(57)【要約】  本発明は、1,2,4-トリアジン-3-アミン誘導体、その製造、および医薬におけるその使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、一般式(I)で表される1,2,4-トリアジン-3-アミン誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および治療剤として、特にA2a受容体拮抗薬としてのその使用、ならびにA2a受容体の阻害によって改善される状態または障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関し、一般式(I)中の各置換基は、明細書中の定義と同じである。2020506885.tif 000123
2020506885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2020506885.tif 000108
［式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり；
G1、G2、G3およびG4は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群から選ばれ；
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7および-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
各R2は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7および-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
各R3は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7および-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
各R4は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7および-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
あるいは、R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選ばれる1または2個の同一もしくは異なるヘテロ原子を含み、および該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
mは、0、1または2であり；
rは、0、1、2または3であり；
qは、0、1または2であり；および
nは、0、1、2、3、4または5である］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Iaa)：
【化２】
2020506885.tif 000109
［式中、環A、G1、G2、R1、R3、R4、rおよびnは、請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式(I)で示される化合物。
【請求項３】
式(II)：
【化３】
2020506885.tif 000110
［式中、環A、R1、R3、R4、rおよびnは、請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の式(I)で示される化合物。
【請求項４】
環Aが、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフラニルからなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物。
【請求項５】
式(III)：
【化４】
2020506885.tif 000111
［式中、R1、R3、R4、rおよびnは、請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物。
【請求項６】
R1が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルおよび-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ；R6およびR7は、請求項１で定義したとおりである、請求項１〜５のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物。
【請求項７】
各R3が、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、シアノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、アルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、ハロゲン、ジューテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１〜６のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物。
【請求項８】
各R4が、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる、請求項１〜７のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物。
【請求項９】
以下の化合物：
【化５】
2020506885.tif 000112
【化６】
2020506885.tif 000113
【化７】
2020506885.tif 000114
【化８】
2020506885.tif 000115
【化９】
2020506885.tif 000116
【化１０】
2020506885.tif 000117
【化１１】
2020506885.tif 000118
からなる群から選ばれる、請求項１〜８のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、
式(I-A)で示される化合物と式(I-B)で示される化合物をカップリング反応に付して、式(I)で示される化合物を得るステップ：
【化１２】
2020506885.tif 000119
［式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化１３】
2020506885.tif 000120
環A、G1-G4、R1-R4、r、qおよびnは、請求項１で定義したとおりである］
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項２に記載の式(Iaa)で示される化合物の製造方法であって、
式(Iaa-1)で示される化合物と式(I-B)で示される化合物をカップリング反応に付して、式(Iaa)で示される化合物を得るステップ：
【化１４】
2020506885.tif 000121
［式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化１５】
2020506885.tif 000122
環A、G1、G2、R1、R3、R4、rおよびnは、請求項１で定義したとおりである］
を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか1つに記載の治療有効量の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
A2a受容体の阻害によって改善される疾患または状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
A2b受容体の阻害によって改善される疾患または状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
疾患または状態が、がん、うつ病、認知機能障害、神経変性障害、注意力関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症および習慣性行動、および好ましくは、がんからなる群から選ばれる、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
がんが、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、大腸がん、肺がん、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛性上皮腫および小児腫瘍、および好ましくは、肺がんからなる群から選ばれる、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
A2a受容体を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
A2b受容体を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか1つに記載の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(I)で示される1,2,4-トリアジン-3-アミン誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、および治療剤として、特にA2a受容体拮抗薬としてのその使用、ならびにA2a受容体の阻害によって改善される状態または障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは天然に存在するプリンヌクレオシドであり、そして多くの生理学的機能の内因性調節因子である。それは、心血管系、中枢神経系、呼吸器系、腎臓、脂肪および血小板の調節に重要な役割を果たしている。
【０００３】
アデノシンの作用は、Gタンパク質共役型受容体のファミリーによって仲介される。現在、アデノシン受容体には少なくとも4つのサブタイプがあり、それらは、A1、A2a、A2bおよびA3に分類されることが知られている。それらのうち、A1およびA3受容体は、酵素アデニル酸シクラーゼの活性を阻害するが、A2aおよびA2b受容体は、同じ酵素の活性を刺激し、それによって細胞内のサイクリックAMPのレベルを調節する。アデノシンは、これらの受容体を介して広範囲の生理機能を調節する。
【０００４】
A2a受容体(A2aR)は体内に広く分布し、主に中枢神経系の線条体に発現しており、末梢、心臓、肝臓、肺、腎臓などの組織にも発現している。いくつかの前臨床試験は、アデノシンA2a受容体拮抗薬が、神経変性疾患、主にパーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の治療において驚くべき有効性を有することを示している(Trends in Neurosci. 2006、29(11)、647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents、2007、17、979-991など)。さらに、アデノシンA2a受容体拮抗薬はまた、鬱病、むずむず脚症候群、睡眠障害および不安障害などの他の中枢神経系(CNS)関連疾患を治療するためにも使用されうる(Clin. Neuropharmacol. 2010、33、55-60；J. Neurosci. 2010、30(48)、16284-16292；Parkinsonisn Relat. Disord. 2010、16(6)、423-426；およびその参考文献：Mov. Disorders、2010、25(2)、S305)。さらに、アデノシンA2a受容体拮抗薬も神経保護薬としての治療の可能性を有する(Jenner P. J Neuro l. 2000；24 7Supp12：1143-50を参照)。
【０００５】
最近の研究は、アデノシンA2a受容体の活性化が、T細胞、B細胞、単球マクロファージ、好中球などのさまざまな免疫細胞におけるA2a受容体のより高い発現レベルに関連している可能性がある、虚血、低酸素、炎症、外傷、移植などの多くの病理学的過程において重要な免疫調節効果を発揮しうることを示している。さらに、A2a受容体の活性化は、身体が免疫寛容を生み出すのを促進し、そして腫瘍細胞の「免疫回避」または「免疫抑制」の形成に密接に関与し、それによって腫瘍の発生および発達のための好ましい条件を作り出す。Lokshinら(Cancer Res.2006Aug1；66(15)：7758-65)は、ナチュラルキラー細胞におけるA2aRの活性化が、cAMPの増加およびPKAの活性化を介してナチュラルキラー細胞による腫瘍細胞の殺傷を阻害しうることを実証している。研究は、A2a受容体の活性化が、黒色腫A375細胞、線維芽細胞NIH3T3細胞、褐色細胞腫PC12細胞などのような腫瘍細胞の増殖を促進することができることも示しており、このことは、T細胞におけるA2a受容体の活性化が、T細胞活性化、増殖、腫瘍細胞への接着を阻害し、腫瘍細胞において細胞傷害作用を生み出すことができるという事実に関連しうる。しかしながら、A2a受容体ノックアウトマウスでは、CD8+T細胞の抗腫瘍免疫が増強され、そして腫瘍増殖が有意に阻害される。したがって、A2a受容体拮抗薬は、腫瘍の治療に使用することができる。Deepak Mittalらは、A2b受容体阻害薬と、化学療法薬または免疫チェックポイント阻害薬との併用投与が、マウストリプルネガティブ乳がんモデルにおいて腫瘍転移を有意に減少させることができること；マウスまたはヒト結腸がん細胞株におけるA2b受容体のノックアウトは、結腸がんの転移および細胞の腫瘍形成能を著しく低下させることを見出しており；その一方で、研究は、A2b受容体が、ヒトトリプルネガティブ乳がん細胞株において高度に発現され、そしてA2b受容体の発現レベルが、腫瘍の進行と密接に関連していることを見出している。これらの結果は、A2b受容体の阻害が、腫瘍転移を阻害し得ることを示し、このように、A2b受容体が、腫瘍の治療のための理想的な標的であると予想される(Cancer Res. 2016 Aug 1；76(15)：4372-82)。A2a受容体およびA2b受容体の二重阻害剤の開発もまた、探求する価値がある方向になってきている。
【０００６】
さまざまなサブタイプのアデノシン受容体に対して有意な生物学的活性を有する化合物は、治療効果を有する可能性があるが、それらは望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。たとえば、組織虚血／低酸素中、中枢系、循環器系、消化器系、および骨格筋の細胞が無酸素および低酸素ストレス環境にあるとき、細胞外凝集アデノシンは、細胞膜上のアデノシンA1受容体を活性化することによって対応する保護機構を開始し、そのことによって、無酸素症および低酸素症に対する細胞の耐性を高める。免疫細胞に存在するA1受容体は、低酸素環境で細胞性免疫反応を促進することができる。さらに、A1受容体は、遊離脂肪酸やトリグリセリドも減らすことができ、血糖の調節に関与する。したがって、A1受容体の継続的な遮断は、体内組織にさまざまな有害作用を引き起こす可能性がある(Chinese Pharmacological Bulletin、2008、24(5)、573-576)。たとえば、A1受容体の遮断が、動物モデルにおいて不安、覚醒などの有害作用を引き起こすことが報告されている(Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology、2011、109(3)、203-7)。心筋虚血中にアデノシンA3受容体によって放出されるアデノシンは、心臓において強力な保護作用を発揮する(Gessi Sら、Pharmacol. Ther. 117(1)、2008、123-140によって記載されたように)。A3受容体の継続的な遮断は、狭心症または心不全などの既存のまたは進行中の虚血性心疾患によって引き起こされる合併症の可能性を高める可能性がある。
【０００７】
WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373およびWO2015031221に記載されているように、現在、多くの化合物が、さまざまな疾患の治療のためのA2a受容体拮抗薬として開発されている。しかしながら、低い溶解度、感光性、低い活性、低い選択性および低い生物学的利用能などの問題が依然として存在する。
【０００８】
WO2011095625は、式(A1)の1,2,4-トリアジン-4-アミン誘導体、およびA1受容体またはA2a受容体の阻害によって改善される疾患または状態の治療におけるそれらの使用を開示している。
【化１】
2020506885.tif 000003
【０００９】
この特許出願は、合計200を超える例を開示し、それらのうち、環Aが縮合芳香族環である例は、5つしかない。この特許出願のデータは、環Aが縮合芳香環である場合、A2aRに対する阻害活性が弱いことを示す(表1参照)。
【００１０】
表1：特許出願WO2011095625中の実施例
【表１】
2020506885.tif 000004
【００１１】
これらのうち、実施例1(lxxii)の環Aは、ナフチルである。我々は、今回、ナフチルの5位に窒素原子を導入した誘導体が驚くべき活性を示し、A2aRに対する阻害活性が実施例1(lxxii)の30〜1500倍以上であることを見出した(lxxii)。
WO2011095625を読む場合、そのような強い阻害活性は期待できない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明は、強い阻害活性を有するアデノシンA2a受容体拮抗薬の新規構造を提供し、そして、このような構造を有する化合物は、アデノシンA2b受容体に対して良好な阻害作用を示し、アデノシンA1受容体およびアデノシンA1受容体に対して弱い阻害作用を有し、アデノシンA2a受容体に対して良好な選択性を示す。一方、このような構造を有する化合物は、優れた抗腫瘍効果および薬物動態学的活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概略
本発明の目的は、式(I)：
【化２】
2020506885.tif 000005
［式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり；
G1、G2、G3およびG4は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、C、CHおよびNからなる群から選ばれ；
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7および-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
各R2は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7および-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
各R3は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7および-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
各R4は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、NH2S(O)mR5、-NR6R7、S(O)mNR6R7および-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
あるいは、R6およびR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、N、OおよびSからなる群から選ばれる1または2個の同一もしくは異なるヘテロ原子を含み、および該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
mは、0、1または2であり；
rは、0、1、2または3であり；
qは、0、1または2であり；および
nは、0、1、2、3、4または5である］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様では、式(I)で示される化合物は、式(Iaa)：
【化３】
2020506885.tif 000006
［式中、環A、G1、G2、R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様では、式(I)で示される化合物は、式(Ibb)：
【化４】
2020506885.tif 000007
［式中、
G1およびG2は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、CRaまたはNであり；
Raは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；
Rcは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
環A、R1、R4およびnは、式(I)で定義したとおりである］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様では、式(I)で示される化合物は、式(II)：
【化５】
2020506885.tif 000008
［式中、環A、R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様では、式(I)で示される化合物において、環Aは、フェニル、ピリジル、チエニルおよびフラニルからなる群から選ばれる。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様では、式(I)で示される化合物は、式(III)：
【化６】
2020506885.tif 000009
［式中、R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである］
で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様では、式(I)で示される化合物において、R1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルおよび-C(O)NR6R7からなる群から選ばれ；R6およびR7は、式(I)で定義したとおりであり；ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはn-ブチルであり、アルコキシは、好ましくは、メトキシまたはエトキシであり、シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチるまたはシクロヘキシルである。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様では、式(I)で示される化合物において、各R3は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、シアノ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで、アルキルおよびアルコキシは、それぞれ独立して、ハロゲン、ジューテリウム、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換され；ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはn-ブチルであり、アルコキシは、好ましくは、メトキシまたはエトキシであり、ヘテロシクリルは、好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様では、式(I)で示される化合物において、各R4は、同一もしくは異なって、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選ばれる。
【００２２】
本発明の典型的な化合物として：
【表２】
2020506885.tif 000010
【表３】
2020506885.tif 000011
【表４】
2020506885.tif 000012
【表５】
2020506885.tif 000013
【表６】
2020506885.tif 000014
【表７】
2020506885.tif 000015
【表８】
2020506885.tif 000016
【表９】
2020506885.tif 000017
【表１０】
2020506885.tif 000018
【表１１】
2020506885.tif 000019
【表１２】
2020506885.tif 000020
【表１３】
2020506885.tif 000021
の化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
もう1つの態様では、本発明は、式(I)で示される化合物の製造方法であって、
式(I-A)で示される化合物と式(I-B)で示される化合物をカップリング反応に付して、式(I)で示される化合物を得るステップ：
【化７】
2020506885.tif 000022
［式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化８】
2020506885.tif 000023
環A、G1-G4、R1-R4、r、qおよびnは、式(I)で定義したとおりである］
を含む、方法に関する。
【００２４】
もう1つの態様では、本発明は、式(Iaa)で示される化合物の製造方法であって、
