(57)【要約】  本出願は、エリブリン又はその医薬的に許容され得る塩のようなハリコンドリンB類似体の調製のための中間体として有用である式IIのテトラヒドロフラン化合物、式Vの4-メチレンテトラヒドロフラン化合物及び式IXのテトラヒドロピラン化合物の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II、
【化１】
2020511404.tif 000043
(式中、P1、P2及びP3は、同一か又は異なるアルコール保護基である)
のテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、下記の工程、
(c)式IIIの化合物を式IVの化合物に変換する工程、
【化２】
2020511404.tif 000044
(式中、P1、P2及びP3は、独立して、水素又はアルコール保護基である)
及び
(d)適切な触媒を使用して式IVのケト基を還元して式IIの化合物を得る工程、
【化３】
2020511404.tif 000045
(式中、P1、P2及びP3は、上で定義されている)
の１つ以上を含むことを特徴とする調製方法。
【請求項２】
式IIの化合物が、下記化合物である、請求項１記載の方法。
【化４】
2020511404.tif 000046
【請求項３】
式IIIの化合物が、下記化合物である、請求項１記載の方法。
【化５】
2020511404.tif 000047
【請求項４】
式IVの化合物が、下記化合物である、請求項１記載の方法。
【化６】
2020511404.tif 000048
【請求項５】
式Ｖ、
【化７】
2020511404.tif 000049
(式中、P1は、H又はアルコール保護基であり；P2は、H、アルコール保護基又はSO2(R1)(R1は、直鎖もしくは分枝鎖C1-C10アルキル又は置換されていてもよいC5-C12アリールから選択される)であり；Xは、ハロゲンである)
の4-メチレンテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
下記の工程、
(d)式VIの化合物を式VIIの化合物に変換する工程、
【化８】
2020511404.tif 000050
(式中、Pは、アルコール保護基であり；R2、R3は、同じか又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールから選択され；すべてが水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ又は置換アミノなどから選択される１、２、３、４又は５個の基で利用可能な炭素原子を介して置換されていてもよく、あるいはR2とR3が一緒になってN、O、Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環を形成し、前記４〜７員環の１個以上の炭素原子又はヘテロ原子はハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ニトロ、シアノ又はアミノで置換されていてもよく；ただし、R2がメチルの場合には、R3はメトキシではなく、あるいはR3がメチルの場合には、R2はメトキシではない。例えば、-NR2R3としては下記基又はその立体異性体が挙げられる。
【化９】
2020511404.tif 000051
(e)式VIIの化合物を式VIIIの化合物に変換する工程、
【化１０】
2020511404.tif 000052
及び
(f)式VIIIの化合物を式Vの化合物に変換する工程、
の１つ以上を含むことを特徴とする調製方法。
【請求項６】
式VIの化合物が、下記化合物である、請求項５記載の方法。
【化１１】
2020511404.tif 000053
【請求項７】
式ＩＸ、
【化１２】
2020511404.tif 000054
(式中、P1、P2及びP3は、アルコール保護基である)
の化合物の調製方法であって、
下記の工程、
(c)式Vaの化合物と式Xの化合物とを反応させて式XIの化合物を得る工程、
【化１３】
2020511404.tif 000055
(d)式XIの化合物を式IXの化合物に変換する工程、
の１つ以上を含むことを特徴とする調製方法。
【請求項８】
式Ｖａの化合物が、下記化合物である、請求項１記載の方法
【化１４】
2020511404.tif 000056
【請求項９】
式Ｖａの化合物もしくは式Vbの化合物もしくは式VIIの化合物もしくは式XIの化合物もしくは式XIaの下記化合物又はそれらの立体異性体
【化１５】
2020511404.tif 000057
(式中、P、P1、P2及びP3は、同一か又は異なるアルコール保護基である)。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物からのエリブリン又はその医薬的許容され得る塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
はじめに
本出願の態様は、エリブリン(Eribulin)又はその医薬的に許容され得る塩のようなハリコンドリン(halichondorin)B類似体の調製のための中間体として有用な式IIのテトラヒドロフラン化合物、式Vの4-メチレンテトラヒドロフラン化合物及び式IXのテトラヒドロピラン化合物の調製方法に関する。
【０００２】
採用名エリブリンを有する薬剤化合物は、ハリコンドリンBの合成類似体であり、式Iの構造によって表される。
【化１】
2020511404.tif 000002
I
【０００３】
エリブリンは、以前に転移性疾患の治療のために少なくとも２つの化学療法レジメンを受けた転移性乳癌患者の治療に適応される微小管阻害剤である。米国特許第6,214,865号は、エリブリン及びその医薬的に許容され得る塩を開示している。
式IIIaのテトラヒドロフラン化合物の調製方法は、PCT出願第WO 2005/118565号及びSynlett 2013, vol.24, pp.327−332に開示されている。
式Vの4-メチレンテトラヒドロフラン化合物の調製方法は、PCT出願第2005/118565A1号、第2017/064627A2号、J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 3162及びOrg. Lett., 2002, 4, 3411-3414に開示されている。
報告された方法は、低収率、低ジアステレオ選択性及び純度を向上させるための面倒な結晶化手順が含まれる、大きな欠点を抱えている。それ故、簡単で、経済的で、かつ工業的に実行可能な、式IIのテトラヒドロフラン化合物、式Vの4-メチレンテトラヒドロフラン化合物及び式IXのテトラヒドロピラン化合物の効率的な調製方法を提供することが依然として必要である。
【発明の概要】
【０００４】
第１の実施態様において、本出願は、式IIのテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
【化２】
2020511404.tif 000003
(式中、P1、P2及びP3は、同一か又は異なるアルコール保護基である)；
下記工程の１つ以上が含まれる、前記方法を提供する：
(a)式IIIの化合物を式IVの化合物に変換する工程、
【化３】
2020511404.tif 000004
(式中、P1、P2及びP3は、独立して、水素又はアルコール保護基である)；
及び
(b)適切な触媒を使用して式IVのケト基を還元して式IIの化合物を得る工程、
【化４】
2020511404.tif 000005
(式中、P1、P2及びP3は、上で定義されている)。
【０００５】
第２の実施態様において、本出願は、式IIaのテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
【化５】
2020511404.tif 000006
下記工程の１つ以上が含まれる、前記方法を提供する：
(a)式IIIaの化合物を式IVaの化合物に変換する工程、
【化６】
2020511404.tif 000007
及び
(b)適切な触媒を使用して式IVaのケト基を還元して式IIaの化合物を得る工程、
