(57)【要約】  本明細書では、式（Ｉ）の化合物が提供される。そのような化合物並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、乳癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を含む、疾病又は病態を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、以下の構造を有し、
【化１】
2020529993.tif 000056
式中、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択され、置換されるとき、前記Ｃ１〜４アルキル、前記Ｃ２〜４アルケニル、及び前記Ｃ２〜４アルキニルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミン、及びジ−Ｃ１〜４アルキルアミンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、前記Ｃ３〜６シクロアルキル及び前記Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル）の環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミン、及びジ−Ｃ１〜４アルキルアミンからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ２は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、前記アリール又は前記ヘテロアリールは置換され、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、独立して、非置換のＣ１〜４アルキル、及び
【化２】
2020529993.tif 000057
からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ３は、水素又は非置換のＣ１〜４アルキルであり、
Ａ１は、ＣＲ６Ａ又はＮであり、
Ａ２は、ＣＲ６Ｂ又はＮであり、
Ｚ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は任意に置換されたＣ１〜６アルキレン基であり、前記任意に置換されたＣ１〜６アルキレン基を構成する１つ又は２つ以上のメチレン基は、独立して、酸素原子又はカルボニル基で任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキレン基が置換されるとき、１つ以上のメチレン基は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキル基で置換され、
Ｚ２は、Ｎ又はＣであり、Ｚ２がＮであるとき、Ｒ４ｃはなく、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のアルコキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のＣ２〜７アシル、２〜７個の炭素を有する非置換の−Ｃ−カルボキシ、非置換の−Ｃ−アミド、及び非置換のＣ１〜７アルキルスルホニルからなる群から選択され、又は、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、共に、任意に置換されたＣ１〜６アルキレンを形成し、前記Ｃ１〜６アルキレン基を構成する１つ若しくは２つ以上のメチレン基は、独立して、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、又は−（ＮＲ５）−で任
意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキレン基が置換されるとき、１つ以上のメチレン基は、独立して、ハロゲン、及び非置換のＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換され、又は、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｚ２と共に、非置換の一環式Ｃ３〜６シクロアルキル、及び非置換の４−、５−、若しくは６−員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキル、及び非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、非置換のＣ１〜６アルキル、又は非置換のＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ１〜４アルキルであり、
環Ｂは、任意に置換された一環式Ｃ５〜７シクロアルキル、任意に置換された５〜７員一環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７〜１０員二環式ヘテロシクリルであり、環Ｂが置換されるとき、環Ｂは、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたアシル、任意に置換された−ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された−Ｃ−アミド、任意に置換された−Ｃ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された−Ｎ−アミド、任意に置換された−Ｎ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換された一置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された二置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、任意に置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、任意に置換されたＣ２〜４アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、任意に置換されたＣ２〜４アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、任意に置換されたアリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、非置換のＣ１〜４アルキルで置換されている、請求項７〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化３】
2020529993.tif 000058
で置換されている、請求項７〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１が単結合である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１が、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン基であり、前記任意に置換されたＣ１〜６アルキレン基を構成する１つ又は２つ以上のメチレン基は、独立して、酸素原子又はカルボニル基で任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキレン基が置換されるとき、１つ以上のメチレン基は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキル基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ２がＮである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ２がＣである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のアルコキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のＣ２〜７アシル、２〜７個の炭素を有する非置換の−Ｃ−カルボキシ、非置換の−Ｃ−アミド、及び非置換のＣ１〜７アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、ヒドロキシ、又は非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、非置換のＣ１〜６アルキル、又は非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、独立して、非置換のＣ１〜６アルキル、又は非置換のＣ１〜７アルキルスルホニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それぞれ、非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、共に、任意に置換されたＣ１〜６アルキレンを形成し、前記Ｃ１〜６アルキレン基を構成する１つ又は２つ以上のメチレン基は、独立して、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、又は−（ＮＲ５）−で任意に置換され、前記Ｃ１〜６アルキレン基が置換されるとき、１つ以上のメチレン基は、独立して、ハロゲン、及び非置換のＣ１〜６アルキルから選択される置換基で置換される、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、Ｚ２と共に、非置換の一環式Ｃ３〜６シクロアルキル、及び非置換の４−、５−、又は６−員ヘテロシクリルを形成する、請求項１０〜１６のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４ｃが、非置換のＣ１〜６アルキルである、請求項１０〜１３又は１５〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が水素である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が非置換のＣ１〜４アルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１がＣＲ６Ａである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６Ａが水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６Ａがハロゲンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６Ａが、非置換のＣ１〜４アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａ１がＮである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ２がＣＲ６Ｂである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６Ｂが水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６Ｂがハロゲンである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６Ｂが、非置換のＣ１〜４アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ２がＮである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
環Ｂが、任意に置換された一環式Ｃ５〜７シクロアルキルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
環Ｂが、任意に置換された一環式Ｃ５シクロアルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
環Ｂが、任意に置換された一環式Ｃ６シクロアルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
環Ｂが、任意に置換された５〜７員一環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
環Ｂが、
【化４】
2020529993.tif 000059
からなる群から選択され、式中、アスタリスクは、環
【化５】
2020529993.tif 000060
への結合点を示し、各環は、環炭素において任意に置換されてよく、各環は、環窒素において任意に置換されてよい、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
環Ｂが、任意に置換された７〜１０員二環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
環Ｂが、
【化６】
2020529993.tif 000061
からなる群から選択され、式中、アスタリスクは、環
【化７】
2020529993.tif 000062
への結合点を示し、各環は、環炭素において任意に置換されてよく、各環は、環窒素において任意に置換されてよい、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、
【化８】
2020529993.tif 000063
【化９】
2020529993.tif 000064
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
前記化合物が、
【化１０】
2020529993.tif 000065
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前述のうちのいずれかの薬
学的に許容される塩。
【請求項４５】
有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含む、薬学的組成物。
【請求項４６】
癌を寛解又は治療するための方法であって、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の薬学的組成物を、前記癌を有する対象に投与することを含み、前記癌が、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、方法。
【請求項４７】
悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための方法であって、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の薬学的組成物を、前記増殖又は前記腫瘍に接触させることを含み、前記悪性増殖又は腫瘍が、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌によるものである、方法。
【請求項４８】
癌を寛解又は治療するための方法であって、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の薬学的組成物を、悪性増殖又は腫瘍に接触させることを含み、前記悪性増殖又は腫瘍が、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌によるものである、方法。
【請求項４９】
ＷＥＥ１の活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の薬学的組成物を、癌細胞に提供することを含み、前記癌細胞が、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌由来である、方法。
【請求項５０】
ＷＥＥ１の活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の薬学的組成物を、癌又は癌細胞を有する対象に提供することを含み、前記癌が、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌
、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、方法。
【請求項５１】
癌を寛解又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の薬学的組成物の使用であって、前記癌が、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、使用。
【請求項５２】
悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌によるものである、使用。
【請求項５３】
悪性増殖又は腫瘍を寛解又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４５に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌によるものである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７  ＣＦＲ  １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれ、例えば、２０１７年８月１日に出願された米国仮出願第６２／５３９，７３４号が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、ＷＥＥ１阻害剤である化合物、及び癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＷＥＥ１キナーゼは、有糸分裂開始前のＤＮＡ修復のため、Ｇ２−Ｍ細胞周期チェックポイントでの停止において役割を果たしている。正常細胞は、Ｇ１停止中に損傷したＤＮＡを修復する。癌細胞は、多くの場合、Ｇ１−Ｓチェックポイントを欠き、ＤＮＡ修復のための機能的Ｇ２−Ｍチェックポイントに依存している。ＷＥＥ１は、様々な癌種において過剰発現している。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、薬学的組成物に関する。
【０００６】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０００７】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に
記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
【０００８】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を有する対象において、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
【０００９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞に提供することを含み得る、細胞中のＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【００１０】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を用いて、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ
５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
ＷＥＥ１は、細胞ＤＮＡ損傷に応答して有糸分裂の開始を阻止する、ＡＴＲ媒介性Ｇ２細胞周期チェックポイント制御の重要な構成要素である、チロシンキナーゼである。ＡＴＲは、ＣＨＫ１をリン酸化して活性化し、次にＷＥＥ１を活性化して、Ｔｙｒ１５でのサイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１）の選択的リン酸化をもたらし、それによって、ＣＤＫ１−サイクリンＢ複合体を安定化させて、細胞周期の進行を停止させる。このプロセスは、有糸分裂開始前に、腫瘍細胞が損傷したＤＮＡを修復する時間を与えることによって、生存上の利点を付与する。ＷＥＥ１を阻害すると、Ｇ２チェックポイントを阻害し、ＤＮＡ損傷を伴う癌細胞に予定概の有糸分裂を開始させ、分裂期細胞死による細胞死を起こす。したがって、ＷＥＥ１の阻害は、シスプラチンなどのＤＮＡ損傷剤に対する腫瘍の感受性を高める可能性を有する。
