(57)【要約】本発明は、固形単位用量製剤であって、プリドピジンと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含有し、固形単位用量製剤が所定の容積を有し、固形単位用量製剤の容積に対するプリドピジンの量が１３５〜６００ｍｇ／ｍｌである製剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形単位用量製剤であって、
治療有効量のプリドピジンと、
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含有し、
前記固形単位用量製剤が所定の容積を有し、
前記固形単位用量製剤の前記容積に対する前記プリドピジンの量が１３５〜６００ｍｇ／ｍｌ、１３５〜４００ｍｇ／ｍｌ、または１７５〜３７０ｍｇ／ｍｌである、固形単位用量製剤。
【請求項２】
前記固形単位用量製剤が、約６７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２００ｍｇの前記プリドピジンを含有する、請求項１に記載の固形単位用量製剤。
【請求項３】
（ａ）前記固形単位用量の前記容量が０．５ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が９０〜２００ｍｇの前記プリドピジンを含有するか、
（ｂ）前記固形単位用量の前記容量が０．３７ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が６７．５〜２００ｍｇの前記プリドピジンを含有するか、
（ｃ）前記固形単位用量の前記容量が０．３０ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が６７．５〜１８０ｍｇの前記プリドピジンを含有するか、
（ｄ）前記固形単位用量の前記容量が０．２１ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が６７．５〜１３５ｍｇの前記プリドピジンを含有するか、または、
（ｅ）前記固形単位用量の前記容量が０．１３ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が６７．５ｍｇの前記プリドピジンを含有する、請求項１または２に記載の固形単位用量製剤。
【請求項４】
前記固形単位用量製剤が、６７．５ｍｇの前記プリドピジン、７５ｍｇの前記プリドピジン、９０ｍｇの前記プリドピジン、１００ｍｇの前記プリドピジン、１１２．５ｍｇの前記プリドピジン、１２５ｍｇの前記プリドピジン、１３５ｍｇの前記プリドピジン、１５０ｍｇの前記プリドピジン、１７５ｍｇの前記プリドピジン、１８０ｍｇの前記プリドピジン、または２００ｍｇの前記プリドピジンを含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項５】
固形単位用量製剤が、錠剤またはゼラチンカプセルの形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項６】
前記固形単位用量製剤が、錠剤の形態であり、任意選択でオーバーコート層によってコーティングされている、請求項５に記載の固形単位用量製剤。
【請求項７】
前記固形単位用量製剤が、カプセルの形態である、請求項５に記載の固形単位用量製剤。
【請求項８】
前記固形単位用量製剤は、３７°Ｃ±０．５°ＣのｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を収容したＵＳＰ＃２溶解装置内で５０回転毎分の回転速度で試験した場合には、３０分以内に前記プリドピジンの８０％を放出する、請求項１〜７のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項９】
前記薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項１０】
前記充填剤が、微結晶セルロース、糖球、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、二塩基性または三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、リタラック（ｒｅｔａｌａｃ）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１１】
前記充填剤が、ケイ化微結晶セルロースである、請求項１０に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１２】
前記充填剤の含有量が、
前記固形単位用量製剤の約２６〜８０重量％、
前記固形単位用量製剤の約１５〜８０重量％、
前記固形単位用量製剤の２６〜４６重量％、
前記固形単位用量製剤の約３６重量％、
前記固形単位用量製剤の５０〜７０重量％、または、
前記固形単位用量製剤の約６０重量％である、請求項９〜１１のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項１３】
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１４】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１３に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１５】
前記滑沢剤の含有量が、
前記固形単位用量製剤の約０．５〜２．０重量％、
前記固形単位用量製剤の約０．５〜１．５重量％、または、
前記固形単位用量製剤の約１．０重量％である、請求項１３または１４に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１６】
前記崩壊剤が、超崩壊剤である、請求項９に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１７】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びポラクリリンカリウムからなる群より選択される、請求項１６に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１８】
前記崩壊剤の含有量が、
前記固形単位用量製剤の約１．９〜３．６重量％であるか、または、
前記固形単位用量製剤の約２．９重量％である、請求項１６または１７に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１９】
前記プリドピジンが、プリドピジン塩基またはプリドピジン塩として提供される、請求項１〜１８のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２０】
前記プリドピジンが、プリドピジン塩酸塩である、請求項１〜１９のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２１】
前記容積が０．３７ｍｌであり、
７６．２ｍｇ〜１２７ｍｇの前記プリドピジン塩酸塩を含有する、請求項２０に記載の固形単位用量製剤。
【請求項２２】
前記容積が０．３７ｍｌであり、
８４．７ｍｇの前記プリドピジン塩酸塩を含有する、請求項２１に記載の固形単位用量製剤。
【請求項２３】
前記容積が０．３７ｍｌであり、
１１２．９ｍｇの前記プリドピジン塩酸塩を含有する、請求項２１に記載の固形単位用量製剤。
【請求項２４】
超崩壊剤をさらに含有する、請求項２１に記載の固形単位用量製剤。
【請求項２５】
ウェット顆粒を含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２６】
前記固形単位用量製剤が、毎日２回または３回の投与に適合する、請求項１〜２５のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２７】
ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジア、ＬＩＤ誘発性ジスキネジアを含む薬物誘発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患に罹患した対象を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に対して、請求項１〜２６のいずれかに記載の固形単位用量製剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項２８】
神経変性疾患またはドーパミン関連疾患に罹患した対象を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に対して、請求項１〜２６のいずれかに記載の固形単位用量製剤を毎日１回投与するステップを含む、方法。
【請求項２９】
パッケージであって、
（ａ）請求項１〜２６のいずれかに記載の固形単位用量製剤と、
（ｂ）ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジア、ＬＩＤ誘発性ジスキネジアを含む薬物誘発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患に罹患した対象においてその疾患を治療するかまたはその疾患の進行を遅延させるための前記固形単位用量製剤の使用説明書と、を備えた、パッケージ。
【請求項３０】
請求項２５に記載の固形単位用量製剤を製造する方法であって、
ウェット顆粒を作製するステップを含む、方法。
【請求項３１】
プリドピジンと、水及び／または有機の溶液とを、結合剤を含めてまたは含めずに、互いに混合させて、ウェット顆粒を作製するステップをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
プリドピジンと、１以上の顆粒内賦形剤と、水及び／または有機溶液の溶液とを、結合剤を含めてまたは含めずに、ウェット顆粒を調製するステップをさらに含み、
前記顆粒内賦形剤が、充填剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
固形単位用量製剤であって、
所定量のプリドピジンと、
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、
請求項３０〜３２のいずれかに記載の方法により製造されたウェット顆粒と、を含有し、
前記固形単位用量製剤が所定の容積を有し、
前記固形単位用量製剤の前記容積に対する前記プリドピジンの量が１３５〜６００ｍｇ／ｍｌである、固形単位用量製剤。
【請求項３４】
前記プリドピジンが、ミニ錠剤の形態で提供される、請求項５、６及び３３のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年８月３０日出願の米国特許仮出願第６２／５５２、０７１号に基づく優先権を主張するものである。上記出願の開示内容は、参照により本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
プリドピジン（Ｈｕｎｔｅｘｉｌ（登録商標））は、ハンチントン病患者の治療用の開発中の薬剤である。プリドピジンの化学名は４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロピルピペリジンであり、その化学物質登録番号はＣＡＳ３４６６８８−３８−８（ＣＳＩＤ：７９７１５０５、２０１６）である。プリドピジン塩酸塩の化学物質登録番号は、８８２７３７−４２−０（ＣＳＩＤ：２５９４８７９０、２０１６）である。プリドピジン及びその薬学的に許容される塩の合成方法は、米国特許第７、９２３、４５９号に開示されている。また、米国特許第ＲＥ４６、１１７号には、パーキンソン病、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、気分または不安障害、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、ハンチントン病、加齢性認知障害、並びに、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害の治療のためのプリドピジンが開示されている。
【０００３】
米国特許出願公開第２０１４／０３７８５０８号及び同第２０１５／０２０２３０２号には、高用量のプリドピジン及びプリドピジンの調節放出製剤による治療方法が、開示されている。
