(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の誘導体（式中、Ｒ１及びＲ２は明細書中に記載の通りである。）、それらの製造、それらの薬学的に許容される塩及び医薬としてのそれらの使用、１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物、並びに、特にプロスタグランジン２レセプターＥＰ２の調節剤としてのそれらの使用に関する。    【化１】2020520359.tif 000009【選択図】    なし
2020520359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2020520359.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ２は、メチル、ブロモ、クロロ又はシアノを表す。）。
【請求項２】
Ｒ１が水素を表す；請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチルを表す；請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がメチルを表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がクロロを表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がシアノを表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
４−｛６−［２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−クロロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；及び
４−｛６−［２−（２−ブロモ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸。
【請求項８】
有効成分としての請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための；又は、雌の受精の制御において使用するための；請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される癌の予防又は治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための；又は、雌の受精の制御のための；医薬の製造において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって；当該方法が当該対象の上記腫瘍における免疫系を再活性化する；化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
効果的な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法であって、当該効果的な量が当該対象の上記腫瘍における免疫系を再活性化する、方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを有する、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患の予防若しくは治療方法又は雌の受精の制御方法。
【請求項１６】
癌の予防又は治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、当該化合物が、ＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤と組み合わせて；加えて、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される；化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なＮ−置換インドール誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上有する医薬組成物及びＰＧＥ２レセプターＥＰ２（別名ＰＴＧＥＲ２、別名ＰＧＥ２レセプターＥＰ２サブタイプ）の調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。式（Ｉ）の化合物は、特に、癌の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫の予防又は治療において、単剤として、あるいは、とりわけＰＧＥ２レセプターＥＰ４（別名ＰＴＧＥＲ４、別名ＥＰ４Ｒ、別名ＰＧＥ２レセプターＥＰ４サブタイプ）の調節剤等の１又は２種以上の治療剤；及び／又は化学療法及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と特に組み合わせて使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症及び癌と関連する広範囲の生物学的効果を誘発できる生理活性脂質である。ＰＧＥ２は、脂質のプロスタノイドファミリーに属する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジンＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、プロスタサイクリンＰＧＩ２及びトロンボキサンＴＸＡ２からなるプロスタノイドと呼ばれる生物学的メディエーターの合成における律速酵素である。プロスタノイドは、７つの膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）の活性化を介して機能し、特に、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４はＰＧＥ２に対するレセプターである。ＰＧＥ２によるＥＰ２及びＥＰ４の活性化はアデニルシクラーゼを刺激し、細胞質ｃＡＭＰレベルの上昇を招き、その典型的なエフェクターであるプロテインキナーゼＡを介して、多くのダウンストリーム事象を開始する。加えて、ＰＧＥ２はまた、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＲａｓ−ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達を介してシグナル伝達を行うことができる。
【０００３】
癌は世界中で主たる死亡原因となっている。腫瘍は、異常増殖する悪性癌細胞だけでなく、機能的に支持する微小環境からもなる。この腫瘍微小環境は、複雑に配置された細胞、細胞外マトリックス成分及びシグナル伝達分子からなり、間質及び腫瘍細胞の間の伝達の変化により確立される。腫瘍のサイズが大きくなるにつれ、それらは、（血管の成長を促進する）血管新生因子等の腫瘍の成長を助けることができ、又は、宿主の免疫応答の攻撃からの回避を助けることができる種々の因子の産生を誘発する。ＰＧＥ２は、腫瘍において産生されるそのような免疫調節因子である。
【０００４】
ＣＯＸ２は、主にＰＧＥ２を介して、腫瘍の全体的な成長を促進し、上方制御され、一般的な癌、特に、大腸、胃、食道、膵臓、乳及び卵巣癌の多くにおいて臨床転帰に相関することが十分に確立されている。ＣＯＸ−２及びＰＧＥ２の高い発現レベルは、腫瘍性形質転換、細胞増殖、血管新生、侵襲性、転移及び免疫回避と関連している。
【０００５】
ＣＯＸ２が過剰発現され、中でも食道、胃及び大腸癌を含む消化器（ＧＩ）癌の発癌において重要な役割を担うという知見が、Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ等のＣＯＸ−阻害剤（Ｃｏｘｉｂ）及びアスピリン等の他の非ステロイド高炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、今日開発中の最も研究されている癌化学予防剤に含まれるという事実に結びついている（概説については、例えば、Ｗａｎｇ  Ｒら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２０１３；１９（１）：１１５−２５；Ｇａｒｃｉａ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ＬＡら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３；１９１：６７−９３、Ｓａｈｉｎ  ＩＨら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１４  Ａｐｒ  １０；３４５（２）：２４９−５７；Ｄｒｅｗ
ＤＡら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１６、１６：１７３；Ｂｒｏｔｏｎｓ  Ｃら、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｒｕｇｓ．２０１５  Ａｐｒ；１５（２）：１１３参照。）。
【０００６】
ＣＯＸ２及びＰＧＥ２に加えて、ＥＰレセプター、特にＥＰ２及びＥＰ４もまた、多くの種類の癌において、特に、消化器（ＧＩ）癌及び膵臓癌において異常に過剰発現している。さらに、ＰＧＥ２及び／又はＥＰ２及び／又はＥＰ４の過剰発現は、食道扁平上皮癌（Ｋｕｏ  ＫＴら、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃ  ２００９；１６（２）、３５２−６０）；肺の扁平上皮癌（Ａｌａａ  Ｍら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９、３４（３）；８０５−１２）；前立腺癌（Ｍｉｙａｔａ  Ｙら、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１３、８１（１）：１３６−４２）；Ｂａｄａｗｉ  ＡＦ及びＢａｄｒ  ＭＺ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ。２００３、１０３（１）：８４−９０）；頭頸部扁平上皮癌（Ｇａｌｌｏ  Ｏら、Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ。２００２、３３（７）：７０８−１４）等のいくつかの癌種の疾患の進行に関与する。
【０００７】
Ｃｏｘｉｂについて行った研究によれば、マウスにおいて、ＣＯＸ１、ＣＯＸ２、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素１（ｍＰＴＧＥＳ１）、ＥＰ２又はＥＰ４のいずれかをノックアウトすると、異なる腫瘍モデルにおいて、腫瘍の発生及び進行が減少した。逆に、遺伝子組み換えマウスにおけるＣＯＸ２又はｍＰＴＧＥＳ１の過剰発現は、腫瘍の発生及び腫瘍量の増大を招いた（概説については、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｍ．及びＲｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｄ．Ｗ．、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ
２０１３、３５：１２３−１３７；Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳＭら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖ
Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ）  ２０１１  Ｎｏｖ；４（１１）：１７２８−３５；Ｆｕｌｔｏｎ  ＡＭら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６；６６（２０）；９７９４−９７参照。）。
【０００８】
異なる腫瘍モデルにおいて、ＥＰレセプターアンタゴニスト又はＣＯＸ２阻害剤を用いて、腫瘍の成長及び進行を阻害する幾つかの薬理学的研究がマウスで行われた。とりわけ、ＥＰアンタゴニスト及び／又はＣＯＸ２阻害剤は、大腸癌（例えば、Ｙａｎｇ  Ｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６、６６（１９）、９６６５−９６７２；Ｐｏｚｚｉ  Ａ．ら、ＪＢＣ  ２７９（２８）；２９７９７−２９８０４）、肺癌（ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）（Ｓｈａｒｍａ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５  ６５（１２）、５２１１−５２２０）、消化器癌（Ｏｓｈｉｍａ  Ｈら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１１、１４０（２）；５９６−６０７；Ｆｕ  ＳＬら、ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００４、１０（１３）；１９７１−１９７４）、乳癌（Ｋｕｎｄｕ  Ｎら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  １１７、２００９；２３５−２４２；Ｍａ  Ｘら、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１３；Ｘｉｎ  Ｘら、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１２、１−１４；Ｍａｒｋｏｓｙａｎ  Ｎら；Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１３、１５：Ｒ７５）、前立腺癌（Ｘｕ  Ｓら、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  ２０１４、Ｔｅｒａｄａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７０（４）  ２０１０；１６０６−１６１５）、膵臓癌（Ａｌ−Ｗａｄｅｉ  ＨＡら、ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ２０１２、７（８）：ｅ４３３７６；Ｆｕｎａｈａｓｈｉ  Ｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００７、６７（１５）：７０６８−７１）の実験モデルにおいて腫瘍の成長及び転移を減少させた。ＣＯＸ２阻害剤は、大腸癌の遺伝的要因による症候群である家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）の治療に対して承認されたが、後に心臓血管系副作用のために取り消された。
