゲンは、約２５０，０００よりも大きい分子量を有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書の実施形態と共に使用されるグリコーゲンは、約１００，０００〜１０，０００，０００ダルトンの分子量を有することができる。
【００４９】
多糖の分子量の精密化は、ダイアフィルトレーションを用いて行うことができる。マルトデキストリンなどの多糖のダイアフィルトレーションは、異なる孔径を有する限外ろ過膜を用いて行うことができる。一例として、ダイアフィルトレーションプロセスにおいて、約１Ｋ〜約５００Ｋの範囲の分子量カットオフ膜を有する１つまたは複数のカセットの使用を用いて、５００ｋＤａ未満の範囲、約１００ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲、約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、約３０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲、約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲または約１ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲の平均分子量を有する多糖調製物を提供することができる。
【００５０】
種々の分子量のマルトデキストリンおよびアミロースなどの多糖は、いくつかの異なる供給源から市販されていることが認識されるであろう。例えば、ＧｌｕｃｉｄｅｘＴＭ６（平均分子量約９５，０００Ｄａ）およびＧｌｕｃｉｄｅｘＴＭ２（平均分子量約３００，０００Ｄａ）は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ（Ｆｒａｎｃｅ）から入手可能であり、約１２，０００Ｄａ〜１５，０００Ｄａの分子量を含む種々の分子量のＭＡＬＴＲＩＮＴＭマルトデキストリンは、ＧＰＣ（Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，Ｉｏｗａ）から入手可能である。他の疎水性多糖誘導体の例は、米国特許出願公開第２００７／０２６００５４号明細書（Ｃｈｕｄｚｉｋ）に開示されており、これは、参照により本明細書に援用される。
【００５１】
例示的な添加剤成分は、両親媒性化合物を含むことができる。両親媒性化合物は、比較的疎水性の部分および比較的親水性の部分を有するものを含む。例示的な両親媒性化合物は、少なくとも、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキサゾリン（例えば、ポリ（２−アルキルオキサゾリン）および誘導体など）などのブロックを含むポリマーを含むことができるが、これらに限定されない。例示的な両親媒性化合物は、特にポロキサマーを含むことができる。ポロキサマーは、２つの親水性ポリオキシエチレン鎖に隣接する中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）で呼ばれることが多い。コポリマーの多数の態様を変更して、特性をカスタマイズできることが認識されるであろう。１つの例示的なポロキサマーは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの非イオン性コポリマー；Ｆ６８およびポロキサマーＦ６８とも呼ばれる）であり、これは、室温で固体の形態であり、ポリオキシプロピレン分子質量が約１，８００ｇ／ｍｏｌであり、および約８０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマーを指し、全分子量は、約８，４００ｇ／ｍｏｌであり、コポリマーは、末端が第１級ヒドロキシル基である。
【００５２】
例示的な添加剤成分は、水溶性の低い医薬品を安定化する化合物をさらに含むことができる。このような安定化を提供する例示的な添加剤成分は、生体適合性ポリマー、例えばアルブミンを含む。付加的な添加剤成分は、米国特許第７，０３４，７６５号明細書（Ｄｅら）に記載されており、その開示は、参照により本明細書に援用される。懸濁液およびエマルションの安定化は、例えば、界面活性薬（例えば、Ｆ６８）などの化合物によっても提供され得る。
【００５３】
種々の添加剤成分は、疎水性活性薬を含有する層の上の任意選択的なトップコートとして添加され得る。いくつかの実施形態では、トップコートは、疎水性の活性薬の放出特性を修正するために適用され得る。他のトップコートは、摩擦または全般的な摩耗による疎水性活性薬の偶発的な損失を低減するための保護層として添加され得る。例えば、トップコートは、パッケージング中の取り扱いのため、もしくは疎水性活性薬が体内の標的部位に送達可能になるまで疎水性活性薬を保護するため、またはその両方のための保護層として作用することができる。例えば、任意選択的なトップコートは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）およびポリウレタンを含むことができる。
【００５４】
疎水性活性薬
本明細書の実施形態の疎水性活性薬（例えば、粒子状疎水性治療薬）は、多数の異なるタイプの活性を有する薬剤を含み得ることが認識されるであろう。本明細書で使用される「活性薬」および「治療薬」という用語は、文脈が他に指示しない限り、同じ範囲の意味であるものとする。疎水性活性薬は、特に摂氏２５度および中性ｐＨにおいて約１００μｇ／ｍＬ未満の水中の溶解度を有するものを含むことができる。種々の実施形態において、疎水性活性薬は、特に摂氏２５度および中性ｐＨにおいて約１０μｇ／ｍＬ未満の水中の溶解度を有するものを含むことができる。いくつかの実施形態では、疎水性活性薬は、特に摂氏２５度および中性ｐＨにおいて約５μｇ／ｍｌ未満の水中の溶解度を有するものを含むことができる。
【００５５】
