(57)【要約】  嗜癖などの障害の治療および／または予防に有用な医薬組成物が提供される。例えば、第１の活性医薬構成成分（例えば、メチラポン）および第２の活性医薬構成成分（例えば、オキサゼパム）を含む医薬組成物が提供される。組成物は、第１と第２の活性医薬構成成分が物理的に接触することを制限し、それによって、２つの構成成分の相互作用によってもたらされる活性医薬構成成分の任意の分解を防止するように構築され得る。組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。また、組成物を作製する方法、ならびに組成物を提供する材料を含有するキットを作製する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１および第２の活性医薬構成成分を含む医薬組成物であって、
（ｉ）前記第１の構成成分がメチラポンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
（ｉｉ）前記第２の構成成分がオキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩を含み、
前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩、および前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、互いに物理的に接触していない、
前記医薬組成物。
【請求項２】
第１および第２の活性医薬構成成分から本質的になる医薬組成物であって、
（ｉ）前記第１の構成成分がメチラポンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
（ｉｉ）前記第２の構成成分がオキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩を含み、
前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩、および前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、互いに物理的に接触していない、
前記医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が単位剤形である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記単位剤形が、錠剤、ミニ錠、カプセル剤、糖衣状、ロゼンジ剤、サシェ剤、散剤、口内崩壊錠、溶解シート剤およびカプレット剤からなる群から選択される経口剤形である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物がカプセル剤を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記メチラポン構成成分の全体または前記オキサゼパム構成成分の全体の一方または両方が、不活性コーティングを有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記メチラポン構成成分の全体および前記オキサゼパム構成成分の全体が不活性コーティングを有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記オキサゼパム構成成分が、粒剤、顆粒剤、ビーズ剤、ペレット剤およびミニ錠からなる群から選択される、請求項６または請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記メチラポン構成成分が、粒剤、顆粒剤、ビーズ剤、ペレット剤およびミニ錠からなる群より選択される、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記単位剤形が、コアおよびゼラチンコーティングを有するソフトジェル形態を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記コアが、前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩の液剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ソフトジェル形態が、前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩の層を前記ゼラチンコーティングの上に含む、請求項１０または請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ソフトジェル形態が、不活性コーティングを前記オキサゼパム層の上に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が錠剤を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記錠剤が、前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩の層、および前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩の層を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記錠剤が不活性層を含む、請求項１４または請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記不活性層が、前記メチラポン層と前記オキサゼパム層の間に障壁を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記錠剤がコアおよび外層を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記コアと前記外層の間に不活性層をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記コアが前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記外層が前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１８または請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記コアが前記オキサゼパムのまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記外層が前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１８または請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が不活性コーティングをさらに含む、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、分散剤、造粒剤、界面活性剤、湿潤剤、乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、流動促進剤、滑沢剤、溶解剤、コーティング剤、および油からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
酸化防止剤をさらに含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
約５〜約１５００ｍｇの前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
約２〜約６０ｍｇの前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
重量に基づいて、前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩と、前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩との比が、約５：１〜約５０：１である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
重量に基づいて、前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩と、前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩との比が、約２０：１〜約３０：１である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
重量に基づいて、約２０％〜約９０％の前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩、および約０．１％〜約２０％の前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩、および前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、単独で投与されたとき、嗜癖を治療するのに無効な量で前記組成物にそれぞれ存在する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
０．５重量％以下の前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩、および０．５重量％以下の前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、周囲温度で４週間の保管の後に分解する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
０．５重量％以下の前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩、および０．５重量％以下の前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩が、約４０℃の温度で４週間の保管の後に分解する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、物質への嗜癖を治療する方法。
【請求項３５】
前記物質が、化学刺激剤、アヘン剤、ニコチン、アルコール、処方鎮痛薬、天然に存在する植物由来薬物、または天然に存在しない合成薬物である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ブリスターパックを含むキットであって、
前記ブリスターパックが、
（ｉ）メチラポンまたはその薬学的に許容される塩の単位用量、および
（ｉｉ）オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩の単位用量を含み、
前記メチラポンまたはその薬学的に許容される塩の単位用量が、前記オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩の単位用量と別のブリスターパックの中にある、
前記キット。
【請求項３７】
オキサゼパムのビーズ剤を含む医薬組成物であって、前記ビーズ剤が不活性コーティングを含み、前記ビーズ剤の直径が２ｍｍ以下である、前記医薬組成物。
【請求項３８】
３０ｍｇ以下のオキサゼパムを含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ビーズ剤を封入するカプセルまたはサシェをさらに含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記カプセルまたはサシェが、対象への投与の前に前記カプセルから前記ビーズ剤を物理的に取り出すことを可能にする構造を有する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
食品または飲料をさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
２５０ｍｇを超えるメチラポンを含む、単一薬剤医薬組成物。
【請求項４４】
前記メチラポンが粒剤、顆粒剤、ビーズ剤、またはブレンドの形態である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記メチラポンを封入するカプセルをさらに含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
５００ｍｇ以上のメチラポンを含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４２から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記ブリスターパックが患者を３０日間治療するのに十分な用量の各構成成分を含む、請求項３６に記載のキット。
【請求項４９】
前記ブリスターパックが患者を９０日間まで治療するのに十分な用量の各構成成分を含む、請求項４８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、メチラポンおよびオキサゼパムを含む医薬組成物およびキット、ならびにそのような組成物およびキットを使用して嗜癖などの疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]メチラポンとオキサゼパムの組み合わせを含む治療薬が、様々な物質使用障害（例えば、タバコ使用障害、コカイン使用障害）を治療するために開発されている。したがって、再現性よく大量に製造され、併用療法を可能にするメチラポンおよびオキサゼパムを含む貯蔵安定性医薬組成物を提供する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]特定の条件下において、オキサゼパムとメチラポンが直接組み合わされると、オキサゼパムは分解される可能性がある。本明細書に提供される医薬組成物は、第１（例えば、メチラポン）および第２（例えば、オキサゼパム）の活性医薬構成成分の制限された接触を制限するかまたは物理的に分離するために、いずれかの活性医薬構成成分の分解量を低減することができるので、現存の組成物より有利である。
【０００４】
[0004]１つの態様において、第１および第２の活性医薬構成成分を含み、
（ｉ）前記第１の構成成分が、メチラポン、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物であって、
（ｉｉ）前記第２の構成成分が、オキサゼパム、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグを含み、
前記メチラポンと前記オキサゼパムが、互いに物理的に接触していない、
前記医薬組成物が提供される。
【０００５】
[0005]別の態様において、第１および第２の活性医薬構成成分から本質的になる医薬組成物であって、
（ｉ）前記第１の構成成分が、メチラポン、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグを含み、
（ｉｉ）前記第２の構成成分が、オキサゼパム、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグを含み、
前記メチラポンと前記オキサゼパムが、互いに物理的に接触していない、
前記医薬組成物が提供される。
【０００６】
[0006]特定の実施形態において、医薬組成物は単位剤形である。
[0007]別の態様において、医薬組成物を投与することによって、ＨＰＡ軸における活性に関連する障害（例えば、物質への嗜癖）を治療する方法が提供される。
【０００７】
[0008]医薬組成物の使用および調製方法、ならびに医薬組成物を提供するキットも提供される。
[0009]本発明の特定の実施形態の詳細が本明細書に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、発明を実施するための形態、実施例および特許請求の範囲によって明らかとなる。
定義
[00010]本明細書において使用されるとき、用語「塩」は、任意および全ての塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
【０００８】
[00011]用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医療上の判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相当する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知されている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機の酸および塩基から誘導されたものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸により、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはリンゴ酸などの有機酸により形成された、あるいはイオン交換などの当該技術に既知の他の方法を使用して形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）４−塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩など対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
【０００９】
