(57)【要約】  （ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法は、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含む。エステル化セルロースエーテルの粘着性は、エステル化セルロースエーテルが反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加される場合に低減され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法であって、
（ｉ）前記反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ前記反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた前記混合物から前記沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程と
を含み、セルロースエーテルは、前記反応生成物混合物、前記水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加される、方法。
【請求項２】
工程（ｉ）において、
前記反応生成物混合物は、最初に、前記反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく第１の量の水性液体で希釈され、
前記希釈された反応生成物混合物は、次に、前記希釈された反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させるために第２の量の水性液体と接触され、及び
前記セルロースエーテルは、
−  前記反応生成物混合物を前記第１の量の水性液体で希釈する間に、及び／又は
−  前記第１の量の水性液体での前記反応生成物混合物の希釈後、且つ前記希釈された反応生成物混合物を第２の量の水性液体と接触させる前に、及び／又は
−  前記希釈された反応生成物混合物を第２の量の水性液体と接触させる間に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セルロースエーテルは、前記反応生成物混合物への添加前に前記水性液体、前記第１の量の液体又は前記第２の量の液体に溶解又は分散される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応生成物混合物は、（ｃ）脂肪族カルボン酸及び（ｄ）アルカリ金属カルボキシレートの組み合わせの存在下における、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において前記反応生成物混合物に添加される前記セルロースエーテルと、前記エステル化セルロースエーテルを製造するために利用される前記セルロースエーテルとの間の重量比は、０．０５：１〜５：１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において前記反応生成物混合物に添加される前記セルロースエーテルと、前記エステル化セルロースエーテルを製造するために利用される前記セルロースエーテルとの間の前記重量比は、０．２５：１〜１：１である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
各セルロースエーテルは、独立して、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
各セルロースエーテルは、独立して、２０℃で２重量％水溶液として測定される１．５〜５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジ−又はトリカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸及び無水フタル酸からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを生成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートは、１．０〜２．７のＤＳメトキシル及び０．４０〜１．３０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応生成物混合物、前記水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加される前記セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
エステル化セルロースエーテルを調製する方法であって、（ａ）セルロースエーテルは、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせと（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で反応され、及び前記エステル化セルロースエーテルは、生成された反応生成物混合物から請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法に従って回収される、方法。
【請求項１５】
エステル化セルロースエーテルの粘着性を、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを回収する方法において低減する方法であって、
（ｉ）前記反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ前記反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた前記混合物から前記沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程と
を含み、セルロースエーテルは、前記反応生成物混合物、前記水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応生成物混合物からセルロースエーテルのエステルを回収する改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用及びそれらの調製方法は、当技術分野において概して公知である。
【０００３】
エステル化セルロースエーテルを製造する一般的な方法は、国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに記載されている。典型的には、セルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸及び任意選択的にエステル化触媒の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせと反応される。
【０００４】
いくつかのエステル化セルロースエーテルは、重要な用途を有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は、医薬剤形において有用である。ＨＰＭＣＡＳは、医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境で無傷のままであるものである。そのようなポリマーでコートされた剤形は、酸性環境での不活性化若しくは分解から薬物を保護するか又は薬物による胃の炎症を防ぐ。
【０００５】
エステル化後のその反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡ又はＨＰＭＣＰなどのエステル化セルロースエーテルを回収する従来の方法では、生成物の沈澱を開始させ、且つ不純物を希釈及び除去するために冷水が反応生成物混合物に注がれる。しかしながら、この方法を適用すると、粒子間凝集が非常に大きく起こるため、微細粉末又は顆粒の形態でのセルロースエーテルのエステルを得ることができない。ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＡなどのエステル化セルロースエーテルは、酢酸などの脂肪族カルボン酸及び酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応生成物混合物において非常に粘着な性質を示す傾向がある。粒子間凝集は、水が粒子間に浸透することを阻み、その結果、酢酸、酢酸ナトリウム、コハク酸、フタル酸、未反応ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のような不純物を効果的に除去することが困難になる。更に、粒状生成物を得るために生成物の追加の粉砕又は破砕が必要とされる。
【０００６】
この問題に対処するために幾つかの方法が提案されている。
【０００７】
米国特許第４，２２６，９８１号明細書及び国際特許出願国際公開第２００５／１１５３３０号パンフレットは、エステル化触媒としての酢酸ナトリウムなどのアルカリカルボキシレート及び反応媒体としての酢酸の存在下において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化することにより、ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＡなどのセルロースエーテルの混合エステルを調製する方法を開示している。エステル化反応の完了後、反応生成物が沈澱するように大量の水、具体的には１０倍容量の水が反応生成物混合物に添加される。沈澱した生成物は、次に、不純物を除去するために水での十分な洗浄にかけられ、乾燥されて、粉末状又は粒状形態での混合エステルを生成する。
【０００８】
欧州特許出願第０  ２１９  ４２６号明細書は、反応生成物混合物への大量の水の添加が続き、混合物中に形成された沈澱物が濾過によって集められ、洗浄する沈澱物がもはや酸性でなくなるまで水で繰り返し洗浄される、ＨＰＭＣＰ又はＨＰＭＣＡＳを製造する方法を開示している。
【０００９】
米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号明細書は、粒子間に存在するフタル酸及び酢酸のような不純物が水と接触し、洗い流され得るようにＨＰＭＣＰ粒子の凝集を防ぐという必要性に取り組んでいる。米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号明細書は、後処理プロセスとして流動化溶媒を添加することによって反応生成物混合物の流動性を増加させ、スプレーノズルを通してそれを水中に噴霧することを提案している。
【００１０】
国際特許出願国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットにおいて、その反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる改良された方法が記載されている。この方法によれば、エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、水と接触され、水及び反応生成物混合物の組み合わせは、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度にかけられる。エステル化セルロースエーテルの沈澱中又沈澱後及び洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集が防がれ得る。非粘着性の微細粉末状セルロースエーテルのエステルが得られる。
【００１１】
国際特許出願国際公開第２０１５／０４１９７３号パンフレットは、エステル化セルロースエーテルが、それが沈澱され、反応生成物混合物から分離された後に精製目的のために懸濁される、洗浄液体からのエステル化セルロースエーテルの分離可能性を改善する方法を開示している。
【００１２】
不十分に水溶性の薬物のバイオアベイラビリティ、すなわち摂取時の個体によるそのような薬物の生体内吸収を増加させるために有用であるそれらのエステル化セルロースエーテルに関して、多くの研究努力が当業者によって費やされてきた。一般的な手順は、エステル化セルロースエーテル中の薬物の固体分散系を形成することであり、エステル化セルロースエーテルは、薬物の結晶化度を下げることを目的としている。そのような固体分散系を調製する公知の方法は、噴霧乾燥又は溶融押出による。溶融押出法では、エステル化セルロースエーテルと、薬物と、任意選択的な添加剤とがブレンドされ、射出成形、溶融キャスティング又は圧縮成形などの溶融押出にかけられる。溶融押出は、噴霧乾燥と異なって有機溶媒を全く必要としないために非常に望ましい。溶融押出に特に好適であるエステル化セルロースエーテルは、それらの低い粘度及び／又は特殊な程度のエーテル若しくはエステル置換のために低いガラス転移温度Ｔｇを有する。そのようなエステル化セルロースエーテルは、国際特許出願国際公開第２０１４／１３７７７８号パンフレット、国際公開第２０１４／１３７７７７号パンフレット及び同第２０１４／１３７７８９号パンフレットに並びに米国特許出願公開第２０１４／０３５７６８１号明細書及び同第２０１６／００９５９２８号明細書に開示されている。残念ながら、そのようなエステル化セルロースエーテルは、酢酸などの脂肪族カルボン酸及び酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応生成物混合物において、他のエステル化セルロースエーテルよりも更に多い粘着な性質を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
そのため、その反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する改良された方法を見出すことが依然として緊急に必要とされている。したがって、本発明の目的は、反応生成物混合物からの沈澱後のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集を防ぐことができる方法を提供することである。本発明の別の目的は、精製プロセス中のそのハンドリング、輸送可能性及び洗浄性を改善するために、エステル化セルロースエーテルの洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集及び粘着性を防ぐことができる方法を提供することである。本発明の更に別の目的は、非粘着性の微細粉末状エステル化セルロースエーテルを得ることができる方法を提供することである。反応生成物混合物からの沈澱後に特に粘着性であるエステル化セルロースエーテルについて、本発明の１つ又は全てのこれらの目的が更に達成される場合、特に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
