(57)【要約】  本発明は、体組成の改善における使用のための、例えば、中心性脂肪蓄積、肥満または過体重状態および関連する併存症の処置のための、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたは受容体アンタゴニストに関する。本発明はまた、血糖コントロールを改善することによって、特に、インスリン感受性を高めることによって、ＩＩ型糖尿病を処置するためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたは受容体アンタゴニストに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
除脂肪量が増加し体脂肪量が減少する、ヒト対象の体組成の改善における使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項２】
肥満、過体重である、または正常なＢＭＩを有する、ヒト対象の中心性脂肪蓄積の処置における使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項３】
前記患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、請求項１または２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項４】
前記患者が２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、請求項１または２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項５】
前記患者が２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、請求項１または２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項６】
中心性脂肪蓄積が軽減される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項７】
肥満または過体重状態および関連する併存症の処置、予防または軽減における使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項８】
肥満または過体重状態に関連する併存症が、２型糖尿病、グルコース不耐性、前糖尿病、インスリン抵抗性、高トリグリセリド、身体障害、骨粗鬆症、腎疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、性ホルモン障害、多嚢胞性卵巣症候群または男性性腺機能低下症などの内分泌生殖障害、変形性関節症、胃腸癌、脂質異常症、高血圧、心不全、冠動脈性心疾患、脳卒中、胆石、性腺ホルモンプロファイルの変化の群から選択される、請求項７に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
ＩＩ型糖尿病の処置、軽減または予防のための、請求項７〜８のいずれか一項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１０】
体組成の改善が中心性脂肪蓄積の軽減を含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
ＩＩ型糖尿病の予防、および肥満または過体重状態の処置のための、請求項１０に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
血糖コントロールの改善における使用のための、請求項１１のアンタゴニストに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
血糖コントロールの改善がインスリン感受性の改善によって達成される、請求項１２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１４】
ＩＩ型糖尿病に罹患している患者の血糖コントロールの改善における使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１５】
血糖コントロールの改善がインスリン感受性の改善によって達成される、請求項１４に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１６】
前記患者が肥満または過体重状態に罹患している、請求項１４〜１５のいずれか一項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１７】
ＤＴＳＱスコア（糖尿病処置満足度アンケートスコア、またはＩＷＱＯＬ／ＩＷＱＯＬ−ｌｉｔｅ（クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響）スコアまたは肥満および／または糖尿病に関連する他のＰＲＯが改善される、請求項１６に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１８】
前記ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項１９】
前記抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体がビマグルマブである、請求項１８に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項２０】
ビマグルマブが３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるものである、請求項１９に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項２１】
ビマグルマブが４週間ごとに投与されるものである、請求項２０に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【請求項２２】
それを必要とする患者における体組成の改善の処置方法であって、それにより除脂肪量が増加し体脂肪量が減少し、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたはアクチビン受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２３】
それを必要とする患者における中心性脂肪蓄積の処置方法であって、前記対象が肥満、過体重であり、または正常なＢＭＩを有し、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたはアクチビン受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、請求項２２〜２３のいずれか一項に記載の処置方法。
【請求項２５】
前記患者が２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、請求項２２〜２３のいずれか一項に記載の処置方法。
【請求項２６】
前記患者が２５未満のＢＭＩを有する、請求項２２〜２３のいずれか一項に記載の処置方法。
【請求項２７】
中心性脂肪蓄積が軽減される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の処置方法。
【請求項２８】
ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたはアクチビン受容体アンタゴニストを投与することを含む、肥満または過体重状態に関連する併存症の処置、予防または軽減方法。
【請求項２９】
肥満または過体重状態に関連する併存症が、２型糖尿病、グルコース不耐性、前糖尿病、インスリン抵抗性、高トリグリセリド、身体障害、骨粗鬆症、腎疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、性ホルモン障害、多嚢胞性卵巣症候群または男性性腺機能低下症などの内分泌生殖障害、変形性関節症、胃腸癌、脂質異常症、高血圧、心不全、冠動脈性心疾患、脳卒中、胆石、性腺ホルモンプロファイルの変化の群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＩＩ型糖尿病の処置、予防または軽減の、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたはアクチビン受容体アンタゴニストを投与することを含む、ＩＩ型糖尿病に罹患している患者の血糖コントロールの改善方法。
【請求項３２】
血糖コントロールの改善がインスリン感受性の改善によって達成される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が肥満または過体重状態に罹患している、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＤＴＳＱスコア（糖尿病処置満足度アンケートスコア）、またはＩＷＱＯＬ／ＩＷＱＯＬ−ｌｉｔｅ（クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響）スコアまたは肥満および／または糖尿病に関連する他のＰＲＯが改善される、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ミオスタチンまたはアクチビン受容体アンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体である、請求項２２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体がビマグルマブである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ビマグルマブが３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるものである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ビマグルマブが４週間ごとに投与されるものである、請求項３６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体組成を改善することによる、すなわち体脂肪量を減少させながら除脂肪量を増加させることによる、またそれによって中心性脂肪蓄積を減少させることによる、肥満および関連併存症、例えばＩＩ型糖尿病の処置における使用のためのミオスタチン、アクチビンまたはＧＤＦ１１アンタゴニストまたは受容体アンタゴニスト、投与レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
２０１４年には、世界中で１９億人を超える成人（３９％）が過体重であると概算され、そのうち６億人（１３％）が肥満であった（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ２０１５）。最近の概算によると、米国においておよそ７８００万人の成人が肥満であり（Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）、６９％が過体重または肥満のいずれかであり、３５％が肥満である（Ｏｇｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）ことが示される。肥満は全般的な死亡の危険因子であり、２０１０年には世界中で３４０万人の死を生じたと推定されている（Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、冠動脈性心疾患などの、多くの併存症が肥満に関連している（Ａｐｏｖｉａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。インスリン抵抗性はインスリンに対する耐性の状態であり、ホルモンの効力を低下させ、筋肉組織におけるグルコース取り込みの低下を引き起こし、それがグルコース酸化およびグリコーゲン合成の障害、ならびに肝臓における肝グルコース産生の不十分な抑制をもたらす。肥満では、増強した脂肪分解活性によって引き起こされる血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の上昇を伴う内臓脂肪量の増加は、インスリン作用の障害を介してインスリン抵抗性を悪化させ（Ｒｅａｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８）、これは、脂肪毒性として知られるメカニズムである（ＤｅＦｒｏｎｚｏ，２００４）。骨格筋細胞における高濃度のＦＦＡは、Ｇｌｕｔ４トランスポーターを介したインスリン刺激によるグルコースの細胞内輸送の減少をもたらし（Ｄｒｅｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、肝細胞においては、肝臓からの糖新生およびグルコース放出速度の増進および一過性のＦＦＡの増加に応じたβ細胞からのインスリン分泌の増加または慢性的な高レベルに応じた阻害効果をもたらす（Ｂｏｄｅｎ，１９９７）。インスリン抵抗性および脂肪毒性の結果として、脂肪および筋肉細胞からのグルコース取り込み、ならびに肝臓におけるグリコーゲン合成を誘導するために、より多くのインスリンが必要とされる（Ｃｅｆａｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。膵臓β細胞によるインスリンの過剰産生はインスリン抵抗性に対する生理学的反応であり、β細胞機能の低下、そして最終的には前糖尿病および２型糖尿病をもたらし得る（Ｄｏｎａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。遺伝的素因、年齢および生活様式（過体重／肥満および不活動）はインスリン抵抗性の危険因子である。さらに、２型糖尿病に関連するインスリン抵抗性は、不十分な血糖コントロールの原因であり、経口血糖降下剤（ＯＨＡ）の失敗、そして最終的にはインスリン療法を開始する必要性をもたらす。
【０００３】
５〜１０％の体重減少は、インスリン感受性、血糖コントロール、高血圧症および脂質異常症における有意で臨床的に意義のある改善と関連している。
【０００４】
食事カウンセリングおよび定期的な身体活動による生活様式の変化は、減量および血糖コントロールに向けた最初のステップである（Ｃｅｆａｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。このように、有酸素運動トレーニングは、インスリンによって刺激されるグルコース輸送−リン酸化（Ｇｌｕｔ４）の増加を通じて筋肉内のグリコーゲン合成を増加させることによって、インスリン抵抗性患者においてインスリン感受性を改善する（Ｐｅｒｓｅｇｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。
【０００５】
肥満の処置は困難である。生活様式介入は、集中的なカウンセリングを伴う臨床試験の設定においては効果的であるが、順守および維持が困難であるため、実生活においてはそれほど効果的でない。肥満の薬物療法は限られ、副作用と関連し、脂肪体重（ＦＢＭ）および除脂肪体重（ＬＢＭ）の両方の喪失を生じる（Ｈｅｙｍｓｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）。減量の研究は、体組成の喪失の約１／４程度の除脂肪組織の喪失を一貫して示している。食事介入および行動介入を伴う２６人の過体重または肥満コホートのメタ分析は、平均減量＞１０ｋｇを報告した。分析は、カロリー制限の大きさが、除脂肪量としての減量のパーセントと有意に（ｐ＝０．００６）関連していることを示した。減量に対する除脂肪量の変化の比率は、女性（２０±７％）と比較して男性（Ｘ±ＳＤ；２７±７％）の方が大きかった（ｐ＝０．０８）（Ｃｈａｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００７）。例えば、減量中に体脂肪量が１ｋｇ減少するごとに、閉経後の女性ではおよそ０．２６ｋｇの除脂肪組織が減少した（Ｃｈｍｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。重要なことに、除脂肪量の喪失は体重増加に伴って部分的にしか回復せず、すなわち、次の年に回復した体脂肪量１ｋｇにつき０．１２ｋｇの除脂肪組織しか回復せず、これは、除脂肪組織について持続的な負のバランスがあることを示している（Ｃｈｍｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）。他の研究は、体重の回復に伴い、総体脂肪量の約半分（４５％）が回復したが、減少した除脂肪量は回復しなかったことを示している。体組成への影響を報告した肥満臨床試験は、有酸素運動の形態での運動を含み、除脂肪体重の喪失において食事のみの群の約１／２の減少を認め（Ｈｅｙｍｓｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）、これは、運動レジメンの追加により、除脂肪量の喪失から部分的に保護され得ることを示している。体脂肪量の喪失を促進しながら除脂肪量を保持または形成する承認された肥満介入は存在しない。
【０００６】
アクチビン２型受容体（ＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢ、集合的にＡｃｔＲＩＩと略される）は、ミオスタチン、ＧＤＦ−１１、およびアクチビンなどのトランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーに属するリガンドに対するシグナルを調節する。ミオスタチン、アクチビンＡ、およびＧＤＦ−１１は骨格筋成長の負の調節因子であり、ＡｃｔＲＩＩ受容体シグナル伝達経路を介して作用して、筋肉タンパク質合成ならびに筋細胞の分化および増殖を阻害する。正常または高脂肪食マウスにおける前臨床報告は、ミオスタチンノックアウトマウスまたは可溶性ＡｃｔＲＩＩＢによるミオスタチンの隔離のいずれかで観察された筋肉量の増加が、グルコースおよびインスリン負荷試験によって、および高インスリン正常血糖クランプ法によって測定される全身インスリン感受性の改善、ならびに食餌誘発性および遺伝性肥満に対する抵抗性と関連することを示す（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ，２００９、Ａｋｐａｎ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。抗体によるＡｃｔＲＩＩＢの阻害は、完全には理解されていないが褐色脂肪組織活性の誘導を潜在的に含むメカニズムで、骨格筋量を増加させつつ、正常または高脂肪食でマウスにおける白色脂肪組織を減少させることが示された（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。
【０００７】
組換えヒトモノクローナル抗体であるビマグルマブ（ＢＹＭ３３８）は、その天然リガンドよりも高い親和性でＡｃｔＲＩＩに競合的に結合する。ビマグルマブは、筋消耗の適応症のために開発中であり、健康なボランティア、孤発性封入体筋炎（ｓＩＢＭ）を有する患者、およびサルコペニアを有する患者において、骨格筋量の有意な増加を示している。以前の研究では、単回投与のビマグルマブは、プラセボと比較して、健康な痩せ型の成人において、１０週間後に、磁気共鳴画像法により測定された大腿筋体積につきおよそ６％の増加を引き起こし、同程度まで体脂肪量を減少させた（Ｒｏｕｂｅｎｏｆｆ  ａｎｄ  Ｐａｐａｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｎｅｗ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｕｓｃｌｅ  ｗａｓｔｉｎｇ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｂｉｍａｇｒｕｍａｂ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．ＩＣＦＳＲ  ２０１５での要約）。過体重／肥満の前糖尿病患者において、単回投与のビマグルマブは、最大で約８％の体脂肪量の減少および約３％の除脂肪量の増加（ＤＸＡ）を伴う、体組成に対する著しい影響を生じた（Ｇａｒｉｔｏ  Ｔ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１７）。総体重に対する正味の影響は中性的であった。インスリン感受性は、二段階高インスリン正常血糖クランプ法で測定して、約１８％改善された。この効果は０．２％のＨｂＡ１ｃにおける絶対的な減少と関連しており、これは同様の集団における糖尿病への進行の予防と関連している効果の大きさである（ＤｅＦｒｏｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ  ２０１１、Ｋｎｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００２）。４週間ごとに１年間、１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを静注で合計１２回投与した、孤発性封入体筋炎（ｓＩＢＭ）に罹患している患者では、体重の漸進的な減少を生じた。第５２週では、毎月１０ｍｇ／ｋｇのビマグルマブを投与された患者は、プラセボで処置された患者における２７０グラムと比較して、平均で３．６８ｋｇ喪失し；プラセボ処置群における７５０グラムの喪失と比較して、平均で１．６ｋｇの除脂肪量の増加；プラセボで処置された患者における１２０グラムと比較して、平均５．０５ｋｇの脂肪体重の喪失であった（データ未公開ＢＹＭ３３８Ｂ２２０３）。
【０００８】
国際公開第２０１３／００６４３７号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）は、肥満を含む代謝障害の処置に関するが、これは、褐色脂肪組織の増加および脂肪を減少させるメカニズムとしてのその熱発生活性に関連するが、除脂肪量の増加と組み合わされた脂肪（白色脂肪組織）の喪失には関連しない。ＢＹＭ３３８Ｘ２２０６では、統計的に有意ではないが、ＢＡＴ活性に対するＡｃｔＲＩＩＢ遮断の有益な効果に向かう傾向があり、これは、前臨床データによって裏付けられているように、ＢＡＴにおけるミトコンドリアの酸化的代謝の活性化の結果であり得る［Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２］。興味深いことに、前臨床試験では、細胞内トリグリセリドがＢＡＴエネルギー代謝を維持するための主な燃料であるだけでなく、寒冷負荷もＢＡＴ脂質のほぼ完全な枯渇をもたらし得ることが示された［Ｏｕｅｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２］。その場合、このメカニズムは、ビマグルマブ処置に応答してこの研究でも観察されたＢＡＴ体積の収縮の根底にあり得る。ＢＹＭ３３８Ｘ２２０６のＢＡＴ質量および活性における有意な結果の欠如により、この経路に関する研究の中断が決定された。
