(57)【要約】  本発明は、ロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶、及びその製造方法に関する。更に、本発明は、前記ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、及び任意に少なくとも１つの光安定剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、医薬として、特に末期腎疾患（ＥＳＲＤ）及び／又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者における貧血の治療及び／又は予防のために使用され得る。
2020532559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶。
【請求項２】
式Ｂ１
【化１】
2020532559.tif 000013
（式中、ｎは０．９〜１．１の範囲である）
の化学構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
式Ｂ２
【化２】
2020532559.tif 000014
（式中、ｎは０．９〜１．１の範囲である）
の化学構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の共結晶。
【請求項４】
２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定したとき、（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°及び（９．６±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項５】
２０〜３０℃の範囲の温度でダイヤモンド減衰全反射セルを用いて測定したとき、（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１及び（１７０５±２）ｃｍ−１の波数にピークを含むフーリエ変換赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項６】
２０〜３０℃の範囲の温度で７８５ｎｍの波長で測定したとき、（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１及び（１４１２±３）ｃｍ−１の波数にピークを含むラマンスペクトルを有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の共結晶。
【請求項７】
２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定したとき、（８．５±０．２）°及び（１６．２±０．２）°の２θ角に反射を含まない粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の共結晶を含む組成物。
【請求項８】
医薬組成物の調製のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の共結晶又は請求項７に記載の組成物の使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の共結晶又は請求項７に記載の組成物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
更に、少なくとも１つの光安定剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの光安定剤が、二酸化チタン及び少なくとも１つの追加染料を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が経口固体剤形である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記経口固体剤形が錠剤又はカプセル剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の共結晶、請求項７に記載の組成物、又は請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
末期腎疾患（ＥＳＲＤ）及び／又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者における貧血の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の共結晶、請求項７に記載の組成物、又は請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶、及びその製造方法に関する。更に、本発明は、前記ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、及び任意に少なくとも１つの光安定剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、特に末期腎疾患（ＥＳＲＤ）及び／又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者における貧血の治療及び／又は予防のための医薬として使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
ロキサデュスタットは、経口投与可能な低酸素誘導因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＨＩＦの安定性及び／又は活性を高めるために有用であり、よって貧血、虚血及び低酸素症関連障害を含むＨＩＦ関連障害の治療及び予防のために有用である。
【０００３】
ロキサデュスタットは、化学的に［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボニル）アミノ］酢酸とも称され、式Ａ：
【０００４】
【化１】
2020532559.tif 000003
に示す化学構造により表され得る。
【０００５】
化合物ロキサデュスタットは、ＷＯ  ２００４／１０８６８１Ａ１に開示されている。ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２は、非晶質ロキサデュスタット以外に、ロキサデュスタットの幾つかの結晶質形態、例えば無水型Ａ、半水和型Ｂ、ヘキサフルオロプロパン−２−オール溶媒和型Ｃ、及び混合ＤＭＳＯ／水溶媒和型Ｄを開示している。同出願は、ロキサデュスタットの幾つかの結晶質及び非晶質塩、例えばアルカリ金属のナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属のカルシウム及びマグネシウム、アミノ酸のＬ−アルギニン及びＬ−リシン、アミンのエタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタミン及びトリエタルアミン、塩酸、硫酸及びメタンスルホン酸との塩をも挙げている。
【０００６】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の各種ソリッドステート型は、しばしば異なる物理的及び化学的特性を有しており、これらの特性には非限定的に溶解速度、溶解度、化学的安定性、物理的安定性、吸湿性、融点、形態、流動性、かさ密度及び圧縮性が例示される。多形、擬多形（水和物及び溶媒和物）及び塩のようなＡＰＩの慣用のソリッドステート型とは別に、医薬共結晶は、ＡＰＩの物理化学特性を方法又は臨床的必要性でカスタマイズするための更なる機会を広げる。例えば、これらは、医薬品のバイオアベイラビリティー及び安定性を高めるために、また医薬品製造中にＡＰＩの加工性を高めるために適応され得る。
【０００７】
共結晶は塩とは異なり、その成分が中性状態にあり、非イオン的に相互作用するので、共結晶は塩と構造的に容易に区別され得る。加えて、共結晶は、結晶格子中の分子の異なる配置又は立体配座を有する単一成分結晶形態を含むとして定義される多形と構造的に異なる。むしろ、共結晶は、結晶格子中に複数の成分を含有し、且つこれらの成分間の相互作用が非イオン性である点で、構造上溶媒和物及び水和物により類似している。物理化学観点から、共結晶は、第２成分の共結晶形成物質が非揮発性である溶媒和物及び水和物の特殊な例と見なされ得る（“Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−Ｃｒｙａｔａｌｓ”，Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＦＤＡ，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  １，Ａｕｇｕｓｔ  ２０１６も参照されたい）。
【０００８】
ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２に記載されているロキサデュスタットの公知の水和物及び溶媒和物は幾つかの欠点を有している。例えば、これらは温度ストレス時に物理的に不安定であり、当該出願に記載されているＤＳＣ曲線に示されているようにＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の無水型Ａに容易に変換する。これは重要である。なぜならば、医薬品有効成分のソリッドステート型が突然現れたり、消えたりすることは方法開発において問題を提起し得る。同様に、変換が剤形中で起こるならば、重大な薬学的結果が起こり得る。加えて、型Ｃ及びＤは大量の有機溶媒、例えばヘキサフルオロプロパンプロパン−２−オール溶媒和物（型Ｃ）及びＤＭＳＯ（型Ｄ）を含有しており、有機溶媒には治療上利点がないのでこれらの溶媒は可能な限り除去されなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００４／１０８６８１号
【特許文献２】国際公開第２０１４／０１４８３５号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−Ｃｒｙａｔａｌｓ”，Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＦＤＡ，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  １，Ａｕｇｕｓｔ  ２０１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