意外にも、ｉ）沈澱中又は沈澱後のエステル化セルロースエーテルの粒子の凝集及び粘着性を低減することができ、ｉｉ）エステル化セルロースエーテルの洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の凝集及び粘着性を低減することができ、それによって精製プロセス中のそのハンドリング、輸送可能性及び洗浄性が改善され、且つｉｉｉ）非粘着性の微細粉末状セルロースエーテルのエステルを得ることができる方法が見出された。
【００１５】
したがって、本発明の一態様は、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法であって、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含み、セルロースエーテルは、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加される、方法である。
【００１６】
本発明の別の態様は、エステル化セルロースエーテルを調製する方法であって、（ａ）セルロースエーテルは、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせと（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で反応され、及びエステル化セルロースエーテルは、生成された反応生成物混合物から上述の方法に従って回収される、方法である。
【００１７】
本発明の更に別の態様は、エステル化セルロースエーテルの粘着性を、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法において低減する方法であって、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含み、セルロースエーテルは、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加される、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の方法によれば、エステル化セルロースエーテルは、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの、任意選択的に（ｃ）脂肪族カルボン酸及び任意選択的に（ｄ）アルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応から得られた反応生成物混合物から以下に更に記載されるように回収される。
【００１９】
エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテル（ａ）は、好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。ヒドロキシアルコキシ基は、典型的には、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ及び／又はヒドロキシプロポキシ基である。ヒドロキシエトキシ及び／又はヒドロキシプロポキシ基が好ましい。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシプロポキシがセルロースエーテル中に存在する。アルコキシ基は、典型的には、メトキシ、エトキシ及び／又はプロポキシ基である。メトキシ基が好ましい。メチルセルロース、エチルセルロース及びプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース及びヒドロキシブチルエチルセルロースは、上に定義されたセルロースエーテルを例証するものである。特に好ましいセルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなど、水中で熱フロキュレーション点を有するものである。セルロースエーテルは、好ましくは、水溶性であり、これは、２５℃及び１気圧で蒸留水の１００グラムへの少なくとも１グラム、より好ましくは少なくとも２グラム、最も好ましくは少なくとも５グラムの水溶解度をそれが有することを意味するより好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】
エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテルは、一般に、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再認可２００６）に従って２０℃で２重量％水溶液として測定される１．２０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１．２０〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓ、特に１．５〜１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明の方法は、エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテルが、上に示されたように測定される１．５〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する場合に特に有用である。本発明の１つの好ましい実施形態において、エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテルは、４．０〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、別の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、上に示されたように測定される１．５〜２．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。後者のセルロースエーテルから製造されたエステル化セルロースエーテルは、特に粘着性である。これらのエステル化セルロースエーテルについては、粘着性を低減することが特別に必要である。
【００２１】
ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、アンヒドログルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均のモル数である。用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、単一ヒドロキシアルコキシル基又は側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を意味し、ここで、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内において、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されているか又はされていないかは、重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方がＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の測定のために含まれる。アンヒドログルコース単位当たりの、メトキシ基などのアルコキシ基で置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシ基の置換度（ＤＳ）と称される。ＤＳの上に与えられた定義において、用語「アルコキシ基で置換されたヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基のみならず、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシ置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、１．０〜２．７、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル及び０．０５〜１．３０、好ましくは０．１０〜１．２０、より好ましくは０．１５〜１．１０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。１つの好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．１５〜０．５０、より好ましくは０．２０〜０．４０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。別の好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．４０〜１．３０、より好ましくは０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。ＤＳメトキシル及びＭＳヒドロキシプロポキシルは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に従って測定される。
【００２３】
本発明の方法は、エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテルが、１．０〜２．７、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル及び０．４０〜１．３０、好ましくは０．４０〜１．２０、より好ましくは０．５０〜１．１０、最も好ましくは０．６０〜１．１０、特に０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合に特に有用である。本発明のこの実施形態において、ＤＳメトキシルとＭＳヒドロキシプロポキシルとの合計は、好ましくは、少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．５及び好ましくは３．３以下、より好ましくは３．２以下、最も好ましくは３．１以下である。そのようなセルロースエーテルから製造されるエステル化セルロースエーテルは、特に粘着性であり、それらの粘着性を低減することが特別に必要とされる。ＤＳメトキシル及びＭＳヒドロキシプロポキシルは、上に示されたように測定される。
【００２４】
セルロースエーテル（ａ）は、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせと反応される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましいトリカルボン酸無水物は、無水トリメリット酸である。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物を単独で使用することができるか、又は好ましいジ−若しくはトリカルボン酸無水物を単独で使用することができるか、又は好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物を好ましいジ−若しくはトリカルボン酸無水物と組み合わせて使用することができる。
【００２５】
上述のセルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物からの以下のエステル化セルロースエーテル：
ｉ）ＨＰＭＣ−ＸＹ及びＨＰＭＣ−Ｘ（式中、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、Ｘは、Ａ（アセテート）であるか、又はＸは、Ｂ（ブチレート）であるか、又はＸは、Ｐｒ（プロピオネート）であり、Ｙは、Ｓ（スクシネート）であるか、Ｙは、Ｐ（フタレート）であるか、Ｙは、Ｍ（マレエート）であるか、又はＹは、Ｔ（トリメリテート）である）、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）など；又は
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）
の製造が特に好ましい。
【００２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。ＨＰＭＣＡＳは、好ましくは、１．０〜２．７、より好ましくは１．０〜２．５、更により好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル及び０．０５〜１．３０、好ましくは０．１０〜１．２０、より好ましくは０．１５〜１．１０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。１つの好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．１５〜０．５０、より好ましくは０．２０〜０．４０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。別の好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．４０〜１．３０、より好ましくは０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。
【００２７】
本発明の方法は、製造されるＨＰＭＣＡＳが１．０〜２．７、より好ましくは１．０〜２．５、更により好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル及び０．４０〜１．３０、好ましくは０．４０〜１．２０、より好ましくは０．５０〜１．１０、最も好ましくは０．６０〜１．１０、特に０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する場合に特に有用である。本発明のこの実施形態において、ＤＳメトキシルとＭＳヒドロキシプロポキシルとの合計は、好ましくは、少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．５及び好ましくは３．３以下、より好ましくは３．２以下、最も好ましくは３．１以下である。
【００２８】
製造されたエステル化セルロースエーテル、特にＨＰＭＣＡＳは、一般に、２０℃で０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される１．２０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１．２０〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．５〜１０ｍＰａ・ｓ、特に１．５〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。１つの好ましい実施形態において、製造されたエステル化セルロースエーテルは、４．０〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、別の好ましい実施形態において、製造されたエステル化セルロースエーテルは、上に示されたように測定される１．５〜２．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に記載されているように調製され、これにＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定が続く。
