(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。種々のマーカッシュ群は本明細書に記載されている通りである。【化１】2020532585.tif 000323【選択図】図１
2020532585.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2020532585.tif 000261
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
［式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｌが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を前記Ｎ原子と共に形成でき、かつ、前記４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を前記Ｎ原子と共に形成でき、前記４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ１及びＲｂ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−ＯＲｃｓ、−ＳＲｃｓ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、または−ＣＨ２ＯＲｃｓであり、Ｃ３−６シクロアルキル及びＲｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ４及びＲｂ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＳＲｃｓ、及び−ＯＲｃｓからなる群から選択され、前記Ｒｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、及びＮ３からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−ＮＲｎＲｎ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｃｓ、または−ＯＲ０であり、前記−Ｒｃｓ、ならびに−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、及び−ＯＣＨ２ＣＯ２ＲｃｓのＲｃｓ、−ＮＲｎＲｎのＲｎ、ならびに−ＯＲ０のＲ０が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＭｅ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、ＯＭｅ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される最大３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ２ａとＲａ２ｂ、Ｒｂ３ａとＲｂ３ｂ、またはＲ３ｂ２ａとＲ３ｂ２ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜６員複素環を、結合された炭素原子と共に形成でき、かつ、前記４〜６員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、ＮＭｅ２、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ０は、水素、Ｒｃｌ、またはＲｃｌ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒａ３、Ｒｂ２、及びＲ３ｂ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｓ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、または−ＣＨ２ＳＲｃｓであり；前記Ｃ３−６シクロアルキル及びＲｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、オキソ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ５ａ、Ｒａ５ｂ、Ｒｂ５ａ、及びＲｂ５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒｃｓであり、前記Ｒｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｎは独立して、水素、Ｒｃｌ、Ｒｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲｃｌＲｃｌＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｃｌＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｃｌＲｃｌＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＲｃｌＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ここで同じＮ原子に結合した２つのＲｃｌが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を前記Ｎ原子と共に形成でき、前記４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｎが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を前記Ｎ原子と共に形成でき、前記４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、２つのＲｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を、両方が結合したＢ原子と共に形成し、前記４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、ＣＨ２ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、
【化２】
2020532585.tif 000262
またはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニル、またはＣ１−２０アルキニルであり、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニル、及びＣ１−２０アルキニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、またはフッ素から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒｎ、及びＲ４からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒｃｌ、またはＲ４であるか；
あるいは、２つのＲ７が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を、両方が結合した−Ｏ−Ｂ（Ｈ）−Ｏ−基と共に形成し、前記５〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ６からなる群から選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲｎｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨＦ、またはＣＨ＝ＣＨから選択され；
ただし、式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化３】
2020532585.tif 000263
である場合、Ｑａは
【化４】
2020532585.tif 000264
ではなく；
式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化５】
2020532585.tif 000265
である場合、Ｑａは
【化６】
2020532585.tif 000266
ではなく；
式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化７】
2020532585.tif 000267
である場合、Ｑａは
【化８】
2020532585.tif 000268
ではなく；かつ
前記化合物は、以下ではない：
【化９】
2020532585.tif 000269
【化１０】
2020532585.tif 000270
【化１１】
2020532585.tif 000271
【化１２】
2020532585.tif 000272
（式中、ＧＰは
【化１３】
2020532585.tif 000273
であり、Ｇは
【化１４】
2020532585.tif 000274
であり、ＸはＢＨ３−である）］。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
Ｑｂが
【化１５】
2020532585.tif 000275
である場合、Ｑａは
【化１６】
2020532585.tif 000276
ではなく、かつ
Ｑｂが
【化１７】
2020532585.tif 000277
である場合、Ｑａは
【化１８】
2020532585.tif 000278
ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１９】
2020532585.tif 000279
から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１３、及びＡ１４はそれぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；
Ａ３、Ａ４、及びＡ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ９は、Ｃ（Ｒ１）２、ＣＲ１、Ｎ、またはＮＲｎであり；
Ａ１０は、Ｎ、ＣＲ１、またはＮＲｎであり；
Ａ１１及びＡ１２はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ１５は、Ｃ（Ｒ１）２またはＮＲｎであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、またはＡ６のいずれにも二重結合が２つ結合していない限り、結合ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの２つは二重結合であり、残りの３つの結合は単結合であり；
結合ｆ及びｇの一方のみが二重結合であるか、結合ｆ及びｇの両方が単結合であり；
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１１、またはＡ１２のいずれにも二重結合が２つ結合していない限り、結合ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、及びｌのそれぞれは単結合であっても二重結合であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑａ及びＱｂがそれぞれ独立して、
【化２０】
2020532585.tif 000280
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４がそれぞれＯである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１及びＺ２がそれぞれＯである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｘ）もしくは（ＩＩ−Ｘ）の構造：
【化２１】
2020532585.tif 000281
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化２２】
2020532585.tif 000282
から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり；
Ｒｃｌは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−であり；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅから選択され；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−であり；
Ｒａ４はＨである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２及びＹ２の一方はＢＨ３−であり、他方はＳＨまたはＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨ４またはＯＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ２はＳＨまたはＯＨであり、
Ｙ２はＢＨ３−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化２３】
2020532585.tif 000283
から選択され；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれ独立して、ＨまたはＦから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｘ）の構造
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化２４】
2020532585.tif 000284
であり；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲｂ３ａはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲｂ３ｂはそれぞれＦである）を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｘ）の構造
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化２５】
2020532585.tif 000285
であり；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲｂ３ｂはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲｂ３ａはそれぞれＦである）を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｘ）の構造
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化２６】
2020532585.tif 000286
から選択され；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲ３ｂ２ａはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれＦである）を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、式（Ｉ−Ａ）の構造：
【化２７】
2020532585.tif 000287
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、及びＲｂ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択され；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである）を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１及びＺ２がそれぞれＯである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｂ）の構造：
【化２８】
2020532585.tif 000288
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｃ）の構造：
【化２９】
2020532585.tif 000289
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｄ）の構造：
【化３０】
2020532585.tif 000290
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｅ）の構造：
【化３１】
2020532585.tif 000291
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、式（Ｉ−Ｆ）の構造：
【化３２】
2020532585.tif 000292
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｑａ及びＱｂがそれぞれ
【化３３】
2020532585.tif 000293
である、請求項２０〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｑａ及びＱｂがそれぞれ
【化３４】
2020532585.tif 000294
である、請求項２０〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ａ）の構造：
【化３５】
2020532585.tif 000295
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである）を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つはＢＨ３−である、請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｂ）の構造：
【化３６】
2020532585.tif 000296
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｃ）の構造：
【化３７】
2020532585.tif 000297
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｄ）の構造：
【化３８】
2020532585.tif 000298
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、式（ＩＩ−Ｆ）の構造：
【化３９】
2020532585.tif 000299
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である）を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙ２はＢＨ３−であり、
Ｘ２はＳＨまたはＯＨである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ２はＢＨ３−であり、
Ｙ２はＳＨまたはＯＨである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｑａ及びＱｂがそれぞれ
【化４０】
2020532585.tif 000300
である、請求項４２〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｑａ及びＱｂがそれぞれ独立して、
【化４１】
2020532585.tif 000301
から選択される、請求項４２〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ２及びＹ２のうち正確に１つはＢＨ３−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が、式（Ｉ−Ａ´）もしくは（ＩＩ−Ａ´）の構造：
【化４２】
2020532585.tif 000302
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化４３】
2020532585.tif 000303
から選択され、Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化４４】
2020532585.tif 000304
であり、
前記Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化４５】
2020532585.tif 000305
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｘ２及びＹ２のうち正確に１つは、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
ただし、Ｘ２がＢＨ３−である場合、Ｙ２はＯＨではなく、Ｙ２がＢＨ３−である場合、Ｘ２はＯＨではない）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が、式（Ｉ−Ａ’’’）もしくは（ＩＩ−Ａ’’’）の構造：
【化４６】
2020532585.tif 000306
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化４７】
2020532585.tif 000307
から選択され、Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化４８】
2020532585.tif 000308
であり、前記Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化４９】
2020532585.tif 000309
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
ただし、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ｂ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれＯＨであり、Ｒａ２ａ、Ｒｂ３ａ、及びＲ３ｂ２ａがそれぞれＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４がそれぞれＯであり；Ｚ１及びＺ２がそれぞれＯであり；ならびにＸ２がＢＨ３−である場合、Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−ではなく；
ただし、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ｂ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれＯＨであり；Ｒａ２ａ、Ｒｂ３ａ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４がそれぞれＯであり；Ｚ１及びＺ２がそれぞれＯであり；ならびにＹ２がＢＨ３−である場合、Ｘ２はＯＨまたはＢＨ３−ではない）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
前記化合物が、式（Ｉ−Ａ’’）の構造：
【化５０】
2020532585.tif 000310
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化５１】
2020532585.tif 000311
から選択され、Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化５２】
2020532585.tif 000312
であり、前記Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化５３】
2020532585.tif 000313
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３である）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
以下の立体異性体：
【化５４】
2020532585.tif 000314
のうちいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項６６】
以下の立体異性体：
【化５５】
2020532585.tif 000315
のうちいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項６７】
前記化合物が、
【化５６】
2020532585.tif 000316
【化５７】
2020532585.tif 000317
【化５８】
2020532585.tif 000318
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
式（Ａ）の化合物
【化５９】
2020532585.tif 000319
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を前記Ｎ原子と共に形成でき、前記４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換される）。
【請求項６９】
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、−ＯＨ、−ＳＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化６０】
2020532585.tif 000320
から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である、請求項６８または６９に記載の化合物。
【請求項７１】
式（Ｂ）の化合物
【化６１】
2020532585.tif 000321
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物
（式中、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を前記Ｎ原子と共に形成でき、前記４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３ｂ２ａ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、前記Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換される）。
【請求項７２】
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、−ＯＨ、−ＳＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化６２】
2020532585.tif 000322
から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である、請求項７１または７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３ｂ２ａ及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項７６】
対象においてＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患及び病態の治療方法であって、治療有効量の、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項７７】
治療有効量の、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＳＴＩＮＧの調節方法。
【請求項７８】
治療有効量の、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項７９】
疾患の治療方法であって、治療有効量の、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
前記疾患が、がん、関節リウマチ、乾癬、臓器移植の急性拒絶反応、アレルギー性喘息、またはクローン病から選択される、前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月３０日出願の米国仮出願第６２／５５２，１４８号及び２０１８年４月２０日出願の米国仮出願第６２／６６０，５６５号の利益を主張するものであり、その開示全体が目的を問わず参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示の分野
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、組み合わせ、及び医薬品に関する。本発明はまた、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）の調節が有益な疾患及び病態、例えば、炎症、アレルギー及び自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん症候群の治療における当該化合物、組み合わせ、組成物、及び医薬品の使用、ならびにワクチンアジュバントとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
免疫療法の新たな手法により、がん治療は変革を遂げつつあるが、こうした免疫療法に応答する患者はごく一部である。免疫療法の失敗に関する推論の一つは、腫瘍微小環境では、ＣＤ８＋Ｔ細胞を含む免疫細胞の動員に対応できないことである。固形腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞の存在は、大腸癌（Ｇａｌｏｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）、乳癌（Ｍａｈｍｏｕｄ  ＳＭ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、黒色腫（Ａｚｉｍｉ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）、卵巣（Ｚｈａｎｇ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）などにおける良好な予後と相関することが知られている。最近の研究では、腫瘍常在性の宿主抗原提示細胞内でのＳＴＩＮＧ経路の活性化が、ｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍由来抗原に対する自発的なＣＤ８＋Ｔ細胞応答の誘導に必要であることが実証されている（Ｗｏｏ．ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。
【０００４】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子；別称ＴＨＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、及びＭＰＹＳ）は、胸腺、脾臓、胎盤、及びＴＨＰ１ヒト単球細胞に発現する小胞体（ＥＲ）膜貫通タンパク質である。ＳＴＩＮＧ経路は、細菌感染により産生される外因性環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）によって、またはサイトゾル二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）の感知に応答して環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）により産生される環状ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）などの構造特異的な内因性ＣＤＮによって活性化される（Ａｂｌａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。ＳＴＩＮＧの細胞質ドメインは二量体を形成し、その二量体の境界にＣＤＮが結合する（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ，Ｄ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。リガンドが結合すると、ＳＴＩＮＧの細胞質尾部は、ＴＢＫ−１及びＩＲＦ−３のリン酸化を生じさせるアダプターとして機能する。リン酸化されたＩＲＦ−３は核に侵入し、細胞間宿主免疫防御を促進するＩ型ＩＦＮ及びサイトカインをコードする遺伝子の転写を誘導する（Ｋｅａｔｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【０００５】
ｃＧＡＭＰは、１つの３´−５´ホスホジエステルと１つの２´−５´ホスホジエステルにより結合されたヘテロ二量体（２´，３´−ｃＧＡＭＰ）であり、対する細菌のＣＤＮは２つの３´−５´ホスホジエステル結合で結合されており（３´，３´−ＣＤＮ）、２つのグアノシン、２つのアデノシン、またはそれぞれ１つずつを含み得る（Ｄａｖｉｅｓ，Ｂ．Ｗ．，２０１２）。ヒトＳＴＩＮＧに対する２´，３´−ｃＧＡＭＰの親和性は非常に高く、細菌の３´，３´−ＣＤＮでの１ｕＭ超と比較して、４．５９ｎＭの解離定数を有する（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ａｂｌａｓｓｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，２０１３；Ｄｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。しかしながら、天然のＣＤＮは、宿主細胞に存在するまたは全身循環するホスホジエステラーゼによって分解されやすい（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。加水分解安定性を改善するために、リン酸架橋の非架橋酸素原子を硫黄原子で置換した合成ＣＤＮ化合物が開発された。内因性ｃＧＡＭＰのビスホスホチオネート類似体（ＭＬ  ｃＧＡＭＰ）はＥＮＰＰ１ホスホジエステラーゼによる加水分解に耐性があり、その結果、ヒトＴＨＰ−１細胞でのＩＦＮ−β分泌の誘導に高い効力があることが見いだされた（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。同様に、Ｒ，Ｒ−ジチオ修飾された環状ジ−ＡＭＰ（ＣＤＡ）（ＭＬ  ＲＲ−Ｓ２  ＣＤＡ及びＲＲ−Ｓ２  ＣＤＡ）は、ＣＤＡよりもＩ型ＩＦＮ産生の増加を示した（Ｌｅｔｉｃｉａ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。加えて、ＭＬ  ＲＲ−Ｓ２  ＣＤＡのＢ１６黒色腫腫瘍への腫瘍内注射により、ＭＬ  ＲＲ−Ｓ２  ＣＤＡ処置マウスの大半で腫瘍が完全に消失し、持続的な全身性抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞免疫が誘導された。さらに、２回目の腫瘍再移植からも完全に保護された。４Ｔ−１乳癌モデル及びＭＣ２６結腸癌モデルでも類似の結果が見られた。
【発明の概要】
【０００６】
本開示の一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を提供する。
【０００７】
一実施形態では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2020532585.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物であり、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｌが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、かつ、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ１及びＲｂ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−ＯＲｃｓ、−ＳＲｃｓ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、または−ＣＨ２ＯＲｃｓであり、Ｃ３−６シクロアルキル及びＲｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ４及びＲｂ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＳＲｃｓ、及び−ＯＲｃｓからなる群から選択され、上記Ｒｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、及びＮ３からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、Ｒ３ｂ２ｂ、Ｒ２ａ３ａ、及びＲ２ａ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒｃｓ、−ＮＲｎＲｎ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｃｓ、または−ＯＲ０であり、−Ｒｃｓ、ならびに−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、及び−ＯＣＨ２ＣＯ２ＲｃｓのＲｃｓ、−ＮＲｎＲｎのＲｎ、ならびに−ＯＲ０のＲ０が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＭｅ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、ＯＭｅ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される最大３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ２ａとＲａ２ｂ、Ｒｂ３ａとＲｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａとＲ３ｂ２ｂ、またはＲ２ａ３ａとＲ２ａ３ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜６員複素環を、結合された炭素原子と共に形成でき、かつ、４〜６員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、ＮＭｅ２、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ０は、水素、Ｒｃｌ、またはＲｃｌ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒ３ｂ３、及びＲ２ａ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｓ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、または−ＣＨ２ＳＲｃｓであり；Ｃ３−６シクロアルキル及びＲｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、オキソ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ５ａ、Ｒａ５ｂ、Ｒｂ５ａ、及びＲｂ５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒｃｓであり、Ｒｃｓは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｎは独立して、水素、Ｒｃｌ、Ｒｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲｃｌＲｃｌＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｃｌＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｃｌＲｃｌＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＲｃｌＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ここで同じＮ原子に結合した２つのＲｃｌは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｎが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、２つのＲｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む、４〜７員複素環を、両方が結合したＢ原子と共に形成し、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、ＣＨ２ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、
【化２】
2020532585.tif 000004
またはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニル、またはＣ１−２０アルキニルであり、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニル、及びＣ１−２０アルキニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、またはフッ素から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒｎ、及びＲ４からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒｃｌ、またはＲ４であるか；
あるいは、２つのＲ７が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む、５〜７員複素環を、両方が結合した−Ｏ−Ｂ（Ｈ）−Ｏ−基と共に形成し、５〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ６からなる群から選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲｎｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨＦ、またはＣＨ＝ＣＨから選択され；
ただし、式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化３】
2020532585.tif 000005
である場合、Ｑａは
【化４】
2020532585.tif 000006
ではなく；
式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化５】
2020532585.tif 000007
である場合、Ｑａは
【化６】
2020532585.tif 000008
ではなく；
式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化７】
2020532585.tif 000009
である場合、Ｑａは
【化８】
2020532585.tif 000010
ではなく；かつ
化合物は表Ａまたは表Ｂに列挙されている化合物ではない。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｑｂが
【化９】
2020532585.tif 000011
である場合、Ｑａは
【化１０】
2020532585.tif 000012
ではない。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｑｂが
【化１１】
2020532585.tif 000013
である場合、Ｑａは
【化１２】
2020532585.tif 000014
ではない。
【００１０】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１３】
2020532585.tif 000015
から選択され、
Ａ１、Ａ２、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１３、及びＡ１４はそれぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；
Ａ３、Ａ４、及びＡ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ９は、Ｃ（Ｒ１）２、ＣＲ１、Ｎ、またはＮＲｎであり；
Ａ１０は、Ｎ、ＣＲ１、またはＮＲｎであり；
Ａ１１及びＡ１２はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ１５は、Ｃ（Ｒ１）２またはＮＲｎであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、またはＡ６のいずれにも二重結合が２つ結合していない限り、結合ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの２つは二重結合であり、残りの３つの結合は単結合であり；
結合ｆ及びｇの一方のみが二重結合であるか、結合ｆ及びｇの両方が単結合であり；
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１１、またはＡ１２のいずれにも二重結合が２つ結合していない限り、結合ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、及びｌのそれぞれは単結合であっても二重結合であってもよい。
【００１１】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、以下から選択される。
【化１４】
2020532585.tif 000016
【００１２】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【００１３】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００１４】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）から選択される。一実施形態では、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される。
【００１５】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれＯである。
【００１６】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである。
【００１７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｘ）もしくは（ＩＩ−Ｘ）の構造：
【化１５】
2020532585.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１６】
2020532585.tif 000018
から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり；
