(57)【要約】  本出願の一実施形態は、切除した組織の試料における癌細胞を検出する方法について説明する。当該方法は、第一作動周波数において当該試料の第一切片の第一インピーダンスを測定する電極アレイに含まれる電極の第一サブセット含む。当該方法はさらに、当該第一インピーダンスに基づいて、当該試料の第一切片に対する第一コール緩和周波数を計算するステップも含む。当該方法はさらに、当該第一コール緩和周波数に基づいて、当該試料の当該第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップも含む。
2020505066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
切除した組織の試料における癌細胞を検出する方法であって、
第一作動周波数において、電極アレイに含まれる電極の第一サブセットによって該試料の第一切片の第一インピーダンスを測定するステップと、
該第一インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第一コール緩和周波数を計算するステップと、
該第一コール緩和周波数に基づいて、該試料の該第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記第一作動周波数において、前記電極アレイに含まれる電極の第二サブセットによって前記試料の第二切片の第二インピーダンスを測定するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第二インピーダンスに基づいて、前記試料の前記第二切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、
該第二コール緩和周波数に基づいて、前記組織の該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、
該試料内の該第一切片の位置および該試料内の該第二切片の位置に基づいて、該試料における癌細胞の位置を特定するステップと
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第一作動周波数において、電極アレイに含まれる電極の第二サブセットによって前記試料の前記第一切片の第二インピーダンスを測定するステップと、
該第二インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、
該第二コール緩和周波数に基づいて、前記組織の該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、
該試料内の該第一切片の位置に基づいて、該試料における癌細胞の位置を特定するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一コール緩和周波数が、前記試料の前記第一切片に含まれる複数の細胞膜に関連付けられた放電の平均速度を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組織の前記第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップが、前記第一コール緩和周波数が第一閾値を超えることを特定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試料の前記第一切片の前記第一インピーダンスを測定するステップが、
電極の前記第一サブセットに含まれる第一電極において、前記第一作動周波数において第一交流を注入するステップと、
電極の該第一サブセットに含まれる第二電極において、該交流を返すステップと、
該第一電極と該第二電極の間に位置された１つまたは複数の電極において、該交流が該試料の該第一切片を通過するときに該試料の該第一切片に関連付けられた電圧を測定するステップと、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
切除された組織の試料における癌細胞を検出する機器であって、
第一作動周波数において該試料の第一切片の第一インピーダンスを測定するように構成された電極アレイに含まれる電極の第一サブセットと、
アナライザであって、
該第一インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第一コール緩和周波数を特定し、
該第一コール緩和周波数に基づいて、該試料の該第一切片が癌細胞を含むことを特定する
ように構成されたアナライザと
を含む、機器。
【請求項９】
電極の前記第一サブセットが、
第一電極と、
該第一電極に対して平行な第二電極と、
該第一および第二電極に対して平行な第三電極と
を含み、
該第一電極と該第二電極との間の第一距離が、該第二電極と該第三電極の間の第二距離に等しい、
請求項８に記載の機器。
【請求項１０】
前記電極の前記第一サブセットが、
前記第一作動周波数において第一交流を注入するように構成された第一電極と、
該第一交流を返すように構成された第二電極と、
該第一電極と該第二電極との間に位置された少なくとも１つの第三電極と
を含み、
該少なくとも１つの第三電極が、該交流が前記試料の前記第一切片を通過するときに該試料の該第一切片に関連付けられた電圧を測定するように構成される、
請求項８に記載の機器。
【請求項１１】
さらに、前記電極アレイに接続されたスイッチング回路を含み、該スイッチング回路が、電極の前記第一サブセットが前記第一インピーダンスを測定するときに、電極の該第一サブセットを電気的に接続するように、ならびに該電極アレイにおける残りの全ての電極を電気的に切断するように構成される、請求項８に記載の機器。
【請求項１２】
前記スイッチング回路が、複数のマイクロリレーを含み、該複数のマイクロリレーにおける各マイクロリレーが、前記電極アレイにおける別々の電極に接続される、請求項１１に記載の機器。
【請求項１３】
前記第一作動周波数において、前記試料の第二切片の第二インピーダンスを測定するように構成された前記電極アレイに含まれる電極の第二サブセットと、
前記第一インピーダンスを測定するときに、電極の前記第一サブセットを前記スイッチング回路を介して電気的に接続するように、ならびに該第二インピーダンスを測定するときに、電極の該第二サブセットを該スイッチング回路を介して電気的に接続するように構成されたコントローラと
をさらに含む、請求項１１に記載の機器。
【請求項１４】
電極の前記第一サブセットに対する第一電気経路長が、電極の前記第二サブセットに対する第二電気経路長に等しい、請求項１３に記載の機器。
【請求項１５】
前記第一作動周波数が、１ｋＨｚから２５ＭＨｚの間の周波数である、請求項８に記載の機器。
【請求項１６】
前記電極アレイにおける少なくとも１つの電極が、白金電極を含む、請求項８に記載の機器。
【請求項１７】
前記電極アレイにおける各電極が、前記試料に接触するときに実質的に平坦である非侵襲性電極を含む、請求項８に記載の機器。
【請求項１８】
プロセッサによって実行されるときに、第一作動周波数において測定する電極アレイに含まれる電極の第一サブセットから、切除された組織の試料の第一切片の第一インピーダンスを受け取るステップと、
該第一インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第一コール緩和周波数を計算するステップと、
該第一コール緩和周波数に基づいて、該試料の該第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップと
を該プロセッサに実施させる命令を含む非一過性コンピュータ可読媒体。
【請求項１９】
前記命令がさらに、
前記第一作動周波数において測定する前記電極アレイに含まれる電極の第二サブセットから、前記試料の第二切片の第二インピーダンスを受け取るステップと、
該第二インピーダンスに基づいて、該試料の該第二切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、
該第二コール緩和周波数に基づいて、前記組織の該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、
該試料内の前記第一切片の位置および該試料内の該第二切片の位置に基づいて、該試料における癌細胞の位置を特定するステップと
を前記プロセッサに実施させる、請求項１８に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
【請求項２０】
前記命令がさらに、
第一作動周波数において、電極アレイに含まれる電極の第二サブセットによって前記試料の前記第一切片の第二インピーダンスを測定するステップと、
該第二インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、
該第二コール緩和周波数に基づいて、前記組織の該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、
該試料内の該第一切片の位置に基づいて、該試料における癌細胞の位置を特定するステップと