【００２９】
セルロースエーテルのエステル化は、公知の方法において、例えば米国特許第３，４３５，０２７号明細書及び同第４，２２６，９８１号明細書、国際特許出願国際公開第２００５／１１５３３０号パンフレット及び国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレット又は欧州特許出願第０  ２１９  ４２６号明細書に記載されているように行うことができる。セルロースエーテルのエステル化は、好ましくは、（ｃ）反応媒体としての脂肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸又は酪酸などにおいて行われる。反応媒体は、室温で液体であり、且つセルロースエーテルと反応しない少量の他の溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン又はジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３誘導体などを含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応媒体の総重量を基準として好ましくは５０パーセント超、より好ましくは少なくとも７５パーセント、更により好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応媒体は、脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は、一般に、セルロースエーテルの１００重量部当たり１００〜２，０００重量部の反応媒体としての脂肪族カルボン酸の存在下で行われる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位］は、一般に、［４．９／１．０］〜［２０．０／１．０］、好ましくは［５．５／１．０］〜［１７．０／１．０］、より好ましくは［５．７／１．０］〜［１５．０／１．０］である。
【００３０】
エステル化反応は、好ましくは、（ｄ）エステル化触媒の存在下、より好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートの存在下で行われる。アルカリ金属カルボキシレートの量は、セルロースエーテルの１００重量部当たりアルカリ金属カルボキシレートの好ましくは２０〜２００重量部である。脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物がセルロースエーテルをエステル化するために使用される場合、２つの酸無水物は、同時に又は次々に別々に反応容器に導入され得る。
【００３１】
反応容器に導入される各酸無水物の量は、最終生成物において得られる所望のエステル化度に応じて決定され、通常、エステル化によるアンヒドログルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である。脂肪族モノカルボン酸の無水物が使用される場合、脂肪族モノカルボン酸の無水物と、セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に、０．６以上、好ましくは０．８以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物と、セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に、８以下、好ましくは６以下、より好ましくは４以下である。ジカルボン酸の無水物が使用される場合、ジカルボン酸の無水物と、セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に、０．１以上、好ましくは０．１３以上である。ジカルボン酸の無水物と、セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に、１．５以下、好ましくは１以下である。本発明の方法に利用されるセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシ）から置換アンヒドログルコース単位の平均分子量を計算することにより、出発原料として使用されたセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００３２】
混合物は、反応を完了させるのに十分な期間、すなわち典型的には２〜２５時間、より典型的には２〜８時間、一般に６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で加熱される。出発原料としてのセルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸に必ずしも可溶性でないが、セルロースエーテルにおける置換度が比較的小さい場合にはとりわけ、脂肪族カルボン酸中に分散させるか又は脂肪族カルボン酸によって膨潤させることのみができる。エステル化反応は、更にそのような分散又は膨潤セルロースエーテルを用いて行うことができ、エステル化反応が進行するにつれて、反応中のセルロースエーテルは、一般に反応媒体に溶解して最終的に均一な溶液を与える。
【００３３】
結果として生じた反応生成物混合物は、エステル化セルロースエーテル、典型的には反応媒体として使用された脂肪族カルボン酸、典型的にはアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒、典型的には残留量の１つ若しくは複数のエステル化剤並びに脂肪族モノカルボン酸及び／又はジ−若しくはトリカルボン酸などの副生成物を含む。結果として生じた反応生成物混合物は、一般に３〜６０、典型的には７〜３５重量パーセントのエステル化セルロースエーテルと、１０〜９５、典型的には２０〜７０重量パーセントの脂肪族カルボン酸と、１〜５０、典型的には５〜３０重量パーセントのアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒と、０．１〜５０、典型的には２〜４０重量パーセントの、脂肪族モノカルボン酸及び／又はジ−若しくはトリカルボン酸の未反応の無水物などのマイナー成分とを含む。
【００３４】
本発明の方法の工程（ｉ）において、上記の反応生成物混合物は、水性液体と接触され、及びエステル化セルロースエーテルは、反応生成物混合物から沈澱される。工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において、セルロースエーテルは、反応生成物混合物、水性液体に又はそれらの組み合わせに添加されることが本発明の本質的な特徴である。セルロースエーテルは、１つ若しくは複数の部分で又は連続的に添加することができる。好ましくは、セルロースエーテルは、反応生成物混合物及び水性液体の組み合わせに添加され、すなわち好ましくは、水性液体の少なくとも一部は、最初に、セルロースエーテルを添加する前に反応生成物混合物に添加される。本発明の方法の工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加される好ましいセルロースエーテルは、エステル化セルロースエーテルを製造するための出発原料として有用である上で更に記載されたものである。
【００３５】
工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加されるセルロースエーテルと、エステル化反応において出発原料として使用されたセルロースエーテルとは、独立して、上に記載された好ましいセルロースエーテルから選択することができる。２つのセルロースエーテルは、同じものである必要はないが、それらは、好ましくは、同じものである。工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加される最も好ましいセルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。セルロースエーテルは、固体形態で又は水性液体中の溶液若しくは懸濁液として工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加することができる。
【００３６】
本発明の方法の工程（ｉ）の好ましい実施形態において、反応生成物混合物は、最初に、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく第１の量の水性液体で希釈され、希釈された反応生成物混合物は、次に、希釈された反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために第２の量の水性液体と接触される。セルロースエーテルは、反応生成物混合物が第１の量の水性液体で希釈される間に、及び／又は反応生成物混合物を第１の量の水性液体で希釈した後であるが、希釈された反応生成物混合物を第２の量の水性液体と接触させる前に、及び／又は希釈された反応生成物混合物が第２の量の水性液体と接触される間に添加され得る。水性液体の第１の量は、任意選択的であり、すなわち、それは、ゼロであり得る。好ましくは、水性液体の第１の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の０．２〜１０重量部、より好ましくは０．５〜５重量部、最も好ましくは１〜３．５重量部である。第１の量の水性液体が反応生成物混合物をクエンチするために使用される。反応生成物混合物がクエンチされるとき、反応生成物混合物中の残存量の酸無水物は、加水分解され、エステル化反応は、停止する。しかしながら、そのようなクエンチングは、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく行われるべきである。好ましくは、希釈された反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体の第２量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の５〜４００重量部、より好ましくは８〜３００重量部、最も好ましくは１０〜１００重量部、特に１２〜５０重量部である。
【００３７】
本発明の方法の工程（ｉ）の別の実施形態において、反応生成物混合物は、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために水性液体と直接、すなわち中間の希釈工程なしに接触される。好ましくは、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の５〜４００重量部、より好ましくは８〜３００重量部、最も好ましくは１０〜１００重量部、特に１２〜５０重量部である。
【００３８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、反応生成物混合物に固体として添加することができる。第１の量の水性液体での任意選択的な希釈、すなわちクエンチング工程が上に記載されたように実施される場合、セルロースエーテルは、第１の量の水性液体の添加前、添加中又は好ましくは添加後に添加され得る。
【００３９】
代わりに、セルロースエーテルは、水性液体に溶解又は分散され得る。任意選択的な希釈、すなわちクエンチング工程が実施される場合、セルロースエーテルは、反応生成物混合物への添加前に、クエンチングのために使用される第１の量の液体又は沈澱のために使用される第２の量の液体に溶解又は分散され得る。代わりに、セルロースエーテルは、任意選択的な希釈工程中又は沈澱工程前若しくは沈澱工程中に別々の溶液又は分散液として添加することができる。好ましくは、セルロースエーテルは、水性液体中の０．５〜１０重量％、より好ましくは２〜８重量％、最も好ましくは４〜６重量％溶液又は分散液として添加される。セルロースエーテル溶液又は分散液は、それが工程（ｉ）前に反応生成物混合物に添加されるか、又は工程（ｉ）において任意選択的に希釈された反応生成物混合物に添加されるとき、好ましくは１〜９８℃、より好ましくは１０〜９０℃の温度を有する。
【００４０】
工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加されるセルロースエーテルと、エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されるセルロースエーテルとの間の重量比は、好ましくは、０．０５：１以上、より好ましくは０．１：１以上、最も好ましくは０．２５：１以上、特に０．４：１以上である。工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加されるセルロースエーテルと、エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されるセルロースエーテルとの間の重量比は、好ましくは、５：１以下、より好ましくは２：１以下、最も好ましくは１：１以下、特に０．７：１以下である。
【００４１】
工程（ｉ）に使用される水性液体は、少量の有機液体希釈剤を含み得る。しかしながら、水性液体は、水性液体の液体成分の総重量を基準として少なくとも５５重量パーセント、好ましくは少なくとも６５重量パーセント、より好ましくは少なくとも７５重量パーセント、最も好ましくは少なくとも９０重量パーセント、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。好ましくは、水性液体は、セルロースエーテルが上に記載されたように任意選択的に溶解又は分散されている水である。
【００４２】
エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、一般に、６０℃〜１１０℃の温度を有する。それは、反応生成物混合物の事前冷却なしに水性液体と接触させることができる。水性液体の温度は、好ましくは、１〜９８℃、より好ましくは１０〜９０℃である。工程（ｉ）は、低いせん断下に行うことができるが、それは、好ましくは、水性液体及び反応生成物混合物の組み合わせが少なくとも８００ｓ−１、好ましくは少なくとも１５００ｓ−１、より好ましくは少なくとも３０００ｓ−１、最も好ましくは少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度にかけられる、国際特許出願国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに記載されているように行われる。せん断速度は、一般に３００，０００ｓ−１以下、典型的には２００，０００ｓ−１以下、より典型的には１００，０００ｓ−１以下、最も典型的には５０，０００ｓ−１以下である。
