(57)【要約】  本発明は、１人の対象又は対象群における、栄養学的必要条件及び栄養学的ガイダンスの個別化を通して個人仕様の栄養を可能にする方法に概略関する。１人の対象又は対象群において、個人の栄養素及び微量栄養素量を維持する方法もまた、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１人の対象又は対象群における、栄養学的必要条件及び栄養学的ガイダンスの個別化を通しての、個人仕様の栄養を可能にする方法であって、
ｉ）前記１人の対象又は対象群から、１つ以上の代謝及び／又は栄養学的マーカＭの０、１、又はそれ以上の値を測定するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の１つ以上のマーカＭに関して測定した０、１、又はそれ以上の値に関して適応性ベイジアンモデルを適用して、前記１人の対象又は対象群における、各マーカＭに対する予測値の個別分布を導出するステップと、
ｉｉｉ）前記個別分布から、各マーカＭの所与の特異性レベルに対するいくつかの個別参照Ｚ値、及び個別の参照範囲を導出するステップと、
ｉｖ）前記１人の対象又は対象群において、１つ以上のマーカＭに対する１つ以上の追加の値を測定するステップと、
ｖ）前記１つ以上の測定値を、前記１つ以上の個別参照Ｚスコア及び個別参照範囲と比較するステップであって、
前記１つ以上の個別参照Ｚスコア及び範囲からの、前記１つ以上の測定値の偏差は、前記１人の対象又は対象群における、特異的な栄養学的必要条件を示すものである、比較するステップと、
ｖｉ）前記栄養学的必要条件を対処する栄養推奨を提供するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記１つ以上のマーカＭの０、１、又はそれ以上の値は、１人のヒト対象又はヒト対象群から測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つ以上のマーカＭの遺伝多型、又は前記１人の対象又は対象群における特異的な生理学的状態と関連した、特異的なヌクレオチド配列の有無が、ステップｉ）の前記１つ以上の値から推定される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記１人の対象又は対象群における、マーカポリポタンパク質ＥのＥ２多様体の存在が、測定したα−トコフェロール量から推定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の個別参照Ｚスコアからの前記１つ以上の測定値、並びに所与の栄養素及び／又は微量栄養素及び／又は追加のマーカの個別参照範囲の偏差が、ステップｖ）における特定の栄養学的必要条件を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記マーカＭは脂肪酸、アミノ酸、有機酸、無機質、水溶性ビタミン、脂溶性ビタミン、並びに代謝及び／又は栄養状態の他の指標から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記マーカＭは代謝及び／又は栄養マーカリスト１、２、３、４、５、６、７、及び８から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記マーカＭは代謝及び／又は栄養マーカリスト１ａ、２ａ、４ａ、５ａ、６ａ、及び７ａから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上のマーカＭの０、１、又はそれ以上の値は、血液、血清、血漿、赤血球、白血球、尿、唾液、皮膚スワブ、毛髪、水様液、又は汗の１つ以上で測定される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記１つ以上のマーカＭの０、１、又はそれ以上の値は血液で測定される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１人の対象又は対象群における個人の栄養素及び微量栄養素量を維持する方法であって、
ａ．所与の栄養素に関して個別参照範囲を導出するために、測定した代謝及び／又は栄養マーカ量に統計的方法を適用するステップと、
ｂ．前記１人の対象又は対象群における栄養学的必要条件を画定するために、１つ以上の追加代謝及び／又は栄養マーカ値の測定を、個別参照範囲と比較するステップと、
ｃ．前記栄養学的必要条件に取り組む推奨を提供するステップと、
ｄ．個別参照範囲の外にある、測定した代謝及び／又は栄養マーカ値の偏差を、個別参照範囲内に戻る値に訂正するために、個人仕様の栄養管理ソリューションを前記１人の対象又は対象群に提供するステップと、
を含む方法。
【請求項１２】
前記統計学的方法は適応性ベイジアンモデルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記個人仕様の栄養管理ソリューションは食料品、飲料、及び／又はサプリメントである、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
適応性ベイジアンモデルを用いて、１人のヒト対象又は対象群の個別参照範囲を取得する方法であって、特定の栄養の必要性は前記範囲に基づいて特定され、これらの栄養の必要性を満たす特定の組成を有する食料品、飲料、又はサプリメントが、前記１人の対象又は対象群に提供される、方法。
【請求項１５】
栄養推奨及び／又は個人仕様の栄養管理ソリューションを、請求項１〜１４に記載の方法に従って、必要とする１人の対象又は対象群に提供するデバイス、システム、又は装置。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
現在、母集団全般における栄養推奨のための基準系（食事摂取量基準、ＤＲＩ；推奨食事許容、ＲＤＡ）は、疫学的、ときには栄養欠乏／過多研究から利用可能なデータに基づく。国を超えて、毎日の栄養摂取の調和が欠落しており、いくつかの微量栄養素は、推奨値がないままですらある。これらのギャップは一方では、多くの場合特定の栄養素状態のバイオマーカが存在しないことに依る。他方、栄養素及び微量栄養素の全体プロファイルが、経時的にどのように変化し、健康状態、及び慢性疾患の進展と関連しているかにも、ギャップはまた存在する。基準系はまた、利用可能なデータを母集団全体に外挿しても成り立つ。更に、科学的証拠は、栄養素代謝は個体特異的であることをますます示しており、個人仕様の栄養のための、母集団に基づいた基準系の使用に課題を課している。これは、栄養素及び微量栄養素が、消化器系に吸収されてから、体内での生化学的転換、輸送、及び使用まで代謝される方法を決定する、遺伝レベル及び代謝レベルにおける、固有の個体間、及び個体内の変化に依るものである。実際に、大部分の栄養素及び微量栄養素の個体内での変動性は、血液中で測定したときに、個体間の変化を超える（Ｒｉｃｏｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９；５９：４９１−５００）。例えば、必須アミノ酸であるトリプトファンの、血中濃度の個体間の変化は、１人の対象で観察される日ごとの変化よりも最大で７倍高いことが知られており、これは、トリプトファンの個体性指数が非常に低いことを意味する。トリプトファンの吸収、輸送、代謝、及び排泄は全て、異なる遺伝子ファミリーの発現に依存しており（Ｐａｌｅｇｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ２０１６；１６；８９５２５２０）、遺伝的不均一性が、１人の対象における血中濃度の変化の、主要な決定因子となっている。
