(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2020513039.tif 000044（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、本明細書に記載される通りである）の化合物、およびその医薬的に許容される塩を提供する。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造、それを含む医薬組成物、およびアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる疾患および感染の処置のための医薬としてのその使用に関する。【選択図】なし
2020513039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）
【化１】
2020513039.tif 000037
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち最大３個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、
Ｘ１０は、Ｃ−Ｒ２０またはＮであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうち最大３個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ個々に、結合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｏ−アリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜７−アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれより多くのハロ、シアノ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはＣ１〜７−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ個々に、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル，ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜７−アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’は、それぞれ個々に、水素およびＣ１〜３−アルキルから選択され；
ｍは、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；
ｏは、０、１、２、３、４、５または６である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2020513039.tif 000038
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、ただしＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、１つまたはそれより多くのハロ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルまたはＣ１〜７−アルコキシで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ個々に、水素およびＣ１〜３−アルキルから選択され；
ｍは、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；
ｏは、０、１、２、３、４、５または６である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉａ’）
【化３】
2020513039.tif 000039
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、ただしＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、１つまたはそれより多くのハロ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルまたはＣ１〜７−アルコキシで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２、３、または４であり；
ｏは、１、２、３、または４である）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉａ”）
【化４】
2020513039.tif 000040
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、ただしＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉａ’’’）
【化５】
2020513039.tif 000041
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１およびＸ５のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、ただしＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される）
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｘ５が、ＣＨであり、
Ｘ６が、Ｃ−Ｒ１６であり、
Ｘ７が、Ｃ−Ｒ１７であり、
Ｘ８が、Ｃ−Ｒ１８であり、
Ｘ９が、Ｃ−Ｒ１９であり、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−ハロアルキルおよびＣ１〜３−アルコキシから選択される、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−３−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−５−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，１２−ジメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５，１２−ジメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−４−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メトキシ−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−２４−フルオロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；および
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８，２３−ペンタアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造のためのプロセスであって、
ａ）シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程；
【化６】
2020513039.tif 000042
ｂ）式（ＩＩ）の化合物から、保護基（ＰＧ）および樹脂を切り離す工程；
【化７】
2020513039.tif 000043
ｃ）続いて、ＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基を使用して、切り離された式（ＩＩ）の化合物を環化する工程
を含む、上記プロセス。
【請求項９】
請求項８に記載のプロセスによって入手可能な、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療活性を有する物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
抗生物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患の処置または予防において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患を処置または予防するための方法。
【請求項１５】
アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患を処置または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患を処置または予防するのに有用な医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）に対する活性を示す化合物、その製造、それを含む医薬組成物、およびアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる疾患および感染の処置のための医薬としてのその使用を提供する。
【０００２】
特定には、本発明は、式（Ａ）
【０００３】
【化１】
2020513039.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０は、本明細書に記載される通りである）の化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００５】
アシネトバクター・バウマンニは、この１０年にわたり新興の病原体として認識されているグラム陰性の好気性非発酵性細菌であり、極めて限定的な処置の選択肢しかない。
Ａ．バウマンニは、米国疾病対策予防センターにより深刻な脅威とみなされており、いわゆる「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）ならびにエンテロバクター属（Enterobacter）種および大腸菌（E.coli））に属し、これらは現在のところほとんどの院内感染の原因であり、抗微生物剤の活性を効果的に「回避する（ｅｓｃａｐｅ）」ものである。
【０００６】
Ａ．バウマンニは、集中治療室や外科的病棟で最もよく見られ、そのような場所では、大規模な抗生物質使用は、あらゆる公知の抗微生物剤に対する耐性の選択を可能にし、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染などの感染の原因となる。
【０００７】
Ａ．バウマンニは、耐性決定因子を上方調節および獲得する並外れた能力を有し、院内環境でのその生存と蔓延を可能にする環境における持続性を示すことから、この生物が、感染の大発生とこのような環境に特有の医療関連病原体の主な原因になっている。
【０００８】
全てではないとしてもほとんどの利用可能な治療選択肢に対する抗生物質耐性が増加することから、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａ．バウマンニ感染、特にカルバペネム耐性Ａ．バウマンニによって引き起こされる感染は、処置が極めて難しいかまたは不可能ですらあり、集中治療室において高い死亡率に加えて罹患率の増加と滞在期間の延長を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
アシネトバクター・バウマンニは、米国感染症協会（Infectious Diseases Society of America：IDSA）の抗菌薬有効性タスクフォース（Antimicrobial Availability Task Force：AATF）によると、「未だ満たされていない医療上の必要性と現在の抗微生物薬の調査および開発パイプラインとのミスマッチの最たる例」と定義され、未だにその状態のままである。したがって、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる疾患および感染の処置に好適な化合物への高い需要があり、それを同定する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、薬物感受性に加えて薬物耐性を有するアシネトバクター・バウマンニ株に対する活性を示す新規の化学種（ペプチド大員環）を提供する。本分子は、薬物感受性Ａ．バウマンニ株（ＡＴＣＣ１９６０６およびＡＴＣＣ１７９７８）に対して、加えて１０種の臨床分離株のパネルにわたり慣例的に試験された。インビボでのプロファイリングのために、いくつかの代表的な分子を選択した。薬物動態プロファイルとマウス敗血症モデルにおける効能は、いずれも、化合物クラスのさらなる開発にとっての多大な将来性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
別段の指定がない限り、本明細書において使用される全ての専門用語や科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験では、本明細書に記載されたものに類似した、または同等な方法および材料を使用できるが、好適な方法および材料を後述する。
【００１２】
本明細書で述べられた全ての公報、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。
本出願において使用される学術名は、別段の指定がない限りＩＵＰＡＣの体系的な命名法に基づく。
【００１３】
ＩＳＩＳ／ＤｒａｗのためのＡｕｔｏＮｏｍ２０００（自動命名法）を、ＩＵＰＡＣの化学名を作成するのに採用した。
本明細書に記載の構造における炭素、酸素、硫黄または窒素原子に出現するいずれの空原子価も、別段の指定がない限り、水素の存在を示す。
【００１４】
用語「部分」は、１つまたはそれより多くの化学結合により別の原子または分子に付着することによって分子の一部を形成する、化学的に結合した原子または原子の基を指す。例えば、式（Ｉ）の可変値Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、共有結合によって式（Ｉ）のコア構造に付着する部分を指す。
【００１５】
用語「１つまたはそれより多くの」は、置換基の数を示す場合、１個の置換基から、考えられる最大数の置換までの範囲を指し、すなわち置換基による１個の水素の置き換えから、全ての水素の置き換えまでを指す。
【００１６】
用語「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記載される事象または環境が、起こる可能性があるが必ずしも起こるとは限らないことを意味し、この記載は、事象または環境が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。
【００１７】
用語「置換基」は、親分子の水素原子と置き換えられる原子または原子の基を意味する。
用語「置換された」は、特定された基が１つまたはそれより多くの基を有することを意味する。いずれの基も複数の置換基を有する可能性があり、様々な可能性のある置換基が提供される場合、そのような置換基は独立して選択され、必ずしも同じでなくてもよい。用語「非置換」は、特定された基が置換基を有さないことを意味する。用語「任意選択で置換されていてもよい」は、特定された基が、非置換であるか、または独立して可能性のある置換基の群から選ばれる１つまたはそれより多くの基によって置換されていることを意味する。用語「１つまたはそれより多くの」は、置換基の数を示す場合、１個の置換基から考えられる最大数の置換までを意味し、すなわち置換基による１個の水素の置き換えから、全ての水素の置き換えまでを意味する。
【００１８】
用語「本発明の化合物」および「本発明の化合物」は、本明細書で開示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および塩（例えば、医薬的に許容される塩）を指す。
【００１９】
本発明の化合物が固体である場合、当業者であれば、これらの化合物、ならびにその溶媒和物および塩は、異なる固体の形態で、特定には異なる結晶形で存在していてもよく、これらは全て、本発明および特定された式の範囲内であることが意図されることを理解している。
【００２０】
用語「構造的に関連する物質」は、生物活性を有する物質の共通の構造またはコア構造、例えば共通の薬理作用団またはオルファクトフェア（olfactophore）などを共有する物質を意味する。しかしながら、このような構造的に関連する物質は、それらの置換基において互いに異なる場合がある。
【００２１】
用語「医薬的に許容されるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている本発明の化合物の誘導体を表し、ここでカルボキシ基は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−、およびピバロイルオキシメチルエステルは、このような好適なエステルの例である。用語「医薬的に許容されるエステル」はさらに、ヒドロキシ基が、無機酸または有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸との対応するエステルに変換されており、生物にとって非毒性である本発明の化合物の誘導体を含む。
【００２２】
用語「医薬的に許容される塩」は、生物学的に、またはそれ以外の観点からも害がない塩を意味する。医薬的に許容される塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
用語「医薬的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸（salicyclic acid）と形成された医薬的に許容される塩を意味する。
【００２３】
