(57)【要約】
2020532575.tif 000286  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関し、式中、Ａｒ、Ｚ、及びＹは本明細書に記載の通りであり、Ｒ１は次の構造の基であり、2020532575.tif 000287  式中、ｎは０若しくは１であり、Ｒ２はＨ、重水素、若しくはメチルであり、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、エチルであるか、若しくはＲ２と一緒になってシクロプロピル基を形成する、又はＲ３は＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成する。これらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、自己免疫疾患及び慢性炎症の治療に好適である。
2020532575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
【化１】
2020532575.tif 000282
Ａｒが、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択され、それらがそれぞれ、独立して選択される１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換され、
ＲＡｒが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、モノ−又はジアルキルアミノ−アルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノ−アルコキシ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、ＮＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、ベンジルオキシ、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−Ｃ１−４−アルコキシ、アミノ、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、前記アルコキシ、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基がそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、Ｒ’が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、及びハロアルキルからなる群より独立して選択され（ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ）、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ＲＺ、−ＣＨ２−Ｏ−ＲＺ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＲＺ、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＲＺ、−ＣＯＯＲＺ、−ＮＨＣＯ−ＲＺ、−ＣＯ−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲＺ、−ＳＯ２−ＲＺ、−ＳＯ２ＮＨＲＺ、−アルキル−Ｏ−ＲＺ、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−ＲＺ、アミノ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、
ＲＺが、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、又はアルキルエステルであり、
Ｒ１が、次の構造の基であり、
【化２】
2020532575.tif 000283
ｎが０又は１であり、
Ｒ２及びＲ３がメチルである、若しくは一緒になってシクロプロピル基を形成し、
ＸがＨ若しくはメチルである、
又はＲ２がメチルであり、Ｒ３が＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成し、ＸがＨ若しくはメチルであり、
又はＲ２及びＲ３がメチルである、若しくは一緒になってシクロプロピル基を形成し、
Ｘは＊印の炭素原子とエチレンブリッジを形成する
化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、それらがそれぞれ、独立して選択される１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換され、
ＲＡｒが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、モノ−又はジアルキルアミノ−アルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノ−アルコキシ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、ＮＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、ベンジルオキシ、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−Ｃ１−４−アルコキシ、アミノ、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、前記アルコキシ、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基がそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、Ｒ’が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、及びハロアルキルからなる群より独立して選択され（ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ）、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ＲＺ、−ＣＨ２−Ｏ−ＲＺ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＲＺ、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＲＺ、−ＣＯＯＲＺ、−ＮＨＣＯ−ＲＺ、−ＣＯ−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ２ＲＺ、−ＳＯ２−ＲＺ、−ＳＯ２ＮＨＲＺ、−アルキル−Ｏ−ＲＺ、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−ＲＺ、アミノ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、
ＲＺが、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、又はアルキルエステルであり、
Ｒ１が、次の構造の基であり、
【化３】
2020532575.tif 000284
ｎが０若しくは１であり、
Ｒ２が、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３が、メチル、トリフルオロメチル、エチルである、若しくはＲ２と一緒になってシクロプロピル基を形成する、
又は
ｎが１であり、Ｒ２がＨ、重水素、若しくはメチルであり、Ｒ３が＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成する
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａｒが、フェニル及び５−又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それらがそれぞれ、１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換され、
ＲＡｒが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、−ＮＨ２、アセトアミド、−ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、及び（モノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ）−Ｃ１−４−アルコキシ、より具体的に、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、及び（モノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ）−Ｃ１−４−アルコキシ、ベンジルオキシ、一方のＲＮがＨであり、もう一方がＣ１−３−アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルである、又は両ＲＮが、それらが結合しているＮと一緒に、アゼタン、ピロリジン、若しくはモルホリン環を形成する−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ）２、一方のＲＮがＨであり、もう一方がイソプロピル若しくはシクロブチルである、又は両ＲＮが、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン、モルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、４−メチル−ピペラジン、若しくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する−ＣＯＮＲＮからなる群より選択され、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ１−４−アルコキシ、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−５−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−５−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−アリールアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロアルキル、ＣＯＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケン−１−オン、アルキルオキシアルキル、−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、シクロアルキルメチル−アルケン−１−オール、ヘテロアリール、フェニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、前記フェニル及びヘテロシクリルが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ、及びシクロアルキルを含む群より独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、
Ｙが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、及びアルキルエステルからなる群より選択され、
Ｒ１が、次の構造の基であり
【化４】
2020532575.tif 000285
ｎが０であり、
Ｒ２が、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３が、メチル、トリフルオロメチル、エチルである、若しくはＲ２と一緒になってシクロプロピル基を形成する、
又は
ｎが１であり、
Ｒ２が、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３が、メチル若しくはトリフルオロメチルである、若しくは＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成する
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニル及びピリジルからなる群より選択され、それらがそれぞれ、１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換され、
ＲＡｒが、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、（モノ−又はジメチルアミノ）−Ｃ１−３−アルキル、及び（モノ−又はジメチルアミノ）−Ｃ１−２−アルコキシからなる群より選択され、
Ｚが、ＣＯＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル、５−又は６員ヘテロアリール、フェニル、−ＣＯＯ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクリル、−ＣＯＮ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯＮ−Ｃ３−６−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル、−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル、及び−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−４−アルキル）（ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル）からなる群より選択され、前記ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルが、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、及びＯＨからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、
Ｙが、ＣＦ３及びＭｅからなる群より選択され、
Ｒ１が、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−２−ジュウテロ−プロピル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒが、１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換されたフェニルからなる群より選択され、
ＲＡｒが、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、及び（ジメチルアミノ）−Ｃ１−２−アルコキシからなる群より選択され、
Ｚが、Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ１−３−アルキル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、フラン、テトラヒドロフラン、シクロプロポキシメチル、シクロヘキソキシメチル、シクロペントキシメチル、−ＣＯＯ−シクロプロピル、−ＣＯＯ−シクロブチル、−ＣＯＯ−シクロペンチル、−ＣＯＯ−シクロヘキシル、ペンタ−４−エン−１−オン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、シクロブトキシメチル、メトキシエチル、アセチル、メトキシアセチル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＯＯ−オキセタン、１−シクロプロピルメチル−ペンタ−４−エン−１−オール、−メトキシ−エトキシ−メチル、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、−ＣＯＮＨ−シクロブチル、−ＣＯＮＨ−シクロペンチル、及び−ＣＯＮＨ−シクロヘキシルからなる群より選択され、前記ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロフラン、及びフランが、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、及びＯＨからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、
Ｙが、ＣＦ３及びＭｅからなる群より選択され、
Ｒ１が、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−２−ジュウテロ−プロピル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ａｒが、１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換されるフェニルであり、
ＲＡｒが、Ｃｌ、−ＯＭｅ、Ｆ、及び２−（ジメチルアミノ）−エトキシからなる群より選択され、
Ｚが、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、ピリミジン−２−イル、チアゾール−２−イル、シクロプロポキシメチル、−ＣＯＯ−シクロプロピル、−ＣＯＯ−シクロブチル、ペンタ−４−エン−１−オン、ピリミジン−４−イル、メトキシメチル、ピラジン−２−イル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＯＯ−オキセタン、５−メチル−イソオキサゾール−２−イル、１−シクロプロピルメチル−ペンタ−４−エン−１−オール、−ＣＯＮＨ−シクロペンチルからなる群より選択され、
Ｙが、ＣＦ３及びＭｅからなる群より選択され、
Ｒ１が、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−２−ジュウテロ−プロピル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
１−（｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）シクロプロパン−１−オール
４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン−２−オール（ラセミ体）
３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ体）
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ）
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（ラセミ体）
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（ラセミ体）
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ）
メチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
メチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ）
メチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
メチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）シクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝（２−２Ｈ）プロパン−２−オール（ラセミ体）
エチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［２−ヒドロキシ（２−２Ｈ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（ラセミ体）
メチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［２−ヒドロキシ（２−２Ｈ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（ラセミ体）
１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］エタン−１−オン
１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］エタン−１−オン
１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］−２−シクロブチルエタン−１−オン
１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］ペンタ−４−エン−１−オン
２−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］−１−シクロプロピルヘキサ−５−エン−２−オール（ラセミ体）
１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］−２−メトキシエタン−１−オン
１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］−２−メトキシエタン−１−オン
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
オキセタン−３−イル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
シクロプロピル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ）
シクロプロピル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
シクロプロピル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ）
シクロプロピル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
オキセタン−３−イル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
シクロプロピル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
シクロプロピル  ３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ）
シクロプロピル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
シクロブチル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
オキセタン−３−イル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
オキセタン−３−イル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
シクロプロピル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
オキセタン−３−イル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
シクロプロピル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
シクロプロピル  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ）
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（エトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ）
４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−［（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロブトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
メチル  ５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝（２−２Ｈ）プロパン−２−オール（ラセミ体）
（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（オキソラン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール
１−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
４−（４−｛３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝フェノール
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
エチル  ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン）
エチル  ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［２−（２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝フェノキシ）エチル］−１ラムダ６−チオモルホリン−１，１−ジオン
４−（４−｛３−［２−クロロ−３−（２−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝エトキシ）フェニル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［３−（２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝フェノキシ）プロピル］−１ラムダ６−チオモルホリン−１，１−ジオン
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
メチル  ３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル  ３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ）
（２Ｒ）−１−（４−｛３−［２−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−エチル−３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド
２−クロロ−３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
（２Ｒ）−１−（４−｛３−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−クロロフェニル］−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド
（２Ｒ）−１−（４−｛３−［２−クロロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
Ｎ−シクロプロピル−３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
（２Ｒ）−１−（４−｛３−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル］−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
Ｎ−シクロブチル−３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−エチル−３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−シクロブチル−３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）ベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
からなる群より選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
薬剤としての使用のための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、１型糖尿病、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、ＡＩＨ（自己免疫性肝炎）、ＰＢＣ（末梢胆汁性胆管炎）、ＰＳＣ（原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｇ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ））、肥満、ループス腎炎、バセドウ病及び橋本病を含む自己免疫性甲状腺障害、自己免疫性ブドウ膜炎、大腸炎、ＩＭＱ乾癬、若年性特発性関節炎、重症筋無力症、全身性強皮症、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｉｓ  ｍｅｌｉｔｕｓ）、並びに変形性関節症からなる群より選択される疾患又は病態の治療における使用のための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）及び／又はインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患又は病態の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれかで画定された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
前記疾患又は病態が、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、１型糖尿病、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、ＡＩＨ（自己免疫性肝炎）、ＰＢＣ（末梢胆汁性胆管炎）、ＰＳＣ（原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｇ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ））、肥満、ループス腎炎、バセドウ病及び橋本病を含む自己免疫性甲状腺障害、自己免疫性ブドウ膜炎、大腸炎、ＩＭＱ乾癬、若年性特発性関節炎、重症筋無力症、全身性強皮症、糖尿病、及び変形性関節症からなる群より選択される請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
序論（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）
サイトカインのＩＬ‐１７ファミリーは自己免疫疾患の病態形成と関連しており、一般に自己免疫及び慢性炎症の病原性症状の原因とされている。ＩＬ−１７の過剰発現は、関節リウマチ、乾癬及び乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、血管炎及びアテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、並びに肺疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような自己免疫及び慢性炎症性疾患の特徴である。（Miossec and Kolls, Nature Reviews Drug Discovery, 2012 1の総説）。
【０００２】
ＩＬ−１７サイトカインファミリーは６つのメンバーを含み、そのうちのＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆが最もよく特徴づけられている。ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆはホモダイマーとしてもヘテロダイマーとしても存在する（ＩＬ−１７ＡＡ、ＩＬ−１７ＡＦ、ＩＬ−１７ＦＦ）。ＩＬ‐１７ＡとＩＬ‐１７Ｆは明らかに炎症と関連するが、他のＩＬ‐１７ファミリーメンバーの役割はあまり詳しく調べられていない（Reynold et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2010 2にまとめられている）。
【０００３】
ＩＬ−１７の分泌は、Ｔｈ１７細胞と名付けられたＴヘルパー細胞の特有のサブタイプによって主に引き起こされる。ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｈ１７細胞への分化は、サイトカイン、ＩＬ−１β、ＴＧＦβ、ＩＬ−６の存在下で誘導され、一方でＩＬ−２３はＴＨ１７細胞の生存を維持する。Ｔｈ１７細胞からのＩＬ−１７の転写及び分泌に重要な転写因子は、ＲＯＲγｔとＳＴＡＴ３である。ＩＬ−１７自体は、内皮細胞、上皮細胞、又は線維芽細胞、マクロファージ及び樹状細胞、軟骨細胞及び骨芽細胞のようなＩＬ１７Ｒ発現細胞においてエフェクター分子の産生を誘導する。これらのエフェクター分子は、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、及びＩＬ−１ｂ）、ケモカイン（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５、ＣＣＬ２、ＣＣＬ７、及びＣＣＬ２０など）、成長因子（Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ）、並びに一酸化窒素、プロスタグランジンＥ２、並びにマトリックスメタロプロテアーゼである。これらのエフェクター分子によって開始され、好中球浸潤、組織損傷、及び慢性炎症が起こる（Miossec and Kolls, Nature Reviews Drug Discovery, 2012 1にまとめられている）。
【０００４】
自己免疫炎症におけるＩＬ‐１７の重要性が認識される以前は、Ｔｈ１細胞由来のＩＦＮ−ガンマが自己免疫障害を駆動する重要なサイトカインであると考えられていた。Ｔｈ１エフェクター細胞からのＩＦＮ−ガンマの転写及び分泌は、転写因子Ｔ−ｂｅｔ及びＳＴＡＴ４によって調節される。Ｔｈ１免疫のエフェクターサイトカインとして、ＩＦＮ−ガンマはマクロファージ活性化の鍵となる調節因子である。並行して同時に、ＩＮＦ−ガンマシグナル伝達は、炎症を持続させ、Ｔｈ１応答を維持し、制御性Ｔ細胞、Ｔｈ２細胞、及びＴｈ１７細胞（Pollard et al., Discov. Med., 2014 3及びGreen et al., J. Biol. Chem., 2017 4にまとめられている）の分化を阻害する他のサイトカイン及び炎症因子を生み出す。
【０００５】
最近、ハイブリッドＴｈ１／Ｔｈ１７細胞の存在が報告された。これらの細胞は、ＩＬ−１と併せてＩＬ‐２３及びＩＬ‐６によってインビトロで誘導することができ、ＩＬ−１７及びＩＦＮ−ガンマを分泌する。これらの二重産生（ｄｏｕｂｌｅ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ）細胞は顕著な炎症誘発特性をもち、ＩＢＤ、ＥＡＥ、及び１型糖尿病の病因に関わることが示された（Buonocore et al., Nature, 2010 5、Ghoreschi et al., Nature, 2010 6、Marwaha et al., Clin Immunol, 2014 7、Ramesh et al., J.Exp. Med. 2014 8）。
【０００６】
したがって、ＩＬ−１７及びＩＦＮ−ガンマの両方を標的とし、抑制する化合物は、自己免疫障害の治療にあらかじめ運命づけられている。
【０００７】
自己免疫疾患における治療処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてのＩＬ−１７シグナル伝達だけを遮断することの有効性は、例えばＩＬ‐１７Ａ（セクキヌマブ（ｓｅｋｕｋｉｎｕｍａｂ）、イキセキズマブ、ＡＢＴ−１２２、ＣＮＴＯ  ６７８５、ＣＪＭ１１２、ＣＯＶＡ３２２、ＡＬＸ−０７６１、ビメキズマブ、ＳＣＨ−９００１１７）及び／又はＩＬ‐１７受容体ＩＬ−１７ＲＡ（ＡＭＧ８２７、ブロダルマブ）に対するモノクローナル抗体を用いた治験で既に証明されている。ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに向かうことによってＩＬ−１７−Ｔｈ１７経路を標的とする臨床開発中のさらなる抗体は、チルドラキズマブ、グセルクマブ、ＡＭＧ１３９、ＢＩ６５５０６６、及びＬＹ３０７４８２８である（Bartlett and Million, Nature Reviews Drug Discovery 2015 9にまとめられている）。関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、ぶどう膜炎、強直性脊椎炎、及び脊椎関節炎の治療で良い結果が報告されている。研究中の他の自己免疫疾患は、クローン病、喘息、及び多発性硬化症である。
【０００８】
一方、ＩＦＮ−ガンマ特異的モノクローナル抗体ＡＭＧ８１１による自己免疫疾患におけるＩＦＮ−ガンマシグナル伝達のみの遮断は、全身性エリテマトーデス及び円板状エリテマトーデスの治験で調べられ、これまでのところ有意な臨床的有益性はない（Werth et al., Arthritis 2017 10）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
1. Miossec, P. & Kolls, J. K. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 763-776 (2012).
2. Reynolds, J. M., Angkasekwinai, P. & Dong, C. IL-17 family member cytokines: regulation, and function in innate immunity. Cytokine Growth Factor Rev. 21, 413-423 (2010).
3. Pollard, K. M., Cauvi, D. M., Toomey, C. ., Morris, K. V. & Kono, D. H. Interferon-γ and Systemic Autoimmunity. Discov. Med. 16, 123-131 (2013).
4. Green, D. S., Young, H. A. & Valencia, J. C. Current prospects of type II interferon gamma signaling and autoimmunity. J. Biol. Chem. jbc.R116.774745 (2017). doi:10.1074/jbc.R116.774745
5. Buonocore, S. et al. Innate lymphoid cells drive IL-23 dependent innate intestinal pathology. Nature 464, 1371-1375 (2010).
6. Ghoreschi, K. et al. Generation of Pathogenic Th17 Cells in the Absence of TGF-β Signaling. Nature 467, 967-971 (2010).
7. Marwaha, A. K., Tan, S. & Dutz, J. P. Targeting the IL-17/IFN-γ axis as a potential new clinical therapy for type 1 diabetes. Clin. Immunol. Orlando Fla 154, 84-89 (2014).
8. Ramesh, R. et al. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids. J. Exp. Med. 211, 89-104 (2014).
9. Bartlett, H. S. & Million, R. P. Targeting the IL-17-TH17 pathway. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 11-12 (2015).
10. Werth, V. P. et al. Brief Report: Pharmacodynamics, Safety, and Clinical Efficacy of AMG 811, a Human Anti-Interferon-γ Antibody, in Patients With Discoid Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. Hoboken NJ 69, 1028-1034 (2017).
【００１０】
国際公開第２０１２／１０１２６１（Ａ１）号パンフレット及び国際公開第２０１２／１０１２６３（Ａ１）号パンフレットには、本発明の化合物のコア構造を有するが、特にＲ１基に関して異なる置換パターンを有する化合物が記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特定の実施形態では、本発明は、以下の項目に記載の式（Ｉ）の化合物に関する。
１．式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
【００１２】
【化１】
2020532575.tif 000003
【００１３】
式中
Ａｒは、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択され、それらはそれぞれ、独立して選択される１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換され、
ＲＡｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、モノ−又はジアルキルアミノ−アルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノ−アルコキシ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、ＮＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、ベンジルオキシ、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−Ｃ１−４−アルコキシ、アミノ、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、前記（ｓａｉｄ）アルコキシ、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基はそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、Ｒ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、及びハロアルキルからなる群より独立して選択され（ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ）、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ＲＺ、−ＣＨ２−Ｏ−ＲＺ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＲＺ、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＲＺ、−ＣＯＯＲＺ、−ＮＨＣＯ−ＲＺ、−ＣＯ−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲＺ、−ＳＯ２−ＲＺ、−ＳＯ２ＮＨＲＺ、−アルキル−Ｏ−ＲＺ、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−ＲＺ、アミノ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、
ＲＺは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、又はアルキルエステルであり、
Ｒ１は、次の構造の基であり
【００１４】
【化２】
2020532575.tif 000004
【００１５】
式中
ｎは、０若しくは１であり、
Ｒ２は、Ｈ、重水素、又はメチルであり、
Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、エチルである、若しくはＲ２と一緒になってシクロプロピル基を形成する、若しくはＲ３は、＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成する
化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【００１６】
２．式中
Ａｒが、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、それらがそれぞれ、独立して選択される１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換され、
ＲＡｒが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、モノ−又はジアルキルアミノ−アルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノ−アルコキシ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯ−Ｒ’、−ＳＯ２ＮＨＲ’、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、ＮＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’、−ＳＯ２−Ｒ’、ベンジルオキシ、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−Ｃ１−４−アルコキシ、アミノ、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、前記アルコキシ、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基がそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、及びＯＨから独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、Ｒ’が、Ｈ、ＯＨ、アルキル、及びハロアルキルからなる群より独立して選択され（ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ）、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ＲＺ、−ＣＨ２−Ｏ−ＲＺ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＲＺ、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＲＺ、−ＣＯＯＲＺ、−ＮＨＣＯ−ＲＺ、−ＣＯ−ＮＨＲＺ、−Ｎ（ＲＺ）２、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ２ＲＺ、−ＳＯ２−ＲＺ、−ＳＯ２ＮＨＲＺ、−アルキル−Ｏ−ＲＺ、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−ＲＺ、アミノ、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル基がそれぞれ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、
ＲＺが、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｙが、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、又はアルキルエステルであり、
Ｒ１が、次の構造の基であり
【００１７】
【化３】
2020532575.tif 000005
【００１８】
式中
ｎが、０若しくは１であり、
Ｒ２が、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３が、メチル、トリフルオロメチル、エチルである、若しくはＲ２と一緒になってシクロプロピル基を形成する、
又は
ｎが１であり、Ｒ２が、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、Ｒ３が、＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成する
項目１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【００１９】
３．式中
Ａｒが、フェニル及び５−又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、それらがそれぞれ、１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換され、
ＲＡｒが、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、−ＮＨ２、アセトアミド、−ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、及び（モノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ）−Ｃ１−４−アルコキシ、より具体的に、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、及び（モノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ）−Ｃ１−４−アルコキシ、ベンジルオキシ、一方のＲＮがＨであり、もう一方がＣ１−３−アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルである、又は両ＲＮが、それらが結合しているＮと一緒に、アゼタン、ピロリジン、若しくはモルホリン環を形成する−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ）２、一方のＲＮがＨであり、もう一方がイソプロピル若しくはシクロブチルである、又は両ＲＮが、それらが結合しているＮと一緒に、ピロリジン、モルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、４−メチル−ピペラジン、若しくは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する−ＣＯＮＲＮからなる群より選択され、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ１−４−アルコキシ、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−５−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−５−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−アリールアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロアルキル、ＣＯＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケン−１−オン、アルキルオキシアルキル、−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、シクロアルキルメチル−アルケン−１−オール、ヘテロアリール、フェニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、前記フェニル及びヘテロシクリルが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ、及びシクロアルキルを含む群から独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換され、
Ｙが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、及びアルキルエステルからなる群より選択され、
Ｒ１が、次の構造の基であり、
【００２０】
【化４】
2020532575.tif 000006
【００２１】
式中
ｎが０であり、
Ｒ２が、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３が、メチル、トリフルオロメチル、エチルである、若しくはＲ２と一緒になってシクロプロピル基を形成する、
又は
ｎが１であり、
Ｒ２が、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３が、メチル若しくはトリフルオロメチルである、若しくは＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成する
項目１若しくは２による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【００２２】
４．式中
Ａｒが、フェニル及びピリジルからなる群より選択され、それらがそれぞれ、１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換され、
ＲＡｒが、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、（モノ−又はジメチルアミノ）−Ｃ１−３−アルキル、及び（モノ−又はジメチルアミノ）−Ｃ１−２−アルコキシからなる群より選択され、
Ｚが、Ｈ、−ＣＯＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２−アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ１−３−アルコキシ、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−４−シクロアルキル、５−又は６員ヘテロアリール、フェニル、−ＣＯＯ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクリル、−ＣＯＮ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯＮ−Ｃ３−６−ヘテロシクリル、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−シクロブチル、−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル、及び−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−４−アルキル）（ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル）からなる群より選択され、前記ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアルキルが、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、及びＯＨからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、
Ｙが、ＣＦ３及びＭｅからなる群より選択され、
Ｒ１が、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−２−ジュウテロ−プロピル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される、
項目１〜３のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【００２３】
５．式中
Ａｒが、１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換されたフェニルからなる群より選択され、
ＲＡｒが、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、及び（ジメチルアミノ）−Ｃ１−２−アルコキシからなる群より選択され、
Ｚが、Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ１−３−アルキル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、フラン、テトラヒドロフラン、シクロプロポキシメチル、シクロヘキソキシメチル、シクロペントキシメチル、−ＣＯＯ−シクロプロピル、−ＣＯＯ−シクロブチル、−ＣＯＯ−シクロペンチル、−ＣＯＯ−シクロヘキシル、ペンタ−４−エン−１−オン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、シクロブトキシメチル、メトキシエチル、アセチル、メトキシアセチル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＯＯ−オキセタン、１−シクロプロピルメチル−ペンタ−４−エン−１−オール、−メトキシ−エトキシ−メチル、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、−ＣＯＮＨ−シクロブチル、−ＣＯＮＨ−シクロペンチル、及び−ＣＯＮＨ−シクロヘキシルからなる群より選択され、前記ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロフラン、及びフランが、メチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、及びＯＨからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換され、
Ｙが、ＣＦ３及びＭｅからなる群より選択され、
Ｒ１が、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−２−ジュウテロ−プロピル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される、
項目１〜４のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【００２４】
６．式中
Ａｒが、１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換されるフェニルであり、
ＲＡｒが、Ｃｌ、−ＯＭｅ、Ｆ、及び２−（ジメチルアミノ）−エトキシからなる群より選択され、
Ｚが、Ｈ、−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＭｅ、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、チアゾール−２−イル、シクロプロポキシメチル、−ＣＯＯ−シクロプロピル、−ＣＯＯ−シクロブチル、ペンタ−４−エン−１−オン、ピリミジン−４−イル、２−テトラハイドロフリル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、シクロブトキシメチル、３−オキセタンイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ピラジン−２−イル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＯＯ−オキセタン、５−メチル−イソオキサゾール−２−イル、１−シクロプロピルメチル−ペンタ−４−エン−１−オール、２−メトキシ−エトキシメチル、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、−ＣＯＮＨ−シクロブチル、及び−ＣＯＮＨ−シクロペンチルからなる群より選択され、
Ｙが、ＣＦ３及びＭｅからなる群より選択され、
Ｒ１が、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−２−ジュウテロ−プロピル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される、
項目１〜５のいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【００２５】
７．本明細書の実施例のセクションに列挙されている例からなる群より選択される項目１〜６のいずれかによる化合物。
【００２６】
８．薬剤としての使用のための項目１〜７のいずれかによる化合物。
【００２７】
９．乾癬、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｒｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、１型糖尿病、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、ＡＩＨ（自己免疫性肝炎）、ＰＢＣ（末梢胆汁性胆管炎）、ＰＳＣ（原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｇ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ））、肥満、ループス腎炎、バセドウ病及び橋本病を含む自己免疫性甲状腺障害、自己免疫性ブドウ膜炎、大腸炎、ＩＭＱ乾癬、若年性特発性関節炎、重症筋無力症、全身性強皮症、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｉｓ  ｍｅｌｉｔｕｓ）、並びに変形性関節症からなる群より選択される疾患又は病態の治療のための項目１〜７のいずれかによる化合物。
【００２８】
１０．インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）及び／又はインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患又は病態の治療用の薬剤の製造における項目１〜７のいずれかに画定される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【００２９】
１１．疾患又は病態が、乾癬、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｒｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、１型糖尿病、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、ＡＩＨ（自己免疫性肝炎）、ＰＢＣ（末梢胆汁性胆管炎）、ＰＳＣ（原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｇ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ））、肥満、ループス腎炎、バセドウ病及び橋本病を含む自己免疫性甲状腺障害、自己免疫性ブドウ膜炎、大腸炎、ＩＭＱ乾癬、若年性特発性関節炎、重症筋無力症、全身性強皮症、糖尿病、及び変形性関節症からなる群より選択される項目１０の使用。
【００３０】
