(57)【要約】  本発明では、新規キナゾリン系化合物を開示しており、具体的には式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩を開示している。【化１】2020511524.tif 000266
2020511524.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2020511524.tif 000249
式中、
R1及びR2は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、
または1、2または3個のRで置換されても良いC1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から選ばれるか、
または、R1及びR2は一緒になって2個のR5で置換された1個の4〜6員環を形成し；
L1は、単結合、-(C(R)2)m-、-O(C(R)2)m-、-S(C(R)2)m-から選ばれ；
mは、それぞれ独立的に0、1或は2から選ばれ；
R5は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、またはそれぞれ独立的に1、2または3個のRで置換されても良いC1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル基、3〜6員へテロシクロアルキル基から選ばれ；
R3は、Hから選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いC1-3アルキル基、C1-3へテロアルキル基から選ばれ；
L2は、単結合、-O-、-NH-から選ばれ；
L3は、-C(R)2-から選ばれ；
環Aは、フェニル基、5〜10員ヘテロアリール基から選ばれ；
R4は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、C2-3アルキニル基から選ばれ；
Rは、それぞれ独立的にH、OH、CN、NH2、ハロゲンから選ばれるか、または1、2または3個のR’で置換されても良いC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれ；
上記C1-5ヘテロアルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜9員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、-O-、=O、N、-NH-、-S-、=S、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-S(=O)NH-から選ばれ；
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれ；
前記のいずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立的に1、2または3から選ばれる、式（I）化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Rは、H、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれる、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1及びR2は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1及びR2は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれる、請求項３に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
L1は、単結合、-O-、-S-、-C(R)2-、-(C(R)2)2-、-OC(R)2-及び-O(C(R)2)2-から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
L1は、単結合、-O-、-S-、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2O-及び-(CH2)2O-から選ばれる、請求項５に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造単位である
【化２】
2020511524.tif 000250
から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造単位である
【化３】
2020511524.tif 000251
から選ばれる、請求項７に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
構造単位である
【化４】
2020511524.tif 000252
から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造単位である
【化５】
2020511524.tif 000253
から選ばれる、請求項９に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
R5は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、NH(CH3)、
【化６】
2020511524.tif 000254
から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
R5は、それぞれ独立的に：F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH2CH2F、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、
【化７】
2020511524.tif 000255
から選ばれる、請求項１１に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造単位である
【化８】
2020511524.tif 000256
から選ばれる、請求項１０に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
R3は、H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O及びCH3OCH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O及びCH3OCH2から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
R3は、H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CHF2O、CH3OCH2から選ばれる、請求項１４に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
R4は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、I、CH3、CH3O及びCH≡C-から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
環Aは、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリルから選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
【化９】
2020511524.tif 000257
から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
化合物は、
【化１０】
2020511524.tif 000258
から選ばれ、
式中、R1、R2、R3、R4は、請求項１〜１８の定義通りである、請求項１〜８のいずれかの一項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
化合物は、
【化１１】
2020511524.tif 000259
から選ばれ、
式中、R、R3、R4、R5は請求項１９の定義通りである、請求項１９に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
【化１２】
2020511524.tif 000260
2020511524.tif 000261
2020511524.tif 000262
から選ばれる化合物。
【請求項２２】
【化１３】
2020511524.tif 000263
2020511524.tif 000264
2020511524.tif 000265
から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項２３に記載の医薬組成物の、癌治療薬の製造における応用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願のクローズ引用］
本出願は、2016年12月30日に中国で提出された特許出願CN201611259071.9の優先権を主張するとともに、その内容を引用することで本出願に編み込む。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、キナゾリン系化合物をEGFR阻害剤とし、転移性脳腫瘍の治療に用いることに関するものである。具体的に、本発明は、脳転移のEGFR突然変異を治療する阻害剤としての式（I）の化合物または（および）その薬学的に許容される塩に関するものである。
【０００３】
［技術背景］
肺がんは、世界で最も一般的な悪性腫瘍の一種であり、既に中国都市部人間の悪性腫瘍死因の第一位となっている。非小細胞肺がんは、全部の肺がんの約80％を占めており、約75％の患者は確診された時点ですでに中・末期であり、5年生存率は非常に低い。上皮成長因子受容体（EGFR）のチロシンキナーゼ構造域中の遺伝子異変は、既にNSCLC進行に置ける重要な駆動因子の1つであることが鑑定されている。
【０００４】
EGFR（epidermal growth factor receptor、略称：EGFR、ErbB-1またはHER1）は、上皮成長因子受容体（HER）ファミリーの一員である。当該ファミリーにはHER1（erbB1、EGFR）、HER2（erbB2、NEU）、HER3（erbB3）及びHER4（erbB4）が含まれる。EGFRは、一種の糖蛋白質であり、上皮成長因子（EGF）細胞増殖および信号伝達の受容体であり、チロシンキナーゼ型受容体に属し、細胞膜が貫通され、細胞膜の表面に位置している。配位子が、上皮成長因子受容体（EGFR）と結合した後、受容体に二量体化作用が発生し、二量体化作用には二つの同種受容体分子の結合（同種二量体化作用）も含まれるのであれば、ヒトEGF関連受容体（HER）チロシンキナーゼファミリーの異種成員間の結合（異種二量体化作用）も含まれる。EGFRは二量体化後に、その細胞内にあるキナーゼ経路を活性化することができて、Y992、Y1045、Y1068、Y1148、及びY1173などの活性化位置が含まれる。この自己リン酸化は、下流のリン酸化を誘導することができるが、MAPK、AktおよびJNK経路が含まれ、細胞の増殖を誘導する。
【０００５】
EGFRは、腫瘍細胞の増殖と、血管生成と、腫瘍侵襲と、転移と、アポトーシスの抑制に関連している。多くの固形腫瘍でEGFRの高発現または異常発現が存在することが研究で証明された。EGFRの過剰発現または突然変異の活性化は、多くのヒト悪性腫瘍の発症及び進行と関係しており、眼下、既に多くの小分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）が開発され、EGFRのATP結合域を標的としている。これら阻害剤の一部は既に臨床応用の承認を得ている。しかし、EGFR-TKIの薬剤耐性は、最終的に各治療段階が済んだあとに発生する可能性があるともに、約三分の一の患者はEGFR-TKI薬剤耐性が形成された後にCNS転移が進行する。
【０００６】
脳転移は既に肺がん進呈での主な死因となっており、肺がんの脳転移は30〜50％の高い発生率であるが報告されている。肺がんの脳転移ということは、病変が末期に進行していることを示し、不治療の脳転移患者の平均生存期はわずか1〜2ヶ月である。肺がん脳転移の主な治療法は、手術、放射線療法、薬物治療（標的薬および化学療法を含む）である。脳転移の症状が出ている患者には、選択的に放射線療法と手術とを取るのが依然として主な治療法であるが、利点は限られている。手術は、主に単一腫瘍または重症時のレスキュー治療に適用される。放射線療法と薬物治療とが主な方法である。全脳放射線療法は、既に脳転移腫瘍に対する標準治療案となっており、特に、多発性脳転移腫瘍および高齢者で全身体調不良の患者に適している。放射線療法は、患者の症状を和らげることに役立つもので、総合的緩和率は88%である。全脳放射線療法は、患者の神経学的症状および機能を有効的に改善し、生活の質と中位生存期間3〜6ヶ月とを改善する。しかし血液脳関門（BBB）が存在するため、多くの薬物は、有効な治療濃度に達することができないため、これらの薬物は市場の需要を満たしていない。
【０００７】
血液脳関門（BBB）は、脳と脳組織の毛細血管との間の界面に位置し、非常に複雑な多細胞組織を有するが、血管を配列する脳内皮細胞を含むともに脳毛細血管内皮及び周囲細胞を形成しており、周皮細胞と、アストログリアと、神經元と、が含まれる。BBBは、CNS内の細胞に完全自律的な環境を提供することで、必要な栄養物質とホルモンとを選択的に得ることを可能にすると共に、廃棄物を除去し、且つ潜在的な有害外来物質への露出を減少することも可能にしている。ほとんどのCNS薬物は、管細胞を介した受動拡散経路によってBBBを通過する小分子である。CNSおよび周圍環境における有効性を実現するため、能力的にBBBを十分通過し脳部で有効な治療濃度を形成できるEGFR阻害剤を設計する必要がある。
【０００８】
［発明の内容］
本発明は、式（I）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
【化１】
2020511524.tif 000003
【００１０】
式中、R1及びR2は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、または、1、2または3個のRで置換されても良いC1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキルから選ばれる；
または、R1及びR2が、一緒になって２個のR5で置換された4〜6員環を形成する；
L1は、単結合、-(C(R)2)m-、-O(C(R)2)m-、-S(C(R)2)m-から選ばれる；
mは、それぞれ独立的に0、1または2から選ばれる；
R5は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、または、それぞれ独立的に1、2または3個のRで置換されても良いC1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる；
R3は、Hから選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる；
L2は、単結合、-O-、-NH-から選ばれる；
L3は、-C(R)2-から選ばれる；
環Ａは、フェニル基、5〜10員ヘテロアリール基から選ばれる；
R4は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、C2-3アルキニル基から選ばれる；
Rは、それぞれ独立的にH、OH、CN、NH2、ハロゲンから選ばれるか、または、1、2または3個のR’で置換されても良いC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる；
上記C1-5ヘテロアルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜9員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、-O-、=O、N、-NH-、-S-、=S、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-S(=O)NH-から選ばれる；
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれる；
前記のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に1、2または3から選ばれる。
【００１１】
本発明の一部の実施形態において、上記Rは、H、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれる。
【００１２】
本発明の一部の実施形態において、上記R1及びR2はそれぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれる。
【００１３】
本発明の一部の実施形態において、上記R1及びR2はそれぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれる。
【００１４】
本発明の一部の実施形態において、上記L1は、単結合、-O-、-S-、-C(R)2-、-(C(R)2)2-、-OC(R)2-、及び-O(C(R)2)2-から選ばれる。
【００１５】
本発明の一部の実施形態において、上記L1は、単結合、O-、-S-、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2O-、及び-(CH2)2O-から選ばれる。
【００１６】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００１７】
【化２】
2020511524.tif 000004
【００１８】
から選ばれる。
【００１９】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００２０】
【化３】
2020511524.tif 000005
【００２１】
から選ばれる。
【００２２】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００２３】
【化４】
2020511524.tif 000006
【００２４】
から選ばれる。
【００２５】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００２６】
【化５】
2020511524.tif 000007
【００２７】
から選ばれる。
【００２８】
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、NH(CH3)、
【００２９】
【化６】
2020511524.tif 000008
【００３０】
から選ばれる。
【００３１】
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、それぞれ独立的にF、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2F、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、
【００３２】
【化７】
2020511524.tif 000009
【００３３】
から選ばれる。
【００３４】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００３５】
【化８】
2020511524.tif 000010
【００３６】
から選ばれる。
【００３７】
本発明の一部の実施形態において、上記R3は、H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、及びCH3OCH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、及びCH3OCH2から選ばれる。
【００３８】
本発明の一部の実施形態において、上記R3は、H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CHF2O、CH3OCH2から選ばれる。
【００３９】
本発明の一部の実施形態において、上記R4は、H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3O、及びCH≡C-から選ばれる。
【００４０】
本発明の一部の実施形態において、上記環Ａは、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、ピリジル、インドリル、及びベンズイミダゾリルから選択ばれる。
【００４１】
本発明の一部の実施形態において、上記
【００４２】
【化９】
2020511524.tif 000011
【００４３】
から選択ばれる。
【００４４】
本発明の一部の実施形態において、上記Rは、H、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選択ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００４５】
本発明の一部の実施形態において、上記R1及びR2は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選択ばれるか、または、1、2また3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００４６】
本発明の一部の実施形態において、上記R1及びR2は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００４７】
本発明の一部の実施形態において、上記L1は、単結合、-O-、-S-、-C(R)2-、-(C(R)2)2-、-OC(R)2-及び-O(C(R)2)2-から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００４８】
本発明の一部の実施形態において、上記L1は、単結合、-O-、-S-、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2O-及び-(CH2)2O-から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００４９】
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位である
【００５０】
【化１０】
2020511524.tif 000012
【００５１】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００５２】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００５３】
【化１１】
2020511524.tif 000013
【００５４】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００５５】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００５６】
【化１２】
2020511524.tif 000014
【００５７】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００５８】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００５９】
【化１３】
2020511524.tif 000015
【００６０】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００６１】
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2から選ばれるか、または、1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、NH(CH3)、
【００６２】
【化１４】
2020511524.tif 000016
【００６３】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００６４】
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、それぞれ独立的にF、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH2CH2F、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、
【００６５】
【化１５】
2020511524.tif 000017
【００６６】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００６７】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００６８】
【化１６】
2020511524.tif 000018
【００６９】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００７０】
本発明の一部の実施形態において、上記R3は、H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、及びCH3OCH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O及びCH3OCH2から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００７１】
本発明の一部の実施形態において、上記R3は、H、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CHF2O、CH3OCH2から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００７２】
本発明の一部の実施形態において、上記R4は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、I、CH3、CH3O及びCH≡C-から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００７３】
本発明の一部の実施形態において、上記環Aは、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリルから選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００７４】
本発明の一部の実施形態において、上記
【００７５】
【化１７】
2020511524.tif 000019
【００７６】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【００７７】
本発明の一部の実施形態において、上記化合物は、
【００７８】
【化１８】
2020511524.tif 000020
【００７９】
から選ばれ、式中、R1、R2、R3、R4は上記定義の通りである。
【００８０】
本発明の一部の実施形態において、上記化合物は、
【００８１】
【化１９】
2020511524.tif 000021
【００８２】
から選ばれて、式中、R、R3、R4、R5は上記定義の通りである。
【００８３】
本発明ではさらに
【００８４】
【化２０】
2020511524.tif 000022
2020511524.tif 000023
2020511524.tif 000024
【００８５】
から選ばれる化合物を提供する。
【００８６】
本発明の一部の実施形態において、上記化合物は、
【００８７】
【化２１】
2020511524.tif 000025
2020511524.tif 000026
2020511524.tif 000027
【００８８】
から選ばれる。
【００８９】
本発明は、式（I）の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９０】
【化２２】
2020511524.tif 000028
【００９１】
式中、R1及びR2は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いC1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基から選ばれる；
または、R1及びR2は、一緒になって２個のR5で置換された1個の4〜6員環を形成する；
L1は、単結合、-(C(R)2)m-、-O(C(R)2)m-、-S(C(R)2)m-から選ばれる；
mは、それぞれ独立的に0、1または2から選ばれる；
R5は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、またはそれぞれ独立的に1、2または3個のRで置換されても良いC1-5アルキル基、C1-5ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる；
R3は、Hから選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる；
L2は、単結合、-O-、-NH-から選ばれる；
環Aは、フェニル基、5〜10員ヘテロアリール基から選ばれる；
R4は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、C1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、C1-3アルキニル基から選ばれる；
Rは、それぞれ独立的にH、OH、CN、NH2、ハロゲンから選ばれるか、または1、2または3個のR’で置換されても良いC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基から選ばれる；
上記C1-5ヘテロアルキル、C1-3ヘテロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜9員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、-O-、=O、N、-NH-、-S-、=S、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-S(=O)NH-から選ばれる；
R’は、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれる；
上記いずれの場合でも、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に1、2または3から選ばれる；
本発明の一部の実施形態において、上記Rは、H、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれる。
【００９２】
本発明の一部の実施形態において、上記R1及びR2は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれる。
【００９３】
本発明の一部の実施形態において、上記R1及びR2は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれる。
【００９４】
本発明の一部の実施形態において、上記L1は、単結合、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-CH2O-、-(CH2)2O-から選ばれる。
【００９５】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００９６】
【化２３】
2020511524.tif 000029
【００９７】
から選ばれる。
【００９８】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【００９９】
【化２４】
2020511524.tif 000030
【０１００】
から選ばれる。
【０１０１】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【０１０２】
【化２５】
2020511524.tif 000031
【０１０３】
から選ばれる。
【０１０４】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【０１０５】
【化２６】
2020511524.tif 000032
【０１０６】
から選ばれる。
【０１０７】
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、NH(CH3)、
【０１０８】
【化２７】
2020511524.tif 000033
【０１０９】
から選ばれる。
【０１１０】
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、それぞれ独立的にF、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH2CH2F、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、
【０１１１】
【化２８】
2020511524.tif 000034
【０１１２】
から選ばれる。
【０１１３】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【０１１４】
【化２９】
2020511524.tif 000035
【０１１５】
から選ばれる。
【０１１６】
本発明の一部の実施形態において、上記R3は、Hから選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2から選ばれる。
【０１１７】
本発明の一部の実施形態において、上記R3は、H、CH3、CH3Oから選ばれる。
【０１１８】
本発明の一部の実施形態において、上記R4は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、I、CH3、CH3O、CH≡C-から選ばれる。
【０１１９】
本発明の一部の実施形態において、上記環Aは、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリルから選ばれる。
【０１２０】
本発明の一部の実施形態において、上記
【０１２１】
【化３０】
2020511524.tif 000036
【０１２２】
から選ばれる。
【０１２３】
