(57)【要約】  治療用化合物の有効性を高める方法であって、有効量のリン脂質症（ＰＬ）誘発化合物（複数の場合もある）を、障害に対する治療用化合物を必要とする患者に投与することにより該患者においてＰＬを誘発することと、前記治療用化合物を前記患者に投与することとを含む、方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療用化合物の有効性を高める方法であって、
有効量のリン脂質症（ＰＬ）誘発化合物を、障害に対する治療用化合物を必要とする患者に投与することにより該患者においてＰＬを誘発することと、
前記治療用化合物を前記患者に投与することと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記ＰＬ誘発化合物が、前記障害に冒された、又は前記治療用化合物が標的とすることを意図した組織、臓器又は細胞においてＰＬを誘発する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＬ誘発化合物が、前記障害に冒されていない、又は前記治療用化合物が標的とすることを意図していない組織、臓器又は細胞においてＰＬを誘発する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＬ誘発化合物が多臓器ＰＬを誘発する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＬ誘発化合物の投与が、前記治療用化合物のリソソーム分解を減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＬ誘発化合物の投与が、前記組織、臓器、又は細胞における前記治療用化合物の濃度を増加させる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＬ誘発化合物の投与が、前記組織、臓器、又は細胞における前記治療用化合物の濃度を減少させる、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＬ誘発化合物及び前記治療用化合物が、前記患者においてＰＬが誘発される前に同時に又は略同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記治療用化合物が、前記患者においてＰＬが誘発された後にのみ投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者におけるＰＬの発生、進行、又は可逆性をモニターすることを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記モニターする工程が、前記患者から得られた生体サンプル中の１つ以上のバイオマーカーのレベルを検出することを含み、該１つ以上のバイオマーカーが、２，２’ジ−２２：６−ＢＭＰ、３，２’ジ−２２：６−ＢＭＰ、２，３’ジ−２２：６−ＢＭＰ、３，３’ジ−２２：６−ＢＭＰ、ジ−１８：１−ＢＭＰ、ジ−１８：２−ＢＭＰ、１８：１／１８：２−ＢＭＰ、１８：１／２２：６−ＢＭＰ、１８：２／２２：６−ＢＭＰ、ジ−２２：６−ＰＧ、ジ−１８：１−ＰＧ、ジ−１８：２−ＰＧ、１８：１／１８：２−ＰＧ、１８：１／２２：６−ＰＧ、１８：２／２２：６−ＰＧ、モノ−２２：６−ＢＭＰ、モノ−１８：１−ＢＭＰ、及びモノ−１８：２−ＢＭＰからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記モニターする工程が、ＢＭＰ、ＰＧ若しくはモノ−ＢＭＰ、又は総ＢＭＰの１つ以上の追加の種のレベルを検出することを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
対照レベルと比較して上昇したバイオマーカーレベルが前記生体サンプルにおいて検出された後に、前記治療用化合物が投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
治療期間に亘って前記治療用化合物を前記患者に投与し、該治療期間の一部分の間又は全体に亘ってＰＬが誘発される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療用化合物がバイオ医薬品である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療用化合物が小分子薬物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＬ誘発化合物と、障害に対する治療用化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が制御放出製剤である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記製剤が、前記ＰＬ誘発化合物及び前記治療用化合物を同時に、又は異なる速度若しくは時間で放出するように製剤化される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＰＬ誘発化合物が前記治療用化合物の前に放出される、請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年５月１７日付けで出願された米国仮特許出願第６２／５０７，５３７号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００２】