【００１２】
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
【００１３】
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）基、及び二置換アミン（アルキル）から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」〜「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
【００１５】
２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
【化１】
2020529993.tif 000002
【００１６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１〜３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中では常に、「１〜３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１〜１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価直鎖又は分子鎖ラジカルを指す。アルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価直鎖又は分子鎖ラジカルを指す。アルキニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「
スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換又は置換であってもよい。モノ−シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子、又は環中に５〜６個の原子を含有することができ、例えば、９個の炭素原子と１個のヘテロ原子、８個の炭素原子と２個のヘテロ原子、７個の炭素原子と３個のヘテロ原子、８個の炭素原子と１個のヘテロ原子、７個の炭素原子と２個のヘテロ原子、６個の炭素原子と３個のヘテロ原子、５個の炭素原子と４個のヘテロ原子、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子、３個の炭素原子と３個のヘテロ原子、４個の炭素原子と１個のヘテロ原子、３個の炭素原子と２個のヘテロ原子、又は２個の炭素原子と３個のヘテロ原子を含むことができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン
、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１〜５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有してもよいが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子、３個の炭素原子と３個のヘテロ原子、４個の炭素原子と１個のヘテロ原子、３個の炭素原子と２個のヘテロ原子、２個の炭素原子と３個のヘテロ原子、１個の炭素原子と４個のヘテロ原子、３個の炭素原子と１個のヘテロ原子、又は２個の炭素原子と１個のヘテロ原子。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキ���ピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２−アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル
、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「低級アルキレン基」は、直鎖−ＣＨ２−連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基（例えば、
【化２】
2020529993.tif 000003
）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３１】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
【００３３】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３４】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３５】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３６】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３７】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３８】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３９】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４０】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル
）であってもよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４１】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４２】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４３】
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４４】
「ニトロ」基は、「−ＮＯ２」基を指す。
【００４５】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４６】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４７】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル、トリ−ハロアルキル、及びポリハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００５１】
「一置換アミン」基は、「−ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡは、置換又は非置換であってもよい。一置換アミノ基の例としては、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「二置換アミン」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換又は非置換であってよい。二置換アミノ基の例としては、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（フェニル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用するとき、「一置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、一置換アミンを指す。一置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。一置換アミン（アルキル）基の例として、−ＣＨ２ＮＨ（メチル）、−ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（メチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用するとき、「二置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、二置換アミンを指す。二置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。二置換アミン（アルキル）基として、−ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、−ＮＣＨ２（エチル）（メチル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、−ＮＣＨ２ＣＨ２（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
【００５６】
本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３−ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、
塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物に関して、当業者は、塩が窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３＋になり得）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ−など）によってバランスがとられ得ることを理解している。
【００５８】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
【００５９】
本明細書に開示の化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされることを理解されたい。
【００６０】
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
【００６１】
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【００６２】
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
【００６３】
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の１つ１つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び／又は」と解釈されるべきである。
【００６４】
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６５】
化合物
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
【化３】
2020529993.tif 000004
式中、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ２〜４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル）から選択されてよく、置換されるとき、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミン、及びジ−Ｃ１〜４アルキルアミンから選択される１つ以上の置換基で置換されてよく、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル）の環は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１〜４アルキルアミン、及びジ−Ｃ１〜４アルキルアミンから選択される１つ以上の置換基で置換されてよく、Ｒ２は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、アリール又はヘテロアリールが置換されるとき、アリール及びヘテロアリールは、独立して、非置換のＣ１〜４アルキル、及び
【化４】
2020529993.tif 000005
から選択される１つ以上の置換基で置換されてよく、Ｒ３は、水素、又は非置換のＣ１〜４アルキルであってよく、Ａ１は、ＣＲ６Ａ又はＮ（窒素）であってよく、Ａ２は、ＣＲ６Ｂ又はＮ（窒素）であってよく、Ｚ１は、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は任意に置換されたＣ１〜６アルキレン基であってよく、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン基を構成する１つ又は２つ以上のメチレン基は、独立して、酸素原子又はカルボニル基で任意に置換されてよく、Ｃ１〜６アルキレン基が置換されるとき、１つ以上のメチレン基は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキル基で置換されてよく、Ｚ２は、Ｎ（窒素）又はＣ（炭素）であってよく、Ｚ２がＮであるとき、Ｒ４ｃはなく、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のアルコキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のＣ２〜７アシル、非置換の２〜７個の炭素を有する−Ｃ−カルボキシ、非置換の−Ｃ−アミド、及び非置換のＣ１〜７アルキルスルホニルから選択されてよく、又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、共に、任意に置換されたＣ１〜６アルキレンを形成してもよく、Ｃ１〜６アルキレン基を構成する１つ若しくは２つ以上のメチレン基は、独立して、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、又は、−（ＮＲ５）−で任意に置換されてよく、Ｃ１〜６アルキレン基が置換されるとき、１つ以上のメチレン基は、独立して、ハロゲン、及び非置換のＣ１〜６アルキルから選択される置換基で置換されてよく、又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｚ２と共に、非置換の一環式Ｃ３〜６シクロアルキル、及び非置換の４−、５−、若しくは６−員ヘテロシクリルを形成してよく、Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキル、及び非置換の（Ｃ１〜６アルキル）から選択されてよく、Ｒ５は、水素、非置換のＣ１〜６アルキル、又は非置換のＣ１〜６ハロアルキルであってよく、Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、又は非置換のＣ１〜４アルキルであってよく、環Ｂは、任意に置換された一環式Ｃ５〜７シクロアルキル、任意に置換された５〜７員一環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７〜１０員二環式ヘテロシクリルであってよく、環Ｂが置換されるとき、環Ｂは、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたアシル、任意に置換された−ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された−Ｃ−アミド、任意に置換された−Ｃ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された−Ｎ−アミド、任意に置換された−Ｎ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換された一置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された二置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたスルホニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたアシル、任意
に置換された−Ｃ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された−Ｎ−アミド、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換された一置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された二置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたスルホニルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどの、任意に置換されたＣ１〜４アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜４アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ２〜４アルケニルであってよい。例えば、Ｒ１は、置換若しくは非置換のエテニル、置換若しくは非置換のプロペニル、又は置換若しくは非置換のブテニルであってよい。更に別の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ２〜４アルキニル、例えば、置換若しくは非置換のエチニル、置換若しくは非置換のプロピニル、又は置換若しくは非置換のブチニルであってよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであってよい。例えば、Ｒ１は、任意に置換された一環式シクロプロピル、任意に置換された一環式シクロブチル、任意に置換された一環式シクロペンチル、任意に置換された一環式シクロヘキシル、任意に置換された二環式（縮合、架橋又はスピロ）シクロペンチル、又は任意に置換された二環式（縮合、架橋又はスピロ）シクロヘキシルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のビシクロ［１．１．１］ペンチルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換の一環式シクロプロピルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル）であってよい。好適なＣ３〜６シクロアルキルの例は、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキル）の一部であってもよく、本明細書に記載され、例としては、任意に置換された一環式シクロプロピル、任意に置換された一環式シクロブチル、任意に置換された一環式シクロペンチル、任意に置換された一環式シクロヘキシル、任意に置換された二環式（縮合、架橋又はスピロ）シクロペンチル、又は任意に置換された二環式（縮合、架橋又はスピロ）シクロヘキシルが挙げられる。（Ｃ１〜４アルキル）（任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルのうち）について、Ｃ１〜４アルキルは、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレンであってよく、それぞれ任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、（Ｃ１〜４アルキル）（任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルのうち）は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、非置換のプロピレン、又は非置換のブチレンであってよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたアリールであってよく、例えば、Ｒ２は、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換されたナフチルであってよい。別の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたヘテロアリールであってよい。Ｒ２の任意に置換されたヘテロアリールは、一環式又は二環式であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換された一環式ヘテロアリールであってよい。様々なヘテロアリールが、Ｒ２に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換された一環式窒素含有ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換された１つの置換基であってよい。別の実施形態では、Ｒ２は、置換された２つ、３つ、４つ、又は５つの置換基であってよい。複数の置換基で置換されるとき、置換基は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２が置換されるとき、Ｒ２は、非置換のＣ１〜４アルキルで置換されてよい。Ｃ１〜４アルキルの例は本明細書に記載される。別の実施形態では、Ｒ２が置換されるとき、Ｒ２は、
