(57)【要約】本開示の主題は、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるがん（ＣＮＳ転移性腫瘍、特に軟膜癌腫症を含む）を処置するための抗Ｂ７Ｈ３抗体の使用を提供する。ヒト被験体における中枢神経系（ＣＮＳ）がんを処置するための方法であって、前記被験体のＣＮＳに、ヒトＢ７Ｈ３に特異的に結合する治療有効量の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、前記がんが、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）がんまたはＣＮＳ転移性がんであり、前記抗体またはその抗原結合断片が放射性同位体および／または治療モダリティにコンジュゲートされている、方法。
2020520382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体における中枢神経系（ＣＮＳ）がんを処置するための方法であって、前記被験体のＣＮＳに、ヒトＢ７Ｈ３に特異的に結合する治療有効量の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、前記がんが、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）がんまたはＣＮＳ転移性がんであり、前記抗体またはその抗原結合断片が放射性同位体および／または治療モダリティにコンジュゲートされている、方法。
【請求項２】
前記ヒト被験体が成人である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記がんが軟膜転移性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＮＳ転移性がんが非ＣＮＳ固形腫瘍である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記固形腫瘍が、肉腫、黒色腫、卵巣がんおよび横紋筋肉腫からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記固形腫瘍が、黒色腫、卵巣がんおよび横紋筋肉腫からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記中枢神経系（ＣＮＳ）がんが、神経芽細胞腫および原発性再発ＣＮＳ悪性腫瘍からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体およびその抗原結合断片、キメラ抗体およびその抗原結合断片ならびにヒト抗体およびその抗原結合断片からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合断片がマウス抗体またはその抗原結合断片である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合断片がＢ７Ｈ３のＦＧループに結合する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号５に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号６に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合断片を前記被験体にくも膜下腔内投与する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
脳室内デバイスを介して、前記抗体またはその抗原結合断片を前記被験体に投与する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記脳室内デバイスが脳室内カテーテルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記脳室内デバイスが脳室内リザーバーである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記放射性同位体が１２４Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕまたは９９ｍＴｃである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体に１処置サイクルの前記抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体に２処置サイクルの前記抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
１処置サイクルが線量測定線量および処置線量を含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療有効量が約１０ｍＣｉ〜約２００ｍＣｉまたは約１０ｍＣＩ〜約１００ｍＣｉである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療有効量が約５０ｍＣｉである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体の生存期間を延長する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体における前記がんの寛解を延長する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７のアミノ酸２２４〜２４１を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７のアミノ酸２４２〜２６７を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療モダリティが、１つまたはそれを超えるキレート化合物、１つまたはそれを超える化学療法剤、１つまたはそれを超えるチェックポイント阻害剤および放射線療法からなる群より選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療モダリティがキレート化合物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体またはその抗原結合断片がキレート化合物にコンジュゲートされており、前記キレート化合物が放射性同位体に結合している、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記キレート化合物がＤＯＴＡまたはＤＴＰＡである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療モダリティが、モノクローナル抗体３Ｆ８（ＭｏＡｂ  ３Ｆ８）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）またはそれらの組み合わせである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療モダリティを前記被験体のＣＮＳに投与し、および／または前記被験体に全身投与する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療モダリティを前記抗体またはその抗原結合断片と共に前記被験体に同時投与または逐次投与する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ヒトＢ７Ｈ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、キレート化合物にコンジュゲートされており、前記キレート化合物が放射性同位体に結合している、抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３７】
マウス抗体およびその抗原結合断片、ヒト化抗体およびその抗原結合断片、キメラ抗体およびその抗原結合断片ならびにヒト抗体およびその抗原結合断片からなる群より選択される、請求項３６に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３８】
マウス抗体またはその抗原結合断片である、請求項３６または３７に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項３９】
Ｂ７Ｈ３のＦＧループに結合する、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４０】
（ａ）配列番号３に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号５に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号６に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４１】
（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４２】
前記放射性同位体が１２４Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕまたは９９ｍＴｃである、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４３】
前記キレート化合物がＤＯＴＡまたはＤＴＰＡである、請求項３６〜４２のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４４】
配列番号１７に記載されているアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３６〜４３のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４５】
配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含む、請求項３６〜４４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４６】
配列番号１７のアミノ酸２２４〜２４１を有する、請求項３６〜４５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４７】
配列番号１７のアミノ酸２４２〜２６７を有する、請求項３６〜４６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４８】
ＤＯＴＡ−８Ｈ９コンジュゲートまたはＤＴＰＡ−８Ｈ９コンジュゲートである、請求項３６〜４７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項４９】
１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−８Ｈ９コンジュゲートまたは１７７Ｌｕ−ＤＴＰＡ−８Ｈ９コンジュゲートまたは（１７７）ＬＵ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ−８Ｈ９である、請求項３６〜４８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５０】
一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項３６〜４９のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５１】
前記ｓｃＦｖが、配列番号９、配列番号１３および配列番号１４に記載されているアミノ酸配列の一部を含む、請求項５０に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５２】
請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、組成物。
【請求項５３】
請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５４】
被験体における腫瘍をイメージングするための方法であって、前記被験体に、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
医薬として使用するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５６】
がんの処置において使用するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５７】
中枢神経系（ＣＮＳ）がんの処置において使用するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５８】
転移性ＣＮＳ神経芽細胞腫、肉腫、黒色腫、卵巣癌および原発性再発ＣＮＳ悪性腫瘍の処置において使用するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項５９】
被験体における腫瘍をイメージングするための方法において使用するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６０】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
【請求項６１】
腫瘍細胞を殺滅および／もしくは減少させ、ならびに／または前記腫瘍の成長を阻害するための医薬を調製するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
【請求項６２】
請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片により認識される抗原を有する腫瘍細胞をイメージングするための医薬を調製するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
【請求項６３】
請求項１〜３５のいずれかに記載の方法のための医薬を調製するための、請求項３６〜５１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１７年５月１２日に出願した米国仮出願第６２／５０５，５５８号に対する優先権を主張する。この出願の内容は、その全体が本明細書に参考として援用され、この出願に優先権が主張される。
【０００２】
配列表
本明細書は、２０１８年５月１４日にＥＦＳを介して提出された配列表を参照により組み込む。３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５２（ｅ）（５）にしたがって、０７２７３４０７００ＳＬとして特定される配列表テキストファイルは２１，７１６バイトのサイズであり、２０１８年５月１４日に作成された。２０１８年５月１４日に電子的に提出された配列表は本明細書の範囲を逸脱しないので、新規事項を含まない。
【０００３】
発明の分野
本開示の主題は、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるがん（ＣＮＳ転移性腫瘍、特に軟膜癌腫症を含む）を処置するための抗Ｂ７Ｈ３抗体の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
成人ＣＮＳ腫瘍は、原発性ＣＮＳ腫瘍（ＣＮＳ内で生じるがん細胞により形成される）およびＣＮＳ転移性腫瘍（体内の他の臓器に由来する原発性腫瘍からＣＮＳに広がるがん細胞）を含む。米国では毎年、約２０，０００件の新たな原発性ＣＮＳ腫瘍症例が診断されており、米国における全がん患者の推定２４〜４５％が脳転移を有する。軟膜（脳および脊髄を包む２つの内膜）は、再発につながる聖域的な転移部位として明らかとなった。腫瘍細胞が脳脊髄液経路に侵入し、脳および脊髄内の遠位部位に移動し、定着し、成長すると、軟膜転移（ＬＭ；軟膜癌腫症とも称される）が発生する。ＬＭは、常に致命的であると広くみなされている。
【０００５】
原発性ＣＮＳ腫瘍は、青年および若年成人（１５〜３９歳）に発生する３番目に多いがんであり、この年齢層におけるがんによる死亡原因の第３位である。他方、転移性ＣＮＳ腫瘍は、子供よりも成人において最も多い。したがって、成人ＣＮＳ腫瘍のための革新的な処置が依然として必要である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】すべての１３１Ｉ−８Ｈ９処置患者の生存期間と比較した、ＭＳＫ  ｐｒｅ  ｃＲＩＴ  ８Ｈ９で処置した小児神経芽細胞腫患者の生存期間。
【０００７】
【図２】１３１Ｉ−８Ｈ９処置患者の生存期間と比較した、２００３年以前にＭＳＫにおいて処置した小児神経芽細胞腫患者の生存期間。完全ＣＮＳ指向性治療で処置した６４人の患者（青色線）、１３１Ｉ−８Ｈ９および他の治療で処置した２９人の患者（赤色線）、ならびに２００３年のプロトコールの開始前にＭＳＫにおいて処置した１９人の患者（紫色線）の生存期間を、カプラン・マイヤー分析を用いて比較した。
【０００８】
【図３】初期神経芽細胞腫診断時の年齢に基づく生存期間。
【０００９】
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｂ。研究登録時に測定可能な疾患を有する患者群における最初の放射線学的改善までの時間（４Ａおよび４Ｂ）。水平バーの長さは、プロトコール０３−１３３または研究後経過観察への被験体の参加期間と同等である。処置前スキャンと処置後スキャンとの比較により、放射線学的改善を決定した。改善は、完全寛解、部分寛解または疾患の所見なし（no evidence of disease）と定義される。◆菱形は、１３１Ｉ−８Ｈ９の第１のサイクル後の最初の放射線学的改善の日である。
【化１】
2020520382.tif 000003
白色右矢印は、その状態日に生きていた患者を示す。▼黒色下矢印は、死亡日を示す。Ｙ軸は個々の患者を表し、Ｘ軸は時間を表す。Ｙ＝放射線学的反応あり、Ｎ＝前述の放射線学的反応なし。
【図４Ｂ−１】図４Ａ〜４Ｂ。研究登録時に測定可能な疾患を有する患者群における最初の放射線学的改善までの時間（４Ａおよび４Ｂ）。水平バーの長さは、プロトコール０３−１３３または研究後経過観察への被験体の参加期間と同等である。処置前スキャンと処置後スキャンとの比較により、放射線学的改善を決定した。改善は、完全寛解、部分寛解または疾患の所見なし（no evidence of disease）と定義される。◆菱形は、１３１Ｉ−８Ｈ９の第１のサイクル後の最初の放射線学的改善の日である。
【化２】
2020520382.tif 000004
白色右矢印は、その状態日に生きていた患者を示す。▼黒色下矢印は、死亡日を示す。Ｙ軸は個々の患者を表し、Ｘ軸は時間を表す。Ｙ＝放射線学的反応あり、Ｎ＝前述の放射線学的反応なし。
