(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）：  【化１】2020532561.tif 000385の化合物、これらの化合物を含む組成物および、例えば、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療のための薬物としての、それらの使用に関する。【選択図】なし
2020532561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物：
【化１】
2020532561.tif 000354
式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＦから独立に選択され；但しＲ３、Ｒ４およびＲ５の内の少なくとも２つはＦであり；
【化１−２】
2020532561.tif 000355
Ｃｙ１は、置換フェニル、置換５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される９員もしくは１０員芳香二環、任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロ芳香二環または任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロシクロアルキル二環であり；
Ｃｙ１が単環である場合Ｃｙ１は、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換され；またはＣｙ１は、Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ４−６ヘテロシクロアルキル、ＯＣ５−６ヘテロアリール、Ｏフェニル、ＯＣＨ２Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＯＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯフェニルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ４−６ヘテロシクロアルキルおよび任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換され、Ｃｙ１置換基中の各シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキレンＮＨＣ１−４アルキルおよびＣ０−４アルキレンＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１〜４つの置換基で任意に置換され；
Ｃｙ１が二環である場合Ｃｙ１は、Ｃｙ２および／または１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで任意に置換され；
Ｃｙ２は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される９員もしくは１０員芳香二環、任意に置換される８員、９員もしくは１０員ヘテロ芳香二環または任意に置換される８員、９員もしくは１０員ヘテロシクロアルキル二環であり；および
Ｃｙ２に対する任意の置換基は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４フルオロアルキルおよびＣＮの１つまたは２つから独立に選択される。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の両方が、ＣＨ３である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、式Ｉの化合物中に下記の基の１つを提供するように選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020532561.tif 000356
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、式Ｉの化合物中に下記の基の１つを提供するように選択される、請求項４に記載の化合物。
【化３】
2020532561.tif 000357
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２およびＸ３が、式Ｉの化合物中に下記の基：
【化４】
2020532561.tif 000358
およびその互変異性体の１つを提供するように選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２およびＸ３が、式Ｉの化合物中に下記の基：
【化５】
2020532561.tif 000359
2020532561.tif 000360
を提供するように選択され、および対応する互変異性体が、
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃｙ１が単環である場合Ｃｙ１が、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦまたはＣ１−４アルキルで置換され；またはＣｙ１が、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化６】
2020532561.tif 000361
で置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙ１が、Ｃｙ２で置換された単環式５員もしくは６員ヘテロ環またはＣｙ２で置換された５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃｙ１が、Ｃｙ１の結合点から式Ｉの化合物の残り部分に対してパラまたはメタの位置でＣｙ２で置換された６員ヘテロ環であるかまたはＣｙ１の結合点から式Ｉの化合物の残りの部分に対してパラまたはメタ位置でＣｙ２で置換された６員ヘテロ芳香環である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃｙ１が、Ｃｙ１の結合点から式Ｉの化合物の残り部分に対してベータまたはガンマの位置でＣｙ２で置換された５員ヘテロ環であるかまたはＣｙ１の結合点から式Ｉの化合物の残りの部分に対してベータまたはガンマ位置でＣｙ２で置換された５員ヘテロ芳香環である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃｙ１が、置換フェニル、置換２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、置換ピロリル、置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、置換ピリジニルおよび置換ピリミジニルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙ１が、非置換ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、非置換６−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルおよび非置換２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｙ１が、
【化７】
2020532561.tif 000362
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃｙ２が、任意に置換されるフェニル、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙ２が、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジヒドロピリジニルから選択される任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキル環である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙ２が、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルから選択される任意に置換されるヘテロ芳香環である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｙ２が、任意に置換されるモルホリニル、任意に置換されるピペリジニル、任意に置換されるピリミジニルおよび任意に置換されるチアゾリルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙ２が、任意に置換される架橋二環である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙ２が、任意に置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙ２に対する前記任意の置換基が、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＮの１つまたは２つから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｃｙ２が、
【化８】
2020532561.tif 000363
から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃｙ２が、
【化９】
2020532561.tif 000364
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉの化合物が下記の構造：
【化１０】
2020532561.tif 000365
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＦから独立に選択され；但しＲ３、Ｒ４およびＲ５の内の少なくとも２つはＦであり；
【化１１】
2020532561.tif 000366
Ｃｙ１は、さらに１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換される、フェニル、５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、または５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環であり；
Ｃｙ２は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される９員もしくは１０員芳香二環、任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロ芳香二環または任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロシクロアルキル二環であり；および
Ｃｙ２に対する任意の置換基は、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキルおよびＣＮの１つまたは２つから独立に選択される）
を有する化合物、および
その薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
少なくとも１つの不斉中心を有しかつ立体異性体である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、
2020532561.tif 000367
2020532561.tif 000368
2020532561.tif 000369
2020532561.tif 000370
2020532561.tif 000371
2020532561.tif 000372
2020532561.tif 000373
2020532561.tif 000374
2020532561.tif 000375
2020532561.tif 000376
2020532561.tif 000377
2020532561.tif 000378
2020532561.tif 000379
2020532561.tif 000380
2020532561.tif 000381
2020532561.tif 000382
2020532561.tif 000383
2020532561.tif 000384
およびその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−メチルシクロブチル  ４−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
およびその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
追加の治療薬をさらに含む請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
それを必要としている対象に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物の有効量を投与することを含むＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な１種または複数の疾患、障害、または状態を治療する方法。
【請求項３１】
前記疾患、障害または条件が、新生物障害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記新生物障害が、癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、固形癌および白血病から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌が、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ−滲出性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫および多発性骨髄腫から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が、白血病、黒色腫、肺癌、膀胱癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および腎臓癌から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が、白血病、膀胱癌、脳癌、前立腺癌および神経芽腫から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、膀胱癌、神経膠腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＭＹＣＮ−増幅型神経芽腫から選択される、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年９月６日出願の同時係属米国特許仮出願第６２／５５４，８１２号に対する優先権の利益を主張する。この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本出願は、化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含む組成物ならびにＷＤＲ５と、限定されないがＭＬＬを含むその結合パートナーとの間の反応に関連する疾患および状態の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンはＤＮＡをヌクレオソームに詰め込むための最も基本的な単位であり、ヒストンの共有結合的修飾、例えば、メチル化、アセチル化およびリン酸化は遺伝子転写の制御のための中心的役割を果たす［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００１、２：４２２−４３２、Ｃｅｌｌ  ２００７，１２８：６９３−７０５］。エピジェネティクスは、ゲノムが胚発生および細胞分化中に異なる細胞型においてどのように接近されるかを制御する遺伝的変化を指す［Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．２００９、２３：７８１−３］。この能力は、ＤＮＡ配列を変化させずに細胞間での機能の特殊化を可能にする。
【０００４】
今日では、ヒストン修飾の誤制御は、限定されないが癌を含む幅広いヒト疾患において、重要な役割を果たすことがよく認識されている［Ｃｅｌｌ．，２００７，１０：６９３−７０５；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２０１０，１０：４５７−４６９］。混合型白血病１（ＭＬＬ１）タンパク質はヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）メチルトランスフェラーゼであり、急性白血病のサブセットにおいて、頻繁に誤制御される［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００４，１０：５００−５０７，Ｃｅｌｌ．Ｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ．，２００７，１：３２４−３３７］。ＭＬＬ１自体は弱いＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ活性を有するが、その酵素活性は、ＭＬＬ１が、ＭＬＬ１、ＷＤ反復ドメイン５タンパク質（ＷＤＲ５）、欠損の、小さな、またはホメオティック−２−様（Ａｂｓｅｎｔ，Ｓｍａｌｌ，ｏｒ  Ｈｏｍｅｏｔｉｃ−２−Ｌｉｋｅ）（ＡＳＨ２Ｌ）および網膜芽細胞腫結合タンパク質５（ＲｂＢＰ５）から構成されるコア複合体で存在する場合、劇的に増強される。最近の研究は、ＭＬＬ１とＷＤＲ５タンパク質の間の相互作用はＭＬＬ１の活性には不可欠であるが、ＭＬＬ２、ＭＬＬ３およびＭＬＬ４を含む他のＭＬＬファミリーメンバーの活性には必要ではないことを明確に示した［Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，２０１４，５３：２４７−２６１］従って、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５タンパク質−タンパク質結合を遮断すると、ＭＬＬ１  Ｈ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ活性の活性を特異的に阻害することができ、このような阻害はヒト疾患、例えば、発症および進行がＭＬＬ１活性に依存する、急性白血病のサブセットの治療の可能性を有する。
【０００５】
ＷＤＲ５は６つの全ての哺乳類ヒストンＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼの共通サブユニットである［Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，３３９（２）：２４０−２４９］。ＷＤＲ５は３３４個のアミノ酸を有し、各々がおよそ４０のアミノ酸である７つの典型的なＷＤ４０反復ドメインを含む［Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，１６（７）：６７８−６８０］。構造研究は、ＷＤ４０のリピートが７枚ブレード形状のプロペラの折り畳みを形成し、各ブレードは４本鎖逆平行シートから構成されることを示唆する。この構造特性は、ＷＤＲ５が多くの露出面を有し、これにより他のタンパク質と相互作用する有用なアダプターとなることを示唆する。さらに、プルダウンアッセイは、ＷＤＲ５がジメチル化ヒストンＨ３Ｋ４ペプチドをより結合することを示す［Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，１６（７）：６７８−６８０］。
【０００６】
ＷＤＲ５はヒストンメチル化、アセチル化、およびクロマチンリモデリング複合体の必須成分であるので、理論により制約されることを望むものではないが、ＷＤＲ５は、複合体集積のためのアダプタータンパク質として機能すると考えられる。しかしながら、それはまた、他の生理現象の一因であり得る。ＷＤＲ５は、ウイルス誘導シグナル伝達アダプター（ＶＩＳＡ）関連複合体（これは、ウイルスにより誘発されるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）の誘導および抗ウイルス自然免疫応答において、重要な役割を果たす）の構築または安定性に重要な成分である［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．，２０１０，１０７（２）：８１５−８２０］。以前の研究は、ＶＩＳＡがミトコンドリアの外膜に位置することを示した。興味深いことに、この研究は、ＷＤＲ５は以前に考えられていたように核中に局在しているだけでなく、細胞質中にも豊富に存在することを明らかにした。ウイルス感染は、ＷＤＲ５の核からミトコンドリアに存在するＶＩＳＡ複合体への移行を誘導し、そこでＷＤＲ５は、ＶＩＳＡ複合体の構築および安定性に役割を果たす。これらの研究は、特にＩ型ＩＦＮの誘導をもたらすウイルス誘発シグナル伝達における、ＷＤＲ５についての細胞質機能を初めて証明する［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．，２０１０，１０７（２）：８１５−８２０］。
【０００７】
白血病誘発におけるＭＬＬ１−ＷＤＲ５複合体
白血病は、血液または骨髄中の白血球の異常な増加により特徴付けられる。全ての型の癌の中で、白血病の罹患率は３５歳未満の患者で最も高い。７０％超の乳幼児白血病患者が、染色体１１に関与する転座を有し、ＭＬＬ１遺伝子の他の遺伝子との融合を生じる［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００７，７（１１）：８２３−８３３］。ＭＬＬ１転座はまた、成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者のおよそ１０％において見出され、それらの患者は以前に、他の型の癌のためのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤で治療されていた［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００７，７（１１）：８２３−８３３］。
【０００８】
ＭＬＬ１はサッカロマイセス・セレビシエ遺伝子Ｓｅｔ１およびショウジョウバエ遺伝子Ｔｒｘのヒト相同体である。この遺伝子は、Ｈ３Ｋ４のメチル化を触媒する酵素をコードする［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００７，７（１１）：８２３−８３３］。ヒストンＨ３Ｋ４のトリメチル化は活性遺伝子転写の顕著な特徴であり、このプロセスの変化はしばしば、遺伝子発現パターンの変化を引き起こす。ＭＬＬ１転座はまた幹細胞の維持および発現に関与する重要な遺伝子の転写変化と関連し、従って、白血病誘発につながる。ＭＬＬ１遺伝子は、１９９１年に白血病患者で最初に発見された［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００７，７（１１）：８２３−８３３］。ＭＬＬ１遺伝子のｃＤＮＡは約１２ｋｂのヌクレオチドを含み、４０００超のアミノ酸長のペプチドをコードする。細胞では、未成熟ＭＬＬ１タンパク質はタスパーゼにより消化され、これは２つのペプチド：３００ｋＤａのＮ末端断片および１７０ｋＤａのＣ末端断片を生ずる。２つの切断ペプチドはヘテロ二量体を形成し、それは他の成分、例えばＷＤＲ５、ＲＢＢＰ５、ＡＳＨ２ＬおよびＤＰＹ３０と複合体化する。白血病患者の中には、染色体転座により、ＭＬＬ１  Ｎ末端コード領域の約４．２ｋｂのＤＮＡのいくつかの他の遺伝子との融合が生じることがある［Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ．，２００３，４（３）：１９７−２０７］。
【０００９】
ＭＬＬ１融合タンパク質の生成は白血病を誘発するのに十分であり、これは動物モデルにおいて、証明されている［Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．，２００７，７（１１）：８２３−８３３］。ＭＬＬ１融合物媒介白血病の機序は過去２０年にわたり広範に研究されてきた。ＭＬＬ／ＳＥＴ１ファミリーメンバーは、「コア複合体」（ＷＲＡＤ２）の一部である場合に最も酵素的に活性であり、この複合体はタンパク質ＷＤＲ５、ＲｂＢＰ５、Ａｓｈ２ＬおよびＤＰＹ−３０のホモ二量体から構成されるサブ複合体に結合する触媒ＳＥＴ−ドメイン含有サブユニットを含む。完全活性のためにＷＲＡＤ２に結合するＭＬＬ／ＳＥＴ１メンバーの必要性は、特定の薬物開発戦略の基本であり、開発戦略はＭＬＬ／ＳＥＴ１サブユニットとＷＤＲ５の間の相互作用の阻害を模索する。ＭＬＬ１触媒活性を薬理学的に標的にする最近の努力は、Ｗｉｎ−モチーフ模倣ペプチドおよび小−分子ペプチド模倣薬により、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５相互作用を阻害する試みに重点を置いてきた［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３：５１７９−５１８５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１３，１３５：６６９−６８２、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．，２０１４、５３：２４７−２６１］。しかしながら、ほとんどのペプチドに基づく阻害剤と同様に、ＭＬＬ１−ＷＤＲ５ペプチド性阻害剤は不十分な細胞ベース活性を示し、不十分な細胞−透過性およびそれらのペプチダーゼに対する感受性のために、経口バイオアベイラビリティを欠く。
【００１０】
他の癌におけるＷＤＲ５の役割
膀胱癌
ＷＤＲ５はまた、胚性幹細胞自己再生［Ｃｅｌｌ．２０１１、１４５（２）：１８３−９７］および上皮間葉転換［Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．，２０１１、４３（５）：８１１−２２］において、重要な役割を果たす。最近の研究は、タンパク質Ｈ２Ａ．Ｚが、膀胱癌において過剰発現され、ＷＤＲ５およびブロモドメインＰＨＤフィンガー転写因子（ＢＰＴＦ）をその標的遺伝子へと動員することにより発癌性転写を活性化することを見出し［Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ．，２０１３、６（１）：３４］、ＷＤＲ５が膀胱癌に関与し得ることを示唆するが、膀胱癌におけるその発現パターン、役割および機序は不明確なままである。ＷＤＲ５は、免疫組織化学（ＩＨＣ）により決定されるように、正常組織と比較して膀胱癌組織において上方制御され、膀胱癌患者の進行腫瘍ステージおよび全生存と相関する。最近の研究は、ＷＤＲ５が、正常組織と比較して前立腺癌組織において過剰発現されることを見出した［Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．，２０１４  Ｍａｙ  ２２、５４（４）：６１３−２５］。まとめると、高発現レベルのＷＤＲ５は膀胱癌に対する新規分子マーカーとして機能し得る。
【００１１】
ＷＤＲ５サイレンシングは乳癌および前立腺癌において細胞増殖を低減させる［Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．，  ２０１４，５４（４）：６１３−２５、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．，２０１３  ５（２）：３０２−１３］が、インビボでの詳細な機序および役割は依然としてわかっていない。機能の獲得または損失により、ＷＤＲ５は膀胱癌細胞増殖をインビトロで、および腫瘍成長をインビボで促進することが見出され、そのＷＤＲ５のサイレンシングは主にＧ０／Ｇ１期細胞周期停止を誘導する。細胞周期はサイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼにより制御される。サイクリンＥ１およびサイクリンＥ２はＧ１〜Ｓ期移行を制御し、一方、サイクリンＢ１はＧ２〜Ｍ期移行を制御する。その上、サイクリンＥは高悪性度、高ステージおよび侵襲性膀胱癌と関連する［Ｃｅｌｌ．Ｃｙｃｌｅ．，２０１２、１１（７）：１４６８−７６、  Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０００、１５７（３）：７８７−９４］。ＵＨＭＫ１（ＫＩＳとも呼ばれる）は、白血病において過剰発現され、Ｇ１〜Ｓ期移行を促進する［Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．，２００８、３２（９）：１３５８−６５］。機構的に、ＷＤＲ５ノックダウンはサイクリンＥ１、サイクリンＥ２およびＵＨＭＫ１を阻害し、Ｇ０／Ｇ１期細胞周期停止をもたらし、これはＧ２〜Ｍ期移行に対するサイクリンＢ１下方制御の効果を妨害する可能性がある。追加の研究は、ＭＬＬ１、ＭＬＬ／ＳＥＴ１複合体の別のコア成分のノックダウンが、サイクリンＢの発現を低減させＧ２／Ｍ期細胞周期停止を誘導することにより、ＨｅＬａ細胞増殖を抑制したことを示した［Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１３、３２（２８）：３３５９−７０］。従って、報告されたデータは、ＷＤＲ５が細胞周期を制御することにより膀胱癌細胞増殖をインビトロおよびインビボで促進することを示唆するが、その役割および機序はＭＬＬ１と同じではない。
【００１２】
ＷＤＲ５は癌幹細胞（ＣＳＣ）において、重要な役割を果たすと考えられる。ＣＳＣは自己再生し複数の系列に分化できる腫瘍中の細胞の小さな亜集団であり、強力な腫瘍開始能力を有する。ＣＳＣは多くの悪性腫瘍において広く同定されており、膀胱癌中のＣＳＣの存在はＣｈａｎらにより見出された［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，２００９、１０６（３３）：１４０１６−２１］。いくつかの研究は、スフィア培養が癌幹細胞を濃縮するための有効な方法であることを見出した［Ｃｅｌｌ．２００７；１３１（６）：１１０９−２３、Ｕｒｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．２０１２、３０（３）：３１４−８］。ＷＤＲ５および多能性転写因子はＵＭ−ＵＣ−３およびＴ２４スフィア中で上方制御されたことが観察された。機能の獲得または損失により、ＷＤＲ５はＵＭ−ＵＣ−３およびＴ２４細胞自己再生をインビトロで促進しＮａｎｏｇを上方制御したことが示された。新たに出現した証拠は、Ｎａｎｏｇが、分化が不十分な腫瘍において過剰発現され、膀胱癌を含む様々な型の癌を有する患者の生存転帰不良と相関したことを示す［Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２００８、４０（５）：４９９−５０７；Ｏｎｃｏ．Ｔａｒｇｅｔｓ．  Ｔｈｅｒ．，２０１３、６：１２０７−２０］。その上、ＮａｎｏｇはＣＳＣ自己再生およびターゲティングにおいて、重要な役割を果たす。Ｎａｎｏｇはいくつかの型の癌において、有望な治療可能性を示している［Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ．２０１１、９（１）：５０−６３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１３、３２（３７）：４３９７−４０５］。ＷＤＲ５はＮａｎｏｇを、そのプロモーターＨ３Ｋ４ｍｅ３レベルを媒介することにより直接活性化する。まとめると、最近の知見は、ＷＤＲ５が、Ｎａｎｏｇを制御することにより膀胱癌細胞の自己再生において重要な役割を果たすことを示唆する。
【００１３】
さらなる研究は、ＷＤＲ５サイレンシングが細胞アポトーシスを増加させ、シスプラチンに対する膀胱癌細胞抵抗性を減少させることを示した。逆に、ＷＤＲ５の過剰発現はシスプラチンに対する化学療法抵抗性を増強させた。その上、ＷＤＲ５はアポトーシスタンパク質の重要な阻害剤、ＭＣＬ１［ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０１０、５８４（１４）：２９８１−９、Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．２０１４、４：６０９８］およびＢＩＲＣ３［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２００９、１３（１１）：１３３３−４５］をＨ３Ｋ４ｍｅ３により直接制御する。
【００１４】
要約すると、ＷＤＲ５は膀胱癌において上方制御され、一連の発癌遺伝子をＨ３Ｋ４ｍｅ３により活性化することを介して、膀胱癌細胞増殖、自己再生および化学療法抵抗性を促進する。そのため、ＷＤＲ５は膀胱癌のための潜在的なバイオマーカー、および薬物開発のための有望な標的である［Ｓｃｉ  Ｒｅｐ．２０１５、５：８２９３，Ｇｅｎｏｍ  Ｄａｔａ．２０１５、５：２７−９］。
【００１５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
ＣＥＢＰＡ遺伝子は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の９％で変異している。ｐ３０と呼ばれる、短い（３０−ｋＤａ）ＣＣＡＡＴ−エンハンサー結合タンパク質−α（Ｃ／ＥＢＰα）翻訳アイソフォームの選択的発現は、ＡＭＬにおける最も一般的な型のＣＥＢＰＡ変異を表す。ｐ３０媒介形質転換の根底にある分子機序はいまだに明らかでない。最近の研究は、正常ｐ４２アイソフォームではなくＣ／ＥＢＰα  ｐ３０が、ＳＥＴ／ＭＬＬ（ＳＥＴ−ドメイン／混合系統白血病）ヒストン−メチルトランスフェラーゼ複合体の主要成分であるＷＤＲ５と優先的に相互作用することを示した。したがって、ｐ３０結合ゲノム領域は、ＭＬＬ依存性Ｈ３Ｋ４ｍｅ３標識が濃縮された。自己再生のｐ３０依存性増加および骨髄分化の阻害はＷＤＲ５を必要とし、この理由は、後者の下方制御がｐ３０依存性ＡＭＬモデルにおいて増殖を阻害し分化を回復させたからである。ＷＤＲ５−ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤は、増殖を選択的に阻害しかつｐ３０−発現ヒトＡＭＬ細胞において分化を誘導し、ｐ３０依存性形質転換の機序を明らかにし、ＣＥＢＰＡ変異ＡＭＬにおける治療標的としてｐ３０補因子ＷＤＲ５を確定する［Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２０１５、１１（８）：５７１−８］。
【００１６】
ＭＹＣＮ−増幅神経芽細胞腫
神経芽細胞腫におけるＭＹＣＮ遺伝子増幅は、侵攻性疾患と強く相関する遺伝子発現プログラムを促進する。機構的に、標的遺伝子プロモーターでのヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）のトリメチル化はこの転写プログラムが実行されるための厳密な必要条件である。ＷＤＲ５は、Ｈ３Ｋ４トリメチル化において重要な役割を有することが見出されているヒストンＨ３Ｋ４プレゼンターである［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１５；７５（２３）；５１４３−５４］。この理由から、この研究では、神経芽細胞腫細胞におけるＷＤＲ５媒介Ｈ３Ｋ４トリメチル化とＮ−Ｍｙｃ転写プログラムの間の関係が調査された。Ｎ−Ｍｙｃは神経芽細胞腫細胞においてＷＤＲ５発現を上方制御した。遺伝子発現分析は、ＷＤＲ５標的遺伝子が、ＭＤＭ２などのプロモーターでのＭＹＣ結合要素を有するものを含んだことを明らかにした。ＷＤＲ５は、ＭＤＭ２プロモーターでＮ−Ｍｙｃとタンパク質複合体を形成するが、ｐ５３とは複合体を形成せず、ヒストンＨ３Ｋ４トリメチル化およびＭＤＭ２転写の活性化をもたらすことが示された。ＷＤＲ５のＲＮＡｉ媒介減衰は、野生型の発現を上方制御したが変異ｐ５３の発現を上方制御せず、効果は増殖阻害およびアポトーシスと関連した。同様に、ＷＤＲ５の小分子アンタゴニストは、神経芽細胞腫細胞においてＮ−Ｍｙｃ／ＷＤＲ５複合体形成、Ｎ−Ｍｙｃ標的遺伝子発現、および細胞増殖を低減させた。ＭＹＣＮ−遺伝子導入マウスでは、ＷＤＲ５は正常神経節細胞に比べて、前癌性神経節および神経芽細胞腫細胞で過剰発現された。臨床的には、神経芽細胞腫検体でのＷＤＲ５レベルの上昇は、不良全生存期間の独立予測因子であった。全体として、これらの結果は、ＷＤＲ５を、Ｎ−Ｍｙｃ−制御転写活性化および腫瘍発生のための重要補因子として、およびＭＹＣＮ−増幅神経芽細胞腫のための新規治療標的として特定する［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１５、７５（２３）、５１４３−５４，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．２０１５、５８（３）：４４０−５２］。
【発明の概要】
【００１７】
上記で記載される通りの構造特徴は、ＷＤＲ５−ＭＬＬ結合が望ましい薬物標的であることを示唆する。従って、ＷＤＲ５タンパク質に結合しかつＷＤＲ５−相互作用パートナーとの結合に競合する薬剤は、ＷＤＲ５含有複合体の転写活性を反転させることができる。ＷＤＲ５駆動腫瘍型、例えば、白血病、膀胱癌および神経芽腫、を治療する現在の必要性と共に、タンパク質−タンパク質相互作用の阻害と一般的に関連する課題を考慮して、相補的スクリーニング手法、すなわちバーチャルスクリーニング、フォーカスドライブラリスクリーニングおよび従来の構造活性相関（ＳＡＲ）研究が実施された。これらの研究は、ＷＤＲ５タンパク質−タンパク質結合を阻害する化合物の同定をもたらした。
【００１８】
ＷＤＲ５−ＭＬＬ１タンパク質−タンパク質結合の強力な破壊を示し、従って癌ならびに他のＷＤＲ５媒介疾患、障害および病状の治療に有用性を有する、式（Ｉ）の新規クラスの化合物が調製された。
【００１９】
従って、一態様では、本出願は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を含み：
【化１】
2020532561.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＦから独立に選択され；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＦであり；
【化１−２】
2020532561.tif 000004
Ｃｙ１は、置換フェニル、置換５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される９員もしくは１０員芳香二環、任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロ芳香二環または任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロシクロアルキル二環であり；
Ｃｙ１が単環である場合、Ｃｙ１は、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換され；またはＣｙ１は、Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ４−６ヘテロシクロアルキル、ＯＣ５−６ヘテロアリール、Ｏフェニル、ＯＣＨ２Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＯＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯフェニルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ４−６ヘテロシクロアルキルおよび任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換され、Ｃｙ１置換基中の各シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキレンＮＨＣ１−４アルキルおよびＣ０−４アルキレンＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１〜４つの置換基で任意に置換され；
Ｃｙ１が二環である場合、Ｃｙ１は、Ｃｙ２および／または１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで任意に置換され；
Ｃｙ２は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される９員もしくは１０員芳香二環、任意に置換される８員、９員もしくは１０員ヘテロ芳香二環または任意に置換される８員、９員もしくは１０員ヘテロシクロアルキル二環であり；および
Ｃｙ２に対する任意の置換基は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４フルオロアルキルおよびＣＮの１つまたは２つから独立に選択される。
【００２０】
別の態様では、本出願は、本出願の１種または複数の化合物および担体を含む組成物を含む。
【００２１】
別の態様では、本出願は、生体試料または患者のいずれかにおける、細胞中のＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するための方法を含み、方法は有効量の本出願の１種または複数の化合物を細胞に投与することを含む。
【００２２】
本出願はまた、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療する方法を含み、方法は治療的有効量の本出願の１種または複数の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む。本出願の一実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は癌である。
【００２３】
本出願の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体例は本出願の実施形態を示しているが、例として提供されるにすぎず、特許請求の範囲はこれらの実施形態により制限されるべきでなく、全体として、説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
Ｉ．定義
特に指示がない限り、このおよび他のセクションで記載される定義および実施形態は、当業者により理解され得るように適切に本明細書で記載される本出願の全ての実施形態および態様に適用可能であることが意図される。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「本出願の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」または「本出願の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」などの用語は、本明細書では、式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「本出願の組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」または「本出願の組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」などの用語は、１つまたは複数の本出願の化合物、を含む医薬組成物などの組成物を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、列挙された項目が個々に、または組み合わせて存在する、または使用されることを意味する。事実上、この用語は、列挙された項目の「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」が使用される、または存在することを意味する。その薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物に関して、「および／または」という用語は、本出願の化合物が、本出願の化合物の個々の塩および溶媒和物、ならびに、例えば、本出願の化合物の溶媒和物の塩の組み合わせとして存在することを意味する。
【００２８】
本出願で使用される場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の言及物を含む。例えば、「１つの化合物」を含む一実施形態は１つの化合物、または２つ以上の追加の化合物についての特定の態様を提示すると理解されるべきである。
【００２９】
「追加の」または「第２の」成分、例えば追加のまたは第２の化合物を含む実施形態では、本明細書で使用される第２の成分は、他の成分または第１の成分とは化学的に異なっている。「第３の」成分は、他の、第１および第２の成分とは異なり、さらに列挙されるまたは「追加の」成分は同様に異なる。
【００３０】
この出願および請求項（複数可）で使用されるように、単語「備えている」（および備えているの任意の形態、例えば「備える」および「備え」）、「有している」（および有しているの任意の形態、例えば「有する」および「有し」）、「含有している」（および含有しているの任意の形態、例えば「含有する」および「含有し」）または「含んでいる」（および含んでいるの任意の形態、例えば「含む」および「含み」）は包括的で、または開放型であり、追加の、列挙されていない要素またはプロセスステップを排除しない。
【００３１】
「から構成される」という用語および本明細書で使用されるその派生語は明言された特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの存在を特定し、また、他の明言されていない特徴、要素、成分、基、整数および／またはステップの存在を排除する閉鎖型用語であることが意図される。
【００３２】
「から本質的に構成される」という用語は、本明細書では、明言された特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップならびにこれらの特徴、要素、成分、基、整数、および／またはステップの基本的および新規特性（複数可）に実質的に影響しないものの存在を特定することが意図される。
【００３３】
「好適な」という用語は、本明細書では、特別な化合物または条件の選択は実施される特定の合成操作、変換される分子の素性および／または化合物のための特定用途に依存することを意味するが、選択は十分に、当技術分野において、訓練された者の技術の範囲内である。
【００３４】
