(57)【要約】  本発明は、医薬製造分野に属し、置換フェニル酢酸誘導体の新規な製造方法に関し、特に２−（４−（２−オキソシクロペンチル）フェニル）プロパン酸の製造に関する。出発物質として１，４−ジハロベンジル化合物または二置換ベンジル化合物を使用するロキソプロフェンの前駆体形態の製造方法は、シクロペンタノン基またはその前駆体化合物の置換反応による。【化１】2020532593.tif 000057  式中、Ｘは、ハロゲンであり、  Ｌ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等から選択される好適な脱離基であり、  Ｌ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、ＣＨ３ＮＯ２，エステル基、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、−Ｃ＝ＣＲ６、【化２】2020532593.tif 000058等から選択される好適な脱離基であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、短鎖アルキル基であり、  Ｚは、【化３】2020532593.tif 000059から選択されるシクロペンタノン基またはその前駆体形態であり、Ｒ３は、短鎖アルキル基であり、Ｌ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等から選択される好適な脱離基、または有機金属基である。本発明はまた、シクロペンタノン基の前駆体化合物をシクロペンタノンに変換し、続いてロキソプロフェンの前駆体化合物をロキソプロフェンに変換するための詳細な手順を含む。
2020532593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｇおよび式Ｇ１の化合物：
【化１】
2020532593.tif 000041
式中、Ｒ１は、水素または短鎖アルキル基であり、
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、ＣＨ３ＮＯ２、エステル基、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、−Ｃ＝ＣＲ６、または
【化２】
2020532593.tif 000042
であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、短鎖アルキル基であり、
Ｚは、シクロペンタノン基、および
【化３】
2020532593.tif 000043
から選択されるシクロペンタノン基の前駆体形態であり、Ｒ３は、短鎖アルキル基であり、Ｌ２の定義は、Ｒ２と同じであり、Ｌ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等から選択される好適な脱離基、または有機金属基である。
【請求項２】
式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2020532593.tif 000044
式中、Ｒ１は、水素または短鎖アルキル基であり、
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、ＣＨ３ＮＯ２、エステル基、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、−Ｃ＝ＣＲ６、または
【化５】
2020532593.tif 000045
であって、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、短鎖アルキル基であり、
Ｒ３は、短鎖アルキル基である。
【請求項３】
式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２およびＩＩＩ−３で表される、請求項２に記載の化合物：
【化６】
2020532593.tif 000046
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、短鎖アルキル基である。
【請求項４】
下記反応式に示される、１，４−ジハロベンジル化合物または二置換ベンジル化合物と、シクロペンタノン基の前駆体との反応による、請求項１に記載の式Ｇおよび式Ｇ１の製造方法：
【化７】
2020532593.tif 000047
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｌ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆであり、
Ｌ２は、請求項１中のＲ２の定義と同じであり、
Ｚの定義は、請求項１中の記載と同じである。
【請求項５】
下記反応式に示される、１，４−ジハロベンジル化合物または１，４−ジヒドロキシルベンジルアルコールから二置換ベンジル化合物を製造する、請求項４に記載の製造方法：
【化８】
2020532593.tif 000048
式中、Ｘは、ハロゲン、
Ｒ３は、短鎖アルキル基、
Ｌ１またはＬ２は、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ＣＨ３ＮＯ２、−ＣＮ、
【化９】
2020532593.tif 000049
または
【化１０】
2020532593.tif 000050
である。
【請求項６】
