(57)【要約】  本発明は、β−ガラクトシド（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）が導入された自己犠牲リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｌｉｎｋｅｒ）を含む化合物に関し、より詳細には、本発明のβ−ガラクトシドが導入された自己犠牲リンカーを含む化合物は、目的とする標的に対する結合特異性を有するタンパク質（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体など）またはリガンド、特異的機能または活性を有する活性剤（例えば、薬物、毒素、リガンド、検出用探針など）、およびターゲット細胞内で選択的に活性剤が放出されるようにグリコシド結合（ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ  ｂｏｎｄ）を成している自己犠牲リンカーを含む。【選択図】図７
2020504180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるβ−ガラクトシドが導入された自己犠牲リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｌｉｎｋｅｒ）を含む化合物。
［化学式１］
【化１】
2020504180.tif 000161
前記化学式１中、
Ｒは、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｔは活性剤であり；
Ｑは
【化２】
2020504180.tif 000162
であり；
ｎは、０または１の整数であり；
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｗ１は
【化３】
2020504180.tif 000163
であり；
Ｗ２は
【化４】
2020504180.tif 000164
であり；
Ｗａ１およびＷａ２は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗａ３およびＷａ４は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはトリアゾリレンであり；
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり；
Ｌは、Ｗａ２とＺを連結するリンカーであって、アミノ酸、ペプチド、またはアミド結合であり；
Ｚは、単一結合、−Ｗａ５−（ＣＨ２）ａ２−Ｗｂ２−（ＣＨ２）ａ３−Ｗａ６−、または−Ｗａ７−（ＣＨ２）ａ４−ＣＲ´Ｒ´´−Ｘ´´−であり；
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＢ−Ｗａ８−Ｑ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｒ´´は、Ｂ−Ｗａ８−Ｑ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｑ１およびＱ３は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−（ＣＨ２）ａ７−であり；
Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｘ´´は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ８−Ｗａ９−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ａ８−Ｗａ９−であり；
Ｗａ５、Ｗａ６、Ｗａ７、Ｗａ８、およびＷａ９は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり；
Ｗｃ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑ２は、炭素数１〜５０の直鎖状または分岐状の飽和または不飽和アルキレンであって、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つを満たし；
（ｉ）前記アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−が、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される１つ以上のヘテロ原子で置換される、
（ｉｉ）前記アルキレン中に、少なくとも１つのアリーレンまたはヘテロアリーレンを含む、
（ｉｉｉ）前記アルキレンは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される１つ以上でさらに置換される；
前記（ｉｉ）のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、ニトロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｕ１は、下記構造から選択される連結基であって、＊の位置にＢ´が結合され；
【化５】
2020504180.tif 000165
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−２０アリール、またはＣ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり；
ＢおよびＢ´は、それぞれ独立して、薬物の特定の器官、組織、または細胞内に選択的にターゲッティングする、すなわち、受容体に結合する特性を有するリガンドまたはタンパク質であり；
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ８、ｂ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ａ７、ｙ、ｓ１、ｓ２、およびｓ４は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【請求項２】
前記Ｌが、下記化学式Ａまたは化学式Ｂで表される単位を１つ以上含む、請求項１に記載の化合物。
［化学式Ａ］
【化６】
2020504180.tif 000166
［化学式Ｂ］
【化７】
2020504180.tif 000167
前記化学式ＡおよびＢ中、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または−（ＣＨ２）ｓ４ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
ｓ３およびｓ４は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
ｐ３およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である。
【請求項３】
前記Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗａ１は−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｚは、単一結合である、または、下記の構造から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2020504180.tif 000168
前記構造中、
Ｗｂ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化９】
2020504180.tif 000169
、または
【化１０】
2020504180.tif 000170
であり；
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＢ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｒ´´は、Ｂ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｘ´´は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ８−ＮＨ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ａ８−ＮＨ−であり；
ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ８、およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｂは、請求項１における定義のとおりである。
【請求項５】
前記Ｑ２が、下記化学式Ｃ〜化学式Ｉから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
［化学式Ｃ］
【化１１】
2020504180.tif 000171
［化学式Ｄ］
【化１２】
2020504180.tif 000172
［化学式Ｅ］
【化１３】
2020504180.tif 000173
［化学式Ｆ］
【化１４】
2020504180.tif 000174
［化学式Ｇ］
【化１５】
2020504180.tif 000175
［化学式Ｈ］
【化１６】
2020504180.tif 000176
［化学式Ｉ］
【化１７】
2020504180.tif 000177
前記化学式Ｃ〜Ｉ中、
Ｘ１１およびＸ１２は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、水素またはニトロであり；
ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、およびｄ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｑ１およびｑ２は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
ｓ１およびｓ２は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
ｐ１およびｐ２は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である。
【請求項６】
前記活性剤が、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用探針、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記薬物が、サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、免疫調節化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗バクテリア剤、抗真菌剤、駆虫剤、またはこれらの組み合わせである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記リガンドは、ペプチド、腫瘍細胞特異的ペプチド（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、腫瘍細胞特異的アプタマー（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｐｔａｍｅｒｓ）、腫瘍細胞特異的炭水化物（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ）、腫瘍細胞特異的モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ｏｒ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、抗体断片からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記タンパク質は、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原性ポリペプチドの断片、または人工抗体（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記抗体は、インタクトポリクローナル抗体（ｉｎｔａｃｔ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、インタクトモノクローナル抗体（ｉｎｔａｃｔ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗体断片（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｒａｇｍｅｎｔ）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）突然変異（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｈａｉｎ  Ｆｖ（ｓｃＦｖ）  ｍｕｔａｎｔ）、多特異性抗体（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、キメラ抗体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ヒト抗体（ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗体の抗原決定部を含む融合タンパク質（ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｎ  ａｎｔｉｇｅｎｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｐｏｒｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、および抗原認識部位を含むその他の変形された免疫グロブリン分子（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｎ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ）からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記抗体は、ムロモナブ−ＣＤ３アブシキシマブ（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３  Ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、パリビズマブ（Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、アダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ−Ｉ１３１（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍｏｂ−Ｉ１３１）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、ロミプロスチム（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ＡＭＧ−５３１、ＣＮＴＯ−１４８、ＣＮＴＯ−１２７５、ＡＢＴ−８７４、ＬＥＡ−２９Ｙ、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ＴＡＣＩ−Ｉｇ、第二世代抗−ＣＤ２０（Ｓｅｃｏｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０）、ＡＣＺ−８８５、トシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ（Ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ヒューマックスＣＤ２０（Ｈｕｍａｘ  ＣＤ２０）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＣＰ−６７５  ２０６）、チシリムマブ（Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＭＤＸ−０１０、ＩＤＥＣ−１１４、イノツズマブオゾガマイシン（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｙｃｉｎ）、ヒューマックスＥＧＦＲ（ＨｕＭａｘ  ＥＧＦＲ）、アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ、ヒューマックス−ＣＤ４（ＨｕＭａｘ−ＣＤ４）、Ａｌａ−Ａｌａ、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、カツマキソマブ（Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ＩＧＮ１０１、ＭＴ−２０１、プレゴボマブ（Ｐｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ＣＨ−１４．１８、ＷＸ−Ｇ２５０、ＡＭＧ−１６２、ＡＡＢ−００１、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ−５２４、エファングマブ（ｅｆｕｍｇｕｍａｂ）、オーログラブ（登録商標）（Ａｕｒｏｇｒａｂ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、第三世代抗−ＣＤ２０（Ｔｈｉｒｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０）、ＬＹ２４６９２９８、およびベルツズマブ（Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、下記構造から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１８】
2020504180.tif 000178
【化１９】
2020504180.tif 000179
【化２０】
2020504180.tif 000180
【化２１】
2020504180.tif 000181
【化２２】
2020504180.tif 000182
【化２３】
2020504180.tif 000183
【化２４】
2020504180.tif 000184
【化２５】
2020504180.tif 000185
前記構造中、
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｗ１は、下記構造から選択され；
【化２６】
2020504180.tif 000186
【化２７】
2020504180.tif 000187
Ｗ２は、下記構造から選択され；
【化２８】
2020504180.tif 000188
【化２９】
2020504180.tif 000189
【化３０】
2020504180.tif 000190
【化３１】
2020504180.tif 000191
【化３２】
2020504180.tif 000192
【化３３】
2020504180.tif 000193
【化３４】
2020504180.tif 000194
【化３５】
2020504180.tif 000195
Ｘ１、Ｘ１１、およびＸ１２は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗｂ１およびＷｂ２は、それぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化３６】
2020504180.tif 000196
、または
【化３７】
2020504180.tif 000197
であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または−（ＣＨ２）ｓ４ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、水素またはニトロであり；
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＢ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｘ´´は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ８−ＮＨ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ａ８−ＮＨ−であり；
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ８、ｂ１、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｄ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｑ１およびｑ２は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
ｓ１、ｓ２、ｓ３、およびｓ４は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
【化３８】
2020504180.tif 000198
は
【化３９】
2020504180.tif 000199
であり；
Ｂ´は抗体であり；
Ｂは、下記構造から選択されるリガンドであり；
【化４０】
2020504180.tif 000200
【化４１】
2020504180.tif 000201
【化４２】
2020504180.tif 000202
【化４３】
2020504180.tif 000203
Ｔは、下記構造から選択される薬物であり；
【化４４】
2020504180.tif 000204
（ＭＭＡＦ）
【化４５】
2020504180.tif 000205
【化４６】
2020504180.tif 000206
【化４７】
2020504180.tif 000207
【化４８】
2020504180.tif 000208
【化４９】
2020504180.tif 000209
【化５０】
2020504180.tif 000210
【化５１】
2020504180.tif 000211
【化５２】
2020504180.tif 000212
【化５３】
2020504180.tif 000213
【化５４】
2020504180.tif 000214
【化５５】
2020504180.tif 000215
【化５６】
2020504180.tif 000216
ｗは１〜１０の整数である。
【請求項１３】
下記化学式２で表される化合物。
［化学式２］
【化５７】
2020504180.tif 000217
前記化学式２中、
Ｒは、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり；
Ｗａ１は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｔは活性剤であり；
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
Ｕは、単一結合、または
【化５８】
2020504180.tif 000218
であり；
Ｗａ２は、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗａ３およびＷａ４は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはトリアゾリレンであり；
Ｑ２は
【化５９】
2020504180.tif 000219
であり、
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
ｓ１およびｓ２は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｗｂ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化６０】
2020504180.tif 000220
、または
【化６１】
2020504180.tif 000221
であり；
ａ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｓ４は、０〜１０の整数であり；
ｐ３およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ＦＧは、−ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキニル、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ｈａｌ、ｈａｌはハロゲン）、マレイミド（
【化６２】
2020504180.tif 000222
）、ハロゲン、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド（−ＣＯＨ）、ケトン（−ＣＯＲ、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール）、ジエン、
【化６３】
2020504180.tif 000223
、
【化６４】
2020504180.tif 000224
、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
ａ６およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ａ７は０〜１０の整数であり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【請求項１４】
前記化合物が、下記化学式３で表される、請求項１３に記載の化合物。
［化学式３］
【化６５】
2020504180.tif 000225
前記化学式３中、
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｕは、単一結合、または
【化６６】
2020504180.tif 000226
であり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
ｓ１およびｓ２は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｗｂ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化６７】
2020504180.tif 000227
、または
【化６８】
2020504180.tif 000228
であり；
ａ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｓ４は、０〜１０の整数であり；
ｐ３およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ＦＧは、−ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキニル、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ｈａｌ、ｈａｌはハロゲン）、マレイミド（
【化６９】
2020504180.tif 000229
）、ハロゲン、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド（−ＣＯＨ）、ケトン（−ＣＯＲ、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール）、ジエン、
【化７０】
2020504180.tif 000230
、
【化７１】
2020504180.tif 000231
、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１およびＸ３は、、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
ａ６およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
Ｔは、下記構造から選択される薬物であり；
【化７２】
2020504180.tif 000232
（ＭＭＡＦ）
【化７３】
2020504180.tif 000233
【化７４】
2020504180.tif 000234
【化７５】
2020504180.tif 000235
【化７６】
2020504180.tif 000236
【化７７】
2020504180.tif 000237
【化７８】
2020504180.tif 000238
【化７９】
2020504180.tif 000239
【化８０】
2020504180.tif 000240
【化８１】
2020504180.tif 000241
【化８２】
2020504180.tif 000242
【化８３】
2020504180.tif 000243
【化８４】
2020504180.tif 000244
ｗは、１〜１０の整数である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−ガラクトシド（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）が導入された自己犠牲リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｌｉｎｋｅｒ）を含む化合物に関し、より詳細には、本発明のβ−ガラクトシドが導入された自己犠牲リンカーを含む化合物は、目的とする標的に対する結合特異性を有するタンパク質（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体など）またはリガンド、特異的機能または活性を有する活性剤（例えば、薬物、毒素、リガンド、検出用探針など）、およびターゲット細胞内で選択的に活性剤が放出されるようにグリコシド結合（ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ  ｂｏｎｄ）を成している自己犠牲リンカーを含む。
【背景技術】
【０００２】
化学治療法剤として用いられる多くの低分子薬物は、癌組織以外に、正常細胞および組織にも作用し、種々の副作用を引き起こす。かかる非選択性の問題を解決するために、抗体−薬物、ペプチッド−薬物、低分子リガンド−薬物などの、標的指向型複合体の研究開発が活発に進んでいる（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１４，９，３５−６５；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５，２３，２１８７−２１９４；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１５，１４，２０３−２１９）。
【０００３】
抗体−薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、ＡＤＣ）は、抗原と抗体の選択的な結合力により、抗体に結合された薬物がターゲット癌細胞で効果的に放出されるように設計した、標的指向型抗がん剤のうち最も代表的な治療物質の範疇に属する。ブレンツキシマブベドチン（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ、商品名Ａｄｃｅｔｒｉｓ）はホジキンリンパ腫の治療剤として、アド−トラスツズマブエムタンシン（ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｅｍｔａｎｓｉｎｅ、商品名Ｋａｄｃｙｌａ）はＨＥＲ２陽性乳癌治療剤としてそれぞれ２０１１年と２０１３年にＦＤＡ承認を受けた。これらの物質は、システインのチオールおよびリシンのアミノ基に薬物を連結させた形態であって、混合物の状態で存在する。２０１６年現在、１５種以上のＡＤＣが臨床試験中である。
【０００４】
最近の研究結果によると、ＡＤＣは、投与されたＡＤＣの１％未満が癌組織にいくと知られている。これは、正常細胞（例えば、肝もしくは内皮組織）にも薬物が作用し、副作用を引き起こし得ることを示唆する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ２０１３，１３４−１４３；Ｗｏｒｌｄ  ＡＤＣ  Ｓｕｍｍｉｔ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２７−２８，２０１０，ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）。また、抗原−抗体複合体による内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）過程を経て細胞内へ薬物を伝達する過程で、分子量の大きい抗体（〜１５０ｋＤａ）は、癌組織の内部へ侵透されないという問題が報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，８７５１−８７６１）。ＡＤＣに用いる抗体は、それ自体の研究開発に相当なコストと努力が求められる。かかる問題を克服する新しい治療戦略を導出するために、低分子リガンド−薬物複合体（ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、ＳＭＤＣ）方法が試されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，８７５１−８７６１；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０１６，１２２，１４８−１５６）。
【０００５】
低分子リガンド−薬物複合体は、分子量の大きい抗体に比べて製造が容易であって、癌組織透過度が高いという利点がある。葉酸（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ；Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００８，４１，１２０−１２９）および前立腺特異的膜抗原（Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ，ＰＳＭＡ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１４，５５，１７９１−１７９８）、ソマトスタチン誘導体（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６，１０３，１６４３６−１６４４１）、炭酸脱水酵素９（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ  ＩＸ，ＣＡＩＸ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．２０１５，７，２４１−２４９；Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１４，５，３６４０−３６４４）、インテグリンターゲットペプチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，２４，２９４−３０３；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，１６，３１４−３２９）に関する研究などが進んでおり、中でも、葉酸およびＰＳＭＡを用いた研究が最も活発に行われている（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１５，１４，２０３−２１９）。
【０００６】
標的指向型抗癌剤は、癌細胞に選択的に結合し得るターゲッティンググループ（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）と薬物、そしてターゲッティンググループ（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）と薬物とを連結するリンカー（ｌｉｎｋｅｒ）で構成されている。ターゲッティンググループ（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）としては、抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）、タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ）、リガンド（ｌｉｇａｎｄ）などが挙げられ、癌細胞で過多発現される抗原または受容体と特異的に結合することで、薬物を効果的に癌細胞へ伝達する役割をする。したがって、標的指向型抗癌剤は、既存の抗癌剤に比べて副作用の危険性を著しく低めることができる。しかし、実際には、癌細胞の表面で発現された抗原もしくは受容体の個数が少ない場合（〜１Ｘ１０５  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ／ｃｅｌｌ）が殆どであるため、細胞毒性が一般の抗癌剤よりも１００−１０００倍以上強い薬物を連結させる際にしか、十分な癌細胞死滅効果を示すことができない。
【０００７】
複合体の研究に用いられる強い毒性の薬物（例えば、ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ、ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｏｉｄ（ｓ）など）は、体内血液循環時に分離されず癌細胞内へ伝達されるように設計することが非常に重要である。殆どの複合体は、システインとマレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｅ）が連結されたチオール−マレイミド（ｔｈｉｏｌ−ｍａｌｅｉｍｉｄｅ）リンカーで結合されている。しかし、チオール−マレイミド構造は、生体内で逆反応（ｒｅｔｒｏ−Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）が起こりやすく、チオールとマレイミドに戻るといった不安定な性質を示すため、毒性の問題が深刻な問題となっている（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８，１９，７５９−７６５；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１０，２１，５−１３）。すなわち、複合体の製造時において、不安定なリンカーの使用は、薬効および毒性、そしてＰＫなどに大きく影響し得る。そのため、安定したリンカーの開発は、複合体の製造において核心的な技術として作用する。
【０００８】
現在のところ、複合体の研究で主に用いられているリンカーは、非切断型リンカー（ｎｏｎ−ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）と切断型リンカー（ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）に分けられる。
【０００９】
非切断型リンカーは、主にチオエーテル（ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ）結合からなっており、チオール（ｔｈｉｏｌ）基がマレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｅ）やハロアセトアミド（ｈａｌｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）基と反応して作られる。Ｔ−ＤＭ１（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８，６８，９２８０−９２９０）と抗−ＣＤ７０−ｍｃ−ＭＭＡＦ（ＳＧＮ−７５，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８，１４，６１７１−６１８０）の複合体の場合が、これに該当する。しかしながら、薬物を抗体またはリガンドなどに直ちに連結して製造する場合、薬物（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｄｒｕｇ）が非活性化（ｉｎａｃｔｉｖｅ）されたり、活性が薬物自体の効能よりも著しく低い傾向を示すため、複合体を開発するにあたり多くの困難をきたす。したがって、薬物がターゲット細胞内で切断／加水分解されることができるように、切断型リンカー（ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）を適宜導入することが非常に重要である。
【００１０】
切断型リンカー（ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）は、化学的可変型リンカー（ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｌａｂｉｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）と酵素切断型リンカー（ｅｎｚｙｍｅ  ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）とに区分される（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２０１０，２１，５−１３）。
【００１１】
化学的可変型リンカーは、ジスルフィド結合（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ  ｂｏｎｄ）、ヒドラゾン（ｈｙｄｒａｚｏｎｅ）またはオキシム（ｏｘｉｍｅ）結合などにより加水分解（ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）されるか、ジスルフィド交換（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）反応により薬物が放出されるメカニズムを主に活用する。ジスルフィド結合を成すリンカーは、細胞の外部に比べて、細胞中のグルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）濃度が高い点を利用して細胞内で薬物が放出される原理を用いるが、体循環（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）中に、細胞内よりは低いとしても、血中グルタチオン（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）などの遊離チオール（ｆｒｅｅ  ｔｈｉｏｌ）によって薬物が分離されるという欠点が避けられない（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８（１９）７５９−７６５）。ヒドラゾンもしくはオキシムリンカーは、血液中で相対的に安定しているが、酸性度の高い環境下で不安定であって、速い速度で加水分解され、ターゲット癌細胞だけでなく正常細胞にも作用して毒性を誘発する副作用を引き起こし得る（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１０，２１，５−１３）。
【００１２】
酵素切断型リンカーは、癌細胞内で過発現されるカテプシンＢ（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｂ）またはβ−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）などのリソソーム加水分解酵素作用により、薬物が特異的に分離されるように設計した構造を主に用いる。
【００１３】
ペプチドリンカーとして主に用いられるＶａｌ−Ｃｉｔ（ｖａｌｉｎｅ−ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ）とＰｈｅ−Ｌｙｓ（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ−ｌｙｓｉｎｅ）は、カテプシンＢによって選択的に加水分解されると知られている。化学的可変型リンカーに比べて安定性は優れるが、水に対する溶解度が良くないため、凝集体（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）が生成される問題が知られている（ＵＳ８，５６８，７２８／ＵＳ７，０９１，１８６）。したがって、ペプチドリンカーに比べて親水性が大きく、リソソーム中で過発現されていて、健常者の血液では殆ど発現されず、且つ特に癌細胞のリソソームで多く発現される酵素（例えば、β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ、β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）により薬物が分離されるように設計されたβ−グルクロニド（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）およびβ−ガラクトシド（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）に関する研究が行われている（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１５，１１５，３３８８−３４３２；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，７４，３０２−３１３；Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１５，５１，１５７９２−１５７９５）。
【００１４】
ヒトβ−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ，ＥＣ  ３．２．１．３１）は、β−配列（β−ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を有するグルクロニド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）のグリコシド結合（ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ  ｂｏｎｄ）を加水分解するものであって、血中に殆ど存在しないが、癌細胞とその周辺組織では多く発現される。この酵素により加水分解されるβ−グルクロニドを含む複合体−薬物の場合、この薬物が血中では殆ど放出されないが、ターゲットとする癌細胞で選択的に放出される。特に、β−グルクロニドリンカーは、ペプチドリンカーに比べて親水性が大きいため、複合体の物性改善の効果が大きいという利点があり、抗体−薬物複合体の製造で多く用いられている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３６２３−３６２８）。
【００１５】
ヒトβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）（ＥＣ  ３．２．１．２３，β−Ｇａｌ）は、細胞内のリソソームに存在するタンパク質としてβ−ガラクトシド結合（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｉｃ  ｂｏｎｄ）を加水分解する酵素である。この酵素は、低いｐＨでのみ活性形態のダイマー（ｄｉｍｅｒ）を形成し、生理的ｐＨである７．４では非活性形態のモノマー（ｍｏｎｏｍｅｒ）で存在するため、新しいβ−ガラクトシドリンカーを導入すると、体循環中に薬物が放出される危険性を著しく低減することができる（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１２，２８７，１８０１−１８１２，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９７４，２４９，７９６９−７９７６）。
【００１６】
また、癌患者の血液でβ−グルクロニダーゼとβ−ガラクトシダーゼの活性が増加するが、β−グルクロニダーゼは、乳癌患者の血清で健常者に比べて２倍も高い活性を示すが、β−ガラクトシダーゼは、浸潤性大腸癌患者の血清では、２４％程度の活性増加にとどまることが報告された（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０．Ｖｏｌ  ５，４８０−４８２；Ｐｏｓｔｅｐｙ  Ｈｉｇ  Ｍｅｄ  Ｄｏｓｗ  （ｏｎｌｉｎｅ），２０１３；６７：８９６−９００）。このような結果から類推してみれば、癌患者の血液における活性が相対的に弱い酵素の基質であるβ−ガラクトシドを導入したリンカーが、β−グルクロニドを導入したリンカーに比べて癌患者の血液における安定性および安全性の点で、比較優位にあると予想される。