リン脂質症（ＰＬ：Phospholipidosis）は、細胞及び組織における多層体（ミエロイド小体）の蓄積を特徴とするリソソーム貯蔵状態である。リン脂質症は、様々な天然及び合成の化合物によって誘発される可能性があり、カチオン性両親媒性薬物（ＣＡＤ：cationic amphiphilic drugs）で治療された動物及びヒトに共通する知見である。ＰＬは典型的には、薬物治療の休止後に元に戻せる。ＰＬを、深刻な二次的な薬物副作用を伴うことなく、管理可能なレベルで誘発させることができる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、少なくとも部分的に、リソソーム分解を選択的に阻害し、標的の組織、細胞又は臓器における薬物曝露を増加させてｉｎ  ｖｉｖｏでの治療有効性を高めるためにＰＬを使用することができるという予想外の発見に基づく。
【０００４】
１つの態様では、治療用化合物の有効性を高める方法が記載される。方法は、有効量のＰＬ誘発化合物を、障害に対する治療用化合物を必要とする患者に投与することにより該患者においてＰＬを誘発することと、前記治療用化合物を前記患者に投与することとを含む。
【０００５】
例えば、治療用化合物は、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝細胞癌、黒色腫、肺癌、膠芽腫、脳腫瘍、造血器悪性腫瘍、網膜芽細胞腫、腎細胞癌、頭頸部癌、子宮頸癌、膵臓癌、食道癌、扁平上皮癌、血友病、高コレステロール血症、炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、及び好酸球性筋膜炎）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、及び潰瘍性大腸炎）、急性呼吸促迫症候群、劇症肝炎、過敏性肺疾患（例えば、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患すなわちＩＬＤ、特発性肺線維症、及び関節リウマチに関連するＩＬＤ）、喘息、及びアレルギー性鼻炎、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、強直性脊椎炎、全身性硬皮症、及び多発性硬化症）、急性及び慢性の炎症性疾患（例えば、全身性アナフィラキシー又は過敏症反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、同種移植片拒絶、及び移植片対宿主病）、シェーグレン症候群、ヒト免疫不全ウイルス感染、腫瘍転移、気管支炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、腎疾患（例えば、腎癌、腎炎、及び腎症）、並びに神経疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）の治療に対するものであってもよい。
【０００６】
幾つかの実施の形態では、前記ＰＬ誘発化合物が、前記障害に冒された、又は前記治療用化合物が標的とすることを意図した組織、臓器又は細胞においてＰＬを誘発する。他の実施の形態では、前記ＰＬ誘発化合物が、前記障害に冒されていない、又は前記治療用化合物が標的とすることを意図していない組織、臓器又は細胞においてＰＬを誘発する。幾つかの実施の形態では、前記ＰＬ誘発化合物が多臓器ＰＬを誘発する。
【０００７】
幾つかの実施の形態では、前記ＰＬ誘発化合物の投与が、前記治療用化合物のリソソーム分解を減少させる。幾つかの実施の形態では、前記ＰＬ誘発化合物の投与が、前記障害に冒された、又は前記治療用化合物が標的とすることを意図した組織、臓器、又は細胞における前記治療用化合物の濃度を増加させる。幾つかの実施の形態では、前記ＰＬ誘発化合物の投与が、前記障害に冒されていない、又は前記治療用化合物が標的とすることを意図していない組織、臓器、又は細胞における前記治療用化合物の濃度を減少させる。
【０００８】
幾つかの実施の形態では、前記ＰＬ誘発化合物及び前記治療用化合物が、前記患者においてＰＬが誘発される前に同時に又は略同時に投与される。幾つかの実施の形態では、前記治療用化合物が、前記患者においてＰＬが誘発された後にのみ投与される。幾つかの実施の形態では、治療期間に亘って前記治療用化合物で前記患者を治療し、該治療期間の一部分の間又は全体に亘ってＰＬが誘発される。
【０００９】
方法は、前記患者におけるＰＬの発生、進行、又は可逆性（reversibility）をモニターすることを更に含むことができる。幾つかの実施の形態では、前記モニターする工程が、前記患者から得られた生体サンプル中の１つ以上のバイオマーカーのレベルを検出することを含み、該１つ以上のバイオマーカーが、２，２’ジ−２２：６−ＢＭＰ、３，２’ジ−２２：６−ＢＭＰ、２，３’ジ−２２：６−ＢＭＰ、３，３’ジ−２２：６−ＢＭＰ、ジ−１８：１−ＢＭＰ、ジ−１８：２−ＢＭＰ、１８：１／１８：２−ＢＭＰ、１８：１／２２：６−ＢＭＰ、１８：２／２２：６−ＢＭＰ、ジ−２２：６−ＰＧ、ジ−１８：１−ＰＧ、ジ−１８：２−ＰＧ、１８：１／１８：２−ＰＧ、１８：１／２２：６−ＰＧ、１８：２／２２：６−ＰＧ、モノ−２２：６−ＢＭＰ、モノ−１８：１−ＢＭＰ、及びモノ−１８：２−ＢＭＰからなる群から選択される。前記モニターする工程が、ＢＭＰ、ＰＧ若しくはモノ−ＢＭＰ、又は総ＢＭＰの１つ以上の追加の種のレベルを検出することを更に含むことができる。幾つかの実施の形態では、対照レベルと比較して上昇したバイオマーカーレベルが前記生体サンプルにおいて検出された後に、前記治療用化合物が投与される。
【００１０】
治療用化合物は、バイオ医薬品、例えば、抗体、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ：antibody drug conjugate）、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣物、ペプトイド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はＲＮＡアプタマーとすることができる。幾つかの実施の形態では、治療用化合物は小分子薬物である。
【００１１】