ロキソプロフェンの製造方法が、脱炭酸ステップを含む、請求項１に記載の式Ｇおよび式Ｇ１の化合物。
【請求項７】
脱炭酸ステップの手順が、第１ステップから第２ステップおよび第３ステップまでである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
下記反応式に示される、１，４−ビスハロベンジル化合物と、アルキル２−オキソシクロペンタンカルボキシレートとの間の反応による、請求項３に記載の式ＩＩＩ−１の製造方法：
【化１１】
2020532593.tif 000051
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ３は、短鎖アルキル基である。
【請求項９】
下記反応式に示される、式ＩＩＩ−１のシアン化反応による、請求項３に記載の式ＩＩＩ−２の製造方法：
【化１２】
2020532593.tif 000052
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ３は、短鎖アルキル基である。
【請求項１０】
下記反応式に示される、式ＩＩＩ−２のアルキル化反応による、請求項３に記載の式ＩＩＩ−３の製造方法：
【化１３】
2020532593.tif 000053
式中、Ｒ１およびＲ３は、短鎖アルキル基である。
【請求項１１】
下記反応式に示される、任意の順序での置換反応、シアン化反応およびアルキル化反応による、請求項３に記載の式ＩＩＩ−３の製造方法：
【化１４】
2020532593.tif 000054
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、短鎖アルキル基である。
【請求項１２】
下記反応式に示される、脱炭酸反応およびヒドロキシル化反応を経て、ロキソプロフェンおよびその誘導体を製造する、請求項３に記載の式ＩＩＩ−３の化合物の使用：
【化１５】
2020532593.tif 000055
式中、Ｒ１は、短鎖アルキル基である。
【請求項１３】
シクロペンタノン基の前駆体形態をシクロペンタノンへ変換することにより、ロキソプロフェンまたはその誘導体を製造する、請求項１に記載の式Ｇおよび式Ｇ１の化合物の使用。
【請求項１４】
下記反応式に示される、置換反応、脱炭酸反応、シアン化反応、アルキル化反応およびヒドロキシル化反応によって進行する、ロキソプロフェンまたはその誘導体の製造方法：
【化１６】
2020532593.tif 000056
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１およびＲ３は、短鎖アルキル基である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０１７年９月７日に中国特許庁に提出された、出願番号２０１７１０８００７８８．８、「置換フェニル酢酸誘導体の調製方法」と題する中国特許出願の優先権を主張するものである。その内容の全ては、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
〔発明の分野〕
本発明は、医薬製造の分野に属し、置換フェニル酢酸誘導体の製造方法に関し、特に、２−（４−（（２−オキソシクロペンチル）メチル）フェニル）プロパン酸に関する。
【０００３】
〔発明の背景〕
米国特許第４１６１５３８号には、抗炎症、鎮痛および解熱の良好な医薬活性を有する、置換フェニル酢酸誘導体が開示されている。その構造を、以下に示す。
【０００４】
【化１】
2020532593.tif 000003
【０００５】
上記の一般式の構造において、Ａが酸素であり、ｎ＝１であり、Ｒ１がメチル基である場合、代表的な置換フェニル酢酸は、ロキソプロフェンである。その構造を、以下に示す。
【０００６】
【化２】
2020532593.tif 000004
【０００７】
ロキソプロフェンは、プロピオン酸部分を有する非ステロイド性抗炎症型薬物である。プロピオン酸誘導体薬物ファミリーはまた、イブプロフェンおよびナプロキセン等を含む。ロキソプロフェンは、ブラジル、メキシコ、および日本で、三共（Sankyo）からナトリウム塩の形態で発売されている。日本、アルゼンチンおよびインドにおけるロキソプロフェンナトリウムの商品名は、それぞれロキソニン（Loxonin）、オキセノ（Oxeno）およびロキソマク（Loxomac）である。これらの国では、ロキソプロフェンナトリウムは、経口投与で使用されており、２００６年１月、日本において、注射剤の販売が承認されている。
【０００８】
特許ＵＳ４１６１５３８号では、ロキソプロフェンを製造するための以下の合成経路が開示されている（式中、ｎ＝１、Ｒ１は、メチル基を表す）。
【０００９】
【化３】
2020532593.tif 000005
【００１０】
特許ＵＳ５６８１９７９号では、以下の式を有する化合物が開示されている。
【００１１】
【化４】
2020532593.tif 000006
【００１２】
しかしながら、この式は、この特許において、ロキソプロフェンの製造には使用されなかった。
【００１３】
ロキソプロフェンナトリウムの医学への見通しは良好であるから、ロキソプロフェンを製造するためのより優れた工程を開発するが必要である。
【００１４】
〔発明の概要〕
本発明は、ロキソプロフェンを含む置換フェニル酢酸誘導体の合成工程を提供する。本発明の新規な合成工程は、置換フェニル酢酸およびその誘導体を、低コストかつ高収率で合成することができる。
【００１５】
