(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する。2020513008.tif 000010（式中、Ｒは本明細書に定義される通りである。）
2020513008.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉを有する化合物。
【化１】
2020513008.tif 000008
（式中、ＲはＣ1-3アルキルである。）
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
式ＩＩのアミンを、適切な溶媒中で適切な塩基及びマンデル酸と反応させて式Ｉの化合物を提供する工程を含む、前記方法。
【化２】
2020513008.tif 000009
（式中、式Ｉ及びＩＩ中のＲはＣ1-3アルキルである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラジノンの調製におけるビルディングブロックである１−シクロプロピルアルキル−１−アミンを分解（resolution）する方法に関する。これらの置換ピラジノンは、置換ピラジノン環系を含む医薬的に活性な化合物を調製するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
シクロプロピルアルキルアミンは、文献に知られている手法によって調製され、文献に知られている適応手法によって置換ピラジノンに変換され得る。これらの置換ピラジノン化合物は、次いでピラジノン環を含む医薬的に活性な化合物、例えばＲＯＲガンマモジュレーターを調製するために使用することができる。これらのＲＯＲガンマモジュレーターは、この経路を介して媒介される種々の疾患や障害を治療するのに有用である。治療されうる疾患は、乾癬や他の炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。置換ピラジノン環を含むＲＯＲガンマモジュレーターの調製は、２０１６年１月２６日に発行された「ＲＯＲガンマのモジュレーターとしての化合物」と題する米国特許第９２４２９８９号に開示されている。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法に関し、
【化１】
2020513008.tif 000003
前記方法は、式ＩＩのアミンを、適切な溶媒中で適切な塩基及びマンデル酸と反応させて式Ｉの化合物を提供する工程を含む。
【化２】
2020513008.tif 000004
（式中、式Ｉ及びＩＩ中のＲはＣ1-3アルキルである。）
【０００４】
反応工程（１）において有用な塩基の非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムエトキシド、ＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムが挙げられる。反応工程（１）で有用な溶媒の非限定的な例として、エタノール、メタノール、プロパノール、水及びこれらの混合物が挙げられる。反応工程（２）で有用な溶媒の非限定的な例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルが挙げられる。
【０００５】
式ＩＩの出発アミンは、Treatment of Myeloproliferative Disorders, J. Med. Chem., 2011, 54, 7334-7349のLim et al., Discovery of 1-Amino-5H-pyrido[4,3-b]indol-4-carboxamide Inhibitors of Janus Kinase 2 (JAK2)等の文献に知られている手法によって調製してもよいが、以下の反応順序に限定されない。
【化３】
2020513008.tif 000005
【０００６】
式（Ｉ）のマンデル酸塩は、下記のスキーム２に示され、且つ２０１６年１月２６日に発行された「ＲＯＲガンマのモジュレーターとしての化合物」と題する米国特許第９２４２９８９号に開示されているように、ＲＯＲガンマモジュレーターの調製にとって重要な中間体であるピラジノンＤに更に変換されてもよい。
【化４】
2020513008.tif 000006
【０００７】
スキーム２に示されるように、式Ａの適切なピリミジン（式中、ＧはＮＨ2、Ｘはパラジウム媒介クロスカップリング反応のための適切な基（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＯＳＯ2ＣＦ3）、及びＹは適切な脱離基（例えば、Ｃｌ）である。）は、適切な溶媒（例えば、ｎ−ブタノール）中の適切な塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ、又はＥｔ3Ｎ）の存在下、且つ適切な反応条件下、例えば適切な温度（例えば、約１２０℃）で、式Ｒ4ＮＨ2（例えばイソプロピルアミン）の適切なアミン又はアミン塩（例えば、塩酸塩）と反応させて、式Ｂの化合物を提供してもよい。代替として、式Ａの前記ピリミジン（式中、ＧはＮＨ2の適切な合成前駆体（例えば、ニトロ基）である。）は、適切な試薬及び溶媒（例えば、それぞれｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ及びＴＨＦ）の存在下、かつ適切な反応条件、例えば適切な温度（例えば、約−７８℃〜約２５℃）で、式Ｒ4ＮＨ2（例えば１−メチルシクロプロピルアミン）の適切なアミン又はアミン塩（例えば、塩酸塩）と反応させて、適切な試薬との更なる反応によって式Ｂの化合物へ転換されてもよい（例えば、ＮＯ2基は適切な試薬、例えばＳｎＣｌ2を用いて還元されてもよい）中間体を与えてもよい。上記反応のための適切な式Ｒ4ＮＨ2のアミン及び式Ａのピリミジンの当業者による選択は、アミン及びピリミジンの立体的及び電子的性質等の基準に基づいてもよい。式Ｂのジアミノピリミジンは、適切な溶媒（例えば、アセトン）中、且つ適切な塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）の存在下で適切な試薬、例えばクロロ−オキソ−酢酸エチルエステルと反応させて、式Ｃの化合物を与えてもよい。式Ｃ’のジカルボニル化合物は、適切な溶媒（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2）中の適切な添加剤（例えば、触媒量のＤＭＦ）の存在下、且つ適切な反応条件、例えば適切な温度（例えば、約周囲温度）で適切な脱塩化水素化試薬、例えば塩化オキサリルと反応させて、式Ｄの化合物を提供してもよい。
