(57)【要約】  ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ選択的阻害活性を有する置換された５員および６員複素環式化合物、及びその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び生体におけるＰＩＫｆｙｖｅに関連する疾患を予防または治療するための薬剤の調製におけるこれらの化合物の使用、特に腫瘍の増殖および転移を予防または治療するための薬剤の調製における使用に係る。【選択図】図１
2020529968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000250
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい：
2020529968.tif 000251
式中、Ｒ１、Ｒ２は、
１）置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールであって、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、前記置換基は直接に、またはＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨまたはＣＯを介してもよく、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールに連結されている；
２）、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７オキシシクロアルキルアミノであって、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、前記置換基は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨを介してもよくＣ６〜Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７オキシシクロアルキルアミノに連結されている；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、
１）置換または非置換のベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリミジン、インドール、キノリン；置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものである；
２）
2020529968.tif 000252
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
３）
2020529968.tif 000253
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
４）
2020529968.tif 000254
であって、式中、
ｎ＝０、１または２である；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３のいずれか一つはＮである；
Ｒ６は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものである；
５）メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、テトラヒドロピロリル、ピぺリジニル、モルホリニル、４−アミノピぺリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピぺリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、シクロアルキルからなる群より選ばれるものであり、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキルシリルオキシからなる群より選ばれるものである；］
又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物であって、
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などである；
化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
下記式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000255
［式中、
Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
2020529968.tif 000256
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
2020529968.tif 000257
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000258
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000259
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、メチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000260
であって、
式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものであり、最も好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000261
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000262
であり、式中、Ｚ２、またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000263
であり、式中、Ｚ２、またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
2020529968.tif 000264
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
2020529968.tif 000265
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000266
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000267
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000268
であって、
式中、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ５は、
Ｌ２がＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨである場合、Ｒ５は
2020529968.tif 000269
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、
2020529968.tif 000270
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｚ２またはＺ４は水素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、塩素、フッ素からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；若しくは、Ｚ２とＺ３、またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、塩素、
2020529968.tif 000271
から選ばれるものである；または、
Ｌ２がＮＨＣＯである場合、Ｒ５はさらに、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチル、エチル、プロピルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである；または
Ｌ２がＣＯＮＨである場合、Ｒ５はさらに、置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換のヘテロアリールは、複数のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたピラゾリルであり、最も好ましくは、置換のヘテロアリールは
2020529968.tif 000272
である；または
Ｌ２がＣＯである場合、Ｒ５はさらに、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい
2020529968.tif 000273
であり、好ましくは、ヘテロシクリルは
2020529968.tif 000274
であり、
Ｒ７は、
１）Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロシクリル；
２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；置換基は、置換されていてもよいヘテロシクリル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されたアミノである；
３）二置換アミノ；置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである；
からなる群より選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、フッ素、
2020529968.tif 000275
である；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ９は水素、メトキシである；
Ｒ７とＲ９のいずれも非水素基である場合、それらは同時に存在しない；
2020529968.tif 000276
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000277
2020529968.tif 000278
からなる群より選ばれるものである；
から選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである；］
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
下記式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000279
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
2020529968.tif 000280
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
2020529968.tif 000281
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000282
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000283
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３は独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000284
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
2020529968.tif 000285
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000286
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである；］
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
下記式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000287
［式中、Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
2020529968.tif 000288
から選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
2020529968.tif 000289
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000290
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000291
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000292
であって、
式中、Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨから選ばれるものである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ４は好ましくは
2020529968.tif 000293
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000294
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ４はそれぞれ独立に、臭素、メトキシ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000295
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ４はそれぞれ独立に、臭素とメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
2020529968.tif 000296
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000297
からなる群より選ばれるものである；
４）
2020529968.tif 000298
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものであり、最も好ましくは、Ｌ２は、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000299
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000300
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000301
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）
2020529968.tif 000302
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000303
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000304
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３若しくはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000305
から選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000306
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３若しくはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000307
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
2020529968.tif 000308
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000309
からなる群より選ばれるものである；
２）ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいアミノ基、好ましくは、ピリジルメチルにより置換されたアミノ基であり、最も好ましくは、
2020529968.tif 000310
である；
３）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは
2020529968.tif 000311
から選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである；］
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
下記式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000312
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
2020529968.tif 000313
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
2020529968.tif 000314
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000315
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000316
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３は独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000317
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
2020529968.tif 000318
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000319
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである；］
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項６】
下記式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000320
［式中、
Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
2020529968.tif 000321
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＨＯＯＣ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシホルミル；
好ましくは
2020529968.tif 000322
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシホルミルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000323
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＨＯＯＣ−、エトキシホルミル（ＥｔＯＯＣ−）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000324
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、ＨＯＯＣ−、エトキシホルミル（ＥｔＯＯＣ−）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000325