【０００９】
機構的に、ＰＧＥ２シグナル伝達は、主に、腫瘍と間質細胞の間のクロストーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）に関与しており、それにより、腫瘍の成長に有利な微小環境を創出する。特に、ＥＰ２及びＥＰ４を介するＰＧＥ２シグナル伝達は、例えば、（ｉ）  ナチュラ
ルキラー細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を抑制し、（ｉｉ）  腫瘍促進性Ｍ２マクロファージ（ｔｕｍｏｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  Ｍ２  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）に対する腫瘍随伴性マクロファージの局在化（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を歪め（例えば、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｙら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１１、３２：１３３３−３９参照。）、（ｉｉｉ）  患者及び実験動物モデルの両方において、腫瘍内に蓄積する潜在的免疫抑制細胞であるＴｒｅｇｓ（制御性Ｔ細胞）及びＭＤＳＣ（骨髄系由来サプレッサー細胞）双方の活性化、増殖及びエフェクター機能を制御し（例えば、Ｓｈａｒｍａ
Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５、５（１２）：５２１１−２０；Ｓｉｎｈａ  Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００７、６７（９）、４５０７−４５１３；Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ  Ｎら、Ｂｌｏｏｄ  ２０１１、１１８（２０）：５４９８−５５０５参照。）；（ｉｖ）  ナチュラルキラー細胞、Ｔ−細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞におけるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２及びＩＬ−２の発現を下方制御して、これらの免疫細胞が腫瘍細胞アポトーシスを誘発し、腫瘍形成を抑制するする能力を損傷し（例えば、Ｂａｏ  ＹＳら、Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ。２０１１；１１（１０）：１５９９−６０５；Ｋｉｍ  ＪＧ及びＨａｈｎ  ＹＳ、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ。２０００；２９（３）：２５７−６９；Ｄｅｍｅｕｅｒｅ  ＣＥら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ。１９９７；２７（１２）：３５２６−３１；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ
Ｍら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ。２００４；７６（２）：３２２−３２；Ｐｏｃｋａｊ  ＢＡら、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ。２００４；１１（３）：３２８−３９参照。）；（ｖ）  Ｔ−細胞の活性化、ＩＬ−２応答、増殖及び細胞毒性を抑制し、それにより局所的免疫抑制に寄与し（例えば、Ｓｐｅｃｈｔ  Ｃら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ
２００１９１：７０５−７１２参照。）；（ｖｉ）  樹状細胞の成熟、樹状細胞が抗原を提示し、ＩＬ−１２を産生する能力を阻害することにより、細胞傷害性Ｔ−細胞の活性化を阻止し（例えば、Ａｈｍａｄｉ  Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８、６８（１８）：７２５０−９；Ｓｔｏｌｉｎａ  Ｍら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００、１６４：３６１−７０参照。）；（ｖｉｉ）  内皮細胞の運動性及び生存を増強することにより、並びに、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を増大させることにより、腫瘍血管新生（栄養及び酸素を供給するための新しい血管の形成）を制御し（例えば  Ｚｈａｎｇ  Ｙ及びＤａａｋａ  Ｙ、Ｂｌｏｏｄ  ２０１１；１１８（１９）：５３５５−６４；Ｊａｉｎ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８；６８（１９）：７７５０−９；Ｗａｎｇ及びＫｌｅｉｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００７、４６：９１２−  ９２３参照。）；（ｖｉｉｉ）  （ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達を介して）腫瘍細胞の生存を増強することができる。概説については、例えば、Ｋａｌｉｎｓｋｉ  Ｐ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１２、１８８（１）、２１−２８；Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ  Ｎら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １（５）、７６２−４；Ｇｒｅｅｎｈｏｕｇｈ  Ａら、ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９、３０（３）、３７７−８６；Ｗａｎｇ  Ｄ及びＤｕｂｏｉｓ  ＲＮ、Ｇｕｔ  ２００６、５５、１１５−１２２；Ｈａｒｒｉｓ  ＳＧら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００２、２２、１４４−１５０を参照されたい。
【００１０】
Ｃｏｘｉｂが腫瘍細胞の放射線及び化学療法に対する感受性を高めることが示されており、Ｃｏｘｉｂを放射線及び／又は化学療法と組み合わせて、いくつかの臨床試験が既に行われており、又は進行中である（概説については、例えば、Ｇｈｏｓｈ  Ｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｐ．２０１０  Ｍａｒ−Ａｐｒ；６２（２）：２３３−４４；Ｄａｖｉｓ  ＴＷら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００３、２６（４）：Ｓ５８−６１参照；Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＪＰら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００９、８：１４４０−４９も参照。）。
【００１１】
さらに、Ｃｏｘｉｂと上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、Ｚｈａｎｇ  Ｘら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５、１１（１７）：６２６１−９；
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ＮＨら、Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｏｎｃｏｌ．２０１４、５（１）：５７−６６参照。）；及びアロマターゼ阻害剤（例えば、Ｇｅｎｅｒａｌｉ  Ｄら、Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；１１１（１）：４６−５４；Ｌｕｓｔｂｅｒｇ  ＭＢら、Ｃｌｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１  Ａｕｇ；１１（４）：２２１−７；Ｆａｌａｎｄｒｙ  Ｃら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ．２００９  Ａｕｇ；１１６（３）：５０１−８）；Ｃｈｏｗ  ＬＷら、Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００８、１１１（１−２）：１３−７参照。）との間に相加効果及び／又は相乗性があるという証拠がある。
【００１２】
さらに、アスピリン（ＣＯＸ１／２阻害剤）を抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせると、異なるマウス腫瘍モデルにおいて、相加／相乗効果が見られ（Ｍｏｔｚ  ＧＴら；Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２０１４  ２０（６）：６０７）、この組み合わせについて、現在、臨床試験において研究が行われている（ＮＣＴ０２６５９３８４）。
【００１３】
最近、組み合わせた場合、異なる免疫治療的アプローチの抗腫瘍効果を増大させることができることが示された。従って、ＰＧＥ２の免疫調節特性により、Ｃｏｘｉｂもまた、異なる免疫治療的アプローチと組み合わせて使用されている。特に、Ｃｏｘｉｂを、ラット神経膠腫モデル及びマウス中皮腫又はメラノーマモデルにおいて樹状細胞ワクチン療法（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ）と（Ｚｈａｎｇ  Ｈら、Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｓ．２０１３；２０（１０）：４４７−５５；Ｖｅｌｔｍａｎ  ＪＤら、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ。２０１０；１０：４６４；Ｔｏｏｍｅｙ  Ｄら、Ｖａｃｃｉｎｅ。２００８  Ｊｕｎ  ２５；２６（２７−２８）：３５４０−９）；マウス脳腫瘍において顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）と（Ｅｂｅｒｓｔaｌ  Ｓら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４  Ｊｕｎ  １；１３４（１１）：２７４８−５３）；脳腫瘍においてインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）と（Ｅｂｅｒｓｔaｌ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ。２０１２、６１（８）：１１９１−９）；マウス乳癌モデルにおいて樹状細胞ワクチン療法又はＧＭ−ＣＳＦと（Ｈａｈｎ  Ｔら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ。２００６、１１８（９）：２２２０−３１）；及びマウス中皮腫モデルにおいてアデノウイルスインターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）治療（ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｂｅｔａ（ＩＦＮ−β）  ｔｈｅｒａｐｙ）と（ＤｅＬｏｎｇ  Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３  Ｎｏｖ  １５；６３（２２）：７８４５−５２）組み合わせると、相加的又は相乗的効果さえも観察された。従って、Ｃｏｘｉｂ並びに／又はＥＰ２及び／若しくはＥＰ４アンタゴニストについては、抗ＣＴＬＡ−４抗体；抗ＴＩＭ−３抗体、抗Ｌａｇ−３抗体；抗ＴＩＧＩＴ抗体等の細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）に作用する薬剤；又は、特に、抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１（プログラム細胞死リガンド１）抗体等のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に作用する薬剤との組み合わせに対しても相加的又は相乗的効果さえもが予想される（Ｙｏｎｇｋｕｉ  Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４；Ｚｅｌｅｎａｙ  Ｓら、Ｃｅｌｌ  ２０１５、１６２；１−１４；ＰＤ１に作用する薬剤と組み合わせてＥＰ２及びＥＰ４の両方を遮断した場合の相乗効果を示すＷＯ２０１３／０９０５５２）。
【００１４】
アデノシンは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む様々な細胞種上で発現される、エクトヌクレオチダーゼ、ＣＤ３９及びＣＤ７３の活性を通じて産生される、抗炎症特性を有する別の内因性因子である（Ｍａｎｄａｐａｔｈｉｌ  Ｍら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（１０）：７１７６−８６）。免疫細胞はまた、主にＡ２ａ／Ａ２ｂ型のＡＤＯに対するレセプターを有するため、アデノシンに応答する（Ｈｏｓｋｉｎ  ＤＷら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ２００８、３２：５２７-５３５）。アデノシンレセプター及びＥＰ２／ＥＰ４レセプターを介するシグナル伝達は、細胞質アデニリルシクラーゼに収束し、ｃＡＭＰを上方制御する。アデノシンとＰＧＥ２は、制御性Ｔ細胞により介在さ
れる免疫応答の抑制において協同することが示された（Ｍａｎｄａｐａｔｈｉｌ  Ｍら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（３６）：２７５７１−８０；Ｃａｉａｚｚｏ  Ｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６；１１２：７２−８１）。
【００１５】
