(57)【要約】  本明細書には、部分的には、ヘテロ芳香族化合物ならびに精神神経障害、例えば統合失調症および大うつ病性障害の治療への使用方法が開示される。医薬組成物およびヘテロ芳香族化合物の作製方法が提供される。化合物は、ＮＭＤＡ受容体を調節することが企図される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2020504743.tif 000429
の化合物であって、式中、
破線が任意選択の二重結合を表し；
ｎが、０、１または２であり；
Ａ’が、Ｃ（Ｒ２）ｗ、Ｎ（Ｒ６）ｓ、ＯまたはＳであり；ｗが１または２であり、ｓが０または１であり；
Ｂ’がＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり；ｑが１または２であり、ｓが０または１であり；
Ｃ’が炭素または窒素であり；
Ｄ’がＣＲ７またはＮであり；
Ｅ’がＯまたはＮＲ８であり；
ｎが０である場合、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑであり、Ｃ’は炭素であり、Ａ’はＳであるか；あるいは
ｎが０である場合、破線は、Ｃ’とＢ’の間の二重結合であり、Ｃ’およびＢ’はそれぞれ炭素であり、ｔおよびｑはそれぞれ１であるか、あるいは
ｎが０である場合、Ａ’はＮＲ６またはＳであり；Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり；Ｃ’は炭素またはＮであり；
ｎが１または２である場合、Ａ’はＳまたはＣ（Ｒ２）ｗであり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり、Ｃ’は炭素であり；
ｎが１である場合、Ａ’はＯであり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑであり、Ｃ’は炭素であり；
環Ａが、任意選択で置換されたフェニルまたはそれぞれＮ、ＳおよびＯからなる群より独立に選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロアリールであり、ｐが、０、１、２または３であり；
ＲＣが、シアノ、水素、ハロゲン、Ｓ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルおよびヘテロアリール（任意選択で、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンにより置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよびＮＲａＲｂから選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；ｔが、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは、ｗ、ｑまたはｍが２である場合、前記Ｒ３またはＲ４はそれぞれ、それが結合している炭素と一緒になって、３〜５員炭素環、メチレン基または少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜５員複素環を形成してよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルの１つまたは複数の炭素原子は任意選択で、ＮまたはＯにより置換されていてよく；ｍは１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が環窒素と隣接する炭素と結合している場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシ以外のものでなければならず；
Ｒ５がそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）およびＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（式中、ｗは０、１または２である）からなる群より選択され；ヘテロアリールおよびフェニルが任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてよく；前記Ｃ３〜６シクロアルキルの１つまたは複数の炭素原子が任意選択で、ＮまたはＯにより置換されてよいか；あるいは
２つのＲ５が、環Ａ上でそれが結合している２つの隣接する炭素と一緒になって、５〜７員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６がそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ７が、水素または（Ｃ１〜６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８が、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルまたは（ＮＲａＲｂ）カルボニル−からなる群より選択され；
前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル（１つまたは複数の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳにより置換されている）、ヘテロアリール、フェニル、ＣＦ３、ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル−およびＣ１〜６アルキルカルボニル−（ＮＲａＲｂ）−からなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂがそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；Ｃ１〜３アルキルが任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されてよいか；あるいは
ＲａおよびＲｂが、それが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子（任意選択で、１つまたは２つのメチル基により置換されている）を有し得る４〜６員複素環を形成し；４〜６員複素環が任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよい、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化２】
2020504743.tif 000430
の化合物であって、式中、
破線が任意選択の二重結合を表し；
ｎが、０、１または２であり；
Ａ’が、Ｃ（Ｒ２）ｗ、Ｎ（Ｒ６）ｓ、ＯまたはＳであり；ｗが１または２であり、ｓが０または１であり；
Ｂ’がＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり；ｑが１または２であり、ｓが０または１であり；
Ｃ’が炭素または窒素であり；
Ｄ’がＣＲ７またはＮであり；
Ｅ’がＯまたはＮＲ８であり；
ｎが０である場合、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑであり、Ｃ’は炭素であり、Ａ’はＳであるか；あるいは
ｎが０である場合、破線は、Ｃ’とＢ’の間の二重結合であり、Ｃ’およびＢ’はそれぞれ炭素であり、ｔおよびｑはそれぞれ１であるか、あるいは
ｎが０である場合、Ａ’はＮＲ６またはＳであり；Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり；Ｃ’は炭素またはＮであり；
ｎが１または２である場合、Ａ’はＳまたはＣ（Ｒ２）ｗであり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり、Ｃ’は炭素であり；
ｎが１である場合、Ａ’はＯであり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑであり、Ｃ’は炭素であり；
環Ａが、任意選択で置換されたフェニルまたはそれぞれＮ、ＳおよびＯからなる群より独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロアリールであり、ｐが、０、１、２または３であり；
ＲＣが、シアノ、水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルおよびヘテロアリール（任意選択で、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンにより置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよびＮＲａＲｂから選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；ｔが、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは、ｑまたはｍが２である場合、前記Ｒ３またはＲ４はそれぞれ、それが結合している炭素と一緒になって、３〜５員炭素環または少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜５員複素環を形成してよく；
Ｒ４がそれぞれの存在について独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が環窒素と隣接する炭素と結合している場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシ以外のものでなければならず；
Ｒ５がそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）およびＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（式中、ｗは０、１または２である）からなる群より選択され；ヘテロアリールおよびフェニルが任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されてよいか；あるいは
２つのＲ５が、環Ａ上でそれが結合している２つの隣接する炭素と一緒になって、５〜７員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６がそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ７が、水素または（Ｃ１〜６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８が、水素または（Ｃ１〜６）アルキルからなる群より選択され；
前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＮＲａＲｂからなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂがそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、シクロプロピルおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；Ｃ１〜３アルキルが任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよいか；あるいは
ＲａおよびＲｂが、それが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子（任意選択で、１つまたは２つのメチル基により置換されている）を有し得る４〜６員複素環を形成し；４〜６員複素環が任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよい、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉが式
【化３】
2020504743.tif 000431
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉが式
【化４−１】
2020504743.tif 000432
【化４−２】
2020504743.tif 000433
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉが式
【化５】
2020504743.tif 000434
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｆが式
【化６】
2020504743.tif 000435
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｋが式
【化７】
2020504743.tif 000436
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記環Ａがフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
前記環Ａが、それぞれＮ、ＳおよびＯからなる群より独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がそれぞれの存在について独立に、水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルチオ、ピリジニル（任意選択で、ハロゲンにより置換されている）およびフェニル（任意選択で、ハロゲンにより置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がｔ−ブチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｃが−ＣＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
ｐが１である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが２である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、（Ｃ３〜６）シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され、ｔが、０、１または２である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｒ３のうちの１つが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル（１つまたは複数の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳにより置換されている）、ヘテロアリール、フェニル、ＣＦ３、ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル−およびＣ１〜６アルキルカルボニル−（ＮＲａＲｂ）−からなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよい、
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がそれぞれ独立に、水素、フルオロ、メトキシ、メチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミドメチル、カルバモイルメチル、フルオロメチルからなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
【化８】
2020504743.tif 000437
によって表される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
【化９】
2020504743.tif 000438
によって表される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５がｔ−ブチルである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項２７】
精神神経障害に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記精神神経障害が、統合失調症、うつ病、自閉症スペクトラム障害およびレット症候群から選択される、請求項１〜２７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]  哺乳動物の脳では、グルタミン酸を神経伝達物質として用いるニューロンが大部分を占め、脳構造の核を形成している。グルタミン酸シナプス伝達は、３種類のイオンチャネル型グルタミン酸受容体ＡＭＰＡ、ＫＡおよびＮＭＤＡと代謝型受容体（ｍＧｌｕＲ）のファミリーによって仲介される。ＡＭＰＡ受容体は速い興奮性伝達を仲介するのに対し、ＫＡおよびｍＧｌｕＲは主としてシナプス前調節機能およびシナプス後調節機能に関与している。ＮＭＤＡ受容体は遅い興奮性シナプス伝達を仲介し、シナプス入力の統合に何らかの役割を果たしている。ＮＭＤＡ受容体はほかにも、シナプス前活動およびシナプス後活動の強度およびタイミングに応答してＡＭＰＡ受容体の挿入または除去のシグナルを伝達することにより、グルタミン酸シナプスを調節する。グルタミン酸シナプスの可塑性は、脳神経回路網の情報の内容および流れを修正する主な分子機序の１つであり、このため、学習および記憶を含めた脳の適応機能に極めて重要なものとなっている。ＮＭＤＡ受容体が興奮性グルタミン酸作動性シナプス伝達の仲介、シナプス入力の統合およびシナプス可塑性の調節に果たすこれらの機能を考慮すると、これらの受容体の活性を調節して神経疾患および精神神経疾患を治療する薬剤には広範囲にわたる治療的用途がある。
【０００２】
[0002]  ＮＭＤＡ受容体は、ＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２二量体の二量体として配置された２つのＧｌｕＮ１サブユニットと２つのＧｌｕＮ２サブユニットとからなる四量体である。各サブユニットは、４つのモジュール、すなわち、神経伝達物質のグルタミン酸（ＧｌｕＮ２）または共伝達物質のグリシン／Ｄ−セリン（ＧｌｕＮ１）に対するリガンド結合ドメイン、イオンチャネルポアを形成する膜貫通ドメイン、調節機能を果たすアミノ末端ドメインならびに受容体を細胞内の足場およびシグナル伝達複合体に係留するのに関与する細胞内ｃ末端ドメインからなる。
【０００３】
[0003]  ＧｌｕＮ２サブユニットには個別の遺伝子がコードするＧｌｕＮ２Ａ〜ＧｌｕＮ２Ｄの４種類がある。単一のＧｌｕＮ１サブユニットは、選択的ＲＮＡスプライシングから生じる８種類のバリアントとして発現する。ＮＭＤＡ受容体は、単一種類のＧｌｕＮ２サブユニットとＧｌｕＮ１とからなる２ヘテロマー型（例えば、ＧｌｕＮ２Ｄ／ＧｌｕＮ１）または２種類の異なるＧｌｕＮ２サブユニットとＧｌｕＮ１とからなる３ヘテロマー型（例えば、ＧｌｕＮ２Ｂ／ＧｌｕＮ２Ｄ／ＧｌｕＮ１）であり得る。ＮＭＤＡ受容体のＧｌｕＮ２組成により、グルタミン酸親和性およびグリシン親和性、チャネル動態ならびにアロステリックモジュレーターおよび細胞内複合体との相互作用の差を含めた固有の生理学的特徴がもたらされる。ＧｌｕＮ２サブユニット組成の異なるＮＭＤＡ受容体が異なるニューロン集団によって配置されてＮＭＤＡ受容体活性が微調整される。成体哺乳動物の脳では、前脳の主要ニューロンおよび線条体投射ニューロンに主としてＧｌｕＮ２ＡとＧｌｕＮ２Ｂの２ヘテロマーおよびＧｌｕＮ２Ａ／ＧｌｕＮ２Ｂの３ヘテロマーが発現する。ＧｌｕＮ２Ｃは、前脳介在ニューロン、視床ニューロンおよび小脳ニューロンに主としてＧｌｕＮ２Ａと共発現する。ＧｌｕＮ２Ｄは、前脳介在ニューロンのほかにも大脳基底核回路の淡蒼球ニューロン、ドーパミン作動性ニューロンおよび視床下核ニューロンに主としてＧｌｕＮ２Ｂと共発現する。ＮＭＤＡ受容体のサブユニット組成は脳の発生過程でも変化し、発生初期ではＧｌｕＮ２ＢサブユニットおよびＧｌｕＮ２Ｄサブユニットが優勢となる。
【０００４】
[0004]  チャネル遮断剤として、またはグルタミン酸結合部位もしくはグリシン結合部位競合阻害剤として作用するＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは薬理作用に富む。これらの薬剤には、ＧｌｕＮ２サブユニットの異なるＮＭＤＡ受容体の間でも同じような効力および効果がみられ、このため、実質的にあらゆる神経回路の活性に影響を及ぼす可能性を秘めている。このような広範囲にわたる活性により、場合によっては治療的用途を制限する、望ましくない副作用を生じさせることがある。このため、異なるＧｌｕＮ２サブユニットからなるＮＭＤＡ受容体の活性を選択的に調節する薬剤であれば回路およびニューロンに対する特異性が高くなり得ることから、このような薬剤の発見に長年にわたって関心がもたれてきた。しかし、十分に開発が進んだクラスのサブユニット選択的アンタゴニストは、現時点で唯一ＧｌｕＮ２Ｂネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）のみである。ごく最近開示されたものとして、ごく限られたクラスのＧｌｕＮ２Ａ  ＮＡＭおよびＧｌｕＮ２ＣまたはＧｌｕＮ２Ｃ／Ｄ  ＮＡＭのクラスがある。
【０００５】
[0005]  ＮＭＤＡ受容体活性を増大させることができる薬理作用物質はこれよりはるかに少ない。その大部分は、グルタミン酸結合部位またはグリシン結合部位でリガンドとして作用し、このため、同じく脳神経回路に広範囲にわたって影響を及ぼす可能性のある薬剤である。最近、ＮＭＤＡ受容体のごく限られたクラスのサブユニット選択的ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）が開示されている。これには、ＧｌｕＮ２Ａ  ＰＡＭ、ＧｌｕＮ２Ｃ  ＰＡＭおよびＧｌｕＮ２Ｃ／Ｄ  ＰＡＭが含まれる。
【０００６】
[0006]  ＮＭＤＡ受容体機能の分子学的基礎に関する研究は重要な分野の１つであり続ける。グルタミン酸は主要な興奮性神経伝達物質であるため、シナプスの伝達、可塑性および神経回路網結合性のグルタミン酸神経伝達およびＮＭＤＡ受容体依存性機序の機能不全が神経系の疾患に広範囲にわたって関与すると考えられる。したがって、神経系の障害および疾患、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥多動障害および自閉症の治療には、ＮＭＤＡ受容体を調節することが可能な化合物が有用であると思われる。
【発明の概要】
【０００７】
[0007]  本開示は、例えば、ＮＭＤＡ受容体のモジュレーター（例えば、ＮＭＤＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレーター、例えば、ＧｌｕＮ２ＣおよびＧｌｕＮ２Ｄ  ＰＡＭ）となる化合物ならびにその医薬品への使用、その調製のための工程およびそれを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。本開示は、本開示の化合物のヒトなどの温血動物のＮＭＤＡ受容体の調節のための薬剤としての使用および／または薬物製造への使用を提供する。本開示は特に、神経系の精神、神経および／または神経発達に関する障害および／または疾患、例えば、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥多動症、自閉症およびその他の神経系関連病態の治療に有用な化合物に関する。また、少なくとも１つの本開示化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物も提供される。
【０００８】
[0008]  一実施形態では、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2020504743.tif 000002
【００１０】
によって示される化合物であって、式中、
破線が任意選択の二重結合を表し；
ｎが、０、１または２であり；
Ａ’が、Ｃ（Ｒ２）ｗ、Ｎ（Ｒ６）ｓ、ＯまたはＳであり；ｗが１または２であり、ｓが０または１であり；
Ｂ’がＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり；ｑが１または２であり、ｓが０または１であり；
Ｃ’が炭素または窒素であり；
Ｄ’がＣＲ７またはＮであり；
Ｅ’がＯまたはＮＲ８であり；
ｎが０である場合、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑであり、Ｃ’は炭素であり、Ａ’はＳであるか；あるいは
ｎが０である場合、破線は、Ｃ’とＢ’の間の二重結合であり、Ｃ’およびＢ’はそれぞれ炭素であり、ｔおよびｑはそれぞれ１であるか、あるいは
ｎが０である場合、Ａ’はＮＲ６またはＳであり；Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり；Ｃ’は炭素またはＮであり；
ｎが１または２である場合、Ａ’はＳまたはＣ（Ｒ２）ｗであり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑまたはＮ（Ｒ６）ｓであり、Ｃ’は炭素であるか；あるいは
ｎが１である場合、Ａ’はＯであり、Ｂ’はＣ（Ｒ３）ｑであり、Ｃ’は炭素である；
環Ａが、任意選択で置換されたフェニルまたはそれぞれＮ、ＳおよびＯからなる群より独立に選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロアリールであり、ｐが、０、１、２または３であり；
ＲＣが、シアノ、水素、ハロゲン、Ｓ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルおよびヘテロアリール（任意選択で、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンにより置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよびＮＲａＲｂから選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；ｔが、０、１または２であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは、ｗ、ｑまたはｍが２である場合、前記Ｒ３またはＲ４はそれぞれ、それが結合している炭素と一緒になって、３〜５員炭素環、メチレン基または少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜５員複素環を形成してよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキルの１つまたは複数の炭素原子は任意選択で、ＮまたはＯにより置換されていてよく；ｍが１または２であり；
Ｒ５がそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）およびＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（式中、ｗは０、１または２である）からなる群より選択され；ヘテロアリールおよびフェニルが任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてよく；前記Ｃ３〜６シクロアルキルの１つまたは複数の炭素原子が任意選択で、ＮまたはＯにより置換されていてよいか；あるいは
２つのＲ５が、環Ａ上でそれが結合している２つの隣接する炭素と一緒になって、５〜７員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ６がそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ７が、水素または（Ｃ１〜６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８が、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルまたは（ＮＲａＲｂ）カルボニル−からなる群より選択され；
前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル（１つまたは複数の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳにより置換されている）、ヘテロアリール、フェニル、ＣＦ３、ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル−およびＣ１〜６アルキルカルボニル−（ＮＲａＲｂ）−からなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂがそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロプロピルおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；Ｃ１〜３アルキルが任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されてよいか；あるいは
ＲａおよびＲｂが、それが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子（任意選択で、１つまたは２つのメチル基により置換されている）を有し得る４〜６員複素環を形成し；４〜６員複素環が任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよい、
化合物あるいはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（詳細な説明）
[0009]  これより、本開示の特徴およびその他の詳細についてさらに具体的に説明する。本発明をさらに説明する前に、本明細書、実施例および添付の請求項で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分を踏まえ、かつ当業者によって理解される通りに解釈されるべきである。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
【００１２】
定義
[0010]  本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、特に限定されないが、１〜６個、１〜４個または１〜３個の炭素原子からなり、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜３アルキルと呼ばれる直鎖状または分岐鎖状炭化水素が挙げられる。例示的なアルキル基としては、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１３】
[0011]  本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する不飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、特に限定されないが、２〜６個または３〜４個の炭素原子からなり、本明細書でそれぞれＣ２〜６アルケニルおよびＣ３〜４アルケニルと呼ばれる直鎖状または分岐鎖状の基が挙げられる。例示的なアルケニル基としては、特に限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００１４】
[0012]  本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素と結合した直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。例示的なアルコキシ基としては、特に限定されないが、１〜６個または２〜６個の炭素原子からなり、本明細書でそれぞれＣ１〜６アルコキシおよびＣ２〜６アルコキシと呼ばれるアルコキシ基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１５】
[0013]  本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基と結合した直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的なアルキルカルボニル基としては、特に限定されないが、１〜６個の原子からなり、本明細書でＣ１〜６アルキルカルボニル基と呼ばれるアルキルカルボニル基が挙げられる。例示的なアルキルカルボニル基としては、特に限定されないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが挙げられる。
【００１６】
[0014]  本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する不飽和の直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、特に限定されないが、２〜６個または３〜６個の炭素原子からなり、本明細書でそれぞれＣ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６アルキニルと呼ばれる直鎖状または分岐鎖状の基が挙げられる。例示的なアルキニル基としては、特に限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。
【００１７】
[0015]  本明細書で使用される場合、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルはそれぞれ、特にＲ５およびＲ３に言及する場合を含め、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＣＦ３、ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルおよび（ＮＲａＲｂ）カルボニル−からなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよい。
【００１８】
[0016]  本明細書で使用される「カルボニル」という用語はラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
[0017]  本明細書で使用される「シアノ」という用語はラジカル−ＣＮを指す。
【００１９】
[0018]  本明細書で使用される「シクロアルキル」または「炭素環基」という用語は、例えば３〜６個または４〜６個の炭素からなり、本明細書でそれぞれＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルキルと呼ばれる飽和または部分不飽和炭化水素基を指し、任意選択で、１つ、２つまたは３つ以上の非集積非芳香族二重結合または三重結合を含み得る。例示的なシクロアルキル基としては、特に限定されないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチルまたはシクロプロピルが挙げられる。このようなシクロアルキルは、窒素または酸素ヘテロ原子による１つまたは複数の環炭素原子の置換を含み得る。本明細書で使用されるシクロアルキルには、第二の炭素環と架橋した上で定義したシクロアルキルを含むものと定義される「ビシクロアルキル」（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）が含まれる。好ましくは、ビシクロアルキル基は６〜２０個の炭素原子を有する。より好ましくは、ビシクロアルキル基は６〜１５個の炭素原子を有する。最も好ましくは、ビシクロアルキルは６〜１２個の炭素原子を有する。ビシクロアルキルは任意選択で、１〜５個の適切な置換基により置換されている。一実施形態では、ビシクロアルキルは任意選択で、１つ、２つまたは３つ以上の非集積非芳香族二重結合または三重結合を含み得る。
【００２０】
[0019]  本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素と結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、特に限定されないが、３〜６個の炭素原子からなり、本明細書でＣ３〜６シクロアルコキシ基と呼ばれるシクロアルコキシ基が挙げられる。例示的なシクロアルコキシ基としては、特に限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２１】
[0020]  本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
[0021]  本明細書で使用される「アリール」という用語は、完全共役パイ電子系を有する全炭素単環式または融合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を含むものと定義される。アリール基は、環（１つまたは複数）に炭素原子を６個、８個、９個、１０個または１２個有する。一実施形態では、アリール基は、環（１つまたは複数）に炭素原子を６個または１０個有する。特に目的とするアリール基の１つは、炭素原子が６個のフェニル環である。例えば、本明細書で使用されるアリールという用語は、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、インダニルなどを意味する。アリール基は任意選択で、１〜５個の適切な置換基により置換されている。特に目的とする置換基としては、アルキル、アルコキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミドメチル、カルバモイルメチルおよびフルオロメチルが挙げられる。
【００２２】
[0022]  本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、１個または複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄などの１〜３つのヘテロ原子を含む単環式芳香族５〜６員環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、隣接するラジカルと炭素または窒素を介して結合していてよい。ヘテロアリール環の例としては、特に限定されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが挙げられる。
【００２３】
[0023]  「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、当該技術分野で認められているものであり、架橋環または融合環を含めた飽和または部分不飽和の４〜１０員環構造を指し、その環構造には、窒素、酸素および硫黄などの１〜３つのヘテロ原子が含まれている。可能な場合、ヘテロシクリル環は、隣接するラジカルと炭素または窒素を介して結合していてよい。ヘテロシクリル基の例としては、特に限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフランまたはジヒドロフランが挙げられる。このようなヘテロシクロアルキル環のその他の例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。前記ヘテロシクロアルキル環のさらなる例として、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３テトラヒドロチアジン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどがある。ヘテロシクロアルキル環は任意選択で、１〜５個の適切な置換基により置換されている。
【００２４】
[0024]  本明細書で使用される「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素と結合したヘテロシクリル基（ヘテロシクリル−Ｏ−）を指す。
[0025]  本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素と結合したヘテロアリール基（ヘテロアリール−Ｏ−）を指す。
【００２５】
[0026]  本明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語はＯＨ官能基を指す。
[0027]  本明細書で使用される「オキソ」という用語はカルボニル官能基（例えば、Ｃ＝Ｏ）を指す。
【００２６】
[0028]  「薬学的に、または薬理学的に許容される」は、必要に応じて動物またはヒトに投与したとき、有害反応もアレルギー反応もその他の望ましくない反応も引き起こさない分子的実体および組成物を包含する。ヒト投与には、調製物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準が要求する無菌性、発熱原性ならびに一般的安全性および純度の基準を満たすものでなければならない。
【００２７】
[0029]  式Ｉ（および式Ｉａ〜ｉｏ）の化合物は、薬学的に許容される塩、例えば式Ｉの化合物の酸付加塩および塩基付加塩などの形態で存在し得る。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩（１つまたは複数）」という語句は、特に明示されない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を包含する。
【００２８】
[0030]  適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成する。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩が挙げられる。
【００２９】
[0031]  適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成する。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オールアミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【００３０】
[0032]  酸と塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成してもよい。
[0033]  適切な塩に関する概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。
【００３１】
[0034]  本明細書で使用される「式Ｉ」および「式Ｉまたはその薬学的に許容される塩」（あらゆる亜属の式Ｉａ〜ｉｏを含む）という用語は、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形および非晶、同形、多形、代謝産物およびプロドラッグを含めたあらゆる形態の式Ｉの化合物を含むものと定義される。
【００３２】
[0035]  本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」という用語は、医薬投与に適合性のある任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質にこのような媒体および薬剤を使用することは当該技術分野で周知である。組成物は、補助的機能、追加の機能または治療増強機能をもたらす他の活性化合物を含有してもよい。
【００３３】
[0036]  本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに製剤化された少なくとも１つの本明細書に開示の化合物を含む組成物を指す。
【００３４】
[0037]  「治療すること」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、軽減、減少、調節または除去を包含する。
[0038]  「個体」、「患者」または「対象」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを含めた任意の動物を包含する。本発明の化合物はヒトなどの哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳動物にも投与することができる。本発明の方法で治療する哺乳動物は、例えば統合失調症の治療が望まれる哺乳動物であるのが望ましい。「調節」は、拮抗作用（例えば、阻害）、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを包含する。
【００３５】
[0039]  本明細書では、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める組織、系または動物（例えば、哺乳動物またはヒト）の生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物を治療有効量投与して疾患を治療する。あるいは、化合物の治療有効量は、所望の治療効果および／または予防効果を得るのに必要な量、例えば統合失調症に関連する症状の実質的緩和をもたらす量などである。
【００３６】
[0040]  本明細書で使用される「薬学的に許容される塩（１つまたは複数）」という用語は、組成物に使用する化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本発明の組成物中に含まれ本来塩基性である化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用し得る酸には、無毒性の酸付加塩、すなわち、特に限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））を含めた薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものがある。本発明の組成物中に含まれ本来酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、具体的には、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩および鉄塩が挙げられる。本発明の組成物中に含まれ塩基性部分または酸性部分を含む化合物も様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基の両方、例えば、１つのアミノ基と１つのカルボン酸基を含有し得る。このような場合、化合物は、酸付加塩、両性イオンまたは塩基塩として存在し得る。
【００３７】
[0041]  本開示の化合物は、キラルであるか、立体異性体として存在し得る。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、あらゆる鏡像異性体またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子周辺の置換基の立体配置に応じて記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」で表されることがあるが、当業者には、構造が立体中心を示し得ることが認識されよう。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と表されることがあるが、当業者には、構造が立体中心を示し得ることが認識されよう。
【００３８】
[0042]  本開示の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含み、したがって、炭素間二重結合周辺の置換基の配置によって生じる幾何異性体として存在し得る。記号
【００３９】
【化２】
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【００４０】
は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。炭素間二重結合周辺の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあるものとして表され、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。特に明記されない限り、二重結合を示す構造には「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体がともに包含される。あるいは、炭素間二重結合周辺の置換基を「シス」または「トランス」と呼ぶことがあり、この場合、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。
【００４１】