本出願の実施形態では、本明細書で記載される化合物は少なくとも１つの不斉中心を有してよい。化合物が１を超える不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして存在してよい。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物は本出願の範囲内に包含されることが理解されるべきである。化合物の立体化学は本明細書で列挙される任意の与えられた化合物において、示される通りであってよいが、そのような化合物はまたある量（例えば、２０％未満、好適には１０％未満、より好適には５％未満）の、別の立体化学を有する本出願の化合物を含んでもよいことがさらに理解されるべきである。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体またはそのラセミ混合物などの、任意の光学異性体が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００３５】
本出願の化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、化合物が形成する任意の互変異性型、ならびにその混合物が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００３６】
本出願の化合物はさらに様々な多形形態で存在してよく、任意の多形、またはそれらの混合物が本出願の範囲内に含まれることが企図される。
【００３７】
本記載は当業者により使用される多くの化学用語および略語を使用する。それにもかかわらず、選択された用語の定義が明確さおよび一貫性のために提供される。
【００３８】
「約」、「実質的に」および「およそ」という用語は、本明細書では、最終結果が有意に変化されないような、修飾された用語の合理的な偏差量を意味する。これらの程度の用語は、この偏差が修飾する単語の意味を無効にしない場合、または文脈により別様に当業者に示唆されない限り、修飾された用語の少なくとも±５％の偏差を含むものとして解釈されるべきである。
【００３９】
本明細書で開示される反応またはプロセスステップに関して本明細書で使用される、「十分な程度に進行する」という表現は、反応またはプロセスステップが、開始材料または基質の生成物への変換が最大となる程度に進行することを意味する。変換は、開始材料または基質の約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％超が生成物に変換される場合に最大化され得る。
【００４０】
「アルキル」という用語は、本明細書では、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、直鎖または分枝鎖、飽和アルキル基を意味する。言及されたアルキル基中で可能な炭素原子の数は接頭辞「Ｃｎ１−ｎ２」により示される。例えば、Ｃ１−６アルキルという用語は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００４１】
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書では、水素原子の全てを含む１つまたは複数の水素原子が、ハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を示す。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは少なくとも１つの−ＣＨＦ２基を含む。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルは少なくとも１つの−ＣＦ３基を含む。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で使用されるか、別の基の一部として使用されるかに関係なく、飽和炭素環基を意味する。言及されたシクロアルキル基中の可能な炭素原子の数は、数的接頭辞「Ｃｎ１−ｎ２」により示される。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルという用語は３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「芳香属」という用語は、６、９または１０個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む環状基を指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、５、６、９または１０個の原子、および少なくとも１つの非芳香環（この場合、その原子の１つまたは複数は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１−６アルキルから選択されるヘテロ部分である）を含む非芳香環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合を含む）のいずれかである。５個または６個の原子を含むヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、９個または１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基は、二環式である。
【００４５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、５、６、９または１０個の原子、少なくとも１つの芳香環、ならびに、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１つのヘテロ部分を含む環状基を指す。５個または６個の原子を含むヘテロアリール基は、単環式であり、９個または１０個の原子を含むヘテロアリール基は、二環式である。
【００４６】
用語の「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」の前にプリフィックス「Ｃｎ１−ｎ２」が現れる場合、これは、環内の残りの原子と共に、合計５、６、９または１０個までの環原子のヘテロ部分により構成される環内に含有可能な炭素原子の数を示す。
【００４７】
用語の「二環式」は、縮合、架橋またはスピロ縮合され得る２つの環を含む環状構造を指す。
【００４８】
第１の環が第２の環と「縮合」されるということは、第１の環および第２の環がそれらの間に少なくとも２個の隣接する原子を共有することを意味する。
【００４９】
第１の環が第２の環と「架橋」されるということは、第１の環および第２の環がそれらの間に少なくとも２個の非隣接原子を共有することを意味する。
【００５０】
第１の環が第２の環と「スピロ縮合」されるということは、第１の環および第２の環がそれらの間に１個の原子を共有することを意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語の「隣接する」は、「次にある」を意味し、または隣接する結合に関しては、これは、言及した原子または基が結合される結合を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語の「任意に置換される」は、言及した基が置換基で置換される、または置換されないかのいずれかであることを意味する。
【００５３】
「保護基」または「ＰＧ」などの用語は、本明細書では、分子の反応性部分を保護またはマスクして分子のそれらの反応性部分における副反応を防止し、一方で分子の異なる部分を操作または反応させる、化学部分を指す。操作または反応が完了した後、保護基は分子の残りの部分を劣化または分解しない条件下で除去される。好適な保護基の選択は当業者により実施できる。多くの従来の保護基が当技術分野で知られており、例えば、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"  ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．  Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，第３版，２００３，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｓ）に記載されている。
【００５４】
「対象」という用語は、本明細書では、哺乳類を含む動物界の全てのメンバーを含み、好適にはヒトを指す。よって、本出願の方法はヒト治療および動物用途の両方に適用可能である。ある実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象はヒトである。
【００５５】
「薬学的に許容可能な」という用語は対象、例えばヒトの治療と適合性があることを意味する。
【００５６】
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、対象への投与が可能な剤形の形成を可能にするために、活性材料成分と混合される非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、アジュバントまたは他の材料を意味する。
【００５７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象の治療に好適な、またはこれと適合性がある酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００５８】
対象の治療に好適な、またはこれと適合可能な酸付加塩は、任意の塩基性化合物の任意の非毒性有機または無機酸付加塩である。酸付加塩を形成する塩基性化合物としては、例えば、アミン基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、ならびに酸性金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ、ジおよびトリカルボン酸が挙げられる。例示的な、このような有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸および他のスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。ある実施形態では、一または二酸塩が形成され、このような塩は水和、溶媒和または実質的に無水形態のいずれかで存在する。一般に、酸付加塩は水および様々な親水性有機溶媒中でより可溶であり、一般にそれらの遊離塩基形態と比べてより高い融点を示す。適切な塩のための選択基準は当業者に知られている。他の薬学的に許容可能でない塩、例えば、限定されないがシュウ酸塩は、例えば、実験用、または薬学的に許容可能な酸付加塩へのその後の変換ための本出願の化合物の単離において、使用され得る。
【００５９】
対象の治療に好適な、またはこれと適合可能な塩基付加塩は任意の酸性化合物の任意の非毒性有機または無機塩基付加塩である。塩基付加塩を形成する酸性化合物としては、例えば、カルボン酸基を含む化合物が挙げられる。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムならびにアンモニアが挙げられる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族有機アミン、例えばイソプロピルアミン、メチルアミン、トリメチルアミン、ピコリン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、などが挙げられる。例示的な有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである［例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａＩ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい］。例えば、化合物中の他の箇所にあるエステル官能基（もしあれば）が加水分解されないように、適切な塩の選択は有用であり得る。適切な塩のための選択基準は当業者に知られている。
【００６０】
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている化合物、または化合物の塩もしくはプロドラッグを意味する。好適な溶媒は、投与される量で生理学的に許容可能である。好適な溶剤の例は、エタノール、水などである。水が溶媒の場合には、分子は「水和物」と呼ばれる。本出願の化合物の溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物に応じて変化する。一般に、溶媒和物は化合物を適切な溶媒中に溶解すること、および冷却によりまたは貧溶媒を使用して溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は通常、周囲条件下で乾燥または共沸混合される。特別な溶媒和物を形成するための好適な条件の選択は当業者により実施できる。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、当技術分野においてよく理解されるように、有益な、または所望の結果（臨床結果を含む）を得るための手法を意味する。有益な、または所望の臨床結果としては、検出可能か検出不能かに関係なく、１つまたは複数の症状または状態の軽減または寛解、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち悪化なし）、疾患のまん延の防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の回復または緩和、疾患の再発の縮小、および寛解（一部か全体かに関係なく）が挙げられるが、それらに限定されない。「治療すること」および「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比べた、生存の延長を意味し得る。本明細書で使用される場合、「治療すること」および「治療」は、予防的治療も含む。例えば、早期癌を有する対象は進行を防止するために治療されてよく、あるいは、寛解の対象は、再発を防止するために本出願の化合物または組成物で治療できる。治療方法は、対象に、治療的有効量の、本出願の化合物の１種または複数を投与することを含み、任意選択で、単回投与から構成され、あるいは一連の投与を含む。例えば、本出願の化合物は週に少なくとも１回投与される。しかし、別の実施形態では、化合物は対象に２週、３週または１ヶ月に約１回投与される。別の実施形態では、化合物は１週に約１回〜約１日１回投与される。別の実施形態では、化合物は毎日２、３、４、５または６回投与される。治療期間の長さは様々な因子、例えば疾患、障害または状態の重症度、対象の年齢、本出願の化合物の濃度および／または活性、および／またはそれらの組み合わせに依存する。治療のために使用される化合物の有効な投与量は、特定の投与計画の過程にわたって増加または減少し得ることもまた理解されよう。投与量の変化が生じ、それは当技術分野で既知の標準診断アッセイにより明らかである。いくつかの事例では、長期投与が必要とされる。例えば、化合物は対象を治療するのに十分な量で、十分な持続期間の間、対象に投与される。
【００６２】
疾患、障害または状態を「緩和すること」は、障害の治療がない場合と比べて、疾患、障害または状態の程度および／または望ましくない臨床症状が軽減されること、および／または進行の時間経過が減速され、または長期化されることを意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「防止」または「予防」という用語、またはその同義語は、疾患、障害または状態に罹患する、または疾患、障害または状態と関連する症状が現れる患者のリスクまたは確率の低減を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「疾患、障害または状態」は、特にＷＤＲ５タンパク質阻害剤、例えば本明細書で記載される本出願の化合物を使用して、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナー、特にＭＬＬ１との間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を指す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な」という用語は、治療される疾患、障害または状態が、ＭＬＬ１などの、その結合パートナーへのＷＤＲ５結合、特に、増加されたＷＤＲ５結合、を含む、直接的または間接的ないくつかの生物学的基礎により影響され、調節され、および／または生物学的基礎を有することを意味する。このような生物学的基礎としては、例えば、ＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１遺伝子過剰発現またはＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１タンパク質過剰蓄積またはＷＤＲ５媒介および／またはＭＬＬ１遺伝子発現の生成物または前駆体であるタンパク質の過剰発現が挙げられる。厳密な文脈では、「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な」は、ＷＤＲ５とＭＬＬ１の間の結合の阻害により媒介される効果を指す。より広範な文脈では、「ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な」は、異常なＷＤＲ５および／またはＭＬＬ１活性からの結果としての、ヒストン３リジン４（Ｈ３Ｋ４）残基の異常なメチル化により引き起こされる多数の疾患を含み得る。本明細書では、ＷＤＲ５はＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０１７５８８として特定されるタンパク質［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６（４９），４６５１５−４６５２２］およびこの配列を含むアイソフォーム、ならびにより短いバージョンを指す。同様に、他のＷＤＲ５タンパク質は、タンパク質データベースのいずれかにおいて、特徴付けられ、記載されている。本明細書で使用される場合、ＭＬＬ１は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００５９３３として特定されるタンパク質［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８（２３），１０７３５−１０７３９、ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９５，１４（６），４７５−４８３］およびこの配列を含むアイソフォーム、ならびにより短いバージョンを指す。同様に、他のＭＬＬ１タンパク質はタンパク質データベースのいずれかで特徴付けられ、記載されている。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「結合」という用語は、機能的効果に繋がる、２つの実体、例えば２つのタンパク質間の任意の相互作用を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果を達成するのに必要な投与量および期間で有効である、本出願の１種または複数の化合物の量を意味する。例えば、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療する観点で、有効量は、例えば、１種または複数の化合物の投与なしでの阻害と比べて、上記阻害を増加させる量である。ある実施形態では、有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別および／または体重などの因子に従い変化する。さらなる実施形態では、有効量に対応する所定の１種または複数の化合物の量は、因子、例えば、与えられる薬物または化合物、医薬製剤、投与経路、状態、疾患または障害のタイプ、治療される対象の素性、などによって変化するが、それにもかかわらず、当業者により定型業務として決定できる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「投与される」という用語は、治療的有効量の本出願の１種または複数の化合物または組成物の細胞、組織、臓器または対象への投与を意味する。
【００６９】
「新生物障害」という用語は、本明細書では、自己増殖または複製、例えば、増殖性細胞成長により特徴付けられる異常状況または状態、の能力を有する細胞により特徴付けられる疾患、障害または状態を指す。「新生物」という用語は、本明細書では、新生物障害を有する対象における細胞の異常な増殖および／または分裂に起因する組織の塊を指す。新生物は良性（例えば、子宮子宮筋腫および色素性母斑）、潜在的に悪性（例えば上皮内がん）または悪性（すなわち、癌）であり得る。例示的な新生物障害としては、いわゆる固形腫瘍および液性腫瘍、例えば、限定されないが、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺から生じる腫瘍）、造血性新生物障害（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞障害）、転移性腫瘍および他の癌が挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、細胞の増殖性疾患状態を指す。
【００７１】
ＩＩ．本出願の化合物および組成物
本出願は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を含む：
【００７２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物：
【化２】
2020532561.tif 000005
式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＦから独立に選択され；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＦであり；
【化２−２】
2020532561.tif 000006
Ｃｙ１は、置換フェニル、置換５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、置換５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される９員もしくは１０員芳香二環、任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロ芳香二環または任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロシクロアルキル二環であり；
Ｃｙ１が単環である場合、Ｃｙ１は、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換され；またはＣｙ１は、Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ４−６ヘテロシクロアルキル、ＯＣ５−６ヘテロアリール、Ｏフェニル、ＯＣＨ２Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＯＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ５−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯフェニルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ４−６ヘテロシクロアルキルおよび任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換され、Ｃｙ１置換基中の各シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキレンＮＨＣ１−４アルキルおよびＣ０−４アルキレンＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１〜４つの置換基で任意に置換され；
Ｃｙ１が二環である場合、Ｃｙ１は、Ｃｙ２および／または１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで任意に置換され；
Ｃｙ２は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環、任意に置換される９員もしくは１０員芳香二環、任意に置換される８員、９員もしくは１０員ヘテロ芳香二環または任意に置換される８員、９員もしくは１０員ヘテロシクロアルキル二環であり；および
Ｃｙ２に対する任意の置換基は、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４フルオロアルキルおよびＣＮの１つまたは２つから独立に選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本出願は式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を含み：
【化３】
2020532561.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＦから独立に選択され；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＦであり；
【化３−２】
2020532561.tif 000008
Ｃｙ１は、置換５員もしくは６員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される９員もしくは１０員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル二環であり；
Ｃｙ１が単環である場合、Ｃｙ１は、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦで置換され；またはＣｙ１は、Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ＯＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＯＣ３−６シクロアルキル、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＯＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４−６シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＣ４−６ヘテロシクロアルキルで置換され、シクロアルキルは、１〜４つのＦおよびＣＨ３で任意に置換され；
Ｃｙ１が二環である場合、Ｃｙ１は、Ｃｙ２および／または１つまたは２つのＦで任意に置換され；
Ｃｙ２は、任意に置換される５員もしくは６員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される９員もしくは１０員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル二環であり；および
Ｃｙ２に対する任意の置換基は、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキルおよびＣＮの１つまたは２つから独立に選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ３である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物中に下記の基の１つを提供するように選択される：
【化４】
2020532561.tif 000009
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物中に下記の基の１つを提供するように選択される：
【化５】
2020532561.tif 000010
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２およびＸ３は、式Ｉの化合物中に下記の基：
【化６】
2020532561.tif 000011
およびその互変異性体の１つを提供するように選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ２およびＸ３は、式Ｉの化合物中の基：
【化７】
2020532561.tif 000012
を提供するように選択され、これらの対応する互変異性体は下記である。
【化８】
2020532561.tif 000013
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が単環である場合、Ｃｙ１は、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換され；またはＣｙ１は、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化９】
2020532561.tif 000014
、および任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＮもしくはＣ１−４アルキルで置換される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が単環である場合、Ｃｙ１は、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦまたはＣＨ３で置換され；またはＣｙ１は、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１０】
2020532561.tif 000015
、および任意選択で１つまたは２つのＦ、ＣＨ３で置換される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が単環である場合、Ｃｙ１は、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦで置換され；またはＣｙ１は、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１１】
2020532561.tif 000016
で置換される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１が単環である場合、Ｃｙ１は、少なくとも１つのＣｙ２および任意選択で１つまたは２つのＦで置換され；またはＣｙ１は、Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１２】
2020532561.tif 000017
で置換される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、１つのＣ１−４アルキル（好適するのはメチル）で任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｃ４−６シクロアルキルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、下記で置換される。
【化１３】
2020532561.tif 000018
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃｙ２で置換された単環式５員もしくは６員ヘテロ環またはＣｙ２で置換された５員もしくは６員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃｙ１の結合点から式Ｉの化合物の残り部分に対してパラまたはメタの位置でＣｙ２で置換された６員ヘテロ環であるか、またはＣｙ１の結合点から式Ｉの化合物の残りの部分に対してパラまたはメタ位置でＣｙ２で置換された６員ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、Ｃｙ１の結合点から式Ｉの化合物の残り部分に対してβまたはγの位置でＣｙ２で置換された５員ヘテロ環であるか、またはＣｙ１の結合点から式Ｉの化合物の残りの部分に対してβまたはγの位置でＣｙ２で置換された５員ヘテロ芳香環である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、置換フェニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、置換ピロリル、置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、置換ピリジニルおよび置換ピリミジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、非置換ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、非置換６−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルおよび非置換２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニルから選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、下記から選択される。
【化１４】
2020532561.tif 000019
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、下記から選択される。
【化１５】
2020532561.tif 000020
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、任意に置換される５員もしくは６員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，４−ジヒドロピリジニルから選択される任意に置換される単環式ヘテロシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルから選択される任意に置換されるヘテロ芳香環である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、任意に置換されるモルホリニル、ピペリジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、任意に置換される架橋二環である。いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、任意に置換されるアザビシクロ［３．２．１］オクチニルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２に対する任意の置換基は、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＮの１つまたは２つから選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、下記から選択される。
【化１６】
2020532561.tif 000021
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、下記から選択される。
【化１７】
2020532561.tif 000022
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、下記から選択される。
【化１８】
2020532561.tif 000023
【００９５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記の構造：
【化１９】
2020532561.tif 000024
を有する：
式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＦから独立に選択され；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＦであり；
【化１９−２】
2020532561.tif 000025
Ｃｙ１は、さらに１つまたは２つのＦ、ＣＮまたはＣ１−４アルキルで置換される、フェニル、５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、または５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環であり；
Ｃｙ２は、任意に置換されるフェニル、任意に置換される５員もしくは６員ヘテロ芳香単環、または任意に置換される５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される９員もしくは１０員芳香二環、任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロ芳香二環または任意に置換される９員もしくは１０員ヘテロシクロアルキル二環であり；および
Ｃｙ２に対する任意の置換基は、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキルおよびＣＮの１つまたは２つから独立に選択され、および
その薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は下記の構造：
【化２０】
2020532561.tif 000026
を有する：
式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣＨ３から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＨおよびＦから独立に選択され；但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の内の少なくとも２つはＦであり；
【化２０−２】
2020532561.tif 000027
【化２０−３】
2020532561.tif 000028
Ｃｙ１は、さらに１つまたは２つのＦで任意に置換される、５員もしくは６員芳香単環、ヘテロ芳香単環、またはヘテロシクロアルキル単環であり；
Ｃｙ２は、任意に置換される５員もしくは６員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル単環、または任意に置換される９員もしくは１０員芳香環、ヘテロ芳香環もしくはヘテロシクロアルキル二環であり；および
Ｃｙ２に対する任意の置換基は、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６フルオロアルキルおよびＣＮの１つまたは２つから独立に選択され、および
その薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は１つの不斉中心を有し、化合物はエナンチオマーとして存在する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は２つ以上の不斉中心を有し、それらはジアステレオマーとして存在する。全てのそのような異性体および任意の割合のそれらの混合物は本出願の範囲内に包含されることが理解されるべきである。化合物の立体化学は本明細書で列挙される任意の与えられた化合物において、示される通りであってもよいが、そのような化合物はまたある一定の量（例えば、２０％未満、好適には１０％未満、より好適には５％未満）の、別の立体化学を有する本出願の化合物を含んでもよいことがさらに理解されるべきである。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された光学異性体またはそのラセミ混合物などの、任意の光学異性体が本出願の範囲内に含まれることが意図される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し、化合物は立体異性体である。
【００９８】
本出願の化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、化合物が形成する任意の互変異性型、ならびにその混合物が本出願の範囲内に含まれることが意図される。
【００９９】
本出願の化合物はさらに様々な多形形態で存在してもよく、任意の多形、またはそれらの混合物が本出願の範囲内に含まれることが企図される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【表１】
2020532561.tif 000029
2020532561.tif 000030
2020532561.tif 000031
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2020532561.tif 000046
およびその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−メチルシクロブチル  ４−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
およびその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
およびその薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物から選択される。
【０１０３】
本出願の化合物は、１種または複数の担体を使用して、従来方式で組成物に適切に配合される。したがって、本出願はまた、本出願の１種または複数の化合物および担体を含む組成物を含む。本出願の化合物は、インビボでの投与に好適な、生物学的に適合可能な形態で、対象への投与のための医薬組成物に適切に配合される。したがって、本出願は、本出願の１種または複数の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をさらに含む。本出願の実施形態では、医薬組成物は本明細書で記載のいずれかの疾患、障害または状態の治療において使用される。
【０１０４】
当業者により理解されるように、本出願の化合物は、選択した投与経路に応じて様々な形態で対象に投与される。例えば、本出願の化合物は経口、吸入、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、腟内、貼付剤、ポンプ、局所または経皮投与により投与され、医薬組成物はそれに合うように処方される。いくつかの実施形態では、投与は周期的または連続送達のためのポンプにより実施される。好適な組成物の選択および調製のための従来の手順および材料成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０００−第２０版）および１９９９年に発行された米国薬局方：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。
【０１０５】
非経口投与は胃腸（ＧＩ）管以外の全身送達経路を含み、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内（例えば、エアロゾルの使用による）、くも膜下腔内、直腸および局所（貼付剤または他の経皮送達装置の使用を含む）投与方法を含む。非経口投与は、選択した期間にわたる持続注入により行ってもよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、例えば、不活性希釈剤と共にまたは吸収できる食用担体と共に経口投与され、またはハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入され、または錠剤に圧縮され、または直接、食事用食品と組み合わされる。いくつかの実施形態では、化合物は賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、カプレット、ペレット、顆粒、ロゼンジ、チューインガム、粉末、シロップ、エリキシル剤、ウエハース、水溶液および懸濁液、などの形態で使用される。錠剤の場合、使用される担体としては、ラクトース、コーンスターチ、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容可能な賦形剤としては、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。いくつかの実施形態では、錠剤は当技術分野でよく知られた方法によりコートされる。経口投与のための錠剤、カプセル、カプレット、ペレットまたは顆粒の場合、活性材料成分の放出を制御するように設計されたｐＨ感受性腸溶コーティング、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ（商標）が任意で使用される。経口剤形はまた、放出調節、例えば、即時放出および時限放出製剤を含む。放出調節製剤の例としては、例えば、コーティング錠、浸透圧送達装置、コートカプセル、マイクロカプセル化ミクロスフェア、例えば、分子ふるい型粒子のような凝集粒子、または、繊維パケット中で凝集または保持される微細中空透過性繊維束、もしくは細断中空透過性繊維の形態で使用される、例えば、徐放（ＳＲ）、持続放出（ＥＲ、ＸＲ、またはＸＬ）、時間放出または時限放出、制御放出（ＣＲ）、または連続放出物（ＣＲまたはＣｏｎｔｉｎ）が挙げられる。時限放出組成物は、例えばリポソームまたは例えばマイクロカプセル化、複数コーティング等によるなどの、活性化合物が差次的に分解可能なコーティングで保護されるものとして処方される。リポソーム送達系としては、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多重膜小胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成される。カプセル形態での経口投与のために、有用な担体または希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり、またはそれらは好適には、使用前に水または他の好適なビヒクルと構成するための乾燥生成物として提供される。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口投与される場合、本出願の化合物は好適には、乳化および／または懸濁剤と組み合わされる油相中に懸濁または溶解される。必要に応じ、特定の甘味および／または香味および／または着色剤が添加される。経口投与のためのそのような液体調製物は従来の手段により、薬学的に許容可能な添加物、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、ならびに保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）を用いて調製される。有用な希釈剤としては、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０８】
