(57)【要約】  （ｉ）１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤；または（ｉｉ）１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤および治療有効量のゲムシタビンを投与することによる、難治性または抵抗性の膵癌を治療する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
難治性または抵抗性の膵癌を治療する方法であって、前記方法が、（ａ）１つ以上のカチオン性脂質及び治療有効量のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤と、（ｂ）治療有効量のゲムシタビンとを、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ）、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、スニチニブ、トポテカン、トレオスルファン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む１つ以上の抗腫瘍薬に対して難治性または抵抗性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、フルオロウラシルベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、およびフルオロウラシルの併用に対して難治性または抵抗性である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、ゲムシタビンベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、増殖因子阻害薬に対して難治性または抵抗性である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記増殖因子阻害薬が、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、スニチニブ、またはベムラフェニブである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、有糸分裂阻害薬に対して難治性または抵抗性である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記有糸分裂阻害薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、以前に、約７０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約９０ｍｇ／ｍ２〜２７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約３００ｍｇ／ｍ２〜８００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内ボーラスおよび約１２００ｍｇ／ｍ２〜３６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で治療されている、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、以前に、約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内ボーラスおよび約２４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で治療されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、以前に、パルス投与（ｐｕｌｓｅｄ  ｄｏｓｅ）を行うことなく１つ以上の抗腫瘍薬で治療されている、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象が、以前に、約７０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約９０ｍｇ／ｍ２〜１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約１２００ｍｇ／ｍ２〜３６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で治療されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、以前に、約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで、約１３０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約２４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で治療されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、約１ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを含む前記カチオン性リポソーム製剤と、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを、前記対象に投与するステップを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、約１１ｍｇ／ｍ２〜約２２ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを含む前記カチオン性リポソーム製剤と、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを、前記対象に投与するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記カチオン性リポソーム製剤を、１週間に２回投与し、ゲムシタビンを１週間に１回投与する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
７週間の第１の治療サイクルの、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２９、３２、３６、３９、４３、および４６日目に、前記カチオン性リポソーム製剤を投与し、４、１１、１８、２５、３２、３９、および４６日目に、ゲムシタビンを投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の治療サイクルの後に、１つ以上の後続の治療サイクルを行い、３週間の後続の治療サイクルの、１、４、８、１１、１５および１８日目に、前記カチオン性リポソーム製剤を投与し、４、１１、および１８日目に、ゲムシタビンを投与し、第１の治療サイクルと後続の治療サイクルとの間の投与間隔または２つの後続の治療サイクルの間の投与間隔が、１週間である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記カチオン性リポソーム製剤を、最初の１５分間に０．５ｍＬ／分の速度、次いで次の１５分間に１．０ｍＬ／分の速度、次いで３０分後に１．５ｍＬ／分の速度で、前記対象に投与する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
難治性または抵抗性の膵癌を治療する方法であって、前記方法が、１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項２２】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ）、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、スニチニブ、トポテカン、トレオスルファン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む１つ以上の抗腫瘍薬に対して難治性または抵抗性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、フルオロウラシルベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、およびフルオロウラシルの併用に対して難治性または抵抗性である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、ゲムシタビンベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、増殖因子阻害薬に対して難治性または抵抗性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記増殖因子阻害薬が、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、スニチニブ、またはベムラフェニブからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記難治性または抵抗性の膵癌が、有糸分裂阻害薬に対して難治性または抵抗性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記有糸分裂阻害薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記カチオン性リポソーム製剤が、約３０モル％〜約９９．９モル％のカチオン性脂質、少なくとも０．１モル％の量のパクリタキセル、および３０モル％〜５５モル％の中性またはアニオン性の脂質を含み、前記カチオン性リポソーム製剤が、室温、約ｐＨ７．５の、約０．０５ＭのＫＣｌ溶液において正のゼータ電位を有する、請求項１〜１４および２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記カチオン性リポソーム製剤が、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＰＣ、およびパクリタキセルを含む、請求項１〜１４および２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記カチオン性リポソーム製剤が、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＰＣ、およびパクリタキセルを、約５０：４７：３のモル比で含む、請求項１〜１４および２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記カチオン性脂質が、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩（ＤＯＴＡＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）；１，２−ジアシルオキシ−３−トリメチルアンモニウムプロパン  Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイル（ｄｉｏｌｏｙｌ）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＤＯＤＡＰ）；１，２−ジアシルオキシ−３−ジメチルアンモニウムプロパン；Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジアルキルオキシ−３−ジメチルアンモニウムプロパン；ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）；３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−エタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）；２，３−ジオレオイルオキシ−Ｎ−（２−（スペルミンカルボキシアミド）−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセタート（ＤＯＳＰＡ）；β−アラニルコレステロール；セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）；ジＣ１４−アミジン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−テトラデシル−３−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン；１４Ｄｅａ２；Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジドデシル−Ｄ−グルタマートクロリド（ＴＭＡＧ）；Ｏ，Ｏ’−ジテトラデカノイル−Ｎ−（トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロリド；１，３−ジオレオイルオキシ−２−（６−カルボキシ−スペルミル（ｓｐｅｒｍｙｌ））−プロピルアミド（ＤＯＳＰＥＲ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシルエチル）−２，３−ジオレオイルオキシ−１，４−ブタンジアンモニウムヨージド；１−［２−（アシルオキシ）エチル］２−アルキル（アルケニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロリド；１，２−ジオレオイル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩ）；１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）；１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＰ）；１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシブチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＳ）；１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−Ｈｐｅ）；１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシルエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）；１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＰＲＩＥ）；１，２−ジステリルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＳＲＩＥ）；または１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール−３−エチルホスホコリンである、請求項１〜１４および２１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