従って、このＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、単独で、又は、１又は２種以上の治療剤及び／又は化学療法及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて；特に、化学療法、放射線療法、ＥＧＦＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗血管新生薬、アデノシン阻害剤、特にＰＤ１及び／若しくはＰＤＬ１遮断等の免疫療法又は他の標的療法と組み合わせて；癌の予防又は治療に、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマを包含する皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍の予防又は治療に有用であり得る。
【００１６】
加えて、選択的又はデュアルＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、例えばＣＯＸ２阻害剤による治療に応答する幾つかの他の疾患又は障害において有用であるかもしれず、ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、ＣＯＸ２阻害剤で見られ、主にＰＧＩ２及びＴＸＡ２合成への干渉に起因する潜在的心臓血管系副作用を有さないであろうという利点を有する（例えば、Ｂｏｙｄ  ＭＪら、ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１、４８４、２０１１参照。）。例えば、ＣＯＸ阻害剤によるプロスタグランジン産生の遮断は、特に、炎症性疼痛及び月経痛等の疼痛に対する治療の選択肢である。従って、ＥＰ２及び／又はＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、疼痛、特に炎症性疼痛の治療に有用であろう。ＥＰ２ノックアウトマウスによる証拠は、ＥＰ２アンタゴニストが、炎症性痛覚過敏の治療に使用し得ることを示唆している（Ｒｅｉｎｏｌｄ  Ｈら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ
２００５、１１５（３）：６７３−９）。加えて、ＥＰ４アンタゴニストは、炎症性疼痛モデルにおいてイン  ヴィヴォで有益な効果を有する（例えば、Ｍｕｒａｓｅ  Ａ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８；Ｃｌａｒｋ  Ｐ、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００８；Ｍａｕｂａｃｈ  ＫＡ  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９；Ｃｏｌｕｃｃｉ  Ｊ  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２０１０、Ｂｏｙｄ  ＭＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１１、Ｃｈｎ  Ｑら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈｒａｍａｃｏｌ  ２０１０、Ｎａｋａｏ  Ｋら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００７  Ａｕｇ；３２２（２）：６８６−９４）。ＥＰ２をＥＰ４アンタゴニストと組み合わせて投与すると、マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、顕著だが、部分的な関節炎症の阻害が見られた（Ｈｏｎｄａ  Ｔら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００６、２０３（２）：３２５−３５）。
【００１７】
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは雌の受精率を減少させるのに有用であろう。すなわち、これらは、マカクにおいて避妊に用いた場合、妊娠を防止することが示された（Ｐｅｌｕｆｆｏ  ＭＣら、Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２０１４）。ＥＰ２ノックアウトマウスでは、受精率が減少し、産子数が減り、卵丘膨張が減少した（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ２００１、６４；１５５７−６５；Ｈｉｔｚａｋｉら、ＰＮＡＳ  １９９９、９６（１８）、１０５０１
−１０５０６；Ｔｉｌｌｅｙ  ＳＬ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  １９９９、１０３（１１）：１５３９−４５；Ｋｅｎｎｅｄｙ  ＣＲら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９９  ５（２）：２１７−２０）。
【００１８】
ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストが子宮内膜症の予防又は治療に有用であろう論理的根拠も存在する：例えば、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４並びにＣＯＸ２は、子宮内膜症細胞株及び組織で過剰発現しており（例えば、Ｓａｎｔｕｌｌｉ  Ｐら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２０１４、９９（３）：８８１−９０）；アンタゴニストによる治療が、イン  ヴィトロで、子宮内膜細胞の接着を阻害することが示され（Ｌｅｅ  Ｊら、Ｂｉｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２０１３、８８（３）：７７；Ｌｅｅ  Ｊら、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ２０１、９３（８）：２４９８−５０６）；ＣＯＸ２阻害剤が、マウスにおいて、ＥＰ２を介して子宮内膜の病変を減少させることが示され（Ｃｈｕａｎｇ  ＰＣら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１０、１７６（２）：８５０−６０）；アンタゴニストによる治療が、イン  ヴィトロで、子宮内膜細胞のアポトーシスを誘発することが示された（Ｂａｎｕ  ＳＫら、ＭＯｌ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００９、２３（８）  １２９１−３０５）。
【００１９】
デュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニスト、又は、選択的ＥＰ２アンタゴニストの選択的ＥＰ４アンタゴニストとの併用は、自己免疫障害に対して潜在的な有用性を有し；例えば、これらは、多発性硬化症（ＭＳ）に対して効果があることがマウスモデルにおいて示された（Ｅｓａｋｉ  Ｙら、ＰＮＡＳ  ２０１０、１０７（２７）：１２２３３−８；Ｓｃｈｉｆｆｍａｎｎ  Ｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４、８７（４）：６２５−３５；Ｋｏｆｌｅｒ  ＤＭら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１４、１２４（６）：２５１３−２２も参照。）。イン  ヴィトロでの細胞におけるＥＰ２／ＥＰ４シグナル伝達の活性化（Ｋｏｊｉｍａ  Ｆら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ  ２００９、８９：２６−３３）は、デュアル又は選択的ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストを関節リウマチの治療に結びつけた。また、骨関節炎（ＯＡ）の患者からの骨液及び軟骨においてＰＧＥ（２）のレベルが上昇していることが報告されており、ＰＧＥ２は、骨関節炎軟骨細胞においてＥＰ４レセプターを介してマトリックス分解を刺激することが示された（Ａｔｔｕｒ  Ｍら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１８１（７）：５０８２−８）。
【００２０】
ＥＰ４の過剰発現は、患者のアテローム動脈硬化プラークにおける炎症反応の増強と関連しており（Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ  Ｆら、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２００５、２５（９）；１９２５−３１）、従って、ＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、プラークの安定化及び急性虚血症候群の予防に対して有用かもしれない。加えて、ＥＰ４の欠乏は、マクロファージの生存を損なうことにより、初期のアテローム性動脈硬化を抑制する（Ｂａｂａｅｖ  ＶＲら、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２００８  Ｄｅｃ；８（６）：４９２−５０１）。
【００２１】
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは肺炎の治療にも有用であるかもしれず：アポトーシス細胞の肺投与は、イン  ヴィヴォで、ＰＧＥ（２）が、ＥＰ２を介して、その後における、白血球の肺リクルートメント及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのクリアランス並びにＩＬ−１０産生の増強に対する障害の原因となることを示した（Ｍｅｄｅｉｒｏｓ  ＡＩら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００９  ２０６（１）：６１−８）。
【００２２】
加えて、ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、神経変性疾患の治療に有用であるかもしれない（概説については、Ｃｉｍｉｎｏ  ＰＪら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００８；１５（１９）：１８６３−９参照。）。ＥＰ２レセプターは
、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のマウスモデルにおいて炎症の進行を促進させ（Ｌｉａｎｇ  Ｘら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００８、６４（３）：３０４−１４）；ＣＯＸ２阻害剤は、脳卒中、パーキンソン病及びＡＬＳのげっ歯類モデルにおいて神経を保護することが示され（概説については、Ｌｉａｎｇ  Ｘら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００７、３３（１）：９４−９参照。）、パーキンソン毒素（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ
ｔｏｘｉｃａｎ）で処理したＥＰ２ノックアウトマウスにおいて神経毒性の減少が観察され（Ｊｉｎ  Ｊら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ２００７、４：２）、ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、培養ラット細胞において神経変性を悪化させ（Ｔａｋａｄｅｒａ  Ｔら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００６、７８（１６）：１８７８−８３）；アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＥＰ２ノックアウトマウスと交配すると、アミロイド量の減少が観察された（Ｌｉａｎｇ  Ｘら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００５、２５（４４）：１０１８０−７；Ｋｅｅｎｅ  ＣＤら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１０、１７７（１）：３４６−５４）。ＥＰ２欠損マウスは、神経変性疾患におけるＣＤ１４−依存／自然免疫介在神経損傷から保護されており（Ｓｈｉｅ  ＦＳら、Ｇｌｉａ  ２００５、５２（１）：７０−７）；ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、培養ラットミクログリア細胞において、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の発現を増大させる（Ｐｏｏｌｅｒ  ＡＭら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４、３６２（２）：１２７−３０）。ＥＰ２アンタゴニストは、脳における自然免疫の活性化（ＬＰＳの頭蓋内注射）からの酸化損傷を制限し、アルツハイマー又はＨＩＶ関連認知症に対して使用できるであろう（Ｍｏｎｔｉｎｅ  ＴＪら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００２、８３（２）：４６３−７０）。アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＥＰ４の遺伝的又は薬理学的阻害により、認知機能を改善することができた（Ｈｏｓｈｉｎｏ  Ｔら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２０１２、１２０（５）：７９５−８０５）。
【００２３】
ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）の治療にも有用であるかもしれない：ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、ヒト腎上皮細胞の嚢胞生成（ｃｙｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を誘発し；患者の試料中でＥＰ２が過剰発現していることが見いだされた（Ｅｌｂｅｒｇ  Ｇら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７、２９３（５）：Ｆ１６２２−３２）。
【００２４】
ＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、骨粗しょう症の治療にも有用であるかもしれない：ＰＧＥ２は、主にＥＰ４を介し、部分的にはＥＰ２を介して、骨吸収を刺激し（Ｓｕｚａｗａ  Ｔら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０００  Ａｐｒ；１４１（４）：１５５４−９）、ＥＰ４ノックアウトマウスは骨吸収の減少を示し（Ｍｉｙａｕｒａ  Ｃら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００、２７５（２６）：１９８１９−２３）、ＥＰ４アンタゴニストは、ＰＧＥ（２）−刺激破骨細胞生成及び破骨細胞骨吸収の部分的な阻害を示した（Ｔｏｍｉｔａ  Ｍら、Ｂｏｎｅ．２００２  Ｊａｎ；３０（１）：１５９−６３）。
