(57)【要約】４’−アリールメトキシイソインドリン化合物、例えば、３−（１−オキソ−４−（（４−（（３−オキソモルホリノ）メチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物を提供する。この化合物を含む医薬組成物及びその使用方法も開示される。【選択図】図１
2020505406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020505406.tif 000059
あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物：
【化２】
2020505406.tif 000060
あるいはそのアイソトポログ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物：
【化３】
2020505406.tif 000061
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
実質的に純粋である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2020505406.tif 000062
あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶であり、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１個以上が重水素で同位体的に濃縮された水素であり、任意の残りのＹ原子が非濃縮水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ−Ｓ）の化合物：
【化５】
2020505406.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１個が重水素で同位体的に濃縮された水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他が非濃縮水素原子である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個が重水素で同位体的に濃縮された水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他が非濃縮水素原子である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２５が非濃縮水素である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ５が重水素で同位体的に濃縮された水素である、請求項５〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のすべてが重水素で同位体的に濃縮された水素原子である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2020505406.tif 000064
あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶であり、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１個以上が重水素で同位体的に濃縮された水素であり、任意の残りのＹ原子が非濃縮水素原子である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ−Ｓ）の化合物：
【化７】
2020505406.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2020505406.tif 000066
あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶であり、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、及びＹ２４のうちの１個以上が重水素で同位体的に濃縮された水素であり、任意の残りのＹ原子が非濃縮水素原子である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＶ−Ｓ）の化合物：
【化９】
2020505406.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１０】
2020505406.tif 000068
あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１１】
2020505406.tif 000069
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
表１、２、３、または４の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または請求項１９に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、疾患または障害を治療、管理、または予防する方法であって、前記疾患または障害が、がん、血管新生に関連する障害、免疫不全障害、強皮症、狼瘡、もしくはシェーグレン症候群、またはＴＮＦα関連障害である、前記方法。
【請求項２１】
疾患または障害を治療、管理、または予防する方法に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または請求項１９に記載の医薬組成物であって、前記化合物または前記医薬組成物を患者に投与することを含み、前記疾患または障害が、がん、血管新生に関連する障害、免疫不全障害、強皮症、狼瘡、もしくはシェーグレン症候群、またはＴＮＦα関連障害である、前記化合物または前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／４５１，５８９号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
４’−アリールメトキシイソインドリン誘導体が本明細書において提供される。本化合物を含む医薬組成物、ならびに本化合物及び組成物を使用して様々な障害を治療、予防、及び管理するための方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
多くの種類の血液癌及び固形癌は、血管新生として知られているプロセスである新しい血管の形成に関連している。腫瘍誘導性の血管新生に関与する機構のいくつかは解明されている。これらの機構のうちの最も直接的なものは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）を含む、腫瘍細胞による血管新生特性を有するサイトカインの分泌である。
【０００４】
様々な他の疾患及び障害はまた、望ましくない血管新生に関連するか、またはそれを特徴とする。例えば、増強されたまたは無調節な血管新生は、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫性疾患を含むがこれらに限定されない、いくつかの疾患及び医学的状態に関与している。そのような疾患及び状態の例としては、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ならびに固形癌及び血液癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００５】
ある特定の４’−アリールメトキシイソインドリン化合物、例えば３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、ならびにその使用方法及び医薬組成物は、米国特許第８，５１８，９７２号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。前述の化合物は、がん、血管新生に関連する障害、免疫不全障害、強皮症、狼瘡、もしくはシェーグレン症候群、またはＴＮＦα関連障害の治療に有効であることが示されている。
【０００６】
薬理学的に活性な化合物の投与後に、それらのうちのいくつかは吸収され、直接生理学的作用をもたらす一方で、他は一連の代謝反応を受けなければならず、薬理学的標的の代謝前薬物の親和性を保持することができる活性代謝物に変換される。したがって、薬理学的に活性な代謝物の化学構造は、本来投与された化合物とは異なる場合がある。
【０００７】
実際に、薬物作用及び代謝物の有効性は、例えば、薬理学的標的に対する親和性、機能的活性、血漿タンパク質結合、膜透過性、または薬物動態において、その代謝前形態とは異なる場合があると考えられている。これは、副作用の低減、薬物安全性の改善、薬物効力、及び薬物効果について意義を有する場合があり、活性代謝物が単に別の形態の代謝前化合物ではなく、少なくとも場合によっては新しい独特の物質を構成することを証明する。副作用、薬物安全性、薬物効力、及び薬物効果における代謝物とその代謝前化合物との間の差異は、薬物自体としての代謝物の薬理学的投与レジメンに直接影響を及ぼす可能性があると考えられている。
【０００８】
活性代謝物の化学構造が本来投与された化合物とは異なるという事実により、代謝物は新しい投与経路の機会を与える可能性がある異なる生理学的特性を有し得る。例えば、肝臓経路を回避するために、経皮療法を提供することが可能であり得る。
【０００９】
代謝前薬物の投与を低減することが望ましい場合、またはその投与がさらには禁忌である場合がある可能性がある。例えば、患者の肝酵素の活性レベルのため、または肝代謝に対して、特に酸化酵素のチトクロムＰ４５０ファミリー（ＣＹＰＳ）のメンバー、例えばＣＹＰ３Ａ４などに対して阻害作用を有する物質の摂取のためのいずれかのために、代謝前薬物の代謝が阻害される患者において、患者は摂取される代謝前薬物の量を低減することが推奨され得る。
【００１０】
したがって、代謝前化合物と比較して同じまたはさらに改善された活性を有し得る、さらなる４’−アリールメトキシイソインドリン化合物の特定及び開発、ならびにそのような４’−アリールメトキシイソインドリン化合物の活性代謝物の特定及び開発の必要が依然としてある。例えば化合物の代謝前形態の投与に関連する作用をさらに改善するか、または生物学的利用能の特徴を改善し、即時対応及び長期治療レジメンの可能性を改善する一方で、障害及び状態の治療及び予防に使用することができる化合物及び医薬組成物が所望される。
【発明の概要】
【００１１】
４’−アリールメトキシイソインドリン化合物、及びその薬学的に許容されるアイソトポログ、立体異性体、塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、または共結晶が本明細書において提供される。
【００１２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020505406.tif 000003
あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供される。式（Ｉ）の化合物は、上述の３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの活性代謝物である。
【００１３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供される。
【００１４】
様々な疾患または障害の治療方法も提供される。本方法は、そのような治療または管理を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容されるアイソトポログ、立体異性体、塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を投与することを含む。
【００１５】
様々な疾患及び障害の管理方法も提供され、これには、そのような管理を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容されるアイソトポログ、立体異性体、塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を投与することが含まれる。
【００１６】
様々な疾患及び障害の予防方法も提供され、これには、そのような予防を必要とする患者に、予防有効量の本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容されるアイソトポログ、立体異性体、塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を投与することが含まれる。
【００１７】
上記方法の組み合わせも本明細書において提供される。
【００１８】
本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容されるアイソトポログ、立体異性体、塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を含む、医薬組成物、単一の単位剤形、投与レジメン、及びキットも本明細書において提供される。
【００１９】
本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容されるアイソトポログ、立体異性体、塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を調製するためのプロセスも本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】形質芽球及び活性化Ｂ細胞分化に対する化合物Ｉ−Ｓの作用を示す。
【００２１】
【図２】０日目〜７日目の各クラスのＢ細胞の生細胞数に対する化合物Ｉ−Ｓの作用を示す。
【００２２】
【図３】Ｂ細胞及び形質細胞転写因子発現に対する化合物Ｉ−Ｓの作用を示す。
【００２３】
【図４】形質芽球培養における免疫グロブリンＭ産生に対する化合物Ｉ−Ｓの作用を示す。
【００２４】
【図５】形質芽球培養における免疫グロブリンＧ産生に対する化合物Ｉ−Ｓの作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に言及されるすべての刊行物及び特許は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００２６】
以下に提供される用語の説明は、本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、それらの用語に適用される。
【００２７】
「化合物」という用語は、その塩及び溶媒和物（例えば、水和物）を含む。
【００２８】
「同位体組成」という用語は、所与の原子に存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、天然に存在する同位体組成または所与の原子の存在度を指す。それらの天然同位体組成を含有する原子は、本明細書において「非濃縮」原子とも称され得る。別途指定されない限り、本明細書に記載される化合物の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味している。例えば、別途記載されない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、位置はその天然同位体組成で水素を有すると理解される。
【００２９】
「同位体的に濃縮された」という用語は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物も指し得る。本明細書で使用される場合、「アイソトポログ」は、同位体的に濃縮された化合物である。
【００３０】
「同位体濃縮」という用語は、その原子の天然同位体組成の代わりに、分子の所与の原子における特定の同位体の量の組み込みの割合を指す。例えば、所与の位置での１％の重水素の濃縮は、所与の試料において１％の分子が特定の位置で重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布が約０．０１５６％であるため、非濃縮出発材料を使用して合成された化合物における任意の位置での重水素濃縮は、約０．０１５６％よりも高い。
【００３１】
「同位体濃縮係数」という用語は、同位体組成と特定の同位体の天然同位体組成との間の比率を指す。
【００３２】
本明細書に提供される化合物に関して、特定の原子位置が重水素または「Ｄ」を有すると指定される場合、その位置での重水素の存在度は、実質的に、約０．０１５６％である重水素の天然存在度よりも大きいと理解される。重水素を有すると指定される位置は、典型的には、ある特定の実施形態では、各指定の重水素原子において少なくとも１０００（１５％重水素組み込み）、少なくとも２０００（３０％重水素組み込み）、少なくとも３０００（４５％重水素組み込み）、少なくとも３５００（５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の最小同位体濃度係数を有する。
【００３３】
本明細書に提供される化合物の同位体濃縮及び同位体濃縮係数は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に既知の従来の分析方法を使用して決定され得る。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、様々な無機酸及び有機酸から調製される塩を含むが、これに限定されない。塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。好適な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、もしくはパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）酸、またはそれらの同位体的に濃縮された類似体が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、もしくは硝酸、またはそれらの同位体的に濃縮された類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書に提供される化合物、官能基、及び薬学的に許容される塩のすべては、１つ以上の位置に１つ以上の同位体的に濃縮された水素原子を有し得る。例としては、同位体的に濃縮されたアルコール、カルボン酸、及びカルボン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「溶媒和物」という用語は、溶質、例えば本明細書に提供される化合物の１つ以上の分子、及び化学量論量もしくは非化学量論量で存在する溶媒の１つ以上の分子によって形成された複合体または凝集体を指す。好適な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、溶媒は薬学的に許容される。ある特定の実施形態では、複合体または凝集体は結晶形態である。ある特定の実施形態では、複合体または凝集体は非晶質形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「共結晶」という用語は、構成要素が原子、イオン、または分子であり得る、少なくとも２つの構成要素から構成される結晶構造を指す。
【００３７】
「多形」という用語は、化合物またはその複合体の固体結晶形態を指す。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的、及び分光特性を呈し得る。
【００３８】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定されるときの特定の値についての許容可能な誤差を意味し、これはどのように値を測定または決定するかに部分的に依存する。ある特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、標準偏差が１、２、３、または４以内であることを意味する。ある特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％以内であることを意味する。
【００３９】
化合物を「実質的に含まない」組成物を指す場合、「実質的に含まない」という用語は、組成物が約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００１重量％以下、または約０．０００１重量％以下の化合物を含有することを意味する。
【００４０】
化合物または組成物を指す場合、「実質的に純粋」という用語は、化合物または組成物が約８０重量％以上、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．９重量％以上、約９９．９５重量％以上、約９９．９９重量％以上、約９９．９９５重量％以上、約９９．９９９重量％以上、約９９．９９９５重量％以上、または約９９．９９９９重量％以上の純度を含有することを意味する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「プロセス」という用語は、化合物の調製について本明細書に開示される方法を指す。当業者に周知である本明細書に開示されるプロセス及び方法（例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、及び／または精製）に対する修正も本開示により包含される。
【００４２】
「添加すること」、「反応させること」、「接触させること」、及び「混合すること」という用語は、１つの反応物、試薬、溶媒、触媒、または反応基を別の反応物、試薬、溶媒、触媒、または反応基と接触させることを指すように互換的に使用される。別途指定されない限り、反応物、試薬、溶媒、触媒、及び反応基は、個々に、同時に、もしくは別個に添加され得、及び／または任意の順序で添加され得る。それらは、熱の存在下または不在下で添加され得、任意選択で、不活性雰囲気（例えば、Ｎ２またはＡｒ）下で添加され得る。ある特定の実施形態では、「反応させること」という用語は、反応基が同じ分子にある場合、インサイツ形成または分子内反応も指し得る。
【００４３】
反応を指す場合、「実質的に完了」という用語は、反応が約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、約０．１％以下、または約０．０５％以下の残留出発材料を含有することを意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害に関連する１つ以上の症状の根絶または緩和を指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は、疾患または障害の蔓延または悪化（そのような疾患または障害を有する対象への１つ以上の予防薬または治療薬の投与に起因する）を最小限に抑えることを指す。いくつかの実施形態では、これらの用語は、特定の疾患の症状の発現後の他の追加の活性薬剤を伴うまたは伴わない本明細書に提供される化合物の投与を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状の発現、再発、または蔓延の予防を指す。ある特定の実施形態では、これらの用語は、特に本明細書に提供される疾患または障害のリスクがある患者への症状の発現前に他の追加の活性化合物を伴うまたは伴わない本明細書に提供される化合物での治療またはその投与を指す。これらの用語は、特定の疾患の症状の阻害または低減を包含する。特に疾患の家族歴を有する患者は、ある特定の実施形態では、予防レジメンの対象である。加えて、症状再発の病歴を有する患者も、予防の有力な対象者である。この関連で、「予防」という用語は、「予防的治療」という用語と同義に使用され得る。
【００４６】
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の進行、蔓延、もしくは悪化の予防または緩徐を指す。多くの場合、対象が予防薬及び／または治療薬から得る有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさない。この関連で、「管理すること」という用語は、疾患またはそれらの１つ以上の症状の再発を予防または最小限に抑えるための特定の疾患に罹患していた患者の治療を包含する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患もしくは障害の治療もしくは管理に治療的利点を提供するか、または疾患もしくは障害に関連する１つ以上の症状を遅延させるもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独での、または疾患もしくは障害の治療もしくは管理に治療的利点を提供する他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは病因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００４８】