[00012]「ポリマー」には、当該技術において使用される通常の意味が与えられており、すなわち、分子構造が、共有結合により連結されている１つまたは複数の反復単位（モノマー）を含む。反復単位は、全て同一であってもよく、またはいくつかの場合において、ポリマー内に１種を超える反復単位が存在してもよい。特定の実施形態において、ポリマーは、１１以上の共有結合で連結された反復単位を含む化合物である。特定の実施形態において、ポリマーは天然に存在する。特定の実施形態において、ポリマーは合成である（すなわち、天然に存在しない）。
【００１０】
[00013]用語「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応によって溶媒と会合している化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合には、水素結合が含まれ得る。従来の溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本明細書に記載されている化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和になり得る。好適な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、理論量の溶媒和物と非理論量の溶媒和物の両方がさらに含まれる。特定の場合において、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶相および単離される溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノレートおよびメタノレートが含まれる。
【００１１】
[00014]用語「水和物」は、水と会合する化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含有されている水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して確定された比のものである。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏにより表すことができ、ここでＲは化合物であり、ｘは０を超える数である。所定の化合物は、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｌｏｗｅｒ  ｈｙｄｒａｔｅ）（ｘは０を超えて１より小さく、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）である）、多水和物（ｐｏｌｙｈｙｄｒａｔｅ）（ｘは１を超える数であり、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）である）、および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む、１種を超える水和物を形成することができる。
【００１２】
[00015]用語「互変異性体」または「互変異性」は、水素原子の少なくとも１回のホルマール移動および原子価の少なくとも１回の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはこれらの逆）によってもたらされる２つ以上の相互転換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの要素によって決まる。互変異性化（すなわち、互変異性対をもたらす反応）は、酸または塩基により触媒され得る。例示的な互変異性化には、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミンおよびエナミン−（異なるエナミン）の互変異性化が含まれる。
【００１３】
[00016]同じ分子式を有するが、性質または空間における原子の結合順序もしくは原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００１４】
[00017]用語「多形体」は、化合物（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形体は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気的特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保管温度および他の要因によって、１種類の結晶形が優位を占めることがある。化合物の様々な多形体を、異なる条件下で結晶化により調製することができる。
【００１５】
[00018]用語「共結晶」は、少なくとも２つの構成成分から構成された結晶構造を指す。特定の実施形態において、共結晶は、本発明の化合物と、原子、イオン、分子または溶媒分子が含まれるが、これらに限定されない１つまたは複数の他の構成成分とを含有する。特定の実施形態において、共結晶は、本発明の化合物および１つまたは複数の溶媒分子を含有する。特定の実施形態において、共結晶は、本発明の化合物および１つまたは複数の酸または塩基を含む。特定の実施形態において、共結晶は、本発明の化合物および前記化合物の異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、水和物、合成前駆体、合成誘導体、断片または不純物が含まれるが、これらに限定されない、前記化合物の関連する１つまたは複数の構成成分を含有する。
【００１６】
[00019]用語「プロドラッグ」は、開裂性基を有し、加溶媒分解により、または生理学的条件下において、本明細書に記載されている化合物になる化合物を指し、これらはｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性である。そのような例には、コリンエステル誘導体など、ならびにＮ−アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されている化合物の他の誘導体は、これらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、多くの場合、哺乳類生物における溶解性、組織適合性または遅延放出に関して酸感受性形態に利点がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７−９頁，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照すること）。プロドラッグには、例えば、親アルコールと好適な酸との反応により調製されるエステルなど、当業者に周知の酸誘導体が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されている化合物のペンダント位置にあるアルコールまたは酸性基から誘導された、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなど、二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載されている化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリールおよびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルのエステルが、好ましいことがある。
【００１７】
[00020]投与が考慮される「対象」には、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性もしくは女性、例えば小児科の対象（例えば、乳幼児、小児、青少年）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人もしくは老年成人））、ならびに／あるいは他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌなどの商業的に重要な哺乳動物、および／またはトリ（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／もしくはシチメンチョウなどの商業的に重要なトリ）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、雄または雌であり、生育の任意の段階であり得る。非ヒト動物は、遺伝子導入または遺伝子操作動物であり得る。
【００１８】
[00021]用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本明細書に記載されている薬物送達組成物を埋め込む、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、または別の方法により導入することを指す。
【００１９】
[00022]用語「治療」、「治療する」および「治療すること」は、本明細書に記載されている「病理学的状態」（例えば、疾患、障害または状態、１つまたは複数のその兆候または症状を含む）を逆転させること、緩和すること、発症を遅延すること、または進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つまたは複数の兆候または症状が発生した後、または観察された後に投与され得る。治療は、症状が回復した後、例えば、再発および／または拡散を遅延または予防するために継続することもできる。
【００２０】
[00023]用語「状態」、「疾患」および「障害」は、交換可能に使用される。
[00024]「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち、状態を治療するのに十分な量である。当業者に理解されるように、薬物送達組成物の有効量は、所望の生物学的終点、組成物中の治療剤の薬物動態、治療される状態、ならびに対象の年齢および健康状態などの要因に応じて変わり得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
【００２１】
[00025]「治療有効量」は、状態の治療に治療利益をもたらす、または状態に関連する１つまたは複数の症状を遅延する、もしくは最小限にするのに十分な量である。本発明の組成物の治療有効量は、状態の治療に治療利益をもたらす治療剤の単独での、または他の治療薬と組み合わせた量を意味する。用語「治療有効量」は、療法全体を改善する、状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避する、または別の治療剤の治療有効性を増強させる量を包含することができる。
【００２２】
[00026]「予防有効量」は、状態もしくは状態に関連する１つまたは複数の症状を予防する、またはその再発を予防するのに十分な量である。組成物の予防有効量は、状態の予防に予防利益をもたらす治療剤の単独での、または他の薬剤と組み合わせた量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善する、または別の予防剤の予防有効性を増強させる量を包含することができる。
【００２３】
[00027]用語「予防する」、「予防すること」または「予防」は、今は疾患に罹患しておらず、以前も罹患していなかったが、疾患を発症する危険性のある対象、または以前に疾患に罹患しており、今は疾患に罹患していないが、疾患退行する危険性のある対象の予防的処置を指す。特定の実施形態において、対象は、ある集団の健康な平均的構成員と比べて疾患を発症する高い危険性がある、または疾患退行する高い危険性がある。
【００２４】
[00028]用語「小分子」または「小分子治療薬」は、天然に存在するか、または人工的に（例えば、化学合成を介して）創出されるかにかかわらず、比較的低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は有機化合物である（すなわち、炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、ならびに他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニルおよび複素環など）を含有することができる。特定の実施形態において、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。特定の実施形態において、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌと約５００ｇ／ｍｏｌ以下）も可能である。特定の実施形態において、小分子は、薬物（例えば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）に規定されている米国食品医薬局により承認された分子）などの治療活性剤である。小分子は、１個または複数の金属原子および／または金属イオンと錯体化されてもよい。この場合、小分子は「小有機金属分子」とも呼ばれる。好ましい小分子は、動物において、好ましくは哺乳動物において、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果を生じる点で生物学的に活性である。小分子には、放射性核種および画像化剤が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、小分子は薬物である。好ましくは、薬物は、該当する政府機関または規制当局によって、ヒトまたは動物における使用が安全および有効であると既に認められているものであるが、必ずしもこれに限定されない。例えば、ヒトへの使用が承認されている薬物は、ＦＤＡにより２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５，３３１〜３６１および４４０〜４６０に列挙されており、参照により本明細書に組み込まれ、獣医用の薬物は、ＦＤＡにより２１  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００〜５８９に列挙されており、参照により本明細書に組み込まれる。列挙された薬物は、全て、本発明に従った使用に許容されると考えられる。
【００２５】
[00029]用語「医薬構成成分」は、望ましい、通常は有益な効果を生じる薬学的および／または治療的特性を有する任意の物質を指す。例えば、医薬構成成分は、疾患を治療、改善および／または予防することができる。本明細書に開示されている医薬構成成分は、小分子治療薬であり得る。
用語「治療剤」は、望ましい、通常は有益な効果を生じる治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を治療、改善および／または予防することができる。本明細書に開示されている治療剤は、小分子治療薬であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
[00030]医薬組成物が本明細書において提供される。医薬組成物は、第１および第２の活性医薬構成成分を含む。第１の構成成分は、メチラポンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。第２の構成成分は、オキサゼパムまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。第１と第２の活性医薬構成成分（例えば、メチラポンとオキサゼパム）は、互いに物理的に接触しなくてもよい。医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤（例えば、充填剤、不活性希釈剤、分散剤、造粒剤、界面活性剤、乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、流動促進剤、滑沢剤、溶解剤および油）をさらに含むことができる。医薬組成物は、ＨＰＡ軸における異常な活性に関連する障害の治療に有用であり、したがって嗜癖などの障害の治療に特有の組成物の提供することができる。
【００２７】
医薬組成物
メチラポン
[00031]医薬組成物は、メチラポン（１）、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグを含む。本明細書のメチラポンへの参照は、メチラポンの任意の薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体またはプロドラッグへの参照を含む。
【００２８】
【化１】
2020511455.tif 000002
【００２９】
[00032]メチラポン（ＭＥＴＯＰＩＲＯＮＥ（登録商標））は、副腎不全の診断およびクッシング症候群（副腎皮質ホルモン過剰症）の治療に有用な薬物である。メチラポンは、ステロイド１１β−ヒドロキシラーゼを可逆的に阻害することにより、コルチゾール合成を遮断する。このことはＡＣＴＨの分泌を刺激し、次に血漿中の１１−デオキシコルチゾールレベルを増加する。したがって、メチラポンはストレスに関係する生理系に影響を与え、続いて視床下部・下垂体・副腎皮質（ＨＰＡ）軸の活性化に影響を与える。
【００３０】
[00033]組成物は、重量に基づいて、約１０％〜約９５％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約５０％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約４５％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約４５％、または約３５％〜約４０％のメチラポンを含む。組成物は、重量に基づいて、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％のメチラポンを含む。
【００３１】
オキサゼパム
[00034]医薬組成物は、オキサゼパム（２）、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグを含む。本明細書のオキサゼパムへの参照は、オキサゼパムの任意の薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形体、同位体濃縮誘導体またはプロドラッグへの参照を含む。
