(57)【要約】 本開示は、誘導体化された２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミドを含む医薬組成物を提供する。Ｓｔａｔ３阻害剤およびその特定の薬学的に許容される塩、およびそれらの使用方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化２８９】
2020505457.tif 000293
式中、Ｒ１はアリールまたは５または６員ヘテロアリールから選択され、ヘテロ原子は１つ以上のＯ、Ｎ、Ｓ（Ａ）２であり、Ｓは硫黄であり、Ａは酸素または電子対から選択され、アリールまたは５または６員ヘテロアリールは、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、３−６員の複素環、３−７員の飽和複素環、縮合Ｃ２−Ｃ５アルキレンで任意に置換される、ここで、１つ以上のＣＨ２基をＯ、ＮＲ９、Ｓ（Ａ）２で置き換えることができ、Ｓは硫黄であり、Ａは酸素または電子対から選択される、アリールまたは５または６員ヘテロアリールは任意に置換されてよいナフタレン、任意に置換されてよいインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンであり、
Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ここで、Ｒ２およびＲ３はＣ３−Ｃ６シクロアルカン環を形成することができ、このＣ３−Ｃ６シクロアルカン環は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換することができ、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｆＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｆＯＲ９、（ＣＨ２）ｆＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｆＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｆＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｆＯＲ９、（ＣＨ２）ｆＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｆＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択される。ここで、Ｒ４とＲ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルカン環を形成でき、このＣ３−Ｃ６シクロアルカン環は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換でき、１つ以上のＣＨ２基をＯ、ＮＲ９、Ｓ（Ａ）２で置換でき、Ｓは硫黄であり、Ａは酸素または電子対から選択され、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるものであり、
ここで、Ｒ４およびＲ６はＣ３−Ｃ６シクロアルカン環を形成することができ、このＣ３−Ｃ６シクロアルカン環は１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０で置換でき、１つ以上のＣＨ２基はＯ、ＮＲ９、Ｓ（Ａ）２で置換でき、Ｓは硫黄、Ａは酸素または電子対から選択でき、式中、Ｒ４およびＲ６は、任意に置換されたピロール環を形成でき、前記ピロール環の１つ以上のＣＨ基は、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ａ）２で置き換えることができ、Ｓは硫黄であり、Ａは酸素または電子対から選択されものであり、
Ｒ７はＣＦ３、アリールまたはヘテロアリール基から選択され、アリールまたはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、またはＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、１以上のＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｆＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｆＯＲ９、または（ＣＨ２）ｆＣＯ２Ｒ９から選択される置換基であり； Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｗは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ベンジル、Ｃ（０）ＮＨＯＲ１０およびＣＦ２ＯＨから選択され、
ＱはＣ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓでであり、ここで、ＱとＲ８は複素環を形成でき、
ｐは０または１から選択され、ｙは０または１から選択され、
ｆは０〜４から選択され、ｔは０または１から選択される、
で表される化合物、
および、その溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式II、
【化２９０】
2020505457.tif 000294
式中、Ｒ１１はアリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシル、カルボン酸、カルボキシレート、ベンゾヒドロキサム酸、ヒドロキシル置換アルキルのうちの１つまたは複数で置換され得るものであり、
【化２９１】
2020505457.tif 000295
であらわされる請求項１に記載の化合物、
およびその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式III、
【化２９２】
2020505457.tif 000296
式中、Ｒ１１はアリールまたはヘテロアリールから選択され、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のヒドロキシル、カルボン酸、カルボン酸塩、ベンゾヒドロキサム酸、ニトロソ、アルキルカルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロで置換されるものであり、
式中、Ｒ１２は（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）である、
で表される、請求項１に記載の化合物、
およびその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１１が
【化２９３】
2020505457.tif 000297
から選択される、請求項３に記載の化合物、およびその塩。
【請求項５】
式IV、
【化２９４】
2020505457.tif 000298
式中、Ｒ１４は、５〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基から選択され、シクロアルキル基は１つまたは複数のハロで置換されていてもよく、
式中、Ｒ１５は置換アリールから選択され、置換はヒドロキシ、カロボキシル酸、およびベンゾヒドロキサム酸の１つまたは複数であり、
式中、Ｒ１６は（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）であり、
式中、ＹはＣＨおよびＮから選択される、
で表される請求項１に記載の化合物、およびその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１４が、
【化２９５】
2020505457.tif 000299
から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５が
【化２９６】
2020505457.tif 000300
から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｖ、
【化２９７】
2020505457.tif 000301
式中、Ｒ１７はＣＨ２およびＯから選択され、
Ｒ１８は水素およびハロから選択され、
Ｒ１９は水素およびヒドロキシルから選択され、
Ｒ２０は−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、および −（Ｏ−,Ｎａ＋）から選択され；
Ｒ２１はＣＨ３である、
で表される請求項１に記載の化合物、およびその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式VI、
【化２９８】
2020505457.tif 000302
式中、ｎは１〜３から選択され、
ＸはＣＨおよびＮから選択され、
Ｒ１７はＣＨ２およびＯから選択され、
Ｒ１８は水素およびハロから選択され、
Ｒ１９は水素およびヒドロキシルから選択され、
Ｒ２０は−ＯＨ、ＮＨＯＨ、および−（Ｏ−,Ｎａ＋）から選択される、
で表される、請求項１に記載の化合物およびその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
化合物、
【化２９９】
2020505457.tif 000303
【化３００】
2020505457.tif 000304
【化３０１】
2020505457.tif 000305
【化３０２】
2020505457.tif 000306
【化３０３】
2020505457.tif 000307
【化３０４】
2020505457.tif 000308
【化３０５】
2020505457.tif 000309
【化３０６】
2020505457.tif 000310
から選択される請求項１に記載の化合物、およびその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
化合物、
【化３０７】
2020505457.tif 000311
【化３０８】
2020505457.tif 000312
【化３０９】
2020505457.tif 000313
から選択される請求項１に記載の化合物、およびその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式VIII、
【化３１０】
2020505457.tif 000314
式中、Ｗ，Ｘ，Ｙ，およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮを含むか、除外することができ、
Ｒ２１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または複素環と縮合した置換されていてもよいアリールから選択され、
置換アリールまたは置換ヘテロアリールまたは複素環と縮合した置換アリールは、ヒドロキシル、カルボン酸、カルボキシレート、ヒドロキサム酸、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシアミノ、アルキルカルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロの１つまたは複数で置換することができ、
ｎは１から３から選択される、
から選択される、請求項１記載の化合物、およびその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２１が以下のいずれかの化合物、
【化３１１】
2020505457.tif 000315
から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式VIII、
【化３１２】
2020505457.tif 000316
式中、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ、およびＱは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮを含むか、除外することができ、
ｄは０、１、２、３、または４から選択され、
Ｒ２１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または複素環と縮合した置換されていてもよいアリールから選択され、
Ｒ２２はハロゲンである、
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２１が以下の部分
【化３１３】
2020505457.tif 000317
のいずれかから選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ハロゲンがフッ素である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物、塩、結晶または多形体、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含む、構成的に活性化されたＳｔａｔ３を有する腫瘍細胞を選択的に治療するのに使用する組成物。
【請求項１９】
癌、過形成、または新形成からなる群から選択される状態の治療のための薬剤の調製のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
腫瘍進行が阻害または低減されるか、またはＭＤＲが阻害または低減されることを特徴とする請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１８に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組成物を対象に投与する方法であって、異常に活性なＳｔａｔ３を有する細胞の生存、成長または移動が阻害される方法。
【請求項２３】
組成物の有効用量が約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇの範囲である請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
組成物の有効用量が、約０.０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇの１つまたは複数の用量で与えられる請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
組成物の有効用量が約.０８ｍｇ／ｋｇ〜約０.５ｍｇ／ｋｇ、約.０８〜約０.２４ｍｇ／ｋｇ、または約０.２４〜約０.５ｍｇ／ｋｇ、または約０.０８〜０.５ｍｇ／ｋｇである請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
組成物の１つまたは複数の有効用量が経口投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
組成物の１つまたは複数の有効用量が皮下、静脈内、または筋肉内に投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
癌が固形腫瘍である請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
固形腫瘍が神経膠腫、乳癌または膵臓癌を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
癌が、肺、乳房、前立腺、膵臓、卵巣、膀胱、頭頸部、甲状腺、脳、皮膚および腎臓からなる群より選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、脳腫瘍、神経膠腫、髄芽腫、脳血管腫、乳房、前立腺、膵臓、卵巣、膀胱、頭頸部、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、未分化大Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、EBV関連バーキットリンパ腫、ＨＳＶサイミリ依存性（Ｔ細胞）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、ＨＴＬＶ−Ｉ依存性白血病を含む白血病、赤白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、巨核球性白血病、および大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、または甲状腺、皮膚、肺、腎臓がん、腎細胞がん、膵臓がん腺癌、卵巣癌、頭頸部の有棘細胞癌、またはホジキンリンパ腫からなる群より選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物の各用量が約０.０８ｍｇ／ｋｇから約０.５ｍｇ／ｋｇ未満であり、前記用量が経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、局所、皮下、および硬膜外経路からなる群から選択される送達経路により投与される請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、式Ｉ〜VIIIの新規で強力かつ選択的な２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、阻害剤を含む医薬組成物、ならびに癌の治療または予防におけるそれらの使用、およびＳｔａｔ３活性化が関与している他の病原性状態に関する。一例として、本開示は、Ｓｔａｔ３を調節することによって癌を治療するための方法および組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
以下は、本開示の様々な態様および実施形態を理解するのに有用であり得る情報を含む。本明細書に提供される情報のいずれもが従来技術であること、または本明細書に記載もしくは特許請求される発明に関連すること、または具体的にまたは暗黙的に参照される刊行物または文書が従来技術であることを認めるものではない。
［政府の権利］
【０００３】
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号Ｒ０１ ＣＡ１６１９３１の下で政府の支援によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
［関連出願］
【０００４】
本出願は、２０１７年１月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／４４９,５１５号に対する優先権を主張するものであり、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれている。
【０００５】
細胞質転写因子のシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子（Ｓｔａｔ）ファミリーは、細胞増殖および分化、炎症ならびに免疫応答を含む多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしている。（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ，et al.,Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.２：８６−９０（２０００）；Ｄａｒｎｅｌｌ,I，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２：７４０−７４９（２００２））。ＳＴＡＴタンパク質は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫｓ）およびＳｒｃファミリーキナーゼなどのチロシン（Ｔｙｒ）キナーゼによって古典的に活性化される。Ｔｙｒリン酸化（ｐＴｙｒ）は、相互のｐＴｙｒ−Ｓｒｃ相同性ＳＨ２ドメイン相互作用を介して、２つの活性化ＳＴＡＴ：ＳＴＡＴモノマー間の二量化を促進する。活性ＳＴＡＴ：ＳＴＡＴダイマーは、標的遺伝子のプロモーター中の特定のＤＮＡ応答エレメントに結合して遺伝子発現を調節することによって遺伝子転写を誘導するために核に移動する。対照的に、Ｓｔａｔファミリーメンバーの１つである異常に活性なＳｔａｔ３は、多くのヒト腫瘍に関与しており、そして創薬のための魅力的な標的である。Ｓｔａｔ３の異常な活性化は、神経膠腫、乳房、前立腺、卵巣、および他の多くのヒトの癌において起こり、それによって悪性の進行を促進する（Ｙｕ＆Ｊｏｖｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ４：９７−１０５（２００４））。構成的に活性なＳｔａｔ３が腫瘍形成を媒介するメカニズムには、制御されない増殖および腫瘍細胞の生存をもたらす遺伝子発現の調節不全、増強された腫瘍血管形成、ならびに転移および腫瘍免疫監視の抑制が含まれる（Ｙｕ＆Ｊｏｖｅ（２００４）；Ｂｒｏｍｂｅｒｇ  ＆  Ｄａｒｎｅｌｌ,ＯｎＣＯｇｅｎｅ １９：２４６８−２４７３（２０００）；Ｂｏｗｍａｎ ｅｔ  ａｌ．，ＯｎＣＯｇｅｎｅ １９：２４７４−２４８８（２０００）； Ｔｕｒｋｓｏｎ  Ｊ  ＆  Ｊｏｖｅ，ＯｎＣＯｇｅｎｅ １９：６６１３−６６２６（２０００）； Ｔｕｒｋｓｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ８：４０９−４２２（２００４）； Ｗａｎｇｒａ ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ１０：４８−５４（２００４））。
【０００６】
Ｓｔａｔ３は、悪性表現型を促進するＮＦ−ｋＢなどの他のタンパク質とのミトコンドリア機能およびＳｔａｔ３クロストークを調節する。多くのヒト腫瘍は異常に活性なシグナルトランスデューサーおよび転写のアクチベーターＳｔａｔ３シグナル伝達を担っている。
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、本発明は、癌治療薬として有用な、新規で選択的かつ強力な２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤に関する。いくつかの態様において、本発明の化合物は悪性転換、腫瘍発生および進行を阻害するのに有用である。
【０００８】
一態様では、本発明は、Ｓｔａｔ３を選択的に阻害する式Ｉの化合物に関する。
【化１】
2020505457.tif 000002
式中、Ｒ１はアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールを含むかまたは除外することができ、ヘテロ原子はＯ、Ｎ、およびＳ（Ａ）２の１つ以上のであり、Ｓは硫黄であり、Ａは酸素または電子対を含むかまたは除外することができる。アリールもしくは５または６員ヘテロアリールは、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、３員から６員の複素環、３員から７員飽和複素環で置換されていてもよい複素環、縮合Ｃ２−Ｃ５アルキレン、ここで、１つ以上のＣＨ２基をO、ＮＲ９、およびＳ（Ａ）２で置き換えることができる。ここでＳは硫黄であり、Ａは、酸素または電子対を含むか、または除外でき、アリールまたは５員または６員ヘテロアリールは、任意に置換されたナフタレン、任意に置換されたインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンであり、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。式中、Ｒ２およびＲ３はＣ３−Ｃ６シクロアルカン環を形成することができ、このＣ３−Ｃ６シクロアルカン環は１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され得る。Ｒ４は、H、Ｃ１−Ｃ６、（ＣＨ２）fＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）fＯＲ９、（ＣＨ２）fＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）fＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０を含むか又は除外することができる。Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）fＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）fＯＲ９、（ＣＨ２）fＣＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）fＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０を含むか除外することができる。ここで、Ｒ４およびＲ５はＣ３−Ｃ６シクロアルカン環を形成でき、このＣ３−Ｃ６シクロアルカン環は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換され、１つ以上のＣＨ２基はO、ＮＲ９、およびＳ（Ａ）２で置き換えることができる。式中、Ｓは硫黄で、Ａは酸素または電子対を含むかまたは除外し得る。Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルを含むかまたは除外することができる。ここで、Ｒ４とＲ６はＣ３−Ｃ６シクロアルカン環を形成することができ、このＣ３−Ｃ６シクロアルカン環は、１つ以上のＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０で置換でき、１つ以上のＣＨ２基をO、ＮＲ９、およびＳ（Ａ）２で置き換えることができる。ここでSは硫黄であり、Ａは酸素または電子対を含んでも含まなくてもよい。式中、Ｒ４およびＲ６は、任意選択で置換されたピロール環を形成することができ、ここで、前記ピロール環の１つ以上のＣＨ基は、Ｏ、Ｎ、およびＳ（Ａ）２で置き換えることができ、式中、Sは硫黄であり、Ａは酸素または電子対を含むか、または除外することができる。Ｒ７は、ＣＦ３、アリールまたはヘテロアリール基を含むかまたは除外することができ、アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、またはＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換される。Ｒ８は、１つ以上のH、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）fＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）f���Ｒ９または（ＣＨ２）fＣＯ２Ｒ９から選択される置換基である。Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを含むかまたは除外することができる。Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルを含むかまたは除外することができる。Ｗは、ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１０およびＣＦ２ＯＨを含むかまたは除外することができる。ＱはＣ、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓであり；そして 式中、ＱおよびＲ８は複素環を形成することができる。pは０または１から選択される。yは０または１から選択され、fは０から４から選択される。tは０または１から選択される。そして、それらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩に関するものでもある。
【０００９】
一態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
一態様では、本発明は、Ｓｔａｔ３を選択的に阻害する式IIの化合物に関する。
【化２】
2020505457.tif 000003
式中、Ｒ１１は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールを含むかまたは除外することができ、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシル、カルボン酸、カルボキシレート、ベンゾヒドロキサム酸、ヒドロキシル置換アルキルのうちの１つ以上で置換されていてもよく、
【化３】
2020505457.tif 000004
ならびに、それらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩に関するものである。
【００１１】
一態様において、本発明は、Ｓｔａｔ３を選択的に阻害する式IIIの化合物に関する。
【化４】
2020505457.tif 000005
式中、Ｒ１１はアリールまたはヘテロアリールを含むかまたは除外することができ、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、カルボン酸、カルボン酸塩、ベンゾヒドロキサム酸、ニトロソ、アルキルカルボン酸、C１〜C６アルキル、およびハロのうちの１つ以上で置換されていてもよく、
式中、Ｒ１２は（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）であり；
ならびに、それらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
いくつかの態様において、Ｒ１１は、
【化５】
2020505457.tif 000006
およびその塩を含み得る。
【００１３】
一態様では、本発明は、式IVの化合物に関するものであり、Ｓｔａｔ３を選択的に阻害する。
【化６】
2020505457.tif 000007
式中、Ｒ１４は５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を含むかまたは除外することができ、ここでシクロアルキル基は１つまたは複数のハロで置換することができ、
式中、Ｒ１５は置換アリールを含むかまたは除外することができ、ここで置換はヒドロキシ、カルボキシル酸、およびベンゾヒドロキサム酸のうちの１つ以上である。
式中、Ｒ１６は（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）であり；
式中、Ｙは、ＣＨおよびＮであり、
ならびにそれらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩を含むかまたは除外することができる。
【００１４】
いくつかの態様では、Ｒ１４は
【化７】
2020505457.tif 000008
を含むことも除外することもできる。                      
【００１５】
いくつかの態様では、Ｒ１５は
【化８】
2020505457.tif 000009
を含むことも除外することもできる。
【００１６】
態様において、本発明は、以下のなかから選択される化合物に関する。
【化９】
2020505457.tif 000010
【化１０】
2020505457.tif 000011
【化１１】
2020505457.tif 000012
【化１２】
2020505457.tif 000013
ならびにそれらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩である。
【００１７】
一態様において、本発明は式ＶＩの化合物に関するものであり、これはＳｔａｔ３を選択的に阻害する。
【化１３】
2020505457.tif 000014
式中、ｎは１〜３から選択され、
式中、ＸはＣＨおよびＮを含むかまたは除外することができ、
式中、Ｒ１７はＣＨ２および０を含むかまたは除外することができ、
式中、Ｒ１８は水素およびハロを含むかまたは除外することができ、
式中、Ｒ１９は水素およびヒドロキシルを含むかまたは除外することができ、
式中、Ｒ２０は、−ＯＨ、ＮＨＯＨ、および−（Ｏ−，Ｎａ＋）であり、
ならびに、それらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩を含むかまたは除外することができる。
【００１８】
一態様において、本発明は、以下の中から選択される化合物に関する。
【化１４】
2020505457.tif 000015
ならびに、それらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩。
【００１９】
一部の態様では、本発明は、Ｓｔａｔ３を選択的に阻害する式ＶＩＩの化合物に関する。
【化１５】
2020505457.tif 000016
式中、Ｗ，Ｘ，Ｙ，およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮを含むかまたは除外することができる、
式中、Ｒ２１は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、またはヘテロ環と縮合した任意に置換されたアリールを含むかまたは除外することができる、
ここで、置換アリールまたは置換ヘテロアリールまたは複素環と縮合した置換アリールは、ヒドロキシル、カルボン酸、カルボン酸塩、ヒドロキサム酸、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルコキシアミノ、アルキルカルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロのうちの１つ以上で置換されることができ、
式中、ｎは１〜３から選択されるものであり、
ならびにその溶媒和物、水和物、または薬学的に許容される塩に関するものである。
【００２０】
いくつかの態様では、Ｒ２１は、以下の部分のいずれかを含むことも除外することもできる。
【化１６】
2020505457.tif 000017
【００２１】
いくつかの態様では、本開示の化合物は、以下化合物を含むことも除外することもできる。
【化１７】
2020505457.tif 000018
【化１８】
2020505457.tif 000019
【化１９】
2020505457.tif 000020
【００２２】
いくつかの態様において、本発明は式VIIIの化合物に関する。
【化２０】
2020505457.tif 000021
式中、Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚ、およびＱはそれぞれ独立してＣＨまたはＮを含むかまたは除外することができ、
ここで、ｄは０、１、２、３、または４から選択され、
式中、Ｒ２１は本明細書に記載の通りであり、
式中、Ｒ２２はハロゲンである。
【００２３】
いくつかの態様では、本明細書に記載の任意のＲ基は、列挙された選択肢を含むことも除外することもできる。
【００２４】
一態様では、本発明の化合物は、Ｓｔａｔ３阻害についてのＩＣ５０の少なくとも２倍の濃度で、Ｓｔａｔ１の阻害をほとんどまたは全く示さずに、Ｓｔａｔ３を阻害する。本発明の化合物は、２つのサブポケットのみと相互作用する他の前述のＳｔａｔ３阻害剤とは対照的に、Ｓｔａｔ３：Ｓｔａｔ３二量体界面上の３つのサブポケットと独特に相互作用する。本発明の２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤がそれらの効果を発揮する独自のそして特異的なメカニズムの結果として、化合物はより強力でそしてより毒性が低い。本発明の化合物はまた、驚くべきことに、活性型のＳｔａｔ３を選択的に結合阻害し、その結果、癌細胞におけるＳｔａｔ３機能を減弱させる。本発明の化合物は、例えば癌細胞の増殖、生存、移動および／または転移を阻害するために有用である。
【００２５】
一態様では、本発明は、ＩＣ５０が１０μｍ以下でのＳｔａｔ３ＤＮＡ結合活性を優先的に阻害するが、Ｓｔａｔ５ＤＮＡ結合活性の破壊をほとんどまたは全く示さない化合物に関する。一態様では、本発明は、癌増殖を阻害するのに有用な組成物および製剤に関する。いくつかの態様では、化合物の抗癌活性は、ヒト乳癌および非小細胞肺癌のマウス異種移植片の増殖を阻害する能力によって決定される。
【００２６】
Ｓｔａｔ３の二量化は、ＳＨ２−ホスホチロシルペプチド相互作用を介して起こる。Ｓｈｕａｉら、転写因子Ｓｔａｔ９１のインターフェロン活性化は、ＳＨ２−ホスホチロシルペプチド相互作用による二量体化を含む（Ｃｅｌｌ，７６：８２１−８２８（１９９４）；Ｍｉｋｌｏｓｓｙ et al.. Ｎａｔ  Ｒｅｖ Drug DisＣＯv １２：６１１−６２９（２０１３）；Ｔｕｒｋｓｏｎ ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ ３：２６１−２６９（２００４）；Ｔｕｒｋｓｏｎ ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ. ２７６：４５４４３−４５４５５（２００１）；Siddiquee et al.,Proc Natl Acad Sci USA.１０４：７３９１−７３９６（２００７）； Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｊ  Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ. ４８（６６６１−７０）（２００５））。
【００２７】
一態様では、本発明は、２つのモノマー間の二量体化を妨害する２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤の本発明者らの設計、およびこれがＳｔａｔ３活性化および機能を阻害する薬物を開発するための魅力的な戦略を表すという認識に関する。
【００２８】
本発明者らは、ＢＰ−１−１０２などのグリシン系化合物がＳｔａｔ３活性を阻害することを認識している（Zhang et al,Proc Natl Acad Sci USA 109:9623-8（2012））。本発明において、本発明者らは、ＢＰ−１−１０２のようなグリシン系化合物と比較して高い効力、低い親油性、および低い分子量を有するグリシン系化合物の類似体を開発した。
【００２９】
本発明の化合物は驚くべきことに改善されたＳｔａｔ３阻害活性を示す。例えば、本発明の化合物は、ＩＣ５０または化合物ＢＰ−１−１０２よりも２から１０倍低い（したがってより強力な）活性を有する。
【００３０】
本開示は、新規の、選択的２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤、ならびにそれらの阻害剤を含む医薬製剤およびキットを提供する。化合物および医薬製剤は、異常に活性なＳｔａｔ３、成長因子受容体チロシンキナーゼの基質、またはヤヌスキナーゼまたはＳｒｃファミリーキナーゼを含む細胞質チロシンキナーゼによって媒介される癌および他の状態の治療薬として有用である。いくつかの態様では、本発明の化合物および組成物によって阻害される過程には、増殖、生存、血管新生、遊走／転移／浸潤、および免疫が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は、構成的Ｓｔａｔ３活性化から生じる活性を阻害するのに有用であり、それには以下が含まれる。ａ）ｃ−Ｍｙｃおよび／またはサイクリンＤ１／Ｄ２の発現を増加させること、および／またはp５３の発現を減少させることによって増殖を刺激すること。ｂ）サバイビン、Ｂｃｌ−ｘ／Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１および／またはＡｋｔ−２の発現を増加させることによって生存を増加させる。ＶＥＧＦの発現を増加させることによって血管新生を刺激する。および／またはＭＭＰ−２またはＭＭＰ−９の発現を増加させることによって移動／転移または浸潤を増加させる。
【００３２】
いくつかの態様では、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７の化合物を含む式I〜VIIIの化合物、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２は、本明細書中に記載されるように、本発明の組成物および方法において使用される。
【００３３】
一態様において、本開示は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３の化合物を含む式Ｉ〜VIIIのいずれかの化合物の使用を提供する。癌、過形成、自己免疫性徴候、および新形成からなる群から選択される状態の治療のための医薬の製造のための、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２。一態様では、転移および／または増殖を含む腫瘍の進行がそれによって阻害および／または低減される。一態様では、それにより多剤耐性が阻害および／または低減される。
【００３４】
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象に、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIのいずれかの化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む癌の治療方法を提供する。それによって癌が治療され、癌の進行が停止または減速、および／またはＳｔａｔ３が阻害される。
【００３５】
一態様では、Ｓｔａｔ３活性のレベルは癌細胞において低下する。一態様では、２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤化合物の有効量は、０.０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。いくつかの態様では、治療有効用量は、約０.０５、０.０６、０.０７、０.０８、０.０９、０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１.０、１.１、１.２、１.３、１.４、１.５、１.６、１.７、１.８、１.９、２.０、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５、２.６、２.７、２.９、３.０、３.１、３.２、３.３、３.４、３.５、３.６、３.７、３.８、３.９、もしくは約４.０ｍｇ／ｋｇ、または列挙された用量のうちの任意の２つの間の任意の範囲。いくつかの態様では、用量は、０.０８ｍｇ／ｋｇから約０.５ｍｇ／ｋｇ、約０.０８から約０.２４ｍｇ／ｋｇ、または約０.２４から約０.５ｍｇ／ｋｇであろう。一態様では、用量は、腹腔内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、局所、皮下、鼻腔内、または硬膜外経路からなる群から選択される送達経路によって投与される。一態様において、１以上の有効量の２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤は、経口的に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に投与される。一態様では、１以上の有効量のＳｔａｔ３阻害剤を経口投与する。一態様では、１以上の有効量のＳｔａｔ３阻害剤を静脈内投与する。いくつかの態様において、１以上の有効量のＳｔａｔ３阻害剤を皮下投与する。一態様において、１以上の有効量のＳｔａｔ３阻害剤は筋肉内投与される。
【００３６】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象に、本発明の２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む治療方法を提供する。一態様において、対象は、神経膠腫、乳癌、または膵臓癌を患っている。いくつかの態様では、対象は固形腫瘍癌を患っている。一態様では、固形腫瘍は、肉腫、癌腫またはリンパ腫を含む。一態様では、癌は、神経膠腫、髄芽腫、脳髄膜腫、乳房、前立腺、膵臓、卵巣、膀胱、頭頸部、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、セザリー症候群、ＥＢＶ関連バーキットリンパ腫、ＨＳＶ Ｓａｉｍｉｒｉ依存性（Ｔ細胞）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、ＨＴＬＶ−Ｉ依存性白血病を含む白血病、赤白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、巨核球白血病、および大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、または甲状腺、皮膚、肺、または腎臓の癌を含むリンパ腫。いくつかの態様において、癌は、腎細胞癌、膵臓腺癌、卵巣癌、頭頸部の扁平上皮癌、またはホジキンリンパ腫を含み得るかまたは除外し得る。
【００３７】
本発明の一態様によれば、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIで表される化合物を含む新規組成物、それらの薬学的に許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬組成物、またはそれらの混合物が提供される。
【００３８】
本明細書に記載および特許請求されている発明は、これらに限定されないが、この簡単な概要に記載され、記載され、または参照されたものを含む多くの属性および態様を有する。包括的であることを意図するものではなく、本明細書に記載され特許請求される本発明は、例示のみを目的として含まれ、制限を目的としない本要約に限定されるものではない。追加の実施形態は、以下の詳細な説明に開示されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】図１はインビトロでのＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性に対する本発明の選択された化合物の効果を示す。図１Ａは、Ｓｔａｔ３に結合する放射性標識hSIEプローブとのインキュベーションの前に、０〜１００μｍの表示化合物と共に室温で３０分間プレインキュベートした活性化Ｓｔａｔ３を含有する等しい全タンパク質の核抽出物におけるＳｔａｔ３に結合活性の実施例１〜２４の化合物の電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）分析を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、実施例３７〜４９の化合物のＥＭＳＡ分析を示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、実施例５７〜５９の化合物のＥＭＳＡ分析を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、実施例２５〜３９の化合物のＥＭＳＡ分析を示す。
【図１Ｅ】図１Ｅは、実施例１０６〜１１６の化合物のＥＭＳＡ分析を示す。
【図１Ｆ】図１Ｆは、実施例１１７〜１３４の化合物のＥＭＳＡ分析を示す。
【図１Ｇ】図１Ｇは、実施例１３５〜１４６の化合物のＥＭＳＡ分析を示す。
【図１Ｈ】図１Ｈは、実施例１４７〜１５７の化合物のＥＭＳＡ分析を示す。 Ｓｔａｔ３の位置：ゲル中のＤＮＡ複合体は標識されている。対照レーン（０）は、１０％ ＤＭＳＯで前処理した核抽出物を表す。データは、１〜３の独立した決定を代表するものである。
【００４０】
【図２】図２はＳｔａｔ１およびＳｔａｔ５ ＤＮＡ結合活性に対する本発明の選択化合物の効果を示す。Ｓｔａｔ１およびＳｔａｔ５の両方に結合する放射性標識ＭＧＦｅプローブとインキュベートする前に１０μｍ（図２Ａ）または０〜３０μｍ（図２Ｂ）の各化合物と一緒に、室温で３０分間プレインキュベートした活性化Ｓｔａｔ１およびＳｔａｔ５を含有する等しい全タンパク質の核抽出物中のＳｔａｔ１およびＳｔａｔ５ＤＮＡ結合活性のＥＭＳＡ分析。ゲル中のＳｔａｔＤＮＡ複合体の位置は標識されている。対照レーン（０またはＣｏｎ）は、１０％ＤＭＳＯで前処理した核抽出物を表す。 データは、１〜３の独立した決定を代表する。
【００４１】
【図３】図３は細胞におけるＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性およびＳｔａｔ３チロシンリン酸化に対する本発明の選択された化合物の効果を示す。（図３Ａ）ＤＭＳＯ（対照として０、Ｃｏｎ）、５または１０μｍの化合物で１〜３４時間処理した細胞から調製した等しい全タンパク質の核抽出物中のＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性のＥＭＳＡ分析。Ｓｔａｔ３の位置：ゲル中のＤＮＡ複合体を標識する。図３Ｂは、ＤＭＳＯ（対照、「Ｃｏｎ」）または５もしくは１０μｍの示された化合物で１〜２４時間、処理された指定腫瘍細胞から調製された等しい全タンパク質の全細胞溶解物のイムノブロッティング分析を示す。図３Ｃは、０〜３０μｍの実施例１の化合物の１〜３時間の免疫ブロッティング分析およびｐＹ７０５Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ３またはチューブリンのプロービングを示す。Ｓｔａｔ３の位置：ゲル中のＤＮＡ複合体またはタンパク質を示す。対照（０またはＣｏｎ）レーンは、０.０５％  ＤＭＳＯ処理細胞から調製した全細胞溶解物または核抽出物を表す。図３Dは、実施例１に示した化合物の、セルタイプミスＣ８１６１、１２０５ＬＵ、またはＵＡＣＣ９０３に対して、５もしくは１０μｍにより１〜２４時間処理した指定腫瘍細胞から調製した等しい全タンパク質の全細胞溶解物のイムノブロッティング分析を示す。データは、２〜３の独立した決定を代表するものである。
【００４２】
【図４】Ｓｔａｔ３非依存性シグナル伝達事象に対する本発明の選択化合物の効果を示す。示した化合物５μｍで３４時間処理したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞から調製した全細胞溶解物からのｐＹ７０５Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ３、ｐＪａｋ２、Ｊａｋ２、pＳｒｃ、Ｓｒｃ、ｐＥＲＫ１／２ＭＡＰＫ、およびＥＲＫ１／２ＭＡＰＫの免疫ブロット。ゲル中のタンパク質の位置は標識されている。対照レーン（Ｃｏｎ）は、０.０５％ ＤＭＳＯ処理細胞から調製した全細胞溶解物を表す。
【００４３】
【図５】図５はインビトロでの細胞生存率、増殖、コロニーの生存および移動に対する本発明の選択された化合物の効果を示す。図５Ａは、６ウェルプレート中の細胞を０.０５％ ＤＭＳＯ、または３μｍの実施例３７の化合物または５μｍの化合物２５で０〜９６時間処理したことを示す。細胞数を３４時間毎にトリパンブルー排除／位相差顕微鏡により計数し、そして細胞増殖曲線をプロットした。図５Bは、６ウェルプレート中の細胞を０.０５％ ＤＭＳＯまたは１〜５μｍの実施例３７の化合物で７２時間処理し、細胞数をトリパンブルー排除／位相差顕微鏡により計数し、それから濃度に対してプロットしたことを示す。これからＩＣ５０値が導き出された。図５Cは、実施例１の化合物で４８から７２時間処理したＳｔａｔ３ヌルマウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ／Ｓｔａｔ３−／−）の培養物を示す。図５Ｄは、０、１０マイクロモル、および２０マイクロモルの濃度の実施例１の化合物で処理した、異常に活性なＳｔａｔ３（Ｃ８１６１、１３０５ＬＵ、およびＣ８１−６１）を含まない（ＡＲ７１１９）メラノーマ細胞の培養物を示す。図５Eは、０〜１００μｍのＳＨ４−５４で４８時間処理した構成的に活性なＳｔａｔ３（＃２０、＃１５７、＃３２６、および＃２３）を有するヒトＧＢＭ患者由来の異種移植幹細胞を示す。
【００４４】
【図６】図６は、細胞生存率に対する本発明の選択された化合物の効果を示す。図６Ａは、異常に活性なＳｔａｔ３を保有するか、または実施例１、２５、および３７の化合物の存在下で増殖しないヒト乳癌細胞 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１を示す。図６Bは、異常に活性なＳｔａｔ３を有するＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞、または、実施例１、２５、および３７の化合物の存在下では増殖しないＭＣＦ−７細胞を示す。図６Ｃは、異常に活性なＳｔａｔ３を保有するＭＣＦ−７細胞、または、実施例１、２５、および３７の化合物の存在下では増殖しないＭＣＦ−７細胞を示す。細胞は最初に６ウェルプレート中で増殖させ、次いで０〜１０μｍの示した化合物で７２時間１回処理した。生細胞を、ＣｙＱｕａｎｔ細胞増殖キットを用いてアッセイし、濃度に対する細胞生存率％としてプロットした。対照（０）は０.０５％ ＤＭＳＯ処理細胞を表す。２−３の独立した決定の値、平均値±標準偏差である。［発明の詳細な説明］
【００４５】
本開示は、概して、新規の強力かつ選択的な２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤に関する。構成的に活性化されたＳｔａｔ３は、非癌性起源の細胞と比較して、癌性細胞ならびに癌性細胞の実質的に速い増殖、侵襲性および速度において役割を果たすことが見出されている。いくつかの実施形態では、本発明の選択的Ｓｔａｔ３阻害剤は、癌細胞の増殖、増殖、生存、血管新生、遊走／浸潤および／または免疫を抑制することができる。Ｓｔａｔ３の阻害は、Ｓｔａｔ３の二量体化を阻害することによって達成することができる。
【００４６】
Ｓｔａｔ３：Ｓｔａｔ３タンパク質複合体は相互のｐＴｙｒ７０５−ＳＨ２ドメイン相互作用を介して媒介される。Ｓｔａｔ３を標的とするほとんどの薬物は、ｐＴｙｒ７０５を模倣するためのホスホリル基を含む。リン酸官能基はＳＨ２ドメインを標的とするのに必須であると見なされているが、それは乏しい細胞透過性および代謝分解に悩まされているので創薬には不適切である。明細書中に記載されるように、驚くべきことに、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０−６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４−１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２は、これまでに同定された最も攻撃的な脳腫瘍細胞のいくつかに対するマイクロモルおよびサブマイクロモルの効力を有する、非常に強力な２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤である。
【００４７】
ヒト腫瘍における構成的に活性なＳｔａｔ３の蔓延は、新規な抗癌剤としての適切なＳｔａｔ３阻害剤の発見にますます重要性を置いている。しかしながら、多くのＳｔａｔ３阻害様式が報告されているが、Ｓｔａｔ３小分子阻害薬はまだ臨床に到達していない（Miklossy et al.,Nat Rev Drug Discov 12：611-629（2013））。本明細書に記載の通り、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＳｔａｔ３阻害効力を示す。本明細書中に記載されるように、化合物はまた、低マイクロモル濃度で乳癌細胞に対する抗腫瘍細胞応答を示す。
【００４８】
実質的な証拠は、異常なＳｔａｔ３活性が癌細胞の増殖および生存を促進し、そして腫瘍血管形成および転移を誘導することを実証する。Ｓｔａｔ３活性化の阻害剤は抗腫瘍細胞効果を促進するが、これらの多くは効力が低い（Ｔｕｒｋｓｏｎ et al.,Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ ３：２６１−２６９（２００４）； Ｔｕｒｋｓｏｎ et al.,Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.２７６：４５４４３−４５４５５（２００１）； Ｇａｒｃｉａ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０：２４９９−２５１３（２００１）； Ｃａｔｌｅｔｔ−ＦａｌＣｏｎｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０：１０５−１１５（１９９９）； Ｍｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ ６２：６６５９−６６（２００２）； Niu et al.,Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１：２０００−２００８（２００２）； Wei ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２２：３１９−２９（２００３）； Ｘｉｅ ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３：３５５０−６０（２００４）参照）。
【００４９】
本開示は、以前に報告されたＳｔａｔ３インヒビターの特定の構造的に異なる類似体が予想外のそして増強された治療活性を有するという驚くべき発見に基づいている。Ｓｔａｔ３阻害剤としての本発明の選択された化合物の生物学的効果に対する機構的洞察は、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、サイクリンｄｅｉ−１、ｃ−ＭｙｃおよびＳｕｒｖｉｖｉｎを含むＳｔａｔ３遺伝子によって調節される遺伝子の構成的発現の抑制の本明細書に開示される証拠によって提供される。これらは細胞の増殖および生存を制御する（Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ.,Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０２：４７００−５（２００５）； Ｚｈａｎｇ ｅｔ  ａｌ.,Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０９：９６２３−８（２０１２）； Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ.,Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０：１０５−１１５（１９９９）； Ｇｒｉｔｓｋｏ ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ. １２：１１−９（２００６））。本発明者らは、合理的なコンピュータ支援分子最適化および化学合成アプローチを利用して強力かつ薬物様化合物を供給することによって、適切な選択性を有する強力かつ物理化学的に許容される化合物を開発した。本発明者らは、驚くべきことに、実施例１、３１、３７、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１４３、１４８、１４９、および１５２の化合物がin vitroでＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性を強く阻害であることを発見し、それぞれ３.０±０．９、２.４±０.２、１.８０±０.９４、０.４６±０.０５４、０.３３７±０.１７、０.５１１±０.０２１、０.５３４±０.４７、０.６２８±０.０７４、０.６６４±１６７、０.６１２±０.０３７、０.６２８±０.００６、および０.４３３±０.０５２マイクロモルのＩＣ５０である。全体として本研究は、インビトロでヒト乳癌細胞に対する抗腫瘍細胞効果をもたらす悪性細胞における構成的に活性なＳｔａｔ３の阻害についての証拠を提供する。
［定義］
【００５０】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）を含む飽和脂肪族基、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。アルキルという用語はさらに、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換する、酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を含むアルキル基を含む。用語「芳香族−アルキル」は、１個以上のアリール基で置換されたアルキル基を包含する。本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、４個以下の炭素を指す。
【００５１】
「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員および６員の単環芳香族基、ならびに少なくとも１つの芳香環を有する多環式系を含む芳香族性を有する基を含む。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。さらに、「アリール」という用語は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアプリル、デアプリル、デアプリルまたはインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。芳香環は、上記のような置換基により１個以上の環位置で置換できる。例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびイミド、ウレミド）。スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分である。アリール基はまた、多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するように、芳香族ではない脂環式または複素環式環と縮合または架橋することができる。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」とは、二価の飽和脂肪族基をいい、そして直鎖および分岐鎖基の両方を含む。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニレン」とは、二重結合を有する二価の脂肪族基をいい、そして直鎖および分岐鎖の両方の基が含まれる。
【００５４】
明細書で使用されるとき、指定「Ｃｙ」はシクロヘキシル部分を表す。記号「Ｃｐ」はシクロペンチル部分を表す。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」または「炭素環式」は、３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）を有し、非芳香族リングシステムにヘテロ原子がゼロ個の非芳香族環式炭化水素基および基の遊離基を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。例示的なＣ３−６シクロアルキル基は、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。例示的なＣ３−８シクロアルキル基としては、限定はされないが、前述のＣ３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ヘプタニル（Ｃ７）、オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３−１０シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３−８シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が示すように、特定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）または多環式（例えば二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合または環系を含む）または三環式系（「三環式」）である。シクロアルキル”））は飽和であってもよく、または１つ以上の炭素−炭素二重結合もしくは三重結合を含んでもよい。「シクロアルキル」はまた、上記定義のシクロアルキル環が１個以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している結合系がシクロアルキル環上にある環系も含む。そしてそのような場合にも、炭素数は炭素環式環系中の炭素数を意味する。  別段の指定がない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基で置換（「置換シクロアルキル」）されている。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、５〜１４員の単環式または芳香環系に環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する多環式（例えば、二環式、三環式）４n+２芳香環系（例えば、６個、１０個、または１４個の電子を勘定配列共有する）のラジカルをいう。式中、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上記定義のヘテロアリール環が、結合点がヘテロアリール環上にある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、そのような場合、環員の数はヘテロアリール環系中の環員数を表す。「ヘテロアリール」は、上記で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合している環系も含む。この場合、結合点はアリールまたはヘテロアリール環のいずれかであり、そのような場合、環員数は縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を示す。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、いずれかの環、すなわちヘテロ原子を有する環またはヘテロ原子を含まない環のいずれかにあり得る。
【００５７】
上記から理解されるように、本明細書に定義のアルキル、アルケニル、アルキレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、特定の実施形態において、任意選択で置換されている。場合により置換されているとは、置換されていてもいなくてもよい基を指す。一般に、「置換された」という用語は、基上に存在する少なくとも１個の水素が許容される置換基、例えば置換の際に安定な化合物をもたらす置換基、例えば転位、環化、脱離、または他の反応による。特に明記しない限り、「置換」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、そして任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じかまたは異なる。用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を含むと考えられる。本開示は、安定な化合物を得るためにそのような任意のおよび全ての組み合わせを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基および／または任意の適切な置換基を有し得る。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃl）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−I）を指す。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「被験体」とは、治療、観察または実験の対象である動物をいう。「動物」は、寒冷および温血脊椎動物および無脊椎動物、例えば魚、貝、爬虫類、そして特に哺乳動物を含む。「哺乳動物」は、マウスを含むが、これらに限定されない。ラット、うさぎ、モルモット；犬、猫、羊；ヤギ、牛、馬；サル、チンパンジー、類人猿、出生前、小児、および成人などの霊長類などである。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、「予防すること」または「保護すること」は、全体的または部分的に予防すること、または改善すること、または制御することを意味する。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」とは、治療的処置および予防的または予防的手段、あるいは治療的可能性を有すると疑われる薬剤の投与の両方をいう。この用語は予防的（例えば、予防的）および緩和的治療を含む。
【００６２】
本明細書で使用される「薬学的有効量」という用語は、求められている組織、系、動物、またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。これは、治療されている疾患の症状の軽減または緩和、および／または有用性を有し、所望の治療終点を提供するのに十分な量を含む。癌の場合、治療上有効量の薬物は癌細胞の数を減らすことができる。腫瘍の大きさを小さくする。梢臓器への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅く、そして好ましくは止める）。腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅く、そして好ましくは停止する）。腫瘍の増殖をある程度抑制します。および／または癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和する。いくつかの実施形態では、薬物は、増殖を防止しおよび／または既存の癌細胞を殺すために細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性である。癌治療の場合、効力は、例えば、疾患進行までの時間を評価することおよび／または奏効率を決定することによって測定することができる。
【００６３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が製剤を構成する他の成分および／またはそれを用いて治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合しなければならないことを意味する。
【００６４】
用語「癌」は、調節されていない細胞増殖および／または過剰増殖活性を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指す、または説明する。「腫瘍」は１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、癌は固形腫瘍である。そのような癌のより特定の例には、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮内膜癌または子宮癌、前立腺癌、神経膠腫および他の脳または脊髄癌、扁平上皮癌（例えば上皮扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌または胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、肝臓癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎臓癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌。一実施形態では、治療は固形腫瘍の治療を含む。一実施形態では、腫瘍は肉腫、癌腫またはリンパ腫を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態では、癌は、以下のものを含むかまたは除外することができる。神経膠腫、髄芽腫、脳血管腫などの脳腫瘍、膵臓癌、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、未分化大細胞リンパ腫、セザリー症候群、EBV関連のバーキットリンパ腫、ＨＳＶサイミリ依存性（Ｔ細胞）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、菌状息肉腫、HTLV−１依存性白血病、赤白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、巨核球白血病、および大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病を含む白血病、甲状腺癌、脳癌、皮膚癌、肺癌、および腎臓癌。いくつかの実施形態において、癌は、腎細胞癌、膵臓腺癌、卵巣癌またはホジキンリンパ腫を含み得るかまたは除外し得る。
【００６６】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体中毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、CAS No. ５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、ファイザー）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、N.J.）、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２,３,４,６,８−ペンタザビシクロ[４.３.０]ノナ−２,７,９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、TEMODAR（登録商標）、TEMODAL（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｗ）、タモキシフェン（（Z） ）−２− [４−（１,２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ） −N、Ｎ−ジメチルエタンアミン、NOLVADEX（登録商標）、ISTUBALと、VALODEX（登録商標）、およびドキソルビシン（ADRIAMYCIN（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、 ＨＰＰＤ、およびラパマイシンが含まれる。
【００６７】
化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン（ELOXATIN（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（VELCADE（登録商標）、Millennium Pharm）、ステント（SUNITINIB（登録商標）、SU１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（FEMARA（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（GLEEVEC（登録商標），ノバルティス），XL−５１８（Mek阻害剤、Exelixis、WO ２００７／０４４５１５）、ARRY−８８６（Mek阻害剤、AZD６２４４、Array BioPharma、アストラゼネカ）、SF−１ １２６（PI３K阻害剤、Semafore Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌs）、BEZ− ２３５（PI３K阻害剤、ノバルティス）、XL−１４７（PI３K阻害剤、Exelixis）、PTK７８７／ZK ２２２５８４（Novartis）、フルベストラント（FASLODEX（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、RAPAMUNE（登録商標）、Wyeth）ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、GSK５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファルニブ（SARASAR（商標）、SＣＨ ６６３３６、シェリングプラウ）、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標）、BAY４３−９００６、バイエルラボ）、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（CAMPTOSAR（登録商標）、CPT−１１、ファイザー）、tipifamib（ZARNESTRA（商標）、Johnson＆Johnson）、ABRAXANE（商標）（Cremophor−free）、パクリタキセルのアルブミン工学ナノ粒子製剤（American Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Partners、SＣＨaumberg、II）、バンデタニブ（rINN、ZD６４７４、ZACTIMA（登録商標）、AstraZenecａ）、クロラムブシル、AG１４７８、AG１５７１（SU ５２７１； Sugen）、テムシロリムス（TOPJSEL（登録商標）、Wyeth）、パゾパニブ（GlaxoSmithKline）、カンホスファミド（TELCYTA（登録商標）、Telik）、チオテパおよびシクロスホスファミド（CYTOXAN（登録商標）、NEOSAR（登録商標））、ブスルファン、インフルスルファン、ピポスルファンなどのアルキルスルホネート類、ならびに、ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、ウレドパなどのアジリジン類、ならびに、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチルメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルメラミン、ならびに、アセトゲニン（特に、ブルラタシンおよびブルラタシノン）、ならびに、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ならびに、ブリオスタチン、ならびに、カリスタチン、ならびに、CC−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）、ならびに、クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）、ならびに、ドラスタチン デュオカルマイシン（合成類似体、KW−２１８９およびCB１−TM１を含む）ならびに、エレウテロビン、ならびに、パンクラチスタチン、ならびに、サルコディクチン、ならびに、スポンジスタチン、ならびに、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード、ならびに、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン��どのニトロソ尿素、ならびに、エンジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンモール、カリケアマイシンオメゴール（Angew Ｃｈｅｍ.  Intl.  Ed.  Engl.（１９９４）３３：１８３−１８６）、ならびに、ジネミシン、ダイネミシンA、ならびに、クロドロネートなどのビスホスホネート、ならびに、エスペラミシン、同様に、ネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アクラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビノ−シアン、シアンピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどのマイトマイシン、ならびに、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤、ならびに、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体、ならびに、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体、ならびに、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジンなどのピリミジン類似体、ならびに、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン、ならびに、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤、ならびに、フロリン酸などの葉酸補充剤、ならびに、アセグラトン、ならびに、アルドホスファミド配糖体、ならびに、アミノレブリン酸、ならびに、エニルウラシル、ならびに、アムサクリン、ならびに、ベストラブシル、ならびに、ビサントレン、ならびに、エダトラキサート、ならびに、デホファミン、ならびに、デメコルシン、ならびに、ジアジコン、ならびに、エルホルミチン、ならびに、エリプチニウムアセテート、ならびに、エポチロン、ならびに、エトグルシド、ならびに、硝酸ガリウム、ならびに、ヒドロキシ尿素、ならびに、レンチナン、ならびに、ロニダイン、ならびに、メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド、ならびに、ミトグアゾン、ならびに、ミトキサントロン、ならびに、モピダンモル、ならびに、ニトラリン、ならびに、ペントスタチン、ならびに、フェナメット、ならびに、ピラルビシン、ならびに、ロキソキサントロン、ならびに、ポドフィリン酸、ならびに、２−エチルヒドラジド、ならびに、プロカルバジン、ならびに、PSK（登録商標）多糖複合体（JHSナチュラルプロダクツ、ユージーン、オレゴン州）、ならびに、ラゾキサン、ならびに、リゾキシン、ならびに、シゾ���ィラン、ならびに、スピロゲルマニウム、ならびに、テヌアゾン酸、ならびに、トリアジコン、ならびに、 ２，２’,２”−トリクロロトリエチルアミン、ならびに、トリコテセン（特にT−２毒素、ベルクリンA、ロリジンAおよびアンギジン）、ならびに、ウレタン、ならびに、ビンデシン、ならびに、ダカルバジン、ならびに、マンノムスチン、ならびに、ミトブロニトール、ならびに、ミトラクトール、ならびに、ピポブロマン、ならびに、ガシトシン、ならびに、アラビノシド（“Ara−C”）、ならびに、シクロホスファミド、ならびに、チオテパ、ならびに、６−チオグアニン、ならびに、メルカプトプリン、ならびに、メトトレキサート、ならびに、シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体、ならびに、ビンブラスチン、ならびに、エトポシド（ＶＰ−１６）、ならびに、イホスファミド、ならびに、ミトキサントロン、ならびに、ビンクリスチンビノレルビン（NAVELBINE（登録商標））、ならびに、ノバントロン、ならびに、テニポシド、ならびに、エダトレキサート、ならびに、ダウノマイシン、ならびに、アミノプテリン、ならびに、カペシタビン（XELODA（登録商標），Ｒｏｃｈｅ）、ならびに、イバンドロネート、ならびに、ＣＰＴ−１１、ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ならびに、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、ならびに、レチノイン酸などのレチノイド、ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体。が含まれる。
【００６８】
「化学療法剤」の定義には以下も含まれる：（i）例えばタモキシフェン（NOLVADEX（登録商標）を含む；タモキシフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY１１７０１８、オナプリストン、およびFARESTON（登録商標）（クエン酸トレミフィン）などを含む、抗ホルモン剤抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERMs）のような、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、ならびに、（ii）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン； Pfizer）、formestanie、ファドロゾール、RIVISOR（登録商標）（ボロゾール）、FEMARA（登録商標）（レトロゾール； Novartis）、およびＡRIMIDEX（登録商標）と（アナストロゾール；アストラゼネカ）など、ならびに、（iii）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤、ならびに、トロキサシタビン（a１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）も同様、ならびに、（iv）MEK阻害剤などのプロテインキナーゼ阻害剤（WO ２００７／０４４５１５）、ならびに、（v）脂質キナーゼ阻害剤、ならびに、（vi）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、オブリマーセン（GENASENSE（登録商標）、Genta Ｉｎｃ．）などのPKC−alpha、RafおよびH−Ras、ならびに、（vii）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ANGIOZYME（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム、ならびに、（viii）例えばALLOVECTIN（登録商標）、LEUVECTIN（登録商標）、およびVAXID（登録商標）などの遺伝子治療ワクチンのようなワクチン、ならびに、PROLEUKIN（登録商標）rIL−２、ならびに、LURTOTECAN（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤、ならびに、ABARELIX（登録商標）rmRH、ならびに、（ix）ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）などの抗血管新生剤、ならびに、薬学的に許容される塩、酸および上記の誘導体である。
【００６９】
「化学療法剤」の定義には、以下のものも含まれる。アレムツズマブ（Campath）、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）などの治療用抗体、ならびに、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標）、Imclone）、ならびに、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標）、Amgen）、ならびに、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Biogen Idee）、ペルツズマブ（OMNITARG（商標）、２C４、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Bexxar、ＣＯrixiａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標）、Wyeth）。
【００７０】
本発明の化合物と組み合わせて化学療法剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体は：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビアツズマブ  メルタンシン、カンツズマブのメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリツマブ、ペクシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビシリズマブである。
【００７１】
「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通して産生される産物である。化合物の代謝産物は、本明細書に記載されているものなどの試験を用いて同定することができる。そのような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を含み、本発明の化合物の代謝産物を生じるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む。
【００７２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩には、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモエート（すなわち、１,１'−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの他の分子の内包物を含み得る。いくつかの実施形態では、対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分である。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有することがある。それ故、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は当技術分野において利用可能な任意の適切な方法によって調製される。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、もしくは、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による遊離塩基の処理などである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えばアミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などなどの無機塩基または有機塩基による遊離酸の処理によって調製される。適切な塩の例示的な例には、限定はされないが、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【００７５】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
［式Ｉ〜VIIIの化合物の投与］
【００７６】
いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む本発明の式Ｉ〜VIIIの化合物は、治療される症状に適した任意の経路で投与される。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、腹腔内（IP）、経皮、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、経膣、肺内および鼻腔内を含み得る。いくつかの実施形態では、局所治療のために、化合物は、腫瘍内投与によって投与される。腫瘍内投与は、腫瘍を阻害剤と灌流することまたは他の方法で接触させることを含む、当然のことながら、好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変わり得る。いくつかの実施形態において、化合物が経口投与される場合、それは薬学的に許容される担体または賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして処方される。いくつかの実施形態において、化合物が非経口投与される場合、本明細書に記載されるように、それは薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、そして単位投与量注射可能形態で処方される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ヒト患者を治療するための用量は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む、式１〜VIIIの化合物である。用量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇからの式Ｉ〜VIIIの化合物（実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む）、またはそれらの用量のうちの任意の２つの間の範囲の任意の用量である。
【００７８】
いくつかの態様において、用量は、吸収、分布、代謝、および特定の化合物の排泄を含む薬物動態学的および薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより頻繁に投与される。さらに、毒性因子が投与量および投与計画に影響を与える可能性がある。いくつかの実施形態では、経口投与量の場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤は、毎日またはそれより少ない頻度で特定の期間にわたって摂取される。いくつかの実施形態では、養生法はいくつかの治療サイクルの間繰り返される。
［式Ｉ〜VIIIの化合物を用いた治療方法］
【００７９】
実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、癌を含むがこれに限定されない過剰増殖性疾患、状態および／または障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の実施形態は、Ｓｔａｔ３を阻害することによって治療または予防することができる疾患または状態を治療または予防する方法を含む。一実施形態において、その方法は、それを必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む。一実施形態において、ヒト患者は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物、ならびに、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルで治療される。ここで、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの前記化合物は、癌を治療するおよび／または検出可能にＳｔａｔ３の活動を阻害する量で存在する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は癌を治療することができる。癌には、以下を含めることも除外することもできる。神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、メラノーマ肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、有毛細胞、口腔および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病および白血病である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、哺乳動物細胞、生物、または過剰増殖性疾患および／または癌などの関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断または治療に有用である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４−１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、血液脳関門を通過する輸送を必要とする脳および中枢神経系の状態を治療するのに有用である。実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの特定の化合物は、脳への送達に好ましい浸透性を有する。いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、神経膠芽腫および黒色腫などの転移性および原発性脳腫瘍を包含または除外し得る脳の障害を治療するために使用される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、眼への局所送達によって眼の癌を治療するのに有用である。実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む、式Ｉ〜VIIIの特定の化合物は、眼への送達および眼への取り込みに好ましい特性を有する。いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４、１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む、式Ｉ〜VIIIの選択された化合物は、ラニビズマブ（LUCENTIS（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）およびベバシズマブ（AVASTINl（登録商標））、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）と組み合わせて、湿性AMDの治療の有効性を高め、応答期間を延長する。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、そのような疾患または状態に罹患している被験体、例えばヒトにおける本明細書に記載の疾患または状態の治療に使用するための本発明の化合物を含む。また本明細書に記載した哺乳動物などの温血動物、例えば人間、が苦しんでいる疾患および状態などの障害に関する治療のための本発明の化合物の医薬組成物の調製における利用についても提供される。
［医薬製剤／組成物およびその用途］
【００８５】
実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物を使用するために、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のための、いくつかの実施形態において、化合物は医薬組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの実施形態によれば、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、式Ｉ〜VIIIの化合物と、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤には、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的に依存するであろう。溶媒は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認識されている溶媒（GRAS）に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような無毒の水性溶媒および水に可溶性または混和性の他の無毒の溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の既知のものを含み得る。薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された提示を提供するため、または医薬品（すなわち、医薬品）の製造を補助するための添加剤も含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明の製剤は溶解および混合手順を用いて調製される。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物または式Ｉ〜VIIIの化合物の安定化形態、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の錯化剤との錯体）を含む）を、上述の賦形剤の１つ以上の存在下で適切な溶媒中で溶解する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は容易に投薬量制御可能な医薬剤形に製剤化され、処方された投薬計画により患者の薬剤服用遵守を可能にする。
【００８８】
いくつかの実施形態では、適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装されている。一般に、流通用物品は、適切な形態で医薬製剤を中に入れた容器を含む。適切な容器は当業者には周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属製シリンダーなどの材料が含まれる。容器はまた、包装内容物への不注意なアクセスを防止するための不正開封防止装置を含んでもよい。さらに、容器の上に容器の内容物を説明するラベルが貼られている。ラベルには適切な警告も含まれる場合がある。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与経路および投与タイプ用に調製される。いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は所望の純度を有しており、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）第１６版、Osol、A.Ed.）と混合される。いくつかの実施形態では、製剤化は、周囲温度で適切なｐＨおよび所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち使用される用量および濃度において服用者に無毒の担体、と混合することによって行われる。製剤のｐＨは、主に特定の用途および化合物の濃度に依存するが、約３から約８の範囲である。pHが５の酢酸緩衝液中での製剤は適切な実施形態である。
【００９０】
本明細書で使用するための本発明の化合物は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。そのような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することによって容易に達成される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、化合物は、固体組成物、凍結乾燥製剤、または水溶液として（例えば、食塩水中に）保存される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物からなる本発明の医薬組成物は、好ましい医療行為と整合する様式―例えば、用量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクルおよび投与経路―で処方され、投薬され、そして投与される。これに関連して考慮すべき要因には、治療されている特定の疾患、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に知られている他の要因が含まれる。本明細書に提供される化合物および塩の形態に加えて、本発明は、錠剤、カプセル剤、非経口および経口送達形態用の懸濁液および懸濁液を含む医薬組成物が含まれ、これらは、薬学的に許容される担体および治療有効量の１つ以上の本明細書に提供される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤を含む。Ｓｔａｔ３インヒビター医薬組成物は塩および水和物を含み得る。
【００９３】
癌治療のためのヒトおよび動物の治療、例えば本明細書に記載の癌および他の関連障害、疾患および状態の治療において、本明細書に記載および提供される化合物およびそれらの結晶形、それらの製薬上許容される塩、ならびに製薬いずれかの実体の許容される溶媒和物は単独で投与することができるが、一般に意図する投与経路および標準的な薬務に関して選択された医薬担体と混合して投与されるであろう。好ましくは、それらは、デンプンまたはラクトースなどの薬学的に許容される賦形剤を含む錠剤の形で、単独でまたは賦形剤と混合してカプセルまたは胚珠で、あるいは香味剤または着色剤を含むエリキシル剤、溶液または懸濁液の形で経口投与される。それらは非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与のためには、それらは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩または単糖類を含有することができる滅菌水溶液の形で最もよく使用される。口腔内投与または舌下投与の場合、それらは錠剤またはトローチ剤の形態で投与することができ、これらは従来の方法で製剤化することができる。
【００９４】
いくつかの実施形態において、投与当たり非経口投与される実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の最初の薬学的有効量は、約０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０.００１〜０.０１、または０.０１〜１.０、または１.０〜１０.０または１０.０から１００.０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。いくつかの実施形態において、投与当たり非経口投与される実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１、および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の量は、一日当たり患者体重あたり約０.０５〜５ｍｇ／ｋｇであり、使用される化合物の初期範囲は０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、投与は、組成物を１回あたり約１ｍｇから約３０.０ｍｇであり、一日に１回、２回または４回である。いくつかの実施形態において、用量は、約０.００１、０.００５、０.０１、０.０２、０.０３、０.０４、０.０５、０.０６、０.０７、０.０８、０.０９、０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１.０、１.１、１.２、１.３、１.４、１.５、１.６、１.７、１.８、１.９、２.０、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５、２.６、２.７、２.９、３.０、３.１、３.２、３.３、３.４、３.５、３.６、３.７、３.８、３.９、もしくは約４.０ｍｇ／ｋｇ、または列挙された用量のうちの任意の２つの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態において、用量は、０.０８ｍｇ／ｋｇから約０.５ｍｇ／ｋｇ、約０.０８から約０.２４ｍｇ／ｋｇ、または約０.２４から約０.５ｍｇ／ｋｇであろう。いくつかの実施形態では、Ｓｔａｔ３阻害剤の有効量は１回以上の投与で与えられる。いくつかの実施形態では、治療有効量は、各用量について０.０８、０.２４、または０.５ｍｇ／ｋｇから選択される。
【００９５】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、用いられる用量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、そして食塩水および／または緩衝液、例えばリン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸、ならびに、アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤、ならびに、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびm−クレゾール）、ならびに、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、ならびに、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質、ならびに、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー。グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジンなどのアミノ酸、ならびに、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物。ＥＤＴＡなどのキレート剤、ならびに、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類、ならびに、ナトリウムなどの塩形成対イオン、ならびに、金属錯体（例えば、Zn−タンパク質錯体）、ならびに、TWEENTM、PLURONICSTMまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。活性医薬成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって調製されるマイクロカプセル（例えば、リポソーム）中に捕捉され得る。例えば、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョン中に含まれる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ、Ａ．編（１９８０）に開示されている。
【００９６】
いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１、１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の徐放性製剤を用意する。いくつかの実施形態では、持続放出製剤は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含むかまたは除外することができる。これらのマトリックスは造形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。いくつかの実施形態において、徐放性マトリックスの例には、以下のものを含み得るか除外し得る。ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３,７７３,９１９号、参照により本明細書に組み込まれる）、L−グルタミン酸とγ−エチル−L−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体と酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸である。
【００９７】
本開示の製剤は、本明細書に詳述されている投与経路に適したものを含む。製剤は、便利には単位剤形で提供されてもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製剤は一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ.、ペンシルベニア州イーストン）に見られる。そのような方法は、活性成分を１種以上の副成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微細に分割された固体担体または両方と均一かつ密接に混合し、次いで必要ならば生成物を成形することにより製造される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の製剤は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、および８５の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の所定量をそれぞれ含む丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として調製される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製される。いくつかの実施形態では、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造される。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされているかまたは刻み目が付けられており、そこからの活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方されている。
【０１００】
いくつかの実施形態では、製剤は、経口使用のために、以下を含むことも除外することもできる形式で調製される。その形式は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップまたはエリキシル剤である。いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の経口使用を意図した製剤は、医薬組成物の製造のために調製され、そのような組成物は口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含む錠剤は許容される。これらの賦形剤は、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、ならびに、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、ならびに、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑剤、を含むかまたは除外することができる。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含む技術によってコーティングされている。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を単独でまたはワックスと共に用いてもよい。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は、例えば０.０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と共に使用される。いくつかの実施形態では、有効成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびグリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物などの２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むかまたは除外することができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含む。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成される。この相は単に乳化剤を含んでもよいが、それは望ましくは少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になって、安定剤を含むまたは含まない場合も乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成する。そしてそのワックスは油脂と一緒になってクリーム組成物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１０４】
式Ｉ〜VIIIの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤、ならびに、天然ホスファチド（例えばレシチン）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルとの縮合生成物無水ヘキシトール（例、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸などの１つまたは複数の防腐剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つまたは複数の甘味剤も含み得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液などの滅菌注射用製剤の形態である。いくつかの実施形態では、懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する方法に従って製剤化される。滅菌注射用製剤はまた、凍結乾燥粉末として調製された１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。いくつかの実施形態において、使用される許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液（乳酸リンゲル液を含む）、ハルトマン液、タイロード液、および等張食塩水を含むことも除外することもできる。いくつかの実施形態では、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用される。いくつかの実施形態では、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０１０６】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方法に応じて変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで変化し得る適切かつ都合のよい量の担体材料と配合した約１から１０００ｍｇの活性材料を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、投与用に容易に測定可能な量を提供するように調製される。例えば、静脈内注入を目的とする水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容量の注入となるように、溶液１ｍＬ当たり約１０〜１０,０００ｍｇの活性成分を含み得る。
【０１０７】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有してもよい水性および非水性の、製剤を意図するレシピエントの血液と等浸透圧にする無菌注射溶液、ならびに、懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。
【０１０８】
眼への局所投与に適した製剤には、有効成分が適切な担体、特に有効成分用の水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくはそのような製剤中に約０.５から２０％ｗ／ｗ、約０.５から１０％ｗ／ｗ、または約１.５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１０９】
腔内への局所投与に適した製剤には、活性成分を風味付けした基剤で、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ、ならびに、活性成分を適切な液体担体中に含む洗口剤が含まれる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターかサリチル酸塩などの適切な基剤を有する坐剤として提示される。
【０１１１】
肺内投与または鼻腔内投与に適した製剤は、例えば１０μｍの粒径を有する。 これは、０.１から５００ミクロンの範囲（０.５から１.３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位の増分で０.１から５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）で投与され、または鼻腔を通しての急速吸入によって投与される。歯槽嚢に達するように口から吸入する。適切な製剤は、活性成分の水溶液または油性溶液を含む。いくつかの実施形態において、エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、本明細書に記載の治療または予防障害にこれまで使用されてきた化合物などの他の治療薬と共に調製および送達される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、膣内投与に適した製剤は、活性成分および薬学的に許容される担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば容器に包装されている。アンプルおよびバイアルを密封し、使用直前に注射するために滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよい凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存する。即席注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。
【０１１４】
本発明はさらに、獣医学用担体と共に上記で定義された少なくとも１つの活性成分を含む獣医学用組成物を提供する。獣医学用担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、そして獣医学技術分野において他の点では不活性であるかまたは許容可能でありそして活性成分と適合性である固体、液体または気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、非経口的に、経口的に、または他の任意の所望の経路によって投与することができる。
［併用療法］
【０１１５】
いくつかの実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載の疾患または障害の治療のために単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、抗過剰増殖特性を有するかまたは過剰増殖性障害（例えば、癌）を治療するのに有用である第２の化合物と、医薬組合せ製剤または併用療法としての投薬計画で組み合わされる。医薬組み合わせ製剤または投与計画の第二の化合物は、好ましくは、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有する。そのような化合物は、意図する目的に有効な量で組み合わせて適切になっている。一実施形態では、本発明の組成物は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物を本明細書に記載のような化学療法剤と組み合わせて含んでいる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、併用療法は同時または逐次投与計画として投与される。いくつかの実施形態において、連続的に投与されるとき、組み合わせは２回以上の投与で投与される。併用投与は、別々の製剤または単一の医薬製剤を使用する同時投与、およびいずれかの順序での連続投与を含み、好ましくは両方（またはすべて）の活性剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間がある。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、上記の同時投与される薬剤のうちのいずれかについての適切な投薬量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤または治療との組み合わせ作用（相乗作用）によって低下し得る。
【０１１８】
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、「相乗的」であることを証明し得る、すなわち、一緒に使用される活性成分が化合物を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果である。活性成分が以下の場合に相乗効果が達成され得る。（１）組み合わせた単位投与製剤で同時処方および投与または送達、ならびに、（２）交互にまたは並行して別々の製剤として送達、ならびに、（３）他の方法である。交互療法で送達されるとき、化合物が連続的に投与または送達されるとき、例えば、別々の注射器、別々の丸剤またはカプセル剤、または別々の注入で異なる注射によって相乗効果が達成され得る。一般に、交互療法の間、有効量の各活性成分は逐次的に、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、有効量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１１９】
抗癌療法の特定の実施形態において、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む式Ｉ〜VIIIの化合物は、本明細書に記載のものなどの他の化学療法剤、ホルモン剤もしくは抗体と組み合わせられ、ならびに外科療法および放射線療法と組み合わせられる。したがって、本発明による併用療法は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物またはその溶媒和物、代謝産物、あるいは製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含む少なくとも１つの式Ｉ〜VIIIの化合物の投与及び少なくとも１つの他の癌治療方法の使用を含む。実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物および他の薬学的に活性な化学療法剤を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の量および相対的な投与タイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するため選択される。
［式Ｉ〜VIIIの化合物の代謝産物］
【０１２０】
本明細書に記載されている実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIのインビボ代謝産物もまた本発明の範囲内に含まれる。そのような生成物は、例えば投与された化合物の縮合、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。したがって、本発明は、代謝産物を生じるのに十分な期間にわたって本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含んでいる実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の代謝産物を含む。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、代謝産物は、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Cまたは３H）同位体を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに検出可能な用量（例えば、約０.５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口投与し、代謝に十分な時間（約３０秒から３０時間）をかけて、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって同定される。これらの産物は標識されているので容易に単離される（他の産物は代謝産物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用により単離される）。代謝産物構造は、分析化学的方法、例えばMS、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。代謝産物は、それらが他にインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
［製造品／キット］
【０１２２】
本発明の別の実施形態では、上記の疾患および障害の治療に有用な材料を含有する製造品、または「キット」が提供される。キットは、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、および８５の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物を含む組成物を含む。キットは、容器上または容器に付随するラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、そのような治療用製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含む、治療用製品の市販パッケージに通常含まれる説明書を指すのに用いられる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４、１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物またはそれらの組成物を収容することができる。それは、その状態を治療するのに有効であり、かつ無菌アクセスポートを有しし得る（例えば、容器は静脈内溶液バッグまたは皮下注射によって貫通可能なストッパーを有するバイアルである）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が癌などの選択された状態を治療するために使用されることを表示する。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が過剰増殖性疾患などの疾患を有する患者であることを示してもよい。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１４３、１４８、１４９、および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用されることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、組成物が他の疾患を治療するために使用され得ることを示す。あるいは、またはさらに、製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液（リンゲル乳酸塩溶液を含む）、タイロード液、ヘルマン液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、製造品は他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、および注射器を含むかまたは除外する。
【０１２３】
キットは、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物、および、存在する場合には第２の医薬製剤を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の投与のための指示書をさらに含んでもよい。例えば、キットが、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物を含んでいる第１の組成物、および第２の医薬組成物を含む場合、キットはさらに、それを必要とする患者への第一および第二の医薬組成物の同時、逐次あるいは個別の投与のための指示書を含み得る。
【０１２４】
別の実施形態において、キットは、例えば錠剤またはカプセル剤などの、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物の固体経口形態の送達に適している。そのようなキットには、好ましくはいくつかの単位投与量の順番がある。そのようなキットには、投薬がそれらの意図された使用目的になるように指示するカードが含まれる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界ではよく知られており、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。必要ならば、記憶補助を設けることができる。例えば、数字、文字、または他のマーキングの形式で、または投与ができる治療スケジュールの日をカレンダーに挿し示すことなどである。
