(57)【要約】  Ｙが式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが明細書中に記載されるとおりである、式（Ｉ）の化合物またはその塩が開示される。かかる化合物をトル様受容体７または８または９を通るシグナル伝達の阻害剤として使用する方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するのに有用である。2020529433.tif 000163
2020529433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020529433.tif 000159
［式中：
Ｙは
【化２】
2020529433.tif 000160
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、−ＣＲｚ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、またはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｘ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＲｘ＝ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；
各Ｒｙは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり；
Ｒ２ｂはＲ２またはＲ２ａであり；
Ｒ２ｃはＲ２またはＲ２ａである；ただし、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの一方はＲ２であって、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの他方はＲ２ａであり；
Ｒ３は
（ａ）−Ｌ１−Ａであるか；または
（ｂ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、または−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｌ１は、結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｘ）２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−４−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２−、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘＲｘ）０−２−であり；
Ａは、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジアゼパニル、ジヒドロイノニル、ジヒドロピリミジノニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、ジオキシドチアジナニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ナフタレニル、オキサゾリジノニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジン−ジオニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、またはトリアゾリルであり、各々、０、１、または２個のＲ３ａで置換され；
各Ｒ３ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、または−ＯＣＨ３であるか；あるいは同じ炭素原子と結合する２個のＲ４が＝Ｏを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−ＯＣＨ３であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；および
ｎは０、１、２、または３である］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；
各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｘ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲｘ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；
各Ｒｙが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ３が
（ａ）−Ｌ１−Ａであるか；または
（ｂ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−３Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−２アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、または−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）であり；
Ｌ１が、結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘＲｘ）０−２−であり；
Ａが、アゼチジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、ピロリジノニル、ピロリジン−ジオニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり、各々、０、１、または２個のＲ３ａで置換され；
各Ｒ３ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘであり；
各Ｒ４が、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であるか；あるいは同じ炭素原子と結合する２個のＲ４が＝Ｏを形成し；
各Ｒ５が、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；および
ＲｚがＨまたは−ＣＨ３である、
ところの請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；
各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；
各Ｒｙが、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、シクロプロピル、またはモルホリニルであり；
Ｒ２ｂが、Ｒ２またはＲ２ａであって；
Ｒ２ｃが、Ｒ２またはＲ２ａである；ただし、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの一方がＲ２であり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの他方がＲ２ａであり；
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−３ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２（メチルトリアゾリル）、−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロメチル、フルオロフェニル）、−ＣＨ２（フルオロ、クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジン−ジオニル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピラゾリジノニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２（ピラゾリル）、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）、−ＣＨ２（ｉ−プロピルピラゾリル）、−ＣＨ２（ｎ−プロピルピラゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）（メチルピラゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチル、ヒドロキシピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ピロリジノニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（メチルピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシテトラヒドロピラニル）、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびジオキソテトラヒドロチオフェニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲ３ａで置換され；
各Ｒ３ａが、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ５がＦであり；
ｍが０であり；および
ｎが０または１である
ところの請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｙが
【化３】
2020529433.tif 000161
である、ところの請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｙが
【化４】
2020529433.tif 000162
である、ところの請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、またはその塩であって、
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８）；３−アミノ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９）；３−フルオロ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５）；１−イソプロピル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６）；３−アミノ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２４）；３−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９）；１−（２−��ドロキシエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１）；３−クロロ−１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３）；１−（シクロプロピルメチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４）；１,３−ジエチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５）；１−イソブチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３６）；メチル  ５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３７）；１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３９）；１−（２,２−ジフルオロエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４１）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２）；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５）；１−ベンジル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−��−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４７）；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８）；２−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（４９）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（５０）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５１）；（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルビニル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５４）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ｐ−トリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５５）；３−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（５６）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２’−メトキシ−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（５７）；３−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド（５８）；３−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５９）；Ｎ−（３−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（６０）；３−（３,３−ジメチルブチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６１）；３−（２−シクロプロピルエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６２）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（６３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−プロピル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（６４）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（６５）；３−イソプロピル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６６）；３−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７）；１,３−ジエチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６８）；−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６９）；３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（７１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７２）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７３）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４）；５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５）；３−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソ
プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（７６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７７）；５−（５−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７９）；５−（５−（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０）；５−（５−（１−（１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８１）；３−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（８２）；５−（５−（１−（（２,２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８３）；１−（２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピロリジン−２,５−ジオン（８４）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８５）；５−（５−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８６）；５−（５−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８８）；５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８９）；５−（５−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０）；３−クロロ−５−（５−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピ��−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９２）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９４）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９５）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（９６）；３−クロロ−５−（５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９７）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９８）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０４）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０５）；３−クロロ−５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメ��ルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０６）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０８）；５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０９）；１−イソブチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０）；１−ベンジル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１１）；１−イソブチル−５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１２）；１−ベンジル−５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１３）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１４）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１１７）；（Ｓ）−５−（５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１９）；（Ｒ）−５−（５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２２）；（Ｒ）−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２３）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリ���ン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド（１２４）；（Ｒ）−２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（１２５）；（Ｓ）−２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（１２６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１２９）；２−（４−（２−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３２）；２−（４−（２−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３３）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,４,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３４）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,４,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３５）；２−（４−（２−（１−エチル−４,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピ
リジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３６）；２−（４−（２−（１−エチル−４,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,２,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,２,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３９）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４０）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４１）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４２）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４３）；２−（４−（２−（５−シアノ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４４）；２−（４−（２−（５−シアノ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４５）；２−（４−（２−（５−シアノ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４６）；２−（４−（２−（５−シアノ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４７）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１４８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（５−メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４９）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド（１５０）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１５１）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５２）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５３）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１５４）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１５５）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（１５６）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５７）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５９）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６０）；２−（４−（２−（１−イソブチル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６１）；２−（４−（２−（１−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６２）；２−（４−（２−（１−イソブチル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６３）；２−（４−（２−（１−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６４）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メチル−６−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６５）；２−（４−（２−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６６）；２−（４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６７）；２−（４−（２−（５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−［３,３’−ビピリジン］−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６９）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１７０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３）；５−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７７）；５−（３−イ��プロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９８）；５−（５−（１−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９９）；５−（５−（１−（（４Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０２）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０７）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０８）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１２）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン��２（１Ｈ）−オン（２１８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２１９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２２０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２２１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２２２）；５−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２５）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２６）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２８）；Ｎ−（４−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（２２９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３１）；５−（５−（１−（（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４��イソプロピルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２３５）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２３６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２３７）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３８）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４０）；５−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４２）；３−クロロ−５−（５−（１−（１,５−ジヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２４５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２４７）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４８）；５−（３−イソプロピル−５−（１���プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４９）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５０）；５−（５−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５２）；３−クロロ−５−（５−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５３）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５４−２５５）；５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５７）；５−（４−フルオロ−３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５８）；５−（４−フルオロ−３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５９）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（２６０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６１）；１−イソブチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６２）；１−ベンジル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６３）；１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６５）；１−（２,２−ジフルオロエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６６）；５−（５−（１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６７−２６８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６９）；５−（５−（１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７０）；５−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７１）；５−（５−（１−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７２）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２７３）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２７４）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７５）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドー��−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７６）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７７）；３−クロロ−５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７８）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７９）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８０）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−エチル−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８１）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−エチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８２）；１−ベンジル−５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８４）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−イソブチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８５）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８６）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８７）；５−（５−（１−（（２Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８８）；５−（５−（１−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８９）；５−（５−（１−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９０）；５−（５−（１−（（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９１）；５−（５−（１−（（２Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１���−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９２）；５−（５−（１−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９３）；５−（５−（１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（メチル−Ｌ−アラニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（メチル−Ｄ−アラニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２,２,２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０２）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０３）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０４）；（Ｓ）−５−（５−（１−（３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０５）；（Ｒ）−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（ピロリジン−２−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０６）；（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル ４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０７）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０８）；３−クロロ−５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル��ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０９）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１０）；５−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１３）；５−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１４）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１５）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１６）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１７）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１８）；５−（５−（１−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１９）；５−（５−（１−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２０）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメ
チル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３２１）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３２２）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２３）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２４）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２５）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２６）；３−クロロ−５−（４−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２７）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−イソブチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２８）；１−ベンジル−５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−６’−モルホリノ−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３３０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,５’−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３３２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３４）；Ｎ−（５’−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１’−メチル−２’−オキソ−１’,２’−ジヒドロ−［３,３’−ビピリジン］−６−イ��）アセトアミド（３３５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,４’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３３６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３７）；３−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４０）；６’−フルオロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３４１）；６’−フルオロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３４２）；６’−フルオロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,５’−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３４３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,２’−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２４４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６’−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３４９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピ��ジン−２（１Ｈ）−オン（３５０）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−（メトキシメチル）−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５１）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−ビニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５２）；および５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５３）より選択される、ところの化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、またはその塩であって、
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（４）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１１）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１２）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１７）；２−エチル−６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（２１）；２−エチル−６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４,５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７）；２−（４−（２−（４,６−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１５）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１６）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１１８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,４,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３０）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,４,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１９０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０５）；６−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８３）；６−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２９４）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（２９５）；６−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３１１）；および５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（３１２）より選択される、ところの��合物またはその塩。
【請求項８】
請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する療法にて用いるための、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、およびシェーグレン症候群より選択される、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、トル様受容体（Toll-like receptor）７、８または９（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）またはその組み合わせを介するシグナル伝達の阻害剤として有用な置換インドール化合物に関する。置換インドール化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書にて提供される。本発明はさらには、炎症および自己免疫疾患などのＴＬＲ調整と関連付けられる症状の治療に有用である、本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に、哺乳類におけるＴＬＲの活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トル／ＩＬ−１受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。トル様受容体ファミリーは、細菌、真菌、寄生生物およびウイルスを含む感染性微生物から由来の分子パターンを認識する（Kawai, T.ら、Nature Immunol., 11：373-384（2010）を参照のこと）。該受容体と結合するリガンドは、アダプター分子の二量化およびトル／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと称される受容体に保存された細胞質モチーフへの該アダプター分子の補充を誘発する。ＴＬＲ３を除き、すべてのＴＬＲはアダプター分子のＭｙＤ８８を補充する。ＩＬ−１受容体ファミリーも細胞質ＴＩＲモチーフを含有し、リガンド結合でＭｙＤ８８を補充する（Sims, J.E.ら、Nature Rev. Immunol., 10：89-102（2010）を参照のこと）。
【０００３】
トル様受容体（ＴＬＲ）は、第一の防御線に関与する、進化的に保存された膜貫通型自然免疫受容体のファミリーである。ＴＬＲは、パターン認識受容体として、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）によって活性化される異質分子に拮抗して、あるいは傷害関連分子パターン（ＤＡＭＰ）によって活性化される損傷組織から保護するかである。細胞表面またはエンドソーム区画のいずれかに広がる、合計１３種の、ヒトで１０種のＴＬＲファミリーメンバーが同定されている。その中で、ＴＬＲ７−９はエンドソームに位置し、一本鎖ＲＮＡに応答するか（ＴＬＲ７およびＴＬＲ８）、またはシトシン−ホスフェート−グアニン（ＣｐＧ）モチーフを含有する非メチル化一本鎖ＤＮＡに応答する（ＴＬＲ９）
【０００４】
ＴＬＲ７／８／９の活性化は種々の炎症性応答（サイトカイン産生、Ｂ細胞活性化およびＩｇＧ産生、Ｉ型インターフェロン応答）を引き起こし得る。自己免疫障害の場合には、ＴＬＲ７／８／９の異常に持続した活性化が病態の悪化をもたらす。マウスにおけるＴＬＲ７の過剰発現が自己免疫疾患を悪化させることが示されたのに対して、マウスにおけるＴＬＲ７のノックアウトは、狼瘡になりやすいＭＲＬ／ｌｐｒマウスでの疾患に対して保護的であることが判明した。ＴＬＲ７と９のデュアルノックアウトは保護のさらなる強化を示した。
【０００５】
多くの症状が、サイトカインの調整、ＩＦＮ産生、およびＢ細胞活性に作用する処理によって利益を受けるため、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９の調整能を有する新規な化合物が、およびこれらの化合物を用いる方法が、多種多様な患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることがすぐに分かる。
【０００６】
本発明は、ＴＬＲ７／８／９を介するシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが判明した、新規な一連の置換インドール化合物に関する。これらは、そのドラッガビリティにとって重要である、所望する安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用である、化合物として提供される。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、トル様受容体７、８または９を介するシグナル伝達の阻害剤として有用であり、増殖疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症疾患の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０００８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはそのその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、トル様受容体７、８または９を阻害する方法であって、かかる処理を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはそのその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫および炎症疾患の治療方法であって、かかる処理を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはそのその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明は炎症および自己免疫疾患の治療方法を提供する。とりわけ、炎症性および自己免疫疾患として、限定されないが、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、成人発症スチル病、若年発症全身性特発性関節炎、多発性硬化症が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2020529433.tif 000003
［式中：
Ｙは
【化２】
2020529433.tif 000004
であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、−ＣＲｚ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、またはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｘ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＲｘ＝ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；
各Ｒｙは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｃ３−６シクロアルキル、ピペリジニル、またはモルホリニルであり；
Ｒ２ｂはＲ２またはＲ２ａであって；
Ｒ２ｃはＲ２またはＲ２ａである；ただし、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの一方はＲ２であり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの他方はＲ２ａであり；
Ｒ３は
（ａ）−Ｌ１−Ａであるか；または
（ｂ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、または−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｌ１は、結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｘ）２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−４−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２−、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘＲｘ）０−２−であり；
Ａは、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジアゼパニル、ジヒドロイノニル、ジヒドロピリミジノニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、ジオキシドチアジナニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ナフタレニル、オキサゾリジノニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジン−ジオニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、またはトリアゾリルであり、各々、０、１、または２個のＲ３ａで置換され；
各Ｒ３ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、または−ＯＣＨ３であるか；あるいは同じ炭素原子と結合した２個のＲ４は＝Ｏを形成し；
各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−ＯＣＨ３であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；および
ｎは、０、１、２、または３である］
で示される少なくとも１つの化合物またはその塩を提供する。
【００１３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＹが
【化３】
2020529433.tif 000005
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2020529433.tif 000006
で示される構造を有する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。
【００１４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＹが
【化５】
2020529433.tif 000007
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2020529433.tif 000008
で示される構造を有する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。
【００１５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＹが
【化７】
2020529433.tif 000009
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化８】
2020529433.tif 000010
で示される構造を有する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。
【００１６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＹが
【化９】
2020529433.tif 000011
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｄ）：
【化１０】
2020529433.tif 000012
で示される構造を有する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。
【００１７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＹが
【化１１】
2020529433.tif 000013
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｙが
【化１２】
2020529433.tif 000014
である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物も含まれる。
【００１８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＹが
【化１３】
2020529433.tif 000015
であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。
【００１９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＹが
【化１４】
2020529433.tif 000016
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ２ｂがＲである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ２ｂがＲ２ａである、化合物も含まれる。さらには、この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。
【００２０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１がＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、またはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物も含まれる。さらには、この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。
【００２１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ２がＣ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２アミノアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、またはフェニルであり；Ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ２がＣ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、またはフェニルである、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラヒドロフラニル、またはフェニルである、化合物も含まれる。
【００２２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｙが
【化１５】
2020529433.tif 000017
である、化合物が含まれる。
【００２３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｘ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＲｘ＝ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｘ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲｘ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換される、化合物も含まれる。
【００２４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｘ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、−ＣＲｘ＝ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；各Ｒｙが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはモルホリニルであり；Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｘ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲｘ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；各Ｒｙが、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、シクロプロピル、またはモルホリニルである、化合物が含まれる。この実施態様には、各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；各Ｒｙが、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、シクロプロピル、またはモルホリニルである、化合物も含まれる。
【００２５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３が−Ｌ１−Ａであり；Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ａ、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、各Ｌ１が、結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｘ）２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−４−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２−、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘＲｘ）０−２−である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｌ１が結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘＲｘ）０−２−である、化合物も含まれる。
【００２６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３が−Ｌ１−Ａであり；Ｌ１が、結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘＲｘ）０−２−であり；Ａがアゼチジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、ピロリジノニル、ピロリジン−ジオニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり、各々、０、１、または２個のＲ３ａで置換され；Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｙが
【化１６】
2020529433.tif 000018
である、化合物も含まれる。
【００２７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３が−ＣＨ２（メチルトリアゾリル）、−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロメチル、フルオロフェニル）、−ＣＨ２（フルオロ、クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジン−ジオニル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピラゾリジノニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２（ピラゾリル）、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）、−ＣＨ２（ｉ−プロピルピラゾリル）、−ＣＨ２（ｎ−プロピルピラゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）（メチルピラゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチル、ヒドロキシピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ピロリジノニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（メチルピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシテトラヒドロピラニル）、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびジオキソテトラヒドロチオフェニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲ３ａで置換され；Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、各々の化合物が含まれる。
【００２８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、または−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、各Ｒ３ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘである、化合物が含まれる。各Ｒ３ａが、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、化合物も含まれる。
【００２９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、各Ｒ４が、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であるか、または同じ炭素原子に結合した２個のＲ４が＝Ｏを形成し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ５、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、各Ｒ４が、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であるか、同じ炭素原子に結合した２個のＲ４が＝Ｏを形成する、化合物が含まれる。
【００３０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで各Ｒ５が、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、各Ｒ５が、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ５がＦであり、ｎが０または１である、化合物も含まれる。
【００３１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＹが
【化１７】
2020529433.tif 000019
であり；Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ５がＦであり；ｍが０であり；ｎが０または１であり；Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ４が第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ｎが０である、化合物が含まれる。
【００３２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−３フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；Ｒ２がＣ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２（フェニル）、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｘ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−３（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＲｘ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；各Ｒｙが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはモルホリニルであり；Ｒ３が（ａ）−Ｌ１−Ａであるか；または（ｂ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−３Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｘＲｘ、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（Ｃ１−２アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、または−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）であり；Ｌ１が結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｘＲｘ）０−２−であり；Ａがアゼチジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、オキセタニル、フェニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、ピロリジノニル、ピロリジン−ジオニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアゾリルであり、各々、０、１、または２個のＲ３ａで置換され；各Ｒ３ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘであり；各Ｒ４が、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であるか；あるいは同じ炭素原子に結合した２個のＲ４が＝Ｏを形成し；各Ｒ５が、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；およびＲｚがＨまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。