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換または非置換のピリジルである；
Ｒ４は好ましくは
2020529968.tif 000326
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000327
であり、式中、Ｚ２またはＺ４またはＺ３は、水素、塩素、アミノ、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ１とＺ４はそれぞれ独立に、臭素とメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000328
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000329
であり、式中、Ｚ２は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000330
であり、式中、Ｚ２はアミノであり、その他は水素である；
2020529968.tif 000331
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000332
からなる群より選ばれるものである；
４）
2020529968.tif 000333
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000334
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ５はより好ましくは
2020529968.tif 000335
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、メトキシ、アセトアミド（−ＮＨＡｃ）、アミノ、メタンスルホニルアミノ（−ＮＨＭｓ）、
2020529968.tif 000336
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000337
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は水素または−ＯＣＦ３であり、またはＺ３は水素、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＭｅであり、若しくはＺ２またはＺ４、Ｚ３のうちの１つは水素、−ＣＦ３または−ＮＨＡｃであり、若しくはＺ１またはＺ５、Ｚ２またはＺ４、Ｚ３のうちの１つは水素、−ＮＨ２または−ＮＨＭｓである；または、Ｚ２とＺ４は独立に、−ＣＦ３、
2020529968.tif 000338
から選ばれるものであり、またはＺ２とＺ３は独立に、−ＣＦ３、
2020529968.tif 000339
から選ばれるものであり、または、Ｚ１とＺ４は独立に、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、
１）Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロシクリル；
２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；置換基は、置換されていてもよいヘテロシクリル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキル置換のアミノである；
３）二置換のアミノ；置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、フッ素、
2020529968.tif 000340
である；
2020529968.tif 000341
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000342
2020529968.tif 000343
2020529968.tif 000344
からなる群より選ばれるものである；
５）置換されていてもよいフェニルにより置換されたアミノ、
好ましくは、非置換のフェニル、または、メタンスルホニルアミノで一置換されたフェニルにより置換されたアミノ、ヘテロシクリルで二置換されたフェニルにより置換されたアミノである；
最も好ましくは、
2020529968.tif 000345
からなる群より選ばれるものである；
６）ヘテロアリール置換のアミノ、好ましくはピリジルアミノであり、最も好ましくは、
2020529968.tif 000346
である；
７）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、好ましくは
2020529968.tif 000347
である；
８）ヘテロシクリル、好ましくは
2020529968.tif 000348
である；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、
好ましくは、
2020529968.tif 000349
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール；置換された場合、その置換基はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルである；
好ましくは
2020529968.tif 000350
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000351
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000352
であり、式中、Ｚ３は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、メチルスルホニル（−Ｍｓ）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000353
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000354
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ビスＣ１〜Ｃ３アルキル置換アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ５はより好ましくは
2020529968.tif 000355
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ビスＣ１〜Ｃ３アルキル置換のアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換の
2020529968.tif 000356
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000357
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000358
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はＨ、メチルである；
2020529968.tif 000359
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000360
からなる群より選ばれるものである；
４）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたアミノ；
好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルと、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルとから選択されるものにより置換されたアミノである；
最も好ましくは、
2020529968.tif 000361
からなる群より選ばれるものにより置換されたアミノである；
５）置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロアリールにより置換されたヘテロシクリルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、
2020529968.tif 000362
からなる群より選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである；］
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
下記式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000363
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
2020529968.tif 000364
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
2020529968.tif 000365
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000366
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000367
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換された
2020529968.tif 000368
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000369
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000370
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
2020529968.tif 000371
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000372
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選ばれるものであり、最も好ましくは、−Ｈ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、
2020529968.tif 000373
から選ばれるものである；］
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項８】
下記式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000374
［式中、
Ｒ１は、
2020529968.tif 000375
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨから選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換または非置換のピリジルである；
Ｒ４は好ましくは
2020529968.tif 000376
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000377
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000378
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、
好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000379
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000380
であり、式中、Ｚ２は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000381
であり、式中、Ｚ２はアミノであり、その他は水素である；
2020529968.tif 000382
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000383
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されたアミノ；
好ましくは、シクロプロピルにより置換されたアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されたアミノから選ばれるものである；
最も好ましくは、
2020529968.tif 000384
からなる群より選ばれるものにより置換されたアミノである；
２）置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロシクリルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、
2020529968.tif 000385
からなる群より選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである；］
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項９】
下記式で表される化合物であって、
2020529968.tif 000386
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
2020529968.tif 000387
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
2020529968.tif 000388
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000389
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000390
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はＨ、メチルである；
2020529968.tif 000391
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000392
からなる群より選ばれるものである；］
請求項１に記載の化合物、又は、前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１０】
下記式
2020529968.tif 000393
2020529968.tif 000394
2020529968.tif 000395
2020529968.tif 000396
2020529968.tif 000397
2020529968.tif 000398
2020529968.tif 000399
2020529968.tif 000400
2020529968.tif 000401
2020529968.tif 000402
2020529968.tif 000403
2020529968.tif 000404
2020529968.tif 000405
2020529968.tif 000406
2020529968.tif 000407
2020529968.tif 000408
から選ばれる、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、及び前記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を含み、かつその薬学的に許容される賦形剤を任意に含む医薬組成物。
【請求項１２】
下記のステップ
2020529968.tif 000409
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、
反応条件：（ａ）金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とホウ酸またはホウ酸エステルの炭素‐炭素結合が形成されたカップリング反応、または金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とアミン化合物の炭素−窒素結合が形成されたカプリング反応、またはアルカリ性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応、または酸性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応；（ｂ）金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とホウ酸またはホウ酸エステルの炭素‐炭素結合が形成されたカップリング反応、または金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とアミン化合物の炭素−窒素結合が形成されたカプリング反応、または酸性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応；
その中で、前記ヘテロアリール塩化物は、
2020529968.tif 000410
を含み、
前記ホウ酸またはホウ酸エステルは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールホウ酸またはホウ酸エステルから選ばれ、前記アミン化合物は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミン、ヘテロアリールアミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアンモニア、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアンモニア、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキルアンモニア、Ｃ３〜Ｃ７オキシシクロアルキルアンモニアからなる群より選ばれるものであり、詳しくは前記いずれか一項の請求項が参照される；
前記金属パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビストリフェニルホスホニウム二塩化パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムからなる群より選ばれるものである；前記アルカリ性条件とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのいずれかが存在する状態を指す；前記酸性条件とは、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸のいずれかが存在する状態を指す、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
生体内でＰＩＫｆｙｖｅ媒介の疾患を予防または治療するための薬剤の調製、特に、Ｋ−ＲＡＳ突然変異、栄養獲得障害の特徴を有する腫瘍、及び非ホジキンリンパ腫の増殖と転移を予防または治療するための医薬の調製における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
前記薬剤は、細胞内で空胞形成を引き起こし、任意で、前記薬剤は、ＰＩＫｆｙｖｅを阻害することにより細胞内で空胞形成を引き起こす、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記ＰＩＫｆｙｖｅ媒介の疾患は、癌、好ましくは乳癌、最も好ましくはトリプルネガティブ乳癌である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
