(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＸはＮＨもしくはＯを表し、ｎは１〜３から選択される整数であり、Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３−＊、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３−＊を表し、Ｗは、フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。本発明は、治療における使用のための上記化合物、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物を用いた疾患の治療方法、及び医薬の製造における上記化合物の使用に更に関する。2020506168.tif 000112
2020506168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2020506168.tif 000111
［式中、
ＸはＮＨまたはＯを表し、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及びヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、
ｎは１〜３から選択される整数であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３−＊、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３−＊を表し、ここで、＊はＷとの結合点を表し、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを表し、
Ｗは、フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び−ＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが結合を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３−＊、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３−＊を表し、ここで、＊はＷとの結合点を表し、Ｒ３はメチレンを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、及びチエタニルからなる群より選択され、ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、及びチエタニルは、フルオロ、シアノ、−ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシル、オキソ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、及びメトキシから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノ−３−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノ−３−フロオロフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノ−２−フロオロフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジフロオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−フロオロフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（３−スルファモイルフェニル）メチル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（３−シアノシクロブチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノ−２−メトキシフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ｐ−トリル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−シアノ−２−ピリジル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸ベンジル、
Ｎ−［（３−フロオロフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノシクロペンチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−３−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸シクロペンチルメチル、
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸シクロプロピルメチル、
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸シクロペンチル、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジフロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−フェネチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−１−フェニルエチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−エチルフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−シアノ−４−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ピリジルメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸ベンジル、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｒ）−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、
（８Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル、及び
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル
からなる一覧より選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防及び／または治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
乾癬及びアトピー性皮膚炎から選択される疾患の予防及び／または治療における使用のための、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２プロテインチロシンキナ−ゼなどの、ＪＡＫファミリーのプロテインチロシンキナ−ゼのプロテインチロシンキナ−ゼの阻害に応答性である疾患の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む医薬組成物。
【請求項１７】
１種以上の他の治療上活性な化合物を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防、治療、または改善方法であって、前記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種以上の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または１種以上の賦形剤と共にであってもよく、他の治療上活性な化合物との併用であってもよく、投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌスキナーゼなどのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤である化合物、治療における使用のための上記化合物、上記化合物を含む医薬組成物、及び上記化合物を用いた疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２などのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤である新規化合物に関する。プロテインチロシンキナーゼは、タンパク質基質中のチロシン残基へのアデノシン三リン酸の末端リン酸の転移を触媒する酵素のファミリーである。タンパク質基質上のチロシン残基のリン酸化によって、細胞増殖分化ならびに活性化、代謝、造血、宿主防御、及び免疫調節などの多種多様な過程を調節する細胞内シグナルの伝達が生じる。多くの炎症性疾病及び他の免疫系の障害（例えば自己免疫疾患）における分子機序の解明によって、これらの細胞内シグナル経路の重要な役割が脚光を浴びたことから、プロテインチロシンキナーゼの活性の調節が炎症性疾患の治療への魅力的な道であると思われる。受容体型プロテインチロシンキナーゼ、例えばインスリン受容体、または非受容体型プロテインチロシンキナーゼである可能性がある、多数のプロテインチロシンキナーゼが同定されている。
【０００３】
プロテインチロシンキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２は、種々のサイトカイン受容体鎖の細胞質ドメインと選択的に会合し、組織恒常性のサイトカイン依存性の調節、自然免疫の開始、適応免疫応答の形成、及び炎症過程において本質的な役割を有する。上記プロテインチロシンキナーゼは、サイトカイン受容体の刺激によるチロシンのリン酸化を介した該プロテインチロシンキナーゼの活性化に応答するシグナル伝達において重要である。（１）  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：  ｆｒｏｍ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｔｏ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２００７；２８２（２８）：２００５９；（２）  Ｏ’Ｓｈｅａ  Ｊ．Ｊ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｊａｋ／ＳＴＡＴ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．  ２００４；６３  Ｓｕｐｐｌ  ２：ｉｉ６７；（３）  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００２；１０９（９）：１１３３）；（４）  Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ．  Ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．  １０９，  Ｓ１２１−Ｓ１３１，  ２００２；（５）  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｄ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，  ２０１６；１２（１）：  ２５−３６；（６）  Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１３；３６８（２）：  １６１−１７０。
【０００４】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は偏在的に発現されるが、ＪＡＫ３は圧倒的に造血細胞において発現される。
【０００５】
ＪＡＫ１は生物学的応答の媒介において重要な役割を果たし、ＪＡＫ１は広く発現され、いくつかの主要なサイトカイン受容体ファミリーと会合している。ＪＡＫ１は、ＩＬ−２受容体γサブユニットファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、及びＩＬ−２１Ｒ）、ＩＬ−４受容体ファミリー（ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ）、ｇｐ１３０受容体ファミリー、ならびにＩＬ−１０受容体ファミリー及びＩ型及びＩＩ型ＩＦＮ受容体ファミリーの両方を含む、クラスＩＩサイトカイン受容体のメンバーによるシグナル伝達に関与する。
【０００６】
ＪＡＫ２は、いくつかの単鎖受容体（Ｅｐｏ−Ｒ、ＧＨＲ、ＰＲＬ−Ｒを含む）、ＩＬ−３受容体ファミリー、ｇｐ１３０受容体ファミリー、ＩＬ−１２受容体ファミリー（ＩＬ−１２及びＩＬ−２３）、ならびにいくつかのクラスＩＩ受容体サイトカインファミリーによるシグナル伝達に関与する。したがって、ＪＡＫ２は、Ｅｐｏ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−５、及びＩＦＮγのシグナル伝達に重要な役割を果たす。ＪＡＫ２ノックアウトマウスは胚致死性表現型を示す。
【０００７】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２受容体ファミリーとしても知られるＩ型サイトカイン受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）の共通ガンマ鎖を用いる受容体によるシグナル伝達に関与する。ＸＳＣＩＤ患者集団は、ＪＡＫ３タンパク質のレベルが低いまたは共通ガンマ鎖に遺伝的欠陥があることが特定されており、このことは、免疫抑制がＪＡＫ３経路によるシグナル伝達の遮断に起因するはずであることを示唆している。動物実験により、ＪＡＫ３はＢリンパ球及びＴリンパ球の成熟において重要な役割を果たすのみならず、ＪＡＫ３はＴ細胞機能を維持するために構成的に必要とされることが示唆されている。この新規な機序による免疫活性の調節は、免疫系疾患、特に自己免疫疾患などのＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることが証明可能である。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３シグナル伝達に関与する。ＴＹＫ２欠損症のヒト患者が報告されており、この患者には、ウイルス、細菌、及び真菌による多くの日和見感染症を伴う、高ＩｇＥ様症候群を特徴とする原発性免疫不全障害があった。ＩＬ−２３は多くの慢性炎症疾病において重要な役割を果たすことが判っていることから、ＴＹＫ２阻害剤はおそらく、ＩＬ−２３によって影響を受ける疾患の治療に非常に有効である可能性がある。
【０００９】
ヤヌスキナーゼの阻害剤は、これらのキナーゼが関与する炎症性且つ非感染性の自己免疫疾患の治療において有用性を示すことが期待される。最近、汎ＪＡＫ阻害剤であるトファシチニブ及びルキソリチニブが、それぞれ関節リウマチ及び骨髄線維症の治療用に発売された。
【００１０】
したがって、ＪＡＫ阻害剤は更に、例えば、増殖性及び炎症性皮膚疾患である、乾癬、アトピー性皮膚炎、強皮症、酒さ、皮膚癌、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、膚筋炎、白斑症、円形脱毛症、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、じんましん、及び慢性特発性そう痒などの皮膚疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、鼻炎、細気管支炎、ビシノーシス、じん肺、気管支拡張症、過敏性肺炎、肺癌、中皮腫、及びサルコイドーシスなどの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後腹膜線維症、セリアック病、及び癌などの胃腸疾患；重症筋無力症、シェーグレン症候群、結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎、虹彩炎などの眼疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病及び糖尿病による合併症、がん、強直性脊椎炎、及び乾癬性関節炎などの全身性適応症、ならびに免疫抑制が望ましい他の自己免疫疾患及び適応症、例えば臓器移植を含む、ヤヌスキナーゼの活性に関連する疾患の治療にも有用である可能性がある。
【００１１】
ＷＯ２０１１／００３４１８は、ＪＡＫ受容体及びプロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての複素環式化合物を開示する。
【００１２】
ＷＯ２０１２／０９３１６９は、プロテインキナーゼ阻害剤としての新規スルファミドピペラジン誘導体及びそれらの医薬としての使用を開示する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らの研究室において、上記で引用した先行技術文献に開示される４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格のＪＡＫキナーゼ阻害剤のキャラクタリゼーションを行ったところ、これらの化合物のいくつかは、イン・ビボ及びイン・ビトロでの投与に際して、様々な程度で主要な代謝産物である４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ａ）へと分解することが明らかになった。上記代謝産物（Ａ）のキャラクタリゼーションを更に行ったところ、この代謝産物は遺伝毒性を示すことを発見した。この発見は、上記化合物を臨床面で更に開発することに対する妨げとなった。
【００１４】
したがって、本発明の目的は、ヤヌスキナーゼ受容体ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の１種または複数種に対して高い阻害活性を示し、且つイン・ビボまたはイン・ビトロでの投与に際して、遺伝毒性のある代謝産物４−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタ−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ａ）を形成し得ない新規化合物を提供することにある。
【００１５】
本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ受容体ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２の１種または複数種に対して高い阻害活性を示し、更に上記化合物は、８位の窒素の炭素による置換、及び８位の炭素−炭素結合の存在に起因して代謝産物（Ａ）を形成し得ない、５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸骨格（Ｂ）を有する。
【化１】
2020506168.tif 000003
【００１６】
本発明の化合物は更に、改善された代謝安定性及び代謝排出特性、経皮安定性及び送達特性、局所送達後の全身暴露特性などの有利な性質を有することができ、これらの特性の全てにより、本化合物は、局所用薬物製剤における活性医薬成分として用いるのに特に適するものとなり得る。
【００１７】
いくつかの本発明の化合物の特定の利点は、本化合物がケラチン生成細胞において安定性を示す一方、ヒト肝ミクロソーム及び／またはヒト肝細胞において高いクリアランスを示し、したがって皮膚における本化合物の安定性及び本化合物の高い全身におけるクリアランスを共に示し、これにより、局所投与に際しての有害な副作用の危険性が低いことを示しつつ、皮膚における有効性を保持することである。
【００１８】
本発明の化合物は好ましい溶解特性を更に有することができる。
【００１９】
本発明の化合物は、他のキナーゼに対するのと比較して高度に選択的なＪＡＫ阻害活性及び／または有利な細胞毒性、光毒性、及び遺伝毒性などの有利な安全に関する特性を更に有することができる。
【００２０】
従って、本発明は、一般式Ｉ
【化２】
2020506168.tif 000004
の化合物であって、
式中、
ＸはＮＨまたはＯを表し、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及びヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、
ｎは１〜３から選択される整数であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３−＊、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３−＊を表し、但し、＊はＷとの結合点を表し、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを表し、
Ｗは、フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び−ＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、医薬としての使用のための上記一般式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防及び／または治療における使用のための、上記一般式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
更に別の態様において、本発明は、上記一般式Ｉの化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
用語の定義
用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は、分枝鎖状または直鎖状炭化水素から１の水素原子が除去されたときに得られる基を示すことが意図される。上記（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルは、１〜６、好ましくは１〜４、例えば１〜３、例えば２〜３、または例えば１〜２の炭素原子を含む。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、及びイソヘキシルなどの、サブクラスであるノルマルアルキル（ｎ−アルキル）、第二級アルキル、及び第三級アルキルを包含する。「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」中の炭素原子の数は接頭辞「（Ｃａ〜Ｃｂ）」によって示され、但し、ａは当該炭化水素基中の炭素の最小の数であり、ｂは最大の数である。したがって、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１〜４の炭素原子を含むアルキル基を示すことが意図される。
【００２５】
用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン」は、直鎖状または分枝鎖状の、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３の炭素原子、例えば１〜２の炭素原子または例えば１の炭素原子を有する２価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を示すことが意図される。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、または（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００２６】