【化７】
2020511404.tif 000008
【０００６】
第３の実施態様において、本出願は、式Vの4-メチレンテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
【化８】
2020511404.tif 000009
(式中、P1は、H又はアルコール保護基であり；P2は、H、アルコール保護基又はSO2(R1)(R1は、直鎖もしくは分枝鎖C1-C10アルキル又は置換されていてもよいC5-C12アリールから選択される)であり；Xは、ハロゲンである)；
下記の工程の1つ以上が含まれる、前記方法を提供する：
(a)式VIの化合物を式VIIの化合物に変換する工程；
【化９】
2020511404.tif 000010
(式中、Pは、アルコール保護基であり；R2、R3は、同じか又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールから選択され；すべてが水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ又は置換アミノなどから選択される１、２、３、４又は５個の基で利用可能な炭素原子を介して置換されていてもよく、あるいはR2とR3が一緒になってN、O、Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環を形成し、上記４〜７員環の１個以上の炭素原子又はヘテロ原子はハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ニトロ、シアノ又はアミノで置換されていてもよい；ただし、R2がメチルの場合には、R3はメトキシではなく、あるいはR3がメチルの場合には、R2はメトキシではない。例えば、-NR2R3としては下記基又はその立体異性体が挙げられる。
【化１０】
2020511404.tif 000011
(b)式VIIの化合物を式VIIIの化合物に変換する工程；
【化１１】
2020511404.tif 000012
及び
(c)式VIIIの化合物を式Vの化合物に変換する工程。
【０００７】
第４の実施態様において、本出願は、式Vの4-メチレンテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
【化１２】
2020511404.tif 000013
(式中、P1は、H又はアルコール保護基であり；P2は、H、アルコール保護基又はSO2(R1)(R1は、直鎖もしくは分枝鎖C1-C10アルキル又は置換されていてもよいC5-C12アリールから選択される)であり；Xは、ハロゲンである)；
下記の工程の1つ以上が含まれる、前記方法を提供する。
(a)式VIaの化合物を式VIIの化合物に変換する工程；
【化１３】
2020511404.tif 000014
(式中、Pは、アルコール保護基である)；
(b)式VIIの化合物を式VIIIの化合物に変換する工程；
【化１４】
2020511404.tif 000015
及び
(c)式VIIIの化合物を式Vの化合物に変換する工程。
【０００８】
第５の実施態様において、本出願は、式IXのテトラヒドロピラン化合物の調製方法であって、
【化１５】
2020511404.tif 000016
(式中、P1、P2及びP3は、アルコール保護基である)；
下記の工程の1つ以上が含まれる、前記方法を提供する。
(a)式Vaの化合物を式Xの化合物と反応させて式XIの化合物を得る工程；
【化１６】
2020511404.tif 000017
(式中、P1、P2及びP3は、アルコール保護基であり；Xは、Cl、Br又はIから選択されるハロゲンである)；
(b)式XIの化合物を式IXの化合物に変換する工程。
【０００９】
第６の実施態様において、本出願は、式Vaの化合物もしくは式Vbの化合物もしくは式VIIの化合物もしくは式XIの化合物もしくは式XIaの化合物又はそれらの立体異性体を提供する：
【化１７】
2020511404.tif 000018
(式中、P、P1、P2及びP3は、同一か又は異なるアルコール保護基であり；Xは、Cl、Br又はIから選択されるハロゲンである)。
【００１０】
第７の実施態様において、本出願は、エリブリン又はその医薬的に許容され得る塩の調製方法であって、１種以上の式Vaの化合物、式Vbの化合物、式VIIの化合物、式XIの化合物、式XIaの化合物又はそれらの立体異性体からエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩を合成することを含む、前記方法を提供する。
【００１１】
詳細な説明
第１の実施態様において、本出願は、式IIのテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
【化１８】
2020511404.tif 000019
(式中、P1、P2及びP3は、独立して、水素又はアルコール保護基である)；
下記の工程の１つ以上が含まれる、前記方法を提供する：
(a)式IIIの化合物を式IVの化合物に変換する工程、
【化１９】
2020511404.tif 000020
(式中、P1、P2及びP3は、独立して、水素又はアルコール保護基である)；
及び
(b)適切な触媒を使用して式IVのケト基を還元して式IIの化合物を得る工程、
【化２０】
2020511404.tif 000021
(式中、P1、P2及びP3は、上で定義されている)。
【００１２】
工程(a)は、式IIIの化合物を式IVの化合物に変換することを含む；
【化２１】
2020511404.tif 000022
(式中、P1、P2及びP3は、独立して、水素又はアルコール保護基である)。
【００１３】
工程(a)で使用され得る適切な試薬としては、過マンガン酸カリウムなど、又は当該技術において知られている他の任意の酸化剤が挙げられる。
工程(a)は、酸性条件下、塩基性条件下、又はそれらの組合せで実施することができる。工程(a)で使用され得る適切な酸としては、酢酸、ギ酸、プロパン酸、酪酸、シュウ酸など、又はそれらの混合物が挙げられる。工程(a)で使用され得る適切な塩基としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、又はそれらの混合物が挙げられる。
工程(a)で使用され得る適切な溶媒としては、水、エーテル、ケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物が挙げられる。
工程(a)から得られた反応混合物は、不溶性固形物を除去するために処理されてもよく、粒子は傾瀉、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固形物除去のための他の任意の技術のような方法によって除去されてもよい。工程(a)の生成物は、工程(a)で反応が完了した後に、あるいは濾過、適切な試薬での急冷、抽出などの技術による従来の後処理の後に、反応混合物自体から直接単離することができる。得られた生成物は、単離の有無にかかわらず工程(b)に直接使用してもよく、あるいはさらに精製してもよい。
【００１４】
工程(b)は、適切な触媒を使用して式IVのケト基を還元して式IIの化合物を得ることを含む
【化２２】
2020511404.tif 000023
(式中、P1、P2及びP3は、上で定義されている)。
【００１５】
工程(b)で使用され得る適切な試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素トリメトキシナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素アセトキシ、シアノ水素化ホウ素、ジヒドロ-ビス-(2-メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム溶液(VITRIDE(登録商標))、(+)-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン、(S)-(-)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン、水素化ジイソブチルアルミニウム、9-ボラビシクロ(3.3.1)ノナン(9-BBN)、カテコールボラン、ピナコールボラン、シクロヘキシルボラン又は当該技術において知られている他の任意の適切な還元剤が挙げられる。工程(b)で使用され得る適切な酵素としては、Codexis(登録商標)からのKRED-P1-C01、KRED-P1-H10、KRED-P2-D11及びKRED-101；ProzomixからのProAKR007及びProAKR045；EnzymeworksからのKRED-EW-N122及びKRED-EW-N124；AlmacからのCRED A231及びCRED A631などのケトレダクターゼ、又は当該技術において知られている他の任意の適切な酵素が挙げられる。
