(57)【要約】  本発明は、ピリミジンタイプの代謝拮抗性薬物と組み合わせたEGFR/HER2阻害剤の使用、具体的には、癌の治療薬の製造におけるピリミジンタイプの代謝拮抗薬と組み合わせたEGFR/HER2受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療するための薬物の製造におけるピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせた式Aの化合物：
【化１】
2020505343.tif 000008
またはその薬剤的に許容される塩の使用。
【請求項２】
癌がHER2過剰発現の癌である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
癌が乳癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
癌が再発性/転移性乳癌である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
ピリミジン代謝拮抗薬がアザシチジン、デシタビン、フルオロウリジン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、テガフールおよびカペシタビンから成る群から選択され、好ましくはカペシタビンである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
化合物Aの薬剤的に許容される塩がマレイン酸塩、好ましくはジマレイン酸塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
化合物Aまたはその薬剤的に許容される塩の1日投与量が、化合物Aに基づいて、100 mg〜1000 mg、好ましくは240〜560 mg、より好ましくは320〜480 mgである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
癌患者がタキサン系薬剤および/またはアントラサイクリン系薬剤での治療に失敗した患者である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
癌患者がHER2標的治療を受け、治療で使用する薬剤がトラスツズマブ、ペルツズマブおよびT-DM1から成る群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Aの化合物またはその薬剤的に許容される塩およびピリミジン代謝拮抗薬を含有し、好ましくは該ピリミジン代謝拮抗薬がアザシチジン、デシタビン、フルオロウリジン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、テガフールおよびカペシタビンから成る群から選択され、より好ましくはピリミジン代謝拮抗薬がカペシタビンである、医薬組成物。
【請求項１１】
式Aの化合物およびピリミジン代謝拮抗薬をそれを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法：
【化２】
2020505343.tif 000009
。
【請求項１２】
癌がHER2過剰発現の癌である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
癌が乳癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
癌が再発性/転移性乳癌である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ピリミジン代謝拮抗薬がアザシチジン、デシタビン、フルオロウリジン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、テガフールおよびカペシタビンから成る群から選択され、好ましくはカペシタビンである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療薬の製造におけるピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせたEGFR/HER2受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（RTK）は、増殖因子のシグナル伝達に関与する膜貫通タンパク質の1群であり、リガンド結合部位を含む細胞外ドメイン、単一膜貫通疎水性αヘリックス領域およびチロシンタンパク質キナーゼ（RTK）活性を有する細胞内ドメインを含んでいる。多くの腫瘍の発生と発達は、チロシンキナーゼの異常発現と密接に関連している。現存のデータは、癌原遺伝子と癌遺伝子の産物の50％以上がチロシンキナーゼ活性を有していて、異常発現が細胞増殖調節の障害を生じ、それにより腫瘍形成を引き起こし、そして腫瘍浸潤、転移および化学療法耐性と密接に関連していることを示している。受容体チロシンキナーゼとしては、上皮増殖因子（EGF）受容体、繊維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体などが挙げられる。
【０００３】
EGFRファミリーとしては、4つのメンバー、即ち、EGFR/HER1/erbB-1、HER2/erbB-2、HER3/erbB-3、およびHER4/erbB-4が挙げられる。1980年代に、科学者たちはHER2の増幅と過剰発現が高悪性度の腫瘍フェノタイプと関連していることを見い出した。これまでに、HER2受容体に結合するリガンドは見つからなかった。HER2分子は、主としてEGFRファミリーの他の受容体とヘテロ二量体を形成してMAPK、JAK、PI3K、STAT3経路などを更に活性化することにより腫瘍疾患の発生と進行を促進する。HER2遺伝子は、正常の上皮細胞では発現することは少なく、乳癌、胃癌、肺癌などのヒト腫瘍の30％以上で増幅/過剰発現する。HER2は薬物ターゲットとして広く関心がもたれている。HER2増幅検出の標準化で、HER2陽性患者の標的療法が基礎および臨床研究のホットなトピックになった（非特許文献１）。多くのHER2標的薬、トラスツズマブ、ペルツズマブ、T-DM1およびラパチニブなどは、現在世界的に市販で入手できる。カペシタビンと組み合わせたラパチニブが、以前はトラスツズマブとタキサンを別々に又は組み合わせて受けていたHER2+転移性乳がんの患者の治療に承認されている（Lapatinib. Drugs@FDA, 2014）。
【０００４】