【００１７】
Ｊｅｆｆｒｅｙ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００９，２０，１２４２−１２５０；ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１，２７７−２８０）らは、β−グルクロニドと種々の薬物（例えば、ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｎａｌｏｇ、ＣＢＩ、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）を結合させて複合体を製造した例を報告した。これによると、β−グルクロニドで製造された抗体−薬物複合体は、ラット血漿では非常に安定しているが、マウス血漿での安定性は報告していない。
【００１８】
ＫＲ１０−２０１５−０１３７０１５では、Ｊｅｆｆｒｅｙらが開発したβ−グルクロニドを用いて製造された複合体よりも、マウス血漿内でやや安定したβ−グルクロニドと結合した自己犠牲リンカーを開発した。しかし、究極的にβ−グルクロニドを用いた複合体の開発研究は、薬物構造が複雑であり、条件に応じて取り扱うことが困難なｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ、ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎなどのように、薬物を結合させることが困難であるという欠点がある。
【００１９】
β−ガラクトシドにドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）を連結して製造されたプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）の場合、薬物をそのまま投与することに比べて１０００倍以上の安全性を示した（Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ，２００７，３０，７２３−７３２）。マウスにこのようなプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を投与すると、薬物自体を投与した時より高い最大耐量（ＭＴＤ）を示す（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２００８，３４，７８９−７９５）。これは、上述のＰａｐｏｔなどのβ−グルクロニドとＭＭＡＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ）結合体の場合、薬物自体を投与した時に比べて１００倍低い活性を示し、これと比較すると、安全性の点において、β−グルクロニドよりβ−ガラクトシドが優れると判断される。
【００２０】
また、Ｐａｐｏｔ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１２，５１，１１６０６−１１６１０；ＵＳ９，０００，１３５）らは、分子量が大きくて癌細胞を透過しにくい抗体に代えて、低分子物質（例えば、葉酸のようなリガンド）と結合したガラクトシドプロドラッグ（ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ）を開発した。しかしながら、この報告によると、β−ガラクトシドを用いた複合体は、単一物質ではなく異性体として混合物が製造されるという欠点がある。
【００２１】
したがって、本発明は、前述した既存のβ−グルクロニドおよびβ−ガラクトシドの欠点を補完するとともに、血中では非常に安定していて、標的癌細胞でのみ薬物を放出させ、複合体の物性改善および製造工程において有利な、β−ガラクトシドが結合された自己犠牲リンカーを提供し、さらに、β−グルクロニドに適用が困難であった薬物にも適用可能な優れた汎用性を有する、自己犠牲リンカーを含む化合物を提供しようとする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、水に対して高い親和力を有するとともに、癌細胞で過発現されている酵素であるβ−ガラクトシダーゼによって選択的に切断可能であって、活性剤の効能を示すように設計された、β−ガラクトシドが結合された自己犠牲リンカーを含む化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、下記化学式１で表されるβ−ガラクトシドが導入された自己犠牲リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｌｉｎｋｅｒ）を含む化合物を提供する。
【００２４】
［化学式１］
【化１】
2020504180.tif 000003
【００２５】
前記化学式１中、
Ｒは、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｔは活性剤であり；
Ｑは
【化２】
2020504180.tif 000004
であり；
ｎは、０または１の整数であり；
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｗ１は、
【化３】
2020504180.tif 000005
であり；
Ｗ２は、
【化４】
2020504180.tif 000006
であり；
Ｗａ１およびＷａ２は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗａ３およびＷａ４は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはトリアゾリレンであり；
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり；
Ｌは、Ｗａ２とＺを連結するリンカーであって、アミノ酸、ペプチド、またはアミド結合であり；
Ｚは、単一結合、−Ｗａ５−（ＣＨ２）ａ２−Ｗｂ２−（ＣＨ２）ａ３−Ｗａ６−、または−Ｗａ７−（ＣＨ２）ａ４−ＣＲ´Ｒ´´−Ｘ´´−であり；
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＢ−Ｗａ８−Ｑ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｒ´´は、Ｂ−Ｗａ８−Ｑ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｑ１およびＱ３は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−（ＣＨ２）ａ７−であり；
Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｘ´´は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ８−Ｗａ９−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ａ８−Ｗａ９−であり；
Ｗａ５、Ｗａ６、Ｗａ７、Ｗａ８、およびＷａ９は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり；
Ｗｃ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑ２は、炭素数１〜５０の直鎖状または分岐状の飽和または不飽和アルキレンであって、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つを満たし；
（ｉ）前記アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−が、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される１つ以上のヘテロ原子で置換されるか、
（ｉｉ）前記アルキレン中に、少なくとも１つのアリーレンまたはヘテロアリーレンを含むか、
（ｉｉｉ）前記アルキレンは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される１つ以上でさらに置換され；
前記（ｉｉ）のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、ニトロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｕ１は、下記構造から選択される連結基であって、星印（＊）の位置にＢ´が結合され；
【化５】
2020504180.tif 000007
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−２０アリール、またはＣ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり；
ＢおよびＢ´は、それぞれ独立して、薬物の特定の器官、組織、または細胞内に選択的にターゲッティングする、すなわち、受容体に結合する特性を有するリガンドまたはタンパク質であり；
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ８、ｂ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ａ７、ｙ、ｓ１、ｓ２、およびｓ４は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００２６】
また、本発明は、前記化学式１の化合物を製造するための中間体として、下記化学式２で表される化合物を提供する。
【００２７】
［化学式２］
【化６】
2020504180.tif 000008
【００２８】
前記化学式２中、
Ｒは、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり；
Ｗａ１は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｔは活性剤であり；
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
Ｕは、単一結合または
【化７】
2020504180.tif 000009
であり；
Ｗａ２は、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗａ３およびＷａ４は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはトリアゾリレンであり；
Ｑ２は
【化８】
2020504180.tif 000010
であり、
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
ｓ１およびｓ２は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｗｂ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化９】
2020504180.tif 000011
、または
【化１０】
2020504180.tif 000012
であり；
ａ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｓ４は、０〜１０の整数であり；
ｐ３およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ＦＧは、−ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキニル、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ｈａｌ、ｈａｌはハロゲン）、マレイミド（
【化１１】
2020504180.tif 000013
）、ハロゲン、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド（−ＣＯＨ）、ケトン（−ＣＯＲ、ＲはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール）、ジエン、
【化１２】
2020504180.tif 000014
、
【化１３】
2020504180.tif 000015
、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
ａ６およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ａ７は０〜１０の整数であり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は０または１の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によるβ−ガラクトシド基が導入された自己犠牲リンカーは、従来に知られたリンカーに比べて製造方法が簡単であり、副反応が起こらないため、分離精製が容易である。また、水に対する親水性が良く、それを用いて製造された複合体の物性を改善する。
【００３０】
また、本発明によるβ−ガラクトシドが導入された自己犠牲リンカーを含む化合物は、目的とする標的に対する結合特異性を有するタンパク質（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体など）またはリガンド、特異的機能または活性を有する活性剤（例えば、薬物、毒素、リガンド、検出用探針など）、およびターゲット細胞内で選択的に活性剤が放出されるようにグリコシド結合（ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ  ｂｏｎｄ）を成している自己犠牲リンカーを含み、ターゲット細胞で過発現されている酵素、β−ガラクトシダーゼを用いて活性剤を選択的に放出するように設計された利点がある。特に、β−グルクロニドを適用しにくい薬物などにも使用可能であるため、標的治療抗癌剤の開発に広く活用されることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】ガラクトシルブロミド（Ｇａｌａｃｔｏｓｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）［実施例１］と、グルクロニルブロミド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）［韓国特許出願公開第１０−２０１５−０１３７０１５号の実施例１］の、製造工程ステップおよび収率の比較である。
【図２】β−グルクロニド（ＢＧ；上）およびβ−ガラクトシド（ＢＧａｌ；下）の脱保護化ステップの比較である。
【図３】試験例１のＥｎｚｙｍａｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｓｓａｙの結果である。
【図４】試験例２のヒト血漿中における安定性の評価結果である。
【図５】試験例２のマウス血漿中における安定性の評価結果である。
【図６】試験例３のリガンド−薬物複合体の受容体ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙの結果である。
【図７】試験例４のリガンド−薬物複合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ評価である。
【図８】試験例７のリガンド−薬物複合体のｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｓｓａｙ評価である。
【図９】試験例５で製造されたチオマブ薬物複合体（ＴＤＣ、ｔｈｉｏｍａｂ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）Ａｂ−１７およびＡｂ−１８の構造である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、β−ガラクトシド（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）が導入された自己犠牲リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｌｉｎｋｅｒ）を含む化合物に関し、自己犠牲リンカーは、置換された安息香酸誘導体を基本骨格とするものであって、オルト位（ｏｒｔｈｏ−ｐｏｓｉｔｉｏｎ）に、酵素反応により加水分解されるβ−ガラクトシドが結合されており、安息香酸のメタ位には、特異的機能または活性を有する活性剤（例えば、薬物、毒素、リガンド、検出用探針など）が結合されており、安息香酸のカルボキシル基は、目的とする標的に対する結合特異性を有するタンパク質（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体など）またはリガンドなどが結合できるリンカーが導入されたアミド結合を含む。
【００３３】
より具体的に、本発明に係るβ−ガラクトシドが導入された自己犠牲リンカーを含む化合物は、下記化学式１で表される。
【００３４】
［化学式１］
【化１４】
2020504180.tif 000016
【００３５】
前記化学式１中、
Ｒは、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｔは活性剤であり；
Ｑは
【化１５】
2020504180.tif 000017
であり；
ｎは、０または１の整数であり；
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｗ１は
【化１６】
2020504180.tif 000018
であり；
Ｗ２は
【化１７】
2020504180.tif 000019
であり；
Ｗａ１およびＷａ２は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗａ３およびＷａ４は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはトリアゾリレンであり；
Ｗｂ１は、アミド結合またはトリアゾリレンであり；
Ｌは、Ｗａ２とＺを連結するリンカーであって、アミノ酸、ペプチド、またはアミド結合であり；
Ｚは、単一結合、−Ｗａ５−（ＣＨ２）ａ２−Ｗｂ２−（ＣＨ２）ａ３−Ｗａ６−、または−Ｗａ７−（ＣＨ２）ａ４−ＣＲ´Ｒ´´−Ｘ´´−であり；
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＢ−Ｗａ８−Ｑ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｒ´´は、Ｂ−Ｗａ８−Ｑ３−Ｗｃ１−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｑ１およびＱ３は、それぞれ独立して、−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−（ＣＨ２）ａ７−であり；
Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｘ´´は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ８−Ｗａ９−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ａ８−Ｗａ９−であり；
Ｗａ５、Ｗａ６、Ｗａ７、Ｗａ８、およびＷａ９は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗｂ２は、アミド結合またはトリアゾリレンであり；
Ｗｃ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｑ２は、炭素数１〜５０の直鎖状または分岐状の飽和または不飽和アルキレンであって、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）の少なくとも１つを満たし；
（ｉ）前記アルキレン中の少なくとも１つの−ＣＨ２−が、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される１つ以上のヘテロ原子で置換されるか、
（ｉｉ）前記アルキレン中に、少なくとも１つのアリーレンまたはヘテロアリーレンを含むか、
（ｉｉｉ）前記アルキレンは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される１つ以上でさらに置換され；
前記（ｉｉ）のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、ニトロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｕ１は、下記構造から選択される連結基であって、星印（＊）の位置にＢ´が結合され；
【化１８】
2020504180.tif 000020
Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−２０アリール、またはＣ２−Ｃ２０ヘテロアリールであり；
ＢおよびＢ´は、それぞれ独立して、薬物の特定の器官、組織、または細胞内に選択的にターゲッティングする、すなわち、受容体に結合する特性を有するリガンドまたはタンパク質であり；
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ８、ｂ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ａ７、ｙ、ｓ１、ｓ２、およびｓ４は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【００３６】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記ヒドロキシ保護基は、有機合成で使用可能な通常の保護基であれば制限されないが、より好ましくは、ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、  ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ（ＭＯＭ）、ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ（ＭＴＭ）、２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ（ＭＥＭ）、ｂｉｓ（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｈｙｒａｎｙｌ  ｅｔｈｅｒ（ＴＨＰ）、ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ  ｅｔｈｅｒ、４−ｍｅｔｈｙｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ  ｅｔｈｅｒ、４−ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ  ｅｔｈｅｒ、１−ｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、１−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、２−（ｐｈｅｎｙｌｓｅｌｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ａｌｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｂｅｎｚｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｏ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、α−ｎａｐｈｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、９−（９−ｐｈｅｎｙｌ−１０−ｏｘｏ）ａｎｔｈｒｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ（ＴＭＳ）、ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｉｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｔｒｉｂｅｎｚｙｌｓｉｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ｆｏｒｍａｔｅ  ｅｓｔｅｒ、ａｃｅｔａｔｅ、ｅｓｔｅｒ、ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ  ｅｓｔｅｒ、ｐｈｅｎｏｘｙａｃｅｔａｔｅ  ｅｓｔｅｒ、ｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ  ｅｓｔｅｒ、ｐｉｖａｌｏａｔｅ  ｅｓｔｅｒ、ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ  ｅｓｔｅｒ、ｂｅｎｚｏａｔｅ  ｅｓｔｅｒ、２，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（Ｍｅｓｉｔｏａｔｅ）  ｅｓｔｅｒ、ｍｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、２，２，２−ｔｒｉｃｌｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ａｌｌｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ｂｅｎｚｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ｐ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｓ−ｂｅｎｚｙｌ  ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ、ｎｉｔｒａｔｅ  ｅｓｔｅｒ、２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｅｎａｔｅ  ｅｓｔｅｒなどが挙げられ、これに限定されない。
【００３７】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｌは、Ｗａ２とＺを連結するリンカーであって、アミノ酸またはペプチド単位であってもよく、アミド結合であってもよい。前記アミノ酸またはペプチド単位は、１つ以上繰り返されてもよく、アミノ酸の残基であるアミン基、カルボン酸基、チオール基などの１つまたは２つ以上の官能基を含んでもよい。
【００３８】
クリックケミストリー反応は、穏やかな条件で行われ、タンパク質を容易に取り扱うことを可能とする。クリックケミストリー反応は、非常に高い反応特異性を示す。したがって、タンパク質が他の官能基を有する場合にも（例えば、測鎖残基またはＣ−末端またはＮ−末端で）、該官能基は、クリックケミストリー反応による影響を受けない。例えば、タンパク質のアジド基とアセチレン基との間のクリックケミストリー反応は、タンパク質の他の官能基がクリックケミストリー反応による影響を受けていない間に、発生し得る。また、クリックケミストリー反応は、伴われたリガンドの種類によって影響されず、特異的に発生し得る。一部の場合、リガンドは、全体反応効率性を改善させるように選択されることができる。例えば、アジド−アセチレンのクリックケミストリーは、トリアゾールを高収率で生成することができる。
【００３９】
アジドおよびアセチレン基は、天然タンパク質のアミノ酸の配列に存在しない官能基である。該官能基を用いて接合反応が発生する場合、測鎖残基の何れも、そしてＮ−末端またはＣ−末端の官能基の何れも、クリックケミストリー反応によって影響されない。
【００４０】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｌは、下記化学式Ａまたは化学式Ｂで表される単位を１つ以上含んでもよい。
【００４１】
［化学式Ａ］
【化１９】
2020504180.tif 000021
【００４２】
［化学式Ｂ］
【化２０】
2020504180.tif 000022
【００４３】
前記化学式ＡおよびＢ中、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または−（ＣＨ２）ｓ４ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
ｓ３およびｓ４は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
ｐ３およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である。
【００４４】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｓ４ＮＨ２であり、ｓ３およびｓ４は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であってもよい。
【００４５】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗａ１は−ＮＨ−であることが好ましい。
【００４６】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｚは、単一結合であるか、下記の構造から選択される。
【００４７】
【化２１】
2020504180.tif 000023
【００４８】
前記構造中、
Ｗｂ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化２２】
2020504180.tif 000024
、または
【化２３】
2020504180.tif 000025
であり；
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＢ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｒ´´は、Ｂ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｘ´´は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ８−ＮＨ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ａ８−ＮＨ−であり；
ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ８、およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｂは、前記化学式１における定義のとおりである。
【００４９】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｚは、単一結合であるか、下記構造から選択されてもよい。
【００５０】
【化２４】
2020504180.tif 000026
【００５１】
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＢ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｒ´´は、Ｂ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ５−であり；
ａ４、ａ５、ａ６、ａ８、およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｂは、前記化学式１における定義のとおりである。
【００５２】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、好ましくは、前記Ｑ２は、下記化学式Ｃ〜化学式Ｉから選択されてもよい。
【００５３】
［化学式Ｃ］
【化２５】
2020504180.tif 000027
【００５４】
［化学式Ｄ］
【化２６】
2020504180.tif 000028
【００５５】
［化学式Ｅ］
【化２７】
2020504180.tif 000029
【００５６】
［化学式Ｆ］
【化２８】
2020504180.tif 000030
【００５７】
［化学式Ｇ］
【化２９】
2020504180.tif 000031
【００５８】
［化学式Ｈ］
【化３０】
2020504180.tif 000032
【００５９】
［化学式Ｉ］
【化３１】
2020504180.tif 000033
【００６０】
前記化学式Ｃ〜Ｉ中、
Ｘ１１およびＸ１２は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、水素またはニトロであり；
ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、およびｄ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｑ１およびｑ２は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
ｓ１およびｓ２は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
ｐ１およびｐ２は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である。
【００６１】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、自己犠牲リンカーに結合されたβ−ガラクトシドは、β−ガラクトシダーゼ酵素により一次的に加水分解された後、１，６−脱離反応により活性剤が放出されるメカニズムを有する（反応式１）。
【００６２】
［反応式１］
【化３２】
2020504180.tif 000034
【００６３】
本発明に係るβ−ガラクトシドが結合された自己犠牲リンカーを含む化合物は、従来に知られた類似形態の自己犠牲リンカー誘導体より合成が容易であって、細胞透過性（ｃｅｌｌ−ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）と血漿中における安定性、および癌細胞に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果に優れる結果を確認することができた。
【００６４】
ＵＳ８，５６８，７２８とＫＲ１０−２０１５−０３７０１５は、β−グルクロニドを含む自己犠牲リンカーを導入した抗体−薬物複合体の製造例を説明している。ＫＲ１０−２０１５−０３７０１５で述べられたβ−グルクロニドを含む自己犠牲リンカーは、ＵＳ８，５６８，７２８に記載の類似の構造の自己犠牲リンカー誘導体に比べてマウス血漿中における安定性は改善されたが、様々な製造上の問題を内包している。
【００６５】
図１に示したように、β−グルクロニドは、本発明で開発しようとするβ−ガラクトシドを含む自己犠牲リンカー誘導体より製造工程が長く、中間体として用いられるグルクロニルブロミド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ；ｍｅｔｈｙｌ  ２，３，４−ｔｒｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−ａｌｐｈａ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｕｒｏｎａｔｅ  ｂｒｏｍｉｄｅ、ｃａｔａｌｏｇ  ｎｕｍｂｅｒ  Ａ８２９２、３３４，０００ウォン／１ｇ、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）の製造収率も低い（５０％）（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００，３２８，４４５−４４８に述べられている内容は、さらに低い３８％の収率で製造）。
【００６６】
β−グルクロニドは、製造工程上、アルコール基とカルボン酸基を保護するために用いられるアセチル基とメチル基を除去するために、塩基の条件下で反応を行うことになる。しかし、このような条件下で、互いに異なる２つの保護基に対する反応速度の差が生じて脱離反応が起こるが、この際に生成された副生成物は、分離精製過程で除去されにくいため、最終産物の収率および純度が低くなる欠点がある。
【００６７】
Ｐａｐｏｔ  ｇｒｏｕｐは、β−ガラクトシダーゼにより加水分解され得るβ−ガラクトシド誘導体に関する研究結果を発表した。自己犠牲リンカーの構造は、１，６−脱離反応（１，６−ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）により薬物が放出されることができるように、ベンジルアルコール基が導入された構造的特徴を有する（ＵＳ９，０００，１３５；Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  Ｖｏｌ  ３０，Ｎｏ  ６，７２３−７３２，２００７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２，５３７−５４３；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，３４：７８９−７９５，２００８）。しかし、この物質は、第二級アルコールに薬物を結合する過程で、第一級アルコールより反応速度が遅いため収率が低いという欠点があり、第二級アルコール基は、キラル炭素を有する立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）の形態で合成され、単一物質で複合体を製造することが困難であるという問題がある。また、製造過程において、ＮＯ２基は、還元反応などの条件で不安定であるため、物質の製造過程において多くの制約があり、体内でアミンなどで代謝された時に薬物解離可能性が高くなり、毒性をもたらし得る。
【００６８】
本発明で開発しようとするβ−ガラクトシドを含む自己犠牲リンカーは、ガラクトシルブロミド誘導体（２，３，４，６−ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−ａｌｐｈａ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ  ｃａｔａｌｏｇ  ｎｕｍｂｅｒ  Ａ１７５０、８７２，０００ウォン／１００ｇ、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）の合成が定量的に行われ、β−ガラクトシドの４個のアルコール基に同一の保護基（例えば、アセチル基）を用いるため、互いに異なる保護基を用いるβ−グルクロニド誘導体の製造時に起こる副反応が全く生じないため、収率が高いという利点がある。特に、１つの保護基を用いることで、β−グルクロニドの導入が困難であった薬物（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ、Ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ系列など）にも適用可能であって、β−グルクロニドより汎用性の点から、優れたリンカーとして開発可能であるという利点がある。
【００６９】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記活性剤は、薬物、毒素、親和性リガンド、検出用探針、またはこれらの組み合わせであってもよい。
【００７０】
前記薬物は、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、ＴＡＲＣＥＶＡ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）；ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ、ＶＥＬＣＡＤＥ；ＭｉｌｌｅｎｉｕｍＰｈａｒｍ．）；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；スーテント（ｓｕｔｅｎｔ、ＳＵ１１２４８；Ｐｆｉｚｅｒ）；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ、ＦＥＭＡＲＡ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；イマニチブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ、ＧＬＥＥＶＥＣ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ、Ｅｌｏｘａｔｉｎ；Ｓａｎｏｆｉ）；５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、５−ＦＵ）；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）；ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ；Ｗｙｅｔｈ）；ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ、ＴＹＫＥＲＢ、ＧＳＫ５７２０１６；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ロナファーニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ、ＳＣＨ  ６６３３６）；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、ＢＡＹ４３−９００６；Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ．）；ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＩＲＥＳＳＡ；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）；ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）；アルキル化剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）またはＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ））；アルキルスルホネート（ａｌｋｙｌ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（例えば、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、インプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、またはピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ））；アジリジン（ａｚｉｒｉｄｉｎｅ）（例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、またはウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）、メチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎｓ）（例えば、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）またはブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；合成類似体トポテカン（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）を含むカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼルシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、またはビセレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成類似体（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）を含む）；クリプトフィシン（��ｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎｓ）（例えば、クリプトフィシン１（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  １）またはクリプトフィシン８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ  ８））；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；窒素マスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ）（例えば、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メクロレタミンオキシドハイドロクロリド（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、またはウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ））；亜硝酸ウレア（ｎｉｔｒｏｕｓｕｒｅａ）（例えば、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、ホテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、またはラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）（例えば、エンジイン抗生物質（ｅｎｅｄｉｙｎｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）として、カリケアミシンガンマ１  Ｉ（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ  ｇａｍｍａ１  Ｉ）およびカリケアミシンオメガＩ  １（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ  ｏｍｅｇａＩ１）から選択されるカリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ）またはジネマイシンＡ（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ  Ａ）を含むジネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ））；ビスホスホネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）（例えば、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ））；エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン発色団（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、または関連色素タンパク質エンジイン抗生発色団（ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈｒｏｍｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｎｅｄｉｙｎｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅｓ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アントラマイシン（ａｎｔｒｍｙｃｉｎ）、アザセリン（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルニノマイシン（ｃａｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイ��ン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デトルブシン（ｄｅｔｏｒｕｂｕｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（６−ｄｉａｚｏ−５−ｏｘｏ−Ｌ−ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ＡＤＲＬＩＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（ＡＤＲＬＩＭＹＣＩＮ（登録商標）  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（例えば、モルホリノ−ドキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シアノモルホリノ−ドキソルビシン（ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、２−ピロリノ−ドキソルビシン（２−ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ−ｄｏｘｏｒｕｂｕｃｉｎ）、リポソーマルドキソルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、またはデオキシドキソルビシン（ｄｅｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ））、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）（例えば、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピュロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトミグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、またはゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ））；抗−代謝産物（ａｎｔｉ−ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、５−ＦＵ））；葉酸類似体（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）またはトリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ））；プリン類似体（ｐｕｒｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ）（例えば、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、またはチグアニン（ｔｈｉｇｕａｎｉｎｅ））；ピリミジン類似体（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｓ）（例えば、アンシタビン（ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン（６−ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ジデオキシウリジン（ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、またはフロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ））；アンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎｓ）（例えば、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、ドロモスタノロンプロピオネート（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐ��ｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、またはテストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ））；抗−アドレナル（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）（例えば、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）またはトリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ））；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（例えば、ホリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ））；アセグラトン（ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ）；アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；ガリウムニトレート（ｇａｌｌｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ）；ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）；レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）（例えば、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）またはアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）；トリコテセンはＴ−２毒素（Ｔ−２  ｔｏｘｉｎ）、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）、またはアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；２−エチルヒドラジド（２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）；プロカルバジン（ｐ
ｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）；ＰＳＫ（登録商標）多糖類錯体（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；トリアジクオン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２´，２´´−卜リクロロトリエチルアミン（２，２´，２´´−ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）；ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）；マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ、´Ａｒａ−Ｃ´）；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）；チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）；タキソイド（ｔａｘｏｉｄｓ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（Ｒ）  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  Ｎ．  Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭクレモフォールフリー（ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ  ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤（ａｌｂｕｍｉｎ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒ，Ｉ１１．）またはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒ）  ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）））；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）；６−チオグアニン（６−ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）；白金類似体（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ａｎａｌｏｇ）（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）またはカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）；白金（ｐｌａｔｉｎｕｍ）；エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（Ｒ）  ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）；ゼローダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ抑制剤（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）  ＲＦ���  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ、ＤＦＭＯ）；レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）（例えば、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ））；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、酸、またはこれらの誘導体からなる群から選択されるが、必ずしもこれらに制限されるものではない。
【００７１】
追加の薬物は、これらに制限されないが、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＡＴＯＮ（登録商標）トレミフェンを含む、抗−エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）などのような、腫瘍に対するホルモン作用を調節または抑制する作用をする抗−ホルモン剤；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン生成を調節する、アロマターゼ酵素を抑制するアロマターゼ抑制剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）メゲストロールアセテート、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール；（ｉｉｉ）抗−アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；さらに、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）アロマターゼ抑制剤；（ｖ）タンパク質キナーゼ抑制剤；（ｖｉ）脂質キナーゼ抑制剤；（ｖｉｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、付着細胞に連関するシグナリング経路における遺伝子発現を抑制するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ；（ｖｉｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ抑制剤、例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥリボザイムおよびＨＥＲ２発現抑制剤；（ｉｘ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン；ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮワクチン、およびＶＡＸＩＤワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒｌＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１抑制剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｘ）抗−脈管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；および（ｘｉ）薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、酸、または誘導体を含む。
【００７２】
また、前記薬物は、サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）、免疫調節化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗バクテリア剤、抗真菌剤、駆虫剤、またはこれらの組み合わせであってもよい。
【００７３】
前記サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）は、多数の細胞によって分泌される小細胞−シグナリングタンパク質分子であって、細胞内における情報交換に広く用いられるシグナリング分子の範疇である。これは、モノカイン（ｍｏｎｏｋｉｎｅ）、リンホカイン（ｌｙｍｐｏｋｉｎｅ）、伝統的なポリペプチドホルモン（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｈｏｒｍｏｎｅ）などを含む。サイトカインの例としては、これらに制限されないが、成長ホルモン（ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（例えば、ヒト成長ホルモン（ｈｕｍａｎ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン（Ｎ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ  ｈｕｍａｎｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ）、またはウシ成長ホルモン（ｂｏｖｉｎｅｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ））；副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ）；チロキシン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）；インシュリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）；プロインシュリン（ｐｒｏｉｎｓｕｌｉｎ）；レラキシン（ｒｅｌａｘｉｎ）；プロレラキシン（ｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ）；糖タンパク質ホルモン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｈｏｒｍｏｎｅ）（例えば、卵胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ、ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ、ＴＳＨ）、または黄体形成ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ、ＬＨ））；肝細胞増殖因子（ｈｅｐａｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、繊維芽細胞成長因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）；プロラクチン（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ）；胎盤ラクトゲン（ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｌａｃｔｏｇｅｎ）；腫瘍壊死因子−α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−α）、腫瘍壊死因子−β（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−β）；ミュラー管抑制因子（ｍｕｌｌｅｒｉａｎ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ）；マウスゴナドトロピン結合ペプチド（ｍｏｕｓｅｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）；インヒビン（ｉｎｈｉｂｉｎ）；アクチビン（ａｃｔｉｖｉｎ）；血管内皮成長因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）；インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ、ＴＰＯ）；神経成長因子（ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）（例えば、ＮＧＦ−β）；血小板−成長因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）；トランスフォーミング成長因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、ＴＧＦ）（例えば、ＴＧＦ−αまたはＴＧＦ−β）；インシュリン様成長因子−Ｉ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ）、インシュリン様成長因子−ＩＩ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ＩＩ）；エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ、ＥＰＯ）；骨誘導因子（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒ）；インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）（例えば、インターフェロン−α（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α）、インターフェロン−β（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−β）、またはインターフェロン−γ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ））；コロニー刺激因子（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ、ＣＳＦ）（例えば、大食細胞−ＣＳＦ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−大食細胞−ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ）、または顆粒球−ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ））；インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ、ＩＬ）（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、またはＩＬ−１２）；腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）（例えば、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β）；およびポリペプチド因子（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｆａｃｔｏｒ）（例えば、ＬＩＦまたはｋｉｔリガンド（ｋｉｔ  ｌｉｇａｎｄ、ＫＬ））が挙げられる。また、用語「サイトカイン」は、天然供給源からのもの、または基本配列サイトカインの組換え細胞培養物、および生物学的活性同等物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ  ｏｆ  ａ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ）を含む。
【００７４】
前記免疫調節化合物としては、アミノカプロン酸（ａｍｉｎｏｃａｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、クロロキン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、シクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  Ａ）、ダナゾール（ｄａｎａｚｏｌ）、ＤＨＥＡ（ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｙｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、およびタクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）からなる群から選択可能である。前記抗癌剤としては、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、マイトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、窒素マスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ）、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ＢＣＮＵ（ｂｉｓ−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）���ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、９−アミノカンプトテシン（９−ａｍｉｎｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、マイトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ＥＩＣＡＲ（５−ｅｔｈｙｎｙｌ−１−ｂｅｔａ−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、デフェロキサミン（ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ（ａｒａ  Ｃ））、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロリドアセテート（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、ＫＨ１０６０、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、フタロシアニン（ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）、光感作剤Ｐｅ４（ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  Ｐｅ４）、デメトキシ−ヒポクレリンＡ（ｄｅｍｅｔｈｏｘｙ−ｈｙｐｏｃｒｅｌｌｉｎ  Ａ）、インターフェロン−α（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α）、インターフェロン−γ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ）、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ベルケイド（ｖｅｌｃａｄｅ）、レバミド（ｒｅｖａｍｉｄ）、タルアミド（ｔｈａｌａｍｉｄ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｉｏｎ）、スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシンＡ２（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  Ａ２）、ブレオマイシンＢ２（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  Ｂ２）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、およびタプシガルジン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）からなる群から選択可能である。前記抗ウイルス剤としては、ペンシシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシシクロビル（ｇａｎｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ホスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）、リバビリン（ｒｉｖａｖｉｒｉｎ）、イドクスウリジン（ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、トリフルリジン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシシクロビル（ｆａｍｃｉｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎｅ）、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）、およびインターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）からなる群から選択可能である。前記抗バクテリア剤としては、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、トリメトプリン（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｎ）、スルファメタゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈａｚｏｌｅ）、キヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）、ダルフォプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）、リファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）、スペクチノマイシン（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、およびニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）からなる群から選択可能である。前記抗真菌剤としては、アムホテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、カンジシジン（Ｃａｎｄｉｃｉｄｉｎ）、フィリピン（ｆｉｌｉｐｉｎ）、ハマイシン（ｈａｍｙｃｉｎ）、ナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉｎ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、リモシジン（ｒｉｍｏｃｉｄｉｎ）、ビホナゾール（Ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅ）、ブトコナゾール（Ｂｕｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール（Ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、エコナゾール（Ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、フェンチコナゾール（Ｆｅｎｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、イソコナゾール（Ｉｓｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ルリコナゾール（Ｌｕｌｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール（Ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、オモコナゾール（Ｏｍｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、オキシコナゾール（Ｏｘｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、セルタコナゾール（Ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）、スルコナゾール（Ｓｕｌｃｏｎａｚｏｌｅ）、チオコナゾール（Ｔｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、アルバコナゾール（Ａｌｂａｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イサブコナゾール（Ｉｓａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ポサコナゾール（Ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ラブコナゾール（Ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール（Ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、ボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、アバファンギン（Ａｂａｆｕｎｇｉｎ）、アモロルフィン（Ａｍｏｒｏｌｆｉｎ）、ブテナフィン（Ｂｕｔｅｎａｆｉｎｅ）、ナフチフィン（Ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）、テルビナフィン（Ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、アニデュラファンギン（Ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｇｉｎ）、カスポファンギン（Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ミカファンギン（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）、安息香酸（ｂ��ｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、シクロピロクス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、ハロプロジン（ｈａｌｏｐｒｏｇｉｎ）、トルナフテート（ｔｏｌｎａｆｔａｔｅ）、ウンデシレン酸（ｕｎｄｅｃｙｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クリスタルバイオレット（ｃｒｙｓｔａｌ  ｖｉｏｌｅｔ）、ペルーバルサム（ｂａｌｓａｍ  ｏｆ  ｐｅｒｕ）、シクロピロクスオラミン（Ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ  ｏｌａｍｉｎｅ）、ピロクトンオラミン（Ｐｉｒｏｃｔｏｎｅ  ｏｌａｍｉｎｅ）、ジンクピリチオン（Ｚｉｎｃ  ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）、およびセレンスルフィド（Ｓｅｌｅｎｉｕｍ  ｓｕｌｆｉｄｅ）からなる群から選択可能である。前記駆虫剤としては、メベンダゾール（ｍｅｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、ピランテルパモエート（ｐｙｒａｎｔｅｌ  ｐａｍｏａｔｅ）、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、ジエチルカルバマジン（ｄｉｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｚｉｎｅ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ニクロサミド（ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、プラジカンテル（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）、アルベンダゾール（ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、リファンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）、アムホテリシンＢ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、メラルソプロール（ｍｅｌａｒｓｏｐｒｏｌ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、チニダゾール（ｔｉｎｉｄａｚｏｌｅ）、およびミルテホシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）からなる群から選択可能である。
【００７５】
前記毒素は、生きている細胞または有機体内で生成される毒性物質であって、生物学的巨大分子、例えば、酵素または細胞受容体と相互作用する体組織と接触、またはそれにより吸収時に疾患を誘発し得る小分子、ペプチド、またはタンパク質であってもよい。また、毒素は、植物毒素および動物毒素を含む。動物毒素の例としては、これらに制限されないが、ジフテリア毒素（ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ  ｔｏｘｉｎ）、ボツリウム毒素（ｂｏｔｕｌｉｕｍ  ｔｏｘｉｎ）、破傷風毒素（ｔｅｔａｎｕｓ  ｔｏｘｉｎ）、赤痢毒素（ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ  ｔｏｘｉｎ）、コレラ毒素（ｃｈｏｌｅｒａ  ｔｏｘｉｎ）、テトロドトキシン（ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ）、ブレベトキシン（ｂｒｅｖｅｔｏｘｉｎ）、シガトキシン（ｃｉｇｕａｔｏｘｉｎ）が挙げられる。植物毒素の例としては、これらに制限されないが、リシン（ｒｉｃｉｎ）およびＡＭ−毒素（ＡＭ−ｔｏｘｉｎ）が挙げられる。
【００７６】
小分子毒素の例としては、これらに制限されないが、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、チューブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）（Ｋｅｒｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．８（６）：７８１−７８４）、マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（ＥＰ１３９１２１３、ＡＣＲ  ２００８，４１，９８−１０７）、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ）（ＵＳ２００９１０５４６１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５３，３３３６−３３４２）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ＳＧ２２８５（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１０，７０（１７），６８４９−６８５８）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ドラスタチン類似体のアウリスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  ａｎａｌｏｇ’ｓ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）（ＵＳ５６３５４８６０３）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、リゾキシン誘導体（ｒｈｉｚｏｘｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、ＣＣ−１０６５類似体または誘導体（ＣＣ−１０６５  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エンジイン抗生物質（ｅｎｅｄｉｙｎｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、ＰＢＤ（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）誘導体、α−アマニチン（α−ａｍａｎｉｔｉｎ）、およびトキソイド（ｔｏｘｏｉｄ）を含む。毒素は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、トポイソメラーゼ抑制などにより、細胞毒性および細胞成長抑制活性を示すことができる。
【００７７】
前記親和性リガンドは、標的生体分子と錯体を形成できる分子であって、標的タンパク質の所定の位置に結合し、信号を伝送する分子である。これは、基質、抑制剤、刺激剤、神経伝達物質、または放射性同位元素であってもよい。
【００７８】
「検出可能な残基（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｍｏｉｅｔｙ）」または「標識」は、分光、光化学、生化学、免疫化学、放射性または化学的手段により検出可能な組成物を言う。例えば、有用な標識としては、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光色素（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｙｅｓ）、高電子密度試薬（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｄｅｎｓｅ  ｒｅａｇｅｎｔｓ）、酵素（ｅｎｚｙｍｅｓ）（例えば、ＥＬＩＳＡに通常用いられるもの）、ビオチン−ストレプトアビジン（ｂｉｏｔｉｎ−ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）、ジオキシゲニン（ｄｉｏｘｉｇｅｎｉｎ）、ハプテン（ｈａｐｔｅｎｓ）、および抗血清またはモノクローナル抗体が使用可能なタンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｆｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ａｎｔｉｓｅｒａ  ｏｒ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｒｅ  ａｖａｉｌａｂｌｅ）、または標的に相補的な配列を有する核酸分子（ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｔｏ  ａ  ｔａｒｇｅｔ）が挙げられる。検出可能な残基は、度々、サンプル内に結合された検出可能な残基の量を定量するのに用いられ得る、測定可能な信号、例えば、放射性、発色性、または蛍光信号を発生させる。信号の定量は、例えば、シンチレーションカウンティング、密度計、流動細胞分析、ＥＬＩＳＡ、または、野生型もしくは後続的にダイジェストされたペプチドの質量分光法による直接分析（１つ以上のペプチドが分析されることができる）により達成される。当業者であれば、所望の標識化合物に関する技術および検出手段に熟練している。このような技術および方法は、通常的であり、且つ技術分野に広く公知されている。
【００７９】
前記検出用探針は、（ｉ）検出可能な信号を提供するか、（ｉｉ）第１探針または第２探針を相互反応させて蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）のような、第１または第２探針により提供された検出可能な信号を変更させるか、（ｉｉｉ）抗原またはリガンドとの相互作用を安定化させたり、結合親和性を増加させるか、（ｉｖ）電荷、疎水性などのような物理的パラメーターによって電気移動度または細胞−侵入作用に影響を与えるか、（ｖ）リガンド親和性、抗原−抗体結合またはイオン錯体形成を調節することができる物質を言う。
【００８０】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｂのリガンドは、受容体に結合する抗体、ホルモン、薬剤などの分子を言う。リガンドは、薬物を特定の器官（ｏｒｇａｎ）、組織（ｔｉｓｓｕｅ）、または細胞内に選択的にターゲッティングする物質である。リガンドは、正常細胞に比べて癌細胞で過多発現される受容体と特異的に結合し、モノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ｍＡｂｓ）もしくは抗体断片（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｒａｇｍｅｎｔ）、低分子の非抗体（ｎｏｎ−ａｎｔｉｂｏｄｙ）リガンドに区分し得る。ライブラリスクリーン（ｌｉｂｒａｒｙ  ｓｃｒｅｅｎ）から確認されたペプチド、腫瘍細胞特異的ペプチド（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、腫瘍細胞特異的アプタマー（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｐｔａｍｅｒｓ）、腫瘍細胞特異的炭水化物（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ）、腫瘍細胞特異的モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体（ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ｏｒ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、抗体断片からなる群から選択されることが好ましい。
【００８１】