ＰＩＫｆｙｖｅ媒介の癌を治療する方法であって、被験者に有効量の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項１１に記載の医薬組成物を投与することを含み、好ましくは、前記癌はトリプルネガティブ乳癌または非ホジキンリンパ腫である、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介の癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬化学分野に関するものであり、具体的には、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ選択的阻害活性を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び生体におけるＰＩＫｆｙｖｅに関連する疾患を予防または治療するための薬剤の調製におけるこれらの化合物の使用、特に腫瘍の増殖および転移を予防または治療するための薬剤の調製における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍は人類の健康と命を深刻に脅かしている。２００３年に世界保健機関が発表したデータによると、２０００年に全世界で１０００万人の悪性腫瘍患者がおり、悪性腫瘍による死亡者は６２０万に達しており、全死亡人数の１２％〜２５％を占めている。２０２０年までに、全世界で毎年１５００万の新規症例が発生すると予想されている。近年来、標的治療薬ｉｍａｔｉｎｉｂ、ｃｒｉｚоｔｉｎｉｂ、оｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂなどが次々と市場に出され、多くの患者に利益をもたらしている。このような薬剤は、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＡＬＫ、ＥＧＦＲなど、腫瘍細胞の成長及び増殖中の肝心なタンパク質分子を選択的に阻害するので、治療効果が高く、副作用が小さいという利点がある。
【０００３】
ＰＩＫｆｙｖｅは、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸をさらにリン酸化してホスファチジルイノシトール−３，５−二リン酸を生成するリン脂質キナーゼであり、エキソソームの放出やエンドサイトーシス経路の調節制御など、体内で複数の調節制御機能を果たす。ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性が阻害されると、細胞は著しい空胞化を示す（ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００８，９，１６４−１７４）。近年来、益々多くの研究により明らかに、ＰＩＫｆｙｖｅは腫瘍の増殖と転移の促進においても重要な役割を果たしている。例えば、ＰＩＫｆｙｖｅは、腫瘍細胞の浸潤と遷移に関与している（Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１；２８６，３２１０５−３２１１４；Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２０１４，４６１，３８３−３９０）。Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄを過剰発現するマウス胚性線維芽細胞では、ＰＩＫｆｙｖｅを阻害すると血清タンパク質依存性細胞増殖を阻害することができる（Ｄｅｖ．  Ｃｅｌｌ  ２０１６，３８，５３６−５４７）。ＰＩＫｆｙｖｅと細胞表面栄養トランスポーターを同時に阻害すると、ＬＳ１８０、ＳＷ４８０、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１等複数の腫瘍細胞を殺傷することができる（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１６，１２６，４０８８−４１０２）。非ホジキンリンパ腫細胞において、低分子阻害剤をＰＩＫｆｙｖｅに作用すると、複数のこれらの細胞を効果的に殺すことができ、しかも動物モデルに良い治療効果を示す（Ｂｌｏｏｄ  ２０１７，１２９，１７６８−１７７８）。ＰＩＫｆｙｖｅを阻害すると、腫瘍細胞のマクロバブル式死亡を誘発することができ（ＡＣＳ  Ｏｍｅｇａ  ２０１８，３，６０９７−６１０３）、標的薬剤がない（例えば、トリプルネガティブ乳癌）または薬剤耐性がある難治性腫瘍の治療に適用される見込みがある。そのため、ＰＩＫｆｙｖｅはすでに腫瘍治療の新しいターゲットになっている。新型ＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤を開発すると、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介の癌またはその他の関連疾患、及び難治性腫瘍の治療に使用でき、よい応用価値がある。
【発明の概要】
【０００４】
広範囲かつ深まった研究を行った結果、本発明者らは、新規な構造、高い安全性、キナーゼＰＩＫｆｙｖｅに対して高い活性を有する一連の置換５員および６員複素環式化合物を設計・合成し、しかもこれらの新規な誘導体の抗腫瘍活性を研究した。
【０００５】
本発明は、下記一般式で表される化合物
2020529968.tif 000003
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい：
2020529968.tif 000004
又は、上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【０００６】
式中の置換基および符号の定義について、後文で詳しく説明する。
【０００７】
本発明の一つの目的は、ＰＩＫｆｙｖｅ活性を阻害する化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供することである。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、上記化合物の調製方法を提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、上記化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明のもう一つの目的は、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介性癌またはその他の疾患、及び難治性腫瘍を予防及び治療するための薬剤の調製における上記化合物及び上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、有効量の本発明の化合物または組成物を被験者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、化合物がＰＩＫｆｙｖｅを阻害することにより、細胞の空胞化を引き起こしたことを示している。    ａ．Ｖ−ｃ−１９（１μｍоｌ／Ｌ）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の空胞化を誘発し、良好な時間依存性を有する。    ｂ．Ｖ−ｃ−１９（１μｍоｌ／Ｌ）は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の空胞化を誘発し、良好な濃度依存性を有する。
【図２】図２は、化合物とＰＩＫｆｙｖｅの解離平衡定数Ｋｄ値の測定（ｒｅｐｌｉｃａｔｅ  １とｒｅｐｌｉｃａｔｅ  ２は、化合物ごとに２回測定されることを表す）を示している。
【図３】図３は、代表的な化合物Ｖ−ｃ−１７がＰＩＫｆｙｖｅを阻害し、リソソーム機能不全を引き起こし、Ｖ−ｃ−１７または対照化合物ａｐｉｌｉｍｏｄの作用下で、未熟なカテプシンＡおよびＤは徐々に増え、良好な用量依存性を有することを示している。
【図４】図４は、代表的な化合物Ｉ−ａ−１がトリプルネガティブ乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）異種移植モデルで腫瘍の増殖を効果的に阻害できることを示している。構築されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植マウスモデルでは、毎日５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇの用量で、尾静脈により投与した。ａ）投与群は腫瘍体積の成長を効果的に阻害でき、しかも良好な用量依存性を示している；ｂ）投与群の最終腫瘍重量は対照群よりも有意に小さく、良好な用量依存性を示している。
【図５】図５は、代表的な化合物Ｖ−ｃ−１７が非ホジキンリンパ腫細胞（ＪｅＫｏ−１）の異種移植モデルで腫瘍の増殖を効果的に阻害できることを示している。構築されたＪｅＫｏ−１異種移植マウスモデルでは、１日１回または１日２回で２５ｍｇ／ｋｇの用量で、尾静脈により投与した。ａ）投与群は腫瘍体積の成長を効果的に阻害でき、しかも良好な用量依存性を示している；ｂ）投与群の最終腫瘍重量は対照群よりも有意に小さく、良好な用量依存性を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明を理解するために使用される例示的な実施形態および定義を含む、様々な具体的な実施形態、態様、及び実施例は本明細書に記載されている。以下の詳細な説明は具体的な好ましい実施形態を記載しているが、これらの実施形態は単なる例示的なものに過ぎず、本発明がその他の態様で実施され得ることを当業者は理解できる。特許侵害を判定する目的で、本発明の範囲は、添付の請求の範囲の任意の１つ以上に係り、その等価物、および前記のそれらに同等した要素または制限を包含する。
【００１４】
本発明は、以下の技術構成により実現されるものである。
【００１５】
一局面において、本構成は、下記一般式で表される化合物を提供し、
2020529968.tif 000005
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、及びＸ６は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい：
2020529968.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２は、
１）置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールであって、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、前記置換基は直接に、またはＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨまたはＣＯを介してもよく、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールに連結されている；
２）、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７オキシシクロアルキルアミノであって、置換基は、ハロゲン原子、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、前記置換基は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨを介してもよくＣ６〜Ｃ１０アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７オキシシクロアルキルアミノに連結されている；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、
１）置換または非置換のベンゼン、ピリジン、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリミジン、インドール、キノリン；置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものである；
２）
2020529968.tif 000007
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
３）
2020529968.tif 000008
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
４）
2020529968.tif 000009
であって、式中、
ｎ＝０、１または２である；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３のいずれか一つはＮである；
Ｒ６は、水素、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものである；
５）メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、テトラヒドロピロリル、ピぺリジニル、モルホリニル、４−アミノピぺリジニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピぺリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、シクロアルキルからなる群より選ばれるものであり、置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルキルシリルオキシからなる群より選ばれるものである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などである。
【００１６】
第一方面において、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
2020529968.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
2020529968.tif 000011
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
2020529968.tif 000012
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000013
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000014
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、メチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000015
であって、
式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものであり、最も好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000016
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000017
であり、式中、Ｚ２、またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000018
であり、式中、Ｚ２、またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
2020529968.tif 000019
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
2020529968.tif 000020
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000021
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000022
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000023
であって、
式中、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＣＯからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ５は、
Ｌ２がＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨである場合、Ｒ５は
2020529968.tif 000024
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、
2020529968.tif 000025
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｚ２またはＺ４は水素、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、塩素、フッ素からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；若しくは、Ｚ２とＺ３、またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、塩素、
2020529968.tif 000026
から選ばれるものである；または、
Ｌ２がＮＨＣＯである場合、Ｒ５はさらに、アミノ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチル、エチル、プロピルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルである；または
Ｌ２がＣＯＮＨである場合、Ｒ５はさらに、置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換のヘテロアリールは、複数のＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたピラゾリルであり、最も好ましくは、置換のヘテロアリールは
2020529968.tif 000027
である；または
Ｌ２がＣＯである場合、Ｒ５はさらに、置換されていてもよいヘテロシクリルであり、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい
2020529968.tif 000028
であり、好ましくは、ヘテロシクリルは
2020529968.tif 000029
であり、
Ｒ７は、
１）Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいヘテロシクリル；
２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；置換基は、置換されていてもよいヘテロシクリル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルにより置換されたアミノである；
３）二置換アミノ；置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノにより置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルである；
からなる群より選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、フッ素、
2020529968.tif 000030
である；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ９は水素、メトキシである；
Ｒ７とＲ９のいずれも非水素基である場合、それらは同時に存在しない；
2020529968.tif 000031
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000032
2020529968.tif 000033
からなる群より選ばれるものである；
から選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである。］。
【００１７】
第二方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
2020529968.tif 000034
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