【００３３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラヒドロフラニル、またはフェニルであり；各Ｒ２ａが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−５アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、またはピロリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲｙで置換され；各Ｒｙが、独立して、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、シクロプロピル、またはモルホリニルであり；Ｒ２ｂがＲ２またはＲ２ａであり；Ｒ２ｃがＲ２またはＲ２ａである；ただし、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの一方はＲ２であり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの他方はＲ２ａであり；Ｒ３がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−３ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２（メチルトリアゾリル）、−ＣＨ２（トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロメチル、フルオロフェニル）、−ＣＨ２（フルオロ、クロロフェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロシクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジン−ジオニル）、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピロリジニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピラゾリジノニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−ＣＨ２（ジメチルピラゾリル）、−ＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２（ピラゾリル）、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）、−ＣＨ２（ｉ−プロピルピラゾリル）、−ＣＨ２（ｎ−プロピルピラゾリル）、−ＣＨ（ＣＨ３）（メチルピラゾリル）、−Ｃ（Ｏ）（アミノシクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）（ヒドロキシピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（メチル、ヒドロキシピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ピロリジノニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（メチルピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（ヒドロキシテトラヒドロピラニル）、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびジオキソテトラヒドロチオフェニルより選択される環状基であり、各々、０、１、または２個のＲ３ａで置換され；各Ｒ３ａが、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ５がＦであり；ｍが０であり；およびｎが０または１である、化合物またはその塩を提供する。
【００３４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８）；３−アミノ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９）；３−フルオロ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５）；１−イソプロピル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６）；３−アミノ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２４）；３−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−��メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９）；１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１）；３−クロロ−１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３）；１−（シクロプロピルメチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４）；１,３−ジエチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５）；１−イソブチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３６）；メチル  ５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３７）；１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３９）；１−（２,２−ジフルオロエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４１）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２）；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５）；１−ベンジル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６）；５−（３−イソプロピル−５−（��ペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４７）；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８）；２−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（４９）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（５０）；
【００３５】
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５１）；（Ｅ）−３−（２−シクロプロピルビニル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５４）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ｐ−トリル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５５）；３−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（５６）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２’−メトキシ−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（５７）；３−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド（５８）；３−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５９）；Ｎ−（３−（５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（６０）；３−（３,３−ジメチルブチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６１）；３−（２−シクロプロピルエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６２）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ,Ｎ,１−トリメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（６３）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−プロピル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（６４）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（６５）；３−イソプロピル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６６）；３−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７）；１,３−ジエチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６８）；−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６９）；３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（７１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７２）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７３）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７４）；５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５）；３−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（７６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７７）；５−（５−（１−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７９）；５−（５−（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８０）；５−（５−（１−（１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８１）；３−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（８２）；５−（５−（１−（（２,２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）ピペ��ジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８３）；１−（２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピロリジン−２,５−ジオン（８４）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８５）；５−（５−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８６）；５−（５−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８８）；５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８９）；５−（５−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０）；３−クロロ−５−（５−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９２）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９４）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９５）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（９６）；３−クロロ−５−（５−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９７）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメ��ルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９８）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００）；
【００３６】
３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（３,３,３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０４）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０５）；３−クロロ−５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０６）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０８）；５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０９）；１−イソブチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０）；１−ベンジル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１１）；１−イソブチル−５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１２）；１−ベンジル−５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１３）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１４）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１１７）��（Ｓ）−５−（５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１９）；（Ｒ）−５−（５−（１−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−オキソ−２−（３−オキソピラゾリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２２）；（Ｒ）−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２３）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド（１２４）；（Ｒ）−２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（１２５）；（Ｓ）−２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド（１２６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１２９）；２−（４−（２−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３２）；２−（４−（２−（１−エチル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３３）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,４,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−��ル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３４）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,４,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３５）；２−（４−（２−（１−エチル−４,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３６）；２−（４−（２−（１−エチル−４,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,２,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,２,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３９）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４０）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４１）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４２）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メトキシ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４３）；２−（４−（２−（５−シアノ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４４）；２−（４−（２−（５−シアノ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４５）；２−（４−（２−（５−シアノ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１４６）；２−（４−（２−（５−シアノ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４７）；２−（４−（２−（１,５−ジ���チル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（１４８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（５−メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４９）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド（１５０）；
【００３７】
２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１５１）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５２）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５３）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１５４）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１５５）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（１５６）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５７）；２−（４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５９）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６０）；２−（４−（２−（１−イソブチル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６１）；２−（４−（２−（１−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６２）；２−（４−（２−（１−イソブチル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６３）；２−（４−（２−（１−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６４）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メチル−６−オキソ−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６５）；２−（４−（２−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６６）；２−（４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６７）；２−（４−（２−（５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−［３,３’−ビピリジン］−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１６９）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１７０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３）；５−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９８）；５−（５−（１−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９９）；５−（５−（１−（（４Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００）；
【００３８】
５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０２）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０７）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０８）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１２）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２１９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２２０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２２１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２２２）；５−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２５）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２６）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２８）；Ｎ−（４−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド（２２９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３１）；５−（５−（１−（（１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジ��チルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２３５）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２３６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２３７）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３８）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４０）；５−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４２）；３−クロロ−５−（５−（１−（１,５−ジヒドロキシペンタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２４５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２４７）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,���−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２４９）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５０）；
【００３９】
５−（５−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５２）；３−クロロ−５−（５−（１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５３）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５４−２５５）；５−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５７）；５−（４−フルオロ−３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５８）；５−（４−フルオロ−３−イソプロピル−５−（１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５９）；１−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６１）；１−イソブチル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６２）；１−ベンジル−５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６３）；１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６５）；１−（２,２−ジフルオロエチル）−５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−���−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６６）；５−（５−（１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６７−２６８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２６９）；５−（５−（１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７０）；５−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７１）；５−（５−（１−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７２）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２７３）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２７４）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７５）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７６）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７７）；３−クロロ−５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７８）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７９）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８０）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−エチル−３,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８１）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−��−イル）−１−エチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８２）；１−ベンジル−５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８４）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−イソブチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８５）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８６）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８７）；５−（５−（１−（（２Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８８）；５−（５−（１−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８９）；５−（５−（１−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９０）；５−（５−（１−（（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９１）；５−（５−（１−（（２Ｒ,４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９２）；５−（５−（１−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９３）；５−（５−（１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（メチル−Ｌ−アラニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（メチル−Ｄ−アラニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（２−オキソピロリ���ン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００）；
【００４０】
５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０１）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２,２,２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０２）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０３）；５−（５−（１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０４）；（Ｓ）−５−（５−（１−（３−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０５）；（Ｒ）−５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（ピロリジン−２−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０６）；（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル ４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０７）；３−クロロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０８）；３−クロロ−５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０９）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１０）；５−（５−（１−（（３Ｒ,４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１３）；５−（５−（１−（（３Ｓ,４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１４）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１５）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１６）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）��３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１７）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１８）；５−（５−（１−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３１９）；５−（５−（１−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２０）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３２１）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３２２）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２３）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２４）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２５）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２６）；３−クロロ−５−（４−フルオロ−５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２７）；５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−イソブチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２８）；１−ベンジル−５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−６’−モルホリノ−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３３０）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル��−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３１）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,５’−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３３２）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３４）；Ｎ−（５’−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１’−メチル−２’−オキソ−１’,２’−ジヒドロ−［３,３’−ビピリジン］−６−イル）アセトアミド（３３５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,４’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３３６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３７）；３−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４０）；６’−フルオロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３４１）；６’−フルオロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３４２）；６’−フルオロ−５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,５’−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３４３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,２’−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（２４４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４５）；５−（３−イ��プロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４８）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,６’−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（３４９）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５０）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−（メトキシメチル）−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５１）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−ビニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５２）；および５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５３）より選択される、化合物またはその塩を提供する。