【０００９】
肥満または過体重状態およびそれらに関連した併存症、特にＩＩ型糖尿病の処置は、相当の未だ満たされていない医療ニーズを代表するものである。したがって、体脂肪量に対する除脂肪量の比を変えることによって体組成を改善し、それによって減量または中心性脂肪蓄積の減少を達成し、そして患者の血糖状態を改善することができる薬物療法が非常に望ましい。
【００１０】
現処置は、体組成に対するビマグルマブの効果および血糖パラメータに対するこれらの変化の代謝的影響を評価するために、２型糖尿病を有する肥満および過体重の個体において設計されている。その目的は、除脂肪量の増加に伴う体脂肪量の喪失、すなわち、体重中立的介入が、インスリン感受性および血糖パラメータ、例えばＨｂＡ１ｃを好適に改善するかを評価することであり、それにより、肥満、過体重、または正常なＢＭＩを有する人においても、中心性脂肪蓄積（腹部または体幹の肥満）などの脂肪喪失を標的とするための戦略のモデルを表す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ミオスタチンまたはアクチビンの、それらの受容体ＡｃｔＲＩＩ（好ましくはＡｃｔＲＩＩＢおよびＡｃｔＲＩＩＡ、またはＡｃｔＲＩＩＡもしくはＡｃｔＲＩＩＢのいずれか単独）への結合を十分に遮断することで、受容体で作用する骨格筋成長を阻害するミオスタチンおよび他のリガンドの活性が顕著に低下し、一方、これらのリガンドの一部が代替的なＩＩ型受容体を介して他の生理学的機能を果たすことを可能にする（Ｕｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）、という治療アプローチに基づいている。ミオスタチン活性を低下させる他のアプローチ、すなわち、可溶性受容体シンクを生じる競合的可溶性ＡｃｔＲＩＩは、他の受容体において活性を有する一連のＡｃｔＲＩＩリガンドを枯渇させる可能性があり、ビマグルマブのような受容体アンタゴニスト抗体を使用するより大きな安全性リスクを生じる可能性がある。
【００１２】
ＡｃｔＲＩＩの強力な阻害剤として、ビマグルマブは、ミオスタチン、アクチビンＡ、ＧＤＦ１１、そしておそらくは、これらの受容体を介して作用する他のリガンド、の作用を遮断する。
【００１３】
したがって、本開示は、体組成の改善における使用のための、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたは受容体アンタゴニスト、好ましくはミオスタチン結合分子または抗体、より好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。
【００１４】
したがって、本開示は、肥満または過体重状態の処置における使用のための、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたは受容体アンタゴニスト、好ましくはミオスタチン結合分子または抗体、より好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。
【００１５】
同様の態様において、本開示は、体組成を改善し、それにより除脂肪量が増加し、体脂肪量が減少することによる、患者における肥満の処置における使用のための、ミオスタチンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト、好ましくはミオスタチン受容体アンタゴニスト、好ましくはミオスタチンまたはアクチビン結合分子または抗体、さらにより好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。
【００１６】
同様の態様において、本発明は、肥満または過体重状態に関連する併存症の処置、予防または軽減における使用のための、アクチビンアンタゴニスト、好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病に罹患している患者の血糖コントロールにおける使用のための、アクチビンアンタゴニスト、好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。
【００１８】
本発明はさらに、本明細書における使用のためのミオスタチン受容体アンタゴニストビマグルマブの具体的な投与レジメンを提供する。
【００１９】
以下において、添付の図面を参照しながら本発明を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１−１】図１：ＤＸＡによって評価した体組成のベースラインからの変化。データは算術平均（ＳＥ）として提供されている。Ａ：除脂肪体重。Ｂ：脂肪体重。
【図１−２】（上記の通り。）
【図２】来診および処置群によるＩＶＧＴＴのインスリン濃度対時間。データは算術平均（ＳＥ）として提供されている。
【図３】ステップ１および２でのＭ／Ｉに対するＤＸＡによるベースライン脂肪体重からの個々のパーセント変化。パネルＡおよびＢは、ステップ１およびステップ２についての体脂肪量の喪失とインスリン感受性の増加との間の直線的かつ有意な関係を示す。ステップ１および２でのＭ／Ｉに対するＤＸＡによるベースライン除脂肪体重からの個々のパーセント変化。ステップ１（Ｃ）および２（Ｄ）の両方において、除脂肪体重の変化とインスリン感受性との間に関係はないと考えられる。
【図４】時間に対するベースラインからのＨｂＡ１ｃの絶対変化。データは算術平均（ＳＥ）として提供。
【図５】処置による算術平均（ＳＤ）濃度−時間プロット。薬物動態分析は、非線形クリアランスプロファイルを示す。
【図６】治験デザインを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明をさらに詳細に説明し例示する。
【００２２】
本開示は以下の実施形態を提供する。
【００２３】
１．除脂肪量が増加し体脂肪量が減少する、ヒト対象の体組成の改善における使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００２４】
２．肥満、過体重である、または正常なＢＭＩを有する、ヒト対象の中心性脂肪蓄積の処置における使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００２５】
３．前記患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、実施形態１または２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００２６】
４．前記患者が２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、実施形態１または２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００２７】
５．前記患者が２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、実施形態１または２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００２８】
６．中心性脂肪蓄積が軽減される、実施形態１〜５のいずれかに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００２９】
７．肥満または過体重状態および関連する併存症の処置、予防または軽減における使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３０】
８．肥満または過体重状態に関連する併存症が、２型糖尿病、グルコース不耐性、前糖尿病、インスリン抵抗性、高トリグリセリド、身体障害、骨粗鬆症、腎疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、性ホルモン障害、多嚢胞性卵巣症候群または男性性腺機能低下症などの内分泌生殖障害、変形性関節症、胃腸癌、脂質異常症、高血圧、心不全、冠状動脈性心疾患、脳卒中、胆石、性腺ホルモンプロファイルの変化の群から選択される、実施形態７に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３１】
９．ＩＩ型糖尿病の処置、軽減または予防のための、実施形態７〜８に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３２】
１０．体組成の改善が中心性脂肪蓄積の軽減を含む、実施形態７〜９に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３３】
１１．ＩＩ型糖尿病の予防、および肥満または過体重状態の処置のための、実施形態１０に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３４】
１２．血糖コントロールの改善における使用のための、実施形態１１のアンタゴニストに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３５】
１３．血糖コントロールの改善がインスリン感受性の改善によって達成される、実施形態１２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３６】
１４．ＩＩ型糖尿病に罹患している患者の血糖コントロールの改善における使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３７】
１５．血糖コントロールの改善がインスリン感受性の改善によって達成される、実施形態１４に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３８】
１６．患者が肥満または過体重状態に罹患している、実施形態１４〜１５に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００３９】
１７．ＤＴＳＱスコア（糖尿病処置満足度アンケートスコア、またはＩＷＱＯＬ／ＩＷＱＯＬ−ｌｉｔｅ（クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響）スコアまたは肥満および／または糖尿病に関連する他のＰＲＯが改善される、実施形態１６に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００４０】
１８．ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体である、先の実施形態のいずれかに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００４１】
１９．抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体がビマグルマブである、実施形態１８に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００４２】
２０．ビマグルマブが３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるものである、実施形態１９に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００４３】
２１．ビマグルマブが４週間ごとに投与されるものである、実施形態２０に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンまたはアクチビン受容体アンタゴニスト。
【００４４】
２２．それを必要とする患者における体組成の改善の処置方法であって、それにより除脂肪量が増加し体脂肪量が減少し、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたはアクチビン受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【００４５】
２３．それを必要とする患者における中心性脂肪蓄積の処置方法であって、前記対象が肥満、過体重であり、または正常なＢＭＩを有し、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたはアクチビン受容体アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【００４６】
２４．前記患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する、実施形態２２または２３に記載の処置方法。
【００４７】
２５．前記患者が２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、実施形態２２または２３に記載の処置方法。
【００４８】
２６．前記患者が２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する、実施形態２２または２３に記載の処置方法。
【００４９】
２７．中心性脂肪蓄積が軽減される、実施形態２２〜２６のいずれかに記載の処置方法。
【００５０】
２８．ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたはアクチビン受容体アンタゴニストを投与することを含む、肥満または過体重状態に関連する併存症の処置、予防または軽減方法。
【００５１】
２９．肥満または過体重状態に関連する併存症が、２型糖尿病、グルコース不耐性、前糖尿病、インスリン抵抗性、高トリグリセリド、身体障害、骨粗鬆症、腎疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、性ホルモン障害、多嚢胞性卵巣症候群または男性性腺機能低下症などの内分泌生殖障害、変形性関節症、胃腸癌、脂質異常症、高血圧、心不全、冠動脈性心疾患、脳卒中、胆石、性腺ホルモンプロファイルの変化の群から選択される、実施形態２８に記載の方法。
【００５２】
３０．実施形態２２〜２９に記載のＩＩ型糖尿病の処置、予防または軽減方法。
【００５３】
３１．ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストまたはアクチビン受容体アンタゴニストを投与することを含む、ＩＩ型糖尿病に罹患している患者の血糖コントロールの改善方法。
【００５４】
３２．血糖コントロールの改善がインスリン感受性の改善によって達成される、実施形態３１に記載の方法。
【００５５】
３３．患者が肥満または過体重状態に罹患している、実施形態３０〜３２に記載の方法。
【００５６】
３４．ＤＴＳＱスコア（糖尿病処置満足度アンケートスコア）、またはＩＷＱＯＬ／ＩＷＱＯＬ−ｌｉｔｅ（クオリティ・オブ・ライフに対する体重の影響）スコアまたは肥満および／または糖尿病に関連する他のＰＲＯが改善される、実施形態２８〜３３のいずれかに記載の方法。
【００５７】
３５．ミオスタチンまたはアクチビン受容体アンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体である、先の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５８】
３６．抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体がビマグルマブである、実施形態３６に記載の方法。
【００５９】
３７．ビマグルマブが３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるものである、実施形態３７に記載の方法。
【００６０】
３８．ビマグルマブが４週間ごとに投与されるものである、実施形態３７〜３８に記載の方法。
【００６１】
あるいは、実施形態３９によれば、ビマグルマブは２１０ｍｇまたは７００ｍｇの用量で、好ましくは４週間ごとに投与される。
【００６２】
ＩＩ型糖尿病患者が、バックグラウンド抗糖尿病療法で処置される上記の実施形態のいずれかによれば、単独療法またはインスリンを含む組み合わせのいずれかで承認された任意の抗糖尿病薬である。
【００６３】
本開示はまた、上記の実施形態１〜３９のいずれかによる疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、任意の先の実施形態によるミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストの使用（投与、投与レジメン、投与間隔ならびに特定の患者およびエンドポイントを含む）を含む。
【００６４】
本開示はまた、任意の先の実施形態によるミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストの投与を含む処置方法（投与、投与レジメン、投与間隔ならびに特定の患者およびエンドポイントを含む）を含む。
【００６５】
本開示の範囲内で、あらゆる実施形態、方法または使用を互いに組み合わせることができる。
【００６６】
筋肉調節およびＡｃｔＲＩＩ受容体
ミオスタチン、アクチビンＡ、および成長分化因子１１（ＧＤＦ１１）を含むトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーのいくつかのメンバーは、ライフサイクルを通して、動物およびヒトの骨格筋量をネガティブに調節する。リガンドシグナル伝達がＩＩ型アクチビン受容体を介して発生して（ＡｃｔＲＩＩＡおよびＢの両方；ならびに主にＳｍａｄ２／３経路）、筋肉タンパク質合成ならびに筋細胞分化および増殖を阻害する。動物およびヒトの発達においてこれらのリガンドのいずれも存在しなければ、筋線維の数およびサイズの増加を伴う過剰筋肉の表現型がもたらされる。産後にミオスタチンレベルが低下すると、既存の筋線維のサイズが増加することによる骨格筋肥大が生じる（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００５；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０；Ｔｒｅｎｄｅｌｅｎｂｕｒｇ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２）。したがって、受容体レベルでこのシグナル伝達経路を撹乱させることによって筋成長を調節する能力は、直接的な抗ミオスタチンアプローチによって以前から認識されていたよりもはるかに大きい。
【００６７】
ビマグルマブ
本発明に従って使用される薬学的に活性な化合物であるビマグルマブは、ミオスタチンおよびアクチビンを含む、筋肉量の増加を制限する天然リガンドよりも高い親和性でアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）に競合的に結合するよう開発された完全ヒトモノクローナル抗体（改変ＩｇＧ１、２３４−２３５−Ａｌａ−Ａｌａ、λ２）である。ビマグルマブは、ヒトおよびマウスのＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢと交差反応性であり、ヒト、カニクイザル、マウスおよびラットの骨格筋細胞に関して有効である。ビマグルマブは、極めて高い親和性（ＫＤ１．７±０．３ｐＭ）でヒトＡｃｔＲＩＩＢと、比較的低い親和性（ＫＤ４３４±２５ｐＭ）でヒトＡｃｔＲＩＩＡと結合し、静脈内（ｉ．ｖ．）投与用に製剤化される。
【００６８】
ビマグルマブの製造は、国際公開第２０１０／１２５００３号パンフレットに記載されている。
【００６９】
ビマグルマブは、配列番号１のＣＤＲ１、配列番号２のＣＤＲ２、および配列番号３のＣＤＲ３を配列の超可変領域中に含む、少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む抗原結合部位を含む。
【００７０】
重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３のいずれかの配列から変化した１、２または３残基を有する抗体の使用もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
ビマグルマブはまた、配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５のＣＤＲ２、および配列番号６のＣＤＲ３、またはそのＣＤＲ等価物を配列の超可変領域中に含む、少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗原結合部位を含む。軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３のいずれかの配列から変化した１、２または３残基を有する抗体の使用もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
ビマグルマブはまた、配列番号７または配列番号８の軽鎖および配列番号９の重鎖を含む。
【００７３】
本発明によれば、軽鎖および／または重鎖と９５％の同一性を有する抗体の使用も含まれる。
【００７４】
ビマグルマブの配列表を本明細書に提供する。
【００７５】
治験デザイン。
治験ＣＢＹＭ３３８Ｘ２２０６は、２０１２年８月２１日から２０１４年１０月２５日までカリフォルニア州Ｃｈｕｌａ  ＶｉｓｔａのＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．で実施された探索的フェーズＩｂ、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単施設、単回投与試験であった。インスリン抵抗性を有する１６人の健康なボランティアを１０：６の比率で無作為に割り当てて、約２時間にわたりビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇの静脈内注入単回投与またはプラセボを投与した後、４時間の観察期間を設けた。この単回投与処置期間の後、２４週間のフォローアップを行った。全ての対象は、試験期間を通して、現在（スクリーニング時点）の身体活動レベルおよび運動行動を維持するように指示された。主要エンドポイントは、全身のインスリン感受性および体組成に対するビマグルマブの効果を決定することであった。患者をベースライン時および薬物処置後１０週目（第７１日）に評価し、その後２４週間フォローアップした。この臨床試験は、ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、適用され得る現地の規制、およびヘルシンキ宣言に定められた倫理原則に従ってデザインされた。治験プロトコルおよび全ての改変は、米国、３３３２３、フロリダ州、Ｓｕｎｒｉｓｅの施設につき独立した施設内審査委員会（ＩＲＢ）によって審査された。