2020529968.tif 000035
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
2020529968.tif 000036
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000037
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000038
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３は独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000039
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
2020529968.tif 000040
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000041
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである。］。
【００１８】
第三方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
2020529968.tif 000042
［式中、Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
2020529968.tif 000043
から選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノである；
好ましくは
2020529968.tif 000044
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000045
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000046
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000047
であって、
式中、Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨから選ばれるものである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ４は好ましくは
2020529968.tif 000048
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000049
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ４はそれぞれ独立に、臭素、メトキシ、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000050
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ４はそれぞれ独立に、臭素とメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
2020529968.tif 000051
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000052
からなる群より選ばれるものである；
４）
2020529968.tif 000053
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものであり、最も好ましくは、Ｌ２は、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000054
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の一つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000055
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000056
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）
2020529968.tif 000057
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯとＣＯＮＨから選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000058
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000059
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、メトキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３若しくはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000060
から選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000061
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３若しくはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000062
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
2020529968.tif 000063
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000064
からなる群より選ばれるものである；
２）ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいアミノ基、好ましくは、ピリジルメチルにより置換されたアミノ基であり、最も好ましくは、
2020529968.tif 000065
である；
３）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは
2020529968.tif 000066
から選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである。］。
【００１９】
第四方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
2020529968.tif 000067
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
2020529968.tif 000068
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
2020529968.tif 000069
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000070
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000071
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３は独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000072
から選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
2020529968.tif 000073
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000074
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである。］。
【００２０】
第五方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
2020529968.tif 000075
［式中、
Ｒ１は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくは、
2020529968.tif 000076
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換された場合、その置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ＨＯＯＣ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシホルミル；
好ましくは
2020529968.tif 000077
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ＨＯＯＣ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシホルミルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000078
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＨＯＯＣ−、エトキシホルミル（ＥｔＯＯＣ−）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000079
であり、式中、Ｚ３、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、ＨＯＯＣ−、エトキシホルミル（ＥｔＯＯＣ−）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000080
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換または非置換のピリジルである；
Ｒ４は好ましくは
2020529968.tif 000081
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000082
であり、式中、Ｚ２またはＺ４またはＺ３は、水素、塩素、アミノ、トリフルオロメチルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ１とＺ４はそれぞれ独立に、臭素とメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000083
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000084
であり、式中、Ｚ２は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000085
であり、式中、Ｚ２はアミノであり、その他は水素である；
2020529968.tif 000086
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000087
からなる群より選ばれるものである；
４）
2020529968.tif 000088
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000089
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ５はより好ましくは
2020529968.tif 000090
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、メトキシ、アセトアミド（−ＮＨＡｃ）、アミノ、メタンスルホニルアミノ（−ＮＨＭｓ）、
2020529968.tif 000091
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000092
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は水素または−ＯＣＦ３であり、またはＺ３は水素、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＭｅであり、若しくはＺ２またはＺ４、Ｚ３のうちの１つは水素、−ＣＦ３または−ＮＨＡｃであり、若しくはＺ１またはＺ５、Ｚ２またはＺ４、Ｚ３のうちの１つは水素、−ＮＨ２または−ＮＨＭｓである；または、Ｚ２とＺ４は独立に、−ＣＦ３、
2020529968.tif 000093
から選ばれるものであり、またはＺ２とＺ３は独立に、−ＣＦ３、
2020529968.tif 000094
から選ばれるものであり、または、Ｚ１とＺ４は独立に、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−Ｆ、−Ｃｌからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、
１）Ｈ、置換されていてもよいヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；
２）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；置換基は、置換されていてもよいヘテロシクリル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキル置換のアミノである；
３）二置換のアミノ；置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ビスＣ１〜Ｃ３アルキルアミノ置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、メトキシ、
2020529968.tif 000095
である；
2020529968.tif 000096
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000097
2020529968.tif 000098
2020529968.tif 000099
からなる群より選ばれるものである；
５）置換されていてもよいフェニルにより置換されたアミノ、
好ましくは、非置換のフェニル、または、メタンスルホニルアミノで一置換されたフェニルにより置換されたアミノ、ヘテロシクリルで二置換されたフェニルにより置換されたアミノである；
最も好ましくは、
2020529968.tif 000100
からなる群より選ばれるものである；
６）ヘテロアリール置換のアミノ、好ましくはピリジルアミノであり、最も好ましくは、
2020529968.tif 000101
である；
７）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアミノ、好ましくは
2020529968.tif 000102
である；
８）ヘテロシクリル、好ましくは
2020529968.tif 000103
である；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）置換されていてもよいヘテロアリール、
好ましくは、
2020529968.tif 000104
からなる群より選ばれるものである；
２）置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール；置換された場合、その置換基はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルである；
好ましくは
2020529968.tif 000105
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは
2020529968.tif 000106
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは
2020529968.tif 000107
であり、式中、Ｚ３は、水素、フッ素、塩素、メトキシ、メチルスルホニル（−Ｍｓ）からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
３）
2020529968.tif 000108
であって、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨとＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
Ｒ５は好ましくは
2020529968.tif 000109
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ビスＣ１〜Ｃ３アルキル置換アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ５はより好ましくは
2020529968.tif 000110
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ビスＣ１〜Ｃ３アルキル置換のアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換の
2020529968.tif 000111
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリルにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000112
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000113
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はＨ、メチルである；
2020529968.tif 000114
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000115
からなる群より選ばれるものである；
４）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたアミノ；
好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルと、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルとから選択されるものにより置換されたアミノである；
最も好ましくは、
2020529968.tif 000116
からなる群より選ばれるものにより置換されたアミノである；
５）置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロアリールにより置換されたヘテロシクリルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、
2020529968.tif 000117
からなる群より選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、−ＣＨ３から選ばれるものである。］。
【００２１】
第六方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
2020529968.tif 000118
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
2020529968.tif 000119
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
2020529968.tif 000120
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000121
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
より好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000122
