(57)【要約】本発明は、ナトリウムチャネル調整薬である４−ピペリジン−クロマン−７−スルホンアミド誘導体及びその塩、ならびにかかる化合物または塩を含有する組成物、そして、かかる化合物、塩、または組成物を使用するための治療方法を提供する。一態様において、本発明は、疼痛の治療で有用である、ナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。本発明の特定の化合物は、強力なインビボ活性及び良好な代謝安定性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、及び
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（トリトリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、からなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物。
【請求項７】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または状態の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
前記疾患または状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を阻害することによって哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出を減少させる方法であって、前記細胞を、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１２】
哺乳動物における掻痒の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における療法に有用な有機化合物、特に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介疾患または状態、ならびにナトリウムチャネルの調節に関連する他の疾患及び状態を治療するのに有用であるナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、その他の電気的興奮性細胞での活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、通常の感覚、感情、思考及び動きに必要な要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助ベータサブユニットに関連する高度に処理されたアルファサブユニットからなる。孔形成アルファサブユニットはチャネル機能には十分であるが、チャネル開口の動力学及び電位依存性は、ベータサブユニットにより一部修飾される（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製及び分子クローニングによって、１０の異なるナトリウムチャネルアルファサブユニット及び４つのベータサブユニットが特定された（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００３】
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは広く研究されており、多くの活動的な体機能に関与することが示されている。この分野の研究は、チャネル機能及び活性における主な変化をもたらし、最終的に主な病態生理学的状態をもたらし得るアルファサブユニットの変異型を特定した。このタンパク質のファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．１〜Ｎａｖ１．９と表示される
【０００４】
Ｎａｖ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、神経内分泌細胞から最初にクローンされ（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、ラットＮａＶ１．７は、クロム親和性細胞腫ＰＣ１２細胞株からクローンされ（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節からクローンされた（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に侵害受容器、ならびに嗅覚ニューロン及び交感ニューロンにおいて発現される。ＮａＶ１．７の阻害または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。主に侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ  ａｌ．、前掲書中）。同様に、ヒトにおける機能喪失変異は、個体が炎症性及び神経障害性疼痛の両方に耐性である、先天性無痛症（ＣＩＰ）をもたらす（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７の機能突然変異の利益は、２つのヒト遺伝的疼痛条件、主な肢端紅痛症及び家族性直腸痛に確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。加えて、チャネル開口の時間及び電位依存性に対する非常にわずかな効果を有する単一ヌクレオチド多型（Ｒ１１５０Ｗ）が、痛覚に対して大きな効果を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な痛覚状態を有する患者の約１０％が、疼痛に対してより強い感受性を付与する対立遺伝子を有し、したがって、ＮａＶ１．７の遮断により応答する可能性があり得る。ＮａＶ１．７は感覚及び交感ニューロンの両方において発現されるため、増強された痛覚は高血圧などの循環器障害を伴うであろうと予想され得るが、相関関係は報告されていない。したがって、ＣＩＰ変異及びＳＮＰ分析の両方は、ヒトの疼痛応答が自律神経機能の摂動よりもＮａＶ１．７電流の変化に、より感受性であることを示唆する。
【０００５】
ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の治療で有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい）。遺伝的研究及び機能的研究は、ＮａＶ１．７の活性が、哺乳動物における疼痛シグナル伝達の主要な原因であることを支援するための証拠を提供している。（Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ  １４，４９−６２；及びＬｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ  １５７；１−１２を参照されたい）。現在、診療所にある有害副作用が最小限の疼痛の治療のための有効なナトリウムチャネル遮断薬の数は限られている。したがって、治療のためのより大きな治療指数を提供し得る選択的電位開口型ナトリウムチャネル調節剤（例えば、ＮａＶ１．７の調節剤）の必要性が残っている。強力なインビボ活性を有し、かつ良好な代謝安定性を有する選択的電位開口型ナトリウムチャネルの必要性も残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８
【非特許文献３】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３
【非特許文献４】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本発明は、疼痛の治療で有用である、ナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。本発明の特定の化合物は、強力なインビボ活性及び良好な代謝安定性を有する。
第１の実施形態において、本発明は、
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、及び
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（トリトリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、哺乳動物における疾患または状態の治療方法を提供する。本発明の別の態様において、該疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様において、該疾患または状態は、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【００１０】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法を提供し、本方法は、細胞を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における掻痒の治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物における疼痛の予防ではないが治療方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む。本発明の別の態様において、疼痛は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様において、疼痛は、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される疾患または状態に関連する疼痛である。
【００１５】
別の態様において、本発明は、動物における疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療もしくは予防方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１６】
別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
本明細書で使用されるとき、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない（ｎｏｎ−ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）分子を指す。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置に関して異なる、化合物を指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、化学構造において結合と交わる波線「
【化１−１】
2020511511.tif 000002
」は、波線結合が化学構造において交わる結合の、分子の残部への付加点を示す。
【００２２】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離され得る。
【００２３】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００２４】
本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従っている。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも称され、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることがある。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００２５】
本明細書の化合物の式中の結合が非立体化学的手法（例えば、平坦）で描かれているとき、その結合が結合している原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書の化合物の式中の結合が明確な立体化学的手法（例えば、太字、太字ウェッジ、破線、または破線ウェッジ）で描かれているとき、その立体化学的結合が結合している原子は、別段の記載がない限り、描画される絶対立体異性体内で濃縮されることを理解されたい。一実施形態において、本化合物は、少なくとも５１％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも８０％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも９０％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも９５％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも９７％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも９８％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも９９％が描画される絶対立体異性体であり得る。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に付加された置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、本明細書に説明される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、そのままで、または好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、自然発生アミンなどを含む、一級、二級及び三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩か、または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
【００３１】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なるが、さもなければ塩は、本発明の目的に関して、化合物の親形態と同じである。
【００３２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、生理条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供するそれらの化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ中に定置されるときに、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【００３３】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２、３、または４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、三文字記号によって一般的に表記される２０の自然発生アミノ酸を含み、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【００３４】
プロドラッグの追加の種類もまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基、のような基に、ヒドロキシ基を変換することによってプロドラッグとして誘導体化することができ、このことはＦｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されている。ヒドロキシ基のカルバメートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルであるため、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。アシル基が、任意選択で、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されるアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである場合の、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ−アミノアシル、またはアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシルなどの基による置き換えが挙げられ、ここでは、各アルファ−アミノアシル基が、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じたラジカル）から独立して選択される。
