(57)【要約】カンナビジオールを製造するための方法の態様を本明細書に開示する。カンナビジオールと1つまたは複数のGRAS成分とを含む組成物の態様もまた本明細書に開示する。本明細書に記載される方法および組成物の態様は、カンナビジオールを製造および／または単離するための従来の方法に伴う欠点に対処する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンナビジオール；および
テルペン含有成分
を含む、組成物。
【請求項２】
テルペン含有成分がGRAS成分である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
テルペン含有成分が、オレンジテルペン、またはバレンセン、またはアリストロケン、またはリモネン、またはその任意の組み合わせを含む、請求項1または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
リモネンがD-リモネンである、請求項3記載の組成物。
【請求項５】
1つまたは複数のGRAS溶媒をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
1つまたは複数のGRAS溶媒が、プロピレングリコール、または水、またはグリセロール、またはエタノール、またはその任意の組み合わせである、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
カンナビジオールが、50%超から100%未満までの範囲の量で存在する、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
カンナビジオール分解産物を含まない、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
カンナビジオール分解産物が、Δ9-テトラヒドロカンナビノール； Δ8-テトラヒドロカンナビノール；カンナビジオールの二量体または三量体；オリベトール分子および2つ以上のメンタジエノール分子間の炭素-炭素結合形成によって形成される産物；位置異性体産物；立体異性体副産物；および酸化分解産物を含む、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
カンナビジオール；および
D-リモネン
を含む、合成カンナビジオール組成物であって、
但し、非GRAS成分、カンナビジオール以外のカンナビノイド、Δ9-テトラヒドロカンナビノール；Δ8-テトラヒドロカンナビノール；カンナビジオールの二量体または三量体；オリベトール分子および2つ以上のメンタジエノール分子間の炭素-炭素結合形成によって形成される産物、または他のカンナビジオール分解産物を含まない、合成カンナビジオール組成物。
【請求項１１】
カンナビジオールと1つまたは複数のGRAS成分とからなる、組成物。
【請求項１２】
(+)-メンタジエノールおよびオリベトールをルイス酸触媒と組み合わせて、第1の反応混合物を形成する工程；
第1の反応混合物をテルペン含有成分へ曝露して、第2の反応混合物を形成する工程；
第2の反応混合物を水へ曝露して、有機相および水相を形成する工程；ならびに
水相から有機相を分離する工程
を含む、方法。
【請求項１３】
ルイス酸触媒がZn(OTf)2またはSc(OTf)3である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
テルペン含有成分が、オレンジ油、オレンジテルペン、リモネン、またはその組み合わせである、請求項12または請求項13記載の方法。
【請求項１５】
(+)-メンタジエノールおよびオリベトールを一緒に混合し、次いでルイス酸触媒を添加する、請求項12〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
オリベトールおよびルイス酸触媒を一緒に混合し、次いで(+)-メンタジエノールを添加する、請求項12〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
オリベトールおよび(+)-メンタジエノールを組み合わせる前に、オリベトール、(+)-メンタジエノール、または両方を希釈溶媒で希釈する、請求項12〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
希釈溶媒が、脂肪族溶媒、芳香族溶媒、またはハロゲン化溶媒より選択され；
任意でここで、(i)脂肪族溶媒は、ヘプタン、ヘキサン類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタン類、ヘキサン、またはそのありとあらゆる組み合わせおよび／もしくは異性体であり；(ii)芳香族溶媒は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン類、またはそのありとあらゆる組み合わせであり；かつ(ii)ハロゲン化溶媒は、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエテン、1,1-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、クロロベンゼン、またはそのありとあらゆる組み合わせである、
請求項17記載の方法。
【請求項１９】
アルカリ性水溶液洗浄手順、または複合体化手順、または結晶化手順、またはそのような手順の任意の組み合わせを行う工程をさらに含む、請求項12〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
アルカリ性水溶液洗浄手順が、
請求項12記載の有機相をアルカリ性水溶液へ曝露する工程；
有機相をアルカリ性水溶液と混合する工程；および
有機相を濾過して、浄化溶液を提供する工程
を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
複合体化手順が、
不溶性複合体を生成するために十分な時間、請求項12記載の有機相または請求項20記載の浄化溶液をアミン化合物と混合する工程；
濾過または遠心分離によって不溶性複合体を単離する工程；および
不溶性複合体を溶媒で洗浄する工程
を含む、請求項19または請求項20記載の方法。
【請求項２２】
アミン化合物が、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,3,7-トリメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、または1,10-フェナントロリンである、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
不溶性複合体が、(i)カンナビジオールと、(ii)1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、または1,3,7-トリメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン、またはニコチンアミド、またはイソニコチンアミド、または1,10-フェナントロリンとを含む、請求項21または請求項22記載の方法。
【請求項２４】
溶媒が石油エーテルである、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
複合体化手順が、真空下にて20℃〜60℃の範囲の温度で不溶性複合体を乾燥する工程をさらに含む、請求項21〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
結晶化手順が、
請求項21〜25のいずれか一項記載の不溶性複合体をGRAS溶媒および酸へ曝露して、不溶性複合体を遊離カンナビジオールへ変換する工程；ならびに
(i)遊離カンナビジオールを水で処理して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程；または(ii)遊離カンナビジオールとGRAS溶媒とを含むスラリーを形成し、スラリーを濾過および洗浄して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程
を含む、請求項21〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
(+)-メンタジエノールとヘプタンまたはその異性体とを含む(+)-メンタジエノール溶液を形成する工程；
オリベトールとヘプタンまたはその異性体とを含むオリベトール溶液を形成する工程；
(+)-メンタジエノール溶液およびオリベトール溶液とルイス酸触媒とを組み合わせて、第1の反応混合物を形成する工程；
第1の反応混合物をテルペン含有成分へ曝露して、第2の反応混合物を形成する工程；
第2の反応混合物を水へ曝露して、有機相および水相を形成する工程；ならびに
水相から有機相を分離する工程
を含む方法であって、
任意でここで、以下：
(i)有機相をアルカリ性水溶液へ曝露する工程；
(ii)有機相をアルカリ性水溶液と混合する工程；
(iii)有機相を濾過して、浄化溶液を提供する工程；
(iv)不溶性複合体を生成するために十分な時間、浄化溶液をアミン化合物と混合する工程；
(v)濾過または遠心分離によって不溶性複合体を単離する工程；
(vi)不溶性複合体を溶媒で洗浄する工程；
(vii)不溶性複合体をGRAS溶媒および酸へ曝露して、不溶性複合体を遊離カンナビジオールへ変換する工程；ならびに