【図４Ｂ−２】図４Ａ〜４Ｂ。研究登録時に測定可能な疾患を有する患者群における最初の放射線学的改善までの時間（４Ａおよび４Ｂ）。水平バーの長さは、プロトコール０３−１３３または研究後経過観察への被験体の参加期間と同等である。処置前スキャンと処置後スキャンとの比較により、放射線学的改善を決定した。改善は、完全寛解、部分寛解または疾患の所見なし（no evidence of disease）と定義される。◆菱形は、１３１Ｉ−８Ｈ９の第１のサイクル後の最初の放射線学的改善の日である。
【化３】
2020520382.tif 000005
白色右矢印は、その状態日に生きていた患者を示す。▼黒色下矢印は、死亡日を示す。Ｙ軸は個々の患者を表し、Ｘ軸は時間を表す。Ｙ＝放射線学的反応あり、Ｎ＝前述の放射線学的反応なし。
【００１０】
【図５】７年間を超える寛解における多病巣性限局性ＣＮＳ神経芽細胞腫。無数のテント上転移、テント下転移および脊髄転移を示すＣＮＳ再発。
【００１１】
【図６】サブグループ分析および全患者生存期間に対する効果。１３１Ｉ−８Ｈ９で処置した患者のサブグループのカプラン・マイヤー分析により、全患者生存期間に対する特定変数の効果を評価した。（Ａ）初期神経芽細胞腫診断時に≦１８カ月の患者（青色線）および＞１８カ月の患者（赤色線）において、生存期間に対する年齢の効果を評価した。（Ｂ）増幅ＭＹＣＮ腫瘍を有する１３１Ｉ−８Ｈ９処置患者（青色線）および非増幅ＭＹＣＮ腫瘍を有する患者（赤色線）において、生存期間に対するＭＹＣＮ状態の効果を評価した。（Ｃ）プロトコールに２００３〜２００９年に登録した患者（青色線）および２０１０〜２０１６年から登録した患者（赤色線）において、生存期間に対するプロトコール登録時期の効果を評価した。（Ｄ）１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴ前にＣＳＩで処置しなかった患者（青色線）およびＣＳＩで処置した患者（赤色線）において、生存期間に対する先のＣＳＩ治療の効果を評価した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示の主題は、ＣＮＳがん（原発性ＣＮＳがんおよびＣＮＳ転移性がんを含む）を処置するための抗Ｂ７Ｈ３抗体の使用に関する。特定の実施形態では、成人被験体におけるがんの軟膜転移を処置するために、抗Ｂ７Ｈ３抗体はＣＮＳに投与される。
【００１３】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ヒト被験体におけるがんを処置するための方法であって、前記被験体のＣＮＳに、Ｂ７Ｈ３に特異的に結合する治療有効量の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、がんは、原発性ＣＮＳがんまたはＣＮＳ転移性がんである。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、放射性同位体および／または治療モダリティ（例えば、キレート化合物または抗がん剤）にコンジュゲートされている。特定の実施形態では、ヒト被験体は成人である。特定の実施形態では、がんは、軟膜転移性である。特定の実施形態では、ＣＮＳ転移性がんは、ＣＮＳの外側に生じる固形腫瘍である。特定の実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、黒色腫、卵巣がんおよび横紋筋肉腫からなる群より選択される。特定の実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫、卵巣がんおよび横紋筋肉腫からなる群より選択される。特定の実施形態では、中枢神経系（ＣＮＳ）がんは、神経芽細胞腫および原発性再発ＣＮＳ悪性腫瘍からなる群より選択される。特定の実施形態では、ＣＮＳ転移性がんは、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）および肺がん（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）からなる群より選択される固形腫瘍である。特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、８Ｈ９（限定されないが、８Ｈ９のマウス、ヒト化、キメラおよびヒトバージョンを含む）であり、それに由来し、および／またはそれに構造的に関連する（以下を参照のこと）。
【００１４】
特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ヒト被験体におけるがんを処置するための方法であって、前記被験体に、放射性同位体および／または他の治療モダリティにコンジュゲートされた抗体またはその抗原結合断片であって、ヒトＢ７Ｈ３に特異的に結合する治療有効量の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、がんは、Ｂ７Ｈ３陽性がんまたは腫瘍細胞を含む任意のがんである。特定の実施形態では、がんは、被験体のＣＮＳに原発性または転移性であり、抗体は、被験体のＣＮＳに投与される。特定の実施形態では、被験体は成体である。特定の実施形態では、被験体は成体ではない。
【００１５】
特定の非限定的な実施形態では、ヒトＢ７Ｈ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、マウス抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体またはその抗原結合断片、キメラ抗体またはその抗原結合断片およびヒト抗体またはその抗原結合断片からなる群より選択される。特定の実施形態では、抗体は、マウス抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、Ｂ７Ｈ３のＦＧループに結合する。特定の実施形態では、抗体または抗原結合断片は、８Ｈ９（限定されないが、８Ｈ９のマウス、ヒト化、キメラおよびヒトバージョンを含む）であり、それに由来し、および／またはそれに構造的に関連する（以下を参照のこと）。
【００１６】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号３（ＮＹＤＩＮ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４（ＷＩＦＰＧＤＧＳＴＱＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５（ＱＴＴＡＴＷＦＡＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６（ＲＡＳＱＳＩＳＤＹＬＨ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７（ＹＡＳＱＳＩＳ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および／または（ｆ）配列番号８（ＱＮＧＨＳＦＰＬＴ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または（ｂ）配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１７】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも（ａ）配列番号３（ＮＹＤＩＮ）、配列番号４（ＷＩＦＰＧＤＧＳＴＱＹ）または配列番号５（ＱＴＴＡＴＷＦＡＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ、および（ｂ）配列番号６（ＲＡＳＱＳＩＳＤＹＬＨ）、配列番号７（ＹＡＳＱＳＩＳ）または配列番号８（ＱＮＧＨＳＦＰＬＴ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲを含む。
【００１８】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、被験体にくも膜下腔内投与される。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、脳室内デバイスを介して被験体に投与される。特定の実施形態では、脳室内デバイスは脳室内カテーテルである。特定の実施形態では、脳室内デバイスは脳室内リザーバーである。
【００１９】
特定の実施形態では、抗体または断片とコンジュゲートされた放射性同位体は、１２４Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕまたは９９ｍＴｃである。
【００２０】
特定の実施形態では、本開示の方法は、１処置サイクルの抗体またはその抗原結合断片を被験体に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、前記方法は、２処置サイクルの抗体またはその抗原結合断片を被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、１処置サイクルは、線量測定線量および処置線量を含む。特定の実施形態では、治療有効量は約１０ｍＣｉ〜約２００ｍＣｉである。特定の実施形態では、治療有効量は約５０ｍＣｉである。
【００２１】
特定の実施形態では、前記方法は、処置を受けていない対照被験体または対照被験体集団と比べて、被験体の生存期間を延長する。特定の実施形態では、前記方法は、処置を受けていない対照被験体または対照被験体集団と比べて、被験体におけるがんの寛解を延長する。
【００２２】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７のアミノ酸２２４〜２４１を有する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７のアミノ酸２４２〜２６７を有する。
【００２３】
特定の実施形態では、治療モダリティは、１つまたはそれを超えるキレート化合物、１つまたはそれを超える化学療法剤、１つまたはそれを超えるチェックポイント阻害剤および放射線療法からなる群より選択される。特定の実施形態では、放射性同位体ではない治療モダリティが抗体にコンジュゲートされている。特定の実施形態では、治療モダリティはキレート化合物である。特定の実施形態では、放射性同位体は、キレート化合物、例えば、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡ様化合物またはＤＴＰＡを介して、抗体またはその抗原結合断片に間接的に結合している。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、キレート化合物にコンジュゲートされており、キレート化合物は放射性同位体に結合している。特定の実施形態では、キレート化合物は、ＤＯＴＡまたはＤＴＰＡである。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、キレート化合物（例えば、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡまたは関連化合物）にコンジュゲートされており、キレート剤は、放射性同位体（例えば、１２４Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕまたは９９ｍＴｃ）にインビトロまたはインビボで結合している。
【００２４】
特定の実施形態では、治療モダリティは、モノクローナル抗体３Ｆ８（ＭｏＡｂ  ３Ｆ８）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、治療モダリティは、被験体のＣＮＳに投与され、および／または被験体に全身投与される。特定の実施形態では、治療モダリティは、抗体またはその抗原結合断片と共に被験体に同時投与または逐次投与される。
【００２５】
別の態様では、本開示は、ヒトＢ７Ｈ３に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、キレート化合物にコンジュゲートされており、前記キレート化合物が放射性同位体に結合している抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００２６】
特定の実施形態では、抗体は、マウス抗体およびその抗原結合断片、ヒト化抗体およびその抗原結合断片、キメラ抗体およびその抗原結合断片ならびにヒト抗体およびその抗原結合断片からなる群より選択される。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、マウス抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、Ｂ７Ｈ３のＦＧループに結合する。
【００２７】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ａ）配列番号３に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、ｂ）配列番号４に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、ｃ）配列番号５に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ｄ）配列番号６に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ｅ）配列番号７に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、およびｆ）配列番号８に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【００２８】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２９】
特定の実施形態では、放射性同位体は、１２４Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕまたは９９ｍＴｃである。特定の実施形態では、キレート化合物はＤＯＴＡまたはＤＴＰＡである。
【００３０】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７のアミノ酸２２４〜２４１を有する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１７のアミノ酸２４２〜２６７を有する。
【００３１】
特定の実施形態では、治療モダリティは、モノクローナル抗体３Ｆ８（ＭｏＡｂ  ３Ｆ８）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、治療モダリティは、被験体のＣＮＳに投与され、および／または被験体に全身投与される。特定の実施形態では、治療モダリティは、抗体またはその抗原結合断片と共に被験体に同時投与または逐次投与される。
【００３２】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＤＯＴＡ−８Ｈ９コンジュゲートまたはＤＴＰＡ−８Ｈ９コンジュゲートである。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−８Ｈ９コンジュゲートまたは１７７Ｌｕ−ＤＴＰＡ−８Ｈ９コンジュゲートまたは（１７７）ＬＵ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ−８Ｈ９である。
【００３３】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。特定の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号９、配列番号１３および配列番号１４に記載されているアミノ酸配列の一部を含む。
【００３４】
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を提供する。
【００３５】
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
別の態様では、本開示は、被験体における腫瘍をイメージングするための方法であって、前記被験体に、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
別の態様では、本開示は、医薬として使用するための、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００３８】
別の態様では、本開示は、がんの処置において使用するための、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００３９】
別の態様では、本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）がんの処置において使用するための、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００４０】
別の態様では、本開示は、転移性ＣＮＳ神経芽細胞腫、肉腫、黒色腫、卵巣癌および原発性再発ＣＮＳ悪性腫瘍の処置において使用するための、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００４１】
別の態様では、本開示は、被験体における腫瘍をイメージングするための方法において使用するための、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００４２】
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法において使用するための、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片を提供する。
【００４３】
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片により認識される抗原を有する腫瘍細胞をイメージングするための医薬を調製するための、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。
【００４４】
別の態様では、本開示は、本明細書に開示される方法のための医薬を調製するための、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。
【００４５】
Ａ．特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、成人ヒト被験体におけるＣＮＳがんを処置するための方法であって、前記被験体のＣＮＳに、ヒトＢ７Ｈ３に特異的に結合する治療有効量の抗体またはその抗原結合断片を投与することを含み、前記がんが、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）がんまたはＣＮＳ転移性がんであり、前記抗体または断片が放射性同位体および／または他の治療モダリティにコンジュゲートされている方法を提供する。
