(57)【要約】  患者に薬物を投与する薬物送達デバイスおよび方法を提供する。デバイス（５０）は、薬物（５８）を含むリザーバ（６０）を含む。リザーバ（６０）は、透水性部分を有する壁（６４）によって画定され、それにより透水性部分は、水がデバイス（５０）に進入し、薬物（５８）と接触することを可能にする。拘束プラグ（５６）は、デバイス（５０）の開口部を封鎖し、それによりリザーバ（６０）内の十分な圧力の発生時に、デバイス（５０）の弾性部分（５４）と拘束プラグ（５６）との間に一時的なマイクロチャネル（６２）が形成されて、デバイス（５０）から薬物（５８）を放出する。脊髄損傷から生じる神経因性排尿筋過活動ならびに／または特発性過活動膀胱および尿失禁に対して患者を治療する方法も記載する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイスであって、
本体であって、前記本体内に画定されたリザーバを境界付ける壁を備え、前記壁が、内部に配設された少なくとも１つの予め形成された貫通孔を有し、かつ透水性部分を備え、前記本体が、弾性部分を備える、本体と、
薬物を含む薬物製剤であって、前記リザーバ内に配置されている、薬物製剤と、
前記本体の開口部を封鎖し、かつ前記本体の前記弾性部分に接触する、少なくとも１つの拘束プラグであって、前記開口部が、前記リザーバと流体連通する、少なくとも１つの拘束プラグと、を備え、
前記壁の前記透水性部分は、水が前記薬物送達デバイスに進入し、前記リザーバ内に位置する前記薬物製剤に接触することを可能にするように構成され、
前記デバイスからの前記薬物の放出は、（ｉ）前記壁内の前記少なくとも１つの予め形成された貫通孔を通した前記薬物の放出と、（ｉｉ）前記本体の前記弾性部分と前記少なくとも１つの拘束プラグとの間の１つ以上のマイクロチャネルであって、前記１つ以上のマイクロチャネルを形成するのに有効な静水圧の前記リザーバ内での発生時に、前記開口部まで延在する、マイクロチャネルの一時的な形成を通した前記薬物の放出と、によって制御される、薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記少なくとも１つの予め形成された貫通孔を通した前記薬物の放出が、浸透圧によって駆動される、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、外径を有し、
前記本体の前記弾性部分が、内径を有する開口部を画定し、
前記拘束プラグの前記外径が、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも３パーセント上回る、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
前記拘束プラグの前記外径が、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも５パーセント、少なくとも１０パーセント、少なくとも１５パーセント、少なくとも２０パーセント、または少なくとも２５パーセント上回る、請求項３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
前記本体が、非弾性部分をさらに備える、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、前記本体の前記弾性部分の前記開口部内に接着剤で固定される、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
前記薬物製剤が、固体形態にある、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
前記デバイスは、インビボで、水が、前記壁の前記透水性部分を通って、かつ前記リザーバの中に拡散して、前記固体薬物製剤を可溶化することを可能にするように構成されている、請求項７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
前記薬物が、トロスピウムまたは別の抗ムスカリン剤を含む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
浸透圧剤をさらに含む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
前記浸透圧剤が、前記薬物製剤の成分である、請求項１０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、実質的に円筒状である、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、楔状、テーパ状、角度付き、または丸い表面を備える、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
前記本体の前記弾性部分のショアデュロメータが、約４０Ａ〜約６０Ａであり、前記少なくとも１つの拘束プラグのショアデュロメータが、約７０Ａ〜約１００Ａである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１５】
前記本体の前記弾性部分のショアデュロメータが、約４５Ａ〜約５５Ａであり、前記少なくとも１つの拘束プラグのショアデュロメータが、約７５Ａ〜約８５Ａである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１６】
前記本体の前記弾性部分のショアデュロメータが、約５０Ａであり、前記少なくとも１つの拘束プラグのショアデュロメータが、約８０Ａである、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１７】
前記デバイスが、患者の管腔を通した体腔への挿入に好適な比較的直線状の形状と、前記デバイスを前記体腔内に保持するのに適した保持形状との間で、弾性的に変形可能である、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１８】
前記本体が、エラストマーチューブから形成されている、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１９】
前記本体の前記弾性部分が、透水性材料から形成されている、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２０】
前記１つ以上のマイクロチャネルが、予め形成されたオリフィスではない、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、パリレンコーティングを有する、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２２】
患者に薬物を投与する方法であって、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを患者の管腔または体腔に挿入することと、
前記リザーバへの水侵入が、前記リザーバから前記予め形成された貫通孔および前記１つ以上のマイクロチャネルのうちの少なくとも１つを通して、前記デバイスの外へ、かつ前記管腔または前記体腔の中に前記薬物を流動させるのに有効な前記リザーバ内の圧力を発生させることを可能にすることと、を含む、方法。
【請求項２３】
前記体腔が、前記患者の膀胱である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
薬物送達デバイスであって、
管状本体であって、前記本体内に画定されたリザーバを境界付ける壁を備え、前記壁が、透水性部分と、内部に配設された少なくとも１つの予め形成された放出ポートを有する弾性部分と、を備える、管状本体と、
薬物を含む薬物製剤であって、前記薬物製剤は前記リザーバ内に配置され、前記壁の前記透水性部分は、水が前記薬物送達デバイスに進入し、前記リザーバ内に位置する前記薬物製剤に接触することを可能にする、薬物製剤と、
少なくとも１つの拘束プラグであって、前記本体の前記弾性部分と接触する前記リザーバ内に、前記少なくとも１つの予め形成された放出ポートに隣接して固定され、それにより前記少なくとも１つの拘束プラグが、１つ以上のマイクロチャネルを形成するのに有効な静水圧の前記リザーバ内の発生時に、前記少なくとも１つの予め形成された放出ポートまで延在する、前記本体の前記弾性部分と前記少なくとも１つの拘束プラグとの間の１つ以上のマイクロチャネルの一時的な形成によって、前記デバイスから前記少なくとも１つの予め形成された放出ポートを介して前記薬物の放出を制御する、少なくとも１つの拘束プラグと、を備える、薬物送達デバイス。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの予め形成された放出ポートが、前記壁内に配設された貫通孔または切り込みを備える、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、外径を有し、
前記本体の前記弾性部分が、内径を有し、
前記拘束プラグの前記外径が、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも３パーセント上回る、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２７】
前記拘束プラグの前記外径が、前記本体の前記弾性部分の前記内径を少なくとも５パーセント、少なくとも１０パーセント、少なくとも１５パーセント、少なくとも２０パーセント、または少なくとも２５パーセント上回る、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２８】
前記本体が非弾性部分をさらに備える、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、前記本体の前記弾性部分内に接着剤で固定される、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３０】
前記薬物製剤が、固体形態にある、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３１】
前記デバイスは、インビボで、水が、前記壁の前記透水性部分を通って、かつ前記リザーバの中に拡散して、前記固体薬物製剤を可溶化することを可能にするように構成されている、請求項３０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３２】
前記薬物が、トロスピウムまたは別の抗ムスカリン剤を含む、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３３】
浸透圧剤をさらに含む、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３４】
前記浸透圧剤が、前記薬物製剤の成分である、請求項３３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、実質的に円筒状である、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３６】
前記本体の前記弾性部分のショアデュロメータが、約４０Ａ〜約６０Ａであり、前記少なくとも１つの拘束プラグのショアデュロメータが、約７０Ａ〜約１００Ａである、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３７】
前記本体の前記弾性部分のショアデュロメータが、約４５Ａ〜約５５Ａであり、前記少なくとも１つの拘束プラグのショアデュロメータが、約７５Ａ〜約８５Ａである、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３８】
前記本体の前記弾性部分のショアデュロメータが、約５０Ａであり、前記少なくとも１つの拘束プラグのショアデュロメータが、約８０Ａである、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３９】
前記デバイスが、患者の管腔を通した体腔への挿入に好適な比較的直線状の形状と、前記デバイスを前記体腔内に保持するのに適した保持形状との間で、弾性的に変形可能である、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４０】
前記本体の前記弾性部分が、透水性材料から形成されている、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４１】
前記１つ以上のマイクロチャネルが、予め形成されたオリフィスではない、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの拘束プラグが、パリレンコーティングを有する、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４３】
前記本体の前記壁内に配設された少なくとも１つの予め形成された貫通孔をさらに備え、前記デバイスからの前記薬物の放出が、前記壁内の前記少なくとも１つの予め形成された貫通孔を通した前記薬物の放出によってさらに制御される、請求項２４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの予め形成された貫通孔を通した前記薬物の放出が、浸透圧によって駆動される、請求項４３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４５】
患者に薬物を投与する方法であって、
請求項２４〜４４のいずれか一項に記載の薬物送達デバイスを患者の管腔または体腔に挿入することと、
前記リザーバへの水侵入が、前記本体の前記弾性部分と、前記少なくとも１つの予め形成された放出ポートまで延在する前記少なくとも１つの拘束プラグとの間に１つ以上のマイクロチャネルを形成するのに有効な前記リザーバ内の静水圧を発生させることを可能にし、それによって前記リザーバから前記マイクロチャネルを通して、前記デバイスの外へそして前記管腔または前記体腔の中に前記薬物を流動させることと、を含む、方法。
【請求項４６】
前記体腔が、前記患者の膀胱である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
脊髄損傷（ＳＣＩ）から生じる神経因性排尿筋過活動（ＮＤＯ）の治療が必要な患者を治療する方法であって、
３０〜６０日の治療期間にわたって継続的に、前記患者の前記膀胱に有効な量のトロスピウムを局所的に投与することを含む、方法。
【請求項４８】
前記有効な量のトロスピウムを局所的に投与することが、前記患者の膀胱内に位置する薬物送達デバイスから前記膀胱内の尿に前記トロスピウムを放出することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記治療期間が、４２日である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記トロスピウムが、前記治療期間にわたって、約２ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日の日平均速度で前記膀胱に放出される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記トロスピウムが、前記治療期間にわたって、約５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の日平均速度で前記膀胱に放出される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記トロスピウムが、前記治療期間にわたって、約５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日の日平均速度で前記膀胱に放出される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記トロスピウムが、前記治療期間にわたって、約１０ｍｇ／日の日平均速度で前記膀胱に放出される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
特発性過活動膀胱（ｉＯＡＢ）および尿失禁の治療が必要な患者を治療する方法であって、
３０〜６０日の治療期間にわたって継続的に、前記患者の前記膀胱に有効な量のトロスピウムを局所的に投与することを含む、方法。
【請求項５５】