を前記プロセッサに実施させる、請求項１８に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１７年１月２３日に出願された「ＲＡＰＩＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＤＥＶＩＣＥ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ  ＮＯＮ−ＭＥＬＡＮＯＭＡ  ＳＫＩＮ  ＣＡＮＣＥＲ  ＩＮ  ＭＯＨＳ  ＭＩＣＲＯＧＲＡＰＨＩＣ  ＳＵＲＧＥＲＹ（ＭＭＳ）；ＭＡＲＧＩＮＳＣＡＮ」の名称の米国特許仮出願第６２／４９９，２２２号の優先権の恩典を主張するものである。本出願はさらに、２０１７年５月１６日に出願された「ＣＯＬＥ  ＲＥＬＡＸＡＴＩＯＮ  ＦＲＥＱＵＥＮＣＹ  ＴＯ  ＤＥＴＥＣＴ  ＣＡＮＣＥＲ  ＡＮＤ  ＭＥＡＳＵＲＥ  ＴＨＥ  ＴＩＳＳＵＥ  ＰＲＯＧＲＥＳＳ  ＦＲＯＭ  ＮＯＲＭＡＬ（ＢＥＮＩＧＮ）  ＴＯ  ＣＡＮＣＥＲ」の名称の米国特許仮出願第６２／６０３，０８１号の優先権の恩典も主張するものである。本出願はさらに、２０１８年１月１２日に出願された「ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ  ＦＯＲ  ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ  ＣＡＮＣＥＲＯＵＳ  ＣＥＬＬＳ  ＩＮ  ＥＸＣＩＳＥＤ  ＴＩＳＳＵＥ  ＳＡＭＰＬＥＳ  ＵＳＩＮＧ  ＩＭＰＥＤＡＮＣＥ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」の名称の米国特許出願第１５／８７０，８０４号の優先権の恩恵も主張するものである。これらの関連出願の主題は、参照により本明細書に組み入れられる。
【技術分野】
【０００２】
本発明の実施形態は、概して、医学診断技術、より詳細には、切除された組織試料における癌細胞を、インピーダンス検出を使用して検出する技術に関する。
【背景技術】
【０００３】
モース顕微鏡手術（ＭＭＳ）は、基底細胞腺癌（ＢＣＣ）および扁平上皮癌（ＳＣＣ）を除去する場合に使用される、皮膚癌の治療である。ＭＭＳの際、外科医は、いくらかの癌細胞を含むことが疑われる、患者の標的領域から皮膚の層を除去する。切除された層を除去し、凍結切片を調製した直後に、外科医は、癌細胞の存在を特定するために、顕微鏡下においてスライドを調べる。手順に従って、外科医は、当該凍結切片の疾患組織の疑いが十分に晴れるまで、患者から皮膚層を連続的に除去して調べる。ＭＭＳは、有利には、外科医が、当該患者から最少量の組織を除去して、標的切除の周りにおいて最大量の健康な細胞を保存することを可能にする。
【０００４】
ＭＭＳの欠点の１つは、癌細胞を含む疑いのある組織の様々な層を切除し、調べて、評価することが、外科医にとってかなり時間のかかることである点である。特に、上記に示唆されるように、切除された組織の各層に対して、外科医は、手作業で、凍結切片を調製し、顕微鏡下で凍結切片を調べ、当該試料が癌細胞を含むか否かを評価しなければならない。ＭＭＳの時間のかかる特徴により、この特定の手順は、癌治療の高価な形態であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記が示すように、当技術分野において必要とされるのは、モース顕微鏡手術の際に、切除された組織層を分析および評価するためのより効果的な技術である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本出願の一実施形態は、切除した組織の試料における癌細胞を検出する方法について説明する。当該方法は、第一作動周波数において当該試料の第一切片の第一インピーダンスを測定する電極アレイに含まれる電極の第一サブセットを含む。当該方法はさらに、当該第一インピーダンスに基づいて、当該試料の第一切片に対する第一コール緩和周波数を計算するステップも含む。当該方法はさらに、当該第一コール緩和周波数に基づいて、当該試料の当該第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップも含む。
【０００７】
開示された組織測定システムの主な利点は、当該システムが、患者から切除された組織内の癌細胞の存在および位置を、外科医の関与なしに、迅速かつ正確に検出する点である。開示される当該システムは、凍結切片の調製の前に、ＭＭＳ手順において、切除された組織層を自動で分析し、連続的に評価することができるため、ＭＭＳを実施するために必要な時間が、大幅に短縮され、それにより、ＭＭＳを、癌治療のより費用対効果に優れた形態にする。
【０００８】
本発明における上記において列挙された特徴を詳細に理解できるように、上記において簡潔に要約した本発明のより詳細な説明は、添付図面にいくつかが例示される実施形態を参照することにより、為され得る。ただし、添付図面は、本発明の典型的な実施形態を例示しているのに過ぎず、したがって、本発明の範囲の限定と見なすべきではなく、本発明のために他の同様に効果的な実施形態も許容され得ることに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の１つ以上の態様を実施するために構成された組織測定システムを示す。
【図２】本発明の様々な実施形態による、図１の電極アレイのより詳細な図。
【図３】本発明の様々な実施形態による、図１のスイッチング回路のより詳細な図。
【図４】本発明の様々な実施形態による、切除された組織の複数の切片に対して計算されたコール緩和周波数を示す。
【図５】本発明の様々な実施形態による、様々な計算されたコール緩和周波数に基づいて、患者の試料群における癌検出の精度を示す表を示す。
【図６】本発明の様々な実施形態による、癌細胞に対して、切除された組織の試料を自動的に分析し、評価する方法ステップのフローチャート。
【図７】本発明の様々な実施形態による、切除された組織の切片に対するインピーダンスを検出するための方法ステップのフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の説明において、本発明の完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細について説明する。ただし、本発明は、これらの特定の詳細の１つまたは複数なしでも実施することができることは、当業者に明らかであろう。
【００１１】
上記において説明したように、モース顕微鏡手術（ＭＭＳ）のための従来の技術では、切除された組織が癌細胞を含むか否かを特定するために、外科医が、切除し、切除された組織の顕微鏡評価のための凍結切片を手作業で調製しなければならない。そのような技術は、長くかかるプロセスが、手術の際に当該切除された層のそれぞれのいくつかの凍結切片の評価を外科医またはサードパーティが実施することを必要とするため、時間がかかり、高価である。
【００１２】
この問題に対処するため、本発明の実施形態は、切除された組織試料の切片に電流を流す組織測定システムを含む。電極アレイに接続された診断モジュールは、電気測定結果を受け取り、当該電気測定結果に基づいて、インピーダンスおよびコール緩和周波数などの電気特性を計算する。当該診断モジュールは、切除された組織試料における対応する切片に癌細胞が存在するか否かを特定するために、計算したコール緩和周波数を癌検出閾値と比較する。いくつかの実施形態において、当該診断モジュールは、当該切除された組織試料内での当該検出された癌細胞の位置を特定し得る。
【００１３】
当該説明は、モース顕微鏡手術の際に切除された組織試料について説明するが、開示される技術は、他のタイプの切除された組織細胞に対して実行することもできる。さらに、開示される技術は、ＭＭＳ手順から独立して実行することができる。
【００１４】
図１は、本発明の１つまたは複数の態様を実践するように構成された組織測定システムを示している。組織測定システム１００は、組織測定デバイス１１０、ディスプレイ１２０、および入力／出力（Ｉ／Ｏ）ユニット１３０を含む。組織測定デバイス１１０は、診断モジュール１１２、スイッチング回路１１４、および電極アレイ１１６を含む。診断モジュール１１２は、アナライザ１２１、コントローラ１２３、およびメモリ１２５を含む。
【００１５】
組織測定デバイス１１０は、切除された組織試料の切片のインピーダンスを自動的に測定する。診断モジュール１１２は、スイッチング回路１１４に、切除された組織試料における異なる切片の電気特性を測定する電極アレイ１１６における異なる測定サブセットを選択させる。いくつかの実施形態において、当該切除された組織試料の切片に対して測定を実施するとき、診断モジュール１１２は、作動周波数の範囲内において測定の掃引を実施し得る。例えば、電極アレイ１１６の測定サブセットは、最初に、１ｋＨｚから２５ＭＨｚの間の初期作動周波数において電流を注入し得、次いで、当該切除された組織試料の切片の電気特性を測定し記録し得る。次いで、組織測定デバイス１１０は、作動周波数の範囲を掃引し得る。例えば、組織測定デバイス１１０は、注入する電流の作動周波数を１ｋＨｚずつ増加させ得る。
【００１６】
組織測定デバイス１１０は、当該電気特性に対してインピーダンスを計算し、続いて、当該計算されたインピーダンスからコール緩和周波数（Ｆコール）を計算する。切除された組織試料の切片に対する当該コール緩和周波数は、細胞膜が、貯蔵された電荷を放出する速度を反映している。いくつかの実施形態において、組織測定デバイス１１０は、切除された組織試料の当該切片に含まれる複数の細胞の放電率の平均としてコール緩和周波数を計算する。いくつかの実施形態において、組織測定デバイス１１０は、切除された組織試料の１つまたは複数の切片に対するコール緩和周波数の計算に基づいて、癌細胞の存在および／または位置を特定し得る。いくつかの実施形態において、組織測定デバイス１１０は、測定データをディスプレイ１２０および／またはＩ／Ｏユニット１３０に出力し得る。
【００１７】
いくつかの実施形態において、組織測定デバイス１１０は、別々の物理的構成部品として、診断モジュール１１２、スイッチング回路１１４、および電極アレイ１１６を含み得る。代替の実施形態において、診断モジュール１１２、スイッチング回路１１４、および／または電極アレイ１１６は、共通のハウジングを共有し得る。いくつかの実施形態において、組織測定デバイス１１０は、ディスプレイ１２０および／またはＩ／Ｏユニット１３０と無線で通信し得る。
【００１８】
