(57)【要約】  避妊をもたらす製剤、キットおよび方法が開示される。これらの製剤、キットおよび方法は、処置を受ける女性の体重およびまたはＢＭＩに対して個別化されたプロゲスチンおよびエストロゲンの送達を含む。
2020511463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
最大量が下記式
ＬＮＧの最大量＝−０.００８４(女性の体重)２＋５.１８９３(女性の体重)−３７５.７９
を使用して得た量を超えず、そして最小量が下記式
ＬＮＧの最小量＝−０.００４１(女性の体重)２＋２.５５０４(女性の体重)−１８４.３６
を使用して得た量より少なくない(ここで、量は１日当たりのマイクログラム(μg／日)で表され、女性の体重はポンドで表される)、一定量の範囲である処置する女性の体重に基づくレボノルゲストレルの量を送達する、レボノルゲストレルを含む製剤；
または、ＳＨＢＧ結合リガンドも含み、ＬＮＧの量がＳＨＢＧ結合リガンドの存在を考慮して調節されている、製剤。
【請求項２】
体重に基づき選択された１日用量で女性にレボノルゲストレルを体内的に投与することによる女性における避妊をもたらす方法であって、ここで、プロゲスチンの該１日量は、Ｄｍｉｎ〜Ｄｍａｘの範囲内であり、ここで、
Ｄｍｉｎ＝９０または[(０.００４１＊Ｘ２)＋(２.５５０４＊Ｘ)−１８４.４]の低い方；
Ｄｍａｘ＝[(０.００８４＊Ｘ２)＋(５.１８９３＊Ｘ)−３７５.８]；
ＤｍｉｎおよびＤｍａｘは、レボノルゲストレルの最低および最大価(μg／日(±１０％))または他のプロゲスチンの避妊用相当量であり；
プロゲスチンを約３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与するかまたはＤｍｉｎおよびＤｍａｘは、(Ａ)(ｉ)異なる量のエチニルエストラジオールが共投与されるか、(ii)異なるエストロゲンが共投与されるかまたは(iii)非エストロゲンＳＨＢＧ結合リガンドが共投与され、かつ(Ｂ)プロゲスチンがＳＨＢＧに結合するものであるならば調節され；
Ｘは、ポンドでの女性の体重であるか
または、約３０μg／日より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、該範囲はエチニルエストラジオールを含まず、ＬＮＧの量は所望によりエチニルエストラジオールの存在により調節され；
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが、約３０μ／日のエチニルエストラジオールの相当量でまたはエチニルエストラジオールを含まない上記のより多いまたはより少ない量で投与される、方法。
【請求項３】
女性のための一連の避妊製品を含む製品ラインであって、ここで、各セットは、少なくとも２１日間の処置期間中、１日当たり予定された避妊量のプロゲスチンを送達するための１以上の医薬用量単位を含み；
予定された避妊量は、各女性の体重カテゴリーに基づき；各体重カテゴリーは５ポンド〜５０ポンドの範囲であり；
各体重カテゴリーについて予定された避妊プロゲスチンの量はＤｍｉｎ〜Ｄｍａｘの範囲内であり；
ここで、
Ｄｍｉｎ＝９０または[(０.００４１＊Ｘ２)＋(２.５５０４＊Ｘ)−１８４.４]の低い方；
Ｄｍａｘ＝[(０.００８４＊Ｘ２)＋(５.１８９３＊Ｘ)−３７５.８]；
ＤｍｉｎおよびＤｍａｘはレボノルゲストレルのμg／日(±１０％)または他のプロゲスチンの避妊用相当量であり；
プロゲスチンは３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与されるかまたはＤｍｉｎおよびＤｍａｘは、(Ａ)(ｉ)異なる量のエチニルエストラジオールが共投与されるか、(ii)異なるエストロゲンが共投与されるかまたは(iii)非エストロゲンＳＨＢＧ結合リガンドが共投与され、かつ(Ｂ)プロゲスチンがＳＨＢＧに結合するものであるならば調節され；
Ｘは、ポンドでの女性の体重であり
または、ここで、該方法は、約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、そしてＬＮＧの量は所望によりエチニルエストラジオールを考慮して調節され；
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが、約３０μ／日のエチニルエストラジオールの相当量でまたは上記のより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される、製品ライン。
【請求項４】
種々の体重および／またはＢＭＩの女性集団で避妊をもたらす避妊医薬製品のラインを製造する方法であって：
(Ａ)種々のＢＭＩおよび／または体重の女性におけるプロゲスチンまたはプロゲスチン−エストロゲン避妊製品の臨床試験の結果を分析し、該分析は：
(ｉ)ＢＭＩまたは体重対各ＢＭＩまたは体重で生じた妊娠数のグラフを作成し；
(ii)全女性の最小および最大の許容される妊娠率を選択し、選択した最小および最大の許容される妊娠率についてＫｄを計算し；
(iii)ＢＭＩまたは体重範囲に基づき女性を部分集団に層別化し；
(iv)最小および最大の許容される妊娠率について、計算したＫｄ値を使用し、(ｉ)からのデータを使用して女性の全ＢＭＩまたは体重部分集団について選択した最小および最大の許容される率内の妊娠率を達成するのに必要なプロゲスチン用量を形成する工程を含み；
(Ｂ)女性の各体重／ＢＭＩ部分集団に必要用量を送達するための各体重／ＢＭＩカテゴリーについての同じ送達タイプ(例えば、経口、経皮、インプラントまたはＩＵＤまたは他のデポー)の一組の避妊製品を製造する
ことを含む、方法。
【請求項５】
必要用量が標準偏差に基づき統計的信頼を上げるように調節され、所望により、用量が元々計算された必要用量と高い調節用量の範囲内で選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤、方法または製品ライン。
【請求項６】
量が女性の体重またはＢＭＩに基づくものである避妊有効量のプロゲスチンおよび、所望により、ＳＨＢＧ結合リガンドの送達を含む、女性における個別化避妊のための１以上の製剤、キットまたは方法を含む、システム。
【請求項７】
１日当たり約３０μgのエチニルエストラジオール(または他のエストロゲンまたは他のＳＨＢＧ結合リガンドの相当量)および次に掲げる女性の体重に基づく各レボノルゲストレル(ＬＮＧ)相当量：
(ａ)体重１２０ポンドまでの女性について、１日当たり９０μg以上、所望により１日当たり９０〜１５０μgのＬＮＧ相当量；
(ｂ)１２０〜１５０ポンドの体重の女性について、１日当たり１００μg以上、所望により１日当たり１００〜２４０μgのＬＮＧ相当量；
(ｃ)１５０〜１８０ポンドの体重の女性について、１日当たり１４０μg以上、所望により１日当たり１４０〜３５０μgのＬＮＧ相当量；
(ｄ)１８０〜２１０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０μg以上、所望により１日当たり１７０〜４００μg／日；
(ｅ)２１０〜２４０ポンドの体重の女性について、ＬＮＧ相当量の１５０μgのＬＮＧ相当量以上、所望により１７０〜４００μg／日；
(ｆ)２４０〜２７０ポンドの体重の女性について、１日当たり２００μg以上、所望により１日当たり２００〜５００μgのＬＮＧ相当量；
(ｇ)２７０ポンド以上の女性について、１日当たり２００μg以上、所望により１日当たり２００〜５００μgのＬＮＧ相当量
から選択されるプロゲスチンの送達に適する；
または、ここで、製剤、キットまたは方法が約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、ＬＮＧ量(またはＬＮＧ相当量)は所望によりエチニルエストラジオールを考慮して調節され；
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが約３０μ／日のエチニルエストラジオールに相当量でまたは上記のより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される、
請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
１日当たり約３０μgのエチニルエストラジオールおよび次に掲げる女性の体重に基づく各レボノルゲストレル(ＬＮＧ)相当量：
(ａ)体重１２０ポンドまでの女性について、１日当たり９０〜１２０μgのＬＮＧ相当量
(ｂ)１２０〜１５０ポンドの体重の女性について、１日当たり１０５〜２１５μgのＬＮＧ相当量
(ｃ)１５０〜１８０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０〜３６５μgのＬＮＧ相当量
(ｄ)１８０〜２１０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０〜３６５μgのＬＮＧ相当量
(ｅ)２１０〜２４０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０〜３６５μgのＬＮＧ相当量
(ｆ)２４０〜２７０ポンドの体重の女性について、１日当たり２００〜４６０μgのＬＮＧ相当量および
(ｇ)２７０ポンド以上の女性について、１日当たり２００〜４６０μgのＬＮＧ相当量
から選択されるプロゲスチンの送達に適する；
または、ここで、製剤、キットまたは方法は約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、ＬＮＧ(またはＬＮＧ相当量)の量が所望により調節されている；
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが約３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量でまたは上記のより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される、
請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
レボノルゲストレル(ＬＮＧ)相当量が、１００女性年当たり３妊娠を超えない９５.５％信頼度を提供し、レボノルゲストレル相当量が：
(ａ)体重１２０ポンドまでの女性について、１日当たり９０〜２１５μgのＬＮＧ相当量
(ｂ)１２０〜１５０ポンドの体重の女性について、１日当たり１０４〜３０２μgのＬＮＧ相当量
(ｃ)１５０〜１８０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５４〜３７５μgのＬＮＧ相当量
(ｄ)１８０〜２１０ポンドの体重の女性について、１日当たり１７９〜４３３μgのＬＮＧ相当量
(ｅ)２１０〜２４０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５６〜４７６μgのＬＮＧ相当量