【０００４】
プリドピジンは、神経芽細胞腫細胞株における神経保護脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の分泌を、Ｓ１Ｒ依存的に向上させることが分かっている（Ｇｅｖａ、２０１６）。
【０００５】
高用量の即時放出製剤に対するニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、固形単位用量製剤であって、プリドピジンと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含有し、固形単位用量製剤が所定の容積を有し、固形単位用量製剤の容積に対するプリドピジンの量が１３５〜６００ｍｇ／ｍｌである製剤を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、上記の製剤を調製する方法、及び、上記の製剤を備えたパッケージ及びキット、並びに、上記の製剤の使用方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、少なくとも部分的には、標準的なドライブレンド調製方法では、プリドピジンの高用量の即時放出製剤を容易に調製することができないという知見に基づいている。加えて、製剤は、嚥下障害及び運動障害の両方にしばしば苦しむ患者集団による使用に適したものでなければならない。したがって、このような患者集団に適した製剤を設計するときには、製剤のタイプ及びサイズなどの因子を考慮する必要がある。例えば、製剤は、患者が容易に飲み込むことができる大きさであるべきである。本発明に包含される製剤は、高用量（＞４５ｍｇ／日）のプリドピジンを必要とする患者の治療に有用な即時放出製剤である。
【０００９】
本発明は、プリドピジンと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含有する固体単位用量製剤を提供し、固体単位用量製剤が所定の容積を有し、固体単位用量製剤の容積に対するプリドピジンの量が１３５〜６００ｍｇ／ｍｌである。一実施形態では、固体単位用量製剤の容積に対するプリドピジンの量が、１３５〜５００ｍｇ／ｍｌである。別の実施形態では、固体単位用量製剤の容積に対するプリドピジンの量が、１７５〜３７０ｍｇ／ｍｌである。
【００１０】
別の実施形態では、固体単位用量製剤は、約６７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、または約２００ｍｇのプリドピジン塩基、プリドピジンＨＣｌ、または他のプリドピジン塩の形態の均等物である。さらなる実施形態では、固体単位用量製剤の容量が約０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が約９０〜２００ｍｇのプリドピジンを含有するか、固体単位用量製剤の容量が約０．４１ｍｌであり、固体単位用量製剤が約１２５〜１７５ｍｇのプリドピジンを含有するか、または、固体単位用量製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が６７．５〜２００ｍｇのプリドピジンを含有するか、固体単位用量製剤の容量が０．３０ｍｌであり、固体単位用量製剤が６７．５〜１８０ｍｇのプリドピジンを含有するか、固体単位用量製剤の容量が０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が６７．５〜１３５ｍｇのプリドピジンを含有するか、若しくは、固体単位用量製剤の容量が０．１３ｍｌであり、固体単位用量製剤が６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、固体単位用量製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が７５ｍｇのプリドピジンを含有する。いくつかの実施形態では、固体単位用量製剤の容量が０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が７５ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、固体単位用量製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が１００ｍｇのプリドピジンを含有する。いくつかの実施形態では、固体単位用量製剤の容量が０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が１００ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１３】
一実施形態では、固体単位用量製剤が６７．５ｍｇのプリドピジン（プリドピジン塩基、またはプリドピジン塩の均等物）を含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が７５ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が９０ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が１００ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、固体単位用量製剤が１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が１２５ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が１５０ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が１７５ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が１８０ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、固体単位用量製剤が２００ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、製剤の容量が約０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が約６７．５ｍｇ〜約１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が約０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が７５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が約０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が９０ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１００ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が約０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１２５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が約０．２１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が約６７．５〜約２００ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が７５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が９０ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が１００ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が１２５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が１５０ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が１７５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が１８０ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が約０．３ｍｌであり、固体単位用量製剤が２００ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、製剤の容量が約０．３７ｍｌであり、固体単位剤形は約６７．５〜約２００ｍｇのプリドピジンを含有する。いくつかの実施形態では、製剤の容量が約０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が約７５〜約１００ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が９０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が１２５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が１５０ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が１７５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固体単位用量製剤が１５０ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、製剤の容量が約０．４１ｍｌであり、固体単位用量製剤が約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．４１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１２５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．４１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が０．４１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１５０ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．４１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１７５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が０．４１ｍｌであり、固体単位用量製剤が１８０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が０．４１ｍｌであり、固体単位用量製剤が２００ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、製剤の容量が約０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が約９０ｍｇ〜約２００ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が９０ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が１００ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が１２５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が１５０ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる態様では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が１７５ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が１８０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容量が０．５ｍｌであり、固体単位用量製剤が２００ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、製剤の容量が約０．５４ｍｌであり、固体単位用量製剤が約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．５４ｍｌであり、固体単位用量製剤が１５０ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．５４ｍｌであり、固体単位用量製剤が１７５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容量が０．５４ｍｌであり、固体単位用量製剤が１８０ｍｇのプリドピジンを含有する。追加の実施形態では、製剤の容量が０．５４ｍｌであり、固体単位用量製剤が２００ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００２０】
