(57)【要約】  本発明は、インフルエンザウイルス複製の阻害剤としての化合物の１分類、その調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、インフルエンザの治療におけるこれらの化合物及びその医薬組成物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020513415.tif 000155
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環及び５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン又はＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレンから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、Ｃ３−１２カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１６員までのヘテロアリール、又は（５員から１６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、Ｃ３−１２カルボシクリルＣ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１６員までのヘテロアリール及び（５員から１６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のＲ’で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリ−ルＣ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール、又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のＲ’で置換されており、
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から１０員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環及び５員から１０員までの芳香族複素環の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４、若しくは５個のＲ’で置換されており、
各Ｒ’は、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｂＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から８員までのヘテロシクリル、（３員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から８員までのヘテロシクリル、（３員から８員までのヘテロシクリル）Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、若しくはＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレンから独立に選択される１、２、３、又４個の置換基で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、又はＯＲｂから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル、又は３員から１２員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル、及び３員から１２員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３又は４個のＲＷで置換されており；
各ＲＷは、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、（ＲｂＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、ＯＲｂ、ＲｂＯ−Ｃ１−２アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−６アルキル、５員から６員までのヘテロアリール、又は５員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、５員から６員までのヘテロアリール、及び５員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、ＮＯ２、ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されており、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、独立にＨ、Ｄ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ｎ−ヘプチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、ｎ−ヘプチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されており、
或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員から８員までのヘテロシクリル、又は５員から８員までのヘテロアリールを形成し、ここで、３員から８員までのヘテロシクリル、及び５員から８員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されている）
を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容され得る塩、若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2020513415.tif 000156
（式中、Ａは、Ｃ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から１０員までの芳香族複素環であり、
ｑは、０、１、２、３、４、又は５である）
を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡはＣ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡはＣ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、又はイソキノリンである、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４はＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、５員から８員までのヘテロシクリル、（５員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、５員から８員までのヘテロシクリル、（５員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロシクリル、（５員から６員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロアリール、又は（５員から６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロシクリル、（５員から６員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロアリール及び（５員から６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環、及び５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４はＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、エチニル、プロピニル、Ｃ３−６カルボシクリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェノキサチニル、
【化３】
2020513415.tif 000157
であり、ここで、エチニル、プロピニル、Ｃ３−６カルボシクリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェノキサチニル、
【化４】
2020513415.tif 000158
の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル、エチル、又はｉ−プロピルであり、
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、又はイソキノリンを形成しており、ここで、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン、及びイソキノリンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されている、
請求項１又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｉ−プロピルであるか、又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ５−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成しており、ここでメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｃ５−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン環又は５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、若しくはＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１、２、３、又は４個の置換基で置換されている、
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ’は、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン、ＲｂＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン、又は５員から１０員までのヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン、及び５員から１０員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されている、
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物
【請求項９】
各Ｒ’は独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、
【化５】
2020513415.tif 000159
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルであり、ここで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されている、
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６はＨ、Ｄ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｉ−プロピルである、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷはＣ１−６アルキル、Ｃ５−８カルボシクリル、又は５員から８員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８炭素環、及び５員から８員までの複素環の各々は独立に無置換であるか、又は１、２、３又は４個のＲＷで置換されている、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＷはＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
【化６】
2020513415.tif 000160
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、（ＲｂＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、ＯＲｂ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、又は５員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、及び５員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、＝Ｏ、ＮＯ２、−ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル、若しくはＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されている、
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆは、独立にＨ、Ｄ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ３−６カルボシクリル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、５員から１０員までのヘテロアリール、又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ３−６カルボシクリル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、５員から１０員までのヘテロアリール、及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はメトキシから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されているか、
或いは、ＲＣ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員から６員までのヘテロシクリル、又は５員から６員までのヘテロアリールを形成しており、ここで、５員から６員までのヘテロシクリル、及び５員から６員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はメトキシから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基によって置換されている、
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗは以下のサブ式：
【化７】
2020513415.tif 000161
のうちの何れか１つであり、
式中、ｎは０、１、２、３、又は４である、
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化学式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、又は（Ｘ）：
【化８】
2020513415.tif 000162
を有する請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化学式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＸＩＶ）：
【化９】
2020513415.tif 000163
を有する請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の化学構造：
【化１０−１】
2020513415.tif 000164
【化１０−２】
2020513415.tif 000165
【化１０−３】
2020513415.tif 000166
【化１０−４】
2020513415.tif 000167
【化１０−５】
2020513415.tif 000168
【化１０−６】
2020513415.tif 000169
【化１０−７】
2020513415.tif 000170
【化１０−８】
2020513415.tif 000171
【化１０−９】
2020513415.tif 000172
【化１０−１０】
2020513415.tif 000173
【化１０−１１】
2020513415.tif 000174
【化１０−１２】
2020513415.tif 000175
【化１０−１３】
2020513415.tif 000176
【化１０−１４】
2020513415.tif 000177
【化１０−１５】
2020513415.tif 000178
【化１０−１６】
2020513415.tif 000179
のうち１つを有する請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容され得る塩、若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、ビヒクル又はその組み合わせを更に含む請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１種以上の治療薬を更に含み、前記治療薬は抗インフルエンザウイルス薬、又は抗インフルエンザウイルスワクチンである、請求項１８又は１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記治療薬がアマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物、ファビピラビル、アルビドール、リバビリン、スタキフリン、インガビリン、フルダーゼ、ＣＡＳ  ｎｏ．１４２２０５０−７５−６、ＪＮＪ−８７２、Ｓ−０３３１８８、インフルエンザワクチン、又はその組み合わせである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
治療対象体のウイルス感染によって引き起こされる障害又は疾患を予防し、管理し、治療し、又は緩和するための医薬の製造における請求項１〜１７何れか１項に記載の化合物、又は請求項１８〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
ウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である請求項２２の使用。
【請求項２４】
インフルエンザウイルスのＲＮＡポリメラーゼを阻害するための医薬の製造における請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物、又は請求項１８〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
治療対象体のウイルス感染によって引き起こされる障害又は疾患を予防し、管理し、治療し、又は緩和することにおける使用のための請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物、又は請求項１８〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である請求項２５に記載の化合物、又は医薬組成物。
【請求項２７】
インフルエンザウイルスのＲＮＡポリメラーゼを阻害することにおける使用のための請求項１〜１７のうち何れか１項に記載の化合物、又は請求項１８〜２１のうち何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物、又は請求項１８〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を治療対象体に投与することを含む、治療対象体におけるウイルス感染によって引き起こされる障害又は疾患を予防し、管理し、治療し、又は緩和する方法。
【請求項２９】
ウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
請求項１〜１７のうち何れか１項に記載の化合物、又は請求項１８〜２１の何れか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を治療対象体に投与することを含む、治療対象体のインフルエンザウイルスのＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、参照によりその全ての内容が本明細書に援用される、２０１６年１２月１５日に中華人民共和国国家知識産権局に出願された中国特許出願第２０１６１１１５８７５４．５号の優先権と利益を主張する。
【分野】
【０００２】
本発明は、薬剤の分野に関連し、具体的には、インフルエンザウイルス複製の阻害剤としての新規化合物の分類、その調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにインフルエンザ治療におけるこれらの化合物及びその医薬組成物の使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼの阻害剤として使用することができる。
【背景】
【０００３】
インフルエンザ（以下「ｆｌｕ」と称する）は急性呼吸器感染性疾患であり、ヒトの健康に有害であり、インフルエンザウイルスによって引き起こされ、高い罹患率、広範囲、急速な伝染を特徴とする。インフルエンザウイルスは、弱い免疫系を有する高齢者及び子供、ならびに肺炎又は心肺機能不全のような免疫無防備状態の罹患体において重篤な症状を引き起こし得る。インフルエンザウイルスは、イギリス人のウィルソン・スミスによって最初に発見され、彼は、インフルエンザウイルスをＨ１Ｎ１と呼んだ。Ｈは赤血球凝集素を意味し、Ｎはノイラミニダーゼを意味し、数字は異なる型を表す。インフルエンザウイルスは発見以来、世界的パンデミックを何度も引き起こしており、インフルエンザウイルスのアウトブレイクは約１０年ごとに起こり、これは世界中で莫大な損失を引き起こす。インフルエンザは世界中で毎年発生し、約２５０，０００〜５００，０００人の死亡、約３００万〜５００万件の重度の病気をもたらし、世界で合計約５％から１５％の人々が感染している。毎回、パンデミックは、ヒトにおける新たな株の出現に起因する。通常、これらの新しい株は、既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトに伝播することによって引き起こされる。
【０００４】
インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスの属に属するオルトミクソウイルス科に属するＲＮＡウイルスである。ビリオン核タンパク質（ＮＰ）及びマトリックスタンパク質（Ｍ）の、抗原特性及び遺伝的特性の違いに従って、インフルエンザウイルスは、Ａ、Ｂ、Ｃの３つの型に分類される。インフルエンザウイルスの３つの型は、似た生化学的及び生物学的特徴を有する。ウイルス粒子は直径８０〜１２０ナノメートルであり、通常はほぼ球状であるが、糸状の形態も生じ得る。ウイルスは３つの層から構成され、内層は核タンパク質（ＮＰ）、Ｐタンパク質及びＲＮＡを含むウイルス性ヌクレオカプシドである。ＮＰは、型特異性及び抗原安定性を有する可溶性抗原（Ｓ抗原）である。Ｐタンパク質（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）は、ＲＮＡの転写及び複製に必要なポリメラーゼであり得る。中間は、リポイド層及び膜タンパク質（ＭＰ）の層からなるウイルスエンベロープであり、ＭＰは抗原安定性及び型特異性を有する。外層は、２つの異なる糖タンパク質突出物、即ち、赤血球凝集素（Ｈ）及びノイラミニダーゼ（Ｎ）からなる放射状隆起物である。Ｈは、赤血球の凝集を引き起こし得る、感受性細胞表面上へのウイルスの吸着のためのツールであり、Ｎは、ウイルス複製の完了後、細胞表面から離れるためのツールであり、それは、細胞表面特異的糖タンパク質受容体の末端に位置する粘液タンパク質及びＮ−アセチルノイラミン酸を加水分解することができる。Ｈ及びＮは両方とも変異特性を有し、株特異的抗原を有するだけであり、それの抗体は保護効果を有する。
【０００５】
インフルエンザウイルスＡは、１つの種、インフルエンザＡ型ウイルスを有する。野生の水生鳥類は、多種多様なインフルエンザＡの自然宿主である。時に、ウイルスが他の種に伝染し、その結果、家禽における壊滅的なアウトブレイクの原因となり、又はヒトインフルエンザのパンデミックを引き起こす。Ａ型ウイルスは、３種類のインフルエンザの型の中で最も毒性の強いヒトの病原体であり、最も深刻な疾患を引き起こし、他の種に伝染し得、その結果ヒトインフルエンザの流行を引き起こし得る。インフルエンザＡ型ウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて異なる血清型に細分類することができる。ヒトで確認された血清型は、知られたヒトでの流行の死亡者数によって順序付けされており、１９１８年にスペインかぜを引き起こしたＨ１Ｎ１、１９５７年にアジア風邪を引き起こしたＨ２Ｎ２、１９６８年にホンコン風邪を引き起こしたＨ３Ｎ２、２００７〜２００８年のインフルエンザ流行期にパンデミックの脅威を引き起こしたＨ５Ｎ１、異常な人獣共通感染症の可能性を有するＨ７Ｎ７、ヒト及びブタの固有種であるＨ１Ｎ２、及びＨ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、並びにＨ１０Ｎ７である。
【０００６】
インフルエンザウイルスＢは、１つの種、インフルエンザＢ型ウイルスを有し、これは地域性のエピデミックインフルエンザを引き起こし、世界的なインフルエンザのパンデミックを引き起こし得ない。インフルエンザＢ感染を受けやすいことが知られている動物は、ヒト及びアシカだけである。この型のインフルエンザは、Ａ型よりも２〜３倍遅い速度で変異し、その結果、遺伝的多様性に乏しく、ただ１つのインフルエンザＢ血清型しか有さない。この抗原多様性の欠如の結果として、インフルエンザＢに対するある程度の免疫は、通常、早い時期に獲得される。しかしながら、インフルエンザＢは、免疫を持続させることが不可能であるのに足る程度に変異する。この減少した抗原変化の速度は、その限られた宿主範囲（異種間での抗原変異を阻害する）と相まって、インフルエンザＢのパンデミックが起こらないことを確実にしている。
【０００７】
インフルエンザウイルスＣは、１つの種、インフルエンザＣ型ウイルスを有し、散発型で存在し、通常は子供において軽度の疾患しか引き起こさない。インフルエンザウイルスＣは、通常、インフルエンザパンデミックを引き起こし得ず、ヒト及びブタに感染する。
【０００８】
ウイルスにおいては異常なことだが、そのゲノムは単一分節の核酸ではなく、７又は８分節のセグメント化されたマイナス鎖ＲＮＡを含む。インフルエンザＡ型ウイルスのゲノムは、ヘマグルチニン（Ｈ）、ノイラミニダーゼ（Ｎ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１（ポリメラーゼ塩基性１）、ＰＢ１−Ｆ２及びＰＢ２の１１種のタンパク質をコードする。ヘマグルチニン（Ｈ）及びノイラミニダーゼ（Ｎ）は、ウイルス粒子の外側の２つの大きな糖タンパク質である。ＨＡは、標的細胞へのウイルスの結合及び標的細胞へのウイルスゲノムの侵入を媒介するレクチンであり、対してＮＡは、成熟ウイルス粒子に結合する糖を切断することによる感染細胞からの子孫ウイルスの放出に関与する。したがって、これらのタンパク質は抗ウイルス薬の標的である。さらに、それらは抗原であり、それらに対する抗体が産生され得る。インフルエンザＡ型ウイルスは、Ｈ及びＮに対する抗体応答に基づいてサブタイプに分類される。これらの異なるタイプのＨＡ及びＮＡは、例えば、Ｈ５Ｎ１における、Ｈ及びＮの区別の基礎を形成する。
【０００９】
予防接種及び抗ウイルス薬の使用は、インフルエンザのパンデミックに対応するための重要なツールである。インフルエンザウイルス抗原の高い変異率のために、インフルエンザのパンデミックの前にワクチンを大量に生産することはできない。インフルエンザに対して使用される２つの抗ウイルス薬のクラスは、Ｍ２タンパク質阻害薬（アマンタジン及びリマンタジン）及びノイラミニダーゼ阻害薬（オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル及びラニナミビル）である。しかしながら、インフルエンザウイルスは、これらの薬剤全てに対して薬剤耐性を獲得している。したがって、新しい抗インフルエンザ治療剤の継続的な需要が存在している。
【００１０】
ウイルス遺伝子複製の阻害を標的として、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼを阻害することによって抗ウイルス作用を果たす、新規機構を有する新規抗ウイルス剤であるＦａｖｉｐｉｒａｖｉｒが発売されたが、治療効果及びインフルエンザウイルスの薬剤耐性が証明されることが依然として必要とされている。従って、このメカニズムの抗インフルエンザ薬としての他の化合物を、依然として研究する必要がある。
【概要】
【００１１】
本発明は、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼの阻害剤として用いられる化合物の新規のクラスを開示する。これらの化合物及びその組成物は、罹患体におけるウイルス感染症を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬の製造において用いられ得る。
【００１２】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグが提供される。
【００１３】
【化１】
2020513415.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＷは、本明細書に定義した通りである。
【００１５】
幾つかの実施形態において、各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環及び５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン又はＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレンから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、Ｃ３−１２カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１６員までのヘテロアリール又は（５員から１６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、Ｃ３−１２カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１６員までのヘテロアリール及び（５員から１６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
或いは、Ｒ４及びＲ５それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から１０員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環及び５員から１０員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
各Ｒ’は、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｂＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から８員までのヘテロシクリル、（３員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から８員までのヘテロシクリル、（３員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン又はＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレンから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ又はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、任意に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２又はＯＲｂから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル又は３員から１２員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル及び３員から１２員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３又は４個のＲｗで置換されており、
各Ｒｗは、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、（ＲｂＯ）２Ｐ（=Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、ＯＲｂ、ＲｂＯ−Ｃ１−２アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−６アルキル、５員から６員までのヘテロアリール又は５員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、５員から６員までのヘテロアリール及び５員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、オキソ（＝Ｏ）、ＮＯ２、ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立にＨ、Ｄ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ｎ−へプチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、ｎ−へプチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員から８員までのヘテロシクリル又は５員から８員までのヘテロアリールを形成し、ここで、３員から８員までのヘテロシクリル及び５員から８員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００１６】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
【００１７】
【化２】
2020513415.tif 000003
【００１８】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ′、ｑ及びＷは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、に関するを有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００１９】
他の実施形態において、Ａは、Ｃ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から１０員までのヘテロ芳香環であり、ｑは、０、１、２、３、４又は５である。
【００２０】
他の実施形態において、各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルであるか、又はＲ１及びＲ２それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ５−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｃ５−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン環及び５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００２１】
他の実施形態において、Ｒ４は、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、５員から８員までのヘテロシクリル、（５員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、５員から８員までのヘテロシクリル、（５員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロシクリル、（５員から６員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロアリール又は（５員から６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロシクリル、（５員から６員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロアリール及び（５員から６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
或いは、Ｒ４及びＲ５それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環及び５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されている。
【００２２】
他の実施形態において、各Ｒ’は、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン、ＲｂＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン及び５員から１０員までのヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン及び５員から１０員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００２３】
他の実施形態において、各Ｒ’は、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、
【００２４】
【化３】
2020513415.tif 000004
【００２５】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、−ＮＨ2、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００２６】
他の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである。
【００２７】
他の実施形態において、Ｗは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８カルボシクリル又は５員から８員までのヘテロシクリルであり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８カルボシクリル及び５員から８員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３又は４個のＲｗで置換されている。
【００２８】
他の実施形態において、Ｒｗは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
【００２９】
【化４】
2020513415.tif 000005
【００３０】
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、（ＲｂＯ）２Ｐ（=Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、ＯＲｂ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、又は５員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、及び５員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、オキソ（＝Ｏ）、ＮＯ２、−ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００３１】
他の実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立にＨ、Ｄ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ３−６カルボシクリル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレン、ここで、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ３−６カルボシクリル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はメトキシから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員から６員までのヘテロシクリル又は５員から６員までのヘテロアリールを形成し、ここで、５員から６員までのヘテロシクリル又は５員から６員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はメトキシから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００３２】
他の実施形態において、Ａは、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環である。
【００３３】
他の実施形態において、Ｒ４は、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、エチニル、プロピニル、Ｃ３−６カルボシクリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェノキサチイニル、
【００３４】
【化５】
2020513415.tif 000006
【００３５】
であり、ここで、エチニル、プロピニル、Ｃ３−６カルボシクリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェノキサチイニル、
【００３６】
【化６】
2020513415.tif 000007
【００３７】
の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル、エチル又はｉ−プロピルであり、
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン又はイソキノリンを形成し、ここで、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されている。
【００３８】
他の実施形態において、Ａは、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン又はイソキノリンである。
【００３９】
他の実施形態において、Ｗは、以下のサブ式：
【００４０】
【化７】
2020513415.tif 000008
【００４１】
（式中、ｎ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
の１つである。
【００４２】
他の実施形態において、ｎは、０、１、２、３又は４である。
【００４３】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【００４４】
【化８】
2020513415.tif 000009
【００４５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００４６】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
【００４７】
【化９】
2020513415.tif 000010
【００４８】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００４９】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）
【００５０】
【化１０】
2020513415.tif 000011
【００５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００５２】
他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）
【００５３】
【化１１】
2020513415.tif 000012
【００５４】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義したとおりである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００５５】
他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）
【００５６】
【化１２】
2020513415.tif 000013
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義したとおりである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００５８】
他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）
【００５９】
【化１３】
2020513415.tif 000014
【００６０】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義したとおりである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００６１】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＸ）
【００６２】
【化１４】
2020513415.tif 000015
【００６３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００６４】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）
【００６５】
【化１５】
2020513415.tif 000016
【００６６】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００６７】
他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩ）
【００６８】
【化１６】
2020513415.tif 000017
【００６９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００７０】
他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩ） 
【００７１】
【化１７】
2020513415.tif 000018
【００７２】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００７３】
他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）
【００７４】
【化１８】
2020513415.tif 000019
【００７５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００７６】
他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶ）
【００７７】
【化１９】
2020513415.tif 000020
【００７８】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【００７９】
他の側面において、本明細書には、有効量の本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００８０】
ある実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせを更に含む。
【００８１】
ある実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、１種以上の治療剤を更に含む。
【００８２】
他の実施形態において、本明細書に開示された治療剤は、抗インフルエンザウイルス剤又は抗インフルエンザウイルスワクチンである。
【００８３】
他の実施形態において、医薬組成物は、液体、固体、半固体、ゲル又はスプレーの形態にある。
【００８４】
他の実施形態において、医薬組成物であって、治療剤は、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物、ファビピラビル、アルビドール、リバビリン、スタキフリン、インガビリン、Ｆｌｕｄａｓｅ、ＣＡＳ番号１４２２０５０−７５−６、ＪＮＪ−８７２、Ｓ−０３３１８８、インフルエンザワクチン（ＦｌｕＭｉｓｔＱｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）又はＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標））或いはその組み合わせである。
【００８５】
他の側面において、本明細書には、治療対象体におけるウイルス感染に起因する障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬の製造における本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００８６】
ある実施形態において、本明細書に開示されたウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である。
【００８７】
他の側面において、本明細書には、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼを阻害するための医薬の製造における本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００８８】
他の側面において、本明細書には、治療対象体におけるウイルス感染に起因する障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減することにおける使用のための本明細書に開示された化合物又は医薬組成物が提供される。
【００８９】
ある実施形態において、ウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である。
【００９０】
他の側面において、本明細書には、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼを阻害することにおける使用のための本明細書に開示された化合物又は医薬組成物が提供される。
【００９１】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の治療有効量を治療対象体に投与することを含む、治療対象体におけるウイルス感染に起因する障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する方法が提供される。
【００９２】
ある実施形態において、ウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である。
【００９３】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の治療有効量を治療対象体に投与することを含む治療対象体におけるインフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法が提供される。
【００９４】
別段明記しない限り、本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、代謝産物、塩及び薬学的に許容され得るプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。
【００９５】
１つの実施形態において、塩は、その薬学的に許容され得る塩である。語句「薬学的に許容され得る」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれによって治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことをいう。
【００９６】
他の実施形態において、本発明の化合物は塩の形態も含み、それらの塩は、必ずしも薬学的に許容され得る塩である必要はないが、それは本発明の化合物の調製及び／又は精製、及び／又は本発明の化合物のエナンチオマーの分離のための中間体として有用であり得る。
【００９７】
更に、本明細書に開示された化合物（その塩を含む）はそれらの水和物の形態で得られてもよいし、又はそれらの結晶化に用いられる他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、本質的に又は意図的に、薬学的に許容され得る溶媒（水を含む）と溶媒和物へと調製されてもよく、したがって、本発明が溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが企図される。
【００９８】
他の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、幾つかの不斉中心を含み得、従って、一般的に記載されるラセミ混合物の形態で存在する。更に、ラセミ混合物の全て、ラセミ混合物の一部、並びに分離によって精製されたエナンチオマー及びジアステレオマーが本発明の一部を形成することが企図される。
【００９９】
本明細書に開示された化合物は、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物を含む可能な異性体の形態で存在し得る。回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体を含む異性体の混合物、異性体の混合物の一部、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、並びに分離により精製された回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体を含む異性体が本発明の一部を形成することが企図される。
【０１００】
他の側面において、本発明の化合物は、本明細書に規定する同位体富化化合物を含み、例えば、３Ｈ、１４Ｃ及び１８Ｆのような放射性同位元素が含まれるもの、又は２Ｈ及び１３Ｃのような非放射性同位体が含まれるものが存在する。
【０１０１】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物を調製し、分離し、又は精製する方法が提供される。
【０１０２】
上記は、単に本明細書に開示された特定の側面を要約するものであり、当然限定されることを意図したものではない。これらの側面及び他の側面並びに実施形態は、以下により十分に記載される。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
詳細な説明
定義及び一般的な用語
ここに、本明細書に開示したある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式に例解されている。本発明は、本明細書に開示する範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等物をカバーすることを意図している。当業者は、本明細書に記載されたものと類似するか、又は等価の多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは、本発明の実施において使用することができるであろう。本発明は、本明細書に記載された方法及び物質に限定されるものではまったくない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料の１つ以上が、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用、記載した技術等を含んで、本出願と異なるか、又は矛盾する場合、本出願が優先される。
【０１０４】
さらに、明確さのために別の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特徴が、単一の実施形態において組合せで提供され得ることが認められる。反対に、簡便さのために単一の実施形態の文脈で記載された本発明の種々の特徴が、別々に、又は何れの適切なサブコンビネーションにおいても提供され得る。
【０１０５】
別段の規定がない限り、本明細書で用いられているすべての技術的及び科学的用語は、この発明が属する分野の当業者により共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されたすべての特許及び刊行物は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０６】
本明細書で用いるとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及びHandbook of Chemistry and Physics, 75thEd. 1994に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、Sorrell et al., “Organic Chemistry”, University Science Books, Sausalito: 1999、及び “March’s Advanced Organic Chemistry” , by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007に記載されており、参照によりこれらの全内容を本明細書に援用する。
【０１０７】
本明細書で用いるとき、用語「治療対象体」は、動物をいう。典型的に、動物は、哺乳動物である。治療対象体は、また、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等をいう。ある実施形態において、治療対象体は、霊長類である。さらに他の実施形態において、治療対象体は、ヒトである。
【０１０８】
用語「治療対象体」は、本発明における「罹患体」と互換可能に用いられ得る。用語「治療対象体」及び「罹患体」は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ又は七面鳥などの鳥類、又は哺乳動物）、特に非霊長類を含む哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、イヌ、ネコ及びマウス）及び霊長類（例えば、サル、チンパンジー及びヒト）、より特別にはヒトである。幾つかの実施形態において、治療対象体は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ又はヒツジ）、或いはペット（イヌ、ネコ、モルモット又はウサギ）のような非ヒト動物である。他の実施形態において、「罹患体」はヒトをいう。
【０１０９】
本明細書で提供される何れの式も、化合物の同位体非富化形態及び同位体富化形態を表すことが企図される。同位体的に富化された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられる式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３７Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。
【０１１０】
上記の同位体又は他の原子同位体を含む本明細書に開示された化合物及びその薬学的塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ又は１４Ｃのような放射性同位体が含まれるものは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。簡単な精製及び検出のために、トリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素１４、即ち１４Ｃのような同位体が好ましい。更に、重同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝安定性が高いこと、例えば、インビボにおける増加した半減期又は減少した必要投与量、或いは治療指数の改善、例えば、インビボにおける増加した半減期又は減少した必要投与量、或いは治療指数の改善からもたらされる一定の治療上の利益を提供し得る。したがって、重同位体は、何れかの実施形態において、好ましい可能性がある。
【０１１１】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms （1984） McGraw−Hill Book Company, New York、及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に記載の定義に従っている。本明細書に開示された化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体で存在し得る。限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物を含む本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが企図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。特定の立体異性体は、エナンチオマーといわれ、そのような立体異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれる。特定の立体異性体は、エナンチオマーといわれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれ得る。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じ得る。
【０１１２】
出発物質及び手法の選択に依存して、化合物は、不斉炭素原子の数に基づき、可能な立体異性体の１つの形態で、又はそれらの混合物、例えばラセミ体又はジアステレオマー混合物として存在し得る。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルなシントン又はキラルな試薬を用いて調製され得るか、又は通常の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、そのシクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。
【０１１３】
本明細書に開示された化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体で存在し得る。限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及び幾何（立体配座）異性体、並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物を含む本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが企図される。
【０１１４】