用語「医薬的に許容される塩基付加塩」は、有機または無機塩基と形成された医薬的に許容される塩を意味する。許容できる無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩が挙げられる。医薬的に許容される有機非毒性塩基から得られた塩としては、第一、第二および第三アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂の塩が挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される立体化学的な定義および慣例は、一般的にS. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms（1984）McGraw-Hill Book Company、ニューヨーク；およびEliel, E.およびWilen, S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons, Inc.、ニューヨーク、１９９４に従う。光学的に活性な化合物を記載する場合、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心周辺の分子の絶対配置を表すのに使用される。検討中のキラル中心に付着している置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ（Cahnら、Angew. Chem.国際版、1966、5、385；正誤表511）の配列ルールに従ってランク付けされる。接頭辞ＤおよびＬまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を表すのに採用され、（−）またはＬは、その化合物が左旋性であることを表すのに採用される。接頭辞（＋）またはＤを有する化合物は右旋性である。
【００２５】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」は、本明細書において同義的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。ハロの特定の例は、フルオロおよびクロロである。
【００２６】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する１価の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子１〜７個の炭素原子。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、最も特定にはメチルおよびエチルである。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’の基（式中Ｒ’はアルキル基である）を意味する。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシの特定の例は、メトキシである。
【００２８】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同一または異なるハロゲン原子、特定にはフルオロ原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロメチル、−エチルまたは−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの特定の例は、トリフルオロメチルである。
【００２９】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同一または異なるハロゲン原子、特定にはフルオロ原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロメトキシ、−エトキシまたは−プロポキシ、例えば３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシが挙げられる。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【００３０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルまたは２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００３１】
用語「二環式環系」は、共通の単結合または二重結合を介して（縮環の二環式環系）、一連の３個またはそれより多くの共通の原子を介して（架橋二環式環系）、または共通の単一の原子を介して（スピロ二環式環系）互いに融合した２個の環を意味する。二環式環系は、飽和していてもよいし、部分的に不飽和であってもよいし、不飽和または芳香族であってもよい。二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００３２】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環の炭素原子を有する１価の飽和単環式または二環式炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環の炭素原子を有する１価の飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式は、１個またはそれより多くの炭素原子を共有する２個の飽和炭素環式化合物からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のシクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜９個の環原子を有する１価の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるものを意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の環原子を有する１価の飽和単環式環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるものである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニル（oxazepanyl）である。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、またはジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびジヒドロピラニルである。飽和ヘテロシクロアルキルの特定の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよび２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの特定の例は、ジヒドロピラニルおよびジヒドロインドリルである。
【００３４】
用語「芳香族」は、文献で、特定には、IUPAC-Compendium of Chemical Terminology、第２版、A.D. McNaughtおよびA.Wilkinson（編）、Blackwell Scientific Publications、Oxford（1997）で定義された通りの芳香族性の従来の概念を意味する。
【００３５】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む１価の芳香族炭素環式単環式または二環式環系を意味する。アリール部分の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、最も特定にはフェニルである。アリールによって置換された特定のアリールは、ビフェニルである。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子を有する１価の芳香族複素環式単環式または二環式環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であるものを意味する。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリールの特定の例は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリルおよびキノリルである。ヘテロアリールの最も特定の例は、ピリジニルおよびインドリルである。
【００３７】
用語「保護基」は、合成化学においてそれと慣習的に関連する意味で、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に行うことができるように多官能性化合物中の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。
【００３８】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを意図した基を意味し、その例としては、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、およびトリフルオロアセチルが挙げられる。これらの基のさらなる例は、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版、John Wiley & Sons, Inc.、ニューヨーク州ニューヨーク、1991、第7章；E. Haslam、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J. G. W. McOmie編、Plenum Press、ニューヨーク州ニューヨーク、1973、第5章、およびT.W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons、ニューヨーク州ニューヨーク、1981に見出される。用語「保護されたアミノ基」は、アミノ基がアミノ保護基によって置換されていることを指す。
【００３９】
用語「カルボキシ保護基」は、カルボキシ基を保護することを意図した基を意味し、その例としては、エステル基およびヘテロシクロアルキル基が挙げられる。このようなエステル基の例としては、置換アリールアルキルエステルが挙げられ、その例としては、置換ベンジルを有するエステル、例えば４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキルまたは置換アルキルとのエステル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルアリルまたはｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えばｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、および１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イルが挙げられる。カルボキシ保護基の別の例は、ヘテロシクロアルキル基、例えば１，３−オキサゾリニルである。これらの基のさらなる例は、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版、John Wiley & Sons, Inc.、ニューヨーク、N.Y.、１９９１, 第5章；E. Haslam、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J. G. W. McOmie編、Plenum Press、ニューヨーク、N.Y.、1973、第5章、およびT.W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons、ニューヨーク州ニューヨーク、1981、第5章に見出される。用語「保護されたカルボキシ基」は、カルボキシ基がカルボキシ保護基によって置換されていることを意味する。
【００４０】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基を保護することを意図した基を意味し、その例としては、エステルやエーテルを形成する基、特定には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、およびシリルエーテル（例えばＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が挙げられる。これらの基のさらなる例は、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版、John Wiley & Sons, Inc.、ニューヨーク州ニューヨーク、1991、第２〜３章；E. Haslam、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J. G. W. McOmie編、Plenum Press、ニューヨーク州ニューヨーク、1973、第5章、およびT.W. Greene、「Protective Groups in Organic  Synthesis」、John Wiley and Sons、ニューヨーク州ニューヨーク、1981に見出される。用語「保護されたヒドロキシ基」は、ヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって置換されていることを指す。
【００４１】
用語「脱保護」または「脱保護すること」は、選択的な反応が完了した後に保護基を除去するプロセスを意味する。脱保護試薬としては、酸、塩基または水素、特定には炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、または三臭化ホウ素が挙げられる。
【００４２】
用語「医薬品有効成分」（または「ＡＰＩ」）は、医薬組成物中の特定の生物活性を有する化合物または分子を意味する。
用語「医薬組成物」および「医薬製剤」（または「製剤」）は、同義的に使用され、それらを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される、医薬的に許容される賦形剤と共に治療有効量の医薬品有効成分を含む混合物または溶液を意味する。
【００４３】
用語「医薬的に許容される」は、一般的に、安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外の観点からも害がなく、獣医学的使用に加えてヒトのための医薬的使用にも許容できる、医薬組成物の調製において有用な材料の特性を意味する。
【００４４】
用語「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される担体」および「治療上不活性な添加剤」は、同義的に使用することができ、治療活性を有さず、投与される対象にとって非毒性の、医薬組成物中のあらゆる医薬的に許容される成分を意味し、そのようなものとしては、医薬品を製剤化するのに使用される、崩壊薬、結合剤、フィラー、溶媒、緩衝液、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤または潤滑剤などが挙げられる。
【００４５】
用語「治療有効量」は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、症状または障害を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたはそれより多くの症状を弱める、改善する、もしくはなくす、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、症状または障害の１つまたはそれより多くの症状の発病を予防もしくは遅延させる本発明の化合物または分子の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて様々であると予想される。
【００４６】
病状を「処置すること」または病状の「処置」という用語は、病状を抑制すること、すなわち、病状またはその臨床症状の進行を停止させること、または病状を緩和すること、すなわち、病状またはその臨床症状の一時的または永続的な寛解をもたらすことを含む。
【００４７】
病状を「予防すること」または病状の「予防」という用語は、病状の影響を受けるかまたは病状に罹りやすい可能性があるが、その病状の症状をまだ経験または呈示していない対象において、病状の臨床症状が発生しないようにすることを意味する。
【００４８】
用語「アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、カルボン酸基に対してａ位に配置されたアミノ部分を有する有機分子を意味する。アミノ酸の例としては、アルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリンが挙げられる。採用されるアミノ酸は、いずれの場合も、任意選択でＬ型であってもよい。
【００４９】
詳細には、本発明は、式（Ａ）
【００５０】
【化２】
2020513039.tif 000004
【００５１】
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち最大３個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、
Ｘ１０は、Ｃ−Ｒ２０またはＮであり、ただしＸ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸ１０のうち最大３個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ個々に、結合、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１〜７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ２０Ｒ２１または−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｏ−アリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、任意選択で、ハロ、シアノ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜７−アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロアリールは、任意選択で、１つまたはそれより多くのハロ、シアノ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはＣ１〜７−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ個々に、水素、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル，ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル、アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２０Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ３〜７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロ、シアノ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキル、Ｃ１〜７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜７−アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９およびＲ９’は、それぞれ個々に、水素およびＣ１〜３−アルキルから選択され；