【００４３】
本発明の方法の工程（ｉｉ）において、沈澱したエステル化セルロースエーテルは、工程（ｉ）において得られた混合物の残りから単離される。工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程（ｉｉ）は、遠心分離若しくは濾過によって又は沈降時にデカンテーションによって或いはそれらの組み合わせによってなど、分離装置において公知の方法で行うことができる。好ましい分離装置は、真空フィルター、圧力フィルター、網目スクリーン及びフィルター遠心分離機又はデカンター遠心分離機などの濾過装置又はデカンターである。
【００４４】
単離されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、（ｉｉｉ）単離されたエステル化セルロースエーテルを水性液体に懸濁させて懸濁液を提供する工程と、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の懸濁液からエステル化セルロースエーテルを回収する工程とによって精製される。
【００４５】
工程（ｉｉｉ）において、単離されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルの１重量部当たり２〜４００重量部、より好ましくは３〜３００重量部、最も好ましくは４〜１５０重量部の水性液体と接触される。水性液体は、上で更に記載されたように、少量の有機液体希釈剤を更に含み得る。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、高せん断又は低せん断ブレンディングなどの混合下で水性液体に懸濁される。
【００４６】
工程（ｉｖ）は、遠心分離若しくは濾過によって又は沈降時にデカンテーションによってなどの、分離装置において公知の方法で行うことができる。好ましい分離装置は、真空フィルター、圧力フィルター、網目スクリーン及びフィルター遠心分離機若しくはデカンター遠心分離機又はそれらの組み合わせなどの濾過装置又はデカンターである。工程（ｉｖ）において、精製エステル化セルロースエーテルが得られる。
【００４７】
上に記載されたような工程（ｉｉｉ）及び（Ｉｖ）のシーケンスは、１回又は数回、好ましくは１回〜５回繰り返すことができる。例えば、工程（ｉｉｉ）、工程（ｉｖ）、工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）のシーケンスを行うことができる。
【００４８】
少なくとも１つの懸濁工程（ｉｉｉ）において、２７℃以下、好ましくは３〜２５℃、より好ましくは３〜２０℃の温度を有する水性液体とエステル化セルロースエーテルとを接触させることが推奨される。この懸濁工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加されたセルロースエーテルは、水性液体に溶解され、エステル化セルロースエーテルから分離される。
【００４９】
上に記載されたような工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）のシーケンスが数回行われる場合、好ましくは最後の懸濁工程（ｉｉｉ）において、水性液体は、２７℃以下、好ましくは３〜２５℃、より好ましくは３〜２０℃の上述の温度を有する。工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）のシーケンスが数回行われる場合、他の懸濁工程（ｉｉｉ）に利用される水性液体は、一般に、３℃〜９５℃、好ましくは１０℃〜９０℃、より好ましくは２８℃〜９０℃、最も好ましくは５０℃〜８５℃の温度を有する。本発明のいくつかの実施形態がここで以下の実施例において詳細に記載される。
【実施例】
【００５０】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は、重量による。本実施例では、以下の試験手順を用いる。
【００５１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）におけるエーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されたものと同じ方法で測定する。
【００５２】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って測定する。エステル置換についての報告値は、揮発性物質（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフにおけるセクション「乾燥時損失」に記載されているように測定される）を補正している。
【００５３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の特性
ＨＰＭＣにおけるメトキシル基の及びヒドロキシプロポキシル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されているように測定する。
【００５４】
ＨＰＭＣの粘度は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ４２３−４２４及び３４６７−３４６９並びにＡＳＴＭ  Ｄ−４４５及びその中に言及されているＩＳＯ  ３１０５）に記載されているようにＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定によって２０℃で水中の２重量％溶液として測定する。
【００５５】
実施例１
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
５１４．０７ｇの氷酢酸、２０２．４９ｇ（乾燥含有量９８．７７％）のヒドロキシプロピルチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び４３．５４ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）を、１４７ｍｍ内径であり、及び１２０ｍｍの外径が３００ｒｐｍで作動する状態のＭＩＧＴＭ攪拌機（２翼軸流羽根車、会社ＥＫＡＴＯ，Ｓｃｈｏｐｆｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の使用によって強く混合されるガラス反応器に導入した。ＨＰＭＣは、２０℃で２％水溶液として測定される約５ｍＰａ・ｓの粘度、２．０のメトキシル置換度、ＤＳ（メトキシル）及び０．８６のヒドロキシプロポキシル置換、ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有した。
【００５６】
ガラス反応器を加熱浴に入れ、混合物を８５℃に加熱した。３３．８４ｇの無水コハク酸及び１４７．６９ｇの無水酢酸を添加した。混合を３０分間続行し、次に１３０．６１ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）を添加した。浴温を８５℃に保ちながら、強い混合を３時間続行してエステル化を達成した。
【００５７】
ＩＩ．本発明の方法によるＨＰＭＣＡＳの回収
上記の手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は、室温を有した。反応生成物混合物は、クエンチングによって希釈され、粘性がより少なくなった。
【００５８】
室温を有する２Ｌの水中の１００ｇのＨＰＣＭの溶液を添加することによって希釈された反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。ＨＰＭＣは、１．９２のメトキシル置換（ＤＳＭ）、０．２４のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）及び２０℃で水中の２％溶液として測定される３．０ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  ＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である。
【００５９】
クエンチングのための水の及び沈澱のためのＨＰＭＣ溶液の添加中、３００ｒｐｍで作動する上記のＭＩＧＴＭ攪拌機を用いてガラス反応器の内容物を攪拌した。
【００６０】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。中程度の粘着性のフィルターケーキが得られた。
【００６１】
５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて３Ｌの沸騰水にフィルターケーキを再懸濁させた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、ごく僅かに粘着性であった。
【００６２】
室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。再び、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、全く粘着性ではなかった。
【００６３】
室温を有する３Ｌの水への２００ｒｐｍでの再懸濁及び濾過による分離によってフィルターケーキを５回十分に洗浄した。最終濾過後、ＨＰＭＣＡＳを４０℃で乾燥させた。ＨＰＭＣは、非常に大きい程度までこれらの洗浄工程によって除去することができた。非粘着性のフィルターケーキが残った。最終ＨＰＭＣＡＳ生成物中の残存ＨＰＭＣの残存量は、アセトン中のＨＰＭＣＡＳの５重量％溶液の遠心分離によって測定した。ＨＰＭＣ残存量は、ＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣの総重量を基準として約０．２重量％であるにすぎなかった。
【００６４】
比較例Ａ：
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物を実施例１におけるように製造した。
【００６５】
ＩＩ．セルロースエーテル添加なしでのＨＰＭＣＡＳの回収
手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は、室温を有した。反応生成物混合物は、クエンチングによって希釈され、粘性がより少なくなった。
【００６６】
室温を有する２Ｌの水を添加することによって希釈された反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。
【００６７】
クエンチング及び沈澱のための水の添加中、３００ｒｐｍで作動する上記のＭＩＧＴＭ攪拌機を用いてガラス反応器の内容物を攪拌した。
【００６８】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。チューインガムの外観を有する極めて粘着性のフィルターケーキが得られた。
【００６９】
５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて、室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、明らかに粘着性であった。
【００７０】
室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。再び、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、依然として僅かに粘着性であった。
【００７１】
室温を有する３Ｌの水への２００ｒｐｍでの再懸濁及び濾過による分離によってフィルターケーキを５回十分に洗浄した。結果として生じたフィルターケーキは、依然として僅かに粘着性であった。最終濾過後、ＨＰＭＣＡＳを４０℃で乾燥させた。
【００７２】
比較例Ｂ：
希釈された反応生成物混合物からのＨＰＭＣＡＳの沈澱、結果として生じた懸濁液からのＨＰＭＣＡＳの単離及びチューインガムの外観を有した極めて粘着性のフィルターケーキの回収後、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて３Ｌの沸騰水にフィルターケーキを再懸濁させたことを除いて、比較例Ａを繰り返した。
【００７３】
室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。再び、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、比較例Ａにおけるよりも更に粘着性であった。
【００７４】
実施例２
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物を実施例１におけるように製造した。
【００７５】
ＩＩ．本発明の方法によるＨＰＭＣＡＳの回収
手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は、室温を有した。実施例１におけるものと同じタイプの１００ｇのＨＰＭＣを、固体として希釈された反応生成物混合物に添加した。１０分後、２１℃を有する２Ｌの水の添加によって希釈された反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。
【００７６】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。フィルターケーキは、実施例１におけるよりも更に粘着性が少なかった。
【００７７】
実施例１に記載されたように、フィルターケーキを、次にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いて３Ｌの沸騰水に再懸濁させ、再び結果として生じた懸濁液から濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、再び、実施例１におけるよりも更に粘着性が少なかった。
【００７８】
実施例１に記載されたように、フィルターケーキを、室温を有する３Ｌの水に再懸濁させ、結果として生じた懸濁液から濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、全く粘着性ではなかった。それを実施例１におけるように更に処理した。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月9日(2019.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、反応生成物混合物からセルロースエーテルのエステルを回収する改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用及びそれらの調製方法は、当技術分野において概して公知である。