前記有効な量のトロスピウムを局所的に投与することが、前記患者の膀胱内に位置する薬物送達デバイスから前記膀胱内の尿に前記トロスピウムを放出することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記治療期間が、４２日である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記トロスピウムが、前記治療期間にわたって、約２ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日の日平均速度で前記膀胱に放出される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記トロスピウムが、前記治療期間にわたって、約５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の日平均速度で前記膀胱に放出される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記トロスピウムが、前記治療期間にわたって、約５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日の日平均速度で前記膀胱に放出される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記トロスピウムが、前記治療期間にわたって、約１０ｍｇ／日の日平均速度で前記膀胱に放出される、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月１日に出願された、米国仮特許出願第６２／４５３，３３３号、および２０１７年４月３日に出願された、同第６２／４８０，７４４号の優先権の利益を主張し、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、概して、制御された薬物送達のためのインビボで展開可能な医療デバイスに関し、より具体的には、デバイスから制御された薬物放出を提供するための透水性壁部分および１つ以上の機構を有するそのようなデバイスに関する。
【０００３】
多くの現在の薬物送達デバイスは、デバイスの側壁または端部の１つ以上のオリフィスであって、そこからの薬物の放出を可能にするための１つ以上のオリフィスに頼っている。しかしながら、そのようなオリフィス、特にデバイスの側壁に配設されたものは、薬物送達デバイスが患者内で展開された後に、外皮形成または閉塞を受けやすい場合がある。閉塞したオリフィスは、しばしば再現性がより低い薬物放出をもたらすか、または薬物放出を全体的に妨げ得るため、望ましくない。加えて、デバイスの端部内に配設されたオリフィスは、デバイスの末端部分でのみ放出を提供し、これは、すべてのデバイス構成および薬物製剤に対して望ましくない場合がある。
【０００４】
他の場合では、薬物送達デバイスは、放出オリフィスを有しない場合があり、薬物の放出は、マトリクス材料からの拡散によって、かつ／または薬物のリザーバを境界付ける壁を通して制御される。しかしながら、拡散に頼るそのような構成は、達成され得る薬物放出動力学を制限し得るか、かつ／または所望の生体適合性、安定性、殺菌性、および製造可能性、壁厚さ、可撓性などを含む機械的特性を欠くものに対する構造の好適な材料の範囲を制限し得る。
【０００５】
したがって、これらの欠点のうちの１つ以上を克服する薬物送達デバイスの必要性が存在する。特発性過活動膀胱および尿失禁を罹患する患者、ならびに脊髄損傷から生じる神経因性排尿筋過活動を罹患する患者を治療するための改善された方法および薬物送達システムを提供する必要性も存在する。
【発明の概要】
【０００６】
一態様では、薬物送達デバイスであって、本体であって、本体内に画定されたリザーバを境界付ける壁を有し、壁が、内部に配設された少なくとも１つの予め形成された貫通孔を有し、透水性部分を有し、本体が、弾性部分を含む、本体と、薬物を含む薬物製剤であって、リザーバ内に配置された、薬物製剤と、本体の開口部を封鎖し、かつ本体の弾性部分に接触する、少なくとも１つの拘束プラグであって、開口部が、リザーバと流体連通する、少なくとも１つの拘束プラグと、を含み、壁の透水性部分は、水が薬物送達デバイスに進入し、リザーバ内に位置する薬物製剤に接触することを可能にするように構成され、デバイスからの薬物の放出は、（ｉ）壁内の少なくとも１つの予め形成された貫通孔を通した薬物の放出と、（ｉｉ）本体の弾性部分と少なくとも１つの拘束プラグとの間の１つ以上の１つ以上のマイクロチャネルであって、１つ以上のマイクロチャネルを形成するのに有効な静水圧のリザーバ内の発生時に、開口部まで延在する、マイクロチャネルの一時的な形成を通した薬物の放出と、によって制御される、薬物送達デバイスを提供する。
【０００７】
別の態様では、薬物送達デバイスであって、管状本体であって、本体内に画定されたリザーバを境界付ける壁を有し、壁が、透水性部分と、内部に配設された少なくとも１つの予め形成された放出ポートを有する弾性部分と、を有する、管状本体と、薬物を含む薬物製剤であって、薬物製材はリザーバ内に配置され、壁の透水性部分は、水が薬物送達デバイスに進入し、リザーバ内に位置する薬物製剤に接触することを可能にする、薬物製剤と、少なくとも１つの拘束プラグであって、本体の弾性部分と接触するリザーバ内に、少なくとも１つの予め形成された放出ポートに隣接して固定され、それにより少なくとも１つの拘束プラグが、１つ以上のマイクロチャネルを形成するのに有効な静水圧のリザーバ内の発生時に、少なくとも１つの予め形成された放出ポートまで延在する、本体の弾性部分と少なくとも１つの拘束プラグとの間の１つ以上のマイクロチャネルの一時的な形成によって、デバイスから少なくとも１つの予め形成された放出ポートを介して薬物の放出を制御する、少なくとも１つの拘束プラグと、を含む、薬物送達デバイスを提供する。
【０００８】
また別の態様では、上に記載されるデバイスのうちの１つを使用して患者に薬物を投与する方法であって、薬物送達デバイスを患者の管腔または体腔に挿入することと、リザーバへの水侵入が、リザーバからデバイスの外へそして管腔または体腔の中に薬物を流動させるのに有効なリザーバ内の圧力を発生させることを可能にすることと、を含む、方法を提供する。
【０００９】
さらにまた別の態様では、脊髄損傷（ＳＣＩ）から生じる神経因性排尿筋過活動（ＮＤＯ）の治療が必要な患者を治療する方法であって、３０〜６０日の治療期間にわたって継続的に、患者の膀胱内に有効な量のトロスピウムを局所的に投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
さらにまた別の態様では、特発性過活動膀胱（ｉＯＡＢ）および尿失禁の治療が必要な患者を治療する方法であって、３０〜６０日の治療期間にわたって継続的に、患者の膀胱に有効な量のトロスピウムを局所的に投与することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
例示であり、限定ではないことを意図し、同様の要素が同様に番号付けされている、図面をこれより参照する。詳細な説明は、本開示の例を例示する添付の図面を参照して記述され、ここで、同じ符号の使用は、類似または同一の物品を示す。本開示の特定の実施形態は、図面に例示されるもの以外の要素、成分、および／または構成を含む場合があり、図面に例示される要素、成分、および／または構成のうちのいくつかは、特定の実施形態には存在しない場合がある。
【００１２】
【図１Ａ】拘束エンドプラグを含むデバイスの弾性部分の一実施形態の断面側面図である。
【図１Ｂ】図１Ａの実施形態の断面端面図である。
【図１Ｃ】リザーバが浸透圧下にない図１Ａのデバイスの断面側面図である。
【図１Ｄ】リザーバが浸透圧下にある図１Ａのデバイスの断面側面図である。
【図２】予め形成された側壁オリフィスおよび２つの拘束エンドプラグを有するデバイスの一実施形態の断面側面図である。
【図３Ａ】予め形成された側壁オリフィスおよび２つの拘束エンドプラグを有するデバイスの一実施形態の平面図である。
【図３Ｂ】図３Ａのエンドプラグのうちの１つの断面拡大図である。
【図３Ｃ】図３Ｂのエンドプラグの分解斜視図である。
【図４】薬物送達デバイスの一実施形態の断面端面図である。
【図５】本開示による拘束プラグの様々な実施形態を例示する。
【図６】薬物送達デバイスのエンドプラグとして使用する際の図５の拘束プラグを例示する断面図である。
【図７】展開器具からの薬物送達デバイスの展開を例示する。
【図８】患者における薬物送達デバイスの展開を例示する。
【図９Ａ】拘束プラグおよび予め形成された放出ポートを有する薬物送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図９Ｂ】図９Ａのデバイスの拡大断面図である。
【図１０Ａ】拘束プラグおよび予め形成された放出ポートを有する薬物送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａのデバイスの拡大断面図である。
【図１１】実施例で試験された薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図１２】実施例で試験された薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図１３】実施例で試験された薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図１４】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図１５】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な累積薬物放出を示すグラフである。
【図１６】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図１７】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な累積薬物放出を示すグラフである。
【図１８】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図１９】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図２０】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図２１】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【図２２】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な累積薬物放出を示すグラフである。
【図２３】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的なパーセント薬物放出を示すグラフである。
【図２４】実施例で試験された様々な薬物送達デバイスについての経時的な薬物放出速度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
デバイス５０からの有効荷重５８を送達するための方法と共に、薬物製剤などの有効荷重５８を含むリザーバ６０（本明細書で「リザーバ管腔」または「薬物リザーバ管腔」とも称される）を境界付ける透水性壁部分６４を有する薬物送達デバイス５０を本明細書に提供する。図２に示されるように、透水性壁部分６４は、概して、水がデバイスに進入し、リザーバ６０内に位置する薬物製剤（すなわち、有効荷重）５８に接触して、デバイスからの薬物５８の放出を容易にすることを可能にするように構成され得る。例えば、リザーバ６０への浸透圧によって駆動された水侵入により、リザーバ６０からの１つ以上の機構を介した薬物５８の放出を駆動する圧力がリザーバ６０内に発生し得る。例えば、本明細書に記載される実施形態では、デバイスからの薬物５８の放出は、１つ以上の予め形成された側壁オリフィス６６（図２を参照されたい）を通して、かつ／または予め形成された放出ポート６８もしくは他の開口部（図９を参照されたい）につながる１つ以上のマイクロチャネル６２の一時的な形成を通して生じ得る。本明細書に記載される特定の実施形態では、これらの放出機構の組み合わせを用いて、所望の薬物放出プロファイルを提供し、薬物放出のために１つ以上の予め形成されたオリフィスにもっぱら頼るデバイスにおいて発見された欠点を克服する。
【００１４】
具体的には、デバイスの側壁または端壁に予め形成されたオリフィスがデバイスからの薬物の放出のために利用される埋め込み可能な膀胱内薬物送達デバイスが、膀胱内展開または埋め込み後にオリフィスの外皮形成および閉塞を受けやすいことが発見された。よって、特定の実施形態では、図２に示されるように、本開示の薬物送達デバイス５０は、リザーバ６０内に１つ以上のマイクロチャネルを形成するのに有効な静水圧の発生時に、予め形成された放出ポートまたは他の開口部につながる１つ以上のマイクロチャネル６２の一時的な形成を伴う一方向弁構造と組み合わせた、デバイスの側壁または端部内の１つ以上の所定のオリフィス６０を含む。例えば、マイクロチャネル６２の一時的な形成のための閾値圧力を上回る静水圧のリザーバ６０内の発生は、予め形成されたオリフィス（複数可）６６が部分的もしくは完全に閉塞されたとき、またはオリフィス（複数可）６６を通した放出がリザーバ６０内の静水圧を軽減するのに十分迅速に生じないときに生じ得る。いくつかの実施形態では、図９および１０に示されるように、デバイスの側壁または端部に予め形成された放出ポート６８は、放出ポート６８まで延在する１つ以上のマイクロチャネル６２を形成するのに有効な静水圧のリザーバ内の発生がない、放出ポート６８へのアクセスを遮断する拘束プラグ５６と組み合わせて提供される。
【００１５】
薬物の制御された放出は、改善された一方向弁放出機構を有するデバイスにより、単独でまたは他の放出機構と組み合わせて達成することができることが発見された。例えば、薬物の制御された放出は、送達デバイスから流動化薬物を分注することができるマイクロチャネルの一時的な形成により達成することができる。マイクロチャネルは、薬物リザーバ内に発生された静水圧に応答して、デバイス構成要素のインターフェースを形成する。そのようなマイクロチャネル（すなわち、予め形成されたオリフィスとは別個の）を誘導および利用するように構成された薬物送達デバイスが開発され、これは、成分費用および閉塞の危険を増大させ得るか、または別の材料を通した、もしくはそこからの拡散によって制限される精密な小型オリフィスを含む、従来の薬物放出機構と関連する潜在的な問題を回避または緩和する。
【００１６】
実施形態では、薬物送達デバイス５０は、本体５２内に画定された薬物リザーバ６０を境界付ける少なくとも１つの透水性壁部分６４を有するデバイス本体５２を含む。薬物を含む薬物製剤５８は、画定された薬物リザーバ６０内に装填される。本体５２は、薬物リザーバ６０と流体連通する弾性部分５４を含む。デバイス５０はさらに、本体５２の弾性部分５４に接触し、本体５２の弾性部分５４と少なくとも１つの拘束プラグ５６との間の１つ以上のマイクロチャネル６２の一時的な形成によるデバイス５０からの薬物５８の放出を制御する拘束プラグ５６を含む。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「マイクロチャネル」という用語は、薬物が本明細書に記載されるデバイスを出ることができる通路または通路システムを指す。実施形態では、浸透圧によって駆動された水侵入のために透水性本体内に蓄積した静水圧に応答して、マイクロチャネルが形成され、静水圧が特定の閾値を超えて増大したときに、マイクロチャネルが形成され、それによって薬物の少なくとも一部分をデバイスの外へ促し、薬物リザーバ内の静水圧の蓄積を軽減する。マイクロチャネルは、静水圧が軽減されるにつれて、少なくとも部分的に崩壊し得る。このプロセスは、薬物のすべてのまたは実質的な部分が放出されるか、または浸透圧によって駆動された水侵入がプロセスを継続するのに不十分になるまで繰り返される。
【００１８】
マイクロチャネルは、透水性本体の弾性部分の内部表面に沿ってどこにでも形成され得、それによって不溶性賦形剤が薬物製剤に使用されたときであっても完全な閉塞の可能性を著しく有益に低減する。有利なことに、オリフィスと違って、マイクロチャネルは、デバイス圧縮または変形されたときに薬物が突然排出される潜在的な危険を低減または除去することができる。例えば、薬物送達デバイスが体液によって包囲され、デバイスを穏やかな外部からの機械的な応力に曝露する環境（デバイスが展開された膀胱内薬物送達デバイスであるときの排尿中など）に配設されたとき、マイクロチャネルを通して薬物が排出される可能性は低い。
【００１９】
図１Ａ〜１Ｄは、薬物送達デバイスにおけるマイクロチャネルの一実施形態を示す。デバイス５０は、拘束プラグ５６が本体５２の開口部内に挿入された状態の弾性部分５４を有する本体またはハウジング５２を含み、それにより弾性部分５４が拘束プラグ５６の外部表面に当接して（の周囲に）配置される。破線の矢印によって示されるように、水は、本体５２の透水性壁６４を通して拡散し、薬物リザーバ６０に進入して、例えば、リザーバ６０内に最初に装填された薬物５８を含む水溶液であり得る流動化薬物５８を形成する。リザーバ６０内の静水圧により、流動化薬物５８が、例えば、インターフェース表面の一方または両方の弾性変形によって、その間に形成されたマイクロチャネル６２を通して、弾性部分５４と拘束プラグ５６との間のリザーバ６０の外へ押される。図１Ｃは、リザーバ内の静水圧が、弾性部分５４と拘束プラグ５６との間に任意のマイクロチャネルが形成されるような閾値に到達しなかった状態のデバイスを例示する。図１Ａ、１Ｂ、および１Ｄに例示される実施形態では、マイクロチャネル６２は、リザーバ６０とデバイス５０の末端（予め形成された）開口部７２との間に形成されるものとして示されているが、以下に記載されるように、いくつかの実施形態では、デバイス５０は、マイクロチャネル６２が、リザーバ６０とデバイスの側壁または閉鎖端部に画定された放出ポート６８との間に形成されるように構成される。