電極アレイ１１６は、チャネルを介在させることによってお互いに電気的に分離された複数の電極を含む。いくつかの実施形態において、電極アレイ１１６は、平面状であり、切除された組織試料を電極アレイ１１６の１つまたは複数の電極上に直接置くことを可能にする。いくつかの実施形態において、電極アレイ１１６に含まれる電極の１つまたは複数は、非侵襲性であり、ならびに電極アレイ１１６の個々の電極と当該切除された組織試料との間の電気分極を減じるように構成された表面を有し得る。例えば、電極アレイ１１６の電極の１つまたは複数は、当該切除された組織試料の一部に物理的に接触する黒色化白金（ＢＰｔ）表面を有し得、これは、電極アレイ１１６と当該切除された組織試料との間の電気分極を減じ得る。
【００１９】
スイッチング回路１１４は、電極アレイ１１６と診断モジュール１１２との間の電気信号を接続する。いくつかの実施形態において、スイッチング回路１１４は、電圧計および電流計など、測定回路の構成部品も含む。そのような場合、スイッチング回路１１４は、切除された組織試料の切片の電圧および電流を測定するために、電極アレイ１１６の電極の測定サブセットを、それぞれ、電圧計および電流計に接続する。さらに詳細に以下において説明されるように、スイッチング回路１１４は、それぞれが電極アレイ１１６の別々の電極に接続する、個々のスイッチのアレイ、例えば、マイクロリレー回路など、を含む。いくつかの実施形態において、当該個々のスイッチは、対応する電極を電流検出回路または電圧検出回路のどちらかに接続するように、診断モジュール１１２のコントローラ１２３によって制御される。当該電流検出回路および当該電圧検出回路のそれぞれは、単一の測定回路の構成部品であり得る。いくつかの実施形態において、スイッチング回路１１４は、マイクロリレー回路に含まれる１つまたは複数のマイクロリレーを開いた状態に維持し得、この場合、当該接続された電極は、フローティングのままであり、電流が注入されたときに高インピーダンスを提供する。
【００２０】
診断モジュール１１２は、スイッチング回路１１４によって電極アレイ１１６に接続する。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２は、メモリ１２５に保存されたプログラムを実行して、電極アレイ１１６の複数の測定サブセットを使用して当該切除された組織試料において複数の電気測定を実施するために、コントローラ１２３を使用し得る。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２は、Ｉ／Ｏユニット１３０を介して使用者から命令を受け取り、データを保存するかまたは電気アレイ１１６によって特定の電気測定を実施し得る。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２は、測定回路によって特定された当該測定電気特性、例えば、特定の作動周波数での入力信号に対する当該測定電圧および当該測定電流など、を保存し得る。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２は、処理ユニットを含むことができる。当該処理ユニットは、単一の中央演算処理装置（ＣＰＵ）、または処理ユニットの組み合わせであり得る。当該処理ユニットは、データを処理することができる、および／またはソフトウェアコードを実行することができる、任意の技術的に実現可能なハードウェアユニットであり得る。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２の処理ユニットは、使用者またはメモリ１２５から命令を受け取り得、ならびに命令を実行し得る。いくつかの実施形態において、当該処理ユニットは、アナライザ１２１および／またはコントローラ１２３によって実行される１つまたは複数の技術を実践し得る。
【００２１】
診断モジュール１１２のアナライザ１２１は、測定された電気特性に基づいて、当該切除された組織試料の切片に対するインピーダンスの実部および虚部を計算する。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２は、当該計算されたインピーダンスをメモリ１２５に保存する。アナライザ１２１は、作動周波数に対応する当該計算されたインピーダンスに基づいて、当該切除された組織試料の切片に対するコール緩和周波数を計算する。当該切除された組織試料の切片に対するコール緩和周波数は、細胞膜が貯蔵された電荷を放電する速度を反映する。いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、当該切除された組織試料の切片が癌細胞を含むか否かを特定する。悪性細胞および非悪性細胞の対照的な電気特性により、悪性細胞は、非悪性細胞のコール緩和周波数より１，０００倍超において小さいコール緩和周波数を有する。アナライザ１２１は、当該計算されたコール緩和周波数を、所定の癌検出閾値と比較することにより、当該切除された組織試料の切片が癌細胞を含むか否かを特定する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、当該癌検出閾値を超える１つまたは複数の周波数範囲に基づいて、悪性癌細胞の確率を特定し得る。そのような場合、各周波数範囲は、癌細胞がより危険であることを示し得、ならびにより積極的な治療の必要性を示し得る。例えば、乳癌細胞に対する初期癌検出閾値は、１００ｋＨｚであり得る。１００ｋＨｚから６００ｋＨｚの第一臨界範囲内において生じるコール緩和周波数は、治療後に乳癌が再発し得ることを示し得る。６００ｋＨｚを超える第二臨界範囲内において生じるコール緩和周波数は、治療後の転移の可能性が高いことを示し得る。当該癌検出閾値ならびに各臨界範囲に対する数および閾値は、癌の各タイプによって変わり得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、計算されたインピーダンスのセットに対してインピーダンススペクトルを生じ得、これは、測定の際に使用された作動周波数の関数としてインピーダンスの大きさを示す。そのような場合、アナライザ１２１は、回帰分析を実施することによってインピーダンスの当該セットに対するコール緩和周波数を計算することにより、メモリ１２５に保存された所定のインピーダンススペクトルに対する最適近似を見出すことができる。アナライザ１２１は、当該インピーダンススペクトルのピークインピーダンスに対応する周波数を特定することによって、当該インピーダンススペクトルからコール緩和周波数を特定し得る。
【００２４】
診断モジュール１１２のコントローラ１２３は、スイッチング回路１１４に、切除された組織試料の異なる切片の電気特性を測定する電極アレイ１１６の異なる測定サブセットを選択させる。コントローラ１２３は、電極アレイ１１６の測定サブセットを使用して測定を開始するときに、注入電流の作動周波数および振幅も設定する。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、メモリ１２５に保存された命令をロードし得、電極アレイ１１６の１つまたは複数の測定サブセットを使用する測定プログラムを実行し得る。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、電極アレイ１１６の異なる測定サブセットに対応するスイッチを開くおよび／または閉じるために、１つまたは複数の制御信号を発生させ、それをスイッチング回路１１４に送信し得る。コントローラ１２３は、当該測定サブセットの電極を測定回路に電気的に接続するスイッチング回路１１４に制御信号を送ることによって、異なる測定サブセットに変更し得、その一方で、電極アレイ１１６の残りの全ての電極を切断し得る。
【００２５】
メモリ１２５は、データおよび／またはソフトウェアアプリケーションを保存するように構成される。メモリ１２５は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）モジュール、ハードディスク、フラッシュメモリユニット、または任意のタイプのメモリユニット、あるいはそれらの組み合わせを含み得る。診断モジュール１１２およびＩ／Ｏユニット１３０は、メモリ１２５からデータを読み取るように構成される。診断モジュール１１２およびＩ／Ｏユニット１３０は、メモリ１２５にデータを書き込むようにも構成される。
【００２６】
ディスプレイ１２０は、組織測定デバイス１１０から送られたデータを表示する。実施形態において、ディスプレイ１２０は、当該計算されたコール緩和周波数の１つまたは複数、癌細胞領域の位置、および切除された組織試料における癌の可能性を表示する。いくつかの実施形態において、ディスプレイ１２０は、組織測定デバイス１１０から受け取ったデータをリフレッシュし得、その一方で、組織測定デバイス１１０は、切除された組織試料に対する測定を実施する。いくつかの実施形態において、ディスプレイ１２０は、可能性の高い癌細胞の位置の標示を伴う、当該切除された組織試料の画像を表示し得る。
【００２７】
Ｉ／Ｏユニット１３０は、組織測定デバイス１１０から出力信号を受け取り、使用者からの入力信号を組織測定デバイス１１０に送る。いくつかの実施形態において、Ｉ／Ｏユニット１３０は、プログラム入力信号をコントローラ診断モジュール１１２に送り、その場合、診断モジュール１１２は、当該プログラムをメモリ１２５に保存する。いくつかの実施形態において、Ｉ／Ｏユニット１３０は、キーボード、マウス、入力タブレット、カメラ、および／または３次元（３Ｄ）スキャナを含む、１つまたは複数の入力を受け取ることができるデバイスを含み得る。いくつかの実施形態において、Ｉ／Ｏユニット１３０は、１つまたは複数の出力を提供することができるデバイス、例えば、スピーカーまたはプリンタなど、も含み得る。Ｉ／Ｏユニット１３０は、入力の受け取りおよび出力の提供の両方を行うことができるデバイス、例えば、タッチスクリーンおよびユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）ポートなど、も含み得る。
