(57)【要約】ボロン酸誘導体の連続製造のための方法及び当該方法を実施する装置を開示する。2020506967.tif 000046
2020506967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
2020506967.tif 000036
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
式中、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｍは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは、１もしくは２であり；
Ｒ１は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル保護基であるか；または
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜４アルキルによって置換されていてもよい５員の複素環式環を形成し；
各Ｒ３は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６〜１０アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、及び−（ＣＨ２）ｍ’−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’から独立して選択され；
ｍ’及びｐは、独立して０〜３であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、及び−ＮＲ１ａ−からなる群から選択され；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＯＲ３ａ；−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ１ｂ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ；−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２ａＲ１ｂ；−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）Ｒ４ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ２ａＲ１ｂ；−ＮＲ１ａＣＲ４ａ（＝ＮＲ２ａ）；−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ２ａ）ＮＲ１ｂＲ２ｂ；−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール；ならびにＣ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；かつ
各Ｒ４ａ及びＲ５ａは、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ｎは、０〜３であり；
Ｇは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、水素、もしくは置換されていてもよいＣ１〜９アルキルであり；
Ｚは、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
前記方法が、
リチウムアミドの連続フローを供給する工程；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000037
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程；
前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを第１温度で第１連続フロー導管において1つに合わせて、第１反応中間体を得る工程；
前記第１反応中間体を第２温度に移行させて第２反応中間体を得る工程；ならびに
前記第２反応中間体と、ＡがＣ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜７カルボシクリル、または５〜１０員ヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物とを第２連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩を得る工程
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記第１反応中間体を第２温度に移行させることが、前記第１反応中間体を前記第２温度で第２連続フロー導管に送達して、前記第２反応中間体を得ることを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
Ｍが−ＣＨ２−でありかつＱが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｍが−ＣＨ＝ＣＨ−でありかつｎが１である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉａ）の化合物を製造する工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉｂ）の化合物を製造する工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ｎが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｇが−ＣＨ２−チオフェンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉｂの化合物が
2020506967.tif 000038
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉａの化合物が
2020506967.tif 000039
またはその塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩａの化合物が
2020506967.tif 000040
またはその塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２反応中間体が容器内に収集され、かつ前記容器が連続アウトフローを有していない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記リチウムアミドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記リチウムアミドの連続フローが、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
テトラヒドロフランの連続フローを供給する工程；及び
前記第１連続フロー導管中で前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる工程
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローが、テトラヒドロフラン中の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記リチウムアミド、及び式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記テトラヒドロフランを窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記リチウムアミド、及び式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が、水を実質的に含まない、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記テトラヒドロフランが水を実質的に含まない、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記リチウムアミドの第１連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、前記リチウムアミドを約−８０℃〜約−１０℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、前記リチウムアミドを約−５０℃〜−２０℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記リチウムアミドの第１連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前に、前記テトラヒドロフランを約−８０℃〜約−１０℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、請求項１５〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第１反応中間体の連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約−８０℃〜約−１０℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約−５０℃〜０℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１連続フロー導管の前記第１温度が約−５０℃〜約０℃の範囲内である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１連続フロー導管の前記第１温度が約−２０℃または約０℃の範囲内である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２連続フロー導管の前記第２温度が約５℃〜約５０℃の範囲内である、請求項２〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記第２連続フロー導管の前記第２温度が約１５℃または４０℃である、請求項２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２連続フロー導管の前記第２温度が室温である、請求項２〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法の最中に前記第１連続フロー導管を約−８０℃〜約−１５℃の範囲内の温度に維持する工程を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記第２連続フロー導管を約５℃〜約５０℃の範囲内の温度に維持する工程を含む、請求項２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１連続フロー導管におけるフロー時間が約５秒〜約１００秒である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記第２連続フロー導管におけるフロー時間が約５秒〜約５０秒である、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記リチウムアミドと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のモル比が約５：１〜約１：５の範囲内である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記リチウムアミドと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物のモル比が約１：１〜１．２：１である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記リチウムアミドを約０．１ｍｌ／分〜約５．０ｍｌ／分の流量で前記第１連続フロー導管に流し込む工程を含む、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
リチウムアミド流量が約１．６ｍｌ／分である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記テトラヒドロフランを約０．２５ｍｌ／分〜約２ｍｌ／分の流量で前記第１連続フロー導管に流し込む工程を含む、請求項１５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
テトラヒドロフラン流量が約０．８ｍｌ／分である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を約０．１ｍｌ／分〜約５ｍｌ／分の流量で前記第２連続フロー導管に流し込む工程を含む、請求項２〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の流量が約２．０ｍｌ／分である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２中間体が、前記第２連続フロー導管から出て収集容器に流れ込み、かつ前記収集容器が式（ＩＩＩ）の化合物を含む、請求項２〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記第２反応中間体と式（ＩＩＩ）の化合物とを1つに合わせることが、連続フロー導管中で実施されない、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物とテトラヒドロフランとを1つに合わせて、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローのための式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を調製する工程をさらに含む、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を含む容器を加圧する工程をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
リチウムアミド溶液を含む容器をさらに加圧する、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
テトラヒドロフランの貯蔵液を調製する工程、及び前記テトラヒドロフランの貯蔵液を含む容器を加圧する工程をさらに含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
式ＩａもしくはＩｂ：
2020506967.tif 000041
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
式中、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｍは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは、１もしくは２であり；
Ｒ１は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル保護基であるか；または
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜４アルキルによって置換されていてもよい５員の複素環式環を形成し；
各Ｒ３は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６〜１０アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、及び−（ＣＨ２）ｍ’−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’から独立して選択され；
ｍ’及びｐは、独立して０〜３であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、及び−ＮＲ１ａ−からなる群から選択され；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＯＲ３ａ；−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ１ｂ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ；−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２ａＲ１ｂ；−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）Ｒ４ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ２ａＲ１ｂ；−ＮＲ１ａＣＲ４ａ（＝ＮＲ２ａ）；−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ２ａ）ＮＲ１ｂＲ２ｂ；−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール；ならびにＣ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；かつ
各Ｒ４ａ及びＲ５ａは、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ｎは、０〜３であり；
Ｇは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、水素、もしくは置換されていてもよいＣ１〜９アルキルであり；
Ｚは、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
前記装置が、
リチウムアミドを含む第１容器と；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000042
の化合物またはその塩を含む、第２容器と；
ＡがＣ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜７カルボシクリル、もしくは５〜１０員ヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物またはその塩を含む、第３容器と；
前記第１容器及び前記第２容器に流体連結されている、第１連続フロー導管と；
前記第１連続フロー導管と前記第３容器との間で流体連結されている、第２連続導管と
を備える、前記装置。
【請求項５０】
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
2020506967.tif 000043
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
第１連続フロー導管と；
前記第１連続フロー導管から吐出端まで延在する第２連続フロー導管と；
リチウムアミドを含み、かつリチウムアミド化合物を前記第１連続フロー導管に送達するように構成されている、第１容器と；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000044
の化合物またはその塩を含み、かつ式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその塩を前記第１連続フロー導管に送達するように構成されている、第２容器と；
式（ＩＩＩ）： 
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物またはその塩を含み、かつ前記第２連続フロー導管の吐出端に流体連結されている、第３容器と
を備える、前記装置。
【請求項５１】
第４容器をさらに備え、前記第４容器がテトラヒドロフランを含み、かつ、前記第４容器が、前記リチウムアミドが前記第１連続フロー導管に流れ込む前に前記リチウムアミドと前記テトラヒドロフランとを1つに合わせるように前記第１容器に流体連結されている、請求項４９または５０に記載の装置。
【請求項５２】
第５連続フロー導管をさらに備え、前記第５連続フロー導管が、前記第４容器から前記第１連続フロー導管に前記テトラヒドロフランを送達するように前記第４容器及び前記第１連続フロー導管に流体連結されている、請求項５１に記載の装置。
【請求項５３】
前記第４容器が加圧される、請求項５１または５２に記載の装置。
【請求項５４】
前記第１容器及び前記第１連続フロー導管を流体連結するため、ならびに前記リチウムアミドを前記第１容器から前記第１連続フロー導管に送達するための第３連続フロー導管をさらに備える、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５５】
前記第１容器が加圧される、請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
前記第２容器及び前記第１連続フロー導管を流体連結するため、ならびに式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその塩を前記第２容器から前記第１連続フロー導管に送達するための第４連続フロー導管をさらに備える、請求項５２に記載の装置。
【請求項５７】
前記第２容器が加圧される、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
前記第１連続フロー導管に熱的に連結された１つ以上の冷却要素をさらに備える、請求項４９〜５７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５９】
前記第３連続フロー導管、前記第４連続フロー導管、及び前記第５連続フロー導管のうちの少なくとも１つに熱的に連結された１つ以上の冷却要素をさらに備える、請求項５６に記載の装置。
【請求項６０】
前記第２連続フロー導管に熱的に連結された加熱要素をさらに備える、請求項４９〜５７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６１】
前記第１連続フロー導管及び前記第２連続フロー導管のうちの少なくとも一方に熱的に連結された１つ以上の冷却要素をさらに備える、請求項４９〜５８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６２】