【０１２５】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物を含む第１の容器、場合により（ｂ）第２の医薬製剤がその中に含まれている第２の容器であり、ここで第２の医薬製剤は抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含むものである。あるいは、または、さらに、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液（リンゲル乳酸塩溶液を含む）、ヘルマン液、タイロード液、そしてドデキストロース液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。さらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、および注射器を含む、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料を含み得る。
【０１２６】
キットが、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの組成物、および、第２の治療薬を含む他の特定の実施形態において、キットは、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの別々の組成物を含有するための容器を含み得るが、別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器内に含まれてもよい。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、別々の成分が、好ましくは異なる剤形（例えば経口および非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医によって望まれる場合に特に有利である。
【０１２７】
本発明は、本明細書で提供されるＳｔａｔ３阻害剤を含有する１つまたは複数の剤形を含有する包装材料を含む製品を含み、包装材料は、その剤形を有する対象または有する疑いのある対象に使用できることを示すラベルを有する。または本明細書に記載または参照されている疾患、障害および／または状態のいずれかに罹りやすい。そのような剤形には、例えば、錠剤、カプセル剤、非経口および経口送達剤形および製剤用の液剤および懸濁剤が含まれる。
【０１２８】
本発明のさらに別の態様は、（ａ）本明細書に記載の少なくとも１種のＳｔａｔ３阻害剤、またはその塩もしくは結晶、ならびに薬学的に許容される担体、賦形剤および／または単位剤形の形式の添加剤、および（ｂ）単位形式を含むための手段、を含むキットである。本発明は、活性成分の組み合わせによる本明細書に記載の疾患／状態の治療に関する態様を有するので、本発明はまたキット形態の別々の医薬組成物の組み合わせに関する。キットは、単独で、または本明細書に記載の第二の化合物と一緒に、本明細書に提供されるＳｔａｔ３阻害剤、またはその塩もしくは結晶を含む医薬組成物を含み得る。
【０１２９】
本発明の別の特定の実施形態では、意図された使用の順序で１日に１回量を分配するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、投与計画の順守をさらに容易にするために、ディスペンサーは記憶補助を備えている。そのような記憶補助の例は、分配された１日の投与量の数を示す機械的カウンターである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の一日の服用が行われた日付を読み取る、および／または、次の服用が予定されている時期を思い出させる、液晶読み出し、あるいは可聴リマインダ信号の備わったバッテリ駆動マイクロチップメモリである。
［Ｓｔａｔ３阻害剤の合成］
【０１３０】
反応スキーム１〜４は、本発明の選択されたＳｔａｔ３阻害剤化合物（Ｓｔａｔ３阻害剤の塩を含み得る）の調製のための例示的な反応スキームを示す。
【０１３１】
４−（Ｎ−ベンジル−（Ｎ−メチルペンタフルオロフェニルスルホンアミド）アシルアミノ）安息香酸の調製を、実施例１〜４のアラニン系安息香酸誘導体の調製と共にスキーム１に例示する。ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用してD−アラニン／ブチルエステルからスルホンアミド７を製造して中間体スルホンアミド６を得た。これは良好な全収率で容易にＮ−メチル化された。ＴＦＡを用いてt−ブチルエステルを脱保護すると酸が得られ、これを塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦを用いてきれいに酸塩化物８に変換した。酸塩化物８によるアニリン９のアシル化は、酸塩化物を導入する前にアニリンをメチルマグネシウムブロミドまたはトリメチルアルミニウムで前処理することにより、標準ＤＭＡＰ条件を用いてまたは金属化アニリドを介して達成することができる。後者の方法を用いて最良の収率が得られ、アミド１０が８３％の収率で得られた。両方のｏ−ベンジル保護基を接触水素化分解によってきれいに除去してサリシレート１ｂを得ることができ、これは化学量論量以下の量の重炭酸ナトリウムを用いて対応するナトリウム塩１ｂに変換することができた。安息香酸類似体１ｃは、標準ＤＭＡＰカップリング手順を用いてアニリン１０から出発して調製した。対応するベンゾヒドロキサム酸１d（実施例４の化合物）への更なる合成は、対応する酸塩化物をｏ−ベンジルヒドロキシルアミンとカップリングし、続いてベンジル保護基を接触水素化分解することによって達成された。並行して、実施例５〜７の対応するエナンチオマー類似体を、L−アラニン／ブチルエステルから出発して調製した。他のアミノ酸ベースの安息香酸誘導体は、適切な直交保護アミノ酸出発材料から出発して同様に調製された。いずれの場合も、最後の水素化分解工程の前に、順相キラルＨＰＬＣを用いてエナンチオマー純度を決定した。
【化２１】
2020505457.tif 000022
【０１３２】
スキーム１.試薬および条件：ａ）ＤＩＰＥＡ（２.３当量）、ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１.１当量）、ＤＣＭ、０℃、次いで室温、１４時間、８０％ ； ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温１０分、次いでＣＨ３I、１時間、９６％ ； c）１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ、１２時間、９８％ ；ｄ）塩化オキサリルＤＭＦ、ＤＣＭ、９５％ ； e）i. ＭｅｓＡｌ（２Ｍのトルエン溶液、２.５当量）、ＴＨＦ、０℃、次いで室温、１５分、ii.８、還流３時間、８３％ ；ｆ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／炭素、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温、２時間、１００％；ｇ）ＮａＨＣＯ３（０.９当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１） ； h） ８（１.５当量）、ＤＭＡＰ（１.２当量）、ＤＣＭ、室温、２０時間、４４％ ； i）Ｈ２、１０％パラジウム／炭素、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温、１２時間、１００％；j）i.塩化オキサリル（１.２当量）、ＤＭＦ（１滴）、ＤＣＭ、２時間、ii.ＨＮＯＢｎ ＨＣＬ（ＤＭＦ溶液１.４当量）、ＴＥＡ（２.６当量）、ＴＨＦ、０℃、次いで室温、１.５時間、６４％；ｋ） Ｈ２、１０％パラジウム／炭素、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温、１時間、８１％。
【０１３３】
分子の安息香酸部分の変形例を、類似体２v（実施例３７の化合物）および２w（実施例３８の化合物）の調製と共にスキーム２に例示する。臭化ベンジルおよび炭酸カリウムを使用してベンジルエステルとして３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を保護し、続いて塩化第一スズでニトロ基を還元することにより、アニリン１３を全収率８８％で製造した。ＴＦＡ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた４−シクロヘキシルベンズアルデヒドによる還元的アルキル化（WO２０１３０５６０７０、参照により本明細書に組み入れられる）は、対応するアルミニウムアニリドを通して酸塩化物８でアシル化されたベンジル保護中間体１５を与える所望の二級アニリン１４を与えた。接触水素化分解により安息香酸誘導体化合物２ｖが得られ、これを化合物１dについて上述した方法を用いてさらにベンゾヒドロキサム酸２wに変換した。
【化２２】
2020505457.tif 000023
【０１３４】
スキーム２．試薬および条件：ａ） Ｋ２ＣＯ３（１．１当量）、臭化ベンジル（０.９５当量）、ＤＭＦ、室温、４時間 ； ｂ） ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５.０当量）、ＥｔＯＡｃ、８０℃、１６時間、２段階で９０％ ； c） ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＴＦＡ、０℃、１０分、次いで４−シクロヘキシルベンズアルデヒド、室温、４時間、７４％ ；ｄ） ｉ． ＭｅＡｌ（２Ｍトルエン溶液、２.５当量）、ＴＨＦ、０℃、次いで室温、１５分、ii. ８、８０℃、４.５時間、４８％；ｅ） Ｈ２、１０％パラジウム／炭素、１：１ のＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温、９７％；ｆ） i.塩化オキサリル（１.２当量）、ＤＭＦ（１滴）、ＤＣＭ、２時間、ii. ＨＮＯＢｎ・ＨＣｌ（ＤＭＦ中１.４当量）、ＴＥＡ（２.８当量）、ＴＨＦ、０℃、次いで室温、１時間３１％；ｇ）Ｈｉ、１０％パラジウム／炭素、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温５３％。
【０１３５】
スキーム３は、テトラヒドロピラニルベンジル類似体４b（実施例５７の化合物）および４c（実施例５９の化合物）の合成によって表されるようなシクロヘキシルベンジル基の変化を有する類似体の調製を示す。ＫＨＭＤＳを用いたアニリド１８の脱プロトン化および４−ブロモベンジルブロミドを用いたアルキル化により、中間体アリールブロミド１９を得た。ジヒドロピアニル中間体を得るための３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いた１９の鈴木−宮浦クロスカップリング反応、続いてヘキサフルオロイソプロパノールを用いてｔ−ブトキシカルボニル保護基を熱除去して（参照により本明細書に組み込まれるWO２０１３０５６０７０に記載されている）、所望のアニリン２０を得た。トリメチルアルミニウムを用いて酸塩化物８とカップリングし、続いてサリチル酸保護基を水素化分解してテトラヒドロピラン（THP）類似体を得た。これを続いてナトリウム塩、化合物４cに変換した。
【化２３】
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【０１３６】
スキーム３．試薬および条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３（２.２当量）、臭化ベンジル（２.１当量）、ＤＭＦ、室温、１４時間、９２％；ｂ）i.ＫＨＭＤＳ（１.２当量）、ＤＭＦ、０℃、１０分、ii. ４−ブロモベンジルブロミド（１.４当量）、０℃、次いで室温、１４時間、８４％；ｃ）３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、ＳＰｈｏｓ（０.１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０５当量）、Ｈ２Ｏ（２当量）、ＴＨＦ、４０℃、１４時間、３０％ ；ｄ） ＨＦＩＰ（０.０６Ｍ）、封管、１２０℃、１５時間、７３％；ｅ） i. ＭｅＡｌ（２Ｍトルエン溶液、２.５当量）、ＴＨＦ、０℃、次いで室温、１５分、ii. ８（１.４当量）、還流２時間、４２％；ｆ）Ｈ２、１０％パラジウム／炭素、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温、２時間、１００％；ｇ）ＮａＨＣＯ３（０.９当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）。
【０１３７】
プロリン類似体５ｄ（実施例３１の化合物）（スキーム４）の合成は、アラニン類似体について記載したものと同様であった。出発物質のD−プロリン酸クロリド２４は、安定な白色固体として９３％の全収率で３段階によってD−プロリンt−ブチルエステルから製造された。アニリン９をトリメチルアルミニウムで前処理し、酸塩化物２４とカップリングさせ、そして得られた中間体２４を最後に水素化分解した後、所望の生成物５dを４８％の全収率で得た。ＴＨＰ類似体５ｇ（実施例２７の化合物）を、修正経路を用いて調製した（スキーム４）。ＫＨＭＤＳを用いたアニリド１８の脱プロトン化および（４−（ブロモメチル）フェニル）ボロン酸を用いたアルキル化により、中間体ボロン酸化合物２５を５４％の収率で得た。
【０１３８】
Ａｌｌｗｏｏｄの手順に従って、１１０℃でジオキサン中の炭酸セシウムの存在下でボロン酸２５をスルホニルヒドラジド２６にカップリングさせて（Ａｌｌｗｏｏｄ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.７９：３２８−３３８））保護アニリン２７を６６％の収率で得た。ＴＦＡで処理してアニリン２８を得、これをＤＭＡＰの存在下で、酸塩化物２３でアシル化し、続いて精製中間体を接触水素化分解することにより、収率８９％で生成物５ｇに変換した。化学量論量以下の量の重炭酸ナトリウムで５ｇを処理してナトリウム塩、化合物５ｈ（実施例２８の化合物）を得た。
【化２４】
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【０１３９】
スキーム４．試薬および条件：ａ）ＤＩＰＥＡ（１.４当量）、ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１.２当量）、ＤＣＭ、０℃、次いで室温、１４時間； ｂ）１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ、１２時間、９８％；ｃ）塩化オキサリル、ＤＭＦ、ＤＣＭ、９５％；ｄ）ｉ．ＭｅＡＬ（トルエン中２Ｍ、２.５当量）、ＴＨＦ、０℃、次いで室温、１５分、ii.９、還流４時間、４８％；ｅ）Ｈ、１０％パラジウム／炭素、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温、２時間、１００％；ｆ）ｉ．ＫＨＭＤＳ（２当量）、ＤＭＦ、０℃、１０分、ii.（４−（ブロモメチル）フェニル）ボロン酸（１.４当量）０℃、次いで室温、１４時間、５４％；ｇ）２７３７（０.７当量）、ＣＳ２ＣＯ３（１当量）、ジオキサン、１１０℃、２４時間、５５〜６６％；ｈ）ＴＦＡ／ＤＣＭ（５：１）、０℃、１.４時間、６４％；ｉ）２４（１.５当量）、ＤＭＡＰ（１.２当量）ＤＣＭ、室温、２３時間、８９％；ｊ）ＮａＨＣＯ３（０.９当量）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１）。
【０１４０】
有機酸は、脂肪族および芳香族カルボン酸の両方を含み、例えば、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、脂肪族トリカルボン酸、芳香族モノカルボン酸、芳香族ジカルボン酸、および芳香族トリカルボン酸を含む。
【０１４１】
脂肪族カルボン酸は飽和または不飽和である。適切な脂肪族カルボン酸としては、２〜約１０個の炭素原子を有するものが挙げられる。
【０１４２】
脂肪族モノカルボン酸には、飽和脂肪族モノカルボン酸および不飽和脂肪族モノカルボン酸が含まれる。飽和モノカルボン酸の例には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、およびカプリン酸が含まれる。不飽和脂肪族モノカルボン酸の例には、アクリル酸、プロピオール酸、メタクリル酸、クロトン酸およびイソクロトン酸が含まれる。
【０１４３】
脂肪族ジカルボン酸には、飽和脂肪族ジカルボン酸および不飽和脂肪族ジカルボン酸が含まれる。飽和脂肪族ジカルボン酸の例には、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、およびセバシン酸が含まれる。不飽和脂肪族ジカルボン酸の例には、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、メサコン酸、イタコン酸などが含まれる。
【０１４４】
特定の態様において、結晶性２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤およびその塩が記載されている。これらには、結晶性Ｓｔａｔ３阻害剤マレイン酸塩、Ｓｔａｔ３阻害剤フマル酸塩、およびＳｔａｔ３阻害剤コハク酸塩が含まれる。異なるＳｔａｔ３阻害剤結晶は、幾何学的構造、単位格子構造、および構造座標を含むものを含む。
【０１４５】
高純度のＳｔａｔ３阻害剤塩、それらの調製方法、およびＳｔａｔ３阻害剤塩を含む剤形もまた記載される。
【０１４６】
薬学的組成物は、例えば、経口投与または非経口投与に適した１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、および／または添加剤を含み得る。
【０１４７】
記載された方法によって形成された生成物は実質的に純粋であり、すなわち他の化合物を実質的に含まない。好ましくは、１０％未満の不純物、より好ましくは約５％未満の不純物、さらにより好ましくは約１％未満の不純物を含む。このようにして形成された生成物はまた、好ましくは実質的に純粋であり、すなわち１０％未満の不純物、より好ましくは５％未満の不純物、さらにより好ましくは１％未満の不純物を含む。本発明はまた、実質的に純粋な無水結晶形のＳｔａｔ３阻害剤ジサクシネートも含む。「実質的に純粋な」という用語は、関連する無水結晶形のＳｔａｔ３阻害剤ジサクシネートのサンプルが９０％を超える単一多形体、好ましくは９５％を超える単一多形体、さらにより好ましくは９９％を超える単一の多形体を含むことを意味する。
［投与量］
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本明細書の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物の治療有効量は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、および８５の化合物を含む約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの式Ｉ〜VIIIの化合物である。用量は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む式Ｉ〜VIIIの化合物約１ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７.５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または、それらのうちの任意の２つの用量の間の範囲の任意の用量である。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、用量は、化合物の１日１回、２回または４回、約１ｍｇから約３０.０ｍｇである。 いくつかの実施形態において、用量は、約０.０５、０.０６、０.０７、０.０８、０.０９、０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、０.８、０.９、１.０、１.１、１.２、１.３、１.４、１.５、１.６、１.７、１.８、１.９、２.０、２.１、２.２、２.３、２.４、２.５、２.６、２.７、２.９、３.０、３.１、３.２、３.３、 ３.４、３.５、３.６、３.７、３.８、３.９、４.０、５.０、６.０、７.０、８.０、９.０、１０.０、１１.０、１２.０、１３.０、１４.０、１５.０、１６.０、１７.０、１８.０、１９.０、２０.０、２２.５、２５.０、２７.５、３０.０、３２.５、３５.０、３７.５、または約４０.０ｍｇ／ｋｇ、または列挙された用量のうちの任意の２つの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態において、用量は、０.０８ｍｇ／ｋｇから約０.５ｍｇ／ｋｇ、約０.０８から約０.２４ｍｇ／ｋｇ、または約０.２４から約０.５ｍｇ／ｋｇであろう。いくつかの実施形態において、２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤の有効量は、１回以上の用量で与えられる。いくつかの実施形態では、治療的用量は、各用量について０.０８、０.２４、および０.５ｍｇ／ｋｇから選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本明細書中の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物の１日投与量レベルは、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｇ、または１日あたり最大約５０gである（単回または分割投与）。他の治療上有効な用量範囲には、例えば、約５ｍｇから約２５ｍｇ、約５ｍｇから約１５ｍｇ、約４ｍｇから約３５ｍｇ、約３５ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇが含まれる。１日当たり約１００ｍｇから約１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２００ｍｇ、または約２００ｍｇから約５００ｍｇ、または約５００ｍｇから約１０００ｍｇ。いくつかの実施形態では、総用量は、１ｍｇ ＢＩＤ、２ｍｇ ＢＩＤ、３ｍｇ ＢＩＤ、４ｍｇ ＢＩＤ、５ｍｇ ＢＩＤ、６ｍｇ ＢＩＤ、７ｍｇ ＢＩＤ、８ｍｇ ＢＩＤ、９ｍｇ ＢＩＤ、１０ｍｇ ＢＩＤ、２０ｍｇ ＢＩＤ、３０ｍｇ ＢＩＤ、４０ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、６０ｍｇ ＢＩＤ、７０ｍｇ ＢＩＤ、８０ｍｇ ＢＩＤ、９０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤ、１１０ｍｇ ＢＩＤ、１２０ｍｇ ＢＩＤ、１３０ｍｇ ＢＩＤ、１４０ｍｇ ＢＩＤ、１５０ｍｇ ＢＩＤ、１６０ｍｇ ＢＩＤ、１７０ｍｇ ＢＩＤ、１８０ｍｇ ＢＩＤ、１９０ｍｇ ＢＩＤ、２００ｍｇ ＢＩＤ、２５０ｍｇ ＢＩＤ、３００ｍｇ ＢＩＤ、または前述の用量値のいずれかの間の任意の総用量範囲から選択される。
【０１５１】
本明細書に記載の化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物もまた、本明細書に記載されている１／１０、１／５０、１／１００、１／２００、１／３００、１／４００、１／５００、さらには１／１０００のオーダーの用量で有効であろう。
【０１５２】
本発明のいくつかの実施形態では、治療有効量は、約０.０１ｍｇ／L〜約２０ｍｇ／Ｌ、約０.０１ｍｇ／Lから約１５ｍｇ／L、約０.１ｍｇ／Lから約１０ｍｇ／L、約０.５ｍｇ／Lから約９ｍｇ／L、約１ｍｇ／Lから約８ｍｇ／L、２ｍｇ／Lから約７ｍｇ／Lまたは約３ｍｇ／Lから約６ｍｇ／Lの、本明細書で提供される化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物の血漿濃度を誘発するのに有効な量である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている用量は、単回投与される。用量または複数回用量。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の用量は、単回用量または複数回用量で投与される。いくつかの実施形態において、用量は、１日に１回、２回、３回、４回もしくはそれ以上、または１週間に１回、２回、３回、４回、５回もしくは６回投与される。
【０１５４】
医師は、個々の患者に最も適した実際の投与量を決定し、そしてそれは特定の患者の年齢、体重および反応によって変わるであろう。上記の投与量は平均的な場合の例である。もちろん、より高いまたはより低い投与量範囲が価値のある個々の例があり、そしてそのような場合は本発明の範囲内である。
【０１５５】
一般に、ヒトにおいては、本発明の化合物のIP投与が好ましい経路である。典型的な男性に対する癌治療における好ましい経口投与計画は、必要とされるとき、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの化合物である。予防用量はより低く、１日当たり約０.３〜１００ｍｇ〜約１〜５０ｍｇである。
【０１５６】
獣医学的使用のために、本明細書に提供される化合物、またはその獣医学的に許容される塩、またはいずれかの実体の獣医学的に許容される溶媒和物は、適切に許容される製剤として投与される。
【０１５７】
したがって、本発明は、２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤を含む医薬組成物を提供し、これは、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、本明細書で提供されるＳｔａｔ３阻害剤塩化合物、その製薬上許容される塩、またはいずれかの実体の製薬上許容される溶媒和物を含み得る。
【０１５８】
それはさらに、獣医学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、本明細書で提供される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤、またはその獣医学的に許容される塩、またはいずれかの実体の獣医学的に許容される溶媒和物に含む獣医学製剤を提供する。
【０１５９】
本発明はまた、ヒト医薬として使用するための、本明細書で提供される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤、またはその医薬上許容される塩、またはいずれかの医薬上許容される溶媒和物、または前述のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
【０１６０】
さらに、それは、動物用医薬品としての使用するための、本明細書に提供される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤化合物、その獣医学的に許容される塩、またはいずれかの獣医学的に許容される溶媒和物、または前述のいずれかを含む獣医学用製剤を提供する。
【０１６１】
さらに別の態様では、本発明は、Ｓｔａｔ３阻害剤が必要とされる病状の治療的または予防的処置のためのヒト医薬の製造のための、本明細書に提供される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤化合物、その製薬上許容される塩、またはいずれかの実体の製薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。
【０１６２】
それはまた、Ｓｔａｔ３阻害剤が必要とされる病状の治療的または予防的処置のための動物用医薬品の製造のための、本明細書に提供される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤化合物、またはその獣医学的に許容される塩、またはいずれかの実体の獣医学的に許容される溶媒和物の使用を提供する。
【０１６３】
さらに、本発明は、癌などの過剰増殖性疾患を含むがこれらに限定されない、様々な疾患、障害および状態を全体的または部分的に治療および／または予防する方法のための本明細書で提供される化合物および組成物の使用を含む。
【０１６４】
本発明はまた、薬学的に許容される担体および治療有効量の本明細書で提供される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤を含む、錠剤およびカプセル剤ならびに他の経口送達形態および製剤を含む医薬組成物を含む。
【０１６５】
本発明は、医薬の製造において本明細書に提供される治療有効量のＳｔａｔ３阻害剤を使用する方法を含む。そのような医薬品には、例えば、錠剤、カプセル剤、非経口および経口送達形態および製剤用の液剤および懸濁剤が含まれる。そのような医薬は、本明細書に開示されているような対象の治療のためのものを含む。
【０１６６】
例えば開示された結晶形の本発明の化合物、特に２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤塩および水和物はまた、他の抗癌剤を用いて調製することもできる。
【０１６７】
本明細書で提供されるそのような２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤、塩および／または溶媒和物の用量は、例えば、癌を抑制し、腫瘍の進行を遅らせるため、および／または対象における多剤耐性を低下させるために、治療有効量で投与されると考えられる。
【０１６８】
本発明は、本明細書に提供される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤を対象の体内のグルタチオン輸送を減少させるのに有効な量で含む製剤を含む。そのような製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、非経口および経口送達形態および製剤用の液剤および懸濁剤が含まれる。
［Ｓｔａｔ３阻害剤の投与方法］
【０１６９】
本発明は、本発明の２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤が抗腫瘍活性を有するＳｔａｔ３の強力で選択的な阻害剤であるという驚くべき、そして予想外の発見に基づいている。さらに、本発明の態様は、本発明の強力かつ選択的なＳｔａｔ３阻害剤が癌を治療する能力、例えば癌細胞の転移を抑制および／または予防する能力を有するという驚くべき発見に基づいている。
【０１７０】
本開示の目的のために、以下の定義は、全体として、技術用語を定義するため、および特許請求の範囲において保護が求められている事項の構成の範囲を定義するために使用されるものとする。
【０１７１】
本開示は、１以上の有効量の２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤を、所望の治療効果を達成するための期間にわたって対象に投与することによる治療方法を提供する。対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどの動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物が好ましく、ヒトが最も好ましい。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明の２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤化合物を含む組成物は、本発明の方法、例えば、リポソーム、微粒子またはマイクロカプセルへのカプセル化によって送達される。導入方法としては、局所、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。特定の癌の治療には、局所的、皮下的、皮内的、および全身的送達が特に有効であり得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤は、任意の好都合な経路で、例えば注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜表層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜）を通しての吸収により投与する。いくつかの実施形態において、Ｓｔａｔ３阻害剤は他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与される。いくつかの実施形態では、投与は全身的または局所的である。いくつかの実施形態では、Ｓｔａｔ３阻害剤を含む医薬組成物は、以下を含む任意の適切な経路で中枢神経系に導入される。脳室内および髄腔内注射、ならびに、脳室内注射は、例えば、Ommayaリザーバーなどのリザーバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって促進され得る。いくつかの実施形態では、肺内投与が、例えば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化剤を用いた製剤によって使用される。いくつかの実施形態では、Ｓｔａｔ３阻害剤を含む医薬組成物は、局所適用、注射、カテーテル、坐薬、またはインプラントによって治療を必要とする領域に局所的に投与される。前記インプラントは、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状の材料、例えば、ｓｉｌａｓｔｉｃ（商標）膜などの膜、または繊維からなる。
【０１７４】
２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤のさらに他の投与形態は、制御放出システムでの送達を含む。いくつかの実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、前出；Sefton、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201（1987）； Buchwald et al.,Surgery 88:507（1980）； Saudek et al.,N.Engl. J.Med.321:574（1989）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、ポリマー材料を使用することができ、または制御放出系を治療標的、すなわち脳の近くに配置し、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない（例えば、GoodsonのMedical Applications of Controlled、前出、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４）を参照）。
［Ｓｔａｔ３阻害剤を含む組成物の形態と投与量］
【０１７５】
本明細書中で使用される場合、癌治療のためには、凍結乾燥製剤および注射に適した液体製剤が特に有効である。本発明の実施形態における使用のためのＳｔａｔ３阻害剤の適切な剤形は、本質的に非毒性かつ非治療的である生理学的／薬学的に許容される担体を包含する。そのような担体の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、および、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、Ｐ６Ｎ（Neumedicines、Pasadena、Cａ）およびＰＥＧなどの塩類または電解質が含まれる。Ｓｔａｔ３阻害剤の局所またはゲルベースの形態のための担体としては、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロースなどの多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ＰＥＧ、およびウッドワックスアルコールが挙げられる。全ての投与について、従来のデポー形態が適切に使用される。そのような形態としては、例えば、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、硬膏剤、吸入形態、鼻腔用スプレー、舌下錠、および徐放性製剤が挙げられる。
【０１７６】
徐放性製剤の適切な例としては、ポリペプチドを含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは造形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、上記のLanger et al. および上記のLangerによるポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール）、ポリラクチド（米国特許第３,７７３,９１９号、参照により本明細書に組み入れられる）、L−グルタミン酸とγ−エチル−L−グルタメートとのコポリマー（Sidman et al.上記）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al.上記）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマーLupron DepotTM（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸などがある。エチレン−酢酸ビニルおよび乳酸−リコール酸などのポリマーは１００日を超える期間にわたって分子の放出を可能にするが、特定のヒドロゲルはより短い期間においてタンパク質を放出する。カプセル化されたＳｔａｔ３阻害剤が長期間体内に残ると、３７℃の湿気にさらされた結果、変性したり凝集したりして、生物学的活性が失われ、免疫原性が変化する可能性がある。関与するメカニズムに応じて安定化のための合理的な戦略を考案することができる。例えば、凝集機構がチオ−ジスルフィド交換による分子間Ｓ−Ｓ結合形成であることが発見された場合、安定化は、スルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、含水量の制御、適切な添加剤の使用、および特定のポリマーマトリックス組成物の開発によって達成できる。
【０１７７】
数日以上にわたる投与の場合、状態に応じて、疾患の症状の所望の抑制が生じるまで治療は持続される。この治療法の進行は従来の技術およびアッセイによりモニターされる。
【０１７８】
２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤を含む治療用製剤は、所望の純度を有するＳｔａｔ３阻害剤と、任意の生理学的に許容される担体、賦形剤、または、凍結乾燥ケーキ、または水溶液の形態の安定剤（Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１６版、Osol.A.,Ed.,（1980））とを混合することによって保存用に調製される。許容される担体、賦形剤、または安定化剤は、使用される用量および濃度でレシピエントに無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸、ならびに、アスコルビン酸を含む酸化防止剤、ならびに、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、ならびに、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質、ならびに、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、ならびに、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、リジンなどのアミノ酸。単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物、ならびに、ＤＴＡなどのキレート剤、ならびに、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール、ならびに、ナトリウムなどの塩形成対イオン、および／または、Tween（登録商標）、Pluronic（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの第２の／または非イオン性界面活性剤などの緩衝剤を含む。
【０１７９】
本明細書で使用される「緩衝剤」という用語は、医薬製剤のpHを安定化させる医薬的に許容される賦形剤を意味する。薬学的に許容される緩衝剤としては、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、アルギニン緩衝剤、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の緩衝剤は、一般に、約１mM〜約１００mM、約５mM〜約５０mMおよび約１０〜２０mMの量で使用される。いくつかの実施形態では、緩衝溶液のpHは、少なくとも４.０、少なくとも４.５、少なくとも５.０、少なくとも５.５、または少なくとも６.０である。いくつかの実施形態において、緩衝溶液のpHは、７.５未満、７.０未満、または６.５未満である。いくつかの実施形態では、緩衝溶液のpHは、本明細書に記載されている酸または塩基を用いて、約４.０〜約７.５、約５.５〜約７.５、約５.０〜約６.５、および約５.５〜約６.５である。塩酸、酢酸、リン酸、硫酸およびクエン酸、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム。pHを記載するときに本明細書中で使用されるとき、「約」は、プラスまたはマイナス０.２pH単位を意味する。
【０１８０】
本明細書で使用されるとき、用語「界面活性剤」は、攪拌および剪断などの機械的ストレスからタンパク質製剤を保護するために使用される薬学的に許容される賦形剤を含み得る。薬学的に許容される界面活性剤の例には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Tween）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Brij）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Triton−X）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Poloxamer、Pluronic）、およびドデシル硫酸ナトリウム（SDS）が含まれる。適切な界面活性剤としては、ポリソルベート２０（商標Tween ２０（登録商標）で販売）およびポリソルベート８０（商標Tween ８０（登録商標）で販売）のようなポリオキシエチレンソルビタン−脂肪酸エステルが挙げられる。適切なポリエチレン−ポリプロピレンコポリマーは、プルロニック（登録商標）F６８またはポロキサマー１８８（登録商標）の名称で販売されているものである。適切なポリオキシエチレンアルキルエーテルは、商標Brij（登録商標）で販売されているものである。適切なアルキルフェノールポリオキシエチレンエステルは、Triton−Xの商品名で販売されている。ポリソルベート２０（Tween ２０（登録商標））およびポリソルベート８０（Tween ８０（登録商標））が使用される場合、それらは一般に約０.００１から約１％、約０.００５から約０.２％および約０.０１％から約０.１％ w／v（重量／容量）の濃度範囲で使用される。
【０１８１】
本明細書で使用されるとき、用語「安定剤」は、製造、貯蔵および適用の間の化学的および／または物理的分解から活性医薬成分および／または製剤を保護する薬学的に許容される賦形剤を含み得る。安定化剤としては、糖、アミノ酸、ポリオール、シクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ６０００）、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム）、以下に定義するキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、安定剤は、約１０から約５００mMの量、約１０から約３００mMの量、または約１００mMから約３００mMの量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、例示的なＳｔａｔ３阻害剤は適切な医薬製剤に溶解され、そのなかにおいては安定である。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤は、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）において、コアセルベーション技術によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）に捕捉されている。そのような技術は、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに開示されている。
【０１８３】
インビボ投与に使用される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤は無菌でなければならない。これは、凍結乾燥および再構成の前または後に、滅菌濾過膜を通して濾過することによって容易に達成される。Ｓｔａｔ３阻害剤は通常、凍結乾燥形態または溶液中で保存されるであろう。治療用Ｓｔａｔ３阻害剤組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、静脈内溶液バッグ、または皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルに入れられる。
【０１８４】
局所投与する場合、２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤は、担体および／またはアジュバントなどの他の成分と適切に組み合わされる。そのような他の成分の性質には、それらが意図する投与に対して生理学的に許容されかつ有効でなければならず、そして組成物の活性成分の活性を低下させることができないことを除いて制限はない。適切なビヒクルの例には、精製コラーゲンを含む、または含まない、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または懸濁剤が含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、好ましくは液体または半液体の形態で、経皮パッチ、プラスター、および包帯を含むかまたは除外することができる物品に含浸される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤化合物のゲル製剤は、化合物を有効量の水溶性多糖類または合成ポリマー、例えばＰＥＧ、と混合することによって液体組成物に製剤化され、局所的に適用されるべき適切な粘度のゲルを形成する。いくつかの実施形態では、多糖には、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、およびアルキルヒドロキシアルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース）を含むエーテル化セルロース誘導体などのセルロース誘導体、ならびに、デンプンおよび分画デンプン、ならびに、寒天、ならびに、アルギン酸およびアルギン酸塩、ならびに、アラビアガム、ならびに、プルラン、ならびに、アガロース、ならびに、カラギーナン、ならびに、デキストラン、ならびに、デキストリン、ならびに、フルクタンイヌリン、ならびに、マンナン、ならびに、キシラン、ならびに、アラビナン、ならびに、キトサン、ならびに、グリコーゲン、および、グルカン合成バイオポリマー、同様に、キサンタンガムなどのガム類、ならびに、グアーガム、ならびに、ローカストビーンガム、ならびに、アラビアガム、ならびに、トラガカントガム、および、カラヤガムならびにそれらの誘導体および混合物、を含むか除外することができる。本明細書における好ましいゲル化剤は、生物学的システムに対して不活性であり、無毒で、調製が簡単で、そして流れ過ぎるまたは粘性が高すぎず、そしてその中に保持されるＳｔａｔ３阻害剤分子を不安定化しないものである。
【０１８６】
好ましくは、多糖はエーテル化セルロース誘導体、より好ましくはUSPに明確に定義され、精製され、そして列挙されているもの、例えばメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本明細書で最も好ましいのはメチルセルロースである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ゲル化に有用なポリエチレングリコールは、適切な粘度を得るための低分子量および高分子量のＰＥＧの混合物である。例えば、分子量４００〜６００のＰＥＧと分子量１５００のものとの混合物は、ペーストを得るために適切な比率で混合された場合、この目的に有効であろう。
【０１８８】
多糖類およびＰＥＧに適用される「水溶性」という用語は、コロイド溶液および分散液を含むことを意味する。一般に、セルロース誘導体の溶解度はエーテル基の置換度によって決定され、そして本明細書で有用な安定化誘導体は誘導体を水溶性にするのに十分な量のそのようなエーテル基を、セルロース鎖中の無水グルコース単位当たりに有するべきである。無水グルコース単位当たり少なくとも０.３５エーテル基のエーテル置換度は、一般的に十分である。いくつかの実施形態では、セルロース誘導体はアルカリ金属塩、例えば、Li、Ｎａ、K、またはCs塩の形態である。
【０１８９】
メチルセルロースがゲル中で使用される場合、好ましくは、ゲルの約２〜５％、より好ましくは約３％を含み、Ｓｔａｔ３阻害剤はゲル１ｍＬあたり約５〜１００ｍｇ、または溶解度の限界に基づいて、０.５％ＤＭＳＯ中（ＰＢＳまたは Ｈ２Ｏ 中）約０.５mMまでの量で存在する。
【０１９０】
治療的に使用される２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤の有効量は、例えば、治療目的、投与経路、および患者の状態に依存するであろう。従って、最適な治療効果を得るために必要とされるように、療法士は用量を滴定しそして投与経路を変更することが必要であろう。典型的には、臨床医は、所望の効果を達成する投与量に達するまでＳｔａｔ３阻害剤を投与するであろう。特定の実施形態では、適切な投与量は、罹患領域の表面積あたりに投与されるＳｔａｔ３阻害剤の量に基づいて決定される。
【０１９１】
「治療薬の投与時期に近い」とは、治療薬の投与前および／または投与後のいずれかの妥当な期間、例えば約１ヶ月、約３週間、約３週間、２週間、約１週間、数日、約１２０時間、約９６時間、約７２時間、約４８時間、約２４時間、約２０時間、数時間、約１時間または数分でのＳｔａｔ３阻害剤の投与を指す。治療剤の投与時付近とは、治療剤および２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤の同時またはほぼ同時投与のいずれかを意味、すなわち、数分から一日以内であることをも意味する。
【０１９２】
化学療法の例には、現在利用可能な数多くの抗がん剤が含まれる。しかしながら、化学療法には、病状を治療することを目的とした天然または合成のあらゆる薬物も含まれる。本発明の特定の実施形態では、化学療法は、病状を治療することを目的としたいくつかの最先端の薬物の投与を含み得る。例としては、頭の局所進行扁平上皮癌患者に対するドセタキセル、シスプラチン、および５−フルオロウラシルとの併用化学療法が含まれる（Tsukuda,M. et al.,Int J Clin Oncol.2004 June； 9(3):161-6）、および難治性および再発性無痛性リンパ腫におけるフルダラビンおよびベンダムスチン（Konigsmann M,et al.,Leuk Lymphom.2004; 45(9)：1821-1827）がある。
【０１９３】
本明細書で使用されるとき、治療的または偶発的電離放射線の例示的な供給源は、例えば、アルファ、ベータ、ガンマ、X線、および中性子供給源を含むことができる。
【０１９４】
「放射線療法」は、病状を治療するために任意の形態の放射線が使用される任意の療法を指す。放射線療法のために放射線を発生させる機器は、現在利用可能であるか、または将来利用可能になる機器のいずれかである。
【０１９５】
「化学防護または放射線防護」とは、病状を標的とすることを目的とした治療の付随する造血毒性からの保護、またはその関連する造血毒性の明らかな減少を指す。
【０１９６】
「固形腫瘍」は、一般に、血液、骨髄、またはリンパ系以外の体組織の癌の存在を指す。
【実施例】
【０１９７】
本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は説明の目的のためだけに提供され、そして本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろここに提供される教示の結果として明白であるすべての変形を包含する。
【０１９８】
本明細書に記載の実施例は、実施例２５〜３１、５０、５２、５３、６０〜６４、７９、８５、１０２、１０４、１１０、１１３、１１９、１２２、１２５、１３４〜１３７、１４３、１４８、１４９、１５１および１５２の化合物を含む、式Ｉ〜VIIIの強力かつ選択的な２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３の阻害剤が、癌および他の増殖性疾患の治療に有効であることを示す。本開示の態様および実施形態は、特定のＳｔａｔ３阻害剤製剤が、被験体に投与されたときに驚くべき、そして予想外の有用性および有効性を有するという予想外の発見から生じる。
【０１９９】
本発明の治療上有効な２−アリールスルホンアミド−Ｎ−アリールアセトアミド誘導体化Ｓｔａｔ３阻害剤は、上に概説した合成スキームに従って調製される。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されない。組成物はまた、構造的に関連した化合物について本明細書に記載されるように調製され得る。
［本発明の選択された化合物の合成］
【０２００】
化学のための一般的方法 全ての試薬および溶媒は商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。すべての感湿反応はオーブン乾燥ガラス製品中の窒素またはアルゴンの静的雰囲気下で行われた。反応に用いたテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Et２O）、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＳＰＳシステムを通過させることにより乾燥させた。他の無水溶媒は商業的供給源から購入した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はガラスプレート上で２５０〜１０００μｍで実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、２００〜４００メッシュのシリカゲルで行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ａｇｌｉｅｎｔ ＤＤ２コンソールを備えたＡｇｌｉｅｎｔ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いてＣＤＣＬ３、ＣＤ３ＯＤ、または（ＣＤ３）２ＳＯ溶液として得、化学シフトは残留溶媒（ＣＤＣＬ３,７.２６ｐｐｍ； ＣＤ３ＯＤ，３.３１ｐｐｍ；および（ＣＤ３）２ ＳＯ、２.５０ｐｐｍ）を参照標準として用いてδ（ｐｐｍ）で表した。ピーク多重度が報告されるとき、以下の略語が使用される：s（一重線）、d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ−ｓ（二重線の二重線）、ｄｄ（二重線の二重線））、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。カップリング定数は、報告されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。全ての化合物を、Aglient Triple Quad ６４０ＬＣ／ＭＳを用いてＬ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）により分析した。他に示されない限り、イオン化は一般に電子スプレー（ＥＳＩ）によって達成された。LC画分検出は可変波長検出器からなり、試験した全ての化合物は９５％を超える純度を有していた。Ａｇｌｉｅｎｔ ６２００ ＬＣ／ＭＳＤ  ＴＯＦまたはＡｇｌｉｅｎｔ ６５４５ Ｑ−ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳのいずれかを使用して、テストしたすべての化合物の高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）データを取得し、正確な質量を［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋Ｎａ］＋付加物に対してＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚを使用するアルゴリズムに基づいて算出し、そして予想された目標質量の５ｐｐｍ以内であった。キラル分子を、Ｃｈiralpak ＡＤ−ＨまたはＯＤ−Ｈカラム（４.６mm x ２５０mm、２５４または２６１nmでのＵＶ検出）を使用するキラルＨＰＬＣによって分析した。使用した溶離液は、ヘキサンおよびz−PrＯＨであった。
［一般的に使用されている略語］
【０２０１】
一般的に使用される略語には、酢酸（ＡＣＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、シクロヘキシル（Ｃｙ）、シクロペンチル（Ｃｐ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−[（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロフォスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジ−ｚｓｏ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、EＡ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）]カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２O、エーテル）、９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル（Ｆｍｏｃ）、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐまたはＭＰ）、メチル（Me）、質量スペクトル（ｍｓまたはＭＳ）、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）、Ｎ−ブロモスクシンムード（ＮＢＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、フェニル（Ｐｈ）、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｚ−Ｐｒ）、室温（室温または室温）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、またはＥｔ３Ｎ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、（ＳＴＡＴ）シグナル伝達物質および転写活性化物質、ならびに、（ＥＭＳＡ）電気泳動移動度シフトアッセイ、ならびに、（ＭＡＰＫ）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ならびに（ＥＲＫ）細胞外シグナル調節キナーゼが含まれる。
【実施例１】
【０２０２】
【化２５】
2020505457.tif 000026
【０２０３】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン−アミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２６】
2020505457.tif 000027
【０２０４】
工程１：０℃の無水ＤＣＭ １００ｍＬ中のD−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６３.３ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（４.５ｍＬ、３０.２５ｍｍｏｌ）を加えた。）を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（ｔｅｒｔ−ブチル（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニネート）をクリーム色の固体として得た（８.２１g、収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ５.７０（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.１８（ｐ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ，１Ｈ），１.４７（ｄ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ．３Ｈ），１.４０（ｓ，９Ｈ）
【０２０５】
工程２：１３０ｍＬの無水ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニネート（８.２１g、２１.９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３.６３ｇ、２６.３ｍｍｏｌ）を添加し、得られたものを添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１.７７ｍＬ、２８.５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（２５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン段階勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニネートを白色固体として得た（８.１６g、収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４.８０（ｑ，Ｊ＝７.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｄ，Ｊ＝７.３ Ｈｚ．３Ｈ），１.４０（ｓ，９Ｈ）
【０２０６】
工程３：１００ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニネート（１１.４g、２９.３ｍｍｏｌ）の混合バッチの攪拌溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、トルエン中に再溶解し、そして真空中で濃縮してクリーム色の固体（９.６g、収率９８％）を得た。固体をヘキサン中の１０％エーテルの冷溶液（２５ｍＬ）で粉砕し、２回洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニンを白色固体として得た（８.１g）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４.９７（ｑ，Ｊ＝７.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.００（ｓ，３Ｈ），１.５７（ｄ，Ｊ＝７.３ Ｈｚ．３Ｈ）
【０２０７】
工程４：窒素雰囲気下の１００ｍＬのＤＣＭ中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニン（４.４４g、１３.３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（３滴）を加えた。塩化オキサリル（１.７２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および得られた混合物を室温で２.５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮してクリーム色の固体を得、これをヘキサンで粉砕し、ポンプで乾燥させて純粋なＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（４.４６g、収率９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ５.２５−５.０９（ｍ，１Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），１.６９（ｄ，Ｊ＝７.４ Ｈｚ．３Ｈ）
【０２０８】
工程５：窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（３０３ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウムの溶液（２Ｍのトルエン溶液 ０.７５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分かけて室温に温めた。得られた溶液に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（２６３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を還流温度で３時間撹拌し、１０％のＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４水溶液および氷に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を段階的勾配としてフラッシュクロマトグラフィー（０〜５〜１０％ＥｔＯＡｃ／（８：１ヘキサン／ＤＣＭ混合物））により精製した。（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミ安息香酸ベンジル（４０７ｍｇ、収率８３％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
工程６：メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホナミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（３７５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（３２ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素下室温で撹拌した。ＬＣＭＳ（２時間）によって決定されるように、反応が完了するまで、大気中で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（２９８ｍｇ、収率１００％）を淡桃色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１.１７４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２】
【０２１０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパナミド）−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム
【化２７】
2020505457.tif 000028
【０２１１】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏが１：１：１の１２ｍＬの（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（２９８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（３４.５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）に加え、次いで得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して泡状物を得た。１：１のエーテル／ヘキサンとともに粉砕して（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパンアミド−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムを黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６３.１５６２［Ｍ＋Ｎａ］+
【実施例３】
【０２１２】
【化２８】
2020505457.tif 000029
【０２１３】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホナミド）プロパンアミド）−安息香酸
【化２９】
2020505457.tif 000030
【０２１４】
工程１：窒素雰囲気下のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（HaftＣＨenary,Sina et al.,ACS Medicinal Chemistry Letters,4(11),1102-1 107; 2013参照）（４５０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（５９０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１６４ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル））−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−安息香酸ベンジル（３５０ｍｇ、収率４４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７１５.２２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
工程２：メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（３３０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−安息香酸（２８６ｍｇ、収率１００％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／z ６２５.１９００［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４】
【０２１６】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３０】
2020505457.tif 000031
【０２１７】
工程１：（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド安息香酸（２１１ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に１滴のＤＭＦを加え、続いて塩化オキサリル（０.０３５ｍＬ、０.４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を窒素下、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６）−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）ベンゾイルクロリドを得て、そのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.１７（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），４.９３−４.７３（ｍ，３Ｈ），３.１７（ｓ，３Ｈ），２.６０−２.４４（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.６６（ｍ，６Ｈ），１.５４− １.３１（ｍ，４Ｈ），１.２５（ｄ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ．３Ｈ）
【０２１８】
工程２：窒素雰囲気下、０℃ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパンアミド）ベンゾイルクロリド（０.３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のo−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（７６ｍｇ、０.４７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.１２ｍＬ、０.８７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１.５時間撹拌した後、１０％硫酸水素カリウムでクエンチし、水に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥＴＯＡＣ／ヘキサン）で精製して（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）ベンズアミド（１５９ｍｇ、６４％収率６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７０（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），７.５６−７.３３（ｍ，５Ｈ），７.２１−７.１４（ｍ，２Ｈ），７.１４−７.０６（ｍ，２Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），４.８８−４.６４（ｍ，３Ｈ），３.１８（ｓ，３Ｈ），２.５５−２.４１（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.５０−１.３２（ｍ，４Ｈ），１.２２（ｄ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ．３Ｈ）
【０２１９】
工程３：メタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）ベンズアミドの撹拌溶液に１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗２回浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶離剤）で精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（１０９ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ６４０.１８７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５】
【０２２０】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン−アミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化３１】
2020505457.tif 000032
【０２２１】
工程１において、D−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにL−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例１と同様の手順により調製して、（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１.１７５ １［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６】
【０２２２】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン−アミド）安息香酸
【化３２】
2020505457.tif 000033
【０２２３】
工程１においてD−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにL−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例３と同様の手順により調製して、（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン−アミド）安息香酸 を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ６２５.１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】
【０２２４】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化３３】
2020505457.tif 000034
【０２２５】
工程１においてD−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにL−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例４と同様の手順により調製して、（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン−アミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４０.２０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３０Ｈ３０Ｆ５Ｎ３O５Ｓに対する計算値：６３９.１８２６，実測値６３９.１８２３
【実施例８】
【０２２６】
【化３４】
2020505457.tif 000035
【０２２７】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化３５】
2020505457.tif 000036
【０２２８】
工程１：工程１のD−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩の代わりにＬ−２−アミノ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩で出発したこと以外は実施例１（工程１−２）におけるｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニネートについて記載したようにして、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタン酸を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４.５５（dｄ，Ｊ＝１１.０，４.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.９７（ｓ，３Ｈ），２.０５（dqｄ，Ｊ＝１４.８，７.５，４.８ Ｈｚ，１Ｈ），１.７０（ddq，J =１４.５，１１.０，７.２ Ｈｚ，１Ｈ），１.３９（ｓ，９Ｈ），１.０５（t，J = ７.４ Ｈｚ．３Ｈ）
【０２２９】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−ブタン酸（７８２ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮して（Ｓ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−N）−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタン酸（７１８ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４.７１（dｄ，Ｊ＝１１.０，４.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｓ，３Ｈ），２.１０（dtｄ，Ｊ＝１４.５，７.４，４.８ Ｈｚ，１Ｈ），１.７７（ddq，J = １４.５，１１.０，７.４ Ｈｚ，１Ｈ），１.０６（t，J = ７.４ Ｈｚ．３Ｈ）
【０２３０】
工程３：窒素雰囲気下の、（Ｓ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタン酸（７６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２ｍＬの攪拌溶液にＤＭＦ（２滴）を加え、続いて塩化オキサリル（０.０２４ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、酸塩化物、（Ｓ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタノイルクロリドを得て、そのまま使用した。窒素下、０℃で、アニリン、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（８８ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロマイド（１：３のＴＨＦ／ルエン  １.４M溶液 ０.２５ｍＬ、０.３５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。０〜５℃で１０分間撹拌を続けた。０℃の窒素下において、得られた溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の新たに調製された（Ｓ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタノイル（０.２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温まで温め、この温度で２.５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）ブタンアミド）安息香酸ベンジル（８８ｍｇ、収率４８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８５７.２［Ｍ＋Ｎａ］+
【０２３１】
工程４：メタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）ブタンアミド）安息香酸ベンジル（８８ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製して（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（５４ｍｇ、収率７９％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３.１７５２［Ｍ−Ｈ］−
【実施例９】
【０２３２】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化３６】
2020505457.tif 000037
【０２３３】
工程１のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタン酸エステルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタン酸エステルを用いる以外は実施例８と同様の手順による調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３.１７３７［Ｍ−Ｈ］−.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ３１Ｈ３ １Ｆ５Ｎ２０６Ｓについての計算値：６５４.１８２３，実測値６５４.１８１１
【実施例１０】
【０２３４】
【化３７】
2020505457.tif 000038
【０２３５】
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化３８】
2020505457.tif 000039
【０２３６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（３.９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７.９g、５７.５ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（２.５７ｍＬ、２９.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中で混合し、そして得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチルシクロプロパン−１,１−ジカルボキシレート（２.３５ｇ、収率５１％）を得た。他のバッチと合わせると、所望の生成物（４.２８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３.７５（ｓ，３Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ），１.３８（s，４Ｈ）
【０２３７】
工程２：エタノール（３０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−メチルシクロプロパン−１,１−ジカルボキシレート（４.２８ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１N水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、室温）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物を水で希釈し、エーテルで１回洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３.７ｇ、９３％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １.８４−１.７６（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.６３（ｍ，２Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ）
【０２３８】
工程３：窒素雰囲気下において、ＤＣＭ（４０ｍＬ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３.７ｇ、１９.８ｍｍｏｌ） 撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２.７５ｍＬ、１９.８ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（４.２７ｍＬ、１９.８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を還流温度で２時間温め、油浴から取り出した。ベンジルアルコール（３.１ｍＬ、２９.８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応溶液を還流温度で５時間温めた。反応混合物を室温に冷却し、１０％クエン酸水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％の段階的勾配）により、中間生成物、１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４g、収率６７％）。メタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.４g、８.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下（６時間）、室温において撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨ勾配）で精製して、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.８６g、収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １.９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.２５−１.１７（ｍ，２Ｈ），０.９７−０.８９（ｍ，２Ｈ）
【０２３９】
工程４：乾燥アセトニトリル（１８ｍＬ）中の１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０５ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化銅（II）（６０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.６１２ｍＬ、３.５２ｍｍｏｌ）を添加した。この激しく撹拌した混合物に、ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.５２ｍＬ、３.５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応は発熱的で１５分以内に完了した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ／で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、中間体、１−（（ペルフルオロフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６７ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １.６１−１.４５（ｍ，４Ｈ），１.３２（ｓ，９Ｈ）
【０２４０】
工程５：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（（ペルフルオロフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６３ｍｇ、２.２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３７０ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ）を加え、ついでヨウ化メチル（０.１７ｍＬ、２.６８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分間撹拌した。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により、１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７１ｍｇ、収率９７％）を白い固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３ .１５（ｓ，３Ｈ），１.８７（ｂｒ．ｓ，４H），１.３７（ｓ，９Ｈ）
【０２４１】
工程６：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−シクロプロパン−１−カルボキシレート（８６８ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、そして得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。真空濃縮して、１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボン酸（７５０ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３ .１５（ｓ，３Ｈ），１.９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１.５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１.４１−１.１０（ｍ，１Ｈ）
【０２４２】
工程７：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボン酸（３７６ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（２滴）を加え、次いで塩化オキサリル（０.１３ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した 得られた反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド（３７３ｍｇ、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３.１６（ｓ，３Ｈ），２.３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１.９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１.４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２４３】
工程８：窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（２５３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１：３のＴＨＦ／トルエン  １.４Ｍ溶液１.０７ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。０〜５℃で５分間、次いで室温で５分間撹拌を続けた。得られた溶液を窒素下において、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド（２５４ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル））−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホン−アミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２０５ｍｇ、収率４９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３３.２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／z ８５５.２［Ｍ＋Ｎａ］+
【０２４４】
工程９：メタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１９３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）で精製して４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１０７ｍｇ、収率７１％）を黄褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３.１７５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】
【０２４５】
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホニニド）シクロプロパン−１−カルボキサニド
【化３９】
2020505457.tif 000040
【０２４６】
工程１：窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（２５３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１：３のＴＨＦ／トルエン１.４Ｍ溶液 １.８ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ、５当量）添加した。０〜５℃で１０フン間撹拌を続けた。得られた溶液を、窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボニルクロリド（２５４ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して、不純な２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル））−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−シクロプロパン−１−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１１５ｍｇ）および主な副生成物、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４）−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７５７［Ｍ＋Ｈ］+，m／z ７７９［Ｍ＋Ｎａ］+
【０２４７】
工程２：メタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド（１２１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で、２.５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホナミド）シクロプロパン−１−カルボキサミド（７６ｍｇ、収率７１％）を白色の泡として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６７.２２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】
【０２４８】
【化４０】
2020505457.tif 000041
【０２４９】
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化４１】
2020505457.tif 000042
【０２５０】
工程１：窒素雰囲気下の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０３ｍｇ、５.０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化銅（II）（２０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.９７ｍＬ、５.５５ｍｍｏｌ）を添加した。この激しく撹拌した混合物に、ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.７５ｍＬ、５.０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応は発熱性でありそして１０分以内に完了した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−メチル−２−（（パーフルオロフェニル）スルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.３３ｇ、収率７４％）を白色の固体として得た。先のバッチと合わせて１.７ｇの生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ６.０７（ｓ，１Ｈ），１.５４（ｓ，６Ｈ）１.４８（ｓ，９Ｈ）.
【０２５１】
工程２：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メチル−２−（（ペルフルオロフェニル）スルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.６７６g、４.３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０.７２g、５.１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨウ化メチル（０.３３ｍＬ、５.１７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分間撹拌した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌してから水に注いでエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）により、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート（１.７７ｇ、収率１００％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３.１３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ．３Ｈ）,１.５７（ｓ，６Ｈ）,１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０２５２】
工程３：ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート（１.７６８ｇ、５.１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（３５ｍＬ）を添加し、得られた反応溶液を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮すると、２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸（１.４７６g、収率９７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３.１３（t，J = １.６ Ｈｚ．３Ｈ），１.５７（ｓ，６Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０２５３】
工程４：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸（８２１ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＤＭＦ（２滴）を加え、続いて塩化オキサリル（０.２６４ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパノイルクロリド（８２０ｍｇ、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３.２３（t，J = １.６ Ｈｚ．３Ｈ），１.７２（ｓ，６Ｈ）
【０２５４】
工程５：窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（２６０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメチルマグネシウムブロミド（１：３のＴＨＦ／トルエン１．４Ｍ溶液 ０.８ｍＬ、１.１２ｍｍｏｌ、２.２当量）を添加した。０〜５℃で５分間、次いで室温で５分間撹拌を続けた。得られた溶液を、窒素下で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパノイルクロリド（２２６ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を４０℃で１.５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル））−２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−安息香酸ベンジル（１２０.６ｍｇ、収率２８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３５.２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
工程６：メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−安息香酸ベンジル（１１４ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温において４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製し、そしてヘキサン中の１０％エーテルとともに粉砕して、４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−メチル−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（５４ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５５.１９１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３】
【０２５６】
【化４２】
2020505457.tif 000043
【０２５７】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化４３】
2020505457.tif 000044
【０２５８】
工程１：Ｎ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−o−ベンジル−L−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチルを市販のＦｍｏｃ−ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンから、前述（Foley、David et al.,Organic & Biomolecular Chemistry,７（１８）、３６５２−３６５６； ２００９）のように調製した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−o−ベンジル−L−セリネート（８８５ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３.９ｍＬのトリス（２−アミノエチル）アミン１０ｍＬを添加し、得られた混合物を窒素下室温で４時間撹拌した後、リン酸緩衝液（pH = ５〜６）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をリン酸緩衝液で１回、飽和KHＣＯ３水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−L−セリネート（５００ｍｇ）を次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４８−７.２２（ｍ，５Ｈ），４.７０−４.４１（ｍ，２Ｈ），３.８０−３.６２（ｍ，２Ｈ），３.５４（dｄ，Ｊ＝５.１，３.９ Ｈｚ，１Ｈ），１.７１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０２５９】
工程２：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−L−セリネート（５００ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.４３ｍＬ、２.４３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて塩化ペンタフルオロベンゼンスルホニル（０.３１ｍＬ、２.０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に温め、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−セリネート（６７２ｍｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２６０】
工程３：窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−セリネート（６６０ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化メチル（０.１０３ｍＬ、１.６５ｍｍｏｌ）を添加する前におよび得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を室温でさらに４５分間撹拌し、水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−セリネート（６５０ｍｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.３８−７.３１（ｍ，３Ｈ），７.２７−７.１９（ｍ，２Ｈ），４.９２（dｄ，Ｊ＝７.０，４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝１１.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.４２（ｄ，Ｊ＝１１.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.９７−３.７８（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ）
【０２６１】
工程４：窒素雰囲気下、ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−セリネート（６３２ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、 ＴＦＡ（９ｍＬ）を加え、得られた反応溶液を室温で９時間撹拌した。真空中で濃縮して、o−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−セリン（６６３ｍｇ、収率１００％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｎａ］+
【０２６２】
工程５：窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のo−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−セリン（６６３ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（２滴）を添加し、続いて塩化オキサリル（０.１５ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、o−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−セリノイルクロリドを淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.４４−７.３３（ｍ，３Ｈ），７.２６−７.１１（ｍ，２Ｈ），５.２８（dｄ，Ｊ＝７.５，３.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.６０−４.３９（ｍ，２Ｈ），４ .１９−３.９１（ｍ，２Ｈ），３.１３（ｓ，３Ｈ）
【０２６３】
工程６：窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１９４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１：３のＴＨＦ／トルエン、１.４Ｍ溶液、１.１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。０〜５℃で５分間、次いで室温で５分間撹拌を続けた。得られた溶液を、窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のo−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−セリノイルクロリド（２５７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（（２５％ＤＣＭ／ヘキサン）中０〜１０％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製して、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（１３０ｍｇ、収率３６％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９４９.２［Ｍ＋Ｎａ］+
【０２６４】
工程７：メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（１２０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、ヘキサン中のＤＣＭで粉砕して（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（８５.２ｍｇ、収率９８％）を淡黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５７.１６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】
【０２６５】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化４４】
2020505457.tif 000045
【０２６６】
工程１においてＦｍｏｃ−ｏ−ベンジル−L−セリンの代わりにＦｍｏｃ−ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンを用いること以外は実施例１３と同様の順序による調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５７.１６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５】
【０２６７】
【化４５】
2020505457.tif 000046
【０２６８】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化４６】
2020505457.tif 000047
【０２６９】
工程１でＦｍｏｃ−o−ベンジル−L−セリンをＦｍｏｃ−o−ベンジル−Ｄ−セリンに代えたこと以外は実施例１３（工程１〜３）に記載のようにして、出発ｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−セリネートを調製した。
【０２７０】
工程１：窒素雰囲気下で、ＤＣＭ中の（１２ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル o−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−セリネート（８３６ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を添加し、得られた反応溶液を室温で一晩中撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮してo−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−セリン（７６３ｍｇ、収率１００％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７.４１−７.３ １（ｍ，３Ｈ），７.２３−７.１３（ｍ，２Ｈ），５.０２（dｄ，Ｊ＝６.９，３.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.４４（q，J = １１.２ Hz，２Ｈ），４.０７−３.７９（ｍ，２Ｈ），３.０９（ｓ，３Ｈ）
【０２７１】
工程２：窒素雰囲気下、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のo−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−セリン（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（２滴）を添加し、続いて塩化オキサリル（０.１２ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を室温で攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、そして真空中で濃縮して、o−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−セリノイルクロリドを得て、それをそのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.４０−７.３ １（ｍ，３Ｈ），７.２３−７.１４（ｍ，２Ｈ），５.２６（dｄ，Ｊ＝７.４，３.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.５４−４.３９（ｍ，２Ｈ），４.１５−３.９２（ｍ，２Ｈ），３.１１（ｓ，３Ｈ）
【０２７２】
工程３：上記の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のo−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−セリノイルクロリド（１ｍｍｏｌ）およびベンジル４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸塩（３３２ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を窒素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液）により精製してベンジル（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパン−アミド）安息香酸ベンジル（１５２ｍｇ、収率２２％）を得た。生成物を先のバッチと合わせて２２５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２１.２０［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０２７３】
工程４：窒素雰囲気下において、ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（２２２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（３９０ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で２４時間撹拌した。粗反応物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１−６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、ベンジル（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（３２ｍｇ）を回収し、次いでＤＣＭ中５％メタノールで溶出を続けて、生成物（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホン−アミド）プロパンアミド）安息香酸（１５３ｍｇ、収率６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７３１.２５［Ｍ＋Ｈ］
【０２７４】
工程５：ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホン−アミド）プロパンアミド）安息香酸（１５３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０.０３９ｍＬ、０.４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）ベンゾイルクロリド））を得、そのまま使用した。
【０２７５】
工程６：窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）塩化ベンゾイル（０.２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のo−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（６７ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０８８ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、１０％重硫酸カリウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチル−フェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）ベンズアミド（１２５ｍｇ、収率７１％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３６.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
工程７：メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチル−フェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を加えた。そして、得られた懸濁液を室温、水素雰囲気下で７時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、得られた残渣をエーテル／ヘキサンとともに粉砕することにより精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（５０ｍｇ、収率５５％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５６.１８４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１６】
【０２７７】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）安息香酸
【化４７】
2020505457.tif 000048
【０２７８】
メタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルホスホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（３０ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（５ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）安息香酸を泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９.１５９７［Ｍ−Ｈ］−
【実施例１７】
【０２７９】
【化４８】
2020505457.tif 000049
【０２８０】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）−ブタンアミド）− ２−ヒドロキシ安息香酸
【化４９】
2020505457.tif 000050
【０２８１】
工程１：窒素雰囲気下、乾燥エーテル（１１５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ酪酸（２.０５ｍＬ、５６０−７８℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（１.１０ｍＬ、１１.６ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、得られた濃厚な白色懸濁液を０℃で４５分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。その間、別のフラスコに、窒素雰囲気下、−７８℃で乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２.０６g、１１.６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブチルリチウム（２Ｍのヘキサン溶液、５.８ｍＬ,１１.６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。そして、得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した後、−７８℃において、上記で調製した４−ベンジルオキシ酪酸の混合無水物にカニューレを介して滴下した。得られた反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで温め、水に注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−（ベンジルオキシ）ブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２.００g、収率５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.４３−７.１４（m，１０H），４.６３（tdｄ，Ｊ＝７.２，５.４，３.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｓ，２Ｈ），４.２５−３.９９（ｍ，２Ｈ），３.６０（t，J = ６.２ Hz，２Ｈ），３.２９（dｄ，Ｊ＝１３.４，３.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（t，J =７.２ Hz，２Ｈ），２.７２（dｄ，Ｊ＝１３.４，９.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.１７−１.９２（ｍ，２Ｈ）
【０２８２】
工程２：窒素雰囲気下、−７８℃において、乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−（ベンジルオキシ）ブタノイル）オキサゾリジン−２−オン（１.９０７ｇ、５.４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のKHDMS（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液５.９ｍＬ、５.９４ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレにより添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（２.０g、６.４８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液をカニューレで混合物に加えた。５分間撹拌した後、氷酢酸（１.４ｍＬ，２４.８４ｍｍｏｌ）、を加えた。溶液を室温で時間撹拌した。次いで得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗製残渣をＤＣＭに溶解し、そしてCelite（登録商標）を通して濾過し、そしてＤＣＭで２回洗浄した。減圧下で濃縮しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８０：１２：８）溶離剤）により精製して（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）ブタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０.９２g、収率４３％）を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,クロロホルム−ｄ） δ ７.４０−７.１３（m，１０Ｈ），５.２８（t，J = ６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.４６（ｄ，Ｊ＝２.３ Hz，２Ｈ），４.３３（ddt，J = ９.５，８.０，３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.０１（dｄ，Ｊ＝９.０，２.９Ｈｚ，１Ｈ），３.８０−３.６４（ｍ，３Ｈ），３.２７（dｄ，Ｊ＝１３.５，３.４Ｈｚ，１Ｈ），２.７７（dｄ，Ｊ＝１３.５，９.５Ｈｚ，１Ｈ），２.４２−２ .１１（ｍ，２Ｈ）
【０２８３】
工程３：アルゴン雰囲気下、０℃において、３：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（２４ｍＬ／８ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−aジド−４−（ベンジルオキシ）ブタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０.８８９g、２.３ｍｍｏｌ）の混合物へに、水酸化リチウム（０.１０８ｇ、４.５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を溶液に加え、ＴＨＦを減圧下で蒸発させることによって除去した。得られた混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機層を集めて廃棄した。水相をＨＣｌ（１N）でpH２に酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。第２の有機層からの合わせた抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、（Ｓ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）ブタン酸（５１５ｍｇ、収率９５％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４４−７.２５（ｍ，５Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝１.３ Ｈｚ，２Ｈ），４.２２（dｄ，Ｊ＝８.５，５.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（t，J = ５.６ Ｈｚ，２Ｈ），２.３１−１.９４（ｍ，２Ｈ）
【０２８４】
工程４：窒素雰囲気下、乾燥エーテル（１０ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）ブタン酸（５０６ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１.１６ｍＬ、６.４６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた反応混合物を室温で５日間撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（０.６ｍＬ、３.２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水（１：１）に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１カラム体積のヘキサン溶離液、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）ブタン酸（４４０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４４−７.３０（ｍ，５Ｈ），４.５４（ｓ，２Ｈ），４.０６−３.９４（ｍ，１Ｈ），３.６６−３.５５（ｍ，２Ｈ），２.２６−２.０９（ｍ，１Ｈ），１.９３（ddtｄ，Ｊ＝１４.２，９.１，５.１，０.８ Ｈｚ，１Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ）
【０２８５】