【００２５】
ＷＯ２００８／１５２０９３は、分子の残りの部分に、３位で結合するインドール環、及び直接結合する芳香族置換基で置換されていないピリミジン部分を有する選択的ＥＰ２レセプター調節剤を開示する。ＷＯ２００６／０４４７３２は、例えばアレルギー性疾患の治療に有用であるとされるＰＧＤ２調節剤であるピリミジン化合物を開示する。ＷＯ２００８／００６５８３は、ＡＬＫ−５阻害剤であるピリミジン誘導体を開示する。ＷＯ２００６／０４４７３２及びＷＯ２００８／０３９８８２は、プロスタグランジンＤ２レセプターアンタゴニストとしての特定のピリミジン誘導体を開示する。ピリミジン−２−イル誘導体が、ＷＯ２０１３／０２０９４５、ＷＯ２０１２／１２７０３２、ＷＯ２０１１／１４４７４２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１１、２１（１３）４１０８−４１１４及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１１、２１（１）  ６６−７５に開示されている。特定のインドール−１−アセタミド化合物がライブラリー化合物、例えば
ＣＡＳ１４４８１２３−３０−５及びＣＡＳ１４４８０７５−８８−４として知られている。抗癌剤として有効であるとされているさらなる化合物が、ＷＯ２００６／１２８１２９、ＷＯ２００８／００８０５９及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ２０１３、２１（２）、５４０−５４６に開示されている。ＷＯ２０１３／１６３１９０及びＷＯ２０１５／０５８０３１は、ＤＮＡ修復プロセスに影響を与える特定のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を開示する。開示された化合物は、癌細胞の感受性を高め、癌化学療法及び放射線療法双方の効果を増強するのに有用であると考えられる。
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、プロスタグランジン２レセプターＥＰ２の調節剤である、式（Ｉ）の新規なＮ−置換インドール誘導体を提供する。従って、本化合物は、単剤として、あるいは、とりわけＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤等の１又は２種以上の治療剤と特に組み合わせて、ＥＰ２レセプターの遮断に応答する（あるいは、ＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤と組み合わせて使用する場合には、ＥＰ２及びＥＰ４レセプターの双方の遮断に応答する）疾患、特に、癌；並びに疼痛、とりわけ炎症性疼痛及び月経痛；子宮内膜症；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；筋萎縮性側索硬化症、脳卒中を含む神経変性疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認知症；常染色体優性多発性嚢胞腎等の予防又は治療；並びに雌の受精の制御に有用であろう。
【００２７】
１）  本発明の第１の側面は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００２８】
【化１】
2020520359.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素又はメチルを表し；
Ｒ２は、メチル、ブロモ、クロロ又はシアノを表す。）。
【００２９】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜７）に従う式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に
製造してよい。
【００３０】
本特許出願において、点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００３１】
【化２】
2020520359.tif 000004
は、２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル基である。
【００３２】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００３３】
態様１）〜７）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００３５】
ここに記載される定義は、態様１）〜６）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００３６】
置換基が任意であると記載されている場合は常に、そのような置換基は存在しなくてもよく、その場合、（例えば、芳香族環における、遊離価を有する環炭素原子及び／又は環窒素原子等の、そのような任意の置換基が結合し得る）遊離価を有するすべての部位は状況に応じて水素により置換されているものと理解される。同様に、「任意に（で）」という用語が、（環）ヘテロ原子と関連して使用されている場合、この用語は、各任意のヘテロ原子等が存在しないか（すなわち、ある基が、あるヘテロ原子を有さず／炭素環等であるか）、又は、各任意のヘテロ原子等が明示的に定義するように存在することを意味する。
【００３７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００３８】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が、例えばプロピル又はブチルであると記載される場合には、それぞれｎ−プロピル又はｎ−ブチルであることを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００３９】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、特にメトキシである。
【００４０】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。
【００４１】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基並びに２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を有する単環式の飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルであり、特にシクロプ
ロピルである。
【００４３】
「シアノ」という用語は基−ＣＮを意味する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸基−ＣＯＯＨで置換される；そのようなカルボン酸基はプロドラッグ基の形態で存在してもよいものとする。そのようなプロドラッグは本発明の範囲に包含される。場合によっては、そのようなカルボン酸プロドラッグ基を有する化合物は、それ自体がＥＰ２レセプターに対して生物活性を示すかもしれず、他の場合には、そのようなカルボン酸プロドラッグ基を有する化合物は、ＥＰ２レセプターに対して生物活性を示すために、プロドラッグの（例えば、酵素的な）開裂を要する。カルボン酸官能基のプロドラッグは当該技術分野において周知である（例えば、Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ（Ｅｄ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｔｏｗａｒｄｓ
Ｂｅｔｔｅｒ  ＡＤＭＥ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  ４７、Ｗｉｌｅｙ  ２０１０、ＩＳＢＮ：９７８−３−５２７−３２６０３−７；Ｈ．Ｍａａｇ  ｉｎ  Ｓｔｅｌｌａ  Ｖ．、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  Ｒ．、Ｈａｇｅｍａｎ  Ｍ．、Ｏｌｉｙａｉ  Ｒ．、Ｍａａｇ  Ｈ．，Ｔｉｌｌｅｙ  Ｊ．（Ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００７、ＩＳＢＮ９７８−０−３８７−４９７８５−３参照。）。
【００４５】
例えばそのようなＣＯＯＨ基に適切なプロドラッグの具体的な例は：
−  エステル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｐ１（Ｐ１は、例えば、（Ｃ１−４）アルキル；環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルキル；又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ２−４）アルキルである（特にＰ１は（Ｃ１−４）アルキルであり、とりわけメチル又はエチルである。）。）；
−  基−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＲＳ３（ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであって、当該（Ｃ３−６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル、フェニル、−ＮＨ２を表す（特に、ＲＳ３は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はフェニルであり；とりわけメチルである。）。）；
−  基−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＲＯ４を表し、ＲＯ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）（特に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）；
−  基−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＲＯ５を表し、ＲＯ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシを表す。）（特に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−エチル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−プロピル）；
−  基−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ［（Ｃ１−４）アルキル］２を表す。）（特に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）；及び
−  基−ＣＯ−ＲＯ１（ＲＯ１は５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル）−メチルオキシ−を表す。）；
である。
【００４６】
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば；温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００４７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。
【００４８】
本発明のさらなる態様を以下に示す：
２）  第２の態様は、Ｒ１が水素を表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００４９】
３）  別の態様は、Ｒ１がメチルを表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００５０】
４）  別の態様は、Ｒ２がメチルを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５１】
５）  別の態様は、Ｒ２が、クロロ又はブロモ（特にクロロ）を表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５２】
６）  別の態様は、Ｒ２がシアノを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５３】
７）  別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う最も好ましい化合物に関する：
４−｛６−［２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−シアノ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
４−｛６−［２−（２−クロロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；及び
４−｛６−［２−（２−ブロモ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸。
【００５４】
態様１）〜７）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口、例えば錠剤又はカプセル等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００５５】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００５６】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜７）に従う式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを有する、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００５７】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから２０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００５８】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００５９】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００６０】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。同様に、そのような化合物はまた、効果的な量のそのような化合物をそれを必要とする対象（哺乳動物、特にヒト）に投与することを有する、そのような疾患の予防又は治療方法に適切である。