【００７６】
対象集団。インフォームドコンセントを提供した１８〜６５歳の成人男性および女性対象が治験に含まれた。他の選択基準は、肥満指数（ＢＭＩ）１８〜４５ｋｇ／ｍ２、および７５ｇ経口グルコース投与（ＯＧＴＴ）の２時間後の血糖値１４０〜１９９ｍｇ／ｄｌまたは恒常性モデル評価−インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）２．６以上によって定義されるグルコース不耐性の診断であった。計算は次のとおりである。ＨＯＭＡ−ＩＲ＝空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）×空腹時インスリン（ｍＵ／Ｌ）／４０５。主な除外基準は、あらゆる疾患、特に糖尿病、テストステロン、成長ホルモン、全身性グルココルチコイド療法の患者、および妊娠可能性のある女性であった。
【００７７】
高インスリン正常血糖クランプ法。（Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９）標準化された夕食（１０ｋｃａｌ／ｋｇ；５０％炭水化物、３０％脂肪、２０％タンパク質）の摂取に続き、少なくとも１２時間の一晩絶食の後、対象はＢｉｏｓｔａｔｏｒ（米国インディアナ州Ｅｌｋｈａｒｔ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された。動脈血化静脈血の採取を可能にするために片手を加熱パッドの下に置いた。動脈血化静脈血糖値を目標レベルの９０ｍｇ／ｄＬに維持するために、インスリンを１ｍＵ．ｋｇ−１．ｍｉｎ−１の速度で１８０分間静脈内注入した（ステップ１）。１８０分後、さらに１８０分間インスリン注入速度を２．５ｍＵ．ｋｇ−１  ｍｉｎ−１に増加させ（ステップ２）、定常状態の高インスリン血症は肝グルコース排出を防ぐのに十分であった。ステップ２の終了時に、インスリン注入を終了した。血糖値を９０ｍｇ／ｄＬに維持するのに必要な２０％ｖ／ｖグルコースの注入速度（グルコース注入速度、またはＧＩＲ）（ｍｇ．ｋｇ−１．ｍｉｎ−１）を、正常血糖高インスリンクランプ期間を通して、特に両期間の最後の３０分間（準定常状態で）、記録した（ステップ１および２）。ＧＩＲは、インスリン感受性指数（すなわち、Ｍ、Ｍ１、Ｓ１）の計算に使用された。インスリン感受性測定のための定常状態期間は、ステップ１および２における１５０〜１８０分の時間として定義された。二段階Ｈ−Ｅクランプ手順の全期間はおよそ７時間であった。血清インスリンおよびグルコース濃度を測定するための血液サンプルを、ステップ１で０、１５０、１６０、１７０、１８０分、ならびにステップ２でより高いインスリン注入速度への増加後１５０、１６０、１７０および１８０分で採取した。
【００７８】
ＩＶＧＴＴ。最低８時間の一晩絶食の後、対象は、第一相インスリン放出の評価のために静脈内グルコース負荷試験を受けた。グルコース、およびインスリンにつき基礎血液サンプルを−５分および０分に採取した。０分に、０．３ｇ／ｋｇ体重のグルコースボーラスをＤ５０（滅菌水中５０％溶液）として投与した。ボーラスの送達は２分以内に完了した。血液サンプルを２、４、６、８、１０、１５、および２０分に採取し、その後カニューレを除去した。
【００７９】
ＢＡＴ評価のためのＰＥＴ  ＦＤＧ−１８／ＣＴスキャン。ベースライン時および第１０週に、全ての対象に対して「寒冷」曝露下および「温暖」（または熱的中性）条件下で、放射性１８フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）を用いた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を実施した（Ｖｉｒｔａｎｅｎ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。寒冷曝露下でのＢＡＴ活性化は、１７〜１８℃の周囲温度に設定された、スキャナー室に隣接した室内で、１時間かけて、薄い衣服を着用して対象を冷却することによって達成された。ＰＥＴ／ＣＴスキャン自体の間、スキャナー室の温度を１７〜１８℃に設定して寒冷曝露を維持した。温暖条件（２２〜２４℃の温度）で得られたスキャンは、寒冷条件下で得たスキャンの前日または翌日に行われた。全てのスキャンは一晩絶食条件下で得られた。肩領域の動的取得の直後に、下肢をスキャンして、速筋および遅筋の筋肉組織の例として腓腹筋およびヒラメ筋を撮像した。ＰＭＯＤソフトウェアを使用して各ボクセルおよび大動脈からの時間−活性曲線を使用してＰＥＴ画像を定量化し、１２８×１２８×６３マトリックス内のマイクロモルグルコース／１００ｇ／分での身体代謝速度測定値のイメージングを、５〜１５の期待値で得た。「寒冷」および「温暖」条件で得たＰＥＴスキャンを比較することにより、定量的測定値が各データセットから抽出された。
【００８０】
ＤＸＡスキャン。（Ａｌｂａｎｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ，２００３）全ての対象は、集中スキャン分析（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＣＲＯ）で、ベースライン、第６週、第１０週、第１４週および第２４週に完了した、全身二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）スキャンを受けた。全てのスキャンは対象がＤＸＡテーブルの上に仰向けになることを要し、キャリブレーションファントムを使用してＤＸＡ読み取り値の一貫性を確保した。これらのスキャンから、除脂肪体重（ＬＢＭ）および脂肪体重（ＦＢＭ）の絶対値およびベースラインからの相対変化を計算した。試験は１〜２分かかった。ＤＸＡ全身スキャンの実効線量は２．１μＳｖであった。
【００８１】
統計分析。データの分析は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ職員の指示の下に行われた。高インスリン正常血糖クランプ法から評価された薬力学（ＰＤ）変数（Ｍ／Ｉ）を分析し、目的のエンドポイントはベースライン値からの変化であり、これらのエンドポイントを別々に分析した。分析の前に、対数変換を各エンドポイントに適用した。ベースラインに対する対数変換された比率を、固定効果としての処置（ビマグルマブおよびプラセボ）および共変量としての対数ベースライン値を用いてＡＮＣＯＶＡモデルによって分析した。処置の推定値、処置の差の対比（ビマグルマブ−プラセボ）、および対応する９０％信頼区間を逆変換した。対応する９０％信頼区間と共に、処置比較のためのベースラインに対するパーセントおよびベースラインに対するプラセボ調整されたパーセントが提供された。未加工値、ＰＤ変数のベースラインからのパーセント変化および絶対変化の記述統計が、時点、処置群およびステップ別に提供された。ＡＵＣ（曲線下面積）およびＣｍａｘ（最大値）は、ＩＶＧＴＴによってグルコースおよびインスリンプロファイルについて導き出された。ＨｂＡ１ｃ、空腹時インスリンおよびグルコースと同じ期間、ＤＸＡパラメータおよび体重データは、反復測定用の混合効果モデルを用いて別々に分析された。目的のエンドポイントは全てベースライン値からの変化であった。ＤＸＡパラメータおよび体重の対数変換比、ならびにベースラインからの変化を、固定要因として処置（ビマグルマブおよびプラセボ）、来診および来診×処置の相互作用、共変量として対数ベースライン／ベースライン値、偶然要因として対象、を用いてＡＮＣＯＶＡモデルによって分析した。処置の推定値、処置の差の対比（ビマグルマブ−プラセボ）、および対応する９０％信頼区間を逆変換した。対応する９０％信頼区間と共に、処置比較のためのベースラインに対するパーセントおよびベースラインに対するプラセボ調整されたパーセントが提供された。
【００８２】
結果
治験対象集団。この治験に組み入れられた健康なボランティアは、主に白人（９４％）、男性（８１％）、および過体重または肥満（平均ＢＭＩ２９．３ｋｇ／ｍ２、範囲：２１．１〜３７．７、中央値２８．６ｋｇ／ｍ２）であった。全ての対象は、２．６以上のＨＯＭＡ−ＩＲによって定義されるインスリン抵抗性であり、糖尿病ではなく、平均ＨｂＡ１ｃはビマグルマブ群およびプラセボ群でそれぞれ５．４９％（±０．３９）および５．３５％（±０．２４）であった。合計１６人の対象が組み入れられ、ビマグルマブ群に１０人、プラセボ群に６人であった。平均年齢が、ビマグルマブ群の４２．２歳に対してプラセボ群の対象が４７．３歳とやや高齢であることを除いて、両群はベースライン特性に関して同等であった。全てのベースライン検査所見は同等であった。
【００８３】
体組成変化。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）スキャンによって測定される、ビマグルマブによる有意な処置効果が、第１０週に体組成について観察された。予想どおり、総除脂肪体重（ＬＢＭ）は、ビマグルマブで増加し（第１０週の平均２．７％［９０％信頼区間（ＣＩ）０．４５、５．０１；ｐ＝０．０４９］）（図１Ａ）、処置効果は、早くも第６週（投与後の最初のスキャン）に観察され、治験の終了時（第２４週）までにベースラインに向かう傾向があった。さらに、プラセボと比較した場合、ビマグルマブ群では、第１０週に総脂肪体重（ＦＢＭ）において有意な減少が観察され（平均−７．９％［９０％ＣＩ  −１２．５、−３；ｐ＝０．０１１］）、この効果は早くも第６週（最初の投与後スキャン）に観察され、治験終了まで持続した（第２４週で平均−６．５％［９０％ＣＩ  −１１．２、−１．５；ｐ＝０．０３４］）（図１Ｂ）。興味深いことに、ＬＢＭに対するビマグルマブの効果は６週後にプラトーレベルに達し、ＦＢＭで観察された持続的な減少と比較して、第６週と第１４週の間で約１％の増加したのみであった。治験を通して、いずれの群においても体重への明らかな影響はなく、ベースラインと比較して、第１０週では、ビマグルマブによるＬＢＭの絶対増加は、プラセボ群の７５０ｇ（±２．１ｋｇ）と比較して平均２Ｋｇ（±１．４ｋｇ）であり、絶対ＦＢＭの喪失はビマグルマブで平均２．３Ｋｇ（±１．７ｋｇ）、プラセボで４７０ｇ（±０．７  ｋｇ）であった。
【００８４】
インスリン感受性およびＨｂＡ１ｃ。インスリン感受性は、２段階高インスリン正常血糖クランプ法によって測定し、インスリンの血清レベル（Ｉ）に対して調整されたインスリン感受性（Ｍ）との比として報告された。第１０週のインスリン感受性（Ｍ／Ｉ）に対するビマグルマブの処置効果は、ステップ１につき２１．８％［９０％ＣＩ  −８．９、６２．７；ｐ＝０．２５０］、ステップ２につき１８．２％［９０％  ＣＩ  −７．４、５０．９；ｐ＝０．２４７］の増加を示した。インスリン感受性はまた、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）で評価した。第１０週のビマグルマブの処置効果は、グルコース負荷に対するインスリン反応の有意な減少を示し、血糖値に対する処置効果はなかった。インスリンの曲線下面積（ＡＵＣ）は、３８％減少し［９０％ＣＩ  −５２．６、−１９；ｐ＝０．００８］、インスリンの最大濃度（Ｃｍａｘ）は３０．４％減少した［９０％ＣＩ  −４８．７、−５．６；ｐ＝０．０５６］（図２）。ビマグルマブ群ではプラセボ群と比較して空腹時血漿グルコースの差は観察されず（ｐ＝０．６７４）、一方、プラセボ群ではビマグルマブ群と比較してグルコースＡＵＣの有意な減少（１０．３％、ｐ＝０．０１１）が観察された。高インスリン正常血糖クランプ法で体脂肪量の喪失とインスリン感受性の増加との間に直線的かつ有意な関係が観察され（ステップ１につきｐ＝０．０４１、ステップ２につきｐ＝０．０２８）、一方、除脂肪体重の変化とインスリン感受性との間にはそのような関連性は観察されなかった（ステップ１につきｐ＝０．９８２、ステップ２ではｐ＝０．４１１）（図３）。ＨｂＡ１ｃに対するビマグルマブの処置効果は早くも第６週に見られ、０．２２％の減少を示し、［９０％ＣＩ  −０．３１、−０．１２；ｐ  ＜０．００１］、これは第２４週のフォローアップの終了まで持続した（平均−０．２４％）［９０％ＣＩ  −０．３３、−０．１４；ｐ＜０．００１］（図４）。プラセボ群は、第１８週前後にＨｂＡ１ｃの緩慢な悪化を示した（平均０．１１％）［ＣＩ９０％  −０．０１、０．２４；ｐ＝０．１４４］が、統計的に有意ではない。
【００８５】
褐色脂肪組織（ＢＡＴ）。ＢＡＴの熱発生能は、中性の周囲温度下（すなわち「温暖」２２〜２４℃）および９０分の寒冷曝露の終了時（すなわち「寒冷」１７〜１８℃）に測定されたグルコース代謝率の差（ΔＧＭＲ）によって定義される。ビマグルマブによる処置の前に、この寒冷負荷によりＧＭＲは０．５６±０．１５μｍｏｌ／１００ｇ／分から０．６７±０．２４μｍｏｌ／１００ｇ／分に増加した（＋１９％、Ｎ＝１５、ｐ＝０．１２）。薬物投与後第１０週に、プラセボ群は、発熱反応の減少傾向を示し、そのようなＢＡＴ活性のさらなる障害への進行は、ビマグルマブ群では観察されなかった（ΔＧＭＲ［寒冷−温暖］プラセボ−０．２３±０．２７μｍｏｌ／分、対ＢＹＭ３３８：０．０６±０．３５μｍｏｌ／分、ｐ＝０．１１）。ＢＡＴ量の減少の傾向はまた、第１０週のビマグルマブ群でも観察され、一方、プラセボ群ではＢＡＴ量への影響は検出されなかった（ＢＹＭ３３８：−３６．９±４４．８ｍＬ、対プラセボ：−４．７±１８．８ｍＬ、ｐ＝０．１２）。
【００８６】
筋力。レッグプレスによって測定される筋力に対するビマグルマブの処置効果は、第１４週に３３％［９０％ＣＩ  −５．５、８７．１；ｐ＝０．１６８］、試験終了時（第２４週）に４５．３％［９０％ＣＩ  ３．３、１０４．４；ｐ＝０．０７３］の増加に向かう傾向を示した。これらの効果は統計的有意性には達しなかった。
【００８７】
薬物動態。過体重および肥満の個体におけるビマグルマブの薬物動態は、痩せ型および低体重の人で観察されたものと一致し、非線形クリアランスの喪失の閾値がおよそ１０μｇ／ｍＬである標的媒介薬物動態（ＴＭＤＤ）プロファイルを示した（図５）。非線形クリアランスの喪失は受容体の飽和の喪失と関連している可能性があり、３０ｍｇ／ｋｇの単回投与は、体組成およびインスリン感受性に対する処置効果が示された第１０週まで（７１日間）、受容体を飽和させるようであった。
【００８８】
有害事象。この治験中、治験の中止につながる重篤な有害事象（ＳＡＥ）および有害事象（ＡＥ）はなかった。ざ瘡、筋けいれん、筋肉痛は、ビマグルマブ処置を受けた対象の３０％に報告され、プラセボ処置を受けた対象では報告されなかった。下痢、筋力低下および筋骨格硬直は、ビマグルマブ群の１０％に見られ、プラセボ群には見られなかった。上気道感染症は最もよく報告されたＡＥの１つであったが、それは治験処置に関連しているとは疑われなかった。抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ビマグルマブへの曝露後に１０人中２人の対象で検出され、ＡｃｔＲＩＩＡまたはＡｃｔＲＩＩＢのどちらにも中和されなかった。これらのＡＤＡは、好ましくない安全性の知見または薬物曝露の変化とは関連していなかった。
【００８９】
考察
単回投与のビマグルマブは、インスリン抵抗性の非糖尿病個体において臨床的に有意義であると考えられる程度の、ＨｂＡ１ｃおよびインスリン感受性の減少をもたらした。有意義な体重の減少または生活様式の変化のない中、ビマグルマブのこれらの代謝作用は、体組成の著しい変化と関連していた。Ｌｏｏｋ  ＡＨＥＡＤ試験は、１年で体重の５〜１０％の減量が心血管危険因子の臨床的に有意な改善を誘導することを実証し、糖尿病予防プログラム（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）は、５％の減量が新規の２型糖尿病発症の５年リスクを５８％軽減することを示した（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，２００２）。リスクの軽減は、これらの複合的介入に応答して内臓脂肪量が減少することと関連し得る。単回投与のビマグルマブは、２．７％（２Ｋｇ±１．４）という総ＬＢＭの有意な増加をもたらし、一方、通常のタンパク質摂取量（１．２ｇ／ｋｇ／日）で減量レジメンに運動を追加しても、最高でもベースラインの総ＬＢＭは維持される程度で、除脂肪量の増加は示されていない（Ｌｏｎｇｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。さらに、ビマグルマブは第１０週に７．９％（２．３Ｋｇ±１．７）という総ＦＢＭの著しい持続的な減少をもたらし、この組み合わせ効果は、本発明者らの知る限り、現在まで他のいかなる抗肥満薬でも観察されなかった。これらの変化の正味の結果は、体脂肪蓄積の顕著な減少（すなわち、軟組織塊中の体脂肪量の割合の減少）と組み合わされた中立的体重効果であり、これはより健康でより丈夫な体組成と共鳴する。インスリン感受性、およびそれによる血糖パラメータ、に対するこれらの体組成変化の代謝への影響は、インスリン抵抗性対象の異種群においてさえも有意であった。このように、ビマグルマブは、脂肪蓄積の代謝的変化に取り組むための新規なメカニズムを有する。肥満患者、特に中身性肥満／脂肪蓄積の患者において、特にカロリーの制限された食事と組み合わせた場合、ビマグルマブによるより長期の処置による除脂肪体重の持続的増加も、組織脂肪蓄積の継続的な相対減少を伴う減量を促進できるかどうか、さらに調査するためのさらなる治験が必要である。
【００９０】
空腹時血糖値には影響が見られなかったため、ＨｂＡ１ｃの改善はおそらく食後血糖値の低下を反映していると考えられる。食後血糖値への影響は、末梢インスリン感受性の増加を反映し得る。ＨｂＡ１ｃの低下に対する処置効果の観察された変換は、メトホルミンまたは生活様式介入で得られたものよりも高く（５ヶ月でＨｂＡ１ｃは約０．１％減少）（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，２００２）、それは、同様の集団においてリラグルチド３．０ｍｇ  ｑｄで観察されたものと同等である（第５６週にＨｂＡ１ｃは０．２３％減少）（Ｐｉ−Ｓｕｎｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ、２０１５）。高インスリン正常血糖クランプ法およびＩＶＧＴＴによって測定される、インスリン感受性に対するビマグルマブの効果は、使用されている指標は３つの治験の間でわずかに異なるものの、同様の集団におけるカロリー制限を伴うピオグリタゾン（４５ｍｇ）およびリラグルチド（１．８ｍｇ）の効果と同等である（ＤｅＦｒｏｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）。インスリン抵抗性２型糖尿病患者のより同種の群に投与した場合に、ビマグルマブによる長期処置がより大きな効果を発揮するかどうかを調査するためには、さらなるより大規模な治験が必要である。
【００９１】
主に過体重および肥満の個体のこの新しい集団において、全体的にビマグルマブは安全で忍容性が高く、安全性の主要所見は見られなかった。有害事象は軽度で一過性であり、ビマグルマブによる以前の臨床経験、すなわち、ざ瘡（特に本研究で使用された用量レベルにおいて）、自発的（ｉｓｐｏｎａｔｅｎｏｕｓ）筋肉収縮および筋肉痛と一致していた。ざ瘡の生物学的説明は不明のままであり、さらに調査されている。
【００９２】
短い処置期間のこの研究からの主な発見は、除脂肪体重の急激な増加と体脂肪量の減少の組み合わせを含み、これは集合的に体重変化を伴わない体脂肪蓄積の著しい減少をもたらす。これらの変化は、身体運動および食事制限を利用せずに体組成を「フィットファット（ｆｉｔ−ｆａｔ）」表現型へと推移させた。
【００９３】
さらに、減量がない場合の体組成のこれらの変化は、血糖パラメータに対する内臓障害を伴う減量の代謝的影響を反映していた。
【００９４】
この臨床試験の限界は、これが少数の対象による試験的な探索的治験であるという事実を含み、肥満指数（臨床試験には通常の体重、過体重、肥満の人が含まれていた）および体脂肪分布につき、集団は不均質であった。したがって、インスリン感受性およびＨｂＡ１ｃに対するビマグルマブの効果の大きさの評価は限られていた。この治験では、体脂肪（ｂｏｄｙ  ｆａ）の様々な区画に対するビマグルマブの効果を評価しなかった、およびすることができなかったため、内臓、皮下および肝臓の脂肪含有量に対する効果については論ずることができない。観察されたインスリン感受性の改善のメカニズムは体系的に研究されておらず、ＦＢＭとクランプで測定されたインスリン感受性（Ｍ／Ｉ）との間に有意な関係が観察された（これはＬＢＭでは観察されなかった）ので、これは筋細胞内脂肪量の減少（Ｋｕｈｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，２００３）、および／または体脂肪量の全体的な減少に次ぐものであり得る（図３）。さらに、それはまた循環アディポネクチンの増加を含み得、これは健康なボランティアにおけるビマグルマブの反復投与を試験する初期治験で観察された。
【００９５】
少なくとも６ヵ月間にわたって投与されたビマグルマブ１０ｍｇ／ｋｇ処置を伴う最近の治験は、骨格筋量に対する効果（肥大）は２〜３ヶ月の処置後に最大に達する傾向があるが、体脂肪量に対する効果は、より長期の処置と共に増加しており、最終的には筋肉増加の大きさを超え、それにより減量を促進することを実証した。さらに、ＤＥＸＡによる局所測定では、体脂肪量の喪失の主な部分は体幹から来ていることが示され、これは皮下脂肪量および内臓脂肪量の両方を包含する。従来のＤＥＸＡはこれら２つの成分を識別することができないが、この観察は内臓脂肪蓄積物の潜在的関与の可能性を排除するものではない。これらのビマグルマブによる長期処置中の体幹脂肪量への影響が、中心性脂肪蓄積を有する患者（典型的にはインスリン抵抗性および２型糖尿病患者）に特に利益をもたらし得るか、もしそうであれば、これがどのようにインスリン感受性、代謝プロファイルおよび最終的に臨床的に有意義なＨｂＡ１ｃの減少の改善につながるか、を明確にするために、より高度なイメージング技術（全身ＣＴまたはＭＲＩなど）を利用したさらなるより大規模な治験が必要である。
【００９６】