一実施形態では、固形単位用量製剤が、錠剤または軟ゼラチンカプセル剤の形態である。別の実施形態では、固形単位用量製剤が、錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、錠剤が、オーバーコート層によって完全にコーティングされている。さらなる実施形態では、固形単位用量製剤が、カプセル剤の形態である。さらなる実施形態では、固形単位用量製剤が、カプセル化されたミニ錠剤の形態である。いくつかの実施形態では、ミニ錠剤が、コーティングされている。いくつかの実施形態では、剤形上のコーティングが、即時放出コーティングである。
【００２１】
一実施形態では、固形単位用量製剤は、本明細書で特定される溶解装置で試験した場合には、３０分以内にプリドピジンの８０％を放出する。別の実施形態では、固形単位用量製剤は、本明細書で特定される溶解装置で試験した場合には、３０分以内にプリドピジンの８０〜１００％、８５〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、または約９８％を放出する。特定の実施形態では、固形単位用量製剤は、本明細書で特定されるように試験した場合には、１５分以内にプリドピジンの８０〜１００％、８５〜１００％、９０〜１００％、９５〜１００％、または約９８％を放出する。
【００２２】
本明細書で表される溶解速度または放出パーセントを決定する目的で、測定は、溶解媒体として３７°Ｃ±０．５°ＣのｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を収容したＵＳＰ＃２溶解装置、及び、毎分５０回転の回転速度によって、実施される。特定の実施形態では、固形単位用量製剤は、３７°Ｃ±０．５°ＣのｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を収容したＵＳＰ＃２溶解装置内で５０回転毎分の回転速度で試験した場合には、３０分以内にプリドピジンの８０％を放出する。
【００２３】
好ましい実施形態では、３７°Ｃ±０．５°ＣのｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を収容したＵＳＰ＃２溶解装置内で５０回転毎分の回転速度で試験した場合には、１５分以内にプリドピジンの８５％を放出する。
【００２４】
ＵＳＰ装置、及びその使用に関する説明は、米国薬局方（ＵＳＰ）から入手可能である。（ＵＳＰ  ７１１  ＤＩＳＳＯＬＵＴＩＯＮ、２０１６年、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００２５】
一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
【００２６】
一実施形態では、充填剤が、微結晶セルロース、糖球、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、二塩基性または三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、レタラック（登録商標）（アルファラクトース一水和物グレードが微紛化されたヒプロメロースと同等物）及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態では、充填剤が、ケイ化微結晶セルロースである。
【００２７】
さらなる実施形態では、充填剤が、固形単位用量製剤の１５〜８０重量％である。追加の実施形態では、充填剤が、固形単位用量製剤の２０〜４６重量％である。追加の実施形態では、充填剤が、固形単位用量製剤の２６〜４６重量％である。別の実施形態では、充填剤が、固形単位用量製剤の約３６重量％である。いくつかの実施形態では、充填剤が、固形単位用量製剤の５０〜７０重量％である。追加の実施形態では、充填剤が、固形単位用量製剤の約６０重量％である。
【００２８】
一実施形態では、滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態では、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２９】
一実施形態では、滑沢剤の含有量が、固形単位用量製剤の約０．５〜２．０重量％である。別の実施形態では、滑沢剤の含有量が、固形単位用量製剤の約０．５〜１．５重量％である。いくつかの実施形態では、滑沢剤の含有量が、固形単位用量製剤の約０．８〜１．０重量％である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、製剤は顆粒を含み、崩壊剤をさらに含有する。理論に制限されることなく、崩壊剤はＡＰＩの即時放出を促進する。一実施形態では、崩壊剤が、超崩壊剤である。別の実施形態では、崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びポラクリリンカリウムからなる群より選択される。
【００３１】
一実施形態では、崩壊剤の含有量が、固形単位用量製剤の約１．９〜３．６重量％である。一実施形態では、崩壊剤の含有量が、固形単位用量製剤の約２．４重量％及び３．０重量％である。別の実施形態では、崩壊剤の含有量が、固形単位用量製剤の約２．９重量％である。別の実施形態では、プリドピジンが、プリドピジン塩基またはプリドピジン塩である。さらなる実施形態では、プリドピジンが、プリドピジン塩酸塩である。
【００３２】
一実施形態では、固形単位用量製剤は、７６．２〜１２７ｍｇのプリドピジンＨＣｌを含有する０．３７ｍｌの容積を有する、２号のカプセルサイズを有する。いくつかの実施形態では、カプセル剤が、２号のカプセルサイズを有し、７６．２ｍｇのプリドピジン塩酸塩（６７．５ｍｇのプリドピジン塩基）、１２５．８ｍｇのケイ化微結晶セルロース、６．０ｍｇのクロスカルメロース、及び２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する。別の実施形態では、カプセル剤が、２号のカプセルサイズを有し、１０１．６ｍｇのプリドピジン塩酸塩（９０ｍｇのプリドピジン塩基）、１２５．８ｍｇのケイ化微結晶セルロース、６．０ｍｇのクロスカルメロース、及び２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する。さらなる実施形態では、カプセル剤が、２号のカプセルサイズを有し、１２７．０ｍｇのプリドピジン塩酸塩（１１２．５ｍｇのプリドピジン塩基）、７５．０ｍｇのケイ化微結晶セルロース、６．０ｍｇのクロスカルメロース、及び２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００３３】
上記の固形単位用量製剤の一実施形態では、カプセルパラメータは、以下のチャート１に示される。
【００３４】
本発明はまた、顆粒を含む固形単位用量製剤を提供する。本発明はまた、ミニ錠剤を含む固形単位用量製剤を提供する。固形単位用量製剤は、例えば主治医によって推奨されるように、毎日１回、２回、または３回投与され得る。
【００３５】
本発明はさらに、ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ＬＩＤ誘発ジスキネジアを含む薬物誘発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される状態に罹患した対象を治療する方法を提供し、本方法は、治療を必要とする対象に対して、本発明の固形単位用量製剤を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、製剤はミニ錠剤を含む。いくつかの実施形態では、ミニ錠剤はカプセル化されている。いくつかの実施形態では、ミニ錠剤はコーティングされている。コーティングされたミニ錠剤は、例えばフルーツソースまたはマッシュした野菜などの柔らかい食品の中に分散させて対象に投与されてもよい。
【００３６】
本発明は、神経変性疾患またはドーパミン関連疾患に罹患した対象を治療する方法であって、本発明の固形単位用量製剤を毎日１回投与するステップを含む、方法をさらに提供する。
【００３７】
本発明はまた、ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ＬＩＤ誘発ジスキネジアを含む薬物誘発性ジスキネジアなどのジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患の治療に使用される、本明細書に記載の固形単位用量製剤を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ＬＩＤ誘発ジスキネジアを含む薬物誘発性ジスキネジアなどのジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患に罹患した対象を治療するのに用いられる薬剤の製造のための、本明細書に記載の固形単位用量製剤の使用を提供する。
【００３９】
さらに、本発明は、パッケージであって、
本明細書に記載の固形単位用量製剤と、
ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ＬＩＤ誘発ジスキネジアを含む薬物誘発性ジスキネジアなどのジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患に罹患した対象においてその疾患を治療するかまたはその疾患の進行を遅延させるための固形単位製剤の使用説明書と、を備えた、パッケージを提供する。
【００４０】
本明細書では、顆粒（固形単位製剤）を製造する方法であって、ウェット顆粒（wet granulate）またはドライ顆粒（dry granulate）を作製するステップを含む、方法が提供される。好ましい実施形態では、本方法は、ウェット顆粒を作製するステップを含む。一実施形態では、本方法は、プリドピジンと、水及び／または有機の溶液とを、結合剤を含めてまたは含めずに、互いに混合して、ウェット顆粒を作製するステップをさらに含む。別の実施形態では、本方法は、プリドピジンと、１以上の顆粒内賦形剤と、水及び／または有機溶液の溶液とを、結合剤を含めてまたは含めずに、ウェット顆粒を作製するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、顆粒内賦形剤が、充填剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、顆粒内賦形剤が、崩壊剤である。好ましい実施形態では、顆粒内賦形剤が、崩壊剤、及び充填剤を含む。顆粒内賦形剤とは、顆粒の一部を形成する賦形剤を指す。いくつかの実施形態では、１以上の顆粒外賦形剤が、製剤内に存在する。いくつかの実施形態では、製剤は、ミニ錠剤である。いくつかの実施形態では、顆粒外崩壊剤が、製剤の総重量の約０〜４％の量で製剤内に存在する。いくつかの実施形態では、顆粒外崩壊剤及び顆粒内崩壊剤の総量は、製剤の総重量の約１．９〜約７．６％である。
【００４１】
固形単位用量製剤は、本明細書に記載の顆粒を含み得る。
【００４２】