別段指定しない限り、本明細書に記載の式は、その全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何（立体配座）異性体；例えば、全ての（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、二重結合回りの（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体）も含む。したがって、本化合物の単一立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の混合物は、本明細書に開示された範囲に含まれる。
【０１１５】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。互変異性化が可能である場合（例えば、溶液中）、互変異性体間の化学平衡が達成される。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再編による相互変換を含む。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ヘキサン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシヘキサ−３−エン−２−オンの互変異性である。互変異性の他の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オンの互変異性である。別段明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【０１１６】
「Ｎ−オキシド」は、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ−ｏｘｉｄｅ又はＮ−ｏｘｉｄｅｓ）を生成する１つ又はそれ以上の窒素原子をいい、ここで、化合物は、幾つかのアミン官能基を含む。Ｎ−オキシドの特定の例は、窒素含有ヘテロ環の三級アミン又は窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で処理することにより生成することができる（Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照のこと）。より詳細には、Ｎ−オキシドは、L. W. Deady（Syn. Comm. 1977, 7, 509−514）の手順によって作製することができ、そこにおいては、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシベンゼン酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０１１７】
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本明細書に開示した化合物との会合体又は複合体をいう。溶媒和物を生成する溶媒の幾つかの幾つかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である混合物をいう。
【０１１８】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝により生産された生成物をいう。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて決定される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を、十分な時間、哺乳動物と接触させることによって生成された代謝産物を含む本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。
【０１１９】
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示する化合物の有機塩又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は、当該分野でよく知られている。例えば、S. M. Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19に、薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。薬学的に許容され得る非毒性塩の幾つかの非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸及び硝酸のような無機塩とともに、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及びマロン酸のような有機酸とともに、或いはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を用いることによって生成されたアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。この発明は、本明細書に開示した化合物の何れもの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性或いは分散性生成物は、そのような四級化により得えられ得る。代表的なアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更に、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ１−８スルホナート又はアリールスルホナートのような対イオンを用いて生成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【０１２０】
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物へとインビボで変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血中でのプロドラッグ形態の加水分解又は血液若しくは組織中での元の形態への酵素的な変換によって影響を受ける可能性がある。本明細書で開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。プロドラッグとして用いられ得る幾つかの通常のエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルボメート、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示された化合物は、この位置でそのプロドラッグ形態でアシル化され得る。他のプロドラッグ形態は、親化合物のヒドロキシ基のリン酸化から誘導されるホスフェート化合物のようなホスフェートを含む。プロドラッグの徹底的な議論は、T. HiguchiとV. Stella, Pro−drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255−270、及びS. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328−2345において提供され、これらの全ては、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１２１】
本明細書に開示された化合物の何れかの不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又はエナンチオマーが豊富な状態、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、シス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）配置であり得る。
【０１２２】
したがって、本発明で記載される通り、本明細書に開示された化合物は、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、又はその混合物、即ち、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（エナンチオマー）、ラセミ体又はその混合物のような何れもの可能な立体異性体の形態で存在し得る。
【０１２３】
立体異性体の何れの得られた混合物も、その成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、分離することができる。
【０１２４】
最終生成物又は中間体の何れの得られたラセミ体も、当業者に知られている方法、例えばそのジアステレオ異性体塩の分離によって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。好ましいエナンチオマーは、また、不斉合成によっても調製することができる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers、Racemates and Resolutions （Wiley Interscience, New York, 1981）; Principles of Asymmetric Synthesis  （2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012）; Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds （McGraw-Hill, NY, 1962）; Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 （E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照のこと。
【０１２５】
本明細書に記載されるとき、本明細書に開示された化合物は、一般的に以下に例示されるか、或いは本発明の特定のクラス、サブクラス及びスピーシーズによって例示されるように、１つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。語句「任意に置換されていてもよい」は、語句「置換されているか、又は置換されていない」と互換可能に用いられることが理解されるであろう。用語「任意の」又は「任意に」は、続いて記述された事象又は状況が発生する可能性があるが、発生する必要はないこと、及びその記述には、事象又は状況が発生する事例及び発生しない事例が含まれることをいう。一般的に、用語「任意に」が用語「置換された」の前にあるか否かを問わず、用語「置換された」は、与えられた構造中の１つ以上の水素基を特定の置換基の基で置き換えないこと又は置き換えることをいう。別段明記しない限り、任意に置換されていてもよい基は、基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよい。与えられた構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置で同じであるか、又は異なっている。ここで、置換基は、限定されるものではないが、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、（ＲｂＯ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｂＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１６員までのヘテロアリール又は（５員から１６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり得、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、本明細書に定義したとおりである。
【０１２６】
更に、説明する必要があることは、語句「各…は独立に」及び「…及び…の各々は独立に」は、別段の指示がない限り、広く理解されるべきであることである。同じ記号で表される特定の選択肢は、別々の群において互いに独立しているか、或いは同じ記号で表される特定の選択肢は、同じ群において互いに独立している。
【０１２７】
本明細書の種々の箇所で、本明細書に開示された化合物の置換基が群で又は範囲で開示されている。本発明は、そのような群及び範囲の構成員までの各及び全ての個々のサブコンビネーションを含むことを具体的に企図している。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを具体的に企図している。
【０１２８】
本明細書の種々の個所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を必要とする場合、当該基のために掲げられたマーカッシュの被選択要素は、連結基であるものと理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、当該被選択要素のためのマーカッシュグループの定義が「アルキル」又は「アリール」を掲げている場合、その「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ、連結アルキレン基又はアリーレン基を表すものと理解される。
【０１２９】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１個から２０個までの炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基をいう。別段指定しない限り、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。
【０１３０】
アルキル基の幾つかの非限定的な例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチル等を含み、アルキル基は、独立に、無置換であるか、又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
用語「アルキル」又は接頭語「アルカ−」は、直鎖及び分岐飽和炭素鎖の両方を含む。
【０１３２】
用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から、２つの水素原子の除去によって誘導される飽和二価炭化水素基をいう。別段指示しない限り、アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキレン基は、１〜２個の炭素原子を含む。また、アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等によって例示され、ここで、アルキレン基は、独立に、無置換であるか、又は本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１３３】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和、即ち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、２個から１２個までの炭素原子、又は２個から８個までの炭素原子、又は２個から６個までの炭素原子、又は２個から４個までの炭素原子の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、アルケニル基は、任意に、独立に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配置、或いは代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。アルケニル基の特定の例は、限定されるものではないが、ビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）等を含む。
【０１３４】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、即ち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２個から１２個炭素原子、又は２個から８個までの炭素原子、又は２個から６個までの炭素原子、又は２個から４個までの炭素原子の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基をいい、ここで、アルキニル基は、任意に、独立に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルケニル基の特定の例は、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）等を含む。
【０１３５】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合している先に定義したとおりのアルキル基をいう。別段明記しない限り、アルキル基は、１個〜２０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を含み、更に他の実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を含む。
【０１３６】
アルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ３）３）、１−ペントキシ（ｎ−ペントキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）等を含む。アルコキシ基は、独立に、無置換であるか、又は本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されている。
【０１３７】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルコキシ」は、場合に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルコキシをいう。幾つかの実施形態において、ハロアルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、ハロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、ハロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子を含み、更に他の実施形態において、ハロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子を含む。ハロアルキル基及びハロアルコキシ基の幾つかの非限定的な例は、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、トリフルオロメトキシ等を含む。
【０１３８】
本明細書において互換的に用いられる用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式」及び「炭素環式環」は、３個から１４個までの環炭素原子を有する非芳香族炭素環式環系をいい、それは飽和であるか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、環系内に存在する芳香環はない。幾つかの実施形態において、炭素原子の数は３個から１２個であり、他の実施形態において、炭素原子の数は３個から１０個であり、他の実施形態において、炭素原子の数は３個から８個であり、他の実施形態において、炭素原子の数は３個から６個であり、他の実施形態において、炭素原子の数は５個から６個であり、他の実施形態において、炭素原子の数は５個から８個であり、他の実施形態において、炭素原子の数は６個から８個である。「カルボシクリル」は、単環式、二環式又は多環式の縮合環、スピロ環又は架橋環系を含む。二環式カルボシクリル基は、架橋二環式カルボシクリル、縮合二環式カルボシクリル及びスピロ二環式カルボシクリル基、ならびに隣り合う２つの環原子を共有する２つの環を含む縮合二環式系を含む。架橋二環式基は、環原子の隣の２、３、４又は５つの環原子を共有する２つの環を含む。スピロ二環式系は、１つの環原子を共有する２つの環を含む。脂環式基の幾つかの非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。カルボシクリル基の更なる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−ｌ−エニル、ｌ−シクロペンタ−２−エニル、ｌ−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−ｌ−エニル、ｌ−シクロヘキサ−２−エニル、ｌ−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。架橋二環式カルボシクリル基は、限定されるものではないが、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル等を含む。
【０１３９】
用語「シクロアルキル」は、３個から１２環炭素原子を単環式、二環式又は三環式環系として有する飽和環をいい、分子の残りに結合する１つ以上の接続を有する。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個から１０個までの環炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキル基は、３個から８個までの環炭素原子を含む。更に他の実施形態において、シクロアルキル基は、３個から６個までの環炭素原子を含む。更に他の実施形態において、シクロアルキル基は、５個から６個までの環炭素原子を含む。シクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチル等を含む。シクロアルキル基は、独立に、無置換であるか、又は本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されている。
【０１４０】
本明細書において互換可能に用いられる用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式環」は、３〜１２個の環原子を含み、環原子の少なくとも１つは、窒素、硫黄又は酸素から選択される、飽和又は部分不飽和の非芳香族の単環式、二環式又は三環式環をいい、ここで、ヘテロシクリル系は、非芳香性であり、ヘテロシクリル系内に存在する芳香環はない。分子の残りに結合する１つ以上の接続を有し得る。用語「ヘテロシクリル」は、単環式、二環式又は多環式の縮合、スピロ、架橋複素環式環系を含む。ビヘテロシクリル基は、架橋ビヘテロシクリル、縮合ビヘテロシクリル及びスピロビヘテロシクリルを含む。別段指定しない限り、ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素が結合し得、−ＣＨ２−基が、任意に−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換わっていてもよい。そこにおいて、硫黄は、任意にＳ−オキシドに酸化されていてもよく、窒素は、任意にＮ−オキシドに酸化されていてもよい。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３員から８員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３員から６員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員から７員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員から８員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、６員から８員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員から６員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、６員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、７員までのヘテロシクリル基であり、他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、８員までのヘテロシクリル基である。
【０１４１】
ヘテロシクリル基の幾つかの非限定的な例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル等を含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられたヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオン−イル又は
【０１４２】
【化２０】
2020513415.tif 000021
【０１４３】
等を含む。環硫黄原子が酸化されたヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、スルホラニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。架橋ヘテロシクリル基の幾つかの非限定的な例は、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル等を含む。ヘテロシクリル基は、本明細書に開示された１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１４４】
用語「架橋」は、分子の２つの異なる部位を接続する結合、原子、又は非分岐原子鎖をいう。架橋によって接続された２つの原子（通常、しかしいつもではないが、２つの三級炭素原子）は、「ブリッジヘッド」を意味する。
【０１４５】
用語「ｍ員」（ここで、ｍは整数である）は、典型的に、環形成原子の数を記載するものであり、ここでは、環形成原子の数はｍである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクリルの例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは、１０員カルボシクリル基の例である。
【０１４６】
用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｓ及びＰの何れかの酸化された形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のものとして）、ＮＨ（ピロリジニル中のものとして）又はＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニル中のものとして）を含む、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉをいう。
【０１４７】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）をいう。
【０１４８】
用語「アジド」又は「Ｎ３」は、アジド基をいう。この基は、例えば、メチル基に結合し、アジドメチル（メチルアジド、ＭｅＮ３）を形成するか、又はフェニル基に結合してフェニルアジド（ＰｈＮ３）を形成し得る。
【０１４９】
用語「Ｄ」は、重水素化、即ち２Ｈをいう。
【０１５０】
単独で又は「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」の大部分として用いられる用語「アリール」は、合計で６個から１４個までの環員、又は６個から１２個までの環員、又は６個から１０個までの環員を有する単環式、二環式及び三環式炭素環式環系をいい、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系における各環は、３個から７個までの環員を含み、当該分子の残りと接続した１つ又は複数の結合部位を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香族環」と互換的に使用され得る。アリール基の幾つかの幾つかの非限定的な例は、フェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ナフチル及びアントラセンを含む。アリール基は、任意に、無置換であるか、又は本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５１】
単独で或いは「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」の大部分として用いられる用語「ヘテロアリール」は、合計で５個から１６個までの環員を有する単環式、二環式及び三環式環系をいい、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、少なくとも１の環員はヘテロ原子から選択され、当該系における各環は、５個から１１個までの環員を含み、当該分子の残りと接続した１つ又は複数の結合部位を有する。ヘテロアリール基に−ＣＨ２−基が存在する場合、−ＣＨ２−基は、任意に−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられ得る。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロ芳香族化合物」は、本明細書で互換可能に用いられ得る。１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５員から１４員までのヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５員から１２員までのヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５員から１０員までのヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５員から８員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５員から７員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５員から６員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールである。
【０１５２】
他の実施形態において、ヘテロアリール基の幾つかの非限定的な例は、以下の単環式基、即ち、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル及び１，２，３−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル及び３−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル又は１，３，５−トリアジニル、並びに以下の二環、即ち、限定されるものではないが、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）、フェノキサチイニル、
【０１５３】
【化２１】
2020513415.tif 000022
【０１５４】
を含む。ヘテロアリール基は、任意に、本明細書に開示された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１５５】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で用いられるか、又は「カルボキシアルキル」のような他の用語と一緒に用いられるか否かに関わらず、−ＣＯ２Ｈをいう。
【０１５６】
用語「カルボニル」は、単独で用いられるか、又は「アミノカルボニル」、「アシルオキシ」のような他の用語と一緒に用いられるか否かに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【０１５７】
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」をいい、ここで、アミノ基は、独立に、１つのアルキル基又は２つのアルキル基でそれぞれ置換されている。幾つかの実施形態において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した１つ又は２つのＣ１−６アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の実施形態において、アルキルアミノ基は、１個から３個までの炭素原子を含む低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり得る。アルキルアミノ基の例は、限定されるものではないが、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を含む。
【０１５８】
用語「アリールアミノ」は、１つ又は２つのアリール基で置換されたアミノ基をいう。このような基の幾つかの非限定的な例は、Ｎ−フェニルアミノを含む。幾つかの実施形態において、アリールアミノのアリール基は、さらに置換されていてもよい。
【０１５９】
用語「アミノアルキル」は、１つ又は２つのアミノ基で置換されたＣ１−１０の直鎖又は分岐鎖アルキル基をいう。幾つかの実施形態において、アミノアルキルは、１つ又は２つのアミノ基で置換されたアルキルから誘導化されたＣ１−６低級アミノアルキルである。アミノアルキル基の幾つかの非限定的な例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルを含む。
【０１６０】
本明細書に記載されるとき、置換基から環系内の１つの環の中心へ引かれた結合は、環上の何れかの置換可能な位置での置換基の置換を示し、当該環系は、単環、二環又は多環式環系を含む。例えば、式ａは、環式環系上の何れかの置換可能な位置での置換基の置換、即ち、式ｂ−１から式ｂ−８を示す。
【０１６１】
【化２２】
2020513415.tif 000023
【０１６２】
本明細書に記載されるとき、置換基から環系内の１つの環の中心へ引かれた結合は、結合が、環上の何れかの結合可能な位置における分子の残りに接続できる結合を示す。例えば、式ｃは、環上の何れかの置換可能な位置における分子の残りに結合できる置換基の置換、即ち、式ｄ−１及び式ｄ−２を示す。
【０１６３】
【化２３】
2020513415.tif 000024
【０１６４】
本明細書に記載されるとき、１つの式中に同じ文字、数又は記号で表される２つ以上の置換基が存在するとき、該置換基は、互いに独立している。例えば、式ｅにおいて、各ＲＷが本明細書に定義する通りであり、各ＲＷは、互いに独立しており、それは互いに同じか、又は異なるものであり得る。
【０１６５】
【化２４】
2020513415.tif 000025
【０１６６】
用語「不飽和」は、１つ以上の不飽和単位を有する基をいう。
【０１６７】
用語「含む（comprising）」又は「含む（comprise）」は、開放式であることを意味しており、示された構成要素を含むが、他の要素を排除するのではない。
【０１６８】
本明細書に記載されるとき、用語「薬学的に許容され得る担体」は、何れかの溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、分散剤、滑沢剤、甘味剤、香料、着色料又はその組み合わせを含み、これらの全ては当業者によく知られたものである（例えば、参照によりその全てが本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289−1329）。何れかの従来の担体が活性成分と適合しないことを除いて、薬学的に許容され得る担体は、治療又は医薬組成物において効果的に使用される。
【０１６９】
本明細書で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」は、ウイルス複製量の減少（例えば、少なくとも１０％の減少）及びウイルス複製の完全な停止（即ち、ウイルスの複製量の１００％の減少）の両方を含む。幾つかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％阻害される。
【０１７０】
本明細書で使用されるとき、「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量をいう。本発明において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を減少させること、又はインフルエンザウイルス感染症の重症度、期間、進行又は発症を低減又は改善すること、インフルエンザウイルス感染症の進行を予防すること、インフルエンザウイルス感染症に関連する症状の再発、発達、発症又は進行を予防すること、又はインフルエンザ感染症に対して使用される別の治療の予防又は治療効果を増強するか、又は改善することである。治療対象体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染症の型及び重症度、ならびに一般的な健康、年齢、性別、体重及び薬物耐性などの治療対象体の特徴に依存するであろう。当業者は、これら及び他の要因に基づいて適切な投薬量を決定することができるであろう。他の抗ウイルス剤と同時投与される場合、例えば、抗インフルエンザ剤と同時投与される場合、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬剤の種類に依存するであろう。適切な投薬量は、承認された薬剤について知られており、また治療対象体の状態、治療される疾病の種類及び本明細書に記載の化合物の使用される量に従って当業者によって調整され得る。量が明確に記載されていない場合には、有効量を仮定すべきである。例えば、本明細書に記載の化合物は、治療又は予防処置のために約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の範囲で治療対象体に投与され得る。
【０１７１】
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、治療的及び予防的処置の両方をいう。例えば、治療的処置は、１種以上の治療剤（例えば、本発明の化合物又は組成物のような１種以上の治療剤）の投与によってもたらされる、インフルエンザウイルス媒介性疾病の進行、重症度及び／又は期間の減少又は改善、あるいはインフルエンザウイルス媒介性疾病の１つ以上の症状（具体的には１つ以上の識別可能な症状）の改善を含む。ある実施形態において、治療的処置は、インフルエンザウイルス媒介性疾病の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を含む。他の実施形態において、治療的処置は、例えば、識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば、物理的パラメータの安定化によって生理学的に、又はその両方によってインフルエンザウイルス媒介疾病の進行の阻害を含む。他の実施形態において、治療的処置は、インフルエンザウイルス媒介性感染症の減少又は安定化を含む。抗ウイルス薬は、すでにインフルエンザを有する人々を治療して、症状の重症度を軽減し、彼らが病気である日数を減らすために、社会環境で使用することができる。
【０１７２】
用語「保護基」又は「ＰＧ」は、化合物の他の官能基と反応している間に、特定の官能性をブロック又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ、Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基をいう。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。一般的なカルボキシ保護基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）−エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991、及びP. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005を参照のこと。
【０１７３】
本発明の化合物の説明
本発明は、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメーラゼの阻害剤として用いられる化合物の新規の分類を開示する。これらの化合物は及びその組成物は、罹患体におけるウイルス感染症を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬の製造に用いることができる。
【０１７４】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグが提供され、
【０１７５】
【化２５】
2020513415.tif 000026
【０１７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＷは、本明細書に定義した通りである。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであるか、又はＲ１及びＲ２それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環及び５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又はから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン又はＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン;
Ｒ４は、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、Ｃ３−１２カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１６員までのヘテロアリール又は（５員から１６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、Ｃ３−１２カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１６員までのヘテロアリール及び（５員から１６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
或いは、Ｒ４及びＲ５それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から１０員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環及び５員から１０員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
各Ｒ’は、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレン、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、ＲｂＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から８員までのヘテロシクリル、（３員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、３員から８員までのヘテロシクリル、（３員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＲｂＯ−Ｃ１−４アルキレン又はＲｄＲｃＮ−Ｃ１−４アルキレンから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ又はＣ１−６アルキルであり、Ｃ１−６アルキルは、任意にから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２又はＯＲｂ;
Ｗは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル又は３員から１２員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル及び３員から１２員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３又は４個のＲｗで置換されており、
各Ｒｗは、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、（ＲｂＯ）２Ｐ（=Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、ＯＲｂ、ＲｂＯ−Ｃ１−２アルキレン、ＲｄＲｃＮ−Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−６アルキル、５員から６員までのヘテロアリール又は５員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、５員から６員までのヘテロアリール及び５員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、オキソ（＝Ｏ）、ＮＯ２、ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立にＨ、Ｄ、ヒドロキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ｎ−へプチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、ｎ−へプチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、３員から１２員までのヘテロシクリル、（３員から１２員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、３員から８員までのヘテロシクリル又は５員から８員までのヘテロアリールを形成し、ここで、３員から８員までのヘテロシクリル及び５員から８員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。
【０１７８】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
【０１７９】
【化２６】
2020513415.tif 000027
【０１８０】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ′、ｑ及びＷは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０１８１】
他の実施形態において、Ａは、Ｃ３−１２炭素環式環、３員から１２員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から１０員までのヘテロ芳香環であり、ｑは、０、１、２、３、４又は５である。
【０１８２】
他の実施形態において、各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルであるか、又はＲ１及びＲ２それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ５−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｃ５−６炭素環式環、５員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン環及び５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ又はＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。
【０１８３】
他の実施形態において、Ｒ４は、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、５員から８員までのヘテロシクリル、（５員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、５員から８員までのヘテロシクリル、（５員から８員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロシクリル、（５員から６員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロアリール又は（５員から６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、各Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロシクリル、（５員から６員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロアリール及び（５員から６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
或いは、Ｒ４及びＲ５それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環を形成し、ここで、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環及び５員から６員までのヘテロ芳香環の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されている。
【０１８４】
他の実施形態において、Ｒ４は、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロシクリル、（５員から６員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロアリール又は（５員から６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンであり、ここで、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、Ｃ３−６カルボシクリル−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロシクリル、（５員から６員までのヘテロシクリル）−Ｃ１−４アルキレン、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキレン、５員から６員までのヘテロアリール及び（５員から６員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されている。
【０１８５】
他の実施形態において、各Ｒ’は、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、Ｒａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン、ＲｂＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン及び５員から１０員までのヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン及び５員から１０員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【０１８６】
他の実施形態において、各Ｒ’は、独立にＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、
【０１８７】
【化２７】
2020513415.tif 000028
【０１８８】
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２アルキレン、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【０１８９】
他の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである。
【０１９０】
他の実施形態において、Ｗは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８カルボシクリル又は５員から８員までのヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−８カルボシクリル及び５員から８員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３又は４個のＲｗで置換されている。
【０１９１】
他の実施形態において、Ｒｗは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
【０１９２】
【化２８】
2020513415.tif 000029
【０１９３】
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、（ＲｂＯ）２Ｐ（=Ｏ）−Ｃ０−２アルキレン、ＯＲｂ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、又は５員から６員までのヘテロシクリルであり、ここで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、及び５員から６員までのヘテロシクリルの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ３、オキソ（＝Ｏ）、ＮＯ２、−ＯＣＨ３、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。
【０１９４】
他の実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立にＨ、Ｄ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ３−６カルボシクリル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、５員から１０員までのヘテロアリール又は（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレン、ここで、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、Ｃ３−６カルボシクリル、５員から６員までのヘテロシクリル、フェニル、５員から１０員までのヘテロアリール及び（５員から１０員までのヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキレンの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はメトキシから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されており、
或いは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒に、５員から６員までのヘテロシクリル又は５員から６員までのヘテロアリールを形成し、ここで、５員から６員までのヘテロシクリル及び５員から６員までのヘテロアリールの各々は、独立に無置換であるか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ又はメトキシから独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている。
【０１９５】
他の実施形態において、Ａは、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、Ｃ６−１０芳香環又は５員から６員までのヘテロ芳香環である。
【０１９６】
他の実施形態において、Ｒ４は、ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、エチニル、プロピニル、Ｃ３−６カルボシクリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェノキサチイニル、
【０１９７】
【化２９】
2020513415.tif 000030
【０１９８】
であり、ここで、エチニル、プロピニル、Ｃ３−６カルボシクリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フェノキサチイニル、
【０１９９】
【化３０】
2020513415.tif 000031
【０２００】
の各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル、エチル又はｉ−プロピルであり、
或いは、Ｒ４及びＲ５それが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン又はイソキノリン、を形成し、ここで、各Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンの各々は、独立に無置換であるか、又は１、２、３、４又は５個のＲ’で置換されている。
【０２０１】
他の実施形態において、Ａは、Ｃ３−６炭素環式環、３員から６員までのヘテロ環式環、ベンゼン、ナフタレン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、１，３，５−トリアジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリン又はイソキノリンである。
【０２０２】
他の実施形態において、Ｗは、以下のサブ式：
【０２０３】
【化３１】
2020513415.tif 000032
【０２０４】
（式中、ｎ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
の１つである。
【０２０５】
他の実施形態において、ｎは、０、１、２、３又は４である。
【０２０６】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【０２０７】
【化３２】
2020513415.tif 000033
【０２０８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２０９】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）
【０２１０】
【化３３】
2020513415.tif 000034
【０２１１】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２１２】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）
【０２１３】
【化３４】
2020513415.tif 000035
【０２１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２１５】
他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）
【０２１６】
【化３５】
2020513415.tif 000036
【０２１７】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２１８】
他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）
【０２１９】
【化３６】
2020513415.tif 000037
【０２２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２２１】
他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）
【０２２２】
【化３７】
2020513415.tif 000038
【０２２３】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２２４】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＸ）
【０２２５】
【化３８】
2020513415.tif 000039
【０２２６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２２７】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）
【０２２８】
【化３９】
2020513415.tif 000040
【０２２９】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２３０】
他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩ）
【０２３１】
【化４０】
2020513415.tif 000041
【０２３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する
他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩ） 
【０２３３】
【化４１】
2020513415.tif 000042
【０２３４】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２３５】
他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）
【０２３６】
【化４２】
2020513415.tif 000043
【０２３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２３８】
他の実施形態において、本発明は、式（ＸＩＶ）
【０２３９】
【化４３】
2020513415.tif 000044
【０２４０】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、ｑ及びＲｗは、本明細書に定義した通りである。）
を有する化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２４１】
他の実施形態において、本発明は、限定されるものではないが、以下の化合物
【０２４２】
【化４４−１】
2020513415.tif 000045
【０２４３】
【化４４−２】
2020513415.tif 000046
【０２４４】
【化４４−３】
2020513415.tif 000047
【０２４５】
【化４４−４】
2020513415.tif 000048
【０２４６】
【化４４−５】
2020513415.tif 000049
【０２４７】
【化４４−６】
2020513415.tif 000050
【０２４８】
【化４４−７】
2020513415.tif 000051
【０２４９】
【化４４−８】
2020513415.tif 000052
【０２５０】
【化４４−９】
2020513415.tif 000053
【０２５１】
【化４４−１０】
2020513415.tif 000054
【０２５２】
【化４４−１１】
2020513415.tif 000055
【０２５３】
【化４４−１２】
2020513415.tif 000056
【０２５４】
【化４４−１３】
2020513415.tif 000057
【０２５５】
【化４４−１４】
2020513415.tif 000058
【０２５６】
【化４４−１５】
2020513415.tif 000059
【０２５７】
【化４４−１６】
2020513415.tif 000060
【０２５８】
のうち１つである化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
【０２５９】
他の側面において、本明細書には、有効量の本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０２６０】
ある実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせを更に含む。
【０２６１】
ある実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、１種以上の治療剤を更に含む。
【０２６２】
他の実施形態において、本明細書に開示された治療剤は、抗インフルエンザウイルス剤又は抗インフルエンザウイルスワクチンである。