【００２８】
図２は、本発明の様々な実施形態による、図１の電極アレイのより詳細な図である。電極アレイ１１６は、電極２０２ａ〜ｌの第一列および電極２０４ａ〜ｌの第二列を含む。いくつかの実施形態において、電極の列２０２ａ〜ｌ、２０４ａ〜ｌの各電極の間の物理的距離は一定である。いくつかの実施形態において、異なる電極対の電気経路は一定である。例えば、電極２０２ａと電極２０２ｂとの間の物理的距離は、１ｍｍの物理的距離を有し得、これは、電極２０４ｊと２０４ｋとの間の１ｍｍの物理的距離に等しくあり得る。同様に、電極２０２ａ、２０２ｂをスイッチング回路１１４に接続することによって形成される電気経路は、電極２０４ｊ、２０４ｋをスイッチング回路１１４に接続することによって形成される電気経路に等しい。いくつかの実施形態において、コントローラ１２４は、スイッチング回路１１４を介して、測定回路が同じ経路長を有する電極を含む電極２０６ａ〜ｃの測定サブセットを選択する。そのような測定サブセットの選択は、複数の測定を実施する場合に反射および位相シフトを避けることによって同期問題を避ける利点を提供する。いくつかの実施形態において、電極２０２ａ〜ｌ、２０４ａ〜ｌの物理的経路長および／または電気的経路長は、等しくなくてもよいが、時間内において固定してもよい。そのような場合において、後続の信号処理ステップは、不均一な物理的経路長および／または不均一な電気的経路長を補うように調節され得る。
【００２９】
作動の際、コントローラ１２３は、電極２０２ａ〜ｄを含む電極アレイ１１６の測定サブセット２０６ａを選択することによって、セクション２０８ａに位置された切除された組織試料の切片の電気特性を測定し得る。同様に、コントローラ１２３は、電極２０４ｄ〜ｇを含む測定サブセット２０６ｂを選択することによって、セクション２０８ｂを測定し得る。コントローラ１２３は、電極２０２ｆ〜ｉ、２０４ｆ〜ｉを含む測定サブセット２０６ａを選択することによって、セクション２０８ｃを測定し得る。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、当該セクションからさらに離れて位置された電極を有する測定サブセットを選択することによって、切除された組織試料の様々な深さを測定し得る。例えば、セクション２０８ｃを測定する場合、コントローラ１２３は、電極２０２ｃ〜ｌ、２０４ｃ〜ｌのそれぞれを含む測定サブセットを選択することによって、セクション２０８ｃの様々な深さを測定し得る。スイッチング回路１１４が測定サブセット２０６ａを当該測定回路に接続する場合、電極２０２ａ〜ｄの１つまたは複数は、電圧検出デバイスに接続され得、電極２０２ａ〜ｄの１つまたは複数は、電流検出デバイスに接続され得、その一方で、残りの電極２０２ｅ〜ｌ、２０４ａ〜ｌは、測定回路から切断される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、測定サブセット２０６ａにおける２０２ａ、２０２ｂの電極対は、電流検出回路を形成する。そのような場合において、電極２０２ａは、電流発生器から電流を受け取る注入電極としての役割を果たす。注入電極２０２ａは、コントローラ１２３によって指定された作動周波数に対応する周波数を有する交流を受け取る。電極２０２ｄは、電極２０２ａに接続することによって電流経路を完成させるリターン電極としての役割を果たす。いくつかの実施形態において、当該リターン電極２０２ｄは、電流検出回路または電流検出デバイス、例えば、電流計など、に接続される。診断モジュール１１２は、電流検出回路または電流検出デバイスによって提供される電流測定結果を受け取り得、ならびに当該測定された電流を初期電流の作動周波数に関連付け得る。
【００３１】
いくつかの実施形態において、電流検出回路を形成する電極の間の１つまたは複数の電極は、電圧検出回路の一部であり得る。例えば、測定サブセット２０６ａの電極２０２ｂ、２０２ｃは、電圧検出電極として機能し得、ならびに、電圧検出回路または電圧検出デバイス、例えば、電圧計など、に接続され得る。電圧検出電極２０２ｂ、２０２ｃは、迷走電流が測定回路に加わるのを避けるために、高インピーダンスを有し得る。診断モジュール１１２は、電圧検出回路または電圧検出デバイスによって提供される電圧測定結果を受け取り得、当該測定された電流を初期電流の作動周波数に関連付け得る。
【００３２】
コントローラ１２３は、異なる測定サブセット２０６ａ、２０６ｂ、２０６ｃに切り替えることによって、切除された組織試料の異なる切片を測定し得る。例えば、コントローラ１２３は、スイッチング回路１１４に、測定回路から測定サブセット２０６ａを切断して測定サブセット２０６ｂを当該測定回路に接続することによって測定セクション２０８ａからセクション２０８ｂに切り替えさせる。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、所定のパターンにおいてセクション２０８ａ、２０８ｂ、２０８ｃの間において切り替え得る。例えば、コントローラ１２３は、１０秒から６０秒において、セクション２０８ａに対して一連の電気測定を実施し得る。次いで、コントローラ１２３は、スイッチング回路１１４に、電極２０２ｃと２０２ｄとの間に位置された当該切除された組織試料の切片に対して１０秒から６０秒において一連の電気測定を実施するために、様々な測定サブセットを選択させ得る。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、６０秒未満から１２０秒において電極アレイ１１６内の全てのセクションに対して電気測定を実施し得る。
【００３３】
図３は、本発明の様々な実施形態による、図１のスイッチング回路のより詳細な図である。スイッチング回路１１４は、リレードライバ３０４に接続されたマイクロリレー回路３０２ａ〜ｄを含む。いくつかの実施形態において、リレードライバ３０４は、コントローラ１２３から１つまたは複数の制御信号を受け取り得、ならびに１つまたは複数の電極を測定回路の電圧検出回路に接続し得、１つまたは複数の電極を測定回路の電圧検出回路に接続し得る。
【００３４】
リレードライバ３０４は、マイクロコントローラまたは、１つまたは複数のマイクロリレー回路３０２ａ〜ｄを制御する他の電気回路であり得る。いくつかの実施形態において、１つまたは複数のリレードライバ３０４は、電極アレイ１１６における対応する電極に接続された当該マイクロリレー回路のそれぞれを制御し得る。いくつかの実施形態において、リレードライバ３０４は、コントローラ１２３から制御信号を受け取って、電極を測定回路に接続し得る。リレードライバ３０４は、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄのそれぞれに含まれるマイクロリレー構成部品に１つまたは複数の駆動信号を送ることによって、受け取った制御信号に応答し得る。当該駆動信号は、当該一対のマイクロリレー構成部品の一方を閉じ得るか、またはマイクロリレー構成部品のそれぞれを開き得る。いくつかの実施形態において、リレードライバ３０４は、測定サブセット２０６ａ、２０６ｂに含まれる電極に対応するマイクロリレー回路３０２ａ〜ｄのそれぞれに駆動信号を送ることによって、電極２０６ａの測定サブセットを電極２０６ｂの別々の測定サブセットへと切り替える。
【００３５】
マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄのそれぞれは、電極アレイ１１６における別々の電極に接続される。いくつかの実施形態において、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、増幅器と、当該増幅器の入力における２つの別々のマイクロリレー構成部品とを含む。いくつかの実施形態において、リレードライバ３０４は、両方のマイクロリレー構成部品を開き得、それにより、電極アレイ１１６における対応する電極において電圧検出を実施するための回路を構成する。リレードライバ３０４は、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄおよび対応する電極を電流注入源に接続するために、２つのマイクロリレー構成部品のうちの第一を閉じ得る。いくつかの実施形態において、リレードライバ３０４は、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄおよび対応する電極を電流検出回路に接続するために、当該２つのマイクロリレー構成部品のうちの第二を閉じ得る。いくつかの実施形態において、測定サブセット２０６ａではない残りの電極の１つまたは複数は、グランドに短絡され得る。
【００３６】
いくつかの実施形態において、２電極構成は、電流および電圧の両方を検出し得る。当該２電極構成において、電圧検出のために構成される電極アレイ１１６の１つの電極は、同時に、電流注入のためにも構成され得、その一方で、電圧検出のために構成される第二電極は、同時に、電流検出のためにも構成される。
【００３７】
マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、１つまたは複数のマイクロリレー構成部品を使用してスイッチングを実行する。当該マイクロリレー構成部品は、有利には、測定回路に加わる最小の寄生インピーダンスまたはキャパシタンス（１〜２ｐＦ）において、電極に電流注入および／または電流検出回路を接続および切断する間に切り替える。そのような寄生インピーダンスおよびキャパシタンスが加わるのを避けるために、スイッチング回路１１４は、収集される電気測定結果の正確さを犠牲にすることなく、迅速に、測定サブセット２０６ａ〜ｃの間において切り替えることができる。マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、より遅い機械的ロータリースイッチの代わりに電気スイッチを使用する利点も提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、測定サブセット２０６ａが電気測定を実施しているときに電極アレイ１１６における１つまたは複数の電極によって引き起こされるクロストークを最小限に抑えるために、１つまたは複数の補正技術を含み得る。例えば、測定サブセット２０６ａに含まれない電極アレイ１１６における電極に対するクロストークを制限するために、電極アレイ１１６の１つまたは複数の電極は、リードリレー、例えば、１ｐＦのコンデンサ（図示されず）など、に接続され得る。いくつかの実施形態において、マイクロリレー回路３０２ａ〜ｄは、のインピーダンスに一致し得る。