(ｆ)２４０〜２７０ポンドの体重の女性について、１日当たり２２６〜５０３μgのＬＮＧ相当量
(ｇ)２７０ポンド以上の体重の女性について、１日当たり２０８〜５１６μgのＬＮＧ相当量
から選択されるプロゲスチンの送達に適する；
または、ここで、製剤、キットまたは方法は約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、ＬＮＧ(またはＬＮＧ相当量)の量が所望により調節されている；
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが約３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量でまたは上記のより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される、
請求項７または請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
女性における避妊をもたらす方法であって：
(ａ)女性の体重を測定し
(ｂ)次のスケジュール：
女性体重が１３０ポンド未満であるならば９０〜１２０μg／日のレボノルゲストレル相当量のプロゲスチンおよび３０μg／日のエチニルエストラジオールに相当量のエストロゲン；
女性体重が１３０ポンドを超えるが２００ポンド未満であるならば、１５０〜３２９μg／日のレボノルゲストレル相当量のプロゲスチンおよび３０μg／日のエチニルエストラジオール相当量のエストロゲン；または
女性体重が２００ポンドを超えるならば、１５０〜４６０μg／日のレボノルゲストレル相当量のプロゲスチンおよび３０μg／日のエチニルエストラジオール相当量のエストロゲン
に従って女性にプロゲスチンおよびエストロゲンを体内的に投与する
ことを含む、方法。
【請求項１１】
女性における避妊をもたらす方法であって：
(ａ)プロゲスチンを含む避妊剤形を提供し；
(ｂ)臨床試験に基づき、複数の体重別階級またはＢＭＩカテゴリーの各々について３％以下の妊娠率をもたらすことが予測されるプロゲスチンの用量を計算し；
(ｃ)女性の体重またはＢＭＩを決定し；
(ｄ)女性に、女性の体重カテゴリーまたはＢＭＩカテゴリーの女性に３％以下の妊娠率をもたらすことが予測されるプロゲスチンの用量を含む剤形を投与する
ことを含む、方法。
【請求項１２】
２００ポンド以上の体重を有する女性における避妊をもたらす方法であって、女性に：
(ｉ)３４０mg／日のＬＮＧ(または相当量の異なるプロゲスチン)および３０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)
(ii)２６０mg／日のＬＮＧ(または相当量の異なるプロゲスチン)および３０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)または
(iii)２００mg／日のＬＮＧ(または相当量の異なるプロゲスチン)および３０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)
を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
用量(ｉ)をまず女性に投与し、副作用が発現したならば、用量(ii)を代わりに投与し、副作用が発現したならば、用量(iii)を代わりに投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２００ポンド以上の体重を有する女性における避妊をもたらす方法であって、女性に：
(ｉ)４２０mg／日のＬＮＧ(または相当量の異なるプロゲスチン)および２０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)
(ii)３３０mg／日のＬＮＧ(または相当量の異なるプロゲスチン)および２０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)または
(iii)２２０mg／日のＬＮＧ(または相当量の異なるプロゲスチン)および２０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)
を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
用量(ｉ)をまず女性に投与し、副作用が発現したならば、用量(ii)を代わりに投与し、副作用が発現したならば、用量(iii)を代わりに投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
女性に１日当たり約３０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)を送達し、プロゲスチンの効力および女性の体重またはＢＭＩに基づき、一定量のプロゲスチンを送達するように製剤された医薬組成物を投与することによる、女性における避妊をもたらす方法であって、
ここで、プロゲスチンの量は下記レボノルゲストレル(ＬＮＧ)相当量であり、
(ａ)体重＜１２０ポンドの女性について、１日当たり９０〜１２０μgのＬＮＧ相当量、
(ｂ)体重≧１２０かつ＜１５０ポンドの女性について、１日当たり１００〜２１０μgのＬＮＧ相当量、
(ｃ)体重≧１５０かつ＜１８０ポンドの女性について、１日当たり１５０〜３１５μgのＬＮＧ相当量、
(ｄ)体重≧１８０かつ＜２１０ポンドの女性について、１日当たり１５０〜３６４μgのＬＮＧ相当量、
(ｅ)体重≧２１０かつ＜２４０ポンドの女性について、１日当たり１５０〜３６４μgのＬＮＧ相当量、
(ｆ)体重≧２４０かつ＜２７０ポンドの女性について、１日当たり２００〜４６０μgのＬＮＧ相当量および
(ｇ)体重≧２７０ポンドの女性について、１日当たり２００〜４６０μgのＬＮＧ相当量、
所望によりここで、上記体重カテゴリー当たりの用量範囲エンドポイントは±１０％または±５％であり；
または、ここで、約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、そしてＬＮＧ(またはＬＮＧ相当量)の量が所望により調節されている；
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドもしくはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが、約３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量の量でまたは上記のより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される、
方法。
【請求項１７】
各用量範囲の上限またはほぼ上限の量を、体重に基づき女性に投与し、女性が外因性プロゲスチンに関連する副作用を経験するならば、プロゲスチンの量を減少させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
１日当たりのＳＨＢＧ結合リガンドが処置サイクル中に変わるまたはプロゲスチンの量が処置サイクル中に変わるまたは両者が変わる、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、避妊の分野およびより具体的には、女性に、プロゲスチンおよびエストロゲンを送達する製剤(そのレベルが処置を受ける女性の体重またはＢＭＩに関して個別化されている)に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
世界保健機関(ＷＨＯ)は、次のとおり肥満度指数(ＢＭＩ＝体重キログラム／身長メートル２)に基づき、体重別階級を定めている：
低体重、ＢＭＩ＜１８.５kg／ｍ２
正常、ＢＭＩ＞１８.５kg／ｍ２であるが、＜２４.９kg／ｍ２
過体重、ＢＭＩ＞２５kg／ｍ２であるが、＜２９.９kg／ｍ２
肥満症、ＢＭＩ＞３０kg／ｍ２
【０００３】
米国では、女性の６４％が過体重または肥満症であり、３６％が肥満症である(J. Am. Med. Assoc. 307(5):491 (2012))。意図しない妊娠は、世界で約４０％であり、欧州で４３％および北米で５１％である(Studies in Family Planning 45(3):301 (2014))。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
本発明の最初の広い態様は、レボノルゲストレルを含む製剤であって、これは、最大量が下記式
ＬＮＧの最大量＝−０.００８４(女性の体重)２＋５.１８９３(女性の体重)−３７５.７９
を使用して得た量を超えず、そして最小量が下記式
ＬＮＧの最小量＝−０.００４１(女性の体重)２＋２.５５０４(女性の体重)−１８４.３６
を使用して得た量より少なくない(ここで、量は１日当たりのマイクログラム(μg／日)で表され、女性の体重はポンドで表される)、一定量の範囲である処置する女性の体重に基づくレボノルゲストレルの量を送達する、製剤に関する。ある実施態様において、製剤はまたＳＨＢＧ結合リガンド、例えば、エストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールを含み、ＬＮＧの量は、本明細書で、より詳細に記載するとおり調節される。
【０００５】
本発明の第一の態様はまた体重に基づき選択された１日量で女性にレボノルゲストレルを体内的(internally)に投与することにより、女性における避妊をもたらす方法であって、ここで、プロゲスチンの該１日量は、Ｄｍｉｎ〜Ｄｍａｘの範囲内であり、ここで、
Ｄｍｉｎ＝９０または[(０.００４１＊Ｘ２)＋(２.５５０４＊Ｘ)−１８４.４]の低い方；
Ｄｍａｘ＝[(０.００８４＊Ｘ２)＋(５.１８９３＊Ｘ)−３７５.８]；
であり、ＤｍｉｎおよびＤｍａｘは、レボノルゲストレルの最低および最大量(μg／日(±１０％))または他のプロゲスチンの避妊用相当量であり；
プロゲスチンを約３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与するかまたはＤｍｉｎおよびＤｍａｘは、(Ａ)(ｉ)異なる量のエチニルエストラジオールが共投与されるか、(ii)異なるエストロゲンが共投与されるかまたは(iii)非エストロゲンＳＨＢＧ結合リガンドが共投与され、かつ(Ｂ)プロゲスチンがＳＨＢＧに結合するものであるならば調節され；
Ｘは、ポンドでの女性の体重である方法であるか、
または、ここで、約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、そしてＬＮＧの量は、本明細書に下記のとおり、エチニルエストラジオールの量を考慮して所望により調節され；
