(57)【要約】  本発明は、ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）シグナル伝達を阻害する薬剤および腫瘍微小環境内で活性を調節する薬剤を用いた併用療法による癌の処置方法を提供する。
2020520921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患または病態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２】
疾患または病態を有する対象において免疫応答を増強するまたは免疫細胞の活性を高める方法であって、前記対象に
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項３】
疾患または病態を有する対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【請求項４】
第１の薬剤がＰＡＲＰ１および／または２を阻害する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
第１の薬剤が、有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第１の薬剤が小分子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
第１の薬剤が、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シンミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
第１の薬剤が、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
第１の薬剤がニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記マクロファージ阻害剤が、マクロファージの活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記マクロファージ阻害剤が前記対象のマクロファージ細胞集団を低減する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記マクロファージ阻害剤が対象のマクロファージ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記マクロファージが腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｔｒｅｇ阻害剤が、Ｔｒｅｇ細胞の活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｔｒｅｇ阻害剤が前記対象のＴｒｅｇ細胞集団を低減する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｔｒｅｇ阻害剤が前記対象のＴｒｅｇ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｔｒｅｇ細胞が浸潤Ｔ細胞である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
第２の薬剤が抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を増強する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
第２の薬剤が抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞活性を増強する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
第２の薬剤が、有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与することが第１の薬剤および第２の薬剤を逐次投与することを含んでなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与することが第１の薬剤および第２の薬剤を同時に投与することを含んでなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与することが第２の薬剤第２の薬剤を投与する前に第１の薬剤を投与することを含んでなる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象が哺乳動物対象である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象がヒトである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
第２の薬剤が、マクロファージ動員阻害剤、Ｍ２マクロファージ抗生存剤、Ｍ１マクロファージ増強剤、Ｍ２／Ｍ１分極剤、マクロファージ活性阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択されるマクロファージ阻害剤である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記マクロファージ動員阻害剤が、抗ＣＣＬ２／ＣＣＲ２剤、抗ＩＬ６剤、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記マクロファージ動員阻害剤が抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記マクロファージ動員阻害剤が、トラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＢＬＺ９４５、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、ＦＰＡ００８、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記マクロファージ動員阻害剤が、ＢＬＺ９４５、ＰＬＸ７８４６、ＧＷ２５８０、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、エマクツズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＭＧ８２０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、またはＦＰＡ００８である、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記マクロファージ動員阻害剤がＢＬＺ９４５である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｍ２マクロファージ抗生存剤が、ＭＭＰ阻害剤、クロドロネート、ゾレドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、弱毒細菌（例えば、フレクスナー赤痢菌、ネズミチフス菌、リステリア菌、オウム病クラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｍ１マクロファージ増強剤またはＭ２／Ｍ１分極剤が、抗ＣＤ４０剤、抗ＩＬ−１０Ｒ剤、ＣＤ４７拮抗薬（例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１）、ポリＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ−８４８、ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、Ｔα１、イブルチニブ、ＥＦ−０２２およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記マクロファージ活性阻害剤が、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ６阻害剤、または抗腫瘍剤からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記マクロファージ活性阻害剤が、ＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３  ２９５、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ−２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バディメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、ＣＮＩ−１４９３およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記マクロファージ阻害剤が抗ＩＬ−１α剤（例えば、キシロニクス）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
第２の薬剤が、Ｔｒｅｇアブレーション剤、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤、Ｔｒｅｇ機能阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｔｒｅｇアブレーション剤が、シクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｔｒｅｇ遊走阻害剤が、ＡＭＤ３１００、モガムリズマブ、カスアリニン、フコイダン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記Ｔｒｅｇ機能阻害剤が、抗ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＯＸ４０剤、抗ＧＩＴＲ剤、アデノシン受容体拮抗薬（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、および８−フェニルキサンチン）、Ｐ６０、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
第２の薬剤が、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、抗ＬＡＧ−３剤、抗ＩＤＯ剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤（例えば、個別化癌ワクチン、自己抗原提示細胞、自己樹状細胞、人工抗原提示細胞）、ケモカインシグナル伝達剤、抗ＶＥＧＦ剤、サイトカインシグナル刺激剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗ＰＤ−１剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ−００１、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ  １０４、ＧＬＳ−０１０、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＧＩＴＲ刺激剤が、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ＣＴＬＡ４剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ケモカインシグナル伝達剤が、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）作動薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ＶＥＧＦ剤が、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記サイトカインシグナル刺激剤がインターロイキンまたはインターフェロンである、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記インターロイキンが、ＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記インターフェロンがＩＦＮαである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
第２の薬剤が、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患または病態が癌である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌が、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、血液癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記投与することが、第１の薬剤を含んでなるカプセル剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記カプセル剤が、第１の薬剤と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる処方物を含んでなる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記１以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
治療上有効な量の第１薬剤または第２の薬剤が投与される、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
第３の薬剤を対象に投与することまたは対象に手術、放射線療法、およびそれらの組合せからなる群から選択される療法を実施することをさらに含んでなる、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
第３の薬剤が、抗原特異的免疫応答増強剤、抗血管新生剤、化学療法剤、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗原特異的免疫応答増強剤が、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、または抗ＬＡＧ−３剤を含んでなる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗血管新生剤が、ＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶型受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶型ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤
を含んでなる医薬組成物。
【請求項６４】
第１の薬剤がＰＡＲＰ１および／または２を阻害する、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
第１の薬剤が、有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである、請求項６３または６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
第１の薬剤が小分子である、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
第１の薬剤が、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シンミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、請求項６３〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
第１の薬剤がニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含んでなる、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記Ｔｒｅｇ阻害剤が、Ｔｒｅｇ細胞の活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記Ｔｒｅｇ阻害剤が前記対象のＴｒｅｇ細胞集団を低減する、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記Ｔｒｅｇ阻害剤が前記対象のＴｒｅｇ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記マクロファージ阻害剤が、マクロファージの活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記マクロファージ阻害剤が前記対象のマクロファージ細胞集団を低減する、請求項６３〜７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記マクロファージ阻害剤が、前記対象のマクロファージ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する、請求項６３〜７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記Ｔｒｅｇ細胞が浸潤Ｔ細胞である、請求項６３〜７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記マクロファージが腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含んでなる、請求項６３〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
第２の薬剤が抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を増強する、請求項６３〜７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
第２の薬剤が抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞活性を増強する、請求項６３〜７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
第２の薬剤が、有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６３〜７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
第２の薬剤が、マクロファージ動員阻害剤、Ｍ２マクロファージ抗生存剤、Ｍ１マクロファージ増強剤、Ｍ２／Ｍ１分極剤、マクロファージ活性阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択されるマクロファージ阻害剤である、請求項６３〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記マクロファージ動員阻害剤が、抗ＣＣＬ２／ＣＣＲ２剤、抗ＩＬ６剤、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記マクロファージ動員阻害剤が抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤である、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記マクロファージ動員阻害剤が、トラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＢＬＺ９４５、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、ＦＰＡ００８、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記マクロファージ動員阻害剤が、ＢＬＺ９４５、ＰＬＸ７８４６、ＧＷ２５８０、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、エマクツズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＭＧ８２０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、またはＦＰＡ００８である、請求項８２または８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記マクロファージ動員阻害剤がＢＬＺ９４５である、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
前記Ｍ２マクロファージ抗生存剤が、ＭＭＰ阻害剤、クロドロネート、ゾレドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、弱毒細菌（例えば、フレクスナー赤痢菌、ネズミチフス菌、リステリア菌、オウム病クラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
前記Ｍ１マクロファージ増強剤またはＭ２／Ｍ１分極剤が、抗ＣＤ４０剤、抗ＩＬ−１０Ｒ剤、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１）、ポリＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ−８４８、ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、Ｔα１、イブルチニブ、ＥＦ−０２２およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
前記マクロファージ活性阻害剤が、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ６阻害剤、または抗腫瘍剤からなる群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
前記マクロファージ活性阻害剤が、ＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３  ２９５、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ−２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バディメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、ＣＮＩ−１４９３およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
前記マクロファージ阻害剤が抗ＩＬ−１α剤（例えば、キシロニクス）である、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
第２の薬剤が、Ｔｒｅｇアブレーション剤、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤、Ｔｒｅｇ機能阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤である、請求項６３〜９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
前記Ｔｒｅｇアブレーション剤が、シクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
前記Ｔｒｅｇ遊走阻害剤が、ＡＭＤ３１００、モガムリズマブ、カスアリニン、フコイダン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
前記Ｔｒｅｇ機能阻害剤が、抗ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＯＸ４０剤、抗ＧＩＴＲ剤、アデノシン受容体拮抗薬（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、および８−フェニルキサンチン）、Ｐ６０、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
第２の薬剤が、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、抗ＬＡＧ−３剤、抗ＩＤＯ剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤（例えば、個別化癌ワクチン、自己抗原提示細胞、自己樹状細胞、人工抗原提示細胞）、ケモカインシグナル伝達剤、抗ＶＥＧＦ剤、サイトカインシグナル刺激剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である、請求項６３〜９４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
前記抗ＰＤ−１剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ−００１、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ  １０４、ＧＬＳ−０１０、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９５に記載の医薬組成物。
【請求項９７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９５または９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
前記ＧＩＴＲ刺激剤が、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
前記抗ＣＴＬＡ４剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９５〜９８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
前記ケモカインシグナル伝達剤が、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）作動薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９５〜９９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
抗ＶＥＧＦ剤が、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項９５〜１００のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
前記サイトカインシグナル刺激剤がインターロイキンまたはインターフェロンである、請求項９５〜１０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
前記インターロイキンが、ＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記インターフェロンがＩＦＮαである、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
第２の薬剤が、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である、請求項６３〜１０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記疾患または病態が癌である、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記癌が、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、血液癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
投与することが第１の薬剤を含んでなるカプセル剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、請求項６３〜１０７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記カプセル剤が、第１の薬剤と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる処方物を含んでなる、請求項１０８に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記１以上の薬学的に許容可能な賦形剤が、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
治療上有効な量の第１の薬剤または第２の薬剤が投与される、請求項６３〜１１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記方法が第３の薬剤を対象に投与することをさらに含んでなる、請求項６３〜１１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
第３の薬剤が、抗原特異的免疫応答増強剤、抗血管新生剤、化学療法剤、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項１１２に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記抗原特異的免疫応答増強剤が、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、または抗ＬＡＧ−３剤を含んでなる、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記抗血管新生剤が、ＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶型受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶型ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年５月１８日出願の米国仮出願第６２／５０８，３６３号；２０１７年５月１９日出願の米国仮出願第６２／５０８，４８１号；および２０１７年１０月２７日出願の米国仮出願第６２／５７８，２０４号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれその全内容が引用することにより本明細書の一部とされる。
【背景技術】
【０００２】
背景
癌は、重大な公衆衛生問題であり、the American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2016 (http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/ documents/document/acspc-047079.pdf)によれば、米国で、２０１６年だけで癌による死者は約５９５，６９０人と予想された。
【発明の概要】
【０００３】
概要
本明細書では、疾患または病態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。
【０００４】
本明細書では、疾患または病態を有する対象において免疫応答を増強するまたは免疫細胞の活性を高める方法であって、前記対象に（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。実施態様において、この方法は、対象において抗腫瘍応答を増強する。
【０００５】
本明細書では、疾患または病態を有する対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤を投与することを含んでなる方法が提供される。実施態様において、この方法は、対象において抗腫瘍応答を誘導する。
【０００６】
いくつかの実施態様では、第１の薬剤は、ＰＡＲＰ１および／または２を阻害する。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ１および／または２を阻害する第１の薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シンミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、第１の薬剤は、有機もしくは無機小分子(a small organic or inorganic molecule)；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施態様では、第１の薬剤は小分子である。
【０００７】
いくつかの場合では、第１の薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される。いくつかの場合では、第１の薬剤は、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含んでなる。いくつかの場合では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、Ｔｒｅｇ細胞の活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる。いくつかの場合では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、対象のＴｒｅｇ細胞集団を低減する(the Treg inhibitory agent decreases a population of Treg cells in the subject)。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、対象のＴｒｅｇ細胞集団を実質的に除去する(ablate)または排除する。いくつかの実施態様では、マクロファージ阻害剤は、マクロファージの活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる。いくつかの実施態様では、マクロファージ阻害剤は、対象のマクロファージ細胞集団を低減する(the macrophage inhibitory agent decreases a population of macrophage cells in the subject)。いくつかの実施態様では、マクロファージ阻害剤は、対象のマクロファージ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ細胞は、浸潤Ｔ細胞である。
【０００８】
いくつかの実施態様では、マクロファージは、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含んでなる。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を増強する。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞活性を増強する。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【０００９】
いくつかの実施態様では、投与することは、第１の薬剤および第２の薬剤を逐次投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、投与することは、第１の薬剤および第２の薬剤を同時に投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、投与することは、第２の薬剤第２の薬剤を投与する前に第１の薬剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、対象は、哺乳動物対象である。いくつかの実施態様では、対象はヒトである。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、Ｔｒｅｇアブレーション剤、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤、Ｔｒｅｇ機能阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤である。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇアブレーション剤は、シクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤は、ＡＭＤ３１００、モガムリズマブ、カスアリニン、フコイダン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ機能阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＯＸ４０剤、抗ＧＩＴＲ剤、アデノシン受容体拮抗剤（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、および８−フェニルキサンチン）、Ｐ６０、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１０】
いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、マクロファージ動員阻害剤(a macrophage recruitment inhibitory agent)、Ｍ２マクロファージ抗生存剤(M2 macropharge antisurvival agent)、Ｍ１マクロファージ増強剤、Ｍ２／Ｍ１分極剤(an M2 to M1 polarizing agent)、マクロファージ活性阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択されるマクロファージ阻害剤である。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、抗ＣＣＬ２／ＣＣＲ２剤、抗ＩＬ６剤、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤である。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、トラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、ＦＰＡ００８、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、ＢＬＺ９４５、ＰＬＸ７８４６、ＧＷ２５８０、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、エマクツズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＭＧ８２０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、またはＦＰＡ００８である。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、ＢＬＺ９４５である。いくつかの実施態様では、Ｍ２マクロファージ抗生存剤は、ＭＭＰ阻害剤、クロドロネート、ゾレドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、弱毒細菌（例えば、弱毒細菌（例えば、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、リステリア菌(Listeria monocytogens)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)）、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施態様では、Ｍ１マクロファージ増強剤またはＭ２／Ｍ１分極剤は、抗ＣＤ４０剤、抗ＩＬ−１０Ｒ剤、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１）、ポリＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ−８４８、ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、Ｔα１、イブルチニブ、ＥＦ−０２２およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ活性阻害剤は、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ６阻害剤、または抗腫瘍剤からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ活性阻害剤は、ＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３  ２９５、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ−２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バディメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、ＣＮＩ−１４９３およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ阻害剤剤は、抗ＩＬ−１α剤（例えば、キシロニクス）である。
【００１２】
いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、抗ＬＡＧ−３剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤（例えば、個別化癌ワクチン、自己抗原提示細胞、自己樹状細胞、人工抗原提示細胞）、ケモカインシグナル伝達剤、抗ＶＥＧＦ剤、サイトカインシグナル刺激剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ−１剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＤＲ−００１、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ  １０４、ＧＬＳ−０１０、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＧＩＴＲ刺激剤は、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＣＴＬＡ４剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ケモカインシグナル伝達剤は、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）作動剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ剤は、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、サイトカインシグナル刺激剤は、インターロイキンまたはインターフェロンである。いくつかの実施態様では、インターロイキンは、ＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、インターフェロンは、ＩＦＮαである。
【００１３】
いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である。いくつかの実施態様では、疾患または病態は癌である。いくつかの実施態様では、癌は、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１４】
いくつかの実施態様では、投与することは、第１の薬剤を含んでなるカプセル剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、カプセル剤は、第１の薬剤と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる処方物を含んでなる。いくつかの実施態様では、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、治療上有効な量の第１の薬剤または第２の薬剤が投与される。いくつかの実施態様では、この方法は、第３の薬剤を対象に投与することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、第３の薬剤は、抗原特異的免疫応答増強剤、抗血管新生剤、化学療法剤、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、抗原特異的免疫応答増強剤は、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、または抗ＬＡＧ−３剤を含んでなる。いくつかの実施態様では、抗血管新生剤は、ＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶型受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶型ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１５】
いくつかの実施態様では、化学療法剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecane)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート(pamidronate)、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１６】
本明細書では、（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１７】
いくつかの実施態様では、第１の薬剤は、ＰＡＲＰ１および／または２を阻害する薬剤である。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ１および／または２を阻害する第１の薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シンミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、第１の薬剤は、有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施態様では、第１の薬剤は小分子である。いくつかの場合では、第１の薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される。いくつかの場合では、第１の薬剤は、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含んでなる。
【００１８】
いくつかの場合では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、Ｔｒｅｇ細胞の活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる。いくつかの場合では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、対象のＴｒｅｇ細胞集団を低減する。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、対象のＴｒｅｇ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する。いくつかの実施態様では、マクロファージ阻害剤は、マクロファージの活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる。いくつかの実施態様では、マクロファージ阻害剤は、対象のマクロファージ細胞集団を低減する。いくつかの実施態様では、マクロファージ阻害剤は、対象のマクロファージ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ細胞は、浸潤Ｔ細胞である。
【００１９】
いくつかの実施態様では、マクロファージは、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含んでなる。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を増強する。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞活性を増強する。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００２０】
いくつかの実施態様では、医薬組成物が対象に投与され、投与することは、第１の薬剤および第２の薬剤を逐次投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、投与することは、第１の薬剤および第２の薬剤を同時に投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、投与することは、第２の薬剤第２の薬剤を投与する前に第１の薬剤を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、対象は、哺乳動物対象である。いくつかの実施態様では、対象はヒトである。いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、Ｔｒｅｇアブレーション剤、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤、Ｔｒｅｇ機能阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤である。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇアブレーション剤は、シクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤は、ＡＭＤ３１００、モガムリズマブ、カスアリニン、フコイダン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ機能阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＯＸ４０剤、抗ＧＩＴＲ剤、アデノシン受容体拮抗剤（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、および８−フェニルキサンチン）、Ｐ６０、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、マクロファージ動員阻害剤、Ｍ２マクロファージ抗生存剤、Ｍ１マクロファージ増強剤、Ｍ２／Ｍ１分極剤、マクロファージ活性阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択されるマクロファージ阻害剤である。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、抗ＣＣＬ２／ＣＣＲ２剤、抗ＩＬ６剤、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤である。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、トラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、ＦＰＡ００８、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、ＢＬＺ９４５、ＰＬＸ７８４６、ＧＷ２５８０、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、エマクツズマブ、ペキシダルチニブ、ＡＭＧ８２０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、またはＦＰＡ００８である。いくつかの実施態様では、マクロファージ動員阻害剤は、ＢＬＺ９４５である。いくつかの実施態様では、Ｍ２マクロファージ抗生存剤は、ＭＭＰ阻害剤、クロドロネート、ゾレドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、弱毒細菌（例えば。弱毒細菌（例えば、フレクスナー赤痢菌、ネズミチフス菌、リステリア菌、オウム病クラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２２】
いくつかの実施態様では、Ｍ１マクロファージ増強剤またはＭ２／Ｍ１分極剤は、抗ＣＤ４０剤、抗ＩＬ−１０Ｒ剤、ＣＤ４７拮抗剤（例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１）、ポリＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ−８４８、ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、Ｔα１、イブルチニブ、ＥＦ−０２２およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ活性阻害剤は、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ６阻害剤、または抗腫瘍剤からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ活性阻害剤は、ＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３  ２９５、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ−２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バディメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、ＣＮＩ−１４９３およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、マクロファージ阻害剤剤は、抗ＩＬ−１α剤（例えば、キシロニクス）である。
【００２３】
いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、抗ＬＡＧ−３剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤（例えば、個別化癌ワクチン、自己抗原提示細胞、自己樹状細胞、人工抗原提示細胞）、ケモカインシグナル伝達剤、抗ＶＥＧＦ剤、サイトカインシグナル刺激剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ−１剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＤＲ−００１、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ  １０４、ＧＬＳ−０１０、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ−Ｌ１剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＧＩＴＲ刺激剤は、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＣＴＬＡ４剤は、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ケモカインシグナル伝達剤は、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）作動薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ剤は、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、サイトカインシグナル刺激剤は、インターロイキンまたはインターフェロンである。いくつかの実施態様では、インターロイキンは、ＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、インターフェロンは、ＩＦＮαである。
【００２４】
いくつかの実施態様では、第２の薬剤は、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である。
【００２５】
いくつかの実施態様では、疾患または病態は癌である。いくつかの実施態様では、癌は、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施態様では、医薬組成物が対象に投与され、投与することは、第１の薬剤を含んでなるカプセル剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、カプセル剤は、第１の薬剤と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる処方物を含んでなる。いくつかの実施態様では、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、治療上有効な量の第１の薬剤または第２の薬剤が投与される。いくつかの実施態様では、この方法は、第３の薬剤を対象に投与することをさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、第３の薬剤は、抗原特異的免疫応答増強剤、抗血管新生剤、化学療法剤、またはそれらの組合せを含んでなる。いくつかの実施態様では、抗原特異的免疫応答増強剤は、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、または抗ＬＡＧ−３剤を含んでなる。いくつかの実施態様では、抗血管新生剤は、ＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶型受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶型ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施態様では、化学療法剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecane)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２８】
本開示は、腫瘍微小環境内の活性（例えば、Ｔ細胞の活性および／または腫瘍環境へのＴ細胞の浸潤）を調節する薬剤およびＰＡＲＰを阻害する薬剤との併用療法が特定の癌を処置するために有用であるという認識を包含する。
【００２９】
いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＴ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ４＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ８＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてマクロファージの浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、Ｔｒｅｇ細胞の腫瘍微小環境への浸潤を増加させる。
【００３０】
いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２を阻害する薬剤を含む。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シンミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体を含む。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シンミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体から選択される２以上の薬剤の組合せである。いくつかの実施態様では、位置を阻害する薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、もしくはそれらの任意の組合せであるか、またはそれを含んでなる。いくつかの特定の実施態様において、ＡＲＰＰを阻害する薬剤は、経口的に活性なＰＡＲＰ阻害剤であるニラパリブ（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン）である。
【００３１】
いくつかの特定の実施態様において、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、ニラパリブによる処置を受けている、受けた、または受ける予定の患者に投与される。いくつかの特定の実施態様において、ニラパリブは、Ｔ細胞活性を調節する薬剤による処置を受けている、受けた、または受ける予定の患者に投与される。
【００３２】
いくつかの実施態様では、本開示の併用療法による処置のための癌としては、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、またはメルケル細胞癌が含まれる。いくつかの実施態様では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施態様では、患者または患者集団は血液癌を有する。
【００３３】
いくつかの実施態様では、この方法は、Ｔ細胞活性を調節する療法およびポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する療法（「抗ＰＡＲＰ療法」）の一方または両方を対象に、対象が両療法による処置を受けるように投与することを含んでなる。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、腫瘍微小環境において抗原特異的細胞の活性を増強する薬剤である。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ８＋  Ｔ細胞の活性を増強する薬剤である。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ４＋  Ｔ細胞の活性を増強する薬剤である。いくつかの実施態様では、腫瘍環境においてＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋  Ｔ細胞）の活性を調節することは、個々のＴ細胞の抗腫瘍活性を上方調節すること、Ｔ細胞の増殖速度を増大すること、または腫瘍微小環境へのＴ細胞の動員を増大することを含む。いくつかの実施態様では、調節する薬剤。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を増強する薬剤は、マクロファージ動員を遮断する薬剤である。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、Ｍ２マクロファージの動員を遮断する薬剤である。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、Ｔｒｅｇ細胞動員を遮断する薬剤である。
【００３４】
いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、細胞、細胞調製物、または毒素である。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、抗体薬(antibody agent)である。抗体薬は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も含み得る。例示的抗体薬としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；一本鎖Ｆｖ；ポリペプチド−Ｆｃ融合物；シングルドメイン抗体（例えば、サメシングルドメイン抗体、例えば、ｇＮＡＲまたはそのフラグメント）；ラクダ科抗体；マスクド抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；アンチカリン（登録商標）；ナノボディ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；アビマー（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；アドネクチン（登録商標）；アフィリン（登録商標）；トランスボディ（登録商標）；アフィボディ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；フィノマー（登録商標）、センチリン（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）が含まれる。
【００３５】
いくつかの実施態様では、抗ＰＡＲＰ療法は、ＰＡＲＰを阻害する薬剤の投与を含んでなる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、または毒素である。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、小分子である。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シンミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブまたはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である。
【００３６】
いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば、抗体）、炭水化物、脂質、金属、細胞、細胞調製物、または毒素である。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を調節する薬剤は、抗ＰＤ−１抗体薬である。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を増強する薬剤は、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２およびそれらの誘導体からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＰＤ−１抗体  は、ペンブロリズマブまたはその誘導体である。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】図１Ａは、ビヒクルまたはニラパリブ処置時の、ＡｐｃＭｉｎ／Ｊ異型接合性バックグラウンドから生じた腫瘍サンプルに対する代表的なＣＤ４  ＩＨＣ染色を表す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ビヒクルまたはニラパリブ処置マウスにおけるＣＤ４陽性細胞数を示すＣＤ４  ＩＨＣ染色像の定量を表す。
【図２Ａ】図２Ａは、ビヒクルまたはニラパリブ処置時の、ＡｐｃＭｉｎ／Ｊ異型接合性バックグラウンドから生じた腫瘍サンプルに対するＣＤ８  ＩＨＣ染色を表す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ビヒクルまたはニラパリブ処置マウスにおけるＣＤ８陽性細胞数を示すＣＤ８  ＩＨＣ染色像の定量を表す。
【図３Ａ】図３Ａは、ビヒクルまたはニラパリブ処置時の、ＡｐｃＭｉｎ／Ｊ異型接合性バックグラウンドから生じた腫瘍サンプルに対するＦｏｘｐ３  ＩＨＣ染色を表す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ビヒクルまたはニラパリブ処置マウスにおけるＦｏｘｐ３陽性細胞数を示すＦｏｘｐ３  ＩＨＣ染色像の定量を表す。
【図４Ａ】図４Ａは、ビヒクルまたはニラパリブ処置時の、ＡｐｃＭｉｎ／Ｊ異型接合性バックグラウンドから生じた腫瘍サンプルに対するＩｂａ１  ＩＨＣ染色を表す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ビヒクルまたはニラパリブ処置マウスにおけるＩｂａ１陽性細胞数を示す、Ｉｂａ１  ＩＨＣ染色像の定量を表す。
【図５Ａ】図５Ａは、フローサイトメトリーにより評価した対照またはニラパリブ処置マウスにおける全ＣＤ３集団中のＫｉ６７陽性ＣＤ４およびＣＤ８陽性細胞のパーセンテージを表す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ニラパリブまたは対照で処置したＭＤＡ−ＭＢ−４３６  ｈｕＮＯＧ−ＥＸＬマウスの腫瘍体積を表す。
【図６Ａ】図６Ａは、ニラパリブ、ＢＬＺ９４５、ニラパリブとＢＬＺ９４５、または対照で処置したＭＤＡ−ＭＢ−４３６  ｈｕＮＯＧ−ＥＸＬマウスの腫瘍体積を表す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ニラパリブ、ＢＬＺ９４５、ニラパリブとＢＬＺ９４５、または対照で処置したＭＤＡ−ＭＢ−４３６  ｈｕＮＯＧ−ＥＸＬマウスにおける２６日目の腫瘍体積を表す。
【発明の具体的説明】
【００３８】
特定の実施態様の詳細な説明
定義
冠詞「a」および「an」は、本明細書で使用する場合、本明細書および特許請求の範囲において、特に断りのない限り、複数の指示物を含むと理解されるべきである。２以上のグループメンバーに「または(or)」を含む特許請求の範囲または明細書は、そのグループメンバーの１つ、２以上、または総てが特に断りのない限り、またはそうでなければ文脈から明らかでない限り、示された生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連があるならば、満たされると考えられる。本発明は、そのグループの正確に１つのメンバーが、与えられた生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連がある実施態様を含む。本発明がまた、２つ以上または総てのグループメンバーが、与えられた生成物または工程に存在する、使用されている、またはそうでなければ関連がある実施態様も含む。さらに、特に断りのない限りまたは矛盾もしくは不一致が生じることが当業者に明らかとならない限り本発明は挙げられているクレームの１以上から１以上の制限、要素、条項、記述用語が同じ基本クレームに従属する別のクレーム（または、関連があれば、他のいずれかのクレーム）に導入される、総ての変形、組合せ、および順列を包含すると理解されるべきである。要素が一覧として（例えば、マーカッシュ群または類似の形式で）提供される場合、それらの要素の各サブグループも開示され、かつ、その群からいずれの要素の除去も可能であると理解されるべきである。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素、特徴などを含んでなることが言及される場合、本発明の特定の実施態様または本発明の側面はこのような要素、特徴などからなる、またはから本質的になると理解されるべきである。簡素化のために、これらの実施態様は、いずれの場合にも、本明細書ではあまり多くの言葉で具体的に示されていない。また、本発明のいずれの実施態様または側面も、具体的な除外が本明細書に挙げられているかどうかにかかわらず、特許請求の範囲から明示的に除外され得ると理解されるべきである。発明の背景を記載し、また、その実施に関するさらなる詳細を提供するために本明細書に引用される刊行物、ウェブサイトおよびその他の参照材料は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「投与」は一般に、組成物の対象または系への投与を意味する。当業者ならば、適当な状況で対象、例えば、ヒト対象への投与に使用され得る様々な経路に想到するであろう。例えば、いくつかの実施態様では、投与は、眼、経口、非経口、局所などであり得る。いくつかの特定の実施態様では、投与は、気管支（例えば、気管支点滴）、口内、皮膚（例えば、真皮への局所、皮内(intradermal)、皮内(interdermal)、経皮などの１以上であり得るか、またはそれを含んでなり得る）、経腸、動脈内、皮膚内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、脳室内、特定の器官内（例えば、肝内）、経粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内点滴による）、膣、硝子体投与などであり得る。いくつかの実施態様では、投与は、間欠的（例えば、複数の用量の時間があけられている）および／または周期的（例えば、個々の用量が共通の期間によりあけられている）な投与を含み得る。いくつかの実施態様では、投与は、少なくともある選択された期間の持続的投与（例えば、灌流）を含み得る。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「投与形」または「単位投与形」は、対象への投与のための有効薬（例えば、治療薬または診断薬）の物理的に別個の単位を意味する。一般に、このような各単位は、所定量の有効薬を含有する。いくつかの実施態様では、このような量は、関連集団に投与した際に（例えば、治療計画で）、所望のまたは有益な転帰と相関することが決定付けられている投与計画に従って投与するのに適当な単位用量（またはその全画分）である。当業者は、特定の対象に投与される治療組成物または薬剤の総量は１名以上の主治医によって決定され、複数の投与形の投与を含み得ることを認識するであろう。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「投与計画」は、一般に１以上の期間によって離された、対象に個々に投与される単位用量（一般に２以上の）のセットを意味する。いくつかの実施態様では、所与の治療薬は、１以上の用量を含み得る投与計画に従って投与される。いくつかの実施態様では、投与計画は、それぞれ他の用量から時間が離された複数の用量を含んでなる。いくつかの実施態様では、個々の用量は同じ長さの期間互いに離され、いくつかの実施態様では、投与計画は、用量が異なる長さの期間離された複数の用量を含んでなる。いくつかの実施態様では、投与計画は、同じ量の用量を含んでなる。いくつかの実施態様では、投与計画は、異なる量の用量を含んでなる。いくつかの実施態様では、投与計画は、少なくとも一用量を含んでなり、その用量は、治療薬の一単位用量を含んでなる。いくつかの実施態様では、投与計画は、少なくとも一用量を含んでなり、その用量は、治療薬の２以上の単位用量を含んでなる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「患者」、「対象」、または「試験対象」は、提供される本明細書に記載の１または複数の化合物が例えば、試験、診断、予防、および／または治療目的で、本発明に従って投与される、ヒトまたは非ヒトを含むいずれの生物も意味する。典型的な対象としては、動物（例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、シカ、非ヒト霊長類、およびヒト；昆虫；蠕虫；鳥類；爬虫類；両生類など）が含まれる。実施態様において、対象は、ヒトである。いくつかの実施態様では、対象は、疾患、障害、および／または病態（例えば、癌）に罹患しているおよび／または感受性があり得る。いくつかの実施態様では、患者は、癌と診断されたヒトである。いくつかの実施態様では、患者は、１以上の雌性生殖器官を有するヒトである。
【００４３】
用語「癌」は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍の両方を含む。癌としては、限定されるものではないが、婦人科癌、卵巣癌、卵管癌、腹膜癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄系障害（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、およびリンパ系障害（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）が含まれる。癌としては、限定されるものではないが、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せが含まれる。