幾つかの実施の形態では、ＰＬ誘発化合物はアンブロキソール（ブロムヘキシンの代謝物）、アミカシン、アミオダロン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アトルバスタチン、アジスロマイシン、ベダキリン（ＴＭＣ２０７、Ｒ２０７９１０）、ベポタスチン、ブロムフェニラミン、ブスルファン、クロルシクリジン、クロルプロマジン、クロルフェニラミン（クロルフェナミン）、クロロキン、シタロプラム、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロホレックス（クロルフェンテルミンのプロドラッグ）、クロミプラミン、クロザピン、クリゾチニブ、シクリジン、ドロネダロン、ＳＲ３３５８９、デュロキセチン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エベロリムス、ＲＡＤ００１、フルオキセチン、ゲンタマイシン、ハロペリドール、ホモクロルシクリジン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、イミプラミン（Ｇ２２３５５、メリプラミン）、インドルマミン（indormamin）、イプリンドール（プラミンドール）、ケトチフェン、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、カプロチリン（kaprotiline）、メクリジン、メマンチン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン（ノキシプチリン又はジベンゾキシン）、パロキセチン、ペンタミジン、フェニラミン、フェンテルミン、ポサコナゾール、プロメタジン、キナクリン（メパクリン）、ラパマイシン、ロスバスタチン、サプロプテリン（テトラヒドロビオプテリン）、シンバスタチン、タモキシフェン、テリスロマイシン、トブラマイシン、トリフルオペラジン（trifluperazine）、トリメプラジン（アリメナジン（alimenazine））、トリメトプリム、ツニカマイシン、バンデタニブ、バレニクリン、ゾニサミド、ポロキサマー（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ及びｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）、完全静脈栄養（ＴＰＮ）溶液、ステロイドホルモン及びオキシステロールからなる群から選択される。１つ以上のＰＬ誘発化合物は、被験体においてＰＬを誘導するために使用することができる。
【００１２】
治療用化合物は、上に列挙される任意のＰＬ誘発化合物であってもよく、又はアボゴボマブ（abogovomab）、アブシキシマブ、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アデュカヌマブ、アフェリモマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ａＬＤ５１８、アレムツズマブ、アリロクマブ、ペンテト酸アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトクス、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アニツマブ、アトリズマブ（トシリズマブ）、アトロリムマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベゲロマブ、ベリムマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カツマキソマブ、ｃＢＲ９６−ドキソルビシンイムノコンジュゲート、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、ｃＲ６２６１、クレネズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドルリモマブアリトクス、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュピルマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファルレツズマブ、ファシヌマブ、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フォントリズマブ、フォラルマブ、フォラビルマブ、フレソリムマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イゴボマブ、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ、イム��ロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インデュサツマブベドチン、インフリキシマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マスリモマブ、マツズマブ、マブリリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスードトクス、ムロモナブ−ＣＤ３、ナコロマブタフェナトックス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトクス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ、シブロツズマブ、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ（sontuzumab）、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトックス、タレクスツマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトックス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドル���ブ、テツロマブ、ＴＧＮ１４１２、チシリムマブ（トレメリムマブ）、チガツズマブ、チルドラキズマブ、ＴＮＸ−６５０、トシリズマブ（アトリズマブ）、トラリズマブ、トサトクスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトックス、エタネルセプト、インスリングラルギン、ペグフィルグラスチム、サケカルシトニン、シクロスポリン、オクトレオチド、リラグルチド、ビバリルジン、デスモプロシン（desmoprossin）、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ａ、パチシラン（ＡＬＮ−ＴＴＲ０２）、レブシラン（ＡＬＮ−ＴＴＲｓｃ）、フィツシラン（ＡＬＮ−ＡＴ３）、ＡＬＮ−ＣＣｒ、ＡＬＮ−ＡＳ１、ＡＬＮ−ＰＣＳｓｃ、ＡＬＮ−ＶＳＰ０２、ｓｉＲＮＡ−ＥｐｈＡ２−ＤＯＰＣ、Ａｔｕ０２７、ＴＫＭ−０８８０３０１、ＴＫＭ−１００２０１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＰＲＯ−０４０２０１、ＡＬＮ−ＴＴＲ０２、ＣＡＬＡＡ−０１、ＴＤ１０１、ＡＧＮ２１１７４５、ＱＰＩ−１００７、Ｉ５ＮＰ、ＰＦ−６５５（ＰＦ−０４５２３６５５）、ｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲ、ベバシラニブ、ＳＹＬ１００１、ＳＹＬ０４００１２、ＳＹＬ０４００１２、ＣＥＱ５０８、ＲＸｉ−１０９、ＡＲＣ−５２０、ミポメルセン、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）、フォミビルセン、イオミタピド（iomitapide）、ブレンツキシマブ（アドセトリス）、及びアドトラスツズマブエムタンシン（カドサイラ）からなる群からなる群から選択され得る。
【００１３】
別の態様では、ＰＬ誘発化合物と、障害に対する治療用化合物とを含む医薬組成物が本明細書に記載される。ＰＬ誘発化合物及び治療用化合物は、上に列挙した化合物から選択され得る。
【００１４】
幾つかの実施の形態では、上記組成物は制御放出製剤（例えば、遅延放出製剤又は持続放出製剤）である。幾つかの実施の形態では、該製剤は、ＰＬ誘発化合物及び治療用化合物を同時に、又は異なる速度若しくは時間で放出するように製剤化される。幾つかの実施の形態では、ＰＬ誘発化合物は治療用化合物の前に放出される。上記組成物は、標的放出製剤であってもよい。幾つかの実施の形態では、上記組成物はインプラント又は経皮デバイスである。
【００１５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を添付の図面及び下記明細書に記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、明細書及び図面並びに特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ビス（モノアシルグリセロール）ホスフェート（ＢＭＰ）アイソフォームの構造を示す図である。
【図２Ａ】疾患細胞又は疾患組織におけるバイオ医薬品のリソソーム分解を阻害してｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を改善するための例示的な治療用ＰＬレジメンを示す図である。
【図２Ｂ】健康な／標的ではない細胞又は組織におけるＡＤＣからの活性な毒素又は薬物の放出を減少させてｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を改善する例示的な治療ＰＬレジメンを示す図である。
【図３】ラット組織におけるＰＬを示す、リソソームミエロイド小体の蓄積を表す一連の電子顕微鏡写真である。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、ベダキリン（６０ｍｇ／ｋｇ／日）及びシタロプラム（７０ｍｇ／ｋｇ／日）の１日に１回の経口（ＰＯ）同時投与を２週間受けた。
【図４】ベダキリン（６０ｍｇ／ｋｇ／日）及びシタロプラム（７０ｍｇ／ｋｇ／日）の２週間の同時投与により誘発されたＰＬを有するラットの組織中の薬物濃度を示す一連のグラフである。
【図５】ベダキリン（６０ｍｇ／ｋｇ／日）及びシタロプラム（７０ｍｇ／ｋｇ／日）の２週間の同時投与により誘発されたＰＬを有するラットの組織及び尿におけるジ−２２：６−ＢＭＰ濃度（全てのアイソフォームを含む）を示す一連のグラフである。
【図６】薬物誘発ＰＬが１４−３−３タンパク質のリソソーム分解を減少させたことを示す一連のグラフである。１４−３−３ガンマタンパク質のレベルは、ビヒクル／対照と比較して、薬物誘発ＰＬを有するラットの肝臓で高かった。ＰＬをモニターするため尿のジ−２２：６ＢＭＰを使用した。
【図７】ＰＬがラット組織においてリソソームプロテアーゼであるカテプシン−Ｂの活性を低下させたことを示す一連のグラフである。カテプシン−Ｂを含むサンプルは、合成基質ＲＲ−ＡＦＣを切断して遊離ＡＦＣを放出させた。
【図８】ＰＬ誘発が薬物組織濃度を増加させてｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物有効性を高めることを示す一連のグラフである。
【図９】２週間に亘って、アミオダロン単独（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）で治療されたラット、及びフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）を同時投与したラットの組織及び尿におけるジ−２２：６−ＢＭＰ濃度（全てのアイソフォームを含む）を示すグラフである。