【００２０】
本明細書に開示されるデバイス、システム、および方法は、関連部分において参照により本明細書に組み込まれる、以下の特許出願公報：ＵＳ２０１６／０１９９５４４（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、ＵＳ２０１２／００８９１２２（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、ＵＳ２０１２／００８９１２１（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、ＵＳ２０１１／０１５２８３９（Ｃｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．）、ＵＳ２０１０／０３３１７７０（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）、ＵＳ２０１０／０３３０１４９（Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．）、ＵＳ２００９／０１４９８３３（Ｃｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．）、およびＵＳ２００７／０２０２１５１（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されるデバイス、システム、および方法のいくつかの特徴および態様に基づいている。
【００２１】
薬物送達デバイス
薬物送達デバイスの実施形態を図３および４に例示する。デバイスは、薬物リザーバ部分７８および保持フレーム部分７６を有する透水性本体５２を含む。本明細書で使用される場合、「薬物リザーバ部分」という用語は、「薬物リザーバ」または「薬物リザーバ管腔」を形成および画定するデバイスの部分を指す。このように、これらの用語は、デバイスの同じまたは類似の重複する特徴に関して使用される。図３Ａでは、デバイス５０は、体内、例えば、膀胱内に保持するのに適した比較的膨張した形状で示されている。図７に示されるように、デバイス７００はまた、膀胱鏡または他のカテーテルなどの展開器具７０２のチャネルを通した展開のために比較的低プロファイルで配設され得る。本体への展開後、デバイスは、薬物送達デバイスを膀胱、または他の体腔もしくは管腔内に保持するために比較的膨張した形状を想定し得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、膀胱内デバイスは、展開形状および保持形状を含む。例えば、図７に示されるように、デバイス７００は、患者の管腔を通した膀胱への挿入に適した比較的直線状または非コイル状の形状（展開形状）とデバイスを膀胱内に保持するのに適した保持形状との間で弾性的に変形可能であり得る。本開示の目的のために、「保持形状」という用語は、概して、コイル状または「プレッツェル」形状を含むが限定されない、デバイスを膀胱内に保持するのに適した任意の形状を意味する。プレッツェル形状は、図３Ａに示されている。保持形状は、デバイスが尿に取り込まれ、患者が排泄したときに排出されることに抵抗することを可能にする。「比較的膨張した形状」、「比較的高プロファイルの形状」という用語は、「保持形状」と互換可能に使用することができる。同様に、「比較的低プロファイルの形状」という用語は、「展開形状」と互換可能に使用することができ、概して、カテーテル、膀胱鏡、もしくは尿道などの体の管腔内に配置された他の展開器具の作動チャネルを通してデバイスを展開するのに適した、図７に示される線形もしくは細長い形状を含む、薬物送達デバイスを体内に展開するのに適した任意の形状を意味する。実施形態では、薬物送達デバイスは、必然的に、比較的膨張した形状を想定し得、体内に挿入するために、手動でまたは外部装置の助けを借りてのいずれかで、比較的低プロファイルの形状へと弾性的に変形され得る。いったん展開されると、デバイスは、体内に保持するために、最初の比較的膨張した形状に自発的または自然に（例えば、弾性的に）戻ることができる。いくつかの実施形態では、デバイスは、ばねのように挙動し、圧縮荷重に応答して変形する（例えば、デバイスを展開形状に変形させる）が、荷重が除去されると保持形状に自発的に戻る。いくつかの実施形態では、膀胱内デバイスのこのような形状変化機能は、本明細書の以下に記載されるように、デバイス内に形状保持フレーム（すなわち、「保持フレーム」）を含むことによって提供される。
【００２３】
図４の例示される実施形態では、薬物送達デバイスの薬物リザーバおよび保持フレーム部分７８、７６は、長手方向に整列され、それらの長さに沿って互いに連結される（または一緒に一体的に形成される）が、他の構成も可能である。例えば、薬物リザーバ部分７８は、離散点で保持フレーム部分７６に取り付けられ得るが、別様に、保持フレーム部分７６から分離または離間され得る。
【００２４】
図４に示されるように、薬物送達デバイスは、薬物リザーバ管腔６０および保持フレーム管腔８０を画定する弾性または可撓性デバイス本体５２を含む。薬物リザーバ管腔６０は、いくつかの固体薬物錠剤１５８などの薬物製剤を収容して、薬物リザーバ部分７８を形成するように設計されている。保持フレーム管腔８０は、保持フレーム７４を収容して、保持フレーム部分７６を形成するように設計されている。例示された管腔７８、７６は、互いに離散しているが、他の構成も可能である。
【００２５】
図４の断面図に示されるように、デバイス本体５２は、薬物リザーバ管腔６０を画定するチューブまたは壁８２と、保持フレーム管腔８０を画定するチューブまたは壁８４とを含む。チューブ８２、８４および管腔６０、８０は、実質的に円筒状であり得、薬物リザーバ管腔６０は、保持フレーム管腔８０よりも比較的大きい直径を有するが、例えば、送達される薬物の量、保持フレームの直径、および展開器具の内径などの展開考慮事項に基づいて、他の構成を選択することもできる。デバイス本体５２は、成形または押し出しなどを介して一体的に形成され得るが、チューブ８２、８４の別個の構造および組み立ても可能である。保持フレーム管腔８０を画定する壁８４は、薬物リザーバ管腔６０を画定する壁８２の全長に沿って延在することができ、それにより保持フレーム管腔８０は、示されるような薬物リザーバ管腔６０と同じ長さを有するが、他の実施形態では、一方の壁が他方の壁よりも短い場合がある。さらに、２つの壁８２、８４は、例示される実施形態では、デバイスの全長に沿って取り付けられるが、一時的な取り付け具を用いることもできる。一例では、薬物リザーバ管腔６０の壁８２は、約１．５ｍｍの内径および約１．９ｍｍの外径を有し、保持フレーム管腔８０の壁８４は、約０．５ｍｍの内径および約０．９ｍｍの外径を有する。別の例では、薬物リザーバ管腔６０の壁８２は、約２．１６ｍｍの内径および約２．５６ｍｍの外径を有する。しかしながら、薬物リザーバ管腔６０の壁８２および保持フレーム管腔８０の壁８４の内径および外径は、任意の好適な直径であり得る。デバイス５２の本体全体の断面積は、約０．０３５ｃｍ２以下であり得る。しかしながら、デバイス５２の本体全体の断面積は、任意の好適な寸法であり得る。
【００２６】
図３Ａに示されるように、薬物リザーバ管腔は、いくつかの薬物ユニット１５８と共に直列配列で装填され得る。薬物ユニットは、ミニ錠剤などの錠剤であり得る。例えば、約３０〜約７０個の薬物ユニット、またはより具体的には、約５０〜６０個の薬物ユニットなど、約１０〜約１００個の薬物ユニットを装填することができる。しかしながら、リザーバおよび薬物ユニットのサイズに応じて、本質的にいかなる数の薬物ユニットも使用することができる。薬物リザーバ管腔は、薬物リザーバ管腔の対向する端部にある比較的円形の開口部であり得る、開口部を含む。これらの開口部は、デバイスの装填および組み立て中に薬物リザーバ管腔の中に置かれる薬物ユニットのための入口を提供する。
【００２７】
本明細書に記載されるように、拘束プラグは、デバイスの末端開口部を通してリザーバ内に配設され得る。拘束プラグおよび弾性部分は、薬物送達デバイスの長さに沿った任意の好適な位置に配設され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載されるように、拘束プラグは、デバイスの末端部に、またはその近くに配設され得る。他の実施形態では、拘束プラグは、デバイスの中心部分に、またはその近くに配設され得る。一実施形態では、末端デバイス開口部のうちの１つは、拘束プラグを有し、反対側の開口部は、プラグ、またはマイクロチャネルの形成を許容しない他の材料で封止される。
【００２８】
いくつかの例では、図１Ｃおよび１Ｄに示されるように、拘束プラグ５６の各々は、本明細書に記載されるように、薬物リザーバ管腔６０の内径よりも大きい外径を有し得る。いくつかの実施形態では、図９Ａおよび１０Ａに示されるように、拘束プラグ５６は、接着剤７０または他の好適な固定手段などによって、デバイス５０の末端部または開口部が封止されるように、デバイス５０の末端部の薬物リザーバ管腔６０内に固定され得る。他の実施形態では、図１Ｃ〜１Ｄに示されるように、拘束プラグ５６は、接着剤７０によるが、管腔を封止することなく、薬物リザーバ管腔６０内に固定され得る。さらに他の実施形態では、拘束プラグは、薬物リザーバ管腔の周囲に配設された外部クランプによって、薬物リザーバ管腔内に固定され得る。拘束プラグは、マイクロチャネルの所望の形成を許容する限り、本明細書に開示される任意の手段またはそれらの組み合わせによって薬物リザーバ管腔内に固定され得る。
【００２９】
特定の実施形態では、拘束プラグの各々が、保持フレームの端部分を受容するための空洞を含み得る。いくつかの場合に、いくつかの拘束プラグは、開口部、またはデバイスの長さに沿った他のどこかに配置され得る。拘束プラグは、シリコーンプラグ、エチレン酢酸ビニルプラグ、またはそれらの組み合わせであり得る。拘束プラグのうちの１つが削除されている実施形態では、拘束プラグを有しない開口部は、任意の他の好適な生体適合性材料で閉鎖される。一例では、材料は、作業可能な形態で薬物リザーバ管腔内に置かれ、内部で硬化する粘着性物質である。いくつかの実施形態では、拘束プラグは、薬物リザーバ管腔の開口部に挿入され、薬物リザーバ管腔の他方の開口部は、接着剤で封止される。他の実施形態では、薬物リザーバ管腔の両端部は、封止され得、１つ以上の拘束プラグは、封止された端部の近くのデバイス内に位置し得るか、または封止された端部から離れるように離間され得る。
【００３０】
図４に示されるように、保持フレーム管腔８０は、弾性ワイヤであり得る、保持フレーム７４で装着される。保持フレーム７４は、上で特定され、参照により本明細書に組み込まれる特許出願公報に開示されるものなど、例示された例「プレッツェル」形状または別のコイル状形状などの保持形状に自発的に戻るように構成され得る。具体的には、保持フレーム７４は、膀胱などの体内にデバイスを保持することができる。例えば、保持フレーム７４は、比較的低プロファイルの形状でデバイス５０を体内に導入することを可能にし、いったん体内に入ると、デバイスが比較的膨張した形状に戻ることを可能にし、排尿筋の収縮および排尿と関連する流体力などの予測される力に応答して、デバイスが体内で比較的低プロファイルの形状を想定することを妨げる、弾性限界および係数を有し得る。よって、デバイスは、いったん展開されると、体内に保持され得、偶発的な排除を制限または防止する。
【００３１】
デバイス本体５２を形成するために少なくとも部分的に使用される材料は、展開形状と保持形状との間のデバイスの移動を可能にするために、弾性または可撓性であり得る。デバイスが保持形状にあるとき、保持フレーム部分７６は、薬物リザーバ部分７８の内側に存在する傾向があり得るが、保持フレーム部分７６は、他の場合には、薬物リザーバ部分７８の内側、外側、上、または下に配置され得る。デバイス本体５２を形成するために使用される材料の少なくとも一部分はまた、透水性であり、それにより可溶化流体（例えば、尿または他の体液）は、いったんデバイスが展開されると、薬物リザーバ６０に進入して、薬物ユニット１５８を可溶化することができる。例えば、シリコーン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、熱可塑性ポリウレタン、または別の生体適合性エラストマー材料を使用して、デバイス本体を形成することもできる。
【００３２】
薬物送達デバイスが膀胱内に挿入されるように設計されている一実施形態では、薬物送達デバイスは、膀胱鏡によって、膀胱を通して尿道内に挿入される（および任意選択的に、膀胱から回収される）ように設計されている。よって、デバイスは、カテーテルまたは膀胱鏡などの展開器具の狭い管状通路を通して嵌合するようにサイズ決めおよび形状決めされ得る。
【００３３】
薬物送達デバイスの正確な構成および形状は、展開の具体的な部位、挿入経路、薬物、投薬計画、およびデバイスの治療的適用を含む様々な要因に応じて選択することができる。デバイスの設計は、治療的に有効な投与量の薬物を患者の組織部位（例えば、尿路上皮組織）に局所的に送達しながら、患者の疼痛および不快感を最小限に抑えることができる。
【００３４】
デバイス本体／薬物リザーバ部分
図１〜３、９、および１０に示されるように、薬物送達デバイス５０は、本体５２、例えば、透水性壁６４を含む薬物リザーバ６０を有し、１つ以上の拘束プラグ５６と係合するための弾性部分５４を含む、ハウジングを有する。薬物リザーバ６０は、透水性壁６４によって少なくとも部分的に画定される。すなわち、デバイスは、「透水性本体」を含み、その語句が本明細書で使用されることがあるように、これは透水性である少なくとも一部分を有する任意の構造を含む。実施形態では、透水性本体は、全体的に透水性材料から作製されている。他の実施形態では、透水性本体は、透水性材料および非透水性材料から作製される。さらなる実施形態では、透水性本体は、少なくとも１つの透水性部分および少なくとも１つの非透水性部分を有する材料から作製される。本明細書で使用される場合、壁または材料は、流体が、例えば、壁を通った拡散によって薬物送達デバイスに進入し、デバイス本体内のリザーバ内に位置する薬物製剤に接触することを可能にするとき、「透水性」である。
【００３５】
本明細書に記載される薬物送達デバイス５０の本体５２はまた、少なくとも１つの弾性部分５４を含む。デバイス本体５２の弾性部分５４は、前段落に記載されるデバイス本体５２の透水性部分６４と同じか、または別個であり得る。特定の実施形態では、図１Ａに示されるように、拘束プラグ５６は、デバイス本体５２の少なくとも１つの弾性部分５４に接触して、本体の開口部を閉鎖し、ここで開口部は、デバイス内で薬物リザーバ６０と流体連通し、それによって薬物リザーバ６０内に薬物５８を包含する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、デバイス本体の弾性部分のうちのすべてが、本明細書に記載されるような薬物放出を可能にする拘束プラグと接触される。他の実施形態では、デバイス本体の弾性部分のうちの１つ以上が、本明細書に記載されるような薬物放出を可能にする拘束プラグと接触され、本体の残りの弾性部分が、キャップ、接着剤、熱封止、はんだ付け、溶着、またはそれらの組み合わせなどの他の好適な手段によって封止される。
【００３７】
概して、弾性部分の長さは、デバイス本体の弾性部分に接触する拘束プラグの部分の長さ以上であるべきであり、それによりマイクロチャネルの形成／使用は、例えば、デバイス本体の非弾性部分によって妨げられない。
【００３８】
実施形態では、本体５２の弾性部分５４は、薬物リザーバ６０内に静水圧が構築されたときに、弾性部分５４の内部表面と拘束プラグ５６との間のマイクロチャネル６２またはマイクロ通路の形成を可能にする材料から形成される。本明細書に詳細に記載されるように、マイクロ通路は、拘束プラグ／弾性部分の表面に沿って、薬物リザーバから、図１〜３に示されるようなデバイス本体の非封止遠位開口部、または図９〜１０に示されるような拘束プラグに隣接する予め形成された放出ポートのいずれかまで延在し得る。弾性部分は、透水性、不透水性、またはそれらの組み合わせである材料を含み得る。
【００３９】
第１の態様では、図１Ａ〜１Ｄに示されるように、本明細書に記載される薬物送達デバイス５０は、関連部分において参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｅｅに対する米国特許出願公開第２０１６／０００８２７１号に記載されるように、デバイス本体の遠位開口部（複数可）を介した薬物放出を可能にするために、デバイス本体５２の弾性部分（複数可）５４と接触する１つ以上の拘束プラグ５６を含む。しかしながら、Ｌｅｅに対する米国特許出願公開第２０１６／０００８２７１号の無オリフィス（すなわち、所定の穴がないシステム）とは対照的に、特定の実施形態では、図２および３Ａに示されるように、デバイスは、デバイス本体５２の壁内に配設された少なくとも１つの予め形成された貫通孔（すなわち、オリフィス）６６を含む。
【００４０】