１−［２−（アシルオキシ）エチル］２−アルキル（アルケニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロリドが、１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロリド（ＤＯＴＩＭ）または１−［２−（ヘキサデカノイルオキシ）エチル］−２−ペンタデシル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロリド（ＤＰＴＩＭ）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記中性の脂質が、中性の電荷を有する、コレステロール、リン脂質、リゾ脂質（ｌｙｓｏｌｉｐｉｄ）、スフィンゴ脂質、またはＰＥＧ化脂質である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記中性の脂質が、リゾリン脂質である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記中性の脂質が、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、またはスフィンゴミエリンである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンが、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記カチオン性リポソーム製剤および前記ゲムシタビンを、同時ではあるが別々に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記カチオン性リポソーム製剤および前記ゲムシタビンを、順次投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
多剤耐性（ＭＤＲ）膵臓細胞の増殖を阻害する方法であって、１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤を、ＭＤＲ膵臓細胞に投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
前記方法が、治療有効量のゲムシタビンを投与するステップをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記カチオン性リポソーム製剤および前記治療有効量のゲムシタビンを、同時ではあるが別々に投与するか、または順次投与する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法の前に、ネオアジュバント療法を行う、請求項１または２１に記載の方法。
【請求項４６】
膵癌を治療する方法であって、前記方法が、ネオアジュバント療法を行い、次いで
（ｉ）１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤；または
（ｉｉ）２つの製剤：（ａ）１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤および（ｂ）治療有効量のゲムシタビン
を投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
前記方法が、前記ネオアジュバント療法の後であり、前記カチオン性リポソーム製剤または前記２つの製剤を投与する前に、外科手術を行うステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、１つ以上の抗腫瘍薬での治療後に疾患進行した後の、膵癌を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
膵癌は、悪性度が高く致死性の疾患であり、死亡率はほぼ発症率に相当する。患者の約８０％は、当初から進行性の疾患と診断されるため、膵癌の予後は極めて不良である。米国がん協会による２０１５年の評価書では、膵癌は、米国での癌に関連する死亡の主因の第４位にランク付けされている。しかしながら膵癌は、２０３０年までに癌による死亡の主因の第２位となることが予測されている。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７４：  ２９１３−２１  （２０１４）を参照されたい。
【０００３】
何年もの間、フルオロウラシルは、ゲムシタビンがフルオロウラシルと比較して全生存期間の中央値において有意な改善を示すまで（５．６ケ月ｖ４．４ケ月、Ｐ＝０．００２）、膵癌にとっての標準治療であった。Ｂｕｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  １５  （６）  ：  ２４０３−１３  （１９９７）を参照されたい。ゲムシタビンは、１９９７年より、進行性膵癌の第１選択治療に関するケアのグローバルスタンダードとなっている。ゲムシタビンは、最大７週間、週に１回、３０分にわたる１０００ｍｇ／ｍ２の用量での静脈内注入により投与され、次いで１週間の治療からの休薬が行われる。後続のサイクルは、４週間ごとの、３週間連続での週に１回の注入からなるものである。
【０００４】
多くの研究が、過去１０年にわたり、細胞毒性があるかまたは新規の目的の作用物質とゲムシタビンの様々なレジメンおよび併用を評価してきた。しかしながら、ほとんどのゲムシタビンベースのレジメンは、全生存期間の有意な改善を例証していない。２００７年に、欧州委員会は、欧州において、エルロチニブ＋ゲムシタビンを転移性膵癌の第１選択治療として承認した。これより前の２００５年に、米国のＦＤＡは、この併用を、局所進行性、切除不能型、または転移性の膵癌を有する患者の第１選択治療として承認した。フェーズＩＩＩの試験により、エルロチニブ＋ゲムシタビンでの治療は、ゲムシタビン単独と比較して１年生存率の改善をもたらす（２３％ｖ１７％）ことが示された。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２５  （１５）  ：  １９６０−６６  （２００７）を参照されたい。膵癌の治療に関するエルロチニブおよびゲムシタビンの併用療法は、週に１回の１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンと併用して、１日に１回１００ｍｇのエルロチニブを投与することを含む。
【０００５】
２００６年には、ＴＳ−１という、テガフール、ギメラシル、およびオテラシルの薬剤の併用が、切除不能型膵癌の治療において日本で利用可能となった。フェーズＩＩＩの試験において、全生存期間の中央値は、ゲムシタビンのグループでは８．８カ月であり、ＴＳ−１のグループでは９．７カ月であり、ゲムシタビン＋Ｓ−１のグループでは、１０．１ケ月であった；ゲムシタビンに対するＴＳ−１の非劣性は例証されているが、ゲムシタビン＋ＴＳ−１の優越性は例証されていなかった。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ３１  （１３）  ：  １６４０−８  （２０１３）を参照されたい。
【０００６】
２０１０年には、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸという、ロイコボリン、フルオロウラシル、イリノテカン、およびオキサリプラチンからなる薬剤の併用が、新規の標準治療として出現した。転移性膵癌の第１選択療法として、ゲムシタビンと比較してＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸが試験され、全生存期間の中央値は、ゲムシタビンのグループでは６．８ケ月であるのに対して、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸのグループでは、１１．１ケ月であった。膵癌を治療するためのＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸのレジメンは、たとえば、２時間のオキサリプラチンの静脈内注入（８５ｍｇ／ｍ２）、次いで、９０分のイリノテカンの静脈内注入（１８０ｍｇ／ｍ２）と同時の２時間のロイコボリンの静脈内注入（４００ｍｇ／ｍ２）、次いで、フルオロウラシルのボーラス（４００ｍｇ／ｍ２）および４６時間の持続注入（２４００ｍｇ／ｍ２）からなる。Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６４：  １８１７−２５（２０１１）を参照されたい。
【０００７】
２０１３年には、アルブミン結合型パクリタキセルが、転移性膵癌を有する患者の第１選択療法としてのゲムシタビンと併用した使用に関して、米国で承認された。全生存期間の中央値は、ゲムシタビンのグループでは６．７ケ月であるのに対して、アルブミン結合型パクリタキセル−ゲムシタビンのグループでは８．５カ月であった。膵癌の治療のためのアルブミン結合型パクリタキセルおよびゲムシタビンの併用療法は、２８日の各サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、３０〜４０分にわたり１２５ｍｇ／ｍ２のアルブミン結合型パクリタキセルを静脈内投与すること、ならびにアルブミン結合型パクリタキセルを投与した直後の、２８日のサイクルの１日目、８日目、および１５日目に、１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを投与することを含む。Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６９：  １６９１−７０３  （２０１３）を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、過去十年にわたる進行性膵癌に関する治療は、主に１つのみの選択治療に依存している。これは、この疾患の高悪性度の性質、および第２選択療法における有効な治療選択肢に関するコンセンサスの欠如が原因であり得る。よって、ゲムシタビン単独、ゲムシタビンベースのレジメン、またはＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸなどの第１選択治療が機能しない膵癌を有する患者の治療において、需要がある。特に、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸが第１選択療法として広く使用されるようになったため、第１選択のＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを受けた患者において有効性および忍容性を示す第２選択のレジメンが必要とされている。さらに、パルス投与（ｐｕｌｓｅｄ  ｄｏｓｅ）と組み合わせた持続的な低用量の戦略が、臨床的に観測可能な耐性までの最大限の遅延をもたらし得ることが報告された。ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１５  Ｎｏｖ  ４；  １０  （１１）を参照されたい。適切な癌治療を選択するために、臨床医は、患者の年齢、病歴、および副作用などの複数の要因を考慮する必要がある。臨床医の決定は、薬剤耐性をよりもたらしやすい可能性のある癌のレジメン、たとえば、パルス投与を欠いたレジメンを含み得る。これらレジメンに関して、特に第２選択のレジメンが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書中、難治性または抵抗性の膵癌を治療するための方法であって、１つ以上のカチオン性脂質および治療有効量のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法を提供する。複数の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤は、ゲムシタビンと併用として投与される。カチオン性リポソーム製剤およびゲムシタビンは、併用療法であり、同時または順次投与される。特定の実施形態では、膵癌は、第１選択療法または第２選択療法などの特定の療法に対して難治性または抵抗性である。本明細書中提供される方法は、第２選択療法または第３選択療法として使用することができる。
【００１０】
本明細書中記載の方法の複数の実施形態では、その必要がある対象は、特定の療法で治療されており、膵癌は、当該療法に対して難治性または抵抗性となっている。対象は、膵癌が難治性または抵抗性となった療法以外の他のいずれかの治療で治療されていない。
【００１１】
一部の実施形態では、対象は、以前に、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ）、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、スニチニブ、トポテカン、トレオスルファン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む１つ以上の抗腫瘍薬で治療されている。
【００１２】
一部の実施形態では、対象は、以前に、限定するものではないが、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、およびフルオロウラシルの併用を含む、フルオロウラシルの併用療法で治療されている。
【００１３】
一部の実施形態では、対象は、以前に、限定するものではないが、アルブミン結合型パクリタキセルおよびゲムシタビンの併用を含む、ゲムシタビンベースの併用療法で治療されている。
【００１４】
一部の実施形態では、対象は、以前に、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される有糸分裂阻害薬で治療されている。一部の実施形態では、対象は、以前に、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、スニチニブ、およびベムラフェニブからなる群から選択される増殖因子阻害薬で治療されている。
【００１５】
膵癌を治療するための方法であって、７週間の治療サイクルの、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２９、３２、３６、３９、４３、および４６日目に、約１〜６０ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤を投与し、４、１１、１８、２５、３２、３９、および４６日目に、ゲムシタビンを、約３００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、方法を提供する。
【００１６】
膵癌を治療するための方法であって、第１の治療サイクルを含み、次いで１つ以上の後続の治療サイクルが続く、方法を提供する。第１の治療サイクルは、７週間の期間であり、後続の治療サイクルは、それぞれ３週間の期間である。第１の治療サイクルと後続のサイクルとの間の投与間隔、および２つの後続の治療サイクルの間の投与間隔は、１週間である。
【００１７】
第１の治療サイクルでは、約１〜６０ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤が、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２９、３２、３６、３９、４３、および４６日目に投与され、約３００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量のゲムシタビンが、４、１１、１８、２５、３２、３９、および４６日目に投与される。第１の治療サイクルと後続の治療サイクルとの間の投与間隔は、１週間である。後続の治療サイクルでは、約１〜６０ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤が、１、４、８、１１、１５、および１８日目に投与され、約３００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量のゲムシタビンが、４、１１、および１８日目に投与される。２つの後続の治療サイクルの間の投与間隔は、１週間である。