一実施形態では、容積に対するプリドピジンの量は、１３５〜５００ｍｇ／ｍｌ、１３５〜４００ｍｇ／ｍｌ、１３５〜３７０ｍｇ／ｍｌ、１７５〜６００ｍｇ／ｍｌ、１７５〜５００ｍｇ／ｍｌ、１７５〜４００ｍｇ／ｍｌ、１７５〜３７０ｍｇ／ｍｌ、２００〜６００ｍｇ／ｍｌ、２００〜５００ｍｇ／ｍｌ、２００〜４００ｍｇ／ｍｌ、２００〜３７０ｍｇ／ｍｌ、２４０〜６００ｍｇ／ｍｌ、２４０〜５００ｍｇ／ｍｌ、２４０〜４００ｍｇ／ｍｌ、または２４０〜３７０ｍｇ／ｍｌである。別の実施形態では、製剤の容積に対するプリドピジンの量は、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、約２６０ｍｇ／ｍｌ、約２７０ｍｇ／ｍｌ、約２８０ｍｇ／ｍｌ、約２９０ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ、約３１０ｍｇ／ｍｌ、約３２０ｍｇ／ｍｌ、約３３０ｍｇ／ｍｌ、約３４０ｍｇ／ｍｌ、約３５０ｍｇ／ｍｌ、約３６０ｍｇ／ｍｌ、約３７０ｍｇ／ｍｌ、約３８０ｍｇ／ｍｌ、約３９０ｍｇ／ｍｌ、または約４００ｍｇ／ｍｌである。
【００４３】
一実施形態では、製剤の容積は約０．３７ｍｌであり、固形単位用量製剤は６７．５〜２００ｍｇのプリドピジン塩基、または同等量のプリドピジン塩、例えばプリドピジンＨＣｌを含有する。別の実施形態では、製剤の容積は約０．３０ｍｌであり、固形単位用量製剤は６７．５〜１８０ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、製剤の容積は約０．５ｍｌであり、固形単位用量製剤は約９０ｍｇ〜約２００ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容積は約０．２１ｍｌであり、固形単位用量製剤は６７．５〜１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容積は約０．１３ｍｌであり、固形単位用量製剤は６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、製剤の容積は約０．３７ｍｌであり、固形単位用量製剤は６７．５〜１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００４４】
別の実施形態では、製剤の容積は約０．３７ｍｌであり、固形単位用量製剤は６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容積は約０．３７ｍｌであり、固形単位用量製剤は９０ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、製剤の容積は約０．３７ｍｌであり、固形単位用量製剤は１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００４５】
いくつかの実施形態では、製剤はカプセル剤である。いくつかの実施形態では、カプセル剤は１号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は６７．５〜２００ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は６７．５〜２００ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、カプセル剤は３号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は６７．５〜１８０ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる態様では、カプセル剤は４号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は６７．５〜１３５ｍｇのプリドピジンを含有する。さらなる実施形態では、カプセル剤は５号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は、６７．５ｍｇのプリドピジン、７５ｍｇのプリドピジン、９０ｍｇのプリドピジン、１００ｍｇのプリドピジン、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。一実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は７５ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は９０ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は１００ｍｇのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、固形単位用量製剤は１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００４６】
別の実施形態では、製剤は、固形単位用量製剤の約３５〜７５重量％のプリドピジンＨＣｌを含有する。一実施形態では、固形単位用量製剤は、固形単位用量製剤の約３６〜７５重量％、４０〜７５重量％、４５〜７５重量％、５０〜７５重量％、または４３〜６３重量％のプリドピジンＨＣｌを含有する。さらなる実施形態では、固形単位用量製剤は、５３〜５５重量％のプリドピジンＨＣｌを含有する。
【００４７】
一実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、３６．３重量％のプリドピジンＨＣｌ（３２．１重量％のプリドピジン塩基）、５９．９重量％のケイ化微結晶セルロース、２．９重量％のクロスカルメロース、及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。別の実施形態では、カプセル剤は２号のカプセルサイズを有し、６０．５重量％のプリドピジンＨＣｌ（５３．６重量％のプリドピジン塩基）、３５．７重量％のケイ化微結晶セルロース、２．９重量％のクロスカルメロース、及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、製剤は、プリドピジン塩基を含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、プリドピジンＨＣｌを含有する。プリドピジンＨＣｌの質量をプリドピジン塩基の質量に変換するための係数は０．８８５である。
【００４９】
前述の実施形態のいずれかでは、製剤は、プリドピジンをプリドピジン塩基として含有するか、または、同等量のプリドピジンをプリドピジン塩、例えば、プリドピジンＨＣｌとして含有する。
【００５０】
さらなる実施形態では、固形単位用量製剤は、表９、表１０、表１１、または表１２に列挙された特定の例のいずれか１つの組成物、及びカプセルサイズを有する。
【００５１】
前述の実施形態のいずれかでは、固形単位用量製剤に代えて顆粒が使用され得る。前述の実施形態のいずれかでは、剤形は、ミニ錠剤を含む。いくつかの実施形態では、ミニ錠剤は、カプセル化されている。いくつかの実施形態では、ミニ錠剤は、コーティングされている。いくつかの実施形態では、ミニ錠剤は、コーティングされていない。
【００５２】
前述の実施形態について、本明細書に開示された各実施形態は、開示された他の実施形態のそれぞれに適用可能であると考えられる。加えて、固形単位用量製剤の実施形態において列挙した要素は、本明細書に記載の方法、使用、及びパッケージの実施形態において使用することができる。
【００５３】
用語：
【００５４】
本明細書で使用するとき、かつ、特に明記しない限り、以下の用語のそれぞれは、以下に記載する定義を有するものとする。
【００５５】
本明細書で使用するとき、「Ｃｍａｘ」という用語は、薬物、例えば、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後の、薬物の最大の血漿、血清、または血中濃度を指す。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「Ｃｍｉｎ」という用語は、薬物、例えば、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後の、薬物の最小の血漿、血清、または血中濃度を指す。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「Ｔｍａｘ」という用語は、薬物、例えば、プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩の投与後の、薬物の最大の血漿、血清または血中濃度（「Ｃｍａｘ」）に達するのに必要な時間を指す。
【００５８】
本明細書で使用するとき、「ＡＵＣ」という用語は、血漿、血清、または血中濃度対時間曲線下の面積を指す。「ＡＵＣ０−ｔ」は、血漿、血清、または血中濃度対時間曲線下の面積を指し、ｔ（時間）は最後に測定された時点であり、例えば、ＡＵＣ０−２４は、投与時から２４時間の曲線下面積を指す。「ＡＵＣｉｎｆｉｎｉｔｙ」は、血漿、血清、または血中濃度対無限まで外挿された時間の曲線下面積を指す。ＡＵＣ２４、ｓｓは、定常状態での０〜２４時間の濃度−時間曲線下面積を指す。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「プリドピジン」という用語は、プリドピジン塩基またはその薬学的に許容される塩、並びに、誘導体、例えば、重水素濃縮バージョンのプリドピジン及び塩を意味する。重水素濃縮プリドピジン及び塩、並びにその調製法の例は、米国特許出願公開第２０１３−０１９７０３１号、同第２０１６−０１６６５５９号及び２０１６−００９５８４７号に見出すことができ、これらのそれぞれの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、プリドピジンは、ＨＣｌ塩または酒石酸塩などの薬学的に許容される塩である。本明細書に記載の本発明の任意の実施形態では、プリドピジンはその塩酸塩の形態であることが好ましい。
【００６０】
医薬的に許容される付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、パモ酸、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒の無機及び有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は当技術分野で周知の、記載された手順によって形成し得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、製剤は、重水素化プリドピジンを含む。
【００６２】
「重水素濃縮」は、一定量の化合物中で、任意の当該部位での重水素の存在量が、その部位の天然の重水素の存在量より多いことを意味する。天然の重水素分布は、約０．０１５６％である。したがって、「重水素濃縮」化合物では、その当該部位の重水素の存在量は、０．０１５６％より多く、０．０１５６％超〜１００％の範囲、例えば、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または１００％、にある。重水素濃縮化合物は、水素を重水素と交換するか、または重水素濃縮出発材料を用いて化合物を合成することにより得られる。
【００６３】
本発明の固体経口用量製剤は、１つの単位用量製剤での投与に適している。本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の好都合な経路によって投与され得る。本発明の目的のための経口製剤には、カプセル剤、錠剤、ペレット、顆粒、コーティングされた、またはコーティングされていない粉末、及びそれらの組み合わせが含まれる。製剤がカプセル剤である場合、任意選択で、プリドピジンはコーティングされた、またはコーティングされていないペレット、顆粒、粉末、ミニ錠剤、錠剤、またはカプセル剤の形態で提供される。
【００６４】
製剤及び投与の技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．社、ペンシルベニア州イーストン所在）の最新版に記載されている。
【００６５】
錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、流動誘導剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香料、流動誘導剤、融解剤、及び可塑剤を含んでもよい。例えば、錠剤またはカプセルの単位用量製剤での経口投与の場合、活性薬物成分は、キシロース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロースなどの経口の、非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、コーンスターチなどの天然糖、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成のゴム、ポビドン、ポリビドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの用量製剤で使用される潤滑剤には、二酸化ケイ素などが含まれる。これらの用量製剤で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定しないが、例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれ、適切な可塑剤には、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどが含まれる。