【００６１】
態様１）〜７）に従う式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ２及び／又は、ＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤と組み合わせて使用される場合には、ＥＰ２及びＥＰ４レセプターの双方に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【００６２】
ＥＰ４レセプターを阻害する化合物は、特に、化合物、４−［［４−（５−メトキシ−２−ピリジニル）フェノキシ］メチル］−５−メチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−２−フランカルボキサミド（ＢＧＣ−２０−１５３１、ＢＧＣ２０−１５３１；ＷＯ２００４／０６７５２４）；Ｎ−［［２，４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニルエチルアミノ］カルボニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ、ＡＡＴ−００７、ＣＪ−０２３４２３、ＭＲ−１０Ａ７、ＲＱ−０００００００７、ＲＱ−０７、ＲＱ−７−；ＷＯ２００２／０３２９００）；４−［（１Ｓ）−１−［［［３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］アミノ］エチル］−安息香酸（Ｅ−７０４６、ＥＲ−８８６０４６−００；ＷＯ２０１２／０３９９７２）；ＣＲ−６０８６（ＷＯ２０１２／０７６０６３）；ＯＮＯ−４５７８（ＷＯ２０１６／１１１３４７）；及び４−［１（Ｓ）−［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イルカルボキサミド］エチル］安息香酸（ＡＡＴ−００８、ＲＱ−０８、ＲＱ−０００００００８；ＷＯ２００５／０２１５０８）；並びに、ＷＯ２０１７／０６６６３３；ＷＯ２０１７／０１４３２３；ＷＯ２０１６／１１１３４７；ＷＯ２０１６／０２１７４２；ＷＯ２０１５／１７９６１５；ＷＯ２０１５／１４７０２０；ＷＯ２０１５／０９１４７５；ＷＯ２０１５／０９４９１２；ＷＯ２０１５／０９４９０２；ＷＯ２０１４／２０００７５；ＷＯ２０１４／１８６２１８；ＷＯ２０１４／１２６７４６；ＷＯ２０１４／１２２２６７；ＷＯ２０１４／０８６７３９；ＷＯ２０１４／００４２３０；ＷＯ２０１４／００４２２９；ＷＯ２０１３／００４２９０；ＷＯ２０１２／１０３０７１；ＷＯ２０１２／０７６０６３；ＷＯ２０１２／０４３６３４；ＷＯ２０１２／０３９９７２；ＷＯ２０１０／０３４１１０；ＷＯ２０１０／０３２１２３；ＷＯ２０１０／０１９７９６；ＷＯ２００９／１３９３７３
；ＷＯ２００９／００５０７６；ＷＯ２００８／１２３２０７；ＷＯ２００８／１１６３０４；ＷＯ２００８／１０４０５５；ＷＯ２００８／０１７１６４；ＷＯ２００７／１４３８２５；ＷＯ２００７／１２１５７８；ＷＯ２００６／１２２４０３；ＷＯ２００５／１０５７３３；ＷＯ２００５／１０５７３２；ＷＯ２００５／０３７８１２；ＷＯ２００５／０２１５０８；ＷＯ２００４／０６７５２４；ＷＯ２００３／０９９８５７；ＷＯ２００３／０８６３９０；ＷＯ２００３／０８７０６１；ＷＯ２００２／０６４５６４；ＷＯ２００２／０５００３２；ＷＯ２００２／０５００３３；ＷＯ２００２／０３２４２２；ＷＯ２００１／０７２３０２に開示される化合物である。
【００６３】
態様１）〜７）に従う式（Ｉ）の特定の化合物は、生物学的環境において（すなわち、アミダーゼ、エステラーゼ又はカルボン酸基からプロドラッグ基を除去することができるその適宜な等価物のいずれか等の、カルボニル基に結合した共有結合を切ることができる１又は２種以上の酵素の存在下において）、プロスタグランジン２レセプターＥＰ２の調節剤としてのそれらの生物学的活性を示す。
【００６４】
ＥＰ２及び／又は、ＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤と組み合わせて使用される場合には、ＥＰ２及びＥＰ４レセプターの双方に関連する疾患又は障害は、特に
−  癌（特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫）；であり；
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、例えば：
−  疼痛（特に、炎症性疼痛及び月経痛）；
−  子宮内膜症；
−  常染色体優性多発性嚢胞腎；
−  動脈硬化の患者における急性虚血症候群；
−  肺炎；及び
−  筋萎縮性側索硬化症、脳卒中；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認知症を含む神経変性疾患；であり；
−  ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、さらに、雌の受精を制御するために使用することができる。
【００６５】
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、特に
多発性硬化症、関節リウマチ及び変形性関節症等の自己免疫疾患；並びに骨粗鬆症である。
【００６６】
態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物は、特に、癌の予防又は治療のための治療剤として有用である。それらは、単一の治療剤として使用してもよいが、癌の予防又は治療に対しては、当該化合物は、好ましくは、ＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤と組み合わせて使用され；加えて、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される。そのような組み合わせ治療は、
同時に、別々に又はある期間にわたって行われてもよい。
【００６７】
従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と：
−  態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物；及び／又は、
−  ＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤；及び／又は、
−  及び１又は２種以上の細胞毒性化学療法剤；
とを有する医薬組成物にも関する。
【００６８】
従って、本発明は、さらに、
−  薬学的に許容される担体物質及び：
−−  態様１）〜７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物と；
−  化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の使用説明；
とを有するキットにも関する。
【００６９】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【００７０】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、腫瘍内における血管新生、新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ−１レセプター）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫療法（Ｚｅｌｅｎａｙら、２０１５、Ｃｅｌｌ  １６２、１−１４；Ｙｏｎｇｋｕｉ  Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４）である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、下記の薬剤等を意味する：
ａ）  上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ）  ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ）  アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ）  血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；
ｅ）  免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ−２２４等の、ＰＤ−１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ−４抗体；ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ−４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ  ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球−活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン  ムチン−３（ＴＩＭ−３）抗体；ＢＭＳ−６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ−０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ  （ＴＩＧＩＴ）  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
ｆ）  ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法；
ｇ）  顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様レセプター増強ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｈ）  キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）改変Ｔ−細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｉ）  サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｊ）  Ｔｏｌｌ−様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｋ）  サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｌ）  インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ−０９１９；Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１−メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ−０６８４０００３（ＥＯＳ２００２７１）、Ｆ００１２８７）；
ｍ）  Ｔ細胞共刺激レセプターの活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等の腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０−リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＢＭ
Ｓ−９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ−４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ−８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ−１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ−ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦレセプタースーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０−リガンド抗体；（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の）抗ＣＤ２７抗体；
ｎ）  二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ−細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＲＧ７８０２標的ＣＥＡ及びＣＤ３）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
ｏ）  コロニー刺激因子１レセプター（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ−００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｐ）  キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
ｑ）  アデノシンレセプター又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ−５０９；ＣＰＩ−４４４（アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト）。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、ｄ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ−１レセプター）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とするものが好ましい。
【００７３】
「化学療法」という用語は、１又は２以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の細胞毒性化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
【００７４】
本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