特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５−又は６員複素環基を示す。この複素環基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する別の芳香族又は複素芳香族の５−又は６員環に任意選択で縮合する。例えば、この基は、チアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル（ｑｕｉｎｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、シンノリン、キノリニル、テトラハイドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラハイドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン（ｔｈｉａｔｅｔｒａａｚａｉｎｄｅｎｅ）、チアトリアザインデン（ｔｈｉａｔｒｉａｚａｉｎｄｅｎｅ）、イソチアゾロピラジン、６−ピリミジニル、２，４−ジメトキシ−６−ピリミジニル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンゾ−イミダゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、ベンゾイミダゾール−７−イル、テトラゾール、テトラハイドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、又はトリアゾロピリダジン基から選択することができる。特定のヘテロアリール基は、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピラジン−２−イル、及びイソオキサゾール−２−イルである。
【００３１】
特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル基は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３〜８員、より具体的には３〜６員ヘテロ環非芳香族基を意味し、ヘテロシクリル基は別の非芳香族シクロアルキル又はヘテロシクリル環に任意選択で縮合し、ヘテロシクリル残基は、オキセタニル、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、イソオキサゾリジン−２−イル、１−アルキルピペラジン−４−イル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラハイドロチオフラニル、テトラハイドロピラニル、及びピラニルからなる群より特に選択される。特定のヘテロシクリル基は、テトラヒドロピラン及びオキセタンである。
【００３２】
定義を可能な限り短くするために、本明細書で使用される場合、「アルキル」及び（例えばアルコキシのような）「ａｌｋ」は、直鎖及び分枝状のアルカニル、アルケニル、及びアルキニル、より具体的にはアルキル及びアルケニル、さらに具体的にはアルカニルを包含するものと理解されるべきである。他に記載がなければ、特定の実施形態では、これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルカニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、又はＣ２−Ｃ６−アルキニル、より具体的にはＣ１−Ｃ５−アルカニル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、又はＣ２−Ｃ５−アルキニル、さらにより具体的にはＣ１−Ｃ４−アルカニル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、又はＣ２−Ｃ４−アルキニルである。例えば、アルキル基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、及び−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５からなる群より選択することができる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ンチル、ブテニル、及びペンテニルである。
【００３３】
特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、アリールアルキル基は、本明細書で定義される、少なくとも１つのアリール基で置換された直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、４−ヒドロキシベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロフェニルエチル、及び同種のもの（and the like）が挙げられる。
【００３４】
特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、特に４〜８個の炭素原子、より具体的には３〜６個の炭素原子、さらにより具体的には３〜５個の炭素原子を含有する非芳香族環系を意味する。
【００３５】
特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、アルコキシ基はＯ−アルキル基を意味し、アルキル基は上記で定義される通りである。より具体的には、アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、又はペントキシ基、さらにより具体的にはメトキシ基である。
【００３６】
特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、ハロアルキル基は、水素原子の１つ又は複数の、特に半分より多い、より具体的にはすべてがハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味する。例えば、ハロアルキル基は、−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＲ１０（Ｒ１０’）２、−ＣＲ１０（Ｒ１０’）Ｒ１０’’、−Ｃ２（Ｒ１０）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−Ｃ（Ｒ１０’）２−ＣＨ（Ｒ１０’）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０’）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０’）Ｒ１０’’、−Ｃ３（Ｒ１０）７、又は−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３であり、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１０’’は、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを独立して表し、より具体的にＦを表す。より具体的には、ハロアルキルはＣＦ３である。
【００３７】
特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、ハロアルコキシ基は−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。
【００３８】
特定の実施形態では、本明細書で使用される場合、ハロ基又はハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、特に塩素又はフッ素を意味する。
【００３９】
別段の記載がない限り、用語「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」等は、包含するが非限定的な意味として理解されるべきである。
【００４０】
本明細書に記載の任意選択で置換される構成成分は、特に断りのない限り、化学的に可能な任意の位置で置換することができる。
【００４１】
本発明の特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル及び５−又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、より具体的にピリジルであり、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、−ＮＨ２、アセトアミド、−ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、及び（モノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ）−Ｃ１−４−アルコキシ、より具体的に、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシル、４−６員ヘテロシクリル−カルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−４−シクロアルキルアミノカルボニル、５−６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−Ｃ１−４−アルコキシ、及び（モノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ）−Ｃ１−４−アルコキシからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換される。
【００４２】
他の特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル及びピリジルからなる群より選択され、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、及び（モノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ）−Ｃ１−４−アルコキシからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換される。
【００４３】
他の特定の実施形態では、Ａｒはフェニルであり、ハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、及び（モノ−又はジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノ）−Ｃ１−４−アルコキシからなる群より独立して選択される１つ又は複数の置換基ＲＡｒによって任意選択で置換される。
【００４４】
他の特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル、２−メトキシフェニル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−３−（Ｎ−モルホリノカルボニル）フェニル、２−クロロ−３−（Ｎ−アゼタニルカルボニル）フェニル、２−クロロ−３−（Ｎ−アゼタニルカルボニル）フェニル、２−クロロ−３−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）フェニル、２−クロロ−３−（エチルアミノ）カルボニル−フェニル、２−クロロ−３−（イソプロピルアミノ）カルボニル−フェニル、２−クロロ−３−（シクロプロピルアミノ）カルボニル−フェニル、２−クロロ−３−（シクロブチルアミノ（ｃｙｃｌｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ））カルボニル−フェニル、２−メトキシ−３−（エチルアミノ）カルボニル−フェニル、２−メトキシ−３−（イソプロピルアミノ）カルボニル−フェニル、２−メトキシ−３−（シクロプロピルアミノ）カルボニル−フェニル、２−メトキシ−３−（Ｎ−アゼタニルカルボニル）−フェニル、３−（シクロブチルアミノ）カルボニル−フェニル、３−（イソプロピルアミノ）カルボニル−フェニル、２−クロロ−３−メトキシフェニル、２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−３−ベンジルオキシフェニル、２−クロロ−３−（２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシ）フェニル、２−クロロ−３−（２−（Ｎ−１，１−ジオキソチオモルホリニル）エトキシ）フェニル、２−クロロ−３−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）エトキシ）フェニル、２−クロロ−３−（２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ）フェニル、２−クロロ−３−（２−（Ｎ−４−メチルピペラジニル）エトキシ）フェニル、２−クロロ−３−（２−（ジエチルアミノ）−エトキシ）フェニル、及び２−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−フェニルからなる群より選択される。
【００４５】
他の特定の実施形態では、Ａｒは、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−３−メトキシフェニル、及び２−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−フェニルからなる群より選択される。
【００４６】
他の特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル、及び２−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）−フェニルからなる群より選択される。
【００４７】
他の特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル、及び２−クロロ−３−メトキシ−フェニルからなる群より選択される。
【００４８】
他の特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル、３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル、及び２−クロロ−３−メトキシ−フェニルからなる群より選択される。
【００４９】
他の特定の実施形態では、Ａｒは、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、及び２−クロロ−３−メトキシ−フェニルからなる群より選択される。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アルコキシアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−アリールアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロアルキル、ＣＯＯ−ヘテロシクリル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヒドロキシメチル、−アルキル−Ｏ−アルコキシアルキル、アルケン−１−オン、アルキルオキシアルキル、シクロアルキルメチル−アルケン−１−オール、ヘテロアリール、フェニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され、前記フェニル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−ＣＯＯ−アルキル、ＯＨ、及びシクロアルキルを含む群より独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換される。本発明の他の特定の実施形態では、Ｚは、水素、臭素、−ＣＯＭｅ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＭｅ、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、シクロブトキシメチル、２−メトキシ−エトキシメチル、ヒドロキシメチル、テトラハイドロフリル、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、−ＣＯＮＨ−シクロブチル、−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−ＣＯ−ピペリジン−４−イル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ−ＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチル、−ＣＯＮＨＮ＝イソプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−トリフルオロメチル、−ＮＨ−ＣＯＨ、−ＣＯ−（Ｎ−メチル−ピペラジン−４−イル）、−ＣＯ−（４−［クロロベンジル］−ピペラジン−１−イル）、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯＯ−メチル、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮＨ−メチル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル−置換ベンジル）、−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＯＮ（メチル）２、−ＣＯＮ（メチル）−Ｏ−メチル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、シクロプロポキシメチル、−ＣＯＯ−シクロプロピル、−ＣＯＯ−シクロブチル、ペンタ−４−エン−１−オン、メトキシメチル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＯＯ−オキセタン、５−メチル−イソオキサゾール−２−イル、１−シクロプロピルメチル−ペンタ−４−エン−１−オール、−ＣＯＮＨ−シクロペンチル、フェニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピリミジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フラニル、及びチオフェニルからなる群より選択され、前記フェニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピリミジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、フラニル、又はチオフェニルは、ハロゲン、メチル、ＯＭｅ、ＣＦ３、−ＣＯＯＭｅ、及び−ＣＯＯＥｔを含む群より独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択で置換される。
【００５１】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｚは、Ｈ、−ＣＯＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２−アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、Ｎ、Ｓ、及びＯから独立して選択される１つ又は２つヘテロ原子を含む５−又は６員ヘテロアリール、Ｖが、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、及びＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルからなる群より選択される−ＣＨ２−Ｏ−Ｖ、−ＣＯＯ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−アルケン−１−オン、ピラジニル、−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ３−５−シクロアルキル、ＣＯＯ−（３−〜５員ヘテロシクリル）、メチル−イソオキサゾリル、１−シクロプロピルメチル−Ｃ３−６−アルケン−１−オール、−ＣＯＮＨ−Ｃ５−６−ヘテロシクリル、並びに−ＣＯＮＨ−Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群より選択される。
【００５２】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｚは、Ｈ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＭｅ、ピリミジン−２−イル、チアゾール−２−イル、シクロプロポキシメチル、−ＣＯＯ−シクロプロピル、−ＣＯＯ−シクロブチル、ペンタ−４−エン−１−オン、ピリミジン−４−イル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、シクロブトキシメチル、２−メトキシ−エトキシメチル、ヒドロキシメチル、ピラジン−２−イル、−ＣＯ−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＯＯ−オキセタン、５−メチル−イソオキサゾール−２−イル、テトラハイドロフリル、１−シクロプロピルメチル−ペンタ−４−エン−１−オール、−ＣＯＮＨ−シクロプロピル、−ＣＯＮＨ−シクロブチル、及び−ＣＯＮＨ−シクロペンチルからなる群より選択される。
【００５３】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｚは、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、ピリミジン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、メトキシメチル、及び５−メチル−イソオキサゾール−２−イルからなる群より選択される。
【００５４】
本発明の特定の実施形態では、Ｙは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、及びアルキルエステルからなる群より選択される。
【００５５】
他の特定の実施形態では、Ｙは、Ｈ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル、メチル、及びメトキシカルボニルからなる群より選択される。
【００５６】
他の特定の実施形態では、Ｙは、Ｈ、トリフルオロメチル、メチル、及びメトキシカルボニルからなる群より選択される。
【００５７】
他の特定の実施形態では、Ｙは、トリフルオロメチル、及びメチルからなる群より選択される。
【００５８】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｉＢｕ、及びＣＦ３、より具体的にはＨ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、及びＣＦ３からなる群より独立して選択される。
【００５９】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ１は次の構造の基であり、
【００６０】
【化５】
2020532575.tif 000007
【００６１】
式中
ｎは、０若しくは１であり、
Ｒ２は、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、エチルである、若しくはＲ２と一緒になってシクロプロピル基を形成する、
又は
ｎは１であり、Ｒ２はＨ、重水素、若しくはメチルであり、Ｒ３は＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成する。
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は次の構造の基であり、
【００６２】
【化６】
2020532575.tif 000008
【００６３】
式中
ｎは０であり、
Ｒ２は、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、エチルである、若しくはＲ２と一緒になってシクロプロピル基を形成する、
又は
ｎは１であり、
Ｒ２は、Ｈ、重水素、若しくはメチルであり、
Ｒ３は、メチル若しくはトリフルオロメチルである、若しくは＊印の炭素原子にメチレン架橋を形成する。
【００６４】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシ−２−ジュウテロ−プロピル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される。
【００６５】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される。
【００６６】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチルからなる群より選択される。
【００６７】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び２−ヒドロキシプロピルからなる群より選択される。
【００６８】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル又は３−ヒドロキシシクロブチルである。
【００６９】
本発明の他の特定の実施形態では、Ｒ１は、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、及び３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチルからなる群より選択される。
【００７０】
本発明の他のより具体的な実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチルである。
【００７１】
本発明の他のより具体的な実施形態では、Ｒ１は３−ヒドロキシ−３−メチルブチルである。
【００７２】
本発明の特定の化合物は、本発明の下記実施例の化合物、より具体的には、下記実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、及び１６７の化合物、より具体的には、下記実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２５、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３５、３６、３７、４４、４６、４７、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６６、６７、６８、６９、７２、７４、７６、７７、７８、７９、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１５、１１７、１１８、１１９、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５４、１５５、１５７、１５８、１５９、１６０、及び１６２の化合物、さらにより具体的には、下記実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２２、２３、２５、２７、３１、３２、３３、４９、５０、５１、５３、５５、５６、５８、５９、６１、６２、６６、６７、６９、７２、７６、７７、７８、７９、８２、８３、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９７、９８、９９、１００、１０２、１０３、１０４、１０６、１０７、１１１、１１２、１１８、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２７、１２８、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３８、１３９、１４１、１４３、１４８、１５０、及び１６０の化合物、さらにいっそうより具体的には、下記実施例３、４、６、７、１０、１１、１２、１４、１５、１６、２７、３２、４９、６１、８２、８９、９２、９７、９８、１０２、１０３、１１２、１２１、１２３、１２８、１３０、及び１３２の化合物である。
【００７３】
本明細書に記載の残基Ａｒ、ＲＡｒ、Ｚ、ＲＺ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ’に関するそれぞれの実施形態は、互いに組み合わされてさらなるより特定の実施形態をもたらしうることは明らかである。そのような組み合わせのいくつかの例は、本発明を特定の組み合わせに限定することなく、本明細書に記載される。
【００７４】
専門家の知識によれば、本発明の化合物及びそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合、さまざまな量の溶媒を含有しうる。したがって、式（Ｉ）の化合物のすべての溶媒和物及び特にすべての水和物、並びに式（Ｉ）の化合物の塩のすべての溶媒和物及び特にすべての水和物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００７５】
本発明はさらに、本明細書に記載されている疾患又は病態、特に、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７Ａ）、インターロイキン１７Ｆ（ＩＬ−１７Ｆ）、インターロイキン−２２（ＩＬ−２２）、及び／又はインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患又は病態、より具体的には、乾癬、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｒｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、１型糖尿病、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、ＡＩＨ（自己免疫性肝炎）、ＰＢＣ（末梢胆汁性胆管炎）、ＰＳＣ（原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｇ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ））、肥満、ループス腎炎、糖尿病、及び変形性関節症からなる群より選択される疾患又は病態の治療の方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。類似して、本発明はさらに、本明細書に記載のさらなる実施形態、特に本明細書に記載の医学的用途及び医学的治療に使用するための化合物を包含する、上記のもののような方法に関する。
【００７６】
本発明はさらに、本発明による化合物を含む医薬組成物、キット、及びパーツキット（ｋｉｔｓ−ｏｆ  ｐａｒｔｓ）に関する。
【００７７】
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患、障害、疾病（ｉｌｌｎｅｓｓｅｓ）、及び／又は病気の治療及び／又は予防に使用される医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明はさらに、本明細書中に記載の医薬組成物を包含する、本明細書に記載の方法及び医学的用途に関する。
【００７９】
本明細書に記載の医薬組成物は、１つ又は複数の本発明による化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
【００８０】
さらに、本発明は、包装材料及び前記包装材料内に入れられた医薬品を含む製品に関し、医薬品は、本明細書に記載の病態に対して治療的に有効であり、包装材料は、薬剤が前記病態の予防又は治療に有用であることを示すラベル又は添付文書を含み、前記医薬品は、本発明による式（Ｉ）の１つ又は複数の化合物を含む。包装材料、ラベル、及び添付文書は、他の点では、関連する有用性を有する医薬の標準的な包装材料、ラベル、及び添付文書として一般にみなされているものに類する、又は類似する。
【００８１】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知であり、当業者が精通している方法によって調製される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、それ自体で、又は特に好適な医薬助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳとして）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、又は液剤の形態で使用され、有利には活性化合物の含有量は０．１〜９５％であり、助剤及び／又は賦形剤の適切な選択によって、活性化合物及び／又は所望の作用発現に正確に適した医薬投与剤形（例えば遅延放出形態又は腸溶性形態）を得ることができる。
【００８２】
当業者は、その専門知識に基づいて、所望の医薬製剤、製剤、又は組成物に適した助剤、ビヒクル（vehicles）、賦形剤、希釈剤、担体、又はアジュバントに精通している。溶媒に加えて、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の活性化合物賦形剤、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤、又は浸透促進剤を用いることができる。
【００８３】
治療又は予防される特定の疾患に応じて、その疾患を治療又は予防するために通常投与される追加の治療活性剤を、任意選択で本発明による化合物と共投与することができる。本明細書で使用される場合、特定の疾患を治療又は予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、治療される疾患に対して適切であることが知られている。
【００８４】
本発明のさらなる態様では、本発明による化合物又は式（Ｉ）の前記化合物の塩若しくは溶媒和物は、本明細書に記載の病態の治療のために一般によく使用される標準治療剤と組み合わせることができる。
【００８５】
当業者は、その専門的知識に基づいて、共投与される追加の治療剤の１日総投与量及び投与形態を理解している。前記１日総投与量は広い範囲で変動しうる。本発明を実施する際に、及び上記のそれらの使用の詳細、特徴、又は目的に応じて、本発明による化合物は、１つ又は複数の標準的な治療薬、特に上記のものなどの当技術分野で公知の化学療法薬又は標的特異的抗がん剤と、別々に、連続して、同時に、又は時間的にずらして（例えば、複合単位剤形として、別々の単位剤形若しくは隣接する個別の単位剤形（ａ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）として、固定若しくは非固定配合剤として、キットの一部として、又は混合物として）併用療法において投与することができる。
【００８６】
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である第１の活性成分と、本明細書に記載の病態に対する当該技術分野で公知の標準的治療薬である第２の活性成分、並びに任意選択で、例えば患者において本明細書に記載の病態を治療、予防、又は改善するために、治療で任意の順序にて、連続して、別々に、同時に、又は時間的にずらして使用するための薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む組み合せ又は医薬組成物である。
【００８７】
これに関連して、本発明はさらに、例えば本明細書に記載の疾患の治療などの治療において、別々に、連続して、同時に、又は時間的にずらして使用するための、少なくとも１つの本発明による化合物である第１の活性成分及び本明細書に記載の病態に対する少なくとも１つの当該技術分野で既知の標準治療薬である第２の活性成分を含む組み合せに関する。
【００８８】
本発明による「組み合わせ」という用語は、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせ、又はパーツキットとして存在することができる。「固定の組み合わせ」は、前記第１の活性成分及び前記第２の活性成分が、一単位投与量（ｏｎｅ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）又は単一の実体（ｅｎｔｉｔｙ）で一緒に存在する組合せとして定義される。「固定の組み合わせ」の一例は、製剤などの、同時投与のための混合物中に前記第１の活性成分及び前記第２の活性成分が存在する医薬組成物である。「固定の組み合わせ」の別の例は、前記第１の活性成分及び前記第２の活性成分が混合されることなく１つのユニット中に存在する医薬の組み合せである。
【００８９】
「パーツキット」は、前記第１の活性成分及び前記第２の活性成分が１つより多い単位で存在する組み合せとして定義される。「パーツキット」の一例は、前記第１の活性成分及び前記第２の活性成分が別々に存在する組み合せである。
パーツキットの構成要素は、別々に、連続して、同時に、又は時間的にずらして投与することができる。
【００９０】
本発明による組み合せ又はパーツキットの第１の活性成分及び第２の活性成分は、別々の製剤として（すなわち互いに独立して）提供することができ、後に、併用療法において同時に、連続して、別々に、若しくは時間的にずらして使用するために一つにまとめられる、又は併用療法において同時に、連続して、別々に、若しくは時間的にずらして使用するために組み合わせパックの別々の成分として一緒に包装及び提示される。
【００９１】
本発明による組合せ又はパーツキットの第１及び第２の活性成分の医薬製剤のタイプは、類似しうる、すなわち両成分が別々の錠剤又はカプセル剤に製剤化される、又は異なりうる、すなわち異なる投与形態に適し、例えば一方の有効成分が錠剤若しくはカプセル剤として製剤化され、他方が例えば静脈内投与用に製剤化される。
【００９２】
本発明による組み合わせ、組成物、又はキットの第１及び第２の活性成分の量は、一緒に合わせて、本明細書に記載の病態の治療、予防、又は改善のための治療上有効な量を含みうる。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、そのような治療を必要とする患者において、本明細書に記載の病態を共治療的（ｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）に治療する方法であり、その方法は、別々に、連続して、同時に、固定又は非固定で（ｆｉｘｅｄ  ｏｒ  ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ）、本発明による化合物の１つ又は複数の治療上有効かつ許容可能な量及び本明細書に記載の病態に対する当該技術分野で公知の治療薬の１つ又は複数の治療上有効かつ許容可能な量を、前記患者に投与することを含む。
【００９４】
疾患又は病態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の一般的及び特定の形態での使用への言及及び請求項は、同様に、前記疾患又は病態を治療する対応する方法にも言及し、前記方法は、治療上有効かつ許容可能な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを含み、組成物は、前記疾患又は病態の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、前記疾患又は病態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、逆もまた同様である。
【００９５】
医薬組成物の製造では、本発明の化合物（＝活性化合物）は、特に、適切な医薬助剤と混合され、さらに、好適な医薬製剤を与えるように加工される。好適な医薬製剤は、例えば粉末、エマルション、懸濁剤、スプレー、油、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲル剤、又は液剤である。本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方法によって調製される。
【００９６】
活性化合物の投与量は慣習的な程度で行われる。したがって、（軟膏などの）局所適用形態は、例えば０．１〜９９％の濃度で活性化合物を含有する。全身療法の場合の慣習的な投与量は、（経口投与）は通常１日あたり０．３〜３０ｍｇ／ｋｇであり、（静脈内投与）は通常０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時である。最適な投薬レジメン及び投薬期間の選択、特に、各場合に必要な活性化合物の最適な投与量及び投与方法は、当業者がその専門知識に基づいて決定することができる。
【００９７】
本発明の化合物の類は、自己免疫疾患及び慢性炎症の治療又はより広くインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）及び／若しくはインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患の治療に適した薬剤の開発に有用である。
【００９８】
本発明の化合物はまた、乾癬、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｒｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、自己免疫性甲状腺炎、バセドウ病（Ｇｒａｖｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、１型糖尿病、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応、ＡＩＨ（自己免疫性肝炎）、ＰＢＣ（末梢胆汁性胆管炎）、ＰＳＣ（原発性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｇ  ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ））、肥満、ループス腎炎、糖尿病、及び変形性関節症などの炎症性サイトカインに関連する又はそれによって媒介される疾患の治療に有用である。
【００９９】
意外にも、本明細書に詳細に記載のＲ１基を有する化合物は、好ましい水溶性及び／又はミクロソーム安定性を有する一方で、高いサイトカイン誘導を示すことが見出された。次の実施例のセクションは、さらなる詳細を示す。
【０１００】
実施例
ａ）合成
本明細書で用いられる用語「室温」又は「ｒ．ｔ．」は通常、約２５℃をいい；「ａｑ」は、水性をいい；「ｐｒｅｐ．」は、分取をいい；「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーをいい；「ｑｕａｎｔ．」は、定量的をいう。立体化学が具体的に示されていない立体中心を有する化合物は、立体異性体の混合物として得られた。完全を期すために、以下の各例での合成スキームで示された残基「Ｒ」は、特に各スキームに従って具体的な実施例で認められ得る具体的な基及びその類似体を含む一般的な代用基をいい、「Ｒ」の意味は、異なる合成スキームと各スキーム内の位置の間で変動してもよい。
【０１０１】
使用された分析装置
分析用ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：Waters 2700 Autosampler。Waters 1525 Multisolvent Delivery System。５μＬサンプルループ。カラム  ステンレス鋼２μｍプレフィルターを含むPhenomenex Onyx Monolythic C18 50x2mm。溶離液Ａ  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ；溶離液Ｂ  ＭｅＣＮ。勾配  ３．８分以内で５％Ｂから１００％Ｂへ、その後、０．２０分間は均一濃度、その後０．０７分以内で５％Ｂに戻し、その後、０．２３分間は均一濃度；流速  ０．６ｍｌ／分又は１．２ｍｌ／分。
【０１０２】
エレクトロスプレー源を含むWaters Micromass ZQ 4000シングル四重極質量分析計。ＭＳ法  MS4_15minPM-80-800-35V；陽／陰イオンモードスキャニング  ｍ／ｚ８０−８００を０．５秒で。キャピラリー電圧  ３．５０ｋＶ；コーン電圧  ５０Ｖ；マルチプライヤ電圧  ６５０Ｖ；ソースブロック及び脱溶媒ガス温度  各々１２０℃及び３００℃。２５４ｎｍに設定されたWaters 2487 Dual λ Absorbance Detector。ソフトウエア  Waters Masslynx V 4.0。
【０１０３】
エレクトロスプレー源を含むWaters Micromass LCZ Platform 4000シングル四重極質量分析計。ＭＳ法  MS4_15minPM-80-800-35V；陽／陰イオンモードスキャニング  ｍ／ｚ８０−８００を１秒で。キャピラリー電圧  ４．０ｋＶ；コーン電圧  ３０Ｖ；マルチプライヤ電圧  ９００Ｖ；ソースブロック及び脱溶媒ガス温度  各々１２０℃及び３００℃。２００〜４００ｎｍに設定されたWaters 996 Photodiode Array Detector。ソフトウエア  Waters Masslynx V 4.0。
【０１０４】
実施例で与えられた［Ｍ＋Ｈ］＋の値は、各化合物の対応するＬＣ／ＭＳクロマトグラムの中で見出されるそれらのｍ／ｚである。これらの値は全て、化合物のプロトン化の際に計算された厳密な質量と比較して＋／−０．３単位の許容差内で見出された。
【０１０５】
分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）：Merck PLCプレート Silica Gel 60 F254、０．５ｍｍ、１．０ｍｍ又は２．０ｍｍ。
【０１０６】
カラムクロマトグラフィー：Acros Silica Gel 60A、０．０３５−０．０７０ｍｍ。
【０１０７】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｉ）Waters 2767 Autosampler、分析ポンプヘッド（１００μＬ）を含むWaters 600 Multisolvent Delivery System；Waters 600 Controller；分取ポンプヘッド（５００μＬ）を含むWaters 2525 Binary Gradient Modul。At-Column-Dilution：溶媒１  ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ  ７０：３０（ｖ／ｖ）、溶媒２  ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ：ＤＭＦ  ８０：１５：５（ｖ／ｖ／ｖ）；流速５ｍＬ／分。１０ｍＬシリンジ及び１０ｍＬサンプルループを含むAutosampler 2767。流速２０ｍＬ／分で用いられたWaters X-Terra RP18 5μm 19x150mm及びX-Terra RP18ガードカートリッジ  ５μｍ  １９ｘ１０ｍｍを含むColumn 6-position valve Flom 401；流速２５ｍＬ／分で用いられたSunFire RP18ガードカートリッジ  ５μｍ  １９ｘ１０ｍｍを含むWaters SunFire Prep OBD 5μm 30x50mm；流速５０ｍＬ／分で用いられたAtlantisガードカートリッジを含むWaters Atlantis Prep T3 OBD 5μm 30x50mm；流速２０ｍＬ／分で用いられたX-Bridge RP18ガードカートリッジ  ５μｍ  １９ｘ１０ｍｍを含むWaters X-Bridge Prep OBD 5μm 19x150mm；流速２５ｍＬ／分で用いられたAtlantisガードカートリッジを含むWaters Atlantis Prep T3 OBD 5μm 19x50mm、及び流速２０ｍＬ／分で用いられたActusガードカートリッジを含むYMC-Actus Hydrosphere C18 5μm 20x50mm。溶離液Ａ  ０．１％（ｖ／ｖ）ＨＣＯ２Ｈを含有するＨ２Ｏ又は０．１％（ｖ／ｖ）ＮＥｔ３を含有するＨ２Ｏ；溶離液Ｂ  ＭｅＣＮ。個別に試料に適合された異なる直線勾配。注入容量  ９ｍＬ、試料による。メイクアップ溶媒  ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＨＣＯ２Ｈ  ８０：１５：４．９５：０．０５（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。メイクアップポンプ  Waters Reagent Manager、流速０．５ｍＬ／分。エレクトロスプレー源を含むWaters ZQシングル四重極質量測定計。陽又は陰イオンモードスキャニング  ｍ／ｚ  １０５−９５０を１秒で；キャピラリー  ３．６  ｋＶ；コーン電圧  ４５Ｖ；マルチプライヤ電圧  ７００Ｖ；プローブ及び脱溶媒ガス温度  各々１２０℃及び２５０℃。質量又はＵＶをトリガーとするフラクションコレクションを有するWaters Fraction Collector 2767。２５４ｎｍに設定されたWaters 2487 Dual λ Absorbance Detector。ソフトウエア  Waters Masslynx V 4.0 SP4。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Bruker Supraleitendes Fourier NMR Spektrometer（超高分解能フーリエ変換ＮＭＲ分析計）、Avance（商標）３００ＭＨｚにより室温で記録された。化学シフトδは、ｐｐｍで報告されている。特定のシグナルの多重度（一重項、二重項、三重項、四重項、多重項）は、各略語により示されている（各々、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ）。「ｂｒ  ｓ」は、ブロードの一重項を示し、「ｍｃ」は、中心に寄った多重項（ｃｅｎｔｅｒｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）を示す。溶媒残留シグナルが、内部標準として用いられた：δ（ＣＤＣｌ３    ７．２６、δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）＝２．５０、δ（ＣＤ３ＯＤ）＝３．３１、δ（ｄ６−アセトン）＝２．０５。
【０１０９】
アルキル ５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの調製のための一般的手順
【０１１０】
【化７】
2020532575.tif 000009
【０１１１】
エタノール（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアルデヒド（スケール：６０ｍｍｏｌ）Ａの撹拌された混合物に、０℃のヒドロキシルアミン（１．３当量、水中の５０ｗｔ％）が添加された。混合物が、室温で２４時間撹拌され、その際に全ての揮発物が、減圧除去された。生じた粗製のオキシムが、ＤＭＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に取り上げられ、ＮＣＳ（１．０当量）により室温で２４時間処理された。
【０１１２】
必要であれば、反応温度が３５℃に上昇するまで、０．１５当量のみのＮＣＳを添加し、続いて無水塩化水素をＤＭＦ溶液にバブリングさせることにより、反応開始が、より良好に制御され得、その後、ＮＣＳ（０．８５当量）が、少量ずつ添加され得る。
【０１１３】
反応混合物が、ＤＣＭと水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮され、粗製のヒドロキサモイルクロリドＢを与えた。
【０１１４】
以下のヒドロキシサモイルクロリドＢ（ｈｙｄｒｏｘａｍｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｂ）はまた、実施例９７〜１２９及び関連のビルディングブロックの合成の一部である「環状付加反応」の節の変換のために、合成された：
−  ２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; LC/MS [M+H]+の結果: 208.1;
−  ２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; LC/MS [M+H]+の結果: 190.1;
−  ２，６−ジクロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド: この芳香族置換パターンは、Ｎ−［（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミンから、２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドを作製するために用いられる１．０当量の代わりに２．０のＮＣＳで処理された場合に、作製された; LC/MS [M+H]+の結果: 253.9;
1H NMR (CDCl3):3.92 (3H, s, CH3), 6.97 (1H, d, CH), 7.32 (1H, d, CH), 8.39 (1H, s, OH)。
−  ２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド;LC/MS [M+H]+の結果: 220.0;
−  ２−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
−  ３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; LC/MS [M+H]+の結果: 295.9;
−  メチル ２−クロロ−３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンゾエート
−  メチル ３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メトキシベンゾエート
−  メチル ３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンゾエート
【０１１５】
この手順に従って、以下のビルディングブロックＣが、下記の追加的合成ステップにより合成された：
【０１１６】
（Ｚ）−エチル ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノエート:ピロリジン（６ｍｍｏｌ）に、エチル ３−オキソブタノエート（１．０当量）が緩やかに添加されて、（注：高度の発熱性！）黄色懸濁液を与えた。トルエンが、添加されて（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、縮合反応から生じたＨ２Ｏを、ディーン・スターク・トラップを用いて除去した。混合物が、５時間、加熱還流されて溶液を生じ、それがその後、蒸留により分画されて（８ｍｂａｒ、１５０℃）、生成物を黄色油状物（４．２ｍｍｏｌ、７０％）としてもたらした。
【０１１７】
1H NMR (CDCl3): δ1.24 (3H, t, CH3), 1.92 (4H, m, CH2), 2.45 (3H, s, CH3), 3.28 (4H, m, CH2), 4.08 (2H, q, CH2), 4.46 (1H, s, CH)。
【０１１８】
【化８】
2020532575.tif 000010
【０１１９】
エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート
０℃のＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の（Ｚ）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｚ）−エチル ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノエート（ＥｔＯＨ中の１．０５当量 、０．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液が滴加された。室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（ＥｔＯＨ中の１．１当量、０．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）が、２時間かけて添加された。混合物が、室温で２４時間撹拌された。得られた混合物が、濾過され、濾液が、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、減圧濃縮された。粗生成物が、１０ｍｂａｒ及び１６０℃で蒸留された。生成物が、赤橙色油状物（８０％）として得られた。
【０１２０】
1H NMR (CDCl3):δ1.07 (3H, t, CH3), 2.79 (3H, s, CH3), 4.14 (2H, q, CH2), 7.09 (1H, td, CH-arom.), 7.29 (1H, d, CH-arom.), 7.39 (1H, m, CH-arom.)。
【０１２１】
【化９】
2020532575.tif 000011
【０１２２】
エチル ３−（３−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート
０℃のＤＭＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の（Ｚ）−３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｚ）−エチル ３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノエート（ＥｔＯＨ中の１．０５当量、０．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液が滴加された。室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（ＥｔＯＨ中の１．１当量、０．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）が、２時間かけて滴加された。混合物が、室温で２４時間撹拌された。全ての揮発物が、減圧除去された。粗生成物が、２ｍｂａｒ及び１７５〜１８５℃で蒸留された。生成物が、油性の黄色固体（９４％）として得られた。
【０１２３】
LC/MS [M+H]+の結果: 372.0;
1H NMR (CDCl3): δ0.98 (3H, t, CH3), 4.06 (2H, q, CH2), 4.57 (3H, s, CH3), 5.07 (2H, s, CH2), 6.80 (1H, d, CH-arom.), 7.30 (7H, m, CH-arom.)。
【０１２４】
【化１０】
2020532575.tif 000012
【０１２５】
メチル ３−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート
（Ｚ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼン−１−カルボンイミドイルクロリド（１７ｍｍｏｌ）が、ＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解されて、メチルアセトアセテート（２．０当量）と、続いてトリエチルアミン（５．０当量）が、添加された。混合物が、室温で２４時間撹拌され、その後、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。粗生成物が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル−石油エーテル／酢酸エチル ８０:２０）により精製されて、淡い茶色がかった固体（７５％）をもたらした。
【０１２６】
LC/MS [M+H]+の結果:282.00;
1H NMR (CDCl3): δ 2.75 (3H, s, CH3), 3.69 (3H, s, OCH3), 3.94 (3H, s, OCH3), 7.01 (1H, dd, CH-arom.), 7.05 (1H, dd, CH-arom.), 7.31 (1H, dd, CH-arom.)。
【０１２７】
メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートは、Apollo Scientificから購入された（PC9397）。メチル ３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート及びエチル ３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートは、ABCRから購入された（各々AB158164及びAB334755)。
【０１２８】
【化１１】
2020532575.tif 000013
【０１２９】
【化１２】
2020532575.tif 000014
【０１３０】
【化１３】
2020532575.tif 000015
【０１３１】
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾールの調製
【０１３２】
【化１４】
2020532575.tif 000016
【０１３３】
２８．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のエチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの溶液が、４０ｍＬエタノールに溶解されて、４０ｍＬ ａｑ．ＮａＯＨ（４．０Ｍ）が、添加された。混合物が、６０℃まで２４時間加熱された。エタノールが、一部、減圧蒸発され、残留する溶液が、ａｑ．ＨＣｌ（４．０Ｍ）の添加により酸性化された。沈殿物が、形成され、濾別されてＨ２Ｏで洗浄され、真空乾燥されて、２５．２ｇ（９９％）の粗製の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸をオフホワイト色の固体としてもたらした。
【０１３４】
【化１５】
2020532575.tif 000017
【０１３５】
LC/MS [M+H]+の結果: 255.9；
1H NMR (CDCl3): δ 2.79 (3H, s, CH3), 7.09 (1H, dt, CH-arom.), 7.30 (1H, dd, CH-arom.), 7.47-7.34 (1H, m, CH-arom.)。
【０１３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の２５．２ｇ（９９ｍｍｏｌ）の粗製の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸の薄いベージュ色の懸濁液に、触媒量のＤＭＦが添加され（約０．１ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（５．０当量）が滴加されて、赤橙色〜赤色の溶液を生じた。反応混合物が、１時間還流され、その際に全ての揮発物が、減圧除去された。粗製の材料である３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリドが直接、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に取り上げられ、０℃に冷却された。１０％ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３が、添加されて（２５０ｍＬ）、ａｑ．アンモニア溶液（５０ｍＬ; 水中の３５ｗｔ％ＮＨ３溶液）が、緩やかに添加されながら、生じた二相混合物が、力強く撹拌された。反応混合物が、０℃で１０分間撹拌され、その後、室温で３時間撹拌された。二相が、分離されて、有機相が、Ｈ２Ｏ及び５％ａｑ．ＨＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水されて減圧濃縮され、粗製の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドをベージュ色固体としてもたらした（２２．７ｇ、９０％）。
【０１３７】
【化１６】
2020532575.tif 000018
【０１３８】
LC/MS [M+H]+の結果: 254.9;
1H NMR (CDCl3): δ 2.79 (3H, s, CH3), 5.40 (2H, br, NH2), 7.18 (1H, t, CH-arom.), 7.38 (1H, d, CH-arom.), 7.55-7.42 (1H, m, CH-arom.)。
【０１３９】
１５０ｍＬジオキサン（Sure/Seal）中の１２．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）の粗製の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの溶液に、１．０当量ローソン試薬が添加された。混合物が、還流下で４時間撹拌された。室温まで冷却され、沈殿物が、濾別されて、濾液が、減圧濃縮された。油性の残渣が、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液：１００％ＣＨ２Ｃｌ２)により精製されて、１１．０ｇ（８１％）の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボチオアミドを黄色固体としてもたらした。
【０１４０】
【化１７】
2020532575.tif 000019