よって、特定の実施形態では、図１〜４に示されるように、薬物送達デバイス５０は、本体５２内に画定されたリザーバ６０を境界付ける壁を有する本体５２であって、壁が、内部に配設された少なくとも１つの予め形成された貫通孔６６を有し、透水性部分６４を含み、本体５２が弾性部分５４を含む、本体５２と、薬物を含有する薬物製剤５８であって、リザーバ６０内に配置された、薬物製剤５８と、本体５２の開口部を封鎖し、本体５２の弾性部分５４に接触する、少なくとも１つの拘束プラグ５６であって、開口部がリザーバ６０と流体連通する、少なくとも１つの拘束プラグ５６と、を含む。壁の透水性部分６４は、水が、薬物送達デバイス５０に進入し、リザーバ６０内に位置する薬物製剤５８に接触するように構成され、デバイス５０からの薬物５８の放出は、（ｉ）壁内の少なくとも１つの予め形成された貫通孔６６（すなわち、穴、オリフィス）を通した薬物５８の放出、および（ｉｉ）本体５２の弾性部分５４と少なくとも１つの拘束プラグ５６との間の１つ以上のマイクロチャネル６２であって、１つ以上のマイクロチャネル６２を形成するのに有効な静水圧の発生時に、開口部まで延在する、マイクロチャネル６２の一時的な形成を通した薬物の放出のうちの少なくとも１つによって制御される。これらの実施形態では、拘束プラグ５６は、デバイス５０の遠位端開口部で部分的または全体的に封止されない場合がある。そのようなシステムは、貫通孔が部分的または完全に閉塞されたときに薬物の放出を有益に提供する安全弁システムを提供しながら、一貫した再現性のある薬物放出プロファイルを提供することが見出された。よって、デバイスは、薬物リザーバ内の静水圧が拘束プラグ（複数可）の閾値圧力に到達しない限り、かつそれまで、予め形成されたオリフィスを介して薬物を放出するように動作し得、その時点で拘束プラグを介した放出が生じる。例えば、少なくとも１つの予め形成された貫通孔を通した薬物の放出は、浸透圧によって駆動され得る。
【００４１】
有益なことに、このデバイス設計は、デバイスの側部および／または中心部での薬物放出を提供し、これは、薬物の放出がデバイスの遠位開口部を通してのみ生じるデバイスと比較して、増大されたデバイス設計の可撓性ならびに潜在的な製造可能性を提供する。
【００４２】
第２の態様では、図９〜１０に示されるように、本明細書に記載される薬物送達デバイス５０は、封止された遠位端部（接着剤７０で封止されて示される）を含み、１つ以上の拘束プラグ５６はデバイス本体５２の弾性部分（複数可）５４と接触し、拘束プラグ５６に隣接するデバイス本体５２（例えば、側壁）内の予め形成された放出ポート（複数可）６８を介した薬物放出を可能にする。弾性部分５４は、デバイス５０の端部に、もしくはその近くにあり得る（図９〜１０に示されるように）か、または別様に、デバイスの中心で、もしくはその近くなどで、デバイスの長さに沿って配設され得る。拘束プラグ（複数可）５６は、デバイス本体５２内の１つ以上の予め形成された放出ポート（複数可）に隣接して場所を定められ得、それにより拘束プラグ（複数可）５６は、薬物リザーバ６０内の閾値静水圧に到達しなかった場合に、予め形成された放出ポート（複数可）６８を覆い、有効に閉鎖する。そのような実施形態では、拘束プラグ５６およびデバイスの弾性部分５４は、薬物リザーバ６０が閾値静水圧に到達した際に一時的に形成される１つ以上のマイクロチャネル６２が、薬物リザーバ６０から予め形成された放出ポート（複数可）６８まで延在することを除いて、上記およびＬｅｅに対する米国特許出願公開第２０１６／０００８２７１号に記載されるものと類似し得る。
【００４３】
よって、特定の実施形態では、図９〜１０に示されるように、薬物送達デバイス５０は、管状本体５２であって、本体内に画定されたリザーバ６０を境界付ける壁を備え、壁が、透水性部分６４と、内部に配設された少なくとも１つの予め形成された放出ポート６８（例えば、貫通孔、穴、オリフィス、切り込み）を有する弾性部分５４とを有する、管状本体５２と、薬物を含む薬物製剤５８であって、薬物製剤５８はリザーバ６０内に配置され、壁の透水性部分６４は、水が薬物送達デバイスに進入し、リザーバ６０内に位置する薬物製剤５８に接触することを可能にする、薬物製剤５８と、少なくとも１つの拘束プラグ５６であって、本体５２の弾性部分５４と接触するリザーバ６０内に、少なくとも１つの予め形成された放出ポート６８に隣接して固定され、それにより少なくとも１つの拘束プラグ５６が、１つ以上のマイクロチャネル６２を形成するのに有効な静水圧のリザーバ６０内の発生時に、少なくとも１つの予め形成された放出ポート６８まで延在する、本体の弾性部分５４と少なくとも１つの拘束プラグ５６との間の１つ以上のマイクロチャネル６２の一時的な形成によって、デバイスから少なくとも１つの予め形成された放出ポート６８を介して薬物の放出を制御する、少なくとも１つの拘束プラグ５６と、を含む。これらの特定の実施形態では、少なくとも１つの予め形成された放出ポート６８は、本体５２の壁に配設された貫通孔または切り込みである。
【００４４】
所望の薬物放出プロファイルを達成するために、任意の好適な数および場所の拘束プラグ５６および予め形成された放出ポート６８を使用し得る。例えば、図９Ｂに示されるように、デバイス５０は、単一の拘束プラグ５６が両方の穴に隣接して配置されるように、管状デバイス本体５２内で互いに１８０度離間した穴としてここでは示される、２つの予め形成されたポート６８を含み得る。図９Ｂに示されるように、一対の穴６８および対応する拘束プラグ５６が、デバイスの各遠位端部に、またはその近くに提供され得る。例えば、図１０Ｂに示されるように、切り込みとしてここでは示される、単一の予め形成されたポート６８が、各拘束プラグ５６に隣接して配設され得る。図１０Ｂに示されるように、予め形成されたポート６８および対応する拘束プラグ５６が、デバイスの各遠位端部に、またはその近くに提供され得る。
【００４５】
そのような実施形態では、好適な接着剤７０、または本明細書に記載される他の封止手段を使用して、デバイス本体の端部を封止することができる。特定の実施形態では、拘束プラグ５６は、接着剤７０もしくはデバイス本体の端部（複数可）を封止する他の封止手段を介して、または別の接着剤を介して適所に封止される。そのようなデバイス設計は、デバイスの少なくとも部分的に非封止の端開口部からの放出である場合に使用される面取りされたエンドプラグの製造および組み立てに関連する複雑性および変動性を低減することができる。さらに、そのような放出ポートは、側部上の、かつ／またはデバイスの中間での逆止弁の生成を可能にし、デバイスに沿った任意の場所からの薬物放出を可能にし、これにより設計の制限が低減される。加えて、デバイスの端部から離れて薬物の放出を位置決めすることで、有益なことに、球体または球形状端部設計などの丸い（すなわち、非縁取り）デバイス端部が可能になり、これにより端部での外皮形成のための核生成点として機能し得る欠陥が低減される。さらに、そのようなデバイス設計は、有利なことに、デバイスの末端部の可撓性および屈曲性の増加を可能にする。
【００４６】
特定の実施形態では、デバイスはまた、拘束プラグに隣接する予め形成された放出ポートと組み合わせて、上に記載されるように、本体の壁内に配設された少なくとも１つの予め形成された貫通孔を含み、それによりデバイスからの薬物の放出が、壁内の少なくとも１つの予め形成された貫通孔を通した薬物の放出によってさらに制御される。
【００４７】
以下にさらに詳細に記載されるように、薬物製剤が固体または半固体である実施形態では、デバイスは、インビボで水が壁の透水性部分を通してリザーバ内に拡散して、薬物製剤を可溶化することを可能にするように構成され得る。
【００４８】
本明細書に記載されるデバイスは、有利なことに、単独で、または閉塞を受け得る予め形成された側壁オリフィスなどの他の放出機構と組み合わせて、これらの改善された一方向弁放出機構を介した薬物の制御された放出を提供することが発見された。よって、本明細書に記載されるデバイスは、外皮形成を受けやすい場合がある側壁放出オリフィスのみを有するデバイスと比較して、より長い持続時間の薬物送達を提供する。
【００４９】
特に、薬物の制御された放出は、デバイスの遠位端開口部を通して、または拘束プラグに隣接する１つ以上の予め形成された放出ポートを通してのいずれかで、流動化薬物が送達デバイスから分注され得るマイクロチャネルの一時的な形成により達成することができる。マイクロチャネルは、薬物リザーバ内に発生された静水圧に応答してデバイス構成要素の接合部に形成され、それにより特定の閾値静水圧が薬物リザーバ内に到達されたときのみ、デバイスパラメータが薬物を放出するように調整され得る。
【００５０】
マイクロチャネルの形成を容易にするために、デバイス本体５２の弾性部分５４および拘束プラグ５６は、特定の弾性または硬度を有する材料から形成され得る。実施形態では、本体の弾性部分のショアデュロメータは、拘束プラグのショアデュロメータよりも低い。一実施形態では、本体の弾性部分のショアデュロメータは、約４０Ａ〜約６０Ａであり、拘束プラグのショアデュロメータは、約７０Ａ〜約１００Ａである。別の実施形態では、本体の弾性部分のショアデュロメータは、約４５Ａ〜約５５Ａであり、拘束プラグのショアデュロメータは、約７５Ａ〜約８５Ａである。さらなる実施形態では、本体の弾性部分のショアデュロメータは約５０Ａであり、拘束プラグのショアデュロメータは約８０Ａである。また別の実施形態では、本体の弾性部分のショアデュロメータは、約４０Ａ〜約６０Ａであり、拘束プラグのショアデュロメータは約９７Ａである。拘束プラグがデバイスの端部に、またはその近くにあり、デバイス本体内の予め形成された放出ポートが拘束プラグに隣接している、いくつかの実施形態では、拘束プラグのデュロメータは、デバイスの端部の剛性を減少させるようにさらに低減され得る。
【００５１】
実施形態では、デバイス本体５２は、異なる弾性を有する２つ以上の拘束プラグ５６に接触する、異なる弾性を有する２つ以上の弾性部分５４を含み得る。この構成は、異なる溶解度、所望の放出速度などの薬物を有する２つ以上の異なるリザーバからの薬物放出を制御するのに有用であり得る。例えば、透水性本体は、それぞれ、４５Ａおよび５５Ａのショアデュロメータを有する２つの異なる材料から作製される第１および第２の弾性部分を有し得、それぞれ、７５Ａおよび８５Ａのショアデュロメータを有する２つの異なる材料から作製される第１および第２の拘束プラグは、第１および第２の弾性部分内に挿入され得る。
【００５２】
一実施形態では、デバイス本体は、全体的に弾性材料から作製される。他の実施形態では、本体は、少なくとも１つの弾性材料および少なくとも１つの非弾性材料から作製される。さらなる実施形態では、本体は、少なくとも１つの弾性部分および少なくとも１つの非弾性部分を有する材料から作製される。
【００５３】
デバイス本体５２の弾性部分５４は、拘束プラグ５６の挿入および弾性部分５４とプラグ５６との間の締まり嵌めの生成を可能にする任意の形状であり得る。断面で見ると、弾性部分の管腔は、非多角形であり得る。例えば、断面は、丸いか、実質的に丸いか、または楕円形状であり得る。いくつかの実施形態では、弾性部分の管腔の形状は、拘束プラグの形状に実質的に一致する。
【００５４】
デバイス本体５２は、概して、本体６４の少なくとも一部分が透水性である限り、任意の生体適合性材料から作製され得る。拘束プラグ５６に接触する本体５２の弾性部分５４は、薬物がデバイス５０から出る可能性がある１つ以上のマイクロチャネル６２の形成を可能にする任意の生体適合性から作製され得る。
【００５５】
一実施形態では、デバイス本体５２は、細長いチューブを含む。チューブの内側は、１つ以上の薬物リザーバ６０を画定し得、薬物製剤５８は、薬物リザーバ（複数可）６０内に収容され得る。例えば、細長いチューブは、薬物リザーバとして機能する、環帯、すなわちチューブの管腔を含む、環状の形状であり得る。他の実施形態では、薬物リザーバ部分は、チューブ以外の形態であり得る。薬物リザーバ部分からの薬物の放出速度は、概して、他の中でも特に、材料、寸法、表面積、予め形成された放出ポート／貫通孔、および拘束プラグ、ならびに具体的な薬物製剤および薬物荷重の総質量を含むがこれらに限定されない、デバイス構成要素の組み合わせの設計によって制御される。
【００５６】
薬物リザーバ部分７８、すなわちデバイス本体の例を図４に示す。示されるように、薬物リザーバ部分７８は、エラストマーチューブ８２から形成された本体を含み得る。チューブ８２は、いくつかの薬物ユニット１５８を含むリザーバ６０を画定する。チューブ８２の端部内の開口部に、拘束プラグを挿入する。
【００５７】
実施形態では、薬物リザーバ部分７８および薬物リザーバ６０は、浸透圧ポンプとして動作する。そのような実施形態では、薬物リザーバ部分は、少なくとも部分的に、透水性材料から形成される。好ましい実施形態では、透水性材料はシリコーンである。患者の体内への挿入／埋め込みの後、水または尿は、薬物リザーバ部分の壁を通して浸透する。水は、リザーバに進入し、薬物製剤に接触して、流動化薬物（例えば、薬物溶液）を形成し、これが次に、拘束プラグと薬物リザーバ部分の弾性部分との間に形成されるマイクロチャネルを通してリザーバの外へ制御された速度で分注され得る。浸透圧ポンプの送達速度および全体的な性能は、他の要因の中でも特に、薬物リザーバ部分の表面積；薬物リザーバ部分を形成するのに使用される材料の液体の浸透性；デバイス本体内の予め形成された放出ポート／貫通孔の相対寸法、形状、および位置；拘束プラグおよび薬物リザーバ管腔の弾性部分の相対寸法、形状、および弾性または硬度；ならびに薬物製剤溶解プロファイルなどのデバイスパラメータによって影響を受ける。いくつかの実施形態では、デバイスは、最初に、ゼロ次放出速度を示し得、その後、低減された非ゼロ次放出速度を示し得、この場合、全体的な薬物放出プロファイルは、最初のゼロ次放出速度および総有効荷重によって判定され得る。浸透圧ポンプ設計およびそのような設計を選択するための方程式の代表的な例は、Ｃｉｍａらに対する米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号に記載されている。
【００５８】
薬物リザーバ部分は、少なくとも部分的に、エラストマー材料から形成され得、これにより、例えば、膀胱鏡またはカテーテルなどの展開器具を通したその展開中に、患者へのその挿入のためにデバイスを弾性的に変形することが可能になり得る。例えば、チューブは、以下にさらに詳細に記載されるように、膀胱内挿入のための保持フレームと共に弾性的に変形され得る。
【００５９】
一実施形態では、薬物リザーバ部分は、エラストマーおよび透水性の両方である材料から形成される。エラストマーおよび透水性の両方である材料の例は、シリコーンおよび当該技術分野で知られる熱可塑性ポリウレタンを含む。非弾性生体適合性材料を含む、他の好適な生体適合性材料を使用してもよい。
【００６０】
薬物リザーバ部分の長さ、直径、および厚さは、他の中でも特に、含まれる薬物製剤の体積、所望の薬物送達速度、体内のデバイスの企図される展開部位、デバイスについての所望の機械的一体性、水および尿に対する所望の放出速度もしくは浸透性、最初の放出の開始前の所望の誘導時間、ならびに体内への所望の方法もしくは挿入経路に基づいて選択され得る。チューブ壁厚さは、過度に薄いチューブ壁が十分な機械的一体性を有しない場合があり、過度に厚いチューブ壁がデバイスからの最初の薬物放出について不必要に長い誘導時間を受け得るため、チューブ材料の機械的特性および透水性に基づいて判定され得る。
【００６１】
一実施形態では、デバイス本体は非吸収性である。それは、当該技術分野で知られるように、医療グレードのシリコーンチュービングで形成され得る。他の好適な非吸収性材料を使用してもよい。他の実施形態では、デバイス本体は、少なくとも部分的に生体内分解性である。生体内分解性デバイスの一実施形態では、薬物リザーバ部分は、生分解性または生体吸収性ポリマーで形成される。任意の好適な生体適合性ポリマーを使用してもよい。
【００６２】
薬物リザーバ部分がチューブ形状である実施形態では、薬物リザーバ部分のチューブは、実質的に線形であり得、いくつかの場合に、円形または楕円形の断面を有する実質的に円筒状であり得るが、他の中でも特に、四角形、三角形、六角形、および他の多角形の断面形状を使用することもできる。
【００６３】
一実施形態では、薬物リザーバ部分７８は複数のリザーバを有する。各リザーバは、薬物リザーバ内部表面の一部分および少なくとも１つの仕切りによって画定され得る。薬物リザーバ部分がチューブ形状である実施形態では、仕切りは、他の中でも特に、シリンダ、球体、もしくはディスクなどのチューブ内に挿入される仕切り構造もしくはプラグであり得、この場合、仕切り構造は、チューブよりも大きい断面を有し、仕切り構造を適所に固定し、隣接するリザーバを分離することができる。仕切りは、非多孔性もしくは半多孔性、非吸収性もしくは吸収性であり得、拘束プラグに関して本明細書に記載される材料で形成され得る。仕切りはまた、成形などによって、チューブ内に形成され得る。例えば、１つ以上のウェブが、チューブの長さに沿って延在する軸方向リザーバを分離するその長さに沿ってチューブを通して延在し得る。仕切りはまた、別個のリザーバとして機能する２つの異なるチューブを接合する構造であり得る。
【００６４】