工程(b)で使用され得る適切な溶媒としては、水、アルコール、エーテル、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素又はそれらの２つ以上の任意の混合物が挙げられる。
工程(b)から得られた反応混合物は、不溶性固形物を除去するために処理されてもよく、粒子は傾瀉、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固形物除去のための他の任意の技術のような方法によって除去されてもよい。工程(b)の生成物は、工程(b)で反応が完了した後に、あるいは濾過、適切な試薬での急冷、抽出などの技術による従来の後処理の後に、反応混合物自体から直接単離することができる。得られた生成物を単離の有無にかかわらず次の工程に直接使用してもよく、あるいは単離された場合、さらに精製してもよい。
第１の実施態様の一態様は、その中で得られた式IIの化合物をエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩に変換することをさらに含む。
式IIの化合物のエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩への上記変換は、当該技術において知られている適切な方法によって実施することができる。
【００１６】
第２の実施態様において、本出願は、式IIaのテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
【化２３】
2020511404.tif 000024
下記の工程の１つ以上が含まれる、前記方法を提供する：
(a)式IIIaの化合物を式IVaの化合物に変換する工程、
【化２４】
2020511404.tif 000025
及び
(b)適切な触媒を使用して式IVaのケト基を還元して式IIaの化合物を得る工程、
【化２５】
2020511404.tif 000026
【００１７】
工程(a)は、式IIIaの化合物を式IVaの化合物に変換することを含む：
【化２６】
2020511404.tif 000027
【００１８】
工程(a)で使用され得る適切な試薬としては、過マンガン酸カリウムなど、又は当該技術において知られている他の任意の酸化剤が挙げられる。工程(a)は、酸性条件下、塩基性条件下、又はそれらの組合せで実施することができる。工程(a)で使用され得る適切な酸としては、酢酸、ギ酸、プロパン酸、酪酸、シュウ酸など、又はそれらの混合物が挙げられる。工程(a)で使用され得る適切な塩基としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、又はそれらの混合物が挙げられる。
工程(a)で使用され得る適切な溶媒としては、水、エーテル、ケトン、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、極性非プロトン性溶媒又はそれらの混合物が挙げられる。
工程(a)から得られた反応混合物は、不溶性固形物を除去するために処理されてもよく、粒子は傾瀉、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固形物除去のための他の任意の技術のような方法によって除去されてもよい。工程(a)の生成物は、工程(a)で反応が完了した後に、あるいは濾過、適切な試薬での急冷、抽出などの技術による従来の後処理の後に、反応混合物自体から直接単離することができる。得られた生成物を単離の有無にかかわらず工程(b)に直接使用してもよく、あるいはさらに精製してもよい。
【００１９】
工程(b)は、適切な触媒を使用して式IVaのケト基を還元して式IIaの化合物を得ることを含む
【化２７】
2020511404.tif 000028
【００２０】
工程(b)で使用され得る適切な試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素トリメトキシナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素アセトキシ、シアノ水素化ホウ素、ジヒドロ-ビス-(2-メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム溶液(VITRIDE(登録商標))、(+)-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン、(S)-(-)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン、水素化ジイソブチルアルミニウム、9-ボラビシクロ(3.3.1)ノナン(9-BBN)、カテコールボラン、ピナコールボラン、シクロヘキシルボラン又は当該技術において知られている他の任意の適切な還元剤が挙げられる。工程(b)で使用され得る適切な酵素としては、Codexis(登録商標)からのKRED-P1-C01、KRED-P1-H10、KRED-P2-D11及びKRED-101；ProzomixからのProAKR007及びProAKR045；EnzymeworksからのKRED-EW-N122及びKRED-EW-N124；AlmacからのCRED A231及びCRED A631などのケトレダクターゼ、及び当該技術において知られている他の任意の適切な酵素が挙げられる。
工程(b)で使用され得る適切な溶媒としては、水、アルコール、エーテル、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素又はそれらの２つ以上の任意の混合物が挙げられる。
工程(b)から得られた反応混合物は、不溶性固形物を除去するために処理されてもよく、粒子は傾瀉、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固形物除去のための他の任意の技術のような方法によって除去されてもよい。工程(b)の生成物は、工程(b)で反応が完了した後に、あるいは濾過、適切な試薬での急冷、抽出などの技術による従来の後処理の後に、反応混合物自体から直接単離することができる。得られた生成物を単離の有無にかかわらず次の工程に直接使用してもよく、又は単離された場合、さらに精製してもよい。
第２の実施態様の一態様は、その中で得られた式IIaの化合物をエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩に変換することをさらに含む。
式IIaの化合物のエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩への上記変換は、当該技術において知られている適切な方法によって実施することができる。
【００２１】
第３の実施態様において、本出願は、式Vの4-メチレンテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
【化２８】
2020511404.tif 000029
(式中、P1は、H又はアルコール保護基であり；P2は、H、アルコール保護基又はSO2(R1)(R1は、直鎖もしくは分枝鎖C1-C10アルキル又は置換されていてもよいC5-C12アリールから選択される)であり；Xは、ハロゲンである)；
下記の工程の１つ以上が含まれる、上記方法を提供する：
(a)式VIの化合物を式VIIの化合物に変換する工程；
【化２９】
2020511404.tif 000030