(viii)遊離カンナビジオールを水で処理して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程；または、遊離カンナビジオールとGRAS溶媒とを含むスラリーを任意で形成し、スラリーを濾過および洗浄して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程
のうちの1つまたは複数を行う工程をさらに含む、方法。
【請求項２８】
(+)-メンタジエノールとトルエンとを含む(+)-メンタジエノール溶液を形成する工程；
オリベトールとトルエンとを含むオリベトール溶液を形成する工程；
(+)-メンタジエノール溶液およびオリベトール溶液とルイス酸触媒とを組み合わせて、第1の反応混合物を形成する工程；
第1の反応混合物をテルペン含有成分へ曝露して、第2の反応混合物を形成する工程；
第2の反応混合物を水へ曝露して、有機相および水相を形成する工程；ならびに
水相から有機相を分離する工程
を含む方法であって、
任意でここで、以下：
(i)有機相をアルカリ性水溶液へ曝露する工程；
(ii)有機相をアルカリ性水溶液と混合する工程；
(iii)有機相を濾過して、浄化溶液を提供する工程；
(iv)不溶性複合体を生成するために十分な時間、浄化溶液をアミン化合物と混合する工程；
(v)濾過または遠心分離によって不溶性複合体を単離する工程；
(vi)不溶性複合体を溶媒で洗浄する工程；
(vii)不溶性複合体をGRAS溶媒および酸へ曝露して、不溶性複合体を遊離カンナビジオールへ変換する工程；ならびに
(viii)遊離カンナビジオールを水で処理して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程；または、遊離カンナビジオールとGRAS溶媒とを含むスラリーを任意で形成し、スラリーを濾過および洗浄して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程
のうちの1つまたは複数を行う工程をさらに含む、方法。
【請求項２９】
カンナビジオールと、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,3,7-トリメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、または1,10-フェナントロリンとを含む、不溶性複合体。
【請求項３０】
カンナビジオールとアミンが1:1比で存在する、請求項29記載の不溶性複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2017年9月1日に出願された、米国仮特許出願第62/553,739号の出願日遡及の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
合成カンナビジオール製剤およびその製造方法の態様を本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００３】
背景
カンナビジオールは、治療的特性および医学的利点、ならびに細胞および組織保護特性を示すカンナビノイドであり、医薬品、化粧品、および他の領域において使用される。カンナビジオールは、発作の制御、疼痛の管理、炎症の処置、および敏感肌の栄養補給／保護において有効であることが示された。典型的に、カンナビジオールは、テトラヒドロカンナビノールによって示される精神作用を示さない。
【０００４】
カンナビジオールは様々な異なる適用において有用性を示すため、この化合物を大量に製造することが望ましい。カンナビジオールを製造するための従来の方法は、農業用大麻またはカンナビス植物などの天然源からそれを単離することを含む。しかし、これらの方法は、植物によって土壌から吸収された重金属および毒素などの望ましくない不純物の存在をしばしば伴う。カンナビジオールは合成的に製造することもできる；しかし、現在の合成法は、望ましくない不純物を導入する試薬および／または精製成分を利用し、食品／医薬品規則下ではそうしたカンナビジオールの販売は禁じられている。有害なかつ／または望ましくない不純物を含まない、実質的に純粋な生成物を製造する、カンナビジオールを合成的に作製するための方法に対して、当技術分野において必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
概要
実質的に純粋なカンナビジオールを製造するための方法の態様を本明細書に開示する。いくつかの態様において、方法は、粗製カンナビジオールを形成する工程、および1つまたは複数の追加のステップ、例えば、アルカリ性水溶液洗浄手順、または複合体化手順、または結晶化手順、またはそのような手順の任意の組み合わせを行う工程を含み得る。カンナビジオールと、DABCO、カフェイン（または1,3,7-トリメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン）、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、1,10-フェナントロリンなどのアミン化合物とを含む不溶性複合体などの、カンナビジオールを含む複合体の態様を本明細書にさらに開示する。カンナビジオールとテルペン含有成分とを含む組成物の態様を本明細書にさらに開示する。いくつかの態様において、テルペン含有成分はGRAS成分であり得る。
【０００６】
本開示の前述および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面に関して進められる以下の詳細な説明からより明白となるだろう。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
詳細な説明
I．用語の概説
以下の用語の説明は、本開示をよりよく記載し、本開示の実施において当業者を導くために提供される。本明細書において使用される場合、「含む（comprising）」は「含む（including）」を意味し、単数形「1つの（a）」または「1つの（an）」または「その（the）」は、文脈が明確にそうではないと指示しない限り、複数の参照物を含む。用語「または」は、文脈が明確にそうではないと示さない限り、記載される択一的要素のうちの単一の要素または2つ以上の要素の組み合わせを指す。
【０００８】
開示される方法のいくつかのステップは、表示の利便性のために特定の連続する順序で記載されるが、下記に記載される具体的な言葉によって特定の順序付けが要求されない限り、この記載様式は再配列を包含することが理解されるべきである。例えば、連続的に記載されるステップは、場合によっては、再配列され得、または同時に行われ得る。さらに、記載は、時には、開示される方法を記載するために「製造する」および「提供する」などの用語を使用する。これらの用語は、行われる実際のステップの高次の抽象化である。これらの用語に対応する実際のステップは、特定の実施に依存して異なり、当業者によって容易に識別可能である。
【０００９】
特に説明されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等価の方法および化合物が本開示の実施または試験において使用され得るが、好適な方法および化合物を下記に記載する。化合物、方法、および例は、別段の指示がない限り、例示的に過ぎず、限定的であるようには意図されない。本開示の他の特徴は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【００１０】
別段の指示がない限り、明細書または特許請求の範囲において使用されるような、成分の量、分子量、パーセンテージ、温度、時間などを表す全ての数字は、用語「約」によって修飾されていると理解されるものとする。従って、暗黙的にまたは明示的に、別段の指示がない限り、記載される数的パラメータは、求められる所望の特性および／または当業者によって理解されるような標準試験条件／方法下での検出限界に依存し得る近似値である。態様を、考察される先行技術と直接かつ明示的に区別する場合、態様の数値は、単語「約」が記載されない限り、近似値ではない。さらに、本明細書に記載される全ての選択肢が等価物であるとは限らない。
【００１１】
本明細書に開示される化合物態様は、立体中心、立体軸など、例えば、不斉炭素原子などの、1つまたは複数の不斉元素を含有し得、その結果、化学コンジュゲートが種々の立体異性体で存在することができる。これらの化合物態様は、例えば、ラセミ体または光学活性体であり得る。2つ以上の不斉元素を有する化合物態様について、これらの化合物態様は、さらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物態様について、純粋な形態の全ての光学異性体およびその混合物が、文脈が明確にそうではないと示さない限りまたは異性体を除外する明白な記述が提供されない限り、対応する一般式によって包含される。これらの状況において、単一のエナンチオマー、即ち、光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割などの、当業者に公知の方法によって得ることができる。ラセミ体の分割はまた、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィーなどの、従来の方法によって、達成することができる。全ての異性体が、それらを得るために使用される方法にかかわらず、本明細書において意図される。
【００１２】
