(57)【要約】  コーティングされた粒子、及びヘルスケア効果をもたらすための、それらの使用方法が提供される。より具体的には、本発明は、口腔の表面と結合するために、又はそうでなければ結び付くために、アミノ酸及び／若しくはポリマーでコーティングされた粒子、又は他の材料でコーティングされた粒子を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）、ポリ（乳酸）（「ＰＬＡ」）、ポリ（シアノアクリレート）（「ＰＡＣＡ」）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（無水物）、ポリ（アミド）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アルギネートエングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）（「ＰＩＢＣＡ」）、ポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＯ」）、ポリ（カプロラクトン）（「ＰＣＬ」）、セルロース、デンプン、キトサン、カラギーナン、アルギネート、キサンタンガム、ジェランガム、ペクチン、これらの２つ以上の組み合わせなどから作製された、粒子又はナノ粒子からなる群から選択される、基質と、
（ｂ）ロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、アルギニン、キトサン、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン及びこれらの誘導体、セチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジン、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー、及びＰＶＭ／ＭＡコポリマーのイソプロピル、エチル、又はブチルエステル、ポリクオタニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウレタンメタクリレート、デキストラン、デキストリン、マーコート、テトラヒドロピリミジン、メチルメタクリレート及びジエチルアミノエチルメタクリレートのコポリマー、リン脂質界面活性剤、ポリ（スチレンスルホン酸）、リン脂質界面活性剤、エチルラウロイルアルギネートＨＣｌ、並びに式Ｉ：
【化１】
2020520929.tif 000019
の化合物、
からなる群から選択される１つ以上の材料を含む、コーティングであって、
式中、
Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり；
Ｒ２は、遊離塩基及び対応する塩形態の官能基：
【化２】
2020520929.tif 000020
からなる群から選択され、
前記塩形態は、好ましくは、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ラエエート、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択される、アニオンＸ−を有し；
ｎは、０〜４であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基である、
コーティングと、
を含む、コーティングされた粒子。
【請求項２】
式Ｉの化合物、ロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、アルギニン、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、及びこれらの誘導体、これらの２つ以上の組み合わせなどでコーティングされた、ＰＬＧＡ基質を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
ポリクオタニウム１０、メチルメタクリレート及びジエチルアミノエチルメタクリレートのコポリマー、ポリクオタニウム６、リン脂質界面活性剤、並びにこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される材料でコーティングされた、ＰＬＧＡ基質を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項４】
エチルラウロイルアルギネートＨＣｌ、式Ｉの化合物、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される材料でコーティングされた、ＰＬＧＡ基質を含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項５】
活性成分を更に含む、請求項１に記載の粒子。
【請求項６】
活性成分を更に含む、請求項４に記載の粒子。
【請求項７】
請求項１に記載のコーティングされた粒子を口腔に導入すること、を含む、前記口腔に効果をもたらす、方法。
【請求項８】
請求項４に記載のコーティングされた粒子を口腔に導入すること、を含む、前記口腔に効果をもたらす、方法。
【請求項９】
請求項６に記載のコーティングされた粒子を口腔に導入すること、を含む、前記口腔に効果をもたらす、方法。
【請求項１０】
試験コーティングされた粒子のヒドロキシアパタイト表面への接着を測定する方法であって、唾液コーティングされたヒドロキシアパタイト粒子（ＨＡＰ）及び試験コーティングされた粒子を準備することと、前記唾液コーティングされたＨＡＰ及び試験コーティングされた粒子を混合して、前記混合物をインキュベートすることと、前記得られたＨＡＰを洗浄して、ゆるんでいる試験粒子を除去して、溶離液を回収し、コーティングされた粒子が前記唾液コーティングされたＨＡＰに固着している程度、及び溶離した程度を測定することと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は２０１７年５月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／５０６，７８３号の優先権の利益を主張するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００２】
本発明は、新規なコーティングされた粒子及びその使用に関する。より具体的には、特定の実施形態では、本発明は、口腔の表面と結合して、又はそうでなければ結び付いて、活性物質を送達するために、及び／又はそれに他の効果をもたらすために、アミノ酸及び／若しくはポリマーでコーティングされた粒子、又は本明細書に記載の他の材料でコーティングされた粒子を提供する。
【０００３】
コーティング用材料を基質粒子（substrate particle）上にコーティングすることによって、様々な基質粒子及びポリマー、又は他のコーティングの材料のいずれかを本発明に使用して、コーティングされた粒子を提供することができる。特定の実施形態では、基質粒子は、表面上にカルボキシル基を有する材料を含み、これを使用して、コーティング用材料／ポリマー上のアミノ基と反応させて、共有結合を形成することができる。他の実施形態では、コーティングされた粒子は、コーティング用材料を基質に吸着させることによって形成される。好適な基質粒子の例としては、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）、ポリ（乳酸）（「ＰＬＡ」）、ポリ（シアノアクリレート）（「ＰＡＣＡ」）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（無水物）、ポリ（アミド）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アルギネートエングリコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）（「ＰＩＢＣＡ」）、ポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＯ」）、ポリ（カプロラクトン）（「ＰＣＬ」）、セルロース、デンプン、キトサン、カラギーナン、アルギネート、キサンタンガム、ジェランガム、ペクチン、これらの２つ以上の組み合わせなどから作製された、粒子又はナノ粒子が挙げられる。確かな市販の粒子としては、ＩＳＰ  Ｃａｐｔｉｖａｔｅｓ（商標）カプセル（Ａｓｈｌａｎｄから入手可能）、Ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ  １００  Ａｃｉｄｅ  Ａｓｃｏｂｉｑｕｅ（Ｂｉｏｓｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能））という多孔質ポリマー及び生体接着剤から作製されたメートル法基準の粒子などが挙げられる。
【０００４】
本発明の粒子は、任意の好適なサイズであってもよい。特定の実施形態では、本発明の基質粒子は、約１マイクロメートル（μｍ）〜約７５０ナノメートル（ｎｍ）のサイズ、例えば約１μｍ〜約１００ｎｍ、約５０μｍ〜約１０ｎｍ、及び約２００ｎｍ〜約７５０ｎｍを有する。
【０００５】
特定の実施形態によれば、コーティングされた粒子は、コーティングされたＰＬＧＡ粒子を含む。
【０００６】