よって、本発明の目的は、温度ストレスに対して物理的に安定であるロキサデュスタットの改良されたソリッドステート型、特にロキサデュスタットの共結晶を提供することである。本発明の更なる目的は、例えば光分解に対して化学的に安定であり、本質的に有機溶媒を含まず、改善された溶解性／溶解度を特徴とする、及び／又は流動性、かさ密度及び圧縮性のような改善された粉末特性を特徴とするロキサデュスタットの改良されたソリッドステート型、特にロキサデュスタットの共結晶を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ロキサデュスタットのＬ−プロリンとの医薬共結晶を提供することにより上記目的の１つ以上を解決する。本発明の共結晶は、溶解速度、溶解度、化学的安定性、物理的安定性、吸湿性、融点、形態、流動性、かさ密度及び圧縮性から選択される１つ以上の改善された物理化学的特性を有する。特に、本発明の共結晶は、いずれも加熱すると脱溶媒和／脱水和し、最終的に少なくともロキサデュスタットの無水型Ａへの部分的相変換を示すＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の半水和型Ｂ、及び溶媒和型Ｃ及びＤと比較して、熱的により安定である。
【００１３】
＜略語＞
ＰＸＲＤ        粉末Ｘ線回折図
ＳＸＲＤ        単結晶Ｘ線回折
ＦＴＩＲ        フーリエ変換赤外
ＡＴＲ          減衰全反射
ＤＳＣ          示差走査熱量測定
ＴＧＡ          熱重量分析
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＲＴ            室温
ＲＨ            相対湿度
ＡＰＩ          医薬品有効成分
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【００１４】
＜定義＞
本明細書中で使用されている「室温」は、２０〜３０℃の範囲の温度を指す。
【００１５】
本明細書中で使用されている用語「ロキサデュスタット」は、本明細書中に上に開示した式Ａに示す化学構造の［（４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボニル）アミノ］酢酸を指す。
【００１６】
本明細書中で使用されている用語「共結晶」は、同一結晶格子中で非イオン性及び非共役結合により結合している２つ以上の異なる分子及び／又はイオン性化合物から構成され、個々の分子及び／又はイオン性化合物の少なくとも２つは室温で固体である結晶質物質を指す。
【００１７】
本明細書中で互換可能に使用されている用語「Ｌ−プロリンとのロキサデュスタット共結晶」、「ロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶」、又は「ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶」は、医薬品有効成分としてロキサデュスタット、及び同一結晶格子中に共結晶形成物質として、好ましくは両性イオンとして存在するＬ−プロリンを含み、ロキサデュスタット及びＬ−プロリンの相互作用が非イオン性且つ非共役性である結晶質化合物を指す。
【００１８】
本明細書中で使用されている用語「両性イオン」は、陽電荷及び陰電荷の両方を有する中性分子を表す。両性イオンは時々「分子内塩」と呼ばれる。
【００１９】
本明細書中で使用されている用語「ロキサデュスタット型Ａ」は、ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２に開示されているロキサデュスタットの結晶質形態を指す。ロキサデュスタットの型Ａは、２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定したとき、（８．５±０．２）°、（１６．２±０．２）°及び（２７．４±０．２）°の２θ角に反射を含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とし得る。
【００２０】
本明細書中で使用されている用語「２０〜３０℃の範囲の温度で測定したとき」は、標準条件での測定を指す。典型的には、標準条件は、２０〜３０℃の範囲の温度、すなわち室温を意味する。標準条件は、約２２℃の温度を意味し得る。典型的には、標準条件は、更に２０〜５０％の相対湿度での測定を意味し得る。
【００２１】
本明細書中で使用されている粉末Ｘ線回折に関する用語「反射」は、長距離位置秩序中に規則的な反復パターンで分布している固体物質中の原子の平行平面により散乱するＸ線からの強め合う干渉により特定の回折角（ブラッグ角）に生ずるＸ線回折図中のピークを意味する。前記固体物質は結晶質物質として分類されるのに対して、非晶質物質は長距離秩序を欠き、短距離秩序のみを示し、よって幅広い散乱が生ずる固体物質として規定される。文献によれば、長距離秩序は例えば約１００〜１００原子に広がるのに対して、短距離秩序は数原子にしか広がらない（“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，ｂｙ  Ｖｉｔａｌｉｊ  Ｋ．Ｐｅｃｈａｒｓｋｙ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｙ．Ｚａｖａｌｉｊ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３，ｐ．３を参照されたい）。
【００２２】
粉末Ｘ線回折に関連して、用語「本質的に同一」は、反射位置及び反射の相対強度の変動を考慮しなければならないことを意味する。例えば、２θ値の典型的な精度は、±０．２°２θの範囲、好ましくは±０．１°２θの範囲である。よって、通常３．６°２θに表れる反射は、例えば大部分のＸ線回折器を用いて標準条件下で３．４°〜３．８°２θ、好ましくは３．５〜３．７°２θに表れ得る。更に、当業者は、相対反射強度が装置間変動、並びに結晶化度、好ましい配向、サンプル調製及び当業者に公知の他の要因による変動を示し、定性的測定値としてのみ解釈されなければならないことを認識している。
【００２３】
フーリエ変換赤外分光法に関連して、用語「本質的に同一」は、ピーク位置及びピークの相対強度の変動を考慮しなければならないことを意味する。例えば、波数値の典型的な精度は±２ｃｍ−１の範囲である。よって、３３７９ｃｍ−１のピークは、例えば大部分の赤外分光計で標準条件下で３３８１〜３３７７ｃｍ−１の範囲に表れ得る。相対強度の差は、典型的にはＸ線回折に比較して小さい。しかしながら、当業者は、結晶化度、サンプル調製及び他の要因に起因するピーク強度の小さな差は赤外分光法でも起こり得ることを認識している。したがって、相対ピーク強度は定性的測定値としてのみ解釈されなければならない。
【００２４】
ラマン分光法に関連して、用語「本質的に同一」は、ピーク位置及びピークの相対強度の変動を考慮しなければならないことを意味する。例えば、波数値の典型的な精度は±３ｃｍ−１の範囲である。よって、１６２９ｃｍ−１のピークは、例えば大部分のラマン分光計で標準条件下で１６２６〜１６３２ｃｍ−１の範囲に表れ得る。相対強度の差は、典型的にはＸ線回折に比較して小さい。しかしながら、当業者は、結晶化度、サンプル調製及び他の要因に起因するピーク強度の小さな差はラマン分光法でも起こり得ることを認識している。したがって、相対ピーク強度は定性的測定としてのみ解釈されなければならない。
【００２５】
本明細書中で使用されている用語「ソリッドステート型」は、化合物の結晶質相及び／又は非晶質相を指す。結晶質相には、化合物及びその多形の無水／非溶媒和型、化合物及びその多形の水和物及び溶媒和物、化合物の塩及び共結晶、並びにその混合物が含まれる。
【００２６】
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物に関連して、本明細書中で使用されている用語「本質的に他のソリッドステート型を含まない」は、ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶が組成物の重量に基づいて多くとも２０重量％、好ましくは多くとも１０重量％、より好ましくは多くとも５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、又は１重量％のロキサデュスタットの他のソリッドステート型、特にロキサデュスタット型Ａを含有していることを意味する。
【００２７】
本明細書中で使用されている用語「無水」又は「無水物」は、水が結晶構造中で協働していないか、又は結晶構造により収容されていない結晶性固体を指す。無水型はなお残留水を含有していることがあり得、これらの水は結晶構造の一部ではないが、結晶の表面に吸着され得るか、又は結晶の無秩序領域に吸収され得る。典型的には、無水型は、結晶質型の重量に基づいて１．０重量％以下、好ましくは０．５重量％以下、最も好ましくは０．３重量％、０．２重量％、又は０．１重量％以下の水しか含有していない。含水量は、カールフィッシャー電量分析により、及び／又は熱重量分析（ＴＧＡ）により、例えば１０Ｋ／分の加熱速度で２５から１８０℃、１９０℃、又は２００℃の範囲で質量損失を測定することにより調べられ得る。
【００２８】
本明細書中で使用されている用語「非溶媒和」は、結晶質固体について言うと、有機溶媒が結晶構造中で協働していないか、又は結晶構造により収容されていないことを示す。非溶媒和型はなお残留有機溶媒を含有しているおそれがあり、これらの溶媒は結晶構造の一部ではないが、結晶の表面に吸着され得るか、又は結晶の無秩序領域に吸収され得る。典型的には、非溶媒和型は、結晶質型の重量に基づいて１．０重量％以下、好ましくは０．５重量％以下、最も好ましくは０．３重量％、０．２重量％、又は０．１重量％以下しか有機溶媒を含有していない。有機溶媒含量は、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定され得、例えば１０Ｋ／分の加熱速度で２５から１８０℃、１９０℃又は２００℃の範囲で質量損失を測定することにより、又は１Ｈ−ＮＭＲにより調べられ得る。
【００２９】
ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶は、本明細書中で、図に示す粉末Ｘ線回折図、フーリエ変換赤外スペクトル及び／又はラマンスペクトルにより特性づけられると言及され得る。当業者は、計器タイプの違い、応答、並びにサンプル方向性、サンプル濃度、サンプル純度、サンプル履歴及びサンプル調製の変動のような要因が例えば正確な反射、又はピーク位置及び強度に関する変化をもたらし得ることを理解している。しかしながら、図に示すグラフィカルデーターの未知の物理的形態について作成したグラフィカルデーターとの比較、及び２組のグラフィカルデーターが同一結晶型に関することの確認は、当業者の知識の範囲内である。
【００３０】
本明細書中で使用されている用語「母液」は、溶液から固体を結晶化した後に残る溶液を指す。
【００３１】
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶に関連して本明細書中で使用されている「所定量」は、ロキサデュスタットの所望の有効成分含量を有する医薬組成物を製造するために使用されるロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の初期量を指す。
【００３２】
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶に関連して、本明細書中で使用されている「有効量」は、所望の治療又は予防効果をもたらすロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の量を包含する。
【００３３】
本明細書中で使用されている用語「約」は、値の統計上有意な範囲内であることを意味する。前記範囲は、指定されている値又は範囲の１桁の範囲内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内、更により典型的には１％以内、最も典型的には０．１％以内であり得る。時には、前記範囲は典型的には所定の値又は範囲の測定及び／又は計測のために使用される標準方法に特有の実験誤差の範囲内にあり得る。
【００３４】
本明細書中で使用されている用語「薬学的に許容される賦形剤」は、所与の用量で有意な薬学的活性を示さず、医薬品有効成分に加えて医薬組成物に添加される物質を指す。賦形剤は、特にビヒクル、希釈剤、離型剤、分解剤、溶解調節剤、吸収促進剤、安定剤又は製造助剤の機能を発揮し得る。賦形剤には、増量剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動促進剤が含まれ得る。
【００３５】
本明細書中で使用されている「増量剤」又は「希釈剤」は、送達前に医薬品有効成分を希釈するために使用される物質を指す。希釈剤及び増量剤は安定剤としても役立ち得る。
【００３６】
本明細書中で使用されている「結合剤」は、凝集した部分及びばらばらの部分を維持するために医薬品有効成分及び薬学的に許容される賦形剤を一緒に結合させる物質を指す。
【００３７】
本明細書中で使用されている用語「崩壊剤」又は「崩壊物質」は、固体医薬組成物に添加したとき、投与後その分解又は崩壊を促進し、医薬品有効成分を迅速溶解し得るようにできるだけ効率的に放出させ得る物質を指す。
【００３８】
本明細書中で使用されている用語「滑沢剤」は、錠剤化又はカプセル化工程中に圧縮された粉末塊が装置に付着するのを防止するために粉末ブレンドに添加される物質を指す。前記物質は錠剤のダイからの取り出しを助け、粉末流を改善し得る。
【００３９】
本明細書中で使用されている用語「流動促進剤」は、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、固結防止効果を得るために錠剤及びカプセル処方物に対して使用される物質を指す。
【００４０】
本明細書中で使用されている用語「光安定剤」は、露光したときに医薬品有効成分の光崩壊又は光分解を防止又は減少させる物質を指す。換言すると、光安定剤は、光分解生成物の形成を防止又は減少させるように機能する。典型的には、光安定剤は、分子の波長範囲内の光への露出を遮断し、又は減らすことにより感光性医薬品有効成分の光分解を防止又は減少させる。
【００４１】
光安定剤と関連して、本明細書中で使用されている用語「有効量」は、生成される光分解産物の量が特定の光条件下で所望の最大レベルに制限されるように医薬品有効成分の光崩壊を防止又は減少させるのに十分な光安定剤の量を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の代表的ＰＸＲＤを図示する。ｘ軸は散乱角を°２θで示し、ｙ軸は散乱されたＸ線ビームの強度を検出された光子のカウント数で示す。
【図２】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の代表的ＦＴＩＲスペクトルを図示する。ｘ軸は波数をｃｍ−１で示し、ｙ軸は相対強度を透過パーセントで示す。
【図３】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の代表的ラマンスペクトルを図示する。ｘ軸は波数をｃｍ−１で示し、ｙ軸はラマン強度を示す。
【図４】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の代表的ＤＳＣ曲線を図示する。ｘ軸は温度を摂氏（℃）で示し、ｙ軸は吸熱ピークを上昇させながら熱流量をワット／グラム（Ｗ／ｇ）で示す。
【図５】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の代表的ＴＧＡ曲線を図示する。ｘ軸は温度を摂氏（℃）で示し、ｙ軸はサンプルの質量（損失）を重量パーセント（重量％）で示す。
【図６】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の単位格子を示す。
【図７】２５℃で測定した、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶（黒三角）及びＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２のロキサデュスタットＡ型（白四角）のリン酸緩衝液ｐＨ６中の溶解曲線を示す。ｘ軸は時間を分で示し、ｙ軸は溶液のロキサデュスタット濃度をｇ／Ｌ単位で示す。
【図８】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の、物質を４０℃及び７５％  ＲＨの加速ストレス条件に７日間曝す前（上部）及びその後（下部）のＰＸＲＤの比較を示す。ｘ軸は散乱角を°２θで示し、ｙ軸は散乱されたＸ線ビームの強度を検出された光子のカウント数で示す。明確にするために、初期サンプルのＰＸＲＤをｙ軸に沿ってシフトして回折図を分ける。
【図９】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の、物質を約１００ｋＮの圧力をかける前（上部）及びその後（下部）のＰＸＲＤの比較を示す。ｘ軸は散乱角を°２θで示し、ｙ軸は散乱されたＸ線ビームの強度を検出された光子のカウント数で示す。明確にするために、初期サンプルのＰＸＲＤをｙ軸に沿ってシフトして回折図を分ける。
【図１０】本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の、粉砕前（上部）及びその後（下部）のＰＸＲＤの比較を示す。ｘ軸は散乱角を°２θで示し、ｙ軸は散乱されたＸ線ビームの強度を検出された光子のカウント数で示す。明確にするために回折図を分けるために初期サンプルのＰＸＲＤをｙ軸に沿ってシフトさせた。
【図１１】本明細書中の実施例１１に従って製造したロキサデュスタット１，４−ジオキサン溶媒和物のＰＸＲＤを図示する。ｘ軸は散乱角を°２θで示し、ｙ軸は散乱されたＸ線ビームの強度を検出された光子のカウント数で示す。
【図１２】本明細書中の実施例１２に従って製造したロキサデュスタット酢酸溶媒和物のＰＸＲＤを図示する。ｘ軸は散乱角を°２θで示し、ｙ軸は散乱されたＸ線ビームの強度を検出された光子のカウント数で示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明は、医薬品有効成分としてロキサデュスタット、及び共結晶形成物質として、好ましくは両性イオンとして存在するＬ−プロリンから構成される医薬共結晶を提供する。
【００４４】
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶は温度ストレスに対して物理的に安定である。例えば、この共結晶はＤＳＣ実験において約２０６℃で融解し始めるまで熱事象を示さない。更に、本発明の共結晶を用いて実施したＴＧＡ実験は融解まで大きな質量損失を示さなかった。このことは、無水及び非溶媒和リッドステート型の存在を示し、最終的にＳＸＲＤにより立証された。加えて、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶は、有利な溶解挙動、例えば光分解に対して良好な化学的安定性を示し、良好な流動性、高いかさ密度及び良好な圧縮性のような優れた粉末特性により特性づけられる。概して、これらの有利な属性によりロバストな製剤化が可能になり、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含有する医薬品の信頼できる安全性及び有効性プロフィールが製品の全保存期間中保証される。
【００４５】
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶は、結晶質固体を特性づけるために製薬業界の分野で公知の分析方法により特性づけられ得る。前記方法には、粉末及び単結晶Ｘ線回折、フーリエ変換及びラマン分光法、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＧＭＳが含まれるが、これらに限定されない。本発明の共結晶は、上記した分析方法の１つにより、又はこれらの２つ以上を組み合わせることにより特性づけられ得る。特に、本発明の共結晶は、以下の実施形態の１つにより、又は以下の実施形態の２つ以上を組み合わせることにより特性づけられ得る。
【００４６】
第１の態様において、本発明は、ロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００４７】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｂ１