[0043]  本開示の化合物は、炭素環または複素環を含み、したがって、環周辺の置換基の配置によって生じる幾何異性体として存在し得る。炭素環または複素環周辺の置換基の配置は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあるものとして表され、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。特に明記されない限り、炭素環または複素環を示す構造には「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体がともに包含される。炭素環または複素環周辺の置換基を「シス」または「トランス」と呼ぶことがあり、この場合、「シス」という用語は環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は環の平面の反対側にある置換基を表す。環の平面の同じ側と反対側の両方に置換基が配置されている化合物の混合物は「シス／トランス」と表される。
【００４２】
[0044]  本発明の化合物の個々の鏡像異性体およびジアステリオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒ）は、非対称中心もしくは立体中心を含む市販の出発物質から、または当業者に周知のラセミ混合物の調製とそれに続く分割法により合成的に調製することができる。これらの分割法の例には、（１）鏡像異性体の混合物とキラル補助基の結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助物質からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフ用カラムでの光学鏡像異性体混合物の直接的分離または（４）立体選択性化学試薬もしくは酵素試薬を用いる速度論的分割がある。周知の方法、例えばキラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などにより、ラセミ混合物をその構成要素である鏡像異性体に分割することもできる。単一の反応物質が、新たな立体中心が生じる過程で、または既存の立体中心の変換の過程で不均一な立体異性体混合物を形成する立体選択的合成、化学反応または酵素反応が当該技術分野で周知である。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換とジアステレオ選択的変換をともに包含し、キラル補助基の使用を含み得る。例えば、ＣａｒｒｅｉｒａおよびＫｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００９を参照されたい。
【００４３】
[0045]  本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶質にわたる一連の固体状態で存在し得る。「非晶質」という用語は、物質に分子レベルの長距離秩序がみられず、温度に応じて固体または液体の物理的特性がみられ得る状態を指す。このような物質は通常、特有のＸ線回折パターンは示さず、固体の特性を示し、より正式には液体であるとされる。加熱すると、状態変化を特徴とする固体特性から液体特性への変化、通常、二次転移（「ガラス転移」）が起こる。「結晶質」という用語は、物質に分子レベルの規則的な秩序ある内部構造がみられ、明確なピークのある特有のＸ線回折パターンがみられる固相を指す。このような物質を十分に加熱すると、同じく液体の特性を示すが、固体から液体への変化は相変化、通常、一次転移（「融点」）を特徴とするものである。
【００４４】
[0046]  本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和の形態でも存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を表すのに使用される。前記溶媒が水である場合、「水和物」という用語が用いられる。
【００４５】
[0047]  現在認められている有機水和物の分類体系の１つに、隔離部位水和物、チャネル水和物または金属イオン配位水和物を定義するものがある（Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９５）を参照されたい）。隔離部位水和物とは、水分子が介在する有機分子によって互いに直接接触しないよう隔離されている水和物のことである。チャネル水和物は、水分子が格子状のチャネルの形で存在し、他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物は、水分子が金属イオンと結合している。
【００４６】
[0048]  溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係な明確に定められた化学量論組成を有する。一方、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は湿度条件および乾燥条件に左右される。このような場合、非化学量論組成が標準となる。
【００４７】
[0049]  本発明の範囲内には、薬物と少なくとも１つの他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多成分複合体も含まれる。このタイプの複合体はクラスレート（薬物・ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合相互作用によって互いに結合した中性分子成分の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により調製し得る（Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，１７，１８８９−１８９６（２００４）を参照されたい）。多成分複合体の全般的概説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００４８】
[0050]  本発明の化合物は、適切な条件に曝されると中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融液または溶液）の間の中間のことである。温度変化によって生じるメソモルフィズムは「サーモトロピック」と呼ばれ、水または別の溶媒などの第二の成分の添加によって生じるメソモルフィズムは「リオトロピック」と呼ばれる。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は「両親媒性」と呼ばれ、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ，１９７０）を参照されたい。
【００４９】
[0051]  以降、式Ｉの化合物に言及する場合はいずれも、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶への言及が含まれる。
【００５０】
[0052]  本発明の化合物は、上で定義したあらゆる多形および晶相、プロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性異性体を含む）ならびに同位体で標識された式Ｉの化合物を含め、上で定義した式Ｉの化合物を含む。
【００５１】
[0053]  本発明は、同位体で標識された本発明の化合物であって、１つまたは複数の原子が、天然に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に記載されるものと同一である、本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本発明の化合物は、ジュウテリウムに置き換わったＨ原子を１つまたは複数有し得る。
【００５２】
[0054]  特定の同位体で標識された開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、調製が容易で検出感度が高いため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体で置換すると、代謝安定性の増大（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要用量の減少）による特定の治療上の利点が得られ、このため、状況によっては好ましいものとなり得る。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、本明細書の実施例に開示される方法と類似した方法に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。
【００５３】
[0055]  「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて開示化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物を指す。変換は、様々な場所で（例えば腸管腔内で、または腸、血液もしくは肝臓による輸送時に）様々な機序によって（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的代謝および／または還元的代謝などにより）起こり得る。プロドラッグについては当該技術分野で周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，７，２５５を参照されたい）。例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物にカルボン酸官能基が含まれている場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子が、ある基、例えば（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ２〜１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルキルカルボニルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどで置換されることによって形成されるエステルを含み得る。
【００５４】
[0056]  同様に、本発明の化合物にアルコール官能基が含まれている場合、アルコール基の水素原子をある基、例えば（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルオキシ）エチル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα−アミノアルキルカルボニルまたはα−アミノアルキルカルボニル−α−アミノアルキルカルボニル（□−アミノアルキルカルボニル基がそれぞれ独立に天然のＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２あるいはグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基を除去することによって生じるラジカル）などで置換することによりプロドラッグを形成することができる。
【００５５】
[0057]  本発明の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、例えば、アミドもしくはカルバマート、Ｎ−アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの生成によってプロドラッグを形成することができる。さらに、第二級アミンを代謝的に切断して生物活性第一級アミンを生じさせるか、あるいは第三級アミンを代謝的に切断して生物活性第一級アミンまたは第二級アミンを生じさせることができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏら，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，１３，５１９およびこの文献中の参考文献を参照されたい。
【００５６】
[0058]  本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、ＲＣが、シアノ、水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニルおよびヘテロアリール（任意選択で、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンにより置換されている）からなる群より選択される化合物に関する。
【００５７】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、（Ｃ３〜６）シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルおよびＮＲａＲｂから選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；ｔが、０、１または２である化合物に関する。
【００５８】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは、ｑまたはｍが２である場合、前記Ｒ３またはＲ４はそれぞれ、それが結合している炭素と一緒になって、少なくとも１つのヘテロ原子を有する３〜５員炭素環または４〜５員複素環を形成し得る、化合物に関する。
【００５９】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ４がそれぞれの存在について独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択される化合物に関する。
【００６０】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が、環窒素と隣接する炭素と結合している場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシ以外のものでなければならない化合物に関する。
【００６１】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ５がそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）およびＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（式中、ｗは０、１または２である）からなる群より選択され；ヘテロアリールおよびフェニルが任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてよいか；あるいは
２つのＲ５が、環Ａ上でそれが結合している２つの隣接する炭素と一緒になって、５〜７員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成する、
化合物に関する。
【００６２】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ６がそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択される；
Ｒ７が、水素または（Ｃ１〜６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８が、水素または（Ｃ１〜６）アルキルからなる群より選択され；
前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＮＲａＲｂからなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂがそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、シクロプロピルおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；Ｃ１〜３アルキルが任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよいか；あるいは
ＲａおよびＲｂが、それが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択される追加のヘテロ原子（任意選択で、１つまたは２つのメチル基により置換されている）を有し得る４〜６員複素環を形成し；４〜６員複素環が任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよい、
化合物に関する。
【００６３】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルがそれぞれ、それが存在する場合はいずれも任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル（１つまたは複数の環炭素原子がＮ、ＯまたはＳにより置換されている）、ＣＦ３、ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルおよび（ＮＲａＲｂ）カルボニル−からなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により独立に置換されていてよい化合物に関する。
【００６４】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ３がそれぞれ独立に、水素、フルオロ、メトキシ、メチル、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アミドメチル、カルバモイルメチル、フルオロメチルからなる群より選択される化合物に関する。
【００６５】
[0059]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００６６】
【化３】
2020504743.tif 000004
【００６７】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0060]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００６８】
【化４】
2020504743.tif 000005
【００６９】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0061]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００７０】
【化５】
2020504743.tif 000006
【００７１】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0062]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００７２】
【化６】
2020504743.tif 000007
【００７３】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0063]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００７４】
【化７】
2020504743.tif 000008
【００７５】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0064]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００７６】
【化８】
2020504743.tif 000009
【００７７】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0065]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００７８】
【化９】
2020504743.tif 000010
【００７９】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0066]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００８０】
【化１０】
2020504743.tif 000011
【００８１】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0067]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００８２】
【化１１】
2020504743.tif 000012
【００８３】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0068]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００８４】
【化１２】
2020504743.tif 000013
【００８５】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0069]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００８６】
【化１３】
2020504743.tif 000014
【００８７】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0070]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００８８】
【化１４】
2020504743.tif 000015
【００８９】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0071]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００９０】
【化１５】
2020504743.tif 000016
【００９１】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0072]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００９２】
【化１６】
2020504743.tif 000017
【００９３】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0073]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００９４】
【化１７】
2020504743.tif 000018
【００９５】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0074]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００９６】
【化１８】
2020504743.tif 000019
【００９７】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0075]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【００９８】
【化１９】
2020504743.tif 000020
【００９９】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0076]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【０１００】
【化２０】
2020504743.tif 000021
【０１０１】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0077]  ある特定の実施形態では、開示の化合物は式
【０１０２】
【化２１】
2020504743.tif 000022
【０１０３】
を有する式Ｉによって表され得る。
[0078]  化合物が
【０１０４】
【化２２】
2020504743.tif 000023
【０１０５】
によって表される本発明のまた別の実施形態。
[0079]  本発明のまた別の実施形態は、環Ａがフェニルである式Ｉｆ〜Ｉｍの化合物を含む。
【０１０６】
[0080]  本発明のまた別の実施形態は、環Ａが、Ｎ、ＳおよびＯからなる群よりそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロアリールである、式Ｉｆ〜Ｉｍの化合物を含む。より具体的には、前記環Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１０７】
[0081]  本発明のまた別の実施形態は、Ｒ５がそれぞれの存在について独立に、水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルチオ、ピリジニル（任意選択で、ハロゲンにより置換されている）およびフェニル（任意選択で、ハロゲンにより置換されている）からなる群より選択される、化合物を含む。また別の実施形態は、Ｒ５がｔ−ブチルである化合物に関する。
【０１０８】
[0082]  本発明のまた別の実施形態は、Ｒｃが−ＣＮである化合物を含む。
[0083]  本発明のまた別の実施形態は、ｐが、０、１または２である化合物を含む。
[0084]  本発明のまた別の実施形態は、ｐが１である化合物を含む。
【０１０９】
[0085]  本発明のまた別の実施形態は、ｐが２である化合物を含む。
[0086]  本発明のまた別の実施形態は、ｎが１である化合物を含む。本発明のまた別の実施形態は、ｎが０である化合物を含む。
【０１１０】
[0087]  本発明のまた別の実施形態は、Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルからなる群より選択される、化合物を含む。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ４が水素である化合物を含む。
【０１１１】
[0088]  本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニル、（Ｃ２〜６）アルキニル、（Ｃ３〜６）シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され、ｔが、０、１または２である、化合物を含む。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１が水素である化合物を含む。
【０１１２】
[0089]  本発明のまた別の実施形態は、前記Ｒ３のうち一方が、水素、メトキシ、メチルおよびヒドロキシルからなる群より選択され；前記Ｒ３のうち他方が、水素またはメチルからなる群より選択され；Ｒ３が環窒素と隣接する炭素と結合している場合、Ｒ３はメトキシでもヒドロキシルでもあり得ない、化合物を含む。
【０１１３】
[0090]  本発明のまた別の実施形態は、Ｒ３がそれぞれ独立に、水素、フルオロ、メトキシ、メチルおよびヒドロキシルからなる群より選択される、化合物を含む。
[0091]  本発明のまた別の実施形態は、Ｒ３がそれぞれ水素である化合物を含む。
【０１１４】
[0092]  本発明のまた別の実施形態は、
【０１１５】
【化２３】
2020504743.tif 000024
【０１１６】
によって表される化合物を含む。
[0093]  本発明のまた別の実施形態は、
【０１１７】
【化２４】
2020504743.tif 000025
【０１１８】
によって表される化合物を含む。
[0094]  本発明のまた別の実施形態は、
【０１１９】
【化２５】
2020504743.tif 000026
【０１２０】
によって表される化合物を含む。
[0095]  本発明のまた別の実施形態は、
【０１２１】
【化２６】
2020504743.tif 000027
【０１２２】
によって表される化合物を含む。
[0096]  本発明のまた別の実施形態は、Ｒ５がｔ−ブチルである化合物を含む。
[0097]  ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は
【０１２３】
【化２７】
2020504743.tif 000028
【０１２４】
によって表され得る。
[0098]  ある特定の実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る。
【０１２５】
[0099]  ある特定の他の実施形態では、Ｒｃはシアノであり得る。
[00100]  一実施形態では、Ａ’はＳであり得、Ｃ’は炭素であり得、Ｂ’はＣＮＲａＲｂであり得る。
【０１２６】
[00101]  また別の実施形態では、Ａ’はＮＲ６であり得、Ｃ’はＮであり得、Ｂ’はＣＲ３であり得る。さらなる実施形態では、Ａ’はＮＲ６であり得、Ｃ’はＮであり得、Ｂ’はＣ＝０であり得る。さらなる実施形態では、Ａ’はＮＲ６であり得、Ｃ’は炭素であり得、Ｂ’はＮであり得る。
【０１２７】
[00102]  また別の実施形態では、化合物は式
【０１２８】
【化２８】
2020504743.tif 000029
【０１２９】
を有し得る。例えば、開示の化合物は、
【０１３０】
【化２９】
2020504743.tif 000030
【０１３１】
からなる群より選択され得る。
[00103]  一実施形態では、開示の化合物は、
【０１３２】
【化３０】
2020504743.tif 000031
【０１３３】
によって表され得る。
[00104]  本明細書には、
【０１３４】
【化３１】
2020504743.tif 000032
【０１３５】
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグも提供され、式中、
環Ａはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒｃは、シアノ、水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびヘテロアリール（任意選択で、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンにより置換されている）からなる群より選択され；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｃ’はＣ１〜２アルキレンであり；
Ｂ’は、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
[00105]  Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂカルボニル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（０）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）およびＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（式中、ｗは０、１または２である）からなる群より選択され；ヘテロアリールおよびフェニルは任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており；
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルはそれぞれの存在について任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＮＲａＲｂからなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂはそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、シクロプロピルおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；Ｃ１〜６アルキルは任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよいか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮ（任意選択で、１つまたは２つのメチル基により置換されている）から選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員複素環を形成し；４〜６員複素環は任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよい。
【０１３６】
[00106]  また別の実施形態は、
【０１３７】
【化３２】
2020504743.tif 000033
【０１３８】
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびプロドラッグに関するものであり、式中、
環Ａは、それぞれＮ、ＳおよびＯから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロアリールであり、ＸはＳまたはＣＲ６Ｒ７であるか；あるいは
環Ａは、フェニルまたはそれぞれＮ、ＳおよびＯから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロアリールであり；ＸはＯまたはＣＲ６Ｒ７であり；
ＲＣは、シアノ、水素、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびヘテロアリール（任意選択で、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンにより置換されている）からなる群より選択され；
ｎは０であり、ＹはＣＲ２Ｒ３であるか；あるいは
ｎは１または２であり、ＹはＣＲ２Ｒ３またはＮＲ２２であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４はそれぞれの存在について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それが結合している炭素と一緒になって、少なくとも１つのヘテロ原子を有する３〜５員炭素環または４〜５員複素環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が環窒素と隣接する炭素と結合している場合、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、ハロゲンでもヒドロキシルでもＣ１〜６アルコキシでもあり得ず；
Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ５はそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂカルボニル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１または２である）およびＲａＲｂＮ−ＳＯｗ−（式中、ｗは０、１または２である）からなる群より選択され；ヘテロアリールおよびフェニルは任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてよいか；あるいは
２つのＲ５が、環Ａ上でそれが結合している２つの隣接する炭素と一緒になって、５〜７員の不飽和、部分不飽和または飽和の炭素環または複素環を形成し；
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは任意選択で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびＮＲａＲｂからなる群よりそれぞれ独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニル（任意選択で、それぞれハロゲンまたはメチルから選択される１つまたは２つの置換基により置換されている）からなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂはそれぞれの存在について独立に、水素、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、シクロプロピルおよびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；Ｃ１〜３アルキルは任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよいか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、それが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮ（任意選択で、１つまたは２つのメチル基により置換されている）から選択される追加のヘテロ原子を有し得る４〜６員複素環を形成し；４〜６員複素環は任意選択で、窒素と結合していない炭素上でフッ素、メチル、シアノ、オキソおよびヒドロキシルからなる群よりそれぞれ選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてよい。
【０１３９】
その他の目的とする化合物には、
【０１４０】
【化３３】
2020504743.tif 000034
【０１４１】
が含まれる。
[00108]  本明細書に開示の化合物を作製する方法を以下に記載する。以下に記載する反応では、反応性官能基（ヒドロキシル基、アミノ基、チオ基またはカルボキシル基など）が望ましくない形で反応に関与するのを避けるため、それを保護する必要が生じ得る。このような基の組込みおよびそれらを導入し除去するのに必要な方法については当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．第２版（１９９９）を参照されたい）。脱保護段階は、保護基の除去により式Ｉの化合物が得られるよう合成の最終段階であり得る。以下のスキームで使用する出発物質は、購入することも、あるいは化学文献に記載されている方法により、またはそれを適合させることにより、当業者が知る方法を用いて調製することもできる。諸段階を実施する順序は、導入する基および使用する試薬によって異なり得るが、当業者には明らかであろう。
【０１４２】
[00109]  上に示したいずれかの式Ｉの化合物または以下に記載するいずれかの中間体はさらに、当業者に公知の１つまたは複数の標準的な合成方法を用いて誘導体化することができる。このような方法は、置換反応、酸化反応または還元反応を含み得る。これらの方法を用いて、適切な官能基を修飾、導入または除去することにより式Ｉの化合物または任意の先行する中間体を入手または修飾することもできる。具体的な置換方法としては、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解およびカップリング法が挙げられる。これらの方法を用いて、親分子上に官能基を導入する（芳香環のニトロ化またはスルホニル化など）、または２つの分子をカップリングさせる（例えば、アミンとカルボン酸をカップリングしてアミドを得る；または２つの複素環の間で炭素間結合を形成させる）ことができる。例えば、フェノールとアルコールを溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）および脱水剤（ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルアゾジカルボキシラートなど）の存在下でカップリングさせることにより、アルコール基またはフェノール基をエーテル基に変換することができる。あるいは、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）を用いてアルコールを脱プロトン化し、次いでアルキル化剤（ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルなど）を添加することによりエーテル基を調製することができる。
【０１４３】
[00110]  また別の例では、還元的アルキル化法を用いて第一級または第二級アミンをアルキル化することができる。例えば、アミンを溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアルコール、例えばエタノールなど）中、必要に応じて酸（酢酸など）の存在下、アルデヒドおよびホウ化水素（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）で処理することができる。
【０１４４】
[00111]  また別の例では、当業者に公知の条件を用いて、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）をハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（アルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシまたはアリールスホニルオキシ（ａｒｙｌ  ｓｕｐｈｏｎｙｌｏｘｙ）、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などの脱離基に変換することができる。例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンなど）中で脂肪族アルコールと塩化チオニルを反応させて、それに対応する塩化アルキルを得ることができる。塩基（トリエチルアミンなど）を反応に用いることもできる。
【０１４５】
[00112]  また別の例では、エステル基をその性質に応じて酸触媒加水分解または塩基触媒加水分解することにより、それに対応するカルボン酸基に変換することができる。酸触媒加水分解は、有機酸または無機酸（例えば、水性溶媒に溶かしたトリフルオロ酢酸、またはジオキサンなどを溶媒とする塩酸などの鉱酸など）で処理することにより遂行することができる。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（水性アルコール、例えばメタノールに溶かした水酸化リチウムなど）で処理することにより遂行することができる。
【０１４６】
[00113]  また別の例では、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、任意選択で低温（−７８℃など）にて、塩基（リチウム塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなど）で処理することにより化合物中の芳香族ハロゲン置換基にハロゲン−金属交換を実施し、次いで、求電子剤で混合物の反応を停止させて所望の置換基を導入し得る。したがって、例えば、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いることによりホルミル基を導入することができる。芳香族ハロゲン置換基をパラジウム触媒反応に曝露してカルボン酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基またはアミノ置換基などの基を導入することもできる。
【０１４７】
[00114]  また別の例では、適切な脱離基（ハロゲンまたはスルホニルエステル、例えばトリフラートなど）で置換されたアリール環またはヘテロアリール環と多種多様な基質とのパラジウム触媒カップリング反応を実施して炭素間結合を形成させることができる。例えば、ヘック反応を用いて、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはＤＭＦなど）中、適切な条件（例えば５０〜１２０℃に加熱するなど）下で、塩基（炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミンなど）の存在下、配位子（ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど）の存在下で有機パラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）または塩化パラジウム（ＩＩ）など）で処理することにより、このような環系をアルケン（さらに置換されていても、されていなくてもよい）とカップリングさせることができる。また別の例では、薗頭反応を用いて、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど）中、適切な条件（例えば５０〜１２０℃に加熱するなど）下で、塩基（炭酸カリウムまたは第三級アミン、例えばトリエチルアミンなど）の存在下、パラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）および銅（Ｉ）のハロゲン化物塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）で処理することにより、このような環系をアルキン（さらに置換されていても、されていなくてもよい）とカップリングさせることができる。また別の例では、スティレ反応を用いて、適切な溶媒（ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなど）中、適切な条件（例えば５０〜１２０℃に加熱するなど）下で、塩（ハロゲン化銅（Ｉ）など）の存在下または不在下、有機スズ化合物（アルキニルスズまたはアルケニルスズ試薬、例えばアルケニルトリブチルスタンナンなど）でパラジウム錯体（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下で処理することにより、このような環系をアルケンとカップリングさせることができる。
【０１４８】
[00115]  具体的な酸化方法としては、特定の官能基に対する脱水素および芳香族化、脱炭酸および酸素付加が挙げられる。例えば、当業者に周知の条件を用いて対応するアルコールを酸化することによりアルデヒド基を調製することができる。例えば、アルコールを溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中、酸化剤（デス・マーチンペルヨージナンなど）で処理することができる。これに代わる酸化条件、例えば塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドによる処理とそれに続くアミン（トリエチルアミンなど）添加による反応停止などを用いてもよい。このような反応は、適切な溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中、適切な条件（室温未満、例えば−７８℃まで冷却し、次いで室温まで温めるなど）下で実施することができる。また別の例では、不活性溶媒（ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなど）中、周囲温度で酸化剤（ペルオキシ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸など）を用いて、硫黄原子を対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。
【０１４９】
[00116]  具体的な還元方法としては、特定の官能基からの酸素原子の除去または芳香族もしくは芳香族複素環を含めた不飽和化合物の飽和（もしくは部分飽和）が挙げられる。例えば、金属水素化物（メタノールなどの溶媒に溶かした水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いる還元により、対応するエステルまたはアルデヒドから第一級アルコールを得ることができる。あるいは、金属水素化物（テトラヒドロフランなどの溶媒に溶かした水素化アルミニウムリチウムなど）を用いる還元により、対応するカルボン酸からＣＨ２ＯＨ基を得ることができる。また別の例では、溶媒（エーテル、例えばテトラヒドロフラン、またはメタノールなどのアルコールなど）中、金属触媒（炭素などの固体担体上のパラジウムなど）の存在下で接触水素化により、または酸（酢酸または塩酸など）の存在下、金属（亜鉛、スズまたは鉄など）を用いる化学的還元により、ニトロ基をアミンに還元し得る。さらなる例では、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、適切な条件（室温未満、例えば−７８℃に冷却する、または例えば加熱還流するなど）下、金属触媒（炭素などの固体担体上のパラジウムなど）またはラネーニッケルの存在下での接触水素化によるニトリルの還元により、アミンを得ることができる。
【０１５０】
[00117]  式Ｉの化合物の塩は、従来の方法を用いて、適切な溶媒または溶媒混合物（エーテル、例えばジエチルエーテル、またはアルコール、例えばエタノール、または水性溶媒など）中、式Ｉの化合物を適切な酸または塩基と反応させることにより調製することができる。従来のイオン交換クロマトグラフィー法を用いて処理することにより、式Ｉの化合物の塩を他の塩に交換することができる。