【００４６】
Ａ１．前記がんが軟膜転移性である、Ａに記載の方法。
【００４７】
Ａ２．前記ＣＮＳ転移性がんが非ＣＮＳ固形腫瘍である、Ａに記載の方法。
【００４８】
Ａ３．前記固形腫瘍が、黒色腫、卵巣がんおよび横紋筋肉腫からなる群より選択される、Ａ２に記載の方法。
【００４９】
Ａ４．前記抗体が、マウス抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体およびヒト抗体からなる群より選択される、Ａに記載の方法。
【００５０】
Ａ５．前記抗体がマウス抗体である、Ａに記載の方法。
【００５１】
Ａ６．前記抗体またはその抗原結合断片がＢ７Ｈ３のＦＧループに結合する、Ａに記載の方法。
【００５２】
Ａ７．前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３（ＮＹＤＩＮ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号４（ＷＩＦＰＧＤＧＳＴＱＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号５（ＱＴＴＡＴＷＦＡＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号６（ＲＡＳＱＳＩＳＤＹＬＨ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号７（ＹＡＳＱＳＩＳ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号８（ＱＮＧＨＳＦＰＬＴ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、Ａに記載の方法。
【００５３】
Ａ８．前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、Ａに記載の方法。
【００５４】
Ａ９．前記抗体またはその抗原結合断片を前記被験体にくも膜下腔内投与する、Ａに記載の方法。
【００５５】
Ａ１０．脳室内デバイスを介して、前記抗体またはその抗原結合断片を前記被験体に投与する、Ａに記載の方法。
【００５６】
Ａ１１．前記脳室内デバイスが脳室内カテーテルである、Ａに記載の方法。
【００５７】
Ａ１２．前記脳室内デバイスが脳室内リザーバーである、Ａに記載の方法。
【００５８】
Ａ１３．前記放射性同位体が１３１Ｉ、１７７Ｌｕまたは９９ｍＴｃである、Ａに記載の方法。
【００５９】
Ａ１４．前記被験体に１処置サイクルの前記抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、Ａに記載の方法。
【００６０】
Ａ１５．前記被験体に２処置サイクルの前記抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、Ａに記載の方法。
【００６１】
Ａ１６．１処置サイクルが線量測定線量および処置線量を含む、Ａに記載の方法。
【００６２】
Ａ１７．前記治療有効量が約１０ｍＣｉ〜約２００ｍＣｉまたは約１０ｍＣＩ〜約１００ｍＣｉである、Ａに記載の方法。
【００６３】
Ａ１８．前記治療有効量が約５０ｍＣｉである、Ａに記載の方法。
【００６４】
Ａ１９．前記被験体の生存期間を延長する、Ａに記載の方法。
【００６５】
Ａ２０．前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むヒトＢ７Ｈ３ポリペプチドに結合する、Ａに記載の方法。
【００６６】
Ａ２１．前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含むヒトＢ７Ｈ３ポリペプチドに結合する、Ａに記載の方法。
【００６７】
Ａ２２．前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７のアミノ酸２２４〜２４１を有するヒトＢ７Ｈ３ポリペプチドに結合する、Ａに記載の方法。
【００６８】
Ａ２３．前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１７のアミノ酸２４２〜２６７を有するヒトＢ７Ｈ３ポリペプチドに結合する、Ａに記載の方法。
【００６９】
Ａ２４．前記被験体に、さらなる治療モダリティ、例えば限定されないが、１つもしくはそれを超える化学療法剤、１つもしくはそれを超えるチェックポイント阻害剤および／または放射線療法を投与することをさらに含む、Ａに記載の方法。このような１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、本明細書に記載されるＢ７Ｈ３指向性抗体または抗原結合断片とともに同時にまたは逐次にのいずれかで、ＣＮＳおよび／または全身に投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
発明の詳細な説明
本明細書で引用される刊行物、特許および他の参考文献はすべて、その全体が参照により本開示に組み込まれる。
【００７１】
限定ではなく本開示を明確にする目的で、詳細な説明は、以下のサブセクションに分割される。
１．定義
２．抗Ｂ７Ｈ３抗体
３．処置方法
【００７２】
１．定義
以下の説明では、用語法の使用に関しては特定の慣例に従う。一般に、本明細書で使用される用語は、一貫してそれらの用語の当業者に公知の意味で解釈されるものとする。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、インタクトな抗体分子のみではなく、免疫原結合能力を保持する抗体分子の断片も意味する。このような断片も当技術分野で周知であり、インビトロおよびインビボの両方で普通は用いられる。したがって、本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、インタクトな免疫グロブリン分子だけではなく、周知の活性断片Ｆ（ａｂ’）２およびＦａｂも意味する。インタクトな抗体のＦｃ断片を欠くＦ（ａｂ’）２断片およびＦａｂ断片は循環からより迅速に除去され、かつ、非特異的組織結合がインタクトな抗体のそれよりも少ない可能性がある（Ｗａｈｌら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２４：３１６−３２５（１９８３））。本発明の抗体は、天然抗体全体、二重特異性抗体；キメラ抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、一本鎖Ｖ領域断片（ｓｃＦｖ）、融合ポリペプチドおよび非従来型抗体を含む。特定の実施形態では、抗体は、ジスルフィド結合により相互接続した少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）および重鎖定常（ＣＨ）領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）および軽鎖定常ＣＬ領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域と、間に散在するフレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、様々な免疫系の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１成分（Ｃ１  ｑ）を含めた、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【００７４】
本明細書で互換的に使用される場合、抗体の「抗原結合部分」、「抗原結合断片」または「抗原結合領域」という用語は、抗原に結合する、抗体に抗原特異性を付与する抗体の領域または部分を指す；抗原結合タンパク質の断片、例えば、抗体は、抗原（例えば、ペプチド／ＨＬＡ複合体）に特異的に結合する能力を保持する１つまたはそれを超える抗体の断片を含む。抗体の抗原結合機能は全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。抗体の「抗体断片」という用語に包含される抗原結合部分の例としては、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結した２つのＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄら、１９８９  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。
【００７５】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である、抗体の相補性決定領域アミノ酸配列と定義される。例えば、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈ  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（１９８７）を参照のこと。「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体可変ドメインの、配列が超可変である領域（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）および／または構造的に定義されたループを形成する領域（「超可変ループ」）および／または抗原と接触する残基を含有する領域（「抗原接触部（antigen contact）」）のそれぞれを指す。一般に、抗体は、可変領域内に３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲまたはＣＤＲ領域を含む。ＣＤＲにより、抗体の抗原またはエピトープへの結合のための大多数の接触残基がもたらされる。
【００７６】
さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン（ＶＬおよびＶＨ）は別々の遺伝子によりコードされるが、それらは、組換え法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が対形成して一価分子を形成した単一タンパク質鎖としてそれらが作製されることを可能にする合成リンカーにより結合され得る。これらは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である；Ｂｉｒｄら、１９８８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎら、１９８８  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９−５８８３を参照のこと。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、断片は、インタクトな抗体と同じ方法で、有用性についてスクリーニングされる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「Ｂ７Ｈ３に特異的に結合する」抗体は、５×１０−７Ｍもしくはそれ未満、１×１０−７Ｍもしくはそれ未満、５×１０−８Ｍもしくはそれ未満、１×１０−８Ｍもしくはそれ未満、５×１０−９Ｍもしくはそれ未満、１×１０−９Ｍもしくはそれ未満、５×１０−１０Ｍもしくはそれ未満、１×１０−１０Ｍもしくはそれ未満、５×１０−１１Ｍもしくはそれ未満または１×１０−１１Ｍもしくはそれ未満のＫｄで、Ｂ７Ｈ３（例えば、ヒトＢ７Ｈ３）に結合する抗体を指す。
【００７８】
抗原、例えばＢ７Ｈ３への結合について参照抗体と「結合について競合する抗体」または「結合について交差競合する抗体」は、競合アッセイにおいて抗原（例えば、Ｂ７Ｈ３）への参照抗体の結合を約５０％もしくはそれを超えて、例えば約５５％もしくはそれを超えて、約６０％もしくはそれを超えて、約６５％もしくはそれを超えて、約７０％もしくはそれを超えて、約７５％もしくはそれを超えて、約８０％もしくはそれを超えて、約８５％もしくはそれを超えて、約９０％もしくはそれを超えて、約９５％もしくはそれを超えて、約９８％もしくはそれを超えてまたは約９９％もしくはそれを超えて遮断する抗体を指し、反対に、参照抗体は、競合アッセイにおいて抗原（例えば、Ｂ７Ｈ３）への抗体の結合を約５０％もしくはそれを超えて、例えば約５５％もしくはそれを超えて、約６０％もしくはそれを超えて、約６５％もしくはそれを超えて、約７０％もしくはそれを超えて、約７５％もしくはそれを超えて、約８０％もしくはそれを超えて、約８５％もしくはそれを超えて、約９０％もしくはそれを超えて、約９５％もしくはそれを超えて、約９８％もしくはそれを超えてまたは約９９％もしくはそれを超えて遮断する。例示的な競合アッセイは、“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，”Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）（１９８８）に記載されている。特定の実施形態では、参照抗体はマウス抗Ｂ７Ｈ３抗体である。特定の実施形態では、参照抗体は８Ｈ９である。
【００７９】
抗原、例えばＢ７Ｈ３への結合について参照抗体と「結合について競合する抗体または抗原結合断片」または「結合について交差競合する抗体または抗原結合断片」は、競合アッセイにおいて抗原（例えば、Ｂ７Ｈ３）への参照抗体の結合を約５０％もしくはそれを超えて、例えば約５５％もしくはそれを超えて、約６０％もしくはそれを超えて、約６５％もしくはそれを超えて、約７０％もしくはそれを超えて、約７５％もしくはそれを超えて、約８０％もしくはそれを超えて、約８５％もしくはそれを超えて、約９０％もしくはそれを超えて、約９５％もしくはそれを超えて、約９８％もしくはそれを超えてまたは約９９％もしくはそれを超えて遮断する抗体または抗原結合断片を指し、反対に、参照抗体は、競合アッセイにおいて抗原（例えば、Ｂ７Ｈ３）への抗体または抗原結合断片の結合を約５０％もしくはそれを超えて、例えば約５５％もしくはそれを超えて、約６０％もしくはそれを超えて、約６５％もしくはそれを超えて、約７０％もしくはそれを超えて、約７５％もしくはそれを超えて、約８０％もしくはそれを超えて、約８５％もしくはそれを超えて、約９０％もしくはそれを超えて、約９５％もしくはそれを超えて、約９８％もしくはそれを超えてまたは約９９％もしくはそれを超えて遮断する。例示的な競合アッセイは、“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，”Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）（１９８８）に記載されている。
【００８０】
典型的には、配列相同性または配列同一性は、配列分析ソフトウェア（例えば、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｅｒ，１７１０  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．５３７０５の配列分析ソフトウェアパッケージＢＬＡＳＴ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＧＡＰまたはＰＩＬＥＵＰ／ＰＲＥＴＴＹＢＯＸプログラム）を使用して測定される。このようなソフトウェアは、相同性の程度を様々な置換、欠失および／または他の改変に割り当てることにより、同一または類似の配列をマッチさせる。同一性の程度を決定するための例示的なアプローチでは、ＢＬＡＳＴプログラムは、密接に関連する配列を示すｅ−３〜ｅ−１００の確率スコアで使用され得る。
【００８１】
薬剤、例えば抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片の「治療有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の治療的または予防的な結果、例えばがん（例えば、原発性ＣＮＳがんまたはＣＮＳ転移性がん、例えば軟膜転移性がん）の処置を達成するために有効な量を指す。
【００８２】
本明細書で言及される「被験体」は、ヒトまたは非ヒト被験体、例えば限定されないが、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、齧歯類、ウサギなどであり得る。成人ヒト被験体は、少なくとも１８歳または少なくとも２０歳の年齢に達した被験体である。成体非ヒト被験体は、性的成熟に達した被験体である。成人ではないヒト被験体は、小児被験体である。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「被験体のＣＮＳへの投与」は、被験体の脳脊髄液、クモ膜下腔、髄膜組織および／または神経系（脳および／または脊髄）組織の１つまたはそれよりも多くへの投与を意味する。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「処置」（および「処置する」または「処置すること」などのその文法上の変形）は、処置される個体の自然経過を変更する試みにおける臨床的介入を指し、予防法として実施することもでき、臨床病理の経過中に実施することもできる。処置の望ましい効果としては、限定されないが、生存期間の延長、疾患の再発の防止、症状の軽減、疾患の任意の直接または間接的な病理学的結果の減弱、転移の防止、疾患の進行の速度の低下、疾患状況の好転または緩和、および寛解または予後の改善が挙げられる。特定の実施形態では、疾患の発生を遅延させるために、または疾患、例えば原発性ＣＮＳがんもしくはＣＮＳ（例えば、軟膜）転移性がんの進行を遅くするために本開示の主題の抗体を使用する。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値の許容され得る誤差範囲内にあることを意味し、この範囲は、一部において、値の測定または決定の仕方、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」は、当技術分野における慣習にしたがって、３または３超の標準偏差の範囲内にあることを意味し得る。あるいは、「約」は、所定の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、なおより好ましくは１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生物システムまたはプロセスに関しては、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内であることを意味し得る。
【００８６】
本明細書に記載されるように、特に指示がない限り、濃度範囲、百分率範囲、比率範囲または整数範囲はいずれも、列挙された範囲内のあらゆる整数、および、適切な場合には、その分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１）の値を含むものと理解すべきである。