化学療法薬と組み合わせたトラスツズマブが、中国において現在乳がんの診断と治療における再発/転移治療の第一選択の標準レジメンである。カペシタビンと組み合わせたラパチニブは、第二選択の標準レジメンの１つである（Capecitabine, Xeloda（登録商標）, Aibin(登録商標）。上記標準レジメンを用いることができる患者にとって、最近の疾患コントロールと長期の延命効果が保証されているが、休薬と薬物変更が疾患進行、薬物耐性及び副作用のためになお必然的に必要である（非特許文献２）。
【０００５】
特許文献１は、次の式Aの化合物（化学名：(E)-N-[4-[[3-クロロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリル]-3-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]プロプ-2-エンアミド）を開示し、それがEGFRおよびHER2に対して強力な阻害作用を有し、EGFRおよびHER2過剰発現癌の治療に有用であることが期待されることを開示している。
【化１】
2020505343.tif 000002
【０００６】
特許文献２は一連の化合物Aの薬剤的に許容される塩を開示している。特許文献３は化合物Aのジマレイン酸塩の結晶形を開示する。
【０００７】
中国における第1相臨床試験は、化合物AがHER2+転移性乳がんの患者に一定の効果を有することを示している（非特許文献３）。
【０００８】
しかしながら、上記文献は乳癌治療にカペシタビンと組み合わせた化合物Aの使用も、組合せがどのような効果を達成するかも開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】CN102471312A
【特許文献２】CN102933574A
【特許文献３】CN103974949A
【００１０】
【非特許文献１】Freudenberg JA, Wang Q, Katsumata M, et al. The role of HER2 in early breast cancer metastasis and the origins of resistance to HER2-targeted therapies. Exp Mol Pathol. 2009 Aug; 87(1):1-11
【非特許文献２】Fan L, Strasser-Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer in China. Lancet Oncol. 2014 Jun; 15(7):e279-89
【非特許文献３】A phase I study for tolerability, safety, and pharmacokinetics of pyrotinib, a novel irreversible HER2 and EGFR inhibitor, in Chinese patients with HER2+ metastatic breast cancer. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr e11596), NCT01937689
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことにピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせた化合物Aまたはその薬剤的に許容される塩がHER2+転移性乳がんの治療に驚くべき効力を有することを見い出し、それにより本発明を完成した。
【化２】
2020505343.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一つの態様において、本発明は癌を治療するための薬物の製造におけるピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせた上記式Aの化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用に関する。本発明の好ましい実施態様において、癌は、HER2を過剰発現する癌、具体的にはHER2過剰発現の再発性/転移性乳癌などのHER2を過剰発現する乳癌である。本発明において、“HER2過剰発現”は、“HER2+”、“HER2陽性”および“HER2発現陽性”と同じ意味を有する。
【００１３】
本発明において、ピリミジン代謝拮抗薬はアザシチジン、デシタビン、フルオロウリジン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、テガフールおよびカペシタビンから成る群から選択され、好ましくはカペシタビンである。
【００１４】
化合物Aは、マレイン酸塩などの薬剤的に許容される塩の形態、好ましくはジマレイン酸塩で使用される。
【００１５】
実際の投与において、化合物Aまたはその薬剤的に許容される塩の1日投与量は、化合物Aに基づいて、100 mg〜1000 mgであり、100mg, 105mg, 110mg, 115mg, 120mg, 125mg, 130mg, 135mg, 140mg, 145mg, 150mg, 155mg, 160mg, 165mg, 170mg, 175mg, 180mg, 185mg, 190mg, 195mg, 200mg, 205mg, 210mg, 215mg, 220mg, 225mg, 230mg, 235mg, 240mg, 245mg, 250mg, 255mg, 260mg, 265mg, 270mg, 275mg, 280mg, 285mg, 290mg, 295mg, 300mg, 305mg, 310mg, 315mg, 320mg, 325mg, 330mg, 335mg, 340mg, 345mg, 350mg, 355mg, 360mg, 365mg, 370mg, 375mg, 380mg, 385mg, 390mg, 395mg, 400mg, 405mg, 410mg, 415mg, 420mg, 425mg, 430mg, 435mg, 440mg, 445mg, 450mg, 455mg, 460mg, 465mg, 470mg, 475mg, 480mg, 485mg, 490mg, 495mg, 500mg, 505mg, 510mg, 515mg, 520mg, 525mg, 530mg, 535mg, 540mg, 545mg, 550mg, 555mg, 560mg, 565mg, 570mg, 575mg, 580mg, 585mg, 590mg, 595mg, 600mg, 605mg, 610mg, 615mg, 620mg, 625mg, 630mg, 635mg, 640mg, 645mg, 650mg, 655mg, 660mg, 665mg, 670mg, 675mg, 680mg, 685mg, 690mg, 695mg, 