観察されたビマグルマブの有益な効果に対する肝インスリン感受性の増加の寄与は知られていない。しかしながら、抗ミオスタチン抗体に関する前臨床観察と一致して、ビマグルマブに関する以前の研究は、循環アディポネクチンレベルの用量依存的増加を示した。アディポネクチンは、骨格筋にインスリン感受性を付与することに加えて、改善された肝インスリン感受性を付与することができる、肝臓における既知の直接作用を有する脂肪由来ホルモンである。本発明者らは、骨格筋における組織脂肪蓄積の減少（筋肉内脂肪量の減少と組み合わせた除脂肪量の増加による）および全身性および局所性炎症の減少が、筋収縮性の改善をもたらし、それにより、これらの個体の機能性および運動性をもたらすと推測している。１本足レッグプレスによる筋力への影響は傾向を示唆するものであるが、小さいサンプルサイズと参加者の不均一性のため、結果は決定的なものではなかった。この問題をより的を絞った方法で研究するために、より大きいサンプルサイズを用いたさらなる治験が必要である。結論として、ビマグルマブはインスリン抵抗性などの肥満の代謝性合併症の処置のための新しいアプローチを提供し得る。ビマグルマブが、体組成に対する有意義な効果およびアディポネクチンの増加を介した、２型糖尿病に対する新規インスリン感作性治療薬であり得る可能性もある。体重および体脂肪量を増加させる傾向がある２型糖尿病のための利用可能な治療薬とは異なり、ビマグルマブは中中心性脂肪蓄積、およびそれによる２型糖尿病の、根底にある病態生理の重要な特徴を覆す可能性がある。
【００９７】
例２：研究計画
治験デザイン
ＢＹＭ３３８Ｘ２２１１は、２型糖尿病の過体重／肥満患者における静脈内ビマグルマブによる４８週間の処置期間を研究する、非検証的、無作為化、対象および治験責任医師盲検、プラセボ対照、並行群試験である。およそ６０人の患者が組み入れられ、無作為化されている。任意選択によるＭＲＩに同意する患者については、その肝臓、内臓および皮下脂肪含有量が評価される。
【００９８】
【表１】
2020511422.tif 000003
【００９９】
スクリーニング（第−２１日〜第−８日）
参加者は、試験への適格性を決定するためにオンサイトスクリーニング来診を受ける。スクリーニング後、組み入れへの適格性が確認された対象は、ベースライン評価を予定される。
【０１００】
計画された生活様式介入（米国保健社会福祉省食品医薬品局薬物評価研究センター２００８）は、１日５００ｋｃａｌのカロリー不足、最適な血糖コントロールのための米国糖尿病協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉｅｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＡＤＡ）のガイダンスに従う食事、筋肉同化を支えるための少なくとも１．２ｇ／ｋｇ／日のタンパク質摂取量を伴う、減量のための食事カウンセリングを含む。患者は身体活動のカウンセリングを受け、米国保健社会福祉省（２００８）のガイドラインに従うことが奨励される（ＳＯＭを参照されたい）。適格性が確認されると、これらの介入はスクリーニング時に開始される。
【０１０１】
ベースライン（第−７日〜第−１日）
投薬前（第１日）に、スクリーニング後の組み入れに適格である患者は、ベースライン評価を受けるためにクリニックに戻る。治験実施を容易にするために、患者は、第１日の投薬前にベースライン評価を完了するために第−１日に居住することを選択してもよい。
【０１０２】
無作為化および投与（第１日）
スクリーニングおよびベースライン評価に基づいて、適格な患者を１：１の比率で無作為化して、ビマグルマブまたはプラセボのいずれかを投与する。無作為化：ベースラインＢＭＩに従って患者を以下の２つの層に層別化する。
●ＢＭＩが２８ｋｇ／ｍ２〜３３ｋｇ／ｍ２（端点を含む）、および
●ＢＭＩが３３ｋｇ／ｍ２を超え４０ｋｇ／ｍ２以下（端点を含む）。
【０１０３】
ビマグルマブまたはプラセボの投与は、３０分にわたる静脈内注入により行われ、その後、安全性および忍容性およびＰＫサンプリングを含む観察期間が設けられる。全ての評価の後、患者は、治験責任医師が医学的に安定しており、一般的な健康状態は良好であり、さらなる観察を必要としないと判断した場合、治験責任医師の施設から退院してもよい。
【０１０４】
処置期間（第１日〜第３３６日）
治験を通して、患者は、適格基準（選択基準を参照）に従ってバックグラウンド単独療法を継続する。全ての参加者は糖尿病の治療を受け続けることができ、バックグラウンド療法の適合を行うことができる。
【０１０５】
ビマグルマブまたはプラセボの投与は、合計１２回の投与にわたり、４週間に１回、３０分にわたる静脈内注入およびその後１時間の観察期間によって行われる。ビマグルマブは、体重に基づいて１０ｍｇ／ｋｇで投与され、１２０ｋｇを超える体重については１２００ｍｇの用量上限を伴う。プラセボはＤ５Ｗ、５％デキストロース溶液として提供される。
【０１０６】
患者は、治験を通して、毎月の施設来診の一部として、食事および身体活動に関する定期的な監視および助言を受ける。
【０１０７】
患者は、処置期間中、およそ４週間ごとに投薬のために治験責任医師の施設に戻るよう求められる。これらの来診中、患者は安全性、忍容性、ＰＫおよび有効性について評価される。
【０１０８】
処置期間は最後の投与後４週間で終了する（第３０８日／第４４週）。
【０１０９】
フォローアップ（第３６４日〜第３９２日）
処置期間の完了後、患者は、最後の治験薬投与の１２週間後に行われる治験来診の終了時（ＥＯＳ）まで、安全性および有効性について定期的な監視を伴う８週間のフォローアップ期間を有する（第５２週）。
【０１１０】
治験デザインの設定根拠
治験デザインの主要な要素の設定根拠は以下を含む。
●無作為化：処置群間で対象の特性（例えば、年齢、ＢＭＩ）の不均衡の可能性を減らすため。
●層別化：ＢＭＩは、体組成／体重およびＨｂＡ１ｃ（内部データ）のパラメータに対する応答の重要な予測因子であるため、層別化パラメータとして選択された。この患者集団におけるＢＭＩの期待中央値は３３ｋｇ／ｍ２（内部データ）であり、したがって、中央値の上下（端点を含む）２つの層は、各層においてプラセボと活性との間で対象のバランスの取れた提示、すなわち、２群間でほぼ同様のサイズの層、を確保する。
●対象および治験責任医師の盲検化：処置の割り付け、有害事象の報告および因果関係の評価における偏りのリスクを軽減するため。さらに、このデザインは、処置の割り当てを知っている対象によってなされる、意図的な、または意図的でない行動変化の潜在的な交絡効果を減少させる。
●プラセボ群：プラセボを含めることは、ビマグルマブとの比較群を提供し、二重盲検デザインを可能にするために含まれる。
●生活様式介入：抗肥満薬を用いた臨床試験では、生活様式介入を伴う一次治療のバックグラウンドにつき、体重／組成に対する処置上の利点を実証する必要がある。５００Ｋｃａｌの毎日のカロリー不足は、標準的なアプローチであり、処置期間にわたって減量を誘発すると予測される。これはまた体組成および体重に対するビマグルマブの効果を増強し得る。米国糖尿病協会（ＡＤＡ）のウォーキングプログラムは、この治験における集団のタイプに合わせて調整されており、身体活動のための穏やかで簡単に実施できるアプローチである。運動は筋肉機能に対するビマグルマブの効果を増強することが知られており、これは体組成および体重に対するビマグルマブの処置上の利益を支持し得る。
●適切なタンパク質摂取量：これは最適な筋肉の維持／成長に重要であり、カロリー不足を補うためにタンパク質含有量１．２ｇ／ｋｇ／日が推奨される。
【０１１１】
糖尿病治療の標準治療：患者は、糖尿病につき、その標準治療を継続し、これは、血糖パラメータに関するビマグルマブにより付加された処置上の利益の評価を可能にする。経口糖尿病単独療法は、疾患状態の初期段階にあり、したがって有意な併存症のない患者の選択を支持する。単独療法は、メトホルミンまたはＤＰＰ４阻害剤に制限される。これは、これらの薬が体重に影響を与え、したがって試験結果を混乱させる可能性がより低いためである。
【０１１２】
用量／レジメン、投与経路および処置期間の設定根拠
用量設定根拠
健康なボランティア（ＨＶ）およびｓＩＢＭ患者において、１０ｍｇ／ｋｇ用量のビマグルマブは、同化作用が観察され、４週間［ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０２（Ｎ＝６人対象）、ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０４（Ｎ＝４７人対象）］の投与間隔で、最大６回の投与につき［ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０９（Ｎ＝３５人対象）］、最長１年間［ＣＢＹＭ３３８Ｂ２２０３（Ｎ＝５４人ｓＩＢＭ患者）］維持される、曝露レベル（すなわち１０μｇ／ｍＬ超）を提供することが示された。ビマグルマブの最小標的曝露の閾値は約１０μｇ／ｍＬであり、それ未満の濃度では非線形クリアランスが観察され、これは、完全な受容体飽和の喪失および標的媒介薬物動態の喪失を示唆する。現在までの臨床試験では、ＨＶで少なくとも４週間、ｓＩＢＭ患者で１年を超えて、およそ１０μｇ／ｍＬ以上のビマグルマブ濃度で安全であり、忍容性が高く、大腿筋量の増加を示している。カニクイザルにおける２６週間の毒性試験は、定常状態での１０ｍｇ／ｋｇでのヒトの曝露と比較した場合、ＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれＮＯＡＥＬ（３００ｍｇ／ｋｇ／週）でおよそ３００倍および５５倍の慢性曝露を示した。
【０１１３】
この治験での投与は、体重が１２０ｋｇまでの患者については体重ベースであり、体重が１２０ｋｇ〜１４０ｋｇの患者については１２００ｍｇを上限とする。体重ベースの投与は、対象／患者における曝露の変動性を減少させることが証明されており、必要に応じて実施される。ビマグルマブの薬物動態、曝露、および安全性プロファイルに対する大きな体重および体組成（除脂肪量％に対する体脂肪量％）の影響が不確実であるため、上限用量は１２０ｋｇ超の体重につき選択される。現在までに、薬物動態学的データは肥満対象に限定されており、インスリン抵抗性を有する過体重から肥満の対象（Ｎ＝１０）および肥満の健康な対象（Ｎ＝６）においてビマグルマブを用いて実施された治験で、投与対象の最大体重は１１６ｋｇであった。現在までに投与されているビマグルマブの最大量は、静脈内投与、最大体重１１６ｋｇの単回投与として３５００ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇの用量）である。この用量は過剰曝露を示さず、安全性の問題も生じなかった。これらの対象に対する上限用量は、過剰曝露を避け、４週間の投与間隔にわたって安全な同化作用のためにビマグルマブレベルを閾値付近に維持するように選択される。具体的には、選択された量である１２００ｍｇは、１２０〜１４０ｋｇの体重範囲について１０〜８．６ｍｇ／ｋｇの範囲の体重に基づく用量に変換され、これは、ビマグルマブについて、最小限の過剰曝露のリスクで、安全かつ有効な範囲内の曝露レベルをもたらすと予測される。
【０１１４】
処置期間の設定根拠
４８週間の処置期間は、体脂肪量に対するビマグルマブの時間的プロファイルおよび最大効果を捉えるために選択される。天井効果は、典型的には、ビマグルマブによる除脂肪量の増加に観察されるが、体脂肪量の喪失は２４週間にわたって、さらには最大６４週間にわたっても、プラトーに達しないようである（内部データ）。
【０１１５】
フォローアップ期間の設定根拠
８週間の長期フォローアップ期間は、体脂肪量、除脂肪量および血糖コントロールオフ処置に対するビマグルマブの処置効果の持続性を監視するために選択される。最後の投与から１２週間後に行われるＥＯＳ来診は、同化作用に関連するビマグルマブ曝露の休薬期間（およそ８週間）をカバーする。
【０１１６】
比較薬選択の設定根拠
以下の設定根拠に基づき、この研究ではプラセボが比較薬として使用される。
●二重盲検デザインを維持するためにプラセボ比較薬が必要である。
●ビマグルマブ処置群におけるベースラインからの変化が有効性の一次決定であるため、プラセボ群は、ビマグルマブに対する一次有効性比較薬として意図されていない。
【０１１７】
バックグラウンド療法選択の設定根拠
これはＴ２Ｄを有する患者における抗肥満臨床試験であり、主要な目的は体組成に対するビマグルマブの効果である。血糖コントロールの改善は体組成の改善の結果として起こり得るが、血糖コントロールの悪化を回避するために、患者は依然としてそのバックグラウンドＴ２Ｄ療法を一貫して維持する必要がある。Ｔ２Ｄ処置は治験集団の均一性のため単独療法に限定され、データの解釈可能性を有効にする。単独療法は、メトホルミン、一次治療薬、およびＤＰＰ４阻害剤を含む、体重への影響が最小限のクラスに限定される。治験中に血糖コントロールの改善が観察された場合、低血糖を予防するために抗糖尿病処置の減少が認められる。
【０１１８】
処置
治験処置および対照薬
治験薬、ＢＹＭ３３８（ビマグルマブ）１５０ｍｇのＬＩＶＩ（バイアル中の液体）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって調製され、非盲検バルク薬剤として治験責任医師の施設に供給される。治験薬の調製は別の薬局マニュアルに詳述されている。プラセボは、施設により供給される水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）の注入液である。
【０１１９】
【表２】
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【０１２０】
治験薬は指定された人が治験施設で受領し、安全かつ適切に取り扱い、保管し、治験責任医師および指定スタッフのみがアクセスできる安全な場所に保管しなければならない。受領の際、治験薬は薬物ラベルに明記されている指示に従って保管されるべきである。保管状態は、適切に監視され、原データとして適切な温度ログを保持しなければならない。患者固有の調剤プロセスに関する適切な文書を保持しなければならない。バルク薬剤ラベルは、現地の言語によるものであり、各国の法的要件に準拠しており、薬剤の保管条件を含むが、患者に関する情報は含まれない。
【０１２１】
さらなる治験処置
この臨床試験には、治験薬および対照薬以外のさらなる処置は含まれない。
【０１２２】
バックグラウンド療法
メトホルミンまたはＤＰＰ４阻害剤は、患者が治験に適格であるためのバックグラウンド療法として要求される。
【０１２３】
処置群
患者は、１：１の比率で、以下の２つの処置群のうちの１つに割り当てられる。
治験処置は以下のように定義される。
●ＢＹＭ３３８（ビマグルマブ）１０ｍｇ／ｋｇ、最大１２００ｍｇ／月（１２回投与）
●毎月のプラセボ（１２回投与）
【０１２４】
有効性／薬力学
薬力学的評価は以下に指定され、施設運営マニュアル（ＳＯＭ）に指定される評価および記録のための方法を伴う。定義された時点で評価が実施され、サンプルが収集される。
【０１２５】
ＭＲＩおよびＤＸＡの画像はＣＲＯによって一元的に読み取られる。
【０１２６】
薬力学（ＰＤ）サンプルは、全ての患者について得られ、評価される。
【０１２７】
１．血糖コントロール評価
空腹時インスリンおよび血糖
空腹時血糖およびインスリンは異なる時間に摂取される。
【０１２８】
ＨｂＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃは過去３ヶ月間にわたる平均グルコース濃度を反映しており、したがって、その期間にわたるビマグルマブの血糖コントロールの有用な指標を提供する。これは、任意の抗糖尿病薬の血糖効果を評価するために使用される標準的なエンドポイントである。ＨｂＡ１ｃは、糖尿病合併症のリスクの軽減と相関する主要な血糖パラメータである。
【０１２９】
ＨＯＭＡ−ＩＲ
患者は、インスリン抵抗性の恒常性評価モデル（ＨＯＭＡ−ＩＲ）およびＨＯＭＡ−ＩＲの逆数を用いたインスリン抵抗性の程度を推定するために、スクリーニング時に空腹時インスリンおよび血糖の検査を受ける。
【０１３０】
ＱＵＩＣＫＩ
ＱＵＩＣＫＩは、糖尿病および空腹時血糖値が上昇した、例えば、１７０ｍｇ／ｄｌ超の患者において、ＨＯＭＡ−ＩＲよりも優れたインスリン抵抗性の推定値であるとして評価されている（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２００４）。ＱＵＩＣＫＩは空腹時血糖およびインスリンレベルを用いたインスリン感受性指数の派生値であり、ＨＯＭＡ−ＩＲで得られたものにさらなる補足情報を提供する（Ｈｒｅｂｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ  ２００２）。
【０１３１】
２．イメージング
ＤＸＡスキャン
二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）は、総脂肪および除脂肪体重（ＦＢＭおよびＬＢＭ）ならびに四肢骨格脂肪および筋肉量（ａＦＢＭおよびａＬＢＭ）を含む、体組成の変化を評価するために使用される。ＤＸＡ装置は、生成し２つのエネルギーに分割されるＸ線源を使用して、骨ミネラル量および軟組織を測定し、それらから脂肪および除脂肪体重（ｆａｔ−ｆｒｅｅ  ｍａｓｓ）（または除脂肪体重（ｌｅａｎ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ））が推定される。試験は迅速（約５〜６分）、正確（０．５〜１％）、かつ非侵襲的である。ＤＸＡスキャナーは、筋肉量の変化を検出するのに必要な精度がわずか５％である。
【０１３２】
品質保証は、体組成を決定するためのＤＸＡスキャンの使用における重要な問題である。ＤＸＡ装置の製造元およびモデルは一貫性を保つべきであり、それらの較正は治験を通して監視されるべきである。標準化されたスキャン取得プロトコルおよび適切かつ不変のスキャン取得および解析ソフトウェアの使用は、一貫した結果を達成するために必須である。同様に、スキャンの解釈に可変性があるため、経験豊富なスタッフによる集中スキャン分析を利用することが重要である。
【０１３３】
データ収集および処理は、治験を支援するイメージングＣＲＯによって書かれたイメージング綱領において説明されている。
【０１３４】
ＭＲＩスキャン
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて、肝臓内の脂肪の割合（％脂肪分率または％ＦＦ）、腹部領域の内臓および皮下脂肪組織体積、ならびに傍脊柱筋断面積および関連する脂肪含有量（筋肉間脂肪組織−ＩＭＡＴおよび筋肉ＦＦ含有量の両方）の変化を評価する。全ての画像は、水分／脂肪分離用に最適化され、かつＭＲＩシステム機能に適合された、イメージングパルス系列を使用することによって、軸方向平面において取得される。
【０１３５】
３．身体測定
●身長
●体重
●胴囲
●殿囲
●殿囲に対する胴囲の比
●肥満指数（ＢＭＩ）が計算される（体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２）
【０１３６】
４．身体機能のパフォーマンス測定
運動プログラム
ＡＤＡウォーキングガイドラインが推奨される。さらなる詳細についてはＳＯＭを参照されたい。
【０１３７】
タイムド・チェア・スタンド
タイムド・チェア・スタンド試験は、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）の構成要素に類似しており、これは、人が腕を使わずに椅子から一回、次いで続けて複数回、立ち上がる能力を評価するものである。この試験は高度な技術を必要とせず、クリニックまたは同様のサイズの空間内で実施することができる。ＳＯＭにおいて、機器のリスト、設定および説明書を含む、チェア・スタンド試験の説明が入手可能である。
【０１３８】
ハンドグリップ強度試験
この試験の目的は、手および前腕の筋肉の最大等尺性強度を測定することである。一般的な法則として、強い手を持つ人は他の箇所も強い傾向があるため、この試験はよく強度の一般的な試験として用いられる。
【０１３９】
５．患者報告アウトカム
ＰＲＯ：クオリティ・オブ・ライフ−Ｌｉｔｅへの体重の影響
クオリティ・オブ・ライフ−Ｌｉｔｅ（ＩＷＱＯＬ−Ｌｉｔｅ）に対する体重の影響は、体重が日常生活にどのように影響するかについての個人の認識を定量的に評価するために使用される調査手段である。この手段は、減量の物理的測定値の枠を超えた指標を使用して、肥満に対する処置の有効性を検証するのに特に有益である。
【０１４０】
ＤＴＳＱ（糖尿病処置満足度アンケート）
糖尿病処置満足度アンケート（ＤＴＳＱ）は、１９８０年代初頭に最初に開発された。現在、特に臨床試験において広く使用されているが、日常的な臨床監視にも使用される。これは１００を超える言語で利用可能である。元のＤＴＳＱは、現在、潜在的な天井効果（すなわち、回答者がベースラインで最大またはほぼ最大の満足度を評点し、フォローアップでほとんどまたは全く改善を示さない可能性がある場合）を克服するために開発されたＤＴＳＱ変更バージョン（ＤＴＳＱｃ）と区別するために、ステータスバージョン（ＤＴＳＱｓ）と称される。
【０１４１】
一次変数の分析
本治験の主要な目的は、処置期間の第２４週および第４８週に、体脂肪量に対するビマグルマブの効果を評価することである。
【０１４２】
変数
一次有効性変数は、第２４週および第４８週のベースラインからの体脂肪量の変化である。
【０１４３】
統計モデル、仮説、および分析方法
本治験デザインは、１）脂肪量における統計的有意性（優れた処置効果、片側１０％レベル）；および２）体脂肪量の変化の臨床的関連性（５％以上の推定中央値処置効果）、の二重の基準に基づいて有効性の評価を可能にする。５％の減量は、Ｔ２Ｄを有する過体重／肥満集団において臨床的利益につながることが示されている（Ｆｒａｎｚ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。減量と同程度の体脂肪量喪失は、同様の集団における血糖コントロールにおけるものなどの、同様の臨床的利益につながると予測される。
【０１４４】
無作為化は、２つの処置群にわたってＢＭＩ分布のおおよそのバランスを達成するために、ＢＭＩカテゴリー（２８ｋｇ／ｍ２以上３３ｋｇ／ｍ２以下、３３ｋｇ／ｍ２を超え４０ｋｇ／ｍ２以下）によって層別化される。カットオフ値３３ｋｇ／ｍ２は、その集団のＢＭＩの予測される中央値を表し（内部データに基づく）、したがって、２つの無作為化層は類似するサイズを有するものと予測される。しかしながら、同じサイズの層が強制されるものではない。両方の層における処置効果の正確な精度を確保するために、最小１０人の患者が、より小さな層への組み入れに標的化される。
【０１４５】
経時的な体脂肪量を説明する縦断モデルが使用され（時間は連続変数としてモデル化される）、両方の無作為化層から収集された全てのデータを使用し、ベースライン体脂肪量、処置群、ベースラインＢＭＩにつきランダム切片およびランダム勾配で調整する。第２４週および第４８週の体脂肪量の変化は、そのモデルから推定される。支持的分析として、第２４週および第４８週に少なくとも５％の脂肪喪失に達する患者の割合を処置群によって提示する。
【０１４６】
欠落値の処理／打ち切り／中止
上記の主要分析モデルは、データがランダムに欠落しているという仮定の下で有効である。ドロップアウト率がいずれかの群で１０％を超えている場合は、欠落データ処理のため、他の分析方法を使用して、異なる方法に対する結果の感度を評価する。