【図１０】ＰＬが特定の組織への薬物曝露を増加させることによりその組織を標的とする薬物の有効性を増加させたことを示す一連の円グラフである。２週間に亘って、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをアミオダロン単独（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）で治療するか、又はフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）を同時投与した。フルオキセチンの投与は、アミオダロンを標的臓器（心臓）の方へ移動させて有効性を高め、肺から遠ざけてアミオダロンが誘発する肺毒性を減少させた。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本開示は、少なくとも部分的には、ＰＬを使用してリソソーム分解を選択的に阻害し、標的の組織、臓器又は細胞における薬物曝露を増加さることにより治療有効性を高めることができるという予想外の発見に基づく。
【００１８】
リン脂質症
ＰＬは、広く使用されている市販薬を含む、様々な天然及び合成の薬剤によって誘発される。ＰＬは、冒された細胞のリソソームにおける多層体（ミエロイド小体）及び／又はゼブラ小体の過剰な蓄積を特徴とする。肺、腎臓、及び皮膚等の一部の組織は、通常、未消化の及び分泌された物質の主な貯蔵場所となるミエロイド小体を含む。例えば、Schmitz and Mueller, Journal of Lipid Research (1991) 32:1539-1570を参照されたい。多くの種類の細胞及び組織（例えば、肝臓、肺、腎臓、及び心臓）が、薬物誘発ＰＬの影響を受けやすいと報告されている。例えば、Hruban, Environmental Health Perspectives (1984) 55:53-76を参照されたい。これに関連して、多層体は様々な組織に過剰に蓄積し、薬物、薬物代謝産物、未消化の薬物−リン脂質複合体、及び他の未消化の細胞物質の貯蔵所としてはたらく。ＰＬのパターンは、薬物、種、及び組織に依存する。ＰＬは典型的には、薬物治療の中止後に元に戻せる。管理可能なレベルにおいて、ＰＬは深刻な薬物副作用の不在下で又はそれを伴わずに顕在化され得る。例えば、Cartwright et al., Toxicologic Pathology (2009) 37:902-910を参照されたい。
【００１９】
リン脂質症に関するバイオマーカー
ミエロイド小体には、リソソーム及び後期エンドソームに独自に見られるリン脂質であるビス（モノアシルグリセロール）ホスフェート（ＢＭＰ：bis(monoacylglycerol)phosphate）が豊富に含まれている。ＢＭＰは、理論的には４つの幾何学的アイソフォームで存在し得る。図１を参照されたい。種々の脂肪酸鎖（例えば、２２：６、１８：１、及び１８：２の脂肪酸）を含むＢＭＰの分子種が、様々な薬物によって誘発される組織ＰＬのパターンと差次的に相関する。米国特許出願公開第２０１０／０２６７０６１号を参照されたい。後期エンドソーム／リソソーム分解経路における重要な役割のため、ＰＬにおいてＢＭＰの増加が起こる。ＢＭＰアイソフォームは、組織ＰＬの高感度で特異的なバイオマーカーである。ＢＭＰアイソフォームは、血漿、血清及び尿においてモニターされ得る。ＰＬのモニターに使用することができるＢＭＰアイソフォームとしては、２，２’ジ−２２：６−ＢＭＰ、３，２’ジ−２２：６−ＢＭＰ、２，３’ジ−２２：６−ＢＭＰ、３，３’ジ−２２：６−ＢＭＰ、ジ−１８：１−ＢＭＰ、ジ−１８：２−ＢＭＰ、１８：１／１８：２−ＢＭＰ、１８：１／２２：６−ＢＭＰ、１８：２／２２：６−ＢＭＰ、ジ−２２：６−ＰＧ、ジ−１８：１−ＰＧ、ジ−１８：２−ＰＧ、１８：１／１８：２−ＰＧ、１８：１／２２：６−ＰＧ、１８：２／２２：６−ＰＧ、モノ−２２：６−ＢＭＰ、モノ−１８：１−ＢＭＰ、及びモノ−１８：２−ＢＭＰが挙げられる。ＢＭＰアイソフォームを検出及び定量化するための技術は、当該技術分野で知られている。例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２６７０６１号を参照されたい。
【００２０】
バイオ治療薬のリソソーム分解
リソソームは、エンドサイトーシス又はファゴサイトーシスを通じて細胞外空間に由来する、及びオートファジーを通じて細胞質に由来する高分子（例えば、脂質、タンパク質、炭水化物、ＤＮＡ、及びＲＮＡ）の分解を担う。図２Ａを参照されたい。リソソームは、生物製剤（例えば、抗体、タンパク質、ペプチド、及び核酸）を含む全ての種類の高分子の集合的分解（collective degradation）を可能にする常在の加水分解酵素を含む。リソソーム内腔の酸性環境（ｐＨ４．５〜ｐＨ５．０）は、高分子の構造を緩めることにより分解プロセスを促進し、リソソーム加水分解酵素の活性に最適である。例えば、Appleqvist et al., Annals of Clinical and Laboratory Science (2012) 42(3):231-242、及びZhang et al., Acta Biochim Biophys Sin (2009) 41:437-445を参照されたい。
【００２１】
抗体−薬物コンジュゲートからの毒素のリソソーム放出
抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、切断可能なリンカーを介して毒素又は薬物と複合体形成された抗体からなる。ＡＤＣは、治療を意図した細胞（例えば癌細胞）の表面に発現される特異的なタンパク質（例えば受容体）に結合するように設計されている。細胞に入った後、リンカーはリソソーム内で切断されることにより標的細胞内で薬物又は毒素を放出する。図２Ｂを参照されたい。毒素又は薬物は、抗体と複合体形成している間は不活性のままである。