【化５】
2020529993.tif 000006
で置換されてよい。いくつかの実施形態では、Ｚ１は単結合であってよい。別の実施形態では、Ｚ１は−Ｃ（＝Ｏ）−であってよい。更に別の実施形態では、Ｚ１は、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン基であってよく、任意に置換されたＣ１〜６アルキレン基を構成する１つ又は２つ以上のメチレン基は、独立して、酸素原子又はカルボニル基で任意に置換されてよく、Ｃ１〜６アルキレン基が置換されるとき、１つ以上のメチレン基は、独立して、非置換のＣ１〜６アルキル基で置換されてよい。様々なＣ１〜６アルキレン基が当業者に既知であり、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。様々なＣ１〜６アルキル基もまた、当業者に既知である。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）及びヘキシル（直鎖又は分枝鎖）である。更に別の実施形態では、Ｚ１はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｚ２はＮ（窒素）であってよい。本明細書に提供されるように、Ｚ２がＮ（窒素）のとき、Ｒ４ｃはない。別の実施形態では、Ｚ２はＣ（炭素）であってよい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のアルコキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のＣ２〜７アシル、非置換の２〜７個の炭素を有する−Ｃ−カルボキシ、非置換の−Ｃ−アミド、及び非置換のＣ１〜７アルキルスルホニルから選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、ヒドロキシ、又は非置換のＣ１〜６アルキルであってよい。例えば、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がヒドロキシであってよく、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち他方が、非置換のＣ１〜６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）、及びヘキシル（直鎖又は分枝鎖）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方がヒドロキシであってよく、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち他方がメチルであってよい。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、非置換のＣ１〜６アルキル、又は非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）であってよい。更に別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、非置換のＣ１〜６アルキル、又は非置換のＣ１〜７アルキルスルホニルであってよい。一例として、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち一方は、非置換のＣ１〜６アルキル（メチルなど）であってよく、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのうち他方は、非置換のＣ１〜７アルキルスルホニル（非置換のメチル−スルフェニルなど）であってよい。更に別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ、非置換のＣ１〜６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれメチルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、共に、任意に置換されたＣ１〜６アルキレンを形成してもよく、Ｃ１〜６アルキレン基を構成する１つ又は２つ以上のメチレン基は、独立して、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、又は、−（ＮＲ５）−で任意に置換されてよく、Ｃ１〜６アルキレン基が置換されるとき、１つ以上のメチレン基は、独立して、ハロゲン、及び非置換のＣ１〜６アルキルから選択される置換基で置換されてよい。別の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、Ｚ２と共に、非置換の一環式Ｃ３〜６シクロアルキル、及び非置換の４−、５−、又は６−員ヘテロシクリルを形成してよい。一環式Ｃ３〜６シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。非置換の４−、５−、又は６−員ヘテロシクリルの例とし
て、アゼチジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
上記段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換のＣ１〜６アルキル、及び非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）から選択されてよい。例えば、Ｒ４ｃがハロゲンであるとき、Ｒ４ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであってよい。上記段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ４ｃはヒドロキシであってよい。上記段落のものを含む別の実施形態では、Ｒ４ｃは、非置換のＣ１〜６アルキルであってよい。Ｃ１〜６アルキルの例は本明細書に記載される。上記段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ４ｃはメチルであってよい。上記段落のものを含む更に別の実施形態では、Ｒ４ｃは、非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）であってよい。
【００７１】
本明細書で記載されるように、Ｒ２は、
【化６】
2020529993.tif 000007
で置換されてよい。
【化７】
2020529993.tif 000008
の例として、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【化８】
2020529993.tif 000009
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であってよい。別の実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ１〜４アルキルであってよい。例えば、Ｃ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルであってよい。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、ＣＲ６Ａであってよい。別の実施形態では、Ａ１はＮ（窒素）であってよい。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ａ２は、ＣＲ６Ｂであってよい。別の実施形態では、Ａ２はＮであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａは水素であってよい。別の実施形態では、Ｒ６Ａはハロゲンであってよい。更に
別の実施形態では、Ｒ６Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ｂは水素であってよい。別の実施形態では、Ｒ６Ｂはハロゲンであってよい。更に別の実施形態では、Ｒ６Ｂは、非置換のＣ１〜４アルキルであってよい。好適なハロゲン及びＣ１〜４アルキルの例は、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２は、それぞれＮであってよい。別の実施形態では、Ａ１はＣＨであってよく、Ａ２はＣＨであってよい。更に別の実施形態では、Ａ１はＮであってよく、Ａ２はＣＲ６Ｂであってよい。なお更に別の実施形態では、Ａ１はＣＲ６Ａであってよく、Ａ２はＮであってよい。
【００７４】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換された一環式Ｃ５〜７シクロアルキルであってよい。別の実施形態では、環Ｂは、任意に置換された５〜７員一環式ヘテロシクリルであってよい。更に別の実施形態では、環Ｂは、任意に置換された７〜１０員二環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の一環式Ｃ５シクロアルキルであってよい。別の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の一環式Ｃ６シクロアルキルであってよい。
【００７５】
環Ｂの環の例としては、以下が挙げられる。
【化９】
2020529993.tif 000010
式中、アスタリスクは、環
【化１０】
2020529993.tif 000011
への結合点を示し、各環は、環炭素において任意に置換されてよく、各環は、環窒素において任意に置換されてよい。環窒素が置換されるとき、環ＮＨ基の水素は置換基で置換される。
【００７６】
環Ｂの環の更なる例としては、以下が挙げられる。
【化１１】
2020529993.tif 000012
式中、アスタリスクは、環
【化１２】
2020529993.tif 000013
への結合点を示し、各環は、環炭素において任意に置換されてよく、各環は、環窒素において任意に置換されてよい。環窒素が置換されるとき、環ＮＨ基の水素は置換基で置換される。
【００７７】
環Ｂが置換されるとき、環Ｂに結合した水素のいずれかが、窒素に結合した任意の水素を含む「任意に置換された」として列挙された置換基で置換されてよい。いくつかの実施形態では、環Ｂの窒素は置換されてよい。いくつかの実施形態では、環Ｂの少なくとも１つの炭素は置換されてよい。いくつかの実施形態では、環Ｂの１つの炭素は置換されてよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは１つの位置で置換されてよい。別の実施形態では、環Ｂは２つの位置で置換されてよい。更に別の実施形態では、環Ｂは３つの位置で置換されてよい。別の実施形態では、環Ｂは非置換であってよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたアシル、任意に置換された−ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された−Ｃ−アミド、任意に置換された−Ｃ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された−Ｎ−アミド、任意に置換された−Ｎ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換された一置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された二置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたスルホニルから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換されたアシル、任意に置換された−Ｃ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された−Ｎ−アミド、任意に置換された一置換アミン、任意に置換された二置換アミン、任意に置換された一置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された二置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたスルホニルから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のＣ１〜６ハロアルキル、非置換のＣ３〜６シクロアルキル、非置換のヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のアシル、非置換の−Ｃ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、非置換の一置換アミン、非置換の二置換アミン、非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換の一置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、非置換の二置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、置換された−Ｎ−アミド（このとき、置換された−Ｎ−アミドは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ７ＡＲ７Ｂであってよく、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、独立して、水素又は非置換のＣ１〜６アルキルであってよい）、及び、非置換のスルホニル（このとき、非置換のスルホニルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、非置換のＣ１〜４アルキルであってよい）から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造、又はその薬学的に許容される塩を有してよく、
【化１３】
2020529993.tif 000014
式中、Ｒ１は、非置換のアルケニルであってよく、環Ｃは、一環式ヘテロアリールであってよく、Ｒ４ａはヒドロキシであってよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ、非置換のＣ１〜４アルキルであってよく、Ａ１は、ＣＨ又はＮであってよく、環Ｂは、任意に置換
された一環式Ｃ５〜７シクロアルキル、任意に置換された５〜７員一環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７〜１０員二環式ヘテロシクリルであってよく、環Ｂが置換されるとき、環Ｂは、ハロゲン、非置換のＣ１〜６アルキル、非置換のＣ１〜６ハロアルキル、非置換のＣ３〜６シクロアルキル、非置換のヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、非置換のアシル、非置換の−Ｃ−アミド（Ｃ１〜６アルキル）、非置換の一置換アミン、非置換の二置換アミン、非置換のヒドロキシ（Ｃ１〜６アルキル）、非置換の一置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、非置換の二置換アミン（Ｃ１〜６アルキル）、置換された−Ｎ−アミド（このとき、置換された−Ｎ−アミドは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１〜４−ＮＲ７ＡＲ７Ｂであり、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、独立して、水素、又は非置換のＣ１〜６アルキルである）、及び、非置換のスルホニル（このとき、非置換のスルホニルは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、非置換のＣ１〜４アルキル−である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００８０】
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ａ１はＣＨであってよい。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、環Ｃは、ピリジニルなどの窒素含有一環式ヘテロアリールであってよい。環Ｃがピリジニルであるとき、環Ｃ及び
【化１４】
2020529993.tif 000015
は、
【化１５】
2020529993.tif 000016
の構造を有してよく、式中、Ｒ４ａはヒドロキシであってよく、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ、非置換のＣ１〜４アルキルであってよい。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、
【化１６】
2020529993.tif 000017
から選択されてよく、式中、アスタリスクは、環
【化１７】
2020529993.tif 000018
への結合点を示し、各環は、環炭素において任意に置換されてよく、各環は、環窒素に
おいて任意に置換されてよい。本明細書で提供されるように、環Ｂは、非置換であってよく、又は１つ以上の置換基で置換されてもよい。例えば、環Ｂが置換されるとき、環Ｂは、１、２又は３個の置換基で置換されてよい。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の環Ｂは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ピロリジニル、及び−ＣＨ２ＣＨ２ピロリジニルで置換されてよい。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の例として、以下が挙げられる。
【化１８】
2020529993.tif 000019
【化１９】
2020529993.tif 000020
又は、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の例として、以下が挙げられる。
【化２０】
2020529993.tif 000021
又は、前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【００８４】
合成
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に示される一般スキーム１に従って調製される。
【００８５】
一般に、一般スキーム１に示される式（Ｉ）の化合物を形成するための一般式Ａ及びＢの化合物間のカップリング反応は、本明細書の実施例に記載される反応と同様の方法で、実施例に記載される試薬と条件を適切に調節して実施することができる。一般式Ａ及びＢの出発化合物又は他の前駆体を形成するために必要とされる任意の予備反応工程は、当業者によって実行することができる。一般スキーム１において、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び環Ｂは、本明細書に記載されるものであり得る。
【化２１】
2020529993.tif 000022
【００８６】
薬学的組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、薬学的組成物に関する。
【００８７】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に開示の１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤又は担体などの他の化学構成成分との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を促進する。薬学的組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。薬学的組成物は、一般に、特定の意図した投与経路に合わせて調整される。
