(57)【要約】  本発明は、１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（本明細書では化合物Ｘと表される）、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物、および／またはその中間体を合成する方法、ならびに化合物Ｘを調製するための中間体の使用を提供する。詳細には、該方法は、動的速度論的分割（ＤＫＲ）および不斉触媒還元を使用し、それによって、１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（化合物Ｘ）ならびに化合物Ｘのアルギニン塩、ナトリウム塩および水和された固体を含む、前記化合物を含有する組成物への改善された経路を提供する、化合物Ｘの調製に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｘもしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法であって、式２２の化合物、またはその塩と、式２Ａの化合物、またはその塩とを反応させるステップを含む、前記方法。
【化１】
2020529398.tif 000069
【請求項２】
化合物２２、またはその塩の調製のための方法であって、式（ＩＢ）の化合物と、式２１の化合物とを、溶媒の存在下で、塩基およびカップリング剤と共に反応させるステップを含む、前記方法。
【化２】
2020529398.tif 000070
［式中、Ｍ＋は水素または塩形成カチオンである。］
【請求項３】
化合物Ｘもしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法であって、請求項２に記載のように化合物２２、またはその塩を調製し、かつ請求項１に記載のように化合物２２と、化合物２Ａとを反応させる方法を含む、前記方法。
【請求項４】
前記溶媒には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、芳香族炭化水素、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒が含まれ、好ましくは前記溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎから選択され、好ましくは前記塩基が、Ｅｔ３Ｎである、請求項２または４に記載の方法。
【請求項６】
前記カップリング剤が、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、エチルクロロホルメート、２−エトキシル−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソブチルクロロホルメート、イソプロペニルクロロホルメート、トリメチルアセチルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、イソブチルクロロホルメート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、シアヌル酸クロリド、オキサリルクロリド、ジメチルホルムアミド／ＰＯＣＩ３、（ビルスマイヤー試薬）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、有機リン試薬、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、トリ（ジメチルアミノ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）から選択される１つまたは複数のカップリング剤であり、好ましくは、前記カップリング剤が、有機リン試薬であり、最も好ましくはジフェニルホスフィン酸クロリドである、請求項２、４〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＢ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物から調製され、前記方法が、式（Ｉ）の化合物の脱保護のステップを含む、請求項２または３に記載の方法。
【化３】
2020529398.tif 000071
［式中、ＰＧは窒素保護基であり、Ｍ＋は水素または塩形成カチオンである。］
【請求項８】
前記窒素保護基ＰＧが、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、またはベンジルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の脱保護が、触媒および水素の存在下における還元により実行され、前記触媒が、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、またはＴｉＣｌ３からなる群から選択される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒が、Ｐｄ／Ｃである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記窒素保護基ＰＧが、ベンジルオキシカルボニルである、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）
【化４】
2020529398.tif 000072
の化合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
【化５】
2020529398.tif 000073
の化合物の調製のための方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物を不斉還元条件下で還元し、式（ＶＩＩｃ）の化合物、またはその塩を作製するステップを含む、前記方法。
【化６】
2020529398.tif 000074
［式中、ＰＧは窒素保護基であり、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｘはハライド、カルボキシレート、およびスルホネートからなる群から選択される。］
【請求項１４】
前記不斉還元条件が、キラル金属触媒および水素の使用を伴う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記キラル金属触媒が、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ２である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ｉｉ）式（ＶＩＩｃ）の化合物中のＮＨ２基を保護し、式（ＶＩＩｅ）
【化７】
2020529398.tif 000075
［式中、ＰＧは窒素保護基であり、Ｒは請求項１３に定義される通りである。］
の化合物を作製するステップと、
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩｅ）の化合物とアンモニア源とを反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップと
をさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｉｉｉ）のアンモニア源が、アンモニアである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＶＩＩｅ）の化合物が、式（ＶＩＩｅ−１）
【化８】
2020529398.tif 000076
の化合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化９】
2020529398.tif 000077
の化合物の調製のための方法であって、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のように、式（ＩＶ）の化合物、またはその塩を調製する方法を含み、
（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）
【化１０】
2020529398.tif 000078
［式中、ＰＧは窒素保護基であり、ＬＧは−ＳＯ２Ｔであり、ＴはＣ４Ｆ９、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＣＨ３、およびＣ６Ｈ６から選択される。］
の化合物に変換するステップと、
（ｖ）式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒中で塩基と反応させ、続いてハロスルホン酸、好ましくはクロロスルホン酸、および塩形成試薬を添加し、式（ＩＩ）
【化１１】
2020529398.tif 000079
［式中、Ｍ＋は水素または塩形成カチオンであり、ＬＧおよびＰＧは式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである。］
の化合物を作製するステップと、
（ｖｉ）式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で塩基と、好ましくは流動調製条件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を作製するステップと
をさらに含む、前記方法。
【請求項２０】
ステップ（ｉｖ）において、式（ＩＶ）の化合物を、溶媒中で、塩基およびスルホニルハライド、好ましくは式（Ａ）
【化１２】
2020529398.tif 000080
［式中、Ｔは、請求項１９に定義された通りである。］
のクロリドと反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）の溶媒には、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−メチル−テトラヒドロフラン、４−ホルミルモルホリン、またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の極性溶媒が含まれる、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｉｖ）およびステップ（ｖ）の塩基が、アミンであり、ステップ（ｖｉ）の塩基が、アルカリ金属重炭酸塩である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｉｖ）の溶媒が１，２−ジメトキシエタンであり、ステップ（ｉｖ）の塩基がトリエチルアミンであり、ステップ（ｖ）の溶媒がＤＭＦであり、ステップ（ｖ）の塩基が２−ピコリンであり、ステップ（ｖｉ）の溶媒がジクロロメタンであり、ステップ（ｖｉ）の塩基が重炭酸カリウムである、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）の化合物である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【請求項２５】
化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法であって、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を含む、前記方法。
【請求項２６】
（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物中のＰＧ基を、請求項８〜１１のいずれか一項に記載のように除去して、式（ＩＢ）の化合物を作製するステップと、
（ｖｉｉｉ）式（ＩＢ）の化合物と、式（３）
【化１３】
2020529398.tif 000081
［式中、Ｒ２は分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジル、およびＣＨ（アリール）２から選択される。］
の化合物とを、溶媒中で、塩基およびカップリング剤と共に反応させ、式（４）の化合物を作製するステップと、続く、
（ｉｘ）式（４）の化合物中のエステル基を脱保護し、前記脱保護が酸、塩基、酸およびヒドロシランの添加、または触媒および水素源の存在下における還元から選択される条件下で実行され、化合物Ｘまたはその塩を得るステップと
をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（ｖｉｉｉ）の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒であり、好ましくは前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ｖｉｉｉ）の塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎから選択され、好ましくは前記塩基が、ＮＭＭである、請求項２６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ｖｉｉｉ）のカップリング剤が、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＩＢＣＦ、ＰＯＢｒ３、ＰＯＣｌ３、Ｔ３Ｐ、ＣＤＭＴ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＢＥＰ、ＢＯＰ、ＡＯＰ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬、ＤＭＴＭＭから選択され、好ましくは前記カップリング剤が、ＣＤＭＴである、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｉｘ）の条件が、酸の添加であり、前記酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、クロロ酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸から選択され、好ましくは前記酸が、トリフルオロ酢酸である、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
ステップ（ｖｉｉ）における前記ＰＧ基の除去が、触媒および水素の存在下における還元により実施され、好ましくは前記触媒がＰｄ／Ｃであり、ステップ（ｖｉｉｉ）の溶媒がテトラヒドロフランであり、ステップ（ｖｉｉｉ）の塩基がＮＭＭであり、ステップ（ｖｉｉｉ）のカップリング剤がＣＤＭＴであり、ステップ（ｉｘ）の酸がトリフルオロ酢酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ−１）請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のように、
【化１４】
2020529398.tif 000082
を
【化１５】
2020529398.tif 000083
から調製するステップと、
（ｂ−１）請求項１９〜２４のいずれか一項に記載のように、
【化１６】
2020529398.tif 000084
を
【化１７】
2020529398.tif 000085
から調製するステップと、
（ｃ−１）
【化１８】
2020529398.tif 000086
と
【化１９】
2020529398.tif 000087
とを反応させて、
化合物Ｘを形成するステップと
を含み、化合物２２を、請求項２、４〜６のいずれか一項に記載のように得る、前記方法。
【請求項３３】
化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のように、
【化２０】
2020529398.tif 000088
を
【化２１】
2020529398.tif 000089
から調製するステップと、
（ｂ）請求項１９〜２４のいずれか一項に記載のように、
【化２２】
2020529398.tif 000090
を
【化２３】
2020529398.tif 000091
から調製するステップと、
（ｃ）請求項２６、２７〜２９のいずれか一項に記載のように、
【化２４】
2020529398.tif 000092
と
【化２５】
2020529398.tif 000093
とを反応させて、
【化２６】
2020529398.tif 000094
を形成するステップであって、式（ＩＢ）の化合物を、請求項８〜１１、２６のいずれか一項に記載のように得る、ステップと、
（ｄ）請求項２６または３０に記載のように、式（４）の化合物を、酸を用いて脱保護して、化合物Ｘを得るステップと
を含む、前記方法。
【請求項３４】
化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製における、請求項１３により定義される式（ＩＶ）の化合物の使用。
【請求項３５】
化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製における、請求項７または請求項１２により定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３６】
ＰＧが、窒素保護基である、式（ＩＶ）
【化２７】
2020529398.tif 000095
の化合物。
【請求項３７】
前記保護基が、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）である、請求項３６に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項３８】
Ｒが、分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｘが、ハライド、カルボキシレート、およびスルホネートからなる群から選択される、式（ＶＩＩ）
【化２８】
2020529398.tif 000096
の化合物。
【請求項３９】
Ｒがベンジルであり、かつＸがクロリドである、請求項３８に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項４０】
Ｒが、分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｒ３が、Ｈ、ＰＧから選択され、ＰＧが、窒素保護基である、式（ＩＶ−Ｂ）
【化２９】
2020529398.tif 000097
の化合物。
【請求項４１】
Ｒがベンジルであり、かつＲ３がＨである、請求項４０に記載の式（ＩＶ−Ｂ）の化合物。
【請求項４２】
Ｒがベンジルであり、かつＲ３がベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）である、請求項４０に記載の式（ＩＶ−Ｂ）の化合物。
【請求項４３】
ＬＧが請求項１９に定義される通りであり、ＰＧが窒素保護基であり、ＹがＨ、ＳＯ３−Ｍ＋から選択され、Ｍ＋は水素または塩形成カチオンである、式（ＩＶ−Ｃ）
【化３０】
2020529398.tif 000098
の化合物。
【請求項４４】
ＬＧがＳＯ２ＣＨ３であり、ＰＧがベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）であり、かつＹがＨである、請求項４３に記載の式（ＩＶ−Ｃ）の化合物。
【請求項４５】
ＬＧがＳＯ２ＣＨ３であり、ＰＧがベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）であり、かつＹがＳＯ３−ＮＢｕ４＋である、請求項４３に記載の式（ＩＶ−Ｃ）の化合物。
【請求項４６】
式（ＩＡ）
【化３１】
2020529398.tif 000099
の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が、分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジル、ＣＨ（アリール）２から選択され、好ましくはＲ２が、ＣＨ（アリール）２であり、より好ましくはＲ２が、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２である、式（４）
【化３２】
2020529398.tif 000100
の化合物。
【請求項４８】
式（２２）
【化３３】
2020529398.tif 000101
の化合物、またはその塩。
【請求項４９】
式（２Ａ）
【化３４】
2020529398.tif 000102
の化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノバクタム系抗生物質１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（化合物Ｘ）、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製に有用な方法、処理ステップおよび中間体に関する。本発明はまた、そのような方法に有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年間にわたり、抗菌薬耐性の頻発および重篤な感染性疾患とのその関連は、警戒すべき速度で増加してきた。院内病原体における耐性の流行の増加には特に当惑させられる。米国では毎年発生している２００万を超える（院内）感染症の５０〜６０％は、細菌の抗菌薬耐性株により引き起こされている。一般に使用される抗菌剤に対する高い耐性率により、院内感染に関連する罹患率、死亡率、および費用が増加している。米国では、院内感染は、１年当たり７７，０００件を超える死亡の一因となるかまたは引き起こし、年間でおよそ５０億〜１００億ドルの費用を要すると考えられている。
