(57)【要約】  置換窒素含有化合物  式（Ｉ）：2020504706.tif 000456［式中、Ｒ１は2020504706.tif 000457であり；Ｗはそれぞれ独立して、ＮＲ１ｂまたはＯであり；Ｚは結合またはＣＨＲ１ｄであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｄ、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびｎは本明細書で定義される。］で示される化合物、またはその塩が開示される。また、ＲＯＭＫ阻害剤などの化合物を用いた方法、およびそのような化合物を含む医薬組成物が開示される。これらの化合物は、心血管疾患の治療に有用である。
2020504706.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020504706.tif 000452
［式中、
Ｒ１は
【化２】
2020504706.tif 000453
であり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｄはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｌ１は−ＣＨＲｂ−、−ＣＨＲａＣＨＲｂ−、−ＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒａ）２ＣＨ（Ｒｂ）−、または−ＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）２−であり；
Ｌ２は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｒ）２−であり；ここで、Ｒは独立して、水素、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（０〜１個のＯＨ、ハロまたはＮＨ２で置換されている）、ＮＲ１ｅＲ１ｅ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ３−５シクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＯ２−Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、５または６員環であり、当該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは０〜１個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシで置換されるか；あるいは、２つのＲ１ｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリルを形成し、かつ、０〜１個のハロ、Ｃ１−３アルキル、または＝Ｏで置換され；
ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、またはＣ１−３フルオロアルコキシアルキルであり；
環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル（imidizolyl)、ピリジノニル、、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアジニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニルであり；
Ｒ２はＣ６−１０アリール、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリールは適宜、オキソ置換を含み、当該ヘテロアリールおよびアリールは０〜３個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａはＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＳＯ２Ｒｅ、または、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、４から６員のヘテロシクリルであり、ここで、当該ヘテロシクリルは、０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を有する、５〜６員環であり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ  ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２およびＣＦ３であり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、または、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、３〜７員のヘテロシクリルを形成する。］
で示される構造を有する化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−テトラゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニルであり、かつ、それぞれは０〜３個のＲ２ａで置換される、
請求項１で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、チオフェニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、またはベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニルであり、かつ、それぞれは０〜３個のＲ２ａで置換される、
請求項２で示される化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、またはピリジン−２（１Ｈ）−オニルである、
請求項３に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジノニル、１，２−ジヒドロ−３Ｈ ピラゾール−３−オニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、ピラジニルまたはピリダジニル、またはオキサゾリルである、
請求項１〜４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、またはインダゾリルである、
請求項１〜４に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が
【化３】
2020504706.tif 000454
であり；
Ｒ１ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｃがＨ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｎが０、１、または２であり；
ＲａがＨ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり；
ＲｂがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、またはシクロプロピルであり；
ＲｃがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を有する５〜６員環、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはＣ３−６シクロアルキルである、
請求項１〜６に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１が
【化４】
2020504706.tif 000455
であり；
Ｒ１ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｌ１が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３がＨである、
請求項１〜７に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはピラゾリル、インダゾリルであり、
Ｒ２がフェニル、インドリル、ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、またはインダゾリルである、
請求項１〜８に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
化合物が実施例から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０に記載の１つ以上の化合物、またはその塩；および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
心血管疾患の治療において治療に用いるための、請求項１〜１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患が高血圧、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後体液量過剰、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈性高血圧、心不全、ネフローゼ症候群、および急性腎不全から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
心血管疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
利尿またはナトリウム利尿の予防および／または治療のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、インド仮特許出願第２０１６１１０３７６０９号（２０１６年１１月３日出願）の利益を主張し、これはその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は一般に、ＲＯＭＫチャネル活性の阻害剤として有用な、置換ベンジルアミン化合物に関する。本明細書において、置換ベンジルアミン化合物、そのような化合物を含む粗製物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明はさらに、心血管疾患などの、ＲＯＭＫチャネル活性に関連する病状の治療に有用な、本発明に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
腎髄質外帯カリウム（ＲＯＭＫ、Ｋｉｒ１．１）チャネルは、腎臓のＫ＋の再生および分泌において重要な役割を有する、弱い内向き整流Ｋ＋チャネルである（Ho et al., Nature, 1993, 362, 31−38; Shuck et al., The Journal of Biological Chemistry, 1994, 269(39), 24261−24270; Lee and Hebert, American Journal of Physiology−Renal Physiology, 1995, 268(6), F1124−F1131; Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881−37887; and Hebert et al., Physiological Reviews, 2005, 85:319−371)。ネフロンの太い上行脚（ＴＡＬ）において、ＲＯＭＫチャネル活性は、Ｎａ＋−Ｋ＋−２Ｃｌ−（ＮＫＣＣ２）共輸送体によるＮａおよびＣｌ再吸収に必要なＫ＋勾配を提供する。遠位曲尿細管（ＤＣＴ）および腎皮質集合管（ＣＣＤ）において、ＲＯＭＫチャネルは主要なＫ＋の分泌経路を形成し、その結果、生理学的条件下でＫ＋ホメオスタシスにおいて重要な役割を示す(Welling and Ho, American Journal of Physiology−Renal Physiology, 2009, 297(4): F849−F863)。
【０００４】
ＲＯＭＫチャネル活性の阻害によって、ナトリウム利尿、利尿、および血圧の減少が生じることは、複数の証拠によって示唆される。そのため、ＲＯＭＫ阻害は、高血圧、うっ血性心不全または他の任意の浮腫性疾患症状を患っている患者において、血圧の制御および利尿の、新規メカニズムを提示しうる。ＮＫＣＣ２輸送体の活性は、ＴＡＬ領域におけるＲＯＭＫ活性、およびＮＫＣＣ２ホモ接合型変異と非常に類似した疾患の表現型（腎臓塩喪失、上昇したアルドステロン量、代謝性アルカローシス、血圧の低下）であるが、より軽度の低カリウム血症（Simon et al., Nature Genetics, 1996, 14: 152−156）を生じる、ヒトのＲＯＭＫにおけるホモ接合型機能喪失変異と密接に関連する。さらに、フラミンガム心臓研究から、ヘテロ接合型ＲＯＭＫ変異によって特定されるヒトは、血圧の低下を示した(Ji et al., Nature Genetics, 2008, 40(5): 592−599)。ヒトの遺伝学と同様に、マウスの遺伝学もまた、腎臓におけるＮａ＋再吸収および全体的な血圧の制御についてのＲＯＭＫの役割を支持する(Lu et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277, 37881−37887; および Lorenz et al., The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277: 37871−37880)。さらに、ＲＯＭＫチャネルの薬理学的阻害によって、急性投与の時にラットにおいて、および急性および長期投与時にイヌにおいて、ナトリウム利尿および利尿を誘導することが示されている(Tang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 2013, 23: 5829−5832; Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153−164; Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6：747−752; and Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397)。ＲＯＭＫチャネルはまた、ネフロンの遠位において、正味のＫ＋分泌を制御することが示唆されているため、この領域におけるＲＯＭＫ阻害は、ループおよびチアジド利尿剤に関連する、Ｋ＋喪失および低カリウム血症を緩和する。急性または長期（最大１２２日）ＲＯＭＫ拮抗作用は、イヌにおいてカリウム尿または低カリウム血症を生じない(Garcia et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014, 348: 153−164; Walsh et al., ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6: 747−752; Dajee et al., Circulation, 2014, 130: A12397)。まとめると、これらのデータによって、ＲＯＭＫ阻害が、現在利用可能なループ利尿剤と同等の、または優れた利尿剤の有効性を生じ、低カリウム血症が発生する可能性が低いことが示唆される。
【０００５】
ＷＯ２０１５／０９５０９７は、ＲＯＭＫの阻害剤として有用な化合物を開示する。ＲＯＭＫの阻害剤として有用な化合物を開示する他の文献としては、ＷＯ２０１０／１２９３７９、ＷＯ２０１０／１３６１４４、ＷＯ２０１２／０５８１１６、ＷＯ２０１２／０５８１３４、ＷＯ２０１３／０２８４７４、ＷＯ２０１３／０３９８０２、ＷＯ２０１３／０６２８９２、ＷＯ２０１３／０６２９００、ＷＯ２０１３／０６６７１４、ＷＯ２０１３／０６６７１７、ＷＯ２０１３／０６６７１８、ＷＯ２０１３／０９０２７１、ＷＯ２０１４／０１５４９５、ＷＯ２０１４／０１８７６４、ＷＯ２０１４／０８５２１０、ＷＯ２０１４／０９９６３３、ＷＯ２０１４／１２６９４４、ＷＯ２０１４／１５０１３２、ＷＯ２０１５／０１７３０５、ＷＯ２０１５／０６５８６６、ＷＯ２０１５／０９５０９７、ＷＯ２０１５／１００１４７、ＷＯ２０１５／１０５７３６、ＷＯ２０１６／００８０６４、ＷＯ２０１６／０１０８０１、ＷＯ２０１６／０１０８０２、ＷＯ２０１６／０６０９４１、ＷＯ２０１６／０６５５８２、ＷＯ２０１６／０６５６０２、ＷＯ２０１６／０６５６０３、ＷＯ２０１６／０６９４２６、ＷＯ２０１６／０６９４２７、ＷＯ２０１６／０６９４２８、ＷＯ２０１６／０６９４３０、ＷＯ２０１６／０９１０４２、ＷＯ２０１６／１２２９９４、ＷＯ２０１６／１２７３５８、ＷＯ２０１６／１３０４４４、およびＣＮ１０５６９３７０６が挙げられる。
【０００６】
ＲＯＭＫの阻害に関する治療によって利益があると考えられている多くの条件を考慮すると、ＲＯＭＫを阻害することができる新規な化合物、およびそれらの化合物の使用方法が、様々な患者に実質的な治療上の利益を提供することがすぐに明らかである。
【０００７】
本発明は、ＲＯＭＫの有効な阻害剤であることが発見された、置換二環式ヘテロ環式化合物の新たな種類に関する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＲＯＭＫ阻害剤として有用であり、心血管疾患の治療、並びに利尿またはナトリウム利尿の予防および／または治療に有用な、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、そのような治療が必要な宿主に投与することを特徴とする、ＲＯＭＫを阻害するための方法を提供する。
本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、そのような治療が必要な宿主に投与することを特徴とする、心血管疾患の治療のための方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、単体で、または本発明の他の化合物との組み合わせで、または他の１つ以上の薬剤との組み合わせのいずれかで、そのような治療が必要な宿主に投与することを特徴とする、心血管疾患の治療方法を提供する。ある実施態様は、心血管疾患の治療方法を提供する。特に、心血管疾患としては、これらに限定はされないが、高血圧、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後体液量過剰、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈性高血圧、心不全、ネフローゼ症候群、および急性腎不全が挙げられる。
【００１１】
ある実施態様は、利尿またはナトリウム利尿の促進方法を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、心血管疾患の治療、または利尿もしくはナトリウム利尿の予防および／もしくは促進のための医薬の製造のための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。本発明はまた、化合物または組成物を使用するための説明書を含むキットにおいて、式（Ｉ）で示される化合物または医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
本発明のこれらの、および他の特徴は、本開示が続くにつれ、拡大された形式で記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
本発明の第１の局面は、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１】
2020504706.tif 000003
［式中、
Ｒ１は
【化２】
2020504706.tif 000004
であり；
Ｗはそれぞれ独立して、ＮＲ１ｂまたはＯであり；
Ｚは結合、またはＣＨＲ１ｄであり；
ＸはＮ、またはＣＲ１ａであり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｄはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｌ１は結合、−ＣＨＲｂ−、−ＣＨＲａＣＨＲｂ−、−ＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒａ）２ＣＨ（Ｒｂ）−、または−ＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）２−であり；
Ｌ２は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｒ）２−であり；ここで、Ｒは独立して、水素、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、０〜１個のＯＨ、ハロまたはＮＨ２で置換されたＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１ｅＲ１ｅ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ３−５シクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＯ２−Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する５または６員環であり、当該アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、０〜１個のハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３フルオロアルコキシで置換されるか；あるいは、２つのＲ１ｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し、かつ０〜１個のハロ、Ｃ１−３アルキル、または＝Ｏで置換された、３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、またはＣ１−３フルオロアルコキシアルキルであり；
環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル（imidizolyl)、ピリジノニル、、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアジニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニルであり；
Ｒ２はＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール環であり、ここで、当該ヘテロアリールは適宜、オキソ置換を含んでもよく、当該ヘテロアリールおよびアリールは、０〜３個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａはＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＳＯ２Ｒｅ、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、当該ヘテロシクリルは、０〜３個のＲｄで置換され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ  ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２およびＣＦ３であり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する３〜７員のヘテロシクリルを形成する。］
で示される化合物、またはその塩、薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはジアステレオマーを提供する。
【００１４】
本発明の別の第１の局面において、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化３】
2020504706.tif 000005
［式中、
Ｒ１は
【化４】
2020504706.tif 000006
であり；
Ｗはそれぞれ独立して、ＮＲ１ｂまたはＯであり；
Ｚは結合、またはＣＨＲ１ｄであり；
ＸはＮ、またはＣＲ１ａであり；
Ｒ１ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｃはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｄはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｌ１は結合、−ＣＨＲｂ−、−ＣＨＲａＣＨＲｂ−、−ＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｂ）２−、−Ｃ（Ｒａ）２ＣＨ（Ｒｂ）−、または−ＣＨ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）２−であり；
Ｌ２は−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｒ）２−であり；ここで、Ｒは独立して、水素、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
ＲａはＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ＮＲ１ｅＲ１ｅ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ３−５シクロアルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６フルオロアルキル、ＳＯ２−Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであるか；あるいは、２つのＲ１ｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の基であり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、またはＣ１−３フルオロアルコキシアルキルであり；
環Ｂはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアジニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニルであり；
Ｒ２はＮ、Ｏ、およびＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリールは適宜、オキソ置換を有していてもよく、かつ、０〜３個のＲ２ａで置換されており；
Ｒ２ａはＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＳＯ２Ｒｅ、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）−ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり、ここで、当該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ  ハロ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ  ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２およびＣＦ３であり；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環であるか；あるいは、２つのＲｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリルを形成する。］
で示される化合物、またはその塩、薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはジアステレオマーを提供する。
【００１５】
本発明の別の局面において、
Ｒ１が
【化５】
2020504706.tif 000007
であり；
Ｗがそれぞれ独立して、ＮＲ１ｂまたはＯであり；
Ｚが結合、またはＣＨＲ１ｄであり；
Ｒ１ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒ１ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ１ｃがＨ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１ｄがＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｎが０、１、２、または３であり；
Ｌ１が結合、−ＣＨＲｂ−、または−ＣＨＲａＣＨＲｂ−であり；
Ｌ２が−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｒ）２−であり；ここで、Ｒは独立して、水素、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
ＲａがＨ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシ、ＮＲ１ｅＲ１ｅであり；
Ｒ１ｅがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６フルオロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは、２つのＲ１ｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、２、３、または４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の基であり；
ＲｂがＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジノニル、１，２−ジヒドロ−３Ｈ ピラゾール−３−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピリダジニル；オキサゾリル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリルであり；
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロ環であり、当該ヘテロアリールは適宜、−Ｃ（Ｏ）−を含み、０〜３個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａがＣＮ、ハロ、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロシクリルであり；
Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−３フルオロアルコキシであり；
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいは、２つのＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクリルを形成する、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００１６】
本発明の第２の局面において、
Ｒ２がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−テトラゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニルであり、かつ、それぞれが０〜３個のＲ２ａで置換されている、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００１７】
本発明の第３の局面において、
Ｒ２がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、チオフェニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、またはベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニルであり、かつ、それぞれが０〜３個のＲ２ａで置換されている、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００１８】
本発明の第４の局面において、
Ｒ２がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、またはピリジン−２（１Ｈ）−オニルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００１９】
本発明の第５の局面において、
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジノニル、１，２−ジヒドロ−３Ｈ ピラゾール−３−オニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、ピラジニルもしくはピリダジニル、またはオキサゾリルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２０】
本発明の第６の局面において、
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、またはインダゾリルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２１】
本発明の第７の局面において、
Ｒ１が
【化６】
2020504706.tif 000008
であり；
１つのＷがＮＲ１ｂであり、他のＷがＯであり；
Ｒ１ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１ｂがＨ、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３フルオロアルキルであり；
Ｒ１ｃがＨ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
ｎが０、１、または２であり；
ＲａがＨ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＦ３であり；
ＲｂがＨ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、またはシクロプロピルであり；
ＲｃがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ  −Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅであり；
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはＣ３−６シクロアルキルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２２】
本発明の第８の局面において、
Ｒ１が
【化７】
2020504706.tif 000009
であり；
Ｒ１ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；
Ｒ３がＨである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２３】
本発明の第９の局面において、
環Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ピラゾリル、またはインダゾリルであり；
Ｒ２がフェニル、インドリル、ピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、またはインダゾリルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２４】
別の局面において、
Ｌ２が−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか；あるいは、Ｌ２が−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２５】
別の局面において、
Ｌ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２６】
別の局面において、
Ｒ３がＨまたはＣＨ３である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２７】
別の局面において、
ＲｄがＨである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２８】
別の局面において、
【化８】
2020504706.tif 000010
が、
【化９】
2020504706.tif 000011
である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００２９】
別の局面において、
環Ｂが、
【化１０】
2020504706.tif 000012
である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３０】
別の局面において、
環Ｂが、
【化１１】
2020504706.tif 000013
である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３１】
別の局面において、
環Ｂが、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３２】
別の局面において、
Ｒ２がピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、フェニル、またはインドリルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３３】
別の局面において、
Ｌ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり；
Ｌ２が−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ３がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２がピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、フェニル、またはインドリルであり；
環Ｂがピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３４】
別の局面において、
Ｒ１が
【化１２】
2020504706.tif 000014
である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３５】
別の局面において、
Ｒ１が
【化１３】
2020504706.tif 000015
である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３６】
別の局面において、
Ｒ１が
【化１４】
2020504706.tif 000016
であり；Ｒ１ａがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３７】
別の局面において、