【０１４１】
LC/MS [M+H]+の結果:270.9;
1H NMR (CDCl3): δ 2.84 (3H, s, CH3), 6.50 (1H, br, NH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.30 (1H, br, NH), 7.36 (1H, dt, CH-arom.), 7.51-7.40 (1H, m, CH-arom.)。
【０１４２】
エタノール中の１０．８ｇ（４０ｍｍｏｌ） ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボチオアミドの黄色懸濁液に、クロロアセトアルデヒド溶液（１０当量；Ｈ２Ｏ中の５０ｗｔ％)が添加され、反応混合物が、２４時間還流されながら撹拌された。全ての揮発物が、減圧除去された。残渣が、ＥｔＯＡｃに溶解され、水で３回洗浄された。有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ ＣＨ２Ｃｌ２)により精製された。表題化合物 ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾールが、黄色油状物として得られた（８．３７ｇ、７１％）。
【０１４３】
【化１８】
2020532575.tif 000020
【０１４４】
LC/MS [M+H]+の結果：294.9;
1H NMR (CDCl3): δ 2.89 (3H, s, CH3), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.19 (1H, d, CH-arom), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.52-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.80 (1H, d CH-arom.)。
【０１４５】
５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール及び５−（１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾールの調製のための一般的手順
【０１４６】
【化１９】
2020532575.tif 000021
【０１４７】
ステップ１：無水トルエン（Sure/Seal;２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の３−アリール−５−メチルイソオキサゾール（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（ブレデレック試薬；２．５当量）が添加された。反応混合物が、５時間加熱還流され、その後、室温まで冷却されて減圧濃縮され、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、揮発物が、減圧除去されて、粗製のエナミン中間体を与えた。
【０１４８】
ステップ２ａ、Ｙ＝ＣＦ３:ステップ１からの粗製エナミン中間体（１０ｍｍｏｌ）が、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、０℃に冷却された。トリフルオロ酢酸無水物（２．０当量）が、この温度で滴加され、続いてトリエチルアミン（１．０当量）が、滴加された。反応混合物が、３時間以内で室温まで昇温され、次にＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水された。粗生成物が、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５）により精製された。
【０１４９】
ステップ２ｂ、Ｙ＝Ｍｅ:ステップ１からの粗製エナミン中間体（１０ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（Sure/Seal; ３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解されて、塩化アセチル（２．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）が、添加された。反応混合物が、１８時間加熱還流された。変換が、ＴＬＣによりモニタリングされたが、追加の塩化アセチルが、変換を完了まで誘導するために必要となる場合がある。室温まで冷却され、混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水された。粗生成物が、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５）により精製された。
【０１５０】
【化２０】
2020532575.tif 000022
【０１５１】
エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（ステップ１＋２ａ）
【０１５２】
オフホワイト色粉末、２ステップにわたり４８％収率
【０１５３】
LC/MS [M+H]+の結果: 434.8;
1H NMR (DMSO):δ0.84 (3H, t, CH3), 2.52 (3H, s, CH3), 3.29 (H, s, CH3), 3.92 (2H, q, CH2), 7.32 (1H, t, CH-arom.), 7.42 (1H, d, CH-arom.), 7.54 (7H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH)。
【０１５４】
【化２１】
2020532575.tif 000023
【０１５５】
メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（ステップ１＋２ａ）
【０１５６】
淡黄色粉末、２ステップにわたり５３％収率。
【０１５７】
LC/MS [M+H]+の結果: 420.8;
1H NMR (DMSO):δ3.63 (3H, s, CH3), 3.40 (3H, s, CH3), 3.57 (3H, s, CH3), 7.44 (1H, t, CH-arom.), 7.53 (1H, d, CH-arom.), 7.65 (7H, m, CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH)。
【０１５８】
【化２２】
2020532575.tif 000024
【０１５９】
エチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（ステップ１＋２ａ）
【０１６０】
黄色固体、２ステップにわたり４６％収率。
【０１６１】
LC/MS [M+H]+の結果: 416.7;
1H NMR (CDCl3):δ0.38 (3H, t, CH3), 2.75 (6H, s, 2x CH3), 4.12 (2H, q, CH2), 7.45 (5H, t, CH-arom.)。
【０１６２】
【化２３】
2020532575.tif 000025
【０１６３】
メチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（ステップ１＋２ａ）
【０１６４】
淡黄色粉末、２ステップにわたり４２％収率。
【０１６５】
LC/MS [M+H]+の結果: 403.1;
1H NMR (CDCl3): δ3.72 (3H, s, CH3), 3.34 (3H, s, CH3), 3.63 (3H, s, CH3), 7.44 (4H, m, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH)。
【０１６６】
【化２４】
2020532575.tif 000026
【０１６７】
メチル （Ｚ）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
ビルディングブロックである２−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）を用いて出発して、上記の一般的反応手順と、続くステップ１＋２ａが、表題化合物を淡黄色粉末として、５ステップにわたり１６％収率でもたらした。
【０１６８】
LC/MS [M+H]+の結果: 399.9;
1H NMR (DMSO): δ3.64 (3H, s, CH3), 3.41 (3H, s, CH3), 3.59 (3H, s, CH3), 3.82 (3H, s, CH3), 7.15 (1H, dd, CH-arom.), 7.92 (1H, dd, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH), 8.34 (1H, dd, CH-arom.)。
【０１６９】
【化２５】
2020532575.tif 000027
【０１７０】
エチル （Ｚ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート (ステップ１＋２ａ）
【０１７１】
茶色がかった油状物、２ステップにわたり３８％収率。
【０１７２】
LC/MS [M+H]+の結果: 523.1;
1H NMR (DMSO): δ1.02 (3H, t, CH3), 2.73 (3H, d, N-CH3), 3.34 (3H, d, N-CH3), 4.09 (2H, q, CH2), 5.21 (2H, s, CH2), 7.12 (2H, m, CH-arom.) 7.39 (6H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH)。
【０１７３】
【化２６】
2020532575.tif 000028
【０１７４】
メチル （Ｚ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
２−クロロ−３−ホルミル安息香酸（２５ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解され、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）が、添加された。混合物が、室温で１８時間撹拌された。混合物が、酢酸エチルと水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水されて減圧濃縮された。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル−石油エーテル／酢酸エチル ８０:２０）が、ｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−３−ホルミルベンゾエート（８７％）をもたらした。このビルディングブロックを用いて出発して、上記の一般的反応手順と、続くステップ１＋２ａが、表題化合物をオフホワイト色粉末として、５ステップにわたり２７％収率でもたらした。
【０１７５】
LC/MS [M+H]+の結果: 523.1;
1H NMR (CDCl3):δ1.61 (9H, s, t-Bu), 3.73 (3H, s, CH3), 3.35 (3H, s, CH3), 3.63 (3H, s, CH3), 7.43 (1H, t, CH-arom.), 7.59 (1H, dd, CH-arom.), 7.81 (1H, dd, CH-arom.), 7.96 (1H, s, CH)。
【０１７６】
【化２７】
2020532575.tif 000029
【０１７７】
メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート (ステップ１＋２ｂ)
【０１７８】
赤橙色固体、２ステップにわたり５２％収率。
【０１７９】
LC/MS [M+H]+の結果: 367.1;
1H NMR (CDCl3):δ2.04 (3H, s, CH3), 2.63 (3H, d, N-CH3), 3.21 (3H, d, N-CH3), 3.64 (3H, s, CH3), 7.13 (1H, t, CH-arom.), 7.31 (1H, d, CH-arom.), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 7.87 (1H, s, CH)。
【０１８０】
【化２８】
2020532575.tif 000030
【０１８１】
メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート (ステップ１＋２ｂ）
【０１８２】
茶色がかった油状物、２ステップにわたり６３％収率。
【０１８３】
LC/MS [M+H]+の結果: 379.0;
1H NMR (CDCl3):δ2.45 (3H, s, CH3), 2.67 (3H, d, N-CH3), 3.17 (3H, d, N-CH3), 3.63 (3H, s, CH3), 3.94 (3H, s, CH3), 7.09 (2H, m, CH-arom.), 7.35 (1H, t, CH-arom.), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 7.85 (1H, s, CH)。
【０１８４】
【化２９】
2020532575.tif 000031
【０１８５】
メチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート (ステップ１＋２ｂ）
【０１８６】
ベージュ色〜褐色の固体、２ステップにわたり４０％収率。
【０１８７】
LC/MS [M+H]+の結果: 349.3;
1H NMR (CDCl3):δ2.05 (3H, s, CH3), 2.70 (3H, d, N-CH3), 3.17 (3H, d, N-CH3), 3.63 (3H, s, CH3), 7.44 (4H, m, CH-arom.), 7.87 (1H, s, CH)。
【０１８８】
【化３０】
2020532575.tif 000032
【０１８９】
（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン
メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｍｏｌ）の溶液が、２０ｍＬエタノールに溶解され、２０ｍＬ ａｑ．ＮａＯＨ（４．０Ｍ）が、添加された。混合物が、６０℃まで２４時間加熱された。エタノールが一部、減圧蒸発されて、残留する溶液が、ａｑ．ＨＣｌ（４．０Ｍ）の添加により酸性化された。沈殿物が、形成され、濾別されてＨ２Ｏで洗浄され、真空乾燥されて、粗製の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸をオフホワイト色の固体として定量的にもたらした。
【０１９０】
３０ｍＬ ＳＯＣｌ２中のそのカルボン酸（１０ｍｍｏｌ）の溶液が、３時間還流された。揮発物が、徹底して真空蒸発された。残渣が、ジオキサン(Sure/Seal; １００ｍＬ）に溶解され、５０ｍＬジオキサン中のＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２０当量）の撹拌された混合物に滴加された。混合物が、室温で２時間撹拌され、次に酢酸エチルと水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水された。蒸発乾固が、粗製のヒドラジドをもたらし、それが次に、約１．８５ｍｍｏｌ（約５００ｍｇ）の試料中、１０ｍＬ無水酢酸の存在下、マイクロ波照射の下で１４０℃で６時間加熱された。複数回のマイクロ波反応のひとまとめにされた混合物が、ジクロロメタンで希釈され、水で洗浄されて、硫酸ナトリウムで脱水され、濾過されて減圧濃縮された。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８:２）が、２−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを黄色がかった油状物として、３ステップにわたり３８％収率で与えた。
【０１９１】
このビルディングブロック（３ｍｍｏｌ）を用いて出発して、上記の一般的反応ステップ１＋２ａが、表題化合物を黄色粉末として、２ステップにわたり４４％収率でもたらした。
【０１９２】
LC/MS [M+H]+の結果:349.3;
1H NMR (CDCl3):δ2.39 (3H, s, CH3), 2.73 (3H, d, N-CH3), 3.36 (3H, d, N-CH3), 7.14 (1H, t, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.45 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, s, CH)。
【０１９３】
【化３１】
2020532575.tif 000033
【０１９４】
（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン (ステップ１＋２ａ）
【０１９５】
赤橙色粉末、２ステップにわたり２５％収率。
【０１９６】
LC/MS [M+H]+の結果: 445.7;
1H NMR (CDCl3):δ 2.65(3H, d, N-CH3), 3.25 (3H, d, N-CH3), 7.06 (1H, t, CH-arom.), 7.15 (1H, d, CH-arom.), 7.25 (1H, d, CH-arom.), 7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.60 (1H, d, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH)。
【０１９７】
３−ヒドラジニル−シクロブタノールの合成
３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オール
【０１９８】
【化３２】
2020532575.tif 000034
【０１９９】
−  ２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチルピバレート
１５℃に冷却されたＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中のピルビン酸ビニル（４０．０ｇ、０．３２１ｍｏｌ）及びＺｎ粉末（４１．２ｇ、０．６３４ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（７３．２ｇ、０．４０７ｍｏｌ）の溶液が緩やかに（２時間かけて）滴加された。反応混合物が、室温で追加の４時間、撹拌され、その後、Celiteのパッドで濾過された。濾液が、水（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３０:１）により精製されて、所望の化合物（５９．２ｇ、収率：７９％）を無色固体として供与した。
【０２００】
−  ３−オキソシクロブチルピバレート
１５℃に冷却されたＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中のＺｎ粉末（８０．８ｇ、１．２４ｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチルピバレート（５９．０ｇ、０．２４８ｍｏｌ）の溶液が緩やかに（０．５時間かけて）滴加された。反応混合物が、室温で追加の１時間、撹拌され、その後、Celiteのパッドで濾過された。濾液が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．５ Ｌ）で希釈され、ｐＨがおよそ８になるまで、ブライン（４００ｍＬで４回）及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬで４回）で順次洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ２５:１）により精製されて、所望の化合物（２９．０ｇ、収率：５９％）を油状物として供与した。
【０２０１】
−  ３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチルピバレート
０℃に冷却された無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１１８ｍＬ、０．３５３ ｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ) の撹拌された懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−オキソシクロブチルピバレート（４０．０ｇ、０．２３５ｍｏｌ）の溶液が緩やかに（０．５時間かけて）滴加された。反応混合物が、室温で追加の１．５時間撹拌された。反応混合物が、低温飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注がれた。有機相が、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水されて減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ２:１）により精製されて、所望の化合物（２６．０ｇ、収率：６０％）を粘着性油状物として供与した。
【０２０２】
−  １−メチルシクロブタン−１，３−ジオール
室温のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチルピバレート（３．３０ｇ、０．０１７７ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．１８ｇ、０．０７７５ｍｏｌ）の溶液が添加された。反応混合物が、室温で１８時間撹拌され、その後、減圧濃縮されて、ＭｅＯＨのほとんどを除去した。残渣が、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝４に調整されて、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄された（３０ｍＬで２回）。水相が、５５℃で減圧濃縮された。残渣が、ＥｔＯＨとの共沸蒸留に供された（２０ｍＬで２回）。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １０:１の溶液（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３固体（２ｇ）の溶液が、添加された。得られた混合物が、Celiteのパッドで濾過された。濾液が減圧濃縮されて、所望の化合物（１．４０ｇ、収率：７７％）を薄黄色油状物として供与した。
【０２０３】
−  ３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタノン
室温のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−メチルシクロブタン−１，３−ジオール（１１．６ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（５３．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）が添加された。反応混合物が、室温で１８時間撹拌され、その後、Celiteのパッドで濾過された。濾液が、減圧濃縮されて、粗製の所望の化合物（１１．４ｇ）を淡黄色油状物として供与した。この粗生成物が、さらに精製されずに次のステップで使用された。
【０２０４】
−  ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）ヒドラジンカルボキシレート
室温のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタノン（１１．４ｇ粗製物、０．１１４ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＢｏｃＮＨＮＨ２（１８．１ｇ、０．１３７ｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）が添加された。反応混合物が、室温で３時間撹拌され、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．４ｇ、０．２２８ｍｏｌ）が、室温で添加された。反応混合物が、室温で２時間撹拌され、その後、８０℃まで１８時間加熱された。反応混合物が、室温まで冷却されて、減圧濃縮された。残渣が、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈され、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄されて、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００:１−４０:１）により精製されて、所望の化合物（１２．０ｇ、収率：４０％）を粘着性油状物として供与した。
【０２０５】
−  ３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタノール塩酸塩
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ;４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）ヒドラジンカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液が、室温で１時間撹拌された。反応混合物が、減圧濃縮されて、所望の化合物（２７５ｍｇ、収率:１００％）を粘着性油状物として供与した。
【０２０６】
LC/MS [M+H]+の結果: 116.9;
1H NMR (CDCl3):δ1.23 (3H, d, CH3), 2.09 (4H, m, CH2), 3.68 (1H, m, CH), 3.91 (2H, s, NH2)。
【０２０７】
３−ヒドラジニル（3-ヒドラジンイル）−１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−オール
【０２０８】
【化３３】
2020532575.tif 000035
【０２０９】
このヒドラジニル−シクロブタノールは、３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オールと同様に合成されたが、ＭｅＭｇＢｒを用いる反応ステップのみが、ＴＨＦ中のメトキシメチルマグネシウムクロリドを用いることに置き換えられた（３０℃、１８時間）。
【０２１０】
３−アリール−５−（１，５−二置換の１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾールの調製のための一般的手順
【０２１１】
【化３４】
2020532575.tif 000036
【０２１２】
無水エタノール（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−アシル−１−（ジメチルアミノ）−エチレンの溶液に、各ヒドラジン誘導体（１．３当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒドラジンが遊離塩基として用いられれば１．３当量、ヒドラジンが塩酸塩として用いられれば３．０当量）が添加された。反応混合物が、６０℃で、ＬＣＭＳによりモニタリングされた変換に応じて２〜１８時間加熱された。少しの例では、７８℃までの加熱が、変換を完了に誘導するために必要となった。混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌに分配され、有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて減圧濃縮された。生成物が、シリカゲルの分取ＴＬＣ（ｐＴＬＣ）を用いることにより単離された。
【０２１３】
【化３５】
2020532575.tif 000037
【０２１４】
実施例１：１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
表題化合物は、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（２．２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドラジニル−２−メチルプロパン−２−オールから、黄色がかった固体として合成された（５３％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１）。
【０２１５】
LC/MS [M+H]+の結果: 486.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (6H, s, 2xCH3), 4.26 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.21 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, dt, CH-arom.), 7.54-7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.69 (1H, d, CH-arom.), 8.11 (1H, s, CH-arom.)。
【０２１６】
【化３６】
2020532575.tif 000038
【０２１７】
実施例２：１−（(４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）シクロプロパノール
表題化合物は、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（０．２２ｍｍｏｌ）及び１−（ヒドラジニルメチル）シクロプロパノールから、赤橙色油状物として合成された（２７％；ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０２１８】
LC/MS [M+H]+の結果: 484.6;
1H NMR (CDCl3): δ 0.81-0.74 (2H, m, CH2), 1.05-0.97 (2H, m, CH2), 4.21-4.00 (1H, m, OH), 4.42 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.53-7.43 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH-arom.)。
【０２１９】
【化３７】
2020532575.tif 000039
【０２２０】
実施例３：４−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール
表題化合物は、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（０．５７ｍｍｏｌ）及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールから、黄色がかった油状物として合成された（２％；ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８:２）。
【０２２１】
LC/MS [M+H]+の結果: 501.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2xCH3), 2.14 (2H, dt, CH2), 4.54 (2H, dt, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.21 (1H, d, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.52-7.43 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.)。
【０２２２】
【化３８】
2020532575.tif 000040
【０２２３】
実施例４：（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
表題化合物は、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（０．１４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールから、黄色がかった油状物として合成された (２３％；ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０２２４】
LC/MS [M+H]+の結果: 472.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.37 (1H, d, OH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.48-4.32 (2H, m, 2xCH), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.54-7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.)。
【０２２５】
【化３９】
2020532575.tif 000041
【０２２６】
実施例５：（２Ｓ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
表題化合物は、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（０．１４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールから、黄色がかった油状物として合成された (３３％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０２２７】
LC/MS [M+H]+の結果: 472.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.37 (1H, d, OH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.47-4.32 (2H, m, 2xCH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.54-7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.)。
【０２２８】
【化４０】
2020532575.tif 000042
【０２２９】
実施例６:１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン−２−オール（ラセミ体）
表題化合物は、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（０．６０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドラジノ−２−ブタノールから、黄色固体として合成された（７％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０２３０】
LC/MS [M+H]+の結果:486.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.06 (3H, t, CH3), 1.69-1.55 (2H, m, CH2), 3.32 (1H, br, OH), 4.18-4.07 (1H, m, CH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.41 (1H, dd, CH), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.54-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.)。
【０２３１】
【化４１】
2020532575.tif 000043
【０２３２】
実施例７:３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（ラセミ体）
表題化合物は、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（０．５０ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドラジニルプロパン−２−オール（ラセミ体）から、黄色固体として合成された（３８％；ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５; ピラゾールでの構造異性体の６０：４０混合物、上記のスキーム参照）。
【０２３３】
LC/MS [M+H]+の結果: 527.20;
1H NMR (CDCl3): δ 4.15 (1H, br, OH), 4.39 (1H, dd, CH), 4.71-4.49 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, t, CH-arom.), 7.23 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.55-7.45 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.14 (1H, s, CH-arom.)。
【０２３４】
【化４２】
2020532575.tif 000044
【０２３５】
実施例８: エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドラジニル−２−メチルプロパン−２−オールから、無色粉末として合成された（２１％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９:４:１）。
【０２３６】
LC/MS [M+H]+の結果: 475.70;
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (3H, t, CH3), 1.26 (6H, s, 2x CH3), 4.10 (2H, q, CH2), 4.31 (2H, s, CH2), 7.11 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, s, CH-arom)。
【０２３７】
【化４３】
2020532575.tif 000045
【０２３８】
実施例９:エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（２．３ｍｍｏｌ）及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールから、黄色油状物として合成された（４５％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２３９】
LC/MS [M+H]+の結果: 490.30;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.33 (3H, s, CH3), 1.64 (1H, br, OH), 2.15 (2H, m, CH2), 4.09 (2H, q, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom)。
【０２４０】
【化４４】
2020532575.tif 000046
【０２４１】
及び
【０２４２】
【化４５】
2020532575.tif 000047
【０２４３】
実施例１０及び１１：エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート、シン及びアンチ配置）
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．１７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８:２）;
【０２４４】
実施例１０:シンジアステレオマー（３％）
LC/MS [M+H]+の結果: 488.20;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.49 (3H, s, CH3), 2.80 (4H, m, CH2), 4.09 (2H, q, CH2) , 4.72 (1H, m, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.),  7.33 (1H, d, CH-arom.),7.42 (1H, m , CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom)。
【０２４５】
実施例１１:アンチジアステレオマー（５％）
LC/MS [M+H]+の結果: 488.20;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.49 (3H, s, CH3), 2.65 (2H, m, CH2), 2.83 (2H, m, CH2), 4.09 (2H, q, CH2) , 5.26 (1H, m, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.),  7.32 (1H, d, CH-arom.),7.42 (1H, m , CH-arom.), 7.96 (1H, s, CH-arom)。
【０２４６】
【化４６】
2020532575.tif 000048
【０２４７】
実施例１２:エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４− トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールから、黄色油状物として合成された（３９％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０２４８】
LC/MS [M+H]+の結果: 461.70;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.31 (3H, d, CH3), 3.33 (1H, br, OH), 4.09 (2H, q, CH2), 4.24 (1H, dd, CH), 4.36  (2H, dd , CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom), 7.42 (1H, m, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom)。
【０２４９】
【化４７】
2020532575.tif 000049
【０２５０】
実施例１３:エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４− トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールから、黄色油状物として合成された（３１％; ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０２５１】
LC/MS [M+H]+の結果: 461.70;
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (3H, t, CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.30 (1H, s, OH), 4.10 (2H, q, CH2), 4.25 (1H, dd, CH), 4.37  (2H, dd , CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.02 (1H, s, CH-arom)。
【０２５２】
【化４８】
2020532575.tif 000050
【０２５３】
実施例１４:エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（ラセミ体）
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．２３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドラジノ−２−ブタノールから、黄色油状物として合成された（２６％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５と、再度のｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２５４】
LC/MS [M+H]+の結果: 475.8;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.06 (3H, t, CH3), 1.61 (2H, quint., CH2),  3.15 (1H, d, OH) , 4.09 (2H, q, CH2), 4.25 (1H, dd, CH2), 4.40 (1H, dd, CH2),  7.13 (1H, td, CH-arom.),  7.32 (1H, d, CH-arom.),7.42 (1H, m , CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom)。
【０２５５】
【化４９】
2020532575.tif 000051
【０２５６】
実施例１５:エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（ラセミ体）
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．５２ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドラジニルプロパン−２−オール（ラセミ体）から、無色油状物として合成された（３５％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:２;ピラゾールでの構造異性体の９５：５混合物、上記のスキーム参照）。
【０２５７】
LC/MS [M+H]+の結果: 515.8;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 4.08 (3H, m, CH2, CH), 4.62 (2H, m, CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.05 (1H, s, CH-arom)。
【０２５８】
【化５０】
2020532575.tif 000052
【０２５９】
実施例１６:エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．１４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドラジニルプロパン−２−オールから、無色油状物として合成された（１５％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２６０】
LC/MS [M+H]+の結果: 516.2;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 3.96 (1H, d, OH), 4.09 (2H, q, CH2), 4.62 (3H, m, CH2, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.06 (1H, s, CH-arom)。
【０２６１】
【化５１】
2020532575.tif 000053
【０２６２】
及び
【０２６３】
【化５２】
2020532575.tif 000054
【０２６４】
実施例１７及び１８：メチル ３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ及びシン配置）
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（０．６０ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から、赤橙色油状物として合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）;
【０２６５】
実施例１７: シクロブタノール系でのアンチ配置、２１％収率;
LC/MS [M+H]+の結果: 402.30;
1H NMR (CDCl3): δ 1,55 (3H, s, CH3), 2,57 (3H, s, CH3), 2.59 (2H, m, CH2), 2.81 (2H, m, CH2), 3.66 (3H, s, O-CH3) , 5.04 (1H, m, CH),  7.35 (4H, m, CH-arom.), 8.31 (1H, s, CH-arom)。
【０２６６】
実施例１８:シクロブタノール系でのシン配置、１１％収率;
LC/MS [M+H]+の結果: 402.3;
1H NMR (CDCl3): δ1.47 (3H, s, CH3), 2.57 (3H, s, CH3), 2.82-2.70 (4H, m, 2xCH2), 2.87 (1H, br, OH), 3.65 (3H, s, CH3), 4.54 (1H, quint, CH), 7.53-7.33 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.37 (1H, s, CH-arom.)。
【０２６７】
【化５３】
2020532575.tif 000055
【０２６８】
実施例１９:メチル ３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（０．８６ｍｍｏｌ）及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールから、黄色油状物として合成された（３１％; ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５と、再度のｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２６９】
LC/MS [M+H]+の結果: 404.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2x CH3), 2.05 (2H, s, CH2), 2.62 (3H, s, CH3) , 3.65 (3H, s, CH3), 4.32 (2H, m, CH2), 7.34 (4H, m, CH-arom.), 8.30 (1H, s, CH-arom)。
【０２７０】
【化５４】
2020532575.tif 000056
【０２７１】
実施例２０:メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．７９ｍｍｏｌ）及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールから、黄色油状物として合成された（２９％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８:２及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２７２】
LC/MS [M+H]+の結果: 422.00;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s, 2x CH3), 2.05 (2H, t, CH2), 2.64 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, CH3), 4.32 (2H, m, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, d, CH-arom), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 8.33 (1H, s, CH-arom)。
【０２７３】
【化５５】
2020532575.tif 000057
【０２７４】
実施例２１:メチル（Ｒ）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、メチル （Ｚ）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．５５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールから合成された（３０％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２７５】
LC/MS [M+H]+の結果: 426.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 3.66 (3H, s, CH3), 3.93 (3H, s, CH3), 4.31 (3H, m, CH, CH2), 7.01 (1H, dd, CH-arom.), 7.83 (1H, dd, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.30 (1H, dd, CH- arom)。
【０２７６】
【化５６】
2020532575.tif 000058
【０２７７】
実施例２２:メチル（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールから合成された（４９％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２７８】
LC/MS [M+H]+の結果: 429.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.64 (3H, s, OCH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.48-4.31 (2H, m, CH2), 7.56-7.34 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.)。
【０２７９】
【化５７】
2020532575.tif 000059
【０２８０】
実施例２３:メチル（Ｓ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．８３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールから合成された（２７％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:２）。
【０２８１】
LC/MS [M+H]+の結果: 448.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.64 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, dd, OCH2), 4.48-4.32 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０２８２】
【化５８】
2020532575.tif 000060
【０２８３】
実施例２４:メチル（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールから合成された（３２％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２８４】
LC/MS [M+H]+の結果: 376.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 2.61 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, OCH3), 4.58-3.82 (3H, m, CH and CH2), 7.55-7.33 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.38 (1H, s, CH-arom.)。
【０２８５】
【化５９】
2020532575.tif 000061
【０２８６】
実施例２５:メチル ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−［１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールから、赤橙色油状物として合成された（３３％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５と、再度のｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２８７】
LC/MS [M+H]+の結果: 434.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2x CH3), 2.04 (2H, m, CH2), 2.62 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, CH3),  3.95 (4H, s, OH, CH3), 4.31 (2H, m, CH2),  7.07 (2H, m, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.28 (1H, s, CH-arom.)。
【０２８８】
【化６０】
2020532575.tif 000062
【０２８９】
及び
【０２９０】
【化６１】
2020532575.tif 000063
【０２９１】
実施例２６及び２７：メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ及びシン配置）
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（０．２４ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２９２】
実施例２６: シクロブタノール系でのアンチ配置、１８％収率;
LC/MS [M+H]+の結果: 473.80;
1H NMR (CDCl3): δ 1.56 (3H, s, CH3), 2.75-2.49 (2H, m, CH2), 2.95-2.75 (2H, m, CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 5.26 (1H, quint, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.47-7.37 (1H, m, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.)。
【０２９３】
実施例２７: シクロブタノール系でのシン配置；１８％収率;
LC/MS [M+H]+の結果: 473.8;
1H NMR (CDCl3): δ1.50 (3H, s, CH3), 2.95-2.71 (4H, m, 2xCH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 4.71 (1H, quint, CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０２９４】
【化６２】
2020532575.tif 000064
【０２９５】
実施例２８:メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（０．２４ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から合成された（シクロブタノール系でのシン及びアンチ配置の混合物として４６％；ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０２９６】
LC/MS [M+H]+の結果: 459.8;
1H NMR (CDCl3): δ 2.86-2.69 (2H, m, CH2), 3.10-2.93 (2H, m, CH2), 3.63 (3H, s, CH3), 4.26 (1H, quint, CH), 4.62 (1H, quint, CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.47-7.37 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０２９７】
【化６３】
2020532575.tif 000065
【０２９８】
実施例２９:メチル ３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）シクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）
表題化合物は、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．３０ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル−１−（メトキシメチル）シクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から３４％収率で合成された。生じた生成物のシン及びアンチ配置は、この段階では分離可能でなく、それゆえヒドロキシル基が、ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いてシリル化され（下記の一般的シリル化手順を参照）、その際、異性体の分離が、ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ４:１及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５により成功した。脱シリル化が、ＭｅＯＨ中のＨＣｌを用いて（室温、２時間）実現されて、シン配置の表題化合物を、異性体混合物から５０％収率で、１６％のアンチ異性体と共に与え（ｐＨは、ａｑ．ＮａＯＨ（１Ｍ）を添加することにより８前後に調整され）、混合物が、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が、ブラインで洗浄され、無水ＭｇＳＯ４で脱水され、減圧濃縮された。残渣が、分取ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製された。
【０２９９】
LC/MS [M+H]+の結果: 486.20;
1H NMR (CDCl3): δ 2.09 (1H, br, OH), 2.86 (4H, m, CH2), 3.49 (5H, s, CH2/ CH3), 3.63 (3H, s, O-CH3) , 4.67  (1H, m, CH),  7.44 (4H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom)。
【０３００】
【化６４】
2020532575.tif 000066
【０３０１】
実施例３０:１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
表題化合物は、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（０．１８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドラジニル−２−メチルプロパン−２−オールから、淡黄色油状物として合成された（４％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ４:１及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０３０２】
LC/MS [M+H]+の結果: 485.70;
1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (6H, s, 2x CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 4.34 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 8.15 (1H, s, CH-arom)。
【０３０３】
【化６５】
2020532575.tif 000067
【０３０４】
エチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（３．３ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から、黄色油状物として合成された（シン／アンチ混合物）（３４％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ４:１及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０３０５】
LC/MS [M+H]+の結果: 576.3;
1H NMR (CDCl3):δ1.27 (3H, t, CH3), 2.04 (3H, s, CH3), 2.77 (4H, m, 2x CH2), 4.08 (1H, m, CH), 4.13 (2H, q, CH2), 5.23 (2H, s, CH2), 7.10 (2H, d, CH-arom.), 7.35 (4H, m, CH-arom.), 7.47 (2H, d, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.)。
【０３０６】
【化６６】
2020532575.tif 000068
【０３０７】
エチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、エチル （Ｚ）−３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（６．６ｍｍｏｌ）及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールから、黄色油状物として合成された（８４％;シリカゲルのカラムクロマトグラフィー、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８:２）。
【０３０８】
LC/MS [M+H]+の結果: 578.3;
1H NMR (CDCl3):δ0,99 (3H, t, CH3), 1.33 (6H, s, 2x CH3), 2.14 (2H, m, CH2), 3.38 (2H, s, CH2), 3.56 (1H, m, CH), 3.65 (1H, m, CH), 4.07 (2H, q, CH2), 7.07 (2H, dd, CH-arom.), 7.40 (6H, m, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.)。
【０３０９】
重水素化アルコールの合成
【０３１０】
【化６７】
2020532575.tif 000069
【０３１１】
各酢酸誘導体が、２−ヒドラジニル酢酸を用いてピラゾール形成についての上記の一般的手順に従って合成された。反応混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌに分配されただけで、ＭｇＳＯ４で脱水されて、減圧濃縮されて、生成物が、以下のステップのための粗製の材料として用いられた。
【０３１２】
−  ２−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンからの２−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸;
【０３１３】
LC/MS [M+H]+の結果: 472.7;
1H NMR (CDCl3):δ3.15 (1H, s, COOH), 5.15 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, t, CH-arom.), 7.24 (1H, d, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.48 (1H, m, CH-arom.), 7.75 7.48 (1H, d, CH-arom.), 8.13 (1H, s, CH-arom.)。
【０３１４】
−  エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートからの２−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（エトキシカルボニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
【０３１５】
LC/MS [M+H]+の結果: 461.7;
1H NMR (CDCl3): δ0.98 (3H, t, CH3), 4,06 (2H, q, CH2), 4.97 (2H, s, CH2), 7.09 (1H, t, CH-arom.), 7.29 (1H, d, CH-arom.), 7.39 (1H, m, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.)。
【０３１６】
−  メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートからの２−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシカルボニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸；
【０３１７】
粗製の酢酸誘導体（１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ; １．２当量）が、無水ＤＭＦ (Sure/Seal、４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解された。Ｎ−メチルモルホリン（１０当量）が、添加され、反応物が、室温で１８時間撹拌された。
【０３１８】
ＤＭＦが、減圧除去され、ａｑ．５％クエン酸溶液が、添加された。混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出されて、ひとまとめにされた有機相が、水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水されて、減圧濃縮された：
【０３１９】
−  ２−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド; シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ７：３）、赤橙色油状物、２ステップにわたり１４％収率；
【０３２０】
LC/MS [M+H]+の結果: 515.8;
1H NMR (CDCl3): δ3.26 (3H, s, CH3), 3.81 (3H, s, CH3), 5.34 (2H, s, CH2), 7.14 (1H, m, CH-arom.), 7.23 (1H, dd, CH-arom.), 7.34 (1H, m, CH-arom.), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.73 (1H, d, CH-arom.), 8.20 (1H, s, CH-arom.)。
【０３２１】
−  エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−｛［メトキシ（メチル）カルバモイル］メチル｝５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート; シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ７：３）、赤橙色油状物、２ステップにわたり３８％収率;
【０３２２】
LC/MS [M+H]+の結果: 504.7;
1H NMR (CDCl3): δ1.04 (3H, t, CH3), 3.24 (3H, s, CH3), 3.79 (3H, s, CH3), 4.10 (2H, q, CH2), 5.33 (2H, s, CH2), 7.12 (1H, t, CH-arom.), 7.31 (1H, d, CH-arom.), 7.41 (1H, m, CH-arom.), 8.13 (1H, s, CH-arom.)。
【０３２３】
−  メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−｛［メトキシ（メチル）カルバモイル］メチル｝５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート; 粗製の材料が、次のステップでそのままの状態で使用された。
【０３２４】
各ワインレブアミドが、０℃のＴＨＦ(Sure/Seal; ４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解された。臭化メチルマグネシウム（５．０当量; ２−メチル−ＴＨＦ中の３．２Ｍ) が、緩やかに添加され、混合物が、０℃で１時間撹拌され、その後、室温で追加の５時間撹拌された。混合物が、水でクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、濾過されて減圧濃縮され、粗製のメチルケトンを与えた:
【０３２５】
−  １−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オン、７０％収率（粗製物）;
【０３２６】
LC/MS [M+H]+の結果: 470.8。
【０３２７】
−  エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−オキソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート; シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:２及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）、１２％収率;
【０３２８】
LC/MS [M+H]+の結果: 459.70;
1H NMR (CDCl3): δ1.03 (3H, t, CH3), 3.23 (3H, s, CH3), 4.12 (2H, q, CH2), 5.18 (2H, s, CH2), 7.13 (1H, t, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH-arom.)。
【０３２９】
−  メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−オキソプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート; シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:２）、３ステップにわたり８％収率；
【０３３０】
LC/MS [M+H]+の結果: 445.7;
1H NMR (CDCl3): δ1.23 (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, CH3), 5.18 (2H, s, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.07 (1H, s, CH-arom.)。
【０３３１】
各メチルケトンが、ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、０℃に冷却された。ＮａＢＤ４（１．１当量）が、添加されて、混合物が、０℃で１時間撹拌された。
【０３３２】
混合物が、水でクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。アルファ重水素化アルコールが、シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製された:
【０３３３】
【化６８】
2020532575.tif 000070
【０３３４】
実施例３１:１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−（２−２Ｈ）プロパン−２−オール（ラセミ体）が、２８％収率で単離された。
【０３３５】
LC/MS [M+H]+の結果: 473.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, s, CH3), 4.25 (1H, s, CH), 4.38 (1H, d, CH), 7.17 (1H, t, CH-arom.), 7.22 (1H, d, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.54-7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.71 (1H, d, CH-arom.), 8.09 (1H, s, CH-arom.)。
【０３３６】
【化６９】
2020532575.tif 000071
【０３３７】
実施例３２:エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［２−ヒドロキシ（２−２Ｈ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（ラセミ体）が、淡黄色油状物として１０％収率で単離された。
【０３３８】
LC/MS [M+H]+の結果: 462.7;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.31 (3H, s, CH3), 3.25 (1H, s, OH), 4.09 (2H, q, CH2), 4.30 (2H, dd, CH2), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom), 7.43 (1H, m, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom)。
【０３３９】
【化７０】
2020532575.tif 000072
【０３４０】
実施例３３:メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［２−ヒドロキシ（２−２Ｈ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（ラセミ体）が、２４％収率で単離された。
【０３４１】
LC/MS [M+H]+の結果: 448.80;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, s, CH3), 3.64 (3H, s, OCH3), 4.31 (2H, q, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.33 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０３４２】
４−アシルイソオキサゾールの合成
【０３４３】
【化７１】
2020532575.tif 000073
【０３４４】
エステルである実施例８又は実施例１２（０．２５ｍｍｏｌ）が、２ｍＬエタノールに溶解され、２ｍＬ ａｑ．ＮａＯＨ（２．０Ｍ）が添加された。混合物が、６０℃まで１時間加熱され、その後、ａｑ．ＨＣｌ（１．０Ｍ）の添加により酸性化された。生じた懸濁液が、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配され、ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、溶媒が、減圧除去されて、 粗製のカルボン酸を与えた：
【０３４５】
−  オフホワイト色固体としての３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸、９４％収率;
【０３４６】
LC/MS [M+H]+の結果: 447.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (6H, s, 2xCH3), 4.30 (2H, s, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, dt, CH-arom.), 7.47-7.37 (1H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.)。
【０３４７】
−  オフホワイト色固体としての３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸、７５％収率;
【０３４８】
LC/MS [M+H]+の結果: 433.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.47-4.28 (2H, m, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, dt, CH-arom.), 7.47-7.36 (1H, m, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.)。
【０３４９】
粗製の酢酸誘導体（１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ; １．２当量）が、無水ＤＭＦ(Sure/Seal、４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解された。Ｎ−メチルモルホリン（５当量）が、添加されて、反応物が、室温で１８時間撹拌された。
【０３５０】
混合物が、氷水に注がれ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。ひとまとめにされた有機相が、水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水されて減圧濃縮された:
【０３５１】
−  淡黄色固体としての３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド; ｐＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）、６８％収率;
【０３５２】
LC/MS [M+H]+の結果: 491.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (6H, s, 2xCH3), 3.11 (3H, s, NCH3), 3.38 (3H, s, OCH3), 4.13 (1H, s, OH), 4.29 (2H, s, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, dt, CH-arom.), 7.45-7.35 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０３５３】
−  赤橙色油状物としての３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミドの粗製材料、９５％収率;
【０３５４】
LC/MS [M+H]+の結果: 476.8;
【０３５５】
各ワインレブアミドが、０℃のＴＨＦ（Sure/Seal; ５ｍＬ/ｍｍｏｌ）に溶解された。臭化メチルマグネシウム（５．０当量; ２−メチル−ＴＨＦ中の３．２ Ｍ）が、緩やかに添加されて、混合物が、０℃で１．５時間撹拌された。ＬＣＭＳが、不完全な変換を示したら、混合物が追加の５時間、撹拌された。必要であれば、追加のＭｅＭｇＢｒ（３当量）が再度、０℃で添加され、混合物が、室温でさらに１８時間保持された。
【０３５６】
混合物が、水でクエンチされて、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。
【０３５７】
【化７２】
2020532575.tif 000074
【０３５８】
実施例３４:１−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−オキサゾール−４−イル）エタノン
表題化合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により暗黄色油状物として８％収率で単離された。
【０３５９】
LC/MS [M+H]+の結果:490.7;
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, CH3), 2.06 (3H, s, CH3), 4.12 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom)。
【０３６０】
【化７３】
2020532575.tif 000075
【０３６１】
実施例３５：１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］エタン−１−オン
表題化合物は、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）により黄色油状物として１０％収率で単離された。
【０３６２】
LC/MS [M+H]+の結果: 431.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.06 (3H, s, CH3), 3.22 (1H, s, CH), 4.26 (1H, dd, CH2), 4.37 (3H, dd, OH, CH2), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom)。
【０３６３】
実施例３６、３７及び３８:
グリニャール試薬の調製：Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のマグネシウム（１．２５当量）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロブタン又は臭化シクロプロピルメチル（１０ｍｍｏｌ）が添加された。グリニャール反応の完了後に、溶液が、残りのマグネシウムから分離され、そのままの状態で（Ｅｔ２Ｏ中の４ｍｌの各グリニャール試薬）さらに使用された。
【０３６４】
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（０．２５ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦに溶解され、反応混合物が、０℃に冷却された。グリニャール溶液（４ｍＬ、上記）が、０℃で５時間かけて滴加された。添加の後、混合物が、０℃で１時間撹拌されたか（シクロブタン−グリニャールの場合）、又は室温まで緩やかに昇温させながら４時間撹拌された（シクロプロピルメチル−グリニャールの場合）。反応物が、水及び水性１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によりクエンチされて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。有機相が、ひとまとめにされて、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８:２）により精製された。
【０３６５】
【化７４】
2020532575.tif 000076
【０３６６】
実施例３６:１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］−２−シクロブチルエタン−１−オン
表題化合物が、無色油状物として得られた（３３％収率）。
【０３６７】
LC/MS [M+H]+の結果: 500.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2x CH3), 1.42 (2H, m, CH2), 1.80 (2H, m, CH2), 1.98 (2H, m, CH2), 2.39 (2H, d, CH2), 2.58 (1H, m, CH), 4.13 )1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.36 (1H, dt, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom)。
【０３６８】
【化７５】
2020532575.tif 000077
【０３６９】
実施例３７:１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］ペンタ−４−エン−１−オン
ブテニル置換基を与えるシクロプロピルメチル単位の転位が、観察された。得られた粗生成物が、分取ＨＰＬＣ／ＭＳによりさらに精製されて、表題化合物を無色油状物として与えた（９％収率）。
【０３７０】
LC/MS [M-H2O+H]+の結果: 468.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2xCH3), 2.89-2.17 (2H, m, CH2), 2.42-2.33 (2H, m, CH2), 4.11 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 4.91-4.77 (2H, m, CH2), 5.70-5.52 (1H, m, CH), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom.), 7.54-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０３７１】
【化７６】
2020532575.tif 000078
【０３７２】
実施例３８:２−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］−１−シクロプロピルヘキサ−５−エン−２−オール（ラセミ体）
シクロプロピルメチル−グリニャールの添加が、室温で実施されて、混合物の撹拌が、この温度で３時間継続されると、ワインレブアミドへのグリニャール試薬の第二の付加が、観察され、それは、第一のシクロプロピルメチル基と類似の様式で転位しなかった（実施例３７参照）。化合物の精製が、分取ＨＰＬＣ／ＭＳを利用して実現されて、表題化合物を薄黄色油状物として与えた（１４％収率）。
【０３７３】
LC/MS [M+H]+の結果: 542.2;
1H NMR (CDCl3): δ1.09-0.91 (1H, m, CH-ジアステレオトロピック), 1.24-1.09 (1H, m, CH-ジアステレオトロピック), 1.26 (6H, s, 2xCH3), 1.45-1.30 (1H, m, CH-ジアステレオトロピック), 1.71-1.58 (1H, m, CH-ジアステレオトロピック), 1.93-1.80 (2H, m, CH2), 3.11-2.99 (1H, m, CH), 4.11 (1H, s, CH), 4.31 (2H, s, CH2), 4.68 (1H, d, CH), 4.90-4.86 (1H, m, CH), 4.96-4.90 (1H, m, CH), 5.01 (1H, dd, CH), 5.76-5.44 (2H, m, 2xCH), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, dt, CH-arom.), 7.54-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.)。
【０３７４】
実施例３９及び４０：
アセトニトリル（１ｍｌ）中の、１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］エタン−１−オン又は１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］エタン−１−オン（０．３ｍｍｏｌ）のいずれかの溶液に、ＮＢＳ（１．０２当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．０当量）が添加されて、 混合物が、５０℃で１８時間撹拌された。変換が、完全でなければ、追加のＮＢＳ（１．０２当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．０当量）が、添加されて、撹拌が、５０℃で５時間継続された。溶媒が、減圧蒸発されて、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３が、添加された。混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出され、 ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。粗製のブロモアセチル誘導体が、茶色がかった油状物として９５％前後の収率で得られた。
【０３７５】
−  ２−ブロモ−１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］エタン−１−オン
【０３７６】
LC/MS [M+H]+の結果: 523.6。
【０３７７】
−  ２−ブロモ−１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］エタン−１−オン
【０３７８】
LC/MS [M+H]+の結果: 509.6。
【０３７９】
その粗製のブロモアセチル誘導体が、メタノール（２ｍＬ）に取り上げられ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．１当量）及びＡｇ２ＣＯ３（１．１当量）が、添加された。混合物が、５０℃で１８時間撹拌され、その際、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌに分配された。ひとまとめにされた有機層が、硫酸ナトリウムで脱水され、濾過されて減圧濃縮された。残渣が、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ２:１）により精製された。
【０３８０】
【化７７】
2020532575.tif 000079
【０３８１】
実施例３９:１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−イル］−２−メトキシエタン−１−オン
表題化合物は、黄色がかった油状物として得られた（１０％）。
【０３８２】
LC/MS [M+H]+の結果: 475.8;
1H NMR (CDCl3):δ 1.52 (6H, s, 2x CH3), 3.15 (3H, s, CH3), 3.89 (2H, s, CH2), 4.10 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, CH2), 7.19 (1H, td, CH-arom.), 7.38 (1H, dt, CH-arom), 7.48 (1H, m, CH-arom.), 8.02 (1H, s, CH-arom)。
【０３８３】
【化７８】
2020532575.tif 000080
【０３８４】
実施例４０:１−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］−２−メトキシエタン−１−オン
表題化合物は、茶色がかった油状物として得られた（１２％）。
【０３８５】
LC/MS [M+H]+の結果: 461.7;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.15 (3H, s, CH3), 1.80 (2H, m, CH2), 4.25 (1H, dd, CH2), 4.37 (2H, dd, OH, CH2), 7.18 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, dt, CH-arom), 7.47 (1H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom)。
【０３８６】
イソオキサゾール−４−カルボキサミドの合成
【０３８７】
【化７９】
2020532575.tif 000081
【０３８８】
エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸又は３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）のいずれかと、各アミン（１．８当量）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ;１．７当量）と、が、１ｍＬ無水ＤＭＦに溶解された。Ｎ−メチルモルホリン（１０当量）が、添加されて、混合物が、室温で１８時間撹拌された。混合物が、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配され、ひとまとめにされた有機層が、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。生成物の精製が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣにより実現された。
【０３８９】
【化８０】
2020532575.tif 000082
【０３９０】
実施例４１:３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸及びシクロペンチルアミンから、黄色がかった固体として４２％収率で合成された(ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０３９１】
LC/MS [M+H]+の結果: 514.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (2H, m, CH2), 1.25 (6H, s, 2x CH3), 1.37 (2H, m, CH2), 1.50 (2H, m, CH2), 1.82 (2H, m, CH2), 4.18 (2H, m, CH2), 4.30 (2H, s, CH2), 5.24 (1H, s, OH), 7.21 (1H, td, CH-arom.), 7.40 (1H, dt, CH-arom), 7.51 (1H, m, CH-arom.), 8.11 (1H, s, CH-arom)。
【０３９２】
【化８１】
2020532575.tif 000083
【０３９３】
実施例４２:３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、緑色がかった油状物として２３％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:２）。
【０３９４】
LC/MS [M+H]+の結果: 486.9;
1H NMR (CDCl3): δ 0.22 (2H, m, CH2), 0.69 (2H, m, CH2), 1.24 (6H, s, 2x CH3), 2.64 (1H, m, CH), 4.13 (1H, s, CH), 4.30 (2H, s, CH2), 5.42 (1H, s, OH),  7.19 (1H, td, CH-arom.), 7.38 (1H, d, CH-arom), 7.49 (1H, m, CH-arom.), 8.10 (1H, s, CH-arom)。
【０３９５】
【化８２】
2020532575.tif 000084
【０３９６】
実施例４３:３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸及びシクロブチルアミンから、灰色がかった固体として１３％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:２）。
【０３９７】
LC/MS [M+H]+の結果: 500.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s, 2x CH3), 1.58 (4H, m, 2x CH2), 2.23 (2H, m, CH2), 4.30 (2H, s, CH2), 4.32 (1H, m, CH), 5.41 (1H, s, OH),  7.21 (1H, td, CH-arom.), 7.41 (1H, d, CH-arom), 7.51 (1H, m, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom)。
【０３９８】
【化８３】
2020532575.tif 000085
【０３９９】
実施例４４:３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸及びシクロペンチルアミンから、赤橙色油状物として１２％収率で合成された(ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０４００】
LC/MS [M+H]+の結果: 500.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.20-1.05 (3H, s, 3x CH-ジアステレオトロピック), 1.32 (3H, d, CH3), 1.42-1.34 (2H, m, 2x CH-ジアステレオトロピック), 1.91-1.74 (3H, m, 3x CH-ジアステレオトロピック), 4.21-4.13 (1H, m, CH), 4.29-4.22 (1H, m, CH), 4.44-4.30 (2H, m, CH2), 5.25 (1H, br, OH), 7.21 (1H, td, CH-arom.), 7.40 (1H, dt, CH-arom.), 7.56-7.46 (1H, m, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.)。
【０４０１】
【化８４】
2020532575.tif 000086
【０４０２】
実施例４５:３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、緑色がかった固体として２７％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:２）。
【０４０３】
LC/MS [M+H]+の結果: 472.8;
1H NMR (CDCl3): δ 0.24 (2H, m, CH2), 0.68 (2H, m, CH2), 1.31 (3H, d, CH3), 2.63 (1H, m, CH), 3.34 (1H, s, CH), 4.23 (1H, dd, CH), 4.35 (2H, m, CH, OH),  5.46 (1H, s, NH), 7.18 (1H, t, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom), 7.48 (1H, m, CH-arom.), 8.05 (1H, s, CH-arom)。
【０４０４】
【化８５】
2020532575.tif 000087
【０４０５】
実施例４６:３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロブチル−５−（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸及びシクロブチルアミンから、黄色がかった固体として４１％収率で合成された(ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:２）。
【０４０６】
LC/MS [M+H]+の結果: 486.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 1.56  (4H, m, CH2), 2.22 (2H, m, CH2) , 3,35 (1H, s, CH), 4.28 (4H, m, CH2, OH),  5.45 (1H, s, NH), 7.20 (1H, t, CH-arom.), 7.39 (1H, d, CH-arom), 7.50 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, s, CH-arom)。
【０４０７】
イソオキサゾール−４−カルボン酸エステルの合成
【０４０８】
【化８６】
2020532575.tif 000088
【０４０９】
各メチル又はエチルエステル（０．３ｍｍｏｌ）から出発して、対応するカルボン酸が、４−アシルイソオキサゾールの合成の中の上記の一般的手順に従って、ケン化により作製された（そこでは実施例８又は実施例１２で出発と記載されている):
【０４１０】
−  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸、上記参照。
【０４１１】
−  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸、上記参照。
【０４１２】
−  実施例１３からのオフホワイト色固体としての３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸、８１％収率;
【０４１３】
LC/MS [M+H]+の結果: 434.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.46-4.31 (2H, m, CH2), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.32 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.36 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.)。
【０４１４】
−  実施例１７／１８からの茶色がかった油状物としての３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（この段階で分離されていないシン／アンチ混合物）、５２％収率;
【０４１５】
LC/MS [M+H]+の結果: 388.2;
【０４１６】
−  実施例２４からの茶色がかった油状物としての３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸、６４％収率;
【０４１７】
−  オフホワイト色固体としての３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（シン／アンチ混合物）、８３％収率;
【０４１８】
LC/MS [M+H]+の結果: 406.2;
必要とされたエステルのメチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレートは、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．８０ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から、オフホワイト色の固体として（５４％粗製物）シクロブタノール単位内のシン／アンチ配置の混合物として、上記の通り合成された。
【０４１９】
LC/MS [M+H]+の結果: 420.2;
−  黄色がかった固体としての３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（シン／アンチ混合物）、９６％収率;
【０４２０】
LC/MS [M+H]+の結果: 442.2;
【０４２１】
必要とされたエステルのエチル ３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレートが、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から、黄色がかった油状物として（１１％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）シクロブタノール単位内のシン／アンチ配置の混合物として、上記の通り合成された。
【０４２２】
LC/MS [M+H]+の結果: 470.2;
【０４２３】
−  赤橙色固体としての３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（シン／アンチ混合物）、７８％収率;
【０４２４】
LC/MS [M+H]+の結果: 460.1;
【０４２５】
必要とされたエステルのエチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレートは、エチル （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．３５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）から、茶色がかった油状物として（６５％粗製物）シクロブタノール単位内のシン／アンチ配置の混合物として、上記の通り合成された。
【０４２６】
LC/MS [M+H]+の結果:488.2;
【０４２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の各カルボン酸（０．０５ｍｍｏｌ）と各アルコール（３．０当量）との混合物に、室温のＥＤＣＩ（１．５当量）及びＤＭＡＰ（０．２当量）が添加された。反応混合物が、室温で１８時間撹拌された。全ての揮発物が、減圧除去された。残渣が、シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １:１）により精製された。
【０４２８】
【化８７】
2020532575.tif 000089
【０４２９】
実施例４７: オキセタン−３−イル ３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸及びオキセタン−３−オールから、オフホワイト色固体として２４％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１）。
【０４３０】
LC/MS [M+H]+の結果: 418.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 2.63 (3H, s, CH3), 3.37 (1H, d, CH2), 4.01 (1H, dd, CH), 4.15 (1H, dd, CH2) 4.28-4.19 (2H, m, CH2), 4.33 (1H, br, OH), 4.74 (2H, t, CH2), 5.51-5.40 (m, 1H, CH), 7.56-7.35 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.41 (1H, s, CH-arom.)。
【０４３１】
【化８８】
2020532575.tif 000090
【０４３２】
【化８９】
2020532575.tif 000091
【０４３３】
実施例４８及び４９：シクロプロピル ３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ及びシン配置）
表題化合物は、３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（シン／アンチ混合物）及びシクロプロパノールから、淡黄色油状物として合成された；ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７:３。
【０４３４】
実施例４８:シクロプロピル ３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ配置）、３９％収率;
【０４３５】
LC/MS [M+H]+の結果: 482.2;
1H NMR (CDCl3): δ 0.34 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.56 (3H, s, CH3), 2.64 (2H, m, CH2), 2.84 (2H, m, CH2), 4.11 (1H, m, CH), 5.26 (1H, quint., CH), 7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.46  (3H, m, CH-arom), 7.97 (1H, s, CH-arom)。
【０４３６】
実施例４９:シクロプロピル ３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）、２５％収率。
【０４３７】
LC/MS [M+H]+の結果: 482.2;
1H NMR (CDCl3): δ 0.34 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.49 (3H, s, CH3), 2.80 (4H, m, 2x CH2), 4.12 (1H, m, CH), 4.72 (1H, quint., CH), 5.42 (1H, s, OH),  7.99 (1H, m, CH-arom.), 7.46 (3H, m, CH-arom), 8.01 (1H, s, CH-arom)。
【０４３８】
【化９０】
2020532575.tif 000092
【０４３９】
【化９１】
2020532575.tif 000093
【０４４０】
実施例５０及び５１：シクロプロピル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ及びシン配置）
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（シン／アンチ混合物）及びシクロプロパノールから、黄色がかった油状物として合成された；ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７:３と、再度のｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７:３。
【０４４１】
実施例５０:シクロプロピル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ配置）、1％収率;
【０４４２】
LC/MS [M+H]+の結果: 500.2;
1H NMR (CDCl3): δ 0.32 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.58 (3H, s, CH3), 2.65 (2H, m, CH2), 2.83 (2H, m, CH2), 4.12 (1H, m, CH), 5.26 (1H, quint., CH), 7.12 (1H, t, CH-arom.), 7.31 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.96 (1H, s, CH-arom)。
【０４４３】
実施例５１:シクロプロピル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）、１％収率。
【０４４４】
LC/MS [M+H]+の結果: 500.2;
1H NMR (CDCl3): δ 0.32 (2H, m, CH2), 0.59 (2H, m, CH2), 1.56 (3H, s, CH3), 2.82 (4H, m, 2x CH2), 4.13 (1H, m, CH), 4,71 (1H, quint., CH), 7.13 (1H, t, CH-arom.),  7.32 (1H, d, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 8.00 (1H, s, CH-arom)。
【０４４５】
【化９２】
2020532575.tif 000094
【０４４６】
実施例５２:オキセタン−３−イル ３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）
表題化合物は、３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（シン配置、実施例１８のケン化から生じた)及びオキセタン−３−オールから、淡黄色油状物として７％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０４４７】
LC/MS [M+H]+の結果: 444.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.59 (3H, s, CH3), 2.79-2.69 (4H, m, CH2), 3.64 (1H, br, OH), 4.24 (2H, t, CH2), 4.55 (1H, quint, CH), 4.74 (2H, t, CH2), 5.45 (1H, quint, CH), 7.55-7.36 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.42 (1H, s, CH-arom.)。
【０４４８】
【化９３】
2020532575.tif 000095
【０４４９】
【化９４】
2020532575.tif 000096
【０４５０】
実施例５３及び５４：シクロプロピル ３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン及びアンチ配置）
表題化合物は、３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（シン／アンチ混合物）及びシクロプロパノールから、無色油状物として合成された；ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７:３と、再度のｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７:３。
【０４５１】
実施例５３:シクロプロピル ３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）、２％収率;
【０４５２】
LC/MS [M+H]+の結果: 428.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.33 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.47 (3H, s, CH3), 2.58 (3H, s, CH3), 2.74 (4H, m,2x CH2), 4.15 (1H, m, CH), 4.55 (1H, quint., CH), 7.41 (4H, m, CH-arom.), 8.43 (1H, s, CH-arom)。
【０４５３】
実施例５４:シクロプロピル ３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ配置）、３％収率。
【０４５４】
LC/MS [M+H]+の結果:428.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.33 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.55 (3H, s, CH3), 2.58 (5H, m, CH3, CH2), 2.80 (2H, m, CH2),  4.15 (1H, m, CH), 5.04 (1H, quint., CH), 7.41 (4H, m, CH-arom.), 8.38 (1H, s, CH-arom)。
【０４５５】
【化９５】
2020532575.tif 000097
【０４５６】
実施例５５:シクロプロピル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸及びシクロプロパノールから、淡黄色固体として３３％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０４５７】
LC/MS [M+H]+の結果: 487.8;
1H NMR (CDCl3): δ 0.33 (2H, m, CH2), 0.60 (2H, m, CH2), 1.25 (6H, s, 2x CH3), 4.13 (1H, m, CH), 4.18 (1H, s, OH),  4.31 (2H, s, CH2), 7.13 (1H, t, CH-arom.),  7.33 (1H, d, CH-arom.), 7.47  (1H, m, CH-arom), 8.05 (1H, s, CH-arom)。
【０４５８】
【化９６】
2020532575.tif 000098
【０４５９】
実施例５６:シクロブチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸及びシクロブタノールから、淡黄色油状物として４７％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０４６０】
LC/MS [M+H]+の結果: 501.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2x CH3), 1.55 (2H, m, CH2), 1.69 (2H, m, CH2), 2.19 (2H, m, CH2), 4.21 (1H, s, OH),  4.31 (2H, s, CH2), 4.97 (1H, m, CH), 7.15 (1H, t, CH-arom.),  7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.45  (1H, m, CH-arom), 8.06 (1H, s, CH-arom)。
【０４６１】
【化９７】
2020532575.tif 000099
【０４６２】
実施例５７:オキセタン−３−イル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸及びオキセタン−３−オールから、無色固体として３８％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０４６３】
LC/MS [M+H]+の結果: 504.0;
1H NMR (CDCl3): δ1.26 (6H, s, 2xCH3), 4.11 (1H, br, OH), 4.29-4.21 (2H, m, CH2), 4.31 (2H, s, CH2), 4.80-4.70 (2H, m, CH2), 5.49-5.38 (1H, m, CH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, dt, CH-arom.), 7.52-7.42 (1H, m, CH-arom.), 8.05 (1H, s, CH-arom.)。
【０４６４】
【化９８】
2020532575.tif 000100
【０４６５】
実施例５８:オキセタン−３−イル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸及びオキセタン−３−オールから、無色固体として２１％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０４６６】
LC/MS [M+H]+の結果: 490.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.20 (1H, br, OH), 4.32-4.19 (3H, m, CH and CH2), 4.47-4.32 (2H, m, CH2), 4.75 (2H, t, CH2), 5.49-5.39 (1H, m, CH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, td, CH-arom.), 7.52-7.42 (1H, m, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.)。
【０４６７】
【化９９】
2020532575.tif 000101
【０４６８】
実施例５９:シクロプロピル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸及びシクロプロパノールから、淡黄色油状物として３０％収率で合成された(ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０４６９】
LC/MS [M+H]+: 474.2;
1H NMR (CDCl3): δ 0.32 (2H, m, CH2), 0.59 (2H, m, CH2), 1.32 (3H, d, CH3), 3.26 (1H, s, OH), 4.13 (1H, quint., CH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.37 (2H, m, 2x CH),  7.13 (1H, t, CH-arom.),  7.32 (1H, d, CH-arom.), 7.44  (1H, m, CH-arom), 8.03 (1H, s, CH-arom)。
【０４７０】
【化１００】
2020532575.tif 000102
【０４７１】
実施例６０:オキセタン−３−イル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
表題化合物は、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸及びオキセタン−３−オールから、淡黄色固体として２９％収率で合成された（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）。
【０４７２】
LC/MS [M+H]+の結果: 490.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.21 (1H, br, OH), 4.31-4.20 (3H, m, CH and CH2), 4.47-4.31 (2H, m, CH2), 4.75 (2H, t, CH2), 5.50-5.38 (1H, m, CH), 7.17 (1H, td, CH-arom.), 7.37 (1H, dt, CH-arom.), 7.52-7.42 (1H, m, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.)。
【０４７３】
【化１０１】
2020532575.tif 000103
【０４７４】
【化１０２】
2020532575.tif 000104
【０４７５】
実施例６１及び６２：シクロプロピル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン及びアンチ配置）
表題化合物が、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸（シン／アンチ混合物）及びシクロプロパノールから、黄色がかった油状物として合成された;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７:３と、再度のｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７:３。
【０４７６】
実施例６１:シクロプロピル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）、７％収率;
【０４７７】
LC/MS [M+H]+の結果: 446.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.29 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.53 (3H, s, CH3), 2.58 (4H, ,m, CH, CH3), 2.77 (3H, m, CH, CH2), 4.16 (1H, m, CH), 5.03 (1H, quint., CH), 7.10 (1H, t, CH-arom.),  7.30 (1H, d, CH-arom.), 7.40  (1H, m, CH-arom), 8.41 (1H, s, CH-arom)。
【０４７８】
実施例６２:シクロプロピル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ配置）、１４％収率。
【０４７９】
LC/MS [M+H]+の結果: 446.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.30 (2H, m, CH2), 0.58 (2H, m, CH2), 1.47 (3H, s, CH3), 2.59 (3H, s, CH3), 2.74 (4H, m, 2x  CH2), 3.63 (1H, s, OH), 4.16 (1H, m, CH), 4.55 (1H, quint., CH), 7.12 (1H, t, CH-arom.),  7.31 (1H, d, CH-arom.), 7.39  (1H, m, CH-arom), 8.48 (1H, s, CH-arom)。
【０４８０】
４−アルコキシメチルイソオキサゾールの合成
【０４８１】
【化１０３】