【００４８】
【化２】
2020532559.tif 000004
（式中、ｎは０．８〜１．２、好ましくは０．９〜１．１、更により好ましくは０．９５〜１．０５の範囲であり、最も好ましくはｎは１．０である）
に示す化学構造を有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｂ２
【００５０】
【化３】
2020532559.tif 000005
（式中、ｎは０．８〜１．２、好ましくは０．９〜１．１、更により好ましくは０．９５〜１．０５の範囲であり、最も好ましくはｎは１．０である）
に示す化学構造を有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、ＲＴで０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定したとき、
（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°及び（９．６±０．２）°；又は
（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．６±０．２）°及び（１０．８±０．２）°；又は
（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．６±０．２）°、（１０．８±０．２）°及び（１４．４±０．２）°；又は
（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．６±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°及び（１７．３±０．２）°；又は
（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．６±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１７．３±０．２）°及び（２１．４±０．２）°；又は
（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．６±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（２１．４±０．２）°及び（２２．９±０．２）°；又は
（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．６±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（２１．４±０．２）°、（２２．９±０．２）°及び（２５．４±０．２）°；又は
（３．６±０．２）°、（７．２±０．２）°、（９．６±０．２）°、（１０．２±０．２）°、（１０．８±０．２）°、（１４．４±０．２）°、（１７．３±０．２）°、（２１．４±０．２）°、（２２．９±０．２）°及び（２５．４±０．２）°
の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５２】
更なる実施形態では、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定したとき、
（３．６±０．１）°、（７．２±０．１）°及び（９．６±０．１）°；又は
（３．６±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．６±０．１）°及び（１０．８±０．１）°；又は
（３．６±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．６±０．１）°、（１０．８±０．１）°及び（１４．４±０．１）°；又は
（３．６±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．６±０．１）°、（１０．８±０．１）°、（１４．４±０．１）°及び（１７．３±０．１）°；又は
（３．６±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．６±０．１）°、（１０．８±０．１）°、（１４．４±０．１）°、（１７．３±０．１）°及び（２１．４±０．１）°；又は
（３．６±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．６±０．１）°、（１０．８±０．１）°、（１４．４±０．１）°、（１７．３±０．１）°、（２１．４±０．１）°及び（２２．９±０．１）°；又は
（３．６±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．６±０．１）°、（１０．８±０．１）°、（１４．４±０．１）°、（１７．３±０．１）°、（２１．４±０．１）°、（２２．９±０．１）°及び（２５．４±０．１）°；又は
（３．６±０．１）°、（７．２±０．１）°、（９．６±０．１）°、（１０．２±０．１）°、（１０．８±０．１）°、（１４．４±０．１）°、（１７．３±０．１）°、（２１．４±０．１）°、（２２．９±０．１）°及び（２５．４±０．１）°
の２θ角に反射を含むＰＸＲＤを有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５３】
更に別の実施形態では、本発明は、ＲＴで０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定したとき、本明細書の図１に示すのと本質的に同一のＰＸＲＤを有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５４】
更なる実施形態では、本発明は、ＲＴでダイヤモンドＡＴＲセルを用いて測定したとき、
（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１及び（１７０５±２）ｃｍ−１；又は
（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１、（１７０５±２）ｃｍ−１及び（１６２４±２）ｃｍ−１；又は
（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１、（１７０５±２）ｃｍ−１、（１６２４±２）ｃｍ−１及び（１５２９±２）ｃｍ−１；又は
（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１、（１７０５±２）ｃｍ−１、（１６２４±２）ｃｍ−１、（１５２９±２）ｃｍ−１及び（１４８７±２）ｃｍ−１；又は
（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１、（１７０５±２）ｃｍ−１、（１６２４±２）ｃｍ−１、（１５２９±２）ｃｍ−１、（１４８７±２）ｃｍ−１及び（１４０８±２）ｃｍ−１；又は
（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１、（１７０５±２）ｃｍ−１、（１６２４±２）ｃｍ−１、（１５２９±２）ｃｍ−１、（１４８７±２）ｃｍ−１、（１４０８±２）ｃｍ−１及び（１３３２±２）ｃｍ−１；又は
（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１、（１７０５±２）ｃｍ−１、（１６２４±２）ｃｍ−１、（１５２９±２）ｃｍ−１、（１４８７±２）ｃｍ−１、（１４０８±２）ｃｍ−１、（１３３２±２）ｃｍ−１及び（１２４４±２）ｃｍ−１；又は
（３３７９±２）ｃｍ−１、（３０７１±２）ｃｍ−１、（１７０５±２）ｃｍ−１、（１６２４±２）ｃｍ−１、（１５２９±２）ｃｍ−１、（１４８７±２）ｃｍ−１、（１４０８±２）ｃｍ−１、（１３３２±２）ｃｍ−１、（１２４４±２）ｃｍ−１及び（１２０３±２）ｃｍ−１
の波数にピークを含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５５】
更に別の実施形態では、本発明は、ＲＴでダイヤモンドＡＴＲセルを用いて測定したとき、本明細書の図２に示すのと本質的に同一のＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５６】
更なる実施形態では、本発明は、ＲＴ及び７８５ｎｍの波長で測定したとき、
（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１及び（１４１２±３）ｃｍ−１；又は
（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５８３±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１及び（１４１２±３）ｃｍ−１；又は
（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５８３±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１、（１４１２±３）ｃｍ−１及び（１３６６±３）ｃｍ−１；又は
（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５８３±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１、（１４１２±３）ｃｍ−１、（１３６６±３）ｃｍ−１及び（１２９６±３）ｃｍ−１；又は
（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５８３±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１、（１４１２±３）ｃｍ−１、（１３６６±３）ｃｍ−１、（１２９６±３）ｃｍ−１及び（１１８６±３）ｃｍ−１；又は
（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５８３±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１、（１４１２±３）ｃｍ−１、（１３６６±３）ｃｍ−１、（１２９６±３）ｃｍ−１、（１１８６±３）ｃｍ−１及び（１００３±３）ｃｍ−１；又は