【０１４７】
感度分析
欠落データに対する一次有効性の結論の感度を評価するために、ドロップアウト率が予測より高い場合、他のモデル（パターン混合モデルなど）を使用することができる。
【０１４８】
二次変数の分析
特に興味深い二次有効性変数は、第２４週および第４８週におけるＨｂＡ１ｃの変化である。
【０１４９】
血糖コントロールおよびインスリン感受性（空腹時血糖およびインスリン、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＱＵＩＣＫＩ）および身体測定値（体重、ＢＭＩ、胴囲、殿囲に対する胴囲の比、およびＤＸＡで測定した除脂肪体重（ＬＢＭ））という他のパラメータは、他の二次有効性変数である。
【０１５０】
有効性／薬力学
ＨｂＡ１ｃの二次変数を体脂肪量と同様の方法で分析して、ＨｂＡ１ｃに対するビマグルマブ療法の統計的有意性（優れた処置効果、片側１０％レベル）；およびこの効果の臨床的関連性（０．５％の中央値処置効果）を評価する。あるモデルを使用してＨｂＡ１ｃを経時的に説明し、目的の全ての時点（第４８週を含む）におけるＨｂＡ１ｃの変化をそのモデルから推定する。分析は、バックグラウンド抗糖尿病薬または用量の変更後に打ち切られた観察を考慮している。この分析は、バックグラウンドの薬剤／用量の調整が観察されたデータ（ＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ）に基づいているため、偏りがないと予測され、これにより、薬剤変更後の打ち切りデータがランダムに欠落（ＭＡＲ）する可能性が高くなる。バックグラウンド抗糖尿病薬についての他の調整は、モデルにおいて考慮され得る。代謝変化の支持的分析として、バックグラウンド抗糖尿病薬の増加（および減少）の概括を行い得る。バックグラウンド抗糖尿病薬の変化は、１日用量の変化および／または第２の薬剤の追加として定義される。
【０１５１】
定義
「肥満」という用語は、若年者および成人の両方のＢＭＩに基づくが、定義は直接比較できない。成人の間では、健康リスクに基づいて設定されたカットポイントがあり、一方で、子供の間では、定義は統計的であり、参照集団との比較に基づく。ＢＭＩは、キログラム単位の体重をメートル単位の身長の二乗で除し、小数点以下第１位までに丸めて計算した。成人の肥満は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩとして定義される。
【０１５２】
若年者の肥満は、２０００年のＣＤＣ成長チャートの年齢別および性別別の９５パーセンタイル以上のＢＭＩとして定義される。
【０１５３】
「過体重状態」という用語は、２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩに基づく。
【０１５４】
過体重状態はまた、糖尿病、高血圧症、早発性冠動脈疾患の家族歴など）の致命的疾患（脳卒中、ＭＩ、心不全、突然死）の少なくとも１つのさらなる危険因子と関連し得る。
【０１５５】
さらに、本明細書に記載の過体重状態は、糖尿病、高血圧症、早発性冠動脈疾患の家族歴など）の致命的疾患（脳卒中、ＭＩ、心不全、突然死）の少なくとも１つのさらなる危険因子と関連し得る。
【０１５６】
異なる対象は同じＢＭＩを有し得るが、脂肪と筋肉量の割合が異なり得るため、ＢＭＩは常に過体重および肥満を分類するのに良い指標であるとは限らない。筋肉量の割合が高いと、脂肪の割合が小さい場合でもＢＭＩが高くなる可能性があり、この場合、対象は、ＢＭＩ分類に基づいて、過体重または肥満と誤って見なされ得る。ＢＭＩに加えて他の指標、すなわち胴囲および体型指標−ＡＢＳＩ−が使用され（Ｂｏｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）、ＤＸＡおよびＭＲＩによるイメージングは、筋肉、脂肪および脂肪分布の割合を定量化するために臨床試験でよく使用される。
【０１５７】
「体組成」という用語は、本明細書において、人体における脂肪および筋肉の割合を説明するために使用される。筋肉組織は我々の体において脂肪組織より小さい空間を占めるため、我々の体重同様、我々の体組成は痩せを決定する。
【０１５８】
性別および体重が同一である２人の人は、体組成が異なるため、互いに全く異なって見える可能性がある。
【０１５９】
「除脂肪体重」は、全体重から体脂肪量を引いて計算される体組成の成分である。全体重は除脂肪＋脂肪である。
【０１６０】
式では、以下のどおりである。
ＬＢＭ＝ＢＷ−ＢＦ
除脂肪体重＝体重−体脂肪
ＬＢＭ＋ＢＦ＝ＢＷ
除脂肪体重＋体脂肪＝体重
【０１６１】
除脂肪の総体重の割合は、通常は引用されない（典型的には６０〜９０％であると考えられる）。代わりに、補体である体脂肪率が計算され、典型的には１０〜４０％である。除脂肪体重（ＬＢＭ）は、体脂肪が代謝にあまり関連していないため、適切なレベルの薬物を処方するため、および代謝障害を評価するために、総体重よりも優れた指標として説明されてきた。
【０１６２】
「体脂肪量」という用語は、厳密に脂肪で構成されている人体の部分を指す。これは二重エネルギー吸光光度法ＤＸＡ、ＭＲＩまたは生体電気インピーダンス法で測定することができる。
【０１６３】
「中心性脂肪蓄積」という用語は、以下のものを指す。
【０１６４】
肥満は、脂肪組織における異常なまたは過剰な脂肪蓄積の状態として定義される。絶対値での過剰脂肪の量、および異なる貯蔵脂肪間の局所分布は、どちらも肥満の健康への影響を判断する上で重要な役割を果たしている。肥満は、中心性／アンドロイド性肥満、および末梢性／ガイノイド性肥満に分類することができ、アンドロイド性肥満は男性により典型的であり、ガイノイド性肥満は女性により特徴的である。
【０１６５】
全ての肥満が有害な代謝プロファイルおよび心血管リスクの増加と関連しているわけではないと論じる文献には相当の証拠が存在する。事実、体脂肪分布（すなわち、末梢体脂肪量に対する腹部の相対的な存在）は、肥満度自体よりも、代謝的および心血管リスクのより良い指標であると見なされた。体幹領域に脂肪を蓄積する傾向がある男性では、ＢＭＩの増加はＣＶリスクの増加と関連しているが、女性では、ＢＭＩは一般的に心血管リスクの悪い指標／代替物である。
【０１６６】
体幹脂肪量は、皮下（ＳＣ）脂肪（腹壁内）および内臓脂肪組織（腹腔内）に細分化することができる。皮下脂肪および内臓脂肪は、それらの解剖学的構造、細胞組成、内分泌機能および細胞調節の点で有意に異なる。ＳＣと比較してＶＡＴはより細胞性、血管性、神経支配性、炎症細胞および免疫細胞に浸潤性であり、これは、インスリン抵抗性、２型糖尿病、および心血管疾患のリスクに対して、直接的および間接的な意味を持つ、より高い代謝活性および炎症促進性サイトカイン放出の増加につながる。対照的に、皮下脂肪量、特に大腿部および臀部の貯蔵脂肪は、インスリン感作性、抗炎症および抗アテローム発生効果を付与するアディポネクチンの構成的分泌と関連していた。軽度の炎症は筋消耗と関連しており、それが今度はインスリン感受性をさらに悪化させ、２型糖尿病を発症する相対リスクを増大させ得る。
【０１６７】
したがって、明らかな肥満がなくとも（すなわち、ＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ２未満）、中心性貯蔵脂肪と末梢性貯蔵脂肪との間の不均衡（中心性脂肪蓄積）は、顕著なインスリン抵抗性、代謝変化、およびアテローム発生の加速を集合的に促進する全身性軽度炎症、に関連し得る。
【０１６８】
臨床現場では、腹部肥満を推定するために胴囲または殿囲に対する胴囲の比などの身体測定値が広く使用されているが、これらの身体測定値は、腹部の内臓脂肪と皮下脂肪を区別できず、不正確性と関連している。コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）などの、より高度な技術は、体脂肪量のより直接的な評価／測定を提供することができる。ＣＴはＶＡＴとＳＡＴを区別するのに有利であるのに対し、ＤＸＡはあらかじめ定義された解剖学的領域（腕、脚、体幹）間の体脂肪量の分布を評価し、ガイノイド性脂肪蓄積からアンドロイド性脂肪蓄積を区別するのに役立つ。
【０１６９】
２型糖尿病と称される「ＩＩ型糖尿病」という用語は、以前は「インスリン非依存型糖尿病」または「成人発症型糖尿病」と称され、糖尿病全体の９０〜９５％を占め、インスリン抵抗性を有し、通常は（絶対的でなく）相対的インスリン欠乏症を有する個体を包含する。少なくとも最初は、そしてしばしば一生を通して、これらの個体は生存のためにインスリン処置を必要としない可能性がある。２型糖尿病には様々な原因が存在する。
【０１７０】
特定の病因は知られていないが、Ｂ細胞の自己免疫破壊が起こらず、患者は他に知られている糖尿病の原因のいずれも有しない。全てではないが大部分の２型糖尿病患者は、過体重または肥満である。過剰な体重自体、ある程度のインスリン抵抗性を引き起こす。従来の体重基準による肥満または過体重でない患者は、主に腹部に分布する体脂肪の割合が高い可能性がある。高血糖は徐々に発症し、初期の段階ではしばしば患者が古典的な糖尿病の症状に気付くのに十分なほど重症ではないため、２型糖尿病は何年もの間未診断であることがよくある。それにもかかわらず、未診断の患者であっても、大血管性および微小血管性の合併症を発症するリスクが高い。
【０１７１】
「肥満または過体重の併存症」という用語：肥満は、２型糖尿病またはグルコース不耐性、前糖尿病、高トリグリセリド、身体障害、骨粗鬆症、腎疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、性ホルモン障害、多嚢胞性卵巣症候群または男性性腺機能低下症などの内分泌生殖障害、変形性関節症、胃腸癌、脂質異常症、高血圧、心不全、冠動脈性心疾患、および脳卒中、胆石、高血圧、性腺ホルモンプロファイルの変化を含むがこれらに限定されない、深刻な慢性障害に関連している。
【０１７２】
「グルコース不耐性」は、グルコースを適切に代謝できないこととして定義される。
【０１７３】
「インスリン感受性」は、体がインスリンの影響に対してどれほど感受性であるかを表す。インスリン感受性であると言われる人は、低い感受性を有する人よりも、血糖値を下げるためにより少量のインスリンを要する。インスリン感受性は人によって異なり、医師は個体がインスリンに対してどれほど感受性であるかを決定するために検査を行うことができる。
【０１７４】
「インスリン抵抗性」は、ホルモンの効力を低下させ、筋肉組織におけるグルコース取り込みの低下を引き起こし、それがグルコース酸化およびグリコーゲン合成の障害、ならびに肝臓における肝グルコース産生の不十分な抑制をもたらす、インスリンに対する耐性の状態として定義される。肥満では、増強した脂肪分解活性によって引き起こされる血漿遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の上昇を伴う内臓脂肪量の増加は、インスリン作用の障害を介してインスリン抵抗性を悪化させ（Ｒｅａｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８）、これは、脂肪毒性として知られるメカニズムである（ＤｅＦｒｏｎｚｏ，２００４）。
【０１７５】
本明細書において、「インスリン感受性の改善」および「インスリン抵抗性の処置／低下」という用語は均等なものとして解釈されるものとする。
【０１７６】
骨格筋細胞における高濃度のＦＦＡは、Ｇｌｕｔ４トランスポーターを介したインスリン刺激によるグルコースの細胞内輸送の減少をもたらし（Ｄｒｅｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、肝細胞においては、肝臓からの糖新生およびグルコース放出速度の増進および一過性のＦＦＡの増加に応じたβ細胞からのインスリン分泌の増加または慢性的な高レベルに応じた阻害効果をもたらす（Ｂｏｄｅｎ，１９９７）。インスリン抵抗性および脂肪毒性の結果として、脂肪および筋肉細胞からのグルコース取り込み、ならびに肝臓におけるグリコーゲン合成を誘導するために、より多くのインスリンが必要とされる（Ｃｅｆａｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。膵臓β細胞によるインスリンの過剰産生はインスリン抵抗性に対する生理学的反応であり、β細胞機能の低下、そして最終的には前糖尿病および２型糖尿病をもたらし得る（Ｄｏｎａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。「インスリン感受性の改善」という用語は、グルコースに対する全身的反応性を指し、これは以下によって測定することができる。
１．インスリン感受性指数−肝臓からのグルコース放出を阻害し、グルコースの末梢消費を刺激することによる、細胞外液中のグルコースを低下させる内因性インスリンの能力を測定する。
２．体表面積の単位あたりの血漿グルコース濃度で割った、グルコースクリアランス−グルコース取り込み速度に対するインスリン濃度の変化の効果を測定する、グルコースクランプ法。
【０１７７】
「前糖尿病」は、血糖が異常に高い（例えば、１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ）、真性糖尿病の前段階である。
【０１７８】
空腹時血糖障害および耐糖能障害は、臨床的定義において類似した（血糖値がその状況に対して高すぎる）前糖尿病の２つの側面であるが、生理学的には別個のものである。インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム（またはシンドロームＸ）、および前糖尿病は、互いに密接に関連しており、重複する側面を有する。
【０１７９】
２型糖尿病の「抗糖尿病処置」は以下を含む。
●メトホルミン。一般的に、メトホルミンは２型糖尿病に処方される最初の薬剤である。これは、体がより効果的にインスリンを使用するよう、インスリンに対する体組織の感受性を改善することによって作用する。メトホルミンはまた、肝臓でのグルコース産生を低下させる。メトホルミンはそれ自体では十分に血糖値を下げることができない可能性がある。
●ＤＰＰ−４阻害剤。これらの薬剤は血糖値も低下させる。それらは体重増加を引き起こさない。これらの薬剤の例は、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチンおよびリナグリプチンである。
●スルホニル尿素。これらの薬剤は、体がより多くのインスリンを分泌するのを助ける。このクラスの医薬品の例には、グリブリド、グリピジド、およびグリメピリドが含まれる。考えられる副作用には、低血糖および体重増加が含まれる。
●チアゾリジンジオン。メトホルミンと同様に、これらの薬剤は体の組織をインスリンに対してより感受性とする。このクラスの薬剤は、体重増加、ならびに心不全および骨折のリスク増加などの他のより深刻な副作用に関連している。これらのリスクのため、これらの薬剤は一般的に第一選択処置ではない。
ピオグリタゾンはチアゾリジンジオンの一例である。
●ＧＬＰ−１受容体アゴニスト。これらの薬剤は消化を遅らせ、血糖値を下げるのを助ける。それらの使用はしばしばいくらかの減量と関連している。このクラスの薬剤はそれ自体での使用には推奨されない。
エクセナチドおよびリラグルチドは、ＧＬＰ−１受容体アゴニストの例である。
●ＳＧＬＴ２阻害剤。これらは市場で最も新しい糖尿病薬である。それらは腎臓が血液に糖を再吸収するのを防ぐことによって作用する。代わりに、糖は尿中に排泄される。
例としては、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンが挙げられる。
●インスリン療法。２型糖尿病を有する人の一部は、インスリン療法も必要とする。過去には、インスリン療法が最後の手段として使用されていたが、今日ではその利点のためにより早く処方されることが多い。
【０１８０】
通常の消化は口から摂取されるインスリンを妨害するため、インスリンは注射されなければならない。必要に応じて、インスリンタイプの混合物を、昼夜を通して使用してもよい。多くの場合、２型糖尿病を有する患者は、夜間に１回の長時間作用型注射でインスリンの使用を開始する。
【０１８１】
インスリン注射は、微細針およびシリンジまたはインスリンペン注射器（カートリッジがインスリンで満たされていることを除いてインクペンに類似して見える装置）の使用を含む。
【０１８２】
インスリンには多くの種類があり、それぞれ異なる方法で作用する。例としては、インスリングルリジン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングラルギン、インスリンデテミル、インスリンイソファンが挙げられる。
【実施例】
【０１８３】
以下、実施例を参照して本発明をさらに詳細にかつ具体的に説明するが、これは本発明を限定することを意図したものではない。
【０１８４】
実施例１：ビマグルマブはインスリン抵抗性対象の体組成およびインスリン感受性を改善する
治験デザイン。治験ＣＢＹＭ３３８Ｘ２２０６は、２０１２年８月２１日から２０１４年１０月２５日までカリフォルニア州Ｃｈｕｌａ  ＶｉｓｔａのＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．で実施された探索的フェーズＩｂ、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単施設、単回投与試験であった。インスリン抵抗性を有する１６人の健康なボランティアを１０：６の比率で無作為に割り当てて、約２時間にわたりビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇの静脈内注入単回投与またはプラセボを投与した後、４時間の観察期間を設けた。この単回投与処置期間の後、２４週間のフォローアップを行った。全ての対象は、試験期間を通して、現在（スクリーニング時点）の身体活動レベルおよび運動行動を維持するように指示された。主要エンドポイントは、全身のインスリン感受性および体組成に対するビマグルマブの効果を決定することであった。患者をベースライン時および薬物処置後１０週目（第７１日）に評価し、その後２４週間フォローアップした。この臨床試験は、ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、適用され得る現地の規制、およびヘルシンキ宣言に定められた倫理原則に従ってデザインされた。治験プロトコルおよび全ての改変は、米国、３３３２３、フロリダ州、Ｓｕｎｒｉｓｅの施設につき独立した施設内審査委員会（ＩＲＢ）によって審査された。
【０１８５】
対象集団。インフォームドコンセントを提供した１８〜６５歳の成人男性および女性対象が治験に含まれた。他の選択基準は、肥満指数（ＢＭＩ）１８〜４５ｋｇ／ｍ２、および７５ｇ経口グルコース投与（ＯＧＴＴ）の２時間後の血糖値１４０〜１９９ｍｇ／ｄｌまたは恒常性モデル評価−インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）２．６以上によって定義されるグルコース不耐性の診断であった。計算は次のとおりである。ＨＯＭＡ−ＩＲ＝空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）×空腹時インスリン（ｍＵ／Ｌ）／４０５。主な除外基準は、あらゆる疾患、特に糖尿病、テストステロン、成長ホルモン、全身性グルココルチコイド療法の患者、および妊娠可能性のある女性であった。
【０１８６】
高インスリン正常血糖クランプ法。（Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ，２００９）標準化された夕食（１０ｋｃａｌ／ｋｇ；５０％炭水化物、３０％脂肪、２０％タンパク質）の摂取に続き、少なくとも１２時間の一晩絶食の後、対象はＢｉｏｓｔａｔｏｒ（米国インディアナ州Ｅｌｋｈａｒｔ、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された。動脈血化静脈血の採取を可能にするために片手を加熱パッドの下に置いた。動脈血化静脈血糖値を目標レベルの９０ｍｇ／ｄＬに維持するために、インスリンを１ｍＵ．ｋｇ−１．ｍｉｎ−１の速度で１８０分間静脈内注入した（ステップ１）。１８０分後、さらに１８０分間インスリン注入速度を２．５ｍＵ．ｋｇ−１  ｍｉｎ−１に増加させ（ステップ２）、定常状態の高インスリン血症は肝グルコース排出を防ぐのに十分であった。ステップ２の終了時に、インスリン注入を終了した。血糖値を９０ｍｇ／ｄＬに維持するのに必要な２０％ｖ／ｖグルコースの注入速度（グルコース注入速度、またはＧＩＲ）（ｍｇ．ｋｇ−１．ｍｉｎ−１）を、正常血糖高インスリンクランプ期間を通して、特に両期間の最後の３０分間（準定常状態で）、記録した（ステップ１および２）。ＧＩＲは、インスリン感受性指数（すなわち、Ｍ、Ｍ１、Ｓ１）の計算に使用された。インスリン感受性測定のための定常状態期間は、ステップ１および２における１５０〜１８０分の時間として定義された。二段階Ｈ−Ｅクランプ手順の全期間はおよそ７時間であった。血清インスリンおよびグルコース濃度を測定するための血液サンプルを、ステップ１で０、１５０、１６０、１７０、１８０分、ならびにステップ２でより高いインスリン注入速度への増加後１５０、１６０、１７０および１８０分で採取した。
【０１８７】
ＩＶＧＴＴ。最低８時間の一晩絶食の後、対象は、第一相インスリン放出の評価のために静脈内グルコース負荷試験を受けた。グルコース、およびインスリンにつき基礎血液サンプルを−５分および０分に採取した。０分に、０．３ｋｇ／ｋｇ体重のグルコースボーラスをＤ５０（滅菌水中５０％溶液）として投与した。ボーラスの送達は２分以内に完了した。血液サンプルを２、４、６、８、１０、１５、および２０分に採取し、その後カニューレを除去した。
【０１８８】
ＢＡＴ評価のためのＰＥＴ  ＦＤＧ−１８／ＣＴスキャン。ベースライン時および第１０週に、全ての対象に対して「寒冷」曝露下および「温暖」（または熱的中性）条件下で、放射性１８フルオロ−デオキシ−グルコース（ＦＤＧ）を用いた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を実施した（Ｖｉｒｔａｎｅｎ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。寒冷曝露下でのＢＡＴ活性化は、１７〜１８℃の周囲温度に設定された、スキャナー室に隣接した室内で、１時間かけて、薄い衣服を着用して対象を冷却することによって達成された。ＰＥＴ／ＣＴスキャン自体の間、スキャナー室の温度を１７〜１８℃に設定して寒冷曝露を維持した。温暖条件（２２〜２４℃の温度）で得られたスキャンは、寒冷条件下で得たスキャンの前日または翌日に行われた。全てのスキャンは一晩絶食条件下で得られた。肩領域の動的取得の直後に、下肢をスキャンして、速筋および遅筋の筋肉組織の例として腓腹筋およびヒラメ筋を撮像した。ＰＭＯＤソフトウェアを使用して各ボクセルおよび大動脈からの時間−活性曲線を使用してＰＥＴ画像を定量化し、１２８×１２８×６３マトリックス内のマイクロモルグルコース／１００ｇ／分での身体代謝速度測定値のイメージングを、５〜１５の期待値で得た。「寒冷」および「温暖」条件で得たＰＥＴスキャンを比較することにより、定量的測定値が各データセットから抽出された。