工程５：窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アジド−４−（ベンジルオキシ）ブタン酸（４３６ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（５８９ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）、続いて水（０.２７０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで１：１の水／ブラインに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル o−ベンジル−L−ホモセリネートを得た。窒素雰囲気下、０℃において、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−L−ホモセリネート（約１.５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.２５３ｍＬ、３.１５ｍｍｏｌ）、続いて塩化ペンタフルオロベンゼンスルホニル（０.４５ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル o−ベンジル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−ホモセリネート（２６０ｍｇ、２工程で収率３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４５−７.２８（ｍ，５Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｄ，Ｊ＝１４.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.４８（ｄ，Ｊ＝１４.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９，６.５，４.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.７１−３.４５（ｍ，２Ｈ），２.３０−２.１２（ｍ，１Ｈ），２.０４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４.８，６.５，５.０，３.９ Ｈｚ，１Ｈ），１.３５（ｓ，９Ｈ）
【０２８６】
工程６〜９：工程３において、ｔｅｒｔ−ブチル（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニネートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルo−ベンジル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−L−ホモセリネートを用いる以外は実施例１（工程３〜６）と同様の手順により（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）−ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９３.１６５１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【実施例１８】
【０２８７】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）−ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化５０】
2020505457.tif 000051
【０２８８】
工程１において（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを用いることを除いて、実施例１７と同様の手順による調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）−ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸）を桃色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７１.１８４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１９】
【０２８９】
【化５１】
2020505457.tif 000052
【０２９０】
４−（（（２S,３R）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホン−アミド）ブタンアミド））−２−ヒドロキシ安息香酸
【化５２】
2020505457.tif 000053
【０２９１】
工程１：窒素雰囲気下、乾燥エーテル（３ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の市販のＦｍｏｃ−o−ベンジル−L−トレオニン（１.５ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１.９ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）メチルアセテートを加え、得られた反応混合物を室温で７日間撹拌した。懸濁液を濾過し、少量の１：１のエーテル／ＤＣＭで１回すすぎ、濾液と洗液を合わせて、８０：２０のヘキサン／ＤＣＭ中のシリカを充填したフラッシュカラムに直接かけた。カラムを８０：２０のヘキサン／ＤＣＭ溶離液、次いで８０：２０：７のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離液で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−o−ベンジル−L−スレオニン酸塩（１.６３ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８６−７.７４（ｍ，２Ｈ），７.６５（dd，J =７.５，３.６ Hz，２Ｈ），７.４７−７.２７（m，９Ｈ），５.５６（ｄ，Ｊ＝９.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１１.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.５５−４.１３（ｍ，７Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｄ，Ｊ＝１１.５ Hz，２Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０.２３１９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２９２】
工程２：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔ−ブチルＮ−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−o−ベンジル−L−トレオニネート（１.６g、３.２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３ｍＬのトリス（２−アミノエチル）アミンを加え、得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をリン酸緩衝液（pH = ５〜６）で希釈し、５％HCl水溶液でpH=７に調整し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をリン酸緩衝液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物、o−ベンジル−L−スレオニン酸ｔｅｒｔ−ブチルを次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４０−７.２９（ｍ，５Ｈ），４.６１（ｄ，Ｊ＝１１.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.４７（ｄ，Ｊ＝１１.６ Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（qｄ，Ｊ＝６.３，３.７ Ｈｚ，１Ｈ），３.３０（ｄ，Ｊ＝３.７ Ｈｚ，１Ｈ），１.６１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ），１.３２（ｄ，Ｊ＝６.３ Ｈｚ．３Ｈ）
【０２９３】
工程３：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（２８ｍＬ）中のo−ベンジル−L−スレオニン酸ｔｅｒｔ−ブチル（約３.２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、続いてＤＩＰＥＡ（０.８０ｍＬ、４.５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.５８ｍＬ、３.９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、o−ベンジル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−L−スレオニン酸ｔｅｒｔ−ブチ（１.２６g、収率７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ），７.２７−７.２１（ｍ，２Ｈ），５.８１（ｄ，Ｊ＝１０.１  Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１１.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.３８（ｄ，Ｊ＝１１.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０−４.０６（ｍ，２Ｈ），１.３８（d，J =６.２ Ｈｚ．３Ｈ），１.３５（ｓ，９Ｈ）
【０２９４】
工程４〜８：工程２において、（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニネン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにo−ベンジル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−L−スレオニン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外は実施例１（工程２〜６）と同様の手順により４−（（２S,３R）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸をピンク色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７１.１８５１［Ｍ＋Ｈ］+ 
【実施例２０】
【０２９５】
４−（（（２Ｒ,３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホン−アミド）ブタンアミド））−２−ヒドロキシ安息香酸
【化５３】
2020505457.tif 000054
【０２９６】
工程１においてＦｍｏｃ−o−ベンジル−L−スレオニンをＦｍｏｃ−o−ベンジル−Ｄ−スレオニンに代えた以外は実施例１９と同様の手順により調製して、４−（（２R,３S）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホン−アミド）ブタンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸）をピンク色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７１.１８３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２１】
【０２９７】
【化５４】
2020505457.tif 000055
【０２９８】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化５５】
2020505457.tif 000056
【０２９９】
工程１：窒素雰囲気下において、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−セリン（２g、９.７５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（３.５ｍＬ、１５.５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を還流下で一晩撹拌した。反応は完了していなかった。追加量の２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（３.５ｍＬ、１５.５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流下で３６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、得られた懸濁液を４０％エーテル／ヘキサンで希釈し、濾過し、そして固体を４０％エーテル／ヘキサンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリネート（１.６９g、収率６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ５.４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４.２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３.９１（dｄ，Ｊ＝６.１，３.９ Ｈｚ，２Ｈ），２.４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１.５０（ｓ，９Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０３００】
工程２：窒素雰囲気下、０℃の無水ジオキサン（７０ｍＬ）中の４N HClの攪拌溶液に、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.５ｇ、５.７５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。得られた反応混合物を０〜２０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮してｔｅｒｔ−ブチルD−セリネート塩酸塩（１.１７ｇ、収率１００％）を白色の固体として得て、それをそのまま使用した。無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）および乾燥ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルD−セリン酸塩酸塩（１.１６g、５.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（２.４g、２８.５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２.０ｍＬ、１７.１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン下で１８時間、還流下で加熱した。懸濁液をＥｔＯＡｃおよび水に加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製により、ジベンジル−Ｄ−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.４２g、収率７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.３９−７.２５（m，１０H），３.９５（ｄ，Ｊ＝１３.４ Ｈｚ，２Ｈ），３.７２（dおよび重複するm，J = １３.４ Ｈｚ．３Ｈ），３.４６（t，J = ７.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.５５（t，J = ５.７ Ｈｚ，１Ｈ），１.５９（ｓ，９Ｈ）
【０３０１】
工程３：Ｃouturier（Ｃouturier et al.,Organic Letters（２００６）,８（１０）,２１８３〜２１８６）の手順に従って、窒素雰囲気下の、乾燥アセトニトリル（２８ｍＬ）中のジベンジル−Ｄ−セリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.４１g、４.１３ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０.８ｍＬ、５.７ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水メタンスルホン酸（０.９３ｇ、５.３７ｍｍｏｌe）を添加し、得られた室温において、反応溶液を完了するまでＴＬＣ撹拌機で撹拌した（２時間）。この反応混合物にアジ化ナトリウム（０.８１g、１２.３９ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０〜７０℃で４時間温めた後、氷浴で冷却した。反応混合物を水およびエーテルに注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により、（Ｓ）−２−アジド−３−（ジベンジルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.３２g、収率８７％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４５−７.２８（m，１０H），３.８１（dｄ，Ｊ＝８.０，５.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（q，J =１３.６ Hz，４H），３.０７−２.８２（ｍ，２Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ）
【０３０２】
工程４：窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アジド−３−（ジベンジルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.３ｇ、３.５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１.４g、５.３２ｍｍｏｌ）を添加した。）、続いて水（０.６４ｍＬ、３５.５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃ上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ジベンジルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.９８９g、収率８２％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４０−７.２２（m，１０H），３.７２（ｄ，Ｊ＝１３.５ Hz，２Ｈ），３.５６（dおよび重複するm，J = １３.５ Ｈｚ．３Ｈ），２.８０（ｄｄ，Ｊ＝１２.７，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２.７，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），１.４７（ｓ，９Ｈ）
【０３０３】
工程５：窒素雰囲気下、０℃の乾燥ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（ジベンジルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.９８ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.６５ｍＬ、３.７４ｍｍｏｌ）、続いてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.４７ｍＬ、３.１７ｍｍｏｌ）を添加した。そして、得られた溶液を室温まで温め、この温度で１８時間撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をクロマトグラフィー（８〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−（（ペンタフルオロフェニル）スルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.３４g、収率８２％）をフィルムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.５９− ７.１２（m，１ＯＨ），５.７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４.２３（t，J = ５.９ Ｈｚ，１Ｈ），３.７４−３.５２（ｍ，４Ｈ），２.８８（qｄ，Ｊ＝１３.５，５.９ Ｈｚ，２Ｈ），１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０３０４】
工程６：窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−（（ペンタフルオロフェニル）−スルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５０分間撹拌を続けた後、反応混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１５ｇ、収率８８％）を泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４７−７.２３（m，１０H），５.０３（t，J = ７.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.９９（ｄ，Ｊ＝１３.３ Ｈｚ，２Ｈ），３.３８（ｄ，Ｊ＝１３.３ Ｈｚ，２Ｈ），２.８４（ｄ，Ｊ＝７.４ Ｈｚ，２Ｈ），２.５９（ｓ，３Ｈ），１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０３０５】
工程７：窒素雰囲気下のアセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.１３ｇ、１.９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム（２.６５ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られたオレンジ色の混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を水／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭに１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０９g）を得て、そのまま使用した。
【０３０６】
工程８：窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパノエート（１.０９g、１.９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０.４ｍＬ、２.３ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（０.３３ｍＬ、２.３ｍｍｏｌ）を加えた。そして得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製してｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパノエート（１.１６g、収率９５％））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） ロトマー１：ロトマー２（１.８：１ ratio） δ ７.４８−７.３０（m，９Ｈ），７.２７−７ .１８（ｍ，１Ｈ），５.３４−５.１４（ｍ，２Ｈ），５.０９−４.９６（ｍ，１Ｈ），４.８５（ロトマー １：ｄ，Ｊ＝１６.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.７５（ロトマー ２：ｄ，Ｊ＝１５.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ロトマー ２：ｄ，Ｊ＝１５.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.４１（ロトマー １： ｄ，Ｊ＝１６. １ Ｈｚ，１Ｈ），３.９３（dｄ，Ｊ＝１４.８，１０.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.６４−３.４３（ｍ，２Ｈ），３.０３（ロトマー １：ｓ，３Ｈ），２ .８４（ロトマー ２：ｓ，３Ｈ），１.３５（ロトマー １：ｓ，９Ｈ），１.２９（ロトマー ２：ｓ，９Ｈ）
【０３０７】
工程９〜１２：工程３において、（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（Ｓ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルに置き換えたこと以外は実施例１（工程３〜６）と同様の手順により調製し、（Ｓ）−４−（３−アミノ−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５６.１８４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２２】
【０３０８】
（Ｒ）−４−（３−アミノ−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化５６】
2020505457.tif 000057
【０３０９】
工程１においてＢｏｃ−Ｄ−セリンの代わりにＢｏｃ−L−セリンを用いる以外は実施例２と同様の手順により調製して、（Ｒ）−４−（３−アミノ−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を淡灰色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５６.１８４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２３】
【０３１０】
【化５７】
2020505457.tif 000058
【０３１１】
（Ｓ）−４−（３−カルボキシ−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化５８】
2020505457.tif 000059
【０３１２】
工程１：窒素雰囲気下、０℃のアセトン（１２ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ−L−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.０２g、２.４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.５２ｍＬ、２.９８）、続いて臭化ベンジル（０.３５ｍＬ、２.９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を３日間続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、４−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−L−アスパルテート（１.２３ｇ、収率９８％）を無色のフィルムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，２Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，２Ｈ），７.４７−７.２５（ｍ，９Ｈ），５.７９（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），５ .１６（q，J = １２.２ Ｈｚ，２Ｈ），４.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.２，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.４８−４.２９（ｍ，２Ｈ），４.２４（t，J = ７.１Ｈｚ，１Ｈ），３.１４−２.７９（ｍ，２Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０３１３】
工程２：窒素雰囲気下、０℃の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−L−アスパルテート（１.２g、２.４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（３.７５ｍＬ）を加えた。その反応は、０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、混合物を真空中で濃縮して、粗４−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）L−アスパルテートを得、これをそのまま使用した。窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（１８ｍＬ）中の粗４−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）L−アスパラギン酸（２.４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１７ｍＬ、０.９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.３９ｍＬ、２.６４ｍｍｏｌ）を加えた。）。反応は、室温に加温し、この温度で一晩撹拌した。粗反応混合物を５％HCl水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７５：１５：５〜７５：１５：１０のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離剤）で精製して、４−ベンジル−（ｔｅｒｔ−ブチル）（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−L−アスパルテート（０.８９g、収率７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３２［Ｍ＋Ｎａ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７.４４−７.３０（ｍ，５Ｈ），５.１４（q，J = １２.１  Ｈz，２Ｈ），４.３８（dt，J = ８.９，４.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.１９−２.８２（ｍ，２Ｈ），１.３３（ｓ，９Ｈ）
【０３１４】
工程３〜７：工程２における（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブチル（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−L−アスパラ銀酸４−ベンジルを用いること以外は、実施例１（工程２〜６）と同様の手順により調製して、（Ｓ）−４−（３−カルボキシ−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸をピンク色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６８３.１４９７［Ｍ−Ｈ］−
【実施例２４】
【０３１５】
（Ｒ）−４−（３−カルボキシ−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルヘニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化５９】
2020505457.tif 000060
【０３１６】
工程１においてＮ−Ｆｍｏｃ−L−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外は実施例２３と同様の手順により調製して、（Ｒ）−４−（３−カルボキシ−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸をピンク色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７０７.１４６８［Ｍ＋Ｎａ］+ 
【実施例２５】
【０３１７】
【化６０】
2020505457.tif 000061
【０３１８】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化６１】
2020505457.tif 000062
【０３１９】
工程１：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルD−プロリン酸塩（１.５ｇ、８.７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２.１ｍＬ、１２.２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（１.５５ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃおよび２％ＤＣＭ／ヘキサン）溶液で精製して、（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.６５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４.５１（dｄ，Ｊ＝８.５，３.２ Ｈｚ，１Ｈ），３.７８−３.５６（ｍ，２Ｈ），２.４２−２.１９（ｍ，１Ｈ），２.１４−１.８７（ｍ，３Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ）
【０３２０】
工程２：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.６４g、９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加した。その反応は室温で一晩撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をヘキサン中の１０％エーテルとともに粉砕し、この混合物で２回洗浄して、（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリン（２.９６g、収率９８％）を白色粉末として得た。 
ＬＣＭＳ：純度>９８％，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｎａ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.７，３.６ Ｈｚ，１Ｈ），３.６７（q，J = ７.０，６.５ Ｈｚ，２Ｈ），２.３８（dq，J = １２.７，８.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.２８−１.９８（ｍ，３Ｈ）
【０３２１】
工程３：窒素雰囲気下において、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリン（２.８９g、８.３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２滴）、続いて塩化オキサリル（１.０８ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１.７時間撹拌してから真空中で濃縮した。少量のＥｔＯＡｃを添加し、懸濁液を再度濃縮して白色固体を得た。その固体をヘキサン中の少量の冷５％エーテルとともに粉砕し、そして冷５％エーテル／ヘキサンで洗浄して、（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリド（２.９１g、収率９６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.８，３.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７.３，６.５，０.７ Ｈｚ，２Ｈ），２.５８−２.２８（ｍ，２Ｈ），２.１９−２.００（ｍ，２Ｈ）
【０３２２】
工程４：窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（３１４ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M溶液０.９３ｍＬ、１.８６ｍｍｏｌ）を添加した。そして得られた反応溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリド溶液（３１６ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流温度に温め４時間撹拌し、室温に冷却し、１０％硫酸水素カリウム／硫酸ナトリウム緩衝液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液）で精製してベンジル（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１）−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを白色泡状物（２５０ｍｇ、収率４８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４８−７.２９（m，１０Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，２Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，２Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），５.１１（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.９５−４.７４（ｍ，２Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.４５（t，J = ６.７ Ｈｚ，１Ｈ），３.８３−３.５５（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.３８（ｍ，１Ｈ），２.１７−１.６４（m，９Ｈ），１.５２−１.１１（ｍ，５Ｈ）. ＬＣＭＳ：純度９８％，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
工程５：メタノール（９ｍＬ）およびＴＨＦ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２１８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で２.５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、次いでエーテルに溶解し、そして再び濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１ −（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１９４ｍｇ、収率１００％）を白色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３.１７５０［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例２６】
【０３２４】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化６２】
2020505457.tif 000063
【０３２５】
工程１においてt−ブチルD−プロリン酸の代わりにｔｅｒｔ−ブチルL−プロリン酸を用いること以外は実施例２５と同様の手順により調製し、（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を桃色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３.１７６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２７】
【０３２６】
【化６３】
2020505457.tif 000064
【０３２７】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化６４】
2020505457.tif 000065
【０３２８】
工程１：窒素雰囲気下で０℃の４０ｍＬのＤＭＦ中２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（Fletcher et al.,Tetrahedron Letters（２００８）,４９（３３）,４８１７〜４８１９頁）（４.１g、９.５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、KHDMS（１MのＴＨＦ ２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、２.４当量）を加えた。撹拌を１０分間続けた。１０分後、２０ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモメチルフェニルボロン酸（２.９g、１３.３ｍｍｏｌ、１.４当量）の溶液を加えた。フラスコを４ｍＬの追加のＤＭＦですすぎ、それを反応混合物に加えた。反応物を室温に温め、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を希HCl水溶液に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５〜４０％）溶離液を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、（４−（（（３−（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（３.０２g、収率５４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｎａ]＋ = ５９０，[２Ｍ＋Ｎａ]＋ =１１５７
【０３２９】
工程２：１,４−ジオキサン（１３ｍＬ）中の（４−（（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）−ボロン酸（０.５ｇ、 １.７５ｍｍｏｌ、１当量）、４−メトキシ−N'−（テトラヒドロ−４H−ピラン−４−イリデン）ベンゼンスルホンヒドラジド（Allwood, Daniel M. et al. Journal of Organic Chemistry, 79(1), 328-338; 2014）（１.５ｇ、２.６ｍｍｏｌ、１.５当量）、および炭酸セシウム（０.８６g、２.６ｍｍｏｌ、１.５当量） ）の攪拌溶液を脱気し、アルゴンを充填した。フラスコを２３時間１１０℃に加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜１５％）溶離液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（０.５８ｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）： [Ｍ＋Ｎａ]+ = ６３０，[２Ｍ＋Ｎａ]+ = １２３７
【０３３０】
工程３：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（０.５７ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２.４ｍＬ）を加えた。０℃で１.４時間撹拌を続けた。反応混合物を冷飽和ＮａHＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７：２：１）溶離液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（０.４４g、収率６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.１４（ｍ，１４Ｈ），６.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），４.４６（t，J = ５.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝５.４ Ｈｚ，２Ｈ），４ .１１（dt，J = １０.５，３.３ Ｈｚ，２Ｈ），３.５５（tｄ，Ｊ＝１１.３，３.３ Ｈｚ，２Ｈ），２.７８（tt，J = １０.５，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），１.９７−１.６９（ｍ，４Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+=５０８.２，[２Ｍ＋Ｎａ]+=１０３７.４
【０３３１】
工程４：窒素雰囲気下において、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）−安息香酸ベンジル（０.２０g、０.３９ｍｍｏｌ）および、乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリド（０.２１４g、０.５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（０.０６g、０.４７ｍｍｏｌ）に加えた。撹拌を２３時間続けた。メタノール（２〜３滴）を添加して過剰の酸塩化物を消費した。その混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、次いで２５％ＥｔＯＡｃ／（４：１のヘキサン／ＤＣＭ混合物）の混合液で溶出する）による精製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２８９ｍｇ、収率８９％）３−（３））を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３５.２，[Ｍ＋Ｎａ]＋＝８５７.２，[２Ｍ＋Ｎａ]＋＝１６９１.４５
【０３３２】
工程５：窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２６６ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭素上の２０％水酸化パラジウム（０.０２５ｇ）を添加した。溶液を水素バルーン下に置き、１時間撹拌した。 溶液をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸（２１４ｍｇ、収率１００％）を白色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５５.１５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２８】
【０３３３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
【化６５】
2020505457.tif 000066
【０３３４】
９ｍＬの１：１：１のＴＨ／メタノール／水中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸（１３４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（１５.５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）に加えた。反応液を室温で５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。エタノールを添加し、得られた溶液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム（１２８ｍｇ）をサーモン色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５５.１５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２９】
【０３３５】
【化６６】
2020505457.tif 000067
【０３３６】
２−ヒドロキシ−４−（（２Ｒ）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化６７】
2020505457.tif 000068
【０３３７】
工程１：窒素雰囲気下において、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（４.６８ｇ、１８.４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６g、４３ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（４.９５ｍＬ、４１.７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（７.３４g、収率９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.５７−７.２９（ｍ，１１Ｈ），６.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５.３４（ｓ，２Ｈ），５.１９（ｓ，２Ｈ），１.５５（ｓ，９Ｈ）
【０３３８】
工程２：窒素雰囲気下、０℃のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（３.９７ｇ、９.１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモベンジルブロミド（３.２g、１２.８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応は、室温に加温し、撹拌をこの温度で一晩続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８〜２６％勾配）による精製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（４.６３ｇ、収率８４％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.３０（ｍ，１２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），６.８５−６.７６（ｍ，２Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）： ６２４，６２６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３３９】
工程３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（９０４ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（２５２ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ、１.５当量）、三塩基性リン酸カリウム（１.６g、６ｍｍｏｌ、４当量）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（６０ｍｇ）の混合物を脱気し、アルゴンを充填した。酢酸パラジウム（II）（２７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、０.０８当量）を加え、反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳは、生成物、出発物質、モノ脱ベンジル化出発物質およびモノ脱ベンジル化生成物の混合物であった。この粗混合物をベンジル化反応に再投入した。
【０３４０】
窒素雰囲気下において、およそ０.７ｍｍｏｌの脱ベンジル化生成物（０.７１４ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１１６.１ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、１.２当量）からなる粗生成物混合物の攪拌溶液に、臭化ベンジル（０.９ｍＬ、０.７７ｍｍｏｌ、１.１当量）を加えた。反応は、室温で一晩撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。
【０３４１】
３０ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウムを使用し、９０℃で２４時間加熱する以外は同じ規模で手順を繰り返した。合わせた粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（８％アセトン／ヘキサン溶離液）で精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（６３５ｍｇ）および２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（フラン−３−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（５７９ｍｇ、収率２７％）を回収した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.７７−７.７０（ｍ，１Ｈ），７.５０（t，J = １.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.２８（ｍ，１２Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，２Ｈ），６.９２−６.８０（ｍ，２Ｈ），６.７１（ｄｄ，Ｊ＝１.９，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.３４（ｓ，２Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），４.８２（ｓ，２Ｈ），１.４５（ｄ，Ｊ＝１.１ Ｈｚ，９Ｈ）
【０３４２】
工程４：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（フラン−３−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（５７５ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２.４ｍＬ）を滴下した。室温で１時間撹拌を続けた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（ｐＨ = ８〜９に保った水相）に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１３：１：２のヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ溶離液）により精製して２−（ベンジルオキシ）−４−（（ ４−（フラン−３−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（２４７ｍｇ、収率５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.５，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.２３（ｍ，１２Ｈ），６.７１（ｄｄ，Ｊ＝１.９，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.１９（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），４.３６（ｓ，２Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
工程５：窒素雰囲気下において、乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（フラン−３−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１５２ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリド（１７１ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ、１.５当量）およびＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ、１.２当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。数滴のメタノールを添加し、次いで得られた混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）による精製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（フラン−３−イル）ベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１８１ｍｇ、収率７１％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ８１７.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
工程６：窒素雰囲気下において、メタノール（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（フラン−３−イル）ベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１５５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、炭素上の２０％水酸化パラジウム（１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で７時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、２−ヒドロキシ−４−（（２Ｒ）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド安息香酸（１１４.６ｍｇ、収率９４％））を淡ピンク色の白色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４１.１３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３０】
【０３４５】
【化６８】
2020505457.tif 000069
【０３４６】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化６９】
2020505457.tif 000070
【０３４７】
工程１：１：１のエーテル／ＤＣＭ（４ｍＬ）中の市販の（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（０.７１６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応物を３６時間反応させた。追加のｔｅｒｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（０.４ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、１：１のエーテル：ＤＣＭで数回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、１滴のメタノールの入ったＤＣＭに取りあげ、少量のシリカと混合し、そして濃縮した。得られたシリカ混合物をフラッシュカラムに乾燥充填し、１４：５：１のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物で溶出して、１−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−ピロリジン−１,３−ジカルボキシレート（５１６ｍｇ、収率８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４３−７.２９（ｍ，５Ｈ），５.１５（ｓ，２Ｈ），３.８４−３.２１（ｍ，４Ｈ），３.１７−２.７８（ｍ，１Ｈ），２.２０−２.０２（ｍ，２Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０３４８】
工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ベンジル（５１０ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下に置き、２時間撹拌した。次に反応物を窒素でフラッシュし、Celite（登録商標）を通して濾過し、そしてメタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３.１９−２.７４（m and overlapping br.s，７Ｈ），２.１６−１.８１（ｍ，２Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０３４９】
工程３：窒素雰囲気下、０℃において、乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.４ｍＬ、２.２４ｍｍｏｌ）、続いて塩化ペンタフルオロベンゼンスルホニル（０.２８ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、この温度で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１８％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶離液）で精製して、（Ｒ）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７４ｍｇ、収率７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３.７４−３.６１（ｍ，２Ｈ），３.６０−３.４４（ｍ，２Ｈ），３.０４（p，J = ６.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.２０（q，J = ６.９ Ｈｚ，２Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ）． 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｎａ］+
【０３５０】
工程４：窒素雰囲気下のＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−１（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６５ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮して、（Ｒ）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸（４０５ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３５１】
工程５：窒素雰囲気下の１６ｍＬのＤＣＭ中の（Ｒ）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボン酸（３９８ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２滴）、続いて塩化オキサリル（０.１３８ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮して、酸塩化物、（Ｒ）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボニルクロリドを得て、そのまま使用した。
【０３５２】
工程６：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１５７ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１.４Ｍの１：３のＴＨＦ／トルエン ０.６６ｍＬ、０.９３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。室温で５分間撹拌を続けた。得られた溶液を、室温で窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボニルクロリド（１７３ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＤＣＭ／ヘキサン、次いで５％ＥｔＯＡｃ（３０％ＤＣＭ／ヘキサン混合物）溶離液）で精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（６４ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８１（d，J =８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.２３（ｍ，１０Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），６.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），４.９７（ｄ，Ｊ＝１２.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.８６（ｄ，Ｊ＝１２.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.７５（ｄ，Ｊ＝１４. １ Ｈｚ，１Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１４. １ Ｈｚ，１Ｈ），３.６４−３ .１９（ｍ，４Ｈ），２.７３（p，Ｊ＝７.２ Ｈｚ，１Ｈ），２.５８−２.３８（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.５９（ｍ，８Ｈ），１.４９−１.０８（ｍ，４Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３３［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０３５３】
工程７：（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（（６０ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（２.５ｍＬ）およびＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温において６時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで発泡させて、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（５５ｍｇ、収率１００％）をオフホワイトの泡状物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３.１７４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３１】
【０３５４】
【化７０】
2020505457.tif 000071
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸。
【０３５５】
工程１において、（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いたこと以外は実施例３０と同様の手順により調製し、（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸をオフホワイトの固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５３.１７３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３２】
【０３５６】
【化７１】
2020505457.tif 000072
【０３５７】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化７２】
2020505457.tif 000073
【０３５８】
工程１：１０％炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中のD−ピペコリン酸（５００ｍｇ、３.８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１.３ｇ、３.８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた乳白色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ、pHを飽和重炭酸ナトリウムでpHを９に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液は廃棄した。水相を１０％HCl水溶液でpH=４に酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、（Ｒ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（１.２１g、収率９０％）を白い粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７４.１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３５９】
工程２：窒素雰囲気下の１５ｍＬのＤＣＭ中の（Ｒ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（５２６ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２滴）、続いて塩化オキサリル（０.１９ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、酸塩化物、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、これをそのまま使用した。
【０３６０】
工程３：窒素雰囲気下のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.５ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（５０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１４６ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５９ｍｇ、収率７７％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８６１.３５［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３６１】
工程４：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル））（４−シクロヘキシルベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピペリジン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した後、真空中で濃縮し、粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得て、それをそのまま次の工程で用いた。 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１７.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６２】
工程５：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピペリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（０.２５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０７５ｍＬ、０.４３ｍｍｏｌ）、続いてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.０５７ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。反応が完了していなかったので、反応液を０℃に冷却し、追加のＤＩＰＥＡ（０.０７５ｍＬ、０.４３ｍｍｏｌ）を加え、続いてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.０５７ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１９１ｍｇ、収率８８％））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４８−７.２８（ｍ，１０Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，２Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，２Ｈ），６.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.０５−４.７６（ｍ，３Ｈ），４.５０（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），３.９９−３.６２（ｍ，２Ｈ），２.５８−２.３８（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.１１（ｍ，１４Ｈ）. 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８４７.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
工程６：窒素雰囲気下のメタノール（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１７１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１.５時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１２５ｍｇ、収率９４％）を白色粉末として得た。 
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６７.１９０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】
【０３６４】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化７３】
2020505457.tif 000074
【０３６５】
工程１においてD−ピペコリン酸をL−ピペコリン酸に代えた以外は実施例３２と同様の手順により調製し、（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸をオフホワイト色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６７.１９０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３４】
【０３６６】
【化７４】
2020505457.tif 000075
【０３６７】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化７５】
2020505457.tif 000076
【０３６８】
工程１：窒素雰囲気下のジオキサン（１ｍＬ）中の比率１：１の（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（４３５ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌe）を添加した、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、エーテルで３回洗浄した。エーテル洗浄液は廃棄した。水相を１０％硫酸カリウム水溶液／１０％硫酸ナトリウム緩衝液でpHを２に酸性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｒ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（４８８ｍｇ、収率９０％）を白い泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４６.１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０３６９】
工程２：窒素雰囲気下の８ｍＬのＤＣＭ中の（Ｒ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（２６１ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１滴）、続いて塩化オキサリル（０.１５ｍＬ、１.８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、酸塩化物、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（クロロカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得、これをそのまま使用した。
【０３７０】
工程３：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（クロロカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０.８ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（２６９ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３４１ｍｇ、収率７９％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１１.３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７１】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル））（４−シクロヘキシルベンジル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０５ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピペリジン（１.５ｍＬ）を加え、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。トルエンに再溶解し、そして真空中で濃縮して、粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得、これをそのまま次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１１.３５［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０３７２】
工程５：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（０.３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.１１ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ）、続いてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.０８０ｍＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に温め、この温度で２時間撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（（２０６ｍｇ、工程４〜５で収率６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.２９（ｍ，１０Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８. １ Ｈｚ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），６.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.４３（ｓ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１２.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.９０−４.７６（ｍ，２Ｈ），４.７２（ｓ，２Ｈ），４.１５−３.８８（ｍ，２Ｈ），２.５９−２.３８（ｍ，１Ｈ），１.９７（q，Ｊ＝８.４，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），１.９１−１.７０（ｍ，５Ｈ），１.５０−１.１５（ｍ，６Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１９.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７３】
工程６：窒素雰囲気下の、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１９６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタノール（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中のC上の２０％水酸化パラジウム／炭素（１８ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１４７ｍｇ、収率９９％）を淡いピンクの泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９.１５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３５】
【０３７４】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム
【化７６】
2020505457.tif 000077
【０３７５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（６４.３ｍｇ、０.１０１ｍｇ）の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（７.６ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶解し、混合物を真空中で濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム（４０ｍｇ）を淡いピンク色の粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９.１５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３６】
【０３７６】
（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化７７】
2020505457.tif 000078
【０３７７】
工程２において、（Ｓ）−１−（（（９）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−（（（９）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−アゼチジン−２−カルボン酸）に代えたこと以外は、実施例３４と同様の手順による調製をして、（Ｓ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）−スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド−２−ヒドロキシ安息香酸を白色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９.１５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３７】
【０３７８】
【化７８】
2020505457.tif 000079
【０３７９】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸
【化７９】
2020505457.tif 000080
【０３８０】
工程１：ＤＭＦ（１０９ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（４.０５ｇ、２ １.９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３.３２g、２４.１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌を続けた後、臭化ベンジル（２.５μl、２０.８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３.７５時間撹拌した後、冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ベンジル（６.１９g）を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.８，７.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.０４−８.００（ｍ，１Ｈ），８.００−７.９６（ｍ，１Ｈ），７.５４−７.３７（ｍ，５Ｈ），５.４３（ｓ，２Ｈ） 
【０３８１】
工程２：窒素雰囲気下の、ＥｔＯＡｃ（２３８ｍＬ）中の粗３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（６.１９g、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２５.４g、１１２.６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷却した後、冷水に注いだ。１０％重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを８に調整し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水に続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ベンジル（４.８３ｇ、収率９０％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７５−７.７２（ｍ，１Ｈ），７.７２−７.６８（ｍ，１Ｈ），７.４８−７.３２（ｍ，５Ｈ），６.７７（ｔ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ）
【０３８２】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＦＡ（３.３ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ベンジル（３５６ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１７ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。４−シクロヘキシルベンズアルデヒド（２９０ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）を添加する前に、混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。最後の洗浄後のｐＨは７〜８であった。フラッシュクロマトグラフィー（１２：８８のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（４４６ｍｇ、収率７４％）を白色の固体として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５，１.９，０.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄｄ，Ｊ＝１２.３，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.５０−７.３４（ｍ，５Ｈ），７.３２−７.１６（ｍ，４Ｈ），６.６８（ｔ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），４.４０（ｓ，２Ｈ），２.６４−２.３６（ｍ，１Ｈ），２.０３−１.６８（ｍ，５Ｈ），１.５９−１.１５（ｍ，５Ｈ）
【０３８３】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−フルオロベ安息香酸ベンジル（５９６ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ １.７８ｍＬ、３.５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、この温度で１５分間撹拌した。得られた溶液に、ＴＨＦ（７.７ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（６５２ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で４.５時間撹拌し、氷の入った１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液上に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミドプロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（４９７ｍｇ、収率４８％）を無色の油状物得として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８５（ｄｄ，Ｊ＝１２.０，９.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.５１−７.３３（ｍ，５Ｈ），７.２０−６.８７（ｍ，５Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.７５（ｑ，Ｊ＝７.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｓ，３Ｈ），２.４６（ｓ，１Ｈ），１.９３−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.４７−１.３０（ｍ，４Ｈ），１.２３（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ．３Ｈ）
【０３８４】
工程５：メタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（４８７ｍｇ、０.６６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（６０.３ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で６.５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸（４４３ｍｇ、収率１００％）を得た。生成物の一部（１００ｍｇ）を分取ＴＬＣ（０.１％ＡｃＯＨを含む１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、得られた油状物を１：１のエーテル／ヘキサンから再結晶して純粋な（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３０Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値： ６４２.１６２３，実測値６４２.１６１３
【実施例３８】
【０３８５】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８０】
2020505457.tif 000081
【０３８６】
工程１：ＤＣＭ（３.１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸（１１１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０.０１８ｍＬ、０.２０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。得られた反応溶液を室温で窒素下に２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCE（３ｍＬ）に再溶解し、真空中で濃縮し、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロベンゾイルクロリドを得て、それをそのまま使用した。
【０３８７】
工程２：ＤＭＦ（３.１ｍＬ）中のｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８.６ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０.０６８ｍＬ、０.４９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間撹拌し、次に０℃、窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（３.１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホン）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロベンゾイルクロリド（０.１７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応を１０％重硫酸カリウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロベンズアミド（４０.４ｍｇ、収率３１％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６２（ｄ，Ｊ＝１０.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.３７（ｍ，５Ｈ），７.１４−６.８９（ｍ，６Ｈ），５.３０（ｄ，Ｊ＝１３.８ Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４.７９−４.６０（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝１３.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｓ，３Ｈ），２.５３−２.３９（ｍ，１Ｈ），１.９３−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.４７−１.３３（ｍ，４Ｈ），１.２３（ｄ，Ｊ＝７.１ Ｈｚ．３Ｈ）
【０３８８】
工程３：メタノール（１.６ｍＬ）およびＴＨＦ（１.６ｍＬ）中の、（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロベンズアミド（３６.２ｍｇ、０.０４８４ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（４.２ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で撹拌した。水素雰囲気下で２.５時間。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（６５：３５のヘキサン／アセトン溶離液）によって精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（１７ｍｇ、収率５３％）を泡状物として得た。 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：６５７.１７３２，実測値６５７.１７１６
【実施例３９】
【０３８９】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸
【化８１】
2020505457.tif 000082
【０３９０】
工程４においてＮ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリドの代わりに（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリドを用いること以外は実施例３７と同様の手順により調製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸を得た。 
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６５５.１６９２［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例４０】
【０３９１】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸
【化８２】
2020505457.tif 000083
【０３９２】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１.０g、４.９６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０.７５ｇ、５.４６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、臭化ベンジル（０.５７ｍＬ、４.７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３.５時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗生成物、３−クロロ−４−ニトロ安息香酸ベンジル（１.４９g）を黄色油状物として得て、そのまま使用した。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.２５（ｄ，Ｊ＝１.７ Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，Ｊ＝１.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.３４（ｍ，５Ｈ），５.４２（ｓ，２Ｈ）
【０３９３】
工程２：窒素雰囲気下のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ニトロ安息香酸ベンジル（１.４８５ｇ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２８.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を冷水に注ぎ、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製して、４−アミノ−３−クロロ安息香酸ベンジル（１.１２g、２工程で収率８６％）を白色の固体として得た。
【０３９４】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＦＡ（２.７ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ安息香酸ベンジル（３１０ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０３ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、４−シクロヘキシルベンズアルデヒド（２３７ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製により、４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−クロロ安息香酸ベンジル（３７０ｍｇ、収率７２％）を得た。４２４ｍｇの出発ベンジル４−アミノ−３−クロロ安息香酸ベンジルを用いて反応を繰り返して、追加の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−クロロ安息香酸ベンジル（４６２ｍｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０１（ｄ，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.５０−７.３２（ｍ，５Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），５.１６（ｔ，Ｊ＝５.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.４３（ｄ，Ｊ＝５.５ Ｈｚ，２Ｈ），２.６１−２.４２（ｍ，１Ｈ），１.９９−１.７０（ｍ，６Ｈ），１.５２−１.３２（ｍ，４Ｈ）
【０３９５】
工程４：窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−クロロ安息香酸ベンジル（５０９ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍのトルエン１.４７ｍＬ、２.９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に温め、この温度で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（６.３ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（５１６ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４.５時間加熱還流した。５℃に冷却した後、得られた混合物を冷１０％重硫酸カリウム水溶液／硫酸ナトリウム緩衝液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（１７０.４ｍｇ、収率１９％））を無色の油状物として得た。
【０３９６】
工程５：窒素雰囲気下の、ＤＣＥ（２.５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（３４.３ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルスズヒドロキシド（８４.８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機溶液を１０％硫酸水素カリウム／硫酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（０.１％〜０.２％ＨＯＡｃを含む４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで処理）により精製し、生成物のバンドをＤＣＭ中の２０％メタノールによりシリカを溶出させて、２３ｍｇの油状物を得た。ヘキサンを添加し、混合物を再濃縮して純粋な（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸（２０ｍｇ）を泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５９.１４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４１】
【０３９７】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
【化８３】
2020505457.tif 000084
【０３９８】
工程１：ＤＣＭ（２.３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸（８５ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０.０１３ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を窒素下室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパンアミド）ベンゾイルクロリド）を得て、そのまま使用した。
【０３９９】
工程２：０℃、窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（２.３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）−スルホンアミド）プロパンアミド）塩化ベンゾイル（０.１２９ｍｍｏｌ））の攪拌溶液に、ＤＭＦ（２.３ｍＬ）中のo−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.０５ｍＬ、０.３６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１.５時間撹拌した後、１０％重硫酸カリウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）ベンズアミド（４９ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９３（ｓ，１Ｈ），７.５５−７.３３（ｍ，６Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，２Ｈ），７.０４−６.８８（ｍ，３Ｈ），５.４９（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），４.７４−４.４９（ｍ，１Ｈ），４.０６（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.１３（ｓ，３Ｈ），２.５８−２.３９（ｍ，１Ｈ），１.９５−１.６８（ｍ，６Ｈ），１.４９−１.２６（ｍ，４Ｈ），１.２２（ｄ，Ｊ＝７.１ Ｈｚ．３Ｈ）
【０４００】
工程３：−１５℃、窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（１.５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）ベンズアミド（４５.８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ））の撹拌溶液）に三臭化ホウ素（０.０１４ｍＬ）を加えた。混合物を０℃にし、この温度で３時間撹拌した。氷および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、（Ｒ）−３−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（１７ｍｇ、収率４２％）を泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６７４.１５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４２】
【０４０１】
【化８４】
2020505457.tif 000085
【０４０２】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−メチル安息香酸
【化８５】
2020505457.tif 000086
【０４０３】
工程１：窒素雰囲気下のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１.０g、５.５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０.８３６g、６.０８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、臭化ベンジル（０.６３ｍＬ、５.２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３.５時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗生成物である３−メチル−４−ニトロ安息香酸ベンジル（１.６４g）を黄色油状物として得て、 そのまま使用した。
【０４０４】
工程２：窒素雰囲気下のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の３−メチル−４−ニトロ安息香酸ベンジル（１.６４g）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６.８２g）を添加し、そして混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を冷水に注ぎ、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、４−アミノ−３−メチル安息香酸ベンジル（１.３６g、２工程で収率１００％）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８６−７.７６（ｍ，２Ｈ），７.５２−７.３２（ｍ，５Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.３４（ｓ，２Ｈ），４.０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ）
【０４０５】
工程３：窒素雰囲気下の、エタノール（４ｍＬ）中の４−アミノ−３−メチル安息香酸ベンジル（４１９ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１ｍＬ、４.３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３日間加熱した後、減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、得られた固体を濾別し、ヘキサンで洗浄して、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル安息香酸ベンジル（４８３ｍｇ、収率８２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０９（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.３３（ｍ，５Ｈ），６.４８（ｓ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），２.２９（ｓ，３Ｈ），１.５６（ｓ，９Ｈ）
【０４０６】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＭＦ（４.６ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル安息香酸ベンジル（４６２ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、LiHMDS（１MのＴＨＦ１１.６３ｍＬ、１.６３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（５１４ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２.５ｍＬ）中に加えた。反応は０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水に続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜７.５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−メチル安息香酸ベンジル（６２８.５ｍｇ、収率９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８９（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.３３（ｍ，５Ｈ），７.１０（s，４H），６.９９−６.８５（ｍ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.５８−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），１.９３−１.６９（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.０７（ｍ，５Ｈ） 
【０４０７】
工程５：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（７.７ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−メチル安息香酸ベンジル（６２１.７ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−メチル安息香酸ベンジル（５３４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.３３（ｍ，５Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），４.４０（ｓ，２Ｈ），４.３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２.６３ −２.４３（ｍ，１Ｈ），２.１９（ｓ，３Ｈ），１.９７−１.７０（ｍ，６Ｈ），１.５３−１.３１（ｍ，４Ｈ）
【０４０８】
工程６：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（５.０３ｍＬ）中の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−メチル安息香酸ベンジル（２５７ｍｇ、０.６２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（２Mトルエン溶液 ０.７７６ｍＬ、１.５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温に温め、この温度で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（３.５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（２６３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間加熱還流した。５℃に冷却した後、得られた混合物を冷１０％重硫酸カリウム水溶液／硫酸ナトリウム緩衝液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−メチル安息香酸ベンジル（３１０ｍｇ、収率６８％）を得た。
【０４０９】
工程７：メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−メチル安息香酸ベンジル（３０７ｍｇ、０.４２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（３８.３ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温、水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物を油状物として得た（２８１ｍｇ）。分取ＴＬＣ（０.１％ＨＯＡｃを含む６：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による５０ｍｇ試料の精製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５ ,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−メチル安息香酸（４５ｍｇ）を泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６３９.２０２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４３】
【０４１０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−２−メチル安息香酸。
【化８６】
2020505457.tif 000087
【０４１１】
工程１において３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を２−メチル−４−ニトロ安息香酸に代えた以外は実施例３７と同様の手順により調製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−２−メチル安息香酸を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６３９.１９８０［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例４４】
【０４１２】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−２−フルオロ安息香酸
【化８７】
2020505457.tif 000088
【０４１３】
工程１において３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸に代えた以外は実施例３７と同様の手順により調製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−２−フルオロ安息香酸を得た。 
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６４３.１［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例４５】
【０４１４】
（Ｒ）−２−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸
【化８８】
2020505457.tif 000089
【０４１５】
工程１において３−クロロ−４−ニトロ安息香酸を２−クロロ−４−ニトロ安息香酸に代えて置換した以外は実施例４０と同様の手順により調製して、（Ｒ）−２−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５９.１４０８［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例４６】
【０４１６】
【化８９】
2020505457.tif 000090
【０４１７】
（Ｒ）−２−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化９０】
2020505457.tif 000091
【０４１８】
工程１：窒素雰囲気下、０℃において、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１６４ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム溶液（の１.４ＭＴＨＦ ０.６７ｍＬ、０.９４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した後、（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリド（２０６ｍｇ、０.５６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、この温度で７.５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液の冷溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製して（Ｒ）−２−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２３８ｍｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.１７（ｓ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），５.４０（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.４３（ｔ，Ｊ＝ ６.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.８５−３.５９（ｍ，２Ｈ），２.５８−２.４０（ｍ，１Ｈ），２.００−１.６５（ｍ，８Ｈ），１.４８−１.３２（ｍ，６Ｈ）
【０４１９】
工程２：窒素雰囲気下の、ＤＣＥ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２２７.７ｍｇ、０.２９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化トリメチルスズ（５４０ｍｇ、２.９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で６.５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。有機溶液１０％硫酸水素カリウム／硫酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。少量を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／０.１％ＨＯＡｃを含むヘキサンで処理）によって精製して、純粋な（Ｒ）−２−クロロ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７１.１４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４７】
【０４２０】
【化９１】
2020505457.tif 000092
【０４２１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３,５−ジメチル安息香酸
【化９２】
2020505457.tif 000093
【０４２２】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（１２.５ｍＬ）中の３,５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０.３８８ｇ、２.８２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、臭化ベンジル（０.２９ｍＬ、２.４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３.５時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗生成物、３,５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸ベンジル（６７９ｍｇ、収率９３％）を油として得、それをそのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８６（ｓ，２Ｈ），７.５６−７.３３（ｍ，５Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ），２.３６（ｓ，６Ｈ）
【０４２３】
工程２：窒素雰囲気下の、ＥｔＯＡｃ（２５.２ｍＬ）中のベンジル３,５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸（６７９ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２.６８ｇ）を添加し、混合物を一８０℃で晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を冷水に注ぎ、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、４−アミノ−３,５−ジメチル安息香酸ベンジル（５７９ｍｇ、２工程で収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７２（ｓ，２Ｈ），７.５３−７.３１（ｍ，５Ｈ），５.３４（ｓ，２Ｈ），２.２５（ｓ，６Ｈ）
【０４２４】
工程３：窒素雰囲気下、０℃において、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−アミノ−３,５−ジメチル安息香酸ベンジル（２１２.５ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、LiHMDS（ＴＨＦ １Ｍ、１.０ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（２１０.８ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３,５−ジメチル安息香酸ベンジル（２１２ｍｇ、収率６０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７２（ｓ，２Ｈ），７.５１−７.３３（ｍ，５Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，２Ｈ），７ .１６（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，２Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），４.３４（ｓ，２Ｈ），２.５９−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ），２.００−１.６５（ｍ，６Ｈ），１.４９−１.２５（ｍ，４Ｈ）
【０４２５】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（３.７ｍＬ）中の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３,５−ジメチル安息香酸ベンジル（１９７ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン２Ｍ ０.５８６ｍＬ、１.１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで温め、１５分間この温度で撹拌した後、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（２０２.６ｍｇ、０.５７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。５℃に冷却した後、得られた混合物を冷１０％重硫酸カリウム水溶液／硫酸ナトリウム緩衝液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３,５−ジメチル安息香酸ベンジル（２２６ｍｇ、収率６６％）を白色の泡状物として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８１（ｓ，２Ｈ），７.５５−７.３７（ｍ，５Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），６.９６（ｄ,Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），４.８０（ｄ，Ｊ＝１３.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝１３.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.４６（ｑ，Ｊ＝７.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.０９（ｓ，３Ｈ），２.５５−２.３７（ｍ，１Ｈ），１.９６（ｓ，３Ｈ），１.９１（ｓ，３Ｈ），１.８８−１.６９（ｍ，５Ｈ），１.４８−１.２１（ｍ，５Ｈ），１.０９（ｄ，Ｊ＝７.０ Ｈｚ．３Ｈ）
【０４２６】
工程５：メタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３,５−ジメチル安息香酸ベンジル（２１６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（２６.４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物を油状物として得た（２８１ｍｇ）。分取ＴＬＣ（６：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃの０.１％ＨＯＡｃ）による５０ｍｇ試料の精製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５ ,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３,５−ジメチル安息香酸を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５３.２０９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４８】
【０４２７】
【化９３】
2020505457.tif 000094
【０４２８】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３,５−ジフルオロ安息香酸
【化９４】
2020505457.tif 000095
【０４２９】