前記第４容器に熱的に連結された冷却要素をさらに備える、請求項５１〜５３、５６、５７、及び５９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６３】
前記冷却要素が冷却浴を含む、請求項６２に記載の装置。
【請求項６４】
前記第１容器、前記第２容器、及び前記第３容器のうちの少なくとも１つに流体連結された１つ以上のフロー制御部材をさらに備える、請求項４９〜６３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６５】
前記装置を窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気によってパージするように構成されているガスパージ部材をさらに備える、請求項４９〜６４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６６】
前記第１連続フロー導管及び前記第２連続フロー導管がステンレス鋼から作製されている、請求項４９〜６５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６７】
前記第１容器及び前記第２容器がステンレス鋼から作製されている、請求項４９〜６６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６８】
前記第４容器が、連続フロー導管ではなく、かつ連続アウトフローを含まない、請求項５１に記載の装置。
【請求項６９】
前記第４容器が、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を含む、請求項５１に記載の装置。
【請求項７０】
式Ｉａの化合物が
2020506967.tif 000045
またはその塩である、請求項４９〜６９のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権出願の参照による組み込み
本願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／４５３，４０８号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
連邦政府出資研究開発に関する記述
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省によって与えられた契約ＨＨＳＯ１００２０１４００００２Ｃの下で政府のサポートによってなされた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
【０００３】
分野
本開示は、ボロン酸誘導体の製造のための連続フロー方法、及びこれを実施する装置に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸誘導体の大規模製造のための連続フロー方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
関連技術の説明
ボロン酸誘導体は、抗菌性化合物の増強剤として有用である。α−アシルアミドボロン酸エステル合成のためのいくつかの方法は、アミンのリチウム塩の添加、及び転位、続いてのアミドカップリング反応を含む。しかし、低温の維持、水の排除、及び試薬の化学量論の綿密な制御が良好な結果に必要とされる。これらの特徴は、反応が製造規模で成功裏に実施されることを困難にし、薬学的に重要なボロン酸エステル及び酸化合物の利用可能性を制限する。そのため、α−アシルアミドボロン酸誘導体の容易なスケールアップ製造のためのプロセスが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
概要
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
2020506967.tif 000003
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
式中、
Ｑは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｍは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは、１もしくは２であり；
Ｒ１は、カルボキシル保護基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル保護基であるか；または
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜４アルキルによって置換されていてもよい５員の複素環式環を形成し；
各Ｒ３は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６〜１０アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、及び−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’から独立して選択され；
ｍ及びｐは、独立して０〜３であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＣＲ４ａＲ５ａ−、及び−ＮＲ１ａ−からなる群から選択され；
Ｍ’は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＯＲ３ａ；−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ａＲ１ｂ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ；−ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ２ａＲ１ｂ；−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）Ｒ４ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ２ａＲ１ｂ；−ＮＲ１ａＣＲ４ａ（＝ＮＲ２ａ）；−ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ２ａ）ＮＲ１ｂＲ２ｂ；−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよいＣ６〜１０アリール；Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール；ならびにＣ１〜４アルキル、−ＯＲ３ａ、−ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及び−ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａからなる群から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ２ｂは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３ａは、水素、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり；かつ
各Ｒ４ａ及びＲ５ａは、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル、置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、及び置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ｎは、０〜３であり；
Ｇは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ３、−ＯＲ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｘ、Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１（ＯＲ３）、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ５（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、及び置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、水素、もしくは置換されていてもよいＣ１〜９アルキルであり；
Ｚは、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
前記方法が、
リチウムアミドの連続フローを供給する工程；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000004
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程；
リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを第１温度で第１連続フロー導管において1つに合わせて、第１反応中間体を得る工程；
第１反応中間体を第２温度に移行させて第２反応中間体を得る工程；及び
第２反応中間体と、ＡがＣ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜７カルボシクリル、または５〜１０員ヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物とを第２連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩を得る工程
を含む、前記方法に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態は、式ＩａもしくはＩｂ：
2020506967.tif 000005
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
リチウムアミドを含む第１容器と；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000006
の化合物またはその塩を含む、第２容器と；
ＡがＣ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜７カルボシクリル、もしくは５〜１０員ヘテロシクリルである式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物またはその塩を含む、第３容器と；
第１容器及び第２容器に流体連結されている、第１連続フロー導管と；
第１連続フロー導管と第３容器との間で流体連結されている、第２連続導管と
を備える、前記装置に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】連続フロー装置の非限定概略図を示す。
【図２】連続フロー装置の非限定概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
好ましい態様の詳細な説明
開示される技術は、ボロン酸誘導体の製造のための連続フロー方法に関する。当該方法は、高収率かつ簡素化されたステップでのボロン酸誘導体の連続製造を可能にする。特に、当該方法は具体的に、有用なボロン酸誘導体を調製するプロセスにおける重要な反応中間体の製造を提供する。いくつかの実施形態において、反応中間体は、化合物Ａ：
2020506967.tif 000007
の構造を有する。
【０００９】
化合物Ａの合成のためのバッチプロセスは、スキーム１に示すように、化合物２ａのＬＨＭＤＳ媒介付加／転位反応、続いての化合物２ｄとエステル（例えば、酢酸チエニル化合物２ｅ）とのＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ媒介アミドカップリング反応を含む。
【００１０】
スキーム１．化合物Ａの合成
2020506967.tif 000008
【００１１】
本明細書に記載されている連続方法は、出発試薬、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物（例えば、化合物２ａ）の高度なまたは完全な転換による、第１反応中間体（例えば、化合物２ｂ）及び第２反応中間体（例えば、化合物２ｄ）の連続合成を可能にする。出発試薬（例えば、化合物２ａ）の完全な転換により、第２反応中間体（例えば、化合物２ｄ）を含有する連続フローが、式ＩＩＩの化合物（例えば、化合物２ｅ）または式ＩＩＩの化合物を作製するのに使用される試薬を有する容器内に直接添加され得る（例えば、化合物２ｅを作製するための２−酢酸チエニルによるＨＯＢｔ／ＥＤＣｌ媒介アミド化）。そのため、本明細書に記載されている方法は、反応中間体または式ＩＩＩの化合物（例えば、反応中間体化合物２ｄ及び／または式ＩＩＩの化合物）を分離または精製することを必要とせずに式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の出発物質化合物からの化合物Ａの合成を可能にする。この方法及びこの方法を行うための装置は、合成ステップを簡素化し、生産性の増大につながる。これらはまた、より良好な拡張性、エネルギー効率、より短い製造時間、及びより少ない所要の反応容器にもつながる。
【００１２】
いくつかの実施形態は、第２反応中間体（例えば、化合物２ｄ）及び式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、化合物２ｅ）の並行する製造を含み、これらが、次いで、反応の前に各化合物を精製する必要なしに共に反応して式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物（例えば、化合物Ａ）を製造することができる。本明細書に記載されている方法は、より良好な拡張性及びエネルギー効率ならびに反応時間及び反応容器の縮小につながる。いくつかの実施形態において、上記方法は、低温条件下で作動するが；しかし、バッチ製造に使用される−７０℃未満の反応温度は回避され得る。いくつかの実施形態において、−３０℃の温度を使用して、より良好な再現性及びより高い収率を伴った、より容易な拡張可能方法を提供することができる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物（例えば、化合物２ａ）は、完全な転換となり得、第２反応中間体（例えば、化合物２ｄ）を持ち運ぶ反応フローは、第２反応中間体または式（ＩＩＩ）の化合物を、これら２つが共に反応する前に精製する必要なしに、式（ＩＩＩ）の化合物が作製される反応容器に直接添加され得る。
【００１３】
キラルボロン酸エステル化合物Ａは、化合物Ｂの合成における中間体のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。
2020506967.tif 000009
【００１４】
バッチプロセスにおいては、全ての操作が1つ以上の反応器を使用して一連のステップにおいて実施され、バッチ製造における製造規模の増加が、多くの場合、より低い収率、より高いレベルの不純物、ならびに乏しい再現性及び立体異性体選択性を結果として生じさせる。加えて、大きな反応器体積はまた、設備投資の増加にも相当し得る。
【００１５】
連続プロセスにおいては、反応の各ステップに別個の連続フロー導管が使用され、反応混合物が、製造ライン内で１つの操作から次の操作に流れていく。操作は連続的に実施され、反応パラメータ、例えば、流量、モル比、及び反応温度のいくつかが、反応生成物の同時のモニタリングに基づいて容易かつ迅速に調整され得る。結果として、連続製造プロセスは、同じ製造容量を達成するのに必要とされる機器体積がかなり小さくなる。加えて、連続操作は、生成物の質の確保を助ける。また、連続フロープロセスは、リチウムアミドの潜在的に有害な分解または他の副反応に関連するリスクを軽減し得るため、常套的なバッチプロセスよりも好ましくあり得る。連続フローのセットアップにおけるより短い滞留時間は、より高い温度での操作を可能にし得る。さらに、本明細書に記載されている連続プロセスは、第２反応中間体の完全なまたは完全に近い転換を達成し、これにより、第２反応中間体を何ら精製または分離することなく、式（ＩＩＩ）の化合物を含有する容器に第２反応中間体を含有する連続フローを直接添加することが可能になる。
【００１６】
連続フロープロセス及び当該連続フロープロセスを実施するための装置は、多くの場合、設計が複雑になり、また、反応生成物の種類及び製造速度に高度に特異的である。連続フロー導管内で最後の急冷ステップを実施することを含む他の種類の連続フロープロセスと比較して、本明細書に記載されている連続フロー方法は、反応中間体を製造しかつ最後のアミド化ステップを非連続フロー容器中で実施するための連続フロープロセスを用いることによって、高い再現性及び高い収率を示した。加えて、本明細書に記載されている連続フロー方法は、式Ｉの化合物、特に化合物Ａの、高収率で大規模な成功裏の製造を可能にした。
【００１７】
定義
「水を実質的に含まない」という用語は、本明細書において使用されているとき、生成物が当該分野において公知の標準技術を使用して乾燥されていることを意味する。いくつかの実施形態において、「水を実質的に含まない」は、生成物が０．５％、１％、３％、または５％未満の水を含有することを意味する。いくつかの実施形態において、「水を実質的に含まない」は、生成物が０．１％未満の水を含有するまたは水を含有しないことを意味する。
【００１８】
「連続フロー導管」という用語は、本明細書において使用されているとき、任意のパイプ、チューブ、チャネル、チャネル化プレート、または連続フロープロセスにおいて流体を搬送するのに好適な形状の任意の他の容器を指す。
【００１９】
「滞留時間」という用語は、本明細書において使用されているとき、反応混合物または貯蔵液が連続フロー導管の流入口から流出口まで流れるのに必要とされる時間を指す。
【００２０】
「熱的に連結されている」という用語は、本明細書において使用されているとき、２つの対象間の熱伝達を容易にするようなこれら２つの対象の直接または間接的連結を指す。例えば、容器または連続フロー導管が冷却浴に熱的に連結されているとき、当該容器または連続フロー導管は、冷却浴に浸漬されて所望の温度を達成し得る。
【００２１】
「流体連結されている」という用語は、本明細書において使用されているとき、第１の成分が別の成分と流体連通していることを意味する。かかる流体連通は、当業者によって公知のバルブ、パイプ、コンベア、ポンプ、導管及び任意の他の好適なコネクタを介して直接または間接のいずれかの接続によって達成され得る。
【００２２】
本明細書において使用されているとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」または「Ｃａ〜ｂ」は、指定された基における炭素原子の数を指す。すなわち、当該基は、「ａ」〜「ｂ」（ａとｂを含む）個の炭素原子を含有し得る。そのため、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。
【００２３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書において使用されているとき、元素周期表の第７列の放射性安定原子のいずれが１つ、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
【００２４】
本明細書において使用されているとき、「アルキル」は、完全に飽和されている（すなわち、二重結合も三重結合も含有しない）直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書において見られるときはいつでも、数値範囲、例えば「１〜２０」は、所与の範囲における各整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子を有する」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなっていてよいこと、最大で、２０個の炭素原子を含み得ることを意味しているが、本定義は、数値範囲が表記されていない「アルキル」という用語の事象もカバーする）。アルキル基はまた、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜４アルキル」または同様の定義として表記されてよい。ほんの一例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基として、何ら限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用されているとき、「アルコキシ」は、Ｒが上記に定義されているとおりであるアルキルである式−ＯＲを指し、例えば、限定されないがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシなどを含めた「Ｃ１〜９アルコキシ」を指す。
【００２６】
本明細書において使用されているとき、「アルキルチオ」は、Ｒが上記に定義されているとおりであるアルキルである式−ＳＲを指し、例えば、限定されないがメチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトなどを含めた「Ｃ１〜９アルキルチオ」などを指す。
【００２７】