第一に、本発明は、一般式ＧおよびＧ１の中間体化合物を提供する：
【００１６】
【化５】
2020532593.tif 000007
【００１７】
式中、Ｒ１は、水素または短鎖アルキル基であり、
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、ＣＨ３ＮＯ２、エステル基、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、−Ｃ＝ＣＲ６、または
【００１８】
【化６】
2020532593.tif 000008
【００１９】
であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、短鎖アルキル基であり、
Ｚは、シクロペンタノン基、および
【００２０】
【化７】
2020532593.tif 000009
【００２１】
から選択されるシクロペンタノン基の前駆体形態であり、Ｒ３は、短鎖アルキル基であり、Ｌ２の定義は、Ｒ２と同じであり、Ｌ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等から選択される好適な脱離基、または有機金属基である。
【００２２】
第二に、本発明は、下記反応式に示される、１，４−ジハロベンジル化合物または二置換ベンジル化合物と、シクロペンタノン基の前駆体形態との反応による、一般式ＧおよびＧ１化合物の製造方法を、さらに提供する：
【００２３】
【化８】
2020532593.tif 000010
【００２４】
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｌ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等から選択される好適な脱離基であり、
Ｌ２は、Ｒ２の定義と同じであり、
Ｚは、シクロペンタノン基、および
【００２５】
【化９】
2020532593.tif 000011
【００２６】
から選択される、シクロペンタノン基の前駆体形態であり、Ｌ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等から選択される好適な脱離基、または有機金属基である。
【００２７】
上記二置換ベンジル化合物の製造は、１，４−ジハロベンジル化合物または１，４−ジヒドロキシルベンジルアルコールから出発して行われる。反応式を以下に示す：
【００２８】
【化１０】
2020532593.tif 000012
【００２９】
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ３は、短鎖アルキル基であり、
Ｌ１またはＬ２は、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ＣＨ３ＮＯ２、−ＣＮ、
【００３０】
【化１１】
2020532593.tif 000013
【００３１】
または
【００３２】
【化１２】
2020532593.tif 000014
【００３３】
から選択される好適な脱離基である。
Ｌ２が
【００３４】
【化１３】
2020532593.tif 000015
【００３５】
である場合、下記に示す反応が起こる：
【００３６】
【化１４】
2020532593.tif 000016
【００３７】
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ３は、短鎖アルキル基である。
【００３８】
上記一般式ＧおよびＧ１は、ロキソプロフェンの製造のために、脱炭酸ステップを含む。
【００３９】
脱炭酸ステップの手順は、第１ステップ、第２ステップ、または第３ステップとすることができ、これは、当該手順は変更可能であることを示す。そして、脱炭酸ステップを、シアン化ステップの前に行うことが、最良の手順である。
【００４０】
上記一般式ＧおよびＧ１は、ロキソプロフェンの製造のために、シクロペンタノン基の前駆体形態をシクロペンタノンに変換するステップを含む。変換するステップの手順は、第１ステップ、第２ステップ、または第３ステップとすることができる。
【００４１】
本発明は、以下のような構造を示す、式ＩＩＩの化合物を、さらに提供する：
【００４２】
【化１５】
2020532593.tif 000017
【００４３】
式中、Ｒ１は、Ｈまたは短鎖アルキル基であり、
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、ＣＨ３ＮＯ２、エステル基、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、−Ｃ＝ＣＲ６、
【００４４】
【化１６】
2020532593.tif 000018
【００４５】
から選択される基であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、アルキル基であり、
Ｒ３は、短鎖アルキル基である。
【００４６】
上記式ＩＩＩにおいて、Ｒ１がＨ、Ｒ２がハロゲンである場合の、化合物の式を以下に示す：
【００４７】
【化１７】
2020532593.tif 000019
【００４８】
Ｒ３の定義は、上記と同様である。
【００４９】
上記式ＩＩＩ−１の化合物は、下記に示される、１，４−ビス（ハロメチル）ベンゼンと、アルキル２−オキソシクロペンタンカルボキシレートとの反応によって製造される：
【００５０】
【化１８】
2020532593.tif 000020
