(57)【要約】本開示は、ＴＬＲ７を介して作用し、ウイルス感染症及びがんの治療に有用な免疫調節特性を有するピリミジン誘導体の部類に関する。本開示は、ピリミジン誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する医薬組成物、及び、治療におけるそれらの使用に関する。本開示は、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供する。特定の実施形態では、症状はウイルス感染症またはがんである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）、
【化５０４】
2020504170.tif 000509
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化５０５】
2020504170.tif 000510
、及びＡからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化５０６】
2020504170.tif 000511
、またはＡで任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化５０７】
2020504170.tif 000512
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化５０８】
2020504170.tif 000513
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化５０９】
2020504170.tif 000514
、
【化５１０】
2020504170.tif 000515
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
前記化合物は少なくとも１つのＡで置換され、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではなく、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、Ａが
【化５１１】
2020504170.tif 000516
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
前記化合物。
【請求項２】
式（１）、
【化５１２】
2020504170.tif 000517
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び
【化５１３】
2020504170.tif 000518
からなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、または
【化５１４】
2020504170.tif 000519
で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化５１５】
2020504170.tif 000520
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化５１６】
2020504170.tif 000521
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化５１７】
2020504170.tif 000522
、
【化５１８】
2020504170.tif 000523
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
前記化合物は少なくとも１つのＡで置換され、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではなく、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、Ａが
【化５１９】
2020504170.tif 000524
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
前記化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式中、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式中、Ｒ１ａは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式中、Ｒ１ａは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式中、
【化５２０】
2020504170.tif 000525
は、
【化５２１】
2020504170.tif 000526
である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式中、Ｒ１ａは、−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式中、
【化５２２】
2020504170.tif 000527
は
【化５２３】
2020504170.tif 000528
である、請求項１から請求項４及び請求項８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式中、Ｒ１ａはＨである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記アルキルはＡで置換される、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記アルキルは
【化５２４】
2020504170.tif 000529
で置換され、式中、Ｌ２は結合である、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式中、ＸはＣＨ３である、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式中、ＸはＨである、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式中、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式中、Ｌ１は−ＣＨ２−である、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式中、ＹはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリールである、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式中、Ｙはアリールであり、式中、前記アリールはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換される、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式中、Ｙはアリールであり、式中、前記アリールはＡで置換される、請求項１から請求項１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式中、Ａは
【化５２５】
2020504170.tif 000530
である、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式中、Ａは
【化５２６】
2020504170.tif 000531
である、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式中、Ａは
【化５２７】
2020504170.tif 000532
である、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式中、Ａは
【化５２８】
2020504170.tif 000533
である、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式中、Ａは
【化５２９】
2020504170.tif 000534
である、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式中、Ａは
【化５３０】
2020504170.tif 000535
である、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
式中、Ａは
【化５３１】
2020504170.tif 000536
である、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式中、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１から請求項２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式中、ｎは１または２である、請求項１から請求項２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
式中、Ｌ２は
【化５３２】
2020504170.tif 000537
である、請求項１から請求項２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
式中、Ｌ２は
【化５３３】
2020504170.tif 000538
である、請求項１から請求項２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
式中、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１から請求項２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ａ）、
【化５３４】
2020504170.tif 000539
の化合物であり、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化５３５】
2020504170.tif 000540
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化５３６】
2020504170.tif 000541
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化５３７】
2020504170.tif 000542
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【請求項３３】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ａ）、
【化５３８】
2020504170.tif 000543
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化５３９】
2020504170.tif 000544
、及び
【化５４０】
2020504170.tif 000545
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化５４１】
2020504170.tif 000546
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化５４２】
2020504170.tif 000547
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化５４３】
2020504170.tif 000548
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【請求項３４】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｂ）、
【化５４４】
2020504170.tif 000549
の化合物であり、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化５４５】
2020504170.tif 000550
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化５４６】
2020504170.tif 000551
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化５４７】
2020504170.tif 000552
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【請求項３５】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｂ）、
【化５４８】
2020504170.tif 000553
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化５４９】
2020504170.tif 000554
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化５５０】
2020504170.tif 000555
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化５５１】
2020504170.tif 000556
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化５５２】
2020504170.tif 000557
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【請求項３６】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｃ）、
【化５５３】
2020504170.tif 000558
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化５５４】
2020504170.tif 000559
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化５５５】
2020504170.tif 000560
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【請求項３７】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｄ）、
【化５５６】
2020504170.tif 000561
の化合物であり、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化５５７】
2020504170.tif 000562
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化５５８】
2020504170.tif 000563
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２、−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、
前記化合物。
【請求項３８】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｅ）、
【化５５９】
2020504170.tif 000564
の化合物であり、
式中、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【請求項３９】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｆ）、
【化５６０】
2020504170.tif 000565
の化合物である、
前記化合物。
【請求項４０】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｇ）、
【化５６１】
2020504170.tif 000566
の化合物であり、
式中、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【請求項４１】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｈ）、
【化５６２】
2020504170.tif 000567
の化合物であり、
式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【請求項４２】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｉ）、
【化５６３】
2020504170.tif 000568
の化合物であり、
式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化５６４】
2020504170.tif 000569
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、
前記化合物。
【請求項４３】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｊ）、
【化５６５】
2020504170.tif 000570
の化合物である、
前記化合物。
【請求項４４】
請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｋ）、
【化５６６】
2020504170.tif 000571
の化合物である、
前記化合物。
【請求項４５】
【化５６７】
2020504170.tif 000572
【化５６８】
2020504170.tif 000573
【化５６９】
2020504170.tif 000574
【化５７０】
2020504170.tif 000575
【化５７１】
2020504170.tif 000576
【化５７２】
2020504170.tif 000577
【化５７３】
2020504170.tif 000578
【化５７４】
2020504170.tif 000579
からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４７】
ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
前記症状はウイルス感染症またはがんである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、腫瘍内、皮膚内、鼻腔内、吸入、小胞内、局所、舌下、頬側、直腸内、硬膜内、頭蓋内、またはその他の局所送達形態である、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
医薬品として使用するための、請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
ＴＬＲ７調節に関係する症状の治療に使用するための、請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
前記症状はウイルス感染症またはがんである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療するための医薬品の製造における、請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５４】
前記症状はウイルス感染症またはがんである、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
少なくとも１種または複数種の別の治療薬を更に含む、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１種または複数種の別の治療薬は抗ウイルス性ヌクレオシドである、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記少なくとも１種または複数種の別の治療薬はＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
抗ウイルス性ヌクレオシドと組み合わせて、請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＢＶを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法。
【請求項５９】
ＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて、請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月５日出願の米国仮出願番号６２／４３０，１８３、及び２０１７年７月１３日出願の米国仮出願番号６２／５３２，２３０の利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＴＬＲ７を介して作用し、ウイルス性疾患またはアレルギー性疾患及びがんの治療に有用な免疫調節特性を有するピリミジン誘導体の部類に関する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、ピリミジン誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する医薬組成物、及び、治療におけるそれらの使用に関する。
【０００４】
免疫系は自然免疫及び獲得免疫からなり、その両方は協同的に働いて微生物感染から宿主を保護している。自然免疫が免疫細胞の細胞表面上に発現したＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を介して保存された病原体関連分子パターンを認識可能であることが示されている。侵入病原体が認識されると、それに続いてサイトカイン産生（インターフェロンα（ＩＦＮα）を含む）及び貪食細胞上の共刺激分子の上方調節が誘発され、Ｔ細胞機能の調節がもたらされる。それゆえ、自然免疫は獲得免疫と密接に関係しており、獲得応答の発現及び調節に影響を及ぼし得る。
【０００５】
ＴＬＲとは、ＮＨ２末端細胞外ロイシンリッチリピートドメイン（ＬＲＲ）、及びＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）相同性ドメインと呼ばれる保存領域を含有するＣＯＯＨ末端細胞内テールを特徴とするＩ型膜貫通受容体のファミリーである。細胞外ドメインは様々な数のＬＲＲを含有しており、それらＬＲＲはリガンド結合に関与すると考えられている。これまでのところヒト及びマウスにおいて１１種類のＴＬＲが記述されている。それらＴＬＲは、リガンド特異性、発現パターン、及びそれらが誘導可能な標的遺伝子において互いに異なっている。
ＴＬＲを介して作用するリガンド（免疫応答調節因子（ＩＲＭＳ）としても周知）が開発されており、例えば、性器疣贅を治療するための製品イミキモドを含み米国特許番号４６８９３３８に記載されているイミダゾキノリン誘導体、ならびに、ＷＯ９８／０１４４８及びＷＯ９９／２８３２１に記載されているアデニン誘導体が挙げられる。
肝臓標的性を有する化合物が望ましい。参照文献に開示されている肝臓標的化に役立つ特定部分は酸性部分を含んでいる（Ｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，１３，８５７−８６６；Ｏｂａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，５０８２−５０９６；Ｐｆｅｆｆｅｒｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，１３１８−１３３３、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４６８９３３８号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／０１４４８号
【特許文献３】国際公開第９９／２８３２１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，１３，８５７−８６６
【非特許文献２】Ｏｂａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，５０８２−５０９６
【非特許文献３】Ｐｆｅｆｆｅｒｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５，１３１８−１３３３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、式（１）、
【化１】
2020504170.tif 000002
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化２】
2020504170.tif 000003
、及びＡからなる群から選択され、
式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化３】
2020504170.tif 000004
、またはＡで任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化４】
2020504170.tif 000005
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化５】
2020504170.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化６】
2020504170.tif 000007
、
【化７】
2020504170.tif 000008
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
化合物は少なくとも１つのＡで置換される。
【０００９】
本開示は、式（１）、
【化８】
2020504170.tif 000009
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び
【化９】
2020504170.tif 000010
からなる群から選択され、
式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、または
【化１０】
2020504170.tif 000011
で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１１】
2020504170.tif 000012
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化１２】
2020504170.tif 000013
【化１３】
2020504170.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化１４】
2020504170.tif 000015
【化１５】
2020504170.tif 000016
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
化合物は少なくとも１つのＡで置換される。
【００１０】
本開示は、式（１）、
【化１６】
2020504170.tif 000017
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Ａで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１７】
2020504170.tif 000018
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化１８】
2020504170.tif 000019
、及び
【化１９】
2020504170.tif 000020
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化２０】
2020504170.tif 000021
、
【化２１】
2020504170.tif 000022
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
化合物は少なくとも１つのＡで置換される。
【００１１】
特定の実施形態では、式（１）の構造を有する化合物は、以下の特徴、
（ａ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｂ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｃ）Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｘは−ＣＨ３ではない、
（ｄ）Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ｘは−ＣＨ３ではない、
（ｅ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨであるとき、Ｌ２は−ＣＨ２−ではない、
（ｆ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨであるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ｌ２は−ＣＨ２−ではない、
（ｇ）Ｘが−ＣＨ３−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｌ１は−ＣＨ２ではない、
（ｈ）Ｘが−ＣＨ３−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ｌ１は−ＣＨ２ではない、
（ｉ）Ｘが−ＣＨ３−、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａはＣＯＯＨを含む、
（ｊ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｋ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｌ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、Ｒ１ａがＣＯＯＨを含まないとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
のうちのいずれか１つまたは複数を有し得る。
【００１２】
特定の実施形態では、式（１）の構造を有する化合物は、以下の特徴、
（ｍ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｎ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｏ）Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｘは−ＣＨ３ではない、
（ｐ）Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ｘは−ＣＨ３ではない、
（ｑ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨであるとき、Ｌ２は−ＣＨ２−ではない、
（ｒ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨであるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ｌ２は−ＣＨ２−ではない、
（ｓ）Ｘが−ＣＨ３−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｌ１は−ＣＨ２ではない、
（ｔ）Ｘが−ＣＨ３−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ｌ１は−ＣＨ２ではない、
（ｕ）Ｘが−ＣＨ３−、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａはＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む、
（ｖ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｗ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたはＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｘ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、Ｒ１ａがＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含まないとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｙ）Ｘが−ＣＨ３−、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａは、Ｈ、または−ＯＨで置換されたアルキルではない、
のうちのいずれか１つまたは複数を有し得る。
【００１３】
特定の実施形態では、式（１）の構造を有する化合物は、以下の特徴、
（ａａ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、Ａが
【化２２】
2020504170.tif 000023
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｂｂ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、Ａが
【化２３】
2020504170.tif 000024
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｃｃ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、Ａが
【化２４】
2020504170.tif 000025
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｄｄ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、Ａが
【化２５】
2020504170.tif 000026
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｅｅ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、Ａが
【化２６】
2020504170.tif 000027
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｆｆ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が、−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−であるとき、Ａは
【化２７】
2020504170.tif 000028
ではない、
（ｇｇ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは
【化２８】
2020504170.tif 000029
ではない、
（ｈｈ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは
【化２９】
2020504170.tif 000030
ではない、
（ｉｉ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−であるとき、Ａは
【化３０】
2020504170.tif 000031
ではない、
（ｊｊ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−であるとき、Ａは
【化３１】
2020504170.tif 000032
ではない、
（ｋｋ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が、−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化３２】
2020504170.tif 000033
ではない、
（ｌｌ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化３３】
2020504170.tif 000034
ではない、
（ｍｍ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化３４】
2020504170.tif 000035
ではない、
（ｎｎ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化３５】
2020504170.tif 000036
ではない、
（ｏｏ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化３６】
2020504170.tif 000037
ではない、
のうちのいずれか１つまたは複数を有し得る。
【００１４】
本開示は、式（１ａ）、
【化３７】
2020504170.tif 000038
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化３８】
2020504170.tif 000039
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化３９】
2020504170.tif 000040
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化４０】
2020504170.tif 000041
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００１５】
本開示は、式（１ａ）、
【化４１】
2020504170.tif 000042
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化４２】
2020504170.tif 000043
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化４３】
2020504170.tif 000044
及び
【化４４】
2020504170.tif 000045
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化４５】
2020504170.tif 000046
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００１６】
本開示は、式（１ａ）、
【化４６】
2020504170.tif 000047
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化４７】
2020504170.tif 000048
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化４８】
2020504170.tif 000049
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化４９】
2020504170.tif 000050
【化５０】
2020504170.tif 000051
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化５１】
2020504170.tif 000052
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００１７】
本開示は、式（１ａ）、
【化５２】
2020504170.tif 000053
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化５３】
2020504170.tif 000054
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化５４】
2020504170.tif 000055
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化５５】
2020504170.tif 000056
、及び
【化５６】
2020504170.tif 000057
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化５７】
2020504170.tif 000058
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００１８】
本開示は、式（１ｂ）、
【化５８】
2020504170.tif 000059
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化５９】
2020504170.tif 000060
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化６０】
2020504170.tif 000061
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化６１】
2020504170.tif 000062
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００１９】
本開示は、式（１ｂ）、
【化６２】
2020504170.tif 000063
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化６３】
2020504170.tif 000064
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化６４】
2020504170.tif 000065
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化６５】
2020504170.tif 000066
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００２０】
本開示は、式（１ｂ）、
【化６６】
2020504170.tif 000067
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化６７】
2020504170.tif 000068
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化６８】
2020504170.tif 000069
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化６９】
2020504170.tif 000070
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化７０】
2020504170.tif 000071
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００２１】
本開示は、式（１ｂ）、
【化７１】
2020504170.tif 000072
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化７２】
2020504170.tif 000073
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化７３】
2020504170.tif 000074
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化７４】
2020504170.tif 000075
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化７５】
2020504170.tif 000076
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００２２】
本開示は、式（１ｃ）、
【化７６】
2020504170.tif 000077
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化７７】
2020504170.tif 000078
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化７８】
2020504170.tif 000079
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００２３】
本開示は、式（１ｃ）、
【化７９】
2020504170.tif 000080
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化８０】
2020504170.tif 000081
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化８１】
2020504170.tif 000082
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００２４】
本開示は、式（１ｄ）、
【化８２】
2020504170.tif 000083
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化８３】
2020504170.tif 000084
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化８４】
2020504170.tif 000085
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２及び−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００２５】
本開示は、式（１ｄ）、
【化８５】
2020504170.tif 000086
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化８６】
2020504170.tif 000087
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化８７】
2020504170.tif 000088
、−Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００２６】
本開示は、式（１ｅ）、
【化８８】
2020504170.tif 000089
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００２７】
本開示は、式（１ｆ）、
【化８９】
2020504170.tif 000090
の化合物である式（１）の化合物を提供する。
【００２８】
本開示は、式（１ｇ）、
【化９０】
2020504170.tif 000091
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００２９】
本開示は、式（１ｈ）、
【化９１】
2020504170.tif 000092
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００３０】
本開示は、式（１ｉ）、
【化９２】
2020504170.tif 000093
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化９３】
2020504170.tif 000094
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３１】
本開示は、式（１ｉ）、
【化９４】
2020504170.tif 000095
の化合物である式（１）の化合物を提供し、
式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化９５】
2020504170.tif 000096
、−Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３２】
本開示は、式（１ｊ）、
【化９６】
2020504170.tif 000097
の化合物である式（１）の化合物を提供する。
【００３３】
本開示は、式（１ｋ）、
【化９７】
2020504170.tif 000098
の化合物である式（１）の化合物を提供する。
【００３４】
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
本開示は、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供する。特定の実施形態では、症状はウイルス感染症またはがんである。
【００３６】
本開示は、ＴＬＲ７調節に関係する症状の治療に使用するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態では、症状はウイルス感染症またはがんである。
【００３７】
本開示は、ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療するための医薬品の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態では、症状はウイルス感染症またはがんである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本開示の特定の実施形態について本明細書において説明し詳細に記載するが、本発明はそれに限定されるものではない。発明を実施するための形態は本発明の例示として提供されるものであり、本発明の任意の限定を構成すると解釈するべきではない。変更は当業者に明らかであり、本発明の趣旨から逸脱しない全ての変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意味する。
【００３９】
定義