【００４１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（４）；５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１２）；２−（４−（２−（４,６−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８３）；５−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８４）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８５）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８６）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１８７）；５−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１９０）；５−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（２９５）；および５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（３１２）より選択される、化合物またはその塩を提供する。
【００４２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１１）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１７）；２−エチル−６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８）；２−エチル−６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４,５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１６）；２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１１８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,４,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３０）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（１,４,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−���ル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０５）；６−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８３）；６−（５−（１−（ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２９４）；および６−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２,４−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３１１）より選択される、化合物またはその塩を提供する。
【００４３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（２１）である、化合物またはその塩を提供する。
【００４４】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される発明の態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素も任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載するものと理解される。
【００４５】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読み進むにつれて、当業者によってさらに容易に理解され得る。理由を明確にするために、別の実施態様との関連でその前後に記載される本発明の特定の特徴も組み合わされて、単一の実施態様を形成してもよいと理解されるべきである。反対に、理由を簡潔にするために、単一の実施態様との関連で記載される本発明の種々の特徴はそのサブコンビネーションを形成するように組み合わされてもよい。典型的な、または好ましい例としての本明細書に記載の実施態様は、例示であり、発明を限定するものではないものとする。
【００４６】
本明細書中で特記されない限り、単数形でなされる言及はまた、複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
本明細書にて使用されるような、「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の２またはそれ以上の化合物を包含する。
【００４７】
特記されない限り、原子価が充足されていないいずれのヘテロ原子も、原子価を充足するのに十分な水素原子を有するものとする。
本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれているいずれの特許、特許出願、および／または公開公報に記載の定義にも優先する。
【００４８】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々に、あるいは大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に（それらが特定の場合に限定される場合を除き）適用される。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を得るのに当業者により選択されてもよい。
【００４９】
当該分野における慣習によれば、
【化１８】
2020529433.tif 000020
は、本明細書の構造式中で、部分または置換基と、コアまたは骨格構造物との接続点である結合を示すのに使用される。
【００５０】
本明細書にて使用されるような「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
「シアノ」なる語は−ＣＮ基をいう。
「アミノ」なる語は−ＮＨ２基をいう。
「オキソ」なる語は＝Ｏ基をいう。
【００５１】
本明細書にて使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に数字が下付で表されている場合、その下付文字は、特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書にて使用される「フルオロアルキル」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例として、限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００５３】
本明細書にて使用される「クロロアルキル」なる語は、１または複数の塩素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４クロロアルキル」は、１または複数の塩素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例として、限定されないが、−ＣＣｌ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３が挙げられる。
【００５４】
「シアノアルキル」なる語は、１または複数のシアノ基で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「シアノアルキル」は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、およびＣ１−４シアノアルキルを包含する。
【００５５】
「アミノアルキル」なる語は、１または複数のアミノ基で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「アミノアルキル」は−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１−４アミノアルキルを包含する。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
【００５７】
「ヒドロキシ−フルオロアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基および１または複数のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシ−フルオロアルキル」は−ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシ−フルオロアルキルを包含する。
【００５８】
本明細書にて使用される「シクロアルキル」なる語は、飽和環炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に数字が下付で表されている場合、その下付文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５９】
本明細書にて使用される「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分と結合するアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００６０】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を介して結合した上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を包含するものとする。
【００６１】
本明細書にて使用される「アルコキシアルコキシ」なる語は、アルコキシ基を介して親分子部分と結合するアルコキシ基、例えば、メトキシメトキシ基（−ＯＣＨ２ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−４アルコキシアルコキシ」は、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００６２】
本明細書にて使用される「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられている、メチル基をいう。そのフェニル環は置換されていなくても、原子価が許す限り、１または複数置換基を含有してもよい。
【００６３】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／危険の割合に見合う、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥操作を用いて、式（Ｉ）の化合物は非晶質固体として提供され得る。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあるとさらに認識すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、有機であろうと、無機であろうと１または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に組み込まれている場合、その溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と分離可能な溶媒和物との両方からなる。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
【００６６】
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、以下の文献：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G. Wermuthら、Ch 31（Academic Press, 1996）；
ｂ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development、P. Krogsgaard-Larsen およびH. Bundgaard編, Ch. 5, pp. 113-191（Harwood Academic Publishers, 1991）；および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bennard Testa およびJoachim M. Mayer（Wiley-VCH, 2003）
に記載される。
【００６７】
さらに、式（Ｉ）の化合物を調製した後に、該化合物を単離かつ精製し、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得ることができ、次にそれは本明細書に記載されるように用いられるか、または処方される。そのような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物もまた、本明細書にて本発明の一部として考えられる。
【００６８】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すものとする。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。
【００６９】
「治療的に効果的な量」は、本発明の化合物の単独での量、または特許請求の範囲に記載の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物をＴＬＲ７／８／９の阻害剤として作用するのに効果的な、あるいはＳＬＥ、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、および関節リウマチなどの自己免疫および／または炎症性病態を治療または予防するのに効果的な他の活性成分と併用した量を包含するものとする。
【００７０】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）哺乳動物における病態の発症を防止すること、特にかかる哺乳動物がその病態に罹りやすいが、今のところそうであると診断されていない場合に、その発症を防止すること；（ｂ）その病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｃ）その病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を生じさせることを包含する。
【００７１】
本発明の化合物はその化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは別の方法で使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
【００７２】
有用性
感染、疾患または死亡を惹起し得る、微生物、ウイルスおよび寄生体から人体を防御するのにヒト免疫系が進化した。複雑な調節機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に対して恒久的または有意な損傷を引き起こすものではないが、異種物質または生物を標的とすることを確かなものとする。自己免疫病態におけるその起因事象は今のところよく分かっていないが、免疫系がその炎症応答を管理し、その罹患した個体の器官を標的とする。様々な自己免疫疾患が、典型的には、関節リウマチの場合には関節、橋本甲状腺炎の場合には甲状腺、多発性硬化症の場合には中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合には膵臓、および炎症性腸疾患の場合には腸などの、罹患した優勢または最初の標的器官または組織によって特徴付けられる。
【００７３】
本発明の化合物は、トル様受容体７、８または９（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）あるいはその組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。従って、式（Ｉ）の化合物は、１または複数のＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９を介するシグナル伝達の阻害と関連付けられる症状を治療するのに有用性がある。かかる症状は、サイトカイン濃度が細胞内シグナル伝達の結果として調節される、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体関連の疾患を包含する。
【００７４】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療を網羅し、（ａ）哺乳動物における病態の発症を防止するか、または遅らせること、特にかかる哺乳動物がその病態に罹りやすいが、今のところそうであると診断されていない場合に、その発症を防止または遅延させること；（ｂ）その病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｃ）その徴候または病態の完全または部分的な軽減を達成すること、および／または該疾患または障害および／またはその徴候を緩和、軽減、または治癒することを包含する。
【００７５】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９の選択的阻害剤としてのその活性に鑑みて、式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９ファミリー受容体関連疾患を、限定されないが、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、乾癬などの自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身性発症若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連の骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性疾患；充実性腫瘍、眼内血管新生症、および小児血管腫を含む血管形成障害などの血管形成障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血などの神経変性疾患、外傷性損傷により引き起こされる神経変性疾患；転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫などの腫瘍性およびウイルス性疾患、ならびにＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎およびＡＩＤＳの各々を治療するのに有用である。
【００７６】
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る具体的な症状または疾患は、限定されないが、膵臓炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、胸やけ（pyresis）、インフルエンザ、骨粗しょう症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷性損傷により惹起される神経変性疾患；充実性腫瘍、眼内血管新生、および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス疾患；発作、心筋虚血、卒中および心臓発作での虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流損傷、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンターゼ−２に付随する症状、および尋常性天疱瘡を包含する。好ましい治療方法は、その症状がクローン病、潰瘍性結腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡より選択されるところの、方法である。あるいはまた、好ましい治療方法は、その症状が、卒中に起因する脳虚血性再灌流損傷、および心筋梗塞に起因する心虚血性再灌流損傷を含む、虚血性再灌流損傷より選択されるところの、方法である。もう一つ別の好ましい治療方法は、その症状が多発性骨髄腫であるところの、方法である。
【００７７】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫を含む、がんを治療するのに有用である。
【００７８】
加えて、本発明のＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９阻害剤は、プロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも称される）、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ケモカインなどの誘導性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、ＴＬＲ７／８／９関連のさらなる症状は、浮腫、無痛覚症、発熱と疼痛、例えば、神経筋痛、頭痛、がんによって引き起こされる疼痛、歯痛および関節痛を包含する。本発明の化合物はまた、ウマ感染性貧血ウイルスを含むが、限定されない、レンチウイルス感染症；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含む、レトロウイルス感染症などの動物ウイルス感染を治療するのに使用されてもよい。
【００７９】
かくして、本発明は、かかる症状の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、単独で、組み合わせて投与した場合に、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。
【００８０】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９関連症状を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、または相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用な他の適切な治療薬と組み合わせて投与することを含んでもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を阻害するのに、および／またはＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９と関連する症状を治療するのに効果的である、請求の範囲に記載の化合物を併用した量を含むものとする。
【００８１】
かかる他の治療薬として、例えば、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド抗炎症薬；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス薬；メトトレクサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、PROGRAF（登録商標））などの抗増殖薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体などのＴＮＦ−α阻害剤、およびラパマイシン（シロリムスまたはRAPAMUNE（登録商標））またはそれらの誘導体が挙げられる。
【００８２】
上記した他の治療薬を、本発明の化合物と組み合わせて利用する場合、それは、例えば、the Physicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）に示されるそれらの量で使用されるか、さもなければその分野の当業者が決定した量で使用される。本発明の方法にて、そのような他の治療薬は、本発明の化合物を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるようなＩＬ−１ファミリー受容体介在性疾患を含む、ＴＬＲ７／８／９受容体関連症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明の組成物は上記されるような他の治療薬を含有してもよく、例えば、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適する型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭剤等）を利用することによって処方されてもよい。
従って、本発明は、式（Ｉ）の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに包含する。
【００８４】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な剤を動物に、特に哺乳動物にデリバリーするのに当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の十分な権限の範囲内にある多数の因子に従って処方される。これらは、限定されるものではなく、処方される活性剤の型および特性；該剤含有の組成物が投与される対象；該組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多数の異なる成分および添加剤を包含することができ、そのような付加的な成分は、様々な理由、例えば、当業者に周知の、活性剤、結合剤の安定化等の理由から、処方に含められ得る。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、出典明示により本明細書の一部とする、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版（1985）などの様々な容易に入手可能な情報源にて見受けられる。
【００８５】
式（Ｉ）に係る化合物は、治療される症状に適するいずれかの手段であって、部位特異的治療の必要性に、または送達される式（Ｉ）の化合物の量に依存しうる手段により投与され得る。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物と、１または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書にて包括的に「担体」材料と称する）と、所望により別の活性成分とを含む、一連の医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、適切ないずれかの経路で、好ましくはかかる経路に適応する医薬組成物の形態にて、意図する治療に効果的な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜を介して、または非経口的に（血管内に、静脈内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、および胸骨下に、を含む）、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールまたはラクトースと、微結晶セルロースとの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、およびクロスポビドンなどの崩壊剤等のさらなる成分を含有してもよい。該担体混合物はゼラチンカプセルに充填されても、錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形として、または点滴で投与されてもよい。
【００８７】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態にて製造される。例えば、該医薬組成物は、活性成分を、約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０.２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは約０.５〜１００ｍｇの範囲にある量で含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物で適切な日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００８８】
本明細書にて考えられるいずれの医薬組成物も、例えば、いずれかの許容され、かつ適切な経口製剤を介して経口的に送達され得る。典型的な経口製剤として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性散剤または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与を意図とする医薬組成物は、経口投与用医薬組成物を製造する分野において公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に口当たりのよい製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、粘滑剤、酸化防止剤、および保存剤より選択される少なくとも１つの剤を含有し得る。
【００８９】
錠剤は、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、錠剤の製造に適する少なくとも一つの非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することにより製造され得る。典型的な賦形剤として、例えば、限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチ、およびアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えば、スターチ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアなどの結合剤；および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。さらには、錠剤は、被覆されていなくても、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、または崩壊を遅らせ、活性成分の消化管での吸収を遅らせ、それによって活性成分の効果を長期間に及んで持続させるかのいずれかのために既知の技法によって被覆されるかのいずれかであり得る。典型的な水溶性味マスキング材料は、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを包含する。典型的な時間遅延材料は、以下に限定されないが、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートを包含する。
【００９０】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合することにより製造され得る。
【００９１】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの、例えば、ポリエチレングリコールなどの水可溶性担体；および少なくとも一つの、例えば、落花生油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの油性媒体と混合することにより製造され得る。
【００９２】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤として、例えば、以下に限定されないが、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤；例えば、天然に存するホスファチド、例えば、レシチンなどの分散または湿潤剤；アルキレンオキシドの、例えば、ポリオキシエチレンステアレートなどの脂肪酸との縮合生成物；エチレンオキシドの、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；エチレンオキシドの、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物；およびエチレンオキシドの、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも一つの、例えば、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；少なくとも一つの着色剤、少なくとも一つの矯味矯臭剤；および／または少なくとも一つの、以下に限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む甘味剤を含有し得る。
【００９３】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油などの植物油、あるいは例えば、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより製造され得る。油性懸濁液はまた、少なくとも一つの、例えば、ビーズワックス、ハードパラフィン、およびセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を提供するために、上記される少なくとも一つの甘味剤、および／または少なくとも一つの矯味矯臭剤を該油性懸濁液に添加することができる。油性懸濁液は、例えば、以下に限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を含む、少なくとも一つの保存剤をさらに含有し得る。
【００９４】
分散性散剤および顆粒は、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの分散剤および／または湿潤剤と、少なくとも一つの懸濁化剤と、および／または少なくとも一つの保存剤と混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は上記にて既に記載されるとおりである。典型的な保存剤として、例えば、以下に限定されないが、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒はまた、以下に限定されないが、少なくとも一つの、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤を含む、賦形剤を含有し得る。
【００９５】
少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物のそのエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は既知の方法にて公知の成分より構成されてもよい。油相は、例えば、以下に限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油、例えば、流動パラフィンなどの鉱油、およびその混合液により提供され得る。該相は単に乳化剤を含むだけであってもよいが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪または油あるいは脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤として、例えば、以下に限定されないが、天然に存するホスファチド、例えば、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導されるエステルまたは部分エステル；および、例えば、部分エステルと、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含ませる。油および脂肪の両方を含ませるのも好ましい。乳化剤は安定化剤と一緒になって、または無しで、いわゆる乳化ろうを作り上げ、該ろうは油および脂肪と一緒になって、いわゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する、乳化性軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および／または抗酸化剤を含有し得る。本発明の製剤にて使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤として、ツィーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートを単独で、あるいはろう、または当該分野にて周知の他の材料と一緒にしたものが挙げられる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、また、医薬的に許容され、かつ適するいずれかの注射可能な形態を介して、静脈内、皮下、および／または筋肉内にデリバリーされ得る。典型的な注射可能な形態として、例えば、以下に限定されないが、例えば、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液；水中油型滅菌マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【００９７】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤にて使用するのに言及される１または複数の担体または希釈剤を用いることで、あるいは他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、滅菌散剤または顆粒より製造され得る。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または種々のバッファーに溶かされてもよい。他のアジュバントおよび投与経路も薬剤の分野では十分かつ広く知られている。活性成分はまた、セイライン、デキストロースまたは水を含む適切な担体との、あるいはシクロデキストリン（すなわち、Captisol）、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、ツィーン（Tween）80）との組成物として注射により投与されてもよい。