【００５１】
式中、Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ３の定義は、上記と同じである。
【００５２】
上記式ＩＩＩにおいて、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＯＨである場合の、化合物の構造を以下に示す。
【００５３】
【化１９】
2020532593.tif 000021
【００５４】
上記式ＩＩＩ−１’の化合物は、下記に示される、１，４−フェニレンジメタノールと、アルキル２−オキソシクロペンタンカルボキシレートとの反応によって製造される：
【００５５】
【化２０】
2020532593.tif 000022
【００５６】
Ｒ３の定義は、上記と同じである。
【００５７】
上記式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、式ＩＩＩ−１の化合物および式ＩＩＩ−１’の化合物から製造することができる。あるいは、１，４−フェニレンジメタノールまたは１，４−ビス（ハロメチル）ベンゼンを、スルホン化、アミノ化またはホモカップリング反応で処理し、次いで置換を進行させる。または、グリニャール反応させ、二酸化炭素とさらに反応させることにより製造することができる。スルホン化反応を以下に示す：
【００５８】
【化２１】
2020532593.tif 000023
【００５９】
上記式ＩＩＩにおいて、Ｒ２がシアノ基の場合の、化合物の式を以下に示す：
【００６０】
【化２２】
2020532593.tif 000024
【００６１】
式中、Ｒ３の定義は、上記と同じである。
【００６２】
上記式ＩＩＩ−２の化合物は、以下に示される、式ＩＩＩ−１のシアン化反応によって製造される：
【００６３】
【化２３】
2020532593.tif 000025
【００６４】
式中、Ｒ３の定義は、上記と同じである。
【００６５】
上記式ＩＩＩにおいて、Ｒ１が短鎖アルキル基の場合の、化合物の式を以下に示す：
【００６６】
【化２４】
2020532593.tif 000026
【００６７】
式中、Ｒ３の定義は、上記と同じである。
【００６８】
上記式ＩＩＩ−３の化合物は、以下に示される、式ＩＩＩ−２のアルキル化によって製造される：
【００６９】
【化２５】
2020532593.tif 000027
【００７０】
式中、Ｒ１およびＲ３の定義は、上記と同じである。
【００７１】
さらに、上記３つのステップ、例えば、（ｉ）アルキル２−オキソシクロペンタンカルボキシレートの置換反応、（ｉｉ）シアン化反応、および（ｉｉｉ）アルキル化反応における反応手順は、任意の手順を採用することができる。例えば、手順は、（ｉ）（ｉｉ）（ｉｉｉ）、（ｉ）（ｉｉｉ）（ｉｉ）、（ｉｉｉ）（ｉｉ）（ｉ）、（ｉｉ）（ｉ）（ｉｉｉ）、または（ｉｉ）（ｉｉｉ）（ｉ）であってもよい。
【００７２】
反応手順が（ｉｉｉ）（ｉｉ）（ｉ）の場合における反応を、以下に示す：
【００７３】
【化２６】
2020532593.tif 000028
【００７４】
式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１およびＲ３の定義は、上記と同じである。
【００７５】
反応手順が（ｉｉ）（ｉｉｉ）（ｉ）の場合における反応を、以下に示す：
【００７６】
【化２７】
2020532593.tif 000029
【００７７】
式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１およびＲ３の定義は、上記と同じである。
【００７８】
本発明において、アルキル２−オキソシクロペンタンカルボキシレートの置換は、塩基性条件で行われ、塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルコキシドナトリウム等である。
【００７９】
本発明において、シアン化反応は、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ＣｕＣＮ２等の一般的なシアン化剤を使用することにより進行する。
【００８０】
本発明において、アルキル化反応は、炭酸ジメチル、硫酸ジメチル、トリメトキシメタン、ハロゲン化アルキル等の一般的なアルキル化剤を使用することにより進行する。
【００８１】
本発明における上記反応は、有機溶媒の作用下で行うことができる。有機溶媒は、置換反応、アルキル化反応およびシアン化反応において一般的に使用される溶媒であり得る。有機溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、およびアセトニトリル等が挙げられる。
【００８２】
本発明の中間体化合物は、ロキソプロフェンを製造するために使用される。式ＩＩＩ−３の化合物を加水分解して、関連生成物を生成することができることが最良である。反応を以下に示す：
【００８３】
【化２８】
2020532593.tif 000030
【００８４】
Ｒ１およびＲ３の定義は、上記と同じであり、Ｒ１がメチルである場合の構造は、ロキソプロフェンである。
【００８５】
加水分解反応に使用される加水分解試薬は、当該分野で一般的に施用される酸であり、硫酸、塩酸またはトリフルオロ酢酸等の有機酸または無機酸であってよい。
【００８６】
本発明は、出発物質として１，４−ビス（ハロメチル）ベンゼン化合物を使用し、任意の順序での置換反応、シアン化反応およびアルキル化反応を経て、式ＩＩＩの中間体を製造する：