本明細書において使用されているとき、「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を含有する直鎖または分岐状炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていない「アルケニル」という用語の事象もカバーする。アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルであってもよい。アルケニル基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルでもあり得る。化合物のアルケニル基は、「Ｃ２〜４アルケニル」または同様の定義として表記されてよい。ほんの一例として、「Ｃ２〜４アルケニル」は、アルケニル鎖に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルケニル鎖が、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２，−ジエニル、及びブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基として、何ら限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用されているとき、「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含有する直鎖または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていない「アルキニル」という用語の事象もカバーする。アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルであってもよい。アルキニル基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルキニルでもあり得る。化合物のアルキニル基は、「Ｃ２〜４アルキニル」または同様の定義として表記されてよい。ほんの一例として、「Ｃ２〜４アルキニル」は、アルキニル鎖に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキニル鎖が、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イル、及び２−ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基として、何ら限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書において使用されているとき、「ヘテロアルキル」は、１個以上のヘテロ原子、すなわち、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含めた炭素以外の元素を鎖骨格において含有する直鎖または分岐状炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていない「ヘテロアルキル」という用語の事象もカバーする。ヘテロアルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのヘテロアルキルであってもよい。ヘテロアルキル基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルでもあり得る。化合物のヘテロアルキル基は、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」または同様の定義として表記されてよい。ヘテロアルキル基は、１個以上のヘテロ原子を含有し得る。ほんの一例として、「Ｃ１〜４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖に１〜４個の炭素原子、及び、加えて、当該鎖の骨格に１個以上のヘテロ原子が存在することを示す。
【００３０】
「芳香族」という用語は、共役π電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族（例えば、フェニル）及び複素環式芳香族基（例えば、ピリジン）の両方を含む。当該用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する原子対を共有している環）基を含む、ただし、環系全体が芳香族であることとする。
【００３１】
本明細書において使用されているとき、「アリール」は、環骨格に炭素のみを含有する芳香族環または環系（すなわち、２つの隣接する炭素原子を共有している２つ以上の縮合環）を指す。アリールが環系であるとき、当該系におけるあらゆる環が芳香族である。アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていない「アリール」という用語の事象もカバーする。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基は、「Ｃ６〜１０アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または同様の定義として表記されてよい。アリール基の例として、限定されないが、フェニル、ナフチル、アズレニル、及びアントラセニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書において使用されているとき、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、Ｒが上記に定義されているとおりであるＲＯ−及びＲＳ−、例えば、限定されないがフェニルオキシを含めた「Ｃ６〜１０アリールオキシ」または「Ｃ６〜１０アリールチオ」などを指す。
【００３３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されているアリール基、例えば限定されないがベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及びナフチルアルキルを含めた「Ｃ７〜１４アラルキル」などである。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００３４】
本明細書において使用されているとき、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、すなわち、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含めた炭素以外の元素を環骨格において含有する芳香族環または環系（すなわち、２つの隣接する原子を共有している２つ以上の縮合環）を指す。ヘテロアリールが環系であるとき、当該系におけるあらゆる環が芳香族である。ヘテロアリール基は、５〜１８環員（すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めた、環骨格を作り上げる原子の数）を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていない「ヘテロアリール」という用語の事象もカバーする。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０環員または５〜７環員を有する。ヘテロアリール基は、「５〜７員ヘテロアリール」、「５〜１０員ヘテロアリール」または同様の定義として表記されてよい。ヘテロアリール環の例として、限定されないが、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、及びベンゾチエニルが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されているヘテロアリール基である。例として、限定されないが、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキルが挙げられる。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基）である。
【００３６】
本明細書において使用されているとき、「カルボシクリル」は、環系骨格において炭素原子のみを含有する非芳香族環式環または環系を意味する。カルボシクリルが環系であるとき、２つ以上の環が、縮合、架橋またはスピロ接続で共に結合していてよい。カルボシクリルは、いずれの飽和度を有していてもよいが、環系における少なくとも１つの環が芳香族でないこととする。そのため、カルボシクリルとして、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は、３〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていない「カルボシクリル」という用語の事象もカバーする。カルボシクリル基は、３〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基はまた、３〜６個の炭素原子を有するカルボシクリルでもあり得る。カルボシクリル基は、「Ｃ３〜６カルボシクリル」または同様の定義として表記されてよい。カルボシクリル環の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、ビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、及びスピロ［４．４］ノナニルが挙げられる。
【００３７】
「（カルボシクリル）アルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されているカルボシクリル基、例えば限定されないがシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを含めた「Ｃ４〜１０（カルボシクリル）アルキル」などである。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【００３８】
本明細書において使用されているとき、「シクロアルキル」は、完全飽和カルボシクリル環または環系を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
本明細書において使用されているとき、「シクロアルケニル」は、環系のいずれの環も芳香族でない、少なくとも１つの二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味する。例は、シクロヘキセニルである。
【００４０】
本明細書において使用されているとき、「ヘテロシクリル」は、環骨格において少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香族環式環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ接続で共に結合していてよい。ヘテロシクリルは、いずれの飽和度を有していてもよいが、環系における少なくとも１つの環が芳香族でないこととする。ヘテロ原子は、環系において非芳香族または芳香族のいずれの環に存在していてもよい。ヘテロシクリル基は、３〜２０環員（すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めた、環骨格を作り上げる原子の数）を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていない「ヘテロシクリル」という用語の事象もカバーする。ヘテロシクリル基は、３〜１０環員を有する中程度のサイズのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基はまた、３〜６環員を有するヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基は、「３〜６員ヘテロシクリル」または同様の定義として表記されてよい。好ましい６員単環式ヘテロシクリルにおいては、ヘテロ原子が、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つから最大３つまでから選択され、好ましい５員単環式ヘテロシクリルにおいては、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１または２つのヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例として、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル、及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。
【００４１】
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、置換基としてアルキレン基を介して接続されているヘテロシクリル基である。例として、限定されないが、イミダゾリニルメチル及びインドリニルエチルが挙げられる。
【００４２】
本明細書において使用されているとき、「アシル」は、Ｒが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルである、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。非限定例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。
【００４３】
「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルから選択される、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指す。
【００４４】
「Ｃ−カルボキシ」基は、Ｒが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルから選択される、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。非限定例には、カルボキシル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が含まれる。
【００４５】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００４６】
「シアナト」基は、「−ＯＣＮ」基を指す。
【００４７】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００４８】
「チオシアナト」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。
【００４９】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５０】
「スルフィニル」基は、Ｒが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルから選択される、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基を指す。
【００５１】
「スルホニル」基は、Ｒが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルから選択される、「−ＳＯ２Ｒ」基を指す。
【００５２】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、ＲＡ及びＲＢが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基を指す。
【００５３】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲＡ及びＲｂが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基を指す。
【００５４】
「Ｏ−カルバミル」基は、ＲＡ及びＲＢが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指す。
【００５５】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲＡ及びＲＢが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指す。
【００５６】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、ＲＡ及びＲＢが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基を指す。
【００５７】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲＡ及びＲＢが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−Ｎ（ＲＡ）ＯＣ（＝Ｓ）ＲＢ」基を指す。
【００５８】
「Ｃ−アミド」基は、ＲＡ及びＲＢが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基を指す。
【００５９】
「Ｎ−アミド」基は、ＲＡ及びＲＢが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基を指す。
【００６０】
「アミノ」基は、ＲＡ及びＲＢが、本明細書において定義されているように、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び５〜１０員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される、「−ＮＲＡＲＢ」基を指す。
【００６１】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して接続されているアミノ基を指す。
【００６２】
「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して接続されているアルコキシ基、例えば、「Ｃ２〜８アルコキシアルキル」などを指す。
【００６３】
本明細書において使用されているとき、置換されている基は、非置換の親基から誘導され、１つ以上の水素原子が別の原子または基で交換されている。別途示されない限り、基が「置換されている」と見なされるとき、当該基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、Ｃ３〜Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロシクリル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、アリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロアリール（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５〜１０員ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、ならびにオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていることが意図される。基が「置換されていてもよい」と記載されているときはいつでも、当該基は、上記置換基によって置換され得る。
【００６４】
いくつかの実施形態において、置換されている基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アミノ、ヒドロキシ、及びハロゲンから個々に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００６５】
ある特定のラジカルの命名規則には、文脈に応じて、モノラジカルまたはジラジカルのいずれかが含まれ得ることが理解されるべきである。例えば、置換基が分子の残りに対して２つの結合点を必要とする場合、置換基はジラジカルであることが理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして同定されている置換基には、ジラジカル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などが含まれる。他のラジカルの命名規則は、ラジカルがジラジカル、例えば「アルキレン」または「アルケニレン」であることを明らかに示している。
【００６６】
本明細書において使用されているとき、「アルキレン」は、２つの結合点を介して分子の残りに結合している、炭素及び水素のみを含有する分岐鎖または直鎖完全飽和ジラジカル化学基（すなわち、アルカンジイル）を意味する。アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていないアルキレンという用語の事象もカバーする。アルキレン基は、１〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキレンであってもよい。アルキレン基はまた、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンでもあり得る。アルキレン基は、「Ｃ１〜４アルキレン」または同様の定義として表記されてよい。ほんの一例として、「Ｃ１〜４アルキレン」は、アルキレン鎖に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキレン鎖が、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１−メチル−エチレン、ブチレン、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，２−ジメチル−エチレン、及び１−エチル−エチレンからなる群から選択される。
【００６７】