【０１５１】
[00118]  式Ｉの化合物のある特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、鏡像異性体を分割するのに適した任意の従来の方法を用いることにより、対応する鏡像異性体混合物からそれを作製し得る。例えば、式Ｉの化合物の鏡像異性体混合物（ラセミ体など）と適切なキラル化合物（キラル塩基など）とを反応させることによりジアステレオマー誘導体（塩など）を作製することができる。次いで、結晶化などの任意の従来の手段によりジアステレオマーを分離し、（ジアステレオマーが塩である場合、酸で処理することなどにより）所望の鏡像異性体を回収することができる。あるいは、様々な生体触媒を用いる速度論的加水分解により、エステルのラセミ混合物を分割することができる（例えば、Ｐａｔｅｌ  Ｓｔｅｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２０００を参照されたい）。
【０１５２】
[00119]  また別の分割工程では、キラル高速液体クロマトグラフィーを用いて式Ｉの化合物のラセミ体を分離することができる。あるいは、上記の工程の１つで適切なキラル中間体を用いることにより、ある特定の鏡像異性体を得ることができる。本発明のある特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合、中間体または最終生成物にクロマトグラフィー、再結晶化およびその他の従来の分離方法を用いてもよい。
【０１５３】
ＩＩ．方法
[00120]  本開示のまた別の態様は、ＮＭＤＡ受容体の活性を調節する方法を提供する。このような方法は、例えば、前記受容体を本明細書に記載される化合物に曝露することを含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の上記の方法に用いる化合物は、本明細書に記載される化合物属、化合物亜属または特定の化合物のうちの１つ、例えば式Ｉの化合物などである。本明細書に記載される化合物がＮＭＤＡ受容体を調節することができるかどうかは、当該技術分野で公知の方法および／または本明細書に記載される方法により評価することができる。
【０１５４】
[00121]  ある特定の実施形態では、本開示は、有効量の開示の化合物を投与することにより、必要とする患者の神経系の疾患および／または障害を治療および／または改善する方法を提供する。例示的な神経系の疾患および障害としては、以下にさらに記載する精神疾患、神経疾患および神経発達障害が挙げられる。
【０１５５】
[00122]  一実施形態では、例示的精神疾患は統合失調症である。統合失調症は、３つの症状領域、すなわち、陽性症状（精神障害、幻覚、妄想）、陰性症状（引きこもり）および認知症状（認知能力の全体的低下）を包含する衰弱性の精神障害である。統合失調症の陽性症状は通常、成人期初期に発現し、抗精神病薬で治療する。一方、認知障害は重度であり、青年前駆期に発現し、抗精神病治療に耐性を示し、全体的機能の障害（自立して生活することができないこと、失業など）によって測定される生涯にわたる能力障害の主な原因となっている。ＮＭＤＡ受容体の機能低下が統合失調症の原因の主たる仮説である。この仮説は、臨床薬理学、電気生理学、撮像、認知、計算論的神経科学、神経解剖学に関する研究および遺伝学を含めた強固な臨床的証拠によって裏付けられている。
【０１５６】
[00123]  本開示は、必要とする患者の陽性症状、陰性症状および認知症状を含めた統合失調症を治療する方法であって、有効量の開示の化合物を投与することを含む方法を本明細書に提供する。例えば、本明細書には、患者に有効量の開示の化合物を投与することにより、承認されている抗精神病薬、例えば統合失調症の認知障害の治療によって十分に治療されない患者の陽性症状、陰性症状および認知症状を改善する方法が提供される。
【０１５７】
[00124]  本明細書には、患者に有効量の開示の化合物を投与することにより、認知機能および全体的機能を改善し、かつ／または統合失調症が発症するリスクのある者に統合失調症が発症するのを実質的に予防する方法も提供される。
【０１５８】
[00125]  本明細書では、大うつ病性障害を含め、さらに、特に限定されないが、双極性障害、強迫性障害、不快気分障害、気分変調性障害、精神病性うつ病、心的外傷後ストレス障害およびその他の不安障害が認められるものを含めた例示的精神障害に関連する認知障害および感情障害ならびにその他の症状を治療ならびに／あるいは改善する方法が企図される。例えば、本明細書には、必要とする患者の注意欠陥障害、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）、統合失調症、不安を治療する方法、オピエート、ニコチンおよび／またはエタノール中毒（例えば、このような中毒を治療する、またはこのような中毒からの離脱による副作用を改善する方法）、脊髄損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷および／または心的外傷後ストレス症候群を改善する方法であって、開示の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１５９】
[00126]  他の実施形態では、特に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および痙攣性障害に罹患している患者を含めた神経疾患に起因する認知障害および感情障害ならびにその他の症状を治療および／または改善する方法であって、患者に有効量の開示の化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【０１６０】
[00127]  本開示は、神経発達障害、例えば、特に限定されないが、レット症候群、注意欠陥多動障害、自閉症およびフェラン・マクダーミド症候群などの自閉症スペクトラム障害ならびにその他の形態の知的障害、例えば脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、スミス・レムリ・オピッツ症候群およびダウン症候群などを含めた脳発達異常を原因とする機能障害を治療および／または改善する方法を企図する。また、中枢神経系の感染症、毒物もしくはその他の生体異物もしくは天然の毒素への曝露および／または特に限定されないが抗ＮＭＤＡ受容体脳炎を含めた自己免疫障害に起因する脳機能異常が認められる患者を治療する方法であって、有効量の開示の化合物を投与することを含む方法も提供される。
【０１６１】
[00128]  特に、ある特定の実施形態では、本開示は、上記の医学的適応症を治療する、予防する、および／またはその発現を予防する方法であって、必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載される化合物、例えば式Ｉの化合物などを投与することを含む方法を提供する。
【０１６２】
[00129]  ある特定の実施形態では、１つまたは複数の上記の方法に用いる化合物は、本明細書に記載される化合物属、化合物亜属または特定の化合物のうちの１つ、例えば式Ｉの化合物などである。
【０１６３】
[00130]  開示の化合物は、そのような治療を必要とする患者に最適な医薬効果をもたらす用量で投与し得る。任意の特定の用途に使用するのに必要な用量は、選択する具体的な化合物または組成物のみならず、投与経路、治療する病態の性状、患者の年齢および状態、患者が従っている併用投薬または特別な食餌療法ならびに当業者に認識されるその他の因子によって患者ごとに異なるものとなり、適切な用量は最終的に担当医師の判断に委ねられることが理解されよう。上記の臨床状態および疾患の治療には、本発明の化合物を従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する投与単位製剤の形で経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより、または直腸内に投与し得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内への注射または注入技術を含み得る。
【０１６４】
[00131]  治療は、長短を問わず所望の期間にわたって継続することができる。組成物は、例えば、１日当たり１〜４回またはそれ以上のレジメンで投与し得る。適切な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１年または無期限であり得る。治療レジメンは、認知機能および／または感情機能を維持するのに十分な用量を投与する補正期を含み得るものであり、その後、例えば、これより低用量で、認知機能および／または感情機能の障害を予防するのに十分な用量を投与する維持期が続くものであり得る。適切な維持量は、本明細書に記載される用量のうち比較的低用量の部分にあるものと思われるが、当業者であれば、本明細書の開示に基づき、過度の実験を実施せずに個々の対象に補正量および維持量を容易に確立することができる。
【０１６５】
[00132]  任意選択で、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を別の活性薬剤と併用する。このような活性薬剤は、例えば、特に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および痙攣性障害に罹患している患者を含めた神経疾患であり得る。したがって、本発明のまた別の実施形態は、ＮＲ２Ｄに関連する神経障害および精神障害を治療する方法であって、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、別の活性薬剤を投与することをさらに含む方法を提供する。
【０１６６】
[00133]  本明細書で使用される「別の活性薬剤」という用語は、式Ｉの（または式Ｉａ〜Ｉｏ）化合物またはその塩以外で対象とする障害の治療に有用な任意の治療剤を指す。追加の治療剤の例としては、抗うつ剤、抗精神病剤、抗痛剤、抗アルツハイマー剤および抗不安剤が挙げられる。本発明の化合物と併用することができる抗うつ剤の具体的なクラスの例としては、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、αアドレナリン受容体アンタゴニストおよび非定型抗うつ剤が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害剤としては、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が挙げられる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤の例としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が挙げられる。適切なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の例としては、モクロベミドが挙げられる。本発明で使用される適切なセロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤の例としては、ベンラファキシンが挙げられる。適切な非定型抗うつ剤の例としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが挙げられる。抗アルハイマー（ａｎｔｉ−Ａｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ）剤の例としては、ジメボン、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の化合物と併用することができる抗不安剤の適切なクラスの例としては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）のアゴニストまたはアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが挙げられる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが挙げられる。適切な非定型抗精神病剤としては、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンおよびクエチアピンが挙げられる。適切なニコチンアセチルコリンアゴニストとしては、イスプロニクリン、バレニクリンおよびＭＥＭ  ３４５４が挙げられる。抗痛��としては、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミンおよびジコノチドが挙げられる。
【０１６７】
ＩＩＩ．医薬組成物およびキット
[00134]  本発明のまた別の態様は、薬学的に許容される担体とともに製剤化した本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに製剤化した本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口投与、直腸内投与、局所投与、バッカル投与、非経口（例えば、皮下、筋肉内、真皮内または静脈内）投与、直腸内投与、膣内投与またはエアゾール投与に適した製剤が含まれるが、所与の場合に最も適した投与形態は、治療する病態の程度および重症度ならびに使用する具体的な化合物の性状によって決まる。例えば、開示される組成物を単位用量で製剤化しても、かつ／または経口投与もしくは皮下投与用に製剤化してもよい。
【０１６８】
[00135]  例示的な本発明の医薬組成物は、体外適用、腸内適用または非経口適用に適した有機担体もしくは無機担体または添加剤と混合した有効成分として１つまたは複数の本発明の化合物を含有する、例えば固体、半固体または液体形態の医薬製剤の形態で使用し得る。有効成分を例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤および使用に適した任意の他の形態のための通常の無毒性で薬学的に許容される担体と混ぜ合わせ得る。活性な目的化合物を疾患の過程または状態に対して所望の効果を得るのに十分な量で医薬組成物中に含ませる。
【０１６９】
[00136]  錠剤などの固体組成物の調製には、主要有効成分を医薬担体、例えば、従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはゴム剤およびその他の製剤用希釈剤、例えば水などと混合して、本発明の化合物またはその無毒性で薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体のプレフォーミュレーション組成物を形成し得る。このようなプレフォーミュレーション組成物を均一であると言う場合、有効成分が組成物全体に一様に分散しているため、組成物を効果の等しい錠剤、丸剤およびカプセル剤などの単位投与剤形に容易に細分し得ることを意味する。
【０１７０】
[00137]  経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤など）では、対象組成物をクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの１つまたは複数の薬学的に許容される担体ならびに／あるいは以下のいずれかのもの：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸など；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムなど；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸着剤；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物など；ならびに（１０）着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物をラクトースまたは乳糖などの添加剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０１７１】
[00138]  錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形により作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製し得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することにより作製し得る。錠剤およびその他の固形剤形、例えば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などは、任意選択で、割線を入れても、またはコーティング剤およびシェル、例えば腸溶性コーティング剤およびその他の医薬製剤技術分野で周知のコーティング剤で調製してもよい。
【０１７２】
[00139]  吸入または吹送用の組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物を用いた液剤および懸濁剤ならびに散剤が挙げられる。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は対象組成物に加えて、当該技術分野でよく用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなど、シクロデキストリンならびにその混合物を含有し得る。
【０１７３】
[00140]  懸濁剤は対象組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルなど、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガントならびにその混合物を含有し得る。
【０１７４】
[00141]  直腸内投与または膣内投与用の製剤は、坐剤として提供され得るものであり、坐剤は、対象組成物と、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つまたは複数の適切な非刺激性の添加剤または担体とを混合することにより調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体であるため、体腔内で融解し活性薬剤を放出するものである。
【０１７５】
[00142]  対象組成物の経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が挙げられる。活性成分を無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
【０１７６】
[00143]  軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は対象組成物に加えて、添加剤、例えば動物性脂肪、植物性脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはその混合物などを含有し得る。
【０１７７】
[00144]  散剤およびスプレー剤は対象組成物に加えて、添加剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド末またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。スプレー剤はさらに、通常の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などを含有し得る。
【０１７８】
[00145]  あるいは、本発明の組成物および化合物をエアゾールにより投与してもよい。これは、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム製剤または固体粒子を調製することにより達成される。非水性（例えば、フッ化炭素噴射剤）懸濁液を用いることも可能である。超音波噴霧器は、薬剤が剪断に曝され、それにより対象組成物中に含まれる化合物が分解されるのを最小限に抑えることから、これを使用してもよい。水性エアゾールは通常、対象組成物の水溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤とともに製剤化することにより作製する。担体および安定剤は、具体的な対象組成物の必要条件に応じて異なるが、通常、非イオン界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが挙げられる。エアゾール剤は一般に、等張溶液から調製する。
【０１７９】
[00146]  非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的とする被投与者の血液と等張にする溶質、懸濁化剤または増粘剤を含有し得る、１つまたは複数の薬学的に許容される無菌等張水性もしくは非水性の液剤、分散液剤、懸濁剤もしくは乳剤または使用直前に無菌注射用液剤もしくは分散液剤に再構成し得る無菌散剤とともに対象組成物を含む。
【０１８０】
[00147]  本発明の医薬組成物に用い得る適切な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびその適切な混合物、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルならびにシクロデキストリンが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液剤の場合は必要な粒子径を維持することにより、および界面活性剤の使用により適切な流動性を維持し得る。
【０１８１】
[00148]  別の態様では、本発明は、開示の化合物と腸溶性材料；およびその薬学的に許容される担体または添加剤を含む経腸医薬製剤を提供する。腸溶性材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、主として特定のｐＨの腸液に可溶性であるポリマーを指す。小腸とは、胃腸管（消化管）のうち胃と大腸の間にある部分のことであり、十二指腸、空腸および回腸がこれに含まれる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８または約１０．０のｐＨまで溶けない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチルとメチルメタクリラートとメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリラート（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）−メチルメタクリラート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリラートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、セラックおよびコパールコロホリウムなどならびにいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、ＣｏａｔｅｒｉｃおよびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料それぞれの溶解性は、明らかにされているか、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで容易に求められる。上記のものは可能な材料のリストであるが、本開示の利益を受けた当業者であれば、それが網羅的なものではなく、本発明の目的に合うと思われる腸溶性材料がほかにも存在することが認識されよう。
【０１８２】
[00149]  本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を結合させた個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することにより投与してもよい。本開示の化合物を標的化可能な薬物担体である可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、本開示の化合物を薬物の放出を制御するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。一実施形態では、開示の化合物をポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリラートと共有結合させない。
【０１８３】
[00150]  本発明は、例えば、開示のＮＭＤＡモジュレーターを必要とする消費者が使用するためのキットも提供する点で有利である。このようなキットは、上記のような適切な剤形と、そのような剤形を用いて炎症を仲介、軽減または予防する方法を記載した指示書とを含む。指示書は、消費者または医療従事者が当業者に公知の投与様式により剤形を投与するのを指示するものであり得る。このようなキットは、単一または複数のキット単位の形で包装し販売するのが有利であると思われる。このようなキットの例として、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは包装業界では周知のものであり、医薬単位投与剤形（錠剤、カプセル剤など）などの包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装工程でプラスチック箔にくぼみを形成する。このくぼみは、包装する錠剤またはカプセル剤の大きさと形を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみに入れ、プラスチック箔のくぼみが形成された方向とは逆の面を比較的堅い材料のシートで密封する。その結果、錠剤またはカプセル剤がプラスチック箔とシートの間のくぼみの中に密閉される。シートの強度は、手でくぼみに圧力をかけて、くぼみのある位置でシートに穴を開けることにより、ブリスターパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる程度であるのが好ましい。次いで、錠剤またはカプセル剤を前記穴から取り出すことができる。
【０１８４】
[00151]  キットには、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に数字を記載し、その数字は、そのように規定された錠剤またはカプセル剤を服用しなければならないレジメンの日数に対応させるという形で、記憶補助手段を提供するのが望ましい場合がある。このような記憶補助手段のまた別の例として、カードに例えば、「第１週、月曜、火曜、．．．など．．．第２週、月曜、火曜、．．．」などと印刷したカレンダーがある。記憶補助手段のその他のバリエーションは容易に明らかになるであろう。「１日量」は、所与の日に服用する単一の錠剤もしくはカプセル剤または複数の丸剤もしくはカプセル剤であり得る。また、第一の化合物の１日量が１つの錠剤またはカプセル剤からなるものであり、第二の化合物の１日量が複数の錠剤またはカプセル剤からなるものであってもよく、その逆も同様である。記憶補助手段は、このことを考慮に入れたものでなければならない。
【０１８５】
（実施例）
[00152]  本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野で公知の合成方法に基づく多数の方法で調製することができる。以下に記載される合成方法に関する説明では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験持続期間およびワークアップ方法を含めて提案される反応条件はいずれも、特に明示されない限り、その反応の標準的な条件になるよう選択することが可能であることが理解されるべきである。有機合成の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬および反応に適合性のあるものでなければならないことが理解される。反応条件に適合性のない置換基は当業者には明らかであり、したがって、それに代わる方法が示される。実施例の出発物質は、市販のものであるか、または既知の原料から標準的な方法により容易に調製されるものである。
【０１８６】
[00153]  本明細書で「中間体」として認識される化合物の少なくとも一部は、本発明の化合物として企図される。
[00154]  以下の実施例では、本明細書の化合物を特徴付けるためのＬＣ−ＭＳ条件は以下の通りである：
[00155]  １．分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ計装設備：Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  ＤｅｔｅｃｔｏｒおよびＷａｔｅｒｓ  ２７６７オートサンプラー、３１００質量検出器を用いて分析を実施する。ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）４．０ソフトウェアを用いてデータを取得し、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）で処理する。
【０１８７】
[00156]  ２．分析用ＨＰＬＣの条件：４．６×５０ｍｍカラム；ＵＶ  １０スペクトル／秒、２２０〜３４０ｎｍの合計；流速２．０ｍＬ／分；注入体積５μＬ；勾配条件：移動相Ａをギ酸０．１％を含む水とし；移動相Ｂをギ酸０．１％を含むアセトニトリルとし、勾配を９９．０％のＡから９５．０％のＢまで１．５０分とし；０．５分間保持し；次いで、０．５分間にわたる９９．０％のＡに再循環させる。
【０１８８】
[00157]  １Ｈ  ＮＭＲスペクトルの化学シフトをテトラメチルシランと比較したｐｐｍで表す。以下の略号を用いた：ｂｒ＝幅広いシグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｄｄｄ＝二重二重二重線、ｄｔ＝二重三重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝三重二重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０１８９】
[00158]  実施例１：  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（４）の調製
【０１９０】
【化３４】
2020504743.tif 000035
【０１９１】
段階１：
【０１９２】
【化３５】
2020504743.tif 000036
【０１９３】
[00159]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチンアルデヒド（２）の調製：
ピリジン−３−イル−メタノール（１、０．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２．３４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０．１５５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を１０％硫酸水溶液（４．５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に過硫酸アンモニウム（２．０９ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチンアルデヒド（（２）、０．２６ｇ、３５％）を淡黄色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１６４．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１６４．１
段階２：
【０１９４】
【化３６】
2020504743.tif 000037
【０１９５】
[00160]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（３）の調製：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチンアルデヒド（（２）、０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．１２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、エチル２−シアノアセタート（０．１６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（３）、０．１４ｇ、３２％）を淡黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２８７．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２８７．１
段階３：
【０１９６】
【化３７】
2020504743.tif 000038
【０１９７】
[00161]  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（４）の調製：
６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（３、０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．０７２ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に入れた混合物を密閉チューブ内で８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物７−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（４）（実施例１）、０．０４ｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.95 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.16 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.46 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.63 (t, J=8.0Hz, 2H), 1.33 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１３．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３１３．１，ＨＰＬＣ純度：９９．１７％
【０１９８】
【表１】
2020504743.tif 000039
【０１９９】
[00163]  実施例４：  ７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６）の調製
【０２００】
【化３８】
2020504743.tif 000040
【０２０１】
段階１：
【０２０２】
【化３９】
2020504743.tif 000041
【０２０３】
[00164]  ５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−４−カルボン酸（２）の調製：
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液［ナトリウム（１．３８ｇ、６０．０３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２４ｍＬ）に溶かすことにより得られた溶液１４．５ｍＬ］を４０℃のピバルアミジン塩酸塩（５．１９ｇ、３８．０１ｍｍｏｌ）と無水エタノール（５ｍＬ）の攪拌混合物に慎重に加えた。混合物をさらに１０分間攪拌した後、ムコブロム酸の溶液［ムコブロム酸（１、５．１６ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶かすことにより得られた溶液５．４ｍＬ］を混合物に滴加することにより、温度が６５℃まで上昇する発熱反応を生じさせた。温度を５０℃まで低下させた後、残りのナトリウムエトキシド溶液およびムコブロム酸溶液を徐々に加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を熱い状態でろ過し、固体をエタノールで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残渣を２Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、氷水で洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−４−カルボン酸（（２）、３．９ｇ、収率７５％）を褐色がかった固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２５９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２５９
段階２：
【０２０４】
【化４０】
2020504743.tif 000042
【０２０５】
[00165]  ５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン（３）の調製：
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−４−カルボン酸（（２）、４．１ｇ）を褐色がかった液体に融解するまで（０．５時間）１４５℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルでスラリー化し、２０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン（（３）、２．７ｇ、収率７９％）を無色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２１５．０１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２１５
段階３：
【０２０６】
【化４１】
2020504743.tif 000043
【０２０７】
[00166]  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（４）の調製：
金属マグネシウム（０．０６２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および少量のヨウ素の結晶に５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン（（３）、０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液を滴加した（時々ヒートガンで加熱して反応を開始させた）。添加終了後、反応を終了させるため、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物が室温になるまで（４５分間）放置した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、穏やかな真空下で濃縮した（揮発性）。２％酢酸エチル含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（（４）、０．１９ｇ、収率５０％）を無色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１６５．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１６５．１
段階４：
【０２０８】
【化４２】
2020504743.tif 000044
【０２０９】
[00167]  ２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−［４，５’−ビピリミジン］−５−カルボニトリル（５）の調製：
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（（４）、０．２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．１３ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．０９２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−［４，５’−ビピリミジン］−５−カルボニトリル（（５）、０．１１ｇ、収率３１％）を黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２８８．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２８８．１
段階５：
【０２１０】
【化４３】
2020504743.tif 000045
【０２１１】
[00168]  ７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６）の調製：
２’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−［４，５’−ビピリミジン］−５−カルボニトリル（（５）、０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（６）（実施例４）、０．０１４ｇ、収率１１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.16 (s, 2H), 4.47 (t, J=8Hz, 2H), 3.64 (t, J=8.4Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１４．１０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３１４．１，ＨＰＬＣ純度：９９．９６％
[00169]  実施例５：  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３，５］チアジアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０２１２】
【化４４】
2020504743.tif 000046
【０２１３】
段階１：
【０２１４】
【化４５】
2020504743.tif 000047
【０２１５】
[00170]  ６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（２）の調製：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒド（（１）、１０ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液にシアノ酢酸エチル（６．９ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）、チオ尿素（４．６８ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．５３ｇ、１８４．９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去した。残渣を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（２）、５．５ｇ、収率３１％）を淡黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２８６．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２８６．１
段階２：
【０２１６】
【化４６】
2020504743.tif 000048
【０２１７】
[00171]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３，５］チアジアジン−７−カルボニトリル（３）の調製：
密閉チューブに入れた６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（２）、０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にアニリン（０．０６３ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）、ホルマリン溶液（１．９８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、固体を水、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３，５］チアジアジン−７−カルボニトリル（（３）（実施例５）、０．０１５ｇ、収率１１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 1.28 (s, 9H). ＨＰＬＣ純度：９９．０３％
【０２１８】
【表２−１】
2020504743.tif 000049
【０２１９】
【表２−２】
2020504743.tif 000050
【０２２０】
[00173]  実施例１２〜１４
[00174]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、３−ブロモ−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
【０２２１】
【化４７】
2020504743.tif 000051
【０２２２】
段階１：
【０２２３】
【化４８】
2020504743.tif 000052
【０２２４】
[00175]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２）の調製：
ピリジン−２−アミン（（１）、３．６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１００ｇ）溶液にエチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−オキソプロパノアート（９．４９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で徐々に反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（２）（実施例１２）、４ｇ、収率４０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.94 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=8Hz, 2H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.74 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.34-7.3 1(m, 1H), 6.94 (s, 1H), 1.31 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：２７９．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２７９．１，ＨＰＬＣ純度：９９．６６％
段階２：
【０２２５】
【化４９】
2020504743.tif 000053
【０２２６】
[00176]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３）の調製：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（２）、４．３ｇ）の６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）溶液に炭素上のパラジウム（０．８ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１００ｐｓｉ（約６８９ｋＰａ））、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。１％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（３）、１．７ｇ、粗物質）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２８３．１７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２８３．２