【０００３】
グラム陰性耐性の重要な原因には、肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）、大腸菌（Escherichia coli）、およびプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）における広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、セリンカルバペネマーゼ（serine carbapenemase）（ＫＰＣ）およびメタロ−β−ラクタマーゼ（例えばＮＤＭ−１）、エンテロバクター（Enterobacter）種およびシトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）における高レベルの第三世代セファロスポリン（cephalosporin）（ＡｍｐＣ）β−ラクタマーゼ耐性、ならびにシュードモナス（Pseudomonas）、アシネトバクター（Acinetobacter）、およびステノトロホモナス（Stenotrophomonas）に見られる多剤耐性遺伝子が含まれる。抗菌薬耐性の問題は、複数の抗菌薬に対して耐性である菌種の存在によりさらに困難なものとなる。例えば、ＮＤＭ−１メタロ−β−ラクタマーゼを内部に持つ肺炎桿菌は、ＮＤＭ−１を有するプラスミドと同じプラスミドにさらなるセリン−β−ラクタマーゼを有することが多い。
【０００４】
したがって、新規な抗菌薬、特に既存の薬物耐性の微生物に対して効果的であるか、または新しい細菌耐性の発達が起こりにくい抗菌性化合物に対する必要性がある。本明細書で化合物Ｘと表されるモノバクタム系抗生物質は、他のモノバクタム系に対して耐性を示す菌株を含むグラム陰性菌に対して、主に効果的である。
【０００５】
本発明は、モノバクタム系抗生物質である化合物Ｘおよびその中間体の調製のための方法に関する。
【０００６】
より詳細には、本発明は、１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸とも表される化合物Ｘ、
【０００７】
【化１】
2020529398.tif 000002
もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法に関する。
【０００８】
ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０２２０１１号明細書は、特定のモノバクタム系抗生物質を記載している。化合物Ｘは、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０２２０１１号明細書、詳細には実施例２２、およびＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１６／０９９４８２号明細書に開示される方法を使用して調製され得る。
【０００９】
これらの方法の欠点は、それらが多数の処理ステップおよび中間体の窒素保護／脱保護ステップを呈し、全般的な収率および効率を低下させることである。さらに、これらの方法は、該方法の過程で実行されるいくつかのクロマトグラフィー精製ステップを必要とする。製造規模でこれまでに調製された化合物Ｘの調製は、多くの不利な点を有し、詳細には取扱性に劣ることを本発明者らは見出した。
【００１０】
したがって、これらの不利な点のいくつかまたは全てに苦慮することがない、化合物Ｘの製造のための代替的なまたは改善された方法を開発することは有益である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明は、短時間における、かつ改善された、より経済的で単純化された様式における、化合物Ｘの新規な合成方法に関する。詳細には、新規な改善された方法は、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０２２０１１号明細書およびＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１６／０９９４８２号明細書にこれまでに開示された経路と比較して、化合物Ｘの合成の最終ステップにおいて、窒素保護基の必要性が排除されるという点で、製造上の利点を提供する。したがって、第１の態様では、本発明は、保護基を必要としない簡潔な最終段階を提供する。本発明の特定の態様は、化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物、同様に式（ＶＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ）、（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＡ）の化合物、および化合物４、２２、２Ａなどの有用な中間体を調製するのに適用され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の態様に基づいて、化合物Ｘもしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法を提供し、方法は、式２２の化合物、またはその塩と、式２Ａの化合物、またはその塩とを反応させるステップを含む。
【００１３】
【化２】
2020529398.tif 000003
【００１４】
本発明の第２の態様に基づいて、化合物２２、またはその塩の調製のための方法を提供し、方法は、式（ＩＢ）の化合物と、式２１の化合物とを、溶媒の存在下で、塩基およびカップリング剤と共に反応させるステップを含み、
【００１５】
【化３】
2020529398.tif 000004
式中、Ｍ＋は水素または塩形成カチオンである。
【００１６】
本発明のさらなる態様に基づいて、化合物Ｘもしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法を提供し、方法は、式２１および（ＩＢ）の化合物から、化合物２２、またはその塩を調製し、かつ化合物２２と化合物２Ａとを反応させる方法を含む。
【００１７】
本発明のさらなる態様に基づいて、式（ＩＶ）の化合物
【００１８】
【化４】
2020529398.tif 000005
の調製のための方法を提供し、方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を不斉還元条件下で還元し、式（ＶＩＩｃ）の化合物、またはその塩を作製するステップを含み、
【００１９】
【化５】
2020529398.tif 000006
式中、ＰＧは窒素保護基であり、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｘはハライド、カルボキシレート、およびスルホネートからなる群から選択される。
【００２０】
本発明のさらなる態様に基づいて、式（Ｉ）の化合物
【００２１】
【化６】
2020529398.tif 000007
の調製のための方法を提供し、方法は、式（ＩＶ）の化合物、またはその塩を調製する方法を含み、
（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物
【００２２】
【化７】
2020529398.tif 000008
［式中、ＰＧは窒素保護基であり、ＬＧは−ＳＯ２Ｔであり、ＴはＣ４Ｆ９、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ６から選択される］に変換するステップと、
（ｖ）式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒中で塩基と反応させ、続いてハロスルホン酸、好ましくはクロロスルホン酸、および塩形成試薬を添加し、式（ＩＩ）の化合物
【００２３】
【化８】
2020529398.tif 000009
［式中、Ｍ＋は水素または塩形成カチオンであり、ＬＧおよびＰＧは式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義された通りである］を作製するステップと、
（ｖｉ）式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で塩基と、好ましくは流動調製条件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を作製するステップと
をさらに含む。
【００２４】
本発明のさらなる態様に基づいて、化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法を提供し、方法は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を含む。
【００２５】
本発明のさらなる態様に基づいて、化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法を提供し、該方法は：
（ａ−１）
【００２６】
【化９】
2020529398.tif 000010
を
【００２７】
【化１０】
2020529398.tif 000011
から調製するステップと、
（ｂ−１）
【００２８】
【化１１】
2020529398.tif 000012
を
【００２９】
【化１２】
2020529398.tif 000013
から調製するステップと、
（ｃ−１）
【００３０】
【化１３】
2020529398.tif 000014
と
【００３１】
【化１４】
2020529398.tif 000015
とを反応させて、化合物Ｘを形成するステップと
を含む。
【００３２】
本発明のさらなる態様に基づいて、化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製のための方法を提供し、該方法は：
（ａ）
【００３３】
【化１５】
2020529398.tif 000016
を
【００３４】
【化１６】
2020529398.tif 000017
から調製するステップと、
（ｂ）
【００３５】
【化１７】
2020529398.tif 000018
を
【００３６】
【化１８】
2020529398.tif 000019
から調製するステップと、
（ｃ）
【００３７】
【化１９】
2020529398.tif 000020
と
【００３８】
【化２０】
2020529398.tif 000021
とを反応させて、
【００３９】
【化２１】
2020529398.tif 000022
を形成するステップと、
（ｄ）式（４）の化合物を、酸を用いてＲ２を除去して脱保護し、化合物Ｘを得るステップと
を含む。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製における、式（ＩＶ）の化合物の使用を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる態様は、化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の調製における、式（Ｉ）、好ましくは（ＩＡ）の化合物の使用を提供する。
【００４２】
本発明のさらに別の態様は、式（ＩＶ）の化合物
【００４３】
【化２２】
2020529398.tif 000023
であり、式中、ＰＧは窒素保護基である。
【００４４】
本発明の別の態様は、式（ＶＩＩ）の化合物
【００４５】
【化２３】
2020529398.tif 000024
であり、式中、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｘはハライド、カルボキシレート、およびスルホネートからなる群から選択される。
【００４６】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ−Ｂ）の化合物
【００４７】
【化２４】
2020529398.tif 000025
であり、式中、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｒ３はＨ、ＰＧから選択され、ＰＧは窒素保護基である。
【００４８】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ−Ｃ）の化合物
【００４９】
【化２５】
2020529398.tif 000026
であり、式中、ＬＧおよびＰＧは本明細書に定義される通りであり、ＹはＨ、ＳＯ３−Ｍ＋から選択され、Ｍ＋は水素または塩形成カチオンである。
【００５０】
本発明の別の態様は、式（ＩＡ）の化合物
【００５１】
【化２６】
2020529398.tif 000027
である。
【００５２】
別の態様では、式（４）の化合物：
【００５３】
【化２７】
2020529398.tif 000028
があり、式中、Ｒ２は分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジル、ＣＨ（アリール）２から選択され、好ましくは、Ｒ２はＣＨ（アリール）２であり、より好ましくはＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２である。
【００５４】
別の態様では、式（２２）の化合物：
【００５５】
【化２８】
2020529398.tif 000029
またはその塩がある。
【００５６】
別の態様では、式（２Ａ）の化合物：
【００５７】
【化２９】
2020529398.tif 000030
またはその塩がある。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本明細書に定義されるように、化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物、および／または中間体を作製するための本発明に基づく方法を、スキーム１に要約する。
【００５９】
本発明者らは、化合物Ｘは、該方法の最終ステップにおいて、反応性窒素官能基を保護するための窒素保護基を必要とせず、式２２の化合物と式２Ａの化合物とを反応させることにより組み立てられて化合物Ｘを得ることができることを驚いたことに見出した。したがって、本発明は、保護基を必要としない簡潔な最終段階を提供し、かつ中間体の精製のためにクロマトグラフィーを使用する必要性もまた低減する。
【００６０】
したがって、別の態様では、本発明は、化合物Ｘを合成する、この新規の本発明の方法において非常に有用な中間体である化合物２２、同様に化合物２２を化合物Ｘに変換する方法を提供する。
【００６１】
【化３０】
2020529398.tif 000031
【００６２】
中間体２２および２Ａからの化合物Ｘの調製
本節は、化合物Ｘの製造のための方法に関し、式（２２）の化合物を、式（２Ａ）の化合物と反応させる。
【００６３】
したがって、本発明の第１の態様は、化合物Ｘ
【００６４】
【化３１】
2020529398.tif 000032
の調製のための方法に関し、方法は、式２２の化合物、またはその塩と、式（２Ａ）の化合物とを反応させるステップを含み、スキーム２に明示される。
【００６５】
【化３２】
2020529398.tif 000033
【００６６】
式２２の化合物および式（２Ａ）の化合物を、好適な溶媒中で共に反応させる。該反応は、好ましくは周囲温度で実施される。該反応に好適な溶媒は、任意の極性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、芳香族炭化水素、水、アセトニトリル、アルコール溶媒、Ｎ−ホルミルモルホリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルフラン、またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒である。溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）であることが好ましい。
【００６７】
スキーム２の反応は、好ましくは、ジメチルアセトアミド中で、式２２の化合物と式２Ａの化合物とを周囲温度で反応させ、周囲温度で３日間撹拌することにより実施される。
【００６８】
したがって、化合物Ｘは、反応性窒素官能基を保護するための窒素保護基を必要とせず組み立てることができる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物からの化合物Ｘの調製
式２２の化合物は、式（ＩＢ）の化合物および式２１の化合物から、スキーム３に基づいて調製され得る。
【００７０】
さらなる態様では、本発明は、化合物２２、またはその塩の調製のための方法に関し、方法は、式（ＩＢ）の化合物と式２１の化合物とを、溶媒の存在下で塩基およびカップリング剤と共に反応させるステップを含み、式中、Ｍ＋は水素または薬学的に許容される塩形成カチオンである。
【００７１】
さらなる態様では、本発明は、化合物Ｘの製造のための方法に関し、方法は、式２２の化合物、またはその塩を、式（ＩＢ）の化合物および式２１の化合物から調製し、式２２の化合物、またはその塩と、式（２Ａ）の化合物とを反応させるステップを含む。
【００７２】
またさらなる態様では、本発明は、化合物Ｘの製造のための方法に関し、方法は、式２２の化合物、またはその塩を、式（ＩＢ）の化合物および式２１の化合物から調製し、式２２の化合物、またはその塩と、式（２Ａ）の化合物とを反応させるステップを含み、式（ＩＢ）の化合物は、式（Ｉ）、詳細には式（ＩＡ）の化合物から調製される。
【００７３】
【化３３】
2020529398.tif 000034
【００７４】
したがって、本発明のさらなる態様は、式（ＩＢ）の化合物からの化合物Ｘの調製のための方法を提供し、式（ＩＢ）の化合物は式（Ｉ）の化合物から調製され、方法は、式（Ｉ）の化合物の脱保護のステップを含み、式中、ＰＧは窒素保護基であり、Ｍ＋は薬学的に許容される塩形成カチオンである。
【００７５】
式２１の化合物は、公知の文献の手順に基づいて調製され得る。式（Ｉ）の化合物中の保護基（ＰＧ）は、脱保護条件下で除去される。利用される保護基に応じて、当業者は、公知の手順を参照することにより、保護基をいかに除去して遊離アミンＮＨ２基を得るかが分かるであろう。これらには、有機化学教科書および文献の手順の参照が含まれる。保護基ＰＧ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、またはベンジル）は、酸加水分解、塩基加水分解、触媒および水素の存在下での還元から選択される条件下で除去され得る。酸もしくは塩基または触媒還元により、保護基の除去が起きるが、同時に化合物および中間体の化学分解が起こらないことが好ましい。窒素保護基の除去に一般に利用される酸には、ＨＦ．ピリジン、ＨＦ．トリエチルアミンアンモニウムフルオリド、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物中の保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であることが好ましい。
【００７７】
保護基は、触媒および水素の存在下で還元により除去されることが好ましい。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の還元を実施するために使用される触媒は、当業者が一般の教科書から選択する任意の触媒である。触媒は、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー（Lindlar）触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＴｉＣｌ３からなる群から選択され得る。触媒は、約０．００５ｍｏｌ％〜約２０．０ｍｏｌ％の範囲で存在し得る。典型的には、触媒は、１０．０ｍｏｌ％未満（約０．００５ｍｏｌ％まで）の量で存在し得る。
【００７９】
還元は、アルコールをベースとする溶液などの溶媒中で実施されてもよい。アルコールをベースとする溶液は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノール）またはこれらの混合物を含むかまたはこれらからなることができる。
【００８０】
スキーム３に明示されるような、式（Ｉ）の化合物の脱保護は、好ましくは昇圧下で、好ましくは１バールと１０バールの間、特に１バールと２バールの間で実行される。式（Ｉ）の化合物の還元は、好ましくは、反応混合物を２４時間、周囲温度でまたは周囲温度近くで、１０ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃと共に、水素雰囲気（１〜２バール）下でメタノールの存在下で撹拌することにより実施され、式（ＩＢ）の化合物を作製する。還元は、好ましくは、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル、およびベンジルから選択される保護基ＰＧを用いて実行される。