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「予防的有効量」とは、疾患もしくは障害またはその１つ以上の症状を予防するか、あるいは疾患もしくは障害またはその１つ以上の症状の再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独での、または疾患もしくは障害の予防に予防的利点を提供する他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【００４９】
別途指定されない限り、「対象」という用語は、本明細書において、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない、哺乳動物などの動物を含むように定義される。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００５０】
構造またはその一部の立体化学が、例えば、太字または破線で示されていない場合、構造またはその一部は、その構造のすべての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。
【００５１】
別途指定されない限り、本明細書に提供される化合物の図示される化学構造と本明細書に提供される化合物の化学名との間に矛盾がある場合には、化学構造が優先される。
【００５２】
化合物
４’−アリールメトキシイソインドリン化合物、及びその薬学的に許容されるアイソトポログ、立体異性体、塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、または共結晶が本明細書において提供される。
【００５３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（「化合物Ｉ」）：
【化２】
2020505406.tif 000004
あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、３−（１−オキソ−４−（（４−（（３−オキソモルホリノ）メチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの化学名を有する。
【００５５】
一実施形態では、本化合物は、（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−（（４−（（３−オキソモルホリノ）メチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（「化合物Ｉ−Ｓ」）、あるいはそのアイソトポログ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である。化合物Ｉ−Ｓは、式（Ｉ−Ｓ）を有する：
【化３】
2020505406.tif 000005
【００５６】
一実施形態では、本化合物は、（Ｒ）−３−（１−オキソ−４−（（４−（（３−オキソモルホリノ）メチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（「化合物Ｉ−Ｒ」）、あるいはそのアイソトポログ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である。化合物Ｉ−Ｒは、式（Ｉ−Ｒ）の構造を有する：
【化４】
2020505406.tif 000006
【００５７】
一実施形態では、実質的に純粋な化合物Ｉが本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態では、実質的に純粋な化合物Ｉ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉの溶媒和物が本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉの水和物が本明細書において提供される。一実施形態では、水和物は一水和物である。
【００５８】
一実施形態では、実質的に純粋な化合物Ｉ−Ｓが本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉ−Ｓ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態では、実質的に純粋な化合物Ｉ−Ｓ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉ−Ｓの溶媒和物が本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉ−Ｓの水和物が本明細書において提供される。一実施形態では、水和物は一水和物である。
【００５９】
一実施形態では、実質的に純粋な化合物Ｉ−Ｒが本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉ−Ｒ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態では、実質的に純粋な化合物Ｉ−Ｒ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉ−Ｒの溶媒和物が本明細書において提供される。一実施形態では、化合物Ｉ−Ｒの水和物が本明細書において提供される。一実施形態では、水和物は一水和物である。
【００６０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供される。
【００６１】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかのクラスの薬物によって以前に実証されている。（例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）；Ｚｅｌｌｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ  Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照されたい）。
【００６２】
特定の理論によって制限されるものではないが、薬物の同位体濃縮は、例えば、（１）望ましくない代謝物を低減または取り除くために、（２）親薬物の半減期を増加させるために、（３）所望の作用を達成するために必要とされる投与回数を減少させるために、（４）所望の作用を達成するために必要な投与量を減少させるために、（５）いずれかが形成される場合、活性代謝物の形成を増加させるために、及び／または（６）特定の組織における有害な代謝物の産生を減少させるために、及び／または併用療法が意図的であるか否かにかかわらず、併用療法用のより有効な薬物及び／またはより安全な薬物を作製するために使用され得る。
【００６３】
原子のその同位体のうちの１つへの置換により、しばしば、化学反応の反応速度に変化がもたらされ得る。この現象は、速度論的同位体作用（「ＫＩＥ」）として知られている。例えば、Ｃ−Ｈ結合が化学反応の律速ステップ（すなわち、最高の遷移状態エネルギーを有するステップ）中に破壊される場合、重水素のその水素への置換は、反応速度の減少を引き起こし、このプロセスは遅くなるであろう。この現象は、重水素速度論的同位体作用（「ＤＫＩＥ」）として知られている。（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１４，ｐｐ．１−３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７７，ｐｐ．７９−８８（１９９９）を参照されたい）。
【００６４】
ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−Ｈ結合が破壊される所与の反応の速度と、重水素が水素と置換される同じ反応の速度との比率として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体作用なし）〜非常に大きい数、例えば、５０以上の範囲に及び得、この反応は、重水素が水素に置換される場合、５０倍以上遅い場合があることを意味する。特定の理論によって制限されるものではないが、高いＤＫＩＥ値は、部分的に、不確定な原理の結果であるトンネリングとして知られている現象による可能性がある。トンネリングは、少量の水素原子に起因しており、またトンネリングが生じるのはプロトンを伴う遷移状態が、必要とされる活性化エネルギーの不在下で時々形成することができるためである。重水素は水素よりも大きな質量を有しているため、この現象を受けている確率は統計的に非常に低い。
【００６５】
三重水素（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品に使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核内に２個の中性子を有し、かつ３に近い原子量を有する水素原子である。それは、非常に低い濃度で環境において天然に生じ、最も一般には、Ｔ２Ｏとして見出される。三重水素はゆっくり壊変し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を貫通することができない低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被曝は、この同位体に関連する主な危険であるが、顕著な健康リスクがもたらされるには多量に摂取しなければならない。重水素と比較して、より少ない量の三重水素が有害なレベルに到達する前に消費されなければならない。三重水素（「Ｔ」）の水素への置換は、それでも重水素よりも強い結合をもたらし、数の上ではより大きな同位体作用を付与する。同様に、炭素に対する１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄に対する３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素に対する１５Ｎ、及び酸素に対する１７Ｏまたは１８Ｏを含むが、これらに限定されない他の元素に対する同位体置換により、同様の速度論的同位体作用がもたらされ得る。
【００６６】
動物の身体は、治療薬などの外来物質をその循環系から取り除く目的のための様々な酵素を発現する。そのような酵素の例としては、腎排泄のためにこれらの外来物質と反応し、より極性の中間体または代謝物に変換するための、チトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、リダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼが挙げられる。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）パイ結合のいずれかへの酸化を伴う。得られた代謝物は、生理学的条件下で安定しているか、または不安定であってもよく、親化合物に対して実質的に異なる薬物動態、薬力学、ならびに急性及び長期毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物に関して、そのような酸化は迅速である。したがって、これらの薬物は、複数のまたは高い１日投与量の投与を必要とすることが多い。
【００６７】
したがって、本明細書に提供される化合物のある特定の位置での同位体濃縮は、天然同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書に提供される化合物の薬物動態、薬力学、及び／または毒性学プロファイルに影響を及ぼす検出可能なＫＩＥをもたらす可能性がある。ある特定の実施形態では、重水素濃縮は、代謝中のＣ−Ｈ結合切断部位で行われる。
【００６８】
さらに、多くの化合物のラセミ化は、キラル中心でのＣ−Ｈ結合の破壊を伴い、重水素の選択的な組み込みにより遅延することができる。したがって、ある特定の実施形態では、キラル中心のラセミ化が重水素の選択的な組み込みにより遅延される、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供される。一実施形態では、式（Ｉ）のキラル中心位置での重水素の選択的な組み込みが本明細書において提供される。
【００６９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１つ以上の原子位置が重水素で同位体的に濃縮される、式（Ｉ）の化合物のアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供される。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2020505406.tif 000007
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供され、式中、１個以上のＹ原子（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５）は、重水素で同位体的に濃縮された水素（複数可）であり、任意の残りのＹ原子（複数可）は、非濃縮水素原子（複数可）である。ある特定の実施形態では、示されるＹ原子のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４個、またはすべてが、重水素で同位体的に濃縮されており、任意の残りのＹ原子（複数可）は、非濃縮水素（複数可）である。
【００７０】
一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００７１】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｓ）の化合物：
【化６】
2020505406.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である。
【００７２】
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ｒ）の化合物：
【化７】
2020505406.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である。
【００７３】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１個が重水素で同位体的に濃縮されている水素であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子はＹ５である。
【００７４】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの２個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００７５】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの３個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００７６】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの４個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００７７】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの５個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００７８】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの６個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００７９】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの７個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８０】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの８個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８１】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの９個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８２】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１０個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８３】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１１個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８４】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１２個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８５】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１３個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８６】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１４個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８７】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１５個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８８】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１６個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００８９】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１７個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００９０】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１８個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００９１】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの１９個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００９２】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの２０個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００９３】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの２１個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００９４】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの２２個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００９５】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの２３個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００９６】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちの２４個が重水素で同位体的に濃縮されている水素原子であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のうちのその他は非濃縮水素原子である。一実施形態では、重水素濃縮原子のうちの１個はＹ５である。一実施形態では、Ｙ２５は非濃縮水素である。
【００９７】
一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５のすべてが重水素で同位体的に濃縮された水素原子である。
【００９８】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2020505406.tif 000010
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供され、式中、１個以上のＹ原子（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、Ｙ１６、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、及びＹ２５）は、重水素で同位体的に濃縮された水素（複数可）であり、任意の残りのＹ原子（複数可）は、非濃縮水素原子（複数可）である。ある特定の実施形態では、示されるＹ原子のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３個、またはすべてが、重水素で同位体的に濃縮されており、任意の残りのＹ原子（複数可）は、非濃縮水素（複数可）である。
【００９９】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｓ）の化合物：
【化９】
2020505406.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である。
【０１００】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ｒ）の化合物：
【化１０】
2020505406.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である。
【０１０１】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2020505406.tif 000013
またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶が本明細書において提供され、式中、１個以上のＹ原子（すなわち、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１７、Ｙ１８、Ｙ１９、Ｙ２０、Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、及びＹ２４）は、重水素で同位体的に濃縮された水素（複数可）であり、任意の残りのＹ原子（複数可）は、非濃縮水素原子（複数可）である。ある特定の実施形態では、示されるＹ原子のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個、またはすべてが、重水素で同位体的に濃縮されており、任意の残りのＹ原子（複数可）は、非濃縮水素（複数可）である。
【０１０２】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−Ｓ）の化合物：
【化１２】
2020505406.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である。
【０１０３】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−Ｒ）の化合物：
【化１３】
2020505406.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶である。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、化合物ＩＩのグルタルイミド部分上の１個以上のＹ原子は重水素濃縮されている。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩのイソインドリノン部分上の１個以上のＹ原子は重水素濃縮されている。ある特定の実施形態では、化合物ＩＩのグルタルイミド部分及びイソインドリノン部分の両方上の１個以上のＹ原子は重水素濃縮されており、すなわち、グルタルイミド部分及びイソインドリノン部分について上記に示される重水素化の任意の組み合わせが包含される。例えば、本明細書に提供される特定の化合物は、表１〜４において以下に列挙される化合物、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物を含み、表示「Ｄ」は重水素濃縮原子位置を示し、すなわち、所与の化合物を含む試料は、重水素の天然存在度を超えて、示される位置（複数可）に重水素濃縮を有する。