本明細書において使用されているとき、「アルケニレン」は、２つの結合点を介して分子の残りに結合している、炭素及び水素のみを含有しかつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖ジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、２〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義は、数値範囲が表記されていないアルケニレンという用語の事象もカバーする。アルケニレン基は、２〜９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニレンであってもよい。アルケニレン基はまた、２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニレンでもあり得る。アルケニレン基は、「Ｃ２〜４アルケニレン」または同様の定義として表記されてよい。ほんの一例として、「Ｃ２〜４アルケニレン」は、アルケニレン鎖に２〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルケニレン鎖が、エテニレン、エテン−１，１−ジイル、プロペニレン、プロペン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−メチル−エテニレン、ブタ−１−エニレン、ブタ−２−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレンブテン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−３−エン−１，１−ジイル、１−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパ−２−エン−１，１−ジイル、１−エチル−エテニレン、１，２−ジメチル−エテニレン、１−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペニレン、３−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペン−１，１−ジイル、及び２，２−ジメチル−エテン−１，１−ジイルからなる群から選択される。
【００６８】
限定されないが、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）の化合物、第１反応中間体、または第２反応中間体を含めた本明細書に記載されている化合物は、溶液中にあるとき、かかる化合物のイオン形態も含むことが理解されるべきである。
【００６９】
本明細書に記載されている塩として、限定されないが、かかる化合物と、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基との塩が挙げられる。多くの場合において、本明細書における化合物は、アミノ及び／もしくはカルボキシル基またはこれと同様の基の存在によって酸及び／または塩基塩を形成することが可能である。酸付加塩は、無機酸及び有機酸によって形成され得る。塩が誘導され得る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。塩基付加塩は、無機及び有機塩基によって形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。塩が誘導され得る有機塩基として、例えば、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。多くのかかる塩は、１９８７年９月１１日に公開された、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ８７／０５２９７（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、当該分野において公知である。
【００７０】
連続製造方法
本技術の一態様は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
2020506967.tif 000010
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
リチウムアミドの第１連続フローを供給する工程；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000011
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程；
リチウムアミドの第１連続フローと式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその塩の連続フローとを第１温度で第１連続フロー導管において1つに合わせて、第１反応中間体を得る工程；
第１反応中間体を第２温度に移行させて第２反応中間体を得る工程；及び
第２反応中間体と式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
（ＩＩＩ）
の化合物またはその塩とを第２連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物またはその塩を得る工程
を含む、前記方法に関する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、第１反応中間体を第２温度に移行させて第２反応中間体を得ることが、第１反応中間体を第２温度で第２連続フロー導管に送達して、第２反応中間体を得ることを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、第２反応中間体は、容器中に収集され、当該容器は、連続アウトフローを有さない。いくつかの実施形態において、第２反応中間体は、容器中に収集され、当該容器は、連続アウトフローであるか、または少なくとも１つの連続フローを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、リチウムアミド溶液は、１つ以上の好適な有機溶媒中のリチウムアミドの連続フローであり得る。いくつかの実施形態において、リチウムアミドの第１連続フローは、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、またはこれらの任意の組み合わせ中のリチウムアミドの連続フローである。いくつかの実施形態において、リチウムアミドの第１連続フローは、テトラヒドロフランのリチウムアミドの連続フローである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、リチウムアミドの第１連続フローを供給することが
テトラヒドロフランの連続フローを供給すること；
リチウムアミドの第２連続フローを供給すること；及び
第１連続フロー導管がリチウムアミドの第１連続フローを形成する前に、テトラヒドロフランの連続フローとリチウムアミドの第２連続フローとを1つに合わせること
をさらに含む。
【００７５】
リチウムアミドの第２連続フローは、１つ以上の好適な溶媒中に存在してよい。いくつかの実施形態において、リチウムアミドの第２連続フローは、テトラヒドロフラン中に存在する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、リチウムアミドは、一般式ＲＲ’ＮＬｉまたはＬｉＮ（ＳｉＲ３）（ＳｉＲ’３）によって表される双極性化合物であり得、式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜１０アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよい４−１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６〜１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７カルボシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキレン−５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、リチウムアミドは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。いくつかの実施形態において、リチウムアミドは、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムピロリジド、リチウムピペリジド、またはリチウム２，２，６，６，−テトラメチルピペリジドである。
【００７７】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローは、１つ以上の好適な有機溶媒中の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローであり得る。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローは、テトラヒドロフラン中の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローは、ヘプタン中の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローは、ヘプタン及びテトラヒドロフラン中の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、容器に貯蔵されている式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の溶液は、溶液が容器から流れ出る前に、さらなる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）と合わされて、より好ましい濃度に達し得る。いくつかの実施形態において、容器から流れ出る式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の溶液は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の濃度が約２０重量％〜６０重量％であり得る。いくつかの実施形態において、容器から流れ出る式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の溶液は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の濃度が約２５重量％〜５５重量％であり得る。いくつかの実施形態において、容器から流れ出る式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の溶液は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の濃度が約２５重量％〜３５重量％であり得る。
【００７９】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の溶液を貯蔵する容器は、加圧されて、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に好ましい流量を生じることができる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の流量は、約０．１７ｋｇ／時間〜約０．２３ｋｇ／時間の範囲内である。いくつかの実施形態において、流量は、約０．１ｋｇ／時間〜約０．４ｋｇ／時間の範囲内である。いくつかの実施形態において、流量は、約０．１５ｋｇ／時間〜約０．２５ｋｇ／時間の範囲内である。いくつかの実施形態において、流量は、約０．１９ｋｇ／時間である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、第１反応中間体は、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）：
2020506967.tif 000012
の構造を有する化合物またはその塩を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態において、第１反応中間体は、式（ＩＶａ）の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、第１反応中間体は
2020506967.tif 000013
またはその塩を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、第２反応中間体は、式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）：
2020506967.tif 000014
の構造を有する化合物またはその塩を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、第２反応中間体は、式（Ｖａ）の構造を有する化合物を含む。いくつかの実施形態において、第２反応中間体は
2020506967.tif 000015
またはその塩を含む。
【００８４】
本明細書に記載されている方法は、不活性雰囲気下でプロセスにおいて使用される試薬または溶媒を調製する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で、リチウムアミド、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物、及びテトラヒドロフランを調製する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、方法は、不活性雰囲気下で式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程を含むことができる。
【００８５】
本方法において使用される試薬及び溶媒は、水を実質的に含まなくてよい。いくつかの実施形態において、方法において使用されるリチウムアミド、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物、塩化トリメチルシリル、及びテトラヒドロフランは、水を実質的に含まない。
【００８６】
本明細書に記載されている方法は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローを供給する前に、塩化トリメチルシリルを式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に合わせる工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローは、塩化トリメチルシリルを含む。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローは、塩化トリメチルシリルを含まない。
【００８７】
本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管の下流において容器中で式（ＩＩＩ）の化合物を調製することを工程に含むことができる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することは、式（ＶＩ）の化合物Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ＶＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）と、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とを容器において1つに合わせることを含む。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することは、約−１０℃〜１０℃の範囲内の温度で実施される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を調製することは、０℃で実施される。
【００８８】
前記方法は、リチウムアミドを約−５０℃〜約０℃の範囲内の温度に予冷する工程をさらに含むことができる。予冷プロセスは、温度を徐々に低下させる１つ以上の段階を含むことができる。例えば、本明細書に記載されている予冷は、温度を低下させる第１段階及び温度をさらに低下させる第２段階を含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドを第１連続フロー導管に送達する前にリチウムアミドを約−９０℃、−８０℃、−７５℃、−７０℃、−６５℃、−６０℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２５℃、−１０℃、または−５℃の温度に予冷する工程を含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの第１連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前にリチウムアミドを約−１００℃〜０℃、−９０℃〜−１０℃、−８０℃〜−１０℃、−８０℃〜−２０℃、−７０℃〜−２０℃、−７０℃〜−１０℃、−６０℃〜−２０℃、−６０℃〜−１０℃、−５０℃〜−２０℃、−５０℃〜−１０℃、−４０℃〜−２０℃、−４０℃〜−１０℃、−３０℃〜０℃、−２０℃〜０℃、または−１５℃〜０℃の範囲内の温度に予冷する第１段階をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの第１連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前にリチウムアミドを約−３０℃〜０℃の範囲内の温度に予冷する第１段階をさらに含むことができる。
【００８９】
テトラヒドロフランの連続フローがリチウムアミド溶液とは別個に供給される実施形態において、本明細書に記載されている方法は、テトラヒドロフランを予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランは、リチウムアミドの別個の連続フローと合わされる前に約−８０℃〜−２０℃の範囲内の温度に予冷され得る。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランは、リチウムアミドの別個の連続フローと合わされる前に約−８０℃〜−６５℃の範囲内の温度に予冷され得る。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランは、テトラヒドロフランの連続フロー及びリチウムアミドの第２連続フローが合わされる前に約−８０℃、−７５℃、−７０℃、−６５℃、または−６０℃の温度に予冷され得る。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランは、テトラヒドロフランの連続フロー及びリチウムアミドの第２連続フローが合わされる前に約−１００℃〜−０℃、−９０℃〜−１０℃、−８０℃〜−１０℃、−８０℃〜−２０℃、−７０℃〜−２０℃、−７０℃〜−１０℃、−６０℃〜−２０℃、−６０℃〜−１０℃、−５０℃〜−２０℃、−５０℃〜−１０℃、−４０℃〜−２０℃、または−４０℃〜−１０℃の範囲内の温度に予冷され得る。
【００９０】
かかる実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの別個の連続フローを予冷する工程をさらに含むことができる。かかる実施形態において、リチウムアミドの別個の連続フローは、テトラヒドロフランの連続フローと合わされる前に約−８０℃〜−１０℃の範囲内の温度に予冷され得る。いくつかの実施形態において、リチウムアミドの別個の連続フローは、テトラヒドロフランの連続フローと合わされる前に約−８０℃〜−１０℃の範囲内の温度に予冷され得る。いくつかの実施形態において、リチウムアミドの別個の連続フローは、テトラヒドロフランの連続フローと合わされる前に約−８０℃、−７５℃、−７０℃、−６０℃、６０℃、−５５℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０℃、または−５℃の温度に予冷され得る。いくつかの実施形態において、リチウムアミドの別個の連続フローは、テトラヒドロフランの連続フローと合わされる前に約−１００℃〜−０℃、−９０℃〜−１０℃、−８０℃〜−１０℃、−８０℃〜−２０℃、−７０℃〜−２０℃、−７０℃〜−１０℃、−６０℃〜−２０℃、−６０℃〜−１０℃、−５０℃〜−２０℃、−５０℃〜−１０℃、−４０℃〜−２０℃、または−４０℃〜−１０℃の範囲内の温度に予冷され得る。
【００９１】
前記方法は、リチウムアミドの第１連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前にテトラヒドロフランを約−１００℃〜約０℃の範囲内の温度に予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの第１連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前にテトラヒドロフランを約−９０℃、−８０℃、−７５℃、−７０℃、−６５℃、−６０℃、−５５℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０℃、または−５℃の温度に予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの第１連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前にテトラヒドロフランを約−１００℃〜−０℃、−９０℃〜−１０℃、−８０℃〜−１０℃、−８０℃〜−２０℃、−７０℃〜−２０℃、−７０℃〜−１０℃、−６０℃〜−２０℃、−６０℃〜−１０℃、−５０℃〜−２０℃、−５０℃〜−１０℃、−４０℃〜−２０℃、または−４０℃〜−１０℃の範囲内の温度に予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの第１連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前にテトラヒドロフランを約−３０℃に予冷する工程をさらに含むことができる。
【００９２】