用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルオキシ」及び「（Ｃａ〜Ｃｂ）アルコキシ」は、式−ＯＲ’（式中、Ｒ’は本明細書に示される（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルであり、上記（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基は酸素原子を介して親分子の部分に付加している）の基、例えば、メトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを示すことが意図される。
【００２７】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基であって、当該炭素原子を介して親分子の部分に結合した上記基を示すことが意図される。
【００２８】
用語「シアノ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は、シアノメチルまたはシアノエチルなどの、１または複数の本明細書で定義されるシアノ原子で置換された、本明細書で定義される（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基を示すことが意図される。
【００２９】
用語「（Ｃａ〜Ｃｂ）シクロアルキル」は、（Ｃａ〜Ｃｂ）炭素原子、例えば３〜７の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子、例えば３〜５の炭素原子または例えば３〜４の炭素原子を含む飽和シクロアルカン炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを示すことが意図される。
【００３０】
用語「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は１もしくは複数の、本明細書で定義されるハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロで置換された、本明細書で定義される（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを示すことが意図される。
【００３１】
用語「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルオキシ」及び「ハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子の部分に付加した、本明細書で定義されるハロ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを示すことが意図される。
【００３２】
用語「ハロゲン」は、周期表の第７主族由来の置換基、例えばフルオロ、クロロ、及びブロモを示すことが意図される。
【００３３】
用語「Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、１または２の炭素原子が１または２個のヘテロ原子で置換された、したがって、２、３、４、または５の炭素原子を含み、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を更に含む、例えば３、４、または５の炭素原子を含み、更にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１のヘテロ原子を含む、本明細書に記載の（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルカン基を示すことが意図される。上記ヘテロシクロアルキル基は、当該ヘテロシクロアルキル基内の何処かに含まれる炭素原子または窒素原子を介して親分子の部分に結合していてもよい。上記ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、またはピペリジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３４】
炭化水素基（例えば、アルキル、シクロアルキル）中の炭素原子の数は接頭辞「（Ｃａ〜Ｃｂ）」によって示され、但し、ａは当該炭化水素基中の炭素の最小の数であり、ｂは最大の数である。したがって、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１〜４の炭素原子を含むアルキル基を示すことが意図され、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルは、３〜５の炭素環原子を含むシクロアルキル基を示すことが意図される。
【００３５】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を示すことが意図される。
【００３６】
用語「ヒドロキシ（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」または「ヒドロキシル（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル」は、１または複数のヒドロキシで置換された、上記に定義された（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルを示すことが意図される。
【００３７】
用語「オキソ」は、二重結合を介して親分子の部分に結合した酸素原子（＝Ｏ）を示すことが意図される。
【００３８】
基Ｃ（Ｏ）はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を表すことが意図される。
【００３９】
基Ｓ（Ｏ）はスルホキシド基（Ｓ＝Ｏ）を表すことが意図される。
【００４０】
基Ｓ（Ｏ）２またはＳＯ２はスルホン基（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）を表すことが意図される。
【００４１】
複数の置換基が群から独立に選択されると記載される場合には、それぞれの置換基は他の置換基から独立に選択される。したがって、それぞれの置換基は他の置換基（複数可）と同一であってもよく、または他の置換基（複数可）と異なっていてもよい。
【００４２】
用語「置換されていてもよい」とは「非置換であるかまたは置換された」を意味し、したがって、本明細書に記載の一般式は、上記指定された任意選択の置換基（複数可）を含む化合物、ならびに上記任意選択の置換基（複数可）を含まない化合物を包含する。
【００４３】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基性部分を含む式Ｉの化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、もしくはフマル酸などの、適宜の無機または有機酸と反応させることによって調製される塩を示すことが意図される。酸性部分を含む式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩もまた、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化銀、アンモニアなど、または適宜の無毒性アミン、例えば、低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、シクロアルキルアミン、もしくはベンジルアミン、もしくはＬ−アルギニン、もしくはＬ−リシンなどの適宜の塩基との反応によって調製することができる。薬学的に許容される塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ，  Ｓ．Ｍ．；Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．；（１９７７），  ６６（１），  １−１９に記載され、該文献は参照により本明細書に援用される。
【００４４】
用語「溶媒和物」とは、化合物、例えば式Ｉの化合物と溶媒、例えばアルコール、グリセリン、または水との間の相互作用によって形成される種であって、結晶形である上記種を示すことが意図される。水が上記溶媒である場合、上記種は水和物と呼ばれる。
【００４５】
本明細書では、用語「治療」とは、疾患、障害、または疾病と戦うことを目的とした患者の管理及び保護を意味する。この用語は、上記疾患、障害、もしくは疾病の進行の遅延、症状及び合併症の改善、軽減、もしくは除去、ならびに／あるいは上記疾患、障害、もしくは疾病の治癒または除去を包含することが意図される。この用語は上記疾病の予防を包含し、ここで予防とは、上記疾患、疾病、または障害と戦うことを目的とした患者の管理及び保護として理解されるべきであり、症状または合併症の発症を防ぐための本活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ））処置と治療的（治癒的）処置とは２つの異なる態様である。
【００４６】
刊行物、特許出願、及び特許を含む本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書の他所においていずれかの特定の文献の援用が個別に記載されているか否かにかかわらず、本記載をもって、それらの全体が且つ各文献が個別に且つ具体的に参照により本明細書に援用されることが示されているのと同様の程度に、参照により本明細書に援用される。
【００４７】
本発明の実施形態
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、ＸがＮＨを表す上記化合物を提供する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、ＸがＯを表す上記化合物を提供する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、ｎが１である上記化合物を提供する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、ｎが２である上記化合物を提供する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、Ｙが結合を表す上記化合物を提供する。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３−＊、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３−＊を表し、但し、＊がＷとの結合点を表し、Ｒ３がメチレンを表す上記化合物を提供する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群より選択される上記化合物を提供する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、Ｗが、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、及びチエタニルからなる群より選択され、但し、上記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、及びチエタニルは、フルオロ、シアノ、−ＳＯ２ＮＨ２、ヒドロキシル、オキソ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、及びメトキシから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい上記化合物を提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラン−４−イルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノ−３−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノ−３−フロオロフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノ−２−フロオロフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２，４−ジフロオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−フロオロフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（３−スルファモイルフェニル）メチル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（３−シアノシクロブチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（４−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノ−２−メトキシフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ｐ−トリル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−シアノ−２−ピリジル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸ベンジル、
Ｎ−［（３−フロオロフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノシクロペンチル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−３−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ピリジルメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸シクロペンチルメチル、
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸シクロプロピルメチル、
（８Ｓ）−Ｎ−［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸シクロペンチル、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，４−ジフロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−フェネチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−１−フェニルエチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−２−エチルフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−シアノ−４−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ピリジルメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−フロオロフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸ベンジル、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−メトキシ−３−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｒ）−Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロブチル−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（３−ピリジル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、
（８Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］メチル、
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル、及び
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル
からなる一覧より選択される一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチルまたはその薬学的に許容される塩から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドまたはその水和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドまたはその水和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチルまたはその水和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドまたはその溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドまたはその溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチルまたはその溶媒和物から選択される一般式Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、ｎが２であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が独立に、ヒドロキシル、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群より選択される上記化合物を提供する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が独立に、ヒドロキシル、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群より選択される上記化合物を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉ及びＩａ
【化３】
2020506168.tif 000005
の化合物であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及びヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、
ｎは１〜３から選択される整数であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３−＊、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３−＊を表し、但し、＊はＷとの結合点を表し、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンを表し、
Ｗは、フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び−ＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉ及びＩｂ
【化４】
2020506168.tif 000006
の化合物であって、
式中、
Ｒ１’及びＲ２’はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及びヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、
Ｗは、フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記フェニル、ピリジル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び−ＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、
式中、
ＸがＯを表し、
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及びヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群より選択され、
ｎが１であり、
Ｙが結合を表し
Ｗが、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び−ＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉの化合物であって、
式中、
ＸがＯを表し、
Ｒ１及びＲ２が水素を表し、
ｎが１であり、
Ｙが結合を表し
Ｗが、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及びＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
【００７４】
本明細書に記載の２以上の実施形態の任意の組み合わせは、本発明の範囲内にあると見なされる。
【００７５】
本発明は、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、本明細書の何処かに記載される任意の組み合わせで組み合わされた全ての実施形態を包含する。
【００７６】
式Ｉの化合物は、有機溶媒から濃縮することにより直接、あるいは有機溶媒もしくは上記溶媒と有機もしくは水などの無機であってもよい共溶媒との混合物から、結晶化または再結晶化することによってのいずれかで、結晶形態で得てもよい。上記結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で、または水和物などの溶媒和物として単離されてもよい。本発明は、多形体及び偽多形体、ならびにそれらの混合物などの、全ての結晶形を包含する。
【００７７】
式Ｉの化合物は、異性体、例えば鏡像異性体及び場合によってはジアステレオマーの存在を誘起する、非対称に置換された（キラル）炭素原子を含む。本発明は、光学的に純粋な形態、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ体及びラセミ混合物または部分的に精製された光学的混合物）としてのいずれかの、全てのかかる異性体に関する。本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野において公知の手順を適用することによって得ることができる。種々の異性体は、選択的結晶化及びクロマトグラフィー技法、例えばキラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離方法によって分離することができる。鏡像異性体は、光学活性アミンまたは光学活性酸を用いて形成される場合がある上記鏡像異性体のジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離することができる。続いて、上記精製されたジアステレオマーの塩から光学的に精製された化合物を遊離させることができる。ジアステレオマー誘導体の形成によって鏡像異性体を分割してもよい。あるいは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技法によって鏡像異性体を分離してもよい。純粋な立体異性体はまた、当該の反応が立体選択的または立体特異的に起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導してもよい。特定の立体異性体が所望の場合、上記化合物は、立体選択的または立体特異的調製方法によって合成されることとなることが好ましい。これらの方法では、キラルで純粋な出発物質を有利に用いることとなる。