【００３９】
図４は、本発明の様々な実施形態による、切除された組織の複数の切片に対する、計算されたコール緩和周波数を示している。グラフ４００は、電極アレイ１１６によって測定された電圧および電流に基づいて、作動周波数の範囲に対して計算されたインピーダンスを示すインピーダンススペクトルを示している。グラフ４１０は、おそらく悪性細胞を含む切除された組織試料の切片に対するインピーダンススペクトル４１２を示している。グラフ４２０は、おそらく悪性細胞を含まない切除された組織試料の切片に対するインピーダンススペクトル４２３を示している。
【００４０】
グラフ４１０は、癌検出閾値４１６および臨界期閾値４１８を含む。インピーダンススペクトル４１２は、インピーダンススペクトル４１２のピークに対応するコール緩和周波数４１４を含む。いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、インピーダンススペクトル４１２を発生させて当該曲線のピークに対応する周波数を特定することによって、コール緩和周波数４１４を計算する。いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、コール緩和周波数を癌検出閾値４１６および／または臨界期閾値４１８と比較し得る。
【００４１】
例えば、アナライザ１２１は、癌検出閾値４１６に対してコール緩和周波数４１４を比較することができる。いくつかの実施形態において、癌検出閾値４１６は、１００ｋＨｚから６００ｋＨｚの範囲であり得る。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４が癌検出閾値４１６を超えることから、切除された組織試料の切片が悪性細胞を含む可能性の高いことを特定することができる。対照的に、アナライザ１２１は、インピーダンススペクトル４２２に対するコール緩和周波数４２４を、癌検出閾値４２６と比較し得る。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４２４が癌検出閾値４２６未満であることから、切除された組織試料の切片が悪性細胞を含まない可能性の高いことを特定することができる。場合により、悪性癌細胞を含む組織試料に対するコール緩和周波数４１４は、悪性癌細胞を含まない組織試料に対するコール緩和周波数４２４のおよそ１０００倍大きい。
【００４２】
いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４を臨界期閾値４１８に対して比較し得る。いくつかの実施形態において、臨界期閾値４２８は、１ＭＨｚから２ＭＨｚの範囲であり得る。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４が臨界期閾値４１８未満であることから、切除された組織試料の当該切片が、癌細胞のより危険な濃度を示す臨界期にさしかかっている可能性の高い細胞を含まないことを特定し得る。同様に、アナライザ１２１はコール緩和周波数４２４を臨界期閾値４２８と比較し得る。アナライザ１２１は、コール緩和周波数４２４が臨界期閾値４２８未満であることから、切除された組織試料の当該切片が、癌細胞のより危険な濃度を示す臨界期に差し掛かっている細胞を含まない可能性の高いことを特定することができる。いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、複数の臨界期閾値に対してコール緩和周波数４２４を比較し得、その場合、各臨界期閾値は、癌のより高い可能性および／またはより危険な診断を示す。
【００４３】
図５は、本発明の様々な実施形態による、様々な計算されたコール緩和周波数に基づく、患者の試料群における癌検出の精度を示す表を示している。表５００は、組織測定システム１００を使用した、患者のある群に対する扁平上皮癌（ＳＣＣ）５２０および基底細胞癌（ＢＣＣ）５３０に対する診断の集計結果、ならびに複合結果５１０を示している。
【００４４】
表５３０は、基底細胞癌に対する１７７の試験の試料から、組織測定システム１００が、切除された組織試料の９７パーセント超を正確に分類したことを示している。当該組織測定システムの精度は、高い感度率を含み、これは、組織測定システム１００が、実際に悪性細胞を含んでいる切除された組織において悪性細胞を正しく検出した割合を反映している。当該組織測定システムの精度は、高い特異度率も含み、これは、組織測定システム１００が、実際に悪性細胞を含まない切除された組織において悪性細胞がないことを正確に検出した割合を反映する。
【００４５】
表５２０は、扁平上皮癌に対する２９の試験の試料から、組織測定システム１００が、切除された組織試料を正確に分類したことを示している。表５１０は、組織測定システム１００が、切除された組織試料の９８パーセント超においてＢＣＣまたはＳＣＣの存在または不在を正確に検出したことを示している。組織測定システム１００は、切除された組織試料における癌細胞を迅速かつ高精度において自動的に検出することにおいて、以前のデバイスに勝る技術改善を提供する。
【００４６】
図６は、本発明の様々な実施形態による、切除された組織の試料を癌細胞について自動的に分析および評価するための方法ステップのフローチャートである。当該方法ステップは、図１から図４のシステムに関連して説明されているが、当業者は、当該方法ステップを任意の順序において実施するように構成された任意のシステムが本発明の範囲内であることを理解するであろう。
【００４７】
図示されているように、切除された組織試料を自動的に分析および評価するための方法６００は、ステップ６０１において開始し、そこで、組織測定デバイス１１０の診断モジュール１１２は、測定するために、当該切除された組織試料の切片を選択する。診断モジュール１１２に含まれるコントローラ１２３は、選択された切片を囲む電極アレイ１１６の測定サブセット２０６ａを接続するように、制御信号をスイッチング回路１１４に送る。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、メモリ１２５からロードされたプログラムからの命令に基づいて、当該切除された組織試料の当該切片を選択する。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、Ｉ／Ｏユニット１３０によって受け取った使用者の入力に基づいて、当該切除された組織試料の当該切片を選択する。
【００４８】
ステップ６０３において、組織測定デバイス１１０は、切除された組織試料の切片の少なくとも一つのインピーダンスを測定する。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、切除された組織試料の当該切片に対して電圧および電流を測定するために、スイッチング回路１１４に、測定回路の作動周波数を掃引させ得る。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２は、各作動周波数での当該測定された電圧および電流をメモリ１２５に保存し得る。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２のアナライザ１２１は、当該測定された電圧および当該測定された電流の比として、所定の作動周波数に対するインピーダンスを計算し得る。
【００４９】
ステップ６０５において、組織測定デバイス１１０の診断モジュール１１２は、当該切除された組織試料の当該切片に対するコール緩和周波数４１４、４２４を計算する。いくつかの実施形態において、診断モジュール１１２のアナライザ１２１は、当該切除された組織試料の当該切片に対して計算された１つまたは複数のインピーダンスに基づいて、コール緩和周波数４１４、４２４を計算する。いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、単一の作動周波数におけるインピーダンスに基づいて、コール緩和周波数４１４、４２４を計算し得る。いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、複数の作動周波数において計算されたインピーダンスのセットから、インピーダンススペクトルを発生させ得る。次いで、アナライザ１２１は、インピーダンススペクトル４１２、４２２のピークを特定して、当該ピークが生じる周波数を特定することによって、コール緩和周波数４１４、４２４を計算し得る。
【００５０】
ステップ６０７において、組織測定デバイス１１０の診断モジュール１１２は、計算された結果の１つまたは複数をディスプレイに送る。いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、コール緩和周波数４１４、４２４に基づいて、癌細胞の存在または不在を特定し得る。アナライザ１２１は、当該切除された組織試料の当該切片のコール緩和周波数４１４、４２４を、癌検出閾値４１６、４２６と比較し、コール緩和周波数４１４、４２４が癌検出閾値４１６、４２６を超える場合、当該切片が癌細胞を含むという標示を発生させる。いくつかの実施形態において、アナライザ１２１は、アナライザ１２１が癌細胞を含むと特定した当該切除された組織試料の当該切片に対応する、当該癌細胞の位置を識別するマッピング画像を発生させ得る。アナライザ１２１は癌検出標示および／またはマッピング画像をディスプレイ１２０に送り得る。