【０００２】
食事の基準系は、乳児、成人、妊娠女性、及び授乳状態などの、広範に定義された母集団群に対する特異的な栄養学的必要性を認識する。しかし、現在の基準系は、各栄養素を他から分離して考慮する。このことは、栄養素及び微量栄養素が本質的に複雑な混合物として生じるという現実を反映しておらず、故にそのようなものとして身体に示される。例えば、異なる栄養素が類似する輸送系を共有する際に、相乗性又は拮抗性分子間相互作用のいずれかにより、栄養素間に競争が存在することが、実際に知られている。栄養学的に推奨される、利用可能な基準系の別の制限は、これらが本質的に、個体群又は母集団群における特定の微量栄養素の急性欠乏症（例えばビタミンＣ欠乏症及び壊血病）の効果についての知識の上に組み立てられるが故に、個体の健康における、この微量栄養素の最適下限値での、可能な長期間での結果を無視するという事実にある。更に、人生の初期において微量栄養素状態の初期のオフセット、例えば、個体特異的な微量栄養素状態の範囲からの分裂を追跡し特定できることは、危険因子の低減、及び栄養と関連付けられる疾患の予防を標的にする、個体の健康管理のために、特に重要である。
【０００３】
栄養素及び微量栄養素は、適切な細胞増殖及び機能のために不可欠である。ビタミン（例えば、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ）、及び無機質（例えばヨウ素、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、セレン、マンガン）などの微量栄養素は、広範囲の生理学的機能を制御するため、毎日、そして生涯を通して、少量必要である。人体は、これらの栄養素／微量栄養素を少しでも、又は十分量、生成する能力を欠いているため、このことは、これらが必須栄養素であり、食事から規則的に摂取することが必要であることを示唆している。
【０００４】
しかし、栄養がこれらの複雑な生理学的調節プロセスをどのように制御するかを理解するには、生涯を通しての栄養素系全体のダイナミクスを捉えることができる、新規の科学的方法論が必要である。これらのうちの一つは、包括的な方法で、代謝生成物及び／又は関連する機能マーカと共に、栄養素及び微量栄養素の生物学的濃度を測定することからなる。これらの測定の出力は、食習慣、ライフスタイル、臨床エンドポイント、並びに分子生物学測定（ゲノム解析、プロテオミクス、及びメタボリミクス）と一体化し、栄養素／微量栄養素状態、最適下限及び欠乏水準、並びに代謝プロセス及び生理学的プロセスにおける結果を決定可能な、いわゆる栄養学的表現型を構成する。個人仕様の栄養は、個体特異的な栄養学的必要条件を一致させることを目的としているため、栄養学的表現型を分析することにより、個人仕様の栄養／ライフスタイルの推奨をガイドして、個体特異的な栄養学的必要条件を満たすことができる。栄養学的フェノタイピングはまた、個人仕様の栄養の生物学的有効性を定量化及びモニタリングするための手段を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】ベイジアンネットワークの地理的表現である。Ｍ：平均、ＳＤ：標準偏差、Ｂ：バイオマーカ、ＧＴ：遺伝子型、Ｇ：性別、及びＡ：年齢。
【０００６】
【図２】本発明の方法の一つの実施形態の略図である。特定の栄養素（微量栄養素Ｘ）に関して、対象Ａ及びＢの個別範囲は、適応性ベイジアン法を使用して決定される。微量栄養素Ｘの個別範囲は、現在の食事推奨系により決定される個体群範囲内にある。量（例えば、血液中での生物学的濃度）の偏差が観察された場合、具体的な推奨、及び／若しくは食品（例えば個人仕様の栄養）が、個体（即ち対象）Ａ及びＢに提供される。次に、Ｘの生物学的濃度、及び血液中での関係する機能マーカを続けて分析し、ベイジアンモデリングをアップデートすることにより、個人仕様の栄養の有効性を測定することができる。
【０００７】
【図３】４１歳の活動的な男性における、マグネシウム量のモニタリングを示す。マグネシウム値が実線として表示され、横軸に訪問回数、縦軸にマグネシウム値（ｍＭ）を示す。ゼロ値を測定したときの、当該対象における層別化開始参照範囲は［０．６４-０．９７］である。第１の値が０，８６と測定されたら、層別化参照範囲は個体参照範囲［０．７２-０．９６］に発展する。第２の値が０．８５と測定されたら、参照範囲を更に個別化［０．７３-０．９５］するなどする。
【０００８】
【図４】２人の対象に対する、個人仕様のホモシステイン範囲を示す。左には、１人目の対象が低いホモシステインレベルを有し、右には、２人目の対象が高いホモシステインレベルを有する。
【０００９】
【図５】Ａｐｏ  Ｅに多様体Ｅ２を有する対象における、α−トコフェロールプロファイルを示す。
【００１０】
【図６】２５歳の男性アスリートにおける、血液Ｌ−カルニチンレベルのモニタリングを示す。
【００１１】
【図７】ベイジアンモデル（破線）の結果とともに、１人の対象におけるカリウムレベル（実線）のモニタリングを示す。
【００１２】
【図８】上に、長手方向へ鉄プロファイルを示し（μｍ）、中央に、長手方向ヘモグロビン濃度プロファイルを示し（ｇ／Ｌ）、下に、長手方向へトランスフェリンプロファイルを示し（ｇ／Ｌ）、これらは全て、対応する個別範囲を共にする同一の対象に関する。
【００１３】
【図９】高ＨＤＬ及び高ビタミンＡを有する第１の対象のプロファイル（図９Ａ及び９Ｂ）、並びに、中〜低ＨＤＬ、及び中〜低ビタミンＡを有する第２の対象のプロファイル（図９Ｃ及び９Ｄ）を示す。
【００１４】
【図１０】２種類の無機質（マグネシウム及びカリウム）、２種類の脂肪酸（Ｃ１８２ｎ６及びＣ２０５ｎ３）、並びに２つの機能マーカ（ＨＤＬ及びＬＤＬ）の例を有する、対象のプロファイルを示す。
【００１５】
【図１１】２種類の水溶性ビタミン（ビタミンＢ１２及び葉酸）、２種類の脂溶性ビタミン（α−トコフェロール及びγ−トコフェロール）、並びに２種類のアミノ酸（メチオニン及びトリプトファン）の例を有する、同一対象のプロファイルを示す。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、１人の対象又は対象群における、栄養学的必要条件及び栄養学的ガイダンスの個別化を通しての、個人仕様の栄養を可能にする方法であって、
ｉ）当該１人の対象又は対象群から、１つ以上の代謝及び／又は栄養学的マーカＭの０、１、又はそれ以上の値を測定するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の１つ以上のマーカＭに関して測定した０、１、又はそれ以上の値に関して適応性ベイジアンモデルを適用して、当該１人の対象又は対象群における、各マーカＭに対する予測値の個別分布を導出するステップと、