【００８８】
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、薬学的組成物中成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさを増加させるために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物の溶解のための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などであるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定することなく、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、薬学的組成物に添加される本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、薬学的組成物は、酸化防止剤及び又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
【００９２】
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者自身に、あるいは薬学的組成物が併用療法としての他の活性成分、若しくは担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと混合される薬学的組成物中で投与され得る。適切な製剤化は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。
【００９３】
本明細書に開示の薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
【００９４】
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口的に投与できる。
【００９５】
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤中で化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与し得る。更に、標的薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与し得る。リポソームは、臓器によって選択的に標的化され、かつ取り込まれる。例えば、呼吸器疾患又は病態を標的化するための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあり得る。
【００９６】
組成物は、望ましい場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスは、投与に関する説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
【００９７】
使用及び治療方法
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造における、有効量の
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【００９８】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
【００９９】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を有する対象において、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
【０１００】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞に提供することを含み得る、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩
）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞に提供することを含み得る、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する方法に関する。本明細書に記載の別の実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞と接触させることによって、ＷＥＥ１の活性を阻害することを含み得る、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する方法に関する。
【０１０１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を用いて、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、癌細胞と接触させることを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関し、このとき化合物は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する。
【０１０２】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌、又は本明細書に記載の癌由来の癌細胞を有する対象に提供することを含み得る、ＷＥＥ１の活性を阻害する方法に関する。本明細書に開示される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に開示される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
【０１０３】
好適な癌の例としては、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本明細書に記載されるように、癌は、１種以上の抗癌剤に対して耐性を持つようになり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を使用して、１種以上の抗癌剤（例えば、１種以上のＷＥＥ１阻害剤）に対して耐性を持つようになった癌を治療及び／又は寛解させることができる。対象が耐性を持つようになり得る抗癌剤の例として、ＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の抗癌剤に対して耐性を持つようになった癌は、本明細書に記載される癌であってよい。
【０１０５】
いくつかの既知のＷＥＥ１阻害剤は、治療されている対象における１つ以上の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。望ましくない副作用の例としては、血小板減少症、好中球減少症、貧血症、下痢、嘔吐、悪心、腹痛、及び便秘が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、既知のＷＥＥ１阻害剤に関連する１つ以上の副作用の数及び／又は重篤度を低下させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５、正式にはＭＫ１７７５として知られている（ＣＡＳ番号：９５５３６５−８０−７、２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン））を投与された対象が経験する同じ副作用の重篤度と比較して、２５％未満の副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重篤度をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、２５％未満の副作用の数をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与された対象が経験する同じ副作用の重篤度と比較して、約１０％〜約３０％の範囲で低い、副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重篤度をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、約１０％〜約３０％未満の範囲の副作用の数をもたらし得る。
【０１０６】
ＷＥＥ１の活性の阻害が有益である、癌の増殖を治療、寛解、及び／又は阻害するのに使用され得る、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、「化合物」という見出しで、段落［００６４］〜［００７９］に記載される実施形態のいずれかに提供される。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観の全体的な感覚を悪化させ得る行為を含む可能性がある。
【０１０９】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、指示された生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物、塩又は組成物は、疾病又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾病又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
【０１１０】
例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（成長停止）をもたらす量である。肺癌（非小細胞肺癌など）の治療において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は疼痛を緩和又は除去する量である。別の例として、ＷＥＥ１阻害剤の有効量、つまり治療有効量は、ＷＥＥ１活性及び／又はリン酸化（例えば、ＣＤＣ２のリン酸化）の低減をもたらす量である。ＷＥＥ１の活性の低下は当業者に既知であり、ＷＥＥ１内因性キナーゼ活性及び下流の基質のリン酸化の分析によって決定することができる。
【０１１１】
治療で使用するために必要とされる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾病又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵攻性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲
を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。
【０１１２】
しかしながら、一般に、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約０．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇの範囲内、又はこの間の任意の量であってもよい。化合物は、単位剤形で投与されてもよく、例えば、単位剤形当たり１〜５００ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、又は５〜５０ｍｇ、又はこの間の任意の量の活性成分を含有する。
【０１１３】
所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。部分用量自体は、例えば、多くの別個の大まかに間隔が置かれた投与に更に分割されてもよい。
【０１１４】
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。
【０１１５】
投与量及び間隔は、調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、各化合物に対して異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが血漿濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０〜９０％の期間、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
【０１１６】
主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変動する。疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
【０１１７】
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒物学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合
、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又は養生法を選択するための最先端の技術によって導かれ得る。
【実施例】
【０１１８】
更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示され、それらは、特許請求の範囲を決して限定しない。
【０１１９】
中間体１
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化２２】
2020529993.tif 000023
【０１２０】
中間体１は、中間体１の合成の目的に限定して参照することにより本明細書に組み込まれる、国際公開第２００８／１３３８６６号及びＭａｔｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１６）１１（４）：９２１−９３０に従って調製した。
【０１２１】
一般手順Ａ
２段階カップリング法
【化２３】
2020529993.tif 000024
【０１２２】
中間体１（１当量）のＴＨＦ／水（０．２〜０．５Ｍ）中溶液に、ＲＴ（室温）でオキソン（３当量）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｂを淡黄色半固体として得た。中間体Ｂ（１当量）のトルエン（０．３〜０．５Ｍ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３当量）及び中間体Ｃ（１当量）を加えた。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物の式（Ｉ）を得た。
【０１２３】
一般手順Ｂ
一容器カップリング法
【化２４】
2020529993.tif 000025
【０１２４】
中間体１（１当量）のトルエン（０．２〜０．５Ｍ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．０当量）を加えた。反応物をＲＴで１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５．０当量）及び対応するアミン（１．０当量）を添加した。反応物をＲＴで２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物の式（Ｉ）を得た。
【０１２５】
実施例１
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ−［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化２５】
2020529993.tif 000026
【０１２６】
２−（２−ヨードフェニル）酢酸（１００ｇ、３８１．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解した。ＳＯＣｌ２（３４ｍＬ、４５８．０１ｍｍｏｌ）を撹拌しながらＲＴで添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、２−（２−ヨードフェニル）アセテート（１００ｇ、９５％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
メチル２−ヨードベンゾエート（１００ｇ、３６２．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３５．６ｇ、３９８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で５時間撹拌した。反応物を、５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３５０ｍＬ）で希釈した。３０分間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）により精製し、メチル２−（２−シアノフェニル）アセテート（５６ｇ、８６％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
水素化ナトリウム（１４．５ｇ、６０４．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＮ２下で０℃に冷却した。この溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中
のメチル２−（２−シアノフェニル）アセテート（５３ｇ、３０２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで２０分間撹拌した。次いで、１，２−ジブロモエタン（５２．４ｍＬ、６０５．７ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。反応物を０℃で３０分間、ＲＴで１時間撹拌した。反応完了後、冷水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をエチルアセテート（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）により精製し、メチル１−（２−シアノフェニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（４０ｇ、６５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
メチル１−（２−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（３８ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及びラネーＮｉ（１９ｇ）を、鋼製容器に加えた。混合物をＲＴ、５０ＰＳＩの水素下で１５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄した。溶媒を除去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’−オン（２５ｇ、７８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
硝酸カリウム（１５．４ｇ、１５２．４８ｍｍｏｌ）を、１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’−オン（２５ｇ、１４４．５１ｍｍｏｌ）の硫酸溶液（６５０ｍＬ）に、５分間かけて加えた。反応物を１０分間撹拌した後、冷水に注いだ。沈殿物を、濾過によって除き、水で洗浄して、７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’（２’Ｈ）−オン（２０ｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