段階３：
【０２２７】
【化５０】
2020504743.tif 000054
【０２２８】
[00177]  ３−ブロモ−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４）の調製：
[00178]  ２の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（３）、１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に臭素（０．３７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物３−ブロモ−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（４）（実施例１３）、１．９ｇ、収率８７．５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=8Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３６３．１，ＨＰＬＣ純度：９９．６６％
段階４：
【０２２９】
【化５１】
2020504743.tif 000055
【０２３０】
[00179]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５）の調製：
[00180]  ３−ブロモ−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（４）、０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（０．１９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をトルエン：テトラヒドフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎ）混合物（６ｍＬ、１：１）に入れた攪拌溶液に窒素を５分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：０．１％アンモニア水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）により粗生成物を精製して、表題化合物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（５）（実施例１４）、０．０３ｇ、収率２３．６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.47 (d, J=8Hz, 2H), 7.38 (d, J=8Hz, 2H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０９．１９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０９．７，ＨＰＬＣ純度：９９．８８％
【０２３１】
【表３】
2020504743.tif 000056
【０２３２】
実施例１６
[00182]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製
【０２３３】
【化５２】
2020504743.tif 000057
【０２３４】
段階１：
【０２３５】
【化５３】
2020504743.tif 000058
【０２３６】
[00183]  ２−フルオロプロパン−１，３−ジオール（２）の調製：
０℃に冷却したジエチル２−フルオロマロナート（（１）、５．０ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（４５ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を慎重に加え、１Ｍ塩酸溶液を加えることによりｐＨを３に調整した。次いで、真空下で半分の体積まで濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２−フルオロプロパン−１，３−ジオール（（２）、０．２６ｇ、収率１０％）を褐色がかった液体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 4.79 (t, J=4.0Hz, 2H), 3.58-3.38 (m, 5H).
段階２：
【０２３７】
【化５４】
2020504743.tif 000059
【０２３８】
[00184]  ２−フルオロプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート（３）の調製：
２−フルオロプロパン−１，３−ジオール（（２）、０．２６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９３ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物２−フルオロプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（（３）、０．２９ｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：４０３．０６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４０３．１
段階３：
【０２３９】
【化５５】
2020504743.tif 000060
【０２４０】
[00185]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製：
６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（３）、０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−フルオロプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（０．１５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６２．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（４）（実施例１６）、０．０４５ｇ、収率２５％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.67 (d, J=44.8Hz, 1H), 4.74 (t, J=12.8Hz, 1H), 3.85-3.57 (m, 3H), 1.34 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４５．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３４５．１，ＨＰＬＣ純度：９９．６８％
【０２４１】
【表４】
2020504743.tif 000061
【０２４２】
実施例１８
[00187]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（４）の調製
【０２４３】
【化５６】
2020504743.tif 000062
【０２４４】
段階１：
【０２４５】
【化５７】
2020504743.tif 000063
【０２４６】
[00188]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジリデン）マロノニトリル（２）の調製：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒド（（１）、１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の１−メトキシ−２−プロパノール（７ｍＬ）溶液にマロノニトリル（０．４０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９７ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して１−メトキシ−２−プロパノールを除去した。５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジリデン）マロノニトリル（（２）、１．２９ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 1.29 (s, 9H). 
段階２：
【０２４７】
【化５８】
2020504743.tif 000064
【０２４８】
[00189]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−イミノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３）の調製：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジリデン）マロノニトリル（（２）、０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に２−アミノピリジン（０．０４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００９ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物に酸素をパージした。反応混合物を酸素雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−イミノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（（３）、０．０２ｇ、収率１３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.08 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.2Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０３．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０３．２，ＨＰＬＣ純度：９９．７４％
段階３：
【０２４９】
【化５９】
2020504743.tif 000065
【０２５０】
[00190]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（４）の調製：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（（３）、０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に硫酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（（４）（実施例１８）、０．０１２ｇ、収率１２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.05 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.22 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 3H), 1.33 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０４．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０４．０，ＨＰＬＣ純度：９９．９１％
【０２５１】
【表５−１】
2020504743.tif 000066
【０２５２】
【表５−２】
2020504743.tif 000067
【０２５３】
実施例２３
[00192]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２）の調製
【０２５４】
【化６０】
2020504743.tif 000068
【０２５５】
[00193]  ３−ブロモ−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（１）、０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（０．０４８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：０．１％アンモニア水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）により粗生成物を精製して、表題化合物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（（２）（実施例２３）、０．０１５ｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.86 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.96 (t, J=6.8Hz, 2H), 1.90 (d, J=5.2Hz, 2H), 1.81 (d, J=6.4Hz, 2H), 1.31 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０８．１７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０８．２，ＨＰＬＣ純度：９９．８９％
実施例２４
[00194]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジフルオロ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製：
【０２５６】
【化６１】
2020504743.tif 000069
【０２５７】
段階１：
【０２５８】
【化６２】
2020504743.tif 000070
【０２５９】
[00195]  ２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（２）の調製：
２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオール（（１）、２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．４ｍＬ、８９．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（（２）、１．４ｇ、収率２９％）を無色の油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.80 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.61 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.33 (t, J=14.0Hz, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
段階２：
【０２６０】
【化６３】
2020504743.tif 000071
【０２６１】
[00196]  ４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（３）の調製：
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（（２）、１．３７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（１．８５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１．１９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に入れた混合物に炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を密閉チューブ内で８０℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（３）、０．６１ｇ、収率２５％）を褐色がかった固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８１．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８１．１
段階３：
【０２６２】
【化６４】
2020504743.tif 000072
【０２６３】
[00197]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジフルオロ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製：
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（３）、０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相（Ａ）：０．１％アンモニア水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル；流速：１．０ｍＬ／分；Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／７０、２５／８０、２７／２０、３０／２０］により粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジフルオロ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（４）（実施例２４）、０．０３ｇ、収率９％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.98 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.19 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.47 (t, J=12.4Hz, 2H), 3.92 (t, J=12.4Hz, 2H), 1.34 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３６３．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３６３．１，ＨＰＬＣ純度：９８．２１％
実施例２５および２６
[00198]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
【０２６４】
【化６５】
2020504743.tif 000073
【０２６５】
段階１：
【０２６６】
【化６６】
2020504743.tif 000074
【０２６７】
[00199]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２）の調製：
３−ブロモ−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（１）、０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（５０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にナトリウムチオメトキシド（０．２８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（２）（実施例２５）、０．４００ｇ、収率９３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.85 (t, J=6Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (d, J=6Hz, 2H), 1.79 (d, J=6.4Hz, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２９．１６，実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２９．２，ＨＰＬＣ純度：９９．５８％
段階２：
【０２６８】
【化６７】
2020504743.tif 000075
【０２６９】
[00200]  ２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製：
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（２）、０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れ０℃に冷却した攪拌溶液にメタクロロ過安息香酸（０．０２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（メチルスルフィニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（３）（実施例２６）、０．０３２ｇ、収率４３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.86 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４５．１６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３４５．１，ＨＰＬＣ純度：９８．００％
【０２７０】
【表６】
2020504743.tif 000076
【０２７１】
実施例２８
[00202]  ７−ブロモ−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（５）の調製
【０２７２】
【化６８】
2020504743.tif 000077
【０２７３】
段階１：
【０２７４】
【化６９】
2020504743.tif 000078
【０２７５】
[00203]  エチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−オキソプロパノアート（２）の調製：
水素化ナトリウム（２．４ｇ、５９．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液にジエチルカルボナート（９．６３ｍＬ、７９．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応混合物に１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エタン−１−オン（（１）、３．６３ｍＬ、１９．８７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加し、７０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−オキソプロパノアート（（２）、４．８ｇ、収率９７％）を褐色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２４９．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２４９．１
段階２：
【０２７６】
【化７０】
2020504743.tif 000079
【０２７７】
[00204]  ６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３）の調製：
エチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−オキソプロパノアート（（２）、２．９ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．８９ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に水酸化カリウム（０．６５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水（２０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（（３）、３ｇ、粗物質）を得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２６１．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２６１．１
段階３：
【０２７８】
【化７１】
2020504743.tif 000080
【０２７９】
[00205]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（４）の調製：
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（（３）、３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１．２ｍＬ、１１．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７８ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（４）、１．９２ｇ、収率５５％）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０１．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０１．１
段階４：
【０２８０】
【化７２】
2020504743.tif 000081
【０２８１】
[00206]  ７−ブロモ−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（５）の調製：
８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（４）、１．９２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に臭素（０．３６ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄して、表題化合物７−ブロモ−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（５）（実施例２８）、２．３ｇ、収率９５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.02 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.2 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.2 (bs, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８１．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８１．１，ＨＰＬＣ純度：９９．９６％
実施例２９
[00207]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（２）の調製
【０２８２】
【化７３】
2020504743.tif 000082
【０２８３】
[00208]  ７−ブロモ−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（１）、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に入れた攪拌溶液に窒素雰囲気下、密閉チューブ内でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を１０分間パージした。次いで、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．０８３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（２）（実施例２９）、０．０５８ｇ、収率４６％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.46-7.4 (m, 4H), 3.98 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.18 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.18 (bs, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１５．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３１５．１，ＨＰＬＣ純度：９９．９４％
実施例３０
[00209]  ７−ブロモ−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（６）の調製
【０２８４】
【化７４】
2020504743.tif 000083
【０２８５】
段階１：
【０２８６】
【化７５】
2020504743.tif 000084
【０２８７】
[00210]  １−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（２）の調製：
１−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（１）、１０ｇ、８２．５４ｍｍｏｌ）、ピバル酸（４２ｇ、４１２．７１ｍｍｏｌ）、硝酸銀（２．８ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）を１０％硫酸水溶液（９０ｍＬ）に入れた溶液に、水（２００ｍＬ）に溶かした過硫酸アンモニウム（３７．６４ｇ、１６５．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（２）、１３．０ｇ、収率８９％）を黄色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１１８．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１１８．２
段階２：
【０２８８】
【化７６】
2020504743.tif 000085
【０２８９】
[00211]  エチル３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノアート（３）の調製：
１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（２）、１３ｇ、７３．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（７．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、ジエチルカルボナート（３７．３２ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノアート（（３）、１０．０ｇ、収率５０％）を黄色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２５０．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２５０．２
段階３：
【０２９０】
【化７７】
2020504743.tif 000086
【０２９１】
[00212]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４）の調製：
エチル３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノアート（（３）、５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にチオ尿素（１．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（（４）、１．４ｇ、収率２６％）を黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２６２．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２６２．２
段階４：
【０２９２】
【化７８】
2020504743.tif 000087
【０２９３】
[00213]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（５）の調製：
６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（（４）、０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に１，３−ジブロモプロパン（０．０７ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（５）、０．１５ｇ、粗物質）を黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０２．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０２．１
段階５：
【０２９４】
【化７９】
2020504743.tif 000088
【０２９５】
[00214]  ７−ブロモ−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（６）の調製：
８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（５）、０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に臭素（０．０４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（１５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物７−ブロモ−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（６）（実施例３０）０．０２７ｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.74 (s, 1H), 7.94 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.03 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.32 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８０．０４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８０．０，ＨＰＬＣ純度：９９．９１％
実施例３１
[00215]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（２）の調製
【０２９６】
【化８０】
2020504743.tif 000089
【０２９７】
[00216]  ７−ブロモ−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（１）、０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、次いで２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．０８４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（２）（実施例３１）、０．０３５ｇ、収率２５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.83-7.81 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.99 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１６．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３１６．３，ＨＰＬＣ純度：９９．８６％
[00217]  表９：上記の方法により以下の化合物を調製した：
実施例３２
[00218]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（２）の調製：
【０２９８】
【化８１】
2020504743.tif 000090
【０２９９】
[00219]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（１）、０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をトルエン：テトラヒドロフラン混合物（５ｍＬ、１：１）に入れた攪拌溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．２３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６１ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、密閉チューブ内で加えた。反応混合物に窒素を１０分間パージし、次いで、１０５℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−ビニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−オン（（２）（実施例３２）０．０８５ｇ、収率４９％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.46 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.35 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.23 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.01 (bs, 2H), 3.19 (bs, 2H), 2.2 (bs, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２７．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２７．１，ＨＰＬＣ純度：９９．１４％
【０３００】
【表７】
2020504743.tif 000091
【０３０１】
実施例３４
[00221]  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２）の調製
【０３０２】
【化８２】
2020504743.tif 000092
【０３０３】
[00222]  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（（１）、０．１１ｇ）をエタノール（６ｍＬ）に入れた攪拌溶液に炭素上のパラジウム（０．０２５ｇ）を慎重に加え、反応混合物を室温で４時間、バルーンを用いた水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）移動相（Ａ）：０．１％アンモニア水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／１０、１０／８０、２５／９０、２７／１０、３０／１０）により精製して、表題化合物２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（（２）（実施例３４）、０．０２５ｇ、収率２２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.99 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.20 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.4Hz, 3H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２３．１８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２３．２，ＨＰＬＣ純度：９９．８２％
実施例３５
[00223]  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２）の調製
【０３０４】
【化８３】
2020504743.tif 000093
【０３０５】
[00224]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（１）、０．１ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４８ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、３−ブロモプロパ−１−イン（０．０３２ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射条件下、１３０℃に１０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物７−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（（２）（実施例３５）、０．０１ｇ、収率５％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.99 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.21 (dd, J1=1.6Hz, J2=8.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．２，ＨＰＬＣ純度：９９．７６％
実施例３６および３７
[00225]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）および（Ｚ）−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０３０６】
【化８４】
2020504743.tif 000094
【０３０７】
段階１：
【０３０８】
【化８５】
2020504743.tif 000095
【０３０９】
[00226]  ２−（アミノ（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メチレン）マロノニトリル（２）の調製：
２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）クロロメチレン）マロノニトリル（（１）、０．９ｇ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に２５％アンモニア水溶液（８ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（アミノ（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メチレン）マロノニトリル（（２）、１ｇ、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ−Ｈ）：２２４．１；実測値（Ｍ−Ｈ）：２２４．１
段階２：
【０３１０】
【化８６】
2020504743.tif 000096
【０３１１】
[00227]  ２ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２−ジシアノビニル）イミノ）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（３）の調製：
２−（アミノ（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メチレン）マロノニトリル（（２）、０．９ｇ、４ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−３−イウムヨージド（０．９９ｇ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．７８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および硝酸鉛（１．９８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。水（２５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題の２ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２−ジシアノビニル）イミノ）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（３）、０７５ｇ、粗物質）を淡黄色のゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．１９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．１
段階３：
【０３１２】
【化８７】
2020504743.tif 000097
【０３１３】
[00228]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製：
２ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２−ジシアノビニル）イミノ）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（３）、０．１ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題の８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（４）（実施例３６）、０．０１４ｇ、収率１４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23 (bs, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.23 (bs, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．１，ＨＰＬＣ純度：９９．７２％
段階４：
【０３１４】
【化８８】
2020504743.tif 000098
【０３１５】
[00229]  （Ｚ）−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４、０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２８ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。水（２５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：０．１％アンモニア水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／１０、１０／７０、２５／８０、２７／１０、３０／１０）により粗生成物を精製して、表題化合物（Ｚ）−８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例３７）、０．０１３ｇ、収率８．３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.17 (bs, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３３９．１６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３３９．２，ＨＰＬＣ純度：９９．２１％
【０３１６】
【表８−１】
2020504743.tif 000099
【０３１７】
【表８−２】
2020504743.tif 000100
【０３１８】