700mg, 705mg, 710mg, 715mg, 720mg, 725mg, 730mg, 735mg, 740mg, 745mg, 750mg, 755mg, 760mg, 765mg, 770mg, 775mg, 780mg, 785mg, 790mg, 795mg, 800mg, 805mg, 810mg, 815mg, 820mg, 825mg, 830mg, 835mg, 840mg, 845mg, 850mg, 855mg, 860mg, 865mg, 870mg, 875mg, 880mg, 885mg, 890mg, 895mg, 900mg, 905mg, 910mg, 915mg, 920mg, 925mg, 930mg, 935mg, 940mg, 945mg, 950mg, 955mg, 960mg, 965mg, 970mg, 975mg, 980mg, 985mg, 990mg, 995mg, 1000mg、好ましくは240〜560 mg、そしてより好ましくは320〜480 mgである。アジア人に対しては、1日投与量は、240〜400 mgの範囲、特に好ましくは400 mgでもよい。化合物Aまたはその薬剤的に許容される塩は1日1回投与できる。好ましくは、本発明の化合物Aまたはその薬剤的に許容される塩は食後投与する、即ち、食後30分以内に投与、より好ましくは朝食後30分以内に投与する。最も好ましい実施態様において、化合物Aまたはその薬剤的に許容される塩の400 mgの医薬組成物は、毎日朝食後経口投与する。
【００１６】
ピリミジン代謝拮抗薬については、慣用の投与量が用いられるか、または慣用の投与量に対して適当に減らしてもよい。例えば、カペシタビンの投与量は、1日2回で1000 mg/m2でもよい。
【００１７】
特に、癌患者はタキサン系薬剤および/またはアントラサイクリン系薬剤での治療に失敗した患者などの治療に失敗した患者である。アントラサイクリン系薬剤はドキソルビシン、エピルビシンなどから成る群から選択され；タキサン系薬剤はパクリタキセル、ドセタキセルなどから成る群から選択される。
【００１８】
もちろん、癌患者はHER2標的治療を受けてもよく、治療で使用する薬剤はトラスツズマブ、ペルツズマブおよびT-DM1から成る群から選択される。
【００１９】
さらに、任意の実施態様において、癌患者は少なくとも20％の標的病変径の相対的増加を有しているか、または1以上の新しい病変が出現している。
【００２０】
任意の実施態様において、癌患者は少なくとも30％の標的病変径の相対的減少を有している。
【００２１】
任意の実施態様において、腫瘍患者は20％までの標的病変径の相対的増加を有しているか、または30％までの標的病変径の相対的減少を有している。
【００２２】
好ましくは、癌患者は治療に失敗した患者である。
【００２３】
本発明は、式Aの化合物またはその薬剤的に許容される塩およびピリミジン代謝拮抗薬を含有し、好ましくは該ピリミジン代謝拮抗薬がアザシチジン、デシタビン、フルオロウリジン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、テガフールおよびカペシタビンから成る群から選択され、より好ましくはピリミジン代謝拮抗薬がカペシタビンである医薬組成物も提供する。
【００２４】
他の態様において、本発明は、式Aの化合物およびピリミジン代謝拮抗薬をそれを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。本発明の好ましい実施態様において、癌は、HER2を過剰発現する癌、具体的にはHER2過剰発現の転移性乳癌などのHER2を過剰発現する乳癌である。本発明において、“HER2過剰発現”は、“HER2+”および“HER2発現陽性”と同じ意味を有する。ピリミジン代謝拮抗薬は、アザシチジン、デシタビン、フルオロウリジン、5-フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、テガフールおよびカペシタビンから成る群から選択され、好ましくはカペシタビンである。好ましくは、“HER2発現陽性”は、腫瘍細胞の10％以上が2+の免疫組織化学的染色強度を有し、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法［FISH］による測定で陽性であるか、または3+［0〜3の染色強度範囲］の免疫組織化学的染色強度を有する。
【００２５】
本発明によるピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせて化合物Aで治療した患者集団のPFS中央値は、カペシタビンと組み合わせてラパチニブで治療した患者集団のPFS中央値の2倍以上、2.5倍以上でさえある。前者のORRは、後者のORRと比べて10％以上または20％以上でさえも増加する。同様に、前者のTTP中央値は、後者のTTP中央値の2倍以上または2.5倍以上でさえある。前者のDoR中央値は、後者のDoR中央値の1.5倍以上または2倍近くにもなる。
【００２６】
本発明によるピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせて化合物Aで治療した患者集団のPFS中央値は、3か月以上、好ましくは9、10、11、12、13、14、15、16、17または18か月以上である。治療を受ける患者集団のTTP中央値は、8か月以上、好ましくは9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19か月以上である。治療を受ける患者集団のDoR中央値は、9か月以上、好ましくは11、12、13、14、15または16か月以上である。本発明は、また、癌を治療するための薬物として使用するためのピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせた式Aの化合物またはその薬剤的に許容される塩に関する。
【００２７】
実際の投与において、化合物Aまたはその薬剤的に許容される塩は、薬剤的に許容される担体と共に錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤などの技術分野で公知の組成物の形態に製剤化される。本発明は、また、上記のような使用や治療方法のための化合物Aを含有する医薬組成物の使用にも関する。
【００２８】