ＢＦ３・ＯＥｔ２（４７．３ｍＬ、３６６．４ｍｍｏｌ）を、０℃の、ＮａＢＨ４（１０．４ｇ、２７５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液に加え、その後１時間撹拌した。７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’（２’Ｈ）−オン（２０ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を、反応物に加えた。混合物を還流させながら２時間加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨに溶解し、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えた。混合物を還流下で１時間加熱した。反応物を冷却し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（１４．６ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ＮａＣＮＢＨ３（９．８ｇ、１５７．４５ｍｍｏｌ）を、７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（１４．６ｇ、７１．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に加えた。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５．８ｍＬ、２１３．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸（４．０ｍＬ、７１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで４時間撹拌した。反応物飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（１１．５ｇ、７３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（１．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を鋼製容器に加え、その後ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びラネーＮｉ（０．７５ｇ）を加えた。反応混合物をＲＴ、Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥して、２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミン（０．７８ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例１を、一般手順Ｂに従って、２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミンを用いて調製した。融点：１１５〜１１７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０１−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、０．９３−０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例２
２−アリル−６−（（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩酸塩
【化２６】
2020529993.tif 000027
【０１３６】
７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（３ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ、２：１）中撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を０℃で加えた。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．７ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物をＫＨＳＯ４（ｐＨ：２〜３）で酸性化した後、反応物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、５６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４９．０［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ｈ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化第一スズ（３．７４ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（１．０４ｇ、１９．６７２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、粗反応物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄して、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル７’−アミノ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート（６１５ｍｇ、９３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ｔｅｒｔ−ブチル７’−（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレートを、一般手順Ｂに従い、ｔｅｒｔ−ブチル−７’−アミノ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレートを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ｔｅｒｔ−ブチル７’−（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４．０Ｍ  ＨＣｌを０℃で加えた。反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×）と共蒸留して、実施例２（１１０ｍｇ、８８％）を灰白色固体として得た。融点：２４６〜２４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．１１−１．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例３
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２’−イソプロピル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化２７】
2020529993.tif 000028
【０１４１】
７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（０．７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２
ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）を、続いて２−ヨードプロパン（０．６８ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗反応物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）で精製し、２’−イソプロピル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（０．４５ｇ、５３％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
２’−イソプロピル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（０．３８、１．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（１．７５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）と、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．４８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物を７０℃で１時間撹拌した。完了後、粗反応物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、２’−イソプロピル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミン（０．１８ｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例３を、一般手順Ｂに従って、２’−イソプロピル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミンを用いて調製した。融点：１１８〜１２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．００−０．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例４
６−（（２’−アセチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化２８】
2020529993.tif 000029
【０１４５】
７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８２５ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分後、塩化アセチ
ル（０．１９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をペンタンを用いて微粉化し、１−（７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−イル）エタノン（３８６ｍｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
１−（７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−イル）エタノン（３８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（１．７６ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．４９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物を７０℃で１時間撹拌した。完了後、粗反応物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄して、濃縮し、１−（７’−アミノ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−イル）エタノン（３０５ｍｇ、９１％）を明黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例４を、一般手順Ｂに従って、１−（７’−アミノ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−イル）エタノンを用いて調製した。融点：１８１〜１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ＶＴ  ＮＭＲ、８０℃）δ１０．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．０４−４．８３（ｍ，３Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、０．９９−０．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例５
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化２９】
2020529993.tif 000030
【０１４９】
４℃の濃縮Ｈ２ＳＯ４溶液（６２ｍＬ）に、温度を１５℃未満に維持した１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５ｇ、１１２．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４℃の撹拌混合物に、内部温度を１０℃未満に維持したＮａＮＯ３（１２．５、１４８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４ＯＨ（１８５ｍＬ）を、最終ｐＨ＝８まで添加した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去した。得られた粗物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１４ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、７−ニトロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン（１３ｇ、８６％）を異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルマリン（２．３ｍＬ、６１．８０ｍｍｏｌ、３７％ホルムアルデヒド水溶液）を、続いてＮａＣＮＢＨ３（５２ｇ、２４５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで２４時間激しく撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加した。有機層を分離し、水層をエチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過し、褐色油を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、３−位置異性体（５ｇ、２６．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を得た。位置異性体の混合物（４ｇ）を、ＳＦＣ−Ｐｒｅｐ（Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（４．６×２５０ｍｍ）、９０％ＣＯ２：１０％エタノール中０．５％ＤＥＡ）によって精製し、２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加えた。反応物をＲＴで３時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。完了後、粗反応物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（５６０ｍｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例５を、一般手順Ｂに従って、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いて調製した。融点：２１３〜２１５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例６
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩酸塩
【化３０】
2020529993.tif 000031
【０１５４】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ
）の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１、６０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．６６ｍＬ、２４．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物をＫＨＳＯ４（ｐＨ：２〜３）で酸性化した後、反応物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた粗物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４．８ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３．２［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．５ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、湿１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加え、反応物をＨ２雰囲気下、ＲＴで３時間撹拌した。反応完了後、粗反応物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄して、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．６ｇ、８３％）を明黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３．２［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、一般手順Ｂに従い、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソ−キノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×）と共蒸留して、実施例６（９２ｍｇ、８３％）を灰白色固体として得た。融点：２３４〜２３６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４−５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例７
２−アリル−６−（（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化３１】
2020529993.tif 000032
【０１５９】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．５ｇ、１１２．３６ｍｍｏｌ）を、続いてヨウ化エチル（４．４ｍＬ、５６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をエチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）により精製して、２−エチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．１ｇ、５４％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
２−エチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．１ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、湿１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加え、反応物をＲＴ、Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。完了後、反応物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）をで洗浄し、濃縮して、２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（２．１ｇ、７９％）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例７を、一般手順Ｂに従って、２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例８
６−（（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化３２】
2020529993.tif 000033