式(Iaa-1)で示される化合物と式(I-B)で示される化合物をカップリング反応に付して、式(Iaa)で示される化合物を得るステップ：
【化９】
2020506885.tif 000024
［式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化１０】
2020506885.tif 000025
環A、G1、G2、R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである］
を含む、方法に関する。
【００２５】
もう1つの態様では、本発明は、式(II)で示される化合物の製造方法であって、
式(II-A)で示される化合物と式(I-B)で示される化合物をカップリング反応に付して、式(II)で示される化合物を得るステップ：
【化１１】
2020506885.tif 000026
［式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化１２】
2020506885.tif 000027
環A、R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである］
を含む、方法に関する。
【００２６】
もう1つの態様では、本発明は、式(III)で示される化合物の製造方法であって、
式(II-A)で示される化合物と式(III-B)で示される化合物をカップリング反応に付して、式(III)で示される化合物を得るステップ：
【化１３】
2020506885.tif 000028
［式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化１４】
2020506885.tif 000029
R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである］
を含む、方法に関する。
【００２７】
もう1つの態様では、本発明は、治療有効量の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、および1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明は、さらに、A2a受容体の阻害によって改善される疾患または状態を治療するのための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、A2b受容体の阻害によって改善される疾患または状態を治療するのための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３０】
A2a受容体またはA2b受容体の阻害によって改善される疾患または状態は、がん、うつ病、認知機能障害、神経変性障害(パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など)、注意力関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症および習慣性行動；好ましくは、黒色腫、脳腫瘍(悪性アストログリアを伴う神経膠腫および乏突起神経膠腫など)、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、大腸がん(結腸がん、直腸がんなど)、肺がん(非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性または転移性扁平上皮がんなど)、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん(子宮頸がん、子宮内膜がんなど)、頭頸部がん(上顎がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど)、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(網状肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫など)、真性赤血球増加症、白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など)、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛性上皮腫、小児腫瘍(ユーイング家族性肉腫、ウィルムス肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胚性精巣癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽細胞腫など)などからなる群から選ばれるがん；および、より好ましくは、肺がんからなる群から選ばれる。
【００３１】
本発明は、さらに、がん、うつ病、認知機能障害、神経変性障害(パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など)、注意力関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症および習慣性行動、および好ましくは、がんを治療するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３２】
本発明は、さらに、黒色腫、脳腫瘍(悪性アストログリアを伴う神経膠腫および乏突起神経膠腫など)、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、大腸がん(結腸がん、直腸がんなど)、肺がん(非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性または転移性扁平上皮がんなど)、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん(子宮頸がん、子宮内膜がんなど)、頭頸部がん(上顎がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど)、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(網状肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫など)、真性赤血球増加症、白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など)、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛性上皮腫、小児腫瘍(ユーイング家族性肉腫、ウィルムス肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胚性精巣癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽細胞腫など)などからなる群から選ばれるがんを治療するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３３】
本発明は、さらに、肺がん、および好ましくは、非小細胞肺がんを治療するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３４】
本発明は、さらに、A2a受容体を阻害するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３５】
本発明は、さらに、A2b受容体を阻害するための医薬の製造における、式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００３６】
本発明は、さらに、治療有効量の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、A2a受容体を阻害するための方法に関する。
【００３７】
本発明は、さらに、治療有効量の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、A2b受容体を阻害するための方法に関する。
【００３８】
本発明は、さらに、治療有効量の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、A2a受容体の阻害によって改善される疾患または状態を治療するための方法に関する。
【００３９】
本発明は、さらに、治療有効量の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、A2b受容体の阻害によって改善される疾患または状態を治療するための方法に関する。
【００４０】
本発明は、治療有効量の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、がん、うつ病、認知機能障害、神経変性障害(パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など)、注意力関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症および習慣性行動、および好ましくは、がんを治療するための方法に関する。
【００４１】
本発明は、さらに、治療有効量の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、黒色腫、脳腫瘍(悪性アストログリアを伴う神経膠腫および乏突起神経膠腫など)、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、大腸がん(結腸がん、直腸がんなど)、肺がん(非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性または転移性扁平上皮がんなど)、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん(子宮頸がん、子宮内膜がんなど)、頭頸部がん(上顎がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど)、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(網状肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫など)、真性赤血球増加症、白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など)、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛性上皮腫、小児腫瘍(ユーイング家族性肉腫、ウィルムス肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胚性精巣癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽細胞腫など)などからなる群から選ばれるがんを治療するための方法に関する。
【００４２】
本発明は、さらに、医薬としての使用のための式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明は、また、A2a受容体拮抗薬としての使用のための式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００４４】
本発明は、また、A2b受容体拮抗薬としての使用のための式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明は、また、A2a受容体の阻害によって改善される疾患または状態を治療することにおける使用のための式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明は、また、A2b受容体の阻害によって改善される疾患または状態を治療することにおける使用のための式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００４７】
本発明は、また、がん、うつ病、認知機能障害、神経変性障害(パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症など)、注意力関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症および習慣性行動、および好ましくは、がんを治療することにおける使用のための式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明は、さらに、黒色腫、脳腫瘍(悪性アストログリアを伴う神経膠腫および乏突起神経膠腫など)、食道がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、大腸がん(結腸がん、直腸がんなど)、肺がん(非小細胞肺がん、小細胞肺がん、原発性または転移性扁平上皮がんなど)、腎臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、セミノーマ、精巣腫瘍、子宮がん(子宮頸がん、子宮内膜がんなど)、頭頸部がん(上顎がん、喉頭がん、咽頭がん、舌がん、口腔がんなど)、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫(網状肉腫、リンパ肉腫、ホジキンリンパ腫など)、真性赤血球増加症、白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など)、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢がん、胆管がん、絨毛性上皮腫、小児腫瘍(ユーイング家族性肉腫、ウィルムス肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胚性精巣癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽細胞腫など)などからなる群から選ばれるがんを治療することにおける使用のための式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００４９】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、たとえば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシルでありうる。経口組成物は、医薬組成物を調製するための当技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができる。そのような組成物は、心地よく、口当たりのよい医薬製剤を提供するために、甘味料、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1つ以上の成分を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合で活性成分を含む。
【００５０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合で活性成分を含有する。水性懸濁液はまた、エチルパラベンまたはn-プロピルパラベンなどの1つ以上の保存剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、および1つ以上の甘味料を含有することもできる。
【００５１】
油性懸濁液は、活性成分を植物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤を含むことができる。前述の甘味料および香味剤を添加して、口当たりのよい製剤を提供することができる。
【００５２】
分散剤または湿潤剤、懸濁剤または1つ以上の防腐剤との混合での有効成分は、水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末または顆粒として調製することができる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものによって例示されている。甘味料、香味剤および着色剤などの追加の賦形剤も添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。
【００５４】
医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態でありうる。使用されうる許容可能なビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液または等張食塩水である。滅菌注射用製剤は、活性成分が油相に溶解している滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンでありうる。たとえば、活性成分を、大豆油とレシチンの混合物に溶解する。次いで、油性溶液を、水とグリセロールの混合物に添加し、そしてマイクロエマルションを形成するために処理する。注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入されうる。あるいは、溶液およびマイクロエマルションは、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するように投与されるのが好ましい。この一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用することができる。そのような装置の例は Deltec CADD-PLUS. TM. 5400静脈内注入ポンプである。
【００５５】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態でありうる。そのような懸濁液は、既知の技術に従って上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。滅菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で調製された滅菌注射用溶液または懸濁液でもありうる。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として容易に使用することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、常温では固体であるが直腸内では液体であり、それによって直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、さまざまな分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【００５７】
薬物の投与量が、以下の要因を含むがこれらに限定されないさまざまな要因によって決まることは当業者にはよく知られている：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排出率、薬物の組み合わせなど。さらに、治療様式、式(I)で示される化合物の1日投与量、またはその薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療は、伝統的な治療計画によって検証することができる。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
発明の詳細な記載
特記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される用語は以下に記載される意味を有する。
【００５９】
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の基、好ましくは1〜12個の炭素原子を有するアルキル、およびより好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルである、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。非限定的例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、およびそのさまざまな分枝異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、非限定的例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されうるか、または非置換でありうる。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換されうる。置換基は、好ましくは、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して任意に選ばれる1つ以上の基である。
【００６０】
用語「アルコキシ」は、-O-(アルキル)または-O-(置換シクロアルキル)基を意味し、ここで、アルキルは、前記と同意義である。アルコキシの非限定的例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、任意に、置換されうるか、または非置換でありうる。置換される場合、置換基は、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる1つ以上の基である。
【００６１】
用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子、好ましくは、3〜12個の炭素原子、より好ましくは、3〜6個の炭素原子を有する飽和または部分飽和単環式または多環式炭化水素置換基を意味する。単環式シクロアルキルの非限定的例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキルとして、スピロ環、縮合環または架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルは、置換されうるか、または非置換でありうる。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換されうる。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して任意に選ばれる1つ以上の基である。
【００６２】
用語「ヘテロシクリル」は、3〜20員の飽和または部分飽和単環式または多環式炭化水素置換基を意味し、ここで、1つ以上の環原子は、N、OおよびS(O)m(ここで、mは、0〜2の整数である)からなる群から選ばれるヘテロ原子であるが、環中、-O-O-、-O-S-または-S-S-は排除され、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは、3〜12個の環原子(ここで、1〜4個の原子は、ヘテロ原子である)、より好ましくは、3〜10個の環原子(ここで、1〜4個の原子は、ヘテロ原子である)、およびより好ましくは、5〜6個の環原子(ここで、1〜3個の原子は、ヘテロ原子である)を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的例として、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとして、スピロ環、縮合環または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
【００６３】
ヘテロシクリルの環は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、ヘテロシクリルである。その非限定的例として：
【化１５】
2020506885.tif 000030
が挙げられる。
【００６４】
ヘテロシクリルは、置換されうるか、または非置換でありうる。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換されうる。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して任意に選ばれる1つ以上の基である。
【００６５】
用語「アリール」は、共役π電子系を有する、6〜14員の全炭素単環式環または多環式縮合環(すなわち、系内の各環は、系内の他の環と隣接する対の炭素原子を共有する)、好ましくは、6〜10員のアリール、たとえば、フェニルおよびナフチルを意味する。アリールの環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、アリール環である。その非限定的例として：
【化１６】
2020506885.tif 000031
が挙げられる。
【００６６】
アリールは、置換されうるか、または非置換でありうる。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換されうる。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して任意に選ばれる1つ以上の基である。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」は、O、SおよびNからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜14員のヘテロ芳香族系を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは、5〜10員のヘテロアリール、より好ましくは、5または6員のヘテロアリール、たとえば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルなどである。ヘテロアリールの環は、の環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環は、ヘテロアリール環である。その非限定的例として：