【００３５】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５‘‘Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，’’ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたく、これらの各々は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【００３６】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用されるとき、「代謝物」は、指定の化合物またはその塩の体内での代謝を通して生成された生成物を指す。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。
【００３７】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を与え、例えばラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに、（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）検出可能な用量で非経口的に投与し、変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって識別される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝物中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝物生成物は、他の方法でインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイに有用である。
【００３８】
ある特定の本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同じであり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。ある特定の本発明の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途について同じであり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００３９】
ある特定の本発明の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４０】
用語「治療する」及び「治療」は、治療処置及び／または予防処置もしくは防止対策の両方を意味し、その目的は、例えば、がんの進展または広がりなどの望ましくない生理学的変化または障害をスローダウン（軽減）することである。本発明の目的に関して、有益または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患または障害の程度の減弱、疾患または障害の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態または障害の緩和または一時的緩和、及び寛解（部分的もしくは完全なもの）が挙げられるがこれらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、疾患もしくは障害を既に有する者、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向にある者、または疾患もしくは障害を予防する必要がある者が挙げられる。
【００４１】
「治療有効量」または「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、改善する、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がん療法に関して、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価及び／または奏効率（ＲＲ）の決定によって、測定することができる。
【００４２】
化合物
一態様において、本発明は、本明細書に記載の以下の化合物：
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、及び
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（トリトリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
本明細書に提供される化合物は、当業者に既知の任意の実行可能な合成経路によって、例えば、以下のスキーム１に例示されるプロセスによって調製することができる。
スキーム１
【化１−２】
2020511511.tif 000003
【００４４】
薬学的組成物及び投与
上に提供される化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ）のうちの１つ以上に加えて、本発明は、式Ｉまたは及びその実施形態の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む組成物及び薬剤も提供する。本発明の組成物は、患者（例えばヒト）におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用され得る。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む薬学的組成物（または薬剤）を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または薬剤）の調製を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、及び式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物を必要とする患者（例えば、ヒト患者）への、それの投与を提供する。
【００４７】
組成物は、処方され、投薬され、医学的実用性に合わせた様式で投与される。  これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、かかる考慮によって管理され、望ましくない疾患または障害、例えば、疼痛などを予防または治療するために必要とされる、ＮａＶ１．７活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、かかる量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【００４８】
一例では、用量当たり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、一日あたり、患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、使用される化合物の典型的な範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、一日用量は、単回一日用量として、または１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総一日用量は、一般的に、約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。本化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。
【００４９】
本発明の化合物は、任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル、乳濁剤、パッチなどで投与され得る。かかる組成物は、薬学的調製において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、充填剤及び更なる活性剤を含有し得る。
【００５０】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所治療で所望する場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内、または皮下投与が含まれる。
【００５１】
式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、通常、薬学的組成物としての標準的な薬学的実務に従って製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体、または賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【００５２】
好適な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の的確な提示を提供するか、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【００５３】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性薬学的成分（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセルによって、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中にも封入され得る。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示されている。
【００５４】
本発明の化合物の徐放性調製物（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）を調製することができる。持続放出調製物の好適な例としては、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。持続放出組成物はまた、リポソーム封入された化合物も含み、これは本来既知の方法により調製され得る（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％超のコレステロールである、小さい（約２００〜８００オングストローム）単ラメラ型のものであり、選択される割合は最適な療法のために調整される。
【００５５】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。一般に技術及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに見出される。かかる方法は、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
【００５６】
一般に、製剤は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、または微粉化固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、または賦形剤とを混合することにより調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（ｂｕｌｋ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
【００５７】
一例において、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態において、式Ｉの化合物またはその実施形態は滅菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非結晶組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管され得る。
【００５８】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、ピル、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの個別単位として調製され得、それぞれ、所定の量の本発明の化合物を含有する。
【００５９】
圧縮錠剤は、好適な機械で、任意選択で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって、調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意選択で、コーティングされるか、または溝を入れられてもよく、任意選択で、それからの活性成分の緩徐化された、または制御された放出を提供するように製剤化される。
【００６０】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本発明の化合物（式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、薬学的組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に用いることができる。
【００６１】
好適な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮する。エアロゾル製剤の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝剤に溶解し、所望する場合、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過されてもよい。
【００６２】
眼または他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療に関して、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０重量（ｗ／ｗ）％の量で活性成分（複数可）を含有する局所用軟膏またはクリームとして適用される。製剤が軟膏である場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【００６３】
本発明の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤（複数可）を伴う、または伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００６４】
局所用途の一態様において、有効量の本発明による薬学的組成物を、治療される末梢ニューロンに隣接する標的領域、例えば、皮膚表面、粘膜などに施すことが望ましい。この量は、一般的に、使用が診断、予防、または治療であるかにかかわらず、治療される領域、症状の重症度及び用いられる局所用ビヒクルの性質により、１回の適用あたり約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所用調製物は軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が軟膏基剤の１ｃｃあたりに使用される。薬学的組成物は、経皮用組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化され得る。かかる組成物としては、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー及び接触接着剤が挙げられる。かかる経皮パッチは、所望に応じて、本発明の化合物の持続的拍動、または要求に応じた送達を提供するために使用され得る。
【００６５】
本発明の化合物の水性懸濁液（例えば、式Ｉまたはその実施形態の化合物）は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。かかる賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有する。
【００６６】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、水性または油性の滅菌注射用懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であるか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
【００６７】
単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な容量の注入が生じるために、１ミリリットルの溶液あたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【００６８】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液で等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。
【００６９】
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０重量（ｗ／ｗ）％、例えば、約０．５〜１０重量（ｗ／ｗ）％、例えば約１．５重量（ｗ／ｗ）％の濃度でかかる製剤中に存在する。
【００７０】