活性薬剤の全ての形態（例えば、溶媒和物、光学異性体、鏡像異性体、多形体、遊離化合物および塩）が、単独でまたは組み合わせてのいずれかで用いられ得る。本明細書において使用される立体化学の定義および慣習は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; およびEliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性体で存在し、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭辞(+/-) DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心（単数または複数）回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(-)は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために用いられ、(-)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdが前に付された化合物は右旋性である。
【００１３】
本開示の様々な態様の検討を容易にするために、以下の特定の用語および略語の説明を提供する。
【００１４】
アミン化合物：本明細書において使用される場合、この用語は、カンナビジオールと複合体を形成することができるアミン化合物を指す。特定の開示される態様において、アミン化合物は、式NRaRbRcを満たす構造を有し得、式中、Ra、Rb、およびRcの各々は、独立して、水素、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、またはその任意の組み合わせより選択される。いくつかの態様において、RaおよびRb（および／またはRc）は、一緒に連結し、それらが結合されている窒素原子と共に複素環を形成することができ、ここで、複素環は1つまたは複数のヘテロ原子をさらに含むことができる。さらに追加の態様において、アミン化合物は、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、および1,10-フェナントロリンを含むが、これらに限定されない、少なくとも1つのピリジン環を有する化合物を含み得る。
【００１５】
カンナビジオール分解産物：カンナビジオールの化学および／または熱分解から形成される産物。例示的なそのような産物としては、Δ9-テトラヒドロカンナビノール；Δ8-テトラヒドロカンナビノール；カンナビジオールの二量体または三量体（ここで、二量体または三量体は、2つのカンナビジオール分子の2つのオレフィン間の炭素結合形成によって、またはカンナビジオール分子のヒドロキシル基と別のカンナビジオール分子の炭素原子との間の炭素-酸素結合形成によって、形成される）；オリベトール分子および2つ以上のメンタジエノール分子などの出発材料間の炭素-炭素結合形成によって形成される産物；位置異性体および／または立体異性体副産物；ならびに上述の産物のいずれかの酸化分解物が挙げられるが、これらに限定されない。化学分解は、カンナビジオールを分解することができる酸性環境（例えば、pH4未満、例えばpH1〜4、または1〜3、または1もしくは2の環境）へのカンナビジオールの曝露に起因し得る。熱分解は、カンナビジオールの分子内転位または複数のカンナビジオール分子の二量体化もしくは三量体化を引き起こす温度（例えば、24℃〜170℃、例えば、25℃ 170℃、または25℃〜150℃の範囲の温度）へのカンナビジオールの曝露に起因し得る。
【００１６】
複合体／不溶性複合体：カンナビジオールとアミン化合物とを組み合わせて生成される生成物を記載する際に本明細書において使用される場合、複合体、例えば、不溶性複合体（例えば、溶媒中に容易に溶けない複合体）は、カンナビジオールおよびアミン化合物間で形成される塩、カンナビジオールおよびアミン化合物間で形成される共結晶、カンナビジオールおよびアミン化合物間で形成される溶媒和物、または他の複合体化形態を含み得る。
【００１７】
GRAS：句「一般に安全と認められる（Generally Recognized As Safe）」の頭文字であり、これは、本明細書に記載される態様などの、組成物中に存在する成分を記載するために米国において使用され、ここで、成分は、その意図される使用の条件下で安全であると、連邦食品・医薬品・化粧品法のセクション201(s)および409（これらのセクションは参照により本明細書に組み入れられる）下で米国食品医薬品局によって一般に承認される。開示される組成物のいくつかの態様において、成分の使用は、科学的手順によってまたは食品における一般的な使用に基づく経験（例えば、多数の消費者による食品使用についての多大な消費歴）によってGRASと定義され得、ここで、科学的手順による安全性の一般的な承認は、食品添加物としての物質の認可を得るために必要とされるものと同じ量および質の科学的証拠を必要とする。科学的手順による安全性の一般的な承認は、通常は公表されている、一般的に利用可能な受理された科学的なデータ、情報、または方法の適用、ならびに科学原理の適用に基づき、また、未公表の科学的なデータ、情報、または方法の適用によって裏付けられる場合がある。
【００１８】
炭化水素化合物：炭素および水素原子からなる化合物。
【００１９】
ルイス酸触媒：ドナー化合物から電子対を受け取ることができ、触媒活性を示し、かつ、アルミニウム、ホウ素、ケイ素、スズ、チタン、亜鉛、ジルコニウム、鉄、または銅より選択される金属を典型的に含む、化合物またはイオン種。例示的なルイス酸触媒としは、ZnCl2、BF3、SnCl4、AlCl3、Zn(OTf)2、Sc(OTf)3、およびCu(OTf)2が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
薬学的に許容される賦形剤：活性成分の製剤中に含まれる、本明細書に記載されるカンナビジオール（もしくはその組成物）または活性成分以外の、物質。賦形剤は、薬学的製剤の粒子内に組み込まれてもよく、または、薬学的製剤の粒子と物理的に混合されてもよい。賦形剤はまた、溶液、懸濁液、乳濁液などの形態であってもよい。賦形剤は、例えば、活性薬剤を希釈するためにおよび／または薬学的製剤の特性を改変するために、使用され得る。賦形剤としては、粘着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶コーティング、崩壊剤、矯味矯臭剤、甘味剤、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、吸着剤、保存剤、アジュバント、担体またはビヒクルが挙げられ得るが、これらに限定されない。賦形剤はまた、デンプンおよび加工デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、糖類およびそれらの誘導体、例えば、二糖類、多糖類および糖アルコール、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、抗酸化剤、アミノ酸、ペプチド、または保存剤であり得る。
【００２１】
実質的に純粋な／実質的に精製された：カンナビジオールを記載するために本明細書において使用される場合、これらの用語は、カンナビジオールが、不純物（もしくは不純物の混合物）を50%未満、例えば、25%未満、または15%未満、または10%未満、または5%未満、または1%未満含むことを意味する。そのような態様において、記載されるパーセント値は、クロマトグラフィー（特にガスクロマトグラフ）を使用することによって決定されるような、面積パーセントを示し、従って、不純物に対応するピークの面積は、存在する不純物の量に直接関係し得る。不純物ピークの面積パーセントは以下の式で計算することができる：面積 = 1/2 底辺 x 高さ。次いで、各不純物の量は、ピーク面積を足し合わせてピークの総面積を得、次いで、各面積を総面積によって割り、100を掛けることによって決定することができる。特定の開示される態様において、カンナビジオールは、それが微量の不純物を含む場合、依然として実質的に純粋であり得るが、そのような不純物は、GRAS成分または外国の食品および／もしくは医薬品安全規則を満たす成分である。
【００２２】
テルペン：揮発性炭化水素化合物は、植物の精油およびいくつかの昆虫などの天然源中に典型的に見出される少なくとも1つの不飽和部位を含む。テルペンは、典型的に、少なくとも2つのイソプレン（またはC5H8）単位を含む。
【００２３】
テルペン含有成分：1つまたは複数のテルペンを含み得る成分、いくつかの態様においては、それ自体テルペンであり得る成分。いくつかの態様において、テルペン含有成分はテルペノイドをさらに含み得る。独立した態様において、テルペン含有成分は、GRASテルペン、またはGRASテルペノイド、またはその任意の組み合わせを含む。
【００２４】
テルペノイド：1つまたは複数の官能基ならびに／または炭素および水素だけ以外の原子をさらに含むテルペン。
【００２５】
II．方法