複数のリザーバは、異なるリザーバの２つ以上の異なる薬物製剤を分離するか、展開後に異なる速度もしくは時間で異なるリザーバから単一の薬物を送達するか、またはそれらの組み合わせを可能にする。例えば、２つの異なるリザーバは、本明細書に記載されるように、異なる構成を有する２つの異なる拘束プラグと組み合わせることができ、これにより２つの異なるリザーバ内の薬物を異なる速度で放出することができる。２つの異なるリザーバはまた、同じまたは異なる形態（液体、半固体、および固体など）で同じもしくは異なる薬物製剤、またはそれらの組み合わせを収容し得る。コーティングもしくはシースはまた、単一の薬物リザーバの異なる部分に沿って、または同じもしくは異なる薬物製剤を収容する異なる薬物リザーバに沿って提供され得る。コーティングまたはシースを使用して、透水性本体の透水性を変えることができる。これらの実施形態を組み合わせおよび変更して、所望の薬物の所望の放出プロファイルを達成することができる。
【００６５】
例えば、異なるリザーバ内の２つの投与量の放出の開始は、異なるリザーバを画定するチューブの部分に対する異なる材料（例えば、異なる透水性を有する材料）を使用することによって、異なる溶解度を有する薬物をリザーバ内に置くことによって、または即時の放出のための液体形態および放出前にインビボで可溶化される固体形態などの異なる形態を有する薬物をリザーバ内に置くことによってなど、デバイスをそれに従って構成することによって段階的であり得る。よって、デバイスは、展開後に比較的迅速に一部の薬物を放出することができ、他の薬物は、放出の開始前に誘導時間を有し得る。
【００６６】
予め形成された放出穴／ポート
いくつかの実施形態では、デバイスは、本明細書に記載されるように、薬物リザーバ内の浸透圧の発生を介してなど、薬物を分注するための１つ以上のポート（例えば、穴、オリフィス、切り込みなど）を含む。穴は、薬物製剤の放出のための通路を提供するようにチューブに沿って離間され得る。穴またはオリフィスは、チューブの側壁を通して配置され得る。穴は、１つ以上のリザーバ（図２および３Ａのオリフィス６６によって例示されるような）と流体連通し得るか、または本明細書に記載されるように、拘束プラグ（図９および１０のポート６８によって例示されるような）に隣接し得る。
【００６７】
穴６６の実施形態は、図３Ａの薬物リザーバ部分７８に示されている。穴６６は、薬物リザーバ部分７８の中間の周囲に、または薬物リザーバ６０の端部に隣接して位置し得、これは、固体薬物ユニット１５８を以下に記載されるような薬物リザーバ部分７８に装填する容易さに影響を与える可能性がある。穴は、穴の分解性膜の引き裂きを制限するために挿入中に折り畳まれるチューブの一部分から離れて配置され得る。
【００６８】
穴のサイズ、数、および配置を選択して、薬物放出の制御された速度を提供することができる。主に浸透圧ポンプとして動作するデバイスは、穴（複数可）を通した薬物の拡散を低減するのに十分小さいが、チューブ内の静水圧の構築を低減するのに十分大きくサイズ決めされ、かつチューブに沿って適切に離間した１つ以上の穴を有し得る。これらの制約内で、単一のデバイス（またはリザーバ）のための穴のサイズおよび数を変更して、選択される放出速度を達成することができる。例示的な実施形態では、穴の直径は、約２５μｍ〜約３００μｍなど、約２０μｍ〜約５００μｍであり、およびより具体的には、約３０μｍ〜約２００μｍである。１つの具体的な例では、穴は、約１５０μｍなど、約１００μｍ〜約２００μｍの直径を有する。１つの具体的な例では、穴は、約７５μｍなど、約２５μｍ〜約１００μｍの直径を有する。単一のデバイスは、２つ以上の異なるサイズの穴を有し得る。穴は円形であり得るが、他の形状も可能であり、想定され、その形状は典型的には、製造考慮事項に依存する。穴を形成するためのプロセスの例は、機械的穿孔、レーザドリル、レーザ焼灼、および成形を含む。穴は、チューブの外側から内側へとわずかにテーパ状であり得、穴は、薬物がチューブ内に装填される前または後のいずれかに生成され得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、図１０に示されるように、予め形成された放出ポート６８は、本体５２の弾性部分５４を伸縮させるのに十分な圧力の発生時に、薬物５８のための出口を提供するように構成される、デバイス本体５２内の切り込みであり、ここでポート６８は、切り込みを開くように形成され、それによって薬物溶液のための貫通孔を提供する。そのような切り込みは、一方向弁として機能するように構成され得、内部圧力によって開かれたときにデバイスの外へ放出することを可能にし、別様に、外部流体がデバイス内を通過しないように閉鎖されたままである。
【００７０】
拘束プラグ
拘束プラグ５６は、本明細書に記載されるようなマイクロチャネル６２の形成を可能にする、本体５２の１つ以上の弾性部分５４に配置するのに好適な任意の形状を有し得る。実施形態では、拘束プラグ５６は、円筒状または実質的に円筒状である。本明細書で使用される場合、「実質的に円筒状」という用語は、断面で見たときに非多角形である任意の形状を指す。他の実施形態では、拘束プラグは、部分的に円筒状または実質的に円筒状であり、楔状、テーパ状、角度付き、または丸い少なくとも１つの部分を有する。実施形態では、拘束プラグは、中空でない中実である。
【００７１】
図６は、異なる形状を有する一連の拘束プラグ５０２、５０３、５０４、５０５、および５０６を図示する。図７は、デバイス本体のチューブ形状の弾性部分５０１内に挿入された拘束プラグ５０２、５０３、５０４、５０５、および５０６を図示する。拘束プラグが、楔状、テーパ状、角度付き、または丸い表面を有する場合、これらの表面は、本明細書に記載されるマイクロチャネルがより容易に形成されることを可能にし得る。いかなる具体的な理論によって縛られることを望まないが、楔状、テーパ状、角度付き、または丸い表面は、そのような表面に沿って、またはその近くに、浸透流のための優先的通路を提供し得ると考えられる。結果として、より低い静水圧により、拘束プラグと透水性本体の弾性部分との間に１つ以上のマイクロチャネルを生成することが必要とされ得る。概して、拘束プラグは、拘束プラグの長手方向軸の片側もしくは両側に、１つ以上の楔状、テーパ状、角度付き、もしくは丸い表面を有し得る。実施形態では、拘束プラグの長手方向表面と、楔状、テーパ状、角度付き、または丸い部分の表面との間の角度は、約３０°〜約６０°であり得る。
【００７２】
図７に示されるように、拘束プラグ５０２、５０３、５０４、５０５、５０６の楔状、テーパ状、角度付き、または丸い表面は、チューブ形状の弾性部分５０１の端部に挿入され得、それにより拘束プラグの楔状、テーパ状、角度付き、または丸い表面は、薬物送達デバイスの内側（薬物リザーバ）と連通している。図７では、拘束プラグの反対側の基部は、薬物送達デバイスの外側表面として外方に面する。代替的に、他の実施形態では、拘束プラグの楔状、テーパ状、角度付き、または丸い表面が薬物送達デバイスの外側表面として外方に面し、拘束プラグの基部が薬物送達デバイスの内側（薬物リザーバ）と連通するように、位置を逆にすることができる。この位置において、拘束プラグの楔状、テーパ状、角度付き、または丸い表面は、弾性部分の端部に、またはその近くに空所を生成し得る。空所またはその一部分は、図３Ａ〜３Ｃに例示されるように、接着剤、クランプ、プラグ、または拘束プラグを固定するための他の既知の手段を受容し得る。
【００７３】
特定の実施形態では、本体の弾性部分および拘束プラグは、末端部以外のデバイスの場所に配設され得る。
【００７４】
拘束プラグ５６は、展開後にデバイス５０が本体内で圧縮されたとき、かつ／または拘束プラグ５６に静水圧力が加えられたとき、拘束プラグ５６が弾性部分５４から排出されることを妨げる方法で、透水性本体５２の弾性部分５４に接触するべきである。実施形態では、拘束プラグ５６および弾性部分５４は、締まり嵌めによって、例えば、摩擦係合によって、互いに、単独で、または任意選択的に接着剤の助けを借りて、一緒に固定される。拘束プラグ５６は、デバイス５０がその保持形状と比較的直線状の形状との間で弾性的に変形されたとき、透水性本体５２の弾性部分５４に維持されるべきである。
【００７５】
好ましい実施形態では、拘束プラグ５６は、展開後、かつ薬物放出中にデバイス本体５２の弾性部分５４内で移動しない。他の実施形態では、拘束プラグ５６は、展開後、かつ薬物放出中に透水性本体５２の弾性部分５４内で移動しない。拘束プラグ５６の移動は、薬物放出が不必要に影響されない限り、許容され得る。
【００７６】
実施形態では、拘束プラグ５６の断面形状は、デバイス本体５２の弾性部分５４の内部寸法に実質的に一致する。他の実施形態では、拘束プラグの外径５６は、デバイス本体５２の弾性部分５４の内径を上回る。本明細書で使用される場合、「内径」という語句は、断面で見たときに弾性部分が常に円形であることを意味することを企図しておらず、代わりに、本用語は、透水性本体の弾性部分の管腔の最大直径または主軸を指す。同様に、本明細書で使用される場合、「外径」という語句は、断面で見たときに、拘束プラグが常に円形であることを意味することを企図しておらず、代わりに、本用語は、拘束プラグもしくはその基部の断面の最大直径もしくは主軸を指す。
【００７７】
一実施形態では、拘束プラグの外径は、デバイス本体の弾性部分の内径を少なくとも３パーセント上回る。別の実施形態では、拘束プラグの外径は、デバイス本体の弾性部分の内径を少なくとも５パーセント上回る。また別の実施形態では、拘束プラグの外径は、デバイス本体の弾性部分の内径を少なくとも１０パーセント上回る。さらなる実施形態では、拘束プラグの外径は、デバイス本体の弾性部分の内径を少なくとも１５パーセント上回る。またさらなる実施形態では、拘束プラグの外径は、デバイス本体の弾性部分の内径を少なくとも２０パーセント上回る。具体的な実施形態では、拘束プラグの外径は、本体の弾性部分の内径を少なくとも２５パーセント上回る。
【００７８】
一実施形態では、拘束プラグの外径は、デバイス本体の弾性部分の内径を約５パーセント上回り、デバイス本体の弾性部分の内径は、２．１〜２．２ｍｍ（例えば、２．１６ｍｍ）であり、拘束プラグの外径は、２．２〜２．３ｍｍ（例えば、２．２７ｍｍ）である。この実施形態では、拘束プラグは、約２．５ｍｍ〜約５ｍｍの長さを有する。
【００７９】
別の実施形態では、拘束プラグの外径は、透水性本体の弾性部分の内径を約２８パーセント上回る。例えば、１つの場合に、透水性本体の弾性部分の内径は、２．１〜２．２ｍｍ（例えば、２．１６ｍｍ）であり、拘束プラグの外径は、２．７〜２．８ｍｍ（例えば、２．７７ｍｍ）である。この実施形態では、拘束プラグは、約２．５ｍｍまたは５ｍｍ長の長さを有する。
【００８０】
拘束プラグは、拘束プラグとデバイス本体の弾性部分との間のマイクロチャネルの形成を可能にするのに適した任意の長さであり得る。拘束プラグの外部表面は、拘束プラグの全長に沿って、または拘束プラグの長さの一部分のみについて、デバイス本体の弾性部分の内部表面に接触し得る。例えば、シリンダ様に成形された拘束プラグの外部表面は、拘束プラグの全長に沿った透水性部分の弾性部分において開口部の内部表面に接触し得る。しかしながら、１つ以上の楔状、角度付き、またはテーパ状表面を有する拘束プラグの外部表面は、例えば、図３および６に示されるように、拘束プラグの全体的な長さの一部分に沿った透水性本体の弾性部分の内部表面にのみ接触し得る。
【００８１】
実施形態では、拘束プラグの長さは、約２ｍｍ〜約１０ｍｍ、約２ｍｍ〜約８ｍｍ、約２〜約６ｍｍ、または約２．５ｍｍ〜約５ｍｍであり得る。
【００８２】
概して、透水性本体の弾性部分および拘束プラグの内部表面は、拘束プラグおよび透水性本体の弾性部分が展開中に互いに接触したままであるように成形され得る。いくつかの実施形態では、図３に示されるように、接着剤７０を使用して、透水性本体５２の弾性部分５４および拘束プラグ５６を一緒に固定することができる。単一の部分または１つ以上の離散部分の接着剤は、接着剤の量および配置が本明細書に記載されるような薬物放出に不必要に影響を受けない限り、使用することができる。他の実施形態では、拘束プラグは、機械的に固定され得る。例えば、外部クランプを使用して、透水性本体の弾性部分および拘束プラグを一緒に固定することができる。任意の好適なクランプは、本明細書に記載されるような患者または薬物放出に対するデバイスの許容性に不必要に影響を受けない限り、使用することができる。拘束プラグが接着剤もしくは両方で機械的に固定されると、マイクロチャネルの形成を確実にするために、より軟性の材料で弾性部分もしくは拘束プラグまたは両方を形成するのに必要であり得る。
【００８３】
拘束プラグは、本明細書に記載されるようなデバイスからの薬物の放出を可能にする、任意の生体適合性材料または生体適合性材料の組み合わせから作製され得る。例えば、拘束プラグは、シリコーンもしくはエチレン酢酸ビニル、セラミック、接着剤、またはそれらの組み合わせなどのポリマーから作製され得る。
【００８４】
特定の実施形態では、拘束プラグは、組み合わされたデバイスが殺菌されたとき、例えば、ガンマ線照射によって、特定のポリマー材料と共に生じ得るなど、弾性部分の内部表面と拘束プラグとの間の所望されない結合を妨げるための材料でコーティングされる。例えば、拘束プラグは、シリコーンであり得、パリレンＣなどのパリレンでコーティングされ得る。
【００８５】
保持フレーム部分
好ましい実施形態では、図３および４に示されるように、薬物送達デバイス５０は、保持フレーム部分７６を含む。保持フレーム部分７６は、薬物リザーバ部分７８と関連付けられ、薬物リザーバ部分７８を膀胱などの体内に保持することを可能にする。保持フレーム部分７６は、比較的膨張した形状と比較的低プロファイルの形状との間で変形可能な保持フレーム７４を含み得る。例えば、保持フレーム７４は、必然的に、比較的膨張した形状を想定し得、体内への挿入のために比較的低プロファイルの形状に操作され得、体内への挿入時に比較的膨張した形状に自発的に戻り得る。比較的膨張した形状での保持フレーム７４は、体腔内での保持のために成形され得、比較的低プロファイルの形状での保持フレーム７４は、カテーテルまたは膀胱鏡などの展開器具の作動チャネルを通して体内に挿入するように成形され得る。そのような結果を達成するために、保持フレーム７４は、いったん展開されると、デバイスが比較的低プロファイルの形状を想定するのを妨げるために選択される弾性限界、係数、および／またはばね定数を有し得る。そのような構成は、予測される力下での体からのデバイスの偶発的な排除を制限または防止することができる。例えば、デバイスは、排尿または排尿筋の収縮中に膀胱内に保持され得る。
【００８６】
好ましい実施形態では、保持フレーム７４は、弾性ワイヤを含むか、またはこれからなる。例えば、図３および４に示される実施形態では、保持フレーム７４は、ニチノールなどの超弾性合金から形成され、保持フレーム７４の周囲に保護的シースを形成する、保護フレーム管腔８０の壁８４によって包囲された弾性ワイヤである。壁８４は、シリコーンなどのポリマー材料から形成され得る。いくつかの他の実施形態では、保持フレームは、シリコーンシースなどのポリマーコーティングで覆われ、薬物リザーバ部分に取り付けられた、ニチノールなどの超弾性合金から形成された弾性ワイヤであり得る。さらに他の実施形態では、弾性ワイヤは、比較的低い係数のエラストマーから形成され得る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、保持フレーム管腔８０は、保持フレーム７４と、ポリマー充填などの充填材料とを含み得る。例となる充填材料は、Ｎｕｓｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣによるＭＥＤ３−４２１３などのシリコーン接着剤であるが、他の充填材料を使用してもよい。充填材料は、保持フレーム７４の周囲の保持フレーム管腔８０内の空所を完全または部分的に充填し得る。例えば、充填材料は、保持フレーム７４の周囲の保持フレーム管腔８０内に注入され得、内部で硬化し得る。充填材料は、薬物リザーバ管腔６０を保持フレーム７４に対して選択される向きに維持しながら、薬物リザーバ管腔６０が保持フレーム７４に沿って伸縮するか、またはそれの周囲でねじれるかもしくは回転する傾向を低減し得る。しかしながら、充填材料は、必ずしも必要ではなく、削除されてもよい。
【００８８】
保持フレーム７４が図３Ａに示されるコイル状形状などの比較的膨張した形状であるとき、デバイス５０は、膀胱からの排除を妨げるのに適した寸法を有する空間を占有し得る。保持フレームが図８に示される細長い形状などの比較的低プロファイルの形状であるとき、デバイス７００は、展開器具７０２の作動チャネルなどを通して、体内に挿入するのに適した空間を占有し得る。弾性ワイヤの特性により、デバイスは、ばねとして機能し、圧縮荷重に応答して変形するが、いったん荷重が除去されると、その最初の形状に自発的に戻る。
【００８９】
プレッツェル形状を想定する保持フレームは、圧縮力に比較的抵抗力があり得る。プレッツェル形状は、本質的に、２つの小円を含み、各々がそれ自体のより小さい弓形を有し、共通のより大きい弓形を共有する。プレッツェル形状が最初に圧縮されると、より大きい弓形は、圧縮力の大部分を吸収し、変形を開始するが、連続する圧縮により、より小さい弓形が重なり、その後、３つすべての弓形が圧縮力に抵抗する。デバイスの圧縮に対する抵抗は全体として、いったん２つの小円が重なると増大し、排尿中に膀胱が収縮するときのデバイスの崩壊および排出を妨げる。
【００９０】