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤またはスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【００７１】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
【００７２】
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロンの単位で、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療に今まで使用された化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。
【００７３】
製剤は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【００７４】
結合標的が脳に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を横断するための、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。ある特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増加に関連するため、式Ｉ（またはその実施形態）の化合物は容易に脳に導入され得る。血液脳関門が無傷のままである場合、限定されないが、身体的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法を含む、血液脳関門を越えて分子を輸送するためのいくつかの当該技術分野において既知の手法が存在する。
【００７５】
血液脳関門を横切って、式Ｉ（またはそれらの実施形態）の化合物を輸送する物理的方法は、限定されないが、完全に血液脳関門を回避する、または血液脳関門に開口部を作成することが挙げられる。
【００７６】
回避法としては、限定されないが、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６，２００２を参照されたい）、間質内注入／対流強化送達（ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（例えば、Ｂｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４を参照されたい）、及び脳内に送達デバイスを埋め込むこと（例えば、Ｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：５８９−５９５、２００３；及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）。関門に開口部を形成する方法としては、限定されないが、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ａｎｄ  ２，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が挙げられる。
【００７７】
血液脳関門を横切って、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質ベースの方法として、限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに結合されたリポソーム中の式Ｉの化合物（またはその実施形態）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び低密度リポタンパク質中の式Ｉ（またはその実施形態）の化合物をコーティングすること（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）が挙げられる。
【００７８】
血液脳関門を横切って式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、限定されないが、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられる。
【００７９】
脳内使用に関して、ある特定の実施形態において、化合物は注入によりＣＮＳの流体リザーバ内に連続して投与され得るが、ボーラス注射も容認され得る。阻害剤が脳の室内に投与されるか、またはさもなければＣＮＳもしくは髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段の使用により行われ得るか、または埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋め込みにより投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期間埋め込みカニューレを通して注射され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期間注入され得る。小管を通して脳室にタンパク質を送達する皮下ポンプも利用可能である。極めて精巧なポンプは皮膚を通して補充され得、それらの送達速度は外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイスまたは完全に埋め込まれた薬物送達系を通した連続脳室内注入を伴う好適な投与プロトコル及び送達系の例は、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬、及びコリン作動薬の投与に使用されるものであり、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７、及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載される通りである。
【００８０】
本発明に使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、良好な医療行為と一致する様式で、製剤化され、調薬され、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、必ずしもそうである必要はないが、任意選択で、問題の障害を予防または治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上で考察される他の要因に依存する。
【００８１】
これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、または本明細書に記載の投薬量の約１〜９９％、または適切であると経験的／臨床的に決定される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【００８２】
疾患の予防または治療に関して、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の適切な投与量は（単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的または治療目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴及び化合物への応答、ならびに主治医の裁量に依存する。化合物は、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、患者に投与するための初回候補投与量であり得る。１つの典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日以上にわたって繰り返される投与に関して、状態に応じて、処置は、疾患の症状の所望される抑制が発生するまで、一般に持続される。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の１つの代表的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量（またはそれらの任意の組み合わせ）が、患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間に１回（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。最初のより高い負荷用量が投与されて、１つ以上のさらに低い用量が続いてもよい。例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量を投与した後、約２ｍｇ／ｋｇの化合物の維持量を毎週投与することを含む。しかしながら、他の投与量レジメンが有用である場合もある。この療法の進行は、従来の技術及び解析によって容易に監視される。
【００８３】
他の典型的な一日用量は、上記の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲にあってもよい。典型的には、臨床医は、治療された疾患または状態の１つ以上の症状における改善、または最適にはその排除をもたらす投与量が達成されるまで、化合物を投与する。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される１つ以上の薬剤は、一緒に、または異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は、第２の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤は、異なる技法を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は経口投与され得、一方で第２の薬剤は筋肉内注射を介して、または鼻腔内投与される）。１つ以上の薬剤は、１つ以上の薬剤が同時に対象に薬理学的効果を有するように投与され得る。あるいは、１つ以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が１つ以上の２番目に投与された薬剤（例えば、１、２、３、または４つの２番目に投与された薬剤）の投与前に消滅するように投与され得る。
【００８４】
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害する。任意のかかる調節は、イオン流出の部分的もしくは完全な阻害または防止であるかにかかわらず、本明細書において、「遮断」と称される場合があり、対応する化合物は「遮断薬」または「抑制剤」と称される場合がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによりナトリウムチャネルの活性を下方調節し、及び／またはイオン流出など、ナトリウムチャネル活性を防止することにより細胞膜を横断するナトリウムイオン流出を減少させるか、または防止する。
【００８５】
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、したがって、哺乳動物、例えばヒト及び他の生物における、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の結果であるか、または電位依存性ナトリウムチャネルの生物学的活性の調節により緩和され得る全てのこれらの疾患及び状態を含む、疾患及び状態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物ならびに実施形態及び（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおける、異常な電位依存性ＮａＶ１．７の生物学的活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物学的活性の調節、好ましくは阻害により緩和され得る、疾患及び状態を治療するのに有用である。ある特定の態様において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
【００８６】
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル媒介疾患または状態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ナトリウムチャネルの調節により緩和される疾患または状態を指し、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経状態、不整脈、心房細動及び心室細動などの循環器状態、下肢静止不能症候群及び筋麻痺または破傷風などの神経筋状態、脳卒中、神経性外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病を含むが、これらに限定されない。
【００８７】
一態様において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬、特にナトリウムチャネル阻害剤を投与することによって、化合物、医薬組成物及び哺乳動物、好ましくはヒトのナトリウムチャネル媒介性疾患、好ましくは、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経病態、不整脈、心房細動及び心室細動などの心臓血管の病態、下肢静止不能症候群及び筋肉の麻痺または破傷風などの神経筋の病態、脳卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関係する疾患及び病態を治療するための化合物及び医薬組成物の使用方法に関する。
【００８８】
またナトリウムチャネル媒介疾患または状態としては、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移性浸潤に続発する神経障害、有痛脂肪症、視床病、高血圧症、自己免疫疾、喘息、薬物依存症（例えば、オピオイド、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、痴呆、加齢による記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、尿機能障害、失禁、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、胃腸疾患、鎌状赤血球貧血症、移植拒絶、心不全、心筋梗塞、再灌流障害、間欠性跛行症、狭心症、痙攣、呼吸器障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコラミン誘発多形性心室頻拍、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパシー、重症筋無力症、先天性異常筋強直症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、マニア、偏執症、季節性情動障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、多動性障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、うっ血性心不全、心停止、フリードリッヒ運動失調症、脊髄小脳性運動失調症、脊髄症、神経根障害、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳変性症、脊髄小脳性運動失調症、周期性失調症、筋波動症、進行性筋萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症、脊髄損傷、神経性無食欲症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満症、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱感度、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経症、末梢神経症、シャルコー・マリー・トゥース病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、精神遅滞、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性皮膚紅痛症、原発性皮膚紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分性及び全身性強直発作、熱性けいれん、欠神発作（小発作）、筋けいれん、脱力発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウェスト症候群（幼児けいれん）、多剤耐性てんかん、てんかん予防（抗てんかん原性）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻拍性不整脈、心房細動及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態下での神経保護、ならびに全身または局所麻酔としての神経保護が挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用されるとき、「疼痛」という用語は、疼痛の全てのカテゴリを指し、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性の痛み、神経痛、口腔顔面痛、火傷の痛み、燃焼口症候群、体の痛み、内臓痛、筋症状を有する痛み、歯の痛み、癌の痛み、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢引き抜き、神経因性膀胱、急性の痛み（例えば、筋骨格系及び術後の痛み）、慢性的な痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢神経を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部の痛みと関連した病態、副鼻腔炎による頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中に続く痛み、視床病変、神経根障害、ＨＩＶの痛み、帯状疱疹後の痛み、非心臓胸部の痛み、過敏性腸症候群、腸疾患及び消化不良と関連した痛み、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛に加えて、臨床に使用されている。本発明は、したがって、がん及び掻痒（痒み）などの疾患または状態の治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびに化合物及び薬学的組成物の使用方法にも関する。