表１：式（ＩＩ）の重水素濃縮化合物：
【表１】
2020505406.tif 000016
2020505406.tif 000017
2020505406.tif 000018
2020505406.tif 000019
2020505406.tif 000020
2020505406.tif 000021
表２：式（ＩＩ）の重水素濃縮化合物：
【表２】
2020505406.tif 000022
2020505406.tif 000023
2020505406.tif 000024
2020505406.tif 000025
表３：式（ＩＩ）の重水素濃縮化合物：
【表３】
2020505406.tif 000026
2020505406.tif 000027
2020505406.tif 000028
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2020505406.tif 000030
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2020505406.tif 000035
2020505406.tif 000036
2020505406.tif 000037
表４：式（ＩＩ）の重水素濃縮化合物：
【表４】
2020505406.tif 000038
2020505406.tif 000039
2020505406.tif 000040
2020505406.tif 000041
2020505406.tif 000042
【０１０５】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、上記の表１〜４の本明細書に開示される重水素置換の任意の組み合わせであり得る。換言すると、表１に示される重水素化グルタルイミド部分、表２に示される重水素化イソインドリン部分、表３に示される重水素化フェニルアルキル部分、及び表４に示される重水素化モルホリン部分の任意の組み合わせが本明細書において包含される。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は、表１〜４のいずれか１つの化合物の立体異性体、またはその任意の組み合わせであり得る。一実施形態では、表１〜４のいずれか１つの化合物のＳ−エナンチオマーまたはその重水素置換の任意の組み合わせが本明細書において提供される。一実施形態では、表１〜４のいずれか１つの化合物のＲ−エナンチオマーまたはその重水素置換の任意の組み合わせが本明細書において提供される。例えば、以下のＳ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーが本明細書において提供される。
【表５】
2020505406.tif 000043
【０１０７】
治療方法
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物を使用して、様々な疾患もしくは障害を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物を使用して、様々な疾患または障害を治療する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物を使用して、様々な疾患または障害を管理する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物を使用して、様々な疾患または障害を予防する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物を使用して、様々な疾患または障害を治療及び管理する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物を使用して、様々な疾患または障害を治療及び予防する方法が本明細書において提供される。
【０１０８】
本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用するための本発明の化合物も本明細書において提供される。
【０１０９】
疾患または障害の例としては、がん、血管新生に関連する障害、免疫不全障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害（例えば、貧血）、ＴＮＦα関連障害、ならびに他の様々な疾患及び障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、炎症性疾患、障害、または状態を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、疾患は、狼瘡、強皮症、またはシェーグレン症候群である。ある特定の実施形態では、疾患は、狼瘡または強皮症である。一実施形態では、疾患は、全身性エリテマトーデスである。一実施形態では、疾患は強皮症である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を、強皮症を有する対象に投与することを含む、強皮症またはその症状を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療を、強皮症を有するまたは強皮症を有するリスクがある対象に投与することを含む、強皮症またはその症状を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、強皮症は、局在性、全身性、限局性、またはびまん性強皮症である。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、全身性強皮症は、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー症候群、食道機能不全または運動不全、強指症、及び毛細血管拡張症）を含む。強皮症は、全身性硬化症または進行性全身性硬化症としても知られる。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、疾患はレイノー病である。ある特定の実施形態では、全身性硬化症は、強皮症肺疾患、強皮症腎クリーゼ、心徴候、筋力低下（疲労または限局性ＣＲＥＳＴを含む）、胃腸管運動不全及び痙攣、ならびに中枢、末梢、及び自律神経系の異常（三叉神経痛に続く手根管症候群を含む）を含む。それは、うつを含む一般的な能力障害も含み、生活の質に影響を及ぼす。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、限局性強皮症は、手、顔、首、またはそれらの組み合わせに限定される。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、びまん性強皮症は、皮膚硬直を含み、手首より上（または肘）でも生じる。ある特定の実施形態では、びまん性全身性硬化症は、強皮症を伴わず、内臓線維症を含むが皮膚硬直がない、あるいは家族性進行性全身性硬化症である。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、強皮症は、疾患関連消耗などの消耗と関連がない。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療を、それを必要とする対象に投与することを含む、強皮症の以下の症状：（ｉ）皮膚の漸進的な硬化、肥厚、及び硬直（例えば、手、顔、及び足などの四肢において）、（ｉｉ）皮膚変色、（ｉｉｉ）四肢のしびれ、（ｉｖ）光沢のある皮膚、（ｖ）チョークのような白色の液体が発生する皮膚の表面下の白色の小塊、（ｖｉ）レイノー食道機能不全（寒冷または精神的ストレスに曝されたとき血管の痙攣により生じる手の疼痛、しびれ、及び／または変色）、（ｖｉｉ）毛細血管拡張症（例えば、手、掌、前腕、顔、及び唇上の赤色斑）、（ｖｉｉｉ）関節の疼痛及び／またはこわばり、（ｉｘ）手及び足の腫脹、（ｘ）皮膚のそう痒、（ｘｉ）指のこわばり及び湾曲、（ｘｉｉ）指関節及び肘などのある特定の関節の外側の潰瘍（痛み）、（ｘｉｉｉ）胸やけ、嚥下困難、下痢、過敏性腸、及び便秘などの消化器障害、（ｘｉｖ）疲労及び脱力、（ｘｖ）息切れ、（ｘｖｉ）関節炎、（ｘｖｉｉ）脱毛、（ｘｖｉｉｉ）内臓障害、（ｘｉｘ）指潰瘍、または（ｘｘ）指の自然切断のうちの１つ以上を低減、阻害、または予防するための方法が本明細書において提供される。
【０１２０】
いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、本明細書に提供される治療、本明細書に提供される化合物は、皮膚の抗線維化作用をもたらし得る、Ｔｈ１免疫応答を増強し、Ｔｈ２免疫応答を抑制すると考えられている。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の皮膚厚を改善または低減するための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、皮膚厚は、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上低減される。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象を治療する際の１つ以上の臨床エンドポイントを達成するための方法が本明細書において提供される。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の死亡率、呼吸性死亡率、及び／または呼吸性入院を減少させるための方法が本明細書において提供される。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の改変Ｒｏｄｎａｎスキンスコアを改善するための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、改変Ｒｏｄｎａｎスキンスコアにおける改善は、約５、約１０、約１５、または約２０ポイント以上である。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の皮膚厚を改善または低減するための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、皮膚厚は、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上低減される。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の皮膚硬結を改善または低減するための方法が本明細書において提供される。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の皮膚の状態に関する指数（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎｄｅｘ）を改善するための方法が本明細書において提供される。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の肺機能を改善するための方法が本明細書において提供される。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の一酸化炭素拡散能を改善するための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、対象の一酸化炭素拡散能は、一酸化炭素に対する肺の拡散能（ＤＬｃｏ）において約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％以上の改善により改善される。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象のＭａｈｌｅｒ呼吸困難指数を改善するための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、Ｍａｈｌｅｒ呼吸困難指数における改善は、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ポイント以上である。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象のＳａｉｎｔ  Ｇｅｏｒｇｅ呼吸器質問表（Ｓａｉｎｔ  Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）スコアを改善するための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、Ｓａｉｎｔ  Ｇｅｏｒｇｅ呼吸器質問表スコアにおける改善は、約４、約８、約１２、約１６、約２０、約２４、約２８、約３２、約３６、約４０、約４４、約４８、約５２ポイント以上である。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象のＵＣＬＡ強皮症臨床試験コンソーシアム胃腸管スコア（ＵＣＬＡ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ  ｓｃｏｒｅ）を改善するための方法が本明細書において提供される。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の指潰瘍を治療または予防するための方法が本明細書において提供される。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の血流依存性血管拡張を改善するための方法が本明細書において提供される。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、強皮症を有する対象の６分間歩行距離を改善するまたは増加させるための方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、６分間歩行距離における改善は、約２００メートル、約２５０メートル、約３００メートル、約３５０メートル、約４００メートル以上である。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を、エリテマトーデスを有する対象に投与することを含む、エリテマトーデスまたはその症状を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を、エリテマトーデスを有するリスクのある対象に投与することを含む、エリテマトーデスまたはその症状を予防する方法が本明細書において提供される。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、この疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、また薬物誘導性狼瘡である。
【０１３９】
「全身性エリテマトーデス」という句は、本明細書において、ＳＬＥ及び狼瘡と互換的に使用され、当該技術分野に既知の疾患のすべての徴候（寛解及び発赤を含む）を指す。ＳＬＥにおいて、Ｂリンパ球の異常な活動亢進及び免疫グロブリンガンマ（ＩｇＧ）自己抗体の異常な大量産生が重要な役割を果たす。この病理学的プロセスは、Ｉｇ被覆細胞の隔離及び破壊、補体タンパク質の固定及び切断、ならびにケモタキシン、血管作動性ペプチド、及び破壊酵素の組織への放出をもたらす（Ｈａｈｎ  ＢＨ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｉｎ：Ｋａｓｐｅｒ  ＤＬ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ，Ｆａｕｃｉ  ＡＳ，Ｈａｕｓｅｒ  ＳＬ，Ｌｏｎｇｏ  ＤＬ，Ｊａｍｅｓｏｎ，ＪＬ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｉｎ：Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＵＳ）：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ；２００５．ｐｐ．１９６０−１９６７）。
【０１４０】
ＳＬＥの症状は、人により異なり、現れては消える場合がある。大半の患者において、症状は、関節痛及び腫脹を含む。頻繁に侵される関節は、指、手、手首、及び膝である。一部の患者は関節炎を発症する。他の一般的な症状には、深呼吸したときの胸痛、疲労、原因のない発熱、全身の不快感、不安、または気分不良（倦怠感）、脱毛、口腔内痛、リンパ節腫脹、日光過敏、皮疹（頬及び鼻梁にわたる「蝶」型紅斑）が含まれ、ＳＬＥを有する人の約半分に影響を及ぼし、一部の患者において、発疹は日光で悪化し、発疹はまた広がる場合がある。
【０１４１】
他の症状は、身体のどの部分が侵されているかに依存し、以下を含み得る：
脳及び神経系：頭痛、しびれ、刺痛、発作、視覚問題、人格変化、
消化管：腹痛、吐き気、及び嘔吐、
心臓：異常な心拍リズム（不整脈）、
肺：喀血及び呼吸困難、ならびに
皮膚：斑状の皮膚色、寒いときに色が変わる指（レイノー現象）。
【０１４２】
一部の患者は皮膚症状のみを有する。これは円板状狼瘡と呼ばれる。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、この疾患は、中程度、重度、または非常に重度のＳＬＥである。本明細書で使用される場合、「重度のＳＬＥ」は、患者が１つ以上の重度のまたは命にかかわる症状（溶血性貧血、広範な心臓または肺の浸潤、腎疾患、または中枢神経系湿潤など）を有するＳＬＥ状態を指す。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、ＳＬＥを有する対象を治療する際の１つ以上の臨床エンドポイントを達成するための方法が本明細書において提供される。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、ＳＬＥを有する対象の全生存、客観的奏効率、無増悪期間、無増悪生存期間、及び／または治療成功期間が不十分であるための方法が本明細書において提供される。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供されるある特定の治療化合物は、形質芽球期に対するヒト一次記憶ＣＤ１９＋Ｂ細胞分化の阻害剤として機能する。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、本明細書に提供されるある特定の治療化合物は、未成熟期の細胞を遮断し、それによって高レベルの免疫グロブリンを産生することができる形質芽球の数を減少させると考えられている。この作用の機能的意義は、これらの分化培養における免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）及び免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）産生の減少である。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、免疫関連疾患、障害、または状態を治療、管理、または予防するための方法が本明細書において提供される。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、不適切なもしくは望ましくない免疫応答に起因する、またはそれに関連する疾患、障害、もしくは状態を治療する方法が本明細書において提供される。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、免疫抑制により有益に治療することができる疾患、障害、または状態を治療する方法が本明細書において提供される。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、免疫関連疾患、すなわち、不適切なもしくは望ましくない免疫応答に起因する、またはそれに関連する疾患、障害、もしくは状態は、シェーグレン症候群、ＡＮＣＡ誘導性血管炎、抗リン脂質抗体症候群、重症筋無力症、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質抗体症候群（原発性または続発性）、喘息、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、瘢痕性類天疱瘡（例えば、粘膜類天疱瘡）、寒冷凝集素症、デゴス病、疱疹状皮膚炎、本態性混合型クリオグロブリン血症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎（橋本病；自己免疫性甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合性結合組織病、限局性強皮症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害（ＰＡＮＤＡ）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、レイノー病（レイノー現象）、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、全身硬直症候群（メルシュ−ヴォルトマン症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、ぶどう膜炎、血管炎（例えば、エリテマトーデスに関連がない血管炎）、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症である。
【０１５１】
一実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を患者に投与することを含む、がんを治療及び予防する方法が本明細書において提供される。
【０１５２】
別の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を患者に投与することを含む、がんを管理する方法が本明細書において提供される。
【０１５３】
リンパ腫、特に非ホジキンリンパ腫を治療または管理する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、予後因子を使用した、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むが、これに限定されない、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療または管理するための方法が本明細書において提供される。
【０１５４】