【００２２】
例えば、ペプチドリンカーはカテプシンＢ等のリソソームプロテアーゼによって切断され得る。あるいは、ＡＤＣが標的細胞にある場合、抗体が分解され、リソソーム内で毒素が放出される。
【００２３】
薬物の有効性を高めるためのリン脂質症
ＰＬを誘発することにより治療用化合物（例えば、バイオ医薬品及び従来の小分子薬物）の有効性を高める方法が本明細書に記載される。ＰＬは、薬物のリソソーム分解又はＡＤＣからの薬物の放出を阻害することにより、標的の細胞、組織若しくは臓器での治療有効性を高めることができ、又は標的ではない細胞、組織若しくは臓器を薬物への曝露から保護することができる。図２Ａ及び図２Ｂを参照されたい。また、ＰＬを使用して、従来の小分子薬物を標的の細胞、組織、又は臓器に選択的に濃縮させ、標的ではない細胞／組織に対する曝露を抑えることができる。
【００２４】
上記治療方法で使用されるＰＬ誘発化合物は、治療用化合物が標的とすることを意図した特定の組織、臓器、及び／又は細胞型においてＰＬを誘発するものであってもよい。あるいは、全身的に、又は複数の組織、臓器若しくは細胞型でＰＬを誘発するものであってもよい。特定の治療用化合物に対するリソソーム酵素活性を最適に阻害するようにＰＬ条件を最適化するため、化合物の１つ又は組み合わせによってＰＬを誘発してもよい。
【００２５】
本明細書に記載される治療方法を実施するため、上記のＢＭＰバイオマーカーを使用して、ヒト又は試験動物におけるＰＬの発生、進行、及び可逆性をモニターすることができる。被験体から得られた生体サンプル中のバイオマーカー（複数の場合もある）のレベル（複数の場合もある）がそれらの対応する対照レベル以上である場合、被験体はＰＬを有する。対照レベルは、ＰＬ（例えば、化合物によって誘発される）を有する対照被験体に由来する生体サンプル、又はＰＬを有する対照群の被験体に由来する生体サンプルに見られるレベルであってもよい。幾つかの例では、対照レベルは、ＰＬが被験体において誘発される前に治療用化合物で治療される被験体から得られた生体サンプルにおけるレベルであってもよい。
【００２６】
生体サンプルは、全血、血漿、血清、尿、及び唾液を含むがこれらに限定されない体液サンプルであってもよい。また、生体サンプルは、細胞、細胞画分、又は細胞培養物であってもよい。また、サンプルは、組織全体、組織片、又は組織画分であってもよい。また、サンプルは、細胞及び組織に由来する単離されたエンドサイトーシス小胞、例えばエンドソーム、リソソーム、及びエキソソームであってもよい。
【００２７】
上記方法は、癌（例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌）及び神経疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）等の様々な疾患、障害、病態、及び症候群の治療に使用される薬物の有効性を改善するために使用され得る。
【００２８】
Ｉ．リソソーム分解に供される薬物
抗体、タンパク質、ペプチド、及び核酸薬物等の多くの薬物はエンドサイトーシスによって細胞内に内部移行された後、リソソーム酵素によって分解される。図２Ａを参照されたい。
【００２９】
ＰＬ誘発化合物は、直接に及び／又は間接的に（すなわち、未消化物質の蓄積又はリソソームｐＨの変化を通じて）リソソーム酵素活性を阻害することができる。かかる化合物によるＰＬの誘発を使用して、リソソーム加水分解酵素による治療薬（例えば、抗体、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣薬、ペプトイド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はＲＮＡアプタマー）の分解を防ぐことでｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を高めることができる。図２Ａを参照されたい。特に、罹患した又は標的の細胞、組織、又は臓器においてＰＬを誘発させて、それらの細胞、組織、又は臓器における薬物のリソソーム分解をより特異的に阻害することができる。
【００３０】
ＰＬは、カテプシンＢ等のリソソームプロテアーゼを阻害することが示されている。例えば、ＰＬ誘発クロロキンは、カテプシンＢ１活性を阻害した。例えば、Wibo and Poole, The Journal of Cell Biology (1974) 63:430-440を参照されたい。以下に記載されるように、抗生物質ベダキリンによって誘発されたＰＬは、ラット肝臓においてタンパク質のリソソーム分解を予想外に遅らせた。図６を参照されたい。アミオダロンによって誘発されたＰＬは、ラットの肝臓及び脾臓のカテプシンＢの活性を遅らせた。図７を参照されたい。
【００３１】
上記治療方法を実施するため、リソソーム分解に供される治療用化合物で治療される被験者においてＰＬを誘発することができる。ＰＬは、治療用化合物の投与と同時に、又は投与後に誘発され得る。本明細書に記載されるバイオマーカーを、被験体においてＰＬをモニターするために使用することができる。例えば、バイオマーカーを使用して、治療薬をいつ投与すべきかを判断することができる。ＰＬが誘発されると、所望の治療効果が達成されるか又は治療的処置が完了するまで治療法を最適化するため、ＰＬが維持され又は強化される。ＰＬは、治療的処置の完了後に中止されるか、又は（例えば、ＰＬ治療の中止により）回復に向かう。
【００３２】
ＩＩ．リソソームプロセシングにより活性化される薬物
ＡＤＣ等の多くの薬物は、エンドサイトーシスにより細胞に内部移行し、リソソームプロセシングにより活性化される。図２Ｂを参照されたい。ＰＬ誘発化合物は、標的ではない臓器、細胞、又は組織での薬物の放出を阻害するため、リソソームプロテアーゼによって切断可能なＡＤＣと共に投与され得る。これにより、薬物は標的の臓器、細胞、又は組織内で選択的に放出され、薬物の有効性を向上させる。図２Ｂを参照されたい。