本発明において、式Aの化合物またはその塩は、ピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせて投与される。用語“組み合わせ”は、2つの薬物が経時的にまたは同時に投与される種々の状況を含んでいる。用語“同時”は、本明細書では同じ投与サイクル中でのピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせた式Aの化合物またはその塩の投与を云い、例えば、2つの薬物が2日以内、または1日以内に投与される。用語“経時的”投与は、異なる投与サイクルで、ピリミジン代謝拮抗薬と組み合わせて式Aの化合物またはその塩をそれぞれ投与する状況を含む。これらの投与様式は全て本発明の組み合わせに属する。好ましくは、本発明の組み合わせは、2つの薬物が同時に投与されること、即ち、両方の式Aの化合物またはその塩とピリミジン代謝拮抗薬が１つの投与サイクル中に投与されることを意味する。ピリミジン代謝拮抗薬を期間内に投与し、次いで１つの投与サイクル中の期間では中断する、例えば2週間投与し、次いで1週間中断するということは除外されない。
【００２９】
本発明で記載する用語“失敗した治療”とは、被験者がベースラインで測定できる癌病変を有し、RECIST 1.1有効性評価基準に従って進行性疾患（PD）または不耐性に分類されることを意味する。
【００３０】
本発明で記載する用語“不耐性”とは、治療が薬物誘発の副作用のために継続できないことを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】2016年12月28日時点での時間事象（time-to-event）PFSサマリーを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
【実施例１】
【００３３】
HER2発現陽性転移性乳癌（NCT02422199）の治療におけるカペシタビンと組み合わせた化合物A対カペシタビンと組み合わせたラパチニブのランダム化、オープン、パラレル、多施設、第I/II相臨床試験
１研究目的および評価項目
１．１研究目的
HER2発現陽性転移性乳癌の治療におけるカペシタビンと組み合わせた化合物Aのレジメン対カペシタビンと組み合わせたラパチニブのレジメンの安全性と有効性を比較する
１．２評価項目
１．主要評価項目
安全性指標：NCI-CTC AE 4.0基準に基づくECOGスコア、バイタルサイン、身体診察、臨床検査指標（血液、尿および便のルーチン試験、血液の生化学試験、妊娠検査およびウイルス学的検診）、ECG、心エコー検査、有害事象（AE）
有効性指標：治験の治療レジメンを受けている12サイクル以内の奏効率（ORR）、そしてRECIST 1.1基準に従って各センターでの治験ドクターにより画像診断評価を行う。
２．副次的評価項目
有効性指標：RECIST 1.1基準による無憎悪生存期間（PFS）、腫瘍増殖停止時間（TTP）、および奏功持続期間（DoR）
【００３４】
２治験デザイン
２．１一般的デザイン
この治験では多施設、ランダム化、オープン、デュアルアーム、陽性薬物パラレルコントロールデザインを用い、アントラサイクリン系薬剤とタキサン系薬剤での治療に失敗し、再発/転移後の第二選択を超える化学療法を受けなかった128名の乳癌患者を登録した。患者は、彼らが以前にHER2を標的にする高分子抗体で治療を受けたかどうかにより層別化し、次いで1：1の比率でカペシタビンと組み合わせた化合物Aの治療群（治験群）とカペシタビンと組み合わせたラパチニブの治療群（コントロール群）にランダムにグループ分けした。
進行性疾患が発生する、毒性が耐えられなくなる、インフォームドコンセントが取り下げられる、または治験責任医師が投与は中止しなければならないと決断するまで1サイクル21日毎で、患者には登録後継続して薬剤を投与した。治験中、全ての被験者はPK-PD検査のために血液サンプリングを受けることが必要とされた。腫瘍組織切片を提供する被験者に対し、被験者の腫瘍組織のワックスブロック/スライス（約10シート）を分子マーカー検査用に一度収集する。治療の完了後、被験者は、最後の投与後28日、全ての有害事象がレベルIまで回復する、または全ての有害事象が臨床的に安定する、の何れか遅い時まで安全性の経過観察を受けた。Non-PD non-deathの理由で群から抜けた被験者は、PD、他の抗腫瘍薬を受け始めるまたは死亡、の何れか早い時まで有効性の経過観察を受けた。全ての被験者は、被験者が死亡、被験者が追跡不能例となるかまたはOSデータ収集が完了するまで生存の経過観察（OSデータ収集）を受けた。この試験ではEDCシステムを用いて中間解析なしに臨床データを収集した。FASセットに基づいて、最後の被験者が12サイクル最終の有効性評価を完了するかまたは少なくとも96人の被験者（75％）がPFSを達成したときの何れか遅い方で前の安全性および有効性データを解析し、要約した。生存の経過観察（OSデータ収集）は、106人の被験者（83％）が死亡または追跡不能となった時に完了した。
２．２治験のランダムグループ分けおよび層別化因子
患者が以前にHER2を標的にする高分子抗体で治療を受けたかどうかを治験の層別化因子として用いた。被験者は、1：1の比率でカペシタビンと組み合わせた化合物Aの群（治験群）またはカペシタビンと組み合わせたラパチニブの群（コントロール群）にランダムにグループ分けした。
以前にHER2を標的にする高分子抗体で治療：患者が以前にトラスツズマブで治療されていた場合、ネオアジュバント/アジュバント治療期における使用  >月（普通の月）であり、または再発/転移期後の使用 > サイクル（例えば：21日/サイクル）であり；患者がペルツズマブ、T-DM1などのHER2を標的にする他の高分子抗体薬剤または抗体結合薬剤で同時にまたは経時的に治療されている場合、それは患者の登録に影響しない。
２．３投与レジメン
治験群：400 mgの化合物Aと1000 mg/m2のカペシタビンを朝食後30分以内に経口投与し、1000 mg/m2のカペシタビンを12時間後に経口投与した。
コントロール群：1250 mgのラパチニブを朝食前に経口投与し、1000 mg/m2のカペシタビンを朝食後に経口投与し、そして1000 mg/m2のカペシタビンを12時間後に経口投与した。
全ての薬剤を経口投与した。摂食は上記3つの薬物に対して異なる効果を有しているので、各薬剤に対する各投与と摂食の間の関係に特別の注意を払う必要がある。進行性疾患が発生する、毒性が耐えられなくなる、インフォームドコンセントが取り下げられる、または治験責任医師が投与は中止しなければならないと決断するまで、登録後被験者に持続的に薬剤を投与した。
２．４腫瘍画像診断評価