カンナビジオールおよびその組成物を製造するための方法の態様を本明細書に開示する。いくつかの態様において、方法は、連続または半連続プロセスを含み、ここで、好適な出発材料（例えば、(+)-メンタジエノールおよびオリベトール）をルイス酸触媒の存在下で一緒に混合して、カンナビジオールを含む第1の反応混合物を形成する。方法は、好適な温度で第1の反応混合物を加熱し、第1の反応混合物が、25℃超〜170℃、例えば、100℃〜150℃、または110℃〜140℃、または120℃〜130℃の温度に達することをもたらす工程を伴い得る。いくつかの態様において、方法において使用されるオリベトール:(+)-メンタジエノールの比は、0.5:1〜5:1、例えば、0.75:1〜2:1、または1.1:1〜1.3:1、または1.75:1の範囲であり得る。いくつかの態様において、出発材料は、溶媒ベースの方法を使用して反応させることができ、ここで、出発材料のうちの1つまたは複数を、希釈溶媒中に希釈し、次いで一緒に混合する。そのような方法についての好適な希釈溶媒としては、脂肪族溶媒（例えば、ヘプタン[その任意の異性体を含む]、ヘキサン類、ペンタン[その任意の異性体を含む]、シクロヘキサン、ヘプタン類、ヘキサン[その任意の異性体を含む]など（そのありとあらゆる組み合わせを含む））；芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン類など（そのありとあらゆる組み合わせを含む））；ならびにハロゲン化溶媒（例えば、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエテン、1,1-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、クロロベンゼンなど（そのありとあらゆる組み合わせを含む））が挙げられ得るが、これらに限定されない。方法は、カンナビジオールを含む第1の反応混合物をテルペン含有成分（例えば、オレンジテルペン）へ曝露して、第2の反応混合物を形成する工程をさらに含むことができる。テルペン含有成分は、溶液として第1の反応混合物へ添加することができ、またはニートで添加することができる。いくつかの態様において、テルペン含有成分は、テルペン含有成分（重量当量で）：第1の反応混合物中に存在する総試薬の比が0.05:1〜10:1、例えば、0.5:1〜5:1、または0.8:1〜1.2:1の範囲となり得るような量で添加することができる。第2の反応混合物は、次いで、本質的にpH中性の水性溶媒（例えば、水または他の水含有溶液）へ曝露され得る。
【００２６】
方法は、水性溶媒への第2の反応混合物の曝露において形成された水相を有機相から分離する工程をさらに含むことができる。有機相は、カンナビジオールおよびテルペン含有成分を含む粗生成物混合物を含む。粗生成物混合物は、次いで、アルカリ性水溶液洗浄手順に供され、ここで、アルカリ性水溶液で洗浄され、それにより粗生成物混合物から任意の非GRAS不純物などの不要な不純物を除去し、カンナビジオール／テルペン混合物が提供される。好適なアルカリ性溶液は、水およびアルカリ成分、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、およびその任意の組み合わせを含み得る。いくつかの態様において、方法は、シリカゲル濾過ステップなどの濾過ステップを使用してカンナビジオール／テルペン混合物を脱色する工程をさらに含むことができる。
【００２７】
いくつかの態様において、カンナビジオールは、アミン化合物、例えば、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（または「DABCO」）、1,3,7-トリメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（カフェインとしても公知）、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、1,10-フェナントロリンを用いて不溶性複合体（例えば、塩、共結晶、溶媒和物、または他の複合体化形態）を形成することを含む、複合体化手順を使用することによってテルペン含有成分から単離される。いくつかの態様において、アミン：カンナビジオールのモル当量比は、0.25:1〜5:1、例えば、0.5:1〜2:1、または1:1〜1.5:1の範囲であり得る。いくつかの態様において、微量のテルペン含有成分が、上記で考察された濾過ステップに続くその後のステップにおいて存在し得る。複合体化手順は、結果として生じた不溶性複合体を濾過または遠心分離によって単離する工程をさらに含むことができる。
【００２８】
さらに追加の態様において、方法は結晶化手順をさらに含むことができる。いくつかの態様において、結晶化手順は、結果として生じた複合体を溶媒混合物中に溶解することによって、遊離カンナビジオール種へ変換し戻す工程を含むことができる。いくつかの態様において、溶媒混合物は、グリコール（例えば、プロピレングリコール）および希薄酸水溶液（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、またはその任意の組み合わせ）を含み得る。いくつかの態様において、溶媒：酸の比は5:1またはそれ以上（例えば、5.5:1または6:1）であり得る。いくつかの態様において、溶媒混合物は、周囲温度で複合体と組み合わせられる。
【００２９】
いくつかの態様において、複合体を溶媒混合物中に溶解することから得られる溶液は、濾過ステップを使用して浄化することができるが、そのような濾過ステップは必須ではない。濾過ステップが使用される場合、結晶化は、濾過ステップ後に行われ得る。濾過ステップが使用されない態様において、結晶化は、カンナビジオールを溶媒混合物中に再溶解した後に行われ得る。いくつかの態様において、結晶化は、濾過された溶液、またはカンナビジオールを溶媒混合物中に再溶解することから得られた溶液を水と混合し、それによって結晶化を誘発する工程を含む。さらに追加の態様において、結晶化手順は、1つまたは複数の種結晶を添加するシーディングステップをさらに含むことができる。シーディングステップを利用するいくつかの態様において、種結晶は、種結晶が添加される組成物中に存在するカンナビジオールの重量に基づいて0.1 wt%〜2 wt%の範囲の量で添加され得る。結果として生じた固体は、濾過または遠心分離ステップを使用して単離され得、次いで、水で洗浄され得る。任意の数の洗浄ステップ、例えば、1〜10回の洗浄ステップ、または1〜5回、または2〜4回の洗浄ステップを使用することができる。
【００３０】
いくつかの態様において、単離された固体を、次いで、希薄アルコール水溶液と組み合わせ、スラリーを形成する。いくつかの態様において、希薄アルコール水溶液は、水性エタノール、例えば、5〜25%水性エタノールを含むことができる。次いで、スラリーを濾過し、結果として生じた固体を単離し、これを次いで水で洗浄し、乾燥させ、実質的に精製されたカンナビジオールが得られる。いくつかの態様において、スラリー形成ステップは、より多くの水洗浄ステップを使用することによって置き換えることができる。
【００３１】
代表的な方法を下記スキーム1に要約する。
2020532590.tif 000002
【００３２】
スキーム1を参照して、いくつかの代表的な態様は、オリベトールおよびZn(OTf)2を組み合わせ、次いでメンタジエノールを添加することを伴う。さらに他の態様において、メンタジエノールおよびオリベトールが先ず組み合わされ得、次いでZn(OTf)2が添加される。これらの態様のいずれにおいても、メンタジエノールおよびオリベトールはニートで使用されてもよく、本明細書に考察されるような好適な溶媒で先ず希釈されてもよい。いくつかの態様において、オリベトールは、120℃〜125℃の反応温度を有するように加熱され得、次いでZn(OTf)2が添加され、続いてメンタジエノールが添加される。結果として生じた反応混合物は、次いで、反応温度が120℃〜125℃の範囲となるように、加熱され得る（または温度が維持され得る）。反応混合物を冷却しながらテルペン成分が添加され、続いて水が添加され得る。次いで、反応温度は20℃〜25℃へ調節され得る。反応混合物は、次いで、有機層と水層を分離させるために、静置され得る。水層を除去した後、有機相は、10% NaOHを使用するアルカリ洗浄に供され得る。結果として生じた水層は、除去され得、次いで、結果として生じた単離された有機溶液は、シリカを通して濾過され、追加量のテルペン成分で洗浄され得る。複合体化ならびにCBDおよびアミン間で形成される固体複合体の形成を促進するために、アミンが添加され得る。この複合体は、テルペン成分、エーテル、または両方を使用する1つまたは複数の洗浄ステップ、続いて乾燥ステップに供され得る。乾燥された複合体は、次いで、溶媒、例えばプロピレングリコールと組み合わされ、HClで酸性化され、それによって非複合体化CBDが提供され得る。この生成物は、シーディングプロセスを使用して結晶化され得、続いて水添加および濾過が行われ得る。水、エタノール、またはその組み合わせでの洗浄を含む、1つまたは複数の洗浄ステップが使用され得る。結果として生じた精製CBDは、次いで、高純度で単離される。
【００３３】
上述の方法は、実質的に純粋であるカンナビジオールを調製するための費用効果の高い効率的な方法を提供する。さらに、たとえ上記方法態様が、あるレベルの不純物が存在するカンナビジオールを生じさせるとしても、不純物は、いかなる存在する不純物も、米国においてGRASと特徴付けられるような成分についての要件に準拠しているものである。本明細書に開示されるカンナビジオールおよびその組成物はまた米国外での使用に適しており、何故ならば、カンナビジオールと共に存在する微量の不純物はまた、外国において食品、医薬品、および化粧品中の使用について安全であると認められているためである。従って、本明細書に記載される組成物を含む、本明細書に開示される方法態様によって製造されたカンナビジオールは、高価な精製ステップおよび／またはさらなる精製処理なしに、医療、化粧品、および食品産業において使用することができる。いくつかの態様において、本明細書に開示されるカンナビジオールまたは組成物態様は、治療薬として使用することができ、またはそれらは他の治療剤および／もしくは薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。
【００３４】
III．組成物