本発明の一部の実施形態において、上記Rは、H、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１２４】
本発明の一部の実施形態において、上記R1及びR2は、それぞれ独立的にH、ハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１２５】
本発明の一部の実施形態において、上記R1及びR2は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CH3NH、(CH3)2N、(CH3)2NCH2、CH3OCH2から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１２６】
本発明の一部の実施形態において、上記L1は、単結合、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-CH2O-、-(CH2)2O-から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１２７】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【０１２８】
【化３１】
2020511524.tif 000037
【０１２９】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１３０】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【０１３１】
【化３２】
2020511524.tif 000038
【０１３２】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１３３】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【０１３４】
【化３３】
2020511524.tif 000039
【０１３５】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１３６】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【０１３７】
【化３４】
2020511524.tif 000040
【０１３８】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１３９】
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、OH、CN、NH2から選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、NH(CH3)、
【０１４０】
【化３５】
2020511524.tif 000041
【０１４１】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１４２】
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、それぞれ独立的にF、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH2CH2F、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2、N(CH3)2、
【０１４３】
【化３６】
2020511524.tif 000042
【０１４４】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１４５】
本発明の一部の実施形態において、上記の構造単位である
【０１４６】
【化３７】
2020511524.tif 000043
【０１４７】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１４８】
本発明の一部の実施形態において、上記R3は、Hから選ばれるか、または1、2または3個のRで置換されても良いCH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3O、CH3OCH2から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１４９】
本発明の一部の実施形態において、上記R3は、H、CH3、CH3Oから選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１５０】
本発明の一部の実施形態において、上記R4は、それぞれ独立的にH、F、Cl、Br、I、CH3、CH3O、CH≡C-から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１５１】
本発明の一部の実施形態において、上記環Aは、フェニル、チエニル、ピロリル、フラニル、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリルから選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１５２】
本発明の一部の実施形態において、上記
【０１５３】
【化３８】
2020511524.tif 000044
【０１５４】
から選ばれ、他の変量は上記定義の通りである。
【０１５５】
本発明の一部の実施形態において、上記化合物及びその薬学的に許容される塩であり、化合物は、
【０１５６】
【化３９】
2020511524.tif 000045
【０１５７】
から選ばれ、式中、R1、R2、R3、R4は上記定義の通りである。
【０１５８】
本発明の一部の実施形態において、上記化合物及びその薬学的に許容される塩であり、化合物は
【０１５９】
【化４０】
2020511524.tif 000046
【０１６０】
から選ばれ、式中、R3、R4、R5は上記定義の通りである。
【０１６１】
本発明のもう一部の実施形態は、上記各変量の任意的な組み合わせからなる。
【０１６２】
本発明ではさらに下記式の化合物を提供し、それらは、
【０１６３】
【化４１】
2020511524.tif 000047
2020511524.tif 000048
【０１６４】
から選ばれる。
【０１６５】
本発明ではさらに医薬組成物を提供して、該医薬組成物には治療上有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体が含まれる。
【０１６６】
本発明ではさらに上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、または上記医薬組成物の、癌治療薬の製造における応用を提供する。
【０１６７】
［技術効果］
本発明は、一連の新型キノゾリン系化合物をEGFR突然変異阻害剤として、転移性脳腫瘍の治療に用いることに関するものである。本発明の新規キノゾリン系化合物は、EGFR突然変異に対して比較的高い酵素活性と細胞株活性とを有する；同時に、化合物の薬物らしさの性質（Drug-like Properties）も良好で、比較的高い透過性を有し、かつ、体外代謝安定性も良好である。従って、このような化合物は、EGFR突然変異転移性脳腫瘍に対してより有効的な治療を提供する可能性がある。
【０１６８】
［定義及び説明］
特に説明のない限り、本明細書で使われている以下の用語および文句は、以下の意味を有する。ある特定の用語または文句において、特に定義してない場合でも、不確定なものまたは不明なものと見なされではいけないものであり、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が表示された場合は、それに対応する商品またはその活性成分を指す。本明細書で使われている「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形について、それらを信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒト組織や動物組織との接触型使用に適用した場合でも、過多な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症を引き起こさず、利益/リスク比が合理的なものであることをさす。
【０１６９】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明化合物の塩をさすもので、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と相対的に非毒性の酸またはアルカリから製造しうる。本発明の化合物に相対的に酸性である官能基が含まれる場合は、純溶液または適切な不活性溶媒の中で十分な量のアルカリと、本類化合物の中性形式と、を接触させる方法によって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似の塩が含まれる。本発明の化合物に相対的にアルカリ性である官能基が含まれる場合は、純溶液または適切な不活性溶媒の中で十分な量の酸と、これら化合物の中性形式と、を接触させる方法によって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例には、無機酸塩及び有機酸塩が含まれる。上記の無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸基、リン酸、リン酸一水素基、リン酸二水素基、硫酸、硫酸水素基、ヨウ化水素酸、亜リン酸などが含まれる；上記の有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸など類似の酸が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩の実例には、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩も含まれる（Berge et al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)参照）。本発明のある特定の化合物はアルカリ性および酸性の官能基を含むので、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換されることが可能である。
【０１７０】
好ましくは、通常の方法で塩を、アルカリまたは酸に接触させてから、母体化合物を分離させることで、化合物の中性形式を再生する。化合物の母体形式と、その各種塩の形式との相違点は一部の物理性質であり、例えば極性溶媒での溶解度が違うものである。
【０１７１】
本明細書で使われている「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の誘導体に属するものであり、そのうち、酸との塩化またはアルカリとの塩化される方法によって上記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例としては、アルカリ性基（例えばアミン）の無機酸または有機酸塩、酸性基（例えばカルボン酸）のアルカリ金属または有機塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩には、通常の非毒性の塩または母体化合物の四級アンモニウム塩を含み、例えば非毒性の無機酸または有機酸からなる塩が含まれる。通常の非毒性の塩には、無機酸および有機酸から誘導された塩を含むが、これらに限定されない。上記無機酸または有機酸は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸根、炭酸、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトニック酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、イミノ酢酸、コハク酸、スルファミン酸、pーアミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれるものである。
【０１７２】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から慣用の化学的方法にて合成することができる。一般的に、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒または両者の混合物の中で、遊離酸またはアルカリ形式のこれら化合物と化学量論的に適切なアルカリまたは酸とを反応させることで製造しうる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
【０１７３】
塩の形式以外に、本発明が提供する化合物は、プロドラッグの形式も存在する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化を行い本発明の化合物に変換する。その他に、プロドラッグは、体内環境で化学的方法または生化学的方法を経て本発明の化合物に変換されることができる。
【０１７４】
本発明の一部の化合物は、非溶媒化形式または溶媒化形式で存在しても良く、水和形式を含む。一般的に、溶媒化形式は非溶媒化形式と同等なものであり、全て本発明の範囲内に含まれる。
【０１７５】
本発明一部の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【０１７６】
特に説明のない限り、ウエッジ結合及びダッシュ結合
【０１７７】
【化４２】
2020511524.tif 000049
【０１７８】
で1個の立体センターの絶対配置を示し、波線
【０１７９】
【化４３】
2020511524.tif 000050
【０１８０】
でウエッジ結合またはダッシュ結合
【０１８１】
【化４４】
2020511524.tif 000051
【０１８２】
を示し、
【０１８３】
【化４５】
2020511524.tif 000052
【０１８４】
で立体センターの相対配置を示す。本明細書記載の化合物にエチレン系二重結合または他の幾何学的非対称中心が含まれる場合、別途規定のない限り、それらには、E、Z幾何異性体が含まれる。同様に、全ての互変異性体形式は全て本発明の範囲内に含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物には、特定の幾何または立体異性体の形式が存在して良い。本発明は全ての当該種類の化合物を想定する。それにはシス及びトランス異性体、(-)- 及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び (S)- エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、及びラセミ混合物及び他の混合物、例えばエナンチオマー異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。これらの混合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基中には他の非対称炭素原子が存在してよい。すべてのこれらの異性体及びそれらの混合物は、全部本発明の範囲内に含まれる。
【０１８６】
キラル合成またはキラル試薬または他の慣用技術にて光学活性の(R)-及び(S)-異性体及びD及びL異性体を製造することができる。本発明のある化合物のエナンチオマーを造りたい場合は、非対称合成またはキラル補助剤を含む化学的誘導化によって造ることができる。そのうち、造られたジアステレオマー混合物を分離して、且つ補助基が開裂され純粋な所望のエナンチオマーが提供される。または、分子内にアルカリ性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合は、適切な光学活性の酸またはアルカリとはジアステレオマーの塩を形成してから、当該技術分野で公知されている慣用方法にてジアステレオマーを分割し、その後回収することで純粋なエナンチオマーが得られる。その他、エナンチオマーとジアステレオマーとの分離は、通常クロマトグラフィーにて行い、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を採用して、且つ任意に化学的誘導化と組み合わせてもよい（例えば、アミンからカルバメートを形成する）。
【０１８７】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する１個または多数の原子に非天然な割合の同位体原子を含めてよい。例えば、放射性同位元素で化合物を標記することができるが、三重水素（3H）、ヨード-125（125 I）またはC-14（14C）が挙げられる。本発明化合物の全ての同位元素による変換は、放射性のあるなしを含め全部本発明の範囲内に含まれる。
【０１８８】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明有効量の活性物質を送達することができて、活性物質の生物学的活性も妨害せず宿主または患者に対して毒性副作用を持たないいずれの製剤または担体媒体の代表的な担体をさす。前記の担体には、水と、油と、野菜と鉱物質と、クリームベースと、ローション基質と、軟膏基質と、が含まれる。これらの基質には、懸濁剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤などが含まれる。それらの製剤は、化粧品分野または一部の医薬分野の当業者には周知されている。担体に関する他の情報については、Remington:  The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)を参照することができる。当該文献の内容を、引用することで本明細書に編み込む。
【０１８９】
「賦形剤」という用語は、一般的に、有効的な医薬組成物を調製するのに必要な担体と、希釈剤および／または媒体と、を指す。
【０１９０】
薬物または薬理学活性剤にとって、「有効量」または「治療有効量」という用語は、非毒性でありながら予期効果に達成できる薬物または薬剤の十分な量をさす。本発明中の経口剤形について、組成物中の一種の活性物質の「有効量」とは、当該組成物中のもう一種の活性物質と同時使用するときに、予期効果を達成するために必要な使用量を指す。有効量の確定はヒトによるもので、受け身の年齢及び一般体調にも影響されるのであれば、具体的な活性物質にも関係されるものであり、各患者の適切な有効量は、当業者が一般的な実験をもとに確定することができる。
【０１９１】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」という用語は、一種の化学物質を指し、当該物質は目標の無秩序、疾病または病症を効果的に治療することができる。
【０１９２】
「任意の」または「任意的に」という用語は、その次に記載される事件または状況が起こり得るが、必ず起こることではないことを指し、かつ、当該記載には、上記に記載された事件または状況が発生した場合が含まれるのであれば、上記事件または状況が発生しない場合も含まれている。
【０１９３】
「置換された」という用語は、特定原子上の任意の1個または多数の水素原子が置換基で置換されていることを指し、重水素および水素の変種を含んで良いもので、特定原子の原子価が正常でありながら置換された後の化合物が安定したものであれば良い。置換基がケト基（即ち＝ Ｏ）であるということは、2個の水素原子が置換されていることを意味する。ケトン置換は、アリール基上では発生しない。「置換されても良い」という用語は、置換されたこと、又は置換されないことを指すが、特に規定のない限り、置換基の種類および数は化学的に実現可能な限り任意的に行われて良いことをさす。
【０１９４】
いずれの変量（例えばR）が化合物の組成または構造中に一回以上現れる場合、それが現れるたびの定義は全て独立的である。従って、例えば、もし一個の基が0〜2個のRで置換される場合、上記基は任意に最大2個のRで置換されても良く、かつ、いずれの場合でのRはそれぞれに独立した選択肢がある。そして、置換基および／またはその変種の組合わせは、このような組合わせに限って安定的な化合物が生成される場合のみ許容される。
【０１９５】
1個の連結基の数が0である場合、例えば-(CRR)0-は、当該連結基は単結合であることを示す。
【０１９６】
そのうち1個の変量が単結合から選ばれた場合、それが連結する2つの基は直接繋がっていることを示す。例えばA-L-Z中のLが単結合を表す場合、当該構造は実際にA-Zであることを示す。
【０１９７】
1個の置換基が空席である場合、当該置換基は存在しないことを示す。例えばA-X中のXが空席の場合、当該構造は実際にはAであることを示す。1個の置換基の結合が1個の環上の2個の原子にクロス接続された場合、この置換基はこの環上の任意の原子に結合することができる。挙げられた置換基中のどの原子によって置換基が、化学一般式中の具体的に言及していないが含まれる化合物に連結されたかを明記してない場合、この置換基はその置換基中のいずれかの原子によって結合されることができる。置換基および／またはその変種の組合わせは、このような組合わせに限って安定的な化合物が生成される場合のみ許容される。例えば、構造単位
【０１９８】
【化４６】
2020511524.tif 000053
【０１９９】
は、それはシクロヘキシ基またはシクロへキサジエン上の任意の一つの位置で置換が発生することを示す。
【０２００】
特に規定のない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を示し、炭素（C）および水素（H）以外の原子ならびにこれらのヘテロ原子を含む原子団を含む。例えば、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）、ケイ素（Si）、ゲルマニウム（Ge）、アルミニウム（Al）、ホウ素（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) 、-S(=O)2-、及び置換されて良い-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-が含まれる。
【０２０１】
特に規定のない限り、「環」という用語は、置換されたまたは置換されてないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。いわゆる環とは、単環と、二環と、スピロ環と、縮合環と、架橋環と、を含む。環原子の数は、通常環の員数として定義されている。例えば、「5〜7員環」とは、5〜7個の原子の輪列をさす。特に規定のない限り、当該環は、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。したがって、「5〜7員環」とは、例えばフェニル基、ピリジン、ピペリジニル基を含む。もう一方、「5〜7員ヘテロシクロアルキル基環」という用語は、ピリジルとピペリジニル基とを含むが、フェニル基は含まない。「環」という用語は、少なくとも１つの環の環系を含み、そのうち各々の「環」は全て独立的に上記の定義を満たしている。
【０２０２】
特に規定のない限り、「複素環」または「複素環基」とは、安定的でヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む単環、二環式または三環式を指すが、それらは飽和であっても良いし、部分不飽和または不飽和（芳香族の）なものであっても良いもので、それらは、炭素原子及び1、2、3または4個の独立的にN、O及びSから選れた環ヘテロ原子を含み、そのうち上記いずれかの複素環はベンゼン環に縮合してビシクロを形成することができる。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されても良い（即ち、NO及びS (O) pであり、pは1または2である）。窒素原子は、置換されても良く置換されなくてもよい（即ち、NまたはNRであり、其のうちRはHまたは本明細書で既に定義してある他の置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に付着することで安定的な構造を形成することができる。もし造られた化合物が安定したものであれば、本文記載の複素環は、炭素位置または窒素位置での置換が発生することができる。複素環中の窒素原子は、任意に四級アンモニウム化されても良い。一つの好ましい形態では、複素環中のS及びO原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。もう一つの好ましい形態では、複素環中のS及びO原子の総数は１を超えないものである。本明細書で使われているように、「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」という用語は、安定的な5、6、7員の単環または二環または7、8、9または10員の二環複素環基の芳香族環をさすものであり、それには炭素原子と、1、2、3または4個の独立的にN、O、及びSから選れたシクロヘテロ原子と、を含有する。窒素原子は置換されてもよく置換されてなくてもよい（すなわち、NまたはNRであり、そのうち、Rは、Hまたは本文で既に定義している他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意的に酸化されても良い（すなわち、NOおよびS（O）pであり、pは1または2である）。注意すべきなことは、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことである。架橋環も複素環の定義に含まれる。1個または多数の原子（即ちC、O、NまたはS）が、隣接しない2つの炭素原子または窒素原子を連結する場合は架橋環が形成される。好ましい架橋環は、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子及び1個の炭素−窒素基を含むが、これらを限定ではない。注意すべきなことは、1個のブリッジはつねに単環式を三環式に変換させる。架橋環のなかで、環の置換基はブリッジに現れても良い。
【０２０３】
複素環化合物の実例には限定ではないが以下のものが含まれる。即ち、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾル基、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、ベンゾジヒドロピラニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリル基、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル基、1H-インダゾリル、 インドレニル、ジヒドロインドリル、インデニル基、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル基、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリル基、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル基、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾールアルキル基、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジニル、ベンズキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル基、4H-キナジニル、キノキサリンニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、及びキサンテニル。縮合環及びスピロ環化合物も含まれる。
【０２０４】
特に規定のない限り、「ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなど）という用語は、その自体または他の置換基の一部として、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、完全飽和（例えばアルキル）、一員または複数員の不飽和（例えばアルケニル、アルキニル、アリール）であって良いし、シングル置換または複数置換であって良いし、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）または多価（例えばメテニル基）であって良いし、二価または多価の原子団を含んでも良いし、指定数の炭素原子を有する（例えばC1-C12は、1〜12個の炭素を表し、C1-12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及びC12から選ばれる；C3-12は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11及びC12から選ばれる）。「ヒドロカルビル基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。上記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状を含み、具体的にはアルキルと、アルケニルと、アルキニルと、を含むがこれらに限定されない。上記芳香族炭化水素基は、6-12員の芳香族炭化水素基を含むがこれに限定されない。例えば、ベンゼン、ナフタレンなどがある。一部の実施例で、「ヒドロカルビル基」という用語は、直鎖または分岐鎖の原子団またはそれらの組合わせを表す。完全飽和であってもいいし、一員または複数員の不飽和であっても良いし、二価及び多価原子団を含んで良い。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、n-オクチルなど原子団の同系物または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、1個または複数の二重結合または三重結合を有する。その実例は、ビニル基、2-プロペニル、ブテニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-（ブタジエニル）、2，4-ペンタジエニル、3-（1，4 -ペンタジエニル）、エテニル、1--プロピニル、3-プロピニル、3-ブチニル、及びより高級な同系物または異性体を含むがこれらに限定されない。
【０２０５】
特に規定のない限り、「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）という用語は、その自身またはもう一つの別の用語と弁用することで安定した直鎖の、分岐鎖のまたは環状の炭化水素原子団またはそれらの組合わせを表し、一定数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子からなる。一部の実施例で、「ヘテロアルキル基」という用語は、自体または別の用語と弁用することで安定した直鎖の、分岐鎖の炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを表し、一定数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例でヘテロ原子は、B、O、N及びSから選ばれるが、そのうち窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級アンモニウム化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基のいずれの内部位置に位置しても良く、当該炭化水素基が分子の残りの部分に付着した位置も含まれる。但し、「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」、「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）という用語は、慣用的な表現であり、それぞれに1個の酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基団をさす。実例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、 -CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むが、これらに限定されない。最大2個のヘテロ原子は連続してよく、例えば-CH2-NH-OCH3がある。
【０２０６】
特に規定のない限り、「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）という用語は、自身または他の用語と弁用することで、それぞれに環化された「ヒドロカルビル基」、「ヘテロヒドロカルビル基」を表す。そして、ヘテロヒドロカルビル基またはヘテロシクロヒドロカルビル基（例、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について言えば、ヘテロ原子は、当該複素環が分子の残りの部分に付着する位置を占領してよい。シクロヒドロカルビル基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基の非限定性実例は、1-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジル）、1-ピペリジニル基、2-ピペリジニル基、3-ピペリジニル基、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−基、テトラヒドロフランインド-ル-3-イル、テトラヒドロチオフェン-2−イル、テトラヒドロチオフェン-3−イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。
【０２０７】
特に規定のない限り、「アルキル基」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表すもので、１個の置換（例-CH2F）または複数の置換（例-CF3）であってよいし、一価（例、メチル）、二価（例、メチレン）または多価（例、メテニル基）であってよい。アルキル基の例としては、メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(例、n-プロピル基及びイソプロピル基)、ブチル基(例、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基，t-ブチル基)、ペンチル基(例、n- ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基)などが含まれる。
【０２０８】