(式中、Pは、アルコール保護基であり；R2、R3は、同じか又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールから選択され；すべてが水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ニトロ、シアノ、アミノ又は置換アミノなどから選択される１、２、３、４又は５個の基で利用可能な炭素原子を介して置換されていてもよく、あるいはR2とR3が一緒になってN、O、Sから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環を形成し、上記４〜７員環の１個以上の炭素原子又はヘテロ原子はハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、チオカルボニル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ニトロ、シアノ又はアミノで置換されていてもよい；ただし、R2がメチルの場合には、R3はメトキシではなく、あるいはR3がメチルの場合には、R2はメトキシではない。例えば、-NR2R3としては下記基又はその立体異性体が挙げられる。
【化３０】
2020511404.tif 000031
(b)式VIIの化合物を式VIIIの化合物に変換する工程；
【化３１】
2020511404.tif 000032
及び
(c)式VIIIの化合物を式Vの化合物に変換する工程。
【００２２】
工程(a)は、式VIの化合物を式VIIの化合物に変換することを含む；
【化３２】
2020511404.tif 000033
【００２３】
式VIの化合物は、我々の同時係属中のPCT出願第PCT/IB2017/053082号に開示されている手順に従って調製される。
工程(a)は、式VIの化合物を式VIIの化合物に直接変換してもよく、あるいは２工程で実施してもよい。第１の工程は式VIの化合物を還元して対応する式VIのアルコール化合物を得ることを含み、第２の工程はアルコール化合物を式VIIのアルデヒド化合物に酸化することを含む。
式VIの化合物の還元のために工程(a)で使用され得る適切な試薬としては、n-ブチルリチウム、水素化トリ(エトキシ)アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジシアミルボランリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなど、又は当該技術において知られている他の任意の適切な試薬が挙げられる。
式VIの化合物の還元のために工程(a)で使用され得る適切な溶媒としては、エーテル、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられる。
酸化のために工程(a)で使用され得る適切な試薬としては、Swern条件、Dess-Martinペルヨージナン、TPAP/NMO、TEMPO/ビス-アセトキシヨードベンゼン、PDC、PCCなどのクロム(VI)酸化剤、又は当該技術において知られている他の任意の適切な酸化剤が挙げられる。
酸化のために工程(a)で使用され得る適切な溶媒としては、エーテル、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化炭化水素、極性非プロトン性溶媒又はそれらの混合物が挙げられる。
工程(a)から得られた反応混合物は、不溶性固形物を除去するために処理されてもよく、粒子は傾瀉、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固形物除去のための他の任意の技術のような方法によって除去されてもよい。工程(a)の生成物は、工程(a)で反応が完了した後に、あるいは濾過、適切な試薬での急冷、抽出などの技術による従来の後処理の後に、反応混合物自体から直接単離することができる。得られた生成物を単離の有無にかかわらず工程(b)に直接使用してもよく、あるいはさらに精製してもよい。
【００２４】
工程(b)は、式VIIの化合物を式VIIIの化合物に変換することを含む
【化３３】
2020511404.tif 000034
【００２５】
工程(b)で使用され得る適切な試薬としては、エチル、イソプロピル、t-ブチルホスホネートエステル、例えばジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネートなどが挙げられる。
工程(b)で使用され得る適切な塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム；炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド；有機塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピロリジン、ピリジン、コリジン4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、モルホリン、イミダゾール、2-メチルイミダゾール、4-メチルイミダゾールなど、又は当該技術において知られている他の任意の適切な塩基が挙げられる。
工程(b)で使用され得る適切な溶媒としては、アルコール、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、極性非プロトン性溶媒、ニトロメタン又はそれらの混合物が挙げられる。
工程(b)から得られた反応混合物は、不溶性固形物を除去するために処理されてもよく、粒子は傾瀉、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固形物除去のための他の任意の技術のような方法によって除去されてもよい。工程(b)の生成物は、工程(b)で反応が完了した後に、あるいは濾過、適当な試薬での急冷、抽出などの技術による従来の後処理の後に、反応混合物自体から直接単離することができる。得られた生成物を単離の有無にかかわらず工程(c)に直接使用してもよく、あるいはさらに精製してもよい。
工程(c)は、式VIIIの化合物を式Vの化合物に変換することを含む。
式VIIIの化合物の式Vの化合物への変換は、PCT公開番号WO 2017/064627A2号に開示されている手順を使用して実施することができる。
工程(a)〜(c)又は任意の２つ以上の工程をインサイチュで、すなわち各段階で中間体を単離することなく実施してもよい。
第３の実施態様の一態様は、その中で得られた式Vの化合物をエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩に変換することをさらに含む。
化合物式Vのエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩への上記変換は、当該技術において知られている適切な方法によって実施することができる。
【００２６】
第４の実施態様において、本出願は、式Vの4-メチレンテトラヒドロフラン化合物の調製方法であって、
【化３４】
2020511404.tif 000035
(式中、P1は、H又はアルコール保護基であり；P2は、H、アルコール保護基又はSO2(R1)(R1は直鎖もしくは分枝鎖C1-C10アルキル又は置換されていてもよいC5-C12アリールである)であり；Xは、ハロゲンである)；
下記の工程の１つ以上が含まれる、上記方法を提供する：
(a)式VIaの化合物を式VIIの化合物に変換する工程；
【化３５】
2020511404.tif 000036
(式中、Pは、アルコール保護基である)；
(b)式VIIの化合物を式VIIIの化合物に変換する工程；
【化３６】
2020511404.tif 000037
及び
(c)式VIIIの化合物を式Vの化合物に変換する工程。
【００２７】
第５の実施態様において、本出願は、式IXのテトラヒドロピラン化合物の調製方法であって、
【化３７】
2020511404.tif 000038
(式中、P1、P2及びP3は、アルコール保護基である)；
下記の工程の１つ以上が含まれる、上記方法を提供する：