【００１８】
一部の実施形態では、本方法は、約１ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤と、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを、対象に投与するステップを含む。
【００１９】
一部の実施形態では、本方法は、約１１ｍｇ／ｍ２〜約２２ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤と、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを、対象に投与するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、治療される対象において所望の治療上の結果を達成するために十分な有効な薬剤の量である。この結果は、疾患の兆候、症状、または原因のうちの１つ以上の低減、回復、寛解、軽減、遅延、および／または緩和とすることができる。一部の実施形態では、治療有効量は、腫瘍を縮小させるためまたは成長速度を遅らせるために十分な量を含む。一部の実施形態では、治療有効量は、腫瘍の再発を予防または遅延するために十分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、周辺の臓器への癌細胞の浸潤を、ある程度阻害、妨害、遅延するため、および当該浸潤を停止させ得るため；（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害するため（すなわちある程度転移を遅延させるため、および転移を停止させ得るため）；（ｖ）腫瘍の成長を阻害するため：（ｖｉ）腫瘍の発症および／または再発を予防または遅延させるために十分な量である。治療有効量は、１回以上の投与で投与され得る。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「対象」は、ヒトの癌患者である。治療の必要がある（その必要がある）対象は、膵癌を有する対象である。複数の実施形態では、対象は、膵癌と診断されているか、または膵癌を罹患している、ヒトの患者である。特定の実施形態では、対象は、膵癌に関する第１選択療法または第２選択療法に対して難治性または抵抗性であり、膵癌の治療に関する第２選択療法または第３選択療法を必要としている。
【００２２】
用語「膵癌」は、本明細書中で使用される場合、「局所進行性膵癌」および「転移性膵癌」を含む。「局所進行性膵癌」は、膵臓の外分泌組織または神経内分泌組織で生じるが、遠隔転移が存在していない腫瘍を表す。対照的に、「転移性膵癌」は、身体の別の部分、たとえば肝臓を含む、膵臓を起点とする部位から拡散した癌を表す。一部の実施形態では、膵臓外分泌組織を起点とする癌は、腺房細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、乳頭部癌、膠質癌、巨細胞腫、肝様癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ−ｎｍｅｉｎｏｕｓ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺癌、印環細胞癌、ＳＰＴ（ｓｏｌｉｄ  ａｎｄ  ｐｓｅｕｄｏｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｕｍｏｒｓ）、および未分化癌を含む。一部の実施形態では、神経内分泌組織を起点とする癌は、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、非機能性膵島細胞腫瘍、ソマトスタチノーマ、および血管作動性腸管ペプチド放出腫瘍を含む。一部の実施形態では、局所進行性膵癌は、腺癌である。さらなる実施形態では、腺癌は、管状腺癌である。
【００２３】
用語「増殖因子阻害薬」として、限定するものではないが、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、スニチニブ、およびベムラフェニブが挙げられる。
【００２４】
用語「有糸分裂阻害薬」として、限定するものではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００２５】
用語「第１選択療法」は、ある疾患と診断された対象に提供される標準治療を表す。これは、最初の治療であり、通常、当該診断にとって最良の治療として受け入れられている。
【００２６】
用語「第２選択療法」は、第１選択治療がその目標を達成できなかった後、または当該治療の使用の停止を対象が必要とする副作用を有する後に、選択される治療を表す。第２選択療法は、通常、第１選択治療が、失敗したか、以前は有効であったがその後作用が停止したか、または対象により認容されない副作用を有する場合に、使用される。用語「第３選択療法」は、第１選択療法および第２選択療法の両方が失敗した場合に提供される治療を表す。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「投与レジメン」は、リポソーム製剤または非リポソーム製剤を対象に投与するために使用されるプロトコルを表す。投与レジメンは、用量および投与間隔を含む。さらに投与レジメンは、投与時間（ｄｏｓｉｎｇ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）を含む。本明細書中で使用される場合、「用量」は、１回の投与で提供される有効な薬剤の量を表す。投与間の間隔は、所望の量の時間であり、「投与間隔」と呼ばれている。本明細書中で使用される場合、「投与時間」は、ある用量が投与される期間を表す。本明細書中で使用される場合、「パルス投与」は、有効な薬剤を、１回または反復して、急速に放出する投与を表す。一部の実施形態では、パルス投与はボーラス投与である。単位「ｍｇ／ｍ２」は、ヒトの体表面積（ｍ２）あたりの有効な薬剤の量を表す。用量の計算は、有効な薬剤（液体部分ではない）の質量のみを表す。
【００２８】
本明細書中使用される場合、用語「併用療法」は、対象への少なくとも２つの有効な薬剤の同時投与、または、少なくとも２つの有効な薬剤の、第２の投与される治療薬を投与する際に第１の投与される治療薬が未だ対象に存在している期間内での、順次投与を含む。また併用療法は、本明細書中使用される場合、少なくとも２つの有効な薬剤を別々ではあるが同時に投与することを含む。
【００２９】
用語「フルオロウラシルベースの併用療法」は、限定するものではないが、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、およびフルオロウラシルの併用、ならびにロイコボリン、リポソームイリノテカン、およびフルオロウラシルの併用を含む。
【００３０】
用語「ゲムシタビンベースの併用療法」は、限定するものではないが、アルブミン結合型パクリタキセルおよびゲムシタビンの併用、エルロチニブおよびゲムシタビンの併用、カペシタビンおよびゲムシタビンの併用、ならびにシスプラチンおよびゲムシタビンの併用を含む。
【００３１】
用語「抵抗性」または「難治性」は、有効な薬剤での治療後に生存する癌細胞を表す。このような細胞は、当初は有効な薬剤に応答するが、その後、治療の間に応答性が低下し得るか、または、癌細胞が有効な薬剤での治療の過程で増殖し続ける点で、有効な薬剤に対する適切な応答を呈していなかった。
【００３２】
用語「リポソーム」は、顕微鏡レベルで球状である、膜で包有されたベシクル（直径約５０〜２０００ｎｍ）を表す。用語「リポソーム」は、脂質二重層により包有されたいずれかの区画を包有する。またリポソームは、脂質のベシクルとも呼ばれる。リポソームを形成するために、脂質分子は、細長い非極性（疎水性）部分および極性（親水性）部分を含む。この分子の疎水性部分および親水性部分は、好ましくは、細長い分子構造の２つの末端に位置している。このような脂質が水に分散する場合、脂質は、ラメラと呼ばれる二重層の膜を自然に形成する。ラメラは、互いに向かいあっている非極性（疎水性）の表面および水性の媒体に面した極性（親水性）の表面を有する、２種類の単層のシートの脂質分子から構成されている。脂質により形成された膜は、細胞の内容物を包有する細胞膜の方法と類似の方法で、水相の部分を包有する。
【００３３】
よって、リポソームの二重層は、細胞膜に存在するタンパク質の構成要素を伴わないが、細胞膜と類似している。本明細書中で使用される場合、用語リポソームは、一般に約１〜１０マイクロメートルの範囲の直径を有し、２〜数百の、水相の層と互い違いになっている同心円状の脂質二重層を任意の場所に有する、多層状のリポソームを含み、同様に、１つの脂質層であり、約２０〜約４００ナノメートル（ｎｍ）、約５０〜約３００ｎｍ、約３００〜約４００ｎｍ、または約１００〜約２００ｎｍの範囲の直径を有する、単層状のベシクルを含む。このベシクルは、多層状の膜リポソームを超音波に供するか、所定の大きさの孔を有する膜を介して圧力下で押し出すか、または高圧の均質化により、生成することができる。リポソームは、１つの脂質二重層および約２５〜４００ｎｍの範囲の直径を有する単層状のベシクルとすることができる。
【００３４】
本明細書中提供されるカチオン性リポソーム製剤は、１つ以上のカチオン性脂質、パクリタキセル、ならびに任意選択で中性および／またはアニオン性の脂質を含む。本明細書中で使用される場合、用語「リポソーム」、「リポソーム製剤（ｐｒｅｐａｒａｔａｉｏｎ）」、および「リポソーム製剤」は、本出願を通して同義で使用されている。
【００３５】
カチオン性リポソーム製剤におけるカチオン性脂質の量は、約３０モル％〜約９９．９モル％である。カチオン性リポソーム製剤におけるパクリタキセルの量は、少なくとも約０．１モル％である。中性および／またはアニオン性の脂質の量は、約３０モル％〜約７０モル％である。
【００３６】
一部の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤におけるカチオン性脂質の量は、約４０モル％〜約９５モル％、約５０モル％〜約９０モル％、約６０モル％〜約８５モル％、約６５モル％〜約７５モル％、または約７０モル％である。
【００３７】
他の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤は、パクリタキセルを、約０．５モル％〜約１０モル％、約１．０モル％〜約８モル％、約２モル％〜約６モル％、約５モル％、約２．５モル％、または約３．０モル％の量で含む。
【００３８】
任意選択で、カチオン性リポソーム製剤は、中性および／またはアニオン性の脂質を、約３０モル％〜約７０モル％、約４０モル％〜約６０モル％、約４５モル％、または約５５モル％の量で含む。
【００３９】
複数の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤は、ｐＨ７．５の約０．０５ｍＭのＫＣｌ溶液において、約０ｍＶ〜約１００ｍＶの範囲、または約２０ｍＶ〜約１００ｍＶの範囲のゼータ電位を有する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「ゼータ電位」は、特定の条件下で、レーザー・ドップラー方式マイクロ電気泳動を使用し、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ３０００などの器具で測定される、リポソームなどの粒子の電位の測定値を表す。ゼータ電位は、バルク溶液と、流体力学的せん断層または拡散層との間の界面の電位を説明する。この用語は、「界面動電電位」と同義であり、これは、ゼータ電位が、外側で作用し、粒子の界面動電の挙動の要因である粒子の電位であるためである。
【００４１】
カチオン性リポソーム製剤における１つ以上のカチオン性脂質は、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩、たとえばＮ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩（ＤＯＴＡＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）；たとえばジオレオイル、ジミリストイル、ジラウロイル、ジパルミトイル、およびジステアロイルを含み、グリセロール骨格に結合した２つの異なるアシル鎖を有するものを含む、１，２−ジアシルオキシ−３−トリメチルアンモニウムプロパン；Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイル（ｄｉｏｌｏｙｌ）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＤＯＤＡＰ）；たとえばジオレオイル、ジミリストイル、ジラウロイル、ジパルミトイル、およびジステアロイルを含み、グリセロール骨格に結合した２つの異なるアシル鎖を有するものを含む、１，２−ジアシルオキシ−３−ジメチルアンモニウムプロパン；Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）；たとえばジオレイル、ジミリスチル、ジラウリル、ジパルミチル、およびジステアリルを含み、グリセロール骨格に結合した２つの異なるアルキル鎖を有するものを含む、１，２−ジアルキルオキシ−３−ジメチルアンモニウムプロパン；ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）；３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−エタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）；２，３−ジオレオイルオキシ−Ｎ−（２−（スペルミンカルボキシアミド）−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセタート（ＤＯＳＰＡ）；β−アラニルコレステロール；セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）；ジＣ１４−アミジン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−テトラデシル−３−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン；１４Ｄｅａ２；Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジドデシル−Ｄ−グルタマートクロリド（ＴＭＡＧ）；Ｏ，Ｏ’−ジテトラデカノイル−Ｎ−（トリメチルアンモニオ−アセチル）ジエタノールアミンクロリド；１，３−ジオレオイルオキシ−２−（６−カルボキシ−スペルミル（ｓｐｅｒｍｙｌ））−プロピルアミド（ＤＯＳＰＥＲ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシルエチル）−２，３−ジオレオイルオキシ−１，４−ブタンジアンモニウムヨージド；１−［２−（アシルオキシ）エチル］−アルキル（アルケニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロリド誘導体、たとえば１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロリド（ＤＯＴＩＭ）および１−［２−（ヘキサデカノイルオキシ）エチル］−２−ペンタデシル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロリド（ＤＰＴＩＭ）；４級アミンにヒドロキシアルキル部分を含む２，３−ジアルキルオキシプロピル四級アンモニウム化合物誘導体、たとえば、１，２−ジオレオイル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩ）、１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）、１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＰ）、１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシブチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＢ）、１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−Ｈｐｅ）、１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシルエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＰＲＩＥ）、および１，２−ジステリルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＳＲＩＥ）；アシルカルニチンのカチオン性エステル；ならびにホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐａｈｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）のカチオン性トリエステル、たとえば、炭化水素鎖が飽和または不飽和であり、炭化水素鎖が分枝状または非分枝状であり、Ｃ１２〜Ｃ２４の長さの鎖を有し、２つのアシル鎖が同一であってもよく同一でなくてもよい、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセログリセロール−３−エチルホスホコリンからなる群から選択される。