【００５１】
ステップ６０９において、組織測定デバイス１１０の診断モジュール１１２は、当該切除された組織試料の別の切片を測定するか否かを決定する。コントローラ１２３は、所定のシーケンスにおいて当該切除された組織試料の複数の切片を測定する命令を実行する場合、当該切除された組織試料の別の切片を測定することを決定し得る。例えば、コントローラ１２３は、電極アレイ１１６の電極２０２ａ〜ｌの単一の列を使用して、当該切除された組織試料の連続する切片を測定する命令を実行し得る。コントローラ１２３が、別の切片を測定することを決定した場合、診断モジュール１１２は、ステップ６１１へと進み、そうでない場合には、方法６００は、ステップ６１３で終了する。
【００５２】
ステップ６１３において、組織測定デバイス１１０の診断モジュール１１２は、当該切除された組織試料の異なる切片を測定するために、電極アレイ１１６の異なる測定サブセット２０６ｂを選択する。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、スイッチング回路１１４に、前の測定サブセット２０６ａから１つまたは複数の電極を切断させ、測定サブセット２０６ｂの電極を測定回路に接続させる。新しい測定サブセット２０６ｂに切り替えた後、組織測定デバイス１１０は、ステップ６０１へと戻る。
【００５３】
図７は、本発明の様々な実施形態による、切除された組織の切片に対するインピーダンスを検出するための方法ステップのフローチャートである。当該方法ステップは、図１から図４のシステムに関連して説明されているが、当業者は、当該方法ステップを任意の順序において実施するように構成された任意のシステムが本発明の範囲内であることを理解するであろう。
【００５４】
方法６０３は、方法６００のステップ６０１とステップ６０５の間において生じる。図示されているように、方法６０３は、ステップ７０１において開始し、そこで、診断モジュール１１２のコントローラ１２３は、切除された組織試料の選択された切片を測定するために電極の群を選択する。コントローラ１２３は、スイッチング回路１１４に測定サブセット２０６ａを測定回路に接続させる。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、スイッチング回路１１４に、電極アレイ１１６の残りの全ての電極を接地するために短絡させる。
【００５５】
ステップ７０３において、コントローラ１２３は、測定交流に対する作動周波数を選択する。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、信号発生器を含むスイッチング回路１１４に制御信号を送る。コントローラ１２３は、スイッチング回路１１４の信号発生器に、交流を有する測定信号を発生させ、この場合、当該交流の周波数は作動周波数である。
【００５６】
ステップ７０５において、スイッチング回路１１４は、作動周波数において測定信号を注入する。いくつかの実施形態において、スイッチング回路１１４は、電流経路を閉じるために測定サブセット２０６における電極対を信号発生器に接続することによって、当該測定信号を注入する。いくつかの実施形態において、当該電流経路は、測定信号の電流を測定する電流検出回路または電流検出デバイスを含み得る。
【００５７】
ステップ７０７において、スイッチング回路１１４は、切除された組織試料の切片に対する電圧を検出する。いくつかの実施形態において、スイッチング回路１１４は、１つまたは複数の電極２０２ｂ〜ｃを電圧検出回路または電圧検出デバイスに接続する。当該１つまたは複数の電極２０２ｂ〜ｃは、電流経路を形成する電極対の間に物理的に位置される。当該１つまたは複数の電極２０２ｂ〜ｃは、測定信号を送る電流経路に迷走電流を導入しない高インピーダンス電圧検出回路を提供する。いくつかの実施形態において、当該電圧検出回路は、電圧検出回路に含まれる１つまたは複数の電極２０２ｂ〜ｃの間に位置された当該切除された組織試料の切片の電圧を測定する。
【００５８】
ステップ７０９において、診断モジュール１１２のコントローラ１２３は、別の周波数において当該切除された組織の当該切片の電気特性を測定するか否かを決定する。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、複数の作動周波数を使用して当該切除された組織試料の同じ切片を測定するために、周波数掃引の一部として測定信号の作動周波数を変更し得る。いくつかの実施形態において、コントローラ１２３は、指定された周波数の範囲にわたって一定の割合において当該作動周波数を増加させ得る。例えば、コントローラ１２３は、１ｋＨｚの初期作動周波数を設定し、１ＭＨｚの最終作動周波数に達するまで、５０ｋＨｚずつ当該作動周波数を増加させ得る。コントローラ１２３が、当該測定回路に別の周波数において測定を実施させることを決定する場合、コントローラ１２３は、ステップ７０３に戻り、そうでない場合、コントローラ１２３は、方法６００のステップ６０５に進む。
【００５９】
要するに、本明細書において開示される組織測定システムは、切除された組織の切片の測定インピーダンスに基づいて、当該切除された組織の試料内の癌細胞を自動的に検出することを可能にする。当該組織測定システムのコントローラは、電極アレイにおける電極の第一サブセットを選択するためにスイッチング回路を使用し、この場合、当該電極の第一サブセットは、当該切除された組織の所定の切片を通して電流を流す。当該電流は、切除された組織の当該所定の切片を通って流されるため、組織測定システムに含まれるアナライザは、切除された組織の当該所定の切片の電気インピーダンスを測定する。次いで、当該アナライザは、当該測定された電気インピーダンスに基づいて、切除された組織の当該所定の切片に対するコール緩和周波数を計算する。切除された組織の当該所定の切片に対するコール緩和周波数は、細胞膜が、貯蔵された電荷を放出する速度を反映する。アナライザは、切除された組織の当該所定の切片に対する当該計算されたコール緩和周波数を閾値と比較する。切除された組織の当該所定の切片に対する当該計算されたコール緩和周波数が、当該閾値を超える場合、切除された組織の当該所定の切片に癌細胞が存在すると見なされる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、当該スイッチング回路は、電極アレイがクロストーク信号、迷走インピーダンス、または他の寄生電荷を、切除された組織の異なる切片の測定インピーダンスに導入するのを防ぐために、電極アレイにおける電極のそれぞれに接続された別々のマイクロリレーを含む。いくつかの実施形態において、コントローラは、当該切除された組織における異なる切片に対するインピーダンスを特定するために、スイッチング回路に、電極アレイにおける異なる電極を選択させる。したがって、アナライザは、これらの切片に対して測定されたそれぞれのインピーダンスに基づいて、当該切除された組織のそれぞれの切片に対して癌細胞の存在を特定することができる。当該アナライザは、癌細胞を含むと特定された当該異なる切片の位置に基づいて、検出された癌細胞のそれぞれの位置も示す。
【００６１】
開示される技術の主な利点は、組織測定システムが、計算されたコール緩和周波数に基づいて使用者が高い精度において組織における癌細胞の存在および位置を迅速に検出することを可能にする点である。コール緩和周波数に基づいて癌細胞を検出することで、ＭＭＳの際に切除された組織を評価するときに凍結切片の調製および各切除された組織層の顕微鏡評価を必要とすることなく、外科医が高い精度を維持することを可能にし、ＭＭＳの所要時間を大幅に短縮する。ＭＭＳの時間の短縮は、皮膚癌に対する治療としてＭＭＳの実施のコストも大幅に削減する。
【００６２】
開示される技術の別の利点は、組織測定システムが、寄生インピーダンスまたはキャパシタンスを導入することなく、当該切除された組織試料の電気特性を測定するために電極の接続および切断を有利に切り替えるマイクロリレー構成部品を含む点である。寄生インピーダンスまたはキャパシタンスが加わるのを避けることにより、組織測定システムが、収集される電気測定の正確さを犠牲にすることなく、異なる電極へ接続を切り替えることを可能にする。
【００６３】
１．いくつかの実施形態において、切除された組織の試料における癌細胞を検出する方法は、第一作動周波数において、電極アレイに含まれる電極の第一サブセットによって当該試料の第一切片の第一インピーダンスを測定するステップと、当該第一インピーダンスに基づいて、当該試料の当該第一切片に対する第一コール緩和周波数を計算するステップと、当該第一コール緩和周波数に基づいて、当該試料の当該第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップとを含む。
【００６４】
２．さらに、上記第一作動周波数において、上記電極アレイに含まれる電極の第二サブセットによって上記試料の第二切片の第二インピーダンスを測定するステップを含む、１節に記載の方法。
【００６５】
３．さらに、上記第二インピーダンスに基づいて、上記試料の上記第二切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、当該第二コール緩和周波数に基づいて、上記組織の当該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、当該試料内の上記第一切片の位置および当該試料内の当該第二切片の位置に基づいて、当該試料における癌細胞の位置を特定するステップとを含む、１節または２節に記載の方法。
【００６６】