Ｒ１ａがＨ、Ｆ、Ｃ１−３アルキル、またはＣＦ３であるか；あるいはＲ１ａがＨである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３８】
別の局面において、
Ｒ１ａがＣＨ３である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００３９】
別の局面において、
Ｒ１ｃがＨ３である、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００４０】
別の局面において、
Ｒ１ｂがそれぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−３アルキルであるか；あるいは、Ｒ１ｂがそれぞれＨである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００４１】
別の局面において、
Ｒ２ａがＣＮ、ハロ、またはＣ１−４アルキルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００４２】
別の局面において、
Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００４３】
別の局面において、
Ｒ３がＨ、ＣＨ３、−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、ここで、当該ヘテロシクリルが、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニル、または−（ＣＨ２）−シクロプロピルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００４４】
別の局面において、
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルである、
式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００４５】
別の局面において、化合物が実施例から選択される、式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が開示される。
【００４６】
別の局面において、薬学的に許容される担体、および任意の１つ以上の式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面もしくは実施例によって記載される式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が開示される。
【００４７】
別の局面において、治療または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面もしくは実施例によって記載される式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、ＲＯＭＫの阻害によって調節することのできる、１つ以上の疾患または障害の治療方法であって、当該疾患または障害が利尿またはナトリウム利尿の促進によって治療される方法が開示される。
【００４８】
別の局面において、ＲＯＭＫ阻害によって調節することのできる、１つ以上の疾患または障害の治療または予防方法であって、任意の実施態様の化合物が、少なくとも１つの他の種類の治療剤との組み合わせで投与される方法が開示される。
【００４９】
別の局面において、治療または予防が必要な患者に、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式（Ｉ）で示される化合物を投与することを特徴とする、多くの疾患もしくは障害の、またはＲＯＭＫ関連障害の治療もしくは予防方法であって、当該疾患または障害が、利尿またはナトリウム利尿によって治療される、方法が開示される。
【００５０】
別の局面において、疾患または障害の治療または予防方法であって、任意の実施態様の化合物が、少なくとも１つの他の種類の治療剤との組み合わせで投与される方法が開示される。別の局面において、本発明は、例示される実施例から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
別の局面において、本発明は、実施例の範囲内の化合物の任意のサブセットの一覧から選択される化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、利尿またはナトリウム利尿が必要な患者のための、高血圧または心不全の治療を提供する。
別の局面において、本発明は、高血圧の治療のために提供される。
別の局面において、本発明は、高血圧、特発性高血圧、難治性高血圧、および／または肺高血圧の治療のために提供される。
別の局面において、本発明は心不全の治療のために提供される。
別の局面において、本発明は、浮腫、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、および／または急性非代償性心不全の治療のために提供される。
【００５２】
本発明はその精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、さらなる実施態様を記載するために、任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体が独立した実施態様であることも理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために、任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わせられることを意味する。
【００５３】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことにより、当業者にさらに容易に理解されうる。明確化の理由のため、前記および以下において、別の実施態様の文脈において記載される本発明の特定の特徴はまた、組み合わされて単一の実施態様を形成してもよいことが理解される。逆に、簡潔化の理由のために、単一の実施態様の文脈において記載される本発明の様々な特徴はまた、組み合わされてそれらのサブコンビネーションを形成してもよい。例示的な、または好ましい、本明細書において特定される実施態様は、例示であり、限定的ではないことが意図される。
【００５４】
本明細書において、他に具体的に言及されていない限り、単一形においてなされる言及はまた、複数形を含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１、または１つ以上のいずれかをいう。
本明細書で用いられる用語「化合物」は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物；および２つ以上の式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【００５５】
特に言及されない限り、不飽和な価数を有する任意のヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有すると推定される。
本明細書において記載される定義は、引用によって本明細書に援用される、任意の特許、特許出願、および／または特許出願公報において記載される定義よりも優先される。
【００５６】
本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義が、以下に列挙される。これらの定義は、個々で、または大きな群の一部としてのいずれかで、（特定の場合において、別に限定されていない限り）明細書を通して使用される用語に適用される。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部位および化合物を生じるように、当業者によって選択されうる。
【００５７】
当技術分野において用いられる慣習に従って、
【化１５】
2020504706.tif 000017
は、基または置換基がコアまたは骨格構造に結合している点である結合を示すために、本明細書において構造式中で用いられる。
【００５８】
本明細書において用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩをいう。
用語「シアノ」は、基−ＣＮをいう。
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
用語「オキソ」は基＝Ｏをいう。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含む、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後の下付文字に数字が表示される場合、当該下付文字は、特定の基が含みうる炭素原子の数をより詳細に定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分岐鎖アルキル基を表す。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むことが意図される。ハロアルキル基の代表的な例として、限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００６１】
本明細書において用いられる「フルオロアルキル」は、１つ以上のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１つ以上のフッ素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むことが意図される。フルオロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００６２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル基で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルが挙げられる。
【００６３】
本明細書において用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１つの水素原子を除去した、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子に由来する基をいう。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に、数字が下付文字で示される場合、当該下付文字は、特定のシクロアルキル基が含みうる炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子基に結合したアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は、１から３個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す。
【００６５】
用語「ハロアルコキシ」および「−Ｏ（ハロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合した、上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４ハロアルコキシ基を含むことが意図される。
【００６６】
用語「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合した、上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことが意図される。
【００６７】
本明細書において用いられる用語「アリール」は、４〜１０、または６〜１０個の炭素原子を含む芳香環に結合した１つの水素を除去した、芳香環を含む分子に由来する原子の基をいう。２つ以上の環を有するアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。代表的なアリール基の例としては、限定はされないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール環は置換されていなくてもよく、あるいは価数が許容するような１つ以上の置換基を含んでもよい。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられたメチル基をいう。フェニル環は置換されていなくてもよく、あるいは価数が許容するような１つ以上の置換基を含んでもよい。
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）をいう。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、置換された、または置換されていない、飽和、部分的に飽和な、芳香族３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、および１０〜１５員三環式基をいい、ここで、環の少なくとも１つは、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、前記ヘテロ原子含有環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する。そのようなヘテロ原子含有基のそれぞれの環は、１または２個の酸素原子または硫黄原子、および／または１から４個の窒素原子を含むことができ、ただし、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに環は少なくとも１個の炭素原子を含む。窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜４級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、他のヘテロ原子または炭素原子のみを含んでもよく；飽和、部分的に飽和、または芳香族であってもよい。ヘテロシクロ基は、ヘテロシクロ環中の任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合されうる。用語「ヘテロシクリル」は、「ヘテロアリール」を含む。価数が許容する限り、前記さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、さらに適宜＝Ｏ（オキソ）で置換されていてもよい。
【００７０】
用語「ヘテロアリール」は、環のうち少なくとも１つに、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換の芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および１〜４個の窒素原子を含むことができ、ただし、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、それぞれの環は少なくとも１つの炭素原子を有する。二環式基を完成させる縮合環は芳香族であり、他のヘテロ原子または炭素原子のみを含みうる。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜４級化されていてもよい。二環式および三環式ヘテロアリール基は、芳香環のみを含まなければならない。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合されうる。ヘテロアリール環系は置換されていなくてもよく、または１つ以上の置換基を含んでもよい。
【００７１】
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００７２】
二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、およびピロロピリジルが挙げられる。
【００７３】
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った、これらの化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうために本明細書において用いられる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、非晶質固体または結晶固体として提供することができる。凍結乾燥を用いて、式（Ｉ）の化合物を非晶質固体として得ることができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もまた、本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物と、有機または無機のいずれかの１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的化合物としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、水和物、エタノラート、メタノラート、イソプロパノラート、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当技術分野において既知である。
【００７６】
プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知であり、以下に記載される：
a)  The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b)  Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); 
c)  A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d)  Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley−VCH, 2003).
【００７７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの製造の後、単離し、精製して、９９重量％、またはそれより多い分量の（「実質的に純粋な」）式（Ｉ）の化合物を得ることができ、これを次いで本明細書に記載されるように用い、または製剤化することができる。そのような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本明細書の一部としてみなされる。
【００７８】
式Ｉの化合物または本明細書の実施例は、いくつかの場合において、本発明の範囲内でもある塩を形成しうる。式Ｉの化合物または本明細書の実施例についての言及は、特に断りが無い限り、それらの塩についての言及を含むと理解される。本明細書において用いられる用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される、酸性および／または塩基性塩を表す。双性イオン（分子間または分子内塩）は、本明細書において用いられる用語「塩」の範囲内に含まれる（そして、例えばＲ置換基がカルボキシル基などの酸性基を含む場合に形成されうる)。また、アルキルアンモニウム塩などの４級アンモニウム塩が本明細書に含まれる。例えば、製造の過程で用いられうる単離または精製ステップにおいて、他の塩も有用であるが、薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような溶媒中、または水性溶媒中で、化合物Ｉを、当量などの量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成されうる。本明細書で用いられる、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸または塩基性塩を生成することによって修飾された、開示された化合物の誘導体をいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩、または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来する塩；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００７９】
「塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的な有効性および性質を保持する、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩をいう。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を付加することによって製造される。無機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。ある局面において、無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩としては、限定はされないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、１級、２級、および３級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂などの置換アミンの塩が挙げられる。別の局面において、有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００８０】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えうるのに十分に頑強な化合物を示すことを意味する。本発明は安定な化合物を例示することを意図する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００８１】
「治療上の有効量」は、ＲＯＭＫの阻害剤として機能するのに有効な、または心血管疾患を治療もしくは予防するのに有効な、本発明の化合物のみの分量、または請求される化合物の組み合わせの分量、または本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせの分量を含むことが意図される。
【００８２】
別の局面において、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または他の実施態様もしくは局面のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、ＲＯＭＫの阻害によって調節することができる、１つ以上の疾患または障害の治療または予防のための方法が開示され、ここで、当該疾患または障害は、利尿またはナトリウム利尿の促進によって治療される。
【００８３】
別の局面において、利尿またはナトリウム利尿の促進によって治療することができる、１つ以上の疾患または障害の治療方法が開示され、ここで、心血管疾患としては、限定はされないが、高血圧、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後体液量過剰、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈性高血圧、難治性高血圧心不全、ネフローゼ症候群および急性腎不全が挙げられる。
【００８４】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、（ａ）特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、疾患を有しているとは未だ診断されていない場合に、そのような哺乳動物において疾患状態が生じるのを予防すること；（ｂ）疾患状態の阻害、すなわち、その進行を抑止すること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことが挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物は、当該化合物中に生じる原子のすべての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体としては、重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）が挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者に周知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて製造することができる。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基を含む。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、治療される病状に適切な任意の方法で投与することができ、部位特異的治療の必要性、または送達される式（Ｉ）の化合物の分量に応じうる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物、および１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体、および／または希釈剤、および／またはアジュバント（合わせて、本明細書において「担体」物質と称される）、および必要に応じて、他の活性成分を含む医薬組成物のクラスもまた、本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、意図される治療に有効な用量で、投与されうる。本発明の化合物および組成物は、従来の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、および溶媒を含む単位剤形において、例えば、経口、粘膜、または非経口投与、例えば、血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内投与されうる。例えば、薬学的な担体は、マンニトールまたはラクトースと微結晶セルロースの混合物を含みうる。混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、およびクロスポビドンなどの崩壊剤などの、さらなる成分を含みうる。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されるか、または錠剤として圧縮されうる。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注射として投与されうる。
【００８８】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液、または液体の形態でありうる。医薬組成物は、好ましくは、特定の分量の活性成分を含む、単位剤形に製造される。例えば、医薬組成物は、約０．１から１０００ｍｇ、好ましくは約０．２５から２５０ｍｇ、およびさらに好ましくは約０．５から１００ｍｇの範囲の分量の活性成分を含む、錠剤またはカプセルとして提供されうる。ヒトまたは他の哺乳動物に適切な１日用量は、患者の病状、および他の因子によって大きく異なるが、通例の方法を用いて決定することができる。
【００８９】
本明細書で考慮される任意の医薬組成物は、例えば、任意の許容可能な適切な経口製剤を介して経口送達されうる。経口製剤の例としては、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬および軟カプセル、液体カプセル、シロップ、並びにエリキシルが挙げられる。経口投与を意図した医薬組成物は、経口投与を意図した医薬組成物の製造の分野において既知の、任意の方法に従って合成することができる。薬学的に口当たりのよい製剤を提供するために、本発明に記載の医薬組成物は、甘味剤、風味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤、および防腐剤から選択される、少なくとも１つの薬剤を含むことができる。
【００９０】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、錠剤の製造に適切な、少なくとも１つの薬学的に許容可能な非毒性の賦形剤と混合することによって製造することができる。賦形剤の例として、限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの、不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、およびアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、およびアカシアなどの結合剤；並びに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。さらに、錠剤はコーティングされていなくてもよく、不快な味の薬物の不快な味を覆い隠すため、または消化管において活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって、活性成分の効果を長期間維持するためのいずれかのために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。水可溶性の矯味物質としては、限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−セルロースが挙げられる。遅延物質の例としては、限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００９１】
硬ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなどと混合することによって製造することができる。
【００９２】
軟ゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの水可溶性担体、例えば、ポリエチレングリコールなど；および少なくとも１つの油性溶媒、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、およびオリーブ油などと混合することによって製造することができる。
【００９３】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、水性懸濁液の製造に適切な少なくとも１つの賦形剤と混合することによって、製造することができる。水性懸濁液の製造に適切な賦形剤の例としては、限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤；例えば、天然に存在するフォスファチド、例えば、レシチンなどの分散または湿潤剤；例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどの、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキシドと、脂肪族およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物；並びに、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、例えば、エチルおよびｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの少なくとも１つの防腐剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの香味剤；並びに／または、例えば、限定はされないが、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームなどの、少なくとも１つの甘味剤を含むことができる。
【００９４】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、落花生油；オリーブ油；ゴマ油；およびココナッツ油などの植物油；または、例えば、液体パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁されることによって調製することができる。油性懸濁液はまた、例えば、蜜蝋；硬パラフィン；およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの濃化剤を含むことができる。口当たりのよい油性懸濁液を提供するために、既に上に記載した少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの香味剤を、油性懸濁液に加えることができる。油性懸濁液はさらに、例えば、限定されないが、ブチルヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤などの、少なくとも１つの防腐剤を含むことができる。
【００９５】
分散性粉末および顆粒は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの分散および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；および／または少なくとも１つの防腐剤と混合することによって、調製することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、既に上で記載される通りである。防腐剤の例としては、限定されないが、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。さらに、分散性粉末および顆粒はまた、限定されないが、例えば、甘味剤；風味剤；および着色剤などの、少なくとも１つの賦形剤を含むことができる。
【００９６】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油層は、既知の方法における既知の成分から構成されうる。油層は、限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、液体パラフィンなどの鉱油；およびそれらの混合物によって調製することができる。層は乳化剤のみを含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油脂との、または脂肪および油脂の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、大豆レシチンなどの天然に存在するフォスファチド；例えば、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル；例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は安定化剤として働く親油性乳化剤とともに含まれる。油脂および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。同時に、安定化剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を構成し、蝋は油脂および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散層を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤、および／または抗酸化剤を含むことができる。本発明の製剤に用いるのに適切な乳化剤およびエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単体で、またはワックスもしくは当技術分野において周知の他の物質とともに含む。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な適切な注入可能な任意の形態によって、静脈内、皮下、および／または筋肉内で送達されうる。注入可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、水、リンガー溶液、および生理食塩水；無菌水中油マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液などの、許容可能なビヒクルおよび溶媒を含む、無菌水溶液が挙げられる。
【００９８】
非経口投与のための製剤は、水性または非水性等張無菌注入溶液または懸濁液の形態で存在しうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤において用いるために記載された１つ以上の担体もしくは希釈剤を用いて、または他の適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、無菌粉末または顆粒から調製されうる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与形態は、製剤分野において十分に広く知られている。活性成分はまた、食塩水、デキストロース、もしくは水などの適切な担体とともに、またはシクロデキストリン（すなわちＣａｐｔｉｓｏｌ)、共溶媒可溶化（すなわちプロピレングリコール）もしくはミセル可溶化（すなわちＴｗｅｅｎ８０）とともに、組成物として注入によって投与されうる。
【００９９】
無菌の注入可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口の許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌注入可能な溶液または懸濁液でありうる。用いられうる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および生理食塩水である。さらに、無菌、不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁化剤として用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドなどの任意の無味の不揮発性油が用いられうる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注入可能な製剤における用途が見い出される。
【０１００】
無菌の注入可能な水中油マイクロエマルジョンは、例えば、１）少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、大豆油およびレシチンの混合物などの油層中に溶解させ；２）式（Ｉ）を含む油層を、水およびグリセロール混合物と混合し；３）混合物を処理してマイクロエマルジョンを形成させることによって調製することができる。
【０１０１】
無菌水性または油性懸濁液は、当技術分野において既知の方法によって調製することができる。例えば、無菌水溶液または懸濁液は、非毒性の非経口の許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールなどととも調製することができ；無菌油性懸濁液は、無菌の非毒性の許容可能な溶媒または懸濁化剤、例えば、合成モノまたはジグリセリドなどの無菌不揮発性油など；および、例えば、オレイン酸などの脂肪酸とともに調製することができる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物において用いられうる、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルは、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ)、Ｔｗｅｅｎなどの医薬剤形において用いられる界面活性剤、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ界面活性剤（ＢＡＳＦ）などのポリエトキシ化ヒマシ油、または他の同様のポリマー性送達マトリクス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドンなどの塩または電解質、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。アルファ、ベータ、およびガンマシクロデキストリンなどのシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾化された誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される式の化合物の送達を向上させるために有利に用いられうる。