【０００８】
本発明は、１つ以上の不斉炭素原子を含む上述した任意の化合物、例えばラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーの使用に関する。異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーであるものとして定義されるものとする。これらの化合物の全てのそのような異性型は、明確に本発明に含まれる。各ステレオジェニックな（stereogenic）炭素は、Ｒ又はＳ立体配置、又はその立体配置の組み合わせであってもよい。
【０００９】
本発明の化合物のいくつかは、１つより多い互変異性型で存在することができる。本発明は、そのような互変異性体を使用する方法を含む。
【００１０】
本明細書で使用されるような全ての用語は、特に明記しない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるものとする。例えば、「Ｃ1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、別段の定めがない限り、構造的に可能性がある分岐又は非分岐であるものとして理解されるものとする。より具体的な他の定義は以下の通りである。
【００１１】
「アルキル（alkyl）」という用語は、分岐及び非分岐のアルキル基の両方を意味する。「alk」又は「alkyl」接頭辞を用いた任意の組み合わせ用語は、上記「アルキル」の定義に従った類似物を意味する。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」等の用語は、酸素又は硫黄原子を介して第２の基と結合したアルキル基を意味する。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）と結合したアルキル基を意味する。
【００１２】
全てのアルキル基及び炭素鎖において、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、又はＮ等のヘテロ原子によって任意に置換することができる。Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると理解されるものとする。また、ヘテロ原子は、末端炭素原子又は分岐若しくは非分岐炭素鎖内の内部炭素原子のいずれかを置換し得ると理解されるものとする。そのような基は、オキソ等の基によって本明細書に上述されるように置換されて、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）等の定義をもたらし得る。本明細書で用いられる場合、「窒素」及び「硫黄」は、窒素及び硫黄の任意の酸化形態及び任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基の場合、別段の定めがない限り、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを含むと理解されるものとする。
【００１３】
本発明の化合物は、当業者には明らかであるように「化学的に安定な」ものと考えられるもののみである。例えば、「ダングリング原子価（dangling valency）」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法によって意図される化合物ではない。
【００１４】
一般的な合成方法
本発明は式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。最適な反応条件及び反応回数は、使用する特定の反応物質に応じて変化し得る。別段の定めがない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。特定の手順は、合成例セクションに提供される。通常、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＬＣ−ＭＳによってモニターされ、所望であれば、シリカゲル上のクロマトグラフィー、再結晶及び／又は分取ＨＰＬＣによって中間体及び生成物を精製してもよい。
【００１５】
以下の例は実例となるものであり、当業者によって認識されるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験をせずに個々の化合物に対し随時修正することができる。使用される出発原料及び中間体は、市販のものであるか、当業者によって市販の材料から容易に調製されるかのいずれかである。
【００１６】
合成例
実施例１：（Ｓ）−１−シクロプロピルエタン−１−アミン（Ｒ）−（−）−マンデレートの合成
【化５】
2020513008.tif 000007
【００１７】
エタノール（ＥｔＯＨ、１５Ｖ）中の（Ｓ）−１−シクロプロピルエタン−１−アミン塩酸塩の溶液を、２０〜２５℃で１．０当量の２５質量％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液で処理する。２０〜２５℃で１時間後、得られたスラリーをセライトに通して濾過し、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を除去する。（Ｒ）−（−）−マンデル酸に上記で得られたエタノール中の（Ｓ）−１−シクロプロピルエタン−１−アミン塩酸塩の溶液を加える。共沸蒸留によりＥｔＯＨ／水を除去して４Ｖまでにし、その後メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１２Ｖ）を６０℃で加える。制御された冷却の後、バッチを濾過し、濡れた塊を１：３のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥで洗浄する。白色固体としての生成物が約８３〜８７％の単離収率、＞９９Ａ％のＧＣ純度、＞９５の1Ｈ  ＮＭＲ質量％、且つ対応トリフルオロアセトアミド誘導体のＧＣ解析による約９９．５：０．５ｅｒで得られた。
【国際調査報告】
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