【００８１】
式２１の化合物の塩を形成するための、Ｍ＋により表される基の例には、無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、塩基性アミノ酸塩が含まれる。無機塩基塩を形成し得る無機塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）が含まれ；有機塩基塩を形成し得る有機塩基には、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、オクチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミンが含まれ；塩基性アミノ酸塩を形成し得る塩基性アミノ酸には、リジン、アルギニン、オミチンおよびヒスチジンが含まれる。式２１の化合物の好適な塩を形成するための、Ｍ＋により表される基は、例えばトリ−Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアンモニウムカチオンのようなアミニウムイオンであることが好ましい。該基は、トリエチルアンモニウムカチオン（Ｅｔ３ＮＨ＋）であることが好ましい。
【００８２】
式（ＩＢ）の化合物および式２１の化合物を、好適な溶媒中で、カップリング剤および任意選択で塩基も存在する下で反応させる。該反応は、好ましくは周囲温度で実施される。該反応に好適な溶媒は、任意の極性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、芳香族炭化水素、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）、水、またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒である。溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であることが好ましい。
【００８３】
カップリング剤は、当業者に公知であろうし、または決定されてもよい。例えば、カップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、エチルクロロホルメート、２−エトキシル−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソブチルクロロホルメート、イソプロペニルクロロホルメート、トリメチルアセチルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、イソブチルクロロホルメート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、シアヌル酸クロリド、オキサリルクロリド、ジメチルホルムアミド／ＰＯＣＩ３、（ビルスマイヤー試薬）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、有機リン試薬、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、トリ（ジメチルアミノ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）から選択される１つまたは複数のカップリング剤であってもよい。カップリング剤は、有機リン試薬、ビルスマイヤー試薬、ＣＤＭＴであることが好ましい。好ましくは、カップリング剤は、有機リン試薬であり、最も好ましくはジフェニルホスフィン酸クロリドである。
【００８４】
塩基は、スキーム３の反応を実施するために使用される場合、当業者に公知であろうし、または決定されてもよい。塩基は、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、三塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはこれらの混合物であり得る。本方法における好ましい塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、およびＥｔ３Ｎから選択される１つまたは複数の塩基である。反応は、トリエチルアミンの存在下で実施されることが最も好ましい。
【００８５】
スキーム３の化合物２２の合成は、好ましくは、式２１の化合物およびジフェニルホスフィン酸クロリドを、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で合わせ、例えば約−２０℃のような好適な温度で少なくとも約３０分間撹拌しながら反応させることにより実施される。この混合物を、式（ＩＢ）の化合物およびトリエチルアミンなどの好適な塩基と合わせる。反応混合物を、例えば周囲温度のような好適な温度で、約２０時間または完了したと考えられるまで撹拌する。
【００８６】
式ＩＶの化合物の調製
本節は、式（ＩＶ）の化合物の製造のための方法に関し、本明細書に定義されるように、式（ＶＩＩ）の化合物を、動的速度論的分割（ＤＫＲ）により不斉還元条件下で反応させて、式（ＶＩＩｃ）の化合物、またはその塩を得る。したがって、本発明の一態様は、式（ＩＶ）の化合物
【００８７】
【化３４】
2020529398.tif 000035
［式中、ＰＧは窒素保護基である］の調製のための方法に関し、方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を不斉還元条件下で還元し、１つのエナンチオマーおよびジアステレオマーが富化された、式（ＶＩＩｃ）の化合物、またはその塩を作製するステップを含み、ＰＧは窒素保護基であり、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｘはハライド、カルボキシレート、およびスルホネートからなる群から選択され、スキーム４に明示されている。
【００８８】
【化３５】
2020529398.tif 000036
【００８９】
動的速度論的分割（ＤＫＲ）は、"Enantioselective Synthesis:The Optimum Solution",Partridge,J.J.and Bray,B.L.in Process Chemistry in the Pharmaceutical Industry,(Gadamasetti,K.G.,Ed.)Marcel Dekker,New York,NY,1999,pp.314-315に記載されている。
【００９０】
スキーム４の不斉還元条件は、水素の存在下でキラル遷移金属触媒を利用してもよい。
【００９１】
式（ＶＩＩｃ）の化合物のエナンチオ−およびジアステレオ選択的合成の効率は、基質構造および反応条件により大きく影響される。これには、溶媒、温度および水素圧の選択が含まれる。したがって、スキーム４に概説されるような、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩｃ）の化合物への転換のために、反応条件は、非常に慎重に選択しなければならない。
【００９２】
ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）錯体および動的速度論的分割による官能化ケトンの立体選択的水素化は、Noyori,et al.,J.Am.Chem.Soc.1993,115,144-152に記載されている。キラル遷移金属触媒は、例えば、式Ｌ＊ＲｕＸ２のＲｕ（ＩＩ）配位錯体であり得て、式中、Ｘ２はハライド、好ましくはクロリドまたはブロミドであり、Ｌ＊はキラル配位子でありかつ得られる生成物の所望の立体化学的配置に応じて、（Ｒ）または（Ｓ）の立体化学的配置を有し得る。式Ｌ＊ＲｕＸ２のＲｕ（ＩＩ）錯体はまた、例えば、式ＲｕＸ２［溶媒］または［ＲｕＸ２（溶媒）］２のルテニウム錯体の配位子交換により、ｉｎ  ｓｉｔｕで合成することもでき、溶媒は、例えばベンゼン、ｐ−シメンのような、例えば交換可能な配位子溶媒である。配位子は、例えば、ＢＩＮＡＰ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＳＹＮＰＨＯＳ、ＢｎＤＰＡＥ、ＴｓＤＰＥＮ、Ｃ６Ｆ５ＳＯ２ＤＰＥＮ、ＣＦ３ＳＯ２ＤＰＥＮ、Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−１，２−シクロヘキサンジアミンであり得るが、これらに限定されない。当業者は、得られる生成物の所望の立体化学的配置に応じて、キラル配位子のどの立体化学的配置が必要とされるかを容易に理解するであろう。化合物（ＶＩＩｃ）を作製する反応には、配位子は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰであることが好ましい。キラル遷移金属触媒は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ２であることが好ましい。
【００９３】
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ２の存在下における動的速度論的分割および不斉水素化により、高いエナンチオ選択性およびジアステレオ選択性の、式（ＶＩＩｃ）のアミノアルコール化合物の作製がもたらされ、したがって、本発明の方法の全般的効率および式（ＶＩＩｃ）の中間体化合物の高光学純度に寄与していることを、本反応の発明者らは見出した。
【００９４】
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ２の存在下における式（ＶＩＩ）の化合物の不斉水素化により、高い化学的変換率で進行し、９７．６％の、所望のジアステレオマーＶＩＩＩｃ：ＶＩＩｄのｄｅ、および９９．５％を超えるｅｅを伴う。
【００９５】
したがって、高いエナンチオ選択性およびジアステレオ選択性における、式（ＶＩＩｃ）のアミノアルコール化合物の作製は該方法の全般的効率に寄与し、かつ式（ＶＩＩｃ）の中間体化合物の高光学純度をもたらし、一方、エナンチオ−純粋な出発物質の使用を必要としないで、再使用可能なキラル触媒配位子から所望の絶対立体化学を引き出す。
【００９６】
したがって、別の態様では、本発明は、化合物Ｘの製造において非常に有用な中間体である式（ＶＩＩｃ）の化合物を提供する。
【００９７】
好ましい態様では、スキーム４に明示されるような不斉還元は、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ２および水素を利用して、式（ＶＩＩｃ）の化合物を得る。
【００９８】
通常は反応混合物を加熱する。反応で利用され得る好適な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、アルコール溶媒、またはこれらの混合物である。
【００９９】
スキーム４の反応は、好ましくは、オートクレーブ中で、式（ＶＩＩ）のラセミ化合物と（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ２とを、ジクロロメタン中で、水素（２．１±０．１ＭＰａ）の存在下で４０±５℃において２４時間反応させることにより実施される。
【０１００】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の調製のための方法を提供し、方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を不斉還元条件下で還元し、式（ＶＩＩｃ）の化合物、またはその塩を作製するステップを含む。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、スキーム５に要約される、式（ＩＶ）の化合物の調製のための方法を提供し、方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を不斉還元条件下で還元し、式（ＶＩＩｃ）の化合物、またはその塩を作製するステップを含み、式（ＶＩＩｃ）の化合物中のＮＨ２基を保護し、式（ＶＩＩｅ）の化合物を作製して、続いて式（ＶＩＩｅ）の化合物とアンモニア源とを反応させ、式（ＩＶ）の化合物を得るステップをさらに含む。
【０１０２】
【化３６】
2020529398.tif 000037
【０１０３】
さらなるステップでは、式（ＶＩＩｃ）の化合物を、本明細書に定義されるように、溶媒中で塩基の存在下で、窒素保護基を導入するのに好適な試薬と反応させる。本保護ステップに好適な試薬および条件は、当技術分野で周知である。反応は、好ましくは周囲温度で実施される。反応で利用され得る好適な溶媒は、例えば、水、トルエン、アルコール溶媒、またはこれらの混合物である。反応で利用され得る好適な塩基は、例えば、金属炭酸水素塩、金属炭酸塩、および金属水酸化物である。
【０１０４】
スキーム５に明示されるようなステップ（ｉｉ）の反応は、好ましくは、式（ＶＩＩｃ）の化合物を、トルエンおよび水の混合物中で、０〜５℃の温度で、ベンジルクロロホルメート（ＣｂｚＣｌ）と、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で反応させることにより実施される。得られた反応混合物を、好ましくは、２５〜３５℃で１８〜２５時間または反応が実質的に完了するまで撹拌する。
【０１０５】
さらなるステップでは、式（ＶＩＩｅ）の化合物をアンモニア源と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を作製する。該反応は、好ましくは溶媒中で実行される。該反応は、好ましくは加熱される。該反応に好適な溶媒は、任意の極性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコール溶媒、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、芳香族炭化水素またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒である。スキーム５に明示されるような反応を実施するために使用されるアンモニア源は、当業者に公知の任意のアンモニア源であってもよい。該反応に好適なアンモニア源には、アンモニア（ＮＨ３）、重炭酸アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、窒化マグネシウム（Ｍｇ３Ｎ２）が含まれるが、これらに限定されない。アンモニアは、任意選択で、ガス状、濃縮液体アンモニア、ステップ（ｉｉｉ）の１つまたは複数の溶媒と混合されたガス状アンモニア、例えば、テトラヒドロフランと混合されたアンモニアである。
【０１０６】
スキーム５に明示されるようなステップ（ｉｉｉ）の反応は、好ましくは、オートクレーブなどの加圧可能な容器中で、式（ＶＩＩｅ）の化合物を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、好ましくは−７５と−６５℃の間の温度で、例えばガス状アンモニアを反応混合物中で約４時間または十分なアンモニアが添加されるまで通気することにより、アンモニアと合わせることにより実施される。得られた反応混合物を、好ましくは周囲温度で、１６〜２０時間または反応が実質的に完了するまで撹拌する。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の調製
さらなる態様では、本発明は、スキーム６に明示されるような式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＡ）の化合物の製造のための方法に関し、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシル基を脱離基（ＯＬＧ）に転換し、式（ＩＩＩ）の化合物を作製して、続いてハロスルホン酸を用いて式（ＩＩＩ）の化合物をスルホン化して、続いて薬学的に許容される塩形成カチオン試薬と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を作製する。スキーム６に概説されるように、式（ＩＩ）の化合物と塩基とを反応させることにより、式（ＩＩ）の化合物の立体特異的環化を実行して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０８】
【化３７】
2020529398.tif 000038
【０１０９】
したがって、一態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、好ましくは式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の化合物であり、方法は、
（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換するステップであって、ＬＧはＳＯ２Ｔであり、ＴはＣ４Ｆ９、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ６から選択され、ＰＧは本明細書に定義される通りである、ステップと、続く、
（ｖ）式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒中で、塩基、およびハロスルホン酸、好ましくはクロロスルホン酸などのスルホニル化剤、および塩形成試薬と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を作製するステップであって、Ｍ＋は水素または塩形成カチオンであり、ＬＧおよびＰＧは本明細書に定義される通りである、ステップと、続く、
（ｖｉ）式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で塩基と、好ましくは流動調製条件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を作製するステップと
を含む。
【０１１０】
式（ＩＶ）の化合物中のＯＨを、当技術分野で公知の方法により好適な脱離基（ＯＬＧ）に変換し、式中、ＬＧは−ＳＯ２Ｔから選択され、ＴはＣ４Ｆ９、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ６から選択される。本明細書に開示されるように、脱離基は、結合破壊ステップにおいて分子から切り離され得る分子断片または安定な種である。本発明に基づいて、脱離基は特に限定されず、当業者に公知であろうし、または決定されてもよい。脱離基の離脱能力は、共役酸のｐＫａと関連し、ｐＫａが低くなるほど、より良好な脱離基の能力と関連する。脱離基の例には、スルホネート、水、アルコール、ニトレートまたはホスフェートなどの無機エステル、カルボキシレート、フェノキシド、アルコキシドが含まれるが、これらに限定されない。スルホネートの例には、限定されることなく、ノナフレート（ＯＬＧ＝−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９）、トリフレート（ＯＬＧ＝−ＯＳＯ２ＣＦ３）、フルオロスルホネート（ＯＬＧ＝−ＯＳＯ２Ｆ）、トシレート（ＯＬＧ＝−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）、メシレート（ＯＬＧ＝−ＯＳＯ２ＣＨ３）またはベシレート（ＯＬＧ＝ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ６）が含まれる。ヒドロキシル基の脱離基（ＯＬＧ）への変換方法は、当業者に公知である。
【０１１１】
本発明の一態様では、式（ＩＶ）の化合物を、溶媒中で、塩基およびスルホニルハライド、好ましくは式（Ａ）
【０１１２】
【化３８】
2020529398.tif 000039
のスルホニルクロリドと反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換し、式中、Ｔは４Ｆ９、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃ６Ｈ６から選択される。
【０１１３】
好ましい態様では、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシル基をメシレート基に変換する。
【０１１４】