【００３２】
【化２】
2020511455.tif 000003
【００３３】
[00035]オキサゼパムは、３−ヒドロキシファミリーの中間作用ベンゾジアゼピンであり、ベンゾジアゼピン受容体に作用して、ＧＡＢＡＡ受容体へのＧＡＢＡの作用の増加をもたらし、そのことが中枢神経系に対して阻害効果をもたらす。オキサゼパムは、不安症および不眠症の治療、ならびにアルコール離脱症状の制御に使用され、他のベンゾジアゼピンと比較して、穏やかな健忘、抗不安、抗痙攣、催眠、鎮静および骨格筋弛緩の特性を有する。したがって、オキサゼパムはＧＡＢＡを標的にすることによって、前頭前皮質を標的にする。
【００３４】
[00036]組成物は、重量に基づいて、約０％、約０．１％〜約４０％、約０．１％〜約３０％、約０．１％〜約２０％、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．１％〜約４％、約０．１％〜約３％、または約０．１％〜約２％のオキサゼパムを含む。組成物は、重量に基づいて、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３．０％、約３．５％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、または約４０％のオキサゼパムを含む。
【００３５】
[00037]特定の実施形態において、医薬組成物中のメチラポンとオキサゼパムの比は、重量に基づいて、約１：１〜約１００：１、約１：１〜約５０：１、約２：１〜約５０：１、約５：１〜約５０：１、約１０：１〜約５０：１、約１０：１〜約４０：１、約１０：１〜約３０：１、約２０：１〜約３０：１、約２０：１〜約２５：１、または約２５：１〜約３０：１である。特定の実施形態において、メチラポンとオキサゼパムの比は、重量に基づいて、約１：１、約２：１、約５：１、約１０：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、約２０：１、約２１：１、約２２：１、約２２．５：１、約２３：１、約２４：１、約２５：１、約２６：１、約２７：１、約２８：１、約２９：１、約３０：１、約３５：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、約１００：１、または約１０００：１である。
【００３６】
賦形剤
[00038]医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。薬学的に許容される賦形剤は、特定の有利な特性を組成物に付与することができる（例えば、製造可能性、流動性、安定性）。薬学的に許容される賦形剤には、充填剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、流動促進剤、滑沢剤、溶解剤、コーティング剤、ならびに／あるいは油が含まれる。カカオ脂および坐剤ワックス、ならびに着色剤などの賦形剤も、組成物に存在することができる。
【００３７】
[00039]例示的な充填剤には、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、セルロース、粉末セルロース、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、粉糖、デンプン、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、リン酸ナトリウムラクトース（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｌａｃｔｏｓｅ）、カオリン、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。
【００３８】
[00040]例示的な造粒および／または分散剤には、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーゴム、柑橘パルプ（ｃｉｔｒｕｓ  ｐｕｌｐ）、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木質生成物（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、海綿（ｎａｔｕｒａｌ  ｓｐｏｎｇｅ）、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ケイ酸アルミウニムマグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）（ＶＥＥＧＵＭ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００３９】
[00041]例示的な界面活性剤および／または乳化剤および／または湿潤剤には、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルクス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミウニムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレートおよびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＭＹＲＪ  ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレートおよびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ  ３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、ならびに／またはこれらの混合物が含まれる。
【００４０】
[00042]例示的な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、グアーゴム、イオン交換樹脂、食品酸とアルカリ炭酸塩構成成分に基づいた発泡系、ならびに重炭酸ナトリウムが含まれる。
【００４１】
[00043]例示的な結合剤には、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物（ｅｘｔｒａｃｔ  ｏｆ  Ｉｒｉｓｈ  ｍｏｓｓ）、パンワルゴム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミウニムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ）およびラーチアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリル酸塩、ワックス、水、アルコール、ならびに／またはこれらの混合物が含まれる。
【００４２】
[00044]例示的な防腐剤には、酸化防止剤、キレート剤、抗微生物防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤および他の防腐剤が含まれる。特定の実施形態において、防腐剤は酸化防止剤である。他の実施形態において、防腐剤はキレート剤である。
【００４３】
[00045]例示的な酸化防止剤には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【００４４】
[00046]例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩と水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｅｄｅｔａｔｅ）、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸およびその塩と水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩と水和物、リンゴ酸およびその塩と水和物、リン酸およびその塩と水和物、ならびに酒石酸およびその塩と水和物が含まれる。例示的な抗微生物防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが含まれる。
【００４５】
[00047]例示的な防腐剤には、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｅｔｈｅｒ  ｓｕｌｆａｔｅ）（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ、ＰＨＥＮＯＮＩＰ、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ  １１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ  ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ、ＫＡＴＨＯＮおよびＥＵＸＹＬが含まれる。
【００４６】
[00048]例示的な抗真菌防腐剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が含まれる。
【００４７】
[00049]例示的なアルコール防腐剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが含まれる。
【００４８】
[00050]例示的な酸性防腐剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が含まれる。
【００４９】
[00051]例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸二カルシウム、リン酸、リン酸三カルシウム、水酸化カルシウムリン酸塩（ｃａｌｃｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物が含まれる。
【００５０】
[00052]例示的な流動促進剤には、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、コロイドシリカ無水物、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００５１】
[00053]例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、フマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、ステアリン酸、シリカ、タルク、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、モルト、ベヘン酸グリセリル、硬化油、植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ロイシン、およびこれらの混合物が含まれる。
【００５２】
[00054]例示的な溶解剤には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ノノキシノール９、オクトキシノール（ｏｃｔｏｘｙｍｏｌ）９、ポロキサマー、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｅｄ）ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏ）、およびこれらの混合物が含まれる。
【００５３】
[00055]例示的なコーティング剤には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メタクリル酸コポリマー、酢酸酪酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック、メタクリル酸および／またはメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポロキサマー（例えば、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ６８、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ  Ｆ１０８）、またはこれらの混合物などのポリマーが含まれる。コーティング剤には、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、クロロブタノール、ソルビトール、および／またはジアセチンも含まれ得る。皮膜形成ポリマーを含む市販のコーティング剤には、即時放出コーティングに有用なコーティング剤（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＱＸ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ  ＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘ（商標）、Ｏｐａｌｕｘ（登録商標））；腸溶性放出コーティングに有用なコーティング剤（例えば、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）ＩＩ、ＥＮＴＥＲＡＣＴ（商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃ、Ｎｕｔｒａｔｅｒｉｃ（登録商標）、Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標））；持続性放出コーティングに有用なコーティング剤（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）ＨＰ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＣＡ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＥＣ）が含まれる。
【００５４】
[00056]例示的な油には、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、カシス（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｅｅｄ）油、ルリジサ油、杜松油、カミツレ油、カノーラ油、カラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、ケイ皮油、カカオ脂、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー豆油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ウリ（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ（ｋｕｋｕｉ  ｎｕｔ）油、ラバンジン（ｌａｖａｎｄｉｎ）油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ（ｍａｌｌｏｗ）油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子（ｍｅａｄｏｗｆｏａｍ  ｓｅｅｄ）油、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー（ｏｒａｎｇｅ  ｒｏｕｇｈｙ）油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、コメヌカ油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイバリー（ｓａｖｏｕｒｙ）油、シーバックソーン（ｓｅａ  ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、チャノキ油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、およびコムギ麦芽油が含まれる。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、トリカプリル酸グリセリル（ｃａｐｒｙｌｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、トリカプリン酸グリセリル（ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
[00057]組成物は、重量に基づいて、約５％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、または約６５％〜約７５％の１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤は、上記に列挙された賦形剤の任意の組み合わせであってもよい。
【００５６】
医薬組成物の処方、キット、および投与
[00058]本開示は、本明細書に記載されている活性医薬構成成分（すなわち、治療剤）を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、医薬構成成分は、疾患（例えば、嗜癖）を治療および／または予防する有効量で組成物中に提供される。特定の実施形態において、有効量はメチラポンの治療有効量である。特定の実施形態において、有効量はオキサゼパムの治療有効量である。
【００５７】
[00059]特定の実施形態において、医薬構成成分は、疾患（例えば、嗜癖）を治療および／または予防するのに無効な量で組成物中に提供される。例えば、組成物中のメチラポンの量は、単独で投与されたときに治療効果を提供するのに無効な量であり得る。同様に、組成物中のオキサゼパムの量は、単独で投与されたときに治療効果を提供するのに無効な量であり得る。しかし、個別に無効な用量のメチラポンおよびオキサゼパムが組成物中に組み合わせされて投与されると、治療効果が達成される。このことは、メチラポンとオキサゼパムの組み合わせによる相乗効果からもたらされる。