保持フレームが形状記憶材料を含む実施形態では、フレームを形成するのに使用される材料は、膀胱への進入時に体温に曝露されたときなど、デバイスへの熱の適用時に、比較的膨張した形状を「記憶し」、かつ自発的に想定し得る。
【００９１】
保持フレームは、膀胱などの体腔内にデバイスを保持するのに十分高いばね定数を有する形態にあり得る。高係数材料を使用しても、または低係数材料を使用してもよい。特に低係数材料を使用する場合、保持フレームは、ばね定数であって、それがなければ排尿の力下でフレームが著しく変形するであろう、ばね定数を提供する直径および／または形状を有し得る。例えば、保持フレームは、特に、Ｃｉｍａらに対する米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号に記載されるような望ましいばね定位数を達成するように設計されている、１つ以上の巻き線、コイル、らせん物、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【００９２】
保持フレームは、平面に実質的に限定される二次元構造、楕円体の内側を占有する構造などの三次元構造、またはそれらのいくつかの組み合わせを有し得る。
【００９３】
薬物製剤
本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は、任意の好適な薬学的活性成分を包含する。薬物は、他の形態／種類の活性成分の中でも特に、小分子、巨大分子、生物製剤、または代謝産物であり得る。本明細書に記載される薬物は、塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、および水和物などのその代替的な形態を含む。薬物は、当該技術分野で知られている１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤で処方され得る。薬物の非制限例は、ゲムシタビン、オキサリプラチン、および／もしくは別の化学療法剤；トロスピウムおよび／もしくは別の抗ムスカリン剤；ならびに／またはリドカインおよび／もしくは別の麻酔薬を含む。一実施形態では、第１の区画は、薬物の組み合わせを送達することができるように、２つ以上の種類の薬物錠剤（例えば、異なる薬物）で充填され得る。
【００９４】
実施形態では、薬物は、疼痛を治療するために使用されるものである。様々な麻酔薬、鎮痛薬、およびそれらの組み合わせを使用してもよい。一実施形態では、薬物は麻酔薬である。麻酔薬はコカイン類似体であり得る。麻酔薬は、アミノアマイド、アミノエステル、またはそれらの組み合わせであり得る。アミノアマイドまたはアミドクラスの麻酔剤の代表的な例としては、アンチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカインが挙げられる。アミノエステルまたはエステルクラスの麻酔剤の代表的な例としては、アミロカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ヘキシルカイン、ラロカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルソカイン、ピペロカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、リソカイン、およびテトラカインが挙げられる。薬物はまた、オキシブチニンまたはプロピベリンなどの麻酔効果を示す抗ムスカリン化合物であり得る。実施形態では、鎮痛薬はオピオイドを含む。オピオイド作動薬の代表的な例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレトゥルン、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロへプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。ミュー、カッパ、デルタ、および痛覚オピオイド受容体作動薬などの他のオピオイド薬物が検討される。他の好適な疼痛緩和剤の代表的な例には、サリチルアルコール、塩酸フェナゾピリジン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、フルフェニサル、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンなどの薬剤が含まれる。
【００９５】
特定の実施形態では、薬物は、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、疼痛を伴う膀胱症候群、前立腺肥大症、尿道炎、手術後の疼痛、および腎臓結石などの炎症症状を治療するために使用されるものである。これらの症状に対する薬物の非制限例としては、リドカイン、グリコサミノグリカン（例えば、コンドロイチン硫酸、スロデキシド）、ペントサン・ポリ硫酸塩ナトリウム（ＰＰＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オキシブチニン、マイトマイシンＣ、ヘパリン、フラボキサート、ケトロラック、またはそれらの組み合わせが挙げられる。ＩＣの治療に使用され得る薬物の他の非制限例としては、タネズマブなどの神経成長因子モノクローナル抗体（ＭＡＢ）拮抗薬、およびＰＤ−２９９６８５またはガバペンチンなどのカルシウムチャネルアルファ−２−デルタ変調剤が挙げられる。
【００９６】
特定の実施形態では、薬物は、切迫性尿失禁および神経性尿失禁、ならびに三角炎を含む頻発または緊急性の尿失禁を治療するために使用されるものである。使用され得る薬物には、抗コリン薬、鎮痙剤、抗ムスカリン剤、β−２作動薬、アルファアドレナリン、抗痙攣薬、ルエピネフリン取り込み阻害剤、セロトニン取り込み阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬、および筋弛緩薬が含まれる。尿失禁の治療に好適な薬物の代表的な例としては、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチリン、エメプロニウム、ベラパミル、イミプラミン、フラボキサート、アトロピン、プロパンテリン、トルテロジン、ロシベリン、クレンブトロール、ダリフェナシン、テロジリン、トロスピウム、ヒヨスチアミン、プロピベリン、デスモプレシン、バミカミド、臭化クリジニウム、ジサイクロミン塩酸、グリコピロール酸塩アミノアルコール・エステル、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラート、臭化メトスコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化イオトロピウム、フェソテロジンフマル酸塩、ＹＭ−４６３０３（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｃｏ．、日本）、ランペリゾン（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  Ｃｏ．、日本）、イナペリゾン、ＮＳ−２１（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ  Ｏｒｉｏｎ、Ｆｏｒｍｅｎｔｉ、日本／イタリア）、ＮＣ−１８００（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｃｈｅｍｉｐｈａｒ  Ｃｏ．、日本）、ＺＤ−６１６９（Ｚｅｎｅｃａ  Ｃｏ．、英国）、およびヨウ化スチロニウムが挙げられる。
【００９７】
特定の実施形態では、薬物は、膀胱癌および前立腺癌などの尿路癌を治療するために使用されるものである。使用され得る薬物には、抗増殖薬、殺細胞剤、化学療法剤、またはそれらの組み合わせが含まれる。尿路癌の治療に好適であり得る薬物の代表的な例としては、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、シスプラチン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、マイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（ＭＣＣ）、メトトレキサート、ビンブラスチン、チオテパ、マイトマイシン、フルオロウラシル、リュープロリド、ジエチルスチルベストロール、エストラムスチン、メゲストロールアセテート、シプロテロン、フルタミド、選択的エストロゲン受容体変調剤（すなわち、タモキシフェンなどのＳＥＲＭ）、ボツリヌス毒素、およびシクロホスファミドが挙げられる。薬物は、生物製剤であり得、モノクローナル抗体、ＴＮＦ阻害剤、抗ロイキンなどを含み得る。薬物はまた、イミキモドまたは別のＴＬＲ７作動薬を含む、ＴＬＲ作動薬などの免疫変調剤であり得る。薬物はまた、他の中でも特に、線維芽細胞成長因子受容体−３（ＦＧＦＲ３）−選択的チロシンキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、もしくはマイトゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤などのキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせであり得る。他の例としては、セレコキシブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パクリタキセル、ポリフェノンＥ、バルルビシン、ネオカルチノスタチン、アパジクオン、ベリノスタット、インゲノールメブテート、Ｕｒｏｃｉｄｉｎ（ＭＣＣ）、Ｐｒｏｘｉｎｉｕｍ（ＶＢ  ４８４５）、ＢＣ  ８１９（ＢｉｏＣａｎｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、キーホールリンペットヘモシアニン、ＬＯＲ  ２０４０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ウロカニン酸、ＯＧＸ  ４２７（ＯｎｃｏＧｅｎｅｘ）、およびＳＣＨ  ７２１０１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）が挙げられる。他の膀胱内癌の治療には、小アパジクオン、アドリアマイシン、ＡＤ−３２、ドキソルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、ゲムシタビン、ＨＴＩ−２８６（ヘミアスタリン類似体）、イダルビシン、γ−リノレン酸、ミトキサントロン、メグルミン、およびチオテパなどの小分子；活性化マクロファージ、活性化Ｔ細胞、ＥＧＦデキストラン、ＨＰＣ−ドキソルビシン、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ａ２ｂ、ＩＦＮ−γ、α−ラクトアルブミン、ｐ５３アデノベクター、ＴＮＦαなどの大きい分子；エピルビシン＋ＢＣＧ、ＩＦＮ＋ファルモルビシン、ドキソルビシン＋５−ＦＵ（経口）、ＢＣＧ＋ＩＦＮ、および百日咳毒素＋膀胱切除などの組み合わせ；マクロファージおよびＴ細胞などの活性化細胞；ＩＬ−２およびドキソルビシンなどの膀胱内注入；ＢＣＧ＋抗線溶薬（パラメチル安息香酸またはアミノカプロン酸）およびドキソルビシン＋ベラパミルなどの化学増感剤；ヘキサアミノレブリン酸、５−アミノレブリン酸、ヨードデオキシウリジン、ＨＭＦＧ１  Ｍａｂ＋Ｔｃ９９ｍなどの診断用薬／造影剤；ならびにホルマリン（出血性膀胱炎）などの局所毒性の管理のための薬剤が含まれる。
【００９８】
特定の実施形態では、薬物は、膀胱、前立腺、および尿道を伴う感染症を治療するために使用されるものである。抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫薬、防腐剤、抗ウィルス薬、および他の抗感染症薬を、そのような感染症の治療のために投与することができる。感染症の治療のための薬物の代表的な例としては、マイトマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、メタナミン、ニトロフラントイン、アンピシリン、アモキシシリン、ナフシリン、トリメトプリム、スルホンアミドトリメトプリムスルファメトキサゾール、エリスロマイシン、ドクシシクリン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、カナマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、およびアミノグリコシドが挙げられる。
【００９９】
特定の実施形態では、薬物は、膀胱または子宮などの尿生殖器部位の線維症を治療するために使用されるものである。線維腫の治療のための薬物の代表的な例としては、ペントキシフィリン（キサンチン類似体）、抗ＴＮＦ、抗ＴＧＦ薬、ＧｎＲＨ類似体、外因性プロゲスチン、抗黄体ホルモン、選択的エストロゲン受容体変調剤、ダナゾール、およびＮＳＡＩＤが挙げられる。
【０１００】
特定の実施形態では、薬物は、神経因性膀胱を治療するために使用されるものである。そのような薬物の代表的な例としては、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、アンチカイン、およびロピバカインなどの鎮痛薬もしくは麻酔薬；抗コリン薬；オキシブチニンもしくはプロピベリンなどの抗ムスカリン薬；カプサイチンもしくはレシニフェラトキシンなどのバニロイド；Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に作用するものなどの抗ムスカリン薬；バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ作動薬を含む鎮痙薬；ボツリヌス毒素；カプサイチン；α−アドレナリン拮抗薬；抗痙攣薬；アミトリプチリンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；ならびに神経成長因子拮抗薬が挙げられる。様々な実施形態では、薬物は、Ｒｅｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  ４２：２６７−７２（２００４）に記載されるように、膀胱求心路に作用するものまたは遠心性コリン作動性伝達に作用するものであり得る。
【０１０１】
特定の実施形態では、薬物は、神経学的排尿筋過剰反応および／または低従順排尿筋のための尿失禁を治療するために使用されるものである。これらの種類の薬物の例には、膀胱弛緩薬（例えば、オキシブチニン（顕著な筋肉弛緩作用および局所麻酔作用を有する抗ムスカリン剤）、プロピベリン、イプラトロピウム、チオトロピウム、トロスピウム、テロジリン、トルテロジン、プロパンテリン、オキシフェンサイクリミン、フラボキサート、および三環系抗鬱薬；膀胱および尿道を刺激する神経を遮断するための薬物（例えば、バニロイド（カプサイチン、レシニフェラトキシン）、ボツリヌス−Ａ毒素）；または排尿筋収縮強度、排尿反射、排尿筋括約筋協調不全（例えば、ＧＡＢＡｂ作動薬（バクロフェン）、ベンゾジアゼピン）を調節する薬物が含まれる。別の実施形態では、薬物は、神経学的括約筋欠損のための尿失禁の治療のために知られているものから選択される。これらの薬物の例には、α−アドレナリン作動薬、エストロゲン、β−アドレナリン作動薬、三環系抗鬱薬（イミプラミン、アミトリプチリン）が含まれる。また別の実施形態では、薬物は、排尿を促進するために知られているもの（例えば、α−アドレナリン拮抗薬（フェントラミン）またはコリン作動薬）から選択される。また別の実施形態では、薬物は、抗コリン剤（例えば、ジサイクロミン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル）トロパンアルカロイド（例えば、アトロピン、スコポラミン）、ノシセプチン／オルファニンＦＱ、およびベタネコール（例えば、Ｍ３ムスカリン作動薬、コリンエステル）から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、浸透圧を増加させる薬物は、透水性本体内に配置され得るか、もしくは薬物製剤に含まれ得るか、またはいくつかの実施形態では、薬物自体が浸透圧剤として作用し得る。例えば、薬物および浸透圧剤は、均一に混合され得るか、または錠剤へと圧縮され得る。別の例として、薬物錠剤は、拘束プラグの近くに配置され得、浸透圧剤は、薬物錠剤の近くに配列され得る。浸透圧剤の非制限例としては、尿素、クエン酸、Ｌ−酒石酸、ラクトース−フルクトース、ブドウ糖−フルクトース、サッカロース−フルクトース、マンニトール−フルクトース、塩化ナトリウム、フルクトース、ラクトース−サッカロース、塩化カリウム、ラクトース−ブドウ糖、マンニトール−ブドウ糖、ブドウ糖−サッカロース、マンニトール−サッカロース、サッカロース、マンニトール−ラクトース、ブドウ糖、硫酸カリウム、マンニトール、三塩基性リン酸ナトリウム・１２Ｈ２Ｏ、二塩基性リン酸ナトリウム・７Ｈ２Ｏ、二塩基性無水リン酸ナトリウム、および一塩基性リン酸ナトリウム・Ｈ２Ｏが挙げられる。
【０１０３】
デバイスの使用および用途
デバイスは、体腔または管腔内に展開することができ、その後、１つ以上の症状の治療のために１つ以上の薬物を、展開部位の１つ以上の組織に局所的に、かつ／または展開部位から遠位の他の組織に局部的に放出し得る。放出は、長期にわたって制御することができる。その後、デバイスを、除去、吸収、排出、またはそれらのいくつかの組み合わせを行うことができる。