スキーム４のステップ（ｉｖ）に概説されるように、式（ＩＶ）の化合物を、溶媒中で塩基の存在下で、式（Ａ）の試薬と反応させる。該反応は、好ましくは−５〜０℃で実施される。該反応に好適な溶媒は、任意の極性非プロトン溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、芳香族炭化水素、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒である。スキーム４のステップ（ｉｖ）の反応を実施するために好適な塩基は、当業者に公知であろうし、または決定されてもよい。該反応に利用され得る好適な塩基は、アミン塩基である。例えば、アミン塩基は、任意選択で置換されたトリアルキルアミンもしくは任意選択で置換された芳香族アミン、またはこれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。好適なアミンには、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、ピリジン（メチル置換ピリジン（２−、３−、または４−ピコリン、２，６−ルチジン）を含む）、ピラジン、ＤＭＡＰ、ピロール、プリン、およびピリミジンが含まれる。塩基はトリエチルアミンであることが好ましい。
【０１１５】
スキーム４に明示されるようなステップ（ｉｖ）の反応は、好ましくは、式（ＩＶ）の化合物を、１，２−ジメトキシエタン中で、スルホニルハライド、好ましくはクロリド、好ましくはメタンスルホニルクロリドと、−５〜０℃の間の温度で反応させ、続いてトリエチルアミンを添加することにより実施される。得られた反応混合物を、任意選択で、約−５〜０℃で、反応が実質的に完了するまで撹拌する。
【０１１６】
さらなるステップでは、式（ＩＩＩ）の化合物のアミド基を、スルファメート基に変換して、式（ＩＩ）の化合物を作製することにより活性化し、これは塩基の存在下で続いて環化を受けて、式（Ｉ）のベータ−ラクタム化合物を作製する。脱離基を伴う活性化アミドのこの立体特異的環化は、Epstein,et al.,J.Org.Chem.1982,47,176-178に記載されている。
【０１１７】
スキーム６のステップ（ｖ）に概説されるように、式（ＩＩＩ）の化合物を、スルホン化剤、および塩形成カチオン、すなわちＭ＋源として作用する好適な試薬と反応させる。スキーム４のステップ（ｖ）用のスルホン化剤は、当業者に公知のまたは決定され得る任意のスルホン化剤である。好適な試薬には、三酸化硫黄、油剤、ハロスルホン酸および三酸化硫黄付加化合物が含まれるが、これらに限定されない。適用可能な三酸化硫黄の付加化合物の中には、三酸化硫黄と、ピリジン、メチル置換ピリジン（２−、３−、または４−ピコリン、２，６−ルチジン）、トリアルキルアミン、ジメチルホルムアミド、およびエーテルなどの錯化剤との錯体が含まれる。スルホン化剤は、本明細書に定義されるように、ハロスルホン酸、および三酸化硫黄の付加化合物から選択されることが好ましい。三酸化硫黄の付加化合物は、ｉｎ  ｓｉｔｕで合成されることが好ましい。ステップ（ｖ）のスルホン化剤は、三酸化硫黄の付加化合物であることがより好ましい。スルホン化剤は、ＳＯ３またはクロロスルホン酸と２−ピコリンとを合わせることにより形成され得る三酸化硫黄と２−ピコリンとの錯体であることが最も好ましい。
【０１１８】
式（ＩＩ）、（Ｉ）または（ＩＢ）の化合物中のＭ＋により表される、好適な塩を形成するための基の例には、無機塩基塩、四置換アンモニウム塩、有機塩基塩、塩基性アミノ酸塩が含まれる。無機塩基塩を形成し得る無機塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）が含まれ；有機塩基塩を形成し得る有機塩基には、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、オクチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、およびＮ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンが含まれ；塩基性アミノ酸塩を形成し得る塩基性アミノ酸には、リジン、アルギニン、オミチンおよびヒスチジンが含まれる。Ｍ＋により表される、塩を形成するための基は、テトラアルキルアンモニウム塩であることが好ましい。該基は、テトラブチルアンモニウムカチオン（ＮＢｕ４＋）であることが好ましい。
【０１１９】
スキーム６のステップ（ｖ）で概説される反応では、本明細書に定義されるように、式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒中で、０〜５℃の温度で、スルホン化剤と反応させる。該反応は、好ましくは加熱される。Ｍ＋源としての好適な塩形成試薬の添加は、本明細書に定義されるように、好ましくは、溶媒中で、１０〜２０℃で行われる。該反応に好適な溶媒は、任意の極性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、４−ホルミルモルホリン、水またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒である。スルホン化剤は、好ましくは、ハロスルホン酸、好ましくはクロロスルホン酸と、アミン塩基、好ましくは２−ピコリンとを、溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、０〜５℃の温度で反応させることにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。スルホン化剤のｉｎ  ｓｉｔｕ形成用の溶媒は、ＤＭＦであることが好ましい。薬学的に許容される塩形成カチオン、すなわちＭ＋源として作用する試薬の添加用の溶媒は、好ましくは１：１（ｖ／ｖ）比におけるジクロロメタンおよび水の混合物であることが好ましい。
【０１２０】
スキーム６に明示されるようなステップ（ｖ）の反応は、好ましくは、ＤＭＦ中で、２−ピコリンおよびクロロスルホン酸を、約５℃の温度で反応させることにより実施される。反応混合物を２０℃で撹拌し、続いて式（ＩＩＩ）の化合物を添加する。反応混合物を、例えば３０〜４５℃のような好適な温度まで加熱して反応を促進し、好ましくは反応混合物を、３０〜４５℃で１５〜２０時間、または出発物質の変換が実質的に完了するまで加熱する。ジクロロメタンおよび水（１：１）（ｖ／ｖ）の混合物中の硫酸水素テトラブチルアンモニウムの溶液を、５℃で添加して、式（ＩＩ）の化合物を作製する。
【０１２１】
スキーム６に明示されるようなステップ（ｖｉ）に概説される反応は、塩基を用いて行われる。該反応に利用され得る好適な塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、または水酸化物、第４級炭酸アンモニウム、重炭酸塩、または水酸化物；および第３級アミンである。塩基は、アルカリ金属重炭酸塩であることが好ましい。塩基は、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）であることがより好ましい。
【０１２２】
該反応に好適な溶媒は、任意の極性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、水またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒である。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物の構造上の複雑さのために、本発明の発明者らは、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への、そのような転換を高収率で可能にする新規な流動手順を開発した。流動調製条件には、例えば、ポンプ、２つの注入ループ（式（ＩＩ）の化合物および塩基のそれぞれに１つ）、クロスミキサー、続いて、例えば油浴中に置かれることにより９０〜１１０℃で加熱されるリアクトルコイル（管コイル）、続いて６〜２０バールの圧力における背圧レギュレータを使用することが含まれる。
【０１２４】
スキーム６に明示されるようなステップ（ｖｉ）に概説される反応は、好ましくは、流動調製条件下で実施される。スキーム６に明示されるようなステップ（ｖｉ）に概説される反応は、流動調製条件下でアルカリ金属重炭酸塩塩基を使用して実施されることがより好ましい。該反応は、流動調製条件下で重炭酸カリウムを使用して実施されることが最も好ましい。
【０１２５】
スキーム６に明示されるようなステップ（ｖｉ）の反応は、好ましくは、ジクロロメタン中で、流動調製条件下で、式（ＩＩ）の化合物と水中のＫＨＣＯ３溶液とを反応させ、約１００℃まで加熱することにより実施される。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の調製の完全シーケンス
さらなる態様では、式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＡ）の化合物を、スキーム７
【０１２７】
【化３９】
2020529398.tif 000040
に概説される反応シーケンスにより得て、式中、本明細書に定義されるように、ＰＧは窒素保護基であり、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、およびＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルから選択され、Ｘはハライド、カルボキシレート、およびスルホネートからなる群から選択され、ＬＧはＳＯ２Ｔであり、ＴはＣ４Ｆ９、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＣＨ３、およびＣ６Ｈ６から選択され、Ｍ＋は水素または好適な塩形成カチオンである。
【０１２８】
スキーム７に概説されるように、最初の３−ステップ反応シーケンスでは、不斉還元条件下における式（ＶＩＩ）の化合物の動的速度論的分割により式（ＩＶ）の化合物を得て、式（ＶＩＩ）の化合物と触媒および水素とを反応させることを含み、触媒はＲｕ（ＩＩ）錯体、好ましくは（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＲｕＣｌ２である。得られた式（ＶＩＩｃ）の化合物は、１つのエナンチオマーおよびジアステレオマーが富化され、次に、本明細書に定義されるように、窒素保護基で保護され、式（ＶＩＩｅ）の化合物を作製する。窒素保護基はベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であることが好ましい。次に、得られた式（ＶＩＩｅ）の化合物を、アンモニア源、好ましくはアンモニアと反応させ、式（ＩＶ）の化合物を作製する。式（ＩＶ）の化合物を、本明細書に定義されるように、溶媒中で塩基の存在下で、ヒドロキシルを脱離基に変換するのに好適な試薬とさらに反応させる。好ましくは、該試薬はスルホニルハライドであり、好ましくはクロリド、好ましくはメタンスルホニルクロリドである。溶媒は１つまたは複数の極性非プロトン溶媒であることが好ましい。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒である。溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンまたはこれらの混合物から選択されることがより好ましい。塩基はアミン塩基であることが好ましい。例えば、アミン塩基は、任意選択で置換されたトリアルキルアミンもしくは任意選択で置換されたピリジン、または任意選択で置換された芳香族アミン、またはこれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。好適なアミンには、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、ピリジン（メチル置換ピリジン（２−、３−、または４−ピコリン、２，６−ルチジン）を含む）、ピラジン、ピロール、プリン、ピリミジンが含まれる。塩基はトリエチルアミンであることが好ましい。次に、得られた式（ＩＩＩ）の化合物をスルホン化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物中のスルファメート基を作製し、続いて、好適な塩形成カチオンＭ＋をもたらす好適な試薬を添加する。スルホン化試薬は、ハロスルホン酸、好ましくはクロロスルホン酸と、アミンまたはピリジン塩基、好ましくは２−ピコリンとを、溶媒中で反応させ、２−ピコリン・ＳＯ３錯体を作製することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成されることが好ましい。好適な塩形成カチオンＭ＋として作用する好適な試薬の添加は、本明細書に定義されるように、好ましくは溶媒中で実施される。溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−ホルミルモルホリン、水またはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の極性溶媒である。スルホン化剤の���ｎ  ｓｉｔｕ形成用の溶媒は、ＤＭＦであることが好ましい。塩形成カチオンＭ＋として作用する試薬の添加用の溶媒は、好ましくは１：１（ｖ／ｖ）比におけるジクロロメタンおよび水の混合物であることが好ましい。最後に、式（ＩＩ）の化合物を、塩基誘起される環化においてさらに反応させて、式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＡ）の化合物を得る。
【０１２９】
化合物Ｘを作製するための式（Ｉ）の化合物の反応に関する代替の追加
本発明の別の態様では、本発明の方法の生成物を、本明細書に記載されるように、化合物Ｘもしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物の合成に使用することができる。本発明の好ましい態様では、式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＡ）の化合物をさらに反応させて、化合物Ｘを得る。
【０１３０】
式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＡ）の化合物は、脱保護反応を受けて、窒素保護基を除去することができる。同様の手順が、例えば、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０２２０１１号明細書およびＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１６／０９９４８２号明細書に記載されている。次に、得られた式（ＩＢ）の化合物を、スキーム８に概説されるように、式（３）の化合物とさらに反応させて、式（４）の化合物を作製し、続いてエステル基を脱保護して、化合物Ｘを得る。
【０１３１】
【化４０】
2020529398.tif 000041
【０１３２】
したがって、さらなる態様では、本発明の主題は、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）、好ましくは式（ＩＡ）の化合物から、化合物Ｘ、もしくはその塩、または水和物を含むその溶媒和物を調製する方法であり、
（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物中のＰＧ基を、
［式中、ＰＧ基は本明細書に定義される通りである］
酸加水分解、触媒および水素の存在下における還元から選択される条件下で除去して、式（ＩＢ）の化合物を得るステップであって、触媒はラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、ＴｉＣｌ３からなる群から選択され、Ｍ＋は本明細書に定義される通りである、ステップと、続く、
（ｖｉｉｉ）式（ＩＢ）の化合物と式（３）の化合物とを、溶媒中で、塩基およびカップリング剤と共に反応させ、式（４）の化合物を作製するステップであって、Ｒ２は分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジル、ＣＨ（アリール）２から選択される、ステップと、続く、
（ｉｘ）式（４）の化合物中のエステル基Ｒ２を脱保護し、該脱保護は酸、塩基、酸およびヒドロシランの添加、ならびに触媒および水素の存在下における還元から選択される条件下で実行されるステップと
を含む。
【０１３３】
好ましくは、脱保護は、式（４）の化合物と好適な酸とを接触させることにより実行され、酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、クロロ酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸から選択され、化合物Ｘを得る。酸はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物中の保護基（ＰＧ）は、脱保護条件下で除去される。利用される保護基に応じて、当業者は、公知の手順を参照することにより、保護基をいかに除去して遊離アミンＮＨ２基を得るか分かるであろう。これらには、有機化学教科書および文献の手順の参照が含まれる。保護基ＰＧ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、またはベンジル）は、酸加水分解、塩基加水分解、触媒および水素の存在下での還元から選択される条件下で除去され得る。酸もしくは塩基または触媒還元により、保護基の除去が起きるが、同時に化合物および中間体の化学分解が起こらないことが好ましい。窒素保護基の除去に一般に利用される酸には、ＨＦ．ピリジン、ＨＦ．トリエチルアミンアンモニウムフルオリド、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物中の保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であることが好ましい。
【０１３６】
保護基は、触媒および水素の存在下で還元により除去されることが好ましい。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の還元を実施するために使用される触媒は、当業者が一般の教科書から選択する任意の触媒である。触媒は、ラネーニッケル、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、リンドラー触媒、ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＰＰｈ３）２］＋、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＰＣｙ３）（Ｐｙ）］＋、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｍ、ＮｉＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、ＣｏＣｌ２、ＺｒＣｌ４、およびＴｉＣｌ３からなる群から選択され得る。触媒は、約０．００５ｍｏｌ％〜約２０．０ｍｏｌ％の範囲で存在し得る。典型的には、触媒は、１０．０ｍｏｌ％未満（約０．００５ｍｏｌ％まで）の量で存在し得る。
【０１３８】
還元は、アルコールをベースとする溶液などの溶媒中で実施されてもよい。アルコールをベースとする溶液は、Ｃ１〜Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノール）またはこれらの混合物を含むかまたはこれらからなることができる。
【０１３９】
スキーム８に明示されるようなステップ（ｖｉｉ）の反応は、好ましくは、触媒および水素の存在下で、昇圧下で、好ましくは１バールと１０バールの間、特に１バールと２バールの間における還元の条件下で実行される。式（Ｉ）の化合物の還元性脱保護は、好ましくは、反応混合物を室温で２４時間、１０ｍｏｌ％のＰｄ／Ｃと共に、水素雰囲気（１〜２バール）下でメタノールの存在下で撹拌することにより実施され、式（ＩＢ）の化合物を作製する。還元は、好ましくは、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル、またはベンジルから選択される保護基ＰＧを用いて実行される。
【０１４０】
したがって、さらなる態様では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、またはその塩を調製する方法に関する。
【０１４１】
さらなるステップでは、式（ＩＢ）の化合物を、溶媒中で、かつ任意選択で塩基の存在下で、式（３）の化合物およびカップリング剤と反応させ、式（４）の化合物を作製し、式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジル、および例えば、−ＣＨ（フェニル）２のようなＣＨ（アリール）２から選択される。
【０１４２】
該反応は、周囲温度で実施され得る。該反応に使用する好適な溶媒は、任意の極性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、および２−メチル−テトラヒドロフランから選択される１つまたは複数の溶媒である。本ステップで好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒である。溶媒はテトラヒドロフランであることが最も好ましい。
【０１４３】