Ｒｃｌは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−であり；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅから選択され；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−であり；
Ｒａ４はＨである。
【００１８】
式（Ｉ−Ｘ）または（ＩＩ−Ｘ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２の一方はＢＨ３−であり、他方はＳＨまたはＯＨである。
【００１９】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２はＳＨまたはＯＨである。一実施形態では、Ｘ２はＳＨまたはＯＨであり、Ｙ２はＢＨ３−である。
【００２０】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち正確に１つはＢＨ３−である。
【００２１】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１７】
2020532585.tif 000019
から選択され；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される。
【００２２】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその亜属のいくつかの実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１８】
2020532585.tif 000020
から選択され；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、ＨまたはＦから選択される。
【００２３】
式（Ｉ−Ｘ）の化合物の一実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化１９】
2020532585.tif 000021
であり；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲｂ３ａはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲｂ３ｂはそれぞれＦである。
【００２４】
式（Ｉ−Ｘ）の化合物の一実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化２０】
2020532585.tif 000022
であり；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲｂ３ｂはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲｂ３ａはそれぞれＦである。
【００２５】
式（ＩＩ−Ｘ）の化合物の一実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化２１】
2020532585.tif 000023
から選択され；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲ３ｂ２ａはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれＦである。
【００２６】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ａ）の構造：
【化２２】
2020532585.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、及びＲｂ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである。
【００２８】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、以下の構造（立体化学）：
【化２３】
2020532585.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を有する。
【００２９】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである。式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つはＢＨ３−である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｂ）の構造：
【化２４】
2020532585.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００３１】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｃ）の構造：
【化２５】
2020532585.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００３３】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００３４】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｄ）の構造：
【化２６】
2020532585.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００３６】
式（Ｉ−Ｄ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｅ）の構造：
【化２７】
2020532585.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００３８】
式（Ｉ−Ｅ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｆ）の構造：
【化２８】
2020532585.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００４０】
式（Ｉ−Ｆ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ、
【化２９】
2020532585.tif 000031
である。一実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ、
【化３０】
2020532585.tif 000032
である。
【００４３】
一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有する。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ａ）の構造：
【化３１】
2020532585.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである。
【００４５】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである。式（ＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つはＢＨ３−である。
【００４６】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、以下の構造（立体化学）：
【化３２】
2020532585.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を有する。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）の構造：
【化３３】
2020532585.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００４８】
式（ＩＩ−Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｃ）の構造：
【化３４】
2020532585.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００５０】
式（ＩＩ−Ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｄ）の構造：
【化３５】
2020532585.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００５２】
式（ＩＩ−Ｄ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｆ）の構造：
【化３６】
2020532585.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００５４】
式（ＩＩ−Ｆ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。
【００５５】
式（ＩＩ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ、
【化３７】
2020532585.tif 000039
である。一実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化３８】
2020532585.tif 000040
から選択される。
【００５７】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ−Ａ’）もしくは式（ＩＩ−Ａ’）の化合物：
【化３９】
2020532585.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物に関し、式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化４０】
2020532585.tif 000042
から選択され；
Ｑａ及びＱｂが、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化４１】
2020532585.tif 000043
であり、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化４２】
2020532585.tif 000044
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｘ２及びＹ２のうち正確に１つは、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
ただし、Ｘ２がＢＨ３−である場合、Ｙ２はＯＨではなく、Ｙ２がＢＨ３−である場合、Ｘ２はＯＨではない。
【００５８】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ−Ａ’’’）もしくは式（ＩＩ−Ａ’’’）の化合物：
【化４３】
2020532585.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物に関し、式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化４４】
2020532585.tif 000046
から選択され；
Ｑａ及びＱｂが、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化４５】
2020532585.tif 000047
であり、
Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化４６】
2020532585.tif 000048
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つが、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
ただし、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ｂ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれＯＨであり；Ｒａ２ａ、Ｒｂ３ａ、及びＲ３ｂ２ａがそれぞれＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４がそれぞれＯであり；Ｚ１及びＺ２がそれぞれＯであり；ならびにＸ２がＢＨ３−である場合、Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−ではなく；
ただし、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ｂ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれＯＨであり；Ｒａ２ａ、Ｒｂ３ａ、及びＲ３ｂ２ａがそれぞれＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４がそれぞれＯであり；Ｚ１及びＺ２がそれぞれＯであり；ならびにＹ２がＢＨ３−である場合、Ｘ２はＯＨまたはＢＨ３−ではない。
【００５９】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ−Ａ’’）の化合物：
【化４７】
2020532585.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物に関し、式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化４８】
2020532585.tif 000050
から選択され；
Ｑａ及びＱｂが、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化４９】
2020532585.tif 000051
であり
Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化５０】
2020532585.tif 000052
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つが、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−である。
【００６０】
一実施形態では、本開示の化合物は以下から選択される：
【化５１】
2020532585.tif 000053
【化５２】
2020532585.tif 000054
【化５３】
2020532585.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物。
【００６１】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物：
【化５４】
2020532585.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されている。
【００６２】
式（Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、−ＯＨ、−ＳＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００６３】
式（Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化５５】
2020532585.tif 000057
から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【００６４】
一実施形態では、本開示は、式（Ｂ）の化合物：
【化５６】
2020532585.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３ｂ２ａ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されている。
【００６５】
式（Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、−ＯＨ、−ＳＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【００６６】
式（Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化５７】
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から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【００６７】
式（Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３ｂ２ａ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される。
【００６８】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６９】
一実施形態では、本開示は、対象においてＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または病態の治療方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、治療方法に関する。
【００７０】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＳＴＩＮＧの調節方法に関する。
【００７１】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法に関する。
【００７２】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がん、関節リウマチ、乾癬、臓器移植の急性拒絶反応、アレルギー性喘息、またはクローン病から選択される疾患の治療方法に関する。一実施形態では、本開示は、対象においてＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または病態の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【００７３】
一実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧの調節に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【００７４】
一実施形態では、本開示は、がんの治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【００７５】
一実施形態では、本開示は、がん、関節リウマチ、乾癬、臓器移植の急性拒絶反応、アレルギー性喘息、またはクローン病から選択される疾患の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の混合物のＴＨＰ１−デュアル細胞アッセイの結果を示す。
【図２】化合物Ｄ１、Ｄ１´、Ｄ２、Ｄ２´、Ｄ３、Ｄ３´、Ｄ４、及びＤ４´のＴＨＰ１−デュアル細胞アッセイの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
定義
本明細書で使用される用語は特定の実施形態の記載のみを目的としており、限定を意図するものではないと理解されるべきである。
【００７８】
特に定義しない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はすべて、本出願が属する技術分野の当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似するまたは同等であるいかなる方法及び材料も本出願の実施または試験に使用することができるが、代表的な方法及び材料を本明細書に記載する。
【００７９】
長年の特許法の慣例に従い、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１つ以上」を指す。したがって、例えば、「担体（ａ  ｃａｒｒｉｅｒ）」という表現は、１つ以上の担体、２つ以上の担体などの混合物を含む。
【００８０】
特に記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される、成分量、反応条件などを表すすべての数値は、いずれの場合においても「約」という語で修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、それに反する記載のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲内に示される数値パラメーターは、本出願によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。
【００８１】
「本発明の化合物（複数可）」または「本開示の化合物（複数可）」という用語は、本明細書に開示される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【００８２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含み得るため、絶対立体配置の観点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を採ることができる。本発明は、それらが本明細書に具体的に示されているかどうかにかかわらず、すべてのそのような可能性のある異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性な（＋）異性体と（−）異性体、（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−異性体と（Ｌ）−異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することも、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶法といった従来技術を使用して分割することもできる。個別のエナンチオマーを調製／単離するための従来技術として、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、化合物は、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性形態も含まれることを意図する。
【００８３】
「立体異性体」とは、同じ結合で結合された同じ原子で構成されているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を企図しており、分子が互いに重ね合わせできない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００８４】
「互変異性体」とは、ある分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の上記化合物の互変異性体を含む。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「医薬の組み合わせ」、「治療の組み合わせ」、または「組み合わせ」という用語は、少なくとも２つの治療活性剤を含む単一剤形、または併用療法で一緒にまたは別々に使用される少なくとも２つの治療活性剤を含む別々の剤形を指す。例えば、一方の治療活性剤を１つの剤形に製剤化し、他方の治療活性剤を単一剤形または異なる剤形に製剤化してもよい。例えば、一方の治療活性剤を固体経口剤形に製剤化し、対して第２の治療活性剤を非経口投与用の溶液剤形に製剤化することができる。
【００８６】
本明細書で使用される化合物命名法及び構造図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０７ソフトウェアプログラム、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１、及び／またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １４．０ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用した、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の改変形態である。本明細書で使用される複雑な化学名では、置換基は、それが結合する基に先行して命名される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基をもつエチル骨格を含む。以下に記載される場合を除いて、原子価を満たすに足る水素原子と結合することが想定される一部の炭素原子を除く、すべての結合が本明細書の化学構造図で特定される。
【００８７】
用語「組成物」または「製剤」とは、固体、液体、気体、またはそれらの混合物などの物理的形態である１つ以上の物質を意味する。組成物の一例は、医薬組成物、すなわち、医学的治療に関連する組成物、医学的治療用に調製される組成物、または医学的治療に使用される組成物である。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応するものであり、堅実な医学的判断の範囲内での意図された使用に有効であることを意味する。
【００８９】
「塩」は、酸付加塩または塩基付加塩の作製により活性作用物質が修飾されている、活性作用物質の誘導体を含む。好ましくは、塩は薬学的に許容される塩である。そのような塩として、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が挙げられるが、これに限定されない。酸付加塩には、無機酸の塩に加え有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホアスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられる。塩基付加塩として、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニン、ジシクロヘキシルアミンなどが挙げられるが、これに限定されない。金属塩の例として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例として、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基の例として、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンなどが挙げられる。薬学的に許容される塩及びその製剤の標準的な調製方法は、当技術分野において周知であり、例えば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを含む、種々の参考文献に開示されている。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」とは、溶媒和により形成される複合体（溶媒分子と本発明の活性作用物質の分子またはイオンとの組み合わせ）、または溶質イオンまたは分子（本発明の活性作用物質）と１種以上の溶媒分子からなる凝集体を意味する。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。水和物の例として、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物などが挙げられるが、これに限定されない。本化合物の薬学的に許容される塩は溶媒和物形態でも存在し得ることを当業者は理解すべきである。溶媒和物は通常、本化合物の調製の一部であるか、または本発明の無水化合物による水分の自然吸収による水和により形成される。水和物を含む溶媒和物は、例えば、溶媒和物分子あたりまたは水和物分子あたり塩分子が２個、３個、４個という化学量論比で構成され得る。例えば、２個の塩分子が化学量論的に３個、５個、７個の溶媒分子または水和物分子に相当する可能性もある。アルコール、特にメタノール及びエタノール；アルデヒド；ケトン、特にアセトン；エステル、例えば酢酸エチルなど、結晶化に使用される溶媒が結晶格子に充填されていてもよい。薬学的に許容される溶媒が好ましい。
【００９１】
用語「賦形剤」、「担体」、及び「ビヒクル」は、本出願全体を通して同義に使用され、本発明の化合物と共に投与される物質を意味する。
【００９２】
「治療有効量」とは、疾患または他の望ましくない医学的病態を治療するために患者に投与されたとき、その疾患または病態に対して有益な効果を有するのに十分である化合物または治療活性剤の量を意味する。治療有効量は、選択された化合物または治療活性剤の種類、疾患または病態及びその重症度、ならびに治療対象の患者の年齢、体重などに応じて異なる。所与の化合物または治療活性剤の治療有効量を決定することは、当業者の能力の範囲内であり、日常的な実験しか必要としない。
【００９３】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、対象となる疾患または病態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける対象となる疾患または病態の治療を対象とし、特に哺乳動物が病態の素因を有し得るが、まだそれに罹患していると診断されていない場合に、そのような哺乳動物に疾患または病態が生じることを予防すること；
疾患または病態を抑制する、すなわちその発生を抑止すること；
疾患または病態を緩和する、すなわち疾患または病態の退縮を引き起こすこと；あるいは
疾患または病態に起因する症状を緩和する、すなわち基礎となる疾患または病態に対処せず痛みを緩和することを含む。本明細書で使用される場合、用語「疾患」及び「病態」は、同義に使用できる場合もあれば、特定の疾病または病態が既知の原因因子を有しておらず（そのため病因がまだ解明されていない）、その結果、疾患としてではないが、望ましくない病態または症候群としてのみ認識され、多少なりとも特定の症状群が臨床医によって特定されているという点で同義ではない場合もある。
【００９４】
本明細書に開示される本発明はまた、開示される化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物を包含することを意図する。そのような産物は、例えば、主に酵素処理により、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得ることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るに足る十分な期間にわたり哺乳動物に投与することを含むプロセスにより産生される化合物を含む。そのような産物は、典型的には、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に本発明の放射性標識化合物を検出可能な用量で投与し、代謝が起こるに足る十分な時間を与え、その変換産物を尿、血液、またはその他の生体試料から単離することにより同定される。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであり得る。用語「対象」及び「患者」は、例えばヒト対象などの哺乳動物対象を指して本明細書で同義に使用される。対象は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、唾液腺癌、または子宮内膜癌などのがんを有する疑いがあるか、または有するリスクがあるか、あるいはにきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢関連黄斑変性症を有する疑いがあるか、または有するリスクがある可能性がある。前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、唾液腺癌、または子宮内膜癌どの種々のがんの診断方法、にきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢関連黄斑変性症の診断方法、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、膵臓癌、肝細胞癌、唾液腺癌、または子宮内膜癌どのがんの臨床記述、にきび、多毛症、脱毛症、良性前立腺肥大症、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、球脊髄性筋萎縮症、または加齢関連黄斑変性症の診断及び臨床記述は、当業者に公知である。
【００９６】
「哺乳動物」には、ヒト、ならびに実験動物及び家庭用ペットなどの家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）と野生動物などの非家畜の両方が含まれる。
【００９７】
「任意の」または「場合により」とは、その後に記載されている事象または状況が、起こる可能性もあれば、起こらない可能性もあることを意味し、かつ、この記述には上記事象または状況が起こる場合の事例と起こらない場合の事例が含まれることを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」とは、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよく、この記述に置換アリールラジカルと置換を有さないアリールラジカルの両方が含まれることを意味する。
【００９８】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に記載がない限り、以下の意味を有する：
【００９９】
「アシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルラジカルを指す。
【０１００】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１０１】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルを指す。
【０１０２】
「ハロ」「ハライド」または「ハロゲン」とは、ブロモラジカル、クロロラジカル、フルオロラジカル、またはヨードラジカルを指す。
【０１０３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨラジカルを指す。
【０１０４】
「イミノ」とは、＝ＮＨ置換基を指す。
【０１０５】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１０６】
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基を指す。
【０１０７】
「チオキソ」とは、＝Ｓ置換基を指す。
【０１０８】
「スルフヒドリル」及び「メルカプト」とは、−ＳＨラジカルを指す。
【０１０９】
「アルキル」または「アルキル基」とは、１〜２０個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に結合している完全飽和、直鎖（線状）、または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。１〜２０個のいずれかの数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大２０個の炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ５アルキルである。Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、及びＣ１アルキル（すなわちメチル）を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルに関する上記の部分すべてを含むが、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルに関する上記の部分すべてを含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、前述の部分すべてを含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルキルも含む。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルの非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、及びｎ−ドデシルが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は場合により置換されていてもよい。用語「低級アルキル」とは、線状または分枝状であり得るＣ１〜Ｃ６アルキルを指し、例えば分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含む。
【０１１０】
「アルキレン」、「−アルキル−」、または「アルキレン鎖」とは、１〜２０個の炭素原子を有する、完全飽和、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部及びラジカル基とのアルキレン鎖の連結点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてもよい。本明細書で特に明記しない限り、アルキレン鎖は場合により置換されていてもよい。
【０１１１】
「アルケニル」または「アルケニル基」とは、２〜２０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルケニル基は、単結合により分子の残部に結合する。２〜２０個のいずれかの数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。最大２０個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ２〜Ｃ２０アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルケニルはＣ２〜Ｃ５アルケニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルケニルは、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、及びＣ２アルケニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルに関する上記の部分すべてを含むが、Ｃ６アルケニルも含む。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルケニルに関する上記の部分すべてを含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルケニルも含む。同様に、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルは、前述の部分すべてを含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルケニルも含む。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの非限定的な例として、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニル、１−ウンデセニル、２−ウンデセニル、３−ウンデセニル、４−ウンデセニル、５−ウンデセニル、６−ウンデセニル、７−ウンデセニル、８−ウンデセニル、９−ウンデセニル、１０−ウンデセニル、１−ドデセニル、２−ドデセニル、３−ドデセニル、４−ドデセニル、５−ドデセニル、６−ドデセニル、７−ドデセニル、８−ドデセニル、９−ドデセニル、１０−ドデセニル、及び１１−ドデセニルが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１１２】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」とは、２〜２０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ２０アルケニレンの非限定的な例として、エテン、プロペン、ブテンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部及びラジカル基とのアルケニレン鎖の連結点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてもよい。本明細書で特に明記しない限り、アルケニレン鎖は場合により置換されていてもよい。
【０１１３】
「アルキニル」または「アルキニル基」とは、２〜２０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルキニル基は、単結合により分子の残部に結合する。２〜２０個のいずれかの数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大２０個の炭素原子を含むアルキニル基はＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニルはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキニルはＣ２〜Ｃ５アルキニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルキニルは、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、及びＣ２アルキニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルに関する上記の部分すべてを含むが、Ｃ６アルキニルも含む。Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルに関する上記の部分すべてを含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキニルも含む。同様に、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルは、前述の部分すべてを含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルキニルも含む。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの非限定的な例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１１４】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」とは、２〜２０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ２０アルキニレンの非限定的な例として、エチニレン、プロパルギレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部及びラジカル基とアルキニレン鎖の連結点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介していてもよい。本明細書で特に明記しない限り、アルキニレン鎖は場合により置換されていてもよい。
【０１１５】
「アルコキシ」または「−Ｏ−アルキル」とは、式−ＯＲａのラジカルを指し、ここで、Ｒａは、１〜２０個の炭素原子が含まれる上記定義のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、またはアルキニルラジカルである。本明細書で特に明記しない限り、アルコキシ基は場合により置換されていてもよい。
【０１１６】
「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルを指し、ここで、各Ｒａは独立して、１〜１２個の炭素原子が含まれる上記定義のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、またはアルキニルラジカルである。本明細書で特に明記しない限り、アルキルアミノ基は場合により置換されていてもよい。
【０１１７】
「アルキルカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ部分を指し、ここで、Ｒａは、上記定義のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、またはアルキニルラジカルである。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。アルキルカルボニル基は、「Ｃｗ−Ｃｚアシル」と称される場合もあり、ここで、ｗ及びｚは、上記定義のＲａの炭素数の範囲を示す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アシル」とは、Ｒａが上記定義のＣ１〜Ｃ１０アルキルラジカル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルラジカル、またはＣ１〜Ｃ１０アルキニルラジカルである、上記定義のアルキルカルボニル基を指す。本明細書で特に明記しない限り、アルキルカルボニル基は場合により置換されていてもよい。
【０１１８】
用語「アミノアルキル」は、１つ以上の−ＮＨ２基で置換されたアルキル基を指す。特定の実施形態では、アミノアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、またはそれ以上の−ＮＨ２基で置換されている。アミノアルキル基は、本明細書に記載の１つ以上の追加の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１１９】
「アリール」とは、水素、６〜１８個の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環が含まれる炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的では、アリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり得、これには縮合環系または架橋環系を含み得る。アリールラジカルとして、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが挙げられるが、これに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、用語「アリール」は、場合により置換されているアリールラジカルを含むことを意図する。
【０１２０】
「アラルキル」、「アリールアルキル」、または「−アルキルアリール」は、Ｒｂが、上記定義のアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であり、Ｒｃが、上記定義の１つ以上のアリールラジカルである、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカル、例えばベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。本明細書で特に明記しない限り、アラルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２１】