（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５８３±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１、（１４１２±３）ｃｍ−１、（１３６６±３）ｃｍ−１、（１２９６±３）ｃｍ−１、（１１８６±３）ｃｍ−１、（１００３±３）ｃｍ−１及び（８２１±３）ｃｍ−１；又は
（１６２９±３）ｃｍ−１、（１５８３±３）ｃｍ−１、（１５３６±３）ｃｍ−１、（１４１２±３）ｃｍ−１、（１３６６±３）ｃｍ−１、（１２９６±３）ｃｍ−１、（１１８６±３）ｃｍ−１、（１００３±３）ｃｍ−１、（８２１±３）ｃｍ−１及び（５１８±３）ｃｍ−１；の波数にピークを含むラマンスペクトルを有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５７】
更に別の実施形態では、本発明は、ＲＴ及び７８５ｎｍの波長で測定したとき、本明細書の図３に示すのと本質的に同一のラマンスペクトルを有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５８】
更なる実施形態では、本発明は、（１７３±２）Ｋで０．７１０７３オングストロームの波長を有するＭｏ−Ｋα１，２線を用いて単結晶Ｘ線回折で測定したとき、以下のパラメーターの空間群Ｐ２１：
ａ＝９．１５８３
ｂ＝４．９６８６
ｃ＝２４．６５５
α＝９０°
β＝９０．４１５°
γ＝９０°
を有する単斜晶系単位格子を示すことを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００５９】
１つの実施形態では、本発明は、共結晶が無水であることを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、共結晶が非溶媒和であることを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、（２０６±１）℃の開始温度を有する吸熱ピーク、好ましくは単一吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００６２】
更なる実施形態では、本発明は、１０Ｋ／分の加熱速度でＤＳＣで測定したとき、（２０７±１）℃のピーク温度を有する吸熱ピーク、好ましくは単一吸熱ピークを含むＤＳＣ曲線を有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、１０Ｋ／分の速度でＲＴから１８０℃に加熱したとき、共結晶の重量に基づいて０．５重量％以下、好ましくは０．１重量％以下の質量損失を示すＴＧＡ曲線を有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００６４】
更なる実施形態では、本発明は、１０Ｋ／分の速度でＲＴから１９０℃に加熱したとき、共結晶の重量に基づいて０．５重量％以下、好ましくは０．２重量％以下の質量損失を示すＴＧＡ曲線を有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００６５】
更に更なる実施形態では、本発明は、１０Ｋ／分の速度でＲＴから２００℃に加熱したとき、共結晶の重量に基づいて０．５重量％以下、好ましくは０．３重量％以下の質量損失を示すＴＧＡ曲線を有することを特徴とするロキサデュスタットのＬ−プロリンとの共結晶に関する。
【００６６】
ＤＳＣやＴＧＡのような熱分析は、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶は熱的に非常に安定である、例えば約２０６℃で融解するまで相変態又は分解を受けないことを示している。このことは、ＤＳＣ実験中に、溶媒／水の損失及び相変換を示す脱水／脱溶媒和及び再結晶事象のような熱事象を示すＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２に開示されている半水和型Ｂ、並びに溶媒和型Ｃ及びＤとは全く対照的である。型Ｂ、Ｃ及びＤはすべてＤＳＣ実験中に少なくとも部分的に型Ａに変換し、このことは型Ａの融解に当てはまり得る約２２４℃のピーク温度を有する最終融解吸熱により示されることを言及する価値がある（ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の図４、６及び８を参照し、図２と比較されたい）。
【００６７】
加えて、ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２に示すＴＧＡ曲線によれば、型Ｂ、Ｃ及びＤは加熱時その溶媒／水を容易に失う。
【００６８】
よって、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の熱安定性は、ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の水和／溶媒和型Ｂ、Ｃ及びＤと比較して優れている。
【００６９】
別の態様において、本発明は、上記した実施形態のいずれかに規定されている本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含み、本質的にロキサデュスタットの他のソリッドステート型を含まない組成物に関する。例えば、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物は、組成物の重量に基づいて多くとも２０重量％、好ましくは多くとも１０重量％、より好ましくは多くとも５重量％、４重量％、３重量％、２重量％又は１重量％のロキサデュスタットの他のソリッドステート型を含む。好ましくは、ロキサデュスタットの他のソリッドステート型はＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の型Ａである。ロキサデュスタットの型Ａは、２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定したとき、特に（８．５±０．２）°及び（１６．２±０．２）°の２θ角に特徴的な反射を含むＰＸＲＤを有する。したがって、ＰＸＲＤ中に（８．５±０．２）°及び（１６．２±０．２）°の２θ角に反射がないことから、組成物中にロキサデュスタット型Ａの不在が確認される。
【００７０】
よって、好ましい実施形態では、本発明は、２０〜３０℃の範囲の温度で０．１５４１９ｎｍの波長を有するＣｕ−Ｋα１，２線を用いて測定したとき、（８．５±０．２）°及び（１６．２±０．２）°の２θ角に反射を含まないＰＸＲＤを有する、上記した実施形態のいずれかに規定されている本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物に関する。
【００７１】
更なる態様において、本発明は、上記した態様のいずれか１つ及びその対応する実施形態に規定されている本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶、又はロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物の製造方法に関し、
（ａ）ロキサデュスタットをＬ−プロリンと一緒にメタノール及び少なくとも１つの環状エーテルを含む溶媒混合物中に溶解させ、
（ｂ）（ａ）で用意した溶液に少なくとも１つの脂肪族エーテルを添加し、
（ｃ）任意に、（ｃ）で得た混合物に本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を播種し、
（ｄ）任意に、（ｂ）又は（ｃ）で得た結晶の少なくとも一部を母液から分離し、
（ｅ）任意に、（ｄ）で得た単離結晶を洗浄し、
（ｆ）任意に、（ｂ）〜（ｅ）のいずれか１つで得た結晶を乾燥する
ことを含む。
【００７２】
ロキサデュスタットは、例えばＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の実施例１０に記載されている手順に従って製造され得る。ロキサデュスタットは、上記した手順のステップ（ａ）において結晶質及び／又は非晶質物質として適用され得る。非晶質ロキサデュスタットは、ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の実施例６に開示されている手順に従って製造され得る。使用され得る適当な結晶形態は、例えばＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の型Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ（型の製造：ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の実施例１〜４を参照されたい）、本明細書中に記載されているジオキサン溶媒和物（製造：本明細書中の実施例１１を参照されたい）、又は本明細書中に記載されている酢酸溶媒和物（製造：実施例１２を参照されたい）である。好ましくは、本明細書中に記載されているジオキサン溶媒和物は、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を製造するための出発材料として使用される。
【００７３】
ロキサデュスタットを溶媒混合物中に約２０〜３０ｇ／Ｌの範囲の濃度で溶解させ、最も好ましくは（ａ）で用意した溶液のロキサデュスタット濃度は２５ｇ／Ｌである。適用するロキサデュスタット及びＬ−プロリンのモル比は、１．０：０．８〜１．０：１．２、好ましくは１．０：０．９〜１．０：１．１、更により好ましくは１．０：０．９５〜１．０：１．０５の範囲であり、最も好ましくはモル比は１．０：１．０である。溶媒混合物を、好ましくは１：１容量比のメタノール及び少なくとも１つの環状エーテルから構成する。好ましくは、少なくとも１つの環状エーテルはＴＨＦ及び／又は１，４−ジオキサンから選択される。溶液をＲＴ又は高温で調製し、好ましくは溶液をＲＴで調製する。
【００７４】
ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の結晶化を開始するために、上記手順のステップ（ｂ）において少なくとも１つの脂肪族エーテルから選択される貧溶媒を添加する。脂肪族エーテルは、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びジエチルエーテル、又はその混合物からなる群から選択され得る。好ましくは、ジイソプロピルエーテル及び／又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用する。ステップ（ａ）で用意した溶媒混合物とステップ（ｂ）で添加する貧溶媒の容量比は、１．０：０．５〜１．０：１．５、好ましくは１．０：０．５〜１．０：１．０の範囲である。