【０２６３】
他の実施形態において、医薬組成物は、液体、固体、半固体、ゲル又はスプレーの形態にある。
【０２６４】
他の実施形態において、医薬組成物であって、治療剤は、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物、ファビピラビル、アルビドール、リバビリン、スタキフリン、インガビリン、Ｆｌｕｄａｓｅ、ＣＡＳ番号１４２２０５０−７５−６、ＪＮＪ−８７２、Ｓ−０３３１８８、インフルエンザワクチン（ＦｌｕＭｉｓｔＱｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ（登録商標）、Ｆｌｕａｒｉｘ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｚｏｎｅ（登録商標）Ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ（登録商標）又はＦｌｕＢｌｏｋ（登録商標））又はその組み合わせである。
【０２６５】
他の側面において、本明細書には、治療対象体におけるウイルス感染に起因する障害又は疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための医薬の製造における本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【０２６６】
ある実施形態において、本明細書に開示されたウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染である。
【０２６７】
他の側面において、本明細書には、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメーラゼを阻害するための医薬の製造における本明細書に開示された化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【０２６８】
１つの実施形態において、塩は、その薬学的に許容され得る塩である。語句「薬学的に許容され得る」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又は治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことをいう。
【０２６９】
本発明の化合物は、その塩も包含し、塩は、必ずしもその薬学的に許容され得る塩である必要はないが、それは本発明の化合物の調製及び／又は精製、及び／又は本発明の化合物のエナンチオマーの分離のための中間体として有用であり得る。
【０２７０】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸によって生成され得る。
【０２７１】
塩が誘導される得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【０２７２】
塩が誘導される得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【０２７３】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機又は有機塩基によって生成し得る。
【０２７４】
塩が誘導される得る有機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期律表の第Ｉ列から第ＸＩＩ列までの金属を含む。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
【０２７５】
塩が誘導される得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換アミンを含む。一定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【０２７６】
本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性基から合成され得る。一般的に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。これらの反応は、典型的には水中で又は有機溶媒中で、或いはこの２つの混合物中で行われる。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が好ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,（1985）、及び「Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties, Selection, and Use」 by Stahl and Wermuth（Wiley−VCH、Weinheim, Germany, 2002）において見つけることができる。
【０２７７】
更に、本明細書に開示された化合物（その塩を含む）はそれらの水和物の形態で得られてもよいし、又はそれらの結晶化に用いられる他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、本質的に又は意図的に、薬学的に許容され得る溶媒（水を含む）と溶媒和物へと調製されてもよく、したがって、本発明が溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を含むことが企図される。
【０２７８】
本明細書で提供される何れの式も、化合物の同位体非富化形態及び同位体富化形態を表すことが企図される。同位体的に富化された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられる式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３６Ｓ、３７Ｃｌ、１２５Ｉなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。
【０２７９】
他の側面において、本発明の化合物は、本明細書に規定する同位体富化化合物を含み、例えば、３Ｈ、１４Ｃ及び１８Ｆのような放射性同位元素が含まれるもの、又は２Ｈ及び１３Ｃのような非放射性同位体が含まれるものが存在する。そのような同位体富化化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いるもの）、反応動力学研究（例えば２Ｈ若しくは３Ｈを用いるもの）、薬剤若しくは基質の生体内分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出若しくはイメージング技術、或いは罹患体の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ富化化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの研究において特に好ましい可能性がある。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の技術によって、又は先に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた添付の例及び調製方法に記載された方法に類似する方法によって調製され得る。
【０２８０】
更に、重同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝安定性が高いこと、例えば、インビボにおける増加した半減期又は減少した必要投与量、或いは治療指数の改善からもたらされる一定の治療上の利益を提供し得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのような重同位体、特に重水素の濃縮は、同位体富化係数によって規定され得る。用語「同位体富化係数」は、本明細書で用いられる場合、特定の同位体の同位体存在度及び天然存在度間の比率を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素であることが示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％の重水素導入）、少なくとも４０００（６０％の重水素導入）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素導入）、少なくとも５０００（７５％の重水素導入）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素導入）、少なくとも６０００（９０％の重水素導入）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素導入）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素導入）、少なくとも６６００（９９％の重水素導入）、少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素導入）の同位体富化係数を有する。本発明従う薬学的に許容され得る溶媒和物は、結晶溶媒が同位体置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６であるものを含む。
【０２８１】
本発明の化合物の医薬組成物、及び調製並びに投与
本発明は、本発明の化合物又はその立体異性体、ラセミ混合物又はその立体異性体の非ラセミ混合物、その薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバント又はビヒクル、及び任意に他の治療及び／又は予防成分を更に含む。１つの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、アジュバント又はビヒクルの有効量を含む。
【０２８２】
薬学的に許容され得る担体は、本明細書に記載の化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含み得る。薬学的に許容され得る担体は、生体適合性、即ち、非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、治療対象体へ投与する上で望まれない他の反応を持たないものであるべきである。標準的な医薬製剤技術を用いることができる。
【０２８３】
上記のように、本明細書に開示される薬学的に許容され得る組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを更に含み、本明細書で使用される場合、本組成物は、所望の特定の剤形に適した、任意の及び全ての溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む。参照によって本明細書に各内容が援用される、Ｒｅmington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988−1999, Marcel Dekker, New Yorkは、薬学的に許容され得る組成物の調製に用いられる種々の担体及びその製造のための既知の技術が開示されている。何れの従来の担体媒体も、望ましくない生物学的効果を生じさせること、又は薬学的に許容され得る組成物の何れかの他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって本発明の化合物と適合しない場合を除く限り、その使用は本発明の範囲に含まれると企図される。
【０２８４】
薬学的に許容され得る担体として用いることのできる物質の幾つかの例は、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、Ｔｗｅｅｎ８０、リン酸、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムのような塩又は電解質、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、乳糖、グルコース及びスクロースのような糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、粉末のトラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐剤ワックスのような賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール、オレイン酸エチル及びエチルラウレートのようなエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、アルギン酸、ピロゲンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝溶液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性潤滑剤を含み、並びに着色剤、不粘着剤、コーティング剤、甘味料、香料及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って組成物中に存在させることができる。
【０２８５】
薬学的に許容され得る組成物は、治療される感染症の重症度に基づいて、ヒト及び他の動物に経口的に、直腸に、非経口的に、嚢胞内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏又は滴剤によって）、口腔に、口腔又は鼻スプレーなどとして投与され得る。
【０２８６】
経口投与のための液体製剤は、限定されるものではないが、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤のような本分野で通常使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、甘味料、着香料及び香料のようなアジュバントも含み得る。
【０２８７】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水溶液又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、知られた技術に従って調製され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る、許容さ得るビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む何れかの無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２８８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２８９】
本明細書に記載の化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そのとき、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その次に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤はまた、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。
【０２９０】
直腸又は膣投与のための組成物は、具体的には、本明細書に記載の化合物を、室温で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸又は膣腔で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２９１】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。このような固体剤形では、活性化合物を少なくとも１つの薬学的に許容され得る不活性な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウム及び／又は（ａ）充填剤又は膨潤剤、例えばデンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）接着剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリエチレンピロールケトン、スクロース及びアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、（ｅ）ブロッカー溶液、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト、（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。
【０２９２】
同様の種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野においてよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。これらは任意に不透明化剤を含んでもよく、それは単独で、又は優先的に、腸管の特定の部位において、任意に遅延方式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。用いることができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０２９３】
活性化合物はまた、上記のような１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、制御放出コーティング及び医薬製剤分野においてよく知られた他のコーティングなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。このような固体剤形では、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常の慣習のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤用潤滑剤及びステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。これらは任意に不透明化剤を含み得、それらは単独で、又は優先的に、腸管の特定の部位において、任意に遅延方式で活性成分を放出する組成物であってもよい。用いることができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０２９４】
本明細書に記載の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチを含む。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体及び何れかの必要な防腐剤又は必要な場合緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤も、本発明の範囲に含まれると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を意図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物の流量を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することにより、又はポリマーマトリックス又はゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０２９５】
本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的に又は移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書で用いられる用語「非経口」は、限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。具体的には、組成物は、経口的、腹腔内又は静脈内投与される。具体的には、組成物は、経口的、腹腔内又は静脈内に投与される。
【０２９６】
本明細書に記載の組成物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて当技術分野で知られた技術に従って調製することができる。滅菌した注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい。使用され得る、許容され得るビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む何れかの無菌の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油など、特にそれらのポリオキシエチル化されたもののような天然の薬学的に許容され得る油として、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、又はエマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤に通常使用される類似の分散剤を含み得る。薬学的に許容され得る固体、液体又は他の剤形の製造に通常使用されるＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ及び他の乳化剤又は生物学的利用能促進剤のような他の通常使用される界面活性剤も製剤の目的でも使用され得る。
【０２９７】
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含む何れかの経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体は、限定されるものではないが、ラクトース及びトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も典型的には添加される。カプセル形態の経口投与において有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要であれば、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤を添加してもよい。
【０２９８】
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬剤を放出するであろう、適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。このような物質は、限定されるものではないが、カカオバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールを含む。
【０２９９】
本明細書に記載の医薬組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官のそれぞれについて容易に調製される。
【０３００】
下部腸管の局所適用は、直腸坐薬製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０３０１】
局所適用のために、医薬組成物は、１種以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切な軟膏に調製され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体は、限定されるものではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を含む。あるいは、医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容され得る担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含む適切なローション又はクリームに調製され得る。適切な担体は、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
【０３０２】
眼科的使用においては、医薬組成物は、等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉懸濁液として、又は具体的には塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むか又は含まない等張のｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼科的使用においては、医薬組成物は、ペトロラタムのような軟膏に調製され得る。
【０３０３】
医薬組成物はまた、鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野でよく知られた技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０３０４】
本発明の方法において使用するための化合物は、単位剤形に調製され得る。用語「単位剤形」は、治療を受ける治療対象体の単位用量として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、適切な薬学的担体と任意に共同して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。単位剤形は、１日１回の投薬量又は１日複数回の投薬量（例えば、１日当たり約１〜４回か、又はそれ以上）のうちの１つとすることができる。１日複数回の投薬が使用される場合、単位剤形は、各用量について同じでありか又は異なり得る。
【０３０５】
化合物及び医薬組成物の使用
本明細書で提供される化合物及び医薬組成物は、罹患体におけるウイルス感染によって引き起こされる障害又は疾患を予防し、治療し、又は軽減するための医薬の製造において使用され得る。いくつかの実施形態において、ウイルス感染はインフルエンザウイルス感染である。
【０３０６】
本明細書では、インフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼの阻害剤である医薬の製造における上記の化合物及び医薬組成物の使用も提供される。
【０３０７】
本明細書では、ウイルスによって引き起こされる感染症を治療し、予防し又は遅延させる方法が提供され、該方法は、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物の治療有効量を、治療を必要とする罹患体に投与することを含む。ここで、ウイルスはインフルエンザウイルスであり、化合物又はその医薬組成物は、他の療法又は治療薬と同時投与され得る。同時投与は、同時に、逐次的に、又は特定の時間間隔で行われ得る。
【０３０８】
治療、予防又は遅延のような機能を果たすために必要な化合物又は医薬組成物の用量は、通常、投与される特定の化合物、罹患体、特定の疾患又は障害及びその重症度、投与の経路及び頻度などに依存し、特定の条件に従って主治医により決定される必要がある。例えば、本発明の化合物又は医薬組成物が静脈内投与される場合、投与は１週間に１回又はより長い間隔であり得る。
【０３０９】
上記のように、本発明は、新規クラスの化合物を提供し、該化合物はインフルエンザウイルスＲＮＡポリメラーゼの阻害剤として使用され得る。本発明の化合物は、種々の剤形として薬剤を調製するのに適しており、それは、季節性インフルエンザ、トリインフルエンザ、ブタインフルエンザ及びタミフル耐性インフルエンザウイルス変異体を治療するために使用され得る。
【０３１０】
これらの化合物は、ヒトの治療に有用であることに加えて、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜動物のような動物の獣医学的治療にも有用である。他の実施形態において、本明細書に開示される動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書で使用される場合、本明細書に開示される化合物は、その薬学的に受容可能な誘導体を含む。
【０３１１】
一般的な合成手順
本明細書において、化合物名が対応する構造と一致しない場合は、化合物は対応する構造によって特徴づけられる。
【０３１２】
本発明を説明する目的で、以下の実施を列挙する。本発明はこれらの例に限定されるものではなく、本発明は、本発明を実施するための方法のみを提供するものであることが理解されるべきである。
【０３１３】
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載の方法によって調製され得、置換基は、さらに明記される場合を除いて、式（Ｉ）で定義したとおりである。以下の幾つかの非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために示される。
【０３１４】
当業者は、記載された化学反応が、本明細書中に開示された多くの他の化合物を調製するために容易に適合され得ること、及び本明細書に開示された化合物を調製するための代替方法が本明細書に開示される範囲内であるとみなすことを認識するであろう。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当技術分野で知られた他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件の値以上の変更を行うことによって、成功裏に達成され得る。あるいは、本明細書に開示された、又は当該分野で知られた他の反応は、本明細書に開示された他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
【０３１５】
以下に記載される各例において、別段明記しない限り、全ての温度は摂氏で説明される。試薬は、Aldrich Chemical Company、Arco Chemical Company及びAlfa Chemical Companyのような商業的供給元から購入し、別段明記しない限り、さらなる精製を行わずに使用した。一般的な溶剤は、Shantou XiLong Chemical Factory、Guangdong GuanghuaＲｅagent Chemical Factory Co. Ltd.、GuangzhouＲｅagent Chemical Factory、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.、Tianjing Fuchen ChemicalＲｅagent Factory、Wuhan XinHuayuan technology development co., LTD.、Qingdao TenglongＲｅagent Chemical Ltd.、Qingdao Ocean Chemical Factory、Beijin Ouhe Technology Co., Ltd.、Shanghai Topbiochem Technology Co., Ltd及びAccela ChemBio Co., Ltdのような商業的供給元から購入した。
【０３１６】
溶媒をナトリウムで還流することによって、無水ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、及びエーテルを得た。溶媒をＣａＨ２で還流することによって、無水ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨＣｌ３を得た。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＤＭＦを使用の前に無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
【０３１７】
以下に示す反応は、一般に、窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は無水溶媒中の乾燥管（別段明記しない限り）で行い、反応フラスコには、典型的には、シリンジで基質及び試薬を導入するためのゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。
【０３１８】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）はQingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。
【０３１９】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、溶液としてＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯｄ６、ＣＤ６ＯＤ又はアセトン−ｄ６（ｐｐｍで報告）を用いて、また参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ分光計で記録した。ピーク多重度が報告されたとき、以下の略語を使用した：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重線の二重線）、及びｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、与えられた場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０３２０】
Ａｇｉｌｅｎｔ ＺｏＲｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ６１２０ＱｕａｄｒｕｐｏｌｅＨＰＬＣ−ＭＳ分光器で、低分解能マススペクトル（ＭＳ）データを測定した。流量は０．６ｍＬ／分、移動相は勾配モード（５％〜９５％）でＡ（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）とＢ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸）との組み合わせからなり、ＥＳＩ源を使用し、ＨＰＬＣのピークは２１０／２５４ｎｍでＵＶ−Ｖｉｓ検出で記録した。
【０３２１】
分取クロマトグラフィーによる化合物の精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズ分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）又は２１０／２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いたＣａｌｅｓｅｐＰｕｍｐ２５０Ｓｅｒｉｅｓ分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）（ＮＯＶＡＳＥＰ、５０／８０ｍｍ、ＤＡＣ）上で実施した。
【０３２２】
以下の略語が本明細書を通して使用される：
ＡＣＯＨ、ＨＡｃ、ＨＯＡｃ、ＣＨ３ＣＯＯＨ   酢酸
ＡＣＯＫ、ＫＯＡｃ、ＣＨ３ＣＯＯＫ   酢酸カリウム
ＢｎＯＨ   フェニルカルビノール
Ｂｕ４ＮＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＢＯＣ、Ｂｏｃ   ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ   ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸
ｎ−ＢｕＯＨ   ｎ−ブチルアルコール
ＣＨＣｌ３   クロロホルム
ＣＤＣ１３   クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ   メチルアルコール−ｄ４
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２   ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ、ＭｅＣＮ   アセトニトリル
ＣＨ３Ｃｌ   クロロメタン
ＣＨ３Ｉ   ヨードメタン
ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＭｓＣｌ   塩化メチルスルホニル
Ｃｂｚ   ベンジルオキシカルボニル
ＤＩＡＤ   アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ｉＰｒ２Ｎｅｔ   Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ   Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ   Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＥ  ジメチルエーテル
ＤＭＡP   ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  ジメチルスルホキシド−ｄ６、重水素化ＤＭＳＯ
ＤＰＰＡ   ジフェニルホスホリルアジド
ＥＣ５０   半効果濃度
ＥＡ、ＥｔＯＡｃ   酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ   トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ   エチルエーテル
ＥｔＯＨ   エチルアルコール
Ｅｔ３ＳｉＨ   トリエチルケイ化水素
ｇ   グラム
ｈ   時間
Ｈ２   水素
Ｈ２Ｏ    水
ＨＣｌ   塩化水素
Ｈ２Ｏ２   過酸化水素
Ｈ３ＰＯ４   リン酸
Ｈ２ＳＯ４   硫酸
ＨＮＯ３    硝酸
ＨＣＯＯＫ   ギ酸カリウム
ＨＣＯＯＮＨ４   ギ酸アンモニウム
ＨＢＦ４   フルオロホウ酸
ＨＰＬＣ   高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＴＬＣ   高性能薄層クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ   高分解能質量分析
Ｉ２   ヨウ素
Ｆｅ   鉄
２−ＭｅＴＨＦ   ２−メチルテトラヒドロフラン
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ   水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４   硫酸マグネシウム
ＣＨ３ＯＨ、ＭｅＯＨ   メタノール
ＭｅＩ、ＣＨ３Ｉ   ヨードメタン
ｍＬ、ｍｌ   ミリリットル
ｍｉｎ   分
Ｎ２    窒素
ＮＨ３   アンモニア
ＮＭＰ   Ｎ−メチルピロリドン
ＮａＨＣＯ３   重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ４   水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ   シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＭｅ、ＮａＯＣＨ３、ＣＨ３ＯＮａ   ナトリウムメトキシド
ＮａＯＨ   水酸化ナトリウム
ＮａＣｌ   塩化ナトリウム
ＮａＨ２ＰＯ４   リン酸二水素ナトリウム
ＮａＨ    水素化ナトリウム
ＮａＩ    ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４   硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３   チオ硫酸ナトリウム
ＮＢＳ   Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＦＳＩ   Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＩＳ   Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＣＳ   Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ４Ｃｌ   塩化アンモニウム
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ   塩酸ヒドロキシルアミン
ｐｓｉ   ポンド／平方インチ
Ｐｄ／Ｃ   活性炭上のパラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２   パラジウムジアセテート
Ｐｄ（ＯＨ）２   水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４   テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２   ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）   ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２   １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２   ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３   トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）   １，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム
ＰＥ   石油エーテル（６０〜９０℃）
ＰＯＣｌ３   オキシ塩化リン
Ｐｈ３ＣＣｌ   トリフェニルクロロメタン
Ｋ２ＣＯ３   炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４   リン酸カリウム
ＫＯＨ   水酸化カリウム
ＲＴ、ｒｔ、ｒ．ｔ．   室温
Ｒｔ    保持時間
ＳＯＣｌ２   塩化チオニル
ＳＩ   治療指数
ｔ−ＢｕＯＫ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ   トリフルオロ酢酸
ＴＢＡＩ   テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＡＦ   テトラブチルアンモニウムフロリド
ＴＢＳ   トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩緩衝液
ＴｓＣｌ   塩化トシル
Ｔｓ    トシル
ＺｎＣｌ２−ＴＭＥＤＡ   ジクロロ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）
ＸＰｈｏｓ  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル
ｘａｎｔｐｈｏｓ   ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
Ｖｓｓ   見かけの分布容積
Ｚｎ   亜鉛
μＬ   マイクロリットル
以下のスキームは、本発明の化合物の合成方法を列挙し、ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ′、Ｒｗ及びｑの各々は本明細書中で定義したとおりであり；ＸはＢｒ又はＣｌであり、ＲｙはＣ３−８アルキル、
【０３２３】
【化４５】
2020513415.tif 000061
【０３２４】
である。
【０３２５】
【化４６】
2020513415.tif 000062
【０３２６】
式（８）を有する中間体は、スキーム１で示される手順により調製され得る。化合物（１）は、Ｐｄ触媒の存在下で化合物（２）と反応して、化合物（３）を与え得る。化合物（３）は、塩基の存在下で環化反応して、化合物（４）を与え得る。その後、化合物（４）はヨウ素化反応して、化合物（５）を与え得る。最後に、化合物（５）はアルカリ性条件で、Ｐｈ３ＣＣｌと反応して、化合物（６）を与え得る。最終的に、化合物（６）は、化合物（７）と反応してカップリング反応を起こして化合物（８）を与え得る。
【０３２７】
【化４７】
2020513415.tif 000063
【０３２８】
式（１４）を有する中間体は、スキーム２で示される手順により調製され得る。最初に、化合物（９）は光の不存在下で、化合物（１０）と反応して、化合物（１１）を与え得る。その後、化合物（１１）は、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で、開環反応を起こして、化合物（１２）を与え得る。化合物（１２）は、ＤＰＰＡ及びベンジルアルコールと共にアルカリ性条件で、転位反応を起こして、化合物（１３）を与え得る。最後に、化合物（１３）のアミノ保護基は還元条件で取り除かれ、中間体（１４）を与え得る。
【０３２９】
【化４８】
2020513415.tif 000064
【０３３０】
式（２０）と式（２１）を有する化合物は、スキーム３に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（１５）はホウ酸化合物（１６）と鈴木カップリング反応を起こして、化合物（１７）を与え得る。その後、化合物（１７）アルカリ性条件で化合物（１４）と反応を起こして、化合物（１８）を与え得る。化合物（１８）は、化合物（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（１９）を与え得る。化合物（１９）のアミノ保護基は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で取り除かれ、化合物（２０）を与え得る。最後に、化合物（２０）のカルボキシ保護基は、塩基の存在下で取り除かれ、化合物（２１）を与え得る。
【０３３１】
【化４９】
2020513415.tif 000065
【０３３２】
式（２６）及び式（２７）を有する化合物は、スキーム４に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（２２）は、アルカリ性条件で化合物（１４）と反応して、化合物（２３）を与え得る。その後、化合物（２３）はホウ酸化合物（１６）と共に、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（２４）を与え得る。化合物（２４）は化合物（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で鈴木カップリング反応を起こして、化合物（２５）を与え得る。化合物（２５）のアミノ保護基は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で取り除かれ、化合物（２６）を与え得る。最後に、化合物（２６）のカルボキシ保護基は、塩基の存在下で取り除かれ、化合物（２７）を与え得る。
【０３３３】
【化５０】
2020513415.tif 000066
【０３３４】
式（３３）及び式（３４）を有する化合物は、スキーム５に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（２８）は、化合物（２９）の存在下でメタノールと反応して、化合物（３０）を与え得る。その後、化合物（３０）は、化合物（１７）と共に縮合反応を起こして、化合物（３１）を与え得る。化合物（３１）は、化合物（８）とともにＰｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（３２）を与え得る。化合物（３２）のアミノ保護基は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で取り除かれ、化合物（３３）を与え得る。最後に、化合物（３３）のカルボキシ保護基は、塩基の存在下で取り除かれ、化合物（３４）を与え得る。
【０３３５】
【化５１】
2020513415.tif 000067
【０３３６】
式（３８）及び式（３９）を有する化合物は、スキーム６に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（３５）は化合物（１４）と共に、アルカリ性条件で反応して、化合物（３６）を与え得る。化合物（３６）は、化合物（８）とともに、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（３７）を与え得る。化合物（３７）のアミノ保護基は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で取り除かれ、化合物（３８）を与え得る。最後に、化合物（３３）のカルボキシ保護基は、塩基の存在下で取り除かれ、化合物（３９）を与え得る。
【０３３７】
【化５２】
2020513415.tif 000068
【０３３８】
式（４３）及び式（４４）を有する化合物は、スキーム７に示される手順により調製され得る。化合物（４０）は化合物（１４）と共に、アルカリ性条件でカップリング反応を起こして、化合物（４１）を与え得る。化合物（４１）は中間体（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（４２）を与え得る。化合物（４２）は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で、脱保護反応を起こして、アミノ保護基を取り除いて、化合物（４３）を与え得る。最後に、化合物（４３）はアルカリ性条件で反応し、化合物（４４）を与え得る。
【０３３９】
【化５３】
2020513415.tif 000069
【０３４０】
式（４９）及び式（５０）を有する化合物は、スキーム８に示される手順により調製され得る。化合物（４０）は化合物（４５）と共に、アルカリ性条件でカップリング反応し、化合物（４６）を与え得る。化合物（４６）は中間体（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして化合物（４８）を与え得るか；又は、最初に、化合物（４６）はＨＢｒと反応して、化合物（４７）を生じ、その後、化合物（４７）は中間体（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（４８）を与え得る。化合物（４８）は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で脱保護反応を起こし、アミノ保護基を取り除いて、化合物（４９）を与え得る。最後に、化合物（４９）は、アルカリ性条件で反応し、化合物（５０）を与え得る。
【０３４１】
【化５４】
2020513415.tif 000070
【０３４２】
式（５４）及び式（５５）を有する化合物は、スキーム９に示される手順により調製され得る。化合物（１７）は化合物（４５）と共に、アルカリ性条件でカップリング反応を起こして、化合物（５１）を与え得る。化合物（５１）は中間体（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（５３）を与え得るか；又は、最初に、化合物（５１）はＨＢｒと反応して、化合物（５２）を与え得る。その後、化合物（５２）は中間体（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（５３）を与え得る。化合物（５３）は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で、脱保護反応を起こし、アミノ保護基を取り除いて、化合物（５４）を与え得る。最後に、化合物（５４）は、アルカリ性条件で反応し、化合物（５５）を与え得る。
【０３４３】
【化５５】
2020513415.tif 000071
【０３４４】
式（５９）及び式（６０）を有する化合物は、スキーム１０に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（４０）は、化合物（３０）と共に反応して、化合物（５６）を与え得る。その後、化合物（５６）は化合物（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（５８）を与え得る；か、又は、最初に、化合物（５６）は臭化水素酸と反応して、化合物（５７）を与え得る。その後、化合物（５７）は化合物（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（５８）を与え得る。その後、化合物（５８）は酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で、脱保護反応を起こし、アミノ保護基を取り除いて、化合物（５９）を与え得る。最後に、化合物（５９）のカルボキシ保護基は、アルカリ性条件で取り除かれ、化合物（６０）を与え得る。
【０３４５】
【化５６】
2020513415.tif 000072
【０３４６】
式（６４）及び式（６５）を有する化合物は、スキーム１１に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（２２）は、アルカリ性条件で化合物（４５）と反応し、化合物（６１）を与え得る。その後、化合物（６１）はホウ酸誘導体（１６）と共に、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（６２）を与え得る。その後、化合物（６２）は化合物（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（６３）を与え得る。その後、化合物（６３）は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で、脱保護反応を起こし、アミノ保護基を取り除いて、化合物（６４）を与え得る。最後に、化合物（６４）は、塩基の存在下で脱保護反応を起こし、カルボキシ保護基を取り除いて、化合物（６５）を与え得る。
【０３４７】
【化５７】
2020513415.tif 000073
【０３４８】
式（１８）を有する中間体は、スキーム１２に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（１５）は、アルカリ性条件で化合物（１４）と反応して、化合物（６６）を与え得る。その後、化合物（６６）はホウ酸誘導体（１６）と共に、鈴木カップリング反応を起こして、中間体（１８）を与え得る。
【０３４９】
【化５８】
2020513415.tif 000074
【０３５０】
式（２０）及び式（２１）を有する化合物は、スキーム１３に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（１８）はＨＢｒと反応し、化合物（６７）を与え得る。その後、化合物（６７）は化合物（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（１９）を与え得る。その後、化合物（１９）は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で、脱保護反応を起こし、アミノ保護基を取り除いて、化合物（２０）を与え得る。最後に、化合物（２０）は、塩基の存在下で脱保護反応を起こし、カルボキシ保護基を取り除いて、化合物（２１）を与え得る。
【０３５１】
【化５９】
2020513415.tif 000075
【０３５２】
式（７２）を有する化合物は、スキーム１４に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（５２）は、塩基の存在下で脱保護反応を起こし、カルボキシ保護基を取り除いて、化合物（６８）を与え得る。その後、化合物（６８）は、化合物（６９）と反応して、化合物（７０）を与え得る。次に、化合物（７０）は化合物（８）と共に、Ｐｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（７１）を与え得る。最後に、化合物（７１）は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で脱保護反応を起こし、アミノ保護基を取り除いて、化合物（７２）を与え得る。
【０３５３】
【化６０】
2020513415.tif 000076
【０３５４】
式（７２）を有する化合物は、スキーム１５に示される手順によっても調製され得る。最初に、化合物（５３）は、塩基の存在下で脱保護反応を起こし、カルボキシ保護基を取り除いて、化合物（７３）を与え得る。その後、化合物（７３）は、化合物（６９）と反応し、化合物（７１）を与え得る。最後に、化合物（７１）は、酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で、脱保護反応を起こし、アミノ保護基を取り除いて、化合物（７２）を与え得る。
【０３５５】
【化６１】
2020513415.tif 000077
【０３５６】
式（７８）を有する化合物は、スキーム１６に示される手順により調製され得る。最初に、化合物（７４）は化合物（１７）と共に、凝縮反応し、化合物（７５）を与え得る。その後、化合物（７５）は、化合物（８）と共にＰｄ触媒の存在下で、鈴木カップリング反応を起こして、化合物（７６）を与え得る。化合物（７６）は酸及びＥｔ３ＳｉＨの存在下で、脱保護反応を起こし、アミノ保護基を取り除いて、化合物（７７）を与え得る。最後に、化合物（７７）は、塩基の存在下で脱保護反応を起こし、カルボキシ保護基を取り除いて、化合物（７８）を与え得る。
【０３５７】
好ましい実施形態の説明
以下の例は、本発明を説明するために使われるのであり、本発明の範囲を制限するためことを企図していない。
【０３５８】
調製例
本発明の化合物の一部を例として使用して、本発明の化合物の調製が以下の例で詳細に説明される。
【０３５９】
例１：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０３６０】
【化６２】
2020513415.tif 000078
【０３６１】
ステップ１：メソ−エンド−テトラヒドロ−４，７−エタンイソベンゾフラン−１，３−ジオン
【０３６２】
【化６３】
2020513415.tif 000079
【０３６３】
２０００ｍＬの乾燥したフラスコに無水マレイン酸（１００ｇ，１．０２ｍｏｌ）及びクロロホルム（１０００．０ｍＬ）を順番に加え、その後、混合物を０℃まで冷却し、１，３−シクロヘキサジエン（１１２．５ｍＬ，１．１２ｍｏｌ）を滴下した。滴下後、その混合物をｒｔまで加熱して、光の不存在下で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して溶媒を取り除いた。残分にメタノール（７００．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を５０℃まで加熱して１０分間撹拌し、その後、０℃まで冷却して３０分間撹拌した。混合物を吸引によってろ過し、ろ過ケークを４５℃で真空乾燥し、表題化合物を白色固体（１４７ｇ，８１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。。
【０３６４】
ステップ２：（＋／−）−トランス−３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸
【０３６５】
【化６４】
2020513415.tif 000080
【０３６６】
乾燥したフラスコにメソ−エンド−テトラヒドロ−４，７−エタンイソベンゾフラン−１，３−ジオン（３３．５０ｇ，１８８．０１ｍｍｏｌ）を加え、その後、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（５Ｍ，３００．８ｍＬ）を０℃で滴下した。滴下後、その混合物をｒｔまで加熱し、４日間撹拌し、その後、真空濃縮しメタノールの一部（約１２０ｍＬ）を取り除いた。残分をゆっくりと０℃の塩酸水溶液（２７７ｍＬ，１８％ｗｔ）に加えると、白色固体が沈殿した。混合物を真空濃縮し、残分を０℃で３０分間撹拌し、その後、吸引によりろ過した。ろ過ケークを水で３回洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体（３７．１９ｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０９．０［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０３６７】
ステップ３：３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
【０３６８】
【化６５】
2020513415.tif 000081
【０３６９】
トルエン（５０ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（６．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の溶液を３回脱気し及び窒素で満たし、その後、ジフェニルアジドリン酸塩（７．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を順番にシリンジで加えた。混合物を９０℃まで加熱して、２時間撹拌し、その後、フェニルカルビノール（３．０ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。混合物をこの温度で維持しながら更に３日間撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却して、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えて混合物を希釈した。混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ×２）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で順番に洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、その後、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝８／１）で精製し、表題化合物を黄色油（８．２５ｇ，９２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
ステップ４：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
【０３７１】
【化６６】
2020513415.tif 000082
【０３７２】
３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（８．２１ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）を順番にオートクレーブに加えた。Ｐｄ／Ｃ（Ｐｄ１０％ｗｔ，１．４０ｇ）を溶液に加えて、混合物をｒｔで一晩、４０ｐｓｉの水素ガス圧力下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過して触媒を取り除き、その後、ろ過ケークをメタノール（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で順番に洗浄した。併せたろ液を真空濃縮し、無色油を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１−１０／１）で精製し、表題化合物を無色油（３．９５ｇ，８３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８４．２［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【０３７３】
ステップ５：５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
３−ブロモ−５−クロロピラジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化物（１３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた。混合物をｒｔで撹拌し、その後、トリメチルシリルアセチレン（０．１５ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。滴下後、反応混合物を５５℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２０８ｍｇ，９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２７．００［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），０．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０３７４】