【００４４】
用語「組成物」は、医薬組成物と同様に、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、多形体、立体異性体またはそれらの混合物、ならびにいくつかの実施態様では、ニラパリブと組み合わせた１以上の付加的な薬学上有効な成分を含んでなる医薬品を包含するものとする。組成物はまた、１以上の不活性成分（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）も含み得る。このような医薬組成物は、「処方物」および「投与形」と同義である。本発明の医薬組成物としては、限定されるものではないが、顆粒、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体接着性錠剤、カプレット剤、マトリックス錠、錠剤内錠剤、粘膜接着性錠剤、放出調節錠剤、経口崩壊錠剤、パルス放出錠剤、時限放出錠剤、遅延放出、放出制御、持続放出および徐放錠剤）、カプセル剤（硬カプセルおよび軟カプセルまたは液体充填ソフトゼラチンカプセル剤）、丸剤、トローチ剤、サシェ剤、散剤、マイクロカプセル、ミニ錠剤、カプセルおよびミクロスフェア中錠剤、マトリックス組成物などが含まれる。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、カプセル剤を意味する。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、ゼラチン硬カプセル剤またはＨＰＭＣ系カプセル剤を意味する。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、ゼラチン硬カプセル剤を意味する。
【００４５】
「希釈剤」は、圧縮を助けるために組成物の嵩を増す、またはカプセル充填用の均質なブレンドのために十分な嵩を作り出す。このような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微晶質セルロース、例えば、アビセル（登録商標）；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファー化デンプン、圧縮糖、例えば、Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース系希釈剤、粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀物固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、およびベントナイトなどが含まれる。１以上の希釈剤の組合せもまた使用可能である。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」または「治療上有効な量」は、そのためにそれが投与される所望の効果をもたらす１以上の治療薬（例えば、１以上の付加的な薬学上有効な成分と組み合わせたニラパリブ）の量を意味する。いくつかの実施態様では、この用語は、疾患、障害、および／または病態に罹患している、または感受性がある集団に、投与計画に従って投与した際に、その疾患、障害、および／または病態を処置するために十分な量を意味する。いくつかの実施態様では、治療上有効な量は、疾患、障害、および／もしくは病態の１以上の症状罹患率および／もしくは重篤度を低減する、かつ／または発症を遅延させるものである。当業者は、用語「治療上有効な量」は、特定の個体において実際に奏効が達成される必要はないことを認識するであろう。むしろ、治療上有効な量は、このような処置を必要とする患者に投与した際に有意な数の対象において特定の所望の薬理学的応答をもたらす量であり得る。いくつかの実施態様では、治療上有効な量という場合には、１以上の特異的組織（例えば、疾患、障害または病態に罹患している組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定される量を表すものであり得る。当業者は、いくつかの実施態様で、特定の薬剤または療法の治療上有効な量は単一用量で処方および／または投与され得ることを認識するであろう。いくつかの実施態様では、治療上有効な薬剤は複数用量で、例えば、投与計画の一部として処方および／または投与され得る。
【００４７】
用語「増強する(enhance)」または「増強(enhancing)」は、本明細書に記載の組成物の所望の効果の効力もしくは持続期間の増大もしくは延長、または１もしくは複数の治療薬の投与時の結果である、いずれの有害な症候の軽減も意味する。よって、本明細書に開示されるニラパリブの効果の増強に関して、用語「増強」は、効力または持続期間のいずれかにおいて、本明細書に開示されるニラパリブと併用される他の治療薬の効果を増大または延長する能力を意味する。「増強に有効な量」とは、本明細書で使用する場合、所望の系で別の治療薬またはニラパリブの効果を増強するのに十分なニラパリブまたは他の治療薬の量を意味する。患者において使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または病態の重篤度および経過、過去の療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断によって異なる。
【００４８】
用語「賦形剤」は、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、または担体などの薬理学的に不活性な成分を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は一般に、安全で、非毒性、かつ、ヒト医薬的使用に許容可能なものである。賦形剤という場合には、このような賦形剤の１つおよび２以上の両方を含む。共処理賦形剤もまた、本明細書の範囲に包含される。
【００４９】
「増量剤(filling agents or fillers)」としては、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファー化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、およびポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
【００５０】
「滑沢剤」および「流動促進剤」は、材料の接着または摩擦を防ぐ、軽減するまたは阻害する化合物である。例示的滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、または硬化大豆油（ステロテックス(Sterotex)（登録商標））などの硬化植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ステアロウェット(Stearowet)（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはメトキシポリエチレングリコール（例えば、カルボワックス（商標））、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ(例えば、サイロイド(Syloid)（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））、デンプン（例えば、コーンスターチ）、シリコーンオイル、および界面活性剤などが含まれる。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「ＣＡ−１２５」は、癌抗原１２５を意味する。ＣＡ−１２５検査は、患者の血液中のタンパク質ＣＡ−１２５の量を測定するために使用される。ＣＡ−１２５検査は、無増悪生存期間の延長を評価するための使用を含め、処置中および処置後に特定の癌を経過観察するために使用され得る。いくつかの場合では、ＣＡ−１２５検査は、疾患リスクが極めて高い女性の卵巣癌の初期徴候を探すために使用され得る。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「化学療法剤(chemotherapeutic agent)」は、癌細胞の増殖、成長、寿命および／または転移活性を阻害する化学薬剤を意味する。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシトキサン(CYTOXAN)（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド(triethiylenethiophosphoramide)およびトリメチロロメラミン）；アセトゲニン；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（例えば、ドロナビノール、マリノール(MARINOL)（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ハイカムチン(HYCAMTIN))（登録商標）を含む）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、カンプトサール(CAMPTOSAR)（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン(eleutherobin)；パンクラチスタチン(pancratistatin)；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)などのニトロソウレア(nitrosureas)；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン）などの抗生物質；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連の染色タンパク質エンジイン抗生物性(antiobiotic)発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えば、マイトマイシン  Ｃ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン作用剤；フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート(edatraxate)；デフォファミン(defofamine)；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン(elformithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン(lonidainine)；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール(mopidanmol)；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメット(phenamet)；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン州）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えば、Ｔ−２毒素、ベルカリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（エルジシン(ELDISINE)（登録商標）、フィルデシン(FILDESIN)（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、タキソール（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（商標）クレモフォールフリー、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、ショウンバーグ、Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロランブシル(chloranbucil)；ゲムシタビン（ジェムザール（GEMZAR)（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン（ベルバン(VELBAN)（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（オンコビン(ONCOVIN)（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン(leucovovin)；ビノレルビン（ナベルビン(NAVELBINE)（登録商標））；��バントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体；ならびにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略称であるＣＨＯＰ、および５−ＦＵおよびロイコボビン(leucovovin)と併用されるオキサリプラチン（エロキサチン(ELOXATIN)（商標））による処置計画の略称であるＦＯＬＦＯＸなどの上記の２つ以上の組合せが含まれる。
【００５３】
この定義にはまた、抗エストロゲン作用剤などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する抗ホルモン剤、および例えば、タモキシフェン（ノルバデックス(NOLVADEX)（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene)、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン(FARESTON)（登録商標）トレミフェン；副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、アロマシン(AROMASIN)（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタニ(formestanie)、ファドロゾール、リビゾール(RIVISOR)（登録商標）ボロゾール、フェマーラ(FEMARA)（登録商標）レトロゾール、およびアリミデックス(ARIMIDEX)（登録商標）アナストロゾールを含む選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン作用剤；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関連付けられているシグナル伝達経路内の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；遺伝子療法ワクチン、例えば、アロベクチン(ALLOVECTIN)（登録商標）ワクチン、ロイベクチン(LEUVECTIN)（登録商標）ワクチン、およびバキシド(VAXID)（登録商標）ワクチンなどのワクチン；プロロイキン(PROLEUKIN)（登録商標）ｒＩＬ−２；ルルトテカン(LURTOTECAN)（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；アバレリクス(ABARELIX)（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体も含まれる。
【００５４】
この定義にはまた、代謝産物と構造的に類似するが、身体が生産的な様式で使用できない「代謝拮抗物質化学療法剤」も含まれる。多くの代謝拮抗物質化学療法剤は、核酸、ＲＮＡおよびＤＮＡの産生に干渉する。代謝拮抗物質化学療法剤の例としては、ゲムシタビン（ジェムザール(GEMZAR)（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ゼローダ(XELODA)（商標））、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンＡＲＡ−Ｃシタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥＤ）、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピリドミデン(pyridmidene)、フルダラビン（フルダラ(FULUDALA)（登録商標））、クラドラビン(cladrabine)、２−デオキシ−Ｄ−グルコースなどが含まれる。いくつかの実施態様では、代謝拮抗物質化学療法剤は、ゲムシタビンである。ゲムシタビンＨＣｌは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙにより、商標ジェムザール（登録商標）として販売されている。
【００５５】
この定義にはまた、白金を分子の必須部分として含有する有機化合物を含んでなる「白金系化学療法剤」も含まれる。いくつかの実施態様では、化学療法剤は、白金剤である。このようないくつかの実施態様では、白金剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン）、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「処置」（「処置する」または「処置すること」も）は、特定の疾患、障害、および／または病態の１以上の症状、特徴、および／または原因を部分的または完全に緩和する、改善する、回復させる、阻害する、予防するまたはその発症を遅延させる、その重篤度を軽減する、かつ／または罹患率を低減するいずれの療法の投与も意味する。いくつかの実施態様では、このような処置は、関連のある疾患、障害および／もしくは病態の徴候を示さない対象の処置であっても、ならびに／または疾患、障害、および／または病態の初期徴候のみを示す対象の処置であってもよい。代わりにまたは加えて、このような処置は、関連のある疾患、障害および／または病態の１以上の確立された徴候を示す対象の処置であってもよい。いくつかの実施態様では、処置は、関連のある疾患、障害、および／または病態に罹患していると診断された対象の処置であってもよい。いくつかの実施態様では、処置は、関連のある疾患、障害、および／または病態の高い発生リスクと統計学的に相関がある１以上の感受性因子を有することが知られる対象の処置であってもよい。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、およびアレルギー応答などなく、ヒトおよびより下等な動物の組織との接触に使用するのに好適であり、かつ、妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、引用することにより本明細書の一部とされるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容可能な無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を伴って、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。
【００５８】
適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１ー４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適当であれば、ハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成される無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、有効薬剤が１以上の薬学的に許容可能な担体とともに処方された組成物を意味する。いくつかの実施態様では、有効薬剤は、関連集団に投与した際に所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療計画での投与に適当な単位用量で存在する。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、経口投与、例えば、飲薬（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口内、舌下、および全身吸収を目的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒、および舌に塗布するためのペーストに適合されたものを含め、固体または液体形態での投与のために特に商法され得る。医薬組成物はまた、医薬も指し得る。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、特定の標的抗原への特異的結合を付与するのに十分なカノニカルな免疫グロブリン配列要素を含むポリペプチドを意味する。当技術分野で公知のように、天然に産生される無傷抗体は、互いに会合して一般に「Ｙ型」構造と呼称される形となった２つの同一の重鎖ポリペプチド（各約５０ｋＤ）と２つの同一の軽鎖ポリペプチド（各約２５ｋＤ）から構成されるおよそ１５０ｋＤの四量体因子である。各重鎖は、アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置）の後に３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、およびカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙのステムの基部に位置）という、少なくとも４つのドメイン（各約１１０アミノ酸長）から構成される。「スイッチ」として知られる短い領域が、重鎖可変領域と定常領域を接続する。「ヒンジ」は、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを抗体の残りの部分に接続する。無傷抗体では、このヒンジ領域の２つのジスルフィド結合が２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続している。各軽鎖は、別の「スイッチ」によって互いから分離された、アミノ末端可変（ＶＬ）ドメインとその次のカルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインという２つのドメインから構成される。当業者は抗体構造および配列要素を熟知し、示された配列において「可変」領域と「定常」領域を認識し、このようなドメイン間の「境界」の画定に、同じ抗体鎖配列の異なる表現が例えば同じ抗体鎖配列の異なる表現に比べて１または数残基移動した位置にこのような境界を示すというように、いくらかの柔軟性があり得ることを理解している。無傷抗体四量体は、２つの重鎖−軽鎖二量体から構成され、この重鎖と軽鎖は単一のジスルフィド結合によって互いに連結され、他の２つのジスルフィド結合は重鎖ヒンジ領域を互いに接続し、これにより、それらの二量体が互いに接続し、四量体が形成される。天然に産生された抗体はまた、一般にＣＨ２ドメインでグリコシル化されている。天然抗体の各ドメインは、圧縮された逆平行βバレルに互いに対してパッキングされた２つのβシート（例えば、３−、４−、または５−ストランドシート）から形成される「免疫グロブリンフォールド」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」として知られる３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）と４つのいくらか不変の「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含む。天然抗体が折り畳まれると、ＦＲ領域はβシートを形成してこれらのドメインに構造的フレームワークを提供し、重鎖および軽鎖の両方に由来するＣＤＲループ領域は三次元空間で一緒になって、Ｙ構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部位を作り出す。天然抗体のＦｃ領域は補体系の要素に、また、例えば、細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含むエフェクター細胞上の受容体にも結合する。当技術分野で公知のように、Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性および／またはその他の結合属性は、グリコシル化またはその他の修飾によって調節され得る。いくつかの実施態様では、本発明に従って産生および／または使用される抗体には、グリコシル化されたＦｃドメインを含み、このようなグリコシル化が修飾または操作されたＦｃドメインも含む。本発明の目的で、特定の実施態様において、天然抗体中に見られるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も、そのようなポリペプチドが天然に産生（例えば、抗原と反応して生物体により生成）されたものであれ、あるいは組換え操作、化学合成、または他の人工的なシステムもしくは方法によって生産されたものであれ、「抗体」として呼称および／または使用することができる。いくつかの実施態様では、抗体はポリクローナルであり、いくつかの実施態様では、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施態様では、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体の特徴である定常領域配列を有する。いくつかの実施態様では、抗体配列要素は、当技術分野で公知のように、ヒト化型、霊長類化型、キメラなどである。さらに、用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、適当な実施態様において（そうではないことが述べられない限り、または文脈から明らかでない限り）、技術分野で既知のもしくは開発された構築物または別の表現で抗体の構造的および機能的特徴を利用するための形式のいずれもを意味し得る。例えば、実施態様として、本発明に従って利用される抗体は、限定されるものではないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；一本鎖Ｆｖ；ポリペプチド−Ｆｃ融合体；シングルドメイン抗体（例えば、サメシングルドメイン抗体、例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメント）；ラクダ科抗体；マスクド抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；アンチカリン（登録商標）；ナノボディ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；アビマー（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；アドネクチン（登録商標）；アフィリン（登録商標）；トランスボディ（登録商標）；アフィボディ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；フィノマー（登録商標）、センチリン（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式である。いくつかの実施態様では、抗体は、天然に産生された場合には有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの付着）を欠く場合がある。いくつかの実施態様では、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能部分、治療用成分、触媒部分など］、またはその他の懸垂基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の付着）を含み得る。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語「抗体薬」は、特定の抗原と特異的に結合する薬剤を意味する。いくつかの実施態様では、この用語は、特異的結合を付与するのに十分な免疫グロブリン構造要素を含むいずれのポリペプチドまたはポリペプチド複合体も包含する。例示的抗体薬としては、限定されるものではないが、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体が含まれる。いくつかの実施態様では、抗体薬は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な１以上の定常領域配列を含み得る。いくつかの実施態様では、抗体薬は、当技術分野で公知のように、１以上の配列要素を含み、それらはヒト化型、霊長類化型、キメラなどである。多くの実施態様では、用語「抗体薬」は、技術分野で既知のもしくは開発された構築物または別の表現で抗体の構造的および機能的特徴を利用するための形式の１以上を意味して使用される。例えば、実施態様として、本発明に従って利用される抗体は、限定されるものではないが、無傷のＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥまたはＩｇＭ抗体；二重または多重特異性抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）；抗体フラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ’フラグメント、Ｆｄフラグメント、および単離されたＣＤＲまたはそれらのセット；一本鎖Ｆｖ；ポリペプチド−Ｆｃ融合体；シングルドメイン抗体（例えば、サメシングルドメイン抗体、例えば、ＩｇＮＡＲまたはそのフラグメント）；ラクダ科抗体；マスクド抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））；Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｄｕｌａｒ  ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（「ＳＭＩＰ（商標）」）；一本鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））；ＶＨＨ；アンチカリン（登録商標）；ナノボディ（登録商標）ミニボディ；ＢｉＴＥ（登録商標）；アンキリンリピートタンパク質またはＤＡＲＰＩＮ（登録商標）；アビマー（登録商標）；ＤＡＲＴ；ＴＣＲ様抗体；アドネクチン（登録商標）；アフィリン（登録商標）；トランスボディ（登録商標）；アフィボディ（登録商標）；ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）；マイクロプロテイン；フィノマー（登録商標）、センチリン（登録商標）；およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択される形式である。いくつかの実施態様では、抗体は、天然に産生された場合には有するであろう共有結合的修飾（例えば、グリカンの付着）を欠く場合がある。いくつかの実施態様では、抗体は、共有結合的修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能部分、治療用成分、触媒部分など］、またはその他の懸垂基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の付着）を含み得る。多くの実施態様では、抗体薬は、アミノ酸配列が当業者により相補性決定領域（ＣＤＲ）と認識される１以上の構造要素を含むポリペプチドであるか、またはポリペプチドを含んでなり；いくつかの実施態様では、抗体薬は、アミノ酸配列が参照抗体に見られるものと実質的に同一である少なくとも１つのＣＤＲ（例えば、少なくとも１つの重鎖ＣＤＲおよび／または少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ）を含むポリペプチドであるか、またはポリペプチドを含んでなる。いくつかの実施態様では、含��れるＣＤＲは、参照ＣＤＲに比べて配列が同一であるかまたは１〜５個のアミノ酸置換を含むという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施態様では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲと少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で、参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施態様では、含まれるＣＤＲは、参照ＣＤＲと少なくとも９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を示すという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施態様では、含まれるＣＤＲは、含まれるＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が参照ＣＤＲに比べて欠失、付加、または置換しているが、その含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一のアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施態様では、含まれるＣＤＲは、含まれるＣＤＲ内の１〜５個のアミノ酸が参照ＣＤＲに比べて欠失、付加、または置換しているが、その含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一のアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施態様では、含まれるＣＤＲは、含まれるＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が参照ＣＤＲに比べて置換しているが、その含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一であるアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施態様では、含まれるＣＤＲは、含まれるＣＤＲ内の１〜５個のアミノ酸が参照ＣＤＲに比べて欠失、付加、または置換しているが、その含まれるＣＤＲはそれ以外では参照ＣＤＲと同一のアミノ酸配列を有するという点で参照ＣＤＲと実質的に同一である。いくつかの実施態様では、抗体薬は、アミノ酸配列が当業者により免疫グロブリン可変ドメインとして認識されている構造要素を含むポリペプチドであるか、またはポリペプチドを含んでなる。いくつかの実施態様では、抗体薬は、免疫グロブリン結合ドメインと相同であるか、または概ね相同である結合ドメインを有するポリペプチドタンパク質である。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「相同性」は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子および／もしくはＲＮＡ分子）間ならびに／またはポリペプチド分子間の全体的な関係を意味する。いくつかの実施態様では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一であれば、互いに「相同」であると見なされる。いくつかの実施態様では、ポリマー分子は、それらの配列が少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％類似（例えば、対応する位置に関連のある化学特性を有する残基を含む）であれば、互いに「相同」であると見なされる。例えば、当業者に周知であるように、特定のアミノ酸は一般に、「疎水性」もしくは「親水性」アミノ酸として、および／または「極性」もしくは「非極性」側鎖を有するとして互いに類似すると分類される。あるアミノ酸の、同じタイプの別のアミノ酸での置換は、多くの場合、「相同」置換と見なすことができる。
【００６３】
当業者により理解されているように、異なる配列においてどの残基が互いに「対応する」かを考える場合に、ある配列において示された長さのギャップを別の配列に対して許容することによるなど、それらの相同性の程度を決定するために配列比較を可能とする様々なアルゴリズムが利用可能である。２つの核酸配列間の相同性パーセントの計算は、例えば、最適な比較のために２配列をアラインすることによって行うことができる（例えば、最適なアラインメントのために第１の核酸配列および第２の核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、かつ、比較のために対応しない配列を無視することができる）。特定の実施態様では、比較のためにアラインされた配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または実質的に１００％である。次に、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と同じヌクレオチドで占められている場合、それらの分子はその位置において同一であり、第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と類似するヌクレオチドで占められている場合、それらの分子はその位置で類似である。２配列間の相同性パーセントは、それらの配列により共有される同一および類似の位置の数の関数であり、２配列の最適アラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮する。２つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントを決定するのに有用な代表的なアルゴリズムおよびコンピュータープログラムとしては、例えば、ＭｅｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ，  １９８９，  ４：  １１−１７）が含まれ、これはＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれており、ＰＡＭ１２０ウエイト・レシジュ・テーブル、ギャップ・レングス・ペナルティー１２およびギャップ・ペナルティー４を用いる。あるいは、２つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントは、例えば、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用するＧＣＧソフトウエアパッケージのＧＡＰプログラムを用いて決定することができる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、対象が２以上の治療計画（例えば、２以上の治療薬）に同時に曝される臨床介入を意味する。いくつかの実施態様では、２以上の治療計画は、同時に投与され得る。いくつかの実施態様では、２以上の治療計画は、逐次投与され得る（例えば、第１の計画が、いずれの用量であれ第２の計画の投与の前に投与される）。いくつかの実施態様では、２以上の治療計画は、重複する投与計画投与される。いくつかの実施態様では、併用療法の投与は、他の薬剤または療法を受けている対象への１以上の治療薬または療法の投与を含み得る。いくつかの実施態様では、併用療法は、必ずしも、個々の薬剤が単一の組成物で一緒に投与される必要はない（またはさらに必ず同時でなくてもよい）。いくつかの実施態様では、併用療法の２以上の治療薬または療法が、対象に別個に、例えば、別個の組成物で、別個の投与経路で（例えば、１つの薬剤は経口で、別の薬剤は静脈内）、および／または異なる時点で投与される。いくつかの実施態様では、２以上の治療薬が一緒に、組合せ組成物で、またはさらには組合せ化合物で（例えば、単一の化学複合体または共有結合的実体の一部として）、同じ投与経路で、および／または同時に投与され得る。