ｉｉｉ）当該個別分布から、各マーカＭの所与の特異性レベルに対するいくつかの個別参照Ｚ値、及び個別の参照範囲を導出するステップと、
ｉｖ）当該１人の対象又は対象群において、１つ以上のマーカＭに対する１つ以上の追加の値を測定するステップと、
ｖ）当該１つ以上の測定値を、当該１つ以上の個別参照Ｚスコア及び個別参照範囲と比較するステップであって、当該１つ以上の個別参照Ｚスコア及び範囲からの、当該１つ以上の測定値の偏差は、当該１人の対象又は対象群における、特異的な栄養学的必要条件を示す、比較するステップと、
ｖｉ）当該栄養学的必要条件を対処する栄養推奨を提供するステップと、を含む方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、１人の対象又は対象群における個人の栄養素及び微量栄養素量を維持する方法であって、
ａ．所与の栄養素に関して個別参照範囲を導出するために、測定した代謝及び／又は栄養マーカ量に統計的方法を適用するステップと、
ｂ．当該１人の対象又は対象群における栄養学的必要条件を画定するために、１つ以上の追加代謝及び／又は栄養マーカ値の測定を、個別参照範囲と比較するステップと、
ｃ．当該栄養学的必要条件を対処する推奨を提供するステップと、
ｄ．個別参照範囲の外にある、測定した代謝及び／又は栄養マーカ値の偏差を、個別参照範囲内に戻る値に訂正するために、個人仕様の栄養管理ソリューションを当該１人の対象又は対象群に提供するステップと、を含む方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、適応性ベイジアンモデルを用いる、１人のヒト対象又は対象群の個別参照範囲を取得する方法であって、特定の栄養の必要性は当該範囲に基づいて特定され、これらの栄養の必要性を満たす特定の組成を有する食料品、飲料、又はサプリメントが、１人の対象又は対象群に提供される、取得する方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、栄養推奨及び／又は個人仕様の栄養管理ソリューションを、本発明の方法に従って、必要とする１人の対象又は対象群に提供するデバイス、システム、又は装置に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、１人の対象又は対象群における、栄養学的必要条件及び栄養学的ガイダンスの個別化を通しての、個人仕様の栄養を可能にする方法であって、
ｉ）当該１人の対象又は対象群から、１つ以上の代謝及び／又は栄養学的マーカＭの０、１、又はそれ以上の値を測定するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の１つ以上のマーカＭに関して測定した０、１、又はそれ以上の値に関して適応性ベイジアンモデルを適用して、当該１人の対象又は対象群における、各マーカＭに対する予測値の個別分布を導出するステップと、
ｉｉｉ）当該個別分布から、各マーカＭの所与の特異性レベルに対するいくつかの個別参照Ｚ値、及び個別の参照範囲を導出するステップと、
ｉｖ）当該１人の対象又は対象群において、１つ以上のマーカＭに対する１つ以上の追加の値を測定するステップと、
ｖ）当該１つ以上の測定値を、当該１つ以上の個別参照Ｚスコア及び個別参照範囲と比較するステップであって、
当該１つ以上の個別参照Ｚスコア及び範囲からの、当該１つ以上の測定値の偏差は、当該１人の対象又は対象群における、特異的な栄養学的必要条件を示すものである、ステップと、
ｖｉ）当該栄養学的必要条件を対処する栄養推奨を提供するステップと、
を含む方法に関する。
【００２１】
適応性ベイジアンモデルは、対象に関係のある、利用可能な情報（例えば、年齢、性別、既知の遺伝多型、妊娠及び／又は食事情報、運動、日光照射量）、並びに、任意の測定値を用いる。測定値の数がゼロである（ゼロと測定される）とき、適応性ベイジアンモデルは、当該利用可能な情報（あれば）のみを使用して、開始参照範囲を導出する。この開始参照範囲は、母集団層別化の結果と見ることができる。
【００２２】
対象は、ヒト又は動物であればよい。動物の例としては脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（特に高次霊長類）、イヌ、齧歯類（例えばマウス、ラット、又はモルモット）、ウマ、ラクダ、ブタ、及びネコなどの哺乳類が挙げられる。一つの実施形態では、動物はイヌやネコなどのコンパニオンアニマルであればよい。
【００２３】
好ましい実施形態では、対象はヒトである。一つの実施形態では、対象は６歳以下の乳児である。一つの実施形態では、１人のヒト対象又は対象群は老年者である。対象は、出生国において、予想される平均寿命の最初の半分を過ぎていれば、好ましくは、出生国において、予想される平均寿命の最初の３分の２を過ぎていれば、より好ましくは、生産国において、予想される平均寿命の最初の４分の３を過ぎていれば、最も好ましくは、出生国において、予想される平均寿命の最初の５分の４を過ぎていれば、「老年者」と考えられる。対象は妊娠した女性、アスリート、又は病院患者であってもよい。
【００２４】
一つの実施形態では、栄養推奨は、代謝及び／又は栄養マーカの個人化プロファイルから評価される、１人の対象又は対象群の特異的な栄養学的必要条件に基づく。
【００２５】
一つの実施形態では、１人の対象又は対象群は、当該１人の対象又は対象群における、当該１つ以上のマーカＭの当該予測値の個別分布における変動の原因となる、遺伝多型を有する。
【００２６】
一つの実施形態では、当該１人の対象又は対象群における当該１つ以上のマーカＭの、遺伝多型と関連した、又は特異的な生理学的状態（例えば疾患、妊娠、授乳、炎症、嚥下困難、加齢）についての、特異的なヌクレオチド配列の有無は、ステップｉ）における当該１つ以上の値から推測される。このような場合において、当該遺伝多型又は当該特異的な生理学的状態は、工程ｖ）における特異的な栄養学的必要条件を示す。
【００２７】
例えば、Ａｐｏ  Ａ−ＩＶ遺伝子におけるＡ対立遺伝子、及びＡｐｏＥ遺伝子におけるＥ２多様体の存在は、α−トコフェロール並びに／又はリポタンパク質（例えばＬＤＬ及びＨＤＬ）の測定から推定することができる。一つの実施形態では、ＡｐｏＥ遺伝子におけるＥ２多様体の存在は、９０％以上、好ましくは９４％以上の確率を有するα−トコフェロールの抑圧レベルから推定される。栄養学的必要条件は、例えば、トコフェロール及びトコトリエノールの特定の組み合わせ（α、β、δ、γ形態）にて、ビタミンＥサプリメント及び／又は食物ソリューションを提供することにより、対処され得る。
【００２８】
一つの実施形態では、当該１つ以上の代謝及び／又は栄養マーカＭの、０、１、又はそれ以上の値は、健全な１人の対象、又は健全な対象群から測定される。
【００２９】
別の実施形態では、当該１つ以上のマーカＭの０、１、又はそれ以上の値は、疾患又は特定の生理学的状態の栄養上の管理をするため、疾患又は状態を伴う１人の対象又は対象群から測定される。
【００３０】
一つの実施形態では、当該代謝及び／又は栄養マーカＭは、脂肪酸、アミノ酸、有機酸、無機質、水溶性ビタミン、脂溶性ビタミン、並びに、代謝及び／又は栄養状態の他の指標から選択される。
【００３１】