特に規定のない限り、「アルケニル基」とは、鎖の任意の位置に1個または複数の炭素 - 炭素二重結合を有するアルキル基をさすものであり、１個の置換または複数の置換であってよいし、一価、二価または多価であってよい。アルケニル基の例としては、ビニル基、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが含まれる。
【０２０９】
特に規定のない限り、「アルキニル基」とは、鎖の任意の位置に1個または複数の炭素 - 炭素三重結合を有するアルキル基をさすものであり、１個の置換または複数の置換であってよいし、一価、二価または多価であってよい。アルキニル基の例としては、エテニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。
【０２１０】
特に規定のない限り、「シクロアルキル基」は、任意の安定的な環状または多環式炭化水素基を含み、いずれの炭素原子も全て飽和しており、１個の置換または複数の置換であってよいし、一価、二価または多価であってよい。これらのシクロアルキル基の実施例としては、シクロプロピル基、ノルボルニル、[2.2.2]ビシクロオカタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどが含まれる。
【０２１１】
特に規定のない限り、「シクロアルケニル基」は、任意の安定的な環状または多環式炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の位置に１個または複数の不飽和炭素−炭素二重結合を含有し、１個の置換または複数の置換であってよいし、一価、二価または多価であってよい。これらのシクロアルケニル基の実例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】
特に規定のない限り、「シクロアルキニル基」は、任意の安定的な環状または多環式炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の位置に１個または複数の炭素−炭素三重結合を含有し、１個の置換または複数の置換であってよいし、一価、二価または多価であってよい。
【０２１３】
特に規定のない限り、「ハロゲン化」または「ハロゲン」という用語は、自身または他の置換基の一部としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。その他、「ハロゲン化アルキル基」という用語は、モノハロゲン化アルキル基およびポリハロゲン化アルキル基を含む。例えば、「ハロゲン化（C1-C4）アルキル基」という用語は、トリフルオロメチル、2，2，2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル基、3-ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。特に規定のない限り、ハロゲン化アルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ペンタクロロエチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０２１４】
「アルコキシ基」は、酸素架橋を介して連結された特定数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、特に規定のない限り、C1-6アルコキシ基は、C1、C2、C3、C4、C5及びC6のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ｎ-ペンチルオキシ、S-ペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１５】
特に規定のない限り、「アリール基」という用語は、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表すものであり、１個の置換または複数の置換であってよいし、一価、二価または多価であってよいし、単環式または複数環式（例、1〜3個の環であり、そのうち少なくとも1個の環は芳香族である）であってよいし、それらは一緒に縮合されているかまたは共有結合にて繋がっている。「ヘテロアリール基」という用語は、1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。示範的な実施例の中で、ヘテロ原子は、B、N、O及びSから選ばれるが、そのうち、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級アンモニウム化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に接続される。アリール基またはヘテロアリール基の非限定的な実例は以下を含む。即ち、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニルオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル基、キノキサリンニル、キノリル基、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル基、5-イソキノリル基、2-キノキサリンニル、5-キノキサリンニル、3-キノリル基、6-キノリル基である。上記任意の1個のアリール基およびヘテロアリール基環系の置換基は、下記の許容される置換基から選ばれる。
【０２１６】
特に規定のない限り、アリール基を他の用語と弁用する場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）は、上記定義のアリール基及びヘテロアリール基環を含む。したがって、「アラルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に付着した原子団（例、ベンジル、フェネチル、ピリジンメチルなど）を含む。そのうち、炭素原子（例、メチレン）が既に例えば酸素原子に置換されたアルキル基、例えば、フェノキシメチル、2-ピリドキシメチル3-（1-ナフチルオキシ）プロピル基などを含む。
【０２１７】
「離脱基」という用語は、別種の官能基または原子で置換反応（例えば、親和性置換反応）により置換された官能基または原子をさす。例えば、代表的な離脱基としては、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；スルホネート（例えば、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、p-ブロモベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネートなど）；アシルオキシ（例えば、アセトキシ、トリクロロアセトキシなど）が含まれる。
【０２１８】
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ基窒素位での副反応を防ぐのに適した保護基をさす。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル（例えば、アルカンアシル鎖（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル））；アルコキシカルボニル（例えば、ブトキシカルボニル(Boc)）；アリールメトキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレンメトキシカルボニル(Fmoc)）；アリールメチル（例えば、ベンジル（Bn）、トリフェニルメチル(Tr)、1,1-二-（4'-メトキシフェニル）メチル）；メチルシリル（例えば、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBS）など）が含まれるが、これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシの副反応を防ぐのに適した保護基をさす。代表的なヒドロキシ保護基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、およびtert-ブチル）；アシル（例えば、アルカンアシル（例えば、アセチル））；アリールメチル（例えば、ベンジル（Bn）、p−メトキシベンジル（PMB）、9−フルオレンメチル(Fm)、およびジフェニルメチル（ジフェニルメチル、DPM））；シリル（トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBS）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１９】
本発明の化合物は、当業者に周知されている様々な合成方法により製造ことができる。下記に挙げられる具体的な実施方法と、それと他の化学的合成方法を組み合わせてなる実施方法と、当業者に周知されている同等な置換方法と、を含む。好ましい実施方法としては本発明で取り上げた実施例を含むが、これらに限定されない。
【０２２０】
本発明で使われている溶媒は市販品で調達する。本発明では下記の略語を使う：aqは水を表す；HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1- イル)-N，N，N'，N'-テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸塩を表す；EDCはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を表す；m-CPBAは3-クロロパーオキシ安息香酸を表す；eqは当量、等量を表す；CDIはカルボニルジイミダゾールを表す；DCMはジクロロメタンを表す；PEは石油エーテルを表す；DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表す；DMFはN，N-ジメチルホルムアミドを表す；DMSOはジメチルスルホキシドを表す；EtOAcは酢酸エチルを表す；EtOHはエタノールを表す；MeOHはメタノールを表す；CBzはベンジルオキシカルボニルを代表し、アミノ保護基団である；BOCはtert-ブチルカルボニルを代表し、アミノ保護基団である；HOAcは酢酸を表す；NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す；r.t.は室温を表す；O/ Nは一晩過ごすことを表す；THFはテトラヒドロフランを表す；Boc2Oはジ-tert-ブチルジカルボネートを表す；TFAはトリフルオロ酢酸を表す；DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを表す；SOCl2は塩化チオニルを表す；CS2は二硫化炭素を表す；TsOHはp-トルエンスルホン酸を表す；NFSIはN-フルオロ-N-（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す；NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを表す；n-Bu4NFはフッ化テトラブチルアンモニウムを表す；iPrOHは2-プロパノールを表す；mpは融点を表す；LDAはジイソプロピルアミノリチウムを表す。
【０２２１】
化合物は人間またはChemDraw（登録商標）ソフトウェアで命名しており、市販の化合物は販売業者のカタログ名を使っている。
【０２２２】
Shimadzu SIL-20A自動サンプル支給器付き及び日本島津DAD：SPD-M20A探知機付きの島津LC20ABシステムにより高速液相クロマトグラフィーを行い、Xtimate C18（3 mフィラー、規格は2.1 x 300 mmである）クロマトグラフィーカラムを採用した。0-60AB_6分間の方法：線形グラデーションを採用し、100％  A (Aは0.0675% T蟻酸塩の水溶液である)から溶出し始め、60% B (Bは0.0625% T蟻酸塩の MeCN溶液である)にて溶出を終わらせるが、全過程は4.2分間であり、その後60％ Bで1分間溶出する。クロマトグラフィーカラムを0.8分間で100：0になるように再平衡化するが、総運転時間は合計6分間である。10-80AB_6分間の方法：線形グラデーションを採用し、90％  A（Aは0.0675％  T蟻酸塩の水溶液である）から溶出し始め、80％B（Bは0.0625％T蟻酸塩のアセトニトリル溶液である）にて溶出を終わらせるが、全過程は4.2分間であり、その後80％ Bで1分間溶出する。クロマトグラフィーカラムを0.8分間で90：10になるように再平衡化するが、総運転時間は合計6分間である。カラム温度は50℃で、流速は0.8ml/minである。ダイオードアレイ検出器の走査波長は200-400 nmである。
【０２２３】
Sanpont-groupのシリカゲルGF254上で薄層クロマトグラフィー（TLC）を行い、慣用の紫外線照射で斑点を検出し、場合によっては他の方法で斑点を検出することもできる。このような場合では、ヨード（10gのシリカゲルに約1gのヨードを加えて十分に混合してなる）、バニリン（約1gのバニリンを100mlの10% H2SO4に溶解させることで製造しうる）、ニンヒドリン（Aldrichから購入）または特殊な発色剤（(NH4)6Mo7O24・4H2O、5gの(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mlのH2O 及び50 mlの濃H2SO4を十分に混合して製造しうる）で薄層板に伸ばして、化合物を目視検査する。Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925で公開された技術に似た方法を採用して、Silicycleの40-63μm（230-400目）シリカゲル上で、高速カラムクロマトグラフィーを行う。高速カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの慣用的な溶媒はジクロロメタン/メタノール、酢酸エチル/メタノールおよびヘキサン/酢酸エチルの混合物である。
【０２２４】
Gilson-281 Prep LC 322システム上でGillson  UV/VIS-156探知機を使ったクロマトグラフィーを行うが、上記クロマトグラフィーカラムはAgellaVenusil ASB Prep C18, 5 m、150 x 21.2 mm；Phenomenex Gemini C18、5 m、150 x 30 mm；Boston Symmetrix C18, 5 m、150 x 30 mm；または Phenomenex Synergi C18、4 m、150x30mmである。流速が約25ml/minのとき、低勾配のアセトニトリル/水で化合物を溶出するが、そのうち、水には0.05%のHCl、0.25%のHCOOH または0.5%のNH3・H2Oを含有し、総運転時間は合計8-15分間である。
【０２２５】
［発明を実施するための形態］
本発明をより詳しく説明するため、以下の実施例を提出するが、本発明の範囲はこれらに限定されないものとする。
【０２２６】
【化４７】
2020511524.tif 000054
【０２２７】
［実施例１］
化合物1A
【０２２８】
【化４８】
2020511524.tif 000055
【０２２９】
2-アミノ−4−メトキシ安息香酸（5.00g、29.91mmol）を酢酸（10ml）およびアセトニトリル（100ml）に溶解させ、0℃及び窒素ガス雰囲気保護で、液体臭素（4.78ｇ、29.91mmol）を反応溶液中にゆっくり滴下し、反応混合物を20℃で1時間撹拌した。TLCにより反応完了を表示した。反応液を濃縮した後、水（100ml）および石油エーテル（100ml）にて順次叩解した。真空乾燥させることで化合物1Aが得られる。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) = 7.76(s、1H)、6.41(s、1H)、3.79(s、3H)。
【０２３０】
化合物1B
【０２３１】
【化４９】
2020511524.tif 000056
【０２３２】
化合物1A(5.9g、18.94mmol)及びホルムアミジンアセテート(3.55g、34.10mmol)を、2-メトキシエタノール(10ml)中に溶解させ、反応混合物を120℃の窒素ガス雰囲気保護で、3時間撹拌した。TLCにより反応完了を表示する。反応液を室温に冷却させ、固形物を析出させてから、濾過し、濾過ケークをそれぞれにEA(10ml x 2)、PE(20ml x 3)、水(50ml x 2) で洗浄し、乾燥させることで化合物1Bが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 254.9 [M+1] 。
【０２３３】
化合物1C
【０２３４】
【化５０】
2020511524.tif 000057
【０２３５】
化合物1B(500mg、1.83mmol)を、塩化チオニル中に溶解させ、反応液中にDMF(1.34g、18.27mmol、1.41ml)を添加し、反応混合物を90℃及び窒素雰囲気保護の下で、12時間撹拌した。LCMSにより目標化合物が検出され、なおTLCにより反応完了が表示された。反応液を濃縮してからカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EA:PE=0:1、1:3）にて分離精製させることで化合物1Cが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 273.0 [M+1]。
【０２３６】
化合物1D
【０２３７】
【化５１】
2020511524.tif 000058
【０２３８】
化合物1C(2.47g、9.03mmol)及び3-クロロ-2-フルオロアニリン(1.31g、9.03mmol)を、イソプロパノール(30ml)中に溶解させ、反応混合物を60℃及び窒素ガス雰囲気保護で2時間撹拌した。LCMSにより目標化合物が検出され、且つTLCにより反応完了を表示する。反応液を室温まで冷却させてから、反応液中に石油エーテル(40ml)を添加して、30分撹拌し、濾過して固形物を得て、それを石油エーテル(30ml)で洗浄し、得られた固形物を炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)中にゆっくり添加する共に30分撹拌し、濾過して固形物を得て、当該固形物を水(20ml)及び石油エーテル(30ml)で洗浄し、固形物を真空乾燥させることで目標化合物が得られる。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) = 8.78(s、1H)、 8.43(s、1H)、7.46(td、J=7.4、19.7Hz、2H)、7.29 - 7.22(m、2H)、4.01(s、3H)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z: 382.1[M+1]。
【０２３９】
化合物1E
【０２４０】
【化５２】
2020511524.tif 000059
【０２４１】
1-Boc-4-シアノピペリジン(3.00g、14.27mmol)を、テトラヒドロフラン(30.00ml)中に溶解させ、−78℃及び窒素ガス雰囲気保護でヘキサメチルジシラジドリチウム(1M、28.54ml)を反応液中にゆっくり添加し、混合反応物を1時間撹拌してから、反応液中にクロロギ酸エチル(3.10g、28.54mmol)をゆっくり添加し、さらに-78℃及び窒素ガス雰囲気保護で1時間撹拌した。TLCにより反応完了を表示する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（15ml）で反応溶液をクエンチし、酢酸エチル(20mlx2)で抽出し、有機相をまとめ飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム（10g）で乾燥させ、濾過濃縮させることで化合物1Eが得られる。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ = 4.23(q、J=7.1 Hz、2H)、4.00 - 3.92(m、2H)、2.95(br s、2H)、2.07 (br d、J=13.3Hz、2H)、1.89 - 1.76(m、2H)、1.40(s、9H)、1.24(t、 J=7.1Hz、3H)。
【０２４２】
化合物1F
【０２４３】
【化５３】
2020511524.tif 000060
【０２４４】
化合物1E(2.30g、8.15mmol)を、メタノール(15.00ml)に溶解させ、0℃で反応液に水素化ホウ素ナトリウム(369.82mg、 9.78mmol)を添加し、0-20℃及び窒素ガス雰囲気保護で1時間撹拌した。TLCにより反応完了を表示する。反応混合物を濃縮させてから、飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）で反応液をクエンチし、酢酸エチル（20mlx 2）で抽出し、有機相をまとめ濃縮してからカラムクロマトグラフィー (石油エーテル：酢酸エチル= 50 : 1〜5 : 1)で分離精製することで化合物1Fが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 4.28 - 4.06(m、2H)、3.67(s、2H)、3.04(br t、J=12.0Hz、2H)、1.96(br dd、J=1.9、13.4Hz、2H)、1.51 - 1.43 (m、11H)。
【０２４５】
化合物1G
【０２４６】
【化５４】
2020511524.tif 000061
【０２４７】
化合物1F(500.00mg、2.08mmol)を、メタノール(20ml)に溶解させ、窒素ガス雰囲気保護で反応液中にラニーニッケル(0.2g)を添加し、反応系を水素ガスで3回入れ換え、水素ガス(50Psi) 雰囲気及び30℃で2時間撹拌した。TLCにより反応完了を表示する。反応液を濾過濃縮し、回転乾燥させることで化合物1Gが得られる。1H  NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ = 3.71(s、2H)、3.57(br d、J=13.3Hz、2H)、3.23(ddd、J=3.5、9.7、13.5Hz、2H)、2.84(s、2H)、1.59 - 1.51(m、2H)、1.46(s、11H)、1.33(ddd、J=4.2、9.5、13.6Hz、3H)。
【０２４８】
化合物1H
【０２４９】
【化５５】
2020511524.tif 000062
【０２５０】
得られた化合物1G (1.05g、4.30mmol)及びトリエチルアミン(1.09g、10.74 mmol)をジクロロメタン（20ml）に溶解させ、-40℃下で反応液に二酸化炭素を15分間通過してから、-40℃で反応液にAcCl(212.64mg、4.30mmol)をゆっくり滴下し、15分間撹拌してから、最後に反応液を20℃で39.5時間撹拌した。TLCにより反応が部分的に完了することを表示する。反応液を濃縮してからカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100:1〜20:1）にて分離精製することで化合物1Hが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) = 5.99(br. s.,1H)、4.07(s、2H)、3.54 - 3.48(m、2H)、3.39 - 3.32(m、2H)、3.20(s、2H)、1.56(t、J=5.8Hz、4H)、1.47(s、9H)。
【０２５１】
化合物1I
【０２５２】
【化５６】
2020511524.tif 000063
【０２５３】
化合物1D(100.0mg、261.36μmol)及び化合物1H(77.72mg、287.50μmol)を、1,4-ジオキサン(2ml)中に溶解してから、反応混合物中に炭酸セシウム(170.31mg、522.73μmol)と、ヨウ化第一銅（29.87mg、156.82μmol）と、N,N-ジメチル-1,2-エチレンジアミン（13.82mg、156.82μmol）と、を別々に添加し、反応混合物を120℃及び窒素ガス雰囲気保護で24時間撹拌した。LCMSにより目標化合物が検出され、且つTLCにより原料の未完全消耗が表示された。反応混合物をジクロロメタン：メタノール＝ 10:1(22ml)で濾過し、濃縮後にプレートでの展開（ジクロロメタン：メタノール＝ 20:1）での分離精製をさせることで化合物1Iが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 572.2 [M+1]。
【０２５４】
化合物1J
【０２５５】
【化５７】
2020511524.tif 000064
【０２５６】
化合物1I (96.00mg、131.91μmol)を、ジクロロメタン（4ml）中に溶解させてから、反応液にトリフルオロ酢酸(1.2g、10.55 mmol)を添加し、反応混合物を20℃及び窒素ガス雰囲気保護で1時間撹拌した。LCMSにより目標化合物が検出された。反応液を真空濃縮することで化合物1Jが得られる。そのまま次のステップに用いる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.83(s、1H)、8.67(s、1H)、7.65 - 7.51(m、3H)、7.35 (br t、J=8.1Hz、1H)、4.46(br s、2H)、4.23(s、4H)、4.17(s、3H)、3.76 (br d、 J=5.3Hz、2H)、2.05(br d、J=13.2Hz、2H)、1.87(br t、J=5.8Hz、7H)。LCMS(ESI) (5-95AB): m/z: 472.1 [M+1]。
【０２５７】
化合物1
【０２５８】
【化５８】
2020511524.tif 000065
【０２５９】
化合物1J (77.29mg、131.91μmol、トリフルオロ酢酸塩)を、メタノール（2.00ml）中に溶解させてから、反応液に炭酸ナトリウム（13.98mg、131.91μmol）を添加し、40℃で0.5時間撹拌してから、パラホルムアルデヒド(47.53mg、527.64μmol)を添加し、40℃で0.5時間撹拌してから、NaBH3CN(33.16mg、527.64μmol) を添加し、40℃で1時間撹拌した。LCMSにより目標化合物が検出された。反応混合物をDCM : MeOH = 10 : 1 (22ml)にて濾過し、濃縮してから高速液相クロマトグラフィーで分離精製することで最終的に化合物1 が得られるが、それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ = 8.46 (s1H)、8.32(s、1H)、7.58 (br t、J=7.0Hz、1H)、7.41 (t、J=6.7Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.24(t、J=8.0Hz、1H)、4.37(br d、J=12.7Hz、2H)、4.04(s、3H)、3.66(br d、J=15.8Hz、2H)、3.28 - 3.19(m、2H)、3.11(br s、2H)、2.78(s、3H)、1.94(br d、 J=6.0Hz、4H)。LCMS(ESI) (5-95AB): m/z: 485.9 [M+1]。
【０２６０】
［実施例２］
化合物2A
【０２６１】
【化５９】
2020511524.tif 000066
【０２６２】
-78℃及び窒素ガス雰囲気保護で、ヘキサメチルジシラジドリチウム(1M、60.23ml) をテトラヒドロフラン(60ml)中に添加し、撹拌しながら酢酸エチル(5.84g、66.25mmol)をゆっくり滴下してから、テトラヒドロフラン(40ml)に溶解させたN-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドン(10.00g、50.19mmol)を反応液中に添加し、-78〜0℃で10時間撹拌した。TLCによりほどんとの反応が完了したことが表示される。反応液を60mlぐらいまで濃縮させ、反応混合物中に飽和塩化アンモニウム溶液（80 mL）を添加し、酢酸エチル(50mL x 3)で抽出し、有機相をまとめ飽和塩化アンモニウム溶液（60mL）で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム(5g)で乾燥し濃縮させることで化合物2Aが得られる。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d) d = 4.22 - 4.13(m、2H)、3.81(br. s., 1H)、3.71(t、J=6.1Hz、2H)、3.19(br. s., 2H)、2.45(s、2H)、1.70 - 1.61(m、2H)、1.51 (br. s., 2H)、1.44 (s、9H)、 1.27(t、J=7.2Hz、3H)。
【０２６３】
化合物2B
【０２６４】
【化６０】
2020511524.tif 000067
【０２６５】
25℃で、化合物2D (5.00g、17.40mmol)をメタノール(15.00ml)に溶解させ、撹拌しながら水酸化ナトリウム溶液（4M、17.40ml）を添加し、3時間撹拌する。TLCによりほどんとの反応が完了したことが表示される。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（20 mL x 2）で抽出して水相が得られるが、水相を塩酸溶液（6N、20mL）でpH=6に調整してから、酢酸エチル（20mL x 3）で抽出し、有機相をまとめ飽和塩化ナトリウム溶液（25mL）で洗浄したあと、無水硫酸ナトリウム(2g)で乾燥し濃縮させることで化合物2Bが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) = 3.95 - 3.69(m、2H)、3.20 (br. s., 2H)、2.52(s、2H)、1.72(d、J=12.8Hz、2H)、1.60 - 1.49(m、2H)、1.48 - 1.38 (m、9H)。
【０２６６】
化合物2C
【０２６７】
【化６１】
2020511524.tif 000068
【０２６８】
化合物2E(2g、7.71mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(2.76g、10.02mmol)をトルエン(30ml)に溶解し、窒素ガス雰囲気保護でトリエチルアミン(10.95g、108.25 mmol)を添加し、反応混合物を105℃で12時間撹拌した。TLCにより反応完了が表示された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30mL）を加えることで反応液をクエンチさせ、酢酸エチル（20mL x 2）で抽出し、有機相をまとめ飽和塩化ナトリウム溶液（30mL x 3）で洗浄したあと、無水硫酸ナトリウム(2g)で乾燥し濃縮させてから、撹拌しながら酢酸エチル（10mL）を加え、その後石油エーテル（30mL）を加え固形物を析出し濾過することで固形物が得られるが、濾過ケークを石油エーテル(30mL)で洗浄し、真空乾燥することで化合物2Cが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) = 5.74 (br. s., 1H)、3.82(br. s., 2H)、3.34 - 3.16(m、4H)、1.93(d、J=13.3Hz、2H)、1.71 - 1.61 (m、2H)、1.46(s、9H)。
【０２６９】
化合物2D
【０２７０】
【化６２】
2020511524.tif 000069
【０２７１】
N4-（3-クロロ-4-フルオロ-フェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4,6-ジアミン(100.00mg、304.33μmol)及び亜硝酸イソアミル(71.31mg、608.67μmol)をアセトニトリル(3.00ml)に溶解させてから、反応混合物に臭化銅(135.95mg、608.67μmol)を加え、反応混合物を65℃及び窒素ガス雰囲気保護で10時間撹拌する。LCMSにより目標化合物が検出され、且つTLCにより原料の未完全消耗が表示された。反応混合物をDCM : MeOH = 10 : 1 (22mL)で濾過し、濃縮後プレートでの展開(DCM : MeOH = 12 : 1)で分離精製することで最終的に化合物2Dが得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) = 8.71 (s、1H)、8.53(br. s.,1H)、8.05(d、J=4.5Hz、1H)、7.75 - 7.64(m、1H)、7.32 - 7.19(m、2H)、4.05(s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 382.1 [M+1]。
【０２７２】
化合物2E
【０２７３】
【化６３】
2020511524.tif 000070
【０２７４】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ−2−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−ギ酸tert −ブチルを2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-ギ酸tert −ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを6-ブロモ-N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物2Eが得られる。LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 558.2 [M+1]。
【０２７５】
化合物2F
【０２７６】
【化６４】
2020511524.tif 000071
【０２７７】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4 -（（3-クロロ-4-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物2Fが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 458.2 [M+1]。
【０２７８】
化合物2
【０２７９】
【化６５】
2020511524.tif 000072