基質のコーティングに使用して本発明のコーティングされた粒子を形成するのに好適な材料及びポリマーの例としては、アミノ基を有する材料；ロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、アルギニン、これらの２つ以上の組み合わせなどであるがこれらに限定されないアミノ酸など；ナノ微粒子材料と口内の表面（粘膜表面若しくはペリクルでコーティングされたエナメル質／象牙質）との強い相互作用を促進する、アミノ基又は他の部位を有する直鎖状多糖類；が挙げられる。典型的には、これらの部位は、イオン相互作用及び／又は水素結合が可能になる、官能基を含む。歯の表面が正味の負電荷を有するので、正帯電した部位及び化合物は、表面と強く相互作用する。このような材料の例としては、キトサン、キサンタンガム、これらの２つ以上の組み合わせなど；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びそれらの誘導体（例えば、Ａｓｈｌａｎｄ（ＵＳＡ）から市販されているＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２及びＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０ポリマー）、セチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジン、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー、及びＰＶＭ／ＭＡコポリマーのイソプロピル、エチル、又はブチルエステル、例えばＧａｎｔｒｅｚ  Ｓ，Ｓ９７、ＥＳ２４５，ＡＮ，ＭＳというＧａｎｔｒｅｚなど、Ｇａｆｑｕａｔｓ  ４４０、７５５Ｎ、ＨＳ−１００などのＧａｆｑｕａｔｓ、及びＨＳｉ（非定形カチオン性ポリマー）、並びに他のポリクオタニウム、例えば、７、２２、及び３７、Ａｌｌａｎｔｏｉｎ、Ａｑｕａｌｏｎ、Ｂｌａｎｏｓｅ、及びＢｏｎｄｗｅｌｌ（カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ））、Ｗａｖｅｍａｘ（イチネンアマ（Linum Usitatissimum）（アマニ）種子抽出物（及び）サルビア・ヒスパニカ（Salvia Hispicica）種子抽出物（アマニ及びチアからの多糖類の組み合わせ、種子−生体接着特性）、歯科用複合体に使用する紫外線接着剤又はウレタンメタクリレート（Ｇｅｎｏｍｅｒ  ４２９７、ＣＱ、４２０５、４２５６）、デキストラン、デキストリン（マルトデキストリン、セロデキストリン、イコデキトリン、ピロデキストリン、シクロデキストリンなど）、Ｍｅｒｑｕａｔｓ及び他のポリクオタニウム（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）、例えば、５、７ＳＰＲ、１００、５５０ＰＲ、及びＳ、ポリクオタニウム６、１．５〜２．２％の窒素を有するポリクオタニウム１０、０．８〜１．１％の窒素を有するポリクオタニウム１０、テトラヒドロピリミジン（オキサンテル、モランテル、カーバンテル、フェバンテル、及びピランテル）、ポリ（スチレンスルホン酸）（「ＰＳＳＡ」）、メチルメタクリレート、ジエチルアミノエチルメタクリレート、並びにこれらの組み合わせ（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔ  Ｓｅａｌ  ３０Ｄ）；ジステアルモニウム／ジエトニウムクロリドＰＧジメチコン（例えば、Ｓｉｌｑｕａｔ  ＪＲ  ４Ｂ）；ジメチコンＰＥＧ−８ホスフェート（例えば、Ｓｉｌｉｐｈｏｓ  Ａ１００）；上記の２つ以上の混合物など、並びに式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2020520929.tif 000002
によって表される化合物が挙げられるが、これらに限定されず、
式中、
Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり；
Ｒ２は、遊離塩基及び対応する塩形態の官能基：
【０００８】
【化２】
2020520929.tif 000003
からなる群から選択され、
上記塩形態は、好ましくは、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ラエエート、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択される、アニオンＸ−を有し；
ｎは、０〜４であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基である。
【０００９】
式Ｉの組成は、Ｒ１について、５〜２２個の炭素を有する、任意の好適な直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基を有してもよい。５〜２２個の炭素を有する、好適な直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基の例としては、Ｃ５〜Ｃ２２の直鎖状又は分枝状アルキル基、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、最長でドコサニル基など；更に、Ｃ５〜Ｃ２２の直鎖状又は分枝状アルキレン基、例えばミリストイル基から最長でドカサンカヘキサイル基などが挙げられる。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルキル基であり、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、最長でドコサニル基が挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ１は、７〜１８個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルキル基であり、例えば、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、及びオクタデシル基が挙げられる。更に他の実施形態では、Ｒ１は、９〜１４個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルキル基であり、例えば、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、最長でテトラデシル基が挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ１は、ウンデシル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘプチル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、ヘプタデシル基である。
【００１１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルケニル基であり、例えば、９−ヘキサデセニル基、９−オクタデセニル基、１１−デセニル基、９，１２−オクタデカンジエニル基、９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、６，９，１２−オクタデカトリエニル基、９−エイコセニル基、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニル基、１３−ドコセニル基、及び４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘアエニル基が挙げられる。特定の他の実施形態では、Ｒ１は、１６〜２０個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルケニル基であり、例えば、９−ヘキサデセニル基、９−オクタデセニル基、１１−デセニル基、９，１２−オクタデカンジエニル基、９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、及び６，９，１２−オクタデカトリエニル基が挙げられる。
【００１２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子の炭素鎖を有する、分枝状アルキル基であり、例えば、２−デシルドデカニル基、２−ノニルトリデカニル基、２−オクチルテトラデカニル基、２−ヘプチルペンタデカニル基、２−ヘキシルヘキサデカニル基、２−ペンチルヘプタデカニル基、２１−メチルエイコサニル基、１８−エチルエイコサニル基、１６−プロピルノナデシル基、及び１４−ブチルオクタデシル基が挙げられる。
【００１３】