ｍは、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；
ｏは、０、１、２、３、４、５または６である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。さらに、本明細書で開示された特定のＸ１〜Ｘ２、Ｒ１〜Ｒ２０、ｍ、ｎ、またはｏに関する全ての実施態様は、本明細書で開示された別のＸ１〜Ｘ２、Ｒ１〜Ｒ２０、ｍ、ｎ、ｏ、ｐまたはｑに関するあらゆる他の実施態様と組み合わせることができることが理解されると予想される。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉａ）
【００５４】
【化３】
2020513039.tif 000005
【００５５】
（式中
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、ただしＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、−Ｃ１〜７−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、任意選択で、１つまたはそれより多くのハロ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルまたはＣ１〜７−アルコキシで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ個々に、水素およびＣ１〜３−アルキルから選択され；
ｍは、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；
ｏは、０、１、２、３、４、５または６である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００５６】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉａ’）
【００５７】
【化４】
2020513039.tif 000006
【００５８】
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、ただしＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択され；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、任意選択で、１つまたはそれより多くのハロ、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルまたはＣ１〜７−アルコキシで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２、３、または４であり；
ｏは、１、２、３、または４である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００５９】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉａ”）
【００６０】
【化５】
2020513039.tif 000007
【００６１】
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１４またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、ただしＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００６２】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉａ”’）
【００６３】
【化６】
2020513039.tif 000008
【００６４】
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１５またはＮであり、ただしＸ１およびＸ５のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８またはＮであり、
Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９またはＮであり、ただしＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８およびＸ９のうち最大１個は、Ｎであり；
Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７−アルキル、Ｃ１〜７−ハロアルキルおよびＣ１〜７−アルコキシから選択される）
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ５は、ＣＨであり、Ｘ６は、Ｃ−Ｒ１６であり、Ｘ７は、Ｃ−Ｒ１７であり、Ｘ８は、Ｃ−Ｒ１８であり、Ｘ９は、Ｃ−Ｒ１９であり；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−ハロアルキルおよびＣ１〜３−アルコキシから選択され、またはその医薬的に許容される塩である。
【００６６】
本発明の特定の式（I）の化合物は、
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−３−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−５−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，１２−ジメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５，１２−ジメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−４−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メトキシ−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−２４−フルオロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；および
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８，２３−ペンタアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
からなる群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００６７】
本発明のより特定の式（Ｉ）の化合物は、
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−３−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−５−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５，１２−ジメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−４−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン；
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メトキシ−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
からなる群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００６８】
製造プロセス
上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、当業界において公知の標準的な方法に従って調製することができる。
【００６９】
１．テザーの一般的な合成
式（ＩＩＩ）のテザー中間体は、当業界において公知の標準的な方法に従って、特定には実施例に記載された方法（例えばＰＧ＝Ｆｍｏｃ）に従って調製することができる。
【００７０】
【化７】
2020513039.tif 000009
【００７１】
２．トリペプチドの一般的な合成
式（ＩＶ）のトリペプチドは、当業界において公知の標準的な方法に従って調製することができる。
【００７２】
【化８】
2020513039.tif 000010
【００７３】
トリペプチドの配列は、例えば、以下のような最先端の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）プロトコール（例えばＦｍｏｃケミストリー）により合成することができる：
ａ）固体支持体としての樹脂（例えば２−Ｃｌ−トリチル樹脂）に、第１のＮ−保護アミノ酸およびヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ）をローディングし、続いて保護基を切断する。
【００７４】
ｂ）第２のＮ−保護アミノ酸を、カップリング試薬およびヒューニッヒ塩基とカップリングし、続いて保護基（例えばＦｍｏｃ）を切断する。
ｃ）第３のＮ−保護アミノ酸を、カップリング試薬およびヒューニッヒ塩基とカップリングし、続いて保護基を切断する。
【００７５】
特定の実施態様において、固体支持体は、２−クロロトリチルクロリド樹脂である。
特定の実施態様において、Ｎ−保護アミノ酸は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）で保護される。
【００７６】
特定の実施態様において、工程ａ）で、樹脂に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の０．１〜１．０当量の第１のアミノ酸および過量のヒューニッヒ塩基をローディングする。
特定の実施態様において、工程ａ）でのカップリング反応後に、樹脂を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で徹底的に洗浄する。
【００７７】
特定の実施態様において、工程ａ）で、Ｆｍｏｃ保護基を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中の５０％ピペリジンの混合物で切り離す。
特定の実施態様において、工程ａ）での脱保護の後に、樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびメタノール（ＭｅＯＨ）で徹底的に洗浄し、続いて真空中で乾燥させ、重さを量る。
【００７８】
特定の実施態様において、工程ｂ）で、カップリング試薬は、向山試薬（２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド）である。
特定の実施態様において、工程ｂ）で、第２のアミノ酸を、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１）中のカップリング試薬としての４当量の向山試薬および６当量のヒューニッヒ塩基とカップリングする。
【００７９】
特定の実施態様において、工程ｂ）でのカップリング反応後に、樹脂を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で徹底的に洗浄する。
特定の実施態様において、工程ｂ）で、Ｆｍｏｃ保護基を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中の５０％ピペリジンの混合物で切り離す。
【００８０】
特定の実施態様において、工程ｂ）での脱保護の後に、樹脂を、ＤＭＦおよびＤＣＭで徹底的に洗浄し、続いて真空中で乾燥させ、重さを量る。
特定の実施態様において、工程ｃ）で、カップリング試薬は、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）である。
【００８１】
特定の実施態様において、工程ｃ）で、第３のアミノ酸を、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１）中のカップリング試薬としての４当量のＨＡＴＵおよび６当量のヒューニッヒ塩基とカップリングする。
【００８２】
特定の実施態様において、工程ｃ）でのカップリング反応後に、樹脂を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で徹底的に洗浄する。
特定の実施態様において、工程ｃ）で、Ｆｍｏｃ保護基を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの混合物で切り離す。
【００８３】
特定の実施態様において、工程ｃ）での脱保護の後に、樹脂を、ＤＭＦおよびＤＣＭで徹底的に洗浄し、続いて真空中で乾燥させ、重さを量る。
３．トリペプチドのテザーへのカップリングのための一般的な合成
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、スキーム１に従って、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物から開始して得ることができる。
【００８４】
【化９】
2020513039.tif 000011
【００８５】
式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒドまたはケトンを、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）および酢酸（ＡｃＯＨ）の混合物に溶解させ、その溶液に、式（ＩＶ）のトリペプチドを含む樹脂を添加する。混合物をかき混ぜた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）を添加して、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００８６】
ボーチ（Borch）反応後、テザー上の保護基（ＰＧ）を、例えばＤＭＦ中の２０％ピペリジンの混合物で切り離す。トリペプチド上の樹脂は、例えばＤＣＭ中の２０％ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）を添加し、ろ過して除くことによって切断することができる。ＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基を使用する切断された式（ＩＩ）の化合物の環化と、それに続く残りの保護アミン基の全体的な脱保護により、式（Ｉ）の化合物が最終的に得られる。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物の製造のためのプロセスであって、
ａ）シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）を使用して、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程；
【００８８】
【化１０】
2020513039.tif 000012
【００８９】
ｂ）式（ＩＩ）の化合物から、保護基（ＰＧ）および樹脂を切り離す工程；
【００９０】
【化１１】
2020513039.tif 000013
【００９１】
ｃ）続いて、ＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基を使用して、切り離された式（ＩＩ）の化合物を環化する工程
を含む、プロセスに関する。
【００９２】
特定の実施態様において、式（ＩＶ）のトリペプチドをＤＣＭで洗浄し、その後それを式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒドまたはケトンに添加する。
特定の実施態様において、式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒドの溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）および酢酸（ＡｃＯＨ）の混合物からなる。
【００９３】
特定の実施態様において、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび／またはＤＭＦとのボーチ反応後に、反応混合物を洗浄する。
特定の実施態様において、脱保護され切断された式（ＩＩ）の化合物の環化は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。
【００９４】
特定の実施態様において、全体的なＢＯＣ脱保護は、溶媒中、特定にはＤＣＭ中、室温でのＴＦＡでの処理によって達成される。
医薬組成物
別の実施態様は、本発明の化合物、および治療上不活性な担体、希釈剤または医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物または医薬、加えてこのような組成物および医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
【００９５】