【０１０３】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物などの１つ以上の単位剤形を含むことのできる、包装またはディスペンサ装置において提供することができる。包装は、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含むことができる。包装またはディスペンサ装置は、投与説明書を添付することができる。
【０１０４】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者に投与するための薬剤の製造のための従来の薬学的方法に従って処理することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の薬学的操作に付してもよく、並びに／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などの従来のアジュバントを含んでもよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングによって調製することができる。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１０５】
投与される化合物の分量、並びに本発明の化合物および／または組成物によって疾患状態を治療するための用量レジメンは、対象の年齢、体重、性別、健康状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与経路および頻度、並びに用いられる特定の化合物などの様々な因子によって変化する。そのため、用量レジメンは大きく変化しうるが、通常の方法を用いて慣習的に決定することができる。約０．００１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．００２５および約５０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０．００５から１０ｍｇ／体重ｋｇの１日用量が適切でありうる。１日用量は、１日あたり１から４回の用量において投与することができる。他の投与スケジュールとしては、１週間あたり１回の用量、および２日あたり１回の用量が挙げられる。
【０１０６】
治療上の目的のために、本発明の活性な化合物は通常、適応する投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合、化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、並びに／またはポリビニルアルコールと組み合わされ、次いで、簡便な投与のために錠剤化またはカプセル化されうる。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中に提供されうるように、制御放出製剤を含みうる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含み、任意の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルから選択されるさらなる薬剤を適宜含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【０１０８】
医薬組成物は、他の治療剤を含んでもよく、例えば、従来の固体もしくは液体ビヒクル、または希釈剤、並びに、望ましい投与形態に適切な種類の薬学的な添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、および香味剤）を用いて、医薬製剤の分野において周知の技術に従って、製剤化されうる。
【０１０９】
本発明はまた、製品を含む。本明細書で使用されるように、製品は、限定されないが、キットおよび小包を含むことが意図される。本発明の製品は、（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に位置する医薬組成物、ここで、当該組成物は本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、第一治療剤を含む；および（ｃ）医薬組成物が心血管障害、利尿、および／またはナトリウム利尿の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書は、心血管障害、利尿、および／またはナトリウム利尿を治療するための第二治療剤と（前記で定義されるように）組み合わせて、当該医薬組成物を使用することができることを記載する。製品はさらに、（ｄ）第二容器を含むことができ、ここで、成分（ａ）および（ｂ）は第二容器の内側に位置し、成分（ｃ）は第二容器の内側または外側に位置する。第一および第二容器に位置するとは、それぞれの容器がその境界線の内部に各品目を保持することを意味する。
【０１１０】
第一容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、出荷、および／または個別／バルク販売用でありうる。第一容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤のため), または医薬品の製造、保持、保管、または分配に用いられる他の任意の容器を含むことが意図される。
【０１１１】
第二容器は、第一容器、および適宜、添付文書を保持するために用いられるものである。第二容器の例としては、限定はされないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスチック）、木箱、大箱、袋（例えば、紙またはプラスチック袋）、小袋、および大袋が挙げられる。添付文書は、テープ、のり、ホチキスまたは他の添付方法によって、第一容器の外側に物理的に添付することができ、あるいは、いずれかの物理的な手段によって、第一容器に添付することなく、第二容器の内側に置かれていてもよい。あるいは、添付文書は第二容器の外側に位置する。第二容器の外側に位置する場合、添付文書はテープ、のり、ホチキス、または他の添付方法によって、物理的に添付されているのが好ましい。あるいは、物理的に添付されることなく、第二容器の外側に隣接または接触しうる。
【０１１２】
添付文書は、第一容器内に位置する医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカー、または他の書面である。記載される情報は通常、製品が販売される領域を統括する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は特に、医薬組成物が承認されたことの表示を記載する。添付文書は、人がその中または上に含まれる情報を読むことができる任意の物質から作成されうる。好ましくは、添付文書は、その上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または添付される）、印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、箔、片面粘着紙またはプラスチック）である。
【０１１３】
有用性
本発明の化合物は、ＲＯＭＫの活性を阻害する。そのため、式（Ｉ）の化合物は、ＲＯＭＫの阻害に関連する病状の治療において、有用性がある。
【０１１４】
本明細書に記載される化合物は、身体からの水およびナトリウムの排出量の上昇から利益を得られる任意の障害の治療および／もしくは予防のため、または利尿またはナトリウム利尿が必要な任意の患者のために意図される。特定の障害は、高血圧または心不全（急性代償性および慢性、拡張期および収縮期）の任意の形態を含む。心不全の治療のために、化合物は浮腫および他の症状を軽減するため、および／または他のクラスの利尿剤への耐性を克服するため、または入院期間を短くするために、急性非代償性心不全の治療に使用されうる。当該化合物は、病院からの退院の後、または慢性的な治療の間の心不全において、症状の治療、並びに急性代償および入院の再発の軽減のために用いられうる。利尿剤またはナトリウム利尿または両方が治療または予防的な利益を有する他の障害としては、術後体液量過剰、特発性浮腫などの任意の浮腫性疾患、肺動脈性高血圧などの肺高血圧、心不全、ネフローゼ症候群および急性腎不全が挙げられる。
【０１１５】
本発明に記載される化合物は、様々なヒトの病気の治療および／または予防において有益である。本発明に記載される化合物は、独立型療法として、または治療的により大きな利益が得られうる他の療法との組み合わせのいずれかにおいて、有益でありうる。本発明における化合物が有益でありうる病気としては、心血管疾患；並びに利尿またはナトリウム利尿の予防および／または治療が挙げられる。
【０１１６】
ある実施態様は、心血管疾患の治療方法を提供する。特定の心血管疾患としては、限定はされないが、高血圧、冠動脈心疾患、脳卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後体液量過剰、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈性高血圧、心不全、ネフローゼ症候群および急性腎不全が挙げられる。例えば、障害の治療のための治療上の有効量が、当該実施態様の方法において投与されうる。
【０１１７】
ある実施態様は、利尿またはナトリウム利尿の促進のための方法を提供する。
１つ以上のさらなる薬学的に活性な薬剤は、任意の他の利尿剤のクラス（チアジド、ループ、カリウム保持性、浸透圧、炭酸脱水酵素阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト）からの任意の他の治療剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、デュアルアンギオテンシン受容体アンタゴニストおよび中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド、カルシウムチャネル遮断剤、レラキシンまたはレラキシン模倣物、変力剤、末梢血管拡張剤、または鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストなどの、本明細書に記載される化合物との組み合わせで投与されうる。ある実施態様は、治療において用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。本実施態様において、治療における使用は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含みうる。
【０１１８】
本発明はまた、心血管疾患の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本実施態様において、医薬の製造のための使用としては、心血管疾患の治療のための、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物の投与が挙げられる。
【０１１９】
本発明はまた、利尿またはナトリウム利尿の予防および／または治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１２０】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、タリウムフラックスアッセイによって測定して、１０μＭ未満、例えば、０．００１から１０μＭ未満のＩＣ５０値で、ＲＯＭＫ活性を阻害する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、１μＭ未満、例えば、０．００１から１μＭ未満のＩＣ５０値で、ＲＯＭＫ活性を阻害する。他の化合物は、１００ｎＭ以下、例えば、１から１００ｎＭのＩＣ５０値で、ＲＯＭＫ活性を阻害する。
【０１２１】
以下の「実施例」の節において明記されるように、式（Ｉ）の化合物の例は、以下に記載される１つ以上のアッセイにおいて試験した。
【０１２２】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な多くの方法によって、合成されうる。本発明の化合物の製造に応用されうる合成方法の概論は、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)において存在しうる。本発明の化合物の製造のための一般的な合成スキームは、以下に記載される。これらのスキームは例示的であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために使用しうる、可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための別の方法は、当業者に明らかである。以下に記載される合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理手順の時間などの、すべての提案される反応条件は一般に、反応についての標準的な条件が選択され、これは当業者に容易に理解されるべきであることが理解されるべきである。反応条件に適合する置換基の制限は、当業者には容易に明らかであり、その場合には他の方法を用いるべきである。当技術分野において、任意の合成経路の設計における他の主な考慮事項は、化合物中に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることもまた認識されるであろう。多くの代替方法を記載する権威ある報告は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991))である。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために別の順番で行われてもよい。一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成された本発明の化合物の例は、以下に記載される合成および実施例の節において示される。ホモキラル実施例の合成は、当業者に既知の技術によって行われうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによって、ラセミ化生成物を分離することによって調製されうる。あるいは、実施例化合物はエナンチオマー濃縮生成物を得るために既知の方法によって調整されうる。
【０１２３】
本節において記載される反応および技術は、用いられる試薬および物質に適切な溶媒中で行われ、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載される合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理手順の時間などの、全ての提案される反応条件は、反応についての標準的な条件が選択され、これは当業者に容易に認識されるべきであることが理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応に適合可能でなければならないことが、有機合成の分野における当業者に理解される。反応条件に適合可能な置換基のそのような制限は、当業者に容易に明らかであり、その場合には他の方法を用いなければならない。これは、目的の本発明の化合物を得るために、合成ステップの順番を修正すること、またはある特定の方法スキームを他のものに代わって選択することの判断を時に必要とするであろう。この分野における任意の合成経路の設計における他の主な考慮事項は、本発明において記載される化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることもまた認識されるであろう。当業者に多くの代替方法を記述する権威ある報告は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
【０１２４】
用いられる記号の定義は以下の通りである。
【表１】
2020504706.tif 000018
【表２】
2020504706.tif 000019
【０１２５】
合成：
本発明の化合物の合成に適応されうる合成方法の、特に有用な概論は、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)において存在しうる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。本明細書において引用される全ての文献は、引用によってその全体が本明細書に援用される。
【０１２６】
本発明の新規な化合物は、本節において記載される反応および技術を用いて合成されうる。また、以下に記載される合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理手順の時間などの、提案される全ての反応条件は、反応について標準的な条件が選択され、これは当業者に容易に認識されるべきであることが理解されるべきである。反応条件に適合可能である置換基の制限は、当業者に容易に明らかであり、その場合には他の方法が用いられるべきである。
【０１２７】
当技術分野において、任意の合成経路の設計における他の主な考慮事項は、本発明に記載される化合物の存在する、反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。当業者に多くの代替方法を記述する権威ある報告は、Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991))である。
【０１２８】
【化１６】
2020504706.tif 000020
一般式Ｄの化合物は、スキーム１に従って合成しうる。
適切に置換されたアリールハライド（Ａ）を、鈴木カップリング反応、次いでＨＣｌを用いたＢｏｃ脱保護によって、（Ｂ）に変換した。化合物Ｂは、エポキシドまたはハロメチルカルボニル化合物による処理によって、一般式Ｄの化合物を生成した。
【０１２９】
【化１７】
2020504706.tif 000021
一般式Ｆの化合物は、スキーム２に従って合成しうる。
適切に置換されたアリールハライド（Ａ）を、バックワルドカップリング／銅カップリング反応、次いでＨＣｌを用いたＢｏｃ脱保護によって、（Ｅ）に変換した。化合物Ｆは、エポキシドまたはハロメチルカルボニル化合物による処理によって、一般式Ｆの化合物を生成した。
【０１３０】
一般的な方法：
実施例において、そうでないと明記される場合を除いて、以下の方法を用いた。
実施例の特性評価において用いられる分析ＨＰＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳ方法：
逆相分析ＨＰＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ マススペクトロメータを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ１０ＡＳ システム、またはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ マススペクトロメーターを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ システムにおいて行った。キラル分析ＬＣは、Ｂｅｒｇｅｒ分析ＳＦＣ機器において行った。
【０１３１】
方法Ａ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ） ２．７ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで１分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｂ：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ） ２．７ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５％水、５％アセトニトリル；溶媒Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５％アセトニトリル、５％水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで１分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｃ：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ） ５．０ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；勾配：１５分にわたり５０−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｄ：Ｋｉｎｅｔｅｘ、ＸＢ Ｃ１８（２．６μｍｘ７５．３ｍｍ）；溶媒Ａ：９８％水、２％アセトニトリル中の、１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：２％水、９８％アセトニトリル中の、１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、勾配：４分にわたり２０−１００％Ｂ、次いで０．６分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｅ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ） ３．５ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；勾配：２５分にわたり１０−１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２５４ｎｍ。
方法Ｆ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ） ３．５ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；勾配：１８分にわたり１０−１００％溶媒Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｇ：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニル（４．６ｘ１５０ｍｍ） ３．５ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；勾配：１８分にわたり１０−１００％溶媒Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｈ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ） ５．０ミクロン；溶媒Ａ：９８％水、２％アセトニトリル中の、１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：２％水、９８％アセトニトリル中の、１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ２Ｈ、勾配：４分にわたり３０−１００％Ｂ、次いで０．６分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｉ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８（２．１ｘ５０ｍｍ） １．７ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル中の、１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル中の、１０ｍＭ 酢酸アンモニウム、勾配：１．１分にわたり２０−９０％Ｂ、次いで０．７分間、９０％Ｂで保持；流速：０．５ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｊ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８（３ｘ７５ｍｍ） ２．６ミクロン；溶媒Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ；溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：１．１分にわたり２０−９０％Ｂ、次いで０．７分間、９０％Ｂで保持；流速：０．５ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｋ：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ） ２．６ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル中の、５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル中の、５ｍＭ 酢酸アンモニウム、勾配：１．１分にわたり２０−９０％Ｂ、次いで０．６分間、９０％Ｂで保持；流速：０．７ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｌ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（３ｘ５０ｍｍ） １．７ミクロン；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、勾配：１．０分にわたり２０−９０％Ｂ、次いで０．６分間、９０％Ｂで保持；流速：０．７ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｍ：Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル（２１．２ｘ２５０ ＩＤ） ５ミクロン；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：１．０分にわたり５−２５％Ｂ、次いで０．６分間、９０％Ｂで保持；流速：０．７ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｎ：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ） ５．０ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル中の、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル中の、０．１％ＴＦＡ、勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｏ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３ｘ５０ｍｍ） １．７ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル中の、５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル中の、５ｍＭ 酢酸アンモニウム、勾配：１．１分にわたり２０−９０％Ｂ、次いで０．６分間、９０％Ｂで保持；流速：０．７ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｐ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（４．６ｘ１００ｍｍ） ２．６ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；勾配：１１分にわたり２０−１００％Ｂ、次いで１．５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ３００ｎｍ。
方法Ｑ：Ｋｉｎｅｔｅｘ ビフェニル（４．６ｘ１１ｍｍ） ２．６ミクロン；溶媒Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：１１分にわたり２０−１００％Ｂ、次いで１．５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ３００ｎｍ。
方法Ｒ：ＸＢｉｄｇｅ ＢＥＨ ＸＰ Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ） ２．５ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル中の、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル中の、０．１％ＴＦＡ、勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｓ：ＸＢｉｄｇｅ ＢＥＨ ＸＰ Ｃ１８（２．１ｘ５０ｍｍ） ２．５ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル中の、１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル中の、１０ｍＭ 酢酸アンモニウム、勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ；流速：１．１ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ。
方法Ｔ：ＤＡＤ−１ Ｋｉｎｅｔｉｘ ビフェニル（４．６ｘ１００ｍｍ） ２．６ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；勾配：１２．５分にわたり０−１００％Ｂ、次いで１．５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ３００ｎｍ。
方法Ｕ：ＤＡＤ−１ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（４．６ｘ１００ｍｍ） ２．６ミクロン；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；勾配：１２．５分にわたり０−１００％Ｂ、次いで１．５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分、ＵＶ３００ｎｍ。
【０１３２】
ＳＦＣおよびキラル精製法：
方法Ｉ：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ ２（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：５：９５中の、０．２％ＤＥＡ、流速：２．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２７０ｎｍ。
方法ＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：５：９５中の、０．２％ＤＥＡ、流速：２．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２７０ｎｍ。
方法ＩＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５．０ミクロン；ＥｔＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２２０ｎｍ。
方法ＩＶ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＩＥ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：５０：５０中の、０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２６０ｎｍ。
方法Ｖ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＥｔＯＨ中の０．１％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２７０ｎｍ。
方法ＶＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＥｔＯＨ中の０．１％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分。温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
方法ＶＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＥｔＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
方法ＶＩＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：４．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２８０ｎｍ。
方法ＩＸ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ（１０：９０）中の０．２％ＴＥＡ 流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
方法Ｘ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：４．０ｍＬ／分、温度：３０℃、ＵＶ：２９６ｎｍ。
方法ＸＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．１％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
方法ＸＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ＋ＩＰＡ（１：１), 流速：１．２ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２３３ｎｍ。
方法ＸＩＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．２ｍＬ／分、温度：２３．３℃、ＵＶ：２７１ｎｍ。
方法ＸＩＶ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
方法ＸＶ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分。温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
方法ＸＶＩ：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ ２（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．１％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
方法ＸＶＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
方法ＸＶＩＩＩ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５．０ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２２０ｎｍ。
方法ＸＩＸ：Ｌｕｘセルロース ４（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５．０ミクロン；ＥｔＯＨ中の０．１％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２２０ｎｍ。
方法ＸＸ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２２０ｎｍ。
方法ＸＸＩ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨおよびＡＣＮ（１：１）中の０．２％ＮＨ４ＯＨ、流速：４．０ｍＬ／分、温度：３０℃、ＵＶ：２９０ｎｍ。
方法ＸＸＩＩ：Ｌｕｘセルロース Ｃ２（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５．０ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２２０ｎｍ。
方法ＸＸＩＩＩ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＩＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＥｔＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２５４ｎｍ。
【０１３３】
実施例の特性評価において用いられるＮＭＲ：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の周波数において操作したＢｒｕｋｅｒまたはＪＥＯＬフーリエ変換スペクトロメーターによって得た：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ). １３Ｃ ＮＭＲ：１００ＭＨｚまたは７５ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ). スペクトルデータは、化学シフト（多重度、カップリング定数、および水素の数）の形式で報告される。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準の低磁場のｐｐｍ（ｄ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）に、および／または溶媒ピークを基準にし、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３については２．４９ｐｐｍに、ＣＤ２ＨＯＤについては３．３０ｐｐｍに、ＣＨＣｌ３については７．２４ｐｐｍに１Ｈ ＮＭＲスペクトルが現れ、ＣＤ３ＳＯＣＤ３については３９．７ｐｐｍに、ＣＤ３ＯＤについては４９．０ｐｐｍに、ＣＤＣｌ３については７７．０ｐｐｍに１３Ｃ ＮＭＲスペクトルが現れる。全ての１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングした。
【０１３４】
中間体１−Ｉおよび１−ＩＩ：４−メチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１８】
2020504706.tif 000022
いずれのエナンチオマーも、文献の方法に従って合成した（ＷＯ２０１０／１２９３７９). 