いくつかの例示的な実施形態では、活性薬は、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、ゾタロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ピメクロリムス、タクロリムスおよびリダフォロリムスなどの抗増殖薬；アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリラート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシム（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ  ｃａｌｃｉｍ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダクなどの鎮痛薬および抗炎症薬；アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、フレカイニド酢酸塩、キニジン硫酸塩などの抗不整脈薬；ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンザミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリムなどの抗細菌薬；ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオンなどの抗凝固薬；アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼム（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）ＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、グアナベンズ酢酸塩、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣＬ、レセルピン、テラゾシンＨＣＬなどの降圧薬；抗ムスカリン薬：アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、オキシフェンシルシミンＨＣｌ、トロピカミド；アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジンＨＣｌ、タモキシフェンクエン酸塩、テストラクトンなどの抗悪性腫瘍薬および免疫抑制薬；アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロールなどのβ遮断薬；アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシンなどの強心薬；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンなどの副腎皮質ステロイド；ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコールなどの脂質調節薬；硝酸アミル、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリト��ルなどの硝酸薬および他の抗狭心症薬を含むことができるが、これらに限定されない。
【００５６】
活性薬の他の例示的な実施形態は、高血圧症（ＨＴＮ）の処置のための活性薬、例えばグアネチジンを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
特定の実施形態では、疎水性活性薬は、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、疎水性活性薬は、カチオン剤にコンジュゲートされ得る。コンジュゲーションは、カチオン剤に共有結合された疎水性活性薬を含むことができる。疎水性活性薬がカチオン剤にコンジュゲートされるいくつかの実施形態では、疎水性活性薬をカチオン剤に付着させるために連結剤が使用され得る。適切な連結剤は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドならびに天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸のポリペプチドを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、連結剤は、生分解性であるかまたはインビボで切断可能であり、疎水性活性薬の放出を促進することができる。例示的な連結剤は、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、ＳｅまたはＯなどのヘテロ原子置換を有するアルカンまたは芳香族化合物をさらに含むことができる。
【００５９】
粒子状調製物の粒径およびサイズ分布は、当該技術分野で知られている種々の技術のいずれか１つを用いて決定することができる。１つの実施モードでは、粒径および分布を測定するためにレーザー回折が使用され得る。レーザー回折では、分散された粒子状サンプルをレーザービームが通過し、散乱された光の強度における角度変動が測定される。光散乱の角度は、大きい粒子でより大きく、より小さい粒子でより小さくなり、角度散乱強度データを収集および分析して粒径プロファイルを作成することができる。
【００６０】
粒径および分布の分析は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４７００（１ｎｍ〜３μｍの粒子の場合）またはＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９３０（例えば、１００ｎｍ〜２ｍｍの粒子の場合）などのレーザー光散乱装置を用いて実施することができる。このような分析機器からのアウトプットは、サイズに関する粒子の分布を反映する、個々の粒子のサイズと、これらのサイズの粒子の全体量とについての情報を提供することができる。サイズ分布についてのデータを提供する分析は、調製物中の全ての粒子のサイズおよびサイズ分布をグラフで表すヒストグラムの形態で提供され得る。
【００６１】
例示的な粒子状疎水性治療薬は、異なる形態的特徴を有し得る。いくつかの実施形態では、粒子状疎水性治療薬は、結晶性であり得る。本開示のさらに他の実施形態では、粒子状疎水性治療薬は、非晶質であり得る。さらに、例えば、粒子状疎水性治療薬の所望の溶解性を達成するために結晶性および非晶質の粒子状疎水性治療薬の組合せが望ましいこともある。
【００６２】
いくつかの実施形態では、粒子状疎水性治療薬は、約３０μｍ未満または約１０μｍ未満である平均直径（「ｄｎ」、数平均）を有し得る。また、いくつかの実施形態では、粒子状疎水性治療薬は、約１００ｎｍ以上の平均直径を有し得る。例えば、拡張可能な弾性部分と関連する微粒子は、約１００ｎｍ〜約１０μｍ、約１５０ｎｍ〜約２μｍ、約２００ｎｍ〜約５μｍまたはさらに約０．３μｍ〜約１μｍの範囲の平均直径を有し得る。
【００６３】
核酸
本発明の実施形態と共に使用される核酸は、治療効果を提供する機能を果たすことができる種々のタイプの核酸を含み得る。例示的なタイプの核酸としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｐｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンス核酸、アプタマー、リボザイム、ロックド核酸および触媒ＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、使用される核酸は、ｓｉＲＮＡおよび／またはその誘導体である。
【００６４】