【００４２】
任意選択で、リポソーム製剤は、１つ以上の中性の脂質および／またはアニオン性の脂質を含む。中性の脂質およびアニオン性の脂質は、中性または負の正味の電荷（ｎｅｔ  ｃｈａｎｇｅ）を有する、コレステロール、リン脂質、リゾ脂質、リゾリン脂質、スフィンゴ脂質、またはＰＥＧ化脂質などのステロールまたは脂質から選択される。特定の実施形態では、中性の脂質およびアニオン性の脂質は、ホスファチジルセリン；ホスファチジルグリセロール；ホスファチジルイノシトール；脂肪酸；カルボン酸基を含むステロール、たとえばコレステロール；ＤＯＰＥを含む、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；１，２−ジアシルグリセロ−３−ホスホコリン；およびスフィンゴミエリンを含む。グリセロール骨格に結合した脂肪酸は、様々な長さおよび二重結合の数を有する。リン脂質は、２つの異なる脂肪酸を有し得る。複数の実施形態では、中性の脂質および／またはアニオン性の脂質は、室温で液晶の状態にあり、適用する割合にて、使用されるカチオン性脂質と混和している。中性の脂質および／またはアニオン性の脂質、ならびにカチオン性脂質は、均一の相を形成することができ、相分離またはドメインの形成は起こらない。複数の実施形態では、中性の脂質は、ＤＯＰＣ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）である。
【００４３】
複数の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤は、タキサンを含む。本明細書中使用される場合、用語「タキサン」は、本明細書中において、細胞分裂を阻害する微小管に結合する機能を有し、タキサン環構造、および細胞分裂阻害活性に必要とされている立体特異的な側鎖を含む構造を有する、抗腫瘍薬のクラスを表す。用語タキサンはまた、疎水性誘導体および親水性誘導体などの様々な公知の誘導体をも含む。タキサン誘導体として、国際特許公開公報第９９／１８１１３号に記載のガラクトースおよびマンノースの誘導体；国際特許公開公報第９９／１４２０９号に記載のピペラジノおよび他の誘導体；国際特許公開公報第９９／０９０２１号、同９８／２２４５１号、および米国特許第５，８６９，６８０号に記載のタキサン誘導体；国際特許公開公報第９８／２８２８８号に記載の６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号に記載のスルフェンアミド誘導体；ならびに米国特許第５，４１５，８６９号に記載のタキソール誘導体が、挙げられる。タキサンの例として、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセル（ｃａｒｂａｚｉｔａｘｅｌ）が挙げられる。
【００４４】
用語「パクリタキセル」は、たとえば、ドセタキセル（タキソテール、ドセタキセルの製剤）、パクリタキセルの１０−デスアセチル類縁体、およびパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類縁体などの、類縁体、製剤、および誘導体を含む。パクリタキセルは、当業者に知られている技術を使用して容易に調製することができ（同様に国際特許公開公報第９４／０７８８２号、同９４／０７８８１号、同９４／０７８８０号、同９４／０７８７６号、同９３／２３５５５号、同９３／１００７６号；米国特許第５，２９４，６３７号；同５，２８３，２５３号；同５，２７９，９４９号；同５，２７４，１３７号；同５，２０２，４４８号；同５，２００，５３４号；同５，２２９，５２９号；および欧州特許公開公報第５９０，２６７号を参照）、または、たとえばＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）（タイヘイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）由来のＴ７４０２；またはタキサス・ユナネンシス（Ｔａｘｕｓ  ｙａｎｎａｎｅｎｓｉｓ）由来のＴ−１９１２）を含む様々な商業的供給源から入手することができる。パクリタキセルは、一般的な化学的に利用可能な形態のパクリタキセル（たとえばタキソール（登録商標））だけでなく、類縁体（たとえば上述のタキソテール）およびパクリタキセルのコンジュゲート（たとえばパクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、またはパクリタキセル−キシロール）をも表す。
【００４５】
用語「誘導体」は、一般的な構造上の特性を維持しつつ、いくつかの他の化合物から派生した化合物を表す。誘導体は、化学的な官能基化または誘導体化により得ることができる。
【００４６】
用語「リポソームパクリタキセル」または「脂質と複合体形成したパクリタキセル（ｌｉｐｉｄ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）」は、リポソーム製剤を表す。具体的なリポソームパクリタキセル製剤は、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１である。このような製剤の製造は、本明細書中参照として組み込まれている国際特許公開公報第２００４／００２４６８号に開示されている。ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１は、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＰＣ、およびパクリタキセルのモル比が５０：４７：３（モル％）の、リポソーム製剤である。
【００４７】
脂質の立体的な形状および両親媒性の性質により、自己集合が脂質二重層（膜）の形成をもたらし、ここで疎水性アルキル鎖は、互いに向かい合うように配向され、極性の頭部の基は、水相に向かって配向される。これら膜は、球状のベシクル、いわゆるリポソームとして構築されている。二重層の膜におけるカチオン性（正に荷電した）脂質分子の存在により、リポソームはカチオン性である。ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１は、注入用の液剤のための、凍結乾燥した散剤として供給される。これは、使用する前に、注射用の水で再構成される。結果得られる溶液は、強度加重平均粒径（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ａｖｅｒａｇｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）が３００ｎｍ未満の小さなリポソームのベシクルからなる。
【００４８】
本明細書中記載のカチオン性リポソーム製剤は、１つ以上のカチオン性脂質、１つ以上の中性の脂質、およびパクリタキセルを含む。複数の実施形態では、カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰであり、中性の脂質はＤＯＰＣである。カチオン性脂質、中性の脂質、およびタキサンのモル比は、約４０〜６０のカチオン性脂質、約３９〜５５の中性の脂質、および約１〜５のパクリタキセルの範囲にある。特定の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤は、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＰＣ、およびパクリタキセルを、約５０：４７：３のモル比で含む。
【００４９】
カチオン性リポソーム製剤は、１つ以上の担体を含むことができる。本明細書中使用される場合、用語「担体」は、診断上または治療上の薬剤の投与に適切な、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを表す。またこの用語は、意図する標的部位への薬剤の輸送を促進するため、当該薬剤を含むか、当該薬剤と複合体形成するか、または当該薬剤と結合している、薬学的に許容される担体をも表す。担体は、当該分野で知られている担体、たとえばリポソーム、ポリマー、脂質複合体、血清アルブミン、抗体、シクロデキストリン、デキストラン、キレート、または他の超分子の構築物を含む。
【００５０】
本製剤、特に本明細書中開示するカチオン性リポソーム製剤は、乾燥した形態、脱水した形態、または凍結乾燥した形態で、提供することができる。投与する前に、本製剤は、好ましくは緩衝剤などの生理学的に許容される担体を含む、薬学的なグレードの水または生理食塩水または他の適切な液体に、水和させることができる。
【００５１】
本明細書中開示する製剤は、キットの形態で提供することができる。複数の実施形態では、キットは、本明細書中記載のカチオン性リポソーム製剤および１つ以上の有効な薬剤を含み得る。１つ以上の有効な薬剤は、化学療法薬とすることができる。特定の実施形態では、キットにおける非リポソーム製剤は、パクリタキセルなどのタキサンを含み、有効な薬剤はゲムシタビンである。また本明細書中提供されるキットは、投与用の製剤を調製するための容器および／または試薬を含み得る。例として、カチオン性リポソーム製剤は、水和により再構成することができる脱水した形態であり得る。
【００５２】
本明細書中使用される場合、用語「併用」または「同時投与」は、様々な有効な薬剤または療法が１つの治療レジメン、処方、もしくは効能（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）の一部として投入されるか、または、他の方法で投入される様々な薬剤もしくは療法が部分的にもしくは完全に同時に起こる間の、同時か、連続か、重複するか、交互に行われるか、並行であるか、または他のいずれかの治療スケジュールである投与スケジュールを表す。
【００５３】
治療期間および観察される副作用に応じて、本製剤の投与はまた、治療期間の間の少なくとも１週間または数週間、省略することもできる。
【００５４】
複数の実施形態では、本明細書中記載の方法は、約１ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の単回投与で、カチオン性リポソーム製剤を投与するステップを含む。
【００５５】
本明細書中使用される場合、単位：ｍｇ／ｍ２は、対象の体表面積（ｂｓａ）１ｍ２あたりの有効な薬剤、たとえばパクリタキセル（ｍｇ）を表す。
【００５６】
本明細書中使用される場合、単位：ｍｇ／ｋｇ対象の体重またはｍｇ／ｋｇは、対象の体重（ｂｗ）１ｋｇあたりの有効な薬剤、たとえばパクリタキセル（ｍｇ）を表す。
【００５７】
複数の実施形態では、平均して、ヒトの対象は、約１．８４ｍ２の体表面積を有する。よって、体重７０ｋｇおよび身長１７２ｃｍの平均的な人物では、ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｗ）での単回投与、毎月の用量などに関する値は、ヒトへ適用するため、既知の方法による種に特異的な係数との乗算により、対応する、ｍｇ／ｍ２ヒトの体表面積（ｂｓ）の値に変換され得る。同様に、ｍｇ／ｍ２（ヒトの対象のｂｓ）の用量は、ｍｇ／ｋｇ（ヒト対象のｂｗ）に変換することができる。
【００５８】
本明細書中、膵癌を有する対象を治療するための方法が提供され、この対象は、第１選択療法または第２選択療法に対して難治性または抵抗性である。複数の実施形態では、第１選択療法または第２選択療法は、抗腫瘍薬を投与すること、併用療法を行うこと、ゲムシタビンベースの療法を行うこと、フルオロウラシルベースの併用療法を行うこと、増殖因子阻害薬による療法を行うこと、または有糸分裂阻害薬による療法を行うことを含む。
【００５９】
複数の実施形態では、第１選択療法または第２選択療法は、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ）、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、スニチニブ、トポテカン、トレオスルファン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む１つ以上の抗腫瘍薬を投与することを含む。
【００６０】
一部の実施形態では、対象は、ゲムシタビンベースの併用療法またはゲムシタビン単独療法などのゲムシタビンベースの療法に対して難治性または抵抗性である。
【００６１】
一部の実施形態では、対象は、アルブミン結合型パクリタキセルおよびゲムシタビンの併用、エルロチニブおよびゲムシタビンの併用、カペシタビンおよびゲムシタビンの併用、またはシスプラチンおよびゲムシタビンの併用に対して、難治性または抵抗性である。
【００６２】
一部の実施形態では、対象は、フルオロウラシルベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である。
【００６３】
一部の実施形態では、対象は、オキサリプラチン、ロイコボリン、イリノテカン、およびフルオロウラシルの併用、またはロイコボリン、リポソームイリノテカン、およびフルオロウラシルの併用に対して難治性または抵抗性である。
【００６４】
一部の実施形態では、対象は、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、スニチニブ、またはベムラフェニブなどの増殖因子阻害薬に対して、難治性または抵抗性である。
【００６５】
一部の実施形態では、対象は、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンなどの有糸分裂阻害薬に対して、難治性または抵抗性である。
【００６６】