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つまたは２つは独立に、水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換された
2020529968.tif 000123
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル基により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000124
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、Ｚ２とＺ３またはＺ２とＺ４はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、
2020529968.tif 000125
からなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はメチルである；
2020529968.tif 000126
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000127
からなる群より選ばれるものである；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選ばれるものであり、好ましくは、−Ｈ、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選ばれるものであり、最も好ましくは、−Ｈ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、
2020529968.tif 000128
から選ばれるものである。］。
【００２２】
第七方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
2020529968.tif 000129
［式中、
Ｒ１は、
2020529968.tif 000130
であって、式中、
Ｌ１は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨから選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ１は、ＮＨＣＯである；
Ｒ４は、水素、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換のヘテロアリールであり、好ましくは、置換または非置換のピリジルである；
Ｒ４は好ましくは
2020529968.tif 000131
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000132
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000133
であり、式中、Ｚ２またはＺ４はトリフルオロメチルであり、その他は水素である；または、
好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000134
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；より好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000135
であり、式中、Ｚ２は、水素、塩素、アミノ、ヒドロキシルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；最も好ましくは、Ｒ４は
2020529968.tif 000136
であり、式中、Ｚ２はアミノであり、その他は水素である；
2020529968.tif 000137
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000138
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
１）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されたアミノ；
好ましくは、シクロプロピルにより置換されたアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されたアミノから選ばれるものである；
最も好ましくは、
2020529968.tif 000139
からなる群より選ばれるものにより置換されたアミノである；
２）置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは、ビス（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたヘテロシクリルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、
2020529968.tif 000140
からなる群より選ばれるものである；
からなる群より選ばれるものである。］。
【００２３】
第八方面では、本発明の一つの具体的な技術構成によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有する：
2020529968.tif 000141
［式中、
Ｒ１は置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ、好ましくは、
2020529968.tif 000142
から選ばれるものである；
Ｒ２は、
2020529968.tif 000143
から選ばれ、式中、
Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨからなる群より選ばれるものであり、好ましくは、Ｌ２は、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨである；
Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールから選ばれるものであり、好ましくは、置換または非置換のフェニルである；
好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000144
であり、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の中の１つは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキルからなる群より選ばれるものであり、その他は水素である；
最も好ましくは、Ｒ５は
2020529968.tif 000145
であり、式中、Ｚ２またはＺ４は、水素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、好ましくは、Ｒ７はＨ、メチルである；
2020529968.tif 000146
全体は最も好ましくは、
2020529968.tif 000147
からなる群より選ばれるものである。］。
【００２４】
別途説明する場合を除き、上記基および置換基は、医薬化学の分野における一般的な意味を有する。
【００２５】
なお、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキルとは、メトキシエチル基、メトキシエトキシメチルなどの、Ｃ１〜Ｃ６アルキル骨格が１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換された基をいう。同様に、Ｃ１〜Ｃ３オキシアルキルとは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル骨格が１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換された基をいう。
【００２６】
用語の「アリール」または「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」とは、Ｃ６〜１０の単環式、二環式または多環式炭素環式炭化水素をいい、それはさらに単結合によって互いに縮合または連結している１〜２個の環系を任意的に有していてもよく、該炭素環の少なくとも１つは「芳香族」であり、ここで用語「芳香族」とは、完全共役のπ‐電子結合系をいう。アリール環は、任意的に芳香族および非芳香族の炭素環および複素環の環にさらに縮合または連結していてもよい。そのようなアリールの非限定的な実例として、フェニル、α−またはβ−ナフチルが挙げられる。
【００２７】
用語の「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環をいい、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員環の複素環であり；ヘテロアリール環は、任意的に芳香族および非芳香族の炭素環および複素環にさらに縮合または連結していてもよい。そのようなヘテロアリールの非限定的な実例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオキサゾリル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ１，３−ジオキソラン（ベンゾジオキソール）、イソジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインデニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどが挙げられる。
【００２８】
用語の「Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミン」とは、−ＮＨ−または窒素含有基が、上記定義された「アリール」または「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」に連結されてなる基をいい、この基と化合物のその他の部分との連結位置は、−ＮＨ−または窒素含有基にある。
【００２９】
同様に、用語の「ヘテロアリールアミン」とは、−ＮＨ−または窒素含有基が、上記定義された「ヘテロアリール」に連結されてなる基をいい、この基と化合物のその他の部分との連結位置は、−ＮＨ−または窒素含有基にある。
【００３０】
用語の「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」ともいう）は、その中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられている、３、４、５、６、７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環を指す。ヘテロシクリルの非限定的な実例として、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリン、モルホリニル、テトラヒドロピロリル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
【００３１】
用語の「置換されていてもよいヘテロシクリル」は、上記「ヘテロシクリル」が１個以上の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」などによって置換されることをいう。
【００３２】
用語の「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの、任意の、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基を指す。
【００３３】
用語の「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの、任意の、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基を指す。
【００３４】
別途規定する場合を除き、用語の「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」とは、飽和環を有する３〜７員単環式炭化水素を指し、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルであってもよい。
【００３５】
同様に、用語の「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、飽和環を有する３〜６員単環式炭化水素を指し、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであってもよい。
【００３６】
用語の「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」とは、四フッ化炭素、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチルなどの、Ｃ１〜Ｃ６アルキル骨格が１つ以上のフッ素基で置換された基をいう。
【００３７】
同様に、用語の「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル」とは、四フッ化炭素、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチルなどの、Ｃ１〜Ｃ３アルキル骨格が１つ以上のフッ素基で置換された基をいう。
【００３８】
用語の「Ｃ１〜Ｃ６アシル」とは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈと−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキルを指す。
【００３９】
用語の「Ｃ１〜Ｃ６アミド」とは、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミドなどの、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２とＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５アルキルを指す。
【００４０】
用語の「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミド」とは、メタンスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、ブタンスルホニルアミノなどの、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。
【００４１】
用語の「アルコキシ」、「シクロアルキルオキシ」およびそれらの誘導体とは、任意の上記アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルなど）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）が酸素原子（−Ｏ−）を介して分子のほかの部分に連結されたものをいう。
【００４２】
上記記載の中で、当業者にとって明らかなのは、「フッ素含有オキシアルキル」のような名前が複合名称である任意の基は、その誘導された部分、例えば、フッ素基で置換されたオキシアルキル基から通常に構築されるものだと理解すべきであり、ここで、アルキル基は前文で定義された通りである。「フルオロアルコキシ」も同様である。別の例として、「アリールアミノ」は、その誘導された部分、例えば、アリール基で置換されたアミノ基から通常に構築されるものだと理解すべきであり、ここで、アリール基は前文で定義された通りである。同様に、「ヘテロアリールアミノ」の意味を理解することができる。
【００４３】
また、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル、アルコキシホルミルなどの任意の用語は、基を含み、ここで、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリルの部分は、前文で定義された通りである。
【００４４】
本発明によれば、そして別途規定する場合を除き、任意の上記基は、任意の自由位置で１個以上の基、例えば、１〜６個の基、により置換されていてもよい。その基は独立に、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシヘテロシクリル、アリール、アリール‐アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール‐アルキル、ヘテロアリール‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルキル‐アリール、アルキル‐ヘテロアリール、アルキル‐ヘテロシクリル、アルキル‐アリール‐アルキル、アルキル‐ヘテロアリール‐アルキル、アルキル‐ヘテロシクリル‐アルキル、アルキル‐シクロアルキル‐アルキル、アルキル‐ヘテロシクリル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリル‐アルキル‐アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル‐ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキレンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、アミノ‐アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノ‐ヘテロシクリル、ジアルキルアミノ‐アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルカルボニル、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ‐アルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリル‐アルキルアミノ、アルコキシ‐アリール‐アルキル、ヒドロキシアミノ‐カルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート基およびアルキルホスホネート基からなる群より選ばれる。
【００４５】
また、必要に応じて、上記各置換基はさらに、１つ以上の上記例示された基により置換されていてもよい。
【００４６】
これに関して、用語の「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００４７】
用語の「シアノ」は、−ＣＮ残基を指す。
【００４８】
用語の「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００４９】
別途説明する場合を除き、本文に使用された通り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（インビトロまたはインビボ）下で加水分解、酸化、またはその他の反応をして本発明の化合物を提供し得る誘導体を指す。プロドラッグは生物学的条件下でのみこの反応を経て活性化合物になるか、あるいはそれらはそれらが反応しない形で活性を有する。一般的には公知の方法、例えば、１  Ｂｕｒｇｅｒ‘ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  （１９９５） １７２−１７８, ９４９−９８２ （Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ. Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載された方法でプロドラッグを製造することができる。
【００５０】
薬学的に許容される塩は、本分野において周知の標準手順を用いて得ることができ、例えば、十分な量の塩基性化合物を、薬学的に許容されるアニオンを提供する好適な酸と反応させることよって得ることができる。
【００５１】