がんの治療を以前に受けているが、標準療法に対して非応答性であり、また以前に治療を受けていない患者を治療する方法も本明細書において提供される。いくつかの疾患または障害がある特定の年齢群でより一般的であるが、患者の年齢にかかわらず、患者を治療する方法が本明細書において提供される。一実施形態では、対象とする疾患または状態を治療する試みにおいて手術を受けた患者、ならびに手術を受けなかった患者を治療する方法が本明細書において提供される。がんを有する患者は、異種の臨床徴候及び様々な臨床転帰を有するため、患者に施される治療は、患者の予後に応じて異なり得る。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、特定の二次薬剤、手術の種類、及びがんを有する個々の患者を治療するために効果的に使用され得る非薬物系標準療法の種類を容易に決定することができるであろう。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、固形腫瘍及び血液学的または血液由来腫瘍を含むが、これらに限定されない。「がん」という用語は、膀胱癌、骨癌、血液癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、胸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、精巣癌、咽喉癌、及び子宮癌を含むが、これらに限定されない、皮膚組織、臓器、血液、及び血管の疾患を指す。特定のがんとしては、進行悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液性癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性繊維形成異常症、ホルモン不応性前立腺癌、切除高リスクの軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性第ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭状甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、がんは、血液由来腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液由来腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態では、血液由来腫瘍は、薬物耐性である。ある特定の実施形態では、がんは、骨髄腫、白血病、またはリンパ腫である。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、転移性である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、薬物耐性である。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、または膠芽腫である。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者における疾患を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者におけるがんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、疾患、老化、または他の患者因子によるものであるが、これらに限定されない、腎機能障害を有する患者に対して適切な投与量の調節を提供する方法が本明細書において提供される。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、治療有効量の、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を、多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理を必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。一実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性／不応性多発性骨髄腫である。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、デキサメタゾンと組み合わせて、治療有効量の、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を、多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理を必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。一実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性／不応性多発性骨髄腫である。一実施形態では、併用療法は、１回以上の２８日サイクルで投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、２１日間毎日投与され（例えば、１〜２１日目）、その後７日間の休薬が続く（例えば、２２〜２８日目）。一実施形態では、併用療法は、１回以上の７日間サイクルで投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、５日間毎日投与され（例えば、１〜５日目）、その後２日間の休薬が続く（例えば、６〜７日目）。一実施形態では、デキサメタゾンは、７日間に１回投与される。一実施形態では、デキサメタゾンは、各２８日間サイクルの１、８、１５、及び２２日目に投与される。一実施形態では、デキサメタゾンは、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態では、デキサメタゾンは、２０ｍｇの投与量（例えば、＞７５歳の対象において）で投与される。一実施形態では、デキサメタゾンは、４０ｍｇの投与量（例えば、≦７５歳の対象において）で投与される。一実施形態では、デキサメタゾンは経口投与される。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を、腎機能障害を伴う再発性／不応性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／不応性多発性骨髄腫を治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において提供される。
【０１６２】
一実施形態では、有効量の、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を、腎機能障害を伴う再発性／不応性多発性骨髄腫を有するリスクがある患者に投与することを含む、腎機能障害またはその症状を有する患者における再発性／不応性多発性骨髄腫を予防する方法が本明細書において提供される。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、腎機能障害を有する患者における再発性／不応性多発性骨髄腫を治療、予防、及び／または管理するための方法が本明細書において提供される。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される治療化合物を対象に投与することを含む、がんを有する対象の全生存、客観的奏効率、無増悪期間、無増悪生存期間、及び／または治療成功期間を増加させるための方法が本明細書において提供される。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、化合物の治療または予防有効量は、約０．００５〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／日、約０．０１〜約２５０ｍｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日、または約０．０５〜約１０ｍｇ／日である。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、治療または予防有効量は、約０．００５〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／日、約０．０１〜約２５０ｍｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日、または約０．０５〜約１０ｍｇ／日である。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、治療または予防有効量は、約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、または約１５０ｍｇ／日である。
【０１６８】
一実施形態では、本明細書に記載される状態に対する、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶の推奨される１日投与量範囲は、約０．５ｍｇ〜５０ｍｇ／日の範囲内であり、好ましくは１日１回の単回投与量または１日を通して分割投与量で与えられる。いくつかの実施形態では、投薬量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態では、投薬量は、約０．５〜約５ｍｇ／日の範囲である。１日あたりの特定の投与量には、０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｇ／日が含まれる。
【０１６９】
特定の実施形態では、推奨される出発投薬量は、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、または５０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、推奨される出発投薬量は、０．５、１、２、３、４、または５ｍｇ／日であり得る。投与量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、及び５０ｍｇ／日に増大されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、約２５ｍｇ／日の量で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）を有する患者に投与され得る。特定の実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／日の量で、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）を有する患者に投与され得る。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、治療または予防有効量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１７１】
投与された投与量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表され得る。例えば、非経口投与のための投与量は、ｍｇ／ｍ２／日として表され得る。当業者であれば、所与の対象の身長もしくは体重のいずれかまたはそれらの両方に対する投与量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法を容易に理解するであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照されたい）。例えば、６５ｋｇのヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量は、３８ｍｇ／ｍ２／日とほぼ同等である。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法のうちの１つで治療される患者は、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶の投与前に、抗がん療法で治療されていない。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法のうちの１つで治療される患者は、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶の投与前に、抗がん療法で治療されている。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法の１つにより治療される患者は、抗がん療法に対し薬物耐性を発達させている。
【０１７３】
治療される疾患及び対象の状態に応じて、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋植）、吸入、鼻腔、膣、直腸、舌下、または局部（例えば、経皮もしくは局所）投与経路により投与され得る。本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、単独で、または好適な投薬単位で各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルと一緒に製剤化され得る。
【０１７４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、非経口投与される。また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、静脈内投与される。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、または共結晶は、単回投与、例えば、単回ボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして、または徐々に、例えば、時間をかけた持続注入もしくは時間をかけた分割ボーラス投与などとして送達することができる。本化合物は、必要な場合、例えば、患者が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容し難い毒性を経験するまで、繰り返し投与され得る。例えば、固形腫瘍に関して安定した疾患とは、一般に、測定可能な病巣の直交する直径が、最後の測定から、２５％以上増大していないことを意味する。固形腫瘍の治療効果判定のための（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５−２１６（２０００）。安定した疾患またはそれらの欠如は、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査及び他の一般に受け入れられた評価様式を使用し画像化されている、患者症状の評価、健康診断、腫瘍の視覚化などの、当該技術分野において既知の方法により決定される。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、または共結晶は、１日１回（ＱＤ）投与され得るか、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数の１日投与量に分割され得る。加えて、投与は、連続して（すなわち、連続した日にわたって毎日、または毎日）、間欠的に、例えば、サイクルで（すなわち、数日間、数週間、または数ヶ月の休薬期間を含む）あり得る。本明細書で使用される場合、「毎日」という用語は、式（Ｉ）の化合物などの治療化合物が、例えば、ある期間にわたって、１日１回または１回超投与されることを意味するよう意図されている。「連続」という用語は、式（Ｉ）の化合物などの治療化合物が、少なくとも１０日間〜５２週間の中断なしの期間にわたって毎日投与されることを意味するよう意図されている。本明細書で使用される場合、「間欠的」または「間欠的に」という用語は、規則的な間隔または不規則な間隔のいずれかで、停止及び開始することを意味することが意図されている。例えば、式（Ｉ）の化合物の間欠的投与は、週に１〜６日間の投与、サイクル投与（例えば、連続した２〜８週間にわたって毎日投与、その後、最大１週間の投与なしの休薬期間）、または隔日投与である。本明細書で使用される場合、「サイクル」という用語は、式（Ｉ）の化合物などの治療化合物が、毎日または連続して投与されるが、休薬期間を伴うことを意味するよう意図されている。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、投与頻度は、約１日投与量から約１月投与量までの範囲である。ある特定の実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回、週２回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または４週間毎に１回である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１日１回投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１日２回投与される。また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１日３回投与される。なおも別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１日４回投与される。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１日〜６ヶ月間、１週間〜３ヶ月間、１週間〜４週間、１週間〜３週間、または１週間〜２週間にわたって１日１回投与される。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１週間、２週間、３週間、または４週間にわたって１日１回投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１週間にわたって１日１回投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、２週間にわたって１日１回投与される。また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、３週間にわたって１日１回投与される。なおも別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、４週間にわたって１日１回投与される。
【０１７９】
第２の活性薬剤
本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、本明細書に提供される方法及び組成物において、他の薬理学的に活性な化合物（「第２の活性薬剤」）と組み合わせることができる。ある特定の組み合わせは、特定の種類の疾患または障害、ならびにそのような疾患または障害に関連する状態及び症状の治療において相乗作用し得る。本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、ある特定の第２の活性薬剤に関連する有害作用を軽減するようにも作用し得、その逆も同様である。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、治療有効量の１つ以上の追加の活性薬剤と組み合わせて、またはそれと交互に投与される。第２の活性薬剤は、小分子及び大分子（例えば、タンパク質及び抗体）（それらの例は本明細書において提供される）、ならびに幹細胞を含む。本明細書に提供される化合物の投与と組み合わせて使用することができる方法及び療法としては、望ましくない血管新生に関連する、またはそれを特徴とする疾患及び状態を治療、予防、または管理するために現在使用されている手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び他の非薬物に基づく療法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
一実施形態では、追加の活性薬剤は、アルキル化剤、アデノシン類似体、グルココルチコイド、キナーゼ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ドキソルビシン、クロラムブシル、ビンクリスチン、ベンダムスチン、フォルスコリン、リツキシマブ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１８２】
一実施形態では、追加の活性薬剤はリツキシマブである。別の実施形態では、追加の活性薬剤はプレドニゾンである。
【０１８３】
一実施形態では、グルココルチコイドはヒドロコルチゾンである。一実施形態では、グルココルチコイドはデキサメタゾンである。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン、及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて再発性または不応性多発性骨髄腫を有する患者に投与される。一実施形態では、本化合物はデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０１８５】
１つ以上の第２の活性成分または薬剤は、本明細書に提供される方法及び組成物において使用され得る。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成無機、有機金属、もしくは有機分子）であり得る。
【０１８６】
大分子活性薬剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。活性薬剤の具体的な例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えば、ＳＧＮ−４０など）；抗ＣＤ３８薬物（例えば、ダラツムマブなど）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ及びＬＡＱ８２４など）；熱ショックタンパク質−９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧなど）；インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ７８７など）；インスリン成長因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスレラーゼ阻害剤；ＩｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブＨＣＬなど）；ＨＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６、及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４など）；Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えば、ワートマニン）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、ＰＨＡ−６６５７５２など）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、及びＧ２５０など）；及び抗ＴＮＦ−α抗体である。小分子活性薬剤の例としては、抗がん剤及び抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、キメラ抗原受容体もしくはキメラＴ細胞受容体、またはＣＡＲ−Ｔ細胞と組み合わせて投与される。ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、及びＢＣＭＡはすべてＣＡＲ  Ｔ細胞の標的となっている。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて投与される。一実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて投与される１つのチェックポイント阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて投与される２つのチェックポイント阻害剤を含む。また別の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に提供される方法に関して、本明細書に記載される化合物と組み合わせて投与される３つ以上のチェックポイント阻害剤を含む。なおも別の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載される１つ以上の二次活性薬剤と組み合わせて投与される１つのチェックポイント阻害剤を含む。本明細書に記載される化合物及び本明細書に記載される第２の治療薬と組み合わせて投与される１つ以上のチェックポイント阻害剤の投与も本明細書において企図される。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポイント阻害剤」という用語は、１つ以上のチェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減する、阻害する、それと干渉する、または調節する分子を指す。特定の理論によって制限されるものではないが、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節する。ＣＴＬＡ−４及びそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６、ならびにＰＤ−１とそのリガンドＰＤ−Ｌｌ及びＰＤ−Ｌ２などの多くのチェックポイントタンパク質が、既知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２−２６４）。これらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激または阻害相互作用に関与すると思われる。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理学的免疫応答の期間及び程度を調節して維持すると思われる。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗体から誘導される。
【０１８９】