リガンドの例としては、これらに制限されないが、カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、イノシトール（ｉｎｏｓｉｔｏｌ）、リポ酸（ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ピリドキサール（ｐｙｒｉｄｏｘａｌ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、ナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）、パントテン酸（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、葉酸（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、リボフラビン（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ）、チアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ）、ビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）、ビタミンＢ１２（ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ１２）、その他の水溶性ビタミン類であるビタミンＢ、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）、ＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）、ＮＧＲ（Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）、ｔｒａｎｓｆｅｒｅｉｎ、ＶＩＰ（ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）受容体、ＡＰＲＰＧ（Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ）ペプチド、ＴＲＸ−２０（ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ−２０）、インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、ヌクレオリン（ｎｕｃｌｅｏｌｉｎ）、アミノペプチダーゼＮ（Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｎ、ＣＤ１３）、エンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）、血管表皮成長因子受容体（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、低密度リポタンパク質受容体（ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、トランスフェリン受容体（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ソマトスタチン受容体（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎ）、神経ペプチド  （Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体（ｌｕｔｅｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、葉酸受容体（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、表皮成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、形質転換成長因子受容体（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、アシアロ糖タンパク質受容体（ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ガレクチン−３受容体（ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、Ｅ−セレクチン受容体（Ｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ヒアルロン酸受容体（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、前立腺特異的膜抗原（Ｐｒｏｓｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｎｔｉｇｅｎ、ＰＳＭＡ）、コレシストキニンＡ受容体（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ  Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、コレシストキニンＢ受容体（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ  Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ジスコイジンドメイン受容体（Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ  ｄｏｍａｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ムシン受容体（ｍｕｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、オピオイド受容体（Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、プラスミノーゲン受容体（Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ブラジキニン受容体（Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、インシュリン受容体��ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、インシュリン様成長因子受容体（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、アンジオテンシンＡＴ１受容体（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＡＴ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、アンジオテンシンＡＴ２受容体（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＡＴ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、顆粒球大食細胞コロニー刺激因子受容体（ＧＭ−ＣＳＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ガラクトサミン受容体（Ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、シグマ−２受容体（Ｓｉｇｍａ−２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、Ｄｅｌｔａ−ｌｉｋｅ  ３（ＤＬＬ−３）、アミノペプチダーゼＰ（Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｐ）、メラノトランスフェリン（ｍｅｌａｎｏｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ）、レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）、破傷風毒素Ｔｅｔ１（ｔｅｔａｎｕｓ  ｔｏｘｉｎ  Ｔｅｔ１）、破傷風毒素Ｇ２３（ｔｅｔａｎｕｓ  ｔｏｘｉｎ  Ｇ２３）、ＲＶＧ（Ｒａｂｉｅｓ  Ｖｉｒｕｓ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）ペプチド、ＨＥＲ２（ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２）、ＧＰＮＭＢ（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｏｎ−ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂ）、Ｌｅｙ、ＣＡ６、ＣａｎＡｎｇ、ＳＬＣ４４Ａ４（Ｓｏｌｕｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆａｍｉｌｙ  ４４  ｍｅｍｂｅｒ  ４）、ＣＥＡＣＡＭ５（Ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ５）、ネクチン（Ｎｅｃｔｉｎ）−４、カルボニックアンヒドラーゼ（Ｃａｒｂｏｎｉｃ  Ａｎｈｙｄｒａｓｅ）９、ＴＮＮＢ２、５Ｔ４、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ７４、ＣＤ７０、ＰＭＥＬ１７、ＥｐｈＡ２（ＥｐｈｒｉｎＡ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、Ｔｒｏｐ−２、ＳＣ−１６、組織因子（Ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＮＰＰ−３（ＡＧＳ−１６）、ＳＬＩＴＲＫ６（ＳＬＩＴ  ａｎｄ  ＮＴＲＫ  ｌｉｋｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  ６）、ＣＤ２７、ルイスＹ抗原（Ｌｅｗｉｓ  Ｙ  ａｎｔｉｇｅｎ）、ＬＩＶ１、ＧＰＲ１６１（Ｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １６１）、ＰＢＲ（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ−ｔｙｐｅ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｏｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＭＥＲＴＫ受容体（（Ｍｅｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＣＤ７１、ＬＬＴ１（Ｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｋｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  １  ｏｒ  ＣＬＥＤ２Ｄ）、インターロイキン−２２受容体（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、シグマ１受容体（ｓｉｇｍａ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ＤＬＬ３、Ｃ４．４ａ、ｃＫＩＴ、エフリンＡ（ＥｐｈｒｉｎＡ）、ＣＴＬＡ４（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ４）、ＦＧＦＲ２ｂ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２ｂ）、Ｎ−アセチルコリン受容体（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ  ｒｅ���ｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ガストリン放出ペプチド受容体（ｇａｓｔｒｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、骨形成タンパク質受容体−１Ｂ型（Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｔｙｐｅ  １Ｂ、ＢＭＰＲ１Ｂ）、Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）、ＳＴＥＡＰ１（ｓｉｘ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ）、０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）、ＭＰＦ（ＭＳＬＮ、ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、Ｎａｐｉ３ｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）、Ｓｅｍａ５ｂ（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎ  ５ｂ）、ＥＴＢＲ（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ  ｔｙｐｅ  Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４）、ＳＴＥＡＰ２（ｓｉｘ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ２）、ＴｒｐＭ４（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃａｔｉｏｎ  ５  ｃｈａｎｎｅｌ、ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｍ、ｍｅｍｂｅｒ  ４）、ＣＲＩＰＴＯ（ｔｅｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＮＣＡ（ＣＥＡＣＭ６）、ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）、ＩＬ２０Ｒ−ａｌｐｈａ（ＩＮ２０Ｒａ）、ブレビカン（Ｂｒｅｖｉｃａｎ、ＢＣＡＮ）、ＥｐｈＢ２Ｒ、ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）、ＰＳＣＡ（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）、ＧＥＤＡ、ＢＡＦＦ−Ｒ（ＢＲ３）、ＣＤ２２（ＢＬ−ＣＡＭ）、ＣＤ７９ａ、ＣＸＣＲ５、ＨＬＡ−ＤＯＢ、Ｐ２Ｘ５、ＣＤ７２、ＬＹ６４、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＴＥＮＢ２、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＩＴＧＡＶ（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ、ａｌｐｈａ  ５）、ＩＴＧＢ６（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ、ｂｅｔａ  ６）、ＭＥＴ、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＩＬ２ＲＡ（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ａｌｐｈａ）、ＡＸＬ、ＢＣＭＡ、ＣＴＡ（ｃａｎｃｅｒ  ｔｅｔｉｓ  ａｎｔｉｇｅｎｓ）、ＣＤ１７４、ＣＬＥＣ１４Ａ、ＧＰＲ７８、ＣＤ２５、ＣＤ３２、ＬＧＲ５（ＧＰＲ４９）、ＣＤ１３３（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）、ＡＳＧ５、ＥＮＰＰ３（（Ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ３）、ＰＲＲ４（Ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ４）、ＧＣＣ（ｇｕａｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ  ２Ｃ）、Ｌｉｖ−１（ＳＬＣ３９Ａ６）、ＣＤ５６、ＣａｎＡｇ、ＴＩＭ−１、ＲＧ−１、Ｂ７−Ｈ４、ＰＴＫ７、ＣＤ１３８、クローディン（Ｃｌａｕｄｉｎｓ）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）、ＲＯＮ（ＭＳＴ１Ｒ）、ＣＤ２０、ＴＮＣ（Ｔｅｎａｓｃｉｎ  Ｃ）、ＦＡＰ、ＤＫＫ−１、ＣＤ５２、ＣＳ１（ＳＬＡＭＦ７）、アネキシンＡ１（Ａｎｎｅｘｉｎ  Ａ１）、Ｖ−ＣＡＭ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＧＥ−１（Ｍｅｌａｎｏｍａ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｇｅｎｅ−１）、ＭＡＧＥ−３（Ｍｅｌａｎｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ３）���ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＭＵＭ−１（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １）、ＣＤＫ４、ＴＲＰ−１（ｇｐ７５）、ＴＡＧ−７２（Ｔｕｍｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−７２）、ガングリオシド（ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ）ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＭ２、ＧＭ３、ＶＥＰ８、ＶＥＰ９、Ｍｙ１、ＶＩＭ−Ｄ５、Ｄ１５６−２２、ＯＸ４０、ＲＮＡＫ、ＰＤ−Ｌ１、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２などが挙げられる。
【００８２】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｂのタンパク質は、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原性ポリペプチドの断片、および人工抗体（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）を含む。
【００８３】
前記タンパク質は、共有結合（例えば、ペプチド結合）により接合された２個以上の独立して選択された天然アミノ酸または非−天然アミノ酸であり、ペプチドは、ペプチド結合により接合された２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはそれ以上の天然アミノ酸または非−天然アミノ酸を含んでもよい。ポリペプチドは、全長タンパク質（例えば、前加工されたタンパク質）だけでなく、より短いアミノ酸配列（例えば、天然タンパク質の断片または合成ポリペプチド断片）を含む。
【００８４】
前記抗体は、免疫グロブリン分子の可変部中の１つ以上の抗原認識部位を介して、標的、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、またはこれらの組み合わせを認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。前記抗体は、抗体が目的とする生物学的活性を示す限り、インタクトポリクローナル抗体（ｉｎｔａｃｔ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、インタクトモノクローナル抗体（ｉｎｔａｃｔ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗体断片（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｒａｇｍｅｎｔ）（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ´、Ｆ（ａｂ´）２、Ｆｄ、およびＦｖ断片）、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）突然変異（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｈａｉｎ  Ｆｖ（ｓｃＦｖ）  ｍｕｔａｎｔ）、多特異性抗体（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、例えば、２個以上のインタクト抗体から発生した二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、キメラ抗体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ヒト抗体（ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗体の抗原決定部を含む融合タンパク質（ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｎ  ａｎｔｉｇｅｎｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ  ｐｏｒｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、および抗原認識部位を含むその他の変形された免疫グロブリン分子（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｎ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ）を含む。抗体は、免疫グロブリンの何れの５種の主要分類を有してもよい：それぞれアルファ、デルタ、エプシロン、ガンマ、およびミューで表する、重鎖の定常ドメインの同一性を基準として、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ、またはこれらの下位分類（同種型）（例えば、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡｌ  ａｎｄ  ＩｇＡ２）を有してもよい。異なる分類の免疫グロブリンは、既に公知された異なる亜単位（ｓｕｂｕｎｉｔ）構造および３次元形態を有する。
【００８５】
用語「抗体断片」は、インタクト抗体の部分を示し、インタクト抗体の抗原決定可変部を示す。抗体断片の例としては、これらに制限されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ´、Ｆ（ａｂ´）２、Ｆｄ、およびＦｖ断片、線状抗体、一本鎖抗体、および抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００８６】
「モノクローナル抗体」は、単一抗原決定子またはエピトープの非常に特異的認識および結合に伴う同種抗体の個体数を言う。これは、通常、異なる抗原決定子向きの異なる抗体を含むポリクローナル抗体と対照的である。用語「モノクローナル抗体」は、インタクトおよび全長モノクローナル抗体の両方だけでなく、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ´、Ｆ（ａｂ´）２、Ｆｄ、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）突然変異、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗体認識部位を含む、変形された免疫グロブリン分子を何れも含む。さらに、「モノクローナル抗体」は、これらに制限されないが、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、および形質転換動物を含む、任意の数の方式で製造された抗体を言う。
【００８７】
用語「ヒト化抗体」は、特異性免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、または最小の非−ヒト（例えば、ミューリン（ｍｕｒｉｎｅ））配列を含有するその断片である非−ヒト（例えば、ミューリン）抗体の形態を言う。通常、ヒト化抗体は、相補的決定部（ＣＤＲ）からの残基が、目的とする特異性、親和性、および可能性を有する非−ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲからの残基によって代替されたヒト免疫グロブリンである（参照：Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４−１５３６）。一部例において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク部位（ＦＲ）の残基は、目的とする特異性、親和性、および可能性を有する非−ヒト種からの抗体内の相応する残基で代替される。ヒト化抗体は、Ｆｖフレームワーク部位におけるおよび／または代替された非−ヒト残基内の追加の残基の置換により追加変形され、抗体特異性、親和性、および／または可能性を改良して最適化させることができる。一般に、ヒト化抗体は、実質的に非−ヒト免疫グロブリンに相応するＣＤＲ部位の全体または実質的に全体を含有する１つ以上、通常２または３個の可変性ドメイン全体を含むのに対し、ＦＲ部位の全体または実質的に全体は、ヒト免疫グロブリン一致配列を有するのである。ヒト化抗体は、免疫グロブリンの一定部位またはドメイン（Ｆｃ）、通常、ヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでもよい。ヒト化抗体の発生に用いられる方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号に記載されている。
【００８８】
用語「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体、または当該技術分野に公知の何れかの技術により製造された、ヒトによって産生される抗体に相応するアミノ酸配列を有する抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、インタクトまたは全長抗体、その断片、および／または、例えば、ミューリン軽鎖およびヒト重鎖のポリペプチドを含む抗体のような、１つ以上のヒト重鎖および／または軽鎖のポリペプチドを含む抗体を含む。
【００８９】
用語「キメラ抗体」は、免疫グロブリン分子のアミノ酸配列が２以上の種に由来する抗体を言う。通常、軽鎖および重鎖の両方の可変部は、目的とする特異性、親和性、および可能性を有する哺乳動物の一種（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）に由来する抗体の可変部に相応する一方、一定部位は、相互（通常、ヒト）に由来の抗体内配列に相同であって、その種の免疫反応を誘導することを回避する。
【００９０】
用語「エピトープ」または「抗原決定子」は、本明細書において相互交換的に用いられ、特定の抗体によって認識され、特異的に結合されることが可能な抗原の部分を言う。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、タンパク質の三次折り畳みによって並置される隣接するアミノ酸と隣接しないアミノ酸の両方から形成されることができる。隣接するアミノ酸から形成されるエピトープは、通常、タンパク質の変性時に保持されるのに対し、三次折り畳みによって形成されるエピトープは、通常、タンパク質の変性時に失われる。エピトープは、通常、独特の空間形態の中で３個以上、５個以上、または８〜１０個以上のアミノ酸を含む。
【００９１】
抗体がエピトープまたは抗原分子に「特異結合する」とは、抗体が非関連タンパク質を含む、代替物質に比べて、エピトープまたは抗原分子に、より頻繁に、より迅速に、より長期間、より大きい親和性で、または上記の一部の組み合わせで反応または結合されることを意味する。特定の態様において、「特異結合する」とは、例えば、抗体が、約１．０ｍＭ以下、より通常は約１μＭ未満のＫＤを有するタンパク質に結合することを意味する。特定の態様において、「特異結合する」とは、抗体が、一例として少なくとも約０．１μＭ以下、他の例として少なくとも約０．０１μＭ以下のＫＤを有するタンパク質に結合することを意味する。異なる化学種の同種タンパク質同士の配列同一性のため、特異結合は、一種超の特定タンパク質を認識する抗体を含んでもよい。第１標的に特異結合する抗体または結合残基は、第２標的に特異的に結合しても結合しなくてもよいことを理解すべきである。このように、「特異結合」は、必ずしも独占的な結合、すなわち、単一標的への結合を（含んでもよいが）必要とするものではない。一般に、必ずしもそうではないが、結合についての言及は、特異結合を意味する。
【００９２】
その断片／誘導体およびモノクローナル抗体を含む抗体は、当該技術分野に公知の方法により得ることができる（参照：ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４（１９９０）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７  （１９９１）；Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３  （１９９２）；Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２１：２２６５−２２６６（１９９３）；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４：１０７−１１７（１９９２）；Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７（１９９２）；Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５（１９７５）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７）；Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  １６（４）：３８１−３８９（１９９７）；Ｗｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．１９（５）：６９５−７０７（１９９９）；Ｂｙｎｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  １８（５）：４０７−４１１（１９９９）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏ．７：３３（１９９３）；Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）；Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５５１４５４８，５５４５８０６，５５６９８２５，５５９１６６９，５５４５８０７；ＷＯ９７／１７８５２、これらは、何れも本明細書において全体的に参照として援用される）。
【００９３】
前記抗体としては、これらに制限されないが、ムロモナブ−ＣＤ３アブシキシマブ（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３  Ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、パリビズマブ（Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、「ハーセプチン」ともいう）、エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、アダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アレファセプト（Ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ（Ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ−Ｉ１３１（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍｏｂ−Ｉ１３１）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、エクリズマブ（Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、リロナセプト（Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、ロミプロスチム（Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、ＡＭＧ−５３１、ＣＮＴＯ−１４８、ＣＮＴＯ−１２７５、ＡＢＴ−８７４、ＬＥＡ−２９Ｙ、ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ＴＡＣＩ−Ｉｇ、第二世代抗−ＣＤ２０（Ｓｅｃｏｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０）、ＡＣＺ−８８５、トシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ（Ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（Ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ヒューマックスＣＤ２０（Ｈｕｍａｘ  ＣＤ２０）、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＣＰ−６７５  ２０６）、チシリムマブ（Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＭＤＸ−０１０、ＩＤＥＣ−１１４、イノツズマブオゾガマイシン（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｙｃｉｎ）、ヒューマックスＥＧＦＲ（ＨｕＭａｘ  ＥＧＦＲ）、アフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ、ヒューマックス−ＣＤ４（ＨｕＭａｘ−ＣＤ４）、Ａｌａ−Ａｌａ、ＣｈＡｇｌｙＣＤ３、ＴＲＸ４、カツマキソマブ（Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ＩＧＮ１０１、ＭＴ−２０１、プレゴボマブ（Ｐｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、ＣＨ−１４．１８、ＷＸ−Ｇ２５０、ＡＭＧ−１６２、ＡＡＢ−００１、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤＩ−５２４、エファングマブ（ｅｆｕｍｇｕｍａｂ）、オーログラブ（登録商標）（Ａｕｒｏｇｒａｂ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、第三世代抗−ＣＤ２０（Ｔｈｉｒｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０）、ＬＹ２４６９２９８、およびベルツズマブ（Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）からなる群から選択されることが好ましい。
【００９４】
前記人工抗体（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）は、ＬＲＲタンパク質構造を有するインターナリンのＮ−末端と前記ＶＬＲの構造の類似性に基づいて融合し、コンセンサスデザインに最適化させたポリペプチドであって、繰り返しモジュールを有するＬＲＲファミリーに属する全てのタンパク質を、前記方法により水溶性発現およびタンパク質の生物里学的性質を向上させた全ての融合ＬＲＲファミリータンパク質を何れも含んでもよい。
【００９５】
前記タンパク質がモノクローナル抗体である場合、モノクローナル抗体の１つ以上の軽鎖、モノクローナル抗体の１つ以上の重鎖、または両方は、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識され得るアミノ酸モチーフを有するアミノ酸部位を含んでもよい。
【００９６】
当業者は、所望の標的を選択的に結合させるタンパク質（例えば、被検体の標的細胞）を直ちに選択することができる。前記例示されたタンパク質に制限されないが、所望の標的に特異的に結合する抗体または抗原の断片を含む。
【００９７】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記タンパク質は、抗体または人工抗体（Ｒｅｐｅｂｏｄｙ）であることがより好ましい。
【００９８】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物は、より好ましくは、下記構造から選択されてもよい。
【００９９】
【化３３】
2020504180.tif 000035
【化３４】
2020504180.tif 000036
【化３５】
2020504180.tif 000037
【化３６】
2020504180.tif 000038
【化３７】
2020504180.tif 000039
【化３８】
2020504180.tif 000040
【化３９】
2020504180.tif 000041
【化４０】
2020504180.tif 000042
【０１００】
前記構造中、
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｗ１は、下記構造から選択され；
【化４１】
2020504180.tif 000043
【化４２】
2020504180.tif 000044
Ｗ２は、下記構造から選択され；
【化４３】
2020504180.tif 000045
【化４４】
2020504180.tif 000046
【化４５】
2020504180.tif 000047
【化４６】
2020504180.tif 000048
【化４７】
2020504180.tif 000049
【化４８】
2020504180.tif 000050
【化４９】
2020504180.tif 000051
【化５０】
2020504180.tif 000052
Ｘ１、Ｘ１１、およびＸ１２は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗｂ１およびＷｂ２は、それぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化５１】
2020504180.tif 000053
、または
【化５２】
2020504180.tif 000054
であり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｓ３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または−（ＣＨ２）ｓ４ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、または−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、水素またはニトロであり；
Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＢ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ６−（Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２）ｂ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ５−であり；
Ｘ´´は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ａ８−ＮＨ−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ａ８−ＮＨ−であり；
ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ８、ｂ１、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｄ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｑ１およびｑ２は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
ｓ１、ｓ２、ｓ３、およびｓ４は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
【化５３】
2020504180.tif 000055
は
【化５４】
2020504180.tif 000056
であり；
Ｂ´は抗体であり；
Ｂは、下記構造から選択されるリガンドであり；
【化５５】
2020504180.tif 000057
【化５６】
2020504180.tif 000058
【化５７】
2020504180.tif 000059
【化５８】
2020504180.tif 000060
Ｔは、下記構造から選択される薬物であり；
【化５９】
2020504180.tif 000061
（ＭＭＡＦ）
【化６０】
2020504180.tif 000062
【化６１】
2020504180.tif 000063
【化６２】
2020504180.tif 000064
【化６３】
2020504180.tif 000065
【化６４】
2020504180.tif 000066
【化６５】
2020504180.tif 000067
【化６６】
2020504180.tif 000068
【化６７】
2020504180.tif 000069
【化６８】
2020504180.tif 000070
【化６９】
2020504180.tif 000071
【化７０】
2020504180.tif 000072
【化７１】
2020504180.tif 000073
ｗは１〜１０の整数である。
【０１０１】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｗ１は、下記構造から選択されてもよい。
【０１０２】
【化７２】
2020504180.tif 000074
【０１０３】
前記構造中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−、より好ましくは−Ｏ−であり；ａ１、ａ６、およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である。
【０１０４】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記Ｗ２は、下記構造から選択されてもよい。
【０１０５】
【化７３】
2020504180.tif 000075
【０１０６】
前記構造中、Ｒ１２〜Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｓ２ＮＨ２、または−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｒａは、水素またはニトロであり；ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、およびｄ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；ｓ１およびｓ２は、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；ｑ１およびｑ２は、それぞれ独立して、１〜５の整数である。
【０１０７】
本発明に係る化学式１の自己犠牲リンカーを含む化合物において、Ｂがタンパク質であり、且つＴが活性剤である場合、当業者に公知の組成物の製法を利用して、活性剤を被検体（例えば、活性剤を必要とする被検体）の標的細胞に伝達し、被検体の治療に用いることができる。
【０１０８】
組成物は、液体溶液としてまたは懸濁液として、注射可能な形態で製造する。また、注射に適した固体形態は、また、エマルジョンとしてまたはリポソームにカプセル化されたポリペプチドとともに製造してもよい。前記自己犠牲リンカーを含む化合物は、担体を収容する被検体に有害な抗体の生成を誘導しない如何なる担体も含む、薬学的に許容される担体と配合することができる。好適な担体としては、通常、徐々に代謝される大きい巨大分子、例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合体性アミノ酸、アミノ酸共重合体、脂質凝集物などが挙げられる。このような担体は、当業者において広く公知されている。
【０１０９】
前記組成物は、また、希釈剤、例えば、水、塩水、グリセロール、エタノールを含有してもよい。補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などがさらに存在してもよい。タンパク質は、中性または塩の形態としてワクチンに製剤化させることができる。組成物は、注射により非経口投与することができ；かかる注射は、皮下または筋肉内であってもよい。追加の製剤としては、例えば、坐剤または経口のような、その他の投与形態が好適である。経口用組成物は、溶剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、または徐放性製剤で投与可能である。
【０１１０】
前記組成物は、用量剤形と混和性のある方式により投与する。組成物は、治療学的有効量の自己犠牲リンカーを含む化合物を含む。治療学的有効量とは、疾患または障害の治療または予防に有効な、単一用量、または多回用量スケジュールで投与される組成物を意味する。投与用量は、治療される被検体、被検体の健康および身体状態、目的とする保護度およびその他の関連因子によって変わる。活性成分の正確な必要量は、医者の判断による。
【０１１１】
例えば、治療学的有効量の自己犠牲リンカーを含む化合物またはそれを含む組成物は、癌または腫瘍で苦しむ患者に投与し、癌または腫瘍を治療することができる。
【０１１２】
治療学的有効量の自己犠牲リンカーを含む化合物またはそれを含む組成物は、患者に投与し、病原体（例えば、ウイルス、バクテリア、真菌、寄生虫など）による感染を治療または予防することができる。このような方法は、疾患または障害の予防または治療を可能とする条件下で、疾患または障害またはその症状を治療するに十分な治療学的または予防的量の自己犠牲リンカーを含む化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む。
【０１１３】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物またはそれを含む組成物は、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物の形態で投与することができる。一部の態様において、これは、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、および／または薬学的に許容される添加剤とともに投与することができる。薬学的有効量および薬学的に許容される塩または溶媒和物、賦形剤および添加剤の類型は、標準方法（参照：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０）により測定することができる。
【０１１４】
癌または腫瘍に関する用語「治療学的有効量」とは、癌細胞数を減少させるか；癌細胞のサイズを減少させるか；癌細胞が周辺系統へ侵入することを抑制または減少させるか；癌細胞が異なる系統へ拡散することを抑制または減少させるか；癌細胞が成長することを抑制するか；癌に関連する１つ以上の症状を改善させることが可能な量を意味する。癌の治療において、薬物の有効性は、腫瘍対腫瘍進行（ＴＴＰ）および／または応答（反応）速度（ＲＲ）により検定することができる。
【０１１５】
病原体による感染に関する用語「治療学的有効量」とは、感染に関連する症状を予防、治療、または減少させることが可能な量を意味する。
【０１１６】
本明細書で用いられた用語「薬学的に許容される塩」は、有機塩および無機塩を含む。その例としては、これらに制限されないが、ハイドロクロリド、ハイドロブロミド、ハイドロヨージド、サルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、ビサルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリシレート、酸シトレート、タルトレート、オレート、タンネート、パントネート、ビタルトレート、アスコルベート、サクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルクロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモエート（すなわち、１，１´−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。薬学的に許容される塩は、さらに他の分子（例えば、アセテートイオン、サクシネートイオン、およびその他の対イオンなど）を含んでもよい。これは、さらに１つ以上の荷電された原子を含んでもよい。これは、さらに１つ以上の対イオン（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｉｏｎ）を含んでもよい。
【０１１７】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物の薬学的に許容される溶媒和物として使用可能な例示的な溶媒和物は、これらに制限されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、エチルアセテート、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。
【０１１８】
また、本発明は、前記化学式１の化合物を製造するための中間体として、下記化学式２で表される化合物を提供する。
【０１１９】
［化学式２］
【化７４】
2020504180.tif 000076
【０１２０】
前記化学式２中、
Ｒは、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり；
【０１２１】
Ｗａ１は、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｔは活性剤であり；
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
Ｕは、単一結合、または
【化７５】
2020504180.tif 000077
であり；
Ｗａ２は、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−であり；
Ｗａ３およびＷａ４は、それぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、またはトリアゾリレンであり；
Ｑ２は
【化７６】
2020504180.tif 000078
であり、
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
ｓ１およびｓ２は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｗｂ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化７７】
2020504180.tif 000079
、または
【化７８】
2020504180.tif 000080
であり；
ａ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｓ４は、０〜１０の整数であり；
ｐ３およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ＦＧは、−ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキニル、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ｈａｌ、ｈａｌはハロゲン）、マレイミド（
【化７９】
2020504180.tif 000081
）、ハロゲン、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド（−ＣＯＨ）、ケトン（−ＣＯＲ、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール）、ジエン、
【化８０】
2020504180.tif 000082
、
【化８１】
2020504180.tif 000083
、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１およびＸ３は、、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