本出願の化合物を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射用製品の調製のために使用することもまた可能である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は非経口的に投与される。例えば、本出願の化合物の溶液は、好適にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合された水中で調製される。いくつかの実施形態では、分散物が、アルコールを有するまたは有さない、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびそれらの混合物中および油中で調製される。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。当業者であれば、好適な製剤の調製の方法を解るであろう。非経口投与では、本出願の化合物の無菌溶液が通常調製され、適宜、溶液のｐＨが調整され、緩衝される。静脈内用途では、溶質の総濃度は調製物を等張にするように制御されるべきである。眼内投与では、軟膏剤または滴下可能液は、例えば、当技術分野で知られている眼内送達系、例えば、アプリケーターまたは点眼器により送達される。いくつかの実施形態では、このような組成物は、粘液模倣物、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコール、保存剤、例えば、ソルビン酸、ＥＤＴＡまたはベンジルクロムクロリド、および通常量の希釈剤または担体を含む。肺投与のためには、希釈剤または担体は、エアロゾルの形成を可能にするのに適切となるように選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、従来のカテーテル法技術または注入の使用を含む、注射による非経口投与のために処方される。注射用製剤は、例えば、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数投与容器で、添加された保存剤と共に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は油性または水性ビークル中での無菌懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとり、配合剤、例えば懸濁、安定および／または分散剤を含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射可能な程度の流体でなければならない。あるいは、本出願の化合物は好適には、使用前の、好適なビークル、例えば、無菌の発熱性物質非含有の水を用いる再構成のための無菌粉末形態である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、経鼻投与のための組成物は便宜上、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方される。鼻腔内投与または吸入による投与のために、本出願の化合物は、便宜上、患者により圧迫され、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液、乾燥粉末製剤または懸濁液の形態で、または加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として送達される。エアロゾル製剤は典型的には、生理的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、密閉容器中無菌形態で単回または複数回投与量で提供され、これは、例えば、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとる。あるいは、密閉容器は、単一分注装置、例えば単回投与経鼻吸入器または使用後の廃棄が意図される計量弁が取り付けられたエアロゾルディスペンサーである。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、例えば、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロヒドロカーボンなどの有機噴射剤である噴射剤を含む。好適な噴射剤としてはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素または別の好適なガスが挙げられるが、それらに限定されない。加圧エアロゾルの場合、投与単位は好適には、計量された量を送達させるために弁を備えることにより決定される。いくつかの実施形態では、加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。吸入器または吹送器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、例えば、本出願の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースの粉末混合物を含んで処方される。エアロゾル剤形はまた、ポンプアトマイザの形態をとることができる。
【０１１２】
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ剤が挙げられ、この場合、本出願の化合物は、糖、アラビアゴム、トラガント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に処方される。直腸投与のための組成物は、便宜上、カカオバターなどの従来の坐薬ベースを含む坐薬の形態である。
【０１１３】
本出願の化合物の坐薬形態は腟内、尿道および直腸投与に有用である。このような坐薬は一般に、室温では固体であるが体温では融解する物質の混合物で構築される。このようなビークルを作製するために一般的に使用される物質としては、カカオ脂（カカオバターとしても知られている）、グリセリンゼラチン、他のグリセリド、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、坐薬剤形のさらなる考察のためには、下記を参照されたい：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０  ｐｐ．１５３０−１５３３。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、標的化可能薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わされる。そのようなポリマーとしては、例えば、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−ポリリジン（パルミトイル残基で置換される）が挙げられる。さらに、いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマークラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと組み合わされる。
【０１１５】
その薬学的に許容可能な塩および／または溶媒和物を含む本出願の化合物は適宜、それら自体で使用されるが、本出願の１種または複数の化合物（有効成分）が薬学的に許容可能な担体と混合される医薬組成物の形態で通常投与される。投与方法に応じて、医薬組成物は、約０．０５ｗｔ％〜約９９ｗｔ％または約０．１０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、の有効成分、および約１ｗｔ％〜約９９．９５ｗｔ％または約３０ｗｔ％〜約９９．９０ｗｔ％の薬学的に許容可能な担体を含み、全ての重量パーセンテージは合計組成物を基準にする。
【０１１６】
本出願の化合物は単独で、またはＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるもしくは治療可能な疾患、障害または状態、および本明細書で開示の化合物などの、ＷＤＲ５阻害剤で治療可能なものを治療するのに有用な他の既知の薬剤と組み合わせて使用される。ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療するのに有用な他の作用物質と組み合わせて使用される場合、それは本出願の化合物がそれらの薬剤と同時に投与される１つの実施形態である。本明細書では、２つの物質の対象への「同時投与」は、両方が個体中で同時に活性であるように、２つの物質の各々を投与することを意味する。投与の正確な詳細は２つの物質の、互いの存在下での薬物動態に依存し、２つの物質を相互に数時間以内に投与すること、または、薬物動態が好適である場合、１つの物質を他方の投与の２４時間内にさらに投与することを含み得る。好適な投与計画の設計は当業者にとっては定型業務である。特定の実施形態では、２つの物質は実質的に同時に、すなわち、互いの数分以内に、または両方の物質を含む単一組成物で投与される。薬剤の組み合わせが非同時様式で対象に投与されることは、本出願のさらなる実施形態である。ある実施形態では、本出願の化合物は、別の治療薬と、別個の単位剤形で同時にまたは順次に、あるいは一緒に単一単位剤形で投与される。したがって、本出願は、本出願の１種または複数の化合物、追加の治療薬、および薬学的に許容可能な担体を含む単一単位剤形を提供する。
【０１１７】
本出願の化合物の投与量は、多くの因子、例えば、化合物の薬力学的特性、投与方法、レシピエントの年齢、健康および体重、症状の性質および程度、治療の頻度および併用療法（もしあれば）の種類、および治療される対象における化合物のクリアランス速度により変化する。当業者は、上記因子に基づいて、適切な投与量を決定できる。いくつかの実施形態では、本出願の化合物は最初、必要に応じて、臨床反応に応じて調整される好適な投与量で投与される。投与量は一般に、本出願の化合物の血清レベルを約０．０１μｇ／ｃｃ〜約１０００μｇ／ｃｃ、または約０．１μｇ／ｃｃ〜約１００μｇ／ｃｃで維持するように選択される。代表例として、本出願の１種または複数の化合物の経口投与量は、成人では約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、好適には約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、より好適には約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲である。非経口投与では、代表的な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。経口投与では、代表的な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。坐薬形態の投与では、代表的な量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。本出願の一実施形態では、組成物は経口投与のために処方され、１種または複数の化合物は、好適には、錠剤当たり０．２５、０．５、０．７５、１．０、５．０、１０．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００．０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態である。本出願の実施形態では、本出願の１種または複数の化合物は１日、１週間または１ヶ月に１回の用量で投与され、または総１日用量が１日２、３または４回用量に分割される。
【０１１８】
以上において、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語はまた、１種または複数の化合物が参照される実施形態を含む。
【０１１９】
ＩＩＩ．本出願の方法および使用
治療方法および使用
本出願の化合物は、ＷＤＲ５のＭＬＬ１への結合の阻害剤であることが示された。
【０１２０】
したがって、本出願は、本出願の１種または複数の化合物の有効量を細胞に投与することを含む、生体試料または患者のいずれかにおける、細胞中でのＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するための方法を含む。本出願はまた、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合の阻害のための本出願の１種または複数の化合物の使用、ならびに、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合の阻害のための薬剤の調製のための本出願の１種または複数の化合物の使用を含む。本出願は細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害するために使用するための本出願の１種または複数の化合物をさらに含む。
【０１２１】
全ての態様において、ＷＤＲ５に対する結合パートナーはＭＬＬ１、またはその一部であることは、本出願の１つの実施形態である。いくつかの実施形態では、ＷＤＲ５に対する結合パートナーは、ＭＬＬ１タンパク質中のＳＥＴドメインに隣接するアミノ酸残基３７６２〜３７７３からなる、ＷＤＲ５相互作用（ＷＩＮ）モチーフである［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３（４７）：３２１５８−３２１６１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８，２８３（５０）：３５２５８−３５２６４］。
【０１２２】
本出願の化合物はＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合を阻害できることが示されているので、本出願の化合物は、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そのため、本出願の化合物は薬物として有用である。したがって、本出願は、薬物として使用するための本出願の化合物を含む。
【０１２３】
本出願はまた、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療する方法を含み、方法は、治療的有効量の本出願の１種または複数の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本出願はまた、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療するための本出願の１種または複数の化合物の使用、ならびに、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療するための薬剤の調製のための本出願の１種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療に使用するための、本出願の１種または複数の化合物をさらに含む。
【０１２４】
ある実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は新生物障害である。したがって、本出願はまた、本出願の１種または複数の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、新生物障害を治療する方法を含む。本出願はまた、新生物障害の治療のための、本出願の１種または複数の化合物の使用、ならびに、新生物障害の治療のための薬剤の調製のための本出願の１種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、新生物障害の治療に使用するための、本出願の１種または複数の化合物をさらに含む。ある実施形態では、治療は、そのような治療が必要な対象において、新生物障害の少なくとも１つの症状を寛解させるために、例えば、特に、細胞増殖の低減または腫瘍体積の低減に有効な量である。
【０１２５】
本出願の別の実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は癌である。したがって、本出願はまた、治療的有効量の、本出願の１種または複数の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法を含む。本出願はまた、癌の治療のための本出願の１種または複数の化合物の使用、ならびに、癌の治療のための薬剤の調製のための本出願の１種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、癌の治療において、使用するための、本出願の１種または複数の化合物をさらに含む。ある実施形態では、化合物は、癌についての素因を有する哺乳類などの対象に癌の防止のために投与される。
【０１２６】
ある実施形態では、限定されないが、癌は下記から選択される：急性リンパ性白血病、成人、急性リンパ性白血病、小児、急性骨髄性白血病、成人、副腎皮質がん、副腎皮質がん、小児、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、小児小脳、星状細胞腫、小児脳、胆管癌、肝外、膀胱癌、膀胱癌、小児、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、小児、脳腫瘍、成人、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児、脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児、脳腫瘍、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児、脳腫瘍、上衣腫、小児、脳腫瘍、髄芽腫、小児、脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児、脳腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、小児、脳腫瘍、小児（その他）、乳癌、乳癌および妊娠、乳癌、小児、乳癌、男性、気管支腺腫／カルチノイド、小児、カルチノイド腫瘍、小児、カルチノイド腫瘍、胃腸、癌腫、副腎皮質、癌腫、島細胞、原発不明の癌腫、中枢神経系リンパ腫、原発、小脳星状細胞腫、小児、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、腱鞘の明細胞肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、小児、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、小児、上皮癌、卵巣、食道癌、食道癌、小児、腫瘍のユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍、小児、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼球内黒色腫、眼癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃部（胃）癌、胃部（胃）癌、小児、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児、胚細胞腫瘍、性腺外、胚細胞腫瘍、卵巣、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、小児脳幹、神経膠腫、小児視覚路および視床下部、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、成人（原発）、肝細胞（肝臓）癌、小児（原発）、ホジキンリンパ腫、成人、ホジキンリンパ腫、小児、妊娠中のホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視覚路神経膠腫、小児、眼球内黒色腫、島細胞がん（膵島）、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、喉頭癌、小児、白血病、急性リンパ芽球性、成人、白血病、急性リンパ芽球性、小児、白血病、急性骨髄性、成人、白血病、急性骨髄性、小児、白血病、慢性リンパ球性、白血病、慢性骨髄性、白血病、ヘアリー細胞、口唇および口腔癌、肝臓癌、成人（原発）、肝臓癌、小児（原発）、肺癌、非小細胞、肺癌、小細胞、リンパ芽球性白血病、成人急性、リンパ芽球性白血病、小児急性、リンパ性白血病、慢性、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連、リンパ腫、中枢神経系（原発）、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、リンパ腫、ホジキン、成人、リンパ腫、ホジキン、小児、リンパ腫、妊娠中ホジキン、リンパ腫、非ホジキン、成人、リンパ腫、非ホジキン、小児、リンパ腫、妊娠中非ホジキン、リンパ腫、原発中枢神経系、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、悪性中皮腫、成人、悪性中皮腫、小児、悪性胸腺腫、髄芽腫、小児、メラノーマ、メラノーマ、眼内、メルケル細胞癌、中皮腫、悪性、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、小児、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、慢性、骨髄性白血病、小児急性、骨髄腫、多発性、骨髄増殖性疾患、慢性、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、上咽頭癌、小児、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、成人、非ホジキンリンパ腫、小児、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、小児、口腔および口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、小児、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、小児、膵臓癌、島細胞、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、妊娠およびホジキンリンパ腫、妊娠および非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発肝臓癌、成人、原発肝臓癌、小児、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎細胞癌、小児、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、小児、唾液腺癌、唾液腺癌、小児、肉腫、腫瘍のユーイングファミリー、肉腫、カポジ、肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫、肉腫、横紋筋肉腫、小児、肉腫、軟部組織、成人、肉腫、軟部組織、小児、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚癌、小児、皮膚癌（メラノーマ）、皮膚がん、メルケル細胞、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、成人、軟部組織肉腫、小児、原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性、胃部（胃）癌、胃部（胃）癌、小児、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児、Ｔ−細胞リンパ腫、皮膚、精巣癌、胸腺腫、小児、胸腺腫、悪性、甲状腺癌、甲状腺癌、小児、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、妊娠性、小児の原発不明部位癌、小児の珍しい癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮肉腫、腟癌、視覚路および視床下部神経膠腫、小児、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍。上述の癌の転移もまた、本明細書で記載される方法にしたがい治療できる。
【０１２７】
ある実施形態では、癌は固形癌および白血病から選択される。別の実施形態では、癌は白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＭＬＬ−融合リンパ腫、原発性浸出液白血病および多発性骨髄腫から選択される。本出願のさらなる実施形態では、癌は白血病、メラノーマ、肺癌、膀胱癌、結腸癌、脳癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、神経芽細胞腫および腎臓癌から選択される。さらなる実施形態では、癌は白血病、膀胱癌、脳癌、前立腺癌、および神経芽細胞腫から選択される。さらなる実施形態では、癌は、膀胱癌、神経膠腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＭＹＣＮ−増幅神経芽細胞腫から選択される。
【０１２８】
ある実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は、ＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に影響される無制御なおよび／または異常な細胞活性と関連する疾患、障害または状態である。別の実施形態では、ＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に影響される無制御なおよび／または異常な細胞活性は、細胞における増殖性活性である。したがって、本出願はまた、有効量の、本出願の１種または複数の化合物を細胞に投与することを含む、細胞における増殖性活性を阻害する方法を含む。本出願はまた、細胞における増殖性活性の阻害のための、本出願の１種または複数の化合物の使用、ならびに、細胞における増殖性活性の阻害のための薬剤の調製のための本出願の１種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、細胞における増殖性活性の阻害において使用するための本出願の１種または複数の化合物をさらに含む。
【０１２９】
本出願はまた、有効量の、本出願の１種または複数の化合物を細胞に投与することを含む、生体試料または対象のいずれかにおいて、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介される無制御および／または異常細胞活性を阻害する方法を含む。本出願はまた、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介される無制御なおよび／または異常な細胞活性の阻害のための本出願の１種または複数の化合物の使用、ならびに、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介される無制御なおよび／または異常な細胞活性の阻害のための薬剤の調製のための本出願の１種または複数の化合物の使用を含む。本出願は、細胞におけるＷＤＲ５のその結合パートナーへの結合により直接的または間接的に媒介される無制御なおよび／または異常な細胞活性の阻害に使用するための本出願の１種または複数の化合物をさらに含む。
【０１３０】
さらなる実施形態では、本出願はまた、本出願の１種または複数の化合物の治療的有効量を、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療に有用な別の公知の作用物質と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態を治療する方法を含む。本出願はまた、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療のための、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態の治療に有用な公知の作用物質と組み合わせた、本出願の１種または複数の化合物の使用を含む。
【０１３１】
さらなる実施形態では、ＷＤＲ５タンパク質とその結合パートナーの間の結合の阻害により媒介されるまたは治療可能な疾患、障害または状態は癌であり、本出願の１種または複数の化合物は、１つまたは複数の追加の癌治療と組み合わせて投与される。別の実施形態では、追加の癌治療は放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法および小分子療法、例えばチロシン−キナーゼ阻害剤、免疫療法、ホルモン療法および抗血管新生療法から選択される。
【０１３２】
本出願の化合物の調製方法
本出願の化合物は、当該技術分野において既知の、例えば、本明細書の実施例に記載の方法を用いて調製され得る。
【０１３３】
スキーム１は、本出願の化合物への経路の一実施形態を示し、この経路では、鈴木または関連カップリングが化合物Ａに対し実施され、式Ｉの化合物が得られる。
スキーム１
【化２１】
2020532561.tif 000047
【０１３４】
式Ａの化合物は、例えば、商業的に入手できる４−ブロモ−１，３，５−トリフルオロベンゼン（Ｘ１＝ＣＨ）、または３−ブロモ−２，４，６−トリフルオロピリジン（Ｘ１＝Ｎ）、すなわち、スキーム２に示す式Ｂの化合物から得られる。したがって式Ｂの化合物をニトロ化して式Ｃの化合物を得る。式Ｃの化合物を塩基性条件下で式Ｄの化合物と反応させて、式Ｅの化合物を得る。式Ｅの化合物をメチル化して、式Ｆの化合物を得て、次にこれを還元して式Ｇの化合物を得る。式Ｇの化合物を標準的アミド結合形成条件下で式Ｈの化合物と反応させて、式Ａの化合物を得る。
スキーム２
【化２２】
2020532561.tif 000048
【０１３５】
当業者なら、中央芳香族コア（例えば、式Ｂの化合物）上へのＣｙ１、ピペリジンおよびカルボキシレート基の添加順序は、例えば、それぞれのＣｙ１、ピペリジンおよびカルボキシレート基上の置換基の反応性に応じて変化し得ることを理解するであろう。従って、Ｃｙ１基が最初に組み込まれ、続いて、ピペラジン基、次にカルボキシレート基が組み込まれる。あるいは、ピペラジン基が最初に組み込まれ、続いて、Ｃｙ１およびカルボキシレート基が組み込まれる。
【０１３６】
本明細書で記載される合成方法およびプロセスを通して、適切な場合には、好適な保護基が、様々な反応物および中間体に、当業者により容易に理解される方式で付加され、その後除去されることが理解されるべきである。そのような保護基を使用するための従来の手順、ならびに、好適な保護基の例は、例えば、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載される。化学的操作による別の基または置換基への基または置換基の変換は、最終生成物に向かう合成経路上の任意の中間体または最終生成物に対し実施できることもまた理解されるべきであり、この場合、可能な変換方式は、その段階で分子が有する他の官能基の変換に使用される条件または試薬に対する固有の不適合性によってのみ制限される。そのような固有の不適合性、ならびに適切な変換および合成ステップを好適な順で実施することによるそれらを回避する方法は当業者に容易に理解されよう。変換の例は本明細書で提供され、記載される変換は、変換が例示される一般的な基または置換基にのみ制限されるものではないことが理解されるべきである。他の好適な変換の言及および記載は、"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ"  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）で与えられる。他の好適な反応の参考文献および記載は有機化学の教科書、例えば、"Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ｍａｒｃｈ，第４版  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）または"Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に記載されている。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転プレートによる順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液−液または固−液抽出が挙げられ、これらは、当業者により容易に理解されるであろう。
【０１３７】
実施例
下記非限定的な実施例は、本出願を例証するものである。
【０１３８】
Ａ．一般的方法
例示的化合物を、本明細書で記載される方法、または当技術分野で知られている他の方法を用いて合成した。他に断らない限り、試薬および溶媒を市販の業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋ、Ｂｅｐｈａｒｍ、およびＪ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ）から入手した。
【０１３９】
化合物および／または中間体の特性解析を、ＳＱ（シングル四重極）ＭＳおよびフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を備えた、Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実施した。分析カラムは逆相Ａｃｑｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）であった。勾配溶出を用い（流速０．４ｍＬ／分）、通常は移動相：水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）で開始した。９５％溶媒Ａから開始して１．８分で５％までの勾配、０．５分間保持し、０．５分で９５％に戻り、カラムを０．５分間平衡化。化合物を２２０または２５４ｎｍのいずれかでの紫外光（ＵＶ）吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から入手した。
【０１４０】
場合によっては、純度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、ガラスまたはプラスチック裏貼りシリカゲルプレート、例えば、Ｂａｋｅｒ−ＦｌｅｘシリカゲルＩＢ２−Ｆフレキシブルシートを使用して評価した。ＴＬＣ結果は、紫外光下で、またはよく知られたヨウ素蒸気および他の様々な染色技術を使用することにより視覚的に容易に検出された。
【０１４１】
化合物および／または中間体を、ＬＣＭＳにより特性解析した。実験条件は、次の通りである。低および高分解能質量スペクトルをＬＣ／ＭＳシステム上でエレクトロスプレーイオン化法を用いて、下記構成の一連の装置で取得した：低分解能−ＳＱ（シングル四重極）ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム；３１００（シングル四重極）ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  Ｈ−Ｃｌａｓｓシステム。高分解能−Ｓｙｎａｐｔ  Ｘｅｖｏ  ＱＴｏｆを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＩＩシステムおよび大気圧イオン源を有するＳｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ  ＱＴｏｆ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＩＩシステム。［Ｍ＋Ｈ］は化学種のプロトン化された分子イオンを指す。
【０１４２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下にて、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で実施した。特に指示がない限り、スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒化学シフトを基準とした。本出願の化合物を、下記のスキームで概要を述べた手順に従って、従来の化学合成法で調製した。本出願で記載のプロセスのための出発材料は、既知であるか、または商業的に入手できる化学薬品から従来の方法により容易に調製し得る。
【０１４３】
Ｂ．化合物の合成
実施例１：Ｎ−（３−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２３】
2020532561.tif 000049
ステップ１：２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン
【化２４】
2020532561.tif 000050
Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロベンゼン（２５ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、０℃に冷却し、ＨＮＯ３（１０６ｍＬ）を滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続けて、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２８ｇ、９２．４％収率）を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ２５４．０１。
【０１４４】
ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン
【化２５】
2020532561.tif 000051
エタノール（５６０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２８ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０ｍＬ、３２９．４ｍｍｏｌ、３当量）、続けて、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（１５ｇ、１３１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析は、極性スポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ＤＣＭ中の５％メタノールを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン（２８．５ｇ、７４％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１５。
【０１４５】
ステップ３：（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１，２，６−トリメチルピペラジン
【化２６】
2020532561.tif 000052
ＤＣＭ（５３０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン（５３ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ、１当量）のの撹拌溶液を、０℃に冷却し、３７％のＨＣＨＯ（６３．５ｍＬ、６０７．４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を、０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（１９ｇ、３０３．７ｍｍｏｌ、２当量）を何度かに分けて加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により精製して、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１，２，６−トリメチルピペラジン（２５ｇ、４５．４５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．４３。
【０１４６】
ステップ４：３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン
【化２７】
2020532561.tif 000053
エタノール：Ｈ２Ｏ（８２ｍＬ：１１ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１，２，６−トリメチルピペラジン（５．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３．２４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、４当量）、続けて、Ｆｅ粉末（３．３８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製して、３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（２．６ｇ、５２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．４１。
【０１４７】
ステップ５：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２８】
2020532561.tif 000054
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５９５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２．１当量）を充填した５０ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、塩化チオニル（１．８３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した。溶媒を留去して、淡黄色油を得て、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解した。３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４２０ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）を１度に添加し、続けて、ＥＴ３Ｎ（０．７０ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗赤色溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基化後、これをＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、薄紅色がかった白色発泡体を得た。次に、上記固体およびＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（３０９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で６時間マイクロ波加熱した。６０℃のロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物を飽和ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で処理した。室温で１０分間撹拌後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮して褐色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）で精製して、標記化合物をペールベージュ色固体（５１２ｍｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．３。
【０１４８】
ステップ６：Ｎ−（３−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化２９】
2020532561.tif 000055
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を充填した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（３ｍＬ）、続けて、１ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波装置で１１０℃にて２時間照射し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇカラム、勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１５％）により精製して、標記化合物を褐色固体（４８．７ｍｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．３。
【０１４９】
実施例２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化３０】
2020532561.tif 000056
標記化合物（白色固体、３４．８ｍｇ、５７％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（４−モルホリノ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０８．３。
【０１５０】
実施例３：Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−４−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３１】
2020532561.tif 000057
標記化合物（白色固体、２６．２ｍｇ、５５％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９２．４．
【０１５１】
実施例４：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３２】
2020532561.tif 000058
標記化合物（白色固体、８．１ｍｇ、１６％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０７．４。
【０１５２】
実施例５：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４’−モルホリノ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３３】
2020532561.tif 000059
標記化合物（白色固体、３２．７ｍｇ、６７％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および４−（モルホリノ）フェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０６．５。
【０１５３】
実施例６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2020532561.tif 000060
標記化合物（白色固体、２７．８ｍｇ、５７％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９６．４。