【００９１】
一般的に痒みとして知られる掻痒は、一般的な皮膚科学的状態である。掻痒の正確な原因は複雑であり、完全に理解されていないが、痒みは、長い間、疼痛を媒介するものと類似する感覚ニューロン、特にＣ線維を伴うという証拠がある（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流入は、皮膚からの痒み感覚の伝播に必須であると考えられている。痒みの刺激の伝達は、不快な感覚をもたらし、掻きたくなる、または反射的に掻くことを誘発する。
【００９２】
痒みを誘発する複数の原因と電気経路が知られている。ヒトでは、掻痒症は、異なる集団のＣ線維を活性化するムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）などのヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニストによって誘発される可能性がある（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。多様な神経栄養ペプチドが、動物モデルにおいて痒みを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みはまた、疼痛反応とは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによっても誘発される可能性がある。
【００９３】
皮膚からの重複感覚入力から（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、また疼痛及び掻痒症の両方の多様な病因から部分的に生じる痒みの反応と痛みの反応との間に複雑な相互作用が存在する。疼痛応答は、中枢性感作の増強によって痒みを悪化させるか、または痛みを伴う掻く行動の阻害につながり得る。慢性的な痒みの特に重度の形態は、ヘルペス後の痒みの場合のように、疼痛応答が不在のときに起こる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
【００９４】
本発明の化合物はまた、掻痒症の治療に有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤で痒みを治療するための理論的根拠は、以下のとおりである：
掻痒作用性刺激薬を感知するＣ線維における電気的活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウム進入を必要とする。
【００９５】
ＮａＶ１．７は、Ｃ線維及びヒトの皮膚のケラチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）に発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
【００９６】
肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能変異の増加もまた、慢性的な痒みを引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【００９７】
局所麻酔薬リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療で、慢性的な痒みを軽減することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告において、リドカインは、静脈内または局所（リドダームパッチ）のいずれかで投与されるときに有効であった。リドカインは、全身投与されたときに達成された血漿濃度で複数の活性を有するが、局所投与されたときに、血漿濃度は、わずか約１μＭであった（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に関して選択的であり、Ｃ線維において自発的電気活動を阻害し、動物モデルにおいて疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。痒みまたは皮膚刺激の種類としては、
乾癬性掻痒症、血液透析に起因する痒み、水原性掻痒症、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、末梢神経障害、心因性の要因、またはそれらの混合によって引き起こされる痒み、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、にきび、湿疹、乾癬）、炎症性病態、または傷害によって引き起こされる痒み、
外陰部前庭炎と関連した痒み、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、及び抗ヒスタミン薬などの別の治療薬の投与からの皮膚刺激または炎症作用が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌及び甲状腺腫瘍などのホルモン感受性癌など、ある特定の癌を治療するのにも有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌及び乳癌の細胞において発現されることが示されている。新生児ＮａＶ１．５の上方制御は、ヒト乳癌において転移プロセスの不可欠な部分として生じ、転移性表現型の新規マーカー及び治療標的の両方として機能し得る（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロの前立腺癌（ＣａＰ）において強い転移能に関連する。ナトリウムチャネルアルファサブユニットに特異的な抗体を使用した電位開口型ナトリウムチャネルアルファ−サブユニットの免疫染色は、前立腺組織において明らかであり、非ＣａＰ患者に比べてＣａＰ患者において顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７、及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。
【００９９】
上記を考慮して、一実施形態では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介性疾患、特に疼痛について哺乳動物を治療するか、またはその発症から哺乳動物を保護する方法を提供し、哺乳動物、特にヒトに、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、化合物は、１つ以上の電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する。
【０１００】
本発明の別の実施形態においては、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態の治療方法であり、この疾患または状態は、疼痛、うつ病、循環器疾患、呼吸器疾患及び精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され、本方法は、哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１０１】
本実施形態の一実施形態は、疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性疼痛、末梢媒介痛、中枢媒介痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１０２】
本実施形態の別の実施形態は、疾患または状態が、ＨＩＶに関連する疼痛、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態下の神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動からなる群から選択される。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を予防しないが、治療する方法であり、本方法は、哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１０４】
この実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法痛、外傷性疼痛、手術痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介疼痛、中枢媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、急性痛、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛症、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
【０１０５】
この実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療誘導性神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分及び全身強直性発作、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動から選択される疾患または状態に関連する、方法である。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛を治療する方法であり、本方法は、哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒を治療する方法であり、本方法は、哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌を治療する方法であり、本方法は、哺乳動物に、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であり、本方法は、細胞を、上述のように、立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、またはそれらの混合物として、本発明の化合物の実施形態、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと接触させることを含む。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、第２の電位開口型ナトリウムチャネルより第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を投与することを含む。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較して、哺乳動物または哺乳類細胞においてＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、本方法は、哺乳動物に、阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の一実施形態を投与することを含む。
【０１１２】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、かかる疾患及び状態の治療において薬剤として使用するための、式Ｉの化合物またはその実施形態も関連して企図する。
【０１１３】
哺乳動物における疾患及び状態の治療に関して記載される上記の実施形態の各々に関して、本発明は、かかる疾患及び状態の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も関連して企図する。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する際に、試験化合物の有効性を決定するインビトロまたはインビボアッセイにおいて標準または対照として式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される１つ以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射標識された）式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉがそれぞれ挙げられるが、これらに限定されない。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネル上の作用部位もしくは作用様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることにより、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であろう。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、組込みの容易さ及び検出の準備方法の観点から、当該目的に特に有用である。
【０１１６】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性から生じる特定の治療の利点を与えることができ、例えば、インビボで半減期を増加し、または投与量要件を減少し、したがって、いくつかの状況で好ましいことがある。
【０１１７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの同位体を放出する陽電子での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、または前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
【０１１８】
化合物の試験
ナトリウムチャネルイオン流出の媒介、具体的には阻害における本発明の化合物の評価は、後述のアッセイを使用して決定され得る。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患の治療における化合物の評価は、疼痛の治療における化合物の有効性を示すための業界標準動物モデルにおいて確立され得る。感覚試験により評価され得る、持続的な時間にわたって再現性のある感覚消失（異痛、痛覚過敏及び自発痛）をもたらすヒト神経障害性疼痛状態の動物モデルが開発された。存在する機械的、化学的及び温度誘導異痛及び痛覚過敏の程度を確立することにより、薬物療法の評価を可能にする、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態がモデル化され得る。
【０１１９】
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、損傷神経における異所性活性は、疼痛の挙動徴候に相当する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔リドカインの静脈内適用は、一般挙動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で異所性活性を抑制し、接触性異痛を反転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ  （２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルに有効な用量の相対スケーリングは、ヒトにおいて有効であることが示されたものに類似する用量に変換される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。更に、皮膚パッチの形態で適用されるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）リドカインは、現在、ヘルペス後神経痛のためのＦＤＡ承認された治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０１２０】