(a)式Vaの化合物を式Xの化合物と反応させて、式XIの化合物を得る工程；
【化３８】
2020511404.tif 000039
(式中、P1、P2及びP3は、アルコール保護基であり；Xは、Cl、Br又はIから選択されるハロゲンである)；
(b)式XIの化合物を式IXの化合物に変換する工程。
【００２８】
工程(a)は、式Vaの化合物を式Xの化合物と反応させて式XIの化合物を得ることを含む；
【化３９】
2020511404.tif 000040
【００２９】
式Vaの化合物は、式Vcの対応するアルコール化合物を2,4,6-トリイソプロピルベンゼン-1-スルホニルクロリドで処理することによって調製される
【化４０】
2020511404.tif 000041
【００３０】
式Vcのp-トルエンスルホネート、式Vcのp-ニトロベンゼンスルホネート、式Vcのp-メトキシベンゼンスルホネート、式Vcの2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホネート(式Va)及び式Vcのメタンスルホネートが含まれる式Vcの化合物の種々のスルホネート誘導体をスクリーニングして式IXの化合物の合成に適切な式Vcのスルホネート化合物を得た。式Vcの2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホネート(式Va)がNHKに生産的に関与し、続いて環化反応が式XIの所望の化合物及びその後の環化反応がよりクリーンな反応プロファイルを有する式IXの化合物を得ることを我々は発見した。例えば、式IXの化合物は式Vcの2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホネート(式Vbの化合物)から出発して14：１のジアステレオ選択性で調製され、式IXの化合物が式Vcの化合物のメタンスルホネート誘導体から出発して調製したときの式IXの化合物のジアステレオ選択性は９：１である。
工程(a)で使用され得る適切な試薬としては、塩化クロム及び場合により(S)-N-(2-(4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-6-メチルフェニル)メタンスルホンアミドなどの配位子、塩化ニッケル及び場合により2,9-ジメチル-1,10-フェナントロリンなどの配位子、又は野崎−檜山−岸(NHK)反応において使用される当該技術において知られている他の任意の適切な触媒又は配位子が挙げられる。
【００３１】
工程(a)で使用され得る適切な塩基は、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(プロトンスポンジ)など；他の有機塩基、例えば、トリエチルアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、モルホリン、イミダゾールなど、又は当該技術において知られている他の任意の適切な塩基が挙げられる。
工程(a)で使用され得る適切な溶媒は、エーテル、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ニトリル、極性非プロトン性溶媒又はそれらの混合物が挙げられる。
工程(a)から得られた反応混合物は、不溶性固形物を除去するために処理されてもよく、粒子は傾瀉、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固形物除去のための他の任意の技術によって除去されてもよい。工程(a)の生成物は、工程(a)で反応が完了した後に、あるいは濾過、適切な試薬での急冷、抽出などの技術による従来の後処理後に、反応混合物自体から直接単離することができる。得られた生成物を単離の有無にかかわらず工程(b)に直接使用してもよく、あるいは単離された場合、さらに精製して生成物の純度を向上させてもよい。
【００３２】
工程(b)は、式XIの化合物を式IXの化合物に変換することを含む。
工程(b)で使用され得る適切な試薬としては、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(KHMDS)又は当該技術において知られている他の任意の適切な還元剤が挙げられる。
工程(b)で使用され得る適切な溶媒としては、エーテル、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素、ニトリル、極性非プロトン性溶媒又はそれらの混合物が挙げられる。
工程(b)から得られた反応混合物は、不溶性固形物を除去するために処理されてもよく、粒子は傾瀉、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固形物除去のための他の技術などの方法によって除去されてもよい。工程(b)の生成物は、工程(b)で反応が完了した後に、あるいは濾過、適切な試薬での急冷、抽出などの技術による従来の後処理の後に、反応混合物自体から直接単離することができる。得られた生成物を単離の有無にかかわらず次の工程に直接使用してもよく、あるいは単離された場合、さらに精製して生成物の純度を向上させてもよい。
【００３３】
第５の実施態様の一態様は、その中で得られた式IXの化合物をエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩に変換することをさらに含む。
化合物式IXのエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩への上記変換は、当該技術において知られている適切な方法によって実施することができる。
【００３４】
第６の実施態様において、本出願は、式Vaの化合物もしくは式Vbの化合物もしくは式VIIの化合物もしくは式XIの化合物もしくはXIaの化合物又はその立体異性体を提供する：
【化４１】
2020511404.tif 000042
(式中、P、P1、P2及びP3は、同一か又は異なるアルコール保護基であり；Xは、Cl、Br又はIから選択されるハロゲンである)。
【００３５】
第７の実施態様において、本出願は、エリブリン又はその医薬的に許容され得る塩の調製方法であって、１種以上の式Vaの化合物、式Vbの化合物、式VIIの化合物、式XIの化合物、式XIaの化合物又はそれらの立体異性体からエリブリン又はその医薬的に許容され得る塩を合成することを含む、上記方法を提供する。
【００３６】
定義
下記の定義は、文脈がそうでないことを示さない限り、本出願と関連して使用される。一般に、所定の基又は化合物中に存在する炭素原子の数は「Cx-Cy」(ｘ及びｙはそれぞれ下限及び上限である)と表される。例えば、「C1-C6」と表される基は、１〜６個の炭素原子を含有する。本明細書における定義で使用される炭素数は炭素主鎖及び炭素分枝鎖を指すが、アルコキシ置換などの置換基の炭素原子は含まれない。
本明細書中で使用される場合、「アルコール保護基」は、分子の他の部分で起こっている反応に関与することからアルコール基を保護する官能基である。本出願で使用される適切なアルコール保護基には、２個のアルコール基がアセトニド(環状ケタール)を形成することによって一緒に保護されたもの、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、p−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、アリルエーテル、t−ブチルエーテル、ピバロイル、トリチル、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル(TMS)、t−ブチルジメチルシリル(TBMDS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBMPS)、又はｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル(TOM)又はトリイソプロピルシリル(TIPS)エーテル)、テトラヒドロピラニル(THP)、メチルエーテル及びエトキシエチルエーテル(EE)、又はアルコールを保護するために使用される当該技術において知られている任意の適切なアルコール保護基が含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」、「アルキル」又は「alk」という用語には、直鎖に１〜20個の炭素、好ましくは１〜10個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する直鎖炭化水素と分枝鎖炭化水素の両方、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖異性体が含まれる。