【００７８】
更に、分子内に二重結合または完全もしくは部分飽和環系が存在する場合、幾何異性体が形成される場合がある。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物としての任意の幾何異性体が本発明の範囲内に含まれることが意図される。ラセミ混合物の相対的立体化学を、本発明の関連化合物の命名において＊で示す。
【００７９】
一般式Ｉの化合物において、当該の原子はそれらの天然の同位体存在量を示してもよく、または１もしくは複数の当該原子が、同一の原子番号を有するが、天然に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する、特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変種を包含することを意図する。例えば、異なる水素の同位体としては１Ｈ、２Ｈ、及び３Ｈが挙げられ、異なる炭素同位体としては、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが挙げられる。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、適宜の同位体富化反応剤及び／または中間体を用いた、当業者に周知の従来の技法によって、または本明細書の概括的方法に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【００８０】
本発明の１または複数の実施形態において、上記で定義された式Ｉの化合物は、治療に有用であり、特に、例えば、増殖性及び炎症性皮膚疾患である、乾癬、アトピー性皮膚炎、強皮症、酒さ、皮膚癌、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、膚筋炎、白斑症、円形脱毛症、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、魚鱗癬、じんましん、及び慢性特発性そう痒などの皮膚疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、鼻炎、細気管支炎、ビシノーシス、じん肺、気管支拡張症、過敏性肺炎、肺癌、中皮腫、及びサルコイドーシスなどの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後腹膜線維症、セリアック病、及び癌などの胃腸疾患；重症筋無力症、シェーグレン症候群、結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎、虹彩炎などの眼疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病及び糖尿病による合併症、がん、強直性脊椎炎、及び乾癬性関節炎などの全身性適応症、ならびに免疫抑制が望ましい他の自己免疫疾患及び適応症、例えば臓器移植の治療に有用である。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎の予防及び／または治療における使用のための、上記で定義された式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患などの免疫系の疾患の予防、治療、または改善方法であって、上記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種または複数種の上記式Ｉの化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または１種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で、投与することを含む上記方法を提供する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎の予防、治療、または改善方法であって、上記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種または複数種の上記式Ｉの化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または１種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で、投与することを含む上記方法を提供する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患、例えば乾癬もしくはアトピー性皮膚炎などの免疫系の疾患の予防及び／または治療用の医薬の製造における使用のための式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
本発明の１または複数の実施形態において、上記で定義された式Ｉの化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２プロテインチロシンキナーゼなどのＪＡＫファミリーのプロテインチロシンキナーゼのプロテインチロシンキナーゼの活性を調節することができる抗炎症剤として有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、ヒトの治療に有用であることに加えて、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、及びネコなどの哺乳動物を含む動物の獣医学的治療にも有用である場合がある。
【００８７】
本発明の医薬組成物
治療に用いるための本発明の化合物は一般的に医薬組成物の形態にある。したがって本発明は、式Ｉの化合物を、任意選択で１種または複数種の他の治療上活性な化合物と共に、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクル、または担体（複数可）と共に含む医薬組成物に関する。上記賦形剤は、当該組成物の他の成分に適合性であり、且つ該賦形剤を摂取する者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものである必要がある。
【００８８】
本活性成分は当該製剤の０．０００１〜９９．９重量％を構成することが好都合である。
【００８９】
本化合物は、単位剤形中で、１日に１回または適宜の間隔で複数回、但し常に患者の状態に応じて、且つ医師による処方に従って投与されてもよい。単位剤形には、０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば５０〜２００ｍｇの式Ｉの化合物が含まれることが好都合である。
【００９０】
本発明の化合物の適切な投与量は、とりわけ、当該の患者の年齢及び状態、治療を受ける疾患の重篤度、ならびに医師に周知である他の因子に依存することとなる。本化合物は、経口投与、非経口投与、局所投与、経皮投与、もしくは皮内投与するか、または異なる投与計画に従って、例えば、毎日、毎週、もしくは１月の間隔で、他の経路により投与するかのいずれかであってよい。一般に、単回用量は、０．００１〜４００ｍｇ／ｋｇ−体重の範囲となる。本化合物は、急速静注として投与する（すなわち、日用量全体を一度に投与する）か、または１日に２回以上に分割して投与してもよい。
【００９１】
局所治療に関しては、「使用単位」に言及することがより適切である場合があり、「使用単位」とは、患者に投与することができ、容易に取り扱う及び包装することができ、当該活性物質それ自体として、またはその、固体、半固体、もしくは液体の医薬希釈剤または担体との混合物のいずれかからなる、物理的及び化学的に安定な単位用量の状態を維持する単回用量を意味する。
【００９２】
局所使用における用語「使用単位」とは、平方センチメートルの治療面積当たり０．００１マイクログラム〜１ｍｇ、好ましくは０．０５マイクログラム〜０．５ｍｇの対象となる活性成分の塗布量で患者に局所投与することができる単位用量、すなわち単回用量を意味する。
【００９３】
特定の治療レジメンにおいて、より長い間隔、例えば隔日、毎週、または更に長い間隔での投与であっても有益である場合も想定される。
【００９４】
当該の治療が別の治療上活性な化合物の投与を含む場合、該化合物の有用な投与量については、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊ．Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ  （Ｅｄｓ．），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９５を調べることが推奨される。
【００９５】
本発明の化合物を１種または複数種の他の活性化合物と共に投与する場合、その投与は同時投与または逐次投与のいずれであってもよい。
【００９６】
上記製剤としては、例えば、経口投与（持続放出または徐放を含む）、経直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内、及び静脈内投与を含む）、経皮投与、皮内投与、眼科投与、局所投与、経鼻投与、舌下投与、または口腔内投与に適した形態の製剤が挙げられる。
【００９７】
上記製剤は利便性のよい単位剤形で提供されてもよく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｅｄ  ｅｄ．，  ２００５に開示される、但しこれらに限定されない、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。全ての方法は、本活性成分を１種または複数種の副成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に、上記製剤は、本活性成分を液体担体、半固体担体、もしくは微粉固体担体、またはこれらの組み合わせと均一かつ密接に組み合わせ、次いで必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【００９８】
経口投与及び口腔内投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の本活性成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガム剤、またはロゼンジ剤としての個別の単位の形態；散剤、顆粒剤、またはペレット剤の形態；水性液体またはエタノールもしくはグリセリンなどの非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤の形態；あるいは、ゲル剤、ナノもしくはマイクロエマルション剤、水中油型乳化液剤、油中水型乳化液剤、または他の分配系の形態であってよい。上記の油は、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油などの、但しこれらに限定されない食用油であってよい。水性懸濁液剤に適した分散剤または懸濁剤としては、合成または天然の界面活性剤及び増粘剤が挙げられる。本活性成分はまた、急速静注剤、舐剤、またはペースト剤の形態で投与されてもよい。
【００９９】
錠剤は、本活性成分を、任意選択で１種または複数種の副成分と共に圧縮、成型、または凍結乾燥することによって製造してもよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の本活性成分（複数可）を、任意選択で結合剤及び／または充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または分散剤と混合し、適宜の機械で圧縮することによって製剤化してもよい。成形錠剤は、粉末状の本活性成分と不活性液体希釈剤で湿らせた適宜の担体との混合物を、適宜の機械で成形することによって製造してもよい。凍結乾燥錠剤は、原薬の溶液から凍結乾燥機中で形成させてもよい。適宜の充填剤が含まれていてもよい。
【０１００】
経直腸投与用製剤は、本発明の化合物が低融点の水溶性または水不溶性の固体と混合された坐剤の形態であってよく、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを用いて製剤化してもよい。
【０１０１】
非経口投与に適した製剤は、利便性のよい、無菌の本活性成分の油性または水性製剤からなり、該製剤は好ましくは被投与者の血液と等張である、等張生理学的食塩水、等張グルコース溶液、または緩衝液である。更に、上記製剤は、共溶媒、可溶化剤、及び／または錯化剤を含有していてもよい。上記製剤は、例えば、細菌保持フィルタによるろ過、当該製剤への滅菌剤の添加、当該製剤への放射線照射、または当該製剤の加熱によって利便性よく滅菌してもよい。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．９，  １９９４に開示されるリポソーム製剤もまた、非経口投与に好適である。
【０１０２】
あるいは、式Ｉの化合物は、使用直前に無菌溶媒に容易に溶解する無菌固形製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供されてもよい。
【０１０３】
経皮投与用製剤は、プラスター剤、貼付剤、マイクロニードル剤、リポソームもしくはナノ粒子送達系、または皮膚に塗布する他の皮膚用製剤の形態であってよい。
【０１０４】
眼科投与に適した製剤は、本活性成分の無菌水性製剤の形態であってよく、該製剤は、微結晶形態、例えば、水性微結晶懸濁液剤の形態であってよい。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．２，  １９８９に開示されるリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、眼科投与用の本活性成分を提供するために用いてもよい。
【０１０５】
経皮投与、皮内投与、または眼科投与などの局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤、噴霧剤、フォーム剤、フィルム形成剤、マイクロニードル剤、マイクロまたはナノエマルション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの水中油型もしくは油中水型乳化液剤；あるいは滴剤などの溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。
【０１０６】
局所投与に関しては、式Ｉの化合物は、一般的には、上記組成物の０．００１〜２０重量％、例えば０．０１％〜約１０％、例えば０．１〜５％の量で存在してもよいが、該組成物の約１００％までの量で存在してもよい。
【０１０７】
経鼻投与または口腔内投与に適した製剤としては、散剤、エアロゾル及び霧吹き器などの自己噴射型製剤ならびに噴霧製剤が挙げられる。かかる製剤は、例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ  （Ｅｄｓ．），  ｐａｇｅ  ４２７−４３２，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３ｔｈ  ｅｄ．，  Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ  （Ｅｄｓ．），  ｐａｇｅ  ６１８−６１９  ａｎｄ  ７１８−７２１，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １０，  Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ  （Ｅｄｓ），  ｐａｇｅ  １９１−２２１，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに更に詳細に開示される。
【０１０８】
上記式Ｉの化合物の製剤は、上述の成分に加えて、希釈剤、緩衝剤、香味料、着色料、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、溶解促進剤、防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（酸化防止剤を含む）、乳化剤などの、１種または複数種の更なる成分を含んでいてもよい。
【０１０９】
本活性成分が薬学的に許容される無毒性の酸または塩基との塩の形態で投与される場合、好ましい塩は、例えば、特定の且つ適当な吸収速度を得るために、水に対して易溶性であるかまたは水にわずかに可溶性である。
【０１１０】
調製方法
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。式Ｉの化合物は、例えば、有機合成化学の分野で公知の方法、または当業者に理解されるそれらの変化形と共に、以下に概説する反応及び技法を用いて調製してもよい。好ましい方法としては以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。これらの反応は、用いる反応剤及び材料に対して適当であり、且つ実施する変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、及び後処理手順を含む全ての提案された反応条件は、当該の反応の標準条件となるように選択されていることを理解されたく、このことは、有機合成の当業者であれば容易に認識するべきものである。所与の部類に分類される全ての化合物が、記載される方法のいくつかにおいて必要とされるいくつかの反応条件に適合するとは限らない。上記反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであろうし、且つ代替の方法を用いることができる。
【０１１１】
出発物質は、公知の化合物もしくは市販の化合物のいずれかであるか、または当業者に周知の慣用的な合成方法によって調製することができる。
【０１１２】
概括的操作及び調製
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは３００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで記録した。化学シフト値（δ、ｐｐｍで表示）は、指定した溶媒中での、内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）またはクロロホルム（δ＝７．２６）に対する値で示す。多重腺の値は、区別した場合（二重線（ｄ）、二重線−二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ））または区別していない場合（ｍ）のいずれにおいても、範囲を示していない限り、おおよその中心点の値で示す。（ｂｒ）はブロードピークを表す。使用する有機溶媒は通常無水であった。クロマトグラフィーはＭｅｒｃｋのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）上で実施した。示した溶媒比は別段の特記のない限りｖ：ｖを指す。
【０１１３】
全体を通して以下の略語を用いている。
2020506168.tif 000007
【０１１４】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ
分取ＨＰＬＣ−ＭＳは、２台のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰＰ１５０分取用ポンプ及びＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ質量分析計を備えるＤｉｏｎｅｘ  ＡＰＳシステム上で実施した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ−１８、１５０ｍｍ×１９ｍｍ、５μｍ；溶媒系：Ａ＝水（０．１％のギ酸）及びＢ＝アセトニトリル（０．１％のギ酸）；流速＝１８ｍＬ／分；方法（１０分）：１０％のＢから１００％のＢまでの６分間で進行する直線的勾配、及び更に２分間１００％のＢで維持。画分は、関連するイオンのイオントレース及びＰＤＡシグナル（２４０〜４００ｎｍ）に基づいて採取した。
【０１１５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：６０℃
ＵＶ：ＰＤＡ  ２１０〜４００ｎｍ
注入容量：２μｌ
溶離液：  Ａ：０．１％  ＨＣＯＯＨを添加した１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ：０．１％  ＨＣＯＯＨを添加した１００％アセトニトリル
2020506168.tif 000008
ＭＳ：陽イオン化と陰イオン化との間でエレクトロスプレーの切り替え
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ
【０１１６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７
カラム：      Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ；２．１×５０ｍｍ
流速：        ０．７ｍｌ／分
カラム温度：  ３０℃
移動相：      Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液＋０．１％  ＨＣＯＯＨ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ
ＵＶ：        ２４０〜４００ｎｍ
注入容量：    ２μｌ
2020506168.tif 000009
ＵＰＬＣ（注入法）：  ＸＥ  Ｍｅｔｏｄｅ  ７  ＣＭ
ＭＳ  方法：          ＰｏｓＮｅｇ＿５０＿１０００
装置：                Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ
【０１１７】
キラルＳＦＣ分離
カラム／寸法：      Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ
ＣＯ２濃度：        ７５．０％
共溶媒濃度：        １５．０％（ＭｅＯＨ）
全流速：            ９０．０ｇ／分
背圧：              １００バール
ＵＶ：              ２８５ｎｍ
スタック時間：      ５．８分
投入量／注入：      ２６ｍｇ
溶媒：              エタノール
投入可能量／注入：  ８０．０ｍｇ／注入、注入の全回数９００回
装置の詳細：        製造／型式：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  ２００  ｎｅｗ
【０１１８】
絶対配置
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸または中間体（Ｓ）−酸のいずれかから誘導された最終的な被検化合物（表１参照）は、中間体ラセミ酸、中間体（Ｒ）−ＳＥＭ−酸、または中間体（Ｒ）−酸のいずれかから誘導された類似化合物よりもより強力なＪＡＫ阻害剤を与えた（実施例１５４（ラセミ）対実施例１５５（中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸から誘導）対実施例１５６（（Ｒ）−ＳＥＭ−酸から誘導）を参照のこと）。