【０１８９】
ＤＸＡスキャン。（Ａｌｂａｎｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ，２００３）全ての対象は、集中スキャン分析（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＣＲＯ）で、ベースライン、第６週、第１０週、第１４週および第２４週に完了した、全身二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）スキャンを受けた。全てのスキャンは対象がＤＸＡテーブルの上に仰向けになることを要し、キャリブレーションファントムを使用してＤＸＡ読み取り値の一貫性を確保した。これらのスキャンから、除脂肪体重（ＬＢＭ）および脂肪体重（ＦＢＭ）の絶対値およびベースラインからの相対変化を計算した。試験は１〜２分かかった。ＤＸＡ全身スキャンの実効線量は２．１μＳｖであった。
【０１９０】
統計分析。データの分析は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ職員の指示の下に行われた。高インスリン正常血糖クランプ法から評価された薬力学（ＰＤ）変数（Ｍ／Ｉ）を分析し、目的のエンドポイントはベースライン値からの変化であり、これらのエンドポイントを別々に分析した。分析の前に、対数変換を各エンドポイントに適用した。ベースラインに対する対数変換された比率を、固定効果としての処置（ビマグルマブおよびプラセボ）および共変量としての対数ベースライン値を用いてＡＮＣＯＶＡモデルによって分析した。処置の推定値、処置の差の対比（ビマグルマブ−プラセボ）、および対応する９０％信頼区間を逆変換した。対応する９０％信頼区間と共に、処置比較のためのベースラインに対するパーセントおよびベースラインに対するプラセボ調整されたパーセントが提供された。未加工値、ＰＤ変数のベースラインからのパーセント変化および絶対変化の記述統計が、時点、処置群およびステップ別に提供された。ＡＵＣ（曲線下面積）およびＣｍａｘ（最大値）は、ＩＶＧＴＴによってグルコースおよびインスリンプロファイルについて導き出された。ＨｂＡ１ｃ、空腹時インスリンおよびグルコースと同じ期間、ＤＸＡパラメータおよび体重データは、反復測定用の混合効果モデルを用いて別々に分析された。目的のエンドポイントは全てベースライン値からの変化であった。ＤＸＡパラメータおよび体重の対数変換比、ならびにベースラインからの変化を、固定要因として処置（ビマグルマブおよびプラセボ）、来診および来診×処置の相互作用、共変量として対数ベースライン／ベースライン値、偶然要因として対象、を用いてＡＮＣＯＶＡモデルによって分析した。処置の推定値、処置の差の対比（ビマグルマブ−プラセボ）、および対応する９０％信頼区間を逆変換した。対応する９０％信頼区間と共に、処置比較のためのベースラインに対するパーセントおよびベースラインに対するプラセボ調整されたパーセントが提供された。
【０１９１】
結果
治験対象集団。この治験に組み入れられた健康なボランティアは、主に白人（９４％）、男性（８１％）、および過体重または肥満（平均ＢＭＩ２９．３ｋｇ／ｍ２、範囲：２１．１〜３７．７、中央値２８．６ｋｇ／ｍ２）であった。全ての対象は、２．６以上のＨＯＭＡ−ＩＲによって定義されるインスリン抵抗性であり、糖尿病ではなく、平均ＨｂＡ１ｃはビマグルマブ群およびプラセボ群でそれぞれ５．４９％（±０．３９）および５．３５％（±０．２４）であった。合計１６人の対象が組み入れられ、ビマグルマブ群に１０人、プラセボ群に６人であった。平均年齢が、ビマグルマブ群の４２．２歳に対してプラセボ群の対象が４７．３歳とやや高齢であることを除いて、両群はベースライン特性に関して同等であった。全てのベースライン検査所見は同等であった。
【０１９２】
体組成変化。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）スキャンによって測定される、ビマグルマブによる有意な処置効果が、第１０週に体組成について観察された。予想どおり、総除脂肪体重（ＬＢＭ）は、ビマグルマブで増加し（第１０週の平均２．７％［９０％信頼区間（ＣＩ）０．４５、５．０１；ｐ＝０．０４９］）（図１Ａ）、処置効果は、早くも第６週（投与後の最初のスキャン）に観察され、治験の終了時（第２４週）までにベースラインに向かう傾向があった。さらに、プラセボと比較した場合、ビマグルマブ群では、第１０週に総脂肪体重（ＦＢＭ）において有意な減少が観察され（平均−７．９％［９０％ＣＩ  −１２．５、−３；ｐ＝０．０１１］）、この効果は早くも第６週（最初の投与後スキャン）に観察され、治験終了まで持続した（第２４週で平均−６．５％［９０％ＣＩ  −１１．２、−１．５；ｐ＝０．０３４］）（図１Ｂ）。興味深いことに、ＬＢＭに対するビマグルマブの効果は６週後にプラトーレベルに達し、ＦＢＭで観察された持続的な減少と比較して、第６週と第１４週の間で約１％の増加したのみであった。治験を通して、いずれの群においても体重への明らかな影響はなく、ベースラインと比較して、第１０週では、ビマグルマブによるＬＢＭの絶対増加は、プラセボ群の７５０ｇ（±２．１ｋｇ）と比較して平均２Ｋｇ（±１．４ｋｇ）であり、絶対ＦＢＭの喪失はビマグルマブで平均２．３Ｋｇ（±１．７ｋｇ）、プラセボで４７０ｇ（±０．７  ｋｇ）であった。
【０１９３】
インスリン感受性およびＨｂＡ１ｃ。インスリン感受性は、２段階高インスリン正常血糖クランプ法によって測定し、インスリンの血清レベル（Ｉ）に対して調整されたインスリン感受性（Ｍ）との比として報告された。第１０週のインスリン感受性（Ｍ／Ｉ）に対するビマグルマブの処置効果は、ステップ１につき２１．８％［９０％ＣＩ  −８．９、６２．７；ｐ＝０．２５０］、ステップ２につき１８．２％［９０％  ＣＩ  −７．４、５０．９；ｐ＝０．２４７］の増加を示した。インスリン感受性はまた、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）で評価した。第１０週のビマグルマブの処置効果は、グルコース負荷に対するインスリン反応の有意な減少を示し、血糖値に対する処置効果はなかった。インスリンの曲線下面積（ＡＵＣ）は、３８％減少し［９０％ＣＩ  −５２．６、−１９；ｐ＝０．００８］、インスリンの最大濃度（Ｃｍａｘ）は３０．４％減少した［９０％ＣＩ  −４８．７、−５．６；ｐ＝０．０５６］（図２）。ビマグルマブ群ではプラセボ群と比較して空腹時血漿グルコースの差は観察されず（ｐ＝０．６７４）、一方、プラセボ群ではビマグルマブ群と比較してグルコースＡＵＣの有意な減少（１０．３％、ｐ＝０．０１１）が観察された。高インスリン正常血糖クランプ法で体脂肪量の喪失とインスリン感受性の増加との間に直線的かつ有意な関係が観察され（ステップ１につきｐ＝０．０４１、ステップ２につきｐ＝０．０２８）、一方、除脂肪体重の変化とインスリン感受性との間にはそのような関連性は観察されなかった（ステップ１につきｐ＝０．９８２、ステップ２ではｐ＝０．４１１）（図３）。ＨｂＡ１ｃに対するビマグルマブの処置効果は早くも第６週に見られ、０．２２％の減少を示し、［９０％ＣＩ  −０．３１、−０．１２；ｐ  ＜０．００１］、これは第２４週のフォローアップの終了まで持続した（平均−０．２４％）［９０％ＣＩ  −０．３３、−０．１４；ｐ＜０．００１］（図４）。プラセボ群は、第１８週前後にＨｂＡ１ｃの緩慢な悪化を示した（平均０．１１％）［ＣＩ９０％  −０．０１、０．２４；ｐ＝０．１４４］が、統計的に有意ではない。
【０１９４】
褐色脂肪組織（ＢＡＴ）。ＢＡＴの熱発生能は、中性の周囲温度下（すなわち「温暖」２２〜２４℃）および９０分の寒冷曝露の終了時（すなわち「寒冷」１７〜１８℃）に測定されたグルコース代謝率の差（ΔＧＭＲ）によって定義される。ビマグルマブによる処置の前に、この寒冷負荷によりＧＭＲは０．５６±０．１５μｍｏｌ／１００ｇ／分から０．６７±０．２４μｍｏｌ／１００ｇ／分に増加した（＋１９％、Ｎ＝１５、ｐ＝０．１２）。薬物投与後第１０週に、プラセボ群は、発熱反応の減少傾向を示し、そのようなＢＡＴ活性のさらなる障害への進行は、ビマグルマブ群では観察されなかった（ΔＧＭＲ［寒冷−温暖］プラセボ−０．２３±０．２７μｍｏｌ／分、対ＢＹＭ３３８：０．０６±０．３５μｍｏｌ／分、ｐ＝０．１１）。ＢＡＴ量の減少の傾向はまた、第１０週のビマグルマブ群でも観察され、一方、プラセボ群ではＢＡＴ量への影響は検出されなかった（ＢＹＭ３３８：−３６．９±４４．８ｍＬ、対プラセボ：−４．７±１８．８ｍＬ、ｐ＝０．１２）。
【０１９５】
筋力。レッグプレスによって測定される筋力に対するビマグルマブの処置効果は、第１４週に３３％［９０％ＣＩ  −５．５、８７．１；ｐ＝０．１６８］、試験終了時（第２４週）に４５．３％［９０％ＣＩ  ３．３、１０４．４；ｐ＝０．０７３］の増加に向かう傾向を示したこれらの効果は統計的有意性には達しなかった。
【０１９６】
薬物動態。過体重および肥満の個体におけるビマグルマブの薬物動態は、痩せ型および低体重の人で観察されたものと一致し、非線形クリアランスの喪失の閾値がおよそ１０μｇ／ｍＬである標的媒介薬物動態（ＴＭＤＤ）プロファイルを示した（図５）。非線形クリアランスの喪失は受容体の飽和の喪失と関連している可能性があり、３０ｍｇ／ｋｇの単回投与は、体組成およびインスリン感受性に対する処置効果が示された第１０週まで（７１日間）、受容体を飽和させるようであった。
【０１９７】
有害事象。この治験中、治験の中止につながる重篤な有害事象（ＳＡＥ）および有害事象（ＡＥ）はなかった。ざ瘡、筋けいれん、筋肉痛は、ビマグルマブ処置を受けた対象の３０％に報告され、プラセボ処置を受けた対象では報告されなかった。下痢、筋力低下および筋骨格硬直は、ビマグルマブ群の１０％に見られ、プラセボ群には見られなかった。上気道感染症は最もよく報告されたＡＥの１つであったが、それは治験処置に関連しているとは疑われなかった。抗薬物抗体（ＡＤＡ）は、ビマグルマブへの曝露後に１０人中２人の対象で検出され、ＡｃｔＲＩＩＡまたはＡｃｔＲＩＩＢのどちらにも中和されなかった。これらのＡＤＡは、好ましくない安全性の知見または薬物曝露の変化とは関連していなかった。
【０１９８】
考察
単回投与のビマグルマブは、インスリン抵抗性の糖尿病でない個体において臨床的に有意義であると考えられる程度の、ＨｂＡ１ｃおよびインスリン感受性の減少をもたらした。体重に対する影響および生活様式の変化のない中、ビマグルマブのこれらの代謝作用は、体組成の著しい変化と関連していた。Ｌｏｏｋ  ＡＨＥＡＤ試験は、１年で体重の５〜１０％の減量が心血管危険因子の臨床的に有意な改善を誘導することを実証し、糖尿病予防プログラム（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）は、５％の減量が新規の２型糖尿病発症の５年リスクを５８％軽減することを示した（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，２００２）。単回投与のビマグルマブは、２．７％（２Ｋｇ±１．４）という総ＬＢＭの有意な増加をもたらし、一方、通常のタンパク質摂取量（１．２ｇ／ｋｇ／日）で減量レジメンに運動を追加しても、最高でもベースラインの総ＬＢＭは維持される程度で、除脂肪量の増加は示されていない（Ｌｏｎｇｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。さらに、ビマグルマブは第１０週に７．９％（２．３Ｋｇ±１．７）という総ＦＢＭの著しい持続的な減少をもたらし、この組み合わせ効果は、本発明者らの知る限り、現在まで他のいかなる抗肥満薬でも観察されなかった。体組成におけるこれらの変化の正味の結果は、より丈夫な体型としてより良く定義される中立的体重効果で終了したが、血糖パラメータおよびインスリン感受性に対するこれらの変化の代謝的影響は有意であった。ビマグルマブは、肥満の代謝性合併症に取り組む新規なメカニズムを有するが、特に、ビマグルマブの同化作用を支えるために、カロリー制限のある食事および十分なタンパク質摂取と組み合わせた場合、肥満患者において、体組成パラメータの改善に加えて、ビマグルマブによるより長い処置期間が減量につながるかどうかを評価するためのさらなる治験が必要である。
【０１９９】
空腹時血糖値には影響が見られなかったため、ＨｂＡ１ｃの改善はおそらく食後血糖値の低下を反映していると考えられる。これは、末梢インスリン感受性の増加を反映し得、骨格筋のレベルの改善によって引き起こされる可能性が高い。このＨｂＡ１ｃに対する処置効果は、メトホルミンまたは生活様式介入で得られたものよりも高く（５ヶ月でＨｂＡ１ｃは約０．１％減少）（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，２００２）、それは、同様の集団においてリラグルチド３．０ｍｇ  ｑｄで観察されたものと同等である（第５６週にＨｂＡ１ｃは０．２３％減少）（Ｐｉ−Ｓｕｎｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ、２０１５）。高インスリン正常血糖クランプ法およびＩＶＧＴＴによる、インスリン感受性に対するビマグルマブの効果は、使用されている指標は３つの治験の間でわずかに異なるものの、同様の集団におけるカロリー制限を伴うピオグリタゾン（４５ｍｇ）およびリラグルチド（１．８ｍｇ）の効果と同等である（ＤｅＦｒｏｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，２０１３；Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）。糖尿病患者において、この集団においてビマグルマブによる処置によりインスリン感受性が改善され、臨床的に有意義なＨｂＡ１ｃの減少につながるかどうかを評価するため、さらなるより大規模な治験が必要である。
【０２００】
最近のヒトでの研究は、寒冷曝露および運動がどのように褐色脂肪組織（ＢＡＴ）活性を促進し得るか（Ｏｕｅｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｄｉｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）、およびＢＡＴ活性がどのように過体重の対象において典型的に損なわれるか（Ｖａｎ  ｄｅ  Ｌａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）を実証している。本発明者らの治験による結果は、肥満およびインスリン抵抗性の対象におけるＢＡＴの熱発生能は、経時的に悪化する傾向があり、ＦＤＧ−ＰＥＴ／ＣＴを用いてわずか４週間で検出できること、さらに、そのような悪化は、対象をビマグルマブで処置することによって予防できることを示した。ＡｃｔＲＩＩ遮断のこの有益な効果は、前臨床データによって裏付けられているように、ＢＡＴにおけるミトコンドリアの酸化的代謝の活性化の結果であり得る（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。興味深いことに、前臨床試験では、細胞内トリグリセリドがＢＡＴエネルギー代謝を維持するための主な燃料であるだけでなく、寒冷負荷もＢＡＴ脂質のほぼ完全な枯渇をもたらし得ることが示された（Ｓｌｏｃｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｏｕｅｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，Ｃｉｎｔｉ  ２００９，Ｂａｂａ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）。その場合、このメカニズムは、ビマグルマブ処置に応答して本明細書でも観察されたＢＡＴ体積の収縮の根底にあり得る。この仮説を支持するため、身体活動プログラムと組み合わせたビマグルマブによるより長期間にわたる処置について、さらなる研究が必要であろう。主に過体重および肥満の個体のこの新しい集団において、全体的にビマグルマブは安全で忍容性が高く、安全性の主要所見は見られなかった。有害事象は軽度で一過性であり、ビマグルマブによる以前の臨床経験、すなわち、ざ瘡（特に本研究で使用された用量レベルにおいて）、不随意筋肉収縮および筋肉痛と一致していた。ざ瘡の生物学的説明は不明のままであり、さらに調査される。
【０２０１】
この治験から得られた重要な知見は、体重への影響がない中での体組成の著しいプラスの変化を含む。運動および食事療法がない中で、ビマグルマブによる処置は、体組成の「フィットファット」表現型への推移をもたらした。さらに、減量がない場合の体組成のこれらの変化は、血糖パラメータに対する減量の代謝的影響を反映していた。
【０２０２】
この臨床試験の限界は、これが少数の対象による試験的な探索的治験であるという事実を含み、肥満指数につき集団は不均質であり、通常の体重、太りすぎ、肥満の人が含まれていた。この集団はインスリン抵抗性の状態にあるため、インスリン感受性およびＨｂＡ１ｃに対するビマグルマブの効果の大きさの評価は限られていた。この治験では、体脂肪の様々な区画に対するビマグルマブの効果を評価しなかったため、内臓、皮下および肝臓の脂肪含有量に対する効果については論ずることができない。観察されたインスリン感受性の改善のメカニズムは未だ研究されておらず、ＦＢＭとクランプで測定されたインスリン感受性（Ｍ／Ｉ）との間に有意な関係が観察された（これはＬＢＭでは観察されなかった）ので、これは筋細胞内脂肪量の減少（Ｋｕｈｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，２００３）、および／または体脂肪量の全体的な減少に次ぐものであり得る（図３）。肝インスリン感受性がビマグルマブによってどの程度修正されるかは知られていない。本発明者らは、除脂肪量の増加がこれらの個体の機能および運動性の改善をもたらし得ると推測している。１本足レッグプレスによる筋力への影響は、有意でなく、決定的なものでないが、傾向を示唆するものである。この問題を評価するためには、より大きなサンプルサイズでの反復試験が必要である。結論として、ビマグルマブはインスリン抵抗性などの肥満の代謝性合併症の処置のための新しいアプローチを提供し得る。ビマグルマブが、体組成に対する有意義な効果を介した、２型糖尿病に対する新規インスリン感作性治療薬であり得る可能性もある。体重および体脂肪量を増加させる傾向がある２型糖尿病のための利用可能な治療薬とは異なり、ビマグルマブは２型糖尿病の根底にある病態生理の重要な特徴を覆す可能性がある。
【０２０３】
実施例２：臨床試験
治験デザイン
ＢＹＭ３３８Ｘ２２１１は、２型糖尿病の過体重／肥満患者における静脈内ビマグルマブによる４８週間の処置期間を研究する、非検証的、無作為化、対象および治験責任医師盲検、プラセボ対照、並行群試験である。およそ６０人の患者が組み入れられ、無作為化されている。任意選択によるＭＲＩに同意する患者については、その肝臓、内臓および皮下脂肪含有量が評価される。
【０２０４】
【表３】
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【０２０５】
スクリーニング（第−２１日〜第−８日）
参加者は、試験への適格性を決定するためにオンサイトスクリーニング来診を受ける。スクリーニング後、組み入れへの適格性が確認された対象は、ベースライン評価を予定される。
【０２０６】
計画された生活様式介入（米国保健社会福祉省食品医薬品局薬物評価研究センター２００８）は、１日５００ｋｃａｌのカロリー不足、最適な血糖コントロールのための米国糖尿病協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉｅｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＡＤＡ）のガイダンスに従う食事、筋肉同化を支えるための少なくとも１．２ｇ／ｋｇ／日のタンパク質摂取量を伴う、減量のための食事カウンセリングを含む。患者は身体活動のカウンセリングを受け、米国保健社会福祉省（２００８）のガイドラインに従うことが奨励される（ＳＯＭを参照されたい）。適格性が確認されると、これらの介入はスクリーニング時に開始される。
【０２０７】
ベースライン（第−７日〜第−１日）
投薬前（第１日）に、スクリーニング後の組み入れに適格である患者は、ベースライン評価を受けるためにクリニックに戻る。治験実施を容易にするために、患者は、第１日の投薬前にベースライン評価を完了するために第−１日に居住することを選択してもよい。
【０２０８】
無作為化および投与（第１日）
スクリーニングおよびベースライン評価に基づいて、適格な患者を１：１の比率で無作為化して、ビマグルマブまたはプラセボのいずれかを投与する。無作為化は、ベースラインＢＭＩに従って以下の２つの層に層別化する。
●ＢＭＩが２８ｋｇ／ｍ２〜３３ｋｇ／ｍ２（端点を含む）、および
●ＢＭＩが３３ｋｇ／ｍ２を超え４０ｋｇ／ｍ２以下（端点を含む）。
【０２０９】
ビマグルマブまたはプラセボの投与は、３０分にわたる静脈内注入により行われ、その後、安全性および忍容性およびＰＫサンプリングを含む観察期間が設けられる。全ての評価の後、患者は、治験責任医師が医学的に安定しており、一般的な健康状態は良好であり、さらなる観察を必要としないと判断した場合、治験責任医師の施設から退院してもよい。
【０２１０】
処置期間（第１日〜第３３６日）
治験を通して、患者は、適格基準（選択基準を参照）に従ってバックグラウンド単独療法を継続する。全ての参加者は糖尿病の治療を受け続けることができ、バックグラウンド療法の適合を行うことができる。
【０２１１】
ビマグルマブまたはプラセボの投与は、合計１２回の投与にわたり、４週間に１回、３０分にわたる静脈内注入およびその後１時間の観察期間によって行われる。ビマグルマブは、体重に基づいて１０ｍｇ／ｋｇで投与され、１２０ｋｇを超える体重については１２００ｍｇの用量上限を伴う。プラセボはＤ５Ｗ、５％デキストロース溶液として提供される。
【０２１２】
患者は、治験を通して、毎月の施設来診の一部として、食事および身体活動に関する定期的な監視および助言を受ける。
【０２１３】
患者は、処置期間中、およそ４週間ごとに投薬のために治験責任医師の施設に戻るよう求められる。これらの来診中、患者は安全性、忍容性、ＰＫおよび有効性について評価される。