【００６６】
本発明の製剤は、１以上の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含み得る。
【００６７】
薬学的に許容される賦形剤の例には、充填剤、結合剤、流動化剤、可塑剤、及び滑沢剤が含まれる。
【００６８】
圧縮は、従来の装置を使用して達成可能である。圧縮−通常、賦形剤を含むか、または含まない活性成分の混合物は、ローラー装置を通過する。しかしながら、ＡＰＩ（活性医薬成分）混合物を圧縮するための他の手段、例えばスラッグへの圧縮（すなわち、「スラッギング」）が使用されてもよい。
【００６９】
本明細書で使用するとき、「即放性」または「ＩＲ」という用語は、本明細書に示すように、３７°Ｃ＋０．５℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液を収容したＵＳＰ＃２溶解装置内で５０回転毎分の回転速度で試験した場合に、３０分以内に活性医薬成分の８０％を放出する製剤を指す。
【００７０】
プリドピジン塩基及びプリドピジンＨＣｌは、これらの条件下で試験した場合には、同様の溶出速度を示す。好ましい実施形態では、固形単位用量製剤は、本明細書で示すように試験した場合に、１５分以内にプリドピジンの８５％を放出する。本明細書で使用されるように、より遅い溶出プロファイルは、製剤からの薬物の漏出または放出がより遅いものである。すなわち、より速い溶出プロファイルよりも、より遅い溶出プロファイルにおいて、薬物が放出されるのに、より多くの時間がかかる。
【００７１】
「塩」は、化合物の酸塩または塩基塩を生成することによって修飾された即時化合物の塩である。この点において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の、比較的非毒性の無機酸及び有機酸または塩基付加塩を指す。明確にするために、別個の実施形態の文脈において本明細書に記載される本開示の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。反対に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において記載される本開示の様々な特徴は、別個に、または任意の部分的組み合わせで提供されてもよい。さらに、範囲に記載されている値への参照には、その範囲内のすべての値が含まれる。
【００７２】
リストが提示されているとき、特に明記しない限り、そのリストの個々の要素と、そのリストのすべての組み合わせとは、別個の実施形態として解釈されるべきであることを理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣ」として提示される実施形態のリストは、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「ＡまたはＢ」、「ＡまたはＣ」、「ＢまたはＣ」、または「Ａ、Ｂ、またはＣ」の実施形態を含むと解釈されるべきである。
【００７３】
本明細書で使用するとき、「治療する」または「治療」は、症状の緩和、障害及び／または疾患の抑制、退行、または停滞の誘発を包含する。本明細書で使用するとき、対象における疾患の進行または疾患の合併症の「抑制」は、対象における疾患の進行、及び／または疾患の合併症の予防または低減を意味する。一実施形態では、「治療する」または「治療」は、少なくとも１つの、対象が認識し得ない身体的パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、物理的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方の、疾患または障害の調節を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
【００７４】
「対象」には人間が含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書では互換的に使用される。特定の実施形態では、対象は、成人、または体重７０ｋｇの成人である。いくつかの実施形態では、対象は、子供、または青年である。本明細書で使用するとき、「有効量」は、本開示の方法で使用されたときに示された治療応答を生じるのに十分な化合物の量を意味する。例えば、運動障害の治療に有効な量である。特定の有効量は、治療中の特定の状態、患者の健康状態、治療中の哺乳動物の種類、治療期間、併用療法の性質（存在する場合）、並びに使用される特定の製剤及び化合物またはその誘導体の構造などの要因によって異なる。好ましい実施形態では、治療化合物の有効量の投与は、本開示の方法で使用されるときに、過度の有害な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など）がなく、合理的な利益／リスク比に応じている。
【００７５】
本明細書で使用するとき、ミリグラムで測定されるプリドピジンの「量」または「用量」は、製剤の形態に関わらず、製剤中に存在する非誘導化プリドピジン塩基のミリグラムを指す。「プリドピジン９０ｍｇ」の用量は、調整物（preparation）中のプリドピジンの量が、製剤の形態に関わらず、天然に存在する同位体分布を有する非誘導化プリドピジン塩基９０ｍｇを提供するのに十分であることを意味する。したがって、例えばプリドピジン塩酸塩などの塩の形態である場合、塩イオンの存在に起因して、プリドピジン９０ｍｇの用量を提供するのに必要な塩形態の重量は、プリドピジンのｍｇよりも大きくなる。しかしながら、所定量の「プリドピジンＨＣｌ」または「プリドピジン塩酸塩」が列挙されている場合、これは、プリドピジン塩基ではなく、塩、すなわちプリドピジン塩酸塩の量を指す。同様に、重水素濃縮誘導体の形態の場合、天然に存在する同位体分布を有する非誘導化プリドピジン塩基９０ｍｇの用量を提供するのに必要な誘導体形態の質量は、追加の重水素の存在に起因して、９０ｍｇを超える。
【００７６】
本明細書で使用するとき、「単位用量」、「単位用量製剤」、または「固体単位用量製剤」は、単一の薬物投与実体、例えば、ミニ錠剤を含む錠剤、及びカプセルを意味する。ミニ錠剤は、例えば、カプセルに封入されるか、または小袋に入れられていてもよい。
【００７７】
本明細書で使用するとき、数値または範囲の文脈における「約」は、列挙またはクレームされた数値または範囲の±１０％を意味する。
【００７８】
本明細書で使用するとき、「毎日１回」という用語は、２４時間ごとに１回用量を投与するステップを意味する。本明細書で使用するとき、「ＱＤ」または「ｑｄ」という用語は毎日１回の投与を指し、「ｂｉｄ」または「ｂ．ｉ．ｄ．」は毎日２回の投与を指し、「ｔｉｄ」または「ｔ．ｉ．ｄ」は毎日３回の投与を指す。
【００７９】
本明細書で使用するとき、製剤の総重量への言及は、錠剤（任意の最終コートを含む）の総重量を指し、カプセルの場合、カプセル自体の重量を除いた、カプセル内容物の総重量を指す。
【００８０】
本明細書で使用するとき、固体単位剤形の容積への言及は、最終コートを除く固体単位用量製剤の容積を指す。錠剤の場合、容積は錠剤の容積を指し、最終コートは含まない。カプセルの場合、容積は、カプセル自体の容積を除いた、閉じたカプセルの内部容積を指す。
【００８１】
本明細書で使用するとき、「生物学的利用能」という用語は、活性医薬成分がカプセルまたは製剤から吸収され、作用部位で利用可能になる速度及び程度を指す。
【００８２】
おおよそのカプセルサイズ及び容量は、以下のチャート１で定義されている。
【００８３】
【表１Ａ】
2020532517.tif 000002
【００８４】
本明細書で使用するとき、カプセルの「閉じた長さ」は、その最長軸上の閉じたカプセルの長さである。
【００８５】
本発明では、任意の既知の超崩壊剤が使用され得る。超崩壊剤の例には、これらに限定しないが、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びポラクリリンカリウムが含まれる。いくつかの実施形態では、超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）ブランドである。超崩壊剤の例は、Ｍａｎｇａｌ、２０１２、及びＭｏｈａｎａｃｈａｎｄｒａｎ、２０１１に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８６】
ケイ化微結晶セルロースは、この賦形剤の市販の形態、例えばＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ  ９０であり得る。
【００８７】
以下の番号付き条項は、本発明の様々な態様、及び特徴を定義している。
【００８８】
以下の番号付けされた条項は、本発明の様々な態様及び特徴を定義する。
【００８９】
１．固形単位用量製剤であって、治療有効量のプリドピジンと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含有し、固形単位用量製剤が所定の容積を有し、固形単位用量製剤の容積に対するプリドピジンの量が１３５〜６００ｍｇ／ｍｌである、固形単位用量製剤。
【００９０】
２．固形単位用量製剤の容積に対するプリドピジンの量が、１３５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または１７５〜３７０ｍｇ／ｍｌである、条項１に記載の固形単位用量製剤。
【００９１】
３．固形単位用量製剤が、約６７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約１８０ｍｇのプリドピジンを含有する、条項１または２に記載の固形単位用量製剤。
【００９２】
４．（ａ）固形単位用量の容量が０．３７ｍｌであり、固形単位用量製剤が６７．５〜２００ｍｇのプリドピジンを含有するか、
（ｂ）固形単位用量の容量が０．３０ｍｌであり、固形単位用量製剤が６７．５〜１８０ｍｇのプリドピジンを含有するか、
（ｃ）固形単位用量の容量が０．２１ｍｌであり、固形単位用量製剤が６７．５〜１３５ｍｇのプリドピジンを含有するか、または、
（ｄ）固形単位用量の容量が０．１３ｍｌであり、固形単位用量製剤が６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する、条項１に記載の固形単位用量製剤。
【００９３】
５．固形単位用量製剤が、６７．５ｍｇのプリドピジン、９０ｍｇのプリドピジン、１００ｍｇのプリドピジン、１２５ｍｇのプリドピジン、１５０ｍｇのプリドピジン、１７５ｍｇのプリドピジン、または２００ｍｇのプリドピジンを含有する、条項１〜４のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【００９４】
６．固形単位用量製剤が、１００ｍｇのプリドピジン、１１０ｍｇのプリドピジン、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する、条項１または２に記載の固形単位用量製剤。
【００９５】
７．固形単位用量製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固形単位製剤が６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する、条項１に記載の固形単位用量製剤。
【００９６】
８．固形単位用量製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固形単位用量製剤が９０ｍｇのプリドピジンを含有する、条項１に記載の固形単位用量製剤。
【００９７】
９．固形単位用量製剤の容量が０．３７ｍｌであり、固形単位用量製剤が１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する、条項１に記載の固形単位用量製剤。