前記方法は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物をリチウムアミド付加反応に好適な温度に予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、約−１００℃〜約０℃の範囲内の温度に式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、約−９０℃、−８０℃、−７５℃、−７０℃、−６５℃、−６０℃、−５５℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０℃、または−５℃の温度に式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドの連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、約−３０℃の温度に式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第１反応中間体の連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、約−５０℃〜０℃または−３０℃〜０℃の範囲内の温度に式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を予冷する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第１反応中間体の連続フローと式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、約−１００℃〜０℃、−９０℃〜−１０℃、−８０℃〜−１０℃、−８０℃〜−２０℃、−７０℃〜−２０℃、−７０℃〜−１０℃、−６０℃〜−２０℃、−６０℃〜−１０℃、−５０℃〜−２０℃、−５０℃〜−１０℃、−４０℃〜−２０℃、−４０℃〜−１０℃、−３０℃〜０℃、−２０℃〜０℃、または−１５℃〜０℃の範囲内の温度に式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を予冷する工程をさらに含むことができる。
【００９３】
本明細書に記載されている方法は、第１連続フロー導管を、当該方法の最中に約−１００℃〜約０℃の範囲内の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第１連続フロー導管を、約−８５℃、−８０℃、−７５℃、−７０℃、−６５℃、６０℃、−５５℃、−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、−１０℃、または−５℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第１連続フロー導管を、約−５０℃、−４０℃、−３０℃、−２０℃、または−１０℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第１連続フロー導管を約−３０℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第１連続フロー導管を、約−３５℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第１連続フロー導管を、約−１００℃〜−０℃、−９０℃〜−１０℃、−８０℃〜−１０℃、−８０℃〜−２０℃、−７０℃〜−２０℃、−７０℃〜−１０℃、−６０℃〜−２０℃、−６０℃〜−１０℃、−５０℃〜−３０℃、−５０℃〜−２０℃、−５０℃〜−１０℃、−４０℃〜−２０℃、−４０℃〜−１０℃、または−４０℃〜−３０℃の範囲内の温度に維持する工程をさらに含むことができる。
【００９４】
本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管を、約−３０℃〜約４０℃、約−２０℃〜約３０℃、約０℃〜約４５℃、または約０℃〜約２５℃範囲の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管を、約−３０℃、−２０℃、−１０℃、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、または４０℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管を、約−１０℃、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管を、約２５℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管を４０℃以下の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管を室温に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管を、約−４０℃〜４０℃、−３０℃〜３０℃、−２０℃〜４０℃、−２０℃〜３５℃、−２０℃〜３０℃、−２０℃〜２５℃、−２０℃〜２０℃、−１０℃〜４０℃、−１０℃〜３５℃、−１０℃〜３０℃、−１０℃〜２５℃、−５℃〜４０℃、−５℃〜３５℃、−５℃〜３０℃、−５℃〜２５℃、−５℃〜２０℃、−５℃〜１５℃、０℃〜４０℃、０℃〜３５℃、０℃〜３０℃、０℃〜２５℃、０℃〜２０℃、０℃〜１５℃、５℃〜４０℃、５℃〜３５℃、５℃〜３０℃、５℃〜２５℃、５℃〜２０℃、５℃〜１５℃、１０℃〜４０℃、１０℃〜３５℃、１０℃〜３０℃、１０℃〜２５℃、１０℃〜２０℃、または１０℃〜１５℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。
【００９５】
本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管の下流にある容器を約−３０℃〜約３０℃、約−２０℃〜約２０℃、約−１０℃〜約２０℃、約−５℃〜約２０℃、約−１０℃〜約１０℃、約−５℃〜約５℃、または約０℃〜約５℃の範囲内の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管の下流にある容器を約−５℃〜約１０℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管の下流にある容器を約−３０℃、−２０℃、−１０℃、−５℃、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、または４０℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管の下流にある容器を０℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管の下流にある容器を約−４０℃〜４０℃、−３０℃〜３０℃、−２０℃〜４０℃、−２０℃〜３５℃、−２０℃〜３０℃、−２０℃〜２５℃、−２０℃〜２０℃、−２０℃〜１５℃、−２０℃〜５℃、−２０℃〜０℃、−２０℃〜−１０℃、−１０℃〜４０℃、−１０℃〜３５℃、−１０℃〜３０℃、−１０℃〜２５℃、−１０℃〜２０℃、−１０℃〜１５℃、−１０℃〜５℃、−１０℃〜０℃、−１０℃〜−５℃、−５℃〜４０℃、−５℃〜３５℃、−５℃〜３０℃、−５℃〜２５℃、−５℃〜２０℃、−５℃〜１５℃、−５℃〜５℃、または−５℃〜０℃の温度に維持する工程をさらに含むことができる。容器が上記の選択された温度または温度範囲に維持されているとき、容器中の反応混合物は、少なくとも約５分間、２０分間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、５時間、または１２時間撹拌され得る。いくつかの実施形態において、容器中の反応混合物は、選択された温度または温度範囲で約５分間〜１時間、５分間〜３時間、または５分間〜１２時間撹拌が保たれ得る。
【００９６】
いくつかの実施形態において、第２連続フロー導管の下流にある容器を、低温（例えば、約−３０℃〜約３０℃、約−２０℃〜約２０℃、約−１０℃〜約２０℃、約−５℃〜約２０℃、約−１０℃〜約１０℃、約−５℃〜約５℃、または約０℃〜約５℃）に維持するステップに加えて、本明細書に記載されている方法はまた、容器を室温（例えば、１８℃〜３０℃または１８℃〜２４℃）に加温して容器中の反応混合物を少なくとも約５分間、２０分間、０．５時間、１時間、３時間、５時間、または１２時間撹拌するステップも含む。
【００９７】
連続フロー導管におけるフロー時間は、連続フロー導管の流量及び長さに応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管におけるフロー時間は、約２０秒〜２００秒、約４０秒〜約１２０秒、約５０秒〜１００秒、または約６０秒〜８０秒である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管におけるフロー時間は、約２０秒、３０秒、４０秒、５０秒、６０秒、７０秒、７２秒、７５秒、８０秒、９０秒、１００秒、１１０秒、１２０秒、１３０秒、１４０秒、１５０秒、１６０秒、１７０秒、１８０秒、１９０秒、または２００秒である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管におけるフロー時間は、約７２秒である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管におけるフロー時間は、約１０秒〜２００秒、２０秒〜１８０秒、２０秒〜１６０秒、２０秒〜１５０秒、２０秒〜１２０秒、２０秒〜１００秒、２０秒〜８０秒、３０秒〜２００秒、３０秒〜１８０秒、３０秒〜１５０秒、３０秒〜１２０秒、３０秒〜１００秒、３０秒〜８０秒、４０秒〜２００秒、４０秒〜１８０秒、４０秒〜１６０秒、４０秒〜１５０秒、４０秒〜１２０秒、４０秒〜１００秒、４０秒〜８０秒、５０秒〜２００秒、５０秒〜１８０秒、５０秒〜１６０秒、５０秒〜１５０秒、５０秒〜１２０秒、５０秒〜１００秒、５０秒〜８０秒、６０秒〜２００秒、６０秒〜１８０秒、６０秒〜１６０秒、６０秒〜１５０秒、６０秒〜１２０秒、６０秒〜１００秒、６０秒〜８０秒、７０秒〜２００秒、７０秒〜１８０秒、７０秒〜１５０秒、７０秒〜１２０秒、７０秒〜１００秒、７０秒〜８０秒、または８０秒〜１００秒の範囲内である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、第２連続フロー導管におけるフロー時間は、約５分〜約３０分、約１０分〜約２５分、約１２分〜約２０分、または約１４分〜約１５分である。いくつかの実施形態において、第２連続フロー導管におけるフロー時間は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０分である。いくつかの実施形態において、第２連続フロー導管におけるフロー時間は、約１４分である。いくつかの実施形態において、第２連続フロー導管におけるフロー時間は、約１５分である。いくつかの実施形態において、第２連続フロー導管におけるフロー時間は、約１分〜５０分、１分〜４０分、１分〜３０分、１分〜２５分、１分〜２０分、１分〜１８分、１分〜１５分、３分〜５０分、３分〜４０分、３分〜３０分、３分〜２５分、３分〜２０分、３分〜１８分、３分〜１５分、５分〜５０分、５分〜４０分、５分〜３０分、５分〜２５分、５分〜２０分、５分〜１８分、５分〜１５分、５分〜１０分、８分〜５０分、８分〜４０分、８分〜３０分、８分〜２５分、８分〜２０分、８分〜１８分、８分〜１５分、８分〜１０分、１０分〜５０分、１０分〜４０分、１０分〜３０分、１０分〜２５分、１０分〜２０分、１０分〜１８分、１０分〜１５分、または１０分〜１２分の範囲内である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、第２連続フロー導管の下流において合わされる第２反応中間体及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応混合物は、容器中で懸濁されて、約０．５時間〜７時間、１時間〜６時間、または約２時間〜５時間撹拌される。いくつかの実施形態において、第２反応中間体及び式（ＩＩＩ）の化合物の反応混合物は、容器中で懸濁されて、約２時間〜５時間撹拌される。
【０１００】
リチウムアミドが溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中に存在するいくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％であり得る。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、約２５％である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、２５％未満である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、約１５％〜約４５％、約１５％〜３０％、約１５％〜約２５％、約２０％〜４０％、または約２２％〜約２７％の範囲内である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、約２５％〜約５０％の範囲内である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、約２０％〜約６０％の範囲内である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、約１％〜１００％、５％〜９０％、１０％〜８０％、１０％〜７０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２０％、１５％〜８０％、１５％〜７０％、１５％〜６０％、１５％〜５０％、１５％〜４０％、１５％〜３０％、１５％〜２０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、または２０％〜２５％の範囲内である。
【０１０１】
リチウムアミド溶液は、容器中で貯蔵され得、容器は、容器から流れ出るリチウムアミド溶液について好ましい流量を生じるように加圧され得る。いくつかの実施形態において、リチウムアミド溶液についての流量は、約０．０９ｋｇ／時間〜約０．１３ｋｇ／時間の範囲内である。いくつかの実施形態において、流量は、約０．０５ｋｇ／時間〜約０．２ｋｇ／時間の範囲内である。いくつかの実施形態において、流量は、約０．１ｋｇ／時間〜約０．１５ｋｇ／時間の範囲内である。
【０１０２】
リチウムアミドが第１連続フロー導管に流れ込む前にさらなるテトラヒドロフランと合わされる実施形態では、テトラヒドロフラン中のリチウムアミドの濃度は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％である。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフラン中のリチウムアミドの濃度は、約２５％である。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフラン中のリチウムアミドの濃度は、約１５％〜３０％、約２０％〜４０％、または約２２％〜約２７％である。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフラン中のリチウムアミドの濃度は、約１％〜８０％、１％〜６０％、１％〜５０％、１％〜４０％、１％〜３０％、１％〜２５％、５％〜８０％、５％〜６０％、５％〜５０％、５％〜４０％、５％〜３０％、５％〜２５％、１０％〜８０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２５％、１５％〜８０％、１５％〜６０％、１５％〜５０％、１５％〜４０％、１５％〜３０％、１５％〜２５％、２０％〜８０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、または２０％〜２５％の範囲内である。
【０１０３】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中に存在する実施形態において、第１連続フロー導管から流れ出る前、または、いくつかの実施形態における、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の濃度は、約１０％、１５％、２０％、２５％、２７％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％である。リチウムアミドが溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中に存在する実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前、または、いくつかの実施形態における、リチウムアミドの濃度は、約２７％である。リチウムアミドが溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中に存在する実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前、または、いくつかの実施形態における、リチウムアミドの濃度は、約４５％である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、約１５％〜約７５％、約３０％〜５０％、約２５％〜５０％、または約４０％〜約５０％の範囲内である。いくつかの実施形態において、第１連続フロー導管に流れ込む前のリチウムアミドの濃度は、約１％〜８０％、１％〜６０％、１％〜５０％、１％〜４０％、１％〜３０％、１％〜２７％、１％〜２５％、５％〜８０％、５％〜６０％、５％〜５０％、５％〜４０％、５％〜２７％、５％〜３０％、５％〜２５％、１０％〜８０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２７％、１０％〜２５％、１５％〜８０％、１５％〜６０％、１５％〜５０％、１５％〜４０％、１５％〜３０％、１５％〜２７％、１５％〜２５％、２０％〜８０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、２０％〜２７％、または２０％〜２５％の範囲内である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、少量の塩化トリメチルシリルが、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含有する溶液に、当該溶液がリチウムアミドと合わされる前に添加される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対する塩化トリメチルシリルのモル比は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、または０．０６である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対する塩化トリメチルシリルのモル比は、約０．０３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対する塩化トリメチルシリルのモル比は、約０．０１〜０．１、約０．０２〜約０．０５、または約０．０２〜約０．０４の範囲内である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対する塩化トリメチルシリルのモル比は、約０．００１〜１、０．００１〜０．５、０．００１〜０．１、０．００１〜０．０５、０．００５〜１、０．００５〜０．５、０．００５〜０．１、０．００５〜０．０５、０．０１〜１、０．０１〜０．５、０．０１〜０．１、０．０１〜０．０５、０．０２〜１、０．０２〜０．５、０．０２〜０．１、０．０２〜０．０４、０．０２〜０．０５、０．０３〜１、０．０３〜０．５、０．０３〜０．１、または０．０３〜０．０５の範囲内である。いくつかの実施形態において、塩化トリメチルシリルが、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含有する溶液に、当該溶液がリチウムアミドと合わされる前に添加されない。
【０１０５】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対するリチウムアミドのモル比は、反応温度、反応溶媒、及び連続フロー導管における他の反応条件に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対するリチウムアミドのモル比は、約１０〜０．１、約５〜約０．５、約２〜約０．８、または約１．５〜約１の範囲内である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対するリチウムアミドのモル比は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対するリチウムアミドのモル比は、約１．１である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対するリチウムアミドのモル比は、約０．１〜５、０．１〜４、０．１〜３、０．１〜２、０．１〜１．５、０．１〜１．２５、０．１〜１、０．１〜０．８、０．１〜０．５、０．５〜５、０．５〜４、０．５〜３、０．５〜２、０．５〜１．５、０．５〜１．２５、０．５〜１、０．５〜０．８、０．１〜５、０．７５〜４、０．７５〜３、０．７５〜２、０．７５〜１．５、０．７５〜１．２５、０．７５〜１、または０．７５〜０．８の範囲内である。
【０１０６】
リチウムアミドの連続フローがテトラヒドロフランと合わされる前に確立される実施形態において、テトラヒドロフランと合わされる前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、反応条件に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランと合わされる前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、約２５％である。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランと合わされる前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、約２４％〜約２６％の範囲内である。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランと合わされる前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、約１５％〜約３５％の範囲内である。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランと合わされる前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、約１％〜８０％、１％〜６０％、１％〜５０％、１％〜４０％、１％〜３０％、１％〜２７％、１％〜２５％、５％〜８０％、５％〜６０％、５％〜５０％、５％〜４０％、５％〜２７％、５％〜３０％、５％〜２５％、１０％〜８０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２７％、１０％〜２５％、１５％〜８０％、１５％〜６０％、１５％〜５０％、１５％〜４０％、１５％〜３０％、１５％〜２７％、１５％〜２５％、２０％〜８０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、２０％〜２７％、または２０％〜２５％の範囲内である。