式Ｉの組成は、遊離塩基形態（−ＮＨ２）若しくはその塩のアミン基、又は遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）若しくはその塩のグアニジニル官能基である、Ｒ２基を含んでもよい。好適なアミン塩及びグアニジニル塩の例としては、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ラエエート、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択される、アニオン（Ｘ−）を有する基の塩が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の組成は、遊離塩基形態（−ＮＨ２）のアミン基であるＲ２基を有する。特定の実施形態では、本発明の組成は、遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）のグアニジニル基であるＲ２基を有する。特定の実施形態では、本発明の組成は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ラエエート、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択される、アニオンを有するアミン塩である、Ｒ２基を有する。特定の他の実施形態では、Ｒ２アミン塩は、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、リンゴ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩からなる群から選択されるアニオンを有し、特定の他の実施形態では、臭化物、塩化物、ヨウ化物、フッ化物、シュウ酸塩、及びリン酸塩からなる群から選択されるアニオンを有する。加えて、特定の実施形態では、本発明の組成は、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ラエエート、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択される、アニオンを有するグアニジニル塩である、Ｒ２基を有する。特定の他の実施形態では、Ｒ２グアニジニル塩は、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、リンゴ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩からなる群から選択されるアニオンを有し、特定の他の実施形態では、臭化物、塩化物、ヨウ化物、フッ化物、シュウ酸塩、及びリン酸塩からなる群から選択されるアニオンを有する。
【００１４】
式Ｉの組成は、Ｒ３について、１〜６個の炭素を有する、任意の好適な直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基を有してもよい。好適な、１〜６個の炭素を有する、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基の例としては、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状又は分枝状アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基；更に、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖状又は分枝状アルケニル基、例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ３は、１〜３個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基が挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ３は、エチル基である。
【００１５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、２〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルケニル基であり、例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基など、及びこれらの混合物が挙げられる。特定の他の実施形態では、Ｒ３は、２〜４個の炭素原子の炭素鎖を有する、直鎖状又は分枝状アルキレン基であり、例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、及びブテニル基が挙げられる。
【００１６】
式Ｉの化合物において、ｎは、０〜４であってもよい。特定の実施形態では、ｎは、１〜４、特定の実施形態では２〜４、特定の実施形態では３〜４である。特定の具体的な実施形態では、ｎは０である。特定の他の実施形態では、ｎは１であり、他の実施形態では、ｎは２であり、他の実施形態では、ｎは３であり、他の実施形態では、ｎは４である。
【００１７】
本発明の特定の実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ２が遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）又はその塩のグアニジニル官能基であり；ｎは、３又は４、好ましくは３であり；Ｒ３は、約２個の炭素原子の炭素鎖を有する脂肪族基、例えばエチル基であり；Ｒ１は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば、９個〜１６個の炭素原子、例えば、約１０〜約１６個の炭素原子、約１０〜約１５個の炭素原子、約１０〜約１４個の炭素原子、約１０〜約１３個の炭素原子、約１１〜約１４個の炭素原子、約１１〜約１５個の炭素原子、約１１〜約１６個の炭素原子、並びに約１１個及び／又は約１３個の炭素原子、を有するアルキル基が挙げられるものである、化合物である。
【００１８】
特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ２が遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）又はその塩のグアニジニル官能基であり；ｎは３であり；Ｒ１は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば約１１個の炭素原子を有する、アルキル基が挙げられるものであり；Ｒ３は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば、約１個〜１１個の炭素原子、例えば、約２〜約１０個の炭素原子、約２〜約９個の炭素原子、約２〜約８個の炭素原子、約３〜約１１個の炭素原子、約３〜約１０個の炭素原子、約３〜約９個の炭素原子、約３〜約８個の炭素原子、並びに約２個、約６個及び／又は約８個の炭素原子の炭素鎖長を有する、アルキル基が挙げられるものである、化合物である。
【００１９】
特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ２が遊離塩基形態（−ＮＨ（ＣＮＨ）ＮＨ２）又はその塩のグアニジニル官能基であり；ｎは３であり；Ｒ１は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば約７個の炭素原子を有する、アルキル基が挙げられるものであり；Ｒ３は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば、約７個〜１６個の炭素原子、例えば、約７〜約１５個の炭素原子、約７〜約１４個の炭素原子、約７〜約１３個の炭素原子、約７〜約１２個の炭素原子、約７〜約１１個の炭素原子、並びに約７個の炭素原子及び／又は約１１個の炭素原子の炭素鎖長を有する、アルキル基が挙げられるものである、化合物である。
【００２０】
特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ２が遊離塩基形態（−ＮＨ２）又はその塩のアミン基であり；ｎは、１、３、又は４である、化合物である。このような化合物の例としては、ｎが３であり；Ｒ１は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば約７個の炭素原子を有する、アルキル基が挙げられるものであり；Ｒ３は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば、約１個〜１１個の炭素原子、例えば、約２〜約１０個の炭素原子、約２〜約９個の炭素原子、約２〜約８個の炭素原子、約３〜約１１個の炭素原子、約３〜約１０個の炭素原子、約３〜約９個の炭素原子、約３〜約８個の炭素原子、並びに約８個及び／又は約１１個の炭素原子の炭素鎖長を有する、アルキル基が挙げられるものであるものが、挙げられる。他の例としては、ｎが３であり；Ｒ１は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば約１１個の炭素原子を有する、アルキル基が挙げられるものであり；Ｒ３は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり、例えば、約１〜１１個の炭素原子、例えば、約１〜約１０個の炭素原子、約１〜約９個の炭素原子、約１〜約８個の炭素原子、約１〜約７個の炭素原子、約１〜約６個の炭素原子、約２〜約１１個の炭素原子、約２〜約１０個の炭素原子、約２〜約９個の炭素原子、約２〜約８個の炭素原子、約２〜約７個の炭素原子、約２〜約６個の炭素原子、並びに約２個及び／又は約６個の炭素原子の炭素鎖長を有する、アルキル基が挙げられるものである、化合物が、挙げられる。
【００２１】
本発明の式Ｉの化合物の一例は、以下に示すように、［アミノ（｛［４−ドデカンアミド−４−（エチルカルバモイル）ブチル］アミノ｝）メチリデン］アザニウム（化合物９）である。
【００２２】
【化３】
2020520929.tif 000004
【００２３】