【０２８０】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、3-（4 - （（3-クロロ-4-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-オンに変えることで化合物2が得られるが、それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証する。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) = 8.61 - 8.55 (m、1H)、8.45(s、1H)、8.04(dd、J=2.2、6.5Hz、1H)、7.79 - 7.56(m、1H)、7.45 - 7.02 (m、2H)、4.06(s、3H)、3.96(s、2H)、3.26(d、J=11.0Hz、4H)、2.83(s、3H)、2.46 - 2.17(m、4H)。LCMS(ESI) (5-95AB): m/z: 472.2 [M+1]。
【０２８１】
［実施例３］
化合物3A
【０２８２】
【化６６】
2020511524.tif 000073
【０２８３】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-蟻酸tert−ブチルを、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物3Aが得られる。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) = 8.72 (br.s., 1H)、8.44(br. s., 1H)、7.58(br.s., 1H)、7.47(br. s., 2H)、7.31(s、2H)、3.98(s、 3H)、3.82(s、2H)、3.63 - 3.50(m、4H)、1.87 - 1.69(m、4H)、1.41(s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 558.2 [M+1]。
【０２８４】
化合物3B
【０２８５】
【化６７】
2020511524.tif 000074
【０２８６】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ [5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4 - （（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物3Bが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) = 8.77 (s、1H)、8.71 (s、1H)、7.58 - 7.50 (m、2H)、7.46 (s、1H)、7.30 (dt、J=1.2、8.1Hz、1H)、4.15 (s、3H)、4.01 (s、2H)、3.43 - 3.36 (m、4H)、2.29 - 2.15 (m、4H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 458.3 [M+1]。
【０２８７】
化合物3
【０２８８】
【化６８】
2020511524.tif 000075
【０２８９】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを3-（4 - （（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-オンに変えることで化合物3 が得られ、それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証する。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) = 8.46 (br.s.,1H)、8.41(s、1H)、7.61 - 7.53(m、1H)、7.46-7.37 (m、1H)、7.32(s、1H)、7.23 (dt、J=1.2、8.1Hz、1H)、4.06(s、3H)、3.94(s、2H)、3.35-3.32 (m、2H)、3.25-3.17(m、2H)、2.80(s、3H)、2.38-2.30(m、2H)、2.26 - 2.16(m、2H)。LCMS(ESI)(5-95AB): m/z: 472.1 [M+1]。
【０２９０】
［実施例４］
化合物4A
【０２９１】
【化６９】
2020511524.tif 000076
【０２９２】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを3-クロロ-２-メトキシアニリンに変えることで化合物4Aが得られる。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ=9.76 (s、1H)、8.89(s、1H)、8.44 (s、1H)、7.48(dd、J=1.4、8.0Hz、1H)、7.41(dd、J=1.5、8.2Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.23 - 7.14(m、1H)、4.02(s、3H)、3.67(s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 394.0 [M+1]。
【０２９３】
化合物4B
【０２９４】
【化７０】
2020511524.tif 000077
【０２９５】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-蟻酸tert−ブチルを2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-蟻酸tert−ブチルに変え、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-メトキシフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物4Bが得られる。1HNMR(400MHz、METHANOL-d4)δ= 8.44 (br. s., 2H)、7.70(d、J=7.0Hz、1H)、7.34(dd、J=1.4、8.0Hz、2H)、7.17(t、J=8.1Hz、1H)、4.59(s、2H)、4.05(s、3H) 3.89(s、2H)、3.88 - 3.82(m、2H)、3.79(s、3H)、2.08(d、 J=13.7Hz、2H)、1.95 - 1.87(m、2H)、1.49(s、9H)。LCMS(ESI)(5-95AB): m/z: 570.4 [M+1]。
【０２９６】
化合物4C
【０２９７】
【化７１】
2020511524.tif 000078
【０２９８】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを3-（4 - （（3-クロロ-2 -メトキシフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物4Cが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) = 8.73(s、1H)、8.67(s、1H)、7.50 (ddd、J=1.5、6.8、8.2Hz、2H)、7.40(s、1H)、7.24(t、J=8.1Hz、1H)、4.15(s、3H)、4.00(s、2H)、3.80(s、3H)、3.49 - 3.38(m、4H)、2.42 - 2.33(m、2H)、2.25 - 2.17(m、2H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 470.1 [M+1]。
【０２９９】
化合物4
【０３００】
【化７２】
2020511524.tif 000079
【０３０１】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを3-（4 - （（3-クロロ-2-メトキシフェニル基）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物4が得られる。純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ= 8.46(br s、2H)、7.72(d、J=7.9Hz、1H)、7.42 - 7.28(m、2H)、7.21 - 7.14(m、1H)、4.06 (s、3H)、3.94(s、2H)、3.79(s、3H)、3.26 - 3.07(m、4H)、2.73(s、3H)、2.38 - 2.26(m、2H)、2.24 - 2.10(m、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 484.1 [M+1]。
【０３０２】
［実施例５］
化合物5
【０３０３】
【化７３】
2020511524.tif 000080
【０３０４】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを3-（4 - （（3-クロロ-4-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-2-オンに変え、パラホルムアルデヒドをアセトンに変えることで化合物5が得られるが、それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.45(s、1H)、8.41(s、1H)、7.62-7.54(m、1H)、7.40 (dt、J=1.4、7.4Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.22(dt、J=1.4、8.1Hz、1H)、4.06(s、3H)、3.95(s、2H)、3.59 - 3.51(m、1H)、3.50 - 3.40(m、2H)、3.40 - 3.32(m、2H)、2.48 - 2.36(m、2H)、2.34 - 2.22(m、2H)、1.39(d、J=6.5Hz、6H)。LCMS(ESI) (5-95AB): m/z: 500.1 [M+1]。
【０３０５】
［実施例６］
化合物6A
【０３０６】
【化７４】
2020511524.tif 000081
【０３０７】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを3,4-ジクロロ-2-フルオロアニリンに変えることで化合物6Aが得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ=8.65 (s、1H)、8.46(s、1H)、7.59(t、J=8.2Hz、1H)、7.44 (dd、J=1.7、8.8Hz、1H)、7.26(s、1H)、4.06(s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 415.9 [M+1]。
【０３０８】
化合物6B
【０３０９】
【化７５】
2020511524.tif 000082
【０３１０】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-蟻酸tert−ブチルを2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8-蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを6-ブロモ-N-（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物6Bが得られる。LCMS(ESI)(5-95AB): m/z: 592.0 [M+1]。
【０３１１】
化合物6C
【０３１２】
【化７６】
2020511524.tif 000083
【０３１３】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを3-（4-（（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物6Cが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 492.0 [M+1]。
【０３１４】
化合物6
【０３１５】
【化７７】
2020511524.tif 000084
【０３１６】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを3-（4 - （（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物6が得られるが、それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ = 8.47(s、1H)、8.39(s、1H)、7.61(br t、J=8.3Hz、1H)、7.44 (dd、J=1.9、8.8Hz、1H)、7.33(s、1H)、4.06(s、3H)、3.93(s、2H)、3.28 - 3.10(m、4H)、2.75(s、3H)、2.34 - 2.14(m、4H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 506.1 [M+1]。
【０３１７】
［実施例７］
化合物7A
【０３１８】
【化７８】
2020511524.tif 000085
【０３１９】
N-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドン(10.00g、50.19mmol)とエチル-2-（ジエトキシホスホリル）アセテート（11.25g、50.19mmol）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50.00ml)中に溶解させてから、さらに炭酸カリウム (13.87g、100.38mmol)を添加し、反応混合物を80℃及び窒素ガス雰囲気保護で2時間撹拌する。TLCにより反応完了を表示した。反応混合物中に水(600mL)を添加し、酢酸エチル (100mL x 2)で抽出し、有機相をまとめ飽和食塩水 (100mL x 2 )で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム(15g)で乾燥し、濃縮後カラムクロマトグラフィー（PE：EA = 20:1、10:1）で分離精製することで化合物7Aが得られる。1HNMR (400MHz、クロロホルム-d) δppm 5.71(s、1H)、4.16(q、J=7.15Hz、2H)、3.49(dt、J=11.14、5.79Hz、4H)、2.94(t、J=5.58Hz、2H)、2.28(t、J=5.65Hz、2H)、1.47(s、9H)、1.28(t、 J=7.09Hz、3H)。
【０３２０】
化合物7B
【０３２１】
【化７９】
2020511524.tif 000086
【０３２２】
50mLの丸底フラスコに炭酸カリウム(256.57mg、1.86mmol)と、ジメチルスルホキシド(6mL)と、を加え、当該混合物を攪拌しながら80℃に昇温する。そして、さらに化合物7A(1.00g、3.71mmol)を加えてから、ニトロメタン(1.13g、18.56mmol、1.00ml)をゆっくり添加する。反応混合物を80℃及び窒素ガス雰囲気保護で2時間撹拌する。TLCにより反応完了を表示した。反応液が28℃に冷却されたら、100mLの水の中に注ぎこみ、酢酸エチル (30mL x 2) で抽出し、有機相をまとめ飽和塩化ナトリウム溶液 (30mL x 2 )で洗浄してから、無水硫酸ナトリウム(5.0g) で乾燥し、濃縮することで化合物7Bが得られる。
【０３２３】
化合物7C
【０３２４】
【化８０】
2020511524.tif 000087
【０３２５】
化合物4-（2-エトキシ-2-オキソ-エチル）-4-（ニトロメチル）ピペリジン-1-ギ酸tert−ブチル(1.10g、3.15mmol)をメタノール(10.00mL)中に溶解する。溶液中にラニーニッケル(1.00g)を添加してから、真空により酸素を除去した後、反応器内のガスを水素ガスで数回入れ替える。反応液を水素ガス (圧力50psi) 及び40℃で24時間攪拌する。TLCにより反応完了を表示した。反応液を珪藻土でろ過し、濾液を濃縮してからカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM: MeOH= 10:1）で分離精製することで化合物7Cが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ ppm 5.78(br s、1H)、3.49 - 3.6(m、2H)、3.26 - 3.38(m、2H)、3.21(s、2H)、2.24(s、2H)、1.58 - 1.65(m、4H)、1.46(s、9 H)。
【０３２６】
化合物7D
【０３２７】
【化８１】
2020511524.tif 000088
【０３２８】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-蟻酸tert−ブチルを、3-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8-蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを6-ブロモ-N-（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物7Dが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δppm 8.63 (br s、1H)、8.18 (br s、1H)、8.10 (br s、1H)、7.94 (br s、1H)、7.15 (br s、1H)、3.88 (s、3H)、 3.71 (s、2H)、3.50 (br s、4H)、2.54 (s、2H)、1.49 (s、9H)、1.42 - 1.47(m、4H) 。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 590.1 [M+1]。
【０３２９】
化合物7E
【０３３０】
【化８２】
2020511524.tif 000089
【０３３１】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、2-（4-（（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物7Eが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 490.1 [M+1]。
【０３３２】
化合物7
【０３３３】
【化８３】
2020511524.tif 000090
【０３３４】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、2-（4 - （（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-2-オンに変えることで化合物7が得られる。それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証する。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δppm 8.46(br s、3H)、8.30(s、1H)、7.61(br t、J=8.16Hz、1H)、7.45(dd、J=8.85、1.82Hz、1H)、7.33(s、1H)、4.03(s、3H)、3.80(s、2H)、3.15 - 3.29(m、3H)、2.84(s、3H)、2.57 - 2.69 (m、2H)、2.08(br s、4H)LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 504.0 [M+1]。
【０３３５】
［実施例８］
化合物8A
【０３３６】
【化８４】
2020511524.tif 000091
【０３３７】
ピペリジン-4-カルボン酸エチル(5.00g、31.80mmol))とN、N-ジイソプロピルエチルアミン (8.22g、63.60mmol))と、をテトラヒドロフラン(50.00mL)中に溶解してから、それにBoc2O (6.94g、31.80mmol)を添加し、反応混合物を30℃及び窒素ガス雰囲気保護で5時間攪拌する。TLCにより反応がほとんど完了したことを表示する。反応液を濃縮してからジクロロメタン(30mL)を添加して、炭酸カリウム溶液（15mL）で2回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム(1g)で乾燥し、濃縮してからカラムクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 20 : 1〜10 : 1)により化合物8Aが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) = 4.14(q、J=7.1Hz、2H)、4.02(d、J=8.9Hz、2H)、2.83(t、J=11.7Hz、2H)、2.47 - 2.39(m、1H)、1.87(d、J=10.9Hz、2H)、1.69 - 1.59 (m、2H)、1.46(s、9H)、1.26(t、J=7.2Hz、3H)。
【０３３８】
化合物8B
【０３３９】
【化８５】
2020511524.tif 000092
【０３４０】
N-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸エチル(4.00g、15.5mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中に溶解してから、-65℃及び窒素ガス雰囲気保護でリチウムジイソプロピルアミド(2M、10.88ml)を添加し、反応混合物を-65℃で1.5時間攪拌する。そして反応液にテトラヒドロフラン(5mL)で希釈したブロモアセトニトリル (2.80g、23.32mmol)を添加し、反応混合物を-65℃で1.5時間攪拌する。その後、反応混合物を20℃で12h時間攪拌する。TLCにより新たな生成物の検出と原料の消費未完全が表示された。反応液中に塩化アンモニウム溶液(50mL)を添加して、酢酸エチル(50mL)で4回抽出する。有機相をまとめ無水硫酸ナトリウム(3g)で乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィー(PE:EA = 10:1 〜3:1)により化合物8Bが得られる。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d) = 4.26 (d、J = 7.1Hz、2H)、3.83 (d、J = 10.8Hz、2H)、3.08 (br. s., 2H)、2.60 (s、2H)、2.23 - 2.11(m、2H)、1.60 - 1.52 (m、2H)、1.46 (s、9H)、1.32 (t、J = 7.2Hz、3H)。
【０３４１】
化合物8C
【０３４２】
【化８６】
2020511524.tif 000093
【０３４３】
4-（シアノメチル） - ピペリジン-1,4-ジカルボン酸N-Boc-4ーエチルエステル(1.80g、6.07mmol)と、アンモニア(2.00ml)と、をメタノール (40.00ml)に溶解させてから、窒素ガス雰囲気下でラニーニッケール(1.80g)を添加する。反応系を真空抜きしてから窒素ガスと水素ガスとを各自三回ずつ入れ替える。反応混合物を水素ガス (50Psi)及び60℃で15時間攪拌する。TLCに新たな生成物の検出と原料の完全消費が表示された。反応液をメタノール(20mL)で濾過し、濾液を濃縮してから水(20mL)を添加して酢酸エチル(25mL)で3回抽出する。有機相をまとめ無水硫酸ナトリウム(1g)で乾燥させ、濃縮することで化合物8Cが得られる。1HNMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 6.01(br s、1H)、3.99(br s、2H)、3.35(t、J=6.8Hz、2H)、2.99 (br t、J=11.3Hz、2H)、2.13 - 2.01(m、2H)、1.91 - 1.79(m、2H)、1.46(s、11H)。
【０３４４】
化合物8D
【０３４５】
【化８７】
2020511524.tif 000094
【０３４６】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルを、1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-N-（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物8Dが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 590.1 [M+1]。
【０３４７】
化合物8E
【０３４８】
【化８８】
2020511524.tif 000095
【０３４９】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、2-（4-（（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物8Eが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 490.0 [M+1]。
【０３５０】
化合物8
【０３５１】
【化８９】
2020511524.tif 000096
【０３５２】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、2-（4 -（（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンに変えることで化合物8が得られる。それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.47(br s、1H)、8.30(s、1H)、7.61(br t、J=8.0Hz、1H)、7.45(dd、J=1.9、8.8Hz、1H)、 7.33(s、1H)、4.02(s、3H)、3.87(t、J=6.9Hz、2H)、3.53(br dd、J=4.3、11.6Hz、2H)、3.23 - 3.10(m、2H)、2.86(s、3H)、2.34 - 2.17(m、4H)、1.97(br d、J=15.1Hz、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 504.1 [M+1]。
【０３５３】
［実施例９］
化合物9A
【０３５４】
【化９０】
2020511524.tif 000097
【０３５５】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを、4-ブロモ-2-フルオロアニリンに変えることで化合物9Aが得られる。1HNMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.62(s、1H)、8.43(s、1H)、7.59(t、J=8.3Hz、1H)、7.51 - 7.38(m、2H)、7.22(s、1H) 4.05(s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 425.9 [M+1]。
【０３５６】
化合物9B
【０３５７】
【化９１】
2020511524.tif 000098
【０３５８】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルを、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-N-（4-ブロモ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物9Bが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 602.1 [M+1]。 
【０３５９】
化合物9C
【０３６０】
【化９２】
2020511524.tif 000099
【０３６１】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4 -（（4-ブロモ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物9Cが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (10-80CD): m/z: 502.1[M+1]。
【０３６２】
化合物9
【０３６３】
【化９３】
2020511524.tif 000100
【０３６４】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、3-（4 -（（4-ブロモ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-オンに変えることで化合物9が得られる。それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.45(s、1H)、8.39(s、1H)、7.61(t、J=8.3Hz、1H)、7.50 - 7.41(m、2H)、7.32(s、1H)、4.06 (s、3H)、3.93(s、2H)、3.20(br s、2H)、3.14 - 3.07(m、2H)、2.73(s、3H)、2.35 - 2.26 (m、2H)、2.22 - 2.11(m、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 516.0 [M+1]。
【０３６５】
［実施例１０］
化合物10A
【０３６６】
【化９４】
2020511524.tif 000101
【０３６７】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを、3-クロロ-2，4-ジフルオロアニリンに変えることで化合物10Aが得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ = 8.63(s、1H)、8.43(s、1H)、7.54(dt、J=5.6、8.6Hz、1H)、7.25(s、1H)、7.20(dt、J=2.0、8.8Hz、1H)、4.06(s、3H)。LCMS(ESI) (5-95AB): m/z: 399.9 [M+1]。
【０３６８】
化合物10B
【０３６９】
【化９５】
2020511524.tif 000102
【０３７０】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルを、3-オキソ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2，4-ジフルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物10Bが得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ = 8.43(br s、1H)、8.38(s、1H)、7.59 - 7.49(m、1H)、7.31(s、1H)、7.25 - 7.16(m、1H)、4.06(s、3H)、3.88(s、2H)、2.07(br d、J=13.6Hz、2H)、1.97 - 1.85(m、4H)、1.81 - 1.67(m、2H)、1.48(s、9H)。
【０３７１】
化合物10C
【０３７２】
【化９６】
2020511524.tif 000103
【０３７３】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、2-（4 -（（3-クロロ-2，4-ジフルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物10Cが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。1HNMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.79(br s、1H)、8.64(s、1H)、7.62 - 7.52(m、1H)、7.43(s、1H)、7.29(dt、J=1.9、8.8Hz、1H)、4.15(s、3H)、4.00(s、2H)、2.37(br d、J=14.1Hz、2H)、2.28 - 2.15(m、4H)、2.05 - 1.96(m、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 475.9 [M+1]。
【０３７４】
化合物10
【０３７５】
【化９７】
2020511524.tif 000104
【０３７６】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、2-（4 -（（3-クロロ-2，4-ジフルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-3-オンに変えることで化合物10が得られる。それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.46(br s、1H)、8.40(s、1H)、7.54(dt、J=5.7、8.6Hz、1H)、7.33(br s、1H)、7.20(dt、J=1.9、8.8Hz、1H)、4.06(s、3H)、3.93(s、2H)、3.26(br s、2H)、3.20 - 3.12(m、2H)、2.76 (s、3H)、2.37 - 2.27(m、2H)、2.26 - 2.15(m、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 490.0 [M+1]。
【０３７７】
［実施例１１］
化合物11A
【０３７８】
【化９８】
2020511524.tif 000105
【０３７９】
アセトニトリル（2.06g、50.18mmol）を、テトラヒドロフラン (30.00ml)中に添加し、-78℃及び窒素ガス雰囲気保護で、ｎ−ブチルリチウム(2.5M、20.07ml) を滴下し、反応液を-78℃で1時間攪拌する。その後-78〜25℃及び窒素ガス雰囲気保護で反応液中に、N-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドン(5.00g、25.09μmol) を添加し、反応液を-78-25℃下で9時間攪拌する。TLCにより新たな生成物が検出されたが原料消費は未完全である。反応液を濃縮してから酢酸エチル(10mL)及び水(20mL)を添加してから、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、有機相をまとめ無水硫酸ナトリウム(5g)で乾燥させ、濃縮してからカラムクロマトグラフィー(PE : EA = 5 : 1 〜 2 : 1)を通して化合物11Aが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ = 3.91(br s、2H)、3.15(br t、J=11.6Hz、2H)、2.54(s、2H)、1.77 - 1.70(m、2H)、1.67 - 1.60(m、2H)、1.46(s、9H)。