【００８７】
２．抗Ｂ７Ｈ３抗体
本開示の主題は、がん、例えば原発性ＣＮＳがんまたはＣＮＳ転移性（例えば、実質または軟膜）がんを処置するための、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。抗Ｂ７Ｈ３抗体は、マウス、ヒト化、キメラまたはヒト抗体であり得る。
【００８８】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、Ｂ７Ｈ３ポリペプチドに結合する。特定の実施形態では、Ｂ７Ｈ３ポリペプチドは、ヒトＢ７Ｈ３ポリペプチドである。Ｂ７Ｈ３ポリペプチドは、以下に提供される配列番号１７もしくはその断片と少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％もしくは約１００％相同のアミノ酸配列を有し得（本明細書の相同性は、標準的なソフトウェア、例えばＢＬＡＳＴまたはＦＡＳＴＡを使用して決定され得る）、および／または最大１つもしくは最大２つもしくは最大３つのアミノ酸置換（例えば、保存的置換）を必要に応じて含み得る。特定の実施形態では、Ｂ７Ｈ３ポリペプチドは、配列番号１７に記載されているアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Ｂ７Ｈ３ポリペプチドは、配列番号１７の連続部分であるアミノ酸配列であって、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００および最大５３４アミノ酸長のアミノ酸配列を有し得る。あるいはまたは加えて、非限定的な様々な実施形態では、Ｂ７Ｈ３ポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸１〜５３４、１〜５０、５０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２２４〜２４１、２４２〜２６７、２４１〜２６７、２５０〜３００、３００〜３５０または３５０〜４００、４００〜４５０、４５０〜５００および５００〜５３４のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態では、Ｂ７Ｈ３ポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸２２４〜２４１を含む。配列番号１７のアミノ酸２２４〜２４１は、ＮＰＶＬＱＱＤＡＨＳＳＶＴＩＴＰＱＲ（配列番号１５）のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態では、Ｂ７Ｈ３ポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸２４２〜２６７を含む。配列番号１７のアミノ酸２４２〜２６７は、ＳＰＴＧＡＶＥＶＱＶＰＥＤＰＶＶＡＬＶＧＴＤＡＴＬＲ（配列番号１６）のアミノ酸配列を有する。
【化４】
2020520382.tif 000006
【００８９】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体はマウス抗体である。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、米国特許第７，７３７，２５８号、米国特許第７，６６６，４２４号、米国特許第８，１４８，１５４号、米国特許第７，７４０，８４５号、米国特許第８，４１４，８９２号、米国特許第９，０６２，１１０号および米国特許第８，５０１，４７１号ならびに国際特許公開第ＷＯ２００８／１１６２１９号（これらはすべて、その全体が参照により組み込まれる）に開示されている抗体８Ｈ９である。
【００９０】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３（ＮＹＤＩＮ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号４（ＷＩＦＰＧＤＧＳＴＱＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号５（ＱＴＴＡＴＷＦＡＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号６（ＲＡＳＱＳＩＳＤＹＬＨ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号７（ＹＡＳＱＳＩＳ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および／または配列番号８（ＱＮＧＨＳＦＰＬＴ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または（ｂ）配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。配列番号１〜８は、以下に提供されている。
【化５】
2020520382.tif 000007
【００９１】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、Ｂ７Ｈ３への結合について、抗体８Ｈ９と交差競合する。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、Ｂ７Ｈ３への結合について、配列番号３（ＮＹＤＩＮ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号４（ＷＩＦＰＧＤＧＳＴＱＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号５（ＱＴＴＡＴＷＦＡＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号６（ＲＡＳＱＳＩＳＤＹＬＨ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号７（ＹＡＳＱＳＩＳ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号８（ＱＮＧＨＳＦＰＬＴ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む参照抗体と交差競合する。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、Ｂ７Ｈ３への結合について、（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む参照抗体と交差競合する。
【００９２】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、抗体８Ｈ９と同じＢ７Ｈ３上のエピトープに結合する。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３（ＮＹＤＩＮ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号４（ＷＩＦＰＧＤＧＳＴＱＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、配列番号５（ＱＴＴＡＴＷＦＡＹ）に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、配列番号６（ＲＡＳＱＳＩＳＤＹＬＨ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号７（ＹＡＳＱＳＩＳ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号８（ＱＮＧＨＳＦＰＬＴ）に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む参照抗体と同じＢ７Ｈ３上のエピトープに結合する。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む参照抗体と同じＢ７Ｈ３上のエピトープに結合する。
【００９３】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である。ｓｃＦｖは、マウス、ヒト化またはヒトｓｃＦｖであり得る。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体はマウスｓｃＦｖである。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、配列番号９（以下に提供される）に記載されているアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、配列番号１３（以下に提供される）に記載されているアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、配列番号１４（以下に提供される）に記載されているアミノ酸配列を含むｓｃＦｖである。
【化６】
2020520382.tif 000008
【化７】
2020520382.tif 000009
【００９４】
配列番号９をコードするヌクレオチド配列は、配列番号１０（センス）および配列番号１１（相補）である。配列番号１０および１１は、以下に提供されている。
【化８】
2020520382.tif 000010
【００９５】
特定の実施形態では、Ｂ７Ｈ３ポリペプチドに結合するｓｃＦｖをコードするヌクレオチド配列は、配列番号１２（以下に提供される）に記載されているヌクレオチド配列を有する。
【化９】
2020520382.tif 000011
【００９６】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体はヒト化抗体である。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、国際特許公開第ＷＯ２０１６／０３３２２５号（これは、その全体が参照により組み込まれる）に開示されているヒト化抗Ｂ７Ｈ３抗体である。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、米国特許第８，８０２，０９１号および米国特許第９，４４１，０４９号（これらは両方とも、その全体が参照により組み込まれる）に開示されているヒト化Ｂ７−Ｈ３反応性抗体である。
【００９７】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、Ｂ７Ｈ３への結合について、国際特許公開第ＷＯ２０１６／０３３２２５に開示されているヒト化抗Ｂ７Ｈ３抗体と交差競合する。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、国際特許公開第ＷＯ２０１６／０３３２２５に開示されているヒト化抗Ｂ７Ｈ３抗体と同じＢ７Ｈ３上のエピトープに結合する。
【００９８】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、Ｂ７Ｈ３への結合について、米国特許第８，８０２，０９１号および米国特許第９，４４１，０４９号に開示されているヒト化Ｂ７−Ｈ３反応性抗体と交差競合する。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、米国特許第８，８０２，０９１号および米国特許第９，４４１，０４９号に開示されているヒト化Ｂ７−Ｈ３反応性抗体と同じＢ７Ｈ３上のエピトープに結合する。
【００９９】
例えば、限定されないが、交差競合抗体は、参照抗体（例えば、抗体８Ｈ９、国際特許公開第ＷＯ２０１６／０３３２２５に開示されているヒト化抗Ｂ７Ｈ３抗体または米国特許第８，８０２，０９１号および米国特許第９，４４１，０４９号に開示されているヒト化Ｂ７−Ｈ３反応性抗体）と同じエピトープ領域、例えば同じエピトープ、隣接エピトープまたは重複エピトープに結合し得る。
【０１００】
このような交差競合抗体は、標準的なＢ７Ｈ３結合アッセイにおいて参照抗体と交差競合するそれらの能力に基づいて同定され得る。例えば、参照抗体との交差競合を実証するために、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーが使用され得る。Ｂ７Ｈ３（例えば、ヒトＢ７Ｈ３）への参照抗体の結合を阻害する試験抗体の能力は、試験抗体がＢ７Ｈ３への結合について参照抗体と競合し得るので、参照抗体と同じＢ７Ｈ３上のエピトープ領域に結合することを実証する。特定の実施形態では、交差競合抗体は、参照抗体と同じＢ７Ｈ３（例えば、ヒトＢ７Ｈ３）上のエピトープに結合する。
【０１０１】
競合アッセイの非限定的な例では、固定化した抗原、Ｂ７Ｈ３（例えば、ヒトＢ７Ｈ３）ポリペプチドを、抗原に結合する第１の標識した抗体、および、抗原への結合について第１の抗体と競合するその能力について試験される第２の標識していない抗体を含む溶液中でインキュベートし得る。特定の実施形態では、第２の抗体は、ハイブリドーマの上清中に存在し得る。対照として、固定化した抗原を、第１の標識した抗体を含むが第２の標識していない抗体は含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体の抗原への結合が許容され得る条件下でインキュベートした後、過剰な結合していない抗体を除去し、固定化した抗原に会合する標識の量を測定する。固定化した抗原に会合する標識の量が試験サンプルにおいて対照サンプルと比べて実質的に減少した場合、例えば、約５０％超減少した場合、第２の抗体が抗原への結合について第１の抗体と競合していることが示される。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照のこと。
【０１０２】
特定の実施形態では、交差競合抗体は、Ｂ７Ｈ３（例えば、ヒトＢ７Ｈ３）に対して、約５×１０−７Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−７Ｍもしくはそれ未満、約５×１０−８Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−８Ｍもしくはそれ未満、約５×１０−９Ｍもしくはそれ未満、約１×１０−９Ｍもしくはそれ未満、約５×１０−１０Ｍもしくはそれ未満または約１×１０−１０Ｍもしくはそれ未満のＫｄを有する。
【０１０３】
特定の実施形態では、放射性イムノコンジュゲートとも称される細胞毒性放射性医薬品を生成するために、抗Ｂ７Ｈ３抗体は、放射性同位体にコンジュゲートされる。診断的または治療的に使用するために抗体にコンジュゲートされ得る放射性同位体の例としては、限定されないが、２１１Ａｔ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６７Ｃｕ、１５２Ｅｕ、６７Ｇａ、３Ｈ、１１１Ｉｎ、５９Ｆｅ、２１２Ｐｂ、１７７Ｌｕ、３２Ｐ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、７５Ｓｅ、３５Ｓ、９９ｍＴｃ、２２７Ｔｈ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉおよびアルファ線放出粒子が挙げられる。アルファ線放出粒子の非限定的な例としては、２０９Ｂｉ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１０Ｐｏ、２１１Ｐｏ、２１２Ｐｏ、２１４Ｐｏ、２１５Ｐｏ、２１６Ｐｏ、２１８Ｐｏ、２１１Ａｔ、２１５Ａｔ、２１７Ａｔ、２１８Ａｔ、２１８Ｒｎ、２１９Ｒｎ、２２０Ｒｎ、２２２Ｒｎ、２２６Ｒｎ、２２１Ｆｒ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２６Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ａｃ、２２７Ｔｈ、２２８Ｔｈ、２２９Ｔｈ、２３０Ｔｈ、２３２Ｔｈ、２３１Ｐａ、２３３Ｕ、２３４Ｕ、２３５Ｕ、２３６Ｕ、２３８Ｕ、２３７Ｎｐ、２３８Ｐｕ、２３９Ｐｕ、２４０Ｐｕ、２４４Ｐｕ、２４１Ａｍ、２４４Ｃｍ、２４５Ｃｍ、２４８Ｃｍ、２４９Ｃｆおよび２５２Ｃｆが挙げられる。特定の実施形態では、放射性同位体は、９４ｍＴｃ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６６Ｇａ、７６Ｂｒ、８６Ｙ、８２Ｒｂ、１１０ｍＩｎ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆの中から選択され得る。放射性イムノコンジュゲートを調製するための方法は、当技術分野で確立されている。Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＢｅｘｘａｒ（商標）（Ｃｏｒｉｘａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む放射性イムノコンジュゲートの例は市販されており、本発明の抗体を使用して放射性イムノコンジュゲートを調製するために、同様の方法が使用され得る。
【０１０４】
放射性標識抗体剤は、当技術分野で周知の技術にしたがって生成され得る。例えば、モノクローナル抗体は、ヨウ化ナトリウムおよび／またはヨウ化カリウムならびに化学酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウムまたは酵素酸化剤、例えばラクトペルオキシダーゼとの接触によりヨウ素化され得る。提供される抗体剤は、リガンド交換プロセスにより、例えば、過テクネチウム酸を第１スズ溶液で還元し、還元テクネチウムをセファデックスカラムにキレート化し、抗体をこのカラムに適用することにより、テクネチウム−９９ｍで標識され得る。特定の実施形態では、提供される抗体剤は、直接標識技術を使用して、例えば、過テクネチウム酸塩、還元剤、例えばＳＮＣＩ２、緩衝液、例えばフタル酸ナトリウムカリウム溶液および抗体をインキュベートすることにより標識される。金属イオンとして存在する放射性同位体を抗体に結合させるために頻繁に使用される中間官能基は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）または１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）またはｐ−アミノベンジル−ＤＯＴＡ（ＤＯＴＡ−Ｂｎ）である。放射性同位体は、例えば、線量測定により検出され得る。
【０１０５】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡとしても公知）は、式（ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｈ）４を有する有機化合物である。この分子は、中央の１２員テトラアザ（すなわち、４個の窒素原子を含有する）環からなる。ＤＯＴＡは、特にランタニドイオンの錯化剤として使用される。その錯体は、造影剤およびがん処置として医療用途を有する。いくつかの形態のＤＯＴＡがあり、これらはそれぞれ、異なる動態および安定定数を有する。二官能性キレート剤は金属に結合し得、ペプチドへの共有結合のための化学反応性官能基を依然として保持し得る。