【０１５４】
実施例７：Ｎ−（４’−（シクロプロピルメトキシ）−２，６−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３５】
2020532561.tif 000061
標記化合物（白色固体、２７．７ｍｇ、５８％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および４−（シクロプロピルメトキシ）フェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９１．４。
【０１５５】
実施例８：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３６】
2020532561.tif 000062
標記化合物（白色固体、２７．６ｍｇ、５３％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．４。
【０１５６】
実施例９：６−オキソ−Ｎ−（２，３’，６−トリフルオロ−４’−モルホリノ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３７】
2020532561.tif 000063
標記化合物（白色固体、３０．３ｍｇ、６０％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−モルホリノフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２４．３。
【０１５７】
実施例１０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ギ酸塩
【化３８】
2020532561.tif 000064
３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（３３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（４−モルホリノ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８モル％）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（８ｍＬ）、続けて、Ｋ３ＰＯ４の１Ｍ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２でパージし、１１０℃で３時間マイクロ波照射した。有機層を分離後、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、暗緑色の固体を得て、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でよく濯ぎ、減圧下で乾燥して、２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリンを褐色固体（３７４ｍｇ、９６．２３％純度基準で８６％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．５。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）および分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をベージュ色固体（ギ酸塩、２２．１ｍｇ、３４％）として得た。
【０１５８】
実施例１１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３９】
2020532561.tif 000065
ステップ１：２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン
【化４０】
2020532561.tif 000066
３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（３３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１で記載の調製物）、２−（４−モルホリノ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（４３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、８モル％）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（８ｍＬ）、続けて、Ｋ３ＰＯ４の１Ｍ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２でパージし、マイクロ波装置中、１１０℃で３時間照射した。有機層を分離後、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、暗緑色の固体を得て、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。減圧下での乾燥により、生成物を褐色固体（９６．２％純度基準で８６％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．４５。
【０１５９】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化４１】
2020532561.tif 000067
１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（０．５８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱し、留去して淡黄色油を得て、これは固化して白色固体になった。これを、２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、続けて、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた赤／褐色溶液を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌後、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）で精製して、ベージュ色の結晶質固体（６０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２２．４。
【０１６０】
実施例１２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・ギ酸塩
【化４２】
2020532561.tif 000068
ステップ１：（Ｓ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸
【化４３】
2020532561.tif 000069
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（６２６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルモルホリン（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物（濁った懸濁液、決して透明にはならなかった）を８０℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去して黄色固体を得て、これを高真空下で乾燥して、粗製（Ｓ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸を黄色固体（１．０９２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、完全変換を仮定して８０％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２４．３。
【０１６１】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化４４】
2020532561.tif 000070
１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、実施例１に記載の調製物）を充填した２５ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（１．０９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱し、留去して淡黄色油を得て、これは固化して白色固体になった。３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、続けて、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた赤／褐色溶液を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでシリカゲル上に充填し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇカラム、勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）で精製して、ベージュ色の結晶質固体（８０ｍｇ、９４．９１％純度基準で収率２８．３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３７．３。
【０１６２】
ステップ３：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・ギ酸塩
【化４５】
2020532561.tif 000071
標記化合物（ギ酸塩、灰色がかった白色固体、３１．１ｍｇ、６８％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、９４．９％純度、０．０７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順により調製した。
【０１６３】
実施例１３：イソプロピル  ５−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化４６】
2020532561.tif 000072
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン
【化４７】
2020532561.tif 000073
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（３４ｍＬ，２２７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（８５ｍＬ、２０７．９ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を滴加した。得られた反応混合物を３０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（４０ｇ、２０７．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のヨウ素（５５ｇ、２０７．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮し粗精製物を得て、これを、エタノール（１２０ｍＬ）から再結晶化して、５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン（５０ｇ、７５．４％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１５。
【０１６４】
ステップ２：５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化４８】
2020532561.tif 000074
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−ヨードピリジン（４０ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、メチル  ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（３２．１ｍＬ、２５２．５ｍｍｏｌ、２当量）、続けて、ＣｕＩ（４８．２ｇ、２５２．５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で６時間加熱した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、ｎ−ペンタン（２ｘ５００ｍＬ）、続けて、冷水（３ｘ１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下３０℃で濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１ｇ、６４％収率）を液体化合物として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．７；
【０１６５】
ステップ３：６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【化４９】
2020532561.tif 000075
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２０％ｎ−ブチルマグネシウムクロリド（６３ｍＬ、１２７．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４８ｍＬ、１１５．８ｍｍｏｌ、１当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を１０分間撹拌後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３０ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を粉砕ドライアイスでクエンチし、室温に温め、１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、極性スポットの形成を示した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）で酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗製化合物を得て、これを、ｎ−ペンタン（３０ｍＬ）から再結晶化し、高真空で乾燥して６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１４ｇ、５３．８％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２６．２９。
【０１６６】
ステップ４：メチル  ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート
【化５０】
2020532561.tif 000076
アセトン（５００ｍＬ）中の６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４１ｇ、１８２．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、０℃に冷却し、炭酸カリウム（３８ｇ、２７３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続けて、硫酸ジメチル（２６ｍＬ、２７３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得た。粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製して、メチル  ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート（３５ｇ、８０．４％収率）を液体として得た。ＬＣＭＳ:［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４０．３３。
【０１６７】
ステップ５：メチル  ４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート
【化５１】
2020532561.tif 000077
トルエン（１５０ｍＬ）中のメチル  ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネート（１５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳエタノール（５．５６ｍＬ、６２．７６ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸セシウム（６０．８ｇ、１８４．１ｍｍｏｌ、３当量）およびＢＩＮＡＰ（４．１２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた反応混合物を１５分間、窒素で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加え、混合物を１２０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し粗製化合物を得て、これを、石油エーテル中の０〜５％ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製して、メチル ４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（１５ｇ、７５％収率）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６。
【０１６８】
ステップ６：４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸
【化５２】
2020532561.tif 000078
ＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１７０ｍＬ：５５ｍＬ：７０ｍＬ）中のメチル  ４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（３３．２ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴ撹拌溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１７．３ｇ、４１３．６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、極性スポットの形成を示した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化した。得られた固体沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（２９ｇ、９１．４％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．１。
【０１６９】
ステップ７：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
【化５３】
2020532561.tif 000079
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４５ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ、５当量）、３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（１０．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１当量）、続けて、Ｔ３Ｐ（９６ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ、７当量）を加え、得られた反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールを溶出液として使用して、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、標記化合物（１１ｇ、５４．５％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２３．１３。
【０１７０】
ステップ８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化５４】
2020532561.tif 000080
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（４．０１ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で３．２５時間加熱した。その後、混合物をブライン（１０ｍＬ）および１０ｍＬのＥｔＯＡｃで分配し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（８ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮後、ｓｇｃを用いて、０〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出して精製し、Ｂｏｃ保護中間体を灰色がかった白色発泡体（３０３ｍｇ）として得た。ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のこの材料の溶液に室温で加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｐｏｒａｐａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸ  ２０ｃｃ）を通過させた。ＭｅＯＨ中の３％ＮＨ３溶液を用いて、目的の生成物を灰色がかった白色固体の遊離塩基として溶出した（２２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．６。
【０１７１】
ステップ９：イソプロピル  ５−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化５５】
2020532561.tif 000081
ＤＣＭ（４ｍｌ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍｌ、０．１０７ｍｍｏｌ）を室温で、イソプロピルクロロホルメート（０．０５０ｍｌ、０．０５０ｍｍｏｌ）に１０分間かけて滴加した。約５分後、混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の間で分配し、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、セライト上で濃縮し、０〜５％ＭｅＯＨおよび０〜０．５％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２５ｍｇ、７３％収率）として単離した。
【０１７２】
実施例１４：１−メチルシクロブチル  ５−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化５６】
2020532561.tif 000082
実施例１、ステップ６に記載の手順に従って調製した、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロブチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（２８．００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．５ｍｌ）、続けて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．９８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱ブロック中、９０℃で約３０分間撹拌した。混合物を、セライトを用いて濃縮し、逆相ＡＣＮ／水により精製し、凍結乾燥して、目的の生成物（０．０２１ｍｍｏｌ、４７．６％収率）を淡黄色固体として得た。
【０１７３】
実施例１５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化５７】
2020532561.tif 000083
イソプロパノール（２ｍｌ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（３２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、実施例１３で記載のように調製）および２−ブロモピリミジン９５％（１１．９３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を濃縮し、逆相ＡＣＮ／水により精製して、標記化合物（０．０３８ｍｍｏｌ、７５％収率）を淡黄色粉末として得た。
【０１７４】
実施例１６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ギ酸塩
【化５８】
2020532561.tif 000084
ステップ１：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化５９】
2020532561.tif 000085
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、得られた混合物を室温で５分間攪拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）で精製して、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを淡褐色固体（２４０ｍｇ、９２．２％純度を基準にして８４％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．３。
【０１７５】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ギ酸塩
【化６０】
2020532561.tif 000086
標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色固体、２８．０ｍｇ、４２％）を、粗製（Ｓ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌｘ２）およびＮ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、９２．２％純度、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の方法に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２３．４．
【０１７６】
実施例１７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・ギ酸塩
【化６１】
2020532561.tif 000087
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・ギ酸塩
【化６２】
2020532561.tif 000088
１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬのＲＢＦに、塩化チオニル（１．０９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱し、留去して淡黄色油を得て、これは固化して白色固体になった。この材料を、３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、続けて、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた赤／褐色溶液を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間撹拌後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜１０％）で精製して、ベージュ色の結晶質固体（８０ｍｇ、９４．９％純度を基準にして２８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３７．３。
【０１７７】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・ギ酸塩
【化６３】
2020532561.tif 000089
標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色固体、２６．０ｍｇ、５４％）を、粗製（Ｒ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌｘ２）およびＮ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、９４．９％純度、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。
【０１７８】
実施例１８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ギ酸塩
【化６４】
2020532561.tif 000090
標記化合物（ギ酸塩、ライトベージュ色固体、１７．６ｍｇ、２６％）を、粗製（Ｒ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌｘ２）およびＮ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５７ｍｇ、９２．２％純度、０．１ｍｍｏｌ、実施例１６に従って調製）を用いて、実施例１、ステップ６に記載の手順に従い調製した。
【０１７９】
実施例１９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−ピバロイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６５】
2020532561.tif 000091
ピリジン（０．５ｍｌ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（４．７１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、２３℃で１５分間撹拌した。この材料をセライトに吸収させ、濃縮し、ＡＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、凍結乾燥後に目的の生成物（１２．５ｍｇ、４９．８％収率）を白色固体として得た。
【０１８０】
実施例２０：３，３−ジフルオロシクロブチル  ５−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化６６】
2020532561.tif 000092
手順は、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（１４．３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４に類似していた。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２７．５ｍｇ、８３％収率）として単離した。
【０１８１】
実施例２１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６７】
2020532561.tif 000093
ステップ１：５−ブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン
【化６８】
2020532561.tif 000094
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＴＭＳエタノール（１６．２３ｍｌ、１９４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（４．６８ｇ、１９５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン下、０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（２５ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その後、混合物をゆっくり温め、２４時間加熱還流した。ＴＬＣ分析は、１０％のＳＭと共に低極性スポットの形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍｌ）で抽出し、水（２ｘ２５０ｍｌ）、続けて、ブライン（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して粗生成物を得て、これを、溶出液として１００％石油エーテルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２６０〜４００メッシュ）により精製して、５−ブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン（２２ｇ、６４％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．８。
【０１８２】
ステップ２：５−ブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）イソニコチンアルデヒド
【化６９】
2020532561.tif 000095
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＤｉＰＡ（５．７６ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１５．２ｍｌ、３８．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を−７８℃で加えた。この混合物を３０分間にわたり−３０℃にした。新たに調製したＬＤＡに、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリジン（８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で加え、１時間維持した。その後、１０分にわたるＤＭＦ（２．３８ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）の滴加により混合物をクエンチした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製５−ブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）イソニコチンアルデヒド（７．８ｇ、８８．６％収率）を淡黄色液体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６。
【０１８３】
ステップ３：メチル  ４−ホルミル−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート
【化７０】
2020532561.tif 000096
メタノール（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）イソニコチンアルデヒド（７．８ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１０分間アルゴンで脱気した鋼製ボンベ中で、ＴＥＡ（３６．３５ｍｌ、２５９．１ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた後、Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．１１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を２５０ｐｓｉ（ＣＯガス）下、７０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析は、極性スポットの形成を示した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。この粗製化合物を、溶出液として石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル  ４−ホルミル−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（３．１ｇ、３９．７％）を淡黄色液体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．５。
【０１８４】
ステップ４：メチル  ４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート
【化７１】
2020532561.tif 000097
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のメチル  ４−ホルミル−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（６．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（５．２４ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、アルゴン下、−７８℃で加えた後、室温へゆっくり温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、低極性スポットの形成を示した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製メチル ４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（６ｇ、９２．９％収率）を淡黄色液体として得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＴＬＣ：石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．６。
【０１８５】
ステップ５：４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸
【化７２】
2020532561.tif 000098
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ：３０ｍＬ：１０ｍＬ）中のメチル  ４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチネート（６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．６６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。混合物を１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、極性スポットの形成を示した。溶媒を減圧下で留去し、反応混合物を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をペンタンで洗浄し、純粋な４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（４．５ｇ、７８．７％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．１。
【０１８６】
ステップ６：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
【化７３】
2020532561.tif 000099
ピリジン（１ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（２７０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物溶液（７４３ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で４０分間撹拌後、３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（２６０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中希釈溶液を加えた。その後、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。プロピルホスホン酸無水物（７４３ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）の追加の部分（３）を、生成物の完全変換が認められるまで連続的ＬＣＭＳ監視をしながら加えた。混合物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、氷冷Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）および水で後処理した。有機層を水で洗浄し、濃縮乾固した。逆相（ＡＣＮ／水）クロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（０．５４８ｍｍｏｌ、７０．５％収率）を褐色固体として得た。
【０１８７】
ステップ７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・ＴＦＡ塩
【化７４】
2020532561.tif 000100
１−ｂｏｃ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−ボロン酸、ピナコールエステル（２７６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３６０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２．１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に、水（２ｍＬ）中の三塩基性リン酸カリウム、試薬グレード、９８％以上（２５２ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５分間脱気し、マイクロ波中で１００℃で４５分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を濃縮し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水  １３ｇカラム、３０分溶出）で精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）−２，６−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（０．２４７ｍｍｏｌ、４１．５％収率）を褐色固体として得た。本材料を２ｍＬの１／１のＴＦＡ／ＤＣＭを用いて室温で２時間処理して、シリカゲルクロマトグラフィー後に、目的の生成物（０．１６８ｍｍｏｌ、２８．３％収率）を薄茶色固体として得た。
【０１８８】
ステップ８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７５】
2020532561.tif 000101
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、上記ステップ１で調製）、２−ブロモピリミジン（１０．７４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱ブロックを用いて１００℃で４５分間加熱した。混合物をセライトに吸収させ、濃縮し、逆相ＡＣＮ／水により精製して、目的の生成物（０．０２３ｍｍｏｌ、５０．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８６．５。
【０１８９】
実施例２２：１−メチルシクロブチル  ５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２，６−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化７６】
2020532561.tif 000102
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、実施例２１での調製物）、１−メチルシクロブチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（１１．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１４に類似の手順に採用して、目的の生成物（０．０２３ｍｍｏｌ、５１．０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２０．６。
【０１９０】
実施例２３：イソプロピル  ５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２，６−ジフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化７７】
2020532561.tif 000103
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド・ＴＦＡ塩（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、イソプロピルクロロホルメート （５．５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を用いて、実施例１９に類似の手順により、標記化合物（１０．７２μｍｏｌ、２３．８０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９４．６。
【０１９１】
実施例２４：６−オキソ−Ｎ−（２，３’，６−トリフルオロ−４’−（メチルカルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７８】
2020532561.tif 000104