【化１７】
2020506885.tif 000032
が挙げられる。
【００６８】
ヘテロアリールは、置換されうるか、または非置換でありうる。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な接続点で置換されうる。置換基は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して任意に選ばれる1つ以上の基である。
【００６９】
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは、前記と同意義である。
【００７０】
用語「重水素化アルキル」は、1つ以上のジューテリウム原子で置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは、前記と同意義である。
【００７１】
用語「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
【００７２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは、前記と同意義である。
【００７３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７４】
用語「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
【００７５】
用語「アミノ」は、-NH2基を意味する。
【００７６】
用語「シアノ」は、-CN基を意味する。
【００７７】
用語「ニトロ」は、-NO2基を意味する。
【００７８】
用語「カルボニル」は、C=O基を意味する。
【００７９】
用語「カルボキシ」は、-C(O)OH基を意味する。
【００８０】
用語「カルボキシレート基」は、-C(O)O(アルキル)基または-C(O)O(シクロアルキル)基を意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、前記と同意義である。
【００８１】
用語「ハロゲン化アシル」は、-C(O)-ハロゲン基を含む化合物を意味する。
【００８２】
本発明は、また、さまざまな重水素化形態の式(I)で示される化合物を含む。炭素原子に結合した利用可能な水素原子のそれぞれは、独立して、ジューテリウム原子によって置き換えることができる。当業者は、関連文献を参照して、重水素化形態の式(I)で示される化合物を合成することができる。市販の重水素化出発物質は、重水素化形態の式(I)で示される化合物の製造に使用することができるか、または、それらは、これらに限定されないが、重水素化ボラン、テトラヒドロフラン中のトリ重水素化ボラン、重水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン、重水素化ヨードメタンなどの重水素化試薬を用いる従来の技術によって合成することができる。
【００８３】
「任意の」または「任意に」は、後で記載される出来事または状況が発生する可能性があるが発生する必要はないことを意味し、そのような記載は、その出来事または状況が発生するか、または発生しない状況を含む。たとえば、「アルキルで任意に置換されたテロシクリル」は、アルキル基が存在する可能性があるが存在する必要はないことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されているか、またはヘテロシクリルが置換されていない状況を含む。
【００８４】
「置換された」は、独立して、対応する数の置換基で置換された、1つの基中の1個以上の水素原子、好ましくは5個まで、より好ましくは1〜3個の水素原子を意味する。置換基が、それらの可能な化学的位置にのみ存在することは当然である。当業者は、過度の努力を払うことなく、経験または理論によって、置換が可能であるか、または不可能であるかを決定することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合を有する炭素原子(オレフィン性など)との組み合わせは、不安定でありうる。
【００８５】
「医薬組成物」は、1つ以上の本発明の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと他の化学成分、ならびに生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与を容易にすることであり、それは、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を促す。
【００８６】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、それは、哺乳動物において安全で有効であり、所望の生物学的活性を有する。
【００８７】
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的解決策を適用する：
スキームI
本発明の式(I)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下のステップ：
【化１８】
2020506885.tif 000033
［ステップ1では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(A)で示される化合物をホウ酸またはホウ酸塩化合物と反応させて、式(I-A)で示される化合物を得る；
ステップ2では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(I-A)で示される化合物を式(I-B)で示される化合物と反応させて、式(I)で示される化合物を得る］
を含む、方法。
【００８８】
アルカリ性を提供する試薬として、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基として、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムn-ブトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基として、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
触媒として、Pd/C、テトラ-トリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、1,1'-ビス(ジベンジルホスホリル)フェロセンパラジウムジクロリドまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、好ましくは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]]ジクロロパラジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
上記反応は、溶媒中で行うのが好ましい。使用される溶媒として、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、N,N-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化１９】
2020506885.tif 000034
環A、G1-G4、R1-R4、r、qおよびnは、式(I)で定義したとおりである。
【００９２】
スキームII
本発明の式(Iaa)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下のステップ：
【化２０】
2020506885.tif 000035
［ステップ1では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(Iaa-2)で示される化合物をホウ酸またはホウ酸塩化合物と反応させて、式(Iaa-1)で示される化合物を得る；
ステップ2では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(Iaa-1)で示される化合物を式(I-B)で示される化合物と反応させて、式(Iaa)で示される化合物を得る］
を含む、方法。
【００９３】
式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化２１】
2020506885.tif 000036
環A、G1、G2、R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである。
【００９４】
アルカリ性を提供する試薬として、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基として、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムn-ブトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基として、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
触媒として、Pd/C、テトラ-トリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、1,1'-ビス(ジベンジルホスホリル)フェロセンパラジウムジクロリドまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、好ましくは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]]ジクロロパラジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
上記反応は、溶媒中で行うのが好ましい。使用される溶媒として、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、N,N-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
スキームIII
本発明の式(Ibb)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下のステップ：
【化２２】
2020506885.tif 000037
［ステップ1では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(Ibb-2)で示される化合物をホウ酸またはホウ酸塩化合物と反応させて、式(Ibb-1)で示される化合物を得る；
ステップ2では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(Ibb-1)で示される化合物を式(I-B)で示される化合物と反応させて、式(Ibb)で示される化合物を得る］
を含む、方法。
【００９８】
式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化２３】
2020506885.tif 000038
環A、G1、G2、R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである。
【００９９】
アルカリ性を提供する試薬として、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基として、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムn-ブトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基として、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
触媒として、Pd/C、テトラ-トリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、1,1'-ビス(ジベンジルホスホリル)フェロセンパラジウムジクロリドまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、好ましくは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]]ジクロロパラジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
上記反応は、溶媒中で行うのが好ましい。使用される溶媒として、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、N,N-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
スキームIV
本発明の式(II)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下のステップ：
【化２４】
2020506885.tif 000039
［ステップ1では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(B)で示される化合物をホウ酸またはホウ酸塩化合物と反応させて、式(II-A)で示される化合物を得る；
ステップ2では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(II-A)で示される化合物を式(I-B)で示される化合物と反応させて、式(II)で示される化合物を得る］
を含む、方法。
【０１０３】
アルカリ性を提供する試薬として、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基として、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムn-ブトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基として、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
触媒として、Pd/C、テトラ-トリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、1,1'-ビス(ジベンジルホスホリル)フェロセンパラジウムジクロリドまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、好ましくは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]]ジクロロパラジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
上記反応は、溶媒中で行うのが好ましい。使用される溶媒として、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、N,N-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化２５】
2020506885.tif 000040
環A、R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである。
【０１０７】
スキームV
本発明の式(II)で示される化合物、もしくはその互変異性体、メソマー、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下のステップ：
【化２６】
2020506885.tif 000041
［ステップ1では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(B)で示される化合物をホウ酸またはホウ酸塩化合物と反応させて、式(II-A)で示される化合物を得る；
ステップ2では、アルカリ条件下、触媒の存在下で式(II-A)で示される化合物を式(III-B)で示される化合物と反応させて、式(III)で示される化合物を得る］
を含む、方法。
【０１０８】
アルカリ性を提供する試薬として、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基として、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ｎ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムn-ブトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基として、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
触媒として、Pd/C、テトラ-トリフェニルホスフィンパラジウム、二塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、1,1'-ビス(ジベンジルホスホリル)フェロセンパラジウムジクロリドまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、好ましくは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]]ジクロロパラジウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
上記反応は、溶媒中で行うのが好ましい。使用される溶媒として、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、N,N-ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
式中、
Xは、ハロゲンであり；
Mは、
【化２７】
2020506885.tif 000042
R1、R3、R4、rおよびnは、式(I)で定義したとおりである。
【０１１２】
好ましい実施態様
以下の実施例を参照して、本発明をさらに記載するが、実施例は、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
【実施例】
【０１１３】
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量分析(MS)によって同定された。NMRシフト(δ)は、10-6(ppm)で与えられる。NMRは、Bruker AVANCE-400機により測定した。測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)である。
【０１１４】
MSは、FINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計によって決定した(製造者：Thermo、型式：Finnigan LCQ advantage MAX)。
【０１１５】
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWDおよびWaters HPLC e2695-2489高速液体クロマトグラフで測定した。
【０１１６】
キラルHPLCは、Agilent 1260 DAD高速液体クロマトグラフで決定した。
【０１１７】
高速液体調製(High performance liquid preparation)は、Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor 2、Shimadzu LC-20APおよびGilson-281分取クロマトグラフで行った。
【０１１８】
キラル調製(Chiral preparation)は、Shimadzu LC-20AP分取クロマトグラフで行った。
【０１１９】
使用したCombiFlash迅速調製(CombiFlash rapid preparation)装置はCombiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)であった。
【０１２０】
薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)プレートは、煙台黄海(Yantai Huanghai)HSGF254または青島(Qingdao)GF254シリカゲルプレートを使用した。TLCで使用したプレートの寸法は、0.15mm〜0.2mmであり、製品精製に用いたシリカゲルプレートの寸法は、0.4mm〜0.5mmであった。
【０１２１】
煙台黄海200〜300メッシュシリカゲルが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー用の担体として一般的に使用された。
【０１２２】
キラル分取カラムクロマトグラフィーには、Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)またはSFCマルチグラム(Berger Instruments Inc.)を使用した。
【０１２３】
平均キナーゼ阻害率およびIC50値は、NovoStar ELISA(BMG Co.、ドイツ)によって決定された。
【０１２４】
本発明の既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法により製造することができるか、またはABCR GmbH＆Co. KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、またはDari chemical Companyなどから購入することができる。
【０１２５】
特記しない限り、反応は,アルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で実施した。
【０１２６】
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコにアルゴンまたは窒素バルーン(約1L)が備えられていることを意味する。
【０１２７】
「水素雰囲気」とは、反応フラスコに水素バルーン(約1L)が備えられていることを意味する。
【０１２８】
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化装置およびQinglan QL-500水素発生器またはHC2-SS水素化装置で行った。
【０１２９】
水素化反応では、反応系を一般に、真空にし、次いで、水素で満たし、上記の操作を3回繰り返した。
【０１３０】
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を使用した。
【０１３１】
特記しない限り、溶液は、水溶液を意味する。
【０１３２】
特記しない限り、反応温度は、20℃〜30℃の室温である。
【０１３３】
実施例中の反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。反応に使用される展開溶媒、カラムクロマトグラフィーにおける溶離液系および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーにおける展開溶媒系：A：ジクロロメタン/メタノール系、B：n-ヘキサン/酢酸エチル系、C：石油エーテル/酢酸エチル系、およびD：ジクロロメタン/酢酸エチル/メタノール系。化合物の極性に応じて溶媒の体積比を調節したが、トリエチルアミンなどのアルカリ性試薬または酢酸などの酸性試薬を少量加えて調節することもできる。
【０１３４】
実施例1
6-(8-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【化２８】
2020506885.tif 000043
【０１３５】
ステップ1
8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 1b
6-ブロモ-8-メチルキノリン 1a(444mg、2.00mmol、「Journal of Organic Chemistry、2014、79(11)、5379-5385」に開示された既知の方法によって調製)、ビス(ピナコラト)ジボロン(508mg、2.00mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(292mg、0.40mmol)および酢酸カリウム(588mg、6.00mmol)を、アルゴン雰囲気下、10mLのグリコールジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液に20mLの酢酸エチルを加え、水(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を展開溶媒系Bを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物1b(320mg)を得た。収率：59.5%。
MS m/z(ESI)：270.1 [M+1]。
【０１３６】
ステップ2
6-(8-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 1
1b(54mg、0.20mmol)、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 1c(50mg、0.20mmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2012、55(5)、1898-1903」に開示された既知の方法によって調製)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(29mg、0.04mmol)および炭酸カリウム(82mg、0.60mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に20mLの酢酸エチルを加え、水(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を展開溶媒系Aを用いる高速液体クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物1(20mg)を得た。収率：32.2%。