【０１１９】
実施例４１及び実施例１６３の絶対配置をＸ線結晶解析を用いて決定したところ、ピペリジン環のＣ４位において（Ｓ）であることが明らかになった。これら２種の実施例は中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸を用いて調製され、したがって中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸から誘導された他の全ての実施例も同一の絶対配置を有することとなる。同様に、反対の鏡像異性体、すなわち中間体（Ｒ）−ＳＥＭ−酸から誘導された実施例は、反対の絶対配置、すなわち（Ｒ）となる。
【０１２０】
実施例４１及び実施例１６３の両方をＪＡＫ２触媒ドメインと共結晶化し、これらのリガンド−タンパク質複合体のＸ線構造を解明した。上記リガンドの絶対配置をこれらの結晶構造に基づいて帰属し、且つそのようにして、実施例４１及び１６３を調製するのに用いた中間体ＳＥＭ−酸及び中間体酸の絶対配置も同様に帰属することができた。
【０１２１】
概括的な調製手順
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、スキーム１に概説する概括的な方法によって調製することができ、該スキームにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｗ、Ｘ、及びｎは本明細書に記載の通りに定義される。
【化５】
2020506168.tif 000010
【０１２２】
Ｒは−ＨまたはＰＧのいずれかであり、但しＰＧは、Ｂｚ、ＢＯＣ、ＳＥＭ、及びＴｓなどの、但しこれらに限定されない適宜の保護基を表す（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ５ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．を参照のこと）。
【０１２３】
ＬＧは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、Ｎ−イミダゾリル−、−ＯＭｓ、または−ＯＴｓなどの、但しこれらに限定されない適宜の脱離基を表す。
【０１２４】
一般式Ｉの化合物（式中、ＸはＮＨ）は、ＤＭＦまたはＤＣＭのような溶媒中、ＤＩＰＥＡのようなアルキルアミン塩基を用い、カップリング剤として例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩを用いたアミド結合形成条件下で、一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＶ−Ｎのアミンとカップリングさせることによって調製することができる。ＩＩが保護されている場合（Ｒ＝ＰＧ）、当該の保護基を選択的に除去するとＩが得られる。
【０１２５】
一般式Ｉの化合物（式中、ＸはＯ）は、ＤＭＦもしくはＤＣＭなどの溶媒中、ＤＭＡＰを用い、カップリング剤として例えばＥＤＣＩを用いたエステル形成条件下で、一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＶ−Ｏのアルコールとカップリングさせることによって調製することができる。ＩＩが保護されている（Ｒ＝ＰＧ）場合、当該の保護基を選択的に除去するとＩが得られる。
【０１２６】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、例えば、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、または水のような溶媒及びＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３のような塩基を用い、従来の加熱またはマイクロ波誘導加熱による室温〜２００℃などの適当な温度でのＳＮＡｒ条件下で、一般式ＩＩＩの化合物を一般式Ｖの化合物とカップリングさせることによって調製することができる。Ｖが保護されている（Ｒ＝ＰＧ）場合、当該の保護基を選択的に除去するとＩが得られる。
【０１２７】
あるいは、ＩＩＩとＶとの間のＩを形成する上記反応は、適当な溶媒中、適当な配位子及び適当な塩基を伴う遷移金属系触媒の存在下、従来の加熱またはマイクロ波誘導加熱により室温〜２００℃などの適当な温度で実施することができる。一般的な遷移金属としてはＰｄ及びＣｕが挙げられ、適当な配位子としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及び４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンのようなＰ系配位子、ならびにＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのようなＮ系配位子が挙げられ、適当な塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びＫ３ＰＯ４が挙げられ、適当な溶媒としては、ジオキサン及びトルエンが挙げられる。Ｖが保護されている（Ｒ＝ＰＧ）場合、当該の保護基を選択的に除去するとＩが得られる。
【０１２８】
一般式ＩＶ−Ｎ及びＩＶ−Ｏの化合物のいくつかは、市販されているか、または市販されている分子から、有機合成の分野における当業者である化学者に公知の標準的な手順による合成的変換により調製されるかのいずれかである。
【０１２９】
一般式ＩＶ−Ｎ及びＩＶ−Ｏの他の化合物は市販されておらず、「中間体」の実験の節に記載される特別な合成的変換を必要とする。
【０１３０】
一般式Ｖの化合物は、市販されているか、または市販されている分子から、有機合成の分野における当業者である化学者に公知の標準的な手順による合成的変換により調製されるかのいずれかである。
【０１３１】
一般式ＩＩの化合物は、例えば、スキーム２に概説するようにして調製することができる。
【化６】
2020506168.tif 000011
【０１３２】
市販されているＶＩＩを、そのヒドロキシ基をハロゲンまたはＴｓのような脱離基に変換することによって活性化することができ、次いでこれを市販のＩＸと更に反応させてＸを得ることができる。次いで化合物Ｘ中のシアノ基を対応するカルボン酸に加水分解し、続いてエステル化により化合物ＸＩを得ることができ、ＸＩにおいてＱはＥｔのような単純なアルキルである。ＸＩ中のヒドロキシ基をハロゲンまたはＴｓへ変換し、続いて塩基性条件下で分子内閉環及び脱保護を行うことによりラセミのＶＩが得られる。
【０１３３】
化合物ＶＩを、例えば、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、または水のような溶媒及びＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３のような塩基を用い、従来の加熱またはマイクロ波誘導加熱による室温〜２００℃などの適当な温度でのＳＮＡｒ条件下で、一般式Ｖの化合物とカップリングさせることができる。このカルボン酸エステルを加水分解することによりＩＩが得られる。
【０１３４】
あるいは、ＶＩとＶとの間の上記反応は、適当な溶媒中、適当な配位子及び適当な塩基を伴う遷移金属系触媒の存在下、従来の加熱またはマイクロ波誘導加熱により室温〜２００℃などの適当な温度で実施することができる。一般的な遷移金属としてはＰｄ及びＣｕが挙げられ、適当な配位子としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及び４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンのようなＰ系配位子、ならびにＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのようなＮ系配位子が挙げられ、適当な塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びＫ３ＰＯ４が挙げられ、適当な溶媒としては、ジオキサン及びトルエンが挙げられる。このカルボン酸エステルを加水分解することによりＩＩが得られる。
【０１３５】
化合物ＶＩを、スキーム３に概説するように、有機合成の分野における当業者である化学者に公知の標準的な手順による合成的変換により修飾して、次に一般式Ｖの化合物とカップリングさせることができる一般式ＩＩＩの化合物を得ることもできる。
【化７】
2020506168.tif 000012
【０１３６】
あるいは、一般式ＶＩの化合物は、スキーム４に概説するようにして調製することができる。
【化８】
2020506168.tif 000013
【０１３７】
市販のＸＩＩ（ＰＧ＝ＢＯＣまたはＢｚ）を、ホーナー・ワズワース・エモンズ型条件下で、例えば（メトキシメチル）ホスホン酸ジエチルエステルと反応させることによってＸＩＩＩへと変換し、次いでエーテル開裂、酸化、及びエステル化によりＶＩを得ることができる。
【０１３８】
あるいは、市販のＸＩＩ（ＰＧ＝ＢＯＣまたはＢｚ）を、トシルメチルイソシアニド（Ｔｏｓｍｉｃ）を用いたＶａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ反応においてＸＩＶへと変換することができる。そのニトリル基を加水分解及びエステル化することによりＶＩが得られる。
【０１３９】
あるいは、一般式ＶＩの化合物は、スキーム５に概説するようにして調製することができる。
【化９】
2020506168.tif 000014
【０１４０】
市販のＸＶを、ホーナー・ワズワース・エモンズ型条件下で、例えば市販のクロロエチルホスホン酸ジエチルエステルと反応させることによってＸＶＩへと変換し、次いでニトリルの還元、分子内環化、及びアルケンの還元によりＶＩ（Ｑ＝Ｅｔ）を得ることができる。
【０１４１】
あるいは、市販のＸＶを、例えばテッベまたはウィッティヒのメチレン化条件下でＸＶＩＩに変換し、次いでそのニトリルの還元、適宜のＮ保護、及びＮ−アリル化により、一般式ＸＩＸの化合物を得ることができる。閉環メタセシス及びそれに続くアルケンの水素化により、一般式ＸＩＸの化合物を一般式ＶＩ（Ｑ＝Ｅｔ）の化合物に転化することができる。
【実施例】
【０１４２】
中間体
中間体１
４−メチルベンゼンスルホン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル
【化１０】
2020506168.tif 000015
５℃で、２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（１５０．０ｍｍｏｌ、１６．６７ｇ）及びＤＡＢＣＯ（１８７．５ｍｍｏｌ、２１．０３ｇ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＣｌ（１６５．０ｍｍｏｌ、３１．４６ｇ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。数分後に白色沈殿物が形成された。室温で３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。白色固形物（ＤＡＢＣＯ−ＨＣｌ）をろ去し、エーテルで洗浄した。１つにまとめた有機層を０．５％  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。中間体１（３６．６７ｇ）を粘稠な透明油状物として、収率９２％で単離した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）： δ ７．８８ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．７８ − ０．６３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１４３】
中間体２
２−［１−［［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］シクロプロピル］アセトニトリル
【化１１】
2020506168.tif 000016
７０℃で、脱水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジルエタノールアミン（２１１ｍｍｏｌ、３１．９ｇ）、無水炭酸カリウム（１０６ｍｍｏｌ、１４．６ｇ）、及びＮａＩ（１０．６ｍｍｏｌ、１．５８ｇ）の混合物に、中間体１（１０６ｍｍｏｌ、２８．０ｇ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を（約４５分かけて）滴加した。この混合物をアルゴン下、７４℃で終夜撹拌した。冷却し、水（４００ｍＬ）中に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。この粗生成物を、溶離液としてヘプタン：ＥｔＯＡｃを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。中間体２（１２．６５ｇ）を淡黄色油状物として収率４９％で単離した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）： δ ７．４０ − ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２−３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６６ − ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１４４】
中間体３
２−［１−［［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］シクロプロピル］酢酸エチル
【化１２】
2020506168.tif 000017
水（１００ｍＬ）中の中間体２（２６．５ｍｍｏｌ、６．４８ｇ）及びＫＯＨ（４２４ｍｍｏｌ、２３．８ｇ）の混合物を２日間還流し、当該のカルボン酸カリウムの透明な淡黄色溶液を得た。ｐＨが約３〜４となるまで濃ＨＣｌを添加し、得られた混合物を蒸発乾固させた。この固形物はカルボン酸とＫＣｌからなる。凍結乾燥器上で乾燥している間に、塩化アセチル（１３ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液を調製した。このＨＣｌ溶液を上記固形物に添加し、この混合物を３時間還流した。全ての揮発分を留去し、残渣をｐＨが約９〜１０になるまで０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、続いて脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、中間体３（７．６５ｇ）を橙色油状物として９９％の収率で得、これを更に精製することなく次のステップに直接用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２９２．３。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）： δ ７．３７ − ７．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５９ − ０．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１４５】
中間体４
５−ベンジル−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸エチル
【化１３】
2020506168.tif 000018
中間体３（２６．３ｍｍｏｌ、７．６５ｇ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５２．６ｍｍｏｌ、６．２６ｇ、３．８４ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で２時間撹拌した。全ての揮発分を留去し、２−［１−［［ベンジル（２−クロロエチル）アミノ］メチル］シクロプロピル］酢酸エチル塩酸塩（９．１１ｇ）を淡黄色固体として収率１００％で単離し、更に精製することなく次のステップに直接用いた。ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．９９ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３１０．２。
【０１４６】
２−［１−［［ベンジル（２−クロロエチル）アミノ］メチル］シクロプロピル］酢酸エチル塩酸塩（２６．３ｍｍｏｌ、９．１１ｇ）を脱水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５．８ｍｍｏｌ、７．３８ｇ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に素早く添加した。この暗褐色溶液を室温で１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、短いシリカ充填層を通してろ過し、留去して、中間体４（５．８７ｇ）を橙色油状物として８１％の収率で得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２７４．２。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）： δ ７．３９ − ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１１ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｔ， Ｊ ＝ １７．１， １３．１， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６５ − ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ − ０．３０ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１４７】
中間体５
５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸エチル
【化１４】
2020506168.tif 000019
中間体４（６．８０ｍｍｏｌ、１．８６ｇ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒ振とう器を用い、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）上、４バールのＨ２（気体）で３時間水素化した。ろ過及び留去して、中間体５（１．１０ｇ）を淡黄色油状物として８８％の収率で得、これを更に精製することなく用いた。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）： δ ４．１３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．８， ４．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６６ − ０．５６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ − ０．３４ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１４８】
中間体ラセミ−ＳＥＭ−酸
５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（ラセミ−ＳＥＭ−酸）
【化１５】
2020506168.tif 000020
ＳＮＡｒ反応：
脱水ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の中間体５（６０ｇ、３３０．５ｍｍｏｌ）、２−［（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン（８５ｇ、３３０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した。全ての揮発分を留去し、得られた残渣を水で処理し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸エチル（ラセミ−ＳＥＭ−エチルエステル）を淡褐色油状物（６３ｇ）として４９％の収率で単離し、次のステップに直接用いた。
【０１４９】
エステル加水分解：
上記由来のラセミ−ＳＥＭ−エチルエステル（６３ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１．４ｇ、１４６５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１９０ｍＬ）を添加し、７２時間還流した。完了したところで揮発分を真空下で留去し、得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。分離した水層を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約４）、得られた固体をろ過し、真空中で乾燥して、５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（中間体ラセミ−ＳＥＭ−酸）を白色固体（３３ｇ）として５６％の収率で得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４０３．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２７ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ９．６， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．２， ９．４， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， −０．１０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１５０】
中間体ラセミ−ＳＥＭ−酸の鏡像異性体の分離を、キラルＳＣＦ（超臨界流体）クロマトグラフィーを用いて実施し、純粋な鏡像異性体を得た。
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸
最初に溶離した鏡像異性体、ｔＲ＝２．７４分、化学純度９９％、ｅｅ＝９９％。
１Ｈ  ＮＭＲは中間体ラセミ−ＳＥＭ−酸と同一。
中間体（Ｒ）−ＳＥＭ−酸
最初に溶離した鏡像異性体、ｔＲ＝３．３７分、化学純度９９％、ｅｅ＝９９％。
１Ｈ  ＮＭＲは中間体ラセミ−ＳＥＭ−酸と同一。
【０１５１】
中間体（Ｓ）−酸
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸
【化１６】
2020506168.tif 000021