【０１０６】
ＤＯＴＡは、４つのカルボキシル基の１つをアミドとして結合させることにより、モノクローナル抗体にコンジュゲートされ得る。
【０１０７】
ペンテト酸またはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）は、５つのカルボキシメチル基を有するジエチレントリアミン骨格からなるアミノポリカルボン酸である。ＤＴＰＡは、分子式Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ１０およびＩＵＰＡＣ名２−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］酢酸を有する。ＤＴＰＡは、放射性医薬品の調製において使用されるエデト酸およびキレート剤である。ＤＴＰＡは、未結合の細胞外放射性免疫療法薬の金属部分をキレート化し、それにより、放射性免疫療法薬を局所的に高濃度に凝集させ、放射性細胞毒性効果から正常組織を回避させながら腫瘍細胞の放射性細胞毒性を改善し得る。加えて、ＤＴＰＡは、放射性同位体との錯体として放射性イメージング手順において使用される。キレート剤として、ＤＴＰＡは、最大８つの結合を形成することにより、金属イオンを包み込む。遷移金属は、通常、８つ個未満の配位結合を形成するので、ＤＴＰＡは、これらの金属との錯体形成後に、他の試薬に結合する能力を依然として有する。
【０１０８】
特定の実施形態では、抗体剤当たりのコンジュゲーションに使用されるＤＯＴＡ分子またはＤＴＰＡ分子の数は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＤＯＴＡ分子またはＤＴＰＡ分子からなる群より選択される。特定の実施形態では、ＤＯＴＡまたはＤＴＰＡは中間官能基である。特定の実施形態では、放射性標識抗体は、２個または３個のＤＯＴＡ分子またはＤＴＰＡ分子を含む。
【０１０９】
９０Ｙ、１１１Ｉｎ、６８Ｇａおよび１７７Ｌｕで放射標識されたＤＯＴＡペプチドで使用される高比放射能が達成可能である。ＤＴＰＡペプチドを放射標識する場合、さらに高い比放射能が達成され得る。ＤＯＴＡペプチドを使用することの主な欠点は、放射性金属の取り込みが加熱および時間を必要とすることである、その一方、ＤＴＰＡペプチドは室温で放射性標識され得る。イメージングシステムによって標的組織取り込みを検出するには一定量の放射能が必要であるが、一致した低質量線量のＤＴＰＡペプチドが投与され得る。
【０１１０】
特定の実施形態では、放射性標識抗体剤は、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−８Ｈ９コンジュゲートまたは１７７Ｌｕ−ＤＴＰＡ−８Ｈ９コンジュゲートまたは（１７７）ＬＵ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ−８Ｈ９である。
【０１１１】
特定の実施形態では、小児ヒト被験体は、治療有効量の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−８Ｈ９、１７７Ｌｕ−ＤＴＰＡ−８Ｈ９または（１７７）ＬＵ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ−８Ｈ９の投与により、限定されないが、ＣＮＳに原発性または転移性のがんを含むがんについて処置される。特定の関連実施形態では、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−８Ｈ９、１７７Ｌｕ−ＤＴＰＡ−８Ｈ９または（１７７）ＬＵ−ＣＨＸ−Ａ’’−ＤＴＰＡ−８Ｈ９は、小児ヒト被験体のＣＮＳに投与される。
【０１１２】
３．処置方法
本開示の主題の抗Ｂ７Ｈ３抗体は、治療的処置のために、がんの進行を予防、阻害または軽減するために十分な量で、がん（例えば、ＣＮＳに原発性のがんまたはＣＮＳに転移性のがん）を患っているヒト被験体（例えば、成人ヒト被験体）に投与され得る。進行としては、例えば、がんの成長、侵襲、転移および／または再発が挙げられる。
【０１１３】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、前記処置を受けていない対照被験体または対照被験体集団と比べて、被験体の生存を延長する。特定の実施形態では、生存期間は、少なくとも約２５パーセントまたは少なくとも約３０パーセントまたは少なくとも約５０パーセント延長される。
【０１１４】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、前記処置を受けていない対照被験体または対照被験体集団と比べて、被験体におけるがんの寛解を延長する。
【０１１５】
特定の実施形態では、前記方法は、被験体に、治療有効量の抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片（またはその医薬組成物）を投与して、被験体において抗がん効果を生じさせることを含む。特定の実施形態では、「抗がん効果」は、凝集したがん細胞塊の減少、がん細胞成長速度の低下、がん細胞増殖の低減、腫瘍塊の減少、腫瘍体積の縮小、がん細胞の増殖の低減、がん成長速度の低下またはがん転移の減少のうちの１つまたはそれよりも多くを意味する。特定の実施形態では、抗がん効果は、がん細胞の数の減少である。特定の実施形態では、がんが固形腫瘍である場合、抗がん効果は、腫瘍サイズの縮小および／または腫瘍成長の速度の低下であり得る。特定の実施形態では、抗がん効果は、脳脊髄液中のＮＢ細胞の減少である。特定の実施形態では、抗がん効果は、凝集したがん細胞負荷量の減少である。特定の実施形態では、抗がん効果は、細胞増殖の速度の低下および／または細胞死の速度の増加である。特定の実施形態では、抗がん効果は、生存期間の延長である。特定の実施形態では、抗がん効果は、前記処置を受けていない対照被験体または対照被験体集団と比べて、再発までの間隔の延長である。
【０１１６】
治療有効量は、疾患の重症度および被験体自身の免疫系の一般的な状態に依存し得る。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、放射性同位体、例えば、本明細書に開示されるもの（例えば、１３１Ｉ）にコンジュゲートされる。特定の実施形態では、治療有効量は、約１ｍＣｉ〜約２００ｍＣｉ、例えば、約１ｍＣｉ〜約１０ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約２００ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約１６０ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約１２０ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約７０ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約５０ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ〜約２００ｍＣｉ、約１００〜約２００ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ〜約１２０ｍＣｉ、約１２０ｍＣｉ〜約１６０ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、約４０ｍＣｉ〜約６０ｍＣｉ、約６０ｍＣｉ〜約８０ｍＣｉまたは約８０ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉである。特定の実施形態では、治療有効量は、約４０ｍＣｉ〜約６０ｍＣｉである。特定の実施形態では、治療有効量は、約１０ｍＣｉ、約２０ｍＣｉ、約３０ｍＣｉ、約４０ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ、約６０ｍＣｉ、約７０ｍＣｉ、約８０ｍＣｉ、約９０ｍＣｉ、約１００ｍＣｉ、約１１０ｍＣｉ、約１２０ｍＣｉ、約１３０ｍＣｉ、約１４０ｍＣｉ、約１５０ｍＣｉ、約１６０ｍＣｉ、約１７０ｍＣｉ、約１８０ｍＣｉ、約１９０ｍＣｉまたは約２００ｍＣｉである。特定の実施形態では、治療有効量は約５０ｍＣｉである。特定の実施形態では、治療有効量は約１００ｍＣｉ以下である。特定の実施形態では、治療有効量は約５０ｍＣｉ以下である。
【０１１７】
特定の実施形態では、前記方法は、１処置サイクルの抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片を被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、前記方法は、最大２、最大３、最大４または最大５処置サイクルの抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片を被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、前記方法は、２処置サイクルの抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片を被験体に投与することを含む。特定の実施形態では、前記方法は、さらなる処置サイクル（例えば、新たな２処置サイクル）を再発患者に投与することを含む。
【０１１８】
特定の実施形態では、１処置サイクルは処置線量を含む。特定の実施形態では、処置線量は、約１ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、例えば約１ｍＣｉ〜約１０ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約４０ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約７０ｍＣｉ、約１０ｍＣｉ〜約５０ｍＣｉ、約５０ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、約４０ｍＣｉ〜約６０ｍＣｉ、約６０ｍＣｉ〜約８０ｍＣｉまたは約８０ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉである。特定の実施形態では、処置線量は約４０ｍＣｉ〜約６０ｍＣｉである。特定の実施形態では、処置線量は約５０ｍＣｉである。特定の実施形態では、処置線量は、１処置サイクルの１週目の間に投与される。特定の実施形態では、処置線量は、１処置サイクルの２週目の間に投与される。
【０１１９】
特定の実施形態では、１処置サイクルは、線量測定線量および処置線量を含む。特定の実施形態では、線量測定線量は、約１ｍＣｉ〜約１０ｍＣｉ、例えば約１ｍＣｉ〜約３ｍＣｉ、約３ｍＣｉ〜約５ｍＣｉ、約５ｍＣｉ〜約７ｍＣｉまたは約７ｍＣｉ〜約１０ｍＣｉ）である。特定の実施形態では、線量測定線量は、約１ｍＣｉ、約２ｍＣｉ、約３ｍＣｉ、約４ｍＣｉ、約５ｍＣｉ、約６ｍＣｉ、約７ｍＣｉ、約８ｍＣｉ、約９ｍＣｉまたは約１０ｍＣｉである。特定の実施形態では、線量測定線量は約２ｍＣｉである。特定の実施形態では、線量測定線量は、処置線量の前に投与される。特定の実施形態では、線量測定線量は、１処置サイクルの１週目の間に投与される。
【０１２０】
特定の実施形態では、１処置サイクルは、観察期間をさらに含む。特定の実施形態では、観察期間は約２週間継続し、処置線量に続く。特定の実施形態では、１処置サイクルは、処置後評価をさらに含む。特定の実施形態では、処置後評価は約１週間継続し、観察期間に続く。
【０１２１】
特定の実施形態では、処置は、被験体が１つまたはそれを超える他のがん処置で処置された後に投与される。特定の実施形態では、上記処置は、被験体が１つまたはそれを超える他のがん処置で処置されている間に、同時投与または逐次投与される。このような他のがん処置の例としては、限定されないが、手術、化学療法、チェックポイント阻害剤および放射線が挙げられる。
【０１２２】
特定の実施形態では、第１の処置サイクルにおける処置線量の後（例えば、第１の処置サイクルにおける処置線量の約４週間後）後に、被験体が（例えば、神経学的または放射線学的検査により決定される）いかなる客観的な疾患進行も示さず、（例えば、国立がん研究所（ＮＣＩ）により定義される）いかなるグレード３または４の有害事象も経験しなかった場合、第２の処置サイクルが被験体に投与される。グレード３の有害事象は、一般に、「重度の望ましくない有害事象（入院または侵襲的介入；輸血；待機的介入放射線手順；治療的内視鏡検査または手術を必要とする重大な症状）」と定義される。グレード４の有害事象は、一般に、「生命を脅かすまたは障害を引き起こす有害事象（生命を脅かす急性の代謝または心血管合併症、例えば循環不全、出血、敗血症により悪化した。生命を脅かす生理学的結果；集中治療または緊急侵襲手順；緊急介入放射線手順、治療的内視鏡検査または手術の必要性）」と定義される。制御可能な発熱、頭痛、吐き気および嘔吐は、予想外のグレード３または４有害事象ではない。
【０１２３】
特定の実施形態では、被験体は、処置サイクル当たり最大約０．５ｍｇ、最大約１ｍｇ、最大約２ｍｇ、最大約３ｍｇ、最大約４ｍｇ、最大約５ｍｇ、最大約６ｍｇ、最大約７ｍｇ、最大約８ｍｇ、最大約９ｍｇ、最大約１０ｍｇ、最大約１５ｍｇまたは最大約２０ｍｇの抗Ｂ７Ｈ３抗体を受ける。特定の実施形態では、被験体は、処置サイクル当たり少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約４ｍｇまたは少なくとも約５ｍｇの抗Ｂ７Ｈ３抗体を受ける。
【０１２４】
特定の実施形態では、１処置サイクルは、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間または約１０週間継続する。特定の実施形態では、１処置サイクルは約５週間継続する。
【０１２５】
特定の実施形態では、注射すべき抗Ｂ７Ｈ３抗体の容量に等しい脳脊髄液の容量は、抗Ｂ７Ｈ３抗体の投与前に除去される。特定の実施形態では、注射速度は、抗Ｂ７Ｈ３抗体の投与中に１ｍＬ／分を超えない。
【０１２６】
投与スケジュールもまた、被験体の疾患状況および状態（status）により変動し、典型的には、単回ボーラス投与もしくは連続注入から複数回投与／日の範囲であるか、または処置する医師および被験体の状態（condition）により示されるとおりの範囲である。
【０１２７】
抗Ｂ７Ｈ３抗体により処置可能な医学的状態の特定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。例えば、原発性ＣＮＳがんまたはＣＮＳ転移性がんのいずれかを患っているヒト個体は、抗Ｂ７Ｈ３抗体の投与に適切である。当技術分野の臨床医は、例えば、臨床試験、身体検査および病歴／家族歴の使用により、個人がこのような処置の候補であるかを容易に決定し得る。特定の実施形態では、がんは、軟膜転移性である。特定の実施形態では、がんは固形腫瘍である。
【０１２８】
抗Ｂ７Ｈ３抗体で処置され得る原発性ＣＮＳがんの非限定的な例としては、松果体芽腫、上衣腫、髄芽腫、脊索腫、星状細胞腫、膠芽腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍（ＡＴＲＴ）、多層ロゼットを伴う胚性腫瘍（ＥＴＭＲ）および脈絡叢癌が挙げられる。特定の実施形態では、がんは、松果体芽腫、上衣腫、髄芽腫、脊索腫、星状細胞腫および膠芽腫からなる群より選択される。特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば松果体芽腫、上衣腫、髄芽腫、星状細胞腫、膠芽腫または脊索腫である。
【０１２９】
抗Ｂ７Ｈ３抗体で処置され得るＣＮＳ転移性（例えば、軟膜転移性）がんの非限定的な例としては、肉腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、乳がんおよび肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））が挙げられる。特定の実施形態では、がんは、黒色腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、乳がんおよび肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））からなる群より選択される。特定の実施形態では、がんは黒色腫である。特定の実施形態では、がんは卵巣がんである。
【０１３０】
特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体により処置され得るがんは、８Ｈ９反応性のがんである。８Ｈ９反応性がんは、米国特許出願公開第２００２／０１０２２６４号（これは、その全体が参照により組み込まれる）に開示されている。８Ｈ９反応性がんとしては、限定されないが、様々な系統（神経系外胚葉、間葉系および上皮）のがんが挙げられる。
【０１３１】
抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片をＣＮＳに投与するために、任意の適切な方法または経路が使用され得る。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片はくも膜下腔内投与される。特定の実施形態では、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはその抗原結合断片は、脳室内デバイスを介して投与される。特定の実施形態では、脳室内デバイスは脳室内カテーテルである。特定の実施形態では、脳室内デバイスは、脳室内リザーバー、例えば限定されないが、Ommayaリザーバーである。特定の実施形態では、投与は、脊椎穿刺によりまたは実質内的に行われ得る。
【０１３２】
抗Ｂ７Ｈ３抗体は、薬学的に許容され得る担体をさらに含む組成物の形態で投与され得る。適切な薬学的に許容され得る担体としては、例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの１つまたはそれよりも多く、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。薬学的に許容され得る担体は、湿潤剤または乳化剤、保存剤または緩衝剤などの、結合タンパク質の貯蔵寿命または効果を増強する微量の補助物質をさらに含み得る。注射用の組成物を、当技術分野で周知のとおり、哺乳動物への投与後に活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出がもたらされるように製剤化され得る。
【０１３３】