ａ６およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ａ７は、０〜１０の整数であり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、前記化学式２の化合物は、下記化学式３で表されてもよい。
【０１２３】
［化学式３］
【化８２】
2020504180.tif 000084
【０１２４】
前記化学式３中、
Ｙは、水素、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
ｚは１〜３の整数であって、ｚが２以上の整数である場合、それぞれのＹは互いに同一でも異なっていてもよく；
ｚ１は、０または１の整数であり；
Ｕは、単一結合、または
【化８３】
2020504180.tif 000085
であり；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ１ＣＯＲ３、−（ＣＨ２）ｓ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｓ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ１５アルキルであり；
ｓ１およびｓ２は、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり；
Ｗｂ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
【化８４】
2020504180.tif 000086
、または
【化８５】
2020504180.tif 000087
であり；
ａ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ｓ４は、０〜１０の整数であり；
ｐ３およびｐ４は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
ＦＧは、−ＮＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキニル、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＳＨ、ハロアセトアミド（−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ｈａｌ、ｈａｌはハロゲン）、マレイミド（
【化８６】
2020504180.tif 000088
）、ハロゲン、トシレート（ＴｓＯ−）、アルデヒド（−ＣＯＨ）、ケトン（−ＣＯＲ、Ｒは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロアリール）、ジエン、
【化８７】
2020504180.tif 000089
、
【化８８】
2020504180.tif 000090
、または−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｘ１およびＸ３は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり；
ａ６およびｂ１は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
Ｔは、下記構造から選択される薬物であり；
【化８９】
2020504180.tif 000091
（ＭＭＡＦ）
【化９０】
2020504180.tif 000092
【化９１】
2020504180.tif 000093
【化９２】
2020504180.tif 000094
【化９３】
2020504180.tif 000095
【化９４】
2020504180.tif 000096
【化９５】
2020504180.tif 000097
【化９６】
2020504180.tif 000098
【化９７】
2020504180.tif 000099
【化９８】
2020504180.tif 000100
【化９９】
2020504180.tif 000101
【化１００】
2020504180.tif 000102
【化１０１】
2020504180.tif 000103
ｗは、１〜１０の整数である。
【０１２５】
本発明に係る自己犠牲リンカーを含む化合物において、前記ＦＧは、ヘテロ−ディールス反応、親核置換反応、１，３−双極付加環化反応、ノン−アルドール型カルボニル反応、炭素−炭素多重結合に対する添加反応、酸化反応、またはクリック反応を行うことができる官能基をさらに含んでもよい。また、前記化学式２のＦＧは、Ｂと直接的な連結が可能な官能基（ｔｈｉｏｌ、ｈａｌｏａｃｅｔａｍｉｄｅ、ｍａｌｅｉｍｉｄｅ、ｈａｌｉｄｅ、ｔｏｓｙｌａｔｅ、ａｌｄｅｈｙｄｅ、ｓｕｌｆｏｎａｔｅ、ｐｈｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、ｋｅｔｏｎｅ、カルボン酸、アセチレン、アジド、アミン、ヒドロキシ、ヒドロキシアミン、ヒドラジンなど）を含んでもよい。
【０１２６】
本発明の一実施形態に係る化学式３の化合物中、より好ましくは、前記ＦＧは、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｎ３であってもよい。
【０１２７】
前記化学式２のＦＧとクリック反応できる官能基を末端に有するリガンドまたはタンパク質と、前記化学式２の化合物とをクリック反応させることで、前記化学式１の化合物を製造することができる。
【０１２８】
前記化学式２のＦＧが
【化１０２】
2020504180.tif 000104
、
【化１０３】
2020504180.tif 000105
、またはマレイミドである場合、Ｂと直接的な結合により、前記化学式１の化合物を製造することができる。
【０１２９】
以下、実施例を挙げて本発明の構成をより具体的に説明するが、下記の実施例は、本発明の理解のためのものであって、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
【０１３０】
［製造例１］リンカーＬ−１の製造
【化１０４】
2020504180.tif 000106
【０１３１】
化合物Ｌ−１ａの製造
窒素大気下、常温で、２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エタノール（５ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＮ３（２．８９ｇ、４４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌させた。反応完了後、ＤＣＭ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２５ｍＬＸ３）とブライン（ｂｒｉｎｅ）（２５ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−１ａを得た（４．９６ｇ、９５．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７５−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１３２】
化合物Ｌ−１ｂの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１ａ（３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却し、６０％のＮａＨ（８２２ｍｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物にプロパギルブロミド（２．６ｍＬ、３４．２５ｍｍｏｌ）を２０分間滴下して添加した後、常温に昇温して２時間撹拌させた。反応完了後、０℃に冷却し、蒸留水でクエンチング（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）した。蒸留水（２０ｍＬ）、ＥＡ（Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（３０ｍＬＸ３）を加えて抽出した後、有機層を集めてブライン（ｂｒｉｎｅ）（２０ｍＬ）で３回洗浄し、集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−１ｂを得た（３．４１ｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６７  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．４１−３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１３３】
化合物Ｌ−１の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１ｂ（３．４１ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（Ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（３０ｍＬ）、蒸留水（３ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（４．４０ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を常温で１６時間撹拌した。反応完了後、前記混合物の溶媒を減圧濃縮して除去し、蒸留水（３０ｍＬ）、ＥＡ（３０ｍＬ）を添加してから撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２に調整して抽出した。水層をＥＡ（３０ｍＬ）で２回さらに洗浄した後、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で１０回抽出した。有機層を集めて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて目的化合物Ｌ−１を得た（２．７５ｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５３−３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８８（Ｍ＋）．
【０１３４】
［製造例２］リンカーＬ−２の合成
【化１０５】
2020504180.tif 000107
【０１３５】
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−２ａ（５０ｇ、３３７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させた後、、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させた（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．７ｇ、６７．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、常温で１３時間撹拌した。反応完了後、蒸留水（５００ｍＬ）を加えて抽出した後、有機層を集めてブライン（ｂｒｉｎｅ）（１５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧濃縮して化合物Ｌ−２を得た（１４．４ｇ、８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．５０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．３５  −  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  −  ２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４９（Ｍ＋）．
【０１３６】
［製造例３］リンカーＬ−３の合成
【化１０６】
2020504180.tif 000108
【０１３７】
化合物Ｌ−３ａの製造
窒素大気下、常温で、（５−クロロ−１−ペンチニル）トリメチルシラン（５．０ｇ、２８．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＮ３（２．０５ｇ、３１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を５０℃で５時間撹拌させた後、ＥＡ（５００ｍＬ）と蒸留水（２００ｍＬ）を加えて抽出し、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−３ａを得た（５．１８ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３８】
化合物Ｌ−３の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−３ａ（５．１８ｇ、２８．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）と蒸留水（２００ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（９．３８ｇ、３５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃下で１３時間撹拌させた。反応完了後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）と蒸留水（１００ｍＬ）を加えた。このように得た有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−３を得た（３．１２ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）  １．３５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１３９】
［製造例４］リンカーＬ−４の合成
【化１０７】
2020504180.tif 000109
【０１４０】
化合物Ｌ−４ａの製造
窒素大気下、０℃で、トリエチレングリコール（１５．１４ｇ、１００．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨ（６０％ｗｔ、６７２ｍｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌させた。前記混合物にプロパギルブロミド（８０％  ｗ／ｗ  ｉｎ  ｔｏｌｕｅｎｅ、２．５ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で５時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１５０ｍＬ）、蒸留水（３００ｍＬ）、およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を加えて抽出した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−４ａを得た（１．６３ｇ、５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．６５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４１】
化合物Ｌ−４の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−４ａ（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させた後、ジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）（８ｍＬ）を添加して３時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１５０ｍＬ）と蒸留水（５０ｍＬ）を加えて抽出した後、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−４を得た（９０３ｍｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２５  −  ４．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２  −  ３．６８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４２】
［製造例５］リンカーＬ−５の合成
【化１０８】
2020504180.tif 000110
【０１４３】
化合物Ｌ−５ａの製造
窒素大気下、常温で、ｚ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（Ｚ−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ５−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（３６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた後、メタノール（２ｍＬ、４４．１３ｍｍｏｌ）を入れて常温で３０分間撹拌させた。前記混合物に０℃下で、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ´−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（３．０５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１５時間撹拌させた。反応完了後、生成された固体化合物をセライトフィルターを用いて除去し、濾液を減圧濃縮させた後、残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−５ａを得た（４．６６ｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４６−５．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５２（Ｍ＋）．
【０１４４】
化合物Ｌ−５ｂの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−５ａ（４．６ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（５ｍＬ）を添加し、常温で２時間３０分間撹拌させた。反応完了後、反応物を減圧濃縮させ、トルエン（２０ｍＬ）を入れてさらに減圧濃縮させた。このような減圧濃縮過程を４回程度行うことで、過量に含まれているＴＦＡを除去して化合物Ｌ−５ｂを得た（４．０ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  −  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９６（Ｍ＋）．
【０１４５】
化合物Ｌ−５ｃの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−５ｂ（３．８７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた後、化合物Ｌ−２（３．６ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ−１−ｙｌ）−１，１，３，３−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（６ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（３．４ｍＬ、１９．６５ｍｍｏｌ）を添加し、常温で一晩撹拌させた。反応完了後、ＴＨＦを減圧濃縮させて除去し、ＥＡ（１００ｍＬ）と蒸留水（１００ｍＬ）を加えてから抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−５ｃを得た（３．８ｇ、５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  −  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．３０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．８５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５８  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．３６  −  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  −  １．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２６（Ｍ＋）．
【０１４６】
化合物Ｌ−５の製造
化合物Ｌ−５ｃ（３．８ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、５％のＰｄ／Ｃ（２．３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガスを注入させて常温で３時間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターを用いてＰｄ／Ｃを除去し、濾過液は減圧濃縮させて化合物Ｌ−５を得た（２．８ｇ、ｑｕａｎｔ．）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９２（Ｍ＋）．
【０１４７】
［製造例６］リンカーＬ−６およびＬ−７の合成
【化１０９】
2020504180.tif 000111
【０１４８】
化合物Ｌ−６ａの製造
窒素大気下、常温で、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ＝９−Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ、４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させた後、０℃下で、ＨＯＢＴ（１−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）（１．２７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ´−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（１．４５ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌させた。前記混合物にメタノール（０．３５ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１５時間撹拌させた。反応完了後、ＤＣＭと蒸留水を加えて抽出した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−６ａを得た（３．５５ｇ、８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  −  ７．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０  −  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．００  −  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．１５  （ｍ，  １３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８３（Ｍ＋）．
【０１４９】
化合物Ｌ−６ｂの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−６ａ（３．４５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルアミン（２０ｍＬ）を入れて常温で撹拌した後、減圧濃縮させた。０℃下で、前記反応溶液に４ＭのＨＣｌ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ（１７．８ｍＬ）を添加した後、ＥＡを用いて固体化させて化合物Ｌ−６ｂを得た（２ｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４９  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ６．８０−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．１９  （ｍ，  １３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２６１（Ｍ＋）．
【０１５０】
化合物Ｌ−６ｃの製造
窒素大気下、常温で、３−ブロモプロピオン酸（１０ｇ、６５．３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＮ３（４．７ｇ、７１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、前記混合物にエチルアセテート（５００ｍＬ）、蒸留水（３００ｍＬ）、および２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−６ｃを得た（５．１ｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１５１】
化合物Ｌ−６ｄの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−６ｂ（１．８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ−６ｃ（１．０６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。０℃下で、前記混合物にＰｙＢＯＰ（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ−ｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（４．７８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、混合物は、ＥＡと蒸留水を加えて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−６ｄを得た（１．５７ｇ、７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．３６−６．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  −  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．２６  （ｍ，  １３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５８（Ｍ＋）．
【０１５２】
化合物Ｌ−６ｅの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−６ｄ（２．９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、蒸留水（３０ｍＬ）に溶解させた後、０℃下でＬｉＯＨ（３４０．５ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で９０分間撹拌させた。反応完了後、前記混合物に２ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、ｐＨを２〜３に調整してから、ＤＣＭと蒸留水を加えて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−６ｅを得た（２．７ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８２  −  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  −  ２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．３６（ｍ，  １３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４４（Ｍ＋）．
【０１５３】
化合物Ｌ−６の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−６ｅ（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、ＥＤＣＩ（１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（３７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（２２．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２時間３０分間撹拌させた。反応完了後、化合物Ｌ−６は、精製せずに直ちに次の反応で使用した。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４１（Ｍ＋）．
【０１５４】
化合物Ｌ−７の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−６ｅ（１．４４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）と製造例３で製造したＬ−３（７８２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１．１０ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（３．２７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を常温で３時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（２００ｍＬ）と蒸留水（１００ｍＬ）を加えて抽出し、濾過して得た有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−７を得た（１．６０ｇ、８０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８１（Ｍ＋）．
【０１５５】
［製造例７］ＭＭＡＦの合成
【化１１０】
2020504180.tif 000112
【０１５６】
ＭＭＡＦは、ＵＳ６１／４８３，６９８、ＣｈｅｍＰｈａｒｍＢｕｌｌ，１９９５．４３（１０）．１７０６−１７１８、ＵＳ７４２３１１６、ＵＳ７４９８２９８、およびＷＯ２００２／０８８１７２に記載の方法と同様の方法により製造した。
【０１５７】
［製造例８］リガンド−リンカー（Ｌ−８）および（Ｌ−９）の製造
【化１１１】
2020504180.tif 000113
【０１５８】
化合物Ｌ−８ａの製造
ＵＳ２００７０２７６０１８に記載の方法と同様の方法により、化合物Ｌ−８ａを得た（７．１ｇ、８８％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５０５（Ｍ＋）．
【０１５９】
化合物Ｌ−８ｂの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−８ａ（３．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、製造例５で製造されたＬ−５（２．８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＢＴＵ（３．３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を添加してから、常温で１５時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡと水を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−８ｂを得た（４．７ｇ、７５％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８７８  （Ｍ＋）．
【０１６０】
化合物Ｌ−８ｃの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−８ｂ（１．７６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下した。前記混合物を常温で３０分間撹拌させた。反応完了後、トルエン（２０ｍＬ）を添加して減圧濃縮させ、ＴＦＡを除去した。少量のメタノールと過量のジエチルエーテルを加えて再結晶を行った後、生成された固体化合物を濾過し、ジエチルエーテルで固体化合物を洗浄して化合物Ｌ−８ｃを得た（１．５ｇ、８５％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６８２（Ｍ＋）．
【０１６１】
化合物Ｌ−８ｄの製造
窒素大気下、常温で、製造例６で得たＬ−６（７１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ−８ｃ（９２．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間撹拌させた。反応完了後、前記混合物を減圧濃縮させ、ＥＡと水を加えて抽出した。その後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−８ｄを得た（４４．８ｍｇ、３３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １００８（Ｍ＋）．
【０１６２】
化合物Ｌ−８ｅの製造
０℃下で、化合物Ｌ−８ｄ（２００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、蒸留水（４ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で２．５時間撹拌させた。反応完了後、反応溶液を０℃に下げ、２Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に調整した。前記混合液を減圧濃縮させ、水を極力除去した後、次の反応を行った。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８９７（Ｍ＋）．
【０１６３】
化合物Ｌ−８の製造
０℃下で、化合物Ｌ−８ｅにＤＣＭ（５ｍＬ）を入れ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した後、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、反応溶液は減圧濃縮させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製して化合物Ｌ−８を得た（１５５．９ｍｇ、２ｓｔｅｐｓ  ６９％／Ｌ−８ｅ  ｔｏ  Ｌ−８）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７９７（Ｍ＋）．
【０１６４】
化合物Ｌ−９ｂの製造
製造例８の化合物Ｌ−８ｂの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−９ｂを製造した（収率６２．４％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０１０（Ｍ＋）．
【０１６５】
化合物Ｌ−９ｃの製造
製造例８の化合物Ｌ−８ｃの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−９ｃを製造した（定量的収率）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８１４（Ｍ＋）．
【０１６６】
化合物Ｌ−９ｄの製造
製造例８の化合物Ｌ−８ｄの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−９ｄを製造した（収率３３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １１３０（Ｍ＋）．
【０１６７】
化合物Ｌ−９ｅの製造
製造例８の化合物Ｌ−８ｅの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−９ｅを製造した。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０３０（Ｍ＋）．
【０１６８】
化合物Ｌ−９の製造
製造例８の化合物Ｌ−８の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−９を製造した（収率４０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ９３０  （Ｍ＋）．
【０１６９】
［製造例９］リガンド−リンカー（Ｌ−１０）の製造
【化１１２】
2020504180.tif 000114
【０１７０】
化合物Ｌ−１０ａの製造
窒素大気下、常温で、製造例８で製造された化合物Ｌ−８ｂ（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に６Ｎの塩酸（７ｍＬ）を添加した後、５０℃に３０分間加熱した。減圧濃縮後、６ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に調整した後、２０分間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮させ、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで分離精製して化合物Ｌ−１０ａを得た（８４ｍｇ、５０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５７２（Ｍ＋）．
【０１７１】
化合物Ｌ−１０ｂの製造
窒素大気下、常温で、４−ペンチン酸（４−ｐｅｎｔｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（０．５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｍｉｄｅ（０．５９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を０℃に冷却した後、ＤＣＣ（１．２６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加してから１時間常温で撹拌させた。反応完了後、沈殿物を濾過した後、濾液を減圧濃縮させて得た物質（５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ−１０ａ（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させた。その後、ＴＥＡ（６２μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで分離精製して化合物Ｌ−１０ｂを得た（２５ｍｇ、２６％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６５２（Ｍ＋）．
【０１７２】
化合物Ｌ−１０ｃの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１０ｂ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と製造例６で製造された化合物Ｌ−７（１７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）、蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ）（６４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、０．１ＭのＣｕＳＯ４（１２８μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を常温で入れた後、１７時間撹拌させた。反応完了後、窒素大気下、０℃で、反応混合物にテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）（６０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分撹拌させた。反応完了後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製して化合物Ｌ−１０ｃを得た（８．０ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０６１（Ｍ＋）．
【０１７３】
化合物Ｌ−１０の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−１０ｃ（８ｍｇ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、常温で１．５時間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−１０を得た（１２ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ９６１（Ｍ＋）．
【０１７４】
［製造例１１］リンカーＬ−１１−１およびＬ−１１−２の製造
【化１１３】
2020504180.tif 000115
【０１７５】
化合物Ｌ−１１ａの製造
窒素大気下、常温で、ヘキサエチレングリコール（５．０ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１７８ｍＬ）に溶解させた後、ＫＩ（２４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ａｇ２Ｏ（４．９２ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（ｐ−Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．７１ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で一晩撹拌した。反応完了後、セライトフィルターを用いてＡｇ２Ｏを除去した後、濾過された溶液を減圧濃縮した。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−１１ａを得た（５．９８ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．５８  （ｍ，  ２２Ｈ），  ２．８８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１７６】
化合物Ｌ−１１−１の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１１ａ（５．９８ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＮ３（１．３４ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、１１０℃で１時間撹拌した。反応完了後、固体化合物を濾過し、濾過された溶液を減圧濃縮した後、残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−１１を得た（４．１ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７２  −  ３．６０  （ｍ，  ２２Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ２．７８  （ｂｒｓ，  １Ｈ）．
【０１７７】
化合物Ｌ−１１ｂの製造
窒素大気下、０℃で、ヘクサエチレングリコール（１５．０ｇ、７７．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させた後、ＫＯＨ（３５．０ｇ、６１７．８ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＣｌ（２９．５ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩常温で撹拌させた。反応完了後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、蒸留水（２００ｍＬ）、およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を加えて抽出した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮させてから精製せずに次の反応で直ちに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ８Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ８Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０１７８】
化合物Ｌ−１１ｃの製造
窒素大気下、常温で、混合された化合物Ｌ−１１ｂ（１．４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＮ３（０．２ｇ）を添加し、１００℃で１５時間撹拌させた。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−１１ｃを得た（５１０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６９  −  ３．６７  （ｍ，  ２０Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１７９】
化合物Ｌ−１１ｄの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１１ｃ（５１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）、蒸留水（２ｍＬ）とジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（４２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、１４時間撹拌させた。反応完了後、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と蒸留水（３ｍＬ）に溶解させた（Ｂｏｃ）２Ｏ（６７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＮａＨＣＯ３（３８７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−１１ｄを得た（３６０ｍｇ、５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．６９  −  ３．６３  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１８０】
化合物Ｌ−１１−２の製造
水素大気下、常温で、化合物Ｌ−１１ｄ（３６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＰｄ／Ｃ（９４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、５時間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターの後、濾過された溶液を減圧濃縮させて化合物Ｌ−１１−２を得た（３１５ｍｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５０  （ｍ，  ２０Ｈ），  ３．３２  −  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  −  ２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０１８１】
［製造例１２］リンカーＬ−１２の製造
【化１１４】
2020504180.tif 000116
【０１８２】
化合物Ｌ−１２ａの製造
製造例１１の化合物Ｌ−１１ａの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１２ａを製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｂｒｓ，  １Ｈ）．
【０１８３】
化合物Ｌ−１２ｂの製造
製造例１１の化合物Ｌ−１１−１の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１２ｂを製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７５  −  ３．６９  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｂｒｓ，  １Ｈ）．
【０１８４】
化合物Ｌ−１２ｃの製造
製造例１１の化合物Ｌ−１１ａの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１２ｃを製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８５】
化合物Ｌ−１２ｄの製造
製造例１１の化合物Ｌ−１１−１の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１２ｄを製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６８−３．６４  （ｍ，  ３２Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４８７（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１８６】
化合物Ｌ−１２ｅの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１２ｄ（１．２２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、蒸留水（５ｍＬ）に溶解させた後、トリフェニルホスフィン（７５８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を常温で一晩撹拌した。反応完了後、前記混合物の溶媒を減圧濃縮してＴＨＦとエーテルを除去し、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かした後、ＮａＨＣＯ３（４４１．２ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６７８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下させた後、常温で６時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（５０ｍＬ）、蒸留水（２０ｍＬ）を加えて抽出した後、有機層を集めて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−１２ｅを得た（１．０ｇ、７９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５３８（Ｍ＋）．
【０１８７】
化合物Ｌ−１２の製造
化合物Ｌ−１２ｅ（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、５％のＰｄ／Ｃ（４３５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガスを注入させて常温で１時間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターを用いてＰｄ／Ｃを除去し、濾過液を減圧濃縮させて化合物Ｌ−１２を得た（９０９．３ｍｇ、９６％）。
【０１８８】
［製造例１３］リンカーＬ−１３−１およびＬ−１３−２の製造
【化１１５】
2020504180.tif 000117
【０１８９】
化合物Ｌ−１３ａの製造
製造例５の化合物Ｌ−５ｃの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１３ａを製造した（収率８０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７９０（Ｍ＋）．
【０１９０】
化合物Ｌ−１３−１の製造
製造例５の化合物Ｌ−５の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１３−１を製造した（収率９８％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６５６（Ｍ＋）．
【０１９１】
化合物Ｌ−１３ｂの製造
製造例５の化合物Ｌ−５ｃの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１３ｂを製造した（収率９８％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６５８（Ｍ＋）．
【０１９２】
化合物Ｌ−１３−２の製造
製造例５の化合物Ｌ−５の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１３−２を製造した（収率９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２４（Ｍ＋）．
【０１９３】
［製造例１４］リガンド−リンカーＬ−１４の製造
【化１１６】
2020504180.tif 000118
【０１９４】
化合物Ｌ−１４ａの製造
製造例８の化合物Ｌ−８ｂの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−９ｂを製造した（収率５３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０４６（Ｍ＋）．
【０１９５】
化合物Ｌ−１４の製造
製造例８の化合物Ｌ−８ｃの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１４を製造した（収率９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ９４６（Ｍ＋）．
【０１９６】
［製造例１５］リンカーＬ−１６の製造
【化１１７】
2020504180.tif 000119
【０１９７】
化合物Ｌ−１６ａの製造
ニトロエタン（７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１，２−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）（２０ｍＬ）に溶解させた後、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド五水和物（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）（５４０ｍｇ）を添加し、７５℃で１０分間、ｔ−ブチルアクリレート（３０．７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を滴下した後、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド五水和物（５４０ｍｇ）を添加し、３０分撹拌させた。室温でテトラメチルアンモニウムヒドロキシド五水和物（５４０ｍｇ）を追加した後、反応溶液を減圧濃縮し、ＥＡ（２００ｍＬ）と０．１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−１６ａを得た（３０．９ｇ、９３．３％）。
【０１９８】
化合物Ｌ−１６ｂの製造
化合物Ｌ−１６ａ（３．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉを添加して水素ガスを注入させ、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターを用いてＲａｎｅｙ  Ｎｉを除去し、濾過液は減圧濃縮させて化合物Ｌ−１６ｂを得た（２．７２ｇ、ｑｕａｎｔ．）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２（Ｍ＋）．
【０１９９】
化合物Ｌ−１６ｃの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１６ｂ（１．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、６−（Ｆｍｏｃ−ａｍｉｎｏ）ｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（１．７６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．８８５７４−０６−５）、ＰｙＢＯＰ（３．１１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で５時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（２０ｍＬ）と蒸留水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−１６ｃを得た（２．６６ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），    ５．３０  （ｓ．  １Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１２  −  ２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  １８Ｈ），  １．３６  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６３７（Ｍ＋）．
【０２００】
化合物Ｌ−１６ｄの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−１６ｃ（２．６６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、常温で４時間３０分間撹拌させた。反応完了後、反応物を減圧濃縮させ、トルエン（２０ｍＬ）を入れてさらに減圧濃縮させた。このような減圧濃縮過程を４回程度行うことで、過量に含まれているＴＦＡを除去して化合物Ｌ−１６ｄを得た（１．７７ｇ、８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  −  ２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４  −  ２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５２５（Ｍ＋）．
【０２０１】
化合物Ｌ−１６の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１６ｄ（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＤＣＣ（４３２．６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（２４１．３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加してから常温で一晩撹拌させた。反応完了後、化合物をＥＡ（１ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）を入れ、セライトフィルターを用いて濾過した後、濾過液を減圧濃縮してＬ−１６を得た（５２６ｍｇ、７７％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７１９（Ｍ＋）．
【０２０２】
［製造例１６］リガンド−リンカーＬ−１８とＬ−１９の製造
【化１１８】
2020504180.tif 000120
【０２０３】
化合物Ｌ−１８ａの製造
化合物Ｌ−１６および化合物Ｌ−１４を用いて、前記製造例８の化合物Ｌ−８ｄの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１８ａを製造した（収率５２％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３８１  （Ｍ＋）．
【０２０４】
化合物Ｌ−１８ｂの製造
窒素大気下で、化合物Ｌ−１８ａ（２６１．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、ピペリジン（０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。前記混合物を常温で４時間撹拌させた。反応完了後、メタノール（５ｍＬ）とＥＡ（１５ｍＬ）を添加し、褐色の固体化合物を析出させて濾過した。濾過された褐色固体化合物をＥＡとエーテルを用いて洗浄して化合物Ｌ−１８ｂを得た（１７２．５ｍｇ、８０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４８４（Ｍ＋）．
【０２０５】
化合物Ｌ−１８ｃの製造
化合物Ｌ−１８ｂおよび化合物Ｌ−６を用いて、前記製造例８の化合物Ｌ−８ｄの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１８ｃを製造した。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４８４（Ｍ＋）．
【０２０６】
化合物Ｌ−１８の製造
化合物Ｌ−１８ｃを用いて、前記製造例８の化合物Ｌ−８の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１８を製造した（３０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１６４  （Ｍ＋）．
【０２０７】
化合物Ｌ−１９ａの製造
化合物Ｌ−１６および化合物Ｌ−９ｃを用いて、前記化合物Ｌ−１８ａの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１９ａを製造した（４０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１１７  （Ｍ＋）．
【０２０８】
化合物Ｌ−１９ｂの製造
化合物Ｌ−１９ａを用いて、前記化合物Ｌ−１８ｂの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１９ｂを製造した（５７％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８９４  （Ｍ＋）．
【０２０９】
化合物Ｌ−１９ｃの製造
化合物Ｌ−１９ｃおよび化合物Ｌ−６を用いて、前記化合物Ｌ−１８ｃの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１９ｃを製造した（６３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２１９（Ｍ＋）．
【０２１０】
化合物Ｌ−１９の製造
化合物Ｌ−１９ｃを用いて、化合物Ｌ−１８ｄの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−１９を製造した（２０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８９９  （Ｍ＋）．
【０２１１】
［製造例１７］リンカーＬ−２０の製造
【化１１９】
2020504180.tif 000121
【０２１２】
化合物Ｌ−２０ａの製造
窒素大気下、０℃で、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７０ｍＭ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４３３ｍｇ、２．７０ｍＭ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＥＤＣＨＣｌ（１−（３−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６２１ｍｇ、３．２４ｍＭ）を添加し、同温度で２時間撹拌させた。反応完了後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、蒸留水（１００ｍＬ）、およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−２０ａを得た（８１４ｍｇ、９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２１３】
化合物Ｌ−２０ｂの製造
ＡＣＮ（６ｍＬ）に溶解させた化合物Ｌ−２０ａ（３７５ｍｇ、１．１４ｍＭ）溶液を０℃に冷却し、４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を滴下して１時間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮し、乾燥して化合物Ｌ−２０ｂを得た（３０２ｍｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０２１４】
化合物Ｌ−２０の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−２０ｂ（３０２ｍｇ、１．１４ｍＭ）とＬ−６ｅ（３７７ｍｇ、１．１４ｍＭ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた後、ＴＥＡ（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（３２０μｌ、２．２９ｍＭ）、ＥＤＣＨＣｌ（２２０ｍｇ、１．３７ｍＭ）を順に添加し、同温度で２時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、蒸留水（１００ｍＬ）、およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−２０を得た（４１７ｍｇ、６９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５５３（Ｍ＋）．
【０２１５】
［製造例１８］リガンド−リンカーＬ−２１の製造
【化１２０】
2020504180.tif 000122
【０２１６】
化合物Ｌ−２１ｂの製造
窒素大気下、０℃で、「Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．２０１０，１３２，１２７１１−１２７１６」に記載の方法と同様の方法により合成した化合物Ｌ−２１ａ（１６６ｍｇ、０．１７２ｍＭ）と化合物Ｌ−２０（５７ｍｇ、０．１０３ｍＭ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）（６０μＬ、０．３４ｍＭ）を添加し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、蒸留水（１００ｍＬ）、およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−２１ｂを得た（８７ｍｇ、５６％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４９８（Ｍ＋）．
【０２１７】
化合物Ｌ−２１の製造
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させた化合物Ｌ−２１ｂ（３２ｍｇ、０．０２１ｍＭ）を０℃に冷却した後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮し、乾燥して化合物Ｌ−２１を得た（２６．２ｍｇ、９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４９８  （Ｍ＋），  ６１５  （Ｍ＋／２）．
【０２１８】
［製造例１９］リンカーＬ−２２の製造
【化１２１】
2020504180.tif 000123
【０２１９】
化合物Ｌ−２２ａの製造
窒素大気下、常温で、２，４−ジメチル−１−ニトロベンゼン（４．０ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＫＭｎＯ４（２１ｇ、１３２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で２８時間撹拌させた。反応完了後、濾過し、濾過された溶液に２ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−２２ａを得た（４．４２ｇ、８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＤＯ−ｄ６）  δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２２０】
化合物Ｌ−２２ｂの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−２２ａ（４．４ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加し、７５℃で３時間撹拌させた。反応完了後、溶液を減圧濃縮させた後、ＥＡ（５００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−２２ｂを得た（２．０ｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２２１】
化合物Ｌ−２２ｃの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−２２ｂ（２．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＨＦに溶解されたＬｉＢＨ４（１７ｍＬ、３３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌させた。反応完了後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５００ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−２２ｃを得た（７５１ｍｇ、５１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２２２】
化合物Ｌ−２２ｄの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−２２ｃ（７５０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．５４ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（６９７ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（５００ｍＬ）と蒸留水（２００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−２２ｄを得た（１．２ｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１５  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．１３  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２２３】
化合物Ｌ−２２の製造
水素大気下、常温で、化合物Ｌ−２２ｄ（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＰｄ／Ｃ（７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターで濾過された溶液を減圧濃縮させて化合物Ｌ−２２を得た（５７８ｍｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｂｒ，  ２Ｓ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０７  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０２２４】
［製造例２０］リガンド−リンカーＬ−２３の製造
【化１２２】
2020504180.tif 000124
【０２２５】
化合物Ｌ−２３ａの製造
ＷＯ２００９／０２６１７７と「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，３０９４−３１０３」に記載の方法と同様の方法により化合物Ｌ−２３ａを得た。
【０２２６】
化合物Ｌ−２３ｂの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−２３ａ（９０ｍｇ、０．０９７ｍＭ）とＮ−ベンジルエチレンジアミン（１７．５ｍｇ、０．１１６ｍＭ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＨＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１２６ｍＭ）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．２９ｍＭ）を順に添加し、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製した後、凍結乾燥して化合物Ｌ−２３ｂを得た（３５ｍｇ、３０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０７９  （Ｍ＋Ｎａ），  １０５７  （Ｍ＋），  ５２９  （Ｍ＋／２）．
【０２２７】
化合物Ｌ−２３ｃの製造
化合物Ｌ−２３ｂ（３０ｍｇ、０．０２８ｍＭ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、水素大気下で３時間撹拌させた。反応完了後、セライトを用いて反応溶液を濾過し、減圧濃縮して化合物Ｌ−２３ｃを得た（２７ｍｇ、９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ９８９  （Ｍ＋Ｎａ）＋，  ９６７  （Ｍ＋），  ４８４  （Ｍ＋／２）．
【０２２８】
化合物Ｌ−２３ｄの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−２３ｃ（２５ｍｇ、０．０２５ｍＭ）と化合物Ｌ−６ｅ（１７．７ｍｇ、０．０５０ｍＭ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、ＨＢＴＵ（１４．７ｍｇ、０．０３７ｍＭ）、ＤＩＰＥＡ（１３．８μｌ、０．０７５ｍＭ）を順に添加し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製および凍結乾燥して化合物Ｌ−２３ｄを得た（１８ｍｇ、５４％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２９２  （Ｍ＋），  ６４６  （Ｍ＋／２）．
【０２２９】
化合物Ｌ−２３の製造
ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた化合物Ｌ−２３ｄ（８ｍｇ、０．００６ｍＭ）溶液を０℃に冷却した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮し、乾燥して化合物Ｌ−２３を得た（７ｍｇ、９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０２４  （Ｍ＋）．
【０２３０】
［製造例２１］リンカーＬ−２４の製造
【化１２３】
2020504180.tif 000125
【０２３１】
化合物Ｌ−２４ａの製造
窒素大気下、０℃で、８−ｂｒｏｍｏｏｃｔｏｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（１ｇ、４．４８ｍＭ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、チオニルクロリド（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、常温で１２時間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮し、乾燥して化合物Ｌ−２４ａを得た（１．０６ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  −  １．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２３２】
化合物Ｌ−２４ｃの製造
窒素大気下、０℃で、ＤＭＦ（５ｍＬ）が添加されたＮａＨ（６０％  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ、７０ｍｇ）懸濁液にプロパルギルアルコール（１４７ｍｇ、２．５２ｍＭ）を添加し、１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた化合物Ｌ−２４ａ（３００ｍｇ、１．２６ｍＭ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を５０℃で２時間撹拌させた。反応溶液を冷却した後、ＥＡ（５０ｍＬ）と２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて有機層を抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧濃縮した。得られた化合物Ｌ−２４ｂをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、６ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加してから常温で４時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−２４ｃを得た（１５０ｍｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  −  １．３０  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２３３】
化合物Ｌ−２４ｄの製造
Ｌ−フェニルアラニン（３ｇ、１８．１６ｍＭ）をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨＣＯ３（２．２８ｇ、２７．２４ｍＭ）とＢＯＣ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ（４．７５ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下し、常温で１６時間撹拌させた。反応完了後、濃縮して反応溶液の体積を略半分に減少させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を除去した。分離された水層を２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で酸性化させ、ＥＡ（２００ｍＬ）を添加してから抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および減圧濃縮してＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（４ｇ、８３％）を得た。ここで得たＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４６０ｍｇ、１．７３ｍＭ）とＨ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ．ＨＣｌ（４１１ｍｇ、１．９０ｍＭ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＨＢＴＵ（７９０ｍｇ、２．０７ｍＭ）、ＤＩＰＥＡ（６１７μＬ、３．４６ｍＭ）を順に滴下し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、蒸留水（１００ｍＬ）、およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（６８０ｍｇ、９２％）を得た。ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（３００ｍｇ、０．７０ｍＭ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした後、０℃で４Ｍ−ＨＣｌ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ（１．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して化合物Ｌ−２４ｄを得た（２５５ｍｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３７  −  ７．２７  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２３  −  ７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  −  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２７（Ｍ＋），  ６５４  （２Ｍ＋）．
【０２３４】
化合物Ｌ−２４の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−２４ｄ（１４０ｍｇ、０．３８５ｍＭ）とＬ−２４ｃ（７０ｍｇ、０．３５ｍＭ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍＭ）、ＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１．０５ｍＭ）を順に添加し、常温で１時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−２４を得た（１５６ｍｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  −  ７．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．００  −  ６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  −  ２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３６  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５０７（Ｍ＋）．
【０２３５】
［製造例２２］リガンド−リンカーＬ−２５の製造
【化１２４】
2020504180.tif 000126
【０２３６】
化合物Ｌ−２５ａの製造
化合物Ｌ−２４（１５０ｍｇ、０．２３ｍＭ）と化合物Ｌ−２１ａ´（１５２ｍｇ、０．２３ｍＭ）をエタノール（５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍ−アスコルビン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ）（５０μＬ）、０．１Ｍ−ＣｕＳＯ４（５００μＬ）を順に滴下し、常温で１時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−２５ａを得た（２２７ｍｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．１６  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．０３  −  ６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  −  ４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  −  ２．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７  −  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  ２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２  −  １．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５  −  １．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４２  （ｓ，  １８Ｈ），  １．３１  −  １．２２  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０２１（Ｍ＋）．
【０２３７】
化合物Ｌ−２５ｂの製造
化合物Ｌ−２５ａ（５０ｍｇ、０．０４９ｍＭ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた反応溶液に、ＮａＯＨ（２０ｍｇ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした水溶液をゆっくりと０℃で滴下し、常温で１時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（５０ｍＬ）、２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧濃縮して化合物Ｌ−２５ｂを得た（４９ｍｇ、９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １００７  （Ｍ＋）．
【０２３８】
化合物Ｌ−２５ｃの製造
前記化合物Ｌ−２５ｂを用いて、化合物Ｌ−８ａ、Ｌ−８ｂ、およびＬ−８ｃ、並びに化合物Ｌ−１８ａおよびＬ−１８ｂの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２５ｃを製造した（１９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２７０  （Ｍ＋／２）．
【０２３９】
化合物Ｌ−２５の製造
前記化合物Ｌ−２５ｃを用いて、化合物Ｌ−１８ｃおよびＬ−１８の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２５を製造した。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２１５．３  （Ｍ＋／２）．
【０２４０】
［製造例２３］リガンド−リンカーＬ−２６の製造
【化１２５】
2020504180.tif 000127
【０２４１】
化合物Ｌ−２６ａ−１の製造
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−ＯＨ（１ｇ、４．８９ｍＭ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした後、０℃で、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かしたＮａ２ＣＯ３（１．１４ｇ、１０．７６ｍＭ）水溶液、ベンジルクロロホルメート（７７０ｍｇ、５．３８ｍＭ）を順に添加し、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、２Ｍ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−２６ａを得た（１．２５ｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２４２】
化合物Ｌ−２６ａ−２の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−２６ａ（１．１ｇ、３．２５ｍＭ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（４９４ｍｇ、３．５７ｍＭ）を添加し、１５分間撹拌させた。ヨードメタン（８１０μＬ、１３．０ｍＭ）を添加し、さらに２時間撹拌させた。反応完了後、ゆっくりと２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加し、反応溶液のｐＨを中性化させ、ＥＡ（３００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物４Ｌ−２６ｂを得た（１．０４ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６  −  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６  −  ５．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２４３】
化合物Ｌ−２６ａ−３の製造
化合物Ｌ−６ｂの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２６ａ−３を得た（８６％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５３  （Ｍ＋）．
【０２４４】
化合物Ｌ−２６ａ−４の製造
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（７０５ｍｇ、１．７０５ｍＭ）と化合物Ｌ−２６ａ−３（４５０ｍｇ、１．５５ｍＭ）を用いて、化合物Ｌ−８ｂの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２６ａ−４を得た（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  −  ７．２６  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  −  ４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０  −  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６４６（Ｍ＋）．
【０２４５】
化合物Ｌ−２６ａ−５の製造
化合物Ｌ−２６ａ−４（１ｇ、１．５４ｍＭ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた後、０℃でピペリジン（３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、３０分間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて３回洗浄し、乾燥して化合物Ｌ−２６ａ−５を得た（５１０ｍｇ、７８％）。
【０２４６】
化合物Ｌ−２６ａ−６の製造
化合物Ｌ−２６ａ−４の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２６ａ−６を得た（４０％）。
【０２４７】
化合物Ｌ−２６ａの製造
化合物Ｌ−２６ａ−５の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２６ａを得た（９９％）。
【０２４８】
化合物Ｌ−２６ｃの製造
化合物Ｌ−２６ａ（４５ｍｇ、０．０７４ｍＭ）と、ＷＯ２０１４０７８４８４の方法と同様の方法により製造された化合物Ｌ−２６ｂ（３０ｍｇ、０．０４４ｍＭ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、窒素大気下、０℃で、ＨＢＴＵ（１８．４ｍｇ、０．０４８ｍＭ）、ＤＩＰＥＡ（２３．６μＬ、０．１３２ｍＭ）を添加し、常温で１時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（５０ｍＬ）、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−２６ｃを得た（５０ｍｇ、９０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２５６  （Ｍ＋）．
【０２４９】
化合物Ｌ−２６ｄの製造
化合物Ｌ−５の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２６ｄを得た（９０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １１２２（Ｍ＋）．
【０２５０】
化合物Ｌ−２６ｅの製造
化合物Ｌ−８ｄと同様の方法により、化合物Ｌ−２６ｅを得た（２１％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４４７（Ｍ＋），  ７２４（Ｍ＋／２）．
【０２５１】
化合物Ｌ−２６の製造
化合物Ｌ−２６ｅ（１１ｍｇ、０．００７６ｍＭ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｇ  ｉｎ  １ｍＬ  Ｈ２Ｏ、０．２ｍＬ）を０℃で添加し、１時間撹拌させた。反応完了後、ゆっくりと２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応溶液のｐＨを酸性化させた後、ＥＡ（５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、それを濾過および減圧濃縮させた。残査をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した後、常温で１時間撹拌させた。反応溶液を減圧濃縮して化合物Ｌ−２６を得た（８ｍｇ、９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０５２（Ｍ＋）．
【０２５２】
［製造例２４］リンカーＬ−２７の製造
【化１２６】
2020504180.tif 000128
【０２５３】
化合物Ｌ−２７ａの製造
化合物Ｌ−１６ｃの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２７ａを製造した（５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．０６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  １８Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５４】
化合物Ｌ−２７ｂの製造
化合物Ｌ−１６ｄの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２７ｂを製造した（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２５５】
化合物Ｌ−２７の製造
化合物Ｌ−１６の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−２７を製造した（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ２．８１  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６８  −  ２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２５６】
［製造例２５］リガンド−リンカーＬ−２８の製造
【化１２７】
2020504180.tif 000129
【０２５７】