一部の実施形態では、対象は、第２選択治療の必要があり、以前に、約７０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで、約９０ｍｇ／ｍ２〜約２７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約３００ｍｇ／ｍ２〜８００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内ボーラスおよび約１２００ｍｇ／ｍ２〜３６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で、治療されている。
【００６７】
一部の実施形態では、対象は、以前に、約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内ボーラスおよび約２４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で、治療されている。
【００６８】
一部の実施形態では、対象は、第２選択治療または第３選択治療の必要があり、以前に、パルス投与を行うことなく１つ以上の抗腫瘍薬で治療されている。
【００６９】
一部の実施形態では、対象は、第２選択治療または第３選択治療の必要があり、以前に、約７０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約９０ｍｇ／ｍ２〜１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約１２００ｍｇ／ｍ２〜３６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で、治療されている。
【００７０】
一部の実施形態では、対象は、第２選択治療または第３選択治療の必要があり、以前に、約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約１３０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約２４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で、治療されている。
【００７１】
本明細書中記載の方法は、パクリタキセルまたはその誘導体などのタキサンを含むカチオン性リポソーム製剤と、ゲムシタビンなどのさらなる抗腫瘍薬とを投与するステップを含む。
【００７２】
本明細書中記載の方法では、カチオン性リポソーム製剤は、対象の体表面積（ｂｓａ）あたり約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、または約１１ｍｇ／ｍ２〜約２２ｍｇ／ｍ２の用量で、投与される。特定の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤は、対象のｂｓａあたり約１ｍｇ／ｍ２、約２．５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約７．５ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、約２２ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約２８ｍｇ／ｍ２、約３１ｍｇ／ｍ２、約３３ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約３８ｍｇ／ｍ２、約４１ｍｇ／ｍ２、約４４ｍｇ／ｍ２、または約４７ｍｇ／ｍ２の用量で、投与される。
【００７３】
複数の実施形態では、ゲムシタビンは、対象のｂｓａあたり約１００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約１４００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約１３００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、または約１２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、投与される。特に、ゲムシタビンは、約５００ｍｇ／ｍ２または１０００ｍ２の用量で、投与される。
【００７４】
複数の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤は、１週間に２回投与され、ゲムシタビンは、１週間に１回投与される。
【００７５】
複数の実施形態では、７週間の治療サイクルにおいて、約１〜６０ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤は、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２９、３２、３６、３９、４３、および４６日目に投与され、ゲムシタビンは、約３００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で、４、１１、１８、２５、３２、３９、および４６日目に投与される。
【００７６】
複数の実施形態では、膵癌を治療するための方法であって、第１の治療サイクルを含み、次いで１つ以上の後続の治療サイクルが続く、方法を提供する。第１の治療サイクルは、７週間の期間であり、後続の治療サイクルは、それぞれ３週間の期間である。第１の治療サイクルでは、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２９、３２、３６、３９、４３、および４６日目に、約１〜６０ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤を投与し、４、１１、１８、２５、３２、３９、および４６日目に、ゲムシタビンを、約３００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。第１の治療サイクルと後続の治療サイクルとの間の投与間隔は、一週間である。後続の治療サイクルでは、１、４、８、１１、１５、および１８日目に、約１〜６０ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤を投与し、４、１１、および１８日目に、ゲムシタビンを、約３００〜１５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。２つの後続の治療サイクルの間の投与間隔は、１週間である。
【００７７】
一部の実施形態では、本方法は、約１ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤と、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを対象に投与するステップを含む。
【００７８】
一部の実施形態では、本方法は、約１１ｍｇ／ｍ２〜２２ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを含むカチオン性リポソーム製剤と、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを対象に投与するステップを含む。
【００７９】
一部の実施形態では、カチオン性リポソーム製剤は、最初の１５分間では、０．５ｍＬ／分の速度で、次いで次の１５分間では１．０ｍＬ／分の速度で、次いで３０分後には１．５ｍＬ／分の速度で、対象に投与される。
【００８０】
複数の実施形態では、ゲムシタビンは、膵癌の標準治療における用量（１０００ｍｇ／ｍ２）と比較して低い週単位の用量で、使用することができる。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、約５００ｍｇ／ｍ２、５５０ｍｇ／ｍ２、６００ｍｇ／ｍ２、６５０ｍｇ／ｍ２、７００ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、または８００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００８１】
より低い用量での週に１回または２回の持続的な投与は、単回の高用量の投与、または休薬期間により中断される頻回の低用量での投与と少なくとも同程度に有効である。投与レジメンの有効性に応じて、本製剤の用量および投与間隔は、治療期間の間、一定のままであってもよく、増大してもよく、または減少してもよい。
【００８２】
複数の実施形態では、本明細書中開示される方法は、主要な治療、たとえば外科手術が実施される前に腫瘍を縮小するための第１のステップとして実施される治療を表すネオアジュバント療法の後に、使用される。ネオアジュバント療法として、限定するものではないが、化学療法、放射線療法、およびホルモン療法が挙げられる。例として、膵癌の治療は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを投与することを含むネオアジュバント療法を含み、次に外科手術を行い、この後に本明細書中記載の方法が行われる。
【００８３】
本明細書中開示する方法は、選択的な標的化、有効性の改善、従来の化学療法と比較して低減した有害な副作用、疾患に関連する疼痛の低減、クオリティオブライフの改善、治療の間の体重の安定化、および他の治療レジメンとの相乗作用を特徴とする。
【００８４】
複数の実施形態では、本方法は、１つ以上の抗腫瘍薬（またはその組み合わせ）に難治性または抵抗性である膵癌細胞、たとえば多剤耐性（ＭＤＲ）細胞の増殖を阻害するステップを含む。この抗腫瘍薬は、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ）、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、スニチニブ、トポテカン、トレオスルファン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンである。ＭＤＲ膵癌細胞の例として、ＰＡＸＦ  ５４６、ＰＡＸＦ  １９８６、ＰＡＣＦ  １９９８、ＰＡＣＦ  ２００５、ＰＡＸＦ  ２０３５、ＰＡＸＦ  ２０５９、ＰＡＸＦ  ＣＡＰＡＮ−２、およびＰＡＣＦ  ＰＡＮＣ−１が挙げられる。
【００８５】
複数の実施形態では、ＭＤＲ膵癌細胞は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける細胞、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける細胞、ｅｘ  ｖｉｖｏにおける細胞、または異種移植片から得た細胞である。
【００８６】
当業者により容易に理解されるように、本明細書中開示される各実施形態は、特定の記載された要素、ステップ、成分、または構成要素を含み得るか、これらから本質的になり得るか、またはこれらからなり得る。よって、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ、またはｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」を記載するように解釈されるべきである。移行句「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、限定するものではないが、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味し、明記されていない要素、ステップ、成分、または構成要素を包有することを許容しており、さらにはそれらが多量であっても包有することを許容している。移行句「ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ」は、記載されていないいずれの要素、ステップ、成分、または構成要素をも排除している。移行句「ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」は、明記された要素、ステップ、成分、または構成要素、および実施形態に実質的に影響を与えない要素、ステップ、成分、または構成要素に、実施形態の範囲を限定している。特定の実施形態では、実質的な影響の欠如は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおける膵癌細胞を殺滅するための本実施形態の特性の統計的に有意な低減の欠如により証明される。
【００８７】
特段他の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用される、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表す全ての数は、全ての例において、用語「約」により修飾されると理解すべきである。よって、反対の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数的なパラメータは、本発明により得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等物の教義の使用を限定する試みとしてではなく、各数的なパラメータは、少なくとも、記録した有効数字の数を考慮し、通常の四捨五入技術を使用することにより、解釈されるべきである。さらなる明確性が必要とされる場合、用語「約」は、記載の数値または範囲と組み合わせて使用される際に当業者によって当該明確性に合理的に帰属する意味を有し、すなわち、記載した値の±２０％；記載した値の±１９％；記載した値の±１８％；記載した値の±１７％；記載した値の±１６％；記載した値の±１５％；記載した値の±１４％；記載した値の±１３％；記載した値の±１２％；記載した値の±１１％；記載した値の±１０％；記載した値の±９％；記載した値の±８％；記載した値の±７％；記載した値の±６％；記載した値の±５％；記載した値の±４％；記載した値の±３％；記載した値の±２％；または記載した値の±１％の範囲内で、記載した値または範囲よりいくらか多いまたはいくらか少ないことを表す。
【００８８】
本発明の広い範囲を記載する数的な範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の例に記載される数値は、可能な限り正確に記録されている。しかしながら、いずれの数値も、本質的に、それらの各試験の測定値から見いだされる標準偏差から必然的にもたらされる一定の誤差を含んでいる。
【００８９】
本発明を説明する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および同様の指示対象は、本明細書中他の記載がないか、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包有すると解釈すべきである。本明細書中の値の範囲の記載は、単に、当該範囲内にある別々の各値を個別に表す簡潔な方法として作用することを意図している。本明細書中他の記載がない限り、各個別の値は、本明細書中個別に記載されているかのように、本明細書中に組み込まれている。本明細書中記載の全ての方法は、本明細書中他の記載がないか、または文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書中提供されるあらゆる例または例示的な用語（たとえば「ｓｕｃｈ  ａｓ」）の使用は、単に、本発明の理解をより容易にすることを意図するものであり、他で請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書中の用語はいずれも、本発明の実務に必須の請求されていない要素を表すと解釈されるべきではない。
【００９０】