特定の実施形態では、被験体は、さらなる治療モダリティと共に投与される。治療モダリティの非限定的な例としては、化学療法剤、チェックポイント阻害剤および放射線療法が挙げられる。特定の実施形態では、治療モダリティは、モノクローナル抗体３Ｆ８（ＭｏＡｂ  ３Ｆ８）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）またはそれらの組み合わせである。このような１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、本明細書に記載されるＢ７Ｈ３指向性抗体または抗原結合断片とともに同時にまたは逐次にのいずれかで、ＣＮＳおよび／または全身に投与され得る。
【実施例】
【０１３４】
本開示の主題は、限定ではなく本開示の主題の例示として提供される以下の実施例を参照することにより、よりよく理解される。
【０１３５】
実施例１：１３１Ｉ−８Ｈ９を使用して、中枢神経系転移性神経芽細胞腫を処置するための方法。
背景
中枢神経系転移性神経芽細胞腫（ＣＮＳ  ＮＢ）は処置困難であり、ほぼ一様に致死的である（＜６カ月間の生存期間中央値、３６カ月において＜１０％の生存）。放射性ヨウ素化モノクローナル抗体１３１Ｉ−８Ｈ９を用いた脳室内コンパートメント放射免疫療法（ｃＲＩＴ）は、脳脊髄液中のＮＢ細胞を根絶するための治療戦略を提供する。
【０１３６】
臨床研究を実施して、ＣＮＳ  ＮＢ被験者の生存期間を延長する１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴの臨床有効性を実証した。
【０１３７】
研究デザインおよび処置プロトコール
Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＭＳＫ）の適格被験者は、ＣＮＳ  ＮＢの放射線学的または病理学的確認を有していた。登録被験者は、（１）１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴ＋全身免疫療法を組み込んだＭＳＫテモゾラミド／イリノテカンベースのＣＮＳサルベージレジメン、または（２）１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴによる非レジメン療法のいずれかを受けた。データは、ＣＮＳ転移の診断後の全生存期間として提示されている。
【０１３８】
１３１Ｉ−８Ｈ９による１処置サイクルは。以下のとおりであった：
１週目：１３１Ｉ−８Ｈ９（線量測定線量：２ｍＣｉのイメージング試験線量）
２週目：１３１Ｉ−８Ｈ９（処置線量）
３週目および４週目：観察期間
５週目：頭部および脊椎の反復的ＭＲＩ、脳脊髄液細胞診
【０１３９】
被験者は、最大２サイクルの１３１Ｉ−８Ｈ９治療を受けた。累積毒性および薬物動態を測定するために、ならびに１３１Ｉ−８Ｈ９（例えば、ヒト抗マウス抗体）に対する全身性免疫反応を評価するために、最後の脳室内注射の４週間後に（神経学的または放射線学的検査により決定した場合に）客観的な疾患進行を有しない被験者であって、予想外のグレード３または４毒性（制御可能な発熱または頭痛、吐き気、嘔吐は含まれない）を有しない被験者は、第１の過程で投与したのと同じ線量による第２の注射に適格であった。被験者は、第２の処置注射後に、同じ処置計画および処置後評価を受けた。
【０１４０】
結果
プロトコール開始からＭＳＫに入院した１０５人のＣＮＳ  ＮＢ被験者のうち、８０人（完全なＣＮＳサルベージレジメンを完了した５７人を含む）を１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴで処置した。１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴで処置した８０人の被験者の年齢中央値は、４．３９歳であった。
【０１４１】
研究の開始線量は、各被験者について１０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９／サイクルであり、線量レベルは８０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９に及んだ。特に神経芽細胞腫ＣＮＳ／ＬＭ転移を有する８０人の被験者は、１０ｍＣｉ〜７０ｍＣｉの線量を受けた。比放射能は平均で、１０〜５０ｍＣｉの線量範囲ではおよそ５ｍＣｉ／ｍｇ１３１Ｉ−８Ｈ９であり、５０〜１００ｍＣｉの線量範囲ではおよそ５０ｍＣｉ／ｍｇ１３１Ｉ−８Ｈ９であった。年齢が３歳またはそれ未満の被験者は、線量を調整した。
【０１４２】
評価可能ながんを有する１９人の被験者のうち、１３１Ｉ−８Ｈ９による処置は、７人（３６％）の被験者において少なくとも部分奏効をもたらした。分析では、１３１Ｉ−８Ｈ９処置被験者のうちの４５人（５６％）は依然として、ＣＮＳ転移後に４．８〜１５２カ月間（中央値５８カ月間）生存していた（少なくとも３６カ月間生存した３６人（４５％）および少なくとも６０カ月間生存した２３（２９％）を含む）。比較すると、施設においてｃＲＩＴが標準治療になる前（１９８９〜２００３年）にＭＳＫにおいて処置した１９人のＣＮＳ  ＮＢ被験者の歴史的集団は、ＣＮＳ転移後に２日間〜４４カ月間（中央値５．５カ月間）生存し（少なくとも３６カ月間生存した２人（１１％）を含む）、４４カ月間を超えて生存した者はいなかった。１３１Ｉ−８Ｈ９処置被験者のサブグループ分析により、生存期間と正に相関する因子として、初期ＮＢ診断時の年齢（＜１８カ月）および再発疾患の局在性（ＣＮＳに分離）が特定された；ＭＹＣＮ癌遺伝子の増幅、研究への登録期間および補完的な頭蓋脊髄照射はいずれも、これらの被験者の生存期間に関連する因子ではなかった。
【０１４３】
結論
ＭＳＫにおいて処置したＣＮＳ  ＮＢ被験者の７６％は１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴを受け、およそ半数は、１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴによる積極的ＣＮＳサルベージレジメンを完了した。被験者の４２％では、進行性ＣＮＳ合併症（軟膜疾患を伴うまたは伴わない複数の実質性腫瘤を含む）にもかかわらず、１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴで処置した被験者の５０％超は依然として生存しており、約５０％は少なくとも３６カ月間生存した。１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴは、現在のところ十分な標準治療がないほぼ変わりなく致死的な疾患であるＣＮＳ  ＮＢの処置における大きな進歩である。
【０１４４】
実施例２：成人被験者における中枢神経系／軟膜（ＣＮＳ／ＬＭ）新生物のための、１３１Ｉ−８Ｈ９を使用したくも膜下腔内放射免疫療法。
ＣＮＳ／ＬＭ新生物を有する１８歳超の１３人の成人被験者を、ｃＲＩＴを使用して１３１Ｉ−８Ｈ９で処置した。これら１３人の成人被験者の平均年齢は３５．１歳であり、１９．４〜５３．５歳の範囲であった。１３人の処置成人被験者の診断は、原発性ＣＮＳ腫瘍（松果体芽腫Ｎ＝１、上衣腫Ｎ＝２、髄芽腫Ｎ＝３、脊索腫Ｎ＝１）およびＣＮＳ転移性腫瘍（黒色腫Ｎ＝３、横紋筋肉腫Ｎ＝２および卵巣がんＮ＝１）を含んでいた。
【０１４５】
進行性疾患およびコンプライアンスの懸念のために、線量測定線量処置後、１３人の被験者のうちの２人を研究から除外した。実施例１に開示されているプロトコールにしたがって、１０ｍＣｉ〜８０ｍＣｉの処置線量を用いて１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴで、１１人の成人被験者の残りを処置した。１１人の被験者のうちの５人は、第２のサイクルの１３１Ｉ−８Ｈ９治療を受けることにより、第２の処置線量を受けた。全体として、１１人の被験者が受けた平均線量は約５０ｍＣｉであり、総線量は約１０〜約１６０ｍＣｉの範囲であった。
【０１４６】
第１の処置線量後のＭＲＩのレビューにより、２人の被験者（両方とも転移性横紋筋肉腫を有する）における放射線学的改善；３人の被験者における安定疾患；５人の被験者における進行性疾患が示され、１人の患者は、プロトコール登録時に疾患を有していなかった。１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴ処置後の平均生存期間は、１年間超であった。１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴ処置を受けた１１人の成人被験者のうち、第１の１３１Ｉ−８Ｈ９注射後、１人の被験者は９２カ月間生存し、１人は１７カ月間生存し、２人は約６カ月間生存していた。
【０１４７】
理解を明確にするために、例示および実施例により、本開示の主題をある程度詳細に説明したが、説明および実施例は、本開示の主題の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用されるすべての特許および科学文献の開示は、その全体が参照により明示的に組み込まれる。
【０１４８】
実施例３：中枢神経系悪性腫瘍を発現するＢ７−Ｈ３患者における脳室内１３１Ｉ−８Ｈ９による放射免疫療法：第１／２相研究
イントロダクション
多くの腫瘍は、中枢神経系（ＣＮＳ）転移の発生に関する公知の傾向を有する。治癒は依然として困難な課題であり、積極的治療にもかかわらず、予後は依然として悲惨である（１，２）。対流強化送達またはコンパートメント脳室内投与（compartmental intraventricular administration）（ｃＲＩＴ）後の放射性標識腫瘍特異的モノクローナル抗体の脳浸透および沈着は血液脳関門障害を克服し、検出および処置を改善し得る（３−１０）。Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＭＳＫ）における第１相臨床研究により、ヨウ素１３１で標識した抗ＧＤ２マウスｍＡｂ  ３Ｆ８を使用したｃＲＩＴの実行可能性が実証された。（１１）
【０１４９】
８Ｈ９は、多くの小児および成人固形腫瘍の細胞膜上に分布する表面免疫調節性糖タンパク質であるＢ７−Ｈ３に特異的なマウスｍＡｂである（１２）。ヨウ素１２４で放射標識した場合、８Ｈ９を使用して、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）による薬物局在性および線量測定を評価し得る。ヨウ素１３１で放射標識した場合、８Ｈ９は治療線量の放射線を送達し、マウスにおける腫瘍を抑制し得る（１３）。ヨウ素１３１は、３ｍｍまで浸透するベータ放射線を放出し、結合したおよび隣接する腫瘍細胞および腫瘍血管のＤＮＡ損傷および細胞死を引き起こす。ｃＲＩＴ
【０１５０】
中枢神経系（ＣＮＳ）の原発性および転移性腫瘍の悲惨な予後を改善するために、第１／２相臨床研究では、Ｂ７−Ｈ３をターゲティングする脳室内１２４Ｉおよび１３１Ｉ標識８Ｈ９と共にコンパートメント放射免疫療法（ｃＲＩＴ）を投与した。
【０１５１】
中枢神経系（ＣＮＳ）の原発性および転移性腫瘍の悲惨な予後を改善するために、第１／２相臨床研究では、Ｂ７−Ｈ３をターゲティングする脳室内１２４Ｉおよび１３１Ｉ標識８Ｈ９と共にコンパートメント放射免疫療法（ｃＲＩＴ）を投与した。
【０１５２】
患者および方法
簡潔に言えば、適格基準は、Ｂ７−Ｈ３反応性ＣＮＳ原発性または転移性腫瘍、十分な脳脊髄液（ＣＳＦ）フロー、グレード３未満の主要臓器毒性、血小板＞５０，０００／μＬおよびＡＮＣ＞１０００／μＬを含んでいた。イメージングでは２ｍＣｉの１２４Ｉ−または１３１Ｉ−８Ｈ９、および処置では１０〜８０ｍＣｉの１３１Ｉ−８Ｈ９を患者に脳室内投与した。線量測定は、連続ＣＳＦおよび血液サンプリングならびに４８時間にわたるシンチグラフィーに基づいていた。５週目に、追跡調査の磁気共鳴イメージングを実施した。グレード３または４毒性または進行性疾患が存在しない場合、注射を繰り返した。腫瘍応答および全生存期間（ＯＳ）が書き留められた。
【０１５３】
再発性原発性または転移性ＣＮＳ腫瘍を有する患者を、１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴを試験するＭＳＫプロトコール（ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｓ．ｇｏｖ  ＮＣＴ０００８９２４５）に登録した（２００４〜２０１７年）。８Ｈ９を精製し、ＭＳＫにおいてヨードゲン技術を使用して放射標識した（１４）。比放射能は平均で、２〜４０ｍＣｉの線量範囲では平均で約５ｍＣｉ／ｍｇ１３１Ｉ−８Ｈ９であり、≧５０ｍＣｉの治療線量では約５０ｍＣｉ／ｍｇ１３１Ｉ−８Ｈ９であった。
【０１５４】
患者または保護者から、インフォームドコンセントを得た。適格基準は、免疫組織化学による腫瘍のＢ７−Ｈ３反応性、安定な神経学的状態、閉塞性または症候性水頭症なし、絶対好中球数＞１０００／μＬ、血小板数＞５０，０００／μＬ、血清ビリルビン＜３．０ｍｇ／ｄＬおよび血清クレアチニン＜２ｍｇ／ｄＬを含んでいた。先の病巣もしくは頭蓋脊髄照射（ＣＳＩ）または化学療法は許容されたが、登録前３週間以内は許容されなかった。留置脳室内アクセスデバイス（例えば、Ommayaカテーテル）の位置、開存性およびＣＳＦフローを、処置前１１１−インジウムジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）研究により評価した。
【０１５５】
臨床評価および疾患評価
処置前および処置後評価は、詳細な病歴、身体検査、全血球数（ＣＢＣ）、包括的なプロファイル、甲状腺機能検査、および総タンパク質、グルコース、細胞数、細胞診のためのＣＳＦを含んでいた。すべての患者は、ｃＲＩＴ前３週間以内およびｃＲＩＴ後１カ月以内に、ガドリニウムを用いたおよび用いない脳および脊髄のベースライン磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）試験を受けた。神経芽細胞腫患者については、国際神経芽細胞腫病期分類システム（１５，１６）にしたがって、病期分類を行った。ＣＮＳ神経芽細胞腫は、軟膜疾患またはＣＮＳ実質もしくは硬膜における転移性沈着（頭蓋骨系転移を除く）として定義した；神経芽細胞腫患者の疾患評価はまた、１２３Ｉ−メタ−ヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）、原発部位のコンピューター断層撮影（ＣＴ）、骨髄穿刺液および生検を含んでいた。ｃＲＩＴ１３１Ｉ−８Ｈ９の完了後、およそ３カ月ごとに、脳および脊椎のＭＲＩならびにＣＳＦ細胞診により疾患状態を評価し、神経芽細胞腫患者については、原発部位のＣＴスキャン、ＭＩＢＧスキャン、骨髄評価が含まれていた。
【０１５６】
線量測定推定
患者は、２ｍＣｉのイメージング線量の１２４Ｉ−８Ｈ９または１３１Ｉ−８Ｈ９を受け、続いて、ＣＳＦおよび血液サンプリングを受け、４８時間にわたってそれぞれ３回のＰＥＴまたはＳＰＥＣＴスキャンを受けて、治療投与前に線量測定を評価した。頭蓋脊髄軸の放射能の分布および放射能濃度、ならびに疾患のプラークおよび周囲正常組織への放射線量を決定した。ＣＳＦ、脳室、脊髄、正常脳および血液の１３１Ｉ−８Ｈ９放射線被曝は、１３１Ｉベータ放射線の局所吸収が完全であるという仮定に基づいていた。測定したアリコートをカウントして、時間依存的放射能濃度を推定した。各時間−放射能データを指数関数にフィッティングし、積分して、以前に記載されているように血液およびＣＳＦ中の累積放射能濃度を表す崩壊曲線下面積（ＡＵＣ）を得た。（１１）
【０１５７】
１３１Ｉ−８Ｈ９治療
甲状腺取り込みを最小化するために、および髄膜炎反応の可能性を予防するために、注射前に、経口ＳＳＫＩドロップ、シトメルおよびアセトアミノフェンを患者に前投薬した。注射前の夕方から開始して、６用量、毎日２回、１ｍｇ（２０ｋｇ未満の患者については０．５ｍｇ）としてデキサメタゾンを投与した。
【０１５８】
この段階の開始線量はｍＣｉであり、前臨床研究に基づいて１０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９として選択し、第２相研究の週１回注射１０ｍＣｉ１３１Ｉ−３Ｆ８（合計で最大４０ｍＣｉ）を安全に投与することができる。（２４）患者は、１０〜８０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９の単回投与を受けた（線量レベル１〜４では５ｍＣｉ／ｍｇ；線量レベル５〜８では５０ｍＣｉ／ｍｇ）。線量増分は、３〜６人の患者ごとに１０ｍＣｉであった。２００９年以降、＞５０ｍＣｉの線量については、この大量前処置集団における骨髄抑制を予測して、５０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９の一律の治療線量を拡大コホートで投与した。毒性は、Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ），Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０により定義されるものであり、第１のサイクル後５週間に観察されるものであった。所定の線量レベルで３人の患者のうちの１人またはそれより多い人数において毒性グレード≧３が発生した場合、その線量レベルでさらに３人の患者を集めた。線量制限毒性（ＤＬＴ）は、最大許容線量（ＭＴＤ）がＤＬＴ未満の１線量レベルであると決定されたレベルで、６人の患者のうちの２人またはそれよりも多くにおいて発生する毒性グレード≧３として定義した。疾患または先の治療による骨髄抑制を評価したが、ＭＴＤの評価には含まれなかった。
【０１５９】
年齢および対応するＣＳＦ体積に基づく線量調整は、くも膜下腔内投与治療薬の通常の慣行であり、以下のように行った：≦１２カ月齢の患者は、５０％低減した線量を受けた；１３〜３６カ月齢の患者は、３３％低減した線量を受けた；＞３６カ月齢の患者は、全線量を受けた。
【０１６０】
ＣＮＳ疾患の放射線学的評価
患者は、研究登録時に測定可能な疾患を有する必要がなかった。患者の大部分は、評価可能な放射線学的疾患を欠き、サルベージ放射線療法、手術および／または化学療法を最近完了していた。Ｘ線画像は、有資格のＭＳＫ診断神経放射線医がレビューした。研究開始時に、最近の神経腫瘍学脳転移における応答評価（Response Assessment in Nuero-Oncology Brain Metastases）（ＲＡＮＯ−ＢＭ）イニシアチブが行われておらず、放射線学的改善の評価は、初回１３１Ｉ−８Ｈ９処置から放射線学的改善の最初の証拠（測定可能な実質性疾患のサイズの減少または軟膜疾患者の増強作用の改善）までの時間として計算した２３。評価可能な疾患を有する患者についてスイマープロットを作成して、放射線学的改善の最初の証拠までの時間（週単位）、研究または経過観察への患者の関与の長さ、および生存状態を示した。初回１３１Ｉ−８Ｈ９処置からＣＮＳ疾患の最後の放射線学的評価までの時間を計算することにより、反応の耐久性（durability）を評価した。