「カルボシクリル」、「環状炭素」、または「炭素環」とは、環を形成する原子がそれぞれ炭素である環構造を指す。環状炭素は、環内に３〜２０個の炭素原子を含み得る。環状炭素は、アリール及びシクロアルキルを含む。シクロアルケニル及びシクロアルキニルは本明細書で定義される通りである。本明細書で特に明記しない限り、カルボシクリル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２２】
「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式の完全飽和炭化水素ラジカルを指し、これには、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に結合する縮合環系または架橋環系を含み得る。単環式シクロアルキルラジカルとして、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルラジカルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、キュバンなどが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２３】
「シクロアルケニル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これには、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に結合する縮合環系または架橋環系を含み得る。単環式シクロアルケニルラジカルとして、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニルなどが挙げられる。多環式シクロアルケニルラジカルとして、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルなどが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルケニル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２４】
「シクロアルキニル」とは、炭素原子及び水素原子のみからなり、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これには、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、単結合により分子の残部に結合する縮合環系または架橋環系を含み得る。多環式シクロアルキニルラジカルとして、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが挙げられる。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキニル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２５】
「シクロアルキルアルキル」、「−アルキルシクロアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｄのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、上記定義のアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基であり、Ｒｄは、上記定義のシクロアルキルラジカル、シクロアルケニルラジカル、シクロアルキニルラジカルである。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２６】
「ハロアルキル」とは、上記定義の１個、２個、３個、４個、５個、６個、またはそれ以上のハロラジカルで置換された、上記定義のアルキルラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。本明細書で特に明記しない限り、ハロアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２７】
「ハロアルケニル」とは、上記定義の１個、２個、３個、４個、５個、６個、またはそれ以上のハロラジカルで置換された、上記定義のアルケニルラジカル、例えば１−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロブテニルなどを指す。本明細書で特に明記しない限り、ハロアルケニル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２８】
「ハロアルキニル」とは、上記定義の１個、２個、３個、４個、５個、６個、またはそれ以上のハロラジカルで置換された、上記定義のアルキニルラジカル、例えば１−フルオロプロピニル、１−フルオロブチニルなどを指す。本明細書で特に明記しない限り、ハロアルケニル基は場合により置換されていてもよい。
【０１２９】
「ヘテロシクリル」、「複素環式環」、または「複素環」とは、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３〜２０員の非芳香族環ラジカルを指す。ヘテロシクリルまたは複素環には、以下に定義されるヘテロアリールが含まれる。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり得、これには縮合環系または架橋環系を含み得、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和していてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例として、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい。
【０１３０】
用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」とは、１つ以上のヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されたアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、またはそれ以上の−ＯＨ基で置換されている。ヒドロキシアルキル基は、本明細書に記載の１つ以上の追加の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１３１】
用語「ヒドロカルビル」とは、脂肪族、部分飽和もしくは完全不飽和、非環式、環式もしくは芳香族、またはこれらの任意の組み合わせを問わない一価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、ヒドロカルビル基は、１〜４０個もしくはそれ以上、１〜３０個もしくはそれ以上、１〜２０個もしくはそれ以上、または１〜１０個もしくはそれ以上の炭素原子を有する。用語「ヒドロカルビレン」とは、二価のヒドロカルビル基を指す。ヒドロカルビル基またはヒドロカルビレン基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１３２】
用語「ヘテロヒドロカルビル」とは、１つ以上の炭素原子が酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択されるヘテロ原子で独立して置換されているヒドロカルビル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロヒドロカルビル基は、１〜４０個もしくはそれ以上、１〜３０個もしくはそれ以上、１〜２０個もしくはそれ以上、または１〜１０個もしくはそれ以上の炭素原子と、１〜１０個もしくはそれ以上または１〜５個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する。用語「ヘテロヒドロカルビレン」とは、二価のヒドロカルビル基を指す。ヘテロヒドロカルビル基及びヘテロヒドロカルビレン基の例として、限定するものではないがエチレングリコール部分及びポリエチレングリコール部分、例えば、（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎＨ（一価のヘテロヒドロカルビル基）及び（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ（二価のヘテロヒドロカルビレン基）（ここで、ｎは１〜１２またはそれ以上の整数）、プロピレングリコール部分及びポリプロピレングリコール部分、例えば、（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎＨ及び（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）ｎＨ（一価のヘテロヒドロカルビル基）ならびに（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎ及び（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）ｎ（二価のヘテロヒドロカルビレン基）（ここで、ｎは１〜１２またはそれ以上の整数）が挙げられる。ヘテロヒドロカルビル基またはヘテロヒドロカルビレン基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０１３３】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの窒素を含む上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、かつヘテロシクリルラジカルと分子の残部との連結点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介しているものを指す。本明細書で特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい。
【０１３４】
「ヘテロシクリルアルキル」、「−アルキルヘテロシクリル」とは、Ｒｂが、上記定義のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖であり、Ｒｅが、上記定義のヘテロシクリルラジカルである、式−Ｒｂ−Ｒｅのラジカルを指し、ヘテロシクリルが含窒素ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子の位置でアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカルに結合することができるものである。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１３５】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１つの芳香環を含む５〜２０員環系ラジカルを指す。本発明の目的では、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり得、これには縮合環系または架橋環系を含み得、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよい。
【０１３６】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの窒素を含む上記定義のヘテロアリールラジカルであり、かつヘテロアリールラジカルと分子の残部との連結点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介しているものを指す。本明細書で特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよい。
【０１３７】
「ヘテロアリールアルキル」、「−アルキルヘテロアリール」とは、式−Ｒｂ−Ｒｆのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、上記定義のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖であり、Ｒｆは、上記定義のヘテロアリールラジカルである。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１３８】
「チオアルキル」とは、式−ＳＲａのラジカルを指し、ここで、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子が含まれる上記定義のアルキルラジカル、アルケニルラジカル、またはアルキニルラジカルである。本明細書で特に明記しない限り、チオアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【０１３９】
本明細書で使用される「置換される」という用語は、上記の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかにおいて、少なくとも１つの水素原子が本明細書に列挙される非水素原子への結合によって置き換えられていることを意味する。置換基の一覧が含まれていない場合、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；ならびにその他の種々の基の他のヘテロ原子であり得るが、これに限定されない。「置換される」とは、上記の基のいずれかにある１つ以上の水素原子が、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、及びエステル基の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基の窒素などのヘテロ原子への高次結合（例えば二重結合または三重結合）によって置換されることも意味する。例えば、「置換される」には、上記の基のいずれかにある１つ以上の水素原子が、ハライド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝ＮＲｊ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｇＳ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｇＣ（＝ＮＲｊ）ＮＲｈＲｉ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｇ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）Ｒｇ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｇ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）Ｒｇ、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｋ）２で置換されることを含む（式中：Ｒｇは出現ごとに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択され；Ｒｈ及びＲｉは出現ごとに独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲｈ及びＲｉが、それに結合する窒素原子と共に複素環またはヘテロアリール環を形成し；Ｒｊは出現ごとに独立して、水素、−ＯＲｇ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒｋは出現ごとに独立して、水素、Ｗ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−アルキルシクロアルキル、−アルキルヘテロシクリル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｗが出現ごとに独立して、Ｈ＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、または−＋Ｎ（Ｒｇ）２ＲｈＲｉである）。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、ＢＨ（ＯＲ７）２、ＢＨ（Ｒｂ）２、またはＢＨ３基が、Ｐ（＝Ｏ）基（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のＸ２及びＹ２）と単結合を形成するとき、ＢＨ（ＯＲ７）２、ＢＨ（Ｒｂ）２、またはＢＨ３は１つの負電荷を有する。ＢＨ（ＯＲ７）２−、ＢＨ（Ｒｂ）２−、及びＢＨ３−の「−」は、Ｂ基が単一の負電荷を有することを示す。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、記号「
【化５８】
2020532585.tif 000060
」（以下「連結点の結合」と称する場合もある）は、２つの化学要素間の連結点である結合を意味し、その一方が連結点の結合に連結されていることを表し、その他方が連結点の結合に連結されていないことを表す。例えば、「
【化５９】
2020532585.tif 000061
」は、化学要素「ＸＹ」が連結点の結合を介して別の化学要素に結合されていることを示す。さらに、図示されていない化学要素との具体的な連結点を推論により特定することができる。例えば、Ｒ３がＨまたは「
【化６０】
2020532585.tif 000062
」である化合物ＣＨ３−Ｒ３は、Ｒ３が「ＸＹ」である場合、連結点の結合は、Ｒ３がＣＨ３と結合することを示す結合と同じ結合であることが推論される。
【０１４２】
「縮合」とは、本明細書に記載の任意の環構造が、本発明の化合物の既存の環構造と縮合されていることを指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置換されてもよい。
【０１４３】
化合物
本開示の一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を提供する。
【０１４４】
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６１】
2020532585.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｌが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、かつ、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ１及びＲｂ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−ＯＲｃｓ、−ＳＲｃｓ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、または−ＣＨ２ＯＲｃｓであり、Ｃ３−６シクロアルキル及びＲｃｓは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ４及びＲｂ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＳＲｃｓ、及び−ＯＲｃｓからなる群から選択され、上記Ｒｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、及びＮ３からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、Ｒ３ｂ２ｂ、Ｒ２ａ３ａ、及びＲ２ａ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒｃｓ、−ＮＲｎＲｎ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｃｓ、または−ＯＲ０であり、−Ｒｃｓ、ならびに−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、及び−ＯＣＨ２ＣＯ２ＲｃｓのＲｃｓ、−ＮＲｎＲｎのＲｎ、ならびに−ＯＲ０のＲ０が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＭｅ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、ＯＭｅ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される最大３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ２ｂとＲａ４、またはＲ３ｂ２ｂとＲｂ４が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む架橋７〜９員複素二環を、結合された環と共に形成でき、かつ、架橋７〜９員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、ＮＭｅ２、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、Ｒａ２ａとＲａ２ｂ、Ｒｂ３ａとＲｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａとＲ３ｂ２ｂ、またはＲ２ａ３ａとＲ２ａ３ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜６員複素環を、結合された炭素原子と共に形成でき、かつ、４〜６員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、ＮＭｅ２、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ０は、水素、Ｒｃｌ、またはＲｃｌ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒ３ｂ３、及びＲ２ａ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｓ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、または−ＣＨ２ＳＲｃｓであり；Ｃ３−６シクロアルキル及びＲｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、オキソ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ５ａ、Ｒａ５ｂ、Ｒｂ５ａ、及びＲｂ５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒｃｓであり、Ｒｃｓは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｎは独立して、水素、Ｒｃｌ、Ｒｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲｃｌＲｃｌＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｃｌＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｃｌＲｃｌＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＲｃｌＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ここで同じＮ原子に結合した２つのＲｃｌは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｎが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、２つのＲｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む、４〜７員複素環を、両方が結合したＢ原子と共に形成し、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、ＣＨ２ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、
【化６２】
2020532585.tif 000064
またはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニル、またはＣ１−２０アルキニルであり、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニル、及びＣ１−２０アルキニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、またはフッ素から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒｎ、及びＲ４からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒｃｌ、またはＲ４であるか；
あるいは、２つのＲ７が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を、両方が結合した−Ｏ−Ｂ（Ｈ）−Ｏ−基と共に形成し、５〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ６からなる群から選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲｎｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨＦ、またはＣＨ＝ＣＨから選択される。
【０１４５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物は、ＷＯ２０１４／１７９３３５、ＵＳ２０１４／３４１９７６Ａ１、ＷＯ２０１４／０９３９３６Ａ１、ＷＯ２０１４／１８９８０５Ａ１、ＷＯ２０１５／１８５５６５Ａ１、ＷＯ２０１６／１２０３０５Ａ１、ＷＯ２０１６／１４５１０２Ａ１、ＷＯ２０１７／０２７６４５、ＷＯ２０１７／０２７６４６、ＷＯ２０１７／０７５４７７Ａ１、ＷＯ２０１７／０９３９３３、ＷＯ２０１６／０９６１７４Ａ１、ＷＯ２０１７／１０６７４０、ＷＯ２０１７／１２３６５７、ＷＯ２０１７／１２３６６９、ＷＯ２００９／１３３５６０、ＷＯ２００５／０３０１８６、ＷＯ２０１５／０７４１４５、ＷＯ２０１６／０９６５７７、ＷＯ２００５／００５４５０、及びＵＳ２００５／０２０３０５１に例示された化合物を除く。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、または（Ｂ）の化合物は、ＷＯ２０１８／１３８６８５、ＷＯ２０１８／１３８６８４、ＷＯ２０１８／１１８６６５、ＷＯ２０１８／１００５５８、ＷＯ２０１８／０９８２０３、ＷＯ２０１８／０６５３６０、ＷＯ２０１８／０６０３２３、ＷＯ２０１８／０４５２０４、ＷＯ２０１８／００９４６６、及びＷＯ２０１７／１６１３４９に例示された化合物を除く。
【０１４６】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物：
【化６３】
2020532585.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｌが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、かつ、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ１及びＲｂ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−ＯＲｃｓ、−ＳＲｃｓ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、または−ＣＨ２ＯＲｃｓであり、Ｃ３−６シクロアルキル及びＲｃｓは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１個、２個、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ４及びＲｂ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＳＲｃｓ、及び−ＯＲｃｓからなる群から選択され、上記Ｒｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、及びＮ３からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、Ｒ３ｂ２ｂ、Ｒ２ａ３ａ、及びＲ２ａ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｒｃｓ、−ＮＲｎＲｎ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｃｓ、または−ＯＲ０であり、−Ｒｃｓ、ならびに−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、−ＣＨ２ＳＲｃｓ、及び−ＯＣＨ２ＣＯ２ＲｃｓのＲｃｓ、−ＮＲｎＲｎのＲｎ、ならびに−ＯＲ０のＲ０が、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＭｅ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、ＯＭｅ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される最大３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ２ａとＲａ２ｂ、Ｒｂ３ａとＲｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａとＲ３ｂ２ｂ、またはＲ２ａ３ａとＲ２ａ３ｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜６員複素環を、結合された炭素原子と共に形成でき、かつ、４〜６員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、ＮＭｅ２、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ０は、水素、Ｒｃｌ、またはＲｃｌ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒ３ｂ３、及びＲ２ａ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｓ）２、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒｃｓ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＲｃｓＲｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−ＣＨ２ＯＲｃｓ、または−ＣＨ２ＳＲｃｓであり；Ｃ３−６シクロアルキル及びＲｃｓが、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、オキソ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ５ａ、Ｒａ５ｂ、Ｒｂ５ａ、及びＲｂ５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｒｃｓであり、Ｒｃｓは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＮ、またはＮ３から選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｎは独立して、水素、Ｒｃｌ、Ｒｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＲｃｌＲｃｌＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｃｌＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｃｌＲｃｌＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＲｃｌＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ここで同じＮ原子に結合した２つのＲｃｌは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｎが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、２つのＲｂが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む、４〜７員複素環を、両方が結合したＢ原子と共に形成し、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、ＣＨ２ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、
【化６４】
2020532585.tif 000066
またはＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｒ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニル、またはＣ１−２０アルキニルであり、Ｒｃｌ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルケニル、及びＣ１−２０アルキニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、またはフッ素から独立して選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｒｎ、及びＲ４からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｒｃｌ、またはＲ４であるか；
あるいは、２つのＲ７が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を、両方が結合した−Ｏ−Ｂ（Ｈ）−Ｏ−基と共に形成し、５〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ６からなる群から選択され；
Ｚ１及びＺ２は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲｎｓ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＦＣＨＦ、またはＣＨ＝ＣＨから選択され；
ただし、式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化６５】
2020532585.tif 000067
である場合、Ｑａは
【化６６】
2020532585.tif 000068
ではなく；
式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化６７】
2020532585.tif 000069
である場合、Ｑａは
【化６８】
2020532585.tif 000070
ではなく；
式Ｉにおいて、Ｑｂが
【化６９】
2020532585.tif 000071
である場合、Ｑａは
【化７０】
2020532585.tif 000072
ではなく；
化合物は表Ａまたは表Ｂに列挙されている化合物ではない。
【０１４７】
表Ａ
【表１−１】
2020532585.tif 000073
【表１−２】
2020532585.tif 000074
【表１−３】
2020532585.tif 000075
【０１４８】
表Ｂ
【表２−１】
2020532585.tif 000076
【表２−２】
2020532585.tif 000077
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｑｂが
【化７１】
2020532585.tif 000078
である場合、Ｑａは
【化７２】
2020532585.tif 000079
はない。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｑｂが
【化７３】
2020532585.tif 000080
である場合、Ｑａは
【化７４】
2020532585.tif 000081
ではない。
【０１５１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物は以下を含む：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化７５】
2020532585.tif 000082
から選択される
（Ａ１、Ａ２、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１３、及びＡ１４はそれぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；
Ａ３、Ａ４、及びＡ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ９は、Ｃ（Ｒ１）２、ＣＲ１、Ｎ、またはＮＲｎであり；
Ａ１０は、Ｎ、ＣＲ１、またはＮＲｎであり；
Ａ１１及びＡ１２はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ１５は、Ｃ（Ｒ１）２またはＮＲｎであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、またはＡ６のいずれにも二重結合が２つ結合していない限り、結合ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの２つは二重結合であり、残りの３つの結合は単結合であり；
結合ｆ及びｇの一方のみが二重結合であるか、結合ｆ及びｇの両方が単結合であり；
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１１、またはＡ１２のいずれにも二重結合が２つ結合していない限り、結合ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、及びｌのそれぞれは単結合であっても二重結合であってもよい）。
【０１５２】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化７６】
2020532585.tif 000083
から選択される
（Ａ１、Ａ２、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１３、及びＡ１４はそれぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；
Ａ３、Ａ４、及びＡ５はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ９は、Ｃ（Ｒ１）２、ＣＲ１、Ｎ、またはＮＲｎであり；
Ａ１０は、Ｎ、ＣＲ１、またはＮＲｎであり；
Ａ１１及びＡ１２はそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ１５は、Ｃ（Ｒ１）２またはＮＲｎであり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、またはＡ６のいずれにも二重結合が２つ結合していない限り、結合ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅのうちの２つは二重結合であり、残りの３つの結合は単結合であり；
結合ｆ及びｇの一方のみが二重結合であるか、結合ｆ及びｇの両方が単結合であり；
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１１、またはＡ１２のいずれにも二重結合が２つ結合していない限り、結合ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、及びｌのそれぞれは単結合であっても二重結合であってもよい）。
【０１５３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物は以下を含む：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化７７】
2020532585.tif 000084
【化７８】
2020532585.tif 000085
【化７９】
2020532585.tif 000086
から選択され、
式中、Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌである。
【０１５４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物は以下を含む：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化８０】
2020532585.tif 000087
から選択され；
式中、Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌからなる群から選択される。
【０１５５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物は以下を含む：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化８１】
2020532585.tif 000088
から選択され；
式中、Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｓ、−ＳＲｃｓ、−Ｎ（Ｒｃｓ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｓ、−ＣＯ２Ｒｃｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｓ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｓ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｓ）Ｎ（Ｒｃｓ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｓ）Ｒｃｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｓ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｓ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｓ、−Ｎ（Ｒｃｓ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｓ、−ＮＲｃｓＮ（Ｒｃｓ）２、−Ｎ（Ｒｃｓ）Ｃ（＝ＮＲｃｓ）Ｎ（Ｒｃｓ）２、−Ｎ（Ｒｃｓ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｓ）２、−Ｎ（Ｒｃｓ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｓ）２、−Ｎ（Ｒｃｓ）ＳＯ２Ｒｃｓ、−Ｎ（Ｒｃｓ）ＳＯ２ＮＲｃｓＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｓ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｓ）２、またはＲｃｓである。
【０１５６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物は以下を含む：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化８２】
2020532585.tif 000089
から選択され、
式中、Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化８３】
2020532585.tif 000090
であり、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化８４】
2020532585.tif 000091
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよい。
【０１５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ、二環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ、縮合二環式ヘテロシクリルまたは縮合二環式ヘテロアリールである。
【０１５８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ、
【化８５】
2020532585.tif 000092
である。
【０１５９】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、以下から選択される。
【化８６】
2020532585.tif 000093
【０１６０】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【０１６１】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【０１６２】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）から選択される。一実施形態では、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される。
【０１６３】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれＯである。
【０１６４】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである。
【０１６５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｘ）もしくは（ＩＩ−Ｘ）の構造：
【化８７】
2020532585.tif 000094
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化８８】
2020532585.tif 000095
から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり；
Ｒｃｌは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−であり；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅから選択され；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−であり；
Ｒａ４はＨである。
【０１６６】
式（Ｉ−Ｘ）または（ＩＩ−Ｘ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２の一方はＢＨ３−であり、他方はＳＨまたはＯＨである。
【０１６７】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２はＳＨまたはＯＨである。一実施形態では、Ｘ２はＳＨまたはＯＨであり、Ｙ２はＢＨ３−である。
【０１６８】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち正確に１つはＢＨ３−である。