【０１３５】
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル （（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）（メチル）カルバメート
【化１９】
2020504706.tif 000023
中間体２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【化２０】
2020504706.tif 000024
（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（３．３０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．８４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（６．７２ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を、環境温度で１時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、中間体２Ａ（５．５０ｇ、９８．０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 4.14 (d, J＝6.04 Hz, 2 H), 7.48 (d, J＝7.93 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J＝8.12, 2.46 Hz, 1 H), 8.28 (d, J＝1.89 Hz, 1 H). LCMS (方法D): 保持時間 2.31 分、[M+H] 243.1
【０１３６】
中間体２：
中間体２Ａ（２．００ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．４９４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌し、環境温度に昇温させた。得られた溶液に、ヨウ化メチル（０．７７３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、中間体２（２．１０ｇ、９７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.39 (d, J＝2.64 Hz, 9 H), 2.79 (s, 3 H), 4.39 (s, 2 H), 7.51 (d, J＝6.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J ＝8.12, 2.46 Hz, 1 H), 8.29 (d, J＝2.27 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.32 分、[M+H] 257.2
【０１３７】
中間体３：５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２１】
2020504706.tif 000025
文献（ＰＣＴ国際出願２０１０１３０７７３）の方法に従って合成した。
中間体４：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２２】
2020504706.tif 000026
中間体３（１．５０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（２．４５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素で２０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．５２０ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を再び１０分間脱気した。得られた反応混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、セライトを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、中間体４（１．３０ｇ、５９．８％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.31 (s, 12 H), 3.37 (s, 3 H), 7.34 (d, J＝7.93 Hz, 1 H), 7.41 − 7.54 (m, 2 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.79 分、[M−H] 292.2 (水付加体).
【０１３８】
中間体５：３’−（２−アミノエチル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル中間体
【化２３】
2020504706.tif 000027
中間体５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （２−（４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エチル）カルバメート
【化２４】
2020504706.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモフェネチルカルバメート（０．５００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２７５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３５４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を、窒素で１０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１３６ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を再び１０分間脱気した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、４５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体５Ａ（０．４００ｇ、７０．６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.79 (t, J＝7.28 Hz, 2 H), 3.20 − 3.25 (m, 2 H), 6.92 (br. s., 1 H), 7.31 (d, J＝7.53 Hz, 1 H), 7.44 (t, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.62 − 7.66 (m, 2 H), 7.76 (dd, J＝8.03, 1.51 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J＝11.29, 1.25 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J＝8.03, 7.03 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 3.19 分、[M+H] 341.4
【０１３９】
中間体５：
中間体５Ａ（０．２５０ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５６６ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で３時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで真空で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体５（０．１５０ｇ、８５．０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.74 (d, J＝6.42 Hz, 2 H), 2.80 (d, J＝6.04 Hz, 2 H), 7.29 − 7.34 (m, 1 H), 7.43 (t, J＝7.93 Hz, 1 H), 7.58 − 7.64 (m, 1 H), 7.74 (dd, J＝8.12, 1.70 Hz, 1 H), 7.85 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 7.89 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 7.95 − 8.01 (m, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 1.99 分、[M+H] 241.1
【０１４０】
中間体６：５−（２−ブロモアセチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２５】
2020504706.tif 000029
中間体６Ａ：５−（１−エトキシビニル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２６】
2020504706.tif 000030
中間体３（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（７．０５ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．４７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）中の溶液を、窒素で１５分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、窒素でさらに５分間脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を次いで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体６Ａ（５．５０ｇ、７０．０％）を得た。LCMS (方法E): 保持時間 2.50 分、[M+H] 221。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
【０１４１】
中間体６：
中間体６Ａ（５．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＮＢＳ（２．６８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた反応混合物を１時間、環境温度で攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、中間体６（５．００ｇ、７３．８％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.45 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 7.28 (d, J＝8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J＝1.6 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J＝8.0 Hz, J＝1.6 Hz, 1 H). LCMS (方法I): 保持時間 0.99 分、[M−H] 268.
【０１４２】
中間体７−Ｉ：５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２７】
2020504706.tif 000031
中間体１−Ｉ（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、メタノール（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中のアンモニアを加え、得られた反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、中間体７−Ｉ（０．７５０ｇ、６８．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.52 − 2.56 (m, 1 H), 2.69 (dd, J＝13.05, 4.02 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J＝8.03, 3.51 Hz, 1 H), 5.38 (d, J＝1.51 Hz, 3 H), 7.65 (s, 2 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−H): 保持時間 0.54 分、[M+H] 208.2
【０１４３】
中間体９：６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル
【化２８】
2020504706.tif 000032
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（２．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を５分間窒素で脱気し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５９５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、次いでｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．５９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をさらに５分間窒素で脱気し、マイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライトを介して濾過し、有機層を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体９（１．１５ｇ、５２．１％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 8.10 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H). LCMS (方法−D), 保持時間 1.68 分、[M+H] 213.2
【０１４４】
中間体１０：３−メチル−５−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２９】
2020504706.tif 000033
中間体１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【化３０】
2020504706.tif 000034
中間体２（０．４６７ｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、中間体４（０．５００ｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．１５７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を、窒素で２０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４８ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を１０分間再び脱気した。反応混合物を１００℃で５時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１０Ａ（０．４２０ｇ、６２．６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.83 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 7.35 − 7.49 (m, 1 H), 7.71 − 7.78 (m, 1 H), 7.88 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 7.97 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 8.03 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 8.56 (d, J＝1.51 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.50 分、[M+H] 370.2
【０１４５】
中間体１０：
中間体１０Ａ（０．４２０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ジオキサン（５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（１０ｍL）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体１０（０．２００ｇ、６５．３％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 7.41 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.76 − 7.91 (m, 2 H), 7.93 − 8.02 (m, 2 H), 8.58 (d, J＝2.1 Hz, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 1.079 分、[M+H] 270.2
【０１４６】
中間体１１：２−フルオロ−４−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１】
2020504706.tif 000035
中間体１１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメート
【化３２】
2020504706.tif 000036
中間体１１Ａを、中間体１０Ａと同様の合成方法を用いて、中間体２Ａ（１．４７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）から、白色の固形物として合成した（１．５０ｇ、７６．０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 4.23 (d, J＝6.02 Hz, 2 H), 7.52 (t, J＝6.02 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J＝8.28, 2.26 Hz, 1 H), 8.00 − 8.08 (m, 1 H), 8.10 − 8.24 (m, 3 H), 8.61 (d, J＝2.01 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.813 分、[M+H] 328.0
【０１４７】
中間体１１Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）（メチル）カルバメート
【化３３】
2020504706.tif 000037
中間体１１Ｂは、中間体２と同様の合成方法を用いて、中間体１１Ａ（０．８００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）から、黄色の油状物として合成した（０．９００ｇ、８８．０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.84 (s, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 7.81 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 8.04 − 8.09 (m, 1 H), 8.14 − 8.21 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 3.083 分、[M+H] 342.2
【０１４８】
中間体１１：
中間体１１は、中間体１０と同様の合成方法を用いて、中間体１１Ｂ（０．９００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）から、褐色の固形物として合成した（０．４００ｇ、６７．２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 7.81 − 7.94 (m, 1 H), 7.98 − 8.07 (m, 1 H), 8.08 − 8.28 (m, 3 H), 8.66 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 3.083 分、[M+H] 242.2.
【０１４９】
中間体１２：４−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化３４】
2020504706.tif 000038
中間体１２は、中間体１０と同様の合成方法を用いて、中間体１１Ａ（０．７００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）から、白色の固形物として合成した（０．３５０ｇ、６３．４％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.95 (br.s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 7.91 (dd, J＝7.93, 2.27 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J＝8.12, 6.99 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.13 (d, J＝1.89 Hz, 1 H), 8.15 − 8.18 (m, 1 H), 8.67 (d, J＝1.51 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.470 分、[M+H] 228.2
【０１５０】
中間体１３−Ｉ：５−（２−（（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３５】
2020504706.tif 000039
（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（０．２７０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、中間体１−Ｉ（０．３ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で４８時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで真空で留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ（２５０ｘ３０ ＩＤ） ５ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム／水、溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：１５．５分にわたり、０−１００％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分、保持時間１１．２分、ＵＶ２２０ｎｍ］によって精製し、中間体１３−Ｉ（０．３００ｇ、５７．２％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 2.52−2.65 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 5.00 (dd, J＝7.53、4.52 Hz, 1 H), 5.29 − 5.43 (m, 3 H), 7.44 (d, J＝7.53 Hz, 1 H), 7.66 (d, J＝1.00 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J＝8.03, 2.51 Hz, 1 H), 8.33 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−H): 保持時間 1.07 分、[M+H] 333.8
【０１５１】
中間体１４：１−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
【化３６】
2020504706.tif 000040
中間体１４は、中間体９と同様の合成方法を用いて、１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（０．５００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）から合成した（０．５００ｇ、５２．４％）。LCMS (方法−J): 保持時間 2.19 分、[M+H] 278.2。化合物をさらに精製または特性評価を行うことなく、次のステップに直接用いた。
【０１５２】
中間体１５−Ｉ：５−（２−（（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３７】
2020504706.tif 000041
【０１５３】
中間体１５Ａ−Ｉ：５−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３８】
2020504706.tif 000042
中間体１５Ａ−Ｉは、中間体７−Ｉと同様の合成方法を用いて、中間体１−Ｉ（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から合成した（０．５５０ｇ、９４．５％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H),  2.57 − 2.59 (m, 2 H), 2.74 − 2.76 (m, 1 H), 4.99 (t, J＝5.70, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.65 − 7.71 (m, 2 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−K): 保持時間 0.22 分、[M+H] 222.2。中間体１５Ｂ−Ｉを副生成物として得た。LCMS (方法−K): 保持時間 1.48 分、[M+H] 222.2。化合物をさらに精製または特性評価を行うことなく、次のステップに直接用いた。
【０１５４】
中間体１５−Ｉ：
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル中の溶液に、中間体１５Ａ−Ｉ（１．０７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を環境温度で１２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体１５−Ｉ（０．８００ｇ、４７．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.50−2.54 (m, 2 H), 3.61 (d, J＝4.53 Hz, 2 H), 5.02 − 5.11 (m, 1 H), 5.34 − 5.43 (m, 3 H), 7.59 − 7.74 (m, 2 H), 8.54 − 8.68 (m, 2 H). LCMS (方法−E): 保持時間 1.78 分、[M+H] 348.1。
【０１５５】
中間体１６：４’−（アミノメチル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化３９】
2020504706.tif 000043
中間体１６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモベンジルカルバメート
【化４０】
2020504706.tif 000044
中間体１６Ａは、中間体２Ａと同様の合成方法を用いて、（４−ブロモフェニル）メタンアミン（３．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）から、黄色の液状物として合成した（４．１０ｇ、８９．０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.47 (s, 9 H), 4.08 (d, J＝6.04 Hz, 2 H), 7.19 (d, J＝8.31 Hz, 2 H), 7.37 − 7.45 (m, 1 H), 7.50 (d, J＝8.31 Hz, 2 H). LCMS: イオン化しなかった。
【０１５６】
中間体１６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル （（４’−シアノ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート
【化４１】
2020504706.tif 000045
中間体１６Ｂは、中間体１１Ａと同様の合成方法を用いて、中間体１６Ａ（２．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）から合成した（１．７０ｇ、７４．５％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 4.18 (d, J＝6.42 Hz, 2 H), 7.37 (d, J＝7.93 Hz, 2 H), 7.47 (t, J＝6.04 Hz, 1 H), 7.70 − 7.80 (m, 3 H), 7.87 (dd, J＝11.33, 1.51 Hz, 1 H), 7.94 − 8.02 (m, 1 H). LCMS: イオン化しなかった。
【０１５７】
中間体１６：
中間体１６は、中間体１０と同様の合成方法を用いて、中間体１６Ｂ（１．７０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）から合成した（１．１０ｇ、９３．０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.78 (s, 2 H), 7.48 (d, J＝8.31 Hz, 2 H), 7.70 − 7.80 (m, 3 H), 7.89 (dd, J＝11.14, 1.70 Hz, 1 H), 7.96 − 8.04 (m, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 1.69 分、[M+H] 227.0。
【０１５８】
中間体１７：１−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化４２】
2020504706.tif 000046
中間体１７Ａ：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化４３】
2020504706.tif 000047
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ メチルアミン／ＴＨＦ（１００ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体１７Ａ（３．５０ｇ、８７．０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 7.24 − 7.32 (m, 2 H), 7.47 − 7.54 (m, 2 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−T): 保持時間 0.68 分、(M+H) 201.0。
【０１５９】
中間体１７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモベンジル（メチル）カルバメート
【化４４】
2020504706.tif 000048
中間体１７Ｂは、中間体２Ａと同様の合成方法を用いて、中間体１７Ａ（０．５００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から、灰白色の液状物として合成した（０．３４０ｇ、４５．３％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41 (d, J ＝ 8.53 Hz, 9 H), 2.76 (s, 3 H), 4.34 (s, 2 H), 7.18 (d, J＝8.53 Hz, 2 H), 7.56 (d, J＝8.53 Hz, 2 H). LCMS: イオン化しなかった。
【０１６０】
中間体１７Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンジル（メチル）カルバメート
【化４５】
2020504706.tif 000049
中間体１７Ｃは、中間体９と同様の合成方法を用いて、中間体１７Ｂ（０．３５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から、灰白色の固形物として合成した（０．２２５ｇ、５３．４％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.44 (br. s, 9 H), 2.83 (s, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 7.34 − 7.41 (m, 2 H), 7.43 − 7.51 (m, 2 H), 7.64 (s, 3 H), 7.73 − 7.78 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H). LCMS (方法−E): 保持時間 3.33 分、[M+H] 362.0。
【０１６１】
中間体１７：
中間体１７は、中間体１０と同様の合成方法を用いて、中間体１７Ｃ（０．２２０ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）から合成した（０．１２０ｇ、７５．０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 7.31 − 7.46 (m, 3 H), 7.59 (d, J＝3.40 Hz, 5 H), 7.72 − 7.82 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), LCMS (方法−E): 保持時間 1.965 分、[M+H] 262.2。
【０１６２】
実施例１−Ｉ：５−（５−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４６】
2020504706.tif 000050
実施例１−Ｉは、中間体（０．０５００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）から中間体１３−Ｉと、および中間体１−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．０３５０ｇ、４０．８％）。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm  2.20 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.66 − 2.53 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H),  3.63 (s, 2 H), 5.11 (br. s, 1 H), 5.36 (s, 3 H), 7.43 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 7.63 (s, 2 H), 7.73 − 7.68 (m, 1 H), 7.97 − 7.82 (m, 3 H), 8.46 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.157 分、[M+H] 460.2、純度: 99.5%。(方法−B): 保持時間 1.672 分、[M+H] 460.2、98.3%。キラル純度 (方法−V): 保持時間 7.58 分、97.8% ee。
【０１６３】
実施例２−Ｉ：１−（５−（（（２−ヒドロキシ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化４７】
2020504706.tif 000051
実施例２Ａ−Ｉ：５−（１−（（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化４８】
2020504706.tif 000052
実施例２Ａ−Ｉは、５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）から中間体１５−Ｉと、および中間体１５Ｂ−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．８００ｇ、４７．７％）。LCMS (方法−D): 保持時間 1.78 分、[M+H] 348.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
【０１６４】
実施例２−Ｉ：
中間体２Ａ−Ｉ（０．０２５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（０．０１０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０２０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、次いでキサントホス（０．００２ｇ、３．５９μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素で５分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ｇ、７．１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でさらに５分間脱気した。反応混合物を密閉したチューブ中、１００℃で１２時間加熱し、冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム ｐＨ４．５、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：２５分にわたり、２０−１００％Ｂ、流速：２ｍＬ／分 保持時間 １２．５分、ＵＶ ２５４ｎｍ］によって精製し、実施例２−Ｉ（０．００１ｇ、３．３７％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 2.33 − 2.37 (m, 3 H), 3.65 − 3.83 (m, 3 H), 3.95 − 4.04 (m, 2 H), 4.80 − 4.87 (m, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 7.69 (d, J＝7.83 Hz, 1 H), 7.74 − 7.83 (m, 2 H), 7.95 (d, J＝7.34 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.84 (s, 2 H), 8.99 (d, J＝8.56 Hz, 1 H). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.16 分、[M+H] 455.1、純度： 100%。(方法−B): 保持時間 1.72 分、[M+H] 455.1、100%。
【０１６５】
実施例３−Ｉ：２−フルオロ−４−（５−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化４９】
2020504706.tif 000053