実施例４２
[00231]  （Ｚ）−３−（８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−イリデン）−１，１−ジメチル尿素（２）の調製
【０３１９】
【化８９】
2020504743.tif 000101
【０３２０】
[00232]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．２ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気で加え、次いでジメチルカルバミン酸クロリド（０．４２ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を密閉チューブ内で９０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１００％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（Ｚ）−３−（８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−イリデン）−１，１−ジメチル尿素（（２）（実施例４２）、０．０５ｇ、収率２７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.01 (t, J=5.2Hz, 2H) 3.22-3.27 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３９６．１８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３９６．２，ＨＰＬＣ純度：９８．６７％
実施例４３
[00233]  （Ｚ）−Ｎ−（８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２）の調製
【０３２１】
【化９０】
2020504743.tif 000102
【０３２２】
[00234]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−イミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．１ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．９２ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．９７ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。７０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（Ｚ）−Ｎ−（８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−７−シアノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−６−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（（２）（実施例４３）、０．０５６ｇ、収率４３．２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.85 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.24 (bs, 2H), 3.32 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.31 (bs, 2H), 1.31 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：４２１．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４２１．１，ＨＰＬＣ純度：９９．４９％
実施例４４および４５
[00235]  （Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０３２３】
【化９１】
2020504743.tif 000103
【０３２４】
[00236]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール（５０：５０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に記載する。
【０３２５】
【表９】
2020504743.tif 000104
【０３２６】
実施例４６
[00238]  ３−メチル−６−オキソ−８−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０３２７】
【化９２】
2020504743.tif 000105
【０３２８】
段階１：
【０３２９】
【化９３】
2020504743.tif 000106
【０３３０】
[00239]  ４−オキソ−２−チオキソ−６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（２）の調製：
[00240]  ４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（（１）、０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．２７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、エチル２−シアノアセタート（０．３９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物４−オキソ−２−チオキソ−６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（２）、０．２８ｇ、収率２３％）を淡褐色の固体として得た。この物質をそのまま次の段階に用いた。
【０３３１】
段階２：
【０３３２】
【化９４】
2020504743.tif 000107
【０３３３】
[00241]  ３−メチル−６−オキソ−８−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製：
[00242]  ４−オキソ−２−チオキソ−６−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（２）、０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）混合物を密閉チューブ内で８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物３−メチル−６−オキソ−８−（４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（３）（実施例４６）、０．０３ｇ、収率１７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 7.86 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.27 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.46 (t, J=10.0Hz, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.06 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.31 (bs, 1H), 1.38 (bs, 2H), 1.19 (bs, 2H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３９２．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３９２．１，ＨＰＬＣ純度：９９．７４％
【０３３４】
【表１０−１】
2020504743.tif 000108
【０３３５】
【表１０−２】
2020504743.tif 000109
【０３３６】
【表１０−３】
2020504743.tif 000110
【０３３７】
【表１０−４】
2020504743.tif 000111
【０３３８】
【表１０−５】
2020504743.tif 000112
【０３３９】
【表１０−６】
2020504743.tif 000113
【０３４０】
【表１０−７】
2020504743.tif 000114
【０３４１】
【表１０−８】
2020504743.tif 000115
【０３４２】
実施例６３
[00244]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（７）の調製
【０３４３】
【化９５】
2020504743.tif 000116
【０３４４】
段階１：
【０３４５】
【化９６】
2020504743.tif 000117
【０３４６】
[00245]  ３−アミノ−２−メチルプロピル硫酸水素塩（２）の調製：
０℃に冷却した３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（（１）、４．４ｇ、４９．３６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１８ｍＬ）溶液に添加漏斗を用いてクロロスルホン酸（３．３１ｍＬ、４９．８５ｍｍｏｌ）を滴加し（高発熱性）、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノールに懸濁させ、研和し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物３−アミノ−２−メチルプロピル硫酸水素塩（（２）、５．６ｇ、収率６７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.63 (bs, 3H), 3.74-3.7 0(m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 0.88 (d, J=7.2Hz, 3H).
段階２：
【０３４７】
【化９７】
2020504743.tif 000118
【０３４８】
[00246]  ５−メチル−１，３−チアジナン−２−チオン（３）の調製：
３−アミノ−２−メチルプロピル硫酸水素塩（（２）、５．６ｇ、３３．０９ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（２．５３ｍＬ、４２．０３ｍｍｏｌ）を５０％エタノール水溶液（１５．４ｍＬ）に入れた０℃に冷却した懸濁液に、水酸化ナトリウム（２．９１ｇ、７２．８１ｍｍｏｌ）を５０％エタノール水溶液（７ｍＬ）に溶かした溶液を徐々に加えた。反応混合物を４０分間加熱還流し、室温まで冷却し、オフホワイトの結晶を形成させた。結晶をろ過し、氷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物５−メチル−１，３−チアジナン−２−チオン（（３）、４．５８ｇ、収率９４％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１４８．０２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１４８
段階３：
【０３４９】
【化９８】
2020504743.tif 000119
【０３５０】
[00247]  ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−チオキソ−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（４）の調製：
５−メチル−１，３−チアジナン−２−チオン（（３）、４．５７ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．３２ｍＬ、３１．０３ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７．１３ｍＬ、３１．０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、０．５％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−チオキソ−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（４）、６．７ｇ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２４８．０７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１４８（脱Ｂｏｃ質量を観察した）。
【０３５１】
段階４：
【０３５２】
【化９９】
2020504743.tif 000120
【０３５３】
[00248]  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−３−イウムヨージド（５）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−チオキソ−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（４）、６．７ｇ）とヨウ化メチル（４０ｍＬ）の混合物を４５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈した。結晶化した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−３−イウムヨージド（（５）、８．９ｇ、粗物質）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３９０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１６２（脱Ｂｏｃおよび遊離塩基質量を観察した）。
【０３５４】
段階５：
【０３５５】
【化１００】
2020504743.tif 000121
【０３５６】
[00249]  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジシアノビニル）イミノ）−５−メチル−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（６）の調製：
２−（アミノ（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）メチレン）マロノニトリル（０．２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−３−イウムヨージド（（５）、０．５７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた攪拌溶液にトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）、次いで硝酸塩鉛（１．０９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジシアノビニル）イミノ）−５−メチル−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（６）、０．４５ｇ、収率９３％）を褐色がかったゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：４４０．２０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４４０．２
段階６：
【０３５７】
【化１０１】
2020504743.tif 000122
【０３５８】
[00250]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（７）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２，２−ジシアノビニル）イミノ）−５−メチル−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（６）、０．４５ｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に入れ０℃に冷却した攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（７）（実施例６３）、０．１３ｇ、収率３７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.88 (s, 1H), 8.09 (d, J=8Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35 (bs, 1H), 4.36 (d, J=14Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.04 (t, J=10.8Hz, 1H), 2.35 (bs, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４０．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３４０．１，ＨＰＬＣ純度：９９．４５％
実施例６４および６５
[00251]  （Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０３５９】
【化１０２】
2020504743.tif 000123
【０３６０】
[00252]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール（５０：５０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０３６１】
【表１１】
2020504743.tif 000124
【０３６２】
実施例６６
[00253]  ８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０３６３】
【化１０３】
2020504743.tif 000125
【０３６４】
段階１：
【０３６５】
【化１０４】
2020504743.tif 000126
【０３６６】
[00254]  ６−（ジメチルアミノ）ニコチノニトリル（２）の調製：
６−アミノニコチノニトリル（（１）、８ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（８ｇ、２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物にヨウ化メチル（２０．９ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。冷水（２００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（ジメチルアミノ）ニコチノニトリル（（２）、８．８ｇ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１４８．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１４８．２
段階２：
【０３６７】
【化１０５】
2020504743.tif 000127
【０３６８】
[00255]  ６−（ジメチルアミノ）ニコチンアルデヒド（３）の調製：
６−（ジメチルアミノ）ニコチノニトリル（（２）、４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（５４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、反応混合物を室温で６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（ジメチルアミノ）ニコチンアルデヒド（（３）、２．２ｇ、収率５５％）を淡黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１５１．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１５１．１
段階３：
【０３６９】
【化１０６】
2020504743.tif 000128
【０３７０】
[00256]  ６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（４）の調製：
６−（ジメチルアミノ）ニコチンアルデヒド（（３）、０．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にチオ尿素（０．２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセタート（０．３７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合物６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、０．３３ｇ、収率３３％）を淡黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２７４．０７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２７４．０
段階４：
【０３７１】
【化１０７】
2020504743.tif 000129
【０３７２】
[00257]  ８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、１，３ジブロモプロパン（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をペンタンで洗浄して、表題化合物８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例６６）、０．０７ｇ、収率４２％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.05 (dd, J1=2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.19 (m, 2H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１４．１０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３１４．１，ＨＰＬＣ純度：９９．２０％
【０３７３】
【表１２】
2020504743.tif 000130
【０３７４】
実施例６８
[00259]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製
【０３７５】
【化１０８】
2020504743.tif 000131
【０３７６】
段階１：
【０３７７】
【化１０９】
2020504743.tif 000132
【０３７８】
[00260]  エチル（Ｅ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−シアノブト−２−エノアート（２）の調製：
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エタン−１−オン（（１）、１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液にシアノ酢酸エチル（０．６５ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．０９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン・スターク・トラップを用いて反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、水（３０ｍＬ）で残渣の反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル（Ｅ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−シアノブト−２−エノアート（（２）、０．４ｇ、収率２６％）を無色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２７２．１６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２７２．２
段階２：
【０３７９】
【化１１０】
2020504743.tif 000133
【０３８０】
[00261]  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（３）の調製：
[00262]  エチル（Ｅ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−シアノブト−２−エノアート（（２）、０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−３−イウムヨージド（０．５５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に硝酸鉛（１．０９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト床でろ過し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（３）、０．３２ｇ、収率６０％）を褐色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：４７１．２３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３７１．２（Ｂｏｃ脱保護質量を観察した）。
【０３８１】
段階３：
【０３８２】
【化１１１】
2020504743.tif 000134
【０３８３】
[00263]  ８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（３）、０．０５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に入れた攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（４）（実施例６８）、０．０１５ｇ、収率４４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.53 (s, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.02 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.2 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.2 (bs, 2H), 1.3 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２５．１，ＨＰＬＣ純度：９９．４９％
【０３８４】
【表１３−１】
2020504743.tif 000135
【０３８５】
【表１３−２】
2020504743.tif 000136
【０３８６】
【表１３−３】
2020504743.tif 000137
【０３８７】
実施例７３および７４
[00265]  （Ｒ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０３８８】
【化１１２】
2020504743.tif 000138
【０３８９】
[00266]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：ｎ−ヘキサン、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有イソプロピルアルコール、組成：７０：３０、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０３９０】
【表１４】
2020504743.tif 000139
【０３９１】
実施例７５
[00268]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製
【０３９２】
【化１１３】
2020504743.tif 000140
【０３９３】
段階１：
【０３９４】
【化１１４】
2020504743.tif 000141
【０３９５】
[00269]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロニコチンアルデヒド（２）の調製：
[00270]  ５−フルオロニコチンアルデヒド（（１）、０．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２．４４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０．１６ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を１０％硫酸水溶液（５．５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に過硫酸アンモニウム（２．１８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロニコチンアルデヒド（（２）、０．６ｇ、７０％）を淡褐色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１８２．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１８２．３
段階２：
【０３９６】
【化１１５】
2020504743.tif 000142
【０３９７】
[00271]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（３）の調製：
[00272]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロニコチンアルデヒド（（２）、０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．１３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、エチル２−シアノアセタート（０．１９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（３）、０．２ｇ、収率４０％）を淡褐色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０５．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０５．１
[00273]  段階３：
【０３９８】
【化１１６】
2020504743.tif 000143
【０３９９】
[00274]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製：
[00275]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（３）、０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に入れた混合物を密閉チューブ内で８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（４）（実施例７５）、０．０２ｇ、収率１２．５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.99 (dd, J1=1.6Hz, J2=12.8Hz, 1H), 4.02 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.29 (bs, 2H), 2.22 (bs, 2H), 1.38 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４５．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３４５．１，ＨＰＬＣ純度：９９．９９％
【０４００】
【表１５】
2020504743.tif 000144
【０４０１】
実施例７７
[00277]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７−カルボニトリル（７）の調製
【０４０２】
【化１１７】
2020504743.tif 000145
【０４０３】
段階１：
【０４０４】
【化１１８】
2020504743.tif 000146
【０４０５】
[00278]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチノイルクロリド（２）の調製：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチン酸（（１）、１．８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２０ｍＬ）溶液を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を完全に蒸発させ、乾燥させて、表題化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチノイルクロリド（（２）、１．８ｇ、粗物質）を褐色がかった液体として得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の段階に用いた。
【０４０６】
[00279]  段階２：
【０４０７】
【化１１９】
2020504743.tif 000147
【０４０８】
[00280]  （Ｅ）−２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタンニトリル（３）の調製：
[00281]  エチル２−シアノアセタート（２．０５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。次いで、６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチノイルクロリド（（２）、１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。冷水（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（Ｅ）−２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタンニトリル（（３）、２．７ｇ、粗物質）を褐色がかった固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２７５．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２７５．１
段階３：
【０４０９】
【化１２０】
2020504743.tif 000148
【０４１０】
[00282]  （Ｅ）−２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）クロロメチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタンニトリル（４）の調製：
（Ｅ）−２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタンニトリル（（３）、２．８ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（３０ｍＬ）溶液を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を完全に蒸発させ、乾燥させて、表題化合物（Ｅ）−２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）クロロメチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタンニトリル（（４）、２．７ｇ、粗物質）を褐色がかった液体として得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の段階に用いた。
【０４１１】
段階４：
【０４１２】
【化１２１】
2020504743.tif 000149
【０４１３】
[00283]  エチル（Ｚ）−３−アミノ−３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリラート（５）の調製：
（Ｅ）−２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）クロロメチレン）−４−メトキシ−３−オキソブタンニトリル（（４）、２．７ｇ）を０℃にてアンモニア水溶液（３０ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル（Ｚ）−３−アミノ−３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリラート（（５）、２ｇ、収率７２％）を褐色の固体として得た。計算値（Ｍ−Ｈ）：２７４．１５；実測値（Ｍ−Ｈ）：２７４．２
段階５：
【０４１４】
【化１２２】
2020504743.tif 000150
【０４１５】
[00284]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（６）の調製：
エチル（Ｚ）−３−アミノ−３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリラート（（５）、０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に１−クロロ−３−イソシアナトプロパン（０．０８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、次いで炭酸水素カリウム（０．０３６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（６）、０．０３ｇ、収率１２．４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.41 (s, 1H), 8.78 (d, J=2Hz, 1H), 8.03 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.44 (d, J=4.4Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２９．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２９．２，ＨＰＬＣ純度：９９．３０％
段階６：
【０４１６】
【化１２３】
2020504743.tif 000151
【０４１７】
[00285]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７−カルボニトリル（７）の調製：
６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（６）、０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。８０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７−カルボニトリル（（７）（実施例７７）、０．０３５ｇ、収率３１％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.95 (d, J=2Hz, 1H), 8.17 (dd, J1=2Hz, J2=8Hz, 1H), 7.62 (d, J=8Hz, 1H), 4.56-4.54 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.33 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１１．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３１１．３，ＨＰＬＣ純度：９９．５０％
実施例７８
[00286]  ８−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製
【０４１８】
【化１２４】
2020504743.tif 000152
【０４１９】
段階１：
【０４２０】
【化１２５】
2020504743.tif 000153
【０４２１】
[00287]  ６−（２−シアノプロパン−２−イル）ニコチノニトリル（２）の調製：
６−フルオロニコチノニトリル（（１）、４．０ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）とイソブチロニトリル（１．７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ブライン溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。７％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（２−シアノプロパン−２−イル）ニコチノニトリル（（２）、１．５ｇ、収率２７．３％）を黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１７２．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１７２．１
段階２：
【０４２２】
【化１２６】
2020504743.tif 000154
【０４２３】
[00288]  ２−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（３）の調製：
６−（２−シアノプロパン−２−イル）ニコチノニトリル（（２）、１．２０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液にＬｉ（ＨｅｘＮ）３ＡｌＨ溶液（７０ｍＬ、３５．０４ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を−７８℃で１５分かけて滴加し、反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（（３）、０．２５ｇ、収率２０％）を淡黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１７５．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１７５．１
段階３：
【０４２４】
【化１２７】
2020504743.tif 000155
【０４２５】
[00289]  ６−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（４）の調製：
[00290]  ２−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（（３）、０．１ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にシアノ酢酸エチル（０．０６４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．０４３ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物６−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、０．１９ｇ、粗物質）を褐色のゴムとして得た。計算値（Ｍ−Ｈ）：２９６．０７；実測値（Ｍ−Ｈ）：２９６．１
段階４：
【０４２６】
【化１２８】
2020504743.tif 000156
【０４２７】
[00291]  ８−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
[00291]  ６−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（０．３４ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に入れた混合物を密閉チューブ内で８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例７８）、０．０４ｇ、収率１４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 9.00 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.30 (dd, J1=8.4Hz, J2=2.0Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.04 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.27 (bs, 2H), 1.73 (s, 6H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３３８．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３３８．１，ＨＰＬＣ純度：９６．８５％
【０４２８】
【表１６】
2020504743.tif 000157
【０４２９】
実施例８０
[00294]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０４３０】
【化１２９】
2020504743.tif 000158
【０４３１】
段階１：
【０４３２】
【化１３０】
2020504743.tif 000159
【０４３３】
[00295]  ジエチル２−イソプロピルマロナート（２）の調製
ジエチルマロナート（（１）、４ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に２１％のナトリウムエトキシドのエタノール（１２．２５ｍＬ、２９．９６ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物に２−ブロモプロパン（３．５ｍＬ、３７．４６ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で９．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物ジエチル２−イソプロピルマロナート（（２）、４．４ｇ、８７％）を無色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２０３．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２０３．１
段階２：
【０４３４】
【化１３１】
2020504743.tif 000160
【０４３５】
[00296]  ２−イソプロピルプロパン−１，３−ジオール（３）の調製
ジエチル２−イソプロピルマロナート（（２）、４．４ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウム溶液（４５ｍＬ、４３．５３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を０℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で４時間攪拌し、次いで３５℃で８時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−イソプロピルプロパン−１，３−ジオール（（３）、１．６ｇ、収率６２％）を無色の液体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 4.19 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.45-3.34 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.84 (d, J=7.2Hz, 6H).