【０３８０】
化合物11B
【０３８１】
【化９９】
2020511524.tif 000106
【０３８２】
4-（シアノメチル）- 4-ヒドロキシル-ピペリジン-1- 蟻酸tert−ブチル (800.00mg、 3.33mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させてから、Boc2O (2.91g、13.32mmol)を添加し、さらにラニーニッケル(0.1g) を添加し、反応系を真空抜きしてから窒素ガスと水素ガスを三回ずつ順次入れ替える。反応液をH2 (50psi)及び40℃で10時間攪拌する。TLCにより新たな生成物の検出と原料の完全消耗が表示された。反応液をメタノール(20mL)で濾過し、濃縮してからカラムクロマトグラフィー(PE : EA = 5 : 1 〜 2 : 1)を通して化合物11Bが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 4.92(br s、1H)、3.79(br s、2H)、3.30(q、J=6.4Hz、2H)、3.18 (br t、J=11.4Hz、2H)、1.65 - 1.57(m、4H)、1.52(br dd、J=4.4、11.4Hz、2H)、1.44 (s、 9H)。
【０３８３】
化合物11C
【０３８４】
【化１００】
2020511524.tif 000107
【０３８５】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ−2−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−蟻酸tert−ブチルを、2-オキソ-1-オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物11Cが得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.46(br s、1H)、8.36(br s、1H)、7.59(br s、1H)、7.40(br t、J=7.2 Hz、1H)、7.31(br s、1H)、7.22 (br t、J=7.8Hz、1H)、4.03(s、3H)、3.95(br d、J=13.3 Hz、2H)、3.88 - 3.82(m、2H)、3.77 - 3.70(m、2H)、1.89 - 1.82(m、4H)、1.68 - 1.61(m、 2H)、1.46(s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 572.1 [M+1]。
【０３８６】
化合物11D
【０３８７】
【化１０１】
2020511524.tif 000108
【０３８８】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物11Dが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.78 (br s、1H)、8.70 (br s、1H)、7.51 (br t、J=7.0Hz、3H)、7.32 - 7.23(m、1H)、4.10 (s、3H)、3.78(br t、J=5.6Hz、2H)、3.44 (br s、2H)、2.29(br d、J=7.5Hz、2H)、2.18 - 2.08(m、4H)、1.95(br t、J=6.1Hz、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 472.1 [M+1]。
【０３８９】
化合物11
【０３９０】
【化１０２】
2020511524.tif 000109
【０３９１】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1オキサ-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-オンに変えることで化合物11が得られるが、それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証する。1HNMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.46 (s、1H)、8.36(s、1H)、7.64 - 7.54(m、1H)、7.41(ddd、J=1.6、6.7、8.2Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.27 - 7.19(m、1H)、4.03(s、3H)、3.76(br s、2H)、3.40(br s、2H)、3.30 - 3.17(m、2H)、2.86(s、3H)、2.26(br s、4H)、2.19 - 2.06(m、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 486.1 [M+1]。
【０３９２】
［実施例１２］
化合物12A
【０３９３】
【化１０３】
2020511524.tif 000110
【０３９４】
化合物1Bの方法により製造して、2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシ安息香酸を、2-アミノ-5-ブロモ-4-安息香酸に変えることで化合物12Aが得られる。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ = 8.19(d、J=2.3Hz、1H)、8.15 - 8.11(s、1H)、7.95(dd、J=2.4、8.7Hz、1H)、7.62(d、 J=8.7Hz、1H)。
【０３９５】
化合物12B
【０３９６】
【化１０４】
2020511524.tif 000111
【０３９７】
化合物1Cの方法により製造して、6-ブロモ-7-メトキシ-キナゾリン-4-オールを、6-ブロモ-キナゾリン-4-オールに変えることで化合物12Bが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 242.9 [M+1]。
【０３９８】
化合物12C
【０３９９】
【化１０５】
2020511524.tif 000112
【０４００】
化合物1Dの方法により製造して、6-ブロモ-4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリンを、6-ブロモ-4-クロロキナゾリンに変えることで化合物12Cが得られる。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ = 8.62(d、J=2.0Hz、1H)、8.51(s、1H)、8.00(dd、J=2.1、8.9Hz、1H)、7.74 (d、J=8.9Hz、1H)、7.62 - 7.52(m、1H)、7.47 - 7.39(m、1H)、7.28 - 7.21(m、1H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 351.9 [M+1]。
【０４０１】
化合物12D
【０４０２】
【化１０６】
2020511524.tif 000113
【０４０３】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-蟻酸tert−ブチルを、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8-蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ- N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物12Dが得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.50 - 8.34(m、2H)、8.14(d、J=1.8Hz、1H)、7.79(br d、J=9.2Hz、1H)、7.59(br s、1H)、7.40(br t、J=7.2Hz、1H)、7.28 - 7.19(m、1H)、4.04(s、2H)、3.83 - 3.73(m、4H)、1.92 - 1.86(m、4H)、1.48(s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 528.1 [M+1]。
【０４０４】
化合物12E
【０４０５】
【化１０７】
2020511524.tif 000114
【０４０６】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8-蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物12Eが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.81(s、1H)、8.76(dd、J=2.4、9.3Hz、1H)、8.50 (d、J=2.3Hz、1H)、7.99(d、J=9.3Hz、1H)、7.58(dddd、J=1.6、6.7、8.1、16.0Hz、2H)、7.35(dt、 J=1.4、8.1Hz、1H)、4.19(s、2H)、3.42 - 3.37(m、4H)、2.28 - 2.19(m、4H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 428.1 [M+1]。
【０４０７】
化合物12
【０４０８】
【化１０８】
2020511524.tif 000115
【０４０９】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-キナゾリン-6-イル）-1オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物12が得られ、それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.43(s、1H)、8.41(br d、J=2.3Hz、1H)、8.18(d、J=2.2Hz、1H)、7.83 (d、J=9.2Hz、1H)、7.62 - 7.53(m、1H)、7.47 - 7.37(m、1H)、7.24(dt、J=1.2、8.1Hz、1H)、4.12(s、2H)、3.40(br d、J=12.0Hz、2H)、3.30 - 3.18(m、2H)、2.85(s、3H)、2.37 - 2.17(m、4H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 442.1 [M+1]。
【０４１０】
［実施例１３］
化合物13A
【０４１１】
【化１０９】
2020511524.tif 000116
【０４１２】
20℃で３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸tert-ブチル(9.00g、52.57mmol)を、エタノール(30.00mL) に溶解し、当該混合物中にニトロメタン(33.90g、555.37mmol)とトリエチルアミン(730.00mg、7.21mmol)とを加える。混合物を20℃で16時間攪拌する。TLC（PE:EA=5:1）により反応完了が表示された。反応混合物を真空濃縮することで化合物13Aが得られる。1HNMR(400MHz、DMSO-d6) δ = 6.44(s、1H)、4.86(s、2H)、4.04(br d、J=8.9Hz、2H)、3.74(br d、J=9.2Hz、2H)、1.38 (s、9H)。
【０４１３】
化合物13B
【０４１４】
【化１１０】
2020511524.tif 000117
【０４１５】
20℃で3-ヒドロキシ-3-（ニトロメチル）アゼチジン-１−カルボン酸tert-ブチル(6.00g、25.84mmol)を、メタノール (60.00ml)で溶解させ、窒素ガス保護で当該混合物中に、ウェットパラジウム炭素（10%、0.6g）を添加し、懸濁液を水素ガスで4回脱気・浄化する。その後水素ガス雰囲気（15Psi）20℃で16時間攪拌する。TLC（石油エーテル: 酢酸エチル=）:1)により反応完了が表示された。反応混合物を濾過し、減圧濃縮することで化合物13Bが得られる。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ = 5.55(br s、1H)、3.87 (br d、J=7.9Hz、1H)、3.73(br d、J=7.8Hz、1H)、3.63 - 3.51(m、2H)、2.90(s、1H)、2.59 (s、1H)、1.36(s、9H)。
【０４１６】
化合物13C
【０４１７】
【化１１１】
2020511524.tif 000118
【０４１８】
20℃で3-（アミノメチル）-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、9.89mmol)を、ジクロロメタン(40.00ml)に溶解させ、当該混合物中にトリエチルアミン(3.00g、29.67mmol)とトリホスゲン(3.23g、10.88mmol)とを添加してから3時間攪拌する。TLC(DCM:MeOH=10:1)により反応完了が表示された。飽和塩化アンモニウム溶液（60ml）で反応をクエンチさせて10分間撹拌した。水相を分離し、有機相を水（2  X  60ml）で洗浄し、水相をまとめジクロロメタン（3X30ml）で抽出する。まとめた有機相を無水硫酸ナトリウム（20g）で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させる。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=100/1〜50/1)で精製することで化合物13Cが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ = 4.38 - 4.22(m、2H)、4.11 - 3.98(m、2H)、3.84 - 3.58(m、2H)、1.68 (br s、1H)、1.47 (s、9H)。
【０４１９】
化合物13D
【０４２０】
【化１１２】
2020511524.tif 000119
【０４２１】
化合物1Iの方法により製造して、3−オキソ−2−オキサ−4，9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−蟻酸tert−ブチルを6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物13Dが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z:530.0 [M+1]。
【０４２２】
化合物13E
【０４２３】
【化１１３】
2020511524.tif 000120
【０４２４】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、7-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-6-オキソ-5オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物13Eが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。
【０４２５】
化合物13
【０４２６】
【化１１４】
2020511524.tif 000121
【０４２７】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、7-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-5オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えることで化合物13が得られる。それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ = 9.91(br s、1H)、8.47(s、2H)、8.21(s、1H)、7.49(br t、J=7.2Hz、2H)、7.34(s、1H)、7.31 - 7.23(m、1H)、4.19(s、2H)、3.99(s、3H)、3.55 - 3.54(m、2H)、3.40(br d、J=8.8Hz、3H)、2.31(s、3H).LCMS (ESI) (5-95CD): m/z:444.0 [M+1]。
【０４２８】
［実施例１４］
化合物14A
【０４２９】
【化１１５】
2020511524.tif 000122
【０４３０】
化合物13Aの方法により製造して、3−オキソアゼチジン−１−カルボン酸tert-ブチルを、テトラヒドロフラン-4-オンに変えることで化合物14Aが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d)δppm 4.45(s、2 H)、3.82(t、J=2.6Hz、2H)、3.80(d、J=2.6Hz、2H)、2.76 - 3.20(m、1H)、1.71 - 1.82(m、2H)、1.59 - 1.67(m、2H)。
【０４３１】
化合物14B
【０４３２】
【化１１６】
2020511524.tif 000123
【０４３３】
化合物13Bの方法により製造して、3-ヒドロキシ-3-（ニトロメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、4-（ニトロメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールに変えることで化合物14Bが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δppm 3.75 - 3.82(m、4H)、3.48(s、1H)、3.00(s、1H)、2.63(s、2H)、1.53 - 1.60(m、2H)、1.45 - 1.51(m、2H)。
【０４３４】
化合物14C
【０４３５】
【化１１７】
2020511524.tif 000124
【０４３６】
化合物13Cの方法により製造して、3-（アミノメチル）-3-ヒドロキシ -アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、4-（アミノメチル）テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オールに変えることで化合物14Cが得られる。1HNMR (400MHz、クロロホルム-d) δppm 3.71 - 3.94(m、7H)、1.83 - 2.04(m、3H)、1.83 - 2.04(m、1H)。
【０４３７】
化合物14
【０４３８】
【化１１８】
2020511524.tif 000125
【０４３９】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルを、1,8-ジオキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物14が得られる。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d) δppm 8.72(s、1H)、8.24 - 8.34(m、1H)、8.06(s、1H)、7.62(br s、1H)、7.30(s、1H)、7.10 - 7.22(m、2H)、4.00(s、3H)、3.95 (br d、J=9.9Hz、2H)、3.83 - 3.90(m、4H)、2.13(br d、J=13.8Hz、2H)、1.95 - 2.02(m、2 H). LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 459.0 [M+1]。
【０４４０】
［実施例１５］
化合物15A
【０４４１】
【化１１９】
2020511524.tif 000126
【０４４２】
化合物13Aの方法により製造して、３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸tert-ブチルを、3-オキセタノンに変えることで化合物15Aが得られる。1HNMR (400MHz、クロロホルム-d)δppm 4.84(s、2H)、4.73(d、J=7.7Hz、2H)、4.62(d、J=8.1Hz、2H)。
【０４４３】
化合物15B
【０４４４】
【化１２０】
2020511524.tif 000127
【０４４５】
化合物13Bの方法により製造して、3-ヒドロキシ-3-（ニトロメチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、3-(ニトロメチル)オキセタン-3-オールに変えることで化合物15Bが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δppm 4.65(d、J=7.0Hz、2H)、4.43(d、J=7.3Hz、2H)、3.09(s、2H)。
【０４４６】
化合物15C
【０４４７】
【化１２１】
2020511524.tif 000128
【０４４８】
化合物13Cの方法により製造して、3-（アミノメチル）-3-ヒドロキシ - アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、3-(アミノメチル) オキセタン-3-オールに変えることで化合物15Cが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δppm 4.99(d、J=8.9Hz、2 H)、4.59(d、J=8.1Hz、2H)、4.29(s、2H)。
【０４４９】
化合物15
【０４５０】
【化１２２】
2020511524.tif 000129
【０４５１】
化合物1Iの方法により製造して、3−オキソ−2−オキサ−4，9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−蟻酸tert−ブチルを、2,5-ジオキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えることで化合物15が得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δppm 8.74(s、1H)、8.33 - 8.41(m、1 H)、8.01(s、1H)、7.56(br s、1H)、7.35(s、1H)、7.13 - 7.22(m、2H)、5.15(d、J=8.4Hz、2H)、4.80(d、J=8.3Hz、2H)、4.37(s、2H)、4.03(s、3H)。 LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 431.0 [M+1]。
【０４５２】
［実施例１６］
化合物16A
【０４５３】
【化１２３】
2020511524.tif 000130
【０４５４】
化合物1Iの方法により製造して、3−オキソ−2−オキサ−4，9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−蟻酸tert−ブチルを、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-7-メトキシ-キナゾリン-4-オールに変えることで化合物16Aが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δppm 8.23(s、1H)、8.05 (s、1 H)、7.22 (s、1H)、3.99(s、3H)、3.78 - 3.91(m、2H)、3.73(s、2H)、3.33 - 3.41(m、2H)、 2.08(br d、J=13.43Hz、2H)、1.74 - 1.85(m、2H)、1.48(s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 431.3 [M+1]。  
【０４５５】
化合物16B
【０４５６】
【化１２４】
2020511524.tif 000131
【０４５７】
3-（4-ヒドロキシ-7-メトキシ -キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ [4.5] デカン-8- 蟻酸tert−ブチル(500.00mg、847.95μmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解させてから、BOP (450.04mg、1.02mmol) と DBU (180.73mg、1.19mmol)とを加え、反応液を26℃で 1時間反応させる。LCMSにより原料が完全反応し中間体が検出されることを表示した。そして、DBU (180.73mg、1.19mmol)と3-クロロフェノール(163.52mg、1.27mmol)とを順次添加し、反応液を26 ℃で1h攪拌する。LCMSにより中間体の完全消耗が表示され目標化合物も検出された。濾過濃縮後にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、 PE/EA=1:1)で分離精製し、最終的に化合物16Bが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δppm 8.71 (s、1 H)、8.32 - 8.39 (m、1H)、7.38 - 7.48 (m、2H)、7.28 - 7.33 (m、2H)、7.16 (ddd、J=8.16、2.20、0.94Hz、1H)、4.06(s、3H)、3.81(s、2H)、3.24 - 3.48(m、4H)、2.08 - 2.17 (m、2H)、1.78 - 1.86(m、2H)、1.49 (s9H). LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 541.0 [M+1]。
【０４５８】
化合物16C
【０４５９】
【化１２５】
2020511524.tif 000132
【０４６０】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ−2−オキサ−4，9−ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4-（3-クロロ-フェノキシ）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物16Cが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 441.3 [M+1]。
【０４６１】
化合物16
【０４６２】
【化１２６】
2020511524.tif 000133
【０４６３】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、3-（4-（3-クロロ-フェノキシ）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物16が得られる。それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証する。1H NMR (400MHz、クロロホルム−d) δppm 8.71 (s、1H)、8.35 (s、1H)、7.39 - 7.46 (m、2H), 7.28 - 7.33 (m、2H)、7.17 (dd、J=8.03、1.25Hz、1H)、4.06 (s、3H)、3.81(s、2H)、2.61(br s、4H)、2.36 (s、3H)、2.17 (br d、J=13.43Hz、2H)、1.87 - 2.01 (m、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 455.1 [M+1]。
【０４６４】
［実施例１７］
化合物17A
【０４６５】
【化１２７】
2020511524.tif 000134
【０４６６】
3-オキソピペリジン-1,4-ジカルボン酸1ーtert−ブチル4-エチルエステル(4.50g、16.59mmol)を、エタノール (30mL)に溶解させてから、窒素ガス雰囲気下で水素化ホウ素ナトリウム(313.73mg、8.30mmol)を添加し、反応液を30℃で1時間攪拌する。TLCにより新たな生成物が検出され、且つ原料が完全消耗されたことが表示された。反応液を濃縮した後に酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を添加してから、酢酸エチル(20mL)で3回抽出し、有機相をまとめ食塩水(40mL)で1回洗浄してから、無水硫酸ナトリウム (1g)で乾燥し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィー (PE : EA = 10 : 1 〜 3 : 1)で分離することで化合物17Aが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ = 4.26 - 3.99 (m、5H)、2.97 (br s、1H)、2.90 - 2.78 (m、1H)、2.60 - 2.48 (m、1H)、2.11 - 2.03(m、1H)、1.79 - 1.67(m、1H)、1.46(s、9H)、1.32 - 1.25(m、3H)。
【０４６７】
化合物17B
【０４６８】
【化１２８】
2020511524.tif 000135
【０４６９】
3−ヒドロキシピペリジン−1，4−ジカルボン酸1ーtert−ブチル4-エチルエステル(3.3g、12.07mmol)を、メタノール（20mL）中に溶解してから水酸化ナトリウム溶液(4M、12.07mL)を加え、反応液を30℃で1時間撹拌する。TLCにより新たな生成物の検出及び原料の完全消費が表示された。反応液を濃縮してから水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で3回洗浄し、得られた水相を塩酸(2M、5mL)で酸性に調整し、さらに酢酸エチル(25mL)で3回抽出し、有機相をまとめ食塩水 (40mL)で3回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム(1g)で乾燥させ濃縮することで化合物17Bが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d)δ = 4.40 - 3.96 (m、3H)、3.12 - 2.37 (m、3H)、2.09 - 1.97 (m、3H)、1.83 - 1.56 (m、1H)、1.48 - 1.44 (s、9H)。
【０４７０】
化合物17C
【０４７１】
【化１２９】
2020511524.tif 000136
【０４７２】
化合物2Cの方法により製造して、2-（1-（tert-ブトキシカルボニル）-4−ヒドロキシピペリジン-4-イル）酢酸を、1- tert-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシ - ピペリジン-4-カルボン酸に変えることで化合物17Cが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 5.71 (br s、1H)、4.16 - 4.05 (m、1H)、3.96 (dd、J=4.1、14.9Hz、1H)、3.44 (br d、J=11.5Hz、2H)、 3.35 - 3.13 (m、1H)、2.82 - 2.75 (m、1H)、1.99 - 1.82 (m、2H)、1.47 (s、9H)。
【０４７３】
化合物17D
【０４７４】
【化１３０】
2020511524.tif 000137
【０４７５】
化合物1Iの方法により製造して、3−オキソ−2−オキサ−4，9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−  9  −蟻酸tert−ブチルを、2-オキソヘキサハイドロオキサゾーロ[5,4-c]ピリジン-5（2H）- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物17Dが得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4)δ = 8.45 (br s、1H)、8.37 (s、1H)、7.61 - 7.50 (m、1H)、7.41 (br t、J=7.2 Hz、1H)、7.32 (s、1H)、7.27 - 7.20 (m、1H)、4.05 (s、3H)、4.01 - 3.81 (m、2H)、3.63 (s、2H)、3.55 - 3.42 (m、2H)、2.00 - 1.91 (m、1H)、1.81 - 1.73 (m、1H)、1.45 (s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 544.3 [M+1]。
【０４７６】
化合物17E
【０４７７】
【化１３１】
2020511524.tif 000138
【０４７８】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、1-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソヘキサハイドロオキサゾーロ[5,4-c]ピリジン-5（2H）-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物17Eが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.78 (s、1H)、8.74 (s、1H)、7.57 - 7.46 (m、3H)、7.33 - 7.25 (m、1H), 4.14 (s、3H)、3.77 - 3.43 (m、6H)、2.23 - 2.13 (m、1H)、1.91 - 1.70 (m、1H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 444.2 [M+1]。
【０４７９】
化合物17
【０４８０】
【化１３２】
2020511524.tif 000139