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（３．０ｍｍｏｌ、１．２０ｇ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３５．８９ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ホルムアルデヒド付加物（Ｎ−ＣＨ２ＯＨ）へと完全に転化したことが示された。全ての揮発分を留去し、残渣をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、１，２−ジアミノエタン（３０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間、及び５０℃で２０分間撹拌してスラリーを得た。全ての揮発分を留去し、残渣を水（１０ｍＬ）中で撹拌し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ＝３に酸性化した。中間体（Ｓ）−酸（２．３９ｍｍｏｌ、収率８０％、６５２ｍｇ）を白色固体として単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２７３．３。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２−０．３４ （ｍ， ４Ｈ， シクロプロパン）。
【０１５２】
中間体（Ｒ）−酸
（８Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸
上記化合物を、中間体（Ｒ）−ＳＥＭ−酸から出発したこと以外は中間体（Ｓ）−酸について記載したものと同様の方法で調製した。
【化１７】
2020506168.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲは中間体（Ｓ）−酸と同一。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ １．６３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２７３．１３。
【０１５３】
中間体ラセミ−酸
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸
【化１８】
2020506168.tif 000023
上記化合物を、中間体ラセミ−ＳＥＭ−酸から出発したこと以外は中間体（Ｓ）−酸について記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲは中間体（Ｓ）−酸と同一。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ １．６３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２７３．１３。
【０１５４】
中間体６
Ｎ−［（１Ｓ）−２−シクロペンチル−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
2020506168.tif 000024
アルゴン下、−５０℃で、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．５ｍｍｏｌ、４．７７ｇ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、シクロペンチルマグネシウムクロリド（２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、６１．６ｍｍｏｌ、３０．８ｍＬ）を添加した。この混合物を−５０℃で２０分間撹拌し、冷浴を取り外し、該混合物を室温に加温した。室温で更に２時間撹拌した。ＴＬＣはもはや出発物質が存在しないことを示した。１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上で真空フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体６（１５．４ｍｍｏｌ、３．７１ｇ）を白色固体として７５％の収率で単離した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）： δ ５．３１ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ ｂｒ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．５２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１５５】
中間体７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
2020506168.tif 000025
アルゴン下、−６０℃で、中間体６（１４．４ｍｍｏｌ、３．４７ｇ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムのＴＨＦ溶液（１４．４ｍｍｏｌ、１４．４ｍＬ）を添加した。この温度で３０分間撹拌し、冷浴を取り外し、室温に加温した。３％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。７８％の（Ｓ，Ｓ）及び２２％の（Ｒ，Ｓ）を含有する透明油状物を単離した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０→４０％）を用い、シリカ上で２回クロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１  ｖ／ｖ）：Ｒｆ（Ｓ，Ｓ）≒０．７０及びＲｆ（Ｒ，Ｓ）≒０．６３。中間体７（２．２８ｇ）を透明油状物として６４％の収率で単離した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）： δ ４．７５ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， ｂｒ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ − １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ − ０．８０ （ｍ， １Ｈ)。
【０１５６】
中間体８
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アンモニウムクロリド
【化２１】
2020506168.tif 000026
中間体７（１３．２ｍｍｏｌ、３．２１ｇ）を１Ｍ  ＨＣｌのＥｔＯＨ溶液（４０ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間（ＴＬＣがもはや出発物質が存在しないことを示すまで）撹拌した。蒸発乾固させ、中間体８（１３．２ｍｍｏｌ、収率１００％、２．３７ｇ）を白色結晶性固体として単離した。これをそのまま直接用いた。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．９０ （ｓ， ３Ｈ， −ＮＨ３＋）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｍ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ − １．２６ （ｍ， ８Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ)。
【０１５７】
中間体９
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
2020506168.tif 000027
アルゴン下、０℃で、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（６０．０ｍｍｏｌ、１０．６ｇ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、６５ｍｍｏｌ、５０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を氷浴上で２０分間、次いで室温で２時間撹拌して、コーヒー色の溶液を得た。
【０１５８】
その間に、アルゴン下、−２０℃で、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｍｏｌ、１１．６ｇ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ溶液（１６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、一Ｍｇ塩の透明な溶液を得た（プロトン化前プロトコル）。
【０１５９】
上記グリニャール溶液を上記ＮＨ脱プロトン化ワインレブ溶液中にカニューラを通して添加した。０℃で３０分間、及び室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、完全に生成物へ転化したことが示された。１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。中間体９（１３．４５ｇ）を褐色油状物として定量的収率で単離し、更に精製することなく次のステップに直接用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２１３．１（イソブテンが脱離）。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ ブロード， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１６０】
中間体１０
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フルオロ−２−ピリジル）プロパン−１−オール
【化２３】
2020506168.tif 000028
還元：
０〜５℃で、中間体９（５０．１ｍｍｏｌ、１３．４５ｇ）の９６％  ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２０．０ｍｍｏｌ、０．７６ｇ）を添加し、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、（Ｓ，Ｓ）異性体が約８０％の主成分であり、所望の（Ｒ，Ｓ）が約２０％であるジアステレオマー混合物であることが明らかになった。反応混合物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＨの大部分を留去し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去して、褐色シロップ状物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを橙色油状物（２．１５ｇ）として収率１５％で単離した。
ＴＬＣ （ＥｔＯＡｃ：ヘプタン， １：１ ｖ／ｖ）： Ｒｆ （Ｓ，Ｓ）≒０．５３及びＲｆ （Ｒ，Ｓ）≒０．４８。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．６０ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２１５．２（イソブテンが脱離）。
【０１６１】
ＢＯＣ脱保護及び遊離塩基化：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ）を２Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。全ての揮発分を留去し４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。中間体１０を橙色油状物（１．１６ｇ）として収率８６％で単離した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１６２】
アミノアルコール  （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）プロパン−１−オールを、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジンから出発し、上記に従って合成した。
【０１６３】
中間体１１
（４Ｓ）−４−（４−フルオロベンゾイル）−２，２ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４】
2020506168.tif 000029
アルゴン下、０〜５℃で、（４Ｓ）−４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３．８ｍｍｏｌ、６．８５ｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２０１４），  ６９０３−６９０６）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液に、２Ｍ  ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのＥｔ２Ｏ溶液（２６．１ｍｍｏｌ、１３．１ｍＬ）をゆっくりと添加した。氷浴を取り外し、上記混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、完全に転化したことが示された。１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去して橙色油状物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。中間体１１（３．１０ｇ）を白色結晶として収率４０％で単離した。１Ｈ  ＮＭＲにより、４：５の比のＢＯＣ回転異性体であることが明らかになった。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．８４ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２２４．２ （ＢＯＣが脱離）。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．００ − ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．０ Ｈｚ， ０．４４Ｈ， α−Ｈ）， ５．３６ − ５．３０ （ｍ， ０．５６Ｈ， α−Ｈ）， ４．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ４Ｈ， ＢＯＣ）， １．２８ （ｓ， ５Ｈ， ＢＯＣ）。
【０１６４】
中間体１２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フロオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フロオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
【化２５】
2020506168.tif 000030
還元：
０〜５℃で、中間体１１（９．３７ｍｍｏｌ、３０３０ｍｇ）の９６％  ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１４．１ｍｍｏｌ、５３２ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した。全ての揮発分を留去し、１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。混合物（２．６８ｇ、合計収率８７％）を透明油状物として単離し、次のステップに直接用いた。
【０１６５】
アセトニド脱保護：
上記アルコール混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ（１３０ｍｇ）を添加し、ＬＣＭＳにより脱保護が完全に進行したことが示されるまで撹拌した（室温で約２時間）。上記酸を中和するためにＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を添加し、この混合物をろ過した。留去し、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。中間体１２の２種のジアステレオマーはＴＬＣ上で分離することができなかった（いくつかの溶離液系において、Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１））。混合物を透明油状物として単離した（約１．２０ｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５６ （Ｒ，Ｓ）−異性体及びｔＲ ＝ ０．５７ （Ｓ，Ｓ）−異性体。
【０１６６】
ＢＯＣ脱保護：
上記ジアステレオマー混合物を２Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。蒸発乾固させた（０．９０ｇ）。得られた状態のまま直接用いた。
【０１６７】
中間体１３
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2020506168.tif 000031
溶液１：アルゴン下、−２０℃で、４−ブロモベンゾニトリル（２０．０ｍｍｏｌ、３．６４ｇ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、２０．０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加した。得られた黄橙色溶液を−２０℃で３時間撹拌した。
【０１６８】
その間に、脱プロトン化ワインレブアミドの溶液を調製した。すなわち、
溶液２：アルゴン下、−１５℃で、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．００ｍｍｏｌ、３．４８ｇ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、シクロペンチルマグネシウムクロリド（２Ｍ  エーテル溶液、１５．０ｍｍｏｌ、７．５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、５分間撹拌して、透明な溶液が得られた。
【０１６９】
グリニャール溶液である溶液１を、カニューラを通して溶液２に添加し、−１０℃で２時間撹拌し、冷浴を取り外し、ゆっくりと室温に加温し、更に２時間室温で静置した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。橙色油状物を単離し、これを静置すると固化した。ヘプタンで粉体化し、ろ過して中間体１３（１２．４ｍｍｏｌ、収率６２．０％、３．４０ｇ）を灰白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７０】
中間体１４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び
中間体１５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
2020506168.tif 000032
室温で、中間体１３（１．２７ｍｍｏｌ、３４８ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１．９０ｍｍｏｌ、７２．０ｍｇ）を添加した。室温で終夜撹拌した。過剰のＮａＢＨ４をクエンチするためにＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）を添加した。留去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。
中間体１４（０．１６０ｍｍｏｌ、収率１２．６％、４４．１ｍｇ）を透明油状物として単離した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．６７ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ， Ｂｏｃ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１５（０．６３７ｍｍｏｌ、収率５０．２％、１７６．１ｍｇ）を白色固体として単離した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．６９ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ − ４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１７１】
中間体１６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び
中間体１７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2020506168.tif 000033
アルゴン下、０℃で、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．２０ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．２０ｍｍｏｌ、０．９２ｍＬ）を添加した。この混合物を氷上で２０分間、及び室温で約２時間撹拌した（コーヒー色の溶液）。
【０１７２】
アルゴン下、０℃で、（Ｓ）−ガーナーアルデヒド（１．００ｍｍｏｌ、２３０ｍｇ）の脱水トルエン（４ｍＬ）溶液に上記グリニャール溶液を添加した。室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。ジアステレオマーの混合物（１１０ｍｇ、３４％）を単離した。
【０１７３】
アセトニド脱保護：上記粗混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ（２０ｍｇ）を添加した。室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。
中間体１６（収率４３％、４２ｍｇ）を透明油状物として単離した。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ − ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
中間体１７（収率６％、６ｍｇ）を透明油状物として単離した。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．３８ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．４８−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１７４】
中間体１８
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フルオロ−２−ピリジル）プロパン−１，３−ジオール
【化２９】
2020506168.tif 000034
中間体１６（４２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して、上記生成物を定量的収率で得た。中間体１８（２７ｍｇ、８２％）を更に精製することなく用いた。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ８．５１ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ７．８１ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ − ３．５２ （ｍ， １Ｈ）。
【０１７５】
中間体１９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フルオロ−２−ピリジル）プロパン−１，３−ジオール