カンナビジオールと、1つまたは複数の「一般に安全と認められる」（またはGRAS）成分とを含む、組成物態様を本明細書に開示する。いくつかの態様において、GRAS成分はまた、外国の食品および／または医薬品安全規則（例えば、食品添加物規則）、例えば、欧州食品安全機関に準拠する成分である。独立した態様において、組成物は、カンナビジオールおよび1つまたは複数のGRAS成分から本質的になり得る。そのような組成物態様において、「から本質的になる」は、いくつかの重金属などのGRASの範囲内にない成分、および／またはヒトの健康に対して有害効果を有する成分を組成物が含まないことを意味する。別の独立した態様において、組成物は、カンナビジオールおよび1つまたは複数のGRAS成分からなり得る。
【００３５】
カンナビジオールは、下記構造1に示されるような構造を有し、下記構造2に示される立体化学を典型的に有する。
2020532590.tif 000003
【００３６】
いくつかの態様において、1つまたは複数のGRAS成分は、テルペン含有成分（例えば、オレンジテルペン；リモネン[これはD-リモネン、L-リモネン、またはその組み合わせを含み得る]、およびオレンジテルペン中に存在する他のテルペンもしくはテルペノイド；バレンセン、アリストロケン、またはその任意の組み合わせ）；油（例えば、オレンジ油、シダーウッド油、グレープフルーツ油、またはその任意の組み合わせ）；GRAS溶媒（例えば、プロピレングリコール、例えば、1,2-プロパンジオールもしくは1,3-プロパンジオール；水；グリセロール；アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール；またはその任意の組み合わせ）；あるいはそのような成分の任意の組み合わせより選択することができる。いくつかの態様において、組成物は、GRASテルペン含有成分の熱および／または化学分解によって生成される誘導体または副産物を含み得る。誘導体または副産物もGRASと分類することができる。いくつかの態様において、組成物態様中に存在するGRAS成分の量は、総組成物の0%超〜50%未満、例えば、0.0001%〜25%、または0.001%〜15%、または0.01%〜10%、または0.1%〜5%、または1%〜10%の範囲であり得る。いくつかの態様において、GRAS成分の量は総組成物の5%未満であり、さらに追加の態様において、総組成物の0.1%未満であり得る。本明細書に記載される組成物態様中に存在するカンナビジオールの量は、総組成物の50 wt%超〜100 wt%未満、例えば、総組成物の75 wt%〜99.9999 wt%、または85 wt%〜99.999 wt%、または90 wt%〜99.99 wt%、または95 wt%〜99.9 wt%または95 wt%〜99 wt%の範囲であり得る。
【００３７】
特定の開示される態様において、組成物は、カンナビジオールおよび商業的供給源から得られるオレンジテルペンを含む。市販されるオレンジテルペンは、主成分（例えば、総組成物の50 wt%超〜99 wt%、例えば、総組成物の75 wt%〜99 wt%、もしくは85 wt%〜99 wt%、もしくは95 wt%〜99 wt%）のD-リモネン、および1つまたは複数のテルペノイド（例えば、リモネンから形成されたテルペノイド）を含み得る微量成分（例えば、総組成物の0超〜50 wt%未満、例えば、1 wt%〜25 wt%、もしくは1 wt%〜15 wt%、もしくは1 wt%〜10 wt%、もしくは1 wt%〜5 wt%）、またはその任意の組み合わせを含む混合物を含み得る。例示的な微量成分としては、ミルセン、バレンセン、リナロール、オクタナール、デカナール、酪酸エチル、または参照により本明細書に組み入れられるHognadottir and Rouseff, J. of Chromatography A, 998 (2003), 201-211に記載される他の成分が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００３８】
いくつかの態様において、組成物は、カンナビジオール分解産物を含まないかまたは実質的に含まないことができる。カンナビジオール分解産物を含まない組成物は、典型的に、追跡可能量のそのような産物を有さない。カンナビジオール分解産物を本質的に含まない組成物は、典型的に、そのような産物を5%未満、例えば、4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満有する。
【００３９】
特定の開示される態様において、組成物は、GRAS成分が組成物中に存在するかどうか、どれぐらいのGRAS成分が組成物中に存在するかを評価／決定するために、および／または組成物中に存在するGRAS成分を同定するために、好適なキャラクタリゼーション法を使用して分析することができる。好適なキャラクタリゼーション法としては、ガスクロマトグラフィー（または「GC」）、核磁気共鳴（または「NMR」）分光法、高速液体クロマトグラフィー（または「HPLC」）、赤外（または「IR」）分光法、薄層クロマトグラフィー（または「TLC」）、質量分析（または「MS」）、紫外-可視(UV-vis)分光法、融点分析、およびそのような方法の任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。これらの態様のいずれかにおいて、いかなる微量の他の化合物も含まず、これらの方法のいずれかを使用して特徴付けられたカンナビジオールリファレンスが、GRAS成分が存在するかどうかを決定するために使用され得る。いくつかの態様において、純粋なカンナビジオールについてのキャラクタリゼーションデータは、公的に入手可能であり、カンナビジオールリファレンスとして使用することができる。
【００４０】
特定の開示される態様において、GCおよび／またはHPLCを使用することができ、そのような態様において、GRAS成分はカラムから溶出し、結果として生じたクロマトグラム上のピークとして同定され得る。本開示の恩恵を受ける当業者は、キャリアガス選択（もしくはHPLCについての移動相選択）、流量、固定化合物選択、インレットタイプ、サンプルサイズ、カラムタイプ、および／またはカラム温度は、カンナビジオールに対応するピークからの保持／溶出時間を有するGRAS成分に対応するピークを観察するために、制御され得ることを認識するだろう。
【００４１】
他の態様において、NMR分光法が、GRAS成分の存在、量、および／またはアイデンティティーを決定するために使用され得る。プロトンおよび／または炭素NMR分析が使用され得、2次元NMR技術、例えば、ROESY、NOESY、COSY、HSQC、および／またはHMBCも使用され得る。特定の態様において、プロトンまたは炭素NMRなどのNMR技術を使用して、GRAS成分を含む組成物態様が分析される場合、カンナビジオールの構造に関連するピークに対応しない1つまたは複数のピークが存在するだろう。
【００４２】
IR分析が使用される場合、GRAS成分の存在および／またはアイデンティティーが、結果として生じたスペクトルから決定され得、これは、典型的に、GRAS成分の官能基に関連する特徴的なピークまたはフィンガープリント領域を有する。単に例として、エタノールが組成物中に存在する場合、エタノールの-OH基に対応するピークがスペクトル中に存在し得る。
【００４３】
さらに追加の態様において、組成物態様を分析するためにTLC分析が使用される場合、カンナビジオールとは異なる保持時間を有する成分によって証明されるように、GRAS成分が検出され得る。例えば、テルペンGRAS成分が組成物中に存在する場合、それがカンナビジオールの保持時間とは異なる保持時間を有するならば、検出され得る。しかし、TLC分析がカンナビジオールに対応する1つのスポットのみをもたらす場合、GRAS成分が存在しないことを必ずしも意味するとは限らず、何故ならば、本明細書において意図される他のGRAS成分が、TLCを使用して検出可能でない場合があるためである。
【００４４】
さらに追加の態様において、本明細書に記載される組成物態様は、MSキャラクタリゼーション技術を使用して分析され得る。MSで検出することができるGRAS成分が組成物中に存在する場合、そのアイデンティティーが、MSを使用して決定／確認され得、何故ならば、この技術は、GRAS成分の最も重いイオンの分子量に対応する分子イオンピークをもたらすことができるためである。いくつかの態様において、特定のフラグメンテーションパターンがMSを使用して観察され得、これはまたGRAS成分を同定するために使用され得る。
【００４５】
いくつかの態様において、組成物態様は、組成物中に存在するGRAS成分の存在および／または量を決定するために、UV-vis分光法を使用して分析され得る。そのような態様において、GRAS成分は、特定の波長の光を吸収することができ、従って、結果として生じた吸光度スペクトル中にピークをもたらす。GRAS成分の濃度／量は、ベール-ランベルトの法則などの、本開示の恩恵を受ける当業者に公知の方法を使用して、その対応する吸光度ピークから計算することができる。
【００４６】
さらに、GRAS成分が存在するかどうかを決定するために、融点分析を使用することができる。いくつかの態様において、カンナビジオール試料が分析され、GRAS成分を含む場合、それは、広い融点範囲（例えば、試料が融解し始める温度と完全に融解している温度との間で3℃〜10℃の差）を有し得る。
【実施例】
【００４７】
IV．実施例
実施例1A - ニート反応物から粗製カンナビジオールを形成するための例示的な反応
この実施例は、本明細書に記載される方法態様に従って粗製カンナビジオールを作製するための代表的な方法を記載する。この実施例において、方法は以下のステップを含む：
・50 g (328 mmol)の(+)-メンタジエノールを保持容器に入れる。この内容物は別の容器へ素早く移すことができる；