組成物は、優良な医療行為に適した様式で製剤化され、調薬され、投与される。この状況における考察のための要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医師に公知の他の因子が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物は、経口、外用（頬側および舌下など）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および経鼻、ならびに局所処置のために望ましい場合、病巣内投与などのあらゆる好適な手段によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、または皮下投与が挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物は、あらゆる便利な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどで投与することができる。このような組成物は、医薬調製物において一般的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味物質、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、抗酸化剤、およびさらなる活性薬剤を含んでいてもよい。これらはまた、さらなる他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。
【００９８】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者周知であり、例えば、Ansel H.C.ら、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（2004） Lippincott、Williams & Wilkins、フィラデルフィア；Gennaro A.R.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（2000）Lippincott、Williams & Wilkins、フィラデルフィア；およびRowe R.C、Handbook of Pharmaceutical Excipients（2005）Pharmaceutical Press、シカゴで詳細に記載される。製剤はまた、１種またはそれより多くの緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、着香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および他の薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された供給をもたらすかまたは医薬品（すなわち医薬）の製造に役立つ公知の添加剤を含んでいてもよい。
【００９９】
本発明の化合物を投与できる投薬量は、広い範囲内で様々であってもよく、当然ながら、特定のケースそれぞれにおいて個々の必要条件に合ったものとなる。一般的に、経口投与のケースにおいて、一人当たり約０．０１〜１０００ｍｇの一般式（Ｉ）の化合物の１日投薬量が適切と予想されるが、必要な場合には上記の上限を超えてもよい。
【０１００】
好適な経口用剤形の例は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を含み、約３０〜９０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと共に配合した錠剤である。まず粉末化した成分を一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の器具を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。
【０１０１】
エアロゾル製剤の例は、例えば１０〜１００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解させ、必要に応じて等張化剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。この溶液を例えば０．２μｍフィルターを使用してろ過して、不純物や汚染物質を除去してもよい。
【０１０２】
使用
上述したように、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染を処置または予防するための有用な薬理学的特性を有する。
【０１０３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、抗生物質としての活性を示し、特定にはアシネトバクター属種に対する抗生物質としての、より特定にはアシネトバクター・バウマンニに対する抗生物質としての、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニに対する病原体に特異的な抗生物質としての活性を示す。
【０１０４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染の処置および予防において、特定にはアシネトバクター属種によって引き起こされる細菌感染の処置および予防において、より特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる細菌感染の処置および予防において好適な抗菌性医薬成分として使用することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、単独かまたは他の薬物と組み合わせるかのいずれかで、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染を処置または予防するために使用することができる。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物または上記で定義されたその医薬的に許容される塩、および１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染を処置または予防するための、上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および１種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、治療活性を有する物質として使用するための、特に、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染を処置または予防するための治療活性を有する物質として使用するための、上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染の処置または予防で使用するための、上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染を処置または予防するための方法であって、上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、上記方法に関する。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染を処置または予防するための、上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様は、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染を処置または予防するための医薬を調製するための、上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。このような医薬は、上記で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【実施例】
【０１１３】
本発明は、以下の実施例を参照してよりよく理解されると予想される。しかしながらこれらは、本発明の範囲の制限と解釈されないものとする。
使用される略語
Ａｇｐ：２−アミノ−３−グアニジノ−プロピオン酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ：酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＦＩＰ：ヘキサフルオロイソプロパノール
ＨＯＢｔ：ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｌｙｓ：リシン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
向山試薬：２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド
ＭＴＢＤ：７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｏｒｎ：オルニチン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＯＦ：オルトギ酸トリメチル
Ｔｒｐ：トリプトファン
ｐ−ＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸またはトシル酸（tosylic acid）
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド。
【０１１４】
中間体１
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）フェニル］メチル］カルバメート
【０１１５】
【化１２】
2020513039.tif 000014
【０１１６】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（２−ブロモフェニル）メタンアミン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピリジン（１．２８ｇ、１．３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ、当量：３）および炭酸９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル（１．８１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、当量：１）を添加した。非常に高い粘性の沈殿が生じた。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液と１５０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。黄色の固体を１００ｍＬのＭｅＯＨ中に還流しながら溶解させた。黄色の溶液を室温まで放冷し、次いで０℃で３０分撹拌した。白色の固体をろ過し、真空中で乾燥させて、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（２−ブロモフェニル）メチル］カルバメート（１．６５ｇ、７５．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．０５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２４５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、当量：１．５）の溶液に、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（２−ブロモフェニル）メチル］カルバメート（３７０ｍｇ、９０６μｍｏｌ、当量：１）およびフッ化カリウム（１０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、当量：２）を添加した。反応混合物を、超音波槽中で、わずかなアルゴンでのフラッシング下で１５分脱気した。パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．０７ｍｇ、１８．１μｍｏｌ、当量：０．０２）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０．８ｍｇ、３６．２μｍｏｌ、当量：０．０４）を添加した。反応混合物を３５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％クエン酸水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルによって精製して、メチル３−［２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］ベンゾエート（１３５ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
トルエン（４ｍＬ）中のメチル３−［２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］ベンゾエート（１２８ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（diisobutylaluminiumhydide）の２５ｗｔ．％溶液（２６７ｍｇ、３１５μＬ、４６９μｍｏｌ、当量：１．７）を−７５℃およびアルゴン下で一滴ずつ添加した。反応混合物を−０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、それでもなお約５０％の出発原料を示した。再度、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中の２５ｗｔ．％溶液（２６７ｍｇ、３１５μＬ、４６９μｍｏｌ、当量：１．７）を添加した。反応混合物を室温でさらに３０分撹拌した。ＴＬＣは、完全な変換を示した。反応混合物を３０ｍＬの酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注いだ。層をダイカライト（dicalite）のパッドでろ過し、層を分離した。水層を、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン：酢酸エチルの勾配（１００：０〜３０：７０）で溶出させるＭＰＬＣシステム（コンビフラッシュ・コンパニオン（CombiFlash Companion）、イスコ社（Isco Inc.））を使用した２０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニル］メチル］カルバメート（５７ｍｇ、４７．４％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニル］メチル］カルバメート（５５ｍｇ、１２６μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）（２２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をダイカライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）フェニル］メチル］カルバメート（５７ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ＋］＋。
【０１２０】
1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ ppm 4.13 (d,J=5.8 Hz, 2 H) 4.20 (s, 1 H) 4.30 (d,J=7.0 Hz, 2 H) 7.26 (br d,J=7.0 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 6 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.65 (s, 2 H) 7.68 (tJ,=8.1 Hz, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 2 H) 7.87 - 7.89 (m, 1 H) 10.05 (s, 1 H)。
【０１２１】
中間体２
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート
【０１２２】
【化１３】
2020513039.tif 000015
【０１２３】
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の（２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピリジン（２．１８ｇ、２．２２ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ、当量：４）および炭酸９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル（２．３２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、当量：１）を添加した。非常に高い粘性の沈殿が生じた。ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２３０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液と２３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を２３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を２３０ｍＬの水および２３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。黄色の固体を１８０ｍＬのＭｅＯＨ中に還流しながら溶解させた。黄色の溶液を室温まで放冷し、次いで０℃で３０分撹拌した。白色の固体をろ過し、真空中で乾燥させて、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート（１．７４ｇ、５３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、当量：１．５）の溶液に、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート（４００ｍｇ、８４０μｍｏｌ、当量：１）およびフッ化カリウム（１４６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応混合物を、超音波槽中で、わずかなアルゴンでのフラッシング下で１５分脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７７ｍｇ、１６．８μｍｏｌ、当量：０．０２）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０ｍｇ、３３．６μｍｏｌ、当量：０．０４）を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％クエン酸水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル３−［２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾエート（１４２ｍｇ、３１．８％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