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドもしくはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが、約３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量であるかまたは上記のより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される、方法に関する。
【０００６】
本発明の第一の態様はまた、女性用の製品または一連の避妊製品を含む製品ラインにも関し、ここで、各セットは、少なくとも２１日間の処置期間中、１日当たり予定された避妊量のプロゲスチンを送達するための１以上の医薬用量単位を含み；予定された避妊量は、各女性の体重カテゴリーに基づき；各体重カテゴリーは５ポンド〜５０ポンドの範囲であり；そして、各体重カテゴリーの予定避妊量のプロゲスチンはＤｍｉｎ〜Ｄｍａｘの範囲内であり；
ここで、
Ｄｍｉｎ＝９０または[(０.００４１＊Ｘ２)＋(２.５５０４＊Ｘ)−１８４.４]の低い方；
Ｄｍａｘ＝[(０.００８４＊Ｘ２)＋(５.１８９３＊Ｘ)−３７５.８]；
であり、ＤｍｉｎおよびＤｍａｘはレボノルゲストレルのμg／日(±１０％)または他のプロゲスチンの避妊用相当量であり；
プロゲスチンは３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与されるかまたはＤｍｉｎおよびＤｍａｘは、(Ａ)(ｉ)異なる量のエチニルエストラジオールが共投与されるか、(ii)異なるエストロゲンが共投与されるかまたは(iii)非エストロゲンＳＨＢＧ結合リガンドが共投与され、かつ(Ｂ)プロゲスチンがＳＨＢＧに結合するものであるならば調節され；
Ｘは、ポンドでの女性の体重であり
または、ここで、該方法は、約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、そしてＬＮＧの量は本明細書に記載のとおり所望により調節される；
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドもしくはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが、約３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量でまたは上記のより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される。
【０００７】
本発明のこの第一の広い態様はまた種々の体重および／またはＢＭＩの女性集団で避妊をもたらす避妊医薬製品のラインを製造する方法であって、方法は(Ａ)種々のＢＭＩおよび／または体重の女性におけるプロゲスチンまたはプロゲスチン−エストロゲン避妊製品の臨床試験の結果を分析し、分析は、(ｉ)ＢＭＩまたは体重対各ＢＭＩまたは体重で生じた妊娠数のグラフを作成し；(ii)全女性の最小および最大の許容される妊娠率を選択し、選択した最小および最大の許容される妊娠率についてＫｄを計算し；(iii)ＢＭＩまたは体重範囲に基づき女性を部分集団に層別化し；そして(iv)最小および最大の許容される妊娠率について、計算したＫｄ値を使用し、(ｉ)からのデータを使用して女性の全ＢＭＩまたは体重部分集団について選択した最小および最大の許容される範囲内の妊娠率を達成するのに必要なプロゲスチン用量を計算する工程を含み；そして(Ｂ)女性の各体重／ＢＭＩ部分集団に必要用量を送達するための各体重／ＢＭＩカテゴリーについての同じ送達タイプ(例えば、経口、経皮、インプラントまたはＩＵＤまたは他のデポー)の一組の避妊製品を製造することを含む。
【０００８】
上記方法または製品ラインの何れにおいても、必要用量は標準偏差に基づき統計的信頼を上げるために調節でき、所望により、ここで、用量は元々計算された必要用量と高い調節用量の範囲内で選択される。ある実施態様において、必要用量は最小量のプロゲスチン、例えば、９０〜１２０μg／日のＬＮＧに相当量に設定することにより調節される。ある実施態様において、必要用量を、エストロゲンまたは他のＳＨＢＧ結合リガンドの量を考慮して調節する。
【０００９】
上記方法または製品ラインの何れにおいても、必要用量は、各体重またはＢＭＩカテゴリーで二つの許容される妊娠率、例えば、約１.５％および約３％について計算され、各セットの避妊製品におけるプロゲスチンの量は、各体重／ＢＭＩカテゴリーについて計算された必要用量の範囲内である。
【００１０】
上記方法または製品ラインの何れにおいても、ＳＨＢＧ結合リガンド、例えば、エストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールの１日当たりの量は処置サイクル中に変わってよくまたはプロゲスチンの量、例えば、レボノルゲストレルは処置サイクル中に変わってよくまたは両者とも変わってよい。
【００１１】
本発明の第二の広い態様は、製剤、このような製剤を含むキットおよび女性の個別化避妊にこのような製剤を利用する方法に関し、それによって該製剤、キットまたは方法は避妊有効量のプロゲスチンを送達し、その量は女性の体重またはＢＭＩおよび、所望により、例えば、エチニルエストラジオールなどの、例えば、エストロゲンなどのＳＨＢＧ結合リガンドに基づく。
【００１２】
本発明のこの態様はまた製剤、このような製剤を含むキットおよび女性の個別化避妊にこのような製剤を利用する方法にも関し、それによって製剤、キットまたは方法は、１日当たり約３０μgのエチニルエストラジオール(または他のエストロゲンまたは他のＳＨＢＧ結合リガンドの相当量)および下記
１. １２０ポンドまでの女性について、１日当たり９０μg以上の、例えば、１日当たり９０〜１５０μgのレボノルゲストレル(ＬＮＧ)相当量；
２. １２０〜１５０ポンドの体重の女性について、１日当たり１００μg以上の、例えば、１日当たり１００〜２４０μgのＬＮＧ相当量；
３. １５０〜１８０ポンドの体重の女性について、１日当たり１４０以上の、例えば、１４０〜３５０μg／日のＬＮＧ相当量；
４. １８０〜２１０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０以上の、例えば、１７０〜４００μg／日のＬＮＧ相当量；
５. ２１０〜２４０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０以上の、例えば、１７０〜４００μg／日のＬＮＧ相当量；
６. ２４０〜２７０ポンドの体重の女性について、１日当たり２００以上の、例えば、２００〜５００μg／日のＬＮＧ相当量；
７. ２７０ポンド以上の女性について、１日当たり２００以上の、例えば、２００〜５００μg／日のＬＮＧ相当量
のプロゲスチンを送達し、
または製剤、キットまたは方法は約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、ＬＮＧ(またはＬＮＧ等価)の量は本明細書に記載のとおり所望により調節され、
またはエストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが約３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量でまたはそれより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される。
【００１３】
上記態様のある実施態様において、レボノルゲストレル相当量は、１００女性年当たり妊娠が３を超えないとの９５.５％信頼度を提供し(すなわち、使用者の妊娠率がある１２カ月期間で３％を超えない)、該レボノルゲストレル相当量は、例えば、
１. １２０ポンドまでの女性について、１日当たり９０〜２１５μgのＬＮＧ相当量
２. １２０〜１５０ポンドの体重の女性について、１日当たり１０４〜３０２μgのＬＮＧ相当量
３. １５０〜１８０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５４〜３７５μgのＬＮＧ相当量
４. １８０〜２１０ポンドの体重の女性について、１日当たり１７９〜４３３μgのＬＮＧ相当量
５. ２１０〜２４０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５６〜４７６μgのＬＮＧ相当量
６. ２４０〜２７０ポンドの体重の女性について、１日当たり２２６〜５０３μgのＬＮＧ相当量
７. ２７０ポンド以上の女性について、１日当たり２０８〜５１６μgのＬＮＧ相当量
であるか、
または、ここで、製剤、キットまたは方法は約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、ＬＮＧの量(またはＬＮＧ相当量)は本明細書に記載のとおり所望により調節され、
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが約３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量でまたはそれより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される。
【００１４】
本発明のこの第二の態様はまた製剤、このような製剤を含むキットおよび女性の個別化避妊にこのような製剤を利用する方法にも関し、それによって製剤、キットまたは方法は、１日当たり約３０μgのエチニルエストラジオールおよび下記
１. １２０ポンドまでの女性について、１日当たり９０〜１２０μgのレボノルゲストレル(ＬＮＧ)相当量
２. １２０〜１５０ポンドの体重の女性について、１日当たり１０５〜２１５μgのＬＮＧ相当量
３. １５０〜１８０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０〜３６５μgのＬＮＧ相当量
４. １８０〜２１０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０〜３６５μgのＬＮＧ相当量
５. ２１０〜２４０ポンドの体重の女性について、１日当たり１５０〜３６５μgのＬＮＧ相当量
６. ２４０〜２７０ポンドの体重の女性について、１日当たり２００〜４６０μgのＬＮＧ相当量および
７. ２７０ポンド以上の女性について、１日当たり２００〜４６０μgのＬＮＧ相当量
の女性の体重に基づく種々の量のプロゲスチンを送達し、
または、ここで、製剤、キットまたは方法は約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、ＬＮＧ(またはＬＮＧ相当量)の量は本明細書に記載のとおり所望により調節され、
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが約３０μ／日のエチニルエストラジオールに相当量でまたはそれより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される。