【００８７】
【化２９】
2020532593.tif 000031
【００８８】
式中、Ｒ１は、Ｈまたは短鎖アルキル基であり、
Ｒ２は、ハロゲンまたはシアノ基であり、
Ｒ３は、低置換アルキル基である。
【００８９】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がシアノ基であり、Ｒ３が短鎖アルキル基である場合、式ＩＩＩ−３の化合物を加水分解して、ロキソプロフェンを生成することができる。
【００９０】
本発明は、前駆体の形態のシクロペンタノン基をシクロペンタノンに変換するステップを含む、ロキソプロフェン様化合物の製造方法を開示する。例えば、当該分野で一般的に使用される環化反応が使用される。ロキソプロフェンの前駆体化合物を使用して、ロキソプロフェン化合物を製造する。
【００９１】
一方、本発明は、以下に示される、１，４−ビス（ハロメチル）ベンゼンの置換反応、脱炭酸反応、シアン化反応およびアルキル化反応によって製造されるロキソプロフェン化合物の製造方法も提供する：
【００９２】
【化３０】
2020532593.tif 000032
【００９３】
式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１およびＲ３の定義は、上記と同じである。
【００９４】
本発明により提供される製造方法は、以下の有益な作用を有する。第１に、本発明は、置換フェニル酢酸の誘導体を製造するための代替方法を提供する。第２に、本発明の製造方法は、いずれの先行技術によっても報告されていない。特許ＵＳ５６８１９７９号で使用される化合物とは全く異なる。第３に、反応工程において、出発物質として、１，４−ビス（ハロメチル）ベンゼンを使用することは、安価で便利である。最後に、本発明によって提供される製造方法は、工業規模の生産に好適であり、ある種の経済的利点を有する。
【００９５】
〔詳細な説明〕
［実施例１］
【００９６】
【化３１】
2020532593.tif 000033
【００９７】
１，４−ビス（クロロメチル）ベンゼン（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５０ｇ、４．７４ｖｏｌ）および炭酸ナトリウム（１９．８ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物を攪拌し、６０℃に加熱した。次いで、メチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２２．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を反応混合物に１時間かけて滴下し、その後、３０分間、反応温度を維持した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、濾過して、母液を水と混合した。固体を分離する。母液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、４７．０ｇの式ＩＩＩ−１の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はメチルである）を得た（高速液体クロマトグラフィー純度：７７．３％、収率：８３．３％）。
【００９８】
［実施例２］
【００９９】
【化３２】
2020532593.tif 000034
【０１００】
式ＩＩＩ−１の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はメチルである）（１０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｇ、４９．１ｖｏｌ）、およびＮａＣＮ（１．９ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を、１００ｍｌ丸底フラスコに添加した。反応混合物を還流した。出発物質が消失したら、反応混合物を２５℃に冷却した。濾過および蒸発後、攪拌しながら酢酸エチルおよび水を添加した。有機層を分離し、蒸発させて、９．８ｇの式ＩＩＩ−２の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＮであり、Ｒ３はメチルである）を得た（高速液体クロマトグラフィー純度：９３．７％、収率：９４．７％）。
【０１０１】
［実施例３］
【０１０２】
【化３３】
2020532593.tif 000035
【０１０３】
式ＩＩＩ−２の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＮであり、Ｒ３はメチルである）（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ジメチルカーボネート（２４．８ｇ、０．２８ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）を、オートクレーブに添加した。１３０〜１４０℃にて、１０時間、反応混合物を攪拌した。オートクレーブの圧力は約０．３Ｍｐａである。次いで、反応混合物を２８℃に冷却し、少量のベンズアルデヒドを添加することによって反応を停止させた。濾過して、濾過ケーキを、酢酸エチル、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層を分離し、蒸発させて、３２．６ｇの式ＩＩＩ−３の化合物（式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＮであり、Ｒ３はメチルである）を得た（高速液体クロマトグラフィー純度：７８．１％、収率：８０．５％）。