実施例３−Ｉは、中間体１２（０．０７００ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）から中間体１３−Ｉと、および中間体１−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．０２６０ｇ、２０．７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 2.61 − 2.76 (m, 2 H), 3.92 (br. s, 2 H), 5.06 (br. s., 1 H), 5.29 − 5.43 (m, 2 H), 5.62 (br. s., 1 H), 7.60 − 7.72 (m, 2 H), 7.92 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 8.00 − 8.08 (m, 1 H), 8.10 − 8.27 (m, 3 H), 8.69 (d, J＝1.47 Hz, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.075 分、[M+H] 418.2、純度： 99.7%。(方法−B): 保持時間 1.447 分、[M+H] 418.2、純度： 100%。キラル純度 (方法−VII): 保持時間 10.07 分、93.0% ee。
【０１６６】
実施例４−Ｉ：５’−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−４−メチル−［２，２’−ビピリジン］−５−カルボニトリル（エナンチオマー１）
【化５０】
2020504706.tif 000054
【０１６７】
実施例４Ａ−Ｉ：５−（１−ヒドロキシ−２−（（（６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化５１】
2020504706.tif 000055
中間体１３−Ｉ（０．２００ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素で２０分間脱気し、次いでヘキサメチル二スズ（０．１３７ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（０．０３９０ｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、環境温度に冷却した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空で留去して、実施例４Ａ−Ｉ（０．５００ｇ、５７．７％）を黒色のシロップとして得た。LCMS (方法−I): 保持時間 1.19 分、[M+H] 463.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
【０１６８】
実施例４−Ｉ：
実施例４Ａ−Ｉ（０．５００ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（０．１０３ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素を２０分間脱気した。得られた反応混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．００６０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、再び１０分間脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９ｘ１５０ｍｍ） ５ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：２０分にわたり、１０−４５％Ｂ、流速：１５ｍＬ／分］によって精製し、実施例４−Ｉ（エナンチオマー−１）（０．００２０ｇ、１．６０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 2.60 (br. s., 3 H), 2.72−2.61(m 、2 H), 3.92 (br. s., 2 H), 5.00 − 5.11 (m, 1 H), 5.36 (d, J＝2.4 Hz, 2 H), 5.46 − 5.64 (m, 1 H), 7.59 − 7.76 (m, 2 H), 7.96 (d, J＝7.34 Hz, 1 H), 8.38 (d, J＝8 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.68 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.187 分、[M+H] 415.1、純度： 100%。(方法−B): 保持時間 1.589 分、[M+H] 415.1、純度： 100%。キラル純度 (方法−X): 保持時間 10.2 分、100% ee。
【０１６９】
実施例５−Ｉ：５’−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−４−メチル−［２，２’−ビピリジン］−５−カルボニトリル（エナンチオマー１）
【化５２】
2020504706.tif 000056
実施例５Ａ：３−メチル−５−（２−（メチル（（６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）アセチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５３】
2020504706.tif 000057
中間体１０（０．７５０ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、次いで中間体６（０．４５１ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を環境温度で２４時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、実施例５Ａ（１．３０ｇ）を得た。 LCMS (方法−I): 保持時間 0.92 分、[M+H] 459.3。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
【０１７０】
実施例５−Ｉ：
実施例５ＡのＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を環境温度で１時間攪拌し、水で希釈し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。粗製残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ（２５０ｘ２０ ＩＤ） ５ミクロン；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム ｐＨ４．５、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：１３．５分にわたり、０−１００％Ｂ、流速：１７ｍＬ／分 保持時間 １２．２分、ＵＶ ２１０ｎｍ］によって精製し、ラセミ体を得た。ラセミ体を、ＳＦＣ［Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン、移動相：０．２％ＤＥＡ／ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）、総流速：４．０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、温度：３０℃、ＵＶ：２２５］によってキラル分割した。早く溶出した化合物（保持時間 ４．７９分）を、実施例５−Ｉ（エナンチオマー−Ｉ）（０．００８０ｇ、０．４０％）と命名した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 2.51−2.62  (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.61 (br. s, 2 H), 4.81 (br. s, 1 H), 5.25 (br. s, 1 H), 7.07 − 7.19 (m, 2 H), 7.26 (br. s, 1 H), 7.44 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.73 (br. s, 1 H), 7.84 − 8.03 (m, 3 H), 8.47 (br. s, 1 H). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.121 分、[M+H] 461.2、純度： 100%。(方法−B): 保持時間 1.65 分、[M+H] 461.2。純度： 100%。遅く溶出した化合物（保持時間 ５．８９分）を、実施例５−ＩＩ（エナンチオマー−ＩＩ）と命名し、純粋な物質としては単離することができなかった。
【０１７１】
実施例７−Ｉ：６−（４−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化５４】
2020504706.tif 000058
中間体−９（０．２００ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、酢酸（０．０８１ｍＬ、１．４１４ｍｍｏｌ）、次いで中間体７−Ｉ（０．２３４ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１０分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．１７８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１２時間継続した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をＨＰＬＣ［Ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｘ３０ＩＤ） ５ミクロン；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：１４分にわたり、２０−１００、流速：２５ｍＬ／分］によって精製し、実施例７−Ｉ（０．０８７ｇ、２２．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.77 − 2.67 (m, 1 H), 3.03 − 2.93 (m, 1 H), 3.620 (m, 2 H), 3.86 (d, J＝6.0 Hz, 2 H), 5.10 − 5.03 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.80 − 7.74 (m, 3 H), 7.95 (d, J＝0.8 Hz, 1 H), 8.49 (d, J＝0.8 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法−H): 保持時間 1.80 分、[M+H] 404.2、純度： 99.7%。(方法C): 保持時間 10.54 分、純度： 99.7%。キラル純度(方法−VI): 保持時間 9.44 分、100% ee。
【０１７２】
実施例８−Ｉ：５−（１−ヒドロキシ−２−（（（１−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化５５】
2020504706.tif 000059
実施例８−Ｉは、中間体１４（０．０５００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｉから、実施例７−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．０１５０ｇ、１３．３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.92 (br. s., 1 H), 3.06 (br. s., 1 H), 4.35 (br. s., 2 H), 5.25 (d, J＝10.52 Hz, 1 H), 5.39 (d, J＝5.38 Hz, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 6.28 (br. s., 1 H), 6.85 (d, J＝3.42 Hz, 1 H), 7.42 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.66 − 7.74 (m, 3 H), 7.78 − 7.88 (m, 3 H), 7.95 (s, 1 H), 8.04 (d, J＝8.56 Hz, 1 H), 9.04 (br. s., 1 H). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.28 分、[M+H] 428.3、純度： 99.8%。(方法−B): 保持時間 1.47 分、[M+H] 428.3、純度： 98.3%。キラル純度 (方法−III): 保持時間 11.66 分、100% ee。
【０１７３】
実施例９−Ｉ：５−（５−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５６】
2020504706.tif 000060
実施例９−Ｉは、中間体１０Ａと同様の合成方法を用いて、中間体１５−Ｉ（０．０５００ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）から合成した（０．０３３０ｇ、４９．８％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.18 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.52 − 2.63 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 5.04 − 5.11 (m, 1 H), 5.32 (d, J＝2.93 Hz, 2 H), 5.36 − 5.43 (m, 1 H), 7.42 − 7.49 (m, 1 H), 7.58 (d, J＝0.73 Hz, 2 H), 8.12 (d, J＝1.47 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J＝8.44、1.83 Hz, 1 H), 8.64 (s, 2 H). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.28 分、[M+H] 468.1、純度： 100%。(方法−B): 保持時間 1.70 分、[M+H] 468.2、純度： 98.5%。キラル純度 (方法−III): 保持時間 17.74 分、100% ee。
【０１７４】
実施例１０−Ｉ：３−フルオロ−４’−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化５７】
2020504706.tif 000061
実施例１０−Ｉは、中間体１６（０．０５００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｉから、中間体１３−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．００７００ｇ、７．７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.21 (s, 3 H), 2.67 − 2.58 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 5.07 − 4.98 (m, 1 H), 5.36 (d, J＝2.4 Hz, 2 H), 5.50 (br. s., 1 H), 7.46 (d, J＝8.3 Hz, 2 H), 7.69 − 7.61 (m, 2 H), 7.80 − 7.71 (m, 3 H), 7.88 (dd, J＝11.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J＝8.1, 7.1 Hz, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.43 分、[M+H] 417.1、純度： 97.9%。LCMS/HPLC (方法−B): 保持時間 1.76 分、[M+H] 417.1、純度： 100%。
【０１７５】
実施例１１−Ｉ：３−フルオロ−４’−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
【化５８】
2020504706.tif 000062
実施例１１−Ｉは、実施例１０−Ｉ（０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から、実施例７−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．００２００ｇ、３．２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 3.61 − 3.74 (m, 2 H), 3.95 (d, J＝10.03 Hz, 4 H), 4.08 − 4.19 (m, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 5.27 (d, J＝6.85 Hz, 2 H), 7.36 − 7.47 (m, 5 H), 7.52 (d, J＝8.07 Hz, 2 H), 7.61 − 7.73 (m, 2 H), 7.82 (d, J＝16.63 Hz, 2 H), 8.55 (s, 2 H). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.656 分、[M+H] 508.2、純度： 100%。(方法−B): 保持時間 2.086 分、[M+H] 508.2、純度： 100%。
【０１７６】
実施例１２−Ｉ：１−（４−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化５９】
2020504706.tif 000063
実施例１２−Ｉは、中間体１７（０．０５００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｉから、中間体１３−Ｉと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として得た（０．０２１０ｇ、２４．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.53 − 2.61 (m, 2 H), 3.62 − 3.70 (m, 2 H), 5.10 − 5.17 (m, 1 H), 5.33 − 5.41 (m, 3 H), 7.36 − 7.42 (m, 2 H), 7.45 − 7.50 (m, 2 H), 7.53 − 7.59 (m, 3 H), 7.66 (s, 2 H), 7.73 − 7.79 (m, 1 H), 8.55 − 8.59 (m, 1 H). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.54 分、[M+H] 452.2、純度： 99.6%。(方法−B): 保持時間 2.22 分、[M+H] 452.2、純度： 98.5%。キラル純度 (方法−III): 保持時間 7.81 分、98.8% ee。
【０１７７】
表１の実施例は、実施例１から１２の方法を用いて合成した。
【表３】
2020504706.tif 000064
【表４】
2020504706.tif 000065
【０１７８】
【表５】
2020504706.tif 000066
【表６】
2020504706.tif 000067
【０１７９】
【表７】
2020504706.tif 000068
【表８】
2020504706.tif 000069
【０１８０】
【表９】
2020504706.tif 000070
【表１０】
2020504706.tif 000071
【０１８１】
【表１１】
2020504706.tif 000072
【表１２】
2020504706.tif 000073
【０１８２】
【表１３】
2020504706.tif 000074
【表１４】
2020504706.tif 000075
【０１８３】
【表１５】
2020504706.tif 000076
【表１６】
2020504706.tif 000077
【０１８４】
【表１７】
2020504706.tif 000078
【表１８】
2020504706.tif 000079
【０１８５】
中間体１８：６−（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メトキシニコチノニトリル
【化６０】
2020504706.tif 000080
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（１．０５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、環境温度でＫ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過し、エタノール（２ｍＬ）で洗浄し、中間体１８（０．３０ｇ、２５．００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.13 (s, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 8.83 (s, 2 H), 8.95 (d, J＝1.19 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.75 分、[M+H] 229.1。
【０１８６】
中間体１９：６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化６１】
2020504706.tif 000081
６−ブロモニコチンアルデヒド（１．２５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。反応液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、中間体１９（０．５０ｇ、３９．７０％）を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6)  δ ppm 2.50 (s, 3 H), 7.76 (s, 1 H), 7.95 (dd, J＝6.00, 1.20 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J＝6.60, 1.80 Hz, 1 H), 8.55 (d, 1.20 Hz, 1 H),  8.99 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H),  LCMS (方法−H): 保持時間 1.03 分、[M+1] 188.0。
【０１８７】
中間体２０：１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化６２】
2020504706.tif 000082
中間体２０は、６−ブロモニコチンアルデヒド（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルから、中間体１９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．４０ｇ、３７．５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.11 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J＝8.28, 2.26 Hz, 1 H), 8.89 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 9.03 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 9.05 − 9.10 (m, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.85 分、[M+1] 199.2。
【０１８８】
中間体２１：６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化６３】
2020504706.tif 000083
中間体２１は、６−ブロモニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．３０ｇ、５９．３０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H), 7.99 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J＝8.53, 2.01 Hz, 1 H), 9.02 − 9.04 (m, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.88 分、[M+1] 189.0。
【０１８９】
中間体２２：２−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化６４】
2020504706.tif 000084
中間体２２は、２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（１．００ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．６８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．０８ｇ、５．６０％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H), 9.24 (s, 2 H), 10.16 (s, 1 H). LCMS (方法− D): 保持時間 0.35 分、[M+H] 204.1。
【０１９０】
中間体２３：６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシニコチノニトリル
【化６５】
2020504706.tif 000085
中間体２３Ａ：６−クロロ−２−メトキシニコチノニトリル
【化６６】
2020504706.tif 000086
２，６−ジクロロニコチノニトリル（０．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ナトリウム メタノラート（０．６２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｘｂｒｉｄｇｅ フェニル（２１．２ｘ２５０ ＩＤ） ５ミクロン；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：２５分にわたり、５−２５％Ｂ、流速：２０ｍＬ／分］によって精製し、中間体２３Ａ（０．４８ｇ、１９％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.08 (s, 3 H), 7.01 − 7.03 (d, J＝7.2 Hz, 1 H), 7.80 − 7.82 (s, J＝8.0 Hz, 1H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.94 分、[M+H] 169.2。
【０１９１】
中間体２３：
中間体２３を、中間体２３Ａ（０．１７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、中間体１８と同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（０．１５ｇ、６２．２０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.15 (s, 3 H), 7.65 − 7.67 (d, 1 H), 8.39 (s, J＝8.0 Hz, 1 H), 8.45 − 8.47 (d, J＝8.0 Hz,1 H), 9.44 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.03 分、[M+H] 229.5。
【０１９２】
中間体２４：２−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルイソニコチノニトリル
【化６７】
2020504706.tif 000087
中間体２４Ａ：４−シアノ−３−メチルピリジン １−オキシド
【化６８】
2020504706.tif 000088
３−メチルイソニコチノニトリル（５．００ｇ、４２．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、３−クロロ過安息香酸（１４．６１ｇ、８５．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体２４Ａ（３．５０ｇ、６１．３０％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 7.84 − 7.85 (d, J＝6.8 Hz, 1 H), 8.21 − 8.23 (dd, J＝1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.44 分、[M+H] 135.2。
【０１９３】
中間体２４Ｂ：２−クロロ−５−メチルイソニコチノニトリル
【化６９】
2020504706.tif 000089
中間体２４ＡをＰＯＣｌ３（４８．６０ｍＬ、５２２．００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷水に注ぎ、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし（ｐＨ〜１０）、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−８０ｇ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体２４Ｂ（０．７０ｇ、１７．５８％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.52 (s, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.64 分、[M+H] 153.2。
【０１９４】
中間体２４：
中間体２４を、中間体２４Ｂ（０．２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．０８ｇ、８８．００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 8.29 (s, 1 H), 8.35 (s, 1H), 8.72 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.88 分、[M+H] 213.2。
【０１９５】
中間体２５：５’−ホルミル−４−メトキシ−［２，２’−ビピリジン］−５−カルボニトリル
【化７０】
2020504706.tif 000090
中間体２５Ａ：４−メトキシ−６−（トリメチルスタンニル）ニコチノニトリル
【化７１】
2020504706.tif 000091
６−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（２．００ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素で２０分間脱気した。ヘキサメチル二スズ（２．７１ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．７７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を再び１０分間脱気し、１００℃で１２時間加熱し、環境温度に冷却した。反応混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空で濃縮し、中間体２５Ａ（５．００ｇ、３９．５０％）を黒色の油状物として得た。LCMS (方法−I): 保持時間 1.26 分、[M+H] 299.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
【０１９６】
中間体２５：
６−ブロモニコチンアルデヒド（１．１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および中間体２５Ａ（４．８３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を窒素で２０分間脱気した。攪拌溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．６８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を再び１０分間脱気した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体２５（１．６０ｇ、７９．００％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.16 (s, 3 H), 8.22 (d, J＝14.35 Hz, 1 H), 8.46 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 8.55 − 8.72 (m, 1 H), 8.99 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.63 分、[M+1] 240.0。
【０１９７】
中間体２６：６−（４−ホルミル−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化７２】
2020504706.tif 000092
中間体２６Ａ：ジメチル ２−（（ジメチルアミノ）メチレン）マロネート
【化７３】
2020504706.tif 000093
ジメチルマロネート（１０．００ｇ、７６．００ｍｍｏｌ）の、トルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２０．２７ｍＬ、１５１．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、環境温度で加えた。得られた反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮し、中間体２６Ａ（１３．００ｇ、８４．００％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.92 − 3.07 (m, 6 H), 3.66 − 3.72 (br.s., 3 H), 3.74 − 3.79 (br.s., 3 H), 7.53 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.63 分、[M+H] 188.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
【０１９８】
中間体２６Ｂ：メチル ５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化７４】
2020504706.tif 000094
中間体２６Ａ（１３．００ｇ、６９．４０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジンビスヒドロクロライド（７．２９ｇ、６９．４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、環境温度で加えた。得られた反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．５Ｌ）で塩基性にした。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２０ｇ、４５−５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体２６Ｂ（２．５０ｇ、１３．１４％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.67 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 8.11 (d, J＝2.27 Hz, 1 H), 12.56 (br. s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.48 分、[M+H] 157.0。
【０１９９】
中間体２６Ｃ：メチル １−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化７５】
2020504706.tif 000095
中間体２６Ｃを、中間体２６Ｂ（２．５０ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）から、中間体１８と同様の合成方法を用いて、ベージュ色の固形物として合成した（０．８０ｇ、１５．４２％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 7.81 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.81 分、[M+H] 273.0。
【０２００】
中間体２６Ｄ：１−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化７６】
2020504706.tif 000096
中間体２６Ｃ（０．８０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、カリウム トリメチルシラノラート（１．５０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を環境温度で１６時間継続した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、固体のクエン酸で中性にし、酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体２６Ｄ（０．７５ｇ、６１．３０％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 12.37 − 12.91 (br. s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.40 分、[M+H] 259.5。
【０２０１】
中間体２６Ｅ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化７７】
2020504706.tif 000097
中間体２６Ｄ（０．７５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．２１ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）、次いでイソブチル クロロホルメート（０．７６ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を、焼結ガラス漏斗を介してろ過し、濾液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液で１０分間処理した。生じた混合物を環境温度に昇温させ、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体２６Ｅ（０．４３ｇ、５３．３０％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.30 (d, J＝5.02 Hz, 2 H), 4.97 (t, J＝5.52 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.681 分、[M+H] 245.0。
【０２０２】
中間体２６：
中間体２６Ｅ（０．４０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、環境温度で、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．３９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２０時間継続した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体２６（０．３０ｇ、６８．１０％）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 7.91 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 2.13 分、[M+H] 243.0。