４．さらに、第一作動周波数において、電極アレイに含まれる電極の第二サブセットによって上記試料の上記第一切片の第二インピーダンスを測定するステップと、当該第二インピーダンスに基づいて、当該試料の当該第一切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、当該第二コール緩和周波数に基づいて、上記組織の当該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、当該試料内の当該第一切片の位置に基づいて、当該試料における癌細胞の位置を特定するステップとを含む、１から３節のいずれか１つに記載の方法。
【００６７】
５．上記第一コール緩和周波数が、上記試料の上記第一切片に含まれる複数の細胞膜に関連付けられた放電の平均速度を含む、１から４節のいずれか１つに記載の方法。
【００６８】
６．上記組織の上記第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップが、当該第一コール緩和周波数が第一閾値を超えることを特定するステップを含む、１から５節のいずれか１つに記載の方法。
７．上記試料の上記第一切片の上記第一インピーダンスを測定するステップが、電極の上記第一サブセットに含まれる第一電極において、上記第一作動周波数において第一交流を注入するステップと、当該電極の当該第一サブセットに含まれる第二電極において、当該第一交流を返すステップと、当該第一電極と当該第二電極との間に位置された１つまたは複数の電極において、当該交流が当該試料の当該第一切片を通過するときに当該試料の当該第一切片に関連付けられた電圧を測定するステップとを含む、１から６節のいずれか１つに記載の方法。
【００６９】
８．いくつかの実施形態において、第一作動周波数において、当該試料の第一切片の第一インピーダンスを測定するように構成された電極アレイに含まれる電極の第一サブセットと、当該第一インピーダンスに基づいて、当該試料の当該第一切片に対する第一コール緩和周波数を特定し、当該第一コール緩和周波数に基づいて、当該試料の当該第一切片が癌細胞を含むことを特定するように構成されたアナライザとを含む、切除された組織の試料における癌細胞を検出するための機器。
【００７０】
９．電極の上記第一サブセットが、第一電極と、当該第一電極に対して平行な第二電極と、当該第一および第二電極に対して平行な第三電極とを含み、
当該第一電極と当該第二電極との間の第一距離が、当該第二電極と当該第三電極との間の第二距離に等しい、８節に記載の機器。
【００７１】
１０．上記電極の上記第一サブセットが、上記第一作動周波数において第一交流を注入するように構成された第一電極と、当該第一交流を返すように構成された第二電極と、当該第一電極と当該第二電極との間に位置された少なくとも１つの第三電極とを含み、当該少なくとも１つの第三電極が、当該交流が上記試料の上記第一切片を通過するときに当該試料の当該第一切片に関連付けられた電圧を測定するように構成される、８から９節に記載の機器。
【００７２】
１１．さらに、上記電極アレイに接続されたスイッチング回路を含み、当該スイッチング回路が、電極の上記第一サブセットが上記第一インピーダンスを測定するときに、電極の当該第一サブセットを電気的に接続するように、ならびに当該電極アレイにおける残りの全ての電極を電気的に切断するように構成される、８から１０節に記載の機器。
【００７３】
１２．上記スイッチング回路が、複数のマイクロリレーを含み、当該複数のマイクロリレーにおける各マイクロリレーが、上記電極アレイにおける別々の電極に接続される、８から１１節に記載の機器。
【００７４】
１３．さらに、上記第一作動周波数において、上記試料の第二切片の第二インピーダンスを測定するように構成された上記電極アレイに含まれる電極の第二サブセットと、上記第一インピーダンスを測定するときに、電極の上記第一サブセットを上記スイッチング回路を介して電気的に接続するように、ならびに当該第二インピーダンスを測定するときに、電極の当該第二サブセットを当該スイッチング回路を介して電気的に接続するように構成されたコントローラとを含む、８から１２節に記載の機器。
【００７５】
１４．電極の上記第一サブセットに対する第一電気経路長が、電極の上記第二サブセットに対する第二電気経路長に等しい、８から１３節に記載の機器。
【００７６】
１５．上記第一作動周波数が、１ｋＨｚから２５ＭＨｚの間の周波数である、８から１４節に記載の機器。
【００７７】
１６．上記電極アレイにおける少なくとも１つの電極が、白金電極を含む、８から１５節に記載の機器。
【００７８】
１７．上記電極アレイにおける各電極が、上記試料に接触するときに実質的に平坦である非侵襲性電極を含む、８から１６節に記載の機器。
【００７９】
１８．いくつかの実施形態において、プロセッサによって実行されるときに、第一作動周波数において測定する電極アレイに含まれる電極の第一サブセットから、切除された組織の試料の第一切片の第一インピーダンスを受け取るステップと、当該第一インピーダンスに基づいて、当該試料の当該第一切片に対する第一コール緩和周波数を計算するステップと、当該第一コール緩和周波数に基づいて、当該試料の当該第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップとを当該プロセッサに実施させる命令を含む非一過性コンピュータ可読媒体。
【００８０】
１９．上記命令がさらに、第一作動周波数において測定する電極アレイに含まれる電極の第二サブセットから、上記試料の第二切片の第二インピーダンスを受け取るステップと、当該第二インピーダンスに基づいて、当該試料の当該第二切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、当該第二コール緩和周波数に基づいて、当該組織の当該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、当該試料内の上記第一切片の位置および当該試料内の当該第二切片の位置に基づいて、当該試料における癌細胞の位置を特定するステップとを上記プロセッサに実施させる、１８節に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
【００８１】
２０．上記命令がさらに、第一作動周波数において、電極アレイに含まれる電極の第二サブセットによって上記試料の上記第一切片の第二インピーダンスを測定するステップと、当該第二インピーダンスに基づいて、当該試料の当該第一切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、当該第二コール緩和周波数に基づいて、上記組織の当該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、当該試料内の当該第一切片の位置に基づいて、当該試料における癌細胞の位置を特定するステップとを上記プロセッサに実施させる、１８節に記載の非一過性コンピュータ可読媒体。
【００８２】
任意の様式における、いずれかの請求項において列挙されるクレーム要素および／または本明細書において説明される任意の要素のあらゆる組み合わせは、本発明および保護の想到される範囲内である。
【００８３】
様々な実施形態の説明は、例示目的のために提示されているのであって、包括的であること、または開示される実施形態に限定することを意図するものではない。多くの変更および変形は、開示される実施形態の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。
【００８４】
本実施形態の態様は、システム、方法、またはコンピュータプログラム製品として具現化され得る。したがって、本開示の態様は、完全にハードウェア的実施形態、完全にソフトウェア的実施形態（ファームウェア、常駐型ソフトウェア、マイクロコードなどを含む）、または、全ての概して本明細書において「モジュール」または「システム」と呼ばれ得るソフトウェア的態様とハードウェア的態様を組み合わせる実施形態の形態を取り得る。その上、本開示の態様は、１つまたは複数のコンピュータ可読媒体上に具現化されるコンピュータ可読プログラムコードを有する当該１つまたは複数のコンピュータ可読媒体において具現化されるコンピュータプログラム製品の形態を取り得る。
【００８５】
１つまたは複数のコンピュータ可読媒体の任意の組み合わせが利用され得る。当該コンピュータ可読媒体は、コンピュータ可読信号媒体またはコンピュータ可読記憶媒体であり得る。コンピュータ可読記憶媒体は、例えば、これらに限定されるわけではないが、電子、磁気、光学、電磁気、赤外線、または半導体システム、機器、またはデバイス、あるいはそれらの任意の好適な組み合わせであり得る。コンピュータ可読記憶媒体のより具体的な例（非包括的リスト）は、以下：１つまたは複数の配線を有する電気接続、ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラマブルリードオンリーメモリ（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュメモリ）、光ファイバー、ポータブルコンパクトディスクリードオンリーメモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、光学記憶装置、磁気記憶装置、またはそれらの任意の好適な組み合わせを含むであろう。本文書との関連において、コンピュータ可読記憶媒体は、命令実行システム、機器、またはデバイスによる、またはそれらとの併用における使用のためのプログラムを含むことができる、または保存することができる任意の有形的表現媒体であり得る。
【００８６】