【００３３】
より具体的には、ＡＤＣを必要とする患者をＡＤＣ及び１つ以上のＰＬ誘発化合物で治療してＰＬを誘発させ、ＡＤＣが標的とすることを意図していない細胞、臓器又は組織においてリソソームプロテアーゼ活性を阻害する。ＰＬは、ＡＤＣの投与と同時に又は投与後に誘発され得る。本明細書に記載されるバイオマーカーを使用して被験体においてＰＬをモニターし、ＡＤＣをいつ投与すべきかを判断することができる。例えば、該方法を使用すると、癌細胞を標的として殺傷することを意図したＡＤＣから健康な細胞を保護することができる。
【００３４】
ＰＬは、標的の細胞、組織、又は臓器で治療効果又はＡＤＣの有効濃度が達成されるまで維持される。ＰＬ誘発治療は、その後、治療的処置の完了後に中止される。
【００３５】
ＩＩＩ．リン脂質症により組織、臓器、又は細胞を標的とする薬物
また、ＰＬを使用して標的の細胞、組織又は臓器における小分子薬物の濃度を高め、それらを選択的に分布させることで、標的の細胞、組織又は臓器における薬物曝露を増加させることにより治療効果を高めることもできる。
【００３６】
したがって、治療的処置を必要とする患者に、薬物の標的として意図される細胞、組織又は臓器においてＰＬを誘発する１つ以上のＰＬ誘発化合物と共に小分子薬物を投与することができる。薬物は循環されてミエロイド小体内に濃縮された後、薬物が治療効果をもたらす標的の組織、細胞又は臓器内で（バイオマーカーによってモニターされるＰＬ誘発化合物を使用してＰＬを調節することにより）制御放出される。
【００３７】
ＰＬは、標的の細胞、組織又は臓器で治療用分子の効果又は有効量が達成されるまで維持される。ＰＬは治療的処置の完了後、回復に向かう。
【００３８】
例えば、以下に記載されるように、フルオキセチン単独と比較して、ＰＬ誘発化合物であるアミオダロンとの同時投与中、標的組織である脳を含む組織でフルオキセチン（プロザック）濃度の増加が起こる。組織におけるフルオキセチンの取り込みは、組織ジ−２２：６−ＢＭＰ濃度と共に増加した。図１０を参照されたい。
【００３９】
別の例では、上記方法を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を延長するように変更されたポリマー薬物コンジュゲート及び生物製剤（例えば、ペグ化タンパク質、ペグ化ペプチド、及び融合タンパク質）の有効性を高めることができる。
【００４０】
医薬組成物
上記の治療方法を実施するため、１つ以上のＰＬ誘発化合物と、治療薬とを含む医薬組成物を使用することができる。該組成物を、制御放出（例えば、時限式放出（timed-release）、遅延放出、又は持続放出）製剤として製剤化することができる。
【００４１】
製剤の放出プロファイルは、上に記載される治療薬の有効性を高めるように設計され得る。例えば、種々の治療レジメン又は制御放出製剤（例えば、ＰＬ誘発化合物と治療薬との種々の組み合わせ、種々の放出プロファイル、又は種々の投与順序／投与タイミング）を試験ヒト被験体又は動物モデルにおいて試験することができる。
【００４２】
例えば、上記製剤は、ＰＬ誘発化合物及び治療薬を同時に放出するように製剤化され得る。別の例では、製剤は、患者にＰＬを誘発するＰＬ誘発化合物を最初に放出し、次に治療薬を放出するように製剤化され得る。ＰＬ誘発化合物及び治療薬のいずれか又は両方の放出は、所望の結果を達成するために必要に応じて持続又は停止され得る。ＰＬバイオマーカーを使用して、治療用化合物の最適な投与時間を決定及びモニターすることができる。制御放出製剤を設計及び生産するための方法及び材料は、当該技術分野で知られている。
【００４３】
以下の特定の例は単なる例示と解釈され、それ以外の開示を何ら限定するものではない。更に詳述しなくても、当業者であれば本明細書における説明に基づき、最大限に本開示を使用することができると思われる。本明細書に引用した全ての刊行物の全体は引用することにより本明細書の一部をなす。さらに、以下に提案する任意の機構は、特許請求の範囲に記載される発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００４４】
実施例１
２週間の反復投与試験においてベダキリン（６０ｍｇ／ｋｇ／日）及びシタロプラム（７０ｍｇ／ｋｇ／日）をＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに同時投与した。電子顕微鏡検査及びＰＬバイオマーカー／プロテオミクス評価のため、組織切片（肝臓、腎臓、及び心臓）を２週間目に収集した。
【００４５】
代表的な電子顕微鏡写真を図３に示す。薬物誘発ＰＬを示す多層リソソーム封入体及び電子密度の高い沈着物の治療依存性の増加が、肝臓、腎臓、及び心臓で観察された。組織におけるベダキリン及びシタロプラムの濃度を図４に示す。ラットの組織及び尿における薬物濃度及びＰＬと共に、バイオマーカーであるジ−２２：６−ＢＭＰの対応する増加が観察された。図５を参照されたい。
【００４６】
ＰＬを有するラットでは、１４−３−３ガンマタンパク質のレベルは、ビヒクル／対照群と比較して肝臓で予想外に高かった。図６を参照されたい。１４−３−３タンパク質は、様々な細胞内シグナル伝達の制御、細胞サイクリング、アポトーシス、及び転写制御プロセスに関与するサイトゾルタンパク質である。例えば、Tzivion et al., Oncogene (2001) 20:6331-6338を参照されたい。１４−３−３タンパク質は、リソソームプロテアーゼのファミリーであるカテプシン（Ｄ、Ｌ、Ｓ、及びＢ）の基質として報告されている。例えば、Appelqvist et al., Annals of Clinical and Laboratory Science (2012) 42(3):231-242、及びZavrsnik et al., Biochemical and Biophysical Research Communications (2015) 465(2):213-217を参照されたい。