ａ）  アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特に、シクロホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ダカルバジン又はテモゾロミド）；
ｂ）  プラチナ製剤（特に、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
ｃ）  代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、葉酸/ロイコボリン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ
）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）；特に、５−フルオロウラシル、葉酸/ロイコボリン、カペシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン又はペメトレキセド）；
ｄ）  抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン−Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；特にドキソルビシン）；
ｅ）  有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）；特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン又はビンクリスチン）；
ｆ）  トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ）；特に、エトポシド又はイリノテカン）。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン）；並びエトポシド及びゲムシタビンである。
【００７６】
化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。
【００７７】
−  集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。
【００７８】
−  導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。
【００７９】
−  強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間の延長及び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
【００８０】
−  強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。
【００８１】
−  併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。
【００８２】
−  術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌
に対しても施される。
【００８３】
−  補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。
【００８４】
−  維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。
【００８５】
−  救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
【００８６】
投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２又はそれ以上の活性成分は、多剤混合薬（ａ  ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２又はそれ以上の異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非多剤混合薬（ａ  ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２又はそれ以上の異なる投与経路を用いる非多剤混合薬により投与されてもよく、当該投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。例えば、化学療法及び／又は適宜な標的療法と組み合わせて用いた場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「同時に」使用されるであろう。
【００８７】
「多剤混合薬」は、投与形態を意味する場合、本出願においては、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。
【００８８】
投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、活性成分及び／又は治療の少なくとも１つを、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、一方の活性成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与え、別のものを、例えば、隔日、又は１週間に１回、又はより長い間隔で与える。）を意味する。例えば、放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「別々に」使用されるであろう。
【００８９】
「ある期間に渡る」投与は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分及び／又は治療の一方を数カ月間投与した後に、他方の又は他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。
【００９０】
「ある期間に渡る」投与はまた、式（Ｉ）の化合物が、最初の化学療法（例えば、導入化学療法）及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療の完結後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同様の放射線療法と組み合わせて）使用される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療は、同時に、別々に又は「同じ周期で投与しない」という意味である期間にわたって行われる。
【００９１】
態様１）〜７）に定義する式（Ｉ）の化合物はまた、特にＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤と組み合わせて、効果的な量の式（Ｉ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；特に当該効果的な量は：
−  腫瘍随伴性マクロファージの腫瘍促進性Ｍ２マクロファージへの局在を妨げ；及び／又は、
−  腫瘍中に蓄積した免疫抑制細胞の（特に、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び／又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の）活性化、増殖及び／又はエフェクター機能を下方制御し；及び／又は、
−  ナチュラルキラー細胞、Ｔ−細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞中のＩＦＮ−γ及び／又はＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２発現を上方制御し（腫瘍細胞アポトーシス及び／又は腫瘍形成の抑制を誘発し）；及び／又は、
−  細胞傷害性Ｔ−細胞の活性化、ＩＬ−２応答及び増殖の抑制を直接的又は間接的に妨げる（それにより、局所的な免疫抑制を減少させる）。
【００９２】
態様１）〜７）に定義する式（Ｉ）の化合物はまた、特にＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤と組み合わせて、効果的な量の式（Ｉ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における腫瘍の成長を減弱させ、及び／又は、腫瘍サイズを減少させる方法において有用であり；当該効果的な量は、（特に、内皮細胞の運動性及び／若しくは生存を減少させることにより、及び／又は、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を減少させることにより）腫瘍血管新生を下方制御し；並びに／又は、当該効果的な量は、（特に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達の阻害を介して）腫瘍細胞生存を減弱させ、及び／又は、腫瘍細胞アポトーシスを誘発する。
【００９３】
態様１）〜７）に定義する式（Ｉ）の化合物はまた、特にＰＧＥ２レセプターＥＰ４の調節剤と組み合わせて、効果的な量の式（Ｉ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；当該効果的な量は、ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ−細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を活性化する。
【００９４】
実験の項
Ｉ．  化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。化合物はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎで示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
【００９５】
分析用ＬＣ−ＭＳ機器：
ＨＰＬＣポンプ：Ｂｉｎａｒｙ勾配ポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２２０Ａ又は同等のもの；
オートサンプラー：（Ｇｉｌｓｏｎ  ８４５ｚインジェクターを備えた）Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５又は同等のもの；
カラムコンパートメント：Ｄｉｏｎｅｘ  ＴＣＣ−３０００ＲＳ又は同等のもの；
ガス除去機：Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２００又は同等のもの；
メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＧ−３２００ＳＤ又は同等のもの；
ＤＡＤ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２１２Ａ又は同等のもの；
ＭＳ検出器：  シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＰｌｕｓ又は同等のもの；
ＥＬＳ検出器：Ｓｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ９０又は同等のもの。
【００９６】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲは分で示す。
【００９７】
分取用ＨＰＬＣ機器：
Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５を備えたＧｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４ＨＰＬＣポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２００ガス除去機、
Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００  ＤＡＤ検出器、シングル四重極質量分析計ＭＳ検出器、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ、ＭＲＡ１００−０００フロースプリッター、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＰＬ−ＥＬＳ１０００  ＥＬＳ検出器。
【００９８】
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配  表１参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａの百分率（ｘ）は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【００９９】
【表１】
2020520359.tif 000005
【０１００】
酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ［溶出液Ｂ］；勾配  表２参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａの百分率（ｘ）は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１０１】
【表２】
2020520359.tif 000006
【０１０２】
（上記又は下記の部分において使用される）略語：
ａｑ．                      水溶液
ａｔｍ                      雰囲気
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｄ                          日
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
Ｅｘ．                      実施例
ＦＣ                        シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
ｈ                          時間
ｈｅｐｔ                    ヘプタン
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ                  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．                    文献
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                    メタノール
ｍＬ                        ミリリットル
ｍｉｎ                      分
ＭＷ                        マイクロ波