以下の定義は定義する用語を明らかにするものであり、限定するものではない。本明細書で使用する特定の用語が明確に定義されていない場合、このような用語を不明確であるとみなすべきではない。むしろ、それら用語はその一般に認められる意味の範囲で使用される。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素のことを意味する。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有し得る。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、親アルカンの同一の炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することで誘導した２つの一価ラジカル中心を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルのことを意味する。例えば、アルキレン基は、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有し得る。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基のことを意味する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことを意味する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、単一の全炭素芳香環、または、環のうちの少なくとも１つが芳香族である複数環の縮合環からなる全炭素環系のことを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子または６〜１２個の炭素原子を有し得る。アリールはフェニルラジカルを含む。アリールはまた、少なくとも一方の環が芳香族であり、もう一方の環が芳香族であり得る、または芳香族であり得ない（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する複数環からなる縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。このような複数環からなる縮合環系は、複数環からなる縮合環系の炭素環部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で任意選択的に置換されてもよい。複数環からなる縮合環系の環は、価数条件が許す場合、縮合結合、スピロ結合及び橋かけ結合を介して互いに連結することができる。上で定義した複数環からなる縮合環系の結合点が、環の芳香族部分または炭素環部分を含む環系の任意の位置であってもよいということを理解すべきである。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の芳香環のことを意味し、その原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１つのこのような芳香環を有する複数環からなる縮合環系を含み、この複数環からなる縮合環系については以下で更に説明する。それゆえ、この用語は、環内に約１〜６個の炭素原子、ならびに、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一の芳香環を含む。硫黄原子及び窒素原子はまた、環が芳香族である場合、酸化形態で存在していてもよい。この用語はまた、複数環からなる縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含み、上で定義したヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル、例えば、１，８−ナフチリジニルなどを形成するために）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどを形成するために）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成するために）及びアリール（例えば、インダゾリルを形成するために）から選択される１つまたは複数の環と縮合して複数環からなる縮合環系を形成することができる。それゆえ、ヘテロアリール（単一の芳香環または複数環からなる縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数環からなる縮合環系は、縮合環の炭素環部分または複素環部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基で任意選択的に置換されてもよい。複数環からなる縮合環系の環は、価数条件が許す場合、縮合結合、スピロ結合及び橋かけ結合を介して互いに連結することができる。複数環からなる縮合環系における個々の環が互いに対して任意の順序で連結し得るということを理解すべきである。複数環からなる縮合環系の結合点（ヘテロアリールについて上で定義した）が、複数環からなる縮合環系のヘテロアリール部分、複素環部分、アリール部分または炭素環部分を含む複数環からなる縮合環系の任意の位置であってもよいということ、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む複数環からなる縮合環系の任意の好適な原子にあってもよいということも理解すべきである。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、製剤中のその他成分と相溶性を示し、かつ医薬組成物のレシピエントに有害ではない、担体（複数可）、希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）または塩形態のことを意味する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、１種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤と任意選択的に混合された本開示の化合物のことを意味する。医薬組成物は、医薬組成物が製造及び市販品化目的に適したものとなるように環境条件に対するある程度の安定性を示すことが好ましい。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「治療量」または「有効投与量」とは、所望の薬理学的効果または治療効果を惹起することにより疾患の効果的な予防または治療をもたらすのに十分な活性成分の量のことを意味する。疾患の増悪を遅延または予防することに加え、疾患に関係する症状の発症を遅延または予防することにより、疾患の予防を証明してもよい。症状の減少または除去、疾患の増悪の阻害または逆転に加え、患者の健康状態に対する任意のその他の寄与により、疾患の治療を証明してもよい。
【００４９】
有効投与量は、患者の状態、疾患の症状の重症度、及び医薬組成物を投与する方法などの因子に応じて様々であり得る。通常、化合物を有効投与量で投与するには、患者の体重１ｋｇあたり３０ｍｇ未満の量で投与する必要がある。多くの場合、患者の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ未満〜患者の体重１ｋｇあたり約１００μｇ未満の量で化合物を投与してもよく、場合によっては、患者の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜１００μｇ未満の量で化合物を投与してもよい。上記の有効投与量は通常、単回用量で投与される量、または、２４時間の期間にわたり１回または複数回の用量で投与される量のことを表す。ヒト患者において、有効投与量の化合物は、少なくとも約１ｍｇ／２４時間／患者であるが約２４００ｍｇ／２４時間／患者以下の量で、多くの場合、約５００ｍｇ／２４時間／患者以下の量で、化合物を投与する必要があり得る。
【００５０】
化合物
本開示は、式（１）、
【化９８】
2020504170.tif 000099
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化９９】
2020504170.tif 000100
、及びＡからなる群から選択され、
式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化１００】
2020504170.tif 000101
、またはＡで任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１０１】
2020504170.tif 000102
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化１０２】
2020504170.tif 000103
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化１０３】
2020504170.tif 000104
、
【化１０４】
2020504170.tif 000105
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
化合物は少なくとも１つのＡで置換される。
【００５１】
本開示は、式（１）、
【化１０５】
2020504170.tif 000106
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び
【化１０６】
2020504170.tif 000107
からなる群から選択され、
式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、または
【化１０７】
2020504170.tif 000108
で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１０８】
2020504170.tif 000109
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化１０９】
2020504170.tif 000110
【化１１０】
2020504170.tif 000111
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化１１１】
2020504170.tif 000112
、
【化１１２】
2020504170.tif 000113
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
化合物は少なくとも１つのＡで置換される。
【００５２】
上で開示したとおり、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び
【化１１３】
2020504170.tif 000114
からなる群から選択され、式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、または
【化１１４】
2020504170.tif 000115
で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、Ｒ１ａは、Ａの置換基のうちの１つの選択肢である−ＣＯＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ１ａは、Ａの置換基のうちの１つの選択肢である
【化１１５】
2020504170.tif 000116
である。特定の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、アルキルは、Ａの置換基のうちの１つの選択肢である−ＣＯＯＨで置換される。特定の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、アルキルは、Ａの置換基のうちの１つの選択肢である
【化１１６】
2020504170.tif 000117
で置換される。
【００５３】
本開示は、式（１）、
【化１１７】
2020504170.tif 000118
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Ａで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１１８】
2020504170.tif 000119
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化１１９】
2020504170.tif 000120
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化１２０】
2020504170.tif 000121
、
【化１２１】
2020504170.tif 000122
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
化合物は少なくとも１つのＡで置換される。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキルまたはＣ５アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｒ１ａはＨである。特定の実施形態では、Ｒ１ａは、−ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１ａは、−ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１ａは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。特定の実施形態では、
【化１２２】
2020504170.tif 000123
は
【化１２３】
2020504170.tif 000124
または
【化１２４】
2020504170.tif 000125
である。特定の実施形態では、
【化１２５】
2020504170.tif 000126
は、
【化１２６】
2020504170.tif 000127
【化１２７】
2020504170.tif 000128
である。
【００５６】
特定の実施形態では、炭素含有Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂの立体中心は（Ｓ）−配置である。特定の実施形態では、炭素含有Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂの立体中心は（Ｒ）−配置である。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ１ａは、−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１ａは、−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、
【化１２８】
2020504170.tif 000129
は
【化１２９】
2020504170.tif 000130
である。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ１ａはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、Ｒ１ａは、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１ａは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５９】
特定の実施形態では、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、アルキルはＡで置換される。特定の実施形態では、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、アルキルは
【化１３０】
2020504170.tif 000131
で置換され、式中、Ｌ２は結合である。特定の実施形態では、ＸはＣＨ３である。
【００６０】
特定の実施形態では、ＸはＨである。特定の実施形態では、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｏ−である。特定の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−である。特定の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｌ１は、結合、−ＣＦ２−、
【化１３１】
2020504170.tif 000132
、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＮＨ−である。
【００６３】
特定の実施形態では、ＹはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリールである。特定の実施形態では、Ｙはアリールであり、式中、アリールはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換される。特定の実施形態では、Ｙはアリールであり、式中、アリールはＡで置換される。特定の実施形態では、Ｙはアリールであり、式中、アリールはＣ１−Ｃ３アルコキシ及びＡで置換される。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｙはヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、ＹはＣ１−Ｃ３アルキルであり、式中、アルキルは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換される。特定の実施形態では、Ｙはアリールであり、式中、アリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換される。
【００６５】
特定の実施形態では、Ａは
【化１３２】
2020504170.tif 000133
である。特定の実施形態では、Ａは
【化１３３】
2020504170.tif 000134
である。特定の実施形態では、Ａは
【化１３４】
2020504170.tif 000135
である。特定の実施形態では、Ａは
【化１３５】
2020504170.tif 000136
である。特定の実施形態では、Ａは
【化１３６】
2020504170.tif 000137
である。特定の実施形態では、Ａは
【化１３７】
2020504170.tif 000138
である。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−である。特定の実施形態では、Ｌ２は
【化１３８】
2020504170.tif 000139
である。特定の実施形態では、Ｌ２は
【化１３９】
2020504170.tif 000140
である。特定の実施形態では、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−である。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｌ２は、結合、
【化１４０】
2020504170.tif 000141
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−または−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−である。
【００６８】
特定の実施形態では、ｎは１または２である。特定の実施形態では、ｎは１である。特定の実施形態では、ｎは２である。特定の実施形態では、ｎは３である。特定の実施形態では、ｎは４である。
【００６９】
特定の実施形態では、ｍは０である。特定の実施形態では、ｍは１である。特定の実施形態では、ｍは２である。特定の実施形態では、ｍは３である。特定の実施形態では、ｍは４である。
【００７０】
本開示は、式（１ａ）、
【化１４１】
2020504170.tif 000142
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
式（１ａ）の特定の実施形態では、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化１４２】
2020504170.tif 000143
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化１４３】
2020504170.tif 000144
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化１４４】
2020504170.tif 000145
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００７２】
式（１ａ）の別の実施形態では、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１４５】
2020504170.tif 000146
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化１４６】
2020504170.tif 000147
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化１４７】
2020504170.tif 000148
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００７３】
上で開示したとおり、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａは、
【化１４８】
2020504170.tif 000149
からなる群から選択される、または、Ａ１ａは、
【化１４９】
2020504170.tif 000150
からなる群から選択される。上記において、Ｘは、Ａの置換基のうちの１つの選択肢であるＡ１ａを含む。
【００７４】
それゆえ、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａはＡであり、
式中、Ａは、
【化１５０】
2020504170.tif 000151
からなる群から選択され、
Ｌ２は結合である。
【００７５】
それゆえ、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａはＡであり、
式中、Ａは、
【化１５１】
2020504170.tif 000152
からなる群から選択され、
Ｌ２は結合である。
【００７６】
式（１ａ）の別の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化１５２】
2020504170.tif 000153
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化１５３】
2020504170.tif 000154
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化１５４】
2020504170.tif 000155
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化１５５】
2020504170.tif 000156
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００７７】
式（１ａ）の別の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化１５６】
2020504170.tif 000157
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１５７】
2020504170.tif 000158
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化１５８】
2020504170.tif 000159
、及び
【化１５９】
2020504170.tif 000160
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化１６０】
2020504170.tif 000161
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００７８】
本開示は、式（１ｂ）、
【化１６１】
2020504170.tif 000162
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
式（１ｂ）の特定の実施形態では、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化１６２】
2020504170.tif 000163
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化１６３】
2020504170.tif 000164
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化１６４】
2020504170.tif 000165
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００８０】
式（１ｂ）の別の実施形態では、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１６５】
2020504170.tif 000166
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化１６６】
2020504170.tif 000167
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化１６７】
2020504170.tif 000168
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００８１】
上で開示したとおり、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａは、
【化１６８】
2020504170.tif 000169
からなる群から選択される、または、Ａ１ａは、
【化１６９】
2020504170.tif 000170
からなる群から選択される。上記において、Ｘは、Ａの置換基のうちの１つの選択肢であるＡ１ａを含む。
【００８２】
それゆえ、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａはＡであり、
式中、Ａは、
【化１７０】
2020504170.tif 000171
からなる群から選択され、
Ｌ２は結合である。
【００８３】
それゆえ、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａはＡであり、
式中、Ａは、
【化１７１】
2020504170.tif 000172
からなる群から選択され、
Ｌ２は結合である。
【００８４】
式（１ｂ）の別の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化１７２】
2020504170.tif 000173
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化１７３】
2020504170.tif 000174
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化１７４】
2020504170.tif 000175
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化１７５】
2020504170.tif 000176
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及びＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００８５】
式（１ｂ）の別の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化１７６】
2020504170.tif 000177
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１７７】
2020504170.tif 000178
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化１７８】
2020504170.tif 000179
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化１７９】
2020504170.tif 000180
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００８６】
本開示は、式（１ｃ）、
【化１８０】
2020504170.tif 000181
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８７】
上で開示したとおり、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａは、
【化１８１】
2020504170.tif 000182
からなる群から選択される、または、Ａ１ａは、
【化１８２】
2020504170.tif 000183
からなる群から選択される。上記において、Ｘは、Ａの置換基のうちの１つの選択肢であるＡ１ａを含む。
【００８８】
それゆえ、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａはＡであり、
式中、Ａは、
【化１８３】
2020504170.tif 000184
【化１８４】
2020504170.tif 000185
からなる群から選択され、
Ｌ２は結合である。
【００８９】
それゆえ、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａはＡであり、
式中、Ａは、
【化１８５】
2020504170.tif 000186
からなる群から選択され、
Ｌ２は結合である。
【００９０】
式（１ｃ）の特定の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化１８６】
2020504170.tif 000187
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化１８７】
2020504170.tif 000188
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００９１】
式（１ｃ）の別の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化１８８】
2020504170.tif 000189
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１８９】
2020504170.tif 000190
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００９２】
本開示は、式（１ｄ）、
【化１９０】
2020504170.tif 000191
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９３】
上で開示したとおり、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａは、
【化１９１】
2020504170.tif 000192
からなる群から選択される、または、Ａ１ａは、
【化１９２】
2020504170.tif 000193
からなる群から選択される。上記において、Ｘは、Ａの置換基のうちの１つの選択肢であるＡ１ａを含む。
【００９４】
それゆえ、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａはＡであり、
式中、Ａは、
【化１９３】
2020504170.tif 000194
からなる群から選択され、
Ｌ２は結合である。
【００９５】
それゆえ、特定の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであってもよく、式中、Ａ１ａはＡであり、
式中、Ａは、
【化１９４】
2020504170.tif 000195
からなる群から選択され、
Ｌ２は結合である。
【００９６】
式（１ｄ）の特定の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化１９５】
2020504170.tif 000196
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１９６】
2020504170.tif 000197
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２及び−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９７】
式（１ｄ）の別の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化１９７】
2020504170.tif 000198
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化１９８】
2020504170.tif 000199
、−Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９８】
本開示は、式（１ｅ）、
【化１９９】
2020504170.tif 000200
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００９９】
本開示は、式（１ｆ）、
【化２００】
2020504170.tif 000201
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１００】
本開示は、式（１ｇ）、
【化２０１】
2020504170.tif 000202
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【０１０１】
本開示は、式（１ｈ）、
【化２０２】
2020504170.tif 000203
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【０１０２】
本開示は、式（１ｉ）、
【化２０３】
2020504170.tif 000204
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２０４】
2020504170.tif 000205
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１０３】
式（１ｉ）の別の実施形態では、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２０５】
2020504170.tif 000206
、−Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１０４】
本開示は、式（１ｊ）、
【化２０６】
2020504170.tif 000207
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０５】
式（１ｊ）の特定の実施形態では、ＸはＨまたはＣＨ３である。
【０１０６】
式（１ｊ）の特定の実施形態では、Ｒ１ａはＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、または
【化２０７】
2020504170.tif 000208
で任意選択的に置換される。
【０１０７】
式（１ｊ）の特定の実施形態では、Ｒ１ａはＨ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは−ＣＯＯＨで任意選択的に置換される。
【０１０８】
本開示は、式（１ｋ）、
【化２０８】
2020504170.tif 000209
の構造を有する式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０９】
式（１ｋ）の特定の実施形態では、ＸはＨまたはＣＨ３である。
【０１１０】
式（１ｋ）の特定の実施形態では、Ｒ１ｂはＣ４アルキルである。
【０１１１】
式（１ｋ）の特定の実施形態では、
Ｙはアリールまたはヘテロアリールであり、式中、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化２０９】
2020504170.tif 000210
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化２１０】
2020504170.tif 000211
、
【化２１１】
2020504170.tif 000212
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択される。
【０１１２】
式（１ｋ）の特定の実施形態では、
Ｙはアリールであり、式中、アリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化２１２】
2020504170.tif 000213
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化２１３】
2020504170.tif 000214
、
【化２１４】
2020504170.tif 000215
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択される。
【０１１３】
式（１ｋ）の特定の実施形態では、
Ｙはアリールであり、式中、アリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは
【化２１５】
2020504170.tif 000216
であり、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、
【化２１６】
2020504170.tif 000217
からなる群から選択される。
【０１１４】
式（１）の１つの変化形態では、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３であり、Ｒ１ａはＨである。式（１）の１つの変化形態では、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３であり、Ｒ１ａは、−ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。式（１）の１つの変化形態では、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３であり、Ｒ１ａは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。式（１）の１つの変化形態では、
【化２１７】
2020504170.tif 000218
は
【化２１８】
2020504170.tif 000219
である。
【０１１５】
式（１）の１つの変化形態では、Ｙはアリールであり、式中、アリールはＣ１−Ｃ３アルコキシ及びＡで置換される。式（１）の１つの変化形態では、Ｙはアリールであり、式中、アリールは−ＯＣＨ３及びＡで置換される。
【０１１６】
式（１）の１つの変化形態では、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）３ＣＨ３であり、Ｒ１ａは、−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。式（１）の１つの変化形態では、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３であり、Ｒ１ａは−ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【０１１７】
本開示は、
以下の特徴、
ａ）Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３である、
ｂ）Ｒ１ａはＨである、
ｃ）Ｘは−ＣＨ３である、
ｄ）Ｌ１は−ＣＨ２−である、及び、
ｅ）Ｙは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換されたアリールである、
のうちの１、２、３またはそれ以上を有する、
式（１）、
【化２１９】
2020504170.tif 000220
の化合物を提供する。
【０１１８】
本開示は、
以下の特徴、
ａ）Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、
ｂ）Ｒ１ａはＨである、及び、
ｃ）ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、アルキルはＡで置換される、
のうちの１、２または３つを有する、
式（１）、
【化２２０】
2020504170.tif 000221
の化合物を提供する。
【０１１９】
本開示は、
以下の特徴、
ａ）Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、
ｂ）Ｒ１ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、及び、
ｃ）ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、アルキルはＡで置換される、
のうちの１、２または３つを有する、
式（１）、
【化２２１】
2020504170.tif 000222
の化合物を提供する。
【０１２０】
本開示は、
以下の特徴、
ａ）Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、
ｂ）Ｒ１ａは、−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、
ｃ）Ｘは−ＣＨ３である、
ｄ）Ｌ１は−ＣＨ２−である、及び、
ｅ）Ｙは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換されたアリールである、
のうちの１、２、３またはそれ以上を有する、
式（１）、
【化２２２】
2020504170.tif 000223
の化合物を提供する。
【０１２１】
本開示は、
以下の特徴、
ａ）Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、
ｂ）Ｒ１ａは、Ｈ、または−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、
ｃ）Ｘは−ＣＨ３である、
ｄ）Ｌ１は−ＣＨ２−である、及び、
ｅ）Ｙは、
【化２２３】
2020504170.tif 000224
及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換されたアリールである、
のうちの１、２、３またはそれ以上を有する、
式（１）、
【化２２４】
2020504170.tif 000225
の化合物を提供する。
【０１２２】
本開示は、式（１）、
【化２２５】
2020504170.tif 000226
の構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、式中、アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Ａまたはハロゲンで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２２６】
2020504170.tif 000227
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化２２７】
2020504170.tif 000228
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化２２８】
2020504170.tif 000229
、
【化２２９】
2020504170.tif 000230
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
化合物は少なくとも１つのＡで置換され、
以下の特徴、
（ａ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｂ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｃ）Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｘは−ＣＨ３ではない、
（ｄ）Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ｘは−ＣＨ３ではない、
（ｅ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨであるとき、Ｌ２は−ＣＨ２−ではない、
（ｆ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨであるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ｌ２は−ＣＨ２−ではない、
（ｇ）Ｘが−ＣＨ３−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｌ１は−ＣＨ２ではない、
（ｈ）Ｘが−ＣＨ３−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ｌ１は−ＣＨ２ではない、
（ｉ）Ｘが−ＣＨ３−、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａはＣＯＯＨを含む、
（ｊ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｋ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｌ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、Ｒ１ａがＣＯＯＨを含まないとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
のうちのいずれか１つまたは複数を有する。
【０１２３】
特定の実施形態では、式（１）の構造を有する化合物は、以下の特徴、
（ｍ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｎ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｏ）Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｘは−ＣＨ３ではない、
（ｐ）Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ｘは−ＣＨ３ではない、
（ｑ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨであるとき、Ｌ２は−ＣＨ２−ではない、
（ｒ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨであるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ｌ２は−ＣＨ２−ではない、
（ｓ）Ｘが−ＣＨ３−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｌ１は−ＣＨ２ではない、
（ｔ）Ｘが−ＣＨ３−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ｌ１は−ＣＨ２ではない、
（ｕ）Ｘが−ＣＨ３−、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａはＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む、
（ｖ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｗ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたはＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｘ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、Ｒ１ａがＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含まないとき、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
（ｙ）Ｘが−ＣＨ３−、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ａが−Ｌ２−ＣＯＯＨ、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａは、Ｈ、または−ＯＨで置換されたアルキルではない、
のうちのいずれか１つまたは複数を有し得る。
【０１２４】
特定の実施形態では、式（１）の構造を有する化合物は、以下の特徴、
（ａａ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、Ａが
【化２３０】
2020504170.tif 000231
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｂｂ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、Ａが
【化２３１】
2020504170.tif 000232
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｃｃ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、Ａが
【化２３２】
2020504170.tif 000233
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｄｄ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、Ａが
【化２３３】
2020504170.tif 000234
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｅｅ）Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、Ａが
【化２３４】
2020504170.tif 000235
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
（ｆｆ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が、−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−であるとき、Ａは
【化２３５】
2020504170.tif 000236
ではない、
（ｇｇ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは
【化２３６】
2020504170.tif 000237
ではない、
（ｈｈ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ａは
【化２３７】
2020504170.tif 000238
ではない、
（ｉｉ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−であるとき、Ａは
【化２３８】
2020504170.tif 000239
ではない、
（ｊｊ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−であるとき、Ａは
【化２３９】
2020504170.tif 000240
ではない、
（ｋｋ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が、−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化２４０】
2020504170.tif 000241
ではない、
（ｌｌ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化２４１】
2020504170.tif 000242
ではない、
（ｍｍ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡ及び−ＯＣＨ３で置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化２４２】
2020504170.tif 000243
ではない、
（ｎｎ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化２４３】
2020504170.tif 000244
ではない、
（ｏｏ）ＸがＣＨ３、Ｒ１ａがＨ、Ｒ１ｂがＣ４アルキル、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、ＡとＬ１が互いに対してパラ位であるとき、Ａは
【化２４４】
2020504170.tif 000245
ではない、
のうちのいずれか１つまたは複数を有し得る。
【０１２５】
特定の実施形態では、本開示は、ＷＯ２００９／０６７０８１（ＰＣＴ／ＳＥ２００８／０５１３３４）には開示されていない式（１）の化合物を提供する。特定の実施形態では、本開示は、ＷＯ２０１２／０３１１４０（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５０２３１）には開示されていない式（１）の化合物を提供する。
【０１２６】
特定の実施形態では、本開示は、
【化２４５】
2020504170.tif 000246
【化２４６】
2020504170.tif 000247
ではない、式（１）の化合物を提供する。
【０１２７】
本開示は、以下の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２４７】
2020504170.tif 000248
【化２４８】
2020504170.tif 000249
【化２４９】
2020504170.tif 000250
【化２５０】
2020504170.tif 000251
【０１２８】
本開示は、以下の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２５１】
2020504170.tif 000252
【化２５２】
2020504170.tif 000253
【化２５３】
2020504170.tif 000254
【化２５４】
2020504170.tif 000255
【化２５５】
2020504170.tif 000256
【０１２９】
特に明記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、同位体的に豊富な１個または複数個の原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素原子の置換、１３Ｃまたは１４Ｃによる炭素原子の置換、１５Ｎによる窒素原子の置換、または、１７Ｏまたは１８Ｏによる酸素原子の置換を除く本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような同位体標識化合物は研究または診断用のツールとして有用である。