【００９８】
滅菌注射用製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が好ましい。加えて、滅菌固定油は、慣用的に、溶媒または懸濁化媒体として利用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含め、いずれの無菌性固定油を利用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射製剤の製造において用途が見つかる。
【００９９】
滅菌注射性水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、大豆油とレシチンの混合液などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）含有の油相を水およびグリセロール混合液と合わせ；および３）その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することによって製造され得る。
【０１００】
滅菌水性または油性懸濁液は、当該分野にて既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、滅菌水性溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される、例えば、１,３−ブタンジオールなどの希釈剤または溶媒を用いて製造され得；滅菌油性懸濁液は、滅菌で非毒性の許容される、例えば、滅菌固定油、例えば合成モノまたはジグリセリドなどの溶媒または懸濁化媒体、および例えば、オレイン酸などの脂肪酸を用いて製造され得る。
【０１０１】
本発明の医薬組成物にて使用されてもよい医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換材料、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えば、ツィーン、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えば、クレモホール（CREMOPHOR）界面活性剤（BASF）、あるいは他の同様のポリマーデリバリーマトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、あるいは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学的に修飾された誘導体もまた、有利には、本明細書に記載の製剤の化合物のデリバリーを強化するのに使用されてもよい。
【０１０２】
本発明の医薬的に活性な化合物は、調剤の慣用的方法に従って、加工処理され、ヒトおよび他の哺乳動物を含む、患者に投与するための薬剤を生成することができる。医薬組成物は滅菌処理などの慣用的製薬操作に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー等などの慣用的アジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルはさらには腸溶性コーティング剤を用いて製造され得る。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１０３】
投与される化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物を用いて病態を治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性別、病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む、種々の因子に依存する。かくして、投与計画は大きく変化してもよく、標準方法を用いて慣用的に決定され得る。約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.００２５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が適切であるかもしれない。その日用量は一日に付き１ないし４回の用量で投与され得る。他の投与計画は１週間に１回の投与のサイクル、および２日に１回の投与のサイクルを包含する。
【０１０４】
治療を目的とした場合、本発明の活性化合物は、通常、示唆される投与経路に適合する１または複数のアジュバントと組み合わされる。経口投与されるならば、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に従来の投与用に打錠またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は、活性な化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供することのできる放出制御製剤を含有してもよい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含み、所望により医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバント、およびビヒクルより選択される剤を含んでもよい。本発明の代替となる組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバント、およびビヒクルを含む。
【０１０６】
本発明はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器に収められる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が心血管性および／または炎症性障害（上記と同意義）の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、心血管性および／または炎症性障害の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に収め、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含み得る。第１および第２の容器に収めるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
【０１０７】
第１の容器は、医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものであり得る。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０１０８】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望により添付文書を保持してもよいために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に入れて置くこともできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接させることも、または接触させることもできる。
【０１０９】
添付文書は、第１の容器に収められた医薬組成物に関連する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカー等である。該記載情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は、該医薬組成物が認可された事柄を具体的に記載する。添付文書は、ある人がそれ内またはそれ上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、添付文書は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
【０１１０】
製造方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて製造され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形することによって、合成され得る。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、これらに限定されない。本明細書にて引用される文献はすべて、出典明示によりそのすべての内容は本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１１】
本発明の化合物はこのセクションにて記載される反応および技法を用いて製造され得る。該反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換が行われるのに適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載にて、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験期間、および後処理を含む、提案されているすべての反応条件は、その反応に標準的な条件であるように選択されると理解すべきであり、その選択は当業者であれば容易に認識するはずである。分子の様々な部位にある官能基が提案されている試薬および反応を相容れるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。その反応条件を相容れる置換基に対するそのような制限は当業者にとって自明なことであり、その場合には別の方法を利用しなければならない。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のプロセススキームよりも好ましい一の特定のプロセススキームを選択する判断を求めることとなる。この分野で合成経路を計画するにおいて別に大きく考えるべきことは、本発明にて記載される化合物中に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。訓練を受けている実務者に対して多くの代替案を記載する信頼できる参考書がグリーンおよびワッツ（GreeneおよびWuts）（Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, 
Wiley and Sons, 1999）である。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームにて説明される方法を参照して製造され得る。そこに示されるように、最終生成物は式（Ｉ）と同じ構造式で示される化合物である。式（Ｉ）のいずれの化合物も適切な置換基を有する試薬を適切に選択することによって該スキームで生成され得ることが理解されよう。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は当業者によって容易に選択され得る。出発材料は商業的に入手可能であるか、または当業者によって容易に製造される。化合物の構成は、この中に、または明細書の他のどこかにて定義されるとおりである。
【０１１３】
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、置換５−ハロインドール（２）で出発して生成されてもよい。２は、３−ホルミルインドールから（還元を介して）または３−Ｈ  インドールから（アルキル化を介して）製造され得る。２とボロネート３とを遷移金属触媒によるクロスカップリングに、つづいてオレフィン還元および臭素化に付して４を得、次にそれをボロン酸エステルに変換することができる。５をハロゲン化アリール６と遷移金属触媒によるクロスカップリングに、つづいてＢｏｃ脱保護に付して７を得る。７をアルキル化に供し、式Ｉの化合物を生成するに至る。
【０１１４】
スキーム１
【化１９】
2020529433.tif 000021
【化２０】
2020529433.tif 000022
【０１１５】
略語
【表１】
2020529433.tif 000023
【表２】
2020529433.tif 000024
【０１１６】
分析および分取ＨＰＬＣ条件：
ＱＣ−ＡＣＮ−ＡＡ−ＸＢ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１１７】
ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ：カラム：ウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１１８】
方法Ａ１：Ｌ３アクイティ（Acquity）：カラム：（ＬＣＭＳ）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相：（Ａ）水；（Ｂ）アセトニトリル；バッファー：０.０５％ＴＦＡ；勾配範囲：２％−９８％Ｂ（０〜１分）、９８％Ｂ（〜１.５分）９８％−２％Ｂ（〜１.６分）；勾配時間：１.６分間；流速：０.８ｍＬ／分；分析時間：２.２分間；検出：検出器１：ＵＶ（２２０ｎｍ）；検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
【０１１９】
方法Ｂ１：Ｌ２アクイティ（４）；カラム：（ＬＣＭＳ）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相：（Ａ）水；（Ｂ）アセトニトリル；バッファー：０.０５％ＴＦＡ；勾配範囲：２％−９８％Ｂ（０〜１分）、９８％Ｂ（〜１.５分）、９８％−２％Ｂ（〜１.８分）；勾配時間：１.８分間；流速：０.８ｍＬ／分；分析時間：２.２分間；検出：検出器１：ＵＶ（２２０ｎｍ）；検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
【０１２０】
方法Ｃ１  ＳＣＰ：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１２１】
方法Ｄ１  ＳＣＰ：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１２２】
方法Ｄ２  ＳＣＰ：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１２３】
方法Ｄ３  ＳＣＰ：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって６−４６％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１２４】
方法Ｅ１  ｉＰＡＣ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters Xbridge）Ｃ１８  ４.６ｘ５０ｍｍ  ５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：１分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：４ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１２５】
方法Ｆ１  ｉＰＡＣ：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＢＥＨ  Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ  １.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：２.２０分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：０.８００ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１２６】
ウォーターズ・アクイティ  ＳＤＳ：ランタイム：２.２０分間；コメント：一般的勾配；溶媒選択Ａ：Ａ１；溶媒選択Ｂ：Ｂ１；低圧限界：０ｐｓｉ；高圧限界：１５０００ｐｓｉ；溶媒名Ａ：１００％Ｈ２Ｏｗ／０.０５％ＴＦＡ；溶媒名Ｂ：１００％ＡＣＮｗ／０.０５％ＴＦＡ
【０１２７】
（Ａ）：カラム−アセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ：ＡＣＮ（９８：０２）；移動相Ｂ：水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ：ＡＣＮ（０２：９８）；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速＝１ｍＬ／分
【０１２８】
（Ｂ）：ウォーターズ・アクイティ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）１.７ミクロン；バッファー：５ｍＭ酢酸アンモニウム  ＨＣＯＯＨでｐＨを５に調整、溶媒Ａ：バッファー：ＡＣＮ（９５：５）、溶媒Ｂ：バッファー：ＡＣＮ（５：９５）、方法：％Ｂ：０分−５％：１.１分−９５％：１.７分−９５％、流速：０.８ｍＬ／分
【０１２９】
（Ｃ）：カラム−アセンティス・エクスプレス  Ｃ１８（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）移動相Ａ：水中０.１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１.０ｍＬ／分
【０１３０】
（Ｄ）：キネティックス（Kinetex）ＸＢ−Ｃ１８（７５ｘ３ｍｍ）２.６ミクロン；溶媒Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル（９８：０２）；移動相Ｂ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル（０２：９８）；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１.１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１３１】
（Ｅ）：カラム：アセンティス・エクスプレス  Ｃ１８（５０ｘ２.１）ｍｍ、２.７μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし；流速：１.１ｍＬ／分
【０１３２】
（Ｆ）：カラム：アセンティス・エクスプレス  Ｃ１８（５０ｘ２.１）ｍｍ、２.７μｍ；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし；流速：１.１ｍＬ／分
【０１３３】
（Ｇ）：カラム：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝１００％水＋０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１００％アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配＝１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１３４】
テンプレート１：tert−ブチル  ４−（２−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
2020529433.tif 000025
【０１３５】
中間体Ｔ−１Ａ：５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール
【化２２】
2020529433.tif 000026
２５０ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルシラン（８.９０ｇ、７７ミリモル）、トリクロロ酢酸（６.２５ｇ、３８.３ミリモル）およびトルエン（５０ｍＬ）を入れた。溶液を７０℃に加熱し、次に５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５.０ｇ、２５.５ミリモル）およびアセトン（２.２４７ｍＬ、３０.６ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して滴下して加えた。得られた褐色の溶液を７０℃で１.５時間加熱した。該溶液を１０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウムでクエンチさせ、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して精製し、５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール（５.５ｇ、２３.１０ミリモル、収率９５％）を油として得た。ＬＣ保持時間  １.４２分間［Ｄ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：２３８.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３.８、６.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０１３６】
中間体Ｔ−１Ｂ：tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２３】
2020529433.tif 000027
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール（５.５ｇ、２３.１０ミリモル）、tert−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７.５０ｇ、２４.２５ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を、つづいて二塩基性リン酸カリウム水溶液（１２.０７ｇ、６９.３ミリモル、２０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を窒素で１０分間脱気処理に付し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.４７２ｇ、０.５７７ミリモル）を添加した。該混合物を５分間再び脱気処理に付し、得られた反応混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に注ぎ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。該粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して精製した。フラクションを集め、濃縮してtert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６.５ｇ、収率８３％）を油として得た。ＬＣＭＳ保持時間  １.２１分間［Ｂ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４（ｓｐｔｄ，Ｊ＝６.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０１３７】
中間体Ｔ−１Ｃ：tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４】
2020529433.tif 000028
tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７.９ｇ、２３.２０ミリモル）の窒素雰囲気下での酢酸エチル（１５０ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（０.６１７ｇ、０.５８０ミリモル）を添加した。容器を窒素気体でのポンピング／パージ（pimp/purged）に３回付し、次に窒素を容器から抜いた。水素をバルーンを介して導入し、その混合物を室温で５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得た。該粗残渣をＩＳＣＯに付し、４０ｇシリカカラムを用い、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して精製した。フラクションを合わせ、集め、濃縮してtert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６.５ｇ、収率８２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間  ２.４８分間［Ｃ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２２（ｓｐｔｄ，Ｊ＝６.８、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔｔ，Ｊ＝１２.１、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３（ｑｄ，Ｊ＝１２.８、４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１３８】
テンプレート１：tert−ブチル  ４−（２−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
2020529433.tif 000029
tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６.３ｇ、１８.４０ミリモル）のＤＣＥ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶かしたＮＢＳ（３.２７ｇ、１８.４０ミリモル）を滴下漏斗を介して０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。得られた褐色の溶液を室温で２０分間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチさせた。揮発分を除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、水層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。該粗材料を４０ｇシリカカラムを用いるＩＳＣＯに付して精製した。化合物を石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出し、フラクションを集め、濃縮してtert−ブチル  ４−（２−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６.４ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間  ２.５８分間［Ｈ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：３６７.２（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２２（ｓｐｔｄ，Ｊ＝６.８、０.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔｔ，Ｊ＝１２.１、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３（ｑｄ，Ｊ＝１２.８、４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１３９】
テンプレート２：tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２６】
2020529433.tif 000030
５０ｍＬの反応管中のtert−ブチル  ４−（２−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.０ｇ、２.３７３ミリモル）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（０.１１７ｇ、０.２８５ミリモル）およびビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０２７ｇ、０.０７１ミリモル）の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１０分間の脱気処理に付し、ついでピナコールボラン（０.４５６ｇ、３.５６ミリモル）を添加し、つづいてＴＥＡ（０.９９２ｍＬ、７.１２ミリモル）を滴下して加えた。該溶液を再び５分間の脱気処理に付した。得られた反応混合物を８５℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、分離漏斗に注ぎ、水（２ｘ２５０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした。該粗製物をコンビフラッシュシステムに付し、１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製した。フラクションを濃縮した後、生成物を白色のガム状生成物（０.７５ｇ、収率６７.５％）として単離した。ＬＣＭＳ保持時間  ４.２７分間［Ｈ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：４６７.３（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１−３.６１（ｍ，１Ｈ）、２.９１−２.６６（ｍ，３Ｈ）、１.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５９−１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.３２（ｓ，１２Ｈ）
【０１４０】
テンプレート３：tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化２７】
2020529433.tif 000031
tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２８ｍｇ、０.９５８ミリモル）（Ｔ−１Ｃ）を、テフロンでカバーした撹拌棒を含む５０ｍＬのナスフラスコ中にて、ＴＨＦ（７６６２μｌ）に溶かした。ジ−tert−ブチル  ジカーボネート（２９８μｌ、１.２４５ミリモル）を、つづいて４−ジメチルアミノピリジン（１１.７０ｍｇ、０.０９６ミリモル）を該フラスコに加えた。該フラスコに蓋をし、室温で１６時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で反応混合物より蒸発させた。残渣をＤＣＭ（約３ｍＬ）に溶かし、ＩＳＣＯ  Ｒｆ装置で、２４ｇ  ＳｉＯ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いて０％−５０％勾配で溶出して精製し、tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３１３.７ｍｇ、０.７０２ミリモル、収率７３.３％）を無色の泡沫体として得た。生成物のＬＣＭＳ；観察された質量イオンは（生成物−２ｘ  ｔＢｕの）３３１.３、１.５１分間に相当する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.０５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１３（ｓｐｔｄ，Ｊ＝６.８、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔｔ，Ｊ＝１２.０、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.８０−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｓ，９Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１４１】
tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.２２６ミリモル）および２−イソプロポキシ−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（７３.８μｌ、０.３６２ミリモル）を、テフロンでカバーした撹拌棒を含む２ドラムのバイアル中にて、ＴＨＦ（１８０８μｌ）に溶かした。そのバイアルをＮ２雰囲気下にて−２０℃（ドライアイス／ＮＭＰ浴）に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１６９μｌ、０.３３９ミリモル）を約１５分間にわたって該バイアルに（シリンジを介してセプタム蓋を通して）滴下して加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次に１０℃までゆっくりとした加温に供した。１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチさせ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。過剰量の溶媒をＮ２流下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２.５ｍＬ）に溶かし、ＩＳＣＯ  Ｒｆ装置で、４ｇ  ＳｉＯ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いて０％−５０％勾配で溶出して精製し、tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１１２.９ｍｇ、０.１８９ミリモル、収率８３％）を無色の泡沫体（ｍ／ｚ：実測値：Ｍ−２ｔＢｕ＋Ｈ＋＝４５７.２、Ｍ＋Ｈ＋＝５６９.３）として得た。出発材料に相当する質量イオンは観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.７９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２０（ｓｐｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔｔ，Ｊ＝１２.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｓ，９Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.４４（ｓ，１２Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０１４２】
フラグメント１：５−ブロモ−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２８】
2020529433.tif 000032
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１.３ｇ、６.９１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２.８７ｇ、２０.７４ミリモル）を含有する混合物に、ＭｅＩ（０.８６５ｍＬ、１３.８３ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、固体を除去し、濾液を１０％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ、さらなる酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出液を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮してＯ−メチル化（副生成物）およびＮ−メチル化（主生成物）の混合物を得た。その粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、２４ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、それを１５分間にわたって１０％−１００％勾配のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、５−ブロモ−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４.９５ミリモル、収率７１.６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２０２；ＨＰＬＣ保持時間：０.６４分間；方法：方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.２５（Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）