トルエン（４ｍＬ）中のメチル３−［２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾエート（１４０ｍｇ、２６３μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中の２５ｗｔ．％溶液（２５５ｍｇ、３０１μＬ、４４８μｍｏｌ、当量：１．７）を−７５℃およびアルゴン下で一滴ずつ添加した。反応混合物を−０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、それでもなお約５０％の出発原料を示した。再度、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン中の２５ｗｔ．％溶液（２５５ｍｇ、３０１μＬ、４４８μｍｏｌ、当量：１．７）を添加した。反応混合物を０℃でさらに３０分撹拌した。ＴＬＣは、完全な変換を示した。反応混合物を３０ｍＬの酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注いだ。層をダイカライトのパッドでろ過し、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（３’−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）カルバメート（５４ｍｇ、４０．７％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（３’−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）カルバメート（４８ｍｇ、９５．３μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）（１６６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をダイカライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート（４０ｍｇ、８３．７％）を淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ ppm 3.79 (br d,J=5.9 Hz, 2 H) 4.17 - 4.22 (m, 1 H) 4.29 (d,J=6.7 Hz, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 4 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 7.77 (br dJ,=8.0 Hz, 1 H) 7.89 (d,J=7.7 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 10.04 (s, 1 H)。
【０１２８】
中間体３
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート
【０１２９】
【化１４】
2020513039.tif 000016
【０１３０】
マイクロ波反応容器に、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れ、密封した。これを真空中に置き、アルゴンで充填した（３回繰り返した）。次いで脱気したトルエンを添加し、懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、シリカの薄い層（０．３〜０．５ｍｍ）に通過させてろ過し、ＥｔＯＡｃ（約４０ｍｌ）で溶出／洗浄し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーの後、メチル２’−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（５６７ｍｇ、９２．９％）をオフホワイト色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
６．９５ｍｌのＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４を７ｍｌの無水ＴＨＦで希釈し、Ａｒ下で乾燥させたフラスコに入れた。これを−２０℃に冷却し、次いで溶解したメチル２’−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１１ｍｌのＴＨＦ中、無水）を約１時間以内に一滴ずつ添加し、温度を−１８から−２０℃の間に維持した。氷槽を取り除き、反応物をそのまま室温にし（約３０分）、さらに１５分撹拌した。反応物を約１５ｇの氷でクエンチした。３ｍｌの１ＭのＮａＯＨ、３０ｍｌの飽和酒石酸ナトリウムカリウムおよび３０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機相をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（２’−（アミノメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
５２６ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の（２’−（アミノメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノールを、ＭｅＯＨおよびピリジンに溶解させ、室温で撹拌した。６９４ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−ＯＳｕを２．５ｍｌのＴＨＦに溶解させ、３０分以内に撹拌した反応物に添加した。１〜２時間後、濁度を観察したが、一晩撹拌した後、反応溶液はそれでもなお透明であった。３０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３０ｍｌのクエン酸（１０％）を添加して、生成物を抽出した。水性相を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回および３回抽出し、２つの合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。これをＥｔＯＡｃに再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーのためのＳｉＯ２上に置いて、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート（５２０ｍｇ、５５．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
５２０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメートをＴＨＦおよびＤＣＭに溶解させ、１．８ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）のＭｎＯ２を添加した。一晩撹拌した後、ＭｎＯ２をろ過して除き、ＴＨＦで徹底的に洗浄し、ろ液の溶媒を真空中で除去した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート（２２５ｍｇ、４３．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 4.06 (t, 1 H) 4.26 - 4.35 (m, 4 H) 4.89 (m, 1 H) 7.18 - 7.35 (m, 6 H) 7.45 - 7.57 (m, 4 H) 7.65 - 7.75 (m, 4 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 9.95 (s, 1 H)。
【０１３５】
中間体４
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（３’−ホルミル−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）カルバメート
【０１３６】
【化１５】
2020513039.tif 000017
【０１３７】
マイクロ波反応容器に、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（５４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れ、密封した。これを真空中に置き、アルゴンで充填した（３回繰り返した）。次いで脱気したトルエンを添加し、懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、シリカの薄い層（０．３〜０．５ｍｍ）に通過させてろ過し、ＥｔＯＡｃ（約４０ｍｌ）で溶出／洗浄し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーの後、メチル２’−シアノ−６’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４８９ｍｇ、９７．３％）をオフホワイト色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 3.9 (s, 3 H), 7.38 (t, 1 H, J = 10.2 Hz), 7.37 - 7.60 (m, 4 H), 7.98 (dd, 1 H, J = 0.8Hz), 8.11 (m, 1 H)。
２．７５ｍｌのＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４を３ｍｌの無水ＴＨＦで希釈し、Ａｒ下で乾燥させたフラスコに入れた。これを−２０℃に冷却し、次いで溶解したメチル２’−シアノ−６’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６ｍｌのＴＨＦ中、無水）を約１時間以内に一滴ずつ添加し、温度を−１８から−２０℃の間に維持した。氷槽を取り除き、反応物をそのまま室温にし（約３０分）、さらに１５分撹拌した。反応物を約５ｇの氷でクエンチした。３ｍｌの１ＭのＮａＯＨ、３０ｍｌの飽和酒石酸ナトリウムカリウムおよび３０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機相をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次の工程の前に精製は行わなかった。（２’−（アミノメチル）−６’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール、１５０ｍｇ、９５．９％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
（２’−（アミノメチル）−６’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．２ｍｌ）およびピリジン（１６０μｌ、１．９８ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で撹拌した。撹拌した反応物に、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（２４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１〜２時間後、濁度を観察したが、一晩撹拌した後、反応溶液はそれでも透明であった。３０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３０ｍｌのクエン酸（１０％）を添加して、生成物を抽出した。水性相を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回および３回抽出し、２つの合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーのためのＳｉＯ２上に置いて、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（３’−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）カルバメート（６７ｍｇ、２２．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（３’−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＤＣＭに溶解させ、ＭｎＯ２（２５９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、ＴＬＣによって生成物のみを観察した。次いでＭｎＯ２をろ過して除き、ＴＨＦで徹底的に洗浄し、ろ液の溶媒を真空中で除去して、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（３’−ホルミル−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）カルバメート（３５ｍｇ、５２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
中間体５
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［５−クロロ−２−（３−ホルミルフェニル）フェニル］メチル］カルバメート
【０１４２】
【化１６】
2020513039.tif 000018
【０１４３】
マイクロ波反応容器に、（３−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４２７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（４３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れ、密封した。これを真空中に置き、アルゴンで充填した（３回繰り返した）。次いで脱気したトルエンを添加し、懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、シリカの薄い層（０．３〜０．５ｍｍ）に通過させてろ過し、ＥｔＯＡｃ（約４０ｍｌ）で溶出／洗浄し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーの後、エチル４’−クロロ−２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４８１ｍｇ、８４．２％）をオフホワイト色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 1.34 (t, 3 H, J = 9.2 Hz), 4.34 (q, 2 H, J = 9.2 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H)。
【０１４５】
６．３ｍｌのＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４を７ｍｌの無水ＴＨＦで希釈し、Ａｒ下で乾燥させたフラスコに入れた。これを−２０℃に冷却し、次いで溶解したエチル４’−クロロ−２’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１０ｍｌのＴＨＦ中、無水）を約１時間以内に一滴ずつ添加し、温度を−１８から−２０℃の間に維持した。氷槽を取り除き、反応物をそのまま室温にし（約３０分）、さらに１５分撹拌した。反応物を５ｇの氷でクエンチした。３ｍｌの１ＭのＮａＯＨ、３０ｍｌの飽和酒石酸ナトリウムカリウムおよび３０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、有機相をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次の工程の前に精製は行わなかった。（２’−（アミノメチル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール、２４４ｍｇ、６２．６％、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
（２’−（アミノメチル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（２９１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２．１ｍｌ）およびピリジン（０．２８５ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で撹拌した。Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（４３６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。一晩撹拌した後、３０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３０ｍｌのクエン酸（１０％）を添加して、生成物を抽出した。水性相を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回および３回抽出し、２つの合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。これをＥｔＯＡｃに再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーのためのＳｉＯ２上に置いて、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（４−クロロ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（４−クロロ−３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦおよびＤＣＭに溶解させた、２３．６ｍｌ、およびＭｎＯ２（５９２ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、生成物のみを観察した。次いでＭｎＯ２をろ過して除き、ＴＨＦで徹底的に洗浄し、ろ液の溶媒を真空中で除去した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［５−クロロ−２−（３−ホルミルフェニル）フェニル］メチル］カルバメート（９６ｍｇ、６０．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