本文に使用の用語「治療」とは、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることをいう。その効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防することによって予防的であってもよく；および／または、疾患および／または疾患による副作用を部分的にまたは完全に安定させる若しくは治癒することによって治療的であってもよい。本文に使用の「治療」は、患者の疾患に対するあらゆる治療を含み、（ａ）疾患または症状に感染しやすいが、疾患をまだ診断していない患者に発生する疾患または症状を予防すること；（ｂ）疾患の症状を抑制すること、すなわち、その進行を阻害すること；または（ｃ）疾患の症状を軽減すること、すなわち、疾患や症状の後退を引き起こすことを含む。
【００５２】
本発明の一つの具体的な実施態様によれば、前記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物の中で、前記化合物は、下記実施例に記載されている化合物の一つである。
【００５３】
もう一局面では、本発明は、上記いずれか一つの実施態様に記載の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、およびその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供している。
【００５４】
一定量の活性成分を含有する各種の医薬組成物を製造する方法は知られており、あるいは本発明の開示の内容から当業者にとって自明である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ, Ｍａｒｔｉｎ, Ｅ.Ｗ., ｅｄ., Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ, １９ｔｈ ｅｄ.（１９９５）に記載されたように、前記医薬組成物を製造する方法は、適切な賦形剤、担体、希釈剤などをドープすることを含む。
【００５５】
既知の方法で本発明の医薬製剤を製造することは、混合、溶解または凍結乾燥の通常の方法を含む。本発明の化合物は医薬組成物に製造することができ、しかも選択された投与方式に適した様々な経路、例えば、経口的または非経口的（静脈内、筋肉内、局所的または皮下経路）で患者に投与されることができる。
【００５６】
そのため、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体（例えば、不活性希釈剤または同化可能な可食性担体）と組み合わせて全身的に投与でき、例えば、経口的に投与することができる。それらは硬または軟殻のゼラチンカプセルに封入することもでき、錠剤にプレスすることもできる。経口治療投与について、活性化合物を１つまたは多種の賦形剤と組み合わせて、飲み込み可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形で使用することができる。このような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。このような組成物および製剤の比率は勿論変化することができ、所定の単位剤形の約１重量％〜約９９重量％を占めることができる。このような治療上で有用な組成物において、活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。
【００５７】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカント、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；および、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味料；またはミント、ウィンターグリーン、チェリーなどの香味料を含んでもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料の他に、植物油やポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。他の様々な材料は、コーティングとして、または他の方法で固体単位剤形の物理的形態を変えて存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料、及び香味料（例えば、チェリーまたはオレンジフレーバー）を含んでもよい。勿論、いずれの単位剤形を製造するためのいずれの材料は、薬学的に許容される、しかも使用される量では実質的に無毒性であるべきである。また、活性化合物を徐放性製剤および徐放性装置に入れることができる。
【００５８】
活性化合物は輸液または注射により静脈内または腹腔内に投与することもできる。活性化合物またはその塩の水溶液を調製することができ、任意的に無毒性界面活性剤と混合してもよい。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテートおよびそれらの混合物、並びに油中での分散剤を調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
【００５９】
注射または輸液に適した医薬剤形は、無菌の注射可能または輸液可能な溶液または分散剤の即時製剤に適した活性成分（リポソームに封入されていてもよい）を含有する無菌水溶液または分散剤または無菌粉末を含むことができる。すべての場合において、最終剤形は製造および貯蔵条件下で無菌、液体、及び安定的なものでなければならない。液体担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリドおよびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。例えば、リポソームの形成によって、分散剤の存在下で所望の粒子径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。様々な抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって微生物を防ぐ作用を生じさせることができる。多くの場合、糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが好ましい。吸収剤を遅らせる組成物（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによって注射可能な組成物の吸収の延長が実現できる。
【００６０】
適切な溶媒中の必要量の活性化合物を必要の上記列挙された他の成分とくみあわせてろ過滅菌することで、無菌注射可能な溶液を調製する。無菌注射溶液を調製する無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらにより、活性成分と、その前の無菌ろ過溶液中に存在する成分の中の必要な成分との粉末が生成する。
【００６１】
有用な固体担体は、粉砕した固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど）を含む。有用な液体担体は、水、エタノールまたはエチレングリコールまたは水‐エタノール／エチレングリコール混合物を含み、本発明の化合物は、任意に無毒性界面活性剤を用いて有効量でその中に溶解または分散させられることができる。所定の用途に対する特性を最適化するために、アジュバント（例えば、香味料）および追加の抗菌剤を添加することができる。
【００６２】
増粘剤（例えば、合成されたポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機材料）は、液体担体と一緒に用いてコーティング可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成してユーザーの肌に直接に使用することができる。
【００６３】
本文で使用されているように、用語の「被験者」は、患者、または本発明に記載の疾患または病症を治療、予防、軽減、および／または改善するために本発明の化合物または医薬組成物が投与されるその他の動物、特に、ヒト、イヌ、サル、ウシ、ウマなどの哺乳動物を指すことができる。
【００６４】
本文で使用されているように、用語の「有効量」または「必要量」は、被験者において本発明に記載の疾患または病症を治療、予防、軽減、および／または改善することを実現できる用量を指す。
【００６５】
化合物またはその活性塩若しくは誘導体の治療必要量は、選択された特定の塩だけではなく、投与方法、治療される疾患の性質、及び患者の年齢と状態にもよるものであり、最終的には主治医または臨床医の決定によるものである。
【００６６】
上記製剤は、ヒトおよび他の哺乳動物体への投与に適した、単位用量を含む物理的分散単位である単位剤形で存在することができる。単位剤形は、カプセルまたは錠剤、もしくは複数のカプセルまたは錠剤であってもよい。係る具体的な治療に応じて、活性成分の単位用量の量は、約０．１〜約１０００ｍｇまたは１０００ｍｇ以上の範囲で変動または調整することができる。
【００６７】
さらに、乳リポソーム、ミクロスフェアおよびナノスフェアなどの各種類の新規薬剤剤形における適用をも含み、例えば、ポリマーミセル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍｉｃｅｌｌｅｓ）、ナノエマルジョン（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、サブマイクロエマルジョン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓ）、マイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ）、ミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、及びニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）（非イオン性界面活性剤小胞ともいう）などの微粒子分散系を使用して調製された薬剤を含む。
【００６８】
もう一局面では、本発明は、下記のステップを含む、上記いずれか一項の実施態様に記載の化合物の調製方法を提供している。
2020529968.tif 000148
反応条件：（ａ）金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とホウ酸またはホウ酸エステルの炭素‐炭素結合が形成されたカップリング反応、または金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とアミン化合物の炭素−窒素結合が形成されたカプリング反応、またはアルカリ性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応、または酸性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応；（ｂ）金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とホウ酸またはホウ酸エステルの炭素‐炭素結合が形成されたカップリング反応、または金属パラジウムで触媒された、ヘテロアリール塩化物とアミン化合物の炭素−窒素結合が形成されたカプリング反応、または酸性条件下でのヘテロアリール塩化物に対するアミン化合物の求核置換反応；
その中で、前記ヘテロアリール塩化物は、
2020529968.tif 000149
を含み、
前記ホウ酸またはホウ酸エステルは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリールホウ酸またはホウ酸エステルから選ばれ、前記アミン化合物は、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミン、ヘテロアリールアミン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアンモニア、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアンモニア、Ｃ１〜Ｃ６オキシアルキルアンモニア、Ｃ３〜Ｃ７オキシシクロアルキルアンモニアからなる群より選ばれるものである。詳しくは前文を参照できる。
前記金属パラジウム触媒は、酢酸パラジウム、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビストリフェニルホスホニウム二塩化パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムからなる群より選ばれるものである；前記アルカリ性条件とは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのいずれかが存在する状態を指す；前記酸性条件とは、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸のいずれかが存在する状態を指す。
【００６９】
もう一局面では、本発明は、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介性癌およびその他の疾患を予防及び治療するための薬剤の調製における上記いずれか一項の実施態様に記載の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、及び上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供している。
【実験部分】
【００７０】
以下に係る実施例について、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法または本分野で周知の他の方法を使用して合成される。
【００７１】
汎用の精製および分析方法
シリカゲルＧＦ２５４プレコートプレート（青島海洋化工場）上に薄層クロマトグラフィーを実施する。中圧下でシリカゲル（３００〜４００メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場）によりカラムクロマトグラフィー分離を行い、あるいはＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００急速精製システムを利用してプレパックシリカゲルカートリッジ（ＩＳＣＯまたはＷｅｌｃｈ）を用いてカラムクロマトグラフィー分離を行う。成分を紫外線（λ： ２５４ ｎｍ）およびヨウ素蒸気により現像する。必要に応じて、化合物を、分取ＨＰＬＣにより調製しＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラム、またはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより精製し、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤ単四重極質量分析（エレクトロスプレーイオン化、カチオンモード）を使用する。方法１：相Ａ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ９５／５。勾配：１０〜９０％  Ｂ  ８ｍｉｎ行い、９０％  Ｂ  ２ｍｉｎ維持する；流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。方法２：相Ａ：０．５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ９５／５。勾配：１０〜１００％  Ｂ  ８ｍｉｎ行い、１００％  Ｂ  ２ｍｉｎ維持する。流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。
６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ６００分光計（１Ｈ用）を介して１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録する。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告され、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで示される。テトラメチルシランシグナルを基準とする（δ＝０ｐｐｍ）。以下の略語は、ピーク分割に使用される：ｓ＝シングレット；ｂｒ．ｓ．＝ブロードシグナル；ｄ＝ダブル；ｔ＝トリ；ｍ＝マルチプル；ｄｄ＝ダブルダブレット。
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）マススペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップで得られた。
別途説明する場合を除き、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確定したところ、すべての最終化合物は均質（純度９５％以上）である。化合物の純度を評価するためのＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析は、イオントラップＭＳ装置を、オートサンプラーＬＣ  Ｐａｌ（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）およびＵＶ６０００ＬＰダイオードアレイ検出器（ＵＶ検出２１５〜４００ｎｍ）を備えるＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と組み合わせることによって実施する。Ｘｃａｌｉｂｕｒ  １．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いて装置制御、データ収集および処理を行う。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いて室温および流速１ｍＬ／ｍｉｎで実施する。移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸でｐＨ５．５を得た）：アセトニトリル  ９０：１０であり、移動相Ｂは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸でｐＨ５．５を得た）：アセトニトリル  １０：９０である；勾配０〜１００％  Ｂで７分間行い、その後リバランスの前に１００％Ｂに２分間維持する。
試薬の精製は、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｅｒｒｉｎ, Ｄ. Ｄ., Ａｒｍａｒｅｇｏ, Ｗ. Ｌ. Ｆ. ａｎｄ Ｐｅｒｒｉｎｓ Ｅｄｓ, Ｄ. Ｒ.； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ, １９８０）を参考にして行う。石油エーテルは６０〜９０℃の留分であり、酢酸エチル、メタノール、及びジクロロメタンはいずれも分析級試薬である。
【００７２】
合成過程に係る一部の原料および中間体について以下のように説明する。
１．
2020529968.tif 000150
ＣＡＳ：５９１２−１８−５、ＥＦＥｂｉо、上海；
２．
2020529968.tif 000151
１とヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４−８８−４、Ｘｉｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）とが反応して得られた；
３．
2020529968.tif 000152
１と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＣＡＳ：７６５１３−６９−４、ＥＦＥｂｉо、上海）とが反応して得られた；
４．
2020529968.tif 000153
ＣＡＳ：９０２１３−６６−４、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海；
５．
2020529968.tif 000154
４とヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４−８８−４、Ｘｉｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）とが反応して得られた；
６．
2020529968.tif 000155
ＣＡＳ：５０２７０−２７−４、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海；
７．
2020529968.tif 000156
ＣＡＳ：５４５１−４０−１、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海；
８．
2020529968.tif 000157
７とヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４−８８−４、Ｘｉｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）とが反応して得られた；
９．
2020529968.tif 000158
ＣＡＳ：６３２００−５４−４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、江蘇；
１０．
2020529968.tif 000159
９とヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４−８８−４、Ｘｉｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、山東）とが反応して得られた；
１１．
2020529968.tif 000160
９と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＣＡＳ：７６５１３−６９−４、ＥＦＥｂｉо、上海）とが反応して得られた；
１２．
2020529968.tif 000161
ＣＡＳ：６３７４４−２２−９、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海；
１３．
2020529968.tif 000162
ＣＡＳ：１６２３４−１４−３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、江蘇；
１４．
2020529968.tif 000163
ＣＡＳ：１８７４０−３９−１、Ｃｈｅｍｌｉｎ、江蘇；
１５．
2020529968.tif 000164
４−メチル−３−ニトロアニリン（ＣＡＳ：９９−５５−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とｍ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：２２５１−６５−２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とが反応して
2020529968.tif 000165
を得てからニトロ基を還元して得られた；
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
2020529968.tif 000166
係る原料は、ｐ−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：３２９−１５−７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、３−メチル−４−ニトロアニリン（ＣＡＳ：６１１−０５−２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ−ニトロアニリン（ＣＡＳ：９９−０９−２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｐ−アセトアミノベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：１６３３１−４８−９、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｐ−シアノベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：６０６８−７２−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（ＣＡＳ：１２２−０４−３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ：７７７−４４−６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）である。
１６．
2020529968.tif 000167
３−ニトロ−４−メチル安息香酸（ＣＡＳ：９６−９８−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とｍ−トリフルオロメチルアニリン（ＣＡＳ：９８−１６−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とが反応して
2020529968.tif 000168
を得てからニトロ基を還元して得られた；
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
2020529968.tif 000169
係る原料は、ｍ−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：１２１−９２−６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ：３２８−７４−５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ−メトキシアニリン（ＣＡＳ：５３６−９０−３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ−トリフルオロメトキシアニリン（ＣＡＳ：１５３５−７３−５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ−トルイジン（ＣＡＳ：１０８−４４−１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、３−メタンスルホニルアミノアニリン（ＣＡＳ：３７０４５−７３−１、Ａｃｃｅｌａ、上海）、ｍ−クロロアニリン（ＣＡＳ：１０８−４２−９、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、３−アミノ−４−クロロトリフルオロトルエン（ＣＡＳ：１２１−５０−６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（ＣＡＳ：５３５−５２−４、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（ＣＡＳ：３４９−６５−５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、ｍ−フルオロアニリン（ＣＡＳ：３７−１９−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：８９−４１−８、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：４０７５１−８９−１、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海）、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：４５３−７１−４、Ｂｅｐｈａｒｍ，上海）、５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（ＣＡＳ：３５２４−３２−１、Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、北京）、モルホリン（ＣＡＳ：１１０−９１−８、Ａｌａｄｄｉｎ、上海）、Ｎ−メチルピペラジン（ＣＡＳ：１０９−０１−３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ：６４１５７１−１１−１、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、
2020529968.tif 000170
（ＣＡＳ：８５３２９６−９４−３、嵐啓、上海）、
2020529968.tif 000171
（ＣＡＳ：８６９４４９９−２６−８、嵐啓、上海）である。
１７．
2020529968.tif 000172
2020529968.tif 000173
（ＣＡＳ：８５９２１３−３９−１、Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、北京）と２−アミノ−４−ニトロトルエン（ＣＡＳ：９９−５５−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とが反応して
2020529968.tif 000174
を得てから、Ｎ−メチルピペラジン（ＣＡＳ：１０９−０１−３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）と反応して
2020529968.tif 000175
を得て、最後にニトロを還元して得られた；
１８．
2020529968.tif 000176
ｍ−トリフルオロメチルアニリン（ＣＡＳ：９８−１６−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とビス（トリクロロメチル）カーボネート（ＣＡＳ：３２３１５−１０−９、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）とからｍ−トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネートを得てから、４−メチル−３−ニトロアニリン（ＣＡＳ：９９−５５−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）と反応して
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を得て、ニトロを還元して得られた；
下記の中間体は、類似した方法により得られた：
2020529968.tif 000178
係る原料は、２−クロロ−５−アミノトリフルオロトルエン（ＣＡＳ：３２０−５１−４、ＥＦＥｂｉо、上海）、５−ブロモ−２−メトキシアニリン（ＣＡＳ：６３５８−７７−６、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、チオホスゲン（ＣＡＳ：４６３−７１−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）である；
１９．ピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳ：１６９２−２５−７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２０．ピリジン−４−ボロン酸（ＣＡＳ：１６９２−１５−５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２１．ベンゼンホロン酸（ＣＡＳ：９８−８０−６、Ａｄａｍａｓ、スイス）；
２２．ｐ−メチルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０−０５−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２３．ｐ−ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０−０５−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２４．ｍ−ヒドロキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：８７１９９−１８−６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２５．ｐ−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１６７９−１８−１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２６．ｍ−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：６３５０３−６０−６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２７．３−フランボロン酸（ＣＡＳ：５５５５２−７０−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２８．３−チエニルボロン酸（ＣＡＳ：６１６５−６９−１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
２９．４−アミノベンゼンボロン酸塩酸塩（ＣＡＳ：８０４６０−７３−７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３０．３−アミノベンゼンボロン酸塩酸塩（ＣＡＳ：８０４６０−７３−７、Ｓ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、北京）；
３１．４−メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ：５７２０−０７−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３２．２−フランボロン酸（ＣＡＳ：１３３３１−２３−２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３３．２−チオフェンボロン酸（ＣＡＳ：６１６５−６８−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３４．ベンゾフラン−２−ボロン酸（ＣＡＳ：１３３３１−２３−２、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３５．ベンゾチオフェン−２−ボロン酸（ＣＡＳ：６１６５−６８−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３６．４−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ：３７３１−５３−１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３７．３−アミノメチルピリジン（ＣＡＳ：３７３１−５２−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３８．４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：４３３４−８８−７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
３９．４−ジメチルアミノピペリジン（ＣＡＳ：５０５３３−９７−６、Ａｃｃｅｌａ、上海）；
４０．２，６−ジメチルモルホリン（ＣＡＳ：１４１−９１−３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４１．シクロプロピルアミン（ＣＡＳ：７６５−３０−０、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４２．４−アミノピリジン（ＣＡＳ：５０４−２４−５、Ｘｉｙａ  Ｒｅａｇｅｎｔ、上海）；
４３．３−アミノピリジン（ＣＡＳ：４６２−０８−８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４４．２−アミノ−５−メチルピリジン（ＣＡＳ：１６０３−４１−４、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海）；
４４．２−アミノ−４５−メチルピリジン（ＣＡＳ：６９５−３４−１、Ａｃｃｅｌａ、上海）；
４５．３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（ＣＡＳ：９４８３９−０７−３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）；
４６．ｐ−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１７６５−９３−１、Ａｄａｍａｓ、スイス）；
４７．ｐ−メタンスルホニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：１４９１０４−８８−１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）。
【００７３】
以下、本発明の実施の形態について具体的な実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
化合物Ｉ−ａ−１、Ｉ−ｂ−１、Ｉ−ｃ−１の合成スキーム：
2020529968.tif 000179
化合物２ａの合成：
方法Ａ：化合物１（６ｇ、３２ｍｍоｌ）を３０ｍＬの乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、氷水浴で１０分間撹拌し、水素化ナトリウム（１．９ｇ、４８ｍｍоｌ）を数回に分けて加え、１５分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６．８ｍＬ、３８．４ｍｍоｌ）を反応系に滴加し、反応が終了するまで室温で撹拌した（ＬＣ−ＭＳ追跡）。反応を停止し、水３００ｍＬおよび酢酸エチル２５０ｍＬを低温条件下で反応液にゆっくりと加え、液体を分離し、有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により化合物２を得た（無色の液体、８．７９ｇ、収率８７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２ｂの合成：
化合物１（１８７ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）とヨウ化メチル（１２４μＬ、２．０ｍｍоｌ）とを方法Ａによって２（２００ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ａ、４ｃの合成：
方法Ｂ：化合物２ａ（５００ｍｇ、１．５８ｍｍоｌ）、芳香族アミン化合物３（４６５ｍｇ、１．５８ｍｍоｌ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７２ｍｇ、０．０８ｍｍоｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５７ｍｇ、０．１２ｍｍоｌ）、および炭酸カリウム（６５４ｍｇ、４．７４ｍｍоｌ）をｔｅｒｔ−ブタノールに分散させ、系を窒素ガス雰囲気に置換し、１００℃に予熱した油浴において反応が終了するまで加熱して撹拌した（ＴＬＣ追跡）。反応を停止し、冷却した後にろ過して固体を除去し、ＭｅＯＨでろ過ケークを洗い、濾液を収集して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物２４ａ（５４０ｍｇ、収率６０％）と４ｃ（７７ｍｇ、収率８．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４ｂの合成：
方法Ｃ：
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍL）においてトリフルオロ酢酸（８９μL、１．２ｍｍоｌ）の作用下で、化合物２ｂ（２０１ｍｇ、１ｍｍоｌ）と３（２９４ｍｇ、１ｍｍоｌ）を反応が終了するまで（ＬＣ−ＭＳ追跡）８５℃で加熱し、冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）により化合物４ｂ（２８０ｍｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５ａの合成：