【０１６１】
統計的評価
１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴの組み込みが生存期間の改善をもたらすという仮説およびパイロットデータに基づいて、患者を拡大コホートで処置した（２５）。ＣＮＳ再発の診断時から、生存データを計算した。カプラン・マイヤープロットを作成して、全生存期間、生存期間中央値および９５％信頼区間（ＳＡＳ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を評価した。全生存期間に対する特定の因子（組織学的診断、年齢、先の再発数および研究登録時の疾患状態を含む）の影響を評価するために、目的のサブグループについて、カプラン・マイヤープロットを作成した。マンテル・コックス分析を実施して、受けた注射回数、送達した総ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９、およびＣＳＦに送達した１３１Ｉ−８Ｈ９の総線量の予後有意性を評価した。
【０１６２】
ＣＮＳ神経芽細胞腫転移を有する歴史的処置小児患者
１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴ処置プロトコールの開始前に、ＣＮＳ神経芽細胞腫を有する１９人の患者をＭＳＫにおいて処置した。このグループおよび文献の生存期間報告は、１３１Ｉ−８Ｈ９で処置した神経芽細胞腫患者の生存期間分析におけるコンパレータグループとして使用した。
【０１６３】
結果
１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴで処置した患者の人口統計および投与
ｃＲＩＴ１２４Ｉ−８Ｈ９および１３１Ｉ−８Ｈ９の４１２回の注射で１３４人の患者を処置した。第１のｃＲＩＴ注射時の年齢中央値は、８．５歳（１．２〜５３．５歳の範囲）であった。診断は、転移性ＣＮＳ神経芽細胞腫（ｎ＝９３）、肉腫（ｎ＝６）、黒色腫（ｎ−４）、卵巣癌（ｎ＝１）、および原発性再発ＣＮＳ悪性腫瘍（髄芽腫／ＰＮＥＴを含む）（ｎ＝１５）、上衣腫（ｎ＝９）、多層ロゼットを伴う胚性腫瘍（ｎ＝２）、ラブドイド腫瘍（ｎ＝１）、脊索腫（ｎ＝１）、および脈絡叢癌（ｎ＝２）を含んでいた（表１）。進行性疾患（神経芽細胞腫、Ｎ＝１）およびノンコンプライアンス（上衣腫、Ｎ＝１）により、治療線量の投与前に、２人の患者を除外した。１０〜８０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９の線量漸増段階で、３７人の患者を処置した（１０ｍＣｉ  ｎ＝７、２０ｍＣｉ  ｎ＝３、３０ｍＣｉ  ｎ＝６、４０ｍＣｉ  ｎ＝３、５０ｍＣｉ  ｎ＝３、６０ｍＣｉ  ｎ＝４、７０ｍＣｉ  ｎ＝６、８０ｍＣｉ  ｎ＝５）。５０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９の拡大コホート一律線量レベルで、残りの９５人の患者を処置した。
【０１６４】
有害事象プロファイル
外来患者の状況では、小児科、核医学および放射線安全チームから直接支援を得て、ベッドサイドにおいて覚醒状態で、患者を日常的に処置した。まれなグレード１または２の一時的な頭痛、発熱、嘔吐（自己限定的、制吐薬のアセトアミノフェンで管理可能）が経験された。最も一般的な有害事象は、先の頭蓋脊髄照射、貧弱な骨髄の予備（研究登録時において＜１００Ｋ血小板）の患者におけるグレード３または４骨髄抑制であり（表２）、＞５０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９を受けた患者において主に観察された。この大量前処置患者集団では骨髄抑制が予想され、それとして書き留められたが、線量制限毒性として除外した。１３２人の患者のうち、７３人（５９％）は、計画どおりに４回の注射（２回の線量測定線量および２回の完全治療線量）を受けた。進行性疾患（ｎ＝２９）、長期の骨髄抑制（ｎ＝２０）、急性化学性髄膜炎（ｎ＝３）、ＣＳＦフローの変化を伴う硬膜下蓄積物の発生（ｎ＝２）、骨髄異形成（ｎ＝２）、および自己除去（self-removal）（ｎ＝１）により、患者はサイクル＃２を受けなかった。化学性髄膜炎は、サイクル＃１ではいかなる患者においても観察されなかったが、急性頭痛、発熱、嘔吐および無菌性ＣＳＦ細胞増加症を呈した３人の患者では第３の注射後の再処置で見られた；すべてが、支持療法で処置して数日間で解消する自己限定事象（self-limited event）であった。非骨髄抑制ＤＬＴは達成されなかった（表２）。
【０１６５】
線量測定分析
８９人の患者は、ＣＳＦサンプリングおよび１３１Ｉ−８Ｈ９  ＳＰＥＣＴにより測定した線量測定を受けた。４５人の患者は、１２４Ｉ−８Ｈ９  ＰＥＴにより測定した線量測定を受けた。同位体および核スキャンの変更は、同位体利用可能性および予算制約の両方に基づいており、１２４Ｉ−８Ｈ９  ＰＥＴは大幅に高コストであった。両方の方法について、ＣＳＦおよび血液サンプリングにより、好ましい治療域が観察された。ＣＳＦサンプリングによって、ＣＳＦへの総吸収線量について患者間変動が観察された；コホート全体の平均ＣＳＦ吸収線量は、血液における２．６ｃＧｙ／ｍＣｉと比較して、１０４．９ｃＧｙ／ｍＣｉであった。平均総吸収ＣＳＦ線量は、ＣＳＦサンプリングにより３３６８．８ｃＧｙ（６７７〜１３１４３ｃＧｙの範囲）であった。平均ＣＳＦクリアランスは６．７時間であった。神経芽細胞腫患者が受けた平均総治療線量１３１Ｉ−８Ｈ９は、６７．２ｍＣｉ（１９．６〜１０４．９ｍＣｉ）であった。送達された総ＣＳＦ線量について評価した６５人の患者は、＞２１００ｃＧｙの総ＣＳＦ線量を受けた（わずか１治療線量を受けた２４人を含む）。一般に、関心領域を決定する画像は、１３１Ｉ−８Ｈ９  ＳＰＥＣＴと比較して１２４Ｉ−８Ｈ９  ＰＥＴ後に最高品質であり、ＣＳＦサンプリングと比較して少ない患者間変動を示した。
【０１６６】
神経芽細胞腫サブグループ分析
９３人の転移性ＣＮＳ神経芽細胞腫患者は、１８８回のトレーサー注射および治療注射を受けた（１６人の線量漸増群、７７人の拡大コホート）；４６人の患者（５０％）は、単回の治療注射を受けた；４７人の患者（５０％）は、２回の治療注射を受けた。ＣＮＳ神経芽細胞腫再発時に、患者は、実行可能な場合には生検または減量手術を受け、続いて、放射線療法および化学療法を受けた。ＭＳＫ  ｐｒｅ−ｃＲＩＴ  ＣＮＳ神経芽細胞腫患者と比較した、１３１Ｉ−８Ｈ９で処置した患者の全生存期間のカプラン・マイヤープロットは、図１に提供されている。２つの群において、患者を分析した。群１の患者は、放射線療法、テモゾラミド／イリノテカン、ｃＲＩＴ１３１Ｉ−８Ｈ９に加えて、以前に記載されている（１３）静脈内ＭｏＡｂ  ３Ｆ８およびＧＭＣＳＦを使用した全身免疫療法を含む完全ＣＮＳおよび全身指向性治療を受けた。群２の患者は、すべての他の治療およびｃＲＩＴ１３１Ｉ−８Ｈ９で処置した（図２）。
【０１６７】
１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴで処置した９３人の患者のうち、４２人（５３％）は依然として、ＣＮＳ転移の時点からデータカットオフ日まで生存していた（範囲：４．８〜１５２．４カ月間）。９３人の患者のうち、９８％は少なくとも６カ月間生存し、８８％は少なくとも１２カ月間生存し、７１％は少なくとも３６カ月間生存し、５１％は６０カ月間を超えて生存した。１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴで処置した患者の生存期間中央値は、３１．８（３．８〜１７０．１）カ月間（９５％信頼区間［ＣＩ］下限：３５．２カ月間）であった。比較すると、１９人のＭＳＫ  ｐｒｅ−ｃＲＩＴ患者のうち、６人（３２％）は少なくとも６カ月間生存し、４人（２１％）は少なくとも１２カ月間生存し、２人（１１％）は３６カ月間を超えて生存し、６０カ月まで生存した者はいなかった。ＭＳＫ対照コホートの全生存期間は２日間〜４４．１カ月間の範囲であり、推定生存期間中央値は５．５カ月間（９５％ＣＩ：１．１〜８．７カ月間）であった。
【０１６８】
９３人の患者のうちの１８人（４７％）は、疾患のＣＮＳ再発に関連する原因により死亡した−ＣＮＳ再発のみ（１１人の患者）またはＣＮＳおよび全身再発の両方（７人の患者）のいずれか。１６人の患者（４２％）は、全身性疾患の再発により死亡した。４人の患者（１１％）は、神経芽細胞腫以外の原因により死亡した。死亡がＣＮＳ疾患の再発に関連しなかった患者の割合（２０／３８、５３％）は、ＣＮＳ神経芽細胞腫の処置における１３１Ｉ−８Ｈ９治療の有効性のさらなる証拠を提供する。これらの患者は、ＣＮＳ疾患の再発を伴わずに、初回１３１Ｉ−８Ｈ９処置後最大８９．８カ月間生存した。１３１Ｉ−８Ｈ９治療の開始後、１１人は１年間を超えて生存し、４人は少なくとも２年間生存した。
【０１６９】
ＣＮＳ神経芽細胞腫を有する乳児の結果
初期診断した１８カ月齢未満の１８人の神経芽細胞腫患者は、ＣＮＳ転移を発症した；１２人（６６％）は、ＭＹＣＮ増幅腫瘍を有していた。患者は、疾患再発の部位として（Ｎ＝１３）、または難治性全身性神経芽細胞腫の状況で（Ｎ＝５）ＣＮＳ神経芽細胞腫を発症した。３人の患者は、症候性神経芽細胞腫を発症し、進行し、ｃＲＩＴ  １３１Ｉ−８Ｈ９の開始前に全身性（Ｎ＝２）またはＣＮＳ（ｎ＝１）神経芽細胞腫により死亡した。残りの１５人のうち、１２人は、放射線療法、化学療法およびｃＲＩＴ  １３１Ｉ−８Ｈ９を組み込んだＣＮＳサルベージ計画を受けた。ｃＲＩＴ  １３１Ｉ−８Ｈ９後の全生存期間は、若年患者のこのサブセットでは、１８カ月齢時よりも後に初期診断した患者と比較して著しく延長された（ｐ＝０．００９６；）（図３）。髄膜腔（thecal space）全体に数百の神経芽細胞腫転移性腫瘤を有していた１人の患者（図５）を含む１２人の患者は依然として、ＣＮＳ疾患の検出から平均６．３年（１．６〜１１．８年）の長期生存者である（図３）。
【０１７０】
ＣＮＳ神経芽細胞腫患者における放射線学的評価に基づく１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴの有効性
１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴで処置した９３人の患者のうち、２１人（２３％）は、初回１３１Ｉ−８Ｈ９処置を受けた時点において、ＣＮＳ／ＬＭ疾患の放射線学的証拠を有していた。図４Ａ〜４Ｂは、これらの患者の初回処置後放射線学的評価結果の要約の表を提供する。これらのうち、９人（４３％）は、放射線学的改善（指標病変のサイズの減少および／または軟膜拡張（leptomeningeal enhancement）の減少）を示し、９人の患者（４３％）は、初回放射線学的評価時に安定疾患を示した。放射線学的安定性の耐久性の分析により、１３１Ｉ−８Ｈ９治療の長期臨床的利点のさらなる客観的な証拠を提供することができる。１３１Ｉ−８Ｈ９で処置した９３人の患者の生存期間中央値（５８カ月間）は、歴史的患者の生存期間中央値（５．５カ月間）を有意に上回るが、生存期間の有意な改善は、疾患の長期持続的寛解と必ずしも相関しない可能性がある。１３１Ｉ−８Ｈ９による処置は、有意な数の患者において持続的応答を誘導した。利用可能なデータに基づく放射線学的応答持続期間の中央値は、４９週間（９５％ＣＩ：３２．１〜７３．７週間）であり、２．６週間〜６７６週間（１３年間）の範囲である。しかしながら、多くの患者が最終スキャン日を超えて良好に生存していたので、放射線学的応答持続期間の中央値は大幅に過小評価されている可能性がある。とにかく、１３１Ｉ−８Ｈ９処置に対する放射線学的応答持続期間の中央値（１１．３カ月間）は、５．５カ月間の歴史的生存期間の中央値を超える（図４Ａ〜４Ｂ）。
【０１７１】
サブグループ分析および全生存期間に対する効果
公知の人口統計学的および遺伝的リスク因子、研究登録時の疾患特徴、１３１Ｉ−８Ｈ９前の再発数、ならびにｃＲＩＴ  ８Ｈ９後に受けたさらなる治療を含め、生存期間
に対して潜在的に影響を及ぼし得るいくつかの因子であって、全生存期間分析において捕捉されていないであろういくつかの因子が存在する。これらのリスク因子が、１３１Ｉ−８Ｈ９で処置した患者の全生存期間に対して有した効果を決定するために、サブグループ分析を実施した。
【０１７２】
神経芽細胞腫コホートについては、診断時の年齢、ＩＮＳＳステージおよびＭＹＣＮ増幅状態を含むいくつかのリスク因子が、神経芽細胞腫の進行および全生存期間と一貫して関連している。初期診断時の年齢は予後的であるが、ＭＹＣＮ増幅腫瘍を有する患者の全生存期間は予後的ではなかった（ｐ＝０．２４９０）。処置を受けた時期（すなわち、研究期間の前半［２００４〜２００９年］対後半［２０１０年〜現在］に基づいて、患者の生存期間に差があったかを決定すること。より最近処置したＣＮＳ神経芽細胞腫患者と比較して、早期に処置したＣＮＳ神経芽細胞腫患者の生存期間に差はなかった（ｐ＝０．８８５１）。１３１Ｉ−８Ｈ９  ｃＲＩＴ前のＣＳＩは、これらの患者における全生存期間に対していかなる効果も有しなかった（ｐ＝０．９３４３）。１８Ｇｙ  ＣＳＩを投与した場合に対して２１Ｇｙ  ＣＳＩを投与した場合にも、統計的差はなかった（図６）。ＣＳＦサンプリングによって、ＣＳＦへの＞５０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９を受けた、または＞２１００ｃＧｙを受けた患者間の生存期間に統計的差はないことも書き留められた。２回の１３１Ｉ−８Ｈ９治療注射を受けた患者については、統計的に有意ではないが（ｐ＝０．０８）、生存期間の改善傾向が書き留められた。
【０１７３】
他の患者コホートについては、再発髄芽腫を有する１５人の患者のうちの６人、再発上衣腫を有する９人の患者のうちの３人、多層ロゼットを伴う胚性腫瘍を有する２人の患者、および再発脈絡叢癌を有する１人の患者において、生存期間の延長が観察された（表４）。
【０１７４】
全体として、１３４人の患者（神経芽細胞腫が９３人、他の非ＣＮＳ腫瘍が１１人、および原発性ＣＮＳ腫瘍が３０人）は、４１２回の注射を受けた。平均吸収線量は、ＣＳＦでは１０４．９ｃＧｙ／ｍＣｉであり、血液では２．６ｃＧｙ／ｍＣｉであった。急性毒性は限定的であった。線量制限毒性ではないが、先の頭蓋脊髄放射線療法の患者であって、線量≧６０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９の患者では、グレード３または４骨髄抑制が書き留められた。神経芽細胞腫コホートでは、従来治療で報告されたものと比較して、ＯＳの改善が書き留められた。
【０１７５】
考察
チェックポイント調節因子のＢ７ファミリーのターゲティングはがん研究の最前線にあり、Ｔ細胞増殖に対するＢ７−Ｈ３の重要な調節的役割を実証する強力な証拠がある。Ｂ７−Ｈ３発現は、いくつかのがんにおける転帰不良と有意に関連しており、がんでは、正常ヒト組織と比較してユニークに過剰発現されている。小児集団における治癒不可能な胚性腫瘍に対するコンパートメント放射標識抗Ｂ７−Ｈ３を組み込んだ耐容性良好なｃＲＩＴ系レジメンに関する成熟データ（１３年限り）を提示した。処置した再発ＣＮＳ神経芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫、脈絡叢癌、および多層ロゼットを伴う胚性腫瘍を含め、いくつかの組織学的診断の好ましい有害事象プロファイル、治療指標および生存期間延長は非常に有望である。脳室内１２４Ｉ−８Ｈ９および１３１Ｉ−８Ｈ９を使用したｃＲＩＴは、非常に若い大量前処置患者集団においてさえ、安全であり、急性毒性は管理可能であるようである。腫瘍細胞の細胞毒性は１３１Ｉ放射線の直接効果に起因するが、微視的腫瘍細胞の根絶成功のための二次的基本機構は、部分的には、ＣＳＦ空間による８Ｈ９補体活性化に部分的によるものであり得る。補体成分Ｃ３およびＣ５ｂ−９は、再発ＣＮＳリンパ腫に対する脳室内リツキシマブの後、ＣＳＦ中に存在することが示されている（１７）。より最近の証拠は、公知のびまん性腫瘍血管系がＢ７−Ｈ３を過剰発現することを示唆している；腫瘍血管系のターゲティングは、さらなる治療利益を有し得る。
【０１７６】
現在利用可能な治療選択肢を考慮すると、歴史的および現在の両方で再発ＣＮＳ神経芽細胞腫と診断された小児患者の予後は依然として不良である。典型的には、複数の施設および国で報告された予想生存は６カ月間を超えず、３年間を超えて長期生存するのは１０％未満の患者である（１８−２０）。本研究からの歴史的患者コホートは、ＣＮＳ転移後の短い生存期間および予後不良を報告したこれらの以前の研究と一致していた。２００４年におけるｃＲＩＴの開始前にＭＳＫにおいて処置した患者の全生存期間中央値は５．５カ月間であった；１９人の患者のうちの２人のみが少なくとも３６カ月間生存し、４４カ月間を超えて生存した者はいなかった。患者の治療または地理にかかわらず、これらの数字は、過去４０年間で大きく変化していない。ｃＲＩＴ  １３１Ｉ−８Ｈ９の組み込みは、この疾患の処置における重要な進歩であり、全生存期間中央値および治癒が有意に改善される。
【０１７７】
ＣＮＳ神経芽細胞腫の生存者数は年々増加しているので、幼児における頭蓋脊髄照射、最も重要なことには神経認知障害、内分泌障害および成長遅延に関連する公知のリスクを最小化することを目的とした。データは、神経認知機能障害の程度（すなわち、軽度、中等度または重度）が線量反応パターンを実証することを示唆している（１１）。さらに、この傾向は、頭蓋脊髄照射およびｃＲＩＴの組み合わせが、外科的切除に適さない大きな軟膜沈着物を根絶することができることを示している。ｃＲＩＴ−サルベージ療法コホートにおける患者の半数を２１６０ｃＧｙ  ＣＳＩ（神経芽細胞腫原発性腫瘍の局所制御のために投与される標準線量）で処置した。２００９年から、ｃＲＩＴにより送達される目標ｃＧｙが増加するにつれて、ＣＳＩ線量は１８００ｃＧｙに減少したが、これは、このコホートにおける患者の半数に相当する。データにより、外部ビーム放射線療法１８００ｃＧｙおよびｃＲＩＴの組み合わせによる治療効果の感知できる減少はないことが実証された。さらに、初期診断時における先の放射線療法、極めて若い年齢、または親の選択により、５人の患者は＜１８Ｇｙ  ＣＳＩを受けたが、長期ＣＮＳ疾患制御を依然として維持した。ごく最近になって追求されているが、陽子線放射線療法は、従来の光子処置と比較して有意に少ない放射線を健常組織に送達して、長期罹患率を最小化するさらなる方法であり得る。大量の実質性および結節性軟膜疾患を制御することを目的とした低線量頭蓋脊髄照射、ならびに微小転移性神経芽細胞腫をターゲティングするｃＲＩＴは、生存期間を延長するために十分であり得る。
【０１７８】