【０１３０】
一般的な合成方法
本明細書に記載するように、本開示は、本明細書において特徴を有すると認められた特定の代表的な化合物を含む。周知の標準的な合成方法を含む様々な方法を用いて、本開示の化合物を調製してもよい。例示的で一般的な合成方法について以下で説明し、次に、実施例において本開示の特定の化合物を調製する。
【０１３１】
以下に記載する全ての実施例において、合成化学の一般原則に従い必要に応じて感受性基または反応性基用の保護基を用いる。有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））に従い保護基を操作する。化合物合成の都合のよい段階において、当業者にとって容易に明白な方法を使用してこれらの基を除去する。プロセスの選択に加え、反応条件及びプロセスの実施順については、本開示の化合物の調製に合わせるものとする。
【０１３２】
対象化合物の代表的な合成についてスキーム１に示す。
スキーム１
【化２５６】
2020504170.tif 000257
【０１３３】
スキーム１における式（Ｇ）の化合物は、式中、Ｌ１が−ＣＨ２−、Ｙが適宜置換されたアリールである実施形態である。またスキーム１では、ＬＧは脱離基であり、ＲはＨまたはアルキルである。式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物は市販の出発物質である。代替的に、式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物は、市販の出発物質及び／または通常の合成方法で調製した出発物質を使用し様々な異なる合成経路を介して合成可能である。
【０１３４】
スキーム１について続けて言及するが、式（Ｃ）の化合物は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば、０℃〜室温（２０℃）の温度で、式（Ａ）の化合物を水素化ナトリウムなどの塩基と反応させてから、式（Ｂ）の化合物を加えることにより調製してもよい。その後、その反応液を、任意選択的にヨウ化カリウムなどの添加剤の存在下、例えば、５０℃〜１００℃の温度で加熱することが好ましい。
【０１３５】
式（Ｄ）の化合物は、メタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中、例えば、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、式（Ｃ）の化合物をグアニジンまたは炭酸グアニジンと反応させることにより調製してもよい。
【０１３６】
式（Ｅ）の化合物は、例えば、５０℃〜１１０℃の温度で、式（Ｄ）の化合物をオキシ塩化リンと反応させることにより調製してもよい。
【０１３７】
式（Ｆ）の化合物は、ＮＭＰ、ブタノールまたは１，２−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、式（Ｅ）の化合物を式Ｒ１ａＲ１ｂＮＨの過剰のアミンと反応させることにより調製してもよい。代替的に、例えば、５０℃〜２００℃の温度で、マイクロ波を用いて反応を実施してもよい。
【０１３８】
式（Ｇ）の化合物は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば、０℃〜６０℃の温度で、式（Ｆ）の化合物を水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させることにより調製してもよい。
【０１３９】
対象化合物の代表的な合成についてスキーム２に示す。
スキーム２
【化２５７】
2020504170.tif 000258
【０１４０】
スキーム２における式（Ｇ）の化合物は、式中、Ｌ１が−ＣＨ２−、Ｙが適宜置換されたアリールである実施形態である。またスキーム２では、ＲはＨまたはアルキルである。
【０１４１】
スキーム２について続けて言及するが、式（Ｈ）の化合物は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば、４０℃〜１００℃の温度で、式（Ｇ）の化合物を酸化マンガンなどの酸化剤と反応させることにより調製してもよい。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｈ）の化合物をウィッティヒ反応でＲＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＰＰｈ３と反応させることにより調製してもよい。テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、反応を実施してもよい。
【０１４３】
式（Ｊ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を水素化条件下で還元することにより調製してもよい。水素雰囲気下、エチルアセテートなどの好適な溶媒中、例えば、２０℃〜１００℃の温度で、パラジウム炭素などの触媒を用いて反応を実施してもよい。
【０１４４】
対象化合物の代表的な合成についてスキーム３に示す。
スキーム３
【化２５８】
2020504170.tif 000259
【０１４５】
スキーム３における式（Ｇ）の化合物は、式中、Ｌ１が−ＣＨ２−、Ｙが適宜置換されたアリールである実施形態である。
【０１４６】
スキーム３について続けて言及するが、式（Ｋ）の化合物は、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、例えば、室温〜５０℃の温度で、式（Ｇ）の化合物を塩化チオニルなどの塩素化試薬と反応させることにより調製してもよい。
【０１４７】
式（Ｌ）の化合物は、ジメチルスルホキシドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（または両方の溶媒の混合液）などの好適な溶媒中、例えば、室温〜５０℃の温度で、式（Ｋ）の化合物をシアン化カリウムなどのシアン化塩と反応させることにより調製してもよい。
【０１４８】
式（Ｍ）の化合物は、式（Ｌ）の化合物をアジド−ニトリル付加環化でトリメチルシリルアジドなどのアジド試薬と反応させることにより調製してもよい。ＮＭＰまたはジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、反応を実施してもよい。ジブチルスズオキシドなどの触媒の存在下で反応を実施してもよい。
【０１４９】
式（Ｎ）の化合物は、アセトンなどの好適な溶媒中、例えば、０℃〜６０℃の温度で、式（Ｍ）の化合物を２−ブロモアセテートなどのアルキル化剤と反応させることにより調製してもよい。
スキーム４
【化２５９】
2020504170.tif 000260
【０１５０】
スキーム４における式（Ｇ）の化合物は、式中、Ｌ１が−ＣＨ２−、Ｙが適宜置換されたアリールである実施形態である。式（Ｋ）及び（Ｌ）の化合物の調製については上述したとおりである。
【０１５１】
スキーム４について続けて言及するが、式（Ｏ）の化合物は、エタン−１，２−ジオール及び水（またはこれらの混合液）などの好適な溶媒中、例えば、５０℃〜２００℃の温度で、水酸化カリウムなどの塩基を使用して式（Ｌ）の化合物を加水分解することにより調製してもよい。
【０１５２】
対象化合物の代表的な合成についてスキーム５に示す。
スキーム５
【化２６０】
2020504170.tif 000261
【０１５３】
スキーム５における式（Ｇ）の化合物は、式中、Ｌ１が−ＣＨ２−、Ｙが適宜置換されたアリールである実施形態である。式（Ｋ）の化合物の調製については上述したとおりである。
【０１５４】
スキーム５について続けて言及するが、式（Ｐ）の化合物は、好適な溶媒中または無溶媒で、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、式（Ｋ）の化合物を亜リン酸トリエチルと反応させることにより調製してもよい。
【０１５５】
式（Ｑ）の化合物は、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、例えば、室温〜６０℃の温度で、式（Ｐ）の化合物を試薬と反応させて、ブロモトリメチルシランなどのエチル基を除去することにより調製してもよい。
【０１５６】
対象化合物の代表的な合成についてスキーム６に示す。
スキーム６
【化２６１】
2020504170.tif 000262
【０１５７】
スキーム６における式（Ｆ’）の化合物は、式中、Ｌ１が−ＣＨ２−、Ｙが適宜置換されたアリールである実施形態である。またスキーム６では、ＬＧ１及びＬＧ２は脱離基である。式（Ａ’）及び（Ｂ’）の化合物は市販の出発物質である。代替的に、式（Ａ’）及び（Ｂ’）の化合物は、市販の出発物質及び／または通常の合成方法で調製した出発物質を使用し様々な異なる合成経路を介して合成可能である。
【０１５８】
スキーム６について続けて言及するが、式（Ｃ’）の化合物は、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、例えば、０℃〜室温（２０℃）の温度で、式（Ａ’）の化合物を水素化ナトリウムなどの塩基と反応させてから、式（Ｂ）の化合物を加えることにより調製してもよい。その後、その反応液を、任意選択的にヨウ化カリウムなどの添加剤の存在下、例えば、５０℃〜１００℃の温度で加熱することが好ましい。
【０１５９】
式（Ｄ’）の化合物は、メタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒中、例えば、５０℃〜１５０℃の範囲の温度で、式（Ｃ’）の化合物をグアニジンまたは炭酸グアニジンと反応させることにより調製してもよい。
【０１６０】
式（Ｅ’）の化合物は、例えば、５０℃〜１１０℃の温度で、式（Ｄ’）の化合物をオキシ塩化リンと反応させることにより調製してもよい。
【０１６１】
式（Ｆ’）の化合物は、ＮＭＰ、ブタノールまたは１，２−ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、式（Ｅ’）の化合物を式Ｒ１ａＲ１ｂＮＨの過剰のアミンと反応させることにより調製してもよい。代替的に、例えば、５０℃〜２００℃の温度で、マイクロ波を用いて反応を実施してもよい。
【０１６２】
対象化合物の代表的な合成についてスキーム７に示す。
スキーム７
【化２６２】
2020504170.tif 000263
【０１６３】
スキーム７における式（Ｆ’）の化合物は、式中、Ｌ１が−ＣＨ２−、Ｙが適宜置換されたアリールである実施形態である。またスキーム７では、ＬＧ２は脱離基である。
【０１６４】
スキーム７について続けて言及するが、式（Ｇ’）の化合物は、式（Ｆ’）の化合物をアジド−ニトリル付加環化でトリメチルシリルアジドなどのアジド試薬と反応させることにより調製してもよい。ＮＭＰまたはジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、反応を実施してもよい。ジブチルスズオキシドなどの触媒の存在下で反応を実施してもよい。
【０１６５】
対象化合物の代表的な合成についてスキーム８に示す。
スキーム８
【化２６３】
2020504170.tif 000264
【０１６６】
スキーム８における式（Ｆ’）の化合物は、式中、Ｌ１が−ＣＨ２−、Ｙが適宜置換されたアリールである実施形態である。またスキーム８では、ＬＧ２は脱離基である。
【０１６７】
スキーム８について続けて言及するが、式（Ｉ’）の化合物は、好適な溶媒中または無溶媒で、例えば、５０℃〜１５０℃の温度で、式（Ｆ’）の化合物を亜リン酸トリエチルと反応させることにより調製してもよい。
【０１６８】
式（Ｊ’）の化合物は、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、例えば、室温〜６０℃の温度で、式（Ｉ’）の化合物を試薬と反応させて、ブロモトリメチルシランなどのエチル基を除去することにより調製してもよい。
【０１６９】
治療方法
式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬品としての活性、特に、Ｔｏｌｌ様受容体（特にＴＬＲ７）活性の調節因子としての活性を有しているため、
１．気道：以下を含む気道の閉塞性疾患：喘息、例えば、断続的と持続性の両方及びあらゆる重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬物誘発性（アスピリン誘発性及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及び粉塵誘発性の喘息、ならびに、その他の原因の気道過敏性を含む；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎、例えば、感染性気管支炎及び好酸球性気管支炎を含む；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症、例えば、特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療及び慢性感染症（結核及びアスペルギルス症ならびにその他の真菌感染症を含む）に合併する線維症を含む；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎疾患及び血栓性疾患、ならびに肺高血圧症；鎮咳作用、例えば、気道の炎症性症状及び分泌性症状に関係する慢性咳嗽及び医原性咳嗽の治療を含む；急性鼻炎及び慢性鼻炎、例えば、薬物性鼻炎及び血管運動性鼻炎を含む；通年性アレルギー性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば、神経性鼻炎（枯草熱）を含む；鼻茸症；急性ウイルス感染症、例えば、感冒、ならびに、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染症を含む；
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚疾患、及び遅延型過敏反応；植物皮膚炎及び光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スイート症候群、ウェーバークリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性と非感染性の両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及びその他の異形成病変、非悪性皮膚癌、基底細胞癌；光線性角化症；薬剤誘発性疾患、例えば、固定薬疹を含む；
３．眼：眼瞼炎；結膜炎、例えば、通年性アレルギー性結膜炎及び春季アレルギー性結膜炎を含む；虹彩炎；前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性または炎症性の疾患；眼炎、例えば、交感性眼炎を含む；サルコイドーシス；感染症、例えば、ウイルス性、真菌性及び細菌性を含む；
４．泌尿生殖器：腎炎、例えば、間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む；ネフローゼ症候群；膀胱炎、例えば、急性及び慢性の（間質性）膀胱炎、ならびにハンナー潰瘍を含む；急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起不全（男性と女性の両方）；
５．同種移植片拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後、または、輸血後における急性及び慢性の；または慢性移植片対宿主病；
６．その他の自己免疫性疾患及びアレルギー性疾患、例えば、関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群及びセザリー症候群を含む；
７．腫瘍学：肝臓、肺、膀胱、胃腸（胃、結腸直腸、食道及び直腸を含む）、頭頸部、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚を含む一般的ながん、及び脳腫瘍、ならびに、骨髄に影響を及ぼす悪性腫瘍（白血病を含む）及びリンパ球増殖性系に影響を及ぼす悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫など）の治療；転移性疾患及び腫瘍再発ならびに腫瘍随伴症候群の予防及び治療を含む；
８．感染症：ウイルス性疾患、例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなど；細菌性疾患、例えば、結核及びトリ型結核菌、癩病など；その他の感染症、例えば、真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症など
の治療に使用され得る。
【０１７０】
本開示は、以下の疾患、ＨＢＶ、ＨＰＶ、髄膜炎、ＴＤａＰ、流感、狂犬病、結核、マラリア、黄色ブドウ球菌感染症、及びがん（腫瘍関連抗原または新生抗原）に対する１種または複数種の抗原と共に使用する、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、ワクチンアジュバントとしての使用を提供する。
【０１７１】
それゆえ、本開示は、治療に使用するための上で定義したものとしての、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１７２】
更なる態様では、本開示は、治療に使用するための医薬品の製造において上で定義したものとしての、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１７３】
本開示は、有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法を提供する。本開示はまた、ＴＬＲ７調節に関係する症状の治療に使用するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本開示は、ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療するための医薬品の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。特定の実施形態では、症状はウイルス感染症またはがんである。
【０１７４】
本明細書の文脈において、用語「治療」は、特に個々の記載に相反しない限り、「予防」も含む。用語「治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」及び「治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」についても、状況に応じて解釈されるべきである。
【０１７５】
予防は、問題の疾患または症状の既往を有する者、または別の場合、問題の疾患または症状のリスクが高いとみなされる者の治療に対して特に有意味であると思われる。特定の疾患または症状を発症するリスクのある者としては一般に、その疾患または症状の家族歴を有する者、または、遺伝子検査またはスクリーニングによりその疾患または症状を特に発症しやすいことが確認されている者が挙げられる。
【０１７６】
詳細には、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、がん、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症及び皮膚病の治療に、本開示の化合物（薬学的に許容される塩を含む）を使用してもよい。
【０１７７】
本開示はまた、異常細胞増殖（例えば、がん）を含むまたは異常細胞増殖（例えば、がん）に起因する疾患または症状を治療するための、または、その疾患または症状のリスクを低下させるための方法を更に提供し、その方法は、それを必要とする患者に、上で定義した治療有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１７８】
本開示はまた、閉塞性気道疾患または症状（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）を治療するための、または、閉塞性気道疾患または症状（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）のリスクを低下させるための方法を提供し、それを必要とする患者に、上で定義した治療有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１７９】
上述した治療的使用において、投与量は当然、用いる化合物、投与方法、所望の治療及び適用する疾患によって変化する。例えば、本開示化合物の１日投与量は、吸入する場合、体重１キログラムあたり約０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラムあたり約１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。代替的に、化合物を経口投与する場合、本開示化合物の１日投与量は、体重１キログラムあたり約０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜体重１キログラムあたり約１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。
【０１８０】
医薬組成物
式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩をそれら単独で使用してもよいが、通常は、式（１）の化合物／塩（活性成分）が薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共同した医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬品製剤の選択及び調製に関する通常の手法については、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【０１８１】
特定の実施形態では、投与は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、腫瘍内、皮膚内、鼻腔内、吸入、小胞内、局所、舌下、頬側、直腸内、硬膜内、頭蓋内、またはその他の局所送達形態であってもよい。
【０１８２】
投与方法に応じて、医薬組成物は、約０．０５〜約９９％ｗ（重量パーセント）、より詳細には約０．０５〜約８０％ｗ、なおもより詳細には約０．１０〜約７０％ｗ、更により詳細には約０．１０〜約５０％ｗの活性成分を含む（重量による全てのパーセンテージは組成物全体を基準としている）。
【０１８３】
本開示はまた、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に、上で定義した式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１８４】
本開示は、上で定義した式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む、本開示の医薬組成物を調製するためのプロセスを更に提供する。
【０１８５】
例えば、クリーム剤、液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）エアロゾル剤及びドライパウダー製剤、例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）として周知の吸入器中の製剤の形態で局所的（例えば、皮膚に、または、肺及び／または気道に）に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態の経口投与により全身的に、注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）用の滅菌液剤、懸濁剤またはエマルション剤の形態の非経口投与により、または、坐剤の形態の直腸投与により、医薬組成物を投与してもよい。
【０１８６】
本開示化合物（薬学的に許容される塩を含む）のドライパウダー製剤及び加圧ＨＦＡエアロゾル剤を経口または経鼻吸入で投与してもよい。吸入においては、本化合物は微粒子状であることが望ましい。本微粒子状化合物は１０マイクロメートル（μｍ）未満の質量中央径を有することが好ましく、分散剤、例えば、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩（例えば、オレイン酸）、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、ペルフッ素化界面活性剤もしくはポリエトキシレート化界面活性剤、または、その他の薬学的に許容される分散剤などで補助して、噴射剤混合物中に懸濁させてもよい。
【０１８７】
本開示の化合物はまた、ドライパウダー吸入器を用いて投与されてもよい。吸入器は単回用量または複数回用量の吸入器であってもよく、呼気作動型のドライパウダー吸入器であってもよい。
【０１８８】
１つの実現例は、本開示の微粒子状化合物を担体物質、例えば、単糖、二糖もしくは多糖、糖アルコール、または別のポリオールと混合することである。好適な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、及びデンプンである。代替的に、微粒子状化合物を別の物質でコーティングしてもよい。それぞれが所望用量の活性化合物を含有するように、硬ゼラチンカプセル内に粉末混合物を投入してもよい。
【０１８９】
別の実現例は、微粒子状粉末を、吸入操作中に分散する球体に加工することである。例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（投薬ユニットが所望用量を計量してからそれを患者が吸入する）として周知の複数回用量吸入器の薬剤リザーバ内にこの球体化粉末を充填してもよい。このシステムを用いて、活性成分（担体物質を用いてまたは用いずに）を患者に送達する。
【０１９０】
経口投与用に、本開示の化合物を、補助剤または担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；及び／または、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合してから、錠剤へと圧縮してもよい。コート錠を必要とする場合、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム及び二酸化チタンを含有していてもよい高濃度糖溶液で、上述のように調製したコアをコーティングしてもよい。代替的に、容易に揮発する有機溶媒中に溶解させた好適なポリマーで錠剤をコーティングしてもよい。
【０１９１】
軟ゼラチンカプセル剤を調製するために、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと本開示の化合物を混合してもよい。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤用の上述した添加剤のいずれかを用いた本化合物の顆粒を含有していてもよい。本開示化合物の液状製剤または半固形製剤もまた、硬ゼラチンカプセル内に充填してもよい。
【０１９２】
経口投与用の液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、本開示化合物を含有する液剤（残部は、糖、及び、エタノールと、水と、グリセロールとプロピレングリコールの混合物である）の形態であってもよい。任意選択的に、このような液状製剤は、着色剤、着香剤であるサッカリン及び／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または、当業者に周知のその他の添加剤を含有していてもよい。
【０１９３】
組み合わせ治療
本開示の化合物（すなわち、式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩）もまた、上記症状の治療に使用するその他の化合物と共に投与してもよい。
【０１９４】
それゆえ、本開示は更に、本開示の化合物もしくは医薬組成物または本開示の化合物を含む製剤を、列挙した症状のうちの１つまたは複数を治療するための別の治療薬または薬剤と同時または連続的に投与する、または、それら別の治療薬または薬剤との配合製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。
【０１９５】
上で定義した抗がん治療を唯一の治療として適用してもよく、本開示の化合物、通常の外科手術または放射線療法もしくは化学療法に加えて、その抗がん治療を用いてもよい。このような化学療法としては、以下の部類の抗腫瘍薬、
（ｉ）腫瘍内科で使用されるその他の抗増殖薬／抗新生物薬及びこれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン及び葉酸代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレアなど）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド類、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）；など、
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、ならびに、フィナステリドなどの５α−レダクターゼ阻害剤；など、
（ｉｉｉ）浸潤抑制剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼ抗体阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能阻害剤、例えば、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体を含む増殖因子機能阻害剤（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［アービタックス、Ｃ２２５］、及び、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐｌ  １−２９に開示されている任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体）；チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリー阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ  １８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）など）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６））、ＭＥＫ及び／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤、も含む増殖因子機能阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤｌ  １５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）ならびに、ＣＤＫ２阻害剤及び／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害する抗血管新生薬［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵｌ  １２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）など、化合物、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示されている化合物、及び、その他の機構で作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤及びアンジオスタチン）］など；
（ｖｉ）血管障害剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４、ならびに、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス治療薬、例えば、上記の標的に向かうアンチセンス治療薬、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなど；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくは異常ＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用したＧＤＥＰＴアプローチ、ならびに、多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチを含む；
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインのトランスフェクションなど、Ｔ細胞アネルギーを抑制するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いたアプローチ、ならびに、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む；
（ｘ）ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＯＸ−４０、ＧＩＴＲ、ＶＩＳＴＡ、４−１ＢＢ、ＣＤ４０、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡに対する抗体を含むがこれらに限定されないチェックポイント阻害薬；
（ｘｉ）ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＶＥＧＦ、ＨＥＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＭＥＫ、ＦＧＦＲ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＰＩ３Ｋの小分子阻害剤またはモノクローナル抗体阻害剤を含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤；
（ｘｉｉ）ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＧＬＳ、ＩＤＨ、アルギナーゼ、アデノシン受容体、ＣＤ７３、ＣＤ３９の阻害剤を含むがこれらに限定されないがん／免疫代謝の阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ＨＤＡＣ、ブロモドメイン、メチルトランスフェラーゼの阻害剤を含むがこれらに限定されないエピジェネティック修飾因子；
（ｘｉｖ）Ｓｍｏ、Ｗｎｔ、ＹＡＰを含むがこれらに限定されない発生経路修飾因子；
（ｘｖ）腫瘍崩壊ウイルス、ＢＣＧ、ＣＡＲＴ、サイトカインを含むがこれらに限定されないその他の抗がんまたは腫瘍免疫の生物学的製剤；及び、
（ｘｖ）ＰＤ−１抗体及びＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない抗体
のうちの１種または複数種を挙げてもよい。
【０１９６】
更に、炎症性疾患、ＣＯＰＤ、喘息及びアレルギー性鼻炎を治療するために、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、レミケード、ＣＤＰ−８７０及びアダリムマブ）及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（エンブレルなど）など；局所または全身的に投与されるかにかかわらない非選択的シクロオキシゲナーゼＣｏｘ−１／Ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナム酸、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチル酸、例えば、アスピリンなど）、Ｃｏｘ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブなど）；コルチコステロイド；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内の経路で投与されるかにかかわらない）；β作動薬；抗ヒスタミン剤；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたはその他の非経口もしくは経口の金製剤などの薬剤と本開示の化合物を組み合わせてもよい。
【０１９７】
感染症を治療するために、ヌクレオシド抗ウイルス剤；侵入、ポリメラーゼ、逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼの阻害剤を含むが限定されない非ヌクレオシド抗ウイルス剤；特定のウイルスに対するモノクローナル抗体；ｓｉＲＮＡ治療薬；抗生物質；及び抗真菌薬などの薬剤と本開示の化合物を組み合わせてもよい。
【０１９８】
ＨＢＶを治療するために、抗ウイルス性ヌクレオシドなどの薬剤と本開示の化合物を組み合わせてもよい。
【０１９９】
本開示はまた更に、以下の部類の受容体、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）；ＮＬＲ（Ｎｏｄ様受容体）；ＣＬＲ（Ｃ型レクチン受容体）；ＲＬＲ（ＲＩＧ−Ｉ様受容体）；及びＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）を含むがこれらに限定されない受容体を標的とするその他の自然免疫アゴニストに関する。
【０２００】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば、ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンロートン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換  ２−シアノナフタレン化合物、例えば、Ｌ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物、例えば、Ｌ−７４６，５３０；または、インドール化合物もしくはキノリン化合物、例えば、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹ  ｘ  １００５の組み合わせに関する。
【０２０１】
本開示は更に、本開示の化合物と、フェノチアジン−３−オン、例えば、Ｌ−６５１，３９２；アミジノ化合物、例えば、ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンズオキサラミン、例えば、オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば、ＢＩＩＬ  ２８４／２６０；ならびに、化合物、例えば、ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）及びＢＡＹ  ｘ  ７１９５からなる群から選択されるロイコトリエン（ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４）の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０２０２】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、例えば、テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０２０３】
本開示は更に、本開示の化合物と、経口、局所または非経口で投与される、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０２０４】
本開示はまた更に、本開示の化合物と胃保護性のヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０２０５】
本開示は更に、本開示の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０２０６】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、α−１／α−２アドレナリン受容体作動性血管収縮神経交感神経作用薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンなどの組み合わせに関する。
【０２０７】
本開示は更に、本開示の化合物と、ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２及びＭ３）拮抗薬を含む抗コリン薬、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンなどの組み合わせに関する。
【０２０８】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、βアドレナリン受容体作動薬（β受容体サブタイプ１〜４を含む）、例えば、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール及びピルブテロールなどの組み合わせに関する。
【０２０９】
本開示は更に、本開示の化合物と、クロモン、例えば、クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムなどの組み合わせに関する。
【０２１０】
本開示はまた更に、本開示の化合物とインスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−Ｉ）模倣薬の組み合わせに関する。
【０２１１】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、グルココルチコイド、例えば、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾンなどの組み合わせに関する。
【０２１２】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼならびにアグリカナーゼ、特に、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、ならびに、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２の組み合わせに関する。
【０２１３】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、ケモカイン受容体機能の調節因子、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリー）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー）、ならびに、Ｃ−Ｘ３−ＣファミリーのＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストなどの組み合わせに関する。
【０２１４】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、α−、β−及びγ−インターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能の調節因子、ＩＬ１〜１５を含むインターロイキン（ＩＬ）、ならびに、サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含むインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤の組み合わせに関する。
【０２１５】
本開示はまた更に、本開示の化合物と、免疫グロブリン（Ｉｇ）もしくはＩｇ製剤、または、Ｉｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば、抗ＩｇＥ（オマリズマブ）などの組み合わせに関する。
【０２１６】
本開示は更に、本開示の化合物と、別の全身または局所投与抗炎症剤、例えば、サリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジスラノールまたはカルシポトリオールなどの組み合わせに関する。
【０２１７】
本開示は更に、本開示の化合物と、抗菌薬、例えば、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、βラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドなど；抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビル及びオセルタマビルを含む；プロテアーゼ阻害薬、例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサキナビルなど；ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、例えば、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンなど；または、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、例えば、ネビラピンもしくはエファビレンツなどの組み合わせに関する。
【０２１８】
更なる態様では、本開示は、上で定義した式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）作動薬；
・選択的β２アドレナリン受容体作動薬（例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロールなど）；
・ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、ＰＤＥ４阻害剤など）；
・プロテアーゼ阻害薬（例えば、好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１２阻害剤など）；
・グルココルチコイド；
・抗コリン薬；
・ケモカイン受容体機能の調節因子（例えば、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストなど）、及び、
・キナーゼ機能の阻害剤（例えば、キナーゼｐ３８またはＩＫＫなど）
から独立して選択される１種または複数種の薬剤の組み合わせ（例えば、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の治療用）を提供する。
【０２１９】
本開示はまた、治療において同時、連続または別々に使用する、上で定義した式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１の活性成分の製剤と、
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）作動薬；
・選択的β２アドレナリン受容体作動薬；
・ホスホジエステラーゼ阻害薬；
・プロテアーゼ阻害薬；
・グルココルチコイド；
・抗コリン薬；
・ケモカイン受容体機能の調節因子；または、
・キナーゼ機能の阻害剤
である第２の活性成分の製剤を組み合わせで含む医薬品を提供する。
【０２２０】
別の態様では、本開示は、上で定義した式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩である第１の活性成分の製剤、
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）作動薬；
・選択的β２アドレナリン受容体作動薬；
・ホスホジエステラーゼ阻害薬；
・プロテアーゼ阻害薬；
・グルココルチコイド；
・抗コリン薬；
・ケモカイン受容体機能の調節因子；または、
・キナーゼ機能の阻害剤
である第２の活性成分の製剤、
及び、それを必要とする患者に製剤を同時、連続または別々に投与するための取扱説明書
を含むキットを提供する。
【０２２１】
例示的な実施形態
実施形態Ｉ−１．式（１）、
【化２６４】
2020504170.tif 000265
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択され、式中、前記アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、Ａで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２６５】
2020504170.tif 000266
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化２６６】
2020504170.tif 000267
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化２６７】
2020504170.tif 000268
、
【化２６８】
2020504170.tif 000269
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
前記化合物は少なくとも１つのＡで置換され、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
前記化合物。
【０２２２】
実施形態Ｉ−２．式中、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３である、実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２２３】
実施形態Ｉ−３．式中、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２２４】
実施形態Ｉ−４．式中、Ｒ１ａは、−ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２２５】
実施形態Ｉ−５．式中、Ｒ１ａは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２２６】
実施形態Ｉ−６．式中、
【化２６９】
2020504170.tif 000270
は
【化２７０】
2020504170.tif 000271
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２２７】
実施形態Ｉ−７．式中、Ｒ１ａは、−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２２８】
実施形態Ｉ−８．式中、
【化２７１】
2020504170.tif 000272
は
【化２７２】
2020504170.tif 000273
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−３及び実施形態Ｉ−７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２２９】
実施形態Ｉ−９．式中、Ｒ１ａはＨである、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３０】
実施形態Ｉ−１０．式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記アルキルはＡで置換される、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３１】
実施形態Ｉ−１１．式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記アルキルは
【化２７３】
2020504170.tif 000274
で置換され、式中、Ｌ２は結合である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３２】
実施形態Ｉ−１２．式中、ＸはＣＨ３である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３３】
実施形態Ｉ−１３．式中、ＸはＨである、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３４】
実施形態Ｉ−１４．式中、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｏ−である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３５】
実施形態Ｉ−１５．式中、Ｌ１は−ＣＨ２−である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３６】