中間体６
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−クロロ−６−（３−ホルミルフェニル）フェニル］メチル］カルバメート
【０１４９】
【化１７】
2020513039.tif 000019
【０１５０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、当量：１．３）の溶液に、２−ブロモ−６−クロロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、当量：１）およびフッ化カリウム（２４２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応混合物を、超音波槽中で、わずかなアルゴンでのフラッシング下で１５分脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．２２ｍｇ、２７．７μｍｏｌ、当量：０．０２）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１６．５ｍｇ、５５．４μｍｏｌ、当量：０．０４）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−（３−クロロ−２−シアノフェニル）ベンゾエート（１８８ｍｇ、４４．４％）を白色の発泡体として得た。ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１。
【０１５１】
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）で希釈したＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（４．０１ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ、当量：４）の溶液に、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のエチル３−（３−クロロ−２−シアノフェニル）ベンゾエート（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、１時間以内に、−２０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（約２ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を含有）と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、［３−［２−（アミノメチル）−３−クロロフェニル］フェニル］メタノール（２３０ｍｇ、９２．７％）を黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．０８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の［３−［２−（アミノメチル）−３−クロロフェニル］フェニル］メタノール（２２３ｍｇ、９００μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピリジン（２８５ｍｇ、２９０μＬ、３．６ｍｍｏｌ、当量：４）および炭酸９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル（３６４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。懸濁液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％クエン酸水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−クロロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニル］メチル］カルバメート（１８８ｍｇ、４４．４％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−クロロ−６−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニル］メチル］カルバメート（１７８ｍｇ、３７９μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）（６５９ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をダイカライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−クロロ−６−（３−ホルミルフェニル）フェニル］メチル］カルバメート（１２９ｍｇ、７２．８％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ ppm 4.14 (d,J=4.4 Hz, 2 H) 4.15 - 4.19 (m, 1 H) 4.20 - 4.23 (m, 2 H) 7.28 (d,J=7.2 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 7.41 (t,J=7.5 Hz, 2 H) 7.45 (t,J=7.9 Hz, 1 H) 7.57 (d,J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 7.69 (d,J=7.5 Hz, 2 H) 7.75 (br d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.86 - 7.90 (m, 2 H) 7.91 - 7.93 (m, 1 H) 7.94 (br d, J=1.3 Hz, 1 H) 10.01 (s, 1 H)。
【０１５５】
中間体７
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−５−メチルフェニル］メチル］カルバメート
【０１５６】
【化１８】
2020513039.tif 000020
【０１５７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３８６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、当量：１．３）の溶液に、２−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、当量：１）およびフッ化カリウム（２６７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応混合物を、超音波槽中で、わずかなアルゴンでのフラッシング下で１５分脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．８７ｍｇ、３０．６μｍｏｌ、当量：０．０２）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１８．３ｍｇ、６１．２μｍｏｌ、当量：０．０４）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの水と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル３−（２−シアノ−４−メチルフェニル）ベンゾエート（３８３ｍｇ、９４．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）で希釈したＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ、当量：４）の溶液に、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のエチル３−（２−シアノ−４−メチルフェニル）ベンゾエート（３３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、１時間以内に、−２０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（約２ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を含有）と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、［３−［２−（アミノメチル）−４−メチルフェニル］フェニル］メタノール（３０４ｍｇ、８９．１％）を淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の［３−［２−（アミノメチル）−４−メチルフェニル］フェニル］メタノール（２９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピリジン（４１５ｍｇ、４２２μＬ、５．２４ｍｍｏｌ、当量：４）および炭酸９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル（５３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％クエン酸水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］メチル］カルバメートを無色の油状物として得た（１８７ｍｇ、３１．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチルフェニル］メチル］カルバメート（１７４ｍｇ、３８７μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）（６７３ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をダイカライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−５−メチルフェニル］メチル］カルバメート（４０ｍｇ、２３．１％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 4.12 (d,J=5.8 Hz, 2 H) 4.18 - 4.23 (m, 1 H) 4.28 (d,J=7.2 Hz, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 2H) 7.23 (s, 1 H) 7.32 (t,J=7.3 Hz, 2 H) 7.42 (t,J=7.4 Hz, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.69 (br d,J=7.5 Hz, 3 H) 7.80 (br t,J=5.9 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.89 (d,J=7.6 Hz, 3 H) 10.04 (s, 1 H)。
【０１６２】
中間体８
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート
【０１６３】
【化１９】
2020513039.tif 000021
【０１６４】
トルエン（５ｍＬ）および水（５００μＬ）中の（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、当量：１．５）の溶液に、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、当量：１）およびＳＰｈｏｓ（４９．３ｍｇ、１２０μｍｏｌ、当量：０．１）および無水三塩基性リン酸カリウム（７６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、当量：３）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ、６０μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加した。反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル３−［２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾエート（３３８ｍｇ、７３．８％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（４．０６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ、当量：４）の溶液に、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル３−［２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾエート（３１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、４５分以内に、−２０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（約２ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を含有）と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、［３−［２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタノール（１４７ｍｇ、５０．８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の［３−［２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メタノール（２９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピリジン（３２６ｍｇ、３３２μＬ、４．１２ｍｍｏｌ、当量：４）および炭酸９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル（４１７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％クエン酸水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート（３０９ｍｇ、５９．５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ＤＣＭ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート（２９９ｍｇ、５９４μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）（１．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をダイカライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］カルバメート（１６９ｍｇ、５６．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (s, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 2 H), 7.87 - 7.92 (m, 3 H), 7.76 - 7.81 (m, 2 H), 7.65 - 7.72 (m, 3 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 7.42 (t,J=7.4 Hz, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 4.32 (d,J=6.9 Hz, 2 H), 4.15 - 4.22 (m, 3 H)。
【０１６９】
中間体９
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−５−メトキシフェニル］メチル］カルバメート
【０１７０】
【化２０】
2020513039.tif 000022
【０１７１】
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ、当量：１）およびＴＨＦ（２０．８ｍＬ）の溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ、当量：１）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（３．４２ｇ、３．１４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。次いで反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物に２０ｍＬのブラインを添加し、次いでこれをろ過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、層を分離した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ−［（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４００ｍｇ、８８％）を得た。
【０１７２】