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（３１．６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（５１．１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、小型マイクロ波バイアル中に入れた。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１．０００ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌し、続けて、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．６８ｍｇ、８．０２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間加熱した。混合物をセライト上に充填し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８  １３．３ｇカートリッジ  溶出液：１０％、１０〜１００％、その後、１００％ＡｃＣＮ／水）で精製して、中間体（４３．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。この材料をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下、蒸発させた。残留物を若干のアセトニトリルに溶解し、若干の水を加えた。それを凍結した後、凍結乾燥して生成物（５３ｍｇ、９７％収率）を白色の綿毛状粉末として得た。
【０１９２】
実施例２５：Ｎ−（４’−カルバモイル−２，３’，６−トリフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７９】
2020532561.tif 000105
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４−カルバモイル−３−フルオロフェニルボロン酸、９６％（２９．３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（５１．１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、小型マイクロ波バイアル中に入れた。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１．０ｍｌ）を加えた後、混合物を室温で撹拌した。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．６８ｍｇ、８．０２μｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２でパージした後、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中で１００℃で１時間加熱した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８  １３．３ｇカートリッジ  溶出液：１０％、１０〜１００％、その後、１００％ＡｃＣＮ／水）で精製し、シリルオキシ中間体（４２ｍｇ）をベージュ色の発泡固体として得た。この材料をＤＣＭ（１．５ｍｌ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。前の実施例で記載の方法を用いた単離により、標記化合物（４８．２ｍｇ、９２％収率）を淡紫色の綿毛状粉末として得た。
【０１９３】
実施例２６：Ｎ−（４’−カルバモイル−２，２’，３’，６−テトラフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８０】
2020532561.tif 000106
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ベンズアミド（６９．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（５１．１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、小型マイクロ波バイアル中に入れた。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１．０ｍｌ）を加えた後、混合物を周囲温度で撹拌した。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．６８ｍｇ、８．０２μｍｏｌ）を加え、反応容器をＮ２でパージした後、バイアルを密封した。その後、それを１００℃で１時間マイクロ波加熱した。実施例２５に類似の方法を用いて単離した、シリルオキシ中間体（４２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、その後、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を、６２℃で約４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をアセトニトリル−水混合物に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物（ＴＦＡ塩）を灰色がかった白色の固体（３９．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、９７％収率）として得た；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６００。
【０１９４】
実施例２７：６−オキソ−Ｎ−（２，２’，３’，６−テトラフルオロ−４’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８１】
2020532561.tif 000107
Ｎ−（２，２’，３’，６−テトラフルオロ−４’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１３．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、実施例２６の中間体として得られたもの）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した後、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をアセトニトリル−水混合物に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物（ＴＦＡ塩）を白色の綿毛状粉末（１１．３ｍｇ、７６％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７１２。
【０１９５】
実施例２８：Ｎ−（３’−カルバモイル−２，４’，６−トリフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８２】
2020532561.tif 000108
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、および３−カルバモイル−４−フルオロフェニルボロン酸、９７％（３１．１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に類似の手順により、シリルオキシ中間体（３２．７ｍｇ）を得た。実施例２５に記載の方法に類似の方式でＴＦＡでの脱保護により、標記化合物を灰色がかった白色の綿毛状粉末（３５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、９６％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８２。
【０１９６】
実施例２９：６−オキソ−Ｎ−（２，４’，６−トリフルオロ−３’−（メチルカルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８３】
2020532561.tif 000109
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル−５−ボロノ−２−フルオロベンズアミド（３３．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に類似の手順により、シリルオキシ中間体（４７ｍｇ）を得た。実施例２５に記載のＴＦＡによる脱保護および精製により、標記化合物を灰色がかった白色の綿毛状粉末（５０．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、７９％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９６。
【０１９７】
実施例３０：Ｎ−（５’−カルバモイル−２，２’，４’，６−テトラフルオロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８４】
2020532561.tif 000110
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ベンズアミド（６７．２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５に類似の手順により、中間体Ｎ−（２，２’，４’，６−テトラフルオロ−５’−（（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）カルバモイル）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を得た。この材料をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を６２℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物をアセトニトリル−水混合物に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物（ＴＦＡ塩）を灰色がかった綿毛状固体（５．７ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ、最終ステップで８８％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６００。
【０１９８】
実施例３１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド・ギ酸塩
【化８５】
2020532561.tif 000111
ピリジン（０．２ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ安息香酸（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃で１５分攪拌した後、２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。それを８０℃で３０分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチ後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物を３滴のギ酸と共にＤＭＳＯ（２ｍＬ）に再溶解した。これを濾過し、Ｗａｔｅｒｓの分取ＨＰＬＣ、カラムＸＳｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μＭ、１９ｘ１００ｍｍ（カラム１）を用いて精製した。純粋な生成物を示す画分の濃縮から得られた残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２滴のギ酸で処理し、濃縮し乾燥して白色固体を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１９．３。
【０１９９】
実施例３２：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロベンズアミド・ギ酸塩
【化８６】
2020532561.tif 000112
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間、マイクロ波加熱した。上記混合物に、（２Ｒ，６Ｓ）−４−（４−ブロモピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（２０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１ＭのＫ３ＰＯ４（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間マイクロ波加熱した。ブライン（１０ｍＬ）で希釈後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、バイオタージＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜２％）により精製して、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンを暗褐色発泡体（１１０ｍｇ、９０．３２％純度を基準に４６％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．３。標記化合物（ギ酸塩、ベージュ色の固体、３２．７ｍｇ、４０％）を、実施例３１に類似の手順で、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（５５ｍｇ、９０．３２％純度、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ安息香酸（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５．４。
【０２００】
実施例３３：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８７】
2020532561.tif 000113
ステップ１：２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン
【化８８】
2020532561.tif 000114
Ｈ２ＳＯ４（１０５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロベンゼン（２１ｇ、１００．０３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、０℃に冷却し、ＨＮＯ３（８４ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は「、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続けて、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮して２−ブロモ−１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２１ｇ、８２．３％収率）を黄色液体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．４。
【０２０１】
ステップ２：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン
【化８９】
2020532561.tif 000115
エタノール（４２０ｍＬ）中の１，３，５−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（２１ｇ、８２．３８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２．８６ｍＬ、２９６．０９ｍｍｏｌ、３当量）、続けて、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（９．８６ｇ、９８．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え。得られた反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ分析は、極性スポットの形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製化合物を、ＤＣＭ中の５％メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により精製し、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン（２１ｇ、７６．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３５．９７。
【０２０２】
ステップ３：（Ｓ）−４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジメチルピペラジン
【化９０】
2020532561.tif 000116
ＤＣＭ（５１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３−メチルピペラジン（３０ｇ、８９．２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を０℃に冷却し、３７％のＨＣＨＯ（３６．４８ｍＬ、３５６．９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１１．２ｇ、１７８．４ｍｏｌ、２当量）を何度かに分けて加えて、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により精製し、（Ｓ）−４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジメチルピペラジン（２０ｇ、６３．５％収率）を黄色固体として得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ中の５％メタノール；Ｒｆ：０．３。
【０２０３】
ステップ４：（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン
【化９１】
2020532561.tif 000117
エタノール：Ｈ２Ｏ（３４０ｍＬ：６０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−１，２−ジメチルピペラジン（２０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１２．２２ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ、４当量）、続けて、Ｆｅ粉末（１２．７ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。 得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製し、（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（１２ｇ、６５．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２０．４４。
【０２０４】
ステップ５：（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドの合成
【化９２】
2020532561.tif 000118
プロピルホスホン酸無水物溶液（１．６７ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（３５２ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて室温で加えた。５０℃で３０分間撹拌後、（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（３００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で７５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機相を１ＮのＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標記化合物を淡褐色固体（５２０ｍｇ、９４％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９３．４。
【０２０５】
ステップ６：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９３】
2020532561.tif 000119
標記化合物（ペールベージュ色固体、３９．０ｍｇ、６１％収率）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（４７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．４。
【０２０６】
実施例３４：イソプロピル  （Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９４】
2020532561.tif 000120
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９５】
2020532561.tif 000121
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１４７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、実施例３３に記載の調製物）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．６４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（１．２４ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で１．７５時間加熱した。混合物をブライン（１０ｍＬ）および１０ｍＬのＥｔＯＡｃで分配することにより後処理し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（８ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ｓｇカラム（４ｇ）を用いて０〜５０％ＥＡ含有ヘキサンで溶出して精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色発泡体（１３７ｍｇ、７９％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．３２。
【０２０７】
ステップ２：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2020532561.tif 000122
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの溶液に室温で加え、混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、１時間後に反応の完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｐｏｒａｐａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸ  ２０ｃｃ）を通過させた。ＭｅＯＨ中の３％ＮＨ３溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た（９２ｍｇ、９４％収率）。ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−  ４９２．４。
【０２０８】
ステップ３：イソプロピル  （Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９７】
2020532561.tif 000123
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルクロロホルメート（０．０４８ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて室温で滴加した。標準的後処理および精製により、標記化合物をベージュ色の固体（２２ｍｇ、７１％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝５８０．３４。
【０２０９】
実施例３５：イソプロピル  （Ｓ）−５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９８】
2020532561.tif 000124
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９９】
2020532561.tif 000125
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１４２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、実施例３４に記載の調製物）、１−Ｂｏｃ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−ボロン酸、ピナコールエステル（９６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．８４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（１．２００ｍｌ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で１．７５時間加熱した。混合物をブライン（５ｍＬ）および５ｍＬのＥｔＯＡｃと混合し、有機相を分離し、水相をＥＡ（５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、Ｉｓｃｏカラム（４ｇ）を用いて、０〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出して精製した。目的画分を合わせて濃縮して、標記化合物を淡黄色固体（１５４ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６９４．６。
【０２１０】
ステップ２：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１００】
2020532561.tif 000126
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の出発材料の溶液に室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固し、ＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｐｏｒａｐａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸ  ２０  ｃｃ）を通した。ＭｅＯＨ中の３％ＮＨ３溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。（９８ｍｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−  ４９２．５。
【０２１１】
ステップ３：イソプロピル  （Ｓ）−５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１０１】
2020532561.tif 000127
標記化合物を、実施例３４に類似の手順を用いて（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドからベージュ色の固体（２２ｍｇ、７１％収率）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５８０．３４。
【０２１２】
実施例３６：イソプロピル  （Ｓ）−３−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化１０２】
2020532561.tif 000128
ステップ１：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０３】
2020532561.tif 000129
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１６２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および１−ＢｏＣ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸、ピナコールエステル（１０５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４に記載のものと類似の手順により、Ｎ−Ｂｏｃ中間体を灰色がかった白色発泡体として得た（２４６ｍｇ）。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５ｍＬ）による室温での脱保護、その後の精製により、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た（９６ｍｇ、最後のステップで９５％収率）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．３。
【０２１３】
ステップ２：イソプロピル  （Ｓ）−３−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化１０４】
2020532561.tif 000130
中間体（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドからの標記化合物。標記化合物をベージュ色の固体として単離した（１８ｍｇ、５８％収率）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５６６．３４。
【０２１４】
実施例３７：イソプロピル  （Ｓ）−３−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化１０５】
2020532561.tif 000131
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化１０６】
2020532561.tif 000132
１−Ｂｏｃ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸、ピナコール  エステル（３００ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸、ピナコールエステル（３００ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４．３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（３．９０ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で１．５時間加熱した。出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が観察された。混合物をブライン（２０ｍＬ）と１５ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相を分離し、水相をＥＡ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ｓｇカラム（１２ｇ）を用いて、０〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出して精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色発泡体（２６４ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．５。
【０２１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化１０７】
2020532561.tif 000133
プロピルホスホン酸無水物溶液（１．１３７ｍｌ、１．９０９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（２５４ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で加えた。５０℃で３０分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）中の溶液として加え、反応混合物を８０℃で１．２５時間撹拌した。粗生成物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＤＣＭおよび水に溶解した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機相を１ＮのＮａＯＨ溶液（ｘ３）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（ｓｍ／生成物比率  ３１／６９）を褐色固体として得た。生成物を、０〜５０ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出する、ｓｇカラム（１２Ｇ）で精製して、標記化合物を薄桃色の固体（２４０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６９８．６。
【０２１６】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０８】
2020532561.tif 000134
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、１時間後に反応の完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｐｏｒａｐａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸ  ２０ｃｃ）を通過させた。ＭｅＯＨ中の３％ＮＨ３溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。（８６ｍｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．４。
【０２１７】
ステップ３：イソプロピル  （Ｓ）−３−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、イソプロピルクロロホルメート（０．０５７ｍｌ、０．０５７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。混合物をセライト上で濃縮し、実施例１９と類似の方法で精製して、標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２４．５ｍｇ、６６％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５８４．５。
【０２１８】
実施例３８：イソプロピル  （Ｓ）−５−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１０９】
2020532561.tif 000135
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（３−アミノ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１１０】
2020532561.tif 000136
１−Ｂｏｃ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−ボロン酸、ピナコールエステル（３１４ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−３−ボロン酸、ピナコールエステル（３１４ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３７、ステップ１に類似の手順を用い、後処理および精製後に、標記化合物を灰色がかった白色の発泡体（２４６ｍｇ、７５％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．５。
【０２１９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１１１】
2020532561.tif 000137
プロピルホスホン酸無水物溶液（１．０３６ｍｌ、１．７４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（２１４ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８７ｍｌ、２．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ２下にて、滴加した。薄桃色の透明溶液が得られた。室温で１．５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（３−アミノ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中溶液として加え、混合物を８０℃で撹拌した。別の当量のプロピルホスホン酸無水物溶液を加え、８０℃で３０時間の加熱を継続した。混合物を室温に冷却し、後処理により、標記化合物を灰色がかった白色発泡体（１９９ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．６。
【０２２０】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2020532561.tif 000138
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のＳＭの溶液に室温で加え、反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、１０分後に反応の完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｐｏｒａｐａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸ  ２０ｃｃ）を通過させた。ＭｅＯＨ中の３％ＮＨ３溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。（１３９ｍｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．５。
【０２２１】
ステップ４：イソプロピル  （Ｓ）−５−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１１３】
2020532561.tif 000139
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、イソプロピルクロロホルメート（０．０５６ｍｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。出発材料は、反応の開始時は、完全に可溶ではなかった。反応を、添加の完了後直ぐに完了した。混合物をセライト上で濃縮し、プレップカラムで、水（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）／アセトニトリルで溶出して精製した。標記化合物をベージュ色の固体として単離した（２７ｍｇ、７３％収率）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝５９８．６。
【０２２２】
実施例３９：イソプロピル  （Ｓ）−４−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１１４】
2020532561.tif 000140
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよびイソプロピルクロロホルメートを用いて、実施例３４に類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の固体として単離した（２７ｍｇ、７３％収率）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５９８．６。
【０２２３】
実施例４０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１５】
2020532561.tif 000141
標記化合物（白色固体、１７．４ｍｇ、２９％）を、２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３、ステップ７に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．３。
【０２２４】
実施例４１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2020532561.tif 000142
標記化合物（白色固体、３３．２ｍｇ、５６％）を、２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例３３に記載の調製物）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１３、ステップ７に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０．４。
【０２２５】
実施例４２：（３，３−ジフルオロシクロブチル  （Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１１７】
2020532561.tif 000143
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１１８】
2020532561.tif 000144
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１４７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、実施例３３に記載の調製物）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．６４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（１．２４ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で１．７５時間加熱した。標準的後処理およびシリカゲル（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を灰色がかった白色発泡体（１３７ｍｇ、７９％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６９４．６。
【０２２６】
ステップ２：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１９】
2020532561.tif 000145
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。これを濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｐｏｒａｐａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸ  ６ｃｃ）を通過させた。ＭｅＯＨ中の３％ＮＨ３溶液を用いて、目的の生成物を遊離塩基として溶出した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。（９２ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．４。
【０２２７】
ステップ３：３，３−ジフルオロシクロブチル  （Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブチル（４−ニトロフェニル）カルボネート（２０．０９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（０．０２２ｍｌ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。次に混合物を、分取カラムを用いて水（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）／アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）勾配液（８５／５５）で溶出して精製した。標記化合物をベージュ色の固体（３３．５ｍｇ、７６％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５２８．６。
【０２２８】
実施例４３：３，３−ジフルオロシクロブチル  （Ｓ）−５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２０】
2020532561.tif 000146
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを用いて、実施例４２の最後のステップに類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末（２４ｍｇ、７２％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２８．６。
【０２２９】
実施例４４：３，３−ジフルオロシクロブチル  （Ｓ）−５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２１】
2020532561.tif 000147
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを用いて、実施例４２に類似の手順を使用した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２０．５ｍｇ、６１％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６１４．６。
【０２３０】