本明細書中開示される発明の代替的な要素または実施形態のグループ分けは、限定と解釈すべきではない。各グループのメンバーは、個別に、またはグループの他のメンバーもしくは本明細書中見いだされる他の要素とのいずれかの組み合わせで、表されてもよく、請求されてもよい。グループのうちの１つ以上のメンバーが、簡便性および／または特許性の理由のため、グループに含まれていてもよく、またはグループから削除されてもよいことが予測される。このような包有または削除のいずれかが起こる場合、本明細書は、修正されたグループを含むとみなされ、よって添付の特許請求の範囲に使用される全てのマーカッシュグループの記載を満たしている。
【００９１】
本発明を行うための本発明者らに知られているベストモードを含む、本発明の特定の実施形態が、本明細書中に記載されている。当然、これら記載された実施形態のバリエーションは、上記の記載を読むことによって当業者に明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が、このようなバリエーションを必要に応じて使用することを予測しており、本発明者らは、本発明が、本明細書中特に記載したものとは異なるように実行されることを意図している。よって、本発明は、適用法により容認される場合は、本明細書中添付した特許請求の範囲に記載の主題の全ての修正および均等物を含む。さらに、その可能性のある全てのバリエーションにおける上述の要素のいずれの組み合わせも、本明細書中他の記載がないか、または文脈と明確に矛盾しない限り、本発明に包有されている。
【００９２】
上述の主題は、単なる例として提供されており、限定されていると解釈すべきではない。以下に例示および記載した例となる実施形態および応用を用いることなく、かつ、以下の特許請求の範囲に記載される本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書中の記載の主題に対して様々な修正および変更がなされ得る。
【００９３】
以下の例は、本明細書中提供される例示的な方法を例示している。これらの例は、本開示の範囲を限定することを意図してはおらず、限定すると解釈されるべきでもない。本方法が、本明細書中特に記載されるもの以外の他の方法で行われ得ることは明らかである。多くの修正およびバリエーションが、本明細書中の技術の観点から可能であり、よって、本発明の範囲内にある。
【００９４】
例示的な実施形態
以下は、例示的な実施形態である。
１．難治性または抵抗性の膵癌を治療する方法であって、前記方法が、（ａ）１つ以上のカチオン性脂質と、治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤および（ｂ）治療有効量のゲムシタビンを、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法。
２．前記難治性または抵抗性の膵癌が、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ）、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、スニチニブ、トポテカン、トレオスルファン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む１つ以上の抗腫瘍薬に対して難治性または抵抗性である、実施形態１に記載の方法。
３．前記難治性または抵抗性の膵癌が、フルオロウラシルベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である、実施形態１または２に記載の方法。
４．前記難治性または抵抗性の膵癌が、オキサリプラチン、ロイコボリン、および／またはイリノテカンと、フルオロウラシルとの併用に対して難治性または抵抗性である、実施形態１〜３のいずれか１項に記載の方法。
５．前記難治性または抵抗性の膵癌が、ゲムシタビンベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である、実施形態１〜４のいずれか１項に記載の方法。
６．前記難治性または抵抗性の膵癌が、増殖因子阻害薬に対して難治性または抵抗性である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法。
７．前記増殖因子阻害薬が、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、スニチニブ、またはベムラフェニブである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
８．前記難治性または抵抗性の膵癌が、有糸分裂阻害薬に対して難治性または抵抗性である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
９．前記有糸分裂阻害薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
１０．前記対象が、以前に、約７０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約９０ｍｇ／ｍ２〜２７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約３００ｍｇ／ｍ２〜８００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内ボーラスおよび約１２００ｍｇ／ｍ２〜３６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で治療されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
１１．前記対象が、以前に、約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内ボーラスおよび約２４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で治療されている、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．前記対象が、以前に、パルス投与を行うことなく１つ以上の抗腫瘍薬で治療されている、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．前記対象が、以前に、約７０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで約９０ｍｇ／ｍ２〜１８０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約３００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約１２００ｍｇ／ｍ２〜３６００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で治療されている、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記対象が、以前に、約８５ｍｇ／ｍ２のオキサリプラチンの静脈内注入、次いで、約１３０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンの静脈内注入と同時の、約４００ｍｇ／ｍ２のロイコボリンの静脈内注入、次いで約２４００ｍｇ／ｍ２のフルオロウラシルの静脈内注入で治療されている、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記方法が、約１ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを含む前記カチオン性リポソーム製剤と、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを、前記対象に投与するステップを含む、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．前記方法が、約１１ｍｇ／ｍ２〜約２２ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルを含む前記カチオン性リポソーム製剤と、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンとを、前記対象に投与するステップを含む、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記カチオン性リポソーム製剤を、１週間に２回投与し、ゲムシタビンを１週間に１回投与する、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．７週間の第１の治療サイクルの、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２９、３２、３６、３９、４３、および４６日目に、前記カチオン性リポソーム製剤を投与し、４、１１、１８、２５、３２、３９、および４６日目に、ゲムシタビンを投与する、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．前記第１の治療サイクルの後に、１つ以上の後続の治療サイクルを行い、３週間の後続の治療サイクルの、１、４、８、１１、１５、および１８日目に、前記カチオン性リポソーム製剤を投与し、４、１１、および１８日目に、ゲムシタビンを投与し、第１の治療サイクルと後続の治療サイクルとの間の投与間隔または２つの後続の治療サイクルの間の投与間隔が、１週間である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．前記カチオン性リポソーム製剤を、最初の１５分間に０．５ｍＬ／分の速度、次いで次の１５分間に１．０ｍＬ／分の速度、次いで３０分後に１．５ｍＬ／分の速度で、投与する、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．難治性または抵抗性の膵癌を治療する方法であって、前記方法が、１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤を、その必要がある対象に投与するステップを含む、方法。
２２．前記難治性または抵抗性の膵癌が、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ）、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、スニチニブ、トポテカン、トレオスルファン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む１つ以上の抗腫瘍薬に対して難治性または抵抗性である、実施形態２１に記載の方法。
２３．前記難治性または抵抗性の膵癌が、フルオロウラシルベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である、実施形態２１または２２に記載の方法。
２４．前記難治性または抵抗性の膵癌が、オキサリプラチン、ロイコボリン、および／またはイリノテカンと、フルオロウラシルとの併用に対して難治性または抵抗性である、実施形態２１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．前記難治性または抵抗性の膵癌が、ゲムシタビンベースの併用療法に対して難治性または抵抗性である、実施形態２１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．前記難治性または抵抗性の膵癌が、増殖因子阻害薬に対して難治性または抵抗性である実施形態２１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．前記増殖因子阻害薬が、エルロチニブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パニツムマブ、スニチニブ、またはベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態２１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．前記難治性または抵抗性の膵癌が、有糸分裂阻害薬に対して難治性または抵抗性である、実施形態２１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．前記有糸分裂阻害薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンからなる群から選択される、実施形態２１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記カチオン性リポソーム製剤が、約３０モル％〜約９９．９モル％のカチオン性脂質、少なくとも０．１モル％の量のパクリタキセル、および３０モル％〜５５モル％の中性またはアニオン性の脂質を含み、前記カチオン性リポソーム製剤が、室温、約ｐＨ７．５の、約０．０５ＭのＫＣｌ溶液において正のゼータ電位を有する、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．前記カチオン性リポソーム製剤が、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＰＣ、およびパクリタキセルを含む、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．前記カチオン性リポソーム製剤が、ＤＯＴＡＰ、ＤＯＰＣ、およびパクリタキセルを、約５０：４７：３のモル比で含む、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．