ジオキサン（４ｍＬ）および水（４００μＬ）中のＮ−［（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４７５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、当量：１．２）および炭酸カリウム（９１２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、当量：３）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（８０．５ｍｇ、１１０μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加した。次いで反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−メトキシフェニル］ベンゾエート（７２９ｍｇ、８８．７％）を淡黄色の油状物として得た。
【０１７３】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 3.92 (d, 6 H) 7.13 (dd, J=8.48, 2.83 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 2 H) 7.66 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.41 Hz, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 。
【０１７４】
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）で希釈したＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、当量：３）の溶液に、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］−４−メトキシフェニル］ベンゾエート（３５０ｍｇ、９３７μｍｏｌ、当量：１）の溶液を、３０分以内に、−２０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（約２ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を含有）と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。Ｎ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メトキシフェニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２６ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メトキシフェニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３５ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ジオキサン（１．７５ｍＬ、７ｍｍｏｌ、当量：７．２６）中４ＭのＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、［３−［２−（アミノメチル）−４−メトキシフェニル］フェニル］メタノール塩酸塩（２５５ｍｇ、９４．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の［３−［２−（アミノメチル）−４−メトキシフェニル］フェニル］メタノール塩酸塩（２５５ｍｇ、９１１μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピリジン（４３３ｍｇ、４４１μＬ、５．４７ｍｍｏｌ、当量：６）および炭酸９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル（３６９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。懸濁液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％クエン酸水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メトキシフェニル］メチル］カルバメート（１６４ｍｇ、３８．６％）を淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ＤＣＭ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メトキシフェニル］メチル］カルバメート（１６０ｍｇ、３４４μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）（５９８ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をダイカライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（３−ホルミルフェニル）−５−メトキシフェニル］メチル］カルバメート（１３８ｍｇ、８６．６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.05 (s, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 5 H), 7.69 (d,J=7.5 Hz, 2 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.32 (t,J=7.4 Hz, 2 H), 7.21 (d,J=8.5 Hz, 1 H), 7.01 (d,J=2.3 Hz, 1 H), 6.95 (dd,J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.28 (d,J=7.1 Hz, 2 H), 4.19 - 4.23 (m, 1 H), 4.13 (d,J=5.9 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H)。
【０１７９】
中間体１０
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）フェニル］メチル］カルバメート
【０１８０】
【化２１】
2020513039.tif 000023
【０１８１】
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の（２−ブロモフェニル）メタンアミン（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピリジン（２．５５ｇ、２．６ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ、当量：３）および炭酸９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル（３．６３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、当量：１）を添加した。非常に高い粘性の沈殿が生じた。ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２３０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液と２３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を２３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、２３０ｍＬの水および２３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。黄色の固体を１８０ｍＬのＭｅＯＨ中に還流しながら溶解させた。黄色の溶液を室温まで放冷し、次いで０℃で３０分撹拌した。白色の固体をろ過し、真空中で乾燥させて、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（２−ブロモフェニル）メチル］カルバメート（２．２１ｇ、５０．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−ブロモベンジルカルバメート（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、（２−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４６５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、当量：１．２０）およびフッ化カリウム（３４２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、当量：３）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ、３９．２μｍｏｌ、当量：０．０２）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２３．４ｍｇ、７８．４μｍｏｌ、当量：０．０４）を添加した。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％クエン酸水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル３−［２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−フルオロベンゾエート（３５４ｍｇ、３７．５％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル３−［２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］−２−フルオロベンゾエート（２１５ｍｇ、４４７μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、当量：２．５）を０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、約５０％の変換を示す。ＴＨＦ中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（５５８μＬ、５５８μｍｏｌ、当量：１．２５）を室温で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＴＬＣは、それでもなお出発原料を示す。ＴＨＦ中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（５５８μＬ、５５８μｍｏｌ、当量：１．２５）を室温で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＴＬＣは、出発原料の完全な変換を示す。反応混合物を３０ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注いだ。層をダイカライトのパッドでろ過し、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物を未精製のまま次の工程に使用した。９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニル］メチル］カルバメート（２２１ｍｇ、１０９％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−［２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］フェニル］メチル］カルバメート（２１０ｍｇ、４６３μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）（８０５ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をダイカライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−（２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）フェニル］メチル］カルバメートを淡黄色の発泡体として得た（１２２ｍｇ、５８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (s, 1 H), 7.82 - 7.94 (m, 4 H), 7.75 (br t,J=5.9 Hz, 1 H), 7.67 (br d,J=7.4 Hz, 3 H), 7.21 - 7.51 (m, 12 H), 4.26 (br d,J=6.5 Hz, 2 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 3.95 - 4.10 (m, 3 H)。
【０１８６】
中間体１１
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［５−クロロ−２−（４−ホルミルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］カルバメート
【０１８７】
【化２２】
2020513039.tif 000024
【０１８８】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈したＴＨＦ中２．０Ｍのｎ−ブチル塩化マグネシウム（４．６２ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、０℃でヘキサン（１１．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、当量：２）中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉを添加した。この混合物を−７０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を−７０℃で３０分撹拌した。新たに調製したＴＨＦ中の１．０ＭのＺｎＣｌ２（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ、当量：３）を添加し、反応混合物をそのまま室温にし、室温で１時間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３４ｍｇ、４６２μｍｏｌ、当量：０．０５）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２−ブロモイソニコチネート（２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を添加した。反応混合物を還流しながら３時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液と１００ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注いだ。層を分離した。水層を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を２００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）ピリジン−４−カルボキシレートをオレンジ色の固体として得た（６００ｍｇ、２３．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．０４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）で希釈したＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、当量：４）の溶液に、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）ピリジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を、３０分以内に、−２０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物をそのまま室温にし、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（約２ｍＬの１ＮのＮａＯＨ水溶液を含有）と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、［２−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル］ピリジン−４−イル］メタノール（２６０ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の［２−［２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル］ピリジン−４−イル］メタノール（２６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ピリジン（３３１ｍｇ、３３７μＬ、４．１８ｍｍｏｌ、当量：４）および炭酸９−フルオレニルメチル−Ｎ−スクシンイミジル（４２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液と３０ｍＬのＥｔＯＡｃの上に注ぎ、層を分離した。水層を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３０ｍＬのクエン酸水溶液で抽出し、３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］フェニル］メチル］カルバメート（２３８ｍｇ、４８．３％）を茶色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．１４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［５−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］フェニル］メチル］カルバメート（２３０ｍｇ、４８８μｍｏｌ、当量：１）の溶液に、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）（８４９ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をダイカライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［５−クロロ−２−（４−ホルミルピリジン−２−イル）フェニル］メチル］カルバメート（９６ｍｇ、４１．９％）を淡黄色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６９．１３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.13 (s, 1 H), 8.95 (d,J=4.9 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.89 (d,J=7.6 Hz, 2 H), 7.80 (dd,J=4.9, 1.3 Hz, 2 H), 7.67 (d,J=7.4 Hz, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.41 (tJ,=7.4 Hz, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 4.35 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.29 (d,J=7.1 Hz, 2 H), 4.20 (br t,J=7.1 Hz, 1 H)。