MS m/z(ESI)：314.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.92(m、1H)、8.22-8.24(d、1H)、7.80(s、1H)、7.57(s、1H)、7.50-7.51(m、3H)、7.43-7.45(m、3H)、7.33-7.35(m、2H)、2.62(s、3H)。
【０１３７】
実施例2
6-(8-フルオロキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 2
【化２９】
2020506885.tif 000044
【０１３８】
ステップ1
8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 2b
6-ブロモ-8-フルオロキノリン 2a(226mg、1.00mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(305mg、1.20mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(146mg、0.20mmol)および酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を、アルゴン雰囲気下、10mLのグリコールジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物2b(220mg)を得た。収率：80.1%。
MS m/z(ESI)：274.1 [M+1]。
【０１３９】
ステップ2
6-(8-フルオロキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 2
2b(109mg、0.40mmol)、1c(100mg、0.40mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58mg、0.08mmol)および炭酸カリウム(156mg、1.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物2(20mg)を得た。収率：15.9%。
MS m/z(ESI)：318.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.95(m、1H)、8.38-8.40(d、1H)、7.91(s、1H)、7.58-7.62(m、3H)、7.41-7.46(m、4H)、7.35-7.37(m、2H)。
【０１４０】
実施例3
5-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【化３０】
2020506885.tif 000045
【０１４１】
ステップ1
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 3b
6-ブロモキノリン 3a(1.0g、4.80mmol、Accela ChemBio Inc.)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.46g、5.76mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.7g、0.96mmol)および酢酸カリウム(1.4g、14.40mmol)を、アルゴン雰囲気下、20mLのグリコールジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物3b(1.2g)を得た。収率：98.4%。
MS m/z(ESI)：256.1 [M+1]。
【０１４２】
ステップ2
5-フェニル-6-(キノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 3
3b(203mg、0.80mmol)、1c(200mg、0.80mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(116mg、0.16mmol)および炭酸カリウム(330mg、2.40mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液24mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物3(100mg)を得た。収率：42.0%。
MS m/z(ESI)：300.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.90-8.91(m、1H)、8.32-8.34(d、1H)、8.10(s、1H)、7.89-7.91(d、1H)、7.52-7.59(m、4H)、7.43-7.44(m、3H)、7.33-7.35(m、2H)。
【０１４３】
実施例4
6-(8-クロロキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【化３１】
2020506885.tif 000046
【０１４４】
ステップ1
8-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 4b
6-ブロモ-8-クロロキノリン 4a(300mg、1.24mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(378mg、1.49mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(181mg、0.25mmol)および酢酸カリウム(364mg、3.72mmol)を、アルゴン雰囲気下、50mLのグリコールジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物を得た4b(260mg)。収率：72.6%。
MS m/z(ESI)：290.5 [M+1]。
【０１４５】
ステップ2
6-(8-クロロキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 4
4b(127mg、0.44mmol)、1c(100mg、0.40mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58mg、0.08mmol)および炭酸カリウム(165mg、1.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、20mLの酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物4(30mg)を得た。収率：20.5%。
MS m/z(ESI)：334.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.01-9.02(m、1H)、8.39-8.41(d、1H)、8.05(s、1H)、7.80(s、1H)、7.59-7.66(m、3H)、7.44-7.47(m、3H)、7.36-7.38(m、2H)。
【０１４６】
実施例5
5-(5-メチルフラン-2-イル)-6-(8-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【化３２】
2020506885.tif 000047
【０１４７】
ステップ1
6-ブロモ-5-(5-メチルフラン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 5c
6-ブロモ-1,2,4-トリアジン-3-アミン 5a(1.0g、5.72mmol、「Journal of the American Chemical Society、2015、137(26)、8388-8391」に開示された既知の方法によって調製)、6mLのトリフルオロ酢酸および6mLのジクロロメタンを反応フラスコに加えた。反応溶液に、2-メチルフラン 5b(567μl、6.29mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下して、pH>7に調節した。反応溶液に、30mLのあらかじめ調製した水酸化カリウム水溶液(962mg、17.14mmol)およびヘキサシアノ鉄酸カリウム(5.65g、17.14mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Cを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物5c(450mg)を得た。収率：30.9%。
MS m/z(ESI)：257.3 [M+1]。
【０１４８】
ステップ2
5-(5-メチルフラン-2-イル)-6-(8-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 5
5c(80mg、0.31mmol)、1b(127mg、0.47mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(23mg、0.031mmol)および炭酸カリウム(173mg、1.25mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、50mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、減圧濃縮した。残渣を、展開溶媒系Bを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物5(33mg)を得た。収率：33.0%。
MS m/z(ESI)：318.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.99-8.98(m、1H)、8.41-8.39(m、1H)、7.97(s、1H)、7.69(s、1H)、7.61-7.58(m、1H)、7.39(s、2H)、6.19-6.14(m、2H)、2.75(s、3H)、2.21(s、3H)。
【０１４９】
実施例6
5-(フラン-2-イル)-6-(8-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【化３３】
2020506885.tif 000048
【０１５０】
ステップ1
6-ブロモ-5-(5-メチルフラン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 6a
5a(1.0g、5.72mmol)、6mLのトリフルオロ酢酸および6mLのジクロロメタンを反応フラスコに加えた。反応溶液に、フラン(457μl、6.29mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下し、pH>7に調節した。反応溶液に、20mLのあらかじめ調製した水酸化カリウム水溶液(962mg、17.14mmol)およびヘキサシアノ鉄酸カリウム(5.65g、17.14mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液をジクロロメタンで抽出した(100mL×4)。有機相を合わせ、シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Cを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物6a(222mg)を得た。収率：16.1%。
MS m/z(ESI)：243.3 [M+1]。
【０１５１】
ステップ2
5-(フラン-2-イル)-6-(8-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 6
6a(70mg、0.29mmol)、1b(86mg、0.32mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(21mg、0.029mmol)および炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、50mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、減圧濃縮した。残渣を、展開溶媒系Bを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物6(35mg)を得た。収率：39.8%。
MS m/z(ESI)：304.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.04-9.02(m、1H)、8.21-8.19(m、1H)、7.91(s、1H)、7.68(s、1H)、7.56(s、1H)、7.50-7.47(m、1H)、6.44-6.43(m、1H)、6.38-6.36(m、1H)、5.50(s、2H)、2.86(s、3H)。
【０１５２】
実施例7
6-(8-メチルキノリン-6-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【化３４】
2020506885.tif 000049
【０１５３】
ステップ1
6-ブロモ-5-(チオフェン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 7a
5a(1.0g、5.72mmol)、6mLのトリフルオロ酢酸および6mLのジクロロメタンを反応フラスコに加えた。反応溶液に、チオフェン(503μl、6.29mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下してpH>7に調節した。反応溶液に、30mLのあらかじめ調製した水酸化カリウム水溶液(962mg、17.14mmol)およびヘキサシアノ鉄酸カリウム(5.65g、17.14mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Cを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物7a(400mg)を得た。収率：27.2%。
MS m/z(ESI)：259.2 [M+1]。
【０１５４】
ステップ2
6-(8-メチルキノリン-6-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 7
7a(70mg、0.27mmol)、1b(81mg、0.30mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(20mg、0.027mmol)および炭酸カリウム(150mg、1.09mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、50mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、減圧濃縮した。残渣を、展開溶媒系Bを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物7(40mg)を得た。収率：46.0%。
MS m/z(ESI)：320.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.00-8.99(m、1H)、8.42-8.40(m、1H)、8.02(s、1H)、7.77-7.76(m、1H)、7.72(s、1H)、7.62-7.59(m、1H)、7.41(s、2H)、6.94-6.92(m、1H)、6.82-6.81(m、1H)、2.75(s、3H)。
【０１５５】
実施例8
5-(4-フルオロフェニル)-6-(8-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【化３５】
2020506885.tif 000050
【０１５６】
ステップ1
5-(4-フルオロフェニル)-6-(8-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 8
1b(100mg、0.37mmol)、6-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 8a(100mg、0.37mmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2012、55(5)、1898-1903」に開示された既知の方法によって調製)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54mg、0.074mmol)および炭酸カリウム(154mg、1.12mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物8(15mg)を得た。収率：12.2%。
MS m/z(ESI)：332.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.92-8.93(m、1H)、8.25-8.27(d、1H)、7.80(s、1H)、7.59(s、1H)、7.48-7.55(m、5H)、7.17-7.21(m、2H)、2.64(s、3H)。
【０１５７】
実施例9
5-フェニル-6-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 9
【化３６】
2020506885.tif 000051
【０１５８】
ステップ1
6-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キノリン 9b
2-アミノ-5-ブロモベンゾトリフルオリド 9a(1.1g、4.58mmol)、1,2,3-プロパントリオール(1.69g、18.3mmol)および鉄(II)硫酸塩七水和物(204mg、0.73mmol)を反応フラスコに加えた。反応溶液を0℃に冷却し、0.8mLの硫酸を滴下した。滴下完了後、反応溶液を120℃に加熱し、4時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、20mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物9b(0.9g)を得た。収率：71.4%。
MS m/z(ESI)：210.6 [M+1]。
【０１５９】
ステップ2
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-8-(トリフルオロメチル)キノリン 9c
9b(276mg、1.00mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(381mg、1.50mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(146mg、0.20mmol)および酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を、アルゴン雰囲気下、15mLのグリコールジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物9c(250mg)を得た。収率：77.4%。
MS m/z(ESI)：324.1 [M+1]。
【０１６０】
ステップ3
5-フェニル-6-(8-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 9
9c(129mg、0.40mmol)、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 1c(100mg、0.40mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58mg、0.08mmol)および炭酸カリウム(156mg、1.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣に20mLの酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物9(50mg)を得た。収率：34.2%。
MS m/z(ESI)：368.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.04-9.05(m、1H)、8.47-8.49(d、1H)、8.39(s、1H)、7.97(s、1H)、7.63-7.71(m、3H)、7.44-7.45(m、3H)、7.34-7.38(m、2H)。
【０１６１】
実施例10
6-(8-イソプロピルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 10
【化３７】
2020506885.tif 000052
【０１６２】
ステップ1
6-ブロモ-8-イソプロピルキノリン 10b
4-ブロモ-2-イソプロピルアニリン 10a(1.0g、4.70mmol、「Synthesis、2013、45(17)、2474-2480」に開示された既知の方法によって調製)、1,2,3-プロパントリオール(2.1g、23.40mmol)および鉄(II)硫酸塩七水和物(0.2g、0.75mmol)を反応フラスコに加えた。反応溶液を0℃に冷却し、0.9mLの硫酸を滴下した。滴下完了後、反応溶液を120℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、20mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物10b(0.6g)を得た。収率：51.7%。
MS m/z(ESI)：251.1 [M+1]。
【０１６３】
ステップ2
8-イソプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 10c
10b(600mg、2.40mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(731mg、2.88mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(350mg、0.48mmol)および酢酸カリウム(705mg、7.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、40mLのグリコールジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物10c(450mg)を得た。収率：63.1%。
MS m/z(ESI)：298.2 [M+1]。
【０１６４】
ステップ3
6-(8-イソプロピルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 10
10c(118mg、0.40mmol)、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 1c(100mg、0.40mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58mg、0.08mmol)および炭酸カリウム(165mg、1.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液24mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物10(40mg)を得た。収率：29.3%。
MS m/z(ESI)：342.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.90-8.92(m、1H)、8.36-8.38(d、1H)、8.11(s、1H)、7.51-7.53(m、3H)、7.40-7.41(m、3H)、7.33-7.35(m、2H)、7.25(m、1H)、4.10-4.12(m、1H)、0.99-1.01(s、6H)。
【０１６５】
実施例11
6-(8-エチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 11
【化３８】
2020506885.tif 000053
【０１６６】
ステップ1
6-ブロモ-8-エチルキノリン 11b
4-ブロモ-2-エチルアニリン 11a(1.0g、5.00mmol、Alfa)、1,2,3-プロパントリオール(2.3g、25.00mmol)および鉄(II)硫酸塩七水和物(0.22g、0.80mmol)を反応フラスコに加えた。反応溶液を0℃に冷却し、0.9mLの硫酸を滴下した。滴下完了後、反応溶液を120℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、20mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物11b(0.9g)を得た。収率：76.3%。
MS m/z(ESI)：237.1 [M+1]。
【０１６７】
ステップ2
8-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 11c