2020532575.tif 000105
【０４８２】
ＬｉＡｌＨ４を用いた還元ステップ
各イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル又はエチルエステルが、無水ＴＨＦ(Sure/Seal; ４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、その溶液が、０℃に冷却された。ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中の１Ｍ;１．５当量）が、緩やかに添加されて、混合物が０℃で１．５時間撹拌された。その後、混合物が、ロッシェル塩でクエンチされて、生じた混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、濾過されて減圧濃縮され、粗製の材料を与え、それが直接、次のステップで使用された。
【０４８３】
−  実施例１３（０．４ｍｍｏｌ）からの赤橙色固体としての（２Ｓ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８０％）。
【０４８４】
LC/MS [M+H]+の結果: 419.7;
【０４８５】
−  実施例９（１．０ｍｍｏｌ）からの淡黄色油状物としての４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（８７％）。
【０４８６】
LC/MS [M+H]+の結果: 448.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.18-2.08 (2H, m, CH2), 3.79-3.71 (1H, m, OH), 4.08 (1H, dq, OH), 4.40 (2H, s, CH2), 4.58-4.48 (2H, m, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom.)。
【０４８７】
−  実施例１０／１１（０．６ｍｍｏｌ）からのシン／アンチ混合物としての３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（この合成では、シン及びアンチ異性体がエステルレベルで分離されなかった）（ｑｕａｎｔ．）。
【０４８８】
【化１０４】
2020532575.tif 000106
【０４８９】
実施例６３:実施例８（０．３ｍｍｏｌ）からの黄色がかった固体としての１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１; ２４％）。
【０４９０】
LC/MS [M+H]+の結果: 433.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s, 2x CH3), 1.67 (1H, s, OH), 4.16 (1H, s, OH), 4.31 (2H, s, CH2), 4.41 (2H, d, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.36 (1H, td, CH-arom.), 7.44 (1H, m, CH-arom), 8.01 (1H, s, CH-arom)。
【０４９１】
−  実施例１２（０．５５ｍｍｏｌ）からの赤橙色固体としての（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５％）。
【０４９２】
LC/MS [M+H]+の結果: 419.7;
【０４９３】
−  エステルのメチル ３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレートが、メチル （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（ジメチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−２−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（１．２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールから黄色油状物として、上記の通り合成された（３３％; ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０４９４】
LC/MS [M+H]+の結果: 440.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.20-2.10 (2H, m, CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 4.58-4.48 (2H, m, CH2), 7.59-7.33 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.)。
【０４９５】
このエステル（０．４ｍｍｏｌ）から、 ４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オールが、標準的手順に従って定量的に合成された。
【０４９６】
LC/MS [M+H]+の結果:430.3;
【０４９７】
−  実施例２２（１．５ｍｍｏｌ）からの（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（９０％）。
【０４９８】
−  エチル ３−（２−クロロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（０．８ｍｍｏｌ）（シン／アンチ混合物；上記の合成）からの３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（６３％）。
【０４９９】
【化１０５】
2020532575.tif 000107
【０５００】
実施例６４:３−（４−（３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
シン異性体とアンチ異性体の混合物から、シン−シン異性体が、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液 石油エーテル／酢酸エチル １：１）により分離された。
【０５０１】
LC/MS [M+H]+の結果: 427.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.49 (3H, s, CH3), 2.94-2.68 (4H, m, 2xCH2), 3.49 (1H, s, OH), 4.45 (2H, s, CH2), 4.73 (1H, quint, CH), 7.63-7.34 (4H, m, 4xCH-arom), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０５０２】
−  実施例１９（０．４ｍｍｏｌ）からの黄色固体としての４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（８４％）。
【０５０３】
LC/MS [M+H]+の結果: 376.0;
【０５０４】
−  実施例１７／１８（１．１ｍｍｏｌ）からのシン／アンチ混合物としての３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（この合成では、シン及びアンチ異性体がエステルレベルで分離されなかった）（ｑｕａｎｔ．）。
【０５０５】
LC/MS [M+H]+の結果: 374.3;
【０５０６】
−  実施例２０（２．０ｍｍｏｌ）からの黄色がかった固体としての４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（９４％）。
【０５０７】
LC/MS [M+H]+の結果: 394.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.08-2.00 (2H, m, CH2), 2.65 (3H, s, CH3), 4.36-4.28 (2H, m, CH2), 4.45 (2H, d, CH2), 7.16 (1H, td, CH-arom.), 7.36 (1H, dt, CH-arom.), 7.49-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.)。
【０５０８】
−  メチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（１．１ｍｍｏｌ）（シン／アンチ混合物；上記の合成）からの黄色がかった固体としての３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（８９％）。
【０５０９】
LC/MS [M+H]+の結果: 392.2;
【０５１０】
−  エチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．９ｍｍｏｌ）（シン／アンチ混合物）からの赤橙色〜褐色固体としての３−（４−{３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（ｑｕａｎｔ．）。
【０５１１】
LC/MS [M+H]+の結果: 534.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.55 (3H, s, CH3), 2.94-2.55 (4H, m, 2xCH2), 3.83-3.68 (1H, m, CH), 4.44 (2H, s, OCH2), 5.22 (2H, s, OCH2), 7.19-7.09 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.54-7.30 (6H, m, 6xCH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.)。
【０５１２】
−  エチル ３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートからの褐色油状物としての４−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール（９１％）。
【０５１３】
LC/MS [M+H]+の結果: 536.1;
1H NMR (CDCl3): δ1.33 (6H, s, 2x CH3), 1.86 (4H, m, 2x CH2), 3.75 (2H, s, CH2), 5.23 (2H, d, CH2), 7.12 (1H, m, CH-arom.), 7.41 (6H, m, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.)。
【０５１４】
ブロモメチル−イソオキサゾールへのヒドロキシメチル−イソオキサゾールの変換が、２つの方法により実現された：
【０５１５】
Ａ）  各ヒドロキシメチル−イソオキサゾールが、０℃のジエチルエーテル、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、ジエチルエーテル（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解された三臭化リン（０．５当量）が、緩やかに添加された。混合物が、０℃で１０〜３０分間撹拌された。混合物が、ＮａＨＣＯ３（５％）で処理され、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出された。ひとまとめにされた有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水され、溶媒が、真空除去されて粗製の材料を与え、そのままの状態でさらなるステップで使用された。
【０５１６】
Ｂ）  各ヒドロキシメチル−イソオキサゾール及びＰＰｈ３（１．５当量）が、無水ＴＨＦ(Sure/Seal; ４ｍＬ／ｍｍｏｌ)に溶解されて、０℃に冷却された。ＣＢｒ４（１．５当量）が、添加されて、混合物が、０℃で１５分間撹拌され、その後、室温で２時間撹拌された。混合物が、水でクエンチされ、生じた混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、溶媒が、真空除去されて粗製の材料を与えた。ＯＰＰｈ３のバルク材料を除去するために、固体材料が、Ｅｔ２Ｏで処理され、音波処理されて遠心分離され、デカンテーションされた；或いは材料が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣにより精製された（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５）。
【０５１７】
−  方法Ａ(Ｅｔ２Ｏ、１０分）に従った、４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（０．２５ｍｍｏｌ）からの黄色固体としての４−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（９３％）。
【０５１８】
LC/MS [M+H]+の結果: 510.1;
1H NMR (CDCl3): δ1.32 (6H, s, 2x CH3), 2.12 (2H, m, CH2), 4.15 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, t, CH-arom.), 7.37 (1H, d, CH-arom.), 7.44 (1H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom.)。
【０５１９】
−  方法Ａ (ＣＨ２Ｃｌ２、３０分）に従った、４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（０．４０ｍｍｏｌ）からの赤橙色油状物としての４−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（６０％;ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５）。
【０５２０】
LC/MS [M+H]+の結果: 492.2;
1H NMR (CDCl3): δ1.32 (6H, s, 2x CH3), 2.13 (2H, m, CH2), 4.23 (2H, s, CH2), 4.55 (2H, m, CH2), 7.45 (1H, m, CH-arom.), 7.54 (2H, m, CH-arom.), 7.65 (1H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom.)。
【０５２１】
−  方法Ａ（ＴＨＦ、２０分) に従った、４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（０．２５ｍｍｏｌ）からの黄色固体としての４−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（８４％）;メチルブタノール単位内の部分的な追加のヒドロキシ−臭素交換が、観察された（５−［１−（３−ブロモ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール)。
【０５２２】
LC/MS [M-H2O+H]+の結果: 419.9（表題化合物）；
【０５２３】
LC/MS [M+H]+の結果: 499.8 (M+ (追加のＯＨ−Ｂｒ交換);
【０５２４】
−  方法Ｂに従った、４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（２．０ｍｍｏｌ）からの黄色がかった油状物としての４−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（９５％）。
【０５２５】
LC/MS [M-H2O+H]+の結果: 437.9;
1H NMR (CDCl3): δ1.32 (6H, s, 2x CH3), 2.05 (2H, m, CH2), 2.63 (3H, s, CH3), 4.29 (2H, s, CH2), 4.33 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, t, CH-arom.), 7.36 (1H, d, CH-arom.), 7.45 (1H, m, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.)。
【０５２６】
−  方法Ｂに従った、３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．４ｍｍｏｌ；シン／アンチ混合物）からの黄色がかった固体としての３−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（８９％）。
【０５２７】
LC/MS [M+H]+の結果: 454.1;
【０５２８】
−  方法Ｂに従った、３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．１５ｍｍｏｌ；シン／アンチ混合物）からの３−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（ｑｕａｎｔ．）
【０５２９】
LC/MS [M+H]+の結果: 436.2;
【０５３０】
−   方法Ｂに従った、（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．３ｍｍｏｌ）からの（２Ｒ）−１−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（８７％）。
【０５３１】
−  方法Ｂに従った、（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（０．３５ｍｍｏｌ）からの（２Ｓ）−１−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（５５％）。
【０５３２】
−  方法Ｂに従った、３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．３ｍｍｏｌ;シン／アンチ混合物）からの３−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（９２％）。
【０５３３】
−  方法Ｂに従った、３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（０．３５ｍｍｏｌ;シン／アンチ混合物）からの３−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（７７％）。
【０５３４】
−  方法Ａ(Ｅｔ２Ｏ、１０分）に従った、３−（４−{３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（１．０ｍｍｏｌ）からの黄色油状物としての３−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（ｑｕａｎｔ．）。
【０５３５】
LC/MS [M+H]+の結果: 596.2;
1H NMR (CDCl3): δ1.51 (3H, s, CH3), 2.78 (4H, m, 2x CH2), 4.24 (2H, s, CH2), 4.73 (1H, m, CH), 5.23 (2H, s, CH2), 7.15 (2H, d, CH-arom.), 7.39 (6H, d, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.)。
【０５３６】
−  方法Ａ (ＣＨ２Ｃｌ２、１５分）に従った、４−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール（２．５ｍｍｏｌ）からの黄色固体としての４−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール（９４％）。
【０５３７】
LC/MS [M+H]+-H20の結果: 580.0;
1H NMR (CDCl3): δ1.34 (6H, s, 2x CH3), 1.94 (4H, m, 2x CH2), 3.45 (2H, s, CH2), 5.23 (2H, s, CH2), 7.15 (2H, m, CH-arom.), 7.39 (6H, m, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０５３８】
４−アルコキシメチルイソオキサゾールの最終的な作製;代替的方法：
【０５３９】
Ａ）  ２−メチルテトラヒドロフラン中の各４−ヒドロキシメチルイソオキサゾール（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化カリウム（粉末、４．０当量）が添加され、生じた懸濁液が、室温で１０分間撹拌された。ヨードメタン（４．０当量）がその後、添加され、混合物が、室温で１８時間撹拌された。混合物が、水とＣＨ２Ｃｌ２に分配された。ひとまとめにされた有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。精製が、シリカゲルの分取ＴＬＣにより実現された。
Ｂ）  水素化ナトリウム（１．１当量）が、ＴＨＦ(Sure/Seal; ２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁され、０℃に冷却された。各４−ヒドロキシメチルイソオキサゾールが、ＴＨＦ(Sure/Seal; ２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、０℃に冷却されて、ＮａＨ懸濁液に添加された。混合物が、０℃で１０分間撹拌されて、室温で０．５時間撹拌された。臭化アルキル（２．０当量）が、添加され、撹拌が室温で１８時間継続された。反応が、水の添加によりクエンチされ、混合物が、水とＣＨ２Ｃｌ２に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。精製が、シリカゲルの分取ＴＬＣにより実現された。
【０５４０】
Ｃ）  ０℃のＮａＨ（１．５当量）が、ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解されて、シクロプロパノールが、添加された。混合物が、０℃で２０分間撹拌された。各４−ブロモメチルイソオキサゾールが、ＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解され、ＮａＨ懸濁液に添加された。混合物が、０℃で１時間撹拌され、室温まで昇温されて、この温度で１８時間撹拌された。水が、添加され、混合物が、酢酸エチルで抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、減圧濃縮された。生成物が、シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製された。
【０５４１】
Ｄ）  ＴＨＦ中の各４−ブロモメチルイソオキサゾール（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、各アルコール（３．０当量）、ＫＯｔＢｕ（３．０当量）及び１８−クラウン−６エーテル（１．０当量）が添加された。混合物が、室温で１８時間撹拌された。混合物が、水とＣＨ２Ｃｌ２に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。精製が、シリカゲルの分取ＴＬＣにより実現された。
【０５４２】
【化１０６】
2020532575.tif 000108
【０５４３】
実施例６５:１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
方法Ａ、１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．１ｍｍｏｌ）から黄色がかった油状物として（３０％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ２:１）。
【０５４４】
LC/MS [M+H]+の結果: 447.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (6H, s, 2x CH3), 3.14 (3H, s, CH3),  4.18 (1H, s, OH), 4.19 (2H, s, CH2), 4.31 (2H, s, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, td, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.94 (1H, s, CH-arom)。
【０５４５】
【化１０７】
2020532575.tif 000109
【０５４６】
実施例６６:（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
方法Ａ、（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．４ｍｍｏｌ）から黄色がかった油状物として（５％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１及びｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ４:１）。
【０５４７】
LC/MS [M+H]+の結果: 433.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 3.15 (3H, s, CH3),   3.27 (1H, m, CH), 4.19 (2H, s, CH2),4.27 (1H, m, CH), 4.37 (2H, m, OH, CH),  7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, td, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.91 (1H, s, CH-arom)。
【０５４８】
【化１０８】
2020532575.tif 000110
【０５４９】
実施例６７:４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
方法Ａ、４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（１．５ｍｍｏｌ）から淡黄色油状物として（２９％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:２及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５）。
【０５５０】
LC/MS [M+H]+の結果: 462.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2x CH3), 2,13 (2H, m, CH2), 3,13 (3H, s, CH3), 4.19  (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.85 (1H, s, CH-arom)。
【０５５１】
【化１０９】
2020532575.tif 000111
【０５５２】
実施例６８:（２Ｓ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
方法Ａ、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．３ｍｍｏｌ）から黄色がかった油状物として（６％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０５５３】
LC/MS [M+H]+の結果: 433.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.15 (3H, s, CH3),   3.27 (1H, m, CH), 4.20 (2H, s, CH2), 4.26 (1H, m, CH), 4.37 (2H, m, OH, CH),  7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, td, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.92 (1H, s, CH-arom)。
【０５５４】
【化１１０】
2020532575.tif 000112
【０５５５】
実施例６９:３−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
方法Ａ、３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．５ｍｍｏｌ）から（１７％; ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５;シンジアステレオマーのみが単離された）。
【０５５６】
1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (3H, s, CH3), 2.95-2.71 (4H, m, 2xCH2), 3.14 (3H, s, OCH3), 4.19 (2H, s, CH2), 4.72 (1H, quint, CH), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.49-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.91 (1H, s, CH-arom.)。
【０５５７】
−  実施例７０及び７１: ３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）及び３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ配置）
【０５５８】
方法Ａ、３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．３ｍｍｏｌ）から(ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５ と、再度のｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５）;
【０５５９】
【化１１１】
2020532575.tif 000113
【０５６０】
実施例７０:（シン配置）、１０％収率;
【０５６１】
LC/MS [M+H]+の結果: 406.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.52 (3H, s, CH3), 2,59 (3H, s, CH3), 2.64 (4H, m, 2x CH2), 3,17 (3H, s, CH3), 4.20 (2H, s, CH2), 4.95 (1H, m, CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.88 (1H, s, CH-arom)。
【０５６２】
【化１１２】
2020532575.tif 000114
【０５６３】
実施例７１:（アンチ配置）、１８％収率;
【０５６４】
LC/MS [M+H]+の結果: 406.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.54 (3H, s, CH3), 2,59 (5H, m, CH2, CH3), 2.76  (2H, m, CH2), 3,20 (3H, s, CH3), 4.24  (2H, s, CH2), 5.03 (1H, m, CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.90 (1H, s, CH-arom)。
【０５６５】
−  実施例７２及び７３: ３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）及び３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ配置）
【０５６６】
方法Ａ、３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．３ｍｍｏｌ）から(ｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５と、再度のｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）;
【０５６７】
【化１１３】
2020532575.tif 000115
【０５６８】
実施例７２:（シン配置）、４％収率;
【０５６９】
LC/MS [M+H]+の結果: 388.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (3H, s, CH3), 2.59 (3H, s, CH3), 2.72 (4H, m, 2x CH2), 3.25 (3H, s, CH3), 4.24 (2H, s, CH2), 4.53 (1H, quint., CH), 7.45 (4H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom)。
【０５７０】
【化１１４】
2020532575.tif 000116
【０５７１】
実施例７３：（アンチ配置）、４％収率;
【０５７２】
LC/MS [M+H]+の結果: 388.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.53 (3H, s, CH3), 2.58 (5H, m, CH2, CH3), 2.77 (2H, m, CH2), 3.25 (3H, s, CH3), 4.24 (2H, s, CH2), 5.03 (1H, quint., CH), 7.45 (4H, m, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom)。
【０５７３】
【化１１５】
2020532575.tif 000117
【０５７４】
実施例７４:３−（４−（３−（２−クロロフェニル）−４−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
方法Ａ、３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）０．５ｍｍｏｌ）から（１４％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５:５;シンジアステレオマーのみが単離された）。
【０５７５】
LC/MS [M+H]+の結果: 441.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.49 (3H, s, CH3), 2.90-2.72 (4H, m, 2xCH2), 3.17 (3H, s, OCH3), 4.20 (2H, s, OCH2), 4.81 (1H, m, CH), 5.04 (1H, br, OH), 7.57-7.35 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.90 (1H, s, CH-arom.)。
【０５７６】
【化１１６】
2020532575.tif 000118
【０５７７】
実施例７５:（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
方法Ｂ、（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（０．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチル メチルエーテルから（５７％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０５７８】
LC/MS [M+H]+の結果: 459.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.26 (3H, s, OCH3), 3.48-3.32 (5H, m, 2xCH2 and CH),  4.24 (1H, dd, CH), 4.47-4.30 (4H, m, 2xCH2), 7.48-7.34 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.57-7.49 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.)。
【０５７９】
【化１１７】
2020532575.tif 000119
【０５８０】
実施例７６:（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（エトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
方法Ｂ、（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（０．５ｍｍｏｌ）及び臭化エチルから （４６％;ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１ 及びｐＴＬＣ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。
【０５８１】
LC/MS [M+H]+の結果: 447.8;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.28 (2H, q, CH2), 4.31-4.18 (3H, m, CH and CH2), 4.45-4.31 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.93 (1H, s, CH-arom.)。
【０５８２】
【化１１８】
2020532575.tif 000120
【０５８３】
実施例７７:４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
方法Ｃ、４−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから黄色油状物として（１１％）。
【０５８４】
LC/MS [M+H]+の結果: 488.30;
1H NMR (CDCl3): δ 0.28 (3H, s, CH3), 1.33 (6H, s, 2x CH3), 2.14 (2H, m, CH2) , 3.12 (1H, m, CH), 4.27 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.43 (1H, m, CH-arom), 7.85 (1H, s, CH-arom.)。
【０５８５】
【化１１９】
2020532575.tif 000121
【０５８６】
実施例７８:４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
方法Ｃ、４−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから無色油状物として（２８％）。
【０５８７】
LC/MS [M+H]+の結果: 470.30;
1H NMR (CDCl3): δ 0.30 (4H, m, 2x CH2), 1.33 (6H, s, 2x CH3), 2.13 (2H, m, CH2), 3.12 (1H, m, CH), 4.29 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.44 (5H, m, CH-arom.), 7.84 (1H, s, CH-arom.)。
【０５８８】
【化１２０】
2020532575.tif 000122
【０５８９】
実施例７９:４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
方法Ｃ、４−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから（６％）。
【０５９０】
LC/MS [M+H]+の結果: 416.0;
1H NMR (CDCl3): δ0.34(2H, m, CH2), 0.41(2H, m, CH2), 1.27 (6H, s, 2x CH3), 2.03 (2H,  m, CH2), 2.61 (3H, s, CH3), 3.18 (1H, m, CH), 4.32 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, s, CH2),  7.43 (3H, m, CH-arom.), 7.53 (1H, d, CH-arom.), 7.87 (1H, s, CH-arom)。
【０５９１】
−  実施例８０及び８１:３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール、シン及びアンチ配置
方法Ｃ、３−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから;
【０５９２】
【化１２１】
2020532575.tif 000123
【０５９３】
実施例８０:（シン配置）、２％収率;
【０５９４】
LC/MS [M+H]+の結果: 414.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.33 (2H, m, CH2), 0.40 (2H, m, CH2), 1.47 (3H, s, CH3), 2.57 (3H, s, CH3), 2.63 (2H, m, CH2), 2.75 (2H, m, CH2), 3.16 (1H, m, CH), 3.76 (1H, m, CH), 4.31 (2H, s, CH2), 7.44 (4H, m, CH-arom.), 7.85 (1H, s, CH-arom)。
【０５９５】
【化１２２】
2020532575.tif 000124
【０５９６】
実施例８１:（アンチ配置）、４％収率。
【０５９７】
LC/MS [M+H]+の結果: 414.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.34 (2H, m, CH2), 0.42 (2H, m, CH2), 1.57 (3H, s, CH3), 2.58 (5H, m, CH2, CH3), 2.77 (2H, m, CH2), 3.18 (1H, m, CH), 4.33 (2H, s, CH2), 5.03 (1H, m, CH), 7.45 (4H, m, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom)。
【０５９８】
【化１２３】
2020532575.tif 000125
【０５９９】
実施例８２:４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
方法Ｃ、４−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール（０．３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから黄色がかった油状物として（１９％）。
【０６００】
LC/MS [M+H]+の結果: 434.1;
1H NMR (CDCl3): δ 0.41-0.26 (4H, m, 2xCH2), 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.04 (2H, t, CH2), 2.63 (3H, s, CH3), 3.23-3.14 (1H, m, CH), 4.35-4.27 (4H, m, 2xCH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom.)。
【０６０１】
−  実施例８３及び８４：３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール、シン及びアンチ配置
方法Ｃ、３−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから無色油状物として（追加的ｐＴＬＣ、溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）;
【０６０２】
【化１２４】
2020532575.tif 000126
【０６０３】
実施例８３:（シン配置）、１５％収率;
【０６０４】
LC/MS [M+H]+の結果: 432.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.30 (2H, m, CH2), 0.36 (2H, m, CH2), 1.47 (3H, s, CH3), 1.76 (1H, s, OH), 2,58 (3H, s, CH3), 2.72 (2H, m, CH2), 2.74 (2H, m, CH2 ), 3.18 (1H, m, CH), 4.33 (2H, s, CH2), 4.53 (1H, quint., CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.95 (1H, s, CH-arom)。
【０６０５】
【化１２５】
2020532575.tif 000127
【０６０６】
実施例８４:（アンチ配置）、１６％収率;
【０６０７】
LC/MS [M+H]+の結果: 432.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.31 (2H, m, CH2), 0.36 (2H, m, CH2), 1.53 (3H, s, CH3), 1.68 (1H, s, OH), 2,57 (5H, m, CH3, CH2), 2.75 (2H, m, CH2 ), 3.18 (1H, m, CH), 4.32 (2H, s, CH2), 5.03 (1H, quint., CH), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.42 (1H, m, CH-arom), 7.91 (1H, s, CH-arom)。
【０６０８】
【化１２６】
2020532575.tif 000128
【０６０９】
実施例８５:（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
方法Ｃ、（２Ｒ）−１−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（０．３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから（９％）。
【０６１０】
LC/MS [M+H]+の結果: 459.8;
1H NMR (CDCl3): δ 0.94-0.80 (4H, m, 2xCH2), 1.32 (3H, d, CH3), 3.19-3.07 (1H, m, CH), 4.25 (1H, dd, CH), 4.27 (2H, s, OCH2), 4.45-4.32 (2H, m, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, dt, CH-arom.), 7.49-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.92 (1H, s, CH-arom.)。
【０６１１】
【化１２７】
2020532575.tif 000129
【０６１２】
実施例８６:３−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
方法Ｃ、３−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから（５２％;シンジアステレオマーのみが単離された）。
【０６１３】
LC/MS [M+H]+の結果: 486.0;
1H NMR (CDCl3): δ 0.27 (4H, d, 2xCH2), 1.50 (3H, s, CH3), 2.91-2.71 (4H, m, 2xCH2), 3.16-3.08 (1H, m, CH), 4.26 (2H, s, OCH2), 4.81-4.65 (1H, m, CH), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, dt, CH-arom.), 7.48-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.91 (1H, s, CH-arom.)。
【０６１４】
【化１２８】
2020532575.tif 000130
【０６１５】
実施例８７:３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
方法Ｃ、３−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから（２６％;シンジアステレオマーのみが単離された）。
【０６１６】
LC/MS [M+H]+の結果: 467.9;
1H NMR (CDCl3): δ 0.35-0.25 (4H, m, 2xCH2), 1.50 (3H, s, CH3), 2.91 (4H, br, 2xCH2), 3.17-3.07 (1H, m, CH), 4.29 (2H, s, OCH2), 4.72 (1H, quint, CH), 7.56-7.34 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom.)。
【０６１７】
【化１２９】
2020532575.tif 000131
【０６１８】
実施例８８:（Ｓ）−１−（４−（３−（２−クロロフェニル）−４−（(オキセタン−３−イルオキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
方法Ｃ、（２Ｓ）−１−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（０．２５ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−オールから（１１％）。
【０６１９】
LC/MS [M+H]+の結果: 458.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 4.21 (2H, s, OCH2), 4.46-4.23 (6H, m, 2xCH2 and 2xCH), 4.59-4.51 (2H, m, CH2), 7.58-7.37 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.91 (1H, s, CH-arom.)。
【０６２０】
【化１３０】
2020532575.tif 000132
【０６２１】
実施例８９:（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−［(プロパン−２−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
方法Ｄ、（２Ｒ）−１−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（０．２５ｍｍｏｌ）及びイソプロパノールから（２１％）。
【０６２２】
LC/MS [M+H]+の結果: 462.1;
1H NMR (CDCl3): δ 0.92 (6H, d, 2xCH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.28 (1H, br, OH), 3.40 (1H, sept, CH), 4.29-4.19 (3H, m, CH and CH2), 4.45-4.31 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.47-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.93 (1H, s, CH-arom.)。
【０６２３】
【化１３１】
2020532575.tif 000133
【０６２４】
実施例９０:（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（シクロブトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
方法Ｃ、（２Ｒ）−１−｛４−［４−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロブタノールから（１７％）。
【０６２５】
LC/MS [M+H]+の結果:474.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 1.74-1.55 (4H, m, 2xCH2), 2.02-1.88 (2H, m, CH2), 3.27 (1H, br, OH), 3.75 (1H, quint, CH), 4.14 (2H, s, CH), 4.25 (1H, d, CH), 4.45-4.31 (2H, m, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.49-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.)。
【０６２６】
【化１３２】
2020532575.tif 000134
【０６２７】
実施例９１:４−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
【０６２８】
１.）  ４−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール
方法Ｃ、４−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから無色油状物として（２０％）。
【０６２９】
LC/MS [M+H]+の結果: 576.5;
1H NMR (CDCl3): δ 0.38-0.20 (4H, m, 2xCH2), 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.19 (2H, m, CH2), 3.14-3.06 (1H, m, OH), 4.58-4.47 (2H, m, CH2), 5.22 (2H, s, OCH2), 5.23 (2H, s, OCH2), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.52-7.28 (6H, m, 6xCH-arom.), 7.84 (1H, s, CH-arom.)。
【０６３０】
２.）  ２−クロロ−３−［４−（シクロプロポキシメチル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−イル］フェノール
４−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール（０．２ｍｍｏｌ）が、ｉＰｒＯＨ／酢酸エチル（１:１;１ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ／Ｃ（１０％;０．３当量）が、添加された。雰囲気が、水素と交換されて、混合物が、室温で１８時間撹拌された。混合物が、Celiteで濾別され、濾過ケークが、酢酸エチルで洗浄されて、濾液が、減圧濃縮されて粗製の材料（黄色油状物;９０％）を与え、そのままの状態で次のステップに使用された。
【０６３１】
LC/MS [M+H]+の結果: 486.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.38-0.24 (4H, m, 2xCH2), 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.18-2.08 (2H, m, CH2), 3.18-3.06 (1H, m, CH), 4.26 (2H, s, OCH2), 4.58-4.45 (2H, m, CH2), 7.20-6.97 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.84 (1H, s, CH-arom.)。
【０６３２】
３.）  ＮａＨ（１．４当量）が、ＴＨＦ (Sure/Seal; ２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に懸濁され、その溶液が、０℃に冷却された。ＴＨＦ(Sure/Seal: ４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−３−［４−（シクロプロポキシメチル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−イル］フェノール（０．６ｍｍｏｌ）の溶液が、混合物に滴加された。混合物が、０℃で１５分間撹拌され、その後、ＭｅＩ（３．３当量）が、添加された。混合物が、室温まで昇温され、この温度で１８時間撹拌された。水が、添加され、混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２及び酢酸エチルで抽出された。ひとまとめにされた有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。表題化合物が、シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８:２及び石油エーテル／酢酸エチル ３:２）により黄色油状物として得られた（１６％収率）。
【０６３３】
LC/MS [M+H]+の結果: 500,40
1H NMR (CDCl3): δ 0.30 (4H, m, 2x CH2), 1.32 (6H, s, 2x CH3), 2.13 (2H, m, CH2), 3.11 (1H, m, CH), 3.96 (3H, s, CH3), 4.29 (2H, s, CH2), 4.53 (2H, m, CH2), 7.07 (2H, m, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.84 (1H, s, CH-arom.)。
【０６３４】
【化１３３】
2020532575.tif 000135
【０６３５】
実施例９２:３−（４−（３−（２−クロロ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
【０６３６】
１.）  ３−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）
方法Ｃ、３−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（ブロモメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．３０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノールから無色油状物として（２８％）。
【０６３７】
LC/MS [M+H]+の結果: 574.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.58-0.24 (4H, m, 2xCH2), 1.49 (3H, s, CH3), 2.92-2.68 (4H, m, 2xCH2), 3.17-3.05 (1H, m, CH), 4.29 (2H, s, OCH2), 4.80-4.64 (1H, m, CH), 5.24 (2H, s, OCH2), 7.13-7.07 (1H, m, CH-arom.), 7.44-7.28 (5H, m, 5xCH-arom.), 7.52-7.46 (1H, m, CH-arom.), 7.90 (1H, s, CH-arom.)。
【０６３８】
２.）  ２−クロロ−３−（４−（シクロプロポキシメチル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）フェノール（シン／アンチ混合物）
Ｏ−脱ベンジル化が、実施例９１のステップ２について記載された手順に従って実行された；３−（４−（３−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン／アンチ混合物）（０．０９ｍｍｏｌ）（反応時間１時間）から出発。粗製の材料が、無色油状物として５２％収率で得られた。
【０６３９】
LC/MS [M+H]+の結果: 484.3;
【０６４０】
３.）  ２−クロロ−３−（４−（シクロプロポキシメチル）−５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）フェノール（アンチ／シン混合物）（０．０４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０当量）が、無水ＤＭＦ(Sure/Seal;１ｍＬ）に懸濁された。Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩が、添加され（１．２当量）、混合物が、５０℃で２．５時間撹拌された。混合物が、水とＣＨ２Ｃｌ２に分配され、ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、減圧濃縮された。表題化合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣから単離された（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１）（１４％収率)。
【０６４１】
LC/MS [M+H]+の結果: 597.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.30 (4H, m, 2x CH2), 2.64 (4H, m, 2x CH2), 2.80 (4H, m, 2x CH2), 2.89 (2H, t, CH2), 3.10 (1H, m, CH), 3.73 (4H, m, 2x CH2), 4.24 (2H, t, CH2),  4.27 (2H, s, CH2), 4.72 (1H, m, CH), 7.08 (2H, m, CH-arom.), 7.31 (1H, t, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom)。
【０６４２】
【化１３４】
2020532575.tif 000136
【０６４３】
実施例９３:メチル ５−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル ５−（１−（２−ヒドロキシル−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（（Ｒ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールの代わりに１−ヒドラジニル−２−メチルプロパン−２−オールを用いて実施例２１と同様に合成された;０．０２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３．０当量）が、一緒にアセトニトリル（０．１５０ｍＬ）中で撹拌された。この溶液に、クロロトリメチルシラン（３．０当量）が、滴加された。混合物が、室温で２時間撹拌され、その後、酢酸エチルで希釈された。有機相が、水及び飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮され、表題化合物を淡黄色油状物として与えた（８２％）。
【０６４４】
LC/MS [M+H]+の結果: 433.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s, 2x CH3), 3.67  (3H, s, CH3), 4.30 (2H, s, CH2), 6.43 (1H, td, CH-arom.), 7.48 (1H, dd, CH-arom.), 7.85 (1H, dd, CH-arom), 8.06 (1H, s, CH-arom)。
【０６４５】
【化１３５】
2020532575.tif 000137
【０６４６】
実施例９４:（２Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
【０６４７】