塩基は、スキーム８に明示されるようなステップ（ｖｉｉｉ）の反応を実施するために使用される場合、この種の化学的転換用に当業者に公知であるかまたは決定され得る任意の好適な塩基であってもよい。塩基は、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、三塩基性リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、三塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはこれらの混合物であり得る。本方法における好ましい塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、およびＥｔ３Ｎから選択される１つまたは複数の塩基である。該反応はＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で実施されることが最も好ましい。
【０１４４】
スキーム８に明示されるようなステップ（ｖｉｉｉ）の反応は、カップリング剤の存在下で実施される。カップリング剤は、当業者に公知であろうし、または決定されてもよい。例えば、カップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、イソブチルカルボノクロリデート（ＩＢＣＦ）、ホスホリルブロミド（ＰＯＢｒ３）、ホスホリルクロリド（ＰＯＣｌ３）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、２−ブロモ−１−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、トリ（ジメチルアミノ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）、およびＧｈｏｓｅｚ試薬（１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン）から選択される１つまたは複数のカップリング剤であってもよい。本反応における好ましいカップリング剤は、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＩＢＣＦ、ＰＯＢｒ３、ＰＯＣｌ３、Ｔ３Ｐ、ＣＤＭＴ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＴＦＦＨ、ＢＴＦＦＨ、ＢＥＰ、ＢＯＰ、ＡＯＰ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬およびＤＭＴＭＭから選択される１つまたは複数のカップリング剤である。カップリング剤は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）であることが最も好ましい。
【０１４５】
スキーム８に明示されるようなステップ（ｖｉｉｉ）の反応は、好ましくは、ＤＭＦ中で、式（３）の化合物、Ｎ−メチルモルホリンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンを、約０℃の温度で反応させることにより実施される。反応混合物を、好ましくは１時間または反応が実質的に完了するまで撹拌し、続いて式（ＩＢ）の化合物を添加する。反応混合物を周囲温度まで加温し、好ましくは反応混合物を周囲温度で１５〜２５時間、または完了したと考えられるまで撹拌する。
【０１４６】
式（ＩＢ）の化合物と式（３）の化合物とのカップリングから生じる式（４）の化合物は、化合物Ｘに変換され得る。式（４）の化合物中のエステル基Ｒ２の、化合物Ｘ中のカルボン酸基への変換、すなわち脱保護は、酸、塩基の添加、触媒および水素の存在下における還元、または酸およびヒドロシランから選択される条件下で実施され得る。利用されるＲ２基に応じて、該エステル基の、化合物Ｘ中の遊離酸（ＣＯＯＨ）基への変換は、当業者に公知であるかまたは決定され得る条件下で実施され得る。例えば、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０２２０１１号明細書、実施例１３８に記載される、エステル基を脱保護してカルボン酸を形成するために使用されるような条件。Ｒ２基は、分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジル、ＣＨ（アリール）２から選択される。Ｒ２は、分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７−アルキル、ＣＨ（アリール）２であることが好ましい。好ましくは、Ｒ２はＣＨ（アリール）２であり、最も好ましくはＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２である。
【０１４７】
反応は酸の添加により実施されることが好ましく、酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、クロロ酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、塩酸、および硫酸から選択される。好ましくは、酸は、カルボン酸、より好ましくはトリフルオロ酢酸、および任意選択で、カチオン捕捉剤の存在下である。酸は、カルボン酸であることが好ましい。カチオン捕捉剤は、当業者に公知であろうし、または決定されてもよい。当業者により一般に利用される捕捉剤には、アニソール、クメン、２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール、レソルシノール、ｐ−ｔ−ブチルフェノール、４−（２−プロピル）−フェノール、フェノール、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ジメチルスルフィド、１，４−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオール、２−メルカプトエタノール、ビス（ヒドロキシメチル）ジスルフィド、Ｄ−ペニシラミン、システイン、トリエチルシラン、およびトリイソプロピルシランが含まれるが、これらに限定されない。カチオン捕捉剤はアニソールであることが好ましい。
【０１４８】
カチオン捕捉剤は、本脱保護ステップにおいて形成される、得られたアルキルカルボカチオンに対する捕捉剤として作用する。アルキルカルボカチオンは、酸およびエステルの平衡を維持しながら、容易にカルボン酸と反応し得て、かつ他の求核試薬をアルキル化し、所望されない副生成物を作製し、化合物Ｘの全般的収率を低減する場合がある。酸捕捉剤の存在により、この影響を低減する。
【０１４９】
反応に使用される好適な溶媒は、任意の極性非プロトン溶媒であり得る。例えば、溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン、テトルヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロベンゼン、および１，２−ジクロロエタンから選択される１つまたは複数の溶媒である。溶媒はジクロロメタンであることが好ましい。
【０１５０】
スキーム８に明示されるようなステップ（ｉｘ）に概説される反応は、好ましくは、ジクロロメタン中で、約０℃において、式（４）の化合物とトリフルオロ酢酸およびアニソールとを反応させることにより実施される。反応混合物を、好ましくは周囲温度まで加温し、１５〜２０時間、または反応が完了したと考えられるまで撹拌する。
【０１５１】
本発明のさらなる態様は、スキーム９に概説されるように、合成される式（３）の化合物を提供することである。
【０１５２】
【化４１】
2020529398.tif 000042
【０１５３】
式（Ｗ）の化合物は、米国特許出願公開第２０１１／０１９０２５４号に記載されるものと類似の手順を使用して調製され得る。式（Ｙ）の化合物は市販されている。好ましい態様では、化合物Ｙと式Ｗの化合物とを、溶媒中で、好適な塩基と共に反応させることにより、式（３）の化合物を得る。
【０１５４】
ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０２２０１１号明細書は、例えば、提出された出願の４５頁に、式（４）の化合物から化合物Ｘを調製するための類似の転換を記載している。驚いたことに、式（３）の化合物から化合物Ｘを合成するために開発された現時の反応条件は、スキーム８のステップ（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）における窒素保護基の使用を回避し、したがって、本発明の方法の全般に改善された効率に寄与している。
【０１５５】
スキーム９の反応に使用される好適な溶媒は、任意の極性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、および２−メチル−テトラヒドロフランから選択される１つまたは複数の溶媒である。本ステップで好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびエタノールから選択される１つまたは複数の溶媒である。溶媒はジメチルアセトアミドであることが最も好ましい。
【０１５６】
スキーム９の反応を実施するために使用される塩基は、第３級アミンなどの任意の好適な塩基であってもよい。第３級アミンは、任意選択で置換されたトリアルキルアミンもしくは任意選択で置換された芳香族アミン、またはこれらの混合物から選択される。好適なアミンには、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、ピリジン（メチル置換ピリジン（２−、３−、または４−ピコリン、２，６−ルチジン）を含む）、ピラジン、ピロール、プリン、ピリミジンが含まれる。塩基はトリエチルアミンであることが好ましい。
【０１５７】
スキーム９に概説される反応は、好ましくは、ジメチルアセトアミド中で、式（Ｗ）の化合物と、化合物Ｙとをトリエチルアミンの存在下で反応させることにより実施される。反応混合物を、周囲温度で３〜６時間、または出発物質の完全な変換が見られるまで撹拌する。
【０１５８】
式（ＶＩＩ）の化合物の調製
本発明のさらなる態様は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供することであり、式中、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｘはハライド、カルボキシレート、およびスルホネートからなる群から選択され、スキーム１０に概説されるように合成される。
【０１５９】
【化４２】
2020529398.tif 000043
【０１６０】
式（８）のβ−ケトエステル化合物は、市販の式（６）の化合物および式（７）の化合物から合成され得る。利用されるＲ基に応じて、当業者は、市販されていない場合は、一般常識を用いて、式（６）の化合物の合成の仕方が分かるであろう。反応は、クライゼン縮合（または、Ｒがメチルでない場合は交差縮合）を介して起こり、当業者に公知である。クライゼン縮合反応は、強塩基の存在下で、２つのエステルの間で、または１つのエステルと別のカルボニル化合物の間で起こり、少なくとも１つのエステルからエノレートを作製し、β−ケトエステルまたはβ−ジケトンの作製をもたらす反応として一般に公知である。
【０１６１】
該反応を実施するために使用される塩基は、任意の非求核的な、好ましくはヒンダード塩基であってもよい。そのような塩基には、例えば、アルカリ金属アミド、アルコキシド、および水素化物が含まれる。塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであることが好ましい。
【０１６２】
式（７）の化合物は、Fryer,et al.,J.Org.Chem.1991,56,3715-3719に基づいて合成することができる。
【０１６３】
次に、式（８）の化合物を、ニトロソ化反応により、式（９）の化合物に変換する。β−ケトエステル、すなわち、式（８）の化合物を、式（９）の３−ケト−２−オキシミノエステル化合物にニトロソ化する手法は、当技術分野で公知の有機化学の標準的方法に基づいて実行され得る。そのような方法は、例えば、Blatt,Organic Syntheses,Collective Vol.2,John Wiley & Sons,New York,pp.204-208;Baumgarten,Organic Syntheses,Collective Vol.5,John Wiley & Sons,New York,pp.32-35 and 373-375;およびAdkins,et al.,J.Am.Chem.Soc.1938,60,1328-1331に記載されている。
【０１６４】
式（８）の化合物は、例えば、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキル、もしくは亜硝酸フェニルなどの亜硝酸アリールを用いて；または、より好ましくは、亜硝酸もしくはその塩を用いた水溶液中で、酸の存在下でニトロソ化され得る。好ましい亜硝酸塩は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸マグネシウムであり、特に好ましいのは亜硝酸ナトリウムである。好ましい酸は、塩酸、酢酸または式Ｒ＊−ＣＯＯＨの他のカルボン酸［式中、Ｒ＊はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり得る］、硫酸、およびニトロ硫酸、またはそのような酸の組み合わせであり；特に好ましいのは酢酸である。
【０１６５】
特に好適であると見出されたニトロソ化条件は、式（８）のβ−ケトエステル化合物の亜硝酸ナトリウムおよび酢酸を用いた処理である。
【０１６６】
式（９）の化合物は、２−ステップの方法において、式（ＶＩＩ）の化合物へと変換され、２−ステップの方法は、
ａａ）式（９）の化合物を還元し、続いてアミン保護により、式（９ａ）の化合物
【０１６７】
【化４３】
2020529398.tif 000044
［式中、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ホルミル、アセチルまたはベンジルから選択される］を作製するステップと、続く、
ｂｂ）式（９ａ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を作製するステップと
を含む。
【０１６８】
式（９）の化合物中のヒドロキシルイミン（オキシム）基は、対応するアミンに還元され、引き続き、当技術分野で公知の有機化学の標準的方法に基づいて保護（アセチル化）され得る。これらには、例えば、触媒および水素の存在下における還元、および例えば亜鉛のような金属の存在下における還元が含まれる。これらの方法は、例えば、Gregory,et al.,J.Chem.Soc.1951,2453-2456に記載されている。
【０１６９】
式（９）の化合物は、（Ｂｏｃ）２Ｏの存在下で酸性条件下において亜鉛により還元され、式（９ａ）の化合物を作製することが好ましく、式中、ＰＧは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔブチルである。反応混合物を加熱することが好ましい。式（９ａ）の化合物を、引き続き、酸と、好ましくはハロゲン化水素酸と、より好ましくは塩酸と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を作製する。
【０１７０】
式（ＶＩＩ）の化合物の代替的合成
式（ＶＩＩ）の化合物を、スキーム１１に基づいて、代替的に合成することができる。
【０１７１】
【化４４】
2020529398.tif 000045
【０１７２】
式（ＶＩＩ）の化合物を、スキーム１１に概説されるように、より短い反応時間で、より少ない反応ステップで合成することができる。
【０１７３】
式（９ａ）の化合物を、市販の化合物５ａから合成することができる。化合物５ａを、ＣＤＩなどのカップリング剤と反応させ、活性化された中間体を得て、次にこれを引き続き式（５ｂ）の化合物およびＭｇ（ＯｔＢｕ）２と反応させて、式（９ａ）の化合物を作製し、続いてスキーム１１に示すように、式（９ａ）の化合物を脱保護し、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１７４】
したがって、本発明のさらなる態様は、式（ＶＩＩ）の化合物の提供であり、式中、Ｒは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルであり、Ｘはハライド、カルボキシレート、およびスルホネートからなる群から選択され、スキーム１１に概説されるように合成することができる。
【０１７５】
式５ｂの化合物を、公知の文献の手順に基づいて合成することができる。これらの方法は、例えば、Seebach,et al.,Helv.Chim.Acta 1998,81,1845-1895に記載されている。
【０１７６】
反応は、周囲温度で、式（５ａ）の化合物と、カップリング剤と、好ましくはＣＤＩとを反応させ、反応が実質的に完了するまで、または約３時間撹拌することにより実行される。反応混合物に、式（５ｂ）の化合物およびカリウムｔ−ブトキシドまたはＭｇ（ＯｔＢｕ）２などの非求核的な塩基を添加し、混合物を引き続き周囲温度で約２４時間または反応が実質的に完了するまで撹拌する。
【０１７７】
一般用語
用語「ＰＧ」は、本明細書に定義される窒素保護基を指す。
【０１７８】
用語「保護基」または「窒素保護基」は、存在する場合もあり、関係する官能基を、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応などの望まれない２次反応から保護する部分を指す。好適な保護基およびそれらを導入し、使用し、かつ除去する方法は、当技術分野で周知である。保護基は、容易に、すなわち、所望されない２次反応を伴うことなく、典型的には、加溶媒分解、還元、光分解により、または例えば生理学的条件と類似の条件下で酵素活性によっても除去され、且つ最終生成物中には存在しないことが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に好適であるかを知っているか、または容易に確定することができる。好ましくは、本明細書で言及される１つの中間体に２個以上の保護基が存在する場合で、該基の１個を除去する必要がある場合、例えば、異なる条件下で開裂する２個以上の異なる保護基を使用して、例えば、１個の基は穏やかな加水分解により、他方はより厳しい条件下での加水分解により、１個の基は酸の存在下での加水分解により、他方は塩基の存在下での加水分解により、または１個の基は還元的開裂（例えば、触媒水素化による）により、他方は加水分解によるなどの、選択的に行うことができるように、２個以上の保護基を選択する。
【０１７９】
好適な窒素保護基は、ペプチド化学反応において従来的に使用され、例えば、J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York 1973;T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis",Fourth Edition,Wiley,New York 2007;"The Peptides";Volume 3(editors:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,および"Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,4th edition,Volume 15/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974などの標準的な参照研究の関係する章に記載されている。
【０１８０】