【０２０３】
中間体２７：６−ブロモ−４−シクロプロピルニコチノニトリル
【化７８】
2020504706.tif 000098
中間体２７Ａ：６−ブロモ−４−ヨードニコチノニトリル
【化７９】
2020504706.tif 000099
ジイソプロピルアミン（７．７９ｍＬ、５４．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２１．８６ｍＬ、５４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモニコチノニトリル（１０．００ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ素（１５．２６ｇ、６０．１０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間継続した。得られた反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−８０ｇ、１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体２７Ａ（６．５０ｇ、３８．５０％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０２０４】
中間体２７：
中間体２７Ａ（０．６０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．２０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、次いでＫ３ＰＯ４（０．８２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を再び１０分間脱気し、１４０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇ、１５−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体２７（０．１０ｇ、２３．０８％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.93 − 1.02 (m, 1 H), 1.04 − 1.13 (m, 1 H), 1.19 − 1.35 (m, 2 H), 2.05 − 2.21 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.25 分、[M+2H] 223.0。
【０２０５】
中間体２８：６−（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化８０】
2020504706.tif 000100
中間体２８Ａ：（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール
【化８１】
2020504706.tif 000101
密閉したチューブにおいて、プロプ−２−イン−１−オール（２．００ｇ、３５．７０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）の混合物中の溶液に、トリメチルシリルアジド（７．１０ｍＬ、５３．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。得られた反応混合物を９５℃で１２時間加熱し、環境温度に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空で留去して、中間体２８Ａ（３．３０ｇ ９３．００％）を褐色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.55 (d, J＝3.51 Hz, 2 H), 5.12 − 5.27 (m, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 14.58 − 15.07 (br. s., 1 H). GCMS: 保持時間 9.36 分、[M] 99.0。化合物をさらに精製を行わず、次のステップに直接用いた。
【０２０６】
中間体２８Ｂ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化８２】
2020504706.tif 000102
中間体２８Ｂは、中間体２８Ａ（１．００ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、淡褐色の固形物として合成した（０．５０ｇ、２０．９５％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 4.67 (d, J＝5.52 Hz, 2 H), 5.49 − 5.54 (m, 1 H), 8.12 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.951 分、[M+H] 216.2。
【０２０７】
中間体２８：
中間体２８は、中間体２８Ｂ（１．４０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて、黄色の固形物として合成した（０．９０ｇ、６４．２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 8.29 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.32 分、[M+H] 214.2。
【０２０８】
中間体２９：２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド
【化８３】
2020504706.tif 000103
中間体２９Ａ：５−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８４】
2020504706.tif 000104
中間体２９Ａは、中間体２８Ａ（１．５０ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）から、中間体６と同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．６５ｇ、１３．７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.42 (s, 3 H), 4.65 (d, J＝5.52 Hz, 2 H), 5.43 (t, J＝5.77 Hz, 1 H), 7.49 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J＝8.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.85 (d, J＝2.26 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.04 分、[M+H] 247.2。
【０２０９】
中間体２９：
中間体２９は、中間体２９Ａ（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．１２ｇ、７９．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.44 (s, 3 H), 7.57 (d, J＝8.78 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J＝8.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.99 (d, J＝2.26 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.687 分、[M+H] 245.2。
【０２１０】
中間体３０：６−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化８５】
2020504706.tif 000105
中間体３０Ａ：６−アジド−４−メチルニコチノニトリル
【化８６】
2020504706.tif 000106
６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（２．００ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ナトリウムアジド（１．３２ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を環境温度で１２時間継続した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、２０−３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体３０Ａ（０．８７ｇ、５４．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.62 (d, J＝1.00 Hz, 3 H), 8.28 (t, J＝1.00 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.88 分、[M+H] 160.2。
【０２１１】
中間体３０Ｂ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化８７】
2020504706.tif 000107
中間体３０Ｂは、中間体３０Ａ（０．５０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）から、中間体２８Ａと同様の合成方法を用いて合成した（０．２１ｇ、３１．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H),  4.63 (d, J＝6.53 Hz, 2 H), 5.33 − 5.39 (m, 1 H), 8.30 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.87 分、[M+H] 216.2。
【０２１２】
中間体３０：
中間体３０は、中間体９Ｅからの中間体２６の合成と同様の合成方法を用いて、中間体３０Ｂから合成した（０．１３ｇ、６５．６０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.64 − 2.70 (m, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.42 分、[M+H] 214.2。
【０２１３】
中間体３１：６−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−メトキシニコチノニトリル
【化８８】
2020504706.tif 000108
中間体３１Ａ：６−アジド−４−メトキシニコチノニトリル
【化８９】
2020504706.tif 000109
中間体３１Ａは、６−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（２．００ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）から、中間体３０Ａと同様の合成方法を用いて合成した（１．４０ｇ、６７．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.10 (s, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.79 分、[M+H] 176.0。
【０２１４】
中間体３１Ｂ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−メトキシニコチノニトリル
【化９０】
2020504706.tif 000110
中間体３１Ｂは、中間体３１Ａ（１．３０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）から、中間体２８Ａと同様の合成方法を用いて合成した（０．２３ｇ、１３．４０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.15 − 4.19 (m, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 1.01 分、[M+H] 232.2。
【０２１５】
中間体３１：
中間体３１は、中間体９Ｅからの中間体２６の合成と同様の合成方法を用いて、中間体３１Ｂ（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から合成した（０．１２ｇ、６０．５０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.19 (s, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.1.42 分、[M+H] 230.2。
【０２１６】
中間体３２：１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド
【化９１】
2020504706.tif 000111
中間体３２Ａ：５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９２】
2020504706.tif 000112
２−アミノ−４−ニトロフェノール（５．００ｇ、３２．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、７０℃でＣＤＩ（６．８４ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を環境温度で３時間継続した。反応混合物を真空で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体３２Ａ（５．５０ｇ、９４．００％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm  7.49 (d, J＝8.69 Hz, 1 H), 7.82 (d, J＝2.27 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J＝8.69, 2.27 Hz, 1 H). (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−H): 保持時間 0.69 分、[M−H] 179.0。
【０２１７】
中間体３２Ｂ：３−メチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９３】
2020504706.tif 000113
中間体３２Ａ（５．００ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（５５ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸カリウム（４．２２ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（５．２１ｍＬ、８３．００ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を環境温度で１２時間継続した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を環境温度で１時間攪拌した。生成した固形物を濾過し、真空で乾燥させ、中間体３２Ｂ（４．５０ｇ、８３．００％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 (d, J＝8.69 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J＝8.69, 2.27 Hz, 1 H), 8.21 (d, J＝2.64 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3 H). LCMS (方法− H): 保持時間 1.23 分、[M+H] 195.2。
【０２１８】
中間体３２Ｃ：５−アミノ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９４】
2020504706.tif 000114
中間体３２Ｂ（１．８０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の、酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、環境温度で１４時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で留去して、中間体３２Ｃ（１．２０ｇ、８０．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.23 (s, 3 H), 5.06 (br. s., 2 H), 6.28 (dd, J＝8.53, 2.51 Hz, 1 H), 6.37 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 6.95 (d, J＝8.53 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.59 分、[M+H] 165.2。
【０２１９】
中間体３２Ｄ：５−アジド−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９５】
2020504706.tif 000115
中間体３２Ｃ（１．５０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２６ｍＬ、２７．４０ｍｍｏｌ）、次いでアジドトリメチルシラン（３．６１ｍＬ、２７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を環境温度で２時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で留去して、中間体３２Ｄ（１．００ｇ、５７．２０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.34 (s, 3 H), 6.85 (dd, J＝8.53, 2.01 Hz, 1 H), 7.14 (d, J＝2.51 Hz, 1 H), 7.35 (d, J＝8.53 Hz, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 2.30 分、[M+H] 191.2。
【０２２０】
中間体３２Ｅ：５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９６】
2020504706.tif 000116
中間体３２Ｄ（１．３０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびプロプ−２−イン−１−オール（０．８３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の、ｔ−ブタノール（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、新たに調製した１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液、次いで硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を環境温度で８時間攪拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２０−３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体３２Ｅ（１．４０ｇ、８３．００％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.32 (s, 3 H), 4.62 (d, J＝5.67 Hz, 2 H), 5.35 (t, J＝5.67 Hz, 1 H), 7.52 (d, J＝8.69 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J＝8.50, 2.08 Hz, 1 H), 7.89 (d, J＝2.27 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.62 分、[M+H] 247.0。
【０２２１】
中間体３２：
中間体３２は、中間体３２Ｅ（１．３０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて合成した（１．００ｇ、７８．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.41 (s, 3 H), 7.58 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.69 − 7.80 (m, 1 H), 7.98 (d, J＝2.27 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.55 分、[M+H] 245.0。
【０２２２】
中間体３３：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化９７】
2020504706.tif 000117
中間体３３Ａ：５−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９８】
2020504706.tif 000118
２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロフェノール（２．００ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１．７３ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈した。析出した固形物を濾過し、真空で乾燥させ、中間体３３Ａ（２．００ｇ、８９．００％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.13 (d, J＝1.50 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J＝10.00, 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (br.s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.17 分、[M+2] 232.0。
【０２２３】
中間体３３Ｂ：５−ブロモ−７−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９９】
2020504706.tif 000119
中間体３３Ｂは、中間体３３Ａ（２．００ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）から、中間体３２Ｂと同様の合成方法を用いて、黒色の固形物として合成した（１．９０ｇ、９０．００％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.40 (s, 3 H), 6.94 (dd, J＝1.60, 0.90 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J＝9.3, 1.8 Hz, 1 H). LCMS (方法−I) 保持時間: 1.17 分、[M+2] 248.0。
【０２２４】
中間体３３：
中間体３３は、中間体３３Ｂ（０．５０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．４９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．０６ｇ、１１．３０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.41 (s, 3 H), 7.73 (dd, J＝11.55, 2.01 Hz, 1 H), 7.79 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). LCMS (方法−L) 保持時間: 0.95 分、[M+1] 262.0。
【０２２５】
中間体３４：１−（３，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１００】
2020504706.tif 000120
中間体３４Ａ：４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェノール
【化１０１】
2020504706.tif 000121
４−ブロモ−２−メチルフェノール（３．００ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）の、水（２５ｍＬ）中の懸濁液に、ＡｃＯＨ（１．８４ｍＬ、３２．１０ｍｍｏｌ）、次いで硝酸（３．５８ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、生じた反応混合物を環境温度で３０分間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体３４Ａ（１．２０ｇ、３０．００％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 8.38 (dd, J＝3.02, 0.76 Hz, 1 H), 8.59 (d, J＝3.02 Hz, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 2.93 分、[M+2] 234.0
【０２２６】
中間体３４Ｂ：２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルフェノール
【化１０２】
2020504706.tif 000122
塩化スズ（ＩＩ）（５．３１ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（６．００ｍＬ、１９７．００ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、中間体３４Ａ（１．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１４時間攪拌し、真空で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液をＤＣＭ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、中間体３４Ｂ（０．９０ｇ、８０．００％）を褐色の固形物として得た。。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 4.83 (br. s., 2 H), 6.44 (d, J＝2.64 Hz, 1 H), 6.61 (d, J＝2.27 Hz, 1 H), 8.06 (br. s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.93 分、[M+2] 204.0。
【０２２７】
中間体３４Ｃ：５−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０３】
2020504706.tif 000123
中間体３４Ｃは、中間体３４Ｂ（０．９０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）から、中間体３３Ａと同様の合成方法を用いて、淡褐色の固形物として合成した（０．８５ｇ、８４．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 7.08 (d, J＝1.51 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H), 11.80 (br.s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.93 分、[M+2] 230.0。
【０２２８】
中間体３４Ｄ：５−ブロモ−３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０４】
2020504706.tif 000124
中間体３４Ｄは、中間体３４Ｃ（０．９５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）から、中間体３２Ｂと同様の合成方法を用いて、淡褐色の固形物として合成した（０．９０ｇ、８９．００％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 6.94 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 7.08 − 7.10 (m, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 2.09 分、[M+H2O] 260.0。
【０２２９】
中間体３４：
中間体３４は、中間体３４Ｄ（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．０８ｇ、１５．０６％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.70 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.94 分、[M+1] 258.4。
【０２３０】
中間体３５：１−（７−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１０５】
2020504706.tif 000125
中間体３５Ａ：４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロフェノール
【化１０６】
2020504706.tif 000126
４−ブロモ−２−メトキシフェノール（４．５０ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）の、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、硝酸（１．１９ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。得られた反応混合物を環境温度で３０分間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体３５Ａ（２．５０ｇ、４５．５０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 7.43 (d, J＝2.51 Hz, 1 H), 7.60 − 7.64 (m, 1 H), 10.70 (br. s., 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.94 分、[M+2] 250.2。
【０２３１】
中間体３５Ｂ：２−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシフェノール
【化１０７】
2020504706.tif 000127
中間体３５Ｂは、中間体３５Ａ（２．５０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）から、中間体３４Ｂと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（１．５０ｇ、６８．３０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.73 (s, 3 H), 4.79 (br. s., 2 H), 6.36 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 6.43 − 6.47 (m, 1 H), 8.34 (br. s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.51 分、[M+2] 220.0。
【０２３２】
中間体３５Ｃ：５−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０８】
2020504706.tif 000128
中間体３５Ｃは、中間体３５Ｂ（１．６３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）から、中間体３３Ａと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（１．５０ｇ、８２．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 6.89 (d, J＝1.13 Hz, 1 H), 7.01 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 11.80 (br. s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.79 分、[M+2] 246.0。
【０２３３】
中間体３５Ｄ：５−ブロモ−７−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０９】
2020504706.tif 000129
中間体３５Ｄは、中間体３５Ｃ（１．５０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）から、中間体３２Ｂと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（１．４０ｇ、８８．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.31 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.06 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 7.19 (d, J＝1.13 Hz, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.84 分、[M+H2O] 275.0。
【０２３４】
中間体３５：
中間体３５は、中間体３５Ｄ（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．２４ｇ、４５．３０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.34 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 7.42 (d, J＝1.89 Hz, 1 H), 7.51 (d, J＝1.89 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.90 分、[M+1] 274.1。
【０２３５】
中間体３６：６−（４−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化１１０】
2020504706.tif 000130
中間体３６は、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．４０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリルから、中間体９と同様の合成方法を用いて、ベージュ色の固形物として合成した（０．２１ｇ、２５．６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.52 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS (方法−H) 保持時間 1.85 分、[M+H] 227.0。
【０２３６】
中間体３７：６−（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化１１１】
2020504706.tif 000131
中間体３７は、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（０．４０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリルから、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．２７ｇ、３０．５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.50 − 2.68 (s, 3 H), 7.20 − 7.22 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.09 − 8.17 (s, 1 H), 8.95 − 8.99 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H). LCMS (方法−I) 保持時間 1.00 分、[M+H] 213.0。
【０２３７】
中間体３８：１−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１１２】
2020504706.tif 000132
５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン（０．０１ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を再び１０分間脱気し、次いで９０℃で５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷冷した１．５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。固体の沈殿物を吸引濾過によって回収し、エタノール（１ｍＬ）で洗浄し、中間体３８（０．０３ｇ、５６．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 7.96 (d, J＝0.56 Hz, 1 H), 8.32 (d, J＝2.45 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.71 (d, J＝2.45 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H). LCMS (方法−L) 保持時間 1.12 分、[M+H] 252.0。
【０２３８】
中間体３９：６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−カルボアルデヒド
【化１１３】
2020504706.tif 000133
中間体３９Ａ：エチル ６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−カルボキシレート
【化１１４】
2020504706.tif 000134
中間体３９Ａは、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびエチル ６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した（０．１８ｇ、７２．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.38 (t, J＝7.12 Hz, 3 H), 2.22 (d, J＝0.94 Hz, 3 H), 4.41− 4.47 (m, 2 H), 7.86 (t, J＝1.19 Hz, 1 H), 8.28 (d, J＝9.2 Hz, 1 H), 8.30 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 8.64 (d, J＝1.32 Hz, 1 H).  