一つの実施形態では、当該マーカＭは、本明細書に記載する代謝及び／又は栄養マーカリスト１、２、３、４、５、６、７、及び８の１つ以上から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト１から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト２から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト３から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト４から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト５から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト６から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト７から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト８から選択される。
【００３２】
一つの実施形態では、当該マーカＭは、本明細書に記載するマーカリスト１ａ、２ａ、４ａ、５ａ、６ａ、及び７ａの１つ以上から選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト１ａから選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト２ａから選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト４ａから選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト５ａから選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト６ａから選択される。一つの実施形態では、当該マーカはリスト７ａから選択される。
【００３３】
一つの実施形態では、当該マーカＭは状態マーカ又は機能マーカである。
【００３４】
状態マーカは、１人の対象又は対象群の体内における栄養素又は微量栄養素の貯蔵又は貯留量を示す、測定可能な栄養マーカである。例えば、ビタミンＤ状態は、２５−ヒドロキシビタミンＤの量により測定される。ビタミンＢ６状態は、リン酸ピリドキシルの量により測定される。
【００３５】
機能マーカは、生理学的又は病理学的変化をもたらし得る、対象の体内における特定の分子、生化学的、又は生理学的プロセス又は状態を示す、測定可能な栄養マーカである。例えば、トランスフェリン飽和及びヘモグロビン濃度は、鉄状態と関係した機能マーカであり、鉄欠乏症（貧血）を診断するために使用される。
【００３６】
本出願は、ビタミン量がα−トコフェロール／γ−トコフェロール比と正に相関していることを示す。強い相関は、個体群レベル及び個体レベルの両方において見ることができる。ビタミンＤ、チアミン、リボフラビン、パントテン酸、ピリドキサル、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、メチルＴＨＦ、及びビタミンＣの１つ以上の量は、α−トコフェロール／γ−トコフェロール比と正に相関している。
【００３７】
マーカ値Ｍは、個体からサンプリング可能であり、且つ、個体の栄養状態について情報を与える任意の生体物質で測定することができる。
【００３８】
１つ以上のマーカＭの値は、全血、血清、血漿、赤血球、白血球、尿、唾液、皮膚スワブ、毛髪、水様液、又は汗のうちの１つ以上で測定される。一つの実施形態では、当該１つ以上のマーカＭの０、１、又はそれ以上の値は、全血で測定される。
【００３９】
本発明の別の態様では、１人の対象又は対象群における個人栄養素及び微量栄養素量を維持する方法であって、
ａ．所与の栄養素に関して個別参照範囲を導出するために、測定した代謝及び／又は栄養マーカ量に関して統計的方法を適用するステップと、
ｂ．当該１人の対象又は対象群における栄養学的必要条件を画定するために、１つ以上の追加の代謝及び／又は栄養マーカ値の測定を、個別参照範囲と比較するステップと、
ｃ．当該栄養学的必要条件を対処する推奨を提供するステップと、
ｄ．個別参照範囲の外にある、測定した代謝及び／若しくは栄養マーカ、又は追加の機能マーカ値の偏差を、個別参照範囲内に戻る値に訂正するために、個人仕様の栄養管理ソリューションを当該１人の対象又は対象群に提供するステップと、を含む方法が提供される。
【００４０】
一つの実施形態では、統計学的方法は適応性ベイジアンモデルである。本発明の方法は例えば、表１に示すアルゴリズムを利用することがある。
【００４１】
個別参照範囲は、当該１人の対象又は対象群における特定のヌクレオチド配列（遺伝子多型）又は特定の生理学的状態の有無に依存し得る。例えば、個別参照範囲は、当該１人の対象又は対象群のＮＯＳ３、ＰＥＭＴ、ＤＡＯ、ＣＯＭＴ、ＭＡＯＡ、ＧＳＴ／ＰＯＸ、ＭＴＨＦＲなどの遺伝子における特定のヌクレオチド配列の有無に依存し得る。
【００４２】
一つの実施形態では、コリンの個別参照範囲は、ＰＥＭＴ遺伝子における多型の存在に依存し得る。一つの実施形態では、ホモシステインの個別参照範囲は、５，１０−メチルテトラヒドロフォレート還元酵素（ＭＴＨＦＲ）遺伝子における多型の存在に依存し得る。一つの実施形態では、ＭＴＨＦＲ遺伝子における多型は６７７Ｃ＞Ｔである。一つの実施形態では、ＭＴＨＦＲ遺伝子における多型は１２９８Ｃ＞Ｔである。
【００４３】
栄養学的必要条件又は必要性は、ＨＤＬ（高比重リポタンパク）であってもよい。本出願は、Ｃ２０５ｎ３、コレステロール、Ａｐｏ  Ａ１、ビタミンＤ２Ｈ、及び／又はビタミンＡの１つ以上の栄養推奨が、ＨＤＬの栄養学的必要条件又は必要性に対処することを示す。一つの実施形態では、当該栄養推奨はＣ２０５ｎ３である。一つの実施形態では、当該栄養推奨はコレステロールである。一つの実施形態では、当該栄養推奨はＡｐｏ  Ａ１である。一つの実施形態では、当該栄養推奨はビタミンＤ２Ｈである。一つの実施形態では、当該栄養推奨はビタミンＡである。
【００４４】
個人仕様の栄養管理ソリューションは、好ましくは、本明細書に記載した栄養推奨を含むイネーブラにより分配される、食料品、飲料、及び／又はサプリメントであってもよい。当該個人仕様の栄養管理ソリューションは、（質的にも量的にも）十分な栄養組成物を提供して、個別化された栄養学的必要条件を満たし、危険因子を管理するものである。
【００４５】
一つの実施形態では、危険因子は、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）（ＬＤＬ及び酸化ＬＤＬの両方）の異常血中濃度である。一つの実施形態では、危険因子は糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の異常血中濃度である。一つの実施形態では、危険因子は異常血圧である。
【００４６】