【０１０４】
一例では、デバイスは、展開器具を通して薬物送達デバイスを通過させ、展開器具から体内にデバイスを放出することによって、体内に挿入される。デバイスが膀胱等の体腔内に展開された場合では、デバイスは、いったんデバイスが展開器具から空洞内に出現すると、延長されるか、またはより高いプロファイル形状などの保持形状を想定する。一例を図７に例示し、これは、デバイスが展開器具７０２を出たときの保持形状を想定するデバイス７００を示す。展開器具７０２は、カテーテル、尿道カテーテル、または膀胱鏡などの任意の好適な管腔デバイスであり得る。展開器具７０２は、市販のデバイス、または例えば、Ｂｏｙｋｏらに対する米国特許出願公開第２０１１／０２０２０３６号に記載されているような、本発明の薬物送達デバイスに特異的に適合されたデバイスであり得る。
【０１０５】
いったん体内に挿入されると、デバイスは、制御された方法で薬物を放出する。デバイスは、所望の所定の期間にわたる、所望の数量の薬物の長期的、連続的、断続的、または周期的放出を提供し得る。実施形態では、デバイスは、１２時間、２４時間、５日、７日、１０日、１４日、または２０、２５、３０、４５、６０、または９０日以上など、長期間にわたって所望の投与量の薬物を送達することができる。好ましい実施形態では、デバイスは、７日〜６０日、例えば、１４日〜３０日の範囲の選択される治療期間にわたって膀胱内の尿に継続的に治療的量の薬物を放出する、膀胱内薬物送達デバイスである。薬物の送達速度および用量は、送達される薬物および治療される疾患または症状に応じて選択することができる。
【０１０６】
デバイスが固体形態で薬物を含む実施形態では、デバイスからの薬物の溶出は、デバイス内の薬物の溶解後に生じる。体液は、デバイスに進入し、薬物に接触して、薬物を可溶化し、その後、溶解された薬物は、本明細書に記載されるマイクロチャネルを介してデバイスを出る。例えば、薬物は、デバイスが膀胱内に展開された場合では、尿との接触時に可溶化され得る。
【０１０７】
その後、デバイスは、デバイスが非吸収性、非崩壊性、または別様に除去される必要がある場合などに、本体から回収され得る。
【０１０８】
デバイスはまた、回収が不必要であるように、完全または部分的に生体吸収性であるように構成され得る。１つの場合に、デバイスは、吸収されるか、または排尿中に膀胱から排出され得るのに十分分解される。いくつかの実施形態では、デバイスは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｅｅらに対する米国特許第８，６９０，８４０号に記載されているように、排尿中に尿道を通して通過することを可能にする形状にデバイスが崩壊し得るような生分解性リンクを含む。デバイスは、薬物の一部、または好ましくは薬物の大部分もしくは全体が放出されるまで、回収もしくは吸収されない可能性がある。
【０１０９】
図８は、膀胱へのデバイス８００の展開を例示し、ここで、大人のヒト男性の生体構造を例示の方法によって示す。展開器具８０２は、尿道を通して膀胱に挿入され得、デバイス８００は、例えば、デバイス８００が膀胱内に出るまで、探り針および／または潤滑油の流れまたは他の流体によって駆動された、展開器具８０２を通して通過され得る。よって、デバイスは、治療が必要な男性または女性のヒト患者の膀胱内に展開される。
【０１１０】
デバイスは、独立した手技で、あるいは別の泌尿器学的もしくは他の手技または外科手術と併せて、他の手技の前、中、または後のいずれかに患者の膀胱に展開され得る。デバイスは、治療または予防のために、手術中に、手術後に、または両方で、局所的なおよび／または局部的な組織に送達される１つ以上の薬物を放出し得る。
【０１１１】
一実施形態では、内蔵型薬物の有効荷重を有する薬物送達デバイスは、全体的に展開されて、治療が必要な標的組織に対する治療的に有効な量での膀胱への少なくとも１つの薬物の持続的送達を提供する。それは、膀胱自体であり得るか、または局部的に膀胱に近接し得る。そのような局部的な送達は、望ましくない副作用を伴い得るか、または薬物の不十分な生物学的利用能をもたらし得る、全身投与に対する代替物を提供し得る。デバイスのインビボ展開後、薬物の有効荷重の少なくとも一部分が、長期間にわたって実質的に継続的に、デバイスから尿路上皮に、および場合により周辺組織に、治療を提供するか、または患者の膀胱機能を改善するのに有効な量で、放出される。好ましい実施形態では、デバイスは、膀胱内に存在し、２週、３週、４週、１か月以上などの所定の期間にわたって薬物を放出する。
【０１１２】
そのような場合に、デバイスを使用して、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、骨盤痛、過活動膀胱症候群、膀胱癌、神経因性膀胱、神経因性もしくは非神経因性膀胱−括約筋機能障害、感染症、手術後の疼痛または膀胱に送達される薬物で治療される他の疾患、障害、および症状を治療することができる。デバイスは、膀胱または他の周辺領域における疼痛および不快感を低減するか、または他の効果を有する、膀胱容量、伸展性、および／または無抑制性収縮の頻度などの膀胱機能またはそれらの組み合わせを改善する薬物を送達し得る。膀胱で展開されたデバイスはまた、他の中でも特に、腎臓の片方もしくは両方、尿道、尿管の片方もしくは両方、陰茎、睾丸、精嚢の片方もしくは両方、精管の片方もしくは両方、射精管の片方もしくは両方、前立腺、膣、子宮、卵巣の片方もしくは両方、または卵管の片方もしくは両方、またはそれらの組み合わせを含む、体内の泌尿器系もしくは生殖器系内の他の場所などの他の体内の他の尿生殖器部位に、治療的に有効な量の１つ以上の薬物を送達し得る。例えば、膀胱内薬物送達デバイスは、他の疾患、障害、および症状の中でも特に、腎臓結石または線維症、勃起不全の治療に使用され得る。
【０１１３】
一実施形態では、膀胱内薬物送達デバイスを膀胱内に展開し、他の中でも特に、尿生殖器組織の疾患もしくは障害などの任意の源から生じる疼痛、あるいは外科手術、カテーテル挿入、焼灼、医療デバイス埋め込み、または石もしくは異物除去などの任意の膀胱手技に起因する疼痛の管理のために、リドカインもしくは別の麻酔薬を局所的に送達する。
【０１１４】
実施形態では、薬物送達デバイスは、デバイスが製造／組み立てられた後、およびデバイスが患者内に展開される前などに、殺菌される。いくつかの場合に、デバイスは、デバイスがパッケージ化された後に、パッケージをガンマ線照射、電子ビーム照射、または酸化エチレンガスに供することなどによって殺菌され得る。ガンマ線照射は、特定の態様の薬物送達デバイスの性能に影響を与え得るが、本明細書で説明されるように、いかなる悪影響も除去するか、または実質的に無効にするために、材料および構成を選択することができる。
【０１１５】
一態様では、患者に薬物を投与する方法は、本明細書に記載される薬物送達デバイスのうちのいずれかを患者の管腔または体腔内に挿入することと、リザーバへの水侵入が、リザーバから、デバイス本体内に存在する任意の予め形成された貫通孔を通して、かつ拘束プラグとデバイス本体の弾性部分との間に形成された１つ以上のマイクロチャネルであって、（ｉ）薬物リザーバおよび少なくとも１つの予め形成された放出ポートまたは（ｉｉ）薬物リザーバおよびデバイスの端部の開口部由来の１つ以上のマイクロチャネルを通して、デバイスの外へそして管腔または体腔の中に、薬物を流動させるのに有効なリザーバ内の圧力を発生させることを可能にすることと、を含む。特定の実施形態では、体腔は、患者の膀胱である。
【０１１６】
いくつかの具体的な実施形態では、トロスピウムは、脊髄損傷（ＳＣＩ）から生じる神経因性排尿筋過活動（ＮＤＯ）の治療のために患者の膀胱内に局所的に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、６か月より長い期間の外傷性または非外傷性の仙髄より上位のＳＣＩおよびＮＤＯの病歴を有すると診断された者である。そのような患者はまた、その膀胱を空にするために膀胱内カテーテル（非留置）を使用する必要があり得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、患者の膀胱へのトロスピウムの局所的な投与は、本明細書に記載される薬物送達システムのうちの１つを使用して達成される。いくつかの具体的な実施形態では、デバイス（有効荷重のトロスピウム、例えば、塩化トロスピウムを含む錠剤を含む）を、挿入具を通して膀胱内に置き、次に、４２日後など、３０〜６０日後にデバイスを除去する。デバイスは、徐々に、継続的に、留置時間中に、トロスピウムを放出する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、デバイスは、約２ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、例えば、約５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日など、約５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の日平均速度で、治療期間にわたって、例えば、４２日の留置時間にわたって、トロスピウムを放出する。いくつかの他の実施形態では、トロスピウムは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｉｅｓｉｎｇに対する米国特許出願公開第２０１５／０１８２５１６号に記載されているような、当該技術分野で知られている他の送達システムによって膀胱に局所的に投与され得る。
【０１１７】
いくつかの具体的な実施形態では、トロスピウムは、特発性過活動膀胱（ｉＯＡＢ）および尿失禁の治療のために、患者の膀胱に局所的に投与される。いくつかの実施形態では、患者は、急迫性尿失禁または主要な急迫性成分との混合性尿失禁少なくとも６か月間有するＯＡＢ（頻度／緊急性）の症候を有すると診断された者である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、患者の膀胱へのトロスピウムの局所的な投与は、本明細書に記載される薬物送達システムのうちの１つを使用して達成される。いくつかの具体的な実施形態では、デバイス（有効荷重のトロスピウム、例えば、塩化トロスピウムを含む錠剤を含む）を、挿入具を通して膀胱内に置き、次に、４２日後など、３０〜６０日後にデバイスを除去する。デバイスは、徐々に、継続的に、留置時間中に、トロスピウムを放出する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、デバイスは、約２ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、例えば、約５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日など、約５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の日平均速度で、治療期間にわたって、例えば、４２日の留置時間にわたって、トロスピウムを放出する。いくつかの他の実施形態では、トロスピウムは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｉｅｓｉｎｇに対する米国特許出願公開第２０１５／０１８２５１６号に記載されているような、当該技術分野で知られている他の送達システムによって膀胱に局所的に投与され得る。
【０１１８】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解することができる。
【０１１９】
実施例１
中心レーザドリルオリフィスを有するデバイスの原型を製造し、塩化トロスピウム錠剤を装填した。１組のデバイスは、各端部に２つのスペーサオリフィス（すなわち、内部に形成された長手方向オリフィスを有するプラグ）を含み、第２の組のデバイスは、端部に２つの拘束プラグを有する。原型の例示を図１１および１２に示す。図１１のデバイスは、３つの薬物放出穴：対抗する端部に２つおよび側壁に１つを有する。デバイスは、２．６４ｍｍの内径および０．２ｍｍの壁厚さの薬物リザーバ管腔を有した。壁は、５０Ａのデュロメータを有した。図１２のデバイスは、マイクロチャネルを形成するのに十分な浸透圧時に放出を提供することができる、１つの放出穴プラス２つの対抗する端部を有する。デバイスは、２．６４ｍｍの内径および０．２ｍｍの壁厚さの薬物リザーバ管腔を有した。壁は、５０Ａのデュロメータを有した。
【０１２０】
デバイスを脱イオン水の容器に置き、経時的に放出される塩化トロスピウムの量を測定した。インビトロ試験（各原型設計に対して５回）の結果を、図１１および１２のグラフに示す。見られ得るように、拘束プラグは、スペーサオリフィスデバイスの再現性がより低い放出プロファイルと比較して、一貫した再現性のある放出プロファイルを達成している。２つのシステム間で観察された差は、予測不能であった。
【０１２１】
実施例２
図３に例示されるデバイスを以下のように製造した。デバイスは、レーザ加工オリフィス、薬物を含み、ならびに薬物管腔内の薬物区画の各端部に一方向弁を形成するためのパリレンＣでコーティングされたシリコーンエラストマープラグ、およびプラグを適所に保持するための大きい管腔内の白いシリコーン接着剤、保持フレーム管腔内に収容された予め形成された超弾性ニチノールワイヤフォーム、および半透明のシリコーン接着剤で封止された保持管腔端部を有する、二重管腔シリコーンチューブであった。塩化トロスピウム（薬学的活性成分）、ポビドン（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））Ｋ２９／３２（結合剤賦形剤）、およびポリエチレングリコール８０００（潤滑油賦形剤）を含む錠剤として、薬物を形成した。各デバイスは、８５０ｍｇの塩化トロスピウムを含んだ。デバイスは、潜在的な刺激および炎症を最小限に抑えるために、小さいサイズ（長軸が５ｃｍ未満）で、可撓性で、輪郭形成される。薬物リザーバ管腔は、２．６４ｍｍの内径および０．４１ｍｍの壁厚さを有した。ニチノールワイヤは、０．２７９ｍｍの厚さを有した。
【０１２２】
デバイス本体は、浸透圧ポンプとして機能し、薬物で充填されたときに薬物の受動的な制御された放出を提供し、ニチノールワイヤフォームは、システムが膀胱内の自由な移動を維持しながら、治療期間中にシステムの膀胱保持を提供する。デバイスは、浸透圧ポンプとして、浸透作用によって制御された速度で治療薬を送達する。トロスピウムミニ錠剤を収容するシリコーンチューブ壁は、半透膜として作用し、壁の厚さは、システムへの水の流れを調節し、最終的には薬物放出速度を制御することができる。システム内に複数の薬物放出チャネルがあり、１つはシステムの中間にあり、その他は端部にある。薬物送達速度は、半透膜の透水性および管腔内の治療剤および浸透圧剤の浸透圧特性によって制御される。塩化トロスピウムは、高い水溶性を有し、それ自体の浸透圧剤であり、追加の浸透圧剤は含まれない。この具体的なデバイスを、約１０ｍｇ／日の速度で塩化トロスピウムを送達するように設計した。
【０１２３】
システムを、３７℃の脱イオン水中に置き、トロスピウムの放出速度を判定した。インビトロ結果（平均±ＳＤ、ｎ＝３）を図１３に示す。見られ得るように、平均一日放出速度は約１０ｍｇ／ｍＬであった。よって、所望の一日放出プロファイルの塩化トロスピウムを提供するようにシステムを調製することができることが判定された。
【０１２４】
実施例３
表１のパラメータに従って、インビトロ放出特徴付けのために、トロスピウム放出膀胱内デバイスを製造した。２種類のシリコーンハウジング部品の一方を使用して、デバイスを製造した。一方の種類（ＲＷ）は、薬物リザーバ管腔を境界付ける０．２ｍｍの壁厚さを有し、５０Ａデュロメータを有する、環状チューブを含んだ。他方の種類（ＴＷ）は、薬物リザーバ管腔を境界付ける０．４ｍｍの壁厚さを有し、３５Ａデュロメータを有する、環状チューブを含んだ。両方の種類のシリコーン部品が、２．６４ｍｍの内径の薬物リザーバ管腔を有した。デバイスのうちのすべてが、１５０μｍの直径のレーザドリルオリフィスを有し、これは、シリコーン部の側壁におよそ中央配置された。異なる長さのプラグを使用して、システムを組み立てた。システムは、２つのプラグのいずれかを含み、１つは各端部上にあるか、またはスペーサを有する１つのプラグは、リザーバの端部を封止するシステムの他方の端部上にある（すなわち、その端部にマイクロチャネルが形成され得ないように）。各システムの薬物リザーバ管腔に、９７：３の比（パーセントｗ／ｗ）を有する９５パーセントの塩化トロスピウム−ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）顆粒、および５質量パーセントのポリグリコール８０００  ＰＦ（ＰＥＧ  ８ｋ）の組成を有する、約９９６ｍｇの塩化トロスピウム錠剤を充填した。塩化トロスピウムは、活性剤および浸透圧剤の両方として作用し、浸透圧薬物放出機構を駆動させた。このインビトロ安定性特徴付けのために、合計４２個のデバイスシステムを使用した。すべてのシステムに照射した。
【０１２５】