【０２３９】
中間体３９Ｂ：（６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル）メタノール
【化１１５】
2020504706.tif 000135
中間体３９Ａ（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を滴下して加え、生じた反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、乾燥するまで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体３９Ｂ（０．０５ｇ、６１．００％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 4.77 (d, J＝5.52 Hz, 2 H), 5.69 (t, J＝5.95 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (d, J＝9.07 Hz, 1 H), 8.13 (d, J＝9.11 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０２４０】
中間体３９：
中間体３９は、中間体３Ａ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて合成した（０．０４ｇ、８５．００％）。LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
【０２４１】
中間体４０：６−（４−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メトキシニコチノニトリル
【化１１６】
2020504706.tif 000136
中間体４０は、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（０．２５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から、中間体１８と同様の合成方法を用いて合成した（０．２０ｇ、３６．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 4.12 (s, 3 H), 7.63 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.66 分、[M+H] 243.1。
【０２４２】
中間体４１：２−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
【化１１７】
2020504706.tif 000137
中間体４１Ａ：（Ｅ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタンニトリル
【化１１８】
2020504706.tif 000138
３−オキソブタンニトリル（１０．００ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１９．３４ｍＬ、１４４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿を吸引濾過によって回収し、真空で乾燥させ、中間体４１Ａ（１３．００ｇ、７８．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 7.83 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.54 分、[M+H] 139.2。
【０２４３】
中間体４１Ｂ：２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
【化１１９】
2020504706.tif 000139
中間体４１Ａ（１２．００ｇ、８７．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸グアニジン（３１．３０ｇ、１７４．００ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１．３７ｇ、２６１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿を吸引濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、中間体４１Ｂ（９．５０ｇ、８２．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 7.62 (s, 2 H), 8.53 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.54 分、[M+H] 135.1。
【０２４４】
中間体４１Ｃ：２−ブロモ−４−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２０】
2020504706.tif 000140
中間体４１Ｂ（５．００ｇ、３７．３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、臭化銅（ＩＩ）（１６．６５ｇ、７４．５０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（７．５３ｍｌ、５５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機性抽出物を合わせて、１０％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ブライン（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２０ｇ、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体４１Ｃ（０．７５ｇ、１０．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 9.08 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.92 分、[M+2H] 199.1。
【０２４５】
中間体４１：
中間体４１は、中間体４１Ｃ（０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１８２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から、中間体３８と同様の合成方法を用いて合成した（０．０４ｇ、１４．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 8.37 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.74 分、[M+H] 214.1。
【０２４６】
中間体４２：５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−シクロプロピルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１２１】
2020504706.tif 000141
中間体４２Ａ：５−ブロモ−４−ヨードイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１２２】
2020504706.tif 000142
５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１２．００ｇ、５６．３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（４９．７０ｍＬ、５６３．００ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、０℃で、ｎ−ヨードスクシンイミド（１３．９４ｇ、６２．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応液を氷冷水に注ぎ、３０分間攪拌した。沈殿した固形物を濾過し、真空で乾燥し、中間体４２Ａ（６．００ｇ、３１．４０％）を淡黄色の固形物として得た、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.07 (s, 2 H), 7.74 − 7.76 (d, J＝8 Hz, 1 H), 7.79 − 7.81 (d, J＝8 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.31 分、[M−2H] 337.1。
【０２４７】
中間体４２Ｂ：５−ブロモ−４−シクロプロピルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１２３】
2020504706.tif 000143
中間体４２Ａ（１．７０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．４３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、リン酸三カリウム（１．２５ｍＬ、１５．０５ｍｍｏｌ）、次いでトリシクロヘキシルホスフィン（トルエン中に２０％モラーの溶液）（０．７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−８０ｇ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体４２Ｂ（０．４２ｇ、３３．１０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 − 0.74 (dd, J＝4.8 Hz, 6.0 Hz, 2 H), 1.10 − 1.15 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 5.38 (s, 2H), 7.60 − 7.62 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.72 − 7.74 (d, J＝8 Hz, 1H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.47 分、[M+2H] 272.2。
【０２４８】
中間体４２Ｃ：４−シクロプロピル−５−ビニルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１２４】
2020504706.tif 000144
中間体４２Ｂ（０．８４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボラート（０．５３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．３９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を窒素で１０分間脱気した。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を密閉し、８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライトを介して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体４２Ｃ（０．６０ｇ、９０．００％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.63 − 0.64 (m, 2 H), 0.97 − 1.01 (m, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 5.52 − 5.56 (dd, J＝1.2 Hz, J＝11.2 Hz, 2 H), 5.92 − 5.96 (dd, J＝0.8 Hz, J＝17.6 Hz, 1 H), 7.35 − 7.42 (dd, J＝11.2 Hz, J＝17.6 Hz, 1 H), 7.67 − 7.69 (d, J＝8 Hz, 1 H), 7.77 − 7.79 (d, J＝7.6 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.25 分、[M+H] 201.4。
【０２４９】
中間体４２Ｄ−Ｉおよび４２Ｄ−ＩＩ：４−シクロプロピル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１２５】
2020504706.tif 000145
中間体４２Ｃ（０．６０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、反応液を１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をキラルＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５．０ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ、流速：３．０ｇ／分、温度 ３０℃、ＵＶ：２４０ｎｍ］によって精製し、中間体４２Ｄ−Ｉ（０．１９ｇ、２９．３０％）を淡黄色の固形物、速い溶出（保持時間 ４．００分）として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 − 0.85 (m, 2 H), 1.02 − 1.20 (m, 2 H), 1.90 − 2.10 (m, 1 H), 2.64 − 2.82 (m, 1 H), 3.17 − 3.37 (m, 1 H), 4.44 (dd, J＝4.02, 2.51 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.38 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.77 (d, J＝8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.83 分、[M+H2O] 234.2、および 中間体42D−II (0.28 g、43.20%), 遅い溶出 (保持時間 4.65 分). LCMS (方法−D): 保持時間 1.95 分、[M−H] 215.0。
【０２５０】
中間体４２：
中間体４２は、中間体４２Ｄ−Ｉ（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、中間体７−Ｉと同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．１２ｇ、７７．００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.55 − 0.85 (m, 2 H), 1.02 − 1.20 (m, 2 H), 1.90 − 2.10 (m, 1 H), 2.64 − 2.82 (m, 1 H), 3.17 − 3.37 (m, 1 H), 4.44 (dd, J＝4.02, 2.51 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.38 (d, J＝8.03 Hz, 1 H) 7.77 (d, J＝8.03 Hz, 1 H) (３つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 0.40 分、[M+H] 234.2。
【０２５１】
中間体４３：６−（４−ホルミル−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化１２６】
2020504706.tif 000146
中間体４３Ａ：エチル ５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【化１２７】
2020504706.tif 000147
エチル ブト−２−イノエート（１０．００ｇ、８９．００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の攪拌溶液に、アジドトリメチルシラン（１７．７６ｍＬ、１３４．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で１２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。溶解しなかった固形物を、セライトを介して濾過し、濾液を真空で留去した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）とともに、５℃で１時間攪拌し、固形物を濾過し、中間体４３Ａ（５．２０ｇ、３５．７０％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.31 (t, J＝7.09 Hz, 3 H), 2.51 (br. s., 3 H), 4.30 (q, J＝6.93 Hz, 2 H), 15.36 (br. s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.68 分、[M+H] 156.2。
【０２５２】
中間体４３Ｂ：エチル ２−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【化１２８】
2020504706.tif 000148
中間体４３Ｂを、中間体４３Ａ（１．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（１．５２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）から、中間体１８と同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．７２ｇ、３５．４０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 − 1.38 (m, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.39 (q, J＝7.03 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.15 分、[M+H] 272.0。
【０２５３】
中間体４３Ｃ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化１２９】
2020504706.tif 000149
中間体４３Ｃは、中間体４３Ｂ（０．６０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）から、中間体３９Ｂと同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．２５ｇ、４８．８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.62 (d, J＝5.52 Hz, 2 H), 5.39 (t, J＝5.77 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.16 分、[M+H] 230.0。
【０２５４】
中間体４３：
中間体４３は、中間体４３Ｃ（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて合成した（０．２５ｇ、４８．８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 8.24 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.95 分、[M−H] 226.1。
【０２５５】
中間体４４：６−（４−アセチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化１３０】
2020504706.tif 000150
中間体４４Ａ：６−（４−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化１３１】
2020504706.tif 000151
中間体２８（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、０〜５℃で、５分間にわたり、ジエチルエーテル（２．５１ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍメチルマグネシウムブロマイドを加えた。攪拌を３時間継続した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、６０−７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体４４Ａ（０．７４ｇ、８０．０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.48 (d, J＝6.53 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 4.93 − 5.00 (m, 1 H), 5.58 (d, J＝5.02 Hz, 1 H), 8.10 − 8.11 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.05 分、[M+H] 230.0。
【０２５６】
中間体４４：
中間体４４は、中間体４４Ａ（０．４０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて、黄色の固形物として合成した（０．３２ｇ、７３．４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.66 − 2.67 (m, 6 H), 8.27 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.66 分、[M+H] 228.0。
【０２５７】
中間体４５：（Ｒ）−５−（２−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１３２】
2020504706.tif 000152
中間体４５Ａ：エチル １−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化１３３】
2020504706.tif 000153
ＮａＨ（１．０８ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、環境温度で、エチル １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．００ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加え、攪拌を１時間継続した。次いで、臭化ベンジル（３．０６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加え、反応液を２２時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２０ｇ、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体４５Ａ（４．５０ｇ、８８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.23 − 1.28 (m, 3 H), 4.21 (q, J＝7.19 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.25 − 7.38 (m, 5 H), 7.87 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.8 分、[M+H] 231.0。
【０２５８】
中間体４５Ｂ：２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール
【化１３４】
2020504706.tif 000154
中間体４５Ｂは、中間体４５Ａ（４．４０ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）から、中間体４４Ａと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（４．２０ｇ、８３．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.38 (s, 6 H), 4.76 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.21 − 7.34 (m, 5 H), 7.36 (d, J＝0.76 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.89 分、[M+H] 217.0。
【０２５９】
中間体４５Ｃ：Ｎ−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−２−クロロアセトアミド
【化１３５】
2020504706.tif 000155
中間体４５Ｂ（４．２０ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４２ｍＬ）中の溶液に、クロロアセトニトリル（２．４７ｍＬ、３８．８０ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、得られた溶液を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体４５Ｃ（５．００ｇ、８９％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.57 (s, 6 H), 3.98 (s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 7.26 − 7.37 (m, 5 H), 7.39 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.87 分、[M+H] 294.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０２６０】
中間体４５Ｄ：２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−アミン
【化１３６】
2020504706.tif 000156
中間体４５Ｃ（５．００ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１．５７ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、環境温度で酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を７５℃で１０時間加熱した。反応液を環境温度に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、真空で留去した。残留物を６Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水層を次いで、固体のＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体４５Ｄ（２．５０ｇ、６３．００％）を褐色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.30 (s, 6 H), 1.67 (br. s., 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.20 − 7.24 (m, 2 H), 7.25 − 7.36 (m, 3 H), 7.39 (s, 1 H), 7.61 (d, J＝1.00 Hz, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.99 分、[M+H] 216.0。
【０２６１】
中間体４５Ｅ：（Ｒ）−５−（２−（（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１３７】
2020504706.tif 000157
中間体４５Ｅは、中間体４５Ｄ（０．６０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｉ（０．４２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）から、中間体１３−Ｉと同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（０．５０ｇ、４６．９０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.27 − 1.31 (m, 6 H), 2.10 (s, 3 H), 2.34 − 2.41 (m, 2 H), 4.79 − 4.85 (m, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 5.34 (d, J＝4.15 Hz, 2 H), 5.39 (d, J＝3.78 Hz, 1 H), 7.14 − 7.19 (m, 2 H), 7.23 − 7.36 (m, 5 H), 7.56 − 7.62 (m, 2 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった).  LCMS (方法−H): 保持時間 1.724 分、[M+H] 406.0。
【０２６２】
中間体４５：
中間体４５Ｅ（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、窒素を１分間パージし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＨＣｌ（０．９９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、環境温度で１８時間攪拌した。反応液を、セライトを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体４５（０．２６０ｇ、５１．８０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.30 (d, J＝6.02 Hz, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.32 − 2.44 (m, 2 H), 4.83 (dd, J＝8.03, 4.02 Hz, 1 H), 5.36 (s, 3 H), 7.40 (br. s., 2 H), 7.59 − 7.64 (m, 2 H), 12.42 − 12.52 (m, 1 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−H): 保持時間 0.77 分、[M+H] 316.0。
【０２６３】
中間体４６：６−（４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−メトキシニコチノニトリル
【化１３８】
2020504706.tif 000158
中間体４６は、１Ｈ−インダゾール−４−カルボアルデヒド（０．３５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メトキシニコチノニトリル（０．７６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．１０ｇ、１５％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.20 (s, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.91 − 7.93 (t, J＝8.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J＝7.53 Hz, 1 H), 8.18 (d, J＝9.04 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.18 分、[M+H] 279.0。
【０２６４】
中間体４７：６−（４−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化１３９】
2020504706.tif 000159
中間体４７Ａ：３−（ジエトキシメチル）−２−エトキシテトラヒドロフラン
【化１４０】
2020504706.tif 000160
ＦｅＣｌ３（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、トリエトキシメタン（２３．２６ｇ、１５７．００ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加え、１０℃に冷却した。得られた反応混合物を３０分間攪拌し、２，３−ジヒドロフラン（１０．００ｇ、１４３．００ｍｍｏｌ）を３０分間滴下して加えた。反応混合物を１０℃で１時間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空で濃縮し、中間体１５Ａ（３０．００ｇ、９６．００％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 − 1.29 (m, 9 H), 1.76 (dd, J＝12.55, 5.52 Hz, 1 H), 1.84 − 2.13 (m, 1 H), 2.29 − 2.57 (m, 1 H), 3.38 − 3.81 (m, 6 H), 3.82 − 4.14 (m, 2 H), 4.33 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 4.88 − 5.09 (m, 1 H). 