11b(472mg、2.00mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(610mg、2.40mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(292mg、0.40mmol)および酢酸カリウム(588mg、6.00mmol)を、アルゴン雰囲気下、30mLのグリコールジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物11c(400mg)を得た。収率：70.7%。
MS m/z(ESI)：284.1 [M+1]。
【０１６８】
ステップ3
6-(8-エチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 11
11c(113mg、0.40mmol)、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 1c(100mg、0.40mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58mg、0.08mmol)および炭酸カリウム(165mg、1.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液24mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物11(20mg)を得た。収率：15.3%。
MS m/z(ESI)：328.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、ピリジン-d5)δ 8.93-8.95(m、1H)、8.52(br、2H)、8.10(s、1H)、8.06-8.10(m、1H)、7.72(s、1H)、7.65-7.67(m、2H)、7.32-7.35(m、1H)、7.26-7.28(m、3H)、3.30-3.32(m、2H)、1.22-1.25(t、3H)。
【０１６９】
実施例12
6-(8-シクロプロピルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 12
【化３９】
2020506885.tif 000054
【０１７０】
ステップ1
4-ブロモ-2-シクロプロピルアニリン 12b
2-シクロプロピルアニリン 12a(1.0g、7.52mmol、特許出願「WO201314997」に開示された方法によって調製)を、100mLのアセトニトリルに加え、次いで、N-ブロモスクシンイミド(1.4g、7.89mmol)および酢酸アンモニウム(58mg、0.075mmol)を加えた。反応溶液を2時間撹拌した後、反応を停止した。反応溶液に、60mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物12b(0.85g)を得た。収率：53.5%。
MS m/z(ESI)：213.1 [M+1]。
【０１７１】
ステップ2
6-ブロモ-8-シクロプロピルキノリン 12c
4-ブロモ-2-エチルアニリン 12b(500mg、2.36mmol)、1,2,3-プロパントリオール(1.08g、11.80mmol)および鉄(II)硫酸塩七水和物(105mg、0.38mmol)を反応フラスコに加えた。反応溶液を0℃に冷却し、0.5mLの硫酸を滴下した。滴下完了後、反応溶液を120℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、50mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物12c(0.4g)を得た。収率：68.5%。
MS m/z(ESI)：249.1 [M+1]。
【０１７２】
ステップ3
8-シクロプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 12d
12c(100mg、0.40mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(123mg、0.48mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(59mg、0.08mmol)および酢酸カリウム(118mg、1.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、10mLのグリコールジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物12d(94mg)を得た。収率：79.0%。
MS m/z(ESI)：296.2 [M+1]。
【０１７３】
ステップ4
6-(8-シクロプロピルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 12
12d(94mg、0.32mmol)、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 1c(80mg、0.32mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(47mg、0.064mmol)および炭酸カリウム(132mg、0.96mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物12(10mg)を得た。収率：9.2%。
MS m/z(ESI)：340.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.92-8.94(m、1H)、8.35-8.38(dd、1H)、8.02(s、1H)、7.43-7.57(m、3H)、7.37-7.39(m、1H)、7.34-7.36(m、4H)、6.79-6.80(m、1H)、3.06-3.08(m、1H)、0.91-0.93(m、2H)、0.29-0.30(m、2H)。
【０１７４】
実施例13(比較例1)
6-(ナフタレン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン
【化４０】
2020506885.tif 000055
【０１７５】
6-(ナフタレン-2-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 13
2-ナフチルボロン酸 13a(55mg、0.32mmol)、6-ブロモ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 1c(80mg、0.32mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(47mg、0.064mmol)および炭酸カリウム(132mg、0.96mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物13(20mg)を得た。収率：21.3%。
MS m/z(ESI)：299.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.02(s、1H)、7.80-7.87(m、3H)、7.31-7.52(m、10H)。
【０１７６】
実施例14
6-(4-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 14
【化４１】
2020506885.tif 000056
【０１７７】
ステップ1
4-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 14b
6-ブロモ-4-メチルキノリン 14a(444mg、2mmol、「Tetrahedron、2003、59(6)、813-819」に開示された既知の方法によって調製)、ビス(ピナコラト)ジボロン(762mg、3mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(292mg、0.40mmol)および酢酸カリウム(588mg、6.00mmol)を、アルゴン雰囲気下、20mLのジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物14b(460mg)を得た。収率：85.5%。
MS m/z(ESI)：270.4 [M+1]。
【０１７８】
ステップ2
6-(4-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 14
化合物 14b(107mg、0.4mmol)、化合物 1c(100mg、0.4mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58mg、0.08mmol)および炭酸カリウム(165mg、1.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物14(15mg)を得た。収率：12%。
MS m/z(ESI)：314.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.74-8.75(d、1H)、8.02(m、1H)、7.90-7.93(d、1H)、7.71-7.73(d、1H)、7.63(m、2H)、7.42-7.44(m、3H)、7.34-7.36(m、3H)、2.46(s、3H)。
【０１７９】
実施例15
6-(4-メチルキナゾリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 15
【化４２】
2020506885.tif 000057
【０１８０】
ステップ1
6-ブロモ-4-メチルキナゾリン 15b
1-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)エタノン 15a(1g、4.67mmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2015、58(14)、5522-5537」に開示された既知の方法によって調製)、オルトギ酸トリエチル(1.04g、7.01mmol)および酢酸アンモニウム(540.15mg、7.01mmol)を反応フラスコに加えた。反応溶液を、110℃にて2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却した。反応溶液を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物15b(500mg)を得た。収率：47.98%。
【０１８１】
ステップ2
4-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン 15c
化合物 15b(360mg、1.61mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(409.82mg、1.61mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(236.17mg、322.77 μmol)および酢酸カリウム(475.16mg、4.84mmol)を、アルゴン雰囲気下、20mLのジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物15c(330mg)を得た。収率：75.7%。
MS m/z(ESI)：271.1[M+1]。
【０１８２】
ステップ3
6-(4-メチルキナゾリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 15
化合物 15c(108mg、399.80 μmol)、化合物 1c(100.38mg、399.80 μmmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58.51mg、79.96 μmol)および炭酸カリウム(165mg、1.2mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 4：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物15(52mg)を得た。収率：41.38%。
MS m/z(ESI)：315.2 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.11(s、1H)、8.22(s、1H)、7.89-7.90(m、2H)、7.59(m、2H)、7.43-7.45(m、3H)、7.34-7.38(m、2H)、2.73(s、3H)。
【０１８３】
実施例16
6-(8-フルオロ-4-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 16
【化４３】
2020506885.tif 000058
【化４４】
2020506885.tif 000059
【０１８４】
ステップ1
6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチルキノリン 16c
4-ブロモ-2-フルオロ-アニリン 16b(9.99g、52.58mmol、「Tetrahedron Letters、2015、56(41)、5646-5650」に開示された既知の方法によって調製)を、300mLの1,4-ジオキサンに溶解し、次いで、5mLの硫酸を滴下した。反応溶液を加熱還流し、次いで、1,4-ジオキサン中の20mLのブト-3-エン-2-オン 16a(7.37g、105.15mmol、「Tetrahedron Letters、2006、47(37)、6635-6636」に開示された既知の方法によって調製)を、1.5時間にわたってゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を2時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、混合物のpHが10になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物16c(3.5g)を得た。収率：27.73%。
MS m/z(ESI)：240.0 [M+1]。
【０１８５】
ステップ2
8-フルオロ-4-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 16d
化合物 16c(480mg、2.00mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(761.59mg、3.00mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(292.60mg、399.88 μmol)および酢酸カリウム(588.68mg、6.00mmol)を、アルゴン雰囲気下、20mLのジメチルエーテルに加えた。反応溶液を80℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物16d(460mg)を得た。収率：80.12%。
MS m/z(ESI)：288.1 [M+1]。
【０１８６】
ステップ3
6-(8-フルオロ-4-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 16
化合物 16d(110mg、383.09 μmol)、化合物 1c(96mg、383.09 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(56mg、76.62 μmol)および炭酸カリウム(158.60mg、1.15mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物16(18mg)を得た。収率：14.2%。
MS m/z(ESI)：332.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.75-8.76(m、1H)、7.78(s、1H)、7.52-7.55(m、3H)、7.41-7.43(m、4H)、7.34-7.36(m、2H)、2.42(s、3H)。
【０１８７】
実施例17
5-(2-フルオロフェニル)-6-(4-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 17
【化４５】
2020506885.tif 000060
【０１８８】
化合物 14b(100mg、371.55 μmol)、6-ブロモ-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 17a(99.97mg、371.55 μmol、特許出願「WO2016102672A2」に開示された方法によって調製)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54mg、74.35 μmol)および炭酸カリウム(153.82mg、1.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物17(50mg)を得た。収率：40.6%。
MS m/z(ESI)：332.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.70-8.71(m、1H)、7.92-7.94(m、1H)、7.84-7.87(m、1H)、7.80(s、1H)、7.60-7.67(m、3H)、7.48-7.50(m、1H)、7.09-7.36(m、2H)、7.04-7.09(m、1H)、2.32(s、3H)。
【０１８９】
実施例18
5-(4-フルオロフェニル)-6-(4-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 18
【化４６】
2020506885.tif 000061
【０１９０】
化合物 14b(100mg、371.55 μmol)、化合物 8a(99.97mg、371.55 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54.37mg、74.31 μmol)および炭酸カリウム(153.82mg、1.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物18(15mg)を得た。収率：12.18%。
MS m/z(ESI)：332.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.76-8.77(m、1H)、8.09(m、1H)、7.92-7.95(d、1H)、7.70-7.71(m、1H)、7.53(m、2H)、7.47-7.50(m、2H)、7.39-7.40(m、1H)、7.18-7.22(m、2H)、2.52(s、3H)。
【０１９１】
実施例19
5-(4-フルオロフェニル)-6-(4-メチルキナゾリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 19
【化４７】
2020506885.tif 000062
【０１９２】
化合物 15c(100mg、370.19 μmol)、化合物 8a(99.61mg、370.19 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54.17mg、74.04 μmol)および炭酸カリウム(153.26mg、1.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物19(50mg)を得た。収率：40.64%。
MS m/z(ESI)：333.2 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.12(s、1H)、8.29(s、1H)、7.88-7.90(m、2H)、7.59(m、2H)、7.47-7.51(m、2H)、7.19-7.23(m、2H)、2.78(s、3H)。
【０１９３】
実施例20
6-(8-フルオロ-4-メチルキノリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 20
【化４８】
2020506885.tif 000063
【０１９４】
化合物 8a(100mg、371.65 μmol)、化合物 16d(106.71mg、371.65 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54.39mg、74.33 μmol)および炭酸カリウム(153.86mg、1.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物20(50mg)を得た。収率：38.51%。
MS m/z(ESI)：350.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.77-8.78(m、1H)、7.83(s、1H)、7.46-7.55(m、6H)、7.19-7.21(m、2H)、2.50(s、3H)。
【０１９５】
実施例21
5-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 21
【化４９】
2020506885.tif 000064
【０１９６】
化合物 14b(68mg、252.65 μmol)、6-ブロモ-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 21a(72.53mg、252.65 μmol、特許出願「WO2011095625A1」に開示された方法によって調製)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(36.97mg、50.53 μmol)および炭酸カリウム(104.60mg、757.95 μmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物21(40mg)を得た。収率：50.99%。
MS m/z(ESI)：350.2 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.74-8.75(m、1H)、7.96-7.98(d、1H)、7.85-7.89(m、2H)、7.75-7.78(m、1H)、7.65(m、2H)、7.35-7.37(m、1H)、7.28-7.30(m、1H)、7.19-7.25(m、1 H)、2.42(s、3H)。
【０１９７】
実施例22
5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(トリジュウテロメチル)-6-キノリニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン 22
【化５０】
2020506885.tif 000065
【０１９８】
ステップ1
6-ブロモ-4-(トリジュウテロメチル)キノリン 22a
化合物 14a(222mg、999.64 μmol)および安息香酸(12.21mg、99.96 μmol)を、1mLの重水素化物に溶解した。反応溶液を、100℃にて一晩撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製した。精製した固体および安息香酸(12.21mg、99.96 μmol)を、1mLの重水素化物に連続的に加えた。反応溶液を、100℃にて一晩撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物22a(100mg)を得た。収率：44.44%。
MS m/z(ESI)：225.0 [M+1]。
【０１９９】
ステップ2
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリジュウテロメチル)キノリン 22b
化合物 22a(100mg、444.25 μmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(169.22mg、666.37 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(65.01mg、88.85 μmol)および酢酸カリウム(130.80mg、1.33mmol)を、アルゴン雰囲気下、10mLの1,4-ジオキサンに加えた。反応溶液を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物22b(70mg)を得た。収率：57.9%。
MS m/z(ESI)：273.1 [M+1]。
【０２００】
ステップ3
5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(トリジュウテロメチル)-6-キノリニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン 22
化合物 22b(70mg、257.20 μmol)、化合物 8a(69.20mg、257.20 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(37.64mg、51.44 μmol)および炭酸カリウム(106.48mg、771.59 μmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、冷却し、ろ過した。残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製し、得られる粗生成物を、展開溶媒系Aを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物22(29mg)を得た。収率：29.07%。