一態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。一実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である。抗ＣＴＬＡ−４抗体の例としては、米国特許第５，８１１，０９７号、同第５，８１１，０９７号、同第５，８５５，８８７号、同第６，０５１，２２７号、同第６，２０７，１５７号、同第６，６８２，７３６号、同第６，９８４，７２０号、及び同第７，６０５，２３８号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されず、これらはすべて、それらの全体が本明細書に組み込まれる。一実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ（別名、ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４に結合する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商品名で販売されている。したがって、１つ以上のＣＴＬＡ−４阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。ある特定の場合では、併用療法は、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ−６７５，２０６）及び本明細書に記載される化合物を含む。併用療法は、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０またはＭＤＸ−１０１）及び本明細書に記載される化合物を含み得る。そのような併用療法は、本明細書に記載される濃度及び量で、ＣＴＬＡ−４阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含み得る。
【０１９０】
別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例としては、米国特許第７，４８８，８０２号、同第７，９４３，７４３号、同第８，００８，４４９号、同第８，１６８，７５７号、同第８，２１７，１４９号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、同第ＷＯ２００８１５６７１２号、同第ＷＯ２０１００８９４１１号、同第ＷＯ２０１００３６９５９号、同第ＷＯ２０１１０６６３４２号、同第ＷＯ２０１１１５９８７７号、同第ＷＯ２０１１０８２４００号、及び同第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、これらはすべて、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９１】
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（別名、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、もしくはＭＤＸ１１０６）またはペンブロリズマブ（別名、ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ  ９００４７５、もしくはランブロリズマブ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。また別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化抗体ＣＴ−０１１である。単独で投与されたＣＴ−０１１は、再発時にＡＭＬの治療の際に応答を示すことができなかった。また別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、融合タンパク質ＡＭＰ−２２４である。
【０１９２】
したがって、ＰＤ−１阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＭＤＸ１１０６）及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。また別の実施形態では、ペンブロリズマブ及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。なおも別の実施形態では、ＣＴ−０１１及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。また別の実施形態では、ＡＭＰ−２２４及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。本明細書に記載される濃度及び量で、ＰＤ−１阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含むそのような実施形態。
【０１９３】
別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）である。別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（別名、ＭＤＸ−１１０５−０１）である。したがって、ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、デュルバルマブ及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５−１）及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む。なおも別の実施形態では、併用は、本明細書に記載される１つ以上の二次活性薬剤と組み合わせてデュルバルマブなどのＰＤ−Ｌ１抗体を含む。
【０１９４】
なおも別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ２阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。したがって、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ２阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａ及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、ＰＤ−Ｌ２阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む。
【０１９５】
なおも別の態様では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質ＩＭＰ３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７９，４２０２−４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。したがって、本明細書に記載されるＬＡＧ−３阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、ＩＭＰ３２１及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、ＢＭＳ−９８６０１６及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、ＬＡＧ−３阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む。
【０１９６】
なおも別の態様では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７阻害剤は、Ｂ７−Ｈ３阻害剤またはＢ７−Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７−Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１２，３８３４）。したがって、Ｂ７阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、本明細書に記載されるＢ７−Ｈ３阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、本明細書に記載されるＢ７−Ｈ４阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。なおも別の実施形態では、ＭＧＡ２７１及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、本明細書に記載されるＢ７阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む。
【０１９７】
別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５−８６、Ｓａｋｕｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７−９４）。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される濃度及び量で、ＴＩＭ−３阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。
【０１９８】
別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ−４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ６４６９である。したがって、一実施形態では、ＯＸ４０アゴニスト及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。なおも別の実施形態では、抗ＯＸ−４０及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。また別の実施形態では、ＭＥＤＩ６４６９及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、本明細書に記載されるＯＸ４０アゴニスト及び化合物を含む。
【０１９９】
なおも別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である。したがって、ＧＩＴＲアゴニスト及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、ＴＲＸ５１８及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、本明細書に記載されるＧＩＴＲアゴニスト及び化合物を含む。
【０２００】
なおも別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ−０５０８２５６６である。ＣＤ１３７アゴニスト及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、ウレルマブ及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。なおも別の実施形態では、ＰＦ−０５０８２５６６及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、本明細書に記載されるＣＤ１３７アゴニスト及び化合物を含む。
【０２０１】
別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＦ−８７０，８９３である。ＣＤ４０アゴニスト及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、ＣＦ−８７０，８９３及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、本明細書に記載されるＣＤ４０アゴニスト及び化合物を含む。
【０２０２】
また別の態様では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン−１５（ｒｈＩＬ−１５）である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される濃度及び量で、ｒｈＩＬ−１５及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。
【０２０３】
別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。したがって、本明細書に記載されるＩＤＯ阻害剤及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法が本明細書において提供される。一実施形態では、ＩＮＣＢ０２４３６０及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。別の実施形態では、インドキシモド及び本明細書に記載される化合物を含む併用療法である。そのような実施形態は、本明細書に記載される濃度及び量で、本明細書に記載されるＩＤＯ阻害剤及び化合物を含む。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、上記の併用療法は、本明細書に記載されるチェックポイント阻害剤（同じまたは異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）のうちの２つ以上を含み得る。さらに、本明細書に記載される併用療法（例えば、本明細書に記載される化合物及び１つ以上のチェックポイント阻害剤）は、本明細書に記載される疾患を治療するために適切であり、当該技術分野で理解される、本明細書に記載される別の活性薬剤と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、別の活性薬剤はステロイドである。一実施形態では、別の活性薬剤はコルチコステロイドである。一実施形態では、別の活性薬剤はデキサメタゾンである。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、１つ以上のチェックポイント阻害剤（複数可）と組み合わせて、そしてさらにデキサメタゾンと組み合わせて投与される。
【０２０６】
本明細書に提供される化合物と組み合わせることができる特定の第２の活性化合物は、治療、予防、または管理される具体的な適応症により異なる。
【０２０７】
例えば、がんの治療、予防、または管理のための、第２の活性薬剤としては、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトラート、ドロモスタノロンプロピオナート、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロールニチン塩酸塩、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォサートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテレ、テガフール、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトラート、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロナート、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、ビングリシナートスルファート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビンタートラート、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定しない。
【０２０８】
他の第２の薬剤としては、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側形成タンパク質（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナファイド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキサミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキシラゾキサン；デキシベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール、ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロールニチン；エレメン；エミテフル、エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；フォルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド；免疫賦活剤ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；脂溶性二糖類ペプチド；脂溶性白金化合物；リソクリンアミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん剤；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルディナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡをベースとする免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシ化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣物；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トップセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリポレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖器洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バブレオチド；バリオビンＢ；ベラレゾール；ベラミン；バーディン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
特定の第２の活性薬剤としては、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘発剤（例えば、ＴＲＡＩＬ）、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、バイアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
皮膚疾患の治療、予防、及び／または管理に使用することができる第２の活性薬剤の例としては、角質溶解剤、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド、及び免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、ｔｒａｎｓレチノイン酸、ならびにコラーゲン、例えば、ヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、Ｄｅｒｍａｌｏｇｅｎ、ＡｌｌｏＤｅｒｍ、Ｆａｓｃｉａ、Ｃｙｍｅｔｒａ、Ａｕｔｏｌｏｇｅｎ、Ｚｙｄｅｒｍ、Ｚｙｐｌａｓｔ、Ｒｅｓｏｐｌａｓｔ、及びＩｓｏｌａｇｅｎが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、あるいはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及び第２の活性薬剤の患者への投与は、同じまたは異なる投与経路により同時にまたは順次生じ得る。特定の活性薬剤に用いられる特定の投与経路の好適性は、活性薬剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与され得るか）及び治療される疾患に依存する。本明細書に提供される化合物の投与の１つは経口である。第２の活性薬剤または成分の投与経路は当業者に既知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ  ｅｄ．，２００６）を参照されたい。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、第２の活性薬剤は、静脈内または皮下に、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で１日１回または２回投与される。第２の活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療または管理される疾患の種類、疾患の重症度及び病期、ならびに患者に同時に投与される本明細書に提供される化合物及びいずれの任意選択の追加の活性薬剤の量（複数可）に依存する。
【０２１３】
本明細書の他の箇所に論じられるように、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、または免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない従来の療法に関連する有害作用または望ましくない作用を低減、治療、及び／または予防する方法も包含される。本明細書に提供される化合物及び他の活性成分は、患者に、従来の療法に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に投与され得る。
【０２１４】
移植療法での使用
本明細書に提供される式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減するために使用され得る。したがって、移植療法と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を投与することを含む、がんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において包含される。
【０２１５】
当業者が認識しているように、がんの治療は、しばしば、疾患の病期及び機序に基づいている。例えば、回避不能な白血病性形質転換は、がんの特定の病期で発症するため、末梢血幹細胞の移植、造血幹細胞調製物、または骨髄が必要であり得る。本明細書に提供される式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及び移植療法の併用使用は、独特かつ予想外の相乗作用をもたらす。特に、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、がんを有する患者において移植療法と同時に与えられる場合、追加のまたは相乗作用をもたらし得る免疫調節活性を呈する。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、移植療法と組み合わせて機能し、移植の侵襲的手技に関連する合併症及びＧＶＨＤのリスクを低減することができる。臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、もしくは骨髄の移植前、移植中、または移植後に、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶を患者（例えば、ヒト）に投与することを含む、がんを治療、予防、及び／または管理する方法が本明細書において包含される。本明細書に提供される方法において使用するのに好適な幹細胞のいくつかの例は、米国特許第７，４９８，１７１号に開示されており、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２１７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、自己末梢血前駆細胞の移植前、移植中、または移植後に、多発性骨髄腫を有する患者に投与される。
【０２１８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、幹細胞移植後に、再発性多発性骨髄腫を有する患者に投与される。
【０２１９】
また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及びプレドニゾンは、自己幹細胞の移植後に、多発性骨髄腫を有する患者に維持療法として投与される。
【０２２０】
また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及びデキサメタゾンは、多発性骨髄腫を有する患者に移植後のリスクを下げるための救済療法として投与される。
【０２２１】
また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及びデキサメタゾンは、自己骨髄の移植後に、多発性骨髄腫を有する患者に維持療法として投与される。
【０２２２】
また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、高投与量のメルファランの投与及び自己幹細胞の移植後に、化学療法応答性多発性骨髄腫を有する患者に投与される。
【０２２３】
また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及びＰＥＧ  ＩＮＴＲＯ−Ａは、自己ＣＤ３４選択的末梢幹細胞の移植後に、多発性骨髄腫を有する患者に維持療法として投与される。
【０２２４】