【０１４３】
フラグメント２：５−ブロモ−１−イソブチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２９】
2020529433.tif 000033
５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１.３３０ミリモル）を含有する圧力放出セプタムを備えた２０ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ（２.６５９ｍＬ）、炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１.３３０ミリモル）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（１８２ｍｇ、１.３３０ミリモル）を添加した。該バイアルを密封した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、次に室温で一夜撹拌した。該バイアルの中身をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。該油をＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）で、１５分間にわたって１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶出して精製した。同様のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して５−ブロモ−１−イソブチル−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７５ｍｇ、０.７１７ミリモル、収率５３.９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２４４；ＨＰＬＣ保持時間：０.８５分間；方法：方法Ｂ１
【０１４４】
フラグメント３：５−ブロモ−３−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2020529433.tif 000034
３Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を含有する、乾燥窒素でフラッシュした５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５４２７μｌ）中の５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０.５３２ミリモル）、フェニルボロン酸（４６.３ｍｇ、０.３８０ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（２０７ｍｇ、１.１４０ミリモル）、ピリジン（９２μｌ、１.１４０ミリモル）、およびピリジン−Ｎ−オキシド（１０８ｍｇ、１.１４０ミリモル）を添加した。空気（乾燥剤を通過させた）を該溶液に１５分間にわたって吹き込んだ。該フラスコを密封し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。該溶液を濾過し、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＩＳＣＯシリカゲルカラム（１２ｇ、１００％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。フラクションを合わせ、減圧下で濃縮して５−ブロモ−３−メチル−１−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率９.９７％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２６６；ＨＰＬＣ保持時間：０.８３分間；方法Ｂ１
【０１４５】
フラグメント４：５−ブロモ−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
2020529433.tif 000035
５−ブロモ−３,４−ジメチルピリジン−２−アミン（０.６ｇ、２.９８ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の混合物に、亜硝酸ナトリウム（０.３０９ｇ、４.４８ミリモル）の水（１.５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。該混合物を室温と平衡を保つようにし、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて５−ブロモ−３,４−ジメチルピリジン−２−オール（４００ｍｇ、１.９８０ミリモル、収率６６.３％）を得た。ｍ／ｚ（２０３、Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
５−ブロモ−３,４−ジメチルピリジン−２−オール（５００ｍｇ、２.４７５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６８４ｍｇ、４.９５ミリモル）を含有するＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（０.３０９ｍＬ、４.９５ミリモル）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、該固体をセライトパッドを通して濾過した。濾液を１０％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出液を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮してＯ−メチル化（副生成物）およびＮ−メチル化生成物を得た。その粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、１２ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、それを１５分間にわたって１０％−１００％ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出し、５−ブロモ−１,３,４−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、１.９９０ミリモル、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（２１８、Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２１８；ＨＰＬＣ保持時間：０.７０分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ ：（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.３９（ｓ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）
【０１４７】
フラグメント５：５−ブロモ−３−クロロ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３２】
2020529433.tif 000036
５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オール（１ｇ、５.３２ミリモル）およびＮＣＳ（０.８５２ｇ、６.３８ミリモル）を含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間加熱した。さらにＮＣＳ（約１００ｍｇ）を添加し、反応混合物をさらに１時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾燥させた。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（２０ｍＬ、９／１）に再び懸濁させ、撹拌して１時間音波処理に付した。固体を集め、さらなるエーテル／ヘキサンの混合液（２０ｍＬ、９／１）で濯いだ。濾液を約１／２容量に再び濃縮し、第２収量の５−ブロモ−３−クロロ−６−メチルピリジン−２−オール（１ｇ合計）、ｍ／ｚ（２２４、Ｍ＋Ｈ）を得た。該生成物は約１０％のビス塩素化材料、ｍ／ｚ（２６８、Ｍ＋Ｈ）で汚染されていた。
【０１４８】
粗５−ブロモ−３−クロロ−６−メチルピリジン−２−オール（１.５ｇ、６.７４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１.９ｇ、１３.４９ミリモル）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（０.８４３ｍＬ、１３.４９ミリモル）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体をセライトプラグを通して濾過した。濾液を１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｘ３０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を再び１０％ＬｉＣｌ水溶液（１ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮させた。その粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯシリカゲル４０ｇカラムに充填し、それを１５分間にわたって５％−１００％ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶出し、不純物を含む５−ブロモ−３−クロロ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２３８；ＨＰＬＣ保持時間：０.７２分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.６５（ｓ，１Ｈ）、３.６８−３.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）
【０１４９】
フラグメント６：５−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３３】
2020529433.tif 000037
５−ブロモ−３−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１.９１９ミリモル）を、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中、室温にて３時間、ヨードメタン（３５０μｌ、２.３０３ミリモル）および炭酸カリウム（５３０ｍｇ、３.８４ミリモル）と一緒にＤＭＦ（６３９７μｌ）中で撹拌した。反応混合物を１：１  水および酢酸エチル（約２０ｍＬの総容量）の間に分配させた。有機相をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。過剰量の溶媒を濾過した有機相より蒸発させ、５−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５８.７ｍｇ、１.８５６ミリモル、収率９７％、純度９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２２３.８；ＨＰＬＣ保持時間：０.６４分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.６１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）
【０１５０】
【表３】
2020529433.tif 000038
【表４】
2020529433.tif 000039
【０１５１】
フラグメント２０：５−クロロ−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化３４】
2020529433.tif 000040
３,５−ジクロロ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１.６７６ミリモル）（ＣＡＳ８７４８６−３３−７）、テトラメチルスズ（０.２５６ｍＬ、１.８４４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８.４ｍｇ、０.０４２ミリモル）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液をバイオテージ（Biotage）製マイクロ波バイアルにてテフロン（Teflon）加工のセプタムキャップで密封した。該バイアルを、真空マニホールドからのニードルを用い、真空下で排気し、窒素気体で埋め戻した。該操作を繰り返し、窒素ラインを取り外した。該バイアルをバイオテージマイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＦ水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮させた。該粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、１０ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、テレダイン（Teledyne）ＩＳＣＯシステムに入れ、２０分間にわたって０％−１００％勾配のヘキサン／酢酸エチル溶出液で溶出し、５−クロロ−１,３−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、１.０７２ミリモル、収率６４.０％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：１５９.０；ＨＰＬＣ保持時間：０.５２分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.１３（ｂｍ，１Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５２】
フラグメント２１：６−クロロ−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３５】
2020529433.tif 000041
３,６−ジクロロ−４,５−ジメチルピリダジン（１ｇ、５.６５ミリモル）を水（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＫＯＨ粉末（１.５８５ｇ、２８.２ミリモル）を添加した。該混合物を密封した圧力容器中にて１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ５の酸性にした。得られた固体を濾過し、水（約５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて純粋な６−クロロ−４,５−ジメチルピリダジン−３−オール（７００ｍｇ、４.４１ミリモル、収率７８％）を得た；ｍ／ｚ（１５９、Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
６−クロロ−４,５−ジメチルピリダジン−３−オール（１００ｍｇ、０.６３１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、２.５２ミリモル）を含有するＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（０.０７９ｍＬ、１.２６１ミリモル）を添加した。該混合物を２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、１０％ＬｉＣｌ（１ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮させた。該粗材料を少量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯシリカゲル１２ｇカラムに充填し、それを１０分間にわたって５％−１００％ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出し、６−クロロ−２,４,５−トリメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０.５７９ミリモル、収率９２％）を得た；ｍ／ｚ（１７３、Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：１７３；ＨＰＬＣ保持時間：０.６８分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，３Ｈ）、２.２４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５４】
フラグメント２２：６−クロロ−２−エチル−４,５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３６】
2020529433.tif 000042
６−クロロ−４,５−ジメチルピリダジン−３−オール（１００ｍｇ、０.６３１ミリモル）（フラグメント１６を参照のこと）およびヨードエタン（０.０５１ｍＬ、０.６３１ミリモル）を含有するＤＭＦ（２.５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、２.５２ミリモル）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１ｘ２０ｍＬ）および１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水性フラクションを洗浄し、合わせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出液を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮させた。該粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯシリカゲルの１２０ｇ  ＩＳＣＯカラムに充填し、それを１５分間にわたって５％−１００％のヘキサン／酢酸エチル勾配で溶出し、６−クロロ−２−エチル−４,５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０５ｍｇ、０.５６３ミリモル、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：１８７；ＨＰＬＣ保持時間：０.７７分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ４.１８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.４２−１.３５（ｔ，７.１Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５５】
フラグメント２３：６−クロロ−２−エチル−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化３７】
2020529433.tif 000043
６−クロロ−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１.７２９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５９８ｍｇ、４.３２ミリモル）を含有するＤＭＦ（２.５ｍＬ）中の混合物に、ヨウ化エチル（０.２１０ｍＬ、２.５９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、１０％ＬｉＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯシリカゲルの１２ｇ  ＩＳＣＯカラムに充填し、それを１０分間にわたって０％−１００％勾配のヘキサン／酢酸エチルで溶出して６−クロロ−２−エチル−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１.４４８ミリモル、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（１７３、Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：１７３；ＨＰＬＣ保持時間：０.７０分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.０６（ｑ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１５６】
フラグメント２４：５−ブロモ−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３８】
2020529433.tif 000044
５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−アミン（１ｇ、４.６１ミリモル）を含有する硫酸（２ｍＬ、３７.５ミリモル）および水（４ｍＬ）中の溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（０.６３６ｇ、９.２１ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を滴下して加え、氷浴を取り外した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、該混合物を氷浴中で冷却し、２０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オール（７００ｍｇ、３.２１ミリモル、収率６９.７％）を得た。ｍ／ｚ（２２０、Ｍ＋Ｈ）
【０１５７】
５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オール（７００ｍｇ、３.２１ミリモル）を含有するＤＭＦ（７.５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８７ｍｇ、６.４２ミリモル）を加え、つづいてＭｅＩ（０.４０１ｍＬ、６.４２ミリモル）を添加した。該混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、固体をセライトパッドを通して濾過した。濾液を１０％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ２５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、２４ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、それを１５分間にわたって５％−１００％の勾配のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出し、５−ブロモ−３−メトキシ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２５ｍｇ、２.２６２ミリモル、収率７０.５％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２３３.９；ＨＰＬＣ保持時間：０.６５分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６.７４（ｓ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
【０１５８】
フラグメント２５：５−ブロモ−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３９】
2020529433.tif 000045
５−ブロモ−３−メトキシ−４−メチルピリジン−２−アミン（０.４５ｇ、２.０７３ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（０.２１５ｇ、３.１１ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。該混合物を室温となるようにし、１時間撹拌した。氷冷水（１０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、氷水で洗浄し、乾燥させて５−ブロモ−３−メトキシ−４−メチルピリジン−２−オール（２５０ｍｇ、１.１４７ミリモル、収率５５.３％）を得た。
【０１５９】
５−ブロモ−３−メトキシ−４−メチルピリジン−２−オール（２５０ｍｇ、１.１４７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３９６ｍｇ、２.８７ミリモル）を含有するＤＭＦ（２.５ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（０.１４３ｍＬ、２.２９３ミリモル）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。固体をセライトパッドを通して濾過し、濾液を１０％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を少量のＤＣＭに溶かし、１２ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、それを１０分間にわたって５％−１００％勾配のヘキサン／酢酸エチルで溶出して５−ブロモ−３−メトキシ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１８ｍｇ、０.９３９ミリモル、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２３３.９；ＨＰＬＣ保持時間：０.６７分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７.８８（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）
【０１６０】
フラグメント２６：５−クロロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４０】
2020529433.tif 000046
３−ブロモ−５−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（コンビ−ブロックス（Combi-Blocks）、ＣＡＳ：１３７６２８−１６−１、１７０ｍｇ、０.８１６ミリモル）を、２０ｍＬのバイアル中、室温にて２時間、ヨードメタン（１４９μｌ、０.９７９ミリモル）および炭酸カリウム（５６４ｍｇ、４.０８ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２７１９μｌ）中で撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチル（４ｍＬの総容量）との間に分配させた。水相を酢酸エチル（２ｘ１.５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。過剰量の溶媒を合わせた有機相より蒸発させ、３−ブロモ−５−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５１.８ｍｇ、０.６６２ミリモル、収率８１％）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝２２１.９、２２３.９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.７５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）
【０１６１】
１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１.１ｍｇ、０.１４９ミリモル）および３−ブロモ−５−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０.１５７ミリモル）を１ドラムのバイアル中にて秤量した。ＴＨＦ（１０４９μｌ）を該バイアルに加え、つづいて２Ｍ水性リン酸三カリウム（２３６μｌ、０.４７２ミリモル）を添加した。該溶液に窒素を２分間吹き込むことによって反応混合物を脱気処理に付し、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（４.９５ｍｇ、６.２９マイクロモル）を該反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、６０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水相を除去し、過剰量の溶媒を有機相から蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、ＩＳＣＯ  Ｒｆ装置で、４ｇシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンおよびメタノールで溶出して精製し、５−クロロ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０.８ｍｇ、０.１３１ミリモル、収率８３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２２４.０；ＨＰＬＣ保持時間：０.６３分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.８９−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）
【０１６２】
フラグメント２７：５−クロロ−１,４−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４１】
2020529433.tif 000047
３−ブロモ−５−クロロ−４−メチルピリジン−２−オール（コンビ−ブロックス、ＣＡＳ：１１９９７７３−４５−９、１７０ｍｇ、０.７６４ミリモル）を、２０ｍＬのバイアル中、室温にて４０分間、ヨードメタン（１４０μｌ、０.９１７ミリモル）および炭酸カリウム（５２８ｍｇ、３.８２ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２５４７μｌ）中にて撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチル（４ｍＬの総容量）の間に分配させ、水相を酢酸エチル（２ｘ１.５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。過剰量の溶媒を合わせた有機相から蒸発させて３−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１７.２ｍｇ、０.７３５ミリモル、収率９６％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（２３７.９、２３９.９、Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.８９（ｓ，１Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）
【０１６３】
１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１.７ｍｇ、０.１５２ミリモル）および３−ブロモ−５−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０.１２７ミリモル）を１ドラムのバイアルにて秤量した。ＴＨＦ（８４６μｌ）を該バイアルに加え、つづいて２Ｍ水性リン酸三カリウム（１９０μｌ、０.３８１ミリモル）を添加した。該溶液に窒素を２分間吹き込むことによって反応混合物を脱気処理に付した。第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（３.９９ｍｇ、５.０７マイクロモル）を反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、６０℃で２０時間撹拌した。水相を除去し、過剰量の溶媒を有機相より蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、ＩＳＣＯ  Ｒｆ装置で、４ｇシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製した。生成物は溶出せず、それで該カラムを次にジクロロメタン中１−１５％ＭｅＯＨで溶出した。過剰量の溶媒を生成物含有のフラクションより蒸発させ、５−クロロ−１,４−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２.８ｍｇ、０.０５３ミリモル、収率４１.６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２３８.０；ＨＰＬＣ保持時間：０.６４分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）
【０１６４】
フラグメント２８：５−ブロモ−３−クロロ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2020529433.tif 000048
５−ブロモ−３−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０.７２０ミリモル）を、テフロンでカバーした撹拌棒を含有する２０ｍＬのバイアル中、室温にて１９時間、ヨードエタン（６９.４μｌ、０.８６４ミリモル）および炭酸カリウム（４９７ｍｇ、３.６０ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２３９９μｌ）中で撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチル（８ｍＬの総容量）の間に分配させた。水相を酢酸エチル（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して５−ブロモ−３−クロロ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１３.３ｍｇ、０.３８３ミリモル、収率５３.３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２３７.９；ＨＰＬＣ保持時間：０.７２分間；方法Ｂ１
【０１６５】
フラグメント２９：５−ブロモ−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４３】
2020529433.tif 000049
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−オール（１.００ｇ、５.３２ミリモル）およびＮ−クロロスクシンイミド（０.４７３ｍＬ、５.８５ミリモル）を４０ｍＬのシンチレーションバイアル中にてＤＣＭ（２１.２７ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を室温で３時間、次に４０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を水（２ｘ１０ｍＬ）で、ついでブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄した。２回目の水性洗浄の後で黄色の固体は砕け始め、有機溶液となった。過剰量の溶媒を生成物含有のフラクションより蒸発させた。得られた残渣を４０ｍＬのシンチレーションバイアル中にてＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１.４７０ｇ、１０.６４ミリモル）およびヨードメタン（１.２００ｍＬ、７.８９ミリモル）を該バイアルに加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチル（総容量が約３０ｍＬ）の間に分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、過剰な溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、シリカ上で乾燥させ、次にＩＳＣＯ  Ｒｆ装置で、２４ｇシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製した。生成物含有のフラクションをプールし、溶媒を蒸発させて５−ブロモ−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１.００２５ｇ、４.０３ミリモル、収率７６％）を黄橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２３７.８；ＨＰＬＣ保持時間：０.７０分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４６（ｓ，１Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）
【０１６６】
フラグメント３０：５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４４】
2020529433.tif 000050