【００１５】
本発明のこの第二の広い態様の製剤、キットまたは方法のある実施態様において、プロゲスチンはレボノルゲストレルであり、エチニルエストラジオールは３０μg／日の用量で送達される。他の実施態様において、プロゲスチンはレボノルゲストレルであり、エチニルエストラジオールは＜３０μg／日または＞３０μg／日の用量で送達され、レボノルゲストレルの用量はエチニルエストラジオールの量を考慮して調節され、または異なるＳＨＢＧ結合リガンドが、３０μg／日のエチニルエストラジオール相当または実質的に相当程度でＳＨＢＧに結合する用量で送達される。他の実施態様において、プロゲスチンはレボノルゲストレルであり、エストロゲンまたは他のＳＨＢＧ結合リガンドは送達されず、レボノルゲストレルの用量はエチニルエストラジオールまたは他のＳＨＢＧ結合リガンドがないことを考慮して調節される。これら実施態様の代替として、レボノルゲストレル以外のプロゲスチンはレボノルゲストレル相当量で送達され、プロゲスチンがＳＨＢＧに結合しないか、ＳＨＢＧにほとんど結合しないものであるならば、エストロゲンまたは他のＳＨＢＧ結合リガンドの存在または非存在を考慮した調節はされない。
【００１６】
本発明のこの第二の広い態様の製剤、キットまたは方法のある実施態様において、ＳＨＢＧ結合リガンド、例えば、エストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールの１日当たりの量は処置サイクル中に変わり、またはプロゲスチンの量は処置サイクル中に変わり、または両者が変わる。
【００１７】
本発明の第二の広い態様の実施態様のいずれにおいても、プロゲスチンの量は、女性の体重の代わりに、またはそれに加えて、女性のＢＭＩに基づき得る。
【００１８】
本発明の第三の広い態様は、(ａ)女性の体重を測定し；(ｂ)実施例２に記載する投与スケジュールの何れかを含む、本明細書に記載の用量で女性にプロゲスチンおよびエストロゲンを体内的に投与することを含む、女性における避妊をもたらす方法に関する。
【００１９】
本発明のこの態様の実施態様は、(ａ)女性の体重を測定し；そして(ｂ)次のスケジュール：
女性の体重が１３０ポンド未満であるならば、レボノルゲストレル９０〜１２０μg／日相当量の、例えば、１２０μg／日相当量のプロゲスチンおよびエチニルエストラジオール３０(例えば、０〜４０)μg／日相当量のエストロゲン；
女性の体重が１３０ポンド以上であるが、２００ポンド未満であるならば、レボノルゲストレル１５０〜３２９μg／日相当量の、例えば、２００μg／日相当量のプロゲスチンおよびエチニルエストラジオール３０(例えば、０〜４０)μg／日相当量のエストロゲン；または
女性の体重が２００ポンドを超えるならば、レボノルゲストレル１５０〜４６０μg／日相当量の、例えば、２５０μg／日相当量のプロゲスチンおよび３０(例えば、０〜４０)μg／日のエチニルエストラジオール相当量のエストロゲン、
に従って女性にプロゲスチンおよびエストロゲンを体内的に投与することを含む、女性における避妊をもたらす方法に関する。
【００２０】
本発明のこの第三の態様はまた、(ａ)プロゲスチンを含む避妊剤形を提供し；(ｂ)臨床試験に基づき、複数の体重別階級またはＢＭＩカテゴリーの各々について３％以下の妊娠率をもたらすことが予測されるプロゲスチンの用量を計算し；(ｃ)女性の体重(またはＢＭＩ)を測定し；そして(ｄ)該女性の体重カテゴリーおよび／またはＢＭＩカテゴリーにおける女性の３％以下の妊娠率をもたらすことが予測されるプロゲスチンの用量を含む剤形を女性に投与することを含む、女性における避妊をもたらす方法に関する。
【００２１】
本発明の第三の広い態様の一実施態様は、女性に(ｉ)３４０mg／日のＬＮＧまたは相当量の異なるプロゲスチンおよび３０μgのエチニルエストラジオールまたは相当量の他のエストロゲン；または(ii)２６０mg／日のＬＮＧまたは相当量の異なるプロゲスチンおよび３０μgのエチニルエストラジオールまたは相当量の他のエストロゲン；または(iii)２００mg／日のＬＮＧまたは相当量の異なるプロゲスチンおよび３０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)を投与することを含む、２００ポンド以上の体重を有する女性における避妊をもたらす方法に関する。この実施態様において、用量(ｉ)をまず女性に投与し、副作用が発現したならば、用量(ii)を代わりに投与し、副作用が発現したならば、用量(iii)を代わりに投与する。
【００２２】
本発明の第三の広い態様の他の実施態様は、女性に(ｉ)４２０mg／日のＬＮＧまたは相当量の異なるプロゲスチンおよび２０μgのエチニルエストラジオールまたは相当量の他のエストロゲン；または(ii)３３０mg／日のＬＮＧまたは相当量の異なるプロゲスチンおよび２０μgのエチニルエストラジオールまたは相当量の他のエストロゲン；または(iii)２２０mg／日のＬＮＧまたは相当量の異なるプロゲスチンおよび２０μgのエチニルエストラジオールまたは相当量の他のエストロゲンを投与することを含む、２００ポンド以上の体重を有する女性における避妊をもたらす方法に関する。この実施態様において、用量(ｉ)をまず女性に投与し、副作用が発現したならば、用量(ii)を代わりに投与し、副作用が発現したならば、用量(iii)を代わりに投与する。
【００２３】
本発明のこの第三の広い態様のさらなる実施態様において、方法は約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達するように設計され、ＬＮＧ(またはＬＮＧ相当量)の量は、所望により送達されるエチニルエストラジオールの異なる量を考慮して調節される。あるいは、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドまたはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが、３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量でまたはそれより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される。
【００２４】
上記実施態様において、ＳＨＢＧ結合リガンド、例えば、エストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールの１日当たりの量は処置サイクル中に変わってよくまたはプロゲスチンの量、例えば、レボノルゲストレルは処置サイクル中に変わってよくまたは両者とも変わってよい。
【００２５】
本発明の第四の広い態様は、女性に１日当たり約３０μgのエチニルエストラジオール(または相当量の他のエストロゲン)を送達し、プロゲスチンの効力および女性の体重またはＢＭＩに基づき、一定量のプロゲスチンを送達するように製剤された医薬組成物を投与することによる、女性における避妊をもたらす方法であって、
ここで、プロゲスチンの量は下記、
１. 体重＜１２０ポンドの女性について、１日当たり９０〜１２０μgのレボノルゲストレル(ＬＮＧ)相当量、
２. 体重≧１２０かつ＜１５０ポンドの女性について、１日当たり１００〜２１０μgのＬＮＧ相当量、
３. 体重≧１５０かつ＜１８０ポンドの女性について、１日当たり１５０〜３１５μgのＬＮＧ相当量、
４. 体重≧１８０かつ＜２１０ポンドの女性について、１日当たり１５０〜３６４μgのＬＮＧ相当量、
５. 体重≧２１０かつ＜２４０ポンドの女性について、１日当たり１５０〜３６４μgのＬＮＧ相当量、
６. 体重≧２４０かつ＜２７０ポンドの女性について、１日当たり２００〜４６０μgのＬＮＧ相当量および
７. 体重≧２７０ポンドの女性について、１日当たり２００〜４６０μgのＬＮＧ相当量であり、
所望によりここで、上記体重カテゴリー当たりの用量範囲エンドポイントは±１０％または±５％であり；
または、ここで、約３０μg／日(エチニルエストラジオールを含まない)より多いまたはより少ない量のエチニルエストラジオールを送達し、そしてＬＮＧ(またはＬＮＧ等価)の量は本明細書に記載のとおり所望により調節され、
または、ここで、エストロゲン以外のＳＨＢＧ結合リガンドもしくはエチニルエストラジオール以外のエストロゲンが、約３０μ／日のエチニルエストラジオール相当量でまたはそれより多いまたはより少ない量(エチニルエストラジオールを含まない)で送達される、方法に関する。
【００２６】
本発明のこの第四の広い態様の一実施態様において、各用量範囲の上限またはほぼ上限の量を、体重に基づき女性に投与し、女性が外因性プロゲスチンに関連する副作用を経験するならば、プロゲスチンの量を減らす。この実施態様において、プロゲスチンの量は、女性の体重カテゴリーについての範囲の下限を下回る量までは減らさない。
【００２７】
本発明のこの第四の広い態様の実施態様において、ＳＨＢＧ結合リガンド、例えば、エストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールの１日当たりの量は処置サイクル中に変わり、またはプロゲスチンの量は処置サイクル中に変わり、または両者が変わる。
【００２８】
本発明の第五の広い態様は、先の４つの広い態様およびその実施態様の何れかの製剤、キット、方法または製品に関し、ここで、特に断らない限り、プロゲスチンはレボノルゲストレル(ＬＮＧ)である。
【００２９】
この第五の態様の実施態様において、ＥＥの量は１日当たり約３０μg未満であり、送達されるＥＥの１日当たり約３０μgからの１μg減少につき、送達されるＬＮＧの量は２％まで増加する。
【００３０】
この第五の態様の他の実施態様において、ＥＥの量は１日当たり約３０μgを超え、送達されるＥＥの１日当たり約３０μgからの各１μgの増量につき、送達されるＬＮＧは２％まで減量する。
【００３１】
本発明のこの第五の広い態様にまた包含されるのは、先の４つの広い態様およびその実施態様の何れかの製剤、キット、方法または製品であり、ここで、プロゲスチンは、テストステロンのＳＨＢＧへの結合親和性の約２０％未満であるＳＨＢＧへの結合親和性を有する。特に断らない限り、プロゲスチンはノルゲスティメート、ノルエルゲストロミン、酢酸メゲストロール、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルエチンドロンまたはリネストレノールまたはこれらの組み合わせから選択される。
【００３２】
ここに記載する製剤、キットまたは方法の態様または実施態様の何れにおいても、ホルモンを送達する方法は、経口投与または経皮、インプラントまたは注射投与により得る。
【００３３】
本発明の他の特性および利点は、図面ならびに次の詳細な記載および実施例を参照して認められる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】臨床試験(実施例１)に参加した女性の各体重カテゴリーにおいて妊娠したパーセンテージを示す。