【０１９３】
ペプチド大員環合成のための一般的な手順
１．固相ペプチド合成
トリペプチド配列を、例えばKatesおよびAlbericio編、「Solid Phase Synthesis：A practical guide」、Marcel Decker、ニューヨーク、バーゼル、2000で述べられているような、最先端の固相合成プロトコール（Ｆｍｏｃケミストリー）を介して、手作業で合成した。
【０１９４】
固体支持体として、２−クロロトリチルクロリド樹脂（１．６ｍｅｑ／ｇ、１００〜２００メッシュ）を使用した。この樹脂に、無水ＤＣＭ中の０．６当量のアミノ酸および８当量のＤＩＰＥＡを室温で一晩ローディングした。ＤＭＦおよびＤＣＭで十分に洗浄した後、ＤＭＦ（新たに調製）中、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中の５０％ピペリジンの混合物を用いて室温で３０分かけてＦｍｏｃ基を切り離した。ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した後、樹脂を真空中で室温で一晩乾燥させた。樹脂のローディングは、重量増加により決定された。
【０１９５】
第２のアミノ酸を、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１）中のカップリング試薬としての４当量の向山試薬、６当量のＤＩＰＥＡと、室温で一晩カップリングした。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭでよく洗浄し、カップリング速度を試験切断によって制御した。
【０１９６】
ジペプチドからのＦｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の５０％ピペリジン（２５％）／ＤＣＭ（２５％）の混合物で最大で５分にわたり切断し、続いてＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した。再度、切断速度を試験切断によって制御した。
【０１９７】
第３のアミノ酸を、カップリング試薬として過量の４当量のＨＡＴＵおよび６当量のＤＩＰＥＡを使用してカップリングした。完全なカップリングを室温で２〜４時間で達成した。再度、カップリング速度を試験切断によって制御した。
【０１９８】
トリペプチドからのＦｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの混合物で、室温で１５〜２０分にわたり２回切断し、それに続いてＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した（試験切断）。
【０１９９】
２．還元的アミノ化：
トリペプチドを有する樹脂をＤＣＭで洗浄し、対応する中間体をＮＭＰ／ＴＭＯＦ／ＡｃＯＨ（４９．７／４９．７／０．６）の混合物に溶解させ、溶液を樹脂に添加した。混合物を室温で３０分から３時間まで振盪し、次いで１０当量のＮａＣＮＢＨ３を添加し、反応混合物を室温で一晩振盪した。最後に樹脂を、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）およびＤＭＦで洗浄した。
【０２００】
テザー上のＦｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの混合物で、室温で１５〜２０分にわたり２回切断し、それに続いてＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した（試験切断）。
３．切断：
ＤＣＭ中の２０％ＨＦＩＰの切断カクテルを樹脂に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。樹脂をろ過して除き、溶液を蒸発乾固した。残留物を水／アセトニトリルに溶解させ、凍結乾燥した。
【０２０１】
４．環化：
得られた未精製の直鎖状化合物を、ＤＭＦに粉末を溶解させることによって環化した。１．２当量のＨＡＴＵおよび５当量のＤＩＰＥＡを添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を水／アセトニトリル（１：１）に溶解させ、凍結乾燥した。
【０２０２】
５．精製：
固定相としてレプロスファー１００（Reprospher 100）Ｃ１８−ＴＤＥカラム（２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ粒度）および溶離剤として水／アセトニトリル（６０分にわたり４０〜１００％ＭｅＣＮの勾配）を使用した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、ペプチド大員環を精製した。画分を収集し、ＬＣ／ＭＳによって分析した。純粋な生成物サンプルを合わせ、凍結乾燥した。生成物の同定を質量分析によって達成した。
【０２０３】
６．全体的な脱保護：
最終的なＢＯＣ−脱保護は、室温で２時間の５０％ＴＦＡ（ＤＣＭ）処理によって達成した。反応溶液を濃縮し、残留物を凍結乾燥させて、脱保護された生成物をＴＦＡ塩として得た。全てのペプチドを、純度＞９０％で、白色の粉末として得た。
【０２０４】
実施例１
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２０５】
【化２３】
2020513039.tif 000025
【０２０６】
実施例１を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体１
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例２
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−３−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２０８】
【化２４】
2020513039.tif 000026
【０２０９】
実施例２を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体２
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例３
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−５−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２１１】
【化２５】
2020513039.tif 000027
【０２１２】
実施例３を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体３
ＭＳ：ｍ／ｚ＝（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例４
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３，１２−ジメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２１４】
【化２６】
2020513039.tif 000028
【０２１５】
実施例４を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体４
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例５
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２１７】
【化２７】
2020513039.tif 000029
【０２１８】
実施例５を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体５
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例６
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−６−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２２０】
【化２８】
2020513039.tif 000030
【０２２１】
実施例６を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体６
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例７
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５，１２−ジメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２２３】
【化２９】
2020513039.tif 000031
【０２２４】
実施例７を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体７
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例８
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−４−トリフルオロメチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２４），２（７），３，５，２０，２２−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２２６】
【化３０】
2020513039.tif 000032
【０２２７】
実施例８を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体８
ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例９
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−メトキシ−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２２９】
【化３１】
2020513039.tif 000033
【０２３０】
実施例９を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体９
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例１０
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−２４−フルオロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８−テトラアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２３２】
【化３２】
2020513039.tif 000034
【０２３３】
実施例１０を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体１０
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例１１
（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１７−（３−アミノ−プロピル）−５−クロロ−１１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１２−メチル−９，１２，１５，１８，２３−ペンタアザ−トリシクロ［１８．３．１．０＊２，７＊］テトラコサ−１（２３），２（７），３，５，２０（２４），２１−ヘキサエン−１０，１３，１６−トリオン
【０２３５】
【化３３】
2020513039.tif 000035
【０２３６】
実施例１１を、以下の出発原料を使用して、ペプチド大員環合成のための一般的な手順に従って調製した：
アミノ酸：
１．Ｆｍｏｃ−Ｌ−ＮＭｅ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
２．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
３．Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
テザー：中間体１１
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７３．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例１２
抗微生物剤への感受性の試験：
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定
インビトロにおける化合物の抗微生物活性を、臨床および検査標準協会のガイドライン（Clinical and Laboratory Standard Institute guidelines：CLSI-M07-A9、2012年1月、好気的に成長する細菌の希釈抗微生物剤への感受性を試験するための方法；承認された基準（Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard）−第９版、臨床検査標準協議会（Clinical and Laboratory Standards Institue）、米国ペンシルベニア州ウェイン、およびCLSI-M100-S24、2014年1月、抗微生物剤への感受性の試験の性能基準；承認された基準-第4の情報補足、臨床検査標準協議会、米国ペンシルベニア州ウェイン）に従って実行されるマイクロブロス最小阻止濃度（ＭＩＣ）法により決定した。
【０２３８】
化合物のストック溶液を、ＭＩＣ決定に必要な最大濃度の１０倍、すなわち１２８０ｍｇ／Ｌで、５０：５０の水：ＤＭＳＯに乾燥化合物を再溶解させることによって新たに調製した。
【０２３９】
ポリスチレンで処理されていない９６ウェルのマイクロタイタープレートを使用して、カチオン調整したミューラーヒントンブロス培地（ＣＡＭＨＢ）で最終的な試験濃度の２倍に連続２倍希釈した化合物（例えば６４から０．０６μｇ／ｍｌの範囲）を含有するパネルを調製した。
【０２４０】
接種材料を、「直接コロニー懸濁方法（direct colony suspension method）」によって調製した。Ａ．バウマンニＡＴＣＣ１９６０６または臨床分離株のコロニーを塩類溶液に懸濁し、０．５マクファーランドに調整し、ＣＡＭＨＢ液体培地で１００倍希釈し、各ウェルに５０μｌを添加した（細胞の最終濃度は約５×１０（５）ＣＦＵ／ｍｌであり、最終容量／ウェルは１００μｌ）。マイクロタイタープレートを密封し、３５±２℃でインキュベートした。
【０２４１】
２０時間のインキュベーション後にＭＩＣ値を読み取り、それを肉眼で、さらにマイクロタイタープレート光学密度リーダー（ＯＤ６００ｎｍ）を使用して検出した場合、生物発育の８０％以上を阻害する抗微生物剤の最低濃度として記録した。
【０２４２】
表１は、Ａ．バウマンニ株ＡＴＣＣ１９６０６に対して得られた本発明の化合物のマイクログラム／ミリリットルでの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を提供する。
本発明の特定の化合物は、ＭＩＣ（ＡＴＣＣ１９６０６）≦５０μｇ／ｍｌを示す。
【０２４３】
本発明のより特定の化合物は、ＭＩＣ（ＡＴＣＣ１９６０６）≦５μｇ／ｍｌを示す。
本発明の最も特定の化合物は、ＭＩＣ（ＡＴＣＣ１９６０６）≦１μｇ／ｍｌを示す。
実施例１３
抗微生物剤への感受性の試験：
５０％発育阻止濃度（ＩＣ５０）の決定
インビトロにおける化合物の抗微生物活性を、代替として以下の手順に従って決定した：
このアッセイは、１０ポイントのイソセンシテストブロス（Iso-Sensitest broth）培地を使用して、インビトロにおけるＡ．バウマンニＡＴＣＣ１７９７８に対する化合物の活性を定量的に測定した。
【０２４４】
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で連続２倍希釈し（例えば５０から０．０９７μＭの最終濃度の範囲）、イソセンシテスト培地中に４９μｌの細菌懸濁液を植え付けて、最終的な細胞濃度を、５０ｕｌ／ウェルの最終容量／ウェルで約５×１０（５）ＣＦＵ／ｍｌとした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
【０２４５】
１６時間の時間経過にわたり２０分ごとにλ＝６００ｎｍで光学密度を測定することによって、細菌細胞発育を決定した。
５０％発育阻止濃度（ＩＣ５０）および９０％発育阻止濃度（ＩＣ９０）を決定して、細菌細胞の対数発育中の発育阻害を計算した。
【０２４６】
表１は、本発明の化合物のＡ．バウマンニ株ＡＴＣＣ１７９７８に対して得られたマイクロモル／リットルでの５０％発育阻止濃度（ＩＣ５０）を提供する。
【０２４７】
【表１】
2020513039.tif 000036
【国際調査報告】
2020513039.tif 000045
2020513039.tif 000046