本発明は、治療薬として有用なナトリウムチャンネル調節剤を識別するための様々な手段を与える。ナトリウムチャネルの修飾因子の特定は、様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出の測定（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）、ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャー及び転写レベルの測定、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー及びパッチ−クランプ電気生理を使用して評価され得る。
【０１２１】
１つのかかるプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する能力について化学物質をスクリーニングし、それによりそれを調節剤と特定することを伴う。
【０１２２】
Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、チャネルの挙動を研究するために、パッチ−クランプ技法を使用する。かかる技法は当業者に既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節する能力について化合物を評価するための、低または中程度の処理量アッセイに発展させることができる。
【０１２３】
試験化合物の処理量は、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数百ないし数千もの化合物が試験されるいくつかの戦略において、低処理量手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合において、低処理量は、限定された数の化合物間の重要な差異を特定するのに十分である。しばしば、特定のナトリウムチャネル調節化合物を特定するために、アッセイの種類を組み合わせることが必要である。
【０１２４】
パッチクランプ技法を使用する電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴付けのための、及びＢｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（前掲書中）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，（前掲書中）に記載されるように、ゴールドスタンダードとして認められている。１日に２〜１０の化合物を比較することができる手動の低処理量スクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日に２０〜５０のパッチ（すなわち、化合物）の自動の中程度処理量スクリーニング（ＭＴＳ）用の最近開発されたシステム、及び１日に１０００〜３０００のパッチ（すなわち、化合物）の自動高処理量スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術が存在する。
【０１２５】
自動パッチ−クランプシステムの１つは、薬物発見の速度を加速させるために平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗の細胞接着シールが得られ、それにより、従来の記録と比較可能な安定した低ノイズホールセル記録が可能である。好適な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。接着細胞ならびに懸濁液中で自発的に成長する細胞を含む、様々な細胞株及び培養技法が、シール成功率及び安定性についてランク付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）が、高密度懸濁培養に適合され得る。
【０１２６】
研究者が開口状態、閉塞状態または静止状態などのチャネルの特定の状態を遮断する、または  開口から閉塞、閉塞から静止、または静止から開口への移行を遮断する化合物を特定することを可能にする他のアッセイが選択され得る。当業者は一般的に、かかるアッセイに精通している。
【０１２７】
結合アッセイも利用可能である。設計は、従来の放射性フィルターに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩ  ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｃｏｍｐａｎｉｅｓ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムを含み、その両方ともＨＴＳである。
【０１２８】
放射性流入アッセイも使用することができる。このアッセイにおいて、ベラトリジンまたはアコニチンを使用してチャネルを刺激して開口させ、毒素を用いて安定化した開口状態を保持し、イオン流入の防止能力によってチャネル遮断薬を特定する。このアッセイは、トレーサーとして放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジニウムイオンを使用することができる。生きている細胞のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  ＆  Ｃｙｔｏｓｔａｒｔ−Ｔプレートは、分離ステップを回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術も、この方法をＨＴＳに適合するように進化している。アッセイの機能的態様のために、情報量は妥当に良好である。
【０１２９】
さらに別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪの部門）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して膜電位の再分配を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に制限される。いくつかの問題は、化合物の蛍光バックグラウンドに起因し得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を及ぼし、細胞内色素濃度の増加につながり得る。それにもかかわらず、アッセイの機能的態様により、情報量は妥当に良好である。
【０１３０】
ナトリウム色素を使用して、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。このアッセイの種類により、潜在的チャネル遮断薬に関する非常に大量の情報が得られる。アッセイは機能的であり、Ｎａ＋流入が直接測定されるであろう。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ及び／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）（全てＮａ反応性色素である）を使用して、Ｎａ流入を測定することができる。これらを、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれらの色素の使用は、これまで文献に記載されていない。この形式では、カルシウム色素も利用可能であり得る。
【０１３１】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電圧センサーを使用して、試験化合物のＮａ流入を直接ブロックする能力を測定する。市販のＨＴＳシステムには、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の部門）が挙げられ、これを同じくＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ染料と併せて使用することができる。このアッセイは、電圧変化に対する一秒未満の反応を測定する。チャネル機能の調整剤は必要ない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ染料と併せてＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる。本明細書に開示される化合物の他の試験方法も容易に知られ、当業者に利用可能である。
【０１３２】
次いで、そのようにして特定された調節剤を、様々なインビボモデルで試験し、これらが疼痛、特に慢性疼痛または他の状態（有害事象が最小のがん及び掻痒（痒み）など）を軽減するかどうかを決定する。下の生物学的アッセイの項に記載のアッセイは、本化合物の生物活性の評価に有用である。
【０１３３】
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）によって表現され、これは、特定の期間にわたる標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の尺度である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理アッセイにおいて、１００ナノモル未満から１０マイクロモル未満までの範囲のＩＣ５０を示した。
【０１３４】
本発明の別の態様において、本発明の化合物を、本明細書に開示される種々の疾患の治療または予防にも有用な他の化合物を見出すための比較目的のための例示的物質としてインビトロまたはインビボ研究で使用することができる。
【０１３５】
本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくＮａＶ１．７活性の阻害に関し、この方法は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するか、または該生体試料と接触させることを含む。本明細書で使用されるとき、「生体試料」という用語には、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
生体試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知である様々な目的に有用である。かかる目的の例には、生物学的現象及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネル研究、ならびに新規ナトリウムチオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグ）及び／または薬学的に許容される賦形剤及び１つ以上の本発明の化合物を含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または状態の治療のための薬剤の調製に使用することができる。
【０１３８】
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介疾患及び状態の治療において、有益に、１つ以上の本発明の他の化合物もしくは１つ以上の他の治療薬と、またはその任意の組み合わせとして組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、以下の他の治療薬（これらに限定されない）と組み合わせて、同時、順次、または個別に投与することができる：
オピエート鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非オピエート鎮痛剤、例えば、アセトメニフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サリチレート（例えば、アスピリン）；
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラック；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジ、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリンなどの抗うつ薬；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メチルフェノバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）及びチオペンタール、
タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特に、パラセタノール；
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（ビバラン（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど）、ならびにベンラファキシンデュロキセチン神経遮断薬（鎮静剤／抗不安薬）；
デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンなどの）；
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）；
５−ＨＴ３拮抗薬（オンダンセトロンなど）；
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬；
局所麻酔薬（メキシレチン及びリドカインなど）；
コルチコステロイド（デキサメタゾンなど）；
抗不整脈剤、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリン性拮抗薬、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムｔ（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体作動薬（例えば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
抗不安薬（ベンゾジアゼピンなど）、
抗うつ薬（ミルトラザピンなど）、
局所用薬剤（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）；
筋弛緩薬（ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナジンなど）；
抗ヒスタミン薬またはＨ１拮抗薬；
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
５−ＨＴ受容体作動薬／拮抗薬；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作用性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛剤；
アルファ−２−デルタリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプ拮抗薬；
ロイコトリエンＢ４拮抗薬；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３拮抗薬。
【０１３９】
かかる組み合わせを使用して治療及び／または予防することができるナトリウムチャネル媒介疾患及び状態には、疼痛、中枢及び末梢媒介疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに疼痛及び他の中枢神経障害（てんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患など）に関連する他の疾患、または不整脈、心房細動、及び心室細動などの循環器障害、下肢静止不能症候群及び筋麻痺などの神経筋障害、または破傷風、脳卒中に対する神経保護、神経性外傷及び多発性硬化症、ならびに紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書で使用されるとき、「組み合わせ」は、１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の本発明の他の化合物、または１つ以上の更なる治療薬の任意の混合物または順列を指す。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、本発明の化合物の１つ以上の治療薬との同時または順次送達が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の剤形が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の投与経路が含まれ得る。他の文脈で明確にされない限り、「組み合わせ」には、別の治療薬を含む本発明の化合物の製剤が含まれ得る。剤形、投与経路、及び薬学的組成物には、本明細書に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されるだろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１４２】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製し、使用するための、当業者への指針を提供するのに役に立つ。本発明の特定の実施形態が説明されるが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができることを理解する。