実施形態Ｉ−１６．式中、ＹはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリールである、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３７】
実施形態Ｉ−１７．式中、Ｙはアリールであり、式中、前記アリールはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換される、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３８】
実施形態Ｉ−１８．式中、Ｙはアリールであり、式中、前記アリールはＡで置換される、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２３９】
実施形態Ｉ−１９．式中、Ａは
【化２７４】
2020504170.tif 000275
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４０】
実施形態Ｉ−２０．式中、Ａは
【化２７５】
2020504170.tif 000276
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４１】
実施形態Ｉ−２１．式中、Ａは
【化２７６】
2020504170.tif 000277
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４２】
実施形態Ｉ−２２．式中、Ａは
【化２７７】
2020504170.tif 000278
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４３】
実施形態Ｉ−２３．式中、Ａは
【化２７８】
2020504170.tif 000279
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４４】
実施形態Ｉ−２４．式中、Ａは
【化２７９】
2020504170.tif 000280
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４５】
実施形態Ｉ−２５．式中、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−２４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４６】
実施形態Ｉ−２６．式中、ｎは１または２である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−２５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４７】
実施形態Ｉ−２７．式中、Ｌ２は
【化２８０】
2020504170.tif 000281
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−２４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４８】
実施形態Ｉ−２８．式中、Ｌ２は
【化２８１】
2020504170.tif 000282
である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−２４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２４９】
実施形態Ｉ−２９．式中、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−２４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５０】
実施形態Ｉ−３０．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ａ）、
【化２８２】
2020504170.tif 000283
の化合物であり、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２８３】
2020504170.tif 000284
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化２８４】
2020504170.tif 000285
【化２８５】
2020504170.tif 000286
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化２８６】
2020504170.tif 000287
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０２５１】
実施形態Ｉ−３１．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ａ）、
【化２８７】
2020504170.tif 000288
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化２８８】
2020504170.tif 000289
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２８９】
2020504170.tif 000290
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化２９０】
2020504170.tif 000291
【化２９１】
2020504170.tif 000292
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化２９２】
2020504170.tif 000293
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０２５２】
実施形態Ｉ−３２．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｂ）、
【化２９３】
2020504170.tif 000294
の化合物であり、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２９４】
2020504170.tif 000295
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化２９５】
2020504170.tif 000296
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化２９６】
2020504170.tif 000297
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０２５３】
実施形態Ｉ−３３．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｂ）、
【化２９７】
2020504170.tif 000298
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化２９８】
2020504170.tif 000299
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化２９９】
2020504170.tif 000300
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化３００】
2020504170.tif 000301
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化３０１】
2020504170.tif 000302
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０２５４】
実施形態Ｉ−３４．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｃ）、
【化３０２】
2020504170.tif 000303
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化３０３】
2020504170.tif 000304
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化３０４】
2020504170.tif 000305
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０２５５】
実施形態Ｉ−３５．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｄ）、
【化３０５】
2020504170.tif 000306
の化合物であり、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化３０６】
2020504170.tif 000307
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化３０７】
2020504170.tif 000308
、−Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、
前記化合物。
【０２５６】
実施形態Ｉ−３６．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｅ）、
【化３０８】
2020504170.tif 000309
の化合物であり、
式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０２５７】
実施形態Ｉ−３７．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｆ）、
【化３０９】
2020504170.tif 000310
の化合物である、
前記化合物。
【０２５８】
実施形態Ｉ−３８．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｇ）、
【化３１０】
2020504170.tif 000311
の化合物であり、
式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０２５９】
実施形態Ｉ−３９．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｈ）、
【化３１１】
2020504170.tif 000312
の化合物であり、
式中、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０２６０】
実施形態Ｉ−４０．実施形態Ｉ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｉ）、
【化３１２】
2020504170.tif 000313
の化合物であり、
式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化３１３】
2020504170.tif 000314
、−Ｏ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、
前記化合物。
【０２６１】
実施形態Ｉ−４１．
【化３１４】
2020504170.tif 000315
【化３１５】
2020504170.tif 000316
【化３１６】
2020504170.tif 000317
からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容される塩。
【０２６２】
実施形態Ｉ−４２．実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−４１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０２６３】
実施形態Ｉ−４３．ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−４１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【０２６４】
実施形態Ｉ−４４．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態Ｉ−４３に記載の方法。
【０２６５】
実施形態Ｉ−４５．ＴＬＲ７調節に関係する症状の治療に使用するための、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−４１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２６６】
実施形態Ｉ−４６．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態Ｉ−４５に記載の化合物。
【０２６７】
実施形態Ｉ−４７．ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療するための医薬品の製造における、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−４１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０２６８】
実施形態Ｉ−４８．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態Ｉ−４７に記載の使用。
【０２６９】
実施形態ＩＩ−１．式（１）、
【化３１７】
2020504170.tif 000318
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び
【化３１８】
2020504170.tif 000319
からなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、または
【化３１９】
2020504170.tif 000320
で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化３２０】
2020504170.tif 000321
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化３２１】
2020504170.tif 000322
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化３２２】
2020504170.tif 000323
、
【化３２３】
2020504170.tif 000324
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
前記化合物は少なくとも１つのＡで置換され、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨを含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではない、
前記化合物。
【０２７０】
実施形態ＩＩ−２．式中、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３である、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７１】
実施形態ＩＩ−３．式中、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７２】
実施形態ＩＩ−４．式中、Ｒ１ａは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７３】
実施形態ＩＩ−５．式中、Ｒ１ａは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７４】
実施形態ＩＩ−６．式中、
【化３２４】
2020504170.tif 000325
は、
【化３２５】
2020504170.tif 000326
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７５】
実施形態ＩＩ−７．式中、Ｒ１ａは、−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７６】
実施形態ＩＩ−８．式中、
【化３２６】
2020504170.tif 000327
は
【化３２７】
2020504170.tif 000328
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３及び実施形態ＩＩ−７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７７】
実施形態ＩＩ−９．式中、Ｒ１ａはＨである、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７８】
実施形態ＩＩ−１０．式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記アルキルはＡで置換される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２７９】
実施形態ＩＩ−１１．式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記アルキルは
【化３２８】
2020504170.tif 000329
で置換され、式中、Ｌ２は結合である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８０】
実施形態ＩＩ−１２．式中、ＸはＣＨ３である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８１】
実施形態ＩＩ−１３．式中、ＸはＨである、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８２】
実施形態ＩＩ−１４．式中、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８３】
実施形態ＩＩ−１５．式中、Ｌ１は−ＣＨ２−である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８４】
実施形態ＩＩ−１６．式中、ＹはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリールである、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８５】
実施形態ＩＩ−１７．式中、Ｙはアリールであり、式中、前記アリールはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８６】
実施形態ＩＩ−１８．式中、Ｙはアリールであり、式中、前記アリールはＡで置換される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８７】
実施形態ＩＩ−１９．式中、Ａは
【化３２９】
2020504170.tif 000330
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８８】
実施形態ＩＩ−２０．式中、Ａは
【化３３０】
2020504170.tif 000331
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２８９】
実施形態ＩＩ−２１．式中、Ａは
【化３３１】
2020504170.tif 000332
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９０】
実施形態ＩＩ−２２．式中、Ａは
【化３３２】
2020504170.tif 000333
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９１】
実施形態ＩＩ−２３．式中、Ａは
【化３３３】
2020504170.tif 000334
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９２】
実施形態ＩＩ−２４．式中、Ａは
【化３３４】
2020504170.tif 000335
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９３】
実施形態ＩＩ−２５．式中、Ａは
【化３３５】
2020504170.tif 000336
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９４】
実施形態ＩＩ−２６．式中、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−２５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９５】
実施形態ＩＩ−２７．式中、ｎは１または２である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−２６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９６】
実施形態ＩＩ−２８．式中、Ｌ２は
【化３３６】
2020504170.tif 000337
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−２５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９７】
実施形態ＩＩ−２９．式中、Ｌ２は
【化３３７】
2020504170.tif 000338
である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−２５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９８】
実施形態ＩＩ−３０．式中、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−２５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２９９】
実施形態ＩＩ−３１．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ａ）、
【化３３８】
2020504170.tif 000339
の化合物であり、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化３３９】
2020504170.tif 000340
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化３４０】
2020504170.tif 000341
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化３４１】
2020504170.tif 000342
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３００】
実施形態ＩＩ−３２．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ａ）、
【化３４２】
2020504170.tif 000343
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化３４３】
2020504170.tif 000344
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化３４４】
2020504170.tif 000345
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化３４５】
2020504170.tif 000346
【化３４６】
2020504170.tif 000347
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化３４７】
2020504170.tif 000348
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３０１】
実施形態ＩＩ−３３．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｂ）、
【化３４８】
2020504170.tif 000349
の化合物であり、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化３４９】
2020504170.tif 000350
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化３５０】
2020504170.tif 000351
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化３５１】
2020504170.tif 000352
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３０２】
実施形態ＩＩ−３４．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｂ）、
【化３５２】
2020504170.tif 000353
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化３５３】
2020504170.tif 000354
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化３５４】
2020504170.tif 000355
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化３５５】
2020504170.tif 000356
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化３５６】
2020504170.tif 000357
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３０３】
実施形態ＩＩ−３５．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｃ）、
【化３５７】
2020504170.tif 000358
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化３５８】
2020504170.tif 000359
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化３５９】
2020504170.tif 000360
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３０４】
実施形態ＩＩ−３６．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｄ）、
【化３６０】
2020504170.tif 000361
の化合物であり、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化３６１】
2020504170.tif 000362
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化３６２】
2020504170.tif 000363
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２、−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、
前記化合物。
【０３０５】
実施形態ＩＩ−３７．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｅ）、
【化３６３】
2020504170.tif 000364
の化合物であり、
式中、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３０６】
実施形態ＩＩ−３８．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｆ）、
【化３６４】
2020504170.tif 000365
の化合物である、
前記化合物。
【０３０７】
実施形態ＩＩ−３９．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｇ）、
【化３６５】
2020504170.tif 000366
の化合物であり、
式中、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３０８】
実施形態ＩＩ−４０．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｈ）、
【化３６６】
2020504170.tif 000367
の化合物であり、
式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３０９】
実施形態ＩＩ−４１．実施形態ＩＩ−１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｉ）、
【化３６７】
2020504170.tif 000368
の化合物であり、
式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化３６８】
2020504170.tif 000369
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、
前記化合物。
【０３１０】
実施形態ＩＩ−４２．
【化３６９】
2020504170.tif 000370
【化３７０】
2020504170.tif 000371
【化３７１】
2020504170.tif 000372
【化３７２】
2020504170.tif 000373
【化３７３】
2020504170.tif 000374
【化３７４】
2020504170.tif 000375
からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容される塩。
【０３１１】
実施形態ＩＩ−４３．実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０３１２】
実施形態ＩＩ−４４．ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【０３１３】
実施形態ＩＩ−４５．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態ＩＩ−４４に記載の方法。
【０３１４】
実施形態ＩＩ−４６．前記投与は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、腫瘍内、皮膚内、鼻腔内、吸入、小胞内、局所、舌下、頬側、直腸内、硬膜内、頭蓋内、またはその他の局所送達形態である、実施形態ＩＩ−４５に記載の方法。
【０３１５】
実施形態ＩＩ−４７．医薬品として使用するための、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３１６】
実施形態ＩＩ−４８．ＴＬＲ７調節に関係する症状の治療に使用するための、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３１７】
実施形態ＩＩ−４９．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態ＩＩ−４８に記載の化合物。
【０３１８】
実施形態ＩＩ−５０．ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療するための医薬品の製造における、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０３１９】
実施形態ＩＩ−５１．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態ＩＩ−５０に記載の使用。
【０３２０】
実施形態ＩＩ−５２．少なくとも１種または複数種の別の治療薬を更に含む、実施形態ＩＩ−４３に記載の医薬組成物。
【０３２１】
実施形態ＩＩ−５３．前記少なくとも１種または複数種の別の治療薬は抗ウイルス性ヌクレオシドである、実施形態ＩＩ−５２に記載の医薬組成物。
【０３２２】
実施形態ＩＩ−５４．前記少なくとも１種または複数種の別の治療薬はＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態ＩＩ−５２に記載の医薬組成物。
【０３２３】
実施形態ＩＩ−５５．抗ウイルス性ヌクレオシドと組み合わせて、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＢＶを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法。
【０３２４】
実施形態ＩＩ−５６．ＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法。
【０３２５】
実施形態ＩＩＩ−１．式（１）、
【化３７５】
2020504170.tif 000376
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化３７６】
2020504170.tif 000377
、及びＡからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化３７７】
2020504170.tif 000378
、またはＡで任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化３７８】
2020504170.tif 000379
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化３７９】
2020504170.tif 000380
【化３８０】
2020504170.tif 000381
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化３８１】
2020504170.tif 000382
、
【化３８２】
2020504170.tif 000383
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
前記化合物は少なくとも１つのＡで置換され、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではなく、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、Ａが
【化３８３】
2020504170.tif 000384
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
前記化合物。
【０３２６】
実施形態ＩＩＩ−２．式（１）、
【化３８４】
2020504170.tif 000385
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、及び
【化３８５】
2020504170.tif 000386
からなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、または
【化３８６】
2020504170.tif 000387
で任意選択的に置換され、
Ｒ１ｂはＣ２−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、Ａ、−ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨで任意選択的に置換され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化３８７】
2020504170.tif 000388
、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ａ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で任意選択的に置換され、
Ａは、
【化３８８】
2020504170.tif 000389
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
【化３８９】
2020504170.tif 000390
、
【化３９０】
2020504170.tif 000391
、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
前記化合物は少なくとも１つのＡで置換され、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−であるとき、Ｒ１ａが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３を含む場合を除いて、Ａは−Ｌ２−ＣＯＯＨではなく、
Ｘが−ＣＨ３、Ｌ１が−ＣＨ２−、ＹがＡで置換されたアリール、Ｌ２が−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＦ２）−、Ａが
【化３９１】
2020504170.tif 000392
であるとき、ＡとＬ１は互いに対してパラ位ではない、
前記化合物。
【０３２７】
実施形態ＩＩＩ−３．式中、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）２ＣＨ３である、実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３２８】
実施形態ＩＩＩ−４．式中、Ｒ１ｂは−（ＣＨ２）３ＣＨ３である、実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３２９】
実施形態ＩＩＩ−５．式中、Ｒ１ａは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３で任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３０】
実施形態ＩＩＩ−６．式中、Ｒ１ａは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３１】
実施形態ＩＩＩ−７．式中、
【化３９２】
2020504170.tif 000393
は、
【化３９３】
2020504170.tif 000394
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３２】
実施形態ＩＩＩ−８．式中、Ｒ１ａは、−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３３】
実施形態ＩＩＩ−９．式中、
【化３９４】
2020504170.tif 000395
は
【化３９５】
2020504170.tif 000396
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４及び実施形態ＩＩＩ−８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３４】
実施形態ＩＩＩ−１０．式中、Ｒ１ａはＨである、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３５】
実施形態ＩＩＩ−１１．式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記アルキルはＡで置換される、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３６】
実施形態ＩＩＩ−１２．式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルであり、式中、前記アルキルは
【化３９６】
2020504170.tif 000397
で置換され、式中、Ｌ２は結合である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３７】
実施形態ＩＩＩ−１３．式中、ＸはＣＨ３である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３８】
実施形態ＩＩＩ−１４．式中、ＸはＨである、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３３９】
実施形態ＩＩＩ−１５．式中、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４０】
実施形態ＩＩＩ−１６．式中、Ｌ１は−ＣＨ２−である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４１】
実施形態ＩＩＩ−１７．式中、ＹはＣ１−Ｃ３アルキルまたはアリールである、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４２】
実施形態ＩＩＩ−１８．式中、Ｙはアリールであり、式中、前記アリールはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換される、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４３】
実施形態ＩＩＩ−１９．式中、Ｙはアリールであり、式中、前記アリールはＡで置換される、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４４】
実施形態ＩＩＩ−２０．式中、Ａは
【化３９７】
2020504170.tif 000398
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４５】
実施形態ＩＩＩ−２１．式中、Ａは
【化３９８】
2020504170.tif 000399
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４６】
実施形態ＩＩＩ−２２．式中、Ａは
【化３９９】
2020504170.tif 000400
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４７】
実施形態ＩＩＩ−２３．式中、Ａは
【化４００】
2020504170.tif 000401
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４８】
実施形態ＩＩＩ−２４．式中、Ａは
【化４０１】
2020504170.tif 000402
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３４９】
実施形態ＩＩＩ−２５．式中、Ａは
【化４０２】
2020504170.tif 000403
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３５０】
実施形態ＩＩＩ−２６．式中、Ａは
【化４０３】
2020504170.tif 000404
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−１９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３５１】
実施形態ＩＩＩ−２７．式中、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−２６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３５２】
実施形態ＩＩＩ−２８．式中、ｎは１または２である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−２７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３５３】
実施形態ＩＩＩ−２９．式中、Ｌ２は
【化４０４】
2020504170.tif 000405
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−２６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３５４】
実施形態ＩＩＩ−３０．式中、Ｌ２は
【化４０５】
2020504170.tif 000406
である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−２６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３５５】
実施形態ＩＩＩ−３１．式中、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−である、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−２６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３５６】
実施形態ＩＩＩ−３２．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ａ）、
【化４０６】
2020504170.tif 000407
の化合物であり、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化４０７】
2020504170.tif 000408
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化４０８】
2020504170.tif 000409
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化４０９】
2020504170.tif 000410
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３５７】
実施形態ＩＩＩ−３３．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ａ）、
【化４１０】
2020504170.tif 000411
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化４１１】
2020504170.tif 000412
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化４１２】
2020504170.tif 000413
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化４１３】
2020504170.tif 000414
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化４１４】
2020504170.tif 000415
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３５８】
実施形態ＩＩＩ−３４．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｂ）、
【化４１５】
2020504170.tif 000416
の化合物であり、
式中、
ＸはＨまたはＣＨ３であり、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化４１６】
2020504170.tif 000417
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化４１７】
2020504170.tif 000418
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化４１８】
2020504170.tif 000419
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３５９】
実施形態ＩＩＩ−３５．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｂ）、
【化４１９】
2020504170.tif 000420
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化４２０】
2020504170.tif 000421
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化４２１】
2020504170.tif 000422
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ａは、
【化４２２】
2020504170.tif 000423
からなる群から選択され、
Ｌ２は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、
【化４２３】
2020504170.tif 000424
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−、−［Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）］−及び−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−［Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）］ｍ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３６０】
実施形態ＩＩＩ−３６．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｃ）、
【化４２４】
2020504170.tif 000425
の化合物であり、
式中、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化４２５】
2020504170.tif 000426
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＦ２−、
【化４２６】
2020504170.tif 000427
、及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３６１】
実施形態ＩＩＩ−３７．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｄ）、
【化４２７】
2020504170.tif 000428
の化合物であり、
Ｘは、−ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ａ１ａまたは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ａ１ａであり、
Ａ１ａは、
【化４２８】
2020504170.tif 000429
、及び
【化４２９】
2020504170.tif 000430
からなる群から選択され、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化４３０】
2020504170.tif 000431
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２、−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、
前記化合物。
【０３６２】
実施形態ＩＩＩ−３８．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｅ）、
【化４３１】
2020504170.tif 000432
の化合物であり、
式中、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３６３】
実施形態ＩＩＩ−３９．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｆ）、
【化４３２】
2020504170.tif 000433
の化合物である、
前記化合物。
【０３６４】
実施形態ＩＩＩ−４０．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｇ）、
【化４３３】
2020504170.tif 000434
の化合物であり、
式中、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３６５】