上記式に示されるように、化合物９は式Ｉの化合物のうち、Ｒ１がウンデシル基であり、Ｒ２は、遊離塩基形態のグアニジニル基であり、Ｒ３はエチル基であり、ｎは３であるものを表す。
【００２４】
本発明の化合物の他の例としては、以下の式によって記載される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
【化４】
2020520929.tif 000005
【００２６】
【化５】
2020520929.tif 000006
【００２７】
【化６】
2020520929.tif 000007
【００２８】
【化７】
2020520929.tif 000008
【００２９】
【化８】
2020520929.tif 000009
【００３０】
【化９】
2020520929.tif 000010
【００３１】
本明細書でのコーティングとしての使用に好適な材料の他の例としては、コカミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート；ミリスタミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート；ラウラミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート；及びこれらの混合物などの、リン脂質界面活性剤化合物が挙げられる。特定の実施形態では、リン脂質界面活性剤は、コカミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート；ミリスタミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート；及びこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、リン脂質界面活性剤は、ミリスタミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェートである。様々なこのような材料は、Ｃｒｏｄａから商品名Ａｒｌａｓｉｌｋ（商標）で市販されている。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明の粒子は、ヘルスケアの効果をもたらすための、様々な活性物質のいずれかを含んでもよい。好適な活性物質の例としては、食べ滓の除去を含む口の洗浄、歯垢予防、歯肉炎予防、及び悪臭の低減を含む抗菌性、バイオフィルムの破壊、細菌付着の予防、口腔微生物の共同体構造の改変、口腔微生物の代謝プロファイルの改変、抗ウイルス活性、抗炎症性、ｐＨバランス、歯のホワイトニング、着色汚れ防止、過敏症予防、虫歯予防、エナメル質の強化、息の清涼化、口腔保水／ドライマウスの緩和、う蝕の修復及び予防、能動送達及び保持、感覚強化、口触りの変化、疼痛緩和、創傷治癒などの効果をもたらすための様々な活性物質のいずれもが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明の組成物は精油を含む。精油は、揮発性の芳香油であり、合成されてもよく、又は蒸留、圧搾、若しくは抽出による植物由来であってもよく、通常、それらが得られた植物の匂い又は香味を伝える。有用な精油は、殺菌活性を提供することができる。これらの精油のいくつかは、香味剤としても作用する。有用な精油としては、シトラ、チモール、メントール、サリチル酸メチル（冬緑油）、ユーカリプトール、カルバクロール、カンファー、アネトール、カルボン、オイゲノール、イソオイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネル、ａ−サルピネオール、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、メチルオイゲノール、シネオ−ル、リナロール、エチルリナラオール、サフロラバニリン、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、月桂樹油、ニオイヒバ油、ゲリアノール、ベルベノーン、アニス油、ベイ油、ベンズアルデヒド、ベルガモット油、苦扁桃、クロロチモール、シンナムアルデヒド、シトロネラ油、クローブ油、コールタール、ユーカリ油、グアヤコール、ヒノキチオールなどのトロポロン誘導体、ラベンダー油、カラシ油、フェノール、サリチル酸フェニル、パイン油、マツ葉油、サッサフラス油、スパイクラベンダー油、ストラックス、タイム油、トルーバルサム、テレビン油、クローブ油、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、メントール、チモール、ユーカリプトール、及びサリチル酸メチルからなる群から選択される１つ以上の生物活性精油を含む。特定の好ましい実施形態では、本発明は、メントールと、チモール、ユーカリプトール、及びサリチル酸メチルから選択される少なくとも１つの他の精油とを含む。特定の好ましい実施形態では、本発明は、メントール及びユーカリプトール、メントール、ユーカリプトール及びチモール、又はメントール、ユーカリプトール、チモール、及びサリチル酸メチルを含む。チモール、［（ＣＨ３）２ＣＨＣ６Ｈ３（ＣＨ３）ＯＨ、イソプロピル−ｍ−クレゾールとしても知られている］は、水にごくわずかにしか溶解しないが、アルコールには溶解し、その存在が、定評のある高アルコールの市販の口内洗浄剤にアルコールが必要であった理由の１つである。サリチル酸メチル、［Ｃ６Ｈ４ＯＨＣＯＯＣＨ３、冬緑油としても知られている］は、その抗菌機能とともに香りを更に提供する。ユーカリプトール［Ｃ１０Ｈ１８Ｏ、シネオールとしても知られている］は、テルペンエーテルであり、清涼感のあるピリッとした味を与える。ユーカリプトールは、特定の処方において、必要に応じてチモールの代わりに同量使用してもよい。メントール［ＣＨ３Ｃ６Ｈ９（Ｃ３Ｈ７）ＯＨ、ヘキサヒドロチモールとしても知られている］も、アルコールにごくわずかにしか溶解せず、かなり揮発性である。メントールは、いくらかの消毒特性に加えて、清涼感、ヒリヒリ感を提供する。
【００３５】
他の好適な抗菌剤としては、ハロゲン化ジフェニルエーテル、２’，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシ−ジフェニルエーテル（トリクロサン）、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジブロモ−ジフェニルエーテル、ハロゲン化サリチルアニリド、４’５−ジブロモサリチルアニリド、３，４’，５−トリクロロサリチルアニリド、３，４’，５−トリブロモサリチルアニリド、２，３，３’，５−テトラクロロサリチルアニリド、３，３’，５−テトラクロロサリチルアニリド、３，５，ジブロモ−３’−トリフルオロメチルサリチルアニリド、５−ｎ−オクタノイル−３’−トリフルオロメチルサリチルアニリド、３，５−ジブロモ−４’−トリフルオロメチルサリチルアニリド、３，５−ジブロモ−３’−トリフルオロメチルサリチルアニリド（フルロフェン（Flurophene））、安息香酸エステル、メチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、エチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ブチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ハロゲン化カルバニリド、３，４，４’−トリクロロカルバニリド、３−トリフルオロメチル−４，４’−ジクロロカルバニリド、３，３’，４−トリクロロカルバニリド、フェノール化合物（フェノール及びその同族体、モノ及びポリアルキルの芳香族ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）フェノール、レゾルシノール及びカテコール、並びにそれらの誘導体及びビスフェノール化合物を含む）、２メチルフェノール、３メチルフェノール、４メチルフェノール、４エチルフェノール、２，４−ジメチルフェノール、２，５−ジメチルフェノール、３，４−ジメチルフェノール、２，６−ジメチルフェノール、４−ｎ−プロピルフェノール、４−ｎ−ブチルフェノール、４−ｎ−アミルフェノール、４−ｔｅｒｔ−アミルフェノール、４−ｎ−ヘキシルフェノール、４−ｎ−ヘプチルフェノール、２−メトキシ−４−（２−プロペニル）フェノール（オイゲノール）、モノ及びポリアルキルのアラルキルハロフェノール、メチル−ｐ−クロロフェノール、エチル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−プロピル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−ブチル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−アミル−ｐ−クロロフェノール、ｓｅｃ−アミル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−ヘキシル−ｐ−クロロフェノール、シクロヘキシル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−ヘプチル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−オクチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−クロロフェノール、メチル−ｏ−クロロフェノール、エチル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−プロピル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−ブチル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−アミル−ｏ−クロロフェノール、ｔｅｒｔ−アミル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−ヘキシル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−ヘプチル−ｏ−クロロフェノール、ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｍ−メチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、３−メチル−ｐ−クロロフェノール、３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、６−エチル−３−メチル−ｐ−��ロロフェノール、６−ｎ−プロピル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、６−イソプロピル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、２−エチル−３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、６−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、２−イソプロピル−３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、６−ジエチルメチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、６−イソプロピル−２−エチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、２−ｓｅｃアミル−３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、２−ジエチルメチル−３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、６−ｓｅｃオクチルメチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、ｐ−ブロモフェノール、メチル−ｐ−ブロモフェノール、エチル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−プロピル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−ブチル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−アミル−ｐ−ブロモフェノール、ｓｅｃ−アミル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−ヘキシル−ｐ−ブロモフェノール、シクロヘキシル−ｐ−ブロモフェノール、ｏ−ブロモフェノール、ｔｅｒｔ−アミル−ｏ−ブロモフェノール、ｎ−ヘキシル−ｏ−ブロモフェノール、ｎ−プロピル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｏ−ブロモフェノール、２−フェニルフェノール、４−クロロ，２−メチルフェノール、４−クロロ−３−メチルフェノール、４−クロロ−３，５−ジメチルフェノール、２，４−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノール、３，４，５，６−テトラブロモ−２−メチルフェノール、５−メチル−２−ペンチルフェノール、４−イソプロピル−３−メチルフェノール、５−クロロ−２−ヒドロキシジフェニルメタン、レゾルシノール及びその誘導体、レゾルシノール、メチルレゾルシノール、エチルレゾルシノール、ｎ−プロピルレゾルシノール、ｎ−ブチルレゾルシノール、ｎ−アミルレゾルシノール、ｎ−ヘキシルレゾルシノール、ｎ−ヘプチルレゾルシノール、ｎ−オクチルレゾルシノール、ｎ−ノニルレゾルシノール、フェニルレゾルシノール、ベンジルレゾルシノール、フェニルエチルレゾルシノール、フェニルプロピルレゾルシノール、ｐ−クロロベンジルレゾルシノール、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン、４’−クロロ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン、４’−ブロモ−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン、ビスフェノール化合物、ビスフェノールＡ、２，２’−メチレンビス（４−クロロフェノール）、２，２’−メチレンビス（３，４，６−トリクロロフェノール）（ヘキサクロロフェン）、２，２’−メチレンビス（４−クロロ−６−ブロモフェノール）、ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル）スルフィド、ビス（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル）スルフィド、メントキシ−１，２−プロパンジオール、ｏ−メトキシシンナムアルデヒド、メンチル−３−ヒドロキシブタノエート、これらの２つ以上の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
他の抗菌剤としては、ヘキセチジン；カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノレライジン酸、アラキドン酸ビタミンＥ、酢酸ビタミンＥ、アピゲニン、及びこれらの混合物などの脂肪酸化合物；その全容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１１０１２３４６２号（Ｍｏｒｄａｓら）に記載されるものなどの長鎖脂肪アルコール（その例としては、これらに限定されるものではないが、１−デセン−３−オール；ｃｉｓ−４−デセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−デセン−１−オール、ｃｉｓ−２−ノネン−１−オール、ｃｉｓ−４−デセナール、ｔｒａｎｓ−２−デセナール、ｃｉｓ−７−デセナール、ｃｉｓ−５−オクテン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−オクテン−１−オール、１−オクテン−３−オール、ｃｉｓ−３−ノネン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−ノネン−１−オール、ｃｉｓ−６−ノネン−１−オール、９−デセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−ウンデセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−ドデセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−オクテナール、ｔｒａｎｓ−２−ノネナール、６−ノネナール、ｃｉｓ−２−デセナール、ｔｒａｎｓ−２−ウンデセナール、ｔｒａｎｓ−２−ドデセナール、ｃｉｓ−３−オクテン−１−オール、３−オクテン−２−オール、１０−ウンデセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−トリデセン−１−オール、これらの立体異性体、及びこれらの混合物が挙げられる）；ファルネソールなどの環状セスキテルペンアルコール；その全容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８７４，０６８号（Ｅｎｇｅｌｍａｎら）に記載されるものなどのＮ’−アルキル−Ｌ−アルギニンアルキルエステル（例えば、ラウロイルアルギニンエチルエステル）及び塩；その全容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１６０１４５２０３号（Ｇａｍｂｏｇｉら）に記載されるようなアミノ酸誘導体化合物；レトロサイクリン（ＲＣ１０１）、プロテグリン−１（ＰＧ１）又はＫＳＬ−Ｗなどの、抗菌性ペプチド；並びにセチルピリジニウムクロリド、クロルヘキセジン、及びこれらの混合物などのカチオン性界面活性剤；が挙げられるが、これらに限定されない。更に、クランベリーに見出されるプロアントシアニジン（ＰＡＣ）を含む、特定の植物又は果実の抗菌性抽出物が含まれてもよく、例えば、フラバン−３−オール（及びそのポリマー）、プロシアニジン（及びそのポリマー）、テルペン（及びそのポリマー）、ヒドロキシベンゾール酸、ヒドロキシケイ皮酸、アントシアニジン（及びそのポリマー）、フラボノール（及びそのポリマー）、並びに他のシアニジン及びペオニジンがある。ペパーミント油及びセージ油などの油類もまた、本明細書において有用である。