【００６５】
癌
癌は、制御を欠いた様式で増殖する、またいくつかの場合では、転移（拡散）する傾向がある細胞の異常な成長である。癌は、１つの疾患ではない。癌は、１００を超える異なる明瞭な疾患の群である。癌は、身体のいずれの組織も含む可能性がある、各身体領域で多くの異なる形態を持ち得る。ほとんどの癌は、それらが始まる細胞または器官のタイプに関して命名される。腫瘍は、癌性または良性であり得る。良性腫瘍は、腫瘍が増殖可能であるが拡散しないことを意味する。癌性腫瘍は悪性であり、それは増殖可能であり、身体の他の部位へ拡散可能であることを意味する。癌が拡散（転移）した場合、その新たな腫瘍は元の（原発性）腫瘍と同じ名称を有する。特定の癌の頻度は性別によって異なり得る。皮膚癌は男性および女性の両方で最も多い悪性種であり、二番目に多い種は男性では前立腺癌、女性では乳癌である。
【００６６】
本開示の方法は、当技術分野で公知のいずれの種類の癌にも使用可能である。本開示の方法によって処置される癌の限定されない例としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺上皮内腫瘍）、膵臓腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、甲状腺癌、膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、および他の新生物悪性腫瘍を含み得る。加えて、本発明は、増殖が本発明の方法を用いて阻害され得る不応性または再発性悪性腫瘍を含む。いくつかの実施態様では、本開示の方法によって処置される癌としては、例えば、癌腫、扁平上皮癌（例えば、子宮頚管、眼瞼、結膜、膣、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌、喉頭、および食道）、および腺癌（例えば、前立腺、小腸、子宮内膜、子宮頚管、大腸、肺、膵臓、食道、直腸、子宮、胃、乳腺、および卵巣）が含まれる。いくつかの実施態様では、本開示の方法によって処置される癌としては、肉腫（例えば、筋原性肉腫）、白血症、神経腫、黒色腫、およびリンパ腫がさらに含まれる。
【００６７】
いくつかの実施態様では、本開示の併用療法で処置される患者または患者集団は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施態様では、固形腫瘍は、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胆嚢癌、喉頭癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前立腺癌、膵臓癌、またはメルケル細胞癌を有する。いくつかの実施態様では、本開示の併用療法で処置される患者または患者集団は、血液癌を有する。いくつかの実施態様では、患者は、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（「ＤＬＢＣＬ」）、ホジキンリンパ腫（「ＨＬ」）、非ホジキンリンパ腫（「ＮＨＬ」）、濾胞性リンパ腫（「ＦＬ」）、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、または多発性骨髄腫（「ＭＭ」）などの血液癌を有する。
【００６８】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の役割
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＮＡＤ＋を切断してニコチンアミドを放出し、ＡＤＰ−リボース単位を連続的に付加してＡＤＰ−リボースポリマーを形成する酵素の一ファミリーである。よって、ＰＡＲＰ酵素の活性化は、細胞ＮＡＤ＋レベルの枯渇をもたらすことができ（例えば、ＮＡＤ＋消費体としてのＰＡＲＰ）、下流標的のＡＤＰ−リボシル化を介して細胞のシグナル伝達を媒介する。ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡ二本鎖または一本鎖破断に結合することによって活性化されるジンクフィンガーＤＮＡ結合酵素である。抗アルキル化剤が腫瘍細胞のＮＡＤ＋含量を枯渇させ得ることが知られており、ＰＡＲＰの発見がこの現象を説明した(Parp Inhibitors and Cancer Therapy. Curtin N. in Poly ADP Ribosylation. Alexander Burke編, Lands Bioscience and Springer Bioscience, 2006: 218-233)。抗アルキル化剤は、ＤＮＡ鎖の破断を誘発し、これがＤＮＡ修復経路の一部であるＰＡＲＰ−１を活性化する。ＰＡＲＰ−１による核タンパク質のポリＡＤＰ−リボシル化は、ＤＮＡ損傷を、ＤＮＡ修復を活性化し得る（例えば、塩基除去修復（ＢＥＲ）経路による）か、または広範囲すぎて効率的に修復できないＤＮＡ損傷が存在する場合には細胞死を誘導し得る細胞内シグナルに変換する。
【００６９】
ＰＡＲＰ−２は触媒ドメインを含み、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化反応を触媒することができる。ＰＡＲＰ−２は、ＰＡＲＰ−１と同様の自己修飾特性を示す。タンパク質はｉｎ  ｖｉｖｏでは核に局在し、アルキル化剤または過酸化水素で処理されたＰＡＲＰ−１欠損細胞に見られる残存ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成を説明し得る。ＰＡＲＰを阻害するいくつかの薬剤（例えば、主としてＰＡＲＰ−１の阻害を目的とする薬剤）はまた、ＰＡＲＰ−２も阻害し得る（例えば、ニラパリブ）。
【００７０】
ＤＮＡ損傷応答（例えば、遺伝毒性ストレスに応答したＤＮＡ修復）におけるＰＡＲＰ酵素の役割は、ＰＡＲＰ阻害剤は有用な抗癌剤となり得るという説得力のある示唆をもたらした。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２欠損癌などの相同組換えＤＮＡ修復経路における生殖細胞系のまたは散発性の欠損から生じる癌の治療に特に有効であり得る。
【００７１】
前臨床ｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、ＰＡＲＰ阻害剤がＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２遺伝子の同型接合性の不活性化を有する腫瘍に対して選択的に細胞傷害性となることを示唆し、これは相同組換え（ＨＲ）ＤＮＡ修復経路に重要であることが知られている。ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２に欠損を有する癌におけるＰＡＲＰ阻害剤の単剤としての使用の生物学的基礎は、傷害を受けたＤＮＡの塩基除去修復（ＢＥＲ）にＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２が必要であるということである。一本鎖ＤＮＡ破断の形成時に、ＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２は障害部位に結合し、活性化され、ヒストン、ＰＡＲＰ自体、および種々のＤＮＡ修復タンパク質を含む、クロマチンと会合したいくつかのタンパク質へのＡＤＰ−リボースの長いポリマー（ＰＡＲ鎖）の付加を触媒する。これはクロマチンの弛緩およびＤＮＡ破断に接近してそれを修復するＤＮＡ修復因子の迅速な動員をもたらす。正常な細胞は、１日に最大１０，０００のＤＮＡ欠損を修復し、一本鎖破断がＤＮＡ損傷の最も多い形態である。ＢＥＲ経路に欠損を有する細胞は、未修復の一本鎖破断を有してＳ期に入る。既存の一本鎖破断は、複製装置がその破断を通過するので二本鎖破断に変換される。Ｓ期に存在する二本鎖破断は、エラーのないＨＲ経路によって優先的に修復される。ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２などのＨＲに必要な遺伝子が不活性化した細胞は、Ｓ期に停止した複製フォークを蓄積し、傷害を受けたＤＮＡを修復するためにエラーを起こしやすい非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を使用し得る。Ｓ期が完了できないこと（停止した複製フォークのため）およびＮＨＥＪによるエラーを起こしやすい修復の両方が細胞死に寄与すると考えられる。
【００７２】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＰＡＲＰ阻害剤による処置は、ＤＮＡ修復経路の欠損（例えば、ＢＲＣＡ−１および／またはＢＲＣＡ−２の不活性化）を有する癌細胞のサブセットを選択的に死滅させ得るという仮説が立てられる。例えば、生殖細胞系ＢＲＣＡ突然変異を有する患者に生じる腫瘍は、欠損のある相同組換えＤＮＡ修復経路を有し、ゲノムの完全性の維持のために、ＰＡＲＰ阻害剤により遮断される経路であるＢＥＲに依存度を増すことになる。相補的ＤＮＡ修復経路に既存の欠損を有する腫瘍において一つのＤＮＡ修復経路を遮断するためにＰＡＲＰ阻害剤の使用によって細胞死を誘導するというこの概念は、合成致死と呼ばれる。
【００７３】
ＰＡＲＰ阻害剤の治療力は、ＰＡＲＰ阻害剤はＨＲ欠損腫瘍において単剤療法活性を有するだけでなく、前臨床モデルにおいて、シスプラチン、カルボプラチン、アルキル化剤、メチル化剤、放射線療法、およびトポイソメラーゼＩ阻害剤などの他の薬剤と組み合わせた場合にも有効であるという所見によってさらに拡大される。ＨＲ欠損癌（内因性のＤＮＡ損傷による）における細胞死にはＰＡＲＰ阻害だけで十分であるという単剤療法の原理に対して、ＰＡＲＰは、標準的な細胞傷害性化学療法によって誘導されたＤＮＡ損傷の修復に必要とされる。いくつかの場合、ＰＡＲＰの特定の役割は知られていないが、ＰＡＲＰは、ＤＮＡから捕捉されているトポイソメラーゼＩ／イリノテカン複合体を遊離させるのに必要とされることが知られている。テモゾロミドにより誘導されたＤＮＡ損傷はＢＥＲ経路によって修復され、これには修復タンパク質を動員するためにＰＡＲＰを必要とする。毒性を有意に高めずに癌療法を増強するまたは相乗作用を与える併用療法は、卵巣癌患者を含む癌患者に実質的な利益を提供するであろう。
【００７４】
ＰＡＲＰ阻害剤
ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２など、既存のＤＮＡ修復欠損を示す腫瘍に対する活性を示した。特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＰＡＲＰ−１／２阻害剤）による処置は、ＤＮＡ修復におけるそれらの欠損を利用することにより癌細胞種のサブセットを選択的に死滅させ得る。ヒト癌はゲノムの不安定性と基礎にあるＤＮＡ修復の欠損のために高い突然変異率生を示す。これらの欠損は、癌細胞の、残っているＤＮＡ修復経路への依存度を増し、これらの経路の標的化は、正常細胞よりも腫瘍細胞の生存にずっと大きな影響を持つと思われる。
【００７５】
いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＴ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ４＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ８＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてマクロファージの浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＴｒｅｇ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ３３５＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＦｏｘ３ｐ＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、腫瘍微小環境においてＩｂａ１＋  Ｔ細胞の浸潤を増加させる。
【００７６】
いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤としては、ＰＡＲＰ−１および／またはＰＡＲＰ−２を阻害する薬剤が含まれる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤としては、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０コンジュゲート、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、シンミパリブ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール、およびそれらの塩または誘導体が含まれる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、薬学的に許容可能な塩として調製することができる。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤は、ニラパリブまたはその塩もしくは誘導体である。当業者は、このような塩形態が溶媒和または水和多形体として存在し得ることを認識するであろう。
【００７７】
ニラパリブ
ニラパリブは、経口的に活性であり、強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、またはＰＡＲＰ阻害剤である。ニラパリブおよびその薬学的に許容可能な塩は、国際公開第ＷＯ２００７／１１３５９６号および欧州特許第ＥＰ２００７７３３Ｂ１号；国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号および米国特許第８，０７１，６２３号；および国際公開第ＷＯ２００９／０８７３８１号および米国特許第８，４３６，１８５号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学的に許容可能な塩を作製する方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８８９８３号および第ＷＯ２０１４／０８８９８４号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学的に許容可能な塩で癌を処置するための方法は、米国仮特許出願第６２／３５６，４６１号および同第６２／４０２，４２７号に開示されている。前記参照のそれぞれの内容は、引用することによりそれらの全体が本明細書の一部とされる。
【００７８】
いくつかの実施態様では、本発明は、腫瘍微小環境内で活性に影響を及ぼす１以上の付加的な薬学上活性な薬剤と組み合わせたニラパリブの使用に関する。ニラパリブ、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジンは、経口使用可能な、強力なポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）−１および−２阻害剤である。ニラパリブは、以下の構造を有する。
【化１】
2020520921.tif 000003
【００７９】
ニラパリブの実験分子式はＣ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓであり、その分子量は５１０．６１である。トシル酸ニラパリブ一水和物原薬は、白色〜灰白色の非吸湿性結晶固体である。ニラパリブの溶解度は、９．９５のｐＫａまではｐＨ非依存性であり、生理学的ｐＨ領域では、水性遊離塩基溶解度は０．７ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬである。ＷＯ２００８／０８４２６１（２００８年７月１７日公開）およびＷＯ２００９／０８７３８１（２００９年７月１６日公開）参照（それぞれの内容は引用することにより本明細書の一部とされる）。ニラパリブは、ＷＯ２００８／０８４２６１のスキーム１に従って製造することができる。本明細書で使用する場合、用語「ニラパリブ」は、遊離塩基化合物（（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン）、（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジンの薬学的に許容可能な塩を含む塩形態（例えば、トシル酸（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン）、またはその溶媒和もしくは水和形態（例えば、トシル酸（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジン一水和物((3S)-3-[4-{7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl}phenyl]piperidine tosylate monohydrate)）のいずれもを意味する。いくつかの実施態様では、このような形態は、それぞれ「ニラパリブ遊離塩基」、「トシル酸ニラパリブ」および「トシル酸ニラパリブ一水和物」と個々個に呼称され得る。特に断りのない限り、用語「ニラパリブ」は、化合物（３Ｓ）−３−［４−｛７−（アミノカルボニル）−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝フェニル］ピペリジンのあらゆる形態を含む。
【００８０】
いくつかの実施態様では、ニラパリブは、薬学的に許容可能な塩として調製することができる。当業者は、このような塩形態は溶媒和または水和多形体として存在し得ることを認識するであろう。いくつかの実施態様では、ニラパリブは水和物の形態で調製される。
【００８１】
特定の実施態様では、ニラパリブは、トシル酸塩で調製される。いくつかの実施態様では、ニラパリブは、トシル酸一水和物の形態で調製される。
【００８２】
ニラパリブの結晶性トシル酸一水和物塩は、相同組換え（ＨＲ）デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復経路に欠損がある腫瘍に対する単剤療法剤として、また、細胞傷害性薬剤および放射線療法と組み合わせた増感剤として開発されている。
【００８３】
本明細書では、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物が提供される。これらの組成物は、腫瘍微小環境において活性（例えば、Ｔ細胞の活性および／またはＴ細胞の腫瘍環境への浸潤）に影響を及ぼす１以上の付加的有効成分をさらに含み得る。
【００８４】
いくつかの実施態様では、ニラパリブ  その薬学的に許容可能な塩。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブ一水和物である。
【００８５】
処方物は、ニラパリブを含む１以上の成分を含んでなり得る。これらの成分を合わせて顆粒とし、それを次に圧縮して錠剤とすることができる。
【００８６】
ニラパリブは、処方物中に薬学的に許容可能な塩として存在し得る。例えば、ニラパリブは、トシル酸ニラパリブ一水和物であり得る。
【００８７】
本明細書に記載のニラパリブ処方物は、個々の患者の臨床状態、投与の部位および方法、投与スケジュール、ならびに医師に記載の他の因子を考慮し、適正診療規範に従って投与および投薬される。ヒト療法では、本明細書に記載の投与形は、ニラパリブのＣｍａｘ血液血漿レベルの上昇に関連する副作用を軽減しつつ血漿中に治療上有効な量のニラパリブを維持するニラパリブ処方物を送達する。
【００８８】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される組成物に使用されるニラパリブは、遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、類似体または複合体の形態である。いくつかの場合では、ニラパリブは、薬学的に許容可能な塩の形態を含んでなる。いくつかの実施態様では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容可能な塩としては、限定されるものではないが、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、ベンゼン硫酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、およびそれらの立体異性体または互変異性体が含まれる。いくつかの実施態様では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容可能な塩としては、限定されるものではないが、トシル酸塩が含まれる。いくつかの実施態様では、組成物中のニラパリブに関して、薬学的に許容可能な塩としては、限定されるものではないが、トシル酸一水和物塩が含まれる。
【００８９】
付加的な薬学的に許容可能な賦形剤
いくつかの側面において、本明細書に開示される医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでなる。いくつかの実施態様では、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤は、約０．１〜９９重量％の量で存在する。本明細書に開示される医薬組成物の目的で例示的な薬学的に許容可能な賦形剤としては、限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、増量剤、香味剤、流動促進剤、吸収剤、可溶化剤、キレート剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、沈殿防止剤、吸着剤、造粒剤、保存剤、緩衝剤、着色剤および甘味剤またはそれらの組合せが含まれる。結合剤の例としては、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、イナゴマメ、キトサン、綿実油、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン、ゼイン、またはそれらの組合せが含まれる。崩壊剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組合せが含まれる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの組合せが含まれる。希釈剤の例としては、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、コーンスターチ、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微晶質セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シ���ロデキストリン、トラガカントガム、トレハロース、キシリトール、またはそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトースである。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムである。
【００９０】
種々の有用な増量剤または希釈剤としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ（商標）、ＭａｇＧｒａｎ（商標）、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｃａｒｂ（商標）、Ｐｒｅｃａｒｂ（商標）、Ｓｔｕｒｃａｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｒｅｓ  Ｃａ（商標））、第二リン酸カルシウム無水物（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（商標）、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（商標））、第二リン酸カルシウム二水和物（Ｃａｌｓｔａｒ（商標）、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標））、第三リン酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ（商標）、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）、Ｓｎｏｗ  Ｗｈｉｔｅ（商標）、Ｃａｌ−Ｔａｂ（商標）、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（商標））、セルロース粉末（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）、Ｅｌｃｅｍａ（商標）、Ｓａｎａｃｅｔ（商標））、ケイ酸化微晶質セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖（Ｄｉ−Ｐａｃ（商標））、粉砂糖、デキストレート（Ｃａｎｄｅｘ（商標）、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ（商標）、Ｃａｌｏｒｅｅｎ（商標）、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ  Ｗ（商標））、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ（商標）、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ（商標）、Ｔａｂ  ｆｉｎｅ  Ｄ−ＩＯＯ（商標））、フルクトース（Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ（商標）、Ｋｒｙｓｔａｒ（商標））、カオリン（Ｌｉｏｎ（商標）、Ｓｉｍ  ９０（商標））、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ  ＤＣ（商標）、Ｆｉｎｌａｃ  ＭＣＸ（商標））、ラクトース（Ａｎｈｙｄｒｏｘ（商標）、ＣａｐｓｕＬａｃ（商標）、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ（商標）、ＦｌｏｗＬａｃ（商標）、ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）、ＩｎｈａＬａｃ（商標）、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ（商標）、Ｌａｃｔｏｈａｉｅ（商標）、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（商標）、Ｍｉｃｒｏｆｍｅ（商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（商標）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）、Ｐｒｉｓｍａ  Ｌａｃ（商標）、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）、ＳａｃｈｅＬａｃ（商標）、ＳｏｒｂｏＬａｃ（商標）、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商標）、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（商標）、Ｗｙｎｄａｌｅ（商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（商標））、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ  ＭＯ（商標））、マルトデキストリン（Ｃ＊Ｄｒｙ  ＭＤ（商標）、Ｌｙｃａｔａｂ  ＤＳＨ（商標）、Ｍａｌｄｅｘ（商標）、Ｍａｉｔａｇｒａｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ  ＱＤ（商標）、Ｐａｓｅｌｌｉ  ＭＤ  １０  ＰＨ（商標）、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ（商標））、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ  １００（商標））、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｌｅｘ（商標）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ（商標））、シメチコン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｑ７−２２４３  ＬＶＡ（商標）、Ｃｏｗ  Ｃｏｍｉｎｇ  Ｑ７−２５８７（商標）、Ｓ���ｎｔｒｙ  Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ（商標））、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ  ７０−ＮＣ（商標）、Ｌｉｐｏｎｉｃ  ７６−ＮＣｖ、Ｍｅｒｉｔｏｌ（商標）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（商標）、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｉｎｓｔａｎｔ（商標）、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ（商標））、デンプン（Ｆｌｕｆｉｅｘ  Ｗ（商標）、Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｉ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ  Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））、アルファー化デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトール、またはそれらの混合物が含まれる。
【００９１】
種々の有用な崩壊剤としては、限定されるものではないが、アルギン酸（Ｐｒｏｔａｃｉｄ（商標）、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ  Ｈ８（商標））、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ  ５０５（商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ（商標）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（商標）、Ｎｙｍｃｅｌ  Ｔｙｌｏｓｅ  ＣＢ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ  ＸＬ（商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（商標））、クロスポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ（商標）、Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ−Ｍ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（商標））、ドキュセートナトリウム、グアーガム（Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｆｍ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ（商標））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｍａｇｎａｂｉｔｅ（商標）、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（商標）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（商標）、Ｖｅｅｇｕｍ（商標））、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｏｉｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｅｌ（商標）、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ（商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標））  アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（商標）、Ｋｅｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ８８（商標））、ケイ酸化微晶質セルロース（ＰｒｏＳｏｔｖ（商標））、デンプン（Ａｙｔｅｘ  Ｐ（商標）、Ｆｌｕｆｔｅｘ  Ｗ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））またはアルファー化デンプン（Ｌｙｃａｔａｂ  ＰＧＳ（商標）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ７８−１５５１（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（商標）、Ｓｅｐｉｓｔａｂ  ＳＴ  ２００（商標）、Ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２０（商標）、Ｓｔａｒｃｈ  １５００  Ｇ（商標）、Ｔａｂｌｉｔｚ（商標）、Ｕｎｉｐｕｒｅ  ＬＤ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。
【００９２】
種々の有用な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ（商標））、モノステアリン酸グリセリン（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）１９１および９００、Ｋｅｓｓｃｏ  ＧＭＳ５（商標）４５０および６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００Ｐ（商標）、Ｍｙｖａｔｅｘ（商標）、Ｒｉｔａ  ＧＭＳ（商標）、Ｓｔｅｐａｎ  ＧＭＳ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）５０３および５１５、Ｔｅｇｉｎ  ４１００（商標）、Ｔｅｇｉｎ  Ｍ（商標）、Ｕｎｉｍａｔｅ  ＧＭＳ（商標））、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５（商標））、硬化ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ  ＭＰ  ８０（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲ（商標）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ  １２９３（商標））、硬化植物油０タイプＩ（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｄｙｎａｓａｎ  Ｐ６０（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｐｏｖｏｌ  ＨＳ−Ｋ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ  ＨＭ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ  ３００（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＣ（商標）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０（商標）、Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ５（商標）、Ｎｅｓａｔｏｌ（商標）、Ｗａｇｌｉｎｏｌ  ３／９２８０（商標））、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標））、ポリエチレン５グリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ  Ｓｅｎｔｒｙ（商標）、Ｌｉｐｏ（商標）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ（商標）、Ｐｌｕｒｉｏｌ  Ｅ（商標））、安息香酸ナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｌ（商標））、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ  ２４０（商標）、Ｔｅｘａｐｏｎ  Ｋｌ  ２Ｐ（商標））、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ステアリン酸（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ（商標）、ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ（商標）、Ｋｏｒｔａｃｉｄ  １８９５（商標）、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ（商標））、タルク（Ａｌｔａｉｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、０  Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、ステアリン酸スクロース（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄ−１８０３  Ｆ（商標））およびステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ（商標））またはそれらの混合物が含まれる。好適な滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、および当技術分野で公知のような他のものが含まれる。いくつかの実施態様では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００９３】