・80 ± 20 g (443 ± 111 mmol)のオリベトールを反応容器に入れ、周囲温度で内容物を撹拌するか、または反応容器の内部温度が25℃超〜170℃の範囲の温度に達するように内容物を加熱する。特定の実施例において、反応容器の内部温度が150℃に達するまで内容物を加熱した；
・反応容器に0.06〜0.48 g (0.16 mmol〜1.31 mmol)のZn(OTf)2を入れる。特定の実施例において、反応容器に0.38 g (1.05 mmol) Zn(OTf)2を入れた；
・保持容器の内容物(50 g (328 mmol)の(+)-メンタジエノール)を、オリベトールおよびZn(OTf)2を含有する反応容器へ、約30秒間〜2分間、好ましくは約45秒間にわたって素早く入れる；
・反応容器に10〜160 g (7.3 mmol〜1.17 mol)の炭化水素溶媒（例えば、ヘプタン[その任意の異性体を含む]、シクロヘキサン、ヘプタン類、石油エーテル、ペンタン[その任意の異性体を含む]、ヘキサン[その任意の異性体を含む]など）、またはオレンジ油、またはリモネン、またはその任意の組み合わせを直ちに入れる。特定の実施例において、オレンジテルペンを使用した；
・混合物を0〜600秒間混合する。特定の実施例において、好ましい時間は30秒間であった；
・粗製混合物を、10〜300 g (0.55 mol〜16.6 mol)の水を含有する容器へ移す。特定の実施例において、160 g (8.9 mol)の水を使用した；ならびに
・反応混合物をかき混ぜ、10〜40℃へ冷却する。特定の実施例において、温度範囲は20〜30℃であった。次いで有機相と水相とを分離し、水相を捨てた。
【００４８】
実施例1B - 溶媒を用いて粗製カンナビジオールを形成するための例示的な反応
この実施例は、本明細書に記載される方法態様に従って粗製カンナビジオールを作製するための代表的な溶媒ベースの方法の態様を記載する。この実施例において、3種の異なる溶媒の態様を使用し、下記に記載する。
【００４９】
実施例1B.1：トルエン溶媒
・加熱マントル、熱電対、メカニカルスターリング、冷却器、および滴下漏斗を備えた22000ml四口丸底フラスコに、オリベトール(1046 g, 5.748モル)およびトルエン(7500 ml)を入れ、フラスコをアルゴンで5分間スイープした。
・反応物を80℃へ加熱し、亜鉛トリフラート(23.9 g, 0.0657モル)を固体として一度に添加した。滴下漏斗へ、トルエン(2500 ml)中のp-メンタジエノール(500 g, 3.284モル)の溶液を入れた。
・温度を100℃へ上げ、溶液をおよそ1時間にわたって滴下した。100%添加時におよび添加完了から30分後に反応物をサンプリングし、HPLC Standard 1を実行した。反応は30分後に完了した。
・1000 mlのH2Oを反応物へ添加してクエンチし、反応物を室温へ冷却させた。クエンチを注意深く加え、冷却中の大きな沸騰を回避した。相を分離し、有機物を粗製オイル(1521 g)まで濃縮した。
【００５０】
実施例1B.2：ヘプタン溶媒
・加熱マントル、熱電対、メカニカルスターリング、冷却器、および滴下漏斗を備えた12000 ml三口丸底フラスコに、オリベトール(518 g, 2.874モル)およびヘプタン(3750 ml)を入れた。フラスコをアルゴンで5分間スイープした。
・反応物を80℃へ加熱し、亜鉛トリフラート(3 g, 0.0082モル)を固体として一度に添加した。
・反応温度を93℃へ上げた。滴下漏斗へ、ヘプタン(1250 ml)中のp-メンタジエノール(250 g, 1.642モル)の溶液を入れた。100%添加時におよび添加完了から15分後に反応物をサンプリングし、HPLC Standard 1を実行した。反応は15分後に完了した。1000 mlのH2Oを反応物へ添加してクエンチし、反応物を室温へ冷却させた。
【００５１】
実施例1B.3：1,2-ジクロロエタン溶媒
・加熱マントル、熱電対、メカニカルスターリング、冷却器、および滴下漏斗を備えた5000 ml三口丸底フラスコに、オリベトール(207 g, 1.150モル)およびジクロロエタン(1500 ml)を入れた。フラスコをアルゴンで5分間スイープした。
・反応物を74℃へ加熱し、亜鉛トリフラート(4.77 g, 0.0013モル)を固体として一度に添加した。反応温度を78℃へ上げた(穏やかな還流)。滴下漏斗を冷却器上に設置した。滴下漏斗へ、ジクロロエタン(500 ml)中のp-メンタジエノール(100 g, 0.657モル)の溶液を入れた。
・100%添加時にならびに添加完了から1時間および2時間後に再び反応物をサンプリングし、HPLC Standard 1を実行した。反応は2時間後に完了した。1000 mlのH2Oを反応物へ添加してクエンチし、反応物を室温へ冷却させた。相を分離し、有機物を橙色オイル(粗製 1, 304.4 g)まで濃縮した。
【００５２】
実施例2 - 例示的なアルカリ性水溶液洗浄手順
この実施例は、本明細書に記載される方法態様に従ってアルカリ性水溶液洗浄ステップを行うための代表的な方法の態様を記載する。
【００５３】
実施例2.1
この態様において、実施例1Aからの生成物を以下によって洗浄した：
・上記で形成された有機相を含む反応容器に10〜320 gの希薄アルカリ性水溶液を入れる。特定の実施例において、有機相を160 gの10%水酸化ナトリウム溶液と組み合わせた；
・混合物を5〜15分間かき混ぜ、有機相と水相とを分離させ、水相を捨てる；ならびに
・有機溶液を濾過し、浄化する。特定の実施例において、シリカゲル濾過の補助を用いた。
【００５４】
実施例2.2
別の実施例において、上記実施例1B.1からの粗製オイルを以下のステップへ供した：
・オイルをヘプタン(9000 ml)中に溶解し、5000 mlの3M NaOHで洗浄した。
・相を45分間にわたって分離させ、結果として生じた有機物を2x 4000 ml H2Oで洗浄した。
・合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトパッドで濾過した。有機物を粗製オイル(513 g)まで濃縮した。
【００５５】
実施例2.3
別の実施例において、上記実施例1B.2からの粗製オイルを以下のステップへ供した：
・1000 mlのH2Oを反応物へ添加してクエンチし、反応物を室温へ冷却させた。有機物を10% NaOH (2500 ml)で洗浄した。二相混合物は暗赤色に変わった。
・相を1時間にわたって分離させた。
・次いで有機物を2x 2000 mlのH2Oで洗浄した。有機物を淡橙色オイル(367 g)まで濃縮した。
【００５６】
実施例2.4
さらに別の実施例において、上記実施例1B.3からのオイルを以下のステップへ供した：
・オイルをヘプタン(1000 ml)中に溶解し、10% NaOH (1000 ml)で洗浄した。二相混合物は暗赤色に変わった。
・次いで有機物を2 x 1000 mlのH2Oで洗浄した。有機物を淡橙色オイル(124.3 g)まで濃縮した。
【００５７】
実施例3 - 例示的な複合体化手順
この実施例は、本明細書に記載される方法態様に従ってカンナビジオール複合体を形成するための代表的な方法の態様を記載する。
【００５８】
実施例3.1
この実施例において、実施例2.1からの生成物を以下のステップを含む方法に供した：
・3.68〜36.8 g (3.28 mmol〜328 mmol)のアミン化合物を、上記アルカリ性水溶液洗浄から単離された浄化溶液へ添加する。特定の実施例において、DABCOをアミン化合物として使用し、それを12.9 g (115 mmol)の量で使用した；
・混合物を5〜90分間かき混ぜる。特定の実施例において、混合物を45〜60分間かき混ぜた；
・濾過または遠心分離によってCBD・DABCO不溶性複合体を単離する；
・固体を0.5〜2ケーキ体積の炭化水素溶媒（例えば、ヘプタン[その任意の異性体を含む]、シクロヘキサン、ヘプタン類、石油エーテル、ペンタン[その任意の異性体を含む]、ヘキサン[その任意の異性体を含む]など）で洗浄する。特定の実施例において、石油エーテルを使用し、母液を置き換えた；ならびに
・CBD・DABCO複合体を真空下にて20℃〜60℃(例えば45℃)で乾燥する。
【００５９】
実施例3.2
この実施例において、実施例2.2からの生成物を以下のステップを含む方法に供した：
・オイルを5 ml/g (2500 ml)のヘプタン中に溶解し、55℃で5分間撹拌した。DABCOをオイルへ固体(160 g、HPLCによる面積に基づいて1.1当量)として一度に添加した。固体は迅速に溶液に溶け、その後、白色固体が溶液から沈殿した。
・次いでスラリーを室温で45分間撹拌した。
・固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、フリット漏斗で乾燥させた(757.1 g)。いずれのDABCO塩の質量も近似であり、何故ならば、それらは完全には乾燥されないためである。
・固体をフラスコへ入れ、ヘプタンを添加した(2000 ml)。スラリーを55℃で5分間、次いで室温で45分間撹拌した。DABCO固体を濾過し、フリット上で乾燥させた(647.3 g)。
【００６０】
実施例3.3
この実施例において、実施例2.3からの生成物を以下のステップを含む方法に供した：
・オイルをヘプタン(1000 ml)中に溶解し、丸底フラスコへ入れた。フラスコへDABCOを固体(113 g、HPLCによる79%面積に基づいて1.1当量)として一度に入れた。