【００３７】
他の好適な活性物質としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、及びフッ化アミンなどのフルオライドイオン源（例えば、約１〜５０００ｐｐｍのフルオライドイオン、任意選択的に約２００〜１１５０ｐｐｍのフルオライドイオンを与える）；炭酸カルシウム、αリン酸三カルシウム、又はカルシウムのホスホリルオリゴ糖などの非フッ素系歯強化剤、水溶性ピロリン酸塩などの抗歯石剤、好ましくは、アルカリ金属ピロリン酸塩、ポリアクリレート、並びに、例えば米国特許第４，６２７，９７７号（Ｇａｆｆａｒら）に記載されるような、無水マレイン酸又はマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）；並びに、例えば、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリペプチド（ポリアスパラギン酸、及びポリグルタミン酸など）、及びこれらの２つ以上の混合物；水溶性ピロリン酸塩などの抗歯石剤、好ましくはアルカリ金属ピロリン酸塩；酒石酸及びその薬学的に許容される塩、クエン酸及びクエン酸アルカリ金属塩、並びにこれらの混合物などのキレート剤；硝酸カリウム及び塩化カリウムなどのカリウム塩、並びに塩化ストロンチウム及び酢酸ストロンチウムなどのストロンチウム塩を含む、歯過敏症を低減させる歯感度低下剤；歯ホワイトニング剤及びビタミンＡなどのビタミン類；並びに、顔料及び着色料、例えば、無機白色顔料、無機着色顔料、真珠光沢剤、充填剤粉末など、並びにタルク、雲母、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、二酸化チタン、酸化亜鉛、赤色酸化鉄、褐色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、マンガンバイオレット、ウルトラマリン、ナイロン粉末、ポリエチレン粉末、メタクリレート粉末、ポリスチレン粉末、シルク粉末、結晶性セルロース、デンプン、チタン化雲母、酸化鉄チタン化雲母、オキシ塩化ビスマス、及びこれらの２つ以上の混合物；が挙げられる。
【００３８】
酵素は、本組成物中に使用することができる別の種類の活性物質である。有用な酵素としては、プロテアーゼ、溶菌酵素、歯垢マトリックス阻害剤、及びオキシダーゼの分類に属するものが挙げられ、プロテアーゼとしては、パパイン、ペプシン、トリプシン、フィシン、ブロメリンが挙げられ；細胞壁溶菌酵素としてはリゾチームが挙げられ；歯垢マトリックス阻害剤としては、デキストラナーゼ、ムタナーゼが挙げられ；並びにオキシダーゼとしては、グルコースオキシダーゼ、ラクテートオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、尿酸オキシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、クロロペルオキシダーゼを含むペルオキシダーゼ；が挙げられる。オキシダーゼは、抗菌特性に加えてホワイトニング／洗浄活性をも有する。
【００３９】
また、アルギニン、アルギニン一塩酸塩、及びイヌリン型フルクタン、マルトデキストリン、フラクトオリゴ糖、及びガラクトオリゴ糖を含む、口内細菌により代謝されて口腔内で有益な効果を生じさせる成分がこれらの材料に含まれてもよい。更に、本発明を使用して、特定の種のラクトバチルス（Lactobacilli）及びビフィズス菌（bifidobacteria）、サッカロミセス属（Saccharomyces spp）、連鎖球菌（Streptococci）、腸球菌、及び共生大腸菌を含む細菌のプロバイオティクス菌株を送達することができる。
【００４０】
また、本発明を使用して、口腔疾患又は口腔又は中咽頭に生じる疾患症状を治療するために、麻酔薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、及び抗炎症化合物などの医薬活性物質を送達することもできる。
【００４１】
作製方法
本発明のコーティングされた粒子を作製するために、任意の好適な手段を使用することができる。特定の実施形態では、方法は、材料／ポリマーを基質材料の表面に共有結合させるのに十分な条件下で、コーティング用材料／ポリマーを基質材料と反応させること、を含む。他の実施形態では、方法は、コーティング用材料を基質上に吸着させること、を含む。本発明の非限定的な例として、コーティングされたＰＬＧＡ粒子の一般的な作製方法の例を以下に示す。また、本発明の他の基質粒子を、本方法においてＰＬＧＡの代わりに使用してもよい。
【００４２】
表面コンジュゲートＰＬＧＡ粒子は表面上にカルボキシル基を含有するものであり、使用することで生体化合物上のアミノ基と反応して共有結合を形成することができる。以下のコンジュゲートのプロトコルは、生体分子（コーティング用材料）をＰＬＧＡ粒子にコンジュゲートさせるため一般的な指針として役立つ。
１．ボルテックスを介して、５０ｍＭのＭＥＳ緩衝液（ｐＨ５．２）（企業による、製品コード）にＰＬＧＡ粒子を懸濁させる。必要に応じて超音波処理する。
２．２００ｍｇ／ｍＬのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩ＥＤＣ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐｒｏｄ．Ｅ１７６９）溶液を、５０μｍの、５０ｍＭのＭＥＳ緩衝液（ｐＨ５．２）中で調製する。直ちに使用する。
３．ＥＤＣ溶液をマイクロスフェア懸濁液に添加する。
４．回転させ穏やかに混合する。
５．２００〜５００μｇに相当する生体分子を添加する。回転させ穏やかに混合する、又は手短にボルテックスする。
６．室温で２〜４時間、穏やかに混合しながらインキュベートする。
７．混合物を、適切なＧ力で１０分間、遠心分離する。注記：粒子をペレット化するために必要な実際のＧ力は、粒径に依存する。この上澄みを、結合した生体分子の量を測定するために確保しておく。
８．０．０５％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ８．０）中に、マイクロスフェアペレットを再懸濁する。
９．ステップ７〜８を繰り返して、結合した生体分子の計算に使用するために上澄みを合わせる。
１０．コンジュゲートしたマイクロスフェアを、トリス保存緩衝液中に４℃で保存する。
【００４３】
ＥＤＣは、ペプチド合成、タンパク質の核酸への架橋；及び例としての免疫コンジュゲートの調製；に使用はされている。ＥＤＣは、一般的に、アミドの一級アミンとの結合のためのカルボキシル活性化剤として利用されている。加えて、これは、ホスフェート基と反応する。
【００４４】
吸着
１．５０ｍｇのＰＬＧＡ粒子を１ｍＬの水に懸濁させ、５重量％のＰＬＧＡ混合液を製造する。
２．２．５ｍｇＰＬＧＡ粒子に相当するＰＬＧＡ混合液（すなわち５０μＬ）を、５００μｍの工業用溶液に添加して、室温で３０分間、回転させ穏やかに混合する。
３．１５００Ｇで２０分間、遠心分離する。
【００４５】
使用方法
出願人らは、本発明のコーティングされた粒子を使用して、口腔の表面に活性物質を導入することができ、又は他の方法で予防、治療することができ、若しくは効果をもたらすことができることについて認識している。具体的には、粒子を口腔内に導入して、その内部の１つ以上の表面に付着させ、活性物質を導入することができ、及び／又は口腔に効果をもたらすことができる。
【００４６】
本発明の粒子は、口腔に効果をもたらすための、様々な活性物質のいずれかを含んでもよい。特定の実施形態によれば、本発明の方法は、本発明のコーティングされた粒子を口腔の表面内に導入すること、を含むことで、口腔の表面上のバイオフィルムの破壊、口腔の表面への細菌付着の低減、表面からのバイオフィルムの除去、歯垢及び歯垢形成の阻害、歯肉の炎症の低減、歯肉の腫れ及び紅潮の低減、出血の低減、並びに歯肉炎の予防からなる群から選択される１つ以上の効果をもたらすことができる。
【００４７】
１つ以上の歯の表面、歯肉の表面、これらの２つ以上の組み合わせなどからなる群から選択される１つ以上の表面を含む、口腔の任意の好適な表面を、本発明の方法に従って接触させることができる。特定の好ましい実施形態では、コーティングされた粒子を使用して、歯表面に接触させる。
【００４８】
上記方法の各々において、請求項に係る方法の組成物を、様々な方法のいずれかによって、表面に導入して接触させることができる。特定の実施形態では、組成物を、洗口液又は口内洗浄剤としてユーザーによって口腔内に導入して、表面に適用する。特定の実施形態では、組成物を、歯を洗浄するための物品、例えば歯ブラシ上の練り歯磨きとして口腔に導入して、表面に適用する。本発明の組成物を、口を介して更に導入して、ガム、薬用キャンディー、溶解可能なストリップなどとして表面に適用する。
【００４９】
更に、本発明の方法の接触させるステップは、任意の好適な時間の間、表面を組成物と接触させること、を含んでもよい。特定の実施形態では、接触させるステップは、３０秒未満の間、表面と接触させること、を含む。特定の実施形態では、接触させるステップは、３０秒以上の間、例えば、約３０秒、約４０秒、約１分、又は１分より長い間、表面を組成物と接触させること、を含む。
【００５０】
分析試験