実施形態ＩＩＩ−４１．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｈ）、
【化４３４】
2020504170.tif 000435
の化合物であり、
式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである、
前記化合物。
【０３６６】
実施形態ＩＩＩ−４２．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｉ）、
【化４３５】
2020504170.tif 000436
の化合物であり、
式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、
【化４３６】
2020504170.tif 000437
、−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
ＹはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、
前記化合物。
【０３６７】
実施形態ＩＩＩ−４３．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｊ）、
【化４３７】
2020504170.tif 000438
の化合物である、
前記化合物。
【０３６８】
実施形態ＩＩＩ−４４．実施形態ＩＩＩ−１または実施形態ＩＩＩ−２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式（１）の化合物は式（１ｋ）、
【化４３８】
2020504170.tif 000439
の化合物である、
前記化合物。
【０３６９】
実施形態ＩＩＩ−４５．
【化４３９】
2020504170.tif 000440
【化４４０】
2020504170.tif 000441
【化４４１】
2020504170.tif 000442
【化４４２】
2020504170.tif 000443
【化４４３】
2020504170.tif 000444
【化４４４】
2020504170.tif 000445
【化４４５】
2020504170.tif 000446
【化４４６】
2020504170.tif 000447
【化４４７】
2020504170.tif 000448
からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容される塩。
【０３７０】
実施形態ＩＩＩ−４６．実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０３７１】
実施形態ＩＩＩ−４７．ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【０３７２】
実施形態ＩＩＩ−４８．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態ＩＩＩ−４７に記載の方法。
【０３７３】
実施形態ＩＩＩ−４９．前記投与は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、腫瘍内、皮膚内、鼻腔内、吸入、小胞内、局所、舌下、頬側、直腸内、硬膜内、頭蓋内、またはその他の局所送達形態である、実施形態ＩＩＩ−４７または実施形態ＩＩＩ−４８に記載の方法。
【０３７４】
実施形態ＩＩＩ−５０．医薬品として使用するための、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３７５】
実施形態ＩＩＩ−５１．ＴＬＲ７調節に関係する症状の治療に使用するための、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０３７６】
実施形態ＩＩＩ−５２．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態ＩＩＩ−５１に記載の化合物。
【０３７７】
実施形態ＩＩＩ−５３．ＴＬＲ７調節に関係する症状を治療するための医薬品の製造における、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０３７８】
実施形態ＩＩＩ−５４．前記症状はウイルス感染症またはがんである、実施形態ＩＩＩ−５３に記載の使用。
【０３７９】
実施形態ＩＩＩ−５５．少なくとも１種または複数種の別の治療薬を更に含む、実施形態ＩＩＩ−４６に記載の医薬組成物。
【０３８０】
実施形態ＩＩＩ−５６．前記少なくとも１種または複数種の別の治療薬は抗ウイルス性ヌクレオシドである、実施形態ＩＩＩ−５５に記載の医薬組成物。
【０３８１】
実施形態ＩＩＩ−５７．前記少なくとも１種または複数種の別の治療薬はＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態ＩＩＩ−５５に記載の医薬組成物。
【０３８２】
実施形態ＩＩＩ−５８．抗ウイルス性ヌクレオシドと組み合わせて、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＢＶを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法。
【０３８３】
実施形態ＩＩＩ−５９．ＰＤ−１抗体またはＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて、実施形態ＩＩＩ−１から実施形態ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法。
【実施例】
【０３８４】
本開示を説明するために以下の実施例を提供するが、それら実施例に限定されると解釈すべきではない。これらの実施例においては、特に明記しない限り、全ての部分及びパーセンテージは重量による。実施例中の略語を以下に記載する。
略語
【化４４８】
2020504170.tif 000449
【化４４９】
2020504170.tif 000450
実施例１：３−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（化合物１）
【化４５０】
2020504170.tif 000451
【０３８５】
工程１：メチル  ４−（２−（エトキシカルボニル）−３−オキソブチル）−３−メトキシベンゾエート
ＴＨＦ（０．８Ｍ）中のエチル  ３−オキソブタノエート（１．２ｅｑ）の溶液（０℃）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２５ｅｑ）を１０ｍｉｎにわたり少量ずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で１０ｍｉｎ攪拌し、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のメチル  ４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の溶液を１０ｍｉｎにわたり滴加した。その混合液を７０℃に暖めて３ｈ攪拌した。混合液を冷ましてから氷水中に注ぎ、３０ｍｉｎ攪拌した。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００／１〜５／１）上で精製し、表題化合物を得た。
【０３８６】
工程２：メチル  ４−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中の、メチル  ４−（２−（エトキシカルボニル）−３−オキソブチル）−３−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）と炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）の混合液を６５℃で一晩攪拌し、その後、ｒｔに冷ました。沈殿物を濾過で回収し、水中に懸濁させた。固体を濾過で回収し、ＭｅＯＨ及びＥＡで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た。
【０３８７】
工程３：メチル  ４−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート
ＰＯＣｌ３（０．５Ｍ）中のメチル  ４−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）をＮ２下１００℃で一晩攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、溶媒を除去した。残分に水を加え、固体ＮａＨＣＯ３で混合液のｐＨを７に調節した。得られた混合液を５０℃で１ｈ加熱し、その後、ｒｔに冷ました。固体を回収し、水、ＥＡで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０３８８】
工程４：メチル  ４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート
ＮＭＰ（０．３Ｍ）中のメチル  ４−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の懸濁液にブタン−１−アミン（４．５ｅｑ）を加えた。得られた混合液を１２５℃で一晩攪拌し、その混合液をｒｔに冷ました。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜１：５）上で精製し、表題化合物を得た。
【０３８９】
工程５：（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノール
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のメチル  ４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｅｑ）を滴加した。得られた混合液を０℃で１０ｍｉｎ、ｒｔで１ｈ攪拌した。混合液をＥＡで希釈し、２ＮのＮａＯＨで反応を停止させた。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
【０３９０】
工程６：４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（０．０６Ｍ）中の（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノール（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＭｎＯ２（５．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液を濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物を得た。
【０３９１】
工程７：エチル  （Ｅ）−３−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）アクリレート
ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の、４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｅｑ）とエチル  ２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセテート（１．２ｅｑ）の混合液を７０℃で５ｈ攪拌した。混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０３９２】
工程８：エチル  ３−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）プロパノエート
ＥＡ（０．０２Ｍ）中のエチル  （Ｅ）−３−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）アクリレート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＰｄ／Ｃ（２０％重量）を加えた。得られた混合液をＨ２下５０℃で一晩攪拌した。混合液を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０３９３】
工程９：３−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）プロパン酸
ＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）中のエチル  ３−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）プロパノエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液に１ＮのＮａＯＨ（５．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を４５℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した。２ＮのＨＣｌで残分をｐＨ７に中和した。懸濁液を濾過した。固体を回収し、ＨＣｌ／ジオキサン中に溶解させた。溶液を濃縮し、白色固体として表題化合物（ＨＣｌ塩）を得た。
【０３９４】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．４
【０３９５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ，１Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６−３．３０ （ｍ，２Ｈ）， ２．８２−２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．１５（ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０３９６】
実施例２：５−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物２）
【化４５１】
2020504170.tif 000452
【０３９７】
工程１：Ｎ４−ブチル−５−（４−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＣＭ（０．１４Ｍ）中の（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノール（１．０ｅｑ、実施例１−工程５）の攪拌溶液に、Ｎ２下ｒｔでＳＯＣｌ２（１．８ｅｑ）を加えた。混合液をｒｔで１ｈ攪拌した。混合液をＤＣＭ／ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３９８】
工程２：２−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）アセトニトリル
１：１のＤＭＳＯ／ＤＭＦ（０．１４Ｍ）中のＮ４−ブチル−５−（４−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）とＮａＣＮ（２．８ｅｑ）の混合液をｒｔで一晩攪拌した。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０３９９】
工程３：５−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＮＭＰ（０．０６Ｍ）中の、２−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の攪拌混合液に、ＴＭＳＮ３（１０．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をＮ２下１２５℃で一晩攪拌した。混合液をｒｔに冷ました。混合液を濾過し、白色粉末として表題化合物を得た。
【０４００】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８３．５
【０４０１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ，１Ｈ）， ６．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．３４ （ｍ， ２Ｈ），２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４０２】
実施例３Ａ：５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３）
【化４５２】
2020504170.tif 000453
【０４０３】
工程Ａ：メチル  ３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエート
ＣＣｌ４（０．３７Ｍ）中のメチル  ４−メトキシ−３−メチルベンゾエート（１．０ｅｑ）とＮＢＳ（１．１ｅｑ）とＡＩＢＮ（０．２ｅｑ）の混合液に、窒素雰囲気下９５℃で一晩攪拌した。得られた混合液を濃縮し、ＤＣＭと水の間で分画し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜２０：１）上で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４０４】
（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノールの調製
（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノールの調製については実施例１−工程１〜５に従ったが、工程１ではメチル  ４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエートの代わりにメチル  ３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエートを使用した。
【０４０５】
５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製については実施例２−工程１〜３に従ったが、工程１では（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノールの代わりに（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノールを使用した。アセトニトリル／水を溶出液として用い分取ＨＰＬＣで表題化合物を精製し、白色固体を得た。
【０４０６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８３．３
【０４０７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ，１Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２４（ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０８】
実施例３Ｂ：５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３）
【化４５３】
2020504170.tif 000454
【０４０９】
工程１：メチル  ３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエート
ＣＣｌ４（０．３７Ｍ）中のメチル  ４−メトキシ−３−メチルベンゾエート（１．０ｅｑ）とＮＢＳ（１．１ｅｑ）とＡＩＢＮ（０．２ｅｑ）の混合液に、窒素雰囲気下９５℃で一晩攪拌した。得られた混合液を濃縮し、ＤＣＭと水の間で分画し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜２０：１）上で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４１０】
工程２：メチル  ３−（２−（エトキシカルボニル）−３−オキソブチル）−４−メトキシベンゾエート
ＴＨＦ（０．３５Ｍ）中のエチル  ３−オキソブタノエート（１．２ｅｑ）の溶液（０℃）に、６０％ＮａＨ（１．２５ｅｑ）をＮ２下少量ずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で１０ｍｉｎ攪拌し、その後、ＴＨＦ（２Ｍ）中のメチル  ３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の溶液を１０ｍｉｎにわたり滴加した。得られた混合液を７０℃で一晩攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、氷水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜５：１）上で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４１１】
工程３：メチル  ３−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中のメチル  ３−（２−（エトキシカルボニル）−３−オキソブチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の溶液に炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を６５℃で１６ｈ攪拌し、その後、ｒ．ｔ．に冷ました。沈殿物を濾過で回収し、固体を水で粉砕し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０４１２】
工程４：メチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート
ＰＯＣｌ３（０．５５Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の懸濁液に、１００℃で１５ｈ攪拌した。反応混合液をｒｔに冷まし、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発乾固させた。残分を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調節した。その後、混合液を５０℃で１ｈ加熱し、ｒｔに冷ました。沈殿物を濾過で回収し、濾過ケーキを水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０４１３】
工程５：メチル  ３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート
ＮＭＰ（０．３Ｍ）中のブタン−１−アミン（４．５ｅｑ）とメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の混合液を１５０℃で一晩攪拌した。反応液を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残分をジエチルエーテル中に懸濁させ、固体を濾過で回収し、固体として表題化合物を得た。
【０４１４】
工程６：（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−メタノール
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中の２．５ＭのＬｉＡｌＨ４（２．０ｅｑ）をＮ２雰囲気下０℃で加えた。得られた混合液を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、その後、ｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＮのＮａＯＨで反応を停止させた。懸濁液を濾過し、濾液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４１５】
工程７：Ｎ４−ブチル−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＣＭ（０．３４Ｍ）中の（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノール（１．０ｅｑ）の攪拌溶液に、Ｎ２下ｒｔでＳＯＣｌ２（１．３ｅｑ）を加えた。混合液をｒｔで１ｈ攪拌した。混合液をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
【０４１６】
工程８：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−アセトニトリル
１：１のＤＭＳＯ／ＤＭＦ（０．３４Ｍ）中のＮ４−ブチル−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）とＮａＣＮ（２．８ｅｑ）の混合液をｒｔで一晩攪拌した。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０４１７】
工程９：５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＮＭＰ（０．０６Ｍ）中の２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の攪拌混合液にＴＭＳＮ３（１０．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をＮ２下１２５℃で一晩攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、固体として表題化合物を得た。
【０４１８】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．３
【０４１９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ，１Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２４（ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２０】
実施例４：３−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）プロパン酸（化合物４）
【化４５４】
2020504170.tif 000455
実施例１−工程１〜９に記載した手順に従い表題化合物を調製したが、工程１ではメチル  ４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエートの代わりにメチル  ３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエートを使用した。
【０４２１】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．２
【０４２２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ），７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ），３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４２３】
実施例５：２−（５−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸（化合物５）
【０４２４】
実施例６：２−（５−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸（化合物６）
【化４５５】
2020504170.tif 000456
アセトン（０．０５Ｍ）中の５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ、実施例３）の攪拌溶液にＮ２下０℃でＫ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）を加えた。得られた混合液を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、エチル  ２−ブロモアセテート（１．５ｅｑ）を滴加した。その混合液をゆっくりとｒｔに暖め、５ｈ攪拌した。ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで混合液の反応を停止させた。混合液をＤＣＭ／水間で分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末として３：２比率の２種類の位置異性体を得た。ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）中のそれぞれの異性体（１．０ｅｑ）の攪拌溶液に１ＮのＮａＯＨ（５．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒｔで１６ｈ攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳで反応をモニタリングした。混合液を１ＮのＨＣｌで中和し、精製し、表題化合物を得た。
【０４２５】
異性体１：２−（５−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
【０４２６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．５
【０４２７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ，２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５−１．３８ （ｍ，２Ｈ）， １．３−１．２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４２８】
異性体２：２−（５−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
【０４２９】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．５
【０４３０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ，２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９−１．４２ （ｍ，２Ｈ）， １．２４−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４３１】
実施例７：（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ホスホン酸（化合物７）
【化４５６】
2020504170.tif 000457
【０４３２】
工程１：Ｎ４−ブチル−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２−工程１に記載した手順に従い表題化合物を調製したが、（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノールの代わりに（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノールを使用した。
【０４３３】
工程２：ジエチル  （３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ホスホネート
無溶媒亜リン酸トリエチル（０．１Ｍ）中のＮ４−ブチル−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）を１４０℃で２ｈ攪拌した。混合液を濃縮し、表題化合物を得た。
【０４３４】
工程３：（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ホスホン酸
ＤＣＭ（０．０４Ｍ）中のジエチル  （３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ホスホネート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にブロモトリメチルシラン（４．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒｔで２ｈ攪拌し、その後、ＤＣＭ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）で粗生成物を精製し、凍結乾燥させ、白色粉末を得、その白色粉末をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌ（４：２：１）中に再溶解させ、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ＨＣｌ塩）を得た。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９５．１
【０４３６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ），７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ），３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０−１．４５（ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４３７】
実施例８：（Ｓ）−２−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（化合物８）
【化４５７】
2020504170.tif 000458
【０４３８】
工程Ａ：（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−アミン
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール（１．０ｅｑ）とＴＥＡ（５．０ｅｑ）とＤＭＡＰ（０．３ｅｑ）の混合液（０℃）にＴＢＤＰＳＣｌ（１．５ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒｔで３ｈ攪拌した。混合液を水及びＤＣＭで希釈し、分離し、水層をＤＣＭで２回逆抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１〜８０：１）で残分を精製し、茶色油状物として表題化合物を得た。
【０４３９】
メチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエートの調製
メチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエートの調製については実施例１−工程４に従ったが、メチル  ４−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエートの代わりにメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエートを、ブタン−１−アミンの代わりに（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−アミンを使用した。
【０４４０】
（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノールの調製
（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノールの調製については実施例１−工程５に従ったが、メチル  ４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエートの代わりにメチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエートを使用した。
【０４４１】
（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製については実施例２−工程１〜３に従ったが、（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノールの代わりに（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−４−（（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノールを使用した。
【０４４２】
（Ｓ）−２−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オールの調製
無水ＴＨＦ（０．０５Ｍ）中の（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）の溶液（０℃）にＴＢＡＦ（１０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒｔで１６ｈ攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その後、混合液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１３．２
【０４４４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ，１Ｈ）， ６．６８−６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９−６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８−１．４５ （ｍ， １Ｈ），１．３５−１．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１３−１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４４５】
実施例９：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物９）
【化４５８】
2020504170.tif 000459
【０４４６】
工程１：（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール
無水ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のメチル  ４−メトキシ−３−メチルベンゾエート（１．０ｅｑ）の溶液（０℃）にＮ２下ＬｉＡｌＨ４（２．５Ｍ、２．５ｅｑ）を滴加した。得られた混合液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、その後、１．２５のＭのＮａＯＨ溶液（０℃）で混合液の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、更なる精製を行うことなくその化合物を次工程に直接使用した。
【０４４７】
工程２：４−（クロロメチル）−１−メトキシ−２−メチルベンゼン
ＤＣＭ（０．３Ｍ）中の（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール（１．０ｅｑ）の溶液（０℃）にＳＯＣｌ２（２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ３溶液で混合液の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４４８】
工程３：２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル
１：１のＤＭＳＯ／ＤＭＦ（０．５Ｍ）中の４−（クロロメチル）−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．０ｅｑ）の溶液にＮａＣＮ（３．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌し、その後、水を加え、その混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜３０：１）で残分を精製し、黄色がかった油状物として表題化合物を得た。
【０４４９】
工程４：２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＤＭＳＯ（０．４Ｍ）中の２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）の混合液（０℃）にヨードメタン（１０ｅｑ）及び５０％ＮａＯＨ溶液（６．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌した。その後、混合液を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜３０：１）で残分を精製し、いくぶん黄色の油状物として表題化合物を得た。
【０４５０】
工程５：２−（３−（ブロモメチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＣＣｌ４（０．２Ｍ）中の２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｅｑ）の溶液にＮＢＳ（１．１ｅｑ）及びＡＩＢＮ（０．２ｅｑ）を加えた。得られた混合液を９５℃で１６ｈ攪拌した。その後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜３０：１）上でその粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４５１】
工程６：エチル  ２−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート
無水ＴＨＦ（０．１７Ｍ）中のエチル  ３−オキソブタノエート（１．２ｅｑ）の溶液（０℃）に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．３ｅｑ）を少量ずつ加えた。１０ｍｉｎの撹拌後、ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の２−（３−（ブロモメチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｅｑ）の溶液を上記混合液中に１０ｍｉｎにわたり滴加した。得られた混合液を７０℃で１６ｈ攪拌し、水で反応を停止させ、その混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１０：１）上で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４５２】
工程７：２−（３−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中の、エチル  ２−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート（１．０ｅｑ）と炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）の混合液を６５℃で１６ｈ攪拌した。沈殿固体を濾過で回収した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０４５３】
工程８：２−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＰＯＣｌ３（０．３Ｍ）中の２−（３−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｅｑ）の溶液に、１００℃で２ｈ攪拌した。反応混合液をｒ．ｔ．に冷まし、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発乾固させた。残分を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調節した。その後、その混合液を５０℃で１ｈ攪拌し、ｒ．ｔ．に冷まし、沈殿固体を濾過で回収した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０４５４】
工程９：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＮＭＰ（０．２Ｍ）中の２−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｅｑ）の混合液にブタン−１−アミン（４．５ｅｑ）を加え、１１０℃で１６ｈ攪拌した。その後、上記混合液中に水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４５５】
工程１０：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸
１：１のエタン−１，２−ジオール／Ｈ２Ｏ（０．０７５Ｍ）中の２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｅｑ）の混合液にＫＯＨ（１０ｅｑ）を加え、１５０℃で２ｈ攪拌した。その後、その混合液をｒ．ｔ．に冷まし、１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨを８に調節した。沈殿固体を濾過し、水で３回洗浄した。ジオキサン溶液中のＭｅＣＮとＨ２Ｏと４ＭのＨＣｌ中に濾過ケーキを溶解させてから、その溶液を凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ＨＣｌ塩）を得た。
【０４５６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８７．２
【０４５７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １２．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５−３．４ （ｍ，２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４５８】
実施例１０：５−（５−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１０）
【化４５９】
2020504170.tif 000460
ジオキサン（０．０６Ｍ）中の２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｅｑ、実施例９−工程９）とＴＭＳＮ３（１０ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の混合液をチューブ反応容器内に密閉した。その混合液を１２５℃で１６ｈ攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その後、混合液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０４５９】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２
【０４６０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ，３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４６１】
実施例１１：Ｎ４−ブチル−５−（２−メトキシ−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１）
【化４６０】
2020504170.tif 000461
【０４６２】
工程１：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−メトキシベンゼン
ＣＣｌ４（０．３Ｍ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．０ｅｑ）とＮＢＳ（１．１ｅｑ）とＡＩＢＮ（０．２ｅｑ）の混合液を９５℃で３ｈ攪拌した。その後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液：ＰＥ）上でその粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４６３】
工程２：エチル  ２−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート
無水ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のエチル  ３−オキソブタノエート（１．２ｅｑ）の攪拌溶液（０℃）に６０％ＮａＨ（１．３ｅｑ）を少量ずつ加えた。１０ｍｉｎの撹拌後、ＴＨＦ（０．８Ｍ）中の４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−メトキシベンゼン（１．０ｅｑ）の溶液を上記混合液中に１０ｍｉｎにわたり滴加した。その後、得られた混合液を７０℃で１６ｈ攪拌し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜１０：１）上で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４６４】
工程３：２−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール
ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中の、エチル  ２−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート（１．０ｅｑ）と炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）の混合液を６５℃で１６ｈ攪拌した。反応完了後、混合液をｒ．ｔ．に冷ました。沈殿固体を濾過で回収し、濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０４６５】
工程４：５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン
ＰＯＣｌ３（０．５Ｍ）中の２−アミノ−５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール（１．０ｅｑ）の溶液に、１００℃で１６ｈ攪拌した。反応混合液をｒ．ｔ．に冷まし、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発乾固させた。残分を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３固体でｐＨを８に調節してから、混合液を５０℃で１ｈ攪拌し、ｒ．ｔ．に冷ました。沈殿固体を濾過で回収した。濾過ケーキを水及びＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０４６６】
工程５：５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＮＭＰ（０．４Ｍ）中の５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（１．０ｅｑ）とブタン−１−アミン（４．５ｅｑ）の混合液を１３０℃で１６ｈ攪拌した。混合液を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５００：１〜５０：１）で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４６７】
工程６：３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）とＺｎ（ＣＮ）２（１．５ｅｑ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｅｑ）とＸ−Ｐｈｏｓ（０．２ｅｑ）の混合液をアルゴン雰囲気下１１０℃で１ｈ攪拌した。得られた混合液をｒ．ｔ．に冷まし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４６８】
工程７：Ｎ４−ブチル−５−（２−メトキシ−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン（０．０７Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｅｑ）とＴＭＳＮ３（１０ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の混合液を１２０℃で４ｈ攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その後、混合液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０４６９】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６９．１