【０００３】
エステル化セルロースエーテルを製造する一般的な方法は、国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに記載されている。典型的には、セルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸及び任意選択的にエステル化触媒の存在下で脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせと反応される。
【０００４】
いくつかのエステル化セルロースエーテルは、重要な用途を有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は、医薬剤形において有用である。ＨＰＭＣＡＳは、医薬剤形のための腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境で無傷のままであるものである。そのようなポリマーでコートされた剤形は、酸性環境での不活性化若しくは分解から薬物を保護するか又は薬物による胃の炎症を防ぐ。
【０００５】
エステル化後のその反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡ又はＨＰＭＣＰなどのエステル化セルロースエーテルを回収する従来の方法では、生成物の沈澱を開始させ、且つ不純物を希釈及び除去するために冷水が反応生成物混合物に注がれる。しかしながら、この方法を適用すると、粒子間凝集が非常に大きく起こるため、微細粉末又は顆粒の形態でのセルロースエーテルのエステルを得ることができない。ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＡなどのエステル化セルロースエーテルは、酢酸などの脂肪族カルボン酸及び酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応生成物混合物において非常に粘着な性質を示す傾向がある。粒子間凝集は、水が粒子間に浸透することを阻み、その結果、酢酸、酢酸ナトリウム、コハク酸、フタル酸、未反応ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のような不純物を効果的に除去することが困難になる。更に、粒状生成物を得るために生成物の追加の粉砕又は破砕が必要とされる。
【０００６】
この問題に対処するために幾つかの方法が提案されている。
【０００７】
米国特許第４，２２６，９８１号明細書及び国際特許出願国際公開第２００５／１１５３３０号パンフレットは、エステル化触媒としての酢酸ナトリウムなどのアルカリカルボキシレート及び反応媒体としての酢酸の存在下において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化することにより、ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣＡなどのセルロースエーテルの混合エステルを調製する方法を開示している。エステル化反応の完了後、反応生成物が沈澱するように大量の水、具体的には１０倍容量の水が反応生成物混合物に添加される。沈澱した生成物は、次に、不純物を除去するために水での十分な洗浄にかけられ、乾燥されて、粉末状又は粒状形態での混合エステルを生成する。
【０００８】
欧州特許出願第０  ２１９  ４２６号明細書は、反応生成物混合物への大量の水の添加が続き、混合物中に形成された沈澱物が濾過によって集められ、洗浄する沈澱物がもはや酸性でなくなるまで水で繰り返し洗浄される、ＨＰＭＣＰ又はＨＰＭＣＡＳを製造する方法を開示している。
【０００９】
米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号明細書は、粒子間に存在するフタル酸及び酢酸のような不純物が水と接触し、洗い流され得るようにＨＰＭＣＰ粒子の凝集を防ぐという必要性に取り組んでいる。米国特許出願公開第２００４／０１５２８８６号明細書は、後処理プロセスとして流動化溶媒を添加することによって反応生成物混合物の流動性を増加させ、スプレーノズルを通してそれを水中に噴霧することを提案している。
【００１０】
国際特許出願国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットにおいて、その反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる改良された方法が記載されている。この方法によれば、エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、水と接触され、水及び反応生成物混合物の組み合わせは、少なくとも８００ｓ−１のせん断速度にかけられる。エステル化セルロースエーテルの沈澱中又沈澱後及び洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集が防がれ得る。非粘着性の微細粉末状セルロースエーテルのエステルが得られる。
【００１１】
国際特許出願国際公開第２０１５／０４１９７３号パンフレットは、エステル化セルロースエーテルが、それが沈澱され、反応生成物混合物から分離された後に精製目的のために懸濁される、洗浄液体からのエステル化セルロースエーテルの分離可能性を改善する方法を開示している。
【００１２】
不十分に水溶性の薬物のバイオアベイラビリティ、すなわち摂取時の個体によるそのような薬物の生体内吸収を増加させるために有用であるそれらのエステル化セルロースエーテルに関して、多くの研究努力が当業者によって費やされてきた。一般的な手順は、エステル化セルロースエーテル中の薬物の固体分散系を形成することであり、エステル化セルロースエーテルは、薬物の結晶化度を下げることを目的としている。そのような固体分散系を調製する公知の方法は、噴霧乾燥又は溶融押出による。溶融押出法では、エステル化セルロースエーテルと、薬物と、任意選択的な添加剤とがブレンドされ、射出成形、溶融キャスティング又は圧縮成形などの溶融押出にかけられる。溶融押出は、噴霧乾燥と異なって有機溶媒を全く必要としないために非常に望ましい。溶融押出に特に好適であるエステル化セルロースエーテルは、それらの低い粘度及び／又は特殊な程度のエーテル若しくはエステル置換のために低いガラス転移温度Ｔｇを有する。そのようなエステル化セルロースエーテルは、国際特許出願国際公開第２０１４／１３７７７８号パンフレット、国際公開第２０１４／１３７７７７号パンフレット及び同第２０１４／１３７７８９号パンフレットに並びに米国特許出願公開第２０１４／０３５７６８１号明細書及び同第２０１６／００９５９２８号明細書に開示されている。残念ながら、そのようなエステル化セルロースエーテルは、酢酸などの脂肪族カルボン酸及び酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応生成物混合物において、他のエステル化セルロースエーテルよりも更に多い粘着な性質を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
そのため、その反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する改良された方法を見出すことが依然として緊急に必要とされている。したがって、本発明の目的は、反応生成物混合物からの沈澱後のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集を防ぐことができる方法を提供することである。本発明の別の目的は、精製プロセス中のそのハンドリング、輸送可能性及び洗浄性を改善するために、エステル化セルロースエーテルの洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の実質的な凝集及び粘着性を防ぐことができる方法を提供することである。本発明の更に別の目的は、非粘着性の微細粉末状エステル化セルロースエーテルを得ることができる方法を提供することである。反応生成物混合物からの沈澱後に特に粘着性であるエステル化セルロースエーテルについて、本発明の１つ又は全てのこれらの目的が更に達成される場合、特に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
意外にも、ｉ）沈澱中又は沈澱後のエステル化セルロースエーテルの粒子の凝集及び粘着性を低減することができ、ｉｉ）エステル化セルロースエーテルの洗浄中のエステル化セルロースエーテルの粒子の凝集及び粘着性を低減することができ、それによって精製プロセス中のそのハンドリング、輸送可能性及び洗浄性が改善され、且つｉｉｉ）非粘着性の微細粉末状セルロースエーテルのエステルを得ることができる方法が見出された。
【００１５】
したがって、本発明の一態様は、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法であって、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含み、セルロースエーテルは、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加される、方法である。
【００１６】
本発明の別の態様は、エステル化セルロースエーテルを調製する方法であって、（ａ）セルロースエーテルは、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせと（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で反応され、及びエステル化セルロースエーテルは、生成された反応生成物混合物から上述の方法に従って回収される、方法である。
【００１７】
本発明の更に別の態様は、エステル化セルロースエーテルの粘着性を、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法において低減する方法であって、（ｉ）反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程とを含み、セルロースエーテルは、反応生成物混合物、水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加される、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の方法によれば、エステル化セルロースエーテルは、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの、任意選択的に（ｃ）脂肪族カルボン酸及び任意選択的に（ｄ）アルカリ金属カルボキシレートの存在下での反応から得られた反応生成物混合物から以下に更に記載されるように回収される。
【００１９】
エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテル（ａ）は、好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。ヒドロキシアルコキシ基は、典型的には、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ及び／又はヒドロキシプロポキシ基である。ヒドロキシエトキシ及び／又はヒドロキシプロポキシ基が好ましい。好ましくは、単一種のヒドロキシアルコキシ基、より好ましくはヒドロキシプロポキシがセルロースエーテル中に存在する。アルコキシ基は、典型的には、メトキシ、エトキシ及び／又はプロポキシ基である。メトキシ基が好ましい。メチルセルロース、エチルセルロース及びプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース及びヒドロキシブチルエチルセルロースは、上に定義されたセルロースエーテルを例証するものである。特に好ましいセルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなど、水中で熱フロキュレーション点を有するものである。セルロースエーテルは、好ましくは、水溶性であり、これは、２５℃及び１気圧で蒸留水の１００グラムへの少なくとも１グラム、より好ましくは少なくとも２グラム、最も好ましくは少なくとも５グラムの水溶解度をそれが有することを意味するより好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】
エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテルは、一般に、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再認可２００６）に従って２０℃で２重量％水溶液として測定される１．２０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１．２０〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓ、特に１．５〜１０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。本発明の方法は、エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテルが、上に示されたように測定される１．５〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する場合に特に有用である。本発明の１つの好ましい実施形態において、エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテルは、４．０〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、別の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、上に示されたように測定される１．５〜２．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。後者のセルロースエーテルから製造されたエステル化セルロースエーテルは、特に粘着性である。これらのエステル化セルロースエーテルについては、粘着性を低減することが特別に必要である。
【００２１】
ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、アンヒドログルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均のモル数である。用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、単一ヒドロキシアルコキシル基又は側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を意味し、ここで、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内において、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されているか又はされていないかは、重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方がＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の測定のために含まれる。アンヒドログルコース単位当たりの、メトキシ基などのアルコキシ基で置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシ基の置換度（ＤＳ）と称される。ＤＳの上に与えられた定義において、用語「アルコキシ基で置換されたヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基のみならず、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシ置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含む。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、１．０〜２．７、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル及び０．０５〜１．３０、好ましくは０．１０〜１．２０、より好ましくは０．１５〜１．１０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。１つの好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．１５〜０．５０、より好ましくは０．２０〜０．４０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。別の好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．４０〜１．３０、より好ましくは０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。ＤＳメトキシル及びＭＳヒドロキシプロポキシルは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に従って測定される。
【００２３】
本発明の方法は、エステル化反応のための出発原料として使用されるセルロースエーテルが、１．０〜２．７、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル及び０．４０〜１．３０、好ましくは０．４０〜１．２０、より好ましくは０．５０〜１．１０、最も好ましくは０．６０〜１．１０、特に０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合に特に有用である。本発明のこの実施形態において、ＤＳメトキシルとＭＳヒドロキシプロポキシルとの合計は、好ましくは、少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．５及び好ましくは３．３以下、より好ましくは３．２以下、最も好ましくは３．１以下である。そのようなセルロースエーテルから製造されるエステル化セルロースエーテルは、特に粘着性であり、それらの粘着性を低減することが特別に必要とされる。ＤＳメトキシル及びＭＳヒドロキシプロポキシルは、上に示されたように測定される。
【００２４】
セルロースエーテル（ａ）は、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせと反応される。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸及び無水フタル酸からなる群から選択される。好ましいトリカルボン酸無水物は、無水トリメリット酸である。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物を単独で使用することができるか、又は好ましいジ−若しくはトリカルボン酸無水物を単独で使用することができるか、又は好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物を好ましいジ−若しくはトリカルボン酸無水物と組み合わせて使用することができる。
【００２５】
上述のセルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物からの以下のエステル化セルロースエーテル：
ｉ）ＨＰＭＣ−ＸＹ及びＨＰＭＣ−Ｘ（式中、ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、Ｘは、Ａ（アセテート）であるか、又はＸは、Ｂ（ブチレート）であるか、又はＸは、Ｐｒ（プロピオネート）であり、Ｙは、Ｓ（スクシネート）であるか、Ｙは、Ｐ（フタレート）であるか、Ｙは、Ｍ（マレエート）であるか、又はＹは、Ｔ（トリメリテート）である）、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレエート（ＨＰＭＣＡＭ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）など；又は
ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートスクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートスクシネート（ＭＣＡＳ）
の製造が特に好ましい。
【００２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。ＨＰＭＣＡＳは、好ましくは、１．０〜２．７、より好ましくは１．０〜２．５、更により好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル及び０．０５〜１．３０、好ましくは０．１０〜１．２０、より好ましくは０．１５〜１．１０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。１つの好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．１５〜０．５０、より好ましくは０．２０〜０．４０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。別の好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、０．４０〜１．３０、より好ましくは０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する。
【００２７】
本発明の方法は、製造されるＨＰＭＣＡＳが１．０〜２．７、より好ましくは１．０〜２．５、更により好ましくは１．０〜２．３、最も好ましくは１．１〜２．２、特に１．６〜２．２のＤＳメトキシル及び０．４０〜１．３０、好ましくは０．４０〜１．２０、より好ましくは０．５０〜１．１０、最も好ましくは０．６０〜１．１０、特に０．６０〜１．００のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する場合に特に有用である。本発明のこの実施形態において、ＤＳメトキシルとＭＳヒドロキシプロポキシルとの合計は、好ましくは、少なくとも１．８、より好ましくは少なくとも１．９、最も好ましくは少なくとも２．５及び好ましくは３．３以下、より好ましくは３．２以下、最も好ましくは３．１以下である。
【００２８】
製造されたエステル化セルロースエーテル、特にＨＰＭＣＡＳは、一般に、２０℃で０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定される１．２０〜４００ｍＰａ・ｓ又は１．２０〜１００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１．５〜５０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５〜３０ｍＰａ・ｓ、更により好ましくは１．５〜２０ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１．５〜１０ｍＰａ・ｓ、特に１．５〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。１つの好ましい実施形態において、製造されたエステル化セルロースエーテルは、４．０〜８．０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、別の好ましい実施形態において、製造されたエステル化セルロースエーテルは、上に示されたように測定される１．５〜２．５ｍＰａ・ｓの粘度を有する。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に記載されているように調製され、これにＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ったＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定が続く。
【００２９】
セルロースエーテルのエステル化は、公知の方法において、例えば米国特許第３，４３５，０２７号明細書及び同第４，２２６，９８１号明細書、国際特許出願国際公開第２００５／１１５３３０号パンフレット及び国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレット又は欧州特許出願第０  ２１９  ４２６号明細書に記載されているように行うことができる。セルロースエーテルのエステル化は、好ましくは、（ｃ）反応媒体としての脂肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸又は酪酸などにおいて行われる。反応媒体は、室温で液体であり、且つセルロースエーテルと反応しない少量の他の溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン又はジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ１〜Ｃ３誘導体などを含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応媒体の総重量を基準として好ましくは５０パーセント超、より好ましくは少なくとも７５パーセント、更により好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応媒体は、脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は、一般に、セルロースエーテルの１００重量部当たり１００〜２，０００重量部の反応媒体としての脂肪族カルボン酸の存在下で行われる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位］は、一般に、［４．９／１．０］〜［２０．０／１．０］、好ましくは［５．５／１．０］〜［１７．０／１．０］、より好ましくは［５．７／１．０］〜［１５．０／１．０］である。
【００３０】
エステル化反応は、好ましくは、（ｄ）エステル化触媒の存在下、より好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムなどのアルカリ金属カルボキシレートの存在下で行われる。アルカリ金属カルボキシレートの量は、セルロースエーテルの１００重量部当たりアルカリ金属カルボキシレートの好ましくは２０〜２００重量部である。脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物がセルロースエーテルをエステル化するために使用される場合、２つの酸無水物は、同時に又は次々に別々に反応容器に導入され得る。
【００３１】
反応容器に導入される各酸無水物の量は、最終生成物において得られる所望のエステル化度に応じて決定され、通常、エステル化によるアンヒドログルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である。脂肪族モノカルボン酸の無水物が使用される場合、脂肪族モノカルボン酸の無水物と、セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に、０．６以上、好ましくは０．８以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物と、セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に、８以下、好ましくは６以下、より好ましくは４以下である。ジカルボン酸の無水物が使用される場合、ジカルボン酸の無水物と、セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に、０．１以上、好ましくは０．１３以上である。ジカルボン酸の無水物と、セルロースエーテルのアンヒドログルコース単位との間のモル比は、一般に、１．５以下、好ましくは１以下である。本発明の方法に利用されるセルロースエーテルのアンヒドログルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシ）から置換アンヒドログルコース単位の平均分子量を計算することにより、出発原料として使用されたセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００３２】
混合物は、反応を完了させるのに十分な期間、すなわち典型的には２〜２５時間、より典型的には２〜８時間、一般に６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃で加熱される。出発原料としてのセルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸に必ずしも可溶性でないが、セルロースエーテルにおける置換度が比較的小さい場合にはとりわけ、脂肪族カルボン酸中に分散させるか又は脂肪族カルボン酸によって膨潤させることのみができる。エステル化反応は、更にそのような分散又は膨潤セルロースエーテルを用いて行うことができ、エステル化反応が進行するにつれて、反応中のセルロースエーテルは、一般に反応媒体に溶解して最終的に均一な溶液を与える。