【０４８１】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、1-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-ヘキサハイドロオキサゾーロ[5,4-c] ピリジン-2（1H）-オンに変えることで化合物17が得られるが、それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証する。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.46 (s、1H)、8.40 (s、1H)、8.21 (br s、1H)、7.60 - 7.50 (m、1H)、7.48 - 7.37 (m、1H)、7.33 (s、1H)、7.27 - 7.15 (m、1H), 5.11 - 4.94 (m、1H)、4.65 - 4.51 (m、1H)、4.05 (s、3H)、3.28 - 3.16 (m、1H)、3.09 (dd、J=5.6、13.1Hz、1H)、2.91 - 2.78(m、1H)、2.76 - 2.65 (m、1H)、2.59 (s、3H)、2.06 (tdd、J=4.6、9.5、14.5Hz、1H)、1.95 - 1.80 (m、1H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 458.1 [M+1]。
【０４８２】
［実施例１８］
化合物18A
【０４８３】
【化１３３】
2020511524.tif 000140
【０４８４】
（2S）-3-アミノプロパン-1,2-ジオ−ル（3.00g、32.93mmol，2.54mL、1.00eq）の水（35.00mL）溶液中にトリホスゲン（9.77g、32.93mmol、1.00eq）と炭酸水素ナトリウム（12.25g、145.88mmol、5.67mL、4.43当量）とを加える。混合物を25℃で16時間撹拌する。TLC（DCM:MeOH = 5:1）により反応完了が表示された。混合物をDCM（25ml×2）で抽出する。水相をHClで中和してから、減圧濃縮する。固形残余物が無水エタノールに浮遊して、無機塩を濾過する。濾液を真空濃縮することで化合物18Aが得られる。1HNMR (400MHz、DMSO-d6) δppm 7.41 (br s、1H)、5.12 (br s、1H)、4.60 - 4.44 (m、1H)、3.63 - 3.50 (m、1H)、3.49 - 3.46 (m、1H), 3.45 - 3.41 (m、1H), 3.29 - 3.20 (m、1H)。
【０４８５】
化合物18B
【０４８６】
【化１３４】
2020511524.tif 000141
【０４８７】
0℃及びN2で、（5S）-5-（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン-2-オン（3.80g、32.45mmol、1.00eq）とピリジン（37.24g、470.85mmol、38.00mL、14.51eq）とのジクロロメタン（60.00mL）溶液中に、塩化メタンスルホニル（4.20g、36.67mmol、2.84mL、1.13eq）を滴下する。混合物を、0℃及び窒素ガス雰囲気で3時間撹拌する。TLC（DCM：MeOH = 10：1）により反応完了が表示された。反応混合物を真空濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（DCM / MeOH = 200/1至100：1）で精製することで化合物18Bが得られる。 1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δppm 7.65(br s、1H)、3.94 - 3.76(m、1H)、4.43 - 4.37(m、1H)、4.35 - 4.28(m、1H)、3.58(t、J=9.2Hz、1H)、 3.24(s、3H)。
【０４８８】
化合物18C
【０４８９】
【化１３５】
2020511524.tif 000142
【０４９０】
（5S）-2-オキソオキサゾリジン-5-イル）メタンスルホン酸エステル（450.00ｍg、2.31mmol、1.00eq）のエタノール（5.00mL）混合物中にN-ジメチルアニリン（2M、テトラヒドロフラン溶液、30.00mL）を添加し、得られた反応液を密閉缶内で120℃で20時間撹拌する。TLC（DCM:MeOH = 10:1、PMA）により残余原料なしが検出された。混合物を濃縮する。残余物中に酢酸エチル（30mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30mL×1）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（10g）で乾燥濃縮することで化合物18Cが得られる。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δppm 6.42 - 6.25 (m 0.4H)、4.07 - 3.92(m、0.3H)、3.66 - 3.57 (m、0.4H)、3.48 - 3.34 (m、0.7H)、3.20 - 3.07 (m、0.6H)、3.02 - 2.86 (m、1H)、2.78 (s、3H)、2.33 - 2.25 (m、1H)、2.20 (s、3H)、2.18 - 2.12 (m、1H)。
【０４９１】
化合物18
【０４９２】
【化１３６】
2020511524.tif 000143
【０４９３】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-蟻酸tert−ブチルを、（5S）-5 - [（ジメチルアミノ）メチル]オキサゾリジン-2-オンに変えることで化合物18が得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δppm 8.47(s、1H)、 8.40 (s、1H)、7.60 (dd、J=6.8 6.8Hz、1H)、7.48 - 7.36 (m、1H)、7.31 (s、1H)、7.28 - 7.19 (m、1H)、5.16 - 5.02 (m、1H)、4.28 - 4.19 (m、1H)、4.07 (s、3H)、3.86 - 3.77 (m、1H)、 3.19 - 3.06 (m、1H)、3.02 - 2.90 (m、1H)、2.60 (s、6H) LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 446.1 [M+1]。
【０４９４】
［実施例１９］
化合物19A
【０４９５】
【化１３７】
2020511524.tif 000144
【０４９６】
化合物16Bの方法により製造して、3-（4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8- 蟻酸tert−ブチルを、6-ブロモ-7-メトキシ-キナゾリン-4-オールに変えて、4-クロロフェノールを、4-クロロ-1H-インドールに変えることで化合物19Aが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 9.19 (s、1H)、8.33 (s、1H)、7.73 (d、J=8.2Hz、1H)、7.68 (d、J=3.5Hz、1H)、7.49 (s、1H)、7.33 - 7.24 (m、2H)、7.01 (d、 J=3.5Hz、1H)、4.14 (s,、3H)、LCMS(ESI) (5-95AB): m/z: 390.1 [M+1]。
【０４９７】
化合物19B
【０４９８】
【化１３８】
2020511524.tif 000145
【０４９９】
25℃、窒素ガスの保護下で(1R,2R)-(-)-1,2-ジアミノシクロヘキサン（11.75mg、102.92μmol、12.64μl）と、ヨウ化第一銅（49.00mg、257.30μmol）及び炭酸カリウム（213.37mg、1.54mmol）とを、19A（200.00mg、514.60μmol）及び化合物2C（131.89mg、514.60μmol）の1,4-ジオキサン（2.00ml）溶液中に添加する。反応液を120℃で18時間撹拌する。LCMSで製品の生成が検出された。反応液を濾過し、ジクロロメタン80ml（40ml  X  2）で濾過ケークを洗浄する。濾液を濃縮して粗生成物が得られる。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=20:1）で精製することで化合物19Bが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 9.16(s、1H)、8.15 (s、1H)、7.82(d、J=7.8Hz、1H)、7.74(d、 J=3.5 Hz、1H)、7.53 (s、1H)、7.29 - 7.23 (m、 2H)、 6.98 (d、J=3.5Hz、1H)、4.10 (s、3H)、3.97 - 3.83 (m、2H)、3.76 (s、2H)、3.42 - 3.25 (m、 2H)、2.10 - 1.99 (m、2H)、1.76 (br s、2H)、1.48 (s、9H)、 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 564.4[M+1]。
【０５００】
化合物19C
【０５０１】
【化１３９】
2020511524.tif 000146
【０５０２】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4-（4-クロロ-1H-インドール-1基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物19Cが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 464.0 [M+1]。
【０５０３】
化合物19
【０５０４】
【化１４０】
2020511524.tif 000147
【０５０５】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、3-（4-（4-クロロ-1H-インドール-1基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-2-オンに変えることで化合物19が得られる。1HNMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 9.15(s、1H)、8.20(s、1H)、7.90(d、J=3.4Hz、1H)、7.85 - 7.79(m、1H)、7.64(s、1H)、7.30 - 7.23 (m、2H)、6.97(d、J=3.4Hz、1H)、4.17(s、3H)、3.93 (s、2H)、3.20(brd、J=6.5Hz、2H)、3.11 (br s、2H)、2.74 (br s、3H)、2.34 - 2.25 (m、2H)、2.21 - 2.04 (m、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 478.1 [M+1]。
【０５０６】
［実施例２０］
化合物20A
【０５０７】
【化１４１】
2020511524.tif 000148
【０５０８】
1-ベンジル-3-メチル-4-ピペリドン(4.50g、22.14mmol)とBoc2O (6.28g、28.78mmol)とを、エタノール (20.00mL)中に溶解してから、窒素ガス雰囲気下でPd-C(10%、1g)を添加する。反応系を真空抜きしてから窒素ガスを3回入れ替え、水素ガスを3回入れ替える。反応液を水素ガス (50Psi)及び30℃で5時間攪拌する。TLCにより新たな生成物の検出、及び原料の完全消費が表示された。反応液をDCM : MeOH = 10 : 1 (22mL) で濾過し、濃縮してからカラムクロマトグラフィー(PE : EA = 3 : 1)で精製することで化合物20Aが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 4.48 - 4.14 (m、2H)、3.35 - 3.17 (m、1H)、2.85 (br s、1H)、2.59 - 2.35 (m、3H)、1.51 - 1.47 (m、9H)、1.05 (d、J=6.8Hz、3H)。
【０５０９】
化合物20B
【０５１０】
【化１４２】
2020511524.tif 000149
【０５１１】
化合物2Aの方法により製造して、N-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドンを、3-メチル基-N-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドンに変えることで化合物20Bが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 4.20 - 4.17 (m、2H)、3.45 (s、2H)、2.77 - 2.55 (m、2H)、 2.52 - 2.37 (m、2H)、2.34 - 1.79 (m、3H)、1.45 (s、9H)、1.29 - 1.27 (m、3H)、0.95 - 0.88 (m、3H)。
【０５１２】
化合物20C
【０５１３】
【化１４３】
2020511524.tif 000150
【０５１４】
化合物2Bの方法により製造して、4-（2−エトキシ−2−オキソエチル）-4−ヒドロキシピペリジン-1- 蟻酸tert−ブチルを、4-（2-エトキシ−2−オキソエチル）-4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物20Cが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 3.98 - 3.63(m、1H)、3.43 - 3.03(m、1H)、2.91 - 2.52 (m、2H)、2.39 - 2.23(m、1H)、2.11(s、2H)、1.89 - 1.69(m、1H)、1.86 - 1.57(m、1H)、1.45 (s、9H)、0.99 - 0.88(m、3H)。
【０５１５】
化合物20D
【０５１６】
【化１４４】
2020511524.tif 000151
【０５１７】
化合物2Cの方法により製造して、2-（1-（tert-ブトキシカルボニル）-4−ヒドロキシピペリジン-4-イル）酢酸を、2-（1-（tert-ブトキシカルボニル）-4−ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル）酢酸に変えることで化合物20Dが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ = 5.74(br s、1H)、3.53 - 3.44(m、1H)、3.33 - 3.18(m、2H)、2.87 - 2.77(m、1H)、2.09 - 1.79(m、2H)、1.75 - 1.63(m、2H)、1.46(s、9H)、1.13(t、J=7.2Hz、1H)、1.01 - 0.93(m、3H)。
【０５１８】
化合物20E
【０５１９】
【化１４５】
2020511524.tif 000152
【０５２０】
化合物1Iの方法により製造して、3−オキソ−2−オキサ−4，9−ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルを、6-メチル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物20Eが得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.52 - 8.31(m、2H)、7.52 (br t、J=6.7Hz、1H)、7.43 - 7.36(m、1H)、7.28 (s、1H)、7.24 - 7.16(m、1H)、4.04(s、3H)、3.52 - 3.49(m、1H)、3.28 - 3.21(m、3H)、1.97 - 1.90(m、2H)、1.77 - 1.69(m、2H)、1.46(s、9H)、1.13(d、J=5.7Hz、1H)、0.97 - 0.95(m、3H)。LCMS(ESI) (5-95AB): m/z: 572.2 [M+1]。
【０５２１】
化合物20F
【０５２２】
【化１４６】
2020511524.tif 000153
【０５２３】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4 - （（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-6-メチル基-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8-カルボン酸エステルに変えることで化合物20Fが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.78(s、1H)、8.66(s、1H)、7.63 - 7.48(m、2H)、7.44(s、1H)、7.31(dt、J=1.4、8.1Hz、1H)、4.15(s、3H)、3.28 - 2.87(m、4H)、2.46 - 2.16(m、4H)、1.21(d、J=2.3Hz、1H)、1.13 - 1.01(m、3H)。LCMS(ESI)(5-95AB): m/z: 472.1 [M+1]。
【０５２４】
化合物20
【０５２５】
【化１４７】
2020511524.tif 000154
【０５２６】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、3-（4 - （（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-6-メチル基-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物20が得られる。それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証する。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.45(s、1H)、8.41(s、1H)、7.60 - 7.49(m、1H)、7.41(dt、J=1.5、7.4Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.22(dt、J=1.3、8.1Hz、1H)、4.11 - 4.07(m、1H)、4.06(s、3H)、3.85 - 3.77(m、1H)、3.41 - 3.32(m、1H)、3.28 - 3.02(m、2H)、2.83 (br t、J=12.3Hz、1H)、2.77(s、2H)、2.61(s、1H)、2.42 - 2.13(m、3H)、1.24 - 1.15(m、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 486.1 [M+1]。
【０５２７】
［実施例２１］
化合物21A
【０５２８】
【化１４８】
2020511524.tif 000155
【０５２９】
-70℃、窒素ガス保護下で、N-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドン（25.00g、125.47mmol、1.00当量）のTHF（200.00mL）溶液中にLDA（2M、158.09mL、2.52当量）を滴下する。30分後、-70℃で上記溶液中にヨードエタン（78.27g、501.88 mmol 、40.14mL、4.00当量）を加えてから、混合物を室温（30℃）で16時間撹拌する。TLCにより原料の残余物があることが表示された。飽和塩化アンモニウム溶液（100mL）で反応液をクエンチし、酢酸エチル（100mL）及び水（200mL）の間で分配する。水溶液を酢酸エチル（100mL×1）で抽出する。まとめた有機層を塩水（100mL×2）で洗浄し、硫酸ナトリウム（50g）で乾燥させ濃縮することで薄黄色油状物が得られる。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=20:1 ）で精製することで化合物21Aが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 128.1 [M+1-100]。
【０５３０】
化合物21B
【０５３１】
【化１４９】
2020511524.tif 000156
【０５３２】
化合物2Aの方法により製造して、N-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドンを、3-エチル- N-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドンに変えることで化合物21Bが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 216.1 [M+1-100]。
【０５３３】
化合物21C
【０５３４】
【化１５０】
2020511524.tif 000157
【０５３５】
化合物2Bの方法により製造して、4-（2−エトキシ−2−オキソエチル）-4−ヒドロキシピペリジン-1- 蟻酸tert−ブチルを、4-（2-エトキシ−2−オキソエチル）-4-ヒドロキシ-3-エチルピペリジン-1- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物21Cが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ= 3.90 - 2.94(m、3H)、2.89 - 2.50(m、1H)、2.46 - 2.11(m、1H)、2.19(d、J=15.6Hz、1H)、1.95(s、2H)、1.68 - 1.49(m、1H)、1.46 - 1.36(m、1H)、1.30(s、9H)、1.19 - 0.97(m、2H)、0.85 - 0.76(m、2H)。
【０５３６】
化合物21D
【０５３７】
【化１５１】
2020511524.tif 000158
【０５３８】
化合物2Cの方法により製造して、2-（1-（tert-ブトキシカルボニル）-4−ヒドロキシピペリジン-4-イル）酢酸を、2-（1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ヒドロキシ-3-エチルピペリジン-4-イル）酢酸に変えることで化合物21Dが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ = 5.79 (br s、1H)、3.96 - 3.76(m、1H)、3.56 - 3.18(m、4H)、2.03 - 1.85(m、1H)、1.75 - 1.60(m、3H)、1.46(s、9H)、1.34 - 1.10(m、2H)、1.07 - 0.95(m、3H)。
【０５３９】
化合物21E
【０５４０】
【化１５２】
2020511524.tif 000159
【０５４１】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルを、6-エチル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えることで化合物21Eが得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.61 - 8.25 (m、2H)、7.55 (br s、1H)、7.41 (br t、J=7.3Hz、1H)、7.32 (br s、1H)、7.27 - 7.19 (m、1H)、4.06(s、3H)、3.81 - 3.75(m、2H)、3.53 (br d、J=9.3Hz、2H)、1.97 - 1.86(m、3H)、1.75 - 1.64(m、4H)、1.48(s、9H)、1.03 - 1.01(m、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 586.3 [M+1]。
【０５４２】
化合物21F
【０５４３】
【化１５３】
2020511524.tif 000160
【０５４４】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-6-エチル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物21Fが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.78(s、1H)、8.71 - 8.61(m、1H)、7.61 - 7.48(m、2H)、7.43(s、1H)、7.36 - 7.27(m、1H)、 4.15(s、3H)、3.85 - 3.37(m、5H)、3.24 - 2.86(m、2H)、2.47 - 2.08(m、4H)、1.14 - 1.04(m、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 486.1 [M+1]。
【０５４５】
化合物21
【０５４６】
【化１５４】
2020511524.tif 000161
【０５４７】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-6-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物21が得られる。それの純度を高速液相クロマトグラフィー及びLCMSにて同時検証した。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.48 - 8.37(m、3H)、7.59 - 7.49(m、1H)、7.39(br t、J=7.4Hz、1H)、7.32 - 7.26(m、1H)、7.24 - 7.16(m、1H)、4.15 - 4.08(m、1H)、4.07 - 4.00(m、3H)、3.90 - 3.76(m、1H)、3.62 - 3.40(m、2H)、3.23(br t、J=11.8Hz、1H)、2.95 (br t、J=12.4Hz、1H)、2.79 - 2.89(m、3H)、2.49 - 2.00(m、4H)、1.48 - 1.30(m、1H)、1.10(br t、J=7.4Hz、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 500.1 [M+1]。
【０５４８】
［実施例２２］
化合物22A
【０５４９】
【化１５５】
2020511524.tif 000162
【０５５０】
化合物1Bの方法により製造して、2-アミノ-5-ブロモ-4-メトキシ安息香酸を、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル安息香酸に変えることで化合物22Aが得られる。1HNMR(400MHz、 DMSO-d6) δ = 8.21 - 8.19(m、1H)、8.10(s、1H)、7.68(s、1H)、2.48(s、3H)、2.18(s、1H)、 1.75(s、1H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z:238.9 [M+1]。
【０５５１】
化合物22B
【０５５２】
【化１５６】
2020511524.tif 000163
【０５５３】
化合物1Cの方法により製造して、6-ブロモ-7-メトキシ-キナゾリン-4-オールを、6-ブロモ-7-メチル-キナゾリン-4-オールに変えることで化合物22Bが得られる。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ = 8.30(s、1H)、8.22(s、1H)、7.70(s、1H)、3.28(s、1H)、3.20 - 3.16(m、1H)、2.93(s、1H)、2.34 - 2.25(m、2H)。LCMS (ESI) (5-95CD): m/z:258.8[M+1]。
【０５５４】
化合物22C
【０５５５】
【化１５７】
2020511524.tif 000164
【０５５６】
化合物1Dの方法により製造して、6-ブロモ-4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリンを、6-ブロモ-4-クロロ-7-メチル-キナゾリンに変えることで化合物22Cが得られる。1HNMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.79(s、1H)、8.53 - 8.47(m、1H)、8.11(s、1H)、7.82(s、1H)、7.55(br s、1H)、7.20 - 7.16(m、2H)、2.61(s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z:367.8 [M+1]。
【０５５７】
化合物22D
【０５５８】
【化１５８】
2020511524.tif 000165
【０５５９】
化合物1Iの方法により製造して、3−オキソ−2−オキサ−4，9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−蟻酸tert−ブチルを、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メチルキナゾリン-4-アミンに変えることで化合物22Dが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.76(s、1H)、8.45 - 8.36(m、1H)、7.87(s、1H)、7.76(s、1H)、7.58(br s、1H)、 7.20 - 7.16(m、2H)、3.94(br s、2H)、3.76(s、2H)、3.49(d、J=4.4Hz、1H)、3.45 - 3.33(m、 2H)、2.46(s、3H)、2.15(br d、J=13.8Hz、2H)、1.91 - 1.80(m、2H)、1.49(s、9H)、1.46(s、1H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z:542.0 [M+1]。
【０５６０】
化合物22E
【０５６１】
【化１５９】
2020511524.tif 000166
【０５６２】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メチル-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物22Eが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z:442.1 [M+1]。
【０５６３】
化合物22
【０５６４】
【化１６０】
2020511524.tif 000167
【０５６５】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ [5.5] ウンデカン-3-オンを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メチルキナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物22が得られる。それの純度を高速液体クロマトグラフィー及びLCMSで同時検証する。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ = 9.98 (br s、1H)、8.53 - 8.48(m、1H)、8.46(br s、1H)、8.20(s、1H)、7.74 (br s、1H)、 7.50(br s、2H)、7.32 - 7.26(m、1H)、3.88(s、2H)、2.52 (br d、J=1.8Hz、4H)、2.43(s、3H)、2.26(s、3H)、2.06 - 1.90(m、4H)。LCMS (ESI) (5-95CD): m/z:456.1 [M+1]。
【０５６６】
［実施例２３］
化合物23A
【０５６７】
【化１６１】
2020511524.tif 000168
【０５６８】
25℃でナトリウム（117.71mg、5.12mmol）を、メタノール（20.00mL）中に添加し、10分間撹拌し、固形物が溶解したら混合物に（（（5S）-2-オキソオキサゾリジン-2-イル）ピリジン-5-イル）メチルスルホン酸エステル（500.00mg、2.56mmol）を添加し、65℃で16時間撹拌する。 TLC（DCM:MeOH = 10:1）により反応が完成し、且つ新たなポイントが生成したことが表された。混合物を濃縮し、残余物に水（20mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×2）で抽出する。有機物は廃棄する。水層を1N HClでpH = 6に調整し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出する。まとめた有機層は水（30mL×1）で洗浄し、硫酸ナトリウム（5g）で乾燥濃縮することで化合物23Aが得られる。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ ppm 7.48 (s、1H)、7.60 - 7.45 (m、1H)、3.53 - 3.51 (m、1H)、3.49 - 3.44 (m、2H)、3.34 (s、1H)、3.30 (s、3H)、3.20 (s、1H)。
【０５６９】
化合物23
【０５７０】
【化１６２】
2020511524.tif 000169
【０５７１】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-蟻酸tert−ブチルを、（S）-5-（メトキシメチル基）オキサゾリジン-2-オンに変えることで化合物23が得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δppm 8.52 - 8.42(m、 1H)、8.38(s、1H)、7.62 - 7.51(m、1H)、7.47 - 7.37(m、1H)、7.31(s、1H)、7.25 - 7.20(m、1H)、5.00 - 4.94(m、1H)、4.25 - 4.14(m、1H)、4.06(s、3H)、3.95 - 3.87(m、1H)、3.79 - 3.64(m、2H)、3.50(s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 433.0 [M+1]。
【０５７２】
［実施例２４］
化合物24A
【０５７３】
【化１６３】
2020511524.tif 000170
【０５７４】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを、3-クロロ-2，6-ジフルオロアニリンに変えることで化合物24Aが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 401.9 [M+1]。
【０５７５】
化合物24B
【０５７６】
【化１６４】
2020511524.tif 000171
【０５７７】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-蟻酸tert−ブチルを、2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8- 蟻酸tert−ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物24Bが得られる。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z: 576.3 [M+1]。