投与中の腫瘍画像診断評価は、RECIST 1.1の基準に従って各施設で治験ドクターにより行われた。検査時点は、この期間中の毒性による投与中断の時期に拘わらず、治験治療の開始から決定した。腫瘍画像診断検査を可能にする時間ウィンドウは治療の ± daysであった。最初の評価は投与の2回目のサイクルの21日目に行い、次いで1つの評価を36回目のサイクルまで2サイクル毎に行い、更に1つの評価を3７回目のサイクル後４サイクル毎に行った。腫瘍画像診断評価には、首、胸部、および腹部検査を含めた。脳検査は脳転移を除外するためにベースライン期中に行った。骨盤検査、骨スキャンなどは必要に応じて追加できる。試験はCT、スパイラルCT、PET-CT、MRIなどにより行うことができる。異なる時点での同じ患者の評価に用いた画像診断検査技術は同じであるべきであり、全ての画像診断データは保管される必要がある。その有効性が初めてCRまたはPRに達した被験者は、評価後4週間で再検査し確認される。
X線撮影で確認されたPDの場合、被験者は治験を中断してフォローアップ期に入った。他の抗腫瘍治療は、PDが存在するまで実施できない。
毒性の不耐性など、Non-PD non-deathの理由のため群から抜けた被験者に関しては、有効性評価が脱離前4週間以内に行われていない場合、有効性評価は脱離の際に行われ、次いで画像診断検査を同じ頻度で、進行性疾患（PD）、他の抗腫瘍薬を受けるまたは死亡の何れか遅い時まで行った。
有効性評価に関連する全ての画像診断検査のデータはCD-ROMに記録した。治験依頼者は、第三者評価を実施するか、または治験状況に基づかないか決定する。
【００３５】
３被験者の選択と脱離
この治験は、アントラサイクリン系薬剤とタキサン系薬剤での治療に失敗し、再発/転移後の第二選択を超える化学療法を受けず、そして以前にHER2を標的にする高分子抗体で治療されたまたは治療されなかったHER2発現陽性（ICHおよび/またはFISH）の転移性乳がん（第IV相）の128名の患者を登録して計画した。
３．１登録基準
被験者は、治験に登録するために全ての次の組み入れ基準を満たさなければならない：
１）年齢：18〜70歳（18と70歳を含む）；
２）ECOG身体状況：レベル0〜1；
３）期待できる生存期間は12週以上；
４）患者は、少なくとも1つの測定できる病変を有する（RECIST 1.1）；
５）患者は、組織学的または細胞学的検査により確認されたHER2発現陽性進行性乳癌を有する。“HER2発現陽性”とは10％以上の腫瘍細胞が免疫組織化学染色強度2+を有し、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法［FISH］により測定して陽性であるか、または免疫組織化学染色強度3+［染色強度範囲0〜3］を有することを意味する；
６）患者は、アントラサイクリン系薬剤とタキサン系薬剤での治療に失敗し、再発/転移後の第二選択を超える化学療法を受けず、そして以前にHER2を標的にする高分子抗体で治療されたかまたは治療されていない；
７）臓器機能は次の要件を満たさなければならない：
・ANC機能：1.5×109/L；
・PLT機能：10×109/L；
・Hb > 90 g/L；
・TBIL < 1.5LULN；
・ALTおよびAST < 1.5LULN；肝臓転移の患者に対して、ALTおよびAST < 5ST 肝臓で
・BUNおよびCr < 1rN 肝臓で、そしてクレアチニンクリアランス > 50 mL/分 (Cockcroft-Gault formula)；
・LVEFtrof；
・Fridericia法により補正したQT時間（QTcF）男性< 450 ms、女性 < 470 ms
８）患者は治験に参加するために志願し、インフォームドコンセントにサインし、良いコンプライアンスを有していて、進んで経過観察に協力する。
“以前に失敗したアントラサイクリン系薬剤での治療”には、ネオアジュバント/アジュバントおよび再発後/転移後などの各治療期における適用後の疾患の再発/増悪が含まれる。アントラサイクリンを含むレジメンの適用期間がネオアジュバント/アジュバント治療期を含んでいる場合、ドキソルビシンの累積投与量は少なくとも50 mg/m2での投与の3サイクルの合計に等しいが、累積投与量は400 mg/m2を超えるべきでない。エピルビシンの累積投与量は少なくとも90 mg/m2での投与の3サイクルの合計に等しいが、累積投与量は800 mg/m2を超えるべきでない。他のアントラサイクリン系薬剤を用いる場合、投与量は、この投与量に基づいて変換される。進行性疾患がアントラサイクリンを含むレジメンでの治療中に発生した場合、前の投与量が上記基準を満たさなければならないということは必要ではない。
“以前に失敗したタキサン系薬剤での治療”には、ネオアジュバント/アジュバントおよび再発後/転移後などの各治療期における適用後の疾患の再発/増悪が含まれる。タキサン系薬剤での治療期間は、>  サイクル（例えば：21日/サイクル）である。
３．２除外基準
何れかの以下の条件に対し、被験者を入れてはならない：
１）ドレナージや他の方法でコントロールできない第３の間質液（大量の胸水や腹水など）の存在；
２）嚥下不能、慢性下痢および腸閉塞などの薬物の投与や吸収に影響する多くの因子の存在；
３）被験者が登録前4週間以内に放射線治療、化学療法、ホルモン療法、外科手術または分子標的療法を受けていた；登録前6週間以内にニトロソウレアまたはマイトマイシン化学療法を受けていた；
４）被験者が登録前4週間以内に他の薬物臨床治験に参加していた；
５）被験者が登録前6ヶ月以内にカペシタビンで治療された；被験者が以前にカペシタビンでの治療に失敗した（カペシタビン療法での増悪、または治療 < 3か月後の臨床効果の持続期間を含む）またはカペシタビンに耐えられない；
６）患者が脳CTまたはMRIで診断された脳腫瘍病変を有する：患者が唯一の標的病変として骨または皮膚のみを有する；
７）被験者がHER2を標的にするチロシンキナーゼ阻害剤（ラパチニブ、natenatibおよび化合物Aなど）で以前に治療されたまたは治療されている；
８）治癒した頚部上皮内癌、皮膚基底細胞癌または皮膚扁平上皮癌を除いて、被験者が以前5年以内に他の悪性腫瘍を患った；
９）被験者が同時に何らかの他の抗腫瘍治療を受けている；
１０）被験者がアレルギーであり、このレジメンの薬物成分にアレルギーの病歴を持つことが判っている；
１１）患者がジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠乏症を持つことが判っている；
１２）被験者がHIV陽性を含む免疫不全の病歴を有する、または他の後天性、先天性の免疫不全疾患を有する、または臓器移植の病歴を有する；
１３）被験者が、（１）狭心症；（２）薬物治療を必要とする不整脈または臨床的に重要な不整脈；（３）心筋梗塞；（４）心不全；（５）治験者によって治験への参加に適していないとされた何か他の心臓疾患などを含む、何かの心臓疾患を患っている；
１４）妊娠および授乳中の女性患者、受胎能および陽性ベースラインの妊娠反応を持つ女性患者、または治験を通じて有効な避妊手段を取りたくない妊娠可能な年齢の女性患者；