工程１：窒素雰囲気下の、４−ブロモ−２,６−ジフルオロアニリン（１.０g、４.８１ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（I）（１.２８ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６０℃で１８時間加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、１２％アンモニア水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄した。有機相を少量の水と混ぜ合わせ、セライトを通して濾過して懸濁固体を除去した。次に有機相を水から分離し、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、４−アミノ−３,５−ジフルオロベンゾニトリルを白色固体として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.１９−７.１４（ｍ，２Ｈ），４.２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
【０４３０】
工程２：４−アミノ−３,５−ジフルオロベンゾニトリル（３５４.３ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）を１M水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を１１０℃で１６時間加熱した。冷却した後、混合物をエーテルで洗浄した。水相を１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液でpHを２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、４−アミノ−３,５−ジフルオロ安息香酸（３３５ｍｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６６−７.５８（ｍ，２Ｈ）
【０４３１】
工程３：窒素雰囲気下において、ＤＭＦ（９.７ｍＬ）中の４−アミノ−３,５−ジフルオロ安息香酸（３３２.２ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０.２９ｇ、２.１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌を続けた後、臭化ベンジル（０.２２ｍＬ、１.８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した後、冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、４−アミノ−３,５−ジフルオロ安息香酸ベンジル（４２３ｍｇ、収率８４％）をピンク色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６２−７.５５（ｍ，２Ｈ），７.４９−７.３２（ｍ，５Ｈ），５.３４（ｓ，２Ｈ），４.１６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
【０４３２】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＦＡ（１.７２ｍＬ）中の４−アミノ−３,５−ジフルオロ安息香酸ベンジル（１９９ｍｇ、０.７５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２１ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、４−シクロヘキシルベンズアルデヒド（１５１ｍｇ、０.８０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３,５−ジフルオロ安息香酸ベンジル（２５１ｍｇ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.５９−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.４８−７.３１（ｍ，５Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），４.５９（ｓ，２Ｈ），２.６５−２.４１（ｍ，１Ｈ），２.００−１.５９（ｍ，６Ｈ），１.５４−１.１２（ｍ，６Ｈ）
【０４３３】
工程５：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（５.２５ｍＬ）中の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３,５−ジフルオロ安息香酸ベンジル（２４５ｍｇ、０.６８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Mを０.８５４ｍＬ、１.７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、この温度で１５分間撹拌した。得られた溶液に、ＴＨＦ（３.７ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（３１１.９ｍｇ、０.８８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、冷却し、次いで氷の入った１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３,５−ジフルオロ安息香酸ベンジル（１２５ｍｇ、収率２４％）を得た。 
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７５１.２０７２［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０４３４】
工程６：メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３,５−ジフルオロ安息香酸ベンジル（１１９ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１４.４ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そして。ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１％AＣＯＨを含む１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３,５−ジフルオロ安息香酸（９２.５ｍｇ）を淡緑色の泡状物として得た。 
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６６１.１６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４９】
【０４３５】
【化９５】
2020505457.tif 000096
【０４３６】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸
【化９６】
2020505457.tif 000097
【０４３７】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（９００ｍｇ、４.４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２.２ｇ,６.７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物に臭化ベンジル（０.８ｍＬ、６.７ｍｍｏｌ）を加え、得られた乳白色の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により、２−ベンジル−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−アゼチジン−１,２−ジカルボキシレート（１.２６g、収率９７％）を無色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．４４−７．３２（ｍ，５Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．０，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝ ８．９，８．０，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．２，９．２，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．２，８．９，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
【０４３８】
工程２：０℃、窒素雰囲気の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−アゼチジン−１,２−ジカルボキシレート（１.２５ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、そしてこの温度で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解し、真空中で濃縮して（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル２，２，２−トリフルオロ酢酸（１.８６ｇ）を得て、それをそのまま工程３に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １０.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７.４６−７.３１（ｍ，５Ｈ），５.８３（ｂｒ.ｓ，３Ｈ），５.３５−５.１９（ｍ，２Ｈ），５.１３（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，７.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｔｄ，Ｊ＝９.８，７.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｔｄ，Ｊ＝１０.２，６６５ Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.４，９.７，６.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１２.４，９.８，７.６ Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３９】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル２，２，２−トリフルオロ酢酸（４.３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２.２ｍＬ、１２.９ｍｍｏｌ）、続いてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.８３ｍＬ、５.６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温まで温め、この温度で３時間撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル（１.４４g、収率８０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４.０［Ｍ＋Ｎａ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４２−７.３１（ｍ，３Ｈ），７.２７−７.１８（ｍ，２Ｈ），５.２１−５.００（ｍ，３Ｈ），４.３６（ｄｔ，Ｊ＝９.４，７.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｔｄ，Ｊ＝８.０，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.６５（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.４，９.４，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.４６（ｄｄｔ，Ｊ＝１１.５，９.１，７.４ Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４０】
工程４：窒素雰囲気下の、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル（１.４３ｇ、３.４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（１６０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下に置き、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（１.１８ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ５.０５（ｄｄ，Ｊ＝９.８，７.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.５０−３.９２（ｍ，２Ｈ），２.６６（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.５，９.４，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.４９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１.５，９.０，７.３ Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４１】
工程５ａ：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（８３１ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（６μL）、続いて塩化オキサリル（０.３２ｍＬ、３.７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を溶液になるまで室温で１５分間撹拌した後、その溶液を１.５時間撹拌し続けた。反応混合物を真空中で濃縮して（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（８４８ｍｇ、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ５.２６（ｄｄ，Ｊ＝１０.０，７.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｄｔ，Ｊ＝９.２，７.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９.１，７.４，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１.７，１０.０，９.０，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），２.５６（ｄｄｔ，Ｊ＝１１.６，９.１，７.１ Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４２】
工程５ｂ：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＦＡ（７ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ベンジル（７１２ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１.２３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、４−シクロヘキシルベンズアルデヒド（５８１ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４.５時間撹拌し、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して固体を得た。固体を１０％エーテル／ヘキサンとともに粉砕し、１０％エーテル／ヘキサンで洗浄して、４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（５７５ｍｇ、収率７２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５，１.９，０.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄｄ，Ｊ＝１２.３，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.５０−７.３３（ｍ，５Ｈ），７.３１−７.１６（ｍ，４Ｈ），６.６８（ｔ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），４.４０（ｓ，２Ｈ），２.６３−２.４０（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.６９（ｍ，５Ｈ），１.６０−１.１３（ｍ，５Ｈ）
【０４４３】
工程６：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（５７２ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１：３ＴＨＦ／トルエンの１.４Ｍ溶液 ２.９３ｍＬ、４.１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で５分間、次に室温で１０分間撹拌した。得られた溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（６７０ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０分かけて滴下した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（４５４ｍｇ、収率４５％）を泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７３１.２０３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４４】
工程６：窒素雰囲気下の、メタノール（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロベンゾエート（４２２ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化パラジウム／炭素（Pd２０％,４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１.５時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸（３８４ｍｇ、収率１００％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１.１５５０［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例５０】
【０４４５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化９７】
2020505457.tif 000098
【０４４６】
工程１において、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロ安息香酸に代えて（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸を用いたこと以外は、実施例３８と同様の手順により調製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドをピンク色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５６.１６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５１】
【０４４７】
【化９８】
2020505457.tif 000099
【０４４８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（７Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化９９】
2020505457.tif 000100
【０４４９】
工程１：窒素雰囲気下の、エタノール（１６ｍＬ）中の４−アミノベンゾニトリル（１.０g、８.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４.８６ｍＬ、２１.１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間、次いで５５℃で１４時間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−シアノフェニル）カルバミン酸ブチル（１.４９g、収率８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，２Ｈ），６.７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１.５５（ｓ，９Ｈ）
【０４５０】
工程２：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＭＦ（３１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノフェニル）カルバミン酸ブチル（１.４８ｇ、６.７８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａHMDS（ＴＨＦの２M溶液４.０６ｍＬ、８.１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（２.０６g、８.１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、次いで室温で１９時間撹拌を続けた。反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノフェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバミン酸ブチル（２.６ｇ、収率９８％）を無色の油状物として得た。
【０４５１】
工程３：窒素雰囲気下において、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノフェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバミン酸ブチル（８１０ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアジ化ナトリウム（３３９ｍｇ、５.２１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７９ｍｇ、５.２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で７時間激しく撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、ＫＨＳＯ４およびＮａ２ＳＯ４の１０％水溶液を加え、続いて水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回、次いでブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１％ＡｃＯＨ溶出液を含む４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバメート（８２７.５ｍｇ、収率９２％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ d ７.６７（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），７.４１（ｓ，１Ｈ），７.２５−７.０４（ｍ，６Ｈ），４.８２（ｓ，２Ｈ），２.５９ −２.４２（ｍ，１Ｈ），１.９７− １.７０（ｍ，６Ｈ），１.５９（ｓ，９Ｈ），１.５１−１.３０（ｍ，４Ｈ） 
【０４５２】
工程４：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のt−ブチル（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバマート（８２３ｍｇ、１.９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、 炭酸カリウム（０.２８ｇ、２.０９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、臭化ベンジル（０.２２ｍＬ、１.８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回、次いでブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製により、t−ブチル（４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバマート（７７０ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０５（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，２Ｈ），７.５０−７.３４（ｍ，５Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，２Ｈ），７.１５（ｍ，４Ｈ），５.８１（ｓ，２Ｈ），４.８５（ｓ，２Ｈ），２.５６−２.４１（ｍ，１Ｈ），１.９６−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.４５（s および重複するｍ，１３Ｈ）
【０４５３】
工程５：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（９.２ｍＬ）中のt−ブチル（４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバマート（７６１ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３.０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷の入った炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、pHが６〜８であることを確認した。その混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アニリン（６１６ｍｇ、収率１００％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９６（ｄ，Ｊ＝８.８ Hz，２Ｈ），７.３９（ｍ，５Ｈ），４.３６（ｓ，２Ｈ），２.６３−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.６６（ｍ，６Ｈ），１.５８−１.１６（ｍ，４Ｈ）
【０４５４】
工程６：窒素雰囲気下、０℃の、乾燥ＴＨＦ（７.３ｍＬ）中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アニリン（３０８ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に。メチルマグネシウムブロミド（１.６MのＴＨＦ溶液１.６５ｍＬ、２.３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した後、固体の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（４８４.３ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で５時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン溶出液）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５１４ｍｇ、収率９６％））を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.１２（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，２Ｈ），７.４９−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.１６−６.９６（ｍ，６Ｈ），５.８３（ｓ，２Ｈ），５.０１−４.９１（ｍ，ｌＨ），４.８７（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.７２（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｔ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.０９−３.８５（ｍ，１Ｈ），２.５６−２.４０（ｍ，１Ｈ），２.３３−２.１５（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.３９（ｔ，Ｊ＝１０.１ Ｈｚ，４Ｈ）
【０４５５】
工程７：メタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１.０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈテトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）（Ｒ））の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（２３ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温において１５時間室温で撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ＬＣＭＳによると反応は完了していなかった。得られたメタノール（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１.０ｍＬ）中の粗反応残渣に、２０％水酸化パラジウム／炭素（２３ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温において４８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１％AＣＯＨ溶媒を含む４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製、および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）によるさらなる精製により、純粋な１Ｈ−Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル−アゼチジン−２−カルボキサミド（３４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６４７.１８６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５２】
【０４５６】
【化１００】
2020505457.tif 000101
【０４５７】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１０１】
2020505457.tif 000102
【０４５８】
工程１：窒素でバックフラッシュしたフラスコにメチル６−ブロモニコチン酸（８４２ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（５４０ｍｇ、４.２９ｍｍｏｌ）、酸塩基性リン酸カリウム（２.４８ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ（１６０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに１２ｍＬのジオキサンおよび１.６ｍＬの脱イオン水を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。酢酸パラジウム（II）（４５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた二相混合物を８０℃で一晩撹拌しながら加熱し、次いで室温まで冷却させた。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＤＣＭ／ヘキサン、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、６−（シクロヘキセ−１−エン−１−イル）ニコチン酸メチル（４３±１ｍｇ、収率５１％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ９.２０（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.３２（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５ １（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），２.６２−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.４２−２.２７（ｍ，２Ｈ），１.９２−１.７８（ｍ，２Ｈ），１.７７−１.６６（ｍ，２Ｈ）
【０４５９】
工程２：ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の６−（シクロヘキセ−１−エン−１−イル）ニコチン酸メチル（４３１ｍｇ、１.９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化パラジウム（４３ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮して、６−シクロヘキシルニコチン酸メチル（４３９ｍｇ、収率１００％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ９.１５（ｄ，Ｊ＝２.２，１Ｈ），８.２５（ｄｄ，J =８.２，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.２，１Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），２.８３（ｔｔ，Ｊ＝１１.７，３.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.１０−１.７０（ｍ，５Ｈ），１.６８−１.１８（ｍ，５Ｈ）
【０４６０】
工程３：窒素雰囲気下、０℃において、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６−シクロヘキシルニコチン酸メチル（４３９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１２２ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下した。撹拌を０℃で３.５時間続けた後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を濾過し、水／ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メタノール（４１７ｍｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５６−８.４９（ｍ，１Ｈ），７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｄ，＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.７ １（ｓ，２Ｈ），２.７３（ｔｔ，Ｊ＝１１.７，３.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.０４−１. １５（ｍ，１０Ｈ）
【０４６１】
工程４ａ：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メタノール（４１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、PB（０.３ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、５−（ブロモメチル）−２−シクロヘキシルピリジン（４４３ｍｇ、収率８７％）を無色の液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.４９（ｓ，２Ｈ），２.７２（ｔｔ，Ｊ＝１１.６，３.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.０８−１.７１（ｍ，５Ｈ），１.５８−１.２１（ｍ，５Ｈ）
【０４６２】
工程４ｂ：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸ベンジル（３.０３ｇ、９.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.８８）、続いてTFFA（１.４１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、この温度で１.５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４水溶液に注ぎ、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ヘキサンを用いた粉砕による精製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（３.７５ｇ、収率９６％）を黄褐色の固体として得た。
【０４６３】
工程５：アセトニトリル（１４ｍＬ）中の、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（６２３ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−２−シクロヘキシルピリジン（４４３ｍｇ,１.７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素下６０℃において４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）で精製して２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（６６１.８ｍｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.４４（ｍ，１Ｈ），７.４３−７.３２（ｍ，１０Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.７４−６.６４（ｍ，１Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），２.７７−２.６１（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.５４−１.３２（ｍ，４Ｈ）
【０４６４】
工程６：窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（８.６ｍＬ）およびメタノール（８.６ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（６６１ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２.５時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を白色の固形物として得た。３：１のヘキサン／エチルエーテルとともに粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（５１６ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），４.４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３３（ｓ，２Ｈ），２.８６−２.６２（ｍ，１Ｈ），２.０８−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.６６−１.１８（ｍ，４Ｈ） 
【０４６５】
工程７：窒素雰囲気下、０℃の、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（２０１ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１.４ＭのＴＨＦ溶液０.８５ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で５分間および室温で１０分間撹拌した後、固体状の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１９４ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で２３時間撹拌した。数滴のメタノールを添加し、次いで粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１：３のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン溶離液）によって精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（３７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ８２０.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
工程８：メタノール（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１１８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（１１ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で２.５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（９０.５ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４０.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５３】
【０４６７】
【化１０２】
2020505457.tif 000103
【０４６８】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１０３】
2020505457.tif 000104
【０４６９】
工程１：アセトニトリル（１３.２ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（３３９.６ｍｇ、０.７９１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（２７７.８、１.１０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１.０２８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下において、得られた反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を冷１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２４−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（３７０ｍｇ、収率７８％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝２.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.３ １（ｍ，１０Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝１.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ） 
【０４７０】
工程２：窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３.７ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２,トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（３６３ｍｇ、０.６０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３７７ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（２９０ｍｇ、収率９５％）を白い固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.６５（d，J =２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.９３−７.８１（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.２９（ｍ，１０Ｈ），７.２１−７.１３（ｍ，１Ｈ），６.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.２６−５.１７（ｍ，１Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），４.４４（ｄ，Ｊ＝４.９ Ｈｚ，２Ｈ）
【０４７１】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、乾燥ＴＨＦ（４.５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（２８７ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（４ＭのＴＨＦ １.０２ｍＬ、１.４２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で５分間撹拌した後、固体の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）− アゼチジン−２−カルボニルクロリド（２９８.８ｍｇ、０.８５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で２４時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム、続いて水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）で精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２６０ｍｇ、収率５５％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５４（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.３２（ｍ，１０Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.２６−５.０６（ｍ，２Ｈ），５.００−４.８９（ｍ，１Ｈ），４.８３（ｓ，２Ｈ），４.１０−３.８６（ｍ，２Ｈ），２.１８−１.９７（ｍ，１Ｈ），１.８５−１.６７（ｍ，１Ｈ）
【０４７２】
工程４：窒素雰囲気下の乾燥フラスコに、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１４２ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１.９５ｍｇ、０.００８６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（７.１７ｍｇ、０.０１７３ｍｍｏｌ）、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル））−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（６８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（７４ｍｇ）およびＨＰＬＣグレードの水（６.２ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素で徹底的に置換し、ＴＨＦ（２.２ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２３.５時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン中１０〜１５％のＥｔＯＡｃ溶離液）により精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−（シクロヘキシル−１−エン−１−イル）ピリジン）−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（８７.１ｍｇ、８８％））を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ８１８.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７３】
工程５：メタノール（３.１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３.１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−（シクロヘキシル−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（７６ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（８.０２ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で６時間撹拌した。反応は不完全であった。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮した。粗混合物を上記の水素化条件に２１.５時間かけた。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（５２ｍｇ）を褐色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４０.１５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５４】
【０４７４】
【化１０４】
2020505457.tif 000105
【０４７５】
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１０５】
2020505457.tif 000106
【０４７６】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（１g、４.９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（２.４３ｇ、７.４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物に、臭化ベンジル（０.９ｍＬ、７.４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、得られた乳白色の混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）により３−ベンジル−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１,３−ジカルボキシレート（１.３５ｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４８−７.３２（ｍ，５Ｈ），５.１９（ｓ，２Ｈ），４.２１ −４.００（ｍ，４Ｈ），３.５０ −３.３０（ｍ，１Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ）
【０４７７】
工程２：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の３−ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１,３−ジカルボキシレート（１.３５ｇ,４.６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（２.１ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、この温度で１時間撹拌した後、真空中で濃縮してアゼチジン−３−カルボン酸ベンジル２，２，２−トリフルオロ酢酸を得て、工程３でそのまま使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４４−７.３ １（ｍ，５Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），４.４７−４.１８（ｍ，４Ｈ），３.８１（ｔｄ，Ｊ＝８.９，７.５ Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７８】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のアゼチジン−３−カルボン酸ベンジル２，２，２−トリフルオロ酢酸（４.６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２.５ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）、続いて塩化ペンタフルオロベンゼンスルホニル（０.９ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温まで温め、この温度で２４時間撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（８０：２０：２のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、続いて７５：２５：２のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離剤）で１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボン酸ベンジル（１.５５ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.４４−７.３０（ｍ，５Ｈ），５.１５（ｓ，２Ｈ），４.４３−４.１１（ｍ，４Ｈ），３.４７（ｔｔ，Ｊ＝９.０，６.４ Ｈｚ，１Ｈ）
【０４７９】
工程４：窒素雰囲気下の、ＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）およびメタノール（１８ｍＬ）中の１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボン酸ベンジル（１.５５ｇ、３.９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％ 水酸化パラジウム／炭素（１８０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下に置き、そして室温で１９時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの段階的勾配）による精製によって、１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボン酸（６６８ｍｇ、収率５６％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４.３２（ｄｔ，Ｊ＝２４.９，８.２ Ｈｚ，４Ｈ），３.６４−３.３９（ｍ，１Ｈ）
【０４８０】
工程５：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボン酸（３３４ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（１滴）、続いてオキサリル（０.１３ｍＬ、１.５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をそれが溶液になるまで室温で５分間撹拌した後、得られた溶液の撹拌を２時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮して、１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニルクロリド（３６６ｍｇ、収率１００％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４.３７（ｈ，Ｊ＝８.０，７.３ Ｈｚ，４Ｈ），３.８８（ｔｔ，Ｊ＝ ９.１，６.４ Ｈｚ，１Ｈ） 
【０４８１】
工程６：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（３３８ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）および１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボニルクロリド（３６０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（９７ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を７時間続け、メタノール（２〜３滴）を添加して過剰の酸塩化物を消費した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（５１１ｍｇ、収率９３％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８２（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.３２（ｍ，１０Ｈ），７.１５（Ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），６.６０−６.４５（ｍ，１Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），４.７２（ｓ，２Ｈ），４.０３（ｔ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，２Ｈ），３.６３（ｔ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），３.０５（ｑ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.６０−２.４１（ｍ，１Ｈ），１.９７− １.７０（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.１４（ｍ，５Ｈ）
【０４８２】
工程７：窒素雰囲気下、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２３８ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（２２ｍｇ）を加えた。溶液を水素風船下に置き、３.５時間攪拌した。溶液をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして減圧下で蒸発させて４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１８１ｍｇ、収率９８％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９.１５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５５】
【０４８３】
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2020505457.tif 000107
【０４８４】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＣＥ（２８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２２０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルスズ水酸化物（３８７ｍｇ、２.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で３日間温めた。室温に冷却した後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム上に注ぎそしてＤＣＭで２回抽出した。水相に重炭酸ナトリウム溶液を添加し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）安息香酸（１３６ｍｇ,収率７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７２９.１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８５】
工程２：窒素雰囲気下において、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）安息香酸（１３６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０.０５ｍＬ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（小滴）を加えた。得られた反応溶液を窒素雰囲気下、室温において、２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）ベンゾイルクロリドを得て、それをそのまま使用した。
【０４８６】
工程３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０.０８ｍＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで窒素雰囲気下、０℃において、その混合物をＴＨＦ（６ｍＬ）中の粗製酸塩化物、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド）塩化ベンゾイル（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた反応混合物を０℃に１時間温めた。反応を１０％重硫酸カリウム／硫酸ナトリウム緩衝液でクエンチし、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−３−カルボキサミド（８５ｍｇ、収率５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３４.２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８７】
工程４：メタノール（２.５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２.５ｍＬ）中の、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（８５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（６ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温において、２.５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製により、Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（６２ｍｇ、収率９５％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５４.１６９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５６】
【０４８８】
【化１０７】
2020505457.tif 000108
【０４８９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フペンタフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０８】
2020505457.tif 000109
【０４９０】
工程１：窒素雰囲気下において、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｄ−プロリン（０.９７ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０.４５ｍＬ、５.１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を添加した。得られた反応溶液を窒素雰囲気下において、室温で１.５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色泡状物として得て、そのまま使用した。窒素雰囲気下、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の新たに精製した酸塩化物、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２.８８ｍｍｏｌ）、および２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１.１ｇ、２.１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０.３２g、２.６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（４−シクロヘキシルベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１.６２ｇ、収率９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２５.３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９１】
工程２：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル））（４−シクロヘキシルベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピペリジン（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応はＬＣＭＳにより完了した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。真空中で濃縮して、粗製の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得て、そのまま使用した。メタノール（９ｍＬ）およびＴＨＦ（３６ｍＬ）中の粗生成物である（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（０.４７ｍｍｏｌ）に、６N水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応は完了した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１３.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。反応混合物を１５ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れ、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨを５に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸を得た。これをそのまま使用した。窒素下０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸（０.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.２ｍＬ、１.１７５ｍｍｏｌ）、続いてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.１４ｍＬ、０.９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸（１３７ｍｇ、３工程で収率３９％））を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７４３.２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９２】
工程３：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸の攪拌溶液１３７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル（０.０２２ｍＬ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（小滴）を加えた。得られた反応溶液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）ベンゾイルクロリドを得、そのまま使用した。
【０４９３】
工程４：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のo−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０.０６５ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、０℃において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を１５分間撹拌し、次いで粗酸塩化物である（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド）ベンゾイルクロリド（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１.５時間撹拌した。反応を１０％重硫酸カリウム水溶液で停止し、水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ、収率４８％））を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８４８.３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９４】
工程５：メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（５ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル））フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１８ｍｇ、収率３１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６８.１８２８[Ｍ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ３１Ｈ３０Ｆ５Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：６６７.１７７５，実測値６６７.１７６８
【実施例５７】
【０４９５】
【化１０９】
2020505457.tif 000110
【０４９６】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４））−イル）ベンジル）プロパンアミド）安息香酸
【化１１０】
2020505457.tif 000111
【０４９７】
工程１：窒素雰囲気下にある乾燥フラスコ中に、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（１.７ｇ、２.８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１１６ｍｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５９２.６ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１.２g、５.６４ｍｍｏｌ））および水（０.１ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で置換し、ＴＨＦ（３６ｍＬ）を加え、フラスコを４５℃で１８時間加熱した。反応は完結していなかった。追加のＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１１６ｍｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）および３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５９２.６ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で２７時間温めた。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（３１５ｍｇ、収率１８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.４５−７.２９（ｍ，１２Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝１.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.１４（ｓ，１Ｈ），５.３４（ｓ，２Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），４.８１（ｓ，２Ｈ），４.３４（ｄｄ，Ｊ＝５.５ Ｈｚ，Ｊ＝ ２.８ Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝５.６ Ｈｚ，２Ｈ），２.５３（ｔ，Ｊ＝５.６ Ｈｚ，２Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）：６２８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０４９８】
工程２：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（３１０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１.５ｍＬ）で処理し、得られた反応混合物を室温で４.５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ｐＨを７とし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７０：２０：１０のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１３４ｍｇ、収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.２９（ｍ，１４Ｈ），６.２３（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），４.３５（ｄ，Ｊ＝２.５ Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｔ，Ｊ＝５.３ Ｈｚ，２Ｈ），２.５４（ｄｑ，Ｊ＝５.３，２.９ Ｈｚ，２Ｈ） 
【０４９９】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ安息香酸ベンジル（１３１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（２Ｍのトルエン０.３３ｍＬ、０.６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間かけて室温まで温めた。得られた溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（１２７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を還流温度で２時間撹拌し、氷の入った１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４水性緩衝液に注ぎ、次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を段階的勾配としてフラッシュクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／（８：１ヘキサン／ＤＣＭ混合物））により精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（（８９ｍｇ、収率４２％））を白い泡状物して得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２１.２２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５００】
工程４：メタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）安息香酸ベンジル（８７ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１７ｍｇ）を加え、そして、得られた懸濁液を、ＬＣＭＳによって反応が完了したと決定されるまで、素雰囲気下において、室温で撹拌した（２時間）。反応混合物をセライト（登録商標）通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）プロパンアミド）安息香酸（６８ｍｇ、収率１００％））を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３.１５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５８】
【０５０１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）− ２−ヒドロキシ安息香酸
【化１１１】
2020505457.tif 000112
【０５０２】
工程１において３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを４,４−ジフルオロシクロヘキス−１−エニルボロン酸ピナコールエステルに代えたことを除いて、実施例５７と同様の手順により調製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）ベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５９】
【０５０３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４（２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４）−イル）ベンジル）プロパンアミド）安息香酸ナトリウム
【化１１２】
2020505457.tif 000113
【０５０４】
３ｍＬの１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）プロパンアミド）安息香酸（６８ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ））の溶液に、重炭酸ナトリウム（８ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、真空濃縮した。エーテルとともに粉砕して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）プロパンアミド）安息香酸ナトリウム（６５ｍｇ））をクリーム色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３.１５８０［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例６０】
【０５０５】
【化１１３】
2020505457.tif 000114
【０５０６】
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル））ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化１１４】
2020505457.tif 000115
【０５０７】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＦＡ（３.０ｍＬ）中の４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ベンジル（３１８ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５１ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、４−ブロモベンズアルデヒド（２５５ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４.５時間撹拌し、冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出（１Ｘ）した。有機抽出物を水で、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液で、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。最後の洗浄後のｐＨは７〜８であった。フラッシュクロマトグラフィー（８〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４−（（４−ブロモベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（３８２ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８０−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.５５−７.３１（ｍ，７Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），６.６３（ｔ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），４.４１（ｓ，２Ｈ）
【０５０８】
工程２：窒素雰囲気下の乾燥フラスコの中に、４−（（４−ブロモベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（２６５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７.２ｍｇ、０.０３２０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２６.３ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２０１.６ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２７１.６ｍｇ、１.２８）および水（２２.８ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でバックフラッシュし、ＴＨＦ（８.２ｍＬ）を添加し、フラスコを４０℃で１６時間加熱した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（２１９ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８０−７.６４（ｍ，２Ｈ），７.５１−７.２９（ｍ，９Ｈ），６.６９（ｔ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），６ .１９−６.０７（ｍ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），４.４４（ｓ，２Ｈ），４.３４（ｑ，Ｊ＝２.８ Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝５.５ Ｈｚ，２Ｈ），２.６２−２.４４（ｍ，２Ｈ）
【０５０９】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（１４７.４ｍｇ、０.３５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１.４Ｍ ０.６３ｍＬ、０.８８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した後、（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリド（１９２.６ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を室温に温め、この温度で１４.５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液の冷溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製、続いて分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による再精製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−（ピラン−４−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（１０２.５ｍｇ、収率３９％））を油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７４５.２［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０５１０】
工程４：メタノール（１.６ｍＬ）およびＴＨＦ（１.６ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（１００ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１２ｍｇ）に添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気において、室温で２２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ／メタノールで２回洗浄した。濾液と洗液を合わせて濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１：１ヘキサン／０.１％酢酸を含むＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸（１８ｍｇ、収率２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５７.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６１】
【０５１１】
【化１１５】
2020505457.tif 000116
【０５１２】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１１６】
2020505457.tif 000117
【０５１３】
工程１：窒素雰囲気下、０℃、乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−アミノサリチル酸（２.３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ １６.５ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、臭化ベンジル（１.９６ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、この温度で４時間撹拌した後、再び０℃に冷却した０℃のこの攪拌溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍを１６.５ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した後、臭化ベンジル（１.９６ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。粗反応混合物を冷水に注ぎ入れ、エーテルで抽出（２００ｍＬで３回）した。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸ベンジル（３.０３ｇ、収率６０％）を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９２−７.７２（ｍ，１Ｈ），７.５２−７.２９（ｍ，１０Ｈ），６.４０−６.２６（ｍ，２Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ）
【０５１４】
工程２：窒素雰囲気下において、乾燥アセトニトリル（４２ｍＬ）中の４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸ベンジル（２.８９ｇ、８.６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Selectfluor（登録商標）（３.３０５ｇ、８.６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製、続いてヘキサンとともに粉砕することにより、４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（９８８ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６５（ｄ，Ｊ＝１１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.３０（ｍ，１０Ｈ），６.３６（ｄ，Ｊ＝７.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），４.１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
【０５１５】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（６７５ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.３４ｍＬ、４.２２ｍｍｏｌ）、続いてTFFA（０.３０ｍＬ、２.１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、この温度で１.５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液で２回洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（７６６ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.２０（ｄ，Ｊ＝６.３ Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝１１.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.３１（ｍ，１０Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），５.２０（ｓ，２Ｈ）
【０５１６】
工程４：アセトニトリル（４ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（１３０.６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（１０３.４ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５２.２ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で３.５時間撹拌した。室温に冷却した後、冷１０％水性ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）で精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）− ２，２，２,トリフルオロアセトアミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（１６１.２ｍｇ、収率８９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６６（ｄ，Ｊ＝９.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.２９（ｍ，１０Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），６.３３（ｄ，Ｊ＝５.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.４８（ｄ，Ｊ＝１４.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），４.８５−４.６３（ｍ，２Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝１４.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.５６−２.４１（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.６７（ｍ，６Ｈ），１.５０−１.２５（ｍ，４Ｈ） 
【０５１７】
工程５：窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（２.０ｍＬ）およびメタノール（２.０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２，２，２,トリフルオロアセトアミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（１５９.４ｍｇ、０.２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５９.６ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗残渣を０.１ｍｍｏｌ規模の反応からの粗生成物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（７.５−９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）により精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（１７１.４ｍｇ、収率９１％）を無色の固体として得た。
【０５１８】
工程６：窒素雰囲気下、０℃の、乾燥ＴＨＦ（１.８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（１１９ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１.４ＭのＴＨＦ ０.４０６ｍＬ、０.５６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、固体の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−塩化カルボニル（１１９.２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、室温で７.５時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗残渣を０.１３８ｍｍｏｌスケールの反応からの粗生成物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）によって精製し、続いて分取（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって再精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）： ８３７.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１９】
工程７：メタノール（１.３２ｍＬ）およびＴＨＦ（１.３２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（９２ｍｇ、０.１０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（９.８ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温において２２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５７.１４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６２】
【０５２０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム
【化１１７】
2020505457.tif 000118
【０５２１】
１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの３ｍＬ中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサニド）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（４１.５ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４.８ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４.５時間撹拌した後、真空中で濃縮した。 エーテルとともに粉砕して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム（３４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７９. １２８８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【実施例６３】
【０５２２】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化１１８】
2020505457.tif 000119
【０５２３】
工程４において１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼンを１−（ブロモメチル）−４−イソプロピルベンゼンに代えた以外は実施例６１と同様の手順により調製して、（Ｒ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１７.１１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６４】
【０５２４】
【化１１９】
2020505457.tif 000120
【０５２５】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸酸
【化１２０】
2020505457.tif 000121
【０５２６】
工程１：アセトニトリル（１８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（７５２.２ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（５８７.９ｍｇ、２.３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３００.５ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で３.５時間撹拌した。室温に冷却した後、冷１０％水性ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，２，２,トリフルオロアセトアミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（１.０１ｇ、収率９７％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６５（ｄ，Ｊ＝９.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.２８（ｍ，１２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝５.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），５.２４（ｄ，Ｊ＝１４.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.９１（ｑ，Ｊ＝１２.１ Ｈｚ，２Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１４.２ Ｈｚ，１Ｈ）
【０５２７】
工程２：窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（５.２ｍＬ）およびメタノール（６.５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）２，２，２,トリフルオロアセトアミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（６４９.６ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（２４４.４ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製の固体残渣を冷ヘキサンとともに粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（５３４ｍｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６４（ｄ，Ｊ＝１２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），７.４４−７.２９（ｍ，１０Ｈ），７.１７（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），６.１３（ｄ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），４.７７（ｓ，１Ｈ），４.３３（ｓ，２Ｈ） 
【０５２８】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、乾燥ＴＨＦ（６.３ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（４０９.４ｍｇ、０.７８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１.４ＭのＴＨＦ １.４０３ｍＬ、１.９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、固体の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロライド（４１２.５ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、室温で３.０時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（２３６ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３３.００，８３５.００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２９】
工程４：窒素雰囲気下の乾燥フラスコ中に、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（２７２ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３.６８ｍｇ、０.０１６３ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１３.４ｍｇ、０.０３２７ｍｍｏｌ）、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２２４ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１３８.７９ｍｇ、０.６５３ｍｍｏｌ）および水（１１.７ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でバックフラッシュした。ＴＨＦ（４.２ｍＬ）を加え、フラスコを４０℃で１６時間加熱した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（２２０ｍｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３７.６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３０】
工程５：メタノール（１.４５ｍＬ）およびＴＨＦ（１.４５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジル（１００.４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１０.７９ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（０.２％酢酸を含む６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２回流した）によって精製した。得られた残渣をトルエンに溶解し、そして真空中で濃縮した。得られた固体をトルエンとともに粉砕して、（Ｒ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（３２.４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５９.１２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６５】
【０５３１】
【化１２１】
2020505457.tif 000122
【０５３２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロペンアミド
【化１２２】
2020505457.tif 000123
【０５３３】
工程１：四塩化炭素（８０ｍＬ）および１,１’アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０.６３ｇ、２.５６ｍｍｏｌ）中の２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（２.０g、１０.３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２.１８ｇ、１２.２５ｍｍｏｌ）添加し、得られた溶液を５時間加熱還流し、室温で一晩静置した。反応は減圧下で濃縮し、得られた残渣にＤＣＭを加えた。固体を濾別し、ＤＣＭで数回洗浄した。濾液と洗液を合わせてシリカカラムに充填し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、ほんの少し不純な２−（ブロモメチル）−４−ニトロ安息香酸メチル（１.８２g、収率６５％）を得、これをそのまま次の工程に用いた。 
【０５３４】
工程２：メタノール（２０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−４−ニトロ安息香酸メチル（１.８２ｇ、６.６８ｍｍｏｌ）に、４−メトキシベンジルアミン（０.８７ｍＬ、６.６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２.８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間還流下で加熱した。反応混合物を放冷し、１０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたものを減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液、次にＤＣＭ溶離液中０.５％メタノール）、続いて少量の２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとともに粉砕して純粋な２−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロイソインドリン−１−オン（９８９ｍｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），８.３０−８.２３（ｍ，１Ｈ），８.０９−７.９８（ｍ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，２Ｈ），４.７９（ｓ，２Ｈ），４.３８（ｓ，２Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ）
【０５３５】
工程３：窒素雰囲気下のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の粗２−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロイソインドリン−１−オン（９２５ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３.５ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、冷却した後、冷水に注いだ。１０％重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを８に調整し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、５−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オン（８５０ｍｇ、収率１００％）を黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
工程４：エタノール（２０ｍＬ）中の５−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）イソインドリン−１−オン（４００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９８１ｍｇ）を加え、得られたスラリーを７０℃で一晩温めた。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバマート（４９５ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，Ｊ＝１.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，２Ｈ），６.７７（ｓ，１Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），４.２１（ｓ，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），１.５３（ｓ，９Ｈ）
【０５３７】
工程５：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバメート（４８６ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液１.５８ｍＬ、１.５８ｍｍｏｌ）に加えた。０℃で１０分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（５１４ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温に加温し、撹拌をこの温度で一晩続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４−シクロヘキシルベンジル）（２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、収率７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４１.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３８】
工程６：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−シクロヘキシルベンジル）（２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバマート（２６５ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で５時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、５−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−イソインドリン−１−オン（２０６ｍｇ、収率９６％）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６７（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.２７−７.１８（ｍ，４Ｈ），６.９１−６.８０（ｍ，２Ｈ），６.７３−６.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，J = ２ .１ Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝２ .１ Ｈｚ，１Ｈ），４.６９（ｓ，２Ｈ），４.４１（ｔ，Ｊ＝５.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝４.５ Ｈｚ，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），２.６２−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.０１−１.７０（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.１５（ｍ，５Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１.２［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０５３９】
工程７：窒素雰囲気下、室温の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−２−（４−メトキシベンジル）−イソインドリン−１−オン（１１０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１.４Ｍの１：３のＴＨＦ／トルエン０.５３ｍＬ、０.７５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。室温で５分間撹拌を続けた。窒素雰囲気下、室温において、得られた溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（１３２ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ溶離液中１％メタノール）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド（１４４ｍｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７５６.２［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０５４０】
工程８：アセトニトリル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（２−（４−メトキシベンジル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド（６６ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１４３ｍｇ、０.２６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。追加の５０ｍｇの硝酸第二セリウムアンモニウムを加え、反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回およびＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド（４０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３６.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６６】
【０５４１】
【化１２３】
2020505457.tif 000124
【０５４２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロペンアミド
【化１２４】
2020505457.tif 000125
【０５４３】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２.９３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（６.５ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した。塩化p−メトキシベンジル（２.７ｍＬ、１９.９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で１時間そして室温でさらに２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、エーテルと水の混合物に加えた。水相をHCl水溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾別し、少量のＤＣＭで洗浄し、そして乾燥した。ろ液および洗液を分液漏斗に加え、有機層を分離した。水相をエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣および濾過からの固体を合わせてフラッシュクロマトグラフィー（４：３：３のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離剤）によって精製して、１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１.６ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），８.２７−８.１９（ｍ，２Ｈ），７.４１（ｄ，Ｊ＝９.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝９.３ Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，２Ｈ），５.５９（ｓ，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ）
【０５４４】
工程２：窒素雰囲気下の、メタノール（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１.６g、５.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１５９ｍｇ）溶液を加え、懸濁液を水素雰囲気下に置き、室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１.３９g、収率９６％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８３（ｓ，１Ｈ），７.２２−７.０９（ｍ，３Ｈ），６.９７−６.９１（ｍ，１Ｈ），６.８８−６.７５（ｍ，３Ｈ），５.４８（ｓ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
【０５４５】
工程３：エタノール（７３ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１.３９g、５.５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３.６g、１６.５ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを４時間７０℃に温めた。混合物を減圧下で濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとともに粉砕することにより精製して、（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.７８ｇ、収率９２％）をしっかりした固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９６（ｄ，Ｊ＝０.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），７.２６−７.１９（ｍ，２Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，２Ｈ），６.５１（ｓ，１Ｈ），５.５２（ｓ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），１.５４（ｓ，９Ｈ）
【０５４６】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８８ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ ２.１ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で１０分間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（６８９ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応は、室温に加温し、撹拌をこの温度で１.５時間続けた。反応混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４７ｍｇ、収率８７％）を白い泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９４（ｔ，Ｊ＝０.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｓ，１Ｈ），７.２１−７.０８（ｍ，８Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，２Ｈ），５.５０（ｓ，２Ｈ），４.８１（ｓ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），２.５９−２.４０（ｍ，１Ｈ），１.９９−１.６８（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.３４（ｍおよび重複s，１４Ｈ）
【０５４７】
工程５：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（４−シクロヘキシルベンジル）（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４３ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で２.２５時間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５７６ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８４（ｄ，Ｊ＝０.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.３０（ｍ，２Ｈ），７.２４−７.１２（ｍ，５Ｈ），６.８８−６.７６（ｍ，４Ｈ），５.４８（ｓ，２Ｈ），４.３１（ｓ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），２.６７−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.１１−１.６７（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.０８（ｍ，５Ｈ）
【０５４８】
工程６：窒素雰囲気下、室温の、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１７０ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１.４Ｍの１：３のＴＨＦ／トルエン０.８６ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。室温で５分間撹拌を続けた。窒素雰囲気下、室温において、得られた溶液を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（ペンタフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリド（２１１ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド（２５７ｍｇ、収率８７％）を得た。 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７４１.２［Ｍ＋Ｈ］+
【０５４９】
工程７：アセトニトリル（１２ｍＬ）および０.１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ＝５.９）（６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド（２０６ｍｇ、０.２７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（４５８ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。追加の硝酸第二セリウムアンモニウム３０５ｍｇを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１H−インダゾール−５−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（メチルフェニル）スルホンアミド）−プロパンアミド（２７ｍｇ、収率１５％）を黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６７】
【０５５０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１H−インダゾール−６−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロペンアミド
【化１２５】
2020505457.tif 000126
【０５５１】
工程１において５−ニトロ−１H−インダゾールを６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールに代えた以外は実施例６６と同様の手順により調製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１.２［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例６８】
【０５５２】
（Ｒ）−４−（１−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１２６】
2020505457.tif 000127
【０５５３】
工程５においてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用したこと以外は実施例３４と同様の手順により調製し、（Ｒ）−４−（１−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を白色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２.１９１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６９】
【０５５４】
（Ｒ）−４−（１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１２７】
2020505457.tif 000128
【０５５５】
工程５においてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例３４と同様の手順により調製し、（Ｒ）−４−（１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸）を白色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４.２０１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７０】
【０５５６】
（Ｒ）−４−（１−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１２８】
2020505457.tif 000129
【０５５７】