Ｐｈ                        フェニル
ＰＰｈ３                    トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ．                  分取用
ＲＭ                        反応混合物
ＲＴ                        室温
ｓ                          秒
ｓａｔ．                    飽和（別段の記載がなければ：ｓａｔ．ａｑ．）
ｔＢｕ                      ｔｅｒｔ−ブチル＝３級ブチル
ＴＥＡ                      トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                        保持時間
トリフレート                トリフルオロメタンスルホネート
【０１０３】
Ａ    式（ＩＩＩ）のハロゲン化ピリミジン誘導体の製造
Ａ．１．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチ
ル）ピリミジン−４−アミン
４，６−ジクロロピリミジン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−アミン（３．６８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２ｈ還流し、次いでＲＴに冷まし、減圧下で濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう１回抽出する。有機層を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除いて、所望の生成物を黄色の粉末（５．４５ｇ、９４％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１３。
【０１０４】
Ａ．１．１．    ２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−アミン
２−メチルインドール（１０．０４ｇ、７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）中に溶解したものに、２−クロロエチルアミン塩酸塩（１７．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、新たに粉末化したＮａＯＨ（２１．００ｇ、５２５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２．０３７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を加熱還流し、１７ｈ撹拌する。次いで、それをＲＴに冷却し、フィルターペーパーを通してろ過する。残渣をトルエンで２回粉砕し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を１００：０から９５：５へのＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を用いて、ＦＣで精製する。生成物を含有する画分を濃縮した後、表題化合物（１３．２ｇ、９９％）を黄色の樹脂として得る：ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．３１。
【０１０５】
Ａ．２．    １−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
表題化合物を、２−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセテートを用いて、上記Ａ．１．の合成に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０５。
【０１０６】
Ａ．２．１．    ２−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カーバメート（２．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものを、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。溶媒を真空除去する。残渣をＥｔ２Ｏ中で３回粉砕して、表題化合物をベージュ色の粉末（１．５６ｇ、８１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．２５。
【０１０７】
Ａ．２．２．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カーバメート
ＮａＨ（０．２７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに少しずつ添加し、ＲＭをＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。Ｎ−Ｂｏｃ−２−ブロモエチル−アミン（１．３０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、ＲＭを８５℃まで加熱し、この温度にて１７ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏの間で分画する。水層をＥｔ２Ｏで再抽出する（ｘ３）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋＝１８６．２７。
【０１０８】
Ａ．３．    ６−クロロ−Ｎ−（２−（２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−アミンを用いて、上記Ａ．１．の合成に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１９。
【０１０９】
Ａ．３．１．    ２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−アミン
表題化合物を、２，７−ジメチルインドールを用いて、上記Ａ．１．１．の合成に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．２６。
【０１１０】
Ｂ    実施例の製造
一般的手順Ａ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いたＳｕｚｕｋｉカップリング
各ハロゲン化ピリミジン誘導体（ＩＩ）（０．１５ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中に混合したものを、アルゴンでパージし、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを９０℃にて一晩加熱する。あるいは、反応はマイクロ波装置内で１２０℃にて１０〜３０ｍｉｎ行うことができる。ＲＭを０．４５μｍ  Ｇｌａｓｓ  ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルターを通してろ過し、ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ及びＤＭＦで洗浄する。ろ液を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣのいずれかで精製する。あるいは、それを水で希釈し、必要に応じてｐＨを調整し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣにより精製する。
【０１１１】
実施例１：    ４−｛６−［２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
表題化合物を、６−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．１．）を用いて、上記一般的手順Ａに従って製造し、灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．０９。
【０１１２】
実施例２：    ４−｛６−［２−（２−シアノ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
表題化合物を、１−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（Ａ．２．）を用いて、上記一般的手順Ａに従って製造し、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１６。
【０１１３】
実施例３：    ４−｛６−［２−（２，７−ジメチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
表題化合物を、６−クロロ−Ｎ−（２−（２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（Ａ．３．）を用いて、上記一般的手順Ａに従って製造し、薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．９２。
【０１１４】
実施例４：    ４−｛６−［２−（２−クロロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
ＭＷバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（２−（２−オキソインドリン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（０．０８４８ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）を仕込み、それを封止し、還流下で６ｈ撹拌する。ＲＭを０℃に冷却し、塩基性ｐＨになるまで３２％ＮａＯＨで注意深くクエンチし、次いで、さらに水を注意深く添加する。
水層をＤＣＭで抽出する（ｘ３）。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。ろ過し、減圧下で濃縮する。ＭｅＯＨを添加し、溶媒を減圧下で除く。残渣をエタノール（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃にて１ｈ加熱する。反応混合物を０．４５μｍ  Ｇｌａｓｓ  ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルター上でろ過し、塩基性ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製して、粗製の表題化合物を白色の固体（１６ｍｇ、９％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１３。
【０１１５】
ａ）    Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（（２−（２−オキソインドリン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート
表題化合物を、１−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）インドリン−２−オン及び４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、上記一般的手順Ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．０７。
【０１１６】
ｂ）    １−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）インドリン−２−オン
表題化合物を、１−（２−アミノエチル）インドリン−２−オンを用いて、上記Ａ．１．の合成に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１３。
【０１１７】
実施例５：    ４−｛６−［２−（２−ブロモ−インドール−１−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
ＭＷバイアルに、エチル  ４−（６−（（２−（２−オキソインドリン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート（６０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＰＯＢｒ３（６４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を仕込み、それを封止し、還流下で１ｈ撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、イミダゾール（１２．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを４８ｈ還流する。ＲＭを冷却し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出する（ｘ３）。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をエタノール（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流する。反応混合物を０．４５μｍ  Ｇｌａｓｓ  ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルター上でろ過し、塩基性ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製して、粗製の表題化合物を黄色の固体（１ｍｇ、１％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．８５。
【０１１８】
ａ）    エチル  ４−（６−（（２−（２−オキソインドリン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート
表題化合物を、１−（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）インドリン−２−オン（実施例４−ｂ）及び４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、上記一般的手順Ａに従って製造する；ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．９４。
【０１１９】
生物学的イン  ヴィトロアッセイ