【００５８】
[00060]本明細書に記載されている組成物およびは、薬理学の技術において既知の任意の方法によって調製することができる。本明細書に提供されている組成物は、投与のし易さのために、意図される使用（例えば、経口投与）に適したサイズ（例えば、体積）および重量で典型的に処方される。しかし、本開示の組成物の総量（例えば、剤形の数）は、担当医の妥当な医療上の判断の範囲内で決定されることが理解される。特定の対象または生物体への具体的な治療有効用量レベルは、治療される疾患および障害の重篤度；用いられる具体的な活性成分の活性；用いられる具体的な」組成物；対象の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；用いられる具体的な活性成分の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続期間；用いられる具体的な活性成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医療技術に周知の同様の要因を含む様々な要因によって決まる。
【００５９】
[00061]有効量を達成するのに必要な治療剤の正確な量は、例えば、対象の種、年齢および一般的な状態、副作用または障害の重篤度、特定薬剤の素性などに応じて、対象毎に変わる。
【００６０】
[00062]特定の実施形態において、７０ｋｇの成人に投与する組成物の有効量は、約０．０００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの組成物を含み得る。特定の実施形態において、７０ｋｇの成人に投与するメチラポンの有効量は、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５〜約１５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのメチラポンを含み得る。特定の実施形態において、７０ｋｇの成人に投与するオキサゼパムの有効量は、約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約８ｍｇ〜約３０ｍｇのオキサゼパムを含み得る。
【００６１】
[00063]特定の実施形態において、組成物は、１日あたり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの、組成物中に存在する活性医薬構成成分のいずれかを送達して、所望の治療効果を得るのに十分な投与レベルのものであり得る。
【００６２】
[00064]本明細書に提供される医薬組成物の記載は、原則的にヒトへの投与に適している組成物に向けられているが、そのような組成物は、全ての種類の動物への投与に一般に適していることが当業者に理解される。様々な動物への投与に適した組成物にするために、ヒトへの投与に適した薬物送達組成物を変更することは十分に理解されており、通常の技能を持った獣医薬理学者は、通常の実験によってそのような変更を設計および／または実行することができる。
【００６３】
[00065]本明細書に提供される組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、皮下、心室内、経皮、皮膚間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、直腸内、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤および／または滴下滴剤による）、粘膜、経鼻、頬側、舌下、気管内注入、気管支内注入および／または吸入、ならびに／あるいは口腔噴霧、鼻腔噴霧および／またはエアゾールを含む任意の経路によって投与することができる。具体的に考慮される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ供給を介した局所投与、ならびに／または罹患部位への直接的な投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境における安定性）および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与に耐えられるか）を含む様々な要因によって決まる。特定の実施形態において、本明細書に記載されている医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。
【００６４】
剤形
[00066]医薬組成物は、１つの単位剤形および／または複数の単位剤形として調製、包装および／または原末（bulk）で販売され得る。「単位剤形」は、所定量の医薬構成成分を含む組成物の別個の量である。医薬構成成分の量は、一般に、対象に投与される医薬構成成分の投与量、および／または、例えばそのような投与量の二分の一、三分の一もしくは四分の一などの、そのような投与量の好都合な分割量に等しい。医薬組成物は、単位剤形であり得る。
【００６５】
[00067]特定の実施形態において、単位剤形は、第１の活性医薬構成成分（例えば、メチラポン）および第２の活性医薬構成成分（例えば、オキサゼパム）を、第１と第２の活性医薬構成成分の物理的接触が制限されるように含む。特定の実施形態において、第１と第２の活性医薬構成成分の物理的接触は本質的に存在しない。特定の実施形態において、第１と第２の活性医薬構成成分の物理的接触は存在しない。特定の実施形態において、第１と第２の活性医薬構成成分は、互いに物理的に接触していない。特定の実施形態において、メチラポンとオキサゼパムは、互いに物理的に接触していない。特定の実施形態において、メチラポンとオキサゼパムは、本質的に互いに物理的に接触していない。
【００６６】
[00068]特定の実施形態において、医薬組成物は、メチラポンおよびオキサゼパムを別々の単位剤形で含む複数の単位剤形を含む。メチラポンおよびオキサゼパムが別々の単位剤形である複数の単位剤形を医薬組成物が含む場合、メチラポンおよびオキサゼパムの単位剤形は、順次に投与され得る、または同時に投与され得る。
【００６７】
[00069]特定の実施形態において、単位剤形は、経口投与用の固体剤形を含む。これらの固体剤形には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、粉末剤、ビーズ剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性成分は、充填剤、結合剤、グリセロールなどの保湿剤、崩壊剤、パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに滑沢剤などの、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、剤形は緩衝剤を含んでもよい。固体剤形は、また、コーティング剤を含んでもよい。
【００６８】
[00070]活性医薬構成成分は、上記に示された１つまたは複数の賦形剤によりマイクロカプセル化形態になり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、ビーズ剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術に周知の他のコーティングなどのコーティングとシェルから調製され得る。これらは、乳白剤を任意選択で含むことができ、活性成分のみを、または活性成分を優先的に、腸管の特定の部分に任意選択で遅延様式により放出する組成物であり得る。使用することができるカプセル化組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【００６９】
[00071]そのような固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤を、通常の実施として含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【００７０】
[00072]特定の実施形態において、単位剤形は、錠剤、ミニ錠（ｍｉｎｉ−ｔａｂ）、カプセル剤、糖衣状、ロゼンジ剤、口内崩壊錠、溶解シート剤（ｄｉｓｓｏｌｖａｂｌｅ  ｓｈｅｅｔ）、サシェ剤、散剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）およびカプレット剤からなる群から選択される経口剤形である。
【００７１】
[00073]特定の実施形態において、組成物はカプセル剤を含む。カプセル剤は、メチラポンおよびオキサゼパムを含む。特定の実施形態において、メチラポン構成成分は、オキサゼパム構成成分と物理的に分離するように不活性コーティングを有する。特定の実施形態において、オキサゼパム構成成分は、メチラポン構成成分と物理的に分離するように不活性コーティングを有する。メチラポン構成成分は、粒剤（ｐａｒｔｉｃｌｅ）、顆粒剤、ビーズ剤、ペレット剤、ミニ錠またはこれらの組み合わせを含むことができる。オキサゼパム構成成分は、粒剤、顆粒剤、ビーズ剤、ペレット剤、ミニ錠、またはこれらの組み合わせを含むことができる。したがって、カプセル剤は、メチラポンおよびオキサゼパムの特有の個別形態（例えば、粒剤、顆粒剤、ビーズ剤、ペレット剤、ミニ錠）を含み、これらは互いに接触していない場合がある。特定の実施形態において、カプセル剤は不活性コーティングをさらに含む。
【００７２】
[00074]特定の実施形態において、粒剤はメチラポンのブレンドとして含まれる。ブレンドは、本明細書に記載されている粒剤のいずれかを含むことができる。特定の実施形態において、粒剤はオキサゼパムのブレンドとして含まれる。特定の実施形態において、粒剤は非対称である。特定の実施形態において、粒剤は対称である。ブレンドは、本明細書に記載されている粒剤のいずれかを含むことができる。粒剤は、１０ｍｍ以下、５ｍｍ以下、３ｍｍ以下、１ｍｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または５０μｍ以下の直径を有することができる。
【００７３】
[00075]特定の実施形態において、顆粒剤は非対称である。特定の実施形態において、顆粒剤は対称である。顆粒剤は、１０ｍｍ以下、５ｍｍ以下、３ｍｍ以下、１ｍｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または５０μｍ以下の直径を有することができる。
【００７４】
[00076]特定の実施形態において、ビーズ剤は非対称である。特定の実施形態において、ビーズ剤は対称である。ビーズ剤は、１０ｍｍ以下、５ｍｍ以下、３ｍｍ以下、１ｍｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または５０μｍ以下の直径を有することができる。
【００７５】
[00077]特定の実施形態において、ペレット剤は非対称である。特定の実施形態において、ペレット剤は対称である。ペレット剤は、１０ｍｍ以下、５ｍｍ以下、３ｍｍ以下、１ｍｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または５０μｍ以下の直径を有することができる。
【００７６】
[00078]特定の実施形態において、ミニ錠は非対称である。特定の実施形態において、ミニ錠は対称である。ミニ錠は、１０ｍｍ以下、５ｍｍ以下、３ｍｍ以下、１ｍｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または５０μｍ以下の直径を有することができる。
【００７７】
[00079]特定の実施形態において、組成物は、コアおよびゼラチンコーティングを有するソフトジェル形態（ｓｏｆｔｇｅｌ  ｆｏｒｍ）を含む。特定の実施形態において、コアはメチラポンの液剤を含む。特定の実施形態において、コアは固体のメチラポンを含む。特定の実施形態において、コアはオキサゼパムの液剤を含む。特定の実施形態において、コアは固体のオキサゼパムを含む。特定の実施形態において、ソフトジェル形態のコアは、１つに活性医薬構成成分（例えば、メチラポンまたはオキサゼパム）のみを含む。
【００７８】
[00080]特定の実施形態において、ソフトジェル形態のコアがメチラポンを含む場合、単位剤形は、ゼラチンコーティングの上にオキサゼパム層をさらに含む。特定の実施形態において、ソフトジェル形態は、ゼラチンコーティング上のオキサゼパム層の上に不活性コーティングをさらに含む。特定の実施形態において、ソフトジェル形態は追加の不活性コーティングをさらに含む。
【００７９】
[00081]特定の実施形態において、ソフトジェル形態のコアがオキサゼパムを含む場合、単位剤形は、ゼラチンコーティングの上にメチラポン層をさらに含む。特定の実施形態において、ソフトジェル形態は、ゼラチンコーティング上のメチラポン層の上に不活性コーティングをさらに含む。特定の実施形態において、ソフトジェル形態は追加の不活性コーティングをさらに含む。
【００８０】
[00082]特定の実施形態において、組成物は錠剤を含む。特定の実施形態において、錠剤は二層錠である。特定の実施形態において、錠剤は三層錠である。特定の実施形態において、錠剤は、２、３、４、５、６、または７層を含む多層錠である。特定の実施形態において、錠剤はメチラポンの層およびオキサゼパムの層を含む。特定の実施形態において、カプセル剤は不活性層を含む。特定の実施形態において、不活性層は、メチラポン層とオキサゼパム層の間に物理的な障壁を含む。特定の実施形態において、錠剤は不活性コーティングをさらに含む。
【００８１】
[00083]特定の実施形態において、錠剤はコアおよび外層を含む。特定の実施形態において、錠剤は、コアと外層の間に不活性層をさらに含む。特定の実施形態において、コアはメチラポンを含み、外層はオキサゼパムを含む。特定の実施形態において、コアはオキサゼパムを含み、外層はメチラポンを含む。特定の実施形態において、錠剤は不活性コーティングをさらに含む。
【００８２】
[00084]特定の実施形態において、単位剤形は、経口または非経口投与用に液体剤形を含む。これらの剤形には、薬学的に許容される乳濁剤、微乳濁剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水、または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、他の溶媒。可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物を含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および芳香剤などの補助剤を含むことができる。非経口投与のための特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの溶解剤と混合される。
【００８３】
[00085]注射用調製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する既知の技能に従って処方され得る。滅菌注射用調製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳濁剤であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【００８４】
[00086]注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターにより濾過することによって、乾熱滅菌によって、放射線滅菌によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。注射用製剤は無菌処理を使用して製造することができる。
【００８５】
[00087]薬物の効果を延ばすため、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅くすることが、多くの場合に望ましい。このことは、水溶性が不十分な結晶質または非晶質材料の液体懸濁剤の使用によって達成され得る。次に薬物の吸収速度は、溶解速度によって決まり、次いで結晶のサイズおよび結晶形態によって左右され得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成され得る。
【００８６】
[00088]特定の実施形態において、単位剤形は、直腸内または膣内投与用の組成物を含む。これらの投与形態は典型的には坐剤であり、坐剤は、本明細書に記載されている化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体となり、その結果、直腸内または膣腔内で融解して活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る。
【００８７】
[00089]特定の実施形態において、単位剤形は、本明細書に記載されている化合物の局所および／または経皮投与用の組成物を含む。これらの剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／またはパッチ剤が含まれ得る。一般に活性成分は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と、および／または任意の必要とされる防腐剤と、および／または必要であり得る場合には緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。加えて本開示は、経皮パッチ剤の使用を考慮しており、経皮パッチ剤は、活性成分の身体への制御送達を提供するという追加的な利益を多くの場合に有する。そのような剤形は、例えば、活性成分を適当な媒体に溶解および／または分散することによって調製され得る。代替的に、または追加的に、速度は、速度制御膜を提供することによって、ならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲルに分散することによって制御され得る。