化合物Ｌ−２８ａおよび化合物Ｌ−２７を用いて、製造例１６と同様の方法によりＬ−２８を得た（８０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５８６  （Ｍ＋）．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  −  ３．４６  （ｍ，  ２０Ｈ），  ３．４３  −  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４〜２．２６  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．２３  −  ２．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２５８】
［製造例２６］リンカーＬ−２９の製造
【化１２８】
2020504180.tif 000130
【０２５９】
化合物Ｌ−２９ａの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−６ｅ（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、メチルアミン（１７１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  Ｎｏ．７４−８９−５）、ＰｙＢＯＰ（２１５．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４７．１μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で５時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（２０ｍＬ）と蒸留水（２０ｍＬ）を加えてから抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−２９ａを得た（１０１．７ｍｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  −  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５７（Ｍ＋）．
【０２６０】
化合物Ｌ−２９の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−２９ａ（１０１．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、反応物を減圧濃縮させてトルエン（２０ｍＬ）を入れ、さらに減圧濃縮させた。このような減圧濃縮過程を４回程度行うことで、過量に含まれているＴＦＡを除去して化合物Ｌ−２９を得た（６８．３ｍｇ、６４％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５７（Ｍ＋）．
【０２６１】
［製造例２７］リンカーＬ−３０の製造
【化１２９】
2020504180.tif 000131
【０２６２】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１ａの製造
窒素大気下、常温で、４−アセチル安息香酸（９ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。ピペリジン塩酸塩（６．６６ｇ、５４．８２ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（４．９５ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）を添加した後、濃塩酸（０．６ｍＬ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、常温に冷却し、アセトン（９０ｍＬ）を滴下した後、０℃で１時間撹拌して固体を濾過し、エーテル（３０ｍＬＸ２）洗浄して化合物ＭＰＳ−Ｄ１ａを得た（６．１１ｇ、３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７４  （ｓ，  ４Ｈ）．
【０２６３】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１ｂの製造
窒素大気下、常温で、ＭＰＳ−Ｄ１ａ（６．１１ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２６ｍＬ）に溶解した後、４−メトキシベンゼンチオール（２．５５ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、０℃に冷却した後、１時間撹拌して固体を濾過し、エーテル（３０ｍＬＸ２）洗浄して化合物ＭＰＳ−Ｄ１ｂを得た（５．５６ｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４−７．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２６４】
化合物ＭＰＳ−Ｄ１の製造
窒素大気下、常温で、ＭＰＳ−Ｄ１ｂ（５．５６ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）、蒸留水（９０ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（２５．０３ｇ、４０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１４時間撹拌した。反応完了後、蒸留水（１００ｍＬ）を添加して溶解させた後、クロロホルム（１５０ｍＬＸ３）を抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて化合物ＭＰＳ−Ｄ１を得た（５．２９ｇ、８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４−７．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３３  （Ｍ＋）．
【０２６５】
化合物Ｌ−３０ａの製造
窒素大気下で、化合物Ｌ−１１−１（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をアセトン（５６ｍＬ）に溶解させた後、Ｊｏｎｅ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（５ｍＬ）を−５℃でゆっくりと適下し、添加完了後、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターを用いて塩を除去し、濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した。その後、ＤＣＭ（２０ｍＬＸ２）、水（５ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−３０ａを得た（１．８５ｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６７  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０２６６】
化合物Ｌ−３０ｂの製造
窒素大気下で、化合物Ｌ−３０ａ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ｔ−ＢｕＯＨ（３０５μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２９２．５μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＡ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で４時間撹拌させた。反応完了後、ＤＣＭ（３０ｍＬＸ２）、水（５ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−３０ｂを得た（２７８．５ｍｇ、４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６６  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６７】
化合物Ｌ−３０ｃの製造
化合物Ｌ−３０ｂ（２７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（２３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４Ｍ−ＨＣｌ（ｉｎ  １，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）溶液（２  ｄｒｏｐ）を添加して水素ガスを注入させ、常温で１時間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターを用いてＰｄ／Ｃを除去した後、濾液を濃縮して化合物Ｌ−３０ｃを得た（２５５．３ｍｇ、８９．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４０  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６８】
化合物Ｌ−３０ｄの製造
化合物Ｌ−８ｂの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−３０ｄを得た（７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６３  （ｍ，  １８Ｈ），  ３．５５−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６６６（Ｍ＋）．
【０２６９】
化合物Ｌ−３０の製造
窒素大気下で、化合物Ｌ−３０ｄ（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却した。０℃下でＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、同温度から常温に徐々に上げながら２時間撹拌させた。反応完了後、ＴＦＡの除去のためにトルエンをｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔとして使用して３回減圧濃縮させた後、ＤＭＦにさらに溶かした後、ＮＳＨ（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で一晩中撹拌した。完了後、化合物Ｌ−３０は精製せずに直ちに次の反応で使用した（１２７ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７０７  （Ｍ＋）．
【０２７０】
［製造例２８］リンカーＬ−３１の製造
【化１３０】
2020504180.tif 000132
【０２７１】
化合物Ｌ−３１ａの製造
ニトロエタン（６．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１，２−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）（２０ｍＬ）に溶解させた後、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド五水和物（５４０ｍｇ）を添加し、７０℃で１０分間撹拌した後、ｔ−ブチルアクリレート（４５．４ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を滴下した。これに、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド五水和物（５４０ｍｇ）をさらに入れ、３０分間撹拌させた後、常温に温度を下げてさらにテトラメチルアンモニウムヒドロキシド五水和物（５４０ｍｇ）を入れた。反応完了後、溶媒を減圧濃縮した後、ＥＡ（２００ｍＬ）と０．１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査をＥｔＯＨを用いて再結晶して化合物Ｌ−３１ａを得た（３０．３ｇ、６８％）。
【０２７２】
化合物Ｌ−３１ｂの製造
化合物Ｌ−３１ａ（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉを添加して水素ガスを注入させ、常温で５時間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターを用いてＲａｎｅｙ  Ｎｉを除去し、濾過液を減圧濃縮させて化合物Ｌ−３１ｂを得た（１．３ｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ５Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  ５Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ２７Ｈ）．
【０２７３】
化合物Ｌ−３１ｃの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−３１ｂ（９８８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、６−（Ｆｍｏｃ−アミノ）ヘキサン酸（８４０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（１．４８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で一晩撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（２０ｍＬ）と蒸留水（２０ｍＬ）を加えてから抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−３１ｃを得た（９５１．９ｍｇ、５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２−４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ６．８，  １Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６４  −１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ２７Ｈ），  １．３８  −  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７５１（Ｍ＋）
【０２７４】
化合物Ｌ−３１の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３１ｃ（９５１．９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、常温で６時間撹拌させた。反応完了後、反応物を減圧濃縮させ、トルエン（２０ｍＬ）を入れてさらに減圧濃縮させた。このような減圧濃縮過程を４回程度行うことで、過量に含まれているＴＦＡを除去して化合物Ｌ−３１を得た（７２０ｍｇ、ｃｒｕｄｅ．ｑｕａｎｔ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．８  ６．８，  １Ｈ），  ２．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５０  −１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  −  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５８３（Ｍ＋）．
【０２７５】
［製造例２９］リガンド−リンカーＬ−３２の製造
【化１３１】
2020504180.tif 000133
【０２７６】
化合物Ｌ−３２ａの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−３１（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＥＤＣＩ（３４５．５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２０７．４ｍｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）を入れて一晩撹拌した。その後、化合物Ｌ−８ｃ（１．４１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８７９μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、常温で６時間撹拌させた。反応完了後、ＭｅＯＨを加えて析出させ、析出された固体化合物を濾過し、ＭｅＯＨとエーテルを用いて化合物Ｌ−３２ａを得た（１．３ｇ、ｃｒｕｄｅ．）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ：  １２８８  （Ｍ＋／２）  ．
【０２７７】
化合物Ｌ−３２ｂの製造
窒素大気下で、化合物Ｌ−３２ａ  （５００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、ピペリジン（２９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で２時間撹拌した。反応完了後、メタノール（５ｍＬ）とＥＡ（１５ｍｌ）を添加して褐色固体化合物を析出させて濾過した。濾過された褐色固体化合物をＥＡとエーテルを用いて化合物Ｌ−３２ｂを得た（３３７ｍｇ、７４％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ：  １１７６  （Ｍ＋／２）  ．
【０２７８】
化合物Ｌ−３２ｃの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−３２ｂ（１５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、化合物Ｌ−６（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１０ｍＬ）を添加して褐色固体化合物を析出させて濾過した後、褐色固体化合物をＥＡとエーテルを用いて化合物Ｌ−３２ｃを得た（２２０．６ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３３９  （Ｍ＋／２）．
【０２７９】
化合物Ｌ−３２の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−３２ｃ（７０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れた後、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、減圧濃縮した後、残査をｐｒｅｐＨＰＬＣを用いて精製して化合物Ｌ−３２を得た（１７．８ｍｇ、２３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２８９  （Ｍ＋／２）．
【０２８０】
［製造例３０］リンカーＬ−３３の製造
【化１３２】
2020504180.tif 000134
【０２８１】
化合物Ｌ−３３ａの製造
窒素大気下、常温で、トリメシン酸（５．０ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させた後、Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）を添加し、６０℃で１９時間撹拌させた。反応完了後、溶液を減圧濃縮させた後、ＥＡ（５００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−３３ａを得た（５．８８ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８２】
化合物Ｌ−３３ｂの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３３ａ（２．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた後、ＬＡＨ（１．２ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で５時間撹拌させた。反応完了後、水（１．６ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５００ｍＬ）を加えた後、セライトで濾過し、濾過液を減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−３３ｂを得た（１．１ｇ、８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２８３】
化合物Ｌ−３３ｃの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３３ｂ（１．１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４．９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（５００ｍＬ）と蒸留水（２００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−３３ｃを得た（３．０２ｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ２７Ｈ），  ０．１０  （ｓ，  １８Ｈ）．
【０２８４】
化合物Ｌ−３３ｄの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３３ｃ（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解させた後、６１％の硝酸（０．２ｍＬ）を添加し、１時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（５００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−３３ｄを得た（３７０ｍｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  ２７Ｈ），  ０．９４  （ｓ，  １８Ｈ）．
【０２８５】
化合物Ｌ−３３ｅの製造
水素大気下、常温で、化合物Ｌ−３３ｄ（３７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、５％のＰｄ／Ｃ（４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌させた。反応完了後、セライトフィルターの後、濾過された溶液を減圧濃縮させて化合物Ｌ−３３ｅを得た（２８３ｍｇ、８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９４  （ｓ，  ２），  ４．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ２７Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  １８Ｈ）．
【０２８６】
化合物Ｌ−３３の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−３３ｅ（０．６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた後、トリホスゲン（４０６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌させた後、実施例１で得た化合物Ｓ−６（７５９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間撹拌させた。反応完了後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｌ−３３を得た（９１４ｍｇ、６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６−５．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２２−５．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７１−４．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２６−４．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８２−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．５８−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．９０  （ｍ，  ２７Ｈ），  ０．０９−０．０６  （ｓ，  １８Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２４２（Ｍ＋  ＋  Ｎａ ）．
【０２８７】
［製造例３１］リンカーＬ−３４の製造
【化１３３】
2020504180.tif 000135
化合物Ｌ−２５ｂを用いて、化合物Ｌ−８ｂと同様の方法により、化合物Ｌ−３４を得た（２７％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １１９３（Ｍ＋）．
【０２８８】
［製造例３２］リガンド−リンカーＬ−３５の製造
【化１３４】
2020504180.tif 000136
【０２８９】
化合物Ｌ−３５ａの製造
窒素大気下、０℃で、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ−（ＯｔＢｕ）（１ｇ、２．４３ｍＭ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＣ（４９０μＬ、３．１６ｍＭ）、ＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４８ｍＭ）を順に添加し、常温で１２時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮させ、残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−３５ａを得た（１．０ｇ、９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７，  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２９０】
化合物Ｌ−３５ｂの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３５ａ（５９０ｍｇ、１．３８ｍＭ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、常温で４．５時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮させて化合物Ｌ−３５ｂを得た（５１０ｍｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７，  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２９１】
化合物Ｌ−３５ｃの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３５ｂ（５１０ｍｇ、１．３８ｍＭ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（２６５ｍｇ、１．６６ｍＭ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＢＴＵ（７８９ｍｇ、２．０８ｍＭ）とＤＩＰＥＡ（４８３μＬ、２．７７ｍＭ）を順に添加し、常温で４時間撹拌した。反応完了後、ＥＡ（５０ｍＬ）、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−３５ｃを得た（４３０ｍｇ、６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  −  ３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （２，  ９Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１２（Ｍ＋）．
【０２９２】
化合物Ｌ−３５ｄの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３５ｃ（２８０ｍｇ、０．５４ｍＭ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた後、４ＮのＨＣｌ  ｉｎ  １，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）を添加し、常温で３時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮して化合物Ｌ−３５ｄを得た（２４５ｍｇ、９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４４８（Ｍ＋）．
【０２９３】
化合物Ｌ−３５ｅの製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３５ｄ（２４５ｍｇ、０．５４ｍＭ）と化合物Ｌ−６ｅ（２２５ｍｇ、０．６５ｍＭ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＨＢＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５ｍＭ）とＤＩＰＥＡ（２９３μＬ、１．６２ｍＭ）を順に添加し、常温で３０分間撹拌した。反応完了後、ＥＡ（２０ｍＬ）、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（２０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および減圧濃縮させた。残査をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物Ｌ−３５ｅを得た（２７０ｍｇ、６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  −  ３．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （２，  ９Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７３７（Ｍ＋）．
【０２９４】
化合物Ｌ−３５ｆの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−３５ｅ（５０ｍｇ、０．０６７ｍＭ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、ピペリジン（０．２ｍＬ）を添加し、常温で３０分間撹拌した。反応完了後、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈させた後、減圧濃縮させた。濃縮物をヘキサン（２０ｍＬ）を用いて２回洗浄して減圧乾燥した後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製してから、凍結乾燥して化合物Ｌ−３５ｆを得た（収率１８ｍｇ、５３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ５１５（Ｍ＋）
【０２９５】
化合物Ｌ−３５の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ｌ−３５ｆ（６ｍｇ、０．００５ｍＭ）と化合物Ｌ−３４（３．９ｍｇ、０．００７５ｍＭ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＨＢＴＵ（２．５ｍｇ、０．００６５ｍＭ）とＤＩＰＥＡ（２．７μＬ、０．０１５ｍＭ）を順に添加し、常温で１時間撹拌した。反応完了後、ＥＡ（２０ｍＬ）、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（１０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過、および減圧濃縮した後、残査を０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）および蒸留水（０．３ｍＬ）に溶解させた後、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し、０℃で２０分間撹拌した。ＥＡ（１０ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過および減圧濃縮して直ちにＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。反応完了後、化合物を減圧濃縮させ、残査をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製した後、凍結乾燥して化合物Ｌ−３５を得た（５ｍｇ、７５％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３０７  （Ｍ＋）．
【０２９６】
［製造例３３］リガンド−リンカーＬ−３６の製造
【化１３５】
2020504180.tif 000137
【０２９７】
化合物Ｌ−３６ａの製造
化合物Ｌ−２５（製造例２２）を用いて、製造例２０の化合物Ｌ−２３ｂの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−３６ａを得た（７０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １１３９  （Ｍ＋）．
【０２９８】
化合物Ｌ−３６ｂの製造
化合物Ｌ−３６ａを用いて、製造例２０の化合物Ｌ−２３ｃの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−３６ｂを得た（７５％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０４９  （Ｍ＋）．
【０２９９】
化合物Ｌ−３６ｃの製造
化合物Ｌ−３６ｂを用いて、製造例２０の化合物Ｌ−２３ｄの製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−３６ｃを得た（４９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６８８  （Ｍ＋／２）．
【０３００】
化合物Ｌ−３６の製造
化合物Ｌ−３６ｃを用いて、製造例２０の化合物Ｌ−２３の製造方法と同様の方法により、化合物Ｌ−３６を得た（９９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １１０６  （Ｍ＋）．
【０３０１】
［実施例１］ＢＧａｌ−ＳＩＧ−Ｔｏｘｉｎ（Ｓ−９）の合成
【化１３６】
2020504180.tif 000138
【０３０２】
化合物Ｓ−１の製造
窒素大気下、０℃で、β−Ｄ−ガラクトースペンタアセテート（Ａｌｆａ、ＣＡＳ  ４１６３−６０−４、５．０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）に３３％のＨＢｒ  ｉｎＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、常温で４時間撹拌させた。反応完了後、減圧蒸留させて反応溶媒を除去した後、ＥＡ（１０００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）水溶液（１０００ｍＬ）を添加した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｓ−１を得た（５．２ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  −  ２．０１  （ｍ，  １２Ｈ）．
【０３０３】
化合物Ｓ−２の製造
窒素大気下、常温で、５−ホルミルサリチル酸（５−ｆｏｒｍｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（８．３ｇ、４９．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＡ（１７．４ｍＬ、９９．９２ｍｍｏｌ）とアリルブロミド（２１．６２ｍＬ、２４９．８ｍｍｏｌ）を順に添加して昇温し、１４時間還流撹拌させた。反応完了後、蒸留水（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｓ−２を得た（９．４ｇ、９１．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１  −  ６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  −  ５．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０３０４】
化合物Ｓ−３の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｅｖｅ）（５．０ｇ）を入れ、減圧加熱乾燥させた。窒素大気下、化合物Ｓ−１（５．０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）と化合物Ｓ−２（２．５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。前記混合物にＡｇ２Ｏ（８．４３ｇ、３６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間３０分間撹拌させた。反応完了後、蒸留水（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）を加えて抽出した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｓ−３を得た（３．７７ｇ、５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０９  −  ５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６２−５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２  −  ５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ）
【０３０５】
化合物Ｓ−４の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｓ−３（３．７０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた後、シリカゲル（２９ｇ）を添加した。０℃で、前記混合物にＮａＢＨ４（６５３ｍｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、１時間３０分間撹拌させた。反応完了後、蒸留水（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｓ−４を得た（３．５１ｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  −  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  −  ５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９  （Ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （Ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （Ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （Ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０３０６】
化合物Ｓ−５の製造
窒素大気下、化合物Ｓ−４（３．５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解させた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（５５５ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３０分撹拌させた。反応完了後、前記混合物に蒸留水（１００ｍＬ）を添加し、２Ｎ−塩酸水溶液を滴下してｐＨ３に調整した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を集めて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させて化合物Ｓ−５を得た（３．２ｇ、ｃｒｕｄｅ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ５．６１  −  ５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３０７】
化合物Ｓ−６の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｓ−５（１．１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ−１（４５５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた後、ＰｙＢＯＰ（１．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、蒸留水（２０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を集めて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｓ−６を得た（１．２４ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＨＺ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５６  −  ５．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７  −  ５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７  −  ４．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８２  −  ３．４８  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ６６８（Ｍ＋）．
【０３０８】
ＢＧａｌ−ＳＩＧリンカー化合物Ｓ−７の製造
窒素大気下で、化合物Ｓ−６（２．３６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（１．２１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９４３μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を順に添加し、常温で３時間撹拌させた。反応完了後、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（３０ｍＬ）とＥＡ（３０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を集めて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いてＢＧａｌ−ＳＩＧリンカー化合物Ｓ−７を得た（２．５７ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  −  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  −  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ５．４１  −  ５．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２３  −  ４．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１  −  ４．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  −  ３．５２  （ｍ，  １５Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８３３（Ｍ＋）．
【０３０９】
化合物Ｓ−８の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｓ−７（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた後、ＭＭＡＦ−ＯＭｅ（製造例７、１７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を順に添加した。前記混合物を常温で１９時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、蒸留水（３００ｍＬ）、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍＬ）、および１Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物Ｓ−８を得た（２４７ｍｇ、７２％）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４４０（Ｍ＋）
【０３１０】
ＢＧａｌ−ＳＩＧ−Ｔｏｘｉｎ化合物Ｓ−９の製造
窒素大気下、−２０℃で、化合物Ｓ−８（１００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．８ｍＬ）に溶解させた後、水（１．８ｍＬ）に溶解されたＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、−５℃下で４時間撹拌させた。反応完了後、２Ｎの塩酸水溶液（３ｍＬ）を添加してから、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製してＢＧａｌ−ＳＩＧ−Ｔｏｘｉｎ化合物Ｓ−９を得た（７８ｍｇ、８９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２５８（Ｍ＋）．
【０３１１】
［実施例２］リガンド−薬物複合体（１）と（２）の製造
【化１３７】
2020504180.tif 000139
【０３１２】
リガンド−薬物複合体（１）の製造
窒素大気下、常温で、製造例８で製造された化合物Ｌ−８（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と実施例１で製造された化合物Ｓ−９（２２．０８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）、蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（３５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）と０．１ＭのＣｕＳＯ４（７０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間撹拌させた。反応完了後、前記混合溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製してリガンド−薬物複合体（１）を得た（３２．２ｍｇ、７７％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０５５  （Ｍ＋）．
【０３１３】
リガンド−薬物複合体（２）の製造
化合物Ｌ−９（製造例８）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体１の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（２）を製造した。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１８７  （Ｍ＋）．