【０１６３】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１４．０４）を０℃で加えた。５分後、塩化アセチル（０．３５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗混合物をペンタンを用いて微粉化して、１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（６００ｍｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、湿１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加え、反応物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。完了後、粗反応物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（３２０ｍｇ、６２％）を明黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例８を、一般手順Ｂに従って、１−（７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノンを用いて調製した。融点：２２２〜２２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈｚ）、２．１０（ｓ  ３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例９
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化３３】
2020529993.tif 000034
【０１６７】
７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、メタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗物をペンタンを用いて微
粉化し、２−（メチルスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５０５ｍｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
２−（メチルスルホニル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化第一スズ（２．２６ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．６２１ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物を７０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８〜９）で塩基性化し、セライトパッドで濾過して、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（３５６ｍｇ、８０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例９を、一般手順Ｂに従って、２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例１０
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化３４】
2020529993.tif 000035
【０１７１】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．４２ｇ、８９．８８ｍｍｏｌ）を、続いて２−ヨードプロパン（１１．２３ｍＬ、１１２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に加え、反応物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、２−イソプロピル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．２ｇ、６５％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
２−イソプロピル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、湿１０％Ｐｄ／Ｃ（０．
３ｇ）を加え、反応物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応完了後、粗反応物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（０．２８０ｇ、８１％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例１０を、一般手順Ｂに従って、２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いて調製した。融点：１５９〜１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例１１
２−アリル−６−（（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩酸塩
【化３５】
2020529993.tif 000036
【０１７５】
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン合成の目的に限定して参照することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５０７，７４８号に従って調製した。
【０１７６】
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１、１２ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を５分間撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．９２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物をＫＨＳＯ４（ｐＨ：２〜３）で酸性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７００ｍｇ、６３％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（２．６ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を、続いてＮＨ４Ｃｌ（
０．７２ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。ＴＬＣによる反応完了後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ：８〜９）で塩基性化し、セライトを通して濾過した。濾液を３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル−７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、７９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ−ブチル−７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いて調製した。粗残留物を逆相ＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ、０．１％ギ酸）により精製し、表題物（１７０ｍｇ、２２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル−アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共蒸留して、実施例１１（１６０ｍｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１２
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化３６】
2020529993.tif 000037
【０１８１】
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解した撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．８ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＣＮＢＨ３（４．４６ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで１６時間撹
拌した。反応物を、１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、２，４，４−トリメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
２，４，４−トリメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（２．５８ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．７２ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。ＴＬＣによる反応完了後、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ：８〜９）で塩基性化した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（４００ｍｇ、９２％）を褐色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０１８３】
実施例１２を、一般手順Ａに従って、２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１０．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５−５．６０（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例１３
２−アリル−６−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩酸塩
【化３７】
2020529993.tif 000038
【０１８５】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．０ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．３ｇ、６７．４２ｍｍｏｌ）を、続いて（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８．０ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．０ｇ、３５％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（３．３８ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）を、続いてＮＨ４Ｃｌ（０．９４６ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物を７０℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ８〜９）で塩基性化して、セライトパッドを通して濾過した。混合物を３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（７５０ｍｇ、８２％）を褐色半固体として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
２−アリル−６−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オンを、一般手順Ａに従って、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いて調製した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
２−アリル−６−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×）と共蒸留して、実施例１３（１０３ｍｇ、９７％）を灰白色固体として得た。ｍｐ：２１０〜２１２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．４１−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例１４
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化３８】
2020529993.tif 000039
【０１９０】
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８５０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、オキセタン−３−オン（１５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（１．７ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＣＮＢＨ３（３．２ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで３時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）によって精製し、７−ニトロ−２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７５０ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
７−ニトロ−２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７５０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％湿Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を加えた。反応物をＨ２下で１６時間撹拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（６００ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例１４を、一般手順Ａに従って、２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例１５
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩化水素
【化３９】
2020529993.tif 000040
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イ
ル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル−アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、反応物を濃縮した。このプロセスを繰り返し、続いて高真空で乾燥させて、実施例１５（１１４ｍｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６０（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４−４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例１６
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化４０】
2020529993.tif 000041
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３８２ｍｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチし、その後、反応物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（３５０ｍｇ）を褐色半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例１６を、一般手順Ａに従って、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６０（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例１７
２−アリル−６−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩化水素
【化４１】
2020529993.tif 000042
【０２００】
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８２ｍＬ、１６．１３ｍｍｏｌ）を、続いて無水フタル酸（２．６３ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流下で１６時間撹拌した。完了後、反応物をＲＴに冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５．１ｇ、収率８５％）を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をｎ−ペンタンを用いて微粉化し、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（１．６ｇ、９４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中ＲＴ溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．５８ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＣＯ３（２．９８ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。完了後、反応物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１ｇ、３５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
２−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１、１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ
Ｈ２ＮＨ２（０．０７ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して、沈殿した固体を分離した。濾液を減圧下で蒸発させ、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２４０ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
２−アリル−６−（（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを、一般手順Ａに従って、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
２−アリル−６−（（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中０℃の撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルを用いて微粉化して、実施例１７（２３３ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例１８