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト活性を下記の実験方法に従って測定する。
【０１２０】
アッセイでは、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＴＭ  ＨＥＫ  ２９３  ＰＴＧＥＲ２及びＰＴＧＥＲ４  ｂ−アレスチン細胞株を用いる。アッセイ系はＥｎｚｙｍｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づ
くものである。ｂ−ガラクトシダーゼ酵素の２つの相補的フラグメントを安定にトランスフェクトした細胞内で発現させる。ｂ−ｇａｌの大きな方（Ｅｎｚｙｍｅ  ＡｃｃｅｐｔｏｒからＥＡと呼ばれる）をｂ−アレスチン２のＣ−末端と融合させる。ＰｒｏＬｉｎｋＴＭタグと呼ばれる小さい方のフラグメントをＰＴＧＥＲ２（ＥＰ２）又はＰＴＲＧＥＲ４（ＥＰ４）にＣ−末端にて融合させる。活性化によりｂ−アレスチンが動員され、それによりＰｒｏＬｉｎｋとＥＡが相互作用してｂ−ｇａｌの２つのフラグメントが互いに補完され、基質を加水分解し、化学発光シグナルを生成することができる機能性酵素が形成される。
【０１２１】
ｈＥＰ２  ｂ−アレスチンアッセイ：
ＨＥＫ  ２９３  ＰＴＧＥＲ２  ｂ−アレスチン細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ９３−０２１−４Ｃ１）を細胞解離バッファー（ａ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３２４３０）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。３８４ウェルプレート（白色、白色底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０８０）の１ウェル当たり、５０００個の細胞を１ウェル当たり２０μｌのＧＭ中に播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートする。
【０１２２】
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲１０μＭ−２ｎＭ又は１μＭ−０．２ｎＭ）に段階希釈する。
【０１２３】
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、ＥＣ８０に相当する５μＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
【０１２４】
５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１５分プレインキュベートする。次いで、５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、５μＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１２０分インキュベートする。
【０１２５】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔの構成物を融解し、取り扱い説明書に従って混合する：１部のＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを、それぞれ５部のＥｍｅｒａｌｄ  ＩＩＴＭ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒと混合する。１２μＬの試薬をアッセイプレートに移し、暗所にて室温で１時間インキュベートする。蛍光カウントを取り扱い説明書に従ってＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａリーダー上で読みとる。
【０１２６】
各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
【０１２７】
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
【０１２８】
ｈＥＰ４  ｂ−アレスチンアッセイ：
ＨＥＫ  ２９３  ＰＴＧＥＲ４  ｂ−アレスチン細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ９３−０３０−４Ｃ１）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３２４３０）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に
集める。３８４ウェルプレート（白色、白色底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０８０）の１ウェル当たり、５０００個の細胞を１ウェル当たり２０μｌのＧＭ中に播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートする。
【０１２９】
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲１０μＭ−２ｎＭ又は１μＭ−０．２ｎＭ）に段階希釈する。
【０１３０】
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中１００μＭ）を、ＥＣ８０に相当する２０ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
【０１３１】
５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１５分プレインキュベートする。次いで、５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、２０ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１２０分インキュベートする。
【０１３２】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔの構成物を融解し、取り扱い説明書に従って混合する：１部のＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを、それぞれ５部のＥｍｅｒａｌｄ  ＩＩＴＭ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒと混合する。１２ｌの試薬をアッセイプレートに移し、暗所にて室温で１時間インキュベートする。蛍光カウントを取り扱い説明書に従ってＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａリーダー上で読みとる。
【０１３３】
各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
【０１３４】
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
【０１３５】
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト活性はまた、下記の実験方法によっても測定する。
【０１３６】
ＥＰ４又はＥＰ２を内因的に発現するヒト腫瘍細胞株を使用し、ＰＧＥ２刺激による細胞内のｃＡＭＰの蓄積をモニターする。ＳＦ２９５神経膠芽腫細胞は、高いレベルの内因性ＥＰ２を発現し、ＥＰ４を発現しない。一方、ＢＴ５４９乳癌細胞は、高いレベルの内因性ＥＰ４を発現し、非常に低いレベルのＥＰ２を発現する。
【０１３７】
ｃＡＭＰの検出方法として、ＨＴＲＦ（均一性時間分解蛍光法（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ））  Ｃｉｓｂｉｏキット（ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ  ２  ｋｉｔ  ２０’０００  ｔｅｓｔｓ  Ｃｉｓｂｉｏ  Ｃａｔ．＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用したが、これはＣｒｙｐｔａｔｅ−標識抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２標識ｃＡＭＰを用いた競合免疫測定法に基づくものである。細胞により生成された天然（Ｎａｔｉｖｅ）ｃＡＭＰ又は非標識ｃＡＭＰ（標準曲線用）は、外部添加ｄ２標識ｃＡＭＰ（受容体（ａｃｃｅｐｔｏｒ））と競合的にモノクロナル抗ｃＡＭＰ−Ｅｕ３＋  Ｃｒｙｐｔａｔｅ（供与体（ｄｏｎｏｒ））に結合する。ＦＲＥＴシグナル（蛍光共鳴エネルギー転移（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ））は、標識抗ｃＡＭＰ抗体がｄ２標識ｃＡＭＰに結合する場合のみに得られ、従って、特異的シグナル（すなわち、エネルギー転移）は標準又は試料中のｃＡＭＰ濃度と反比例する。
【０１３８】
ｈＥＰ２ｃＡＭＰアッセイ：
ＳＦ２９５細胞（ＮＣＩ／Ｎｏ．０５０３１７０）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２１８７５）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー（ＡＢ；ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ；２ｍＭ  ＩＢＭＸ）中に再懸濁する。小容量３８４ウェルプレート（黒色、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）の１ウェル当たり、５μｌのＡＢ中の４’０００個の細胞を播種する。
【０１３９】
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲３０μＭ−０．４ｎＭ；３０Ｍ−０．０１５ｎＭ又は１μＭ−０．０１ｎＭ）に段階希釈する。
【０１４０】
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中７５μＭ）を、ＥＣ８０に相当する７５ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
【０１４１】
２．５μＬの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを室温で４５分プレインキュベートする。次いで、２．５μＬのＰＧＥ２（最終濃度、７５ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを室温で３０分インキュベートする。供与体（抗−ｃＡＭＰクリプテート）及び受容体（ｃＡＭＰ−ｄ２）を５ｌずつ添加し、プレートを暗所にて室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダーを用いて読みとる（励起：３３７ｎｍ、放射：６２０及び６６５ｎｍ）。
【０１４２】
得られたＤｅｌｔａ  Ｆ（蛍光）値（６６５ｎｍ／６２０ｎＭ）を、キット中のｃＡＭＰキャリブレーターの測定を用いて％ｃＡＭＰ値に変換する。各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較したｃＡＭＰの百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
【０１４３】
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
【０１４４】
ｈＥＰ４ｃＡＭＰアッセイ：
ＢＴ５４９細胞（ＮＣＩ／Ｎｏ．０５０７２８２）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１−０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２１８７５）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー（ＡＢ；ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ；２ｍＭ  ＩＢＭＸ）中に再懸濁する。小容量３８４ウェルプレート（黒色、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）の１ウェル当たり、５μＬのＡＢ中の４’０００個の細胞を播種する。
【０１４５】
試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲３０μＭ−０．４ｎＭ；３０μＭ−０．０１５ｎＭ又は１μＭ−０．０１ｎＭ）に段階希釈する。
【０１４６】
ＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ  １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中６μＭ）を、ＥＣ８０に相当する６ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。
【０１４７】
２．５μＬの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを室温で４５分プレ
インキュベートする。次いで、２．５μＬのＰＧＥ２（最終濃度、６ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを室温で３０分インキュベートする。供与体（抗−ｃＡＭＰクリプテート）及び受容体（ｃＡＭＰ−ｄ２）を５μＬずつ添加し、プレートを暗所にて室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダーを用いて読みとる（励起：３３７ｎｍ、放射：６２０及び６６５ｎｍ）。
【０１４８】
得られたＤｅｌｔａ  Ｆ（蛍光）値（６６５ｎｍ／６２０ｎＭ）を、キット中のｃＡＭＰキャリブレーターの測定を用いて％ｃＡＭＰ値に変換する。各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較したｃＡＭＰの百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。
【０１４９】
ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅ  モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。
【０１５０】
例示化合物のアンタゴニスト活性を表３に示す：
【０１５１】
【表３】
2020520359.tif 000007
【国際調査報告】
2020520359.tif 000010
2020520359.tif 000011