１.  エチル ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１２）のアルコール部分のヒドロキシル基が、以下に記載される「一般的なＯ−シリル化」の方法Ａに従ってＴＢＳ保護された；
【０６４８】
２.  エチル オキサゾール−４−カルボキシレート基が、上記の「４−アシルイソオキサゾールの合成」の最初のステップとして記載された手順に従ってケン化された；
【０６４９】
３.  生じたオキサゾール−４−カルボン酸の脱カルボキシル化が、Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 790 (Table 3, entry 15)に従い、１４０℃のＮＭＰ中、触媒の酸化Ｃｕ（Ｉ）及びＴＭＥＤＡを使用して実施され、同時にシリル保護基を除去して、表題化合物をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）での精製により１５％収率で与えた。
【０６５０】
LC/MS [M+H]+の結果: 389.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.44-4.31 (2H, m, CH2), 6.62 (1H, s, CH-arom.), 7.14 (1H, td, CH-arom.), 7.46-7.31 (2H, m, 2xCH-arom.), 8.04 (1H, s, CH-arom.)。
【０６５１】
【化１３６】
2020532575.tif 000138
【０６５２】
実施例９５:１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−（２−２Ｈ）プロパン−２−オール（ラセミ体）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の実施例６６（０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．５当量）が添加された。反応混合物が、室温で１８時間撹拌された。反応混合物が、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オンを与えた（４１％）。
【０６５３】
このプロパノンは、ＴＨＦ（１０ｍＬ/ｍｍｏｌ）に溶解されて、０℃に冷却された。ＮａＢＤ４（１．１当量）が、添加されて、混合物が、０℃で１時間撹拌された。混合物が、水でクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配された。ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。表題化合物は、シリカゲルの分取ＴＬＣにより精製されて（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）、６５％収率で単離された。
【０６５４】
LC/MS [M+H]+の結果: 435.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, s, CH3), 3.14 (3H, s, OCH3), 3.24 (1H, s, OH), 4.19 (2H, s, CH2), 4.31 (2H, q, CH2), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.35 (1H, d, CH-arom.), 7.49-7.38 (1H, m, CH-arom.), 7.91 (1H, s, CH-arom.)。
【０６５５】
【化１３７】
2020532575.tif 000139
【０６５６】
実施例９６:（２Ｓ）−１−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（オキソラン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（ジアステレオマーの混合物として）
【０６５７】
【化１３８】
2020532575.tif 000140
【０６５８】
メチル（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート (実施例２２）から出発して、アルコール基が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護され（以下の「一般的Ｏ−シリル化手順」、方法Ａを参照）、メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートが、ＬｉＡｌＨ４を用いて還元され（上記の「４−アルコキシメチルイソオキサゾールの合成」の最初のステップとしての一般的手順を参照）、デス・マーチン・ペルヨージナンで酸化されて、対応するイソオキサゾール−４−アルデヒド（６４％;実施例９５について先に記載された最初のステップを参照)を与えた。グリニャール試薬が、０℃のＴＨＦ中の３−クロロプロパン−１−オール及びＭｅＭｇＢｒ（１．０当量、ＴＨＦ中の１Ｍ）から調製され、続いてＭｇ（２．０当量）及び１，２−ジブロモエタン（０．１当量）が添加されて、還流下で２０分間撹拌された。室温まで冷却されて、その溶液が、マグネシウムの残留物から分離され、直接、ＴＨＦ中の（２Ｓ）−５−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドに添加されて、１−（５−（１−（（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）ブタン−１，４−ジオールを６０％収率で与えた。各テトラヒドロフラン環へのブタン−１，４−ジオール単位の環化が、還流下でのＴＨＦ及びトリメチルアミン中でのメタンスルホニルクロリドを用いて、３１％収率で実現された。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３．０Ｍ）での最終的なＯ−脱保護（「環状付加反応」におけるステップ２として以下に記載）が、表題化合物をジアステレオマーの混合物として３１％収率で与えた。
【０６５９】
LC/MS [M+H]+の結果: 442.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 1.69-1.39 (4H, m, 2xCH2), 3.66-3.47 (2H, m, CH2), 4.22 (1H, dd, OCH2), 4.44-4.29 (2H, m, CH2), 4.65 (1H, t, CH), 7.55-7.32 (4H, m, 4xCH-arom.), 7.83 (1H, s, CH-arom.)。
【０６６０】
ピラゾリル−イソオキサゾールへの代替的経路
【０６６１】
【化１３９】
2020532575.tif 000141
【０６６２】
２−（ジメチルアミノ）メチレン）−オキソブタノエートの合成
【０６６３】
Ａ）  エチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート
【０６６４】
【化１４０】
2020532575.tif 000142
【０６６５】
０℃のトルエン（３０．０ｍＬ）中のエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１８．５ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（９．２１ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）が添加された。エチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートが、完全に消費されるまで、反応物が、室温で約３時間撹拌された。トルエンが、減圧下で除去された。残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、エチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１５ｇ、収率：８１％）を与えた。
【０６６６】
LC/MS [M+H]+の結果: 240.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, t, CH3), 2.90 (3H, br, NCH3), 3.32 (3H, br, NCH3), 4.22 (2H, q, OCH2), 7.68 (1H, s, CH)。
【０６６７】
Ｂ）  メチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン)−３−オキソブタノエート又はエチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン)−３−オキソブタノエート
【０６６８】
【化１４１】
2020532575.tif 000143
【０６６９】
【化１４２】
2020532575.tif 000144
【０６７０】
メチル又はエチルアセトアセテート（２０ｍｍｏｌ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０当量）に溶解され、混合物が、マイクロ波照射により８０℃まで３時間加熱された。反応混合物が、減圧濃縮され、粗製の材料（褐色油状物）が、少量の酢酸エチルに取り上げられ、石油エーテルの添加により結晶化されて、生成物を褐色固体として与えた（５３〜６２％）。
【０６７１】
メチルエステル:
LC/MS [M+H]+の結果: 172.0;
1H NMR (CDCl3): δ 2.32 (3H, s, CH3), 3.04 (6H, br, 2xNCH3), 3.75 (3H, s, CH3), 7.70 (1H, s, CH)。
【０６７２】
エチルエステル:
LC/MS [M+H]+の結果: 186.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, t, CH3), 2.32 (3H, s, CH3), 3.03 (6H, br, 2xNCH3), 4.23 (2H, q, OCH2), 7.66 (1H, s, CH)。
【０６７３】
２−（ジメチルアミノ）メチレン）−オキソブタノエートからのピラゾールビルディングブロックの形成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の、エチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート又はメチル若しくはエチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン)−３−オキソブタノエート（１０．０ｍｍｏｌ）のいずれかの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）及び各ヒドラジニル−アルコール (通常は塩酸塩として；１．１当量）が、添加された。反応物が、室温で１８時間撹拌された。混合物が、水と酢酸エチルに分配され、ひとまとめにされた有機層が、ブラインで洗浄されてＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。
【０６７４】
【化１４３】
2020532575.tif 000145
【０６７５】
−  エチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート及び（Ｒ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オール塩酸塩を使用:残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:１）により精製されて、エチル（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８２％収率）を与えた；
【０６７６】
LC/MS [M+H]+の結果: 267.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (3H, d, CH3), 1.36 (3H, t, CH3), 3.00 (1H, d, OH), 4.31-4.17 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, q, CH2), 7.98 (1H, s, CH-arom.)。
【０６７７】
【化１４４】
2020532575.tif 000146
【０６７８】
−  エチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールを使用:粗製のエチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが、赤橙色油状物として得られた（７９％）;
【０６７９】
LC/MS [M+H]+の結果: 295.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (6H, s, 2xCH3), 1.35 (3H, t, CH3), 2.09-1.97 (2H, m, CH2), 4.32 (2H, q, OCH2), 4.55-4.46 (2H, m, CH2), 7.93 (1H, s, CH-arom.)。
【０６８０】
【化１４５】
2020532575.tif 000147
【０６８１】
−  エチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタノール（シン／アンチ混合物）を使用:残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ５：１）により精製されて、エチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン／アンチ混合物）を黄色油状物として与えた（９％収率）;
【０６８２】
LC/MS [M+H]+の結果: 293.3;
1H NMR (CDCl3, ジアステレオマーの混合物 = 異性体１及び２): δ1.34 (6H, t, CH3 Isomer1+2), 1.46 (3H, s, CH3 Isomer2), 1.50 (3H, s, CH3 Isomer1), 2.88-2.55 (8H, m, CH2 Isomere1+ 2), 4.31 (2H, t, CH2 Isomer2), 4.32 (2H, t, CH2 Isomer1), 4.75-4.65 (1H, m, CH Isomer2), 5.28-5.17 (1H, m, CH Isomer1), 7.93 (1H, s, ピラゾール-H Isomer2), 7.97 (1H, s, ピラゾール-H Isomer1)。
【０６８３】
【化１４６】
2020532575.tif 000148
【０６８４】
−  エチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート及び（Ｓ）−１−ヒドラジニルプロパン−２−オールを使用:粗製のエチル（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが、３５％収率で得られた;
【０６８５】
LC/MS [M+H]+の結果: 267.0;
【０６８６】
【化１４７】
2020532575.tif 000149
【０６８７】
−  メチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン)−３−オキソブタノエート及び３−ヒドラジニル−１−メチルシクロブタノール（シン／アンチ混合物）を使用:残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製されて、メチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）を与えた（３９％; ２番目の画分が、アンチジアステレオマーを同様の量でもたらした）。
【０６８８】
LC/MS [M+H]+: 225.1の結果;
1H NMR (CDCl3): δ1.52 (3H, s, CH3), 2.53 (3H, s, CH3), 2.56 (4H, m, 2x CH2), 2.82 (3H, s, CH3), 4.46 (1H, m, CH), 7.91 (1H, s, CH-arom.)。
【０６８９】
【化１４８】
2020532575.tif 000150
【０６９０】
−  エチル ２−（(ジメチルアミノ）メチレン)−３−オキソブタノエート及び４−ヒドラジニル−２−メチルブタン−２−オールを使用:残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製されて、エチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを赤色がかった油状物として与えた（９２％）。
【０６９１】
LC/MS [M+H]+の結果: 241.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (6H, s, 2xCH3), 3.90 (3H, t, CH3), 2.02-1.93 (2H, m, CH2), 2.55 (3H, s, CH3), 4.34-4.17 (4H, m, 2xCH2), 7.84 (1H, s, CH-arom.)。
【０６９２】
一般的Ｏ−シリル化手順:
Ａ）  ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中のエチル １−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート ４（２．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）（Ｒ又はＳ配置）の溶液に、０℃で、イミダゾール（１．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．９５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１３．０ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ）が添加された。生じた溶液が、室温で１８時間撹拌された。反応物が、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。ひとまとめにされた有機相が、０．１Ｍ ａｑ．ＨＣｌで洗浄されてＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製された。
【０６９３】
【化１４９】
2020532575.tif 000151
【０６９４】
１．  （Ｒ）−アルコールから出発して、エチル（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８４％）を与えた。
【０６９５】
LC/MS [M+H]+の結果: 381.1;
1H NMR (CDCl3): δ -0.21 (3H, s, CH3), -0.03 (3H, s, CH3), 0.80 (9H, s, 3xCH3), 1.19 (3H, d, CH3), 1.35 (3H, t, CH3), 4.40-4.25 (4H, m, CH2 and OCH2), 7.94 (1H, s, CH-arom.)。
【０６９６】
【化１５０】
2020532575.tif 000152
【０６９７】
２.  （Ｓ）−アルコールから出発して、エチル（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５５％）を与えた。
【０６９８】
Ｂ）  ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の、エチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン／アンチ混合物）又はメチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）のいずれか（３．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）との撹拌された混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（１．５当量）が０℃で緩やかに添加された。反応混合物が、室温で３時間撹拌され、その後、水で希釈されて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。ひとまとめにされた有機相が、ブラインで洗浄されて無水ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて濃縮された。
【０６９９】
【化１５１】
2020532575.tif 000153
【０７００】
エチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）を使用:残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ５０:１− ２０:１) により精製されて、エチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを褐色油状物として与えた；シンジアステレオマーとアンチジアステレオマーの分離は、このレベルで実現され得た；合同での収率８４％。
【０７０１】
1H NMR (CDCl3, ジアステレオマー1): δ -0.01(6H, s, 2x CH3), 0.77 (9H, s, tBu), 1.13 (3H, t, CH3), 1.34 (3H, s, CH3), 2.53 (4H, m, CH2), 4.19 (2H, q, CH2), 5.03 (1H, m, CH), 7.82 (1H, s, CH-arom.)
【０７０２】
1H NMR (CDCl3, ジアステレオマー2): δ -0.02(6H, s, 2x CH3), 0.79 (9H, s, tBu), 1.13 (3H, t, CH3), 1.34 (3H, s, CH3), 2.53 (4H, m, CH2), 4.19 (2H, q, CH2), 5.03 (1H, m, CH), 7.80 (1H, s, CH-arom.)
【０７０３】
【化１５２】
2020532575.tif 000154
【０７０４】
−  メチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）を使用:残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ８:１）により精製されて、メチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（３８％）を与えた。
【０７０５】
LC/MS [M+H]+の結果: 339.1;
1H NMR (CDCl3): δ 0.11 (6H, 2, 2xCH3), 0.89 (9H, s, 3xCH3), 1.46 (3H, s, CH3), 2.50 (3H, s, CH3), 2.59-2.51 (2H, m, CH2), 2.90-2.76 (2H, m, CH2), 3.81 (3H, s, OCH3), 4.33-4.17 (1H, m, CH), 7.86 (1H, s, CH-arom.)。
【０７０６】
Ｃ）  エチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート又はエチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４ｍｍｏｌ）が、ビス（トリメチルシリル）アミン（１０ｍＬ）に取り上げられて、クロロトリメチルシラン（１．０当量）が、添加された。混合物が、室温で１８時間撹拌された。混合物が、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、水及び飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで洗浄された。有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。
【０７０７】
【化１５３】
2020532575.tif 000155
【０７０８】
−  エチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使用:粗生成物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）と、再度のｐＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）により精製されて、エチル １−（３−メチル−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを赤橙色油状物として与えた（７５％）。
【０７０９】
LC/MS [M+H]+の結果: 367.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.13 (9H, s, 3xCH3), 1.29 (6H, s, 2xCH3), 1.35 (3H, t, CH3), 2.02-1.92 (2H, m, CH2), 4.32 (2H, q, OCH2), 4.50-4.40 (2H, m, CH2), 7.92 (1H, s, CH-arom.)。
【０７１０】
【化１５４】
2020532575.tif 000156
【０７１１】
−  エチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使用: 反応が、完了に達しなければ、さらなるａｑ．クロロトリメチルシランが、添加され得、撹拌が還流下で継続され得る。粗製材料のエチル ５−メチル−１−（３−メチル−３−（（トリメチルシリル）オキシ）ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが、赤色がかった油状物として得られ（８８％）、そのままの状態で次の反応ステップで使用された。
【０７１２】
LC/MS [M+H]+の結果: 313.1;
【０７１３】
【化１５５】
2020532575.tif 000157
【０７１４】
−  １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用（１．１ｍｍｏｌ;エチル １−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートから、ＴＨＦ中の４Ｎ ａｑ．ＮａＯＨを用いたケン化(室温、１８時間）により得られ、６Ｎ ａｑ．ＨＣｌでの酸性化及びＣＨ２Ｃｌ２での抽出により４８％収率で褐色油状物として単離された）：混合物が、密閉試験管において６０℃で１８時間撹拌され、その際にさらなるクロロトリメチルシランが、添加され、変換が完了されるまで、撹拌がもう１日継続され；粗生成物１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８４％）が、そのままの状態で次のステップで使用された。
【０７１５】
LC/MS [M+H]+の結果: 339.0;
【０７１６】
アルキル ピラゾール−４−カルボキシレートとヘテロアリール−メチルアニオンとの縮合
ＴＨＦ（１ｍＬ/ｍｍｏｌ）中の２−メチルピリミジン／２−メチルピラジン／４−メチルピリミジン（１．２当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；２．２当量）が、Ｎ２雰囲気下、−１０℃で添加された。混合物が、この温度で３０分間撹拌され、各アルキル ピラゾール−４−カルボキシレート（ＴＨＦ中の１．０当量、１ｍＬ/ｍｍｏｌ）が、添加されて、混合物が、室温で２〜１８時間（進行の制御に基づく）撹拌された。反応物が、氷水でクエンチされ、生じた混合物が、ＥｔＯＡｃで抽出された。ひとまとめにされた有機相が、ブラインで洗浄されてＭｇＳＯ４で脱水され、濾過して真空濃縮された。
【０７１７】
【化１５６】
2020532575.tif 000158
【０７１８】
−  エチル（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリミジンを使用:残渣が、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製されて、（Ｒ）−１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（収率:７７％）を与えた;
【０７１９】
LC/MS [M+H]+の結果: 429.0。
【０７２０】
【化１５７】
2020532575.tif 000159
【０７２１】
−  エチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（０．３ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリミジンを使用: 残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタノン（シン配置）を黄色油状物として与えた（４６％）。
【０７２２】
LC/MS [M+H]+の結果: 455.1;
1H NMR (CDCl3): δ-0.01(6H, s, 2x CH3), 0.80 (9H, s, tBu),  1.35 (3H, s, CH3), 2.53 (4H, m, CH2), 4.38 (2H, s, CH2),  5.02 (1H, m, CH), 6.89 (1H, t, CH-arom.), 7.65 (1H, d, CH-arom.), 7.82 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (1H, d, CH-arom.)。
【０７２３】
【化１５８】
2020532575.tif 000160
【０７２４】
−  メチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（１．６ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリミジンを使用:残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:２）により精製されて、１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）を無色固体として与えた（１７％）。
【０７２５】
LC/MS [M+H]+の結果: 401.1。
【０７２６】
【化１５９】
2020532575.tif 000161
【０７２７】
−  エチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（０．３ｍｍｏｌ）及び２−メチルピラジンを使用:残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:１）により精製されて、１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（４８％）を与えた。
【０７２８】
【化１６０】
2020532575.tif 000162
【０７２９】
−  エチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（０．３ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジンを使用: 残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:１）により精製されて、１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（シン配置）（６３％）を与えた。
【０７３０】
【化１６１】
2020532575.tif 000163
【０７３１】
これに応じて、対応するアンチジアステレオマーが、各アンチビルディングブロック（ａｎｔｉ−ｂｕｉｌｄｉｎｇ−ｂｌｏｃｋ）から出発して得られた。
【０７３２】
【化１６２】
2020532575.tif 000164
【０７３３】
−  メチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（０．３ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジンを使用: 残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:１）により精製されて、１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（シン配置）（７６％）を与えた。
【０７３４】
【化１６３】
2020532575.tif 000165
【０７３５】
−  メチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（０．３ｍｍｏｌ）及び２−メチルピラジンを使用:残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:１）により精製されて、１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（７９％）を与えた。
【０７３６】
【化１６４】
2020532575.tif 000166
【０７３７】
−  エチル（Ｒ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．３ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリミジンを使用:残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、１−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（７４％）を与えた。
【０７３８】
【化１６５】
2020532575.tif 000167
【０７３９】
−  エチル ５−メチル−１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．９ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリミジンを使用:残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製されて、１−（５−メチル−１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オンを黄色がかった油状物として与えた（３１％）。
【０７４０】
LC/MS [M+H]+の結果: 361.1;
1H NMR (CDCl3): δ 0.11 (9H, s, 3xCH3), 1.26 (6H, 2, 2xCH3), 1.95-1.80 (2H, m, CH2), 2.55 (3H, s, CH3), 4.24-4.09 (2H, m, CH2), 4.43 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, t, CH-arom.), 7.90 (1H, s, CH-arom.), 8.70 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０７４１】
【化１６６】
2020532575.tif 000168
【０７４２】
−  エチル １−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．３３ｍｍｏｌ）及び２−メチルピリミジンを使用:残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製されて、 １−（１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オンを赤橙色油状物として与えた（ｑｕａｎｔ．）。
【０７４３】
LC/MS [M+H]+の結果: 415.4;
1H NMR (CDCl3): δ 0.14 (9H, s, 3xCH3), 1.31 (6H, s, 2xCH3), 2.09-1.93 (2H, m, CH2), 4.47-4.39 (2H, m, CH2), 4.49 (2H, s, CH2), 7.00 (1H, t, CH-arom.), 7.76 (1H, s, CH-arom.), 8.71 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０７４４】
３−（ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエートの合成
【０７４５】
【化１６７】
2020532575.tif 000169
【０７４６】
【化１６８】
2020532575.tif 000170
【０７４７】
及び
【０７４８】
【化１６９】
2020532575.tif 000171
【０７４９】
エチル ３−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエート、シン及びアンチ配置が、エチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン／アンチ混合物）から合成された
１.）  ＴＨＦ（３ｍｌ）中のエチル １−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（シン／アンチ混合物）（１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ａｑ．ＮａＯＨ（１ Ｍ、４ｍＬ）が添加されて、混合物が、室温で７２時間撹拌された。混合物が、５％ａｑ．クエン酸に注がれて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。ひとまとめにされた有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、濃縮乾固された。ジアステレオマーの分離は、この段階では可能でなく、したがって粗製の褐色油状物１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９４％）が、さらなる変換に用いられた。
【０７５０】
LC/MS [M+H]+の結果: 379.1;
【０７５１】
２.）ＴＨＦ (Sure/Seal、７ｍＬ）中の粗製の１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．７３ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５当量;ＣＤＩ）の溶液が、室温で１８時間撹拌されて、活性化されたカルボン酸誘導体を形成した。１−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）オキシ］マグネシオ ３−エチルプロパンジオエート（１．２当量、下記の通り合成）が、添加され、溶液が、５５℃で２時間撹拌された。混合物が、酢酸エチルで希釈され、水で洗浄された。水相が、酢酸エチルで抽出され、ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて濃縮乾固された。精製及びジアステレオマー分離が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル ８:２:１）により遂行された。エチル ３−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエートのシン及びアンチ異性体（シクロブタノール単位内の相対的配置）が、黄色油状物として得られた（それぞれ２９〜３６％）。
【０７５２】
シン配置:
LC/MS [M+H]+の結果: 449.4;
1H-NMR （シンケト異性体) (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.92 (s, 1H ピラゾール-H), 4.62-4.48 (m, 1H, CH), 4.20 (q, 2H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 3.80 (s, 2H, CH2), 2.92-2.86 (m, 2H, CH2), 2.61-2.54 (m, 2H, CH2), 1.45 (s, 3H, CH3), 1.26 (t, 3H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 0.89 (s, 9H, C(CH3)3), 0.11 (s, 6H, CH3)。
【０７５３】
アンチ配置:
LC/MS [M+H]+の結果: 449.3;
1H-NMR （アンチケト異性体) (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.90 (s, 1H ピラゾール-H), 5.21-5.08 (m, 1H, CH), 4.20 (q, 2H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 3.80 (s, 2H, CH2), 2.75-2.56 (m, 4H, CH2), 1.46 (s, 3H, CH3), 1.26 (t, 3H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 0.91 (s, 9H, C(CH3)3), 0.12 (s, 6H, CH3)。
【０７５４】
【化１７０】
2020532575.tif 000172
【０７５５】
エチル ３−（１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエート
粗製の１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．９６ｍｍｏｌ; 上記の「一般的なＯ−シリル化手順」の節の合成）が、上記の手順に従ってＣＤＩ及び１−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）オキシ］マグネシオ ３−エチルプロパンジオエートで処理されて、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（粗製物、ｑｕａｎｔ．；部分的なＯ−脱シリル化が起こった）。
【０７５６】
LC/MS [M+H]+の結果: 409.1。
【０７５７】
【化１７１】
2020532575.tif 000173
【０７５８】
メチル ３−｛１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−オキソプロパノエート
エチル（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．８ｍｍｏｌ）が最初に、上記の手順に従ってケン化されて酸を与え、次にＣＤＩ及び１−［(３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）オキシ］マグネシオ ３−メチルプロパンジオエートで処理されて、粗製の表題化合物（ｑｕａｎｔ．）を与えた。
【０７５９】
J. Am. Soc. Chem. 2011, 133, 326に従った１−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）オキシ］マグネシオ ３−エチルプロパンジオエートの合成:１０ｍｌ水の中の２．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）マロン酸エチルカリウム塩の溶液に、１．１９ｍｇ（５．８８ｍｍｏｌ）ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏが添加されて、溶液が、室温で３０分間撹拌された。６０ｍｌ ｉＰｒＯＨが、添加されて、塩化カリウムを沈殿させた。懸濁液が、室温で１時間撹拌され、続いて濾過され、ｉＰｒＯＨで洗浄された（５ｍｌで２回）。濾液が、蒸発乾固されて、１−［（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）オキシ］マグネシオ ３−エチルプロパンジオエート（２．００ｇ）を白色固体としてもたらした。これに応じて、１−［(３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）オキシ］マグネシオ ３−メチルプロパンジオエートが、合成された。
【０７６０】
環状付加反応
【０７６１】
【化１７２】
2020532575.tif 000174
【０７６２】
ステップ１：ＤＭＦ(Sure/Seal; ５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の各ピラゾール−４−イル−２−（ヘテロアリール）エタン−１−オン又はアルキル ３−（ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエート（１．０当量）と、トリエチルアミン（ＴＥＡ;４．０当量）との撹拌された溶液に、適宜置換されたＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（３．０当量）が添加された。混合物が、示された温度で１８時間撹拌された。反応物が、水に注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水されて減圧濃縮された。各生成物について以下に具体的に記載される通り精製されて、Ｏ−脱シリル化が、実行された。
【０７６３】
ステップ２：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３．０ Ｍ;１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の精製されたシリル保護生成物（１．０当量）の溶液が、室温で３時間撹拌された。ａｑ．ＮａＯＨ（１．０Ｍ）の添加により、ｐＨが８前後に調整されて、混合物がＥｔＯＡｃで抽出された。ひとまとめにされた有機層が、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水されて減圧濃縮された。
【０７６４】
【化１７３】
2020532575.tif 000175
【０７６５】
実施例９７:（Ｒ）−１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
ステップ１：（Ｒ）−１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（４．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド;反応物は、室温で実施された;残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ６:１）により精製されて、（Ｒ）−５−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾールを黄色油状物として与えた（２４％）;
【０７６６】
LC/MS [M+H]+の結果: 582.0;
【０７６７】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ２:１）により精製されて、表題化合物を与えた（５４％）。
【０７６８】
LC/MS [M+H]+の結果: 467.7;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.52-4.32 (2H, m, CH2), 7.05 (1H, t, CH-arom.), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.29 (1H, t, CH-arom.), 7.44-7.34 (1H, m, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.), 8.48 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０７６９】
【化１７４】
2020532575.tif 000176
【０７７０】
実施例９８: ３−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタノール（シン配置）
ステップ１：１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタノン（シン配置）（０．１１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された; 残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、５−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール（シン配置）を黄色油状物として与えた（７５％）;
【０７７１】
LC/MS [M+H]+の結果: 608;
【０７７２】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製されて、表題化合物を無色固体として与えた（１２％）。
【０７７３】
LC/MS [M+H]+の結果: 494.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.58 (3H, s, CH3), 2.94-2.68 (4H, m, 2xCH2), 4.78-4.65 (1H, m, CH), 7.04 (1H, t, CH-arom.), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.31-7.28 (1H, m, CH-arom.), 7.44-7.32 (1H, m, CH-arom.), 7.61 (1H, s, CH-arom.), 8.47 (1H, s, CH-arom.), 8.49 (1H, s, CH-arom.)。
【０７７４】
【化１７５】
2020532575.tif 000177
【０７７５】
実施例９９:３−（４−（３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
代替的ステップ１:
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５．０当量）を０℃で添加した。アイスバスが、取り外されて、混合物が、室温で２０分間撹拌された。その後、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（３．０当量）が、添加され、混合物が、６０℃で３時間撹拌された。反応物が、飽和ａｑ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層が、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水されて濃縮された。残渣が、分取ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ２:１）により精製されて、５−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール（シン配置）（４１％）を与えた;
【０７７６】
LC/MS [M+H]+の結果: 536.5;
1H NMR (CDCl3): δ-0.08(6H, s, 2x CH3), 0.88 (9H, s, tBu),  1.45 (3H, s, CH3), 2.52 (2H, m, CH2), 2.56 (3H, s, CH3), 2.78 (2H, m, CH2),  4.25 (1H, m, CH), 7.37 (4H, m, CH-arom.), 7.86 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (1H, d, CH-arom.), 8.78 (1H, d, CH-arom.), 8.82 (1H, d, CH-arom.)。
【０７７７】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物を無色固体として与えた（３２％）。
【０７７８】
LC/MS [M+H]+の結果: 422.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.55 (3H, s, CH3), 2.79-2.66 (4H, m, 2xCH2), 4.55 (1H, quint, CH), 7.11 (1H, t, CH-arom.), 7.43-7.32 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.64-7.57 (1H, m, CH-arom.), 8.18 (1H, s, CH-arom.), 8.62 (2H, d, 2xCH)。
【０７７９】
【化１７６】
2020532575.tif 000178
【０７８０】
実施例１００:３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．１１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された;残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、２−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピラジン（シン配置）（７５％）を与えた;
【０７８１】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物（４９％）を与えた。
【０７８２】
LC/MS [M+H]+の結果: 494,3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (3H, s, CH3), 2.94-2.67 (4H, m, 2xCH2), 4.68 (1H, quint, CH), 7.12 (1H, td, CH-arom.), 7.30 (1H, d, CH-arom.), 7.49-7.36 (1H, m, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.), 8.26 (1H, br, CH-arom.), 8.49-8.34 (2H, m, 2xCH-arom.)。
【０７８３】
【化１７７】
2020532575.tif 000179
【０７８４】
実施例１０１:
３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド;反応は、５０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、２−［３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピラジン（シン配置）（２０％）を与えた;
【０７８５】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:５）により精製されて、表題化合物（１５％）を与えた。
【０７８６】
LC/MS [M+H]+の結果: 476.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.44 (3H, s, CH3), 2.81-2.64 (4H, m, 2xCH2), 4.63 (1H, quint, CH), 7.54-7.45 (1H, m, CH-arom.), 7.66-7.54 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.70 (1H, s, CH-arom.), 7.98 (1H, d, CH-arom.), 8.50 (1H, s, CH-arom.), 9.10 (1H, s, CH-arom.)。
【０７８７】
【化１７８】
2020532575.tif 000180
【０７８８】
実施例１０２:
３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタノン（シン配置）（０．３３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、２−［３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピリミジン（シン配置）（２７％）を与えた;
【０７８９】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物（８％）を与えた。
【０７９０】
LC/MS [M+H]+の結果: 476,2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (3H, s, CH3), 2.92-2.70 (4H, m, CH2), 4.70 (1H, quint, CH), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.45-7.34 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.67-7.58 (1H, m, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.54 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０７９１】
【化１７９】
2020532575.tif 000181
【０７９２】
実施例１０３:３−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１:１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタノン（シン配置）（０．３８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、６５℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７：３と、再度の４：１）により精製されて、２−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピリミジン（シン配置）を赤橙色油状物として与えた（１４％）;
【０７９３】
LC/MS [M+H]+の結果: 620.1;
1H NMR (CDCl3): δ 0.13 (6H, s, 2xCH3), 0.91 (9H, s, 3xCH3), 1.27 (3H, s, CH3), 2.69-2.51 (2H, m, CH2), 2.84-2.70 (2H, m, CH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 7.42-7.01 (4H, m, 4xCH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０７９４】
代替的なステップ２：ＴＨＦ (Sure/Seal、０．５ｍＬ)中の精製されたシリル保護生成物（１．０当量、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液が、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ;１．１当量）により室温で２時間処理された。溶媒が、減圧除去されて、表題生成物が、シリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:２と、再度の３:２）から淡黄色油状物として得られた（１６％）。
【０７９５】
LC/MS [M+H]+の結果: 506.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.48 (3H, s, CH3), 2.91-2.70 (4H, m, 2xCH2), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.70 (1H, quint, CH), 7.10-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.26-7.22 (1H, m, CH-arom.), 7.37 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０７９６】
【化１８０】
2020532575.tif 000182
【０７９７】
【化１８１】
2020532575.tif 000183
【０７９８】
実施例１０４及び１０５：
３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール、シン配置及びアンチ配置
ステップ１：１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（各々シン及びアンチ配置）（それぞれ０．１７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド;反応は、６０℃で実施された；粗製の４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピリミジン(各々シン及びアンチ配置）（ｑｕａｎｔ．）が直接、ステップ２で使用された；
【０７９９】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:５）により精製されて、表題化合物を与えた:
【０８００】
実施例１０４、シン配置（９％）
LC/MS [M+H]+の結果: 493.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (3H, s, CH3), 2.97-2.71 (4H, m, 2xCH2), 4.70 (1H, quint, CH), 6.92 (1H, d, CH-arom.), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.52-7.41 (1H, m, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.), 8.56 (1H, br, CH-arom.), 9.04 (1H, s, CH-arom.)。
【０８０１】
実施例１０５、アンチ配置（１１％）
LC/MS [M+H]+の結果: 494.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.56 (3H, s, CH3), 2.74-2.60 (2H, m, CH2), 2.91-2.80 (2H, m, CH2), 5.25 (1H, quint, CH), 6.98 (1H, d, CH-arom.), 7.16 (1H, t, CH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 7.53-7.42 (1H, m, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.), 8.56 (1H, d, CH-arom.), 9.04 (1H, s, CH-arom.)。
【０８０２】
【化１８２】
2020532575.tif 000184
【０８０３】
実施例１０６:
３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．１８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、４−［３−（２−クロロフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピリミジン（シン配置）（４８％）を与えた;
【０８０４】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物（２０％）を与えた。
【０８０５】
LC/MS [M+H]+の結果: 476.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (3H, s, CH3), 2.97-2.72 (4H, m, 2xCH2), 4.70 (1H, quint, CH), 6.97-6.81 (1H, m, CH-arom.), 7.56-7.40 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.60 (1H, d, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.54 (1H, br, CH-arom.), 9.07 (1H, s, CH-arom.)。
【０８０６】
【化１８３】
2020532575.tif 000185
【０８０７】
実施例１０７:
３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．１３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、４−［３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピリミジン（シン配置）（６０％）を与えた;
【０８０８】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:５）により精製されて、表題化合物（２５％）を与えた。
【０８０９】
LC/MS [M+H]+の結果: 422,3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.49 (3H, s, CH3), 2.80-2.65 (4H, m, CH2), 3.51 (1H, br, OH), 4.51 (1H, quint, CH), 6.95 (1H, dd, CH-arom.), 7.49-7.36 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.60-7.49 (1H, m, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.), 8.54 (1H, d, CH-arom.), 9.16 (1H, d, CH-arom.)。
【０８１０】
【化１８４】
2020532575.tif 000186
【０８１１】
実施例１０８:
３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．１２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピリミジン（シン配置）（７２％）を与えた;
【０８１２】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:５）により精製されて、表題化合物（１３％）を与えた。
【０８１３】
LC/MS [M+H]+の結果: 440,3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.49 (3H, s, CH3), 2.81-2.66 (4H, m, CH2), 3.46 (1H, br, OH), 4.52 (1H, quint, CH), 7.05 (1H, dd, CH-arom.), 7.11 (1H, td, CH-arom.), 7.30 (1H, dt, CH-arom.), 7.47-7.37 (1H, m, CH), 7.93 (1H, s, CH-arom.), 8.57 (1H, d, CH-arom.), 9.12 (1H, d, CH-arom.)。
【０８１４】
【化１８５】
2020532575.tif 000187
【０８１５】
実施例１０９:
３−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．４７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、２−［３−（２−クロロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピラジン（シン配置）（２５％）を与えた;
【０８１６】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物（３２％）を与えた。
【０８１７】
LC/MS [M+H]+の結果: 422,3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (3H, s, CH3), 2.49 (3H, s, CH3), 2.81-2.61 (4H, m, CH2), 3.51 (1H, br, OH), 4.50 (1H, quint, CH), 7.45-7.33 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.62-7.51 (1H, m, CH-arom.), 7.81 (1H, d, CH-arom.), 8.28 (1H, s, CH-arom.), 8.43 (1H, d, CH-arom.), 8.55 (1H, t, CH-arom.)。
【０８１８】
【化１８６】
2020532575.tif 000188
【０８１９】
実施例１１０:
３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピラジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、２−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピラジン（シン配置）（１９％）を与えた;
【０８２０】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物（１３％）を与えた。
【０８２１】
LC/MS [M+H]+の結果: 440,3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (3H, s, CH3), 2.51 (3H, s, CH3), 2.82-2.68 (4H, m, CH2), 4.52 (1H, quint, CH), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.30-7.27 (1H, m, CH-arom.), 7.45-7.34 (1H, m, CH-arom.), 7.88 (1H, s, CH-arom.), 8.36 (1H, s, CH-arom.), 8.44 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, s, CH-arom.)。
【０８２２】
【化１８７】
2020532575.tif 000189
【０８２３】
実施例１１１:
３−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：１−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、５０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、２−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピリミジン（シン配置）（３６％）を与えた;
【０８２４】
LC/MS [M+H]+の結果: 554.2;
【０８２５】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:５）により精製されて、表題化合物（２１％）を与えた。
【０８２６】
LC/MS [M+H]+の結果: 440,3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.47 (3H, s, CH3), 2.62 (3H, s, CH3), 3.01-2.70 (4H, m, CH2), 4.58 (1H, quint, CH), 7.16-7.04 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.32-7.20 (1H, m, CH-arom.), 7.43-7.32 (1H, m, CH-arom.), 8.47 (1H, br, CH-arom.), 8.59 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８２７】
【化１８８】
2020532575.tif 000190
【０８２８】
実施例１１２:
３−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
実施例９９について記載された代替的ステップ１（ＮａＨとの反応）: １−（１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルシクロブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（シン配置）（０．２５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド;２−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−｛５−メチル−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−イル］ピリミジン（シン配置）（３６％）が、シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製を行わずに粗製の材料として次のステップで使用された;
【０８２９】
LC/MS [M+H]+の結果: 566.5。
【０８３０】
実施例１０３について記載された代替的なステップ２（ＴＢＡＦを用いたＯ−脱シリル化）: 残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ １００:１０:１と、再度の溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）により精製されて、表題化合物（１７％）を与えた。
【０８３１】
LC/MS [M+H]+の結果: 452.4;
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (3H, s, CH3), 2.52 (3H, s, CH3), 2.72 (4H, d, 2xCH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.50 (1H, quint, CH), 7.03 (1H, dd, CH-arom.), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.22 (1H, dd, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 8.11 (1H, s, CH-arom.), 8.59 (2H, d, CH-arom.)。
【０８３２】
【化１８９】
2020532575.tif 000191
【０８３３】
実施例１１３:
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）:（Ｒ）−１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（１．０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド;残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、２−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン（３４％）を与えた;
【０８３４】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:５）により精製されて、表題化合物（８６％）を与えた。
【０８３５】
LC/MS [M+H]+の結果: 445,9;
1H NMR (CDCl3):δ 1.30 (3H, d, CH3), 3.29 (3H, s, OCH3), 4.19 (1H, dd, CH), 4.46-4.26 (2H, m, CH2), 6.81 (1H, d, CH-arom.), 7.15-7.05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.43 (1H, td, CH-arom.), 7.69 (1H, dd, CH-arom.), 8.05 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８３６】
【化１９０】
2020532575.tif 000192
【０８３７】
実施例１１４:
１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の実施例１１３（０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．５当量）が添加された。反応混合物が、室温で１８時間撹拌された。反応混合物が、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。ひとまとめにされた有機層が、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オンを無色固体として与えた（６１％）。
【０８３８】
LC/MS [M+H]+の結果: 443.8;
1H NMR (CDCl3): δ 2.18 (3H, s, CH3), 3.29 (3H, s, OCH3), 5.11 (2H, s, CH2), 6.81 (1H, d, CH-arom.), 7.14-7.09 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.48-7.39 (1H, m, CH-arom.), 7.69 (1H, dd, CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH-arom.), 8.61 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８３９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこのプロパノン誘導体（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の１Ｍ;１０当量）がＮ２下、０℃で滴加された。反応混合物が、室温で１８時間撹拌された。反応物が、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチされ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。ひとまとめにされた有機相が、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、減圧濃縮された。残渣が、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ５：１）により精製されて、表題化合物を無色固体として与えた（１０％）。
【０８４０】
LC/MS [M+H]+の結果: 459.8;
1H NMR (CDCl3): δ1.23 (6H, d, 2xCH3), 3.30 (3H, s, OCH3), 4.26 (2H, s, CH2), 6.82 (1H, d, CH-arom.), 7.15-7.05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.44 (1H, td, CH-arom.), 7.68 (1H, dd, CH-arom.), 8.06 (1H, s, CH-arom.), 8.58 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８４１】
【化１９１】
2020532575.tif 000193
【０８４２】
実施例１１５:
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）:（Ｒ）−１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（１．６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、４−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン（５５％）を与えた;
【０８４３】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物（８８％）を与えた。
【０８４４】
LC/MS [M+H]+の結果: 446.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 3.38 (3H, s, OCH3), 4.21 (1H, dd, CH), 4.45-4.27 (2H, m, CH2), 6.89 (1H, d, CH-arom.), 6.95 (1H, d, CH-arom.), 7.13 (1H, td, CH-arom.), 7.50 (1H, td, CH-arom.), 7.62 (1H, dd, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.), 8.53 (1H, br, CH-arom.), 9.10 (1H, s, CH-arom.)。
【０８４５】
【化１９２】
2020532575.tif 000194
【０８４６】
実施例１１６:
１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
２−プロパノール誘導体の実施例１１５（０．２５ｍｍｏｌ）が、実施例１１４について記載された手順に従って、対応するプロパノンに変換され、その後、対応する２−メチル−２−プロパノールに変換された。１−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オンへの酸化が、８３％収率で実現された;
【０８４７】
LC/MS [M+H]+の結果: 443.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (6H, s, 2*CH3), 2.24 (3H, s, CH3), 2.95 (1H, s, OH),  3.42 (3H, s, CH3), 5.17 (2H, s, CH2), 6.92 (1H, d, CH-arom.), 7.08 (1H, d, CH-arom.), 7.15 (1H, t, CH-arom.), 7.53 (1H, t, CH-arom.), 7.63 (1H, d, CH-arom.), 8.03 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, d, CH-arom.), 9.14 (1H, s, CH-arom.);
【０８４８】
グリニャール処理が、表題化合物を１０％収率で提供した。
【０８４９】
LC/MS [M+H]+の結果: 459.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (6H, s, 2xCH3), 3.42 (3H, s, OCH3), 4.28 (2H, s, CH2), 6.92 (1H, d, CH-arom.), 7.01 (1H, d, CH-arom.), 7.15 (1H, td, CH-arom.), 7.53 (1H, td, CH-arom.), 7.62 (1H, dd, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, d, CH-arom.), 9.08 (1H, s, CH-arom.)。
【０８５０】
【化１９３】
2020532575.tif 000195
【０８５１】
実施例１１７:
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）:（Ｒ）−１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（３．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、２−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン（８３％）を与えた;
【０８５２】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物（７７％）を与えた。
【０８５３】
LC/MS [M+H]+の結果: 479.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (3H, d, CH3), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.21 (1H, dd, CH), 4.44-4.27 (2H, m, CH2), 6.97-6.89 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.09 (1H, t, CH-arom.), 7.57-7.52 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, s, CH-arom.)。
【０８５４】
【化１９４】
2020532575.tif 000196
【０８５５】
実施例１１８:
１−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
２−プロパノール誘導体の実施例９７（１．６ｍｍｏｌ）が、実施例１１４について記載された手順に従って、対応するプロパノンに変換され、その後、対応する２−メチル−２−プロパノールに変換された。１−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オンへの酸化が、６７％収率で実現された;
【０８５６】
LC/MS [M+H]+の結果: 465.7;
1H NMR (CDCl3): δ 2.20 (3H, s, CH3), 5.14 (2H, s, CH2), 7.15-7.02 (2H, m, CH-arom.), 7.31-7.27 (1H, m, CH-arom.), 7.45-7.33 (1H, m, CH-arom.), 8.12 (1H, s, CH-arom.), 8.49 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８５７】
グリニャール処理が、表題化合物を５０％収率で提供した。
【０８５８】
LC/MS [M+H]+の結果: 481.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2xCH3), 4.30 (2H, s, CH2), 7.09-7.00 (1H, m, CH-arom.), 7.15-7.09 (1H, m, CH-arom.), 7.31-7.24 (1H, m, CH-arom.), 7.44-7.34 (1H, m, CH-arom.), 8.04 (1H, br, CH-arom.), 8.48-8.42 (2H, m, 2xCH-arom.)。
【０８５９】
【化１９５】
2020532575.tif 000197
【０８６０】
実施例１１９:
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
ステップ１:（Ｒ）−１−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（２．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; ＴＨＦが、ＤＭＦの代わりに用いられた;反応は、５０℃で実施された；粗製の４−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン（ｑｕａｎｔ．）が直接、Ｏ−脱シリル化に用いられた;
【０８６１】
ステップ２、一般的な環状付加手順：ステップ２の後の混合物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：５）により精製されて、表題化合物（８３％）を与えた。
【０８６２】
LC/MS [M+H]+の結果: 479.8;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 4.23 (1H, dd, CH), 4.49-4.29 (2H, m, CH2), 6.86 (1H, d, CH-arom.), 7.04-6.93 (2H, m, CH-arom.), 7.49 (1H, d, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (1H, br, CH-arom.), 9.06 (1H, s, CH-arom.)。
【０８６３】
【化１９６】
2020532575.tif 000198
【０８６４】
実施例１２０:
１−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール
２−プロパノール誘導体の実施例１１９（０．２５ｍｍｏｌ）が、実施例１１４に記載された手順に従って、対応するプロパノンに変換され、その後、対応する２−メチル−２−プロパノールに変換された。１−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オンへの酸化が、７６％収率で実現されて、グリニャール処理が、表題化合物を１６％収率で提供した。
【０８６５】
LC/MS [M+H]+の結果: 494.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2xCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 4.29 (2H, s, CH2), 6.85 (1H, d, CH-arom.), 7.03-6.95 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.49 (1H, d, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (1H, d, CH-arom.), 9.02 (1H, s, CH-arom.)。
【０８６６】
【化１９７】
2020532575.tif 000199
【０８６７】
実施例１２１:
４−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）:１−（１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（０．６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：２０時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製されて、表題化合物を黄色油状物として与えた（１１％）。
【０８６８】
LC/MS [M+H]+の結果: 508.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s, 2xCH3), 2.19-2.10 (2H, m, CH2), 3.91 (3H, s, OCH3), 4.56-4.44 (2H, m, CH2), 7.09-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.37 (1H, t, CH-arom.), 8.02 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８６９】
【化１９８】
2020532575.tif 000200
【０８７０】
実施例１２２:
４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）: １−（１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（０．４１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：２０時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５と、再度の溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製されて、表題化合物を淡黄色油状物として与えた（９％）。
【０８７１】
LC/MS [M+H]+の結果: 478.4;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.18-2.09 (2H, m, CH2), 4.55-4.46 (2H, m, CH2), 7.07 (1H, t, CH-arom.), 7.43-7.36 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.66-7.59 (1H, m, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８７２】
【化１９９】
2020532575.tif 000201
【０８７３】
実施例１２３:
４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）:１−（１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（０．４１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：１８時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５と、再度の溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、表題化合物を無色油状物として与えた（２７％）。
【０８７４】
LC/MS [M+H]+の結果: 496.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2xCH3), 2.21-2.11 (2H, m, CH2), 4.57-4.47 (2H, m, CH2), 7.04 (1H, t, CH-arom.), 7.10 (1H, td, CH-arom.), 7.30-7.26 (1H, m, CH-arom.), 7.44-7.33 (1H, m, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.48 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８７５】
【化２００】
2020532575.tif 000202
【０８７６】
実施例１２４:
４−｛４−［３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）:１−（５−メチル−１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（０．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：３時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、表題化合物を黄色がかった固体として与えた（２４％）。
【０８７７】
LC/MS [M+H]+の結果: 454.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (6H, s, 2xCH3), 2.07-1.98 (2H, m, CH2), 2.56 (3H, s, CH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.34-4.22 (2H, m, CH2), 7.03 (1H, dd, CH-arom.), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.22 (1H, dd, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.59 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８７８】
【化２０１】
2020532575.tif 000203
【０８７９】
実施例１２５:
４−｛４−［３−（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）: １−（５−メチル−１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（０．０４ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：３時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、表題化合物を赤色がかった油状物として与えた（１５％）。
【０８８０】
LC/MS [M+H]+の結果: 488.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.08-2.00 (2H, m, CH2), 2.62 (3H, s, CH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 4.37-4.24 (2H, m, CH2), 6.96 (1H, d, CH-arom.), 7.04 (1H, t, CH-arom.), 7.33 (1H, d, CH-arom.), 8.25 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８８１】
【化２０２】
2020532575.tif 000204
【０８８２】
実施例１２６:
４−｛４−［３−（２−クロロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）: １−（５−メチル−１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（０．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：１．５時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５と、再度の溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、表題化合物を与えた（１２％）。
【０８８３】
LC/MS [M+H]+の結果: 424.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.08-2.00 (2H, m, CH2), 2.58 (3H, s, CH3), 4.33-4.26 (2H, m, CH2), 7.10 (1H, t, 2xCH-arom.), 7.42-7.31 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.65-7.56 (1H, m, CH-arom.), 8.11 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８８４】
【化２０３】
2020532575.tif 000205
【０８８５】
実施例１２７:
４−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチルブタン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）:１−（５−メチル−１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（０．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：１．５時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（３０％）。
【０８８６】
LC/MS [M+H]+の結果: 442.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (6H, s, 2xCH3), 2.04 (2H, t, CH2), 2.60 (3H, s, CH3), 4.30 (2H, t, CH2), 7.14-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.19 (1H, m, CH-arom.), 7.41-7.30 (1H, m, CH-arom.), 8.22 (1H, s, CH-arom.), 8.56 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８８７】
【化２０４】
2020532575.tif 000206
【０８８８】
実施例１２８:
４−（４−{３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）:１−（１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（２．５ｍｍｏｌ）及び３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：３時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（１２％）。
【０８８９】
LC/MS [M+H]+の結果: 584.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (6H, s, 2xCH3), 2.15-2.02 (2H, m, CH2), 4.51-4.38 (2H, m, CH2), 5.11 (2H, s, OCH2), 7.07-6.97 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.42-7.16 (7H, m, 7xCH-arom.), 7.96 (1H, s, CH-arom.), 8.45 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８９０】
【化２０５】
2020532575.tif 000207
【０８９１】
実施例１２９:
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール
ベンジルオキシ誘導体の実施例１２８（０．９ｍｍｏｌ）が、 イソプロパノール／酢酸エチル（１:１;６ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ／Ｃ（１０％;０．３当量）が、添加された。フラスコ内の雰囲気が、水素で置き換えられ、混合物が、室温で１８時間撹拌された。 Ｐｄ／Ｃが、Celiteで濾別され、濾液が、減圧下、その後、真空下で濃縮乾固されて、表題化合物を淡い茶色がかった固体として与えた（８３％）。
【０８９２】
LC/MS [M+H]+の結果: 494.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.66 (6H, s, 2xCH3), 2.54-2.44 (2H, m, CH2), 4.90-4.81 (2H, m, CH2), 7.41 (1H, t, CH-arom.), 7.55-7.45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.64 (1H, q, CH-arom.), 8.40-8.32 (2H, m, CH-arom. and OH), 8.87 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０８９３】
【化２０６】
2020532575.tif 000208
【０８９４】
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）: １−（５−メチル−１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）エタン−１−オン（０．７５ｍｍｏｌ）及び３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：１．５時間、同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、４−（４−{３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オールを２２％収率で与えた;
【０８９５】
LC/MS [M+H]+の結果: 530.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (6H, s, 2x CH3), 2.21 (2H, m, CH2), 2.74 (3H, s, CH3),  4.46 (2H, m, CH2), 5.33 (2H, s, CH2), 7.23 (1H, d, CH-arom.), 7.38-7.62 (8H, m, CH-arom.), 8.27 (1H, s, CH-arom.), 8.76 (2H, d, CH-arom.)。
【０８９６】
ベンジルオキシ誘導体が、実施例１２９に記載されたプロトコルに従ってＯ−脱ベンジル化されて、表題化合物を淡い黄色がかった固体として提供した（粗製物、９６％）。
【０８９７】
LC/MS [M+H]+の結果: 440.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (6H, s, 2x CH3), 2.35 (2H, m, CH2), 2.58 (3H, s, CH3),  4.28 (2H, m, CH2), 5.33 (2H, s, CH2), 7.06-7.17 (4H, m, CH-arom.),  8.09 (1H, s, CH-arom.), 8.62 (2H, d, CH-arom.)。
【０８９８】
【化２０７】
2020532575.tif 000209
【０８９９】
メチル（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
実施例９９について記載された代替的なステップ１（ＮａＨとの反応）: メチル ３−｛１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−オキソプロパノエート （１．５ｍｍｏｌ）及び３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド；反応時間：１．５時間;残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、メチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−５−｛１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレートを２７％収率で与えた。
【０９００】
ベンジルオキシ誘導体が、実施例１２９に記載されたプロトコルに従ってＯ−脱ベンジル化されて、表題化合物を淡い黄色がかった固体として提供した（粗製物、９６％）。
【０９０１】
表題化合物が、上記の実施例１０３の代替的ステップ２に従って、最終的なＯ−脱シリル化により合成された（ＴＢＡＦを使用）（１５％）：残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製された。
【０９０２】
【化２０８】
2020532575.tif 000210
【０９０３】
実施例１３０:
３−（４−（３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
ステップ１：エチル ３−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエート（シン配置）（０．２５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、６５℃で実施された；残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ９：１）により精製されて、エチル ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（７２％）を与えた;
【０９０４】
LC/MS [M+H]+の結果: 614.2;
1H NMR (CDCl3): δ 0.13 (6H, s, 2xCH3), 0.91 (9H, s, 3xCH3), 0.99 (3H, t, CH3), 1.26 (3H, s, CH3), 2.68-2.54 (2H, m, CH2), 3.03-2.91 (2H, m, CH2), 3.95 (3H, s, OCH3), 4.08 (2H, q, OCH2), 4.56 (1H, quint, CH), 7.14-7.05 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.96 (1H, s, CH-arom.)。
【０９０５】
ステップ２：シクロプロポキシメチル単位へのエチルエステル基の変換が、上記の４−アルコキシメチルイソオキサゾールの合成についての一般的手順に従って実現された：
−  エチル ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（０．１８ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４還元で、[５−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−４−イル］メタノール（シン配置）を淡黄色油状物として与えた（ｑｕａｎｔ．）。
【０９０６】
LC/MS [M+H]+の結果: 572.1;
1H NMR (CDCl3): δ 0.13 (6H, s, 2x CH3), 0.92 (9H, s, tBu), 1.48 (3H, s, CH3), 1.72 (1H, s, OH), 1.85 (2H, m, CH2), 3.88 (2H, s, CH2),  3.96 (3H, s, CH3),  4.42 (2H, s, CH2), 4.56 (1H, s, CH), 7.09 (2H, m, CH-arom.), 7.36 (1H, t, CH-arom.), 8.94 (1H, s, CH-arom.)。
【０９０７】
−  方法Ａ (Ｅｔ２Ｏ、２０分間）に従い、４−（ブロモメチル）−５−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール（シン配置）を黄色油状物として与えた（ｑｕａｎｔ．）、ブロモメチル−イソオキサゾールの合成
【０９０８】
LC/MS [M+H]+の結果: 634.0;
【０９０９】
−  方法Ｃ(シクロプロパノールを使用)に従い、５−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（シクロプロポキシメチル）−１，２−オキサゾール（シン配置）を淡黄色油状物として与えた（３５％）、４−シクロプロポキシメチル−イソオキサゾールの合成。
【０９１０】
LC/MS [M+H]+の結果: 612.2;
1H NMR (CDCl3): δ 0.13 (6H, s, 2xCH3), 0.35-0.24 (4H, m, 2xCH2), 0.91 (9H, s, 3xCH3), 1.48 (3H, s, CH3), 2.68-2.56 (2H, m, CH2), 3.03-2.88 (2H, m, CH2), 3.16-3.05 (1H, m, CH), 3.97 (3H, s, OCH3), 4.28 (2H, s, OCH2), 4.57 (1H, quint, CH), 7.39-6.82 (3H, m,3xCH-arom.), 7.86 (1H, s, CH-arom.)。
【０９１１】
ステップ３：表題化合物が、上記の実施例１０３の代替的ステップ２に従って最終的なＯ−脱シリル化により合成された（ＴＢＡＦを使用）: 残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５と、再度の溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ４：１）により精製されて、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（１２％）。
【０９１２】
LC/MS [M+H]+の結果: 498.0;
1H NMR (CDCl3): δ 0.30 (4H, m, 2x CH2), 1.50 (3H, s, CH3), 2.80 (4H, m, 2x CH2), 3.11 (1H, m, CH), 3.97 (3H, s, CH3), 4.27 (2H, s, CH2), 4.72 (1H, quint., CH), 7.08 (2H, d, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.89 (1H, s, CH-arom.)。
【０９１３】
【化２０９】
2020532575.tif 000211
【０９１４】
実施例１３１:エチル ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−｛１−［３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）
実施例１３０、ステップ１の後の中間体であるエチル ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）が、上記の実施例１０３の代替的ステップ２に従って、Ｏ−脱シリル化された（ＴＢＡＦを使用）: 残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（７２％）。
【０９１５】
LC/MS [M+H]+の結果: 500.0;
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (3H, t, CH3), 1.49 (3H, s, CH3), 2.81 (4H, m, 2x CH2), 2.95 (3H, s, CH3), 4.08 (2H, q, CH2), 4.72 (1H, m, CH), 7.09 (2H, m, CH-arom.), 7.35 (1H, t, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom)。
【０９１６】
【化２１０】
2020532575.tif 000212
【０９１７】
実施例１３２:エチル ３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
ステップ１：エチル ３−（１−｛３−メチル−３−［（トリメチルシリル）オキシ］ブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエート（０．８０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド;反応は、６５℃で実施された；同時Ｏ−脱シリル化に導かれた反応条件；残渣が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製されて、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（１９％）;
【０９１８】
LC/MS [M+H]+の結果: 502.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (3H, t, CH3), 1.32 (6H, s,2x  CH3), 2.14 (2H, m, CH2), 3.95 (3H, s, CH3), 4.08 (2H, q, CH2), 4.52 (2H, m, CH2), 7.09 (2H, m, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.)。
【０９１９】
【化２１１】
2020532575.tif 000213
【０９２０】
実施例１５０及び１５１の合成のためのビルディングブロック：
２−クロロ−３−［４−（メトキシメチル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−イル］フェノール（シン配置）
ステップ１：エチル ３−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエート（シン配置）（０．１８ｍｍｏｌ）及び３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、６５℃で実施された;残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：１）により精製されて、エチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）を無色油状物として与えた（６４％）;
【０９２１】
LC/MS [M+H]+の結果: 690.4;
1H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.97 (s, 1H ピラゾール-H), 7.49-7.29 (m, 6H, ベンジル−H), 7.11 (d, 2H, 3J = 7.9, ベンジル−H), 5.22 (s, 2H, CH2), 4.62-4.51 (m, 1H, CH), 4.08 (q, 2H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 3.01-2.94 (m, 2H, CH2), 2.64-2.58 (m, 2H, CH2), 1.48 (s, 3H, CH3), 0.98 (t, 3H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 0.92 (s, 9H, C(CH3)3), 0.13 (s, 6H, CH3)。
【０９２２】
ステップ２：メトキシメチル単位へのエチルエステル基の変換が、上記の４−アルコキシメチルイソオキサゾールの合成のための一般的手順に従って実現された:
−  {３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−4−イル｝−メタノール（シン配置）を無色油状物として与えた（８３％）、エチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（０．１２ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４還元。
【０９２３】
LC/MS [M+H]+の結果: 648.4;
【０９２４】
−  方法Ａ（ＭｅＩ）に従い、３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−４−（メトキシメチル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール（シン配置）を無色油状物として与えた（３２％）、メトキシメチル−イソオキサゾールの合成
【０９２５】
LC/MS [M+H]+の結果: 662.5;
1H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.88 (s, 1H ピラゾール-H), 7.50-7.32 (m, 6H, ベンジル−H), 7.11 (d, 2H, 3J = 8.0, ベンジル−H), 5.22 (s, 2H, CH2), 4.63-4.52 (m, 1H, CH), 4.21 (s, 2H, CH2), 3.15 (s, 3H, OCH3), 3.00-2.93 (m, 2H, CH2), 2.65-2.59 (m, 2H, CH2), 1.49 (s, 3H, CH3), 0.92 (s, 9H, C(CH3)3), 0.14 (s, 6H, CH3)。
【０９２６】
ステップ３：表題化合物が、実施例１２９に記載されたプロトコルに従って最終的なＯ−脱ベンジル化により合成されて、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７：３）による精製後に、表題化合物を無色油状物として提供した（５１％）;
【０９２７】
LC/MS [M+H]+の結果: 572.1。
【０９２８】
【化２１２】
2020532575.tif 000214
【０９２９】
実施例１５２及び１５３の合成のためのビルディングブロック:
２−クロロ−３−［４−（メトキシメチル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−イル］フェノール（アンチ配置）
ステップ１：エチル ３−（１−{３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパノエート（アンチ配置）（０．２８ｍｍｏｌ）及び３−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド; 反応は、６０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：１）により精製されて、エチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（アンチ配置）を無色油状物として与えた（８３％）;
【０９３０】
LC/MS [M+H]+の結果: 690.4;
1H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.96 (s, 1H ピラゾール-H), 7.49-7.29 (m, 6H, ベンジル−H), 7.11 (d, 2H, 3J = 8.2, ベンジル−H), 5.22-5.17 (m, 3H, CH, CH2), 4.08 (q, 2H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 2.81-2.74 (m, 2H, CH2), 2.68-2.61 (m, 2H, CH2), 1.52 (s, 3H, C H3), 0.99 (t, 3H, 3J = 7.1, OCH2CH3), 0.93 (s, 9H, C(CH3)3), 0.14 (s, 6H, CH3)。
【０９３１】
ステップ２：メトキシメチル単位へのエチルエステル基の変換が、上記の４−アルコキシメチルイソオキサゾールの合成のための一般的手順に従って実現された:
−  {３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−4−イル｝−メタノール（アンチ配置）を灰色がかった油状物として与えた（７３％）、エチル ３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート（シン配置）（０．２３ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４還元。
【０９３２】
LC/MS [M+H]+の結果: 648.4;
【０９３３】
−  方法Ａ（ＭｅＩ）に従い、３−［３−（ベンジルオキシ）−２−クロロフェニル］−４−（メトキシメチル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール（アンチ配置）を無色油状物として与えた（３７％）、メトキシメチル−イソオキサゾールの合成
【０９３４】
LC/MS [M+H]+の結果: 662.3;
1H NMR (CDCl3): δ 0.14 (6H, s, 2xCH3), 0.93 (9H, s, 3xCH3), 1.51 (3H, s, CH3), 2.84-2.53 (4H, m, 2xCH2), 3.15 (3H, s, OCH3), 4.20 (2H, s, OCH2), 5.22 (2H, s, OCH2), 7.18-7.07 (2H, d, 2xCH-arom.), 7.55-7.28 (6H, 6xCH-arom.), 7.87 (1H, s, CH-arom.)。
【０９３５】
ステップ３：表題化合物が、実施例１２９に記載されたプロトコルに従って最終的なＯ−脱ベンジル化により合成されて、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ７：３）による精製後に、表題化合物を無色油状物とし提供した（５６％）。
【０９３６】
LC/MS [M+H]+の結果: 572.4。
【０９３７】
【化２１３】
2020532575.tif 000215
【０９３８】
実施例１５４〜１６０の合成のためのビルディングブロック:
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸
ステップ１：１−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン （１．０ｍｍｏｌ）及びメチル ２−クロロ−３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンゾエート; 反応は、６０℃で実施された; 残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：１）により精製されて、メチル ３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロベンゾエートを与えた（４３％）;
【０９３９】
ステップ２：エステル基が、エタノール（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びａｑ．ＮａＯＨ（２．０Ｍ;８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中でケン化されて、６０℃まで１時間加熱され、その後、ａｑ．ＨＣｌ（１．０Ｍ）の添加により酸性化された。生じた懸濁液が、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配され、ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、溶媒が減圧除去され、粗製のカルボン酸を与え、そのままの状態でさらなる変換に使用された。
【０９４０】
【化２１４】
2020532575.tif 000216
【０９４１】
実施例１６１〜及び１６５の合成のためのビルディングブロック:
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
ステップ１：１−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（１．０ｍｍｏｌ）及びメチル ３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メトキシベンゾエート; 反応は、６０℃で実施された;残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：１）により精製されて、メチル ３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（３７％）を与えた;
【０９４２】
ステップ２：エステル基が、エタノール（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びａｑ．ＮａＯＨ（２．０Ｍ;８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中でケン化されて、６０℃まで１時間加熱され、その後、ａｑ．ＨＣｌ（１．０Ｍ）の添加により酸性化された。生じた懸濁液が、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配され、ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、溶媒が減圧除去され、粗製のカルボン酸を与え、そのままの状態でさらなる変換に使用された。
【０９４３】
【化２１５】
2020532575.tif 000217
【０９４４】
実施例１６６及び１６７の合成のためのビルディングブロック:
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−安息香酸
ステップ１：１−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（ピリミジン−４−イル）エタン−１−オン（１．０ｍｍｏｌ）及びメチル ３−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンゾエート; 反応は、６０℃で実施された；残渣が、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：１）により精製されて、メチル ３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−ベンゾエート（４１％）を与えた;
【０９４５】