好適な窒素保護基には、一般に：Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル、（例えば、アセチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル）、最も好ましくはトリアルキルシリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えばトリメチルシリエトキシ）によりモノ−、ジ−またはトリ−置換されたＣ１−アルキル、アリール、好ましくはフェニル、または複素環基（例えば、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、ピロリジニル、トリチル、ピロリジニルメチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン）、ここでアリール環または複素環基は非置換であるか、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択されるような１個もしくは複数の、例えば、２個または３個の、残基により置換され；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ））；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル（例えばアセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル）；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル（例えば、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基、シリル基（例えば、トリアリールシリル、トリアルキルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）が含まれる。好ましい窒素保護基は本明細書に開示され、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのカルバメート、同様にベンジル、メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、およびピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）が含まれる。
【０１８１】
アルキルは、ラジカルまたはラジカルの一部と定義され、直鎖または分岐（１回もしくは、所望されかつ可能ならば、数回）の炭素鎖であり、特にＣ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０１８２】
用語「Ｃ１〜Ｃ７」−は、最大７個まで、特に最大４個までの炭素原子を有する部分と定義され、前記部分は分岐（１つもしくは複数の回数）または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合する。Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、詳細にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１８３】
用語「アルコキシ」は、ラジカルまたはラジカルの一部であると定義され、アルキル−Ｏ−を指し、用語アルキルは本明細書に定義される通りであり、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシを含み、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシラジカルも含む。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが好ましい。
【０１８４】
ハライドは、好ましくはフルオリド、クロリド、ブロミドまたはヨージドであり、最も好ましくは、クロリド、ブロミドまたはヨージドである。
【０１８５】
ラジカルまたはラジカルの一部であるアリールは、例えばＣ６〜１０アリールであり、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式、特に単環式、２環式または３環式のアリール部分、好ましくはフェニルであり、これは非置換であるか、または、芳香環上で、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシから独立して選択される１つもしくは複数の置換基により置換され得る。
【０１８６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルという用語は、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａのラジカルを指し、式中、上に定義されるように、ＲａはＣ１〜Ｃ７アルキルラジカルであり、ＲｂはＣ１〜Ｃ７アルキルラジカルである。酸素原子は、いずれかのアルキルラジカル中の任意の炭素原子と結合してもよい。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの例には、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、エトキシ−エチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換ベンジルという用語は、芳香環上で、好ましくは４位において、本明細書に定義されるＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基で置換されているベンジルラジカルを指す。
【０１８８】
用語「アミン」または「アミノ」は、当技術分野で一般に理解されているように、分子、または部分もしくは官能基の両方に広く適用されると理解すべきであり、第１級、第２級、または第３級であり得る。用語「アミン」または「アミノ」には、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合している化合物が含まれる。該用語には、例えば、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルカミノアルキル」、「アミド（amide）」、「アミド（amido）」および「アミノカルボニル」が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
用語「アルコール溶媒」は、当技術分野で一般に理解されているように理解すべきであり、第１級、第２級、または第３級であり得る。用語「アルコール溶媒」には、分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ４アルコールである化合物が含まれる。該用語には、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
芳香族炭化水素という用語は、例えばＣ６〜１０アリールのような溶媒を指し、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式、特に単環式、２環式または３環式のアリール部分であり、これは非置換であるか、または、芳香環上で、例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基により置換され得る。芳香族炭化水素という用語には、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタレン、メシチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９１】
有機リン試薬という用語は、ホスフィン酸ハライドなどの、少なくとも１個のリン原子を含有する有機化合物を指す。例えば、有機リン試薬という用語には、ジフェニルホスフィン酸クロリド、ジアルキルホスフィン酸クロリドが含まれるが、これらに限定されず、アルキルは本明細書に定義される通りである。有機リン試薬は、ジフェニルホスフィン酸クロリドであることが好ましい。
【０１９２】
ヒドロシランという用語は、少なくとも１個のＳｉ−Ｈ結合を含有する有機化合物を指す。例えば、ヒドロシランという用語には、Ｒ３ＳｉＨ、Ｒ２ＳｉＨ２、ＲＳｉＨ３が含まれる。各Ｒ基は、本明細書に定義されるアルキルまたはアリールから独立して選択され得る。例えば、ヒドロシランは、Ｐｈ２（ＣＨ３）ＳｉＨ、Ｅｔ３ＳｉＨ、またはＰｈ２ＳｉＨ２であり得る。
【０１９３】
用語「キラル」は、鏡像対と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指す。
【０１９４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し得る。好ましい絶対配置は、本明細書に明確に示されている。
【０１９５】
本出願の式では、Ｃ−ｓｐ３上の用語「
【０１９６】
【化４５】
2020529398.tif 000046
」は、（Ｒ）か（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【０１９７】
本出願の式では、Ｃ−ｓｐ３上の用語「
【０１９８】
【化４６】
2020529398.tif 000047
」は、（Ｒ）か（Ｓ）のいずれかの絶対立体化学を示す。
【０１９９】
本発明の目的上、用語「エナンチオマー富化」とは、試料中で、１つのエナンチオマーが、その光学的対掌体（反対のエナンチオマー）より多量に存在することを意味し、主流を成すエナンチオマーは５０％より多く１００％以下の範囲で存在する。ｅｅ（エナンチオマー過剰）値は：（［エナンチオマー１］−［エナンチオマー２］）／（［エナンチオマー１］＋［エナンチオマー２］）＝ｅｅ値
のように算出される。例えば、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、９９．５％より大きいｅｅ値を有する。
【０２００】
用語「ジアステレオマー富化」または「ジアステレオマー純度」または「ジアステレオマー過剰」は、範囲中にその他のジアステレオマーを伴う混合物中の１つのジアステレオマーの比率であり、富化調製では、１つのジアステレオマーは５０％より多く１００％以下の範囲である。例えば、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、９７．６％のＶＩＩＩｃ：ＶＩＩｄであるジアステレオマー過剰を有する。
【０２０１】
別段の指示がない限り、分子および基の名称は、全ての可能なジアステレオマーを含むことを意図し、任意のジアステレオマーの２つのエナンチオマーもまた含まれる。
【０２０２】
立体異性体という用語は、少なくとも１つの不斉炭素を有する単一の有機分子の絶対配置の１つを意味する。立体異性体の定義内に含まれるのは、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【０２０３】
用語「配位子」とは、遷移金属と錯体を形成することができる、アキラルまたはキラルの任意の化合物を意味する。好ましくは、配位子は、キラル配位子であり、例えば、ＢＩＮＡＰ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＳＹＮＰＨＯＳ、ＢｎＤＰＡＥ、ＴｓＤＰＥＮ、Ｃ６Ｆ５ＳＯ２ＤＰＥＮ、ＣＦ３ＳＯ２ＤＰＥＮ、Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−１，２−シクロヘキサンジアミンであり得る。当業者は、得られる生成物の所望の立体化学的配置に応じて、キラル配位子のどの立体化学的配置が必要とされるかを容易に理解するであろう。
【０２０４】
用語「触媒」は、本明細書で使用される場合、化学反応のための活性化エネルギーを低下させることにより、化学反応の速度を向上させる化学薬剤を指す。触媒は、不均一系触媒または均一系触媒であり得る。
【０２０５】
用語「不均一系触媒」は、反応媒体に溶解せず、かつ担体に、典型的には、必ずしも、例えば炭素、ケイ素および／または酸化アルミニウムなどの多孔質材料のような無機材料からなる基材である必要はないが、それらに担持されることが多い触媒を指す。
【０２０６】
用語「均一系触媒」は、反応媒体に可溶性である触媒を指す。
【０２０７】
用語「水素化」は、水素の存在下で別の化合物を還元する作用を指す化学反応を表すために使用される。水素源は、ガス状水素（Ｈ２）、水素供与体（移動型水素化、例えば、ギ酸またはその塩）、水素化試薬（ＢＨ３、Ｂ２Ｈ６、ＮａＢＨ４）などから選択され得る。
【０２０８】
用語「室温」または「周囲温度」とは、本明細書で使用される場合、別段に規定されない限り、１５〜３０℃、例えば２０〜３０℃など、特に２０〜２５℃などの温度を意味する。
【０２０９】
「塩（Salt）」または「塩（salts）」は、本明細書で使用される場合、本明細書で言及される任意の中間体の塩を指し、塩は、当業者が容易に理解する化学的理由で排除されることはない。塩は、水溶液中で、例えば４〜１０のｐＨ範囲内で、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得る塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成され得るか、または、特に固体で、特に結晶体で単離され得る。
【０２１０】
そのような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）を有する、本明細書で言及される化合物または任意の中間体から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。
【０２１１】
酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、例えば好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩のような塩基性化合物と、例えば対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えばナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような無機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の化合物と、対応するカルシウム化合物と、またはアンモニアもしくは第１級、第２級および第３級のアミンを含む好適な有機アミンと、処理することにより形成され得て；化学量論的量またはわずかな過剰の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的手法で、例えば、該化合物を酸または好適なアニオン交換試薬と処理することにより得られる。塩基性基および酸基が同じ分子中に存在する場合、本明細書で言及される任意の中間体は分子内塩もまた形成し得る。例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基のような酸および塩基の塩形成基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩などの塩を、例えば、弱塩基を用いて等電点まで中和することによるか、またはイオン交換体との処理により形成され得る。
【０２１２】
式２Ａの化合物は、双性イオンとして存在し得る。例えば、式２Ａの化合物は、プロトン化アミノ基および脱プロトン化カルボキシル基を示し得る。
【０２１３】
化合物と、遊離形態および中間体として使用され得るその塩を含むその塩形態における中間体との間の密接な関係を考慮すると、例えば化合物またはその塩の精製または同定における、「化合物」、「出発物質」および「中間体」に対する以上および以下の任意の言及は、１つもしくは複数のその塩、または対応する遊離化合物、中間体もしくは出発物質および１つもしくは複数のその塩の混合物にも言及していると理解されるべきであり、そのそれぞれは、適切でかつ当を得て、別段に明示的に述べられていない限り、任意の溶媒和物またはこれらの任意の１つもしくは複数の塩も含むことを意図する。異なる結晶形態を得ることができ、またそれらも含まれる。
【０２１４】
化合物Ｘという用語は、特に定義されていない場合、遊離酸としておよび塩として、特に薬学的に許容される塩としての両方、または水和物を含むその溶媒和物と理解されるべきである。化合物Ｘ、もしくは薬学的に許容される塩、または水和物を含むその溶媒和物は、例えば、それ自体で公知の手法で、例えばＰＣＴ／中国特許出願公開第２０１６／０９９４８２号記載されるように、詳細には、化合物Ｘのアルギニン塩、ナトリウム塩および水和された固体に、調製され得る。
【０２１５】
溶媒和物という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬分野で一般に使用される溶媒であり、受容者に対して無害であることが公知で、例えば、水、エタノールなどである。水和物という用語は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。
【０２１６】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈により明確に別段の指示がされない限り、複数の指示内容を含む。
【０２１７】
同様に、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、「含んでいる（comprising）」、「含む（include）」、「含む（includes）」、および「含んでいる（including）」は互換的であり、限定することを意図するものではない。
【０２１８】
略語
【０２１９】
【表１−１】
2020529398.tif 000048
【０２２０】
【表１−２】
2020529398.tif 000049
【０２２１】
【表１−３】
2020529398.tif 000050
【０２２２】
【表１−４】
2020529398.tif 000051
【０２２３】
全般的な実験詳述
合成
一般に、本開示に基づく化合物は、本明細書に示されるスキーム１〜１１に記載される経路により合成され得る。
【０２２４】
当業者は、本出願に詳述される全般的合成経路は、必要に応じて出発物質を転換するための一般的反応を示すことを十分に認識しているであろう。特定の反応が提供されない場合、当業者は、そのような反応は当業者に公知であり、適切な条件は当業者の一般常識の範囲内であると考えられることが分かるであろう。出発物質は、市販の化合物であるかまたは公知の化合物のいずれかであり、有機化学分野に記載される手順から調製され得る。
【０２２５】
全般的条件
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ分光計で、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用して、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で行われた。スペクトルは、別段の指示がない限り、２９８Ｋにおいて、溶媒共鳴またはテトラメチルシラン共鳴を基準として参照された。
【０２２６】
計測手段
ＨＰＬＣ法：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ３．０×７５ｍｍ、２．７ｕｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ  水中の０．１％Ｈ３ＰＯ４、移動相  Ｂ  アセトニトリル
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：１１分間で１０％のアセトニトリルから９０％のアセトニトリルへ、５分間保持、０．１分間で９０％のアセトニトリルから１０％のアセトニトリルへ、３分間保持
検出器：ＵＶ  ２１０ｎｍ
キラルＨＰＬＣ法：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−Ｈ  ０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ
温度：３５℃
移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ＝８５／１５（ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍｌ／分
検出器：波長  ＵＶ  ２１４ｎｍ
【実施例】
【０２２７】
以下の実施例は、本開示の単なる例示であり、これらの実施例およびそれらの他の均等物は、本開示、および添付の特許請求の範囲を考慮して当業者に明白となるため、本開示の範囲に制限を加えるものと解釈されるべきではない。
【０２２８】
化合物８の合成（Ｒ＝ベンジル）
【０２２９】
【化４７】
2020529398.tif 000052
１．５０ｋｇのオキサゾリジン−２−オン（７ｂ）を、反応器に入れた。７．５０ｋｇのＴＨＦを投入し、撹拌を開始した。この混合物を１０〜２０℃まで冷却した。２．１８ｋｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１２．００ｋｇのＴＨＦに投入して、撹拌して溶解させた。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を、温度を１０〜２０℃に維持しながら反応器に滴下添加した。添加後に、反応物を、１０〜２０℃で１〜２時間撹拌した。３．００ｋｇのＴＨＦ中の２．３６ｋｇのメチル−２−クロロアセテート（７ａ）の溶液を、温度を１０〜２０℃に維持しながら反応器に添加した。反応混合物を、２０〜２５℃で１６〜１８時間撹拌した。ＩＰＣ（プロセス制御における）は、反応完了を示した。この混合物を遠心分離にかけ、ウェットケーキを７．５０ｋｇのＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の７を赤褐色液体として得て、これはさらなる精製を行うことなく、次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 4.34 - 4.45 (m, 2 H).