工程５においてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例３４と同様の手順により調製し、（Ｒ）−４−（１−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を白色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４.２００７［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例７１】
【０５５８】
（Ｒ）−４−（１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１２９】
2020505457.tif 000130
【０５５９】
工程５においてペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用したこと以外は実施例３４と同様の手順により調製し、（Ｒ）−４−（１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４.２００４［Ｍ＋Ｈ］+
【化１３０】
2020505457.tif 000131
実施例７２−７５
【実施例７２】
【０５６０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,４,６−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１３１】
2020505457.tif 000132
【０５６１】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル））（４−シクロヘキシルベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液として）をピペリジン（１ｍＬ）に添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応は完了した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３.３０ ［Ｍ＋Ｈ］ +。 減圧濃縮して、粗製（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルをそのまま使用した。
【０５６２】
工程２：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（０.２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０５ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）、続いて２,４,６−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.０３４ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。粗反応混合物を希ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,４,６−トリフルオロフェニル）スルホニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１２９ｍｇ、収率８１％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９７.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６３】
工程３：メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,４,６−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１２５ｍｇ、０.１５７ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下、室温において、得られた懸濁液を２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,４,６４−トリ２,４,６−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（９８ｍｇ、収率１００％）を白色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１７.１９２３［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例７３】
【０５６４】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１３２】
2020505457.tif 000133
【０５６５】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル））（４−シクロヘキシルベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１.４５ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピペリジン（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で１.５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応は完了した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３.３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。 真空濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピリトリジン−２− カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１.１ｇ、収率１００％）を泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.２８（ｍ，１０Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），７.０８−７.０２（ｍ，２Ｈ），６.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.９７（ｄ，Ｊ＝１４.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.８３（ｄ，Ｊ＝１２.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.６８（ｄ，Ｊ＝１４.２ Ｈｚ，１Ｈ），３ .８７（ｔ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.１６（ｄｔ，Ｊ＝１１.０，６.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.９４（ｄｔ，Ｊ＝１１.０，６.８ Ｈｚ，１Ｈ），２.６０−２.３２（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.５６（ｍ，８Ｈ），１.５４−１.１４（ｍ，６Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０５６６】
工程２：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピリジジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２０３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０８２ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）、続いて２,３,５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド（９１ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１７３ｍｇ、収率６６％））を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９７.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６７】
工程３：メタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,５,トリフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１５５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ））の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１８ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温において撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（２,３,５,トリフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１２７ｍｇ、収率１００％）をピンクの泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１７.１９１８［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例７４】
【０５６８】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（ペルフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１３３】
2020505457.tif 000134
【０５６９】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２０３ｍｇ、０.３３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０８８ｍＬ、０.５０ｍｍｏｌ）、続いて２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンゾイルクロリド（０.０５８ｍＬ、０.４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（ペルフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２２６ｍｇ、収率８４％））を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７９７.２［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０５７０】
工程２：メタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（ペルフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２２６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（２２ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２％のメタノール）によって精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（ペイフルオロベンゾイル）ピリトリジン−２−を得た。カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（５０ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１７.２０７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７５】
【０５７１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１３４】
2020505457.tif 000135
【０５７２】
工程１：窒素雰囲気下の、DCE（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）ピリジジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（（２１２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンズアルデヒド（１０３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１８４ｍｇ、収率６７％））を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７８３.３［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０５７３】
工程２：メタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１５２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を、セライト当を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（１０８ｍｇ、収率９４％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３.２２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７６】
【０５７４】
【化１３５】
2020505457.tif 000136
【０５７５】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化１３６】
2020505457.tif 000137
【０５７６】
工程１：アセトニトリル（３６ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（１.３７ｇ、３.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−（ブロモメチル）フェニル）ボロン酸（０.９６３ｇ、４.４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.６６ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、６０℃で６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を１０％重硫酸カリウム／硫酸ナトリウム緩衝液と共に氷上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製により、（４−（（Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）ボロン酸（１.３３ｇ、収率７４％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６４.１７６０［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０５７７】
工程２：１,４ジオキサン（１２ｍＬ）中の（４−（（Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）フェニル）ボロン酸の攪拌溶液（１.３１g、２.３３ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−N'−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）ベンゼンスルホンヒドラジド（０.６６ｇ、２.３３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１.１４ｇ、３.５ｍｍｏｌ）を脱気し、アルゴンで充填した。フラスコを１１０℃に２４時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、０.１％メタノールを含むＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７：２：１のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離剤）による精製、続いて２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃとともに粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（０.２７ｇ）を白色固体として得た。母液および洗浄液をクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン溶出液）により生成し、それに続く１：１のエーテル／ヘキサンでともに粉砕して、追加の生成物（０.１８５,g収率３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５０−７.２７（ｍ，１２Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），６.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.１９（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），４.３３（ｓ，２Ｈ），４.２０−３.９５（ｍ，２Ｈ），３.５５（ｔｄ，Ｊ＝１１.３，３.４ Ｈｚ，２Ｈ），２.７８（ｔｔ，Ｊ＝１０.９，４.９ Ｈｚ，１Ｈ），１.９８−１.６８（ｍ，４Ｈ）
【０５７８】
工程３：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アミノ）−安息香酸ベンジル（０.２２g、０.４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（０.２２７ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（０.０６３ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２３時間続けた。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。メタノール（２〜３滴）を添加して過剰の酸塩化物を消費した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）による精製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（３８４ｍｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.２，１H），７.４７−７.３１（ｍ，１０Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｓ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.８６−４.７６（ｍ，２Ｈ），４.６７（ｄ，Ｊ＝１４.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.１５−３.９２（ｍ，５Ｈ），３.５３（ｔｄ，Ｊ＝１１.３，３.２ Ｈｚ，２Ｈ），２.８４−２.６４（ｍ，１Ｈ），２.０９−１.９２（ｍ，１Ｈ），１.８９−１.６４（ｍ，４Ｈ） 
【０５７９】
工程４：窒素雰囲気下の、メタノール（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（３８０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ））の攪拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（３６ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した後、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド安息香酸（２４７ｍｇ、収率８０％）を淡いピンク色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１.１３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７７】
【０５８０】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
【化１３７】
2020505457.tif 000138
【０５８１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸の代わりに、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジン−２−カルボキシアミド）安息香酸）を用いる以外は実施例６２と同様の方法で製造し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム（４０ｍｇ）を黄色の個体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６６３.１１９６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【実施例７８】
【０５８２】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２− カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
【化１３８】
2020505457.tif 000139
【０５８３】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸の代わりに、（Ｒ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸を用いる以外は、実施例６２と同様の手順により調製し、（Ｒ）−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム）を淡黄色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６８１.１１０８ [Ｍ＋Ｎａ]＋
【実施例７９】
【０５８４】
【化１３９】
2020505457.tif 000140
【０５８５】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１４０】
2020505457.tif 000141
【０５８６】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（７.８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（４２１ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１.５６ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。混合物を冷１０％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、泡立ちが止んだ後、ＤＣＭで１回抽出した。ＤＣＭ抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）アミノ）安息香酸塩ベンジル（１９０ｍｇ、収率５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.６，１H），７.４７（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），７.４４−７.３０（ｍ，１０Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），６.２１（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６ .１４（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），４.４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４.３２（ｓ，２Ｈ）
【０５８７】
工程２：窒素雰囲気下の乾燥フラスコ中に、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−ブロモベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１８７.１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４.１８ｍｇ、０.０１８６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１５.３ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１１７.２ｍｇ、０.５５８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１５７.９ｍｇ、０.７４４ｍｍｏｌ）および水（１３.３ｍｇ、０.７４４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でバックフラッシュし、ＴＨＦ（４.８ｍＬ）を添加し、フラスコを４０℃で２４時間加熱した。粗反応混合物を水に注ぎ入れＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いてＥｔＯＡｃ／エーテルからの再結晶化および分取ＴＬＣによる母液の再精製によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１２４.３ｍｇ、収率６８％）））を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８４（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.２３（ｍ，１４Ｈ），６.３０−６.１２（ｍ，３Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），４.４５（ｓ，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝４.２ Ｈｚ，２Ｈ），２.８２−２.６３（ｍ，２Ｈ），２.５４（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），２.０４（ｐ，Ｊ＝ ７.６ Ｈｚ，２Ｈ）
【０５８８】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（６０.５ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１.２４Ｍの０.２２ｍＬ、０.３０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した後、（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリド（６７.４ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、この温度で７.５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液の冷溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）による精製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（９３.８ｍｇ、収率９３％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１７.１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８９】
工程４：メタノール（１.４ｍＬ）およびＴＨＦ（１.４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（９０.７ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温において一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、分取ＴＬＣ（０.１％ＨＯＡｃを含む５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド−２−ヒドロキシ安息香酸（１２.８ｍｇ、収率１８％）を泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９.１５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８０】
【０５９０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１４１】
2020505457.tif 000142
【０５９１】
工程３において（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−プロリノイルクロリドの代わりに（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリドを使用すること以外は実施例７９と同様の手順により調製し（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド−２−ヒドロキシ安息香酸をオフホワイトの泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５.１４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８１】
【０５９２】
【化１４２】
2020505457.tif 000143
【０５９３】
２−ヒドロキシ−４−（（２Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化１４３】
2020505457.tif 000144
【０５９４】
工程１：アルゴン雰囲気下の、ジオキサン（６２ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.９３４g、７.５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（フラン−３−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１.４６４、７.５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２.３９８ｇ、２２.６ｍｍｏｌ）および蒸留水（１５.５ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気した後、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（４６.３ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で一晩加熱した。粗反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＤＣＭ／ヘキサン溶離液）で精製して、４−（フラン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.５２ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.００（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，２Ｈ），７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１.５，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.４７（ｍ，３Ｈ），６.７５（ｄｄ，Ｊ＝１.９，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），１.６２（ｓ，９Ｈ）
【０５９５】
工程２：メタノール（７６ｍＬ）中の４−（フラン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.５１１４ｇ、６.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１５１ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で１９時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、４−（テトラヒドロフラン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.４６６ｇ、収率９５％）を無色の油状物として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９４（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），４.２０−４.０３（ｍ，２Ｈ），３.９３（ｄｔ，Ｊ＝８.４，７.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.５，７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.４６（ｐ，Ｊ＝７.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.４８−２.３２（ｍ，１Ｈ），２.０１（ｄｑ，Ｊ＝１２.４，７.９ Ｈｚ，１Ｈ），１.６０（ｓ，９Ｈ）
【０５９６】
工程３：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（４２ｍＬ）中の４−（テトラヒドロフラン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.４６６g、５.９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８.４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解し、減圧下で２回濃縮して、４−（テトラヒドロフラン−３−イル）安息香酸（１.２６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０７（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），４.２５−４.０７（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｄｔ，Ｊ＝８.６，７.６ Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.６，７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.５１（ｐ，Ｊ＝７.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.５３−２.３４（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｄｑ，Ｊ＝１２.４，７.９ Ｈｚ，１Ｈ）
【０５９７】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（７.３ｍＬ）中の４−（テトラヒドロフラン−３−イル）安息香酸（１.２６ｇ）の攪拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（２ＭのＴＨＦ ６.６ｍＬ、１３.１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温まで温めた。そして、この温度で一晩撹拌した。氷を反応物に加え、混合物および濃硫酸を撹拌しながらｐＨが２になるまで滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）メタノール（１.０８８ｇ、２工程で１００％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.３４（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），４.６８（ｓ，２Ｈ），４.２２−４.０２（ｍ，２Ｈ），３.９３（ｔｄ，Ｊ＝８.２，７.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.２，７.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.４２（ｐ，Ｊ＝７.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.３８（ｄｔｄ，Ｊ＝１２.３，７.７，４.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.１１−１.９４（ｍ，１Ｈ）
【０５９８】
工程５：窒素雰囲気下、０の、ＤＣＭ（３.７ｍＬ）中の（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）フェニル）メタノール（５１７ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三臭化リン（０.１２５ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製し、３−（４−（ブロモメチル）フェニル）テトラヒドロフラン（５４６ｍｇ、収率７８％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.３６（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），４.５０（ｓ，２Ｈ），４.１９−４.０２（ｍ，２Ｈ），３.９３（ｄｔ，Ｊ＝８.４，７.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.４，７.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.４２（ｐ，Ｊ＝７.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.４５−２.３１（ｍ，１Ｈ），２.０１（ｄｑ，Ｊ＝１２.３，８.０ Ｈｚ，１Ｈ）
【０５９９】
工程６：窒素雰囲気下の、アセトニトリル（７.８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（３４３ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−（４−（ブロモメチル）フェニル）テトラヒドロフラン（２３２ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）および得られた懸濁液を６０℃で４時間撹拌し、室温で一晩静置した。次いで、反応混合物を水および１０％水性硫酸水素カリウム／硫酸ナトリウム緩衝液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出（した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０：５のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、その後７０：２０：１０のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離液）による精製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）アセトアミド）安息香酸ベンジル（４５１ｍｇ、収率９６％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８２（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.３１（ｍ，１０Ｈ），７ .１８（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｓ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），４.９６（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），４.１９−４.００（ｍ，２Ｈ），３.９８−３.８３（ｍ，１Ｈ），３.７７−３.６４（ｍ，１Ｈ），３.３９（ｐ，Ｊ＝７.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.４３−２.２７（ｍ，１Ｈ），１.９６（ｄｑ，Ｊ＝１２.３，８.１ Ｈｚ，１Ｈ）
【０６００】
工程７：窒素雰囲気下の、メタノール（５.８ｍＬ）およびＴＨＦ（５.８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）アセトアミド）安息香酸ベンジル（４３５ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２.５時間撹拌した。混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液および水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して白色固体を得た。固体を３：１のヘキサン／エーテルとともに粉砕して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（３３１ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
【０６０１】
工程８：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（６.３ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（０.１４８ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（０.１５７ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２０時間続けた。メタノール（２〜３滴）を追加して、過剰な酸塩化物を消費した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製し、２−（ベンジルオキシ）−４−（（２Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２３３ｍｇ、収率９６％）を白色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０７.２１７９［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０６０２】
工程９：窒素雰囲気下の、メタノール（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（２Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２１０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（１９.５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下において２時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮し、エーテルで発泡させて、２−ヒドロキシ−４−（（２Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸を白色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７. １２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８２】
【０６０３】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化１４４】
2020505457.tif 000145
【０６０４】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（２５５ｍｇ、０.６３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（２４５ｍｇ、０.７０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＡＰ（８５.８ｍｇ、０.７０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、室温で１９時間撹拌を続けた。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）による精製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２７５ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝７.９，２Ｈ），７.５２−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.０５（ｍ，６Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ），５.００−４.８０（ｍ，２Ｈ），４.７２（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.２５−３.８９（ｍ，２Ｈ），２.６２−２.４０（ｍ，１Ｈ），２.２６（ｄｑ，Ｊ＝１７.０，８.７，８.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.０３−１.７１（ｍ，６Ｈ），１.６８−１.３０（ｍ，５Ｈ） 
【０６０５】
工程２：メタノール（４.２ｍＬ）およびＴＨＦ（４.２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２５６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（３２ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（２１９ｍｇ、収率９８％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２３.１６４０［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例８３】
【０６０６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１４５】
2020505457.tif 000146
【０６０７】
工程１において、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパナミド）安息香酸の代わりに、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸を用いたこと以外は、実施例４と同様の手順により調製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを白色粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３８. １７４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４−８５
【実施例８４】
【０６０８】
【化１４６】
2020505457.tif 000147
【０６０９】
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン −２−カルボキサミド
【化１４７】
2020505457.tif 000148
【０６１０】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＣＥ（３２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２８５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化トリメチルスズ（５０３ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で５日間温めた。室温に冷却した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０.５％ＭｅＯＨ、次いでＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ溶出液）による精製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（２００ｍｇ、収率７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７３１.１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１１】
工程２：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）ゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（２００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０.０５ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（小滴）を加えた。得られた反応溶液を室温において窒素雰囲気下で２時間撹拌し、次いで真空濃縮して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）ベンゾイルクロリドを得て、そのまま使用した。
【０６１２】
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のo−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８７.８ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０.１１５ｍＬ、０.８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、窒素雰囲気下、０°Cにおいて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗酸塩化物である（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）ベンゾイルクロリド（０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、１.５時間撹拌した。１０％硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止し、水に注ぎ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１７８ｍｇ、収率７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３６.２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１３】
工程４：メタノール（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１７２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（１７ｍｇ）を添加し、そして得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１３５ｍｇ、収率１００％））を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５６.１４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８５】
【０６１４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１４８】
2020505457.tif 000149
【０６１５】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（５０５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１.４M １.８ｍＬ、２.５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、固体（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（５２４ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、室温で７時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７６：１０：１４のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離液）で精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（５７４ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８１９.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１６】
工程２：窒素雰囲気下の、ＤＣＥ（５８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（４２７ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化トリメチルスズ（１.０g、５.５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で３日間温めた。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Cl水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＤＣＭ溶出液に１％酢酸を含む３％メタノール）で精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（３５９ｍｇ、収率７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７２９.２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１７】
工程３：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（３５９ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（０.０９ｍＬ、１.０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（小滴）を加えた。得られた反応溶液を窒素雰囲気下、室温で１.７５時間撹拌し、次いで真空濃縮して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）ベンゾイルクロリドを得て、そのまま使用した。
【０６１８】
工程４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５６ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０.２１ｍＬ、１.４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、窒素雰囲気下、室温においてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗酸塩化物（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）ベンゾイルクロリド（０.４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。攪拌を１時間続けた。１０％重硫酸カリウム水溶液／硫酸ナトリウム緩衝液で反応を停止し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（３Ｘ）した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０：１５：６５のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン溶出液）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１８８ｍｇ、収率４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８３４.３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１９】
工程５：メタノール（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１７９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（１８ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、収率９５％）をピンクがかった固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５４.１６９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６−８７
【実施例８６】
【０６２０】
【化１４９】
2020505457.tif 000150
【０６２１】
（Ｒ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化１５０】
2020505457.tif 000151
【０６２２】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（１.０ｇ、３.０５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２ＭのＴＨＦ溶液 １.８３ｍＬ、３.６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で５〜１０分間撹拌した後、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（９１６ｍｇ、３.６７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で１時間続け、その後室温で１９時間続けた。混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）で精製して、４−（（４−ブロモベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（１.５７ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０１（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，２Ｈ），７.５０−７.３３（ｍ，７Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ）
【０６２３】
工程２：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（１９.７ｍＬ）中の４−（（４−ブロモベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸ベンジル（１.５５ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６.５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を氷の入った重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ｐＨが６〜８であることが確認された。得られた混合物を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、４−（（４−ブロモベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（１.１９g、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９２（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.５４−７.３２（ｍ，７Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），６.５８（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，２Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），４.５４（ｓ，１Ｈ），４.３８（ｓ，２Ｈ）
【０６２４】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（（４−ブロモベンジル）アミノ）安息香酸ベンジル（４００ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１.４Ｍ ＴＨＦ １.８ｍＬ、２.５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、固体（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（５２９.５ｍｇ、１.５２）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で６.２５時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液２０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（（６８４ｍｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），７.５４−７.３４（ｍ，７Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ），４.９７−４.８０（ｍ，２Ｈ），４.７０（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.３１−３.８４（ｍ，２Ｈ），２.３２−２.１３（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.８４（ｍ，１Ｈ）
【０６２５】
工程４：窒素雰囲気下の乾燥フラスコに、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（３４５.５ｍｇ、０.４８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５.４８ｍｇ、０.０２４３ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０.０４８８ミｍｍｏｌ）、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１５３.５ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２０６.７ｍｇ、０.９７５ｍｍｏｌ）および水（１７.４ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でバックフラッシュし、ＴＨＦ（６.２５ｍＬ）を加え、フラスコを４０℃で２０時間加熱した。粗反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（２２４ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，２Ｈ），７.５３−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.３１（ｄ，Ｊ＝８.２，２Ｈ），７.１１−７.００（２ overlapping doublets，４Ｈ），６.１４（ｑ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ），４.９９−４.８４（ｍ，２Ｈ），４.７２（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.３９−４.２８（ｍ，２Ｈ），４.２１−４.０１（ｍ，２Ｈ），３.９４（ｔ，Ｊ＝５.５ Ｈｚ，２Ｈ），２.５１（ｍ，２Ｈ），２.２５（ｄｔ，Ｊ＝１６.７，７.７ Ｈｚ，１Ｈ），２.０２−１.８３（ｍ，１Ｈ）
【０６２６】
工程５：メタノール（３.６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３.６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（（２１９.５ｍｇ、０.３０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（２７.５ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で１６.５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄（２X）した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、（Ｒ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（１８６.７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２５.１４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。 
【実施例８７】
【０６２７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（パーフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１５１】
2020505457.tif 000152
【０６２８】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（４.２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（１７３.２ｍｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０.０３ １ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（小滴）を加えた。得られた反応溶液を窒素下において、室温で２時間撹拌し、次いで真空濃縮して、（Ｒ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−yl）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−ベンゾイルクロリド（１７５.１ｍｇ））を得、そのまま使用した。
【０６２９】
工程３：ＤＭＦ（４.８ｍＬ）中のｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８６.７８ｍｇ、０.５４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０.１５１ｍＬ、１.０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、窒素雰囲気下、０°Cにおいて、ＴＨＦ（４.８ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−ベンゾイルクロリドの（１７５.１ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた反応混合物を室温まで温め、１.５時間撹拌した。１０％硫酸水素カリウム／１０％硫酸ナトリウム緩衝液で反応を停止し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１１９ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７３０.１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３０】
工程４：メタノール（５.１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５.１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１１１.７ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム（１３.２ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１：１ヘキサン：アセトン）による精製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５３ｍｇ、収率５４％）を薄ピンク色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４０.１５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８８】
【０６３１】
【化１５２】
2020505457.tif 000153
【０６３２】
工程１：窒素下の乾燥フラスコに、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）−スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（３１４.４ｍｇ、０.４４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４.９８ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１８.１９ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）、２−（シクロペント−１−エン−１−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１２９.０ｍｇ、０.６６５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１８８ｍｇ、０.８８７ｍｍｏｌ）および水（１５.８ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でバックフラッシュし、ＴＨＦ（５.７ｍＬ）を加え、フラスコを４０℃で２６時間加熱した。粗反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２２.５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（シクロペント−１−エン−１−イル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニルl）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１９７ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），７.５７−７.３０（ｍ，７Ｈ），７.１４−６.９３（ｍ，４Ｈ），６.３０−６.１０（ｍ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），４.９７−４.８１（ｍ，２Ｈ），４.７５（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.２５−３.９８（ｍ，２Ｈ），２.８０−２.６４（ｍ，２Ｈ），２.６２−２.４５（ｍ，２Ｈ），２.３８−２.１５（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.８０（ｍ，３Ｈ）
【０６３３】
工程２：メタノール（３.２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３.２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（シクロペント−１−エン−１−イル）ベンジル））−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１８８.２ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（２４.１ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下において、室温で一晩撹拌した反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（１５９ｍｇ、収率９７％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９.１４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３４】
工程３：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（３.８ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（１５１.９ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０.０２８ｍＬ、０.３２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（小滴）を加えた。得られた反応溶液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、次いで真空濃縮して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）ベンゾイルクロリド（１８５.３ｍｇ）を得て、そのまま使用した。
【０６３５】
工程４：ＤＭＦ（４.４ｍＬ）中のo−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（７９.８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０.１３９ｍＬ、１.００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、窒素雰囲気下、室温において、ＴＨＦ（４.４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）ベンゾイルクロリド（１８５.３ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。撹拌を１.５時間続けた。１０％硫酸水素カリウム／１０％硫酸ナトリウム緩衝液で反応を停止し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した後、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）で再精製して（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１００.４ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４５（ｓ，１Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），７.５１−７.３６（ｍ，５Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝７.９ Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝７.９ Ｈｚ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，２Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），４.９２−４.７８（ｍ，２Ｈ），４.７１（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），４ .１４−３.９８（ｍ，２Ｈ），２.９７（ｐ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），２.２５（ｔ，Ｊ＝９.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.１３−１.４５（m，９Ｈ）
【０６３７】
工程５：メタノール（４.５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４.５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（９６.１ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１１.６ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を室温でセライト（登録商標）で攪拌し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１：１のヘキサン／アセトン）による精製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロペンチルベンジル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（４９.５ｍｇ、収率５９％）をオフホワイトの固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２４.１５８９［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例８９】
【０６３８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル））ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１５３】
2020505457.tif 000154
【０６３９】
工程１において、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルの代わりに（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−l−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ安息香酸ベンジルを用いたこと、および工程４において、２０％水酸化パラジウム／炭素の代わりに１０％パラジウム／炭素用いたことを除いて、実施例８４と同様の手順により調製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）アゼチジン−２−カルボキサミドを茶色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７４.１３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９０】
【０６４０】
【化１５４】
2020505457.tif 000155
【０６４１】
工程１：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（２.０２g、８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（５７２ｍｇ,８.８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で２.５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却させた。冷水を加え、混合物をエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、１−（アジドメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（１.８２３ｇ、収率１００％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.２７−７.２１（ｍ，４Ｈ），４.３２（ｓ，２Ｈ），２.６４−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.００−１.６９（ｍ，５Ｈ），１.５４−１.１６（ｍ，５Ｈ）
【０６４２】
工程２：窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（２３.５ｍＬ）中の１−（アジドメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（１.８２３ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２.６７ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水（７.７ｍＬ）を加え、混合物を５.５時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、一晩放置した。水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９７：３：０.２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、次に８５：１５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による精製により、（４−シクロヘキシルフェニル）メタンアミン（８２７ｍｇ、収率５２％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.２８−７.１４（ｍ，４Ｈ），３.８５（ｓ，２Ｈ），２.６２−２.４１（ｍ，１Ｈ），１.９９−１.６６（ｍ，６Ｈ），１.５２−１.１６（ｍ，４Ｈ）
【０６４３】
工程３：窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（４−シクロヘキシルフェニル）メタンアミン（８２７ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１.０８ｇ、６.１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０.９２ｍＬ、５.２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を撹拌しながら５５℃で２２時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をエーテルで粉砕して、２−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（９９８ｍｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７６（ｓ，１Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），５.１３−４.９４（ｍ，１Ｈ），４.５５（ｄ，Ｊ＝５.８ Ｈｚ，２Ｈ），４.３７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），２.６０−２.３８（ｍ，１Ｈ），１.９７−１.７０（ｍ，６Ｈ），１.５１−１.１０（m および重複する ｔ，Ｊ＝７.１ Ｈｚ，７Ｈ）
【０６４４】
工程４：ＴＨＦ（１７ｍＬ）およびメタノール（１７ｍＬ）中の２−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（９９８ｍｇ、３.０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４.２ｍＬ）、続いて水酸化リチウム水和物（１８２ｍｇ、４.３ｍｍｏｌ））を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。水性１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）オキサゾール−４−カルボン酸（６７４ｍｇ、収率７３％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６４（ｓ，１Ｈ），７.４２−６.９６（ｍ，４Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），２.６２−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.５８（ｍ，５Ｈ），１.５６−１.０８（ｍ，５Ｈ）
【０６４５】
工程５：窒素雰囲気下の、ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の２−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）オキサゾール−４−カルボン酸（６７４ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、炭酸セシウム（７９５ｍｇ）を加えた。１０分後、臭化ベンジル（０.２６ｍＬ、２.１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２３時間撹拌した。冷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ溶出液）による精製により、２−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）オキサゾール−４−カルボン酸ベンジル（５４０ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７６（ｓ，１Ｈ），７.４９−７.３１（ｍ，５Ｈ），７.３２−７.１２（ｍ，４Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.１３（ｔ，Ｊ＝６.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝５.９ Ｈｚ，２Ｈ），２.６３−２.４０（ｍ，１Ｈ），１.９６−１.６０（ｍ，６Ｈ），１.５１−１.１９（ｍ，４Ｈ）
【０６４６】
工程６：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（０.６ｍＬ）中の２−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）オキサゾール−４−カルボン酸ベンジル（８５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（（４−ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１１５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２３時間撹拌した。数滴のメタノールを加え、１５分間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）で精製して、（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７２６.２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６４７】
工程７：メタノール（２.５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２.５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸ベンジルの撹拌溶液（７０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）に、２０％水酸化パラジウム／炭素（８ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を室温で水素雰囲気下で４.５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２X）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）による精製により、（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）オキサゾール−４−カルボン酸（１１ｍｇ、収率１９％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１４.１３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９１】
【０６４８】
【化１５５】
2020505457.tif 000156
【０６４９】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化１５６】
2020505457.tif 000157
【０６５０】
工程１：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（１.０g、２.３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（７０３ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下において、得られた反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１：１の飽和塩化アンモニウム水溶液／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２,トリフルオロアセトアミド安息香酸ベンジル（１.０９２g、収率７８％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９.１，６０１.１［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０６５１】
工程２：窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびメタノール（１４ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２,トリフルオロアセトアミド安息香酸ベンジル（１.０９２μg、１.８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（４２８ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（９２９ｍｇ、 収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２５.１，５２７.１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０６５２】
工程３：窒素雰囲気下の乾燥フラスコに、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（５２６ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（３２９ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（４４１ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１４ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１.２ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、およびＨＰＬＣグレードの水（０.０３７ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で完全にフラッシュした。混合物を５０−６０℃で１９時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラム（溶離液ヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（３４８μｍｇ、収率６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５３】
工程４：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（２００ｍｇ、０.３９５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（２０７ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を一晩続けた。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。メタノール（２〜３滴）を追加して、過剰な酸塩化物を消費した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）による精製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル））ピリジン−３−イル）メチル）−l−（（ペルフルオロプヘニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（１５２ｍｇ、収率４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２０.３［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０６５４】
工程５：窒素雰囲気下の、メタノール（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（９５ｍｇ、０.１１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（１−（（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（６９ｍｇ、収率９３％））を灰色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４２.１３２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９２】
【０６５５】
【化１５７】
2020505457.tif 000158
【０６５６】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１５８】
2020505457.tif 000159
【０６５７】
工程１：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＭＦ３５ｍＬ中の２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１.８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸カリウム（１.３ g、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１.５５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌を継続した。反応混合物を、水と酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１.７３ｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １０.９９（ｓ，１Ｈ），８.０４（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７ .８４（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（dｄ，Ｊ＝８.７，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ）
【０６５８】
工程２：窒素雰囲気下、０℃の、乾燥ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１.７３ｇ、８.７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.４５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（１.１５ｍＬ、９.６６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した反応混合物を室温まで温め、この温度で５時間撹拌した後、洗浄機に注ぎ、酢酸エチルに３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン中の５−１０％エーテルとともに粉砕し、濾過し、フィルターケーキをヘキサン中の５％エーテルで洗浄して、２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（２.０１ｇ、収率８０％）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９８−７.９１（ｍ，１Ｈ），７.９１−７.８２（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.３ １（ｍ，５Ｈ），５.３０（ｓ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ）
【０６５９】
工程３：エタノール（２５.４ｍＬ）および水（１２.７ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（２.０ｇ、７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アンモニウム（３.８ｇ）を加えた。懸濁液を窒素雰囲気に置き、鉄粉（２.７３ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６６℃で一晩撹拌した。セライト（登録商標）を加え、混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液および洗浄液を分液漏斗に移し、水を追加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体を得た。固体をヘキサン中の１０％酢酸エチルで洗浄し、クロマトグラフィー（８０：２０：２０のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから８０：２０：２５のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）でさらに精製して、４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（１.２２g、収率６８％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８２−７.７６（ｍ，１Ｈ），７.５７−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.４６−７.２９（ｍ，３Ｈ），６.３２−６.２０（ｍ，２Ｈ），５.１５（ｓ，２Ｈ），４.０２（ｓ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ）
【０６６０】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（２６ｍＬ）中の４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（１.２１ｇ、４.７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.４６ｍＬ、５.６５ｍｍｏｌ）、続いてTFFA（０.７３ｍＬ、５.１８ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で１.５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液で２回洗浄した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％エーテルとともに粉砕し、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（１.７４ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝２ .１ Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.４６−７.３０（ｍ，３Ｈ），７.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ） 
【０６６１】
工程５：アセトニトリル（１４ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（４５２ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−２−シクロヘキシルピリジン（３５８ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ））の攪拌溶液に、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下において、得られた反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）で精製し、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（６１２ｍｇ、収率８９％）を無色フィルム得として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.２９−８.２３（ｍ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.３０（ｍ，６Ｈ），７.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，０.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄｄ，J =８.５，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｓ，１Ｈ），５.０１（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），２.８０−２.５８（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.６８（ｍ，６Ｈ），１.５７−１.０９（ｍ，４ Ｈ）
【０６６２】
工程６：窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（６０９ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１.５時間続けた後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（４８５ｍｇ、収率９８％）を無色フィルムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５６−８.４７（ｍ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.４６（ｍ，２Ｈ），７.４４−７.３０（ｍ，３Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.２４（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.１８（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），４.４１（ｔ，Ｊ＝５.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝５.３ Ｈｚ，２Ｈ），３.８６（ｄ，Ｊ＝０.６ Ｈｚ．３Ｈ），２.７２（ｔｔ，Ｊ＝１１.６，３.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.０３−１.７０（ｍ，５Ｈ），１.６０−１.１４（ｍ，５Ｈ）
【０６６３】
工程７：窒素雰囲気下、０°Cの、乾燥ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（４８５ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１.４ＭのＴＨＦ溶液２.４ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０°Cにおいて５分間、室温において１０分間撹拌してから固体（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（６８１ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、室温で２.５時間撹拌した。メタノールを数滴加えた後、粗反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン中３０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（７１９ｍｇ、収率８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７４４.３［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０６６４】
工程８：メタノール（７ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（１７５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（１８ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で４.５時間撹拌した。一晩静置した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮し、次いでエーテルで発泡させて、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（４６ｍｇ、収率９８％）を白色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５４.１６８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９３】
【０６６５】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸メチル
【化１５９】
2020505457.tif 000160
【０６６６】
窒素雰囲気下の、乾燥ＤＭＦ（０.４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸（実施例４９、１００ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３２ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で１０分間続けた後、４滴のヨウ化メチルを加えた。撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を水とエーテルに注ぎ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、エーテルおよびヘキサンで３回発泡させ、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（パーフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸メチル（１００ｍｇ）を泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７７.１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【実施例９４】
【０６６７】
【化１６０】
2020505457.tif 000161
【０６６８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１６１】
2020505457.tif 000162
【０６６９】
工程１：窒素雰囲気下、０°Cの、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−１H−インダゾール（１.０g、４.６５ｍｍｏｌ）およびＢｕ４Ｎ＋Ｂｒ（１５ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０％ＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。素早く攪拌した二相混合物に、ＳＥＭＣｌ（０.９１ｍＬ、５.１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を水／ＤＣＭに注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５−１０％ＥｔＯＡ溶出液）により精製して、６−ブロモ−５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１.０２ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９７（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝５.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.７１（ｓ，２Ｈ），３.６３−３.４５（ｍ，２Ｈ），１.０２−０.８０（ｍ，２Ｈ），−０.０４（ｓ，９Ｈ）
【０６７０】
工程２：乾燥した２口フラスコを排気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。ナトリウムt−ブトキシド（３１３ｍｇ、３.２７ｍｍｏｌ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（５４ｍｇ、０.０８７７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０.０２９２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。次に、６−ブロモ−５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（８１０ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液をフラスコに加え、続いてベンゾフェノンイミン（０.４７ｍＬ、２.８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後室温まで冷却した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳにより、反応は９８％完了した。粗生成物を先の小規模反応と組み合わせて、中間体、Ｎ−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１,１−ジフェニルメタンイミン（約２.９３ｍｍｏｌ）を得、次の反応にそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７１】
工程３：窒素雰囲気下の、メタノール（２９ｍＬ）中の溶液中間体、Ｎ−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１,１−ジフェニルメタンイミン（約２.９３ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（６８２ｍｇ、７ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３６３ｍｇ、５.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応は完了してなかった。追加の酢酸カリウム（６８２ｍｇ、７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３６３ｍｇ、５.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。反応混合物を１％ＫＯＨ水溶液およびＤＣＭに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５３８ｍｇの５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−アミンを２工程の全収率６６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８３（ｓ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝１０.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.６３（ｓ，２Ｈ），４.０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３.６１−３.４３（ｍ，２Ｈ），１.００−０.７９（ｍ，２Ｈ），−０.０５（ｓ，９Ｈ）
【０６７２】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−アミン（５３０ｍｇ、１.８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.１８ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＦＡ（０.２９ｍＬ、２.０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で１.５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，２，２,トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（８２０ｍｇ、収率１００％）をオレンジ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８３（ｓ，１Ｈ），７.４３−７.０９（ｍ，４Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.６３（ｓ，２Ｈ），４.０３（s，５Ｈ），３.６１−３.４３（ｍ，２Ｈ），１.００−０.７９（ｍ，２Ｈ），−０.０５（ｓ，９Ｈ）
【０６７３】
工程５：アセトニトリル（２２ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（８２０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（６３７ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下において、得られた反応混合物を６０℃で２.５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製し、Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７ヒンダゾール−６−イル）アセトアミド（１.１ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０２（ｓ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝９.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.２０−６.９６（ｍ，５Ｈ），５.６７−５.４５（ｍ，３Ｈ），４.２９（ｄ，Ｊ＝１４.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.５２−３.３６（ｍ，２Ｈ），２.４８（ｍ，１Ｈ），２.００−１.６７（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.１７（ｍ，５Ｈ），０.８２（ｄｄ，Ｊ＝９.３，７.２ Ｈｚ，２Ｈ），−０.０６（ｓ，９Ｈ）
【０６７４】
工程６：窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（１.０３ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３.３６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を７時間続けた後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液および水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−アミン（８６１ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７６.２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８２（ｓ，１Ｈ），７.４１−７.１９（ｍ，５Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝６.９ Ｈｚ，２Ｈ），５.６３（ｓ，２Ｈ），４.５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４.４３−４.３５（ｍ，２Ｈ），３.５９−３.５０（ｍ，２Ｈ），２.６２−２.４４（ｍ，１Ｈ），２.００−１.７２（ｍ，５Ｈ），１.５４−１.３２（ｍ，５Ｈ），０.９３−０.８５（ｍ，２Ｈ），−０.０４（ｓ，９Ｈ）
【０６７５】
工程７：窒素雰囲気下、０°Cの、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシルベンジル）−５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−アミン（２５０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１.４ＭのＴＨＦ溶液０.９８ｍＬ、１.３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０°Cで５分間、室温で１０分間撹拌した後、固体の（Ｒ）１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（２８８ｍｇ、０.８２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で３.５時間撹拌した。メタノールを数滴加えた後、粗反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８−２０％ＥｔＯＡｃ溶出液）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１４５ｍｇ、収率３４％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６７.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７６】
工程８：窒素雰囲気下のＤＣＭ中の（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７H−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１３７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳ分析は、３７％の所望の生成物および６０％の（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを示した。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）および上部を中央カットして回収し、純粋な（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−７H−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、収率２８％）を白色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３７. １６９８［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例９５】
【０６７７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロペンアミド
【化１６２】
2020505457.tif 000163
【０６７８】
工程７において、（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリドをＮ−メチル−Ｎ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｄ−アラニノイルクロリドに置き換えること以外は、実施例９４と同様の手順により調製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（５−フルオロ−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニル）スルホンアミド）プロパンアミド）を白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９. １８５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９６】
【０６７９】
【化１６３】
2020505457.tif 000164
【０６８０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（７−フルオロ−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１６４】
2020505457.tif 000165
【０６８１】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.８ｇの６０％油分散液、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−ニトロ−７Ｈ−インダゾール（２.６９ g、１６ｍｍｏｌ）のスラリーを滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルメチルクロリド（４.８０g、１７.６ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで温め、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。分液漏斗で、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗混合物をＤＣＭでスラリー化し、濾過した。固体を少量のＤＣＭで数回洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて大きなカラムに加え、７０：３０のヘキサン／ＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含む画分を回収して、６−ニトロ−１−（トリフェニルメチル）−７Ｈ−インダゾール（３.５ｇ、収率５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８.１［Ｍ＋Ｎａ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.２２（ｄ，Ｊ＝１.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.４２−７.２９（ｍ，１０Ｈ），７.２７−７.１４（ｍ，６Ｈ）
【０６８２】
工程２：酢酸エチル（５０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中の６−ニトロ−１−（トリフェニルメチル）−７Ｈ−インダゾール（３.０６ｇ、７.５５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、１０％パラジウム／炭素を加えた。反応物を水素雰囲気下で７時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７０：２０ヘキサン：ＤＣＭ、その後７０：２０：１０ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、最後に７０：２０：１５ヘキサン：ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ溶離液）で精製して、６−アミノ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール（１.７ｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９３（ｄ，Ｊ＝０.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.５，０.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６−７.１７（ｍ，１５Ｈ），６.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.７２−５.６３（ｍ，１Ｈ）
【０６８３】
工程３：窒素雰囲気下の、アセトニトリル（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−アミノ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、Selectfluor（登録商標）（３９０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。１.５時間後、水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣＭＳは反応が９０％完了したことを示した。この反応を他の試行反応と組み合わせ、７０：２０：５のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、次いで７０：２０：１５のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムにより精製して、７−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１７０ｍｇ、収率４５％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９２（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６−７.１５（ｍ，１６Ｈ），６.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.４，６.７ Ｈｚ，１Ｈ）
【０６８４】
工程４：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７−フルオロ−１−トリチル−１H−インダゾール−６−アミン（２９７ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.０７３ｍＬ、０.９１ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＦＡ（０.１２ｍＬ、０.８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で０.５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（３８５ｍｇ、収率１００％）をオレンジ色の泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０９（ｄ，Ｊ＝２.５，１Ｈ），８.０２（dｄ，Ｊ＝８.８，５.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.２４（ｍ，９Ｈ），７.２３−７.１３（ｍ，６Ｈ）
【０６８５】
工程５：（アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（３８２ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（２５７ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下において、得られた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製し、Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−フルオロ−１−トリチル−１H−インダゾール−６−イル）アセトアミド（４３６ｍｇ、収率８７％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.２２（ｍ，９Ｈ），７.２１−７.１２（ｍ，７Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.５５−６.４４（ｍ，１Ｈ），５.２９（ｄ，Ｊ＝１４.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝１４.０ Ｈｚ，１Ｈ），２.５６−２.３４（ｍ，１Ｈ），１.９７−１.６８（ｍ，５Ｈ），１.５３−１.１６（ｍ，５Ｈ）
【０６８６】