【０５７８】
化合物24C
【０５７９】
【化１６５】
2020511524.tif 000172
【０５８０】
化合物24B（50mg、49.91μmol）を、塩酸酢酸エチル（10ml、4M）中に添加し、20℃で1時間撹拌する。LCMSにより完全反応が検出された。反応液を濃縮し、残余物を5mlの水に加え、0.5mol/Lの炭酸ナトリウム水溶液でpH＝8に調整し、ジクロロメタン（5ml*2）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム（0.5g）で乾燥し、濾過濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物24Cが得られる。
【０５８１】
化合物24
【０５８２】
【化１６６】
2020511524.tif 000173
【０５８３】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、3-（4 -（（3-クロロ-2，6-ジフルオロフェニル）アミノ基）-7-メチルキナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物24が得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δppm 8.46 (br s、3H)、8.43 (s、2H)、7.47 - 7.61 (m、1H)、 7.37 (s、1H)、7.18(td、J=9.1, 1.9Hz、1H)、4.09(s、3H)、3.95(s、2H)、2.93 - 3.28 (m、4H)、2.71 (br s、3H)、2.25 - 2.40 (m、2H)、2.19(br d、J=10.0Hz、2H)、LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 490.3 [M+1]。
【０５８４】
［実施例２５］
化合物25
【０５８５】
【化１６７】
2020511524.tif 000174
【０５８６】
化合物1の方法により製造して、（4  -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、7-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えて、パラホルムアルデヒドをアセトアルデヒドに変えることで化合物25が得られ。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4)δ = 8.47(s、1H)、8.39(s、1H)、8.58 - 8.24 (m、1H)、7.65 - 7.55 (m、1H)、7.47 - 7.39 (m、1H)、7.34 (s、1H)、7.30 - 7.20 (m、1H)、4.33 (s、2H)、4.19 - 4.09 (m、4H)、3.02 (q、J=7.2Hz、2H)、1.18 (t、J=7.2Hz、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 458.1 [M+1]。
【０５８７】
［実施例２６］
化合物26
【０５８８】
【化１６８】
2020511524.tif 000175
【０５８９】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、7-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えて、パラホルムアルデヒドをアセトンに変えることで化合物26が得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4)δ = 8.47(s、1H)、8.39 (s、1H)、7.65 - 7.54 (m、1H)、7.47 - 7.38 (m、1H)、7.33 (s、1H)、7.28 - 7.19 (m、 1H)、4.30 (s、2H)、4.07 (s、3H)、3.95 - 3.84 (m、4H), 、2.89 - 2.76 (m、1H)、1.12 (d、J=6.4Hz、6H)。LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 472.0 [M+1]。
【０５９０】
［実施例２７］
化合物27A
【０５９１】
【化１６９】
2020511524.tif 000176
【０５９２】
化合物1Iの方法により製造して、3−オキソ−2−オキサ−4，9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−蟻酸tert−ブチルを、6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-7-メトキシ-キナゾリン-4-オールに変えることで化合物27Aが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 403.1 [M+1]。
【０５９３】
化合物27B
【０５９４】
【化１７０】
2020511524.tif 000177
【０５９５】
化合物16Bの方法により製造して、3-（4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-蟻酸tert−ブチルを、7-（4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物27Bが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 513.2 [M+1]。
【０５９６】
化合物27C
【０５９７】
【化１７１】
2020511524.tif 000178
【０５９８】
化合物24Cの方法により製造して、3-（4 -（（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]-8-ギ酸メチルを、7-（4-（3-クロロ-フェノキシ）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物27Cが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。
【０５９９】
化合物27
【０６００】
【化１７２】
2020511524.tif 000179
【０６０１】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、7-（4-（3-クロロ - フェノキシ）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えることで化合物27がえられるが、それの純度を高速液体クロマトグラフィー及びLCMSで同時検証する。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.63 (s、1H)、8.40 (s、1H)、7.51 - 7.42 (m、2H)、7.41 - 7.31 (m、2H)、7.28 - 7.18 (m、1H)、4.26 (s、2H)、4.08 (s、3H)、3.68 - 3.59 (m、4H)、2.44 (s、3H)、LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 427.1 [M+1]。
【０６０２】
［実施例２８］
化合物28A
【０６０３】
【化１７３】
2020511524.tif 000180
【０６０４】
6-ブロモ-4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン（100.00mg、345.54μmol）及び無水三塩化アルミニウム（150.00mg、1.12mmol、61.48μL、3.26eq）を1,2-ジメトキシエタン（1.50mL）に溶解した混合物を80℃に昇温してから、混合物に1-メチルインドール（100.00mg、762.37μmol）の1,2-ジメトキシエタン（500.00uL）溶液を添加して、80℃で2時間撹拌する。TLC（PE：EA =1:1 ）により反応完成が表示された。LCMSにより生成物があることが表示された。混合物を20℃に冷却し、水（10mL）を加え、懸濁液が形成される。混合物を濾過する。濾過ケークを水（5mL×1）で洗浄してから回転乾燥させる。残余物をシリカゲル（PE：EA = 10：1〜1：1〜DCM：MeOH = 50：1）で精製する。化合物28Aが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 9.15 (s、1H)、8.51 (s、1H)、 8.04 (d、J=8.0Hz、1H)、7.62 (s、1H)、7.40 - 7.21 (m、4H)、 4.02 (s、3H)、3.89 (s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 367.9 [M+1]。
【０６０５】
化合物28B
【０６０６】
【化１７４】
2020511524.tif 000181
【０６０７】
化合物1Iの方法により製造して、3−オキソ−2−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9− 蟻酸tert−ブチルを、6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-7-メトキシ-4-（1-メチル-1H-インドール-3-イル）キナゾリンに変えることで化合物28Bが得られる。 1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 9.16 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.23 (d、 J=7.6 Hz、1H)、7.72 (s、1H)、 7.40 - 7.23 (m、4H)、4.38 - 4.28 (m、2H)、4.17 (s、2H)、 4.06 - 3.98 (m、5H)、3.88 (s、3H)、1.39 (s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 516.1 [M+1]。
【０６０８】
化合物28C
【０６０９】
【化１７５】
2020511524.tif 000182
【０６１０】
化合物24Cの方法により製造して、3-（4 -（（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ [4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを、7-（7-メトキシ-4-（1-メチル基-1H-インドール-3-イル）キナゾリン-6-イル）-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物28Cが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。
【０６１１】
化合物28
【０６１２】
【化１７６】
2020511524.tif 000183
【０６１３】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ [5.5] ウンデカン-3-オンを、7-（7-メトキシ-4-（1-メチル基-1H-インドール-3-イル）キナゾリン-6-イル）-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えることで化合物28が得られる。1HNMR (400MHz、METHANOL-d4) δppm 9.09 (s、1H)、8.60 - 8.40(m、2H)、8.20 (d、J=8.0Hz、1H),7.98 (s、1H)、7.55(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.40 - 7.30 (m、1H)、7.30 - 7.20 (m、1H)、4.30 (s、2H)、4.13 (s、3H)、3.99 (s、3H)、3.89 (s、4H)、2.61 (s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 430.1 [M+1]。
【０６１４】
［実施例２９］
化合物29
【０６１５】
【化１７７】
2020511524.tif 000184
【０６１６】
13E及び1-フルオロ-2-ヨードエタンのメタノール（1.0mL）混合物中にトリエチルアミン（100.00mg、988.24μmol）を添加し70℃に昇温してから4時間撹拌する。LCMSにより完全反応が検出され、反応液を15℃に冷却してからメタノール（4mL）で希釈した後に濾過する。濾液を高速液体クロマトグラフィーにて精製してからさらに薄層クロマトグラフィーで精製し、得られた生成品をメタノール（5mL）及び水（30mL）に溶解させ、2M塩酸（1mL）を加えてから凍結乾燥することで化合物29が得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.76 - 8.55(m、2H)、 7.62 - 7.46(m、2H)、7.42 - 7.36(m、1H)、7.34 - 7.26(m、1H)、4.86 - 4.83(m、1H)、4.82 - 4.64(m、5H)、4.47(s、2H)、4.13(s、3H)、3.81 - 3.68(m、2H)。LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 476.0 [M+1]。
【０６１７】
［実施例３０］
化合物30
【０６１８】
【化１７８】
2020511524.tif 000185
【０６１９】
13E(90.00mg、209.39μmol)及び1-ヨードプロパン(355.94mg、2.09mmol)をメタノール(4.00ml)中に溶解させてから、トリエチルアミン(423.76mg、 4.19mmol)を添加する。反応溶液を窒素ガス雰囲気及び70-80℃で16時間撹拌する。LCMSにより目標化合物が検出され原料の未完全消費が表示される。反応混合物をDCM : MeOH = 10 : 1(22mL)で濾過し、濃縮した後高速液体クロマトグラフィーにて精製しすることで最終的に化合物30が得られるが、それの純度を高速液体クロマトグラフィー及びLCMSで同時検証する。1HNMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.76(s、1H)、8.66(s、1H)、7.62 - 7.47(m、2H)、7.39(s、1H)、7.35 - 7.28(m、1H)、4.81 - 4.57(m、 6H)、4.44(br s、2H)、4.16(s、3H)、1.68(br s、2H)、1.05(t、J=7.3Hz、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 472.1 [M+1]。
【０６２０】
［実施例３１］
化合物31
【０６２１】
【化１７９】
2020511524.tif 000186
【０６２２】
13E(90.00mg、209.39μmol)及び（1-エトキシシクロプロポキシ）-トリメチルシラン(145.99mg、 837.54μmol)をメタノール(2.00ml)及びテトラヒドロフラン(2.00ml)中に溶解させてから、酢酸(50.29mg、837.54μmol)を加えてからさらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（52.63mg、837.54mol）を添加する。反応液を窒素ガス雰囲気及び70-80℃で16時間撹拌する。LCMSにより目標化合物が検出され原料の未完全消費が表示された。反応混合物をDCM : MeOH = 10 : 1 (22mL) で濾過し、濃縮した後高速液体クロマトグラフィー (HCl condition) にて分離精製することで最終的に化合物31が得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.76(s、1H)、 8.66(s、1H)、7.63 - 7.48(m、2H)、7.39(s、1H)、7.36 - 7.27(m、1H)、4.80 - 4.71(m、4H)、4.46(s、2H)、4.16(s、3H)、3.24 - 3.18(m、1H)、1.09 - 0.89(m、4H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 470.1 [M+1]。
【０６２３】
［実施例３２］
化合物32
【０６２４】
【化１８０】
2020511524.tif 000187
【０６２５】
化合物29の方法により製造して、7-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オンに変えることで化合物32が得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ ppm 8.85 - 8.71(m、2H)、7.71 - 7.53(m、2H)、7.43(s、1H)、7.29 - 7.18(m、1H)、5.00(s、2H)、4.16(s、3H)、4.03(s、2H)、3.74 - 3.56(m、4H)、3.53 - 3.41(m、2H)。2.65 - 2.30(m、4H) LCMS (ESI) (5-95AB):m/z: 504.2 [M+1]。
【０６２６】
［実施例３３］
化合物33A
【０６２７】
【化１８１】
2020511524.tif 000188
【０６２８】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルを、6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物33Aが得られる。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.78(s、1H)、8.42 - 8.33(m、1H)、8.26(s、1H)、8.01 - 7.96(m、1H)、7.93 - 7.87(m、1H)、7.23 - 7.16 (m、2H)、4.48 - 4.42(m、2H)、4.38(s、2H)、4.22 - 4.15(m、2H)、1.50(s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 500.1 [M+1]。
【０６２９】
化合物33B
【０６３０】
【化１８２】
2020511524.tif 000189
【０６３１】
化合物24Cの方法により製造して、3-（4 -（（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを、7-（4 - （（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン-6-イル）-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4] オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物33Bが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 400.0 [M+1]。
【０６３２】
化合物33
【０６３３】
【化１８３】
2020511524.tif 000190
【０６３４】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、7-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）キナゾリン-6-イル）-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えて、パラホルムアルデヒドをアセトンに変えることで化合物33が得られるが、それの純度を高速液体クロマトグラフィー及びLCMSで同時検証する。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.95 - 8.77(m、2H)、8.54(br s、1H)、8.05 - 7.95(m、1H)、7.63 - 7.53(m、2H)、7.38 - 7.28(m、1H)、4.77 - 4.55(m、6H)、3.70 - 3.60(m、1H)、1.43 - 1.25(m、6H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 442.0 [M+1]。
【０６３５】
［実施例３４］
化合物34
【０６３６】
【化１８４】
2020511524.tif 000191
【０６３７】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5] デカン-2-オンに変えて、パラホルムアルデヒドをプロピオンアルデヒドに変えることで化合物34が得られる。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.45 (s、1H)、8.41 (s、1H)、8.39(br s、1H)、7.63 - 7.54(m、1H)、7.44 - 7.36(m、1H)、7.30(s、1H)、7.25 - 7.15(m、1H)、4.05(s、3H)、3.94(s、2H)、3.54 - 3.43(m、2H)、3.30 - 3.23(m、2H)、3.11 - 3.01(m、2H)、2.43 - 2.18(m、4H)、1.88 - 1.72(m、2H)、1.03(t、J=7.2Hz、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 500.2 [M+1]。
【０６３８】
［実施例３５］
化合物35A
【０６３９】
【化１８５】
2020511524.tif 000192
【０６４０】
化合物1Iの方法により製造して、3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9- 蟻酸tert−ブチルを、6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えて、6-ブロモ-N-（3-クロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンを、6-ブロモ-N-（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）-7-メトキシ-キナゾリン-4-アミンに変えることで化合物35Aが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 564.1 [M+1]。
【０６４１】
化合物35B
【０６４２】
【化１８６】
2020511524.tif 000193
【０６４３】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、7-（4 -（（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物35Bが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 464.1 [M+1]。
【０６４４】
化合物35
【０６４５】
【化１８７】
2020511524.tif 000194
【０６４６】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを7-（4 -（（3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えることで化合物35が得られる。 1HNMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.46(s、1H)、8.35(s、1H)、8.31(br s、1H)、7.61(dd、J=8.0 8.0Hz、1H)、7.43(dd、J=2.0、8.8Hz、1H)、7.31(s、1H)、4.32(s、2H)、 4.18 - 4.13 (m、2H)、4.05(s、3H)、2.99 - 2.88(m、2H)、1.59 - 1.51(m、2H)、1.04 - 0.96(m、5H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 506.1 [M+1]。
【０６４７】
［実施例３６］
化合物36A
【０６４８】
【化１８８】
2020511524.tif 000195
【０６４９】
化合物1Cの方法により製造して、6-ブロモ-7-メトキシ-キナゾリン-4-オールを、7-（4-ヒドロキシ-7-メトキシ - キナゾリン-6-イル）-6-オキソ-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物36Aが得られる。粗生成物をそのまま次のステップに用いる。
【０６５０】
化合物36B
【０６５１】
【化１８９】
2020511524.tif 000196
【０６５２】
化合物1Dの方法により製造して、6-ブロモ-4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリンを、7-（4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-5-オキサ-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-オンに変えて、3-クロロ-2-フルオロアニリンを、2‐フルオロ‐3 -（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンに変えることで化合物36Bが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 492.1 [M+1]。
【０６５３】
化合物36
【０６５４】
【化１９０】
2020511524.tif 000197
【０６５５】
化合物36B（40.00mg、81.37umol、1.00eq）のメタノール（2.00mL）溶液中に、プロピオンアルデヒド（20.00mg、344.20umol、25.00uL、4.23eq）を加して、40℃で0.5時間撹拌してから、NaBH3CN（20.00mg、318.16umol、3.9当量）を加え、40℃で1時間撹拌し、検測によりアミノ化還元反応の完全反応が検出され、反応液中に炭酸カリウム (45.00mg、 325.48umol)を添加してから室温で0.5時間撹拌し、LCMSにより生成物が検出された。反応液を2N塩酸でpH=6に調整してから濃縮させ、残余物をメタノール（2mL）で希釈してから高速液体クロマトグラフィーで分離精製することで化合物36が得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.79 (s、1H)、8.72 (s、1H)、7.68 - 7.53 (m、1H)、7.68 - 7.53 (m、1H)、7.41 (s、1H)、7.36 - 7.27 (m、1H)、4.83 - 4.73 (m、2H)、4.70 - 4.58 (m、2H)、4.56 - 4.41 (m、2H)、4.20 (s、3H)、3.93 (s、1H)、3.42 - 3.34 (m、2H)、1.80 - 1.61 (m、2H)、1.11 - 1.02 (m、3H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 462.1 [M+1]。
【０６５６】
［実施例３７、３８］
化合物37A
【０６５７】
【化１９１】
2020511524.tif 000198
【０６５８】
化合物（3R，4S）-3-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-4-ヒドロキシ - ピロリジン-1-蟻酸tert-ブチル（200mg、594.56μmol 、1.00当量）のテトラヒドロフラン溶液中にカリウムtert-ブトキシド（80.06mg、713.47μmol 、1.20 当量）を加え、20℃で2時間撹拌し、TLCにより完全反応が表示された。反応液を濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィーで分離することで化合物37Aが得られる。
【０６５９】
化合物37B
【０６６０】
【化１９２】
2020511524.tif 000199
【０６６１】
化合物1D(200.0mg、522.72μmol)及び化合物37B (119.31mg、522.72μmol)を、1,4-ジオキサン(3ml)に溶解させてから、反応混合物に炭酸セシウム(510.94mg、1.57mmol)と、ヨウ化第一銅(298.66mg、1.57mmol)と、N,N’-ジメチル-1,2-エチレンジアミン(138.2mg、1.57mmol)と、をそれぞれに添加し、反応混合物を120℃及び窒素ガス雰囲気下で12時間撹拌する。TLCにより原料の未完全消費が表示された。反応混合物を濃縮してから薄層で分離精製することで化合物37Bが得られる 。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.75 (s、1H)、8.33 (br s、1H)、 8.04 (br s、1H)、7.82 (br d、J=9.3 Hz、1H)、7.36 (s、1H)、7.23 - 7.11 (m、2H)、5.25 (t、J=6.1Hz、1H)、4.85 (br s、1H)、4.16 (br d、J=12.7Hz、1H)、4.02 (s、3H)、3.58 - 3.29 (m、2H)、3.18 - 2.96 (m、1H)、1.47 (s、9H)。
【０６６２】
化合物37C
【０６６３】
【化１９３】
2020511524.tif 000200
【０６６４】
化合物1Jの方法により製造して、4-（4-（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-3-オキソ-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルを、（3aR，6aS）-3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキソテトラヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-5（3H）-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物37Cが得られるが、精製せずに粗生成物をそのまま次のステップに用いる。
【０６６５】
化合物37D
【０６６６】
【化１９４】
2020511524.tif 000201
【０６６７】
化合物1の方法により製造して、（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）-2-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5] ウンデカン-3-オンを、（3AR，6AS）-3-（4 -（（3-クロロ-2-フルオロフェニル）アミノ基）-7-メトキシ-キナゾリン-6-イル）ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-d]オキサゾール-2-オンに変えることで化合物37Dが得られる。SFCに二つのピークが表示されたので、混合物である。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.47 (br s、1H)、8.33 (s、1H)、 7.56 (t、J = 7.4Hz、1H)、7.45 - 7.38 (m、1H)、7.33 (s、1H)、7.27 - 7.19 (m、1H)、5.31 (dd、J = 4.5、8.0Hz、1H)、4.97 (dd、J = 5.0、 8.0Hz、1H)、4.07 (s、3H)、3.43 (d、J = 11.8Hz、1H)、3.12 (d、J = 11.3Hz、1H)、2.51 (dd、J = 4.6、11.9Hz、1H)、2.47 (s、3H)、2.23 (dd、J = 5.0、11.3Hz、1H)。  LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 444.3 [M+1]。
【０６６８】
化合物37及び38
【０６６９】
【化１９５】
2020511524.tif 000202
【０６７０】
化合物37D(21mg)を計量し、SFC (条件：DACIELキラルカラム (250mm*30mm、5μm)、移動相：0.1%アンモニアのメタノール溶液）により分離することで化合物37（ee値：100%、保持時間（min）：1.142）及び化合物38（ee値：95.98%、保持時間（min）：1.209）が得られる。化合物37：1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.45 (s、1H)、8.30 (s、1H)、7.59 - 7.49 (m、1H)、7.46 - 7.39 (m、1H)、7.33 (s、1H)、7.24 (dt、J=1.5、8.1Hz、1H)、5.28 (dd、J=4.5、7.9Hz、1H)、4.96 (br d、J=4.9Hz、1H)、4.07 (s、3H)、3.37 (br d、J=11.7Hz、1H)、3.04 (br d、J=10.3Hz、1H)、2.44 - 2.39 (m、4H)、2.18 - 2.09 (m、1H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 444.3 [M+1]。化合物38：1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.45 (s、1H)、8.30 (s、1H)、7.55 (br t、J=7.0 Hz、1H)、7.43 (t、J=6.7 Hz、1H)、7.33 (s、1H)、7.24 (dt、J=1.1、8.1Hz、1H)、5.28 (dd、J=4.5、7.9 Hz、1H)、4.99 - 4.94 (m、1H)、4.07 (s、3H)、3.36 (d、J=12.0 Hz、1H)、3.03 (d、J=11.0 Hz、1H)、2.44 - 2.38 (m、4H)、2.12 (dd、J=5.0、11.1Hz、1H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 444.3 [M+1]。
【０６７１】