また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、抗血管新生を評価するために、新たに診断された多発性骨髄腫を有する患者に移植後の地固め化学療法と共に投与される。
【０２２５】
なおも別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及びデキサメタゾンは、高投与量のメルファラン及び末梢血幹細胞の移植で治療された後に、ＤＣＥＰ強化後の維持療法として多発性骨髄腫を有する６５歳以上の患者に投与される。
【０２２６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、自己末梢血前駆細胞の移植前、移植中、または移植後に、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）を有する患者に投与される。
【０２２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、幹細胞移植後に、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）を有する患者に投与される。
【０２２８】
サイクリング療法
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される予防薬または治療薬は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法には、一定期間の活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬を含み、この連続的投与を繰り返す。サイクリング療法により、療法の１つ以上に対する耐性の発達を低減すること、療法の１つの副作用を回避もしくは低減すること、及び／または治療の有効性を改善することができる。
【０２２９】
したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に提供される式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、約１週間または２週間の休薬期間を伴って４〜６週間のサイクルで単回投与量または分割投与量で毎日投与される。サイクリング方法はさらに、投与サイクルの頻度、回数、及び長さを増加することができる。したがって、ある特定の実施形態では、典型的には単独で投与されるときよりも多いサイクルにわたる、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶の投与が本明細書において包含される。ある特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、第２の活性成分も投与されていない患者に投与量制限毒性を典型的に引き起こすであろうより多い数のサイクルにわたって投与される。
【０２３０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶は、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の投与量で３または４週間毎日連続的に投与され、その後１または２週間の休薬が続く。
【０２３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及び第２の活性成分は経口投与され、式Ｉの化合物の投与は、４〜６週間のサイクル中、第２の活性成分の３０〜６０分前に生じる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及び第２の活性成分の組み合わせは、サイクル毎に約９０分間にわたって静脈内注入により投与される。ある特定の実施形態では、１サイクルは、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物、あるいはそのアイソトポログ、またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、クラスレート、多形、もしくは共結晶、及び約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分の３〜４週間にわたる毎日の投与、及びその後の１または２週間の休薬を含む。ある特定の実施形態では、併用治療が患者に施される間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、約２〜約１６サイクル、または約４〜約３サイクルの範囲である。
【０２３２】
医薬組成物及び剤形
医薬組成物は、個々の単一の単位剤形の調製において使用され得る。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレート、またはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、１つ以上の賦形剤をさらに含み得る。
【０２３３】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、１つ以上の追加の活性成分も含み得る。任意選択の第２のまたは追加の活性成分の例は上に記載される。
【０２３４】
本明細書に提供される単一の単位剤形は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、頬、直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、または動脈内）、局部（例えば、点眼薬または他の眼科用調製物）、経皮、または経皮的投与に適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；カプセル、例えば、軟質弾性ゼラチンカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；懸濁液；粉末；エアロゾル（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）；ゲル；患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液体エマルジョン）、溶液、及びエリキシル剤を含む；患者への非経口投与に適した液体剤形；局部投与に適した点眼薬または他の眼科用調製物；ならびに再構成されて、患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる減菌固体（例えば、結晶または非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には、それらの使用に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形が含むよりも多い量の活性成分のうちの１つ以上を含有し得る。同様に、非経口用剤形は、同じ疾患を治療するために使用される経口用剤形が含むよりも少ない量の活性成分のうちの１つ以上を含有し得る。特定の剤形が使用されるこれら及び他の方法が互いに異なることは当業者に容易に理解されるだろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、医薬組成物及び剤形は、１つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学の分野の当業者には周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形への組み込みに適しているかどうかは、剤形が患者に投与される方法を含むがこれに限定されない、当該技術分野で周知の様々な因子に依存する。例えば、錠剤などの経口用剤形は、非経口用剤形における使用に適していない賦形剤を含有し得る。特定の賦形剤の好適性はまた、剤形中の特定の活性成分に依存する。例えば、同じ活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤により、または水に曝されたときに加速され得る。第一級または第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速された分解を特に受けやすい。したがって、存在する場合、少量のラクトース他の単糖類、または二糖類を含有する医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書で使用される場合、「ラクトース不含」という用語は、存在する場合、存在するラクトースの量が活性成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを意味する。
【０２３７】
ラクトース不含組成物は、当該技術分野で周知である賦形剤を含んでもよく、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列挙されている。一般に、ラクトース不含組成物は、薬学的に相溶性であり、薬学的に許容される量で活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を含む。ある特定の実施形態では、ラクトース不含剤形は、活性材料、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２３８】
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形も提供する。例えば、水（例えば、５％）の添加は、時間の経過に伴う製剤の貯蔵寿命または安定性などの特徴を判定するために、長期保管のシミュレーションを行なう手段として、薬学的分野に広く受け入れられる。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際には、水及び加熱は、いくつかの化合物の分解を加速する。したがって、水分及び／または湿気が、製剤の製造、取り扱い、包装、保管、輸送、及び使用中に一般的に接触するため、製剤に対する水の作用は、非常に重要であり得る。
【０２３９】
無水の医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分、及び低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。ラクトース、及び第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／または保管中に、水分及び／または湿気との実質的接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
【０２４０】
無水医薬組成物は、その無水性質を維持するように、調製及び保管されるべきである。したがって、ある特定の実施形態では、無水組成物は、好適な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を阻止するために既知の材料を使用して包装される。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
活性成分が分解される速度を低減する１つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も提供される。本明細書において「安定剤」と称されるそのような化合物は、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などの抗酸化剤を含むが、これに限定されない。
【０２４２】
賦形剤の量及び種類と同様、剤形中の活性成分の量及び特定の種類は、限定されないが、患者に投与される経路などの因子に応じて異なり得る。ある特定の実施形態では、剤形は、約０．１０〜約５００ｍｇの量の本明細書に提供される化合物を含む。他の実施形態では、剤形は、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇの量の本明細書に提供される化合物を含む。
【０２４３】
他の実施形態では、剤形は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量の第２の活性成分を含む。当然のことながら、第２の活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療または管理される疾患または障害、ならびに本明細書に提供される化合物及び患者に同時に投与されるいずれの任意選択の追加の活性薬剤の量（複数可）に依存する。
【０２４４】
経口用剤形
経口投与に適している医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠剤）、カプレット、カプセル、及び液体（例えば、香味シロップ）などの別個の剤形として提供され得る。そのような剤形は、所定の活性成分の量を含有し、当業者に周知の薬学方法により調製され得る。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【０２４５】
本明細書に提供される経口用剤形は、従来の薬剤調合技法に従って、少なくとも１つの賦形剤と密接な混和で活性成分を組み合わせることにより調製される。賦形剤は、投与に所望される調製の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。例えば、経口用液体またはエアロゾル剤形に使用するのに適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、及び着色料が含まれるが、これらに限定されない。固形の経口用剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）に使用するのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、経口用剤形は錠剤またはカプセルであり、この場合、固形の賦形剤が用いられる。ある特定の実施形態では、錠剤は、標準的な水性技法または非水性技法によりコーティングされ得る。そのような剤形は、薬学方法のいずれかにより調製され得る。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉化固体担体、またはそれらの両方と均一かつ密接に混和し、次いで、必要に応じて生成物を所望の外観に成形することにより調製される。
【０２４７】
例えば、錠剤は圧縮または型成形により調製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意選択で賦形剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することにより調製され得る。型成形された錠剤は、好適な機械内で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を型成形することにより作製され得る。
【０２４８】
本明細書に提供される経口用剤形に使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に使用するのに好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸、粉末状のトラガカント、グアーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
微結晶性セルロースの好適な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，ＰＡから入手）として販売されている材料及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水または低水分賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ１５００ＬＭが挙げられる。
【０２５０】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形で使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤または充填剤は、ある特定の実施形態では、医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０２５１】
崩壊剤は、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために組成物で使用され得る。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は保管中に崩壊する可能性があるが、少なすぎる崩壊剤を含有するものは所望の速度でまたは所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、活性成分の放出を不利に変えることがない、少なすぎず、多すぎない十分な量の崩壊剤が、経口用剤形を形成するために使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて異なり、当業者に容易に認識され得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２５２】
医薬組成物及び剤形に使用され得る崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５３】
医薬組成物及び剤形で使用され得る潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤにより製造されている）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，ＴＸにより販売されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡにより販売されている発熱性二酸化ケイ素生成物）、及びこれらの混合物が挙げられる。仮に使用される場合、潤滑剤は、それらが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用され得る。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、固形の経口用剤形は、本明細書に提供される化合物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０２５５】
制御放出剤形
本明細書に提供される活性成分は、制御放出手段により、または当業者に周知である送達デバイスにより投与され得る。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，７３３，５６６号（それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使用して、１つ以上の活性成分の緩徐なまたは制御放出を提供するために使用され得る。本明細書に記載されるものを含む当業者に既知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性薬剤と共に使用するために容易に選択され得る。ある特定の実施形態では、制御放出のために適合された錠剤、カプセル、ゲルキャップ、及びカプレットなどの、これらに限定されない経口投与に適した単一の単位剤形が提供される。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、制御放出薬学的生成物は、それらの非制御対応物により達成されたものを超えて薬物療法を改善する。ある特定の実施形態では、医療における制御放出調製物の使用は、最小限の時間で状態を治癒させるまたは制御するために用いられる最低限の薬物物質を特徴とする。制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投薬頻度の低減、及び患者コンプライアンスの増加が含まれる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用開始の時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副（例えば、有害）作用の発生に影響を及ぼすことができる。
【０２５７】
ある特定の実施形態では、制御放出製剤は、所望の治療または予防作用を素早くもたらす量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療または予防作用を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。ある特定の実施形態では、一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出され得る。活性成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、もしくは他の生理的条件または化合物を含むが、これらに限定されない様々な条件により刺激され得る。
【０２５８】
非経口用剤形
非経口用剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない様々な経路により患者に投与され得る。ある特定の実施形態では、非経口用剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然の防衛機構を避け、したがって、これらの実施形態では、非経口用剤形は、減菌であるか、または患者に投与する前に減菌することができる。非経口用剤形の例としては、注射のための準備ができている溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクルに溶解または懸濁する準備ができている乾燥生成物、注射のための準備ができている懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
非経口用剤形を提供するために使用することができる好適にビヒクルは、当業者に周知である。例としては、注射用水（ＵＳＰ）；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウムの注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液などであるが、これらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるが、これらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどであるが、これらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
本明細書に開示される活性成分のうちの１つ以上の溶解度を増加させる化合物も非経口用剤形に組み込まれ得る。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体は、本明細書に提供される化合物の溶解度を増加させるために使用され得る。例えば、米国特許第５，１３４，１２７号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０２６１】
局部及び粘膜用剤形
本明細書に提供される局部及び粘膜用剤形には、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、点眼薬、もしくは他の眼科用調製物、または当業者に既知の他の形態が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０＆１９９０）及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、口腔洗浄剤としてまたは経口ゲルとして製剤化され得る。
【０２６２】
本明細書に包含される局部及び粘膜用剤形を提供するために使用され得る好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。ある特定の実施形態では、賦形剤には、非毒性であり、薬学的に許容される溶液、エマルジョン、またはゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。保湿剤または湿潤剤も医薬組成物及び剤形に添加され得る。追加の成分の例は当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０＆１９９０）を参照されたい。
【０２６３】
医薬組成物または剤形のｐＨも１つ以上の活性成分の送達を改善するために調整され得る。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張度が送達を改善するために調整され得る。送達を改善するために、ステアレートなどの化合物を医薬組成物または剤形に添加して、１つ以上の活性成分の親水性または親油性を変更することもできる。他の実施形態では、ステアレートは、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤もしくは界面活性剤として、または送達増強剤もしくは浸透増強剤として機能し得る。他の実施形態では、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、または立体異性体を使用して、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０２６４】