工程６：窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（４２７ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３日間続けた後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液および水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテルに取り、生成物をゆっくりと沈殿させた。エーテルをデカンテーションして除き、固体をエーテルで１回洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−７−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（２６０ｍｇ、収量７％）白色固体として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９１（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.３１−７.１２（ｍ，１５Ｈ），６.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.６，６.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.２７（ｓ，２Ｈ），３.９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２.６１−２.３７（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.６８（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.２１（ｍ，５Ｈ）
【０６８７】
工程７：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシルベンジル）−７−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（２３０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１９９ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４.５時間撹拌した。粗反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（７−フルオロ−１−トリチル−７H−インダゾール−６−イル−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得、次の工程でそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８８】
工程８：窒素雰囲気下のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル−Ｎ−（７−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（０.４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へにトリエチルシラン（９１ μＬ、１.５当量）、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０：１５：５５のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン溶出液）による精製と、それに続くクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）による再精製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（７−フルオロ−７H−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、２工程で収率７７％）を白い泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３７. １７０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９７】
【０６８９】
【化１６５】
2020505457.tif 000166
【０６９０】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−７H−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２ −カルボキサミド
【化１６６】
2020505457.tif 000167
【０６９１】
工程Ａ１：乾燥フラスコに、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１.１２８ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７.３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２４６.４ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸（１.１３４ｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２.５４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで３回バックフラッシュし、ＴＨＦ ５５ｍＬおよび水０.２２ｍＬを加えた。混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（１.０８ｇ、収率９５％）を黄色がかった固体として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ８.５４（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.２０− ６.１０（ｍ，１Ｈ），４.７４（ｓ，２Ｈ），２.４４−２.３３（ｍ，２Ｈ），２.２７−２.１７（ｍ，２Ｈ），１.８５−１.７４（ｍ，２Ｈ），１.７３−１.６２（ｍ，２Ｈ）
【０６９２】
工程Ａ２：アルゴン雰囲気下の二口フラスコに、（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（１g、５.２９ｍｍｏｌ）および１０重量％ＰｔＯ２を加えた。フラスコを真空下で排気し、水素で３回バックフラッシュした。フラスコにＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、PtCを濾過した。濾液を真空で濃縮して、（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタノール（１ｇ、収率９９％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.７４（ｓ，２Ｈ），２.７３−２.３１（ｍ，１Ｈ），２.００−１.６８（ｍ，５Ｈ），１.５８−１.１４（ｍ，５Ｈ）
【０６９３】
工程Ａ３：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタノール（１４３.３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０.０８３ｍＬ、１.１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、０.７５ｍｍｏｌの２−（クロロメチル）−５−シクロヘキシルピリジンを得て、そのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），４.６７（ｓ，２Ｈ），２.７１−２.３０（ｍ，１Ｈ），２.１０−１.７２（ｍ，５Ｈ），１.５５−１.０３（ｍ，５Ｈ）
【０６９４】
工程１：丸底フラスコを排気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。フラスコに６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（９６５ｍｇ、４.４９ｍｍｏｌ、Synthonix）および５０.０ｍＬの乾燥ＴＨＦを加えた。フラスコを０℃に冷却した後、ＮａＨ（２５２ｍｇ、６.２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０.０ｍＬ）中の塩化トリチル（１.３７ｇ、４.９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、脱イオン水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物をオレンジ色の油状物として得た。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに取り込み、フラッシュカラムクロマトグラフィーで２回精製した。最初に段階的勾配（４：１のヘキサン／ＤＣＭ、２０：５：１のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、続いて（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １９：１）溶離液を使用して精製し、６−ブロモ−５−フルオロ−１−トリチル−７ H−インダゾール（１.２６ｇ、６１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０４（ｓ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６−７.２９（ｍ，９Ｈ），７.２４−７.１６（ｍ，６Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝５.３ Ｈｚ，１Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９.０，４８１.０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０６９５】
工程２：真空に排気され、アルゴンで３回バックフラッシュした、６−ブロモ−５−フルオロ−１−トリチル−７H−インダゾール（６２５ｍｇ、１.３７ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、ナトリウムi−ブトキシド（１８４ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６.０ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（３２.０ｍｇ）を添加した。フラスコを再び排気し、アルゴン雰囲気下に置いた。このフラスコに、１２ｍＬの乾燥トルエンおよびベンゾフェノンイミン（０.２８ｍＬ １.６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した後、脱イオン水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物、Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１,１−ジフェニルメタンイミンを緑色の固体として得た。この手順を、同じ規模で２回実行した。両方の反応の粗生成物を合わせ、さらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ   ５５８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。窒素雰囲気下、メタノール（６０ｍＬ）中の粗Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１,１−ジフェニルメタンイミン（約２.７３ｍｍｏｌ）のスラリーに無水酢酸カリウム（６４７ｍｇ、６.６０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３４３ｍｇ、４.９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した後、放冷し、脱イオン水に注いだ。数ｍＬの１Ｎ ＫＯＨ水溶液を加えて、水相が酸性にならないようにし、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を褐色固体粉末として得た。粗生成物をＤＣＭに取り込み、フラッシュカラムクロマトグラフィーで２回精製した。最初のカラムはアイソクラティック条件（１６：３：１のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）を使用し、２番目のカラムは段階的勾配（１：１のＤＣＭ／ヘキサン、３：２のＤＣＭ／ヘキサン、３：２：１のＤＣＭ／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して、５−フルオロ−１−トリチル−Ｈ−インダゾール−６−アミン（９１１ｍｇ、２工程で収率８５％）を白い粉として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９１（ｄ，Ｊ＝１.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.３７−７.１ １（ｍ，１６Ｈ），５.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.６３（ｓ，２Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ   ３９４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０６９６】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の５−フルオロ−１−トリチル−H−インダゾール−６−アミン（９０５ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.２２ｍＬ、２.７６ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＦＡ（０.３６ｍＬ、２.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，２，２４リフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（１.１３ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝１.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７.６２−７.５４（ｍ，１Ｈ），７.４３（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，０.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.２８（ｍ，９Ｈ），７.２８−７.２１（ｍ，６Ｈ）
【０６９７】
工程４：アセトニトリル（６ｍＬ）中の２，２，２,４−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（２４５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−５−シクロヘキシルピリジン（実施例９６、工程Ａ３、０.７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、続いて触媒ヨウ化ナトリウム（７.５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、得られた反応混合物を６０℃において一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ３回で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８３：１０：７のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離液）で精製し、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２,４−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−l−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（２８５.５ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６３.２ ［Ｍ＋Ｈ］+
【０６９８】
工程５：窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（２７５ｍｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２.５時間続けた後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液および水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−アミン（２３０ｍｇ、収率９８％）をクリーム色の固体として得た。
【０６９９】
工程６：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−アミン（２２１ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１９１ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を加えた。 得られた混合物を室温で３日間撹拌した。メタノールを数滴加えた。粗反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル）−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１９２ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ   ８８０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７００】
工程７：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１８５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（４０μＬ、１.５当量）、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を室温で０.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、反応混合物を減圧下で再び濃縮した。粗生成物をＤＣＭに取り、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）による精製により、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−ｌ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１２３ｍｇ、収率９２％）を白色の泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３８.１７５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９８】
【０７０１】
【化１６７】
2020505457.tif 000168
【０７０２】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１６８】
2020505457.tif 000169
【０７０３】
工程１：室温において、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１.００g、６.３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１.３４ｇ、７.０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０.５１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。２.５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９／１〜７／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（６３１ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ９.１２（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.７３ ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.０７（ｓ，３Ｈ）
【０７０４】
工程２：ＴＨＦ（１１.６ｍＬ）中のメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（６０１ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸（６５６ｍｇ、５.２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.４７ g、６.９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（３９.２ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１４４ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０.１３ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ）を加えた。４０°Cで１５時間撹拌した後、水を加えることにより反応を停止した。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９／１から４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（７３６ｍｇ、９７％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ９.２１（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.８１（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.９８−７.０１（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），２.５５−２.６０（ｍ，２Ｈ），２.３４−２.３８（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.８９（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.７７（ｍ，２Ｈ）
【０７０５】
工程３：ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中のメチル５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（７１６ｍｇ、３.２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１０９ｍｇ、０.４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温においてH２雰囲気下で撹拌した。３時間撹拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８／１〜５／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、５−シクロヘキシルピラジン−２−カルボン酸メチル（５９５ｍｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ９.２３（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.５９（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），２.８２−２.９１（ｍ，１Ｈ），１.３１−１.９９（ｍ，１０Ｈ）
【０７０６】
工程４：０℃において、ＭｅＯＨ（１２.６ｍＬ）中の５−シクロヘキシルピラジン−２−カルボン酸メチル（５５６ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３０４ｍｇ、８.０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５分間撹拌した後、別のＮａＢＨ４（１９２ｍｇ、５.０８ｍｍｏｌ）を加えた。３５分間撹拌した後、反応混合物を半分の体積まで蒸発させた後、水とＥｔＯＡｃを加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４／１〜２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メタノール（４６４ｍｇ、９６％）を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），３.１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），２.７６−２.８５（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.９８（ｍ，１０Ｈ）
【０７０７】
工程５：０°Cにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.３５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０.０９７ｍＬ、１.２５ｍｍｏｌ） を添加し、３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびＤＣＭに注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（２２０ｍｇ、１００％）を得て、これを次の反応で直接使用した。
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ），２.７７−２.８６（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.９８（ｍ，１０Ｈ）
【０７０９】
工程６：アセトニトリル（６ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（２４５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）および（５−シクロヘキシルピラジ−２−イル）メチルメタンスルホネート（０.８３ｍｍｏｌ）ンの撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒ヨウ化ナトリウム（７ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で得られた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製し、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）− ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（２８７ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.３２（ｄ，Ｊ＝１.４ Ｈｚ，１Ｈ），８.１３（ｄ，Ｊ＝１.４ Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.０７（ｍ，１５Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝６.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.１８（ｄ，Ｊ＝１５.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.４４（ｄ，Ｊ＝１５.２ Ｈｚ，１Ｈ），２.８２−２.６０（ｍ，１Ｈ），２.０３−１.７１（ｍ，７Ｈ），１.５７−１.２６（ｍ，３Ｈ）
【０７１０】
工程７：窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトアミド（２８１ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１.５時間続けた後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液および水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−アミン（２５７ｍｇ、収率１００％）を白い泡状物として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.３４（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），８.２７（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝１.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.２７−７.１１（ｍ，１５Ｈ），５.５４（ｄ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.９３−４.８２（ｍ，１Ｈ），３.９７（ｄ，Ｊ＝５.１ Ｈｚ，２Ｈ），２.８８−２.６６（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.７４（ｍ，４Ｈ），１.７０−１.３０（ｍ，６Ｈ）
【０７１１】
工程８：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−アミン（２４０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の溶液の攪拌溶液に、（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（２０５ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３.５時間撹拌した。数滴のメタノールを加え、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（６：０.８：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶出液、続いて６：１.２：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ溶出液、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）で精製して（Ｒ）−N−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（２９８ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８８１.２７２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１２】
工程９：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（７.５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−１−トリチル−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（２８９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルシラン（６０μＬ、１.５当量）、続いてＴＦＡ（１.５ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、反応混合物を減圧下で再び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）による精製により（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−７Ｈ−インダゾール−６−イル）−ｌ−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１９２ｍｇ、収率９４％）を白色泡状物として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３９.１７１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９９】
【０７１３】
【化１６９】
2020505457.tif 000170
【０７１４】
（Ｒ）−Ｎ−（７H−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１７０】
2020505457.tif 000171
【０７１５】
工程１：丸底フラスコを排気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。フラスコに６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（２.００ g、１０。１５ｍｍｏｌ、Combi Blocks）、続いて５０.０ｍＬの乾燥ＴＨＦを入れ、出発物質が完全に溶解するまで攪拌した。フラスコを氷浴に入れ、固体ＮａＨ（４８７ｍｇ、１２.１８ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、塩化トリフェニルメチル（３.６７ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えた。次いで、フラスコにヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８７ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下において、得られた反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、数ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた脱イオン水の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、脱イオン水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、段階的勾配（７９：２１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１９：６のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１３：７のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（１.６８ｇ）および５−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール（１.６５ｇ）を合計収率７５％で得た。
６−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール： １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８９（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.６，１H），７.４２−７.３２（ｍ，８Ｈ），７.３１−７.２５（ｍ，１Ｈ），７.２４−７.１４（ｍ，７Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝１.９ Ｈｚ，１Ｈ）. ５−ブロモ−１−トリチル−１H−ベンゾ[d]イミダゾール： １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９４（ｄ，Ｊ＝１.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），７.４１−７.２９（ｍ，９Ｈ），７.２４−７.１ １（ｍ，６），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.３５（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ） 
【０７１６】
工程２：アルゴン雰囲気下の、トルエン（１０ｍＬ）中の（４−シクロヘキシルフェニル）メタンアミン（２３８ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ブロモ−１−トリチル−１H−ベンゾ[d]イミダゾール（３９４ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）、および（＋／−）ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空下で脱気し、アルゴンでバックフラッシュし、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−トリチル−７Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−アミン（１１４ｍｇ、収率２３％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４８.３５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１７】
工程３：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシルベンジル）−トリチル−７Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−アミン（１１０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１１２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを数滴加え、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（１−トリチル−７Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（４８ｍｇ、収率２８％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８８３.２９９５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０７１８】
工程４：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（１−トリチル−７Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２滴）、続いてＴＦＡ（１０滴）を加え、得られた溶液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。トルエンを加え、反応混合物を減圧下で再び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）による精製により、（Ｒ）−Ｎ−（７H−ベンゾ[d]イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（３１ｍｇ、収率９９％）を白色の粉末として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１９.１８３３［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例１００】
【０７１９】
【化１７１】
2020505457.tif 000172
【０７２０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１７２】
2020505457.tif 000173
【０７２１】
工程１：窒素雰囲気下、０℃の、ＴＨＦ（７７ｍＬ）中の６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２.０g、８.９２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、カリウムt−ブトキシド（ＴＨＦ中の１M溶液 ９.８１ｍＬ、９.８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物をこの温度で１０分間撹拌した。得られた反応溶液に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１.５８ｍＬ、８.９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（０：１５：８５のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン溶出液、続いて５：１５：８５のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン溶出液、続いて１０：１０：８０のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン溶出液を段階的勾配として）により、６−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２.５１２ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.３０（ｄ，Ｊ＝８.６，１H），７.７０（ｄ，Ｊ＝１.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.６４−７.５６（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.４５（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.４３（ｓ，２Ｈ），３.７４− ３.５３（ｍ，２Ｈ），１.０７−０.８５（ｍ，２Ｈ），０.００（ｓ，９Ｈ）
【０７２２】
工程２：乾燥した２つ口フラスコを排気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。ナトリウムt−ブトキシド（５７０ｍｇ、５.９４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１.５ g、４.２４ｍｍｏｌ）および（＋／−）ＢＩＮＡＰ（９９ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。次に、トルエン（２８ｍＬ）を加え、混合物を真空下で撹拌しながら脱気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。ベンゾフェノンイミン（０.８５３ｍＬ、５.０９ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（４８.５ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２.５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体、６−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（約４.２４ｍｍｏｌ）を得、次の反応にそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２３】
素雰囲気下の、メタノール（４０ｍＬ）中の中間体、６−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（約４.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２.０ｇ、２０.３５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.０６ g、１５.２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応を完了した。反応混合物を０.１％KＯＨ水溶液とＤＣＭに注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）による精製により、６−アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１.２０６ｇ、２工程で全収率９８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.２４（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.１２（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.６４（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.３４（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.４０（ｓ，２Ｈ），４.１３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３.７２−３.４１（ｍ，１Ｈ），１.０１−０.８９（ｍ，２Ｈ），−０.０１（ｓ，９Ｈ）
【０７２４】
工程３：窒素雰囲気下、０℃の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１.２ｇ、４.１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジン（０.４０ｍＬ、４.９６ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＦＡ（０.６４ｍＬ、４.５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％水性ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４緩衝液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（１.６０ｇ、収率１００％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.４４（ｓ，２Ｈ），３.７６−３.４８（ｍ，２Ｈ），１.０４−０.８５（ｍ，２Ｈ），−０.００（ｓ，９Ｈ）
【０７２５】
工程４：窒素雰囲気下の、アセトニトリル（１４ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）セトアミド（５１０ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を加えた後、１−（ブロモメチル）−４−シクロヘキシルベンゼン（０.３３ｍＬ、１.７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）で精製し、不純な画分少しと純粋なＮ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（５４０ｍｇ）を無色フィルムとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.１８−６.９９（ｍ，６Ｈ），６.４２（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.４３（ｓ，２Ｈ），４.９４（ｓ，２Ｈ），３.７５−３.５４（ｍ，２Ｈ），２.６１−２.３９（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.６７（ｍ，６Ｈ），１.５１−１.１４（ｍ，４Ｈ），１.０６−０.８６（ｍ，２Ｈ），０.０１（ｓ，８Ｈ）
【０７２６】
工程５：窒素雰囲気下の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（５４０ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１.５時間続けた後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液および水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、６−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４４５ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
【０７２７】
工程６：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、６−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２.５ｍＬ）を加え、得られた反応溶液を１時間撹拌した。出発物質は、ＴＬＣによる判断で消費していた。反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。エチレンジアミン（５〜６滴）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによる判断で、反応は完了していた。反応混合物を希重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭ３回で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、６−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（約０.３７ｍｍｏｌ）を得、次の工程でそのまま使用した。 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３.２ ［Ｍ＋Ｈ］+
【０７２８】
工程７：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（約０.３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−塩化カルボニルの攪拌溶液（１８４ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で２時間続けた。ＬＣＭＳで判断して、反応は８０％完了していた。追加の６８ｍｇの（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリドを加え、続いて２０ｍｇ のＤＭＡＰを加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。メタノールを数滴加え、混合物を５分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６５：２０：１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶離液）による精製および生成物ピークの中心カットの単離により、わずかに不純な物質５０ｍｇを得た。これを再度フラッシュクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製して、純粋な生成物（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−l−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １０.７２（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.２４−６.９２（ｍ，７Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝７.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.０８−４.６８（ｍ，３Ｈ），４.２１−３.９６（ｍ，２Ｈ），２.５８−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.３７−２.２０（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.７０（ｍ，５Ｈ），１.５８−１.１４（ｍ，６Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４６.１８２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０１】
【０７２９】
【化１７３】
2020505457.tif 000174
【０７３０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１７４】
2020505457.tif 000175
【０７３１】
工程１：乾燥した２つ口フラスコを排気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。ナトリウムt−ブトキシド（３６０ｍｇ、３.７５ｍｍｏｌ）、６−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オン（３３８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、（４−シクロヘキシルフェニル）メタンアミン（３４０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（２８０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。次に、トルエン（３０ｍＬ）を加え、混合物を真空下で撹拌しながら脱気し、アルゴンで３回バックフラッシュしました。この反応混合物を還流で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却させた。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭでスラリー化し、濾過し、固体ケーキをＤＣＭで数回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、粗生成物、６−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（１１８ｍｇ）をオフホワイトの粉末として得た。
【０７３２】
工程２：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記の粗生成物（約０.３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１７５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応は、ＬＣＭＳによる測定で、変換率１０％に留まった。（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１７５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、それぞれ追加分として加え、反応物を５０℃で４日温めた。反応は、ＬＣＭＳによる測定で３０％の変換に留まった。得られた懸濁液から液体をデカントテーションし、固体をＤＣＭで３回洗浄し、同様にデカンテーションにより分離した。混濁液と洗浄液を合わせ、それに１ｍＬのメタノールを加え、得られた混合物を濃縮し、分取ＴＬＣプレートに加えた。プレートをＤＣＭ中の５％メタノールで溶出した。生成物を含むバンドをＤＣＭ中の１０％メタノールによりシリカから取り除き、洗浄して、出発アニリンと生成物の混合物を得た。この混合物を、再び上記の反応条件としたが進行しなかった。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％メタノール）による精製とそれに続く分取ＴＬＣによる精製により、純粋な生成物、（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ、収率０.２％）を黄色の泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １０.６８（ｓ，１Ｈ），８.４２（ｄ，Ｊ＝ ８.３ Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｓ，１Ｈ），７.４９−７.３０（ｍ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，２Ｈ），５.０７−４.６７（ｍ，３Ｈ），４.２３−３.９８（ｍ，２Ｈ），２.５８ −２.４２（ｍ，１Ｈ），２.４２−２.２２（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.６６（ｍ，６Ｈ），１.５３−１.１７（ｍ，５Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４７.１７４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例１０２】
【０７３３】
【化１７５】
2020505457.tif 000176
【０７３４】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１７６】
2020505457.tif 000177
【０７３５】
工程１：アルゴン雰囲気下の乾燥フラスコに、５−ブロモ−２−シアノピリジン（１.８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４１０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（１.７６ｇ、１４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（６.３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンでフラッシュした。ジオキサン（３０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、混合物を真空で脱気し、アルゴンでバックフラッシュした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び脱気した。反応混合物を１１５℃で１８時間撹拌した。粗反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（０−２０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液）による精製、続いてクロマトグラフィー（５−８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による再精製により、５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピコリノニトリル（１.２２ｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.４３−６.３０（ｍ，１Ｈ），２.４８−２.３５（ｍ，２Ｈ），２.３５−２.２３（ｍ，２Ｈ），１.９２−１.７８（ｍ，２Ｈ），１.７７−１.６６（ｍ，２Ｈ）
【０７３６】
工程２：メタノール（９ｍＬ）中の５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピコリノニトリル（１９６ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）の混合物に、濃HCl（０.７ｍＬ）および水酸化パラジウム（炭素上２０％、７５ｍｇ）を加えた。反応物を水素のバルーン下で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをメタノールで数回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液に取り込んだ。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０７３７】
６５８ｍｇの５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピコリノニトリルを使用して反応を繰り返し、粗生成物と合わせた。フラッシュクロマトグラフィー[ＤＣＭ中の５％（ＭｅＯＨ中の５％ＮＨＯＨ）]から[ＤＣＭ中の１０％（ＭｅＯＨ中の５％ＮＨＯＨ）]への勾配による精製により、（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタンアミン（４２４ｍｇ、収率４８％）および（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタノール（２７０ｍｇ、収率３０％）を得た。
（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタンアミン： １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｓ，２Ｈ），２.６５−２.４０（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.６６（ｍ，７Ｈ），１.５４−１.１０（ｍ，５Ｈ）
【０７３８】
（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタノール：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（dｄ，Ｊ＝８.０，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.７５（ｓ，２Ｈ），３.７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２.６７−２.４３（ｍ，１Ｈ），２.０４−１.７３（ｍ，６Ｈ），１.５７−１.２７（ｍ，４Ｈ）
【０７３９】
工程３：アルゴン雰囲気下の、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６−ブロモフタラジン−１−（２Ｈ）−オン（５６３ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％オイル分散液１４０ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０.５３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水とエーテルに注ぎ、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭでスラリー化し、濾過した。固体はＤＣＭで洗浄した。蘆液と洗浄液を合わせてクロマトグラフィーで精製し、６−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（６２５ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.３７−８.２９（ｍ，１Ｈ），８.１２（ｓ，１Ｈ），７.９３−７.８５（ｍ，２Ｈ），５.５７（ｓ，２Ｈ），３.８４−３.６２（ｍ，１Ｈ），１.１０−０.８９（ｍ，１Ｈ），０.０１（ｓ，９Ｈ）。
【０７４０】
工程４：乾燥した２つ口フラスコを排気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。トルエン（１２ｍＬ）中の（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタンアミン（３４２ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに加えた。次に、フラスコに６−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（４６２ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、ナトリウムt−ブトキシド（１７５ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）および（＋／−）ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空下で撹拌しながら脱気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４.９ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。この反応混合物を８５〜９０℃で一晩撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃ３回で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−３０％アセトン勾配）による精製により、純粋な、６−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン１（２Ｈ）−オン（３９２ｍｇ、収率６５％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.２３（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｓ，１Ｈ），７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.７４（ｔ，Ｊ＝５.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.５４（ｓ，２Ｈ），４.５３（ｄ，Ｊ＝４.９ Ｈｚ，２Ｈ），３.７４（dｄ，Ｊ＝８.７，８.０ Ｈｚ，２Ｈ），２.６７−２.４８（ｍ，１Ｈ），２.０３−１.７３（ｍ，５Ｈ），１.５８−１.１９（ｍ，５Ｈ），１.００（ｄｄ，Ｊ＝８.７，８.０ Ｈｚ，２Ｈ），０.００（ｓ，９Ｈ）
【０７４１】
工程５：窒素雰囲気下の、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３８３ｍｇ、０.８２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（４０４ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１２１ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。数滴のメタノールを加え、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５：２：３のヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離液、次に１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（４７６ｍｇ、収率７４％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７７８.２６１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０７４２】
工程６：窒素雰囲気下のＤＣＭ（６ｍＬ）中の（i）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（４６８ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳで判断して出発物質が完全に消費されるまで室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。トルエンを加え、混合物を真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭに３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ）を得た。 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【０７４３】
工程７：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（２４０ｍｇ、約０.３５ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌し、次いで真空で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製とそれに続くセンターカット（１１０ｍｇ）により、生成物と中間体が８５：１５の比率で得られた。５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液とともに粉砕して、９５％純度の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４８.１８５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０３】
【０７４４】
【化１７７】
2020505457.tif 000178
【０７４５】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１７８】
2020505457.tif 000179
【０７４６】
工程１：アルゴン雰囲気の乾燥フラスコに、２−ブロモ−５−シアノピラジン（１.８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４１０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（１.７６ｇ、１４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（６.３７ｇ、３０ミｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンでフラッシュした。ジオキサン（３０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、混合物を真空で脱気し、アルゴンでバックフラッシュした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再び脱気した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（８０：１５：５のヘキサン：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ溶離液）による精製により、５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１.３ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.８７−８.７０（ｍ，２Ｈ），７.１０−６.９８（ｍ，１Ｈ），２.６１−２.４９（ｍ，２Ｈ），２.４３−２.３１（ｍ，２Ｈ），１.９３−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.６８（ｍ，２Ｈ） 
【０７４７】
工程２：窒素雰囲気下の、酢酸（１５ｍＬ）中の５−（シクロ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム／炭素（７０ｍｇ）を添加した。炭素上で、ｔｌｃによって出発物質がなくなるまで、反応物を水素バルーン下で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをエタノールで数回洗浄し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭでスラリー化し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と振とうし、次いでＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）メタンアミン（２９０ｍｇ、収率７７％）を得て、そのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），８.４７（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.７８−６.７０（ｍ，１Ｈ），４.００（ｓ，２Ｈ），２.５９−２.４７（ｍ，２Ｈ），２.３５−２.２３（ｍ，２Ｈ），１.８９−１.６２（ｍ，６Ｈ）
【０７４８】
工程３：乾燥した２口フラスコを排気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。次にフラスコに（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）メタンアミン（２５２ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３３７ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ）、ナトリウムt−ブトキシド（１２８ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ、０.０３５６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１１ｍＬ）を加えた。混合物を真空下で撹拌しながら脱気し、アルゴンで３回バックフラッシュした。Pd２（dbａ）３（１０.９ｍｇ、０.０１１８ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。この反応混合物を８５〜９０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに注ぎ、ＥｔＯＡｃ３回で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ のヘキサン溶出液）による精製により、６−（（（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３９８ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.６８（ｓ，１Ｈ），８.５６（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.０１（ｓ，１Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.７７（ｍ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.５４（ｓ，２Ｈ），４.６５−４.５４（ｍ，２Ｈ），３.８３−３.６６（ｍ，２Ｈ），２.６５−２.４５（ｍ，２Ｈ），２.４１−２.２５（ｍ，２Ｈ），１.９０−１.７８（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.６７（ｍ，２Ｈ），１.１５−０.９０（ｍ，２Ｈ），０.００（s，９Ｈ） 
【０７４９】
工程４：窒素雰囲気下、０°Cにおいて、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６−（（（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メタラジン−１（２Ｈ）−オン（１２５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１.４ＭのＴＨＦ溶液 ０.４６ｍＬ、０.６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で５分間、室温で１０分間撹拌した後、固体の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１３６ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えて反応を停止し、粗反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶出液）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１２５ｍｇ、収率６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７７７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５０】
工程５：メタノール（３ｍＬ ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を室温で水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１２５ｍｇ）を得て、そのまま次の反応で使用した。 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７７９.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５１】
工程６：窒素雰囲気下の、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳで判断して出発物質が完全に消費されるまで室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、中間体、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５２】
工程７：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（約０.１６ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌してから真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（５０−７０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶離液）で２回精製し、毎回フロントカットを行い、純度９５％の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−１,２−ジヒドロフタラジン−６−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ   ６４９.１６８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例１０４】
【０７５３】
【化１７９】
2020505457.tif 000180
【０７５４】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１８０】
2020505457.tif 000181
【０７５５】
工程１：窒素雰囲気下の、ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−ニトロイソインドリン−１−オン（６００ｍｇ、３.３７ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（６１６ｍｇ、５.０５ｍｍｏｌ）、続いて、二炭酸ジ−t−ブチル（１.１６ｍＬ、５.０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶出液、続いて２０：２０：８０のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液）により精製し、５−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７６ｍｇ、６１％ 収量）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４３−８.３５（ｍ，２Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｓ，２Ｈ），１.６４（ｓ，９Ｈ）
【０７５６】
工程２：窒素雰囲気下のエタノール（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の５−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム／炭素（１１１ｍｇ）を加え、反応混合物を水素バルーン下で水素雰囲気下に置き、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで３回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空で濃縮して、５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３８ｍｇ、収率１００％）を琥珀色の泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.６３（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.６４（ｓ，２Ｈ），４.２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１.６０（ｓ，９Ｈ）
【０７５７】
工程３：窒素雰囲気下、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート（５３０ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０.２０ｍＬ、２.４６ｍｍｏｌ））、続いてTFFA（０.３２ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で１.５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、１−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６４ｍｇ、収率１００％）を琥珀色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.８０（ｓ，２Ｈ），１.６２（ｓ，９Ｈ）
【０７５８】
工程４：窒素雰囲気下のアセトニトリル（６ｍＬ）中の１−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７９ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、続いて２−（クロロメチル）−５−シクロヘキシルピリジン（実施例９７、工程Ａ３のように新たに調製、０.７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで触媒のヨウ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（１２ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液、ヘキサン中１５％アセトン）で精製して、５−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２４リフルオロアセトアンド）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｍｇ、収率２３％）を得た。 
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８.４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５９】
工程５：窒素下のＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）の５−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアンド）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０.５時間続けた後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液および水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｍｇ、収率１００％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４６（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.７５（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.５９（ｓ，１Ｈ），５.５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４.６４（ｓ，２Ｈ），４.４８（ｄ，Ｊ＝４.２ Ｈｚ，２Ｈ），２.６６−２.４５（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.７３（ｍ，６Ｈ），１.６０（ｓ，９Ｈ），１.５０−１.３１（ｍ，４Ｈ）
【０７６０】
工程６：窒素下、０°Cの乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１.４ＭのＴＨＦ ０.２１ｍＬ、０.２９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０°Cで５分間、室温で１０分間撹拌してから、固体の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（６２ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１.０時間撹拌した。粗反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＬＣＭＳで分析し、（Ｒ）−５−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート酸ｔｅｒｔ−ブチル[ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７３５.４ ［Ｍ＋Ｈ］+]および脱保護生成物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２ −イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド[ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６３５.４ ［Ｍ＋Ｈ］+]の７：３混合物であることがわかった。窒素雰囲気下のＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記残渣の攪拌溶液にＴＦＡ（０.４ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で５分間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液、次に１００％ＥｔＯＡｃ、次に５％メタノールのＥｔＯＡｃ）による精製により、純粋な（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（３９ｍｇ、収率５２％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３５.１９７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０５】
【０７６１】
【化１８１】
2020505457.tif 000182
【０７６２】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２ −カルボキサミド
【化１８２】
2020505457.tif 000183
【０７６３】
工程１：窒素雰囲気下のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５,６−ジフルオロイソインドリン−１−オン（２７５ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（約３５５ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶出液）で精製して、５,６−ジフルオロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１３ｍｇ、収率９４％）を綿毛状の白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.６，７.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.３５−７.２８（ｍ，１Ｈ），４.７４（ｓ，２Ｈ），１.６２（ｓ，９Ｈ）
【０７６４】
工程２：アルゴン雰囲気下のＤＭＳＯ（２.１ｍＬ）中の５,６−ジフルオロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を放冷し、ＤＣＭで希釈し、水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製のために、それぞれ１０ｍｇスケールで行われた２回の試行反応を合わせた。クロマトグラフィー（１−２％メタノールのＤＣＭ溶離液）による精製、続いてクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶離液）による再精製により、不純な生成物を黄色のフィルムとして得た。この黄色のフィルムをエーテルとともに粉砕して、純粋な生成物である５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキン酸−ブチルを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝１０.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ），６.６２（ｄ，Ｊ＝７ .１Ｈｚ，１Ｈ），５.７９− ５.６４（ｍ，１Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.５２（ｄ，Ｊ＝５.１ Ｈｚ，２Ｈ），２.６７−２.４７（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.７１（ｍ，６Ｈ），１.６０（ｓ，９Ｈ），１.５３−１.３１（ｍ，４Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６５】
工程３：窒素雰囲気下、０°Cの乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０.０８８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１.４ＭのＴＨＦ溶液０.１６ｍＬ、０.２２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０°Cで５分間、室温で１０分間撹拌した後、固体の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−アゼチジン−２−カルボニルクロリド（４７ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＬＣＭＳで分析し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−カルボキシレート[ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７５３.４ ［Ｍ＋Ｈ］+]と脱保護生成物（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド[ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６５３.３ ［Ｍ＋Ｈ］+]との３：２の混合物およびいくつかの原料のアニリンであることがわかった。窒素雰囲気下のＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記残留物の撹拌溶液にＴＦＡ（０.３ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液、次いで１００％ＥｔＯＡｃ、次に５％メタノールのＥｔＯＡｃ）による精製により、１２％脱保護アニリン、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−６−フルオロイソインドリン−１−オンを含む生成物を得た。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンとともに粉砕し、得られた白色固体を濾過により除去した。蘆液の濃度により、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、収率３８％）をＬＣＭＳによる純度９６％の黄色固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５３. １６８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０６】
【０７６６】
【化１８３】
2020505457.tif 000184
【０７６７】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１８４】
2020505457.tif 000185
【０７６８】
工程１：窒素下において、ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１.１２ｇ、６.１２ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸カリウム（７９４ｍｇ、７.９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０.９５ｍＬ、１５.３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を水で２回、およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮乾固して、２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（１.０６g、収率９０％）を淡褐色固体として得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １０.９９（ｓ，１Ｈ），８.０４（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（dｄ，Ｊ＝８.７，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ）
【０７６９】
工程２： 窒素雰囲気下において、ＤＭＦ（６.５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（２４９ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。臭化ベンジル（０.１６５ｍＬ、１.３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を水で２回、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固させた。ヘキサンとともに粉砕し、２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（３２９ｍｇ、収率８８％）をクリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９９−７.８１（ｍ，３Ｈ），７.５７−７.２５（ｍ，５Ｈ），５.３０（ｓ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ）
【０７７０】
工程３：窒素雰囲気下において、２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロ安息香酸メチル（１.７ｇ、５.９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３.２３ｇ、６０.４ｍｍｏｌ）に、エタノール（２２ｍＬ）およびＨＰＬＣ水（１１ｍＬ）を加えた 鉄粉（２.３２ g、等量で４１.５）を添加し、混合物を６６℃で一晩激しく撹拌した。冷却後、混合物をセライトで濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。水を濾液に加え、それをＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮乾固させて、４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸メチル（１.５ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｍ，２Ｈ），７.４７−７.２５（ｍ，５Ｈ），６.２７（ｍ，２Ｈ），５.１６（ｓ，２Ｈ），４.０６−３.９９（ｍ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ）
【０７７１】
工程４：実施例５２、工程４ｂと同様の手順の調製により、４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸メチルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.９９（ｓ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｍ，２Ｈ），７.４９−７.２０（ｍ，３Ｈ），７.０１（dｄ，Ｊ＝８.５，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），４.０２−３.８２（ｓ，３Ｈ）
【０７７２】
工程５：実施例６１、工程４と同様の手順の調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.３０（ｍ，５Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.２，２Ｈ） ７.０５（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｓ，１Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），２.５７−２.４１（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.６９（ｍ，５Ｈ），１.２−１.５（ｍ，５Ｈ）
【０７７３】
工程６：実施例６１、工程５と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）を得るアミノ）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝７.４ Ｈｚ，２Ｈ），７.４６−７.１６（ｍ，７Ｈ），６.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.１７（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），４.４１（ｂｒ，１Ｈ），４.３１（ｓ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），２.５２（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.６９（ｍ，５Ｈ），１.５０−１.１９（ｍ，５Ｈ）
【０７７４】
工程７：実施例６ １、工程６と同様の手順での調製により、メチル（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）ベンゾアートから出発して、（Ｒ）２−（ベンジルオキシ）−４−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／z ７４３.２
【０７７５】
工程８：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（パーフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチルから出発して、実施例１０６の化合物（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５３.１７３２ ［Ｍ＋Ｈ］+
【実施例１０７】
【０７７６】
【化１８５】
2020505457.tif 000186
【０７７７】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１８６】
2020505457.tif 000187
【０７７８】
工程１：実施例５３、工程１と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルから出発して２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）− ２，２，２−トリフルオロアセタニド）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３，１Ｈ），７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.３，１Ｈ），７.４７−７.３１（ｍ，５Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄｄ，Ｊ＝ ８.３，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｓ，３Ｈ），４.９４（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ）。
【０７７９】
工程２： 実施例５３、工程２と同様の手順での調製により、２（ベンジルオキシ）−４−（Ｋ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.３，１Ｈ），７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.４，１H），７.５５−７.４６（ｍ，２Ｈ），７.４４−７.２６（ｍ，３Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.２，１Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.２５（ｂｒ，１Ｈ），５.１５（ｓ，２Ｈ），４.４４（ｄ，Ｊ＝４.４ Ｈｚ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ）。 
【０７８０】
工程３：実施例５３、工程３と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチルから開始して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８.５３（ｍ，１Ｈ），７.９８−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.６２−７.０５（ｍ，６Ｈ），７.０１−６.６９（ｍ，２Ｈ），５.４−５.０６（ｍ，２Ｈ），５.０５−４.７０（ｍ，３Ｈ），４.２８−３.７０（ｍ，５Ｈ），１.９４−１.４３（ｍ，２Ｈ）。
【０７８１】
工程４：（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（３５４.６ｍｇ、０.４７９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５.３７ｍｇ）、ＳＰｈｏｓ（１９.６ｍｇ）、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（９０.４ｍｇ）、リン酸カリウム（２０３ｍｇ）およびＨＰＬＣ品質の水（１７ｍｇ）を窒素雰囲気下で混合した。混合物をさらに完全にＮ２でフラッシュし、キャップをし、窒素バルーンをセットした。ＴＨＦ（７.２ｍＬ）をセプタムから加えた。混合物を４０℃で２０時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュカラム（８５：１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（１９４ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］+ m／z ７４２.２
【０７８２】
工程５：実施例５３の工程と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチルから出発して、実施例１０７の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／z ６５４.３
【実施例１０８】
【０７８３】
【化１８７】
2020505457.tif 000188
【０７８４】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸
【化１８８】
2020505457.tif 000189
【０７８５】
工程Ａ１：２−（ブロモメチル）−５−シクロヘキシルピリジン。アルゴン雰囲気下、０℃において、三臭化リン（０.０５ｍＬ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メタノール（１６７.６ｍｇ、実施例９７を参照）に加えた。混合物を室温にし、３.５時間撹拌した。氷水（３ｍＬ）を加えて反応を停止した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、有機層を濃縮乾固し、２−（ブロモメチル）−５−シクロヘキシルピリジン（１８２ｍｇ、８２％）を紫色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.５３（ｓ，２Ｈ），２.６４−２.３８（ｍ，１Ｈ），１.９１−１.７１（ｍ，５Ｈ），１.５０−１.２５（ｍ，５Ｈ）
【０７８６】
工程１：４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ベンジルの代わりに４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ安息香酸ベンジルを用いることを除いて、実施例６１、工程３と同様の手順による調製により、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４９−８.３３（ｍ，１Ｈ），８.２０（ｂｒ，１Ｈ），８.０３−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.５５−７.１８（ｍ，５Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ）
【０７８７】
工程２：４−（−Ｎ（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジル。窒素雰囲気下において、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（１７６.７ｍｇ、０.５１８ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−５−シクロヘキシルピリジン（１８２ｍｇ、０.７２５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液に炭酸カリウム（９３ｍｇ、０.６７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、ｐＨが２の溶液（１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４水溶液）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を飽和ＮａHＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、４−（−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（２３８.７ｍｇ、８９.５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３６（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.９０−７.７９（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.３５−７.２６（ｍ，２Ｈ），５.４２（ｄ，Ｊ＝１４.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１４.６ Ｈｚ，１Ｈ），２.６１−２.４２（ｍ，１Ｈ），１.９２−１.７２（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.２９（ｍ，５Ｈ）
【０７８８】
工程３：実施例５３、工程２と同様の手順での調製により、４−（（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.７１−７.６３（ｍ，１Ｈ），７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｍ，１Ｈ），５.５１（ｂｒ，１Ｈ），４.５２（ｄ，Ｊ＝５.３ Ｈｚ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），２.５６（ｓ，１Ｈ），１.９６ −１.７６（ｍ，５Ｈ），１.５３−１.３５（ｍ，５Ｈ）
【０７８９】
工程４：実施例５３、工程３と同様の手順での調製により、４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸メチルから出発して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.２４（ｓ，１Ｈ），７.８５−７.６９（ｍ，２Ｈ），７.５ １−７.３８（ｍ，１Ｈ），７.３４−７.１２（ｍ，２Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝１４.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.９０（ｔ，Ｊ＝７ .８ Ｈｚ，１Ｈ），４.４５（ｄ，Ｊ＝１４.９ Ｈｚ，１Ｈ），４ .１８−３.９５（ｍ，３Ｈ），３.９１（ｓ，３Ｈ），４.０３−３.８５（ｍ，１Ｈ），２.５５−２.３８（ｍ，１Ｈ），２.３６−２ .１５（ｍ，１Ｈ），１.９６−１.６５（ｍ，６Ｈ），１.４６−１.１７（ｍ，５Ｈ）
【０７９０】
工程５：（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸メチル（７０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）および水酸化トリメチルスズ（１９３.１ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）を窒素で完全にフラッシュした。ジクロロエタン（３ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で２６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機溶液をpH２の緩衝液で３回、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、実施例１０８の（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／z ６４２.２
【実施例１０９】
【０７９１】
【化１８９】
2020505457.tif 000190
【０７９２】
（Ｒ）−５−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）ピコリン酸
【化１９０】
2020505457.tif 000191
【０７９３】
工程１：実施例４８、工程３と同様の手順での調製により、５−アミノピコリン酸から出発して５−アミノピコリン酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.１６（ｄ，Ｊ＝２.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.９９−７.９２（ｍ，１Ｈ），７.５２−７.４４（ｍ，２Ｈ），７.４１−７.３０（ｍ，３Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.８ Ｈｚ，１Ｈ），５.４２（ｓ，２Ｈ），４.１４（ｓ，２Ｈ）
【０７９４】
工程２：実施例５２、工程４ｂと同様の手順での調製により、５−アミノピコリン酸ベンジルから出発して５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピコリン酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.７８（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），８.５４−８.３７（ｍ，２Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.３４（ｍ，３Ｈ），５.４７（ｓ，２Ｈ）
【０７９５】
工程３：実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピコリン酸ベンジルから出発して、５−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピコリン酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.４６（ｍ，３Ｈ），７.４３−７.３３（ｍ，３Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝７.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.４６（ｓ，２Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），２.５９−２.４６（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.７７（ｍ，５Ｈ），１.４９−１.３４（ｍ，５Ｈ）
【０７９６】
工程４：乾燥フラスコに、５−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピコリン酸ベンジル（１９２.４ｍｇ、０.３８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０９.３ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を追加加えた。次に、水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）をフラスコに加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水を加えた。混合物を酢酸エーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピコリン酸ベンジル（１３２.５ｍｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４４（ｓ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝２.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.９８（ｄ，Ｊ＝８.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.５８−７.３０（ｍ，６Ｈ），７.２２（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.７ Ｈｚ，１Ｈ），５.６６（ｂｒ，１Ｈ），５.４１（ｓ，２Ｈ），４.４６（ｄ，Ｊ＝４.９ Ｈｚ，２Ｈ），２.５７−２.４５（ｍ，１Ｈ），１.９９−１.７９（ｍ，５Ｈ），１.５３−１.３２（ｍ，５Ｈ）
【０７９７】
工程５： 窒素雰囲気下、０°Cにおいて、ＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）ピコリン酸ベンジル（１００ｍｇ、０.２４９ｍｍｏｌ）の溶液に１.４ＭのＴＨＦメチルマグネシウムブロミド（０.４５ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５〜１０分間撹拌した。粉末の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１３０.６ｍｇ、０.３７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温にし、一晩撹拌した。冷飽和塩化アンモニウム、続いて水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、実施例１０９の、（Ｒ）−５−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）ピコリン酸（４０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／z ６２５.２.
【実施例１１０】
【０７９８】
【化１９１】
2020505457.tif 000192
【０７９９】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１９２】
2020505457.tif 000193
【０８００】
工程１：室温において、ＣＨ２Ｃｌ２（３.８ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（４０１ｍｇ、２.０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２.５ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０.１５ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることで反応を停止した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ比９／１〜７／１）により精製して、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（２１３ｇ、６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９.１２（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.７３（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.０７（ｓ，３Ｈ）
【０８０１】
工程２：室温において、ＴＨＦ（１１.６ｍＬ）５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（６０１ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸（６５６ｍｇ、５.２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.４７ g、 ６.９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９.２ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１４４ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０.１３ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ）を添加した。４０°Cで１５時間撹拌した後、水を加えることで反応を停止した。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ比９／１から４／１）で精製し、５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−カルボキン酸メチル（７３６ｍｇ、９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９.２１（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.８１（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.９８−７.０１（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），２.５５−２.６０（ｍ，２Ｈ），２.３４−２.３８（ｍ，２Ｈ），１.８１−１.８９（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.７７（ｍ，２Ｈ）
【０８０２】
工程３：ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）中の５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（３４７ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Pt０２（１８ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温において撹拌した。４時間撹拌した後、別のPtC（２０ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をセライト（登録商標）パッド（ＥｔＯＡｃで洗浄）を通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ比９／１から４／１）により精製して、５−シクロヘキシルピラジン−２−カルボン酸メチル（３１１ｍｇ、８９％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９.２３（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.５９（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），２.８２−２.９１（ｍ，１Ｈ），１.３１−１.９９（ｍ，１０Ｈ）.
【０８０３】
工程４：０℃において、ＭｅＯＨ（１２.６ｍＬ）中の５−シクロヘキシルピラジン−２−カルボン酸メチル（５５６ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３０４ｍｇ、８.０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２５分間撹拌した後、別のＮａＢＨ４（１９２ｍｇ、５.０８ｍｍｏｌ）を加えた。３５分間撹拌した後、反応混合物を半分の体積まで蒸発させ、水とＥｔＯＡｃを加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４／１〜２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メタノール（４６４ｍｇ、９６％）を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），４.８４（ｓ，２Ｈ），３.１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），２.７６−２.８５（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.９８（ｍ，１０Ｈ）
【０８０４】
工程５：０°Cにおいて、ＣＨ２Cl２（６.４ｍＬ）中の（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メタノール（２４３ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Et３N（０.５３ｍＬ、３.８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０.１８ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）を加えた。３５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより反応を停止させた。 粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９／１〜３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３２９ｍｇ、９６％）を紫色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ），２.７７−２.８６（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.９８（ｍ，１０Ｈ）
【０８０５】
工程６：実施例１４９、工程２と同様の手順での調製により、（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチルメタンスルホネートから出発して、ベンジル２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４８（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.４１（ｍ，１０Ｈ），６.９９（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），４.９９（ｓ，２Ｈ），２.７２−２.８１（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.９６（ｍ，１０Ｈ）.
【０８０６】
工程７：実施例１３６、工程５と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.４３（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.５０（ｍ，１０Ｈ），６.２７−６.３１（ｍ，２Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１５−５.１９（ｍ，３Ｈ），４.４８（ｄ，Ｊ＝４.５ Ｈｚ，２Ｈ），２.７３−２.８１（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.９７（ｍ，１０Ｈ）.
【０８０７】
工程８：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３９（s，１Ｈ），８.３５（s，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（dｄ，Ｊ＝１.８，８,４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝１５.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.８８−４.９４（ｍ，１Ｈ），４.７６（ｄ，Ｊ＝１５.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.０１−４.０９（ｍ，１Ｈ），３.８８−３.９８（ｍ，１Ｈ），２.６９−２.７８（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.１０（ｍ，１２Ｈ）
【０８０８】
工程９：実施例６１の工程７と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１１０の（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.２３（brs，１Ｈ，ＯＨ），８.８３（s，１Ｈ），８.４３（s，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（dｄ，Ｊ＝１.８，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.９５−５.０７（ｍ，３Ｈ），４.１０−４.１８（ｍ，１Ｈ），３.９６−４.０５（ｍ，１Ｈ），２.７９−２.９０（ｍ，１Ｈ），２.２０−２.３１（m，１Ｈ），１.２５−２.０８（ｍ，１１Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４１.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１１】
【０８０９】
【化１９３】
2020505457.tif 000194
【０８１０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１９４】
2020505457.tif 000195
【０８１１】
工程１：室温において、バブラーを備えた二口フラスコのＤＣＭ（５.０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０.２３ｍＬ、２.７２ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加えた。１.５時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。塩化アシルをＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）に溶解し、０℃において、ＭｅＯＨ（０.２０ｍＬ、４.９３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより反応混合物を停止した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３／１〜２／１比のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の５−ブロモピリミジン−２−カルボキン酸メチル（２９４ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９.０１（ｓ，２Ｈ），４.１０（ｓ，３Ｈ）.
【０８１２】
工程２： 実施例１１０、工程２と同様の手順での調製により、５−ブロモピリミジン−２−カルボキン酸メチルから出発して、５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.９１（ｓ，２Ｈ），６.４２−６.４４（ｍ，１Ｈ），４.０９（ｓ，３Ｈ），２.４３−２.４８（ｍ，２Ｈ），２.２８−２.３４（ｍ，２Ｈ），１.８４−１.８８（ｍ，２Ｈ），１.７１−１.７６（ｍ，２Ｈ）.
【０８１３】
工程３：実施例１１０、工程３と同様の手順での調製により、５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−カルボン酸メチルから出発して、５−シクロヘキシルピリミジン−２−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.７８（ｓ，２Ｈ），４.０８（ｓ，３Ｈ），２.６１−２.７０（ｍ，１Ｈ），１.２５−１.９６（ｍ，１０Ｈ）.