本発明の方法は、所与の代謝及び／又は栄養マーカと関連した変化量をモデリングする、２つの必須のノード層を含有する、ベイジアンネットワークとして捉えることができる。１つ以上の任意選択の層を加えてよい。変化量は、生物学的及び分析的などの、任意に由来するものであってもよい。これらの変動、及びこれらの変動と関連するハイパーパラメータをモデリングする確率分布関数が、各ノードと関連している。一つの実施形態では、ベイジアンネットワークは３つのノード：１人の対象における、代謝又は栄養マーカの値を表すノードＢ、並びに、それぞれこれらの値の個別平均Ｍ及び個別標準偏差（ＳＤ）を表す、２つのノードからなる。このようなネットワークは、代謝又は栄養マーカ値が通常、対象の母集団において正規分布することを推定する。
【００４７】
一つの実施形態では、対象内の普遍変化量が推定され、ノードＳＤと関連した確率分布関数が固有値に退化する。別の実施形態では、ＳＤと関連した非退化分布は、全ての対象が異なる対象内変化量を示し得ることを推定する。Ｍと関連した確率分布はまた、正規であると推定可能であり、その場合、標準偏差は対象間の変化量をモデリングする。
【００４８】
所与の対象群における所与の栄養バイオマーカの変化量に存在する情報を考慮すると、あらゆる種類の分布を推定することができる。一つの実施形態では、分布はパラメータ的であり、第２層がこの分布のパラメータをモデリングする。一つの実施形態では、対象内及び対象間の変化量は、ＣＶとして与えられる。追加のノードＣＶが、ノードＭ及びＳＤへのリンクを有するネットワークに加えられてもよい。別の実施形態では、対象内及び対象間変化量のいずれか、又は両方の対数正規性が推定される。
【００４９】
本発明の方法は、所与の栄養バイオマーカと関連した、分析的及び生物学的変化量の解きほぐしのモデリングを可能にするのに概略十分である。例えば、分析上の不確実性が、全体誤差を表すＣＶとして与えられる、又は試験−再試験の実験から推定される一方で、生物学的な対象内の変化量が、正規分布により十分に表されることが知られているとき、栄養バイオマーカ値の測定と関連した分析上の不確実性は、生物学的変化量の上位に位置するので、第１層は生物学的変化量をモデリングし、第２層は分析上の不確実性をモデリングする。換言すれば、方法は、多くの場合誤差モデリングにおいてなされる限定的な推定である平均値だけでなく、代謝及び／又は栄養マーカの真の値が、自然な生物学的変化量によって平均とは異なるときの、分析上の不確実性の効果にもまた関連する、分析上の不確実性をモデリングすることができる。
【００５０】
一つの実施形態では、他の任意選択のノードを上層に加えて、代謝又は栄養マーカにおける異質的要素の効果をモデリングする。例としては性別、年齢、民族性、及び体重が挙げられる。方法はまた、例えば、遺伝多型が所与の栄養素の吸収、輸送、代謝、又は排泄に影響を与えることが知られているとき、栄養バイオマーカと関連した生物学的経路に存在する情報を統合する。換言すれば、ベイジアンネットワークは所与の遺伝子型と対応するその表現型との間に存在するリンクをモデリングすることができる。代謝又は栄養マーカと連関した任意の生物学的経路と関連した、任意の遺伝多型は、代謝又は栄養マーカの値への影響が、質的にも量的にもモデリングされるとすぐに、ネットワークに含められ得る。
【００５１】
一つの実施形態では、モデルは、代謝又は栄養マーカにおける、異質的要素の効果についての以前の情報、及び、代謝又は栄養マーカと関連した様々な種類の変化量における、以前の情報に基づいた、１人の個体についての所与の代謝及び／又は栄養マーカの予測値を予想するために使用される。次いで、個体における任意の情報を証拠としてネットワークに加え、標準的なベイジアン推論技術を使用して全ての確率分布関数をアップデートする。例えば、個体が雄であることが分かっている場合、母集団全般から男性母集団に変化する分布関数を用いて、層別化を実施する。同様に、代謝又は栄養マーカの任意の測定値を証拠として、ベイジアンネットワークに加えることができる。
【００５２】
本発明の別の態様は、１人の個体において、その個体に関する入手可能な情報を最善のものにする参照範囲の誘導を含む、栄養又は健康（例えば危険因子）マーカ値の長期的な追跡からなる。参照範囲は、健康な対象の母集団に確率分布が与えられるときに、代謝又は栄養マーカの所与の特異性を推定することで取得され得る。例えば、従来の参照範囲は、通常の健康な対象の９５％が、この区間で値が下がることを推定する。一つの実施形態では、９９％又は９９．９％などの、より高い特異性水準を選択することができる。確率分布は、代謝及び／又は栄養マーカ値の測定前に与えられるという意味で、予測的である。新しい観察が、例えば栄養学的表現型試験の一部として取得されたとき、測定値が、明記された区間に収まるか否か確認することができる。健康な食事をする対象群に確率分布が与えられるとき、区間の外に出るどの値も、通常の恒常的栄養状態の結果と一致しない。この情報を使用して、栄養推奨を改善することができる。
【００５３】
一つの実施形態では、測定した値を、ベイジアンネットワークにハードエビデンスとして入力することができる。この新しいエビデンスにより、事前分布が、ベイジアン推論を用いて事後分布に移動し、今度は、次の試験に使用可能な新しい参照区間を生成する。このプロセスの間、いくつかの対象間変化量が取り除かれ、事後分布が、個体に関してより特異的になり、母集団に対してはより特異性が下がる。第１の試験に関して、初期参照範囲は母集団の参照範囲である。ベイジアンネットワークに異質的要素を含めることにより、ゼロ値を測定したときに、代謝及び／又は栄養マーカの層別化（開始）参照範囲が自然に導かれる。同じ個体で測定した１つ以上の値が、１つずつ互いにハードエビデンスとして加えられるとすぐに、母集団の参照範囲は個別参照範囲に、適応して移動する。本方法により、従来の参照範囲を使用することと比較して、感度及び特異性の両方での改善が可能となる。特には、代謝及び／又は栄養マーカの個人参照範囲を導出することにより、劇的な改善がなされ、個体間生物学的変化量よりも、著しく低い個体内生物学的変化量を示す代謝及び／又は栄養マーカを伴う、生物学的シグナルを検出することができる。代謝及び／又は栄養マーカの大部分は、個体内生物学的変化量よりも低い、個体内生物学的変化量を示す。このことは、本明細書に記載した方法により導出される個人参照範囲を使用するものであり、大部分の代謝及び／又は栄養マーカについて、生物学的シグナルを検出するための従来の参照範囲の使用に対する、著しい改善をもたらす。本方法を適用する代謝及び／又は栄養マーカに対しては、個体間の変化量よりも低い個体内の変化量は、必要な性質ではないことに留意すべきである。本方法は、無視できない対象間の変化量を提示する全ての代謝及び／又は栄養マーカに関するシグナルを改善するが、本方法により達成可能な改善は、調査した代謝及び／又は栄養マーカの個体内及び個体間の分散における比として与えられる、個別性指数に関連するものである。
【００５４】
別の態様は、１人の個体における代謝及び／又は栄養マーカの測定から、遺伝多型を推論することに関する。例えば、コード化遺伝子の有無は、栄養素及び微量栄養素の吸収、輸送、代謝、及び排泄における重要な結果を有し得る。後者の栄養素及び／又は微量栄養素の測定濃度を、本方法においてハードエビデンスとして入力し、推論技術を使用して、因果方向とは逆行させ、コード化遺伝子の有無の確率分布を戻す。本方法により、遺伝子と関連する代謝及び／又は栄養マーカを測定して、所与の個体の遺伝特性の知見が可能となる。遺伝子情報は、測定ではなく推定される。次に、個体の遺伝特性の知見により、遺伝特性と関連した個体間の変化が取り除かれた、個人参照範囲の導出が可能となる。個体の遺伝構造の知見はまた、よりよい個人仕様の栄養推奨、例えば、栄養素の吸収を担う遺伝子の欠失を示すヒトに対して、その栄養素を毎日、より多く摂取することを提示することが可能となる。