【０１６９】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその亜属の一実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化８９】
2020532585.tif 000096
から選択され；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される。
【０１７０】
式（Ｉ−Ｘ）の化合物の一実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化９０】
2020532585.tif 000097
であり；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲｂ３ａはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲｂ３ｂはそれぞれＦである。
【０１７１】
式（Ｉ−Ｘ）の化合物の一実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化９１】
2020532585.tif 000098
であり；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲｂ３ｂはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲｂ３ａはそれぞれＦである。
【０１７２】
式（ＩＩ−Ｘ）の化合物の一実施形態では、
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化９２】
2020532585.tif 000099
から選択され；
Ｒａ４はＨであり；
Ｒａ２ａ及びＲ３ｂ２ａはそれぞれＨであり；
Ｒａ２ｂ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれＦである。
【０１７３】
一実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有する。
【０１７４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）−アリール、またはＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３アルキル−アリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル−フェニル）、または−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル−フェニル）である。一実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２−フェニル、または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−フェニルである。
【０１７５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ、１、２、または３個のＲ１で場合により置換される核酸塩基である。いくつかの実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、１、２、または３個のＲ１でそれぞれが場合により置換されるアデニン、グアニン、チミン、ウラシル、またはシトシンから選択される核酸塩基である。一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、１、２、または３個のＲ１でそれぞれが場合により置換されるアデニンまたはグアニンから選択される核酸塩基である。一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、アミノ窒素の位置でそれぞれが１個または２個のＲ１で場合により置換されるアデニンまたはグアニンから選択される核酸塩基である。一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、１、２、または３個のＲ１でそれぞれが場合により置換されるアデニンまたはグアニンから選択される核酸塩基であり、ここで、核酸塩基は、核酸塩基のイミダゾール環上の窒素原子により分子の残部に結合されている。
【０１７６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、
Ｒａ１及びＲｂ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＭｅ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＣＨ２ＯＣＦ３であり；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、Ｒ３ｂ２ｂ、Ｒ２ａ３ａ、及びＲ２ａ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｍｅ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＭｅ、−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、
【化９３】
2020532585.tif 000100
であり、−シクロプロピル、及び−ＣＨ２−シクロプロピルのシクロプロピル、
【化９４】
2020532585.tif 000101
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＯ２、オキソ、またはＯＭｅから選択される最大３個の基でそれぞれ場合により置換されていてもよく；
Ｒａ４及びＲｂ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｍｅ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＳＭｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＳＭｅ−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３からなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒａ２ｂとＲａ４、またはＲ３ｂ２ｂとＲｂ４が独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳＯ２Ｍｅから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む架橋７員複素二環を、両方が結合された環と共に形成し、架橋７員複素環が、ヒドロキシル、オキソ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、シアノ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されているか；
あるいは、Ｒａ２ａとＲａ２ｂ、Ｒｂ３ａとＲｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａとＲ３ｂ２ｂ、またはＲ２ａ３ａとＲ２ａ３ｂが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳＯ２Ｍｅから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜５員複素環を、結合された炭素原子と共に形成でき、４〜５員複素環が、ヒドロキシル、ＯＭｅ、オキソ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、シアノ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒ３ｂ３、及びＲ２ａ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ３、Ｍｅ、ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＳＨ、または−ＣＨ２ＳＭｅであり；
Ｒａ５ａ、Ｒａ５ｂ、Ｒｂ５ａ、及びＲｂ５ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり；
Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であるか；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であるか；
あるいは、２つのＲｂが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳＯ２Ｍｅから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を、両方が結合したＢ原子と共に形成し、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、ＯＭｅ、オキソ、シアノ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３であるか；
あるいは、２つのＲ７が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、またはＮＳＯ２Ｍｅから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を、両方が結合したＢ原子と共に形成し、かつ複素環が、ヒドロキシル、ＯＭｅ、オキソ、シアノ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである。
【０１７７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、
Ｒａ１及びＲｂ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｍｅ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、Ｒ３ｂ２ｂ、Ｒ２ａ３ａ、及びＲ２ａ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｍｅ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＭｅ、−ＮＭｅ２、または−ＮＨＭｅであり；
Ｒａ３、Ｒｂ２、Ｒ３ｂ３、及びＲ２ａ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ３、Ｍｅ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＭｅであり；
Ｒａ４及びＲｂ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、Ｍｅ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、または−ＯＭｅであり；
Ｒａ５ａ、Ｒａ５ｂ、Ｒｂ５ａ、及びＲｂ５ｂはそれぞれ独立して、ＨまたはＦであり；
Ｘ１及びＹ１はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、またはＣＨ３であり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである。
【０１７８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２は、ＳＲ４、ＯＲ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−である。別の実施形態では、Ｘ２は、ＢＨ（ＯＲ７）２−またはＢＨ（Ｒｂ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＢＨ（Ｒｂ）２−である。
【０１７９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｙ２は、ＳＲ４、ＯＲ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−である。別の実施形態では、Ｙ２は、ＢＨ（ＯＲ７）２−またはＢＨ（Ｒｂ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＢＨ（Ｒｂ）２−である。
【０１８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｙ２はＳＲ４またはＯＲ４である。
【０１８１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２はＳＲ４またはＯＲ４であり、Ｙ２はＢＨ（Ｒｂ）２−である。
【０１８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれＢＨ（Ｒｂ）２−である。
【０１８３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の別の実施形態では、Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０１８４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の別の実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨである。
【０１８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の別の実施形態では、式中：
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；かつ
Ｘ２及びＹ２のうち正確に１つは、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
ただし、Ｘ２がＢＨ３−である場合、Ｙ２はＯＨではなく、Ｙ２がＢＨ３−である場合、Ｘ２はＯＨではない。
【０１８６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ３はＯである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ３及びＹ３はそれぞれＯである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、及びＹ３はそれぞれＯである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれＯである。
【０１８７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ４は−ＮＲ６である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ４及びＹ４はそれぞれ−ＮＲ６である。
【０１８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ１はＯである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである。
【０１８９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ１はＳである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ１はＳであり、Ｚ２はＯである。
【０１９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ２はＳである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ１はＯであり、Ｚ２はＳである。
【０１９１】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化９５】
2020532585.tif 000102
から選択される。
【０１９２】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【０１９３】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。
【０１９４】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）から選択される。一実施形態では、Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される。
【０１９５】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒａ４はＨである。
【０１９６】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれＯである。
【０１９７】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである。
【０１９８】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ａ）の構造：
【化９６】
2020532585.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、及びＲｂ３ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＢＨ３−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである。
【０２００】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、またはＢＨ３−である。
【０２０１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである。
【０２０２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれＢＨ３−である。
【０２０３】
式（Ｉ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、以下の構造（立体化学）：
【化９７】
2020532585.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を有する。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｂ）の構造：
【化９８】
2020532585.tif 000105
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２０５】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（Ｉ−Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｃ）の構造：
【化９９】
2020532585.tif 000106
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２０７】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（Ｉ−Ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｄ）の構造：
【化１００】
2020532585.tif 000107
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２０９】
式（Ｉ−Ｄ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（Ｉ−Ｄ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｅ）の構造：
【化１０１】
2020532585.tif 000108
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２１１】
式（Ｉ−Ｅ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（Ｉ−Ｅ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｆ）の構造：
【化１０２】
2020532585.tif 000109
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２１３】
式（Ｉ−Ｆ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（Ｉ−Ｆ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２１４】
式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、もしくは（Ｉ−Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれＢＨ３−である。
【０２１５】
式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、もしくは（Ｉ−Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２はＳＨまたはＯＨである。
【０２１６】
式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、もしくは（Ｉ−Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２はＳＨまたはＯＨである。
【０２１７】
式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、もしくは（Ｉ−Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれＢＨ３−である。
【０２１８】
式（Ｉ）もしくはその任意の亜属（式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、または（Ｉ−Ｆ）を含む）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化１０３】
2020532585.tif 000110
である。一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化１０４】
2020532585.tif 000111
である。
【０２１９】
式（Ｉ）もしくはその任意の亜属（式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、または（Ｉ−Ｆ）を含む）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【０２２０】
一実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、または（Ｉ−Ｆ）の化合物は、式（Ｉ）の亜属である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、または（Ｉ−Ｆ）について本明細書に開示される様々な実施形態を式（Ｉ）に適用することができる。別の実施形態では、式（Ｉ）について本明細書に開示される様々な実施形態を、適切であれば、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、または（Ｉ−Ｆ）に適用することができる。
【０２２１】
本開示の一実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【０２２２】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ａ）の構造：
【化１０５】
2020532585.tif 000112
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、またはＢＨ３−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳである。
【０２２３】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＯである。
【０２２４】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、またはＢＨ３−である。式（ＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれＢＨ３−である。
【０２２５】
式（ＩＩ−Ａ）の化合物の一実施形態では、化合物は、以下の構造（立体化学）：
【化１０６】
2020532585.tif 000113
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物を有する。
【０２２６】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）の構造：
【化１０７】
2020532585.tif 000114
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２２７】
式（ＩＩ−Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（ＩＩ−Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２２８】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｃ）の構造：
【化１０８】
2020532585.tif 000115
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２２９】
式（ＩＩ−Ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（ＩＩ−Ｃ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２３０】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｄ）の構造：
【化１０９】
2020532585.tif 000116
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２３１】
式（ＩＩ−Ｄ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（ＩＩ−Ｄ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２３２】
式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｅ）の構造：
【化１１０】
2020532585.tif 000117
（ＩＩ−Ｅ）；
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２３３】
式（ＩＩ−Ｅ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ−Ｆ）の構造：
【化１１１】
2020532585.tif 000118
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。
【０２３４】
式（ＩＩ−Ｆ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−から選択され、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ３−である。式（ＩＩ−Ｆ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２３５】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は−ＳＨまたは−ＯＨである。一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれＢＨ３−である。
【０２３６】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２は、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｙ２はＢＨ３−であり、Ｘ２はＳＨまたはＯＨである。
【０２３７】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２はＳＨまたはＯＨである。
【０２３８】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、もしくは（ＩＩ−Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれＢＨ３−である。
【０２３９】
式（ＩＩ）もしくはその任意の亜属（式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、または（ＩＩ−Ｆ）を含む）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ
【化１１２】
2020532585.tif 000119
である。一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１１３】
2020532585.tif 000120
から選択される。
【０２４０】
式（ＩＩ）もしくはその任意の亜属（式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、または（ＩＩ−Ｆ）を含む）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の一実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【０２４１】
一実施形態では、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、または（ＩＩ−Ｆ）の化合物は、式（ＩＩ）の亜属である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、または（ＩＩ−Ｆ）について本明細書に開示される様々な実施形態を式（ＩＩ）に適用することができる。別の実施形態では、式（ＩＩ）について本明細書に開示される様々な実施形態を、適切であれば、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、または（ＩＩ−Ｆ）に適用することができる。
【０２４２】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【０２４３】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ−Ａ’）もしくは（ＩＩ−Ａ’）の化合物：
【化１１４】
2020532585.tif 000121
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１１５】
2020532585.tif 000122
から選択され；
Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化１１６】
2020532585.tif 000123
であり、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化１１７】
2020532585.tif 000124
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｘ２及びＹ２のうち正確に１つは、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
ただし、Ｘ２がＢＨ３−である場合、Ｙ２はＯＨではなく、Ｙ２がＢＨ３−である場合、Ｘ２はＯＨではない。
【０２４４】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ−Ａ’’’）もしくは（ＩＩ−Ａ’’’）の化合物：
【化１１８】
2020532585.tif 000125
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１１９】
2020532585.tif 000126
から選択され；
Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化１２０】
2020532585.tif 000127
であり、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化１２１】
2020532585.tif 000128
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つが、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
ただし、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ｂ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれＯＨであり；Ｒａ２ａ、Ｒｂ３ａ、及びＲ３ｂ２ａがそれぞれＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４がそれぞれＯであり；Ｚ１及びＺ２がそれぞれＯであり；ならびにＸ２がＢＨ３−である場合、Ｙ２はＯＨまたはＢＨ３−ではなく；かつ
ただし、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ｂ、及びＲ３ｂ２ｂがそれぞれＯＨであり；Ｒａ２ａ、Ｒｂ３ａ、及びＲ３ｂ２ａがそれぞれＨであり；Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４がそれぞれＯであり；Ｚ１及びＺ２がそれぞれＯであり；ならびにＹ２がＢＨ３−である場合、Ｘ２はＯＨまたはＢＨ３−ではない。
【０２４５】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ−Ａ’’）の化合物：
【化１２２】
2020532585.tif 000129
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１２３】
2020532585.tif 000130
から選択され；
Ｑａ及びＱｂは、１、２、３、または４個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＣＨ３（ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、
【化１２４】
2020532585.tif 000131
であり、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、
【化１２５】
2020532585.tif 000132
が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、またはＯＭｅから選択される最大３個の基で場合により置換されていてもよく；
Ｒａ２ａ、Ｒａ２ｂ、Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ｂ、及びＲ３ｂ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｙ３、及びＹ４はそれぞれ独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つが、ＢＨ３−、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−である。
【０２４６】
一実施形態では、本開示の化合物は以下から選択される：
【化１２６】
2020532585.tif 000133
【化１２７】
2020532585.tif 000134
【化１２８】
2020532585.tif 000135
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物。
【０２４７】
一実施形態では、本開示の化合物は以下から選択される：
【化１２９】
2020532585.tif 000136
【化１３０】
2020532585.tif 000137
【化１３１】
2020532585.tif 000138
【化１３２】
2020532585.tif 000139
【化１３３】
2020532585.tif 000140
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【０２４８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ｇ）または（ＩＩ−Ｇ）の構造：
【化１３４】
2020532585.tif 000141
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を有し、
式中：
Ｅは、ＯまたはＳであり；
Ｒｂ３ａ、Ｒｂ３ｂ、Ｒ３ｂ２ａ、及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ２、またはＢＨ３−であり；
Ｘ４は、ＯまたはＮＨである。
【０２４９】
式（Ｉ−Ｇ）または（ＩＩ−Ｇ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＨ、ＯＨ、またはＢＨ３−である。
【０２５０】
式（Ｉ−Ｇ）または（ＩＩ−Ｇ）の化合物の一実施形態では、
Ｘ２及びＹ２の両方がＢＨ３−であるか；または
Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨ２であり；
Ｒｂ３ａ及びＲ３ｂ２ａはそれぞれＨであり；
Ｒｂ３ｂ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、ＦまたはＯＨである。
【０２５１】
式（Ｉ−Ｇ）または（ＩＩ−Ｇ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２の一方はＢＨ３−であり、他方は−ＯＨまたは−ＳＨである。式（Ｉ−Ｇ）または（ＩＩ−Ｇ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２はＢＨ３−であり、Ｙ２は、−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２５２】
一実施形態では、式（Ｉ−Ｇ）は、式（Ｉ）の亜属である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ−Ｇ）について本明細書に開示される様々な実施形態を式（Ｉ）に適用することができる。別の実施形態では、式（Ｉ）について本明細書に開示される様々な実施形態を、適切であれば、式（Ｉ−Ｇ）に適用することができる。
【０２５３】
一実施形態では、式（ＩＩ−Ｇ）は、式（ＩＩ）の亜属である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−Ｇ）について本明細書に開示される様々な実施形態を式（ＩＩ）に適用することができる。別の実施形態では、式（ＩＩ）について本明細書に開示される様々な実施形態を、適切であれば、式（ＩＩ−Ｇ）に適用することができる。
【０２５４】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物：
【化１３５】
2020532585.tif 000142
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されている。
【０２５５】
式（Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はＢＨ３−であるか、あるいはＸ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２５６】
式（Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１３６】
2020532585.tif 000143
から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【０２５７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｘ）、（Ｉ−Ａ’）、（Ｉ−Ａ’’）、（Ｉ−Ａ’’’）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、または（Ｉ−Ａ４）について本明細書に開示される様々な実施形態を式（Ａ）に適用することができる。別の実施形態では、式（Ｉ）またはその任意の亜属について本明細書に開示される様々な実施形態を、適切であれば、式（Ａ）に適用することができる。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｘ）、（Ｉ−Ａ’）、（Ｉ−Ａ’’）、（Ｉ−Ａ’’’）、（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ａ３）、または（Ｉ−Ａ４）はそれぞれ、式（Ｉ）の亜属である。
【０２５８】
一実施形態では、本開示は、式（Ｂ）の化合物：
【化１３７】
2020532585.tif 000144
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関し、
式中：
Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１、２、３、４、または５個のＲ１で場合により置換されていてもよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲｃｌ、−ＳＲｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＣＯ２Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｃｌ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｌ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃｌ、−ＮＲｃｌＮ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（＝ＮＲｃｌ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｌ）２、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２Ｒｃｌ、−Ｎ（Ｒｃｌ）ＳＯ２ＮＲｃｌＣ（＝Ｏ）ＯＲｃｌ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃｌ）２、またはＲｃｌであり；
Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−であり、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＲｎｓＲｎｓ、−ＯＨ、＝Ｏ、またはＣＯＯＲｃｓから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｎｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｃｓ、Ｒｃｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒｃｓ−Ｓ（Ｏ）２−、ＲｃｓＲｃｓＮ−Ｃ（Ｏ）−、またはＲｃｓＲｃｓＮＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒｃｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、またはＣ２〜Ｃ６ハロアルキニルであるか；
あるいは、同じＮ原子に結合した２つのＲｃｓが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｎｓから選択される最大１つの他のヘテロ原子を含む４〜７員複素環をＮ原子と共に形成でき、４〜７員複素環が、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、オキソ、チオノ、シアノ、またはハロから選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３ｂ２ａ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｘ２及びＹ２はそれぞれ独立して、ＳＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ４、ＢＨ（ＯＲ７）２−、またはＢＨ（Ｒｂ）２−であり、Ｘ２及びＹ２のうち少なくとも１つがＢＨ（Ｒｂ）２−であり；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、カルボキシル、カルボキシル塩、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニルであり、Ｃ１−６アルキル、アルキルアリール、アリール、アルコキシカルボニル、及びアルキルアミノカルボニルがそれぞれ、ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯ２Ｈ、またはＦから選択される最大３個の置換基で場合により置換されている。
【０２５９】
式（Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｘ２及びＹ２はＢＨ３−であるか、あるいはＸ２及びＹ２のうち少なくとも一方がＢＨ３−であり、他方が−ＯＨまたは−ＳＨである。
【０２６０】
式（Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｑａ及びＱｂはそれぞれ独立して、
【化１３８】
2020532585.tif 000145
から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−Ｎ（Ｒｃｌ）２であり、Ｒｃｌはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、３〜６員ヘテロシクリル、（３〜６員ヘテロシクリル）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員アリール、（５〜６員アリール）−Ｃ１−６アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、または（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル−である。
【０２６１】
式（Ｂ）の化合物の一実施形態では、Ｒ３ｂ２ａ及びＲ３ｂ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨから選択される。
【０２６２】