【００４７】
肝臓の１４−３−３ガンマの予想外の増加は、リソソーム内又はサイトゾルへの放出のいずれかにおけるリソソームプロテアーゼ活性のＰＬ阻害によるものであると提案される。尿のジ−２２：６−ＢＭＰアイソフォームを使用して薬物濃度をモニターし、特定の組織でＰＬを誘発して、リソソーム酵素活性を調節することができる。
【００４８】
実施例２
カテプシン−Ｂは、細胞内タンパク質分解において重要な役割を果たすリソソームプロテアーゼである。カテプシン−Ｂ活性を、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットでのアミオダロン（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）の２週間の反復投与試験に由来する組織において調査した。肝臓及び脾臓のホモジネートを、アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）で標識された好ましいカテプシン−Ｂ基質配列ＲＲを利用した蛍光ベースアッセイを使用して分析した。カテプシンＢを含むサンプルは、合成基質ＲＲ−ＡＦＣを切断して遊離ＡＦＣを放出する。
【００４９】
結果を図７に示す。予想外なことに、遊離ＡＦＣのレベルは、対照と比較してアミオダロン誘発ＰＬを有する組織で低く、カテプシン−Ｂ活性に対するＰＬの抑制効果を示した。
【００５０】
実施例３
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、２週間に亘ってフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）のみで処理するか、又はアミオダロン（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）と同時投与した。２週間後の剖検で組織を収集した。ＰＬは、ジ−２２：６−ＢＭＰバイオマーカーの増加によって示される通り、様々な組織において誘発された。図８を参照されたい。
【００５１】
予想外なことに、フルオキセチン単独の投与と比較して、アミオダロン誘発ＰＬを有する組織ではフルオキセチン濃度が増加した。図８を参照されたい。この結果から、ＰＬを使用して薬物の組織取り込みを高めることにより、薬物の有効性を高めることができることが示される。
【００５２】
実施例４
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、２週間に亘ってアミオダロン単独（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）で治療するか、又はフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）と同時投与した。心臓、肝臓、腎臓、及び肺の組織を２週間目の剖検で収集した。ＰＬバイオマーカージ−２２：６−ＢＭＰの増加によって示される通り、ＰＬが両方の治療群の組織で誘発された。図９を参照されたい。
【００５３】
実施例５
不整脈の治療を受けている患者では、しばしば、アミオダロンの作用開始までの時間が長いことがある。１つの理由は、標的臓器である心臓への薬物の進入が遅いことであり得る。例えば、Barbieri et al., J Am Coll Cardiol (1986) Jul;8(1):210-3を参照されたい。ラットにおけるアミオダロンとフルオキセチンとの（上記のような）同時投与は、ラット組織におけるアミオダロンの分布を予想外に変化させ、心臓におけるアミオダロン濃度を増加させた。図１０を参照されたい。
【００５４】
さらに、アミオダロン誘発肺毒性は、アミオダロン療法の深刻な合併症として知られている。例えば、Wolkove et al., Canadian Respiratory Journal (2009) 16(2):43-48を参照されたい。ＰＬ誘発因子療法は、肺組織中のアミオダロンの濃度を減少させることにより肺毒性のリスクを減らした。
【００５５】
他の実施形態
本明細書に開示の特徴は全て、任意に組み合わせて併用することができる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同じ、同等又は同様の目的に役立つ代替の特徴に置き換えることができる。したがって、他に明記されない限り、開示のそれぞれの特徴は、一般的な一連の同等又は同様の特徴の一例に過ぎない。
【００５６】
本発明の複数の実施形態が記載されている。それにもかかわらず、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更が行われ得ることが理解される。したがって、他の実施形態は添付の特許請求の範囲に含まれる。
【図１】
2020520999.tif 000003
【図２Ａ】
2020520999.tif 000004
【図２Ｂ】
2020520999.tif 000005
【図３】
2020520999.tif 000006
【図４】
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【図５】
2020520999.tif 000008
【図６】
2020520999.tif 000009
【図７】
2020520999.tif 000010
【図８】
2020520999.tif 000011
【図９】
2020520999.tif 000012
【図１０】
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【国際調査報告】
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