【００５５】
本発明は、適応性ベイジアンモデルを用いて、１人のヒト対象又は対象群に対する個別参照範囲を取得する方法もまた提供し、ここで、特定の栄養の必要性は当該範囲に基づき特定され、これらの栄養の必要性を満たす特定の組成を有する食料品、飲料、又はサプリメントが、１人の対象又は対象群に提供される。
【００５６】
本発明の方法はベイジアン統計に依存し、ベイジアン推論技術を用いて、所与の対象に対して新しい情報が利用可能であるときに採用する。本方法は、あらゆる種類の栄養バイオマーカデータをモデル化するのに適用可能であり、１人の対象又は対象群に対する決定を行うことができる。
【００５７】
本発明は、本発明の方法に従って、栄養推奨及び／又は個人仕様の栄養管理ソリューションを１人の対象又は対象群に提供するデバイス、システム、又は装置も、想定する。例えば、本発明の方法は、コンピュータ、スマートフォン、タブレット、ウェアラブルデバイス、又はインターネットサーバなどの、マイクロプロセッサを備える任意のデバイスで実行することができる。最も複雑な状況に対しても、ほんの一瞬で結果は戻される。
【００５８】
図２に示すように、栄養推奨及び／又は食品は、オペレータ、例えば一般開業医、パーソナル栄養士／コーチ、又はソフトウェアアプリケーションによりなされる、（個別範囲からの偏差を含む）個別参照範囲の解釈から決定することができる。食品（個々の栄養の必要性に一致する、十分な栄養組成を有する）、及び／又はライフスタイル／栄養推奨は、イネーブラ（例えば栄養分配マシン、ｅコマース、スーパーマーケット、一般開業医、パーソナル栄養士／コーチ、又はソフトウェアアプリケーション）により分配される。
【００５９】
以下の代謝及び／又は栄養マーカリスト１〜８，及びこれらの組み合わせを、明細書全体を通して参照する。個々のマーカ又はマーカ群を、リストの１つ以上から選択することができる。特に好ましい本発明のマーカを、リスト１ａ、２ａ、４ａ、５ａ、６ａ、及び７ａに示す。
【００６０】
栄養マーカリスト１：脂肪酸
酪酸Ｃ４：０；カプロン酸Ｃ６：０；カプリル酸Ｃ８：０；カプリン酸Ｃ１０：０；ウンデカン酸Ｃ１１：０；ラウリン酸Ｃ１２：０；トリデカン酸Ｃ１３：０；ミリスチン酸Ｃ１４：０；ペンタデカン酸Ｃ１５：０；パルミチン酸Ｃ１６：０；ヘプタデカン酸Ｃ１７：０；ステアリン酸Ｃ１８：０；アラキジン酸Ｃ２０：０；ヘンイコサノン酸Ｃ２１：０；ベヘン酸Ｃ２２：０；リグノセリン酸Ｃ２４：０；ミリストレイン酸Ｃ１４：１  ｎ−５；ｃｉｓ−１０−ペンタデセノン酸Ｃ１５：１  ｎ−５；パルミトレイン酸Ｃ１６：１  ｎ−７；ｃｉｓ−１０−ヘプタデセノン酸Ｃ１７：１  ｎ−７；エライジン酸Ｃ１８：１  ｎ−９  ｔｒａｎｓ；オレイン酸Ｃ１８：１  ｎ−９  ｃｉｓ；ｃｉｓ−１１−エイコセン酸Ｃ２０：１  ｎ−９；エルカ酸Ｃ２２：１  ｎ−９；ネルヴォン酸Ｃ２４：１  ｎ−９；リノール酸Ｃ１８：２  ｎ−６  ｔｒａｎｓ；リノレン酸Ｃ１８：２  ｎ−６  ｃｉｓ；γ−リノレン酸Ｃ１８：３  ｎ−６；αーリノレン酸Ｃ１８：３  ｎ−３；Ｃｉｓ−１１，１４−エイコサジエノン酸Ｃ２０：２  ｎ−６；Ｃｉｓ−８，１１，１４−エイコサトリエノン酸Ｃ２０：３  ｎ−６；Ｃｉｓ−１１，１４，１７−エイコサトリエノン酸２０：３  ｎ−３；アラキドン酸Ｃ２０：４  ｎ−６；ｃｉｓ−１３，１６−ドコサジエノン酸２２：２  ｎ−６；ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタン酸（ＥＰＡ）  Ｃ２０：５  ｎ−３；ｃｉｓ−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）Ｃ２２：６  ｎ−３
【００６１】
栄養マーカリスト１ａ：リノレン酸Ｃ１８：２  ｎ−６（Ｃ１８２ｎ６）：ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタン酸（ＥＰＡ）Ｃ２０：５  ｎ−３（Ｃ２０５ｎ３）
【００６２】
栄養マーカリスト２：アミノ酸及び関連する分子
【００６３】
アラニン；β−アラニン；サルコシン；アルギニン；モノメチルアルギニン；非対称ジメチルアルギニン；対称ジメチルアルギニン；アスパラギン；アスパラギン酸；シトルリン；グルタミン酸；グルタミン；グリシン；グリシン；ヒスチジン；１−メチルヒスチジン；３−メチルヒスチジン；イソロイシン；ロイシン；リジン；メチオニン；オルニチン；フェニルアラニン；プロリン；セリン；タウリン；スレオニン；トリプトファン；チロシン；バリン；ヒドロキシプロリン；エタノールアミン；α−アミノ酪酸；β−アミノイソ酪酸；γ−アミノ酪酸；システイン；ホモシステイン；Ｌ−カルニチン
【００６４】
栄養マーカリスト２ａ：メチオニン、トリプトファン、ホモシステイン、Ｌ−カルニチン
【００６５】
栄養マーカリスト３：有機酸
２−ケト酪酸；３−メチル−２−オキソ酪酸；３−メチル−２−オキソペンタン酸；４−メチル−２−オキソペンタン酸
【００６６】
栄養マーカリスト４：無機質
Ｌｉ；Ｂ；Ｍｇ；Ａｌ；Ｐ；Ｓ；Ｋ；Ｃａ；Ｔｉ；Ｖ；Ｃｒ；Ｍｎ；Ｆｅ；Ｃｏ；Ｎｉ；Ｃｕ；Ｚｎ；Ａｓ；Ｓｅ；Ｂｒ；Ｒｂ；Ｓｒ；Ｍｏ；Ｃｄ；Ｓｎ；Ｉ；Ｃｓ；Ｈｇ；Ｐｂ
【００６７】
栄養マーカリスト４ａ：Ｋ（カリウム）、Ｍｇ（マグネシウム）、Ｆｅ（鉄）
【００６８】
栄養マーカリスト５：水溶性ビタミン
【００６９】
ビタミンＢ１  チアミン；ビタミンＢ２  リボフラビン；ビタミンＢ５  パントテン酸；ビタミンＢ６  ピリドキシン；ビタミンＢ６  ピリドキサルＰ；ビタミンＢ６  ピリドキサミン；ビタミンＢ６  ピリドキサル；ビタミンＢ６  ピリドキシン酸；ビタミンＢ８  ビオチン；ビタミンＢ９  葉酸；ビタミンＢ１２  コバラミン；ビタミンＣ  アスコルビン酸
【００７０】
栄養マーカリスト５ａ：ビタミンＢ１２
栄養マーカリスト６：脂溶性ビタミン
【００７１】
全てのトランスレチナール；ビタミンＡ；２５−ＯＨ−ビタミンＤ２；２５−ＯＨ−ビタミンＤ３；ビタミンＫ１；α−トコフェロール；β−トコフェロール；δ−トコフェロール；γ−トコフェロール；α−トコトリエノール；γ−トコトリエノール；δ−トコトリエノール；ルテイン；ゼアキサンチン；β−クリプトキサンチン
【００７２】
栄養マーカリスト６ａ：ビタミンＡ、α−トコフェロール、γ−トコフェロール。
【００７３】
代謝及び／又は栄養マーカリスト７
【００７４】
ナトリウム；カリウム；塩素；マグネシウム；カルシウム；リン；銅；鉄；フェリチン；トランスフェリン；ＵＩＢＣ；ホロトランスコバラビン；ビタミンＢ１２；ＴＳＨ；Ｔ３遊離型；Ｔ４遊離型；アルブミン；プレアルブミン；全タンパク質；コレステロール；ＨＤＬ；ＬＤＬ；グルコース；トリグリセリド；２５−ＯＨ−ビタミンＤ；尿素；ＮＨ３；セルロプラスミン；ＡＬＡＴ；全ビリルビン；コルチゾール；クレアチンキナーゼ；アルカリホスファターゼ；リパーゼ；ｈｓＣＲＰ：尿酸；ＡＳＴ；直接ビリルビン；ＣＫ−ＭＢ；クレアチニン；ＧＧＴ；ＨｂＡ１Ｃ；ＬＤＨ；葉酸；ＰＴＨ；酸ホスファターゼ；Ａｐｏ  Ａ１；Ａｐｏ  Ｂ；インスリン；チログロブリン；ＩｇＧ