１５）患者が、患者の安全性に重篤な危険にさらす、または治験責任医師の判断により試験の完結に影響する（限定されないが、高血圧、重篤な糖尿病、活性な感染症、甲状腺疾患など）随伴疾患を有する；
１６）被験者が、アルコール依存、喫煙などの悪い習慣を有する（治験責任医師の判断による）；
１７）被験者が、てんかんまたは認知症などの神経障害または精神疾患の明確な病歴を有する；
１８）治験責任医師は、想像に従って（RECIST1.1基準）、登録前に最後の抗腫瘍レジメンの治療後または治療中に進行性疾患を発症しない患者を決定する。
不耐性は、治療中 >  グレード IVの血液毒性、または >  グレード IIIの非血液毒性、または >  グレード IIの心臓、肝臓および腎臓などの主要な臓器へのダメージの存在として定義される。
３．３離脱基準
被験者は、何時でもインフォームドコンセントを取り下げ、治験から離脱することができる。
治験責任医師は、以下の条件で被験者の治験からの離脱を決定できる：
１）何らかの臨床上の有害事象、臨床検査の異常または被験者にもはや継続投与の利益を生じない他の医療事情の存在；
２）被験者がいずれかの除外基準を満たし、治験に参加することができない（治験中に新しく発展した臨床上の指標または間に合って見つからなかった古い問題を含む）；
３）医療倫理の観点から考慮して治験をストップする必要がある；
４）被験者がコンプライアンスに乏しく、もはや全ての治験の完結前に投与または試験を受けられない、または治験の完結前に同時に他の抗腫瘍治療を受けている、または計画通りに治験を完結できない。
３．４拒絶基準
１）被験者がレジメンに従って臨床治験の少なくとも1サイクルを完結できず、有効性評価が実施できない；
２）被験者が治験レジメンに著しく違反し、処方用量、方法、および治療コースに従って投与できない。
３．５中断基準
この治験は、適当な理由がある場合は早期に中止または保留することができる。早期の中止または保留の理由を記載した通知書が決定者により作成され、治験責任医師、治験依頼者、国家食品薬品監督管理局および関連当局に提出される。治験が早期に中止または保留される場合、治験責任医師長は直ちに倫理委員会に報告して相当する理由を提供しなければならない。
この治験の中断理由としては、限定されないが、以下が挙げられる：
１）臨床治験レジメンに主要なエラーがあり、薬物を評価することが困難であることが治験において判った；
２）治験依頼者が中止を希望する（資金の理由、マネージメントの理由などによる）；
３）国家食品薬品監督管理局または倫理委員会が一定の理由で治験の中止を命じる。
【００３６】
４ 治験薬物
４．１治験薬物のサマリー
４．１．１名称および供給源
化合物Aのジマレイン酸塩、錠剤に製剤され、Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltdにより製造、供給された。
カペシタビン錠、Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltdにより製造された市販のジェネリック薬Aibin（登録商標）である。
ラパチニブメシル酸塩錠、GlaxoSmithKlineにより製造された市販薬Tykerb（登録商標）である。
４．１．２薬剤の剤形と仕様
１）剤形：化合物Aのジマレイン酸塩、錠剤、用量は化合物Aに基づく。
仕様：40 mg、60 mg、200 mg
包装：400 mg用量群：バッグ当たり2つの200 mg錠
320 mg用量群：バッグ当たり1つの200 mg錠と2つの60 mg錠
240 mg用量群：バッグ当たり1つの200 mg錠と１つの40 mg錠
２）剤形：ラパチニブ錠
仕様： 250 mg/錠
包装：70錠/箱
３）剤形：カペシタビン錠
仕様： 0.15 g/錠、0.5 g//錠
包装：12錠/箱
４．１．３貯蔵条件
貯蔵条件：25℃以下の乾燥した場所に密封して貯蔵。
有効性：24か月
４．２投与方法
治験群：
化合物Aのジマレイン酸塩：1日1回400 mg、朝食後30分以内に経口投与し、1サイクルとして21日間連続して投与した。
カペシタビン：1000 mg/m2、1日2回、食事後30分以内に経口投与（12時間インターバルで朝1回と夕方1回、2000 mg/m2の1日用量に等しく、朝の1回は化合物Aと組み合わせて投与する）し、1サイクルとして１〜１４日、および２１日に継続して投与した。
コントロール群：
ラパチニブ：1日１回1250 mg、朝食1時間前または食後2時間に経口投与し、1サイクルとして21日間連続して投与した。
カペシタビン：1000 mg/m2、1日2回、食事後30分以内に経口投与（12時間インターバルで朝1回と夕方1回、2000 mg/m2の1日用量に等しい）し、1サイクルとして１〜１４日、および２１日に継続して投与した。
上記投与量は、レジメンに従って被験者の副作用により調整することができる。被験者は、進行性疾患が発生する、毒性が耐えられなくなる、インフォームドコンセントが取り下げられる、または治験責任医師が投与は中止しなければならないと決断するまで、継続して薬剤を投与した。薬剤を見逃した場合、見逃した薬物が投与されるべきであった時間と薬物を見逃した理由を詳細に記録し、次いで追加や周期の調整をすることなく、レジメンのサイクルに従って薬物を継続して投与することが必要である。
【００３７】
５治験方法
治験は3つの部分：スクリーニング段階、治験段階および経過観察段階に分けた。被験者はインフォームドコンセント書類にサインをした後にスクリーニング段階に入った。人口統計学的特性、過去の病歴、併用投与、バイタルサイン、身体検査、心電図、血液と尿のルーチン検査等の臨床検査などの基本データを収集した。登録基準の順守を確認した後、ランダムの薬物番号を発行した。被験者は登録して治験段階に入った。治験群はカペシタビンと組み合わせた化合物Aで治療され、コントロール群はカペシタビンと組み合わせたラパチニブで治療された。薬剤はレジメンで処方された投与様式に従って投与された。進行性疾患が発生する、毒性が耐えられなくなる、インフォームドコンセントが取り下げられる、または治験責任医師が投与は中止しなければならないと決断するまで、有害事象は密接に観察し、有効性は投与中定期的に評価した。被験者は群から離脱した。被験者は群からの離脱後、経過観察段階に入った。安全性の追跡は、最後の投与後28日、全ての有害事象はレベルIに回復する、または全ての有害事象は臨床的に安定する、の何れか遅い時まで行った。。Non-PD non-deathの理由で群から抜けた被験者は、有効性の経過観察を受ける。腫瘍の画像診断評価は、レジメンに明記された時点に従って、治験中の最後の腫瘍画像診断評価から始めてPD、他の抗腫瘍薬を受け始めるまたは被験者の死亡の何れか早い方まで行った。全ての被験者は、被験者が死亡、被験者が追跡不能例となるまたはOSデータ収集が完了の何れか早いときまで生存の追跡を受けた（OSデータ収集）。