本開示のいくつかの例示的な実施形態では、疎水性活性薬対カチオン剤のパーセント比（例えば、％ＰＴＸ／％ＰＥＩまたは％ＰＴＸ／％ＤＯＴＡＰ；ｗｔ／ｗｔ）の範囲は、約９９．９／０．１〜約７０／３０である。さらに他の実施形態では、疎水性活性薬のパーセント比の範囲は、約９９／１〜約７３／２７；約９８／２〜約７５／２５；約９８／２〜約８６／１４；約９７／３〜約８８／１２；約９５／５〜約９０／１０であり、さらにいくつかの例示的な実施形態では約９３／７〜約９１／９であることが認識され得る。
【００６５】
親水性ベースコーティング
本明細書の種々の実施形態において、デバイスまたはデバイスの一部分の親水性ベースコートおよび／または基材は、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーなどの親水性材料から形成され得る。ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、親水性を有するブロックを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のブロックを含み得る。
【００６６】
種々の実施形態では、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、８０度以下の水接触角を有し得る。種々の実施形態では、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、７０度以下の水接触角を有し得る。種々の実施形態では、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、６０度以下の水接触角を有し得る。いくつかの実施形態では、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、２０度以上の水接触角を有し得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、摂氏２０度および５０％相対湿度の平衡状態で１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５または１．６％以上の水分吸収を有し得る（ＩＳＯ６２で測定される場合）。いくつかの実施形態では、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、摂氏２０度および５０％相対湿度の平衡状態で５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０または１．６％未満の水分吸収を有し得る（ＩＳＯ６２で測定される場合）。
【００６８】
例示的な親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、Ａｒｋｅｍａから市販されているＰＥＢＡＸ（登録商標）ＭＶ１０７４およびＭＨ１６５７を含む。親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーのいくつかの例は、米国特許第８，９５２，１０３号明細書および米国特許出願公開第２００９／０２２１７６７号明細書に記載されおり、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーに関するこれらの内容は、参照により本明細書に援用される。
【００６９】
基材
実施形態において、デバイス基材は、上記のものなどの親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーから形成することができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、親水性ポリエーテルブロックアミドコポリマーは、基材を形成しないが、基材の上に配置された層として存在する。このような実施形態では、基材は、体内での使用に適した任意の望ましい材料または材料の組合せから形成され得ることが認識されるであろう。いくつかの実施形態では、基材は、エラストマー（弾性を有するポリマー）などの柔軟かつ可撓性の材料から形成される。例示的なエラストマーは、ポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー、ポリエチレン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリイソプレン、ハロゲン化ブチルゴムを含むイソブチレン−イソプレンコポリマー（ブチルゴム）、ブタジエン−スチレン−アクリロニトリルコポリマー、シリコーンポリマー、フルオロシリコーンポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、ポリエーテル−ポリアミドコポリマーなどを含む種々のポリマーから形成することができる。基材は、単一のエラストマー材料または材料の組合せで作ることができる。
【００７０】
基材のための他の材料は、付加重合または縮合重合から得られる、オリゴマー、ホモポリマーおよびコポリマーを含むポリマーで形成されるものを含み得る。適切な付加重合体の例としては、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸グリセリル、メタクリル酸グリセリル、メタクリルアミドおよびアクリルアミドから重合されたものなどのアクリルポリマー；エチレン、プロピレン、塩化ビニル、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、二フッ化ビニリデンおよびスチレンなどのビニルポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。縮合重合体の例としては、ポリカプロラクタム、ポリラウリルラクタム、ポリヘキサメチレンアジパミドおよびポリヘキサメチレンドデカンジアミドなどのナイロンならびにまたポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリスルホン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリジメチルシロキサンおよびポリエーテルケトンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
ポリマー以外に、デバイスのタイプに応じて、基材は、金属（金属箔および金属合金を含む）、ガラスおよびセラミックなどの他の無機材料で形成することもできる。
【００７２】
上記の基材を修飾するためのプロセスは、基材の性能特性を改善するための化学修飾を含むことができる。使用することができる特定の化学プロセスは、オゾン処理、化学酸化、酸化学エッチング、塩基化学エッチング、プラズマ処理およびコロナ処理、表面グラフト、熱活性化コーティングプロセス（共有結合および非共有結合の両方）ならびにドーパミン、タンニン酸、植物ポリフェノールおよび他のカテコールまたは親水性部分のカテコール含有誘導体を含有するコーティングを含む表面修飾を含み得る。さらに、上記の基材を形成するためのプロセスは、物理的修飾、例えば（限定はされないが）サンドブラスティングおよび表面テクスチャリング（例えば、ポリマーの成形プロセス中またはその後）を含むことができる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される基材の修飾は、親水性層と比べて、修飾された基材表面が疎水性治療薬およびカチオン剤の改善された接着を可能にするため、ベースコーティング層（例えば、親水性層）の省略を可能にすることができる。