【０８１４】
工程４： 実施例１１０、工程４と同様の手順での調製により、５−シクロヘキシルピリミジン−２−カルボン酸メチルから出発して、（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メタノールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５９（ｓ，２Ｈ），４.８３（ｓ，２Ｈ），３.７１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），２.５３−２.６２（ｍ，１Ｈ），１.７７−１.９７（ｍ，５Ｈ），１.２５−１.５４（ｍ，５Ｈ）
【０８１５】
工程５：実施例１１０、工程４と同様の手順での調製により、（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メタノールから出発して、（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メチルメタンスルホネートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ），５.４３（ｓ，２Ｈ），３.２２（ｓ，３Ｈ），２.５４−２.６３（ｍ，１Ｈ），１.７６−１.９８（ｍ，５Ｈ），１.２５−１.５４（ｍ，５Ｈ）
【０８１６】
工程６：実施例１４９、工程２と同様の手順での調製により、（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メタンスルホン酸メチルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５２（ｓ，２Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３２−７.４２（ｍ，１０Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄｄ，Ｊ＝１.２，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），２.４８−２.５８（ｍ，１Ｈ），１.７６−１.９６（ｍ，５Ｈ），１.２４−１.５３（ｍ，５Ｈ）
【０８１７】
工程７：実施例１３６、工程５と同様の手順での調製により、（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メタンスルホン酸メチルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５９（ｓ，２Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝９.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.４３（m，８H），６.３ １−６.３５（ｍ，２Ｈ），５.５８（ｔ，Ｊ＝５.４ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５.３３（ｓ，２Ｈ），５ .１８（ｓ，２Ｈ），４.５６（ｄ，Ｊ＝５.４ Ｈｚ，２Ｈ），２.５２−２.６１（ｍ，１Ｈ），１.７７−１.９８（ｍ，５Ｈ），１.２６−１.５４（ｍ，５Ｈ）
【０８１８】
工程８：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メチル）アミノ）ン酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４９（ｓ，２Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３２−７.４５（ｍ，１０Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（dｄ，Ｊ＝１.８，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.２５（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１７.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.９８−５.０４（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝１７.１ Ｈｚ，１Ｈ），３.９４−４.１３（ｍ，２Ｈ），２.４７−２.５６（ｍ，１Ｈ），２.１１−２.２１（ｍ，１Ｈ），１.２４−１.９５（ｍ，１１Ｈ）
【０８１９】
工程９：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１１１の化合物（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.０８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.６３（ｓ，２Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８２−６.９１（ｍ，２Ｈ），５.１２−５.３２（ｍ，３Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝１７.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.０２−４.２３（ｍ，２Ｈ），２.５３−２.６４（ｍ，１Ｈ），２.３５−２.４６（ｍ，１Ｈ），１.７６−２.２０（ｍ，６Ｈ），１.２４−１.５４（ｍ，５Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ   ６４１.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１２】
【０８２０】
【化１９５】
2020505457.tif 000196
【０８２１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化１９６】
2020505457.tif 000197
【０８２２】
工程１：実施例１１１、工程１と同様の手順での調製により、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸から出発して６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.１８（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.０９（ｓ，３Ｈ）
【０８２３】
工程２： 実施例１１０、工程２と同様の手順での調製により、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチルから出発して、６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.９５−６.９８（ｍ，１Ｈ），４.０８（ｓ，３Ｈ），２.６５−２.７２（ｍ，２Ｈ），２.３２−２.４０（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９１（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.７９（ｍ，２Ｈ）
【０８２４】
工程３：実施例１１０、工程３と同様の手順での調製により、６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸メチルから出発して、６−シクロヘキシルピリダジン−３−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.１２（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.０８（ｓ，３Ｈ），３.０６−３.１７（ｍ，１Ｈ），２.００−２.０９（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.２７−１.６８（ｍ，５Ｈ）
【０８２５】
工程４：０℃において、ＥｔＯＨ（４.０ｍＬ）中の６−シクロヘキシルピリダジン−３−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（２４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより反応混合物を停止した。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２／１〜１／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メタノール（６８ｍｇ、８７％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.４２（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.９５（ｓ，２Ｈ），３.５９（brｓ，１Ｈ，ＯＨ），２.９３−３.０３（ｍ，１Ｈ），１.９８−２.０６（ｍ，２Ｈ），１.８７−１.９５（ｍ，２Ｈ），１.２５−１.８６（ｍ，６Ｈ）
【０８２６】
工程５；実施例１１０、工程４と同様の手順での調製により、（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メタノールから出発して、（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチルメタンスルホネートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.６２（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.５４（ｓ，２Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），２.９７−３.０６（ｍ，１Ｈ），１.９８−２.０６（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.９６（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.８６（ｍ，１Ｈ），１.２７−１.６８（ｍ，５Ｈ）
【０８２７】
工程６：実施例１４９、工程２と同様の手順での調製により、（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メタンスルホン酸メチルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（N −（（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３１−７.４８（ｍ，１２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.９６（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），２.９４−３.０２（ｍ，１Ｈ），１.９７−２.０５（ｍ，２Ｈ），１.８６−１.９４（ｍ，２Ｈ），１.２６−１.８４（ｍ，６Ｈ）
【０８２８】
工程７：実施例１３６、工程５と同様の手順での調製により、２（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチル）− ２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルから出発して、２（ベンジルオキシ）−４−（（（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.４９（ｍ，１２Ｈ），６.２５−６.３０（ｍ，２Ｈ），５.４９（ｔ，Ｊ＝５.４ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），４.６４（ｄ，Ｊ＝５.４ Ｈｚ，２Ｈ），２.９２−３.０２（ｍ，１Ｈ），１.９８−２.０５（ｍ，２Ｈ），１.８７−１.９６（ｍ，２Ｈ），１.７７−１.８５（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.６８（ｍ，５Ｈ） 
【０８２９】
工程８：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８３（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.４３（m，１２Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.０６−５.１４（ｍ，２Ｈ），４.９０−５.００（ｍ，２Ｈ），３.９０−４.０８（ｍ，２Ｈ），２.９１−３.０１（ｍ，１Ｈ），１.２４−２.１３（ｍ，１２Ｈ）
【０８３０】
工程９：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１１２の化合物（Ｒ）−４−（Ｎ−（（６−シクロヘキシルピリダジン−３−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），７.９４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.５５−６.６３（ｍ，２Ｈ），５.３３（ｄ，Ｊ＝１３.８ Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｄ，Ｊ＝１３.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.９７（ｔ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，１Ｈ），３.９４−４.１５（ｍ，２Ｈ），３.０３−３.１４（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.２８（ｍ，１２Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ   ６４１.１４９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１３】
【０８３１】
【化１９７】
2020505457.tif 000198
【０８３２】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化１９８】
2020505457.tif 000199
【０８３３】
工程１：２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチル（調製については実施例１０６を参照）から出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２.２.２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３９（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.８ １（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５７−７.２４（ｍ，６Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ）. ６.９３（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），４.９９（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｓ，３Ｈ），２.６０−２.４７（ｍ，１Ｈ），１.９６−１.７１（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.３３（ｍ，５Ｈ）
【０８３４】
工程２：実施例５３、工程２と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸メチルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，０.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.４６（ｍ，３Ｈ），７.４５ −７.２６（ｍ，３Ｈ），７.２５−７.１７（ｍ，１Ｈ），６.３８−６.１５（ｍ，２Ｈ），５.３５（ｂｒ，１Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ），４.４５（ｓ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），２.６３−２.４８（ｍ，１Ｈ），１.９７−１.７１（ｍ，５Ｈ），１.５３−１.３１（ｍ，５Ｈ）
【０８３５】
工程３：実施例５３、工程３と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸メチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３５（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.８３−７.７６（ｍ，１Ｈ），７.５３−７.３０（ｍ，６Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝１.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.８１−６.７３（ｍ，１Ｈ），５.１８（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.０７（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.９９−４.８０（ｍ，３Ｈ），４.２０−３.８５（ｍ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），２.５８−２.４５（ｍ，１Ｈ），２.１４−１.９８（ｍ，１Ｈ），１.９６−１.５１（ｍ，６Ｈ），１.５１−１.２８（ｍ，５Ｈ）
【０８３６】
工程４：（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（０.７８０ g、１.０５ｍｍｏｌ ）および水酸化トリメチルスズ（１.９ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）を窒素で完全にフラッシュした。ＤＣＥ（２６ｍＬ）、続いて粉末状の５Åモレキュラーシーブ（０.５３ｇ）を加えた。混合物を８５℃で７７時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液をｐＨ２の緩衝液で３回、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（０.４７ｇ、６１％）および回収した出発物質（０.１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／z ７３０.３
【０８３７】
工程５：窒素雰囲気下、０℃において、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（１３９.１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０６３ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（７９.１ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にし、７５分間撹拌した後、Ｈ２ＮＯＢｎ．ＨＣｌ（３４.２ｍｇ、０.２１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５.５時間撹拌した。１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１０９ｍｇ、収率６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ８３４.９ 
【０８３８】
実施例４、工程３と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）から出発して、実施例１１３の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／z ６５４.９
【実施例１１４】
【０８３９】
【化１９９】
2020505457.tif 000200
【０８４０】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル１）−１−（（ペリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２００】
2020505457.tif 000201
【０８４１】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸から出発して、実施例１１４の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。 
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５４.９
【実施例１１５】
【０８４２】
【化２０１】
2020505457.tif 000202
【０８４３】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２０２】
2020505457.tif 000203
【０８４４】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸から出発して、実施例１１５の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（メトキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ｍ／ｚ＝６７１.０
【実施例１１６】
【０８４５】
【化２０３】
2020505457.tif 000204
【０８４６】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロ安息香酸
【化２０４】
2020505457.tif 000205
【０８４７】
工程１：実施例３７、工程１と同様の手順による調製により、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸から出発して、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.２１−８.００（ｍ，３Ｈ），７.５２−７.３５（ｍ，５Ｈ），５.４５（ｓ，２Ｈ）
【０８４８】
工程：実施例３７、工程１と同様の手順での調製により、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸から出発して、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ７.８１（ｄｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.２９（ｍ，５Ｈ），６.４７−６.２９（ｍ，２Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），４.１７（ｓ，２Ｈ）
【０８４９】
工程３： 実施例６１、工程３と同様の手順での調製により、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.３，８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｄｄ，Ｊ＝１１.９，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.５１−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.３３−７.２８（ｍ，１Ｈ），５.４０（ｓ，２Ｈ）
【０８５０】
工程４：アルゴン雰囲気下において、乾燥した２つ口フラスコに、ＮａＩ（０.２ 当量）、Ｋ２ＣＯ３（２.０当量）、２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（１６０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（６ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−５−シクロヘキシルピリジン（０.７ 当量）を加えた。混合物を６５℃で撹拌した。６時間後、追加の２−（クロロメチル）−５−シクロヘキシルピリジン（０.７ 当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を６５°Cで一晩撹拌した。水（約５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１のＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、４（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−２−フルオロ安息香酸ベンジル（１７０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ８.４１（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｍ，１Ｈ），７.６５−６.９５（ｍ，９Ｈ），５.４０（ｓ，２Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），２.６５−２.５３（ｍ，１Ｈ），２.０５−１.６５（ｍ，５Ｈ），１.５６−１.２０（ｍ，５Ｈ）
【０８５１】
工程５：実施例１０９、工程４と同様の手順で調製により、４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−２−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.４１（ｍ，４Ｈ），７.４０−７.２９（ｍ，３Ｈ），６.４５（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.３３（ｄ，Ｊ＝１３.５ Ｈｚ，１Ｈ），５.６３（ｓ，１Ｈ），５.３３（ｓ，２Ｈ），４.４２（ｓ，２Ｈ），２.６４−２.５２（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.６９（ｍ，５Ｈ），１.５８−１.２２（ｍ，５Ｈ）
【０８５２】
工程６：実施例５３、工程３同様の手順での調製により、４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.２Ｈz，８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.３４（ｍ，６Ｈ），７.２１−７.０５（ｍ，３Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ），５.０４（ｍ，１Ｈ），４.９１（ｓ，２Ｈ），４.２６−３.９９（ｍ，２Ｈ），２.６４−２.４６（ｍ，１Ｈ），２.４６−２.２２（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.７０（ｍ，６Ｈ），１.５ １−１.３３（ｍ，５Ｈ）
【０８５３】
工程７：実施例３７、実施例５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、実施例１１６の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４１.９
【実施例１１７】
【０８５４】
【化２０５】
2020505457.tif 000206
【０８５５】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２０６】
2020505457.tif 000207
【０８５６】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸から出発して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ９.５６（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），７.５９−７.３１（ｍ，８Ｈ），７.２６−７.０３（ｍ，２Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝１４.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.９９（ｓ，２Ｈ），４ .８０−４.９２（ｍ，１Ｈ），４.４７（ｄ，Ｊ＝１４.８ Ｈｚ，１Ｈ），４ .１７−４.０６（ｍ，１Ｈ），４.０６−３.９０（ｍ，１Ｈ）,２.６０−２.３５（ｍ，１Ｈ），２.３４−２.１０（ｍ，１Ｈ），２.００−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.５４−１.２６（ｍ，５Ｈ）
【０８５７】
工程２：室温、水素雰囲気下において、メタノール（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２０％水酸化パラジウム／炭素（１７ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を４時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、実施例１１７の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ６５６.９
【実施例１１８】
【０８５８】
【化２０７】
2020505457.tif 000208
【０８５９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２０８】
2020505457.tif 000209
【０８６０】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸から出発して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ９.５６（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），７.５９−７.３１（ｍ，８Ｈ），７.２６−７.０３（ｍ，２Ｈ），５. １９（ｄ，Ｊ＝１４.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.９９（ｓ，２Ｈ），４ .８０−４.９２（ｍ，１Ｈ），４.４７（ｄ，Ｊ＝１４.８ Ｈｚ，１Ｈ），４ .１７−４.０６（ｍ，１Ｈ），４.０６−３.９０（ｍ，１Ｈ），２.６０−２.３５（ｍ，１Ｈ），２.３４−２.１０（ｍ，１Ｈ），２.００−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.５４−１.２６（ｍ，５Ｈ）
【０８６１】
工程２：メタノール（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で３０時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、実施例１１８の（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］+ ６４１.０
【実施例１１９】
【０８６２】
【化２０９】
2020505457.tif 000210
【０８６３】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルバモイル）フェニル１）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２− カルボキサミド
【化２１０】
2020505457.tif 000211
【０８６４】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（実施例１１３の工程４の調製を参照）から出発して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（メトキシカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ １０.１２（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.２０（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.３５（ｍ，６Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝１.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.９Ｈｚ，１Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１１.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｄ，Ｊ＝１１.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.０２−４.７６（ｍ，３Ｈ），４.２６−３.９０（ｍ，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），２.６６−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.３１−２.００（ｍ，１Ｈ），１.９６−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.５７−１.１５（ｍ，５Ｈ）
【０８６５】
工程２：実施例５３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（メトキシカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−から１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１１９の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７５９.０［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例１２０】
【０８６６】
【化２１１】
2020505457.tif 000212
【０８６７】
メチル（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシベンゾエート
【化２１２】
2020505457.tif 000213
【０８６８】
工程１：実施例１０６、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸から出発して、実施例１２０の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ １０.９１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.４２（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｄｄ，Ｊ＝２.４，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.０２−５.１２（ｍ，２Ｈ），４ .８０（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.１２−４.２０（ｍ，１Ｈ），３.９３−４.０７（ｍ，４Ｈ），２.６８−２.７８（ｍ，１Ｈ），２.２７−２.３８（ｍ，１Ｈ），２.０４−２.１４（ｍ，１Ｈ），１.８４−１.９８（ｍ，４Ｈ），１.７３−１.８２（ｍ，１Ｈ），１.２７−１.５８（ｍ，５Ｈ）
【実施例１２１】
【０８６９】
【化２１３】
2020505457.tif 000214
【０８７０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２１４】
2020505457.tif 000215
【０８７１】
工程１：実施例１１０、工程２と同様の手順での調製により、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルから出発して、５−（シクロペント−１−エン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ９.２３（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），８.８０（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.９２−６.９５（ｍ，１Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），２.８４−２.９１（ｍ，２Ｈ），２.６４−２.７１（ｍ，２Ｈ），２.０６−２.１７（ｍ，２Ｈ） 
【０８７２】
工程２：実施例１１０、工程３と同様の手順での調製により、５−（シクロペント−１−エン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチルから出発して、５−シクロペンチルピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９.２３（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），８.５９（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），３.２８−３.３８（ｍ，１Ｈ），２.１１−２. １９（ｍ，２Ｈ），１.７２−１.９４（ｍ，６Ｈ）
【０８７３】
工程３：実施例１１０、工程４と同様の手順での調製により、５−シクロペンチルピラジン−２−カルボン酸メチルから出発して、（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メタノールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.４４（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.８２（ｄ，Ｊ＝４.２ Ｈｚ，２Ｈ），３.１９−３.３０（ｍ，１Ｈ），３.０７（ｔ，Ｊ＝ ４.２ Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），２.０８−２.１６（ｍ，２Ｈ），１.７１−１.９１（ｍ，６Ｈ）
【０８７４】
工程４：実施例１１０、工程５と同様の手順での調製により、（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メタノールから出発して、（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メタンスルン酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.５０（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），３.２２−３.３２（ｍ，１Ｈ），３.１３（ｓ，３Ｈ），２.０７−２.１６（ｍ，２Ｈ），１.７１−１.９２（ｍ，６Ｈ） 
【０８７５】
工程５．実施例１４９、工程２と同様の手順での調製により、（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メタノールから出発して（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチルを得、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタニド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４８（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.３２−７.４２（ｍ，１０H），７.００（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｓ，２Ｈ），３.１６−３.２７（ｍ，１Ｈ），２.０５−２.１４（ｍ，２Ｈ），１.６９−１.９０（ｍ，６Ｈ）
【０８７６】
工程６：実施例１３６、工程５と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトニド）安息香酸ベンジルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.４４（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.５０（ｍ，１０Ｈ），６.２６−６.３１（ｍ，２Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１７（ｔ，Ｊ＝ ５.４ Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５.１５（ｓ，２Ｈ），４.４８（ｄ，Ｊ＝５.４ Ｈｚ，２Ｈ），３.１８−３.２８（ｍ，１Ｈ），２.１０−２.１５（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.９１（ｍ，６Ｈ）
【０８７７】
工程７：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３９（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.８８−５.０１（ｍ，２Ｈ），４.７６（ｄ，Ｊ＝１５.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.００−４.１０（ｍ，１Ｈ），３.８９−３.９８（ｍ，１Ｈ），３.１５−３.２５（ｍ，１Ｈ），２.０１−２.１３（ｍ，３Ｈ），１.６７−１.８９（ｍ，７Ｈ）
【０８７８】
工程８。実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１２１の化合物（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.２９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.８６（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），４.９５−５.０８（ｍ，３Ｈ），４.１０−４. １８（ｍ，１Ｈ），３.９８−４.０５（ｍ，１Ｈ），３.２５−３.３７（ｍ，１Ｈ），１.７２−２.２９（ｍ，１０Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２７.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２２】
【０８７９】
【化２１５】
2020505457.tif 000216
【０８８０】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル１）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン− ２−カルボキサミド
【化２１６】
2020505457.tif 000217
【０８８１】
工程１：実施例８４、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.３６（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.４８（ｍ，５Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３９（ｄ，Ｊ＝１１.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.２９（ｄ，Ｊ＝１１.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.９４−５.０３（ｍ，２Ｈ），４.８０（ｄ，Ｊ＝１５.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.００−４.１５（ｍ，２Ｈ），２.７０−２.８０（ｍ，１Ｈ），２.１２−２.２２（ｍ，１Ｈ）,  １.２５−１.９８（m，１１Ｈ）
【０８８２】
工程２：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸から出発して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０.０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８.４０（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.２４（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３５−７.４２（ｍ，８Ｈ），７.２１−７.２５（ｍ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１２.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.８７−５.０６（ｍ，５Ｈ），４.７５（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.９５−４.１２（ｍ，２Ｈ），２.６９−２.７８（ｍ，１Ｈ），２.０７−２.１５（ｍ，１Ｈ），１.２５−１.９７（ｍ，１１Ｈ）
【０８８３】
工程３：実施例８５、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１２２の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）□１１.６１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｓ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｓ，１Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），５.０８−５.１５（ｍ，１Ｈ），４.９６（ｓ，２Ｈ），３.９９−４.１９（ｍ，２Ｈ），２.６９−２.８０（ｍ，１Ｈ），２.２６−２.３８（ｍ，１Ｈ），１.２３−２.１７（ｍ，１１Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５６.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２３】
【０８８４】
【化２１７】
2020505457.tif 000218
【０８８５】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸
【化２１８】
2020505457.tif 000219
【０８８６】
工程１：実施例６１、工程３と同様の手順での調製により、４−アミノ安息香酸ベンジルから出発して、４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.１８−８.１１（ｍ，２Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ），７.７３−７.６６（ｍ，２Ｈ），７.５１−７.３４（ｍ，５Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ）
【０８８７】
工程２： 実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルから出発して、４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタニド）安息香酸ベンジルを得た。そのまま、次の工程に進んだ。
【０８８８】
工程３．実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセタニド）安息香酸ベンジルから出発して４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルを得た。そのまま次の工程に進んだ。
【０８８９】
工程４：実施例５３、工程３と同様の手順での調製により、４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３２（ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，２Ｈ），７.５２−７.３４（ｍ，６Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.０４−４.９５（ｍ，１Ｈ），４.９５−４.８４（ｍ，２Ｈ），４.１８−４.０８（ｍ，１Ｈ），４.０８−４.００（ｍ，１Ｈ），２.５８−１.４４（ｍ，１Ｈ），２.３８−２.２３（ｍ，１Ｈ），１.９７−１.７７（ｍ，６Ｈ），１.５０−１.３１（ｍ，５Ｈ）
【０８９０】
工程５：実施例３７、工程５、と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１２３の化合物、（Ｒ）− ４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６２４.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２４】
【０８９１】
【化２１９】
2020505457.tif 000220
【０８９２】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸
【化２２０】
2020505457.tif 000221
【０８９３】
工程Ａ１：実施例９７の工程Ａ１と同様の手順での調製により、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノールおよびシクロペント−１−エン−１−イルボロン酸から出発して、（５−（シクロペント−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ８.５０（ｓ，１Ｈ），７.７５−７.５３（ｍ，１Ｈ），７.４１−７.１１（ｍ，１Ｈ），６.３４−６.０６（ｍ，１Ｈ），４.７０（ｓ，２Ｈ），２.８９−２.３１（ｍ，４Ｈ），２.０３−１.９８（ｍ，２Ｈ）
【０８９４】
工程Ａ２：実施例９７、工程Ａ２と同様の手順での調製により、（５−（シクロペント−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールから出発して、（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メタノールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４１（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.７３（ｓ，２Ｈ），２.６１−２.４７（ｍ，１Ｈ），１.９１−１.７９（ｍ，４Ｈ），１.４８−１.３３（ｍ，４Ｈ）
【０８９５】
工程Ａ３：実施例９７、工程Ａ２と同様の手順での調製により、（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メタノールから出発して、２−（クロロメチル）−５−シクロペンチルピリジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４６（ｓ，１Ｈ），７.６９−７.４６（ｍ，１Ｈ），７.４６−７.１７（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｓ，２Ｈ），３.１０−２.９０（ｍ，１Ｈ），２.２７−１.４０（ｍ，８Ｈ）
【０８９６】
工程１：実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジル（実施例１０８、工程１を参照）、および２−（クロロメチル）−５−シクロペンチルピリジンから出発して、４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。そのまま次の工程へ進んだ。
【０８９７】
工程２：実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、４−（（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、４−（（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄｄ，Ｊ＝１２.３，１.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.３０（ｍ，５Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.５，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.５７（ｓ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），４.５１（ｍ，２Ｈ），３.０８−２.９５（ｍ，１Ｈ），２.１７−２.０７（ｍ，２Ｈ），１.８６−１.６８（ｍ，４Ｈ），１.６３−１.５３（ｍ  ２Ｈ）
【０８９８】
工程３：実施例５３、工程３と同様の手順での調製により、４−（（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３１（ｓ，１Ｈ），７.９１−７.７７（ｍ，２Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.２９（ｍ，６Ｈ），７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.３５−５.２４（ｍ  １Ｈ），４.９８−４.８９（ｍ，１Ｈ），４.４９（ｄ，Ｊ＝１４.８ Ｈｚ，１Ｈ），４.１７−４.０４（ｍ，２Ｈ），３.０４−２.８９（ｍ，１Ｈ），２.３９−２.１９（ｍ，１Ｈ），２.１４−２.０２（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.６５（ｍ，６Ｈ），１.６０−１.４６（ｍ  ＺＨ）
【０８９９】
工程４：実施例３７、実施例５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、実施例１２４の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］+ ｍ／ｚ  ６２７.９
【実施例１２５】
【０９００】
【化２２１】
2020505457.tif 000222
【０９０１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２２２】
2020505457.tif 000223
【０９０２】
工程１：実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルおよび２−（クロロメチル）−５−シクロペンチルピリジン（実施例１２４、工程Ａ３を参照）から出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.３，１Ｈ），７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.３０（ｍ，１０Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝７.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），４.９９（ｓ，２Ｈ），３.０７−２.９２（ｍ，１Ｈ），２.１５−２.０７（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.６８（ｍ，４Ｈ），１.６３−１.５１（ｍ，２Ｈ）
【０９０３】
工程２：実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルを得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.４，１Ｈ），７.５７−７.２３（ｍ，１１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝７.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.３０−６.２２（ｍ，２Ｈ），５.３９（ｓ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），４.４３（ｓ，２Ｈ），３.０７−２.９４（ｍ，１Ｈ），２.１８−２.０７（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.６８（ｍ，４Ｈ），１.６３−１.５１（ｍ，２Ｈ）
【０９０４】
工程３：実施例５３、工程３と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３６（ｓ，１Ｈ），７.８６−７.７５（ｍ，１Ｈ），７.５３−７.４６（ｍ，１Ｈ），７.４４−７.３９（ｍ，１０Ｈ），７.１５−７.０７（ｍ，１Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ），６.８２−６.７３（ｍ，１Ｈ），５.３５（ｓ，２Ｈ），５.２０−５.１０（ｍ，１Ｈ），５.１０−５.０２（ｍ，１Ｈ），４.９７−４.８２（ｍ，３Ｈ），４ .１１−３.８９（ｍ，２Ｈ），３.０６−２.９０（ｍ，１Ｈ），２.１２−２.０４（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.４８（ｍ，８Ｈ） 
【０９０５】
工程４：実施例５３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１２５の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］+  ｍ／ｚ  ６２６.０
【実施例１２６】
【０９０６】
【化２２３】
2020505457.tif 000224
【０９０７】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２２４】
2020505457.tif 000225
【０９０８】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸から出発して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。そのまま次の工程へ進んだ。
【０９０９】
工程２：実施例８５、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１２６の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロペンチルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４３.１
【実施例１２７】
【０９１０】
【化２２５】
2020505457.tif 000226
【０９１１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸
【化２２６】
2020505457.tif 000227
【０９１２】
工程１：実施例１４９、工程２と同様の手順での調製により、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルから出発して、４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５３（s，１Ｈ），８.３７（s，１Ｈ），７.８４−７.８９（ｍ，２Ｈ），７.３３−７.４７（ｍ，６Ｈ），５.３９（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.７０−２.８０（ｍ，１Ｈ），１.８５−１.９８（ｍ，４Ｈ），１.７４−１.８２（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.６１（ｍ，５Ｈ）
【０９１３】
工程２：実施例１３６、工程５と同様の手順での調製により、４−（（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２,トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、４−（（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５３（s，１Ｈ），８.３７（s，１Ｈ），７.８４−７.８９（ｍ，２Ｈ），７.３３−７.４７（ｍ，６Ｈ），５.３９（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），２.７０−２.８０（ｍ，１Ｈ），１.８５−１.９８（ｍ，４Ｈ），１.７４−１.８２（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.６１（ｍ，５Ｈ）
【０９１４】
工程３：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、４−（（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４６（s，１Ｈ），８.３２（s，１Ｈ），７.８１−７.９４（ｍ，２Ｈ），７.３８−７.４９（ｍ，６Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１５.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.９１−４.９８（ｍ，１Ｈ），４.６６（ｄ，Ｊ＝１５.６ Ｈｚ，１Ｈ），３.９６−４.１９（ｍ，２Ｈ），２.６８−２.７８（ｍ，１Ｈ），２.２５−２.３６（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.００（ｍ，１１Ｈ）
【０９１５】
工程４：実施例８２、工程２と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、実施例１２７の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３ −フルオロ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.８３（s，１Ｈ），８.４３（s，１Ｈ），７.６５−７.７５（ｍ，２Ｈ），７.２５−７.３１（ｍ，１Ｈ），５.１８（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.８７−４.９６（ｍ，１Ｈ），４.８０（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.１０−４.１８（ｍ，１Ｈ），３.９６−４.０５（ｍ，１Ｈ），２.７８−２.８９（ｍ，１Ｈ），２.１２−２.２１（ｍ，１Ｈ），１.２４−２.０４（ｍ，１１Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６４３.１４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２８】
【０９１６】
【化２２７】
2020505457.tif 000228
【０９１７】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２２８】
2020505457.tif 000229
【０９１８】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸から出発して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４６（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），７.４０−７.５９（ｍ，８Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），４.８８−４.９５（ｍ，１Ｈ），４.６５（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.８６−４.１９（ｍ，２Ｈ），２.６８−２.７７（ｍ，１Ｈ），２.２４−２.３５（ｍ，１Ｈ），１.２５−１.９６（ｍ，１１Ｈ）
【０９１９】
工程２：実施例８５、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１２８の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４８（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），７.４６−７.６７（ｍ，３Ｈ），５ .１８（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.９０−４.９９（ｍ，１Ｈ），４.６６（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），３.９６−４.２２（ｍ，２Ｈ），２.６９−２.８０（ｍ，１Ｈ），２.２７−２.３８（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.０７（ｍ，１１Ｈ） 
【実施例１２９】
【０９２０】
【化２２９】
2020505457.tif 000230
【０９２１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸メチル
【化２３０】
2020505457.tif 000231
【０９２２】
工程１：実施例１０６、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸から出発して、実施例１２９の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸メチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４６（s，１Ｈ），８.３２（s，１Ｈ），７.７９−７.９０（ｍ，２Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ＝７.８，ＪＨＦ＝７.８ Ｈｚ，１Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１５.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.９３−４.９９（ｍ，１Ｈ），４.６６（ｄ，Ｊ＝１５.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.１２−４.２０（ｍ，１Ｈ），３.９３−４.０８（ｍ，４Ｈ），２.６８−２.７８（ｍ，１Ｈ），２.２６−２.３６（ｍ，１Ｈ），１.８４−２.００（ｍ，５Ｈ），１.７４−１.８２（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.６４（ｍ，５Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５７.１６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３０】
【０９２３】
【化２３１】
2020505457.tif 000232
【０９２４】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル１）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニルl）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２３２】
2020505457.tif 000233
【０９２５】
工程１：実施例６１、工程４と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８６（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.３２（ｍ，１２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｓ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），４.９２（ｓ，２Ｈ），４.８６（ｓ，２Ｈ），１.３２（ｓ，９Ｈ）
【０９２６】
工程２：実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセタニド）安息香酸ベンジルから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８７（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.２６（ｍ，１４Ｈ），６.２９−６.１３（ｍ，２Ｈ），５.３４（ｓ，２Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），４.４５（ｓ，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝５.０ Ｈｚ，２Ｈ），１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０９２７】
工程３：実施例５３、工程３と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）アミノ）安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８８−７.７６（ｍ，１Ｈ），７.４５−７.２４（ｍ，１２Ｈ），７.０８−６.９６（ｍ，２Ｈ），６.６９−６.５９（ｍ，１Ｈ），６.５０（ｓ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.１３−５.０１（ｍ，１Ｈ），４.９４−４.７８（ｍ，２Ｈ），４.７４（ｓ，２Ｈ），４.１９−３.９２（ｍ，２Ｈ），２.０９−１.７０（ｍ，２Ｈ），１.３１（ｓ，９Ｈ）
【０９２８】
工程４：実施例５３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１３０の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ  ６１３.０
【実施例１３１】
【０９２９】
【化２３３】
2020505457.tif 000234
【０９３０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸
【化２３４】
2020505457.tif 000235
【０９３１】
工程１１：実施例６１、工程４と同様の手順での調製により、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸ベンジルから出発して、４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。そのまま次の工程に進んだ。
【０９３２】
工程２：実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、 ４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８６−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.５２−７.２７（ｍ，９Ｈ），６.７５−６.６３（ｍ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），４.８２（ｓ，１Ｈ），４.４３（ｓ，２Ｈ），１.３８（ｓ，９Ｈ）
【０９３３】
工程３：実施例５３、工程５と同様の手順での調製により、４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）アミノ）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８７−７.７４（ｍ，２Ｈ），７.４７−７.３０（ｍ，５Ｈ），７.２７−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.１０−６.９５（ｍ，３Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），５.２８（ｄ，Ｊ＝１４.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.１３−４.９４（ｍ，１Ｈ），４.９１−４.８１（ｍ，１Ｈ），４.３５−４.２０（ｍ，１Ｈ），４.０６−３.９９（ｍ，１Ｈ），２.４８−２.２４（ｍ，１Ｈ），１.９７−１.８０（ｍ，１Ｈ），１.２７（ｓ，９Ｈ）
【０９３４】
工程４：実施例３７、実施例５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸ベンジルから出発して、実施例１３１の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６１５.１
【実施例１３２】
【０９３５】
【化２３５】
2020505457.tif 000236
【０９３６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２３６】
2020505457.tif 000237
【０９３７】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−４−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ安息香酸から出発して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９.２０−８.９５（ｍ，１Ｈ），７.６９−７.５３（ｍ，１Ｈ），７.４５−７.３８（ｍ，５Ｈ），７.３５−７.２５（ｍ，３Ｈ），７.０８−６.９６（ｍ，３Ｈ），５.２８−５.１５（ｍ，１Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），４.８８−４.７９（ｍ，１Ｈ），４.３６−４.１７（ｍ，１Ｈ），４.１８−３.９８（ｍ，２Ｈ），２.３９−２.２２（ｍ，１Ｈ），２.０２−１.８７（ｍ，１Ｈ），１.２９（ｓ，９Ｈ）
【０９３８】
工程２：実施例８５、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（ベンジルオキシ）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１３２の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６３０.１
【実施例１３３】
【０９３９】
【化２３７】
2020505457.tif 000238
【０９４０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２３８】
2020505457.tif 000239
【０９４１】
工程１：室温において、ＭｅＯＨ（０.８０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル３４ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ のＴＨＦ、０.１０ｍＬ、０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、水を加えることにより反応を停止させた。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／１）で精製し、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチル（１５.９ｍｇ、５０％）を無色の油状物得として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｓ，１Ｈ），８.３５（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.８ １（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.４８（ｍ，５Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.８.  ８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.８７−４.９３（ｍ，１Ｈ），４.７６（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.１９（ｔ，ＪＨＦ＝１.８ Ｈｚ．３Ｈ），３.８７−４.０５（ｍ，５Ｈ），２.６９−２.７９（ｍ，１Ｈ），２.０４−２.１５（ｍ，１Ｈ），１.２４−１.９８（ｍ，１１Ｈ）
【０９４２】
工程２：実施例１０８、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸メチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.３６（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.１７（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.４７（ｍ，５Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.７ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｄ，Ｊ＝１１.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.２７（ｄ，Ｊ＝１１.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.９２−４.９９（ｍ，１Ｈ），４.８１（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｔ，ＪＨＦ＝１.８ Ｈｚ．３Ｈ），３.９６−４.２０（ｍ，２Ｈ），２.７０−２.８０（ｍ，１Ｈ），２.１７−２.２５（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.９８（ｍ，６Ｈ），１.２６−１.６４（ｍ，５Ｈ）
【０９４３】
工程３：実施例５３の工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３、５,６−テトラフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸から出発して、実施例１３３の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.６７（ｓ，１Ｈ），８.３７（ｓ，１Ｈ），７.６８−７.７９（ｍ，１Ｈ），６.５８−６.７２（ｍ，２Ｈ），４.８１−５.１４（ｍ，３Ｈ），４.２０（ｂｒｓ，３Ｈ），３.９０−４.０９（ｍ，２Ｈ），２.７１−２.８３（ｍ，１Ｈ），１.２８−２.２９（ｍ，１２Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６５３.１６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３４】
【０９４４】
【化２３９】
2020505457.tif 000240
【０９４５】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン− ２−カルボキサミド
【化２４０】
2020505457.tif 000241
【０９４６】
工程１：アルゴン雰囲気下、０℃において、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−アミノイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１４７ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（０.１７ｍＬ、２.１６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０.１５ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にし、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ｐＨ２水溶液（１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４）、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮乾固させて固体を得た。ヘキサンとともに粉砕により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミド（２２０ｍｇ、収率９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.２０（ｂｒ，１Ｈ），８.１３（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.４７（ｍ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ）
【０９４７】
工程２：から始まる、実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミドから出発して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.２４（ｍ，１Ｈ），５.３０（ｍ，２Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），２.６０−２.４３（ｍ，１Ｈ），１.９２−１.７２（ｍ，５Ｈ），１.４９−１.２９（ｍ，５Ｈ）
【０９４８】
工程３：実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミドから出発して、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.４，１Ｈ），７.５６−７.４６（ｍ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０，１Ｈ），６.７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６.５６（ｓ，１Ｈ），５.８４（ｓ，１Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ），４.４７（ｓ，２Ｈ），２.６２−２.４２（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.７２（ｍ，５Ｈ），１.５１−１.２８（ｍ，５Ｈ）
【０９４９】
工程４：実施例５３、工程３と同様の手順での調製により、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから出発して、実施例１３４の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６３６.１７
【実施例１３５】
【０９５０】
【化２４１】
2020505457.tif 000242
【０９５１】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２４２】
2020505457.tif 000243
【０９５２】
工程１：実施例１１３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸（調製については実施例１１３を参照）から出発して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３３（ｓ，１Ｈ），８.２４−８.１６（ｍ，１Ｈ），７.８０（ｓ，１Ｈ），７.５０−７.３６（ｍ，６Ｈ），７.２０−７.１０（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），６.８７−６.７６（ｍ，１Ｈ），５.２４−５.１５（ｍ，１Ｈ），５.１４−５.０５（ｍ，１Ｈ），４.９９−４.８３（ｍ，３Ｈ），４.１５−３.９４（ｍ，２Ｈ），２.９３（ｓ，３Ｈ），２.６０−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.２１−２.１２（ｍ，１Ｈ），２.０２− １.９３（ｍ，１Ｈ），１.９２−１.７２（ｍ，５Ｈ），１.５１−１.２７（ｍ，５Ｈ）
【０９５３】
工程２：実施例５３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１３５の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６５３.２
【実施例１３６】
【０９５４】
【化２４３】
2020505457.tif 000244
【０９５５】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２４４】
2020505457.tif 000245
【０９５６】
工程１：窒素雰囲気下、０°Cにおいて、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（９８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ、０.６１ｍＬ）を添加した。５〜１０分後、ＳＥＭ−Ｃｌ（０.１ １ｍＬ、０.６１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた均一混合物を室温にし、３時間撹拌した。冷飽和塩化アンモニウム、続いて水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、７−ニトロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色の固体（１１４ｍｇ、収率７０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５９（ｍ，１Ｈ），８.５１（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.３７−８.２２（ｍ，２Ｈ），５.４８（ｓ，２Ｈ），３.８３−３.６２（ｍ，２Ｈ），１.０８−０.９２（ｍ，２Ｈ），０.０７−  −０.０３（ｍ，９Ｈ）
【０９５７】
工程２： 実施例１０６、工程３と同様の手順での調製により、７−ニトロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから出発して、７−アミノ−３−（（２ −（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.１７−８.０４（ｍ，２Ｈ），６.９１−６.７６（ｍ，２Ｈ），５.４１（ｓ，２Ｈ），４.５３−３.９２（ｍ，２Ｈ），３.７８−３.６０（ｍ，２Ｈ），１.０６−０.８９（ｍ，２Ｈ），−０.０１（ｓ，９Ｈ）
【０９５８】
工程３： 実施例６１、工程３と同様の手順での調製により、７−アミノ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから出発して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），８.１８（ｍ，２Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.４５（ｓ，２Ｈ），３.８１−３.６０（ｍ，２Ｈ），１.０７−０.９１（ｍ，２Ｈ），０.０９− −０.０３（ｍ，９Ｈ）
【０９５９】
工程４： 実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミドから出発して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミドを得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝８.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.３６（ｍ，１Ｈ），７.３６−７.２７（ｍ，１Ｈ），５.４４（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），３.８０−３.６０（ｍ，２Ｈ），２.６７−２.４５（ｍ，１Ｈ），２.１−１.６（ｍ，５Ｈ），１.５５−１.１５（ｍ，５Ｈ），１.０７−０.８８（ｍ，２Ｈ），０.０２（ｓ，９Ｈ）
【０９６０】
工程５：窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（１.４ｍＬ）およびメタノール（１.７ｍＬ）中のＮ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミド（１４９ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９３ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。冷飽和塩化アンモニウム、続いて水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、７−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１１７ｍｇ、収率９５％）を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝２.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｍ，２Ｈ），７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），６.７７（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.８９−５.６９（ｂｒ，１H），５.４０（ｓ，２Ｈ），４.５６（ｓ，２Ｈ），３.７７−３.６１（ｍ，２Ｈ），２.６６−２.４６（ｍ，１Ｈ），２.０−１.７０（ｍ，５Ｈ），１.５８−１.１４（ｍ，５Ｈ），１.０５−０.８６（ｍ，２Ｈ），０.０７（ｓ，９Ｈ） 
【０９６１】
工程６：アルゴン雰囲気、０℃において、ＴＨＦ（２.２ｍＬ）中の、７−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２９ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化マグネシウム（ＴＨＦ中１.４Ｍ、０.５０ｍＬ）を加えた。５−１０分後、粉末の（Ｒ）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボニルクロリド（１４６ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温にし、１時間撹拌した。冷塩化アンモニウム、続いて水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１８５ｍｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４３−８.２６（ｍ，２Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｓ，１Ｈ），７.４２−７.１０（ｍ，３Ｈ），５.４５（ｓ，２Ｈ），５.２１−４.９０（ｍ，３Ｈ），４.２７−３.９７（ｍ，２Ｈ），３.８４−３.５１（ｍ，２Ｈ），２.６６−２.４８（ｍ，１Ｈ），２.４８−２.２７（ｍ，１Ｈ），１.９６−１.７１（ｍ，６Ｈ），１.５４−１.１３（ｍ，５Ｈ），１.１０−０.８９（ｍ，２Ｈ），０.０３（ｓ，９Ｈ）
【０９６２】
工程７：アルゴン雰囲気下において、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１８３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。追加のジクロロメタンを加え、混合物を冷飽和重炭酸ナトリウムに注いだ。相の分離後、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を追加の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、実施例１３６の、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１２８ｍｇ、収率８４％）を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６４８.１８４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３７】
【０９６３】
【化２４５】
2020505457.tif 000246
【０９６４】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２４６】
2020505457.tif 000247
【０９６５】
工程１：実施例１３６、工程１と同様の手順での調製により、５−アミノイソインドリン−１,３−ジオンから出発して、５−アミノ−２ −（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−１,３−ジオンを得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ ７.６７（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝２ .１ Ｈｚ，１Ｈ），６.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），４.４１（ｂｒ，２Ｈ），３.７４−３.５３（ｍ，２Ｈ），１.０５−０.８７（ｍ，２Ｈ），０.０９− −０.０４（ｍ，９Ｈ）
【０９６６】
工程２：実施例６ １、工程３と同様の手順での調製により、５−アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−１,３−ジオンから出発して、Ｎ−（１,３−ジオキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−５−イル）−２，２，２４リフルオロアセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４８（ｓ，１Ｈ），８.２１（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），３.７６−３.６０（ｍ，２Ｈ），１.０８−０.８８（ｍ，２Ｈ），０.０６− −０.０４（ｍ，９Ｈ）
【０９６７】
工程３：実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、Ｎ−（１,３−ジオキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−５−イル）−２から出発して、 Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１,３−ジオキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−５−イル２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３９（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.９，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.３６−７.２１（ｍ，１Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），３.７６−３.５６（ｍ，２Ｈ），１.９９−１.７１（ｍ，５Ｈ），１.５０−１.１９（ｍ，５Ｈ），１.０８−０.８３（ｍ，２Ｈ），０.０８− −０.０５（ｍ，９Ｈ）
【０９６８】
工程４：実施例１３６、工程５と同様の手順での調製により、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１,３−ジオキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドからから出発して、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−１,３−ジオンを得た。
【０９６９】
工程５：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−１,３−ジオンから出発して、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１,３−ジオキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３５（ｓ，１Ｈ），７.９４（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.７０−７.５９（ｍ，１Ｈ），７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.２７−７.１５（ｍ，１Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），５.０７−４.８８（ｍ，３Ｈ），３.７９−３.５２（ｍ，２Ｈ），２.６１−２.４６（ｍ，１Ｈ），１.９７−１.７０（ｍ，５Ｈ），１.５０−１.３０（ｍ，５Ｈ），１.０５−０.８５（ｍ，２Ｈ），０.０２（ｓ，９Ｈ）
【０９７０】
工程６：窒素雰囲気下において、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１,３−ジオキソ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）イソインドリン−５−イル−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１８２ｍｇ ０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５.５時間撹拌した後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３３（ｍ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝７.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.３５−７.０７（ｍ，１Ｈ），５.１７（ｓ，２Ｈ），５.０９−４.８３（ｍ，３Ｈ），４.１３−３.９３（ｍ，２Ｈ），２.６１−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.４２−２.２１（ｍ，１Ｈ），１.９４−１.６４（ｍ，６Ｈ），１.５４−１.２９（ｍ，５Ｈ）
【０９７１】
工程７：（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン− ２−カルボキサミド（２４.６ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）およびL１ＯＨ. Ｈ２Ｏ（１.３７ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）、水（０.３ｍＬ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ｐＨが２の緩衝液（１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製により、実施例１３７の、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（６ｍｇ、収率２６％）を無色フィルムとして得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４９.１５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３８】
【０９７２】
【化２４７】
2020505457.tif 000248
【０９７３】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２４８】
2020505457.tif 000249
【０９７４】
工程１。窒素雰囲気下、０°Cにおいて、メタノール（１.２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.１８ｍＬ）を添加した。混合物を室温にし、２時間撹拌した。ｐＨが２の冷緩衝液（１０％ＫＨＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製により、実施例１３８の、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（１,３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド（５１ｍｇ、収率５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６６１.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３９】
【０９７５】
【化２４９】
2020505457.tif 000250
【０９７６】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロフィホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２５０】
2020505457.tif 000251
【０９７７】
工程１：室温において、１,４−ジオキサン（９.０ｍＬ）中の２,３,５,６−テトラフルオロブロモベンゼン（５９）（０.５０ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９３.１ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１８ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１.４ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ）およびＢｎＳＨ（０.５０ｍＬ、４.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、１７時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）パッド（ＥｔＯＡｃで洗浄）を通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ比が ２４／１まで）で精製して、ベンジル（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルファン（９２１ｍｇ、８２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.２４−７.２９（ｍ，５Ｈ），６.９５−７.０６（ｍ，１Ｈ），４.１５（ｓ，２Ｈ）
【０９７８】
工程２：室温において、混合溶媒[ＭｅＣＮ（１.０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０.０５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０.０３ｍＬ）]のベンジル（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルファン（２９.０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（４７.８ｍｇ、０.２０６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ比 １１／１まで）で精製して、２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２１.４ｍｇ、８０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.４８−７.５８（ｍ，１Ｈ）
【０９７９】
工程３：室温において、バブラーを備えた二口フラスコのＤＣＭ（２.０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−アゼチジン−２−カルボン酸（８１.３ｍｇ、０.４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０.０４ｍＬ、０.４７ｍｍｏｌ）および一滴のＤＭＦを加えた。１.５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、対応する酸塩化物を得た。１ｍＬのトルエン３回で共沸乾燥された２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）安息香酸ベンジル（９８.７ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２.０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１.４ＭのＴＨＦ／トルエン溶液、０.３５ｍＬ、０.４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。 ０℃で１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２.０ｍＬ）中の酸塩化物を加えました。室温で１時間撹拌した後、水を加えることにより反応混合物をクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ比 ３／１から１／１）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２６ｍｇ、９４％）を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５９（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３１−７.４３（ｍ，１０Ｈ），６.８２−６.９３（ｍ，２Ｈ），５.３６（ｓ，２Ｈ），５.０７−５.１９（ｍ，４Ｈ），４.５４−４.６４（ｍ，１Ｈ），３.９９−４.０７（ｍ，１Ｈ），３.６９−３.７７（ｍ，１Ｈ），２.６８−２.７９（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.１３（ｍ，２１Ｈ）
【０９８０】