ステップ６：２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで撹拌し、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中で１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（４０ｍｇ，５９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６。６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７５】
ステップ７：２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（４５１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物を分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１−４／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（４５６ｍｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８０．００［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７６】
ステップ８：２−クロロ−７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．７６ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ，１２．６０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルクロロメタン（１．９３ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２．９６ｇ，９０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．０Ｈｚ，５Ｈ）。
【０３７７】
ステップ９：２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（２３１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素保護下で−２７℃まで冷却し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２Ｍ，０．７０ｍＬ）を滴下した。滴下後、混合物を−２７℃で１．５時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（２１０ｍｇ，４２％）として得た。
【０３７８】
ステップ１０：２，４−ジクロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（６１ｍｇ，０．５５ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，１．６４ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を緑色固体（４２ｍｇ，３６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７９】
ステップ１１：３−（（２−クロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（４２９ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン（４２０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させた。その後、炭酸カリウム（８０９ｍｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３８３ｍｇ，５４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．８４−１．５８（ｍ，８Ｈ）。
【０３８０】
ステップ１２：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３１３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１２１ｍｇ，６１％）として得た。
【０３８１】
ステップ１３：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシリカン（２００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩中撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４６ｍｇ，５７％）として得た。
【０３８２】
ステップ１４：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／３ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（４６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（８１ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、溶媒を除去して残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２６ｍｇ，５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５．１４５２［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４６５．１４４２；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７４−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）。
【０３８３】
例２：（Ｒ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸
【０３８４】
【化６７】
2020513415.tif 000083
【０３８５】
ステップ１：３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
メタノール（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（１．０１ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に塩化オキサリル（０．９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌して、その後、６５℃まで加熱し２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分をトルエン（３０ｍＬ×３）で洗浄して、吸引によりろ過し、表題化合物を白色固体（１．１１ｇ，９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ステップ２：３−（（２−クロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（２４３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン（３００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３８５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加えて、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１０３ｍｇ，２２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１８９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（５６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１５０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製して、表題化合物を白色固体（２３ｍｇ，２０％）として得た。
【０３８８】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（５３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（８６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（８８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４８ｍｇ，６４％）として得た。
【０３８９】
ステップ５：（Ｒ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し溶媒を取り除いて、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ，７０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４１．１４４８［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４４１．１４４２；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０３９０】
例３：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０３９１】
【化６８】
2020513415.tif 000084
【０３９２】
ステップ１：３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（２．２１ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１．７５ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４３ｇ，１７．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（７０ｍＬ）を加え反応をクエンチして、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２．７１ｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ステップ２：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のフラン−２−ホウ酸（０．２２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４２３ｍｇ，６６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１０．０Ｈｚ，５Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０３９４】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−ｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．３８ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（３８５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（４９９ｍｇ，６７％）として得た。
【０３９５】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−ｔ−ブチル（４９９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．３ｍＬ，８．１０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ，８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黒色油（４６ｍｇ，５７％）として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
ステップ５：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝６ｍＬ／６ｍＬ／６ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（６３５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．５２ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、飽和塩水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を希塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し溶媒を取り除いて、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３ｍｇ，ステップ４及びステップ５の収率：１．２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．１２２４［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８３．１３４８；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．１７（ｓ，２Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０３９７】
例４：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０３９８】
【化６９】
2020513415.tif 000085
【０３９９】
ステップ１：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
アセトニトリル（１００ｍＬ）に３−（（２，６−ｄジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２．００ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．７０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（１．７０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物に水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素保護下で８０℃１２時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（４３０ｍｇ，１９．２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
ステップ２：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２９３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（９６ｍｇ，５０％）として得た。
【０４０１】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（９７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３３ｍｇ，５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
ステップ４：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（３６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６ｍｇ，４６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９３．１５５６［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９３．１５５５；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．３１（ｍ，９Ｈ）。
【０４０３】
例５：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４０４】
【化７０】
2020513415.tif 000086
【０４０５】
ステップ１：３−（（２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ホウ酸（１８０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９５ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１９０ｍｇ，３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０９−７．９９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，８Ｈ）。
【０４０６】
ステップ２：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル  １，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３５５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１０６ｍｇ，４６％）として得た。
【０４０７】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１１１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４３ｍｇ，５７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ステップ４：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１８ｍｇ，６４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９７．１６１２［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９７．１６１７；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７６．１０，１５５．９７，１５５．７９，１４２．６４，１４１．０３，１３９．１８，１３９．０８，１３８．３２，１３６．０２，１３５．８５，１３５．０２，１３１．９６，１３０．１１，１１６．８４，１１４．３９，６０．２１，５１．１９，４８．０２，２８．８１，２８．５９，２５．９３，２４．２０，２１．６９，１９．５６。
【０４０９】
例６：（＋／−）−トランス−３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４１０】
【化７１】
2020513415.tif 000087
【０４１１】
ステップ１：３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のベンゾフラン−２−ホウ酸（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３３ｍｇ，２７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ステップ２：３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２６２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及び３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（９６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１０３ｍｇ，５８％）として得た。
【０４１３】
ステップ３：３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１１１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４３ｍｇ，５６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ステップ４：（＋／−）−トランス−３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６ｍｇ，５６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．１５０９［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５３３．１５０４；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８５−１．３２（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７６．０２，１５６．２７，１５５．１６，１５２．８５，１５２．７４，１５０．６２，１４２．７４，１４１．０４，１３９．０７，１３７．０２，１３６．０７，１３５．９８，１３５．２７，１２８．１７，１２６．５８，１２４．０３，１２２．６２，１１４．０８，１１２．０９，１１０．２５，１１０．１７，５１．４８，４７．８８，２８．７８，２８．５０，２５．９１，２４．２１，２１．７０，１９．６１。
【０４１５】
例７：（＋／−）−トランス−３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４１６】
【化７２】
2020513415.tif 000088
【０４１７】
ステップ１：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のベンゾフラン−２−ホウ酸（２５５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９５ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４２３ｍｇ，６６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．６４（ｍ，８Ｈ）。
【０４１８】
ステップ２：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２６２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６６ｍｇ，７７％）として得た。
【０４１９】
ステップ３：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１６６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシリカン（２５０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２３６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４３ｍｇ，３７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ステップ４：（＋／−）−トランス−３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（４３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ，４９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４９．１２６９［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５４９．１２７６；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０４２１】
例７ａ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４２２】
【化７３】
2020513415.tif 000089
【０４２３】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１内に開示されている合成方法に従って調製した。
【０４２４】
ステップ２：３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（２．３４ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（２．４８ｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．４０ｇ，３１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２．２２ｇ，５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
ステップ３：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル
表題化合物を例７のステップ１に記載の合成方法で、試薬としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（７７０ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８０ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．５０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を使用し、混合溶媒としてテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を使用して調製した。表題化合物を白色固体（８４０ｍｇ，４２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０４２６】
ステップ４：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
表題化合物を例７のステップ２に記載の合成方法で、試薬として２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０４ｇ，１．２０ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（４６０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル（５０３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を、混合溶媒として１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を使用して調製した。表題化合物を白色固体（６９２ｍｇ，７７％）として得た。
【０４２７】
ステップ５：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
表題化合物を例７のステップ３に記載の合成方法で、試薬として３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（６９１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．３５ｍＬ，８．４３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７０ｍＬ，８．４３ｍｍｏｌ）を、溶媒としてＤＣＭ（５ｍＬ）を使用して調製した。表題化合物を白色固体（５９ｍｇ，１２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
表題化合物を例７のステップ４に記載の合成方法で、試薬として３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及び水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、溶媒としてＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）を使用して調製した。表題化合物を白色固体（２９ｍｇ，５４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０４２９】
例８：（Ｒ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸
【０４３０】
【化７４】
2020513415.tif 000090
【０４３１】
ステップ１：３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
メタノール（６０ｍＬ）中の３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（１．０１ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に塩化オキサリル（０．９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して乾燥し、残分をトルエン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、吸引によりろ過し、表題化合物を白色固体（１．１１ｇ，９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ステップ２：３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（０．７１ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（１．１３ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．６３ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して乾燥し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（０．９８ｇ，７９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ステップ３：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
封管に３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（０．９３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、フラン−２−ホウ酸（０．３３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２３ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶媒を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、管を密封した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応完了後、混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（３９０ｍｇ，３８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３５６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０４３４】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３７６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１９１ｍｇ，８３％）として得た。
【０４３５】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（１９１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．５０ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２０ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４１ｍｇ，３２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
ステップ６：（Ｒ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（４１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１３ｍｇ，３３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５９．１３５４［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４５９．１３４８；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７３．８３，１５５．６２，１５３．５９，１４８．７１，１４５．６５，１４２．６０，１４０．９６，１３９．０３，１３５．９１，１３５．４８，１３４．７４，１３１．８２，１１４．２８，１１２．５７，１００．５４，５５．４０，３６．１９，３５．４４，２７．０７。
【０４３７】
例９：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４３８】
【化７５】
2020513415.tif 000091
【０４３９】
ステップ１：２，４−ジクロロ−６−（フラン−３−イル）ピリミジン
グリコールジメチルエーテル（３２ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（５００ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（３０８ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，８．１８ｍＬ，８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）を加え反応混合物を希釈した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して乾燥し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（４２ｍｇ，３１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
ステップ２：３−（（２−クロロ−６−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（３２４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（フラン−３−イル）ピリミジン（３１７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（６１１ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈して、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３５３ｍｇ，６６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．１６ｇ，１．１１ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素で置換し、排出した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（９８ｍｇ，４８．０８％）として得た。
【０４４２】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（９８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．２６ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１２ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して表題化合物を黒色油（４６ｍｇ，５７％）として得て、それを更なる精製をせずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ステップ５：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に水中のＮａＯＨ（０．１７ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１６ｍｇ，２ステップの収率：８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５．１４３５［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４６５．１４４２；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．３４（ｍ，７Ｈ）。
【０４４４】
例１０：（＋／−）−トランス−３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４４５】
【化７６】
2020513415.tif 000092
【０４４６】
ステップ１：２，４−ジクロロ−６−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１．２５ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７２０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５６ｇ，１８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で８０℃一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を緑色固体（５５２ｍｇ，３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４７】
ステップ２：３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（３１２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３５０ｍｇ，７５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
ステップ３：３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２８２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び（３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸＋／−）−トランス−メチル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１１０ｍｇ，５９％）として得た。
【０４４９】
ステップ４：３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１１１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（６０ｍｇ，７９％）として得た。
【０４５０】
ステップ５：（＋／−）−トランス−３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６ｍｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１５．１６０２［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５１５．１５９８；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８５−１．３３（ｍ，８Ｈ）。
【０４５１】
例１１：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４５２】
【化７７】
2020513415.tif 000093
【０４５３】
ステップ１：３−（（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロキナゾリン（５４２ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（５９８ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ，２７．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１−２／１）で精製し、表題化合物を白色固体（６３５ｍｇ，６７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
ステップ２：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３０３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（９９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物を封管に密封し、１．５時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ，２２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１０Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，５Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，７Ｈ）。
【０４５５】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル  ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２９７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．６０ｍＬ，８．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリカン（０．３９ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２３ｍｇ，６１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ステップ４：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３ｍＬ／３ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）キナゾリン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１１ｍｇ，４９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４９．１４９１［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４４９．１４９３；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０４５７】
例１２：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４５８】
【化７８】
2020513415.tif 000094
【０４５９】
ステップ１：２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（０．２９ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸パラジウム（８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（０．２０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ，３．３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で６０℃で６時間撹拌した。反応完了後、混合物をｒｔまで冷却し、真空濃縮した。残分にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（０．２２５ｇ，６１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１５−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ）。
【０４６０】
ステップ２：３−（（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジン（１．５２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）及びメチル（＋／−）−トランス−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１．８４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（０．９２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応完了後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１−１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．６５ｇ，６６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０４−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０４６１】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６１６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を１．４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒中で混合した。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。その後、混合物を封管に密封し、１．５時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６３ｍｇ，４１％）として得た。
【０４６２】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（（０．２６ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ））及びトリエチルシリカン（（０．２０ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌを加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１３ｍｇ，７８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
ステップ５：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３ｍＬ／３ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８ｍｇ，６３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７５．１６４９［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４７５．１６４４；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．３３（ｍ，９Ｈ）。
【０４６４】
例１３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４６５】
【化７９】
2020513415.tif 000095
【０４６６】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０４６７】
ステップ２：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
テトラヒドロフラン水溶液（２０ｍＬ）中のチオフェン（３００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．４ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−１５℃で加え、混合物を１時間−１５℃で撹拌した。その後、混合物にＺｎＣｌ２−ＴＭＥＤＡ（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物（６５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２，４，６−トリクロロピリミジン（７９０ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で５５℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（３６６ｍｇ，４１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
ステップ３：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（３６６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（４１１ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４０６ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を塩水（１８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３８８ｍｇ，６４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，５Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６９】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４１７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶媒中で混合した。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物を封管に密封し、３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２８２ｍｇ，１００％）として得た。
【０４７０】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２８２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２００ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（７５ｍｇ，３９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１８ｍｇ，２５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．１１０７［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９９．１１１９；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．７８−１．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０４７２】
例１４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４７３】
【化８０】
2020513415.tif 000096
【０４７４】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０４７５】
ステップ２：３−（（２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０１ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（１．１５ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１．２５ｇ，６９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６６．００［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４７６】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．１５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（３９５ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１５９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶媒中で混合した。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物を封管に密封し、一晩１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（２５８ｍｇ，４４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１ｍ，３Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４７７】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．７０ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１２ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（４８ｍｇ，９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．５２ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、飽和塩水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１２ｍｇ，２６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０４７９】
例１５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４８０】
【化８１】
2020513415.tif 000097
【０４８１】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０４８２】
ステップ２：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，６−ジクロロピリミジン  ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（４８５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３８３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロピリミジン（０．５０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８６７ｍｇ，８．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素保護下で４時間還流した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（５００ｍｇ，６５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
ステップ３：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（４９８ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）及び４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，６−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（７４０ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱及び撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（５２０ｍｇ，６６％）として得た。
【０４８４】
ステップ４：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３２６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１８７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を１．５時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８３ｍｇ，３０％）として得た。
【０４８５】
ステップ５：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシリカン（０．３８ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（５３ｍｇ，５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２５ｍｇ，４９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３１．１３６１［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５３１．１３７０；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．３２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０４８７】
例１６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０４８８】
【化８２】
2020513415.tif 000098
【０４８９】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０４９０】
ステップ２：２，４−ジクロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
テトラヒドロフラン水溶液（２０ｍＬ）中のチオフェン（５００ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−１５℃で加え、混合物を１時間−１５℃で撹拌した。その後、混合物にジクロロ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（４９５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物（１０５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６５８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０９ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で５５℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（６１６ｍｇ，４５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０４９１】
ステップ３：３−（（２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（３６２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（３００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（５３８ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３３０ｍｇ，６４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
反応フラスコに３−（（２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸中の臭化水素酸の溶液（５ｍＬ，３０．００ｍｍｏｌ，３３％）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷やし、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（１０８ｍｇ，９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２５８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１０８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を１．５時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５３ｍｇ，２８％）として得た。