【０２３０】
乾燥した反応器を、Ｎ２で３回交換した。ＴＨＦ／Ｈｅｐ（１Ｍ）中の３．７１ｋｇのＬｉＨＭＤＳ溶液および１．３０ｋｇのＴＨＦを、窒素保護下で投入した。撹拌を開始し、溶液を−７０〜−６０℃まで冷却した。５．２０ｋｇのＴＨＦ中の０．７１ｋｇの酢酸ベンジル（６）の溶液を、−７０〜−６０℃で滴下添加し、添加後、得られた混合物を１〜１．５時間撹拌した。３．９０ｋｇのＴＨＦ中の０．６５ｋｇの７の溶液を、温度を−７０〜−６０℃に維持しながら滴下添加し、次に３０〜４０分間撹拌した。反応混合物を２０〜２５℃まで加温し、撹拌を０．５〜１．０時間継続した。ＩＰＣにより、６が１．０％未満であることが示された（そうでない場合は、ＩＰＣに合格するまで反応を継続する）。反応混合物を、１３．６５ｋｇのクエン酸水溶液に１０℃未満で注入した。添加後、この混合物を１５〜２０分間撹拌した。相を分離させ、有機層を収集した。水性層をＥＡで抽出した（６．５０ｋｇ×２）。有機層を合わせて、６．５０ｋｇの２８％ＮａＣｌ溶液により洗浄し、０．６５ｋｇの無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。この混合物を濾過し、ウェットケーキを１．３０ｋｇのＥＡで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗製の８を得た。粗製の８を、２．６０ｋｇのＭＴＢＥ中で、２０〜２５℃で１〜１．５時間撹拌した。この混合物を０〜１０℃まで冷却し、１．５〜２．０時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを０．６５ｋｇの予冷却したＭＴＢＥで洗浄し、真空下（−０．０９６Ｍｐａ以下）で、２０〜２５℃で１２〜１６時間、一定重量まで乾燥して、５１３ｇの８を白色固体として、収率：４５％、ＨＰＬＣ純度９６．４％で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 2 H) 4.31 - 4.44 (m, 2H) 5.12 - 5.24 (m, 2 H) 7.30 - 7.44 (m, 5 H).
【０２３１】
化合物９の合成（Ｒ＝ベンジル）
【０２３２】
【化４８】
2020529398.tif 000053
３．７５ｋｇのＨＯＡｃおよび１．５０ｋｇの８を、乾燥した反応器に入れた。撹拌を開始し、反応混合物を０〜５℃まで冷却した。３．５３ｋｇのＮａＮＯ２水溶液を０〜１０℃で滴下添加し、添加後、反応混合物を１５〜３０分間撹拌した。ＩＰＣにより、８が０．２％未満であることが示された。反応混合物を、７．５０ｋｇのＥＡおよび７．５０ｋｇの水で処理した。相を分離させ、有機層を収集した。水性層をＥＡで抽出した（７．５０ｋｇ×２）。有機層を合わせて、７．５０ｋｇの２８％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、粗製の９を得た。粗製の９を、５．２５ｋｇの水を用いて１０〜２０℃で３〜４時間スラリー化して、濾過した。ウェットケーキを１．５０ｋｇの水で洗浄した。固体を真空下（−０．０９６Ｍｐａ以下）で、４５〜５０℃で５〜６時間、一定重量まで乾燥して、１．４４ｋｇの９を、収率：８６．９％、ＨＰＬＣ純度９２．９％で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.60 - 3.76 (m, 2 H) 4.44 (t, J=8.07 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 5.25 - 5.41 (m, 2 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H)  11.62 (br s, 1 H).
【０２３３】
化合物９ａの合成（Ｒ＝ベンジル）
【０２３４】
【化４９】
2020529398.tif 000054
０．５８ｋｇのＺｎ、４．７２ｋｇの（Ｂｏｃ）２Ｏ、６．００ｋｇの水、１．２０ｋｇのＮＨ４Ｃｌおよび６．００ｋｇのＴＨＦを、乾燥した反応器に入れた。反応混合物を撹拌し、５０〜５５℃まで加熱した。４．２０ｋｇのＴＨＦ中の０．６０ｋｇの９の溶液を、温度を５０〜５５℃に維持しながら滴下添加した。添加後、反応混合物を０．５〜１．０時間撹拌した。ＩＰＣにより、９が０．１％未満であることが示された。反応混合物を、１．５０ｋｇの酢酸エチルで処理し、１５〜２０分間撹拌した。相を分離させ、水層を１．５０ｋｇの酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせて、６．００ｋｇの２８％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、真空下で濃縮して粗製の９ａを得た。粗製の９ａを、３．６０ｋｇ×２のｎ−ヘプタンと共に撹拌し、過剰の（Ｂｏｃ）２Ｏを除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりカラムを酢酸エチル：ヘプタン＝１：１で溶離して精製し、粗製の９ａ溶液を得た。該溶液を減圧下で濃縮して、粗製の９ａを得た。粗製の９ａを、１．８０ｋｇのＭＴＢＥを用いて２．０〜３．０時間スラリー化して、濾過し、ウェットケーキをＭＴＢＥで洗浄した。固体を真空下（−０．０９６Ｍｐａ以下）で、５０〜５５℃で１６〜１８時間、一定重量まで乾燥して、３９２ｇの９ａを白色固体として、収率：５１％、ＨＰＬＣ純度９８．１％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.57 (m, 9 H) 3.39 - 3.61 (m, 2 H) 4.20 - 4.45 (m, 3 H) 5.10 - 5.32 (m, 3 H) 5.75 (s, 1 H) 7.38 (br s, 5 H) 7.75 - 7.99 (m, 1 H).
【０２３５】
化合物（ＶＩＩ）の合成（Ｒ＝ベンジル、Ｘ＝Ｃｌ）
【０２３６】
【化５０】
2020529398.tif 000055
ＩＰＡ中の１３．０ｋｇのＨＣｌを乾燥した反応器に入れ、撹拌を開始した。１．３３ｋｇの９ａを、２０〜２５℃で、分割して投入した。この混合物を２０〜２５℃で３〜４時間撹拌した。ＩＰＣにより、９ａが０．１％未満であることが示された。反応溶液を、４０〜４５℃において真空下で濃縮した。残留物を、２１．５８ｋｇのＭＴＢＥで、２０〜２５℃で３〜４時間処理した。この混合物を濾過し、ウェットケーキを２．６０ｋｇのＭＴＢＥで洗浄した。固体を真空下（−０．０９６Ｍｐａ以下）で、４５〜５０℃で５〜６時間、一定重量まで乾燥して、１．０４５ｋｇの化合物ＶＩＩ（Ｒ＝ベンジル、Ｘ＝Ｃｌ）を黄色固体として、収率：９３．７％、ＨＰＬＣ純度９９．２％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.16 - 3.74 (m, 3 H) 4.10 - 4.35 (m, 4 H) 5.09 - 5.39 (m, 2 H) 7.27 - 7.60 (m, 5 H) 8.72 (br s, 2 H).
【０２３７】
化合物（ＶＩＩｃ）の合成（Ｒ＝ベンジル）
【０２３８】
【化５１】
2020529398.tif 000056
ＶＩＩ（Ｒ＝ベンジル、Ｘ＝Ｃｌ）（１００ｇ、３０４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（２６５０ｇ、２６．５当量、ｗ／ｗ）および（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２（２．４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を、オートクレーブ（３Ｌ）に連続して添加した。オートクレーブ中の空気を、Ｎ２で５回置き換えた。オートクレーブ中のＮ２を、Ｈ２で５回置き換えた。この溶液を、２５０〜２６０ｒ／分で、Ｈ２（２．１±０．１ＭＰａ）、４０±５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（４００ｇ、４．０当量、ｗ／ｗ）で洗浄した。該濾過ケーキを、ＩＰＡ（７８５ｇ、７．８５当量、ｗ／ｗ）およびＨ２Ｏ（４０ｇ、０．４当量、ｗ／ｗ）を用いて、終夜（１８〜２０時間）、スラリー化した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを、ＩＰＡ（２００ｇ、２．０当量、ｗ／ｗ）で洗浄し、４５±５℃で終夜（１８〜２０時間）乾燥した。ＶＩＩｃ（Ｒ＝ベンジル）を、灰色がかった白色固体として、８０．４ｇ、収率７９．９％、純度９５．５％、９７．６％のｄｅ、９９．５％を超えるｅｅで得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34-3.38 (m, 2 H) 3.50-3.52 (m, 1 H)  3.60-3.62 (m, 1 H)  4.18-4.24 (m, 4 H)  5.23 (s, 2H)  6.16 (s, 1H) 7.32 (m, 5H) 8.74 (s, 1H).
【０２３９】
化合物９ａの代替的合成（Ｒ＝ベンジル）
【０２４０】
【化５２】
2020529398.tif 000057
５ａ（１．８８ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、およびＣＤＩ（２．２０ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を、２５℃でフラスコに添加した。この混合物を３時間撹拌した。反応混合物に、５ｂ（２．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、およびＭｇ（ＯｔＢｕ）２（２．２１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、大部分のＴＨＦ溶媒を除去した。濃縮した溶液にＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を添加し、続いてＨＣｌ水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）を添加して、ｐＨ＝２〜３に調節した。２相を分離させ、水相をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％、５０ｍＬ）およびブライン（２０％、４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を約１９ｇの重量まで濃縮し、濃縮プロセスにおいて多くの白色固体を得た。懸濁液を０℃まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを冷ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物９ａを得た（１．６ｇ、収率６３％）。
【０２４１】
化合物（ＶＩＩｅ）の合成（Ｒ＝ベンジル、ＰＧ＝Ｃｂｚ）
【０２４２】
【化５３】
2020529398.tif 000058
ＶＩＩｃ（Ｒ＝ベンジル）（１４０ｇ、４２３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｈ２Ｏ（１２７３ｇ、９．０９当量、ｗ／ｗ）およびトルエン（２２０６ｇ、１５．７６当量、ｗ／ｗ）を、フラスコ（５Ｌ）に添加した。この溶液を撹拌し、氷浴で０〜５℃まで冷却した。次に、ＮａＨＣＯ３（７８．４ｇ、９３３ｍｍｏｌ、２．２２当量）を添加し、撹拌している溶液に、ＣｂｚＣｌ（８９．６ｇ、５２７ｍｍｏｌ、１．２４当量）をそれぞれ滴下した。この溶液を、３０±５℃で終夜（１８〜２０時間）撹拌した。ヘプタン（３６１２ｇ、２５．８当量、ｗ／ｗ）を、撹拌している溶液に、２０〜３０℃で１時間にわたり滴下添加した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを、ヘプタン（２８０ｇ、２．００当量、ｗ／ｗ）およびＭＴＢＥ（３７７ｇ、２．６９当量、ｗ／ｗ）で、それぞれ洗浄した。該濾過ケーキを、４５±５℃で終夜（１８〜２０時間）乾燥した。ＶＩＩｅ（Ｒ＝ベンジル、ＰＧ＝Ｃｂｚ）を、灰色がかった白色固体として、１６９．４ｇ、収率９３％、純度９６．７％、９８％のｄｅ、９９．５％を超えるｅｅで得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.23-3.24 (m, 1 H) 3.30 (m, 1 H)  3.51-3.55 (m, 2 H)  3.99 (s, 1 H)  4.17-4.21 (m, 3 H)  5.02-5.03 (m, 2H)  5.12 (s, 2H) 5.46-5.48 (d, 1H) 7.33-7.36 (m, 10H) 7.75-7.73 (d, 1H).