【００９８】
１０．固形単位製剤が、錠剤または軟ゼラチンカプセル剤の形態である、条項１〜９のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【００９９】
１１．固形単位製剤が、錠剤の形態である、条項１０に記載の固形単位用量製剤。
【０１００】
１２．錠剤が、オーバーコート層によって完全にコーティングされている、条項１１に記載の固形単位用量製剤。
【０１０１】
１３．固形単位製剤が、カプセル剤の形態である、条項１０に記載の固形単位用量製剤。
【０１０２】
１４．固形単位製剤は、溶解媒体を収容した溶解装置に入れると、その１０分後に、プリドピジンの８０〜１００％を放出する、条項１〜１３のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１０３】
１５．固形単位用量製剤は、溶解媒体を収容した溶解装置に入れると、その１０分後に、プリドピジンの８５〜１００％、プリドピジンの９０〜１００％、プリドピジンの９５〜１００％、またはプリドピジンの約９８％を放出する、条項１４に記載の固形単位用量製剤。
【０１０４】
１６．溶解媒体が、０．１ＮのＨＣｌ、水、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、またはｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液である、条項１４または１５に記載の固形単位用量製剤。
【０１０５】
１７．溶解装置が、３７°Ｃの温度に維持され、かつ５０〜１００回転毎分の回転速度で回転する少なくとも１つのシンカーを有するパドル式溶解装置またはバスケット式溶解装置である、条項１５または１６に記載の固形単位用量製剤。
【０１０６】
１８．薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、条項１〜１７のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１０７】
１９．充填剤が、微結晶セルロース、糖球、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、二塩基性または三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、リタラック（ｒｅｔａｌａｃ）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、条項１８に記載の固形単位用量製剤。
【０１０８】
２０．充填剤が、ケイ化微結晶セルロースである、条項１９に記載の固形単位用量製剤。
【０１０９】
２１．充填剤の含有量が、固形単位製剤の２６〜８０重量％である、条項１８〜２０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１１０】
２２．充填剤の含有量が、固形単位製剤の２６〜４６重量％である、条項１８〜２０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１１１】
２３．充填剤の含有量が、固形単位製剤の約３６重量％である、条項２２に記載の固形単位用量製剤。
【０１１２】
２４．充填剤の含有量が、固形単位製剤の５０〜７０重量％である、条項１８〜２０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１１３】
２５．充填剤の含有量が、固形単位製剤の約６０重量％である、条項１８〜２０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１１４】
２６．滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、条項１８〜２５のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１１５】
２７．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、条項２６に記載の固形単位用量製剤。
【０１１６】
２８．滑沢剤の含有量が、固形単位用量製剤の０．５〜２．０重量％である、条項１８〜２７のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１１７】
２９．滑沢剤の含有量が、固形単位用量製剤の０．５〜１．５重量％である、条項１８〜２８のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１１８】
３０．滑沢剤の含有量が、固形単位用量製剤の約１．０重量％である、条項２９に記載の固形単位用量製剤。
【０１１９】
３１．崩壊剤が、超崩壊剤である、条項１８〜３０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１２０】
３２．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びポラクリリンカリウムからなる群より選択される、条項１８〜３０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１２１】
３３．崩壊剤の含有量が、固形単位製剤の１．９〜３．６重量％である、条項１８〜３２のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１２２】
３４．崩壊剤の含有量が、固形単位製剤の約２．９重量％である、条項３３に記載の固形単位用量製剤。
【０１２３】
３５．プリドピジンが、プリドピジン塩基またはプリドピジン塩である、条項１〜３４のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１２４】
３６．プリドピジンが、プリドピジン塩酸塩である、条項１〜３４のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１２５】
３７．カプセル剤が、２号のカプセルサイズを有し、７６．２ｍｇのプリドピジン塩酸塩（６７．５ｍｇのプリドピジン塩基）、１２５．８ｍｇのケイ微結晶セルロース、６．０ｍｇのクロスカルメロース、及び２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する、条項１３に記載の固形単位用量製剤。
【０１２６】
３８．カプセル剤が、２号のカプセルサイズを有し、１０１．６ｍｇのプリドピジン塩酸塩（９０ｍｇのプリドピジン塩基）、１２５．８ｍｇのケイ微結晶セルロース、６．０ｍｇのクロスカルメロース、及び２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する、条項１３に記載の固形単位用量製剤。
【０１２７】
３９．カプセル剤が、２号のカプセルサイズを有し、１２７．０ｍｇのプリドピジン塩酸塩（１１２．５ｍｇのプリドピジン塩基）、７５．０ｍｇのケイ微結晶セルロース、６．０ｍｇのクロスカルメロース、及び２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有する、条項１３に記載の固形単位用量製剤。
【０１２８】
４０．固形単位製剤が顆粒である、条項１〜３９のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１２９】
４１．固形単位製剤は１日２回投与される、条項１〜４０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１３０】
４２．ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患に罹患した対象を治療する方法であって、治療を必要とする対象に対して、条項１〜４１のいずれかに記載の固形単位型を投与するステップを含む、方法。
【０１３１】
４３．神経変性疾患またはドーパミン関連疾患に罹患した対象を治療する方法であって、治療を必要とする対象に対して、条項１〜４１のいずれかに記載の固形単位用量製剤を毎日１回投与するステップを含む、方法。
【０１３２】
４４．ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患の治療に使用される、条項１〜４１のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１３３】
４５．ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患に罹患した対象を治療するのに用いられる薬剤の製造のための、条項１〜４１のいずれかに記載の固形単位用量製剤の使用。
【０１３４】
４６．パッケージであって、
（ａ）条項１〜４１のいずれかに記載の固形単位用量製剤と、
（ｂ）ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患に罹患した対象においてその疾患を治療するかまたはその疾患の進行を遅延させるための固形単位製剤の使用説明書と、を備えた、パッケージ。
【０１３５】
４７．条項４０に記載の顆粒（固形単位製剤）を製造する方法であって、ウェット顆粒（wet granulate）またはドライ顆粒（dry granulate）を作製するステップを含む、方法。
【０１３６】
４８．プリドピジンと、水及び／または有機の溶液とを、結合剤を含めてまたは含めずに、互いに混合させて、ウェット顆粒を作製するステップをさらに含む、条項４７に記載の方法。
【０１３７】
４９．プリドピジンと、１以上の顆粒内賦形剤と、水及び／または有機溶液の溶液とを、結合剤を含めてまたは含めずに、ウェット顆粒を作製するステップをさらに含む、条項４７または４８に記載の方法。
【０１３８】
５０．顆粒内賦形剤が、充填剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである、条項４９に記載の方法。
【０１３９】
５１．条項４７〜４９のいずれかに記載の顆粒を含む、条項１〜４１のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【０１４０】
本出願の全体を通して、様々な文献は、筆頭著者名及び刊行年によって言及される。それらの参照文献の全ては、本明細書の最後に列挙する。それらの参照文献の開示内容の全体は、本発明が関係する分野の最新技術をより完全に説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
本発明は、下記の実施例によって示されており、これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。様々な変更が本発明の精神及び範囲に含まれることを理解されたい。
【０１４２】
実施例
【０１４３】
実施例１：溶出アッセイ
【０１４４】
ＵＳＰ＃１溶解装置（バスケット式）及びＵＳＰ＃２溶解装置（パドル式）は、米国薬局方第２９版第７１１章に記載されている。
【０１４５】
下記の表１に示すように、０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、及び／または、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で、本発明の単位用量製剤を試験した。
【０１４６】
【表１】
2020532517.tif 000003
【０１４７】
低ｐＨのサンプルは、ＨＰＬＣへの注入前に、０．４ＮのＮａＯＨ溶液を添加して中和した。サンプル中のプリドピジンの最終濃度を、希釈係数を用いて算出した。各溶出時点でのプリドピジンの溶出パーセントを、２６８ｎｍに設定されたＵＶ検出器を備えた較正済み逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して測定した。
【０１４８】
本発明の単位用量製剤は、３つの溶液の全てにおいて、同様の溶出プロファイルを示した。
【０１４９】
実施例２：プリドピジン即放性低用量カプセル剤
【０１５０】
臨床研究（ＭｅｒｍａｉＨＤ、ＨＡＲＴ、ＭＡＤ、ＰＲＩＤＥ−ＨＤなど）で使用した、２２．５ｍｇ及び４５ｍｇのプリドピジン即放性カプセル剤を表２に示す。これ以外の製剤は、この試験のために調製しなかった。２２．５ｍｇ（バッチＡ）及び４５ｍｇ（バッチＢ）のプリドピジンを含有する固形製剤と、各製剤に用いられたカプセルサイズを表２に示す。これらの製剤は、活性物質（プリドピジン塩酸塩）、充填剤及び潤滑剤の乾燥混合物により製造された。