【０４９４】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（（０．８０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリカン（０．３８ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ，５５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／３ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１３ｍｇ，６８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８１．１１８３［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８１．１２１３；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．４３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４９６】
例１７：（Ｒ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸
【０４９７】
【化８３】
2020513415.tif 000099
【０４９８】
ステップ１：２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を０℃で５分間撹拌した。その後、水素化ナトリウム（２５５ｍｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後、ヨードメタン（８．５０ｇ，５３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．００ｇ，９３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
ステップ２：３−（（２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０６ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（９１３ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４５ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３１５ｍｇ，１８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８８（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０５００】
ステップ３：３−（（２−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
酢酸中の臭化水素酸（１Ｍ，１０ｍＬ）に３−（（２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（０．３７ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと滴下し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液中の溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色油（３２５ｍｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３９ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１９７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を４時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１４０ｍｇ，５０％）として得た。
【０５０２】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（１４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．４０ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１９ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（７１ｍｇ，７９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
ステップ６：（Ｒ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（７１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（６４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、飽和塩水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を希塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２２ｍｇ，３２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２８．１６１３［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４２８．１６０２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０５０４】
例１８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５０５】
【化８４】
2020513415.tif 000100
【０５０６】
ステップ１：７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（１．１３ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１−４／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（９６５ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０７】
ステップ２：７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
撹拌した０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９３７ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１８５ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ，６０％）をゆっくり加え、その後、トリフェニルクロロメタン（１．１８ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔまで加熱し、一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１．５５ｇ，８３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，５Ｈ）。
【０５０８】
ステップ３：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（２５０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を−２７℃まで窒素保護下で冷却し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２Ｍ，０．７０ｍＬ）を滴下した。滴下後、混合物を―２７℃で１．５時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（３８３ｍｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
ステップ４：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５１０】
ステップ５：３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（２．３４ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（２．４８ｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９５ｇ，２１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２．２２ｇ，５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
ステップ６：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
表題化合物を例７のステップ１で記載した合成方法に従って、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（７７０ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８０ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．５０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ），及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（１ｍＬ）を含む溶媒を使用して調製した。調製した表題化合物は白色固体（８４０ｍｇ，４２％）であった。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０５１２】
ステップ７：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１７５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２１０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６１ｍｇ，４９％）として得た。
【０５１３】
ステップ８：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（６６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．１４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４３ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
ステップ９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６ｍｇ，４０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１５．１６６３［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２７Ｈ２４ＦＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５１５．１６６５；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．４０（ｍ，８Ｈ）。
【０５１５】
例１９：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
【０５１６】
【化８５】
2020513415.tif 000101
【０５１７】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５１８】
ステップ２：２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１３０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ，６０％）を０度で加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。その後、２−ヨードプロパン（９０４ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（４６０ｍｇ，７５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
ステップ３：３−（（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸（１．２６ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１０ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（１．８７ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（９７９ｍｇ，５０％）として得た。
【０５２０】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（３８０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，３３％）に３−（（２−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。その後、混合物を氷水（４０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色固体（４６３ｍｇ，８３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に３−（（２−ブロモ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−（２Ｓ，３Ｓ）−エチルカルボン酸（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３３０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、管中の混合物を密封し、１１５℃で３時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６６ｍｇ，６４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，９Ｈ），１．５４（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２２】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１６６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．３７ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１８ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで８時間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０８．２２３９，（Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５０８．２２２８；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．２０−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２３】
例２０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５２４】
【化８６】
2020513415.tif 000102
【０５２５】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−（チオフェン２，３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（８８ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（６１ｍｇ，６７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８０．１９２０［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８０．１９１５；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．０８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９４−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７６．２２，１５５．９６，１５３．８５，１４９．８４，１４２．２９，１４０．９９，１３６．１６，１３５．５５，１３４．１２，１２０．８９，１１６．１３，１０１．６８，９８．９５，５５．３７，４８．８９，４５．６９，２８．９３，２６．１７，２４．２６，２３．１２，２３．０５，２１．６５，１９．６０，１９．０１。
【０５２６】
例２１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５２７】
【化８７】
2020513415.tif 000103
【０５２８】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５２９】
ステップ２：３−（（２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（１．２６ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１０ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、その後、Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（９７９ｍｇ，５０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３０】
ステップ３：３−（（２−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル  酢酸中の臭化水素酸の溶液（３６０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，３３％）に３−（（２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４３５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。その後、混合物を氷水（３０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して表題化合物を白色固体（４７１ｍｇ，９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に３−（（２−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４７１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．１１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、管中の混合物を密封し、１１５℃で３時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（７０５ｍｇ，８４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．７０−１．４９（ｍ，７Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３２】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（７００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．６０ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．８０ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで８時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（２２０ｍｇ，４７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１８０ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６から４まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（６６ｍｇ，３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５２．１６１８［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４５２．１６０２；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．０１−１．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【０５３４】
例２２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（イソオキサゾール−５−イルピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５３５】
【化８８】
2020513415.tif 000104
【０５３６】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物は特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製され得る。
【０５３７】
ステップ２：１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノン
酢酸（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５．０３ｇ，３０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸水溶液（１６０ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ，１．５Ｍ）を加えた。混合物を窒素保護下で１０℃まで冷却し、その後、混合物に含水過硫酸アンモニウム（６０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ，１Ｍ）及び硫酸鉄水溶液（６０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ，１．５Ｍ）をゆっくりと加えた。加えた後、混合物を１０℃で５時間撹拌した。混合物を吸引によりろ過して、ろ過ケークを０℃の水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体（１．４０ｇ，２２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０５３８】
ステップ３：３−（（６−アセチル−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノン（１．０６ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（１．９０ｇ，８．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７０ｍＬ，２６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液中の溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１．３７ｇ，５５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８８（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。
【０５３９】
ステップ４：３−（（６−アセチル−２−ブロモ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（３０ｍＬ，３３％）に３−（（６−アセチル−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．９１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）にゆっくり加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液中の溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色油（０．９８ｇ，９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
ステップ５：３−（（２−ブロモ−６−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の３−（（６−アセチル−２−ブロモ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．９８ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を５０℃まで加熱し、５時間撹拌し、その後、混合物をｒｔまで冷却し、一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（０．８７ｇ，７８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０５４１】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（イソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
無水エタノール（１５ｍＬ）中の３−（（２−ブロモ−６−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．８７ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２７ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素保護下で７８℃で８時間撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮して溶媒を取り除き、残分を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。その後、水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を分割した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４-上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（０．４４ｇ，５４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０５４２】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（イソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸  １，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．４１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（イソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を１０５℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（３３７ｍｇ，９８％）として得た。
【０５４３】
ステップ８：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（イソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（イソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（３３７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．８６ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（１８ｍｇ，８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
ステップ９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（イソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（イソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物に飽和塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を薄膜分取クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３ｍｇ，１８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．１３０６，（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８４．１３００；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【０５４５】
例２３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５４６】
【化８９】
2020513415.tif 000105
【０５４７】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５４８】
ステップ２：２，４−ジクロロ−６−（２−フェニルエチニル）ピリミジン
トルエン（３ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１０１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルエチニルトリ−ｎ−ブチル錫（２５９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、トリフェニルヒ素（６７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、６時間撹拌した。混合物を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（４２ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０５４９】
ステップ３：３−（（２−クロロ−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（５６８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（２−フェニルエチニル）ピリミジン（６２２ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６７１ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（６２４ｍｇ，６３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４６８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（２１１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を混合物に加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１１５ｍｇ，３１％）として得た。
【０５５１】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．２３ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１１ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５５ｍｇ，７０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（４２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１１ｍｇ，２１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．１６４５［Ｍ＋Ｈ］＋，（Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９９．１６４９；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．０７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，４Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０５５３】
例２４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５５４】
【化９０】
2020513415.tif 000106
【０５５５】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５５６】
ステップ２：２−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾール
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２．４．６−トリクロロピリミジン（０．２９ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（９９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（５００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で９０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液中の溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８０ｍｇ，２７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０５５７】
ステップ３：３−（（２−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキサゾール（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（８９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１００ｍｇ，７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０５５８】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−（（２−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（０．８７ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）（２Ｓ，３Ｓ）−エチルを酢酸中の臭化水素酸の溶液（３３％，５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水硫酸ナトリウム（９０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（１０１ｍｇ，９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（０．２１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，６５％）、Ｋ２ＣＯ３（０．１０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に水（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を１０５℃まで加熱し、窒素保護下で４時間撹拌した。反応完了後、混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（５８ｍｇ，３３％）として得た。
【０５６０】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．１６ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０７ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３０ｍｇ，７７％）として得た。
【０５６１】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２０ｍｇ，７１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６６．１４２７，（Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４６６．１３９４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ）。
【０５６２】
例２５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（５−カルバモイルフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５６３】
【化９１】
2020513415.tif 000107
【０５６４】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５６５】
ステップ２：２，４−ジクロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン
表題化合物を例１のステップ１０に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５６６】
ステップ３：２，４−ジクロロ−６−（５−ブロモフラン−２−イル）ピリミジン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン（２００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１９８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色粉末（１８７ｍｇ，６８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６７】
ステップ４：３−（（６−（５−ブロモフラン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（５−ブロモフラン−２−イル）ピリミジン（１８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（１８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＣＯ３（２６５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２１０ｍｇ，７５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．４６（ｍ，９Ｈ）。
【０５６８】
ステップ５：３−（（２−クロロ−６−（５−シアノフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
反応フラスコに３−（（６−（５−ブロモフラン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（６３３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（６３３ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、混合物を１５０℃で８時間マイクロ波加熱により撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（２０６ｍｇ，３７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４９１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，５０％）、Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（５−シアノフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２０６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１３１ｍｇ，３４％）として得た。
【０５７０】
ステップ７：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１３１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．２８ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１４ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（５１ｍｇ，５７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
ステップ８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（５−カルバモイルフラン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノフラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（４２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２９ｍｇ，５７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０８．１４９７，（Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ６Ｏ５）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５０８．１５００；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．４３（ｍ，８Ｈ）。
【０５７２】
例２６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５７３】
【化９２】
2020513415.tif 000108
【０５７４】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５７５】
ステップ２：２，４−ジクロロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−メチルチオフェン（５００ｍｇ，５．０９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．００ｍＬ，５．１０ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−１５℃で加え、混合物を１時間−１５℃で撹拌し、その後、混合物に（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）二塩化物（４２５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物（９１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロピリミジン（１．２１ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で５５℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（４４２ｍｇ，３５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０５７６】
ステップ３：３−（（２−クロロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（５０５ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン（４４２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５００ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２５０ｍｇ，３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７７】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（２３５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，３３％）に３−（（２−クロロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，２Ｓ）−エチル（３２５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ×３）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（３１０ｍｇ，８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６６０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（２９０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３１０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２６０ｍｇ，４９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５７９】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．２２ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４６ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１４１ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４０ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２４ｍｇ，１４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９５．１３６９，（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９５．１３７０；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｍ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０５８１】
例２７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５８２】
【化９３】
2020513415.tif 000109
【０５８３】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。
【０５８４】
ステップ２：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
表題化合物を例１３のステップ２に従った合成方法で調製した。
【０５８５】
ステップ３：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
表題化合物を例１３のステップ３に従った合成方法で調製した。
【０５８６】
ステップ４：３−（（６−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１．５９ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）（２Ｓ，３Ｓ）−エチルの溶液にＮＢＳ（０．８４ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１２時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１．０９ｇ，５７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
ステップ５：３−（（２−クロロ−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
トルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に３−（（６−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９５０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１４３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（２０５ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。併せたろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（８４２ｍｇ，９６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０５８８】
ステップ６：３−（（２−ブロモ−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル  酢酸中の臭化水素酸の溶液（３３％，１０ｍＬ）に３−（（２−クロロ−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．８４ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水硫酸ナトリウム（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（０．９８ｇ，９０％）として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
ステップ７：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６５％，１．８１ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．９８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を混合物に加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を４時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、及びろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（１．０７ｇ，６７％）として得た。
【０５９０】
ステップ８：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．０７ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２．５５ｍＬ，１６．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．２０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２日間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１２０ｍｇ，１６％）として得た。
【０５９１】
ステップ９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シクロプロピルチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．１２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（８６ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（６２ｍｇ，５４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３９．１４４８，（Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５３９．１４３２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
例２８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０５９３】
【化９４】
2020513415.tif 000110
【０５９４】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。ステップ２：２−フルオロチオフェン
無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のチオフェン（５００ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液に窒素保護下でｎ−ブチルリチウム（２．６０ｍＬ，６．５４ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を１時間この温度を維持して撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、５分間撹拌し、ＮＦＳＩ（２．０７ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔまで６時間で自然に加熱し、その後、蒸留法を使用して画分をまとめ、表題化合物を無色油（６０７ｍｇ，４１％）として得て、それを次のステップで直接使用した。
【０５９５】
ステップ３：２，４−ジクロロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−フルオロチオフェン（３．７６ｇ，３６．８０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１５．０ｍＬ，３６．８０ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−１５℃で加え、混合物を１時間−１５℃で撹拌した。その後、混合物にジクロロ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（３．０７ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物（６５３ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロピリミジン（７．４３ｇ，４０．５０ｍｍｏｌ）を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で５５℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（２．４１ｇ，２６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
ステップ４：３−（（２−クロロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（６３１ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（５−フルオロフラン−３−イル）ピリミジン（５５９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６２０ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５５９ｍｇ，６１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
ステップ５：３−（（２−ブロモ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸（６ｍＬ）中の臭化水素酸（８８０ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に３−（（２−クロロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，２Ｓ）−エチル（１．２０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ×３）及び飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（１．１２ｇ，８４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．３６ｇ，２．７１ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１．０２ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．１２ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．１８ｇ，６２％）として得た。
【０５９９】
ステップ７：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．１８ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２．４０ｍＬ，１５．３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．２０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（７８０ｍｇ，９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
ステップ８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（７８０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５９２ｍｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、及び混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５６５ｍｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．１１２１，（Ｃ２３Ｈ２１ＦＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９９．１１１９；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．２８（ｍ，９Ｈ）。
【０６０１】
例２９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６０２】
【化９５】
2020513415.tif 000111
【０６０３】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１で開示されている合成方法で調製した。
【０６０４】
ステップ２：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１０１ｍｇ，２７％）として得た。
【０６０５】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１８３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．４０ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８９ｍｇ，７１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（０．８６ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素保護下で１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１０／１−３／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（５１３ｍｇ，９２％）として得た。
【０６０７】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５１３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３６６ｍｇ，９．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１０１ｍｇ，２１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．０７４３，（Ｃ２３Ｈ２０ＦＣｌ２Ｎ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５３３．０７３０；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０８】
例３０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６０９】
【化９６】
2020513415.tif 000112
【０６１０】
ステップ１：２−（２−クロロ−６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物に３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、管中の混合物を密封し、１１５℃で４時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（２０ｍｇ，２９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１１】