研究のさらなる焦点は、ｃＲＩＴ１３１Ｉ−８Ｈ９によりＣＳＦに送達される最適ｃＧｙを決定して、微小転移性沈着物を完全に根絶することである。当初は、患者を１３１Ｉ−８Ｈ９による第Ｉ相研究に登録したので、８Ｈ９の線量は変動した。後期の患者はすべて、５０ｍＣｉの均一治療線量の１３１Ｉ−８Ｈ９による拡大第ＩＩ相コホートに登録した。すべての患者において、赤色骨髄への平均線量は極めて一貫していたが、ｃＲＩＴによりＣＳＦに送達されたｃＧｙ／ｍＣｉ線量は非常にばらつきがあった。これは、先の手術、放射線、大量の病変の有無に基づくＣＳＦフローの変動率（これらはすべて、ｃＲＩＴ前の固有ＣＳＦフローの差につながる）の反映である可能性がある。微小転移のコンソリデーションとしてほとんどの患者をｃＲＩＴで処置したので、新生物病変を根絶するために必要な注射抗体の割合も評価困難である。さらに、脳転移を有する患者における他の免疫ＰＥＴ研究は、同じ患者の異なる病変においてさえ、抗体の取り込みが大きく変動し得ることを示している（１２）。ＣＳＦサンプリングによって、ＣＳＦへの＞５０ｍＣｉ１３１Ｉ−８Ｈ９を受けた患者、または＞２１００ｃＧｙを受けた患者の生存期間に差は見出されなかった。これは、より低い同時ＣＳＩ線量が考慮されていない限り、より高線量のｃＲＩＴが不要であり得ることを示唆している。
【０１７９】
どの患者が再発ＣＮＳ疾患の発症リスクがあるかを特定するために努力がなされている。リスク因子としては、初期神経芽細胞腫診断時の診断的腰椎穿刺およびＭＹＣＮ増幅が挙げられる（１９，２０）。転移プロセスを駆動するゲノム変異の同定は困難である。ＣＮＳ転移およびそのプレＣＮＳ原発の腫瘍ペアのＳＮＰ分析では、ゲノム病変に少数の特異的な再発の差が見出された（２１）。しかしながら、対応する原発性腫瘍を伴う一連の１３個のＣＮＳ神経芽細胞腫転移において、本発明者らは以前に、ｍｉＲ−２９ａがＣＮＳ転移のバイオマーカーであり得；ダウンレギュレーションは、ＣＮＳ進行に極めて重要な役割を果たし得ることを示した（２２）。ｍｉＲ−２９ａの公知の癌標的は、ＣＤＣ６、ＣＤＫ６およびＤＮＭＴ３ＡおよびＢ７−Ｈ３を含んでいた。これらの標的は、脳転移では、それらのペアの原発よりも高い差次的発現を有することが見出された（２２）。高い再発リスクを有する患者のための耐容性良好なｃＲＩＴ系治療による予防的処置は、探求すべきものである。
【０１８０】
１３１Ｉ−８Ｈ９によるｃＲＩＴは安全であり、ＣＳＦおよび血液に対する好ましい線量測定であり、ＣＮＳに関係する悪性腫瘍の予後の改善に有望であることを示す。転移性ＣＮＳ腫瘍を完全に根絶して、悪性腫瘍の聖域部位を排除することができる。ＣＮＳ神経芽細胞腫を含むいくつかの小児組織学の治癒的処置戦略において、脳室内放射線免疫療法を成功裏に組み込むことができる。これらのデータは、再発性髄芽腫、上衣腫、脈絡叢癌、多層ロゼットを伴う胚性腫瘍を含む他の高リスク腫瘍の役割を裏付けている。全体として、複数の実質転移を有する患者の３３％を含め、ＣＮＳ神経芽細胞腫転移を有する患者の６０％は長期寛解を達成する。ｃＲＩＴ１３１Ｉ−８Ｈ９によるＣＮＳ指向性治療で処置したＢ７−Ｈ３過剰発現腫瘍患者では、生存利点が見られる。
【０１８１】
【表１】
2020520382.tif 000012
【０１８２】
【表２】
2020520382.tif 000013
【０１８３】
【表３−１】
2020520382.tif 000014
【表３−２】
2020520382.tif 000015
【０１８４】
【表４】
2020520382.tif 000016
【０１８５】
参考文献
1.  Wiens AL, Hattab EM. The pathologic spectrum of solid CNS metastasesin the pediatric population. J Neurosurg Pediatr 2014, 14 (2): 129-135.
2.  De B, Kinnaman MD, Wexler LH, Kramer K,Wolden SL. Central nervous system relapse of rhabdomyosarcoma.Pediatr Blood Cancer. 2018 Jan;65(1). doi: 10.1002/pbc.26710. Epub 2017 Jul 11.
3.  Pizzo ME, Wolak DJ, Kumar NN, Brunette E, Brunnquell CL, HannocksMJ, Abbott NJ, Meyerand ME, Sorokin L, Stanimirovic DB, Thorne RG. Intrathecalantibody distribution in the rat brain: surface diffusion, perivasculartransport and osmotic enhancement of delivery. J Physiol.2018 Feb 1;596(3):445-475. doi: 10.1113/JP275105. Epub 2017 Dec 18
4.  Convection-Enhanced Delivery for Diffuse Intrinsic Pontine GliomaTreatment. Zhou Z, Singh R, Souweidane MM. Curr Neuropharmacol.2017;15(1):116-128.
5.  Kramer K, Smith-Jones PM, Humm JL,Zanzonico P, Pandit-Taskar N, Carrasquillo J, Modak S,  Tickoo S, Gerald WL, Dunkel IJ,Khakoo Y, Gilheeney SW, Souweidane MM, Larson SM, and Cheung NKV.  Radioimmunotherapy for High-Risk and Recurrent Central NervousSystem (CNS)  Cancers:  Resultsof a Phase II Study with  intra-Ommaya 131I-3F8.  NeuroOncology 2010;  12(6): ii48
6.  Kramer K, Kushner BH, Modak S, Pandit-Taskar N, Smith-Jones P,Zanzonico P, Humm JL, Xu H, Wolden SL, Souweidane MM, Larson SM, Cheung NK.Compartmental intrathecal radioimmunotherapy: results for treatment formetastatic CNS neuroblastoma. J Neurooncol  2010;97(3):409-187. 
7.  Mehta AI, Choi BD, Ajay D, Raghavan R, Brady M, Friedman AH, PastanI, Bigner DD, Sampson JH. Convection enhanceddelivery of macromolecules for brain tumors. Curr Drug Discov Technol. 2012Dec;9(4):305-10.
8.  Pizer BL, Papanastassiou V, Moseley R, Tzanis S, Hancock JP,Kemshead JT, et al. Meningeal Leukemia and Medulloblastoma - PreliminaryExperience with Intrathecal Radioimmunotherapy. Antibody Immunoconj.1991;4(4):753-61.
9.  Bigner DD, Brown MT, Friedman AH, Coleman RE, Akabani G, FriedmanHS, et al. Iodine-131-labeled antitenascin monoclonal antibody 81C6 treatmentof patients with recurrent malignant gliomas: phase I study results. Journal ofclinical oncology: official journal of the American Society of ClinicalOncology. 1998;16(6):2202-12.
10.  Cokgor I, Akabani G, Friedman HS, Friedman AH, Zalutsky MR,Zehngebot LM, et al. Long term response in a patient with neoplastic meningitissecondary to melanoma treated with (131)I-radiolabeled antichondroitin proteoglycansulfate Mel-14 F(ab')(2): a case study. Cancer. 2001;91(9):1809-13.
11.  Kramer K, Humm JL, Souweidane MM, Zanzonico PB, Dunkel IJ, GeraldWL, et al. Phase I study of targeted radioimmunotherapy for leptomeningealcancers using intra-Ommaya 131-I-3F8. Journal of clinical oncology : officialjournal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(34):5465-70.
12.  Modak S, Kramer K, Gultekin SH, Guo HF, Cheung NK. Monoclonalantibody 8H9 targets a novel cell surface antigen expressed by a wide spectrumof human solid tumors. Cancer Res. 2001;61(10):4048-54.
13.  Modak S, Guo HF, Humm JL, Smith-Jones PM, Larson SM, Cheung NK.Radioimmunotargeting of human rhabdomyosarcoma using monoclonal antibody 8H9.Cancer Biother Radiopharm. 2005;20(5):534-46.
14.  Miraldi FD, Nelson AD, Kraly C, Ellery S, Landmeier B, Coccia PF, etal. Diagnostic imaging of human neuroblastoma with radiolabeled antibody.Radiology. 1986;161(2):413-8.
15.  Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, Berthold F, Castleberry RP,D'Angio G, et al. International criteria for diagnosis, staging, and responseto treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol. 1988;6(12):1874-81.
16.  Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, Brisse HJ, Cecchetto G, Holmes K,et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Staging System: AnINRG Task Force Report. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(2):298-303.
17.  Kadoch C, Li J, Wong VS, Chen L, Cha S, Munster P, et al. Complementactivation and intraventricular rituximab distribution in recurrent centralnervous system lymphoma. Clinical cancer research : an official journal of theAmerican Association for Cancer Research. 2014;20(4):1029-41.
18.  Kellie SJ, Hayes FA, Bowman L, Kovnar EH, Langston J, Jenkins JJ,3rd, et al. Primary extracranial neuroblastoma with central nervous systemmetastases characterization by clinicopathologic findings and neuroimaging.Cancer. 1991;68(9):1999-2006.
19.  Kramer K, Kushner B, Heller G, Cheung NK. Neuroblastoma metastaticto the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer CenterExperience and A Literature Review. Cancer. 2001;91(8):1510-9.
20.  Matthay KK, Brisse H, Couanet D, Couturier J, Benard J, Mosseri V,et al. Central nervous system metastases in neuroblastoma: radiographic,clinical, and biologic features in 23 patients. Cancer. 2003;98(1):155-65.
21.  Cobrinik D, Ostrovnaya I, Hassimi M, Tickoo SK, Cheung IY, CheungNK. Recurrent pre-existing and acquired DNA copy number alterations, includingfocal TERT gains, in neuroblastoma central nervous system metastases. Genes,chromosomes & cancer. 2013;52(12):1150-66.
22.  Cheung IY, Farazi TA, Ostrovnaya I, Xu H, Tran H, Mihailovic A, etal. Deep MicroRNA sequencing reveals downregulation of miR-29a in neuroblastomacentral nervous system metastasis. Genes, chromosomes & cancer.2014;53(10):803-14.
23.  Alexander BM, Brown PD, Ahluwalia MS, Aoyama H, Baumert BG, ChangSM, Gaspar LE, Kalkanis SN, Macdonald DR, Mehta MP, Soffietti R, Suh JH, vanden Bent MJ, Vogelbaum MA, Wefel JS, Lee EQ, Wen PY; Response Assessment inNeuro-Oncology (RANO) group. Clinical trial design for local therapies forbrain metastases: a guideline by the Response Assessment in Neuro-OncologyBrain Metastases working group. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):e33-e42. doi:10.1016/S1470-2045(17)30692-7.
24.  Kramer K, Pandit-Taskar N, Humm JL, Zanzonico PB, Haque S, DunkelIJ, Wolden SL, Donzelli M, Goldman DA, Lewis JS, Lyashchenko SK, Khakoo Y,Carrasquillo JA, Souweidane MM, Greenfield JP, Lyden D, De Braganca KD, GilheeneySW, Larson SM, Cheung NKV.  A phase II study ofradioimmunotherapy with intraventricular 131I-3F8 for medulloblastoma. PediatrBlood Cancer. 2017 Sep 22. doi: 10.1002/pbc.26754. (PMID: 28940863) 
25.Kramer K, Kushner BH, Modak S, Pandit-Taskar N, Smith-Jones P, Zanzonico P,Humm JL, Xu H, Wolden SL, Souweidane MM, Larson SM, Cheung NK.  Compartmental intrathecal radioimmunotherapy: results for treatmentfor metastatic CNS neuroblastoma.  Journal ofNeurooncology, 97:409-418, 2010. (PMID: 19890606)
【図１】
2020520382.tif 000017
【図２】
2020520382.tif 000018
【図３】
2020520382.tif 000019
【図４Ａ】
2020520382.tif 000020
【図４Ｂ−１】
2020520382.tif 000021
【図４Ｂ−２】
2020520382.tif 000022
【図５】
2020520382.tif 000023
【図６】
2020520382.tif 000024
【配列表】
2020520382000001.app
【国際調査報告】
2020520382.tif 000025
2020520382.tif 000026