【０１０７】
テトラヒドロフランと合わされた後であるが第１連続フロー導管に流れ込む前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、反応条件に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランと合わされた後であるが第１連続フロー導管に流れ込む前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、または６０％である。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランと合わされた後であるが第１連続フロー導管に流れ込む前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、約１％〜約８０％、約１０％〜約６０％、または約１５％〜約５０％の範囲内である。いくつかの実施形態において、テトラヒドロフランと合わされた後であるが第１連続フロー導管に流れ込む前の連続フロー中のリチウムアミドの濃度は、約１％〜８０％、１％〜６０％、１％〜５０％、１％〜４０％、１％〜３０％、１％〜２７％、１％〜２５％、５％〜８０％、５％〜６０％、５％〜５０％、５％〜４０％、５％〜２７％、５％〜３０％、５％〜２５％、１０％〜８０％、１０％〜６０％、１０％〜５０％、１０％〜４０％、１０％〜３０％、１０％〜２７％、１０％〜２５％、１５％〜８０％、１５％〜６０％、１５％〜５０％、１５％〜４０％、１５％〜３０％、１５％〜２７％、１５％〜２５％、２０％〜８０％、２０％〜６０％、２０％〜５０％、２０％〜４０％、２０％〜３０％、２０％〜２７％、または２０％〜２５％の範囲内である。
【０１０８】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、反応温度及び連続フロー導管における他の反応条件に応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、約０．５〜３、約０．８〜２、または約１〜１．５である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、約１〜１．５である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対するルイス酸のモル比は、約１超である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、約１．３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は、約０．１〜５、０．１〜４、０．１〜３、０．１〜２、０．１〜１．５、０．１〜１．２５、０．１〜１、０．１〜０．８、０．１〜０．５、０．５〜５、０．５〜４、０．５〜３、０．５〜２、０．５〜１．５、０．５〜１．２５、０．５〜１、０．５〜０．８、０．１〜５、０．７５〜４、０．７５〜３、０．７５〜２、０．７５〜１．５、０．７５〜１．２５、０．７５〜１、０．７５〜０．８、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１〜１．５、１〜１．３、１〜１．２５、１．１５〜１．５、または１．１５〜１．２５の範囲内である。
【０１０９】
式（ＶＩ）の化合物と反応する前の容器中のＨＯＢｔの濃度は、反応条件に応じて変動してよい。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＨＯＢｔのモル比は、約０．５〜３、約０．８〜２、または約０．９〜１．１である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＨＯＢｔのモル比は、約０．８〜１．２である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＨＯＢｔのモル比は、約１超である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物に対するＨＯＢｔのモル比は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＨＯＢｔのモル比は、約１．３である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＨＯＢｔのモル比は、約０．１〜５、０．１〜４、０．１〜３、０．１〜２、０．１〜１．５、０．１〜１．２５、０．１〜１、０．１〜０．８、０．１〜０．５、０．５〜５、０．５〜４、０．５〜３、０．５〜２、０．５〜１．５、０．５〜１．２５、０．５〜１、０．５〜０．８、０．１〜５、０．７５〜４、０．７５〜３、０．７５〜２、０．７５〜１．５、０．７５〜１．２５、０．７５〜１、０．７５〜０．８、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１〜１．５、１〜１．３、１〜１．２５、１．１５〜１．５、または１．１５〜１．２５の範囲内である。
【０１１０】
式（ＶＩ）の化合物と反応する前の容器中のＥＤＣ・ＨＣｌの濃度は、反応条件に応じて変動してよい。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＥＤＣ・ＨＣｌのモル比は、約０．５〜５、約０．８〜２、または約０．９〜１．５である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＥＤＣ・ＨＣｌのモル比は、約１〜１．５である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＥＤＣ・ＨＣｌのモル比は、約１超である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＥＤＣ・ＨＣｌのモル比は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２である。いくつかの実施形態において、ＨＯＢｔと式（ＶＩ）の化合物のモル比は、約１．６：１．３である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物に対するＨＯＢｔのモル比は、約０．１〜５、０．１〜４、０．１〜３、０．１〜２、０．１〜１．５、０．１〜１．２５、０．１〜１、０．１〜０．８、０．１〜０．５、０．５〜５、０．５〜４、０．５〜３、０．５〜２、０．５〜１．５、０．５〜１．２５、０．５〜１、０．５〜０．８、０．１〜５、０．７５〜４、０．７５〜３、０．７５〜２、０．７５〜１．５、０．７５〜１．２５、０．７５〜１、０．７５〜０．８、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１〜１．５、１〜１．３、１〜１．２５、１．１５〜１．５、または１．１５〜１．２５の範囲内である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、容器に添加される式（ＶＩ）の化合物の量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１〜１．３モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加される式（ＶＩ）の化合物の量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約０．８〜１．６モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加される式（ＶＩ）の化合物の量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１．１〜１．３モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加される式（ＶＩ）の化合物の量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１．２モル当量である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、容器に添加されるＨＯＢｔの量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１〜１．５モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加されるＨＯＢｔの量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約０．８〜１．８モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加されるＨＯＢｔの量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１．２〜１．４モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加されるＨＯＢｔの量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１．３モル当量である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、容器に添加されるＥＤＣ・ＨＣｌの量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１〜２モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加されるＥＤＣ・ＨＣｌの量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約０．５〜２．５モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加されるＥＤＣ・ＨＣｌの量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１．４〜１．８モル当量である。いくつかの実施形態において、容器に添加されるＥＤＣ・ＨＣｌの量は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の約１．６モル当量である。
【０１１４】
第１連続フロー導管中の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の流量は、反応条件に応じて変動してよい。本明細書に記載されている方法は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を第１連続フロー導管に約０．０５ｍｍｏｌ／分、０．１ｍｍｏｌ／分、０．１２ｍｍｏｌ／分、０．１４ｍｍｏｌ／分、０．１６ｍｍｏｌ／分、０．１７ｍｍｏｌ／分、または０．１８ｍｍｏｌ／分の流量で流し込む工程を含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を第１連続フロー導管に０．５ｍｍｏｌ／分、１ｍｍｏｌ／ｌ、１．５ｍｍｏｌ／分、２ｍｍｏｌ／分、２．５ｍｍｏｌ／分、３ｍｍｏｌ／分、３．５ｍｍｏｌ／分、４ｍｍｏｌ／分、４．５ｍｍｏｌ／分、または５ｍｍｏｌ／分以下の流量で流し込む工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を第１連続フロー導管に約０．１ｍｍｏｌ／分〜約５．０ｍｍｏｌ／分、または約１ｍｍｏｌ／分〜約３ｍｍｏｌ／分の流量で流し込む工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の流量は、約０．０５ｍｍｏｌ／分〜約１．２ｍｍｏｌ／分、約０．０５ｍｍｏｌ／分〜約１．０ｍｍｏｌ／分、または０．１ｍｍｏｌ／分〜約０．５ｍｍｏｌ／分である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の流量は、約０．１７ｍｍｏｌ／分である。
【０１１５】
第１連続フロー導管中のリチウムアミドの流量は、反応条件に応じて変動してよい。本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドを第１連続フロー導管に約０．２ｍｍｏｌ／分、０．４ｍｍｏｌ／分、０．６ｍｍｏｌ／分、０．８ｍｍｏｌ／分、１ｍｍｏｌ／分、１．２ｍｍｏｌ／分、または１．５ｍｍｏｌ／分の流量で流し込む工程を含むことができる。本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドを第１連続フロー導管に約０．２ｍｍｏｌ／分〜約５ｍｍｏｌ／分、約０．５ｍｍｏｌ／分〜約２ｍｍｏｌ／分、または約０．７〜約０．９ｍｍｏｌ／分の流量で流し込む工程を含むことができる。いくつかの実施形態において、リチウムアミド流量は、約０．８７ｍｍｏｌ／分である。いくつかの実施形態において、リチウムアミド流量は、約０．９ｍｍｏｌ／分である。いくつかの実施形態において、リチウムアミド流量は、約０．１〜５、０．１〜４、０．１〜３、０．１〜２、０．１〜１．５、０．１〜１．２５、０．１〜１、０．１〜０．９、０．１〜０．８、０．１〜０．５、０．５〜５、０．５〜４、０．５〜３、０．５〜２、０．５〜１．５、０．５〜１．２５、０．５〜１、０．５〜０．９、０．５〜０．８、０．１〜５、０．７５〜４、０．７５〜３、０．７５〜２、０．７５〜１．５、０．７５〜１．２５、０．７５〜１、０．７５〜０．９、または０．７５〜０．８ｍｍｏｌ／分の範囲内である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドを第１連続フロー導管に０．５ｍｍｏｌ／分、１ｍｍｏｌ／ｌ、１．５ｍｍｏｌ／分、２ｍｍｏｌ／分、２．５ｍｍｏｌ／分、３ｍｍｏｌ／分、３．５ｍｍｏｌ／分、４ｍｍｏｌ／分、４．５ｍｍｏｌ／分、または５ｍｍｏｌ／分以下の流量で流し込む工程を含むことができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、第２反応中間体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、連続フロー導管中で実施されない。いくつかの実施形態において、第２反応中間体と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、連続フローを含まないフラスコ中または他の反応容器中で実施される。
【０１１７】
本明細書に記載されている方法は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を分離及び精製するのに好適である、当業者に公知の１つ以上のステップを含むこともできる。分離及び／または精製は、抽出、蒸留、クロマトグラフィ、結晶化、及び当業者に公知の他の好適な精製方法を含むことができる。例えば、分離及び／または精製は、各抽出ステップにおいて同じまたは異なる溶媒を使用する複数の抽出ステップを含むことができ、１つ以上の蒸留ステップは、最終生成物をさらに精製する抽出の後に使用され得る。いくつかの実施形態において、精製は、結晶化ステップを含む。
【０１１８】
本明細書に記載されている方法は、種々の試薬の貯蔵液を調製する１つ以上のステップをさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミドとテトラヒドロフランとを1つに合わせて、リチウムアミドの第１連続フローのためのリチウムアミド貯蔵液を調製する工程をさらに含むことができる。テトラヒドロフランの連続フロー及びリチウムアミドの連続フローを別個に供給する実施形態において。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物とテトラヒドロフランとを1つに合わせて、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローのための式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物貯蔵液を供給する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物と、テトラヒドロフランと、塩化トリメチルシリルとを1つに合わせて、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の連続フローのための式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物貯蔵液を供給する工程をさらに含むことができる。
【０１１９】
本明細書に記載されている方法は、貯蔵液を含有する容器を加圧する工程をさらに含むこともできる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、リチウムアミド貯蔵液を含む第１または第５容器を加圧する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物貯蔵液を含む第２または第６容器を加圧する工程を含む。テトラヒドロフランの連続フロー及びリチウムアミドの連続フローが別個に供給される実施形態において、本明細書に記載されている方法は、テトラヒドロフラン中のリチウムアミドの貯蔵液を調製する工程、及びテトラヒドロフラン貯蔵液中にリチウムアミドを含む容器を加圧する工程をさらに含むことができる。かかる実施形態において、本明細書に記載されている方法は、テトラヒドロフランの貯蔵液を調製する工程、及びテトラヒドロフラン貯蔵液を含む容器を加圧する工程をさらに含むことができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、上記方法は、式Ｉａの化合物を製造する工程を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｍが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつｎが１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物について、Ｍが−ＣＨ２−であり、かつＱが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、式Ｉｂ：
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の化合物またはその塩を製造する工程を含む。
【０１２２】
Ｒ１は、任意の好適なカルボキン酸保護基、例えば、エステル形成基またはシリル基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、フェナシル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−メチルスルホニルエチル、メチルチオメチル、トリチル、β，β，β−トリクロロエチル、β−ヨードエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−メシルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、プロピニルオキシメチル、１，１−ジメチルプロピル、３−メチル−３−ブテニル、スクシンイミドメチル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、メシルメチル、ベンゼンスルホニル−メチル、フェニルチオメチル、ジメチルアミノメチル、ピリジン−１−オキシド−２−メチル、メチルスルフィニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、または２−シアノ−１，１−ジメチルエチルから選択される。いくつかの一般的に使用されるカルボキン酸保護基は、ｔ−ブチル、ベンジル、β，β，β−トリクロロエチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、フェナセチルまたはアセトニルである。
【０１２３】
Ｒ２は、任意の好適なヒドロキシル保護基であってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ベンジル、ベンゾイル、２，６−ジクロロベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メシレート、トシレート、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、９−フェニルキサンチン−９−イル（ピキシル）及び９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンチン−９−イル（ＭＯＸ）、アセチル、ベンジル、または４，４′−ジメトキシトリチルから選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式Ｉａの化合物は
2020506967.tif 000017
またはその塩である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物は
2020506967.tif 000018
またはその塩である。
【０１２６】