実施例４５：３，３−ジフルオロシクロブチル  （Ｓ）−３−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化１２２】
2020532561.tif 000148
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３７に記載の調製物）を用いて、実施例４２の最後のステップに類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末（２４ｍｇ、６７％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６３２．６。
【０２３１】
実施例４６：３，３−ジフルオロシクロブチル  （Ｓ）−５−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２３】
2020532561.tif 000149
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３８に記載の調製物）を用いて、実施例４２の最後のステップに類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２５ｍｇ、６３％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６４６．４。
【０２３２】
実施例４７：３，３−ジフルオロシクロブチル  （Ｓ）−４−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２４】
2020532561.tif 000150
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
【化１２５】
2020532561.tif 000151
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（２８．２ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ、２当量、実施例１３に記載の調製物）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２１．２ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ、２当量）、続けて、（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（９．３５ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ、０．９当量、実施例３３に記載の調製物）およびＴ３Ｐ（５１．７９ｇ、１６２．８ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で７２時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃを用いて、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１７ｇ、６７％収率）を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０９．３１。
【０２３３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１２６】
2020532561.tif 000152
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１５１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．５７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（１．２３９ｍｌ、１．２３９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１．７５時間加熱した。初期の実施例に類似の方法で後処理および精製して、標記化合物（１４０ｍｇ、７９％収率）を得た；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７１２．５。
【０２３４】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
2020532561.tif 000153
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１５１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．５７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（１．２３９ｍｌ、１．２３９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１．７５時間加熱した。混合物をブライン（７ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と混合し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ２）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ｓｇカラム（４ｇ）を用いて０〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンで溶出して精製した。目的画分を合わせ、濃縮して、標記化合物を灰色がかった白色発泡体（１４０ｍｇ）として得た。初期の実施例に類似の方法で後処理および精製して、標記化合物を灰色がかった白色の固体（９６ｍｇ、９５％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．１。
【０２３５】
ステップ４：３，３−ジフルオロシクロブチル  （Ｓ）−４−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを用いて、実施例４２に類似の手順を使用した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２９．５ｍｇ、６９％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６４６．５。
【０２３６】
実施例４８：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２８】
2020532561.tif 000154
２−プロパノール（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３１．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、実施例３４に記載の調製物）および２−ブロモ−５−メトキシピリミジン（１６．８９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍｌ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器中、１７０℃で２時間加熱後、反応混合物を、分取カラムを用いて水（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）／アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）勾配液（８５／５５）で溶出して精製した。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２０ｍｇ、５０％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０２．５。
【０２３７】
実施例４９：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
2020532561.tif 000155
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび２−ブロモ−５−メトキシピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順で、標記化合物をベージュ色の粉末（１３ｍｇ、４６％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０２．５。
【０２３８】
実施例５０：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３０】
2020532561.tif 000156
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３６に記載の調製物）および２−ブロモ−５−メトキシピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末（１０．５ｍｇ、３７％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５８８．６。
【０２３９】
実施例５１：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３１】
2020532561.tif 000157
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３７に記載の調製物）および２−ブロモ−５−メトキシピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（１５．５ｍｇ、４５％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０６．５。  
【０２４０】
実施例５２：（（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３２】
2020532561.tif 000158
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３８に記載の調製物）および２−ブロモ−５−メトキシピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末（１５．５ｍｇ、４９％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２０．５。
【０２４１】
実施例５３：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３３】
2020532561.tif 000159
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例４７に記載の調製物）および２−ブロモ−５−メトキシピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物を黄色粉末（１７．５ｍｇ、６５％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６２０．５。
【０２４２】
実施例５４：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３４】
2020532561.tif 000160
エタノール（３ｍｌ）中の中間体（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、実施例４３で記載の調製物）、２−ブロモピリミジン９５％（７．８０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器中、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、分取カラムを用いて水（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）／アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）勾配液（８５／５５）で溶出して精製した。標記化合物をベージュ色の粉末（１４ｍｇ、５２％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５７２．５。
【０２４３】
実施例５５：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３５】
2020532561.tif 000161
標記化合物（ペールベージュ色固体、４２．６ｍｇ、６７％）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２２．４。
【０２４４】
実施例５６：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３６】
2020532561.tif 000162
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物（ベージュ色の固体、１６．８ｍｇ、２６％）を、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（４７ｍｇ、９１．５％純度、０．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３に記載のものと類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０２４５】
実施例５７：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2020532561.tif 000163
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物（ベージュ色の固体、１５．３ｍｇ、２５％）を、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（４７ｍｇ、９１．５４％純度、０．１ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３に記載のものと類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．４。
【０２４６】
実施例５８：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
2020532561.tif 000164
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物（灰色がかった白色固体、１１．９ｍｇ、１９％）を、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（４７ｍｇ、９１．５４％純度、０．１ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１３に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２２．５。
【０２４７】
実施例５９：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３９】
2020532561.tif 000165
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物（ペールベージュ色固体、１８．９ｍｇ、３１％）を、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（４７ｍｇ、９１．５４％純度、０．１ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例２１に記載の調製物）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１３に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．４。
【０２４８】
実施例６０：Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2020532561.tif 000166
標記化合物（オレンジ色固体、３５．１ｍｇ、５６％）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０８．４。
【０２４９】
実施例６１：Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４１】
2020532561.tif 000167
ステップ１：Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
【化１４２】
2020532561.tif 000168
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３５．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、実施例１３に記載の調製物）、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２７．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従って、精製後に、標記化合物を得て、これをそのまま次の変換のために使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７４２．１１。
【０２５０】
ステップ２：Ｎ−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ステップ１からのＮ−（３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを２ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（１３０ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％〜９０％、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）、続いて、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するカチオン交換カラムを用いて精製し、２日間凍結乾燥して、標記化合物（２０．７２ｍｇ、２ステップで５７％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６４２．３４。
【０２５１】
実施例６２：Ｎ−（３−（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４３】
2020532561.tif 000169
標記化合物（白色固体、１７ｍｇ、４７％）を、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの代わりに、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（２７．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１の調製で上記した手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６３５．３４。
【０２５２】
実施例６３：Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４４】
2020532561.tif 000170
標記化合物（白色固体、１４ｍｇ、４４％）を、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの代わりに２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−フルオロピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル・ＨＣｌ塩（２４．７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１の調製で上記した手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５８３．３５。
【０２５３】
実施例６４：Ｎ−（３−（５−シアノ−６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４５】
2020532561.tif 000171
標記化合物（白色固体、２５ｍｇ、６８％）を、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの代わりに、３−シアノ−２−モルホリノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２６．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１の調製で上記した手順に従い調製した。
【０２５４】
実施例６５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４６】
2020532561.tif 000172
標記化合物（白色固体、１８．３ｍｇ、５２％）を、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの代わりに２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２５．９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６１の調製で上記した手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２２．４０。
【０２５５】
実施例６６：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ギ酸塩
【化１４７】
2020532561.tif 000173
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンおよび４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸から出発する実施例１６に類似の手順を採用して、標記化合物（ギ酸塩、白色固体、３５．５ｍｇ、５３％）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６７ｍｇ、７５．６７％純度、０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものと類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２３．５。
【０２５６】
実施例６７：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４８】
2020532561.tif 000174
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、実施例４２に記載の調製物）および４−ヨード−６−メトキシピリミジン（２４．２４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、精製後に、標記化合物をオレンジ色粉末（２６ｍｇ、５９％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０２．５。
【０２５７】
実施例６８：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
2020532561.tif 000175
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および４−ヨード−６−メトキシピリミジン（１６．８０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色粉末（１５．５ｍｇ、４７％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２０．６。
【０２５８】
実施例６９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
2020532561.tif 000176
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド
【化１５１】
2020532561.tif 000177
５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、 ２−モルホリノピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２４．０７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（３４．４８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、［１，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（４．５２ｍｇ、５．５３μｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム試薬グレード（２３．４８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を水（５５．３μｌ）／１，４−ジオキサン（４９８μｌ）に溶解し、白色懸濁液を得た。これを５分間撹拌し、脱気し、Ｎ２でパージし、１２０℃で１８０分間マイクロ波加熱した。溶媒を留去し、１５ｍｌのＤＣＭを加えた。懸濁液を超音波処理し、水（１５ｍＬ）から抽出した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％、８９％ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して標記化合物を得て、これをそのまま次の変換のために使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ７０７．５７。
【０２５９】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５２】
2020532561.tif 000178
ステップ１からのＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（１２６ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。紫色の溶液を１時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物をＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出するカチオン交換カラムを用いて精製し、凍結乾燥して、標記化合物（２４．１４ｍｇ、２ステップで６９％収率）を灰色がかった白色粉末として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０７．４３。
【０２６０】
実施例７０：Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５３】
2020532561.tif 000179
標記化合物（灰色がかった白色固体、１２ｍｇ、３６％）を、２−モルホリノピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２０．８６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６９の調製で上記した手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５６６．６４。
【０２６１】
実施例７１：Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５４】
2020532561.tif 000180
標記化合物（ピンク色固体、２２ｍｇ、５６％）を、２−モルホリノピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（１４．３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６９の調製で上記した手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５６５．４４。
【０２６２】
実施例７２：Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５５】
2020532561.tif 000181
標記化合物（白色固体、８ｍｇ、２５％）を、２−モルホリノピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（１４．９８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６９の調製で上記した手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝５７９．４４。
【０２６３】
実施例７３：Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５６】
2020532561.tif 000182
標記化合物（白色固体、８ｍｇ、２５％）を、２−モルホリノピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２２．３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６９の調製で上記した手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝５８０．４９。
【０２６４】
実施例７４：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５７】
2020532561.tif 000183
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、実施例３６に記載の調製物）および４−ヨード−６−メトキシピリミジン（１７．２３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物をベージュ色粉末（１３ｍｇ、４０％率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５８８．６。
【０２６５】
実施例７５：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５８】
2020532561.tif 000184
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例３７に記載の調製物）および４−ヨード−６−メトキシピリミジン（１３．２８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物を白色粉末（８ｍｇ、３１％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０６．７。
【０２６６】
実施例７６：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５９】
2020532561.tif 000185
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、実施例４７に記載の調製物）および４−ヨード−６−メトキシピリミジン（１５．５０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色粉末（７．５ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６２０．６。
【０２６７】
実施例７７：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６０】
2020532561.tif 000186
３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４５７ｍｇ、８７．１１％の純度を基準にして８９％）を、（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンを３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（３３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で置換することにより、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンの調製のために使用された方法に従って調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４。標記化合物（白色固体、８．５ｍｇ、７％）を、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、８９％純度、０．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．２４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１３に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０２６８】
実施例７８：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６１】
2020532561.tif 000187
標記化合物（白色固体、７．５ｍｇ、６％）を、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ、８９％純度、０．２ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１０４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．２４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１３に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．４。
【０２６９】
実施例７９：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６２】
2020532561.tif 000188
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および４−ヨード−６−メトキシピリミジン（１６．７４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色粉末（２１．５ｍｇ、６７％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０２．６。
【０２７０】
実施例８０：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６３】
2020532561.tif 000189
（（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（７．１２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物を白色粉末（９．５ｍｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５９４．６。
【０２７１】
実施例８１：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６４】
2020532561.tif 000190
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（８．９７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物をベージュ色の粉末（２０ｍｇ、６４％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５９０．６。
【０２７２】
実施例８２：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６５】
2020532561.tif 000191
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例４７に記載の調製物）および２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（８．６５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物を淡黄色粉末（２１．５ｍｇ、６９％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０８．７。
【０２７３】
実施例８３：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2020532561.tif 000192
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例３５に記載の調製物）および２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（８．９７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物を灰色がかった白色粉末（２２ｍｇ、７０％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６９０．６。
【０２７４】
実施例８４：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６７】
2020532561.tif 000193
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例３８に記載の調製物）および２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（８．６５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２１ｍｇ、６７％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０８．７。
【０２７５】
実施例８５：Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６８】
2020532561.tif 000194
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（３１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン（２４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸を淡黄色固体（７８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、完全変換を仮定して６０％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３８．３。標記化合物（ベージュ色固体、３６．４ｍｇ、５８％）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２２．６。
【０２７６】
実施例８６：Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６９】
2020532561.tif 000195
標記化合物（淡褐色固体、３７．０ｍｇ、５８％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０２７７】
実施例８７：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
2020532561.tif 000196
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（３１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（２４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸を淡黄色固体（７８７ｍｇ、２ｍｍｏｌ、完全変換を仮定して６０％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３８．２。標記化合物（ベージュ色固体、３３．８ｍｇ、５４％）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例４７で記載の調製物）、（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２２．６。
【０２７８】
実施例８８：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７１】
2020532561.tif 000197
標記化合物（ライトベージュ色固体、３１．２ｍｇ、４９％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１３で記載の調製物）、（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０２７９】
実施例８９：Ｎ−（３−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７２】
2020532561.tif 000198
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（４７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３５６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸を淡黄色固体（９３９ｍｇ、３ｍｍｏｌ、完全変換を仮定して７５％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３６．２。標記化合物（ベージュ色固体、１３．５ｍｇ、２１％）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものに類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２０．４。
【０２８０】
実施例９０：Ｎ−（３−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７３】
2020532561.tif 000199
標記化合物（ベージュ色固体、１３．９ｍｇ、２２％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１３で記載の調製物）および（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３４．５。
【０２８１】
実施例９１：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７４】
2020532561.tif 000200
イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の中間体（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、実施例３３に記載の調製物）および２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（９．２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器中、１５０℃で１．５時間加熱後、反応混合物を、分取カラムを用いて水（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）／アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）勾配液（９０／７０）で溶出して精製した。標記化合物を灰色がかった白色の固体（１８ｍｇ、５７％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝５７６．６。
【０２８２】
実施例９２：１−メチルシクロブチル  （Ｓ）−４−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１７５】
2020532561.tif 000201
無水ピリジン（１６．０３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例３４で記載の調製物）、１−メチルシクロブチル（４−ニトロフェニル）カーボネート（１９．０９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、堅く蓋をしたバイアル中にて、６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ｓｇクロマトグラフィーにより、０〜５％のＭｅＯＨおよび０〜０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭで溶出して精製した。標記化合物を灰色がかった白色の固体（２４．５ｍｇ、７６％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０６．７。
【０２８３】
実施例９３：１−メチルシクロブチル  （Ｓ）−４−（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１７６】
2020532561.tif 000202
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例４７に記載の調製物）を用いて、実施例９２に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２６．５ｍｇ、８３％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２４．７。
【０２８４】
実施例９４：１−メチルシクロブチル  （Ｓ）−５−（３−（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化１７７】