【００８８】
[00090]本明細書に記載されている皮内医薬組成物の送達に使用するのに適した装置には、短針装置が含まれる。皮内組成物は、皮膚の中への針の有効貫入長さを制限する装置によって投与され得る。代替的に、または追加的に、従来のシリンジを皮内投与の伝統的なマントー法に使用することができる。液体噴射式注射器を介して、および／または角質層を突き通して、真皮に到達する噴射を生じる針を介して、液体製剤を真皮に送達する噴射式注射装置が適している。圧縮ガスを使用して、皮膚の外層から真皮に向けて粉末形態の化合物を加速させる弾道的粉末剤／粒剤送達装置が適している。
【００８９】
[00091]局所投与に適した製剤には、リニメント剤、ローション剤などの液体および／もしくは半液体調製剤、クリーム剤、軟膏剤などの水中油および／もしくは油中水乳濁剤、ならびに／またはペースト剤、ならびに／または液剤、ならびに／または懸濁剤が含まれる。局所投与製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むことができるが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度の高さであり得る。局所投与用の製剤は、１つまたは複数の本明細書に記載されている追加の成分をさらに含むことができる。
【００９０】
[00092]特定の実施形態において、単位剤形は、頬腔を介した肺内投与に適した製剤に医薬組成物を含む。そのような製剤は、活性成分を含み、かつ約０．５〜約７マイクロメートルまたは約１〜約６マイクロメートルの範囲の直径を有する乾燥粒剤を含むことができる。そのような組成物は、粉末剤を分散させるため噴射剤流を向けることができる乾燥粉末剤レザバ（reservoir）を含む装置を使用する、ならびに／または低沸騰噴射剤に溶解および／もしくは分散した活性成分を密閉容器内に含む装置などの、自己噴射溶媒／粉末剤分散容器を使用する投与に都合の良い乾燥粉末剤の形態である。そのような粉末剤は、重量に基づいて少なくとも９８％の粒子が０．５マイクロメートルを超える直径を有し、かつ数に基づいて少なくとも９５％の粒子が７マイクロメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量に基づいて少なくとも９５％の粒子が１マイクロメートルを超える直径を有し、数に基づいて少なくとも９０％の粒子が６マイクロメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微細粉末希釈剤を含むことができ、単位用量形態で都合良く提供される。
【００９１】
[00093]低沸点噴射剤には、一般に大気圧で約６５°Ｆを下回る沸点を有する液体噴射剤が含まれる。一般に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成することができ、活性成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することができる。噴射剤は、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤、ならびに／または固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含むことができる。
【００９２】
[00094]肺内送達用に処方された本明細書に記載されている医薬組成物は、液剤および／または懸濁剤の液滴の形態で活性成分を提供することができる。そのような製剤は、活性成分を含み、任意選択で滅菌される、水性および／または希釈アルコール性液剤および／または懸濁剤として調製、包装および／または販売され、任意の霧化および／または微粒化装置を使用して都合良く投与され得る。そのような製剤は、サッカリンナトリウムなどの風味剤、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤が含まれるが、これらに限定されない１つまたは複数の追加の成分をさらに含むことができる。この投与経路によってもたらされる液滴は、約０．１〜約２００マイクロメートルの範囲の平均直径を有することができる。
【００９３】
[00095]肺内送達に有用である本明細書に記載されている製剤は、本明細書に記載されている医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、かつ約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末剤である。そのような製剤は、外鼻孔の近くに保持された粉末剤の容器から、鼻道（ｎａｓａｌ  ｐａｓｓａｇｅ）を介した急速な吸入によって投与される。
【００９４】
[00096]経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）ほどの少なさから１００％（ｗ／ｗ）までの活性成分を含むことができ、１つまたは複数の本明細書に記載されている追加の成分を含むことができる。本明細書に記載されている医薬組成物は、頬側投与用の製剤で調製、包装および／または販売され得る。そのような製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製され、かつ、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有することができ、残りが口腔溶解性および／または分解性組成物、ならびに任意選択で１つまたは複数の本明細書に記載されている追加の成分を含む、錠剤および／またはロゼンジ剤の形態であり得る。あるいは、頬側投与用の製剤は、活性成分を含む、粉末剤、ならびに／またはエアゾール化および／もしくは微粒化された液剤および／もしくは懸濁剤を含むことができる。そのような粉末化、エアゾール化および／またはエアゾール化された製剤は、分散されたとき、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有することができ、１つまたは複数の本明細書に記載されている追加の成分をさらに含むことができる。
【００９５】
[00097]特定の実施形態において、単位剤形は、経眼投与用の医薬組成物を含む。そのような製剤は、例えば、水性または油性の液体担体または賦形剤中の０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）液剤および／または懸濁剤が含まれる、例えば点眼薬の形態であり得る。そのような液滴は、緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の本明細書に記載されている他の追加の成分をさらに含むことができる。有用な他の経眼投与製剤には、活性成分を微晶質形態で含む、および／またはリポソーム調製剤に含むものが含まれる。点耳薬および／または点眼薬も、本開示の範囲内であると考慮される。
【００９６】
[00098]有効量を達成するのに必要な組成物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢および一般的な状態、副作用または障害の重篤度、特定化合物の素性、投与様式などに応じて、対象毎に変わる。有効量は、単回用量（例えば、単回経口用量）または多回用量（例えば、多回経口用量）に含まれ得る。特定の実施形態において、多回用量が対象に投与される、または組織もしくは細胞に適用されるとき、多回用量の任意の２回の用量は、異なる、または実質的に同じ量の本明細書に記載されている化合物を含む。特定の実施形態において、多回用量が対象に投与される、または組織もしくは細胞に適用されるとき、対象への多回用量の投与の頻度、または組織もしくは細胞の多回用量の適用の頻度は、１日に３用量、１日に２用量、１日に１用量、１日おきに１用量、３日おきに１用量、毎週１用量、２週毎に１用量、３週毎に１用量、または４週毎に１用量である。特定の実施形態において、対象への多回用量の投与の頻度、または組織もしくは細胞の多回用量の適用の頻度は、１日あたり１用量である。特定の実施形態において、対象への多回用量の投与の頻度、または組織もしくは細胞の多回用量の適用の頻度は、１日あたり２用量である。特定の実施形態において、対象への多回用量の投与の頻度、または組織もしくは細胞の多回用量の適用の頻度は、１日あたり３用量である。特定の実施形態において、多回用量が対象に投与される、または組織もしくは細胞に適用されるとき、多回用量の最初の用量から最後の用量までの期間は、１日、２日間、４日間、１週間、２週間、３週間、１か月間、２か月間、３か月間、４か月間、６か月間、９か月間、１年間、２年間、３年間、４年間、５年間、７年間、１０年間、１５年間、２０年間、または対象、組織もしくは細胞の生存期間である。特定の実施形態において、多回用量の最初の用量から最後の用量までの期間は、３か月間、６か月間、または１年間である。特定の実施形態において、多回用量の最初の用量から最後の用量までの期間は、対象、組織または細胞の生存期間である。
【００９７】
[00099]本明細書に記載されている組成物は、１つまたは複数の追加の医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）（例えば、治療および／予防活性剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、これらの活性（必要とする対象において疾患を治療する、必要とする対象において疾患を予防する、必要とする対象において疾患が発生する危険性を低減する活性）を改善する、生体利用能を改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低減する、代謝を低減および／もしくは変更する、排出を抑制する、ならびに／または対象もしくは細胞における分布を変更する、追加の医薬品と組み合わせて投与され得る。用いられる療法が同じ障害に所望の効果を達成し得ること、および／または異なる効果を達成し得ることも理解される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物および追加の医薬品を含む本明細書に記載されている医薬組成物は、化合物および追加の医薬品の一方を含むが、両方は含まない医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
【００９８】
[000100]追加の医薬品には、神経剤、抗繁殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊剤、および疼痛軽減剤が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、追加の医薬品は、神経剤（例えば、抗うつ薬、抗不安薬）である。
【００９９】
[000101]別の態様において、本開示は、大きな経口剤形による嚥下問題を克服するため、本明細書に記載される活性成分の十分に小さな粒剤、ビーズ剤または顆粒剤を含む多粒子剤形（すなわち、散剤剤形）を含む医薬組成物を考慮する。これらの「散剤製剤」は、嚥下することができる、または投与のために開けて多粒子を液体もしくは柔らかい食物中に分散もしくは「まき散らす」ことができる大きな剤形（例えば、カプセル剤）中にある、小さな多粒子（例えば、粒剤、ビーズ剤、顆粒剤）を用いる。散剤は、乳幼児および若年小児、ならびに老年成人などの特別な患者集団に用途がある。
【０１００】
[000102]特定の実施形態において、医薬組成物はオキサゼパムのビーズ剤を含む。特定の実施形態において、ビーズ剤は不活性コーティングを有する。特定の実施形態において、ビーズ剤は非対称である。特定の実施形態において、ビーズ剤は対称である。ビーズ剤は、１０ｍｍ以下、５ｍｍ以下、３ｍｍ以下、１ｍｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または５０μｍ以下の直径を有することができる。特定の実施形態において、ビーズ剤は、２４ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ、または１ｍｇ以下のオキサゼパムを含む。
別の態様において、本開示は、高投与量の剤形のメチラポンを含み、メチラポンが単一薬剤または組み合わせとして投薬されるとき、より少ない投与量の剤形を可能にする医薬組成物を考慮する。特定の実施形態において、メチラポンの顆粒剤、粒剤および／またはブレンド剤は、大きな投与量のメチラポンの投与のために大きな剤形（例えば、カプセル剤）で処方され得る。特定の実施形態において、メチラポンの大きな剤形は、５０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇ以上のメチラポンを含む。
【０１０１】
キット
[000103]キット（例えば、医薬パック）も本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載されている医薬組成物または化合物、ならびに容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含むことができる。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本明細書に記載されている医薬組成物または化合物の希釈または懸濁用の医薬賦形剤を含む、第２の容器を任意選択でさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、第１の容器および第２の容器に提供された本明細書に記載されている医薬組成物または化合物は、組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。
【０１０２】
[000104]このように、１つの態様では、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態において、キットは、必要とする対象の疾患（例えば、嗜癖）を治療することに有用である。特定の実施形態において、キットは、必要とする対象の疾患（例えば、嗜癖）を予防することに有用である。特定の実施形態において、キットは、必要とする対象の疾患（例えば、嗜癖）が発生する危険性を低減することに有用である。
【０１０３】
[000105]特定の実施形態において、本明細書に記載されているキットは、キットを使用する説明書をさらに含む。本明細書に記載されているキットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関により要求される情報を含むこともできる。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は処方情報である。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、必要とする対象に疾患（例えば、嗜癖）の治療を提供する。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、必要とする対象に疾患（例えば、嗜癖）の予防を提供する。特定の実施形態において、キットおよび説明書は、必要とする対象に疾患（例えば、嗜癖）が発生する危険性の低減を提供する。本明細書に記載されているキットは、別の組成物として本明細書に記載されている１つまたは複数の追加の医薬品を含むことができる。
【０１０４】
[000106]特定の実施形態において、キットはブリスターパックを含み、ブリスターパックはメチラポンの単位用量およびオキサゼパムの単位用量を含む。特定の実施形態において、メチラポンの単位用量は、オキサゼパムの単位用量と別のブリスターパック中にある。特定の実施形態において、ブリスターパックは、患者を３０日間治療するのに十分なメチラポンおよびオキサゼパムを含む。なお他の実施形態において、ブリスターパックは、患者を６０日間治療するのに十分な用量のメチラポンおよびオキサゼパムを含む。他の実施形態において、ブリスターパックは、患者を９０日間治療するのに十分な用量のメチラポンおよびオキサゼパムを含む。特定の実施形態において、メチラポンの単位用量およびオキサゼパムの単位用量は同じブリスターの中にある。
【０１０５】
医薬組成物の特性
[000107]本明細書に記載されている医薬組成物は、特定の有利な特性を有することができる。これらの特性には、安定性、放出特性、および／または乱用抑止特性が含まれ得る。
【０１０６】
[000108]特定の実施形態において、重量に基づいて、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下のメチラポンが、周囲温度で２週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、６か月間、または１年間の保管の後に分解する。
【０１０７】
[000109]特定の実施形態において、重量に基づいて、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下のメチラポンが、周囲温度、約６０％の相対湿度で２週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、６か月間、または１年間の保管の後に分解する。
【０１０８】
[000110]特定の実施形態において、重量に基づいて、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下のメチラポンが、約４０℃の温度で２週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、６か月間、または１年間の保管の後に分解する。
【０１０９】