【化３０】
2020506168.tif 000035
中間体１７（６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して、上記生成物を定量的収率で得た。中間体１９（４ｍｇ、定量的）を更に精製することなく用いた。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７０ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１−３．７２ （ｍ， １Ｈ）。
【０１７６】
中間体２０
ラセミ６−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化３１】
2020506168.tif 000036
アルゴン下、０℃で、６−（２−ブロモアセチル）ピリジン−３−カルボニトリルのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．２２７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。更に３０分間撹拌した。留去し、濃ＮＨ３水（２７％、２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発分を留去した。更に精製することなく用いた。
【０１７７】
中間体２１
Ｎ−［２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2020506168.tif 000037
アルゴン下、０℃で、２−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（３．１２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、１６．４ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ）を添加した。この混合物を氷上で２０分間及び室温で約２時間撹拌した（コーヒー色の溶液）。
【０１７８】
室温で、上記グリニャール溶液を、カニューラを通してＮ−［２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌した。１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。ヘプタンから再結晶して、中間体２１（１．４２ｇ、６６％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７４ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ２１３．１（イソブテンが脱離）。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。
【０１７９】
中間体２２
２−アミノ−１−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）エタノール塩酸塩
【化３３】
2020506168.tif 000038
０〜５℃で、中間体２１（１．４２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の９６％  ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（９９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この淡黄色溶液を３０分間撹拌した。過剰のＮａＢＨ４を分解するためにＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）を添加した。全ての揮発分を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）間で分配させた。ＥｔＯＡｃ層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。このＢＯＣ保護アミノアルコール（１．４０ｇ、９８．６％）を１Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に再溶解し、５０℃で１時間撹拌した。全ての揮発分を留去して、中間体２２（１．１０ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。更に精製することなく次のステップに直接用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．２８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ １７１．２。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１８０】
中間体２３
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロピオン酸
【化３４】
2020506168.tif 000039
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、中間体（Ｓ）−酸（０．３６７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３６７ｍｍｏｌ、６５μＬ）の混合物を５分間撹拌した。ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製した。純粋な画分を留去し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌し、留去し、ｐＨ≒３〜４になるまで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿をろ過し、真空中で乾燥した。中間体２３を白色固体として単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．２９ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６０．３。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ − ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， ０．７１ − ０．３０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０１８１】
中間体２４
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル
【化３５】
2020506168.tif 000040
ステップ１：脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｏ−ＴＢＤＭＳ−Ｄ−セリン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，１−ジ（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（１１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。留去し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。Ｃｂｚ−エステルを透明油状物として単離した（１４０ｍｇ、７０％）。
1ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ − ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ − ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．６１ − ０．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１８２】
ステップ２：Ｃｂｚ−エステル（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）上で、Ｈ２風船を用いて水素化した。この混合物をろ過し、留去した。得られた物質（９８ｍｇ、１００％）をそのまま直接用いた。
【０１８３】
中間体２５
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロピオン酸
【化３６】
2020506168.tif 000041
脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体（Ｓ）−酸（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩（１７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにより精製した。メチルエステルを白色固体として単離した（２９０ｍｇ、８４％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７４．３。
【０１８４】
エステル加水分解：上記エステル（２９０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（６２ｍｇ、２当量）のＴＨＦ／水（各５ｍＬ）溶液で加水分解した。室温で２時間撹拌した。全ての揮発分を留去し、残渣をＨＰＬＣにより精製した。中間体２５（２００ｍｇ、７１％）を白色固体として単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．２９ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６０．２。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．５３ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， １１．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ − ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ − ０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ − ０．３４ （ｍ， ３Ｈ）。
【０１８５】
中間体２６
ラセミトランス−２−（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル
【化３７】
2020506168.tif 000042
２〜６℃で、ラセミトランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２５ｍＬ）の溶液に、ｐ−ＴｓＣｌ（２１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、白色の懸濁液を室温に加温し、更に３０分間撹拌した。０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ込み、ＭＢＴＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。粗トシル酸エステル（２０６ｍｇ、７８％）を淡黄色油状物として単離し、次のステップに直接用いた。
【０１８６】
アルゴン下、室温で、脱水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中のトシル酸エステル（２０２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（７７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。水（１６ｍＬ）を加え、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。粗アジドを無色液体として単離し（１５４ｍｇ、９６％）、更に精製することなく次のステップに用いた。
【０１８７】
上記粗アジド（１４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）上で、Ｈ２風船を用いて水素化した。この混合物をろ過し、１Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加し、次いで全ての揮発分を留去した。中間体２６（９８ｍｇ、９８％）をＨＣｌ塩として単離した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｓ ｂｒ， ３Ｈ， −ＮＨ３＋）， ２．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ − １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１８８】
中間体２７
シス／トランス−３−（アミノメチル）シクロブタンカルボニトリル
【化３８】
2020506168.tif 000043
上記シクロブタン類似体を、中間体２６について記載したものと同様の方法を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ − ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１８９】
実施例
ＳＥＭ保護酸を用いたアミド形成の概括的手順：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（０．１０ｍｍｏｌ、４０．２ｍｇ）、アミン（０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｍｏｌ、３５μＬ）の混合物を５分間撹拌した。ＥＤＣＩ（０．１１ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製して、ＳＥＭ保護アミド中間体を得た。
【化３９】
2020506168.tif 000044
【０１９０】
アミドのＳＥＭ脱保護の概括的手順：
室温で、上記由来のＳＥＭ保護アミド中間体（１．０当量）のＤＣＭ溶液にＴＦＡ（４当量）を添加した。ＬＣＭＳにより完全に転化したことが示されるまで（一般的には３〜６時間）室温で撹拌した。留去し、ＭｅＣＮに再溶解し、１，２−ジアミノエタン（６当量）を添加し、室温で２時間、または特記した場合にはそれ以上撹拌した。留去し、ＨＰＬＣにより精製するか、または水で粉体化し、ろ過し、真空中で乾燥した。
【化４０】
2020506168.tif 000045
【０１９１】
実施例５
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
【化４１】
2020506168.tif 000046
ＳＥＭ−アミド形成：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体８（１３．２ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）、中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（９．０ｍｍｏｌ、３．６ｇ）、ＨＯＢｔ（９．０ｍｍｏｌ、１．４ｇ）、及びＤＩＰＥＡ（２７ｍｍｏｌ、３．５ｇ、４．７ｍＬ）の混合物にＥＤＣＩ（１１ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を添加し、室温で１時間、及び５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより完全に転化したことが示された。ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、２％クエン酸水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。ＳＥＭ保護アミド（４．７９ｇ）を白色固体として１００％の収率で単離し、次のステップに直接用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．８８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ５２８．５。
【０１９２】
ＳＥＭ脱保護
上記ＳＥＭ保護アミド（９．０８ｍｍｏｌ、４．７９ｇ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１８２ｍｍｏｌ、２０．７ｇ、１３．９ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で約３時間（ＬＣＭＳにより完全に脱保護されたことが示されるまで）撹拌した。揮発分を留去し、続いてＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に再溶解し、この混合物を氷上で冷却し、１，２−ジアミノエタン（９０．８ｍｍｏｌ、５．４５ｇ、６．０７ｍＬ）をゆっくりと添加して、黄色溶液を得た。ＬＣＭＳにより、約３０分後に完全に脱保護されたことが示された。揮発分を留去して白色スラリーを得た。水（４０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨでｐＨを５〜６に調整した。室温で３０分間撹拌し、沈殿をろ過し、水洗し、真空中で乾燥した。沸騰している９６％  ＥｔＯＨ（約３５〜４０ｍＬ）に溶解し、次いで熱水（７０℃）（３５ｍＬ）をゆっくりと加えることによって再結晶した。静置してゆっくり結晶化させた。沈殿をろ過し、真空中で乾燥した。（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド（２．２５ｇ）を白色固体として６２．４％の収率で単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３９８．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ − １．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２６．８， ９．０， ５．４， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０１９３】
実施例４１
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
【化４２】
2020506168.tif 000047
ＳＥＭ−アミド形成：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（１０．００ｍｍｏｌ、４．０２６ｇ）、中間体１０（１２．７ｍｍｏｌ、２．１６ｇ）、ＨＯＢｔ（１１．００ｍｍｏｌ、１．４８６ｇ）、及びＤＩＰＥＡ（２０．００ｍｍｏｌ、２．５８５ｇ、３．４８ｍＬ）の混合物を５分間撹拌し、次いでＥＤＣＩ（１２．５０ｍｍｏｌ、２．３９６ｇ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去して、橙色シロップ状物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。ＳＥＭ−アミド（５．０１ｇ）を透明シロップ状物として収率９０％で単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．８０ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ５５５．５。
【０１９４】
ＳＥＭ脱保護：
室温で、上記由来のＳＥＭ保護アミド（９．０３ｍｍｏｌ、５．０１ｇ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２６１．２ｍｍｏｌ、２０．００ｍＬ）を添加した。室温で約３時間（ＬＣＭＳにより完全に転化したことが示されるまで）撹拌した。留去し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に再溶解し、１，２−ジアミノエタン（１５０ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌して白色懸濁液を得た。留去し、水（５０ｍＬ）で粉体化し、ＡｃＯＨで中和した。生じた固体をろ過し、水洗した。真空中で乾燥した。（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド（３．２０ｇ）を白色固体として８３．５％の収率で単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４２５．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．０， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４３ − ０．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１９ − ０．０７ （ｍ， １Ｈ）。
【０１９５】
実施例４０及び実施例１５２を、中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸と、中間体１０に代えて対象となる実施例にふさわしい特定のアミンとのカップリングから出発して同様に調製した。
【０１９６】
実施例６、１５、２３、４５、７３、７４、及び１０７を、（Ｓ）−ＳＥＭ−酸に代えて中間体（Ｓ）−酸（それによりＳＥＭ脱保護ステップを回避）と、中間体１０に代えて対象となる実施例にふさわしい特定のアミンとのカップリングから出発して同様に調製した。
【０１９７】
実施例２、１０、１１、及び２５を、中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸と、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノールに代えて対象となる実施例にふさわしい特定のアミンとのカップリングから出発して、実施例１５４と同様に調製した。
【０１９８】
実施例９
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド及び
実施例５０
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
【化４３】
2020506168.tif 000048
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のジアステレオマー混合物中間体１２（０．９０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（２．０ｍｍｏｌ、８００ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２．２ｍｍｏｌ、３３０ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（７．９ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）の混合物にＥＤＣＩ（３．０ｍｍｏｌ、５７０ｍｇ）を添加した。室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、ジアステレオマーアミド混合物へと完全に転化したことが示された。ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去して、褐色シロップ状物（１．２０ｇ、定量的）を得た。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）において１スポットのみが観測される（Ｒｆ＝０．２２）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．７４ （Ｒ，Ｓ，Ｓ）−異性体（約３５％）及びｔＲ ＝ ０．７６ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−異性体（約６５％）。