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｘ）、（ＩＩ−Ａ’）、（ＩＩ−Ａ’’）、（ＩＩ−Ａ’’’）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、または（ＩＩ−Ａ３）について本明細書に開示される様々な実施形態を式（Ｂ）に適用することができる。別の実施形態では、式（ＩＩ）またはその任意の亜属について本明細書に開示される様々な実施形態を、適切であれば、式（Ｂ）に適用することができる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｘ）、（ＩＩ−Ａ’）、（ＩＩ−Ａ’’）、（ＩＩ−Ａ’’’）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、または（ＩＩ−Ａ３）はそれぞれ、式（ＩＩ）の亜属である。
【０２６３】
本開示の一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物は以下を除く：
２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２ｆ−ｊ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジボラノ−ホスファシクロドデセン３´−Ｎ２−イソペンチルグアニル酸；
２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９，２，８］テトラオキサジボラノ−モノホスホロチオエートシクロドデセン３´−Ｎ２−イソペンチル−グアニル酸；
２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９，２，８）テトラオキサジボラノ−ホスホロジチオエート−シクロドデセン３´−Ｎ２−イソペンチル−グアニル酸；ならびに
表Ａ及びＢに列挙する化合物。
【０２６４】
医薬組成物及び製剤
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０２６５】
薬学的に許容される賦形剤及びアジュバントは、種々の目的で組成物または製剤に添加される。別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物の１つ以上を含む医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、及び／または希釈剤を含む。一実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤として、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これに限定されない。
【０２６６】
一実施形態では、賦形剤を使用すると、安全かつ安定な機能性医薬品の送達に役立ち得るが、ビヒクル全体の一部として送達に役立つだけではなく、レシピエントによる活性成分の効果的な吸収を達成するための手段としても機能する。賦形剤は不活性増量剤として単純かつ直接的な役割を果たす場合もあるが、本明細書で使用される賦形剤は、胃への成分の安全な送達を保証するｐＨ安定系またはコーティングの一部であってもよい。また、本発明の化合物が、経口バイオアベイラビリティの強化に加え、細胞効力、薬物動態特性を改善するという事実を配合者は利用することができる。
【０２６７】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物はさらに、医薬組成物に従来から見られる他の補助成分を当技術分野で確立された使用水準で含有してもよい。したがって、例えば、医薬組成物は、追加の相溶性の薬学的活性物質、例えば鎮痒剤、収斂剤、局所麻酔剤、または抗炎症剤などを含有してもよく、あるいは本発明の組成物の様々な剤形を物理的に製剤化するのに有用な追加材料、例えば色素、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、及び安定剤を含有してもよい。しかしながら、そのような材料は、添加する場合、本発明の組成物の成分の生物学的活性を過度に妨害するべきではない。製剤は滅菌されていてもよく、また望ましい場合は、製剤のオリゴヌクレオチド（複数可）と有害な相互反応を起こさない補助剤、例えば滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝剤、着色剤、香味剤、及び／または芳香族物質などと混合されていてもよい。
【０２６８】
経口投与に適した製剤として、固体製剤、例えば錠剤、微粒子、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填を含む）、咀嚼剤、多層微粒子及びナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜接着剤を含む）、坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が挙げられるが、これに限定されない。
【０２６９】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。そのような製剤は軟質または硬質カプセルにおいて増量剤として使用することができ、典型的には、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油といった担体と、１種以上の乳化剤及び／または懸濁剤を含む。
【０２７０】
液体製剤はまた、固体の再構成により調製することもできる。
【０２７１】
本発明の化合物は、開示全体が参照により本明細書に組み込まれるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１９８６  ｂｙ  Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ（２００１）に記載されるような速溶性、速崩壊性の剤形に使用してもよい。
【０２７２】
錠剤剤形の場合、用量に応じて、薬物は剤形の１ｗｔ％〜８０ｗｔ％、より典型的には剤形の５ｗｔ％〜６０ｗｔ％を占めてよい。薬物に加えて、錠剤には概して崩壊剤が含有される。崩壊剤の例として、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。概して、剤形の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは剤形の５ｗｔ％〜２０ｗｔ％の崩壊剤が含まれる。
【０２７３】
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着品質を付与するために使用される。好適な結合剤として、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴム及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０２７４】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素及びタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在する場合、錠剤の０．２重量％〜５重量％の界面活性剤が含まれていてもよく、錠剤の０．２重量％〜１重量％の滑剤が含まれていてもよい。
【０２７５】
錠剤はまた、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。概して、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％の滑沢剤が含まれていてもよい。
【０２７６】
他の可能な成分として、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤、及び矯味剤が挙げられる。
【０２７７】
錠剤のブレンドを直接またはローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。代わりに、錠剤のブレンドまたはブレンドの一部を湿式造粒、乾式造粒、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し後に打錠してもよい。最終製剤は、１つ以上の層を含んでもいてもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにカプセルに封入されていてもよい。
【０２７８】
錠剤の製剤化については、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１’’，ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で考察されている。
【０２７９】
本明細書で考察する様々な種類の投与を目的とした前述の製剤は、即時放出製剤及び／または放出調節製剤であってもよい。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、及びプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適した放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散体及び浸透性の被覆粒子などの他の好適な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２），１−１４（２００１）に記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０２８０】
非経口投与に適した製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び目的とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、ならびに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単回投与用または複数回投与用の密閉容器、例えばアンプル及びバイアル中に存在していてもよく、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されていてもよい。注射液及び懸濁液は前述のような滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
【０２８１】
非経口溶液の調製に使用する本開示の化合物の溶解度は、溶解度促進剤の混合などの適切な製剤化技術の使用により増加させることができる。
【０２８２】
非経口投与用の製剤は、即時放出製剤及び／または放出調節製剤であってよい。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節をもたらす埋込型デポーとして投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例として、薬物被覆ステント及びポリ（グリコリドコ−ｄｌ−ラクチド）またはＰＧＬＡミクロスフェアが挙げられる。
【０２８３】
本発明の化合物は、前述の投与様式のいずれかで使用する際に溶解性、溶解速度、矯味、バイオアベイラビリティ、及び／または安定性を改善するため、シクロデキストリン及びその好適な誘導体または含ポリエチレングリコールポリマーなどの可溶性高分子要素と組み合わせてもよい。例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大半の剤形及び投与経路に概ね有用であることが見いだされている。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物と直接複合体化する代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的に最もよく使用されるのは、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、及びガンマシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８で参照することができる。
【０２８４】
本発明の化合物の塩は、医薬品に潜在用途があるため、薬学的に許容されることが好ましい。一実施形態では、医薬製剤または医薬組成物中の本開示の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。好適な薬学的に許容される塩として、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：２０１１）及びまたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ：１９９０）及びまたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ：１９９５）に記載されるものが挙げられるが、これに限定されない。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【０２８５】
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含む本発明の化合物の塩は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって調製することができ、その方法には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による遊離塩基の処理、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ギ酸、アルギン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシルジル酸、クエン酸または酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による遊離塩基の処理を含む。薬学的に許容される塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸、クエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、樹脂酸塩、乳酸塩、カンシル酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、及びスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、及びナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【０２８６】
本発明の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより調製することができる。薬学的に許容される塩として、アルカリ金属塩（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、亜鉛、ならびにジエチルアミン、イソプロピルアミン、オラミン、ベンザチン、ベネタミン、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール）、モルホリン、エポラミン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、クロロプロカイン、コリン、デアノール、イミダゾール、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、コリジン、キニーネ、キノロン、エルブミン、ならびにリジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容される有機塩基で作製された塩が挙げられるが、これに限定されない。追加の薬学的に許容される塩は、当業者に公知である。
【０２８７】
治療用途
いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）の調節が有益である疾患及び病態の治療での治療方法に関する。一実施形態では、本開示は、対象においてＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患及び病態の治療方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む治療方法に関する。一実施形態では、本開示は、対象においてＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または病態の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【０２８８】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＳＴＩＮＧの調節方法に関する。一実施形態では、本開示は、ＳＴＩＮＧの調節に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【０２８９】
特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物において適切な免疫応答を誘導、改変、または刺激する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。一実施形態では、本開示は、哺乳動物における適切な免疫応答の誘導、改変、または刺激に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、またはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。免疫応答は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的及び非特異的両方の応答、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、及びサイトカイン発現を含み得るが、これに限定されない。
【０２９０】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、対象（例えばヒト）においてＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型インターフェロン産生を誘導する。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または病態はがんである。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんの治療に有用であり得る。一実施形態では、本開示は、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法に関する。一実施形態では、本開示は、がんの治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。がんの非限定的な例として、大腸癌、気道消化管扁平上皮癌、肺癌、脳癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、副腎癌、胃腸癌、中咽頭癌、食道癌、頭頸部癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌、腎癌、肉腫、白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【０２９３】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がん、関節リウマチ、乾癬、臓器移植の急性拒絶反応、アレルギー性喘息、またはクローン病から選択される疾患の治療方法に関する。一実施形態では、本開示は、がん、関節リウマチ、乾癬、臓器移植の急性拒絶反応、アレルギー性喘息、またはクローン病から選択される疾患の治療に使用される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物に関する。
【０２９４】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または病態は神経障害である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、中枢神経系（脳、脳幹、及び小脳）、末梢神経系（脳神経を含む）、及び自律神経系（一部は中枢神経系と末梢神経系の両方に位置する）に関与する障害を含むがこれらに限定されない神経障害の治療に有用であり得る。神経障害の非限定的な例として、後天性てんかん様失語症；急性散在性脳脊髄炎；副腎白質ジストロフィー；加齢性黄斑変性症；脳梁の無形成；失認；アイカルディ症候群；アレキサンダー病；アルパース病；交代性片麻痺；アルツハイマー病；脳血管性認知症；筋萎縮性側索硬化症；無脳症；アンジェルマン症候群；血管腫症；無酸素症；失語症；失行症；くも膜嚢胞；くも膜炎；アーノルド・キアリ奇形；動静脈奇形；アスペルガー症候群；毛細血管拡張性運動失調症；注意欠陥多動性障害；自閉症；自律神経機能異常；背部痛；バッテン病；ベーチェット病；ベル麻痺；良性特発性眼瞼痙攣；良性病巣；筋萎縮；良性頭蓋内圧亢進症；ビンスワンガー病；眼瞼痙攣；ブロッホ・ズルツベルガー症候群；上腕神経叢損傷；脳膿瘍；脳損傷；脳腫瘍（多形膠芽腫を含む）；脊髄腫瘍；ブラウン−セカール症候群；カナバン病；手根管症候群；カウザルギー；中枢性疼痛症候群；橋中心髄鞘崩壊症；頭部障害；脳動脈瘤；脳動脈硬化症；脳萎縮；脳性巨人症；脳性麻痺；シャルコー・マリー・トゥース病；化学療法誘発性神経障害及び神経障害性疼痛；キアリ奇形；舞踏病；慢性炎症性脱髄性多発神経障害；慢性疼痛；慢性局所疼痛症候群；コフィン・ローリー症候群；遷延性植物状態を含む昏睡；先天性顔面神経麻痺；大脳皮質基底核変性症；頭蓋動脈炎；頭蓋骨癒合症；クロイツフェルト・ヤコブ症候群；蓄積外傷性障害；クッシング症候群；巨細胞性封入体病；サイトメガロウイルス感染症；オプソクロヌス・ミオクローヌス症候群；ダンディー・ウォーカー症候群；ドーソン病；ドモルシア症候群；デジュリン・クルムケ麻痺；認知症；皮膚筋炎；糖尿病性神経障害；びまん性硬化症；自律神経失調症；書字障害；読字障害；ジストニア；早期乳児てんかん性脳症；空虚トルコ鞍症候群；脳炎；脳瘤；脳三又神経血管腫症；てんかん；エルブ麻痺；本態性振戦；ファブリー病；ファール症候群；失神；家族性痙性麻痺；熱性痙攣；フィッシャー症候群；フリードライヒ運動失調症；前頭側頭型認知症及びその他の「タウオパチー」；ゴーシェ病；ゲルストマン症候群；巨細胞性動脈炎；巨細胞性封入体症；グロボイド細胞白質ジストロフィー；ギランバレー症候群；ＨＴＬＶ−１関連脊髄症；ハラーホルデン・スパッツ病；頭部外傷；頭痛；片側顔面痙攣；遺伝性痙性対麻痺；遺伝性多発神経炎性失調；耳性帯状疱疹；帯状疱疹；平山症候群；ＨＩＶ関連認知症及び神経障害（またＡＩＤＳの神経症状）；全前脳症；ハンチントン病及びその他のポリグルタミン反復疾患；水無脳症；水頭症；副腎皮質機能亢進症；低酸素症；免疫介在性脳脊髄炎；封入体筋炎；色素失調症；幼児型フィタン酸蓄積症；乳児レフサム病；乳児けいれん；炎症性ミオパチー；頭蓋内嚢胞；頭蓋内圧亢進；ジュベール症候群；カーンズ・セイヤー症候群；ケネディ病キンズボーン症候群；クリッペル・フェール症候群；クラッベ病；クーゲルベルク・ウェランダー病；クールー；ラフォラ病；ランバート・イートン筋無力症症候群；ランドウ・クレフナー症候群；延髄外側（ワーレンベルグ）症候群；学習障害；リー病；レノックス・ガストー症候群；レッシュ・ナイハン症候群；ロイコジストロフィー；レビー小体型認知症；滑脳症；閉じ込め症候群；ルー・ゲーリッグ病（すなわち、運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症）；腰椎椎間板症；ライム病−神経学的後遺症；マシャド・ジョセフ病；大脳症；巨脳症；メルカーソン・ローゼンタール症候群；メニエール病；髄膜炎；メンケス病；異染性白質ジストロフィー；小頭症；片頭痛；ミラーフィッシャー症候群；小発作；ミトコンドリアミオパチー；メビウス症候群；一側上肢筋萎縮症；運動ニューロン疾患；もやもや病；ムコ多糖症；多発梗塞性認知症；多発限局性運動性末梢神経炎；多発性硬化症及びその他の脱髄障害；起立性低血圧を伴う多系統萎縮症；ｐ筋ジストロフィー；重症筋無力症；髄鞘破壊性びまん性硬化症；小児期ミオクロニー脳症；ミオクローヌス；ミオパシー；先天性ミオトニア；ナルコレプシー；神経線維腫症；神経遮断薬悪性症候群；ＡＩＤＳの神経学的症状；狼瘡の神経学的後遺症；神経筋緊張症；神経セロイドリポフスチン症；神経細胞遊走障害；ニーマンピック病；オサリバン・マクラウド症候群；後頭神経痛；潜伏性脊柱管癒合不全；大田原症候群；オリーブ橋小脳萎縮症；オプソクロヌス・ミオクローヌス；視神経炎；起立性低血圧；乱用症候群；知覚異常；パーキンソン病；先天性パラミオトニア；腫瘍随伴性疾患；発作性攻撃；パリー・ロンベルグ症候群；ペリツェウス・メルツバッハー病；周期性麻痺；末梢神経障害；有痛性神経障害及び神経障害性疼痛；遷延性植物状態；広汎性発達障害；光くしゃみ反射；フィタン酸蓄積症；ピック病；神経圧迫；下垂体腫瘍；多発性筋炎；孔脳症；ポリオ後症候群；帯状疱疹後神経痛；感染後脳脊髄炎；起立性低血圧；プラダー・ウィリー症候群；原発性側索硬化症；プリオン病；進行性片側顔面萎縮；進行性多巣性白質脳症；進行性硬化性ポリジストロフィー；進行性核上性麻痺；偽性脳腫瘍；ラムゼイハント症候群（Ｉ型及びＩＩ型）；ラスムッセン脳炎；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；レフサム病；反復運動障害；反復運動過多損傷；むずむず脚症候群；レトロウイルス関連脊髄症；レット症候群；ライ症候群；舞踏病；サンドホフ病；シルダー病；裂脳症；中隔視神経形成異常症；揺さぶられっ子症候群；帯状疱疹；シャイ・ドレーガー症候群；シェーグレン症候群；睡眠時無呼吸症；ソトス症候群；痙縮；脊椎披裂；脊髄損傷；脊髄腫瘍；脊髄性筋萎縮症；全身強直症候群；脳卒中；スタージ・ウェーバー症候群；亜急性硬化性全脳炎；皮質下動脈硬化性脳症；シデナム舞踏病；失神；脊髄空洞症；遅発性ジスキネジア；テイサックス病；側頭動脈炎；係留脊髄症候群；トムセン病；胸部出口症候群；疼痛性チック；トッド麻痺；トウレット症候群；一過性虚血発作；伝染性海綿状脳症；横断性脊髄炎；外傷性脳損傷；振戦；三叉神経痛；熱帯性痙性不全対麻痺症；結節性硬化症；脳血管性認知症（多発性梗塞性認知症）；側頭動脈炎を含む血管炎；フォン・ヒッペル・リンダウ病；ワーレンベルグ症候群；ウェルドニッヒ・ホフマン病；ウェスト症候群；むち打ち症；ウィリアムズ症候群；ウィルソン病；ならびにツェルベガー症候群が挙げられる。
【０２９５】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または病態は自己免疫疾患及び障害である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、自己免疫疾患の治療に有用であり得る。非限定的な例として、多遺伝子感受性の慢性炎症性病態である、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。特定の実施形態では、病態は炎症性腸疾患である。特定の実施形態では、病態は、クローン病、自己免疫性大腸炎、医原性自己免疫性大腸炎、潰瘍性大腸炎、１種以上の化学療法剤によって誘発される大腸炎、養子細胞療法による治療によって誘発される大腸炎、１種以上の同種免疫疾患に伴う大腸炎（移植片対宿主病、例えば急性移植片対宿主病及び慢性移植片対宿主病など）、放射線性腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、及び放射線性腸炎である。このような特定の実施形態では、病態は同種免疫疾患（移植片対宿主病、例えば急性移植片対宿主病及び慢性移植片対宿主病など）、セリアック病、過敏性腸症候群、関節リウマチ、狼瘡、強皮症、乾癬、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ブドウ膜炎、及び粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎、食道粘膜炎、または腸粘膜炎）である。
【０２９６】
一実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、ＳＴＩＮＧによる免疫系の調節に関する。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧによる免疫系の調節は、外来作用物質を原因とする疾患などの疾患の治療を提供する。本発明の方法によって治療及び／または予防できる外来作用物質による例示的な感染症には、細菌（例えば、グラム陽性細菌またはグラム陰性細菌）による感染症、真菌による感染症、細菌による感染症、及びウイルスによる感染症が含まれる。本発明の一実施形態では、感染症は細菌感染症（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、またはバンコマイシン耐性腸球菌による感染症）である。別の実施形態では、感染症は真菌感染症（例えば、カビ、酵母、または高等真菌による感染症）である。さらに別の実施形態では、感染症は寄生虫感染症（例えば、Ｇｉａｒｄｉａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ  ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ、及びＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｚを含む単細胞寄生虫または多細胞寄生虫による感染症）である。さらに別の実施形態では、感染症はウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ関連ウイルスによる感染症、鳥インフルエンザ、水痘、単純疱疹、感冒、胃腸炎、腺熱、インフルエンザ、麻疹、おたふく風邪、咽頭炎、肺炎、風疹、ＳＡＲＳ、及び下気道感染症または上気道感染症（例えば呼吸器合胞体ウイルス）である。
【０２９７】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または状態は、Ｂ型肝炎である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ型肝炎の治療に有用であり得る（例えば、ＷＯ２０１５／０６１２９４を参照）。
【０２９８】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または状態は粘膜炎である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、化学療法または放射線療法のいずれか単独または組み合わせ、ならびに放射線療法の文脈以外での放射線被爆による損傷の結果として発生する可能性がある粘膜炎（口内炎としても知られる）の治療に有用であり得る。
【０２９９】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患または状態はブドウ膜炎である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ブドウ膜の炎症であるブドウ膜炎（例えば、前部ブドウ膜炎、例えば虹彩毛様体炎または虹彩炎；中間部ブドウ膜炎（周辺部ブドウ膜炎しても知られる）；後部ブドウ膜炎；または脈絡網膜炎、例えば汎ブドウ膜炎）の治療に有用であり得る。
【０３００】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本開示の化合物の投与と組み合わせた１種以上の追加療法（例えば、１種以上の追加の治療薬及び／または１種以上の治療レジメン）の投与をさらに含み得る。
【０３０１】
本開示の化合物または医薬組成物は、１種以上の治療活性剤と共投与されてもよい。用語「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」とは、（ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ａ）、もしくは（Ｂ）の化合物、もしくはその任意の亜属、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは水和物と、（ｂ）少なくとも１種の追加の治療活性剤を共に協同的に投与すること指す。例えば、共投与は、同時投与、逐次投与、重複投与、間隔投与、連続投与、またはそれらの組み合わせであり得る。一実施形態では、本開示の化合物及び少なくとも１種の追加の治療活性剤は、単一剤形に製剤化される。別の実施形態では、本開示の化合物及び少なくとも１種の追加の治療活性剤は、個別の剤形で提供される。
【０３０２】
特定の実施形態では、１種以上の追加の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、Ｔｉｍ−３、Ｖｉｓｔａ、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ−３、及びＴＩＧＩＴ経路アンタゴニスト；ＰＤ−１経路遮断薬；ＰＤ−Ｌ１阻害剤；限定されないが、抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはピジリズマブを含む；ＰＤ−１阻害剤ＡＭＰ−２２４；抗ＣＴＬＡ−４抗体イピリムマブ；及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、またはアベルマブ）；ＴＬＲアゴニスト（例えばＣｐＧまたはモノホスホリル脂質Ａなど）；自然免疫を誘発する不活性化細菌または弱毒化細菌（例えば、不活性化または弱毒化されたＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子系（ＲＩＧ）−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、または病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を介した自然免疫活性化を介在する組成物；及び化学療法剤からなる群から選択される。
【０３０３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストと併用することができる。本明細書で使用される用語「Ｔｏｌｌ様受容体」（または「ＴＬＲ」）とは、微生物産物を感知する及び／または適応免疫応答を開始する、Ｔｏｌｌ様受容体ファミリーのメンバーであるタンパク質またはその断片を指す。一実施形態では、ＴＬＲは樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして最初に同定されたパターン認識受容体のファミリーである。ＴＬＲは、ロイシンリッチリピートの外部ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ＴＩＲ（Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１Ｒ）ドメインを含んでいる保存された膜貫通分子のファミリーを含む。ＴＬＲは、「ＰＡＭＰ」（病原体関連分子パターン）と呼ばれることが多い微生物の特異的構造を認識する。ＴＬＲへのリガンド結合は、炎症及び免疫に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こす。当技術分野で公知であり、本発明で使用されるＴＬＲアゴニストは、限定するものではないが、以下が挙げられる：ＴＬＲ−１／２アゴニストＰａｍ３Ｃｙｓ；ＴＬＲ−２アゴニストＣＦＡ；ＴＬＲ−２アゴニストＭＡＬＰ２；ＴＬＲ−２アゴニストＰａｍ２Ｃｙｓ；ＴＬＲ−２アゴニストＦＳＬ−１；ＴＬＲ−２アゴニストＨｉｂ−ＯＭＰＣ；ＴＬＲ−３アゴニスト、ポリリボイノシン酸：ポリリボシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）；ＴＬＲ−３アゴニスト、ポリアデノシン−ポリウリジル酸（ポリＡＵ）；ＴＬＲ−３アゴニスト、ポリ−Ｌ−リジン及びカルボキシメチルセルロース安定型ポリイノシン酸−ポリシチジル酸（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））；ＴＬＲ−４アゴニスト、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）；ＴＬＲ−４アゴニストＬＰＳ；ＴＬＲ−５アゴニスト、細菌フラジェリン；多数のヒトがん細胞のＭＵＣ１ムチンに関連する炭水化物でＴＬＲ−４アゴニストであるシアリル−Ｔｎ（ＳＴｎ）；ＴＬＲ−７アゴニスト、イミキモド；ＴＬＲ−７／８アゴニスト、レシキモド、；ＴＬＲ−７／８アゴニスト、ロキソリビン；及びＴＬＲ−９アゴニスト、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ−ＯＤＮ）。
【０３０４】
特定の実施形態では、本開示の化合物は、治療用抗体と併用することができる。いくつかの実施形態では、治療用抗体の作用機構は、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）である。ＡＤＣＣは細胞介在性免疫防御の機構であり、それにより免疫系のエフェクター細胞は、膜表面抗原に特異的抗体が結合した標的細胞を能動的に溶解する。ＡＤＣＣは、液性免疫応答の一環として、抗体が感染を制限して封じ込めるように作用することができる機構の１つである。古典的ＡＤＣＣはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によって介在され、マクロファージ、好中球、及び好酸球もＡＤＣＣを介在することができる。ＡＤＣＣは、トラスツズマブ及びリツキシマブを含む、抗腫瘍性の治療用モノクローナル抗体の重要な作用機序である。本発明の化合物は、ＡＤＣＣを増強するように作用することができる。本発明の化合物と共に使用することができる抗体の例を以下に列挙する。ムロモナブ−ＣＤ３は、腎臓移植などの臓器の急性拒絶反応を防止するために使用される。ヒト化型は、１型糖尿病におけるベータ細胞の自己免疫破壊の阻害に有望であることを示している；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）に結合し、関節リウマチ、乾癬、クローン病などのいくつかの炎症性疾患に使用される；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））は、ＩｇＥに結合することにより、ＩｇＥがマスト細胞に結合するのを阻止し、アレルギー性喘息に対して使用される；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））は、活性化Ｔ細胞の表面に露出しているＩＬ−２受容体の一部に結合し、移植された腎臓の急性拒絶反応を防止するために使用される；リツキシマブ（商標名＝Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））は、大半のＢ細胞に見られるＣＤ２０分子に結合し、Ｂ細胞リンパ腫の治療に使用される；イブリツモマブ（商標名＝Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））は、同位体にコンジュゲートされた、Ｂ細胞（及びリンパ腫）上のＣＤ２０分子に対するモノクローナル抗体であり、リツキサンを補充したリンパ腫患者に投与される；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））は、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体と放射性同位体ヨウ素１３１（１３１Ｉ）のコンジュゲートである；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））は、一部の腫瘍細胞（一部の乳癌、リンパ腫）に見られる上皮成長因子（ＥＧＦ）の受容体であるＨＥＲ１を遮断する；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））は、乳癌のほぼ２０％に過剰発現する成長因子受容体ＨＥＲ２を遮断する；Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）は、一部のリンパ腫細胞によって発現するが、骨髄の再増殖に必要とされる正常な幹細胞には見られない細胞表面分子であるＣＤ３０に結合するモノクローナル抗体のコンジュゲートである；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（登録商標））は、リンパ球に見られ、Ｔ細胞とＢ細胞の両方を枯渇させる分子であるＣＤ５２に結合し、慢性リンパ性白血病の完全寛解を生じさせ、腎移植の拒絶反応の防止に有望である；Ｌｙｍ−１（Ｏｎｃｏｌｙｍ（登録商標））は、リンパ腫細胞に高レベルで発現し得る、ＨＬＡ−ＤＲでコー���された組織適合性抗原に結合する；イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））は、腫瘍に対する身体固有の免疫応答を増強するよう作用する；ビタキシンは、腫瘍の血管に見られるが、正常組織に供給される血管には見られない血管インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）に結合する；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合し、その受容体への結合を阻止し、大腸癌の治療に使用される；アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））は、通常はフィブリノーゲンが結合する表面の受容体に結合することにより、血小板の凝集を阻害する。
【０３０５】
本明細書に記載の本発明の化合物と併用できる追加の治療用抗体として、例えば米国特許第７，８６７，４９３号に開示されているようなプロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤、例えばＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／０２２８１４に開示されているようなＨＥＲ３阻害剤、例えばＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／１６０１６０に開示されているようなＥＧＦＲ２及び／またはＥＧＦＲ４阻害剤、例えばＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０４５５３２に開示されているようなＭ−ＣＳＦ阻害剤、例えば米国特許第８，８９５，７０５号に開示されているような抗ＡＰＲＩＬ抗体、または例えば米国特許第８，７２８，４７６号及び米国特許第８，５６２，９９７号に開示されているような抗ＳＩＲＰαもしくは抗ＣＤ４７抗体が挙げられる。
【０３０６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、免疫チェックポイント阻害剤、例えばＣＴＬＡ−４経路アンタゴニスト、ＰＤ−１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ−３経路アンタゴニスト、及びＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤などと併用することができる。
【０３０７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、化学療法剤（例えば小分子医薬化合物）と併用される。したがって、本開示の方法は、有効量の１種以上の化学療法剤を追加治療または併用治療として対象に投与することをさらに含む。特定の実施形態では、１種以上の化学療法剤は、ソトラスタウリン、ニロチニブ、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、ダクトリシブ、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（６−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル尿素、ブパルリシブ、８−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−５−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン、デフェラシロクス、レトロゾール、（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２´−アミノ−２−モルホリノ−４´−（トリフルオロメチル）−［４，５´−ビピリミジン］−６−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルオキサゾリジン−２−オン、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド、イマチニブメシル酸塩、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンズアミド、ルキソリチニブ、パノビノスタット、オシドロドロスタット、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、ソニデギブリン酸塩、セリチニブ、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド、２−（２´，３−ジメチル−［２，４´−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、エンコラフェニブ、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（（１Ｒ，６Ｓ）−９−メチル−４−オキソ−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、ビニメチニブ、ミドスタウリン、エベロリムス、１−メチル−５−（（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン、パシレオチドジアスパルタート、ドビチニブ、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、Ｎ６−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド、５−クロロ−Ｎ２−（２−フルオロ−５−メチル−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、バルスポダール、及びバタラニブコハク酸塩からなる群から選択される。
【０３０８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１種以上の所定の抗原に対する免疫応答を刺激することを意図する１種以上のワクチンと併用して投与される。本発明に使用できる標的抗原の例として、腫瘍抗原：メソテリン、ウイルムス腫瘍−１関連タンパク質（アイソフォームＡ、アイソフォームＢ、アイソフォームＣ、アイソフォームＤを含む）、角質層キモトリプシン酵素及び変異体など、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ及びＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ、ＣＣＫ−Ｂ、グリピカン−３、コアクトシン様タンパク質、前立腺幹細胞抗原、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ＳＴＥＡＰ、ＰＣＴＡ−１、ＰＴＩ−１、プロスタターゼ、プロテイナーゼ３、がん精巣抗原などが挙げられるが、これに限定されない。この列挙は、限定を意図するものではない。