[000111]特定の実施形態において、重量に基づいて、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下のメチラポンが、約４０℃の温度、約７５％の相対湿度で２週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、６か月間、または１年間の保管の後に分解する。
【０１１０】
[000112]特定の実施形態において、重量に基づいて、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下のオキサゼパムが、周囲温度で２週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、６か月間、または１年間の保管の後に分解する。
【０１１１】
[000113]特定の実施形態において、重量に基づいて、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下のオキサゼパムが、周囲温度、約６０％の相対湿度で２週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、６か月間、または１年間の保管の後に分解する。
【０１１２】
[000114]特定の実施形態において、重量に基づいて、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下のオキサゼパムが、約４０℃の温度で２週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、６か月間、または１年間の保管の後に分解する。
【０１１３】
[000115]特定の実施形態において、重量に基づいて、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．５％以下、または０．１％以下のオキサゼパムが、約４０℃の温度、約７５％の相対湿度で２週間、４週間、６週間、８週間、３か月間、６か月間、または１年間の保管の後に分解する。
【０１１４】
[000116]医薬組成物は、体内などの生理学的条件下で活性治療剤（すなわち、活性医薬構成成分）を放出する。治療剤の放出は、組成物の他の構成成分および組成物の製剤に応じて様々な速度で生じ得る。例えば、治療剤の放出速度（治療剤が組成物の一部ではなくなる時点）は、数分間、数時間、または数日間のオーダーであり得る。治療剤は、様々な機構より、例えば、溶解、分散、化学活性、酵素活性、または細胞機構により放出され得る。組成物は、薬物を好適な時間で意図される標的に送達するようにｉｎ  ｖｉｖｏにおいて十分に安定している。
【０１１５】
[000117]特定の実施形態において、重量に基づいて、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下のメチラポンが、組成物を投与した７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にｉｎ  ｖｉｖｏで放出される。
【０１１６】
[000118]特定の実施形態において、重量に基づいて、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、または１％以下のオキサゼパムが、組成物を投与した７日、６日、５日、４日、３日、２日、１日、１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、１時間、４５分、３０分、２０分、１５分、または１０分以内にｉｎ  ｖｉｖｏで放出される。
【０１１７】
[000119]近年、処方医薬組成物の娯楽的使用および乱用に注目が集まっている。処方医薬組成物の乱用または非医療的使用は、深刻になっている問題である。したがって、乱用抑止医薬組成物の開発を通して処方医薬品の乱用を防止することは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）にとって公衆衛生の点から優先度が高くなっている。典型的に誤用または乱用されている処方医薬組成物には、オキサゼパムなどの不安または睡眠の問題のために処方された中枢神経系（ＣＮＳ）抑制薬が含まれる。
【０１１８】
[000120]組成物の乱用抑止製剤を生成するために用いることができる製造手法には、水、アルコールまたは他の一般的な溶媒と混合されたときにゲル化する賦形剤の組み込み；破砕、溶解、融解または化学的抽出に抵抗する物理的障壁（例えば、硬質プラスチックポリマーコーティング）の組み込み；破砕抵抗性錠剤の製剤；薬理学的効果を生成するのにｉｎ  ｖｉｖｏでの酵素切断を必要とするようにプロドラッグを化学的に操作すること（例えば、薬物分子と、リジンのような単一アミノ酸または小さな（１５個までのアミノ酸の）オリゴペプチドとの間に形成されたアミド結合、薬物のヒドロキシル基と担体のカルボン酸基との間に形成されたエステル結合、イオン交換樹脂との錯体化、金属カチオンとの錯体化、脂肪酸による錯体化）；不快な経験を創り出し、それによってさらなる実験を躊躇させることが意図される嫌悪成分（例えば、フラッシング剤（ｆｌｕｓｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）［ナイアシン］、催吐薬［トコン］、利尿薬または刺激薬［カプサイシン］）；および生成物に変化を加えようすると放出される隔離されていたアンタゴニストまたは嫌悪剤との同時処方が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
[000121]特定の実施形態において、メチラポンおよび／またはオキサゼパムを上記に記載されたように変更して、乱用抑止組成物を生成することができる。特定の実施形態において、医薬組成物を上記に記載されたように変更または処方して、乱用抑止組成物を生成することができる。
【０１２０】
治療の方法および使用
[000122]本明細書に記載されている組成物を使用して、ＨＰＡ軸における異常な活性に関連する障害を患っている患者を治療することができる。この治療方法は様々なステップを含み、そのうちの１つは、治療の必要な患者を確認することから構成され得る。医師は、嗜癖および／または本明細書に記載されている別の状態を患っていると疑われる患者を検査および診断することが十分に可能である。選択肢として行うことができる診断の後、医師は治療有効量の組成物（例えば、ＨＰＡ軸を標的にする第１の薬剤および前頭前皮質を標的にする第２の薬剤を含む医薬組成物）を処方することができる。患者は、アルコール、化学刺激剤、処方鎮痛薬、または天然に存在する植物由来薬物などの物質への嗜癖を有する、または有すると診断されることがある。化学刺激剤は、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミンもしくは結晶質メチルアンフェタミン塩酸塩、またはメチルフェニデートであり得る。特定の薬物の類似体が嗜癖的である場合、これらの類似体への嗜癖も治療され得る。
【０１２１】
[000123]この薬物は、バルビツール酸塩（例えば、チアミラール（ｔｈｉａｍｙｌ）（Ｓｕｒｉｔａｌ（登録商標））、チオペンタール（Ｐｅｎｔｏｔｈａｌ（登録商標））、アモバルビタール（Ａｍｙｔａ（登録商標））、ペントバルビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標））、セコバルビタール（Ｓｅｃｏｎａｌ（登録商標））、Ｔｕｉｎａｌ（アモバルビタール／セコバルビタール合剤製品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ））、ブタルビタール（Ｆｉｏｒｉｎａ（登録商標））、ブタバルビタール（Ｂｕｔｉｓｏｌ（登録商標））、タルブタール（Ｌｏｔｕｓａｔｅ（登録商標））、アプロバルビタール（Ａｌｕｒａｔｅ（登録商標））、フェノバルビタール（Ｌｕｍｉｎａｌ（登録商標））およびメホバルビタール（Ｍｅｂａｒａｌ（登録商標）））、またはアヘン剤（例えば、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン）であり得る。
【０１２２】
[000124]天然に存在する植物由来薬物には、マリファナおよびタバコが含まれる。本明細書に記載されている組成物を使用して、これらの物質全体に嗜癖のある、および／またはより特定的にはその中の成分（例えば、タバコのニコチン）に嗜癖のある患者を治療することができる。嗜癖は、賭博、性交もしくは性行為、または過食（摂食障害に関連し得る、もしくは肥満によってもたらされ得る）などの活動への嗜癖として現れることもある。より一般的に、摂食または睡眠障害は本組成物により治療を受け入れやすいものである。摂食障害には、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食性障害、および特定不能の摂食障害（ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｎｏｔ  ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＥＤＮＯＳ）が含まれる。いくつかの研究は、神経性食欲不振症におけるＨＰＡ軸の機能を検査している。主要な知見は、中枢性コルチコトロピン放出ホルモンレベルの増加および副腎皮質刺激ホルモンの正常な循環レベルに関連しており、副腎皮質ホルモン過剰症の知見である。神経性食欲不振症は診断することが困難であるが、この障害を有する患者は、無月経、異常な体温調節、異常な成長ホルモンレベル、および異常な摂食として多くの場合に明らかとなる内分泌機能異常を表す。本方法は、治療の必要な患者を確認するステップを含むことができ、これらの特徴は、神経性食欲不振症を診断する医師により使用されるものである、または可能性がある。
【０１２３】
[000125]組成物を使用して、プラダー・ウィリー症候群を有する患者を治療することができ、そのような患者を治療する方法は、本開示の範囲内である。
[000126]睡眠障害には、不眠症、睡眠時無呼吸睡眠障害、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）および周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、ならびにナルコレプシーが含まれる。
【０１２４】
[000127]治療を受け入れやすい他の患者には、不安症（恐慌性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社交不安障害に関連し得る、または全般不安障害であり得る）を患っているものが含まれる。状態がうつ病である場合、大うつ病性障害もしくは気分変調症、双極性うつ病に関連するうつ病であり得る、または病態（ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）もしくは物質乱用に関連し得る。うつ病または他の主な感情障害を発生する危険性は、遺伝的感受性、環境暴露、および加齢の複雑な相互作用によって決定される。
【０１２５】
[000128]治療を受け入れやすい他の患者には、統合失調症を患っているもの、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＤまたはＡＤＨＤ）を有するもの、閉経を経験しているもの、および月経周期関連症候群（例えば、ＰＭＳ）を患っているものが含まれる。
【０１２６】
[000129]本明細書に記載されている障害および事象は様々に分類され、様々な方法で互いに関連付けられる。例えば、社交不安は摂食障害に寄与することがあり、ＰＴＳＤなどの他の不安関連状態は睡眠障害として現れることがある。臨床的にうつ病であると診断された患者は、睡眠障害を経験することもある。進行性の障害と特徴付けられている嗜癖は、別の精神神経障害の症状を緩和する処方または非処方薬の自己投与によって始まることがある。例えば、患者は、うつ病もしくは不安症の事象にアルコールもしくはマリファナを自己投与する、またはうつ病もしくは不安症の結果としてもたらされる睡眠困難を治療するために睡眠補助薬（ｓｌｅｅｐ−ａｉｄ）を自己投与することがある。障害と関連状態または症状との関係も同様に、異なる方向に向かうことがある。例えば、不眠症におけるＨＰＡ軸の慢性活性化は、不眠症患者を精神障害（すなわち、慢性不安症およびうつ病）の危険にさらすばかりでなく、そのような活性化に関連する重大な医学的に病的な状態にもさらす。不眠症は、医療行為において、圧倒的に最も一般的に遭遇する睡眠障害である。様々な精神的もしくは医学的障害の症状として、またはストレス状態からもたらされる結果として、慢性および重症の不眠症は、特有の障害として患者に認識される（Ｖｇｏｎｔｚａｓら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｌ．８６：３７８７−３７９４，２００６を参照すること）。不眠症を含む睡眠障害は、閉経期または患者がＰＭＳを患っているときに生じ得る。
【０１２７】
[000130]治療の成功は、客観的測度（例えば、患者が物質または活動に嗜癖している場合、薬物の自己投与または他の嗜癖性活動の頻度または重篤度における低減）、健康の一般的な改善（例えば、血圧、腎機能、肝機能または血球数の改善）、および／あるいは主観的測度（例えば、患者からの物質もしくは活動への渇望が低減されたという、またはより良い満足感の報告（例えば、患者が不安症または不安関連障害を患っている場合、不安が低減された、気分が改善された、より大きな満足感、または日常のストレスに対処する能力が改善されたという報告））を含む、様々な方法で評価することができる。治療される状態が摂食障害または睡眠障害である場合、治療は、正常な摂食または睡眠パターンに効果的に戻った（または、向けて戻った）と判断することによって評価され得る。
【０１２８】
[000131]特定の実施形態において、本発明は、ＨＰＡ軸の活性に関連する障害を患っている患者を治療する方法を特徴とする。本方法は、（ａ）治療の必要な患者を確認するステップ、および（ｂ）治療有効量の本明細書に記載されている組成物を患者に投与するステップを含むことができる。障害には、嗜癖、不安症、統合失調症、またはうつ病が含まれ得、障害は、物質（例えば、アヘン剤（例えば、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドンもしくはこれらの類似体）などの化学刺激剤、ニコチン、アルコール、処方鎮痛薬、またはニコチンなどの天然に存在する植物由来薬物）への嗜癖であり得る。化学刺激剤は、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、またはこれらの類似物でもあり得る。
【０１２９】
[000132]障害は、賭博、テレビゲームで遊ぶこと（ｐｌａｙｉｎｇ  ｖｉｄｅｏ  ｇａｍｅｓ）、電子機器への嗜癖、ソーシャルメディアへの参加（ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｏｃｉａｌ  ｍｅｄｉａ）、性行為に没頭、または過剰摂食などの活動への嗜癖でもあり得る。
【０１３０】
[000133]患者が不安症を患っている場合、不安症は、恐慌性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社交不安障害、または全般不安障害に関連し得る。患者がうつ病を患っている場合、うつ病は、大うつ病性障害もしくは気分変調症、双極性うつ病、または病態もしくは物質乱用に関連し得る。示されているように、障害は摂食障害もしくは睡眠障害、または破壊的行動障害でもあり得る。
【０１３１】
[000134]本方法は、（ａ）治療の必要な患者を確認するステップ、および（ｂ）治療有効量の本明細書に記載されている組成物を患者に投与するステップにより、閉経または月経周期における望ましくない症状を患っている患者の治療を行うことができる。送達される組成物の量は治療上有効なものであり、有効性は症状の軽減により判断され、これには不安症、うつ病、または睡眠困難が含まれ得る。
【０１３２】
[000135]本開示は、対象において物質への嗜癖を治療および／または予防するために、医薬組成物を使用する方法を提供する。特定の実施形態において、物質は、化学刺激剤、アヘン剤、ニコチン、アルコール、処方鎮痛薬、天然に存在する植物由来薬物、または天然に存在しない合成薬物である。
【０１３３】
[000136]本開示は、医薬の調製における本明細書に記載されている組成物の使用も含む。本開示は、物質への嗜癖、肥満症、摂食障害、睡眠障害、うつ病、破壊的行動障害、統合失調症、および／または不安症の治療のための医薬の調製に、本明細書に記載されている組成物を使用することをさらに特徴とする。
【実施例】
【０１３４】
[000137]本明細書に記載されている発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明の目的のためだけであり、本発明をいかようにも制限するものして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【０１３５】
製剤
[000138]表１の製剤を当該技術に既知の方法により、または下記に記載されているように作製する。
【０１３６】
【表１】
2020511455.tif 000004
【０１３７】
[000139]各種の製剤の一般的な組成を下記の表２に表す。ｗ／ｗ％の範囲は、完全な組成物における百分率である。
【０１３８】
【表２】
2020511455.tif 000005
【０１３９】
製剤１：カプセル中のミニ錠
[000140]製剤１のミニ錠の一般的な組成を下記の表３に表す。
【０１４０】
【表３】
2020511455.tif 000006
【０１４１】
[000141]次にミニ錠を適切なサイズのゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填する。