【００３３】
結果として生じた反応生成物混合物は、エステル化セルロースエーテル、典型的には反応媒体として使用された脂肪族カルボン酸、典型的にはアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒、典型的には残留量の１つ若しくは複数のエステル化剤並びに脂肪族モノカルボン酸及び／又はジ−若しくはトリカルボン酸などの副生成物を含む。結果として生じた反応生成物混合物は、一般に３〜６０、典型的には７〜３５重量パーセントのエステル化セルロースエーテルと、１０〜９５、典型的には２０〜７０重量パーセントの脂肪族カルボン酸と、１〜５０、典型的には５〜３０重量パーセントのアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒と、０．１〜５０、典型的には２〜４０重量パーセントの、脂肪族モノカルボン酸及び／又はジ−若しくはトリカルボン酸の未反応の無水物などのマイナー成分とを含む。
【００３４】
本発明の方法の工程（ｉ）において、上記の反応生成物混合物は、水性液体と接触され、及びエステル化セルロースエーテルは、反応生成物混合物から沈澱される。工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において、セルロースエーテルは、反応生成物混合物、水性液体に又はそれらの組み合わせに添加されることが本発明の本質的な特徴である。セルロースエーテルは、１つ若しくは複数の部分で又は連続的に添加することができる。好ましくは、セルロースエーテルは、反応生成物混合物及び水性液体の組み合わせに添加され、すなわち好ましくは、水性液体の少なくとも一部は、最初に、セルロースエーテルを添加する前に反応生成物混合物に添加される。本発明の方法の工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加される好ましいセルロースエーテルは、エステル化セルロースエーテルを製造するための出発原料として有用である上で更に記載されたものである。
【００３５】
工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加されるセルロースエーテルと、エステル化反応において出発原料として使用されたセルロースエーテルとは、独立して、上に記載された好ましいセルロースエーテルから選択することができる。２つのセルロースエーテルは、同じものである必要はないが、それらは、好ましくは、同じものである。工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加される最も好ましいセルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。セルロースエーテルは、固体形態で又は水性液体中の溶液若しくは懸濁液として工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において添加することができる。
【００３６】
本発明の方法の工程（ｉ）の好ましい実施形態において、反応生成物混合物は、最初に、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく第１の量の水性液体で希釈され、希釈された反応生成物混合物は、次に、希釈された反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために第２の量の水性液体と接触される。セルロースエーテルは、反応生成物混合物が第１の量の水性液体で希釈される間に、及び／又は反応生成物混合物を第１の量の水性液体で希釈した後であるが、希釈された反応生成物混合物を第２の量の水性液体と接触させる前に、及び／又は希釈された反応生成物混合物が第２の量の水性液体と接触される間に添加され得る。水性液体の第１の量は、任意選択的であり、すなわち、それは、ゼロであり得る。好ましくは、水性液体の第１の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の０．２〜１０重量部、より好ましくは０．５〜５重量部、最も好ましくは１〜３．５重量部である。第１の量の水性液体が反応生成物混合物をクエンチするために使用される。反応生成物混合物がクエンチされるとき、反応生成物混合物中の残存量の酸無水物は、加水分解され、エステル化反応は、停止する。しかしながら、そのようなクエンチングは、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく行われるべきである。好ましくは、希釈された反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体の第２量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の５〜４００重量部、より好ましくは８〜３００重量部、最も好ましくは１０〜１００重量部、特に１２〜５０重量部である。
【００３７】
本発明の方法の工程（ｉ）の別の実施形態において、反応生成物混合物は、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために水性液体と直接、すなわち中間の希釈工程なしに接触される。好ましくは、反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを沈澱させるために使用される水性液体の量は、エステル化のために使用されたセルロースエーテルの１重量部当たり水性液体の５〜４００重量部、より好ましくは８〜３００重量部、最も好ましくは１０〜１００重量部、特に１２〜５０重量部である。
【００３８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、セルロースエーテルは、反応生成物混合物に固体として添加することができる。第１の量の水性液体での任意選択的な希釈、すなわちクエンチング工程が上に記載されたように実施される場合、セルロースエーテルは、第１の量の水性液体の添加前、添加中又は好ましくは添加後に添加され得る。
【００３９】
代わりに、セルロースエーテルは、水性液体に溶解又は分散され得る。任意選択的な希釈、すなわちクエンチング工程が実施される場合、セルロースエーテルは、反応生成物混合物への添加前に、クエンチングのために使用される第１の量の液体又は沈澱のために使用される第２の量の液体に溶解又は分散され得る。代わりに、セルロースエーテルは、任意選択的な希釈工程中又は沈澱工程前若しくは沈澱工程中に別々の溶液又は分散液として添加することができる。好ましくは、セルロースエーテルは、水性液体中の０．５〜１０重量％、より好ましくは２〜８重量％、最も好ましくは４〜６重量％溶液又は分散液として添加される。セルロースエーテル溶液又は分散液は、それが工程（ｉ）前に反応生成物混合物に添加されるか、又は工程（ｉ）において任意選択的に希釈された反応生成物混合物に添加されるとき、好ましくは１〜９８℃、より好ましくは１０〜９０℃の温度を有する。
【００４０】
工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加されるセルロースエーテルと、エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されるセルロースエーテルとの間の重量比は、好ましくは、０．０５：１以上、より好ましくは０．１：１以上、最も好ましくは０．２５：１以上、特に０．４：１以上である。工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加されるセルロースエーテルと、エステル化セルロースエーテルを製造するために利用されるセルロースエーテルとの間の重量比は、好ましくは、５：１以下、より好ましくは２：１以下、最も好ましくは１：１以下、特に０．７：１以下である。
【００４１】
工程（ｉ）に使用される水性液体は、少量の有機液体希釈剤を含み得る。しかしながら、水性液体は、水性液体の液体成分の総重量を基準として少なくとも５５重量パーセント、好ましくは少なくとも６５重量パーセント、より好ましくは少なくとも７５重量パーセント、最も好ましくは少なくとも９０重量パーセント、特に少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。好ましくは、水性液体は、セルロースエーテルが上に記載されたように任意選択的に溶解又は分散されている水である。
【００４２】
エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、一般に、６０℃〜１１０℃の温度を有する。それは、反応生成物混合物の事前冷却なしに水性液体と接触させることができる。水性液体の温度は、好ましくは、１〜９８℃、より好ましくは１０〜９０℃である。工程（ｉ）は、低いせん断下に行うことができるが、それは、好ましくは、水性液体及び反応生成物混合物の組み合わせが少なくとも８００ｓ−１、好ましくは少なくとも１５００ｓ−１、より好ましくは少なくとも３０００ｓ−１、最も好ましくは少なくとも８０００ｓ−１のせん断速度にかけられる、国際特許出願国際公開第２０１３／１４８１５４号パンフレットに記載されているように行われる。せん断速度は、一般に３００，０００ｓ−１以下、典型的には２００，０００ｓ−１以下、より典型的には１００，０００ｓ−１以下、最も典型的には５０，０００ｓ−１以下である。
【００４３】
本発明の方法の工程（ｉｉ）において、沈澱したエステル化セルロースエーテルは、工程（ｉ）において得られた混合物の残りから単離される。工程（ｉ）において得られた混合物から沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程（ｉｉ）は、遠心分離若しくは濾過によって又は沈降時にデカンテーションによって或いはそれらの組み合わせによってなど、分離装置において公知の方法で行うことができる。好ましい分離装置は、真空フィルター、圧力フィルター、網目スクリーン及びフィルター遠心分離機又はデカンター遠心分離機などの濾過装置又はデカンターである。
【００４４】
単離されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、（ｉｉｉ）単離されたエステル化セルロースエーテルを水性液体に懸濁させて懸濁液を提供する工程と、（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の懸濁液からエステル化セルロースエーテルを回収する工程とによって精製される。
【００４５】
工程（ｉｉｉ）において、単離されたエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化セルロースエーテルの１重量部当たり２〜４００重量部、より好ましくは３〜３００重量部、最も好ましくは４〜１５０重量部の水性液体と接触される。水性液体は、上で更に記載されたように、少量の有機液体希釈剤を更に含み得る。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、高せん断又は低せん断ブレンディングなどの混合下で水性液体に懸濁される。
【００４６】
工程（ｉｖ）は、遠心分離若しくは濾過によって又は沈降時にデカンテーションによってなどの、分離装置において公知の方法で行うことができる。好ましい分離装置は、真空フィルター、圧力フィルター、網目スクリーン及びフィルター遠心分離機若しくはデカンター遠心分離機又はそれらの組み合わせなどの濾過装置又はデカンターである。工程（ｉｖ）において、精製エステル化セルロースエーテルが得られる。
【００４７】
上に記載されたような工程（ｉｉｉ）及び（Ｉｖ）のシーケンスは、１回又は数回、好ましくは１回〜５回繰り返すことができる。例えば、工程（ｉｉｉ）、工程（ｉｖ）、工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）のシーケンスを行うことができる。
【００４８】
少なくとも１つの懸濁工程（ｉｉｉ）において、２７℃以下、好ましくは３〜２５℃、より好ましくは３〜２０℃の温度を有する水性液体とエステル化セルロースエーテルとを接触させることが推奨される。この懸濁工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉ）前又は工程（ｉ）において反応生成物混合物に添加されたセルロースエーテルは、水性液体に溶解され、エステル化セルロースエーテルから分離される。
【００４９】
上に記載されたような工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）のシーケンスが数回行われる場合、好ましくは最後の懸濁工程（ｉｉｉ）において、水性液体は、２７℃以下、好ましくは３〜２５℃、より好ましくは３〜２０℃の上述の温度を有する。工程（ｉｉｉ）及び工程（ｉｖ）のシーケンスが数回行われる場合、他の懸濁工程（ｉｉｉ）に利用される水性液体は、一般に、３℃〜９５℃、好ましくは１０℃〜９０℃、より好ましくは２８℃〜９０℃、最も好ましくは５０℃〜８５℃の温度を有する。本発明のいくつかの実施形態がここで以下の実施例において詳細に記載される。
【実施例】
【００５０】
特に明記しない限り、全ての部及び百分率は、重量による。本実施例では、以下の試験手順を用いる。
【００５１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）におけるエーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されたものと同じ方法で測定する。
【００５２】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０”に従って測定する。エステル置換についての報告値は、揮発性物質（上記ＨＰＭＣＡＳモノグラフにおけるセクション「乾燥時損失」に記載されているように測定される）を補正している。
【００５３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の特性
ＨＰＭＣにおけるメトキシル基の及びヒドロキシプロポキシル基の含有量は、“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に記載されているように測定する。
【００５４】
ＨＰＭＣの粘度は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ４２３−４２４及び３４６７−３４６９並びにＡＳＴＭ  Ｄ−４４５及びその中に言及されているＩＳＯ  ３１０５）に記載されているようにＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定によって２０℃で水中の２重量％溶液として測定する。