【０１０４】
［実施例４］
【０１０５】
【化３４】
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【０１０６】
式ＩＩＩ−３の化合物（式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＮであり、Ｒ３はメチルである）（１８．５ｇ、０．０６５モル）および８０重量％のＨ２ＳＯ４水溶液（１６ｇ、０．１３モル）を、１００ｍｌ丸底フラスコに添加した。８０〜９０℃にて、５時間、反応混合物を攪拌した。出発物質が消失したら、反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水で洗浄し、蒸発させて、１６．４ｇのロキソプロフェンを得た（高速液体クロマトグラフィー純度：９３．７％、収率：９６．２％）。
【０１０７】
［実施例５］
【０１０８】
【化３５】
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【０１０９】
式ＩＩＩ−１の化合物（式中、ＸはＣｌであり、Ｒ３はメチルである）（２１ｇ、０．０７５モル）、酢酸（３７ｍＬ、２ｖｏｌ）および３５重量％のＨＣｌ水溶液（６３ｍＬ、３ｖｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。９０〜９５℃にて、２．５〜３．５時間、反応混合物を攪拌した。出発物質が消失したら、反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、その後、水および酢酸エチルを添加した。有機層を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、蒸発させて、１９．７ｇの式ＩＶの化合物（式中、ＸはＣｌである）を得た（高速液体クロマトグラフィー純度：８１．４％、収率：９６．１％）。
【０１１０】
［実施例６］
【０１１１】
【化３６】
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【０１１２】
式ＩＶの化合物（式中、ＸはＣｌである）（１０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｇ、５ｖｏｌ）、ＮａＣＮ（２．４ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物を還流した。出発物質が消失したら、反応混合物を２５℃に冷却した。濾過および蒸発後、酢酸エチルおよび水を添加して攪拌した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液および水で洗浄し、次いで有機層を分離し、蒸発させて、９．６８ｇの式Ｖの化合物を得た（高速液体クロマトグラフィー純度：９３．７％、収率：９４．７％）。
【０１１３】
［実施例７］
【０１１４】
【化３７】
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【０１１５】
式Ｖの化合物（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、炭酸ジメチル（３１．５ｇ、０．３５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）を、１００ｍｌオートクレーブに添加した。１３０〜１４０℃にて、１０時間、反応混合物を攪拌した。オートクレーブの圧力は約０．３ＭＰａである。次いで、反応混合物を２８℃に冷却し、少量のベンズアルデヒドを添加することによって反応を停止させた。濾過して、濾過ケーキを、酢酸エチル、１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層を分離し、蒸発させて、３１．７ｇの式ＶＩ（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を得た（高速液体クロマトグラフィー純度：８１．１％、収率：８０．４％）。
【０１１６】
［実施例８］
【０１１７】
【化３８】
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【０１１８】
式ＶＩの化合物（式中、Ｒ１がＨ）（１８．５ｇ、０．０８１モル）、酢酸（３７ｍＬ、２ｖｏｌ）および３５重量％のＨＣｌ水溶液（５５．５ｍＬ、３ｖｏｌ）を、１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。９０〜９５℃にて、２．５〜３．５時間、反応混合物を攪拌した。出発物質が消失したら、反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、水および酢酸エチルを添加した。有機層を、飽和ＮａＣｌ溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、蒸発させて、２０．５ｇのロキソプロフェンを得た（高速液体クロマトグラフィー純度：９３．７％、収率：９６．２％）。
【国際調査報告】
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