【０４７０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４−３．３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ，３Ｈ）， １．４９−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４７１】
実施例１２：（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）ホスホン酸（化合物１２）
【化４６１】
2020504170.tif 000462
【０４７２】
Ｎ４−ブチル−５−（５−ヨード−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
Ｎ４−ブチル−５−（５−ヨード−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製については実施例１１−工程１〜５に記載した手順に従ったが、工程１では４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼンの代わりに４−ヨード−１−メトキシ−２−メチルベンゼンを使用した。
【０４７３】
工程１：ジエチル  （３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）ホスホネート
トルエン（０．０６Ｍ）中のＮ４−ブチル−５−（５−ヨード−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）と亜リン酸ジエチル（３．５ｅｑ）とトリエチルアミン（６．０ｅｑ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｅｑ）を加えた。その混合液を１１０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合液をｒ．ｔ．に冷まし、減圧下で蒸発乾固させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）でその粗生成物を精製し、表題化合物を得た。
【０４７４】
工程２：（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−ホスホン酸
ＤＣＭ（０．０８Ｍ）中のジエチル  （３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）ホスホネート（１．０ｅｑ）の溶液にＴＭＳＢｒ（２０ｅｑ）を滴加した。混合液をｒｔで２ｈ攪拌した。反応混合液を水及びＤＣＭで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８１．３
【０４７６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５３ （ｍ， １Ｈ），７．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０−３．３５ （ｍ， ２Ｈ），２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４７７】
実施例１３：５−（５−（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１３）
【化４６２】
2020504170.tif 000463
【０４７８】
工程１：１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ、実施例９−工程３）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．５ｅｑ）、Ｅｔ３ＮＢｎＣｌ（０．０２ｅｑ）を含有するフラスコに０．７７ｇ／ｍＬのＮａＯＨ溶液（６．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を５０℃で一晩攪拌した。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜２０：１）上で精製し、表題化合物を得た。
【０４７９】
１−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルの調製
１−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルの調製については実施例９：工程５〜９に記載した手順に従ったが、工程５では２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルを使用した。
【０４８０】
５−（５−（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製
ジオキサン（０．１Ｍ）中の１−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１．０ｅｑ）とＴＭＳＮ３（１０．０ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の混合液を１２０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応をモニタリングした。混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で精製し、凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０４８１】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０９．２
【０４８２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ），３．３０−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３−１．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１−１．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４８３】
実施例１４：１−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物１４）
【化４６３】
2020504170.tif 000464
１：１のエチレングリコール／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中の１−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１．０ｅｑ）とＫＯＨ（１０ｅｑ）の混合液を１５０℃で３ｈ攪拌した。完了するまでＬＣ−ＭＳで反応をモニタリングした。１ＮのＨＣｌで混合液をｐＨ＝７に中和した。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄した。固体にＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ及び４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを加えた。溶液を凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ＨＣｌ塩）を得た。
【０４８４】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８５．２
【０４８５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４−３．３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ，２Ｈ）， １．２６−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４８６】
実施例１５：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（化合物１５）
【化４６４】
2020504170.tif 000465
【０４８７】
工程１：１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン
ＣＣｌ４（０．９Ｍ）中の１−メトキシ−２−メチルベンゼン（１ｅｑ）の溶液にＡＩＢＮ（０．２ｅｑ）及びＮＢＳ（１．１ｅｑ）を加えた。反応液を還流状態で２ｈ加熱した。反応完了後、反応液を濃縮し、水で希釈した。水相をＤＣＭで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４８８】
工程２：ジメチル  ２−（２−メトキシベンジル）マロネート
ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のマロン酸ジメチル（１．２ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（１．２５ｅｑ）を窒素下０℃で少量ずつ加えた。溶液を０℃で１５ｍｉｎ攪拌し、１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（１．０ｅｑ）を加えた。反応液を室温で２ｈ攪拌した。反応完了後、水を加えて反応を停止させた。水相をＥＡで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０：１）で粗生成物を精製し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４８９】
工程３：２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４，６−ジオール
ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中のジメチル  ２−（２−メトキシベンジル）マロネート（１．０ｅｑ）の溶液に炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）を加えた。反応液を窒素下７５℃で１６ｈ加熱した。冷ました後、溶液から固体粒子を濾過及び回収し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４９０】
工程４：４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン
ＰＯＣｌ３（０．４Ｍ）中の２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４，６−ジオール（１．０ｅｑ）の懸濁液に２滴のＤＭＦを加えた。反応液を窒素下１００℃で１５ｈ加熱した。冷ました後、溶液を氷水中に注いだ。溶液から固体粒子を濾過及び回収し、白色固体として表題化合物を得た。
【０４９１】
工程５：エチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）アクリレート
３：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．１４Ｍ）中の４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（１．０ｅｑ）の溶液に、エチル  （Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（１．２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を加えた。混合液を窒素下１００℃で３ｈ攪拌した。反応液を水で希釈し、水相をＥＡで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４０：３）で粗生成物を精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０４９２】
工程６：エチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）アクリレート
ＮＭＰ（０．２Ｍ）中のエチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）アクリレート（１．０ｅｑ）の溶液にブタン−１−アミン（３．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）を加え、その混合液を１５０℃で２ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４９３】
工程７：エチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）中のエチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）アクリレート（１．０ｅｑ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１／３重量ｅｑ）を加えた。混合液を水素下室温で１ｈ攪拌した。反応完了後、固体粒子を濾過で取り除き、濾液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０４９４】
工程８：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０４Ｍ）中のエチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパノエート（１ｅｑ）の溶液にＮａＯＨ（５．０ｅｑ）を加えた。溶液を室温で１ｈ攪拌した。反応完了後、酢酸を使用してｐＨを７に調節し、その溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、白色固体として表題化合物（アンモニウム塩）を得た。
【０４９５】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．４
【０４９６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０（ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ ２Ｈ）， １．５１−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４９７】
実施例１６：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）エタン−１−スルホン酸（化合物１６）
【化４６５】
2020504170.tif 000466
メチル  ３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエートの調製については実施例１−工程１〜４に従ったが、工程１ではメチル  ３−（ブロモ−メチル）−４−メトキシベンゾエートを出発物質として使用した。
【０４９８】
工程１：３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸
ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の懸濁液に１ＮのＮａＯＨ（５．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を６０℃で２ｈ攪拌した。ＴＬＣで反応をモニタリングした。混合液をｒｔに冷ました。混合液を２ＮのＨＣｌで中和し、精製し、表題化合物を得た。
【０４９９】
工程２：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズ−アミド）エタン−１−スルホン酸
ＤＭＦ（０．６Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ−安息香酸（１．０ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０ｅｑ）、２−アミノエタン−１−スルホン酸（１．１ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒｔで３ｈ攪拌した。混合液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で濾液を精製してから凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０５００】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２
【０５０１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ），３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９−３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２（ｓ， ３Ｈ）， １．４９−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５０２】
実施例１７：３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゼンスルホン酸（化合物１７）
【化４６６】
2020504170.tif 000467
５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミンの調製については実施例１−工程１〜４に従ったが、工程１では４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−メトキシベンゼンを出発物質として使用した。
【０５０３】
工程１：Ｎ４−ブチル−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＰｄ／Ｃ（１０％重量ｅｑ）を加えた。得られた混合液をＨ２雰囲気下ｒｔで１ｈ攪拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物を得た。
【０５０４】
工程２：３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゼン−スルホニルクロリド
ＣｌＳＯ３Ｈ（０．７Ｍ）中のＮ４−ブチル−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）をｒｔで２ｈ攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合液をＤＣＭ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
【０５０５】
工程３：３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゼンスルホン酸
１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０２５Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゼン−スルホニルクロリド（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒｔで一晩攪拌し、その後、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で残分を精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
【０５０６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３７９．２
【０５０７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ，２Ｈ）， ３．３７−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５０８】
実施例１８：（Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−１−オール（化合物１８）
【化４６７】
2020504170.tif 000468
実施例８に記載した手順に従い表題化合物を調製したが、工程Ａでは（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールの代わりに（Ｓ）−３−アミノヘプタン−１−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，７９３６−７９４９の）を使用した。最終工程では、分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で粗生成物を精製し、その後、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０５０９】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．３
【０５１０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７８（ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２７−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９−３．９１ （ｍ，２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９−３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４−１．５０ （ｍ，２Ｈ）， １．４８−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２−１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３ Ｈ）．
【０５１１】
実施例１９：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（４−メトキシフェネチル）ピリミジン−４−イル）プロ−パン酸（化合物１９）
【化４６８】
2020504170.tif 000469
【０５１２】
工程１：４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン
ＰＯＣｌ３（１Ｍ）中の２−アミノピリミジン−４，６−ジオール（１．０ｅｑ）の溶液に、１００℃で４ｈ攪拌した。反応混合液をｒｔに冷まし、混合液を氷水中に注いだ。沈殿固体を濾過で回収した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５１３】
工程２：エチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アクリレート
３：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．３Ｍ）中の４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（１．０ｅｑ）の溶液に、エチル  （Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（１．１ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を加えた。混合液を窒素下１００℃で２ｈ攪拌した。反応液を水で希釈し、水層をＥＡで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５１４】
工程３：エチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アクリレート
ＮＭＰ（０．４Ｍ）中のエチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アクリレート（１．０ｅｑ）の溶液にブタン−１−アミン（３．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）を加えた。その混合液を１５０℃で３ｈ攪拌した。反応液を水で希釈し、水相をＥＡで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５１５】
工程４：エチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中のエチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アクリレート（１．０ｅｑ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２０％重量ｅｑ）を加えた。混合液をＨ２下２５℃で２ｈ攪拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、有色固体として表題化合物を得た。
【０５１６】
工程５：エチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−ヨードピリミジン−４−イル）プロパノエート
２：１のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（０．０５Ｍ）中のエチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパノエート（１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．０ｅｑ）に続けてＩ２（１．０ｅｑ）を加えた。その混合液を２５℃で１６ｈ攪拌した。反応液を水で希釈し、水相をＥＡで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：３）で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５１７】
工程６：エチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（（４−メトキシフェニル）エチニル）ピリミジン−４−イル）プロパノエート
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のエチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−ヨードピリミジン−４−イル）プロパノエート（１．０ｅｑ）の溶液に、１−エチニル−４−メトキシベンゼン（１．２ｅｑ）、ＴＥＡ（１／５ｔｈ  反応容量）、ＣｕＩ（０．２ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１ｅｑ）を加えた。混合液を窒素下５０℃で１６ｈ攪拌した。反応液を水で希釈し、水相をＥＡで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で粗生成物を精製し、茶色油状物として表題化合物を得た。
【０５１８】
工程７：エチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（４−メトキシフェネチル）ピリミジン−４−イル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（０．０８Ｍ）中のエチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（（４−メトキシフェニル）エチニル）ピリミジン−４−イル）プロパノエート（１．０ｅｑ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３０％重量ｅｑ）を加えた。混合液をＨ２下５０℃で２ｈ攪拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５１９】
工程８：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（４−メトキシフェネチル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．２Ｍ）中のエチル  ３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（４−メトキシフェネチル）ピリミジン−４−イル）プロパノエート（１．０ｅｑ）の溶液にＮａＯＨ（５．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を２５℃で１ｈ攪拌した。酢酸を使用してｐＨを７に調節し、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、白色固体として表題化合物（アンモニウム塩）を得た。
【０５２０】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４
【０５２１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ，３Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８（ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）
【０５２２】
実施例２０Ａ：（Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物２０）
【化４６９】
2020504170.tif 000470
実施例１−工程１〜３に従いメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエートを調製したが、メチル  ４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエートの代わりにメチル  ３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエートを出発物質として使用した。
【０５２３】
工程１：（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−メタノール
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液（０℃）に２．５ＭのＬｉＡｌＨ４（２．５ｅｑ）を滴加した。得られた混合液をｒｔで１ｈ攪拌した。その後、１ＭのＮａＯＨ溶液で混合液の反応を停止させ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で残分を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５２４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
ＮＭＰ（０．８Ｍ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート（４．０ｅｑ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，７９３６−７９４９に報告の手順に従い調製）と（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−メタノール（１．０ｅｑ）の混合液を１２０℃で１６ｈ攪拌した。その後、反応混合液中に水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５２５】
工程３〜５：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
実施例２−工程１〜３に従い表題化合物を調製したが、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエートを出発物質として使用した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で粗生成物を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０５２６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．４
【０５２７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５５−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ），３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６−１．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６−１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９−１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
【０５２８】
工程６：（Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１ｅｑ）に３．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｅｑ）を０℃で加え、ｒｔに暖めた。１ｈ攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０５２９】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２
【０５３０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６−４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．１６ （ｍ， ４Ｈ），０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５３１】
実施例２０Ｂ：（Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物２０）
【化４７０】
2020504170.tif 000471
【０５３２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−ヘプタ−２−エノエート
ペンタナール（１．０ｅｑ）とｔｅｒｔ−ブチル  ２−（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセテート（１．０５ｅｑ）の混合液を５０℃で１６ｈ攪拌した。その後、混合液を減圧下で濃縮し、石油エーテル（ＰＥ）を加えた。固体を濾過で取り除き、濾液を蒸発乾固させ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ中の０〜１％ＥＡ）で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５３３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタノエート
ＴＨＦ（０．９Ｍ）中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタン−１−アミン（１．３ｅｑ）の溶液（−７８℃）に２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｅｑ）を２０ｍｉｎにわたり滴加した。その混合液を−７８℃で１０ｍｉｎ攪拌し、その後、ＴＨＦ（０．７Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｅ）−ヘプタ−２−エノエート（１．０ｅｑ）を上記混合液中に滴加した。得られた混合液を−７８℃で３０ｍｉｎ攪拌した。その後、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで混合液の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ中の０〜１％ＥＡ）で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５３４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート
ＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）の溶液に１０％重量のＰｄ／Ｃ（１／１０ｔｈ  重量当量）を加えた。得られた混合液をＨ２下５０℃で１６ｈ攪拌した。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得、更なる精製を行うことなくその化合物を次工程に直接使用した。
【０５３５】
工程４：（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−メタノール
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ；実施例３Ｂ−工程４の）の攪拌溶液（０℃）に２．５ＭのＬｉＡｌＨ４（２．５ｅｑ）を滴加した。得られた混合液をｒｔで１ｈ攪拌した。その後、１ＭのＮａＯＨ溶液で混合液の反応を停止させ、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で残分を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５３６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
ＮＭＰ（０．８Ｍ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート（４．０ｅｑ）と（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−メタノール（１．０ｅｑ）の混合液を１２０℃で１６ｈ攪拌した。その後、反応混合液中に水及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５３７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
ＤＣＭ（０．０５Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液（０℃）にＳＯＣｌ２（２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を０℃で１ｈ攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ３溶液で混合液の反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５３８】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
１：１のＤＭＳＯ／ＤＭＦ（０．１２Ｍ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）とＮａＣＮ（３．０ｅｑ）の混合液をｒｔで１６ｈ攪拌した。得られた混合液ＥｔＯＡｃと水の間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５３９】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
ジオキサン（１．２Ｍ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）とＴＭＳＮ３（１０ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の混合液を１２０℃で２ｈ攪拌した。その後、混合液を減圧下で濃縮し、茶色油状物として粗生成物を得、更なる精製を行うことなくその粗生成物を次工程に直接使用した。
【０５４０】
工程９：（Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１ｅｑ）に３．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｅｑ）を０℃で加え、ｒｔに暖めた。１ｈ攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０５４１】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２
【０５４２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６−４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ），３．６８−３．６６（ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７−１．１６ （ｍ， ４Ｈ），０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５４３】
実施例２０Ｃ：（Ｒ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物２０Ｃ）
【化４７１】
2020504170.tif 000472
実施例２０Ｂに記載した手順に従い表題化合物を調製したが、工程２では（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタン−１−アミンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタン−１−アミンを使用した。表題化合物は実施例２０Ａ／２０Ｂと同一のＨ  ＮＭＲデータ及びＬＣＭＳデータを示した。
【０５４４】
キラリティーを証明するために、実施例２０Ａ／２０Ｂの試料（例えば、（Ｓ）−エナンチオマー）及び実施例２０Ｃの試料（例えば、（Ｒ）−エナンチオマー）をＳｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＯＺカラム（内径０．４６ｃｍ  ×  長さ２５ｃｍ）に注入し、０．８ｍＬ／ｍｉｎのヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ジエチルアミン（体積／体積／体積／体積＝８０／６．６／１３．４／０．０５）で溶出した。（Ｒ）−エナンチオマーが１２．２ｍｉｎの保持時間を示した一方、実施例２０Ａ／２０Ｂ（例えば、（Ｓ）−エナンチオマー）は１３．２ｍｉｎの保持時間を示した。
【０５４５】
実施例２１：（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）アミノ）−５−メトキシピリミジン−４−イル）プロパン酸（化合物２１）
【化４７２】
2020504170.tif 000473
実施例１５の工程に従い表題化合物を調製することができる。
【０５４６】
実施例２２：（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物２２）
【化４７３】
2020504170.tif 000474
【０５４７】
工程１：メチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート
ＮＭＰ（０．８Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ、実施例３Ｂ−工程４の）と、（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミン（１．０ｅｑ；ＷＯ２０１４／１２８１８９，ｐｇ  ８，化合物Ｄに報告の手順に従い調製）とＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）の混合液をＮ２雰囲気下１２０℃で４８ｈ攪拌した。反応液を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０５４８】
工程２：（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノール
ＴＨＦ（０．１８Ｍ）中のメチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液に２．５ＭのＬｉＡｌＨ４（２．０ｅｑ）を０℃で滴加した。反応液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌してから、ＥＡ及び１ＮのＮａＯＨで反応を停止させた。混合液を濾過し、濾液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０５４９】
工程３：（Ｓ）−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノール（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＳＯＣｌ２（５．０ｅｑ）をｒｔで加えた。得られた混合液をｒｔで２ｈ攪拌してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。混合液をＤＣＭ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た。
【０５５０】
工程４：（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
１：１のＤＭＳＯ／ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（Ｓ）−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（１−（メチルチオ）−ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＮａＣＮ（３．０ｅｑ）を加えた。混合液をｒｔで１６ｈ攪拌してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮、精製し、表題化合物を得た。
【０５５１】
工程５：（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（１−（メチルチオ）−ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン（０．１５Ｍ）中の（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）の混合液に、ＴＭＳＮ３（１０．０ｅｑ）、Ｂｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）を加え、１２０℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で精製し、凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０５５２】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．３
【０５５３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ，２Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４（ｓ， ２Ｈ）， ２．２９−２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８−１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．３４（ｍ， ２Ｈ）， １．１９−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２−１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５５４】
実施例２３：（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物２３）
【化４７４】
2020504170.tif 000475
アセトン（０．０２Ｍ）中の（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ、実施例２２）の攪拌溶液にオキソン（２．０ｅｑ）をｒ．ｔ．で加えた。得られた混合液をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌してから濾過し、分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で精製し、凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０５５５】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３
【０５５６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ，２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６（ｓ， ２Ｈ）， ３．０１−２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．８０ （ｍ， １Ｈ），１．４９−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１−０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５５７】
実施例２４：（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）ボロン酸（化合物２４）
【化４７５】
2020504170.tif 000476
【０５５８】
工程１：Ｎ４−ブチル−５−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン（０．０３Ｍ）中の５−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ、実施例１１−工程５の）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２ｅｑ）とＫＯＡｃ（３．０ｅｑ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｅｑ）の混合液を９０℃で４ｈ攪拌した。その後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）上でその粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０５５９】
工程２：（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−ボロン酸
ＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）中のＮ４−ブチル−５−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）の混合液にｉＢｕＢ（ＯＨ）２（２．０ｅｑ）及び６ＮのＨＣｌ（総反応容量の１／１０ｔｈ）を加えた。混合液を窒素雰囲気下ｒｔで１６ｈ攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）で精製し、固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０５６０】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３
【０５６１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ），３．３０−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４−１．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８−１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５６２】
実施例２５：４−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）ブタン酸（化合物２５）
【化４７６】
2020504170.tif 000477
【０５６３】
工程１：メチル  ４−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ−ベンズアミド）ブタノエート