出願人らは、コーティングされた材料が口腔の表面、特にヒドロキシアパタイト表面（歯の表面）に固着する、生存性を測定するための、新規な分析試験を開発した。特定の実施形態によれば、分析試験は、ヒドロキシアパタイト粒子（ＨＡＰ）を唾液でコーティングすることと、唾液コーティングされたＨＡＰを、ポリマーコーティングされたＰＬＧＡ粒子と混合して、試験及びインキュベートすることと、得られたＨＡＰを試験コーティングされたＰＬＧＡ粒子で洗浄して、ゆるんでいるポリマー試験ＰＬＧＡ粒子を除去することと、溶離液を回収することと、回収した溶離液を測定して、蛍光を測定することと、を含む。これらの方法により、溶離液の蛍光を使用して、コーティングされた粒子がＨＡＰに固着している程度、及び溶離した程度を測定することができる。具体的には、粒子結合分析試験は、ポリマーコーティングされたＰＬＧＡ粒子と唾液コーティングされたＨＡＰとの間で生じる相互作用、例えば、ポリマー−ペリクル結合の尺度、及び反応物質が一緒に結合する親和性の程度（弱い、強い、又は結合なし）の尺度を提供する。
【００５１】
ＰＬＧＡ粒子を使用する一実施形態による、例となる手順を以下に示す。
【００５２】
蛍光ＰＬＧＡ粒子結合分析試験手順：
１．ｘのｍｇ数のＨＡＰ粒子を秤量する（試料ウェル当たり１０ｍｇで足り、これはすなわち、１０の試料ウェルで１００ｍｇのＨＡＰの場合）。
２．人工唾液を粒子に１０ｍｇ当たり１００μＬの濃度で添加して、３７℃で１５分間インキュベートする。
３．１００μＬの懸濁液を各個別のウェルに添加することにより、ＨＡＰ粒子／唾液懸濁液を３．０μｍのフィルタープレートに移す。確実に、シングルチャネルピペットを使用して、懸濁液を攪拌した後、懸濁液をピペット操作する。
４．真空濾過によってフィルタープレートのウェルから唾液を除去する。確実に、接着テープを使用してウェルを被覆する。これは、真空が、このことなしに液体を全て除去するのに十分に強くないためである。注記：プレートをテープで被覆して、それを除去し、それを再被覆するのに数サイクルを要する場合がある。
５．ポリマーコーティングされた粒子を各ウェルに添加して、振盪しながら３７℃で１０分間インキュベートする（インキュベートしすぎない）。
６．ステップ４を繰り返すことによって、剤を除去する。注記：溶離液を回収する。
７．ＨＡＰ粒子からゆるんで結合したポリマーコーティングされた蛍光ＰＬＧＡ粒子を、２００μＬの水で全て洗浄する。注記：溶離液を回収する。
８．蛍光を検出することができなくなるまで、ステップ７を何回でも繰り返す。注記：溶離液を各回で回収する。溶離液を監視して、色に注目する（全３回の洗浄後、最終の溶離液を透明な溶液に見えるようにする必要がある）。
９．ステップ６〜８からの全ての溶離液を、９６ウェルの不透明又は黒色の底プレートに添加する。
１０．不透明又は黒色の９６ウェルのプレートにて、蛍光を読み取る。励起／発光：４６０／５００ｎｍ。
【００５３】
別の実施形態を以下に示す。
【００５４】
蛍光ＰＬＧＡ粒子吸着分析試験
手順：
１．ｘのｍｇ数のＨＡＰ粒子を秤量する（ｘは、試料ウェル当たり１０ｍｇで足り、これはすなわち、１０の試料ウェルで１００ｍｇのＨＡＰを秤量し分ける場合である）。
２．人工唾液を粒子に１０ｍｇ当たり１００μＬの濃度で添加して、３７℃で３０分間〜２４時間、振盪し続けながらインキュベートする。
３．インキュベート後、１００μＬの懸濁液を各個別のウェルに添加することにより、ＨＡＰ粒子／唾液懸濁液を３．０μｍのフィルタープレートに移す。確実に、シングルチャネルピペットを使用して、懸濁液を攪拌した後、懸濁液をピペット操作する。
４．真空濾過によってフィルタープレートのウェルから唾液を除去する。確実に、アルミニウム箔を使用して、ウェルを被覆する。これは、真空が、このことなしに液体を全て除去するのに十分に強くないためである。注記：プレートを箔で被覆して、それを除去し、それを再被覆する、数サイクルを要する場合がある。
５．吸着：
ｉ．５０ｍｇのＰＬＧＡ粒子を１ｍＬの水に懸濁させ、５重量％のＰＬＧＡ混合液を製造する。
ｉｉ．２．５ｍｇＰＬＧＡ粒子に相当するＰＬＧＡ粒子混合液（すなわち５０μｍ）を、５００μｍの工業用溶液に添加して、室温で３０分間、回転させ穏やかに混合する。
ｉｉｉ．１５００Ｇで２０分間、遠心分離する。
６．形成されたペレットを乱すことなく、ピペットを使用して、上澄みを慎重に除去する。
７．ペレットを分離した後、ＸＸのμＬ数のＤＩ水を管に添加する。ボルテックスを用いて混合することによって、ペレットを水に再懸濁する。（ＸＸは、１２０μＬに、各技術のウェル数を乗じたもの）。この溶液を使用して、この技術の全蛍光を測定する。
８．ポリマーコーティングされた粒子を各ウェルに添加して、振盪しながら３７℃で１０分間インキュベートする（インキュベートしすぎない）。
９．ステップ４を繰り返すことによって、剤を除去する。注記：溶離液を回収する。
１０．ＨＡＰ粒子からゆるんで結合したポリマーコーティングされた蛍光ＰＬＧＡ粒子を、１００μＬのＤＩ水で全て洗浄する。注記：溶離液を回収する。
１１．蛍光を検出することができなくなるまで、ステップ１０を何回でも繰り返す。注記：溶離液を各回で回収する。溶離液を監視して、色に注目する（全３回の洗浄後、最終の溶離液を透明な溶液に見えるようにする必要がある）。
１２．ステップ７〜１１からの７５μＬの各溶離液及び全蛍光溶液を、９６ウェルの不透明又は黒色の底プレートに添加する。
１３．不透明又は黒色の不透明又は黒色の９６ウェルの底プレートにて、Ｔｅｃａｎ  ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００を使用して、蛍光を読み取る。励起／発光：４６０／５００ｎｍ、ゲイン：５０。
注記：
１３８７１−１０について、人工唾液中でのＨＡＰ粒子のインキュベート（ステップ２）は２４時間であった。
１３８７１−１２について、人工唾液中でのＨＡＰ粒子のインキュベート（ステップ２）は２時間であった。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
出願人らは、本明細書に記載される本発明の表面コンジュゲート手順に従って、いくつかのコーティングされた粒子を作製した。表１〜表２に示すように、出願人らは、ロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、及びアルギニンで、キトサン及びキサンタンガムで、ポリビニルピロリドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）、エチルラウロイルアルギネートＨＣｌ（ＬＡＥ、並びに式Ｉのいくつかの化合物で、ＰＬＧＡ粒子をコーティングした。次いで、このようなコーティングされた粒子を、本明細書に記載の蛍光ＰＬＧＡ粒子結合分析試験手順に従って分析試験して、結果を下記の表１及び表２に示した。
【００５６】
【表１】
2020520929.tif 000011
【００５７】
【表２】
2020520929.tif 000012
【００５８】
表の結果は、唾液コーティングされたＨＡＰで各々ポリマーコーティングされたＰＬＧＡ粒子について、その程度を示す。非常に強い結合を生じたポリマーは、キトサン及びキサンタンガムであった。強い結合剤は、ＬＡＥ、ＨＬＡ、並びに化合物１７、１８、及び３１であった。中程度の結合剤は、全てのアミノ酸及びＰＶＰであった。弱い結合剤はＰＳＳＡであり、相互作用を示さなかった分子は、鉄及びＨＭＰであった。
【００５９】
（実施例２）
出願人らは、いくつかのコーティングされた粒子を、
表に示す材料を使用して本明細書に記載の本発明の蛍光ＰＬＧＡ粒子吸着分析試験に従って、作製及び試験した。表に示すように、出願人らは、ジステアルモニウム／ジエトニウムクロリドＰＧジメチコン（Ｓｉｌｑｕａｔ  Ｊ２  ４Ｂ）、キトサン（Ｃｈｉｔｏｓａｎ  ＬＭＷ）、ポリクオタニウム−１０（Ｕｃａｒｅ  ＪＲ  ３０Ｍ、Ｕｃａｒｅ  ＬＲ−４００）、ミリスタミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート（Ａｒｌａｓｋｉｌ  ＰＴＭ−ＬＱ−ＡＰ）、ジメチコンＰＥＧ−８ホスフェート（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ  Ａ−１００）、並びにメチルメタクリレート（ＭＭＡ）及びジエチルアミノエチルメタクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔ  Ｓｅａｌ  ３０Ｄ）で、粒子をコーティングした。
【００６０】
計算：
蛍光読み取り機からの未加工データを計算に使用した。各技術の全蛍光読み取り値の平均を計算して、平均全蛍光を得た。回収された溶離液及び洗浄液からのデータを、それぞれの再懸濁したＰＬＧＡ粒子及び技術の平均全蛍光を用いて正規化した。これを、各試料ウェルについて、様々な技術で処理された全ての洗浄に関して、十分に計算した。正規化に使用される式は次である。
（技術試料ウェルの洗浄からの溶離液の蛍光の未加工データポイント／その技術の平均全蛍光）＊１００
【００６１】
それぞれの技術の各洗浄ステップについて、平均及び標準偏差を計算した。プロットによるグラフは、技術ごとの正規化された蛍光を示し、誤差バーが、正規化されたデータの標準偏差を示す。
【００６２】
【表３】
2020520929.tif 000013
【００６３】
【表４】
2020520929.tif 000014
【００６４】
【表５】