本明細書で使用される場合、それ自体で又は別の基の一部として使用される「低級アルケニル」又は「アルケニル」という用語は、直鎖中に１〜６個の二重結合が含まれる、直鎖で２〜20個の炭素、好ましくは２〜12個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素の直鎖基又は分枝鎖基、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12−テトラデカトリエニルなどを指す。
本明細書で使用される場合、単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される場合の「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、単独で又は別の基の一部としての「アリール」という用語は、環部分に６〜10個の炭素を含有する単環式芳香族基及び二環式芳香族基、例えばフェニル、又は1-ナフチル及び2-ナフチルなどが含まれるナフチルを指す。
本明細書で使用される場合、単独で又は別の基の一部としての「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」又は「アラルコキシ」という用語には、酸素原子に結合した上記のアルキル基、アラルキル基又はアリール基のいずれかが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又はイオウのような１、２、３又は４個のヘテロ原子が含まれる５員芳香環又は６員芳香環、及びアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環又はシクロヘテロアルキル環に縮合したそのような環(例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル)、及び可能なN-オキシドが含まれる５員芳香環又は６員芳香環を指す。
「アルコール」は、ヒドロキシル基に結合した炭素を含有する有機化合物である。「C1-C6アルコール」には、メタノール、エタノール、2-ニトロエタノール、2-フルオロエタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、エチレングリコール、1-プロパノール、2-プロパノール(イソプロピルアルコール)、2-メトキシエタノール、1-ブタノール、2-ブタノール、i-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、2-エトキシエタノール、ジエチレングリコール、1-ペンタノール、2-ペンタノール、3-ペンタノール、ネオペンチルアルコール、t-ペンチルアルコール、シクロヘキサノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、フェノール、グリセロール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノールなどが含まれる。
【００３９】
「脂肪族炭化水素」は、液体炭化水素化合物であり、これは直鎖、分枝鎖、又は環状であってもよく、飽和であってもよく、又は２個もの二重結合を有していてもよい。環内に３個の二重結合を有する６炭素基を含有する液体炭化水素化合物は「芳香族」と呼ばれる。「C5-C8脂肪族もしくは芳香族炭化水素」の例としては、n-ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、n-ヘキサン、イソヘキサン、3-メチルペンタン、2,3-ジメチルブタン、ネオヘキサン、n-ヘプタン、イソヘプタン、3-メチルヘキサン、ネオヘプタン、2,3-ジメチルペンタン、2,4-ジメチルペンタン、3,3-ジメチルペンタン、3-エチルペンタン、2,2,3-トリメチルブタン、n-オクタン、イソオクタン、3-メチルヘプタン、ネオオクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、石油エーテルなどが挙げられる。
「芳香族炭化水素溶媒」は、非局在化共役π系を有する１個以上の環を含有する液体、不飽和、環式の炭化水素を指す。芳香族炭化水素系溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、m-キシレン、o-キシレン、p-キシレン、インダン、ナフタレン、テトラリン、トリメチルベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、アニソール、C6-C12芳香族炭化水素などが挙げられる。
【００４０】
「エステル」は、他の２個の炭素原子に結合したカルボキシル基-(C=O)-O-を含有する有機化合物である。「C3-C6エステル」には、エチルアセテート、n-プロピルアセテート、n-ブチルアセテート、イソブチルアセテート、t-ブチルアセテート、エチルホーメート、メチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエートなどが含まれる。
「エーテル」は、他の２個の炭素原子に結合した酸素原子−O-を含有する有機化合物である。「C2-C6エーテル」には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、グライム、ジグライム、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジブチルエーテル、ジメチルフラン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アニソールなどが含まれる。
「ハロゲン化炭化水素」は、ハロゲンに結合した炭素を含有する有機化合物である。ハロゲン化炭化水素には、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などが含まれる。
【００４１】
「ケトン」は、他の２個の炭素原子に結合したカルボニル基-(C=O)-を含有する有機化合物である。「C3-C6ケトン」には、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ケトンなどが含まれる。
「ニトリル」は、別の炭素原子に結合したシアノ-(C≡N)を含有する有機化合物である。「C2-C6ニトリル」には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブタンニトリルなどが含まれる。
「極性非プロトン性溶媒」には、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N-メチルピロリドンなどが含まれる。
本出願のある特定の態様及び実施態様は、例示のためにのみ示されており、決して本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない、下記の実施例によってより詳細に説明される。記載されている手順の合理的な変形は、本出願の範囲内であることを意図している。本出願の特定の態様を例示し説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を加えることができることは当業者には明らかであろう。従って、本出願の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を添付の特許請求の範囲に包含することを意図している。
【００４２】
実施例
実施例１：1-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-オンの調製.