【０３０９】
投与及び投与量
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。このような方法には、薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する製剤での、非腸管外、非経口、吸入スプレー、局所、または経直腸を含むがこれらに限定されない種々の手段が含まれる。「非腸管外投与」は、経口、頬側、舌下、局所、経皮、眼、耳、鼻、直腸、子宮頸部、肺、粘膜、及び膣といった経路を包含する。本明細書で使用される非経口という用語には、様々な注入技術による皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外の注射が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される動脈内注射及び静脈内注射には、カテーテルを介した投与が含まれる。冠内ステント及び冠内リザーバーを介した投与も企図される。本発明の化合物の腫瘍内（腫瘍塊への直接的な）投与または腫瘍周囲（腫瘍塊の周辺）の投与は、局所浸潤ＤＣを直接活性化する、腫瘍細胞アポトーシスを直接促進する、または腫瘍細胞を細胞毒性剤に感作させることができる。
【０３１０】
一実施形態では、本発明の化合物を経口投与してもよい。化合物が胃腸管に入るように経口投与が嚥下を伴っても、化合物が口から直接血流に入るように頬側投与または舌下投与を用いてもよい。
【０３１１】
本発明の化合物は、血流、筋肉、内臓、または腫瘍に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、腫瘍内（腫瘍塊に直接）、腫瘍周囲（腫瘍塊の周辺）、及び皮下が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとして、針（マイクロニードルを含む）付き注射器、無針注射器、及び注入技術が挙げられる。
【０３１２】
投与量は、患者の要件、治療する病態の重症度、及び用いられる具体的な化合物に応じて変更することができる。特定の状況に適した投与量の決定は、医療分野の当業者が下すことができる。合計１日用量を、終日かけてまたは連続送達を供給する手段によって少しずつ分割して投与してもよい。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ（例えば約０．００１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ；約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１ｍｇ／Ｋｇ；約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約０．５ｍｇ／Ｋｇ）の投与量で投与することができる。
【０３１４】
前述の投与量は、毎日（例えば、単回投与または２回以上の分割投与として）投与することも、または毎日投与しなくてもよい（例えば、隔日、２日おき、３日おき、週に１回、週に２回、２週間に１回、１か月に１回）。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、またはそれ以上である。さらなる実施形態では、投与を停止する期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、またはそれ以上である。一実施形態では、治療用化合物は、一定期間と、それに続く期間に分けて個体に投与される。別の実施形態では、第１の期間及び第１の期間後の第２の期間にわたり治療用化合物を投与し、第２の期間の投与を停止した後、第３の期間で治療用化合物の投与を開始し、第３の期間後の第４の期間で投与を停止する。本実施形態の一態様では、治療用化合物の投与期間と、その後の投与停止期間が、確定期間または未確定期間にわたり繰り返される。さらなる実施形態では、投与の期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、またはそれ以上である。さらなる実施形態では、投与を停止する期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間、１１か月間、１２か月間、またはそれ以上である。
【０３１６】
作製方法
本発明の化合物及びその中間体は、有機合成分野の当業者に公知であるいくつかの方法で調製することができる。非限定的な実施例を以下に例示する。これらの方法は代表的なものであり、限定ではないことは当業者に理解されている。本明細書に記載の化合物のいくつかは、ＵＳ２０１５／００５６２２４、ＷＯ２０１７／０２７６４５、またはＷＯ２０１７／０２７６４６に記載の方法により合成することができ、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。出発物質及び中間体は、民間の供給元から購入しても、公知の手順により作製してもよい。当業者はまた、本明細書に記載の条件及び試薬を、当技術分野で認められている代替等価物と入れ替え可能であることも認識しているであろう。
【０３１７】
請求項の範囲内である、以下に示す実施例の変形は、当業者の理解の範囲内であり、本明細書で記載及び特許請求される本発明の範囲内に入るとみなされる。網羅的な実施例がなくとも、本開示を前提として、当業者が本発明を調製及び使用できることを読者は認識しているであろう。
【０３１８】
ボラノホスフェートの一般合成
ボラノホスフェートの一般合成方法は、参照により本明細書に組み込まれるＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７，４７４６−４７９６で参照することができる。ホスホロアミダイトを経由したボラノホスフェートの合成は十分に実証されている。一例の概略をスキーム１に示す。
【０３１９】
ＤＭＴｒヌクレオシドホスホロアミダイトと遊離５´−ＯＨ−ヌクレオシドを１Ｈ−テトラゾールの存在下で反応させ、中間体である亜リン酸トリエステルを形成し、次いでこれをジメチルスルフィド−ボランで酸化することによりジヌクレオシドボラノホスフェート（ボラノホスホトリエステル）に変換することができる。
【０３２０】
スキーム１．ジヌクレオシドボラノホスフェートの合成
【化１３９】
2020532585.tif 000146
【０３２１】
Ｊｉｎ，Ｙ．；Ｊｕｓｔ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，６４２９（スキーム１）。
【０３２２】
ボラノホスフェートは、Ｈ−ホスホネート経由で合成することもできる。スキーム２Ａ及び２Ｂに示すように、Ｈ−ホスホネートジエステルの活性化亜リン酸トリエステルへの変換をＢＳＡによるシリル化により達成でき、過剰ＤＩＰＥＡ：ＢＨ３またはＢＨ３．ＳＭｅ２による原位置ホウ素化によりボラノホスホトリエステルを形成することができる。ＮＨ４ＯＨによる保護基の除去後に所望のジヌクレオシドボラノホスフェートジエステルを得ることができる。
【０３２３】
スキーム２Ａ．Ｈ−ホスホネート経由のジヌクレオシドボラノホスフェートの合成
【化１４０】
2020532585.tif 000147
【０３２４】
Ｈｅ，Ｋ．Ｚ．；Ｓｅｒｇｕｅｅｖ，Ｄ．Ｓ．；Ｓｅｒｇｕｅｅｖａ，Ｚ．Ａ．；Ｓｈａｗ，Ｂ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，４６０１．（スキーム２Ａ）
【０３２５】
スキーム２Ｂ．Ｈ−ホスホネート経由のジヌクレオシドボラノホスフェートの合成
【化１４１】
2020532585.tif 000148
【０３２６】
Ｐｒｏｓｐｅｒｉ，Ｄ．；Ｐａｎｚａ，Ｌ．；Ｐｏｌｅｔｔｉ，Ｌ．；Ｌａｙ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，４８１１（スキーム２Ｂ）
【０３２７】
上記の文献に基づいて、ボラノホスフェートを含む（２´−５´）（３´−５´）ホスホジエステルヌクレオチド間結合（２´，３´で示す）の一般合成経路を以下に示す（スキーム３〜８）。２´，３´−環状ジヌクレオチドの２´−５´結合がボラノホスフェートである場合に提案される合成経路をスキーム３またはスキーム４に示し、ボラノホスフェートが２´，３´−環状ジヌクレオチドの３´−５´結合である場合に提案される合成経路をスキーム５またはスキーム６に示す。各合成経路で４つの異性体を得ることができる。スキーム７及びスキーム８に概略を示すような、２つのボラノホスフェートヌクレオチド間結合をもつ環状ヌクレオチドも達成することができる。
【０３２８】
３´，３´−環状ジヌクレオチドボラノホスフェートの一般合成経路をスキーム９〜１２に示す。１つのボラノホスフェートヌクレオチド間結合を含む環状ヌクレオチドは、スキーム９またはスキーム１０に例示する合成経路により得られ、２つのボラノホスフェートの場合の合成方法はスキーム１１及びスキーム１２に詳細が示されている。リボース部分の３´位または５´位に結合したアミノ結合を含む環状ジヌクレオチドボラノホスフェートは、それぞれスキーム１３、１４、及び１５に示すように合成される。
【０３２９】
２´，２´−環状ジヌクレオチドボラノホスフェートの一般合成経路をスキーム１６及びスキーム１７に示す。
【０３３０】
環状ジヌクレオチドチオホスフェートまたは環状ジヌクレオチドホスフェートの合成方法をスキーム１８、１９、及び２０に示す。
【０３３１】
スキーム３〜２０では、該当する場合、以下の定義が適用される：
Ｚ１及びＺ２は独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣから選択され；
ＣＥはＣＨ２ＣＨ２ＣＮであり；
Ｑａ、Ｑｂ＝核酸塩基であり；
Ｑａｐは保護された核酸塩基Ｑａの略称であり、Ｑｂｐは保護された核酸塩基Ｑｂの略称である。
【０３３２】
方法１
本開示の化合物を調製するための一方法の概略をスキーム３に示す。アミノ基（利用可能な場合）がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、２´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドからシーケンスを開始する。２−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２で酸化することによりジヌクレオシドボラノホスフェート（ボラノホスホトリエステル）に変換することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。環化生成物は、ＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドのいずれかによって即座に酸化することができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３３３】
スキーム３．環状ジヌクレオチドの合成
【化１４２】
2020532585.tif 000149
【０３３４】
方法２
上記化合物を調製する別の方法をスキーム４に詳細に示す。完全に保護されたリボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの３−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドで酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。環化生成物をジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２と反応させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３３５】
スキーム４．環状ジヌクレオチドの合成
【化１４３】
2020532585.tif 000150
【０３３６】
方法３
本開示の化合物を調製するための一例をスキーム５に詳細に示す。アミノ基（利用可能な場合）がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、２´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドからシーケンスを開始する。完全に保護されたリボヌクレオシドの２−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドで酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。環化生成物をジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２と反応させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３３７】
スキーム５．環状ジヌクレオチドの合成
【化１４４】
2020532585.tif 000151
【０３３８】
方法４
上記化合物を調製する別の方法をスキーム６に詳細に示す。完全に保護されたリボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの３−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２で酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。次に環化生成物をＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドと反応させる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３３９】
スキーム６．環状ジヌクレオチドの合成
【化１４５】
2020532585.tif 000152
【０３４０】
方法５
本開示の化合物を調製するための一例をスキーム７に詳細に示す。スキーム３に示すように合成できるジヌクレオチド中間体は、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化することができる。環化生成物をジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２と反応させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３４１】
スキーム７．環状ジヌクレオチドの合成
【化１４６】
2020532585.tif 000153
【０３４２】
方法６
上記化合物を調製する別の方法をスキーム８に詳細に示す。スキーム６に示すように合成できるジヌクレオチドは、スキーム７に示す同じ合成スキームに従って環状ジヌクレオチドを調製することができる。
【０３４３】
スキーム８．環状ジヌクレオチドの合成
【化１４７】
2020532585.tif 000154
【０３４４】
方法７
本開示の化合物を調製するための一例をスキーム９に詳細に示す。アミノ基（利用可能な場合）がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、３´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドからシーケンスを開始する。完全に保護されたリボヌクレオシドの３−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドで酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。環化生成物をジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２と反応させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３４５】
スキーム９．環状ジヌクレオチドの合成
【化１４８】
2020532585.tif 000155
【０３４６】
方法８
上記化合物を調製する別の方法をスキーム１０に詳細に示す。完全に保護されたリボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの３−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２で酸化する。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。次に環化生成物をＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドと反応させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３４７】
スキーム１０．環状ジヌクレオチドの合成
【化１４９】
2020532585.tif 000156
【０３４８】
方法９
本開示の化合物を調製するための一例をスキーム１１に詳細に示す。アミノ基がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、３´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドからシーケンスを開始する。完全に保護されたリボヌクレオシドの３−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２で酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。環化生成物をジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２と反応させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３４９】
スキーム１１．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５０】
2020532585.tif 000157
【０３５０】
方法１０
２´，３´−ボラノホスフェートを作製する別の方法をスキーム１２に例示する。Ｇ１はＷＯ２０１４／１８９８０５Ａ１に報告されているように調製した。ＢＳＡによるシリル化により、Ｈ−ホスホネートジエステルを、活性化された亜リン酸トリエステルに変換することができる。ＢＨ３．ＳＭｅ２による原位置ホウ素化により、ボラノホスホトリエステルを形成でき、ＮＨ４ＯＨ続いてフッ素アニオンで処理してジヌクレオシドボラノホスフェートジエステルを得ることができる。
【０３５１】
スキーム１２．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５１】
2020532585.tif 000158
【０３５２】
Ｑａｐ、Ｑｂｐ＝アミノ基がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護された保護核酸塩基。
【０３５３】
Ｑａ、Ｑｂ＝アミノ基がアルキルまたはベンジルで置換されている核酸塩基。
【０３５４】
方法１１
スキーム１３は、リボース部分の３´位に結合したアミノ結合を含む本明細書に開示される環状ジヌクレオチドボラノホスフェートの合成例を示す。化合物Ｓ１をピリジントリフルオロアセテートの存在下で３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルで処理してシーケンスを開始し、ホスホロアミダイトＳ２を得ることができる。引き続き、水または硫化水素処理により、それぞれホスホネートＳ３ａまたはホスホノチオエートＳ３ｂを得ることができる。次に、化合物Ｓ４を四塩化炭素中のトリエチルアミンの存在下で化合物Ｓ３ａまたはＳ３ｂのいずれかと混和することで、それぞれホスホロアミダートＳ５ａまたはホスホロアミドチオエートＳ５ｂのいずれかを生成することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。次に、環化生成物をジメチルスルフィド−ボランと反応させることができる。メチルアミン及びトリエチルアミン−フッ化水素複合体で処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３５５】
スキーム１３．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５２】
2020532585.tif 000159
【０３５６】
方法１２
スキーム１４は、リボース部分の５´位に結合したアミノ結合を含む本明細書に開示される環状ジヌクレオチドボラノホスフェートの合成例を示す。化合物Ｓ８をピリジントリフルオロアセテートの存在下で３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルで処理してシーケンスを開始し、ホスホロアミダイトＳ９を得ることができる。引き続き、水または硫化水素処理により、それぞれホスホネートＳ１０ａまたはホスホノチオエートＳ１０ｂを得ることができる。次に、ＷＯ２０１７／１２３６６９に報告されているように合成できる化合物Ｓ１１を四塩化炭素中のトリエチルアミンの存在下で化合物Ｓ１０ａまたはＳ１０ｂのいずれかと混和することで、それぞれホスホロアミダートＳ１２ａまたはホスホロアミドチオエートＳ１２ｂのいずれかを生成することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。次に、環化生成物をジメチルスルフィド−ボランと反応させることができる。メチルアミン及びトリエチルアミン−フッ化水素複合体で処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３５７】
スキーム１４．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５３】
2020532585.tif 000160
【０３５８】
方法１３
スキーム１５は、リボース部分の３´位に結合したアミノ結合を含む本明細書に開示される環状ジヌクレオチドボラノホスフェートの合成例を示す。化合物Ｓ１５をピリジントリフルオロアセテートの存在下で３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルで処理してシーケンスを開始し、ホスホロアミダイトＳ１６を得ることができる。引き続き、水または硫化水素処理により、それぞれホスホネートＳ１７ａまたはホスホノチオエートＳ１７ｂを得ることができる。次に、化合物Ｓ４を四塩化炭素中のトリエチルアミンの存在下で化合物Ｓ１７ａまたはＳ１７ｂのいずれかと混和することで、それぞれホスホロアミダートＳ１８ａまたはホスホロアミドチオエートＳ１８ｂのいずれかを生成することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。次に、環化生成物をジメチルスルフィド−ボランと反応させることができる。メチルアミン及びトリエチルアミン−フッ化水素複合体で処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３５９】
スキーム１５．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５４】
2020532585.tif 000161
【０３６０】
方法１４
本開示の化合物を調製するための一例をスキーム１６に詳細に示す。アミノ基がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、２´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドからシーケンスを開始する。完全に保護されたリボヌクレオシドの２−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２で酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。次に環化生成物をＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドと反応させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３６１】
スキーム１６．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５５】
2020532585.tif 000162
【０３６２】
方法１５
本開示の実施例を調製するための一方法をスキーム１７に詳細に示す。アミノ基がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、２´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドからシーケンスを開始する。完全に保護されたリボヌクレオシドの２−ホスホロアミダイトを第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２で酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリルの存在下で環化を達成することができる。環化生成物をジメチルスルフィド−ボランまたはＢＨ（Ｒｂ）２と反応させることができる。ｔｅｒｔ−ブチルアミンとメチルアミンまたは水酸化アンモニウムで処理すると、環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３６３】
スキーム１７．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５６】
2020532585.tif 000163
【０３６４】
方法１６
本開示の化合物を調製するための一例をスキーム１８に詳細に示す。アミノ基がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、３´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドからシーケンスを開始する。完全に保護されたリボヌクレオシドの３−ホスホロアミダイトを、２´−Ｈ−ホスホネートを含む第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドで酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシドの存在下で環化を達成することができる。次に、環化生成物を３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オンまたはヨウ素水溶液と即時反応させることができる。シリル保護を使用する場合、ｔ−ブチルアミンとメチルアミンに加えてフッ化物アニオンで処理すると、目的の環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３６５】
スキーム１８．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５７】
2020532585.tif 000164
【０３６６】
方法１７
本開示の化合物を調製するための一例をスキーム１９に詳細に示す。アミノ基がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、３´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドからシーケンスを開始する。完全に保護されたリボヌクレオシドの３−ホスホロアミダイトを、３´−Ｈ−ホスホネートを含む第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドで酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシドの存在下で環化を達成することができる。環化生成物を３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オンまたはヨウ素水溶液と即時反応させることができる。シリル保護の場合、ｔ−ブチルアミンとメチルアミンに加えてフッ化物アニオンで処理すると、目的の環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３６７】
スキーム１９．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５８】
2020532585.tif 000165
【０３６８】
方法１８
本開示の化合物を調製するための一例をスキーム２０に詳細に示す。アミノ基がアルキル基またはフェニルカルボニル基で適切に保護され、２´−Ｏ位にホスホロアミダイト官能基、及び５´−Ｏ位にＤＭＴｒエーテルを有する核酸塩基をもつ、修飾リボヌクレオシドからシーケンスを開始する。完全に保護されたリボヌクレオシドの３−ホスホロアミダイトを、２´−Ｈ−ホスホネートを含む第２の修飾リボヌクレオシドまたはチオヌクレオシドの５´−ヒドロキシルと反応させて亜リン酸トリエステルを得ることができ、これをさらにＤＤＴＴまたはｔｅｒｔ−ブチルペルオキシドで酸化することができる。酸性条件下でＤＭＴｒを除去した後、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−オキシドの存在下で環化を達成することができる。環化生成物を３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オンまたはヨウ素水溶液と即時反応させることができる。シリル保護の場合、ｔ−ブチルアミンとメチルアミンに加えてフッ化物アニオンで処理すると、目的の環状ジヌクレオチドを得ることができる。
【０３６９】
スキーム２０．環状ジヌクレオチドの合成
【化１５９】
2020532585.tif 000166
【実施例】
【０３７０】
略語：ＤＣＡ＝ジクロロ酢酸。ＤＤＴＴ＝３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン。ＤＣＭ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン。ＯＣＥ＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ。ＭｅＣＮ＝アセトニトリル。ＭｅＯＨ＝メタノール。ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム。ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。ＤＭＴｒ＝４，４´−ジメトキシトリチル。ＢＳＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド。ＤＤＴＴ＝３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン。ＤＭＴｒＣｌ＝４，４´−ジメトキシトリチルクロリド。
【０３７１】
中間調製物
実施例ｉ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル−（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（１ａ）の調製
【化１６０】
2020532585.tif 000167
【０３７２】
工程１：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドの合成。
【化１６１】
2020532585.tif 000168
【０３７３】
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（３０ｍＬ）と共沸させた。ＤＭＴｒＣｌ（６．８１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。２つの並行反応が実行された。次に、混和した混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：２）で精製して、化合物Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１６．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、収率８３．９％、純度９５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７６．２ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．１５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ８．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ − ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ３．３５ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ −２０１．１４ （ｓ， １Ｆ）。
【０３７４】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル−（２−シアノエチル）ジイソプロピルホスホロアミダイト（１ａ）
【化１６２】
2020532585.tif 000169
【０３７５】
３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（６．４２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、６．７７ｍＬ、１．８当量）をＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ））−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（８．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に０℃で添加し、次いでＤＣＩ（２．２４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。２つの並行反応が実行された。次に、混和した混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１ａ（１８．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、収率７８．１％、純度９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８７６．３ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ − ７．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ６．８５ − ６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５９ − ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ − ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ − ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．６５ − ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ − ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．９， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ − １．１１ （ｍ， １２Ｈ） １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ −１９９．１２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ７７．０ Ｈｚ， １Ｆ） ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １４９．５８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １３．７ Ｈｚ， １Ｐ）。
【０３７６】
実施例ｉｉ：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１ｂ）の調製
【化１６３】
2020532585.tif 000170
【０３７７】
工程１：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドの合成
【化１６４】
2020532585.tif 000171
【０３７８】
ＴＢＳＣｌ（３．０３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ、１．５当量）をＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。２つの並行反応が実行された。次に、混和した混合物をＤＣＭ（４５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１６．０ｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
工程２：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドの合成
【化１６５】
2020532585.tif 000172
【０３８０】
ＤＭＴｒＣｌ（６．７８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（６．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に２５℃で添加し、続いてＤＢＵ（４．０６ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ、４．０２ｍＬ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。２つの並行反応が実行された。次に、混和した混合物をＤＣＭ（４５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（３０．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ７９０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
工程３：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１ｂ）の合成
【化１６６】
2020532585.tif 000173
【０３８２】
Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１０．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に２５℃でＴＢＡＦ（１Ｍ、２６．６ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。２つの並行反応が実行された。次に、混和した混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１ｂ）（１７．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、収率８５．１％、純度９０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７６．２０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １１．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ − ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２７ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ −２００．７４ （ｓ， １Ｆ）。
【０３８３】
実施例ｉｉｉ：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）イソブチルアミド（２ａ）の調製
【化１６７】
2020532585.tif 000174
【０３８４】
【化１６８】
2020532585.tif 000175
を出発物質として、中間体１ｂの合成について記載された実施例ｉｉに従って、中間体２ａを合成した。
【０３８５】
２ａ：ＬＣ−ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）：６５８．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．１４ （ｓ， １ Ｈ）， １１．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０−７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８−７．１８ （ｍ， ７ Ｈ）， ６．９４−６．７９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４１−４．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７０−３．７１ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４２−３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ６．８ Ｈｚ， ６ Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −２０２．８７。
【０３８６】
実施例ｉｖ：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）ジプロピルニッケル（３ａ）の調製
【化１６９】
2020532585.tif 000176
【０３８７】
【化１７０】
2020532585.tif 000177
を出発物質として、中間体１ａの合成について記載された実施例ｉに従って、中間体３ａを合成した。
【０３８８】
３ａ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０１−８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ６．６８−６．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１１−６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４−５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１−４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３−３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４２−３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２−３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２−１．１１ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５０．３１ （ｓ， １Ｐ）， １４９．６１ （ｓ， １Ｐ）。
【０３８９】
実施例ｖ：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）ジプロピルニッケル（８ａ）の調製
【化１７１】
2020532585.tif 000178
【０３９０】
化合物８ａは、ＷＯ２０１７０７５４７７Ａ１に記載の方法に従って調製されたＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ．４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドから実施例ｉに従って合成した。
【０３９１】
実施例ｖｉ：（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）ジプロピルニッケル（１０ａ）の調製
【化１７２】
2020532585.tif 000179
【０３９２】
工程１：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１０−２）の合成
【化１７３】
2020532585.tif 000180
【０３９３】
１０００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（３５ｇ、９３．７４７ｍｍｏｌ、１当量、ＷＯ２０１７０７５４７７Ａ１に従って調製）及びＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１６．９６ｇ、１１２．４９７ｍｍｏｌ、１．２当量）のピリジン（３００ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１５：１）溶出によるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、３０ｇのＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１０−２）を黄色固体として得た（６６．７０％）。
【０３９４】
工程２：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１０−３）の合成
【化１７４】
2020532585.tif 000181
【０３９５】
１０００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［［（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（３０ｇ、６１．５２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＴｒ−Ｃｌ（４１．５９ｇ、１２３．０５０ｍｍｏｌ、２当量）、及びＤＭＡＰ（１５．０３ｇ、１２３．０５０ｍｍｏｌ、２当量）のピリジン（５００ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、５００ｍＬの水でクエンチした。得られた溶液を２×１０００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を真空濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）溶出によるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、２２ｇのＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１０−３）を黄色固体として得た（４５．８０％）。
【０３９６】
工程３：Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（１０ａ）の合成
【化１７５】
2020532585.tif 000182
【０３９７】