【０１４３】
記載される実施例の化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当該技術分野に既知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野に既知の他の好適な試薬を利用することにより、干渉基を適切に保護することによって、及び／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、首尾よく行われ得る。
【０１４４】
以下の実施例において、別途指示がない限り、全ての温度は摂氏度で記述される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別途指示がない限り、さらに精製することなく使用された。以下に記述の反応は、一般的に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて（別途指示のない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコには、典型的には、シリンジを介した基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁が取り付けられた。ガラス器は、炉乾燥及び／または熱乾燥された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、参照標準として、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留の非重水素化溶媒のピークを参照標準として使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告）中で得た。ピーク多重性が報告されるとき、以下の略記が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。与えられる場合、結合定数は、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【０１４５】
試薬、反応条件、または機器を説明するために使用される全ての略語は、「標準的な略語及び頭字語」に記述される定義と一致することが意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得られた。
【０１４６】
ＬＣＭＳ分析手法
最終的な化合物は、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶ検出器モニタリングと３種の異なるＬＣ／ＭＳの条件、及びＥＳＩ＋イオン化モードの質量分析走査１１０〜８００原子質量単位（ａｍｕ）を使用して分析した。
ＬＣ／ＭＳ法Ａ：（８．０分のＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％のＢ；流速＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｂ：（８．０分のＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中、０．１％のアンモニア、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％のＢ；流速＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｃ：（８．０分のＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４０℃）；移動相：Ａ＝水中、０．１％のＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０〜８．０分、５％〜９５％のＢ；流速＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．０５％のＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）；勾配：３％のＢ（０．３分）、続いて３〜９５％のＢ（６．５分）、９５％のＢ（１．５分）；流速＝０．４ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；移動相：Ａ  水（０．１％のＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＦＡ）；勾配：３％のＢ（０．４分）、続いて３〜９５％のＢ（７．５分）、９５％のＢ（０．５分）；流速＝０．５ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
【表Ａ】
2020511511.tif 000004
【０１４７】
実施例１：
【化１−３】
2020511511.tif 000005
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化２】
2020511511.tif 000006
ステップ１：
（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
【化３】
2020511511.tif 000007
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０５ｇ、０．８６ｍｏｌ）及び１−（ピリジン−２−イル）エタノン（９５ｇ、０．７８ｍｏｌ）を、チタン（ＩＶ）エトキシド（３２２ｍＬ、１．５７ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。反応混合物を、４０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）を添加し、無水Ｎａ２ＳＯ４の短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（３Ｌ）で洗浄した。有機層を、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物（８５ｇ、４８％）を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ８.６６ (ｄ, Ｊ = ４.４ Ｈｚ, １Ｈ), ８.１４ (ｄ, Ｊ = ８.０ Ｈｚ, １Ｈ), ７.８１ - ７.７３ (ｍ, １Ｈ), ７.４３ - ７.３３ (ｍ, １Ｈ), ２.８８ (ｓ, ３Ｈ), １.３４ (ｓ, ９Ｈ)。
【０１４８】
ステップ２：
（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
【化４】
2020511511.tif 000008
無水ＴＨＦ（８５０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（８５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ、１９９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌し、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル４，４，４−トリフルオロブタ−２−エノエート（６７ｇ、０．４０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に３０分間かけて温め、０℃で３時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物（４７ｇ、３２％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ８.６７ (ｄ, Ｊ = ４.８ Ｈｚ, １Ｈ), ８.００(ｓ, １Ｈ), ７.８１ - ７.７４ (ｍ, １Ｈ), ７.４３ - ７.３５ (ｍ, １Ｈ), ４.０９ - ３.９２ (ｍ, ３Ｈ), ３.６４ - ３.４６(ｍ, ２Ｈ), ２.６８ (ｄ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ, ２Ｈ), １.３６ (ｓ, ９Ｈ), １.１７ (ｔ, Ｊ = ７.２ Ｈｚ, ３Ｈ)。
【０１４９】
ステップ３：
（Ｓ）−エチル５−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート
【化５】
2020511511.tif 000009
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）−エチル５−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエートの溶液に（４７ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ＨＣｌ水溶液（４．０Ｍ、１５０ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ×２）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、  無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、標題化合物（３１ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２９０。
【０１５０】
ステップ４
（３Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール
【化６】
2020511511.tif 000010
無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１０ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル５−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタノエート（２６．３ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応物を、水（１１ｍＬ）及び１５％のＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ）でクエンチし、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（１３ｇ、５７％）を淡黄色油状物として得て、これはさらなる精製を必要としなかった。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５０。
【０１５１】
ステップ５：
（Ｒ）−５−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール
【化７】
2020511511.tif 000011
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタン−１，５−ジオール（１２．０ｇ、４８．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（４２．８９ｇ、１０１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ×２）及び水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物（３Ｒ）−５−オキソ−５−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール（７．８ｇ、６６％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ９.７９ (ｓ, １Ｈ), ８.６９ (ｄ, Ｊ = ４.４Ｈｚ, １Ｈ), ８.０９ - ８.０２ (ｍ, １Ｈ), ７.９１ - ７.８３ (ｍ, １Ｈ), ７.５５ - ７.４９ (ｍ, １Ｈ), ３.７３ - ３.５９(ｍ, ２Ｈ), ３.４９ - ３.３８ (ｍ, １Ｈ), ２.８８ - ２.７９ (ｍ, １Ｈ), ２.６９ - ２.６０ (ｍ, １Ｈ)
【０１５２】
ステップ６：
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化８】
2020511511.tif 000012
トルエン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−５−オキソ−５−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ペンタナール（９９２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．８７ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．０４ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温でさらに１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、標題化合物（１．５ｇ、５４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）６８８。
【０１５３】
ステップ７：
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化９】
2020511511.tif 000013
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びギ酸（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５５〜７５％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製し、標題化合物（４２７ｍｇ、５９％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ８.５７ (ｓ, １Ｈ), ８.５１(ｄ, Ｊ = ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ８.２５ - ８.２４ (ｍ, １Ｈ), ７.８２ - ７.７６ (ｍ, １Ｈ), ７.６６ (ｄ, Ｊ = ８.０ Ｈｚ, １Ｈ), ７.５６(ｄ, Ｊ = １０.８ Ｈｚ, １Ｈ), ７.３２ - ７.２６ (ｍ, １Ｈ), ７.１４ (ｄ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ, １Ｈ), ７.００ (ｄ, Ｊ= ４.０ Ｈｚ, １Ｈ), ４.２８ - ４.２１ (ｍ, １Ｈ), ３.９０ - ３.７８ (ｍ, ２Ｈ), ３.５６ - ３.５２ (ｍ, １Ｈ), ２.５８- ２.５４ (ｍ, ２Ｈ), ２.４４ - ２.３２ (ｍ, １Ｈ), ２.０７ - １.９４ (ｍ, １Ｈ), １.９１ - １.７０ (ｍ, ４Ｈ), １.５３-１.５１(ｍ, １Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ５３８。
【０１５４】
実施例２：
【化１０】
2020511511.tif 000014
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化１１】
2020511511.tif 000015
【化１２】
2020511511.tif 000016
【化１３】
2020511511.tif 000017
ステップ１：
【化１４】
2020511511.tif 000018