(3aR,5R,6S,6aR)-5-アリル-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール(10.2g)、アセトン(306mL)及び水(62mL)を含有する反応マスに０℃で酢酸(13.2mL)を加えた。アセトン(102mL)及び水(40mL)中に過マンガン酸カリウム(11g)を含有する溶液を０℃で反応マスにゆっくりと加え、得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌した。エタノールを反応マスに５℃で加え、セライト床によって濾過し、酢酸エチル(60mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた濾液を酢酸エチル(２×70mL)で抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液(３×100mL)、ブライン溶液(１×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(50g)を使用して乾燥した。得られた有機層を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して表題化合物を得た(5.7g)。
【００４３】
実施例２：3-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製：
THF(56mL)中の1-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-オン(5.6g)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.98g)を−78℃で撹拌し、得られた反応混合物を−78℃で４時間撹拌した。反応混合物を−50℃のNH4Cl飽和溶液(28mL)で急冷し、室温に30分間温めた。反応混合物を酢酸エチル(２×42mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(１×28mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物を得た(5.5g；HPLCによりα−異性体−28.34%及びβ−異性体−68.68%)。
【００４４】
実施例３：3-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製：
(+)DIP-Cl(0.506g、ヘキサン中1.6M)を、THF(８mL)中の1-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-オン(0.35g)の溶液に０℃で加え、得られた反応混合物を30℃で24時間撹拌した。10% NaOH(８mL)及び20% H2O2(８mL)を反応混合物に30℃で加え、24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(３×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液(１×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。得られた有機層を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して表題化合物を得た(0.24g；HPLCによる純度：94.87%β−異性体及び5.13%α−異性体)。
【００４５】
実施例４：(S)-3-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製：
50mMリン酸カリウム緩衝液、pH８(20mL)に溶解したKRED-101(44mg)、NAD(20mg)、CDX-901(7.5mg)及びD-グルコース(1.2g)からなる緩衝カクテル混合物を調製した。得られた緩衝カクテルミックスをトルエン中の(3aR,5R,6S,6aR)-5-アリル-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール(1.2g 50質量%)の溶液に加えた。この反応混合物を25℃で連続して撹拌し、自動滴定装置を介して10質量%の炭酸カリウム水溶液を19.5時間周期的に添加することによってpH７に維持した。反応混合物を酢酸エチル(２×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た(収量：549mg；HPLCによるde(ジアステレオマー過剰率)= 99.7%)。
【００４６】
実施例５：(S)-3-((3aR,5R,6S,6aR)-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル)プロパン-1,2-ジオールの調製：
50Mmリン酸カリウム緩衝液、pH８(20ml)に溶解したCRED A631(10mg)、NAD(20mg)、CDX−901(8mg)及びD−グルコース(１g)からなる緩衝カクテル混合物を調製した。この緩衝カクテル混合物をトルエン(1.2gの50質量%溶液)中の(3aR,5R,6S,6aR)-5-アリル-6-(ベンジルオキシ)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソールに加え、得られた反応混合物を25℃で24時間撹拌し、10質量%の炭酸カリウム水溶液を周期的に添加することによってpH7.5に維持した。反応混合物を酢酸エチル(２×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た。
【００４７】
実施例-６：(2R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((2S,5S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-メチルヘキサナールの調製.
ボランアンモニア錯体溶液/懸濁液の調製：
丸底フラスコに窒素雰囲気下でボランアンモニア錯体(82mg、2.66mmol)を加えた。次いでこれを３回の排気/窒素再充填サイクルで不活性化し、テトラヒドロフラン(１mL)を窒素下に装入し、この懸濁液を窒素雰囲気下に27℃で維持した。
テトラヒドロフラン(1.5mL)及びジイソプロピルアミン(373μl)を含有する溶液に、n-ブチルリチウム(1.6mLの1.6Mヘキサン溶液)を−75℃で滴下し、得られた溶液を−75℃で5分間撹拌し、3℃にゆっくりと温め、3℃で10分間撹拌した。ボランアンモニア懸濁液を3℃で滴下し、3℃で10分間撹拌した。この溶液を27℃に温め、27℃で10分間撹拌し、次いで3℃に冷却した。テトラヒドロフラン(2.5mL)中の(2R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-N-((1R,2R)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-フェニルプロパン-2-イル)-6-((2S,5S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-N,2-ジメチルヘキサンアミド(270mg)の溶液を窒素雰囲気下に3℃で滴下し、得られた反応混合物を27℃で17時間撹拌した。MTBE(5mL)を窒素下で加え、続いて1M塩酸(9mL)を加え、さらにMTBE(5mL)を加えた。この二相混合物を１時間撹拌し、相を分離した。水相をMTBE(10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1M塩酸(３×5mL)、1M水酸化ナトリウム(２×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗アルコール化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製した(123mg、71%)。
丸底フラスコ中のこのアルコール化合物(60mg)を３回の真空/窒素再充填サイクルで不活性化し、次いでジクロロメタン(1mL)を装入した。DMSO(170μl)及びトリメチルアミン(170μl)を添加し、得られた溶液を３℃に冷却した。ピリジン−三酸化イオウ錯体(76mg)を３℃で反応マスに加え、27℃に温めながら19時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液(1mL)及び水(1mL)を加えた後、MTBE(10mL)を加えた。相を分離し、有機相を水(5mL)に続いてブライン(10mL)で洗浄した。合わせた水相をMTBE(8mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して回収したアルコール化合物(9mg、15%)と共に表題化合物を無色の油状物(45mg、75%)として得た。
【００４８】
実施例-７：tert-ブチル(3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-メチルヘプタ-6-イン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)プロポキシ)ジメチルシランの調製.