テフロン加工したセプタムを合わせた２０ｍＬのバイアルに、５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０.５３２ミリモル）、ＤＭＦ（１０６４μＬ）、炭酸カリウム（７３.５ｍｇ、０.５３２ミリモル）、および２,２−ジメチルオキシラン（３８.３ｍｇ、０.５３２ミリモル）を添加した。該バイアルを密封した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２０時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮してＩＳＣＯ（１２ｇシリカ、１００％ヘキサン−１００％酢酸エチル）に付して精製した。同様のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０１ｍｇ、０.３６９ミリモル、収率６９.４％）を得た。ＬＣＭＳ（ピーク番号が１で、ｔが０.６７分であるＬＣＭＳであって、ｍ＋１＝２６０）は、一の主たる生成物がフラグメント３０と一致することを示した。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２６０；ＨＰＬＣ保持時間：０.６７分間；方法Ｂ１
【０１６７】
フラグメント３１Ａ：
【化４５】
2020529433.tif 000051
５−ブロモ−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１.４８５ミリモル）（Ｆ１）およびＮＢＳ（２６４ｍｇ、１.４８５ミリモル）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中混合物に、ＡＩＢＮ（２４.３８ｍｇ、０.１４８ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２０ｍｇ、１.４ミリモル、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.５８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｓ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）
【０１６８】
ＭｅＯＨ（０.０７９ｍＬ、１.９５０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２.２５０ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２１ｍｇ、１.５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。粗材料をシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）にて酢酸エチル／ヘキサン勾配（１２.５分間にわたって０−１００％ 酢酸エチルとする）を用いて精製し、５−ブロモ−３−（メトキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０.６８９ミリモル、収率４６.０％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２１７.９；ＨＰＬＣ保持時間：０.６４分間；方法  アクイティ（Acquity）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.５０（ｄｔ，Ｊ＝２.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３６（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）
【０１６９】
次のフラグメントは、上記したフラグメントについての一般的操作に従って、指摘される出発材料および合成方法を用いて製造された。ＨＰＬＣ方法は方法Ｂ１であった。
【０１７０】
表１
【表５】
2020529433.tif 000052
【表６】
2020529433.tif 000053
【表７】
2020529433.tif 000054
【０１７１】
実施例１
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４６】
2020529433.tif 000055
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５.０５ｍｇ、０.０８０ミリモル）、tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）、およびＸｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（２.１００ｍｇ、２.６７マイクロモル）を含有するスクリューキャップのバイアル中の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）を、つづいてリン酸三カリウムの水溶液（１００μＬ、０.３００ミリモル）を添加した。テフロン加工のセプタムキャップを該バイアルに合わせた。該バイアルを真空下で（窒素／真空マニホールドラインからのニードルを介して）排気し、窒素気体を埋め戻した。その排気操作を３回繰り返した。該ニードルを取り外し、バイアルを６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾固させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で３０分間処理し、tert−ブチルオキシカルボニル基の除去を促進した。反応混合物を再び濃縮して乾固させ、ＤＭＦ（２ｍＬ）に再び溶かした。サンプルをアクロディスク（Acrodisc）、１３ｍｍ、０.４５ミクロンのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過し、条件方法Ｄ２を用い、分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製し、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率６４.３％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：３５０；ＨＰＬＣ保持時間：０.５８分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.１９−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.６６（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８０−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１７２】
実施例２
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４７】
2020529433.tif 000056
【０１７３】
中間体２Ａ：tert−ブチル  ４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４８】
2020529433.tif 000057
tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４３４ｍｇ、５.２０ミリモル）、５−ブロモ−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０００ｍｇ、４.９５ミリモル）、およびＸｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（９７ｍｇ、０.１２４ミリモル）を含有するスクリューキャップのバイアル中の混合物に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を、つづいて三塩基性リン酸カリウムの水溶液（４.９５ｍＬ、１４.８５ミリモル）を添加した。テフロン加工のセプタムキャップを該バイアルに合わせた。該バイアルを真空下で（窒素／真空マニホールドラインからのニードルを介して）排気し、窒素気体を埋め戻した。その排気操作を３回繰り返した。該ニードルを取り外し、バイアルを６５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗材料を得た。該粗生成物少量のＤＣＭに溶かし、４０ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカラムに充填し、それを１５分間にわたって５％−１００％勾配のヘキサン／酢酸エチルで溶出してtert−ブチル  ４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２.１ｇ（収率９０％））を得た。ｍ／ｅ（４６４、Ｍ＋１）
【０１７４】
実施例２：
精製したtert−ブチル  ４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮して乾固させた。残渣を水酸化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。得られた微細懸濁液を濾過し、さらなる水酸化アンモニウムで濯ぎ、乾燥させて５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１.５５ｇ、４.２６ミリモル、収率８６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：３６４；ＨＰＬＣ保持時間：０.６３分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝２.３、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.１０（ｍ，３Ｈ）、２.７７−２.６５（ｍ，３Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）
【０１７５】
実施例３
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４９】
2020529433.tif 000058
【０１７６】
中間体３Ａ：tert−ブチル  ４−（２−（５−クロロ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５０】
2020529433.tif 000059
tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.０ｇ、２.１３５ミリモル）、５−ブロモ−３−クロロ−１,６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.６０６ｇ、２.５６ミリモル）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０.０７８ｇ、０.１０７ミリモル）を含有するスクリューキャップのバイアル中の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、つづいて三塩基性リン酸カリウムの３Ｍ水溶液（２.１３５ｍＬ、６.４０ミリモル）を添加した。テフロン加工のセプタムキャップを該バイアルに合わせた。該バイアルを真空下で（窒素／真空マニホールドラインからのニードルを介して）排気し、窒素気体を埋め戻した。その排気操作を３回繰り返した。該ニードルを取り外し、バイアルを６５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して粗材料を得た。該粗生成物少量のＤＣＭに溶かし、８０ｇ  ＩＳＣＯカラムに充填し、それを２０分間にわたって５％−１００％勾配のヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製し、tert−ブチル  ４−（２−（５−クロロ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ｍ／ｚ（４４８.２、Ｍ＋Ｈ）を得たが、それは二量体、ｍ／ｚ（８０４、Ｍ＋Ｈ）、７００ｍｇで汚染されていた。
【０１７７】
実施例３：
粗tert−ブチル  ４−（２−（５−クロロ−１,２−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０.０５０ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１.７６２ｍｇ、２.５１０マイクロモル）、および塩化リチウム（４.２６ｍｇ、０.１００ミリモル）を含有するスクリューキャップのバイアル中の混合物に、ＤＭＦ（０.５ｍＬ）を加え、つづいてテトラメチルスズ（０.０１４ｍＬ、０.１００ミリモル）を添加した。テフロン加工のセプタムキャップを該バイアルに合わせ、該システムを真空下で（窒素／真空マニホールドラインからのニードルを介して）排気し、窒素気体を埋め戻した。その操作を３回繰り返した。該ニードルを取り外し、バイアルを１００℃で６時間加熱した。さらなるＰｄ触媒（約１ｍｇ）およびテトラメチルスズ（２０μＬ）を加え、反応混合物をさらに１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。
【０１７８】
粗tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（１,２,５−トリメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）（１ｍＬ）に３０分間懸濁させ、tert−ブチルオキシカルボニル基の除去を促進した。反応混合物を濃縮し、該粗材料を分取性ＨＰＬＣ／ＭＳに付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、ＴＦＡ塩を得た。該塩を濃縮水酸化アンモニウム（１ｍＬ）に懸濁させることにより該材料を遊離塩基とし、２０分間撹拌した。該固体を濾過し、乾燥させて５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３,６−トリメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：３７８；ＨＰＬＣ保持時間：０.６３分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.５６−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.２３−３.１５（ｍ，２Ｈ）、３.０１−２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.８５−２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３３（ｍ，６Ｈ）
【０１７９】
次の例は、指示されるフラグメントを用い、実施例１および２についての一般的操作に従って製造された。
表２
【表８】
2020529433.tif 000060
【表９】
2020529433.tif 000061
【表１０】
2020529433.tif 000062
【表１１】
2020529433.tif 000063
【表１２】
2020529433.tif 000064
【表１３】
2020529433.tif 000065
【表１４】
2020529433.tif 000066
【表１５】
2020529433.tif 000067
【０１８０】
実施例５０
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン
【化５１】
2020529433.tif 000068
tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０.０５１ミリモル）および３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２１.０６ｍｇ、０.１０３ミリモル）を１ドラムのバイアル中で秤量した。ＴＨＦ（０.５１４ｍＬ）を該バイアルに加え、つづいて水性リン酸三カリウム（２Ｍ、０.１０３ｍＬ、０.２０５ミリモル）を添加した。該溶液に窒素を２分間吹き込むことで反応混合物を脱気処理に付した。第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（１.２１２ｍｇ、１.５４１マイクロモル）を加え、該反応混合物を窒素雰囲気下に置き、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水と酢酸エチル（各々、約２ｍＬ）の間に分配させ、分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。過剰量の溶媒を生成物含有のフラクションより蒸発させた。得られた残渣を２：１  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１.２ｍＬ、０.０５１ミリモル）でＢｏｃ−脱保護に付し、室温で４５分間撹拌した。トルエン（約０.１ｍＬ）を加え、過剰な溶媒を該反応物より蒸発させた。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（９.４ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率４０％、純度９４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４２７.３；ＨＰＬＣ保持時間：１.０１分間；方法ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.００（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝７.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９−３.４９（ｍ，３Ｈ）、３.４０（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２４（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９−２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.９６−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１８１】
次の例は、指示される出発材料を用い、実施例５０についての一般的操作に従って製造された。
表３
【表１６】
2020529433.tif 000069
【表１７】
2020529433.tif 000070
【表１８】
2020529433.tif 000071
【０１８２】
実施例６５
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン
【化５２】
2020529433.tif 000072
【０１８３】
中間体６５Ａ：tert−ブチル  ４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2020529433.tif 000073
５−ブロモ−３−クロロ−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.１００ｇ、０.４２３ミリモル）を、中間体２Ａについて記載されるように、tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.１７２ｇ、０.３６８ミリモル）とカップリングさせ、tert−ブチル  ４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４９.３ｍｇ、０.２８５ミリモル、収率７７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４９８.２；ＨＰＬＣ保持時間：１.１２分間；ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９.０３（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔｔ，Ｊ＝１２.１、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５（ｑｄ，Ｊ＝１２.６、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１８４】
実施例６５：
tert−ブチル  ４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３４.３ｍｇ、０.２７０ミリモル）をピリジン−３−イルボロン酸（６６.３ｍｇ、０.５３９ミリモル）とカップリングさせた。次に、tert−ブチル  ４−（２−（１,４−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−［３,３’−ビピリジン］−５−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６.２ｍｇ、０.０３０ミリモル）を実施例５０について上記されるように脱保護に付し、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチル−［３,３’−ビピリジン］−２（１Ｈ）−オン（１２.０ｍｇ、０.０２６ミリモル、脱保護操作について収率８５％、純度９４％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４４１.３；ＨＰＬＣ保持時間：０.７８分間；ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８１（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.１７（ｓ，２Ｈ）、３.０３−２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７９（ｓ，６Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３４（ｂｒｓ，６Ｈ）
【０１８５】
実施例６６
３−イソプロピル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５４】
2020529433.tif 000074
【０１８６】
中間体６６Ａ：tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化５５】
2020529433.tif 000075
５−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.３９０ｇ、１.７５４ミリモル）およびtert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０.９５０ｇ、１.６７１ミリモル）を、テフロンでカバーした撹拌棒を含有し、圧力放出キャップを備えた４０ｍＬのシンチレーションバイアル中にて秤量した。ＴＨＦ（８.３５ｍＬ）を該バイアルに加え、つづいてリン酸三カリウム（２.５０６ｍＬ、５.０１ミリモル）を添加した。該溶液に窒素を５分間吹き込むことで反応混合物を脱気処理に付した。第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（０.０３９ｇ、０.０５０ミリモル）を該反応混合物に加えた。該反応混合物を窒素雰囲気下に置き、６５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を単離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮させた。残渣をＤＣＭ（約５ｍＬ）に溶かし、２４ｇ  シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて２０−１００％勾配で溶出して精製し、tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９１５.５ｍｇ、１.２５４ミリモル、収率７５％）を黄橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは不純物の存在を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.１８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｓｐｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔｔ，Ｊ＝１２.０、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２（ｑｄ，Ｊ＝１２.７、３.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）
【０１８７】
中間体６６Ｂ：tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化５６】
2020529433.tif 000076
tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.０８６ミリモル）および４,４,５,５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（３１.６ｍｇ、０.１８８ミリモル）を、テフロンでカバーした撹拌棒を含有し、圧力放出キャップを備えた１ドラムのバイアル中にて秤量した。ＴＨＦ（８５６μｌ）を該バイアルにに加え、つづいて２Ｍ水性リン酸三カリウム（１２８μｌ、０.２５７ミリモル）を添加した。真空−窒素でのパージ（３ｘ）で反応混合物を脱気処理に付した。第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（２.０２０ｍｇ、２.５７マイクロモル）を該反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、６５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水相を除去し、過剰量の溶媒を生成物含有のフラクションより蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、４ｇ  シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出してtert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３８.０ｍｇ、０.０５８ミリモル、収率６７.７％）を透明な淡黄色のガラス体として得た。ｍ／ｚ（５９０.１、Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.１９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１９（ｍ，２Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０−５.２７（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｓｐｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔｔ，Ｊ＝１２.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.１２（ｍ，３Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２（ｑｄ，Ｊ＝１２.７、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０１８８】
実施例６６：
tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１９ｍｇ、０.０３２ミリモル）をＭｅＯＨ（０.３２２ｍＬ）に溶かし、５％Ｐｄ炭素（２０ｍｇ、０.０３２ミリモル）を含有するバイアルに窒素雰囲気下で移した。トリエチルシラン（０.０５１ｍＬ、０.３２２ミリモル）をシリンジを介して約５分間にわたって滴下して加えながら、該懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌して維持した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨをフラッシュさせた。過剰な溶媒を反応混合物より蒸発させて淡黄色の油を得た。
【０１８９】
その中間体の油を２：１  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１.２ｍＬ、０.０３２ミリモル）を用いて４０分間にわたってＢｏｃ−脱保護に付した。トルエン（約０.２ｍＬ）を加え、過剰な溶媒を反応混合物より蒸発させた。得られた残渣をＤＭＦ（１.５ｍＬ）に溶かし、次の条件で分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、３−イソプロピル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４.５ｍｇ、１０.９マイクロモル、収率３４％、純度９５％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：３９２.３；ＨＰＬＣ保持時間：１.２９分間；方法ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１２−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，３Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝１３.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０１９０】
実施例６７
３−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2020529433.tif 000077
【０１９１】
中間体６７Ａ：tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−ビニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化５８】
2020529433.tif 000078
中間体６７Ａは、４,４,５,５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロランの代わりに４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロランを用い、中間体６６Ｂについての一般的操作に従って製造された。tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−ビニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８５.３ｍｇ、０.１２６ミリモル、収率７２％、純度８５％）を透明な淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：５７６.３；ＨＰＬＣ保持時間：１.２４分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.１９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄｄ，Ｊ＝１７.７、１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１７.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５−４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１４.２、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１−２.７４（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１（ｑｄ，Ｊ＝１２.５、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０１９２】
実施例６７：
５％Ｐｄ炭素（３０ｍｇ、０.１４８ミリモル）を２ドラムのバイアル中にて秤量した。tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−５−ビニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８５.３ｍｇ、０.１４８ミリモル）をＭｅＯＨ（１.４８２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ炭素を含有するバイアルに窒素雰囲気下で移した。ギ酸アンモニウム（７４.７ｍｇ、１.１８５ミリモル）を該反応混合物に添加した。該反応混合物を窒素雰囲気下に置いた。該反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨをフラッシュさせた。過剰な溶媒を反応混合物より蒸発させた。
【０１９３】
得られた残渣をＤＣＭと水（１：１、総容量５ｍＬ）との間に分配させ、相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。過剰な溶媒を合わせた有機相より蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭに溶かし、４ｇ  シリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製し、tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０.４ｍｇ、０.０７９ミリモル、収率５３.０％）を白色の固体として得た。これを、２：１  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１.２ｍＬ、０.０４４ミリモル）と１ドラムのバイアル中で５０分間反応させることによりＢｏｃ−脱保護に付した。トルエン（約０.１５ｍＬ）を添加し、次に過剰な溶媒を反応物より蒸発させた。ＤＭＦ（約１.５ｍＬ）を得られた残渣に添加し、該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、３−エチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４.０ｍｇ、１０.６マイクロモル、収率２４％、純度１００％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：３７８.１；ＨＰＬＣ保持時間：１.１５分間；方法ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８１（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｓ，２Ｈ）、３.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２０−３.０８（ｍ，３Ｈ）、２.７１（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９４】
実施例６８
１,３−ジエチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５９】
2020529433.tif 000079
【０１９５】
中間体６８Ａ：tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６０】
2020529433.tif 000080
５−ブロモ−３−クロロ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｆ−２８）０.０５８ｇ、０.２４６ミリモル）を、実施例２について上記されるように、tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０.１４０ｇ、０.２４６ミリモル）とカップリングさせた。tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１２０.６ｍｇ、０.１９２ミリモル、収率７８％）を黄色の泡沫体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：５９８.２；ＨＰＬＣ保持時間：１.２４分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｔｔ，Ｊ＝１２.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２（ｑｄ，Ｊ＝１２.３、３.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４−１.５１（ｍ，９Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.４３−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０１９６】
中間体６８Ｂ：tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−エチル−６−オキソ−５−ビニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化６１】
2020529433.tif 000081
tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０.０７５ミリモル）を、中間体６６Ｂについての一般的操作に従って、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン（３１.９μｌ、０.１８８ミリモル）をカップリングさせた。tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−エチル−６−オキソ−５−ビニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４３.６ｍｇ、０.０５５ミリモル、収率７３.７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：５９０.３；ＨＰＬＣ保持時間：１.２６分間；方法Ｂ１
【０１９７】
実施例６８：
tert−ブチル ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−エチル−６−オキソ−５−ビニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２６ｍｇ、０.０４４ミリモル）を還元し、実施例６６についての一般的操作に従って脱保護に付した。１,３−ジエチル−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４.０ｍｇ、９.８１マイクロモル、収率２２％、純度９６％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：３９２.１；ＨＰＬＣ保持時間：１.３４分間；ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.１５（ｄｄ，Ｊ＝１４.４、７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８４（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.７６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９８】
実施例６９
５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６２】
2020529433.tif 000082
【０１９９】
中間体６９Ａ：メチル ５−（５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化６３】
2020529433.tif 000083
メチル  ５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１１１ｍｇ、０.４５１ミリモル）およびtert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７６ｍｇ、０.３７６ミリモル）を実施例１についての一般的操作に従ってカップリングさせた。メチル  ５−（５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１４１.１ｍｇ、０.２５０ミリモル、収率６６.６％）を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：５０８.３；ＨＰＬＣ保持時間：１.０４分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｓｐｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７（ｔｔ，Ｊ＝１２.１、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｑｄ，Ｊ＝１２.６、３.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，６Ｈ）
【０２００】
中間体６９Ｂ：５−（５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６４】
2020529433.tif 000084
メチル  ５−（５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.０９８ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に１ドラムのバイアル中にて懸濁させた。水酸化ナトリウム（０.１９７ｍＬ、０.１９７ミリモル）を該バイアルに加え、該バイアルに栓をした。反応混合物を６５℃で１.５時間撹拌した。水（０.５ｍＬ）、１Ｎ水性ＨＣｌ（２１０μＬ）、酢酸エチル（１.５ｍＬ）およびブライン溶液（０.５ｍＬ）を該反応混合物に添加し、固体を溶解させ、２層（無色の水層と黄色の有機層）の形成がもたらされた。相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過して、過剰な溶媒を蒸発させて５−（５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５０.３ｍｇ、０.０９７ミリモル、収率９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４９４.４；ＨＰＬＣ保持時間：１.０６分間；方法Ｂ１
【０２０１】
実施例６９：
ＰｙＢＯＰ（１９.４５ｍｇ、０.０３７ミリモル）、ＤＩＥＡ（１０.８８μｌ、０.０６２ミリモル）、および５−（５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１２.３ｍｇ、０.０２５ミリモル）を１ドラムのバイアルに入れたＤＭＦ（５００μＬ）中で合わせ、１０分間撹拌した。次にピロリジン（５.２０μｌ、０.０６２ミリモル）を反応混合物に添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチル（３ｍＬの総容量）の間に分配させ、分離し、水相をさらなる酢酸エチル（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。過剰な溶媒を合わせた有機抽出液より蒸発させた。得られた残渣を２：１  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１.２ｍＬ、０.０２５ミリモル）で４５分間にわたって脱保護に付した。過剰な溶媒を反応混合物より蒸発させた。該粗材料をＤＭＦ（１.５ｍＬ）に溶かし、次の条件を用いて分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって５−４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料をさらに次の条件を用いて分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２５分間にわたって７−４７％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７.５ｍｇ、収率６６％、純度９９％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４４７.２；ＨＰＬＣ保持時間：１.１３分間；方法ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３９（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.２６−３.１５（ｍ，３Ｈ）、３.１４−３.０９（ｍ，２Ｈ）、３.０１−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.７８（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，２Ｈ）、１.８２−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.５７（ｍ，７Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２０２】
実施例７０
３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６５】
2020529433.tif 000085
【０２０３】
中間体７０Ａ：５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2020529433.tif 000086
メチル  ５−ブロモ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（コンビ−ブロックス、ＣＡＳ：１２００３４−０５−１、０.１００ｇ、０.４３１ミリモル）をＴＨＦ（４.３１ｍＬ）に溶かし、水素化アルミニウムリチウム（０.０８２ｇ、２.１５５ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（４.３１ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、２.５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（８ｍＬ）を該反応混合物にゆっくりと添加し、つづいて酢酸エチル（８ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をさらなる酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、過剰な溶媒を蒸発させて５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４.１ｍｇ、０.１５９ミリモル、収率３６.８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２０３.９；ＨＰＬＣ保持時間：０.４７分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６７（ｄｔ，Ｊ＝２.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）
【０２０４】
中間体７０Ｂ：５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６７】
2020529433.tif 000087
【０２０５】
５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４.１ｍｇ、０.１６７ミリモル）を、テフロンでカバーした撹拌棒を含有する２ドラムのバイアル中の、ＤＭＦ（５５７μｌ）にてヨードメタン（３０.５μｌ、０.２０１ミリモル）および炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０.８３６ミリモル）と一緒に室温にて１時間撹拌した。さらにＤＭＦ（１.０ｍＬ）を反応混合物に添加した。該反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチル（約４ｍＬの総容量）の間に分配させ、水相を酢酸エチル（３ｘ２.５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２ｘ２ｍＬ）で抽出し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。過剰な溶媒を濾過した有機相より蒸発させて５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７.７ｍｇ、０.０７３ミリモル、収率４３.７％）を透明な淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：２１７.９；ＨＰＬＣ保持時間：０.５１分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４２（ｓ，２Ｈ）、４.５７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.４１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０６】
実施例７０：
５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例１についての一般的操作に従って、tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートとカップリングさせ、脱保護に付し、３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１.９ｍｇ、収率７０％、純度９８％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：３８０.４；ＨＰＬＣ保持時間：０.８２分間；方法ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ，４Ｈ）、３.３６（ｓ，２Ｈ）、３.１１（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７５−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０２０７】
実施例７１
２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化６８】
2020529433.tif 000088
方法Ａ：５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０.２０６ミリモル）、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.０２７ｍＬ、０.２５８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０.６１９ミリモル）を含有する混合物をＤＭＦ（０.５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を水（４ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで濯ぎ、乾燥させて２−（４−（２−（１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍｇ、０.１４８ミリモル、収率７１.８％）を白色の固体として得た。ｍ／ｅ（４４９、Ｍ＋１）；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４４９.５；ＨＰＬＣ保持時間：０.６４分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.２１−３.１１（ｍ，３Ｈ）、３.０８（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.２３−２.１２（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２０８】
次の例は、指示される出発材料を用い、実施例７１についての一般的操作に従って製造された。
表４
【表１９】
2020529433.tif 000089
【表２０】
2020529433.tif 000090
【表２１】
2020529433.tif 000091
【表２２】
2020529433.tif 000092
【表２３】
2020529433.tif 000093
【表２４】
2020529433.tif 000094
【表２５】
2020529433.tif 000095
【表２６】
2020529433.tif 000096
【表２７】
2020529433.tif 000097
【表２８】
2020529433.tif 000098
【表２９】
2020529433.tif 000099
【表３０】
2020529433.tif 000100
【表３１】
2020529433.tif 000101
【表３２】
2020529433.tif 000102
【表３３】
2020529433.tif 000103
【表３４】
2020529433.tif 000104
【表３５】
2020529433.tif 000105
【０２０９】
実施例１７１
５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６９】
2020529433.tif 000106
【０２１０】
一般的方法１：５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０.２７５ミリモル）、オキセタン−３−オン（９９ｍｇ、１.３７６ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３３ｍｇ、１.１００ミリモル）を含有する混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、つづいて酢酸（０.０２５ｍＬ、０.４３７ミリモル）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。該反応混合物を水酸化アンモニウムの濃縮した水溶液（７ｍＬ）で処理し、得られた固体を撹拌し、周期的に３０分間音波処理に付した。得られた懸濁液を濾過し、さらなる水酸化アンモニウムで濯ぎ、乾燥させて５−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０.１２５ミリモル、収率４５.３％）を得た。約９５％の純度；ｍ／ｚ（４２０、Ｍ＋１）；ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４２０.２；ＨＰＬＣ保持時間：０.６１分間；方法Ｂ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.６３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.７７−４.７１（ｍ，２Ｈ）、４.７１−４.６６（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.２６−３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｔｄ，Ｊ＝１０.４、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.４８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２１１】
実施例１７２
５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７０】
2020529433.tif 000107
【０２１２】
一般的方法２：５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン・ＨＣｌ（３０ｍｇ、０.０７８ミリモル）、実施例１、およびtert−ブチル  メチル（２−オキソエチル）カルバメート（２６.９ｍｇ、０.１５５ミリモル）を含有する、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１０.８３μｌ、０.０７８ミリモル）を、つづいてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５.９ｍｇ、０.３１１ミリモル）および１滴の酢酸を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水性１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ２ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮した。該サンプルをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、アクロディスク、１３ｍｍ、０.４５ミクロンのナイロン膜シリンジフィルターを通して濾過した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、５−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８.５ｍｇ、０.０４６ミリモル、収率５８.５％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４０７；ＨＰＬＣ保持時間：０.７９分間；方法Ｂ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.８３（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、６.９９−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.５６−６.４９（ｍ，１Ｈ）、３.２０−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.０６（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｓ，１Ｈ）、１.８１−１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２１３】
実施例１７３
５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７１】
2020529433.tif 000108
tert−ブチル  ５−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０.０３４ミリモル）、ピペリジン（１０.１５μｌ、０.１０３ミリモル）、キサントホス（Xantphos）（２.９７ｍｇ、５.１４マイクロモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２.３５１ｍｇ、２.５７マイクロモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（４４.６ｍｇ、０.１３７ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物に窒素を２分間パージし、次に１３０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＬＣＭＳでチェックした。生成物のｍ／ｚ（６３３.３、Ｍ＋Ｈ）が観察された。反応混合物を水と酢酸エチル（１：１、３ｍＬの総容量）との間に分配させ、相を分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ１ｍＬ）で抽出し、過剰な溶媒を合わせた有機相より蒸発させた。得られた残渣を２：１  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１.２ｍＬ、０.０３４ミリモル）でＢｏｃ−脱保護に付し、室温で３０分間撹拌した。トルエン（約１５０μＬ）を該反応混合物に加え、濃縮乾固させた。残渣をＤＭＦ（約１.８ｍＬ）に溶かし、分取性ＬＣＭＳに付して精製し、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン・ＴＦＡ（１２.３ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率３２.９％）を緑がかった油として得た。ＤＭＦ（２２５μｌ）を１ドラムのバイアルにある５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン・ＴＦＡ（１２.３ｍｇ、０.０２３ミリモル）に加え、つづいてＤＩＥＡ（９.８２μｌ、０.０５６ミリモル）およびプロピオンアルデヒド（１６.３８μｌ、０.２２５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に酢酸（７.７３μｌ、０.１３５ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７.７ｍｇ、０.２２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ精製に付し、５−（３−イソプロピル−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０.７ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４７５；ＨＰＬＣ保持時間：１.７６分間；方法ＱＣ−ＡＣＮ−ＡＡ−ＸＢ
【０２１４】
次の実施例は、実施例１７１−１７３についての一般的操作に従って、指示される出発材料を用いて製造された。
表５
【表３６】
2020529433.tif 000109
【表３７】
2020529433.tif 000110
【表３８】
2020529433.tif 000111
【表３９】
2020529433.tif 000112
【表４０】
2020529433.tif 000113
【表４１】
2020529433.tif 000114
【表４２】
2020529433.tif 000115
【表４３】
2020529433.tif 000116
【表４４】
2020529433.tif 000117
【表４５】
2020529433.tif 000118
【表４６】
2020529433.tif 000119
【表４７】
2020529433.tif 000120
【表４８】
2020529433.tif 000121
【表４９】
2020529433.tif 000122
【表５０】
2020529433.tif 000123
【表５１】
2020529433.tif 000124
【表５２】
2020529433.tif 000125
【０２１５】
実施例２７１
５−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７２】
2020529433.tif 000126
【０２１６】
一般的方法Ｃ：２−（ジメチルアミノ）酢酸（１２.３８ｍｇ、０.１２０ミリモル）、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０.０８０ミリモル）、およびＨＣＴＵ（４９.６ｍｇ、０.１２０ミリモル）を含有する混合物をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、つづいてＴＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.３２ミリモル）を添加した。反応混合物を７時間撹拌し、窒素流下で濃縮乾固させた。該残渣を０.１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。固体を濾過し、さらなる０.１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で連続して濯ぎ、乾燥させて５−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０.０７４ミリモル、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４４９.２；ＨＰＬＣ保持時間：０.６７分間；方法Ｂ１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９１−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.２６−３.１３（ｍ，１Ｈ）、２.９３−２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.８４−２.８０（ｓ，２Ｈ）、２.７６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，６Ｈ、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｂｒｍ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１−１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０２１７】
実施例２７２
５−（５−（１−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７３】
2020529433.tif 000127
１−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（１５.３ｍｇ、０.０７５ミリモル）、５−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン・ＨＣｌ（２０ｍｇ、０.０５０ミリモル）、およびＨＣＴＵ（３１.０ｍｇ、０.０７５ミリモル）を含有する混合物をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に懸濁させ、ＴＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.２５０ミリモル）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ１ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）で３０分間処理し、Ｂｏｃ基の除去を促進した。反応混合物を再び濃縮乾固させ、ＤＭＦ（２ｍＬ）に再び溶かした。該サンプルをアクロディスク、１３ｍｍ、０.４５ミクロンのナイロン膜シリンジフィルターを介して濾過した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、５−（５−（１−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２.６ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４４９.２；ＨＰＬＣ保持時間：１.２１分間；方法ＱＣ−ＡＣＮ−ＡＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６−３.５９（ｍ，３Ｈ）、３.１９−３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.９０−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，１Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.６９−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、０.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.６７（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０２１８】
次の実施例は、実施例２７１−２７２についての一般的操作に従って、指示される出発材料を用いて製造された。
【０２１９】
表６
【表５３】
2020529433.tif 000128
【表５４】
2020529433.tif 000129
【表５５】
2020529433.tif 000130
【表５６】
2020529433.tif 000131
【表５７】
2020529433.tif 000132
【表５８】
2020529433.tif 000133
【表５９】
2020529433.tif 000134
【０２２０】
実施例３０９
３−クロロ−５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
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【０２２１】
一般的方法Ｄ：tert−ブチル  ４−（２−（５−クロロ−１,４−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０.０５０ミリモル）を２：１  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１.２ｍＬ、０.０５０ミリモル）で４５分間にわたって脱保護に付した。トルエン（０.２ｍＬ）を該反応混合物に加え、過剰な溶媒を蒸発させた。得られた残渣をイソブチレンオキシド（０.０２３ｍＬ、０.２５１ミリモル）および炭酸カリウム（４１.６ｍｇ、０.３０１ミリモル）とメタノール（０.５０２ｍＬ）中にて室温で１９時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチル（約３.５ｍＬの総容量）の間に分配した。相が分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、過剰な溶媒を蒸発させた。ＤＭＦ（１ｍＬ）を得られた黄色残渣に加え、該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。３−クロロ−５−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１,４−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの収量は１９.８ｍｇ（８２％）であり、ＬＣＭＳ分析によればその推定純度は９８％であった。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋：４７０.３；ＨＰＬＣ保持時間：１.２６分間；方法：ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ；１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.７７（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｄｔ，Ｊ＝１４.０、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０−２.２２（ｍ，４Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）、１.７８−１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）、１.１１（ｓ，６Ｈ）
【０２２２】
次の実施例は、実施例３０９と同様の方法で、指示される出発材料を用いて製造された。
【０２２３】
表７
【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【０２２４】
次の実施例は、上記した実施例についての一般的操作に従って、製造された。
表８
【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【０２２５】
次の実施例は、実施例１および実施例２についての一般的操作に従って、指示される出発材料を用いて製造された。
表９
【表６９】
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【０２２６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は多くの生物学的アッセイにより確認され得る。下記の例示としての生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて実施した。
【０２２７】
ＴＬＲ７／８／９阻害受容体アッセイ
ヒトＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体を過剰発現するＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞（Invivogen）を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位と縮合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下にて、誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）受容体遺伝子を用いてこれらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに用いた。簡単に言えば、細胞をグライナー（Greiner）３８４ウェルプレート（ＴＬＲ７についてはウェルに付き１５,０００個の細胞、ＴＬＲ８では２０,０００個、およびＴＬＲ９では２５,０００個）に播種し、次に試験化合物／ＤＭＳＯで処理し、最終用量応答を０.０５ｎＭ−５０μＭの濃度範囲で得た。化合物を用いて室温にて３０分間前処理した後、次に細胞をＴＬＲ７リガンド（７.５μＭの最終濃度でのガージクイモド（gardiquimod））、ＴＬＲ８リガンド（１５.９μＭの最終濃度でのＲ８４８）またはＴＬＲ９リガンド（５ｎＭの最終濃度でのＯＤＮ２００６）で刺激し、ＳＥＡＰ産生を誘発するＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化した。３７℃、５％ＣＯ２で２２時間インキュベートした後、製造業者の仕様書に従って、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）検出試薬（Invivogen）、ＳＥＡＰの検出を可能とする細胞培地を添加してＳＥＡＰレベルを測定した。既知の阻害剤で処理したウェルと比べて、アゴニスト＋ＤＭＳＯ単独で処理したウェルにおいて存在するＨＥＫ−Ｂｌｕｅシグナルでの％減少として阻害％を測定する。
【０２２８】
表１０
【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【国際調査報告】
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