[000142]メチラポンミニ錠（３０ｍｇの薬品（ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ））の組成を表４に提示する。
【０１４２】
【表４】
2020511455.tif 000007
【０１４３】
[000143]メチラポンミニ錠３０ｍｇの製造方法を以下のステップに要約する。
１．リン酸二カルシウムの半分、メチラポンの全て、ヒプロメロースの全て、およびリン酸二カルシウムのもう半分を２０メッシュのスクリーンにより順次スクリーニングし、次に高剪断ミキサーのボウルに入れる。
【０１４４】
２．乾燥成分を４０００ｒｐｍのチョッパー速度および２５０ｒｐｍのインペラー速度で５分間混合する。
３．同じチョッパー速度およびインペラー速度で混合を続けている間に、約３５ｇの洗浄滅菌水を乾燥成分１ｋｇあたり１７ｇ／分の流速で加える。混合をさらに５分間続ける。
【０１４５】
４．顆粒を、３５〜４０℃の吸気温度を有する流動層乾燥機により、乾燥減量（ＬＯＤ）が＞１％にならないまで乾燥する。
５．乾燥した顆粒を２０メッシュのスクリーンに通す。
【０１４６】
６．クロスカルメロースナトリウムとコロイド状二酸化ケイ素の重量を、顆粒剤の収量に基づいて調整し、これらの成分をスクリーニングし、Ｖブレンダー中の顆粒に加える。次に成分を１０分間ブレンドする。
【０１４７】
７．ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、ブレンドに加え、ブレンディングをさらに３分間続ける。
８．ブレンドを、０．３１７５センチメートル（０．１２５インチ）のパンチを備えた錠剤成形機のホッパーに移し、ミニ錠を標的重量の６０．０ｍｇおよび標的硬度の１３ｋＰ（７〜１９ｋＰの範囲）に圧密する。
【０１４８】
[000144]オキサゼパムミニ錠（４ｍｇの薬品）の組成を表５に提示する。
【０１４９】
【表５】
2020511455.tif 000008
【０１５０】
[000145]オキサゼパムミニ錠（４ｍｇ）の製造方法を以下のステップに要約する。
１．ラクトースの四分の一（１／４）、次にオキサゼパムの全て、次にラクトースの１／４を３０メッシュのスクリーンに通す。
【０１５１】
２．ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を同じスクリーンに通す。
３．残りのラクトースを同じスクリーンに通す。
【０１５２】
４．スクリーニングされた材料を好適なサイズのＶブレンダーに移し、１０分間ブレンドする。
５．ステアリン酸マグネシウムを既に使用した同じ３０メッシュのスクリーンに通し、Ｖブレンダー中のブレンドした成分に加える。構成成分を３分間ブレンドする。
【０１５３】
６．ブレンドを、０．３１７５センチメートル（０．１２５インチ）のパンチを備えた錠剤成形機のホッパーに移し、ミニ錠を標的重量の５０．０ｍｇに圧密する。
[000146]サイズＡＡの縦長ゼラチンカプセルを使用して、メチラポンとオキサゼパムのミニ錠を対象に投与するためにカプセル化した。これらのカプセルは、それぞれ最大で１２個のミニ錠を保持することができる。表６は、どれぐらいの数の各種のミニ錠が各カプセルに入っているか、およびどれぐらいの数のカプセルが試験される各用量レベルに必要であるかを記載する。
【０１５４】
【表６】
2020511455.tif 000009
【０１５５】
製剤２：カプセル中の被覆ミニ錠
[000147]上記の１型の一般的な製剤のミニ錠を、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって錠剤用の不活性コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）で被覆する。コーティングは、ミニ錠の総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。そのようなミニ錠をゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに入れてもよい。
【０１５６】
製剤３：不活性外部コーティングを有するカプセル中のビーズ剤
[000148]ビーズ剤（押出スフェロイド化法（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）による）の一般的な組成を表７に示す。
【０１５７】
【表７】
2020511455.tif 000010
【０１５８】
[000149]上記の一般的な製剤のビーズ剤を、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって錠剤用の不活性コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）で被覆することができる。コーティングは、ビーズ剤の総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。そのようなビーズ剤をゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに入れてもよい。
【０１５９】
製剤４：メチラポンの顆粒剤およびオキサゼパムの被覆ビーズ剤
[000150]製剤１０のブレンドしたメチラポンを使用して、メチラポンの乾燥顆粒剤を製造した。１２００ｇのメチラポンブレンドをローラー圧縮機に装填し、リボンを収集した。およそ１０．０ｇのリボンの試料を、稼働の開始時から終了時まで製造過程中の試験のために収集し、絶対およびエンベロープ密度のＧｅｏｐｙｃ測定を使用してリボンの多孔度を決定した。過程の終了時に、圧縮材料を２０メッシュのスクリーンに通した。圧縮された微細材料を別のバッグに収集した。リボンを収集し、同時摩砕した。摩砕した材料を適切なサイズのＶシェルに移し、２５ｒｐｍで３分間ブレンドした。得られた顆粒剤をＶブレンダーから取り出してＰＥバッグに入れ、重量を記録した。
【０１６０】
[000151]製剤の顆粒剤を、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって錠剤用の不活性コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）で、任意選択で被覆することができる。コーティングは、ビーズ剤の総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。
【０１６１】
[000152]顆粒剤は、湿式造粒によっても調製することができる。湿式造粒：上記のメチラポンミニ錠の方法におけるステップ１〜５を参照すること。これによりメチラポンの顆粒剤を生じた。湿式造粒法により作製したメチラポン顆粒剤の組成を表８に示す。
【０１６２】
【表８】
2020511455.tif 000011
【０１６３】
[000153]代替的な乾式造粒：これは、メチラポンとオキサゼパムの単純な組合せ錠剤を評価するために使用される方法の一部として実施し、メチラポンの顆粒剤を、単一層組合せ錠剤の方法の一部として作製した。乾式造粒法により作製したメチラポン顆粒剤の組成を表９に示す。
【０１６４】
【表９】
2020511455.tif 000012
【０１６５】
[000154]代替的な乾燥メチラポン顆粒剤の製造方法を以下のステップに要約する。
１．ラクトース無水物の半分、メチラポンの全て、ヒドロキシプロピルセルロースの全て、クロスカルメロースナトリウムの全て、およびラクトース無水物のもう半分を、２０メッシュのスクリーンにより順次スクリーニングし、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーに加える。
【０１６６】
２．成分をＴｕｒｂｕｌａミキサーで１５分間混合する。
３．得られたブレンドを、ＤＰＳローラー型の、約３１７．５１５ｋｇ（７００ｌｂ）のロール力、３ｒｐｍのローラー速度および２ｍｍのロールギャップを有するＶｅｃｔｏｒローラー圧縮機によりローラー圧縮して、顆粒剤を生じる。
【０１６７】
[000155]オキサゼパムビーズ剤を、表１０に列挙された成分および下記の手順により調製した。
１．各固体成分を計量し、＃２０メッシュのスクリーンによりスクリーニングし、高剪断ミキサーの造粒機のボウルに移した。
【０１６８】
２．固体成分を、高剪断造粒機により１５０ｒｐｍ（インペラーのみ）で５分間ブレンドした。５分後、乾燥混合物のＬＯＤを測定した。
３．造粒機のインペラー速度をおよそ２５０ＲＰＭに設定し、チョッパー速度をおよそ１０００ＲＰＭに設定した。精製水を混合物におよそ４０ｇ／分で加えて、造粒の準備をした。水量、インペラー速度およびチョッパー速度を必要に応じて調整して、湿潤した柔軟な塊を得た。
【０１６９】
４．湿潤塊を、１．０ｍｍサイズのスクリーン（標的：１．０ｍｍ、範囲：０．７ｍｍ〜１．２ｍｍ）を備えたＬＣＩ  ＭＧ−５５  Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ押出機に装填した。
【０１７０】
５．押出物を収集し、２ｍｍのクロスハッチディスクを備えたＬＣＩ  ＱＪ−２３０Ｔ  Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒスフェロナイザー（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）に投入した。スフェロナイザーの速度を所望の設定に調整した。押出物の一部を加え、定期的に目視観察／試料採取しながら処理して、処理条件および終点を決定した。部分ロットそれぞれの開始時間および終了時間を記録した。時間が過ぎると、排出バルブを開放し、球体を適切な容器の中に収集した。
【０１７１】
６．小球を流動層乾燥機の膨張室に移した。小球を入口温度の６０℃で乾燥した。使用した流動条件を記録した。
７．得られたビーズを＃１６〜＃２５のスクリーンネストにより篩にかけた。ＰＳＤをこの範囲で決定した。
【０１７２】
８．次にビーズをＯｐａｄｒｙ  ＱＸ  Ｗｈｉｔｅで被覆して、理論上７．５％の重量増加を与えた。
【０１７３】
【表１０】
2020511455.tif 000013
【０１７４】
[000156]ＨＰＭＣカプセルに、１４８．４ｍｇのオキサゼパム被覆ビーズ剤（８ｍｇのオキサゼパムを含有する）および３００ｍｇのメチラポン顆粒剤（２４０ｍｇのメチラポンを含有する）を充填した。
【０１７５】
製剤６：メチラポンの内部液剤およびオキサゼパムの外部コーティングを有するソフトジェル
[000157]安定剤（例えば、ポリエチレングリコール、グリセリン）および任意選択で酸化防止剤または防腐剤を含有する市販のメチラポンソフトジェルに使用されるものなどのソフトジェル組成物を、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって、任意選択の不活性内部コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）で被覆する。コーティングは、コアの総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。次に被覆されたコアを、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって、オキサゼパムの液剤または懸濁剤のいずれかを有する層で被覆する。活性コーティングは、錠剤の総重量に０．０５〜２０％の第２の活性剤を加えることができる。次に、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用による任意選択の不活性外部コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）を適用することができる。コーティングは、コアの総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。
【０１７６】
製剤７：多層錠
[000158]メチラポンまたはオキサゼパム（押出スフェロイド化法による）の一般的な組成を表１１に示す。これらは多層錠のコアとして機能する。
【０１７７】
【表１１】
2020511455.tif 000014
【０１７８】
[000159]上記の一般的な製剤のコアを、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって錠剤用の不活性コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）で被覆する。コーティングは、コアの総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。次に被覆されたコアを、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって、第２の活性剤（第２の薬物）液剤または懸濁剤のいずれかを有する層で被覆する。活性コーティングは、錠剤の総重量に０．０５〜２０％の第２の活性剤を加えることができる。多層錠を、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって錠剤用の不活性コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）で、任意選択で被覆する。不活性コーティングは、錠剤の総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。
【０１７９】
製剤８：二層圧縮錠
[000160]活性層の一般的な組成を表１２に示す。
【０１８０】
【表１２】
2020511455.tif 000015
【０１８１】
[000161]成分（顆粒剤の形態であり得る）のブレンドを、活性剤としてのメチラポンおよびオキサゼパムにより別々に作製する。二層錠成形機を使用し、そのようなブレンドを使用して、メチラポンとオキサゼパムが互いに制限された接触を有する、または接触しない二層錠を製造する。二層錠を、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって錠剤用の不活性コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）で、任意選択で被覆する。不活性コーティングは、錠剤の総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。
【０１８２】
製剤９：三層圧縮錠
[000162]二層錠において記載された成分（顆粒剤の形態であり得る）のブレンドを、活性剤としてのメチラポンおよびオキサゼパムにより別々に作製する。不活性中間層の一般的な組成を表１３に示す。
【０１８３】
【表１３】
2020511455.tif 000016
【０１８４】
[000163]三層錠成形機を使用して、これらのブレンドから、メチラポンとオキサゼパムが不活性中間層によって離されている三層錠を製造することができる。三層錠を、パン型コーティング機、流動層乾燥機またはＷｕｒｓｔｅｒコーティング機のいずれかの使用によって錠剤用の不活性コーティング（例えば、ＯｐａｄｒｙコーティングなどのＣｏｌｏｒｃｏｎからのコーティング）で、任意選択で被覆する。不活性コーティングは、錠剤の総重量に０．０５〜１０％を加えることができる。
【０１８５】
製剤１０．カプセル中のオキサゼパムのビーズ剤と組み合わせたメチラポンのブレンド
[000164]メチラポンの乾燥ブレンドを、表１４に列挙された成分により調製した。メチラポンを計量し、＃２０メッシュのスクリーンに通した。微晶質セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を組合せ、ポリバッグの中で混合し、＃２０メッシュのスクリーンに通した。メチラポン、微晶質セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を、約７．５７ｌ（８ｑｔ．）のＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒにより１０分間（２５ＲＰＭ）ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを計量し、４０メッシュのスクリーンに通し、これを次にＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに加え、混合物を３分間ブレンドして、最終ブレンドを得た。
【０１８６】
【表１４】
2020511455.tif 000017
【０１８７】
[000165]オキサゼパムビーズ剤を、表１５に列挙された成分および下記の手順により調製した。
１．各固体成分を計量し、＃２０メッシュのスクリーンによりスクリーニングし、高剪断ミキサーの造粒機のボウルに移した。
【０１８８】
２．１８０ｇの精製水をオーバーヘッドミキサーによりＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０と混合して、結合剤溶液を作り出した。
３．固体成分を、高剪断造粒機により１５０ｒｐｍ（インペラーのみ）で５分間ブレンドした。５分後、乾燥混合物のＬＯＤを測定した。
【０１８９】
４．造粒機のインペラー速度をおよそ２５０ＲＰＭに設定し、チョッパー速度をおよそ７５０ＲＰＭに設定した。結合剤溶液をおよそ１００ｇ／分で加えた。
５．追加の精製水を混合物におよそ６０〜１００ｇ／分で加え、インペラー速度をおよそ２５０〜３５０ｒｐｍに設定し、チョッパー速度を７５０ｒｐｍに設定して、湿潤した柔軟な塊（湿潤顆粒塊）を得た。およそ２２２ｇの水を加えた。
【０１９０】
６．湿潤顆粒を、造粒機のインペラー速度のおよそ３５０ＲＰＭおよびチョッパー速度のおよそ１０００ＲＰＭでおよそ１．５分間混合した。
７．湿潤塊を、１．０ｍｍサイズのスクリーン（標的：１．０ｍｍ、範囲：０．７ｍｍ〜１．２ｍｍ）を備えたＬＣＩ  ＭＧ−５５  Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ押出機に装填した。