本開示の態様について、本開示の実施形態による、方法、機器（システム）、およびコンピュータプログラム製品のフローチャート図および／またはブロック図を参照しながら上記において説明する。フローチャート図および／またはブロック図の各ブロック、ならびにフローチャート図および／またはブロック図のブロックの組み合わせは、コンピュータプログラム命令によって実践することができることは理解されるであろう。これらのコンピュータプログラム命令は、機械を製造するために、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または他のプログラマブルデータ処理機器のプロセッサに提供され得る。当該命令は、当該コンピュータまたは他のプログラマブルデータ処理機器のプロセッサによって実行される場合、フローチャートおよび／またはブロック図において指定される機能／動作の実践を可能にする。そのようなプロセッサは、これらに限定されるわけではないが，汎用プロセッサ、専用プロセッサ、アプリケーション専用プロセッサ、またはフィールドプログラマブルゲートアレイであり得る。
【００８７】
図におけるフローチャートおよびブロック図は、本開示の様々な実施形態によるシステム、方法、およびコンピュータプログラム製品の可能な実践形態のアーキテクチャ、機能性、および操作を示す。これに関して、フローチャートおよびブロック図の各ブロックは、モジュール、セグメント、またはコードの一部を表し得、これらは、指定された論理機能を実践するための１つまたは複数の実行可能な命令を含む。いくつかの代替の実践形態において、当該ブロックにおいて述べられた機能は、図において述べられた順序以外において生じ得ることも留意されるべきである。例えば、連続して示される２つのブロックは、実際には、実質的に同時に実行してもよく、または当該ブロックは、場合により、関与する機能に応じて逆の順序において実行してもよい。当該ブロック図および／またはフローチャート図の各ブロック、および当該ブロック図および／またはフローチャート図のブロックの組み合わせは、指定された機能または動作を実施する専用ハードウェアベースのシステム、または専用ハードウェアおよびコンピュータ命令の組み合わせによって実践することができることも留意されるであろう。
【００８８】
これまでの説明は、本開示の実施形態を対象としており、本開示の他の実施形態およびさらなる実施形態は、それらの基本範囲から逸脱することなく考案され得、ならびにそれらの当該範囲は、以下の特許請求の範囲によって決定される。
【符号の説明】
【００８９】
１００  組織測定システム
１１０  組織測定デバイス
１１２  診断モジュール
１１４  スイッチング回路
１１６  電極アレイ
１２０  ディスプレイ
１２１  アナライザ
１２３  コントローラ
１２５  メモリ
１３０  入力／出力ユニット
２０２ａ〜ｌ、２０４ａ〜ｌ、２０６ａ〜ｃ  電極
２０８ａ、２０８ｂ、２０８ｃ  セクション
３０２ａ〜ｄ  マイクロリレー回路
３０４  リレードライバ
４００、４１０、４２０  グラフ
４１２、４２２、４２３  インピーダンススペクトル
４１４、４２４  コール緩和周波数
４１６、４２６  癌検出閾値
４１８、４２８  臨界期閾値
５００、５０１  表
５２０  扁平上皮癌
５３０  基底細胞癌
６００、６０３  方法
【図１】
2020505066.tif 000003
【図２】
2020505066.tif 000004
【図３】
2020505066.tif 000005
【図４】
2020505066.tif 000006
【図５】
2020505066.tif 000007
【図６】
2020505066.tif 000008
【図７】
2020505066.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月27日(2019.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
切除した組織の試料における癌細胞を検出する方法であって、
第一作動周波数において、電極アレイに含まれる電極の第一サブセットによって該試料の第一切片の第一インピーダンスを測定するステップと、
該第一インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第一コール緩和周波数を計算するステップと、
該第一コール緩和周波数に基づいて、該試料の該第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記第一作動周波数において、前記電極アレイに含まれる電極の第二サブセットによって前記試料の第二切片の第二インピーダンスを測定するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第二インピーダンスに基づいて、前記試料の前記第二切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、
該第二コール緩和周波数に基づいて、前記組織の該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、
該試料内の該第一切片の位置および該試料内の該第二切片の位置に基づいて、該試料における癌細胞の位置を特定するステップと
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第一作動周波数において、電極アレイに含まれる電極の第二サブセットによって前記試料の前記第一切片の第二インピーダンスを測定するステップと、
該第二インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第二コール緩和周波数を計算するステップと、
該第二コール緩和周波数に基づいて、前記組織の該第二切片が癌細胞を含むことを特定するステップと、
該試料内の該第一切片の位置に基づいて、該試料における癌細胞の位置を特定するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第一コール緩和周波数が、前記試料の前記第一切片に含まれる複数の細胞膜に関連付けられた放電の平均速度を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組織の前記第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップが、前記第一コール緩和周波数が第一閾値を超えることを特定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記試料の前記第一切片の前記第一インピーダンスを測定するステップが、
電極の前記第一サブセットに含まれる第一電極において、前記第一作動周波数において第一交流を注入するステップと、
電極の該第一サブセットに含まれる第二電極において、該交流を返すステップと、
該第一電極と該第二電極の間に位置された１つまたは複数の電極において、該交流が該試料の該第一切片を通過するときに該試料の該第一切片に関連付けられた電圧を測定するステップと、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
切除された組織の試料における癌細胞を検出する機器であって、
第一作動周波数において該試料の第一切片の第一インピーダンスを測定するように構成された電極アレイに含まれる電極の第一サブセットと、
アナライザであって、
該第一インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第一コール緩和周波数を特定し、
該第一コール緩和周波数に基づいて、該試料の該第一切片が癌細胞を含むことを特定する
ように構成されたアナライザと
を含む、機器。
【請求項９】
電極の前記第一サブセットが、
第一電極と、
該第一電極に対して平行な第二電極と、
該第一および第二電極に対して平行な第三電極と
を含み、
該第一電極と該第二電極との間の第一距離が、該第二電極と該第三電極の間の第二距離に等しい、
請求項８に記載の機器。
【請求項１０】
前記電極の前記第一サブセットが、
前記第一作動周波数において第一交流を注入するように構成された第一電極と、
該第一交流を返すように構成された第二電極と、
該第一電極と該第二電極との間に位置された少なくとも１つの第三電極と
を含み、
該少なくとも１つの第三電極が、該交流が前記試料の前記第一切片を通過するときに該試料の該第一切片に関連付けられた電圧を測定するように構成される、
請求項８に記載の機器。
【請求項１１】
さらに、前記電極アレイに接続されたスイッチング回路を含み、該スイッチング回路が、電極の前記第一サブセットが前記第一インピーダンスを測定するときに、電極の該第一サブセットを電気的に接続するように、ならびに該電極アレイにおける残りの全ての電極を電気的に切断するように構成される、請求項８に記載の機器。
【請求項１２】
前記スイッチング回路が、複数のマイクロリレーを含み、該複数のマイクロリレーにおける各マイクロリレーが、前記電極アレイにおける別々の電極に接続される、請求項１１に記載の機器。
【請求項１３】
前記第一作動周波数において、前記試料の第二切片の第二インピーダンスを測定するように構成された前記電極アレイに含まれる電極の第二サブセットと、
前記第一インピーダンスを測定するときに、電極の前記第一サブセットを前記スイッチング回路を介して電気的に接続するように、ならびに該第二インピーダンスを測定するときに、電極の該第二サブセットを該スイッチング回路を介して電気的に接続するように構成されたコントローラと
をさらに含む、請求項１１に記載の機器。
【請求項１４】
前記第一作動周波数が、１ｋＨｚから２５ＭＨｚの間の周波数である、請求項８に記載の機器。
【請求項１５】
プロセッサによって実行されるときに、第一作動周波数において測定する電極アレイに含まれる電極の第一サブセットから、切除された組織の試料の第一切片の第一インピーダンスを受け取るステップと、
該第一インピーダンスに基づいて、該試料の該第一切片に対する第一コール緩和周波数を計算するステップと、
該第一コール緩和周波数に基づいて、該試料の該第一切片が癌細胞を含むことを特定するステップと
を該プロセッサに実施させる命令を含む非一過性コンピュータ可読媒体。
【国際調査報告】
2020505066.tif 000010