・混合物を55℃浴中において10分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。撹拌を可能にするために、CBDのDABCO塩が結晶化し始めた後、必要に応じて（撹拌のために）追加のヘプタンを添加した。湯浴中において撹拌している間、DABCOは溶液に溶けたようであり、次いで固体が析出した（crashed out）。室温で撹拌した後、固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した(147.5 g)。
・固体を5000 mlフラスコへ入れ、100 mlのヘプタンを添加し、高温(55℃10分間)で、続いて室温(30分間)での撹拌プロセスを繰り返した。結果として生じた淡桃色固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した(118.2 g)。DABCO塩の質量は近似であり、何故ならば、それらは完全には乾燥されないためである。HPLC Standard 1は、固体がHPLC Standard 1により95%であることを示した。
【００６１】
実施例3.4
この実施例において、実施例2.4からの生成物を以下のステップを含む方法に供した：
・オイルをヘプタン(500 ml)中に溶解し、丸底フラスコへ入れた。フラスコへDABCOを固体(32.4 g、HPLCによる66.9%面積に基づいて1.1当量)として一度に入れた。
・混合物を55℃浴中において10分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。撹拌を可能にするために、CBDのDABCO塩が結晶化し始めた後、必要に応じて追加のヘプタンを添加した。湯浴中において撹拌している間、DABCOは溶液に溶けたようであり、次いで固体が析出した。室温で撹拌した後、固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した(147.5 g)。
・固体を2000 mlフラスコへ入れ、500 mlのヘプタンを添加し、高温(10分間)続いて室温(30分間)での撹拌プロセスを繰り返した。結果として生じた淡桃色固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した(118.2 g)。HPLC Standard 1は、固体が>99%純粋であることを示した。
【００６２】
実施例4 - 例示的な結晶化手順
この実施例は、カンナビジオール複合体を再溶解してカンナビジオールを再形成し、それを結晶化するための代表的な方法を記載する。
【００６３】
実施例4.1
この実施例において、方法は以下のステップを含む：
・適切なサイズの容器に50 g (117 mmol)のCBD・DABCO複合体を入れる；
・CBD・DABCO複合体を有する容器へ、100〜800 g (1.3 mol〜10.5 mol)のプロピレングリコールを入れる。特定の実施例において、383 g (5.18 mol)のプロピレングリコールを、実施例3.1のCBD・DABCO複合体のために使用した；
・容器に30〜71.2 g (49 mmol〜117 mmol)の2N 鉱酸を入れる。特定の実施例において、57.4 g (95 mmol)のHClを使用した；
・溶液を濾過によって浄化する；
・15〜600分間にわたって、浄化溶液を含む容器に、25〜125 g (1.39 mol〜6.9 mol)の水を入れる。特定の実施例において、74 g (4.1 mol)の水を使用し、それを60〜180分間の期間にわたって容器へ入れた；ならびに
・スラリーを0.5〜24時間かき混ぜる。特定の態様において、スラリーを2〜4時間かき混ぜた。
【００６４】
実施例4.2
この実施例において、実施例3.2からのCBD・DABCO複合体を以下のように処理した：
・CBD・DABCO複合体を2500 mlのヘプタン中にスラリー化し、3500 mlの0.5 M HClを添加した。固体は溶液に溶け、有機相は桃色から緑色へ変わった。有機物を水(2000 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。結果として生じた溶液を黄色オイルへ濃縮し、これをトレイへ排出し、そこで結晶化させた(373.9 g)。1H NMRおよびHPLC (CBD法)で純度および生成物を確認した。
【００６５】
実施例4.3
この実施例において、実施例3.3からのCBD・DABCO複合体を以下のように処理した：
・12000 ml丸底フラスコへCBD・DABCO複合体およびヘプタン(1250 ml)を入れた。フラスコにマグネチックスターリングを備え付け、2500 mlの0.5 ml HCl溶液を入れた。二相混合物を10分間激しく撹拌した。固体は溶液に溶け、色が桃色から緑色へ変化した。相を分離した。有機物を水(1000 ml)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムのパッドによって濾過し、濾液を高粘着性オイル(209.4 g)まで濃縮した。種結晶を含有するトレイ中へオイルを垂らした。オイルを一晩結晶化させた。乳鉢および乳棒を使用して結晶を破壊および粉砕した。結果として生じた粉末状白黄色固体は、HPLCによっておよそ95%面積であった。
【００６６】
実施例4.4
この実施例において、実施例3.4からのCBD・DABCO複合体を以下のように処理した：
・2000 ml丸底フラスコへCBD・DABCO複合体およびヘプタン(300 ml)を入れた。フラスコに、マグネチックスターリングを備え付け、1000 mlの0.5 ml HCl溶液を入れた。二相混合物を10分間激しく撹拌した。固体は溶液に溶け、色が桃色から緑色へ変化した。相を分離した。有機物を水(100 ml)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムのパッドによって濾過し、濾液を高粘着性オイル(88 g)まで濃縮した。種結晶を含有するトレイ中へオイルを垂らした。オイルを一晩結晶化させた。乳鉢および乳棒を使用して結晶を破壊および粉砕した。結果として生じた粉末状白黄色固体は、HPLCによって>99%であった。
【００６７】
実施例5 - 結晶化手順に対する例示的な単離および乾燥の改変
この実施例は、実質的に純粋なカンナビジオールを単離および乾燥するための代表的な方法を記載する。この実施例において、方法は以下のステップを含む：
・上記複合体破壊および結晶化プロセスからの固体を濾過または遠心分離によって単離する；
・固体を0.5〜2ケーキ体積の水で洗浄する；
・200〜600の5〜25 %水性エタノール中の固体を有するスラリーを形成する。特定の実施例において、415 gの水性エタノールを使用した；
・固体を濾過し、ケーキを0.5〜2ケーキ体積の水で洗浄する；ならびに
・結果として生じた結晶を恒量まで真空下にて25〜55℃で乾燥させる。
【００６８】
実施例6 - キャラクタリゼーション
カンナビジオールおよびDABCO間で形成された複合体の融点は、この実施例において、120℃〜122℃であると決定された。
【００６９】
V．いくつかの態様の概説
カンナビジオールとテルペン含有成分とを含む組成物の態様を本明細書に開示する。いくつかの態様において、テルペン含有成分はGRAS成分である。
【００７０】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、テルペン含有成分は、オレンジテルペン、またはバレンセン、またはアリストロケン、またはリモネン、またはその任意の組み合わせを含む。
【００７１】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、リモネンはD-リモネンである。
【００７２】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、組成物は1つまたは複数のGRAS溶媒をさらに含むことができる。いくつかの態様において、1つまたは複数のGRAS溶媒は、プロピレングリコール、または水、またはグリセロール、またはエタノール、またはその任意の組み合わせである。
【００７３】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、カンナビジオールは、50%超から100%未満までの範囲の量で存在する。
【００７４】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、組成物はカンナビジオール分解産物を含まない。
【００７５】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、カンナビジオール分解産物は、カンナビジオールの熱および／または化学分解によって形成される。いくつかの態様において、カンナビジオール分解産物は、Δ9-テトラヒドロカンナビノール；Δ8-テトラヒドロカンナビノール；カンナビジオールの二量体または三量体；オリベトール分子および2つ以上のメンタジエノール分子間の炭素-炭素結合形成によって形成される産物；位置異性体産物；立体異性体副産物；および酸化分解産物を含む。
【００７６】
カンナビジオールとD-リモネンとを含む合成カンナビジオール組成物であって、但し、組成物が、非GRAS成分、カンナビジオール以外のカンナビノイド、Δ9-テトラヒドロカンナビノール; Δ8-テトラヒドロカンナビノール；カンナビジオールの二量体または三量体；オリベトール分子および2つ以上のメンタジエノール分子間の炭素-炭素結合形成によって形成される産物、または他のカンナビジオール分解産物を含まない、合成カンナビジオール組成物の態様を本明細書にさらに開示する。
【００７７】
カンナビジオールと1つまたは複数のGRAS成分とからなる組成物の態様を本明細書にさらに開示する。