ＲＷシステムについて、７日で約１８〜２４ｍｇ／日の最初のピーク放出速度の後に、第１次トロスピウム放出動力学を観察した。ＴＷシステムは、次の３５日にわたって１０〜１４ｍｇ／日の一定の放出速度で、１０〜１５ｍｇ／日の最初のピーク放出速度を有した。ＲＷシステムは、ＴＷシステムよりも高い累積放出を示したが、システム内に存在するプラグの数およびプラグの長さは、システムの放出速度に影響を与えなかった。
【表１】
2020505993.tif 000003
【０１２６】
インビトロ放出試験のために、すべての照射されたユニットを使用した。各ユニットを、３００．００＋／−０．０５ｇの脱気脱イオン水で充填されたガラス内に置き、３７度で保たれた環境チャンバ内に入れた。所定の時点（Ｔ＝１、２、４、７、１０、１４、２１、２８、３５、および４２日）で各瓶から試料を取り出した。各時点で、放出瓶を１５回逆さにし、１ｍＬの試料を取り出し、１ｍＬの未使用の放出媒体と置換した。１４日目および２８日目に、放出媒体を完全に置換した。ＭａｓｓＬｙｎｘによって動作された高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用して、トロスピウム時点の試料を分析した。
【０１２７】
所与の時点Ｔ（ｉ）での塩化トロスピウム放出速度（ｍｇ／日）を、方程式１：
Ｔ（ｉ）（ｍｇ  ＦＢＥ／日）での放出速度＝｛Ｍ（ｉ）−Ｍ（ｉ−１）｝／｛Ｔ（ｉ）−Ｔ（ｉ−１）｝（方程式１）
に従って逆行する異なる方法を使用して予測し、
式中、Ｍ（ｉ）およびＭ（ｉ−１）は、それぞれ、現時点Ｔ（ｉ）および前の時点Ｔ（ｉ−１）で放出された累積量である。図２２に見られるトロスピウム放出データの累積量を使用して、図１８〜２１に見られる塩化トロスピウム速度の放出プロファイルを生成した。最初の薬物荷重を使用して、図２３に見られ得る放出されたトロスピウムのパーセント量を予測した。各構成型に対して放出されたトロスピウムの平均累積パーセントは、以下の表２に見ることができる。
【表２】
2020505993.tif 000004
【０１２８】
２つのプラグを有するＲＷおよびＴＷシステム（図１８を参照されたい）。５、８、および１６ｍｍの異なるプラグ長さを有するＲＷシステムについて開始された放出実験後のおよそ７日目の約１８〜２０ｍｇ／日の最初の放出速度後に、第１次トロスピウム放出動力学を観察した。７日後、ＲＷシステムの放出速度の定常的な減少を観察した。４２日の実験の終わりに、放出速度は、平均すると５〜６ｍｇ／日であった。ＴＷシステムに対する最初の放出速度は、約１２〜１３ｍｇ／日であると観察された。第１の１０日後、放出速度は、最初の３５日間、約１１〜１３ｍｇ／日でおよそ一定のままであった。最初の３５日後、第１次トロスピウム放出動力学を観察した。４２日の実験の終わりに、放出速度は、平均すると８〜９ｍｇ／日であった。プラグの長さの変化と共に、放出速度の変化は生じなかった。５、８、または１６ｍｍのプラグの長さを有するすべてのＲＷシステムが同じ放出プロファイルを示し、５、８、または１６ｍｍのプラグの長さを有するすべてのＴＷシステムが同じ放出プロファイルを示した。
【０１２９】
１つのプラグおよび１つのスペーサを有するシステム（図１９を参照されたい）。５、８、および１６ｍｍの異なるプラグを有するＲＷシステムに対して開始された放出実験後のおよそ７日目に約２０〜２３ｍｇ／日の最初の放出速度後に、第１次トロスピウム放出動力学を観察した。７日後、ＲＷシステムの放出速度の定常的な減少を観察した。４２日の実験の終わりに、放出速度は、平均すると５〜６ｍｇ／日であった。ＴＷシステムに対する最初の放出速度は、約１３〜１５ｍｇ／日であると観察された。第１の１０日後、放出速度は、最初の３５日間、約１０〜１３ｍｇ／日でおよそ一定のままであった。最初の３５日後、第１次トロスピウム放出動力学を観察した。４２日の実験の終わりに、放出速度は、平均すると８〜９ｍｇ／日であった。プラグの長さの変化と共に、放出速度の変化は生じなかった。５、８、または１６ｍｍのプラグの長さを有するすべてのＲＷシステムが同じ放出プロファイルを示し、５、８、または１６ｍｍのプラグの長さを有するすべてのＴＷシステムが同じ放出プロファイルを示した。
【０１３０】
２つのプラグシステムと比較した、１つのプラグおよび１つのスペーサを有するシステム（図２０を参照されたい）。５、８、または１６ｍｍのプラグの長さを有するすべてのＲＷシステムが同じ放出プロファイルを示し、５、８、または１６ｍｍのプラグの長さを有するすべてのＴＷシステムが同じ放出プロファイルを示した。加えて、ＲＷおよびＴＷシステムは、１つのプラグシステムとミニブタ中で試験されたロット由来の２つのプラグ８ｍｍのシステムとを比較したとき、放出速度の変化を示さなかった。現在のプラグの長さおよびプラグの数の変化の両方が、塩化トロスピウムシステムの放出速度を変化させなかった。
【０１３１】
８ｍｍのプラグを有するシステム（図２１を参照されたい）。８ｍｍの長さの異なるプラグ量を有するＲＷシステムに対して開始された放出実験後のおよそ７日目に、約１９〜２４ｍｇ／日の最初の放出速度後の第１次トロスピウム放出動力学を観察した。７日後、ＲＷシステムの放出速度の定常的な減少を観察した。４２日の実験の終わりに、放出速度は、平均すると５〜６ｍｇ／日であった。ＴＷシステムに対する最初の放出速度は、約１０〜１３ｍｇ／日であると観察された。最初の１０日後、放出速度は、最初の３５日間、約１０〜１４ｍｇ／日でおよそ一定のままであった。最初の３５日後、第１次トロスピウム放出動力学を観察した。４２日の実験の終わりに、放出速度は、平均すると８〜１０ｍｇ／日であった。８ｍｍの長さであった各システムが含むプラグの数の変化と共に、放出速度の変化は生じなかった。８ｍｍのプラグの長さを有するすべてのＲＷシステムは、システム内に１つまたは２つのプラグがあった場合、同じ放出プロファイルを示し、８ｍｍのプラグの長さを有するすべてのＴＷシステムは、システム内に１つまたは２つのプラグがあった場合、同じ放出プロファイルを示した。
【０１３２】
結論として、約９１７ｍｇの塩化トロスピウムが充填された、０．２ｍｍの壁厚さ（ＲＷ）および０．４ｍｍの壁厚さ（ＴＷ）で組み立てられた浸透圧トロスピウム放出デバイスを構築し、放出媒体として３７℃のＤＩ水中で、インビトロ放出実験を行った。ＲＷシステムについて、放出実験が開始された後のおよそ７日目に、約１８〜２４ｍｇ／日の最初の放出速度後の第１次トロスピウム放出動力学を観察した。ＴＷシステムについての最初の放出速度は、約１０〜１５ｍｇ／日であった。ＴＷシステムについて、放出速度は、最初の２８日間、約１０〜１４ｍｇ／日でおよそ一定のままであった。最初の３５日後、第１次トロスピウム放出動力学を観察した。したがって、ＲＷシステムは、実験の終わりまでに、最初の高いピーク放出速度およびより高い累積放出の全体的な薬物荷重を有した。ＴＷシステムは、最初の３５日間、より一定の放出速度およびより低い累積放出の全体的な薬物荷重を有した。現在のプラグの数またはプラグの長さの変化と共に、放出速度プロファイルの変化はなかった。すべてのＲＷシステムは、およそ同じ放出速度、累積放出、およびパーセント放出を示した。すべてのＴＷシステムは、およそ同じ放出速度、累積放出、およびパーセント放出を示した。
【０１３３】
実施例４
インビトロ放出試験のために、薬物放出開口部（複数可）を有するトロスピウム放出膀胱内デバイスを製造した。二重管腔シリコーンチューブを使用して、システムを構築した。小さい管腔は、２つの楕円形状のワイヤフォームを含み、大きい管腔に、９２パーセントの塩化トロスピウム、３パーセントのＰＶＰ、および５パーセントのＰＥＧ  ８ｋの組成（パーセントｗ／ｗ）を有するトロスピウムミニ錠剤を充填した。各システムに装填された塩化トロスピウムの量は、約９１０〜９２０ｍｇであった。
【０１３４】
４つの穿孔構成。図９Ａ〜９Ｂは、４つの穿孔が存在する構成を示し、２つの穿孔は、薬物コアの各端部の近くのハウジングの側壁内にある。５ｍｍの長さおよび２．７７ｍｍの外径（ＯＤ）を有するパリレンＣでコーティングされたシリコーン拘束プラグにわたって孔を配置した。拘束プラグの裏のシリコーン接着剤を使用して、拘束プラグを適所に固定し、接着剤は、管腔の端部を封止した。２つの楕円形状のワイヤフォームをチューブの小さい管腔内に挿入し、シリコーン接着剤を小さい管腔に適用して、ワイヤフォームを適所に固定し、約２４時間硬化させ、その後、拘束プラグの端部から５ｍｍまで端部を縁取りした。シリコーン拘束プラグは特大であり、シリコーンチューブの内径は２．６４ｍｍであり、シリコーン拘束プラグの外径は２．７７ｍｍであった。製品の殺菌のためにガンマ線照射を使用した後に、シリコーンとシリコーンとの接合部でのガンマ照射誘導された接着を防止するために、拘束プラグ上にパリレンコーティングを使用した。薬物コアの各端部から２〜３ｍｍのところに穿孔を置いた。特大の拘束プラグにわたる穿孔は、薬物チャンバの内部に浸透圧が構築されたときに薬物放出出口として機能するように設計された。
【０１３５】
孔の場所および数は、拘束プラグがチューブの長さに沿って位置する数および場所に応じて変化し得る。例えば、１つのみの拘束プラグおよび２つの穿孔がチューブの中間に存在する場合、チューブの中間に２つの薬物放出開口部があるであろう。
【０１３６】
２つの切り込み開口部構成図１０Ａ〜１０Ｂは、２つの切り込みがデバイス内に存在する構成を示し、１つの切り込みは、薬物コアの各端部の近くのハウジングの側壁内にある。５ｍｍの長さおよび２．７７ｍｍの外径を有するパリレンＣでコーティングされたシリコーン拘束プラグをチューブ内に挿入し、次に、かみそり刃によって切り込みを生成した。かみそり刃は、チューブ壁を通して通過し、部分的に拘束プラグ内を貫通したので、壁からのシリコーン材料は、壁材料が除去される穿孔とは対照的に、除去されなかった。拘束プラグの裏のシリコーン接着剤を使用して、拘束プラグを適所に固定し、接着剤が管腔の端部を封止した。薬物コアの各端部から２〜３ｍｍのところに切り込みを入れた。２つの楕円形状のワイヤフォームをチューブの小さい管腔内に挿入し、シリコーン接着剤を小さい管腔に適用して、ワイヤフォームを適所に固定し、約２４時間硬化させ、その後、拘束プラグの端部から５ｍｍまで端部を縁取りした。シリコーン拘束プラグは特大であり、シリコーンチューブの内径は２．６４ｍｍであり、シリコーン拘束プラグの外径は２．７７ｍｍであった。製品の殺菌のためにガンマ線照射を使用した後に、シリコーンとシリコーンとの接合部でのガンマ照射誘導された接着を防止するために、拘束プラグ上にパリレンコーティングを使用した。小片の紙を各切り込み内に挿入して、接着の可能性および照射中の壁の閉鎖を防止し、次に、その後の照射で除去した。特大の拘束プラグにわたる切り込みは、薬物チャンバの内側に浸透圧が構築されたときに薬物放出出口として機能するように設計された。
【０１３７】
切り込みの場所および数は、拘束プラグがチューブの長さに沿って位置する数および場所に応じて変化し得る。例えば、１つのみの拘束プラグがチューブの中間に存在する場合、チューブの中間に１つの切り込みがあり得る。
【０１３８】
３つの開口システム（１つのレーザドリルオリフィスおよび２つのプラグ）。図２および３Ａは、チューブの中間に１５０ミクロンの直径を有するレーザドリル穴と、２．７７ｍｍの外径および８ｍｍの長さを有する２つのプラグ（図３Ｂおよび３Ｃを参照されたい）とを有する３つの開口システムを示す。プラグは、シリコーンで作製され、パリレンＣでコーティングされ、各プラグは、一端部に斜面を含んだ（図３Ａ〜３Ｃを参照されたい）。シリコーン接着剤を、斜面端部および大きい管腔によって生成された領域に適用して、プラグを適所に固定したが、接着剤は、管腔の端部を封止しなかった。図３Ｂおよび３Ｃは、３つの開口システムの一端部を示し、プラグを示す。図１Ｃおよび１Ｄは、そのような一方向弁の図を示し、大きい管腔内で特大の各プラグは、いったん大きい管腔内に浸透圧が構築されると一方向弁を形成する。
【０１３９】
特大の拘束プラグ（図９Ａ〜９Ｂ）にわたる穿孔、ならびに特大の拘束プラグ（図１０Ａ〜１０Ｂ）およびプラグ（図１Ｃ、１Ｄ、３Ｂ、３Ｃ）にわたる切り込みとは違い、レーザドリル孔は、薬物リザーバ（すなわち、大きい管腔または薬物区画管腔）内の浸透圧の存在にかかわらず存在する、予め画定された開口部を有する穴である。
【０１４０】
インビトロ放出試験。表３のパラメータに従って、インビトロ放出のために６種類のシステムを試験した。すべての種類のシステムの形状は、２つの楕円であった。しかしながら、薬物放出開口部の数および構成、シリコーンチューブの壁厚さ（ＲＷまたはＴＷ）、ならびにシリコーンチューブの硬度（５０Ａおよび３５Ａ）は、システムの種類に応じて異なった。インビトロ放出のために試験される前に、システムのうちのすべてにガンマ照射（２５〜４０ｋＧｙ）した。
【表３】
2020505993.tif 000005
【０１４１】
０．２０ｍｍの壁（ＲＷ）チューブによるインビトロ放出。３７℃の３００グラムの脱イオン水中にシステムを置き、所定の時点で時点試料を回収して、インビトロ放出プロファイルを構築した。図１４および１５は、表３の種類１、２、および３について経時的に放出された、塩化トロスピウムの放出速度および累積量を示す。２つの開口システム（切り込みを有する）と４つの開口システム（穿孔を有する）との間の薬物放出の特徴において、顕著な差は観察されず、これは、浸透圧によって制御された薬物放出を裏付けている。しかしながら、予め画定されたレーザドリル穴および２つのプラグを有する３つの開口システムは、２つの開口システムおよび４つの開口システムと比較して、より高い全体的な累積放出量を示した。
【０１４２】
０．４１ｍｍの壁（ＴＷ）チューブを有するインビトロ放出。３７℃の３００グラムの脱イオン水中にシステムを置き、所定の時点で時点試料を回収して、インビトロ放出プロファイルを構築した。図１６および１７は、表３の種類４、５、および６について経時的に放出された、塩化トロスピウムの放出速度および累積量を示す。２つの開口システム（切り込みを有する）と４つの開口システム（穿孔を有する）との間の薬物放出の特徴において、顕著な差は観察されず、これは、浸透圧によって制御された薬物放出を裏付けている。しかしながら、予め画定されたレーザドリル穴および２つのプラグを有する３つの開口システムは、２つの開口システムおよび４つの開口システムと比較して、より高い全体的な累積放出量を示した。
【０１４３】
実施例５
２つの端部拘束プラグを有し、側壁オリフィスを有しないシステム（Ｌｅｅに対する米国特許出願公開第２０１６／０００８２７１号に開示されているような）を、拘束プラグに隣接する側壁内に予め形成されたポートを有し、側壁オリフィスを有しないシステム（図９に例示されるような）と比較するために、デバイスを製造した。デバイスパラメータを表４の下に示す。
【０１４４】
デバイスを脱イオン水に浸漬し、薬物の放出速度を経時的に測定した。結果を図２４に例示し、これは、隣接する拘束プラグを有する穿孔を有してそれらの間にマイクロチャネルを形成するシステムが、先行技術のプラグのみのシステムと比較して、インビトロ放出試験において８４日にわたって類似の放出プロファイルを生産することを実証している。実際に、拘束プラグを有する穿孔を有するシステムは、プラグのみのシステムと比較して、より滑らかな放出プロファイルを示した。
【表４】
2020505993.tif 000006
【０１４５】
本明細書に引用される公報およびそれらが引用される材料は、参照により特に組み込まれる。本明細書に記載される方法およびデバイスの変形例および変更例は、前述の詳細な記載から当業者に明らかであろう。そのような変形例および変更例は、添付の特許請求の範囲の範囲内に該当することが企図されている。
【図１Ａ】
2020505993.tif 000007
【図１Ｂ】
2020505993.tif 000008
【図１Ｃ】
2020505993.tif 000009
【図１Ｄ】
2020505993.tif 000010
【図２】
2020505993.tif 000011
【図３Ａ】
2020505993.tif 000012
【図３Ｂ】
2020505993.tif 000013
【図３Ｃ】
2020505993.tif 000014
【図４】
2020505993.tif 000015
【図５】
2020505993.tif 000016
【図６】
2020505993.tif 000017
【図７】
2020505993.tif 000018
【図８】
2020505993.tif 000019
【図９Ａ】
2020505993.tif 000020
【図９Ｂ】
2020505993.tif 000021
【図１０Ａ】
2020505993.tif 000022
【図１０Ｂ】
2020505993.tif 000023
【図１１】
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【図１２】
2020505993.tif 000025
【図１３】
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【図１４】
2020505993.tif 000027
【図１５】
2020505993.tif 000028
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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