段階３：
【０４３６】
【化１３２】
2020504743.tif 000161
【０４３７】
[00297]  １−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−メチルブタン（４）の調製：
塩化カルシウムガード管を有する還流冷却器を装着した１０ｍＬの二つ口丸底フラスコに２−イソプロピルプロパン−１，３−ジオール（（３）、０．６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を入れた。ジオールを７０℃まで温め、温度が６５〜７５℃に維持される速度で攪拌しながら三臭化リン（０．３５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃での攪拌および加熱を１２時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をリトマス紙で中性になるまで１０％炭酸水素ナトリウムおよび水で連続的に洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−メチルブタン（（４）、０．８ｇ、収率６５％）を無色の液体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ(ppm): 3.73 (dd, J1=4.0Hz, J2=10.4Hz, 2H), 3.53 (dd, J1=6.4Hz, J2=10.0Hz, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.2Hz, 6H).
段階４：
【０４３８】
【化１３３】
2020504743.tif 000162
【０４３９】
[00298]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−メチルブタン（（４）、０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れた混合物を密閉チューブ内で８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例８０）、０．０６５ｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.94 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.16 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.33 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.63 (dd, J1=9.2Hz, J2=14.0Hz, 1H), 3.30 (bs, 1H), 3.18 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.0-1.97 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.96 (d, J=6.4Hz, 6H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３６９．１７，実測値（Ｍ＋Ｈ）：３６９．２，ＨＰＬＣ純度：９９．５４％
【０４４０】
【表１７】
2020504743.tif 000163
【０４４１】
実施例８２および８３
[00300]  エチル５−（７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−８−イル）ピコリナート（４）および８−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０４４２】
【化１３４】
2020504743.tif 000164
【０４４３】
段階１：
【０４４４】
【化１３５】
2020504743.tif 000165
【０４４５】
[00301]  メチル５−ホルミルピコリナート（２）の調製：
６−ブロモニコチンアルデヒド（（１）、５．０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物に入れた溶液にトリエチルアミン（７．４５ｍＬ、５３．７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素ガスを吹き込むことにより反応混合物を脱気した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、５５℃で４８時間攪拌した。水（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物メチル５−ホルミルピコリナート（（２）、３．５ｇ、収率３９％）を褐色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１６６．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１６６．１
段階２：
【０４４６】
【化１３６】
2020504743.tif 000166
【０４４７】
[00302]  エチル５−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピコリナート（３）の調製：
メチル５−ホルミルピコリナート（（２）、１．２ｇ、７２．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にチオ尿素（０．５４ｇ、７２．６６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．７６ｍＬ、７２．６６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．４８ｍＬ、１４５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物エチル５−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピコリナート（（３）、０．９ｇ、粗物質）を褐色がかったゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０３．０５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０３．０
段階３：
【０４４８】
【化１３７】
2020504743.tif 000167
【０４４９】
[00303]  エチル５−（７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−８−イル）ピコリナート（４）の調製：
エチル５−（５−シアノ−６−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピコリナート（（３）、０．８５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に１，３−ジブロモプロパン（０．３２ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：０．１％アンモニア水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）により粗生成物を精製して、表題化合物エチル５−（７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−８−イル）ピコリナート（（４）（実施例８２）０．２５ｇ、収率２５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.09 (s, 1H), 8.38 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.03 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.27 (bs, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.33 (t, J=7.6Hz, 3H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４３．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３４３．１，ＨＰＬＣ純度：９９．２３％
段階４：
【０４５０】
【化１３８】
2020504743.tif 000168
【０４５１】
[00304]  ８−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
エチル５−（７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−８−イル）ピコリナート（（４）、０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド溶液（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：０．１％アンモニア水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／８０、２５／９０、２７／２０、３０／２０）により粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例８３）、０．１ｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.91 (s, 1H), 8.19 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.01 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.45 (s, 6H). ２ＨはＤＭＳＯ水のピークと融合していた。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２９．１０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２９．１，ＨＰＬＣ純度：９９．３４％
【０４５２】
【表１８−１】
2020504743.tif 000169
【０４５３】
【表１８−２】
2020504743.tif 000170
【０４５４】
実施例８６〜８８
[00306]  メチル８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボキシラート（２）、８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）および８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０４５５】
【化１３９】
2020504743.tif 000171
【０４５６】
段階１：
【０４５７】
【化１４０】
2020504743.tif 000172
【０４５８】
[00307]  メチル８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボキシラート（２）の調製
６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（１）、０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロパノアート（０．０４９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で５０℃にて１．５時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物メチル８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボキシラート（（２）、実施例８６）、０．０８ｇ、収率５９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.95 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.17 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.48-43 (m, 1H), 1.33 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８５．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８５．１，ＨＰＬＣ純度：９９．４５％
段階２：
【０４５９】
【化１４１】
2020504743.tif 000173
【０４６０】
[00308]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボン酸（３）の調製：
メチル８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボキシラート（（２）、１．３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水混合物（２４ｍＬ、５：１）に入れ０℃に冷却した溶液に水酸化リチウム一水和物（０．４２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボン酸（（３）、１．２ｇ、粗物質）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３７１．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３７１．２
段階３：
【０４６１】
【化１４２】
2020504743.tif 000174
【０４６２】
[00309]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製：
８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボン酸（（３）、０．４６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（４．９７ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を室温で加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。９％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（４）（実施例８７）、０．１４ｇ、収率３１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.94 (bs, 1H), 8.15 (dd, J1=2Hz, J2=8Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.02 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.42 (d, J=14Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 3H), 3.23 (bs, 1H), 3.12 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.28 (bs, 1H), 1.33 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５７．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５７．１，ＨＰＬＣ純度：９８．８６％
段階４：
【０４６３】
【化１４３】
2020504743.tif 000175
【０４６４】
[00310]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（４）、０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れ−７８℃に冷却した攪拌溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．０７４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例８８）０．０１５ｇ、収率１５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.95 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.16 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.42 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.69 (bs, 1H), 1.33 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５９．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５９．１，ＨＰＬＣ純度：９９．５％
【０４６５】
【表１９−１】
2020504743.tif 000176
【０４６６】
【表１９−２】
2020504743.tif 000177
【０４６７】
実施例９３
[00312]  ８−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（６）の調製
【０４６８】
【化１４４】
2020504743.tif 000178
【０４６９】
段階１：
【０４７０】
【化１４５】
2020504743.tif 000179
【０４７１】
[00313]  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−オール（２）の調製：
ブタン−１，３−ジオール（（１）、５．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（８．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に４−ジメチルアミノピリジン（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−オール（（２）、６．２ｇ、収率５５％）を淡黄色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２０５．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２０５．２
段階２：
【０４７２】
【化１４６】
2020504743.tif 000180
【０４７３】
[00314]  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート（３）の調製：
[00315]  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−オール（（２）、６．０ｇ、２９．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にピリジン（７．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．９７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を１Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート（（３）、８．０ｇ、収率７６．９％）を薄いオレンジ色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５９．５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５９．２
段階３：
【０４７４】
【化１４７】
2020504743.tif 000181
【０４７５】
[00316]  ４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（４）の調製：
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート（（３）、０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（０．６２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に入れた混合物を密閉チューブ内で８０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、０．１１ｇ、収率１３．３％）を淡黄色のゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：４７３．２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４７３．２
段階４：
【０４７６】
【化１４８】
2020504743.tif 000182
【０４７７】
[00317]  ４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（５）の調製：
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（５）、０．０７ｇ、粗物質）を黄色のゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５９．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５９．１
段階５：
【０４７８】
【化１４９】
2020504743.tif 000183
【０４７９】
[00318]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（６）の調製：
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）チオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（５）、０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に入れた攪拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（６）（実施例９３）、０．０１４ｇ、収率２１％）を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.37 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 2.48 (bs, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H) 1.38 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.33 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４１．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３４１．１，ＨＰＬＣ純度：９９．０％
実施例９４
[00319]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０４８０】
【化１５０】
2020504743.tif 000184
【０４８１】
段階１：
【０４８２】
【化１５１】
2020504743.tif 000185
【０４８３】
[00320]  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２）の調製：
エチル３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノアート（（１）、０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イミン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を完全に蒸発させ、乾燥させて、表題化合物２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（２）、０．２２ｇ、粗物質）を淡黄色のゴムとして得た。粗生成物を精製せずにそのまま次の段階に用いた。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２８５．１６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２８５．２
段階２：
【０４８４】
【化１５２】
2020504743.tif 000186
【０４８５】
[00321]  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３）の調製：
２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（２）、０．２２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．０７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。冷水（３０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１００％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（３）、０．１２ｇ、収率５２％）を無色のゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２９９．１８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２９９．２
段階３：
【０４８６】
【化１５３】
2020504743.tif 000187
【０４８７】
[00322]  ３−ブロモ−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４）の調製：
０℃に冷却した２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（３）、２ｇ、６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．４４ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。４％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物３−ブロモ−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（４）、２．３ｇ、粗物質）を淡黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３７７．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３７７．１
段階４：
【０４８８】
【化１５４】
2020504743.tif 000188
【０４８９】
[00323]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニトリル（５）の調製
３−ブロモ−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（（４）、０．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をキノリン（１０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にシアン化銅（０．０８６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷で反応を停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例９４）、０．０２５ｇ、収率９．７％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 8.16 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.02 (d, J=4.8Hz, 2H), 1.33 (m, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２４．１７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２４．２，ＨＰＬＣ純度：９９．８５％
実施例９５
[00324]  ６−オキソ−８−（６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の調製
【０４９０】
【化１５５】
2020504743.tif 000189
【０４９１】
[00325]  ８−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（０．４２ｇ、２．８７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にアルゴンを５分間パージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（０．１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。６０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物６−オキソ−８−（６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例９５）、０．３５ｇ、収率４２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.99 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.21 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.02 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１１．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３１１．１，ＨＰＬＣ純度：９９．０％
実施例９６および９７
[00326]  （Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０４９２】
【化１５６】
2020504743.tif 000190
【０４９３】
分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール（５０：５０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０４９４】
【表２０−１】
2020504743.tif 000191
【０４９５】
【表２０−２】
2020504743.tif 000192
【０４９６】
実施例９８および９９
[00328]  （Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０４９７】
【化１５７】
2020504743.tif 000193
【０４９８】
分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：ｎ−ヘキサン、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有イソプロピルアルコール（５０：５０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０４９９】
【表２１】
2020504743.tif 000194
【０５００】
実施例１００および１０１
[00330]  （Ｒ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０５０１】
【化１５８】
2020504743.tif 000195
【０５０２】
[00331]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有メタノール、組成：１５：８５、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０５０３】
【表２２】
2020504743.tif 000196
【０５０４】
実施例１０２
[00332]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（７）の調製
【０５０５】
【化１５９】
2020504743.tif 000197
【０５０６】
段階１：
【０５０７】
【化１６０】
2020504743.tif 000198
【０５０８】
[00333]  ５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２）の調製：
５−フルオロニコチン酸（（１）、１０．０ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（７．３５ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．５ｇ、１０６．３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．７７ｍＬ、１５９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（（２）、６．５ｇ、収率５０％）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１８５．０６；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１８５．１
段階２：
【０５０９】
【化１６１】
2020504743.tif 000199
【０５１０】
[00334]  １−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（３）の調製：
５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（（２）、６．５ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド溶液（５６．２４ｍＬ、１０５．８２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（３）、３．６５ｇ、収率７４％）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１４０．０４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１４０．１
段階３：
【０５１１】
【化１６２】
2020504743.tif 000200
【０５１２】
[00335]  １−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（４）の調製：
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（３）、３．４ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ）、ピバル酸（４．９９ｇ、４８．９０ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０．８２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を１０％硫酸水溶液（５０ｍＬ）に入れた溶液に、水（１００ｍＬ）に溶かした過硫酸アンモニウム（１１．５８ｇ、４８．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（４）、３．８ｇ、収率７９％）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９６．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１９６．１
段階４：
【０５１３】
【化１６３】
2020504743.tif 000201
【０５１４】
[00336]  エチル（Ｅ）−３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−シアノブト−２−エノアート（５）の調製：
１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（４）、３．３ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（３．９６ｍＬ、３７．２０ｍｍｏｌ）のベンゼン（７０ｍＬ）溶液に酢酸（１．０３ｍＬ、１８．２６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン・スターク装置を用いて、反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、水（５０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル（Ｅ）−３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−シアノブト−２−エノアート（（５）、３．５ｇ、収率７１％）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２９１．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２９１．２
[00337]  段階５：
【０５１５】
【化１６４】
2020504743.tif 000202
【０５１６】
[00338]  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（６）の調製：
エチル（Ｅ）−３−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−シアノブト−２−エノアート（（５）、０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−３−イウムヨージド（０．４５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）および硝酸鉛（０．８５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（６）、０．３３ｇ、収率７８％）を無色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：４９０．２１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４９０．２
段階６：
【０５１７】
【化１６５】
2020504743.tif 000203
【０５１８】
[00339]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（７）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−シアノ−４−エトキシ−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（６）、０．３３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（７）（実施例１０２）、０．０７ｇ、収率３０％）黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.57 (s, 1H), 7.91 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.04 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４４．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３４４．０，ＨＰＬＣ純度：９９．６６％
【０５１９】
【表２３】
2020504743.tif 000204
【０５２０】
実施例１０４および１０５
[00341]  （Ｒ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０５２１】
【化１６６】
2020504743.tif 000205
【０５２２】
[00342]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有イソプロピルアルコール（７０：３０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０５２３】
【表２４】
2020504743.tif 000206
【０５２４】
実施例１０６および１０７
[00344]  （Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０５２５】
【化１６７】
2020504743.tif 000207
【０５２６】
[00345]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：メチル第三級ブチルエーテル、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有イソプロピルアルコール、組成：７０：３０、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０５２７】
【表２５】
2020504743.tif 000208
【０５２８】
実施例１０８
[00346]  ３−メチル−８−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０５２９】
【化１６８】
2020504743.tif 000209
【０５３０】
段階１：
【０５３１】
【化１６９】
2020504743.tif 000210
【０５３２】
[00347]  ２−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（２）の調製：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）にジエチル亜鉛（３２ｍＬ、３１．３７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を０℃で加え、次いでジヨードメタン（２．５２ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（（１）、１．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を徐々に停止させ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（（２）、１．５２ｇ、収率９４％）を褐色がかった油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２０６．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２０６．１
段階２：
【０５３３】
【化１７０】
2020504743.tif 000211
【０５３４】
[00348]  ６−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアルデヒド（３）の調製：
２−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（（２）、１．６ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に１０％塩酸水溶液（２０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物６−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアルデヒド（（３）、１．１ｇ、収率８７％）を褐色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１６２．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１６２．１
段階３：
【０５３５】
【化１７１】
2020504743.tif 000212
【０５３６】
[00349]  ６−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（４）の調製：
６−（１−メチルシクロプロピル）ニコチンアルデヒド（（３）、１．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にエチル２−シアノアセタート（０．７３ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．５２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２．５ｍＬ、２４．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物６−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、１．５ｇ、粗物質）を褐色のゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２８５．０７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２８５．１
段階４：
【０５３７】
【化１７２】
2020504743.tif 000213
【０５３８】
[00350]  ３−メチル−８−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
６−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（０．６７ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次いでメタノールおよびｎ−ペンタン研和して、表題化合物３−メチル−８−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例１０８）、０．０８ｇ、収率６．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.87 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.26 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.49-343 (m, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.06 (t, J=10.0Hz, 1H), 2.30 (bs, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.89 (d, J=2.4Hz, 2H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３３９．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３３９，ＨＰＬＣ純度：９９．８０％
【０５３９】
【表２６】
2020504743.tif 000214
【０５４０】
実施例１１０
[00352]  ８−（６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（７）の調製
【０５４１】
【化１７３】
2020504743.tif 000215
【０５４２】
段階１：
【０５４３】
【化１７４】
2020504743.tif 000216
【０５４４】
[00353]  ６−（プロパ−１−エン−２−イル）ニコチンアルデヒド（２）の調製：
６−ブロモニコチンアルデヒド（（１）、６ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボラート（９．５４ｇ、６４．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．４９ｍＬ、１６１．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）溶液にアルゴンを２０分間パージした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（１．３１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物６−（プロパ−１−エン−２−イル）ニコチンアルデヒド（（２）、３．３ｇ、収率７０％）を褐色がかったゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１４８．０７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１４８
段階２：
【０５４５】
【化１７５】
2020504743.tif 000217
【０５４６】
[00354]  ５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（３）の調製：
６−（プロパ−１−エン−２−イル）ニコチンアルデヒド（（２）、３．３ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にエタン−１，２−ジオール（２５ｍＬ、４４８．４３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２１３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて反応混合物を１４５℃で２時間還流した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（（３）、４．７ｇ、粗物質）を褐色がかったゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９２．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１９２．１
段階３：
【０５４７】
【化１７６】
2020504743.tif 000218
【０５４８】
[00355]  ２−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（４）の調製：
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（（３）、２．５ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（０．６４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、次いでトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６．７７ｍＬ、４５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉チューブ内で６５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。２５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物２−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（（４）、１．９１ｇ、収率６０％）を褐色がかったゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２４２．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２４２．１
段階４：
【０５４９】
【化１７７】
2020504743.tif 000219
【０５５０】
[00356]  ６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ニコチンアルデヒド（５）の調製：
２−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（（４）、１．９５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に１０％塩酸水溶液（２０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ニコチンアルデヒド（（５）、１．５ｇ、収率９４％）を褐色のゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９８．０７；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１９８
段階５：
【０５５１】
【化１７８】
2020504743.tif 000220
【０５５２】
[00357]  ６−（６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（６）の調製：
６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ニコチンアルデヒド（（５）、１．４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセタート（０．７６ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．５４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．９４ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、吸引下で乾燥させて、表題化合物６−（６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（６）、１．１ｇ、収率４８％）を褐色がかった固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３２１．０５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３２１．１
段階６：
【０５５３】
【化１７９】
2020504743.tif 000221
【０５５４】
[00358]  ８−（６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（７）の調製：
６−（６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（６）、０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（０．１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（７）（実施例１１０）、０．０６２ｇ、収率２７．５％）をオフホワイトの固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３６１．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３６１．１，1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.96 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.22 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.02 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.22 (bs, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.61 (s, 3H). ＨＰＬＣ純度：９９．９４％
【０５５５】
【表２７】
2020504743.tif 000222
【０５５６】
実施例１１２および１１３
[00360]  （Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−イミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０５５７】
【化１８０】
2020504743.tif 000223
【０５５８】
分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有エタノール、組成：５０：５０、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０５５９】