ＤＭＦ（０．０６Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸（１．０ｅｑ、実施例１６−工程１の）と、メチル  ４−アミノブタノエート（１．０ｅｑ）とＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）とＤＩＥＡ（４．０ｅｑ）の混合液を５０℃で５ｈ攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、水を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）上で残分を精製し、茶色固体として表題化合物を得た。
【０５６４】
工程２：４−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ−ベンズアミド）ブタン酸
ＭｅＯＨ（０．０２５Ｍ）中のメチル  ４−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）ブタノエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液に１ＮのＮａＯＨ（６ｅｑ）を加えた。得られた混合液を５０℃で２ｈ攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ７に調節した。沈殿固体を濾過で回収し、水で粉砕し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０５６５】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３
【０５６６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．８１−５．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６−３．１６（ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２−１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２−１．３８ （ｍ，２Ｈ）， １．２０−１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５６７】
実施例２６：５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−ペンチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物２６）
【化４７７】
2020504170.tif 000478
実施例３に記載した手順に従い表題化合物を調製したが、工程５ではブタン−１−アミンの代わりにペンタン−１−アミンを使用した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ）で最終生成物を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物（ギ酸塩）を得た。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２
【０５６９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２４ （ｍ，２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５７０】
実施例２７：（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（２−メトキシベンジル）−ピリミジン−４−イル）プロパン酸（化合物２７）
【化４７８】
2020504170.tif 000479
【０５７１】
工程１：ジエチル  ３−オキソヘキサンジオエート
無水ＴＨＦ（０．５Ｍ）中の４−エトキシ−４−オキソブタン酸（１．０ｅｑ）の溶液（ｒ．ｔ．）にＮ２下カルボニル  ジ−イミダゾール（１．２ｅｑ）を加えた。得られた混合液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、その後、ＭｇＣｌ２（１．０ｅｑ）及びカリウム  ３−エトキシ−３−オキソプロパノエート（１．０ｅｑ）を上記溶液中にｒ．ｔ．で加え、６０℃で２ｈ加熱した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜３：１）上でその粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５７２】
工程２：ジエチル  ２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート
無水ＴＨＦ（１．２Ｍ）中のジエチル  ３−オキソヘキサンジオエート（１．２ｅｑ）の溶液に６０％ＮａＨ（１．３ｅｑ）を少量ずつ０℃で加えた。１０ｍｉｎの攪拌後、ＴＨＦ（１Ｍ）中の１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（１．０ｅｑ；実施例１５−工程１の）の溶液を上記混合液中に滴加した。得られた混合液を６０℃で１６ｈ攪拌し、水で反応を停止させた。混合液をＥＡで抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１０：１）上で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０５７３】
工程３：３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中の、ジエチル  ２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート（１．０ｅｑ）と炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）の混合液を９０℃で１６ｈ攪拌した。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０５７４】
工程４：３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
ＰＯＣｌ３（０．２６Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ）の溶液を窒素下１００℃で２ｈ攪拌した。反応液をｒｔに冷まし、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残分を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを７に調節した。混合液を５０℃で１ｈ攪拌し、その後、ｒｔに冷まし、沈殿物を濾過で回収した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０５７５】
工程５：（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（（１−ヒドロキシヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
無溶媒（Ｓ）−３−アミノヘプタン−１−オール（１．６Ｍ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，７９３６−７９４９により調製）中の３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ）の溶液を１２０℃で２ｈ攪拌した。混合液を水で希釈し、水相をＥＡで抽出した。混合有機層を１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０５７６】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．３
【０５７７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６−３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８ −１．０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５７８】
実施例２８：Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド（化合物２８）
【化４７９】
2020504170.tif 000480
【０５７９】
工程１：４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタンニトリル
ＤＭＦ（０．３Ｍ）中の、４−ブロモブタンニトリル（１．５ｅｑ）と１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．０ｅｑ）の混合液を１００℃で８ｈ攪拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜１：１）上で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０５８０】
工程２：４−アミノブタンニトリル
ＥｔＯＨ（０．２６Ｍ）中の４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタンニトリル（１．０ｅｑ）の溶液にＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ）を加え、ｒｔで１６ｈ攪拌した。混合液を濃縮し、その後、水で希釈した。水相をＤＣＭで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た。
【０５８１】
工程３：３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−シアノプロピル）−４−メトキシベンズアミド
ＤＭＦ（０．０９Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸（１．０ｅｑ；実施例１６−工程１の）と、４−アミノブタンニトリル（２．０ｅｑ）とＨＡＴＵ（２．０ｅｑ）とＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）の混合液を５０℃で５ｈ攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、その後、水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１：２）上で残分を精製し、茶色固体として表題化合物を得た。
【０５８２】
工程４：Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド
ＮＭＰ（０．０８Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−シアノプロピル）−４−メトキシベンズアミド（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）及びＴＭＳＮ３（１０．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をＮ２下１２５℃で一晩攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、固体として表題化合物を得た。
【０５８３】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．５
【０５８４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３０−６．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２６ （ｍ，４Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６−１．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５８５】
実施例２９：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−６−（２−カルボキシエチル）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物２９）
【化４８０】
2020504170.tif 000481
【０５８６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ，Ｅ）−３−（（２−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−（２−メトキシベンジル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
無溶媒ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート（０．６Ｍ、実施例２０Ｂ−工程３の）中のエチル  （Ｅ）−３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）アクリレート（１．０ｅｑ、実施例１５−工程５の）の溶液を１２０℃で２ｈ攪拌した。反応溶液を水で希釈し、水層をＥＡで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
ＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ，Ｅ）−３−（（２−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−（２−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１／３重量当量）を加えた。混合液をＨ２雰囲気下室温で２ｈ攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過で取り除き、濾液を濃縮し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０５８８】
工程３：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−６−（２−カルボキシエチル）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−ヘプタン酸
４：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−（２−メトキシベンジル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）の溶液にＫＯＨ（５．０ｅｑ）を加えた。溶液を１００℃で３ｈ攪拌した。酢酸を使用してｐＨを７に調節し、溶液を濃縮し、その後、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０５８９】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．４
【０５９０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．４１（ｍ， ２Ｈ）， １．６−０．９ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５９１】
実施例３０：（３−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）プロピル）ホスホン酸（化合物３０）
【化４８１】
2020504170.tif 000482
【０５９２】
工程１：ジエチル  （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ホスホネート
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の、ジエチル  （３−ブロモプロピル）ホスホネート（１．２ｅｑ）と１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．０ｅｑ）の混合液を１００℃で８ｈ攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
【０５９３】
工程２：ジエチル  （３−アミノプロピル）ホスホネート
ＥｔＯＨ（０．２５Ｍ）中のジエチル  （３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）ホスホネート（１．０ｅｑ）とＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２．０ｅｑ）の混合液をｒｔで１６ｈ攪拌した。反応液を濾過し、濾液を水中に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た。
【０５９４】
工程３：ジエチル  （３−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ−ベンズアミド）プロピル）ホスホネート
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸（１．０ｅｑ；実施例１６−工程１の）と、ジエチル  （３−アミノプロピル）ホスホネート（２．０ｅｑ）とＨＡＴＵ（２．０ｅｑ）とＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）の混合液を窒素下５０℃で５ｈ攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、水で希釈し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色固体として表題化合物を得た。
【０５９５】
工程４：（３−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ−ベンズアミド）プロピル）ホスホン酸
ＤＣＭ（０．０８Ｍ）中のジエチル  （３−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）プロピル）ホスホネート（１．０ｅｑ）とＴＭＳＢｒ（１０．０ｅｑ）の溶液を窒素下ｒｔで一晩攪拌した。混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、固体として表題化合物を得た。
【０５９６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．４
【０５９７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５−３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．１６ （ｍ，２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４−１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８−１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５９８】
実施例３１：５−（（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）チオ）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３１）
【化４８２】
2020504170.tif 000483
【０５９９】
工程１：メチル  ３−（（ジメチルカルバモチオイル）オキシ）−４−メトキシベンゾエート
ＤＭＦ（０．５５Ｍ）中のメチル  ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＮａＨ（１．１ｅｑ）を０℃で加えた。その混合液をｒｔに暖め、３０ｍｉｎ攪拌してから、ジメチルカルバモチオ酸クロリド（１．１ｅｑ）で処理した。混合液を一晩攪拌し、エーテル／水間で分画した。得られた懸濁液を濾過した。固体を回収し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０６００】
工程２：メチル  ３−（（ジメチルカルバモイル）チオ）−４−メトキシベンゾエート
ＰｈＯＰｈ（１Ｍ）中のメチル  ３−（（ジメチルカルバモチオイル）オキシ）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）を２６０℃で１６ｈ攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜２：１）上で混合液を精製し、表題化合物を得た。
【０６０１】
工程３：メチル  ３−メルカプト−４−メトキシベンゾエート
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のメチル  ３−（（ジメチルカルバモイル）チオ）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＭｅＯＮａ（２．０ｅｑ）をｒｔで加えた。得られた混合液を６０℃で２ｈ攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、１ＮのＨＣｌで反応を停止させた。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜５：１）上で精製し、表題化合物を得た。
【０６０２】
工程４：メチル  ３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）チオ）−４−メトキシ−ベンゾエート
ジオキサン（０．３Ｍ）中のメチル  ３−メルカプト−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）と、Ｎ４−ブチル−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．５ｅｑ）とＣｓ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）とＣｕＩ（２．０ｅｑ）の混合液を１００℃で一晩攪拌した。混合液をＥＡ／ＮＨ４ＯＨ間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜１：１）上で精製し、表題化合物を得た。
【０６０３】
工程５：（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）チオ）−４−メトキシフェニル）−メタノール
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）チオ）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液に１ＭのＬｉＡｌＨ４（２．０ｅｑ）を０℃で滴加した。得られた混合液を０℃で１０ｍｉｎ、ｒｔで１ｈ攪拌した。混合液をＥＡで希釈し、２ＮのＮａＯＨで反応を停止させた。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
【０６０４】
工程６：Ｎ４−ブチル−５−（（５−（クロロメチル）−２−メトキシフェニル）チオ）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）チオ）−４−メトキシフェニル）メタノール（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＮ２下ｒｔでＳＯＣｌ２（２．０ｅｑ）を加えた。混合液をｒｔで１ｈ攪拌した。混合液をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
【０６０５】
工程７：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）チオ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
１：１のＤＭＳＯ／ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のＮ４−ブチル−５−（（５−（クロロメチル）−２−メトキシフェニル）チオ）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）とＮａＣＮ（３．０ｅｑ）の混合液をｒｔで一晩攪拌した。混合液をＥＡ／水間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０６０６】
工程８：５−（（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシフェニル）チオ）−Ｎ４−ブチル−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＮＭＰ（０．１Ｍ）中の２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）チオ）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）と、Ｂｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）とＴＭＳＮ３（１０．０ｅｑ）の混合液をＮ２下１２０℃で３ｈ攪拌した。混合液をｒｔに冷まし、混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物を得た。
【０６０７】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．４
【０６０８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．０３−６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６−６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ，３Ｈ）， ３．２６−３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９−１．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７−１．１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６０９】
実施例３２：（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−（１−メトキシヘプタン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３２）
【化４８３】
2020504170.tif 000484
【０６１０】
工程１：（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノール
ＴＨＦ（１．６Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ、実施例３Ｂ−工程４の）の溶液にＬｉＡｌＨ４（３．０ｅｑ）をｒ．ｔ．で加えた。反応液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。反応溶液を水で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、淡色固体として表題化合物を得た。
【０６１１】
工程２：（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−４−（（１−メトキシヘプタン−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ−フェニル）メタノール
ＮＭＰ（０．４Ｍ）中の（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノール（１．０ｅｑ）と（Ｓ）−１−メトキシヘプタン−３−アミン（２．０ｅｑ）の混合液を窒素下１２０℃で１６ｈ攪拌した。反応溶液を水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０６１２】
工程３：（Ｓ）−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−（１−メトキシヘプタン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＣＭ（０．３Ｍ）中の（Ｓ）−（３−（（２−アミノ−４−（（１−メトキシヘプタン−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ−フェニル）メタノール（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＳＯＣｌ２（２．０ｅｑ）を滴加した。得られた混合液を２０℃で１ｈ攪拌し、その後、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。混合液をＤＣＭ／水間で分画した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た。
【０６１３】
工程４：（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−（（１−メトキシヘプタン−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（０．４Ｍ）中の（Ｓ）−５−（５−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−（１−メトキシヘプタン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（１．０ｅｑ）とＫＣＮ（３．０ｅｑ）の混合液を８０℃で４ｈ攪拌し、その後、ｒ．ｔ．に冷ました。水を加え、溶液をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０６１４】
工程５：（Ｓ）−５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−（１−メトキシヘプタン−３−イル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン（０．２Ｍ）中の（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−（（１−メトキシヘプタン−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の攪拌混合液にＴＭＳＮ３（１０．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をＮ２下１１０℃で４ｈ攪拌し、その後、ｒ．ｔ．に冷ました。混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）で精製し、固体として表題化合物を得た。
【０６１５】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．４
【０６１６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８−４．２３（ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９−３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ），１．８３−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９−１．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６１７】
実施例３３：（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物３３）
【化４８４】
2020504170.tif 000485
【０６１８】
工程１：（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＮＭＰ（０．６Ｍ）中の２−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｅｑ、実施例９−工程８の）と、（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミン（１．５ｅｑ；ＷＯ２０１４／１２８１８９，ｐｇ  ８，化合物Ｄに報告の手順に従い調製）とＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）の混合液を１２０℃で４８ｈ攪拌した。その混合液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）上で残分を精製し、茶色油状物として表題化合物を得た。
【０６１９】
工程２：（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸
１：１のエタン−１，２−ジオール／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中の（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＫＯＨ（１０ｅｑ）を加え、密閉チューブ内、１５０℃で１６ｈ加熱した。１ＮのＨＣｌ溶液で混合液をｐＨ＝２〜３に酸性化し、濾過した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で濾液を精製し、その後、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０６２０】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．３
【０６２１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５−４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２（ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５−１．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６２２】
実施例３４：（Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３４）
【化４８５】
2020504170.tif 000486
【０６２３】
工程１：４−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル
ＤＭＦ（１Ｍ）中の４−ブロモ−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．０ｅｑ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．５ｅｑ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｅｑ）とＳ−ｐｈｏｓ（０．０５ｅｑ）の混合液を８０℃で１６ｈ攪拌した。得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜２０：１）上で精製し、表題化合物を得た。
【０６２４】
工程２：３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾニトリル
ＣＣｌ４（０．７Ｍ）中の４−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル（１．０ｅｑ）と、ＮＢＳ（１．１ｅｑ）とＡＩＢＮ（０．１ｅｑ）の混合液を窒素下９５℃で１６ｈ攪拌した。得られた混合液を濃縮し、ＤＣＭと水の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜２０：１）上で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０６２５】
工程３：エチル  ２−（５−シアノ−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート
ＴＨＦ（０．６Ｍ）中の３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾニトリル（１．５ｅｑ）の溶液（０℃）に６０％ＮａＨ（１．５ｅｑ）をＮ２下少量ずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で１０ｍｉｎ攪拌し、その後、ＴＨＦ（１Ｍ）中のエチル  ３−オキソブタノエート（１．０ｅｑ）の溶液を０℃で１０ｍｉｎにわたり滴加した。得られた混合液を７０℃で１５ｈ攪拌した。反応液をｒ．ｔ．に冷まし、氷水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜５：１）上で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０６２６】
工程４：３−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル
ＭｅＯＨ（０．７Ｍ）中のエチル  ２−（５−シアノ−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート（１．０ｅｑ）の溶液に炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を７０℃で１６ｈ攪拌した。混合液を濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、その後、濾過した。濾過ケーキを水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた固体を回収し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０６２７】
工程５：３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル
ＰＯＣｌ３（０．３Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｅｑ）の懸濁液を１００℃で１６ｈ攪拌した。反応混合液をｒ．ｔ．に冷まし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを７に調節した。沈殿物を濾過で回収し、濾過ケーキを水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０６２８】
工程６：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル
ＮＭＰ（０．３Ｍ）中の３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｅｑ）と（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミン（１．５ｅｑ、ＷＯ２０１４／１２８１８９，ｐｇ  ８，化合物Ｄに報告の手順に従い調製）の混合液を窒素下１５０℃で４ｈ攪拌した。反応溶液を水で希釈し、水相をＥＡで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０６２９】
工程７：（Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン（０．４Ｍ）中の（Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の攪拌混合液にＴＭＳＮ３（１０．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液をＮ２下１１０℃で４ｈ攪拌した。混合液をｒ．ｔ．に冷まし、混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）で精製し、表題化合物を得た。
【０６３０】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．３
【０６３１】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ， ３Ｈ）， ４．２８−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７−１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２−１．０４（ｍ， ４Ｈ） ， ０．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６３２】
実施例３５：（Ｓ）−（３−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）プロピル）ホスホン酸（化合物３５）
【化４８６】
2020504170.tif 000487
【０６３３】
工程１：メチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート
ＮＭＰ（０．１６Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ、実施例３Ｂ−工程４の）と（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミン（１．５ｅｑ、ＷＯ２０１４／１２８１８９，ｐｇ  ８，化合物Ｄに報告の手順に従い調製）の混合液を窒素下１５０℃で４ｈ攪拌した。混合液を水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で残分を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０６３４】
工程２：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸
１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０２Ｍ）中のメチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）とＮａＯＨ（１０．０ｅｑ）の混合液を７０℃で１６ｈ攪拌した。１ＮのＨＣｌを使用して混合液を中和し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、固体を得、その固体をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解させた。４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを加え、得られた溶液を凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０６３５】
工程３：ジエチル  （Ｓ）−（３−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）プロピル）ホスホネート
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸（１．０ｅｑ）と、ジエチル  （３−アミノプロピル）ホスホネート（１．１ｅｑ、実施例３０−工程２の）とＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）とＤＩＥＡ（２．０ｅｑ）の混合液を３０℃で１６ｈ攪拌した。混合液をｒ．ｔ．に冷まし、水を加えた。混合液をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。
【０６３６】
工程４：（Ｓ）−（３−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）プロピル）ホスホン酸
ＤＣＭ（０．０５Ｍ）中のジエチル  （Ｓ）−（３−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド）プロピル）ホスホネート（１．０ｅｑ）とＴＳＭＢｒ（１０．０ｅｑ）の混合液をＮ２下３５℃で５ｈ攪拌した。混合液を冷まし濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で残分を精製し、表題化合物を得た。
【０６３７】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．３
【０６３８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １３．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３−４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３−３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３−２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．８０（ｍ， ７Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５−１．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６３９】
実施例３６：（Ｓ）−Ｎ４−（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプタン−３−イル）−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３６）
【化４８７】
2020504170.tif 000488
【０６４０】
工程１：（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプチル  メタンスルホネート
ＤＣＭ（０．５Ｍ）中の（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプタン−１−オール（１．０ｅｑ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，７９３６−７９４９で調製）とＤＩＥＡ（１．１ｅｑ）の攪拌溶液にＭｓＣｌ（１．１ｅｑ）を０℃で加えた。得られた混合液を３ｈにわたりｒ．ｔ．に暖めた。溶媒を除去し、残分をＥＡで希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、表題化合物を得た。
【０６４１】
工程２：（Ｓ）−４−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）オクタンニトリル
ＤＭＳＯ（０．３Ｍ）中の（Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）ヘプチル  メタンスルホネート（１．０ｅｑ）とＫＣＮ（７．５ｅｑ）の混合液を３０℃で１６ｈ攪拌した。反応液を水で希釈した。水層をＥＡで抽出した。有機層を分離し、乾燥、濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
【０６４２】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプタン−３−アミン
ジオキサン（０．２Ｍ）中の（Ｓ）−４−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）オクタンニトリル（１．０ｅｑ）と、ＴＭＳＮ３（２．５ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の混合液を密閉チューブ内、１２０℃で１８ｈ攪拌した。混合液をＥＡで希釈し、その後、水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶出液ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で粗生成物を精製し、薄茶色油状物として表題化合物を得た。
【０６４３】
工程４：（Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプタン−３−アミン
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプタン−３−アミン（１．０ｅｑ）の溶液に窒素下５０％Ｐｄ／Ｃ（０．３重量ｅｑ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気下４０℃で１６ｈ攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過で取り除き、濾液を濃縮し、淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０６４４】
工程５：（Ｓ）−Ｎ４−（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプタン−３−イル）−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＮＭＰ（０．４Ｍ）中の４−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１．０ｅｑ、実施例４１−工程３の）と（Ｓ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプタン−３−アミン（２．０ｅｑ）の溶液を窒素下１５０℃で３ｈ攪拌した。反応液を水で希釈し、水溶液をＥＡで抽出した。有機層を混合し、水、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）で粗生成物を精製し、表題化合物を得た。
【０６４５】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．４
【０６４６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２４−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８−３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−０．８０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６４７】
実施例３７：６−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ４−ブチル−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３７）
【化４８８】
2020504170.tif 000489
【０６４８】
工程１：エチル  ５−シアノ−３−オキソペンタノエート
ＴＨＦ（０．５Ｍ）中の３−シアノプロパン酸（１．０ｅｑ）の溶液にＣＤＩ（１．２ｅｑ）を加えた。反応溶液を２５℃で１ｈ攪拌した。ＭｇＣｌ２（１．０ｅｑ）及びカリウム  ３−エトキシ−３−オキソプロパノエート（１．０ｅｑ）を上記溶液に加え、６０℃で２ｈ攪拌した。溶液を室温に冷まし、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。水相をＥＡで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０６４９】
工程２：ジエチル  ２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中のエチル  ５−シアノ−３−オキソペンタノエート（１．２ｅｑ）の溶液にＮａＨ（１．３ｅｑ）を窒素下０℃で少量ずつ加えた。溶液を０℃で１５ｍｉｎ攪拌し、その後、１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（１．０ｅｑ）を加えた。反応液を４０℃で１６ｈ攪拌した。水で反応混合液の反応を停止させた。水層をＥＡで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で粗生成物を精製し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
【０６５０】
工程３：３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル
ＭｅＯＨ（０．６Ｍ）中のジエチル  ２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート（１．０ｅｑ）の溶液に炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）を加えた。反応液を窒素下７０℃で１６ｈ加熱した。冷ました後、反応溶液を減圧下で濃縮し、１：１のＨ２Ｏ／ＥＡを加えた。沈殿物を濾過及び回収し、オフホワイト固体として表題化合物を得た。