【０３１４】
［実施例３］リガンド−薬物複合体（３）の製造
【化１３８】
2020504180.tif 000140
【０３１５】
化合物Ｌ−２３（製造例２０）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（３）を製造した（２９．７％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １１４１  （Ｍ＋／２）．
【０３１６】
［実施例４］リガンド−薬物複合体（４）の製造
【化１３９】
2020504180.tif 000141
【０３１７】
化合物Ｌ−２１（製造例１８）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（４）を製造した。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４８７  （Ｍ＋），  １２４４  （Ｍ＋／２），  ８３０  （Ｍ＋／３）．
【０３１８】
［実施例５］リガンド−薬物複合体（５）の製造
【化１４０】
2020504180.tif 000142
【０３１９】
化合物５−１の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｓ−７（２６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ−２２（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で２８時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（２５０ｍＬ）、蒸留水（５０ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物５−１を得た（２０８ｍｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ  ，１Ｈ），  ７．３８  −  ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  −  ５．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０  −  ５．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （Ｓ，  ２Ｈ），  ４．２４  −  ４．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８２  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．６２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．５８  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．４０  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．０７  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０７６  （Ｍ＋）
【０３２０】
化合物５−２の製造
窒素大気下、常温で、化合物５−１（２０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた後、０℃でＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加し、１．５時間撹拌させた。反応完了後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層にＴＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌させた。反応溶液に蒸留水（１００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させ、カラムクロマトグラフィーを用いて化合物５−２を得た（１２２ｍｇ、７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５５  −  ５．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０  −  ５．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８１  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．６２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．５８  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．４１  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｓ，  １Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８４７（Ｍ＋）
【０３２１】
化合物５−３の製造
窒素大気下、常温で、化合物５−２（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、Ｂｉｓ（ＰＮＰ）（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）と蒸留水（１００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物５−３を得た（７２ｍｇ、７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  −  ８．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４７  −  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  −  ５．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２０−５．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２８  −  ４．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８１  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．６２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．５８  −  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  −  ２．４１  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １１７８  （Ｍ＋）．
【０３２２】
化合物５−４の製造
窒素大気下、常温で、化合物５−３（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＭＭＡＦ（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた後、ＨＯＢｔＨ２Ｏ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１４時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（２５０ｍＬ）、蒸留水（５０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧濃縮させた。残査にカラムクロマトグラフィーを用いて化合物５−４を得た（６８．７ｍｇ、５６％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３９１（Ｍ＋）．
【０３２３】
化合物５−５の製造
−５℃下で、化合物５−４（５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）、蒸留水（１ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃で５時間撹拌させた。反応完了後、反応溶液を２Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に調整した後、Ｐｅｒ−ＨＰＬＣで分離精製して化合物５−５を得た（３２ｍｇ、７０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１９５  （Ｍ＋）
【０３２４】
リガンド−薬物複合体（５）の製造
化合物Ｌ−８（製造例８）および化合物５−５を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（５）を製造した。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９９２  （Ｍ＋）．
【０３２５】
［実施例６］リガンド−薬物複合体（６）の製造
【化１４１】
2020504180.tif 000143
【０３２６】
化合物Ｌ−３３ｅ（製造例３０）を用いて、リガンド−薬物複合体（５）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（６）を製造した。
【０３２７】
［実施例７］リガンド−薬物複合体（７）、（８）、（９）の製造
【化１４２】
2020504180.tif 000144
【０３２８】
リガンド−薬物複合体（７）の製造
化合物７−１および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（７）を製造した（１４％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４４６  （Ｍ＋／２）
【０３２９】
リガンド−薬物複合体（８）の製造
化合物Ｌ−１９（製造例１６）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（８）を製造した（１７．４％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５７８  （Ｍ＋）
【０３３０】
リガンド−薬物複合体（９）の製造
化合物Ｌ−１８（製造例１６）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（９）を製造した（２４％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １７１０（Ｍ＋）．
【０３３１】
［実施例８］リガンド−薬物複合体（１０）および（１１）の製造
【化１４３】
2020504180.tif 000145
【０３３２】
化合物（１０）の製造
化合物７−１を用いて、リガンド−薬物複合体（５）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（１０）を製造した（２６％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：    １２７７  （Ｍ＋／３）．
【０３３３】
化合物（１１）の製造
化合物７−１を用いて、リガンド−薬物複合体（６）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（１１）を製造した（５２％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：    １５４０  （Ｍ＋／３）．
【０３３４】
［実施例９］リガンド−薬物複合体（１２）の製造
【化１４４】
2020504180.tif 000146
【０３３５】
化合物１２−１の製造
化合物Ｌ−３３（製造例３０）を用いて、実施例５の化合物５−２の製造方法と同様の方法により、化合物１２−１を製造した（８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６−５．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６−５．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６７−４．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．２６−４．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８４−３．５０  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．４８−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８７７（Ｍ＋）．
【０３３６】
化合物１２−２の製造
化合物１２−１を用いて実施例５の化合物５−３の製造方法と同様の方法により、化合物１２−２を製造した（８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９−８．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．３２  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６−５．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３６−５．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．２０−５．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２６−４．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８２−３．５０  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．４６−２．４０  （ｍ  ，１Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３７３（Ｍ＋）．
【０３３７】
化合物１２−３の製造
化合物１２−２を用いて実施例５の化合物５−４の製造方法と同様の方法により、化合物１２−３を製造した（５６％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０６５  （Ｍ＋／３）．
【０３３８】
化合物１２−４の製造
化合物１２−３を用いて実施例５の化合物５−５の製造方法と同様の方法により、化合物１２−４を製造した（６１％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ９９５  （Ｍ＋／３）．
【０３３９】
化合物１２−５の製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−３２（製造例２９）（７．０ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）と化合物１２−４（６．９ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）、蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させた。前記混合物に、１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（２３μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）、０．１ＭのＣｕＳＯ４（４６μＬ、０．００４６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で６時間撹拌させた。反応完了後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製して複合体１２−５を得た（５．６ｍｇ、４０％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １８５４  （Ｍ＋／３）．
【０３４０】
リガンド−薬物複合体（１２）の製造
窒素大気下、０℃で、化合物１２−５（５．６ｍｇ、０．０００９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させた後、ＬｉＯＨ（２．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５時間撹拌させた。反応完了後、２Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨを２〜３に調整した。その後、反応物をｐｒｅｐＨＰＬＣを用いて精製してリガンド−薬物複合体（１２）を得た（２．０ｍｇ、４１％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ：  １７４４（Ｍ／３＋１）．
【０３４１】
［実施例１０］リガンド−蛍光物質（ＦＡ−Ｃｙ５）の製造
【化１４５】
2020504180.tif 000147
【０３４２】
ＦＡ−Ｃｙ５は、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１３，４３２，５９−６２」に記載の方法と同様の方法により製造し、Ｃｙ５  ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒは（株）ラップサービスコリア（ＬＡＢＳＥＲＶＩＣＥ  ＫＯＲＥＡ）で購入して使用した。
【０３４３】
［実施例１１］リガンド−薬物複合体（１３）の製造
【化１４６】
2020504180.tif 000148
【０３４４】
化合物Ｌ−２５（製造例２２）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（１３）を製造した（２３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ９２２  （Ｍ＋／３），  １２２９  （Ｍ＋／２）．
【０３４５】
［実施例１２］リガンド−薬物複合体（１４）の製造
【化１４７】
2020504180.tif 000149
【０３４６】
化合物Ｌ−３６（製造例３３）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（１４）を製造した（２３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ７８８  （Ｍ＋／３），  １１８２  （Ｍ＋／２）．
【０３４７】
［実施例１３］リガンド−薬物複合体（１５）の製造
【化１４８】
2020504180.tif 000150
【０３４８】
化合物Ｌ−３５（製造例３２）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（１５）を製造した（２３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８５５  （Ｍ＋／３），  １２８２  （Ｍ＋／２）．
【０３４９】
［実施例１４］リガンド−薬物複合体（１６）の製造
【化１４９】
2020504180.tif 000151
【０３５０】
化合物Ｌ−３５（製造例３２）および化合物Ｓ−９（実施例１）を用いて、リガンド−薬物複合体（１）の製造方法と同様の方法により、リガンド−薬物複合体（１５）を製造した（２３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ８５５  （Ｍ＋／３），  １２８２  （Ｍ＋／２）．
【０３５１】
［実施例１５］複合体製造用化合物（１７）の製造
【化１５０】
2020504180.tif 000152
【０３５２】
化合物１７−ａの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−２９（製造例２６）（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と化合物Ｓ−９（実施例１）（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）、蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（３２μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）と０．１ＭのＣｕＳＯ４（６４μＬ、０．００６４ｍｍｏｌ）を添加した後、１時間撹拌させた。反応完了後、前記混合溶液をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製して化合物１７−ａを得た（１４．３ｍｇ、５５％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５１４  （Ｍ＋）．
【０３５３】
化合物１７の製造
窒素大気下で、化合物１７−ａ（１３．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ−３０（製造例２７）（５．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（４．３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１時間撹拌させた。反応完了後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより化合物（１７）を得た（７．２ｍｇ、４２％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２１０６  （Ｍ＋）．
【０３５４】
［実施例１６］複合体製造用化合物（１８）の製造
【化１５１】
2020504180.tif 000153
【０３５５】
化合物１８−ａの製造
化合物Ｌ−２９（製造例２６）および化合物（１２−４）（実施例９）を用いて、化合物１７−ａの製造方法と同様の方法により、化合物１８−ａを得た（７１％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １０８０  （Ｍ＋／３）．
【０３５６】
化合物１８の製造
化合物１８−ａおよび化合物Ｌ−３０（製造例２７）を用いて、化合物（１７）の製造方法と同様の方法により、化合物（１８）を得た（３３％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２７７  （Ｍ＋／３）．
【０３５７】
［比較例１］ＢＧ−ＭＭＡＦ（Ａ−６、Ａ−７）の製造
【化１５２】
2020504180.tif 000154
【０３５８】
化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３の製造
韓国特許出願公開第１０−２０１５−０１３７０１５号の実施例２〜３に記載の方法と同様の方法により製造し、それぞれの物質を得た。
【０３５９】
化合物Ａ−４の製造
窒素大気下、０℃で、化合物Ａ−３（３６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と製造例１で製造されたＬ−１（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（７５μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を常温で２時間撹拌させた。反応完了後、ＥＡ（１００ｍＬ）、蒸留水（５０ｍＬ）、およびブライン（ｂｒｉｎｅ）（５０ｍＬ）を加えて抽出し、得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した後、化合物Ａ−４を得た（４１０ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４２６（Ｍ＋）．
【０３６０】
化合物Ａ−５の製造
化合物Ａ−４の製造方法と同様の方法により、化合物Ａ−３（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と２−｛２−［２−（２−アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタンアミン（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物Ａ−５を得た（８６ｍｇ、７５％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４５７（Ｍ＋）．
【０３６１】
化合物Ａ−６の製造
窒素大気下、−２０℃で、化合物Ａ−４（４１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解させた後、水（７ｍＬ）に溶解されたＬｉＯＨ（９１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、−５℃下で４時間撹拌させた。反応完了後、２Ｎの塩酸水溶液（７ｍＬ）を添加した後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製して化合物Ａ−６を得た（２３０ｍｇ、６３％、２  ｓｔｅｐｓ）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １２７２（Ｍ＋）．
【０３６２】
化合物Ａ−７の製造
化合物Ａ−６の製造方法と同様の方法により、化合物Ａ−５（１．０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて化合物Ａ−７を得た（８０１ｍｇ、８９％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３０３（Ｍ＋）  ．
【０３６３】
［比較例２］リガンド−薬物複合体（βグルクロニドリンカー）（Ｂ）の製造
【化１５３】
2020504180.tif 000155
【０３６４】
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−１０（製造例９）（１２ｍｇ）と化合物Ａ−７（比較例１）（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）、蒸留水（０．５ｍＬ）に溶解させた。前記混合物に、１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（６４μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）、０．１ＭのＣｕＳＯ４（１２８μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１７時間撹拌させた。反応完了後、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製してリガンド−薬物複合体Ｂを得た（１０ｍｇ、３  ｓｔｅｐｓ  ４２％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２６３（Ｍ＋）．
【０３６５】
［比較例３］リガンド−薬物複合体（βグルクロニドリンカー）（Ｃ）の製造
【化１５４】
2020504180.tif 000156
【０３６６】
化合物Ｃ−１の製造
化合物Ｌ−８（製造例８）と化合物Ａ−６（比較例１）を用いて、比較例２と同様の方法により、化合物Ｃを得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０６９（Ｍ＋）．
【０３６７】
化合物Ｃの製造
窒素大気下、常温で、化合物Ｌ−４（製造例４）（０．７８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（０．５３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．８８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加してから４時間撹拌させた。反応完了後、化合物Ｃ−２が生成されたことをＬＣ／ＭＳを用いて確認した後、反応溶液に化合物Ｃ−１（８．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌させた。前記混合溶液をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣを用いて分離精製してリガンド−薬物複合体Ｃを得た（６．６ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２５３  （Ｍ＋）．
【０３６８】
［比較例４］リガンド−薬物複合体（βグルクロニドリンカー）（Ｄ）の製造
【化１５５】
2020504180.tif 000157
【０３６９】
化合物Ｌ−１０ａ（製造例９）、化合物Ｌ−２７（製造例２４）、化合物Ｌ−７（製造例６）、および化合物Ｓ−１（実施例１）を用いて、実施例７と同様の方法により、リガンド−薬物複合体Ｄを得た。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  １４８７  （Ｍ＋／２），  ９９１  （Ｍ＋／３）．
【０３７０】
［試験例１］リンカー−薬物（化合物Ｓ−９とＡ−６）のｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｓｓａｙの評価
実施例１の化合物Ｓ−９のβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）に対する反応性を確認するために、比較例１の化合物Ａ−６のβ−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）に対する反応性との差を比較した。
【０３７１】
実施例１の化合物Ｓ−９および比較例１の化合物Ａ−６を、それぞれ１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶かした後、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）緩衝溶液と混合して５００μＭ溶液でそれぞれ製造した。
【０３７２】
ＰＢＳ緩衝溶液２６４０μＬと、５００μＭの化合物Ｓ−９溶液３００μＬとを含む混合液に、１ｍｇ／ｍＬの酵素溶液６０μＬを添加して実施例１の化合物Ｓ−９に対する酵素反応溶液を製造した後、３７℃の恒温培養器で反応を開始させた。
【０３７３】
ＰＢＳ緩衝溶液２６４０μＬと、５００μＭの化合物Ａ−６溶液３００μＬとを含む混合液に、１ｍｇ／ｍＬの酵素溶液６０μＬを添加して比較例１の化合物Ａ−６に対する酵素反応溶液を製造した後、３７℃の恒温培養器で反応を開始させた。
【０３７４】
化合物Ｓ−９を含む反応混合物には、大腸菌β−ガラクトシダーゼ酵素（Ｓｉｇｍａ  Ｇ４１５５）を使用し、比較実験のための化合物Ａ−６を含む反応混合物には、大腸菌β−グルクロニダーゼ酵素（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７３９６）を使用した。
【０３７５】
前記酵素反応液は、反応前０分、反応後１５分、３０分、４５分、９０分にそれぞれ５００μＬずつ分取し、残っている化合物Ｓ−９および化合物Ａ−６と酵素反応により遊離されたＭＭＡＦを、ＨＰＬＣ方法により定量分析した。上記試験の結果を図３に示し、化合物Ｓ−９と比較化合物Ａ−６の酵素による加水分解半減期は、それぞれ１０．７分（化合物Ｓ−９）、２６．０分（化合物Ａ−６）と確認された。
【０３７６】
また、２つの化合物は両方とも、β−ガラクトシダーゼまたはβ−グルクロニダーゼによる酵素作用により、１，６−脱離反応を経てＭＭＡＦが速く放出されることを確認することができた。
【０３７７】
特に、酵素反応に対する反応性は、β−ガラクトシダーゼを利用した実験結果が、β−グルクロニダーゼより２倍以上速いという結果が確認された。
【０３７８】
このことから、本発明のβ−ガラクトシド（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）と結合された自己犠牲リンカーを含む化合物は、従来のグルクロニド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）が結合された化合物に比べて、優れた薬物放出効果を奏することが分かった。
【０３７９】
［試験例２］リンカー−薬物（化合物Ｓ−９とＡ−６）のヒトおよびマウス血漿中における安定性の評価
実施例１の化合物Ｓ−９と比較例１の化合物Ａ−６の、ヒトおよびマウス血漿中における安定性を調べるために、下記のように実験を行った。
【０３８０】
化合物Ｓ−９（実施例１）および化合物Ａ−６（比較例１）を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶かした後、マウス血漿（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、製品番号ＩＧＭＳ−Ｎ）およびヒト血漿（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、製品番号ＩＰＬＡ−Ｎ）のそれぞれに、最終濃度１００μＭ（ｆｉｎａｌ  １％  ＤＭＳＯ）となるように混合した。それぞれの化合物Ｓ−９（実施例１）および化合物Ａ−６（比較例１）と血漿の混合液を３７℃で撹拌（ｓｈａｋｉｎｇ）して反応させた。反応前および反応後１、２、５、７、９日に、上記の試料を５０μＬずつ分取し、反応済み血漿タンパク質の沈殿のために、内部標準物質（５ｎｇ／ｍＬ  ｄｉｓｏｐｙｒａｍｉｄｅ）を含むアセトニトリル２００μＬを添加して混合した後、遠心分離（４℃、２０分、４０００ｒｐｍ）した。遠心分離して得られた各上澄液を回収し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて、試料に残っている化合物Ｓ−９と化合物Ａ−６および遊離された薬物ＭＭＡＦの量を測定した結果を、図４および図５に示した。このことから、本発明のガラクトシドリンカーが導入された化合物Ｓ−９は、マウスとヒトの血漿中において、９日目まで８５％以上残存し、比較化合物Ａ−６程度に非常に安定していることが分かった。
【０３８２】
［試験例３］リガンド−薬物の受容体結合力（ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ）
β−ガラクトシドリンカーを有するリガンド−薬物複合体１（実施例２）およびβ−グルクロニドリンカーを有するリガンド−薬物複合体Ｂ（比較例２）の、葉酸受容体（ｆｏｌａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対する結合親和力を測定するために、［Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１３），４３２，５９−６２］に記載の方法と同様の方法により実験した。
【０３８３】
ＫＢヒト癌細胞株の培養液から、ｓｏｌｕｂｌｅ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅをＡｂｃａｍ社のｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｋｉｔ（ａｂ６５４００）を用いて分離した。９６−ウェルプレート（９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ）に、ウェル当たり０．５μｇの形質膜タンパク質（ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を添加し、ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎのための葉酸（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、前記比較例２で製造されたリガンド−薬物複合体（Ｂ）、前記実施例２で製造されたリガンド−薬物複合体（１）を、０．０３０５−２０００ｎＭ（４倍連続希釈）の濃度で処理した。１５分前反応（ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）後、前記製造例１０で製造されたＦＡ−Ｃｙ５  ｔｒａｃｅｒを１ｎＭの濃度で処理し、３７℃で２時間反応させた後、ＢｉｏＴｅｋ社のｓｙｎｅｒｇｙ２  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒを利用して（ｅｘ／ｅｍ＝６３５／６８８ｎｍ）して偏光を測定した。前記試験結果を図６および表１に示し、ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ（ＩＣ５０）の概念を導入して比較したリガンド−薬物複合体である（１）は、（Ｂ）よりも２．５倍優れた親和力を示した。したがって、ガラクトシドリンカーが導入された化合物（１）が、グルクロニドリンカーが導入された化合物（Ｂ）に比べて、葉酸受容体に対する結合力に優れることを確認することができた。
【０３８４】
【表１】
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【０３８５】
［試験例４］リガンド−薬物複合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙの評価
ＫＢ癌細胞株を９６−ウェルプレートのウェル当り３０，０００個ずつ播種（ｓｅｅｄｉｎｇ）し、２４時間培養した後、薬物ＭＭＡＦ−ＯＭｅは０．００９７〜１０ｎＭ（４倍連続希釈）、前記比較例２で製造されたリガンド−薬物複合体である（Ｂ）と実施例２で製造されたリガンド−薬物複合体（１）は０．０２４４−１００ｎＭ（４倍連続希釈）の濃度で処理した。７２時間後、生きている細胞数を、発色試薬である３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）染料を使用し、生きている細胞中にある酸化還元酵素（ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）により還元されたホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯに溶かして定量した。前記試験結果を図７と表２に示した。リガンド−薬物複合体である（１）は、（Ｂ）に比べて約２倍の優れた細胞毒性活性を示した。ガラクトシドリンカーが導入された化合物（１）が、グルクロニドリンカーが導入された化合物（Ｂ）に比べて優れた効能を示すことを確認することができた。
【０３８６】
【表２】
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【０３８７】
［試験例５］タンパク質−薬物複合体（ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）の製造
実施例１５で得た化合物１７と、実施例１６で得た化合物１８を「Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００８，２６，９２５−９３２，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２０１３，２４，１２５６−１２６３，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２０１６，２７，１３２４−１３３１，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２０１４，２５，４６０−４６９」に提示された方法などを参考し、特定の位置（例えば、抗体の重鎖１２１）にチオール基で置換されたハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）に特異的結合反応させて、チオマブ薬物複合体（ＴＤＣ、ｔｈｉｏｍａｂ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）としてＡｂ−１７とＡｂ−１８をそれぞれ製造し、その結果を図９に示した。
【０３８８】
本試験に用いられたハーセプチン（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０００７２、購買処：（株）ワイバイオロジクス（Ｙ−ＢＩＯＬＯＧＩＣＳ））は、遺伝子組換え方法により、抗体の重鎖の１２１番に存在するアラニン（Ａｌａｎｉｎｅ）をシステイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ）で置換し、ＨＥＫ２９３細胞に、一過性導入法（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）によりＤＮＡを注入し、培養液に分泌される抗体を精製して製造した。
【０３８９】
Ａｂ−１７とＡｂ−１８を製造するために、システインが導入されて精製された抗体１当量当り、還元剤であるＴＣＥＰ（Ｔｒｉｓ（２−Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）１０〜５０当量を加えて３７℃で一時間反応させることで、導入されたシステインのチオール基を還元させた後、ＰＤ−１０  ｄｅｓａｉｌｔｉｎｇ  ｃｏｌｕｍｎ（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１７−０８５１−０１）を用いて残っているＴＣＥＰを除去し、３日間４℃で酸化反応をゆっくりと進行し、ＴＣＥＰ処理によって一部還元された抗体内のジスルフィド結合を元状態に復帰させる。実施例１５で得た化合物１７と、実施例１６で得た化合物１８を２〜１０当量追加し、常温で３時間反応させた後、該当化合物の１００当量のＮａＢＨ４を追加し、常温で１時間反応させることで、化合物中のケトン基を還元させて薬物安定性を高めた。反応後、ＰＤ−１０を用いて残っている化合物１７、化合物１８、またはＮａＢＨ４などを除去し、抗体薬物複合体を製造した。この際、抗体に結合された薬物の割合（ＤＡＲ：ｄｒｕｇ−ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｒａｔｉｏ）は、ＨＰＬＣクロマトグラフィー分析法を用いて測定した。
【０３９０】
［試験例６］抗体−薬物複合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙの評価
ＳＫＢＲ−３癌細胞株を９６−ウェルプレートにウェル当り２，０００個〜８，０００個ずつ播種（ｓｅｅｄｉｎｇ）し、２４時間培養した。試験例６で得たＡｂ−１７とＡｂ−１８を、５０ｎＭから０．０００８ｎＭまで１／４で連続希釈して処理し、対照薬物Ｔ−ＤＭ１（ロシュＣＡＳ番号；１０１８４４８−６５−１）は、５０ｎＭから０．０００８ｎＭまで１／４で連続希釈して処理した。９６時間後、生きている細胞を定量するために、ＭＴＴ染料をＰＢＳ緩衝溶液に５ｍｇ／ｍＬとなるように溶かした後、プレートの各ウェルに１／１０で添加した。細胞内のミトコンドリア酸化還元酵素（ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）によりＭＴＴ染料が還元されて形成されたホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯに溶かし、５５０ｎｍで吸光度を測定後、定量してその結果を下記表３に示した。
【０３９１】
【表３】
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【０３９２】
［試験例７］リガンド−薬物複合体（１）と（Ｂ）のｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｓｓａｙの評価
実施例２のリガンド−薬物複合体（１）のβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）に対する反応性を確認するために、比較物質である比較例２のリガンド−薬物複合体（Ｂ）のβ−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）に対する反応性との差を比較した。
【０３９３】
実施例２のリガンド−薬物複合体（１）および比較例２のリガンド−薬物複合体（Ｂ）を、それぞれ９ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶かした後、ＰＢＳ緩衝溶液と混合して５００μＭ溶液でそれぞれ製造した。
【０３９４】
ＰＢＳ緩衝溶液４４０μＬと、５００μＭの実施例２のリガンド−薬物複合体（１）溶液５０μＬとを含む混合液に、１ｍｇ／ｍＬの酵素溶液１０μＬを添加して実施例２のリガンド−薬物複合体（１）に対する酵素反応溶液を製造した後、３７℃の恒温培養器で反応を開始した。
【０３９５】
ＰＢＳ緩衝溶液４４０μＬと、５００μＭの比較例２のリガンド−薬物複合体（Ｂ）溶液５０μＬとを含む混合液に、１ｍｇ／ｍＬの酵素溶液１０μＬを添加して比較例２のリガンド−薬物複合体（Ｂ）に対する酵素反応溶液を製造した後、３７℃の恒温培養器で反応を開始した。
【０３９６】
実施例２のリガンド−薬物複合体（１）を含む反応混合物には、大腸菌β−ガラクトシダーゼ酵素（Ｓｉｇｍａ  Ｇ４１５５）を使用し、比較実験のための比較例２のリガンド−薬物複合体（Ｂ）を含む反応混合物には、大腸菌β−グルクロニダーゼ酵素（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７３９６）を使用した。
【０３９７】
前記酵素反応液は、反応前０分、反応後３０分、９０分、２７０分にそれぞれ５００μＬずつ分取し、残っているリガンド−薬物複合体（１）またはリガンド−薬物複合体（Ｂ）、および酵素反応により遊離されたＭＭＡＦを、ＨＰＬＣ方法により定量分析した。上記試験の結果は図８に示し、リガンド−薬物複合体（１）と比較化合物（Ｂ）の酵素による加水分解半減期は、それぞれ３４．６８分（リガンド−薬物複合体（１））、２７０分以上（リガンド−薬物複合体（Ｂ））と測定された。すなわち、ガラクトシドリンカーが導入された化合物（１）が、グルクロニドリンカーが導入された比較化合物（Ｂ）に比べて加水分解速度が６倍以上速いことを確認することができた。
【０３９８】
また、リガンド−薬物複合体（１）の場合、β−ガラクトシダーゼによる酵素作用により、１，６−脱離反応を経てＭＭＡＦが速く放出されることを確認することができた。
【０３９９】
このことから、本発明のβ−ガラクトシド（β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）と結合された自己犠牲リンカーを含む化合物は、従来のグルクロニド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）が結合された化合物に比べて優れた薬物放出効果を奏することが分かった。
【産業上の利用可能性】
【０４００】
本発明によるβ−ガラクトシド基が導入された自己犠牲リンカーは、従来に知られたリンカーに比べて製造方法が簡単であり、副反応が起こらないため、分離精製が容易である。また、水に対する親水性が良く、それを用いて製造された複合体の物性を改善する。
【０４０１】
また、本発明によるβ−ガラクトシドが導入された自己犠牲リンカーを含む化合物は、目的とする標的に対する結合特異性を有するタンパク質（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体など）またはリガンド、特異的機能または活性を有する活性剤（例えば、薬物、毒素、リガンド、検出用探針など）、およびターゲット細胞内で選択的に活性剤が放出されるようにグリコシド結合（ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ  ｂｏｎｄ）を成している自己犠牲リンカーを含み、ターゲット細胞で過発現されている酵素、β−ガラクトシダーゼを用いて活性剤を選択的に放出するように設計された利点がある。特に、β−グルクロニドを適用しにくい薬物などにも使用可能であるため、標的治療抗癌剤の開発に広く活用されることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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