【表２８】
2020504743.tif 000224
【０５６０】
[00362]  実施例１１４
８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−メチレン−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の調製
【０５６１】
【化１８１】
2020504743.tif 000225
【０５６２】
[00363]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（１）、１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（０．４３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−メチレン−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例１１４）、０．６１ｇ、収率５１％）を褐色がかった固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.94 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.15 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.33 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３３９．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３３９．１，ＨＰＬＣ純度：９９．２８％
実施例１１５および１１６
[00364]  （Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０５６３】
【化１８２】
2020504743.tif 000226
【０５６４】
[00365]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔブチルエーテル：エタノール（５５：４５）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０５６５】
【表２９−１】
2020504743.tif 000227
【０５６６】
【表２９−２】
2020504743.tif 000228
【０５６７】
実施例１１７および１１８
[00367]（Ｒ）−３−メチル−８−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−３−メチル−８−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０５６８】
【化１８３】
2020504743.tif 000229
【０５６９】
[00368]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ：Ｂ）：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔブチルエーテル：エタノール：（５５：４５）、流速：１．０ｍｌ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０５７０】
【表３０−１】
2020504743.tif 000230
【０５７１】
【表３０−２】
2020504743.tif 000231
【０５７２】
実施例１１９
[00370]  ８−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（６）の調製
【０５７３】
【化１８４】
2020504743.tif 000232
【０５７４】
段階１：
【０５７５】
【化１８５】
2020504743.tif 000233
【０５７６】
[00370]  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２）の調製：
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１−オン（（１）、６．２ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に入れた攪拌溶液にメチルマグネシウムクロリド溶液（１８．６ｍＬ、５５．７８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中３．０Ｍ）を０℃で加え、次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（（２）、５．８ｇ、収率８６％）を黄色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２１６．０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２１６．１
段階２：
【０５７７】
【化１８６】
2020504743.tif 000234
【０５７８】
[00372]  ５−ブロモ−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン（３）の調製：
水素化ナトリウム（１．６１ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（（２）、２．９ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、２０分間攪拌した。次いで、反応混合物にヨウ化メチル（２．５ｍＬ、４０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。砕氷で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。８％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物５−ブロモ−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン（（３）、２．９ｇ、９４％）を淡褐色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２３１．０１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２３１．０
段階３：
【０５７９】
【化１８７】
2020504743.tif 000235
【０５８０】
[00373]  ６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（４）の調製：
５−ブロモ−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン（（３）、０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に入れた攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム溶液（０．５２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中２．０Ｍ）を−７８℃で加え、同じ温度で１０分間攪拌した。次いで、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２時間攪拌した。砕氷で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（（４）、０．０４ｇ、収率２６％）を淡褐色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１８０．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１８０．２
段階４：
【０５８１】
【化１８８】
2020504743.tif 000236
【０５８２】
[00374]  ６−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（５）の調製：
６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（（４）、０．６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．２５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびエチル２−シアノアセタート（０．３５ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、酢酸で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル、次いでｎ−ペンタンで洗浄して、表題化合物６−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（５）、０．４４ｇ、収率４３％）を黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０３．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０３．１
段階５：
【０５８３】
【化１８９】
2020504743.tif 000237
【０５８４】
[00375]  ８−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（６）の調製：
６−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（５）、０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に入れた混合物を密閉チューブ内で８０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（６）（実施例１１９）、０．０２５ｇ、収率７％）を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 8.96 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.22 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.48 (dd, J1=9.2Hz, J2=14.0Hz, 1H), 3.24 (bs, 1H), 3.1-3.05 (m, 4H), 2.35-2.31 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５７．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５７．１，ＨＰＬＣ純度：９９．７９％
【０５８５】
【表３１−１】
2020504743.tif 000238
【０５８６】
【表３１−２】
2020504743.tif 000239
【０５８７】
実施例１２３
[00377]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０５８８】
【化１９０】
2020504743.tif 000240
【０５８９】
段階１：
【０５９０】
【化１９１】
2020504743.tif 000241
【０５９１】
[00378]  ５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（２）の調製：
水素化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（（１）、１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（１．２７ｍＬ、２０．５２ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。氷水（１５ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（（２）、０．６５ｇ、収率６０％）を無色の油として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.97-3.93 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.42 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
段階２：
【０５９２】
【化１９２】
2020504743.tif 000242
【０５９３】
[00379]  ２−（メトキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（３）の調製：
５−（メトキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（（２）、０．６５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に入れた攪拌溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をトリエチルアミンで中和し、減圧下で濃縮した。５％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物２−（メトキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（（３）、０．４２ｇ、収率８７％）を無色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１２１．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１２１．２
[00380]  段階３：
【０５９４】
【化１９３】
2020504743.tif 000243
【０５９５】
[00381]  １，３−ジブロモ−２−（メトキシメチル）プロパン（４）の調製：
攪拌している２−（メトキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（（３）、０．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に三臭化リン（０．１１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物１，３−ジブロモ−２−（メトキシメチル）プロパン（（４）、０．１ｇ、粗物質）を褐色がかったゴムとして得た。粗生成物をそのまま次の段階に用いた。
【０５９６】
段階４：
【０５９７】
【化１９４】
2020504743.tif 000244
【０５９８】
[00382]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（０．２０８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−２−（メトキシメチル）プロパン（（４）、０．１７９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例１２３）、０．０３ｇ、収率１１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.15 (d, J=2Hz, 1H), 8.26 (dd, J1=2Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.39 (s,3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３７１．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３７１．２，ＨＰＬＣ純度：９７．０２％
【０５９９】
【表３２】
2020504743.tif 000245
【０６００】
実施例１２６
[00384]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０６０１】
【化１９５】
2020504743.tif 000246
【０６０２】
段階１：
【０６０３】
【化１９６】
2020504743.tif 000247
【０６０４】
[00385]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシニコチンアルデヒド（２）の調製：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メトキシニコチンアルデヒド（（１）、１．２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（６０ｍＬ、水中４７％）溶液を１２０℃で１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１８０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシニコチンアルデヒド（（２）、０．５ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１８０．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１８０．０
段階２：
【０６０５】
【化１９７】
2020504743.tif 000248
【０６０６】
[00386]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ニコチンアルデヒド（３）の調製：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシニコチンアルデヒド（（２）、０．４５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．７５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１５．０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ニコチンアルデヒド（（３）、０．６ｇ、収率８１．４％）を緑色がかった油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２９４．１８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２９４．２
段階３：
【０６０７】
【化１９８】
2020504743.tif 000249
【０６０８】
[00387]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（４）の調製：
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ニコチンアルデヒド（（３）、０．６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．１７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、エチル２−シアノアセタート（０．２３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、冷水（１０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、０．２５ｇ、収率４０．４％）を黄色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３０３．０８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３０３．１
段階４：
【０６０９】
【化１９９】
2020504743.tif 000250
【０６１０】
[00388]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（４）、０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（０．１２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉チューブ内で８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣ精製（分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：０．１％アンモニア水、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／１０、１０／８０、２５／９０、２７／１０、３０／１０）により精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例１２６）、０．０３ｇ、収率１６．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.32 (s, 1H), 8.45 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.22 (bs, 1H), 3.06 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５７．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５７．１，ＨＰＬＣ純度：９９．４２％
【０６１１】
【表３３】
2020504743.tif 000251
【０６１２】
実施例１２８
[00390]  ８−（６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（６）の調製
【０６１３】
【化２００】
2020504743.tif 000252
【０６１４】
段階１：
【０６１５】
【化２０１】
2020504743.tif 000253
【０６１６】
[00390]  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン（２）の調製：
５−ブロモピコリノニトリル（（１）、１５．０ｇ、８２．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド溶液（１３１．４３ｍＬ、２４７．３２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を１００℃で７２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン（（２）、６．０ｇ、収率３４％）を褐色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２１５．０１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２１５．１
段階２：
【０６１７】
【化２０２】
2020504743.tif 000254
【０６１８】
[00392]  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン（３）の調製：
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン（（２）、２．０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のギ酸（２．７７ｍＬ、７３．６７ｍｍｏｌ）溶液にホルマリン溶液（１．９８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を７０℃で５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、５％水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１００％酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン（（３）、２．０ｇ、収率８８％）を褐色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２４３．０４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２４３．１
段階３：
【０６１９】
【化２０３】
2020504743.tif 000255
【０６２０】
[00393]  ６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（４）の調製：
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−２−アミン（（３）、１．３５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（３．２５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中２Ｍ）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、ギ酸エチル（０．６６ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（（４）、０．７５ｇ、収率７０％）を褐色のゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９３．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１９３．２
段階４：
【０６２１】
【化２０４】
2020504743.tif 000256
【０６２２】
[00394]  ６−（６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（５）の調製：
６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ニコチンアルデヒド（（４）、０．７５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液にチオ尿素（０．２９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．４１ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６１、１１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、乾燥させて、表題化合物６−（６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（５）、１．１ｇ、粗物質）を褐色がかった固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１６．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３１６．０
段階５：
【０６２３】
【化２０５】
2020504743.tif 000257
【０６２４】
[00395]  ８−（６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（６）の調製：
６−（６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（５）、０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に１，３−ジブロモプロパン（０．１３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（６）（実施例１２８）、０．０３８ｇ、収率８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.02 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.31 (s, 6H). ２ＨはＤＭＳＯの残留ピークと融合していた。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５６．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５６．２，ＨＰＬＣ純度：９８．５５％
実施例１２９および１３０
[00396]  （Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０６２５】
【化２０６】
2020504743.tif 000258
【０６２６】
[00397]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、移動相Ｂ：１００％イソプロピルアルコール、組成：７０：３０、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０６２７】
【表３４】
2020504743.tif 000259
【０６２８】
実施例１３１および１３２
[00399]（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（フルオロメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０６２９】
【化２０７】
2020504743.tif 000260
【０６３０】
[00400]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、移動相Ｂ：１００％イソプロピルアルコール、組成：７０：３０、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０６３１】
【表３５】
2020504743.tif 000261
【０６３２】
実施例１３３および１３４
[00402]（Ｒ）−８−（６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（６−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０６３３】
【化２０８】
2020504743.tif 000262
【０６３４】
[00403]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：ｎ−ヘキサン、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有エタノール、組成：５０：５０、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０６３５】
【表３６】
2020504743.tif 000263
【０６３６】
実施例１３５
[00405]  ８−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製
【０６３７】
【化２０９】
2020504743.tif 000264
【０６３８】
段階１：
【０６３９】
【化２１０】
2020504743.tif 000265
【０６４０】
[00406]  １−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（２）の調製：
[00407]  １−（５−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（１）、５．２ｇ、３７．３９ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（７．４８ｇ、７４．７９ｍｍｏｌ）および硝酸銀（１．２６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を１０％硫酸水溶液（１００ｍＬ）に入れた溶液に、水（２００ｍＬ）に溶かした過硫酸アンモニウム（１１．５８ｇ、４８．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。アンモニア水溶液を用いて反応混合物をｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物１−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（２）、２．０ｇ、収率２７％）を白色の固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９４．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１９４．１
段階２：
【０６４１】
【化２１１】
2020504743.tif 000266
【０６４２】
[00408]  エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）ブト−２−エノアート（３）の調製：
１−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（２）、２．０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（２．０７ｍＬ、２２．７７ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）溶液に酢酸（０．６２ｍＬ、１１．１７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．３１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン・スターク装置を用いて、反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮してベンゼンを除去し、水（５０ｍＬ）で残渣の反応を停止させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）ブト−２−エノアート（（３）、１．５ｇ、収率５０％）を無色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２８９．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２８９．１
段階３：
【０６４３】
【化２１２】
2020504743.tif 000267
【０６４４】
[00409]  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−３−シアノ−４−エトキシ−２−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−５−メチル−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（４）の調製：
[00410]  エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）ブト−２−エノアート（（３）、０．７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−３−イウムヨージド（１．２７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）および硝酸鉛（２．４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を停止させ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−３−シアノ−４−エトキシ−２−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−５−メチル−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（４）、０．１ｇ、粗物質）を黄色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：５０２．２１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：５０２．２
段階４：
【０６４５】
【化２１３】
2020504743.tif 000268
【０６４６】
[00411]  ８−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（５）の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−２−（（Ｅ）−３−シアノ−４−エトキシ−２−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イリデン）−５−メチル−１，３−チアジナン−３−カルボキシラート（（４）、０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去し、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（５−フルオロ−６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（５）（実施例１３５）、０．０５ｇ、収率７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J=11.6Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.34 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 2.97 (t, J=9.6Hz, 1H), 2.31 (bs, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 5H), 0.80 (s, 2H). １ＨはＤＭＳＯ水のピークと融合していた。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５６．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５６．１，ＨＰＬＣ純度：９９．６２％
【０６４７】
【表３７】
2020504743.tif 000269
【０６４８】
実施例１３７および１３８
[00413]  （Ｓ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｒ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０６４９】
【化２１４】
2020504743.tif 000270
【０６５０】
[00414]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール（５０：５０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０６５１】
【表３８】
2020504743.tif 000271
【０６５２】
実施例１３９および１４０
[00416]  （Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０６５３】
【化２１５】
2020504743.tif 000272
【０６５４】
[00417]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）移動相：０．１％ジエチルアミンを含むｎ−ヘキサン：エタノール（５０：５０）流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０６５５】
【表３９】
2020504743.tif 000273
【０６５６】
実施例１４１および１４２
[00419]  （Ｓ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−３−（フルオロメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｒ）−８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−５−イル）−３−（フルオロメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０６５７】
【化２１６】
2020504743.tif 000274
【０６５８】
[00420]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）、移動相：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール（９５：０５）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０６５９】
【表４０】
2020504743.tif 000275
【０６６０】
実施例１４３
[00422]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の調製
【０６６１】
【化２１７】
2020504743.tif 000276
【０６６２】
[00423]  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（（１）、０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，１，１−トリフルオロプロパン（０．９４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れた攪拌溶液に１００℃でマイクロ波照射を３時間実施した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いた調製用シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例１４３）、０．００８ｇ、収率６％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.98 (bs, 1H), 8.19 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.57 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 3H), 1.34 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３９５．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３９５．１，ＨＰＬＣ純度：９９．３２％
実施例１４４および１４５
[00424]  ｔｅｒｔ−ブチル（（８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチル）カルバマート（４）および３−（アミノメチル）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル塩酸塩（５）の調製
【０６６３】
【化２１８】
2020504743.tif 000277
【０６６４】
段階１：
【０６６５】
【化２１９】
2020504743.tif 000278
【０６６６】
[00425]  （８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチルメタンスルホナート（２）の調製：
０℃に冷却した８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．３９８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物（８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチルメタンスルホナート（（２）、０．３８ｇ、収率７８％）を褐色がかった固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：４３５．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４３５．１
段階２：
【０６６７】
【化２２０】
2020504743.tif 000279
【０６６８】
[00426]  ３−（アジドメチル）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製：
（８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチルメタンスルホナート（（２）、０．３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．０８６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物３−（アジドメチル）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（３）、０．３２ｇ、収率９５％）を褐色がかった固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８２．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８２．１
段階３：
【０６６９】
【化２２１】
2020504743.tif 000280
【０６７０】
[00427]  ｔｅｒｔ−ブチル（（８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチル）カルバマート（４）の調製：
３−（アジドメチル）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（３）、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．１１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭素上の水酸化パラジウム（０．０３ｇ）を加え、バルーンを用いた水素雰囲気下、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を濃縮した。５０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチル）カルバマート（（４）（実施例１４４）、０．０７５ｇ、収率４２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.95 (s, 1H), 8.16 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.29 (d, J=13.6Hz, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.31 (bs, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：４５６．２０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４５６．１，ＨＰＬＣ純度：９９．５８％
段階４：
【０６７１】
【化２２２】
2020504743.tif 000281
【０６７２】
[00428]  ３−（アミノメチル）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル塩酸塩の調製：
０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル（（８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチル）カルバマート（（４）、０．０３５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩酸の４Ｎジオキサン（０．２ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。上清の液体を傾瀉により捨てた。固体をジエチルエーテルおよびペンタンで研和して、表題化合物３−（アミノメチル）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル塩酸塩（（５）（実施例１４５）、０．０２１ｇ、収率７０％）を高吸湿性のオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 8.30 (bs, 2H), 8.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 4.37 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.44 (d, J=12Hz, 1H), 3.25 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.65 (bs, 1H), 1.34 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３９２．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５６．２（遊離塩基の質量を観察した），ＨＰＬＣ純度：９８．４４％
【０６７３】
【表４１】
2020504743.tif 000282
【０６７４】
[00430]  実施例１４８〜１５０
[00431]  ８−（６−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）、８−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）、および８−（２，６−ジ（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の調製
【０６７５】
【化２２３】
2020504743.tif 000283
【０６７６】
[00434]  ３−メチル−６−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０．０９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル：水混合物（５ｍＬ、１：１）に入れた攪拌懸濁液に、過硫酸アンモニウム（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水混合物（５ｍＬ、１：１）溶液を０℃で１０分かけて滴加した。得られた混合物を３０分かけて室温にした（反応混合物が透明な溶液に変化した）。次いで、反応混合物を密閉チューブ内で４５℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例１４８）、０．０１ｇ、収率６．３％）を白色の固体として、８−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（３）（実施例１４９）、０．０９ｇ、収率５．７％）を白色の固体として、８−（２，６−ジ（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（４）（実施例１５０）、０．０７ｇ、収率３．７％）を白色の固体として得た。
【０６７７】
【表４２−１】
2020504743.tif 000284
【０６７８】
【表４２−２】
2020504743.tif 000285
【０６７９】
【表４３−１】
2020504743.tif 000286
【０６８０】
【表４３−２】
2020504743.tif 000287
【０６８１】
実施例１５５
[00437]  ８−（６−（１，３−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の調製
【０６８２】
【化２２４】
2020504743.tif 000288
【０６８３】
[00438]  ３−メチル−６−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチルプロパン酸（０．１９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０．２３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル：水混合物（３ｍＬ、１：１）に入れた攪拌懸濁液に過硫酸アンモニウム（０．４８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水混合物（３ｍＬ、１：１）溶液を滴加した。得られた混合物に８０℃でマイクロ波照射を２時間実施した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（１，３−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例１５５）、０．０１３ｇ、収率９．８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.97 (bs, 1H), 8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.28 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.27 (bs, 1H), 3.07 (t, J=12Hz, 1H), 2.35 (bs, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.4Hz, 3H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３７７．１２；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３７７．１，ＨＰＬＣ純度：９８．３９％
【０６８４】
【表４４】
2020504743.tif 000289
【０６８５】
実施例１５７および１５８
[00440]（Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０６８６】
【化２２５】
2020504743.tif 000290
【０６８７】
[00441]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有イソプロピルアルコール、組成（Ａ：Ｂ）：（７０：３０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０６８８】
【表４５】
2020504743.tif 000291
【０６８９】
実施例１５９
[00443]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の調製
【０６９０】
【化２２６】
2020504743.tif 000292
【０６９１】
[00444]  （８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチルメタンスルホナート（（１）、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れた攪拌溶液にピロリジン（０．０７ｍＬ、０．８８３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例１５９）、０．０１２ｇ、収率１０．５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.87 (s, 1H), 8.06 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.67 (bs, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.05 (t, J=8.8Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.6Hz, 2H), 1.90 (bs, 4H), 1.38 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：４２８．１８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４２８．２，ＨＰＬＣ純度：９８．４２％
【０６９２】
【表４６】
2020504743.tif 000293
【０６９３】
実施例１６１
[00446]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−７−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボキサミド（２）の調製
【０６９４】
【化２２７】
2020504743.tif 000294
【０６９５】