【０１９１】
８．押出物を収集し、２ｍｍのクロスハッチディスクを備えたＬＣＩ  ＱＪ−２３０Ｔ  Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒスフェロナイザーに投入した。スフェロナイザーの速度を所望の設定に調整した。押出物の一部を加え、定期的に目視観察／試料採取しながらおよそ２分間処理して、処理条件および終点を決定した。部分ロットそれぞれの開始時間および終了時間を記録した。時間が過ぎると、排出バルブを開放し、球体を適切な容器の中に収集した。
【０１９２】
９．小球を流動層乾燥機の膨張室に移した。小球を入口温度の６０℃および生成物温度の３５〜４０℃で乾燥して、ステップ３で得たＬＯＤの±１．０の値を得た。使用した流動条件を記録した。また、得られた小球の最終重量を記録した。温度が４０℃を超える場合は、最適化するまで方法を中断した。
【０１９３】
１０．得られたビーズをスクリーンネストにより篩にかけ、＃１８〜＃２５のスクリーンの組み合わせによりビーズを収集した。
１１．次にビーズをＯｐａｄｒｙ  ＱＸ  Ｗｈｉｔｅで被覆して、名目上７．５％の重量増加を与えた。
【０１９４】
【表１５】
2020511455.tif 000018
【０１９５】
[000166]ＨＰＭＣカプセルに、１４９．１ｍｇのオキサゼパム被覆ビーズ剤（８ｍｇのオキサゼパムを含有する）および３００ｍｇのメチラポン乾燥ブレンド（２４０ｍｇのメチラポンを含有する）を充填した。
【０１９６】
製剤１１．カプセル中のオキサゼパムのビーズ剤と組み合わせたメチラポンのブレンド
[000167]メチラポンの乾燥ブレンドを、表１６に列挙された成分により調製した。メチラポンを計量し、＃２０メッシュのスクリーンに通した。微晶質セルロースを計量し、＃２０メッシュのスクリーンに通した。微晶質セルロースの一部およびコロイド状二酸化ケイ素を組合せ、ポリバッグの中で混合し、＃４０メッシュのスクリーンに通した。メチラポン、微晶質セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を、約１５．１４ｌ（１６ｑｔ．）のＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒにより１２分間（２５ＲＰＭ）ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを計量し、＃４０メッシュのスクリーンに通し、次にＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに加え、混合物を３分間ブレンドして、最終ブレンドを得た。
【０１９７】
【表１６】
2020511455.tif 000019
【０１９８】
[000168]オキサゼパムビーズ剤を、表１７に列挙された成分および下記の手順により調製した。
１．Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を除いて、各固体成分を計量し、＃２０メッシュのスクリーンによりスクリーニングし、高剪断ミキサーの造粒機のボウルに移した。
【０１９９】
２．１８０ｇの精製水をオーバーヘッドミキサーによりＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０と混合して、結合剤溶液を作り出した。
３．固体成分を、高剪断造粒機により１５０ｒｐｍ（インペラーのみ）で５分間ブレンドした。５分後、乾燥混合物のＬＯＤを測定した。
【０２００】
４．造粒機のインペラー速度をおよそ２５０ＲＰＭに設定し、チョッパー速度をおよそ７５０ＲＰＭに設定した。結合剤溶液をおよそ１００ｇ／分で加えた。
５．追加の精製水を混合物におよそ６０〜１００ｇ／分で加え、インペラー速度をおよそ２５０〜３５０ｒｐｍに設定し、チョッパー速度を７５０ｒｐｍに設定して、湿潤した柔軟な塊（湿潤顆粒塊）を得た。およそ２２２ｇの水を加えた。
【０２０１】
６．湿潤顆粒塊を、造粒機のインペラー速度のおよそ３５０ＲＰＭおよびのチョッパー速度のおよそ１０００ＲＰＭでおよそ１．５分間混合した。
７．湿潤塊を、１．０ｍｍサイズのスクリーン（標的：１．０ｍｍ、範囲：０．７ｍｍ〜１．２ｍｍ）を備えたＬＣＩ  ＭＧ−５５  Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ押出機に装填した。
【０２０２】
８．押出物を収集し、２ｍｍのクロスハッチディスクを備えたＬＣＩ  ＱＪ−２３０Ｔ  Ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒスフェロナイザーに投入した。スフェロナイザーの速度を所望の設定に調整した。押出物の一部を加え、定期的に目視観察／試料採取しながらおよそ２分間処理して、処理条件および終点を決定した。部分ロットそれぞれの開始時間および終了時間を記録した。時間が過ぎると、排出バルブを開放し、球体を適切な容器の中に収集した。
【０２０３】
９．小球を流動層乾燥機の膨張室に移した。小球を入口温度の６０℃および生成物温度の３５〜４０℃で乾燥して、ステップ３で得たＬＯＤの±１．０の値を得た。使用した流動条件を記録した。また、得られた小球の最終重量を記録した。温度が４０℃を超える場合は、最適化するまで方法を中断した。
【０２０４】
１０．得られたビーズをスクリーンネストにより篩にかけ、＃１８〜＃２５のスクリーンの組み合わせによりビーズを収集した。
１１．次に得られたビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えた流動層により水中のＯｐａｄｒｙ  ＱＸ  Ｗｈｉｔｅｎの１５％分散剤で一部ずつ被覆して、非被覆ビーズに名目上７．５％の重量増加（被覆ビーズの総重量の７．０％）を与えた。コーティング部分のうちの１つのバッチ量の例を表１８に示す。
【０２０５】
１２．被覆ビーズ部分をバックの中でブレンドした。
【０２０６】
【表１７】
2020511455.tif 000020
【０２０７】
【表１８】
2020511455.tif 000021
【０２０８】
[000169]ＨＰＭＣカプセルに、被覆オキサゼパムビーズ剤の形態でカプセル１個あたり８ｍｇのオキサゼパムと、メチラポンの乾燥ブレンドの形態でカプセル１個あたり２４０ｍｇのメチラポンとの組み合わせを充填した。ＨＰＭＣカプセルに、被覆オキサゼパムビーズ剤の形態でカプセル１個あたり４ｍｇのオキサゼパムと、メチラポンの乾燥ブレンドの形態でカプセル１個あたり９０ｍｇのメチラポンとの組み合わせを充填した。カプセル充填剤の組成を表１９に示す。
【０２０９】
【表１９】
2020511455.tif 000022
【０２１０】
メチラポン−オキサゼパム適合性研究
研究を実施して、単一医薬組成物（例えば、両方の化合物を含有する単一錠剤単位）中のオキサゼパムとメチラポンの適合性を評価した。
【０２１１】
分析法評価
[000170]ストレスを与えたオキサゼパムおよびメチラポン原薬試料を作り出し、ＨＰＬＣアッセイおよび各化合物の類縁物質法（ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して分析した。これは、それぞれの方法を使用して分析したとき、オキサゼパムからの不純物がメチラポンからの不純物もしくはメチラポン自体と干渉するか、またはその逆もあるかを評価する。
【０２１２】
適合性試験
[000171]原薬の二成分混合物を調製し、４０℃／７５％ＲＨで４週間ストレスを与え、両方の分析方法を使用して、アッセイおよび類縁物質法によって評価した。オキサゼパムおよびメチラポンを含有するプロトタイプブレンドを調製し、これは、（ｉ）乾式造粒を使用する１つのプロトタイプ、および（ｉｉ）湿式造粒を使用する１つのプロトタイプによる単一単位組合せ錠剤にとって可能性の高い手法を表す。ブレンドに２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで４週間ストレスを与え、評価した。
【０２１３】
分析法評価
[000172]オキサゼパムおよびメチラポン原薬の強制分解試料を、以下の方法によってそれぞれ分析した。
【０２１４】
試験方法Ａ
[000173]試料を正確に計量して、メスフラスコに入れる。およそ２ｍＬの水を加えて、試料を崩壊させる。試料希釈剤を加え、１５分間超音波処理し、１５分間振とうし、次に試料希釈剤により所定の体積にして、十分に混合する。溶液を濾過し、分析のために必要であれば試料希釈剤で希釈し、下記のクロマトグラフィー条件を使用してＨＰＬＣにより分析する。
【０２１５】
【表２０】
2020511455.tif 000023
【０２１６】
試験方法Ｂ
[000174]試料を正確に計量して、５００ｍＬのメスフラスコに入れる。およそ１〜２ｍＬの水を加えて崩壊させる。試料希釈剤を加え、１５分間超音波処理し、１５分間振とうし、次に試料希釈剤により所定の体積にして、十分に混合する。この溶液を濾過し、試料希釈剤で適切な試料濃度に希釈し、下記のクロマトグラフィー条件を使用してＨＰＬＣにより分析する。
【０２１７】
【表２１】
2020511455.tif 000024
【０２１８】
適合性研究
[000175]２つの化合物の適合性を、（ｉ）未希釈ＡＰＩ混合物（オキサゼパム：メチラポンの１：１５〜１：３０比）として、および（ｉｉ）錠剤の単純な組合せが製造される場合（表２０を参照すること）、最終形態を表すプロトタイプマトリックスにおいて評価した。これらのプロトタイプは、７２０ｍｇのメチラポン／２４ｍｇのオキサゼパムの用量を表すメチラポンとオキサゼパムの比を有する。
【０２１９】
[000176]１つのプロトタイプは乾式造粒法を使用して調製し、もう一方は湿式造粒法を使用して調製した。両方のプロトタイプでは、メチラポンを顆粒内に処方し、オキサゼパムを顆粒外に含んだ。それぞれの場合に使用された賦形剤は、オキサゼパムおよびメチラポンのミニ錠処方に使用されたものに類似していた。乾式造粒法は、顆粒内構成成分のローラー圧縮によって促進した。
【０２２０】
【表２２】
2020511455.tif 000025
【０２２１】
[000177]ＡＰＩ混合物およびプロトタイプ錠剤の試料（Ｃａｒｖｅｒ成形機により圧密されたスラグから作り出された）を、ねじ蓋ガラスバイアル中に２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで保管した。４週間後に試料を保管場所から取り出し、両方のＨＰＬＣ分析法（試験方法ＡおよびＢ）を使用して、メチラポン、オキサゼパムおよび関連物質について分析した。オキサゼパムに対して大量のメチラポンがあったので、混合物からメチラポンおよびオキサゼパムを適切に分析するために、異なる希釈が必要であった。
【０２２２】
結果−適合性研究
[000178]メチラポンとオキサゼパムの適合性を、以下の試料の効力および不純物プロファイルを比較することによって評価した。
【０２２３】
１．２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで４週間保管した未希釈オキサゼパムＡＰＩ。
２．２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで４週間保管した未希釈メチラポンＡＰＩ。
【０２２４】
３．２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで４週間保管した、オキサゼパムとメチラポンのＡＰＩの１：１５〜１：３０比の二成分混合物。
４．２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで４週間保管した、湿式造粒手法（メチラポン−顆粒内、オキサゼパム−顆粒外）を使用して調製したプロトタイプブレンド。
【０２２５】
５．２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで４週間保管した、乾式造粒手法（メチラポン−顆粒内、オキサゼパム−顆粒外）を使用して調製したプロトタイプブレンド。
【０２２６】
[000179]それぞれの活性医薬構成成分において、未希釈ＡＰＩの効力および不純物の値を、二成分混合物およびプロトタイプにおけるものと比較した。方法が２つの活性剤の不純物を区別することができないので、適合性は、活性剤の不純物を増加し、効力値を減少させることによって評価した。結果を、オキサゼパムについては表２１、メチラポンについては表２２に示す。ＡＰＩ混合物およびプロトタイプのピーク面積％は、対応する試料における２つの活性剤の比に比例していた。
【０２２７】
[000180]結果は、２つの活性剤が適合しないことを総合的に実証している。不適合性の厳しさは、乾式造粒＜湿式造粒＜混合物、の順である。予想されるように、分解は、２５℃／６０％ＲＨより４０℃／７５％ＲＨのほうが大きい。未希釈ＡＰＩは、４０℃／７５％ＲＨであっても、混合物およびプロトタイプと同じ保管期間で分解を示さない。不適合性は、主にオキサゼパムの分解をもたらし（５０％までのオキサゼパムの分解が、４０℃／７５％ＲＨによる４週間で観察された）、一方、メチラポンへの影響は、あったとしても最小限のものであった。加えて、造粒手法による活性剤の分離（メチラポン−顆粒内、オキサゼパム−顆粒外）は、不適合性に有意な影響がなかった。
【０２２８】
【表２３】
2020511455.tif 000026
【０２２９】
【表２４】
2020511455.tif 000027
【０２３０】
等価物および範囲
[000181]特許請求の範囲において、「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」および「ｔｈｅ（その）」などの冠詞は、特に指示がない限り、または文脈から明白でない限り、１つ、または１つを超えるものを意味することができる。ある群の１つまたは複数のメンバーの間に「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または記述は、その群の１つ、１つを超える、または全てのメンバーが、特に指示がない限り、または文脈から明白でない限り、所定の生成物または方法に存在する、用いられる、またはそうでなければ関連する場合に満たされると考えられる。本発明は、その群の正確に１つのメンバーが所定の生成物または方法に存在する、用いられる、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。本発明は、その群の１つを超える、または全てのメンバーが、所定の生成物または方法に存在する、用いられる、またはそうでなければ関連する実施形態を含む。
【０２３１】
[000182]さらに、本発明は、列挙された請求項の１項以上からの１つまたは複数の制限、要素、語句、および記述的用語が別の請求項に導入される全ての変形、組合せ、および置換を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基本請求項に従属する他の任意の請求項に見いだされる１つまたは複数の制限を含むように変更することができる。要素が列挙として、例えば、マーカッシュ群形式に存在する場合、要素の各部分群も開示され、任意の要素をその群から取り除くことができる。一般に、本発明または本発明の態様が特定の要素および／または特徴を含むと称される場合、特定の本発明の実施形態または本発明の態様は、そのような要素および／または特徴からなる、または本質的になることが理解されるべきである。簡素さのために、これらの実施形態は、本明細書において、これらの言葉で（ｉｎ  ｈａｅｃ  ｖｅｒｂａ）特定的に記載されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含有する「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、開放的であることが意図され、追加の要素またはステップを含めることを許容することも留意される。範囲が提示される場合、終点も含まれる。さらに、特に指示がない限り、または文脈から、および当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、文脈から明白に指示されない限り、本発明の異なる実施形態に記述された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、その範囲の下限の単位の十分の一まで推定することができる。
【０２３２】
[000183]本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照し、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書が競合する場合、本明細書が優先される。加えて、従来技術の範囲内に入る本発明の任意の特定の実施形態は、任意の１項以上の請求項から明示的に除外され得る。そのような実施形態は当業者に既知であると認められるので、そのような除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関連しても、していなくても、いずれにしても任意の請求項から除外され得る。
【０２３３】
[000184]当業者は、日常的なものを越えない実験を使用して、本明細書に記載されている具体的な実施形態に対する多くの等価物を認める、または確かめることができる。本明細書に記載されている本実施形態の範囲は、上記の発明を実施するための形態を制限することを意図せず、むしろ添付された特許請求の範囲に記載されている通りである。当業者は、この記述に対して様々な変更および修正を、以下の特許請求の範囲に定義されている本発明の精神または範囲を逸脱することなく行ってもよいことを理解する。
【国際調査報告】
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