MS m/z(ESI)：335.5 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.75-8.76(m、1H)、8.08(s、1H)、7.92-7.95(d、1H)、7.68-7.70(d、1H)、7.47-7.50(m、4H)、7.38-7.39(m、1H)、7.20-7.22(m、2H)。
【０２０１】
実施例23
6-(4-メトキシキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 23
【化５１】
2020506885.tif 000066
【０２０２】
4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 23a(114mg、0.4mmol、特許出願「WO2011084402A1」に開示された方法によって調製)、化合物 1c(100mg、0.4mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58mg、0.08mmol)および炭酸カリウム(165mg、1.2mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物23(20mg)を得た。収率：15.3%。
MS m/z(ESI)：330.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.74-8.75(m、1H)、8.30(m、1H)、7.79-7.81(d、1H)、7.48-7.51(m、3H)、7.40-7.44(m、3H)、7.33-7.35(m、2H)、7.03-7.05(m、1H)、4.02(s、3H)。
【０２０３】
実施例24
6-(3-フルオロキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 24
【化５２】
2020506885.tif 000067
【０２０４】
ステップ1
3-フルオロキノリン-6-イル トリフルオロメタンスルホンネート 24b
3-フルオロキノリン-6-ol 24a(489mg、3mmol、「Synlett、2014、25(6)、858-862」に開示された既知の方法によって調製)およびピリジン(474mg、6mmol)を、10mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.55mL、3.3mmol)を0℃にて滴下し、2時間撹拌した。反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物を得た24b(520mg)。収率：58.7%。
MS m/z(ESI)：296.4 [M+1]。
【０２０５】
ステップ2
3-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 24c
化合物 24b(100mg、0.34mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(103mg、0.4mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(50mg、0.068mmol)および酢酸カリウム(100mg、1mmol)を、アルゴン雰囲気下、20mLのジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物24c(70mg)を得た。収率：76%。
MS m/z(ESI)：274.4 [M+1]。
【０２０６】
ステップ3
6-(3-フルオロキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 24
化合物 24c(70mg、0.26mmol)、化合物 1c(64mg、0.26mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(37mg、0.05mmol)および炭酸カリウム(106mg、0.77mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物24(20mg)を得た。収率：25%。
MS m/z(ESI)：318.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.94-8.95(m、1H)、8.26-8.29(m、1H)、8.17(m、1H)、7.92-7.95(d、1H)、7.51-7.55(m、3H)、7.41-7.44(m、3H)、7.34-7.36(m、2H)。
【０２０７】
実施例25
6-(8-メトキシキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 25
【化５３】
2020506885.tif 000068
【０２０８】
ステップ1
8-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 25b
6-ブロモ-8-メトキシキノリン 25a(530mg、2.2mmol、「Journal of the American Chemical Society、2005、127(1)、74-75」に開示された既知の方法によって調製)、ビス(ピナコラト)ジボロン(845mg、3.3mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(162mg、0.22mmol)および酢酸カリウム(652mg、6.65mmol)を、アルゴン雰囲気下、10mLの1,4-ジオキサンに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物25b(410mg)を得た。収率：65%。
MS m/z(ESI)：286.1 [M+1]。
【０２０９】
ステップ2
6-(8-メトキシキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 25
化合物 25b(100mg、0.37mmol)、化合物 1c(93mg、0.37mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(27mg、0.037mmol)および炭酸カリウム(10mg、0.074mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767-SQ Detecor2、溶離系：重炭酸アンモニウム、水、アセトニトリル)によって精製して、標記生成物25(25mg)を得た。収率：21%。
MS m/z(ESI)：330.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.82(d、1H)、8.25(d、1H)、7.62(s、1H)、7.51-7.53(m、3H)、7.42-7.44(m、3H)、7.34-7.36(m、2H)、7.98(s、1H)、3.65(s、3H)。
【０２１０】
実施例26
5-(3-フルオロフェニル)-6-(8-フルオロキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 26
【化５４】
2020506885.tif 000069
【０２１１】
化合物 2b(101.50mg、371.65 μmol)、6-ブロモ-5-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 26a(100mg、71.65 μmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2012、55(5)、1898-1903」に開示された既知の方法によって調製)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54.39mg、74.33 μmol)および炭酸カリウム(153.86mg、1.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物26(45mg)を得た。収率：36.11%。
MS m/z(ESI)：336.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.94(m、1H)、8.37-8.39(m、1H)、7.88(s、1H)、7.53-7.61(m、3H)、7.44-7.47(m、1H)、7.26-7.35(m、3H)、7.15-7.17(m、1H)。
【０２１２】
実施例27
6-(4-クロロキノリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 27
【化５５】
2020506885.tif 000070
【化５６】
2020506885.tif 000071
【０２１３】
4-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノロン 27a(200mg、690.69 μmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2011、54(13)、4735-4751」に開示された既知の方法によって調製)、化合物 8a(123.90mg、460.46 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(67.38mg、92.09 μmol)および炭酸カリウム(190.63mg、1.38mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物27(25mg)を得た。収率：15.43%。
MS m/z(ESI)：352.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.85-8.86(m、1H)、8.26(m、1H)、8.02-8.04(d、1H)、7.76-7.79(m、2H)、7.60(m、2H)、7.48-7.52(m、2H)、7.19-7.23(m、2H)。
【０２１４】
実施例28
6-(3-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 28
【化５７】
2020506885.tif 000072
【０２１５】
ステップ1
3-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 28b
6-ブロモ-3-メチルキノリン 28a(250mg、1.13mmol、特許出願「WO2006132739A2」に開示された方法によって調製)、ビス(ピナコラト)ジボロン(429mg、1.69mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(165mg、0.225mmol)および酢酸カリウム(331mg、3.38mmol)を、アルゴン雰囲気下、20mLのジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物28b(240mg)を得た。収率：79.2%。
MS m/z(ESI)：270.1 [M+1]。
【０２１６】
ステップ2
6-(3-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 28
化合物 28b(107mg、0.4mmol)、化合物 1c(100mg、0.4mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(58mg、0.08mmol)および炭酸カリウム(165mg、1.20mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物28(50mg)を得た。収率：40%。
MS m/z(ESI)：314.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.76-8.77(m、1H)、7.06(s、1H)、7.95-7.96(m、1H)、7.85-7.87(d、1H)、7.51-7.55(m、3H)、7.41-7.43(m、3H)、7.32-7.34(m、2H)、2.47(s、3H)。
【０２１７】
実施例29
5-フェニル-6-(キナゾリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 29
【化５８】
2020506885.tif 000073
【０２１８】
ステップ1
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン 29b
6-ブロモキナゾリン 29a(418mg、2mmol、「Science of Synthesis、2004、16、573-749」に開示された既知の方法によって調製)、ビス(ピナコラト)ジボロン(609mg、7.4mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(292mg、0.40mmol)および酢酸カリウム(588mg、6.00mmol)を、アルゴン雰囲気下、20mLのジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物29b(450mg)を得た。収率：87.9%。
MS m/z(ESI)：257.1 [M+1]。
【０２１９】
ステップ2
5-フェニル-6-(キナゾリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 29
化合物 29b(81mg、0.32mmol)、化合物 1c(80mg、0.32mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(47mg、0.064mmol)および炭酸カリウム(132mg、0.96mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物29(10mg)を得た。収率：5.1%。
MS m/z(ESI)：301.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.60(s、1H)、9.30(s、1H)、8.31(s、1H)、7.89-7.91(d、1H)、7.80-7.82(m、1H)、7.60(m、2H)、7.42-7.44(m、3H)、7.34-7.36(m、2H)。
【０２２０】
実施例30
5-(4-フルオロフェニル)-6-(キノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 30
【化５９】
2020506885.tif 000074
【０２２１】
化合物 3b(94.81mg、371.65 μmol)、化合物 8a(100mg、371.65 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54.39mg、74.33 μmol)および炭酸カリウム(153.86mg、1.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物30(5mg)を得た。収率：4.24%。
MS m/z(ESI)：318.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.91-8.92(m、1H)、8.36-8.38(d、1H)、8.11-8.12(m、1H)、7.92-7.94(d、1H)、7.47-7.59(m、6H)、7.17-7.21(m、2H)。
【０２２２】
実施例31
6-(8-フルオロ-4-メチルキノリン-6-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 31
【化６０】
2020506885.tif 000075
【０２２３】
化合物 17a(100mg、371.65 μmol)、化合物 16d(106.71mg、371.65 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54.39mg、74.33 μmol)および炭酸カリウム(153.86mg、1.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物31(50mg)を得た。収率：38.51%。
MS m/z(ESI)：350.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.74-8.75(m、1H)、7.67-7.69(m、4H)、7.59(s、1H)、7.50-7.52(m、1H)、7.36-7.41(m、2H)、7.09-7.11(m、1H)、2.31(s、3H)。
【０２２４】
実施例32
5-(4-フルオロフェニル)-6-(8-フルオロキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 32
【化６１】
2020506885.tif 000076
【化６２】
2020506885.tif 000077
【０２２５】
化合物 8a(100mg、371.65 μmol)、化合物 2b(101.50mg、371.65 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54.39mg、74.33 μmol)および炭酸カリウム(153.86mg、1.11mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製した。得られる粗生成物を、展開溶媒系Dを用いる薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記生成物32(20mg)を得た。収率：16.05%。
MS m/z(ESI)：336.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.96-8.97(m、1H)、8.41-8.43(d、1H)、7.91(s、1H)、7.64-7.66(m、1H)、7.63(m、2H)、7.46-7.52(m、3H)、7.19-7.24(m、2H)。
【０２２６】
実施例33
5-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(4-メチルキナゾリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 33
【化６３】
2020506885.tif 000078
【０２２７】
化合物 21a(100mg、349.56 μmol)、化合物 15c(94.43mg、349.56 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(51.16mg、69.91 μmol)および炭酸カリウム(144.72mg、1.05mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物33(55mg)を得た。収率：44.91%。
MS m/z(ESI)：351.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.11(s、1H)、8.10(s、1H)、8.02-8.04(d、1H)、7.94-7.96(d、1H)、7.72-7.79(m、3H)、7.25-7.35(m、1H)、7.15-7.25(m、1H)、2.68(s、3H)。
【０２２８】
実施例34
6-(3-メトキシキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 34
【化６４】
2020506885.tif 000079
【０２２９】
ステップ1
3-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 34b
6-ブロモ-3-メトキシキノリン 34a(120mg、0.5mmol、特許出願「WO2012009194A1」に開示された方法によって調製)、ビス(ピナコラト)ジボロン(192mg、0.76mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(74mg、0.1mmol)および酢酸カリウム(148mg、1.5mmol)を、アルゴン雰囲気下、15mLのジメチルエーテルに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物34b(90mg)を得た。収率：62.9%。
MS m/z(ESI)：286.1 [M+1]。
【０２３０】
ステップ2
6-(3-メトキシキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 34
化合物 34b(79mg、0.279mmol)、化合物 1c(70mg、0.279mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(41mg、0.056mmol)および炭酸カリウム(115mg、0.84mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに連続的に溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物34(30mg)を得た。収率：33%。
MS m/z(ESI)：330.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.64-8.65(m、1H)、8.03-8.04(m、1H)、7.81-7.83(d、1H)、7.75-7.76(m、1H)、7.51(m、2H)、7.42-7.45(m、3H)、7.33-7.35(m、3H)、3.91(s、3H)。
【０２３１】
実施例35
【０２３２】
5-(2-フルオロフェニル)-6-(8-フルオロキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 35
【化６５】
2020506885.tif 000080
【０２３３】
実施例32の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物8aを、化合物17aに置き換え、よって、標記生成物35(61mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：336.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.90-8.91(m、1H)、8.29-8.31(d、1H)、7.77(s、1H)、7.60-7.66(m、3H)、7.58-7.59(m、1H)、7.42-7.49(m、2H)、7.11-7.34(m、1H)、7.08-7.11(m、1H)。
【０２３４】
実施例36
5-フェニル-6-(キノキサリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 36
【化６６】
2020506885.tif 000081
【０２３５】
実施例23の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物23aを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノキサリン 36a(「Organic Letters、2009、11(13)、2860-2863」に開示された既知の方法によって調製)に置き換え、よって、標記生成物36(20mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：301.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.92-8.94(m、2H)、8.03-8.05(m、2H)、7.82-7.85(m、1H)、7.60(m、2H)、7.43-7.46(m、3H)、7.34-7.36(m、2H)。
【０２３６】
実施例37
6-(2-メチルキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 37
【化６７】
2020506885.tif 000082
【０２３７】
実施例23の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物23aを、2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 37a(「Journal of the American Chemical Society、2015、137(4)、1593-1600」に開示された既知の方法によって調製)に置き換え、よって、標記生成物37(20mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：314.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.19-8.21(d、1H)、8.02(s、1H)、7.78-7.80(d、1H)、7.50-7.53(m、3H)、7.40-7.43(m、4H)、7.32-7.34(m、2H)、2.65(s、3H)。
【０２３８】
実施例38
6-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)キノリン-8-カルボニトリル 38
【化６８】
2020506885.tif 000083
【０２３９】
ステップ1
6-ブロモキノリン-8-カルボキサミド 38b