ステップ２：エステル基が、エタノール（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びａｑ．ＮａＯＨ（２．０Ｍ;８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中でケン化されて、６０℃まで１時間加熱され、その後、ａｑ．ＨＣｌ（１．０Ｍ）の添加により酸性化された。生じた懸濁液が、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配され、ひとまとめにされた有機層が、ＭｇＳＯ４で脱水されて、溶媒が減圧除去され、粗製のカルボン酸を与え、そのままの状態でさらなる変換に使用された。
【０９４６】
フェノール基のアミノアルキル化のための一般的手順
【０９４７】
【化２１６】
2020532575.tif 000218
【０９４８】
Ａ）  各フェノール誘導体（１．０当量）が、ＤＭＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解されて、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量）が、添加され、続いて各アミノアルキルハロゲニド（２．０当量）が、添加された。混合物が、示された温度で１８時間撹拌され、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈されて、水及びブラインで抽出された。有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。粗生成物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製された。
【０９４９】
Ｂ）  光延反応：各フェノール誘導体（１．０当量）、ＰＰｈ３（１．５当量）及び各アルコール（１．５当量）が、ＴＨＦ（１５ｍＬ/ｍｍｏｌ）に溶解され、混合物が、０℃に冷却された。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ; １．５当量）が、添加されて、混合物が、０℃で３０分間、室温で示された時間撹拌され、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈され、水及びブラインで抽出された。有機相が、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。粗生成物が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製された。
【０９５０】
【化２１７】
2020532575.tif 000219
【０９５１】
実施例１３３:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩が、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（１４％）。
【０９５２】
LC/MS [M+H]+の結果: 607.5;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.19-2.09 (2H, m, CH2), 2.68-2.57 (4H, m, 2xCH2), 2.90-2.79 (2H, m, CH2), 3.78-3.65 (4H, m, 2xCH2), 4.24-4.16 (2H, m, CH2), 4.56-4.44 (2H, m, CH2), 7.09-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９５３】
【化２１８】
2020532575.tif 000220
【０９５４】
実施例１３４:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール（実施例１２９）（０．０９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンが、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、表題化合物を茶色がかった油状物として与えた（８％）。
【０９５５】
LC/MS [M+H]+の結果: 565.5;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.19-2.09 (2H, m, CH2), 2.37 (6H, s, 2xCH3), 2.82 (2H, t, CH2), 4.18 (2H, t, CH2), 4.56-4.45 (2H, m, CH2), 7.09-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.34 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９５６】
【化２１９】
2020532575.tif 000221
【０９５７】
実施例１３５:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール（実施例１２９）（０．０９ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジンが、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、表題化合物を茶色がかった油状物として与えた（５％）。
【０９５８】
LC/MS [M+H]+の結果: 591.5;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 1.96-1.88 (6H, m, 3xCH2), 2.18-2.10 (2H, m, CH2), 3.01-2.89 (2H, m, CH2), 3.22-3.12 (2H, m, CH2), 4.39-4.29 (2H, m, CH2), 4.54-4.46 (2H, m, CH2), 7.09-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.35 (1H, t, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９５９】
【化２２０】
2020532575.tif 000222
【０９６０】
実施例１３６:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．０９ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジンが、方法Ａ、反応温度１００℃で用いられて、表題化合物を茶色がかった油状物として与えた（６％）。
【０９６１】
LC/MS [M+H]+の結果: 620.5;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s, 2xCH3), 2.19-2.08 (2H, m, CH2), 2.31 (3H, s, CH3), 2.55-2.45 (4H, m, 2xCH2), 2.70-2.64 (4H, m, 2xCH2), 2.85 (2H, t, CH2), 4.18 (2H, t, CH2), 4.55-4.46 (2H, m, CH2), 7.09-7.03 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.25-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.51 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９６２】
【化２２１】
2020532575.tif 000223
【０９６３】
実施例１３７:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．０９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミンが、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、表題化合物を赤橙色油状物として与えた（１３％）。
【０９６４】
LC/MS [M+H]+: 593.5;
1H NMR (CDCl3): δ 1.38-1.29 (12H, m, 4xCH3), 2.19-2.08 (2H, m, CH2), 3.20-3.07 (4H, m, 2xCH2), 3.41-3.33 (2H, m, CH2), 4.59-4.46 (4H, m, 2xCH2), 7.11-7.04 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.26-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.36 (1H, t, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.53 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９６５】
【化２２２】
2020532575.tif 000224
【０９６６】
実施例１３８:４−［２−（２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）エチル］−チオモルホリン−１，１−ジオン
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．０６ｍｍｏｌ）及び４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン−１，１−ジオンが、方法Ｂ（１８時間）で用いられた；２回目のｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ３:７）による追加の精製が、表題化合物を灰色がかった油状物としてもたらした（６％）。
【０９６７】
LC/MS [M+H]+の結果: 655.4;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.19-2.10 (2H, m, CH2), 3.11-2.99 (6H, m, 3xCH2), 3.27-3.15 (4H, m, 2xCH2), 4.23-4.14 (2H, m, CH2), 4.56-4.45 (2H, m, CH2), 7.11-7.00 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.29-7.26 (1H, m, CH-arom.), 7.36 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.53 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９６８】
【化２２３】
2020532575.tif 000225
【０９６９】
実施例１３９:４−（４−{３−［２−クロロ−３−（２−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝−エトキシ）フェニル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．０８ｍｍｏｌ）及び６−（２−クロロエチル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンが、方法Ａ、反応温度７０℃で用いられて、表題化合物を茶色がかった油状物として与えた（１５％）。
【０９７０】
LC/MS [M+H]+の結果: 619.5;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.18-2.11 (2H, m, CH2), 2.83 (2H, t, CH2), 3.52 (4H, s, 2xCH2), 4.06 (2H, t, CH2), 4.55-4.47 (2H, m, CH2), 4.71 (4H, s, 2xCH2), 7.00 (1H, dd, CH-arom.), 7.07 (1H, t, CH-arom.), 7.23 (1H, dd, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９７１】
【化２２４】
2020532575.tif 000226
【０９７２】
実施例１４０:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．２ｍｍｏｌ）及び３−ジメチルアミノ−１−プロピルクロリドが、方法Ａ、反応温度６０℃で用いられて、表題化合物を黄色油状物として与えた（４９％）。
【０９７３】
LC/MS [M+H]+の結果: 578.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (6H, s, 2xCH3), 2.07-1.95 (2H, m, CH2), 2.18-2.08 (2H, m, CH2), 2.27 (6H, s, 2xCH3), 2.51 (2H, t, CH2), 4.11 (2H, t, CH2), 4.56-4.44 (2H, m, CH2), 7.10-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.22 (1H, dd, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９７４】
【化２２５】
2020532575.tif 000227
【０９７５】
実施例１４１:４−［３−（２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）プロピル］−チオモルホリン−１，１−ジオン
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．０６ｍｍｏｌ）及び４−（３−ヒドロキシプロピル）チオモルホリン−１，１−ジオンが、方法Ｂ（２時間）で用いられた; 表題化合物が、黄色固体として得られた（６％）。
【０９７６】
LC/MS [M+H]+の結果: 669,2
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, s, 2xCH3), 2.02-1.94 (2H, m, CH2), 2.18-2.10 (2H, m, CH2), 2.72 (2H, t, CH2), 3.05-2.98 (8H, m, 4xCH2), 4.12 (2H, t, CH2), 4.54-4.47 (2H, m, CH2), 7.10-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.26-7.21 (1H, m, CH-arom.), 7.35 (1H, t, CH-arom.), 8.01 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９７７】
【化２２６】
2020532575.tif 000228
【０９７８】
実施例１４２:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．２ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロプロピル）ピロリジンが、方法Ａ、反応温度６０℃、２回目のｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３ ８０:９:１）で用いられて、表題化合物を黄色油状物として与えた（９％）。
【０９７９】
LC/MS [M+H]+の結果: 605.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (6H, s, 2xCH3), 2.12-2.05 (4H, m, 2xCH2), 2.21-2.12 (2H, m, CH2), 2.47-2.33 (2H, m, CH2), 3.30-3.09 (6H, m, 3xCH2), 4.30-4.11 (2H, m, CH2), 4.58-4.46 (2H, m, CH2), 7.10-6.96 (3H, m, 3xCH-arom.), 7.34 (1H, d, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.47 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９８０】
【化２２７】
2020532575.tif 000229
【０９８１】
実施例１４３:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール(実施例１２９）（０．２ｍｍｏｌ）及び３−ジエチルアミノ−１−プロパノールが、方法Ｂ（１．５時間）で用いられた;表題化合物が、黄色固体として得られた（２２％）。
【０９８２】
LC/MS [M+H]+の結果: 607.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.09 (6H, t, 2xCH3), 1.31 (6H, s, 2xCH3), 2.09-2.00 (2H, m, CH2), 2.19-2.09 (2H, m, CH2), 2.72-2.60 (2H, m, CH2), 2.84-2.72 (2H, m, CH2), 4.12 (2H, t, CH2), 4.56-4.45 (2H, m, CH2), 7.09-7.02 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.23 (1H, dd, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 8.00 (1H, s, CH-arom.), 8.52 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９８３】
【化２２８】
2020532575.tif 000230
【０９８４】
実施例１４４:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール（０．０８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミンが、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、表題化合物を２１％収率で与えた。
【０９８５】
LC/MS [M+H]+の結果: 539.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.08 (6H, t, 2xCH3), 1.28 (6H, s, 2xCH3), 2.08-1.97 (2H, m, CH2), 2.56 (3H, s, CH3), 2.70 (4H, q, 2xCH2), 2.96 (2H, t, CH2), 4.17 (2H, t, CH2), 4.34-4.24 (2H, m, CH2), 7.03 (1H, dd, CH-arom.), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.20 (1H, dd, CH-arom.), 7.31 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９８６】
【化２２９】
2020532575.tif 000231
【０９８７】
実施例１４５:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール（０．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンが、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、表題化合物を淡黄色油状物として与えた（１１％）。
【０９８８】
LC/MS [M+H]+の結果: 511.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (6H, s, 2xCH3), 2.08-1.98 (2H, m, CH2), 2.37 (6H, s, 2xCH3), 2.57 (3H, s, CH3), 2.81 (2H, t, CH2), 4.16 (2H, t, CH2), 4.33-4.24 (2H, m, CH2), 7.12-7.00 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.22 (1H, dd, CH-arom.), 7.32 (1H, t, CH-arom.), 8.07 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９８９】
【化２３０】
2020532575.tif 000232
【０９９０】
実施例１４６:
４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール（０．１６ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）ピロリジンが、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、２回目のｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により表題化合物を淡黄色油状物として与えた（８％）。
【０９９１】
LC/MS [M+H]+の結果: 537.1;
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (6H, s, 2xCH3), 1.86-1.76 (4H, m, 2xCH2), 2.07-1.99 (2H, m, CH2), 2.57 (3H, s, CH3), 2.75-2.66 (4H, m, 2xCH2), 2.98 (2H, t, CH2), 4.21 (2H, t, CH2), 4.33-4.25 (2H, m, CH2), 7.04 (1H, dd, CH-arom.), 7.08 (1H, t, CH-arom.), 7.21 (1H, dd, CH-arom.), 7.32 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９９２】
【化２３１】
2020532575.tif 000233
【０９９３】
実施例１４７:４−［４−（３−｛２−クロロ−３−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−２−メチルブタン−２−オール
２−クロロ−３−｛５−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−メチル−１  Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（ピリミジン−２−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル｝−フェノール（０．０８ｍｍｏｌ）及び３−ジエチルアミノ−１−プロパノールが、方法Ｂ（１．５時間）で用いられた; 表題化合物が、淡黄色油状物として得られた（２２％）。
【０９９４】
LC/MS [M+H]+の結果: 553.2;
1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (6H, t, 2xCH3), 1.29 (6H, s, 2xCH3), 2.07-1.98 (2H, m, CH2), 2.16-2.07 (2H, m, CH2), 2.57 (3H, s, CH3), 2.73 (4H, q, 2xCH2), 2.82 (2H, t, CH2), 4.11 (2H, t, CH2), 4.32-4.23 (2H, m, CH2), 7.02 (1H, dd, 2xCH-arom.), 7.09 (1H, t, CH-arom.), 7.20 (1H, dd, CH-arom.), 7.31 (1H, t, CH-arom.), 8.08 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (2H, d, 2xCH-arom.)。
【０９９５】
【化２３２】
2020532575.tif 000234
【０９９６】
実施例１４８:メチル ３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．０６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩が、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、表題化合物（２４％）を与えた。
【０９９７】
LC/MS [M+H]+の結果: 559.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.69 (4H, br, 2xCH2), 2.93 (2H, t, CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 3.76 (4H, t, 2xCH2), 4.30-4.19 (3H, m, CH and CH2), 4.46-4.30 (2H, m, CH2), 7.14-7.06 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【０９９８】
【化２３３】
2020532575.tif 000235
【０９９９】
実施例１４９:メチル ３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−５−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（０．０６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンが、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられて、表題化合物を与えた（１９％）。
【１０００】
LC/MS [M+H]+の結果: 517.3;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.92 (6H, s, 2xCH3), 3.48 (2H, t, CH2), 3.63 (3H, s, OCH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.47-4.31 (2H, m, CH2), 4.60 (2H, t, CH2), 7.19-7.11 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.38 (1H, t, CH-arom.), 7.99 (1H, s, CH-arom.)。
【１００１】
【化２３４】
2020532575.tif 000236
【１００２】
実施例１５０:３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
２−クロロ−３−［４−（メトキシメチル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−イル］フェノール（シン配置）（０．０３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩が、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられた；標準的なワークアップの際、粗製の材料が、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に取り上げられて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ;１．１当量）により室温で２時間処理された。溶媒が、減圧除去されて、表題化合物が、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２（ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３ １００:１０:１））から淡黄色油状物として単離された（５６％）。
【１００３】
LC/MS [M+H]+の結果: 571.4;
1H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.90 (s, 1H ピラゾール-H), 7.35-7.29 (m, 1H, ベンジル−H), 7.11-7.06 (m, 2H, ベンジル−H), 4.77-4.67 (m, 1H, CH), 4.25-4.19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3.75-3.72 (m, 4H, モルホリノ-H), 3.15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2.91-2.72 (m, 6H, 3 x CH2), 2.66-2.63 (m, 4H, モルホリノ-H), 1.49 (s, 3H CH3)。
【１００４】
【化２３５】
2020532575.tif 000237
【１００５】
実施例１５１:
３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（シン配置）
２−クロロ−３−［４−（メトキシメチル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−イル］フェノール（シン配置）（０．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンが、方法Ａ、反応温度４５℃で用いられた；標準的なワークアップの際、粗製の材料が、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に取り上げられて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ;１．１当量）により室温で３．５時間処理された。溶媒が、減圧除去されて、表題化合物が、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２（ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３ １００:１０:１））から無色油状物として単離された（４８％）。
【１００６】
LC/MS [M+H]+の結果: 529.50;
1H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.91 (s, 1H ピラゾール-H), 7.35-7.29 (m, 1H, ベンジル−H), 7.11-7.06 (m, 2H, ベンジル−H), 4.77-4.67 (m, 1H, CH), 4.22-4.18 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3.15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2.88-2.72 (m, 6H, 3 x CH2), 2.39 (s, 6H, N(CH3)2), 1.49 (s, 3H CH3)。
【１００７】
【化２３６】
2020532575.tif 000238
【１００８】
実施例１５２:３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ配置）
２−クロロ−３−［４−（メトキシメチル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−イル］フェノール（アンチ配置）（０．０２ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩が、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられた；標準的なワークアップによりの際、粗製の材料が、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に取り上げられて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ;１．１当量）により室温で４．５時間処理された。溶媒が、減圧除去されて、表題化合物が、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２（ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３ １００:１０:１））から淡黄色油状物として単離された（６０％）。
【１００９】
LC/MS [M+H]+の結果: 571.3;
1H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.87 (s, 1H ピラゾール-H), 7.35-7.29 (m, 1H, ベンジル−H), 7.12-7.06 (m, 2H, ベンジル−H), 5.32-5.21 (m, 1H, CH), 4.25-4.19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3.75-3.72 (m, 4H, モルホリノ-H), 3.15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2.91-2.80 (m, 4H, 2 x CH2), 2.68-2.61 (m, 6H, CH2, モルホリノ-H), 1.55 (s, 3H CH3)。
【１０１０】
【化２３７】
2020532575.tif 000239
【１０１１】
実施例１５３:３−［４−（３−｛２−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−（メトキシメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−1−イル］−１−メチルシクロブタン−１−オール（アンチ配置）
２−クロロ−３−［４−（メトキシメチル）−５−｛１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−メチルシクロブチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２−オキサゾール−３−イル］フェノール（アンチ配置）（０．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンが、方法Ａ、反応温度５０℃で用いられた；標準的なワークアップの際、粗製の材料が、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に取り上げられて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ;１．１当量）により室温で３．５時間処理された。溶媒が、減圧除去されて、表題化合物が、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３ １００:１０:１））から淡黄色油状物として単離された（８７％）。
【１０１２】
LC/MS [M+H]+の結果: 529.30;
1H-NMR (CDCl3, J [Hz]): δ = 7.87 (s, 1H ピラゾール-H), 7.35-7.29 (m, 1H, ベンジル−H), 7.11-7.06 (m, 2H, ベンジル−H), 5.31-5.21 (m, 1H, CH), 4.23-4.19 (m, 4H, CH2, RCH2OCH3), 3.15 (s, 3H, RCH2OCH3), 2.87-2.80 (m, 2H, CH2), 2.68-2.60 (m, 2H, CH2), 2.40 (s, 6H, N(CH3)2), 1.55 (s, 3H, CH3)。
【１０１３】
イソオキサゾール−３−イル−ベンズアミドの合成のための一般的手順
【１０１４】
【化２３８】
2020532575.tif 000240
【１０１５】
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸（実施例１５４〜１６０）、３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸（実施例１６１〜１６５）、又は３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−安息香酸（１６６及び１６７）（０．１５ｍｍｏｌ）のいずれかと、各アミン（１．８当量）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ; １．７当量）とが、１ｍＬ無水ＤＭＦに溶解された。Ｎ−メチルモルホリン（１０当量）が、添加されて、混合物が、室温で１８時間撹拌された。混合物が、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配され、ひとまとめにされた有機層が、水及びブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で脱水され、濾過されて減圧濃縮された。生成物の精製が、シリカゲルのｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １:１;必要であれば２回目のｐｒｅｐ．ＴＬＣ、希釈液:ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８:２）により実現された。
【１０１６】
ベンズアミドの最終的なＯ−脱シリル化が、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ;１．１当量）により室温及び３．５時間で実現された。溶媒が、減圧除去されて、表題化合物が、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）から単離された。
【１０１７】
【化２３９】
2020532575.tif 000241
【１０１８】
実施例１５４:（Ｒ）−（２−クロロ−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸及びモルホリンから２ステップにわたり２３％収率で。
【１０１９】
LC/MS [M+H]+の結果: 562.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 3.19 (2H, t, CH2), 3.58 (2H, t, CH2), 3.91-3.66 (4H, m, 2xCH2), 4.23 (1H, dd, CH), 4.47-4.30 (2H, m, CH2), 6.90 (1H, br, CH-arom.), 7.57-7.45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.64 (1H, dd, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.), 8.55 (1H, br, CH-arom.), 9.06 (1H, br, CH-arom.)。
【１０２０】
【化２４０】
2020532575.tif 000242
【１０２１】
実施例１５５:（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸及びシクロブチルアミンから２ステップにわたり１４％収率で。
【１０２２】
LC/MS [M+H]+の結果: 546.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.60-1.70 (6H, m, 3xCH2), 4.24 (1H, dd, CH), 4.50-4.31 (2H, m, CH2), 4.58 (1H, quint, CH), 6.19 (1H, br, NH), 6.94 (1H, s, CH-arom.), 7.50 (1H, t, CH-arom.), 7.61 (1H, d, CH-arom.), 7.78 (1H, d, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.), 8.61 (1H, br, CH-arom.), 9.07 (1H, s, CH-arom.)。
【１０２３】
【化２４１】
2020532575.tif 000243
【１０２４】
実施例１５６:（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−エチル−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸及びエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から２ステップにわたり８％収率で。
【１０２５】
LC/MS [M+H]+の結果: 520.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (3H, q, CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.56-3.42 (2H, m, CH2), 4.24 (1H, dd, CH), 4.48-4.31 (2H, m, CH2), 6.00 (1H, br, N-H), 6.91 (1H, br, CH-arom.), 7.51 (1H, t, CH-arom.), 7.61 (1H, d, CH-arom.), 7.78 (1H, d, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (1H, br, CH-arom.), 9.06 (1H, s, CH-arom.)。
【１０２６】
【化２４２】
2020532575.tif 000244
【１０２７】
実施例１５７:（Ｒ）−２−クロロ−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸及びイソプロピルアミンから２ステップにわたり１２％収率で。
【１０２８】
LC/MS [M+H]+の結果: 534.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (6H, d, 2xCH3), 1.32 (3H, d, CH3), 4.48-4.18 (4H, m, 2xCH and CH2), 5.84 (1H, d, N-H), 6.96 (1H, s, CH-arom.), 7.50 (1H, t, CH-arom.), 7.60 (1H, d, CH-arom.), 7.76 (1H, d, CH-arom.), 7.98 (1H, s, CH-arom.), 8.62 (1H, br, CH-arom.), 9.07 (1H, s, CH-arom.)。
【１０２９】
【化２４３】
2020532575.tif 000245
【１０３０】
実施例１５８:（Ｒ）−（アゼチジン−１−イル）(２−クロロ−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタノン
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸及びアゼチジンから２ステップにわたり１９％収率で。
【１０３１】
LC/MS [M+H]+の結果: 532.9;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 2.43-2.24 (2H, m, CH2), 4.00-3.83 (2H, m, CH2), 4.49-4.14 (5H, m, CH and 2xCH2), 7.03 (1H, d, CH-arom.), 7.59-7.47 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.63 (1H, dd, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.), 8.63 (1H, br, CH-arom.), 9.08 (1H, s, CH-arom.)。
【１０３２】
【化２４４】
2020532575.tif 000246
【１０３３】
実施例１５９:（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸及びシクロプロピルアミンから２ステップにわたり６％収率で。
【１０３４】
LC/MS [M+H]+の結果: 532.9;
1H NMR (CDCl3): δ 0.68 (2H, m, CH2), 0.91-0.85 (2H, m, CH2), 1.32 (3H, d, CH3), 2.98-2.84 (1H, m, CH), 4.46-4.18 (3H, m, CH and CH2), 6.17 (1H, br, NH), 6.91 (1H, br, CH-arom.), 7.56-7.46 (1H, m, CH-arom.), 7.64-7.57 (1H, m, CH-arom.), 7.77 (1H, dd, CH-arom.), 7.97 (1H, s, CH-arom.), 8.60 (1H, br, CH-arom.), 9.06 (1H, s, CH-arom.)。
【１０３５】
【化２４５】
2020532575.tif 000247
【１０３６】
実施例１６０:（Ｒ）−（２−クロロ−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）フェニル）(ピロリジン−１−イル）メタノン
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−クロロ安息香酸及びピロリジンから２ステップにわたり２３％収率で。
【１０３７】
LC/MS [M+H]+の結果: 547.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 2.02-1.81 (4H, m, 2xCH2), 3.13 (2H, t, CH2), 3.62 (2H, t, CH2), 4.23 (1H, dd, CH), 4.46-4.29 (2H, m, CH2), 6.90 (1H, d, CH-arom.), 7.55-7.44 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.65-7.55 (1H, m, CH-arom.), 7.96 (1H, s, CH-arom.), 8.56 (1H, br, CH-arom.), 9.03 (1H, s, CH-arom.)。
【１０３８】
【化２４６】
2020532575.tif 000248
【１０３９】
実施例１６１:（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸及びシクロプロピルアミンから２ステップにわたり９％収率で。
【１０４０】
LC/MS [M+H]+の結果: 529.0;
1H NMR (CDCl3): δ 0.61-0.49 (2H, m, CH2), 0.94-0.80 (2H, m, CH2), 1.33 (3H, d, CH3), 3.06-2.78 (1H, m, CH), 3.53 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, dd, CH), 4.48-4.32 (2H, m, CH2), 7.08 (1H, d, CH-arom.), 7.50-7.36 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.67 (1H, dd, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.), 8.29 (1H, dd, CH-arom.), 8.66 (1H, d, CH-arom.), 9.14 (1H, s, CH-arom.)。
【１０４１】
【化２４７】
2020532575.tif 000249
【１０４２】
実施例１６２:（Ｒ）−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−メトキシベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸及びイソプロピルアミンから２ステップにわたり１８％収率で。
【１０４３】
LC/MS [M+H]+の結果: 531.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (6H, d, 2xCH3), 1.33 (3H, d, CH3), 3.57 (3H, s, OCH3), 4.48-4.17 (4H, m, 2xCH and CH2), 7.08 (1H, br, NH), 7.21-7.11 (1H, m, CH-arom.), 7.42 (1H, t, CH-arom.), 7.64 (1H, dd, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.), 8.27 (1H, dd, CH-arom.), 8.64 (1H, s, CH-arom.), 9.14 (1H, s, CH-arom.)。
【１０４４】
【化２４８】
2020532575.tif 000250
【１０４５】
実施例１６３:（Ｒ）−（アゼチジン−１−イル）(３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）メタノン
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸及びアゼチジンから２ステップにわたり１５％収率で。
【１０４６】
LC/MS [M+H]+の結果: 529.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.33 (3H, d, CH3), 2.40-2.19 (2H, m, CH2), 3.51 (3H, s, OCH3), 4.18-3.70 (4H, m, 2xCH2), 4.48-4.18 (3H, m, CH and CH2), 7.14 (1H, d, CH-arom.), 7.33 (1H, t, CH-arom.), 7.58 (1H, dd, CH-arom.), 7.66 (1H, dd, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.), 8.63 (1H, br, CH-arom.), 9.13 (1H, s, CH-arom.)。
【１０４７】
【化２４９】
2020532575.tif 000251
【１０４８】
実施例１６４:（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸及びシクロブチルアミンから２ステップにわたり１１％収率で。
【１０４９】
LC/MS [M+H]+の結果: 543.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (3H, d, CH3), 1.92-1.68 (4H, m, 2xCH2), 2.47-2.26 (2H, m, CH2), 3.58 (3H, s, OCH3), 4.24 (1H, dd, CH), 4.46-4.30 (2H, m, CH2), 4.64-4.49 (1H, m, CH2), 6.93 (1H, br, NH), 7.38 (1H, t, CH-arom.), 7.51 (1H, d, CH-arom.), 7.62 (1H, dd, CH-arom.), 7.95 (1H, s, CH-arom.), 8.24 (1H, dd, CH-arom.), 8.58 (1H, br, CH-arom.), 9.10 (1H, s, CH-arom.)。
【１０５０】
【化２５０】
2020532575.tif 000252
【１０５１】
実施例１６５:（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸及びエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）から２ステップにわたり４％収率で。
【１０５２】
LC/MS [M+H]+の結果: 517.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.18 (3H, t, CH3), 1.32 (3H, d, CH3), 3.52-3.38 (2H, m, CH2), 3.55 (3H, s, OCH3), 4.24 (1H,dd, CH), 4.47-4.30 (2H, m, CH2), 6.90 (1H, br, NH), 7.47-7.30 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.64 (1H, dd, CH-arom.), 7.94 (1H, s, CH-arom.), 8.26 (1H, dd, CH-arom.), 8.56 (1H, br, CH-arom.), 9.08 (1H, s, CH-arom.)。
【１０５３】
【化２５１】
2020532575.tif 000253
【１０５４】
実施例１６６:（Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−安息香酸及びシクロブチルアミンから２ステップにわたり１６％収率で。
【１０５５】
LC/MS [M+H]+の結果: 513.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (3H, d, CH3), 1.88-1.71 (2H, m, CH2), 2.07-1.88 (2H, m, CH2), 2.54-2.36 (2H, m, CH2), 3.22 (1H, d, CH), 4.22 (1H, dd, CH), 4.47-4.29 (2H, m, CH2), 4.68-4.49 (1H, m, CH), 6.23 (1H, d, N-H), 6.97 (1H, dd, CH-arom.), 7.60-7.43 (2H, m, 2xCH-arom.), 8.02-7.88 (3H, m, 3xCH-arom.), 8.59 (1H, d, CH-arom.), 9.18 (1H, d, CH-arom.)。
【１０５６】
【化２５２】
2020532575.tif 000254
【１０５７】
実施例１６７:（Ｒ）−３−（５−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（ピリミジン−４−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
３−（５−｛１−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（ピリミジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−イル）−安息香酸及びイソプロピルアミンから２ステップにわたり８％収率で。
【１０５８】
LC/MS [M+H]+の結果: 501.0;
1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (6H, d, 2xCH3), 1.31 (3H, d, CH3), 3.22 (1H, br, OH), 4.58-4.07 (4H, m, 2xCH and CH2), 5.91 (1H, d, N-H), 6.97 (1H, dd, CH-arom.), 7.57-7.45 (2H, m, 2xCH-arom.), 7.99-7.88 (3H, m, 3xCH-arom.), 8.59 (1H, d, CH-arom.), 9.18 (1H, d, CH-arom.)。
【１０５９】
ｂ）生物学的試験
サイトカインアッセイ：ＰＨＡで刺激したヒトＰＢＭＣの増殖及びそれによるサイトカイン産生の分析
健康なヒトドナー由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、製造業者によって推奨されたプロトコールに従って、Accuspin（商標）System-Histopaque-1077（シグマ）を用いて精製した。次いで、精製したＰＢＭＣをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄し、１０％透析済み熱不活化ウシ胎児血清、１．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕペニシリン／ｍｌ、及び１００ｍｇストレプトマイシン／ｍｌ（すべて、ドイツ、アイデンバッハ、ＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ製）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中に再懸濁した。刺激のためには、ＰＢＭＣを１×１０５細胞／ウェルで播種し、２μｇ／ｍｌフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ、シグマ）で活性化し、試験化合物と４８時間インキュベートした。次いで、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、及びＩＮＦ−γを、Luminex BioPlexシステムを用いて、製造業者の指示ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓに従って、培養上清中で測定した（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン、ドイツ）。スクリーニングには、化合物を１０、１、０．１、及び０．０１μＭで使用した。ＩＣ５０の決定には、化合物を半対数的に滴定した。
【１０６０】
細胞増殖は、製造業者の指示に従ってＲｏｃｈｅ（マンハイム、ドイツ）製のＢｒｄＵをベースとする細胞増殖ＥＬＩＳＡを用いて分析した。
【１０６１】
上記培養上清中のサイトカインは以下の方法を用いて測定した。ＩＬ−１７Ａは、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（フランクフルト、ドイツ）からのヒトホモダイマーIL-17A ELISA Ready Set Goキットを使用して測定し、ＩＬ−１７Ｆには、Ｈｏｌｚｅｌ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａＧｍＢＨ（ケルン、ドイツ）製のヒトIL-17F ELI-Pairを使用し、ＩＦＮ−γには、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（ハイデルベルク、ドイツ）製のOptEIA  ヒトIFN-g ELISAを使用し、すべて製造業者の指示に従った。
【１０６２】
ｃ）水溶性
水溶性は、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ４．０、６．０、７．４、及び９．０を試験した、下記の値はｐＨ７．４で得られた）中で試験し、勾配プログラム（下記参照）及び逆相システムを用いてＨＰＬＣ／ＤＡＤシステムによって決定した。これを達成するために、試料（最終体積５００μｌ、化合物濃度２００μＭ）を、水性リン酸緩衝液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｓ）（ｐＨ４．０、６．０、７．４、及び９．０）中、１４００ｒｐｍ（サーモミキサー、エッペンドルフ）で連続的に振盪しながら２３℃で２４時間インキュベートし、最終ＤＭＳＯ濃度を１％とした。溶液から未溶解化合物を分離するために、試料を遠心分離した（３０分１８０００ｇ（２３℃））。ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣで上清を測定し、標準曲線のシグナルに従って濃度を計算した。標準曲線は、各化合物の原液（ｓｔｏｃｋ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を、（ｃ＝０．１ｍｇ／ｍｌ、ＤＭＳＯ中の１０μｌの２０ｍＭ化合物を９１４μｌのＭｅＣＮに加えることによって得られた）をある量のＭｅＣＮで０．１〜２００μｇ／ｍｌの範囲をカバーするように希釈することによって作成した。希釈の例を下表に示す。
【１０６３】
【化２５３】
2020532575.tif 000255
【１０６４】
次の機器を使用した。
ＨＰＬＣ／ＰＤＡ：Dionex Rapid Separation LC-System UltiMate 3000
ＨＰＬＣポンプ：ＨＰＧ−３４００  番号８００７２６８
オートサンプラー：ＷＰＳ−３０００ＳＬ  番号８００７７６９
カラムオーブン：ＴＣＣ−３２００  番号８００６７９０
検出器：ＰＤＡ−３０００  番号０８０１１２６９
カラム：試験化合物に応ず
ソフトウェア：Chromeleon 6.80 SP3 Build 2345（１２８６１６）番号３６４５２
エクセル２０００／２００７
ガラス器具：パスツールピペット
バイアル：ガスケット付きガラスバイアル（２ｍｌ）（Ｄｉｏｎｅｘ）
化学天秤：Sartorius LE225D-0CE（正確度：０．０１ｍｇ）
その他：レイニンＧＰＳチップ、レイニンピペットライト、小型シェーカー
ＨＰＬＣパラメーター：
移動相Ａ：試験化合物に応ず、例えば０．１％ギ酸含有水
移動相Ｂ：試験化合物に応ず、例えばアセトニトリル
注入量：５μｌ
カラム温度：試験化合物に応ず、例えば３０℃
オートサンプラー温度：周囲温度
サンプルループ：２５μｌ
ＰＤＡ検出波長：試験化合物に応ず、データ収集レート５Ｈｚ
クロマトグラフィー停止時間：試験化合物に応ず、例えば３．４分
プログラムＨＰＬＣ：試験化合物に応ず
例として、次の勾配を特定の化合物の測定に用いた。
【１０６５】
【化２５４】
2020532575.tif 000256
【１０６６】
ｄ）ミクロソーム安定性
本発明の化合物の代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームとのインキュベーション、及びそれに続くＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるそれぞれの化合物（「親化合物」）の残量の測定によって決定した。
【１０６７】
これを達成するために、１０００μｌの最終反応体積において、各化合物を１μＭの最終濃度で、製造業者の仕様に従って、ｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中で、ＮＡＤＰＨ再生システムの形態の補助因子（プロメガ、＃Ｖ９５１０）と共に、０．５ｍｇ／ｍｌのヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ  Ｐｏｏｌ  ５０名のドナー、２０ｍｇ／ｍｌ、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ、＃４５２１５６、ロット番号８８１１４）とインキュベートした。各試料の最終ＤＭＳＯ濃度は０．４％であった。インキュベーションは、６０分間までの異なる時間間隔で、振盪条件下（サーモミキサー、１４００ｒｐｍ）、３７℃で行った。反応を止めるために、各時点で２００μｌの反応物を取り出し、２００μｌの氷冷アセトニトリルを加えた。次いで、試料を遠心分離した（４℃、１４０００＊ｇ、１５分間）。上清を残留親化合物濃度について分析し、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて代謝物についてスキャンした。各化合物について最適化されたＭＳ法を用いることによって、化合物特異的シグナルの曲線下ピーク面積を測定する。６０分のアッセイ時間にわたるピーク面積の変化は、Ｔ０の％について残りの親化合物に類似する。これらの点によって、釣合い線（balancing line）を設定した。次いでハーフタイムとクリアランスは、勾配に基づいて計算することができる。
【１０６８】
装置：Waters XevoTM TQ MS、Agilent 1200HPLC、ＣＴＣ−ＰＡＬオートサンプラー（温度８℃）
【１０６９】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【１０７０】
サイトカインのＩＣ５０値は、本明細書に記載のサイトカインアッセイを用いて決定する。＋＋＋：＜５０ｎＭ、＋＋：５０ｎＭ〜＜５００ｎＭ、＋：５００ｎＭ〜＜５μＭ、０：≧５μＭ
【１０７１】
水溶性の値は、本明細書に記載の方法を用いて決定する。０：＜１μＭ、＋：１〜２．９９μＭ、＋＋：３〜９．９９μＭ、＋＋＋：＞１０μＭ、ｎ．ｔ．：未検
ミクロソーム安定性のｔ１／２値は、本明細書に記載の方法を用いて決定する。０：２〜９．９９分、＋：１０〜３９．９９分、＋＋：４０〜１００分、＋＋＋：＞１００分、ｎ．ｔ．：未検
【国際調査報告】
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