種々の有用な流動促進剤としては、限定されるものではないが、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース（Ｓａｎａｃｅｌ（商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｅ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））およびタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。
【００９４】
薬学的に許容可能な界面活性剤としては、限定されるものではないが、医薬投与形での使用に好適な非イオン性およびイオン性の両方の界面活性剤が含まれる。イオン性界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性または両性イオン界面活性剤のうち１以上を含み得る。種々の有用な界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム、オリオキシエチレン(olyoxyethylene)ソルビタンのモノオレイン酸エステル、モノラウリン酸エステル、モノパルミチン酸エステル、モノステアリン酸エステルもしくは他のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリルアルコール(stearyic alcoho)、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシンオイル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、またはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）８０もしくはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）４０００などの他のいずれかの市販の共処理界面活性剤およびそれらの混合物が含まれる。
【００９５】
Ｔ細胞
Ｔ細胞は、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋  Ｔ細胞のいずれかであり得、ＣＤ２８陽性Ｔ細胞またはＣＤ２８陰性Ｔ細胞であり得る。Ｔ細胞はまた、メモリーＴ細胞またはナイーブＴ細胞のいずれかであり得る。さらに、Ｔ細胞は、ＣＤ３を発現し得る。Ｔ細胞は、制御性細胞であり得る。いくつかの実施態様では、制御性Ｔ細胞は、例えば、ＣＤ２５、ＣＴＬＡ−４、もしくはＦｏｘＰ３、またはそれらの組合せを含むタンパク質を発現する。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞は、Ｔｈ１細胞またはＴｈ２細胞である。いくつかの実施態様では、Ｔｈ１細胞は、例えば、インターフェロンγ、インターロイキン２、およびＴＮＦ−βを含むサイトカインを分泌し得る。いくつかの実施態様では、Ｔｈ１細胞は、例えば、ＣＤ４、ＣＤ９４、ＣＤ１１９（ＩＦＮγ  Ｒ１）、ＣＤ１８３（ＣＸＣＲ３）、ＣＤ１８６（ＣＸＣＲ６）、ＣＤ１９１（ＣＣＲ１）、ＣＤ１９５（ＣＣＲ５）、ＣＤ２１２（ＩＬ−１２Ｒβ１＆２）、ＣＤ２５４（ＲＡＮＫＬ）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＩＬ−１８Ｒ、ＭＲＰ１、ＮＯＴＣＨ３、もしくはＴＩＭ３、またはそれらの組合せを含むマーカーを発現する。いくつかの実施態様では、Ｔｈ２細胞は、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、もしくはＩＬ−１３、またはそれらの組合せを含むサイトカインを分泌し得る。いくつかの実施態様では、Ｔｈ２細胞は、例えば、ＣＲＴＨ２、ＣＣＲ４、もしくはＣＣＲ３、またはそれらの組合せを含むマーカーを発現する。
【００９６】
抗原特異的Ｔ細胞シグナル伝達の増強
Ｔ細胞は、遺伝子再構成の結果として生成される特定のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を有するリンパ球の一種である。Ｔ細胞は多様な役割を持ち、それらの役割は不連続な遺伝子発現パターンによって認識可能な、Ｔ細胞の明瞭に異なるサブセットの分化によって達成される。抗原認識能があるＴ細胞（例えば、抗原特異的Ｔ細胞）は一般に、細胞表面にＣＤ４分子が提示されるかＣＤ８分子が提示されるかによって「ＣＤ４＋」または「ＣＤ８＋」として類別される。ＣＤ４＋細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって取り込まれ、主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子とともにＡＰＣ細胞表面に提示された外因的に生成された抗原を認識する。一般に、ＣＤ４＋  Ｔ細胞は、他の細胞を活性化するようにシグナルを提供し、例えば、ＣＤ４＋細胞はＣＤ８＋細胞を活性化して、抗体を産生するように、またはマクロファージを活性化するようにＢ細胞を誘導する。これに対し、ＣＤ８＋細胞は細胞傷害性であり、細胞内で産生され、ＭＨＣクラスＩ分子とともに細胞表面に提示された抗原を認識する。
【００９７】
いくつかの実施態様では、併用療法は、Ｔ細胞増殖を活性化し、かつ／または抗原特異的Ｔ細胞活性を刺激する１以上の薬剤を含んでなる。抗原特異的Ｔ細胞の増殖および／またはその活性を活性化する薬剤は、例えば、炭水化物、脂質、核酸、ポリペプチド、小分子、金属、細胞などを含む任意の化学種の薬剤であり得るか、またはそれを含んでなり得る。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞の増殖および／または活性を活性化する薬剤は、ポリペプチド（またはその複合体）であり得るか、またはそれを含んでなり得る。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞の増殖および／または活性を活性化する薬剤は、抗体薬、サイトカイン、リガンド、受容体、毒素などであり得るか、またはそれを含んでなり得る。
【００９８】
抗原特異的Ｔ細胞活性を活性化または刺激する薬剤は一般に、抗腫瘍免疫原性応答を誘発、強化または維持するために、腫瘍微小環境において抗原特異的Ｔ細胞の総活性を高める働きをする。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞活性の活性化は、非刺激状態または部分的に刺激された状態からの個々の抗原特異的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋細胞）の刺激を含む。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞活性の活性化は、抗原特異的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋細胞）の増殖の誘導を含む。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞活性の活性化は、腫瘍微小環境への抗原特異的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋細胞）の動員を含む。ここで、抗原特異的Ｔ細胞に関して、用語「活性化」は、抗原特異的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋細胞）のＴ細胞受容体と、抗原提示細胞により抗原特異的Ｔ細胞に提示されるＴ細胞受容体に特異的な活性化シグナル（例えば、ペプチド抗原）との間の相互作用から生じる細胞の活性化状態を意味する。組成物は、疾患特異的免疫原性ネオアンチゲンペプチドを含んでなり得る。組成物は、２以上の疾患特異的免疫原性ネオアンチゲンペプチドを含んでなり得る。組成物は、疾患特異的免疫原性ペプチド（例えば、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡおよびＲＮＡ）に対する前駆体を含んでなり得る。疾患特異的免疫原性ペプチドに対する前駆体は、同定された疾患特異的免疫原性ネオアンチゲンペプチドを生成し得るか、またはそれへと生成され得る。いくつかの実施態様では、治療組成物は、免疫原性ペプチドの前駆体を含んでなる。疾患特異的免疫原性ペプチドに対する前駆体は、プロドラッグであり得る。いくつかの実施態様では、疾患特異的免疫原性ネオアンチゲンペプチドを含んでなる組成物は、アジュバントをさらに含んでなり得る。例えば、ネオアンチゲンペプチドは、ワクチンとして利用することができる。いくつかの実施態様では、免疫原性ワクチンは、薬学的に許容可能な免疫原性ネオアンチゲンペプチドを含んでなり得る。いくつかの実施態様では、免疫原性ワクチンは、免疫原性ネオアンチゲンペプチド（例えば、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡおよびＲＮＡ）に対する薬学的に許容可能な前駆体を含んでなり得る。いくつかの実施態様では、ネオアンチゲンペプチドは、大きな患者群内で患者Ｔ細胞により認識され得る共通の抗原に向けられる。いくつかの実施態様では、処置方法は、対象に免疫原性ネオアンチゲンペプチドを特異的に認識する有効量の抗体を投与することを含んでなる。
【００９９】
本明細書に記載の方法は、個別化医療に関して有用であり得、ここで、免疫原性ネオアンチゲンペプチドは、同じ個体のための治療薬（例えば、ワクチンまたは治療抗体）を開発するために使用される。よって、対象において疾患を処置する方法は、本明細書に記載の方法に従って対象において免疫原性ネオアンチゲンペプチドを同定すること；および前記ペプチド（又はその前駆体）を合成すること；および前記ペプチドまたは前記ペプチドを特異的に認識する抗体を前記対象に投与することを含んでなり得る。いくつかの実施態様では、免疫原性ネオアンチゲンの発現パターンは、患者特異的ワクチンの生成の不可欠な基礎として役立ち得る。いくつかの実施態様では、免疫原性ネオアンチゲンの発現パターンは、特定の疾患を有する患者群のためのワクチン生成の不可欠な基礎として役立ち得る。よって、特定の疾患、例えば、ある患者群において特定の種類の腫瘍が選択的に処置され得る。
【０１００】
免疫原性ネオアンチゲンを産生するには様々な方法がある。タンパク質またはペプチドは、標準的な分子生物学的技術によるタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドの発現、天然源からのタンパク質もしくはペプチドの単離、タンパク質もしくはペプチドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ翻訳、または化学合成を含む、当業者に既知のいずれの技術によって作製してもよい。一般に、このような疾患特異的ネオアンチゲンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで生産され得る。免疫原性ネオアンチゲンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでペプチドまたはポリペプチドとして生産されてよく、これは次に個別化ワクチンまたは免疫原性組成物として処方され、対象に投与され得る。免疫原性ネオアンチゲンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ生産は、ペプチド合成または様々な細菌、真核生物、もしくはウイルス組換え発現系のいずれかにおけるＤＮＡもしくはＲＮＡ分子からのペプチド／ポリペプチドの発現と、その後の発現されたペプチド／ポリペプチドの精製を含んでなり得る。あるいは、免疫原性ネオアンチゲンは、免疫原性ネオアンチゲンをコードする分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、およびウイルス発現系）を対象に導入し、そこでコードされた免疫原性ネオアンチゲンが発現されることにより、ｉｎ  ｖｉｖｏで生産することもできる。いくつかの実施態様では、免疫原性ネオアンチゲンペプチドをコードするポリヌクレオチドを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでネオアンチゲンペプチドを生産するために使用することができる。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、ポリヌクレオチドは、免疫原性ネオアンチゲンをコードするポリヌクレオチドと少なくとも６０％、６５％、７０％ｌ、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する配列を含んでなる。
【０１０２】
このポリヌクレオチドは、例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＮＡ、ＲＮＡ、一本鎖および／もしくは二本鎖、天然もしくは安定化型のポリヌクレオチド、またはそれらの組合せであり得る。免疫原性ネオアンチゲンペプチドをコードする核酸は、それがそのペプチドをコードする限り、イントロンを含んでも含まなくてもよい。いくつかの実施態様では、そのペプチドを生産するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏ翻訳が使用される。
【０１０３】
サイトカイン
いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞の増殖および／または活性を活性化する薬剤は、インターロイキンまたはインターロイキンの発現および／もしくは活性を増大させる薬剤である。例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、抗原に応答したＴ細胞の拡大増殖におけるその役割と関連して最初に同定された(Smith, K. A. Science 240:1169 (1988))、Ｔ細胞により合成されるサイトカインである。いくつかの研究が、ＩＬ−２が抗腫瘍効果を有することを実証している（例えば、Lotze, M. T. et al, in “Interleukin 2”, ed. K. A. Smith, Academic Press, Inc., San Diego, Calif., p237 (1988); Rosenberg, S., Ann. Surgery 208:121 (1988)参照）。実際に、ＩＬ−２は、悪性黒色腫、腎細胞癌、および急性骨髄性白血病に罹患している対象を処置するために使用されてきた(Rosenberg, S. A., et al., N. Eng. J. Med. 316:889-897 (1987); Dutcher, J. P., et al., J. Clin. Oncol. 7:477-485 (1989); Foa, R., et al., Br. J. Haematol. 77:491-496 (1991))。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２およびＩＬ−１８などの他のインターロイキンは、腫瘍微小環境において抗原特異的Ｔ細胞を活性化するために使用することができる。これらのインターロイキンは、抗原特異的Ｔ細胞の増殖／生存および細胞溶解性エフェクター機能の発達を直接促進することが示されている。いくつかの場合では、これらのインターロイキンは、多様なＴＣＲ特異性を備え、腫瘍細胞に対して非ＭＨＣ拘束細胞溶解活性を有するエフェクターＣＤ８＋  Ｔ細胞のヘテロな集団であるサイトカイン誘導キラー（ＣＩＫ）細胞上で働く。
【０１０５】
いくつかの実施態様で抗原特異的Ｔ細胞を活性化し得るもう一つのサイトカインがインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）である。ＩＦＮ−αは、ＩＦＮ  Ｉ型サイトカインであり、白血病、骨髄腫、および腎細胞癌を処置するために使用されてきた。ＩＦＮ  Ｉ型サイトカインは、クラスＩ  ＭＨＣ分子の発現を増強することが示されている。ほとんどの細胞溶解性Ｔ細胞（ＣＴＬ）はクラスＩ  ＭＨＣ分子と結合した外来抗原を認識するので、Ｉ型ＩＦＮは、ＣＴＬ媒介性の死滅化の効率を高めることによって細胞媒介性免疫応答のエフェクター相を増強し得る。同時に、Ｉ型ＩＦＮは、クラスＩＩ  ＭＨＣ拘束ヘルパーＴ細胞の活性化を妨げることによって免疫応答の認識相を阻害し得る。
【０１０６】
サイトカインのケモカインファミリーのメンバーもまた、抗原特異的Ｔ細胞抗腫瘍活性を促進する働きをし得る。ケモカインは、近傍の応答性細胞において化学誘引物質として走化性を媒介する働きをすることが知られている。応答性Ｔ細胞が腫瘍抗原に特異的なＴ細胞受容体を発現する場合、ケモカインの投与が抗腫瘍活性に寄与することができる。例えば、腫瘍細胞によるサイトカインＣＸＣＬ１６の発現は、ＣＸＣＬ１６とＴ細胞で発現されるその受容体ＣＸＣＲ６との結合を介してＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞などの腫瘍浸潤細胞の腫瘍への動員を増強することができる。
【０１０７】
チェックポイント阻害剤
補助刺激シグナルと阻害シグナルのバランスは、ＴＣＲシグナル伝達により駆動されるＴ細胞応答の大きさおよび質を調節する。Ｔ細胞は、エフェクター機能の完全な獲得のためにＣＤ２８により媒介される補助刺激（シグナル２としても知られる）を必要とする。しかしながら、過度なＴ細胞の活性化は自己免疫寛容の喪失をもたらす可能性があり、Ｔ細胞活性を調節する免疫阻害経路、または免疫チェックポイントの重要性を強調する。免疫抑制性の腫瘍微小環境は、免疫チェックポイントタンパク質の発現に直接影響を及ぼし、それにより、抗腫瘍免疫応答に対する抵抗性に有利となる。Ｔ細胞は、癌免疫監視の不可欠なエフェクターであり、Ｔ細胞依存性抗腫瘍応答の阻害は、腫瘍進行を促進し得る。補助刺激分子によるＴ細胞上のＣＤ２８同族受容体細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４(CD28 homologue receptor cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)ＴＬＡ−４）の会合は、Ｔ細胞の活性化に負の調節を行う。中和ＣＴＬＡ−４抗体の担癌マウスへの投与は腫瘍拒絶をもたらしたことが示されている。加えて、抗ＣＴＬＡ−４処置後にそれらの腫瘍を拒絶したマウスはその後の腫瘍の再投与から保護されたが、このことは免疫記憶の確立を示す。加えて、マウスおよびヒト研究はこれらの結果を確認し、ＣＴＬＡ−４の遮断が抗癌免疫応答を惹起することを示した。例えば、ヒト患者に対する抗ＣＴＬＡ−４抗体トレメリムマブの投与は、トレメリムマブ処置後に採取された生検サンプルにおいてＣＤ８＋細胞による腫瘍内浸潤に極めて有意な増加をもたらした(Huang et al., “CTLA4 blockade induces frequent tumor infiltration by activated lymphocytes regardless of clinical response in humans,” Clin Can Res, 17:4101-4109 (2011))。重要なこととして、ＣＴＬＡ−４シグナル伝達の阻害はエフェクターＴ細胞機能を増強するだけでなく、エフェクターＴ細胞を制御性Ｔ細胞により駆動される抑制に不感受性とする。照射を行ったＧＭ−ＣＳＦ（ＧＶＡＸ）分泌自己腫瘍細胞によるワクチン接種後の抗ＣＴＬＡ−４抗体の注入は、転移性黒色腫患者において抗腫瘍免疫を誘導したが毒性は無かった。抗ＣＴＬＡ−４療法の臨床的有効性は第ＩＩＩ相臨床試験でさらに確認され、そこでは、ＣＴＬＡ−４に対するヒトｍＡｂであるイピリムマブは、転移性黒色腫患者の全生存率を高めることが示された。実証されたイピリムマブ（ヤーボイ）の抗癌活性は、ＦＤＡによる、転移性黒色腫の処置に関するその承認に至った。
【０１０８】
癌免疫療法に関連する他の重要な阻害チェックポイントとしては、ＰＤ−１およびＴｉｍ−３が含まれる。ＰＤ−１受容体の発現は、活性化の際にＴ細胞に誘導される［４８］。腫瘍細胞は、ＰＤ−１受容体リガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の発現のためにＴ細胞の機能不全を引き起こし得る。肥満細胞腫の腫瘍細胞におけるＰＤ−Ｌ１のトランスジェニック発現はＣＴＬによるそれらの排除を妨げ、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてそれらの浸潤性を増強したことが示された。よって、癌組織は、ＰＤ−１リガンドと、抗原特異的ＣＤ８  Ｔ細胞上のＰＤ−１へのそれらの連結を介した宿主免疫応答（適応免疫耐性と呼ばれる現象）を制限する。適応免疫耐性を説明する分子的基礎はまだ解明されてない。しかしながら、ＰＤ−１遮断の治療効力は腫瘍微小環境におけるＣＤ８  Ｔ細胞エフェクター機能の回復によるものであることが示唆されている。前臨床モデルは、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用の遮断が抗癌免疫応答を強化し、腫瘍制御を増進し得ることを示している。Ｔｉｍ−３は、完全に分化したＴｈ１細胞で最初に同定された別のＴ細胞阻害受容体である。Ｔｉｍ−３リガンドであるガレクチン−９は、Ｔ細胞の死滅を誘導する。腫瘍微小環境において、機能不全のＣＤ８  Ｔ細胞は、Ｔｉｍ−３およびＰＤ−１の共発現によって同定することができる。Ｔｉｍ−３およびＰＤ−１の発現は、黒色腫患者における腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞の機能不全に関連し、ワクチン接種によって誘導された腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋  Ｔ細胞の拡大増殖を妨げる。免疫チェックポイントを標的とする他の療法は現在開発中であり、例えば、ＣＤ１３７（ＢＭＳ−６６３５１３）、ＯＸ４０（ＭＥＤＩ６３８３）  ＮＣＴ０２２２１９６０、ＣＤ４０（ＣＰ８７０，８９３）またはＧＩＴＲ（ＴＲＡＸ５１８）  ＮＣＴ０１２３９１３４などの、Ｔ細胞を活性化するアゴニスト抗体標的化分子、ならびにＬＡＧ３−融合タンパク質（ＩＭＰ３２１）などのＤＣ活性化に有利な薬物がある。
【０１０９】
プログラム細胞死１(Programmed Death 1)（ＰＤ−１）
プログラム細胞死１（ＰＤ−１）（プログラム細胞死１(Programmed Cell Death 1)としても知られる）（遺伝子Ｐｄｃｄ１によりコードされる）は、最初にアポトーシスを受けているマウスＴ細胞株のサブトラクティブハイブリダイゼーションによって同定された２６８アミノ酸のＩ型膜貫通タンパク質である(Ishida et al., Embo J., 11: 3887-95 (1992))。健康な状態で活性化されたＴ細胞の細胞表面に発現されたＰＤ−１の通常の機能は、自己免疫反応を含む望ましくないまたは過度の免疫応答を下方調節することである。
【０１１０】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞レギュレーターのＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４ファミリーのメンバーであり、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、および骨髄系統細胞上で発現される(Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol., 23: 515-548 (2005);およびSharpe et al., Nat. Immunol., 8: 239-245 (2007))。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含む受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害メンバーである。ＰＤ−１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および骨髄細胞上で発現される(Agata et al., 前掲; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8)。
【０１１１】
ＰＤ−１に対する２つのリガンドＰＤリガンド１（ＰＤ−Ｌ１）およびＰＤリガンド２（ＰＤ−Ｌ２）が同定されており、両方ともＢ７タンパク質スーパーファミリーに属す(Greenwald et al, 前掲)。ＰＤ−１は、そのリガンド（ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２）の会合時に抗原受容体シグナル伝達に負の調節を行うことが示されている。
【０１１２】
ＰＤ−Ｌｌは、肺、心臓、胸腺、脾臓、および腎臓の細胞を含む様々な細胞種で発現される（例えば、Freeman et al., J. Exp. Med., 192(7): 1027-1034 (2000);およびYamazaki et al., J. Immunol., 169(10): 5538-5545 (2002)参照）。ＰＤ−Ｌ１発現は、リポ多糖（ＬＰＳ）およびＧＭ−ＣＳＦ処置に応答してマクロファージおよび樹状細胞（ＤＣ）上で、また、Ｔ細胞およびＢ細胞受容体を介したシグナル伝達時にＴ細胞およびＢ細胞上で上方調節される。ＰＤ−Ｌ１はまた、様々なマウス腫瘍細胞株で発現される（例えば、Iwai et al., Proc. Nat.l Acad. Sci. USA, 99(9): 12293-12297 (2002);およびBlank et al., Cancer Res., 64(3): 1140-1145 (2004)参照）。対照的に、ＰＤ−Ｌ２は、より制限された発現パターンを示し、主として抗原提示細胞（例えば、樹状細胞およびマクロファージ）、およびいくつかの腫瘍細胞株によって発現される（例えば、Latchman et al., Nat. Immunol., 2(3): 261-238 (2001)参照）。腫瘍細胞であれ、間質であれ、または腫瘍微小環境内の他の細胞であれ、腫瘍における高いＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍においておそらくエフェクターＴ細胞を阻害すること、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を上方調節することによって不良な臨床予後に関連する。
【０１１３】
ＰＤ−１およびファミリーメンバーは、リガンド結合を担うＩｇ可変型（Ｖ型）ドメインとシグナル伝達分子の結合を担う細胞質テールを含むＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＰＤ−１の細胞質テールは、２つのチロシンに基づくシグナル伝達モチーフ、１つの免疫受容体チロシン依存性抑制モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)（ＩＴＩＭ）および１つの免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ(immunoreceptor tyrosine-based switch motif)（ＩＴＳＭ）を含む。ＰＤ−１はＴ細胞の活性化に負の調節を行い、この阻害機能は、細胞質ドメインのＩＴＳＭに結びついている（例えば、Greenwald et al., 前掲;およびParry et al., Mol. Cell. Biol., 25: 9543-9553 (2005)参照）。Ｔ細胞刺激の後、ＰＤ−１は、チロシンホスファターゼＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２をその細胞質テール内のＩＴＳＭモチーフに動員して、ＣＤ３  Ｔ細胞シグナル伝達カスケードに関与する、ＣＤ３ζ、ＰＫＣθおよびＺＡＰ７０などのエフェクター分子の脱リン酸化に至る。ＰＤ−１がＴ細胞応答を下方調整する機構は、ＣＴＬＡ−４の場合と類似しているが異なる。ＰＤ−１は、末梢ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞、Ｂ細胞、Ｔ  ｒｅｇ、およびナチュラルキラー細胞を含む活性化リンパ球で発現されることが示されている。発現は、胸腺発達中にＣＤ４−／ＣＤ８−（二重陰性）Ｔ細胞、ならびにマクロファージおよび樹状細胞のサブセット上にも示されている。ＰＤ−１のリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）は構成的に発現されるか、または様々な細胞種で誘導され得る。ＰＤ−Ｌ１は、様々な非造血組織、とりわけ、血管内皮に低レベルで発現されるが、ＰＤ−Ｌ２タンパク質は、主としてリンパ系組織または慢性炎症環境に見られる抗原提示細胞で発現される。両リガンドとも、細胞外領域のＩｇＶおよびＩｇＣ様ドメインと未知のシグナル伝達モチーフを有する短い細胞質領域の両方を含むＩ型膜貫通型受容体である。ＰＤ−１へのいずれかのＰＤ−１リガンドの結合は、Ｔ細胞受容体を介して誘導されるＴ細胞の活性化を阻害する。ＰＤ−Ｌ２は、リンパ器官において免疫Ｔ細胞の活性化を制御すると思われるが、ＰＤ−Ｌ１は、末梢組織における不適切なＴ細胞機能を低下させる働きをする。健康な器官はＰＤ−Ｌ１を（発現したとしても）ほとんど発現しないが、様々な癌が豊富なレベルのこのＴ細胞阻害剤を発現することが示され、これは腫瘍特異的Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体とのその相互作用を介して、腫瘍による免疫回避に重要な役割を果たす。
【０１１４】
ＰＤ−１欠損は、自己免疫をもたらし得る。例えば、Ｃ５７ＢＬ／６  ＰＤ−１ノックアウトマウスは、狼瘡様症候群を発症することが示されている（例えば、Nishimura et al., Immunity, 11: 141-1151 (1999)参照）。ヒトでは、ＰＤ−１遺伝子における一塩基多型が全身性紅斑性狼瘡、１型糖尿病、関節リウマチのより高い罹患率、および多発性硬化症の進行に関連している（例えば、Nielsen et al., Tissue Antigens, 62(6): 492-497 (2003); Bertsias et al., Arthritis Rheum., 60(1): 207-218 (2009); Ni et al, Hum. Genet., 121(2): 223-232 (2007); Tahoori et al., Clin. Exp. Rheumatol., 29(5): 763-767 (2011); およびKroner et al., Ann. Neurol., 58(1): 50-57 (2005)参照）。異常なＰＤ−１発現はまた、腫瘍免疫回避および慢性ウイルス感染などのいくつかの病理におけるＴ細胞機能不全に関連付けられている（例えば、Barber et al., Nature, 439: 682-687 (2006); およびSharpe et al., 前掲参照）。ＰＤ−１は、様々な癌で異常な発現を示し（例えば、Brown et al, J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); およびFlies et. al, Yale Journal of Biology and Medicine, 84: 409-421 (2011)参照）、一部の腎細胞癌患者におけるＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍の悪性度と相関がある。
【０１１５】
最近の研究では、ＰＤ−１によって誘導されるＴ細胞抑制も抗腫瘍免疫の抑制に役割を果たすことが示されている。例えば、ＰＤ−Ｌ１は、様々なヒトおよびマウス腫瘍で発現され、腫瘍上のＰＤ−Ｌ１へのＰＤ−１の結合は、Ｔ細胞の抑制および腫瘍の免疫回避および保護をもたらす(Dong et al., Nat. Med., 8: 793-800 (2002))。腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける抗腫瘍Ｔ細胞による溶解に対するそれらの耐性に直接関連付けられている(Dong et al., 前掲;およびBlank et al., Cancer Res., 64: 1140-1145 (2004))。ＰＤ−１ノックアウトマウスは、腫瘍投与に耐性があり(Iwai et al., Int. Immunol., 17: 133-144 (2005))、およびＰＤ−１ノックアウトマウス由来のＴ細胞は、担癌マウスに養子導入された際の腫瘍拒絶に極めて有効である(Blank et al., 前掲)。モノクローナル抗体を用いたＰＤ−１阻害シグナルの遮断は、マウスにおいて宿主の抗腫瘍免疫を増強することができ(Iwai et al., 前掲; およびHirano et al., Cancer Res., 65: 1089-1096 (2005))、腫瘍における高レベルのＰＤ−Ｌ１発現は多くのヒト癌種の不良な予後に関連する(Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104: 3360-335 (2007), Brown et al, J. Immunol., 170: 1257-1266 (2003); およびFlies et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 84(4): 409-421 (2011))。
【０１１６】
さらに、いくつかの研究は、ＰＤ−１とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）の相互作用はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでリンパ球の増殖の阻害を促進することを示している。よって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の遮断は腫瘍特異的Ｔ細胞免疫の増強をもたらし、従って、免疫系による腫瘍細胞の排除の助けとなり得る。例えば、悪性膵臓癌のマウスモデルで、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断の治療効力が示されている(Nomi, T., et al. (2007) Clin. Cancer Res. 13: 2151-2157)。ＰＤ−１またはＰＤＬ１のいずれかに対する抗体の投与は、腫瘍成長を有意に阻害する。抗体遮断は腫瘍への腫瘍反応性ＣＤ８＋  Ｔ細胞の浸潤を効果的に促進し、ＩＦＮγ、グランザイムＢおよびパーフォリンを含む抗腫瘍エフェクターの上方調節をもたらす。加えて、著者らは、ＰＤ−１の遮断は相乗作用をもたらすように化学療法と効果的に組み合わせることができることを示した。
【０１１７】
前記に鑑みて、様々な種類の癌を治療するためにＰＤ−１活性を阻害するため、および免疫増強のため（例えば、感染性疾患を治療するため）の戦略が開発された（例えば、Ascierto et al., Clin. Cancer. Res., 19(5): 1009-1020 (2013)参照）。
【０１１８】
ＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤
本開示の併用療法において使用するためのＰＤ−１シグナル伝達を阻害する薬剤としては、阻害的シグナル伝達を惹起することなく、Ｔ細胞上のＰＤ−１受容体に結合してそれを遮断するもの、ＰＤ−１リガンドに結合してそれらのＰＤ−１への結合を妨げる薬剤、その両方を行う薬剤、およびＰＤ−１またはＰＤ−１の天然リガンドのいずれかをコードする遺伝子の発現を妨げる薬剤が含まれる。ＰＤ−１の天然リガンドに結合する化合物としては、ＰＤ−１自体だけではなく、ＰＤ−１の活性フラグメント、およびＢ７−Ｈ１リガンドの場合には、Ｂ７．１タンパク質およびフラグメントも含まれる。このような拮抗薬としては、タンパク質、抗体、アンチセンス分子および小有機物質が含まれる。