キット
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される活性成分は、同時にまたは同じ投与経路で患者に投与されない。ある特定の実施形態では、活性成分の適切な量の投与を容易にし得るキットが提供される。
【０２６５】
ある特定の実施形態では、キットは本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテール、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３  ｃｉｓ−レチノイン酸、またはその薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体、またはそれらの組み合わせなどの追加の活性成分をさらに含み得る。追加の活性成分の例としては、本明細書に提供されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６６】
他の実施形態では、キットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含み得る。そのようなデバイスの例には、シリンジ、点滴袋、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
キットは、移植用の細胞または血液、及び１つ以上の活性成分を投与するために使用することができる薬学的に許容されるビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性成分が非経口投与用に再構成する必要のある固体形態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解して非経口投与に適した粒子不含滅菌溶液を形成することができる好適なビヒクルが入った密封容器を含み得る。薬学的に許容されるビヒクルの例としては、注射用水（ＵＳＰ）；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウムの注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液などであるが、これらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるが、これらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどであるが、これらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２６８】
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例において使用される記号及び規則は、特定の略語が具体的に定義されるかにかかわらず、最近の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されているものと一致する。具体的であるが、制限することなく、以下の略語は実施例及び本明細書を通して使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；μＭ（マイクロモル）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；及びＭＳ（質量分析）。別途指定されない限り、本明細書に提供される化合物中の水含量は、カールフィッシャー（ＫＦ）法により決定される。
【０２６９】
以下の実施例のすべてに関して、別途指定されない限り、当業者に既知の標準的な検査及び精製方法が利用され得る。別途指定されない限り、すべての温度は、℃（摂氏度）で表される。別途記載されない限り、すべての反応は室温で行われた。本明細書に図示される合成方法論は、特定の実施例の使用を通して適切な化学を例示することが意図され、本開示の範囲を示すものではない。
【０２７０】
一般合成スキーム
一実施形態では、化合物Ｉ−Ｓ及びその重水素アイソトポログは、以下の反応スキームに従い調製することができる。
【化１４】
2020505406.tif 000044
【０２７１】
当業者であれば、対応する重水素濃縮出発材料（例えば、フェニル部分上の重水素濃縮）が使用される場合、追加のアイソトポログが調製され得ることを理解するであろう。ラセミ出発材料、中間体、または生成物は、対応するエナンチオマーを提供するために、キラル分離または他のキラル分解技法によっても分解することができる。
【０２７２】
実施例１  化合物Ｉ−Ｓの調製
【化１５】
2020505406.tif 000045
ステップ１：４−（４−（クロロメチル）ベンジル）モルホリン−３−オンの調製
撹拌棒を備えた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、ＤＭＦ（６０ｍＬ）及び水素化ナトリウム（１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、モルホリン−３−オン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を入れた。ガス発生が停止した後、１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン（６．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を一度に入れた。反応混合物を２０℃まで温め、２０℃で１９時間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｎ、３６ｍＬ）でクエンチし、水を添加し（２４ｍＬ）、混合物を酢酸エチルで抽出した（１２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（６０ｍＬ×３）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲルカラム、ＤＣＭ−ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出、４０分で勾配０〜１０％）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７３−３．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）。
【０２７３】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−５−オキソ−４−（１−オキソ−４−（（４−（（３−オキソモルホリノ）メチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ペンタノエートの調製
撹拌棒を備えた４０ｍＬの反応バイアルに、４−（４−（クロロメチル）ベンジ−ル）モルホリン−３−オン（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（１．４０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．３４ｍＬ）を入れた。反応混合物を４５℃で１８時間加熱した後、２０℃に冷却した。５０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水を順次添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、水（５ｍＬ×４）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、発泡体様固体として表題化合物（２．２ｇ、収率９８％）を得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３２（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３），１．９４−２．２３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３４−４．６０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，ＮＨ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９ Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ），７．４０−７．５２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２７４】
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−（（４−（（３−オキソモルホリノ）メチル）ベンジル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（化合物Ｉ−Ｓ）の調製
撹拌棒及び蒸留装置を備えた５０ｍＬのジャケットフラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ５−アミノ−５−オキソ−４−（１−オキソ−４−（４−（（３−オキソモルホリノ）メチル）ベンジルオキシ）イソインドリン−２−イル）ペンタノエート（１ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホン酸（０．０８８ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を入れた。ジャケットを９２℃に加熱し、混合物を窒素掃気下で蒸留した。１０ｍＬのアセトニトリルを蒸留した後、追加のアセトニトリルを入れて、２０倍（体積）の一定の体積を維持した。エンドポイントに達するまで（生成物に対して非環状中間体ＮＭＴ２％）、反応をＨＰＬＣにより監視した。反応混合物を１０倍に蒸留した後、一晩２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、ケーキをアセトニトリル（５ｍＬ×２）で洗浄して、オフホワイト色の固体として粗生成物を得た。２つのバッチを行い、正味１．１ｇの生成物を得、平均収率は６４％であった。バッチ１、０．５１ｇ、収率５９％；バッチ２、０．５９ｇ、収率６９％。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．８０−３．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１９−４．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．１ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．２４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．１ Ｈｚ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），１０．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２７５】
撹拌棒を備えたヨーロッパ型の５０ｍＬのジャケットフラスコに、粗生成物（１．１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１１ｍＬ、１０×）を入れた。混合物を３０分間還流に加熱し、混濁した混合物を２時間２０℃に冷却した後、２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリル（３×５ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空下で一晩乾燥させて、白色の固体として８７％の収率で０．９６ｇの表題化合物を得た。元素分析：計算値：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ６＋０．８ Ｈ２Ｏ Ｃ ６２．８３；Ｈ ５．６１；Ｎ ８．７９；実測値：Ｃ ６２．９０；Ｈ ５．５６：Ｎ ８．８９。ＫＦ ４．９５％．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５５−２．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．８０−３．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１９−４．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．１ Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．２４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．１ Ｈｚ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），１０．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２２．３６，３１．２０，４５．０９，４５．５９，４８．２５，５１．５９，６３．２１，６７．４０，６９．３１，１１４．９８，１１５．２６，１２７．８３，１２８．０２，１２９．８２，１２９．９７，１３３．３２，１３５．６７，１３６．６６，１５３．４７，１６６．０７，１６７．９９，１７０．９６，１７２．８２。
【０２７６】
実施例２
【化１６】
2020505406.tif 000046
ナトリウムの小片を、ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中の２−アミノ（２Ｈ４）エタン−１−オール（０．１０ｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を５０℃で加熱した後、氷水浴中で冷却する。クロロ酢酸エチル（０．０９ｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を８０℃で加熱する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−３−オンを得る。
【０２７７】
実施例３
【化１７】
2020505406.tif 000047
ナトリウムの小片を、ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中の２−アミノ（２，２−２Ｈ２）エタン−１−オール（０．１０ｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を５０℃で加熱した後、氷水浴中で冷却する。クロロ酢酸エチル（０．０９ｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を８０℃で加熱する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５，５−２Ｈ２）モルホリン−３−オンを得る。
【０２７８】
実施例４
【化１８】
2020505406.tif 000048
ナトリウムの小片を、ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中の２−アミノ（１，１−２Ｈ２）エタン−１−オール（０．１０ｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を５０℃で加熱した後、氷水浴中で冷却する。クロロ酢酸エチル（０．０９ｍｏｌ）を０℃で添加する。混合物を８０℃で加熱する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６，６−２Ｈ２）モルホリン−３−オンを得る。
【０２７９】
実施例５
【化１９】
2020505406.tif 000049
ナトリウムの小片を、ｉ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中のエタノールアミン（０．１０ｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を５０℃で加熱した後、氷水浴中で冷却する。クロロ（２Ｈ２）酢酸エチル（０．０９ｍｏｌ）（Ｓｔａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１２（７），１９９０，２７１６−２９）を０℃で添加する。混合物を８０℃で加熱する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２，２−２Ｈ２）モルホリン−３−オンを得る。
【０２８０】
実施例６
【化２０】
2020505406.tif 000050
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却する。この溶液に５，５，６，６−ｄ４−モルホリン−３−オン（３０ｍｍｏｌ）を入れる。１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン（３６ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を２０℃に温め、２０℃で撹拌する。反応をＨＣｌ（１Ｎ、３６ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）でクエンチする。混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を水（６０ｍＬ×３）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲルカラム）により精製して、５，５，６，６−ｄ４−４−（（４−（クロロメチル−ｄ２）フェニル）メチル−ｄ２）−モルホリン−３−オンを得る。
【０２８１】
実施例７
【化２１】
2020505406.tif 000051
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却する。この溶液にモルホリン−３−オン（３０ｍｍｏｌ）を入れる。１，４−ビス［クロロ（２Ｈ２）メチル］ベンゼン（３６ｍｍｏｌ）（Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０，１９９０，１６５１−５）を混合物に入れる。反応混合物を２０℃に温め、２０℃で撹拌する。反応をＨＣｌ（１Ｎ、３６ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）でクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製して、４−［｛４−［クロロ（２Ｈ２）メチル］フェニル｝（２Ｈ２）メチル］モルホリン−３−オンを得る。
【０２８２】
実施例８
【化２２】
2020505406.tif 000052
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却する。この溶液に（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−３−オン（３０ｍｍｏｌ）を入れる。１，４−ビス［クロロ（２Ｈ２）メチル］ベンゼン（３６ｍｍｏｌ）（Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２：Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０，１９９０，１６５１−５）を混合物に入れる。反応混合物を２０℃に温め、２０℃で撹拌する。反応をＨＣｌ（１Ｎ、３６ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）でクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させる。残渣をクロマトグラフィーで精製して、４−［｛４−［クロロ（２Ｈ２）メチル］フェニル｝（２Ｈ２）メチル］（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−３−オンを得る。
【０２８３】
実施例９
以下の類似体を実施例６〜８の方法を使用して調製する。
【化２３】
2020505406.tif 000053
2020505406.tif 000054
【０２８４】
実施例１０
【化２４】
2020505406.tif 000055
４−［｛４−［クロロ（２Ｈ２）メチル］フェニル｝（２Ｈ２）メチル］（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−３−オン（１．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソペンタノエート（１．４０ｇ）、炭酸カリウム（１．４４ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液を４５℃で１８時間加熱した後、２０℃に冷却する。酢酸エチル及び水を添加する。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−アミノ−５−オキソ−４−（１−オキソ−４−｛［（４−｛［３−オキソ（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−４−イル］（２Ｈ２）メチル｝フェニル）（２Ｈ２）メチル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタノエートを得る。
【０２８５】
実施例１１
【化２５】
2020505406.tif 000056
４−［｛４−［クロロ（２Ｈ２）メチル］フェニル｝（２Ｈ２）メチル］（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−３−オン（１．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−５−オキソ（４−２Ｈ）ペンタノエート（１．４０ｇ）、炭酸カリウム（１．４４ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液を４５℃で１８時間加熱した後、２０℃に冷却する。酢酸エチル及び水を添加する。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−アミノ−５−オキソ−４−（１−オキソ−４−｛［（４−｛［３−オキソ（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−４−イル］（２Ｈ２）メチル｝フェニル）（２Ｈ２）メチル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）（４−２Ｈ）ペンタノエートを得る。
【０２８６】
実施例１２
【化２６】
2020505406.tif 000057
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−アミノ−５−オキソ−４−（１−オキソ−４−｛［（４−｛［３−オキソ（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−４−イル］（２Ｈ２）メチル｝フェニル）（２Ｈ２）メチル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタノエート（１．８６０ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホン酸（０．５５８ｍｍｏｌ）の混合物を９２℃に加熱する。混合物を窒素掃気下で蒸留する。追加のアセトニトリルを入れて、２０倍（体積）の一定の体積を維持する。反応混合物を２０℃に冷却する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム）により精製して、（３Ｓ）−３−（１−オキソ−４−｛［（４−｛［３−オキソ（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−４−イル］（２Ｈ２）メチル｝フェニル）（２Ｈ２）メチル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを得る。
【０２８７】
実施例１３
【化２７】
2020505406.tif 000058