【００７５】
代謝及び／又は栄養マーカリスト７ａ：トランスフェリン、フェリチン、コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、Ａｐｏ  Ａ１、葉酸。
【００７６】
リスト８：他の代謝及び／又は栄養作用可能なマーカ
血圧；睡眠の質；心拍；内皮機能；腎臓機能；疲労；筋肉の弱さ；認知機能；味覚；触覚；視覚；性機能；運動からの回復；ＶＯ２ｍａｘなどの身体パフォーマンス；水和；タンパク同化／異化バランス；及び酸化ストレス。
【実施例】
【００７７】
実施例１
アルゴリズム
マーカの個体間及び個体内変化量が、正規分布により十分に表されることが知られている特別な場合に、単純なアルゴリズムを用いて本方法を適用することができる。手順及びアルゴリズムを表１に示す。そうでなければ、本方法を実行するのに、ベイジアン推論技術が必要である。
【００７８】
表１に記載する方法を適用して、４１歳の活発な男性対象におけるマグネシウム量をモニタリングする。対象は、規則的な試験を実施した７ヶ月間の後の、３３人の対象群のメンバーであった。血清中のマグネシウムを、標準的な臨床ルーチン分析器（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｉｅｍｅｎｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により測定した。３３人の対象の母集団に関して、変更可能な対象による分散分析を変量効果として使用し、個体内及び個体間分散が、それぞれ０．００１７ｍＭ２及び０．００３３ｍＭ２であることを発見した。これにより、０．００１７／０．００３３＝０．５２の個別性指数がもたらされるが、これは１．０より著しく低く、健康な対象における血液マグネシウム量の生物学的分散に関する、公開されたデータと確認される。
【００７９】
対象は７回試験を受けた。０．８６、０．８５、０．８８、０．８８、０．８６、０．８３、及び０．７９ｍＭの値が取得された。これらの値を図３に実線として表示し、横軸に訪問回数、及び縦軸にマグネシウム値（ｍＭ）を示す。
【００８０】
母平均ＰＯＰ＿ＭＥは０．８ｍＭである。最初の観察での予測値の予測分布は、平均ＰＲＥ＿ＭＥ＝０．８ｍＭ、及び分散ＰＲＥＤ＿ＶＡＲ＝０．００１７＋０．００３２＝０．０４９ｍＭ２の正規的なものである。特異性が９８％であると仮定すると、参照区間の最小値（１パーセンタイル）は０．８−２．３３＊ｓｑｒｔ（０．００４９）＝０．６４ｍＭに等しく、参照間隔の最大値（９９パーセンタイル）は０．８＋２．３３＊ｓｑｒｔ（８２）＝０．９６ｍＭに等しい。最初の観察ＲＥＳ（１）＝０．８６ｍＭは、区間［０．６４−０．９６］ｍＭに収まる。
【００８１】
ＲＥＳ（１）＝０．８６ｍＭのとき、２番目の観察における予測値の予測分布は、以下のとおりに計算することができる：
Ａ＝０．００３２
Ｂ＝０．８
Ｘ１＝１／（１／０．００３２＋１／０．００１７）＝０．００１１
Ｘ２＝０．００１１＊０．８／０．００３２＋０．００１１＊０．８６／０．００１７＝０．８４
ＰＲＥＤ＿ＭＥ＝０．８４
ＰＲＥＤ＿ＶＡＲ＝０．００１１＋０．００１７＝０．００２８
【００８２】
最小値は０．８４−２．３３＊ｓｑｒｔ（０．００２８）＝０．７２に等しく、最大値は０．８４＋２．３３＊ｓｑｒｔ（０．０２８）＝０．９６に等しい。２番目の観察ＲＥＳ（２）＝０．８５ｍＭは、区間［０．７２−０．９６］ｍＭに収まる。
【００８３】
ＲＥＳ（２）＝０．８５ｍＭのとき、新しい予測値の予測分布が与えられる：
Ａ＝０．００１１
Ｂ＝０．８４
Ｘ１＝１／（１／０．００１１＋１／０．００１７）＝０．０００６７
Ｘ２＝０．０００６７＊０．８４／０．００１１＋０．０００６７＊０．８５／０．００１７＝０．８４
ＰＲＥＤ＿ＭＥ＝０．８４
ＰＲＥＤ＿ＶＡＲ＝０．０００６７＋０．００１７＝０．００２３
【００８４】
最小値は０．８４−２．３３＊ｓｑｒｔ（０．００２３）＝０．７３となり、最大値は０．８４−２．３３＊ｓｑｒｔ（０．００２３）＝０．９６となる。個人仕様の参照区間は、この対象について［０．７３−０．９６］ｇ／Ｌである。０．８８、０．８８、０．８６、０．８３、及び０．７９の値の次の参照区間は、［０．７５−０．９５］ｍＭの最終個別参照範囲をもたらす。母集団から個別参照範囲への進行を、図３の破線に表示する。個別参照範囲は、母集団に基づく参照範囲よりも著しく狭い。この個別参照区間の外にあるあらゆる値は、９８％の特異性に関する、マグネシウムの正規変動の推定に一致しない。例えば、次の測定が０．７５ｍＭの値を下回ると、このような値は、母集団に基づくマグネシウムの参照範囲内に残るものの、その特定の個人に対しては著しく低くなってしまう。
【００８５】
表１  正規分布した変化を示すバイオマーカの評価方法
【表１】
2020520447.tif 000002
【００８６】
実施例２
個人仕様の範囲
多量のホモシステインは、心臓血管疾患、血栓症、神経精神医学的疾患、免疫不全、及び腎疾患を含む広範囲の疾患の危険因子である。母集団に基づくホモシステインの参照範囲は、年齢、性別、及び民族性などの異質的要素に大きく依存することが知られている。ホモシステインの代謝異常、特に、ホモシステインの再メチル化の、及び硫黄転換作用の酵素に対してエンコードする遺伝子に関する遺伝多様体（例えば、６７７Ｃ＞Ｔ及び１２９８Ｃ＞Ｔ機能性多型を含む、５，１０−メチルテトラヒドロフォレート還元酵素（ＭＴＨＦＲ）遺伝子に関する多様体）における異常は、多量のホモシステインと関連付けられてきた（Ｂｒｕｓｔｏｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒａｚ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｓ．２０１０；４３（１）：１−７）。これらの理由により、ホモシステインの個別性指数は非常に低く、個人内の変化量よりも個人間の変化量が著しく高いことが知られている。
【００８７】
ホモシステインの量を、［２２〜５３］歳の、３８人の健康な対象群でモニタリングした。図４は、２人の対象における個人仕様のホモシステイン範囲を示す。左は、第１の対象が、［２．４−６．８］μＭの個別参照範囲で低いホモシステインレベルを有し、右は、第２の対象が、［９．８−１４．３］μＭの個別参照範囲で高いホモシステインレベルを有する。両方の参照範囲が重ならず、ホモシステインレベルの高い個体間の変化量を示す。
【００８８】
実施例３
栄養素レベルでの遺伝多型の影響
α−トコフェロールは、ビタミンＥの最も生物学的に活性な形態である。脂溶性酸化防止剤として、α−トコフェロールは膜及び血漿リポタンパク質内のフリーラジカルをスカベンジすることができる。血液中でのα−トコフェロールの濃度は、腸により分泌されるアポタンパクをエンコードするアポリポタンパク質（Ａｐｏ）Ａ−ＩＶ遺伝子、リポタンパク質クリアランスをエンコードするＡｐｏ  Ｅ遺伝子、及び、細胞膜を通して脂質を取り込むことに関与する膜タンパク質をエンコードする、スカベンジャー受容体クラスＢ  Ｉ型（ＳＲ−ＢＩ）遺伝子を含む、複数の遺伝多型に依存することが知られている。