【０１１９】
いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を増強する薬剤は、ヒトＰＤ−１に結合する。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を増強する薬剤は、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を増強する薬剤は、モノクローナル抗体、またはそのフラグメントである。いくつかの実施態様では、Ｔ細胞活性を増強する抗体薬は、ＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１抗体またはそのフラグメントである。ヒトＰＤ−１に結合することによりＴ細胞活性を増強するこのような薬剤の例としては、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ−０６８０、ＭＧＡ−０１２、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ペンブロリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＤＲ−００１、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ  １０４、ＧＬＳ−０１０、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＰＣＴ／ＵＳ１７／５９６１８、ＰＣＴ／ＵＳ１８／１３０２９に開示されている抗体のいずれもおよびそれらの誘導体が含まれる。ヒトＰＤ−１に結合することによりＴ細胞活性を増強する薬剤の例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール(millamolecule)、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、またはそれらの誘導体が含まれる。
【０１２０】
いくつかの実施態様では、本開示の併用療法において使用するためのＴ細胞活性を増強する薬剤は、抗体薬である。いくつかの実施態様では、ＰＤ−１抗体薬はＰＤ−１のエピトープと結合し、これがＰＤ−１の、その推定リガンドのいずれか１以上への結合を遮断する。いくつかの実施態様では、ＰＤ−１抗体薬はＰＤ−１のエピトープと結合し、これがＰＤ−１の、その推定リガンドの２以上への結合を遮断する。実施態様において、ＰＤ−１抗体薬はＰＤ−１タンパク質のエピトープと結合し、これがＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌｌおよび／またはＰＤ−Ｌ２への結合を遮断する。本開示のＰＤ−１抗体薬は、好適ないずれのクラスの重鎖定常領域（Ｆｃ）を含んでなってもよい。いくつかの実施態様では、ＰＤ−１抗体薬は、野生型ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４抗体、またはそれらの変異体に基づく重鎖定常領域を含んでなる。
【０１２１】
Ｔｉｍ−３
タンパク質Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−３(T Cell Immunoglobulin and Mucin Domain-3)（ＴＩＭ−３）は、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２(Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2)（ＨＡＶＣＲ２）としても知られ、マクロファージの活性化を調節し、マウスにおいて実験的自己免疫性脳脊髄炎の重篤度を増すＴｈ１特異的細胞表面タンパク質である。ＴＩＭ−３は、例えば、Ｔｈ１  ＩＦＮ−γ＋細胞、Ｔｈ１７細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、および腫瘍関連樹状細胞（ＤＣ）を含む複数の免疫細胞種の表面で発現が高い。ＴＩＭ−３はまた、様々な慢性ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、およびＨＢＶ）および特定の癌において、「疲弊した」または「傷害を受けた」ＣＤ８＋  Ｔ細胞上で発現が高い。ＴＩＭ−３の推定リガンドとしては、ホスファチジルセリン、ガレクチン−９、高移動度群タンパク質１(high-mobility group protein 1)（ＨＭＧＢ１）、および癌胎児性抗原細胞接着分子１(carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1)（ＣＥＡＣＡＭ１）が含まれる。
【０１２２】
ＴＩＭ−３は、免疫応答の様々な側面を調節する働きをする。ＴＩＭ−３とガレクチン−９（Ｇａｌ−９）の相互作用は細胞死を誘導し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるこの相互作用の遮断は、実験モデルで自己免疫を激化し、免疫寛容を排除するが、このことはＴＩＭ−３が負の調節分子であることを示唆する。Ｔ細胞に対するその効果とは対照的に、ＴＩＭ−３−Ｇａｌ−９の相互作用は、細胞内病原体のマクロファージ排除を促進することによって抗微生物効果を示し得る。ＴＩＭ−３の抑制は、実験的自己免疫性脳脊髄炎の病理学的重篤度を増すことが示されている。ＴＩＭ−３−ガレクチン−９経路の調節不全は、多発性硬化症などの慢性自己免疫疾患に役割を果たしている可能がある。ＴＩＭ−３は、そのユニークな結合溝を介してホスファチジルセリンと結合することによってアポトーシス細胞の排除を促進することができる。
【０１２３】
抗ＴＩＭ３抗体は、抗腫瘍免疫を増強し、腫瘍成長を抑制する。本開示は、癌併用療法の組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ＰＡＲＰ阻害剤およびＴＩＭ−３阻害剤を含み得る。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施態様では、ＴＩＭ−３阻害剤は、小分子阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＩＭ−３阻害剤は、抗ＴＩＭ３抗体またはそのフラグメントであり得る。
【０１２４】
ＬＡＧ−３
ＬＡＧ−３は、Ｔ細胞の活性化後に上方調節され、Ｔ細胞の機能ならびにＴ細胞のホメオスタシスを調整する。ＬＡＧ−３／ＭＨＣクラスＩＩの相互作用は、ＣＤ４＋  Ｔリンパ球の抗原依存性刺激の下方調節、ならびにより高濃度のインターフェロン−γおよびインターロイキン−４などのサイトカインに役割を果たしている可能性がある。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）もまた、活性化の際にＬＡＧ−３を発現することができ、ＬＡＧ−３に対する抗体は、ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、誘導されたＴｒｅｇ細胞による抑制を阻害し、このことは、ＬＡＧ−３がＴｒｅｇ細胞の抑制活性に寄与することを示唆する。さらに、ＬＡＧ−３は、制御性Ｔ細胞依存性機構および非依存性機構によって、Ｔ細胞のホメオスタシスに負の調節を行うことができる。
【０１２５】
免疫不顕性であり機能障害を示す従来のＴ細胞のサブセットはＬＡＧ−３を発現し、ＬＡＧ−３＋  Ｔ細胞は、腫瘍部位において、および慢性ウイルス感染中に富化される。トランスジェニックＣＤ８＋  Ｔ細胞がｉｎ  ｖｉｖｏにおいて不応性／免疫不顕性とされた自己免疫寛容／腫瘍マウスモデルにおいて、ＬＡＧ−３遮断は、腫瘍部位においてＴ細胞増殖、Ｔ細胞動員およびエフェクター機能を増強した(Grosso et al., J. Clin. Invest., 117: 3383-92 (2007))。
【０１２６】
加えて、ＬＡＧ−３とその主要なリガンドＭＨＣクラスＩＩの間の相互作用は、樹状細胞機能を調整する役割を果たしている可能性がある(Andreae et al., J Immunol., 168:3874-3880, 2002)。最近の前臨床試験は、ＣＤ８＋  Ｔ細胞の疲弊におけるＬＡＧ−３の役割を実証し(Blackburn et al., Nat Immunol., 10: 29-37, 2009)、ＬＡＧ−３Ｉｇ融合タンパク質を用いたＬＡＧ−３／ＭＨＣクラスＩＩの相互作用の遮断は、癌療法に有用であり得る。
【０１２７】
本開示は、癌併用療法の組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ＰＡＲＰ阻害剤およびＬＡＧ−３阻害剤を含み得る。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施態様では、ＬＡＧ−３阻害剤は、小分子阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体またはそのフラグメントであり得る。
【０１２８】
インドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）
ＩＤＯは、トリプトファンの異化(catabolusm)の律速段階を触媒する誘導性の酵素である。この酵素は、種々の異なる悪性腫瘍においてＩＦＮ−γに応答して過剰発現される。ＩＤＯは、腫瘍微小環境および腫瘍所属リンパ節においてトリプトファンの分解によって免疫抑制を生じ得る。トリプトファンの枯渇および毒性の異化代謝産物は、エフェクターＴ細胞を不活性とし、樹状細胞を免疫抑制とし得る。ＩＤＯ阻害は、腫瘍成長を遅延させ、樹状細胞ワクチンを増強し、免疫媒介機構を介して化学療法と相乗作用する。ＩＤＯ阻害剤としては、限定されるものではないが、ｄ−１−メチル−トリプトファン（ｄ−１−ＭＴ）、ノルハルマン、ロスマリン酸、ＣＯＸ−２阻害剤、１−メチルトリプトファン、エパカドスタットおよびＧＤＣ−０９１９を含み得る。ＩＤＯ阻害剤は抗ＩＤＯ抗体であり得る。
【０１２９】
本開示は、癌併用療法の方法および組成物を提供する。いくつかの実施態様では、この併用療法は、ＰＡＲＰ阻害剤およびＩＤＯ阻害剤を含み得る。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施態様では、ＩＤＯ阻害剤は、小分子阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＩＤＯ阻害剤は、抗ＩＤＯ抗体またはそのフラグメントであり得る。
【０１３０】
グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質(Glucocorticoid-induced TNFR-related protein)（ＧＩＴＲ）
グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）は、腫瘍壊死因子受容体(tumor necrosis factor receptor)（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーのメンバーであり、多数の免疫機能において重要なレギュレーターである。ＧＩＴＲは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、ナイーブＴ細胞、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、ならびに低レベルではあるが、Ｂ細胞、マクロファージ、および樹状細胞を含むほとんどの免疫細胞種で発現される。ＧＩＴＲシグナル伝達は、抗原提示細胞および内皮細胞で発現されＴ細胞受容体により媒介される細胞死調節に関与するそのリガンド（ＧＩＴＲＬ）によって誘発される。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞におけるＧＩＴＲシグナル伝達の上方調節は、Ｔ細胞の拡大増殖およびサイトカイン産生の増強を引き起こす。
【０１３１】
いくつかの実施態様では、ＧＩＴＲシグナル伝達を誘導する分子は、抗原特異的Ｔ細胞を活性化するために使用され得る。例えば、マウスにおけるＧＩＴＲ作動剤であるＤＴＡ−１の投与は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋  Ｔ細胞の腫瘍内浸潤を増大させる。ＤＴＡ−１に加え、ＧＩＴＲ作動剤であるｍＧＩＴＲＬおよびｐＧＩＴＲＬ（それぞれＧＩＴＲリガンドの二量体および五量体）の投与は、腫瘍退縮の誘導および腫瘍微小環境におけるＣＤ８＋細胞の活性化に効果的であった。
【０１３２】
血管新生阻害剤
腫瘍成長および転移は、腫瘍を補助する血管網の新たな成長に依存する。血管内皮増殖因子Ａ(Vascular Endothelial Growth Factor A)（ＶＥＧＦ）は、腫瘍細胞により分泌され、腫瘍成長中に内皮細胞に対して血管新生を刺激する働きをする。ＶＥＧＦ遮断薬（例えば、ベバシズマブ）などの抗血管新生抗体は、固形腫瘍中の抗原特異的Ｔ細胞の数を増し、免疫療法の効率を高めることができる。例えば、ベバシズマブとアテゾリズマブ（ＰＤ−Ｌ１を阻害する）またはイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４を阻害する）のいずれかとの併用処置は、腫瘍内ＣＤ８＋細胞の数を増す。腫瘍微小環境において抗原特異的Ｔ細胞を活性化し得るＶＥＧＦ遮断薬の他の例としては、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブおよびｚｉｖ−アフリベルセプトが含まれる。
【０１３３】
他の薬剤
本発明は、腫瘍細胞微小環境において抗原特異的Ｔ細胞活性を活性化または刺激し得るいずれの因子の使用も企図する。いくつかの実施態様で抗原特異的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋細胞）を活性化させるために使用され得る薬剤のさらなる例としては、  フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンが含まれる。
【０１３４】
ＰＡＲＰ阻害剤と抗原特異的Ｔ細胞活性化剤の併用療法
本開示は、ＰＡＲＰ阻害剤および抗原特異的Ｔ細胞の活性化剤を含む癌併用療法の組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブおよび腫瘍微小環境において抗原特異的Ｔ細胞を活性化する薬剤を含み得る。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブおよび腫瘍微小環境において抗原特異的Ｔ細胞を活性化する少なくとも１つの薬剤を含み得る。抗原特異的Ｔ細胞を活性化する少なくとも１つの薬剤は、小分子阻害剤／作動薬、タンパク質もしくはタンパク質フラグメント、抗体、抗体フラグメントおよび／またはポリヌクレオチドであり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、組換えタンパク質であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、遺伝子療法によって送達することができる。
【０１３５】
いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞を活性化する薬剤は、サイトカインであり得る。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞を活性化する薬剤は、ＰＤ−１シグナル伝達の阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞を活性化する薬剤は、ＶＥＧＦ阻害剤などの血管新生阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞を活性化する薬剤は、ＧＩＴＲシグナル伝達を誘発する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞を活性化する薬剤は、ＣＴＬＡ−４シグナル伝達を阻害する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、抗原特異的Ｔ細胞を活性化する薬剤は、腫瘍微小環境においてＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞を活性化し得るいずれの薬剤でもあり得る。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、腫瘍微小環境において抗原特異的Ｔ細胞を活性化する薬剤は、は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、ＰＤＲ−００１、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ  １０４、ＧＬＳ−０１０、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、またはそれらの誘導体、ＬＹ３３０００５４、ＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、イピリムマブ、イピリムマブ、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＣＸＣＬ１６、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、モキシフロキサシン、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される薬剤であり得る。
【０１３７】
腫瘍関連マクロファージ(Tumor-Associated Macrophages)（ＴＡＭ）
例えば白血病および腹水腫瘍などのいくつかの腫瘍は細胞懸濁液として増殖可能であるが、ほとんどの腫瘍は、主として悪性細胞と間質から構成され得る固形の組織塊となる。正常な宿主組織から形成され得る腫瘍間質には、基質成分、血管ならびに炎症細胞が含まれる。悪性細胞は、細胞と細胞の接触、可溶型因子および／または細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の修飾によりそれらの成長を支持するように、それらの間質の特性を変更し得る。他方、悪性細胞に応答して、間質細胞は、腫瘍細胞の表現型、浸潤性および転移能を改変して、一般にそれらの進行を促進し得る。腫瘍の生存および成長に正または負の影響を及ぼし得るサイトカイン、ケモカイン、増殖因子およびプロテアーゼなどの極めて多様な分子が、複雑な腫瘍微小環境内の異なる細胞成分によって産生される。
【０１３８】
腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、腫瘍間質における主要な炎症細胞集団であり得る。ＴＡＭは、血液循環中の末梢血単球に起源するものであり得、これらは腫瘍由来化学誘引物質により腫瘍塊に動員された後に組織マクロファージに分化し得る。ＴＡＭは一般に、Ｔヘルパー１型(T helper type 1)（Ｔｈ１）応答に関しては炎症誘発性サイトカインを発現することができないかもしれないが、Ｔｈ２応答に関しては免疫抑制サイトカインの優れた生産細胞であり得る。ＴＡＭは一般に低い抗原提示能および補助刺激能を示し得るので、通常には、Ｔ細胞媒介性の適応免疫を活性化することができない。従って、高い殺微生物性および殺腫瘍性を示し得るＭ１マクロファージとは異なり、Ｍ２様ＴＡＭは免疫抑制性であり、腫瘍の進行を助長し得る。
【０１３９】
マクロファージの分類およびＴＡＭ表現型のヘテロ性
表現型の違いおよび遺伝子発現のパターンの違いによって、マクロファージは、Ｉ型およびＩＩ型マクロファージに細分することができる。Ｉ型マクロファージ（Ｍ１）は、高インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、低ＩＬ−１０、または低ＩＬ−４／−１３の表現型パターンを有する。Ｍ１傾向はオプソニン化されたリガンドおよびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の会合に応答して増大し得る。典型的なＩ型マクロファージは、自然免疫と獲得免疫の両方に不可欠な役割を果たし得、従って、それらは炎症誘発性の特徴を持ち得る。Ｉ型マクロファージは、貪食および／または抗体依存性細胞傷害性の誘導を介して異なる種類の病原体および悪性細胞に対して防御前線を提供し得る。活性化されたマクロファージは、腫瘍形成細胞を認識してそれに結合する能力を持ち得、このプロセスは次に腫瘍細胞の溶解または貪食に至る。
【０１４０】
ＩＬ−１０＋／ＩＬ−１２−表現型を有するＩＩ型マクロファージ（Ｍ２）は、免疫抑制の特徴を持ち得る。ＴＡＭは、典型的なＭ２マーカーを発現することができ、ＩＬ−１２、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ＣＣケモカインリガンド３（ＣＣＬ３）、およびＩＬ−１などのいくつかの炎症誘発性サイトカインの欠陥発現を有するが、ＩＬ−１０の発現は高く、ゆえにＴＡＭはＭ２様であり得る。一般にマクロファージにより産生されるＩＬ−１２は、病原体に対する免疫耐性におけるサイトカインである。ＩＬ−１２は、Ｔ細胞刺激因子として知られ、Ｔ細胞の増殖および機能を刺激することができる。ＩＬ−１２はまた、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの産生を助長することもでき、ＩＬ−４により媒介されるＩＦＮ−γの抑制を緩和することもできる。従って、ＩＬ−１２産生の欠如は、マクロファージの抗腫瘍応答の機能不全を生じ得る。ＩＬ−１２遺伝子の発現は核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）ファミリーのメンバーによって部分的に制御されることが認められ、ＩＬ−１２を産生できないことは、ＴＡＭにおけるｐ５０／ｐ６５  ＮＦ−κＢの活性化の欠陥に関連する可能性がある。このＴＡＭにおけるＮＦ−κＢの活性化の欠陥はまた、ＮＦ−κＢ依存性炎症機能の発現の障害、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびその他の細胞傷害性メディエーターの発現とも相関があり得る。さらに、ＣＣＬ２または他の腫瘍由来走化因子（tumor-derived chemotactic factors）（ＴＤＣＦ）によって惹起される高レベルのＩＬ−１０産生は、ＩＬ−１２産生の欠陥に役割を果たしている可能性がある。腫瘍細胞とそれらの間質との間の連絡を妨げることによって、ＴＡＭは、ＩＦＮ−γ産生および腫瘍拒絶に切り替わり得る。腫瘍部位におけるＩＬ−１０ならびに他の免疫抑制サイトカインの産生の遮断をねらいとする治療薬は、ＴＡＭの抗腫瘍機能を回復させ得る。
【０１４１】
マクロファージの分極およびＭ２分極ＴＡＭ
種々の細胞間シグナルに応答して、マクロファージは種々の表現型に分極することができる。抗腫瘍活性を有するＩ型マクロファージは、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＦＮ−γ、ＬＰＳおよびいくつかの細菌生成物などの特定の因子に曝された単球から分化することができ、一方、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−４／−１３／−１０およびいくつかの免疫抑制剤は、マクロファージをＩＩ型マクロファージへと分化誘導する。単球を、腫瘍（ＨＰＣ−４）細胞と共培養する前／後で、単独またはＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦもしくはＰＰＤと組み合わせたＩＦＮ−γで処理すると、マクロファージの抗腫瘍活性に関連する分子因子のｄｅ  ｎｏｖｏ産生を増強することができる。ＮＦ−κＢの活性化は、マクロファージの炎症レパートリーのスイッチを入れ、炎症誘発性サイトカインの発現をもたらす。ＮＦ−κＢ活性化の欠陥は、Ｍ１表現型に関連するいくつかの重要なサイトカインの転写および細胞傷害性メディエーターの産生を阻害し得る。ＮＦ−κＢ活性化の上流成分として、ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達は、マクロファージ分極の調節にも役割を果たしている可能性がある。加えて、Ｔｉｅ−２／Ａｎｇ−２経路、ＴＲＩＦ／ＴＢＫ１／ＩＲＦ３経路、および低酸素誘導経路は、マクロファージ表現型の「シフト」を調節する可能性のある経路であり得る。
【０１４２】
ＴＡＭは、マクロファージエフェクター分子の発現を上方調節または下方調節し、従って、マクロファージの機能に影響を及ぼし得るサイトカイン、増殖因子、走化性分子およびプロテアーゼなどの腫瘍由来因子によってＭ２様表現型へと誘導され得る。ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、マクロファージ由来走化因子(macrophage-derived chemotactic factor)（ＭＤＦ）、トランスフォーミング増殖因子β１(transforming growth factor beta1)（ＴＧＦ−β１）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、およびＭ−ＣＳＦを含む多くの腫瘍由来分子は、ＴＡＭの細胞傷害活性を不活性化または抑制し得る。マクロファージ浸潤の調節の担い手の１つは、単球走化性タンパク質−１(monocyte chemotactic protein-1)（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２）および関連のＣＣケモカインであり得る。原発腫瘍におけるＴＡＭの蓄積は、ＣＣＬ２発現のレベルと相関があり得る。ＣＣＬ２は、黒色腫、悪性神経膠腫、卵巣癌および髄膜腫などの様々なヒト腫瘍によって産生されることが示されている。ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３は、ＣＣＬ８およびＣＣＬ７としても知られ、腫瘍細胞株から単離されたＣＣＬ２ファミリーの他の２つのメンバーである。加えて、進行した段階の乳癌は、ＣＣＬ５発現の増強に関連していることが報告され、ＣＣＬ５受容体（ＣＣＲ５）はＴＡＭで検出されている。ＣＣＬ５は、マクロファージの遊走、腫瘍の進行、および腫瘍誘発活性(protumorigenic activity)に役割を果たしている可能性がある。
【０１４３】
ＴＡＭは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、サブスタンスＰ、プロスタグランジンおよび他の種のモノカインを含む極めて多様な因子を分泌することによって腫瘍血管新生を促進し得る。血管新生の重要な分子因子の１つであり得るマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を含むタンパク質分解酵素がＴＡＭにより分泌され得る。ＭＭＰ（ＭＭＰＩ）に対する合成阻害剤が開発されており、抗癌治療薬として臨床試験下にある。さらに、ＴＮＦ−αは主としてＴＡＭにより産生され得、低酸素誘導血管形成促進サイトカインでもある。ＴＮＦ−αは、その分泌時にシグナル伝達のカスケードを開始し、その後、血管新生に正の働きをする他の因子の産生をもたらし得る。
【０１４４】
ＴＡＭ標的化抗腫瘍戦略
ＴＡＭの機能は腫瘍組織におけるそれらの蓄積および活性化によって異なる可能性があり、従って、ＴＡＭ標的化抗腫瘍アプローチは以下の４つの戦略に基づき得る：１）マクロファージ動員の阻害；２）ＴＡＭ生存の抑制；３）ＴＡＭのＭ１殺腫瘍活性の増強；および４）ＴＡＭのＭ２腫瘍促進活性の遮断。
【０１４５】
腫瘍細胞により放出される化学誘引物質は、腫瘍組織へのマクロファージの動員を助長し得る。これらの化学誘引物質としては、限定されるものではないが、ＣＣＬ２、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ、またはコロニー刺激因子１、ＣＳＦ−１としても知られる）、ＣＣＬ５、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド−１２（ＣＸＣＬ−１２）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含み得る。これらの化学誘引物質を標的とするか、またはそれらの対応する受容体を中和する結合剤は、マクロファージの動員を阻害するために使用することができる。例えば、ＣＣＬ２／ＣＣＲ２の結合剤としては、医薬阻害剤（例えば、トラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、およびＰＦ−０４１３６３０９）および抗体（例えば、ＣＮＴＯ８８８およびＭＬＮ１２０２）を含み得る。抗ＩＬ６抗体シルツキシマブもまた、ＣＣＬ２、ＶＥＧＦおよびＣＸＣＬ−１２などのいくつかの化学誘引物質の血漿レベルを低下させることによって腫瘍組織におけるマクロファージ浸潤を阻害し得る。Ｍ−ＣＳＦ／Ｍ−ＣＳＦＲの結合剤としては、抗Ｍ−ＣＳＦＲ（または抗ＣＳＦ−１Ｒ）抗体ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ＭＣＳ１１０、小分子阻害剤ペキシダルチニブ、ＰＬＸ７８４６、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＡＲＲＹ−３８２、およびＪＮＪ−４０３４６５２７を含み得る。他の抗Ｍ−ＣＳＦ／Ｍ−ＣＳＦＲ剤としては、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、またはＦＰＡ００８が含まれる。他の化学誘引物質（例えば、ＶＥＧＦ、ＣＸＣＬ−１２およびＣＣＬ５）ならびにそれらの受容体の阻害剤は、ＴＡＭ枯渇および腫瘍拒絶に対して有用であり得る。加えて、ＶＥＧＦおよびＣＸＣＲ４（ＣＸＣＬ−１２受容体をコード）遺伝子の転写活性化剤である低酸素誘導因子（ＨＩＦ）の阻害剤は、血管新生およびマクロファージ動員を阻害するそれらの能力のため(for their potential to inhibitor angiogenesis and macrophage recruitment)に抗腫瘍候補となり得る。
【０１４６】
ＴＡＭ生存を抑制するために、２つのアプローチが使用可能である。１つは、化学試薬、免疫毒素結合モノクローナル抗体または弱毒細菌を用いてマクロファージのアポトーシスを直接誘導することであり得、もう１つは、免疫細胞、例えば、Ｔリンパ球にＴＡＭを認識させて排除させることであり得る。一般にリポソームに充填されたビスホスホネート（例えば、クロドロネート、ゾレドロン酸およびジクロロメチレンビスホスホネート）は、アポトーシスを誘導することによりマクロファージ枯渇に使用することができる。トラベクテジンは、カスパーゼ−８依存性アポトーシスを活性化し、ＴＡＭを含む単球を選択的に枯渇させることができる。Ｓｒｃキナーゼ阻害剤であるダサチニブは、腫瘍環境においてＭＭＰ９＋マクロファージ密度を低下させ、ＭＭＰ９発現を阻害することができる。表面分子を免疫毒素結合薬で標的化することによってＴＡＭを枯渇させることが腫瘍療法のもう１つのアプローチであり得る。標的となり得るＴＡＭの表面タンパク質としては、スカベンジャー受容体−Ａ、ＣＤ５２および葉酸受容体β（ＦＲβ）を含み得る。細菌もまたマクロファージを標的と見なすことができる。例えば、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)感染は、マクロファージのアポトーシスを選択的に誘導することができ、担癌マウスへのフレクスナー赤痢菌の弱毒株の単回注射は、ＴＡＭのアポトーシスと、その後に腫瘍サイズに７４％の減少をもたらした。ＴＡＭ標的化免疫療法に使用可能な他の細菌としては、限定されるものではないが、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、リステリア菌(Listeria monocytogens)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)およびレジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)が含まれる。本明細書の前述のように、ＴＡＭ抑制に利用可能なもう１つのアプローチは免疫応答を誘発することであり得、この場合、細胞傷害性Ｔリンパ球は天然にマクロファージの膜分子を標的とし得るので、これがＴＡＭのスカベンジャーとして働き得る。言い換えれば、ＴＡＭにおいてＴ細胞により認識され得る膜分子を上方調節することは、ＴＡＭ枯渇の方法となり得る。このような分子は、多くのヒト腫瘍およびＭ２様ＴＡＭで発現が高いリソソームプロテアーゼであるレグマインである。レグマインに基づくＤＮＡワクチンは樹状細胞を活性化することができ、これが次に抗原提示、細胞傷害性ＣＤ８＋  Ｔ細胞の補助刺激およびレグマイン発現ＴＡＭの特異的排除を含む多段階反応を誘発した。Ｔ細胞媒介性のＴＡＭ枯渇に関与する別の膜タンパク質は、Ｖα２４−インバリアントナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の標的であるＣＤ１ｄであり得る。ＴＡＭにおいてＣＤ１ｄの発現を促進し得る薬剤は、ＮＫＴ細胞の殺腫瘍機能を改善し得る。このような薬剤の１つがレチノイン酸であり得、この薬剤は、マクロファージにおけるＣＤ１ｄ発現を強く上方調節することができ、現在、ハイリスク神経芽腫に対する標準治療薬として診療所で使用されている。
【０１４７】
ＴＡＭのＭ１殺腫瘍活性を増強するために、ＴＡＭは、Ｍ２型からＭ１型へ再分極され得る。転写因子およびそれらの上流／下流レギュレーターの操作は、標的化腫瘍療法に寄与し得る。これらの転写因子としては、Ｍ１促進モジュレーターＳＴＡＴ１およびＮＦ−κＢ（ｐ５０ｐ６５ヘテロ二量体）を含み得る。ＮＦ−κＢ活性化剤としては、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の作動薬、抗ＣＤ４０  ｍＡｂおよび抗ＩＬ−１０Ｒ  ｍＡｂを含み得る。ＴＬＲ作動薬は、ポリＩ：Ｃ（ＴＬＲ３の場合）、リポ多糖（ＬＰＳ）およびモノホスホリルＡ（ＴＬＲ４の場合）、イミキモドおよびＲ−８４８（ＴＬＲ７の場合）、およびＣｐＧ−オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＴＬＲ９の場合）など多様であり得る。加えて、抗ＣＤ４０  ｍＡｂは、ＴＬＲ９にＣｐＧ−ＯＤＮへの応答を促すために使用可能である。ＳＴＡＴ１の作動薬としては、ＩＦＮ−α（ＦＤＡ承認）、ＩＦＮ−β（ＦＤＡ承認）およびＩＦＮ−γを含み得る。作動性抗ＣＤ４０抗体としては、ＣＰ−８７０８９３およびＲＯ７００９７８９を含み得る。加えて、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２およびＩＬ−１５などの他の因子は、Ｍ１機能を誘導するために使用可能である。これらの因子は、組換えタンパク質または遺伝子療法により対象に送達され得る。ペプチド薬チモシン−α１（Ｔα１）もまた、Ｍ１機能を誘導するために使用可能である。腫瘍細胞は、マクロファージ表面受容体ＳＩＲＰαとの相互作用を介してマクロファージの貪食を回避し得る「ｄｏｎ’ｔ  ｅａｔ  ｍｅ」シグナルであるＣＤ４７を発現することができる。よって、例えば拮抗抗体を用いたＳＩＲＰα−ＣＤ４７経路の干渉は、マクロファージ媒介抗体依存性細胞貪食(macrophage-mediated antibody-dependent cellular phagocytosis)（ＡＤＣＰ）を活性化することができ、これが次に、抗腫瘍活性に関連するＭ１方向へのマクロファージの機能的傾きをもたらす。ＣＤ４７拮抗薬としては、抗ＣＤ４７抗体Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４およびＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１を含み得る。さらに、Ｂ細胞−マクロファージ相互作用は、ＰＩ３Ｋγ−およびブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）依存性マクロファージＭ２分極を促進する。イブルチニブなどのブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤は、ＴＡＭをＭ１表現型に向けてリプログラミングすることができる。ビタミン−Ｄ−結合タンパク質（マクロファージ活性化因子）、例えば、ＥＦ−０２２もまた、マクロファージの殺腫瘍活性を促進し、腫瘍における血管新生を妨げることができる。
【０１４８】
ＴＡＭのＭ２腫瘍促進活性を遮断するために、Ｍ２促進転写因子ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ６を阻害することができる。ＳＴＡＴ３阻害剤としては、ＷＰ１０６６、チロシンキナーゼ阻害剤スニチニブおよびソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３  ２９５およびＳ３Ｉ−Ｍ２００１を含み得る。ＳＴＡＴ６阻害剤としては、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミドおよびＴＭＣ−２６４を含み得る。ＳＴＡＴ６のいくつかの上流／下流メディエーターは、ＴＡＭ機能のモジュレーターとして働き得る。これらのモジュレーターとしては、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、Ｓｒｃホモロジー２含イノシトール−５’−ホスファターゼ(Src homology 2-containing inositol-5´-phosphatase)（ＳＨＩＰ）、クルッペル様因子４(Kruppel-like factor 4)（ＫＬＦ４）およびｃ−Ｍｙｃが含まれる。Ｍ２機能を促進し得る、従って、癌療法に対して標的化され得る他のタンパク質としては、限定されるものではないが、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(peroxisome proliferator-activated receptor)（ＰＰＡＲ）、ＨＩＦ、Ｅｔｓファミリーメンバー２（Ｅｔｓ２）、デコイレセプター（ＤｃＲ３）およびラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ｍ２マクロファージを抑制し得るいくつかの抗腫瘍剤としては、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バディメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、ＣＮＩ−１４９３、およびプロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）を含み得る。Ｍ２様ＴＡＭを再分極できる他の薬剤としては、限定されるものではないが、抗ＩＬ−１α抗体キシロニクスが含まれる。