【図２】臨床試験(実施例１)に参加した女性の各ＢＭＩカテゴリーにおいて妊娠したパーセンテージを示す。
【図３】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、体重に基づく１００参加女性当たり１.５〜３妊娠の許容される妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を示す。
【図３ａ】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、体重に基づく１.５％妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を推定する統計的分析結果である。
【図３ｂ】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、体重に基づく３％妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を推定する統計的分析結果である。
【図４】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、ＢＭＩに基づく１００参加女性当たり１.５〜３妊娠の許容される妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を示す。
【図４ａ】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、ＢＭＩに基づく１.５％妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を推定する統計的分析結果である。
【図４ｂ】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、ＢＭＩに基づく３％妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を推定する統計的分析結果である。
【図５】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、９５％信頼(２標準偏差)での体重に基づく１００参加女性当たり１.５〜３妊娠の許容される妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を示す。
【図５ａ】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、６８％信頼(１標準偏差)での体重に基づく１００参加女性当たり１.５〜３妊娠の許容される妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を示す。
【図６】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、９５％信頼(２標準偏差)でのＢＭＩに基づく１００参加女性当たり１.５〜３妊娠の許容される妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を示す。
【図６ａ】３０μg／日のエチニルエストラジオールと共投与したときの、６８％信頼(１標準偏差)でのＢＭＩに基づく１００参加女性当たり１.５〜３妊娠の許容される妊娠率の達成に必要なレボノルゲストレルの用量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の説明的実施態様の記載
ＢＭＩまたは体重に基づき、全女性に避妊有効性を提供するのに必要なプロゲスチンの量の決定に関する、重要でまだ満たされていない要請がある。作用機序の特定の理解に拘束されることを意図しないが、本発明は、一部、避妊有効性が、身体的反応または薬物のその受容体への結合があり、薬物濃度が避妊有効性の重要な部分を演ずるとの原則に基づくとの理解を前提とする。さらに、ＢＭＩまたは体重が異なる女性において、避妊有効性に対するプロゲスチン量(薬物濃度)の影響を知ることにより、我々は、ＢＭＩまたは体重が異なるすべての女性に対して有効性を提供するのに必要な量を決定できる。避妊ホルモンがその受容体と可逆的に相互作用することおよび得られる効果は占拠受容体に比例するとの仮定に立てば、効果と薬物遊離濃度の関係は(Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8th edition, p. 44)
効果＝最大効果(Ｄ)／(Ｋｄ＋Ｄ)                        (式１)
〔式中、Ｄは循環遊離薬物の濃度であり、Ｋｄは薬物−薬物受容体複合体の解離定数であり、すなわち、前方および解離結合反応の速度定数の比である。〕
の式で表され得る。血漿中の循環遊離薬物の定常状態濃度Ｄは、投与量率に、式(Goodman and Gilman’s Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 8th edition, p. 21)
投与量率＝ＣＬ×Ｄ(ＣＬはクリアランスであり、ある特定の薬物について一定である)
により比例する。それ故に、Ｄ＝投与量率／ＣＬである。これを式１に代入して、
効果＝最大効果×投与量率／ＣＬ／(Ｋｄ＋投与量率／ＣＬ)              (式２)
〔式中、最大効果は１００％(すなわち、妊娠率＝０)であり、効果はある体重カテゴリーでの有効率である(例えば、妊娠率＝１.５％ならば、効果＝９８.５％である)。〕
が得られる。
【００３６】
各女性について必要なプロゲスチンの個別化投与量の決定を可能にするであろう必要なデータを得るために、我々は、実施例１として下に示す臨床試験を実施した。１日当たり１２０マイクログラムのレボノルゲストレル(ＬＮＧ)を投与したとき、各体重カテゴリーの女性人数および１年の期間で妊娠した各カテゴリー中の女性のパーセントを表１に示し、図１にグラフで示す。ＢＭＩおよび妊娠したパーセントに基づく類似の情報を表１ａおよび図２に示す。
【００３７】
【表１】
2020511463.tif 000003
【００３８】
【表２】
2020511463.tif 000004
【００３９】
女性の体重に基づくレボノルゲストレル必要投与量(３０マイクログラムＥＥ)
図１、「％妊娠対体重」を見て、９０ポンドを超え、１２０ポンド未満の女性で、プロゲスチン投与量率が１日当たり１２０μgのレボノルゲストレル(ＬＮＧ)(および１日当たり３０マイクログラムＥＥ)であるとき１.５％の％妊娠が許容されるとの事実を鑑みて、式２は：
Ｋｄ＝１.８２７／ＣＬ          (式３)
となる。
【００４０】
１.５％妊娠は許容される対照レベルであることを考慮し、Ｋｄの知識から、式２は、図１、「％妊娠対体重」で表されるレボノルゲストレルパッチのあらゆるレベルの効果のための投与量率の解決に使用できる。式３を式２に代入するとき、クリアランスＣＬは相殺され、計算に含まれないことに注意すべきである。
【００４１】
上記式を使用し、Ｄを分離して、式：
Ｄ＝(Ｋｄ＊効果)／(１−効果)                    (式４)
を得る。
【００４２】
ＬＮＧの推定投与量レベルを、式２および３を使用して各体重カテゴリーの妊娠率に基づき計算しており、表２の「ＬＮＧレベル」なるタイトル下のカラム２に示す。これらは、９０〜１２０ポンドカテゴリーの女性(すなわち１.５％妊娠率であったもの)と比較した相対的投与量を表す。推定ＬＮＧ必要投与量率(各体重カテゴリーについて曲線上の最高必要用量を選択)を、表２のカラム３に示す。「必要用量」は、対照体重カテゴリー(この場合９０〜１２０ポンド／１.５％妊娠率)における１日当たり１２０マイクログラムのＬＮＧ投与量と同一または実質的に同一な効果を達成するために、女性(体重に基づく)の血中に送達されるべき必要なＬＮＧの投与量を意味する。
【００４３】
例えば、１２０〜１５０ポンドカテゴリーにおいて、妊娠率は２.６６％であった。それ故に、
Ｄ＝(１.８２７＊０.９７３)／(０.０２７)                  (式５)
すなわち、
Ｄ＝６７μg／日の                                    (式６)
および
必要用量＝１２０×１２０／６７＝２１５                (式７)
であった。
結果をプロットし、回帰分析を実施する。
【００４４】
表２、カラム３を下回るレボノルゲストレル投与量レベルの送達は、１.５％より高いパーセント妊娠率をもたらす。逆に、表２、カラム３より高いレベルのレボノルゲストレルは、１.５パーセントより低い妊娠率をもたらす。高いレボノルゲストレル投与量が、許容されない副作用を生じるより低いことを確実にするために注意すべきである。
【００４５】
我々は、１年間にわたる１００女性の最大の許容されるパーセント妊娠を３％とした。１.５％妊娠率について上に記載した計算を、３％妊娠率(Ｋｄ＝３.７０５／ＣＬ)について実施でき、表２のカラム４および５に示す。
【００４６】
【表３】
2020511463.tif 000005
【００４７】
１年当たり１００参加女性当たり１.５〜３妊娠が避妊剤の臨床試験で妊娠率の許容される範囲であるため、１.５％〜３％の上記妊娠率を満たす各体重カテゴリーで送達すべきＬＮＧの量を表３に示す。これらの結果が得られた臨床試験が１年試験であったため、「１００参加女性」(全ての対象が本試験を完了したわけではないが)は、「１００女性年」のサロゲートと見なし得る。
【００４８】
【表４】
2020511463.tif 000006
【００４９】
図３は、体重により、女性に送達すべきＬＮＧの量、すなわち、必要用量をグラフで示す。２つの曲線間の領域は、１００参加女性当たり１.５〜３妊娠の許容される妊娠率を可能とするＬＮＧ送達投与量率を示す(図の説明において「１００女性年」として示す)。
【００５０】
それ故に、体重によって、個別化様式で女性を処置する、表３および図３に示す必要量のレボノルゲストレルを送達するのが、我々の本発明の目的である。
【００５１】
説明的個別化プロトコルにおいて、各女性は、該当体重カテゴリーにおける最高レベルで最初に処置し、高いプロゲスチンレベルにより副作用を経験するならば、該当体重カテゴリーの最低レベルまでレベルを低減する。他の説明的実施態様において、各女性は、該当体重カテゴリー内で女性の許容される妊娠率を提供するよう決定された用量範囲内の固定用量を与えられる。
【００５２】
女性のＢＭＩに基づくレボノルゲストレル必要投与量(３０マイクログラムＥＥ)
上記分析を、本試験に参加した女性の体重を使用して実施した。同じ分析を女性のＢＭＩを使用して実施できる。実施例１下の表１ａおよび図２にみられるとおり、「％妊娠対ＢＭＩ」の相関は,「％妊娠対体重」に類似する。女性の体重に基づく必要投与量について実施したのと同じ分析をＢＭＩを使用して実施し、データを表４および５に示し、図４にプロットする。処置過程で、対象の体重を使用するのが医療従事者にとって容易であり得るが、ＢＭＩも使用できる。それ故に、本発明の他の目的は、ＢＭＩにより個別化様式での女性の処置である。