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−５−アミノ−５−オキソ−４−（１−オキソ−４−｛［（４−｛［３−オキソ（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−４−イル］（２Ｈ２）メチル｝フェニル）（２Ｈ２）メチル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）（４−２Ｈ）ペンタノエート（１．８６０ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホン酸（０．５５８ｍｍｏｌ）の混合物を９２℃に加熱する。混合物を窒素掃気下で蒸留する。追加のアセトニトリルを入れて、２０倍（体積）の一定の体積を維持する。反応混合物を２０℃に冷却する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム）により精製して、（３Ｓ）−３−（１−オキソ−４−｛［（４−｛［３−オキソ（５，５，６，６−２Ｈ４）モルホリン−４−イル］（２Ｈ２）メチル｝フェニル）（２Ｈ２）メチル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）（３−２Ｈ）ピペリジン−２，６−ジオンを得る。
【０２８８】
実施例１４  アッセイ
ｈＰＭＢＣにおけるＴＮＦα阻害アッセイ
正常なドナーからのヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）は、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）密度遠心分離により得られる。細胞は、１０％ＡＢ＋ヒト血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）中で培養される。
【０２８９】
ＰＢＭＣ（２×１０５細胞）は、３つ組で９６ウェル平底Ｃｏｓｔａｒ組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳＡ）において平板培養される。細胞を、化合物の不在下または存在下で、１ｎｇ／ｍｌ最終で、ＬＰＳ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  ｅｑｕｉから、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ−１８８７，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）で刺激する。本明細書に提供される化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、使用直前に培養培地中でさらなる希釈を行う。すべてのアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は約０．２５％であり得る。化合物は、ＬＰＳ刺激の１時間前に細胞に添加される。次いで、細胞を、３７℃で、５％ＣＯ２中で１８〜２０時間インキュベートし、次いで、上清を収集し、培養培地で希釈し、ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｇｅｎ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）によりＴＮＦαレベルについてアッセイする。ＩＣ５０を、上限１００％及び下限０％に制限し、可変勾配を可能にする（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２）、非線形回帰のシグモイド用量応答を使用して計算する。
【０２９０】
Ｔ細胞によるＩＬ−２及びＭＩＰ−３αの産生
１０ｃｍの組織培養皿あたり１×１０８ＰＢＭＣを、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ中に３０〜６０分間、１０ｍｌの完全培地（１０％熱不活性化牛胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンで補充したＲＰＭＩ１６４０）に設置することにより、ＰＢＭＣは接着単球が枯渇される。皿を培地ですすぎ、すべての非接着ＰＢＭＣを除去する。１×１０８非接着ＰＢＭＣ毎に以下の抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）及びＤｙｎａｂｅａｄ（Ｄｙｎａｌ）混合物を使用して、Ｔ細胞を負の選択により精製する：０．３ｍｌのヒツジ抗マウスＩｇＧビーズ、１５μｌの抗ＣＤ１６、１５μｌの抗ＣＤ３３、１５μｌの抗−ＣＤ５６、０．２３ｍｌの抗ＣＤ１９ビーズ、０．２３ｍｌの抗ＨＬＡクラスＩＩビーズ、及び５６μｌの抗ＣＤ１４ビーズ。細胞及びビーズ／抗体混合物を、４℃で３０〜６０分間、反転回転させる。精製したＴ細胞をＤｙｎａｌマグネットを使用してビーズから取り除く。典型的な収率は、フローサイトメトリーにより約５０％のＴ細胞、８７〜９５％のＣＤ３＋である。
【０２９１】
組織培養９６ウェル平底プレートを、ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌ、ウェルあたり１００μｌで、抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３で被覆し、３７℃で３〜６時間インキュベートし、次いで、Ｔ細胞が添加される直前に完全培地１００μｌ／ウェルで４回洗浄する。化合物を丸底組織培養９６ウェルプレートで最終の２０倍に希釈する。最終濃度は約１０μＭ〜約０．０００６４μＭである。本明細書に提供される化合物の１０ｍＭストックを、２％ＤＭＳＯ中２００μＭの最初の２０倍希釈に完全に１：５０希釈し、２％ＤＭＳＯ中に１：５に系列希釈する。化合物を２００μｌの培養物あたり１０μｌで添加して、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得る。培養物を３７℃、５％ＣＯ２で２〜３日間インキュベートし、上清をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によりＩＬ−２及びＭＩＰ−３αについて分析する。ＩＬ−２及びＭＩＰ−３αレベルを、ある量の本明細書に提供される化合物の存在下で産生された量に正規化し、ＥＣ５０を、上限１００％及び下限０％に制限し、可変勾配を可能にする（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２）、非線形回帰のシグモイド用量応答を使用して計算する。
【０２９２】
細胞増殖アッセイ
細胞株（例えば、Ｎａｍａｌｗａ，ＭＵＴＺ−５，ＵＴ−７及び様々なＮＨＬ細胞株）は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得る。細胞株ＫＧ−１は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から得る。３Ｈ−チミジン組み込みにより示される細胞増殖は、以下のようにすべての細胞株において測定される。
【０２９３】
細胞を、培地において、ウェルあたり６０００細胞で９６ウェルプレートにおいて平板培養する。５％ＣＯ２の湿潤インキュベータにおいて、３７℃で７２時間、３つ組で、約０．２５％ＤＭＳＯの最終濃度で約１００、１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１、及び０μＭの化合物で細胞を前処理する。次いで、１マイクロキューリーの３Ｈ−チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を各ウェルに添加し、５％ＣＯ２の湿潤インキュベータにおいて、３７℃で６時間、細胞を再度インキュベートする。セルハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ）を使用して細胞をＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上に採取し、プレートを一晩乾燥させる。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）（２５μｌ／ウェル）を添加し、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）において分析する。各ウェルを１分間計数する。細胞増殖の阻害パーセントは、すべての３つ組を平均化し、ＤＭＳＯ対照（０％阻害）に正規化することによって計算される。各化合物を、３つの別個の実験において、各細胞株において試験する。最終ＩＣ５０を、上限１００％及び下限０％に制限し、可変勾配を可能にする、非線形回帰のシグモイド用量応答を使用して計算する。（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２）。
【０２９４】
免疫沈降及び免疫ブロット
細胞（例えば、様々なＮＨＬ細胞株）を、ＤＭＳＯまたはある量の本明細書に提供される化合物で１時間処理した後、１０Ｕ／ｍｌのＥｐｏ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で３０分間刺激する。細胞溶解液を調製し、Ｅｐｏ受容体Ａｂで免疫沈降させるか、またはＳＤＳ−ＰＡＧＥにより直ちに分離するかのいずれかである。免疫ブロットを、Ａｋｔ、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３またはＴｈｒ３０８）、ホスホ−Ｇａｂ１（Ｙ６２７）、Ｇａｂ１、ＩＲＳ２、アクチン、及びＩＲＦ−１Ａｂでプローブし、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用して、Ｓｔｏｒｍ８６０  Ｉｍａｇｅｒで分析する。
【０２９５】
細胞周期分析
細胞をＤＭＳＯまたはある量の本明細書に提供される化合物で一晩処理する。細胞周期のためのヨウ化プロピジウム染色は、製造業者のプロトコルに従い、ＣｙｃｌｅＴＥＳＴ  ＰＬＵＳ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して行われる。染色後、細胞を、ＭｏｄＦｉｔ  ＬＴソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメトリーにより分析する。
【０２９６】
アポトーシス分析
細胞を、様々の時間点でＤＭＳＯまたはある量の本明細書に提供される化合物で処理した後、アネキシン−Ｖ洗浄緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で洗浄する。細胞をアネキシン−Ｖ結合タンパク質及びヨウ化プロピジウム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と共に１０分間インキュベートする。試料を、フローサイトメトリーを使用して分析する。
【０２９７】
ルシフェラーゼアッセイ
Ｎａｍａｌｗａ細胞を、製造業者の指示書に従い、１×１０６細胞あたり４μｇのＡＰ１−ルシフェラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、及び３μｌのリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）試薬でトランスフェクトする。トランスフェクトの６時間後、細胞をＤＭＳＯまたはある量の本明細書に提供される化合物で処理する。ルシフェラーゼ活性を、シフェラーゼ溶解緩衝液及び基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してアッセイし、ルミノメーター（Ｔｕｒｎｅｒ  Ｄｅｓｉｇｎｓ）を使用して測定する。
【０２９８】
実施例１５
インビトロヒトＢ細胞分化培養系を使用して、化合物Ｉ−Ｓの、形質細胞分化及び免疫グロブリン産生を制御する転写因子の発現に対する作用を、以下の手順に従い検証した。
【０２９９】
ヒト末梢血単核細胞の精製
２５ミリリットルのヒトバフィーコートを、２つの５０ｍＬの円錐管のそれぞれに入れ、２５ｍＬの減菌Ｈａｎｋ緩衝生理食塩水液（ＨＢＳＳ）を各円錐管に添加した。管を反転により穏やかに混合した。１５ミリリットルの室温のＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；カタログ番号１７−１４４０−０２）を４つの５０ｍＬの円錐管のそれぞれに入れた。次いで、２５ｍＬのバフィーコート／ＨＢＳＳ混合物を穏やかかつゆっくりＦｉｃｏｌｌの頂部に重ねた。試料を４５０ｒｐｍで３５分間遠心分離した。単核細胞を含有する界面を２つの５０ｍＬの円錐管に移し、各円錐管の体積を、ＨＢＳＳを使用して合計５０ｍＬに調整した。管を１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。細胞を、５ｍＬの赤血球溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓカタログ番号ＩＢＢ−１９７）と共に５分間インキュベートした。細胞をＨＢＳＳ中で再度洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間回転させた。細胞ペレットを２０ｍＬのＢ細胞培地（Ｉｓｃｏｖｅの改変Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地＋１０％プレミアム牛胎児血清［ＰＦＢＳ］、１％ペニシリン／ストレプトマイシン［Ｐ／Ｓ］、及び５μｇ／ｍＬのヒトインスリン）に再懸濁し、３０ミクロンフィルタを通してピペット操作し、細胞計数器を使用してアリコートを計数した。
【０３００】
ＣＤ１９＋細胞のためのＢ細胞濃縮
精製したＰＢＭＣ（２×１０８細胞）のアリコートを管に設置し、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上清を廃棄した。各管の細胞を、４ｍＬのＲｏｂｏｓｅｐ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号２０１０４）に再懸濁し、１４ｍＬのポリスチレン丸底管（ＢＤカタログ番号３５２０５７）に移し、十分に混合した。次いで、２００μＬのＥａｓｙＳｅｐ  Ｈｕｍａｎ  Ｂ細胞濃縮カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号１９０５４）を各管に添加した。試料をボルテックスにかけ、室温で１０分間インキュベートした。次に、３００μＬのＥａｓｙＳｅｐ磁性粒子（ボルテックスした）（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号１９０５４）を各管に添加した。試料をボルテックスにかけ、室温で５分間インキュベートした。５分のインキュベーション後、５ｍＬのＲｏｂｏｓｅｐ緩衝液を各管に添加し、細胞懸濁液を、上下にピペット操作することにより十分に混合した。各管を直ちに銀のマグネット（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号１８００１）に設置し、室温で５分間インキュベートした。インキュベーション後、１回の連続動作を用いて、マグネット及び管を反転させ、各管から所望の画分を５０ｍＬの円錐管の中に注いだ。単一ドナーからの濃縮したＰＢＭＣ試料を合わせた。合わせた画分を１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、上清を廃棄した。濃縮したＣＤ１９＋細胞を５ｍＬのＢ細胞培地に再懸濁し、細胞計数器で計数した。
【０３０１】
Ｂ細胞分化アッセイ
ステップ１−Ｂ細胞活性化−０日目〜４日目：新しいＢ細胞カクテルを、５０μｇ／ｍＬのヒトトランスフェリンをＢ細胞培地（１０％ＰＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ、及び５μｇ／ｍＬのヒトインスリンを有するＩｓｃｏｖｅ培地）に添加することにより調製した。実験に必要な必要体積の培地を、０．２２ミクロンフィルタを通して濾過した。Ｂ細胞分化カクテル（最終濃度）：組換えヒトインターロイキン（ＩＬ）−２（２０Ｕ／ｍＬ）、ＩＬ−１０（５０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−１５（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＣＤ４０リガンド／ＴＮＦＳＦ５／ヒスチジンタグ（５０ｎｇ／ｍＬ）、ポリヒスチジンマウスＩｇＧ１抗体（５μｇ／ｍＬ）、及びＯＤＮ２００６−Ｈｕｍａｎ  ＴＬＲ９リガンド（１０μｇ／ｍＬ）を細胞に添加する。５ミリリットル（１×１０５／ｍＬ）のＣＤ１９＋Ｂ細胞を、６ウェル平底プレート（最終細胞数＝５×１０５／ウェル）の各ウェルに添加した。５マイクロリットルの化合物またはＤＭＳＯの１倍溶液を各試験ウェル（０．１％最終濃度のＤＭＳＯ）に添加し、３７℃で４日間インキュベートした。
【０３０２】
ステップ２−形質芽球生成−４日目〜７日目：細胞を採取し、細胞計数器で計数し、フロー分析のためにアリコートを取り出し、残りの細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。新しいＢ細胞カクテルを、１μｇ／ｍｌのヒトトランスフェリンをＢ細胞培地（１０％ＰＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ、及び５μｇ／ｍＬのヒトインスリンを有するＩｓｃｏｖｅ培地）に添加することにより調製した。実験に必要な必要体積の培地を、０．２２ミクロンフィルタを通して濾過した。組換えヒトＩＬ−２（２０Ｕ／ｍＬ）、ＩＬ−１０（５０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ−１５（１０ｎｇ／ｍＬ）、及びＩＬ−６（５０ｎｇ／ｍＬ）からなるＢ細胞分化カクテル（最終濃度）を細胞に添加した。新しいＢ細胞カクテルを細胞に添加した。細胞を元のウェルに戻し、体積を５ｍＬに調整した。５マイクロリットルの化合物またはＤＭＳＯの１倍溶液を各試験ウェル（０．１％最終ＤＭＳＯ）に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。
【０３０３】
４日目及び７日目に、細胞を採取し、細胞計数器で計数した。次いで、細胞の一部をフロー分析のために取り出し、残りの細胞をＲＬＴ緩衝液で溶解し、ＲＮＡ抽出及び遺伝子発現のために−８０℃で保管した。上清をアリコートに分け、免疫グロブリンアッセイのために−２０℃で凍結させた。
【０３０４】
試験化合物ストック溶液及び希釈液の調製
すべての試験物質を量り、減菌１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）に溶解して４０ｍＭのストック溶液を作製した。実験設計に基づいて４０ｍＭストック溶液の希釈物をアッセイにおいて使用して最終試験化合物濃度を得た。
【０３０５】
リボ核酸の抽出及び遺伝子発現
ＱＩＡＧＥＮ  ＲＮｅａｓｙミニスピン−カラムキット（カタログ番号７４１０４）を使用して、全リボ核酸（ＲＮＡ）調製のためにＱｉａｃｕｂｅ  ＲＮＡ抽出機器（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）で、分化したＢ細胞（上記のＢ細胞分化アッセイを参照されたい）を採取した。逆トランスクリプターゼキット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、精製したＲＮＡをサーマルサイクラー（ＭＪ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｂｒｕｎｏ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）でｃＤＮＡに逆転写した。遺伝子発現アッセイを、３つ組で、７５００リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して行った。グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子発現アッセイ対照を各試料に対して実行し、正規化対照として使用した。各遺伝子に関して、各実験内の試料の値は、その特定の時間点に関して対応する０．１％ＤＭＳＯ処理値に正規化された。
【０３０６】
免疫グロブリンアッセイ
上清（上記のＢ細胞分化アッセイを参照されたい）を採取し、ＩｇＧ及びＩｇＭ産生についてＥＬＩＳＡにより分析した（ＺｅｐｔｏＭｅｔｒｉｘ  Ｃｏｒｐ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）。
【０３０７】
細胞表現型
分化したＢ細胞（上記のＢ細胞分化アッセイを参照されたい）を採取し、計数し、４ｍＬの管あたり約１×１０６細胞以下のアリコートに分けた。細胞を染色緩衝液で１回洗浄した。次に、細胞を、次いで１０％ヒト血清／ＰＢＳで、２〜８℃で２０分間遮断した。遮断後、細胞を１２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。実験設計に従い、１００μＬの残りの緩衝液に２０μＬの様々なＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｇｅｎフロー抗体を添加した。細胞を２０〜３０分間室温で染色した。次いで、細胞を染色緩衝液で２回洗浄し、上清を廃棄した。次に、５００μＬの染色緩衝液またはＰＢＳを管に添加した。試料を直ちに分析するか、または４℃で一晩保管した。細胞をマウス抗ヒトＣＤ２０及びＣＤ３８、ＣＤ１９、及びＣＤ２７、またはそれぞれのアイソタイプ対照抗体で染色した。すべての試料を、蛍光活性化細胞選別ＦＡＣＳＣａｎｔｏフローサイトメーター、ＦＡＣＳＤｉｖａ分析ソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、及びＦｌｏｗＪｏ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを使用して分析した。
【０３０８】
細胞生存率アッセイ
生細胞数を決定するために、Ｂ細胞（上記のＢ細胞分化アッセイを参照されたい）を０．４％トリパンブルー（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５２５０）で染色し、２つ組の試料で、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞計数器（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して生細胞を計数した。
【０３０９】
結果
形質細胞系統への一次ヒトＢ細胞分化のインビトロモデルにおいて、化合物Ｉ−Ｓは用量依存的にＣＤ２０−ＣＤ３８＋形質芽球（ＰＢ）の割合を低減し、ＣＤ２０＋ＣＤ３８−活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）の割合を増加させた（図１）。細胞計数（図２）は、４日目及び７日目に行われ、化合物Ｉ−Ｓは７日間の培養中にＢ細胞の生存率を低減することが分かった。遺伝子発現分析を分化したＢ細胞を用いて７日目に行った（図３）。化合物Ｉ−Ｓは、用量依存的かつ顕著に形質細胞系統転写因子ＩｇＪ、ＩＲＦ−４、ＢＬＩＭＰ−１、ＯＢＦ−１、及びＸＢＰ−１の発現を阻害した。化合物Ｉ−Ｓは、胚中心系統Ｂ細胞転写因子ＢＣＬ−６の発現を減少させなかった。化合物Ｉ−Ｓは、形質芽球分化中にＩｇＭ及びＩｇＧの産生を顕著に阻害した（図４及び図５）。
【０３１０】
ＢＣＬ６＝Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫６胚中心系統転写因子；ＢＬＩＭＰ−１＝Ｂリンパ球誘導性成熟タンパク質１プラマ細胞系統転写因子；ＩｇＪ＝免疫グロブリンＪ鎖遺伝子；ＩＲＦ−４＝インターフェロン調節因子４形質細胞系統転写因子；ＯＢＦ−１（ＰＯＵ２ＡＦ１）＝ＰＯＵクラス２関連因子１；ＸＢＰ−１＝Ｘ−ｂｏｘ結合タンパク質１形質細胞系統転写因子。
【０３１１】
これらの知見は、化合物Ｉ−Ｓが形質細胞系統へのＢ細胞分化を阻害する可能性を有することを示し、化合物Ｉ−Ｓが自己抗体の過剰産生を特徴とするＳＬＥなどの自己免疫障害の治療に有用であり得ることを示唆する。
【０３１２】
上記の実施形態は、単に例示であることが意図され、当業者であれば、単なる日常的な実験を使用して、特定の化合物、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。すべてのそのような等価物は、特許請求される主題の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
【０３１３】
本明細書で言及される特許、特許出願、及び刊行物はすべて、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本出願におけるいずれの参考文献の引用または特定は、そのような参考文献が特許請求される主題の先行技術として利用可能であることを承認するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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