【００８９】
例えば、Ａｐｏ  Ａ−ＩＶ遺伝子多型にＡ対立遺伝子を有する対象（９７％）は、Ｔ対立遺伝子にホモ接合の対象（３％）よりも、α−トコフェロールの血中濃度を８μｍｏｌ／Ｌ低く示すことが知られている。同様に、それぞれ対立遺伝子の頻度が７％、７９％、及び１４％である（Ｂｏｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３７：２６５３-２６５９，２００７）Ａｐｏ  Ｅ遺伝子の多様体Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４に従うと、最大１４μｍｏｌ／Ｌの差が存在する。
【００９０】
この情報を、α−トコフェロールを栄養マーカとして、Ａｐｏ  Ａ−ＩＶ及びＡｐｏ  Ｖを遺伝多型として、図１のベイジアンネットワークに導入した。α−トコフェロールの濃度、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）、及び高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を、対象１人当たりの血液で測定した７つの値の平均を有する、３８人の健康な対象群で測定した。ベイジアン推論を、３８人の対象全員のＡｐｏ  Ａ−ＩＶ及びＡｐｏ  Ｅにおける、各遺伝子多様体の確率と共に用いて、個別参照範囲を導出した。３８人の対象のうち、２人の対象はＡｐｏ  Ｉ−ＩＶにおけるＴ対立遺伝子に対してホモ接合であることが分かり、このうち１人は、Ａｐｏ  Ｅにおいて、Ｅ４多様体である確率が９０％を超えることが分かった。３８人の対象のうち、３４人は、９０％を超える確率で、α−トコフェロールの代謝に影響を及ぼす希少な遺伝多型を示さない。残りの２人は、９０％を超える確率で、Ａｐｏ  Ａ−ＩＶ遺伝子に一般的なＡ対立遺伝子を有するが、Ａｐｏ  Ｅに、食事脂質の遅いクリアランス故に心臓血管疾患の既知の危険因子となっている、希少なＥ２多様体を有する。表現型マーカを測定することにより遺伝子情報を推論することで、各個体の遺伝子構成に合う食事を処方するための鍵となる情報が提供される。図５は、９４％の確率で、Ａｐｏ  Ｅに多様体Ｅ２を有する対象の、α−トコフェロールプロファイルを示す。
【００９１】
実施例４
Ｌ−カルニチンを含む個人仕様の栄養管理ソリューション
カルニチンは、エネルギー代謝及びミトコンドリア保護に関与する物質である。尿でのカルニチンの排泄増加をもたらすＳＬＣ２２Ａ５遺伝子によりコードされるＯＣＴＮ２における遺伝多型が原因で、カルニチン量の欠乏が遺伝される可能性がある。脂肪酸代謝における役割を考慮すると、カルニチンの補充は、活動的なヒト、特にアスリートにおいて一般的なことである。図６は２５歳の男性アスリートにおける、血液Ｌ−カルニチンレベルのモニタリングを示す。７番目の値が個別参照範囲を下回り、母集団に基づく範囲内にとどまっているものの、Ｌ−カルニチンを含有する食料品、飲料、又はサプリメントが、この対象には推奨され得る。
【００９２】
実施例５
カリウムを含む個人仕様の栄養管理ソリューション
健康な対象群において、カリウム量をモニタリングした。図７は、ベイジアンモデルの結果（破線）と共に、１人の対象におけるカリウム量（実線）を示す。この対象は、個別参照範囲を下回るいくつかの値を示すが、このことは、循環カリウム量の著しい増加を示す。カリウムを含有する食料品、飲料、又はサプリメントが、この対象には推奨され得る。
【００９３】
実施例６
鉄状態の機能マーカ
鉄スコア、循環鉄、及び血液学的パラメータの測定値を使用して、炎症性疾患、寄生虫感染、及び肥満を有しない健康なヒトにおける鉄の状態を評価し得る。血清フェリチン（鉄貯蔵タンパク質）、血清鉄、鉄結合の全能力、及びトランスフェリン（血液中での主たる鉄のキャリア）の飽和を測定して、鉄の状態を評価することができる。可溶性トランスフェリン受容体（ｓＴｆＲ）もまた、鉄の貯蔵が枯渇したときの鉄状態の指標として使用することができる。ヘモグロビン濃度、平均血球ヘモグロビン濃度、赤血球の平均赤血球容積、及び網状赤血球ヘモグロビン含有量を含む血液学的マーカが、貧血が存在するときに異常を検出するのに役立つことができる。
【００９４】
３８人の健康な対象の赤血球新生を、７ヶ月の期間にわたりモニタリングした。完全な血球数を、全血及び血清中の鉄にて測定した。図８は、上に鉄の量（μＭ）、中央にヘモグロビン濃度（ｇ／Ｌ）、そして下にトランスフェリン濃度（ｇ／Ｌ）を示す。対象は比較的高い鉄の量、高いヘモグロビン濃度、そして低いトランスフェリン濃度を有する。ヘモグロビン及びトランスフェリンは、鉄の状態と関連した機能マーカである。
【００９５】
実施例７
他のマーカレベルの測定
図９は、高ＨＤＬ及び高ビタミンＡを有する第１の対象のプロファイル（図９Ａ及び９Ｂ）、並びに、中〜低ＨＤＬ、及び中〜低ビタミンＡを有する第２の対象のプロファイル（図９Ｃ及び９Ｄ）を示す。本発明の方法の実用性を、図１０及び１１に更に示す。これらは、２つの脂溶性ビタミン、２つの水溶性ビタミン、２つのアミノ酸、２つの無機質、２つの脂肪酸、及び２つの機能マーカの測定を示す。図１０は、対象におけるマグネシウム、カリウム、Ｃ１８２ｎ６、Ｃ２０５ｎ３、ＨＤＬ、及びＬＤＬの量を示す。図１１は、同じ対象におけるビタミンＢ１２、葉酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、メチオニン、及びトリプトファンの量を示す。
【００９６】
実施例８
ＨＤＬ／ＬＤＬ比、ＨＤＬ／コレステロール比、ＨＤＬ、及び全ての変数の相関
ＨＤＬ／ＬＤＬ比、ＨＤＬ／コレステロール比、ＨＤＬ及び全ての変数の相関を、個体レベルで測定した。このような相関のＲ値（即ち、エフェクトサイズ）もまた測定した。
【００９７】
以下の変数は、ＨＤＬ／ＬＤＬと有意な（Ｐ＞０．２）正の相関を示した：ＨＤＬ、Ａｐｏ  Ａ１、ＨＤＬ／ＬＤＬ、及びＨＤＬ／コレステロール。以下の変数は、ＨＤＬ／ＬＤＬと有意な（Ｐ＜−０．２）逆相関を示した：Ｃ１８２ｎ６、Ｃ１８３ｎ３、コレステロール、ＬＤＬ、トリグリセリド、ＡｐｏＢ、及びＡ  Ｔｏｃ  Ｈ。
【００９８】
以下の変数は、ＨＤＬ／コレステロールとの有意な正の相関を示した：スレオニン、ＨＤＬ、Ａｐｏ  Ａ１、ＨＤＬ／ＬＤＬ、及びＨＤＬ／コレステロール。以下の変数は、ＨＤＬ／コレステロールと有意な逆相関を示した：Ｃ１８２ｎ６、Ｃ１８３ｎ３、Ｃ２２６ｎ３、コレステロール、ＬＤＬ、トリグリセリド、尿酸、Ａｐｏ  Ｂ、Ａ  Ｔｏｃ  Ｈ、及びピリドキサミン。
【００９９】
以下の変数は、ＨＤＬと有意な正の相関を示した：Ｃ２０５ｎ３、コレステロール、ＨＤＬ、Ａｐｏ  Ａ１、Ｖ  Ｄ２  Ｈ、Ｖ  Ａ  Ｈ、ＨＤＬ／ＬＤＬ、及びＨＤＬ／コレステロール。以下の変数は、ＨＤＬと有意な負の相関を示した：トリグリセリド、尿酸、及びピリドキシン。
【０１００】
上記情報を、対象でのＨＤＬでのブースト法に使用してよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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