【０１５１】
【表２】
2020532517.tif 000004
【０１５２】
４号のカプセルサイズに、７０ｍｇの最終混合物（製剤Ａ）を充填した。２号のカプセルサイズ２に、１４０ｍｇの最終混合物（製剤Ｂ）を充填した。
【０１５３】
２２．５ｍｇの製剤（製剤Ａ）及び４５ｍｇの製剤（製剤Ｂ）の溶出プロファイルは、表３に示すように、薬物放出のパーセントが、３０分後に８０％以上になることを示している。
【０１５４】
【表３】
2020532517.tif 000005
【０１５５】
実施例３：予備的なプリドピジン即放性高用量カプセル剤
【０１５６】
６７．５ｍｇのプリドピジン製剤（バッチＣ）を作成して、高用量のドライ混合製剤のカプセルへの充填を試験した。２１０ｍｇの混合物（バッチＣ）は、カプセルサイズ２に適合せず、混合物の容積密度が高いことに起因して、細長いカプセルサイズ１（１ｅｌ）にカプセル化した（表４）。
【０１５７】
【表４】
2020532517.tif 000006
【０１５８】
６７．５ｍｇ混合物の容積密度が高いことと、適切なサイズのカプセルに充填された高用量製剤が必要であることと、に起因して、２つの高用量の偽薬製剤を、ウェット顆粒化技術を用いて調製した：６７．５ｍｇのプリドピジンを含有する製剤Ｄ、及び１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する製剤Ｅ。これらの製剤を、即放性サイズ２カプセルにカプセル化した。ウェット顆粒は、無塵製剤、改善された流動性、及び、含有量の均一性が不十分であることの解消を含む多くの利点を有している。ウェット顆粒の使用により、高用量のプリドピジンを、より小さいサイズのカプセルにカプセル化することができた。この方法によって、混合物の均一性と、ドライ混合技術に関連する容量の問題とが解決し、例えば、神経変性障害、嚥下障害、及び／または運動障害に罹患した患者による取り扱い及び嚥下を容易にするための、より小さいカプセルシェルへの充填が可能になった。
【０１５９】
活性物質であるプリドピジン塩酸塩と、充填剤、ケイ化微結晶セルロース、及び水とを、高せん断ミキサで混合した。ウェット顆粒を乾燥させ、Ｑｕａｄｒｏ（登録商標）、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）から入手可能な円錐型粉砕装置によって粉砕し、２つの部分に分けた。表４に示すように、製剤Ｄ及びＥに、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加し、ケイ化微結晶セルロースを充填剤として添加した。製剤Ｄには６７．５ｍｇのプリドピジンが含まれ、製剤Ｅには１１２．５ｍｇのプリドピジンが含有されていた。サイズ２のカプセルに最終混合物を充填した。表５を参照されたい。本方法は、プリドピジン塩基についても同様に機能した。
【０１６０】
【表５】
2020532517.tif 000007
【０１６１】
プリドピジン原薬は、水に非常に溶けやすい。したがって、ウェット顆粒化はプリドピジンの溶出速度に影響を与えないことが期待された。
【０１６２】
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中の製剤Ｄ及びＥの溶出速度を表６に示す。製剤Ｄの溶出速度は、３０分後に８０％を超える放出プロファイルで許容されたが、製剤Ｅの放出プロファイルは、３０分後に３５％のプリドピジンしか放出されず、１２０分後に５８％のプリドピジンしか放出されず、最適ではなかった。ウェット顆粒化後の有意に遅い溶出速度（３０分後に３５％）は、予期していなかった。
【０１６３】
【表６】
2020532517.tif 000008
【０１６４】
実施例４：プリドピジン即放性高用量カプセル剤
【０１６５】
実施例３の１１２．５ｍｇ製剤の溶出を改善する試みにおいて、製剤Ｄ及び製剤Ｅに崩壊剤を加えて、製剤Ｆ及び製剤Ｇを得た（以下の表７）。この例では、崩壊剤が追加されていることを除いて、実施例３で使用された方法を使用している。製剤Ｆ及びＧの固体は、粉末、及び粉粒体である粉末顆粒の形態である。
【０１６６】
【表７】
2020532517.tif 000009
【０１６７】
製剤Ｆ及びＧでは、プリドピジンは、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で５分以内に放出された（表８）。したがって、崩壊剤によって、実施例３において説明した製剤Ｅにより特定された溶出問題が解決した。
【０１６８】
【表８】
2020532517.tif 000010
【０１６９】
プリドピジン活性医薬成分（ＡＰＩ、プリドピジン塩酸塩）は粘着性を有しているため、結合剤の使用は不要であった。しかしながら、ＡＰＩを少容量に凝縮すると、製剤Ｅの１１２．５ｍｇカプセルの溶出速度によって示されるように、ＡＰＩの放出が妨げられた（表６）。この問題は、製剤Ｆ及びＧにおいて示されているように、崩壊剤を追加することで解決した。
【０１７０】
要約：６７．５ｍｇ及び１１２．５ｍｇのプリドピジン即放性の、２つの高用量製剤を開発した。ドライ顆粒化を用いて、６７．５ｍｇの量のプリドピジンを細長い１号のカプセル（容積０．５４ｍｌ）にカプセル化することはできたが、４５ｍｇの用量のプリドピジンを容積０．３７ｍｌの細長い２号のカプセルにカプセル化することはできなかった。このようなカプセルサイズでは、高用量（＞６７．５ｍｇ）のドライ顆粒化プリドピジンをカプセル化することができなかった。ウェット顆粒化によって調製したときに１１２．５ｍｇのプリドピジンを２号カプセル（０．３７ｍｌ）にカプセル化できることを発見したのは驚くべきことであったが、ＡＰＩの粘着性によって放出は遅延した。ウェット顆粒化後に溶出速度（３０分後、３５％）が有意に遅くなることは、プリドピジンの原薬が高い溶出度を有するため、予期していなかった。この問題を解決するために、ウェット顆粒化製剤に崩壊剤を追加した。高用量製剤における崩壊剤の使用によって、活性物質の即放が可能になった。
【０１７１】
実施例５：ＩＲ高用量プリドピジン製剤の成分
【０１７２】
表９〜１２に開示されている成分を含有する追加の即放性製剤を調製した。表９〜１２の製剤は、６７．５ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇの同等量のプリドピジン塩基を含有している。カプセルサイズは１号以下、または２号であり、嚥下し易く、かつ扱い易い。表９〜１２に開示された成分は、実施例４に開示した顆粒化方法によって調製した。
【０１７３】
【表９】
2020532517.tif 000011
【０１７４】
表９の製剤は、０．３７ｍｌの容積を有し、かつ７６．２〜１２７ｍｇのプリドピジンＨＣｌを含有する固形単位用量製剤を提供する。
【０１７５】
【表１０】
2020532517.tif 000012
【０１７６】
表１０の製剤は、０．２１〜０．３７ｍｌの容積を有し、かつ７６．２〜１２７ｍｇのプリドピジンＨＣｌを含有する固形単位用量製剤を提供する。
【０１７７】
【表１１】
2020532517.tif 000013
【０１７８】
表１１の製剤は、０．３７〜０．５４ｍｌの容積を有し、かつ１１２．８ｍｇ１９７．４ｍｇのプリドピジンＨＣｌを含有する固形単位用量製剤を提供する。
【０１７９】
【表１２】
2020532517.tif 000014
【０１８０】
表１２の製剤は、０．３７〜０．５４ｍｌの容積を有し、かつ１４１．１〜２２５．６ｍｇのプリドピジンＨＣｌを含有する固形単位用量製剤を提供する。
【０１８１】
実施例６：ミニ錠剤を含むＩＲ高用量プリドピジン製剤
【０１８２】
プリドピジン塩基またはプリドピジン塩酸塩（ＨＣｌ）を含む即放性（ＩＲ）ミニ錠剤製剤は、カプセルシェル（すなわち、ゼラチン）にカプセル化されるか、または、例えば小袋にパッケージングされる。ＩＲミニ錠剤は、小児及び高齢者向けに設計されている。ミニ錠剤は、コーティングされていなくてもよく、コーティングされていてもよい。ＩＲミニ錠剤は、３０分以内に８０％放出の溶出プロファイルを提供する。ＩＲミニ錠剤は、１５分以内に８５％放出の溶出プロファイルを提供することが好ましい。
【０１８３】
本明細書に記載される実施例によって、ゼラチンカプセルシェル、小袋、または経口投与用の他のパッケージタイプに充填された、コーティングされたＩＲミニ製剤が提供される。例示的なコーティングには、ポリ酢酸ビニルベースのコーティング、ポリビニルアルコールベースのコーティング、エチルセルロースベースのコーティング、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルに由来するコポリマーベースのコーティングが含まれ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）、Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、ＥＰＯ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、及びＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ブランドが含まれる。
【０１８４】
ミニ錠剤は、プリドピジン塩酸塩、ケイ化微結晶セルロース、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含有する混合物を顆粒化した後、圧縮することによって形成した。表１３の成分を参照されたい。
【０１８５】
【表１３】
2020532517.tif 000015
【０１８６】
崩壊剤は、顆粒化前（顆粒内２〜４％）、若しくは圧縮前（顆粒化後、すなわち顆粒外１〜３％）のいずれか、または両方の処理ステップ（製剤の合計の最大約７重量％）で添加され得る。
【０１８７】
コーティング工程は、表１４に示す成分を使用して行われた。
【０１８８】
【表１４】
2020532517.tif 000016
【０１８９】
ミニ錠剤の成分の溶出結果及びプロファイルを表１５に示す。Ｒ１は、コーティングされていないコアミニ錠剤の即放性バッチである。Ｒ２は、０．５％コーティングを有するＲ１から得られ、Ｒ３は、１．０％コーティングを有するＲ１から得られた。
【０１９０】
【表１５】
2020532517.tif 000017
【０１９１】
各ミニ錠剤の重量は約１．６ｍｇであり、約１ｍｇのプリドピジンまたは同等量のプリドピジン塩が含有されている。ミニ錠剤は、適切なパッケージ、すなわちカプセル（ゼラチン、またはその他）、小袋に所望の用量でパッケージングされている。
【０１９２】
（参照文献）
Clinicaltrials.gov Clinical Trial Identifier NCT02006472, "A Phase 2, to Evaluating the Safety and Efficacy of Pridopidine Versus Placebo for Symptomatic Treatment in Patients With Huntington's Disease."
de Yebenes JG, Landwehrmeyer B, Squitieri F, Reilmann R, Rosser A, Barker RA, Saft C, Magnet MK, Sword A, Rembratt A, Tedroff J; MermaiHD study investigators, "Pridopidine for the treatment of motor function in patients with Huntington's disease (MermaiHD): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial," Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1049-57. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70233-2. Epub 2011 Nov 7.
Geva et al. (2016). Pridopidine activates neuroprotective pathways impaired in Huntington Disease . HMG 25(18): 3975-87.