2020532561.tif 000203
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３５に記載の調製物）を用いて、実施例９２に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末（２７ｍｇ、８４％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０６．７。
【０２８５】
実施例９５：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７８】
2020532561.tif 000204
２−プロパノール（２ｍｌ）中の中間体（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、実施例３６に記載の調製物）、２−ブロモ−５−シアノチアゾール（９．８６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２９ｍｌ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、逆相カラムを用いて水（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）／アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）勾配液で溶出して精製した。目的の生成物を灰色がかった白色固体（２１ｍｇ、６５％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５８８．６。
【０２８６】
実施例９６：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７９】
2020532561.tif 000205
（（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３７に記載の調製物）を用いて、実施例９５に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２２ｍｇ、６９％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０６．５。
【０２８７】
実施例９７：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８０】
2020532561.tif 000206
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３６に記載の調製物）を用いて、実施例９５に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２５ｍｇ、７８％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０２．５。
【０２８８】
実施例９８：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８１】
2020532561.tif 000207
（（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３７に記載の調製物）を用いて、実施例９５に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２１ｍｇ、６６％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２０．６。
【０２８９】
実施例９９：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８２】
2020532561.tif 000208
（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３６に記載の調製物）を用いて、実施例９５に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（１９．５ｍｇ、６１％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０２．６。
【０２９０】
実施例１００：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８３】
2020532561.tif 000209
（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例３７に記載の調製物）を用いて、実施例９５に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（２１．５ｍｇ、６７％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２０．６。
【０２９１】
実施例１０１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８４】
2020532561.tif 000210
標記化合物（ベージュ色固体、３１．０ｍｇ、４８％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１３で記載の調製物）および（Ｓ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２２．６。
【０２９２】
実施例１０２：Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８５】
2020532561.tif 000211
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−イソプロピルモルホリン（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製（Ｓ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸を淡黄色固体（４１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、完全変換を仮定して６１％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５２．３。標記化合物（ベージュ色固体、３４．６ｍｇ、５３％）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０２９３】
実施例１０３：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８６】
2020532561.tif 000212
標記化合物（ベージュ色固体、４１．４ｍｇ、６３％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６５０．５。
【０２９４】
実施例１０４：Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８７】
2020532561.tif 000213
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリン（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥して、粗製（Ｒ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸を淡黄色固体（４０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、完全変換を仮定して６１％純度）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５２．３。標記化合物（ベージュ色固体、３１．１ｍｇ、４９％収率）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものに類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０２９５】
実施例１０５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８８】
2020532561.tif 000214
標記化合物（ベージュ色固体、４０．９ｍｇ、６２％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６のものに類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６５０．５。
【０２９６】
実施例１０６：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８９】
2020532561.tif 000215
Ｎ−メチル−２−ピロリドン中の炭酸セシウム（４０．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（１２．６６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、実施例３６に記載の調製物）の混合物を、油浴中、８５℃で３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨおよび０〜０．６％ＮＨ４ＯＨ含有ＤＣＭで溶出）により精製した。標記化合物をベージュ白色の固体（１６ｍｇ、４０％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５８３．６。
【０２９７】
実施例１０７：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９０】
2020532561.tif 000216
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを用いて、実施例９５に類似の手順に従った。標記化合物をベージュ色の粉末（６ｍｇ、２８％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０１．７。
【０２９８】
実施例１０８：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９１】
2020532561.tif 000217
炭酸セシウム（２０．９６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（６．５１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物。標記化合物をベージュ色の粉末（２２ｍｇ、５８％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ５９７．７。
【０２９９】
実施例１０９：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド・ギ酸塩
【化１９２】
2020532561.tif 000218
３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４０２ｍｇ、９３．８８％純度を基準にして８５％）を、３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（３３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（４７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１、ステップ６に記載のものに類似のカップリング手順に従って調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．５。標記化合物（ギ酸塩、ライトベージュ色の固体、３７．３ｍｇ、５６％）を、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４８ｍｇ、９３．８８％純度、０．１ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ安息香酸（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３に記載のものと類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１９．５。
【０３００】
実施例１１０：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロベンズアミド・ギ酸塩
【化１９３】
2020532561.tif 000219
３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（褐色固体、４７３ｍｇ、定量的収率、１ｍｍｏｌ、完全変換を仮定して９１％純度）を、（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（４７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものに類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．５。標記化合物（ギ酸塩、ペールベージュ色の固体、３８．９ｍｇ、６０％）を、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（０．１ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ安息香酸（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５．５。
【０３０１】
実施例１１１：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９４】
2020532561.tif 000220
標記化合物（ベージュ色固体、２５．８ｍｇ、４１％）を、（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（４８ｍｇ、９３．８８％純度、０．１ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．５。
【０３０２】
実施例１１２：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９５】
2020532561.tif 000221
４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（１４．６４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１０６に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（１３ｍｇ、２８％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６１５．７。
【０３０３】
実施例１１３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９６】
2020532561.tif 000222
４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（１２．３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０６に類似の手順に従った。標記化合物を灰色がかった白色の粉末（１７ｍｇ、４５％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝５９７．６
【０３０４】
実施例１１４：（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９７】
2020532561.tif 000223
４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（１１．８７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、実施例４７に記載の調製物）を用いて、実施例１０６に類似の手順により、標記化合物をベージュ色粉末（１０．５ｍｇ、２８％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６１５．７。
【０３０５】
実施例１１５：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９８】
2020532561.tif 000224
標記化合物（ベージュ色固体、２３．４ｍｇ、３８％収率）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度、０．１ｍｍｏｌ、実施例３３で記載の調製物）および（（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．５。
【０３０６】
実施例１１６：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９９】
2020532561.tif 000225
中間体Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミドを、３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）アニリン（６６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（７５２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、３．５７ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３に記載のものに類似の手順に従い暗褐色発泡体（１．４０８ｇ、８５．０％純度を基準にして９９％）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５．３。標記化合物（ベージュ色固体、２１．６ｍｇ、３５％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、８５．０％純度、０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ＋０．１ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものに類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．６。
【０３０７】
実施例１１７：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２００】
2020532561.tif 000226
標記化合物（ベージュ色固体、２８．０ｍｇ、４６％）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．６。
【０３０８】
実施例１１８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０１】
2020532561.tif 000227
標記化合物（ライトベージュ色固体、２５．１ｍｇ、４０％）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、８５．０％純度、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載と類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３２．６。
【０３０９】
実施例１１９：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０２】
2020532561.tif 000228
標記化合物（ライトベージュ色固体、２８．７ｍｇ、４６％収率）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度、０．１ｍｍｏｌ、実施例３３で記載の調製物）および（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．６。
【０３１０】
実施例１２０：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０３】
2020532561.tif 000229
標記化合物（ベージュ色固体、２３．１ｍｇ、３７％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、８５．０％純度、０．１ｍｍｏｌ、実施例１１６に記載の調製物）および（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．６。
【０３１１】
実施例１２１：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０４】
2020532561.tif 000230
標記化合物（ベージュ色固体、２３．６ｍｇ、３８％収率）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度、０．１ｍｍｏｌ、実施例３３由来）および（Ｓ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．６。
【０３１２】
実施例１２２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０５】
2020532561.tif 000231
標記化合物（ベージュ色固体、３３．７ｍｇ、５３％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、８５．０％純度、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−（２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものに類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３２．６。
【０３１３】
実施例１２３：Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０６】
2020532561.tif 000232
６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アニリン（２９２ｍｇ、６４％収率）を、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−ブロモピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリンを（Ｒ）−４−（４−ブロモピリミジン−２−イル）−２−イソプロピルモルホリン（４２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で置換することにより、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンの調製のために使用された方法に従って１ｍｍｏｌスケールで調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７．５。標記化合物（灰色がかった白色固体、７．６ｍｇ、６％）を、６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アニリン（８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．２４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１３に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．６。
【０３１４】
実施例１２４：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０７】
2020532561.tif 000233
標記化合物（ペールベージュ色固体、２１．４ｍｇ、１７％）を、６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−イソプロピルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）アニリン（８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１０４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．２４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１３に類似の手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．６。
【０３１５】
実施例１２５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０８】
2020532561.tif 000234
標記化合物（ベージュ色固体、２８．０ｍｇ、４６％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、８５．０５％純度、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものに類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．６。
【０３１６】
実施例１２６：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０９】
2020532561.tif 000235
標記化合物（ベージュ色固体、２２．４ｍｇ、３７％収率）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものに類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０．５。
【０３１７】
実施例１２７：Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１０】
2020532561.tif 000236
標記化合物（ペールベージュ色固体、７６．４ｍｇ、６２％収率）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０８．６。
【０３１８】
実施例１２８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１１】
2020532561.tif 000237
標記化合物（ライトベージュ色固体、７２．０ｍｇ、５８％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２２．５。
【０３１９】
実施例１２９：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１２】
2020532561.tif 000238
標記化合物（ベージュ色固体、６６．５ｍｇ、５５％収率）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１３８ｍｇ、８５．５％純度、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０．５。
【０３２０】
実施例１３０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（２−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１３】
2020532561.tif 000239
標記化合物（ベージュ色固体、６３．０ｍｇ、５２％収率）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（１４２ｍｇ、８５．０２％純度、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．５ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似のカップリング手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．５。
【０３２１】
実施例１３１：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１４】
2020532561.tif 000240
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（２５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間、マイクロ波加熱した。粗生成物に（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（２６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１ＭのＫ３ＰＯ４（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間マイクロ波加熱した。水性後処理後、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配液：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ０〜１００％、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜２０％）で精製して、３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリンを暗褐色（黒に近い）油（２３０ｍｇ、７８．８４％純度、５１．８％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．４３。標記化合物（ベージュ色固体、９．８ｍｇ、７．５％）を、４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．２５ｍＬ＋０．１２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ＋０．２１ｍｍｏｌ）、および３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（１１５ｍｇ、７８．８４％純度、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似のカップリング手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２７．５。
【０３２２】
実施例１３２：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１５】
2020532561.tif 000241
標記化合物（ベージュ色固体、９．８ｍｇ、７．５％）を、４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチン酸（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．２５ｍＬ＋０．１２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ＋０．２１ｍｍｏｌ）、および３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（１１５ｍｇ、７８．８４％純度、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３、ステップ７に類似のカップリング手順により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０９．５。
【０３２３】
実施例１３３：４−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２１６】
2020532561.tif 000242
実施例１９に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドからベージュ色の固体（２７．５ｍｇ、７９％収率）として合成した。
【０３２４】
実施例１３４：３−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化２１７】
2020532561.tif 000243
実施例１９に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから灰色がかった白色固体（２６ｍｇ、７６％収率）として合成した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝５９８．７。
【０３２５】
実施例１３５：３，３−ジフルオロシクロブチル  ４−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２１８】
2020532561.tif 000244
実施例４２に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから灰色がかった白色固体（１９．５ｍｇ、６７％収率）として合成した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６６０．７ｇ／ｍｏｌ。
【０３２６】
実施例１３６：３，３−ジフルオロシクロブチル  ３−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化２１９】
2020532561.tif 000245
実施例４２に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから白色粉末（３０．５ｍｇ、９２％収率）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６４６．６。
【０３２７】
実施例１３７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２０】
2020532561.tif 000246
実施例４８に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから黄色粉末（１３ｍｇ、４１％収率）として合成した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６３４．７。
【０３２８】
実施例１３８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２１】
2020532561.tif 000247
実施例４８に類似の手順を用いて、標記化合物を、中間体Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドから灰色がかった白色粉末（１３ｍｇ、４１％収率）として調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６３４．７。
【０３２９】
実施例１３９：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２２】
2020532561.tif 000248
Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを用いて、実施例４８に類似の手順に従い、標記化合物を白色粉末（１１ｍｇ、３２％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２０．８。
【０３３０】
実施例１４０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２３】
2020532561.tif 000249
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１５．７２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４８に類似の手順により、標記化合物を白色粉末（２１ｍｇ、６２％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６３４．７。
【０３３１】
実施例１４１：１−メチルシクロブチル  ３−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
【化２２４】
2020532561.tif 000250
Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを用いて、実施例９２に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末（２３ｍｇ、７２％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２４．８。
【０３３２】
実施例１４２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２５】
2020532561.tif 000251
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび４−ヨード−６−メトキシピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末（１８ｍｇ、５７％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６３４．７。
【０３３３】
実施例１４３：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２６】
2020532561.tif 000252
Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび４−ヨード−６−メトキシピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末（２１．５ｍｇ、６７％）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２０．７。
【０３３４】
実施例１４４：１−メチルシクロブチル  ４−（２，６−ジフルオロ−３−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２２７】
2020532561.tif 000253
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを用いて、実施例４２に類似の手順に従い、標記化合物を白色粉末（１８ｍｇ、５０％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６３８．７。
【０３３５】
実施例１４５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２８】
2020532561.tif 000254
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび２−ブロモ−５−フルオロピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末（２２．５ｍｇ、７３％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２２．７。
【０３３６】
実施例１４６：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２９】
2020532561.tif 000255
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび２−ブロモ−５−フルオロピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末（２３ｍｇ、７６％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６２２．７。
【０３３７】
実施例１４７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３０】
2020532561.tif 000256
Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび２−ブロモ−５−フルオロピリミジンを用いて、実施例４８に類似の手順に従った。標記化合物を白色粉末（２２．５ｍｇ、７２％収率）として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６０８．７。
【０３３８】
実施例１４８：Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３１】
2020532561.tif 000257
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび２−ブロモ−５−シアノチアゾールを用いて、実施例４８に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末（２４ｍｇ、７６％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６３４．７。
【０３３９】
実施例１４９：Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３２】
2020532561.tif 000258
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび２−ブロモ−５−シアノチアゾールを用いて、実施例４８に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末（２３ｍｇ、７３％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６３４．７。
【０３４０】
実施例１５０：Ｎ−（３−（１−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３３】
2020532561.tif 000259
Ｎ−（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび２−ブロモ−５−シアノチアゾールを用いて、実施例４８に類似の手順に従い、標記化合物を灰色がかった白色粉末（２２ｍｇ、６９％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+＝６２０．７。
【０３４１】
実施例１５１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３４】
2020532561.tif 000260
Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（５００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中で混合した。三塩基性リン酸カリウム試薬グレード、９８％以上（４．０１ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを窒素でフラッシングした。混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１．２５時間加熱した。合計２時間にわたり加熱を継続した。混合物をブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と混合し、有機相を分離し、水相をＥＡ（８ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ｓｇｃにより精製し、中間体を灰色がかった白色発泡体（３４８ｍｇ）として得た。ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中のＳＭ溶液に室温で加え、反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、１０分後に反応の完了を示した。標記化合物を灰色がかった白色の固体として単離した。（２４８ｍｇ、最後のステップで９８％収率）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６．６。
【０３４２】
実施例１５２：Ｎ−（３−（１−（２−シアノピリミジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３５】
2020532561.tif 000261
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリルを用いて、実施例４８に類似の手順に従い、標記化合物を白色粉末（１７ｍｇ、４１％収率）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］+  ６２９．７。
【０３４３】
実施例１５３：（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド
【化２３６】
2020532561.tif 000262
ステップ１：（Ｓ）−（２−（３−アミノ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化２３７】
2020532561.tif 000263
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（０．４５０ｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７１４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．４１４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を充填した３０ｍＬのバイアルに、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩、加熱した。この混合物に、（２−ブロモ−５−メチルチアゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．４６４ｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）（１ｍＬのジオキサン中），ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４  ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（水中１．３Ｍ溶液の２．１６２ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ブライン水溶液の間で分配した。層分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、無機物を濾過により除去した。濃度乾固後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［０．５〜９．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］により精製して、標記化合物（０．４４１ｍｍｏｌ、３１．４％収率）を褐色の発泡体として得て、これは、ＬＣＭＳ（＠２５４ｎｍ）で９５％を超える純度であった。