本明細書に記載されている方法は、式（ＩＩＩ）の化合物及び第２反応中間体の反応を窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で実施する工程をさらに含むことができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第１連続フロー導管の後であるが第２連続フロー導管の前に採取した反応フローサンプルを分析する工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第２連続フロー導管の後であるが式（ＩＩＩ）の化合物を含む容器の前に採取した反応フローサンプルを分析する工程をさらに含むことができる。
【０１２８】
反応サンプルの分析は、任意の好適な公知の分析方法を使用して実施され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、クロマトグラフィを使用して反応サンプルを分析する工程を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法は、ＨＰＬＣを使用して反応サンプルを分析する工程を含む。
【０１２９】
本明細書に記載されている方法は、プラント規模またはパイロットプラント規模での式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の製造に使用され得る。本明細書に記載されている方法は、１日当たり約１０ｋｇ、２０ｋｇ、５０ｋｇ、８０ｋｇ、１００ｋｇ、１５０ｋｇ、１８０ｋｇ、または２００ｋｇを超える式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を製造するのに使用され得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、さらなるＴＨＦフローは、リチウムアミド濃度及び化学量論を良好に制御して、リチウムアミドの析出によるＬＴチューブ反応器の遮断を防止することによりプロセス堅牢性を向上することを助けるように導入され得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の濃度は、さらなるＴＨＦフローを使用した希釈後のフロー中のリチウムアミド濃度を基準にして低減または調整され得る。さらなるＴＨＦフローを使用した希釈は、他の公知のプロセスと匹敵する、より高い収率及びより良好な原料転換を確保することを助け得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、第１及び第２連続フロー導管を含めた連続フロー導管は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の出発物質化合物の完全な転換を達成するために周囲温度での収集容器中のさらなる撹拌がもはや必要とされない程度まで滞留時間を増加させるように延長され得る。これにより、プロセスを簡素化し、製造時間を短縮し、いずれの撹拌容器の使用も省くことを助けることができる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の出発物質化合物の完全な転換がプロセスの際に達成され得、第２反応中間体（例えば、化合物２ｄ）が、式（ＩＩＩ）の活性エステル化合物を含有する溶液に直接送達され得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、リチウムアミド副反応から結果として得られる不純物化合物（例えば、化合物Ｓ１またはＳ２）の量は、最終生成物中、約１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％未満である。いくつかの実施形態において、リチウムアミド副反応から結果として得られる不純物化合物（例えば、化合物Ｓ１またはＳ２）の量は、最終生成物中、約５％未満である。いくつかの実施形態において、リチウムアミド副反応から結果として得られる不純物化合物（例えば、化合物Ｓ１またはＳ２）の量は、最終生成物中、約１．４％未満である。いくつかの実施形態において、リチウムアミド副反応から結果として得られる不純物化合物（例えば、化合物Ｓ１またはＳ２）の量は、最終生成物中、約１％未満である。いくつかの実施形態において、リチウムアミド副反応から結果として得られる不純物化合物（例えば、化合物Ｓ１またはＳ２）の量は、最終生成物中、約０．９％未満である。いくつかの実施形態において、リチウムアミド副反応から結果として得られる不純物化合物（例えば、化合物Ｓ１またはＳ２）の量は、最終生成物中、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．１５〜約１．０％の範囲内である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のジアステレオマーの量は、最終生成物中、約１％未満である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のジアステレオマーの量は、最終生成物中、約０．９％、０．８％、０．６％、０．４％、０．２％、または０．１％未満である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のジアステレオマーの量は、最終生成物中、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．１５〜約１．０％の範囲内である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、不純物全体の量は、最終生成物中、約１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、０．２５％または０．１％未満である。いくつかの実施形態において、不純物全体の量は、最終生成物中、約８％未満である。いくつかの実施形態において、不純物全体の量は、最終生成物中、約１．７％または１．６％未満である。いくつかの実施形態において、不純物全体の量は、最終生成物中、約１．４％未満である。いくつかの実施形態において、不純物全体の量は、最終生成物中、約１．３３％未満である。いくつかの実施形態において、不純物全体の量は、約０．１％〜約１０％、約０．１％〜約８％、約０．１５〜約１．６％の範囲内である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、化合物Ａのジアステレオマーの量は、最終生成物中、約１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１．２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０４％、０．０２５％または０．０１％未満である。いくつかの実施形態において、化合物Ａのジアステレオマーの量は、最終生成物中、約０．４％未満である。いくつかの実施形態において、化合物Ａのジアステレオマーの量は、最終生成物中、約０．０７％未満である。いくつかの実施形態において、化合物Ａのジアステレオマーの量は、最終生成物中、約０．０５％未満である。いくつかの実施形態において、化合物Ａのジアステレオマーの量は、最終生成物中、約０．００１％〜約１％、約０．０１％〜約０．５％、約０．０１％〜約０．４％の範囲内である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、任意の単一の未知の不純物の量は、最終生成物中、約１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１．２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０４％、０．０２５％または０．０１％未満である。いくつかの実施形態において、任意の単一の未知の不純物の量は、最終生成物中、約０．４％未満である。いくつかの実施形態において、任意の単一の未知の不純物の量は、最終生成物中、約０．０７％未満である。いくつかの実施形態において、任意の単一の未知の不純物の量は、最終生成物中、約０．０５％未満である。いくつかの実施形態において、任意の単一の未知の不純物の量は、約０．００１％〜約１％、約０．０１％〜約０．５％、約０．０１％〜約０．４％の範囲内である。
【０１３９】
連続製造方法のための装置
図１は、本明細書に記載されている連続製造方法のための装置の非限定概略図である。図１は、式ＩａもしくはＩｂ：
2020506967.tif 000019
の化合物またはその塩の製造のための装置１００であって、
リチウムアミドを含む第１容器１０１と；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）：
2020506967.tif 000020
の化合物またはその塩を含む、第２容器１０２と；
式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎＧ
の化合物またはその塩を含む、第３容器１０５と；
第１容器１０１及び第２容器１０２に流体連結されるように構成されている、第１連続フロー導管１０３と；
第１連続フロー導管１０３と第３容器１０５との間で流体連結されるように構成されている、第２連続導管１０４と
を備える、装置１００を示す。
【０１４０】
図２は、本明細書に記載されている連続製造方法のための装置の非限定概略図である。図２は、式ＩａもしくはＩｂの化合物またはその塩の製造のための装置２００であって、
リチウムアミドを含む第１容器２０１と；
式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその塩を含む、第２容器２０２と；
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を含む、第３容器２０５と；
テトラヒドロフランを含む第４容器２０６と；
第１容器２０１及び第２容器２０２に流体連結されるように構成されている、第１連続フロー導管２０３と；
第１連続フロー導管２０３と第３容器２０５との間で流体連結されるように構成されている、第２連続導管２０４と
を備える、装置２００を示す。
【０１４１】
本明細書に記載されている装置は、１つ以上の試薬の貯蔵液を含有する１つ以上の容器を任意選択的に備えることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第４容器をさらに備えることができ、第４容器は、テトラヒドロフランを含み、かつ、第４容器は、リチウムアミドが第１連続フロー導管に流れ込む前にリチウムアミドとテトラヒドロフランとを1つに合わせるように第１容器と流体連結されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第５フロー導管を備えることができ、かつ第５連続フロー導管は、第４容器から第１連続フロー導管にテトラヒドロフランを送達するように第４容器及び第１連続フロー導管に流体連結されている。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第１容器及び第１連続フロー導管を流体連結するための第３連続フロー導管を任意選択的に備えることができ、かつ第３連続フロー導管は、第１容器から第１連続フロー導管にリチウムアミドを送達するように構成されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第２容器及び第１連続フロー導管を流体連結するための第４連続フロー導管を任意選択的に備えることができ、かつ第４連続フロー導管は、第２容器から第１連続フロー導管に式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を送達するように構成されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第２容器及び第１連続フロー導管を流体連結するための第４連続フロー導管を備えることができ、かつ第４連続フロー導管は、第２容器から第１連続フロー導管に式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物及び／または塩化トリメチルシリルを送達するように構成されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第４容器及び第１連続フロー導管を流体連結するための第５連続フロー導管を任意選択的に備えることができ、かつ第５連続フロー導管は、第４容器から第１連続フロー導管にテトラヒドロフラン溶液を送達するように構成されている。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第１容器に流体連結された第６容器を任意選択的にさらに備えることができ、第６容器は、リチウムアミドの貯蔵液を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第２容器に流体連結された第７容器を任意選択的にさらに備えることができ、第７容器は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第２容器流体連結された第８容器を任意選択的にさらに備えることができ、第８容器は、塩化トリメチルシリルの化合物の貯蔵液を含む。
【０１４４】
１つ以上のフロー制御部材は、流量を制御する装置において使用され得る。本明細書に記載されている装置は、リチウムアミド、テトラヒドロフラン、塩化トリメチルシリル、または式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を含む容器に流体連結された１つ以上のフロー制御部材をさらに備えることができる。フロー制御部材は、限定されないが、加圧容器；バルブ；限定されないがシリンジポンプを含めた、フロー制御に好適であることが知られている任意のポンプ；当該分野において公知の任意の他のフロー制御機器；及びこれらの組み合わせを含めた空気圧フロー制御であり得る。
【０１４５】
貯蔵液を含有する容器は、装置において使用されるフロー制御部材に応じて加圧され得る。バルブが流量を制御するのに使用される実施形態において、ポンプの代わりの、貯蔵液を含有する加圧容器は、本明細書に記載されている装置において、ポンプの代わりに使用され得る。いくつかの実施形態において、リチウムアミドの貯蔵液を含む容器が加圧され得る。いくつかの実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を含む容器が加圧され得る。いくつかの実施形態において、塩化トリメチルシリル化合物の貯蔵液を含む容器が加圧され得る。いくつかの実施形態において、第１容器が加圧される。いくつかの実施形態において、第２容器が加圧される。いくつかの実施形態において、第３容器が加圧される。いくつかの実施形態において、第４容器が加圧される。いくつかの実施形態において、第５容器が加圧される。いくつかの実施形態において、第６容器が加圧される。いくつかの実施形態において、第７容器が加圧される。いくつかの実施形態において、第８容器が加圧される。
【０１４６】
図１に示すように、第１容器１０１は、バルブ１０１ａを通して第１連続フロー導管１０３に流体連結されており、第２容器１０２は、バルブ１０２ａを通して連続フロー導管１０３に流体連結されている。図２に示すように、テトラヒドロフランのためのさらなる容器、第４容器２０６は、バルブ２０６ａを通して第１連続フロー導管に流体連結され得る。
【０１４７】
装置において１つ以上の容器が連続フロー導管であってよい。いくつかの実施形態において、第１容器１０１または２０１は、第３連続フロー導管を任意選択的に含むことができ、第３連続フロー導管は、第１連続フロー導管１０３または２０３に流体連結されて、第１容器１０１または２０１中の溶液を第１連続フロー導管１０３または２０３に送達することを助ける。いくつかの実施形態において、第２容器１０２または２０２は、第４連続フロー導管を任意選択的に含むことができ、第４連続フロー導管は、第１連続フロー導管１０３または２０３に流体連結されて、第２容器１０２または２０２中の溶液を第１連続フロー導管１０３または２０３に送達することを助ける。いくつかの実施形態において、第３容器１０５または２０５は、第５連続フロー導管を任意選択的に含むことができ、第５連続フロー導管は、第２連続フロー導管１０４または２０４に流体連結されて、第２連続フロー導管１０４または２０４中の溶液を第３容器１０５または２０５に送達することを助ける。いくつかの実施形態において、第１容器１０１または２０１は、連続フロー導管を含有しない。いくつかの実施形態において、第２容器１０２または２０２は、連続フロー導管を含有しない。いくつかの実施形態において、第３容器１０５または２０５は、連続フロー導管を含有しない。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、第４容器２０６は、連続フロー導管を任意選択的に含むことができる。いくつかの実施形態において、第４容器２０６は、連続フロー導管を有さない。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、第５容器を含む装置では、第５容器が、連続フロー導管を任意選択的に含むことができる。いくつかの実施形態において、第５容器が、第１容器に流体連結されており、第５容器は、リチウムアミドの貯蔵液を含む。いくつかの実施形態において、第６容器は、連続フロー導管を任意選択的に含むことができる。いくつかの実施形態において、第６容器を含む装置では、第６容器が、第２容器に流体連結されており、第６容器は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の貯蔵液を含む。いくつかの実施形態において、第７容器を含む装置では、第７容器が、連続フロー導管を任意選択的に含むことができる。いくつかの実施形態において、第７容器が、第２容器に流体連結されており、第７容器は、塩化トリメチルシリルの貯蔵液を含む。いくつかの実施形態において、第８容器を含む装置では、第８容器が、連続フロー導管を任意選択的に含むことができる。いくつかの実施形態において、第８容器が、第３容器に流体連結されており、第８容器は、テトラヒドロフランの貯蔵液を含む。
【０１５０】
本明細書に記載されている装置は、１つ以上の冷却要素をさらに備えることができる。いくつかの実施形態において、冷却要素は、第１連続フロー導管１０３または２０３に熱的に連結されている。いくつかの実施形態において、冷却要素は、第１連続フロー導管１０３または２０３、第３連続フロー導管、第４連続フロー導管、及び第５連続フロー導管の少なくとも１つに熱的に連結されている。いくつかの実施形態において、冷却要素は、第３連続フロー導管、第４連続フロー導管、及び第５連続フロー導管の少なくとも１つに熱的に連結されている。本明細書に記載されている装置は、第１容器１０１もしくは２０１、第２容器１０２もしくは２０２、第３容器１０５もしくは２０５、及び／または第４容器２０６の少なくとも１つに熱的に連結された１つ以上の冷却要素をさらに備えることができる。本明細書に記載されている装置は、第４容器１０６または２０６に熱的に連結された冷却要素をさらに備えることができる。本明細書に記載されている装置は、第５、第６、及び第７容器に熱的に連結された冷却要素を任意選択的にさらに備えることができる。テトラヒドロフランの連続フローが、当該フローとリチウムアミドの連続フローとが合わされる前に、リチウムアミドの連続フローとは別個に供給される実施形態において、本明細書に記載されている装置は、アルキルアミド溶液容器及びテトラヒドロフラン溶液容器に熱的に連結された冷却要素をさらに備えることができる。
【０１５１】
本明細書に記載されている装置は、１つ以上の加熱要素をさらに備えることができる。いくつかの実施形態において、加熱要素は、第１連続フロー導管１０３または２０３から流れ出る反応混合物を加温するのに使用される。いくつかの実施形態において、加熱要素は、第２連続フロー導管１０４または２０４に熱的に連結されている。いくつかの実施形態において、加熱要素は、第３容器１０５または２０５に熱的に連結されている。加熱要素は、当該分野において公知の任意の好適な加熱機器であってよい。
【０１５２】
本明細書に記載されている装置は、窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気によって装置をパージするように構成されているガスパージ部材をさらに備えることができる。
【０１５３】
連続フロー導管は、低温下で実施される化学反応を行うための当該分野において公知の任意の好適な材料から作製されてもよい。いくつかの実施形態において、連続フロー導管は、ステンレス鋼から作製されてもよい。いくつかの実施形態において、第１及び第２連続フロー導管は、ステンレス鋼から作製されている。いくつかの実施形態において、第１、第２、第３、及び第４容器は、ステンレス鋼から作製されている。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、第３容器１０５または２０５は、連続フロー導管ではない。いくつかの実施形態において、第３容器１０５または２０５は、フラスコまたは反応容器から流れ出る反応混合物を含まないフラスコまたは反応容器であってよい。
【０１５５】
連続フロー導管の寸法は、反応条件及び製造規模に応じて変動し得る。各連続フロー導管は、他の連続フロー導管と異なるまたは同じサイズを有し得る。いくつかの実施形態において、連続フロー導管は、約０．１ｍ〜約５０ｍ、約０．１ｍ〜約２５ｍ、または約０．１ｍ〜約１０ｍの範囲内の長さを有する管組織から作製されている。管組織は、直線状であってもらせん状であってもよい。
【０１５６】
本明細書に記載されている装置は、連続フロー導管の後に位置する１つ以上のバルブを備えることができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第１連続フロー導管のすぐ下流にバルブを備える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている装置は、第２連続フロー導管のすぐ下流にバルブを備える。
【０１５７】