ステップ２：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（３３％，４ｍＬ）に２−（２−クロロ−６−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、得られた混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色油（１００ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９８５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，６５％）、Ｋ２ＣＯ３（４６５ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−（２Ｓ，３Ｓ）−エチルカルボン酸（４８６ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を４時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（５８８ｍｇ，４５％）として得た。
【０６１３】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５８８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．５０ｍＬ，９．３９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７０ｍＬ，９．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（８２ｍｇ，２１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（８３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（６６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（６０ｍｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８２．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８２．１５０９，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８２．１５０８；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８５（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，５Ｈ）。
【０６１５】
例３１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６１６】
【化９７】
2020513415.tif 000113
【０６１７】
ステップ１：１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノン
２Ｌの三つ口フラスコに２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１０．０ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（１００ｍＬ）を順番に加えた。混合物中の固体を混合物が透明になるまで超音波で溶解し、その後、硫酸（３２０ｍＬ，４８０ｍｍｏｌ，１．５ｍｏｌ／Ｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を１０℃まで冷却し、窒素保護下で撹拌し、その後、アセトアルデヒド（３４ｍＬ，６０４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。混合物を５分間撹拌し、その後、過硫酸アンモニウム溶液（１２０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ）及び硫酸鉄七水和物溶液（１２０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ）を反応混合物に１時間同様の滴下速度で注入した。反応を停止し、混合物をろ過して、表題化合物を白色固体（１．３６ｇ，１１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０６１８】
ステップ２：２−（１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｅ）−メチル
トルエン（１０ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エタノン（２００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ），カルバジン酸メチル（９５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃まで加熱し、２時間窒素保護下で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１５１ｍｇ，５６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０６１９】
ステップ３：５−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１，２，３−チアジアゾール
塩化チオニル（８ｍＬ）に２−（１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｅ）−メチル（１１２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加えた後、混合物をｒｔまで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して過剰な塩化チオニルを取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２６ｍｇ，２６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０６２０】
ステップ４：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（１５９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及び５−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１，２，３−チアジアゾール（１４２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７３０ｍｇ，５．６６ｍｍｏｌを加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２１５ｍｇ，９２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．３１（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２１】
ステップ５：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸（６ｍＬ）中の臭化水素酸（３７０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２１５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ×３）及び飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（２２９ｍｇ，９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４８０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２２９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１８６ｍｇ，４８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２３】
ステップ７：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３７５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．７８ｍＬ，４．８９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３９ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２０１ｍｇ，７８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
ステップ８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（２９０ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ，３３％）を加え、混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３Ｍ）でｐＨ約６まで調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（ｖ／ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３５ｍｇ，２５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０１．１０１６，（Ｃ２１Ｈ１９ＦＣｌＮ８Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５０１．１０２４；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．７６−１．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０６２５】
例３２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６２６】
【化９８】
2020513415.tif 000114
【０６２７】
ステップ１：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物にピリジン−２−イルボロン酸（２００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７５ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（６５０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１００℃で時間撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（９８ｍｇ，１５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
ステップ２：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸（６ｍＬ）の臭化水素酸（４４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）及び飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（１４１ｍｇ，９１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３１０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１４０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６４ｍｇ，６８％）として得た。
【０６３０】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−（（−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１６４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２．５０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１４ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（９６ｍｇ，８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（７０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、及び混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５８ｍｇ，６７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．１４９６，（Ｃ２４Ｈ２２ＦＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９４．１５０８；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．７７−１．３０（ｍ，８Ｈ）。
【０６３２】
例３３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６３３】
【化９９】
2020513415.tif 000115
【０６３４】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。
【０６３５】
ステップ２：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−メチルチオフェン（１．００ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（４．１０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−１５℃で加え、混合物を１時間−１５℃で撹拌した。その後、混合物にジクロロ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（８５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間この温度を維持して撹拌した。その後、パラジウム二塩化物（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（２．３０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で５５℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（５８７ｍｇ，２２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０６３６】
ステップ３：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（６２７ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン（５８７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６２０ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５２８ｍｇ，５６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．５９（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【０６３７】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（５２８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）に３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応を停止し、混合物を氷水（３０ｍＬ）中に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（５２１ｍｇ，８９％）として得た。
【０６３８】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（４７０ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５３２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５９９ｍｇ，６７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６３９】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５９９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．３０ｍＬ，７．６５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３８５ｍｇ，９３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３８５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２８５ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２０１ｍｇ，５５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１３．１２８５，（Ｃ２４Ｈ２３ＦＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５１３．１２７６；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．２１（ｍ，６Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１７６．０８，１５５．７７，１５５．６９，１５２．５０，１５２．３９，１４４．２６，１４４．２１，１４２．７１，１４１．０１，１４０．６６，１４０．５３，１４０．４５，１３８．０７，１３５．９７，１３５．９１，１３５．８４，１３４．９２，１３０．０３，１２９．９３，１２７．４８，１１４．０７，５１．３５，４８．００，２８．７９，２８．５７，２５．９１，２４．２１，２１．６８，１９．５６，１５．６３。
【０６４１】
例３４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
【０６４２】
【化１００】
2020513415.tif 000116
【０６４３】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。
【０６４４】
ステップ２：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のチオフェン（３００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．４ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−１５℃で加え、混合物を１時間−１５℃で撹拌した。その後、混合物に（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）二塩化物（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔまで加熱し、１時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物（６５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２，４，６−トリクロロピリミジン（７９０ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で５５℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（３６６ｍｇ，４１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６４５】
ステップ３：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．３］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（４１１ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（３６６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４０６ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３８８ｍｇ，６４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，５Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４６】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（３３％，２０ｍＬ）に３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．７４ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで２．５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水硫酸ナトリウム（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色油（０．７５ｇ，９１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６５％，１．０７ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５１ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２８ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．５５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を４時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（７１３ｍｇ，７７％）として得た。
【０６４８】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．７１ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．８０ｍＬ，１１．３０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．８２ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで４０時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３００ｍｇ，６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２７．１４３０，（Ｃ２５Ｈ２５ＦＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５２７．１４３２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６４９】
例３５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６５０】
【化１０１】
2020513415.tif 000117
【０６５１】
ステップ１：３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（５４３ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（５４６ｍｇ，１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
ステップ２：３−クロロ−７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５４６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（９３ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物１５分間撹拌した。その後、トリフェニルクロロメタン（５９９ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔまで加熱し１時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（８８４ｍｇ，８７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．２Ｈｚ，１０Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５Ｈ）。
【０６５３】
ステップ３：３−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（２０８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を−２７℃まで冷却し、窒素保護下で１０分間撹拌し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中２Ｍ，０．５２ｍＬ）をゆっくり滴下した。滴下後、混合物を−２７℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（４５０ｍｇ，１００％）として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで使用した。
【０６５４】
ステップ４：３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に３−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４０％，３２６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１０５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物をマイクロ波加熱で３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、及びろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（１６１ｍｇ，９２％）として得た。
【０６５５】
ステップ５：３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１６１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．４０ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１９ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（９３ｍｇ，８４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（６９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を薄膜分取カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（８５ｍｇ，９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１３．１２６５，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５１３．１２７６；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７６．０８，１５５．７８，１５２．３２，１４４．２１，１４０．９５，１４０．７２，１３８．１７，１３８．０５，１３５．８５，１３５．６９，１３３．８７，１３０．００，１２９．９０，１２７．４５，１１４．７４，５１．３５，４８．０７，２８．８３，２８．５７，２５．９２，２４．１０，２１．６７，１９．５４，１５．６３。
【０６５７】
例３６：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６５８】
【化１０２】
2020513415.tif 000118
【０６５９】
ステップ１：３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２．４０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ），２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．００ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２．０６ｇ，６４％）として得た。
【０６６０】
ステップ２：３−（（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（０．５５ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びモルヒネ（５．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃まで加熱し、一晩加熱した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（０．４５ｇ，７８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
ステップ３：（＋／−）−トランス−３−（（２−ブロモ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
反応フラスコに３−（（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（４００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸中の臭化水素酸の溶液（５ｍＬ，３０．００ｍｍｏｌ，３３％）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空濃縮表題化合物を淡黄色固体（４４０ｍｇ，１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
無水メタノール（１０ｍＬ）中の（＋／−）−トランス−３−（（２−ブロモ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、塩化チオニル（０．８ｇ，７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を一晩還流した。反応混合物を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（１００ｍｇ，４８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２５８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を１．５時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５４ｍｇ，３１％）として得た。
【０６６４】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（５４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリカン（０．３８ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３０ｍｇ，８１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
ステップ７：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／３ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ，５１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．１８６４，（Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８４．１８６４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７５（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｍ，５Ｈ）。
【０６６６】
例３７：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
【０６６７】
【化１０３】
2020513415.tif 000119
【０６６８】
ステップ１：３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
メタノール（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（１．０１ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にゆっくりと塩化オキサリル（０．９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、６５℃まで加熱し、更に２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して乾燥し、残分をトルエン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、その後、混合物を吸引によりろ過し、表題化合物を白色固体（１．１１ｇ，９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
ステップ２：３−（（２−クロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（２４３ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン（３００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３８５ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１０３ｍｇ，２２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン（９６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（５６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２３ｍｇ，２０％）として得た。
【０６７１】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（Ｒ）−メチル（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．７６ｍｍｏｌ，８６ｍｇ）及びＴＦＡ（０．７６ｍｍｏｌ，８８ｍｇ）を加え、混合物をｒｔで８時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ，６１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５５．１６２０，（Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４５５．１５９８；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０６７２】
例３８：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
【０６７３】
【化１０４】
2020513415.tif 000120
【０６７４】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。
【０６７５】
ステップ２：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，６−ジクロロピリミジン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルボロン酸（４８５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ），ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（３８３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ），２，４，６−トリクロロピリミジン（０．５０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８６７ｍｇ，８．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素保護下で４時間還流した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（５００ｍｇ，６５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
ステップ３：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（４６０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）及び４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２，６−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（７４０ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（５２０ｍｇ，６６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
ステップ４：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３２６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１８７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を１．５時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８３ｍｇ，３０％）として得た。
【０６７８】
ステップ５：３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（（６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリカン（０．３８ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１５ｍｇ，４７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５９．１６８３，（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５５９．１６８３；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７９】
例３９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６８０】
【化１０５】
2020513415.tif 000121
【０６８１】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。
【０６８２】
ステップ２：３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（２．３４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），２，４，６−トリクロロピリミジン（２．００ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．００ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２．１５ｇ，６２％）として得た。
【０６８３】
ステップ３：３−（（２−クロロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．３０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ），１−フェニルピペラジン（０．６８ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、その後、混合物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（０．３６ｇ，８７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−クロロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸  水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶媒に３−（（２−クロロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物に水酸化ナトリウム（１７０ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約４から５まで調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（９４ｍｇ，９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ブロモ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸  酢酸中の臭化水素酸の溶液（２３５ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，３３％）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−クロロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を飽和含水水酸化ナトリウムでｐＨ約４まで調整し、大量の固体が沈殿した。混合物をろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、６０℃で１２時間真空乾燥し、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ，９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１４２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ブロモ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を１．５時間１１０℃撹拌した。反応完了後、混合物をろ過して固体不純物を取り除き、及びろ液を真空濃縮し、表題化合物を茶褐色固体（１６５ｍｇ，１００％）として得た。
【０６８７】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリカン（０．３８ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２１ｍｇ，１８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５９．２３２６，（Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５５９．２３３７；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０６８８】
例４０：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６８９】
【化１０６】
2020513415.tif 000122
【０６９０】
ステップ１：２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジフェニルアミン（１．００ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（６．００ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ，２．０ｍｏｌ／Ｌ）を０℃でゆっくりと滴下した。滴下後、混合物をｒｔまで加熱し、０．５時間撹拌し、その後、０℃まで冷却し、２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０８ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１．０５ｇ，５６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
ステップ２：３−（（２−クロロ−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（０．４１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（０．４４ｇ，６０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
ステップ３：（＋／−）−トランス−３−（（２−クロロ−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
水（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶媒に３−（（２−クロロ−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（２８０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物に水酸化ナトリウム（４８０ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約４まで調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（２６５ｍｇ，９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
ステップ４：（＋／−）−トランス−３−（（２−ブロモ−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
酢酸中の臭化水素酸の溶液（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，３３％）に（＋／−）−トランス−３−（（２−クロロ−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（３２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を飽和含水水酸化ナトリウム溶液でｐＨ約５まで調整した。混合物をろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で１２時間真空乾燥し、表題化合物を白色固体（３５０ｍｇ，９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
ステップ５：３−（（２−ブロモ−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
（＋／−）−トランス−３−（（２−ブロモ−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１７２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（２５２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（３０５ｍｇ，９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を１．５時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１５０ｍｇ，９２％）として得た。
【０６９６】
ステップ７：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリカン（０．３８ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（７２ｍｇ，６８％）として得た。
【０６９７】
ステップ８：（＋／−）−トランス−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／３ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（ジフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（＋／−）−トランス−メチル（７２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４０ｍｇ，５６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６６．２０７７，（Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５６６．２０７１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．３７（ｓ，１Ｈ），１２．７７−１２．１８（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１０Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０６９８】
例４１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０６９９】
【化１０７】
2020513415.tif 000123
【０７００】
ステップ１：３−（（２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．３０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロイソキノリン（１．２２ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）中に溶解し、その後、混合物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（０．３６ｇ，９３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
水（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶媒に３−（（２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、その後、混合物に水酸化ナトリウム（６５０ｍｇ，１６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ約４から５まで調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（３３０ｍｇ，９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ブロモ−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
酢酸中の臭化水素酸の溶液（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，３３％）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−クロロ−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（３３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を飽和含水水酸化ナトリウム溶液でｐＨ約５まで調整し、大量の固体が沈殿した。混合物をろ過し、ろ過ケークを水（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で１２時間真空乾燥し、表題化合物を白色固体（３６０ｍｇ，９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ブロモ−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（３６０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２３０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（３３０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（３７０ｍｇ，９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３８１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、管中の混合物を密封し、１．５時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１９０ｍｇ，７５％）として得た。
【０７０５】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル（１９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシリカン（０．３８ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１１０ｍｇ，８３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−メチル（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５０ｍｇ，５１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３０．２０７８，（Ｃ２８Ｈ-ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５３０．２０７１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８５（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．００−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０７０７】
例４２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０７０８】
【化１０８】
2020513415.tif 000124
【０７０９】
ステップ１：３，５−ジブロモ−６−メチルピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の６−メチルピラジン−２−アミン（１４．４０ｇ，１３２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２６．０ｇ，３３０ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（５３．００ｇ，３３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物をｒｔで一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。有機相を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（３４．０１ｇ，９６％）．として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
ステップ２：５−ブロモ−６−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
３，５−ビブロモ−６−メチルピラジン−２−アミン（３４．００ｇ，１２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９．３ｇ，３８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２．５０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）及びパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化物（９．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中に溶解した。混合物をｒｔで撹拌し、その後、トリメチルシリルアセチレン（２０．００ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。滴下後、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２８．０ｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
ステップ３：５−ブロモ−３−エチニル−６−メチルピラジン−２−アミン
メタノール（１００ｍＬ）に５−ブロモ−６−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（１６．００ｇ，５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５．６ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物に水（３５０ｍＬ）を加え、混合物をろ過し、ろ過ケークを水（５０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で２４時間真空乾燥し、表題化合物を褐色固体（１０．２ｇ，８５％）として得た。
【０７１２】
ステップ４：２−ブロモ−３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−エチニル−６−メチルピラジン−２−アミン（６．７０ｇ，３２ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで撹拌し、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．０ｇ，９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応を停止し、混合物をｒｔまで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（６．０ｇ，９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０７１３】
ステップ５：３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
無水エタノール（６０ｍＬ）に２−ブロモ−３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６．００ｇ，２８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２７．００ｇ，４２８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）を加えた。混合物を窒素保護下で５時間還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、真空濃縮し溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝４／１−２／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（３．１０ｇ，８２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
ステップ６：７−ヨード−３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．１０ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（５．８ｇ，２６．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１−４／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（４．４０ｇ，７３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
ステップ７：７−ヨード−３−メチル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
撹拌した０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の７−ヨード−３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４．４０ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１．４０ｇ，３４ｍｍｏｌ，６０％）を少しずつゆっくりと加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、トリフェニルクロロメタン（７．１０ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（８．２０ｇ，９６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１５Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０７１６】