図４において、ＬＮＧ必要用量は、データ点に最良に適合する線上にある。
【００５３】
2020511463.tif 000007
【００５４】
2020511463.tif 000008
＊  このＢＭＩカテゴリーで妊娠なし。
【００５５】
女性の体重に基づくデータの統計的分析
表２および３に関連するデータ点のレビューにより、直線的または二次的である相関が確認され、個々の点でデータが実質的な変動性を有したため、データの統計的分析を実施した。適用可能な直線式および二次式は、それぞれ０.８５および０.９１の相関係数Ｒ２を有し、１０マイクログラム以内の標準誤差であった。プロットは極めて類似していたが、我々は、相関係数が幾分高いため、二次式に基づくデータの提示を選択した。１.５％および３％妊娠率(３０μgのＥＥ)の適用可能グラフおよび関連する統計的情報は、女性の体重に基づくデータについて、図３ａおよび３ｂに示すとおりである。
【００５６】
図３ａに示すとおり、得られた暗示式は
Ｙ＝−０.００８４Ｘ２＋５.１８９３Ｘ−３７５.７９
〔式中、
Ｙ＝μg／日での推定必要ＬＮＧの一日用量
Ｘ＝ポンドでの女性の体重。〕
である。
【００５７】
さらに、決定係数またはＲ２は約９１％であり、推定４４.２μgの標準誤差である。それ故に、上記式を、正確なＬＮＧの量が適切な信頼度(信頼限界)で処方されることを確実にするために、次のとおり改変した。
Ｙ＝−０.００８４Ｘ２＋５.１８９３Ｘ−３７５.７９＋Ｚ(４４.２)
〔式中、
Ｚは、所望のレベルの信頼を得るために適用可能な係数(例えば計数１が６８％信頼度を暗示し、２は９５.５％信頼度を暗示し、３の係数は９９.７％信頼度を暗示する；Ｚ＝０は、値が標準誤差に考慮されず、図３におけるような線上の正確な値を表すことを暗示する)。他の変数は上に示すのと同じである。〕。例えば、９５.５％信頼度を仮定して、１５０ポンドの女性に必要な１日用量は次のとおり決定される：
−０.００８４(１５０)２＋５.１８９３(１５０)−３７５.７９＋２(４４.２)＝３０２μg
【００５８】
３０２μgの１日用量は、この値が、１００女性年当たり１.５％妊娠の妊娠率を提供するであろうとの９５.５％信頼で１５０ポンドの女性に処方されるレボノルゲストレルの高境界値である。
【００５９】
３％妊娠率の類似の分析を実施し、データおよび得られたグラフを図３ｂに示す。
【００６０】
グラフ３ｂで３％妊娠率について示されるとおり、得られた暗示式は
Ｙ＝−０.００４１Ｘ２＋２.５５０４Ｘ−１８４.３６
〔式中、
Ｙ＝μg／日でのＬＮＧの推定必要用量
Ｘ＝ポンドでの女性の体重。〕
である。
【００６１】
さらに、決定係数またはＲ２は約９１％であり、推定２１.８μgの標準誤差である。それ故に、上記式を、正確なＬＮＧの量が適切な信頼度(信頼限界)で処方されることを確実にするために、次のとおり改変した。
Ｙ＝−０.００４１Ｘ２＋２.５５０４Ｘ−１８４.３６−Ｚ(２１.８)
〔式中、
Ｚは、所望のレベルの信頼を得るために適用可能な係数(例えば２の係数は９５.５％信頼度を暗示し、３の計数は９９.７％信頼度を暗示する)。他の変数は上に示すのと同じである。〕。例えば、９５.５％信頼度を仮定して、１５０ポンドの女性に必要な１日用量は次のとおり決定される：
−０.００４１(１５０)２＋２.５５０４(１５０)−１８４.３６−２(２１.８)＝６２.４μg
【００６２】
６２.４μgの１日用量は、この値が、１００女性年当たり３妊娠の妊娠率を提供するであろうとの９５.５％信頼で１５０ポンドの女性に処方されるレボノルゲストレルの最低境界値である。
【００６３】
表６および図５は、上記改変式で決定した、種々の女性体重別階級で９５.５％レベルの信頼(２標準偏差単位、すなわち、２σ)で必要なレボノルゲストレルレベルの最大および最小用量をまとめている。
【表５】
2020511463.tif 000009
【００６４】
表６ａおよび図５ａは、上記改変式で決定した、種々の女性体重別階級で６８％レベルの信頼(１標準偏差単位、すなわち、１σ)で必要なレボノルゲストレルレベルの最大および最小用量をまとめている。
【表６】
2020511463.tif 000010
【００６５】
表７および図６は、種々の女性ＢＭＩカテゴリーで９５.５％レベルの信頼(２標準偏差単位、すなわち、２σ)に必要なレボノルゲストレルレベルの最大および最小用量をまとめている。
【表７】
2020511463.tif 000011
【００６６】
表７ａおよび図６ａは、女性ＢＭＩカテゴリーで６８％レベルの信頼(１標準偏差単位、すなわち、１σ)で必要なレボノルゲストレルレベルの最大および最小用量をまとめている。
【表８】
2020511463.tif 000012
【００６７】
種々のエチニルエストラジオールレベルでのレボノルゲストレル必要投与量
図３、３ａおよび３ｂは、ＬＮＧと共投与されるエチニルエストラジオール(ＥＥ)が１日当たり約３０μgであるときの、レボノルゲストレルの必要レベルをまてめている。しかしながら、エチニルエストラジオールはＳＨＢＧに結合し、その過程で、結合したＬＮＧを一部遊離する。それ故に、約３０μg以上または以下のＥＥが避妊製剤から送達されるならば、図３、３ａおよび３ｂに示す必要レベルは、それに応じて改変すべきであるはずである。特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３３０２４(ＷＯ２０１６１８７２６９)は、「下記実施例にみられるとおり、本発明者らは、送達される１日当たり１０μgのＥＥ毎に、血漿を循環している遊離ＬＮＧの量が、送達されるレボノルゲストレルの量を増加させることなく、１ml当たり３００ピコグラムで増加することを実験的に決定している」と述べている。このレベルは、１ml当たり１５００ピコグラムＬＮＧの近似定常状態レベルの２０％に相当する。それ故に、必要ＬＮＧのレベルは、付随するＥＥのあらゆるレベルに対して計算できる。表８は、各２０μgまたは４０μgのＥＥを含む２製剤について、ＬＮＧ必要量をまとめている。上記はＥＥに関するが、エストラジオール、メストラノール、エストロン、エストリオール、イソフラボンまたはクメスタンなどの他のエストロゲン様化合物をＥＥ相当量で、すなわち、エストロゲン受容体、ＳＨＢＧまたは両者に類似効果を有する量で使用できる。ここで使用する、「約」は、一般に±１０％を意味し、従って、例えば、「約３０μg」は２７〜３３μgを意味する。
【００６８】
【表９】
2020511463.tif 000013
【００６９】
表８に示すデータは表３のものに対応するが、それぞれ２０マイクログラムまたは４０マイクログラムのＥＥの共送達レベルについて、２０％増減した。表７は、何ら信頼度を含まず、すなわちＺ＝０である。２０マイクログラムおよび４０マイクログラムＥＥについて９５％信頼でのＬＮＧ必要投与量レベルは、表６のＬＮＧ投与量レベルの２０％増減により計算できる(データは示していない)。それ故に、あらゆるレベルの共投与ＥＥについて、レボノルゲストレルの相当投与量レベルを提供するのが、本発明の他の目的である。
【００７０】
本発明は、それ故に、ＷＯ２０１６１８７２６９に記載のとおり、エストロゲンが存在しないか、ほんの少量しかエストロゲンが存在しない、例えば、＜１０μg／日のエチニルエストラジオールしか存在しない実施態様を含む。他の実施態様は、同様にＷＯ２０１６１８７２６９に開示される、エストロゲンまたはプロゲスチン以外のまたはそれに加えて１以上のＳＨＢＧ結合リガンド、すなわち、非プロゲスチン結合リガンドを含む。ＷＯ２０１６１８７２６９、例えば、図１に説明されるとおり、プロゲスチン血漿レベルと送達されるエチニルエストラジオールの量の相関は直線的であり、あらゆるエチニルエストラジオールの用量についてプロゲスチンの用量の適切な調節の直接的計算を可能とする。本発明の説明的実施態様において、プロゲスチンがＬＮＧであり、共送達されるＥＥの量が１日当たり３０μg未満であるならば、送達されるＥＥの１日当たり約３０μgからの１μg減少につき、血漿中の遊離ＬＮＧの量は１ml当たり３０ピコグラムまで減少し、共送達されるＥＥの量が１日当たり３０μgを超えるならば、送達されるＥＥの１日当たり約３０μgからの１μg増加につき、血漿中の遊離ＬＮＧの量は１ml当たり３０ピコグラムまで増加する。
【００７１】
他方で、あるプロゲスチンはＳＨＢＧに結合しないかまたはわずかにしか結合しない(例えば、テストステロンのＳＨＢＧへの親和性と比較して、ＳＨＢＧに２０％未満の結合親和性)。下の記載およびまたＷＯ２０１６１８７２６９も参照のこと。それ故に、このようなプロゲスチン類の循環量は、エストロゲン(または他のＳＨＢＧ結合リガンド)に影響されず、このようなプロゲスチンの用量は、エストロゲンの存在または非存在を考慮して、改変する必要はない。従って、例えば、「低体重女性」(例えば、＜１５０ポンドまたはＢＭＩ＜２５)へ１５０μg／日のノルエルゲストロミンを送達する、「中程度体重女性」(例えば、１５０〜＜２５０ポンドまたはＢＭＩ＜３０)に２２５μg／日のノルエルゲストロミンを送達するおよび「高体重女性」(例えば、≧２５０ポンドまたはＢＭＩ≧３０)に３３５μg／日のノルエルゲストロミンを送達する避妊製品は、２０μg／日のエチニルエストラジオール、３０μg／日のエチニルエストラジオール、４０μg／日のエチニルエストラジオールまたは０μg／日のエチニルエストラジオールと組み合わせて送達されるとき、ほぼ同量のプロゲスチンを含み、かつ送達する。
【００７２】
上の記載はある処置インターバル全体の間の固定量のＥＥおよびＬＮＧの送達の展望である。しかしながら、当業者は、１日当たりのＥＥの量または他のエストロゲンもしくは他のＳＨＢＧ結合リガンドの量は、処置インターバルの間に変わり得ることを理解する。従って、例えば、ＥＥの量は、処置インターバルの間、例えば、日毎にまたは週毎に、例えば、５〜４０μg／日で変わり得る。この場合、送達されるＬＮＧの量は、所望により上記のとおりＥＥの量に基づき、調節される。従って、例えば、送達されるＥＥの変化が小さいかまたは遊離プロゲスチンレベルの効果が望まれるならば、プロゲスチンの量を調節する必要はない。
【００７３】
同様に、ＥＥを異なるＳＨＢＧ結合リガンドと組み合わせて投与できまたはＥＥ以外のＳＨＢＧ結合リガンドを処置インターバルの全てまたは一部でＥＥに置き換え得る。
【００７４】
同様に、ＬＮＧまたは他のプロゲスチンの量は、ある処置インターバルで、一般に、ここに記載のとおり計算した、適用可能体重またはＢＭＩカテゴリーについての範囲内で変わり得る。
【００７５】