【０１９９】
上記粗ＳＥＭ保護アミド混合物を分取ＨＰＬＣにより分離した。３ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１０回注入した（３００μＬ、１回の注入当り１２０ｍｇ）。
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドを、９９％純度の白色固体（０．５５ｇ、４９％）として単離した。
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミドを、９９％純度の白色固体（０．２３５ｇ、２１％）として単離した。
【０２００】
ＳＥＭ脱保護（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−異性体：
室温で、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド（０．９７ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１９ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加した。室温で約３時間（ＬＣＭＳにより完全に転化したことが示されるまで）撹拌した。留去し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に再溶解し、１，２−ジアミノエタン（１４ｍｍｏｌ、０．９７ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌して、白色懸濁液を得た。留去し、水（１０ｍＬ）で粉体化し、ＡｃＯＨで中和した。得られた固体をろ過し、水洗した。真空中で乾燥した。（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド（０．３２ｇ）を白色固体として７５％の収率（９９％純度）で単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４４０．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ８．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４０ − ０．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１２ − ０．０４ （ｍ， １Ｈ）。
【０２０１】
ＳＥＭ脱保護（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−異性体：
室温で、（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド（０．４１２ｍｍｏｌ、０．２３５ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（８．２５ｍｍｏｌ、０．６２ｍＬ）を添加した。室温で約３時間（ＬＣＭＳにより完全に転化したことが示されるまで）撹拌した。留去し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に再溶解し、１，２−ジアミノエタン（６．１９ｍｍｏｌ、０．４１４ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌して、白色懸濁液を得た。留去し、水（６ｍＬ）で粉体化し、ＡｃＯＨで中和した。得られた固体をろ過し、水洗した。真空中で乾燥した。（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フロオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド（０．１０９ｇ）を白色固体として６０％の収率（９９％純度）で単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４０ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４４０．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ − ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔｑ， Ｊ ＝ ８．９， ５．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ７．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ８．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３２ − ０．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， −０．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２０２】
実施例４４
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド及び
実施例１１０
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
【化４４】
2020506168.tif 000049
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、中間体２２（３６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（３６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。水（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。ジアステレオマー混合物（３８０ｍｇ、５５％）を白色固体として単離した。この２種のジアステレオマー（３８０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって９９％ｄｅを超える純度で分離した。両方の異性体を、上記概括的手順に記載のようにしてＳＥＭ脱保護した。
実施例４４
最初に溶離した異性体：白色固体（６３ｍｇ、２２％）、ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４４ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４２５．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６３ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ − ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ４Ｈ）， １．９３ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ − ０．４３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ − ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ − ０．２４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１１０
２番目に溶離した異性体：白色固体（７０ｍｇ、２４％）、ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４４ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４２５．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６４ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ − ０．４７ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ − ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ − ０．２８ （ｍ， １Ｈ）。
【０２０３】
実施例１２、３８、及び４６を、ラセミの２−アミノ−１−（５−フルオロ−２−ピリジル）エタノールを用いて、実施例４４及び１１０に関して記載したものと同様の方法で合成した。
【化４５】
2020506168.tif 000050
実施例３８を単離し、キラルＳＦＣ分離ステップを割愛した。したがって実施例１２及び４６の１：１混合物であった。
実施例１２を、ＳＦＣ分離によって単離した、最初に溶離した異性体をＳＥＭ脱保護することによって調製した。
実施例４６を、ＳＦＣ分離によって単離した、２番目に溶離した異性体をＳＥＭ脱保護することによって調製した。
【０２０４】
実施例７５
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド及び
実施例１３３
（８Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
【化４６】
2020506168.tif 000051
実施例７５及び１３３を、実施例５に関して記載したものと同様の方法で合成した。アミノアルコール  （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）プロパン−１−オールを、中間体９及び１０に関して記載したものと同様の方法で合成した。
実施例７５：
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４３９．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４−３．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８９ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．３７ − ０．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．１８ − ０．１１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１３３：
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４３９．４。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ − ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ５．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２０５】
実施例１３０
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］−オクタン−８−カルボキサミド
【化４７】
2020506168.tif 000052
脱水ＤＭＦ（６００μＬ）中の中間体２３（１０ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタンアミン塩酸塩（６．６ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．８ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６μＬ、０．０２７８ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣＩ（６．４ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより精製した。上記化合物を白色固体として単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４６３．３。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ − ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５８ − ０．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４７ − ０．３３ （ｍ， ３Ｈ）。
【０２０６】
実施例１２９
（８Ｓ）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−［［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボキサミド
この化合物を、［１−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］メタノールを用い、実施例１３０と同様の方法で調製した。
【０２０７】
実施例１１６
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル
【化４８】
2020506168.tif 000053
ステップ１：脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体２４（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。留去し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。ＳＥＭ保護アミドを淡黄色油状物として単離した（６４ｍｇ、７５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ = １．０３ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ６８８．４。
【０２０８】
ステップ２及び３：ＳＥＭ基を上記概括的手順に記載のようにして除去した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．３９ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４４４．３。
１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ ｂｒ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ − ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ − ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８−１．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ − ０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ − ０．３２ （ｍ， ７Ｈ）。
【０２０９】
実施例１、３、４、７〜８、１３〜１４、１６〜１８、２０、２２、２４、２７、２９〜３２、３４、３６〜３７、４３、４８、５１、５４、６２、６４、６７、７１、８４、９３、９７、１０１、１０４〜１０５、１２２、１２６、１３２、１３５、１４６、及び１４９〜１５１の化合物を、中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸と、中間体２４に代えて対象となる実施例にふさわしい特定のアミンとのカップリングから出発し、且つステップ１においてＤＣＭをＤＭＦに置き換えて同様に調製した。
【０２１０】
実施例４２、９１、及び９８の化合物を、中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸と、中間体２４に代えて、但し中間体２４と同様に調製した、対象となる実施例にふさわしい特定のアミンとのカップリングから出発し、且つステップ１においてＤＣＭをＤＭＦに置き換えて同様に調製した。
【０２１１】
実施例１４２及び実施例１４５の化合物を、中間体（Ｒ）−ＳＥＭ−酸と、対象となる実施例にふさわしい特定のアミンとのカップリングから出発し、且つステップ１においてＤＣＭをＤＭＦに置き換えて同様に調製した。
【０２１２】
実施例８０
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸ベンジル
【化４９】
2020506168.tif 000054
脱水ＤＭＦ（０．３００ｍＬ）に溶解した中間体（Ｓ）−酸（１０ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンベンジルエステル・ＨＣｌ（１０．２１６９ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８．９８５８ｍｇ、０．１４６９ｍｍｏｌ、０．０２５ｍＬ）の混合物にＨＡＴＵ（１６．７６８１ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ上で精製した（収率５４％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５０５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４５０．４６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ − ４．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ − ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ５．１， １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ − ０．２７ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２１３】
実施例２８、４７、４９、５２、５７、６８、７７、７８、１００、１０６、１０８、１０９、１２０、１２１、１４７、及び１４８の化合物を、中間体（Ｓ）−酸と、Ｌ−セリンベンジルエステル・ＨＣｌに代えて対象となる実施例にふさわしい特定のアミンとのカップリングから出発して同様に調製した。
【０２１４】
実施例１９、２１、２６、３３、３５、３９、５３、５５、５６、５８、５９、６１、６３、６６、６９、７０、７６、７９、８１、８２、８３、８５、８６、８８、９０、９４、９５、９９、１０２、１０３、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１７、１１８、１１９、１２３、１２４、１２７、１２８、１３１、１３４、１３６、１３７、１３９、１４１、１４３、及び１４４の化合物を、中間体ラセミ−酸と、Ｌ−セリンベンジルエステル・ＨＣｌに代えて対象となる実施例にふさわしい特定のアミンとのカップリングから出発して同様に調製した。
【０２１５】
実施例１３８
（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸ベンジル
【化５０】
2020506168.tif 000055
脱水ＤＭＦ（０．３００ｍＬ）に溶解した中間体（Ｓ）−酸（１０ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）、Ｌ−セリンベンジルエステル・ＨＣｌ（１０．２１６９ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８．９８５８ｍｇ、０．１４６９ｍｍｏｌ、０．０２５ｍＬ）の混合物にＨＡＴＵ（１６．７６８１ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ上で精製した（収率５４％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．４９ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４５０．４８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ６．９， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４５ − ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２１６】
実施例８７
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸シクロペンチルメチル
【化５１】
2020506168.tif 000056
中間体２５のＭｅエステル（１３ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）、及びＤＢＵ（０．１ｍＬ）の混合物にシクロペンチルメタノール（０．３ｍｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＨＰＬＣ上で精製した（収率８．６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５７ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４４２．４７。
【０２１７】
実施例９６
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボニル］アミノ］プロパン酸シクロペンチル
【化５２】
2020506168.tif 000057
中間体２５のＭｅエステル（１３ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）、及びＤＢＵ（０．１ｍＬ）の混合物にシクロペンタノール（０．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ上で精製した（収率４．１％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ ０．５１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４２８．４７。
【０２１８】
実施例１５３
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル
【化５３】
2020506168.tif 000058
中間体ラセミ−酸（９．８ｍｇ）を（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（８．８ｍｇ）と共に脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、続いてＤＭＡＰ（１１ｍｇ）及びＥＤＣＩ（１４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ ２．１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７７．１７。