丸底フラスコ中の(2R,4R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-6-((2S,5S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-メチルヘキサナール(43mg)を窒素パージにより不活性化した。メタノール(0.5mL)を添加し、この溶液を反応フラスコに窒素下に移した。メタノール(0.5mL)を、窒素雰囲気下で加えた。ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(500mgの10%アセトニトリル溶液)、続いて炭酸カリウム(27mg、0.20mmol)を窒素流下で反応マスに加え、得られた反応混合物を19時間撹拌した。MTBE(15mL)をこの反応混合物に加え、重炭酸ナトリウム飽和溶液(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物(39mg、92%)を得た。
【００４９】
実施例-８：3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-6-ヨード-5-メチル-3-(((2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル)オキシ)ヘプタ-6-エン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)プロピルピバレートの調製.
3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-3-ヒドロキシ-6-ヨード-5-メチルヘプタ-6-エン-1-イル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)プロピルピバレート(1.03g)及びジクロロメタン(15.45mL)を含有する溶液にN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.947g)を５℃で加えた。トリエチルアミン(0.545g)を５℃で反応マスに加えた。2,4,6-トリイソプロピルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.956g)を５℃で反応マスに加え、得られた反応マスを28℃で16時間撹拌した。水(5.15mL)を28℃で反応マスに加え、同じ温度で10分間撹拌した。相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液(10.3mL)、次いで塩化ナトリウム飽和溶液(5.15mL)で洗浄し、有機相を真空中で濃縮した。ヘプタン(5.15mL)で追跡した。ヘプタン(10.mmL)を加え、10分間撹拌した。アセトニトリル(10.3mL)をゆっくりと加え、５分間撹拌した。水(10.3mL)を加え、５分間撹拌した。相を分離し、水相をヘプタン(5.15mL)で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液(5.15mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物(1.46g、91%)を得た。
【００５０】
実施例-９：3-((2S,5S)-5-((3R,5R,7R)-8-((2S,3S,4R,5R)-5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-4-メトキシ-3-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6-メチレン-3-(((2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル)オキシ)オクチル)-4-メチレンテトラヒドロフラン)-2-イル)プロピルピバレートの調製.
グローブボックス中28℃で(S)-N-(2-(4-イソプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-6-メチルフェニル)メタンスルホンアミド(2.43g)及び無水テトラヒドロフラン(25mL)を含有する反応混合物に塩化クロム(II)(0.924g)を加えた。トリエチルアミン(0.768g)を32℃で反応マスに滴下し、31〜32℃で３時間30分撹拌した。塩化ニッケル(II)(0.025g)を31℃で添加した。2-((2S,3S,4R,5R)-5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-4-メトキシ-3-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)アセトアルデヒド(0.67g)、3-((2S,5S)-5-((3R,5R)-6-ヨード-5-メチル-3-(((2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル)オキシ)ヘプタ-6-エン-1-イル)-4-エチレンテトラヒドロフラン-2-イル)プロピルピバレート(1.573g)及びテトラヒドロフラン(15mL)を含有する溶液を反応混合物に31℃でゆっくりと加え、31℃で16時間撹拌した。エチレンジアミン(1.3g)を−４℃で反応マスにゆっくりと加え、０〜２℃で１時間撹拌した。水(10mL)を10℃でゆっくりと加え、n-ヘプタン(20mL)、続いてMTBE(20mL)を16℃で反応マスにゆっくりと加え、20分間撹拌した。相を分離し、水相をMTBE(２×30mL)で抽出し、合わせた有機相を水(12mL)中の重炭酸ナトリウム(1.0g)及び塩化ナトリウム(3g)の溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗化合物をテトラヒドロフラン(２×30mL)で追跡し、環化反応(次の工程)に使用した。
【００５１】
実施例-10：3-((2S,5S)-5-(2-((2S,4R,6R)-6-(((2S,3S,4R,5R)-5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-4-メトキシ-3-(フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-4-メチル-5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)エチル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)プロピルピバレートの調製
KHMDS(トルエン中0.5M)(20.5mL)を3-((2S,5S)-5-((3R,5R,7R)-8-((2S,3S,4R,5R)-5-(((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-4-メトキシ-3-((フェニルスルホニル)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6-メチレン-3-(((2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル)オキシ)オクチル)-4-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)プロピルピバレート(1.675g)及びテトラヒドロフラン(40mL)を含有する反応マスに−20℃でゆっくりと加え、−20℃で１時間撹拌した。反応マスを−８℃で水(50mL)中の塩化アンモニウム(5.0g)の溶液にカニューレ挿入し、MTBE(50mL)を加え、30分かけて周囲温度に温めた。相を分離し、水相をMTBE(２×30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン溶液(30mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗化合物をCombiflash精製して表題化合物(0.52g、HPLCによる純度95.02%)を得た。
【国際調査報告】
2020511404.tif 000058
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