【０３４４】
ステップ２：（Ｓ）−（２−（３−アミノ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ安息香酸（約２００ｍｇ）および塩化チオニル（約１ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間加熱した後、濃縮乾固し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解した。約１ｍＬの酸塩化物溶液を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−（２−（３−アミノ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．０６４ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。室温で４時間撹拌後、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［１０〜６０％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸］で精製して、標記化合物・ギ酸塩（０．０７２ｍｍｏｌ、４８．９％収率）を凍結乾燥後ほぼ無色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０８．３。
【０３４５】
実施例１５４：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２３８】
2020532561.tif 000264
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０３３ｍｌ、０．２２０ｍｍｏｌ、実施例１５５のステップ１に類似の方法で調製）を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−（２−（３−アミノ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（０．０６４ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。４時間撹拌後、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。追加の当量の酸塩化物およびトリエチルアミンを加え、混合物を室温で一晩混合した。別の当量の試薬の添加のプロセスを繰り返し、混合物を４５℃で２時間加熱し、さらなる酸塩化物およびトリメチルアミンを用いて試薬の添加を再度繰り返した。さらに加熱後、反応混合物をセライト上で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー［１０〜６０％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸］で精製して、標記化合物のギ酸塩（０．０４５ｍｍｏｌ、３０．４％収率）を凍結乾燥後ほぼ無色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２６．３。
【０３４６】
実施例１５５：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３９】
2020532561.tif 000265
標記化合物（ベージュ色固体、２６．４ｍｇ、４１％、９４．１％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）、（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ、室温、３０分）を用いて、実施例１、ステップ６に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４４（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０２．５。
【０３４７】
実施例１５６：Ｎ−（３−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４０】
2020532561.tif 000266
標記化合物（ライトベージュ色固体、２０．７ｍｇ、３４％、９９．６％純度）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、８５．０％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３ｍｍｏｌ、粗製）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／６ｍＬのＤＣＭ、室温、３０分）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の方法に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１６．５。
【０３４８】
実施例１５７：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロベンズアミド
【化２４１】
2020532561.tif 000267
標記化合物（白色固体、３６．５ｍｇ、６０％、１００％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド（６５ｍｇ、７５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．９８（ｓ，２Ｈ），９．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０３−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．５８（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５．５。
【０３４９】
実施例１５８：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロベンズアミド
【化２４２】
2020532561.tif 000268
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド（淡緑色固体、９２３ｍｇ、７５．５％純度を基準にして７１％）を、２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ安息香酸（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、２．３８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３、ステップ７に類似の方法に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．３。標記化合物（白色固体、２５．２ｍｇ、４２％、９９．７％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド（６５ｍｇ、７５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の方法に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５．５。
【０３５０】
実施例１５９：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１−（２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４３】
2020532561.tif 000269
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例３４、ステップ２に従って調製）、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸・塩酸塩（１０．９２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。出発材料の完全な消失および目的の生成物の形成が、１時間後に観察された。反応混合物を水（８ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）と共に撹拌し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を最初に水（５ｍＬ）で、次にブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、セライト上で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、０〜５％のＭｅＯＨおよび０〜０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭで溶出して精製した。目的の生成物を灰色がかった白色固体（１７ｍｇ、５１．５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．９８−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．９１−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６１９．６ｇ／ｍｏｌ。
【０３５１】
実施例１６０：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４４】
2020532561.tif 000270
標記化合物（白色固体、１５．２ｍｇ、２５％、９９．９％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６７ｍｇ、７５．６％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４４（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．６。
【０３５２】
実施例１６１：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４５】
2020532561.tif 000271
標記化合物（白色固体、１５．８ｍｇ、２６％、９９．８％純度）を、（（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６７ｍｇ、７５．６％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４４（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．６。
【０３５３】
実施例１６２：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４６】
2020532561.tif 000272
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（淡褐色固体、３０５ｍｇ、４６％、７５．６％純度）を、４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、１．８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）および（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３、ステップ７に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５．３。標記化合物（１３．５ｍｇ、２１％、９７．１％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６７ｍｇ、７５．６％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の方法に従い灰色がかった白色固体として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４３（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．６。
【０３５４】
実施例１６３：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４７】
2020532561.tif 000273
標記化合物（白色固体、１８．４ｍｇ、２３％、９９．７％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９１ｍｇ、７１．７％純度を基準にして０．１２５ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の方法に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４４（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０３５５】
実施例１６４：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４８】
2020532561.tif 000274
標記化合物（白色固体、２８．２ｍｇ、３６％、９９．９％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９１ｍｇ、７１．７％純度を基準にして０．１２５ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４２（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０３５６】
実施例１６５：Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４９】
2020532561.tif 000275
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ベージュ色発泡体、２７８ｍｇ、３８％、７１．７％純度）を、１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、１．８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）および（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３、ステップ７に類似の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２３．４。標記化合物（白色固体、２３．２ｍｇ、２９％、９９．９％純度）を、（（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９１ｍｇ、７１．７％純度を基準にして０．１２５ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４４（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３６．５。
【０３５７】
実施例１６６：Ｎ−（３−（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ギ酸塩
【化２５０】
2020532561.tif 000276
標記化合物（白色固体、ギ酸塩、３７．６ｍｇ、５６％、９９．９％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６７ｍｇ、７５．７％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の方法に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４２（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２３．５。
【０３５８】
実施例１６７：Ｎ−（３−（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド・ギ酸塩
【化２５１】
2020532561.tif 000277
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ベージュ色固体、１．０３６ｇ、７５．７％純度および２つの合わせた反応を基準にして７７％）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．４６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いる２つの同一の反応、、続けてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ／１０ｍＬ、４５℃、２時間）中の１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を用いる合わせた２つの反応の加水分解により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．１。標記化合物（白色固体、ギ酸塩、３９．２ｍｇ、５９％、９９．９％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６７ｍｇ、７５．７％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ、粗製）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４６（ｓ，３Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２３．５。
【０３５９】
実施例１６８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２５２】
2020532561.tif 000278
標記化合物（白色固体、３２．９ｍｇ、５３％、９９．８％純度）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の方法に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２１．５。
【０３６０】
実施例１６９：Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２５３】
2020532561.tif 000279
標記化合物（白色固体、４２．１ｍｇ、６８％、９８．２％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０７．５。
【０３６１】
実施例１７０：Ｎ−（３−（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２５４】
2020532561.tif 000280
標記化合物（白色固体、４０．３ｍｇ、６４％、９８．８％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２１．６。
【０３６２】
実施例１７１：Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２５５】
2020532561.tif 000281
標記化合物（白色固体、２９．６ｍｇ、４８％、９９．１％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０７．５。
【０３６３】
実施例１７２：Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２５６】
2020532561.tif 000282
標記化合物（白色固体、１５．５ｍｇ、２５％、９９．７％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６７ｍｇ、７５．７％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０８．４。
【０３６４】
実施例１７３：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２５７】
2020532561.tif 000283
標記化合物（褐色固体、３６．８ｍｇ、３１％、９９．３％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３５ｍｇ、７５．７％純度を基準にして０．２ｍｍｏｌ）および（２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジノ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．４５（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），１．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９４．５。
【０３６５】
実施例１７４：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２５８】
2020532561.tif 000284
標記化合物（白色固体、２９．５ｍｇ、４８％、９７．０％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６７ｍｇ、７５．７％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９４．４。
【０３６６】
実施例１７５：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２５９】
2020532561.tif 000285
標記化合物（灰色がかった白色固体、１８．６ｍｇ、２０％、９８．６％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９８ｍｇ、７５．６％純度を基準にして０．１４７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１７．６。
【０３６７】
実施例１７６：Ｎ−（３−（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２６０】
2020532561.tif 000286
標記化合物（白色固体、４０．８ｍｇ、３３％、９９．３％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３５ｍｇ、７５．７％純度を基準にして０．２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２２．６。
【０３６８】
実施例１７７：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド
【化２６１】
2020532561.tif 000287
（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド（淡緑色固体、９２３ｍｇ、７５．５％純度を基準にして７１％）を、２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ安息香酸（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、２．３８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロアニリン（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１３、ステップ７に記載のものに類似の手順に従い調製した。標記化合物（白色固体、３０．９ｍｇ、５２％、９８．７％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド（６５ｍｇ、７５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に記載のものに類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０．４。
【０３６９】
実施例１７８：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロベンズアミド
【化２６２】
2020532561.tif 000288
標記化合物（灰色がかった白色固体、３９．６ｍｇ、６４％、９７．３％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド（６５ｍｇ、７５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．５。
【０３７０】
実施例１７９：２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド
【化２６３】
2020532561.tif 000289
標記化合物（ペールベージュ色固体、３４．３ｍｇ、５７％、９８．４％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド（６５ｍｇ、７５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９０．４。
【０３７１】
実施例１８０：（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド
【化２６４】
2020532561.tif 000290
標記化合物（白色固体、２７．７ｍｇ、４６％、９５．３％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンズアミド（６５ｍｇ、７５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−モルホリン（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７６．５。
【０３７２】
実施例１８１：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２６５】
2020532561.tif 000291
標記化合物（白色固体、２０．５ｍｇ、３４％、９８．１％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８９．４。
【０３７３】
実施例１８２：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２６６】
2020532561.tif 000292
標記化合物（白色固体、１９．１ｍｇ、３１％、９８．３％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０３．４。
【０３７４】
実施例１８３：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２６７】
2020532561.tif 000293
標記化合物（白色固体、２３．７ｍｇ、４０％、９８．３％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６９ｍｇ、８５．５％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８９．５。
【０３７５】
実施例１８４：（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２６８】
2020532561.tif 000294
標記化合物（白色固体、４２．６ｍｇ、７７％、９９．９％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（３３．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１．４。
【０３７６】
実施例１８５：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２６９】
2020532561.tif 000295
標記化合物（白色固体、３９．７ｍｇ、７０％、１００％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルボロン酸（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６５．４。
【０３７７】
実施例１８６：（Ｓ）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２７０】
2020532561.tif 000296
標記化合物（白色固体、３６．８ｍｇ、６０％、９９．９％純度）を、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０８．４。
【０３７８】
実施例１８７：（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２７１】
2020532561.tif 000297
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（６−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，４−ジフルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１０．３８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライト上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を得て、これを白色の粉末（１４．５ｍｇ、４１％収率）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．００−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．９１−５．６７（ｍ，１Ｈ）４．４２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，１０Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６６２．６  ｇ／ｍｏｌ。
【０３７９】
実施例１８８：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（１−（２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２７２】
2020532561.tif 000298
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸・塩酸塩（８．２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８７に類似の手順により、目的の生成物を白色粉末（１４ｍｇ、５４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．０１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．１７−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．１７（ｂｒｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６５１．６ｇ／ｍｏｌ。
【０３８０】
実施例１８９：Ｎ−（３−（１−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２７３】
2020532561.tif 000299
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８．５１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍｌ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１８７に類似の手順により、目的の生成物を白色粉末（１２ｍｇ、４３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝７．９７−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．０１−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６９４．６ｇ／ｍｏｌ。
【０３８１】
実施例１９０：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２７４】
2020532561.tif 000300
標記化合物（ライトベージュ色固体、２４．０ｍｇ、３９％、９８．８％純度）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、８５．０％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０３．１。
【０３８２】
実施例１９１：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−（６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２７５】
2020532561.tif 000301
標記化合物（ペールベージュ色固体、３６．０ｍｇ、５８％、９８．５％純度）を、Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（７１ｍｇ、８５．０％純度を基準にして０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１７．２。
【０３８３】
実施例１９２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル）−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２７６】
2020532561.tif 000302
標記化合物（白色固体、３２．０ｍｇ、５１％、９９．３％純度）を、（Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ニコチンアミド（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ脱保護（１ｍＬのＴＦＡ／１０ｍＬのＤＣＭ、室温、１時間）を用いて、実施例１、ステップ６に類似の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２１．５。
【０３８４】
Ｃ：生物学的アッセイ
本出願の化合物は、下記のアッセイにおいて、ＷＤＲ５とその結合パートナーの間の相互作用の阻害を示す：
【０３８５】
（ｉ）表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）アッセイ
本出願の代表的化合物を１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解し、新しい試料でアッセイを行い、反復調査とその他の実験用にその後−２０℃で貯蔵した。Ｎ末端ヒスチジンタグおよびＣ末端ＡｖｉＴａｇ（Ａｖｉｄｉｔｙ  Ｉｎｃ．）を有する完全長ＷＤＲ５を大腸菌中で発現させ、タンパク質にインビボでビオチン標識するためにＢｉｒＡを共発現させた。精製はＮｉ−ＮＴＡにより行った。精製されたＷＤＲ５タンパク質は、４１９７６Ｄａの分子量を有する。
【０３８６】
ＳＰＲ調査を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００測定器（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）を用いて実施した。  ビオチン化ＷＤＲ５タンパク質（約３０００ＲＵ）は、製造業者のプロトコル（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）に従って、ストレプトアビジン結合ＳＡチップに安定に捕捉された。使用したランニングバッファーは、ＨＢＳ−ＥＰ（２０ｍＭヘペスｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｐ−２０）＋５％ＤＭＳＯで、４０μｌ／分の流量であった。ＳＰＲ分析のために、５種の異なる濃度のそれぞれ本出願の代表的化合物を、Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて、９６または３８４ウェルプレートに噴霧した。濃度は、２倍系列で約１９５ｎＭ〜約１２ｎＭの範囲であった。濃度範囲は、必要に応じ、より弱い化合物またはより強力な化合物に対しそれぞれより高い濃度またはより低い濃度に調節した。ＫＤの測定に関しては、単一サイクル動態解析を、オンタイム６０秒、オフタイム３００または６００秒で実施した。カーブフィッティングおよびＫＤ計算を、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００評価ソフトウェア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）を用いて実施した。
【０３８７】
結果
表１は、本出願の代表的化合物のＷＤＲ５タンパク質に対する結合親和性値（ＫＤ）を示す。本出願の代表的化合物は、ナノモル濃度範囲の結合親和性を有する。
【０３８８】
（ｉｉ）蛍光偏光（ＦＰ）結合アッセイ
ＷＤＲ５に対するＨ３（１−１５）（ＡＲＴＫＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡ）、および９−Ａｌａ−ＦＡＭ（（Ａｃ）−ＡＲＡＥＶＨＬＲＫ−（Ａｈｘ−Ａｈｘ）−Ｋ（５，６−ＦＡＭ））（Ａｈｘは、６アミノヘキサン酸リンカーを表す）ペプチドを合成し、イソチオシアネート−フルオレセインでＮ末端を標識し、Ｔｕｆｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｒｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で精製した。化合物結合アッセイを、Ｈ３（１−１５）および９−Ａｌａ−ＦＡＭに対してそれぞれ３０または２０ｎＭの一定の標識ペプチド濃度で実施した。Ｈ３（１−１５）に対しては０．３μＭ、９−Ａｌａ−ＦＡＭに対しては０．０５μＭのＷＤＲ５濃度を用いた。Ｈ３（１−１５）および９−Ａｌａ−ＦＡＭペプチドの両方に対し、８０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）、２０ｍＭのＫＣｌ、および０．００８％のトリトンＸ−１００を使用した。Ｈ３（１−１５）ペプチドに対しては、ＦＰアッセイを、３８４ウェルＡｘｙｇｅｎプレート中の１０μｌの分取量で、Ｓｙｎｅｒｇｙ４マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を用いて、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５２８ｎｍで測定した。９−Ａｌａ−ＦＡＭペプチドに対しては、ＦＰアッセイを、９６ウェルＭｉｃｒｏｆｌｕｏプレート中の１２５μｌの分取量で、ＶｉｅｗＬｕｘ測定器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、励起波長４８０ｎｍおよび発光波長５４０ｎｍで測定した。Ｋｄｉｓｐ値を決定するために、データを、Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔソフトウェア（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて双曲線関数にフィットさせた。Ｋｄｉｓｐ値は、４回繰り返し測定の平均を表す。
【０３８９】
結果
本出願の代表的化合物のアッセイ結果を表１に示す。
【０３９０】
（ｉｉｉ）細胞増殖アッセイ
ＭＶ４−１１細胞を、１５０μｌの培地（１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌのＮｏｒｍｏｃｉｎ、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、を含むアルファＭＥＭ）中１，０００細胞／ウェルで９６−ウェルプレートに播種した。ＨＰ  Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯまたは１０点の濃度（高用量１０μＭ）範囲にわたる試験化合物と共に、細胞を添加し、培養物を３７℃の加湿した５％ＣＯ２インキュベーターで増殖させた。５日後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で平衡化した。等容積のＡＴＰｌｉｔｅアッセイ試薬をそれぞれのウェルに加え、試料を製造業者の説明書（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に従って処理した。発光信号を、ＵＳ−発光検出器を備えたＥｎｖｉｓｏｎプレートリーダーを用いて測定した。
【０３９１】
結果
本出願の代表的化合物のアッセイ結果を表１に示す。
【０３９２】
（ｉｖ）ＭＬＬ１−ＷＲＡＤ２酵素アッセイ
化合物の効力を、ヒーラ細胞から精製したオリゴヌクレオソーム中への３Ｈ−ＳＡＭの取込みにより評価する。特に、組換えヒトＭＬＬ１（ａａ  ３７４５−３９６９、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００５９３３）、ＷＤＲ５（ａａ  ２２−３３４、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０１７５８８）、ＲｂＢＰ５（ａａ  １−５３８、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００５０５７）、Ａｓｈ２Ｌ（ａａ  ２−５３４、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１１０５２１４）、およびＤＰＹ−３０（ａａ  １−９９、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０３２５７４２）は、全てＮ末端ヒスチジンタグを有し、大腸菌中で発現され、１：１：１：１：２のモル比で混合される。１０ｎＭの構築されたＭＬＬ１−ＷＲＡＤ２複合体を、１００ｎＭのＷＲＡＤ２と混合して複合体形成を強化した後、０．０５ｍｇ／ｍｌのヌクレオソーム基質および化合物（１０点の二重反復用量応答滴定（１０  ｐｏｉｎｔ  ｄｕｐｌｉｃａｔｅ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）として）と共に、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％ブリージ３５、および１％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で、１５分間インキュベーションする。反応を１μＭの３Ｈ−ＳＡＭで開始し、３０℃で１時間インキュベートする。反応混合物をＰ８１濾紙に移し、ＰＢＳで洗浄後、検出する。
【０３９３】
（ｖ）インセルＨ３Ｋ４ジメチル化の検出
Ｔ２４細胞を、１５０μｌの培地（１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌのＮｏｒｍｏｃｉｎ、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、を含むＭｃＣｏｙ５Ａ）中４００細胞／ウェルの濃度で９６−ウェルプレートに播種する。ＨＰ  Ｄ３００デジタルディスペンサーを用いて、ＤＭＳＯまたは１０点の濃度（１０μＭの高用量）範囲にわたる試験化合物と共に、細胞を添加し、培養物を３７℃の加湿した５％ＣＯ２インキュベーターで増殖させる。５日後、プレートをインキュベーターから取り出し、培地を吸引し、細胞をＰＢＳで洗浄する。細胞溶解、ヒストン抽出、およびＨ３Ｋ４ジメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ２）の検出を、製造業者の説明書（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に従いＡｌｐｈａＬｉｓａキットを用いて実施する。信号を、Ｅｎｖｉｓｏｎプレートリーダーを用いて測定する。
【０３９４】
表２は、このクラスの化合物の生物活性に対するジフルオロ置換の効果を示す比較データを含む。本出願のジフルオロ化合物は、１つのアッセイでは良好な活性を示すがその他のアッセイではそうではない場合がある他のフッ化および非フッ素化類似体と異なり、試験した全てのアッセイで一貫して優れた活性を示す。
【０３９５】
実施例に言及しながら本出願を説明してきたが、請求項の範囲は、実施例で示された実施形態に限定されるべきではなく、全体としての記載と一致する最も広い解釈を与えられるべきであることは理解されたい。
【０３９６】
全ての出版物、特許および特許出願は、あたかも、それぞれ個別の出版物、特許または特許出願が具体的に、また、個別に参照によってその全体が本明細書に組み込まれることが示されるのと同程度にその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文献中で異なって定義されているのが判明した場合には、本明細書で提供される定義が用語の定義の役割を果たすべきである。
【表２】
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【表３】
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【国際調査報告】
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