2020520929.tif 000015
【００６５】
【表６】
2020520929.tif 000016
【００６６】
結果は、唾液コーティングされたＨＡＰで各技術にてコーティングされたＰＬＧＡ粒子について、親和性の程度を示す。非常に強い、ないし強い結合（洗浄溶離液において、０〜１０％、及び１０〜２５％の蛍光）を生じるポリマーは、ポリクオタニウム１０（Ｕｃａｒｅ  ＬＲ  ４００、Ｕｃａｒｅ  ＪＲ  ３０、Ｕｃａｒｅ  ＪＲ  ４００など）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）及びジエチルアミノエチルメタクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔ  Ｓｅａｌ  ３０Ｄなど）を含むコポリマーからなるコポリマーであった。中程度の結合（洗浄溶離液において、２５〜４０％の蛍光）を生じるポリマーは、ポリクオタニウム６（Ｔｉｌａｍａｒ  Ｑｕａｔ  ６４０など）、ミリスタミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート（Ａｒｌａｓｉｌｋ  ＰＴＭなど）、シリコーン（ジステアルモニウム／ジエトニウムクロリドＰＧジメチコン、Ｓｉｌｑｕａｔ  Ｊ２  ４Ｂなど）である。弱い結合、ないし結合なし（洗浄溶離液において、４０％未満の蛍光）を示した分子は、水、低分子量のキトサン、アニオン性分子（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ  Ａ  １００など）である。
【００６７】
保持計算：合計百分率を１００％とおくことによって、保持の百分率を計算した。処理及び洗浄液から正規化された溶離液百分率を、次いで全蛍光の１００％から差し引いて、唾液コーティングされたＨＡＰで各技術にてコーティングされたＰＬＧＡ粒子について、親和性の程度（保持の百分率）を測定する。
【００６８】
結果は、唾液コーティングされたＨＡＰで各技術にてコーティングされたＰＬＧＡ粒子について、親和性の程度を示す。非常に強い、ないし強い保持（９０〜１００％、及び７５〜９０％）を示したポリマーは、ポリクオタニウム１０（Ｕｃａｒｅ  ＬＲ  ４００、Ｕｃａｒｅ  ＪＲ  ３０、Ｕｃａｒｅ  ＪＲ  ４００など）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）及びジエチルアミノエチルメタクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔ  Ｓｅａｌ  ３０Ｄなど）を含むコポリマーからなるコポリマーであった。中程度の結合（６０〜７５％）を生じるポリマーは、ポリクオタニウム６（Ｔｉｌａｍａｒ  Ｑｕａｔ  ６４０など）、ミリスタミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート（Ａｒｌａｓｉｌｋ  ＰＴＭなど）、シリコーン（ジステアルモニウム／ジエトニウムクロリドＰＧジメチコン、Ｓｉｌｑｕａｔ  Ｊ２  ４Ｂなど）である。弱い結合、ないし結合なし（４０〜６０％及び４０％未満）を示した分子は、水、低分子量のキトサン、アニオン性分子（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ  Ａ  １００など）である。また、この相互作用は、黄緑色の強度により示されるように、それぞれのウェルの写真にも示される。
【００６９】
〔実施の態様〕
（１）  （ａ）ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）、ポリ（乳酸）（「ＰＬＡ」）、ポリ（シアノアクリレート）（「ＰＡＣＡ」）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（無水物）、ポリ（アミド）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アルギネートエングリコール）（poly(arginateene glycol)）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）（「ＰＩＢＣＡ」）、ポリ（エチレンオキシド）（「ＰＥＯ」）、ポリ（カプロラクトン）（「ＰＣＬ」）、セルロース、デンプン、キトサン、カラギーナン、アルギネート、キサンタンガム、ジェランガム、ペクチン、これらの２つ以上の組み合わせなどから作製された、粒子又はナノ粒子からなる群から選択される、基質と、
（ｂ）ロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、アルギニン、キトサン、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン及びこれらの誘導体、セチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジン、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー、及びＰＶＭ／ＭＡコポリマーのイソプロピル、エチル、又はブチルエステル、ポリクオタニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウレタンメタクリレート、デキストラン、デキストリン、マーコート、テトラヒドロピリミジン、メチルメタクリレート及びジエチルアミノエチルメタクリレートのコポリマー、リン脂質界面活性剤、ポリ（スチレンスルホン酸）、リン脂質界面活性剤、エチルラウロイルアルギネートＨＣｌ、並びに式Ｉ：
【化１０】
2020520929.tif 000017
の化合物、
からなる群から選択される１つ以上の材料を含む、コーティングであって、
式中、
Ｒ１は、５〜２２個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基であり；
Ｒ２は、遊離塩基及び対応する塩形態の官能基：
【化１１】
2020520929.tif 000018
からなる群から選択され、
前記塩形態は、好ましくは、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クロロテオフィリン塩（chlortheophyllinate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、フッ化物、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ラエエート（laeate）、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩からなる群から選択される、アニオンＸ−を有し；
ｎは、０〜４であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和脂肪族基である、
コーティングと、
を含む、コーティングされた粒子。
（２）  式Ｉの化合物、ロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、アルギニン、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、及びこれらの誘導体、これらの２つ以上の組み合わせなどでコーティングされた、ＰＬＧＡ基質を含む、実施態様１に記載の粒子。
（３）  ポリクオタニウム１０、メチルメタクリレート及びジエチルアミノエチルメタクリレートのコポリマー、ポリクオタニウム６、リン脂質界面活性剤、並びにこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される材料でコーティングされた、ＰＬＧＡ基質を含む、実施態様１に記載の粒子。
（４）  エチルラウロイルアルギネートＨＣｌ、式Ｉの化合物、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される材料でコーティングされた、ＰＬＧＡ基質を含む、実施態様１に記載の粒子。
（５）  活性成分を更に含む、実施態様１に記載の粒子。
【００７０】
（６）  活性成分を更に含む、実施態様４に記載の粒子。
（７）  実施態様１に記載のコーティングされた粒子を口腔に導入すること、を含む、前記口腔に効果をもたらす、方法。
（８）  実施態様４に記載のコーティングされた粒子を口腔に導入すること、を含む、前記口腔に効果をもたらす、方法。
（９）  実施態様６に記載のコーティングされた粒子を口腔に導入すること、を含む、前記口腔に効果をもたらす、方法。
（１０）  試験コーティングされた粒子のヒドロキシアパタイト表面への接着を測定する方法であって、唾液コーティングされたヒドロキシアパタイト粒子（ＨＡＰ）及び試験コーティングされた粒子を準備することと、前記唾液コーティングされたＨＡＰ及び試験コーティングされた粒子を混合して、前記混合物をインキュベートすることと、前記得られたＨＡＰを洗浄して、ゆるんでいる試験粒子を除去して、溶離液を回収し、コーティングされた粒子が前記唾液コーティングされたＨＡＰに固着している程度、及び溶離した程度を測定することと、を含む、方法。
【国際調査報告】
2020520929.tif 000021
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