【００７８】
(+)-メンタジエノールおよびオリベトールをルイス酸触媒と組み合わせて、第1の反応混合物を形成する工程；第1の反応混合物をテルペン含有成分へ曝露して、第2の反応混合物を形成する工程；第2の反応混合物を水へ曝露して、有機相および水相を形成する工程；ならびに水相から有機相を分離する工程を含む、方法の態様を本明細書にさらに開示する。いくつかの態様において、ルイス酸触媒はZn(OTf)2またはSc(OTf)3である。
【００７９】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、テルペン含有成分は、オレンジ油、オレンジテルペン、リモネン、またはその組み合わせである。
【００８０】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、(+)-メンタジエノールおよびオリベトールを一緒に混合し、次いでルイス酸触媒を添加する。
【００８１】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、オリベトールおよびルイス酸触媒を一緒に混合し、次いで(+)-メンタジエノールを添加する。
【００８２】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、オリベトールおよび(+)-メンタジエノールを組み合わせる前に、オリベトール、(+)-メンタジエノール、または両方を溶媒で希釈する。
【００８３】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、溶媒は、脂肪族溶媒、芳香族溶媒、またはハロゲン化溶媒より選択される。
【００８４】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、脂肪族溶媒は、ヘプタン、ヘキサン類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘプタン類、ヘキサン、またはそのありとあらゆる組み合わせおよび／もしくは異性体であり得る。
【００８５】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、芳香族溶媒は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン類、またはそのありとあらゆる組み合わせであり得る。
【００８６】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、ハロゲン化溶媒は、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエテン、1,1-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、クロロベンゼン、またはそのありとあらゆる組み合わせであり得る
【００８７】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、方法は、アルカリ性水溶液洗浄手順、または複合体化手順、または結晶化手順、またはそのような手順の任意の組み合わせを行う工程をさらに含むことができる。いくつかの態様において、アルカリ性水溶液洗浄手順は、有機相をアルカリ性水溶液へ曝露する工程；有機相をアルカリ性水溶液と混合する工程；および有機相を濾過して、浄化溶液を提供する工程を含む。
【００８８】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、複合体化手順は、不溶性複合体を生成するために十分な時間、有機相または浄化溶液をアミン化合物と混合する工程；濾過または遠心分離によって不溶性複合体を単離する工程；および、不溶性複合体を溶媒で洗浄する工程を含む。いくつかの態様において、アミン化合物は、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,3,7-トリメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、または1,10-フェナントロリンである。
【００８９】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、不溶性複合体は、(i)カンナビジオールと、(ii)1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、または1,3,7-トリメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン、またはニコチンアミド、またはイソニコチンアミド、または1,10-フェナントロリンとを含む。
【００９０】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、溶媒は石油エーテルである。
【００９１】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、複合体化手順は、真空下にて20℃〜60℃の範囲の温度で不溶性複合体を乾燥する工程をさらに含む。
【００９２】
上記態様のいずれかまたは全てにおいて、結晶化手順は、上記態様のいずれかに記載の不溶性複合体をGRAS溶媒および酸へ曝露して、不溶性複合体を遊離カンナビジオールへ変換する工程；ならびに、中性種を水で処理して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程を含む。いくつかの態様において、結晶化手順は、中性種とGRAS溶媒とを含むスラリーを形成する工程；ならびに、スラリーを濾過および洗浄して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程をさらに含む。
【００９３】
いくつかの態様において、以下を含む方法を記載する：(+)-メンタジエノールとヘプタンまたはその異性体とを含む(+)-メンタジエノール溶液を形成する工程；オリベトールとヘプタンまたはその異性体とを含むオリベトール溶液を形成する工程；(+)-メンタジエノール溶液およびオリベトール溶液とルイス酸触媒とを組み合わせて、第1の反応混合物を形成する工程；第1の反応混合物をテルペン含有成分へ曝露して、第2の反応混合物を形成する工程；第2の反応混合物を水へ曝露して、有機相および水相を形成する工程；水相から有機相を分離する工程；有機相をアルカリ性水溶液へ曝露する工程；有機相をアルカリ性水溶液と混合する工程；有機相を濾過して、浄化溶液を提供する工程；不溶性複合体を生成するために十分な時間、浄化溶液をアミン化合物と混合する工程；濾過または遠心分離によって不溶性複合体を単離する工程；不溶性複合体を溶媒で洗浄する工程；不溶性複合体をGRAS溶媒および酸へ曝露して、不溶性複合体を遊離カンナビジオールへ変換する工程；ならびに(i)遊離カンナビジオールを水で処理して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程；または(ii)遊離カンナビジオールとGRAS溶媒とを含むスラリーを形成し、スラリーを濾過および洗浄して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程。
【００９４】
いくつかの態様において、以下を含む方法を記載する：(+)-メンタジエノールとトルエンとを含む(+)-メンタジエノール溶液を形成する工程；オリベトールとトルエンとを含むオリベトール溶液を形成する工程；(+)-メンタジエノール溶液およびオリベトール溶液とルイス酸触媒とを組み合わせて、第1の反応混合物を形成する工程；第1の反応混合物をテルペン含有成分へ曝露して、第2の反応混合物を形成する工程；第2の反応混合物を水へ曝露して、有機相および水相を形成する工程；水相から有機相を分離する工程；有機相をアルカリ性水溶液へ曝露する工程；有機相をアルカリ性水溶液と混合する工程；有機相を濾過して、浄化溶液を提供する工程；不溶性複合体を生成するために十分な時間、浄化溶液をアミン化合物と混合する工程；濾過または遠心分離によって不溶性複合体を単離する工程；不溶性複合体を溶媒で洗浄する工程；不溶性複合体をGRAS溶媒および酸へ曝露して、不溶性複合体を遊離カンナビジオールへ変換する工程；ならびに(i)遊離カンナビジオールを水で処理して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程；または(ii)遊離カンナビジオールとGRAS溶媒とを含むスラリーを形成し、スラリーを濾過および洗浄して、実質的に純粋なカンナビジオールの結晶を提供する工程。
【００９５】
カンナビジオールと、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,3,7-トリメチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、または1,10-フェナントロリンより選択されるアミンとを含む、不溶性複合体を本明細書にさらに開示する。いくつかの態様において、カンナビジオールとアミンは1:1比で存在する。
【００９６】
本開示の原理が適用され得る多くの可能な態様を考慮して、示される態様は、単なる好ましい例であり、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。従って、本発明者らは、特許請求の範囲の範囲および精神内に入る全てを本発明として特許請求する。
【国際調査報告】
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2020532590.tif 000006