【０２１９】
実施例１５４
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル
【化５４】
2020506168.tif 000059
エステル形成：
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（６８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（４１０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と共に脱水ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した。次いでＥＤＣＩ（４９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を０．１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固させて、透明油状物を得て、これを次のステップに直接用いた。
【０２２０】
ＳＥＭ脱保護：
上記由来の透明油状物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１．５６ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。全ての揮発分を留去し、残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中にすくい入れ、１，２−ジアミノエタン（３０６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発分を留去し、白色固体を２％  ＡｃＯＨ（水溶液、２０ｍＬ）で粉体化し、この固体をろ過して所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、収率８５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ ２．１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７７．１７。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３−０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６−０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４１−０．３６ （ｍ， １Ｈ）。
【０２２１】
実施例１５５
（８Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル
【化５５】
2020506168.tif 000060
実施例１５５を、（Ｒ）−ＳＥＭ−酸から出発した以外は実施例１５４に関して記載の通りに合成した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ ２．１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７７．１７。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ），  ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０−３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７−２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６−０．３３ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２２２】
実施例１５６
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル
【化５６】
2020506168.tif 000061
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノール（１．７８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１５４に関して記載の通りに調製した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ １．７９ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３５７．１８。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， １Ｈ）， ４．２２−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０−３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１−３．２９ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ２．４５−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ０．６１−０．３８ （ｂｒ ｍ， ８Ｈ）。
【０２２３】
実施例１５７
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル
【化５７】
2020506168.tif 000062
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メタノール（５１９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１５４に関して記載の通りに調製した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ １．８８ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３７１．２０。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， １Ｈ），  ４．０９−４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０−３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．９１ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．７１ （ｂｒ ｍ， ６Ｈ）， ０．６３−０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６−０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９−０．４５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１−０．３７ （ｍ， １Ｈ）。
【０２２４】
実施例１５９
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル
【化５８】
2020506168.tif 000063
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メタノール（４８５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１５４に関して記載の通りに調製した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ １．９６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３８５．２２。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｔ， １Ｈ）， ４．２９−４．２３ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９−３．６３ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．５８６−１．５２ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， １．４７−１．４１ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．３７−１．２９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ０．６３−０．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５−０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９−０．４５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１−０．３６ （ｍ， １Ｈ）。
【０２２５】
実施例１６０
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル
【化５９】
2020506168.tif 000064
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び［３，３−ジフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メタノール（４５３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１５４に関して記載の通りに調製した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ １．９２ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４０７．１８。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｍ， １Ｈ），  ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．５９ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８−２．３６ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．０６−２．０１ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， １．９８−１．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， ０．６５−０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６−０．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４８−０．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０−０．３５ （ｍ， １Ｈ）。
【０２２６】
実施例１６１
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル
【化６０】
2020506168.tif 000065
中間体（Ｓ）−酸（２７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタノール（２８．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いてＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ ２．０５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３９８．２３。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３−４．４７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３１−４．２１ （ｂｒ ， １Ｈ）， ３．９６−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．６２ （ｂｒ ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．９１ （ｂｒ ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．３１ （ｂｒ ｍ， １２Ｈ）， ０．６５−０．３６ （ｍ， ４Ｈ）。
【０２２７】
実施例１６２
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］メチル
【化６１】
2020506168.tif 000066
中間体（Ｓ）−ＳＥＭ−酸（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び［３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］メタノール（６１．９ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）］から出発して、実施例１５４に関して記載の通りに調製した。分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ １．７１ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ４２１．１５。
【０２２８】
実施例１６３
（８Ｓ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル
【化６２】
2020506168.tif 000067
［３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］メタノールに代えて２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリルを用い、実施例１６２に関して記載の通りに調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７： ｔＲ ＝ １．９６ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６６．１９。
【０２２９】
実施例１６４
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−アザスピロ［２．５］オクタン−８−カルボン酸［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル
【化６３】
2020506168.tif 000068
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノールに代えて２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリルを用い、実施例１５３に関して記載の通りに調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ ｍｅｔｈｏｄ ７： ｔＲ ＝ １．９５ （Ｍ＋Ｈ＋） ＝ ３６６．１９。
【０２３０】
ＪＡＫキナーゼアッセイ：
ヒトバキュロウイルス発現ＪＡＫ１、２、３、及びＴＹＫ２をＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．から購入した。４種全ての精製酵素は触媒ドメインのみを含む。ＪＡＫ１（アミノ酸８５０〜１１５４）及びＴＹＫ２（アミノ酸８７１〜１１８７）は、Ｎ末端融合ＧＳＴタグ付きで発現され、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３は、Ｎ末端融合Ｈｉｓタグ付きで発現される。合成ペプチドのリン酸化の阻害を、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットのＴＫ基質−ビオチンを用いたＨＴＲＦに基づくアッセイで測定した。まず、２μｌのＴＫ溶液（キナーゼ緩衝液中のＴＫ基質−ビオチン［ＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットの１×酵素緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ］）を、１μｌの希釈済み化合物が入ったプレートに添加する（最終アッセイＤＭＳＯ濃度：０．７５％）。次いで、５μｌのキナーゼ−ＡＴＰ混合物（キナーゼ緩衝液中で調製）を上記ウェルに添加し、これらのプレートを室温で２０〜３０分間インキュベートする。４種全てのキナーゼについて、ＡＴＰのＫｍに対応するＡＴＰの濃度を用いた。緩衝液、基質、キナーゼ、及びＡＴＰの最終濃度は、ＪＡＫ１：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、７μＭ  ＡＴＰ、５０ｎＭ  ＳＥＢ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び５ｎｇ  ＪＡＫｌ；ＪＡＫ２：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、４μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．１ｎｇ  ＪＡＫ２；ＪＡＫ３：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．３ｎｇ  ＪＡＫ３；ＴＹＫ２：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１３μＭ  ＡＴＰ、５０ｎＭ  ＳＥＢ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．８ｎｇ  ＴＹＫ２であった。その後、４μｌの検出混合物（最終濃度：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、０．８Ｍ  ＫＦ、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４２ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５、及び１：４００  ＳＴＫ  Ａｂ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ）を添加することによってキナーゼ反応を停止させ、これらのプレートを暗所で終夜インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いてＨＴＲＦシグナルを読み取る。
【０２３１】
表１に、選択されたＪＡＫキナーゼ阻害活性を、分析したｔＲ及び観測したＭ＋Ｈ＋データ（ＵＰＬＣ−ＭＳ方法７）と共に記載する。
【表１−１】
2020506168.tif 000069
【表１−２】
2020506168.tif 000070
【表１−３】
2020506168.tif 000071
【表１−４】
2020506168.tif 000072
【表１−５】
2020506168.tif 000073
【表１−６】
2020506168.tif 000074
【表１−７】
2020506168.tif 000075
【表１−８】
2020506168.tif 000076
【表１−９】
2020506168.tif 000077
【表１−１０】
2020506168.tif 000078
【表１−１１】
2020506168.tif 000079
【表１−１２】
2020506168.tif 000080
【表１−１３】
2020506168.tif 000081
【表１−１４】
2020506168.tif 000082
【表１−１５】
2020506168.tif 000083
【表１−１６】
2020506168.tif 000084
【表１−１７】
2020506168.tif 000085
【表１−１８】
2020506168.tif 000086
【表１−１９】
2020506168.tif 000087
【表１−２０】
2020506168.tif 000088
【表１−２１】
2020506168.tif 000089
【表１−２２】
2020506168.tif 000090
【表１−２３】
2020506168.tif 000091
【表１−２４】
2020506168.tif 000092
【表１−２５】
2020506168.tif 000093
【表１−２６】
2020506168.tif 000094
【表１−２７】
2020506168.tif 000095
【表１−２８】
2020506168.tif 000096
【表１−２９】
2020506168.tif 000097
【表１−３０】
2020506168.tif 000098
【表１−３１】
2020506168.tif 000099
【表１−３２】
2020506168.tif 000100
【表１−３３】
2020506168.tif 000101
【表１−３４】
2020506168.tif 000102
【表１−３５】
2020506168.tif 000103
【表１−３６】
2020506168.tif 000104
【表１−３７】
2020506168.tif 000105
【表１−３８】
2020506168.tif 000106
【表１−３９】
2020506168.tif 000107
【０２３２】
イン・ビトロ代謝安定性を評価するために、液体取り扱いロボット（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｓｔａｒ）を用いて、９６ウェルプレート中、リン酸緩衝液及びＮＡＤＰＨ中で、上記化合物（０．５μＭ）をヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）と共に４０分間（３７℃）、同一実験を２回繰り返しでインキュベートした。試料アリコートを０、５、１０、２０及び４０分の時点で採取し、反応を停止させるために冷アセトニトリル中に投入した。上記プレートを３０分間遠心分離した後、飛行時間型質量分析計（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５６００）に連結した液体クロマトグラフィーを用いて試料を分析した。経時的な化合物の減少を用いて消失速度定数を見積もり、これから見掛けの固有クリアランス、Ｃｌａｐｐを計算し、その値を表２に記載する。
【表２−１】
2020506168.tif 000108
【表２−２】
2020506168.tif 000109
【表２−３】
2020506168.tif 000110
【国際調査報告】
2020506168.tif 000113
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2020506168.tif 000115
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