【０２１４】
処置期間は最後の投与後４週間で終了する（第３０８日／第４４週）。
【０２１５】
フォローアップ（第３６４日〜第３９２日）
処置期間の完了後、患者は、最後の治験薬投与の１２週間後に行われる治験来診の終了時（ＥＯＳ）まで、安全性および有効性について定期的な監視を伴う８週間のフォローアップ期間を有する（第５２週）。
【０２１６】
治験デザインの設定根拠（図６）
治験デザインの主要な要素の設定根拠は以下を含む。
●無作為化：処置群間で対象の特性（例えば、年齢、ＢＭＩ）の不均衡の可能性を減らすため。
●層別化：ＢＭＩは、体組成／体重およびＨｂＡ１ｃ（内部データ）のパラメータに対する応答の重要な予測因子であるため、層別化パラメータとして選択された。この患者集団におけるＢＭＩの期待中央値は３３ｋｇ／ｍ２（内部データ）であり、したがって、中央値の上下（端点を含む）２つの層は、各層においてプラセボと活性との間で対象のバランスの取れた提示、すなわち、２群間でほぼ同様のサイズの層、を確保する。
●対象および治験責任医師の盲検化：処置の割り付け、有害事象の報告および因果関係の評価における偏りのリスクを軽減するため。さらに、このデザインは、処置の割り当てを知っている対象によってなされる、意図的な、または意図的でない行動変化の潜在的な交絡効果を減少させる。
●プラセボ群：プラセボを含めることは、ビマグルマブとの比較群を提供し、二重盲検デザインを可能にするために含まれる。
●生活様式介入：抗肥満薬を用いた臨床試験では、生活様式介入を伴う一次治療のバックグラウンドにつき、体重／組成に対する処置上の利点を実証する必要がある。５００Ｋｃａｌの毎日のカロリー不足は、標準的なアプローチであり、処置期間にわたって減量を誘発すると予測される。これはまた体組成および体重に対するビマグルマブの効果を増強し得る。米国糖尿病協会（ＡＤＡ）のウォーキングプログラムは、この治験における集団のタイプに合わせて調整されており、身体活動のための穏やかで簡単に実施できるアプローチである。運動は筋肉機能に対するビマグルマブの効果を増強することが知られており、これは体組成および体重に対するビマグルマブの処置上の利益を支持し得る。
●適切なタンパク質摂取量：これは最適な筋肉の維持／成長に重要であり、カロリー不足を補うためにタンパク質含有量１．２ｇ／ｋｇ／日が推奨される。
【０２１７】
糖尿病治療の標準治療：患者は、糖尿病につき、その標準治療を継続し、これは、血糖パラメータに関するビマグルマブにより付加された処置上の利益の評価を可能にする。経口糖尿病単独療法は、疾患状態の初期段階にあり、したがって有意な併存症のない患者の選択を支持する。単独療法は、メトホルミンまたはＤＰＰ４阻害剤に制限される。これは、これらの薬が体重に影響を与え、したがって試験結果を混乱させる可能性がより低いためである。
【０２１８】
用量／レジメン、投与経路および処置期間の設定根拠
用量設定根拠
健康なボランティア（ＨＶ）およびｓＩＢＭ患者において、１０ｍｇ／ｋｇ用量のビマグルマブは、同化作用が観察され、４週間［ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０２（Ｎ＝６人対象）、ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０４（Ｎ＝４７人対象）］の投与間隔で、最大６回の投与につき［ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０９（Ｎ＝３５人対象）］、最長１年間［ＣＢＹＭ３３８Ｂ２２０３（Ｎ＝５４人ｓＩＢＭ患者）］維持される、曝露レベル（すなわち１０μｇ／ｍＬ超）を提供することが示された。ビマグルマブの最小標的曝露の閾値は約１０μｇ／ｍＬであり、それ未満の濃度では非線形クリアランスが観察され、これは、完全な受容体飽和の喪失および標的媒介薬物動態の喪失を示唆する。現在までの臨床試験では、ＨＶで少なくとも４週間、ｓＩＢＭ患者で１年を超えて、およそ１０μｇ／ｍＬ以上のビマグルマブ濃度で安全であり、忍容性が高く、大腿筋量の増加を示している。カニクイザルにおける２６週間の毒性試験は、定常状態での１０ｍｇ／ｋｇでのヒトの曝露と比較した場合、ＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれＮＯＡＥＬ（３００ｍｇ／ｋｇ／週）でおよそ３００倍および５５倍の慢性曝露を示した。
【０２１９】
この治験での投与は、体重が１２０ｋｇまでの患者については体重ベースであり、体重が１２０ｋｇ〜１４０ｋｇの患者については１２００ｍｇを上限とする。体重ベースの投与は、対象／患者における曝露の変動性を減少させることが証明されており、必要に応じて実施される。ビマグルマブの薬物動態、曝露、および安全性プロファイルに対する大きな体重および体組成（除脂肪量％に対する体脂肪量％）の影響が不確実であるため、上限用量は１２０ｋｇ超の体重につき選択される。現在までに、薬物動態学的データは肥満対象に限定されており、インスリン抵抗性を有する過体重から肥満の対象（Ｎ＝１０）および肥満の健康な対象（Ｎ＝６）においてビマグルマブを用いて実施された治験で、投与対象の最大体重は１１６ｋｇであった。現在までに投与されているビマグルマブの最大量は、静脈内投与、最大体重１１６ｋｇの単回投与として３５００ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇの用量）である。この用量は過剰曝露を示さず、安全性の問題も生じなかった。これらの対象に対する上限用量は、過剰曝露を避け、４週間の投与間隔にわたって安全な同化作用のためにビマグルマブレベルを閾値付近に維持するように選択される。具体的には、選択された量である１２００ｍｇは、１２０〜１４０ｋｇの体重範囲について１０〜８．６ｍｇ／ｋｇの範囲の体重に基づく用量に変換され、これは、ビマグルマブについて、最小限の過剰曝露のリスクで、安全かつ有効な範囲内の曝露レベルをもたらすと予測される。
【０２２０】
処置期間の設定根拠
４８週間の処置期間は、体脂肪量に対するビマグルマブの時間的プロファイルおよび最大効果を捉えるために選択される。天井効果は、典型的には、ビマグルマブによる除脂肪量の増加に観察されるが、体脂肪量の喪失は２４週間にわたって、さらには最大６４週間にわたっても、プラトーに達しないようである（内部データ）。
【０２２１】
フォローアップ期間の設定根拠
８週間の長期フォローアップ期間は、体脂肪量、除脂肪量および血糖コントロールオフ処置に対するビマグルマブの処置効果の持続性を監視するために選択される。最後の投与から１２週間後に行われるＥＯＳ来診は、同化作用に関連するビマグルマブ曝露の休薬期間（およそ８週間）をカバーする。
【０２２２】
比較薬選択の設定根拠
以下の設定根拠に基づき、この研究ではプラセボが比較薬として使用される。
●二重盲検デザインを維持するためにプラセボ比較薬が必要である。
●ビマグルマブ処置群におけるベースラインからの変化が有効性の一次決定であるため、プラセボ群は、ビマグルマブに対する一次有効性比較薬として意図されていない。
【０２２３】
バックグラウンド療法選択の設定根拠
これはＴ２Ｄを有する患者における抗肥満臨床試験であり、主要な目的は体組成に対するビマグルマブの効果である。血糖コントロールの改善は体組成の改善の結果として起こり得るが、この臨床試験は第一に糖尿病臨床試験ではない。したがって、血糖コントロールの悪化を回避するために、患者はそのバックグラウンドＴ２Ｄ療法を一貫して維持する必要がある。Ｔ２Ｄ処置は治験集団の均一性のため単独療法に限定され、データの解釈可能性を有効にする。単独療法は、メトホルミン、一次治療薬、およびＤＰＰ４阻害剤を含む、体重への影響が最小限のクラスに限定される。治験中に血糖コントロールの改善が観察された場合、低血糖を予防するために抗糖尿病処置の減少が認められる。
【０２２４】
処置
治験処置および対照薬
治験薬、ＢＹＭ３３８（ビマグルマブ）１５０ｍｇのＬＩＶＩ（バイアル中の液体）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって調製され、非盲検バルク薬剤として治験責任医師の施設に供給される。治験薬の調製は別の薬局マニュアルに詳述されている。プラセボは、施設により供給される水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）の注入液である。
【０２２５】
【表４】
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【０２２６】
治験薬は指定された人が治験施設で受領し、安全かつ適切に取り扱い、保管し、治験責任医師および指定スタッフのみがアクセスできる安全な場所に保管しなければならない。受領の際、治験薬は薬物ラベルに明記されている指示に従って保管されるべきである。保管状態は、適切に監視され、原データとして適切な温度ログを保持しなければならない。患者固有の調剤プロセスに関する適切な文書を保持しなければならない。バルク薬剤ラベルは、現地の言語によるものであり、各国の法的要件に準拠しており、薬剤の保管条件を含むが、患者に関する情報は含まれない。
【０２２７】
さらなる治験処置
この臨床試験には、治験薬および対照薬以外のさらなる処置は含まれない。
【０２２８】
バックグラウンド療法
メトホルミンまたはＤＰＰ４阻害剤は、患者が治験に適格であるためのバックグラウンド療法として要求される。
【０２２９】
処置群
患者は、１：１の比率で、以下の２つの処置群のうちの１つに割り当てられる。
治験処置は以下のように定義される。
●ＢＹＭ３３８（ビマグルマブ）１０ｍｇ／ｋｇ、最大１２００ｍｇ／月（１２回投与）
●毎月のプラセボ（１２回投与）
【０２３０】
有効性／薬力学
薬力学的評価は以下に指定され、施設運営マニュアル（ＳＯＭ）に指定される評価および記録のための方法を伴う。定義された時点で評価が実施され、サンプルが収集される。
【０２３１】
薬力学（ＰＤ）サンプルは、全ての患者について得られ、評価される。
【０２３２】
１．血糖コントロール評価
空腹時インスリンおよび血糖
空腹時血糖およびインスリンは異なる時間に摂取される。
【０２３３】
ＨｂＡ１ｃ
ＨｂＡ１ｃは過去３ヶ月間にわたる平均グルコース濃度を反映しており、したがって、その期間にわたるビマグルマブの血糖コントロールの有用な指標を提供する。これは、任意の抗糖尿病薬の血糖効果を評価するために使用される標準的なエンドポイントである。ＨｂＡ１ｃは、糖尿病合併症のリスクの軽減と相関する主要な血糖パラメータである。
【０２３４】
ＨＯＭＡ−ＩＲ
患者は、インスリン抵抗性の恒常性評価モデル（ＨＯＭＡ−ＩＲ）およびＨＯＭＡ−ＩＲの逆数を用いたインスリン抵抗性の程度を推定するために、スクリーニング時に空腹時インスリンおよび血糖の検査を受ける。
【０２３５】
ＱＵＩＣＫＩ
ＱＵＩＣＫＩは、糖尿病および空腹時血糖値が上昇した、例えば、１７０ｍｇ／ｄｌ超の患者において、ＨＯＭＡ−ＩＲよりも優れたインスリン抵抗性の推定値であるとして評価されている（Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２００４）。ＱＵＩＣＫＩは空腹時血糖およびインスリンレベルを用いたインスリン感受性指数の派生値であり、ＨＯＭＡ−ＩＲで得られたものにさらなる補足情報を提供する（Ｈｒｅｂｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ  ２００２）。
【０２３６】
２．イメージング
ＤＸＡスキャン
二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）は、総脂肪および除脂肪体重（ＦＢＭおよびＬＢＭ）ならびに四肢骨格脂肪および筋肉量（ａＦＢＭおよびａＬＢＭ）を含む、体組成の変化を評価するために使用される。ＤＸＡ装置は、生成し２つのエネルギーに分割されるＸ線源を使用して、骨ミネラル量および軟組織を測定し、それらから脂肪および除脂肪体重（ｆａｔ−ｆｒｅｅ  ｍａｓｓ）（または除脂肪体重（ｌｅａｎ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ））が推定される。試験は迅速（約５〜６分）、正確（０．５〜１％）、かつ非侵襲的である。ＤＸＡスキャナーは、筋肉量の変化を検出するのに必要な精度がわずか５％である。
【０２３７】
品質保証は、体組成を決定するためのＤＸＡスキャンの使用における重要な問題である。ＤＸＡ装置の製造元およびモデルは一貫性を保つべきであり、それらの較正は治験を通して監視されるべきである。標準化されたスキャン取得プロトコルおよび適切かつ不変のスキャン取得および解析ソフトウェアの使用は、一貫した結果を達成するために必須である。同様に、スキャンの解釈に可変性があるため、経験豊富なスタッフによる集中スキャン分析を利用することが重要である。
【０２３８】
データ収集および処理は、治験を支援するイメージングＣＲＯによって書かれたイメージング綱領において説明されている。
【０２３９】
ＭＲＩスキャン
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて、肝臓内の脂肪の割合（％脂肪分率または％ＦＦ）、腹部領域の内臓および皮下脂肪組織体積、ならびに傍脊柱筋断面積および関連する脂肪含有量（筋肉間脂肪組織−ＩＭＡＴおよび筋肉ＦＦ含有量の両方）の変化を評価する。全ての画像は、水分／脂肪分離用に最適化され、かつＭＲＩシステム機能に適合された、イメージングパルス系列を使用することによって、軸方向平面において取得される。
【０２４０】
ＤＸＡスキャンについて、ＭＲＩスキャンは、一元的読み取りのためにイメージングセンターに送信され、結果は、治験が完了し、データベースがロックされるまで、治験責任医師、患者、およびスポンサーに見えないままである。しかしながら、治験分析に関連しない医学的に重要な偶発的所見（例えば、腫瘍）は、患者の医療ケアに適切なように治験責任医師に開示され得る。詳細な情報はイメージングマニュアルに存在する。
【０２４１】
３．身体測定
●身長
●体重
●胴囲
●殿囲
●殿囲に対する胴囲の比
●肥満指数（ＢＭＩ）が計算される（体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２）
【０２４２】
４．身体機能のパフォーマンス測定
運動プログラム
ＡＤＡウォーキングガイドラインが推奨される。さらなる詳細についてはＳＯＭを参照されたい。
【０２４３】
タイムド・チェア・スタンド
タイムド・チェア・スタンド試験は、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）の構成要素に類似しており、これは、人が腕を使わずに椅子から一回、次いで続けて複数回、立ち上がる能力を評価するものである。この試験は高度な技術を必要とせず、クリニックまたは同様のサイズの空間内で実施することができる。ＳＯＭにおいて、機器のリスト、設定および説明書を含む、チェア・スタンド試験の説明が入手可能である。
【０２４４】
ハンドグリップ強度試験
この試験の目的は、手および前腕の筋肉の最大等尺性強度を測定することである。一般的な法則として、強い手を持つ人は他の箇所も強い傾向があるため、この試験はよく強度の一般的な試験として用いられる。
【０２４５】
５．患者報告アウトカム
ＰＲＯ：クオリティ・オブ・ライフ−Ｌｉｔｅへの体重の影響
クオリティ・オブ・ライフ−Ｌｉｔｅ（ＩＷＱＯＬ−Ｌｉｔｅ）に対する体重の影響は、体重が日常生活にどのように影響するかについての個人の認識を定量的に評価するために使用される調査手段である。この手段は、減量の物理的測定値の枠を超えた指標を使用して、肥満に対する処置の有効性を検証するのに特に有益である。
【０２４６】
ＤＴＳＱ（糖尿病処置満足度アンケート）
糖尿病処置満足度アンケート（ＤＴＳＱ）は、１９８０年代初頭に最初に開発された。現在、特に臨床試験において広く使用されているが、日常的な臨床監視にも使用される。これは１００を超える言語で利用可能である。元のＤＴＳＱは、現在、潜在的な天井効果（すなわち、回答者がベースラインで最大またはほぼ最大の満足度を評点し、フォローアップでほとんどまたは全く改善を示さない可能性がある場合）を克服するために開発されたＤＴＳＱ変更バージョン（ＤＴＳＱｃ）と区別するために、ステータスバージョン（ＤＴＳＱｓ）と称される。
【０２４７】
一次変数の分析
本治験の主要な目的は、処置期間の第２４週および第４８週に、体脂肪量に対するビマグルマブの効果を評価することである。
【０２４８】
変数
一次有効性変数は、第２４週および第４８週のベースラインからの体脂肪量の変化である。
【０２４９】
統計モデル、仮説、および分析方法
本治験デザインは、１）脂肪量における統計的有意性（優れた処置効果、片側１０％レベル）；および２）体脂肪量の変化の臨床的関連性（５％以上の推定中央値処置効果）、の二重の基準に基づいて有効性の評価を可能にする。５％の減量は、Ｔ２Ｄを有する過体重／肥満集団において臨床的利益につながることが示されている（Ｆｒａｎｚ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５）。減量と同程度の体脂肪量喪失は、同様の集団における血糖コントロールにおけるものなどの、同様の臨床的利益につながると予測される。
【０２５０】
無作為化は、２つの処置群にわたってＢＭＩ分布のおおよそのバランスを達成するために、ＢＭＩカテゴリー（２８ｋｇ／ｍ２以上３３ｋｇ／ｍ２以下、３３ｋｇ／ｍ２を超え４０ｋｇ／ｍ２以下）によって層別化される。カットオフ値３３ｋｇ／ｍ２は、その集団のＢＭＩの予測される中央値を表し（内部データに基づく）、したがって、２つの無作為化層は類似するサイズを有するものと予測される。両方の層における処置効果の正確な精度を確保するために、最小１０人の患者が、より小さな層への組み入れに標的化される。
【０２５１】
経時的な体脂肪量を説明する縦断モデルが使用され（時間は連続変数としてモデル化される）、両方の無作為化層から収集された全てのデータを使用し、ベースライン体脂肪量、処置群、ベースラインＢＭＩにつきランダム切片およびランダム勾配で調整する。第２４週および第４８週の体脂肪量の変化は、そのモデルから推定される。支持的分析として、第２４週および第４８週に少なくとも５％の脂肪喪失に達する患者の割合を処置群によって提示する。
【０２５２】
欠落値の処理／打ち切り／中止
上記の主要分析モデルは、データがランダムに欠落しているという仮定の下で有効である。ドロップアウト率がいずれかの群で１０％を超えている場合は、欠落データ処理のため、他の分析方法を使用して、異なる方法に対する結果の感度を評価する。
【０２５３】
感度分析
欠落データに対する一次有効性の結論の感度を評価するために、ドロップアウト率が予測より高い場合、他のモデル（パターン混合モデルなど）を使用することができる。
【０２５４】
二次変数の分析
特に興味深い二次有効性変数は、第２４週および第４８週におけるＨｂＡ１ｃの変化である。
【０２５５】
血糖コントロールおよびインスリン感受性（空腹時血糖およびインスリン、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＱＵＩＣＫＩ）および身体測定値（体重、ＢＭＩ、胴囲、殿囲に対する胴囲の比、およびＤＸＡで測定した除脂肪体重（ＬＢＭ））という他のパラメータは、他の二次有効性変数である。
【０２５６】
有効性／薬力学
ＨｂＡ１ｃの二次変数を体脂肪量と同様の方法で分析して、ＨｂＡ１ｃに対するビマグルマブ療法の統計的有意性（優れた処置効果、片側１０％レベル）；およびこの効果の臨床的関連性（０．５％の中央値処置効果）を評価する。あるモデルを使用してＨｂＡ１ｃを経時的に説明し、目的の全ての時点（第４８週を含む）におけるＨｂＡ１ｃの変化をそのモデルから推定する。分析は、バックグラウンド抗糖尿病薬または用量の変更後に打ち切られた観察を考慮している。この分析は、バックグラウンドの薬剤／用量の調整が観察されたデータ（ＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ）に基づいているため、偏りがないと予測され、これにより、薬剤変更後の打ち切りデータがランダムに欠落（ＭＡＲ）する可能性が高くなる。バックグラウンド抗糖尿病薬についての他の調整は、モデルにおいて考慮され得る。代謝変化の支持的分析として、バックグラウンド抗糖尿病薬の増加（および減少）の概括を行い得る。バックグラウンド抗糖尿病薬の変化は、１日用量の変化および／または第２の薬剤の追加として定義される。
【０２５７】
参考文献
以下の参考文献の内容全体、特に、サルコペニア、筋肉量、筋力、（身体的）能力、運動性、衰弱に関する定義および説明、臨床試験方法および診断基準の定義および説明は、参照により本明細書に組み込まれる。
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ＤｅＦｒｏｎｚｏ  Ｒ．Ａ．，Ｔｒｉｐａｔｈｙ  Ｄ．，Ｓｃｈｗｅｎｋｅ  Ｄ．Ｃ．，Ｂａｎｅｒｊｉ  Ｍ．，Ｂｒａｙ  Ｇ．Ａ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ  Ｔ．Ａ．，Ｃｌｅｍｅｎｔ  Ｓ．Ｃ．，Ｈｅｎｒｙ  Ｒ．Ｒ．，ＨｏｄｉｓＨ．Ｎ．，Ｋｉｔａｂｃｈｉ  Ａ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．；ＡＣＴ  ＮＯＷ  Ｓｔｕｄｙ．（２０１１）Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．；３６４：１１０４−１１１５．
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Ｄｏｎａｔｈ  Ｍ．Ｙ．，Ｅｈｓｅｓ  Ｊ．Ａ．，Ｍａｅｄｌｅｒ  Ｋ．，Ｓｃｈｕｍａｎｎ  Ｄ．Ｍ．，ＥｌｌｉｎｇｓｇａａｒｄＨ．，Ｅｐｐｌｅｒ  Ｅ．ａｎｄ  Ｒｅｉｎｅｃｋｅ  Ｍ．（２００５）．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  β−Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５４：Ｓ１０８−Ｓ１１３．
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Ｋｉｍ  Ｓ．Ｈ．，Ａｂｂａｓｉ  Ｆ．，Ｌａｍｅｎｄｏｌａ  Ｃ．，Ｌｉｕ  Ａ．，Ａｒｉｅｌ  Ｄ．，Ｓｃｈａａｆ  Ｐ．，Ｇｒｏｖｅ  Ｋ．，Ｔｏｍａｓｓｏ  Ｖ．，ＯｃｈｏａＨ．，Ｌｉｕ  Ｙ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｏｆ  ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ｏｌｄｅｒ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．３６（１０）：３２７６−８２．