Huntington Study Group HART Investigators, "A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pridopidine in Huntington's disease," Mov Disord. 2013 Sep;28(10):1407-15. doi: 10.1002/mds.25362. Epub 2013 Feb 28.
Lindskov Krog P, Osterberg O, Gundorf Drewes P, Rembratt A, Schultz A, Timmer W. "Pharmacokinetic and tolerability profile of pridopidine in healthy-volunteer poor and extensive CYP2D6 metabolizers, following single and multiple dosing" Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2013 Mar;38(1):43-51. Epub 2012 Sep 5. 
Mangal et al. "Superdisintegrants: An Updated Review" International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science Research 2012; 2(2) 26-35.
Mohanachandran et al., "Superdisintegrants: An Overview" International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research Volume 6, Issue 1, January - February 2011; Article-022.
Osterberg, et al. "A single center, randomized, placebo-controlled, double-blind study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of multiple-ascending doses of pridopidine in healthy volunteers" Poster presented at Sixth Annual Huntington Disease Clinical Research Symposium, Nov 2012, Seattle, Washington, USA. Neurotherapeutics.
２００５年６月７日に発行された米国特許第６、９０３、１２０号（Sonesso, et al.）
２０１１年４月１２日に発行された米国特許第７、９２３、４５９号（Gauthier,et al.）
２０１３年１０月１０日に公開された米国特許出願公開第２０１３／０２６７５５２−Ａ１号（Waters et al.）
２０１４年１２月２５日に公開された米国特許出願公開第２０１４／０３７８５０８−Ａ１号（Bassan et al.）
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USP 711 DISSOLUTION. 2016. 33(4) Fourth Interim Revision Announcement.  Nov 21, 2016.
CSID:25948790, http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.25948790.html (accessed 23:27, Jul 15, 2016).
CSID:7971505, http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7971505.html (accessed 23:33, Jul 15, 2016).
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月10日(2020.3.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形単位用量製剤であって、
治療有効量のプリドピジンと、
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含有し、
前記固形単位用量製剤が所定の容積を有し、
前記固形単位用量製剤の前記容積に対する前記プリドピジンの量が１３５〜６００ｍｇ／ｍｌである、固形単位用量製剤。
【請求項２】
前記固形単位用量製剤の前記容積に対する前記プリドピジンの量が、１３５〜４００ｍｇ／ｍｌ、または１７５〜３７０ｍｇ／ｍｌである、請求項１に記載の固形単位用量製剤。
【請求項３】
（ａ）前記固形単位用量の前記容量が０．５ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が９０〜２００ｍｇの前記プリドピジンを含有するか、
（ｂ）前記固形単位用量の前記容量が０．３７ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が６７．５〜２００ｍｇの前記プリドピジンを含有するか、
（ｃ）前記固形単位用量の前記容量が０．３０ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が６７．５〜１８０ｍｇの前記プリドピジンを含有するか、
（ｄ）前記固形単位用量の前記容量が０．２１ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が６７．５〜１３５ｍｇの前記プリドピジンを含有するか、または、
（ｅ）前記固形単位用量の前記容量が０．１３ｍｌであり、前記固形単位用量製剤が６７．５ｍｇの前記プリドピジンを含有する、請求項１または２に記載の固形単位用量製剤。
【請求項４】
前記固形単位用量製剤が、約６７．５ｍｇの前記プリドピジン、約７５ｍｇの前記プリドピジン、約９０ｍｇの前記プリドピジン、約１００ｍｇの前記プリドピジン、約１１２．５ｍｇの前記プリドピジン、約２５ｍｇの前記プリドピジン、約１３５ｍｇの前記プリドピジン、約１５０ｍｇの前記プリドピジン、約１７５ｍｇの前記プリドピジン、約１８０ｍｇの前記プリドピジン、または約２００ｍｇの前記プリドピジンを含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項５】
固形単位用量製剤が、錠剤またはゼラチンカプセルの形態である、請求項１〜４のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項６】
前記固形単位用量製剤が、錠剤の形態であり、任意選択でオーバーコート層によってコーティングされている、請求項５に記載の固形単位用量製剤。
【請求項７】
前記固形単位用量製剤は、３７°Ｃ±０．５°ＣのｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を収容したＵＳＰ＃２溶解装置内で５０回転毎分の回転速度で試験した場合には、３０分以内に前記プリドピジンの８０％を放出する、請求項１〜６のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項８】
前記薬学的に許容される賦形剤が、充填剤、流動化剤、滑沢剤、崩壊剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項９】
前記充填剤が、微結晶セルロース、糖球、ラクトース、ソルビトール、デキストロース、スクロース、マンニトール、二塩基性または三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、リタラック（ｒｅｔａｌａｃ）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１０】
前記充填剤が、ケイ化微結晶セルロースである、請求項９に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１１】
前記充填剤の含有量が、
前記固形単位用量製剤の約２６〜８０重量％、
前記固形単位用量製剤の約１５〜８０重量％、
前記固形単位用量製剤の２６〜４６重量％、
前記固形単位用量製剤の約３６重量％、
前記固形単位用量製剤の５０〜７０重量％、または、
前記固形単位用量製剤の約６０重量％である、請求項８〜１０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項１２】
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１３】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１２に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１４】
前記滑沢剤の含有量が、
前記固形単位用量製剤の約０．５〜２．０重量％、
前記固形単位用量製剤の約０．５〜１．５重量％、または、
前記固形単位用量製剤の約１．０重量％である、請求項１２または１３に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１５】
前記崩壊剤が、超崩壊剤である、請求項８に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１６】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びポラクリリンカリウムからなる群より選択される、請求項１５に記載の固形単位用量製剤。
【請求項１７】
前記崩壊剤の含有量が、
前記固形単位用量製剤の約１．９〜３．６重量％であるか、または、
前記固形単位用量製剤の約２．９重量％である、請求項８、１５及び１６のいずれかに記載の固形単位用量製剤、
【請求項１８】
前記プリドピジンが、プリドピジン塩基またはプリドピジン塩として提供される、請求項１〜１７のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項１９】
前記プリドピジンが、プリドピジン塩酸塩である、請求項１〜１８のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２０】
前記容積が０．３７ｍｌであり、
７６．２ｍｇ〜１２７ｍｇの前記プリドピジン塩酸塩を含有する、請求項１９に記載の固形単位用量製剤。
【請求項２１】
前記容積が０．３７ｍｌであり、
８４．７ｍｇの前記プリドピジン塩酸塩を含有する、請求項２０に記載の固形単位用量製剤。
【請求項２２】
超崩壊剤をさらに含有する、請求項２０に記載の固形単位用量製剤。
【請求項２３】
前記固形単位用量製剤が、ウェット顆粒を含む、請求項１〜２２のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２４】
前記固形単位用量製剤が、毎日２回または３回の投与に適合する、請求項１〜２３のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２５】
ハンチントン病、パーキンソン病、医原性または非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジア、ＬＩＤ誘発性ジスキネジアを含む薬物誘発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット病、医原性または非医原性の精神病及び幻覚症、統合失調症または統合失調症様障害、気分または不安障害、躁うつ病、うつ病、強迫性疾患、睡眠障害、自閉スペクトラム症、ＡＤＨＤ、加齢性認知障害、アルコールまたは麻薬物質の乱用に関連する障害、アルツハイマー病、及びレッツ症候群からなる群より選択される疾患に罹患した対象の治療に使用される、請求項１〜２４のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２６】
神経変性疾患またはドーパミン関連疾患に罹患した対象の治療に使用される、請求項１〜２４のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【請求項２７】
請求項２３に記載の固形単位用量製剤を製造する方法であって、
ウェット顆粒を作製するステップを含む、方法
【請求項２８】
プリドピジンと、水及び／または有機の溶液とを、結合剤を含めてまたは含めずに、互いに混合させて、ウェット顆粒を作製するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
プリドピジンと、１以上の顆粒内賦形剤と、水及び／または有機溶液の溶液とを、結合剤を含めてまたは含めずに、ウェット顆粒を調製するステップをさらに含み、
前記顆粒内賦形剤が、充填剤、崩壊剤、またはそれらの組み合わせである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
固形単位用量製剤であって、
所定量のプリドピジンと、
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、
請求項２７〜２９のいずれかに記載の方法により製造されたウェット顆粒と、を含有し、
前記固形単位用量製剤が所定の容積を有し、
前記固形単位用量製剤の前記容積に対する前記プリドピジンの量が１３５〜６００ｍｇ／ｍｌである、固形単位用量製剤。
【請求項３１】
前記プリドピジンが、ミニ錠剤の形態で提供される、請求項５、６及び３０のいずれかに記載の固形単位用量製剤。
【国際調査報告】
2020532517.tif 000018
2020532517.tif 000019