ステップ８：３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の７−ヨード−３−メチル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４．００ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（２．２３ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃まで冷却し、撹拌し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２Ｍ，１２ｍＬ）を滴下した。滴下後、混合物を−３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（２．５６ｇ，６４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
ステップ９：３−（（５−フルオロ−２−（３−メチル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１６０ｍｇ，４８％）として得た。
【０７１８】
ステップ１０：３−（（５−フルオロ−２−（３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−２−（３−メチル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．４０ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（９４ｍｇ，８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１９】
ステップ１１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−２−（３−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８０ｍｇ，９０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７９．１６８０，（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４７９．１６６５；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６３−１．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０７２０】
例４３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０７２１】
【化１０９】
2020513415.tif 000125
【０７２２】
ステップ１：３−ブロモ−５−メチルピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−アミン（５．００ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．３５ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（８．８０ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を分割した。有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（７．６４ｇ，８８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。  ステップ２：５−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
３−ブロモ−５−メチルピラジン−２−アミン（７．６４ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．３ｇ，１２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．７７ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）及びパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化物（２．８５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に溶解した。混合物をｒｔで撹拌し、その後、トリメチルシリルアセチレン（８．００ｍＬ，５６．９ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと滴下した。得られた混合物を４時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（７．０ｇ，８４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２３】
ステップ３：３−エチニル−５−メチルピラジン−２−アミン
メタノール（７０ｍＬ）に５−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（７．００ｇ，３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．４０ｇ，６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物に水（３５０ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。ろ過ケークを水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、６０℃で２４時間真空乾燥し、表題化合物を褐色固体（４．０ｇ，８８％）として得た。
【０７２４】
ステップ４：２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の３−エチニル−５−メチルピラジン−２−アミン（４．００ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで撹拌し、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０ｇ，８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３．００ｇ，７５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０７２５】
ステップ５：７−ヨード−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．００ｍｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（５．６ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１−４／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（２．４０ｇ，４１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
ステップ６：７−ヨード−２−メチル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の７−ヨード−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．４０ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＮａＨ（０．７４ｇ，１９ｍｍｏｌ，６０％）を少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物にトリフェニルクロロメタン（３．９０ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（４．５０ｇ，９７％）として得た。
【０７２７】
ステップ７：２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の７−ヨード−２−メチル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４．５０ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（３．３４ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃まで冷却し、撹拌し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２Ｍ，１３ｍＬ）を滴下した。滴下後、混合物を−３０℃で１．５時間撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（３．２０ｇ，７１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２８】
ステップ８：３−（（５−フルオロ−２−（２−メチル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，４５％）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１５０ｍｇ，７０％）として得た。
【０７２９】
ステップ９：３−（（５−フルオロ−２−（２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−２−（２−メチル−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．４０ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（９１ｍｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
ステップ１０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−２−（２−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（７２ｍｇ，８３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７９．１６７６，（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４７９．１６６５；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０７３１】
例４４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ヘプチル
【０７３２】
【化１１０】
2020513415.tif 000126
【０７３３】
ステップ１：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ヘプチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（６２５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ），７−ブロモ−１−ヘプタン（５２５ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色固体（７７０ｍｇ，１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｍ，７Ｈ），１．３０（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３４】
ステップ２：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ヘプチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７４０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，６５％）、Ｋ２ＣＯ３（４２０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ヘプチル（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を混合物に加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１−１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５１０ｍｇ，６９％）として得た。
【０７３５】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ヘプチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ヘプチル（５１０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．８０ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．８０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２５５ｍｇ，７０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９７．２２０２，（Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５０８．２２２８；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．１８（ｓ，８Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３６】
例４５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
【０７３７】
【化１１１】
2020513415.tif 000127
【０７３８】
ステップ１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−クロロ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝８ｍＬ／４ｍＬ／４ｍＬ）中の３−（（２−クロロ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．２１ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．２４ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色固体（１．１２ｇ，９８％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ブロモ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
反応フラスコに（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−クロロ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１．１２ｇ，２．６９ｍｏｌ）及び酢酸中の臭化水素酸の溶液（１５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ，３３％）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×３）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（１．１ｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
ステップ３：３−（（２−ブロモ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に炭酸クロロメチルエチル（０．６６ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ブロモ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１．１０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（０．９０ｇ，６７％）として得た。
【０７４１】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７７０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，６５％）、リン酸カリウム（４４２ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル（４５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素保護下で１２時間１００℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（４５０ｍｇ，６４％）として得た。
【０７４２】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル（４５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．８０ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．８０ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２６２ｍｇ，８０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６３５．１０４３，（Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：６３５．１０４６；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０７４３】
例４６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル
【０７４４】
【化１１２】
2020513415.tif 000128
【０７４５】
ステップ１：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（１．５６ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８０ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソル−２−オン（０．８２ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色固体（１．７０ｇ，９５％）として得た。
【０７４６】
ステップ２：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル（１．７０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２．００ｍＬ，９．６０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４．００ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３００ｍｇ，２５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９７．２２０２，（Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５９７．２２１５；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，８Ｈ）。
【０７４７】
例４７：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸
【０７４８】
【化１１３】
2020513415.tif 000129
【０７４９】
ステップ１：２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリル
トルエン（２００ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（１０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）及びイソブチロニトリル（２８ｇ，４１２ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６０ｍＬ，１．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（６．５０ｇ，４３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
ステップ２：３−アミノ−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２−ペンテン酸（Ｅ）−エチル
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の亜鉛粉末（１５．００ｇ，２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタンスルホン酸（１．７０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を過熱して還流し、窒素保護下で３０分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（６．５ｇ，４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸エチル（２２ｇ，１３１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を２時間還流した。反応混合物をｒｔまで冷却し、飽和含水重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（７．０ｇ，６７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
ステップ３：３−アミノ−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル
エタノール（３００ｍＬ）及び氷酢酸（３０ｍＬ）の混合溶媒に３−アミノ−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−２−ペンタン酸（Ｅ）−エチル（７．０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を加え、その後、シアノホウ化水素ナトリウム（２．２５ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和含水重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水塩化ナトリウム（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（７．０ｇ，９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５２】
ステップ４：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル（２．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（２．００ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４０６ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３．４２ｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
ステップ５：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（４０ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ，３３％）に３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル（３．４０ｇ，７．５７ｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×３）及び飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（３．３０ｇ，８８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，７０％）、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２２０ｍｇ，６７％）として得た。
【０７５５】
ステップ７：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル（２２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ，１３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１２０ｍｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
ステップ８：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸
エタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）の混合溶媒中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ペンタン酸エチル（１２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（４２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１０８ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３８．１２５１，（Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５３８．１２２８；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０７５７】
例４８：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸
【０７５８】
【化１１４】
2020513415.tif 000130
【０７５９】
ステップ１：チアゾール−２−カルバルデヒド
反応フラスコにシクロヘキサン（６０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）及び無水エチルエーテル（１００ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を加えた。混合物を窒素保護下で−７８℃で撹拌し、その後、２−ブロモチアゾール（２０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を混合物に１時間ゆっくりと滴下した。混合物を７０℃まで加熱し、３０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（１４．２６ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を１時間加えた。混合物を−４０℃まで冷却し、１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで加熱し、反応混合物にＨＣｌ（４Ｍ）（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を分割した。水層を飽和含水炭酸カリウム溶液でｐＨ約７から８までに調整した。混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を茶褐色油（７．０ｇ，５１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
ステップ２：チアゾール−２−イルメタノール
無水メタノール（１４０ｍＬ）中のチアゾール−２−カルバルデヒド（７．００ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にホウ化水素ナトリウム（４．７０ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物を褐色油（５．８０ｇ，８１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６１】
ステップ３：２−（クロロメチル）チアゾール
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のチアゾール−２−イルメタノール（５．８０ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に塩化チオニル（１２．００ｇ，１０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。加えた後、混合物を加熱して還流し、３時間撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空濃縮し、表題化合物を褐色油（６．７０ｇ，１００％）として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで使用した。
【０７６２】
ステップ４：２−（チアゾール−２−イル）アセトニトリル
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／Ｌ）中のＴＢＡＦの溶液に２−（クロロメチル）チアゾール（５．８０ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（１０．００ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を褐色油（２．４ｇ，３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
ステップ５：２−メチル−２−（チアゾール−２−イル）プロパンニトリル
反応フラスコに２−（チアゾール−２−イル）アセトニトリル（２．４０ｇ，１９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．５０ｇ，５８ｍｍｏｌ）及び１８−クラウンエーテル−６（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、その後、ヨードメタン（４．８０ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝８／１）で精製し、表題化合物を褐色油（２．０ｇ，６８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６４】
ステップ６：３−アミノ−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−２−ペンタン酸（Ｅ）−エチル
反応フラスコに亜鉛粉末（３．６５ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、その後、メタンスルホン酸（０．４３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を混合物に窒素保護下で加え、混合物を加熱して還流し、３０分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−メチル−２−（チアゾール−２−イル）プロパンニトリル（１．７０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ酢酸エチル（５．６０ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を２時間還流した。反応混合物をｒｔまで冷却し、飽和含水重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１．６０ｇ，５９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
ステップ７：３−アミノ−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル
メタノール（７０ｍＬ）及び氷酢酸（１０ｍＬ）の混合溶媒に３−アミノ−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−２−ペンタン酸（Ｅ）−エチル（１．６０ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を加え、その後、シアノホウ化水素ナトリウム（１．０５ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下でｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分に飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１．５６ｇ，９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
ステップ８：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル（１．５６ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（１．２０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．８２ｇ，８３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
ステップ９：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル
反応フラスコに３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル（１．８２ｇ，４．００ｍｏｌ）及び酢酸中の臭化水素酸の溶液（２０ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ，３３％）を加えた。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、その後、氷水（３０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×３）及び飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（１．８９ｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６８】
ステップ１０：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，６５％）、Ｋ２ＣＯ３（２３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２５０ｍｇ，７６％）として得た。
【０７６９】
ステップ１１：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル（２５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ，５６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
ステップ１２：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸
エタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）の混合溶液中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４−（チアゾール−２−イル）ペンタン酸エチル（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（３４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（９０ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．０７８８，（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５４４．０７９２；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０７７１】
例４９：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０７７２】
【化１１５】
2020513415.tif 000131
【０７７３】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。
【０７７４】
ステップ２：３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（８ｍＬ）に２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（１．５４ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）及び３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（１．５１ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（０．６９ｇ，２５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０７７５】
ステップ３：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．５１ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二錫（２．０５ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（０．１４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．３０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素保護下で８５℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黒色油（２．０３ｇ）として得て、それを更なる精製をせずに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７６】
ステップ４：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．０１ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（０．２８ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（２７１ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２７１ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素保護下で９０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。併せたろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３６２ｍｇ，４３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【０７７７】
ステップ５：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（３３％，１０ｍＬ）に３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（０．１４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで５時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色油（０．１５ｇ，９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，６５％）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。その後、混合物をマイクロ波加熱で３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（１２０ｍｇ，４７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：７７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，９Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７７９】
ステップ７：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．３０ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１４ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（６１ｍｇ，７４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
ステップ８：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（４６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２５ｍｇ，４４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５００．１０７８，（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ７Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５００．１０７２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０７８１】
例５０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０７８２】
【化１１６】
2020513415.tif 000132
【０７８３】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。
【０７８４】
ステップ２：２，４−ジクロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン
アセトニトリル（４ｍＬ）中のチオフェン−３−イルボロン酸（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロピリミジン（１４４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム水溶液（０．４Ｍ，４ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（８２ｍｇ，４５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８５】
ステップ３：３−（（２−クロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチル塩酸塩（１０１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン（８２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１４７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１００ｍｇ，７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，８Ｈ）。
【０７８６】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（２ｍＬ，３３％）に３−（（２−クロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（８２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を褐色固体（５８ｍｇ，６４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１６７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（６３ｍｇ，５７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，９Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，６Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７８８】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（６３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．１４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０６ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（４２．７ｍｇ，１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（３３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２３ｍｇ，５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８１．１２０６，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８１．１２１３；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．５１（ｍ，１０Ｈ）。
【０７９０】
例５１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０７９１】
【化１１７】
2020513415.tif 000133
【０７９２】
ステップ１：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒中の３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．００ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．２９ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８２ｇ，８．４１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２７１ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素保護下で２４時間還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２５０ｍｇ，２３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｍ，５Ｈ）。
【０７９３】
ステップ２：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（３３％，５ｍＬ）に３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色油（９７ｍｇ，８７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
ステップ３：３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１１６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（７５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を２時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１００ｍｇ，７８％）として得た。
【０７９５】
ステップ４：３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．２２ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１０ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（４２ｍｇ，６２％）として得た。
【０７９６】
ステップ５：（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（フラン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２６ｍｇ，９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．１３５５，（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８３．１３４８；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｍ，８Ｈ）。
【０７９７】
例５２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０７９８】
【化１１８】
2020513415.tif 000134
【０７９９】
ステップ１：３−（（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
トルエン（３ｍＬ）に３−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（８８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ２）３（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及びＸ−ｐｈｏｓ（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換し、その後、混合物を１２０℃まで加熱し、マイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４３ｍｇ，４５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．９６−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０８００】
ステップ２：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，６０％）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１４１ｍｇ，７２％）として得た。
【０８０１】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．３１ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（９３．９ｍｇ，１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（８９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（１５ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１００ｍｇ，９６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５．１５５４，（Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４６５．１５５０；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．７０−１．３７（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６３．８７，１５６．１１，１５４．０７，１４２．１８，１４１．６４，１３６．４２，１３６．２８，１３５．８６，１３５．３１，１３０．１２，１２９．９５，１１７．２４，１１１．８６，９９．１６，５０．９２，４９．９６，４５．８２，３１．７４，２９．５４，２９．４８，２９．４４，２９．３２，２９．３０，２９．２８，２９．２０，２９．１５，２９．０３，２８．６５，２８．４７，２７．０１，２６．０２，２５．５８，２４．３３，２２．５５，２１．３４，１９．５２，１４．４１。
【０８０３】
例５３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８０４】
【化１１９】
2020513415.tif 000135
【０８０５】
ステップ１：３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に３−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３７３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，４０％）、炭酸カリウム（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１６９ｍｇ，１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，４．６Ｈｚ，１０Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｍ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８０６】
ステップ２：３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１６９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．３５ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（９０ｍｇ，７８％）として得た。
【０８０７】
ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（６７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（６６ｍｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．１１１０，（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９９．１１１９；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０８０８】
例５４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
【０８０９】
【化１２０】
2020513415.tif 000136
【０８１０】
ステップ１：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２．００ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２．０２ｇ，１４．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸クロロメチルエチル（０．７９ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（０．４８ｇ，６９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８１１】
ステップ２：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６５％，０．８５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル（０．５０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を４時間１１５℃で撹拌した。反応を停止し、混合物をセライトパッドでろ過し、固体不純物を取り除いた。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（０．６９ｇ，８６％）として得た。
【０８１２】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル（０．６９ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．６０ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７４ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（０．２５ｇ，５１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６００．８［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０１．１４８３，（Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：６０１．１４３６；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８１３】
例５５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８１４】
【化１２１】
2020513415.tif 000137
【０８１５】
ステップ１：２，４−ジクロロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
二つ口フラスコに水素化ナトリウム（１．４３ｇ，３５．８ｍｍｏｌ，６０％）を加えた。混合物中の空気を３回窒素で置換し、その後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を０℃まで冷却し、ピロール（２．００ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、２，４，６−トリクロロピリミジン（６．０１ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８０６ｍｇ，１３％）として得た。
【０８１６】
ステップ２：３−（（２−クロロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）に２，４−ジクロロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン（８００ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）及び３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（９６１ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を無色油（１２７ｍｇ，９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１７】
ステップ３：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，６０％）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び３−（（２−クロロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、ろ液を濃縮して溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（２３５ｍｇ，１００％）として得た。
【０８１８】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．４０ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（３７ｍｇ，３０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（３０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１８ｍｇ，５２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６４．１５８９，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４６４．１６０２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０８２０】
例５６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８２１】
【化１２２】
2020513415.tif 000138
【０８２２】
ステップ１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２．００ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．３ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で−５℃まで冷却し、その後、トリメチルシリルアセチレン（１．０７ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を０℃まで加熱し、１．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を黒色油（４２ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７２．００［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８２３】
ステップ２：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（１．２２ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（２５３ｍｇ，６．３３ｍｍｏｌ，６０％）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、塩化パラトルエンスルホニル（８６５ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物をｒｔまで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物に氷水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（６２４ｍｇ，３９．２％）として得た。