［実施例３９、４０］
化合物39A
【０６７２】
【化１９６】
2020511524.tif 000203
【０６７３】
化合物13Aの方法により製造して、ニトロメタンを、1-ニトロエタンに変えることで化合物39Aが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 4.82(q、J=7.0Hz、1H)、4.03 - 3.95 (m、2H)、3.95 - 3.86 (m、2H)、1.67 (d、J=7.0Hz、3H)、1.47 (s、9H)。
【０６７４】
化合物39B
【０６７５】
【化１９７】
2020511524.tif 000204
【０６７６】
化合物13Bの方法により製造して、3-ヒドロキシ-3-（ニトロメチル）アゼチジン-1- 蟻酸tert−ブチルを、3-ヒドロキシ-3-（1-ニトロエチル）アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルに変えることで化合物39Bが得られる。1HNMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 3.97 - 3.83 (m、4H)、3.35 - 3.28 (m、1H)、1.46 (s、9H)、1.10 (d、J=6.8Hz、3H)。
【０６７７】
化合物39C
【０６７８】
【化１９８】
2020511524.tif 000205
【０６７９】
化合物13Cの方法により製造して、13Bを39Bに変えることで化合物39Cが得られる。
【０６８０】
化合物39D
【０６８１】
【化１９９】
2020511524.tif 000206
【０６８２】
化合物1Iの方法により製造して、1Hを39Cに変えることで化合物39Dが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 444.1 [M+1-Boc]。
【０６８３】
化合物39E
【０６８４】
【化２００】
2020511524.tif 000207
【０６８５】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを39Dに変えることで化合物39Eが得られる。
【０６８６】
化合物39F
【０６８７】
【化２０１】
2020511524.tif 000208
【０６８８】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを39Eに変えることで化合物39Fが得られる。SFCに二つのピークが表示されたので、混合物である。
【０６８９】
化合物39及び40
【０６９０】
【化２０２】
2020511524.tif 000209
【０６９１】
化合物39F (75mg)を計量し、SFC (条件：DACIELキラルカラム(250mm*30mm、10μm)、移動相（[0.1%アンモニア水のエタノール溶液]、流速：70mL/min）)により分離することで化合物39（ee値：100%、保持時間（min）: 0.826）及び化合物40（ee値：100 %、保持時間（min）：1.098）が得られる。化合物39、1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.42 - 8.31(m、1H)、8.23 (s、1H)、7.45 (br t、J = 7.0Hz、1H)、7.36 - 7.26(m、1H)、7.22(s、1H)、7.16 - 7.06(m、1H)、4.48 (br s、1H)、4.40(q、J = 6.4Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.70(d、J = 9.3Hz、1H)、3.57 - 3.46(m、3H)、3.41 - 3.31(m、1H)、2.36(s、3H)、1.28 - 1.15(m、4H)。化合物40（ee値：100 %、保持時間（min）：1.098）。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.42 - 8.31 (m、1H)、8.23 (s、1H)、7.45 (br t、J=7.0Hz、1H)、7.36 - 7.26 (m、1H)、7.22 (s、1H)、7.16 - 7.06 (m、1H)、4.48 (br s、1H)、4.40 (q、J=6.4Hz、1H)、3.94 (s、3H)、3.70 (d、J=9.3Hz、1H)、3.57 - 3.46 (m、3H)、3.41 - 3.31 (m、1H)、2.36 (s、3H)、1.28 - 1.15 (m, 4H)。
【０６９２】
［実施例４１、４２］
化合物41A
【０６９３】
【化２０３】
2020511524.tif 000210
【０６９４】
化合物2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（60g、317.11mmol、1.00当量）のテトラヒドロフラン溶液(400ml)中に、０℃でDIEA（69.67g、539.09mmol、1.70 当量）及びクロロギ酸イソブチル（64.97g、475.67mmol、1.5当量）を添加して、4時間撹拌してから、ジアゾメチル-トリメチル-シラン（2mol 、317.11ml、2当量）を加え、０℃で2時間撹拌し25℃に昇温してから引き続き6時間撹拌する。反応液を濃縮させ残余物をカラムクロマトグラフィーで分離することで化合物41Aが得られる。
【０６９５】
化合物41B
【０６９６】
【化２０４】
2020511524.tif 000211
【０６９７】
化合物41A（20g、93.79mmol、1.00当量）のジクロロメタン溶液(200ml)中に酢酸ロジウム（525.32mg、1.88mmol、0.02当量）及びトリエチルアミン（189.82mg、 1.88mmol、0.02当量）を添加し、反応液を0℃で1時間撹拌する。反応液を濃縮することで緑の油状物が得られ、残余物をカラムクロマトグラフィーで分離することで化合物41Bが得られる。
【０６９８】
化合物41C
【０６９９】
【化２０５】
2020511524.tif 000212
【０７００】
化合物41B（10g、53.99mmol、1.00 当量）のエタノール溶液(100ml)中にニトロメタン（16.48g、269.95mmol、5.00当量）及びトリエチルアミン（273.16mg、2.70mmol、0.05当量）を加え、反応液を25℃で12時間撹拌する。反応液を濃縮することで油状物が得られ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離することで化合物41Cが得られる。
【０７０１】
化合物41D
【０７０２】
【化２０６】
2020511524.tif 000213
【０７０３】
化合物13Bの方法により製造して、3-ヒドロキシ-3-（ニトロメチル）アゼチジン-1- 蟻酸tert−ブチルを、41Cに変えることで化合物41Dが得られる。1HNMR (400MHz、DMSO-d6) δ = 3.90 - 3.69 (m、1H)、3.66 - 3.37 (m、2H)、3.35 - 3.13 (m、2H)、1.20 - 1.10 (m、9H)、1.01 - 0.92 (m、3H)。
【０７０４】
化合物41E
【０７０５】
【化２０７】
2020511524.tif 000214
【０７０６】
化合物13Cの方法により製造して、13Bを41Dに変えることで化合物41Eが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 4.05 - 3.96 (m、1H)、3.47 - 3.30 (m、4H)、3.47 - 3.30 (m、1H)、1.38 (s、9H)、1.37 (br s、2H)。
【０７０７】
化合物41F
【０７０８】
【化２０８】
2020511524.tif 000215
【０７０９】
化合物1I の方法により製造して、1Hを41Eに変えることで化合物41Fが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.60(s、1H)、8.12 - 7.99(m、2H)、7.80(br s、1H)、7.24 - 7.16(m、2H)、7.14 - 7.01(m、1H)、4.38 - 4.29(m、1H)、4.25(d、J=10.3Hz、1H)、4.02(s、3H)、1.49(d、J=6.6Hz、3H)、1.41(s、9H)。
【０７１０】
化合物41G
【０７１１】
【化２０９】
2020511524.tif 000216
【０７１２】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを41Fに変えることで化合物41Gが得られる。
【０７１３】
化合物41H
【０７１４】
【化２１０】
2020511524.tif 000217
【０７１５】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを41Gに変えることで化合物41Hが得られる。SFCに二つのピークが表示されたので、混合物である。
【０７１６】
化合物41及び42
【０７１７】
【化２１１】
2020511524.tif 000218
【０７１８】
化合物41Hを計量し、SFC (条件：DACIELキラルカラム (250mm*30mm、10μm)、移動相（0.1%アンモニアのエタノール溶液）)により分離することで化合物41（ee値：100%、保持時間（min）：2.368）及び化合物42（ee :95.528%、保持時間（min）：2.529）が得られる。化合物41：1HNMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.36 (s、1H)、8.23 (s、1H)、7.44 (br t、J=7.1Hz、1H)、7.31 (br t、J = 6.8Hz、1H)、7.21(s、1H)、 7.16 - 7.09 (m、1H)、4.76 (s、16H)、4.39 (q、J = 6.5Hz、1H)、3.93 (s、3H)、3.70 (d、J = 9.3Hz、1H)、3.57 - 3.48 (m、2H)、3.36 (d、J = 9.3Hz、1H)、2.36 (s、3H)、1.42 - 1.24 (m、1H)、1.24 - 1.14 (m、5H)、1.08 (br t、J=7.1Hz、1H)、0.79 (br d、J = 7.1Hz、1H)。化合物42（ee :95.528%、保持時間（min）：2.529）。1H NMR(400MHz、METHANOL-d4) 8.36 (s、1H)、8.23(s、1H)、7.44(br t、J=7.1Hz、1H)、7.31(br t、J=6.8Hz、1H)、7.21(s、1H)、7.16 - 7.09(m、1H)、4.76(s、16H)、4.39(q、J=6.5Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.70(d、J=9.3Hz、1H)、 3.57 - 3.48(m、2H)、3.36(d、J=9.3Hz、1H)、2.36(s、3H)、1.42 - 1.24(m、1H)、1.24 - 1.14 (m、5H)、1.08(br t、J=7.1Hz、1H)、0.79(br d、J=7.1Hz、1H)。
【０７１９】
［実施例４３］
化合物43A
【０７２０】
【化２１２】
2020511524.tif 000219
【０７２１】
化合物1Iの方法により製造して、1Dを6Aに変えることで化合物43Aが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ 8.74 - 8.62 (m、1H)、8.20 - 8.13 (m、1H)、8.11 (s、1H)、7.75 (br s、1H)、7.32 - 7.27 (m、2H)、4.48 - 4.41 (m、2H)、4.26 (s、2H)、4.17 (d、J=10.0Hz、2H)、3.97 (s、3H)、1.49 (s、9H)。
【０７２２】
化合物43B
【０７２３】
【化２１３】
2020511524.tif 000220
【０７２４】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを43Aに変えることで化合物43Bが得られる。
【０７２５】
化合物43
【０７２６】
【化２１４】
2020511524.tif 000221
【０７２７】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを43Bに変えることで化合物43が得られる。1HNMR (400MHz、DMSO-d6)  δ 9.97 (br s、1H)、8.48 (br d、J = 14.8Hz、1H)、8.13(s、1H)、7.66 - 7.49(m、2H)、7.37(s、1H)、4.21(s、2H)、4.00(s、3H)、3.87 - 3.60(m、4H)、2.52(s、3H)。
【０７２８】
［実施例４４］
化合物44A
【０７２９】
【化２１５】
2020511524.tif 000222
【０７３０】
化合物1Iの方法により製造して、1Dを9Aに変えることで化合物44Aが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.76 - 8.68(m、1H)、8.23(t、J=8.5Hz、1H)、8.09 (s、1H)、7.38 - 7.36(m、1H)、7.38 - 7.35(m、1H)、7.35 - 7.33(m、1H)、7.32 - 7.30(m、1H)、4.44(d、J=10.3Hz、2H)、4.27(s、2H)、4.18(d、J=10.2Hz、2H)、4.01(s、3H)、1.49(s、9H)。
【０７３１】
化合物44B
【０７３２】
【化２１６】
2020511524.tif 000223
【０７３３】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを44Aに変えることで化合物44Bが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 473.9 [M+1]。
【０７３４】
化合物44
【０７３５】
【化２１７】
2020511524.tif 000224
【０７３６】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを44Bに変えることで化合物44が得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.46 (s、1H)、8.43 - 8.28 (m、2H)、7.62 (t、J=8.4 Hz、1H)、7.49 (d、J=9.8Hz、1H)、7.43 (d、J=8.7Hz、1H)、7.32 (s、1H)、4.32 (s、2H)、 4.20 - 4.11 (m、4H)、4.09 - 3.96 (m、3H)、2.77 (s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 487.9 [M+1]。
【０７３７】
［実施例４５］
化合物45A
【０７３８】
【化２１８】
2020511524.tif 000225
【０７３９】
化合物1D（2g、5.23 mmol、1.00当量）中に、ピリジン塩酸塩（3.02g、26.14mmol、5.00当量）を加え、170℃に昇温して、2時間撹拌し反応液を濃縮し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でPH =9に調整し、残余物を (DCM:MeOH= 10: 1) の混合溶媒で抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから有機相を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離することで化合物45Aが得られる。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ = 9.86 (s、1H)、8.75 (s、1H)、8.41 (s、1H)、7.50 (q、J=6.9Hz、2H)、7.33 - 7.25 (m、1H)、7.20 (s、1H)。
【０７４０】
化合物45B
【０７４１】
【化２１９】
2020511524.tif 000226
【０７４２】
化合物45A（1.4g、3.80mmol、1.00当量）のアセトニトリル（5ml）及び水（5ml）の混合溶媒中に、水酸化カリウム（4.26g、75.97mmol、20.0当量）及びブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル（2.03g、7.60mmol、2.0当量）を加え、20℃で12時間撹拌し、反応液を濃縮することで化合物45Bが得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.82 (s、1H)、8.53 (s、1H)、7.61 - 7.55 (m、2H)、7.50 - 7.36 (m、2H)、7.30 - 7.20 (m、2H)。
【０７４３】
化合物45C
【０７４４】
【化２２０】
2020511524.tif 000227
【０７４５】
化合物1Iの方法により製造して、1Dを45Bに変えることで化合物45Cが得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.63 - 8.48 (m、2H)、7.68 - 7.55 (m、2H)、7.49 - 7.43 (m、1H)、7.38 (s、1H)、7.26 (t、J=8.1Hz、1H)、7.20 (s、1H)、7.02 (s、1H)、4.35 - 4.19 (m、4H)、1.50 (s、9H)、1.47 (s、2H)。
【０７４６】
化合物45D
【０７４７】
【化２２１】
2020511524.tif 000228
【０７４８】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを45Cに変えることで化合物45Dが得られる。
【０７４９】
化合物45
【０７５０】
【化２２２】
2020511524.tif 000229
【０７５１】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを45Dに変えることで化合物45が得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.53 (s、2H)、7.67 - 7.55 (m、2H)、7.45 (br t、J=7.5Hz、1H)、7.38 (s、1H)、 7.31 - 7.22 (m、1H)、7.20 (s、1H)、7.02 (s、1H)、4.32 (s、2H)、3.73 - 3.61 (m、 4H)、2.48 (s、3H)。
【０７５２】
［実施例４６］
化合物46A
【０７５３】
【化２２３】
2020511524.tif 000230
【０７５４】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを4-クロロ-2-フルオロアニリンに変えることで化合物46Aが得られる。1HNMR (400MHz、DMSO-d6) δ = 9.15 (s、1H)、8.71(s、1H)、7.58 (dt、J = 6.1、8.8Hz、1H)、7.49 - 7.41(m、2H)、7.25 - 7.16(m、1H)、4.05(s、3H)。
【０７５５】
化合物46B
【０７５６】
【化２２４】
2020511524.tif 000231
【０７５７】
化合物1Iの方法により製造して、1Dを46Aに変えることで化合物46Bが得られる。1H NMR (400MHz、CHLOROFORM -d) δ = 8.70 (s、1H)、8.30 - 8.21 (m、1H)、8.09 (s、1H)、7.30 (s、1H)、7.23 - 7.21 (m、1H)、7.21 - 7.18 (m、1H)、4.45 (d、J=10.5Hz、2H)、4.27 (s、2H)、4.18 (d、J=10.3Hz、2H)、4.00 (s、3H)、1.50 (s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 530.0 [M+1]。
【０７５８】
化合物46C
【０７５９】
【化２２５】
2020511524.tif 000232
【０７６０】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを46Bに変えることで化合物46Cが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 430.0 [M+1]。
【０７６１】
化合物46
【０７６２】
【化２２６】
2020511524.tif 000233
【０７６３】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを46Cに変えることで化合物46が得られる。 1HNMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.46(s、1H)、8.37(s、1H)、7.67(t、J=8.4Hz、1H)、7.39 - 7.25(m、3H)、4.30(s、2H)、4.09 - 4.02(m、4H)、4.07(s、3H)、 2.71(s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 444.0 [M+1]。
【０７６４】
［実施例４７］
化合物47A
【０７６５】
【化２２７】
2020511524.tif 000234
【０７６６】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを、2-フルオロ-4-メチルアニリンに変えることで化合物47Aが得られる。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ = 9.08 (s、1H)、 8.71 (s、1H)、7.45 - 7.37 (m、2H)、7.21 (d、J=11.4Hz、1H)、7.12 (d、J=8.3Hz、1H)、4.06 (s、3H)、2.38 (s、3H)。
【０７６７】
化合物47B
【０７６８】
【化２２８】
2020511524.tif 000235
【０７６９】
化合物1Iの方法により製造して、1Dを47Aに変えることで化合物47Bが得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.73 (s、1H)、8.19 (t、J = 8.3Hz、1H)、7.99 (s、1H)、7.37 (s、1H)、7.06 - 7.01(t、2H)、4.45 (d、J=10.3Hz、2H)、4.27(s、 2H)、4.17 (d、J=10.0Hz、2H)、4.04(s、3H)、2.39 (s、3H)、1.50 (s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 510.1 [M+1]。
【０７７０】
化合物47C
【０７７１】
【化２２９】
2020511524.tif 000236
【０７７２】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを47Bに変えることで化合物47Cが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 410.3 [M+1]。
【０７７３】
化合物47
【０７７４】
【化２３０】
2020511524.tif 000237
【０７７５】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを47Cに変えることで化合物47が得られる。1H NMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.41 (s、1H)、8.37 (s、1H)、7.47 (t、J=8.2Hz、1H)、7.32 (s、1H)、7.12 - 7.04 (m、2H)、4.28 (s、2H)、4.07 (s、3H)、3.92 - 3.79 (m、4H)、2.62 - 2.55 (m、3H)、2.42 (s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 424.1 [M+1]。
【０７７６】
［実施例４８］
化合物48A
【０７７７】
【化２３１】
2020511524.tif 000238
【０７７８】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを、2-フルオロ-3-メチルアニリンに変えることで化合物48Aが得られる。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ = 11.77 (br s、1H)、9.29 (s、1H)、8.87 (s、1H)、7.53 (s、1H)、7.41 - 7.28 (m、 2H)、7.28 - 7.15 (m、1H)、4.07 (s、3H)、2.31 (s、3H)。
【０７７９】
化合物48B
【０７８０】
【化２３２】
2020511524.tif 000239
【０７８１】
化合物1Iの方法により製造して、1Dを48Aに変えることで化合物48Bが得られる。1H NMR (400MH、クロロホルム-d) δ = 8.63(s、1H)、8.10(t、J=7.5Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.53 - 7.43(m、1H)、7.21(s、1H)、7.02(t、J=7.9Hz、1H)、6.94 - 6.86(m、1H)、4.36 (d、J=10.9Hz、2H)、4.17(s、2H)、4.11 - 4.06(m、2H)、3.90(s、3H)、2.26(d、J=2.0Hz、3H)、1.41(s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 510.1 [M+1]。
【０７８２】
化合物48C
【０７８３】
【化２３３】
2020511524.tif 000240
【０７８４】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを48Bに変えることで化合物48Cが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 410.1 [M+1]
化合物48
【０７８５】
【化２３４】
2020511524.tif 000241
【０７８６】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを48Cに変えることで化合物48が得られる。1HNMR (400MHz、METHANOL-d4) δ = 8.42(s、1H)、8.38 (s、1H)、8.33(br s、1H)、7.47 - 7.40 (m、1H)、7.30 (s、1H)、7.23 - 7.17(m、1H)、7.16 - 7.10 (m、1H)、4.39 - 4.28 (m、2H)、4.25 - 4.13 (m、4H)、4.06 (s、3H)、2.79 (s、3H)、2.34 (d、J = 1.7Hz、3H)。 LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 424.2 [M+1]。
【０７８７】
［実施例４９］
化合物49A
【０７８８】
【化２３５】
2020511524.tif 000242
【０７８９】
化合物1Dの方法により製造して、3-クロロ-2-フルオロアニリンを、2,4-ジフルオロ-3-メチルアニリンに変えることで化合物49Aが得られる。1H NMR (400MHz、DMSO-d6) δ = 9.03(s、1H)、8.61(s、1H)、7.62 - 7.54(m、1H)、7.48 - 7.38(m、2H)、4.04(s、3H)。
【０７９０】
化合物49B
【０７９１】
【化２３６】
2020511524.tif 000243
【０７９２】
化合物1Iの方法により製造して、1Dを49Aに変えることで化合物49Bが得られる。1HNMR(400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.63(s、1H)、8.20(s、1H)、7.95 - 7.66(m、2H)、7.21(s、1H)、4.44(d、J=10.3Hz、2H)、4.26(s、2H)、4.18(d、J=10.4Hz、2H)、3.95(s、3H)、1.50(s、9H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 548.0 [M+1]。
【０７９３】
化合物49C
【０７９４】
【化２３７】
2020511524.tif 000244
【０７９５】
化合物1Jの方法により製造して、化合物1Iを49Bに変えることで化合物49Cが得られる。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 448.1 [M+1]。
【０７９６】
化合物49
【０７９７】
【化２３８】
2020511524.tif 000245
【０７９８】
化合物1の方法により製造して、化合物1Jを49Cに変えることで化合物49が得られる。1H NMR (400MHz、クロロホルム-d) δ = 8.64 (s、1H)、8.17(s、1H)、7.87(dt、J=5.6、8.8Hz、1H)、7.80 (br s、1H)、7.22 (s、1H)、7.05 - 6.97(m、1H)、4.30(s、2H)、3.96(s、3H)、3.69( d、J=9.2Hz、2H)、3.51(d、J=9.2Hz、2H)、2.48(s、3H)。LCMS (ESI) (5-95AB): m/z: 462.2 [M+1]。
【０７９９】
［生化学実験］
実験目的：化合物が、EGFR WT、EGFR [L858R]及びEGFR [d746-750]酵素活性に対する阻害効果を検証する。
【０８００】
実験材料：EGFR WT (Invitrogen、Cat.No PR7295B)、EGFR [L858R] (Invitrogen、Cat.No PR7447A)、EGFR [d746-750] (Invitrogen、Cat.No PV6179)、ATP (Sigma、Cat. No. A7699-1G)、DMSO (Sigma、Cat. No. D2650)、DTT (Sigma、Cat. No. 43815)、384ウェルプレート_化合物希釈板(Greiner、Cat. No. 781280)、384ウェルプレート_実験板(Perkin Elmer、Cat. No.6007299)、HTRF KinEASE TK Kit (Cisbio、Cat. No. 62TK0PEB)、mg  Cl2 (Sigma, Cat. No. M1028), Orthovanadate (Sigma、Cat. No. S6508)、BSA (Sigma、Cat. No. A7030)、HEPES (Life technology、Cat. No. 11344-041)。
【０８０１】
実験方法：
化合物の最終測定濃度：
試験化合物の最終測定濃度は、10uM〜0.17nMまであり、3倍グラジエントで希釈し、11種の濃度になる。
【０８０２】
キナーゼ測定：
緩衝液を調製するが、緩衝液には50mM HEPES(pH 7.5)、0.01% BSA、5mM  mgCl2、0.1mM Orthovanadateが含まれる。緩衝液を調製した後、酵素および基質を、事前に調製した各濃度の化合物と混合し、室温で15分間静置する。ATPを添加し反応を開始させ、室温で60分間インキュベートする（ここで陰性・陽性対照を設置する）。10μLの反応系には、2.5μLの化合物、5μLの酵素と基質との混合物、および2.5μLのATPが含まれる。反応完了したら、抗体を添加して測定し、室温で60分間インキュベートしてからEvnvision測定し、データを集積する。XLfit5ソフトに基づくデータ分析及びグラフ作成を行う。
【０８０３】
［細胞実験］
実験材料
RPMI1640培地と、FBSウシ胎児血清と、トリプシン-EDTAと、は全てGibocoから購入する。DPBSは、Corningから購入する；ペニシリン/ストレプトマイシン溶液は、Hycloneから購入する；Cell-Titer Glo reagentは、Promega（1kit、商品番号G7571）から購入する。PC-9はWuXiの自己構築である。プレートリーダー：Envision（PerkinElmer）。
【０８０４】
実験方法：
384ウェル プレートの1、2 、24列に45ulの培地を加え、細胞懸濁液をMulti-dropで分液するが、穴ことに45ul（細胞1000個）とし、インキュベーター内で一晩培養する。化合物をEcho分液通りにsource板に加え、source板中の化合物をinter板に添加し中間濃度になるまで希釈してから、さらにsource板及びinter板中の化合物を細胞板に添加し、引き続きに細胞を培養箱内で72時間培養する。72時間後、Cell-Titer Glo reagent及び細胞を取り出し室温で30分間バランス取りをしてから、Multi-drop分液で25ul Cell-Titer Glo reagentを384ウェル プレートの細胞中に移し、中速で3min振動させ、2分間1000rpm遠心機で処理させ、10分間静置する。Envisionプレートリーダー（Luminescence）を使う。
【０８０５】
本発明化合物の野生型EGFR酵素IC50、エクソン19欠失EGFR酵素IC50、EGFR L858R酵素IC50、PC-9細胞の抗増殖活性IC50、HCC827細胞の抗増殖活性IC50、及びA431細胞の抗増殖活性IC50は以下の表を参照する。
【０８０６】
【表１】
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【０８０７】
結論：EGFRの自己リン酸化、すなわち二量体化後にその細胞内のキナーゼ経路を活性化することができるので、この自己リン酸化は下流のリン酸化を誘発し、細胞増殖を誘導することができる。多くの腫瘍はEGFRに高発現または異常発現が存在し、悪性腫瘍の進展において非常に重要な役割を果たしている。PC-9 (Δ19del)細胞活性阻害力は、化合物が19番エクソン欠失の細胞モデルに対する抗増殖作用を最も直感的に表現したので、化合物に対する生体外スクリーニングを行った。表から本発明の化合物は全てPC-9 (Δ19del)細胞の抗増殖に対して非常に良い活性を有することが分かる。
【国際調査報告】
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