【００７５】
任意に、結晶化を促進させ及び／又は粒子サイズ分布をコントロールするために、ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を種晶として添加してもよい。使用する種晶の量は、適用するロキサデュスタット出発物質の重量に基づいて約１〜２０重量％、好ましくは約１〜１０重量％、最も好ましくは約１〜５重量％の範囲であり得る。種晶は、上記手順のステップ（ａ）〜（ｂ）に従って、例えば本明細書の実施例２に開示されている手順に従って作製され得る。
【００７６】
得られた懸濁液を任意に、好ましくは室温でスラリー化してもよいが、スラリー化は高温で、例えば約４０〜５０℃の範囲の温度でも行い得る。スラリー化は、非限定的に例示されるアジテーション、攪拌、混合、振とう、振動、超音波処理、湿式ミリング等により引き起こされる水中に懸濁させた固体物質の任意の種類の動きを含む。
【００７７】
スラリー化は、少なくともロキサデュスタット出発物質の大部分、好ましくはすべてを本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶に変換させるのに十分な時間実施し得る。好ましくは、スラリー化を数時間〜数日間の範囲の期間実施する。スラリー化を、例えば２時間〜７日間の範囲の期間実施し得る。当業者は、スラリーからサンプルを取り出し、サンプルを例えば粉末Ｘ線回折により分析することにより、本発明のロキサデュスタットのロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶への変換をモニターし得る。
【００７８】
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶が得られたなら、好ましくは本質的に純粋な形態で得られたなら、結晶の少なくとも一部を任意に母液から分離し得る。好ましくは、結晶をその母液から濾過、遠心、溶媒蒸発又はデカンテーションのような慣用の方法により、より好ましくは濾過又は遠心により、最も好ましくは濾過により分離する。
【００７９】
任意に、更なるステップにおいて、単離した結晶をジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びジエチルエーテル、又はその混合物からなる群から選択される少なくとも１つの脂肪族エーテルで洗浄する。好ましくは、ジイソプロピルエーテル及び／又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用する。
【００８０】
次いで、得られた結晶を任意に乾燥させ得る。乾燥を約２０〜８０℃の範囲、好ましくは約２０〜４０℃の範囲の温度で実施し得、最も好ましくは乾燥をＲＴで実施する。乾燥を約１〜７２時間、好ましくは約２〜４８時間、より好ましくは約４〜２４時間、最も好ましくは約６〜１８時間の範囲実施し得る。乾燥は大気圧下及び／又は減圧下で実施し得る。好ましくは、乾燥を約１００ｍｂａｒ以下、より好ましくは約５０ｍｂａｒ以下、最も好ましくは約３０ｍｂａｒ以下の圧力下で実施する。乾燥のために、例えば約２５ｍｂａｒの真空を適用する。
【００８１】
更なる態様において、本発明は、上記した態様のいずれか１つ及びその対応する実施形態に規定されている本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶、又はロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物の、医薬組成物の製造のための使用に関する。
【００８２】
更なる態様において、本発明は、好ましくは有効及び／又は所定量の、上記した態様のいずれか１つ及びその対応する実施形態に規定されている本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶、又はロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。任意に、医薬組成物は更に、好ましくは有効及び／又は所定量の少なくとも１つの光安定剤を含む。
【００８３】
好ましくは、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の所定及び／又は有効量は、ロキサデュスタットとして計算して、２０〜２００ｍｇの範囲である。例えば、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の所定及び／又は有効量は、ロキサデュスタットとして計算して、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は２００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ、最も好ましくは２０又は５０ｍｇである。
【００８４】
本発明の医薬組成物中に含まれる少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは増量剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤及びその組合せからなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、結晶セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びその組合せからなる群から選択される。更により好ましくは、これらの薬学的に許容される賦形剤のすべてが本発明の医薬組成物に含まれる。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、少なくとも１つの光安定剤は、二酸化チタン及び少なくとも１つの追加染料を含む。
【００８６】
１つの実施形態では、少なくとも１つの追加染料は、１００〜８００ｎｍ、好ましくは１５０〜７００ｎｍ、より好ましくは２００〜５５０ｎｍ、最も好ましくは３６０〜４４０ｎｍの波長範囲の光を遮断又は減少させる。更なる実施形態では、少なくとも１つの追加染料は、黒色染料、青色染料、緑色染料、赤色染料、オレンジ色染料、パープル色染料、バイオレット色染料、黄色染料及びその組合せ、好ましくは赤色染料、オレンジ色染料、黄色染料及びその組合せからなる群から選択される。なお更なる実施形態では、少なくとも１つの追加染料は、カラメル、黒色酸化鉄、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、アルラレッドＡＣ、アルラレッドＡＣアルミニウムレーキ、カルミン、エリスロシン、β−カロテン又はカロテンの混合物、クルクミン、サンセットイエローＦＣＦ、サンセットイエローＦＣＦアルミニウムレーキ、タートラジン、クロロフィル、及びクロロフィリン又はそのＣｕ錯体、ファストグリーンＦＣＦ、ブリリアントブルーＦＣＦ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ及びその組合せからなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つの追加染料は、アルラレッドＡＣ、アルラレッドＡＣアルミニウムレーキ、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、サンセットイエローＦＣＦ、サンセットイエローＦＣＦアルミニウムレーキ、インジゴチン、インジゴチンアルミニウムレーキ及びその組合せからなる群から選択される
【００８７】
特定の実施形態では、少なくとも１つの光安定剤は、二酸化チタン及びアルラレッドＡＣアルミニウムレーキからなる。別の実施形態では、少なくとも１つの光安定剤は、二酸化チタン及び赤色酸化鉄からなる。別の実施形態では、少なくとも１つの光安定剤は、二酸化チタン、アルラレッドＡＣ及び黄色酸化鉄からなる。別の実施形態では、少なくとも１つの光安定剤は、二酸化チタン、赤色酸化鉄、アルラレッドＡＣ及び黄色酸化鉄からなる。別の実施形態では、少なくとも１つの光安定剤は、二酸化チタン、赤色酸化鉄及び黄色酸化鉄からなる。別の実施形態では、少なくとも１つの光安定剤は、二酸化チタン及び黄色酸化鉄からなる。
【００８８】
好ましくは、上記した本発明の医薬組成物は経口固体剤形である。
【００８９】
特定の実施形態では、上記した本発明の医薬組成物は、錠剤、好ましくは錠剤コア及びコーティングからなるフィルムコーティング錠である。
【００９０】
錠剤又は錠剤コアは、ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を少なくとも１つの賦形剤、例えば増量剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤又はその組合せ、及び任意に少なくとも１つの光安定剤と混合し、その後混合物を圧縮することにより作製され得る。任意に、圧縮前に、乾式造粒ステップを実施する。好ましくは、錠剤コアにその後フィルムコートを被せ、コーティングの非限定例には、ポリビニルアルコールベース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースコーティングが含まれる。前記錠剤、錠剤コア及びフィルムコーティング錠の製造方法は製薬業界で周知である。
【００９１】
フィルムコーテイング錠の少なくとも１つの光安定剤は、錠剤コア及び／又はコーティング中に存在し得る。
【００９２】
別の特定の実施形態では、上記した本発明の医薬組成物はカプセル剤である。更なる実施形態では、カプセルシェルは、ゼラチンシェル又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）シェルである。
【００９３】
カプセル剤の少なくとも１つの光安定剤は、カプセルフィル及び／又はカプセルシェル中に存在し得る。
【００９４】
更なる態様において、本発明は、医薬として使用するための、上記した態様のいずれか１つ及びその対応する実施形態に規定されているロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶、ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物、又はロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