５００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］−５−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−フルオロオキソラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（２２ｇ、２７．８４９ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ−３ＨＦ（８．９８ｇ、５５．６９８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）溶出によるカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、１４．７３８０ｇのＮ−［９−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル））メトキシ］−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミドを白色固体としてを得た（１０ａ、７８．３２％）。ＬＣＭＳ：（ＥＳ， ｍ／ｚ）：６７６．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： δ １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．１４ （ｍ， ７Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３０．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： δ −１９９．２１ （１Ｆ）。
【０３９８】
実施例ｖｉｉ：Ｎ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（１２ａ）の調製
【化１７６】
2020532585.tif 000183
【０３９９】
化合物１２ａは、ＷＯ２０１７０７５４７７Ａ１に報告された手順に従って調製され
た
【化１７７】
2020532585.tif 000184
から、実施例ｖｉに従って調製した。
【０４００】
実施例ｖｉｉｉ：（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）ホスファニル）ジプロピルニッケル（１４ａ）の調製
【化１７８】
2020532585.tif 000185
【０４０１】
化合物１４ａは、ＷＯ２０１７０７５４７７Ａ１に記載の方法に従って調製されたＮ−（９−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミドから、実施例ｉに従って合成した。
【０４０２】
本開示の化合物の合成
実施例１：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＳ）−２，９−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，１０−ジフルオロ−１２−メルカプト−５，１２−ジオキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレートの４つの立体異性体（化合物Ａ１〜Ａ４）の合成
【化１７９】
2020532585.tif 000186
【０４０３】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）（２−シアノエチル）ホスファイト（１ｃ）の合成
【化１８０】
2020532585.tif 000187
【０４０４】
化合物１ａ（５．０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物１ｂ（７．１３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ×２）と共沸させた。モレキュラーシーブ３Å（５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、５当量）を化合物１ａ及び化合物１ｂのＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に２５℃で添加し、続いてＴＦＡ−ピリジン（２．１４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。濾過してＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物１ｃ（１２ｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ７２５．８ ［（Ｍ＋Ｈ）／２］＋。
【０４０５】
工程２：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（１ｄ）の合成
【化１８１】
2020532585.tif 000188
【０４０６】
ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２Ｍ、４．５５ｍＬ、３．３当量）を化合物１ｃ（４．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２８ｍＬ）溶液に０℃で添加し、０．５時間撹拌した。３つの並行反応が実行された。次に、混和した混合物をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物１ｄ（１２．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
【０４０７】
工程３：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ５−ホスファニル）トリヒドロボレート（１ｅ）の合成
【化１８２】
2020532585.tif 000189
【０４０８】
化合物１ｄ（４．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）の８０％ＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（３／１）（８０ｍＬ）溶液を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。再結晶と濾過の後、得られたケークをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で精製し、化合物１ｆ（０．５ｇ、５２３μｍｏｌ、収率１９．１％、純度９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８６０．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程４：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＳ）−２，９−ビス（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−５λ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレート（１ｆ）の合成
【化１８３】
2020532585.tif 000190
【０４１０】
化合物１ｅ（０．５１．００ｇ、５８１μｍｏｌ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２Ｈ−テトラゾール（０．４５Ｍ、７．７６ｍＬ、６００当量）をＡＣＮ（７ｍＬ）続いて（７．００ｍＬ）に溶解した溶液に、４Ａモレキュラーシーブ（１．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラゾール（９０７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、６．００当量）、及び３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（２６３（５２５ｍｇ、８７２μｍｏｌ、２７７１．７４ｍｍｏｌ、５５３ｕＬ、１．５５０当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、２時間、ＴＬＣを行った（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、生成物：Ｒｆ＝０．４３）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物１ｆ（純度４０％）のＡＣＮ（７ｍＬ）溶液を淡黄色溶液として得た。反応混合物が完成した。反応混合物を次の工程にそのまま使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９５９．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
工程５：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＳ）−２，９−ビス（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロ−１２−スルフィドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−５λ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレート（１ｇ）の合成
【化１８４】
2020532585.tif 000191
【０４１２】
ＤＤＴＴ（１０７ｍｇ、５２１μｍｏｌ、１．０当量）を化合物１ｆ（０．５ｇ、５２１μｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に２５℃で添加し、０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１ｆが完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜３０：１）で精製し、化合物１ｇ（０．１４ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ４９６．４ ［１／２（Ｍ＋Ｈ）］＋。
【０４１３】
工程６：化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の合成
【化１８５】
2020532585.tif 000192
【０４１４】
化合物１ｇ（０．１４ｇ、１４１．３２μｍｏｌ、１当量）を、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ（２ｍＬ、３０重量％）溶液に２５℃で溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣで精製して２つのピークの混合物を得た。ＲＴ＝１．６９３、１．８７０分。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例２：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＳ）−９−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，１０−ジフルオロ−１２−メルカプト−５，１２−ジオキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレートの４つの立体異性体（化合物Ｂ１〜Ｂ４）の合成
【化１８６】
2020532585.tif 000193
【０４１６】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）（２−シアノエチル）ホスファイト（２ｂ）の合成
【化１８７】
2020532585.tif 000194
【０４１７】
化合物１ａ（７．６２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び化合物２ａ（５．２０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ−Ｐｙ（１．０Ｍ、１７．３９ｍＬ、２．２０当量）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮し、２ｂ（１１．３３ｇ）を淡黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） １４３２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
工程２：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（２ｃ）の合成
【化１８８】
2020532585.tif 000195
【０４１９】
化合物２ｂ（１１．３３ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、２．６１ｍＬ、３．３０当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ、１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、化合物２ｃ（１１．４ｇ、粗製物）を黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４２０】
工程３：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−λ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（２ｄ）の合成
【化１８９】
2020532585.tif 000196
【０４２１】
化合物２ｃ（１１．４ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を８０％ＡｃＯＨ／ＡＣＮ（７．８１ｍｍｏｌ、２５０ｍＬ）に２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２ｄ（２．５０ｇ、収率３７．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８４２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４−８．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１−６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０−６．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５−５．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２−４．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５３−３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．００−１．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ：（１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） １１５．３３ （ｓ， １Ｐ）。
【０４２２】
工程４：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＳ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロ−９−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−５λ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレート（２ｅ）の合成
【化１９０】
2020532585.tif 000197
【０４２３】
化合物２ｄ（１．００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、５−エチルスルファニル−２Ｈ−テトラゾール（０．９２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、６．００当量）、３Ａモレキュラーシーブ（１．００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（０．５３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、生成物：Ｒｆ＝０．５１）は、化合物２ｅが完全に消費されたことを示した。淡黄色溶液を次の工程にそのまま使用した。
【０４２４】
工程５：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＳ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロ−９−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１２−スルフィドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−５λ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレート（２ｆ）
【化１９１】
2020532585.tif 000198
【０４２５】
化合物２ｅ（１．１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＤＴＴ（２４４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ×２）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ、２５ｍＬ）で抽出した後、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１〜３０／１）で精製し、化合物２ｆ（０．４０ｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
【０４２６】
工程６：化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の合成
【化１９２】
2020532585.tif 000199
【０４２７】
化合物２ｆ（０．４０ｇ、４１１ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＮＨ２（１８ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％）溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＡＣＮ（５ｍＬｘ２）で希釈し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜１８％、１２分）で精製して、化合物Ｂ１（５．０ｍｇ）、Ｂ２（８．０ｍｇ）、Ｂ３（０．８ｍｇ）、及びＢ４（１２．０ｍｇ）を白色泡状物として得た。Ｂ１：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９１．１ （Ｍ−Ｈ）−；Ｂ２：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９１．０ （Ｍ−Ｈ）−；Ｂ３：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９１．０ （Ｍ−Ｈ）−；Ｂ４：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９１．０ （Ｍ−Ｈ）−，１Ｈ ＮＭＲ：（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： δ  ７．８７−８．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９６−６．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２−５．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３−４．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．３９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
【０４２８】
実施例３：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）−２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，１０−ジフルオロ−１２−メルカプト−５，１２−ジオキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレートの４つの立体異性体（化合物Ｃ１〜Ｃ４）の合成
【化１９３】
2020532585.tif 000200
【０４２９】
工程１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）（２−シアノエチル）ホスファイト（３ｂ）の合成
【化１９４】
2020532585.tif 000201
【０４３０】
化合物３ａ（６．７０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び化合物１ｂ（５．２８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液に２５℃でＴＦＡ−Ｐｙ（１．０Ｍ、１５．６ｍＬ、２．００当量）を添加し、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して残渣（１１．１９ｇ、粗製物）を淡黄色泡状物として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） １４３０．４ （Ｍ−１）−。
【０４３１】
工程２：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロ−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）−λ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（３ｃ）の合成
【化１９５】
2020532585.tif 000202
【０４３２】
化合物３ｂ（１１．１９ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、２．５８ｍＬ、３．３０当量）を添加し、０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、化合物３ｃ（１１．３ｇ、粗製物）を黄色固体として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４３３】
工程３：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−λ５−ホスファニル）トリヒドロボレート（３ｄ）の合成
【化１９６】
2020532585.tif 000203
【０４３４】
化合物３ｃ（１１．３ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に２５℃で８０％ＡｃＯＨ／ＡＣＮ（７．８１ｍｍｏｌ、８０ｍＬ）を添加し、１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製して化合物３ｄ（３．２０ｇ、収率３８．４％）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８４２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） １３８．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）， １１５．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）。
【０４３５】
工程４：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）−９−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）オクタヒドロ２Ｈ，７Ｈ−５λ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−ｙｌ）トリヒドロボレート（３ｅ）の合成
【化１９７】
2020532585.tif 000204
【０４３６】
化合物３ｄ（１．００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、５−エチルスルファニル−２Ｈ−テトラゾール（０．９２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、６．００当量）、３Ａモレキュラーシーブ（１．００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（０．５３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次の工程でそのまま使用した。
【０４３７】
工程５：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）−９−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロ−２−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−λ２−スルフィドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−５λ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレート（３ｆ）の合成
【化１９８】
2020532585.tif 000205
【０４３８】
化合物３ｅ（１．１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＤＴＴ（０．３７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製し、化合物３ｆ（０．４３ｇ、収率２９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
工程６：化合物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、及びＣ４の合成
【化１９９】
2020532585.tif 000206
【０４４０】
化合物３ｆ（０．３５ｇ、３５９ｕｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＮＨ２（３．６０ｍｍｏｌ、８ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％、１０．０当量）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＡＣＮ（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘａｍｉｄｅ  １５０＊３０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［ＴＥＡＢ（１０ｍＭ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３％〜３０％、１０分）で精製し、化合物Ｃ１（５．０ｍｇ）、Ｃ２（１８．０ｍｇ）、Ｃ３（９ｍｇ）、及びＣ４（１５ｍｇ）を得た。
【０４４１】
Ｃ１：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９１．２ （Ｍ−１）−；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３−５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４−５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６−４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０−４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， −０．２４−０．６５ （ｍ， ３Ｈ）。
【０４４２】
Ｃ２：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９１．０ （Ｍ−１）−；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ  ８．０６−８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３−６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８−５．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５−４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４７−０．５４ （ｍ， ３Ｈ）。
【０４４３】
Ｃ３：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９１．１ （Ｍ−１）−；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ  ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２８−６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２−６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１−５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４−５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６−４．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
【０４４４】
Ｃ４：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６９０．９ （Ｍ−１）−；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ  ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６−５．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３−４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７−３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， −０．４９−０．５２ （ｍ， ３Ｈ）。
【０４４５】
実施例４：以下に示す化合物の４つの立体異性体（化合物Ｄ１〜Ｄ４）の合成
【化２００】
2020532585.tif 000207
【０４４６】
工程１：４つの立体異性体、化合物４ｂ１、４ｂ２、４ｂ３、及び４ｂ４の合成
【化２０１】
2020532585.tif 000208
【０４４７】
中間体４ａは、ＷＯ２０１４１８９８０５Ａ１に記載されているように合成した。ＢＳＡ（７９７．２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、９６８．７ｕＬ、３当量）を４ａ（１．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１５℃で添加し、０．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（９９２ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。次に、混合物を２５℃に加温し、０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４ａが完全に消費されたことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ、５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を密封管内で１５℃のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（９．１ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、純度２５％、５０．２当量）を１５℃で添加し、５０℃に加温した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。４０％〜６０％ＡＣＮのＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）水溶液で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ）により残渣を精製して、化合物４ｂ１（６０．０ｍｇ、４９．３μｍｏｌ、収率３．８２％、純度８９．０％）、４ｂ２（４０．０ｍｇ、３２．９μｍｏｌ、収率２．５５％、純度８９．０％）、４ｂ３（６８．０ｍｇ、５５．９μｍｏｌ、収率４．３３％、純度８９．０％）、及び４ｂ４（５０．０ｍｇ、４１．１μｍｏｌ、収率３．１８％、純度８９．０％）を得た。
【０４４８】
４ｂ１：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ５３９．２ ［（Ｍ−Ｈ）／２］−ＲＴ（ＬＣＭＳ）＝２．２３７分
【０４４９】
４ｂ２：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ５３９．２ ［（Ｍ−Ｈ）／２］−ＲＴ（ＬＣＭＳ）＝２．４２０分
【０４５０】
４ｂ３：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ５３９．２ ［（Ｍ−Ｈ）／２］−ＲＴ（ＬＣＭＳ）＝２．５３７分
【０４５１】
４ｂ４：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ５３９．２ ［（Ｍ−Ｈ）／２］−ＲＴ（ＬＣＭＳ）＝２．８９６分
【０４５２】
工程２ａ：Ｄ１及びＤ１´の合成
【化２０２】
2020532585.tif 000209
【０４５３】
ＮＨ４Ｆ（４１．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を化合物４ｂ１（６０．０ｍｇ、５５．５０μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に１５℃で添加した。混合物を６０℃に加温し、２０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物４ｂ１が完全に消費されたことを示した。揮発性成分を真空下で除去した。２０％〜５０％ＡＣＮのＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）水溶液で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ）により残渣を精製して、化合物Ｄ１（５．０ｍｇ）及び化合物Ｄ１´（７．５ｍｇ）を得た。
【０４５４】
Ｄ１：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８５１．１ （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ − ７．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３３ − ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ − ５．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ − ４．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５６ − ４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ − ４．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７１− ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １１４．９７ − １２３．３８ （ｍ， １Ｐ）， ６１．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）。
【０４５５】
Ｄ１´：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８５１．１ （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５− ７．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ − ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．６， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ６．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ − ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２６ − ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．４２ （ｍ， １Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９６．８０ − １０１．８５ （ｍ， １Ｐ）， ５８．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）。
【０４５６】
工程２ｂ：Ｄ２及びＤ２´の合成
【化２０３】
2020532585.tif 000210
【０４５７】
ＮＨ４Ｆ（２７．４ｍｇ、７４０μｍｏｌ、２０．０当量）を化合物４ｂ２（４０．０ｍｇ、３７．０μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に１５℃で添加した。混合物を６０℃に加温し、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４ｂ２が完全に消費されたことを示した。揮発性成分を真空下で除去した。２０％〜５０％ＡＣＮのＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）水溶液で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ）により残渣を精製して、化合物Ｄ２（６．２ｍｇ）及び化合物Ｄ２´（３．９ｍｇ）を得た。
【０４５８】
Ｄ２：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８５１．１ （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ − ７．４２ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ − ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ − ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ − ４．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０５ − ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ − ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）。３１Ｐ （１６２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９６．６６ （ｓ， １Ｐ）， ５３．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）
【０４５９】
Ｄ２´：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８５１．０ （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３０ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ − ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ − ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ） ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １２２．７４ （ｓ， １Ｐ）， ５８．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）。
【０４６０】
工程２ｃ：Ｄ３及びＤ３´の合成
【化２０４】
2020532585.tif 000211
【０４６１】
ＮＨ４Ｆ（３４．２ｍｇ、９２５μｍｏｌ、２０．０当量）を化合物４ｂ３（５０．０ｍｇ、４６．２μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に１５℃で添加した。混合物を６０℃に加温し、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４ｂ３が完全に消費されたことを示した。揮発性成分を真空下で除去した。１８％〜３８％ＡＣＮのＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）水溶液で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ）により残渣を精製して、化合物Ｄ３（７．０ｍｇ）及び化合物Ｄ３´（１１ｍｇ）を得た。
【０４６２】
Ｄ３：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８５１．１ （Ｍ−Ｈ）−。３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０５．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １８０．０ Ｈｚ， １Ｐ）， ６２．００ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）。
【０４６３】
Ｄ３´：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８５１．１ （Ｍ−Ｈ）−． δ ８．２３ − ８．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１１ − ６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ − ５．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１２ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １１６．５６ （ｓ， １Ｐ）， ５７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）。
【０４６４】
工程２ｄ：Ｄ４及びＤ４´の合成
【化２０５】
2020532585.tif 000212
【０４６５】
ＮＨ４Ｆ（２０．５ｍｇ、５５５．０μｍｏｌ、２０．０当量）を化合物４ｂ４（３０．０ｍｇ、２７．７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に１５℃で添加した。混合物を６０℃に加温し、２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４ｂ４が完全に消費されたことを示した。揮発性成分を真空下で除去した。２０％〜５０％ＡＣＮのＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＭ）水溶液で溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  １５０×２５  ５ｕ）により残渣を精製して、化合物Ｄ４（３．８ｍｇ）及び化合物Ｄ４´（５．０ｍｇ）を得た。
【０４６６】
Ｄ４：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８５１．０ （Ｍ−Ｈ）−。３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９９．２９ （ｓ， １Ｐ）， ５２．５４− ５９．８４ （ｍ， １Ｐ）。
【０４６７】
Ｄ４´：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８５１．０ （Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３３ − ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ − ８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ６．１０ − ６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ − ５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ − ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ − ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １１７．９５ （ｓ， １Ｐ）， ５８．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｐ）。
【０４６８】
実施例５：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）−２，９−ビス（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，１０−ジフルオロ−１２−ヒドロキシ−５，１２−ジオキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレートの２つの立体異性体（化合物Ｅ１及びＥ２）の合成