工程４：室温において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７３.５ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）を混合溶媒[ＤＣＭ（１.０ｍＬ）とＴＦＡ（０.３ｍＬ）]に溶解した。１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、次いで水およびＥｔＯＡｃを残渣に加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、いくらかの不純物を含む脱保護されたアゼチジン（６５.１ｍｇ）を得た。この遊離アゼチジンをＤＣＭ（０.５ｍＬ）に溶解し、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０６ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１.０ｍＬ）中の２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリド（３５.７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより反応混合物をクエンチした。粗生成物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ比 ５／１〜２／１）で精製し、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジル（５７.４ｍｇ、６７％、２工程）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４５（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.４４（ｍ，１０Ｈ），７.２１−７.２８（ｍ，１Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.１Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１２.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.０１（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.９０−４.９５（ｍ，１Ｈ），４.７９（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.９３−４.０９（ｍ，２Ｈ），２.７４−２.８４（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.１４（ｍ，１２Ｈ）
【０９８１】
工程５：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸塩から出発して、実施例１３９の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.８８（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），７.２５−７.３５（ｍ，１Ｈ），６.６４−６.７２（ｍ，２Ｈ），４.９８−５.１０（ｍ，３Ｈ），４.００−４.１９（ｍ，２Ｈ），２.８６−２.９７（ｍ，１Ｈ），２.２２−２.３３（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.１１（ｍ，１１Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６２３.１５７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４０】
【０９８２】
【化２５１】
2020505457.tif 000252
【０９８３】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２５２】
2020505457.tif 000253
【０９８４】
工程１：実施例６１、工程２と同様の手順での調製により、５−アミノイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから出発して、５−アミノ−４−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.５４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.０，７.７ Ｈｚ，１Ｈ），５.３０（ｓ，２Ｈ），４.３５（ｓ，２Ｈ）
【０９８５】
工程２：実施例６１、工程３と同様の手順での調製により、５−アミノ−４−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンから出発して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.６２−８.３８（ｍ，２Ｈ），７.８７−７.７１（ｍ，１Ｈ），５.４２（ｓ，２Ｈ） 
【０９８６】
工程３：実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミドから出発して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３４（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.３９（ｍ，１Ｈ），７.３２（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.５０−５.３７（ｍ，３Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１４.５ Ｈｚ，１Ｈ），２.６１−２.４７（ｍ，１Ｈ），１.９５−１.７５（ｍ，５Ｈ），１.５３−１.２８（ｍ，５Ｈ）
【０９８７】
工程４： 実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミドから出発して、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４７（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.５１（ｍ，２Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄｄ，Ｊ＝７.８ Ｈｚ，７.７ Ｈｚ，１Ｈ），５.７９（ｓ，１Ｈ），５.２９（ｓ，２Ｈ），４.５３（ｍ，２Ｈ），２.６３−２.４８（ｍ，１Ｈ），１.９７−１.７８（ｍ，５Ｈ），１.５１−１.２５（ｍ，５Ｈ）
【０９８８】
工程５：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、５−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−４−フルオロイソベンゾフラン−１（３H）−オンから出発して、実施例１４０の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６５４.３
【実施例１４１】
【０９８９】
【化２５３】
2020505457.tif 000254
【０９９０】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（（ペリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２５４】
2020505457.tif 000255
【０９９１】
工程１：０℃の６ｍＬのＤＣＭ中の１０５ｍｇの２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸の溶液に、０.９当量のＤＩＰＥＡおよび１.０等量のＨＡＴＵを添加した。混合物を室温まで温め、１.５時間撹拌し、その後１.５当量とした。ジメチルアミンを加え、混合物を一晩撹拌した。反応が完了した後、５ｍＬのＨ２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンズアミド（８６ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０.１５（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），３.２１（ｓ，６Ｈ）
【０９９２】
工程２：実施例１０６、工程２と同様の手順での調製により、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンズアミドから出発して、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンズアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.９１（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.３４（ｍ，５Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），３.１３（ｓ，３Ｈ），２.８５（ｓ，３Ｈ）
【０９９３】
工程３：実施例１０６、工程３と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンズアミドから出発して、４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.４４−７.３０（ｍ，５Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.２４（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），５.０３（ｓ，２Ｈ），３.４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.０７（ｓ，３Ｈ），２.８８（ｓ，３Ｈ）
【０９９４】
工程４： 実施例６１、工程３と同様の手順での調製により、４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから出発して、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセタニド）ベンズアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.７８（ｓ，１Ｈ），７.４３−７.３１（ｍ，６Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），３.１２（ｓ，３Ｈ），２.８６（ｓ，３Ｈ）
【０９９５】
工程５：実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンズアミドから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３９−８.３５（ｍ，１Ｈ），７.５０−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.３７−７.２６（ｍ，５Ｈ），７.２６−７.２０（ｍ，１Ｈ），７.１９−７.１２（ｍ，１Ｈ），６.９２−６.８５（ｍ，２Ｈ），４.９７（s，４Ｈ），３.０７（ｓ，３Ｈ），２.７９（ｓ，３Ｈ），２.５８−２.４３（ｍ，１Ｈ），１.７０−１.７０（ｍ  ５Ｈ），１.４５−１.３０（ｍ，５Ｈ）
【０９９６】
工程６：実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから出発して、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４２（ｍ，１Ｈ），７.４７（ｍ，１Ｈ），７.４０−７.２５（ｍ，５Ｈ），７.２０（ｍ，１Ｈ），７.１２（ｍ，１Ｈ），６.３３−６.２２（ｍ，２Ｈ），５.１５−４.９８（ｍ，３Ｈ），４.３８（ｓ，２Ｈ），３.０６（ｓ，３Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），２.６０− ２.４６（ｍ，１Ｈ），１.９２−１.７３（ｍ，５Ｈ），１.５ １−１.３ １（ｍ，５Ｈ）
【０９９７】
工程７：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、２−（ベンジルオキシ）−４−（（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから出発して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３２（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４２−７.２９（ｍ，５Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.８１−６.７４（ｍ，２Ｈ），５.１５−４.８２（ｍ，５Ｈ），４.０７−３.９１（ｍ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），２.８５（ｓ，３Ｈ），２.５８−２.４３（ｍ，１Ｈ），２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ），１.８０−１.６８（ｍ，６Ｈ），１.５０−１.２９（ｍ，５Ｈ）
【０９９８】
工程８：実施例５３、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１４１の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（ジメチルカルバモイル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６６７.４
【実施例１４２】
【０９９９】
【化２５５】
2020505457.tif 000256
【１０００】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２５６】
2020505457.tif 000257
【１００１】
工程１：室温において、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７７.８ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ）を、混合溶媒[ＤＣＭ（０.９ｍＬ）とＴＦＡ（０.３ｍＬ）]に溶解した。５０分間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを残渣に加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた遊離アゼチジンをＤＣＭ（０.５ｍＬ）に溶解した後、０℃において、ＤＣＭ（１.０ｍＬ）中のｉＰｒ２ＮＥｔ（０.１０ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）および２,４,５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.０３ｍＬ、０.２１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１.５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより反応混合物をクエンチした。粗生成物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ比５／１〜２／１）で精製し、ベンジル（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸塩（５２.２ｍｇ、２工程で５９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４９（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.６９−７.７７（ｍ，１Ｈ），７.３３−７.４４（ｍ，１０Ｈ），７.０１−７.０９（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（dｄ，Ｊ＝１.８，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.００（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.８３−４.９２（ｍ，２Ｈ），３.９４−４.０２（ｍ，１Ｈ），３.７９−３.８６（ｍ，１Ｈ），２.７３−２.８３（ｍ，１Ｈ），２.１１−２.１８（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.９９（ｍ，１１Ｈ）
【１００２】
工程２： 実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１４２の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）□１１.１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.９２（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｓ，１Ｈ），７.６８−７.７８（ｍ，２Ｈ），７.０５−７.１４（ｍ，１Ｈ），６.６３−６.７５（ｍ，２Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），４.９０−４.９８（ｍ，１Ｈ），４.０１−４.１０（ｍ，１Ｈ），３.８８−３.９６（ｍ，１Ｈ），２.８６−２.９８（ｍ，１Ｈ），１.２８−２.６１（ｍ，１２Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ z ６０５.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４３】
【１００３】
【化２５７】
2020505457.tif 000258
【１００４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２５８】
2020505457.tif 000259
【１００５】
工程１：アルゴン雰囲気下、０℃において、フラスコに、１.０当量のＤＩＰＥＡおよび１.０ 等量のＨＡＴＵを、ＤＭＦ４ｍＬ中の、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸の溶液（８０ｍｇ）に加えた。混合物を室温まで温め、１.５時間撹拌した。その後、１.０等量の水酸化アンモニウムのＤＭＦ溶液を加え、一晩撹拌した。反応が完了した後、水を加え、混合物をＥＡで２回抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、実施例１４３の、（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−が得られた。カルボキサミド（３７ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２.４６（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｄ，Ｊ＝１.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.５ １（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.７２（dｄ，Ｊ＝８.４，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.１８−５.０４（ｍ，１Ｈ），４.９８−４.７９（ｍ，２Ｈ），４.１３−４.０１（ｍ，２Ｈ），２.５８−２.４５（ｍ，１Ｈ），２.４３−２.２７（ｍ，１Ｈ），２.２２−２.０８（ｍ，１Ｈ），１.９２−１.７２（ｍ，５Ｈ），１.４９−１.３１（ｍ，５Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６３９.４
【実施例１４４】
【１００６】
【化２５９】
2020505457.tif 000260
【１００７】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２６０】
2020505457.tif 000261
【１００８】
工程１：−７８℃において、ＴＨＦ（１.９ｍＬ）中のトルエン（１ｍＬ×３）で共沸乾燥されたベンジル（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルファン（５０.９ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２.６Ｍ、０.１０ｍＬ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、ＭｅＩ（０.０６ｍＬ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間０℃まで徐々に温めた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物に水を加えてクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を混合溶媒[ＭｅＣＮ（１.０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０.０５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０.０３ｍＬ）]に溶解した後、トリクロロイソシアヌル酸（８５.７ｍｇ、０.３６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ比４９／１）で精製して、２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３１.０ｍｇ、６３％、２工程）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２.４３（ｔ，ＪＨＦ＝ ２.１ Ｈｚ．３Ｈ）
【１００９】
工程２：実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、塩化２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルベンゼンスルホニルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４４（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２.９ Ｈｚ，１Ｈ），５ .１２（ｄ，Ｊ＝１２.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.０３（ｄ，Ｊ＝１５.０ Ｈｚ，１Ｈ），４.８８−４.９５（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｄ，Ｊ＝１５.０ Ｈｚ，１Ｈ），３.９３−４.０５（ｍ，２Ｈ），２.７３−２.８４（ｍ，１Ｈ），１.２８−２.３４（ｍ，１５Ｈ）
【１０１０】
工程３：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、ベンジル（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸塩から出発して、実施例１４４の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,５,６−テトラフルオロ−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）, ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）,７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）,６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）,６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）,４．９７−５．０２（ｍ，２Ｈ）,３．９７−４．１８（ｍ，２Ｈ）,２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ）,２．２３−２．４０（ｍ，４Ｈ）,１．２６−２．０７（ｍ，１１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３７．１７３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４５】
【１０１１】
【化２６１】
2020505457.tif 000262
【１０１２】
（Ｒ）−４−（１−（（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２６２】
2020505457.tif 000263
【１０１３】
工程１：実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２ −（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート）から出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５０（s，１Ｈ），８.４６（ｓ，２Ｈ），８.３８（s，１Ｈ），８.０６（s，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.９８（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.０６−５.１４（ｍ，２Ｈ），４.９３−４.９９（ｍ，１Ｈ），４.８３（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.９２−３.９９（ｍ，１Ｈ），３.５６−３.６３（ｍ，１Ｈ），２.７２−２.８３（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.１６（ｍ，１２Ｈ） 
【１０１４】
工程２：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１４５の化合物、（Ｒ）−４−（１−（（３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.２０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.９７（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｓ，３Ｈ），８.１０（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.６５（ｓ，１Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.９７−５.０８（ｍ，２Ｈ），３.９８−４.０７（ｍ，１Ｈ），３.６６−３.７４（ｍ，１Ｈ），２.８５−２.９７（ｍ，１Ｈ），２.２６−２.３６（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.０８（ｍ，１１Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６８７.１６９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４６】
【１０１５】
【化２６３】
2020505457.tif 000264
【１０１６】
（Ｒ）−４−（１−（（４−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２６４】
2020505457.tif 000265
【１０１７】
工程１：−７８℃において、ＴＨＦ（１.８ｍＬ）中のトルエン（１ｍＬで３回）で共沸乾燥されたベンジル（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルファン（５１.１ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２.６Ｍ、０.０８０ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、ヘキサクロロエタン（２２１ｍｇ、０.９３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０分間０℃に徐々に温めた。０℃で４０分間攪拌した後、水を加えて反応混合物をクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を混合溶媒[ＣＨ３ＣＮ（１.０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０.０５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０.０３ｍＬ）]に溶解した後、トリクロロイソシアヌル酸（８６.７ｍｇ、０.３７３ｍｍｏｌ）を室温において加えた。１時間撹拌した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ比４９／１）で精製して、４−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２６.７ｍｇ、２工程で５０％）を白色の固体として得た。
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１３４.１，−１３５.４
【１０１８】
工程２：実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（４−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.０１（ｄ，Ｊ＝１５.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.９０−４.９５（ｍ，１Ｈ），４.７９（ｄ，Ｊ＝１５.６ Ｈｚ，１Ｈ），３.９１−４.１０（ｍ，２Ｈ），２.７４−２.８５（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.８３（ｍ，１２Ｈ）
【１０１９】
工程３：実施例２７、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（４−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１４６の化合物、（Ｒ）−４−（１−（（４−クロロ−２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.８４（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.６４−６.７２（ｍ，２Ｈ），４.９８−５.１ １（ｍ，３Ｈ），４.１１−４.２０（ｍ，１Ｈ），４.００−４.０８（ｍ，１Ｈ），２.８５−２.９７（ｍ，１Ｈ），２.２２−２.３３（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.１３（ｍ，１１Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ   ６５７.１１９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４７】
【１０２０】
【化２６５】
2020505457.tif 000266
【１０２１】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（３,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２６６】
2020505457.tif 000267
【１０２２】
工程１： 実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２ −（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５）−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（３,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.６８（ｓ，１Ｈ），８.６２（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.６３（ｍ，２Ｈ），７.３４−７.４５（ｍ，１０Ｈ），７.０８（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ），５.２７（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.１４−５.２０（ｍ，２Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝１５.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.８４−４.８９（ｍ，１Ｈ），３.７９−３.８７（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.６２（ｍ，１Ｈ），２.９８−３.０８（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.４５（ｍ，１２Ｈ）
【１０２３】
工程２：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（３,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１４７の化合物（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（３,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）□１１.１９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），９.０１（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.６２（ｍ，２Ｈ），６.６７−６.７４（ｍ，２Ｈ），５.２７（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.８５−４.９０（ｍ，１Ｈ），３.８４−３.９２（ｍ，１Ｈ），３.６５−３.７３（ｍ，１Ｈ），２.８９−３.００（ｍ，１Ｈ），２.３１−２.４３（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.０９（ｍ，１１Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ   ６０３.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４８】
【１０２４】
【化２６７】
2020505457.tif 000268
【１０２５】
（Ｒ）−Ｎ−（１H−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル ）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２６８】
2020505457.tif 000269
【１０２６】
工程１：実施例１３６、工程１と同様の手順での調製により、１−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−アミンから出発して、主要な位置異性体として１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−アミン（収率２９％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.７９（ｄ，Ｊ＝８.８，１Ｈ），６.８６−６.６７（ｍ，２Ｈ），５.８３（ｓ，２Ｈ），５.４８−５.０４（ｍ，２Ｈ），３.６５−３.４１（ｍ，２Ｈ），０.９７−０.７７（ｍ，２Ｈ），−０.０２−−０.１７（ｍ，９Ｈ）、および１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−５−アミン（収率１８％、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.７，０.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｄｄ，Ｊ＝２.１，０.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.９０（ｓ，２Ｈ），５.１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.６３−３.４６（ｍ，２Ｈ），０.９８−０.８０（ｍ，２Ｈ），−０.０８（ｓ，９Ｈ）を得た。
【１０２７】
工程２： 実施例６１、工程３と同様の手順での調製により、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−アミンから出発して、２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）アセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９.４６（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝８.９，１Ｈ），５.９９（ｓ，２Ｈ），３.５９（ｔ，Ｊ＝ ８.４ Ｈｚ，２Ｈ），０.９１（ｔ，Ｊ＝ ８.４ Ｈｚ，２Ｈ），−０.０６（ｓ，９Ｈ）
【１０２８】
工程３：実施例１１６、工程４と同様の手順での調製により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１ −（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）アセトアミドから出発して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）アセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３８（ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.２４（ｍ，２Ｈ），５.９５（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），３.５５（ｔ，Ｊ＝ ８.４ Ｈｚ，２Ｈ），２.５９−２.４３（ｍ，１Ｈ），１.８８−１.７２（ｍ，５Ｈ），１.４９−１.２９（ｍ，５Ｈ），０.９２−０.８２（ｔ，Ｊ＝ ８.４ Ｈｚ，２Ｈ），−０.０８（ｓ，９Ｈ） 
【１０２９】
工程４：実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ））メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）アセトアミドから出発して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２、３]トリアゾール−６−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝８.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄｄ，Ｊ＝９.０，１.９ Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝１.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.８１（ｓ，２Ｈ），５.５０（ｓ，１Ｈ），４.４４（ｓ，２Ｈ），３.６０−３.４７（ｍ，２Ｈ），２.６１−２.４４（ｍ，１Ｈ），１.８９−１.７０（ｍ，５Ｈ），１.４７−１.２９（ｍ，５Ｈ），０.９２−０.７９（ｍ，２Ｈ），−０.０９（ｓ，９Ｈ）
【１０３０】
工程５：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−アミンから出発して、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.３２（ｄ，Ｊ＝２.０ Ｈｚ，１Ｈ），８.０５（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），７.５０（dｄ，Ｊ＝８.０，２.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.２５−７.１８（ｍ，２Ｈ），５.９４（ｓ，２Ｈ），５.０２−４.９２（ｍ，３Ｈ），４.０９−４.０１（ｍ，２Ｈ），３.６４−３.５２（ｍ，２Ｈ），２.５６−２.４２（ｍ，１Ｈ），２.４０−２.２７（ｍ，１Ｈ），２.００−１.６９（ｍ，６Ｈ），１.５０−１.２４（ｍ，５Ｈ），０.９６−０.８０（ｍ，２Ｈ），−０.０６（ｓ，９Ｈ） 
【１０３１】
工程６：実施例１３６、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１４８の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６２１.３
【実施例１４９】
【１０３２】
【化２６９】
2020505457.tif 000270
【１０３３】
（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２７０】
2020505457.tif 000271
【１０３４】
工程１：実施例６１、工程３と同様の手順での調製により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−５−イル）アセトアミドから出発して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−５−イル）アセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５ ９.７１（ｓ，１Ｈ），８.４２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（dｄ，Ｊ＝８.９，１.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.９ Ｈｚ，１Ｈ），５.９８（ｓ，２Ｈ），３.５７（ｔ，Ｊ＝８.２ Ｈｚ，２Ｈ），０.８９（ｔ，Ｊ＝ ８.２ Ｈｚ，２Ｈ），−０.０８（ｓ，９Ｈ）
【１０３５】
工程２。アルゴン雰囲気において、乾燥したフラスコに、７２ｍｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d][１,２,３]トリアゾール−５−イル）アセトアミド、０.２当量のＮａＩおよび２.０等量のＫ２ＣＯ３を加えた。４ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチルメタンスルホネートの溶液１.５等量を、混合物に加えた後、６５℃で一晩攪拌した。反応が完了した後、５ｍＬの水を加えた。混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d] [１,２,３]トリアゾール−５−イル）アセトアミド（８４ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５２（ｓ，１Ｈ），８.４３（ｓ，１Ｈ），８.０４（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.００（ｓ，２Ｈ），５.０８（ｓ，２Ｈ），３.６６−３.５２（ｍ，２Ｈ），２.８３−２.６８（ｍ，１Ｈ），２.００−１.７１（ｍ，５Ｈ），１.６３−１.３２（ｍ，５Ｈ），０.９６−０.８４（ｍ，２Ｈ），−０.０７（ｓ，９Ｈ）
【１０３６】
工程３：実施例１０９、工程４と同様の手順での調製により、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d][１,２,３]トリアゾール−５−イル）アセトアミドから出発して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d][１,２、３]トリアゾール−５−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝１.３ Ｈｚ，１Ｈ），８.４２（ｄ，Ｊ＝１.３ Ｈｚ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.１０−６.９９（ｍ，２Ｈ），５.８９（ｓ，２Ｈ），４.５１（ｓ，２Ｈ），３.５９−３.４８（ｍ，２Ｈ），２.８１−２.６７（ｍ，１Ｈ），１.９７−１.７７（ｍ，５Ｈ），１.６４−１.３１（ｍ，５Ｈ），０.９３−０.８３（ｍ，２Ｈ），−０.０７（ｓ，９Ｈ）
【１０３７】
工程４：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d][１,２、３]トリアゾール−５−アミンから出発して、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−５−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.３７（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），５.９９（ｓ，２Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.９９−４.９０（ｍ，１Ｈ），４.７９（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.０８−３.９５（ｍ，２Ｈ），３.６４−３.５７（ｍ，２Ｈ），２.７９−２.６５（ｍ，１Ｈ），２.４１−２.２７（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.７６（ｍ，６Ｈ），１.６３−１.３０（ｍ，５Ｈ），０.９８−０.８６（ｍ，２Ｈ），−０.０５（ｓ，９Ｈ）
【１０３８】
工程５：実施例１３６、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−５−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１４９の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾ[d][１,２,３]トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６２２.３
【実施例１５０】
【１０３９】
【化２７１】
2020505457.tif 000272
【１０４０】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,４,６−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２７２】
2020505457.tif 000273
【１０４１】
工程１：実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,４,６−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.５５（ｓ，１Ｈ），８.４８（ｓ，１Ｈ），７ .８５（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.４５（ｍ，１０Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（dｄ，Ｊ＝１.８，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.７３−６.８１（ｍ，２Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.２４（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝１５.９ Ｈｚ，１Ｈ），４.８８−４.９５（ｍ，２Ｈ），３.９７−４.０５（ｍ，１Ｈ），３.８７−３.９４（ｍ，１Ｈ），２ .８７−２.９７（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.３８（ｍ，１２Ｈ）
【１０４２】
工程２：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,４,６−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１５０の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,４,６−トリフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.１３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.９０（ｓ，１Ｈ），８.５２（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.７６−６.８４（ｍ，２Ｈ），６.６５−６.７０（ｍ，２Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.９６−５.０４（ｍ，２Ｈ），４.０６−４.１３（ｍ，１Ｈ），３.９３−４.０１（ｍ，１Ｈ），２.８９−３.０１（ｍ，１Ｈ），２.２４−２.３５（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.１０（ｍ，１１Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ   ６０５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５１】
【１０４３】
【化２７３】
2020505457.tif 000274
【１０４４】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２７４】
2020505457.tif 000275
【１０４５】
工程１：実施例１４９、工程２と同様の手順での調製により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミドから出発して、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４５（ｓ，１Ｈ），８.３６（ｓ，１Ｈ），８.２７（ｄ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｓ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝１.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｓ，２Ｈ），３.６３−３.４９（ｍ，２Ｈ），２.６９−２.５３（ｍ，１Ｈ），１.８５−１.５５（ｍ，５Ｈ），１.５１−１.１８（ｍ，５Ｈ），０.９３−０.７７（ｍ，２Ｈ），−０. １３（ｓ，９Ｈ）
【１０４６】
工程２：実施例１０９の工程４と同様の手順での調製により、Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミドから出発して、７−（（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８.５６（ｓ，１Ｈ），８.４６（ｓ，１Ｈ），８.１７−８.０７（ｍ，２Ｈ），６.９２−６.８５（ｍ  １Ｈ），６.８ １（ｍ，１Ｈ），５.５１−５.３８（ｍ，３Ｈ），４.５９（ｓ，２Ｈ），３.７５−３.６２（ｍ，２Ｈ），２.８５−２.７１（ｍ，１Ｈ），２.００−１.７７（ｍ，５Ｈ），１.５２−１.２４（ｍ，５Ｈ），１.０３−０.９２（ｍ，２Ｈ），０.００（ｓ，９Ｈ）
【１０４７】
工程３：実施例１３６、工程６と同様の手順での調製により、７−（（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アミノ）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから出発して、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４４（ｓ，１Ｈ），８.３９−８.３３（ｍ，２Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝１.６ Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.４４（ｓ，２Ｈ），５.１７−５.０１（ｍ，２Ｈ），４.８６（ｄ，Ｊ＝１５.５ Ｈｚ，１Ｈ），４.１８−３.９９（ｍ，２Ｈ），３.７５−３.６５（ｍ，２Ｈ），２.８０−２.６６（ｍ，１Ｈ），２.４５−２.２５（ｍ，１Ｈ），１.９８−１.６７（ｍ，６Ｈ），１.６３−１.３４（ｍ，５Ｈ），１.０２−０.９５（ｍ，２Ｈ），０.０２（ｓ，９Ｈ） 
【１０４８】
工程４：実施例１３６、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−オキソ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドから出発して、実施例１５１の化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６４９.２
【実施例１５２】
【１０４９】
【化２７５】
2020505457.tif 000276
【１０５０】
（Ｒ）−４−（１−（（３−クロロ−２,４,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピ−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２７６】
2020505457.tif 000277
【１０５１】
工程１：−７８°Cにおいて、ＴＨＦ（９.６ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロベンゼン（６００ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中３.２Ｍ、０.６８ｍＬ，２.２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）を加え、反応混合物を徐々に室温まで温め、次に水を加えた。粗生成物をＥｔＯＡｃ３回で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を１,４−ジオキサン（５.０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０.６８ｍＬ、３.９ｍｍｏｌ）およびＢｎＳＨ（０.２０ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を脱気し、１６時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）パッド（ＥｔＯＡｃで洗浄）を通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ比２４／１）で精製して、ベンジル（２,３,４,６−テトラフルオロフェニル）スルファン（１５３ｍｇ、２９％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.２０−７.３９（ｍ，１Ｈ），６.７２−６.８１（ｍ，１Ｈ），４.０４（ｓ，２Ｈ）
【１０５２】
工程２：実施例 、工程と同様の手順での調製により、ベンジル（２,３,４,６−テトラフルオロフェニル）スルファンから出発して、３−クロロ−２,４,５,６−テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリドを得た。
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１０９.８，−１１７.８，−１２８.２，−１５６.７
【１０５３】
工程３：実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（３−クロロ−２,４,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４４（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.８９−４.９４（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４.０１−４.０９（ｍ，１Ｈ），３.９１−３.９８（ｍ，１Ｈ），２.７４−２.８５（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.１３（ｍ，１２Ｈ）
【１０５４】
工程４：実施例２７、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（１−（（３−クロロ−２,４,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１５２の化合物、（Ｒ）−４−（１−（（３−クロロ−２,４,５,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.０９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.８３（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.６６−６.７２（ｍ，２Ｈ），４.９７−５.０９（ｍ，３Ｈ），４.１０−４.１９（ｍ，１Ｈ），３.９９−４.０７（ｍ，１Ｈ），２.８７−２.９６（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.４５（ｍ，１２Ｈ）. ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５３】
【１０５５】
【化２７７】
2020505457.tif 000278
【１０５６】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド
【化２７８】
2020505457.tif 000279
【１０５７】
工程１：アルゴン雰囲気下、０°Cにおいて、ＤＭＦ（１.２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸（３５.５ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.００９２ｍＬ、０.０５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１.１ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）で加えた。混合物を室温にし、１.５時間撹拌した。ＤＭＦ（１.２ｍＬ）中のＨ２ＮＭｅ．ＨＣｌ（３.７ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.００９２ｍＬ、０.０５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を一晩撹拌した。冷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。調製用ＴＬＣによる精製により、実施例１５３の（Ｒ）−Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１−（（ペルフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミドを得た。 
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５４.１９１９［Ｍ＋Ｈ］＋ 
【実施例１５４】
【１０５８】
【化２７９】
2020505457.tif 000280
【１０５９】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,４,６−テトラフルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２８０】
2020505457.tif 000281
【１０６０】
工程１：実施例１４４、工程１と同様の手順での調製により、ベンジル（２,３,４,６−テトラフルオロフェニル）スルファンから出発して、２,３,４,６−テトラフルオロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２.３２−２.３４（ｍ，３Ｈ）
【１０６１】
工程２：実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、ベンジル（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,４,６−テトラフルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４７（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝１.８，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.０３（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），４ .８８−４.９５（ｍ，１Ｈ），４.８１（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.８８−４.０６（ｍ，２Ｈ），２.７４−２.８５（ｍ，１Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ），１.２６−２.１５（ｍ，１２Ｈ）
【１０６２】
工程３：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,４,６−テトラフルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１５４の化合物（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,４,６−テトラフルオロ−５−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.８８（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｓ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），６.６５−６.７１（ｍ，２Ｈ），５.１０（ｄ，Ｊ＝１４.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.９６−５.０５（ｍ，２Ｈ），４.０６−４.１５（ｍ，１Ｈ），３.９５−４.０２（ｍ，１Ｈ），２.８６−２.９６（ｍ，１Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ），１.２６−２.０９（ｍ，１２Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ   ６３７. １７２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５５】
【１０６３】
【化２８１】
2020505457.tif 000282
【１０６４】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,４,６−テトラフルオロフィホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２８２】
2020505457.tif 000283
【１０６５】
工程１：実施例１３９、工程２と同様の手順での調製により、ベンジル（２,３,４,６−テトラフルオロフェニル）スルファン（実施例１５２、工程１を参照）から出発して、２,３,４,６−テトラフルオロベンゼンスルホニルクロリドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７.０２−７.１１（ｍ，１Ｈ）
【１０６６】
工程２： 実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,４,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４５（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.８１−６.９５（ｍ，３Ｈ），５.３７（ｓ，２Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１２.６ Ｈｚ，１Ｈ），４.８９−５.００（ｍ，２Ｈ），４.８３（ｄ，Ｊ＝１５.３ Ｈｚ，１Ｈ），３.９９−４.０７（ｍ，１Ｈ），３.８８−３.９５（ｍ，１Ｈ），２.７４−２.８４（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.２０（ｍ，１２Ｈ）
【１０６７】
工程３：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,４,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１５５の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（２,３,４,６−テトラフルオロフェニル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.５０（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ），６.８８−６.９７（ｍ，１Ｈ），６.６５−６.７１（ｍ，２Ｈ），４.９８−５.１１（ｍ，３Ｈ），４.０９−４.１８（ｍ，１Ｈ），３.９６−４.０４（ｍ，１Ｈ），２.８５−２.９８（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.３２（ｍ，１２Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６２３.１５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５６】
【１０６８】
【化２８３】
2020505457.tif 000284
【１０６９】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２８４】
2020505457.tif 000285
【１０７０】
工程１：実施例１３９、工程１と同様の手順での調製により、５−ブロモ−２−フルオロピリジンから出発して、５−（ベンジルチオ）−２−フルオロピリジンを得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ ８.１２（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｄｄｄ，Ｊ＝２.１，８.４，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.１８−７.３３（ｍ，５Ｈ），６.８２（dｄ，Ｊ＝３.０，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｓ，２Ｈ）
【１０７１】
工程２：実施例１３９、工程２と同様の手順での調製により、５−（ベンジルチオ）−２−フルオロピリジンから出発して、６−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.９６（ｄ，Ｊ＝２.１ Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝２.１，６.６，９.０ Ｈｚ，１Ｈ），７.２３（ｄｄ，Ｊ＝９.０，３.０ Ｈｚ，１Ｈ）
【１０７２】
工程３：実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.７３（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），８.５０（ｓ，１Ｈ），８.３４−８.３８（ｍ，２Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），７.３２−７.４２（ｍ，１０Ｈ），７.０４（ｄｄ，Ｊ＝３.０，９.０ Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.７ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.０３−５.１３（ｍ，２Ｈ），４.８２−４.９３（ｍ，２Ｈ），３.８６−３.９４（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.６０（ｍ，１Ｈ），２.７１−２.８２（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.４０（ｍ，１２Ｈ）
【１０７３】
工程４：実施例６１、工程７と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１５６の化合物（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.１９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.９４（ｓ，１Ｈ），８.７４（ｄ，Ｊ＝２.４ Ｈｚ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.３７−８.４３（ｍ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝２.４，８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｓ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１４.７ Ｈｚ，１Ｈ），４.９２−５.０３（ｍ，２Ｈ），３.９４−４.０２（ｍ，１Ｈ），３.６３−３.７０（ｍ，１Ｈ），２.８４−２.９２（ｍ，１Ｈ），１.２５−２.３８（ｍ，１２Ｈ）. ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ   ５７０.１８２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５７】
【１０７４】
【化２８５】
2020505457.tif 000286
【１０７５】
（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（５,６−ジフルオロピリジン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
【化２８６】
2020505457.tif 000287
【１０７６】
工程１：実施例１３９、工程１と同様の手順での調製により、５−ブロモ−２,３−ジフルオロピリジンから出発して、５−（ベンジルスルファニル）−２,３−ジフルオロピリジンを得た。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.８６−７.８８（ｍ，１Ｈ），７.２２−７.４８（ｍ，６Ｈ），４.０８（ｓ，２Ｈ）
【１０７７】
工程２：実施例１３９、工程２と同様の手順での調製により、５−（ベンジルスルファニル）−２,３−ジフルオロピリジンから出発して、５,６−ジフルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.７３（ｓ，１Ｈ），８.１９−８.２５（ｍ，１Ｈ）
【１０７８】
工程２：実施例１４２、工程１と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（５,６−ジフルオロピリジン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８.４８−８.５０（ｍ，２Ｈ），８.４０（ｄ，Ｊ＝１.２ Ｈｚ，１Ｈ），８.２３−８.２９（ｍ，１Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝８.１ Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.４４（ｍ，１０Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝１.８ Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.１ Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，２Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝１２.３ Ｈｚ，１Ｈ），５.０４−５.１４（ｍ，２Ｈ），４.９１−４.９６（ｍ，１Ｈ），４.８６（ｄ，Ｊ＝１５.９ Ｈｚ，１Ｈ），３.９０−３.９８（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.６１（ｍ，１Ｈ），２.７４−２.８４（ｍ，１Ｈ），２.０５−２.１５（ｍ，１Ｈ），１.８５−２.００（ｍ，５Ｈ），１.７５−１.８２（ｍ，１Ｈ），１.２６−１.６６（ｍ，５Ｈ）
【１０７９】
工程４：実施例２７、工程５と同様の手順での調製により、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（５,６−ジフルオロピリジン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）安息香酸ベンジルから出発して、実施例１５７の化合物、（Ｒ）−４−（Ｎ−（（５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）メチル）−１−（（５,６−ジフルオロピリジン−３−イル）スルホニル）アゼチジン−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ安息香酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１.１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８.９４（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.２３−８.２９（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈｚ，１Ｈ），６.６７−６.７１（ｍ，２Ｈ），５.１８（ｄ，Ｊ＝１４.１ Ｈｚ，１Ｈ），４.９５−５.０２（ｍ，２Ｈ），３.９６−４.０５（ｍ，１Ｈ），３.６４−３.７１（ｍ，１Ｈ），２.８２−２.９２（ｍ，１Ｈ），２.２６−２.３７（ｍ，１Ｈ），１.２６−２.０７（ｍ，１１Ｈ）. 
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８８.３
【実施例１５８】
【１０８０】
本発明の選択されたＳｔａｔ３化合物の設計およびインビトロ試験。
【１０８１】
インシリコ化合物設計
リガンド構造を描画し、ＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）で３次元座標に変換した。次に、Ａｖｏｇａｄｒｏ（Hanwell MD，et al.（2012）J. Cheminformatics 4:17）において、ＭＭＦＦ９４力場（Halgren TA（1996） J. Comput.Chem.17:490-519）を使用して、エネルギーの構造を最小化した。インシリコでＡｌａに変異したＫ５９１を有するＳｔａｔ３モノマー（ＰＤＢ 1bg1）の構造は、ＵＣＳＦキメラでのドッキングのために調製した（Pettersen EF，et al.,（2004）J. Comput. Chem. 25:1605-1612）。Ｋ５９１Ａ変異体は、Ｋ５９１を確実にモデル化することが困難であるために使用した。これは柔軟性があり、推定リガンド結合部位にまで及ぶ。リガンドは、Ｙａｓａｒａ（Krieger E，et al.,（2014）Bioinformatics 30:2981-2982）を使用した代替側鎖立体構造を持つＳｔａｔ３の５つの構造に対してドッキングした。これは、Ａｕｔｏｄｏｃｋ  Ｖｉｎａ（Trott O，et al．，J. Comput. Chem. 31:455-461）に基づいたドッキングおよびスコアリングアルゴリズムを使用する。マニュアル検査は、化学的に最も合理的でＳＡＲデータと整合性があるＹａｓａｒａの最高スコアモデルをサポートした。次に、残基５９１をＬｙｓに戻し、ＳＣＷＲＬ回転異性体ライブラリ（Shapovalov MV，et al．，（2007）Proteins 66:279-303）を使用して、Ｙａｓａｒａのドッキングモデルに適合するように側鎖回転異性体を最適化した。最終モデルは、ＹａｓａｒａでＮｏｖａ力場（Krieger E. et al．，（2002）Proteins 47:393-402； Krieger E，et al．，（2009）Proteins 77 Suppl 9:114-122）を使用してエネルギーを最小化した。二次元のリガンド相互作用図は、シュレディンガーマエストロで作成した。
【１０８２】
細胞株および試薬  正常なマウス線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３）、およびヒト乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、およびＭＣＦ−７細胞株は以前に報告している（Zhang X,. et al.,（2010）Biochem Pharmacol 79:1398- 409； Zhang X，et al．，（2012）Proc Natl Acad Sci USA  109:9623-8； Garcia R. et al．，（１９９７）Cell Growth Diff.8:1267-1276； Garcia R，et al.,（2001）Oncogene 20:2499-2513）。 Ｓｔａｔ３ノックアウトマウス胚性線維芽細胞株（ＭＥＦＳｔａｔ３−／−）はValerie Poli博士（トリノ大学）からの寛大な贈り物であり、以前に報告されている（Yue P，et al.（2016）Cancer Res．76:652-63）。細胞は、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（ヒト細胞用）またはウシウシ血清（マウス細胞用）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。ヒト転移性黒色腫Ｃ８１６１、１２０５Ｌｕ、ＵＡＣＣ９０３細胞株、Ｃ８１−６１、後期Ｃ８１６１細胞と同じ患者からの初期黒色腫が報告されており[４０、４１]、１０％ＦＢＳのＲＰＭＩで維持した。不死化した正常なヒトメラニン細胞であるＡＲ７１１９系は、ヒト成長因子（ＧＩＢＣＯ）を補充した培地２５４で維持した。
【１０８３】
神経膠芽腫由来の神経球および培養  国立衛生研究所（ＮＩＨ）のガイドラインによると、カリフォルニア大学ロサンゼルス校、テキサス大学Ｍ．Ｄ．アンダーソンがんセンター、オハイオ州立大学、アラバマ大学バーミンガム校で行われた人間の組織に関連するすべての作業は、施設内審査委員会が承認したプロトコルの下にあった。神経膠芽腫（ＧＢＭ）神経球はＧＢＭサンプルに由来したものである。摘出したばかりの神経膠腫腫瘍サンプルを、機械的方法（ＰＩ０００ピペットチップを使用した４〜５回の穏やかなピペットニューロスフェア）と酵素法（ＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ； Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の両方を使用して、単一細胞に分離した。解離した腫瘍細胞を、定義された無血清培地：Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（１：５０）、ヘパリン（５ｍｇ／ｍＬ）、塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）（２０ｎｇ／ｍＬ）、およびＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍＬ）（PeproTech、Rocky Hill、NJ）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２／Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）培養した。成長因子（ｂＦＧＦおよびＥＧＦ）は週２回追加した。２〜４週間後、自由浮遊するニューロスフェアを収集し、その後、５〜６日ごとに単一細胞に解離しながら、上記のニューロスフェア培地で日常的に培養した。この研究で分析されたすべてのニューロスフェアは、２０継代未満で培養した。
【１０８４】
Ｓｔａｔ３、pＳｔａｔ３、Ｓｒｃ、pＳｒｃ Ｊａｋ、ｐＪａｋ、ＥｒｋＭＡＰＫ、およびｐＥｒｋＭＡＰＫに対する抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｙ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ダンバーズ）から購入した。チューブリンは（テキサス州ダラスのＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）から購入した。
【１０８５】
核抽出物調製、ゲルシフトアッセイ、およびデンシトメトリー分析
核抽出物の調製とＤＮＡ結合活性／電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）は、前述のように実行した（Zhang X，et al.,（2010）Biochem Pharmacol 79:1398-409； Zhang X，et al.,（2012） Proc Natl Acad Sci USA  109:9623-8）。使用した３２Ｐ標識オリゴヌクレオチドプローブは、Ｓｔａｔ１およびＳｔａｔ３に結合するhSIE（c−fos遺伝子からの高親和性sis誘導性要素、ｍ６７バリアント、５'−AGCTTCATTTCCCGTAAATCCCTＡ）（配列番号１）、およびＳｔａｔ１およびＳｔａｔ５結合用のＭＧＦｅ（（ウシb−カゼイン遺伝子プロモーター、５'−AGATTTCTAGGAATTCAAの乳腺因子要素）（配列番号２）であった。示されている場合を除き、核抽出物を化合物と室温で３０分間プレインキュベートした後、ＥＭＳＡ分析に供する前に放射標識プローブと３０℃で３０分間インキュベートした。必要に応じて、Ｓｔａｔ３：ＤＮＡ複合体に対応するバンドをスキャンし、ＩｍａｇｅＪを使用して化合物の各濃度について定量化し、ＩＣ５０値が得られた化合物の濃度に対するコントロールの割合（ＤＭＳＯ）としてプロットした。
【１０８６】
イムノブロッティング分析  全細胞溶解物の調製と免疫ブロット分析は、以前に報告したように実施した（Zhang X，et al．，（2010）Biochem Pharmacol 79:1398-409； Zhang X，et al．，（2012）Proc Natl Acad Sci USA 109:9623-8）。テストしたすべての抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。
【１０８７】
細胞増殖および生存率アッセイ  以前に報告した通りに研究を実施した（Zhang X,et al.,（2010）Biochem Pharmacol 79:1398-409； Zhang X,et al．，（2012）Proc Natl Acad Sci USA 109:9623-8； Siddiquee K,et al．，（2007）Proc Natl Acad Sci USA 104:7391-6； Siddiquee KA,et al．，（2007）ACS Chem Biol 2:787-98）。６ウェルまたは９６ウェルプレートの細胞を、指定の濃度と時間で化合物の有無にかかわらず処理し、ＭＴＴアッセイまたはＣｙＱｕａｎｔ細胞増殖アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にかけ、または収穫し、そして、生細胞は、位相差顕微鏡を用いたトリパンブルー排除によりカウントした。
【１０８８】
クローン原性生存アッセイ  コロニー生存アッセイは、以前に報告した通りに実施した（Zhang X，et al.,（2010）Biochem Pharmacol 79：1398-409； Zhang X,et al．，（2012）Proc Natl Acad Sci USA109:9623-8）。簡単に言えば、細胞を単細胞培養として６−ｃｍディッシュに播種し（ディッシュあたり２５０細胞）、翌日１回、指定濃度の化合物で処理し、大きなコロニーが見えるまで培養した。コロニーをクリスタルバイオレットで４時間染色し、カウントして写真を撮った。
【１０８９】
細胞遊走のスクラッチアッセイ  以前に報告した通りに研究を実施した（Yue P,et al．，（2016）Cancer Res.76:652-63）。簡単に説明すると、ピペットチップを使用して、６ウェルプレートの９５〜１００％コンフルエントな細胞培養で傷をつけた。その後、指定された濃度の化合物を使用して、または使用せずに細胞を処理し、２２時間かけて露出領域に移動させた。Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ３００ Ｉｎｖｅｒｔｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（Ｚｅｉｓｓ，Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ）を使用して１０倍の倍率で細胞の移動を視覚化し、マウントされたＣａｎｏｎ  Ｐｏｗｅｒｓｈｏｔ  Ａ  ６４０デジタルカメラ（Ｃａｎｏｎ  ＵＳＡ，Ｌａｋｅ  Ｓｕｃｃｅｓｓ，ＮＹ）を使用して写真を撮影した。
【１０９０】
式Ｉ〜VIIIは、適切な物理化学的特性を備えた強力なＳｔａｔ３阻害剤化合物を開発するために、コア骨格の周りに設計した。上記の例から選択した化合物について電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）で測定したｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｓｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性に対する代表的な類似体の阻害活性を図１に示し、表２にまとめた。
【表２（１）】
2020505457.tif 000288
【表２（２）】
2020505457.tif 000289
選択した類似体は、Ｓｔａｔ３とＳｔａｔ５の両方のＤＮＡ結合活性を破壊するが、in vitroでのＳｔａｔlのそれは破壊しない。
【１０９１】
Ｓｔａｔ３活性に対して活性な選択された新しい類似体の特異性を決定するために、本発明者らは、インビトロでＳｔａｔ１およびＳｔａｔ５ ＤＮＡ結合活性を含む他のＳＴＡＴファミリーメンバーの阻害に対する効果を調査した。驚くべきことに、ＥＭＳＡ分析から、Ｓｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性を強力に阻害した実施例１の化合物を含む本発明の化合物の多くは、Ｓｔａｔ５ ＤＮＡ結合活性も破壊したが、Ｓｔａｔ１の活性に弱い影響しか及ぼさなかったことがわかった（図２Ａ）。対照的に、実施例３７は、Ｓｔａｔ５またはＳｔａｔ１ ＤＮＡ結合活性に対して測定可能な効果はなかった（図２Ｂ、実施例３７）。実施例１では、Ｓｔａｔ５ ＤＮＡ結合活性の阻害は濃度依存的であり（図２Ｂ、「実施例１」（実施例１の化合物））、Ｓｔａｔ１ ＤＮＡ結合活性に対する非特異的効果のみが観察された３０ｍＭ（図２Ａ、図６、１０対３０ｍＭ、図２Ｂ）。実施例１のＡｌａ類似体化合物の（Ｓ）鏡像異性体である実施例５は、４.９ｍＭのＩＣ５０で、Ｓｔａｔ５ＤＮＡ結合活性に対して比較的強い阻害効果を示し、また、Ｓｔａｔ１活性をその（Ｒ）−対掌体、例１（図２Ａ、図２Ｂ）と比較して中程度に阻害した。さらに、実施例５７、実施例１のテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）類似体は、インビトロでＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性を阻害する最低濃度でＳｔａｔ５ ＤＮＡ結合活性に最小の効果を示した（図２Ａ、実施例５７の化合物 対 実施例１）。新しい類似体は、他のシグナル伝達タンパク質への影響を最小限に抑えながら、がん細胞の構成的なＳｔａｔ３の活性化と機能を阻害した。
【１０９２】
本発明の選択化合物を、細胞内Ｓｔａｔ３シグナル伝達に対する活性類似体の阻害効果について調査した。ヒト乳癌細胞であるMDA−MB−２３ １を、１０ mMの実施例５または実施例１の化合物を用いて、１、３、または２４時間処理した。核抽出物を調製し、Ｓｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性のＥＭＳＡ分析を行った。結果は、Ｓｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性の阻害を示している。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性は、３時間での処理後、実施例１と５の両方で阻害され、１時間ではほとんど変化しなかった（図３Ａ）。しかし、２４時間の時点では、実施例１ではなく実施例５の処理のみがＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性を阻害した（図３Ａ、２４時間）。
【１０９３】
本発明の選択化合物を、ヒト乳癌、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞における構成的Ｓｔａｔ３チロシンリン酸化を阻害する能力について分析した。実施例３７で１時間処理すると、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８系統の両方で構成的ｐＹ７０５Ｓｔａｔ３レベルが強く阻害されたが（図３Ｂおよび３Ｃ）、５ｍＭの実施例１、２５および２６での１時間処理はＭＤＡ−ＭＢ−２３１のｐＹ７０５Ｓｔａｔ３レベルのみを阻害した（図３Ｃ）。３つの転移性黒色腫細胞、Ｃ８１６１、１２０５ＬＵ、およびＵＡＣＣ９０３における構成的Ｓｔａｔ３ Ｔｙｒ７０５リン酸化も、１０および２０ｍＭそして１および３時間の実施例１で処理することにより強く阻害される（図３Ｄ）。対照的に、免疫ブロット分析は、５ｍＭの実施例４０および４２でのＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の２４時間処理がｐＪａｋ２、pＳｒｃ、ｐＥＲＫ１／２にほとんど影響を及ぼさなかったことを示し（図４）、Ｓｔａｔ３を阻害する濃度でＴｙｒ７０５リン酸化とＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性、これらの化合物は他のシグナル伝達タンパク質にほとんど影響しない。全体として、新しい類似体は、ヒト腫瘍細胞における構成的なＳｔａｔ３ ＤＮＡ結合活性とＴｙｒリン酸化のさまざまな程度ではあるが、強力な阻害を示した。新規の活性類似体は、持続的に活性なＳｔａｔ３を保持するヒト癌細胞の成長を減少させた。
【１０９４】
構成的Ｓｔａｔ３活性は、腫瘍細胞の成長と増殖および生存を促進する（Darnell JE（2005）Nat Med. 11:595-6； Bowman T,et al．，（2000）Oncogene 19:2474-2488）。本発明の化合物のいくつかは、構成的に活性なＳｔａｔ３を有する腫瘍細胞に対して試験した。実施例３７の化合物、およびより低い程度ではあるが実施例２５は、時間または用量依存的にヒト乳癌株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１および／またはＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖を抑制した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する実施例３７の効果については、３.９μＭのＩＣ５０で、トリパンブルー排除相コントラスト顕微鏡法（図５Ａ、Ｂ、左）で測定した（図５Ｂ、左）。実施例１、２５、または３７の化合物で処理すると、ＣｙＱｕａｎｔ細胞生存率アッセイで測定された同じ細胞の生存率も抑制された（図６、Ａ、Ｂ）。対照的に、異常に活性なＳｔａｔ３を持たない正常なＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞の実施例３７による７２時間の処理は、５.１μＭのＩＣ５０で、トリパンブルー排除相コントラスト顕微鏡法により測定されるように、細胞増殖の効果に対して比較的弱い阻害効果を示した（図５Ｂ、右）。同様に、一般的な毒性を示しました実施例３７の１０μＭを除いて、異常に活性なＳｔａｔ３を持たない乳癌株ＭＣＦ７の生存率は、実施例２５または３７の化合物を用いた７２時間の治療では阻害は弱いか、または、なかった。（図６、Ｃ）。実施例１の化合物はまた、Ｓｔａｔ３ヌルマウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ／Ｓｔａｔ３−／−）の生存率をわずかに阻害した（図５Ｃ）。さらに、不死化したヒト正常メラニン細胞に対する比較的弱い活動、異常なＳｔａｔ３活性化を持たないＡＲ７１１９系統と比較して、実施例１の化合物による４８時間の治療は、構成的に活性なＳｔａｔ３を含むヒト転移性黒色腫Ｃ８１６１、１２０５ＬＵ、およびＣ８１−６１細胞株の生存率を強く阻害した（図５Ｄ）。腫瘍細胞のＳｔａｔ３活性を阻害する濃度（＜１０μＭ）では、試験化合物は、１０μＭの実施例３７の化合物の効果を除いて、恒常的なＳｔａｔ３活性化を持つ腫瘍細胞の操舵内細胞に対する生存率に対して、相対的に優先的な効果を示した。化合物ＳＨ４−５４の濃度を増加させて処理すると、患者由来の異種移植片（ｐｄｘ）細胞（＃２０、＃１５７、＃３２６、＃２３）の生存率が強く可変的に抑制した。ＩＣ５０はそれぞれ１３.５、０.９、１.６、０.７μＭであった（図５Ｅ）。これらの結果は、ＧＢＭ ｐｄｘ細胞がＳｔａｔ３活性化の阻害に対する感受性の増加を示すことを示している。
【実施例１５９】
【１０９５】
本発明の選択された化合物の薬物動態評価
【１０９６】
一般的な方法
【１０９７】
物理化学的特性の評価。溶解度、細胞膜
透過性、およびヒトおよびマウスの肝臓ミクロソーム研究は、Eurofins Cerep PanlabsおよびEurofin Discovery Servicesによって実施された。
【１０９８】
水溶性、細胞膜透過性（Ｃａｃｏ−２細胞アッセイ）、およびマウスおよびヒト肝臓ミクロソーム（ＭＬＭおよびＨＬＭ）代謝安定性試験を実施した。結果は、実施例２、２８および５９の化合物であるカルボン酸ナトリウム塩が、模擬腸液（SIFはそれぞれ１２７、１２９、および１１７μｇ／ｍＬ）およびＰＢＳ緩衝液ｐＨ７.４（それぞれ１２７、１３２、および１２３μｇ／ｍＬ）に中程度に溶解した（表１）。ただし、遊離カルボン酸としてテストされた化合物、ＳＨ４−５４（すなわち、ナトリウム塩）は、限られた溶解度（ＳＩＦで１４μｇ／ｍＬ、ＰＢＳで７.６μｇ／ｍＬ）を示したに過ぎなかった。一方、ベンゾヒドロキサム酸、化合物ＳＨ５−０７および実施例３８の化合物は、ＳＩＦで良好な溶解性（それぞれ７４および７２μｇ／ｍＬ）を示したが、ＰＢＳ ｐＨ７.４（それぞれ０.３および４.７μｇ／ｍＬ）では溶解しなかった。シミュレートされた胃液（SGF）でテストされたすべての化合物は、おそらくＳＧＦ ｐＨ１.２ですべての化合物が完全に非イオン化されているため、非常に限られた溶解度（＜２.２μｇ／ｍＬ）を示した。両方のＡｌａベースの類似体は、Ｇｌｙベースの化合物と比較して低い代謝安定性を示す。たとえば、Ａｌａリンカーの実施例２および５９は、Ｇｌｙベースの化合物、ＳＨ４−５４およびＳＨ５−０７（ＲＬＭ、および、ＨＬＭ ｔ１／２≦５分）よりも代謝安定性が低い（ＲＬＭおよびＨＬＭ ｔ１／２≧１７分）（表１）。しかし、Ｐｒｏベースの化合物は、逆合理的な代謝安定性を獲得した（例えば、実施例６０は、ＨＬＭおよびＭＬＭ ｔ１／２がそれぞれ５４および２６分、また、実施例２８は、ＨＬＭおよびＭＬＭ ｔ１／２はそれぞれ１５および１８分である）。
【化２８７】
2020505457.tif 000290
【１０９９】
ＳＨ４−５４：Ｒ２０＝ＯＨ，Ｒ２１＝Ｈ，Ｒ１９＝Ｈ，Ｒ１７＝ＣＨ２，Ｒ１８＝Ｈ
【１１００】
ＳＨ５−０７：Ｒ２０＝ＮＨＯＨ，Ｒ２１＝Ｈ，Ｒ１９＝Ｈ，Ｒ１７＝ＣＨ２，Ｒ１８＝Ｈ
【１１０１】
実施例２：Ｒ２０＝ＯＮａ，Ｒ２１＝ＣＨ３，Ｒ１９＝ＯＨ，Ｒ１７＝ＣＨ２，Ｒ１８＝Ｈ
【１１０２】
実施例３８：Ｒ２０＝ＮＨＯＨ，Ｒ２１＝ＣＨ３，Ｒ１９＝Ｈ，Ｒ１７＝ＣＨ２，Ｒ１８＝Ｆ
【１１０３】
実施例５９：Ｒ２０＝ＯＮａ，Ｒ２１＝ＣＨ３，Ｒ１９＝ＯＨ，Ｒ１７＝Ｏ，Ｒ１８＝Ｈ
【化２８８】
2020505457.tif 000291
【１１０４】
実施例６０：Ｒ２０＝ＯＨ，Ｒ１９＝Ｈ，Ｒ１８＝Ｆ，Ｒ１７＝Ｏ
【１１０５】
実施例２８：Ｒ２０＝ＯＮａ，Ｒ１９＝ＯＨ，Ｒ１８＝Ｈ，Ｒ１７＝Ｏ
【表１】
2020505457.tif 000292
【１１０６】
Ｃａｃｏ−２細胞研究は、親油性シクロヘキシル環の代わりにＴＨＰ基を組み込むと、より良好な透過性が得られることを示している（表１）。たとえば、例２８および６０のＴＨＰ化合物（表１）は、検出可能な先端（Ａ）から基底外側（B）への相対透過性を示している（それぞれＰＣａｃｏ−２０.１ １０−６および０.２ １０−６ｃｍ／ｓｅｃ）。さらに、表１以外のＴＨＰ化合物である実施例５９の化合物は、ＢからＡへの透過性の増加を示している（ＰＣａｃｏ−２ ０.７ １０−６ｃｍ／秒）。しかしながら、ＴＨＰ環の代わりに親油性シクロヘキシル基を含む化合物は、感知できる透過性を示さない（化合物ＳＨ４−５４、ＳＨ５−０７、および実施例２の化合物、表１）。
（論考）
【１１０７】
本発明者らは、親油性および分子量（ＭＷ）を最小化または低下させながら、適切な物理化学的特性を有する一連の強力なＳｔａｔ３阻害剤化合物を設計した。メチレンＧｌｙリンカーでの置換基の徹底的な調査により、有望な特性を持つ化合物が得られた。例えば、Ａｌａ−リンカーの置換、特に（Ｒ）配置のエナンチオマーへの置換により、効力が改善されたいくつかの類似体（実施例１〜４の化合物、ＩＣ５０ ３.０〜９.３ μＭ）につながった。特に実施例１の化合物とＩＣ５０ ３.０μＭで、親BP−１−１０２のＩＣ５０ ６.８μＭとよく比較される。Ａｌａ−リンカー（Ｓ）−鏡像異性体は、（Ｒ）−鏡像異性体と比較して低い効力を示した（実施例１と５、３と６、および４と７の化合物を比較）。メチレンＧｌｙリンカーの他の置換体には以下のものが含まれる：エチル（実施例８および９の化合物）、シクロプロピルを形成するビスメチレン（実施例１０）、ジメチル（実施例１２の化合物）、Ｓｅｒ−リンカー（実施例１３−１６の化合物）、ヒドロキシエチル（実施例１７および１８の化合物）、Ｔｈｒ−リンカー（実施例１９および２０の化合物）、アミノメチル（実施例２１および２２の化合物）およびＡｓｐ−リンカー（実施例２３および２４の化合物）、そしてすべてが、Ａｌａ−リンカー類似体と比較して親和性の低い化合物であった。
【１１０８】
最適化された（Ｒ）−Ａｌａリンカーの組み込みにより、安息香酸環は、異なる位置において、フッ素、塩素およびメチル基で置換された。例えば、２−、３−メチルおよび３,５−ジメチル類似体（実施例４２、４３および４７の化合物）は４.３〜６.６μＭの範囲のＩＣ５０を与え、２−および３−クロロ類似体（実施例の化合物４０、４１および４５）は３.５〜４.１μＭのＩＣ５０を与え、最後に２−、３−フルオロおよび３,５−ジフルオロ類似体（実施例３７、３８、４４および４８の化合物）は１.８〜４.６μＭのＩＣ５０を与えた。これらすべての安息香酸置換の中で際立っている類似体は、実施例３７の３−フルオロ安息香酸で、ＩＣ５０は１.８μＭであり、この化合物が本研究において最も強力である。Ａｌａリンカーへの更なる変更は、２つのメチル基を結合して新規のプロリンカーシステムになることであった。このように、ＩＣ５０が２.４〜７.４μＭの範囲の異なる類似体（実施例２５〜２９、３９および４６、５６、および６０の化合物）が準備された。このバリエーションから、プロベースのサリチル酸、実施例２５は、２.４μＭのＩＣ５０を有していた。Ｄ−プロリンからＤ−アゼチジンに移行すると、Ｇｌｙベースの類似体ＢＰ−１−１０２（ＩＣ５０ ６.８μＭ）、ＳＨ４−５４（ＩＣ５０ ４.４μＭ）、およびＳＨ５−０７（ＩＣ５０ ３.９μＭ）と比較して、細胞外のＳｔａｔ３阻害効力の改善は、ＡｌａおよびＰｒｏベースの化合物で観察される。例えば、実施例１（ＩＣ５０ ３.０μＭ）、実施例３７（ＩＣ５０ １.８μＭ）、２５（ＩＣ５０ ２.４μＭ）、および実施例３４の化合物（ＩＣ５０ ０.５５μＭ）などであり、これらは、いくつかの最も強力な小分子Ｓｔａｔ３阻害剤である。
【実施例１６０】
【１１０９】
癌の治療
【１１１０】
神経膠腫、乳癌または膵臓癌を有する対象は、本明細書に記載の実施例の化合物を０.０８ｍｇ／ｋｇ〜０.４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内または経口投与により治療され、必要に応じて追加の用量が投与される。被験者の状態が監視され、腫瘍の縮小、または腫瘍の成長の進行の遅延が観察される。結果は、本開示の例示的なＳｔａｔ３阻害剤の驚くべき効力を示し、裏付けている。
【１１１１】
本明細書で参照または言及される特許、特許出願、出版物、科学論文、書籍、ウェブサイト、および他の文書および資料は、本発明が関係する当業者の技術レベルを示している。そのような参照された文書および資料はそれぞれ、その全体が個別に参照により組み込まれたか、全体が本明細書に記載または転載されたかのように、参照により組み込まれる。さらに、本出願のすべての請求項、および元の請求項を含むがこれらに限定されないすべての優先権出願は、本明細書にその全体が組み込まれ、本発明の書面による説明の一部を形成する。出願人は、このような特許、出願、出版物、科学論文、ウェブサイト、電子的に入手可能な情報、および他の参照資料または文書からのすべての資料および情報を本仕様に物理的に組み込む権利を留保する。出願人は、書面による説明の一部を含む本文書の一部、および元の請求を含むがこれに限定されない上記の請求に物理的に組み込む権利を留保する。
【１１１２】
本明細書では、本発明を広く一般的に説明した。一般的な開示に含まれるより狭い種および亜属のグループ分けのそれぞれも、これらの発明の一部を形成する。これには、各請求項を含む各発明の一般的な説明が含まれ、但し書きまたは否定的な制限の削除、必要に応じて、切り出された素材やオプションの有無に関係なく、属から任意の主題を削除は、本明細書のこれらの言葉で具体的に引用または特定され、そして、そのようなすべてのバリエーションは、発明のオリジナルの書面による説明の一部を形成する。さらに、発明の特徴または側面がマーカッシュグループに関して説明されている場合、発明は、マーカッシュグループのありとあらゆる、個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関して説明されていると理解されるものとする。
【１１１３】
本明細書に例示的に記載および特許請求される本発明は、本明細書に具体的に開示されていないか、本明細書に記載されていない要素または要素がない場合に適切に実施することができる。したがって、例えば、「含む」、「含む」、「含む」、「例えば」などの用語は、限定的ではなく広範囲に読まなければならない。「含む」という用語は、「含むがこれに限定されない」ことを意味する。「たとえば」というフレーズは、フレーズに続くアイテムに限定されず、またはアイテムによって限定されない。
【１１１４】
発明者は、発明を主張する際に、移行句を他の移行句に置き換える権利を留保し、本発明はそのような置換された移行を含み、発明のオリジナルの書面による説明の一部を形成するものと理解されたい。したがって、例えば、「含む」という用語は、本質的に「からなる」または「からなる」という移行句のいずれかに置き換えることができる。
【１１１５】
本明細書で例示的に説明される方法およびプロセスは、異なる順序の工程で適切に実施され得る。それらは、本明細書または特許請求の範囲に示される工程の順序に必ずしも限定されない。
【１１１６】
いかなる状況下においても、本明細書に具体的に開示された特定の実施例、実施形態、または方法に特許が限定されると解釈されることはない。いかなる状況においても、特許は、審査官、または特許商標庁のその他の職員または従業員による声明によって特許が制限されると解釈されることはない。ただし、そのような声明が、特に資格や留保なしに、出願人によって、発行前にこの特許に至った出願に特に関連する応答文書で明示的に採択された場合を除く。
【１１１７】
本明細書で使用される用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現、またはその一部の使用には、現在知られているまたは今後開発される同等物を除外する意図はない。そのような同等物が本明細書に記載、表示され、または説明されているかどうか、またはそのような同等物が予測可能と見なされるかどうかには関係ない。しかし、この発行された請求項が何かの理由による変更または修正の有無あったかには関係なく、様々な修正は、請求項の発明の範囲内であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されたが、本明細書または本明細書に開示された発明の修正および変形は、当業者によって再分類できること、およびそのような修正および変形は、本明細書に開示および請求される発明の範囲内にあるとみなされることを理解する必要がある。
【１１１８】
本明細書に記載される特定の方法および組成物は、好ましい実施形態の代表であり、本発明の範囲の例示であり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。他の目的、態様、および実施形態は、本明細書を考慮すれば当業者に思い浮かび、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神内に包含される。実施例が与えられている場合、説明はそれらの例のみを含むと解釈されるが、それに限定されるものではない。当業者には、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示された発明に対して、および本明細書に例示的に記載されたものを含む本発明の説明から逸脱することなく、さまざまな置換および修正を行うことができることは容易に明らかであろう。本発明の範囲を逸脱することなく、本発明の概念を実施するために様々な修正および同等物を使用できることは明白である。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳細を変更できることを認識するであろう。説明された実施形態は、あらゆる点で例示的であり、限定的ではないと見なされるべきである。したがって、例えば、追加の実施形態は、本発明の範囲内および以下の特許請求の範囲内にある。
【１１１９】
特定の実施形態を参照して本発明を開示したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形を当業者が考案できることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態および同等の変形をすべて含む。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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