【０６５１】
工程４：３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル
３−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル（１．０ｅｑ）とＰＯＣｌ３（０．３Ｍ）の混合液を窒素下１００℃で２ｈ攪拌した。反応液を室温に冷まし、氷水中に注いだ。ＮａＨＣＯ３溶液を使用してｐＨを７に調節した。水溶液をＥＡで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、灰色固体として表題化合物を得た。
【０６５２】
工程５：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル
ＮＭＰ（０．１６Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル（１．０ｅｑ）の溶液にブタン−１−アミン（３．０ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）を加えた。混合液を窒素下１００℃で１６ｈ攪拌した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０６５３】
工程６：６−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ４−ブチル−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン（０．０６Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル（１．０ｅｑ）の溶液にＴＭＳＮ３（２．０ｅｑ）及びＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）を加えた。その混合液を１２０℃で３ｈ攪拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０６５４】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．４
【０６５５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６５６】
実施例３８：（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（化合物３８）
【化４８９】
2020504170.tif 000490
【０６５７】
工程１：（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ、実施例２７−工程４の）と無溶媒（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミン（４．０ｅｑ、ＷＯ２０１４／１２８１８９，ｐｇ  ８，化合物Ｄに報告の手順に従い調製）の混合液を１２０℃で２４ｈ攪拌した。反応液を水で希釈し、水溶液をＥＡで抽出した。有機層を混合し、１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０６５８】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３
【０６５９】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３（ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ，３Ｈ）， １．７６−０．９０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６６０】
実施例３９：５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ４−（ペンタン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物３９）
【化４９０】
2020504170.tif 000491
実施例３に記載した手順に従い表題化合物を調製したが、工程５ではブタン−１−アミンの代わりにペンタン−２−アミンを使用した。
【０６６１】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．４
【０６６２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８（ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６６３】
実施例４０：３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（化合物４０）
【化４９１】
2020504170.tif 000492
【０６６４】
工程１：（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール
ＴＨＦ（０．６Ｍ）中のメチル  ４−メトキシ−３−メチルベンゾエート（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＬｉＡｌＨ４（１．２ｅｑ）を窒素下４℃で少量ずつ加えた。得られた混合液を２ｈにわたりｒ．ｔ．に暖めた。Ｎａ２ＳＯ４水溶液で混合液の反応を停止させた。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。
【０６６５】
工程２：４−（クロロメチル）−１−メトキシ−２−メチルベンゼン
ＤＣＭ（１．４Ｍ）中の（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール（１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＳＯＣｌ２（１．５ｅｑ）をＮ２下ｒ．ｔ．で加えた。混合液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、その後、濃縮した。残分をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
【０６６６】
工程３：２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル
１：１のＤＭＳＯ／ＤＭＦ（０．９Ｍ）中の４−（クロロメチル）−１−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．０ｅｑ）とＮａＣＮ（２．０ｅｑ）の混合液をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。混合液をＥＡと水の間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜２０：１）上で精製し、表題化合物を得た。
【０６６７】
工程４：２−（３−（ブロモメチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
ＣＣｌ４（０．３５Ｍ）中の２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）の溶液にＮＢＳ（１．２ｅｑ）及びＡＩＢＮ（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。得られた混合液を還流状態で１ｈ加熱した。その後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝４０：１〜４：１）上でその粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０６６８】
工程５：ジエチル  ２−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート
無水ＴＨＦ（０．７３ＭＬ）中の２−（３−（ブロモメチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）の溶液（０℃）に６０％ＮａＨ（１．２ｅｑ）を少量ずつ加えた。１０ｍｉｎの撹拌後、ＴＨＦ（２．４Ｍ）中のジエチル  ３−オキソヘキサンジオエート（１．１ｅｑ、実施例２７−工程１の）の溶液を上記混合液中に１０ｍｉｎにわたり滴加した。得られた混合液をｒ．ｔ．に暖め、２０ｈ攪拌した。水で反応を停止させた。混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜１０：１）上で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０６６９】
工程６：３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）プロパン酸
ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中のジエチル  ２−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート（１．０ｅｑ）と炭酸グアニジン（１．５ｅｑ）の混合液を７０℃で１６ｈ攪拌した。溶媒を除去し、残分を水で希釈し、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ５に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０６７０】
工程７：３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
ＰＯＣｌ３（１．９Ｍ）中の３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ）の混合液を１００℃で３ｈ攪拌した。反応混合液をｒ．ｔ．に冷まし、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残分を水で希釈した。固体ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調節した。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、緑がかった固体として表題化合物を得た。
【０６７１】
工程８：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
ＥｔＯＨ（０．３Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ）と、ブタン−１−アミン（４ｅｑ）とＤＩＥＡ（５ｅｑ）の混合液を８５℃で４８ｈ攪拌した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）で残分を精製し、淡色固体として表題化合物を得た。
【０６７２】
工程９：３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
ジオキサン（０．１Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ）と、ＴＭＳＮ３（５ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の混合液を密閉チューブ内、７０℃で３ｈ加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で粗生成物を精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た。
【０６７３】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２
【０６７４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６−３．３１ （ｍ， ２Ｈ），３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８−１．１３（ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６７５】
実施例４１：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物４１）
【化４９２】
2020504170.tif 000493
【０６７６】
工程１：エチル  ２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート
ＴＨＦ（０．６Ｍ）中の１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（１．２ｅｑ）の溶液（０℃）に６０％ＮａＨ（１．２５ｅｑ）をＮ２下少量ずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で１０ｍｉｎ攪拌し、その後、ＴＨＦ（５Ｍ）中のエチル  ３−オキソブタノエート（１．０ｅｑ）の溶液を１０ｍｉｎにわたり滴加した。得られた混合液を７０℃で１５ｈ攪拌した。混合液をｒ．ｔ．に冷まし、氷水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル（溶出液ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜５：１）上で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０６７７】
工程２：２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール
ＭｅＯＨ（０．９Ｍ）中のエチル  ２−（２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート（１．０ｅｑ）の溶液に炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を６５℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮乾固させた。残分をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、その後、濾過した。濾過ケーキを水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０６７８】
工程３：４−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２−アミン
ＰＯＣｌ３（１Ｍ）中の２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール（１．０ｅｑ）の懸濁液を１００℃で２４ｈ攪拌した。混合液をｒ．ｔ．に冷まし、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発乾固させた。残分を水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを７に調節した。沈殿物を濾過で回収し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
【０６７９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
ＮＭＰ（１．３Ｍ）中の４−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（１．０ｅｑ）とｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート（４．５ｅｑ、実施例２０Ｂ−工程３の）の混合液を１２０℃で３ｈ攪拌した。混合液を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜３０：１）で残分を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０６８０】
工程５：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸
１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）とＮａＯＨ（１０．０ｅｑ）の混合液を１００℃で２ｈ加熱した。反応液をｒ．ｔ．に冷まし、溶媒を除去した。残分をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。得られた懸濁液をＤＣＭで抽出した。混合有機層を乾燥、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）で粗生成物を精製し、油状物を得、１：１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中にその油状物を溶解させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを加えた。溶液を凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０６８１】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２
【０６８２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．５３−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ），２．５０−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１−１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−０．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６８３】
実施例４２：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（２−カルボキシプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物４２）
【化４９３】
2020504170.tif 000494
【０６８４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
ＮＭＰ（０．９Ｍ）中の２−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチル−プロパンニトリル（１．０ｅｑ、実施例９−工程８の）とｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート（１．３ｅｑ、実施例２０Ｂ−工程３の）の混合液を窒素下１２０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合液を水で希釈した。水相をＥＡで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ（溶出液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）上で精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
【０６８５】
工程２：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（２−カルボキシプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸
１：１のエチレングリコール／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）の混合液にＮａＯＨ（１０．０ｅｑ）を加え、１５０℃で１６ｈ攪拌した。１ＮのＨＣｌを加えて混合液を中和した。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０６８６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３
【０６８７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．１９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ，２Ｈ）， ２．４８−２．４２ （ｍ， ２Ｈ） ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ），１．２５−１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６８８】
実施例４３：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ−フェニル）−２−メチルプロパン酸（化合物４３）
【化４９４】
2020504170.tif 000495
【０６８９】
工程１：ジエチル  ２−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート
ＴＨＦ（０．３Ｍ）中の２−（３−（ブロモメチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１．１ｅｑ、実施例９−工程５の）の溶液にＮａＨ（１．２ｅｑ）を窒素下０℃で少量ずつ加えた。その混合液を０℃で１０ｍｉｎ攪拌した。ＴＨＦ（０．７５Ｍ）中のジエチル  ３−オキソヘキサンジオエート（１．０ｅｑ、実施例２７−工程１の）の溶液を上記溶液に加え、反応液を６０℃で１６ｈ攪拌した。水で反応を停止させた。水溶液をＥＡで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
【０６９０】
工程２：３−（２−アミノ−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）プロパン酸
ＭｅＯＨ（０．７Ｍ）中のジエチル  ２−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソヘキサンジオエート（１．０ｅｑ）の溶液に炭酸グアニジン（１．０ｅｑ）を加えた。反応液を窒素下６５℃で１６ｈ加熱した。冷ました後、反応溶液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０６９１】
工程３：３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
ＰＯＣｌ３（０．３Ｍ）中の３−（２−アミノ−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ）の溶液を窒素下１００℃で１６ｈ攪拌した。冷ました後、混合液を濃縮し、水中に注いだ。ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ値を８に調節した。水相をＥＡで抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、茶色固体として表題化合物を得た。
【０６９２】
工程４：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
無溶媒ブタン−１−アミン（０．１５Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ）の溶液を窒素下１２０℃で３ｈ攪拌した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で反応液を精製し、茶色油状物として表題化合物を得た。
【０６９３】
工程５：２−（３−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−（２−カルボキシエチル）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸
１：１のエチレングリコール／Ｈ２Ｏ（０．０７Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ）の溶液にＫＯＨ（２０ｅｑ）を加えた。その混合液を１５０℃で１６ｈ攪拌した。冷ました後、４ＮのＨＣｌを加えてｐＨを６に調節した。その混合液をＥＡで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相：ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０６９４】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．３
【０６９５】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝８．４， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３（ｓ，１Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４−１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６−１．２１ （ｍ， ２Ｈ），０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６９６】
実施例４４：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（（３−ホスホノプロピル）カルバモイル）ベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物４４）
【化４９５】
2020504170.tif 000496
【０６９７】
工程１：メチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート
ＮＭＰ（２Ｍ）中のメチル  ３−（（２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ、実施例３Ｂ−工程４の）とｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート（２．０ｅｑ、実施例２０Ｂ−工程３の）の混合液を窒素下１２０℃で１６ｈ攪拌した。反応溶液を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で残分を精製し、黄色固体として表題を得た。
【０６９８】
工程２：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸
１：１のエタノール／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中のメチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（１．０ｅｑ）とＮａＯＨ（１０．０ｅｑ）の混合液を３０℃で４ｈ攪拌した。１ＮのＨＣｌを加えて混合液をｐＨ７に中和した。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、表題化合物を得た。
【０６９９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（（３−（ジエトキシホスホリル）プロピル）カルバモイル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（Ｓ）−３−（（２−アミノ−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシ安息香酸（１．０ｅｑ）と、ジエチル  （３−アミノプロピル）ホスホネート（２．０ｅｑ、実施例３０−工程２の）とＨＡＴＵ（２．０ｅｑ）とＤＩＥＡ（３．０ｅｑ）の混合液を５０℃で１６ｈ攪拌した。混合液をｒ．ｔ．に冷まし、水を加えた。混合液をＤＣＭで抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。
【０７００】
工程４：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（（３−ホスホノプロピル）カルバモイル）ベンジル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸
ＤＣＭ（０．０８Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（（２−アミノ−５−（５−（（３−（ジエトキシホスホリル）プロピル）カルバモイル）−２−メトキシ−ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）の溶液にＴＳＭＢｒ（１０．０ｅｑ）を加え、Ｎ２下３５℃で１６ｈ攪拌した。混合液を濃縮し、粉砕及び分取ＨＰＬＣ（移動相ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ）で残分を精製し、表題化合物を得た。
【０７０１】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．３
【０７０２】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３（ｂｒ， １Ｈ）， ４．４７−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７−３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２−１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２−０．９６ （ｍ，２Ｈ）， ０．９６−０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７０３】
実施例４５：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−６−（２−カルボキシエチル）−５−（５−（２−カルボキシプロパン−２−イル）−２−メトキシ−ベンジル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物４５）
【化４９６】
2020504170.tif 000497
【０７０４】
工程１：（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
ＮＭＰ（０．１５Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ、実施例４３−工程３の）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート（５．０ｅｑ、実施例２０Ｂ−工程３の）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑ）を加えた。その混合液を１５０℃で１６ｈ攪拌した。反応溶液を水／ＥＡで希釈し、濃縮し、粗油状物として表題化合物を得た。
【０７０５】
工程２：（Ｓ）−３−（（２−アミノ−６−（２−カルボキシエチル）−５−（５−（２−カルボキシプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸
１：１のエチレングリコール／Ｈ２Ｏ中の（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（粗生成物）の溶液に過剰のＫＯＨを加え、１５０℃で１６ｈ攪拌した。冷ました後、反応混合液を水／ＥＡで希釈した。４ＮのＨＣｌを加えてｐＨを６に調節し、その後、３：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０７０６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．３
【０７０７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝８．０， ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００−６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１−４．５７ （ｍ，１Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．５３（ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ），１．４６−１．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．２７−１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８−１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７０８】
実施例４６：（Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（２−カルボキシエチル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（化合物４６）
【化４９７】
2020504170.tif 000498
【０７０９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（３−（２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパンアミド）ヘプタノエート
３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ、実施例４０−工程７の）とｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−アミノヘプタノエート（３ｅｑ、実施例２０Ｂ−工程３の）の混合液を１４０℃で３ｈ攪拌した。粗生成物を次工程に直接使用した。
【０７１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパンアミド）ヘプタノエート
ジオキサン（０．２Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（３−（２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパンアミド）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）と、ＴＭＳＮ３（３ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．０ｅｑ）の混合液を密閉チューブ内、１１０℃で６ｈ加熱した。混合液をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で残分を精製し、薄茶色固体として表題化合物を得た。
【０７１１】
工程３：（Ｓ）−３−（（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（２−カルボキシエチル）−ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸
エタン−１，２−ジオール（０．１Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−３−（３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパンアミド）ヘプタノエート（１．０ｅｑ）の溶液に１０ＭのＫＯＨ水溶液（４４ｅｑ）を加え、１５０℃で５日間加熱した。固体を濾過で取り除き、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ）で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０７１２】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２
【０７１３】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），４．５１−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２−２．８５ （ｍ， ２Ｈ），２．５２−２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５−０．９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７１４】
実施例４７：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン−１−オール（化合物４７）
【化４９８】
2020504170.tif 000499
【０７１５】
工程１：３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン−１−オール
ＴＨＦ（０．１６Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ、実施例２７−工程４の）の溶液にＬＡＨ（３．０ｅｑ）を加えた。反応溶液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、その後、水で反応を停止させた。水層をＤＣＭで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、淡色固体として表題化合物を得た。
【０７１６】
工程２：３−（２−アミノ−６−（ブチルアミノ）−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン−１−オール
ＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン−１−オール（１．０ｅｑ）と、ブタン−１−アミン（４．０ｅｑ）とＤＩＥＡ（５ｅｑ）の溶液を８５℃で３日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、淡色固体として表題化合物を得た。
【０７１７】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．４
【０７１８】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ７．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２（ｓ， ２Ｈ）， ３．３８−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４２ （ｍ，２Ｈ）， １．３４−１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４（ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７１９】
実施例４８：（Ｓ）−３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（１−（メチルチオ）−ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（化合物４８）
【化４９９】
2020504170.tif 000500
【０７２０】
工程１：３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド
ＥｔＯＨ（０．４Ｍ）中の３−（２−アミノ−６−クロロ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｅｑ、実施例４０−工程７の）と（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミン（２．３ｅｑ）の溶液を９０℃で３日間攪拌した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶出液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で残分を精製し、薄茶色油状物として表題化合物を得た。
【０７２１】
工程２：３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド
ジオキサン（０．０４Ｍ）中の３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド（１．０ｅｑ）と、ＴＭＳＮ３（３．８ｅｑ）とＢｕ２ＳｎＯ（２．５ｅｑ）の混合液を密閉チューブ内、９０℃で６ｈ加熱した。反応溶液を冷まし、何ら精製を行うことなく次工程に直接使用した。
【０７２２】
工程３：（Ｓ）−３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
前工程の粗生成物をエタン−１，２−ジオール中に溶解させ、ＫＯＨ水溶液（過剰）を加えた。反応液を１５０℃で５日間加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
【０７２３】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３
【０７２４】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３−４．４０（ｍ， １Ｈ）， ４．１９（ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６（ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．６３（ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１−１．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６−１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０−１．０４ （ｍ，２Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７２５】
実施例４９：（Ｓ）−３−（５−（５−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−２−アミノ−６−（（１−メトキシヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（化合物４９）
【化５００】
2020504170.tif 000501
実施例４８に記載した手順に従い表題化合物を調製したが、工程１では（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−アミンの代わりに（Ｓ）−１−メトキシヘプタン−３−アミンを使用した。
【０７２６】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．３
【０７２７】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝１５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ），２．７２−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１−１．１５（ｍ， ４Ｈ）， １．０３−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７２８】
実施例５０：（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（５−（カルボキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸（化合物５０）
【化５０１】
2020504170.tif 000502
【０７２９】
工程１：３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド
実施例４８−工程１に記載した手順に従い表題化合物を調製した。
【０７３０】
工程２：（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（５−（カルボキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン酸
ｎＢｕＯＨ（１０Ｍ）中の１０％Ｈ２Ｏ中のＫＯＨの溶液に３−（２−アミノ−５−（５−（シアノメチル）−２−メトキシベンジル）−６−（（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）プロパンアミド（１．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を密閉チューブ内、１５０℃で１６ｈ加熱した。混合液をｒ．ｔ．に冷まし、濾過した。濾液にオキソン（５．０ｅｑ）を加え、ｒ．ｔ．で５ｈ攪拌した。反応液を１／３容量に減圧下で濃縮した。不溶性固体を濾過で取り除き、分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で濾液を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
【０７３１】
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．４
【０７３２】
実施例５１：（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物５１）
【化５０２】
2020504170.tif 000503
【０７３３】
工程１：（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル
１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．２Ｍ）中の（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルチオ）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１ｅｑ、実施例２２−工程４の）の溶液にオキソン（１．２ｅｑ）をｒ．ｔ．で少量ずつ加えた。反応液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、淡黄色固体を得、その固体を次工程に直接使用した。
【０７３４】
工程２：（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）酢酸
１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１Ｍ）中の（Ｓ）−２−（３−（（２−アミノ−４−メチル−６−（（１−（メチルスルホニル）ヘプタン−３−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．０ｅｑ）の溶液にＫＯＨ（７．５ｅｑ）を加えた。反応液を１２０℃で４ｈ攪拌した。溶媒を除去し、ＨＣｌを加えてｐＨ９を達成した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）で混合液を精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。
【０７３５】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．３
【０７３６】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ，２Ｈ）， ２．９１−２．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６−１．０５（ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７３７】
生物学的実施例
生物学的実施例１：ＨＥＫ  ＴＬＲ７アッセイ
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ７細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から購入した。以下の記載内容を製品情報シートから取得した。
【０７３８】
「ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７細胞は、ＮＦ−ｋＢの活性化をモニタリングすることでヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）の刺激を試験することを目的としている。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ｈＴＬＲ７細胞は、ｈＴＬＲ７遺伝子と最適化した分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子をＨＥＫ２９３細胞内に共トランスフェクションすることにより得た。ＳＥＡＰレポーター遺伝子は、５種類のＮＦ−ｋＢとＡＰ−１−結合サイトに融合したＩＦＮ−ｂ最小プロモーターの制御下に置かれている。ＴＬＲ７リガンドによる刺激がＮＦ−ｋＢ及びＡＰ−１を活性化して、ＳＥＡＰの産生を誘導し、それをＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ細胞培養培地で検出する。」
【０７３９】
通常のアッセイ手順は以下の工程を含んでいた。
１．製品情報シートに従い細胞を培養した。
２．ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物ストックを最初に３ｍＭに希釈し、その後、ＤＭＳＯを使用して３倍系列希釈し、１０点の希釈溶液を得た。
３．更なる２０倍希釈のために、３μｌの希釈ＤＭＳＯを５７μｌのＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ培地に加えた。
４．アッセイ培地中の１０μｌの希釈化合物を、３８４ウェルプレート内の４０μｌの細胞培養液（ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ培地中）に加えた。最終細胞密度＝ウェルあたり８，０００個の細胞であった。
５．プレートを５％ＣＯ２、３７℃で１６ｈインキュベートした。分光光度計を使用して６２０〜６５５ｎｍのＳＥＡＰを測定した。
【０７４０】
以下のＨＥＫ−ＴＬＲ７活性表に結果を示す。
【表１−１】
2020504170.tif 000504
【表１−２】
2020504170.tif 000505
ＥＣ５０  カテゴリー：
Ａ＝＜１００ｎＭ
Ｂ＝１００〜１０００ｎＭ
Ｃ＝１０００〜１００００ｎＭ
【０７４１】
本明細書に記載のとおり、式（Ｉ）中のＲ１Ａ及びＲ１Ｂはキラル中心を形成することができる。化合物２０と化合物２０Ｃは、炭素を有するＲ１Ａ及びＲ１Ｂの立体中心が異なる。
【化５０３】
2020504170.tif 000506
上に示すとおり、（Ｓ）−エナンチオマー（例えば、化合物２０）は、ＨＥＫ−ＴＬＲ７アッセイにおいて、（Ｒ）−エナンチオマー（例えば、化合物２０Ｃ）と比較して、＞１０倍より強力である。その他の実施例も同様の傾向に従い得る。
【０７４２】
生物学的実施例２：薬物動態試験
０．５％カルボキシメチルセルロース＋０．５％Ｔｗｅｅｎ−８０懸濁液中で配合した１０ｍｇ／ｋｇの化合物をＢＡＬＢ／ｃマウスにｐ．ｏ．投与した。投与後異なる時点でマウスの眼窩後方から採血した。遠心分離により血液を血清へと処理し、続いて、タンパク質沈殿、逆相グラジエント溶出を行い、ＥＳＩ＋質量分析によるＭＲＭ検出を行い、化合物濃度を測定した。最終採血（５時間）後に動物を殺し、組織ＰＫ解析用に肝臓を取り出して液体窒素中で急速冷凍した。投与後５時間の肝臓：血清濃度（Ｌ：Ｓ）は、潜在的に肝臓に濃縮した化合物を確認するための１つのパラメータである。
【０７４３】
以下のマウス肝臓：血清濃度（Ｌ：Ｓ）表に結果を示す。
【表２−１】
2020504170.tif 000507
【表２−２】
2020504170.tif 000508
Ｌ：Ｓ  カテゴリー：
Ａ＝＞１００は高い肝臓濃縮を表す
Ｂ＝１０〜１００は中程度の肝臓濃縮を表す
Ｃ＝＜１０は低い肝臓濃縮を表す
【０７４４】
等価物
上記の特定の実施形態と共に本発明を説明してきたが、その多くの代替、変更及びその他の変形形態は当業者に明らかである。全てのこのような代替、変更及び変化形態が本発明の趣旨及び範囲の中に含まれることを意図している。
【国際調査報告】
2020504170.tif 000580
2020504170.tif 000581
2020504170.tif 000582
2020504170.tif 000583