【００５５】
実施例１
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
５１４．０７ｇの氷酢酸、２０２．４９ｇ（乾燥含有量９８．７７％）のヒドロキシプロピルチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び４３．５４ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）を、１４７ｍｍ内径であり、及び１２０ｍｍの外径が３００ｒｐｍで作動する状態のＭＩＧＴＭ攪拌機（２翼軸流羽根車、会社ＥＫＡＴＯ，Ｓｃｈｏｐｆｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の使用によって強く混合されるガラス反応器に導入した。ＨＰＭＣは、２０℃で２％水溶液として測定される約５ｍＰａ・ｓの粘度、２．０のメトキシル置換度、ＤＳ（メトキシル）及び０．８６のヒドロキシプロポキシル置換、ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有した。
【００５６】
ガラス反応器を加熱浴に入れ、混合物を８５℃に加熱した。３３．８４ｇの無水コハク酸及び１４７．６９ｇの無水酢酸を添加した。混合を３０分間続行し、次に１３０．６１ｇの酢酸ナトリウム（水を含まない）を添加した。浴温を８５℃に保ちながら、強い混合を３時間続行してエステル化を達成した。
【００５７】
ＩＩ．本発明の方法によるＨＰＭＣＡＳの回収
上記の手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は、室温を有した。反応生成物混合物は、クエンチングによって希釈され、粘性がより少なくなった。
【００５８】
室温を有する２Ｌの水中の１００ｇのＨＰＣＭの溶液を添加することによって希釈された反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。ＨＰＭＣは、１．９２のメトキシル置換（ＤＳＭ）、０．２４のヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）及び２０℃で水中の２％溶液として測定される３．０ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶ  ＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとしてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である。
【００５９】
クエンチングのための水の及び沈澱のためのＨＰＭＣ溶液の添加中、３００ｒｐｍで作動する上記のＭＩＧＴＭ攪拌機を用いてガラス反応器の内容物を攪拌した。
【００６０】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。中程度の粘着性のフィルターケーキが得られた。
【００６１】
５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて３Ｌの沸騰水にフィルターケーキを再懸濁させた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、ごく僅かに粘着性であった。
【００６２】
室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。再び、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、全く粘着性ではなかった。
【００６３】
室温を有する３Ｌの水への２００ｒｐｍでの再懸濁及び濾過による分離によってフィルターケーキを５回十分に洗浄した。最終濾過後、ＨＰＭＣＡＳを４０℃で乾燥させた。ＨＰＭＣは、非常に大きい程度までこれらの洗浄工程によって除去することができた。非粘着性のフィルターケーキが残った。最終ＨＰＭＣＡＳ生成物中の残存ＨＰＭＣの残存量は、アセトン中のＨＰＭＣＡＳの５重量％溶液の遠心分離によって測定した。ＨＰＭＣ残存量は、ＨＰＭＣＡＳ及びＨＰＭＣの総重量を基準として約０．２重量％であるにすぎなかった。
【００６４】
比較例Ａ：
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物を実施例１におけるように製造した。
【００６５】
ＩＩ．セルロースエーテル添加なしでのＨＰＭＣＡＳの回収
手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は、室温を有した。反応生成物混合物は、クエンチングによって希釈され、粘性がより少なくなった。
【００６６】
室温を有する２Ｌの水を添加することによって希釈された反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。
【００６７】
クエンチング及び沈澱のための水の添加中、３００ｒｐｍで作動する上記のＭＩＧＴＭ攪拌機を用いてガラス反応器の内容物を攪拌した。
【００６８】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。チューインガムの外観を有する極めて粘着性のフィルターケーキが得られた。
【００６９】
５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて、室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、明らかに粘着性であった。
【００７０】
室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。再び、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、依然として僅かに粘着性であった。
【００７１】
室温を有する３Ｌの水への２００ｒｐｍでの再懸濁及び濾過による分離によってフィルターケーキを５回十分に洗浄した。結果として生じたフィルターケーキは、依然として僅かに粘着性であった。最終濾過後、ＨＰＭＣＡＳを４０℃で乾燥させた。
【００７２】
比較例Ｂ：
希釈された反応生成物混合物からのＨＰＭＣＡＳの沈澱、結果として生じた懸濁液からのＨＰＭＣＡＳの単離及びチューインガムの外観を有した極めて粘着性のフィルターケーキの回収後、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５（回転子径３６ｍｍ、内部固定子径３８ｍｍ）を用いて３Ｌの沸騰水にフィルターケーキを再懸濁させたことを除いて、比較例Ａを繰り返した。
【００７３】
室温を有する３Ｌの水にフィルターケーキを再懸濁させた。再び、５０００ｒｐｍで作動するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を再懸濁のために用いた。結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、比較例Ａにおけるよりも更に粘着性であった。
【００７４】
実施例２
Ｉ．ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物の製造
ＨＰＭＣＡＳを含む反応生成物混合物を実施例１におけるように製造した。
【００７５】
ＩＩ．本発明の方法によるＨＰＭＣＡＳの回収
手順Ｉにおいて得られるような熱い反応生成物混合物を３１８．４６ｇの水の添加によってクエンチした。水は、室温を有した。実施例１におけるものと同じタイプの１００ｇのＨＰＭＣを、固体として希釈された反応生成物混合物に添加した。１０分後、２１℃を有する２Ｌの水の添加によって希釈された反応生成物混合物からＨＰＭＣＡＳを沈澱させた。
【００７６】
結果として生じた懸濁液からＨＰＭＣＡＳを濾過によって単離した。フィルターケーキは、実施例１におけるよりも更に粘着性が少なかった。
【００７７】
実施例１に記載されたように、フィルターケーキを、次にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ攪拌機Ｓ５０−Ｇ４５を用いて３Ｌの沸騰水に再懸濁させ、再び結果として生じた懸濁液から濾過によって単離した。結果として生じたフィルターケーキは、再び、実施例１におけるよりも更に粘着性が少なかった。
【００７８】
実施例１に記載されたように、フィルターケーキを、室温を有する３Ｌの水に再懸濁させ、結果として生じた懸濁液から濾過によって再び単離した。結果として生じたフィルターケーキは、全く粘着性ではなかった。それを実施例１におけるように更に処理した。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物からエステル化セルロースエーテルを回収する方法であって、
（ｉ）前記反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ前記反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた前記混合物から前記沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程と
を含み、セルロースエーテルは、前記反応生成物混合物、前記水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）において添加される、方法。
【請求項２】
工程（ｉ）において、
前記反応生成物混合物は、最初に、前記反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させることなく第１の量の水性液体で希釈され、
前記希釈された反応生成物混合物は、次に、前記希釈された反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させるために第２の量の水性液体と接触され、及び
前記セルロースエーテルは、
−  前記反応生成物混合物を前記第１の量の水性液体で希釈する間に、及び／又は
−  前記第１の量の水性液体での前記反応生成物混合物の希釈後、且つ前記希釈された反応生成物混合物を第２の量の水性液体と接触させる前に、及び／又は
−  前記希釈された反応生成物混合物を第２の量の水性液体と接触させる間に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セルロースエーテルは、前記反応生成物混合物への添加前に前記水性液体、前記第１の量の液体又は前記第２の量の液体に溶解又は分散される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応生成物混合物は、（ｃ）脂肪族カルボン酸及び（ｄ）アルカリ金属カルボキシレートの組み合わせの存在下における、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）において前記反応生成物混合物に添加される前記セルロースエーテルと、前記エステル化セルロースエーテルを製造するために利用される前記セルロースエーテルとの間の重量比は、０．０５：１〜５：１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉ）において前記反応生成物混合物に添加される前記セルロースエーテルと、前記エステル化セルロースエーテルを製造するために利用される前記セルロースエーテルとの間の前記重量比は、０．２５：１〜１：１である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
各セルロースエーテルは、独立して、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
各セルロースエーテルは、独立して、２０℃で２重量％水溶液として測定される１．５〜５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸及び無水プロピオン酸からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジ−又はトリカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸及び無水フタル酸からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを生成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートは、１．０〜２．７のＤＳメトキシル及び０．４０〜１．３０のＭＳヒドロキシプロポキシルを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応生成物混合物、前記水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）において添加される前記セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
エステル化セルロースエーテルを調製する方法であって、（ａ）セルロースエーテルは、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせと（ｃ）脂肪族カルボン酸の存在下で反応され、及び前記エステル化セルロースエーテルは、生成された反応生成物混合物から請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法に従って回収される、方法。
【請求項１５】
エステル化セルロースエーテルの粘着性を、（ａ）セルロースエーテルと、（ｂ）脂肪族モノカルボン酸無水物又はジ−若しくはトリカルボン酸無水物或いは脂肪族モノカルボン酸無水物及びジ−又はトリカルボン酸無水物の組み合わせとの反応から得られた反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを回収する方法において低減する方法であって、
（ｉ）前記反応生成物混合物を水性液体と接触させ、且つ前記反応生成物混合物から前記エステル化セルロースエーテルを沈澱させる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）において得られた前記混合物から前記沈澱したエステル化セルロースエーテルを単離する工程と
を含み、セルロースエーテルは、前記反応生成物混合物、前記水性液体又はそれらの組み合わせに工程（ｉ）において添加される、方法。
【国際調査報告】
2020511566.tif 000002
2020511566.tif 000003