更に別の態様において、本発明は、貧血の治療及び／又は予防に使用するための、上記した態様のいずれか１つ及びその対応する実施形態に規定されているロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶、ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物、又はロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む医薬組成物に関する。例えば、貧血は、鉄欠乏性貧血、鎌状赤血球症、体質性再生不良性貧血、不特定再生不良性貧血、非自己免疫性溶血性貧血、妊娠、出産又は産じゅくに合併する貧血、悪性貧血、栄養性貧血、自己免疫性溶血性貧血及び酵素欠損症に起因する貧血、鬱血性心不全（ＣＨＦ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、骨髄異形性症候群、妊娠、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、特発性大腸炎、心筋梗塞（ＭＩ）、心臓発作、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、無顆粒球症、癌、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、急性腎不全（ＡＲＦ）、肺炎及び肺動脈高血圧症からなる群から選択される。
【００９６】
特に好ましい実施形態では、本発明は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）及び／又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者における貧血の治療及び／又は予防に使用するための、上記した態様のいずれか１つ及びその対応する実施形態に規定されているロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶、ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む組成物、又はロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む医薬組成物に関する。更により好ましくは、患者には、透析依存性及び非透析依存性患者が含まれる。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、有効量の、上記した態様及びその対応する実施形態に規定されているロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を治療を要する患者に対して投与することを含む貧血の治療及び／又は予防方法に関する。
【００９８】
更に別の好ましい実施形態では、本発明は、有効量の、上記した態様及びその対応する実施形態に規定されているロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を治療を要する患者に対して投与することを含む末期腎疾患（ＥＳＲＤ）及び／又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者における貧血の治療及び／又は予防方法に関する。
【００９９】
なお別の好ましい実施形態では、本発明は、有効量の、上記した態様及びその対応する実施形態に規定されているロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を治療を要する患者に対して投与することを含む末期腎疾患（ＥＳＲＤ）及び／又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）の患者における貧血の治療及び／又は予防方法に関し、前記患者には、透析依存性及び非透析依存性患者が含まれる。
【０１００】
更に別の態様において、本発明は、上記した態様及のいずれか１つ及びその対応する実施形態に規定されている本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む医薬組成物、好ましくは本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶が有効量及び／又は所定量で存在している医薬組成物を含む容器に関する。好ましくは、容器に収容されているロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を含む医薬組成物は錠剤又はカプセル剤である。
【０１０１】
容器は、大量輸送用包装、例えばプラスチックライナー付きファイバードラム、バルクボックス、又は他の輸送容器であり得る。しかしながら、好ましくは、容器は患者に対して意図される医薬組成物を包装するために有用な包装、例えばブリスターパッケージ、ガラス瓶又はプラスチックボトルである。包装が、輸送及び貯蔵中更なる光保護を与えるために１００〜５５０ｎｍ、好ましくは３６０〜４４０ｎｍの波長範囲の光を遮断し、吸収し、及び／又は反射させることができる包装材料を含むことが好ましい。例えば、包装材料は、アルミニウムホイル（Ａｌｕ／Ａｌｕブリスター）から構成され得、又は４５０ｎｍの波長までのＵＶ露光を遮断し、吸収し、及び／又は反射させるように選択されるアルミニウムホイル、及び／又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又はポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）を含むブリスターであり得、或いは別の例として、複合アルミニウム／ポリマーホイルから作製され得る。
【実施例】
【０１０２】
次の非限定的実施例を開示のために例示し、本発明の範囲を限定すると決して解釈すべきでない。
【０１０３】
＜実施例１：本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の製造＞
ロキサデュスタット（２．０ｇ；例えば、ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の実施例１０に開示されている方法に従って製造）及びＬ−プロリン（６９０ｍｇ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈの市販サンプル）をメタノール（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物中に室温で溶解させた。結晶化を開始するために、溶液にジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）及び種晶（２０ｍｇ；本明細書中の実施例２に従って製造したロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶）を順次添加した。得られた懸濁液を２時間攪拌した後、得られた結晶を濾過により集め、真空（２５ｍｂａｒ）下、室温で乾燥して、１．８ｇ（収率：理論の６７％）の本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を得た。
【０１０４】
＜実施例２：ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶種晶の製造＞
ロキサデュスタット（１００ｍｇ；例えば、ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の実施例１０に開示されている方法に従って製造）及びＬ−プロリン（３４．５ｍｇ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈの市販サンプル）をメタノール（２ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物中に室温で溶解させた。ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を添加し、結晶化を開始するために溶液を約２〜８℃の冷蔵庫に１６時間放置した。得られた結晶を濾過により集め、真空（２５ｍｂａｒ）下、室温で乾燥して、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を得た。
【０１０５】
＜実施例３：粉末Ｘ線回折＞
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を、透過幾何的にθ／θ連結ゴニオメーター、集光ミラーを有するＣｕ−Ｋα１，２線（波長０．１５４１９ｎｍ）、及びソリッドステートＰＩＸｃｅｌ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計で実施した粉末Ｘ線回折により調べた。回折図は、２°〜４０°２θの角度範囲において４０ｓ／ステップ（２５５チャネル）で０．０１３°２θのステップサイズを周囲条件下で適用して、４５ｋＶの管電圧及び４０ｍＡの管電流で記録した。２θ値の典型的な精度は±０．２°２θ、好ましくは±０．１°２θの範囲である。よって、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の３．６°２θでの回折ピークは、多くのＸ線回折計で標準条件下で３．４〜３．８°２θの範囲、好ましくは３．５〜３．７°２θの範囲に現れ得る。
【０１０６】
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の代表的回折図を図１に示し、２〜３０°２θの対応する反射リスト（ピークリスト）を下表１に記載する。
【０１０７】
【表１】
2020532559.tif 000006
【０１０８】
＜実施例４：フーリエ変換赤外分光法＞