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−メトキシピリジン（１０．０ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、ベンジルカルボノクロリデート（１７．０１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ中の（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの（１．０Ｍ、１４６．６１ｍＬ、１４６．６１ｍｍｏｌ）を、−２０℃で混合物に添加し、同じ温度でさらに１時間攪拌した。混合物を、３％の塩酸水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、トルエン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、４．５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）を混合物に添加し、室温で１時間攪拌した。固形物を濾過により単離した。フィルターケークを、イソプロピルアルコール（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させて標題化合物（１４ｇ、４７％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ８.０６ (ｄ, Ｊ = ８.４ Ｈｚ, １Ｈ), ７.４２ - ７.３０ (ｍ, ５Ｈ), ７.２７ - ７.２２ (ｍ, ２Ｈ), ７.２０ - ７.１２ (ｍ, ２Ｈ), ５.７４ (ｄ, Ｊ = ７.２ Ｈｚ, １Ｈ), ５.３６ - ５.１７ (ｍ, ３Ｈ), ３.３２ - ３.２０ (ｍ, １Ｈ), ２.６２ (ｄ, Ｊ = １６.８ Ｈｚ, １Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ３２６。
【０１５５】
ステップ２：
【化１５】
2020511511.tif 000019
ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
酢酸（１００ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１４．０ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（２８．１４ｇ、４３０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケークを、酢酸（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、標題化合物（１４ｇ、９９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２８。
【０１５６】
ステップ３：
【化１６】
2020511511.tif 000020
（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１．０Ｍ、３．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）中の（トリフルオロエチル）トリメチルシラン（１９．０６ｍＬ、４７．６６ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウムを添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、（トランス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートｒａｃ−５Ｂ（３．４ｇ、ＴＬＣ上で極性が低いもの）を白色固形として、及び（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートｒａｃ−５Ａ（０．８８ｇ、ＴＬＣで極性が高いもの）を白色固形物として得た。トランス異性体：１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ７.３１ - ７.２５ (ｍ, ３Ｈ), ７.２２ - ７.１６ (ｍ, ２Ｈ), ７.１１ - ７.０５ (ｍ, ２Ｈ), ７.０３ - ６.９６ (ｍ, ２Ｈ), ５.１５ - ４.９７ (ｍ, ３Ｈ), ４.３３ - ４.２５ (ｍ, １Ｈ), ３.４２ - ３.２８ (ｍ, １Ｈ), ２.５５ (ｓ, １Ｈ), ２.２７ - ２.１２ (ｍ, ２Ｈ), ２.０６ - １.９９ (ｍ, １Ｈ), １.９７ - １.８６ (ｍ, １Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ３９８。シス異性体：１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ７.３０ - ７.２４ (ｍ, ３Ｈ), ７.２２ - ７.１５ (ｍ, ２Ｈ), ７.１１ - ７.０５ (ｍ, ２Ｈ), ７.０３ - ６.９５ (ｍ, ２Ｈ), ５.１５ - ４.９７ (ｍ, ３Ｈ), ４.３５ - ４.２２ (ｍ, １Ｈ), ３.４１ - ３.２９ (ｍ, １Ｈ), ２.５７ (ｓ, １Ｈ), ２.２８ - ２.１２ (ｍ, ２Ｈ), ２.０８ - １.９８ (ｍ, １Ｈ), １.９７ - １.８４ (ｍ, １Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ３９８。
【０１５７】
ステップ４：
【化１７】
2020511511.tif 000021
（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（シス）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８８ｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ−０１  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ＵＭ、超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋ＤＥＡ＝７０／３０；７０ｍｌ／分）を用いることによって分離し、（２Ｓ，４Ｓ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、第１のピーク）を白色固形物として、及び（２Ｒ，４Ｒ）−ベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、第２のピーク）を白色固形物として得た。
【０１５８】
ステップ５：
【化１８】
2020511511.tif 000022
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％の水酸化パラジウム炭素（１．０９ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物（７００ｍｇ、粗生成物）を白色固形物として得て、これはさらなる精製を必要としなかった。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ７.３７ - ７.３５ (ｍ, ２Ｈ), ７.０４ - ７.００(ｍ, ２Ｈ), ４.０２ - ３.９８ (ｍ, １Ｈ), ３.１９ - ３.１２ (ｍ, ２Ｈ), １.９０ - １.６５ (ｍ, ４Ｈ)。
【０１５９】
ステップ６：
（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート
【化１９】
2020511511.tif 000023
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（８００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の無水メタンスルホン酸（５８６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（７５０ｍｇ、粗生成物）を黄色固形物として得て、これは、さらなる精製を必要としなかった。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ８.８０ (ｓ, １Ｈ), ８.４７ (ｄ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ, １Ｈ), ７.５４ (ｄ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ, １Ｈ), ７.２７ - ７.１８ (ｍ, ３Ｈ), ６.４３ - ６.４１(ｍ, ２Ｈ), ５.７５ - ５.７３(ｍ, １Ｈ), ５.２７ (ｓ, ２Ｈ), ４.４２ - ４.３８ (ｍ, １Ｈ), ４.３１- ４.２５ (ｍ, １Ｈ), ３.７９ (ｓ, ３Ｈ), ３.７８ (ｓ, ３Ｈ), ３.１０ (ｓ, ３Ｈ), ２.４０ - ２.３６ (ｍ, １Ｈ), ２.３５ - ２.１８ (ｍ, １Ｈ)。
【０１６０】
ステップ７：
【化２０】
2020511511.tif 000024
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート（７９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（７０ｍｇ、１３．５％、ＴＬＣ上で極性の低いもの）及び（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１７０ｍｇ、３３％、ＴＬＣ上で極性の高いもの）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）７２１。
【０１６１】
ステップ８：
【化２１】
2020511511.tif 000025
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びギ酸（５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮した残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル４０〜７０％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製し、標題化合物（５０ｍｇ、２１％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) ８.５６ (ｓ, １Ｈ), ８.２５ (ｄ, Ｊ = ２.０Ｈｚ, １Ｈ), ７.５９ - ７.４９ (ｍ, ３Ｈ), ７.１８ - ７.１３ (ｍ, ３Ｈ), ６.９９ (ｓ, １Ｈ), ６.０３ (ｓ, １Ｈ), ４.２７- ４.２４ (ｍ, １Ｈ), ３.９６ - ３.９３ (ｍ, １Ｈ), ３.８２ - ３.７９ (ｍ, １Ｈ), ３.６７ - ３.６３ (ｍ, １Ｈ), ２.６８- ２.６３ (ｍ, １Ｈ), ２.３６ - ２.３３ (ｍ, １Ｈ), ２.０３ - １.９４ (ｍ, １Ｈ), １.８６ - １.７６ (ｍ, ４Ｈ), １.６８- １.６５ (ｍ, １Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ５７１。
【０１６２】
実施例３：
【化２２】
2020511511.tif 000026
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化２３】
2020511511.tif 000027
【化２４】
2020511511.tif 000028
ステップ１：
【化２５】
2020511511.tif 000029
（トランス）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び（シス）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のベンジル２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、６０．７２ｍｍｏｌ）溶液にＣｕＩ（２．３２ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃に加熱した。次いで、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２１．６４ｇ、１２１．４４ｍｍｏｌ）を、０．５時間かけて滴加した。混合物を４５℃にさらに２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、（トランス）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、１９％、ＴＬＣ上で極性が低いもの）及び（シス）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、粗生成物、ＴＬＣで極性が高いもの）を無色油状物として得た。シス生成物（６ｇ、粗生成物）を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５５〜８５％／水中０．２２５％のギ酸）によって再精製し、（シス）−ベンジル−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１３％）を無色油状物として得た。トランス異性体：１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ７.４４ - ７.２８ (ｍ, ５Ｈ), ７.２３ - ７.１６(ｍ, ２Ｈ), ７.０９ - ７.０１ (ｍ, ２Ｈ), ６.４５ - ６.０３ (ｍ, １Ｈ), ５.６７ (ｓ, １Ｈ), ５.７１ - ５.６２ (ｍ,１Ｈ), ５.７１ - ５.６２ (ｍ, １Ｈ), ５.２２ (ｓ, ２Ｈ), ４.４０ - ４.１８ (ｍ, ２Ｈ), ２.８９ - ２.７６ (ｍ, １Ｈ),２.７３ - ２.６１ (ｍ, １Ｈ), ２.０４ - １.９２ (ｍ, ２Ｈ), １.７５ - １.６２ (ｍ, １Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ３８０。シス異性体：１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ７.３７ - ７.２４ (ｍ, ５Ｈ), ７.２１ - ７.１４ (ｍ, ２Ｈ), ７.０３- ６.９５ (ｍ, ２Ｈ), ６.１９ - ５.７９ (ｍ, １Ｈ), ５.４５ - ５.３５ (ｍ, １Ｈ), ５.２０ - ５.１２ (ｍ, ２Ｈ), ４.６６- ４.５９ (ｍ, １Ｈ), ４.１９ - ４.０８ (ｍ, １Ｈ), ３.３７ - ３.２５ (ｍ, １Ｈ), ２.５７ - ２.４７ (ｍ, １Ｈ), ２.２２- ２.１３ (ｍ, １Ｈ), １.９７ - １.７８ (ｍ, ２Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ３８０。
【０１６３】
ステップ２：
【化２６】
2020511511.tif 000030
（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート及び（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（シス）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ、超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％のＮＨ４ＯＨ＝８５／１５；１８０ｍＬ／分）を用いることによって分離し、（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４０％、第１のピーク）及び（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４３％、第２のピーク）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８０。
【０１６４】
ステップ３：
【化２７】
2020511511.tif 000031
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％の水酸化パラジウム炭素（５００ｍｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物（８００ｍｇ、９５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４６。
【０１６５】
ステップ４：
【化２８】
2020511511.tif 000032
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド及び（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