【００３８】
６有効性評価
６．１ 主要評価項目
治験の受けているレジメンの12サイクル以内の奏効率（ORR）：CRとPRの場合を含め、被験者が治験のレジメンを受け始めてから12番目のサイクルの最後の有効性評価の日または進行性疾患のために被験者が群から抜けた日の何れか早い方の日までに腫瘍がある程度収縮し、一定期間そのままである患者の比率。固形癌効果判定基準（RECIST 1.1基準）は、腫瘍の客観的応答を評価するために用いられる。被験者は治験開始時点で測定できる腫瘍病変を持っていなければならない。有効性評価基準は、RECIST 1.1基準に従って完全奏功（CR）、部分奏功（PR）、安定疾患（SD）、および進行性疾患（PD）に分類される。初めてCRおよびPRと評価された被験者は4週間後に確認された。
６．２ 副次的評価項目
無増悪生存期間（PFS）：ランダムな日から進行性疾患（PD）が最初の画像診断評価により確認された又は何らかの原因による死亡までの時間。被験者が治験の締切日にPDや死亡を発生していなかった又は他の抗腫瘍治療を受けていた場合、締切日または他の抗腫瘍治療の開始日（何れか早い方）の前の最後の有効性評価結果がトランケ―ション期間として用いられた。
腫瘍増殖停止時間（TTP）：ランダムな日から進行性疾患（PD）が最初の画像診断評価により確認されるまでの期間。被験者が治験の締切日にPDを発生していなかった、または他の抗腫瘍治療を受けていた場合、締切日または他の抗腫瘍治療の開始日（何れか早い方）の前の最後の有効性評価結果がトランケ―ション期間として用いられた。奏功持続期間（DoR）：総合奏功持続期間とは、CR/PR（何れか早い方）の最初の評価から再発またはPDまでの期間をいう。SD期間とは、被験者が治験に登録された時（ランダム日）からPDまでの期間をいう。
上記指標は、RECIST 1.1基準に従って評価された。これらの指標の解析には治験治療中と経過観察期の腫瘍評価結果を含めた。被験者がPDと判断できる幾つかの指標を有する場合、一番重要なものをTTP分析に用いる。再発、新たな病変または死亡は治験の終わりに達したと考える。他の全身性抗腫瘍治療または標的病変に対する抗腫瘍治療は、腫瘍増殖ともみなす。
【００３９】
７安全性評価
有害事象および重大な有害事象は治験のレジメンに従って報告した。化合物の安全性は、有害事象記録、臨床検査、バイタルサイン、身体検査、および心電図記録を通じて治験期間中評価した。治験中、投与後の被験者の徴候やサインなどの状態を密接に観察する必要がある。生じた有害事象/反応は被験者の安全性と利益を保護するためにタイムリーで効果的な方法で対処する必要がある。生じた有害事象/反応にタイムリーで効果的な方法で対処した後、タイプ、徴候、発生の時期、程度（またはグレード）、治療方法およびその結果を記録する。分析、評価、および有害事象の統計を、継続する治験のための基礎として実施した。
被験者の各群は、治験中、体温測定、心拍数、呼吸数、血圧、血液のルーチン検査、尿のルーチン検査、便のルーチン検査、血液生化学、12誘導心電図、心エコーなどの総合健診と臨床検査を受けた。治験責任医師は、最後の投与後28日、全ての有害事象がレベルIに回復する又は全ての有害事象が臨床的に安定するまでの何れか遅い時まで全ての有害事象の発生、臨床コントロールおよび予後について追跡を実施し、そして全ての有害事象を原本の診療記録とCRFフォームに詳細に記録した。
【００４０】
８データ解析と統計手法
この治験の解析対象集団としては、最大の解析対象集団（FAS）、治験実施計画書に適合した解析対象集団（PPS）、安全性解析対象集団（SS）、および薬物動態解析対象集団が挙げられる。最大の解析対象集団が、この治験の有効性解析のメインの解析対象集団である。
この治験において、特に明記しない限り、データは以下の一般的原則に従って記述統計学を用いてまとめた。
測定データは、平均、標準偏差、中央値、最大値および最小値によりまとめた。
列挙データは、頻度とパーセントによりまとめた。生存率は、Kaplan-Meierによる時点イベントデータから推定して、生存曲線をプロットした。血中薬物濃度データは、平均、標準偏差、変動係数、中央値、最大値および最小値によりまとめた。PKパラメータは、平均、標準偏差、変動係数、幾何平均、幾何標準偏差、中央値、最大値および最小値によりまとめた。
頻度とパーセントは、治療を受けている12サイクル以内のORRを記載し、95％信頼区間を計算するために用いた。治験群とコントロール群の間の奏効率の差および95％信頼区間を計算した。仮説検証を、中心的効果を考慮するCMH統計値を用いて2つの群間のORRの差について行った。
無増悪生存期間（PFS）の解析：生存期間中央値はKaplan-Meier法を用いて計算し、生存曲線をプロットした。Log-Rank検定を群間の比較に用いた。Cox比例ハザードモデルをコントロール群に対する治験群のハザード比HRとその95％信頼区間を見積もるために用いた。腫瘍増殖停止期間（TTP）、奏功持続期間（DoR）、およびその解析はPFSと同様であった。
Hengruiの現在の基準に従って、以下の安全性解析を行った：
副作用の発生率は、群別に計算した；
副作用の頻度は体系別にリストして、パーセントを計算した；
種々の有害事象のケースの詳細なリスト；
種々の副作用のケースの詳細なリスト；
治験後の検査指標、心電図および身体検査における“正常から異常への転換”または“異常の増加”の症例の数と転換率；
検査指標、心電図および身体検査における異常症例、および臨床解説リスト。
上記治験レジメンに基づいて、11の治験施設が登録期間中に総計128名の被験者の登録を全国的に完了した（2015年6月8日〜2016年3月24日）。2016年12月28日時点で、128名の被験者中、76名（59％）の被験者が種々の理由で群から離脱した。離脱の主な理由は画像診断により確認された進行性疾患であった（化合物A＋カペシタビン32.3％ 対 ラパチニブ＋カペシタビン68.3％）。カペシタビンと組み合わせた化合物A群のORRは79.7％であり、カペシタビンと組み合わせたラパチニブ群のORRは56.5％であった。コントロール群のPFS中央値は216日であり、試験群のPFSはまだ追跡中であった。カペシタビンと組み合わせた化合物A群において、最も一般的な薬物関連の有害事象（>10%）としては：下痢、手足症候群、嘔吐、悪心、食欲不振、および脱力が挙げられ；最も一般的な検査関連の有害事象としては：白血球数の減少、好中球数の減少、ALTの増加、総ビリルビンの増加などが挙げられる。HER2+進行性乳癌に対するカペシタビンと組み合わせた化合物Aの抗腫瘍効果は速く、効率的で、持続性があり、安全性は許容できる。得られた具体的データを下記表１，２および３に示す。