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化４２】
2020529993.tif 000043
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中で撹拌した０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を、続いて（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．８５
ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応完了後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ、８１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９．４［（Ｍ−ｔＢｕ）＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５．７ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中で撹拌した０℃の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（３．８ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（３．８ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍＬ）中溶液に、オキセタン−３−オン（１．１２ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡｃＯＨを加えた。反応物をＲＴで１時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９．９ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（２．８ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌したＲＴ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で３２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン（２２０ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１８を、一般手順Ａに従って、２−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）。２．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．５。
【０２１２】
実施例１９
７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化４３】
2020529993.tif 000044
【０２１３】
実施例１９を、一般手順Ｂに従って、市販の７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例２０
７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【化４４】
2020529993.tif 000045
【０２１５】
７−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを、７−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン合成の目的に限定して参照することにより本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１６／０８６２００号に従って調製した。
【０２１６】
実施例２０を、一般手順Ａに従って、７−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３−５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２１
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（イソインドリン−５−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩化水素
【化４５】
2020529993.tif 000046
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−イソインドリン−２−カルボキシレートを、一般手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノイソインドリン−２−カルボキシレートを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で撹拌した０℃の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共蒸留して、実施例２１（９０ｍｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）δ１０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３−５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４−４．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例２２
２−アリル−６−（（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化４６】
2020529993.tif 000047
【０２２１】
５−ニトロ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（１．６ｍＬ、２８．２５ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（５．６ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、ＮａＣＮＢＨ３（４．７９ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴
を外し、反応物をＲＴで１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１１に調整した。混合物を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（１．１ｇ、９４％）を暗色油として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ２０７．０。
【０２２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（１．０９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で撹拌したＲＴ溶液に、ＳｎＣｌ２（５．５ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）を、続いてＮＨ４Ｃｌ（１．５４ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で調整した（ｐＨ８〜９）。反応物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出して、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミン（５５０ｍｇ、５９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例２２を、一般手順Ａに従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジアミンを用いて調製した。ｍｐ：１８６〜１８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４−２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例２３
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化４７】
2020529993.tif 000048
【０２２５】
実施例２３を、一般手順Ａに従って、市販の２−メチルイソインドリン−５−アミンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６０（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例２４
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）
−６−（（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化４８】
2020529993.tif 000049
【０２２７】
圧力管内で、４−ヨードピリジン−３−アミン（１２ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（１１．０１ｇ、１０９．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、及び（Ｏ−トリル）３Ｐ（３．３２ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンで脱気し、続いてエチルアクリレート（６．５４４ｇ、６５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、エチル（Ｅ）−３−（３−アミノピリジン−４−イル）アクリレート（６．０ｇ、５７％）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
エチル（Ｅ）−３−（３−アミノピリジン−４−イル）アクリレート（５．０ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％ｗ／ｖ、４２ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９００ｍｇ、２３％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９００ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁し、７０℃で１０分間加熱した。臭化ベンジル（６ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間還流し、次いでＲＴに冷却した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、真空下で乾燥させ、７−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イウム（１．３ｇ、８９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
７−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イウム（１．３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で撹拌した０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（１．０３７ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＲＴに加温し、６Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴで９０分間撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを１０に調整し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８５０ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
鋼製容器内で、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応をＲＴ、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５時間撹拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾
液を減圧下で濃縮して、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（７００ｍｇ、６６％）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（７００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１．４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、７８％）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ＰＯＣｌ３（４ｍＬ）及び７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で８に調整し、混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、２−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（２５０ｍｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
圧力管中で、２−クロロ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（２５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンゾフェノンイミン（４９５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１１３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、セライトパッドを通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗Ｎ−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（１．０ｇ）を半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
Ｎ−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．０５９ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、ＥＡ（１×２０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて８に調整し、混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、７９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体Ｂ（１２０ｍｇ）を一般手順Ａに従って調製した。７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（２．２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で、続いて中間体Ｂ（２９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、１０ｍＭ
ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、実施例２４（２２ｍｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３−５．６３（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例２５
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化４９】
2020529993.tif 000050
【０２３８】
実施例２５を、一般手順Ａに従って、市販の６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−アミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例２６
２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化５０】
2020529993.tif 000051
【０２４０】
粗中間体Ｂ（１７０ｍｇ）を、一般手順Ａに従って調製した。６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（１７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、０℃に冷却した。中間体Ｂ（４４
７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。氷浴を外し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をアセトニトリルを用いて微粉化し、実施例２６（７０ｍｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２−５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例２７
２−アリル−６−（（４，４−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
【化５１】
2020529993.tif 000052
【０２４２】
２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（１５ｇ、６９．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（３５．２２ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）及び銅粉末（２３．０５ｇ、３６２．７５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を、１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液中に注ぎ、ＲＴで３０分間撹拌した。反応物をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し、エチル２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２，２−ジフルオロアセテート（１７ｇ、粗物）を褐色油として得た。濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）及びエチル２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２，２−ジフルオロアセテート（１７ｇ、６５．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を氷水内に注ぎ、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、７−クロロ−４，４−ジフルオロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２．５ｇ、１５％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．４０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４３】
ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（６．１４ｇ、４３．２８ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ４（１．２３ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で滴加した。氷浴を外し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中７−クロロ−４，４−ジフルオロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２．５ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間灌流させた。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３を用いて８に調整し、続いて混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１時間還流させた。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２
０ｍＬ）に溶解した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて８に調整し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７−クロロ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．２ｇ、９８％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
７−クロロ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．２ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）のギ酸（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（３．２４ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）に溶解した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で８に調整し、混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、７−クロロ−４，４−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．２ｇ、５１％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
中間体Ｂ（２．２ｇ）を一般手順Ａに従って調製した。中間体Ｂ（２．２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ３水（１０ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルを用いて微粉化し、２−アリル−６−アミノ−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（５３０ｍｇ、２９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
２−アリル−６−アミノ−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−４，４−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６６５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯｔＢｕ（０．５８８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンで１０分間脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＧ３のプレ触媒（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）により精製した。化合物を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル、０．１％ギ酸）により更に精製して、実施例２７（３５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．０７−５．９４（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例２８
２−アリル−６−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩化水素
【化５２】
2020529993.tif 000053
【０２４８】
７−クロロ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．８ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７８ｍＬ、５６．１３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．２４ｍＬ、２８．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．５ｇ、６１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２４９】
２−アリル−６−アミノ−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．９２９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯｔＢｕ（０．５８８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンで脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びＧ３プレ触媒（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波中、１００℃で２時間加熱した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をペンタン及びジエチルエーテルを用いて微粉化して、実施例２８（７３ｍｇ、ｍｍｏｌ、８２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝１１．
６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例２９及び３０
（Ｒ）−２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩化水素（２９）
（Ｓ）−２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩化水素（３０）
【化５３】
2020529993.tif 000054
【０２５２】
２−メチル−２−フェニルプロパン−１−アミン（３ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．７８ｍＬ、２２．１１ｍｍｏｌ）中で撹拌したＲＴ溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．２８ｍＬ、２４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で２時間加熱した。完了後、反応物を氷中に注ぎ、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）アセトアミド（２．７ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ＰＰＡ（２００ｍＬ、１０体積）中Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）アセトアミド（２０ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）を２００℃で３時間加熱した。完了後、混合物を氷中に注ぎ、飽和ＮＨ３で塩基性化した。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１５ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（８ｇ、４６．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．０７ｇ、５５．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物をＲＴで２時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥＡに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．８ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＮＯ３（０．１ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下して加えた。反応物を−１０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を粉砕氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で塩基性化し、ＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、１，４，４−トリメチル−７−ニトロ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（４２０ｍｇ）を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
粗１，４，４−トリメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中で撹拌したＲＴ溶液を、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５２ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を得た。反応物をＲＴで１時間撹拌した。完了後、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル１，４，４−トリメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４３０ｍｇ、７０％）を褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５．２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル１，４，４−トリメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物をＨ２下、ＲＴで１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥＡ／ｈｅｘ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．１ｇ、５８％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
粗中間体Ｂ（８００ｍｇ）を一般手順Ａに従って調製した。マイクロ波用バイアル中で、中間体Ｂ（８００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５９６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．１６５ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応物をマイクロ波中、９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を減圧下で濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、６００ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）によって更に精製して、ラセミ化合物であるｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ）を灰白色固体として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、ＣＯ２、ＭｅＯＨ）によって分離し、ピーク１（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、８５ｍｇ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６００．７［Ｍ＋Ｈ］＋と；ピーク２（ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート、１０５ｍｇ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６００．７［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。ピーク１及び２の立体化学性は任意に定義されることに留意されたい。
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒ
ドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ピーク１）（８５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．９ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテルを用いて微粉化して、実施例２９（５０ｍｇ、６６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−７−（（２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１，４，４−トリメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ピーク２）（１０５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で加えた。氷浴を外し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテルを用いて微粉化して、実施例３０（６１ｍｇ、６５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３−４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例２９及び３０の立体化学性は、任意に定義される。
【０２６１】
手順Ａ
Ｗｅｅ１結合アッセイ
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、Ｗｅｅ１キナーゼを判定した。３８４ウェルのプレート中で、Ｗｅｅｌキナーゼ（最終濃度２ｎＭ）を、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ標識トレーサー１７８（最終濃度５０ｎＭ、Ｋｄ＝２４ｎＭ）、Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体（最終濃度２ｎＭ）と、次いで、最終量１６μＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）中の阻害剤（０．００３〜１０マイクロモル）と混合した。プレートを３０秒間振盪し、ＲＴで６０分間インキュベートして、蛍光プレートリーダーで記録した。結果を表１に示す。
【０２６２】
手順Ｂ
ＳＷ４８０細胞増殖アッセイ
ＳＷ４８０［ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−２２８（商標））］細胞を増殖させ、１０％ＦＢＳ（加熱不活性化）及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含む１：４  ＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。細胞を、１０点３倍連続希釈でＤＭＳＯに希釈した化合物で処理した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２中に置き、４日間インキュベートした。プレートを、短時間（２分間）振盪し、ＲＴで６０分間インキュベートした後に、１００μＬのＣ
ｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をアッセイプレートに添加することによって現像した。プレートの底部に白色のバックシールを貼り付け、Ｅｎｓｐｉｒｅ又はＥｎｖｉｓｉｏｎで発光を記録した。結果を表１に示す。
【０２６３】
手順Ｃ
Ｈ２３細胞増殖アッセイ
Ｈ２３［ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−５８００（商標））］細胞を増殖させ、１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。細胞を、９点５倍連続希釈でＤＭＳＯに希釈した化合物で処理した。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２中に置き、４日間インキュベートした。プレートを、短時間（２分間）振盪し、ＲＴで１０分間インキュベートした後に、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をアッセイプレートに添加することによって現像した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏのプロトコルに従ってＭ５ｅプレートリーダーでプレートを読み取る。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を得た。ＲＴで６０分間の結果を表１に示す。プレートの底部に白色のバックシールを貼り付け、Ｅｎｓｐｉｒｅ又はＥｎｖｉｓｉｏｎで発光を記録した。結果を表１に示す。
【０２６４】
【表１】
2020529993.tif 000055
Ｗｅｅ１  酵素ＩＣ５０に対して、Ａ＝単一ＩＣ５０≦１０ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１０ｎＭ及び＜１００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１００ｎＭである。ＳＷ４８０  ＩＣ５０に対して、Ａ＝単一ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１００ｎＭ及び＜１０００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１０００ｎＭである。Ｈ２３  ＩＣ５０に対して、Ａ＝単一ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１００ｎＭ及び＜１０００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１０００ｎＭである。
【０２６５】
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。
【国際調査報告】
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