前記カチオン性脂質が、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩（ＤＯＴＡＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）；１，２−ジアシルオキシ−３−トリメチルアンモニウムプロパン  Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイル（ｄｉｏｌｏｙｌ）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＤＯＤＡＰ）；１，２−ジアシルオキシ−３−ジメチルアンモニウムプロパン；Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジアルキルオキシ−３−ジメチルアンモニウムプロパン；ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）；３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−エタン）カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）；２，３−ジオレオイルオキシ−Ｎ−（２−（スペルミンカルボキシアミド）−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセタート（ＤＯＳＰＡ）；β−アラニルコレステロール；セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）；ジＣ１４−アミジン；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−テトラデシル−３−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン；１４Ｄｅａ２；Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）ジドデシル−Ｄ−グルタマートクロリド（ＴＭＡＧ）；Ｏ，Ｏ’−ジテトラデカノイル−Ｎ−（トリメチルアンモニオアセチル）ジエタノールアミンクロリド；１，３−ジオレオイルオキシ−２−（６−カルボキシ−スペルミル（ｓｐｅｒｍｙｌ））−プロピルアミド（ＤＯＳＰＥＲ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシルエチル）−２，３−ジオレオイルオキシ−１，４−ブタンジアンモニウムヨージド；１−［２−（アシルオキシ）エチル］２−アルキル（アルケニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロリド；１，２−ジオレオイル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩ）；１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）；１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシプロピルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＰ）；１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシブチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−ＨＳ）；１，２−ジオレイルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシペンチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ−Ｈｐｅ）；１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシルエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）；１，２−ジパルミチルオキシプロピル−３−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＰＲＩＥ）；１，２−ジステリルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＳＲＩＥ）；または１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール−３−エチルホスホコリンである、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．１−［２−（アシルオキシ）エチル］２−アルキル（アルケニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロリドが、１−［２−（９（Ｚ）−オクタデセノイルオキシ）エチル］−２−（８（Ｚ）−ヘプタデセニル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリニウムクロリド（ＤＯＴＩＭ）または１−［２−（ヘキサデカノイルオキシ）エチル］−２−ペンタデシル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロリド（ＤＰＴＩＭ）である、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記中性の脂質が、中性の電荷を有する、コレステロール、リン脂質、リゾ脂質（ｌｙｓｏｌｉｐｉｄ）、スフィンゴ脂質、またはＰＥＧ化脂質である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記中性の脂質が、リゾリン脂質である、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．前記中性の脂質が、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、またはスフィンゴミエリンである、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンが、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）である、実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）である、実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．前記カチオン性リポソーム製剤および前記ゲムシタビンを、同時ではあるが別々に投与する、実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記カチオン性リポソーム製剤および前記ゲムシタビンを、順次投与する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．多剤耐性（ＭＤＲ）膵臓細胞の増殖を阻害するステップであって、１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤を、ＭＤＲ膵臓細胞に投与するステップを含む、実施形態１〜４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．前記方法が、治療有効量のゲムシタビンを投与するステップをさらに含む、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．前記カチオン性リポソーム製剤および前記治療有効量のゲムシタビンを、同時ではあるが別々に投与するか、または順次投与する、実施形態１〜４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．前記方法の前に、ネオアジュバント療法を行う、実施形態１〜４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．膵癌を治療する方法であって、前記方法が、ネオアジュバント療法を行い、次いで
（ｉ）１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤；または
（ｉｉ）２つの製剤：（ａ）１つ以上のカチオン性脂質と治療有効量のパクリタキセルとを含むカチオン性リポソーム製剤および（ｂ）治療有効量のゲムシタビン
を投与するステップを含む、方法。
４７．前記方法が、前記ネオアジュバント療法の後であり、前記カチオン性リポソーム製剤または前記２つの製剤を投与する前に、外科手術を行うステップをさらに含む、実施形態４５または４６に記載の方法。
【００９５】
実施例
実施例１：多剤耐性細胞
【００９６】
この試験のため、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ）、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、イダルビシン、イマチニブ、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、スニチニブ、トポテカン、トレオスルファン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、および／またはビノレルビンなどの１つ以上の薬剤に対して抵抗性である膵癌細胞株が、選択された。選択された細胞株は、ＰＡＸＦ  ５４６、ＰＡＸＦ  １９８６、ＰＡＣＦ  １９９８、ＰＡＣＦ  ２００５、ＰＡＸＦ  ２０３５、ＰＡＸＦ  ２０５９、ＰＡＸＦ  ＣＡＰＡＮ−２、ＰＡＸＦ  ＨＰＡＣ、およびＰＡＣＦ  ＰＡＮＣ−１を含む。これら細胞株を、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１の方法にしたがい製造されたＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１（カチオン性リポソームパクリタキセル製剤）および空のカチオン性リポソーム（対照のため使用）で処理した。
【００９７】
１つのバイアルの、６．４ｍｇのパクリタキセルを含むＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１を、溶解していない粉末が観察されなくなるまで２０回優しく振とうすることにより、注射用の水２３ｍＬに溶解した。このバイアルを、完全な再構成を可能にするため少なくとも３０分間室温で保存した。バイアルを、保存期間後に繰り返し振とうさせた。どの場合でも、温度は３０℃を超えるものではなかった。
【００９８】
それぞれ１０．５％のトレハロースにおいて３００μＭで含まれるＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１および空のリポソームの保存溶液を、アッセイウェルに添加する直前に調製した。第１のステップにおいて、１：２の希釈物を、１２８ｍｇ／Ｌの、名目上のパクリタキセルの濃度に達するように調製した。次に、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１および空のリポソームを、中間希釈プレート上で、１０．５％のトレハロースを用いてｈａｌｆ−ｌｏｇステップで段階希釈した後、さらに１０．５％のトレハロースを用いて１：１０の希釈を行った。最後に、この希釈プレートから採取した１０μＬを、１４０μＬ／ウェルの細胞培養プレートに移した。ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１および空のリポソームを、最大１μＭまでの、ｈａｌｆ−ｌｏｇステップにおける１０種類の濃度で、３連で試験した。よって、各アッセイウェルにおけるトレハロースの最終濃度は、０．７％（ｗ／ｖ）であった。
【００９９】
細胞株は、既定通りに、１週間に１回または２回継代し、最大２０回までの継代培養で維持した。細胞を、３７℃の、５％のＣＯ２を含む湿潤した雰囲気下、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，  Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）および０．１ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、Ｌ−グルタミン含有、＃ＦＧ１３８５，  Ｂｉｏｃｈｒｏｍ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）で、増殖させた。
【０１００】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（＃Ｇ８０８１，  Ｐｒｏｍｅｇａ）を、抗腫瘍活性を調べるために使用した。細胞を、対数期の培養物から回収し、計数し、細胞株の増殖速度に応じて８，０００〜１２，０００細胞／ウェルの細胞密度で、９６ウェルの平底マイクロタイタープレートにプレーティングした。細胞が対数増殖を再開するための２４時間の回復期間の後、１０μＬの、培養培地（プレートあたり４つの対照のウェル）またはＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１を含む培養培地または空のリポソームを含む培養培地を、細胞に添加した。ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１は、最大１μＭの、ｈａｌｆ−ｌｏｇの増分における１０種類の濃度で、３連でアプライし、処理を３日間継続した。細胞を処理した後、２０μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）試薬を添加した。最大４時間のインキュベーション期間の後、蛍光（ＦＵ）を、Ｅｎｓｐｉｒｅ  Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（励起  λ＝５３１ｎｍ、発光  λ＝６１５ｎｍ）を使用することにより測定した。計算のため、三連のデータの平均値を使用した。１つ以上の抗腫瘍薬に対して抵抗性である膵癌細胞株（表２参照）を、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１および空のリポソームで処理した。ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１のＩＣ５０を表１に示す。
【０１０１】
表１は、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１が８種のＭＤＲ膵臓細胞の増殖の阻害に有効であることを示している。空のリポソームで処理したＭＤＲ膵臓細胞では、増殖阻害作用が観察されなかった。
【表１】
2020504138.tif 000002
【表２】
2020504138.tif 000003
【０１０２】
実施例２：局所進行性および／または転移性の膵臓の腺癌を有する患者におけるＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１＋ゲムシタビンｖｓゲムシタビン単独療法
【０１０３】
１．１  目的
【０１０４】
この試験の目的は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを用いた第１選択療法に失敗した後の第２選択療法にふさわしい、局所進行性および／または転移性の膵臓の腺癌を有する患者においてゲムシタビン単独療法と比較した、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１＋ゲムシタビンの併用療法の安全性、有効性、およびクオリティオブライフを評価することである。
【０１０５】
１．２．エンドポイント
【０１０６】
主要評価項目（Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）：
【０１０７】
全生存期間は、無作為化から、何等かの原因で死亡するかまたは生存することが知られている最後の日までの時間として定義される。
【０１０８】
副次評価項目（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）：
１．無増悪生存期間（ＰＦＳ）
無増悪生存期間は、無作為化から、進行性疾患の最初の観測または死亡の発生（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）のいずれかまでの期間として定義される。
２．ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ  バージョン１．１）による客観的腫瘍縮小効果（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＯＲ）を有する対象のパーセンテージ
客観的腫瘍縮小効果を有する対象のパーセンテージは、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１による完全奏効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＣＲ）または部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＰＲ）のアセスメントに基づく。