（表１）治験結果のサマリー
2020505343.tif 000004
離脱 (27 vs 49)の76症例をトータルしたEDC データ
（表２）発生率 >  を持つ治験薬物（陽性、可能性あり、決定不能）に関連する有害事象
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（表３）最適有効性評価
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この実施態様の第I/II相臨床試験の臨床治験報告は2017年6月に完成した。計128名の被験者は治験でランダムにグループ分けし、65名の被験者を化合物A群にグループ化し、そして63名の被験者をラパチニブ群にグループ化した。2017年3月15日時点で、化合物A群の34名（52.3％）の被験者とラパチニブ群の55名（87.3％）の被験者が、それぞれ治験を中止した。
【００４１】
有効性の結果：
治験責任医師によって測定された腫瘍評価データ（2017年3月15日時点、RECIST v1.1基準）に従って、12サイクル以内のORR、PFS、TTPおよびDoRの結果が得られた。
12サイクル以内のORR（主要評価項目）：
化合物A群のORRは78.5%（95%CI：68.5%、88.5%）であり、ラパチニブ群のORRは57.1%（95%CI：44.9%、69.4%）であった。ラパチニブ群と比べて、化合物A群のORRは21.3%（95%CI：4.0%、38.7%）増加し、その差は統計的に有意であり（P = 0.01）、化合物A群が優れていることを示していた。
PFS:
ラパチニブ群に比べ、化合物A群のPFS中央値は有意に延長された（化合物A群のPFS中央値は18.1月［95%CI：13.88月、not reached］であり、ラパチニブ群のPFS中央値は7.0月［95%CI：5.62月、9.75月］、P<0.0001であった）。同様に、ラパチニブ群に比べ、化合物A群の進行性疾患または死亡の危険は63.7％（HR=0.363, 95%CI: 0.228, 0.579）減少した。
TTP：
ラパチニブ群に比べ、化合物A群のTTP中央値は有意に延長された（化合物A群のTTP中央値は19.5月［95%CI：13.88月、not reached］であり、ラパチニブ群のTTP中央値は7.0月［95%CI：5.62月、9.75］、P<0.0001であった）。
DoR：
ラパチニブ群に比べ、化合物A群のDoRは有意に延長された。DoR中央値：化合物A群のDoR中央値は16.7月（95%CI：12.50月、not reached）であり、ラパチニブ群のDoR中央値は8.4月（95%CI：4.73月、13.82月）であった。
【００４２】
安全性の結果：
一般に、ラパチニブ群と化合物A群は許容性が良かった。全身の臓器分類に従うと、2つの群における最も一般的な有害事象は、胃腸管系疾患、種々の検査、および皮膚と皮下組織疾患であった。以前の臨床試験の安全性レポート以外の安全性事象は、この治験では見つからなかった。
2つの群の殆んど全ての患者は少なくとも1つの総有害事象を有し（化合物A群で100％、ラパチニブ群で98.4％）、薬物関連有害事象を持つ被験者は、それぞれ100％と95.2％を占めた。
化合物A群における最も一般的な薬物関連の有害事象は下痢（96.9%対44.4%）、手掌発赤および疼痛症候群（PPE）（78.5%対82.5%）、嘔吐（47.7%対20.6%）、白血球数減少（46.2%対34.9%）、悪心（40.0%対23.8%）、血中ビリルビン増加（30.8% vs 49.2%）等であった。
治療中、化合物A群における >  グレード III有害事象の発生率は、ラパチニブ群のもの（63%対48%）より高かった。化合物A群とラパチニブ群における >  グレード有害事象を持つ被験者の数と比率は、以下：下痢：10症例（15.4％）と3症例（4.8％）、好中球数減少：6症例（9.2％）と2症例（3.2％）、白血球数減少：５症例（7.7％）と1症例（1.6％）、および嘔吐：3症例（4.6％）と1症例（1.6％）のように高い方から低い方の順に並んでいる。この差のありうる原因は、化合物A群の薬物暴露時間がラパチニブ群のものより著しく長かった（2倍）（中央値または平均暴露時間の結果）ことであった。更に、>  グレード III血中ビリルビン増加、抱合型ビリルビン増加および血中トリグリセリド増加は、ラパチニブ群においてのみ起こった。
重篤な有害事象の発生率は、2つの群間において同等であった（5/65、化合物A群で7.7%；4/63、ラパチニブ群で6.3%）。
有害事象による死亡の比率は、2つの群間で、それぞれ2症例（3.1％）と1症例（1.6％）で同等であった。
有害事象による早期の治験からの離脱の比率は、2つの群間で、それぞれ4症例（6.2％）と3症例（4.8％）で同等であった。
治験で特に注目した有害事象の大多数は、グレード1/2のものであり、臨床的にコントロールできた。下痢が最も一般的な有害事象であり、グレードIIIの下痢の発生率は、それぞれ化合物A群で15.4％、ラパチニブ群で4.8％であった。どちらの群にもグレードIVの下痢も又はどちらの群にも下痢による治験からの離脱または死亡の症例もなかった。化合物A群において、被験者の88％に許容性があった。ラパチニブ群においては、被験者の41％に許容性があった。化合物Aの投与量を中止または減らす必要はなかった。
【００４３】
結論：
本治験は、HER2陽性進行性乳癌の治療におけるカペシタビンと組み合わせた化合物A対カペシタビンと組み合わせたラパチニブのランダム化、オープン、陽性コントロール、多施設、第II相臨床試験であった。治験結果は以下のことを示した。
カペシタビンと組み合わせたラパチニブと比べて、アントラサイクリン系薬剤とタキサン系薬剤での治療に失敗し、再発/転移後の第二選択を超える化学療法を受けなかった患者は、カペシタビンと組み合わせた化合物Aの治療から著しく恩恵を被ることができる。カペシタビンと組み合わせた化合物Aの治療は、患者の奏効率（ORR）を改善し、患者の無増悪生存期間（PFS）および腫瘍増殖停止時間（TTP）を延長し、そして奏功持続期間（DoR）を改善した。
・有効性が改善され、一方で患者の許容度も良かった。胃腸管、皮膚反応の発生率、および血液毒性が化合物A群において高いが、それは投与の中断、投与量の減少、および対症療法によりコントロールすることができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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