明確にするために、ＥＥまたはＬＮＧまたは両者の量は日毎にまたは週毎に変わり得る。ＥＥは５〜４０μ／日で変わり得て、ＬＮＧも送達量が特定の体重またはＢＭＩカテゴリーについて本明細書および実施例に記載するレベルの範囲内である限り、変わり得る。ＥＥおよびＬＮＧの量は、ＥＥおよびＬＮＧが休薬インターバルの間にも送達されるならば、そのインターバルでも変わり得る(米国特許９１９８９２０、９１９８９１９、９１９８８７６、９１９２６１４)。
【００７６】
女性のＢＭＩに基づくデータの統計的分析
表４および５に関連するデータ点のレビューにより、また直線的または二次である相関が確認された。また、個々の点でデータが実質的な変動性を有したため、データの統計的分析を実施した。適用可能直線的および二次式は、１.５および３％妊娠率両者で０.７３の相関係数Ｒ２を有した。１.５％妊娠率(直線的対二次的)ならびに３％妊娠率(直線的対二次的)の標準誤差は、互いの１０マイクログラム以内であった。相関係数は体重に基づくものより顕著に低く、ＬＮＧ必要用量がＢＭＩより体重と良好に相関することが示された。我々は、図３ａおよび３ｂにおける対応する体重線との比較を容易にするために、二次式に基づき図４ａおよび４ｂを描くことを選択した。
【００７７】
上記のとおり、暗示式を下に示し、ここで記号ＹおよびＸは上に示したものと同じである。相関係数Ｒ２は０.７３および標準誤差は９４.３マイクログラムである。
Ｙ＝０.０５１Ｘ２＋７.８４２９Ｘ−１３.１４
【００７８】
上記のとおり、９５.５％信頼度を提供するため、すなわち正確なＬＮＧの量がその信頼度で処方されたかの保証をするため、上記式を改変した。すなわち
Ｙ＝０.０５１Ｘ２＋７.８４２９Ｘ−１３.１４＋１８８.６
【００７９】
例えば９５.５％信頼度を仮定して、ＢＭＩが２７.５の女性に必要なＬＮＧ  １日用量は次のとおり決定できる。
０.０５１(２７.５)２＋７.８４２９(２７.５)−１３.１４＋１８８.６＝４３０マイクログラム
【００８０】
４３０マイクログラムのＬＮＧ  １日投与量は、この値が、１００女性年当たり１.５％妊娠の妊娠率を提供するであろうとの９５.５％信頼でＢＭＩ  ２７.５の女性に処方されるレボノルゲストレルの高境界値である。
【００８１】
３％妊娠率について類似の分析を実施し、結果を図４ｂに示す。
図４ｂから得られた式は
Ｙ＝０.０２５７Ｘ２＋３.８１４３Ｘ−５.１９６４
〔式中、ＹはマイクログラムでのＬＮＧの推定必要用量であり、Ｘはポンドでの女性の体重である。〕
である。
【００８２】
相関係数Ｒ２は０.７３であり、標準誤差は４６.８である。上記式を、次の通り９５.５％信頼度を提供するように改変し得る。
Ｙ＝０.０２５７Ｘ２＋３.８１４３Ｘ−９８.８
【００８３】
例えば、９５％信頼度を仮定して、ＢＭＩ  ２５の女性に必要な用量は
０.０２５７(２５)２＋３.８１４３(２５)−９８.８＝２６
である。
【００８４】
表７および図６は、上記改変式から決定した、種々の女性ＢＭＩカテゴリーについての９５％信頼で必要なボノルゲストレルレベルの最大および最小用量を要約する。
【００８５】
図３、４、５および６にみられるとおり、１００女性年当たり１.５〜３％の妊娠率を達成するのに必要なＬＮＧ  １日投与量は、体重または女性のＢＭＩが増加するに連れて、増加する。それ故に、他の実際的アプローチは、２００ポンドを超える体重の全女性を同じ製剤で処置することである。例えば、１日当たり３０μgのＥＥを共投与する女性について、ＬＮＧ相当レベルは、１日当たり３５０μg(１.５％妊娠レベルについて)および１日当たり２００μg(３％妊娠レベルについて)である。中間レベルの１日当たり２６０μgも調製し得る。それ故に、ａ)第一ピル３５０μgのＬＮＧ、３０μgのＥＥ、ｂ)第二ピル２７５μgのＬＮＧ、３０μgのＥＥ、ｃ)第三ピル２００μgのＬＮＧ、３０μgのＥＥをそれぞれ含むピルなどの、３投与形態を製造することにより、２００ポンドを超える女性を処置するのが本発明の他の目的である。医師は、過体重女性に最初にピル(ａ)を投与し得る。送達される高量のプロゲスチンにより副作用が発現するならば、医師は所望によりピル(ｂ)を処方し得る。プロゲスチン量によりなお副作用が持続するなら、医師は所望によりピル(ｃ)を処方し得る。ＬＮＧ投与量レベルがそれぞれピルａ)４２０μgのＬＮＧ、ｂ)３３０μgのＬＮＧおよびｃ)２４０μgのＬＮＧ(Ｚ＝０)である以外同じ投与形態を、１日当たり２０μgのＥＥの過体重女性に投与する。高ＢＭＩ女性について、類似製剤を製造でき、例えば４０を超えるＢＭＩの女性について、３つのＬＮＧ投与量レベルはａ)４００μgのＬＮＧ、ｂ)３４０μgのＬＮＧおよびｃ)２７５μgのＬＮＧである。
【００８６】
上記のとおり、プロゲスチン(ならびにエストロゲン)はＳＨＢＧに結合し、それに結合している他のホルモンに置き換わる能力がある。それ故に、プロゲスチンはテストステロンおよびジヒドロテストステロンをＳＨＢＧから追い出し、それ故にこれら遊離ホルモンを血中に循環させる。テストステロンおよびジヒドロテストステロンは、顔髭および体毛の増加、アクネまたは油性皮膚、月経不順、男性型脱毛症およびその他を含む男性的身体的特性など、女性にアンドロゲン性副作用を引き起こし得るアンドロゲンである。それ故に、ＳＨＢＧへの低結合親和性を有するプロゲスチン分子が、本発明で好ましい。ステロイドのＳＨＢＧへの相対的結合親和性(テストステロンが１００)は、Westphal (Steroid-Protein Interactions II, Springer-Verlag, p. 256 (1986))およびその他に要約されている。ＳＨＢＧに対する２０％未満の比較結合親和性を有するプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、リネストレノール、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ｌ−ノルゲストレル、ノルゲスティメート、ドロスピレノン、ノルエルゲストロミンおよび酢酸メゲストロールを含む。それ故に、本発明の避妊製剤において使用するための、テストステロンのＳＨＢＧへの親和性と比較して、ＳＨＢＧに２０％未満の結合親和性を有するプロゲスチン分子が本発明の他の目的である。
【００８７】
当業者は、レボノルゲストレルおよび他の選択プロゲスチンの既知特徴に基づき、どの程度の他のプロゲスチンまたはプロゲスチンの組み合わせを、本発明の避妊製剤においてレボノルゲストレルと置き換えるべきか決定できる。レボノルゲストレルと比較して、他のプロゲスチンの相当投与量を決定するために有用なパラメータは、効力、バイオアベイラビリティ(選択された投与経路を介する)および／またはＳＨＢＧ結合親和性を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
エストロゲンおよびプロゲスチンの相当濃度は、インビトロまたはインビボアッセイを使用しても、決定できる。例えば、種々のプロゲスチンの相対的効力がインビトロおよびインビボ両方のアッセイを使用して比較されている、Kuhl, H., Drugs 51(2):188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999);およびLundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001)参照。また、例えば、Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supp (Oct 2000), pp. 2-6参照。
【００８９】
おおよその相当量を決定するために、市販避妊製品も参照し得る。例えば、米国で承認されている経口避妊製品は、３０μgのエチニルエストラジオールと次の組み合わせを含む：
０.１５mg  デソゲストレル＋０.０３mg  エチニルエストラジオール；
０.１５mg  レボノルゲストレル＋０.０３mg  エチニルエストラジオール；
３mg  ドロスピレノン＋０.０３mg  エチニルエストラジオール；
１.５mg  酢酸ノルエチンドロン＋０.０３mg  エチニルエストラジオール；
そして２０μgのエチニルエストラジオールとの次の組み合わせを含む：
３mg  ドロスピレノン＋０.０２mg  エチニルエストラジオール；
０.１mg  レボノルゲストレル＋０.０２mg  エチニルエストラジオール；
１mg  酢酸ノルエチンドロン＋０.０２mg  エチニルエストラジオール。
【００９０】
上記情報から、あるＬＮＧの用量、例えば、１２０μg／日は、１２０μg／日のデソゲストレル、１.０mg／日の酢酸ノルエチンドロンまたは２.０mg／日のドロスピレノンで置き換えられると理解され得る。当業者は、同様にエチニルエストラジオール以外のエストロゲンの相当量を決定できる。
【００９１】
米国で承認されている唯一の経皮製品は、０.１５mg／日のノルエルゲストロミンおよび０.０３５mg／日のエチニルエストラジオールを送達し、それから１２０μg／日のＬＮＧが１５０μg／日のノルエルゲストロミンにほぼ相当することが推測できる。
【００９２】
ここに記載する用量は、３週間投薬(「処置インターバル」)および１週間休薬(「休止インターバル」)の連続処置サイクル間に１日当たり送達されるプロゲスチンおよびエストロゲンの量に基づくが、異なる処置レジメンを用い得る。
【００９３】
経口製剤が本発明で好ましいが、経皮(受動的、イオン泳動的(iontophoretic)、マイクロニードル)、経粘膜(膣内を含むが、これに限定されない)または注射などの、他の薬物送達アプローチを使用できる。
【００９４】
経口送達について、投与量単位当たり(すなわち、ピル当たり)のホルモンの量は、ほぼここに記載した必要用量である。従って、例えば、ＬＮＧの必要用量が９０μg／日と３０μg／日のＥＥであるならば、各ピルは、一般に９０μg／日のＬＮＧおよび３０μg／日のＥＥを含む。肝臓で高い代謝率のホルモンについて、適切な調節をする必要がある。対象が、該当体重カテゴリーで最高レベルのＬＮＧを投与される方法も意図される。高用量のプロゲスチンにより副作用が発現したら、レベルを、副作用が最小化または排除される許容されるレベルまで減少させ得る。しかしながら、投与されるプロゲスチン(例えばＬＮＧ)の量は、該当体重カテゴリーの最低レベルを下回ってはならず、そうでなければ妊娠するリスクが、１００参加女性当たり３パーセント妊娠率を超えて増加する。
【００９５】
上記本発明の記載は説明的であり、限定的ではないことは明らかである。従って、例えば、異なる体重別階級、例えば、＜１１０ポンド、≧１１０〜＜１３０ポンド、≧１３０〜＜１５０ポンド、≧１５０〜＜１７０ポンド、≧１７０〜１９０ポンド、≧１９０〜２１０ポンド、≧２１０〜２３０ポンド、≧２３０〜２５０ポンドおよび≧２５０ポンドまたは＜１２５ポンド、≧１２５〜＜１５０ポンド、≧１５０〜＜１７５ポンド、≧１７５〜＜２００ポンド、≧２００〜２２５ポンド、≧２２５〜２５０ポンド、≧２５０〜２７５ポンド、≧２７５〜３００ポンドおよび≧３００ポンドを使用できる。妊娠率が、上記のとおり１.５％または３％であり得るまたは特定の製造業者または医療従事者が許容されるとみなす、例えば、２％、２.５％、３％または３.５％でさえある他の率であり得る最大の許容される率を超えないように体重カテゴリーを選択することは必須である。約３％を超える妊娠率が、一般集団で許容される可能性はないが、女性の部分集団、例えば、外因性プロゲスチンに関連する有害作用を受けやすい女性には許容され得る。