方法Ｄ：化合物４ａ（２８８ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）、３−ピリジンボロン酸（７３ｍｇ、０．６ｍｍоｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍоｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、２．５ｍｍоｌ）を反応フラスコにおいて１，４−ジオキサン（ｄｉоｘａｎｅ）／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）に分散し、空気を窒素で置換し、反応が終了するまで１００℃で加熱し（ＬＣ−ＭＳ追跡）、不溶物をろ過により除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目標生成物５ａ（５００ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｉ−ａ−１の合成：
方法Ｅ：反応が終了するまで（ＬＣ−ＭＳ追跡）、化合物５ａ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍоｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）において室温で撹拌した。濃縮した後、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＬｉＯＨ（１Ｍａｑ．）（２／２／２ｍＬ）を加え、反応が終了するまで室温で撹拌し（ＬＣ−ＭＳ追跡）、析出された固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、１４２ｍｇを得た。収率は９１％であった。
化合物Ｉ−ｂ−１は、４ｂから方法Ｄにより合成され、化合物Ｉ−ｃ−１は、４ｃから方法Ｄ、方法Ｅにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
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【００７４】
化合物ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ−１の合成スキーム：
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化合物６ｂは、６ａから方法Ａにより合成された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７の合成：
方法Ｆ：化合物６（２ｍｍоｌ）をＭｅＯＨに溶解して０℃で撹拌し、ＮａＳＭｅ（２０％ａｑ、１．８ｅｑ）を加え、自然に室温までに昇温し、終夜反応させ、転化が完了するまでＴＬＣで追跡した。ＤＣＭを加え、水で洗浄し、有機相を濃縮した後、白色固体が得られ、次の反応で直接に使用された。
７ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００［Ｍ＋Ｈ］＋；７ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８は、化合物７と３−ピリジンボロン酸とから方法Ｄにより合成された。
８ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋；８ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９の合成：
方法Ｇ：化合物８（１ｍｍоｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、−３０℃でｍＣＰＢ（１．５ｅｑ．）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴加し、２〜４時間保温し、転化が完了するまでＴＬＣで追跡した。ＤＣＭを加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムで精製し、やや黄色の固体を得た。
９ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋；９ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＩＩ−ａ−１、ＩＩ−ｂ−１はそれぞれ、９ａ、９ｂと３から方法Ｃにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
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2020529968.tif 000193
【００７５】
化合物ＩＩＩ−ａ−１、ＩＩＩ−ｂ−１の合成スキーム：
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化合物１１ａの合成：
方法Ｈ：化合物１０（２１１ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で撹拌し、ヒドラジン水和物（５３μＬ、１．１ｍｍоｌ）をゆっくりと加え、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水で一回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物１１ａ（１２７ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ｂは、１０とメチルヒドラジンとから方法Ｈにより合成された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３の合成：
化合物１１（０．５ｍｍоｌ）と１２（０．５ｍｍоｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）においてマイクロ波リアクターで１５０℃で４時間反応させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物を得た。
１３ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１３ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＩＩＩ−ａ−１、ＩＩＩ−ａ−２はそれぞれ、１３ａ、１３ｂと３−ピリジンボロン酸とから方法Ｄにより合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
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【００７６】
化合物ＩＶ−ａ−１、ＩＶ−ｂ−１の合成スキーム：
2020529968.tif 000198
化合物ＩＶ−ａ−１、ＩＶ−ｂ−１はそれぞれ１４ａ、１４ｂから、方法Ｃと方法Ｄを順に経て合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
2020529968.tif 000199
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【００７７】
化合物Ｖ−ａ−１、Ｖ−ｂ−１の合成スキーム：
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化合物Ｖ−ａ−１、Ｖ−ｂ−１はそれぞれ１６ａ、１６ｂから、方法Ｃと方法Ｄを順に経て合成された。
化合物Ｖ−ｃ−１の合成スキーム：
2020529968.tif 000203
化合物Ｖ−ｃ−１は１６ｃから、方法Ｄ、方法Ｂ、方法Ｅを順に経て合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
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【００７８】
化合物ＶＩ−ａ−１、ＶＩ−ｂ−１の合成スキーム：
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化合物２１ａは、１９から方法Ｆと方法Ｄを順に経て合成された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１ｂの合成：
方法Ｊ：化合物２１ａ（４８４ｍｇ、２ｍｍоｌ）とＮＢＳ（４２７ｍｇ、２．４ｍｍоｌ）をエタノール（１０ｍＬ）において室温で３時間撹拌し、濃縮した後、酢酸エチルで溶解させ、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製して目標の生成物５９１ｍｇを得た。目標の生成物は白色固体であり、収率は９２％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＶＩ−ａ−１、ＶＩ−ａ−１はそれぞれ、２１ａ、２１ｂとから、方法Ｇ、方法Ｃを順に経て合成された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
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【００７９】
化合物ＶＩＩ−ａ−１の合成スキーム：
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化合物２５ａの調製：
方法Ｋ：化合物２３ａ（４１０ｍｇ、２ｍｍоｌ）、シクロプロピルアミン（１６６μＬ、２．４ｍｍоｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍоｌ）と一緒に２−ブタノールにおいて７５℃で反応させ、反応が完了するまでＴＬＣで追跡した。濃縮した後、カラム精製により目標の生成物３４７ｍｇを得た。収率は７７％であった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＶＩＩ−ａ−１は、２５ａと２６とから方法により調製された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
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【００８０】
化合物ＶＩＩＩ−ａ−１の合成スキーム：
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化合物ＶＩＩＩ−ａ−１は、２７ａから方法Ｃと方法Ｄを順に経て調製された。
このタイプのその他の化合物は、類似した方法により合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造のキャラクタライゼーションデータを示している。
2020529968.tif 000241
【００８１】
生物活性テスト：
一、ＰＩＫｆｙｖｅに対する化合物の阻害によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の空胞化の検出
ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性が阻害されると、細胞質に空胞が生成する。顕微鏡で空胞数を観察することで、ＰＩＫｆｙｖｅキナーゼ活性に対する化合物の阻害の強さを知ることができる。
実験方法：
１．細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を取って単一細胞懸濁液を作成し、細胞カウンターで計数し、細胞濃度約２×１０５セル／ｍＬに希釈し、そして細胞を１２ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。
２．細胞投薬：細胞が壁に付着した後、培養液で希釈した薬剤サンプル（各薬剤サンプルについて１μｍоｌ／Ｌと１０μｍоｌ／Ｌとの二つの濃度勾配を設定した）を加え、ＤＭＳＯを陰性対照とした。
３．空胞化の検出：２４、４８時間培養した後、それぞれ電子顕微鏡で写真を撮って細胞の空胞化の程度を観察した。
次の表は、一部の化合物の空胞化の検出結果を示している（表の中の「＋」は、空胞化の程度を表し、「＋」が多ければ多いほど、空胞化がより明らかであることを表す。「−」は、空胞化がないことを表す）。
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【００８２】
二、化合物とＰＩＫｆｙｖｅタンパク質の解離定数（Ｋｄ値）の測定
Ｋｄ値は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ社のＫＩＮＯＭＥｓｃａｎＴＭ技術によって完成された。具体的な方法は下記通りである。
１、磁気ビーズの用意：ビオチン標識低分子リガンドとアビジンで覆われた磁気ビーズを室温で３０分間作用させた後、過剰なビオチンを加え、ブロッキング溶液（１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で結合していないリガンドを洗い流した。
２、結合反応：３８４プレート、０．０２ｍＬシステムにおいて、ＤＮＡ標識タンパク質、低分子リガンドを連結する磁気ビーズ、および異なる濃度の測定される化合物を反応液（０．１７ｘ  ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）に混合して室温で１時間振って、溶出液（１ｘ  ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）を加えて溶出させた。磁気ビーズを溶離液（１ｘ  ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭビオチン標識されていない低分子リガンド）で再懸濁し、室温で３０分間振ってから溶離液を分離した。
３、Ｋｄ値の測定：上記溶離液中のタンパク質の含有量をｑＰＣＲによって測定した。測定される化合物に対して１１の３倍稀釈濃度を測定し、各濃度で三つのＤＭＳＯ対照を設定し、曲線適合によりＫｄ値を得た。
下記表は、一部の化合物のＫｄ値を示している。
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【００８３】
三、ＭＴＳ法による、腫瘍細胞増殖に対する化合物の阻害のＩＣ５０値の測定
実験方法：
１、細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を計数して９６ウェルプレートに播種した（２００００セル／ウェル）。
２、細胞投薬：１０ｍＭ化合物ＤＭＳＯ母液を３倍勾配で希釈し、８濃度を設定し、各ウェルに加え、３つの重複ウェルを設けて、各プレートに３つのブランクウェル（培地のみを加える）と３つの陰性対照（０．１％ＤＭＳＯを含む）を設けた。
３、ＩＣ５０値の測定：５日間インキュベーションした後、２０μＬのＭＴＳ反応液を加え、均一に混合してから細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に置いて１〜４時間インキュベーションした。マイクロプレートリーダーＯＤ４９０を使用して４９０ｎｍ波長でのＯＤ値を測定した。下記の式に従って細胞増殖阻害率を計算した。
細胞阻害率％＝１−（ＯＤ実験群−ＯＤブランク群）／（ＯＤ陰性群−ＯＤブランク群）＊１００％
測定された細胞阻害率に基づいて、ＧｒａｄＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを用いて細胞に作用する化合物の半数阻害濃度ＩＣ５０を計算した。
下記表は、ＪｅＫｏ−１細胞に対する一部の化合物のＩＣ５０値または１０μＭの時の阻害率を示している。
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下記表は、化合物Ｉ−ａ−１が３．３μＭで複数の腫瘍細胞に対する阻害率を示している。
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【００８４】
四、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ法による、ＰＩＫｆｙｖｅ媒介の腫瘍細胞に対する化合物の増殖阻害率の測定
実験方法：
１、細胞プレーティング：対数増殖期の細胞を計数して３８４ウェルプレートに播種した。
２、細胞投薬：化合物（３．３μＭ  ＤＭＳＯ溶液）またはブランク対照（ＤＭＳＯ）を加え、各ウェルに２つの重複ウェルを設けた。
３、増殖阻害率の測定：５日間（３７℃、５％ＣＯ２）培養した後、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）を加え、２分間振って、３０秒間遠心分離（９０ｘｇ）した後、室温で１０分間放置した。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＰｌｕｓでＲＬＵを測定した。下記の式に従って細胞増殖阻害率を計算した。
細胞阻害率％＝１−ＲＬＵ実験群／ＲＬＵＤＭＳＯ＊１００％
下記表は、一部の化合物がＴｏｌｅｄｏおよびＳＴ４８６細胞に対する阻害率（３．３  １０μＭ）を示している。
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【００８５】
五、化合物Ｖ−ｃ−１７はＰＩＫｆｙｖｅを阻害し、リソソーム機能障害を引き起こした（図３）。
ＪｅＫｏ−１細胞をＶ−ｃ−１７で２４時間処理した後に分解させて、Ｗｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔテストに供した。その結果、未熟なカテプシンＡとカテプシンＤが増加し、良好な濃度依存性が示された。これは、既知のＰＩＫｆｙｖｅ阻害剤ａｐｉｌｉｍｏｄによる処理結果に似ている。
【００８６】
六、化合物Ｉ−ａ−１は、トリプルネガティブ乳癌異種移植腫瘍モデルにおいて腫瘍の増殖を効果的に阻害し、良好な用量依存性を有する（図４）。
１、４〜６週齢のメスヌードマウスに、約５Ｘ１０６のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を皮下注射した；
２、腫瘍体積（長さ×幅×幅×０．５）が約１００ｍｍ３になった時に、対照群、５ｍｇ／ｋｇで１日１回投与群、２０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与群の三つの群にランダムに分け、最初の腫瘍体積を記録した；
３、毎日固定した時間に静脈内薬剤注射により薬剤投与または対照溶媒を投与し、毎日の腫瘍体積を測量して記録し、１２日間連続的に投与した；
４、投与の最終日に、投与してから６時間後にマウスを殺処分し、皮下増殖腫瘍を完全に切除し、腫瘍の重量を記録した。
【００８７】
七、化合物Ｖ−ｃ−１７は、非ホジキンリンパ腫ＪｅＫｏ−１異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖を効果的に阻害し、良好な用量依存性を有する（図５）。
１、４〜６週齢のメスヌードマウスに、約１Ｘ１０７のＪｅＫｏ−１細胞を皮下注射した；
２、腫瘍体積（長さ×幅×高さ×π／４）が約１００ｍｍ３になった時に、対照群、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回Ｖ−ｃ−１７投与群、２５ｍｇ／ｋｇで１日２回Ｖ−ｃ−１７投与群、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回ａｐｉｌｉｍｏｄ投与群の四つの群にランダムに分け、最初の腫瘍体積を記録した；
３、毎日固定した時間に静脈内薬剤注射により薬剤投与または対照溶媒を投与し、毎日の腫瘍体積を測量して記録し、７日間連続的に投与した；
４、投与の最終日に、投与してから６時間後にマウスを殺処分し、皮下増殖腫瘍を完全に切除し、腫瘍の重量を記録した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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