メチル 6-ブロモキノリン-8-カルボキシレート 38a(400mg、1.5mmol、特許出願「WO2011020193A1」に開示された方法によって調製)を15mLのメタノールに溶解した。反応溶液に、5mLの40%アンモニア水溶液を滴下し、一晩撹拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物38b(280mg)を得た。収率：74%。
MS m/z(ESI)：251.0 [M+1]。
【０２４０】
ステップ2
6-ブロモキノリン-8-カルボニトリル 38c
化合物 38b(190mg、0.76mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液に、トリエチルアミン(115mg、1.14mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(238mg、1.14mmol)を連続的に加え、2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をメタノール中でパルプ化し、ろ過した。ろ過ケーキを集めて、標記化合物(180mg)を得た。収率：100%。
MS m/z(ESI)：232.9 [M+1]。
【０２４１】
実施例11と同様の合成経路にしたがって、ステップ2の出発化合物11bを38cに置き換え、よって、標記生成物38(25mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：325.4 [M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.08(d、1H)、8.51(d、1H)、8.45(s、1H)、8.13(s、1H)、7.73(d、1H)、7.71(brs、2H)、7.43-7.45(m、3H)、7.36-7.38(m、2H)。
【０２４２】
実施例39
6-(3-モルホリノキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 39
【化６９】
2020506885.tif 000084
【０２４３】
ステップ1
4-(6-クロロキノリン-3-イル)モルホリン 39b
3-ブロモ-6-クロロキノリン 39a(266mg、1.1mmol、「Journal of Heterocyclic Chemistry、2015、52(4)、1019-1025」に開示された既知の方法によって調製)、モルホリン(87mg、1mmol)、酢酸パラジウム(12mg、0.05mmol)、(±)-2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン(31mg、0.05mmol)および炭酸セシウム(652mg、2mmol)を、アルゴン雰囲気下、10mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物39b(180mg)を得た。収率：66.2%。
MS m/z(ESI)：249.7 [M+1]。
【０２４４】
実施例11と同様の合成経路にしたがって、ステップ2の出発化合物11bを39bに置き換え、よって、標記生成物39(25mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：385.2 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.88(s、1H)、7.93(s、1H)、7.73-7.76(d、1H)、7.40-7.52(m、6H)、7.26-7.33(m、3H)、3.80(m、4H)、3.28(m、4H)。
【０２４５】
実施例40
6-(4-(モルホリノメチル)キノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 40
【化７０】
2020506885.tif 000085
【０２４６】
ステップ1
(6-ブロモキノリン-4-イル)メタノール 40b
水素化アルミニウムリチウム(150.76mg、3.97mmol)を50mLのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液に、6-ブロモキノリン-4-カルボン酸 40a(1.0g、3.97mmol、「Chinese Chemical Letters、2010、21(1)、35-38」に開示された既知の方法によって調製)をバッチで0℃にて加え、2時間撹拌した。反応溶液に、5mLの水を加え、セライトでろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物40b(250mg)を得た。収率：26.5%。
【０２４７】
ステップ2
6-ブロモ-4-(クロロメチル)キノリン 40c
化合物 40b(250mg、1.05mmol)を10mLのジクロロメタンに加えた。反応溶液に、2mLの塩化チオニルを加え、3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物40c(180mg)を得た。収率：66.8%。
【０２４８】
実施例39と同様の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物39aを、化合物40cに置き換え、よって、標記生成物40(5mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：399.1 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.82-8.83(m、1H)、8.16(s、1H)、7.98-8.00(d、1H)、7.86-7.88(d、1H)、7.53(m、2H)、7.42-7.47(m、4H)、7.35-7.37(m、2H)、3.61(s、2H)、3.49(m、4H)、2.30(m、4H)。
【０２４９】
実施例41
6-(3-(モルホリノメチル)キノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 41
【化７１】
2020506885.tif 000086
【０２５０】
実施例40と同様の合成経路にしたがって、ステップ2の出発化合物40bを、化合物28aに置き換え、よって、標記生成物41(5mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：399.5 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.82-8.83(m、1H)、8.16(s、1H)、8.01-8.06(m、1H)、7.84-7.86(d、1H)、7.48-7.50(m、3H)、7.37-7.41(m、3H)、7.30-7.32(m、2H)、3.64(s、2H)、3.56(m、4H)、2.39(m、4H)。
【０２５１】
実施例42
6-(3-アミノ-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-6-イル)キノリン-8-カルボキサミド 42
【化７２】
2020506885.tif 000087
【０２５２】
実施例14の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物14aを、化合物38bに置き換え、よって、標記生成物42(14mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：343.3 [M+1]。
1H NMR(400MHz、DMSO- d6)δ 10.16(s、1H)、9.01(s、1H)、8.55(s、1H)、8.45(d、1H)、8.19(s、1H)、7.90(s、1H)、7.64(d、1H)、7.58(brs、2H)、7.41-7.44(m、3H)、7.33-7.35(m、2H)。
【０２５３】
実施例43
6-(4-モルホリノキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 43
【化７３】
2020506885.tif 000088
【０２５４】
実施例39と同様の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物39aを、6-ブロモ-4-クロロキノリン 43a(「Journal of Medicinal Chemistry、2015、58(14)、5522-5537」に開示された既知の方法によって調製)に置き換え、よって、標記生成物43(50mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：385.2 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.66-8.68(m、1H)、8.01-8.02(m、2H)、7.71(s、1H)、7.46-7.48(m、4H)、7.35-7.38(m、3H)、6.92-6.93(m、1H)、3.56-3.58(m、4H)、2.71-2.73(m、4H)。
【０２５５】
実施例44
6-(4-エチルキノリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 44
【化７４】
2020506885.tif 000089
【０２５６】
ステップ1
6-ブロモ-4-エチルキノリン 44a
化合物14a(500mg、2.25mmol)を50mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液に、ジイソプロピルアミノ リチウム(723.54mg、6.75mmol)を-78℃にて滴下し、1時間撹拌した。反応溶液に、ヨウ化メチル(3.20g、22.51mmol)を加え、室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物44a(480mg)を得た。収率：90.3%。
【０２５７】
実施例25と同様の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物25aを、化合物44aに置き換え、そして、ステップ2の出発化合物1cを、化合物8aに置き換え、よって、標記生成物44(40mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：346.5 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.78-8.79(m、1H)、7.98-8.03(m、2H)、7.81-7.83(d、1H)、7.47-7.51(m、4H)、7.36-7.37(m、1H)、7.17-7.22(m、2H)、2.88-2.90(m、2H)、1.05-1.09(t、3H)。
【０２５８】
実施例45
6-(8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 45
【化７５】
2020506885.tif 000090
【０２５９】
ステップ1
2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリル 45b
2-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル 45a(1g、7.35mmol、Shanghai Bide Pharmatech Ltd.から購入)を50mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1.37g、7.71mmol)を加え、16時間撹拌した。反応溶液に、水を加え、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物45b(1.25g)を得た。収率：79.13%。
MS m/z(ESI)：215.0 [M+1]。
【０２６０】
ステップ2
1-(2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタン-1-オン 45c
化合物45b(1g、4.65mmol)を60mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液をメチル マグネシウムブロミド(2.77g、23.25mmol)に-10℃にて滴下し、4時間撹拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物45c(900mg)を得た。収率：83.41%。
【０２６１】
ステップ3
6-ブロモ-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン 45d
化合物45c(0.9g、3.88mmol)、オルトギ酸トリエチル(862mg、5.82mmol)および酢酸アンモニウム(448mg、5.82mmol)を250mLの反応フラスコに加えた。反応混合物を110℃にて2時間撹拌し、次いで、冷却した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物45d(300mg)を得た。収率：32.09%。
MS m/z(ESI)：241.0 [M+1]。
【０２６２】
実施例34の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物34aを、化合物45dに置き換え、よって、標記生成物45(40mg、収率：30.16%)を調製した。
MS m/z(ESI)：333.4 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.16(s、1H)、8.03(s、1H)、7.76-7.79(m、1H)、7.65(br、2H)、7.44-7.46(m、3H)、7.38-7.40(m、2H)、2.72(s、3H)。
【０２６３】
実施例46
5-(4-クロロフェニル)-6-(4-メチルキナゾリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 46
【化７６】
2020506885.tif 000091
【０２６４】
実施例15の合成経路にしたがって、ステップ3の出発化合物1cを、6-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 46a(特許出願「WO201195625A1」に開示された方法によって調製)に置き換え、よって、標記生成物46(42mg、収率：34.38%)を調製した。
MS m/z(ESI)：348.8 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.12(s、1H)、8.30(s、1H)、7.87-7.90(m、2H)、7.62(br、2H)、7.45(m、4H)、2.79(s、3H)。
【０２６５】
実施例47
6-(4-エチル-8-フルオロキノリン-6-イル)-5-フェニル-1,2,4-トリアジン-3-アミン 47
【化７７】
2020506885.tif 000092
【０２６６】
ステップ1
6-ブロモ-4-エチル-8-フルオロキノリン 47a
化合物16c(480mg、2.00mmol)を、アルゴン雰囲気下、10mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液をジイソプロピルアミノ リチウム(257.02mg、2.40mmol)に-78℃にて滴下し、1時間撹拌した。次いで、反応溶液に、ヨウ化メチル(297.98mg、2.10mmol)を加え、2時間撹拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物47a(120mg)を得た。収率：23.6%。
【０２６７】
実施例14の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物14aを、化合物47aに置き換え、よって、標記生成物47(30mg、収率：37.37%)を調製した。
MS m/z(ESI)：346.5[M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.81-8.82(m、1H)、7.79(s、1H)、7.58-7.66(m、1H)、7.47(br、2H)、7.36-7.45(m、6H)、2.81-2.82(m、2H)、0.99-1.03(t、3H)。
【０２６８】
実施例48
5-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-(4-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 48
【化７８】
2020506885.tif 000093
【化７９】
2020506885.tif 000094
【０２６９】
ステップ1
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソアセトアルデヒド 48b
1-(2-メチルピリジン-4-イル)エタン-1-オン 48a(4.29g、31.74mmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2015、58(12)、5028-5037」に開示された既知の方法によって調製)を35mLのジメチルスルホキシドに溶解した。反応溶液に、35mLの臭化水素酸を加え、55℃にて一晩撹拌した。反応溶液を次のステップに直接用いた。
【０２７０】
ステップ2
5-(2-メチルピリジン-4-イル)-3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン 48c
ヨウ化水素酸S-メチルイソチオセミカルバジド(8.87g、38.06mmol)および重炭酸ナトリウム(28g、333.31mmol)に、300mLのエタノールを加え、次いで、粗化合物48b(4.73g、31.71mmol)を含む反応溶液をゆっくりと加えた。滴下完了後、反応溶液を、80℃にて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。有機相を合わせ、水(80mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物48c(5.6g)を得た。収率：80.90%。
MS m/z(ESI)：219.4[M+1]。
【０２７１】
ステップ3
5-(2-メチルピリジン-4-イル)-3-メチルスルホニル-1,2,4-トリアジン 48d
化合物48c(5.4g、24.74mmol)を180mLのジクロロメタンに溶解し、次いで、m-クロロペルオキシ安息香酸(8g、46.36mmol)を加えた。反応溶液を3時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗標記生成物48d(8.5g)を得、精製することなく次のステップに直接用いた。
【０２７２】
ステップ4
5-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 48e
粗化合物48d(8.5g、33.96mmol)を80mLのジオキサンに溶解した。反応溶液に、20mLの水性アンモニウムを加え、1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物48e(1.6g)を得た。収率：25.17%。
MS m/z(ESI)：188.1[M+1]。
【０２７３】
ステップ5
6-ブロモ-5-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 48f
化合物48e(1.6g、8.55mmol)を200mLのアセトニトリルに加えた。次いで、反応溶液に、N-ブロモスクシンイミド(3.80g、21.37mmol)およびトリフルオロ酢酸(1.95g、17.09mmol)を加え、64時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた。水相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物48f(1.87g)を得た。収率：82.22%。
【０２７４】
ステップ6
5-(2-メチルピリジン-4-イル)-6-(4-メチルキノリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 48
化合物14b(100mg、375 μmol)、化合物48f(101mg、375 μmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(55mg、75 μmol)および炭酸カリウム(155mg、1.13mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサンと水(V/V = 5：1)の混合溶液12mLに溶解した。反応溶液を、80℃にて2時間撹拌した。反応溶液を冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Aを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物48(30mg)を得た。収率：24.31%。
MS m/z(ESI)：329.5[M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.75-8.77(m、1H)、8.37-8.38(m、1H)、8.07(s、1H)、7.93-7.95(m、1H)、7.70-7.72(m、1H)、7.65(br、2H)、7.38-7.40(m、2H)、7.06-7.07(m、1H)、2.50(s、3H)、2.42(s、3H)。
【０２７５】
実施例49
6-(4-シクロプロピルキノリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 49
【化８０】
2020506885.tif 000095
【化８１】
2020506885.tif 000096
【０２７６】
ステップ1
6-ブロモ-4-ヨードキノリン 49b
1,4-ジオキサン中の4M 塩化水素5mLを、6-ブロモ-4-クロロキノリン 49a(1g、4.12mmol)に加えた。反応溶液を10分間撹拌し、次の使用のために減圧濃縮した。上記濃縮残渣に60mLのアセトニトリルを加え、次いで、ヨウ化ナトリウム(6.18g、41.24mmol)を加えた。反応溶液を16時間還流撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物49b(850mg)を得た。収率：61.72%。
MS m/z(ESI)：333.9[M+1]。
【０２７７】
ステップ2
6-ブロモ-4-シクロプロピルキノリン 49c
化合物49b(350mg、1.05mmol)、シクロプロピルボロン酸(99mg、1.15mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(153mg、209 μmol)および炭酸カリウム(433mg、3.14mmol)を、アルゴン雰囲気下、30mLの1,4-ジオキサンに加えた。反応溶液を、80℃にて16時間撹拌した。反応溶液を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物49c(110mg)を得た。収率：42.30%。
MS m/z(ESI)：250.1[M+1]。
【０２７８】
実施例22の合成経路にしたがって、ステップ2の出発化合物22aを、化合物49cに置き換え、よって、標記生成物49(40mg、収率：27.53%)を調製した。
MS m/z(ESI)：358.5[M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.74-8.75(m、1H)、8.34(s、1H)、7.96-7.98(m、1H)、7.78-7.80(m、1H)、7.48-7.52(m、4H)、7.18-7.22(m、2H)、7.14-7.15(m、1H)、2.27-2.28(m、1H)、0.97-0.99(m、2H)、0.71-0.73(m、2 H)。
【０２７９】
実施例50
【０２８０】
6-(8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 50
【化８２】
2020506885.tif 000097
【０２８１】
実施例22の合成経路にしたがって、ステップ2の出発化合物22aを、化合物45dに置き換え、よって、標記生成物50(54mg、収率：41.48%)を調製した。
MS m/z(ESI)：351.0 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.18(s、1H)、8.08(s、1H)、7.76-7.79(m、1H)、7.66(br、2H)、7.49-7.53(m、2H)、7.20-7.25(m、2H)、2.77(s、3H)。
【０２８２】
実施例51
6-(4-(ジフルオロメチル)キノリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 51
【化８３】
2020506885.tif 000098
【０２８３】
ステップ1
6-ブロモキノリン-4-カルボアルデヒド 51a
化合物14a(1.0g、4.50mmol)を20mLの1,4-ジオキサンに溶解した。反応溶液に、2mLの水を加え、次いで、二酸化セレン(1.5g、13.51mmol)を加えた。反応溶液を、80℃にて16時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物51a(670mg)を得た。収率：63.0%。
【０２８４】
ステップ2