【００９６】
上記のとおり、体重の代わりにＢＭＩを使用し、ＢＭＩカテゴリー(例えば、図４および６および表５および８参照)、例えば、＜１８.５kg／ｍ２、≧１８.５kg／ｍ２〜＜２５kg／ｍ２、≧２５kg／ｍ２〜＜３０kg／ｍ２および≧３０kg／ｍ２または＜１８.５kg／ｍ２、≧１８.５kg／ｍ２〜＜２２kg／ｍ２、≧２２kg／ｍ２〜＜２５kg／ｍ２、≧２５kg／ｍ２〜＜２８kg／ｍ２および≧３０kg／ｍ２に基づき、選択し、投与することも可能である。
【００９７】
投与レジメンについて、休止インターバル中の、例えば、低用量プロゲスチン、低用量エストロゲンまたは低用量プロゲスチンと低用量エストロゲンの使用を含む、例えば、ＵＳ９１９８８７６、ＵＳ９１９２６１４、ＵＳ９１９８９１９およびＵＳ９１９８９２０を含む、多くの刊行物を参照し得る。
【００９８】
上記のとおり、本発明の医薬組成物は、経口、経粘膜(例えば、舌下、薄膜)および経皮を含む、当業者に知られる多様な経路により投与するために製造され得る。組成物はまた子宮内デバイス(ＩＵＤｓ)およびインプラントなどの長時間作用型可逆性避妊(ＬＡＲＣ)デバイス用にも製剤もされ得る。経口および舌下投与は、例えばＥＥまたは１７  β−エストラジオールよりも低いＳＨＢＧへの結合親和性を有するＳＨＢＧリガンドの送達に特に適し、なぜなら、このようなリガンドは、他の経路では有効に送達され得ない大きな量が必要であり得るからである。
【００９９】
本発明の組成物および適当な担体を含む医薬製剤または製剤は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤または顆粒剤を含む固体投与形態；溶液剤、粉末剤、流動エマルジョン剤、流動懸濁液剤、半固体剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤またはゼリー剤、フォーム剤および制御放出デポー体を含む局所投与形態；経皮剤、膣リング、バッカル製剤；およびインプラントであり得る。
【０１００】
活性成分は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性媒体、水可溶性媒体、乳化剤、緩衝液、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、抗酸化剤、防腐剤などと組成物に製剤されることは知られる。例えば、"Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); "Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 8th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), or Remington's Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980)などの多くの薬理学参考書がガイダンスとして利用可能である。
【０１０１】
経皮組成物は、送達する選択したホルモンにより、周知方法で製剤する。例示的実施態様において、ＬＮＧは、接着性ポリマーマトリクスおよび１以上の皮膚浸透増強剤および実施例に記載のような他の添加物を含む、経皮送達系から送達される(米国特許７,０４５,１４５および７,３８４,６５０も参照)。他のプロゲスチンの送達は、皮膚浸透増強剤の使用を伴いまたは使用を伴わずにも達成され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１１２８０６Ａ２参照)。
【０１０２】
本発明の組成物は、好ましくは適切な連続投与のために配置された、１日(例えば、経口について)または１週(例えば、経皮)投与量のキットまたはパッケージの形に製造される。それ故に、本発明の他の説明的実施態様は、投与量単位の順序または配置が毎日または毎週投与の段階に対応する、同期した、固定順で複数投与量単位の避妊組成物を含む医薬パッケージを提供する。ある実施態様において、このようなキットまたはパッケージは、避妊処置の間の休薬インターバル中に使用するプラセボまたは低用量形態を含む。これらは、集合して「処置サイクル」をなす、「処置インターバル」間の「休止インターバル」とここでは称する。プラセボまたは低用量形態は、避妊有効量の成分を含まない、異なる大きさまたは色の剤形(例えば、ピルまたはパッチ)を含む、任意の形をとり得る。あるいは、パッケージは、例えば、経口投与形態のブリスターパックの２８ブリスター中７ブリスターまたは経皮パッケージの４区画中１区画が空であるような、「ブランク」を含み得る。
【０１０３】
ＩＵＤｓおよびインプラントなどのＬＡＲＣデバイスは、一般にプロゲスチンのみを含むように製剤される。これらのデバイスは、デバイスから送達される循環プロゲスチン量を増加させ、有効性を高めるために、非プロゲスチンＳＨＢＧリガンドが補われ得る。
【０１０４】
次の非限定的実施例は、より詳細に本発明を記載するために提供する。
【実施例】
【０１０５】
実施例１
臨床試験において、１８歳以上の２０３２名の健常女性が、米国の１０２治験施設で登録された。１日当たり１２０μgのレボノルゲストレル(ＬＮＧ)および１日当たり３０μgのエチニルエストラジオール(ＥＥ)を送達する経皮パッチの有効性を試験するためのオープンラベル、１３サイクル治験(１年)であった。各サイクルの処置レジメンは、３連続７日間パッチ(２１日間)、続く１週間の無パッチであった。
種々の体重別階級(ポンド)で参加した女性を、表１の第二カラムに示す。
１３サイクル期間で妊娠した女性のパーセンテージを、表１のカラム３に示す。各体重カテゴリーで妊娠した女性のパーセンテージのグラフも図１に図示的に説明する。
同じ分析を、治験に参加した女性のＢＭＩを使用して実施した。適用可能データを図２にプロットし、各ＢＭＩカテゴリーについて曲線上の％妊娠を表１ａに挙げる。
％妊娠対ＢＭＩの相関グラフを図２に示す。
【０１０６】
実施例２
本発明の方法を、プロゲスチンおよびエストロゲンの投与により実施し、ここで、プロゲスチンは次の量で投与されたＬＮＧであり、エストロゲンは３０μg／日で投与されたエチニルエストラジオールである。あるいはプロゲスチンは、ＬＮＧ相当量で投与された異なるプロゲスチンであり、エストロゲンはエチニルエストラジオール相当量で送達された異なるエストロゲンであるおよび／またはエチニルエストラジオールまたは他のエストロゲンは高いまたは低い量で投与され、プロゲスチンの量は上記のとおり調節される。
【０１０７】
【表１０】
2020511463.tif 000014
【０１０８】
【表１１】
2020511463.tif 000015
【０１０９】
【表１２】
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【０１１０】
【表１３】
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【０１１１】
【表１４】
2020511463.tif 000018
【０１１２】
【表１５】
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【０１１３】
【表１６】
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【０１１４】
【表１７】
2020511463.tif 000021
【０１１５】
【表１８】
2020511463.tif 000022
【０１１６】
【表１９】
2020511463.tif 000023
【０１１７】
【表２０】
2020511463.tif 000024
【０１１８】
【表２１】
2020511463.tif 000025
【０１１９】
関連する説明的実施態様において、体重またはＢＭＩカテゴリーは下限を含み、上限を含まず、例えば、「＞４２.５≦４７.５」は「≧４２.５＜４７.５」である。さらに、本発明のある関連する説明的実施態様において、体重カテゴリー当たりの用量は、上記体重カテゴリー当たりの用量の±１０％である。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様において、上記構成製品におけるレボノルゲストレルの用量の各範囲の下限が約９０μg／日であるように、レボノルゲストレルの用量は、決して約９０μg／日を下回らない。例えば：
【表２２】
2020511463.tif 000026
【０１２１】
また、例えば、
【表２３】
2020511463.tif 000027
【０１２２】
本発明の他の好ましい実施態様において、レボノルゲストレルの用量は、上記構成製品において、レボノルゲストレルの用量の各範囲の下限が１００、１１０または１２０μg／日であるように、約１００〜約１２０μg／日、例えば、１００μg／日、１１０μg／日または１２０μg／日の最低用量を下回らない。例えば：
他の実施態様において、用量エンドポイントが、５μg／日または１０μg／日の桁に四捨五入される上記構成製品の変型が用いられる。
【０１２３】
一般に、本明細書および特許請求の範囲で使用する、「約」は±１０％を意味するが、このような範囲が０未満の量などの無意味な数字となるかまたは当該用語が使用される文脈から他のことが明確である場合は除く。上の記載および実施例に提供される例は説明的であり、限定的ではない。
【０１２４】
本発明は、上に記載し、例示した実施態様に限定されず、むしろ、説明的実施態様またはその特性の記載を含む、添付する特許請求の範囲および上の記載の範囲内で変動および改変され得る。本明細書で引用する特許出願および特許を含む刊行物は、それ完全に示されるかのように引用により本明細書に包含させる。２０１７年１月３日にAgile Therapeuticsから出され、「Agile Therapeutics Announces Positive Top-line Phase 3 Results」なる表題のプレスリリースおよびNelson et al.による、"The SECURE Study, a Real-World Trial of a Low-Dose Contraceptive Patch: Address-ing the Changing U.S. Population"なる表題のポスターも、本開示に包含させる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【国際調査報告】
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