【０１４９】
ＰＡＲＰ阻害剤とＴＡＭ標的化剤の併用療法
ＴＡＭ標的化剤またはＴＡＭ阻害剤は本明細書では互換的に使用することができる。ＴＡＭ阻害剤は、１）マクロファージ動員を阻害することができ；２）ＴＡＭ生存を抑制することができ；３）ＴＡＭのＭ１殺腫瘍活性を増強することができ；かつ４）ＴＡＭのＭ２腫瘍促進活性を遮断することができる薬剤であり得る。ＴＡＭ阻害剤は、ＴＡＭ集団を減少または消失させることができる。ＴＡＭ阻害剤はまた、ＴＡＭの機能を調節することもできる。
【０１５０】
本開示は、ＰＡＲＰ阻害剤とＴＡＭ標的化剤の癌併用療法の組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブおよびその薬学的に許容可能な塩とＴＡＭ標的化剤を含み得る。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブと少なくとも１つのＴＡＭ標的化剤を含み得る。ＴＡＭ標的化剤は、小分子阻害剤／作動薬、タンパク質もしくはタンパク質フラグメント、抗体もしくは抗体フラグメント、または細菌であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、組換えタンパク質であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、遺伝子療法により送達され得る。
【０１５１】
いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、マクロファージの動員を阻害する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、ＣＣＬ２、Ｍ−ＣＳＦ（ＣＳＦ−１）、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ−１２およびＶＥＧＦからなる群から選択される化学誘引物質の阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、Ｍ−ＣＳＦ／Ｍ−ＣＳＦＲ（またはＣＳＦ−１／ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体であり得る。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブと、トラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、ＦＰＡ００８、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのＴＡＭ標的化剤を含み得る。
【０１５２】
いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、Ｍ２様ＴＡＭの生存を抑制する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、化学試薬、免疫毒素結合モノクローナル抗体またはＴＡＭのアポトーシスを直接誘導する弱毒細菌であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、免疫細胞にＴＡＭを排除させ得る薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化薬は、ビスホスホネートであり得る。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブと、クロドロネート、ゾレドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのＴＡＭ標的化薬を含み得る。いくつかの実施態様では、本明細書で供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブと、フレクスナー赤痢菌、ネズミチフス菌、リステリア菌、オウム病クラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの弱毒細菌を含み得る。
【０１５３】
いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、Ｍ１型マクロファージの殺腫瘍活を増強するか、またはＭ２型マクロファージをＭ１型へ再分極する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、ＮＦ−κＢ活性化剤であり得る。いくつかの他の実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、ＳＴＡＴ１活性化剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の作動薬、抗ＣＤ４０  ｍＡｂおよび抗ＩＬ−１０Ｒ  ｍＡｂを含み得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、ポリＩ：Ｃ（ＴＬＲ３の場合）、リポ多糖（ＬＰＳ）もしくはモノホスホリルＡ（ＴＬＲ４の場合）、イミキモドもしくはＲ−８４８（ＴＬＲ７の場合）、またはＣｐＧ−オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＴＬＲ９の場合）、またはそれらのいずれかの組合せであり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、またはそれらのいずれかの組合せであり得る。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブと、抗ＣＤ４０  ｍＡｂ、抗ＩＬ−１０Ｒ  ｍＡｂ、ＣＤ４７拮抗薬（例えば、抗ＣＤ４７抗体Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４およびＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１）、ポリＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ−８４８、ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、Ｔα１、イブルチニブ、ＥＦ−０２２およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのＴＡＭ標的化剤を含み得る。
【０１５４】
いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、ＴＡＭのＭ２腫瘍促進活性を遮断する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ６の阻害剤を含み得る。いくつかの実施態様では、ＴＡＭ標的化剤は、ＰＩ３Ｋ、ＳＨＩＰ、ＫＬＦ４、ｃ−Ｍｙｃ、ＰＰＡＲｓ、ＨＩＦｓ、Ｅｔｓ２、ＤｃＲ３、およびｍＴＯＲを含む他のＭ２モジュレーターを含み得る。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブと、ＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３  ２９５、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ−２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バディメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、ＣＮＩ−１４９３、抗ＩＬ−１α抗体キシロニクス、ＥＦ−０２２およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのＴＡＭ標的化剤を含み得る。
【０１５５】
制御性Ｔ細胞
フォークヘッドボックスタンパク質３(Forkhead box protein 3)（Ｆｏｘｐ３）発現制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）は、免疫応答の調節および免疫学的自己免疫寛容の維持において機能し得る。これらの細胞は、自己免疫疾患および癌に対する治療標的となり得る。Ｔｒｅｇ細胞は、高親和性インターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体α鎖（ＩＬ−２Ｒα；ＣＤ２５としても知られる）ならびにＣＤ４＋  ＣＤ２５＋  Ｔｒｅｇ細胞の発達および機能に関する系統指定因子として働く転写因子Ｆｏｘｐ３をコードするＸ連鎖遺伝子Ｆｏｘｐ３の発現によって特徴付けることができる。
【０１５６】
Ｔｒｅｇは、腫瘍組織に浸潤することができ、Ｔｒｅｇ細胞により媒介される腫瘍関連抗原の抑制は、抗腫瘍免疫の不全を説明する、可能性のある機構であり得る。腫瘍により誘導されるＴｒｅｇ細胞の拡大増殖は、癌免疫療法の成功の障害となり得る。Ｔｒｅｇ細胞は、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）による細胞溶解性顆粒の放出に可逆的かつＴＧＦβ依存的様式で選択的に干渉し、それにより、ＣＴＬプライミングまたは分化に検出可能な影響を及ぼさずに、ＣＴＬ媒介性の細胞傷害性を減弱することができる。サイトカイン、Ｔｏｌｌ様受容体作動薬、またはＴｒｅｇ細胞枯渇などの、ＣＴＬ活性のサプレッサー経路への局所的または全身性の干渉は、腫瘍療法において効果的であり得る。
【０１５７】
Ｔｒｅｇ細胞を阻害するために使用される１つのアプローチは、Ｔｒｅｇ枯渇であり得る。いくつかの従来の化学療法剤は適応免疫系に影響を及ぼし、Ｔｒｅｇの機能または生存の阻害をもたらし得る。例えば、これらの薬剤は、限定されるものではないが、シクロホスファミドおよびパクリタキセルを含み得る。血管新生阻害は、Ｔｒｅｇを含む種々の免疫抑制網を克服することができる。より特異的な分子標的治療抗癌剤の免疫原性作用もＴｒｅｇ機能を障害し得る。これらの標的治療抗癌剤としては、いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤、限定されるものではないが、イマチニブ（グリベック(Gleevec)；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スニチニブ（ステント(Sutent)；Ｐｆｉｚｅｒ）、ソラフェニブ（ネクサバール(Nexavar)；Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ダサチニブ、およびテモゾロミドが含まれる。これらのチロシン阻害剤のいくつかは、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５シグナル伝達を遮断し、Ｔｒｅｇ細胞の頻度を低減することができるか、またはＳＴＡＴ３活性を阻害しつつＴｒｅｇ細胞による浸潤を制限することができる。Ｔｒｅｇ細胞枯渇の戦略は、Ｔｒｅｇ細胞において上方調節されるＩＬ−２Ｒを標的とする薬剤を含み得る。これらの薬剤は、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体ダクリズマブ（ゼナパックス(Ｚｅｎａｐａｘ)；ＰＤＬ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）およびデニロイキンジフチトクス（オンタック(Ontak)；エーザイ）を含み得る。
【０１５８】
Ｔｒｅｇ細胞を阻害する第２のアプローチは、Ｔｒｅｇ細胞遊走に関与する分子の標的化を含み得る。癌患者由来のＴｒｅｇ細胞は、健常対象に比べて、腫瘍微小環境に由来する対応するケモカインリガンドに応答して腫瘍へのそれらの遊走を促進し得る、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲ４、およびＣＣＲ５などのケモカイン受容体の明瞭に異なる発現プロファイルによって特徴付けることができる。Ｔｒｅｇ細胞の腫瘍への輸送は、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ１７、ＣＸＣＬ１２、ＣＣＬ２８、およびＶＥＧＦを含む腫瘍関連ケモカインまたは低酸素誘導因子のコホートによって誘発され得る。ＣＣモチーフケモカイン２２（ＣＣＬ２２）遮断は、Ｔｒｅｇ細胞媒介性の腫瘍輸送を低減することができる。ＣＣＬ２２を遮断する薬剤は、限定されるものではないが、カスアリニンおよびフコイダンを含み得る。ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２は、Ｔｒｅｇ細胞の骨髄への移動に寄与し得る。ＣＸＣＲ４の拮抗薬、例えば、ＡＭＤ３１００は、抗腫瘍免疫を増強することができる。ＣＣＲ４の拮抗薬、例えば、抗ＣＣＲ４抗体モガムリズマブは、ＣＣＬ２２／ＣＣＬ１７とそれらの受容体との相互作用を妨げることができる。ＣＣＲ７などの他のケモカイン受容体もまた、Ｔｒｅｇ遊走に役割を果たしている可能性がある。
【０１５９】
Ｔｒｅｇ細胞を阻害するもう１つのアプローチは、Ｔｒｅｇにより構成的に発現される分子を標的としてそれらの機能的阻害をもたらすために抗体を使用することを含み得る。細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４(cytotoxic T lymphocyte antigen 4)（ＣＴＬＡ４）に特異的な抗体イピリムマブおよびトレメリムマブは、活性化されたＴ細胞に対する阻害シグナルを遮断し、それにより、Ｔ細胞応答を支持し、腫瘍破壊を強化することができる。ＣＴＬＡ４特異的抗体の機構は、Ｔｒｅｇ依存性免疫抑制を阻害し得る。アデノシンＡ２Ａ受容体は、ＣＤ４＋  Ｔ細胞におけるＦｏｘｐ３発現を上方調節することによって部分的にＴ細胞応答を阻害することができる。アデノシンによるアデノシンＡ２Ａ受容体の会合はＴｒｅｇ細胞誘導をもたらし得、これは腫瘍内の自己増幅ループに至り得る。アデノシンＡ２Ａ受容体の阻害は、アデノシンを遮断するための抗体を使用するか、またはアデノシン類似体を使用して達成することができる。ＧＩＴＲはＴｒｅｇによって構成的に発現され得るが、それはより低レベルであったとしも、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞でも検出される。作動性抗体によるＧＩＴＲまたはＧＩＴＲいずれかのリガンドへの刺激は二重の効果を有する可能性があり、Ｔｒｅｇ活性の抑制およびエフェクターＴ細胞の増殖の増大およびおそらくＴｒｅｇ媒介性抑制に対する耐性をもたらす。ＴＮＦ受容体ファミリーの補助刺激分子であるＯＸ４０は、Ｔｒｅｇ上で構成的に発現され、活性化されたＴ細胞上で一過性に発現され得る。作動性抗ＯＸ４０  ｍＡｂによるＯＸ４０シグナル伝達の活性化は、Ｔｒｅｇの抑制的活性を阻害し得る。
【０１６０】
Ｔｒｅｇは、種々のＴＬＲ、特に、高レベルのＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８を発現することができる。天然または合成リガンドによるＴＬＲ８の活性化はＴｒｅｇ機能を阻害し、ｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍免疫を増強することができる。従って、適当なＴＬＲ刺激は、ワクチン接種に重要なツールとなり得る。Ｔｒｅｇは、細胞外エクトヌクレオチダーゼＣＤ３９およびＣＤ７３によるアデニンヌクレオチド（ＡＴＰ、ＡＤＰおよびＡＭＰ）の異化によりアデノシンを生成することができる。アデノシンは、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞の免疫抑制活性に寄与し得る主要な免疫抑制因子である。低分子量阻害剤およびアデノシン受容体拮抗薬をアデノシン媒介性の免疫抑制を遮断するために使用することができる。例示的アデノシン受容体拮抗薬としては、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、および８−フェニルキサンチンを含み得る。酵素阻害剤によるＣＤ３９の阻害は、Ｔｒｅｇ機能を遮断し、化学療法の効果を改善することができる。加えて、Ｆｏｘｐ３（ペプチドＰ６０）のペプチド阻害剤は、Ｔｒｅｇ活性を障害し、ワクチンの有効性を改善することができる。
【０１６１】
ＰＡＲＰ阻害剤とＴｒｅｇ阻害剤の併用療法
Ｔｒｅｇ阻害剤またはＴｒｅｇ阻害剤またはＴｒｅｇ阻害剤は、（１）制御性Ｔ細胞の活性もしくは機能を阻害するもしくは低下させる薬剤、（２）対象において制御性Ｔ細胞の集団を低減する（１つの実施態様では、この低減は、一時的、例えば、数時間、１日、数日、１週間、もしくは数週間であり得る）薬剤、または（３）対象において制御性Ｔ細胞の集団を実質的に除去するもしくは排除する（１つの実施態様では、このアブレーションもしくは排除は、一時的、例えば、数時間、１日、数日、１週間、もしくは数週間であり得る）薬剤を意味し得る。Ｔｒｅｇ阻害剤は、免疫系の活性化の抑制を軽減することができ、自己反応性の妨害を低減することができる。例示的Ｔｒｅｇ阻害剤としては、限定されるものではないが、化合物、抗体、抗体フラグメント、またはＴｒｅｇ細胞表面マーカー（例えば、ＣＤ２５、ＣＤ４、ＣＤ２８、ＣＤ３８、ＣＤ６２Ｌ（セレクチン）、ＯＸ−４０リガンド（ＯＸ−４０Ｌ）、ＣＴＬＡ４、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＦＯＸＰ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１０３、ＮＲＰ−１、グルココルチコイド誘導ＴＮＦ受容体（ＧＩＴＲ）、ガレクチン−１、ＴＮＦＲ２、またはＴＧＦ−βＲ１）を標的とする化学剤を含み得る。特定の実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、Ｔｒｅｇ阻害剤がＴｒｅｇの活性化を妨げるように、Ｔｒｅｇの活性化に関与するＴｒｅｇ細胞表面マーカーを標的とする。Ｔｒｅｇ阻害剤としては、限定されるものではないが、抗体、融合タンパク質、ＯＮＴＡＫ、ＨｕＭａｘ−Ｔａｃ、ゼナパックス、またはＭＤＸ−０１０、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、リボザイム、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドなどを含み得る。Ｔｒｅｇ阻害剤またはその誘導体の投与は、Ｔｒｅｇ細胞表面マーカーなどのその標的の作用を遮断することができる。Ｔｒｅｇ阻害剤は、その阻害剤の内部移行の際に、結合されている毒性部分が制御性Ｔ細胞を死滅させ得るように毒性部分を結合させることができる。
【０１６２】
本開示は、ＰＡＲＰ阻害剤とＴｒｅｇ阻害剤の癌併用療法の組成物および方法を提供する。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブおよびその薬学的に許容可能な塩とＴｒｅｇ阻害剤を含み得る。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される癌併用療法の組成物および方法は、ニラパリブと少なくとも１つのＴｒｅｇ阻害剤を含み得る。Ｔｒｅｇ阻害剤は、小分子阻害剤／作動薬、タンパク質またはタンパク質フラグメント、抗体または抗体フラグメントを含み得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、組換えタンパク質であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、遺伝子療法により送達することができる。
【０１６３】
いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、Ｔｒｅｇ細胞の死滅をもたらし得る薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、化学療法剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、血管新生阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、ＳＴＡＴ３またはＳＴＡＴ５阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、シクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ（グリベック；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、スニチニブ（ステント；Ｐｆｉｚｅｒ）、ソラフェニブ（ネクサバール；Ｂａｙｅｒ／Ｏｎｙｘ）、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ（ゼナパックス；ＰＤＬ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、デニロイキンジフチトクス（オンタック；エーザイ）、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される薬剤であり得る。
【０１６４】
いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、Ｔｒｅｇの遊走を阻害する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、ＣＣモチーフケモカイン２２（ＣＣＬ２２）阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、またはＣＣＲ７阻害剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、ＣＸＣＲ４の拮抗薬であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、ＡＭＤ３１００またはモガムリズマブ、カスアリニン、フコイダン、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される薬剤であり得る。
【０１６５】
いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、Ｔｒｅｇ機能を遮断する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、Ｔｒｅｇの構成的発現分子を標的とする抗体であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）に対する抗体、例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブであり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体を阻害する薬剤であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、アデノシンを遮断する抗体であり得るか、またはアデノシン類似体であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＯＸ４０、または抗ＧＩＴＲ抗体を含む免疫作動薬であり得る。いくつかの実施態様では、Ｔｒｅｇ阻害剤は、Ｆｏｘｐ３ペプチドＰ６０のペプチド阻害剤であり得る。
【０１６６】
その他の併用療法
本発明の治療法は、付加的免疫療法および療法と組み合わせることができる。例えば、癌の処置に使用する場合、本発明の阻害剤は、腫瘍の種類、患者の状態、その他の健康問題、および多様な因子に応じて、例えば、手術、放射線療法、化学療法またはそれらの組合せなどの従来の癌療法と併用することができる。特定の側面では、本発明の阻害剤との併用癌療法に有用な他の治療薬としては、抗血管新生剤が含まれる。多くの抗血管新生剤が同定されており、当技術分野で公知であり、例えば、ＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン（１６Ｋｄフラグメント）、アンギオスタチン（プラスミノーゲンの３８Ｋｄフラグメント）、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶型受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶型ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、ならびにＣａｒｍｅｌｉｅｔおよびＪａｉｎ（２０００）によって挙げられているものが含まれる。１つの実施態様では、本発明の阻害剤は、ＶＥＧＦ拮抗薬またはＶＥＧＦ受容体拮抗薬（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ変異体、可溶型ＶＥＧＦ受容体フラグメント）、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲを遮断し得るアプタマー、中和抗ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲロシンキナーゼの阻害剤およびそれらのいずれかの組合せ（例えば、抗ｈＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１、ベバシズマブまたはラニビズマブ）と併用可能である。
【０１６７】
本発明の併用処置に使用可能な化学療法化合物の限定されない例としては、例えば、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecane)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。
【０１６８】
これらの化学療法化合物は、それらの作用機序によって、例えば以下の群に分類され得る：代謝拮抗物質／抗癌剤、例えば、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）およびプリン類似体、葉酸拮抗薬および関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）などの天然物、微小管破壊剤（例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン）、エピジポドフィロトキシン(epidipodophyllotoxins)（エトポシド、テニポシド）、ＤＮＡ傷害薬（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチネラミンオキサリプラチン(hex amethyhnelamineoxaliplatin)、イホスファミド(iphosphamide)、メルファラン、メルクロレタミン(merchlorehtamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびエトポシド（ＶＰ１６））を含む抗増殖／抗有糸分裂薬；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの固有のアスパラギンを合成する能力のなり細胞を取り除く）Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板薬；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン(dacarbazinine)（ＤＴＩＣ）；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗物質、例えば、葉酸類似体（メトトレキサート）；白金錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤）；線維素溶解薬（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走薬；分泌抑制薬（ブレベルジン）；免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（例えば、ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン、ベバシズマブ）および増殖因子阻害剤（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンギオテンシン受容体遮断薬；酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘導物質（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド(eniposide)、エピルビシン、エトポシド、イダルビシンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾン、およびプレニゾロン(prednisolone)）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能不全誘導剤およびカスパーゼ活性化剤；およびクロマチン破壊剤。
【０１６９】
薬物動態学
いくつかの実施態様では、患者は薬物動態学的情報に関して評価され得る。薬物動態データは、所与の薬物（例えば、治療薬）の投与からヒト身体からの排出までの運命に関する洞察を提供し得る。
【０１７０】
薬物動態データは、当技術分野で公知の技術によって取得することができる。ヒト対象における薬物代謝の薬物動態および薬力学パラメーターにおける固有の変動のために、特定の組成物を表す適当な薬物動態および薬力学プロファイル成分は様々であり得る。一般に、薬物動態および薬力学プロファイルは、対象群の平均パラメーターの決定に基づく。対象群には、代表的な平均を決定するのに好適な任意の合理的な数の対象、例えば、５名の対象、１０名の対象、１６名の対象、２０名の対象、２５名の対象、３０名の対象、３５名の対象、またはそれを超える対象を含む。平均は、測定された各パラメーターに関して総ての対象の測定値の平均を検索することによって決定される。
【０１７１】
いくつかの実施態様では、患者集団は、転移性疾患に罹患している１名以上の対象（「対象の集団」）を含む。
【０１７２】
いくつかの実施態様では、患者集団は、癌に罹患しているか、または癌に感受性のある１名以上の対象を含む。いくつかの実施態様では、患者集団は、癌に罹患している１名以上の対象を含む（例えば、対象を含んでなる、またはからなる）。例えば、いくつかの実施態様では、癌に罹患している患者集団は、先行する療法、例えば、放射線および／または化学療法で従前に処置されていてもよい。
【０１７３】
いくつかの実施態様では、薬物動態パラメーターは、本組成物を表すのに好適ないずれのパラメーターであってもよい。
【０１７４】
一般投与プロトコール
本明細書に記載されるように、提供される方法は、ＰＡＲＰを阻害する療法および腫瘍微小環境において活性（例えば、Ｔ細胞活性および／または腫瘍環境へのＴ細胞の浸潤）を調節する療法を組み合わせて、治療効果を達成する投与計画に従って患者、対象、または対象集団に投与することを含んでなる。
【０１７５】
いくつかの実施態様では、「組み合わせて」投与するとは、１以上の用量のＰＡＲＰを阻害する薬剤（例えば、ニラパリブ）を、腫瘍微小環境において活性を増強する１以上の用量の薬剤の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤（例えば、ニラパリブ）および腫瘍微小環境において活性を調節する薬剤は、重複する投与計画で投与される。いくつかの実施態様では、ＰＡＲＰを阻害する薬剤（例えば、ニラパリブ）は、腫瘍微小環境において活性を増強する薬剤と同時にまたは逐次に投与される。
【０１７６】
組成物がそれを必要とする個体に投与される回数は、医師の判断、障害、障害の重篤度、および処方物に対する個々の応答によって異なる。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度急性病態を有する個体に１回投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする中等度または重度急性病態を有する個体に２回以上投与される。患者の病態が改善しない場合には、医師の判断で、本明細書に記載の組合せ薬品の投与は、慢性的に、すなわち、患者の疾患または病態の症状を改善するまたはそうでなければ管理もしくは制限するために、患者の生涯を含む長期間で投与してもよい。
【０１７７】
処置に好適な適応症
乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄障害（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、およびリンパ系障害（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）を含む癌を有するいずれの対象も、本明細書に記載の化合物および方法で処置され得る。
【０１７８】
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、小児癌を有する対象を処置する。例示的小児癌としては、限定されるものではないが、副腎皮質癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、脳腫瘍、軟骨芽細胞腫、脈絡膜叢腫瘍、頭蓋咽頭腫、類腱腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍(dysembryplastic neuroepithelial tumor)（ＤＮＴ）、脳室上衣細胞腫、線維肉腫、生殖細胞脳腫瘍、多形性膠芽腫、びまん性脳幹部神経膠腫、低悪性度神経膠腫、大脳神経膠腫症、肝芽細胞腫、組織球増殖症、腎臓腫瘍、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、脂肪肉腫、肝臓癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性線維性組織球腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維肉腫、骨肉腫、毛様細胞性星状細胞腫、網膜芽細胞腫、腎臓横紋筋様腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、滑膜肉腫、脊髄腫瘍およびウィルムス腫瘍が含まれる。
【実施例】
【０１７９】
以下の実施例は、特許請求される発明を限定するものではなく例示するために提供される。
【０１８０】
実施例１−腫瘍微小環境に対するＰＡＲＰを阻害する薬剤の効果
本実施例は、結腸直腸癌のマウスモデルにおいて腫瘍微小環境に対するＰＡＲＰシグナル伝達を阻害する薬剤による処置の効果を記載する。ＡｐｃＭｉｎ／Ｊ異型接合性バックグラウンドから発達した原発性マウス皮膚癌モデルｍＳＫ６００５断片を接種したＣ５７ＢＬ／６マウスに２１日間毎日、５０ｍｇ／ｋｇのニラパリブまたはビヒクル（０．５％メチルセルロース）を経口投与した。マウスから採取した腫瘍サンプルからホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ブロックを調製した。腫瘍サンプルにおいて免疫応答に関する種々のマーカーの発現を評価するために、ＦＦＰＥサンプルに免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を行った。各染色につき壊死の無い５視野を無作為に選択し、倍率２０倍で画像を得た。
【０１８１】
画像は総てＩｍａｇｅ  Ｊソフトウエアで解析した。ＣＤ４、ＣＤ８、およびＦｏｘＰ３  ＩＨＣに関して、陽性細胞を計数し、５視野の平均陽性細胞数を各場合のスコア値とした。Ｉｂａ１  ＩＨＣに関しては、Ｉｂａ１陽性発現面積のパーセンテージまたは平均グレーを測定し、各場合のスコア値とした。種々の強度レベルでの腫瘍細胞のパーセンテージを以下の計算に従って評価した。
総スコア＝（０の％）×０＋（１の％）×１＋（２の％２）×２＋（３の％）×３
【０１８２】
ＰＡＲＰシグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、ニラパリブ）で処置したマウスから得られた腫瘍サンプルでは、ビヒクル処置マウスに比べて、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦｏｘＰ３、およびＩｂａ１の発現の増強が見られた。これらの結果は、免疫応答性同系マウスモデルにおいて、ＰＡＲＰシグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、ニラパリブ）の投与時にＣＤ４＋細胞（図１Ａおよび１Ｂ参照）、ＣＤ８＋細胞（図２Ａおよび２Ｂ参照）、Ｔｒｅｇ細胞（図３Ａおよび３Ｂ参照）、およびマクロファージ細胞（図４Ａおよび４Ｂ参照）の存在の増加を示し得る。同様に、ＱＤｘ５／週の３５ｍｇ／ｋｇニラパリブで処置したＭＤＡ−ＭＢ−４３６  ｈｕＮＯＧ−ＥＸＬマウスでＣＤ８＋細胞のパーセンテージの増加が見られ（図５Ａ参照）、これは腫瘍成長の低下をもたらした（図５Ｂ参照）。よって、ＰＡＲＰシグナル伝達の例示的阻害剤の投与は、腫瘍微小環境において免疫細胞の標的化を増強し得る。
【０１８３】
実施例２−腫瘍微小環境において活性を調節する薬剤の投与はＰＡＲＰを阻害する薬剤の抗腫瘍活性を増強する