6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)キノリン 51b
化合物51a(670mg、2.84mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。反応溶液を、滴下したジエチルアミノ三フッ化イオウ(915mg、5.68mmol)に滴下し、16時間撹拌した。反応溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、30分間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物51b(630mg)を得た。収率：86.0%。
【０２８５】
実施例25と同様の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物25aを、化合物51bに置き換え、そして、ステップ2の出発化合物1cを、化合物8aに置き換え、よって、標記化合物51(55mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：368.5 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.05(d、1H)、8.21(s、1H)、8.08(d、1H)、7.80(d、1H)、7.75(d、1H)、7.53(brs、2H)、7.48(t、1H)、7.47(q、2H)、7.19(t、2H)。
【０２８６】
実施例52
5-(4-フルオロフェニル)-6-(4-(メチル-d3)キナゾリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 52
【化８４】
2020506885.tif 000099
【０２８７】
ステップ1
6-ブロモ-4-(メチル-d3)キナゾリン 52a
化合物15b(200mg、0.90mmol)を、4mLの重水素化物に懸濁した。反応溶液に、安息香酸(10.95mg、0.09mmol)を加え、100℃にて48時間撹拌した。反応溶液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記化合物52a(150mg)を得た。収率：74.0%。
【０２８８】
実施例25と同様の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物25aを、化合物52aに置き換え、そして、ステップ2の出発化合物1cを、化合物8aに置き換え、よって、標記化合物52(18mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：336.5 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.11(s、1H)、8.28(s、1H)、7.85-8.28(m、2H)、7.59(brs、2H)、7.46-7.50(m、2H)、7.20(t、2H)。
【０２８９】
実施例53
6-(4-エチルキナゾリン-6-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 53
【化８５】
2020506885.tif 000100
【０２９０】
ステップ1
1-(2-アミノ-5-ブロモフェニル)プロパン-1-オン 53b
2-アミノ-5-ブロモベンゾニトリル 53a(500mg、2.54mmol、「European Journal of Medicinal Chemistry、2014、76、341-343」に開示された既知の方法によって調製)を10mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液を氷浴で冷却し、アルゴン雰囲気下、12.69mLの1.0M エチル マグネシウムブロミドを滴下し、2時間撹拌した。反応溶液に、6 M塩酸を加え、2時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記化合物53b(440mg)を得た。収率：76.02%。
【０２９１】
ステップ2
6-ブロモ-4-エチルキナゾリン 53c
化合物53b(440mg、1.93mmol)、オルトギ酸トリエチル(857.68mg、5.79mmol)および酢酸アンモニウム(451.14mg、5.79mmol)を混合し、110℃に加熱し、16時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記化合物53c(280mg)を得た。収率：61.22%。
【０２９２】
実施例25と同様の合成経路にしたがって、ステップ1の出発化合物25aを、化合物53cに置き換え、そして、ステップ2の出発化合物1cを、化合物8aに置き換え、よって、標記化合物53(45mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：347.5 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.15(s、1H)、8.21(s、1H)、7.94-8.01(m、2H)、7.57(brs、2H)、7.47-7.50(m、2H)、7.20(t、2H)、3.10(q、2H)、1.16(t、3H)。
【０２９３】
実施例54
5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(トリフルオロメチル)キノリン-6-イル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン 54
【化８６】
2020506885.tif 000101
【０２９４】
ステップ1
6-ブロモ-4-トリフルオロメチルキノリン-2(1H)-オン 54b
エチル トリフルオロアセトアセテート(1.24g、6.75mmol)およびトリエチルアミン(1.65g、16.28mmol)を、20mLのトルエンに加えた。次いで、反応溶液を、3mLのトルエン中の2.7 M 4-ブロモアニリン 54aに滴下し、16時間還流撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し。残渣に、30mLのジクロロメタンを加え、水(20mL×2)および飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られる中間体に、6mLの硫酸を加え、100℃にて4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下して、pHを10を超えるように調節し、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物54b(1.5g)を得た。収率：63.70%。
MS m/z(ESI)：291.9[M+1]。
【０２９５】
ステップ2
6-ブロモ-2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)キノリン 54c
化合物54b(1.5g、5.14mmol)に、オキシ塩化リン(4.73g、30.82mmol)を加え、100℃にて5時間撹拌した。反応溶液を冷却し、氷水を加え、30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物54c(1.3g)を得た。収率：81.52%。
【０２９６】
ステップ3
6-ブロモ-4-トリフルオロメチルキノリン 54d
化合物54c(500mg、1.61mmol)を8mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。次いで、反応溶液に亜鉛粉末(842mg、12.88mmol)を加え、16時間撹拌した。反応溶液をろ過し、減圧濃縮した。pHが10を超えるまで、残渣に、1M水酸化ナトリウムを滴下し、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、溶離系Bを用いるCombiFlash急速調製機器によって精製して、標記生成物54d(200mg)を得た。収率：44.99%。
MS m/z(ESI)：275.8 [M+1]。
【０２９７】
実施例22の合成経路にしたがって、22、ステップ2の出発化合物22aを、化合物54dに置き換え、よって、標記生成物54(30mg)を調製した。
MS m/z(ESI)：386.4[M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.11-9.12(m、1H)、8.19-8.21(m、1H)、7.99-8.03(m、2H)、7.93-7.94(m、1H)、7.62(br、2H)、7.47-7.50(m、2H)、7.18-7.23(m、2H)。
【０２９８】
実施例55
5-(4-フルオロフェニル)-6-(4-メトキシキナゾリン-6-イル)-1,2,4-トリアジン-3-アミン 55
【化８７】
2020506885.tif 000102
【０２９９】
ステップ1
6-ブロモ-4-メトキシキナゾリン 55b
6-ブロモ-4-クロロキナゾリン 55a(1.0g、4.10mmol)を80mLのメタノールに溶解した。反応溶液に、ナトリウムメトキシド(2.21g、41.05mmol)を加え、3時間撹拌した。反応溶液を濃縮乾固し、水を加え、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥して、生成物55b(0.55g)を得た。収率：56.01%。
MS m/z(ESI)：239.1[M+1]。
【０３００】
実施例22の合成経路にしたがって、22、ステップ2の出発化合物22aを、化合物55bに置き換え、よって、標記生成物55(40mg)を調製した。収率：31.29%。
MS m/z(ESI)：349.2 [M+1]。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.82(s、1H)、8.28(s、1H)、7.81-7.83(m、1H)、7.72-7.74(m、1H)、7.56(br、2H)、7.47-7.50(m、2H)、7.18-7.22(m、2H)、4.12(s、3H)。
【０３０１】
試験例：
生物学的アッセイ
試験例1：アデノシンA2a受容体(A2aR)cAMPシグナル伝達経路、アデノシンA2b受容体(A2bR)cAMPシグナル伝達経路、アデノシンA1受容体(A1R)cAMPシグナル伝達経路およびアデノシンA3受容体(A3R)cAMPシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性の決定
アデノシンA2a受容体(A2aR)cAMPシグナル伝達経路、アデノシンA2b受容体(A2bR)cAMPシグナル伝達経路、アデノシンA1受容体(A1R)cAMPシグナル伝達経路およびアデノシンA3受容体(A3R)cAMPシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性を以下の方法によって決定した。実験方法を以下に簡単に説明する：
I．実験材料および機器
1．CHO-K1/A2aR細胞(NM_000675.5)またはCHO-K1/A2bR細胞(NM_000676.2)またはCHO-K1/A1R細胞(NM_000674.2)またはCHO-K1/A3R細胞(NM_000677.3)
2．ウシ胎仔血清(Gibco、10099-141)
3．ブレオマイシン(Thermo、R25001)またはG418(ENZO、ALX-380-013-G005)またはプロマイシン(Thermo、10687-010)
4．DMEM/F12培地(GE、SH30023.01)
5．細胞分離緩衝液(Thermo Fisher、13151014)
6．HEPES(Gibco、42360-099)
7．ウシ血清アルブミン(MP Biomedicals、219989725)
8．ロリプラム(sigma、R6520-10MG)
9．アデノシンデアミナーゼ(sigma、10102105001)
10．フォルスコリン(sigma、F6886)
11．2Cl-IB-MECA(Tocrics、1104/10)
12．N6-シクロペンチルアデノシン(Tocris、1702/50)
13．平衡塩(Thermo、14025-092)
14．cAMPダイナミック2キット(Cisbio、62AM4PEB)
15．384-ウェルプレート(Corning、4514)or(Nunc、267462#)
16．エチルカルバゾール(Torcis、1691/10)
17．PHERAstar 多機能マイクロプレートリーダー(Cisbio、62AM4PEB)
【０３０２】
II．実験手順
2.1 アデノシンA2a受容体
CHO-K1/A2aR細胞を、10%ウシ胎児血清および800 μg/mlのブレオマイシンを含有するDMEM/F12培地中で培養した。実験の間、細胞を細胞分離緩衝液で消化した。細胞を20 mM HEPESおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含有する平衡塩緩衝液中に再懸濁し、そして計数し、細胞密度を106細胞/mlに調整した。384ウェルプレートにおいて、各ウェルに5μlの細胞懸濁液、および20 mM HEPES、0.1%のウシ血清アルブミン、54μMのロリプラムをおよび2.7 U/mlのアデノシンデアミナーゼ含有する平衡塩類緩衝液を配合した2.5μlの試験化合物(4×濃度)を加え、そしてプレートを室温で30分間インキュベートした。次いで、各ウェルに、20 mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラムおよび2.7 U/mlアデノシンデアミナーゼを含有する平衡塩緩衝液を配合した2.5μlのエチルカルバゾール(4×濃度)を添加し、プレートを室温で30分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、次のとおりであった：10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256、0.00512、および0.001024 nM。エチルカルバゾールの最終濃度は、20 nMであった。細胞内cAMP濃度をcAMPダイナミック2キットで検出した。cAMP-d2および抗-cAMP-Eu-クリプテートを、それぞれ1：4の比でcAMP溶解緩衝液で希釈した。各ウェルに、5μlの希釈したcAMP-d2、次いで、5μlの希釈した抗-cAMP-Eu-クリプテートを加え、プレートを暗所で室温で1時間インキュベートした。HTRFシグナル値は、PHERAstar多機能マイクロプレートリーダーによって読み取った。化合物の阻害活性のIC50値は、Graphpad Prismソフトウェアによって算出し、第1表に示した。
【０３０３】
2.2 アデノシンA2b受容体
CHO-K1/A2bR細胞を、10%ウシ胎児血清および1mg/mlのG418を含有するDMEM/F12培地中で培養した。実験の間、細胞を細胞分離緩衝液で消化した。細胞を20 mM HEPESおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含有する平衡塩緩衝液中に再懸濁し、そして計数し、細胞密度を106細胞/mlに調整した。384ウェルプレートにおいて、各ウェルに5μlの細胞懸濁液、および20 mM HEPES、0.1%のウシ血清アルブミン、54μMのロリプラムをおよび2.7 U/mlのアデノシンデアミナーゼ含有する平衡塩類緩衝液を配合した2.5μlの試験化合物(4×濃度)を加え、そしてプレートを室温で30分間インキュベートした。次いで、各ウェルに、20 mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラムおよび2.7 U/mlアデノシンデアミナーゼを含有する平衡塩緩衝液を配合した2.5μlのエチルカルバゾール(4×濃度)を添加し、プレートを室温で30分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、次のとおりであった：100000、10000、1000、100、10、1、0.1および0 nM。エチルカルバゾールの最終濃度は、1 μMであった。細胞内cAMP濃度をcAMPダイナミック2キットで検出した。cAMP-d2および抗-cAMP-Eu-クリプテートを、それぞれ1：4の比でcAMP溶解緩衝液で希釈した。各ウェルに、5μlの希釈したcAMP-d2、次いで、5μlの希釈した抗-cAMP-Eu-クリプテートを加え、プレートを暗所で室温で1時間インキュベートした。HTRFシグナル値は、PHERAstar多機能マイクロプレートリーダーによって読み取った。化合物の阻害活性のIC50値は、Graphpad Prismソフトウェアによって算出し、第2表に示した。
【０３０４】
2.3 アデノシンA1受容体
CHO-K1/A1R細胞を、10%ウシ胎児血清および1mg/mlのG418を含有するDMEM/F12培地中で培養した。実験の間、細胞を細胞分離緩衝液で消化した。細胞を20 mM HEPESおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含有する平衡塩緩衝液中に再懸濁し、そして計数し、細胞密度を5×105細胞/mlに調整した。384ウェルプレートにおいて、各ウェルに12.5μlの細胞懸濁液、および20 mM HEPES、0.1%のウシ血清アルブミン、54μMのロリプラムをおよび2.7 U/mlのアデノシンデアミナーゼ含有する平衡塩類緩衝液を配合した6.25μlの試験化合物(4×濃度)を加え、そしてプレートを室温で30分間インキュベートした。次いで、各ウェルに、20 mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラムおよび2.7 U/mlアデノシンデアミナーゼを含有する平衡塩緩衝液を配合した6.25μlのフォルスコリンおよびN6-シクロペンチルアデノシン(4×濃度)を添加し、プレートを室温で30分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、次のとおりであった：100000、10000、1000、100、10、1、0.1および0 nM。フォルスコリンの最終濃度は、10 μMであった。CPAの最終濃度は、10 nMであった。細胞内cAMP濃度をcAMPダイナミック2キットで検出した。cAMP-d2および抗-cAMP-Eu-クリプテートを、それぞれ1：4の比でcAMP溶解緩衝液で希釈した。各ウェルに、12.5μlの希釈したcAMP-d2、次いで、12.5μlの希釈した抗-cAMP-Eu-クリプテートを加え、プレートを暗所で室温で1時間インキュベートした。HTRFシグナル値は、PHERAstar多機能マイクロプレートリーダーによって読み取った。化合物の阻害活性のIC50値は、Graphpad Prismソフトウェアによって算出し、第3表に示した。
【０３０５】
2.4 アデノシンA3受容体
CHO-K1/A3R細胞を、10%ウシ胎児血清および10μg/mlのプロマイシンを含有するDMEM/F12培地中で培養した。実験の間、細胞を細胞分離緩衝液で消化した。細胞を20 mM HEPESおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含有する平衡塩緩衝液中に再懸濁し、そして計数し、細胞密度を5×105細胞/mlに調整した。384ウェルプレートにおいて、各ウェルに12.5μlの細胞懸濁液、および20 mM HEPES、0.1%のウシ血清アルブミン、54μMのロリプラムをおよび2.7 U/mlのアデノシンデアミナーゼ含有する平衡塩類緩衝液を配合した6.25μlの試験化合物(4×濃度)を加え、そしてプレートを室温で30分間インキュベートした。次いで、各ウェルに、20 mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラムおよび2.7 U/mlアデノシンデアミナーゼを含有する平衡塩緩衝液を配合した6.25μlのフォルスコリンおよび2Cl-IB-MECA(4×濃度)を添加し、プレートを室温で30分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、次のとおりであった：100000、10000、1000、100、10、1、0.1および0 nM。フォルスコリンの最終濃度は、10 μMであった。2Cl-IB-MECAの最終濃度は、5 nMであった。細胞内cAMP濃度をcAMPダイナミック2キットで検出した。cAMP-d2および抗-cAMP-Eu-クリプテートを、それぞれ1：4の比でcAMP溶解緩衝液で希釈した。各ウェルに、12.5μlの希釈したcAMP-d2、次いで、12.5μlの希釈した抗-cAMP-Eu-クリプテートを加え、プレートを暗所で室温で1時間インキュベートした。HTRFシグナル値は、PHERAstar多機能マイクロプレートリーダーによって読み取った。化合物の阻害活性のIC50値は、Graphpad Prismソフトウェアによって算出し、第3表に示した。
【０３０６】
第1表：アデノシンA2a受容体(A2aR)cAMPシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性のIC50値
【表１４】
2020506885.tif 000103
【表１５】
2020506885.tif 000104
【０３０７】
結論：本発明の化合物は、アデノシンA2a受容体に対して有意な阻害活性を有する。比較例1と比較して、母核の縮合アリール部分への窒素原子の導入は、アデノシンA2a受容体に対する本発明の化合物の予期せぬ阻害活性をもたらす。比較例1の化合物と実施例3の化合物との構造上の違いは、実施例3の化合物が、比較例1の化合物のナフチルの5位への窒素原子の導入に対応するということだけであるが、アデノシンA2a受容体に対する阻害活性は、225倍異なる。
【０３０８】
第2表：アデノシンA2b受容体(A2bR)cAMPシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性のIC50値
【表１６】
2020506885.tif 000105
【０３０９】
結論：本発明の化合物は、アデノシンA2b受容体に対して良好な阻害活性を有する。
【０３１０】
第3表：アデノシンA1受容体(A1R)cAMPシグナル伝達経路およびA3受容体(A3R)cAMPシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性のIC50値
【表１７】
2020506885.tif 000106
【０３１１】
結論：本発明の化合物は、アデノシンA1受容体およびアデノシンA3 受容体に対する弱い阻害活性を有し、これは、本発明の化合物が、アデノシンA2a受容体およびアデノシンA2b受容体、特にアデノシンA2a受容体に対して選択的であることを示している。
【０３１２】
薬物動態評価
試験例2：マウスにおける本発明の化合物の薬物動態アッセイ
1．要約
試験動物としてマウスを使用した。実施例2、3、17、18、19、20、31および44の化合物をマウスに胃内投与した後、異なる時点での血漿中薬物濃度をLC/MS/MS法により測定した。本発明の化合物の薬物動態学的挙動をマウスにおいて研究し、評価した。
【０３１３】
2．試験プロトコル
2.1 試験化合物
実施例2、3、17、18、19、20、31および44の化合物
2.2 試験動物
証明書番号：SCXK(Shanghai)2013-0006を有する72匹のC57マウス(雌性)を、Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co.、LTDから購入し、8つのグループに均等に分けた(1グループあたり9匹のマウス)。
2.3 試験化合物の調製
一定量の試験化合物を秤量し、5容量%のDMSO、5容量%のTween80および90容量%の生理食塩水を加えて、0.1mg/mLの無色透明な溶液を調製した。
2.4 投与
一晩絶食した後、C57マウスに、2.0mg/kgの投与量および0.2mL/10gの投与量で試験化合物を胃内投与した。
【０３１４】
3．方法
マウスに、実施例2、3、17、18、19、20、31よび44の化合物を胃内投与した。投与前および投与後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0および24.0時間に、0.1mLの血液を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、血漿を分離するために3,500rpmで10分間遠心分離した。血漿サンプルを-20℃で保存した。
【０３１５】
試験化合物を異なる濃度で胃内投与した後のマウスの血漿中の試験化合物の含有量を測定した：投与後の各時点で、25μlのマウス血漿を採取し、50μlのカンプトテシンの内部標準溶液(100ng/mL)または200μlのアセトニトリルを加え、5分間ボルテックス混合し、そして、10分間遠心分離した(4000rpm)。LC/MS/MS分析のために、5μlの上清を血漿サンプルから採取した。
【０３１６】
4．薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメータを以下に示す：
【表１８】
2020506885.tif 000107
【０３１７】
結論：本発明の化合物は、よく吸収され、かつ、薬物動態学的利点を有する。
【国際調査報告】
2020506885.tif 000124
2020506885.tif 000125
2020506885.tif 000126
2020506885.tif 000127