【００７４】
デバイス
本明細書の実施形態は、薬物溶出バルーンカテーテル、薬物含有バルーンカテーテル、ステント、グラフトなどの薬物送達デバイスを含むが、これらに限定されない種々のタイプのデバイスを含み、これらと共に使用され得ることが認識されるであろう。
【００７５】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、バルーン拡張可能な分流器および自己拡張型分流器と共に使用することができる。他の実施形態は、血管形成術バルーン（例えば、経皮経管的冠動脈形成術および経皮経管的血管形成術であるが、これらに限定はされない）と接触した使用を含むことができる。さらに他の実施形態は、ＥＮＴ処置のための副鼻腔形成術用バルーン、泌尿器処置のための尿道バルーンおよび尿道ステントならびに胃腸管処置のためのもの（例えば、結腸鏡検査のために使用されるデバイス）と関連した使用を含むことができる。疎水性活性薬は、バルーン様の膨張可能なデバイスまたはパッチ様のデバイスから組織に移行され得る。本開示の他の実施形態は、微量注入カテーテルデバイスと共にさらに使用され得る。いくつかの実施形態では、微量注入カテーテルデバイスは、活性薬を腎交感神経に向けて例えば高血圧症を処置するために使用され得る。
【００７６】
本明細書に含まれる実施形態は、種々の活性薬の皮膚への適用（例えば、経皮薬物送達であるが、これに限定されない）と共に使用することもできる。
【００７７】
本開示の実施形態が使用され得る他の例示的な医療用途は、膀胱頸部狭窄（例えば、前立腺の経尿道的切除術後）、喉頭気管狭窄（例えば、声門下狭窄を処置するための連続内視鏡的拡張術、口腔癌および口唇ヘルペスの処置と関連する）ならびに胆管狭窄（例えば、膵癌、肝細胞癌または胆管癌後）の処置をさらに包含する。さらなる例として、本明細書の実施形態は、薬物アプリケーターと共に使用することができる。薬物アプリケーターは、活性薬を特定の組織部位に適用させる必要がある外科手術を含む種々の手順と共に使用するためのものを含み得る。例としては、骨、軟骨、靱帯または他の組織の特定の表面に対し、薬物アプリケーターとこれらの組織との物理的接触によって活性薬を適用するために整形外科手術において使用され得る薬物アプリケーターを挙げることができるが、これらに限定されない。薬物アプリケーターは、手持ち式の薬物アプリケーター、薬物パッチ、薬物スタンプ、薬物アプリケーションディスクなどを含むことができるが、これらに限定されない。
【００７８】
いくつかの実施形態では、薬物アプリケーターは、親水性ポリマー層が上に配置された表面と、親水性ポリマー層上に配置された被覆治療薬粒子とを含むことができ、被覆治療薬粒子は、粒子状疎水性治療薬と、粒子状疎水性治療薬の上に配置されたカチオン剤とを含む。
【００７９】
使用時、本明細書に含まれる種々の実施形態は、特定の標的組織への治療薬の急速な移行を可能にし得る。例えば、いくつかの実施形態では、医療提供者は、治療薬を含む薬物送達デバイスの部分と、標的とされる組織との間に物理的接触を引き起こすことができ、治療薬が薬物送達デバイスからその組織に急速に移行されることになる。従って、治療薬が提供される組織に対する正確な制御を達成することができる。
【００８０】
本明細書に記載される種々の実施形態の１つの有益な態様は、治療薬が薬物送達デバイスまたはコーティングから標的組織に非常に急速に移行され得ることである。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療薬の実質的な移行は、３０分以内に起こる。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療薬の実質的な移行は、１５分以内に起こる。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療薬の実質的な移行は、１０分以内に起こる。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療薬の実質的な移行は、５分以内に起こる。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療薬の実質的な移行は、２分以内に起こる。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスまたはコーティングから組織への治療薬の実質的な移行は、１分以内に起こる。
【００８１】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明確に他を指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。従って、例えば、「化合物」を含有する組成物への言及は、２つ以上の化合物の混合物を含む。「または」という用語は、内容が明確に他を指示しない限り、一般に、「および／または」を含むその意味で使用されることにも注意すべきである。
【００８２】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「構成される」という語句は、特定の課題を実施するかまたは特定の形状をとるように構築または構成されたシステム、装置または他の構造を説明することにも注意すべきである。「構成される」という語句は、配列および構成される、構築および配列される、構築、製造および配列されるなどの他の類似の語句と互換的に使用され得る。
【００８３】
本明細書における全ての刊行物および特許出願は、本発明が関係する技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ参照により具体的かつ個別に示されるのと同じ程度に参照により本明細書に援用される。参照により援用される刊行物および特許出願と本開示との間に矛盾が生じる範囲では、本開示の情報が優先し得る。
【００８４】
本発明は、種々の特定の好ましい実施形態および技術を参照して記載された。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内にありながら多数の変化形態および修正形態がなされ得ることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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