酢酸エチル（１２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−７−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−６−フルオロクロマン−４−イルメタンスルホネート（１．３１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５５ｍｇ、１８％、ＴＬＣ上で極性の高いもの）及び（Ｒ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１６０ｍｇ、１９％、ＴＬＣ上で極性の低いもの）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）７０３。
【０１６６】
ステップ５：
【化２９】
2020511511.tif 000033
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びギ酸（３ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３０〜６０％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製し、標題化合物（７５ｍｇ、６２％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ８.５７ (ｓ, １Ｈ), ８.３１ - ８.２０(ｍ, １Ｈ), ７.５２ - ７.４２ (ｍ, ２Ｈ), ７.１９ (ｄ, Ｊ = １０.４ Ｈｚ, １Ｈ), ７.１５ - ７.０６ (ｍ, ３Ｈ), ７.０３- ６.９５ (ｍ, １Ｈ), ６.８９ - ６.４８ (ｍ, １Ｈ), ４.２２ - ４.０８ (ｍ, ３Ｈ), ３.９０ - ３.７５ (ｍ, ２Ｈ), ２.７２- ２.６７ (ｍ, １Ｈ), ２.２８ - ２.１７ (ｍ, １Ｈ), ２.０２-１.９０ (ｍ, ３Ｈ), １.８３ - １.７３ (ｍ, １Ｈ), １.６８- １.５４ (ｍ, ２Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ５５３。
【０１６７】
実施例４：
【化３０】
2020511511.tif 000034
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（トリトリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
【化３１】
2020511511.tif 000035
【化３２】
2020511511.tif 000036
ステップ１：
【化３３】
2020511511.tif 000037
（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセチル−５−オキソ−３−（３−（トリフルロメチル）フェニル）ペンタノエート
水（１２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒド（１．２７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ビス（トリフルロメチル）フェニル）（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリドン（３７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−オキソブタノエート（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標題化合物（２．２５ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ９.６４ - ９.５９ (ｍ, １Ｈ), ７.５６ - ７.３８(ｍ, ４Ｈ), ４.１０ - ４.０１ (ｍ, １Ｈ), ３.８７ - ３.８４ (ｍ, １Ｈ), ２.９６ - ２.７６ (ｍ, ２Ｈ), ２.０６ - ２.０４(ｍ, ３Ｈ), １.１６ - １.１２ (ｍ, ９Ｈ)。
【０１６８】
ステップ２：
【化３４】
2020511511.tif 000038
（Ｒ）−５−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサナール
２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセチル−５−オキソ−３−（３−（トリフルロメチル）フェニル）ペンタノエート（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、標題化合物（７２０ｍｇ、粗生成物）を黄色固形物として得た。
【０１６９】
ステップ３：
【化３５】
2020511511.tif 000039
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（トリトリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサナール（３２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）クロマン−７−スルホンアミド（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温でさらに１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル７５〜１００％／水中０．０５％の水酸化アンモニウム）によって精製し、標題化合物（５０ｍｇ、８％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３) δ ８.７８ (ｓ, １Ｈ), ８.４４ (ｄ, Ｊ = ５.６ Ｈｚ, １Ｈ), ７.５２ - ７.４４ (ｍ, ３Ｈ), ７.４３ - ７.３９ (ｍ, ３Ｈ), ７.３０ (ｄ, Ｊ = ５.２ Ｈｚ, １Ｈ), ７.２３ (ｄ, Ｊ = ８.０ Ｈｚ, １Ｈ), ６.４５ - ６.３９ (ｍ, ２Ｈ), ５.３１ (ｓ, ２Ｈ), ４.５２ - ４.４５ (ｍ, １Ｈ), ４.１９ - ４.０４ (ｍ, ２Ｈ), ３.８１ (ｓ, ３Ｈ), ３.７８ (ｓ, ３Ｈ), ２.９５ - ２.８７ (ｍ, １Ｈ), ２.７８ - ２.５８ (ｍ, ３Ｈ), ２.３０ - ２.１８ (ｍ, １Ｈ), ２.１５ - ２.０７ (ｍ, １Ｈ), １.９４ - １.７４ (ｍ, ３Ｈ), １.５３ - １.４１ (ｍ, １Ｈ), ０.７４ (ｓ, ３Ｈ). ＬＣＭＳＭ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ７０１。
【０１７０】
ステップ４：
【化３６】
2020511511.tif 000040
（Ｓ）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（トリトリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びギ酸（１ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２６〜５６％／水中０．２２５％のギ酸）によって精製し、標題化合物（２６ｍｇ、６７％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ (４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ- ｄ６) δ ８.５４ (ｓ, １Ｈ), ８.２５ (ｄ, Ｊ= ６.０ Ｈｚ, １Ｈ), ７.６１ - ７.５１ (ｍ, ４Ｈ), ７.４９ - ７.４０ (ｍ, １Ｈ), ７.１７ (ｄ, Ｊ = ６.０ Ｈｚ, １Ｈ),６.９８ (ｄ, Ｊ = ６.４ Ｈｚ, １Ｈ), ４.４６ - ４.３８ (ｍ, １Ｈ), ４.２４ - ４.０８ (ｍ, ２Ｈ), ２.９４ - ２.８３(ｍ, １Ｈ), ２.７８ - ２.６４ (ｍ, ３Ｈ), ２.１５ - ２.０１ (ｍ, ２Ｈ), １.８５ - １.６７ (ｍ, ３Ｈ), １.４９ - １.３６(ｍ, １Ｈ), ０.７１ (ｓ, ３Ｈ). ＬＣＭＳ Ｍ/Ｚ (Ｍ+Ｈ) ５５１。
【０１７１】
実施例５：ｈＮａｖ１．７及びβ１サブユニットを異種発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム化化合物
組換え的に発現したナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結した組換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷した５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で、細胞ペレットの重量の４倍に希釈した。電動のガラス製ダウンス型ホモジナイザーを使用して、細胞懸濁液を氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、氷冷の５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液でさらに８．４倍希釈し、４℃で１５分間、２００×ｇで遠心分離した。上清を回収し、４℃で５０分間、１００００×ｇで遠心分離した。次いで、ペレットを１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液（１％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する）に再懸濁し、氷上で再度ホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした膜を、２６ゲージの針を備えた注射器によって処理した。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイにより決定し、膜を−８０℃で保存した。
【０１７２】
放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有する競合ＮａＶ１．７阻害剤をトリチウム化した。３つのトリチウムをメチル水素の代わりに組み込み、［３Ｈ］化合物を生成した。この放射性リガンドの結合は、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管内で、室温で行った。１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液（０．０１％ｗ／ｖのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する）中で１８時間、漸増濃度の［３Ｈ］化合物に膜を加えることによって結合を開始した。非特異的結合は、１μＭの非標識化合物の存在下で決定した。１８時間後、０．５％ｗ／ｖポリエチレンイミンに予浸されたＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを通して濾過した。フィルターを１５ｍＬの氷冷した１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝液（０．２５％のＢＳＡを含有する）で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離した。フィルターに結合した［３Ｈ］化合物を、液体シンチレーション計数によって定量した。
【０１７３】
競合結合実験：結合反応を、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて室温で１８時間行った。３６０μＬ中、膜を１００ｐＭの［３Ｈ］化合物及び漸増濃度の試験化合物でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭの非標識化合物の存在下で特定した。反応物を移し、０．５％のポリエチレンイミンで予浸した９６ウェルガラスファイバ／Ｃフィルタープレートを通して濾過した。濾過反応物を、０．２５％のＢＳＡを含有する２００μＬの氷冷緩衝液で５回洗浄した。結合放射活性は、液体シンチレーション計数によって決定された。
【０１７４】
データ分析：飽和実験の場合、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合を提供し、これらの値を、１ｍｇのタンパク質当たりの結合したピコモルリガンドに関して再計算した。飽和曲線を構成し、単一部位リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）を使用して解離定数を計算し、式中、Ｂｅｑは平衡状態で結合したリガンドの量であり、Ｂｍａｘは最大受容体密度であり、Ｋｄはリガンドの解離定数であり、Ｘは、遊離リガンド濃度である。競合研究の場合、阻害パーセントを決定し、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを使用して４つのパラメータロジスティクモデル（阻害％＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））を用いて計算し、式中、Ａ及びＢは、それぞれ最大及び最小の阻害であり、ＣはＩＣ５０濃度であり、Ｄは（Ｈｉｌｌ）勾配である。
【０１７５】
代表的な化合物は、このモデルまたは阻害性の別の代表的なモデルで試験した場合、以下の表１に記載されるＮａｖ１．７阻害性を示した。
【０１７６】
実施例６：インビボ薬物動態実験（ラットにおける化合物クリアランス
ある特定の化合物のインビボクリアランス（ＣＬｐ）を、これらの化合物が開発の良い候補となる可能性が高いかどうかを評価するために測定した。雄ラットを、餌及び水に自由に接近できる状態で、１２時間の交互の明／暗周期において、制御された温度及び湿度下で飼育した。全てのインビボ試験は、施設内動物実験委員会ガイドラインに従い、かつ実験動物の管理と使用に関する指針に協調して行った。ラットに、化合物のＩＶ投与を施した。化合物の投与後の様々な時点で各動物から採集した血液試料から血漿を採取した。化合物の血漿濃度を、質量分析計で決定し、薬物動態解析を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いるノンコンパートメント解析法を使用して行った。経口投与後、各経口投与後に得られた０時から最後に測定され濃度までの用量正規化血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ）を、ＩＶ注射によって投与された動物の平均用量正規化ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔで割ることによって、生物学的利用率を各動物について決定した。
【０１７７】
代表的な化合物は、このモデルで試験した場合、以下の表１に記載される薬物動態（「ＰＫ」）特性（ＣＬｐ）を示した。実施例６のモデルにおいて約４０ｍＬ／分／ｋｇ以下のＣＬｐ値を示す化合物は、身体から低度から中程度で取り除かれるとみなされ、本明細書に提供される疾患または障害を治療される対象に対して化合物の適度な暴露があり得ることを意味する。実施例６における約４０ｍＬ／分／ｋｇを上回るＣＬｐ値は、化合物の対象への投与後に、身体から高度に取り除かれるとみなされ、本明細書に提供される疾患または障害を治療される対象に対して暴露が不十分であることを意味する。表１の化合物のそれぞれは、３０ｍＬ／分／ｋｇ未満のＣＬｐ値からも明らかであるよう、良好な安定性を示した。
【表１】
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【０１７８】
表２は、強力なＮａＶ１．７阻害剤として特定された追加の代表的な化合物を示すが、驚くべきことに、これらは実施例６で上述した方法で低い薬物動態特性（すなわち、ＣＬｐ）を示した。
【表２−１】
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【表２−２】
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【０１７９】
本明細書で言及した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８０】
前述の発明は理解を容易にするためにいくらか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内である特定の変更及び修正を実施することができることが明らかであろう。したがって、記載の実施形態は例示であって制限されないとみなされるべきであり、本発明は、本明細書の詳述に制限されるべきでないが、添付の特許請求の範囲及び等価物の範囲内で修正することができる。
【国際調査報告】
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