【０２４３】
化合物（ＩＶ）の合成（ＰＧ＝Ｃｂｚ）
【０２４４】
【化５４】
2020529398.tif 000059
ＶＩＩｅ（Ｒ＝ベンジル）（２２０ｇ、５１３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１４６４ｇ、６．６５当量、ｗ／ｗ）に溶解した。この溶液を濾過した。濾過ケーキをＴＨＦ（４８８ｇ、２．２２当量、ｗ／ｗ）で洗浄した。濾液（ＶＩＩｅ）を収集した。濾液（ＶＩＩｅ）をオートクレーブ（３Ｌ）に添加した。反応器をドライアイス／ＥｔＯＨ浴で−７５〜−６５℃まで冷却し、ＮＨ３を４時間以上吹き込んだ。次に、この溶液を２５±５℃でＮＨ３（０．５〜０．６ＭＰａ）を用いて２４時間撹拌した。オートクレーブのガスを抜いてＮＨ３を放出させた。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、残留物がおよそ４４０ｇになるまでＴＨＦを除去した。残留物を、ＥＡ（２２００ｇ、１０当量、ｗ／ｗ）を用いて７０±２℃でスラリー化し、次に２５±５℃まで冷却し、１６〜１８時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾過ケーキをＥＡ（４４０ｇ）で洗浄した。濾過ケーキを、ＥＡ（１３２０ｇ、６．００当量ｗ／ｗ）を用いてスラリー化し、温度を７０±２℃まで上昇させ、次に２５±５℃まで冷却し、１６〜２０時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾過ケーキをＥＡで洗浄し、５０±５℃で終夜（１８〜２０時間）乾燥した。ＩＶ（ＰＧ＝Ｃｂｚ）を、灰色がかった白色固体として、１４１ｇ、収率８１．５％、純度９９．１％、９９．５％を超えるアッセイで得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.12 - 3.23 (m, 2 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.56 (t, J=8.01 Hz, 2 H) 3.88 (五重線, J=6.02 Hz, 1 H) 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 4.20 (t, J=8.01 Hz, 2 H) 5.02 (s, 2 H) 5.27 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.22 - 7.45 (m, 5 H).
【０２４５】
化合物（ＩＩＩ）の合成（ＰＧ＝Ｃｂｚ、ＬＧ＝ＳＯ２ＣＨ３）
【０２４６】
【化５５】
2020529398.tif 000060
ＩＶ（ＰＧ＝Ｃｂｚ）（１４．００ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、および乾燥１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）を、Ｎ２下でフラスコに添加した。この混合物を、−５℃〜０℃で１時間撹拌し、良好な懸濁液を得た。１，２−ジメトキシエタン（２０．００ｍＬ）中のＭｓＣｌ（７．８９ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ、５．３３ｍＬ、１．６６当量）を３０分間滴下添加し、かつ１，２−ジメトキシエタン（２０．００ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１２．６０ｇ、１２４．５０ｍｍｏｌ、１７．２６ｍＬ、３．００当量）を３０分間並行して滴下添加した。反応混合物を、−５℃〜０℃でさらに５分間撹拌し、水（６ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濃縮して、ＤＭＥを除去した。この固体を、水（２５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１２５ｍＬ）中で１時間、スラリー化した。固体を濾取し、次に水（２５０ｍＬ）中で１時間、スラリー化した。固体を濾取し、水（２５ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得た。該固体をＥＡ（１５０ｍＬ）中でスラリー化し、６０℃で、２４時間真空中で乾燥して、ＩＩＩ（ＰＧ＝Ｃｂｚ、ＬＧ＝ＳＯ２ＣＨ３）（１５．００ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ、収率８７．０１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 3.26 (br d, J=15.04 Hz, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 3.64 (br d, J=6.36 Hz, 2 H) 4.22 (br dd, J=17.79, 8.50 Hz, 2 H) 4.50 (br s, 1 H) 4.95 - 5.17 (m, 3 H) 7.21 - 7.56 (m, 5H) 7.43 (s, 1 H) 7.63 - 7.89 (m, 2 H).
【０２４７】
化合物ＩＩの合成（ＰＧ＝Ｃｂｚ、ＬＧ＝ＳＯ２ＣＨ３、Ｍ＋＝ＮＢｕ４＋）
【０２４８】
【化５６】
2020529398.tif 000061
２−ピコリン（１１．５０ｇ、１２．２３ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）をフラスコに添加した。この溶液を５℃まで冷却し、続いてクロロスルホン酸（７．２０ｇ、４．１４ｍＬ）をゆっくりと添加した。温度を２０℃まで上昇させた。ＩＩＩ（ＰＧ＝Ｃｂｚ、ＬＧ＝ＳＯ２ＣＨ３）（５．１３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。反応混合物を、４２℃まで１８時間加熱した。ＩＰＣ（プロセス制御における）により、出発物質の完全変換が示された。反応物を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合溶媒中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃において滴下添加した。相を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相を水で洗浄した（５×１００ｍＬ）。有機相を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１  ｖ／ｖ）により精製して、ＩＩ（ＰＧ＝Ｃｂｚ、ＬＧ＝ＳＯ２ＣＨ３、Ｍ＋＝ＮＢｕ４＋）（８．４ｇ、９２．３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 (t, J=7.34 Hz, 12 H) 1.36 - 1.50 (m, 8 H) 1.54 - 1.76 (m, 8 H) 3.15 (br d, J=8.31 Hz, 2 H) 3.21 - 3.35 (m, 8 H) 3.47 (br dd, J=14.73, 7.27 Hz, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 - 3.81 (m, 2 H) 4.17 - 4.32 (m, 1 H) 4.39 - 4.62 (m, 1 H) 4.74 (br s, 1 H) 5.11 (s, 3 H) 5.32 - 5.50 (m, 1 H) 6.47 (br s, 1 H) 7.29 - 7.47 (m, 5 H) 8.69 - 8.94 (m, 1 H).
【０２４９】
化合物（ＩＡ）の合成
【０２５０】
【化５７】
2020529398.tif 000062
ジクロロメタン（３８ｍＬ）中のＩＩ（ＰＧ＝Ｃｂｚ、ＬＧ＝ＳＯ２ＣＨ３、Ｍ＋＝ＮＢｕ４＋）（４．０ｇ）の溶液を、管Ａまで２．０８４４ｍＬ／分の流量で、ポンプで送り、かつ水（１００ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（３．０ｇ）の溶液を、管Ｂまで１．４１５６ｍＬ／分の流量で並行してポンプで送った。これらの２つの流れをクロスミキサー中で混合し、次に１００℃における油浴中に置かれた管コイルまで流動させた。コイル中における混合流の滞留時間は２分間であった。反応混合物を、約７バールに設定した背圧レギュレータを通して流動させ、ビーカーに収集した。収集完了後、２相を分離した。有機相を濃縮乾固した。残留物を、酢酸エチル（５ｍＬ）中でスラリー化した。固体を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、ＩＡ（２．６ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00 (t, J=7.27 Hz, 12 H) 1.42 (sxt, J=7.31 Hz, 8 H) 1.62 (五重線, J=7.83 Hz, 8 H) 3.13 - 3.39 (m, 8 H) 3.54 - 3.69 (m, 2 H) 3.81 (dd, J=14.98, 2.51 Hz, 1 H) 3.96 - 4.13 (m, 1 H) 4.22 - 4.47 (m, 3 H) 4.99 - 5.23 (m, 3 H) 6.42 (br d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 5 H).
【０２５１】
化合物２Ａの合成
ステップ１
【０２５２】
【化５８】
2020529398.tif 000063
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１６ｂ（２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌している溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２９ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加し、次に、得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次にこの混合物に化合物１６ａ（５．２７ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を２分間滴下添加し、次に、得られた溶液をさらに２時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物に水（６０ｍＬ）を添加し、ＭＴＢＥで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製物をヘプタン中でスラリー化し、１．６５ｇの１６を白色固体として得た（収率：５７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48-7.28 (m, 10 H), 5.00-4.96 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.42 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H).
【０２５３】
ステップ２
【０２５４】
【化５９】
2020529398.tif 000064
化合物１６（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に窒素下で溶解し、−４０℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、２．０ＭのＴＨＦ溶液、１．２当量）を滴下添加した。反応物を−４０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応が終了したことが示された。反応物を１０％クエン酸でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した（２５ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１７を黄色固体として得て、これは精製を行うことなく、次のステップで使用した（アッセイ収率：６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.27-7.13 (m, 10 H), 3.46 (s, 3H), 1.21-1.17(dd, J=7.2, 10.4 Hz, 2H ); 1.14-1.11 (dd, J=7.2, 10.4 Hz, 2H).
【０２５５】
ステップ３
【０２５６】
【化６０】
2020529398.tif 000065
化合物１７（１００ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）および２．０ＭのＨＣｌ  ＩＰＡＣ溶液（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を４５℃で３日間加熱した。ＨＰＬＣにより、反応が終了したことが示された。反応物を室温まで冷却し、１０ｍＬの水で希釈した。反応混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を廃棄し、水性層を濃縮して、化合物２Ａ  ＨＣｌ（３２ｍｇ、収率６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80-3.44 (br, 4H), 1.56 (s, 2H), 1.38 (s, 2H).
【０２５７】
ステップ４
メタノール（５ｍＬ）中の２Ａ  ＨＣｌ（０．７０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を２０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物にＩＰＡＣ（１０ｍＬ）を添加し、沈殿を引き起こした。固体を濾過し、濾液を濃縮して、約６ｗｔ％のＥｔ３Ｎ−ＨＣｌを含有する２Ａ（０．５０ｇ、収率９４％）を得た。
【０２５８】
式（Ｉ）、（ＩＡ）の化合物からの化合物Ｘの合成
【０２５９】
【化６１】
2020529398.tif 000066
２１（１．００ｇ、６８．４３ｗｔ％、２．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を、フラスコに入れた。懸濁液を−２０℃まで冷却し、これにジフェニルホスフィン酸クロリド（０．５２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−２０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ＩＡ）（１．５２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合溶液を添加した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、続いてＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（３７％）を使用してｐＨ＝２〜３に調節した。この混合物に、イソプロパノール（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、懸濁液を得た。該懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥して、粗製の２２（１．１７ｇ）を得た。粗製の２２を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（＝１２ｍＬ／３ｍＬ）の合わせた溶媒中でスラリー化し、濾過して、２２（０．７４４ｇ、Ｑ−ＮＭＲにより７５ｗｔ％、収率５３．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.47 - 3.55 (m, 2 H) 3.59 - 3.63 (m, 2 H) 4.13 - 4.21 (m, 3 H ) 5.05 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 9.73 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
【０２６０】
ＤＭＡＣ（１．５ｍＬ）中の２２（５８０ｍｇ、７５ｗｔ％、１．０３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ａ（２１４．３ｍｇ、８５ｗｔ％、１．５５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２５℃で３日間撹拌し、プロセス制御において、２２／化合物Ｘ＝４／９６、およびＺ／Ｅ＝９１／９が示され、この混合物を１５ｍｌのアセトン中にゆっくりと添加し、黄色がかった固形を沈殿させた。反応混合物を濾過して、化合物Ｘ（０．７ｇ、ＱＮＭＲにより３４ｗｔ％、収率４４％）を得た。
【０２６１】
化合物３の合成（Ｒ２＝ＣＨ（Ｐｈ）２）
【０２６２】
【化６２】
2020529398.tif 000067
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（Ｙ）（１０．００ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）および化合物Ｗ（Ｒ２＝ＣＨ（Ｐｈ）２）（１３．３１ｇ、４６．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＣ（４０ｍＬ）中で懸濁させ、続いてトリエチルアミン（５．０１ｍＬ、３５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応完了およびＺ／Ｅ＝９７／３が示された。反応混合物に、撹拌しながら水（１２０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０分間撹拌し、懸濁液を得た。該懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄した。該濾過ケーキを、ＴＨＦ／酢酸エチル（５０ｍＬ／５０ｍＬ）の合わせた溶媒中で６０℃においてスラリー化し、２０℃まで冷却した。固体を濾過し、５０℃で３時間乾燥して、３（Ｒ２＝ＣＨ（Ｐｈ）２）（１９．５ｇ、収率８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 -1.42 (m, 2 H) 1.44 - 1.49 (m, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 6 H) 7.45 - 7.49 (m, 4 H).
【０２６３】
式（Ｉ）、（ＩＡ）の化合物からの化合物Ｘの代替的合成
【０２６４】
【化６３】
2020529398.tif 000068
ＩＡ（４０．１４ｇ、６２．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、続いてＰｄ／Ｃ（１０％、１．１ｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で（１〜２バール）、２０℃で２４時間維持した。プロセス制御において、反応完了が示された。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、ＩＢ（Ｍ＋＝ＮＢｕ４＋）の油状物（５８．２０ｇ、Ｑ−ＮＭＲにより５５ｗｔ％、収率１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 12 H) 1.23 - 1.36 (m, 8 H) 1.57 (m, 8 H) 2.99 - 3.28 (m, 8 H) 3.37 (dd, J=14.3, 7.5 Hz, 1 H) 3.65 - 3.70 (m, 3 H) 3.84 - 3.88 (m, 1 H) 4.08 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 4.18 - 4.22 (m, 2 H).
【０２６５】
３（Ｒ２＝ＣＨ（Ｐｈ）２）（０．９５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．５７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いてＩＢ（Ｍ＋＝ＮＢｕ４＋）（２．７０ｇ、４８．９８ｗｔ％、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で５時間撹拌した。プロセス制御において、反応完了が示された。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去した。アセトン（４０ｍｌ）を添加し、残留物を溶解させた。アセトン（３ｍＬ）に溶解したＴＦＡ（１．２４ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。白色固体を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）により２回洗浄した。４０℃で５時間乾燥して、化合物４（Ｒ２＝ＣＨ（Ｐｈ）２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.55 (m, 4 H) 3.27 (dd, J=14.4, 6.2 Hz, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 2 H) 3.71 (dd, J=14.4, 6.2 Hz, 1 H) 4.04 - 4.10 (m, 1 H) 4.07 (dd, J=16.0, 8.6 Hz, 1 H) 4.17 (dd, J=11.8, 6.0 Hz, 1 H) 5.28 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.18 - 7.32 (m, 6 H) 7.43 (m, 4 H) 9.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
【０２６６】
粗製の４（Ｒ２＝ＣＨ（Ｐｈ）２）（２．１３ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、０℃まで冷却した。該溶液に、アニソール（０．６８ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．１６ｍＬ、２８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃まで加温し、１５時間撹拌した。プロセス制御において、反応完了が示された。水性相を分離し、アセトン（４０ｍＬ）に添加して、懸濁液を得た。該懸濁液を濾過して、化合物Ｘ（０．９８ｇ、２ステップにわたる収率５４．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (m, 4 H) 3.26 (dd, J=14.4, 6.0 Hz, 1 H) 3.54 - 3.69 (m, 3 H) 4.14 - 4.21 (m, 3 H) 5.25 (dd, J= 8.9, 5.7 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 9.38 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
【国際調査報告】
2020529398.tif 000103
2020529398.tif 000104
2020529398.tif 000105
2020529398.tif 000106