【化２０６】
2020532585.tif 000213
【０４６９】
工程１：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）−２，９−ビス（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロ−１２−オキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−５ｌ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレート（５ａ）の合成
【化２０７】
2020532585.tif 000214
【０４７０】
化合物１ｆ（１．１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（７．００ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＯＨ（５．５０Ｍ、２５４ｕＬ、１．２０当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ×２）でクエンチした。酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１〜３０／１）で精製し、化合物５ａ（０．２１ｇ、２１５ｕｍｏｌ、収率１８．４％）を白色固体として得た。
【０４７１】
工程２：化合物Ｅ１及びＥ２の合成
【化２０８】
2020532585.tif 000215
【０４７２】
１０ｍＬ丸底フラスコ中で、化合物５ａ（０．２１ｇ、２１５ｕｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ（２ｍＬ、３０重量％）（２ｍＬ）溶液に溶解し、２５℃で３時間撹拌した。ＡＣＮ（５ｍＬ×２）を加え、濃縮してＥｔＯＨを除去した。２５℃のＡＣＮで再結晶した後、残渣を分取ＨＰＬＣカラム（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜２０％、１０．５分）で精製し、Ｅ１（０．０２３ｇ、３４．８ｕｍｏｌ、純度９５．０％）及びＥ２（０．０２７ｇ、４０．９ｕｍｏｌ、純度９６．０％）を白色固体として得た。
【０４７３】
化合物Ｅ１：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６５９．１ （Ｍ−１）−。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０−６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４−５．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６−４．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０１−０．１２ （ｍ， ３Ｈ）。
【０４７４】
化合物Ｅ２：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６５９．１ （Ｍ−１）−。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ＝ １６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４０， ４．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３−５．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４−４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０４６−４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８−０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
【０４７５】
実施例６：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）−２−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−９−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，１０−ジフルオロ−１２−ヒドロキシ−５，１２−ジオキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレートの２つの立体異性体（化合物Ｆ１及びＦ２）の合成
【化２０９】
2020532585.tif 000216
【０４７６】
工程１：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＲ）−２，９−ビス（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロ−１２−オキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−５ｌ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレート（６ａ）の合成
【化２１０】
2020532585.tif 000217
【０４７７】
化合物３ｅ（１．１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＯＨ（５．５Ｍ、０．３２４ｍＬ、１．５０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １０μ  ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５０％、２５分）で精製し、化合物６ａ（０．２５ｇ、収率２１．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
工程２：化合物Ｆ１及びＦ２の合成
【化２１１】
2020532585.tif 000218
【０４７９】
化合物６ａ（０．２５ｇ、２６１ｕｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＮＨ２（２７０．５７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、４ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％、１０．０当量）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＡＣＮ（１０ｍＬ）を加え、混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜５％、１２分）で精製して、化合物Ｆ１（１３．０ｍｇ）及びＦ２（１５ｍｇ）を白色泡状物として得た。
【０４８０】
Ｆ１：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７５．１ （Ｍ−１）−；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９９−８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３−６．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０−５．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８−４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０−３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
【０４８１】
Ｆ２：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７５．１ （Ｍ−１）−；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．０４−６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１−５．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６−４．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
【０４８２】
実施例７：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＳ）−９−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，１０−ジフルオロ−１２−ヒドロキシ−５，１２−ジオキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレートの２つの立体異性体（化合物Ｇ１及びＧ２）の合成
【化２１２】
2020532585.tif 000219
【０４８３】
工程１：（（２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，７ａＲ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１４ａＳ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５，１２−ビス（２−シアノエトキシ）−３，１０−ジフルオロ−９−（２−イソブチルアミド−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１２−オキシドオクタヒドロ−２Ｈ，７Ｈ−５ｌ４−ジフロ［３，２−ｄ：３´，２´−ｊ］［１，３，７，９］テトラオキサ［２，８］ジホスファシクロドデセン−５−イル）トリヒドロボレート（７ａ）の合成
【化２１３】
2020532585.tif 000220
【０４８４】
化合物２ｅ（１．１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＯＨ（５．５Ｍ、０．３２４ｍＬ、１．５０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜４５％、１２分）で精製して、化合物７ａ（０．３ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
工程２：化合物Ｇ１及びＧ２の合成
【化２１４】
2020532585.tif 000221
【０４８６】
化合物７ａ（０．３０ｇ、３１３ｕｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＮＨ２（８ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＡＣＮ（１６ｍＬ）を加え、混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  １５０＊２５  ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜２０％、１２分）で精製して、化合物Ｇ１（１３．０ｍｇ）及びＧ２（３９．６ｍｇ）を白色泡状物として得た。
【０４８７】
Ｇ１：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７５．０ （Ｍ−１）−；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４−６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２−５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３−５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０−５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７−４．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， −０．２０−０．７８ （ｍ， ３Ｈ）。
【０４８８】
Ｇ２：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７５．１ （Ｍ−１）−；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８８−８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９０−６．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８−５．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６−４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
【０４８９】
実施例８：以下に示す化合物の４つの立体異性体（化合物Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、及びＨ４）の合成
【化２１５】
2020532585.tif 000222
【０４９０】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）（２−シアノエチル）ホスファイト（８ｂ）の合成
【化２１６】
2020532585.tif 000223
【０４９１】
化合物８ａ（６．００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び化合物１ｂ（４．６３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（４０．０ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ３Ａ（５．００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｙｒｉｎｅ−ＴＦＡ（１．００Ｍ、１０．２ｍＬ、１．５０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）及びブライン（８０．０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、化合物８ｂ（１０ｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。
【０４９２】
工程２：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（８ｃ）の合成
【化２１７】
2020532585.tif 000224
【０４９３】
化合物１５（１０．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液にＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１．００Ｍ、２２．７ｍＬ、３．３０当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して化合物８ｃ（１０ｇ、粗製物）を得て、次の工程で使用した。
【０４９４】
工程３：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（８ｄ）の合成
【化２１８】
2020532585.tif 000225
【０４９５】
化合物８ｃ（１０．０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（１．００Ｍ、６１．４ｍＬ、純度８０．０％、９．００当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ×２）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して残渣を得、２５℃で再結晶（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）した後、濾過した固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００／１〜１０／１）で精製し、化合物８ｄ（３．２０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率５４．４％）を淡黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） ０．３０ （ｂｒ， ３Ｈ）， ２．８４２−２．９０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５５−３．７８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１０−４．１８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４２９−４．４４８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５−５．６６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９６３−６．００９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４８−６．４１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３２−７．５６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２９−７．６４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４７−８．０６４ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５５９−８．５８１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７４６−８．７８４ （ｍ， ２Ｈ）， １１．２４１−１１．２６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０４９６】
工程４：化合物８ｅの合成
化合物８ｄ（０．５ｇ、５８１μｍｏｌ、１．０当量）をＡＣＮ（５ｍＬ×２）と共沸させて、ＭｅＯＨを除去する。化合物８ｄ（０．５ｇ、５８１μｍｏｌ、１．０当量）及び２Ｈ−テトラゾール（０．４５Ｍ、７．７６ｍＬ、６当量）のＡＣＮ（７ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ３Å（０．５ｇ、５８１μｍｏｌ、１当量）を添加し、続いて３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（２６３ｍｇ、８７２μｍｏｌ、２７７ｕｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物８ｅを得る。
【化２１９】
2020532585.tif 000226
【０４９７】
化合物８ｄ（１．２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ３Ａ（１．２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−エチルスルファニル−２Ｈ−テトラゾール（１．０９ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、６．００当量））、及び３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスファニル）オキシ）プロパンニトリル（６７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、７０８ｕＬ、１．６０当量）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を次の工程で使用した。
【０４９８】
工程５：化合物８ｆの合成
【化２２０】
2020532585.tif 000227
【０４９９】
ＤＤＴＴ（３５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を上記溶液に２５℃で加え、０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過した固体を酢酸エチル（１０．０ｍＬ、５．００ｍＬ）で洗浄し、合一した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０．０ｍＬ×２）及びブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製し、化合物８ｆ（０．１５ｇ、１５１ｕｍｏｌ、収率１３．０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９８９．１ （Ｍ−１）。
【０５００】
工程６：化合物Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、及びＨ４の合成
【化２２１】
2020532585.tif 000228
【０５０１】
化合物８ｆ（０．１５ｇ、１５１ｕｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＮＨ２（２．００ｍＬ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＡＣＮ（５．００ｍＬ×２）を加え、混合物を真空濃縮した。再結晶した後、濾過された固体を分取ＨＰＬＣカラム（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜１０％、１０．５分）で精製し、１種以上の異性体Ｈ１〜Ｈ４（ＨＰＬＣによる単一ピーク）を白色固体として得た（０．００３ｇ、４．４４ｕｍｏｌ、収率２．９４％）。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７５．０ （Ｍ−１）−。
【０５０２】
実施例９：以下に示す化合物の２つの立体異性体（化合物Ｉ１及びＩ２）の合成
【化２２２】
2020532585.tif 000229
【０５０３】
工程１：化合物９ａの合成
【化２２３】
2020532585.tif 000230
【０５０４】
化合物８ｅ（２．２２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＯＨ（５．５０Ｍ、７１８ｕＬ、１．７０当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ×２）でクエンチした。酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製し、化合物９ａ（０．１４ｇ、１４３ｕｍｏｌ、収率１０．２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９７３．２ （Ｍ−１）−。
【０５０５】
工程２  化合物Ｉ１及びＩ２の合成
【化２２４】
2020532585.tif 000231
【０５０６】
１０ｍＬ丸底フラスコ中で、化合物９ａ（０．１８ｇ、１８４ｕｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ（２ｍＬ、３０重量％）溶液に溶解し、２５℃で３時間撹拌した。ＡＣＮ（５ｍＬ×２）を加え、真空濃縮した。２５℃のＡＣＮで再結晶した後、粗残渣を分取ＨＰＬＣカラム（Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜５％、１０．５分）で精製し、２つの異性体Ｉ１（４ｍｇ）及びＩ２（８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５０７】
Ｉ１：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６５９．１ （Ｍ−１）−。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ Ｄ２Ｏ） −１．００ − −０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， −０．３２ − ０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４−４．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ４．４４ − ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ − ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ − ５．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ − ６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ８．１４ − ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）。
【０５０８】
Ｉ２：ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６５９．１ （Ｍ−１）−。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ Ｄ２Ｏ） １．３４８−１．１８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０３−４．６０７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．９３８−５．１６６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５４−５．７１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９０−６．４８２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９１７−８．１６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２３−８．３５６ （ｍ， ３Ｈ）。
【０５０９】
実施例１０：以下に示す化合物の４つの立体異性体（化合物Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、及びＪ４）の合成
【化２２５】
2020532585.tif 000232
【０５１０】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）（２−シアノエチル）ホスファイト（１０ｂ）の合成
【化２２６】
2020532585.tif 000233
【０５１１】
化合物１０ｂは、実施例１の工程１に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５１２】
工程２：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（１０ｃ）の合成
【化２２７】
2020532585.tif 000234
【０５１３】
化合物１０ｃは、実施例１の工程２に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５１４】
工程３：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（１０ｄ）の合成
【化２２８】
2020532585.tif 000235
【０５１５】
化合物１０ｄは、実施例１の工程３に示したものと同じ方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） ０．５２７ （ｂ ｒｓ， ３Ｈ） ２．９６６−２．９９５ （ｍ， ２Ｈ） ３．６１８−３．７２１ （ｍ， １Ｈ） ４．２８２−４．２９７ （ｍ， １Ｈ） ４．４８１−４．５０６ （ｍ， ３Ｈ） ４．５８１−４．６０７ （ｍ， １Ｈ） ４．９０６−４．９４７ （ｍ， １Ｈ） ５．２３５ （ｍ， １Ｈ） ５．３２７ （ｍ， １Ｈ）  ５．３６４ （ｍ， ２Ｈ） ５．４６８−５．４８０ （ｓ， ２Ｈ） ５．８９９−６．０２７ （ｓ， １Ｈ） ６．１８２ （ｓ， １Ｈ） ６．４７６−６．５２８ （ｄ， Ｊ＝２０．８Ｈｚ， ２Ｈ） ７．５３５−７．５７３ （ｍ， ４Ｈ） ７．６３３−７．６５０ （ｍ， ２Ｈ） ８．０４４−８．０６３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ４Ｈ） ８．４８７ （ｓ， １Ｈ） ８．７０４ （ｓ， １Ｈ） ８．７６５−８．７８８ （ｍ， ２Ｈ） １１．２４３−１１．２７９ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０５１６】
工程４：化合物１０ｅの合成
【化２２９】
2020532585.tif 000236
【０５１７】
化合物１０ｅは、実施例８の工程４に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５１８】
工程５：化合物１０ｆの合成
【化２３０】
2020532585.tif 000237
【０５１９】
実施例８の工程５に示したものと同じ方法を使用して、化合物１０ｆを白色固体として調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９８９．２ （Ｍ−１）−。
【０５２０】
工程６：化合物Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、及びＪ４の合成
【化２３１】
2020532585.tif 000238
【０５２１】
化合物Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、及びＪ４の混合物を、実施例１の工程６に示したものと同じ方法を使用して調製した。７９％（ＨＰＬＣ純度）；ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６７５．０ （Ｍ−１）−。
【０５２２】
実施例１１：以下に示す化合物の２つの立体異性体（化合物Ｋ１及びＫ２）の合成
【化２３２】
2020532585.tif 000239
【０５２３】
化合物Ｋ１及びＫ２を、化合物１０ｅを出発物質として実施例９に従って調製した。粗製物を分取ＨＰＬＣカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１％〜１０％、１０．５分で精製し、２つの異性体Ｋ１（５ｍｇ）及びＫ２（２ｍｇ）を得た。Ｋ１：１００％（ＨＰＬＣ純度）、ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６５９．１ （Ｍ−１）−。Ｋ２：１００％（ＨＰＬＣ純度）、ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ６５９．１ （Ｍ−１）−。
【０５２４】
実施例１２：以下に示す化合物の４つの立体異性体（化合物Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４）の合成
【化２３３】
2020532585.tif 000240
【０５２５】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）（２−シアノエチル）ホスファイト（１２ｂ）の合成
【化２３４】
2020532585.tif 000241
【０５２６】
化合物１２ｂは、実施例１の工程１に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５２７】
工程２：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（１２ｃ）の合成
【化２３５】
2020532585.tif 000242
【０５２８】
化合物１２ｃは、実施例１の工程２に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５２９】
工程３：（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（１２ｄ）の合成
【化２３６】
2020532585.tif 000243
【０５３０】
化合物１２ｄは、実施例１の工程３に示したものと同じ方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８６０．２ （Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ − ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ − ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ − ５．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ − ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ − ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．１５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．４８ − ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ − ８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ８．６８ − ８．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７６ − ８．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １１．０６ − １１．２８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０５３１】
工程４：化合物１２ｅの合成
【化２３７】
2020532585.tif 000244
【０５３２】
化合物１２ｅは、実施例１の工程４に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５３３】
工程５：化合物１２ｆの合成
【化２３８】
2020532585.tif 000245
【０５３４】
化合物１２ｆは、実施例１の工程５に示したものと同じ方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ９９１．１ （Ｍ＋１）＋。
【０５３５】
工程６：化合物Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４の合成
【化２３９】
2020532585.tif 000246
【０５３６】
化合物Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４を、実施例１の工程６に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５３７】
実施例１３：以下に示す化合物の２つの立体異性体（化合物Ｍ１及びＭ２）の合成
【化２４０】
2020532585.tif 000247
【０５３８】
化合物Ｍ１及びＭ２を、化合物１２ｅを出発物質として実施例９に従って調製した。
【０５３９】
実施例１４：以下に示す化合物の４つの立体異性体（化合物Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、及びＮ４）の合成
【化２４１】
2020532585.tif 000248
【０５４０】
工程１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）（２−シアノエチル）ホスファイト（１４ｂ）の合成
【化２４２】
2020532585.tif 000249
【０５４１】
化合物１４ｂは、実施例１の工程１に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５４２】
工程２：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ））−４−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−フルオロテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（１４ｃ）の合成
【化２４３】
2020532585.tif 000250
【０５４３】
化合物１４ｃは、実施例１の工程２に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５４４】
工程３：（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−ベンズアミド−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）（２−シアノエトキシ）−ｌ４−ホスファニル）トリヒドロボレート（１４ｄ）の合成
【化２４４】
2020532585.tif 000251
【０５４５】
化合物１４ｄは、実施例１の工程３に示したものと同じ方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ） ８６０．２ （Ｍ＋１）＋。
【０５４６】
工程４：化合物１４ｅの合成
【化２４５】
2020532585.tif 000252
【０５４７】
化合物１４ｅは、実施例１の工程４に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５４８】
工程５：化合物１４ｆの合成
【化２４６】
2020532585.tif 000253
【０５４９】
化合物１４ｆは、実施例１の工程５に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５５０】
工程６：化合物Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、及びＮ４の合成
【化２４７】
2020532585.tif 000254
【０５５１】
化合物Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、及びＮ４を、実施例１の工程６に示したものと同じ方法を使用して調製した。
【０５５２】
実施例１５：以下に示す化合物の２つの立体異性体（化合物Ｏ１及びＯ２）の合成
【化２４８】
2020532585.tif 000255
【０５５３】
化合物Ｏ１及びＯ２を、化合物１４ｅを出発物質として実施例９に従って調製した。
【０５５４】
本明細書に示す実施例は代表的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０５５５】
本発明の変形例及び他の用途を当業者は考案できるであろう。そのような変形例は本発明の趣旨の範囲内に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
【０５５６】
本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明に対して、様々な置き換え及び変形がなされ得ることは当業者には容易に明らかであろう。
【０５５７】
生物学的アッセイ
実施例１６：ＴＨＰ１細胞株におけるヒトＳＴＩＮＧシグナル伝達の活性化
ＴＨＰ−１デュアル細胞を用いて、本明細書に記載の化合物によるＳＴＩＮＧ経路の活性化を測定した。この細胞は、この細胞内でＳＴＩＮＧアゴニストによって活性化されるＩＲＦ経路のレポーターである改変ＴＨＰ１単球である。
【０５５８】
ＴＨＰ１デュアル細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎから入手）を１００ｕｇ／ｍｌのゼオシン及び１０ｕｇ／ｍｌのブラストサイジンを加えた増殖培地にて３７℃、５％ＣＯ２で維持し、１ｍｌあたり７×１０５個の細胞を播種して３日ごとに細胞を継代し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去し、５ｘ１０５細胞／ｍｌのＴＨＰ−１デュアル細胞を新鮮な予熱した増殖培地に再懸濁した。
【０５５９】
化合物をＤＭＳＯに溶解し、Ｅｃｈｏでアッセイプレートに移し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％未満に保った。陽性対照として２´３´−ｃＧＭＡＰ（１００ｕｇ／ｍｌ）を使用する。５０ｕｌの細胞懸濁液（ウェルあたり約２．５ｘ１０４個の細胞）を３８４ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。製造元の指示に従ってＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃを調製して使用し、ウェルあたり５ｘ１０３個の細胞を４０μｌの培地に播種し、一晩インキュベートした。ルミノメーターを以下のパラメーターに設定した：５０ｕｌを注入、開始時刻４秒及び読み取り時間０．１秒でエンドポイントを測定。ウェルあたり１０ｕｌのＴＨＰ−１デュアル細胞培養培地を９６ウェル白色（不透明）プレートに加え、発光を測定及び計算した。
【０５６０】
図１は、上記手順を使用してアッセイしたＡ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の化合物混合物の生物学的データを示し、図１で示されたデータを表１に記載する。
【０５６１】
表１．ＴＨＰ１−デュアル細胞アッセイの結果
【表３】
2020532585.tif 000256
【０５６２】
図２は、上記手順を使用してアッセイした化合物Ｄ１、Ｄ１´、Ｄ２、Ｄ２´、Ｄ３、Ｄ３´、Ｄ４、及びＤ４´の生物学的データを示し、図２で示されたデータを表２に記載する。
【０５６３】
表２．ＴＨＰ１−デュアル細胞アッセイの結果
【表４】
2020532585.tif 000257
【化２４９】
2020532585.tif 000258
ＡＤＵ−Ｓ１００はＷＵＸＩ  ＡｐｐＴｅｃから入手した。
【０５６４】
ＴＨＰ１デュアル細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎから入手）を１００μｇ／ｍｌのゼオシン及び１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンを加えたＲＰＭＩ１６４０培地にて３７℃、５％ＣＯ２で維持し、化合物を２０ｍＭ相当の滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解し、０．５ｘ１０６細胞／ｍｌのＴＨＰ−１デュアル細胞を指定濃度の化合物と、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターにて２４時間インキュベートした。製造元の指示に従ってＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ及びＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅを調製して使用した。１０ｕｌの細胞培養上清をＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃと混合し、ルミノメーターを使用して直ちに測定した。上清のうち２０ｕｌをＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅと混合し、３７℃で３０分間インキュベートし、ＯＤ６２０で読み取りを行った。Ｐｒｉｓｍを使用して４つのパラメーターの用量反応曲線フィッティングによりＥＣ５０を算出した（表３）。
【０５６５】
表３．ＴＨＰ１細胞株でのＥＣ５０。
【表５】
2020532585.tif 000259
【０５６６】
実施例１７：２９３Ｔ−デュアルｈＳＴＩＮＧ  Ｒ２３２細胞でのＳＴＩＮＧに対する化合物の効果の評価
２９３Ｔ−デュアルｈＳＴＩＮＧ  Ｒ２３２細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、４．５ｇ／Ｌグルコース、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（１００Ｕ／ｍＬ−１００μｇ／ｍＬ）、１００μｇ／ｍＬ  Ｎｏｒｍｏｃｉｎ、１０μｇ／ｍＬブラストサイジン、１００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢゴールド、及び１００μｇ／ｍＬゼオシンを補充したＤＭＥＭ培地（完全培地）で培養した。２９３Ｔ−デュアルｈＳＴＩＮＧ  Ｒ２３２細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）のうち１００μＬを０．２５×１０６細胞／ｍｌで９６ウェルプレートのウェルに播種し、３７℃のインキュベーターで２時間培養した。段階希釈した試験化合物を完全培地で調製し、対応するウェルに５０μＬの化合物を加え、３７℃のインキュベーターで２４時間、細胞とインキュベートした。
【０５６７】
インターフェロン制御因子（ＩＲＦ）の活性化に対する効果を測定するために、２０μＬの細胞培養上清を新しい９６ウェルプレートに移し、１５０μＬのＱｕａｎｔｉ−Ｂｌｕｅを各ウェルに加え、３７℃で２５分間インキュベートした。６２０ｎｍでのＯＤを記録し、４パラメーターロジスティック式を用いてＥＣ５０を算出した。
【０５６８】
インターフェロン−βの発現に対する効果を測定するために、２０μＬの細胞培養上清を新しい９６ハーフエリアウェル白色プレートに移し、３０μＬのＱｕａｎｔｉ−Ｌｕｃを各ウェルに加え、ルミノメーターで発光をすぐに測定した。４パラメーターロジスティック式を使用してＥＣ５０を算出した（表４）。
【０５６９】
表４：２９３Ｔ−デュアルｈＳＴＩＮＧ  Ｒ２３２細胞株でのＥＣ５０。
【表６】
2020532585.tif 000260
【０５７０】
参照による組み込み
本明細書に引用するすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、目的を問わず参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ただし、本明細書に引用する参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願いずれについての言及も、世界のどの国においてもそれらが有効な先行技術を構成するまたは共通の一般知識の一部を成すという承認またはあらゆる形態の提案とみなされるものでも、みなされるべきでもない。
【図１】
2020532585.tif 000324
【図２】
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【国際調査報告】
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