Ｋｎｏｗｌｅｒ  ＷＣ，Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｏｒ  Ｅ，Ｆｏｗｌｅｒ  ＳＥ，ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｒ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．ｐ．３９３−４０３．
Ｋｕｈｌｍａｎｎ  Ｊ．，Ｎｅｕｍａｎｎ−Ｈａｅｆｅｌｉｎ  Ｃ．，Ｂｅｌｚ  Ｕ．，Ｋａｌｉｓｃｈ  Ｊ．，ＪｕｒｅｔｓｃｈｋｅＨ．Ｐ．，Ｓｔｅｉｎ  Ｍ．，Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ  Ｅ．，Ｋｒａｍｅｒ  Ｗ．，Ｈｅｒｌｉｎｇ  Ａ．Ｗ．（２００３）Ｉｎｔｒａｍｙｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ａ  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  １Ｈ−ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２（１）：１３８−４４．
Ｌｅ  Ｄ．Ｓ．，Ｂｒｏｏｋｓｈｉｒｅ  Ｔ．，Ｋｒａｋｏｆｆ  Ｊ．ａｎｄ  Ｂｕｎｔ  ＪＣ．（２００９）Ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅＨｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ−ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｃｌａｍｐ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒａｃｅｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｉｎ  ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｉｎｐａｔｉｅｎｔ  ｓｅｔｔｉｎｇ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５８：３０４−３１０
Ｌｅｅ  ＳＪ，Ｒｅｅｄ  ＬＡ，Ｄａｖｉｅｓ  ＭＶ，ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｃｔｉｖｉｎ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ；１０２（５０）：１８１１７−１８１２２．
Ｌｉｍ  ＳＳ，Ｖｏｓ  Ｔ，Ｆｌａｘｍａｎ  ＡＤ，ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｒｉｓｋ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｔｔｒｉｂｕｔａｂｌｅ  ｔｏ  ６７  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｃｌｕｓｔｅｒｓ  ｉｎ  ２１  ｒｅｇｉｏｎｓ，１９９０−２０１０：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  ２０１０．Ｌａｎｃｅｔ  ｐ．２２２４−６０．
Ｌｅｅ  Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  ＭｃＰｈｅｒｒｏｎ  Ａ．Ｃ．（２００１）Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｏｓｔａｔｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｇｒｏｗｔｈ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．９８（１６）：９３０６−１１．
Ｌｏｎｇｌａｎｄ  Ｔ．Ｍ．，Ｏｉｋａｗａ  Ｓ．Ｙ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｃ．Ｊ．，Ｄｅｖｒｉｅｓ  Ｍ．Ｃ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｓ．Ｍ．２０１６．Ｈｉｇｈｅｒ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗｅｒ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｎ  ｅｎｅｒｇｙ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｎｓｅ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｌｅａｎ  ｍａｓｓ  ｇａｉｎ  ａｎｄ  ｆａｔ  ｍａｓｓ  ｌｏｓｓ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．１０３（３）：７３８−４６．
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Ｏｕｅｌｌｅｔ  Ｖ．，Ｌａｂｂｅ  Ｓ．Ｍ．，Ｂｌｏｎｄｉｎ  Ｄ．Ｐ．，Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｓ．，Ｇｕｅｒｉｎ  Ｂ．，Ｈａｍａｎ  Ｆ．，Ｔｕｒｃｏｔｔｅ  Ｅ．Ｅ．，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｄ．ａｎｄ  Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ  Ａ．Ｃ．（２０１２）Ｂｒｏｗｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｅｎｅｒｇｙ  ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｃｏｌｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎＨｕｍａｎｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２２（２）：５４５−５２．
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Ｐａｔｅｌ  ＭＳ，Ｍｏｈａｎ  Ｄ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ＹＭ，ｅｔ  ａｌ（２０１４）Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｓｈｏｒｔ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｂａｔｔｅｒｙ  ｓｃｏｒｅ  ｉｎ  ＣＯＰＤ．Ｃｈｅｓｔ  ｐ．１０１６−２４．
Ｐｅｒｓｅｇｈｉｎ  Ｇ．，Ｐｒｉｃｅ  Ｔ．Ｂ．，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｋ．Ｆ，Ｒｏｄｅｎ  Ｍ．，Ｃｌｉｎｅ  Ｇ．Ｗ．，Ｇｅｒｏｗ  Ｋ，Ｒｏｔｈｍａｎ  Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓｈｕｌｍａｎ  Ｇ．Ｉ．（１９９６）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ−Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｆｔｅｒ  Ｅｘｅｒｃｉｓｅ  Ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３５：１３５７−１３６２
Ｐｉ−Ｓｕｎｙｅｒ  Ｘ．，Ａｓｔｒｕｐ  Ａ．，Ｆｕｊｉｏｋａ  Ｋ．，Ｇｒｅｅｎｗａｙ  Ｆ．，Ｈａｌｐｅｒｎ  Ａ．，Ｋｒｅｍｐｆ  Ｍ．，Ｌａｕ  Ｄ．Ｃ．，ｌｅ  Ｒｏｕｘ  Ｃ．Ｗ．，Ｖｉｏｌａｎｔｅ  Ｏｒｔｉｚ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ３．０  ｍｇ  ｏｆ  Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ  ｉｎ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ＳＣＡＬＥ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ  ＮＮ８０２２−１８３９  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２；３７３（１）：１１−２２．
Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｈｏｌｌｅｎｂｅｃｋ，Ｃ．，Ｊｅｎｇ，Ｃ．−Ｙ．，Ｗｕ，Ｍ．Ｓ．，ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｙ．−Ｄ．（１９８８）．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ，ｆｒｅｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ，ｌａｃｔａｔｅ，ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｆｏｒ  ２４ｈ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＮＩＤＤＭ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．３７：１０２０−１０２４．
Ｓａｉｔｏ  Ｍ．，Ｏｋａｍａｔｓｕ−Ｏｇｕｒａ  Ｙ．，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ  Ｍ．，Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｋ．，Ｙｏｎｅｓｈｉｒｏ  Ｔ．，Ｎｉｏ−Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｊ．，Ｉｗａｎａｇａ  Ｔ．，Ｍｉｙａｇａｗａ  Ｍ．，Ｋａｍｅｙａ  Ｔ，Ｎａｋａｄａ  Ｋ．，Ｋａｗａｉ  Ｙ．ａｎｄ  Ｔｓｕｊｉｓａｋｉ  Ｍ．（２００９）．Ｈｉｇｈ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎＨｅａｌｔｈｙ  ＡｄｕｌｔＨｕｍａｎｓ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｄ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｄｉｐｏｓｉｔｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５８（７）：１５２６−１５３１．
ＳｉｌｌｊｅＨＨ，ｄｅ  Ｂｏｅｒ  ＲＡ（２０１０）Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ：ａｎ  ｏｖｅｒｌｏｏｋｅｄ  ｐｌａｙｅｒ  ｉｎＨｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ？  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．ｐ．４２０−２．
Ｓｌｏｃｕｍ  Ｎ．，Ｄｕｒｒａｎｔ  Ｊ．Ｒ．，Ｂａｉｌｅｙ  Ｄ．，Ｙｏｏｎ  Ｌ．，ＪｏｒｄａｎＨ．，Ｂａｒｔｏｎ  Ｊ．，Ｂｒｏｗｎ  Ｒ．Ｈ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ  Ｌ．，Ｍｉｌｌｉｋｅｎ  Ｔ．，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｂｒｏｗｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｔｏ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ｅｘｅｒｃｉｓｅ，ｄｉｅｔａｒｙ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｅｘｐ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．６５（５）：５４９−５７．
Ｓｔａｂｉｎ  ＭＧ（２００８）Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ：ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ，ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｉｅｓ，ａｎｄ  ｒｉｓｋ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．ｐ．１５５５−６３．
Ｓｕｚｕｋｉ  ＳＴ，Ｚｈａｏ  Ｂ，Ｙａｎｇ  Ｊ（２００８）Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｂｙ  ｍｙｏｓｔａｔｉｎ  ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ＰＰＡＲ−ａｌｐｈａ，ａｎｄ  ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．ｐ．７６７−７３．
Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  Ｂ，Ｃｒｕｉｃｋｓｈａｎｋ  ＪＭ，Ｈａｙｅｓ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ（１９９０）Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｏｃｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｉｎｄｏｌｏｌ  ａｎｄ  ｘａｍｏｔｅｒｏｌ  ｏｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｓｓｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｐｌａｓｍａ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎＨｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｂｒｊ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃ；３０：６６５−６７２．
Ｔｒｅｎｄｅｌｅｎｂｕｒｇ  ＡＵ，Ｍｅｙｅｒ  Ａ，Ｊａｃｏｂｉ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ（２０１２）ＴＡＫ  −１／ｐ３８／ｎＮＦｋＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｙｏｂｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｎ  Ａ．Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ；２（１）：３．
Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆＨｅａｌｔｈ  ａｎｄＨｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（２００８）２００８  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｍｅｒｉｃａｎｓ．
Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆＨｅａｌｔｈ  ａｎｄＨｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）（２００８）Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ｐ．１−５．
Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌａｎｓ  Ａ．Ａ．，Ｗｉｅｒｔｓ  Ｒ．，Ｖｏｓｓｅｌｍａｎ  Ｍ．Ｊ．，Ｓｃｈｒａｕｗｅｎ  Ｐ．，Ｂｒａｎｓ  Ｂ．ａｎｄ  Ｖａｎ  Ｍａｒｋｅｎ  Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｌｔ  Ｗ．Ｄ．（２０１４）．Ｃｏｌｄ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｒｏｗｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎＨｕｍａｎ  ａｄｕｌｔｓ：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｓｓｕｅｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０７（２）：Ｒ１０３−１３．
Ｖａｎ  Ｍａｒｋｅｎ  Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｌｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｖａｎｈｏｍｍｅｒｉｇ  Ｊ．Ｗ．，Ｓｍｕｌｄｅｒｓ  Ｎ．Ｍ．，Ｄｒｏｓｓａｅｒｔｓ  Ｊ．Ｍ．Ａ．Ｆ．Ｌ．，Ｋｅｍｅｒｉｎｋ  Ｇ．Ｊ．，Ｂｏｕｖｙ  Ｎ．Ｄ．，Ｓｃｈｒａｕｗｅｎ  Ｐ．ａｎｄ  Ｔｅｕｌｅ  Ｇ．Ｊ．Ｊ．（２００９）Ｃｏｌｄ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｂｒｏｗｎ  Ａｄｉｐｏｓｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎＨｅａｌｔｈｙ  Ｍｅｎ  ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６０：１５００−１５０８
Ｖｉｒｔａｎｅｎ，Ｋ．Ａ．，Ｌｉｄｅｌｌ，Ｍ．Ｅ．，Ｏｒａｖａ，Ｊ．，Ｈｅｇｌｉｎｄ，Ｍ．，Ｗｅｓｔｅｒｇｒｅｎ，Ｒ．，Ｎｉｅｍｉ，Ｔ．，Ｔａｉｔｔｏｎｅｎ，Ｍ．，Ｌａｉｎｅ，Ｊ．，Ｓａｖｉｓｔｏ，Ｎ．Ｊ．，Ｅｎｅｒｂａ¨  ｃｋ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｎｕｕｔｉｌａ，Ｐ．（２００９）．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｂｒｏｗｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎＨｅａｌｔｈｙ  ａｄｕｌｔｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６０，１５１８−１５２５．
ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（２０１５）ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ｆａｃｔ  ｓｈｅｅｔ．
Ｘｉａ  Ｙ，Ｓｃｈｎｅｙｅｒ  ＡＬ（２００９）Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｉｎ：ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．ｐ．１−１２．
ＹｏｋｏｙａｍａＨ，Ｅｍｏｔｏ  Ｍ，Ｆｕｊｉｗａｒａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ（２００４）Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｃｈｅｃｋ  ｉｎｄｅｘ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｉｎｄｅｘ  ｏｆＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｒｅ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎｄｅｘｅｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｗｉｄｅ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．ｐ．１４８１
Ｙｏｎｅｓｈｉｒｏ，Ｔ．，Ａｉｔａ，Ｓ．，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｍ．，Ｏｋａｍａｔｓｕ−Ｏｇｕｒａ，Ｙ．，Ｋａｍｅｙａ，Ｔ．，Ｋａｗａｉ，Ｙ．，Ｍｉｙａｇａｗａ，Ｍ．，Ｔｓｕｊｉｓａｋｉ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓａｉｔｏ，Ｍ．（２０１１）．Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ｃｏｌｄ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｒｏｗｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｄｙ  ｆａｔ  ｉｎＨｅａｌｔｈｙＨｕｍａｎｓ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）１９，１７５５−１７６０．
【図１−１】
2020511422.tif 000007
【図１−２】
2020511422.tif 000008
【図２】
2020511422.tif 000009
【図３】
2020511422.tif 000010
【図４】
2020511422.tif 000011
【図５】
2020511422.tif 000012
【図６】
2020511422.tif 000013
【配列表】
2020511422000001.app
【国際調査報告】
2020511422.tif 000014
2020511422.tif 000015
2020511422.tif 000016