本実施例は、乳癌マウスモデルにおいてＰＡＲＰを阻害する薬剤を、腫瘍微小環境において活性を調節する薬剤とともに処置する効果を記載する。ＭＤＡ−ＭＢ４３６乳癌細胞株を接種したＨｕＮＯＧ−ＥＸＬマウスに、ｉ）１日１回、８０ｍｇ／ｋｇのトシル酸ニラパリブ；ｉｉ）５日投与、２日休薬のスケジュールで、２００ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５（ＣＳＦ１Ｒと結合し、腫瘍関連マクロファージにおいてＣＳＦ１Ｒ媒介シグナル伝達経路を阻害する抗ＣＳＦ−１Ｒ）；またはｉｉｉ）単剤群と同じ投与計画で、８０ｍｇ／ｋｇのトシル酸ニラパリブおよび２００ｍｇ／ｋｇのＢＬＺ９４５を経口投与した。対照マウスには、腹腔内注射によりアイソタイプ対照抗体を週２回投与した。
【０１８４】
腫瘍体積は、週２回、２回の測定の間を２〜３日あけて、腫瘍体積が対照マウスにおいて６００〜１０００ｍｍ３となるまで記録した。結果を図６Ａに示し、試験２６日目に測定された腫瘍体積を図６Ｂに示す。実施例１に記載したデータと一致して、これらの結果は、腫瘍微小環境において活性を調節する薬剤ＢＬＺ９４５は、ＰＡＲＰを阻害する薬剤ニラパリブの抗腫瘍活性を増強することを示す。
【０１８５】
実施態様：
１． 疾患または病態を有する対象を処置する方法であって、前記対象に
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【０１８６】
２．疾患または病態を有する対象において免疫応答を増強するまたは免疫細胞の活性を高める方法であって、前記対象に
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【０１８７】
３．疾患または病態を有する対象において免疫応答を誘導する方法であって、前記対象に
（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤
を投与することを含んでなる、方法。
【０１８８】
４．第１の薬剤がＰＡＲＰ１および／または２を阻害する、実施態様１〜３のいずれか一つに記載の方法。
【０１８９】
５．第１の薬剤が有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである、実施態様１〜４のいずれか一つに記載の方法。
【０１９０】
６．第１の薬剤が小分子である、実施態様１〜５のいずれか一つに記載の方法。
【０１９１】
７．第１の薬剤がＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＭＰ  １２４、ニラパリブ、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ、ＳＣ  １０１９１４、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ  ４６、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、実施態様１〜６のいずれか一つに記載の方法。
【０１９２】
８．第１の薬剤がニラパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、およびベリパリブ、またはそれらの塩もしくは誘導体からなる群から選択される、実施態様１〜７のいずれか一つに記載の方法。
【０１９３】
９．第１の薬剤がニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含んでなる、実施態様１〜８のいずれか一つに記載の方法。
【０１９４】
１０．前記Ｔｒｅｇ阻害剤がＴｒｅｇ細胞の活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる、実施態様１〜９のいずれか一つに記載の方法。
【０１９５】
１１．前記Ｔｒｅｇ阻害剤が前記対象のＴｒｅｇ細胞集団を低減する、実施態様１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【０１９６】
１２．前記Ｔｒｅｇ阻害剤が前記対象のＴｒｅｇ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する、実施態様１〜１１のいずれか一つに記載の方法。
【０１９７】
１３．前記マクロファージ阻害剤がマクロファージの活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる、実施態様１〜１２のいずれか一つに記載の方法。
【０１９８】
１４．前記マクロファージ阻害剤が前記対象のマクロファージ細胞集団を低減する、実施態様１〜１３のいずれか一つに記載の方法。
【０１９９】
１５．前記マクロファージ阻害剤が前記対象のマクロファージ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する、実施態様１〜１４に記載の方法。
【０２００】
１６．前記Ｔｒｅｇ細胞が浸潤Ｔ細胞である、実施態様１〜１５のいずれか一つに記載の方法。
【０２０１】
１７．前記マクロファージが腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含んでなる、実施態様１〜１６のいずれか一つに記載の方法。
【０２０２】
１８．第２の薬剤が抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を増強する実施態様１〜１７のいずれか一つに記載の方法。
【０２０３】
１９．第２の薬剤が抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞活性を増強する、実施態様１〜１８のいずれか一つに記載の方法。
【０２０４】
２０．第２の薬剤が有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様１〜１９のいずれか一つに記載の方法。
【０２０５】
２１．前記投与することが第１の薬剤および第２の薬剤を順次投与することを含んでなる、実施態様１〜２０のいずれか一つに記載の方法。
【０２０６】
２２．前記投与することが第１の薬剤および第２の薬剤を同時に投与することを含んでなる、実施態様１〜２０のいずれか一つに記載の方法。
【０２０７】
２３．前記投与することが第２の薬剤第２の薬剤を投与する前に第１の薬剤を投与することを含んでなる、実施態様１〜２０のいずれか一つに記載の方法。
【０２０８】
２４．前記対象が哺乳動物対象である、実施態様１〜２３のいずれか一つに記載の方法。
【０２０９】
２５．前記対象がヒトである、実施態様１〜２４のいずれか一つに記載の方法。
【０２１０】
２６．第２の薬剤が、Ｔｒｅｇアブレーション剤、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤、Ｔｒｅｇ機能阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤である、実施態様１〜２５のいずれか一つに記載の方法。
【０２１１】
２７．前記Ｔｒｅｇアブレーション剤がシクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様２６に記載の方法。
【０２１２】
２８．前記Ｔｒｅｇ遊走阻害剤がＡＭＤ３１００、モガムリズマブ、カスアリニン、フコイダン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様２６に記載の方法。
【０２１３】
２９．前記Ｔｒｅｇ機能阻害剤が抗ＣＴＬＡ４薬（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＯＸ４０剤、抗ＧＩＴＲ剤、アデノシン受容体拮抗薬（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、および８−フェニルキサンチン）、Ｐ６０、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様２６に記載の方法。
【０２１４】
３０．第２の薬剤が、マクロファージ動員阻害剤、Ｍ２マクロファージ抗生存剤、Ｍ１マクロファージ増強剤、Ｍ２／Ｍ１分極剤、マクロファージ活性阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択されるマクロファージ阻害剤である、実施態様１〜２９のいずれか一つに記載の方法。
【０２１５】
３１．前記マクロファージ動員阻害剤が抗ＣＣＬ２／ＣＣＲ２剤、抗ＩＬ６剤、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤、およびそれらの組合せ（例えば、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤）からなる群から選択される、実施態様３０に記載の方法。
【０２１６】
３２．前記マクロファージ動員阻害剤がトラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＢＬＺ９４５、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、ＦＰＡ００８、およびそれらの組合せ（例えば、ＢＬＺ９４５）からなる群から選択される        、実施態様３１に記載の方法。
【０２１７】
３３．前記Ｍ２マクロファージ抗生存剤がＭＭＰ阻害剤、クロドロネート、ゾレドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、弱毒細菌（例えば、フレクスナー赤痢菌、ネズミチフス菌、リステリア菌、オウム病クラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３０に記載の方法。
【０２１８】
３４．前記Ｍ１マクロファージ増強剤またはＭ２／Ｍ１分極剤が抗ＣＤ４０剤、抗ＩＬ−１０Ｒ剤、ＣＤ４７拮抗薬（例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１）、ポリＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ−８４８、ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、Ｔα１、イブルチニブ、ＥＦ−０２２およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３０に記載の方法。
【０２１９】
３５．前記マクロファージ活性阻害剤がＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ６阻害剤、または抗腫瘍剤からなる群から選択される、実施態様３０に記載の方法。
【０２２０】
３６．前記マクロファージ活性阻害剤がＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３  ２９５、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ−２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バディメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、ＣＮＩ−１４９３およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３５に記載の方法。
【０２２１】
３７．前記マクロファージ阻害剤薬が抗ＩＬ−１α剤（例えば、キシロニクス）である、実施態様３０に記載の方法。
【０２２２】
３８．第２の薬剤が、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、抗ＬＡＧ−３剤、抗ＩＤＯ剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤（例えば、個別化癌ワクチン、自己抗原提示細胞、自己樹状細胞、人工抗原提示細胞）、ケモカインシグナル伝達剤、抗ＶＥＧＦ剤、サイトカインシグナル刺激剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である、実施態様１〜３７のいずれか一つに記載の方法。
【０２２３】
３９．前記抗ＰＤ−１剤がペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ−００１、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ  １０４、ＧＬＳ−０１０、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３８に記載の方法。
【０２２４】
４０．前記抗ＰＤ−Ｌ１剤がアテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３８または３９に記載の方法。
【０２２５】
４１．前記ＧＩＴＲ刺激剤がＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３８〜４０のいずれか一つに記載の方法。
【０２２６】
４２．前記抗ＣＴＬＡ４剤がイピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３８〜４１のいずれか一つに記載の方法。
【０２２７】
４３．前記ケモカインシグナル伝達剤がＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）作動薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３８〜４２のいずれか一つに記載の方法。
【０２２８】
４４．前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様３８〜４３のいずれか一つに記載の方法。
【０２２９】
４５．前記サイトカインシグナル刺激剤がインターロイキンまたはインターフェロンである、実施態様３８〜４４のいずれか一つに記載の方法。
【０２３０】
４６．前記インターロイキンがＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様４５に記載の方法。
【０２３１】
４７．前記インターフェロンがＩＦＮαである、実施態様４５に記載の方法。
【０２３２】
４８．第２の薬剤が、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である、実施態様１〜４７のいずれか一つに記載の方法。
【０２３３】
４９．前記疾患または病態が癌である、実施態様１〜４８のいずれか一つに記載の方法。
【０２３４】
５０．前記癌が子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、血液癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様４９に記載の方法。
【０２３５】
５１．前記投与することが第１の薬剤を含んでなるカプセル剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、実施態様１〜５０のいずれか一つに記載の方法。
【０２３６】
５２．前記カプセル剤が第１の薬剤と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる処方物を含んでなる、実施態様５１に記載の方法。
【０２３７】
５３．前記１以上の薬学的に許容可能な賦形剤がラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる、実施態様５２に記載の方法。
【０２３８】
５４．治療上有効な量の第１の薬剤または第２の薬剤が投与される、実施態様１〜５３のいずれか一つに記載の方法。
【０２３９】
５５．第３の薬剤を対象に投与することまたは対象に手術、放射線療法、およびそれらの組合せからなる群から選択される療法を実施することをさらに含んでなる、実施態様１〜５４のいずれか一つに記載の方法。
【０２４０】
５６．第３の薬剤が抗原特異的免疫応答増強剤、抗血管新生剤、化学療法剤、またはそれらの組合せを含んでなる、実施態様５５に記載の方法。
【０２４１】
５７．前記抗原特異的免疫応答増強剤が抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、または抗ＬＡＧ−３剤を含んでなる、実施態様５６に記載の方法。
【０２４２】
５８．前記抗血管新生剤がＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶型受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶型ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様５６に記載の方法。
【０２４３】
５９．前記化学療法剤がアミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecane)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様５６に記載の方法。
【０２４４】
６０．（ａ）ポリ［ＡＤＰ−リボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する第１の薬剤；および
（ｂ）制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤、マクロファージ阻害剤、抗原特異的免疫応答増強剤、またはそれらの組合せを含んでなる第２の薬剤
を含んでなる、医薬組成物。
【０２４５】
６１．第１の薬剤がＰＡＲＰ１および／または２を阻害する、実施態様６１に記載の医薬組成物。
【０２４６】
６２．第１の薬剤が有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；またはそれらの任意の組合せである、実施態様６０または６１に記載の医薬組成物。
【０２４７】
６３．第１の薬剤が小分子である、実施態様６０〜６２のいずれか一つの実施態様に記載の医薬組成物(The pharmaceutical composition of embodiment any one of embodiments 60-62, wherein the first agent is a small molecule)。
【０２４８】
６４．第１の薬剤がＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ９７２２、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、フルゾパリブ、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＭＰ  １２４、ニラパリブ、オラパリブ、ＯＮＯ２２３１、ルカパリブ、ＳＣ  １０１９１４、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＷＷ  ４６、およびそれらの塩または誘導体からなる群から選択される、実施態様６０〜６３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２４９】
６５．第１の薬剤がニラパリブまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を含んでなる、実施態様６０〜６４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５０】
６６．前記Ｔｒｅｇ阻害剤がＴｒｅｇ細胞の活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる、実施態様６０〜６５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５１】
６７．前記Ｔｒｅｇ阻害剤が前記対象のＴｒｅｇ細胞集団を低減する、実施態様６０〜６６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５２】
６８．前記Ｔｒｅｇ阻害剤が前記対象のＴｒｅｇ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する、実施態様６０〜６７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５３】
６９．前記マクロファージ阻害剤がマクロファージの活性、機能、または遊走を阻害するまたは低下させる、実施態様６０〜６８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５４】
７０．前記マクロファージ阻害剤が前記対象のマクロファージ細胞集団を低減する、実施態様６０〜６９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５５】
７１．前記マクロファージ阻害剤が前記対象のマクロファージ細胞集団を実質的に除去するまたは排除する、実施態様６０〜７０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５６】
７２．前記Ｔｒｅｇ細胞が浸潤Ｔ細胞である、実施態様６０〜７１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５７】
７３．前記マクロファージが腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）を含んでなる、実施態様６０〜７２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５８】
７４．第２の薬剤が抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞活性を増強する、実施態様６０〜７３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２５９】
７５．第２の薬剤が抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞活性を増強する、実施態様６０〜７４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２６０】
７６．第２の薬剤が有機もしくは無機小分子；サッカリン；オリゴ糖；多糖；炭水化物；ペプチド；タンパク質；ペプチド類似体；ペプチド誘導体；脂質；抗体；抗体フラグメント；ペプチド模倣薬；核酸；核酸類似体；核酸誘導体；生体材料から作製された抽出物；天然由来もしくは合成組成物；金属；毒素；およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様６０〜７５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２６１】
７７．第２の薬剤が、Ｔｒｅｇアブレーション剤、Ｔｒｅｇ遊走阻害剤、Ｔｒｅｇ機能阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）阻害剤である、実施態様６０〜７６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２６２】
７８．前記Ｔｒｅｇアブレーション剤が、シクロホスファミド、パクリタキセル、イマチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、テモゾロミド、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様７９に記載の医薬組成物。
【０２６３】
７９．前記Ｔｒｅｇ遊走阻害剤がＡＭＤ３１００、モガムリズマブ、カスアリニン、フコイダン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様７９に記載の医薬組成物。
【０２６４】
８０．前記Ｔｒｅｇ機能阻害剤が抗ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＯＸ４０剤、抗ＧＩＴＲ剤、アデノシン受容体拮抗薬（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、および８−フェニルキサンチン）、Ｐ６０、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様７９に記載の医薬組成物。
【０２６５】
８１．第２の薬剤が、マクロファージ動員阻害剤、Ｍ２マクロファージ抗生存剤、Ｍ１マクロファージ増強剤、Ｍ２／Ｍ１分極剤、マクロファージ活性阻害剤およびそれらの組合せからなる群から選択されるマクロファージ阻害剤である、実施態様６０〜８０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２６６】
８２．前記マクロファージ動員阻害剤が抗ＣＣＬ２／ＣＣＲ２剤、抗ＩＬ６剤、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤、およびそれらの組合せ（例えば、抗Ｍ−ＣＳＦＲ剤）からなる群から選択される、実施態様８１に記載の医薬組成物。
【０２６７】
８３．前記マクロファージ動員阻害剤がトラベクテジン、ＲＳ１０２８９５、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＮＴＯ８８８、ＭＬＮ１２０２、シルツキシマブ、ＪＮＪ−２８３１２１４１、ＧＷ２５８０、ＩＭＣ−ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５）、エマクツズマブ、ＡＭＧ８２０、ペキシダルチニブ、リニファニブ、ＯＳＩ−９３０、ＣＥＰ−３２４９６、ＰＬＸ７８４６、ＢＬＺ９４５、ＡＲＲＹ−３８２、ＪＮＪ−４０３４６５２７、ＭＣＳ１１０、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ６１３４、ＰＤ−０３６０３２４、ＦＰＡ００８、およびそれらの組合せ（例えば、ＢＬＺ９４５）からなる群から選択される、実施態様８２に記載の医薬組成物。
【０２６８】
８４．前記Ｍ２マクロファージ抗生存剤がＭＭＰ阻害剤、クロドロネート、ゾレドロン酸、ジクロロメチレンビスホスホネート、トラベクテジン、ダサチニブ、レチノイン酸、弱毒細菌（例えば、フレクスナー赤痢菌、ネズミチフス菌、リステリア菌、オウム病クラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様８１に記載の医薬組成物。
【０２６９】
８５．前記Ｍ１マクロファージ増強剤またはＭ２／Ｍ１分極剤が抗ＣＤ４０剤、抗ＩＬ−１０Ｒ剤、ＣＤ４７拮抗薬（例えば、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、およびＣＤ４７−Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ−６２１）、ポリＩ：Ｃ、ＬＰＳ、モノホスホリルＡ、イミキモド、Ｒ−８４８、ＣｐＧ−ＯＤＮ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、Ｔα１、イブルチニブ、ＥＦ−０２２およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様８１に記載の医薬組成物。
【０２７０】
８６．前記マクロファージ活性阻害剤がＳＴＡＴ３阻害剤、ＳＴＡＴ６阻害剤、または抗腫瘍剤からなる群から選択される、実施態様８１に記載の医薬組成物。
【０２７１】
８７．前記マクロファージ活性阻害剤がＷＰ１０６６、スニチニブ、ソラフェニブ、ＳＴＡ−２１、ＩＳ３  ２９５、Ｓ３Ｉ−Ｍ２００１、ＡＳ１５１７４９９、レフルノミド、ＴＭＣ−２６４、ヒスチジンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧ）、銅キレート（ＣｕＮＧ）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＭＤＸＡＡ）、バディメザン（ＡＳＡ４０４）、シスプラチン、シリビニン、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾール（ＰＰＺ）、ＣＮＩ−１４９３およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様８６に記載の医薬組成物。
【０２７２】
８８．前記マクロファージ阻害剤薬が抗ＩＬ−１α剤（例えば、キシロニクス）である、実施態様８１に記載の医薬組成物。
【０２７３】
８９．第２の薬剤が、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質）刺激剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、抗ＬＡＧ−３剤、抗ＩＤＯ剤、腫瘍抗原提示を増強する薬剤（例えば、個別化癌ワクチン、自己抗原提示細胞、自己樹状細胞、人工抗原提示細胞）、ケモカインシグナル伝達剤、抗ＶＥＧＦ剤、サイトカインシグナル刺激剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である、実施態様６０〜８８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２７４】
９０．前記抗ＰＤ−１剤がペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４）、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＢＩ  ７５４０９１、ＩＢＩ３０８、ＩＮＣＳＨＲ−１２１０、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＪＳ−００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＭＧＡ−０１２、ＰＦ−０６８０１５９１、ＲＥＧＮ−２８１０、ＴＳＲ−０４２、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＣＸ−０７２、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＰＤ−Ｌ１ミラモレキュール、ＰＤＲ−００１、カムレリズマブ（ＨＲ−３０１２１０）、ＢＣＤ−１００、ＡＧＥＮ−２０３４、ＣＳ１００１、Ｓｙｍ−０２１、ＬＺＭ００９、ＫＮ−０３５、ＡＢ１２２、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ−５０１）、ＡＫ  １０４、ＧＬＳ−０１０、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様９４に記載の医薬組成物。
【０２７５】
９１．前記抗ＰＤ−Ｌ１剤がアテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＫ−３０１、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様９４または９５に記載の医薬組成物。
【０２７６】
９２．前記ＧＩＴＲ刺激剤がＤＴＡ−１、ｍＧＩＴＲＬ、ｐＧＩＴＲＬ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様８９〜９１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２７７】
９３．前記抗ＣＴＬＡ４剤がイピリムマブ、トレメリムマブ、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様８９〜９２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２７８】
９４．前記ケモカインシグナル伝達剤がＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ６ケモカイン受容体（ＣＤ１８６）作動薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様８９〜９３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２７９】
９５．前記抗ＶＥＧＦ剤がベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様８９〜９４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２８０】
９６．前記サイトカインシグナル刺激剤がインターロイキンまたはインターフェロンである、実施態様８９〜９５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２８１】
９７．前記インターロイキンがＩＬ−２、ＩＬ−１、ＩＬ−７、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様９６に記載の医薬組成物。
【０２８２】
９８．前記インターフェロンがＩＦＮαである、実施態様９６に記載の医薬組成物。
【０２８３】
９９．第２の薬剤が、フラボノイド（例えば、フラボノイド配糖体）、リドカイン、ラモトリジン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、カルバマゼピン、スルファメトキサゾール、フェニトイン、アロプリノール、パラセタモール、メピバカイン、ｐ−フェニレンジアミン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンからなる群から選択される抗原特異的免疫応答増強剤である、実施態様６０〜９８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２８４】
１００．前記疾患または病態が癌である、実施態様９９に記載の医薬組成物。
【０２８５】
１０１．前記癌が子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、原発性腹膜癌、結腸癌、肛門性器領域の扁平上皮癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝臓癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、中皮腫、肉腫、血液癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様９９に記載の医薬組成物。
【０２８６】
１０２．前記投与することが第１の薬剤を含んでなるカプセル剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、実施態様６０〜１０１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２８７】
１０３．前記カプセル剤が第１の薬剤と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる処方物を含んでなる、実施態様１０２に記載の医薬組成物。
【０２８８】
１０４．前記１以上の薬学的に許容可能な賦形剤がラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組合せを含んでなる、実施態様１０３に記載の医薬組成物。
【０２８９】
１０５．治療上有効な量の第１の薬剤または第２の薬剤が投与される、実施態様６０〜１０４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２９０】
１０６．第３の薬剤を対象に投与することをさらに含んでなる、実施態様６０〜１０５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【０２９１】
１０７．第３の薬剤が抗原特異的免疫応答増強剤、抗血管新生剤、化学療法剤、またはそれらの組合せを含んでなる、実施態様１０６に記載の医薬組成物。
【０２９２】
１０８．前記抗原特異的免疫応答増強剤が抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤ−Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ４剤、抗ＴＩＭ−３剤、または抗ＬＡＧ−３剤を含んでなる、実施態様１０７に記載の医薬組成物。
【０２９３】
１０９．前記抗血管新生剤がＴＮＰ−４７０、血小板因子４、トロンボスポンジン−１、組織メタロプロテアーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１およびＴＩＭＰ２）、プロラクチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、ｂＦＧＦ可溶型受容体、トランスフォーミング増殖因子β、インターフェロンα、可溶型ＫＤＲおよびＦＬＴ−１受容体、胎盤プロリフェリン関連タンパク質、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様１０７に記載の医薬組成物。
【０２９４】
１１０．前記化学療法剤がアミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン(estramnustine)、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecane)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様１０９に記載の医薬組成物。
【図１Ａ】
2020520921.tif 000004
【図１Ｂ】
2020520921.tif 000005
【図２Ａ】
2020520921.tif 000006
【図２Ｂ】
2020520921.tif 000007
【図３Ａ】
2020520921.tif 000008
【図３Ｂ】
2020520921.tif 000009
【図４Ａ】
2020520921.tif 000010
【図４Ｂ】
2020520921.tif 000011
【図５Ａ】
2020520921.tif 000012
【図５Ｂ】
2020520921.tif 000013
【図６Ａ】
2020520921.tif 000014
【図６Ｂ】
2020520921.tif 000015
【国際調査報告】
2020520921.tif 000016
2020520921.tif 000017
2020520921.tif 000018
2020520921.tif 000019
2020520921.tif 000020