【０８２４】
ステップ３：（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６２４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液にカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３４ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０５℃まで加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５１３ｍｇ，７５％）として得た。
【０８２５】
ステップ４：５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン
リン酸（５ｍＬ，８５．９７ｍｍｏｌ）中の（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（５１３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物に飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２００ｍｇ，５３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
ステップ５：２−フルオロ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＨＢＦ４水溶液（３ｍＬ，４０％）中の５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、銅粉末（１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液ｒｔで１０分間を撹拌し、その後、−５℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（１２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、ｒｔまで加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和含水炭酸ナトリウムでｐＨ６まで調整した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２５ｍｇ，４９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０８２７】
ステップ６：２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＢＡＦ（０．４２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ中）中の２−フルオロ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで１．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４２ｍｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８２８】
ステップ７：２−フルオロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４２３ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（７８７ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加え反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１−４／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８１４ｍｇ，１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８２９】
ステップ８：２−フルオロ−７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８３４ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（１５２ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ，６０％）を溶液に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物にトリフェニルクロロメタン（９７２ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．６ｇ，１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１０Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ）。
【０８３０】
ステップ９：２−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（２３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を−２７℃まで冷却し、混合物を激しく撹拌し、その後、テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ，０．５８ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下後、混合物を１．５時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）に加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（５００ｍｇ，１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３１】
ステップ１０：３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合溶媒に２−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．３４ｇ，１．３３ｍｍｏｌ，５０％）、３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５６ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７９ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（８２０ｍｇ，９９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．２Ｈｚ，１０Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３２】
ステップ１１：３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（８２０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．７４ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．８１ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（４６０ｍｇ，８３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３３】
ステップ１２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１／１／１，３ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４６０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３６０ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３５０ｍｇ，８１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８３．１４１６，（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８３．１４１５；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．２９（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７６．１９，１５８．２１，１５６．６４，１５５．９３，１５５．８８，１５２．５４，１５２．４６，１４０．９０，１４０．３８，１４０．３３，１４０．２９，１３８．６５，１３８．４５，１３８．４１，１３４．９４，１３２．４３，１３２．３３，１３０．４８，１３０．４６，１２９．７２，１２９．６５，１２８．９８，１２５．０３，１２４．７３，１１３．７９，５１．３６，４８．０３，２８．８２，２８．４９，２５．９１，２３．９９，２１．６７，１９．５６。
【０８３４】
例５７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８３５】
【化１２３】
2020513415.tif 000139
【０８３６】
ステップ１：３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合溶媒に２−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．２４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，５０％）、３−（（２−ブロモ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２３ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（５１５ｍｇ，６４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．２Ｈｚ，１０Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３７】
ステップ２：３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５１５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．０４ｍＬ，６．５４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ，６．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（２９０ｍｇ，８１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３８】
ステップ３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２１２ｍｇ，５．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（１０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２２０ｍｇ，８０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１７．１０２５，（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５１７．１０２２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０８３９】
例５８：３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
【０８４０】
【化１２４】
2020513415.tif 000140
【０８４１】
ステップ１：３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合溶媒に２−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８０３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，５０％）、３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル（４００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１３ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（５００ｍｇ，８０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，１５Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｓ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４２】
ステップ２：３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル（５００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．９７ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ，６．０５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加えて、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（２５０ｍｇ，７１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１７３．４４，１５８．２１，１５６．６４，１５５．９０，１５５．８５，１５３．６６，１５２．４３，１５２．３５，１４０．９０，１４０．４８，１４０．４３，１４０．３８，１３８．６４，１３８．４０，１３８．３５，１３４．８６，１３２．４３，１３２．３３，１３０．５６，１２９．７８，１２９．７１，１２９．００，１２５．０６，１２４．７６，１１３．７５，８２．４４，６７．４９，６４．７８，５０．９９，４７．７９，２８．７９，２８．５２，２５．６９，２５．５９，２３．８７，２１．３１，１９．３８，１４．２６。
【０８４３】
例５９：３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
【０８４４】
【化１２５】
2020513415.tif 000141
【０８４５】
ステップ１：３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合溶媒に２−フルオロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６８５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，５５％）、３−（（２−ブロモ−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル（４２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（４００ｍｇ，６２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４６】
ステップ２：３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−（（エトキシカルボニル）オキシ）メチル（４００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．７４ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（１８０ｍｇ，６３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１９．１３７１，（Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：６１９．１３４２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．６５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４７】
例６０：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８４８】
【化１２６】
2020513415.tif 000142
【０８４９】
ステップ１：２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ／Ｌ）中のＮＨ３の溶液に２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（８．００ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素保護下で１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（６．２ｇ，８６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
ステップ２：２−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン
酢酸中の臭化水素酸の溶液（１ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ）に２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウムをｐＨ約８まで滴下し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（３０ｍＬ）で無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ，８０．３６９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｓ，２Ｈ）。
【０８５１】
ステップ３：２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン
氷酢酸（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン（２．３３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．６３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、１．５時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（４２ｍｇ，７４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９−６．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０８５２】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）に２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（７８ｍｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その後、炭酸カリウム（１４９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を４５℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を無色油（５２ｍｇ，３３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５３】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９１７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，６５％）、３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６１ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１０９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２０９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（３６０ｍｇ，４２％）として得た。
【０８５４】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（６６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１．４０ｍＬ，８．７７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ，８．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（４００ｍｇ，８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５５】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（４００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３１３ｍｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（３０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×３で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１６０ｍｇ，４２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８２．１５０８，（Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４８２．１４９８；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．８１（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３４（ｍ，６Ｈ）。
【０８５６】
例６１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８５７】
【化１２７】
2020513415.tif 000143
【０８５８】
ステップ１：３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に３−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３７３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，４０％）、炭酸カリウム（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、表題化合物を淡黄色油（１６９ｍｇ，１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，４．６Ｈｚ，１０Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｍ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８５９】
ステップ２：３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５２８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（１１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（９８ｍｇ，１８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８６０】
ステップ３：３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１４２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１４２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を黄色固体（６２ｍｇ，９１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６１】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（（２−（３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（６２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（４５ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩水（３０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物を２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分を分取薄膜クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３６ｍｇ，６１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５３３．０７４５，（Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５３３．０７３０；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７４−１．３５（ｍ，８Ｈ）。
【０８６２】
例６２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８６３】
【化１２８】
2020513415.tif 000144
【０８６４】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。
【０８６５】
ステップ２：２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−フルオロチオフェン（１．６５ｇ，１６．２０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（６．５０ｍＬ，１６．２０ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）を−１５℃で加え、混合物を１時間−１５℃で撹拌した。その後、混合物にジクロロ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）亜鉛（ＩＩ）（１．３６ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。その後、パラジウム二塩化物（２９０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８５０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２，４，６−トリクロロピリミジン（３．６０ｇ，１７．８０ｍｍｏｌ）を混合物に順番に加えた。得られた混合物を窒素保護下で５５℃まで加熱し、その後、この温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物を白色固体（１．３３ｇ，３１％）として得た。
【０８６６】
ステップ３：３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（１．３９ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン（１．３２ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．６９ｇ，７９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６７】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸（６ｍＬ）中の臭化水素酸（５９９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に３−（（２−クロロ−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（８６０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）及び飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（９２２ｍｇ，９７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６８】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．５５ｇ，２．１４ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（８１０ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９２０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．３５ｇ，９９％）として得た。
【０８６９】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．３５ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（２．７０ｍＬ，１７．１０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．３５ｍＬ，１７．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（５２２ｍｇ，５６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−６−（５−フルオロチオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（５２２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３８８ｍｇ，９．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２００ｍｇ，４０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１７．１０２７，（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５１７．１０２５；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．２８（ｍ，９Ｈ）。
【０８７１】
例６３：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８７２】
【化１２９】
2020513415.tif 000145
【０８７３】
ステップ１：３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩
表題化合物を特許出願ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法で調製した。
【０８７４】
ステップ２：３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（２．３４ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（２．４８ｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９５ｇ，２１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２．２２ｇ，５８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７５】
ステップ３：３−（（２−クロロ−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に（５−シアノチオフェン−２−イル）ボロン酸（５６４ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ，）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０６ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び３−（（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１．２１ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３０分間１４０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（３６１ｍｇ，２５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０８７６】
ステップ４：３−（（２−ブロモ−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（１４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，３３％）に３−（（２−クロロ−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）及び飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を淡黄色固体（２２０ｍｇ，１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４７４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，６０％）、Ｋ２ＣＯ３（２０６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２２９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を３時間１１５℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１３１ｍｇ，３５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７８】
ステップ６：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１９１ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１９１ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（８５ｍｇ，９３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（５−シアノチオフェン−２−イル）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（９６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（２８ｍｇ，３１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２４．１０３７，（Ｃ２４Ｈ２０ＦＣｌＮ７Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５２４．１０７２；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０８８０】
例６４：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８８１】
【化１３０】
2020513415.tif 000146
【０８８２】
ステップ１：７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
２−メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（１．１３ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。飽和含水チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を分割した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１−４／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（９６５ｍｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８３】
ステップ２：７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
撹拌した０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９３７ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％，１８５ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後、トリフェニルクロロメタン（１．１８ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔまで加熱し、一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を水（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（１．５５ｇ，８３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，５Ｈ）。
【０８８４】
ステップ３：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−ヨード−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及びイソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（２５０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を−２７℃まで冷却し、窒素保護下で撹拌し、その後、塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２Ｍ，０．７０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（３８３ｍｇ，７７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
ステップ４：３−（（５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）−２−（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒に７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１１８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，８Ｓ）−エチル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。混合物をマイクロ波加熱で２時間１１０℃で撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過した。．ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１３７ｍｇ，８５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．９Ｈｚ，６Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８６】
ステップ５：３−（（５−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）−２−（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１８８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（０．４１ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１９ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応を停止し、反応混合物を飽和含水重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に加え、得られた混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１２６ｍｇ，１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／５ｍＬ）中の３−（（５−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４６ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１−５／１）で精製し、表題化合物を黄色固体（５８ｍｇ，３４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４６５．１４９５，（Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ６Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４６５．１５０９；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．８２−１．２９（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１５６．３９，１５６．３４，１５２．４８，１５２．４１，１４２．３５，１４０．４２，１４０．３０，１４０．２５，１３９．８８，１３８．６８，１３８．５６，１３８．５１，１３７．５２，１３７．２８，１３３．３９，１３０．４０，１３０．３７，１２９．６３，１２９．５６，１２８．９３，１１４．２９，５１．４５，４８．１９，２８．８６，２８．５７，２５．９５，２４．１２，２１．７３，１９．５９。
【０８８８】
例６５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８８９】
【化１３１】
2020513415.tif 000147
【０８９０】
ステップ１：２，４−ジクロロ−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．０９ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（０．６２ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、その後、ＤＩＡＤ（１．６１ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと滴下した。滴下後、得られた混合物をｒｔまで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１００／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．０８ｇ，７６％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９１】
ステップ２：３−（（２−クロロ−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０８ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６８ｇ，１２．２０ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（１．２４ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１．６２ｇ，９３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９２】
ステップ３：３−（（２−ブロモ−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，３３％）に３−（（２−クロロ−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×３）及び飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、表題化合物を淡黄色固体（３１６ｍｇ，８９％）として得た。
【０８９３】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，６０％）、炭酸カリウム（３７０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３１６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を２時間１２０℃で撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し固体不純物を取り除いた。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（３５０ｍｇ，６６％）として得た。
【０８９４】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（３５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルアセチレン（０．７３ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５３ｇ，１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に飽和含水炭酸カリウムをｐＨ約７から８まで加え、得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２５０ｍｇ，９９％）として得た。
【０８９５】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８ｍＬ／４ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（５５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６から７まで調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（６０ｍｇ，２６％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５１６．１７３６，（Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：５１６．１７２６；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０８９６】
例６６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
【０８９７】
【化１３２】
2020513415.tif 000148
【０８９８】
ステップ１：２，４−ジクロロ−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．４３ｇ，１０．６０ｍｍｏｌ，６０％）を溶液に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、その後、ヨウ化イソブチル（１．４７ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと滴下した。滴下後、混合物をｒｔまで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１Ｍ，１００ｍＬ）に加え、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（０．７０ｇ，５３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
ステップ２：３−（（２−クロロ−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）に２，４−ジクロロ−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）、３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル塩酸塩（０．８７ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、表題化合物を青白色固体（１．１０ｇ，９４％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９００】
ステップ３：３−（（２−ブロモ−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
酢酸中の臭化水素酸の溶液（１０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ，３３％）に３−（（２−クロロ−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２３９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和含水重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）及び飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮表題化合物を淡黄色固体（２１３ｍｇ，９５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０１】
ステップ４：３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合溶媒に２−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４８８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，６０％）、炭酸カリウム（２６０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及び３−（（２−ブロモ−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物中の空気を１０分間バブリングすることによって窒素と置換した。封管中の混合物を２時間１２０℃で撹拌した。混合物をろ過して固体不純物を取り除き、溶媒を取り除いた。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体（２７０ｍｇ，７４％）として得た。
【０９０２】
ステップ５：３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（２７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルアセチレン（０．７３ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５３ｇ，１３．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を飽和含水炭酸カリウムでｐＨ約７から８まで調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、淡黄色固体（１４４ｍｇ，７８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０３】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝８ｍＬ／４ｍＬ）中の３−（（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）７−イソブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−エチル（１４４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１１０ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ約６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を飽和塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒を取り除き、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、表題化合物を白色固体（１２０ｍｇ，８８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９４．２０７７，（Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋理論値：４９４．２０７１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．６４（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０９０４】
生物学的分析法の例
例として本発明の化合物の一部を使用して、本発明らは以下の例で本発明の化合物の抗ウイルス性及び細胞毒性活性、並びに薬物動態学的特性を検出した。
【０９０５】
例Ａ：細胞変性効果試験（ＣＰＥ試験）
インビトロにおける細胞レベルでのウイルスＨ１Ｎ１  Ａ／Ｗｅｉｓｓ／４３に起因する細胞変性効果（ＣＰＥ）に対する、本発明の化合物及び対象化合物Ａ（化合物ＡはＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した）の阻害効果の検出
【０９０６】
【化１３３】
2020513415.tif 000149
【０９０７】
スキーム：ＭＤＣＫ細胞（ｍａｄｉｎ−Ｄａｂｙ  ｃａｎｉｎｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｃｅｌｌｓ）を３８４ウェルプレートに１ウェル当たり２０００細胞を播種し、３７℃で、５％ＣＯ２の条件下で一晩培養した。翌日、細胞培養培地を妥当な濃度の試験化合物及び８０〜９５％のＣＰＥをが得られる感染多重度（又は力価が１ＴＣＩＤ９０／ウェル）でのウイルスＨ１Ｎ１  Ａ／Ｗｅｉｓｓ／４３を含む新鮮な培地を補充した。試験化合物の最高終濃度は５０μＭであり、その後、５０ｎＭ，１６．６７ｎＭ，５．５６ｎＭ，１．８５ｎＭ，０．６２ｎＭ，０．２１ｎＭ，０．０６９ｎＭ，０．０２３ｎＭの合計８つの濃度となるように連続して３倍希釈した。細胞毒性試験群の細胞培養培地はインフルエンザウイルスを含んでいなかったということを除いて、細胞毒性試験群の試験条件は、上記と同じ条件であった。薬剤を含まないウイルス対照群及び薬剤を含まずウイルス感染していない細胞対照群を同時に設置した。各群は２連で設置し、３７℃で、５％のＣＯ２の条件下で５日間培養した。ＣＣＫ−８キットを使用して細胞活性を検出し、データを化合物の抗ウイルス効果及びウイルス感染細胞に対する細胞毒性を算出するために使用した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して解析し、ＣＰＥ阻害率及び細胞生存率を算出した。ＥＣ５０及びＣＣ５０の値を、カーブフィッティングに従って得た。
【０９０８】
ＣＰＥ阻害率＝（投薬したウェルの吸光度−ウイルス対照のウェルの吸光度）／細胞対照のウェルの吸光度−ウイルス対照のウェルの吸光度）×１００％
細胞生存率＝（投薬したウェルの吸光度−培地対照のウェルの吸光度）／（細胞対照ウェルの吸光度−培地対照のウェルの吸光度）×１００％
表１はインフルエンザウイルス（Ａ／Ｗｅｉｓｓ／４３（Ｈ１Ｎ１））に対する本発明の化合物の一部の阻害活性を示している。
【０９０９】
【表１】
2020513415.tif 000150
【０９１０】
表１は本発明の化合物が良い抗インフルエンザウイルス活性を有することを示している。
【０９１１】
例Ｂ：本発明の化合物の特定量の静脈内又は経口投与後の薬物動力学的評価
ＳＤラット中の本発明の化合物及び対照化合物Ａ（化合物Ａは、ＷＯ２０１５０７３４９１に開示されている合成方法に従って調製した。）の薬物動態特性を評価した。本明細書中で開示された化合物を５％ＤＭＳＯ，５％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＨＳ  １５及び９０％生理食塩水を含む食塩溶液の形で投与した。静脈内投与（ｉｖ）のために、動物に１ｍｇ／ｋｇの投与量で投与し、血液試料（０．３ｍＬ）は、薬剤投与後０．０８３，０．２５，０．５，１．０，２．０，５．０，７．０及び２４時間の時点で採取され、その後、３０００ｒｐｍ、又は４０００ｒｐｍで１０分間の遠心によって血漿を分離するために各血液試料を処理した。経口投与（ｐｏ）のために、動物に５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与し、血液試料（０．３ｍＬ）は薬剤投与後０．２５，０．５，１．０，２．０，５．０，７．０及び２４時間の時点で採取され、その後、各血液試料は遠心分離機で３０００ｒｐｍ、又は４０００ｒｐｍで１０分間の遠心によって血漿を分離するために各血液試料を処理した。血漿試料を回収し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析まで−２０℃又は−７０℃で保存した。
【０９１２】
【化１３４】
2020513415.tif 000151
【０９１３】
【表２】
2020513415.tif 000152
【０９１４】
表２は、ＳＤラットにおける本発明の化合物のＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆが、静脈内投与及び経口投与の両方で、対照化合物Ａと比較してより高いことを示している。それは、本発明の化合物が高い暴露レベル及び優れた吸収を有し、且つ本発明の化合物が対照化合物Ａと比較してより良い薬物動態を有することを示唆している。
【０９１５】
例Ｃ：細胞変性効果試験（ＣＰＥ試験）
インビトロにおける細胞レベルでのウイルスＩｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ−Ｂ／Ｌｅｅ／４０に起因する細胞変性効果（ＣＰＥ）に対する、本発明の化合物及び対照化合物ＪＮＪ−８７２の阻害効果の検出
実験手順：ＭＤＣＫ細胞（ｍａｄｉｎ−Ｄａｂｙ  ｃａｎｉｎｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｃｅｌｌｓ）を３８４ウェルプレートに１ウェル当たり６０００細胞を播種し、３７℃で、５％ＣＯ２の条件下で一晩培養した。翌日、細胞培養培地を妥当な濃度の試験化合物及びウイルスＩｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ−Ｂ／Ｌｅｅ／４０（力価は３０  ＴＣＩＤ５０／ウェル）を含む新鮮培地と交換した。化合物の最高の試験濃度は５０μＭであり、その後、化合物を合計１１の濃度となるように連続して３倍希釈した。細胞毒性試験群は、細胞毒性試験群の細胞培養培地はインフルエンザウイルスを含まないことを除いて、上記のように同じ実験条件で行われ；一方、薬剤を含まないウイルス対照群及び薬剤を含まずウイルス感染していない細胞対照群を同時に設置した。各群は２連で設置し、３７℃で５％ＣＯ２の条件下で３日間培養された。Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｋｉｔｓを使用して細胞活性を検出し、データを化合物のウイルス感染した細胞に対する抗ウイルス効果及び細 胞毒性を算出するために使用した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して解析し、ＣＰＥ阻害率及び細胞生存率を算出した。ＥＣ５０の値をカーブフィッティングに従って得た。
【０９１６】
ＣＰＥ阻害率＝（投薬したウェルの平均検出値−ウイルス対照ウェルの平均検出値）／（−ウイルス対照ウェルの平均検出値）×１００％
細胞生存率＝投薬したウェルの平均検出値／細胞対照ウェルの平均検出値×１００％
【０９１７】
【化１３５】
2020513415.tif 000153
【０９１８】
表３はインフルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ−Ｂ／Ｌｅｅ／４０））に対する本発明の化合物の一部の阻害活性を示している。
【０９１９】
【表３】
2020513415.tif 000154
【０９２０】
表３は本発明の化合物が良好な抗インフルエンザＢウイルス活性を有したことを示している。
【０９２１】
本明細書を通して、「ある実施形態」、「幾つかの実施形態」、「一つの実施形態」、「他の例」、「ある例」、「特定の例」又は「幾つかの例」は、その実施形態又は例に関連して説明される特定の特徴、構造、材料又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態又はは例に含まれることを意味する。したがって、本明細書の様々な箇所における「幾つかの実施形態において」、「一つの実施形態において」、「ある実施形態において」、「他の例において」、「ある例において」、「特定の例において」、又は「幾つかの例において」のような語句の出現は、必ずしも本開示の同じ実施形態又は例を指しているとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、材料又は特性は、１つ以上の実施形態又は例において何れかの適切な方法で組み合わせることができる。
【０９２２】
例示的な実施形態又は例が示され、説明されたが、上記実施形態又は例は本開示を限定するものではなく、本開示の精神、原理、及び範囲から逸脱することなく、実施形態における変更、代替及び修飾ができることが、当業者によって理解されるであろう。
【国際調査報告】
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