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶をＦＴＩＲ分光法により調べた。ＦＴＩＲスペクトルを、４ｃｍ−１解像能のＢｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７  ＦＴＩＲ分光計を有するＭＫＩＩ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ（ＴＭ）  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲセルを用いてＲＴで記録した（得た）。スペクトルを記録するために、サンプルのスパチュラチップを粉末形態でダイヤモンド表面に適用した。次いで、サンプルをサファイアアンビルを用いてダイヤモンド上にプレスし、スペクトルを記録した。クリーンなダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして使用した。波数値の典型的な精度は約±２ｃｍ−１の範囲である。よって、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の３３７９ｃｍ−１での赤外ピークは、多くの赤外分光計で標準条件下で３３７７〜３３８１ｃｍ−１の間に現れ得る。
【０１０９】
ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の代表的ＦＴＩＲスペクトルを図２に示し、対応するピークリストを下表２に記載する。
【０１１０】
【表２】
2020532559.tif 000007
【０１１１】
＜実施例５：ラマン分光法＞
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶をラマン分光法により調べた。ラマンスペクトルは、室温で７８５ｎｍレーザーを用いてＢＲＵＫＥＲ  Ｓｅｎｔｅｒｒａラマン分光マイクロスコープで記録した。サンプルに２０×長作動距離対物レンズで焦点を合わせた。次いで、スペクトルを９〜１２ｃｍ−１解像度で集めた。波数値の典型的な精度は±１〜±３ｃｍ−１の範囲である。よって、本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の１６２９ｃｍ−１でのピークは、多くのラマン分光計で標準条件下で１６２６〜１６３２ｃｍ−１の間、好ましくは１６２８〜１６３０ｃｍ−１の間に現れ得る。
【０１１２】
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の代表的ラマンスペクトルを図３に示し、対応するピークリストを下表３に記載する。
【０１１３】
【表３】
2020532559.tif 000008
【０１１４】
＜実施例６：単結晶Ｘ線回折＞
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の結晶構造についての強度データをＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｒ  Ｕｌｔｒａ回折計においてＭｏ（λ＝０．７１０７３オングストローム）線を用いて１７３Ｋで集めた。構造をＳＨＥＬＸＴにおいて直接方法手順を用いて解析し、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４を用いてＦ２での完全行列最小二乗法により精密化した。すべてのＨ原子を異なるマップに位置決めした。Ｏ又はＮ原子に結合したＨ原子を拘束距離
【０１１５】
【化４】
2020532559.tif 000009
で精密化し、そのＵｉｓｏパラメーターを自由に精密化した。Ｃ原子に結合したＨ原子を、親Ｃ原子の１．２Ｕｅｑ又は１．５ＵｅｑでＵｉｓｏセットを有する騎乗モデルを用いて精密化した。
【０１１６】
＜実施例７：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）＞
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＤＳＣ  Ｒ計器で実施したＤＳＣにより調べた。サンプル（２．７２ｍｇ）を、穴のあいたアルミニウム蓋の付いた４０μｌアルミニウムパンにおいて２５から２５０℃に１０Ｋ／分の速度で加熱した。窒素（パージ速度：５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
【０１１７】
ＤＳＣ曲線は、サンプルの融解に起因する約２０６℃の開始温度及び約２０７℃のピーク温度を有する単一吸熱ピークを示す。共結晶の無水及び非溶媒和性、並びにその優れた熱安定性は、サンプルが融解するまで相変化も脱溶媒和事象も検出されない事実により立証される。
【０１１８】
＜実施例８：熱重量分析（ＴＧＡ）＞
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＤＳＣ  １計器で実施したＴＧＡにより調べた。サンプル（１６．２８ｍｇ）をアルミニウム蓋で閉じた１００μｌアルミニウムパンにおいて加熱した。測定の開始時に蓋に自動的に穴を開けた。サンプルを２５から２５０℃に１０Ｋ／分の速度で加熱した。窒素（パージ速度：５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。
【０１１９】
ＴＧＡ曲線は、サンプルが融解するまで大きな質量損失を示さない。例えば、約１８０℃の温度まで約０．１重量％、約１９０℃の温度まで約０．２重量％、及び約２００℃の温度まで約０．３重量％の質量損失のみが観察された。これは無水及び非溶媒和共結晶の存在を証明する。
【０１２０】
＜実施例９：本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶の物理的安定性＞
実施例９．１：温度及び湿度に対する安定性
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶を４０℃の温度及び７５％の相対湿度を有する雰囲気に７日間曝した。粉末Ｘ線回折によれば、この期間中に相変化は生じなかった（本明細書中の図８を参照されたい）。
【０１２１】
実施例９．２：圧力に対する安定性
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶をＩＲプレスを用いて約１００ｋＮの圧力でペレットにプレスした。粉末を得るためにペレットを再び粉砕し、その後ＰＸＲＤにより調べた。粉末Ｘ線回折によれば、相変化は生じなかった（本明細書中の図９を参照されたい）。
【０１２２】
実施例９．３：機械的ストレスに対する安定性
本発明のロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶をＲｅｔｓｃｈミキサミルＭＭ  ３０１を用いて乾式粉砕した。いずれもステンレススチール製の１つのボール（直径５ｍｍ）付き１．５ｍＬ粉砕ジャーに約７０ｍｇのサンプルを供給し、２５振動数／秒の振動数で２０分間粉砕した。粉末Ｘ線回折によれば、相変化は生じなかった（本明細書中の図１０を参照されたい）。
【０１２３】
＜実施例１０：リン酸緩衝液ｐＨ６中、２５℃での溶解速度＞
ロキサデュスタットの型Ａ及び本発明のＬ−プロリン共結晶について粉末溶解実験をリン酸緩衝液ｐＨ６中、２５℃で実施した。それぞれの濃度をＨＰＬＣにより２５４ｎｍの波長で調べた。本明細書中の表４及び図７から分かるように、ロキサデュスタットＬ−プロリン共結晶は、型Ａと比較して、１分後水性溶解度の約２０倍の増加を示した。Ｌ−プロリンとロキサデュスタット間で形成された錯体は、たった約５分後に水溶液中でばらばらになって、その純粋な成分を生じた。
【０１２４】
【表４】
2020532559.tif 000010
【０１２５】
＜例１１：ロキサデュスタットジオキサン溶媒和物の製造＞
ロキサデュスタット（１．０ｇ；例えば、ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の実施例１０に開示されている方法に従って製造）を加熱しながら１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中に溶解させた。得られた透明溶液をＲＴまで冷却し、結晶化を開始するために約２〜８℃の冷蔵庫中に６８時間保存した。得られた結晶を濾過により集め、フィルターを用いて吸引乾燥して、０．７５ｇのロキサデュスタットジオキサン溶媒和物を得た。
【０１２６】
ロキサデュスタットジオキサン溶媒和物を、本明細書中の実施例３に概説した実験条件を適用して粉末Ｘ線回折により調べた。ロキサデュスタットジオキサン溶媒和物の代表的回折図を図１１に示し、２〜３０°２θの対応する反射リスト（ピークリスト）を下表５に記載する。
【０１２７】
【表５】
2020532559.tif 000011
【０１２８】
＜例１２：ロキサデュスタット酢酸溶媒和物の製造＞
ロキサデュスタット（１．０ｇ；例えば、ＷＯ  ２０１４／０１４８３５Ａ２の実施例１０に開示されている方法に従って製造）を加熱しながら氷酢酸（２０ｍＬ）中に溶解させた。結晶化を開始するために、得られた透明溶液を約２〜８℃の冷蔵庫中に６８時間保存した。懸濁液をＲＴに温度上昇させた後、結晶を濾過により集め、真空（２５ｍｂａｒ）下、室温で乾燥して、０．８ｇの酢酸溶媒和物を得た。
【０１２９】
ロキサデュスタット酢酸溶媒和物を、本明細書中の実施例３に概説した実験条件に適用して粉末Ｘ線回折により調べた。ロキサデュスタット酢酸溶媒和物の代表的回折図を図１２に示し、２〜３０°２θの対応する反射リスト（ピークリスト）を下表６に記載する。
【０１３０】
【表６】
2020532559.tif 000012
【図１】
2020532559.tif 000015
【図２】
2020532559.tif 000016
【図３】
2020532559.tif 000017
【図４】
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【図５】
2020532559.tif 000019
【図６】
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【図７】
2020532559.tif 000021
【図８】
2020532559.tif 000022
【図９】
2020532559.tif 000023
【図１０】
2020532559.tif 000024
【図１１】
2020532559.tif 000025
【図１２】
2020532559.tif 000026
【国際調査報告】
2020532559.tif 000027
2020532559.tif 000028
2020532559.tif 000029
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