本明細書に記載されている装置は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７容器に流体連結された１つ以上のフロー制御部材をさらに備えることができる。いくつかの実施形態において、フロー制御部材は、第１、第２、または第３容器の流入口に流体連結されている。いくつかの実施形態において、フロー制御部材は、第１、第２、または第３容器の流出口に流体連結されている。いくつかの実施形態において、フロー制御部材は、第１、第２、及び第３容器の少なくとも１つに流体連結されている。いくつかの実施形態において、フロー制御部材は、第５、第６、または第７容器の流出口に流体連結されている。いくつかの実施形態において、フロー制御部材は、第４容器の流入口に流体連結されている。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本明細書における装置は、式（Ｉａ）の化合物の製造に使用される。いくつかの実施形態において、本明細書における装置は、式（Ｉｂ）の化合物の製造に使用される。いくつかの実施形態において、第２容器は、式（ＩＩａ）の化合物を含む。いくつかの実施形態において、第２容器は、式（ＩＩｂ）の化合物を含む。
【０１５９】
本明細書に記載されている装置は、プラント規模での式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の製造に使用され得る。本明細書に記載されている装置は、１日当たり約１０ｋｇ、１００ｋｇ、２５０ｋｇ、５００ｋｇ、８００ｋｇ超の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を製造するのに使用され得る。
【０１６０】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであり、説明目的のみで使用され、限定的であると見なされるべきではない。
【実施例】
【０１６１】
一般的な分析方法
以下の表１、及び比較例１に示されている化合物を参照し、表１に示すパラメータを有する分析方法を使用して、フロープロセスにおける種々の点から採取されるサンプルを分析することができる。
【０１６２】
（表１）分析方法パラメータの概説
2020506967.tif 000021
【０１６３】
比較例１
スキーム２に記載する反応をバッチ実験において実施した。
【０１６４】
スキーム２
2020506967.tif 000022
【０１６５】
化合物２ａの約２７％のＴＨＦ溶液を少量のＴＭＳ−Ｃｌ（３モル％）と混合し、−７０℃〜−８０℃に予冷した。１．１０当量（ＨＰＬＣによる化合物２ａの重量％基準）の、ＬＨＭＤＳの２５％のＴＨＦ溶液（−１０℃に予冷）を、反応温度が−７０℃未満に維持されるように投入した。完全な付加後、混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌し、方法Ａによって残存化合物２ａを分析した（≦２．５％：残存化合物２ａの重量％）。反応混合物のサンプルを採取し、任意の追加量のＬＨＭＤＳを添加すべきか否かを決定した。次いで、混合物を周囲温度に加温し、完全な転換がクロマトグラフィによって検出されるまでさらに撹拌した（典型的には：１〜３時間）。
【０１６６】
化合物２ｅの調製のために、アセトニトリル中の精製した２−チオフェン−酢酸及びヒドロキシベンゾトリアゾールのスラリーを−５〜５℃に予冷し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣＩ）を温度が−５〜５℃に維持され得るように少しずつ添加した。
【０１６７】
得られた混合物を−５〜５℃で２〜５時間さらに撹拌した。最後に、ステップ１からの上記の反応混合物を−５〜５℃で化合物２ｄに投入し、得られたスラリーを−５〜５℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度に加温した。
【０１６８】
混合物を約５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって急冷した。ヘプタンを添加し、層を分離した。上方の生成物含有有機層を続いて約５％水性ＮａＨＣＯ３及び水でさらに２回洗浄し、炭素カートリッジ上で濾過した。最後に、蒸留溶媒のヘプタンへの切り替えをＴ＜４０℃（目標：２０〜２５℃）において減圧下で実施し、クロマトグラフィ方法Ａ（Ａ−２）によってアセトニトリルの完全な除去を確認した。生成物は、通常、この段階で析出し始めた。析出が開始しないとき、種結晶を添加して結晶化を誘発した。得られた生成物スラリーを−５〜５℃に冷却し、この温度で２時間さらに撹拌した。生成物化合物Ａを濾過によって収集し、冷ヘプタンで少しずつ洗浄し、＜４５℃において減圧下で乾燥した。最終生成物を、方法Ａ（Ａ−３）を使用して分析した。
【０１６９】
実施例１
図１に模式的に概説している実験セットアップ１００を使用した。図１に示すように、第１容器１０１を使用してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中）を貯蔵及び供給し、第２容器１０２を使用してテトラヒドロフラン中の化合物２ａ溶液を貯蔵及び供給する。第１連続フロー導管１０３を使用してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び化合物２ａ試薬を混合し、反応混合物を次のステップに送達する。第２連続フロー導管１０４を使用して、第１連続フロー導管１０３から流れ出る反応混合物を加温し、反応混合物を次のステップに送達する。容器１０５を使用して、化合物２ｅを作製する反応を実施し、化合物２ｅ及び化合物２ｄが反応して化合物Ａを形成し得るように第２連続フロー導管１０４から流れ出る化合物２ｄを収集する。
【０１７０】
反応プロセスの最中に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド貯蔵液を容器１０１からバルブ１０１ａを通して反応プロセス中に連続的に添加し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを第１連続フロー導管１０３に達する前に予冷し；ＴＨＦ中の化合物２ａ貯蔵液を容器１０２からバルブ１０２ａを通して反応プロセス中に連続的に添加し；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び化合物２ａの混合物が第１連続フロー導管１０３を通って連続的に流れ、これを、冷却浴１０６を使用して約−３０℃に維持した。反応混合物が第１連続導管１０３から第２連続フロー導管１０４に流れ、これを周囲温度に維持し、または浴１０７を使用して２０℃〜３０℃に維持した。第２連続フロー導管１０４を使用して、第１連続フロー導管１０３から流れ出た反応混合物を加温した。反応混合物を次いで容器１０５に送達した。容器１０５を−５℃〜５℃に維持し、該容器は化合物２ｅを含んだ。化合物２ｄ及び化合物２ｅの混合物を容器中で２〜５時間撹拌した後、サンプルを採取して化合物Ａの収率を求めた。図１に示すように、容器もしくは連続フロー導管に流体連結するため、または反応溶液のフローを制御するために、１０１ａ、１０２ａ、もしくは１０４ａなどのバルブを使用することができる。反応条件を基準にして、セットアップは、３つのバルブ１０１ａ、１０２ａ、及び１０４ａのうちの１つのみを含んでいてよいか；セットアップは、３つのバルブ１０１ａ、１０２ａ、及び１０４ａのうちのいずれか２つを含んでいてよいか；またはセットアップは、３つのバルブ１０１ａ、１０２ａ、及び１０４ａ全てを含んでいてよい。さらなるバルブ１０３ａが、第１連続フロー導管と第２連続フロー導管との間に任意選択的に付加されてよい。図２に示すセットアップは、１つ以上の他のバルブ（図示せず）を任意選択的に含んで、セットアップにおける１つ以上の他の点における反応のフローを制御することができる。
【０１７１】
前記セットアップを一定のフローで操作し、冷却浴を使用して、溶液を予冷し、所要の反応温度を維持した。セットアップの第１部（ＬＨＭＤＳ添加用）を低温で操作した（低温フロー反応器）。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び／または化合物２ａ溶液を送達するためのチューブを含めたセットアップのセクションを予冷して、２つのフローの迅速な混合及び効率的な熱伝達を保証した。フロー反応器の第２部（転位反応用）を高温で操作した（この場合には室温で−ＲＴフロー反応器）。このセットアップの重要な要素は反応溶液を目標温度に加温することである。ＲＴフロー反応器が稼働した後、溶液を容器中に収集し、完全な転換に達するまで周囲温度で撹拌した（１．０重量％未満の化合物２ａの残存におけるバッチプロセスでのクロマトグラフィ方法Ａに基づく）。この溶液を、次いで、エステル２ｅの溶液に投入し、これを、バッチプロトコールにしたがって調製してバッチプロトコールにおけるようにさらに処理した。
【０１７２】
低温反応器が稼働して転換率をチェックした後に方法Ｂ（Ｂ−１）サンプルを引き抜くことができる。反応条件に対してのさらなる制御のために、方法Ｂを導入した。方法Ａサンプルを、活性エステルを使用して第２反応中間体に転換させ、サンプルを、完了したアミド化（この場合には誘導体化）の後に分析した。この方法により、転位反応後の予期される生成物の質及び収率に関する概略が与えられる。
【０１７３】
実施例２
図１に模式的に概説している実験セットアップ１００を使用した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２５％）を貯蔵及び供給するための容器１０１を１．５〜１．０モル当量の化合物２ａとなるように設定した。化合物２ａ用の容器１０２を２７重量％の最終濃度までＴＨＦによって希釈した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び化合物２ａ溶液の両方を操作温度「低温」の約−３０℃の連続フロー導管となるように予冷した。低温の連続フロー導管は、約７０秒の滞留時間に相当する、１２ｍの長さ、０．８８ｃｍの直径を有した。室温の連続フロー導管は、４．５分の滞留時間に相当する、１２ｍの長さ、約１．７３ｃｍの直径を有した。稼働前及び稼働後（開始及びシャットダウンシーケンス）用にそれぞれ１つずつの２つのさらなる容器（図１に示さず）を、連続フロー導管の後に設置した。第１容器を使用して、全てのフローが適切に確立されるまで稼働の開始時に廃棄物を収集した。第２容器は、目詰まりなどの問題に関する場合に使用し、この場合には、自動シャットダウンシーケンスを動作させた。目詰まりの事象では、フローを第２容器に迂回させて、この時点までに収集される生成物が汚染されないようにした。反応混合物を容器１０５に送達し、室温において化合物２ｅと共に撹拌した。２つのサンプルバルブ１０３ａ及び１０４ａを設置して反応転換のクロマトグラフィ分析のためのサンプルを採取し、１つのバルブ１０３ａが第１連続フロー１０３導管の後、１つのバルブ１０４ａが第２連続フロー導管１０４の後にあった。
【０１７４】
反応混合物を収集容器中で１０分間撹拌し、サンプル分析により、典型的な不純物プロファイルが示され、これは、未知の不純物が検出されたことを意味した。方法Ａを使用して第１連続フロー導管の後に採取されたサンプルの分析により、非常に少量の化合物２ａの残存が示された。方法において検出された化合物２ａの残存量の結果を表２に示す。
【０１７５】
（表２）前記方法において検出される化合物２ａの残存量
2020506967.tif 000023
【０１７６】
実施例３
図２に模式的に概説している実験セットアップ２００を使用した。図２に示すように、第１容器２０１を使用してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中）を貯蔵及び供給し、第２容器２０２を使用してテトラヒドロフラン中の化合物２ａ溶液を貯蔵及び供給する。第１連続フロー導管２０３を使用してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び化合物２ａ試薬を混合し、反応混合物を次のステップに送達する。第２連続フロー導管２０４を使用して、第１連続フロー導管２０３から流れ出る反応混合物を加温し、反応混合物を次のステップに送達する。容器２０５を使用して、化合物２ｅを作製する反応を実施し、化合物２ｅ及び化合物２ｄが反応して化合物Ａを形成し得るように第２連続フロー導管２０４から流れ出る化合物２ｄを収集する。さらなる容器２０６を使用して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中）と合わされる別個のストリームのＴＨＦ溶液を貯蔵及び供給する。
【０１７７】
反応プロセスの最中に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド貯蔵液を容器２０１からバルブ２０１ａを通して反応プロセス中に連続的に添加し、別個のＴＨＦ貯蔵液を容器２０６に貯蔵し、反応プロセスに連続的に添加して、フローストリームにおいてリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを希釈した後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを化合物２ａと混合した。希釈したリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を−３０℃に予冷した後、第１連続フロー導管２０３に到達させた。ＴＨＦ中の化合物２ａ貯蔵液を容器２０２からバルブ２０２ａを通して反応プロセスに連続的に添加し；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（希釈）及び化合物２ａの混合物が連続フロー導管２０３を通って連続的に流れ、これを、冷却浴２０７を使用して約−３０℃に維持した。反応混合物が第１連続導管２０３から第２連続フロー導管２０４に流れ、これを周囲温度に維持し、または浴２０８を使用して２０℃〜３０℃に維持した。第２連続フロー導管２０４を使用して、第１連続フロー導管２０３から流れ出た反応混合物を加温した。反応混合物を次いで容器２０５に送達した。容器２０５を−５℃〜５℃に維持し、該容器は化合物２ｅを含んだ。化合物２ｄを次いで第２連続導管２０４から容器２０５に送達し、化合物２ｅと反応させた。図２に示すように、容器もしくは連続フロー導管に流体連結するため、または反応溶液のフローを制御するために、２０１ａ、２０２ａ、２０４ａ、２０６ａなどのバルブを使用することができる。反応条件を基準にして、セットアップは、４つのバルブ２０１ａ、２０２ａ、２０４ａ、及び２０６ａのうちの１つのみを含んでいてよいか；セットアップは、４つのバルブ２０１ａ、２０２ａ、２０４ａ、及び２０６ａのうちのいずれか２つを含んでいてよいか；セットアップは、４つのバルブ２０１ａ、２０２ａ、２０４ａ、及び２０６ａのうちのいずれか３つを含んでいてよいか；またはセットアップは、４つのバルブ２０１ａ、２０２ａ、２０４ａ、及び２０６ａ全てを含んでいてよい。さらなるバルブ２０３ａが、第１連続フロー導管と第２連続フロー導管との間に任意選択的に付加されてよい。図２に示すセットアップは、１つ以上の他のバルブ（図示せず）を任意選択的に含んで、セットアップにおける１つ以上の他の点における反応のフローを制御することができる。
【０１７８】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドと化合物２ａとを1つに合わせる前にさらなるＴＨＦフローを第３容器２０６からのフローに導入するとき、リチウムアミドの希釈が、より低い温度に維持される第１連続フロー導管の遮断を防ぐことができ、そのため、プロセスの堅牢性に正の影響を与える。フローの設定を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを有して１．１０当量の化合物２ａとなるように設定し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＤＭＳ）が、別個のＴＨＦストリームと混合した後に１７％の濃度を有した。１．１８当量の化合物２ａのモル比を有する、より高レベルのＬＨＭＤＳも試験した。表３は、リチウムアミドを希釈するために導入されたＴＨＦを用いた前記プロセスの結果を示す。
【０１７９】
完全な転換後、サンプルを、活性エステル化合物２ｅを使用して最終生成物に転換し、最終生成物化合物Ａの生成物の質及び不純物プロファイルを評価した。サンプルの誘導体化のために、バッチ化合物Ａの合成に関しては同じ化学量論及び反応条件を使用し、生成物をアミド化後に溶液から分析した。表１に示す分析方法Ａの小規模な誘導体化手順を使用し、サンプルを、次いで、単離された生成物からのデータと比較した。
【０１８０】
（表３）リチウムアミドを希釈するために導入されたＴＨＦを用いた反応プロセスの実験パラメータ
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【０１８１】
加えて、高濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドは、副生成物の形成量の増加をもたらし得る。過剰のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用すると、α−脱保護、続いての脱離によって１つの副生成物を形成することができる。
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【０１８２】
この副生成物化合物Ｓ１は、化合物Ａの結晶化ステップにおいて約７０％だけ消耗される。増加した量の副生成物の存在は、化合物Ａの結晶化を困難にし得、そのため、生成物収率に強く影響する。
【０１８３】
高濃度または過剰のリチウム塩、例えば（ｔ−ブチルリチウム）の使用により得られる別の副生成物は、化合物Ｓ２：
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を含み得る。
【０１８４】
リチウムアミドフローの、さらなるＴＨＦストリームによる希釈は、リチウムアミドの濃度及び化学量論についてより良好な制御を提供することを助け得る。当該希釈はまた、ＬＨＭＤＳの析出によって連続フロー導管を遮断することを防ぐことによってプロセス堅牢性を向上させることも助け得る。
【０１８５】
実施例４
連続フロー方法において第２連続フロー導管中の滞留時間を調整することを除いて、図１に模式的に概説している実験セットアップを使用した。第２連続フロー導管中の滞留時間（室温）を４．５分及び約１５分で比較した。結果は、第２連続フロー導管中で１５分の滞留時間を有することが、化合物Ａの転換率及び収率を増加させることを示した。当該結果はまた、連続フロー導管における化合物２ｄの合成が、完全な転換を達成させ得ること、及び、収集容器または周囲温度での撹拌時間をさらには必要としないことも示した。
【０１８６】
実施例５
図１に模式的に概説している実験セットアップを使用した。フロー方法を使用した化合物Ａの直接合成を以下のステップを使用して試験した：ある特定量の活性エステル化合物２ｅを収集容器２０５中で合成し、かつ、対応する量の化合物２ｄを、第２連続フロー導管２０４を通して流した後にこの容器中に収集すること。所要の材料を収集した後、反応混合物をバッチプロトコールにしたがって処理し、化合物Ａを蒸留及び結晶化の後に単離した。結果を表４に示す。表４において、単離された生成物の質及び収率を方法Ｂにおいて使用した誘導体化方法からのデータと比較したところ、結果は、方法Ｂ分析からのデータに信頼性があることを証明した。
【０１８７】
（表４）収集容器中での化合物Ａの直接合成による反応プロセスの実験パラメータ
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【０１８８】
化合物２ｄから化合物Ａへの直接転換は、容器２０５における活性エステル化合物２ｅ溶液中の化合物２ｄの収集によって達成することができる。この方法は、反応時間の減少、方法の簡素化、及び生産性全体の増加につながる。
【０１８９】
実施例７
図２に模式的に概説している実験セットアップを使用した。フロー方法を使用した化合物Ａの直接合成を、表５に示す以下のステップを使用して試験した。全ての材料の当量をＨＰＬＣ−ＣＡＤ分析から測定した化合物２ａの重量％を基準にして算出した。ＨＰＬＣ−ＣＡＤを使用して測定したＴＨＦ中の化合物２ａの量は、約４５．５％（重量）、３９．３ｍｍｏｌ、及び約２０．３ｇであった。
【０１９０】
前記方法における値は、４５ｇの化合物２ａを基準にしており、これは、２０分の稼働に匹敵した（容器１０１、１０２、１０５、１０６は、過剰の溶液で満たされており、起動及びシャットダウンシーケンスを構成した）。比較の理由で、所与の値は、反応の定常状態を基準にした。
【０１９１】
（表５）連続フロー方法を使用した化合物Ａの直接合成の反応パラメータ
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【０１９２】
実施例８
図２に模式的に概説している実験セットアップを使用した。フロー方法を使用した化合物Ａの直接合成を、表６に示す以下のステップを使用して試験した。全ての材料の当量をＨＰＬＣ−ＣＡＤ分析から測定した化合物２ａの重量％を基準にして算出した。ＨＰＬＣ−ＣＡＤを使用して測定したＴＨＦ中の化合物２ａの量は、約５３．２％（重量）、４０．４ｍｍｏｌ、及び約２０．８ｇであった。
【０１９３】
前記方法における値は、３９．１ｇの化合物２ａを基準にしており、これは、２０分の稼働に匹敵した（容器１０１、１０２、１０５、及び１０６は、過剰の溶液で満たされており、起動及びシャットダウンシーケンスを構成した）。比較の理由で、所与の値は、反応の定常状態を基準にした。
【０１９４】
（表６）連続フロー方法を使用した化合物Ａの直接合成の反応パラメータ
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【０１９５】
得られた化合物Ａの量は約１８．０７ｇであり、ＨＰＬＣ分析に基づいた収率は約７２．８９％である。ＨＰＬＣ分析に基づいた最終生成物化合物Ａの純度は約９９．９％であった。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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