３．奏効期間（Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＤＲ）
奏効期間は、客観的腫瘍縮小効果の最初の記述（最初のＣＲまたはＰＲの日付）から、客観的腫瘍の憎悪または何らかの原因による死亡までの期間として定義される。
４．ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１による病勢コントロールを得た対象のパーセンテージ
病勢コントロールを得た対象のパーセンテージは、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１による完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）または安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ；ＳＤ）のアセスメントに基づく。
５．クオリティオブライフ（ＱｏＬ）の尺度におけるベースラインからの変化
６．ＥＣＯＧのパフォーマンスステータスにおけるベースラインからの変化
米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを使用して、対象の機能状態を定量化する。サイクル１の終了時（または完全な治療工程の終了時）に、改善がみられる患者、定常状態の患者、および悪化がみられる患者の数が、評価される。
７．視覚的評価スケール（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ）を使用した疼痛の強度
ＶＡＳを使用して、疼痛の強度を評価する。このスコアは、「０」〜「１０」の間で変動し得る（０＝疼痛なし、１０＝これ以上の痛みはないくらいの疼痛）。
８．血清中のがん抗原１９−９（ＣＡ  １９−９）での奏効率
レスポンダーは、サイクル１の終了時（または完全な治療工程の終了時）に、ベースラインから少なくとも５０％、ＣＡ  １９−９の値が低下した対象として定義される。
【０１０９】
安全性のエンドポイント
１．サイクル１および完全な治療工程の間の、ＴＥＡＥ（治療下で発現した有害事象：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ）を伴う対象の発生率およびパーセンテージ
２．治験（ｓｔｕｄｙ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の中断、ゲムシタビンもしくはＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１の注入の中断、または治験の後続の投与の延期をもたらすＡＥ
３．サイクル１および完全な治療工程の間の臨床上著しく異常な実験上の値の発生率およびパーセンテージ
４．サイクル１および完全な治療工程の間の臨床上著しく異常な理学的検査およびバイタルサインの発生率およびパーセンテージ
【０１１０】
１．３．試験設計
【０１１１】
これは、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを用いた第１選択療法に失敗した後の第２選択療法にふさわしい、測定可能な局所進行性および／または転移性の膵臓の腺癌を有する対象においてゲムシタビン単独療法と比較した、１週間に１回のゲムシタビンの投与と１週間に２回のＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１（脂質と複合体形成したパクリタキセル）の注入の併用レジメンの安全性および有効性を評価するための、ランダム化比較型のフェーズＩＩＩの非盲検試験である。
【０１１２】
適格のある対象は、２つの治療アームのうちの１つに無作為化される：
アームＡ：以下：進行性疾患または許容できない毒性または患者の同意の撤回のうちのいずれか１つが起こるまでの、７週間および１週間の休薬からなる１つのサイクル、次いで、３週間の治療および１週間の休薬からなる後続のサイクルにおける、１週間に２回のＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１（２２ｍｇ／ｍ２）＋１週間に１回のゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）での治療
アームＢ：以下：進行性疾患または許容できない毒性または患者の同意の撤回のうちのいずれか１つが起こるまでの、７週間および１週間の休薬からなる１つのサイクル、次いで、３週間の治療および１週間の休薬からなる後続のサイクルにおける、１週間に１回のゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）での治療。
【０１１３】
無作為化は、
・局所進行性有する対象ｖｓ転移性の膵癌を有する対象
・ＥＣＯＧのパフォーマンスステータス０を有する対象ｖｓ１を有する対象
により階層化されている。
【０１１４】
第１の治療サイクルは、少なくとも８週間持続し、合計７回の１週間に１回の通院治療（アームＢ）または合計１４回の１週間に２回の通院治療（アームＡ）と、その後のＥｏＴの通院（ＥｏＴ  ｖｉｓｉｔ）とを含む。対象は、治験医師の臨床上の判断により進行性疾患または容認できない毒性が起こるまで、追加的な治療サイクルを受け続けることが可能である。
【０１１５】
ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９）による腫瘍縮小効果は、無作為化から（治療サイクルのタイミングを考慮しない）疾患の進行が記録されるまでかまたは治験の締め切り日までのいずれかの早い方まで、８週間ごと（±３日）に、スケジュール化された原則で、評価される。対象は、安全性のパラメータ、疼痛、およびクオリティオブライフについて、定期的にモニタリングされる。
【０１１６】
治療が完了した後に、進行性疾患（ＰＤ）と診断された対象は、４８週間の間、８週間ごとの合計最大６回の経過観察通院（Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  Ｖｉｓｉｔｓ）に出席し、その後、対象は、電話により、生存に関して８週間ごとに経過観察される。治療段階（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｈａｓｅ）の間にＰＤを経験した対象は、１回のみ安全性の経過観察通院（ＥｏＴの通院後４〜８週間）を受け、その後は、直接電話での経過観察に入る。経過観察の通院は、死亡するかまたは試験が終了するまでかのいずれかの早い方まで、生存状態、安全性のパラメータ、ＱｏＬ／疼痛、および他の抗腫瘍治療の投与の評価のために行われる。
【０１１７】
試験治療の終了後の抗腫瘍療法は、治験医師の裁量にゆだねられている。しかしながら、ＯＦＦレジメン（Ｏ＝オキサリプラチン；Ｆ＝フルオロウラシル；Ｆ＝ロイコボリンカルシウム（フォリン酸））が推奨されている。
【０１１８】
主要な解析に関する締切日は、そもそも当てはまるかどうかにかかわらず、最後の対象が無作為化されてから１２カ月後、または最後の対象の生存が少なくとも１２ケ月間経過観察されてから１２カ月後である。この締切日に未だ治験での治療下にある対象は、この試験の長期投与段階（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）に入る。これら対象は、治験の最後の投与から２８日後まで、経過観察される。
【０１１９】
１．４．試験集団の選択
【０１２０】
適格基準
【０１２１】
試験およびその後の無作為化への登録のため、以下の基準の全てに一致する見込みのある対象が必要とされる：
１．年齢≧１８歳
２．インフォームドコンセントに記入済み
３．組織学的または細胞学的に膵臓の腺癌を確認済み
４．切除不能とみなされる転移性または局所進行性の疾患
５．ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１により測定可能／評価可能な疾患
６．第１選択のＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸでの疾患進行が実証済み
７．妊娠検査が陰性
８．試験の間および最後の治療後４週間における二重バリア法による避妊の意志があること
９．ＥＣＯＧのパフォーマンスステータスが０または１
【０１２２】
除外基準
【０１２３】
以下の基準のうちの１つ以上に一致する患者は、この試験に参加する適格性があるとみなすことができない。
１．循環器疾患、ＮＹＨＡ分類（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）のＩＩＩまたはＩＶ
２．重篤な上室性不整脈または心室性不整脈の病歴
３．血液凝固障害または出血障害の病歴
４．無作為化前６ケ月以内の急性心筋梗塞の病歴
５．うっ血性心不全の病歴
６．急性または慢性の炎症（自己免疫性または感染性）
７．試験のアセスメントを妨げる可能性のある、有意な活性／不安定な非悪性の疾患
８．規定の限度を外れる実験上の試験（血液試験、化学試験）：
ａ）ＷＢＣ≦３×１０３／ｍｍ３
ｂ）ＡＮＣ≦１．５×１０３／ｍｍ３
ｃ）血小板≦１００．０００／ｍｍ３
ｄ）Ｈｂ≦９．０ｇ／ｄｌ（≦５．６ｍｍｏｌ／ｌ）
ｅ）ＰＴＴ＞１．５×ＵＬＮ  規定の限度
ｆ）血清クレアチニン＞２．０ｍｇ／ｄｌ（＞１７６．８μｍｏｌ／ｌ）
ｇ）ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ；著しい肝臓の転移を有する患者では、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ＞５×ＵＬＮ
ｈ）アルカリホスファターゼ＞２．５×ＵＬＮ
ｉ）総ビリルビン＞２×ＵＬＮ
ｊ）アルブミン＜２．５ｇ／ｄＬ
９．臨床上著しい腹水
１０．免疫療法＜登録前６週間
１１．登録前における、膵臓の腺癌のための何らかの抗腫瘍治療（第１選択療法としてのＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸを除く）  注：膵臓の腺癌のための外科的な介入を経験している対象は適格性あり
１２．登録前における、膵臓の腺癌のための何らかの放射線療法（標的病変が照射された領域に含まれていない場合の骨転移の治療は除外）
１３．大手術＜登録前４週間
１４．妊娠中または授乳中
１５．治験薬の服用＜登録前４週間
１６．ＨＩＶの病歴の記録
１７．活性のＢ型肝炎またはＣ型肝炎
１８．ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１および／またはゲムシタビンの製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症
１９．膵癌以外の悪性腫瘍の病歴（局所的に治療される非メラノーマ性の皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌を除く）＜登録前３週間
２０．脆弱な集団（たとえば自発的なインフォームドコンセントを理解できない対象および提供できない対象）
【０１２４】
２．５．医薬投与
【０１２５】
アームＡ：
【０１２６】
治療サイクル１：以下：進行性疾患または許容できない毒性または患者の同意の撤回のうちのいずれか１つが起こるまで、サイクル１の、１、４、８、１１、１５、１８、２２、２５、２９、３２、３６、３９、４３、および４６日目に、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１を、ゆっくりと開始し最大１．５ｍｌ／分まで増大させる静脈内注入（０．５ｍｌ／分で１５分、１．０ｍｌ／分で１５分、その後１．５ｍｌ／分）として、２２ｍｇ／ｍ２の用量で提供し、４、１１、１８、２５、３２、３９、および４６日目に、ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２を、３０分間静脈内注入する。
【０１２７】
後続の治療サイクル：以下：進行性疾患または許容できない毒性または患者の同意の撤回のうちのいずれか１つが起こるまで、全ての後続のサイクルの、１、４、８、１１、１５、および１８日目にＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１、ならびに４、１１、および１８日目にゲムシタビン
【０１２８】
アームＢ：
【０１２９】
治療サイクル１：以下：進行性疾患または許容できない毒性または患者の同意の撤回のうちのいずれか１つが起こるまで、サイクル１の、４、１１、１８、２５、３２、３９、および４６日目に、ゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２を３０分間静脈内注入。
【０１３０】
後続の治療サイクル：以下：進行性疾患または許容できない毒性または患者の同意の撤回のうちのいずれか１つが起こるまでの、全ての後続のサイクルの、４、１１、および１８日目に、ゲムシタビン。
【０１３１】
２．６  毒性事象における用量の調節
【０１３２】
用量および治療のタイミングは、患者が経験した毒性に基づき修正される。用量の修正および再治療を、以下で概要を説明する。
【０１３３】
ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１の用量の修正
【０１３４】
用量の修正に関する基準
７日以上持続するグレード４の好中球減少症
発熱性好中球減少症
グレード４の血小板減少症
著しい出血を伴うかまたは輸血を必要とするグレード３の血小板減少症
グレード３以上の、口内炎／嘔吐／下痢
その他≧グレード３および４の毒性（用量の修正を必要としない、グレード３の疲労／無力症または一過性の関節痛／筋痛症を除く）
【０１３５】
上述の毒性基準のいずれかが存在する場合、この通院時に治験は行われない。次にスケジュール化された通院時に毒性基準がもはや満たされていない場合、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１を、１１ｍｇ／ｍ２の低減した用量で投与する。低減した用量で対象が治療を忍容する（上述の毒性のいずれをも発症しない）場合、ＥｎｄｏＴＡＧ（登録商標）−１の用量を、２２ｍｇ／ｍ２に再度段階的に増大させる。再度の段階的な増加が対象によって忍容されない場合、用量を、永続的に１１ｍｇ／ｍ２に低減する。ＥｎｄｏＴＡＧ−１の再度の段階的な増加に関する試みは、試験全体で１回のみ行われる。
【０１３６】
ゲムシタビンの用量の修正：
【０１３７】
血液学的有害反応に関する用量の修正
【表３】
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【０１３８】
非血液学的有害反応に関する用量の修正
【０１３９】
以下のうちのいずれかでは、ゲムシタビンを永久に中断する：
原因不明の呼吸困難または他の重篤な肺毒性のエビデンス
重篤な肝毒性
溶血性尿毒症症候群
毛細管漏出症候群
可逆性後頭葉白質脳症（ＰＲＥＳ）
【０１４０】
他の重篤な（グレード３または４）非血液毒性では、回復するまでゲムシタビンを治療保留するかまたは用量を５０％低減する。
【０１４１】
本明細書中引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、それぞれ参照として具体的および個別に組み込まれて記載されているかのように、それら全体が参照として組み込まれている。上記は、様々な実施形態に関して説明してきたが、当業者は、様々な修正、置き換え、省略、および変更が、この趣旨から逸脱することなくなされ得ることを理解するものである。
【国際調査報告】
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