[00447]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボン酸（（１）、０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．０３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、１−プロパンホスホン酸無水物溶液（Ｔ３Ｐ）（０．６２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗化合物を得、これを４％メタノール含有ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−７−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−カルボキサミド（（２）（実施例１６１）、０．０４１ｇ、収率３８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 8.02 (d, J=12.8Hz, 1H), 4.37 (d, J=14.4Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.60 (d, J=6.0Hz, 1H), 3.39 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：４１６．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４１６．１，ＨＰＬＣ純度：９９．６６％
【０６９６】
【表４７】
2020504743.tif 000295
【０６９７】
実施例１６４
[00449]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（メチルチオ）メチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７−カルボニトリル（２）の調製
【０６９８】
【化２２８】
2020504743.tif 000296
【０６９９】
[00450]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０７４ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（メチルチオ）メチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例１６４）、０．０３ｇ、収率３２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 8.01 (d, J=12.8Hz, 1H), 4.65 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.37 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８９．１４；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８９．１，ＨＰＬＣ純度：９９．２４％
【０７００】
【表４８】
2020504743.tif 000297
【０７０１】
実施例１６６および１６７
[00452]  （Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（メトキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０７０２】
【化２２９】
2020504743.tif 000298
【０７０３】
[00453]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：ｎ−ヘキサン、移動相Ｂ：０．１％ジエチルアミン含有イソプロピルアルコール、組成：７０：３０、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０７０４】
【表４９】
2020504743.tif 000299
【０７０５】
実施例１６８および１６９
[00455]  （Ｒ）−Ｎ−（（８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチル）アセトアミド（２）および（Ｓ）−Ｎ−（（８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−７−シアノ−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３）の調製
【０７０６】
【化２３０】
2020504743.tif 000300
【０７０７】
[00456]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール（７０：３０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０７０８】
【表５０】
2020504743.tif 000301
【０７０９】
実施例１７０
[00458]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の調製
【０７１０】
【化２３１】
2020504743.tif 000302
【０７１１】
[00459]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ジメトキシメタン（５ｍＬ）およびａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（Ｒ）（０．１ｇ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、２５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例１７０）、０．０６ｇ、収率２７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 3H), 3.69-3.64 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.55 (bs, 1H), 1.44 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：４１９．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４１９．０，ＨＰＬＣ純度：９９．２１％
実施例１７１および１７２
[00460]  （Ｓ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）および（Ｒ）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０７１２】
【化２３２】
2020504743.tif 000303
【０７１３】
[00461]  分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相：０．１％ジエチルアミンを含むメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エタノール（５０：５０）、流速：１．０ｍＬ／分を用いてキラル分割を実施した。鏡像異性体に関する分析データを下に示す。
【０７１４】
【表５１】
2020504743.tif 000304
【０７１５】
実施例１７３
[00463]  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の調製
【０７１６】
【化２３３】
2020504743.tif 000305
【０７１７】
[00464]  ８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（１）、０．２５ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパ−１−エン（５０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１５％）およびａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（Ｒ）（０．２ｇ）の混合物を密閉チューブ内で室温にて７２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、３０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで調製用ＴＬＣ（移動相：３０％酢酸エチル含有ヘキサン）により残渣を精製して、表題化合物３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−８−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（（２）（実施例１７３）、０．０３ｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.99 (s, 1H), 7.94 (d, J=12.8Hz, 1H), 4.56 (d, J=15.2Hz, 1H), 3.69 (dd, J1=9.6Hz, J2=14.8Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.43 (bs, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.19 (s, 9H). 計算値（Ｍ＋Ｈ）：４３１．１９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：４３１．１，ＨＰＬＣ純度：９９．９％
[00465]  実施例１７４：  ８−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の合成
【０７１８】
【化２３４】
2020504743.tif 000306
【０７１９】
[00466]  ６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−カルボアルデヒド（１．２２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．５７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。終了後、溶媒を除去し、残渣を氷冷水中に攪拌しながら注いだ。溶液を氷酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（２）を淡黄色の固体（１．７ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．１（Ｍ＋１）、保持時間：１．４９分。この物質をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０７２０】
[00467]  １，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジニル）−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて固体を形成させた。固体をろ過し、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いた調製用ＴＬＣにより精製して、生成物（３）（実施例１７４）（５０ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.40 (s, 9H), 2.36 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.16 (s, 1H). ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．２（Ｍ＋１）、保持時間：１．７５分。
【０７２１】
[00468]  実施例１７５〜１８３：
【０７２２】
【表５２−１】
2020504743.tif 000307
【０７２３】
【表５２−２】
2020504743.tif 000308
【０７２４】
【化２３５】
2020504743.tif 000309
【０７２５】
[00469]  実施例１８４：  ８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の合成
段階１．  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（２）の調製
【０７２６】
【化２３６】
2020504743.tif 000310
【０７２７】
[00470]  ４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１）（２０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１３．９ｇ、０．１２３ｍｏｌ）およびチオ尿素（９．４ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の無水エタノール溶液に炭酸カリウム（１７．１ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。終了後、溶媒を除去し、残渣を氷冷水中に攪拌しながら注いだ。溶液を氷酢酸で中和した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（２）を淡黄色の固体として得た（２９ｇ、８２％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 1.30 (s, 9H), 7.48 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 11.60 (s, 1H), 11.93 (bs, 1H). ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ＋１）、保持時間：１．６３分。
【０７２８】
[00471]  段階２．８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の調製
【０７２９】
【化２３７】
2020504743.tif 000311
【０７３０】
[00472]  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（２）（８．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（６．１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて固体を形成させた。固体をろ過し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１、２０ｍＬ）で洗浄して、生成物（３）（実施例１８４）（６ｇ、６５％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.88 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.34 (s, 9J). ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．２（Ｍ＋１）、保持時間：１．９３分。
【０７３１】
[00473]  実施例１８５〜１９３：
【０７３２】
【表５３−１】
2020504743.tif 000312
【０７３３】
【表５３−２】
2020504743.tif 000313
【０７３４】
[00474]  実施例１９４：  ３，４−ジヒドロ−８−（２−フルオロ−４−フェニルフェニル）−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリルの合成
【０７３５】
【化２３８】
2020504743.tif 000314
【０７３６】
[00475]  ８−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（１）（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に入れた混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を５分間脱気し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水で洗浄し、乾燥させ、ヘキサンおよび酢酸エチル（２：１）を用いた調製用ＴＬＣにより精製して、生成物（２）（実施例１９４）（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．０（Ｍ＋１）、保持時間：１．８５分。
【０７３７】
[00476]  実施例１９５〜１９８：
【０７３８】
【表５４】
2020504743.tif 000315
【０７３９】
【化２３９】
2020504743.tif 000316
【０７４０】
[00477]  実施例１９９：  ８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の合成
【０７４１】
【化２４０】
2020504743.tif 000317
【０７４２】
[00478]  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（１）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパン（６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて固体を形成させた。固体をろ過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いた調製用ＴＬＣにより精製して、生成物（２）（実施例１９９）（１５ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.27 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.40 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.94 (d, 2H). ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ＋１）、保持時間：２．０２分。
【０７４３】
【化２４１】
2020504743.tif 000318
【０７４４】
[00479]  実施例２００〜２０４：  上記の方法により以下の化合物（２）〜（６）を調製した：
[00480]  実施例２００：  ８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（２）の合成
【０７４５】
【化２４２】
2020504743.tif 000319
【０７４６】
[00481]  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（１０００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、エピクロロヒドリン（３５１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて固体を形成させた。固体をろ過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２）（実施例２００）（５００ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.40 (s, 9H), 2.42 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.86 (m, 1H0, 4.42 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 9.18 (m, 1H). ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋１）、保持時間：１．７８分。
【０７４７】
[00482]  実施例２０１：  ８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（３）の合成
【０７４８】
【化２４３】
2020504743.tif 000320
【０７４９】
[00483]  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、塩化クロチル（３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて固体を形成させた。固体をろ過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いた調製用ＴＬＣにより精製して、生成物（３）（実施例２０１）（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ＋１）、保持時間：２．０７分。
【０７５０】
[00484]  実施例２０２：  ８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−フェニル−６−オキソ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン−７−カルボニトリル（４）の合成
【０７５１】
【化２４４】
2020504743.tif 000321
【０７５２】
[00485]  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、シンナミルクロリド（５６．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて固体を形成させた。固体をろ過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いた調製用ＴＬＣにより精製して、生成物（４）（実施例２０２）（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋１）、保持時間：２．１５分。
【０７５３】
[00486]  実施例２０３：  ８’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６’−オキソ−４’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン］−７’−カルボニトリル（５）の合成
【０７５４】
【化２４５】
2020504743.tif 000322
【０７５５】
[00487]  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ブロモメチル）シクロプロパン（８３．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて固体を形成させた。固体をろ過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いた調製用ＴＬＣにより精製して、生成物（５）（実施例２０３）（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．１（Ｍ＋１）、保持時間：２．０３分。
【０７５６】
[00488]  実施例２０４：  ８’−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６’−オキソ−４’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，３’−ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジン］−７’−カルボニトリル（６）の合成
【０７５７】
【化２４６】
2020504743.tif 000323
【０７５８】
[00489]  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，３−ビス（クロロメチル）オキセタン（５７．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて固体を形成させた。固体をろ過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いた調製用ＴＬＣにより精製して、生成物（６）（実施例２０４）（２１ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋１）、保持時間：１．８７分。
【０７５９】
【化２４７】
2020504743.tif 000324
【０７６０】
実施例２０５〜２０９。
【０７６１】
【表５５】
2020504743.tif 000325
【０７６２】
[00490]  実施例２１０：  ３−アミノ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２）の合成
【０７６３】
【化２４８】
2020504743.tif 000326
【０７６４】
[00492]  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−２−チオキソ−５−ピリミジンカルボニトリル（１）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（２６．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に入れた混合物を３時間加熱還流した。溶媒を除去した。残渣に水を加えた。混合物を濃ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた固体をろ過し、調製用ＴＬＣにより精製して、３−アミノ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２）（実施例２１０）を黄色の固体（３０ｍｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．１、保持時間：１．７９分。
【０７６５】
[00493]  中間体の合成
[00494]  １−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オンの調製：
[00495]  ４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒドの調製：
【０７６６】
【化２４９】
2020504743.tif 000327
【０７６７】
[00496]  １−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（（１）、０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に入れ０℃に冷却した攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（０．９４ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中２Ｍ）を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、１０％塩酸溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、あまり強くない真空下で濃縮して、表題化合物４−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアルデヒド（（２）、０．３８ｇ、粗物質）を無色の液体として得た。粗生成物をそのまま次の段階に用いた。
【０７６８】
[00497]  ６−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ニコチンアルデヒドの調製：
【０７６９】
【化２５０】
2020504743.tif 000328
【０７７０】
[00498]  ６−ブロモニコチンアルデヒド（（１）、１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液に３−フルオロ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（１．５２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１００％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ニコチンアルデヒド（（２）、１．１ｇ、収率７０％）を褐色がかった固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９５．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１９５
[00499]  １−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（２）の調製：
【０７７１】
【化２５１】
2020504743.tif 000329
【０７７２】
[00500]  １−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（１）、１２ｇ、９９ｍｍｏｌ）を１０％硫酸水溶液（１５０ｍＬ）に入れた溶液に１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（９．９１ｇ、９９ｍｍｏｌ）および硝酸銀（３．４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、過硫酸アンモニウム（３４ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をアンモニア水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物１−（６−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（（２）、１．８ｇ、収率１０％）を淡黄色の液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１７６．１０；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１７６．２
[00501]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メトキシニコチンアルデヒド（２）の調製：
【０７７３】
【化２５２】
2020504743.tif 000330
【０７７４】
[00502]  ５−メトキシニコチンアルデヒド（（１）、５．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（７．４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）および硝酸銀（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１０％硫酸水溶液（４０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に過硫酸アンモニウム（１６．６ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）溶液を０℃で３０分間滴加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した（無色の懸濁液が黄色の透明な溶液に変化した）。反応混合物をアンモニア水溶液でｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。７％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−メトキシニコチンアルデヒド（（２）、２．０ｇ、２８．４％）を淡黄色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９４．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：１９４．２
[00503]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４）の調製
【０７７５】
【化２５３】
2020504743.tif 000331
【０７７６】
[00504]  段階１：
【０７７７】
【化２５４】
2020504743.tif 000332
【０７７８】
[00505]  ３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジンの調製：
[00506]  ５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチンアルデヒド（（１）、２．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に入れた攪拌溶液にエタン−１，２−ジオール（９．２ｍＬ、１６５．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、ディーン・スターク装置を用いて反応混合物を１４５℃で２時間還流した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。８％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（（２）、２．１ｇ、収率８９％）を黄色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２８８．０３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２８８．０
[00507]  段階２：
【０７７９】
【化２５５】
2020504743.tif 000333
【０７８０】
[00508]  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（メチルチオ）ピリジン（３）の調製：
[00509]  ３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（（２）、２．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（２．５ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に入れた混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（メチルチオ）ピリジン（（３）、０．４５ｇ、収率２５．４％）を無色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２５４．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２５４．１
[00510]  段階３：
【０７８１】
【化２５６】
2020504743.tif 000334
【０７８２】
[00511]  ６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４）の調製：
[00512]  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（メチルチオ）ピリジン（（３）、０．８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に１０％塩酸水溶液（３０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（（４）、０．４ｇ、収率６０％）を淡緑色の油として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２１０．０９；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２０９．９
[00513]  ＧｌｕＮ２Ｄ  ＰＡＭ  ＣＩＱ蛍光アッセイ。  ＨＥＫ２９３細胞をヒトＧＲＩＮ１（バリアントＮＲ１−３、Ｏｒｉｇｅｎｅ社、ＳＫＵ＃：ＳＣ１１５６０１、ロックビル、メリーランド州）およびＧＲＩＮ２Ｄ（ＮＣＢＩ  ｌｏｃｕｓ  ＮＭ＿０００８３６、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ社が最適化し合成した配列）が発現するようトランスフェクトし、ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２＋１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３００７．０３Ｔ）中、２．５ｍＭ  ＡＲＬ−１５８９６（ＡｄｏｏＱ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、アーバイン、カリフォルニア州）の存在下、５％ＣＯ２、３７℃で付着単層として増殖させた。実験用の細胞を調製するため、ダルベッコのＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まない）で細胞を洗浄し、ＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カールスバド、カリフォルニア州）を製造業者が推奨する方法で用いてフラスコから剥離した。フラスコから収集した細胞を無Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋ハンクス平衡塩類溶液＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＨＢＳＳ）で２回洗浄し、トリパンブルーを用いてカウントし生存率を評価した。次いで、洗浄した細胞を、Ｆｌｕｏ−８／ＡＭカルシウム感受性色素＋ＨＢＳＳで希釈したＣｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｂ（ＡＡＴ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社、サニーベール、カリフォルニア州）に再懸濁させることにより色素を負荷した。細胞にｆｌｕｏ−８色素を取り込ませるため、細胞を暗所にて３７℃で１５分間、２２〜２５℃で３０分間インキュベートした。色素を負荷した後、細胞を洗浄し、ＨＢＳＳに再懸濁させ、３８４ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３５３９６２；Ｃｏｒｎｉｎｇ社、ビッグフラッツ、ニューヨーク州）に最終体積が２５μｌ／ウェルになるよう２０，０００〜３０，０００細胞／ウェルで播いた。細胞プレートを２１℃で２分間、２００×ｇで遠心分離して、ウェルの底に細胞の単層を生じさせた。
【０７８３】
[00514]  アッセイを開始するため、細胞プレートの各ウェルに被験化合物または緩衝液を１０μｌ加え、暗所で１０分間プレインキュベートした。１０分後、細胞プレートをＦＤＳＳ  ６０００プレートリーダー（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ社、ミドルセックス、ニュージャージー州）に入れ；ベースラインの蛍光読取り値を２０秒間収集した。次に、アゴニスト溶液（３μＭのグルタミン酸、３μＭのグリシンおよび１ｍＭのＣａ２＋を含有するＨＢＳＳ）２５μｌを加え、蛍光の変化を３分間記録した。
【０７８４】
[00515]  被験化合物の効果を文献の基準物質であるＧｌｕＮ２Ｃ／Ｄ  ＰＡＭ  ＣＩＱ（１００ｕＭ）のものと比較することにより結果を算出した。ＣＩＱの存在下での蛍光増大からグルタミン酸＋グリシンのみで生じた増大を差し引いた値を１００％に設定した。化合物によって引き起こされた応答のうち基準濃度のＣＩＱの存在下での応答より大きいものを１００％超とし、それより小さい応答を１００％未満とした。
【０７８５】
[00516]  ＮＲ２Ｄ卵母細胞増強アッセイ。  最初に、手術用鉗子を用いて卵巣葉からアフリカツメガエル卵母細胞（Ｘｅｎｏｐｕｓ  １社、デクスター、ミシガン州）を分離し、次いで、２ｍｇ／ｍｌの１型コラゲナーゼ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、米国）を含有するＯＲ−２緩衝液（８２．５ｍＭ  ＮａＣｌ；２．５ｍＭ  ＫＣｌ；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中、１．５〜２時間、室温で常時攪拌することにより濾胞除去した。次いで、細胞をパスツールピペットで穏やかに吸引して濾胞組織を取り除いた後、ＯＲ−２で３回洗浄してコラゲナーゼを完全に除去した。次いで、卵母細胞をＮＤ−９６（９６ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｎｇ／Ｌゲンタマイシン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン；ｐＨ７．６）で３回洗浄し、次いで、ＮＤ−９６中、室温で穏やかに攪拌しながら１５分間インキュベートし、次いで、１６℃で少なくとも２時間保管した後、注入用に分取し選択した。注入用に選択した卵母細胞をＮＤ−９６中、１６℃で一晩インキュベートした。
【０７８６】
[00517]  ヒトＧＲＩＮ１（転写物バリアントＮＲ１−３（Ｏｒｉｇｅｎｅ社、ＳＫＵ＃：ＳＣ１１５６０１、ロックビル、メリーランド州）およびＧＲＩＮ２Ｄ（ＮＣＢＩ  ｌｏｃｕｓ  ＮＭ＿０００８３６、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ社が最適化し合成した配列）を直線状にし、ｍＭｅｓｓａｇｅ  ｍＭａｃｈｉｎｅキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）およびプロモーターＳＰ６（ＧｌｕＮ１用）およびＴ７（ＧｌｕＮ２Ｄ用）を用いて転写させた。ｃＲＮＡをＧｌｕＮ１：ＧｌｕＮ２＝１：２の比で混合した。各卵母細胞にｃＲＮＡ  ５０ｎＬを注入し、記録までＮＤ９６（９６ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｎｇ／Ｌゲンタマイシン、１００単位／ｍｌペニシリンおよび１００□ｇ／ｍｌストレプトマイシン；ｐＨ７．６）中、１６℃で７２時間保管した。
【０７８７】
[00518]  ２電極型電位固定増幅器（Ｏｏｃｙｔｅ  Ｃｌａｍｐ  ＯＣ−７２５Ｃ；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、ハムデン、コネチカット州）を用いて電流を記録し、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １５５０ＡおよびｐＣｌａｍｐ（ｖ．１０）ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、サニーベール、カリフォルニア州）を用いてデジタル化した。電極には３Ｍ  ＫＣｌを満たし、抵抗は０．２〜１ＭΩであった。いずれの測定も保持電位−４０ｍＶで実施した。細胞には９０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＢａＣｌ２および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有する卵母細胞記録溶液を常時灌流した。グルタミン酸およびグリシン（共アゴニスト）をそれぞれ１０μＭの各濃度で添加した。プラトーに達するまで共アゴニストを添加し、次いで、共アゴニストが常時存在する状態で試験化合物を新たなプラトーに達するまで加えた。最後の濃度の被験化合物を加えた後、卵母細胞を卵母細胞記録緩衝液で洗浄した。残存する電流の割合を［（被験化合物存在下での電流−バックグラウンド電流）／（共アゴニストでの電流−バックグラウンド電流）］として算出し、Ｐｒｉｓｍ  ６．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を用いてＩＣ５０値を計算した。
【０７８８】
[00519]  上記のアッセイの結果を活性に関する表に示す。
【０７８９】
【表５６−１】
2020504743.tif 000335
【０７９０】
【表５６−２】
2020504743.tif 000336
【０７９１】
【表５６−３】
2020504743.tif 000337
【０７９２】
【表５６−４】
2020504743.tif 000338
【０７９３】
【表５６−５】
2020504743.tif 000339
【０７９４】
【表５６−６】
2020504743.tif 000340
【０７９５】
【表５６−７】
2020504743.tif 000341
【０７９６】
【表５６−８】
2020504743.tif 000342
【０７９７】
【表５６−９】
2020504743.tif 000343
【０７９８】
【表５６−１０】
2020504743.tif 000344
【０７９９】
【表５６−１１】
2020504743.tif 000345
【０８００】
【表５６−１２】
2020504743.tif 000346
【０８０１】
【表５６−１３】
2020504743.tif 000347
【０８０２】
【表５６−１４】
2020504743.tif 000348
【０８０３】
【表５６−１５】
2020504743.tif 000349
【０８０４】
【表５６−１６】
2020504743.tif 000350
【０８０５】
【表５６−１７】
2020504743.tif 000351
【０８０６】
【表５６−１８】
2020504743.tif 000352
【０８０７】
【表５６−１９】
2020504743.tif 000353
【０８０８】
【表５６−２０】
2020504743.tif 000354
【０８０９】
【表５６−２１】
2020504743.tif 000355
【０８１０】
【表５６−２２】
2020504743.tif 000356
【０８１１】
【表５６−２３】
2020504743.tif 000357
【０８１２】
【表５６−２４】
2020504743.tif 000358
【０８１３】
【表５６−２５】
2020504743.tif 000359
【０８１４】
【表５６−２６】
2020504743.tif 000360
【０８１５】
【表５６−２７】
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【０８１６】
【表５６−２８】
2020504743.tif 000362
【０８１７】
【表５６−２９】
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【０８１８】
【表５６−３０】
2020504743.tif 000364
【０８１９】
【表５６−３１】
2020504743.tif 000365
【０８２０】
【表５６−３２】
2020504743.tif 000366
【０８２１】
【表５６−３３】
2020504743.tif 000367
【０８２２】
【表５６−３４】
2020504743.tif 000368
【０８２３】
【表５６−３５】
2020504743.tif 000369
【０８２４】
【表５６−３６】
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【０８２５】
【表５６−３７】
2020504743.tif 000371
【０８２６】
【表５６−３８】
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【０８２７】
【表５６−３９】
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【０８２８】
【表５６−４０】
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【０８２９】
【表５６−４１】
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【０８３０】
【表５６−４２】
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【０８３１】
【表５６−４３】
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【０８３２】
【表５６−４４】
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【０８３３】
【表５６−４５】
2020504743.tif 000379
【０８３４】
【表５６−４６】
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【０８３５】
【表５６−４７】
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【０８３６】
【表５６−４８】
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【０８３７】
【表５６−４９】
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【０８３８】
【表５６−５０】
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【０８３９】
【表５６−５１】
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【０８４０】
【表５６−５２】
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【０８４１】
【表５６−５３】
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【０８４２】
【表５６−５４】
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【０８４３】
【表５６−５５】
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【０８４４】
【表５６−５６】
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【０８４５】
【表５６−５７】
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【０８４６】
【表５６−５８】
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【０８４７】
【表５６−５９】
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【０８４８】
【表５６−６０】
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【０８４９】
【表５６−６１】
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【０８５０】
【表５６−６２】
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【０８５１】
【表５６−６３】
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【０８５２】
【表５６−６４】
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【０８５３】
【表５６−６５】
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【０８５４】
【表５６−６６】
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【０８５５】
【表５６−６７】
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【０８５６】
【表５６−６８】
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【０８５７】
【表５６−６９】
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【０８５８】
【表５６−７０】
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【０８５９】
【表５６−７１】
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【０８６０】
【表５６−７２】
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【０８６１】
【表５６−７３】
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【０８６２】
【表５６−７４】
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【０８６３】
【表５６−７５】
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【０８６４】
【表５６−７６】
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【０８６５】
【表５６−７７】
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【０８６６】
【表５６−７８】
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【０８６７】
【表５６−７９】
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【０８６８】
【表５６−８０】
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【０８６９】
【表５６−８１】
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【０８７０】
【表５６−８２】
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【０８７１】
【表５６−８３】
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【０８７２】
【表５６−８４】
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【０８７３】
【表５６−８５】
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【０８７４】
【表５６−８６】
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【０８７５】
【表５６−８７】
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【０８７６】
【表５６−８８】
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【０８７７】
【表５６−８９】
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【０８７８】
【表５６−９０】
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【０８７９】
【表５６−９１】
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【０８８０】
【表５６−９２】
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【０８８１】
【表５６−９３】
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【０８８２】
【表５７】
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【０８８３】
（援用）
[00520]  本明細書で取り上げられる刊行物および特許はいずれも、以下に挙げる項目を含め、個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み込まれる場合と同様に、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。不一致が生じた場合には、本明細書のあらゆる定義を含め本願が支配する。
【０８８４】
（均等物）
[00521]  ここまで本発明の特定の実施形態を記載してきたが、上記の明細書は例示的なものであって、限定的なものではない。当業者には、本明細書を再検討すれば本発明の変形形態が多数明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項とその全範囲の均等物および本明細書とそのような変形形態を参照することによって定められるべきである。
【０８８５】
[00522]  特に明示されない限り、本明細書および請求項で使用される成分量、反応条件などを表すいかなる数値も、あらゆる場合において「約」という用語により修飾されるものと理解されるべきである。したがって、そうでないことが明示されない限り、本明細書および添付の請求項に記載される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
【国際調査報告】
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