【０２６５】
中間体４７Ｂ：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール
【化１４１】
2020504706.tif 000161
ヒドラジンビスヒドロクロライド（１８．７５ｇ、１７９．００ｍｍｏｌ）の、水（５０ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物中の溶液に、中間体４７Ａ（３０．００ｇ、１３７．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、環境温度で１時間攪拌した。炭酸ナトリウム（３０．００ｇ）を反応混合物に加え、真空で乾燥するまで留去した。残留物をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、留去して、中間体４７Ｂ（１５．００ｇ、９２．００％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78 (t, J＝6.38 Hz, 2 H), 3.72 (d, J＝7.25 Hz, 1 H), 3.77 − 3.88 (m, 2 H), 7.49 (s, 2 H), 9.52 − 10.74 (m, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.40 分、[M+H] 113.0。
【０２６６】
中間体４７Ｃ：６−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシニコチノニトリル
【化１４２】
2020504706.tif 000162
中間体４７Ｂ（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（１．７６ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０８ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１．０３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を再び５分間脱気し、次いで１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、２−２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体４７Ｃ（１．２０ｇ、５９．０％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 2.65 (t, J＝6.61 Hz, 2 H) 3.55 − 3.67 (m, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.96 (d, J＝0.76 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.86 分、[M+1] 229.3。
【０２６７】
中間体４７：
中間体４７（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の、塩化チオニル（１０．００ｍＬ、１３７．００ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液を、８０℃で６時間還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で留去した。粗製残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。アンモニアを、溶液を介して５分間パージし、反応混合物を６０℃で１６時間、密閉したチューブにおいて攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で留去した。残留物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、０−３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体４７（０．７０ｇ、７０．２８％）を黄色の固形物として得た、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.23 (s, 2 H), 2.54 − 2.60 (m, 5 H), 2.76 − 2.99 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.81 分、[M+1] 228.2。
【０２６８】
中間体４８：２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）酢酸
【化１４３】
2020504706.tif 000163
文献の方法(WO2010/129379 A1, 2010)に従って合成した。
【０２６９】
中間体４９−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−アミノ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１４４】
2020504706.tif 000164
中間体４９Ａ−ＩＩ：（Ｓ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１４５】
2020504706.tif 000165
中間体４９Ａ−ＩＩは、中間体１−ＩＩ（４０．００ｇ、２１０．００ｍｍｏｌ）から、中間体７−Ｉと同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（４０．００ｇ、６８．８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.52 − 2.56 (m, 1 H), 2.69 (dd, J＝13.05, 4.02 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J＝8.03, 3.51 Hz, 1 H), 5.38 (d, J＝1.51 Hz, 3 H), 7.65 (s, 2 H). (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−H): 保持時間 0.54 分、[M+H] 208.2。
【０２７０】
中間体４９Ｂ−ＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１４６】
2020504706.tif 000166
中間体４９Ａ−ＩＩ（４０．００ｇ、１４５．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の攪拌溶液を、０℃に冷却した。ＴＥＡ（６０．５０ｍＬ、４３４．００ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＣ２Ｏ（４０．３０ｍＬ、１７４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を環境温度で一晩攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−７５０ｇ、２％ＭｅＯＨ／クロロホルム）によって精製し、中間体４９Ｂ−ＩＩ：（４８．００ｇ、８０．００％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 2.96 (ddd, J＝13.70, 7.90, 6.00 Hz, 1 H), 3.20 − 3.06 (m, 1 H), 4.89 − 5.02 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.54 (d, J＝4.50 Hz, 1 H), 6.89 (t, J＝5.80 Hz,  1 H), 7.66 (s, 2 H).  LCMS (方法−I): 保持時間 0.93 分、[M+H] 308.4。
【０２７１】
中間体４９Ｃ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１４７】
2020504706.tif 000167
中間体４９Ｂ−ＩＩ（４７．００ｇ、１１３．００ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（６５．３０ｇ、２４９．００ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＡＤ（３９．６０ｍＬ、２０４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、環境温度で２時間攪拌し、水（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１．５ｋｇ、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体４９Ｃ−Ｉ（５０．００ｇ、９１．００％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19−1.33 (m, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 3.63 (dt, J＝13.79, 5.57 Hz, 1 H), 3.94−4.15 (m, 1 H), 5.26−5.46 (m, 2 H), 5.65 (dd, J＝9.44, 4.15 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.71 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.78−7.94 (m, 5 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.23 分、[M+H] 437.2。
【０２７２】
中間体４９−Ｉ：
中間体４９Ｃ−Ｉ（４０．００ｇ、９２．００ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（４４．８０ｍＬ、９１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１４時間加熱し、環境温度に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。生じた固形物を濾過し、濾液を真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−３３０ｇ、２％ＭｅＯＨ／クロロホルム）によって精製し、中間体４９−Ｉ（２８．５０ｇ、９１．００％）を緑がかった油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 1.87−2.01 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.85−2.97 (m, 1 H), 3.10 (dd, J＝12.30, 6.27 Hz, 1 H), 4.24−4.34 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.87−6.98 (m, 1 H), 7.64 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.75 (d, J＝8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.84 分、[M+H] 307.1。
【０２７３】
中間体５０−Ｉ：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アセトアミド
【化１４８】
2020504706.tif 000168
中間体５０Ａ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−アセトアミド−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１４９】
2020504706.tif 000169
中間体４９−Ｉ（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、アセチルクロライド（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇ、０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、中間体５０Ａ−Ｉ（０．２０ｇ、８８．００％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.27 − 1.41 (m, 9 H), 1.80 − 1.88 (m, 3 H), 2.28 − 2.39 (m, 3 H), 3.16 (t, J＝5.48 Hz, 2 H), 5.23 (q, J＝7.18 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 6.95 (t, J＝5.48 Hz, 1 H), 7.49 − 7.60 (m, 1 H), 7.61 − 7.74 (m, 1 H), 8.37 (d, J＝8.31 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.89 分、[M+1] 349.5。
【０２７４】
中間体５０−Ｉ：
中間体５０Ａ−Ｉ（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間環境温度で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）中に溶解させた。生じた混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３８．０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、固体のＮａ２ＣＯ３を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体５０−Ｉ（０．０１ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。LCMS (方法−I): 保持時間: 0.44 分、[M+1] 249.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０２７５】
中間体５１−Ｉ：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【化１５０】
2020504706.tif 000170
中間体５１Ａ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルスルホンアミド）エチル）カルバメート
【化１５１】
2020504706.tif 000171
中間体５１Ａ−Ｉは、中間体４９−Ｉ（２．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）から、中間体５０Ａ−Ｉと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（１．２０ｇ、４７．８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 3.01 − 3.24 (m, 2 H), 4.88 (d, J＝6.80 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.60 − 7.75 (m, 2 H), 7.89 (d, J＝8.31 Hz, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間: 0.89 分、[M−1] 383.0。
【０２７６】
中間体５１−Ｉ
中間体５１−Ｉは、中間体５１Ａ−Ｉ（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．２１ｇ、９５％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.30 − 2.37 (m, 3 H), 2.64 − 2.83 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 4.70 (br. s., 1 H), 5.26 − 5.47 (m, 2 H), 7.59 − 7.66 (m, 1 H), 7.72 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), (３つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−I): 保持時間 0.42 分、[M+1] 285.4。
【０２７７】
中間体５２−Ｉ：メチル （Ｒ）−（２−アミノ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１５２】
2020504706.tif 000172
中間体５２Ａ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル メチル （１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エタン−１，２−ジイル）（Ｒ）−ジカルバメート
【化１５３】
2020504706.tif 000173
中間体５２Ａ−Ｉは、中間体４９−Ｉ（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、中間体５０Ａ−Ｉと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．１５ｇ、６３．１０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.15 (br. s., 2 H), 3.49 (s, 3 H), 5.04 (q, J＝7.05 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 6.95 (br. s., 1 H), 7.51 − 7.61 (m, 1 H), 7.66 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.77 (d, J＝7.93 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.04 分、[M+1] 365.5。
【０２７８】
中間体５２−Ｉ：
中間体５２−Ｉは、中間体５２Ａ−Ｉ（０．０５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．０４ｇ、９７．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 2.65 − 2.74 (m, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 4.84 (br. s., 1 H), 5.39 (d, J＝4.02 Hz, 2 H), 7.49 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.67 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−I): 保持時間 0.50 分、[M+1] 265.2。
【０２７９】
中間体５３−Ｉ：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）シクロプロパンスルホンアミド
【化１５４】
2020504706.tif 000174
中間体５３Ａ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１５５】
2020504706.tif 000175
中間体５３Ａ−Ｉは、中間体４９−Ｉ（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロライド（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、中間体５０Ａ−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．１３ｇ、９３．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.92 (s, 4 H), 1.11 (t, J＝7.18 Hz, 1 H), 1.33 (s, 9 H), 2.22 − 2.35 (m, 3 H), 3.21 − 3.34 (m, 2 H), 4.90 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H), 7.89 (d, J＝8.31 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.02 分、[M+1] 411.3。
【０２８０】
中間体５３−Ｉ：
中間体５３−Ｉは、中間体５３Ａ−Ｉ（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．０９ｇ、９５．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.58 − 0.98 (m, 5 H), 2.29 − 2.38 (m, 3 H), 3.12 − 3.19 (m, 3 H), 4.09 (q, J＝5.52 Hz, 2 H), 4.61 − 4.71 (m, 1H), 5.36 − 5.45 (m, 2 H), 7.57 − 7.78 (m, 2 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.54 分、[M+1] 311.3。
【０２８１】
中間体５４−Ｉ：（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、
【化１５６】
2020504706.tif 000176
中間体５４Ａ−Ｉ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１５７】
2020504706.tif 000177
中間体４９−Ｉ（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．２５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、反応液を７５℃で１２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、０−６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、中間体５４Ａ−Ｉ（０．５２ｇ、４１％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.30 (s, 4 H), 2.36 − 2.43 (m, 1 H), 2.91 − 3.00 (m, 1 H), 3.01 − 3.09 (m, 1 H), 3.32 − 3.38 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.64 − 7.73 (m, 2 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 1.25 分、[M+H] 351.2。
【０２８２】
中間体５４−Ｉ：
中間体５４−Ｉは、中間体５４Ａ−Ｉ（０．３００ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．２５ｇ、８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.41 (s, 3 H), 2.64 − 2.71 (m, 1 H), 3.05 (d, J＝12.55 Hz, 1 H), 3.15 (qd, J＝7.36, 4.52 Hz, 2 H), 3.45 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 3.63 (qd, J＝6.53, 2.51 Hz, 2 H), 4.97 − 5.03 (m, 1 H), 5.46 (d, J＝3.51 Hz, 2 H), 7.86 − 7.89 (m, 1 H), 7.93 − 7.97 (m, 1 H), 8.42 − 8.52 (m, 2 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった).  LCMS (方法−D): 保持時間 0.454 分、[M+H] 251。
【０２８３】
中間体５５−Ｉ：（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１５８】
2020504706.tif 000178
中間体５５Ａ−Ｉ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１５９】
2020504706.tif 000179
中間体５５Ａ−Ｉは、中間体４９−Ｉ（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から、中間体５４Ａ−Ｉと同様の合成方法を用いて、淡黄色の粘性の液状物として合成した（０．３０ｇ、３３．３０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.30 (s, 4 H), 2.36 − 2.43 (m, 1 H), 2.91 − 3.00 (m, 1 H), 3.01 − 3.09 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.32 − 3.38 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.64 − 7.73 (m, 2 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 1.823 分、[M+H] 365.0
【０２８４】
中間体５５−Ｉ：
中間体５５−Ｉは、中間体５５Ａ−Ｉ（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．３２ｇ、９５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 2.76 (d, J＝12.05 Hz, 1 H), 3.04 (br. s., 1 H), 3.17 (s, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.33 (br. s., 1 H), 3.50 (d, J＝4.02 Hz, 2 H), 4.83 (br. s., 1 H), 5.45 (d, J＝4.02 Hz, 2 H), 7.81 − 7.88 (m, 2 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 0.535 分、[M+H] 265.0。
【０２８５】
中間体５６−Ｉ：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１６０】
2020504706.tif 000180
中間体５６Ａ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（２−ヒドロキシアセトアミド）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１６１】
2020504706.tif 000181
中間体４９−Ｉ（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（０．０８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、０−３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、中間体５６Ａ−Ｉ（０．１８ｇ、５０．４０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.31 − 2.41 (m, 3 H), 3.20 − 3.29 (m, 2 H), 3.81 (br. s., 2 H), 5.28 (q, J＝7.36 Hz, 1 H), 5.33 − 5.44 (m, 2 H), 5.50 (br. s., 1 H), 6.97 (t, J＝5.77 Hz, 1 H), 7.54 − 7.61 (m, 1 H), 7.63 − 7.69 (m, 1 H), 8.24 − 8.38 (m, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.82 分、[M+1] 365.5。
【０２８６】
中間体５６−Ｉ：
中間体５６−Ｉは、中間体５６Ａ−Ｉ（０．０５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．０４ｇ、５０．４０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.31 − 2.40 (m,3 H), 2.73 − 2.89 (m, 2 H), 3.77 − 3.88 (m, 2 H), 5.08 (s, 1 H), 5.39 (d, J＝2.51 Hz, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 7.54 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.65 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 8.30 (d, J＝7.03 Hz, 1 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−I): 保持時間 0.42 分、[M+1] 265.2。
【０２８７】
中間体５７−Ｉ：（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（メチルアミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１６２】
2020504706.tif 000182
中間体５７Ａ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート
【化１６３】
2020504706.tif 000183
中間体４９−Ｉ（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、中間体５７Ａ−Ｉ（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２２．９５％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 − 1.39 (m, 9 H), 2.10 (d, J＝8.53 Hz, 3 H), 2.26 − 2.34 (m, 3 H), 2.93 − 3.12 (m, 2 H), 3.90 − 4.04 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 6.93 (br. s., 1 H), 7.62 − 7.74 (m, 3 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.82 分、[M+1] 321.5。
【０２８８】
中間体５７−Ｉ：
中間体５７−Ｉは、中間体５７Ａ−Ｉ（０．１．００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．０６ｇ、８７．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.12 (s, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.22 − 2.27 (m, 3 H), 2.93 − 3.12 (m, 2 H), 3.82 − 3.89 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.63 − 7.67 (m, 2 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−I): 保持時間 0.47 分、[M+1] 221.3。
【０２８９】
中間体５８−Ｉ：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１６４】
2020504706.tif 000184
中間体５８Ａ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）エチル）カルバメート
【化１６５】
2020504706.tif 000185
中間体５８Ａ−Ｉは、中間体５７Ａ−Ｉ（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニル クロライド（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）から、中間体５０Ａ−Ｉと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．１２ｇ、６９．５０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 − 1.41 (m, 9 H), 2.32 − 2.39 (m, 3 H), 2.81 (s, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 3.33 − 3.42 (m, 1 H), 3.50 (ddd, J＝14.31, 8.78、6.02 Hz, 1 H), 5.33 − 5.51 (m, 3 H), 5.75 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.59 − 7.65 (m, 1 H), 7.66 − 7.73 (m, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.04 分、[M+1] 399.3。
【０２９０】
中間体５８−Ｉ：
中間体５８−Ｉは、中間体５８Ｂ−Ｉ（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．０７ｇ、９６．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.34 (s, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.17 (d, J＝4.91 Hz, 4 H), 4.12 (q, J＝4.91 Hz, 3 H), 5.05 − 5.17 (m, 1 H), 5.41 (d, J＝2.64 Hz, 2 H), 7.57 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.68 (d, J＝7.93 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.54 分、[M+1] 299.3。
【０２９１】
中間体５９−Ｉ：（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１６６】
2020504706.tif 000186
中間体５９Ａ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（（３−クロロプロピル）スルホンアミド）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１６７】
2020504706.tif 000187
中間体５９Ａ−Ｉは、中間体４９−Ｉ（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン−１−スルホニルクロライド（０．４３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）から、中間体５０Ａ−Ｉと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．４０ｇ、５４．８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.19 − 2.27 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.78 − 3.23 (m, 4 H), 3.39 − 3.41 (m, 2 H),  4.89 (q, J＝7.05 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.69 − 7.72 (m, 2 H), 8.12 (d, J＝7.93 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.82 分、[M−1] 445.3。
【０２９２】
中間体５９Ｂ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１６８】
2020504706.tif 000188
中間体５９Ａ−Ｉ（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（０．１４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇ、０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、中間体５９Ｂ−Ｉ（０．１３ｇ、６８．１０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.23 − 2.32 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.94 − 2.97 (m, 2 H), 3.35 − 3.37 (m, 2 H), 3.41 − 3.43 (m, 2 H), 5.04 (q, J＝7.05 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 6.95 (br. s., 1 H), 7.65 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.73 (d, J＝7.93 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.82 分、[M−1] 409.3。
【０２９３】
中間体５９−Ｉ：
中間体５９−Ｉは、中間体５９Ｂ−Ｉ（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて、無色の油状物として合成した（０．０８ｇ、７９．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.22 − 2.32 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.91 − 2.97 (m, 2 H), 3.35 −3.41  (m, 4 H), 4.08 (q, J＝7.05 Hz, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 7.59 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−I): 保持時間 0.46 分、[M−1] 309.3。
【０２９４】
中間体６０−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチル）（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１６９】
2020504706.tif 000189
中間体６０Ａ：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリミジン
【化１７０】
2020504706.tif 000190
５−ブロモ−２−メチルピリミジン（５．００ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＡＩＢＮ（０．４８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（５．１４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却した。固体の沈殿を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−８０ｇ、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体６０Ａ（１．０５ｇ、１２．９８％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.68 (s, 2 H), 9.03 (s, 2 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.03 分、[M+1] 252.9。
【０２９５】
中間体６０Ｂ−Ｉ：（Ｒ）−５−（２−（（（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化１７１】
2020504706.tif 000191
中間体６０Ａ（０．５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および中間体１−Ｉ（０．８２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、中間体６０Ｂ−Ｉ（０．３５ｇ、２４．７２％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.62 − 2.80 (m, 2 H), 3.86 − 4.03 (m, 2 H), 4.96 − 5.08 (m, 1 H), 5.33 − 5.45 (m, 3 H), 5.55 (d, J＝4.40 Hz, 1 H), 7.59 − 7.71 (m, 2 H), 8.92 − 8.99 (m, 2 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.01 分、[M+1] 380.0。
【０２９６】
中間体６０−Ｉ：
中間体６０−Ｉは、中間体６０Ｂ−Ｉ（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−無水物（０．２２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）から、中間体２Ａと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．３ｇ、７９％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.16 (br. s., 5 H), 1.30 (s, 4 H), 2.31 (d, J＝11.98 Hz, 3 H), 3.21 − 3.31 (m, 1 H), 3.53 − 3.62 (m, 1 H), 4.51 − 4.71 (m, 2 H), 5.14 − 5.28 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 5.76 − 5.81 (m, 1 H), 7.61 − 7.79 (m, 2 H), 8.88 − 8.99 (m, 2 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.01 分、[M+1] 480.1。
【０２９７】
中間体６１Ａ：６−クロロ−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリルおよび中間体６１Ａ：２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
【化１７２】
2020504706.tif 000192
２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル（１５．００ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１４．８９ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をＳＦＣ［カラム：Ｌｕｘセルロース−２（５０ｘ２５０ｍｍ） ５ミクロン；１０％の０．２％ＤＥＡ／ＩＰＡ；総流速：１５０ｇ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ］によって精製し、中間体６１Ａ（５．５０ｇ、３２．３０％）を灰白色の固形物として得た（保持時間：６．３分）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 7.27 (s, 1 H). LCMS: (方法−I) 保持時間: 1.22 分、[M+1]: 183.3。および中間体６１Ｂ（６．５０ｇ、４０．４０％）を灰白色の固形物として得た、（保持時間：５．８分）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.94 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.29 分、[M+1] 183.4。
【０２９８】
中間体６２Ａ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリルおよび中間体６２Ｂ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
【化１７３】
2020504706.tif 000193
中間体６２Ａおよび中間体６２Ｂは、中間体６１Ａ（２．２１ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）および中間体２８Ａ（１．００ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した。
【０２９９】
中間体６２Ａ（０．１５ｇ、５．４５％）、速い溶出、灰白色の固形物。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 4.07 (s, 3 H) 4.67 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 5.51 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.82 分、[M+1] 246.4。 および中間体６２Ｂ（０．２５ｇ、９．６０％）、遅い溶出、灰白色の固形物。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.55 − 2.62 (m, 3 H), 4.05 − 4.15 (m, 3 H), 4.61 − 4.72 (m, 2 H), 5.38 (t, J＝5.77 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.81 分、[M+1] 246.4。
【０３００】
中間体６３：６−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
【化１７４】
2020504706.tif 000194
中間体６３は、中間体６２Ｂ（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．０８ｇ、３６．９０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.03 分、[M+1] 244.4。
【０３０１】
中間体６４：６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシ−４−メチルニコチノニトリル
【化１７５】
2020504706.tif 000195
中間体６４は、中間体６１Ａ（０．２５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．１０ｇ、３０．２０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 7.01 (d, J＝0.98 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.07 分、[M−1] 241.2。
【０３０２】
中間体６５：６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メトキシ−２−メチルニコチノニトリル
【化１７６】
2020504706.tif 000196
中間体６５Ａ：ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）マロネート
【化１７７】
2020504706.tif 000197
マロン酸（２０．００ｇ、１９２．００ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロフェノール（７６．００ｇ、３８４．００ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）の混合物を、１２時間還流した。反応混合物を７０℃に冷却し、氷水に注いだ。固体の沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させ、中間体６５Ａ（７０．３０ｇ、６７．２０％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 − 4.17 (m, 2 H) 7.33 − 7.59 (m, 4 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０３０３】
中間体６５Ｂ：４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１７８】
2020504706.tif 000198
３−アミノアクリロニトリル（１０．２５ｇ、１５１．００ｍｍｏｌ）および中間体６５Ａ（７０．３０ｇ、１５２．００ｍｍｏｌ）の、ジグリム（７５ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で２．５時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、中間体６５Ｂ（１３．５０ｇ、５９．７０％）を暗褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.25 − 2.41 (m, 3 H) 5.49 (s, 1 H) 11.85 (br. s., 2 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.32 分、[M+1] 151.3。
【０３０４】
中間体６５Ｃ：４，６−ジクロロ−２−メチルニコチノニトリル
【化１７９】
2020504706.tif 000199
中間体６５Ｂ（１０．７０ｇ、７１．３０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６．６４ｍｌ、７１．３ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２０ｇ、０−５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体６５Ｃ（８．５０ｇ、５７．４０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 8.02 (s, 1 H). LCMS: (方法−I): 保持時間 1.16 分、[M+1] 188.3。
【０３０５】
中間体６５Ｄ：６−クロロ−４−メトキシ−２−メチルニコチノニトリルおよび中間体６５Ｅ：４−クロロ−６−メトキシ−２−メチルニコチノニトリル
【化１８０】
2020504706.tif 000200
中間体６５Ｄおよび中間体６５Ｅは、中間体６５Ｃ（８．５０ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ）から、中間体６１Ａと同様の合成方法を用いて合成した。中間体６５Ｄ（５．５ｇ、６６．３０％）、速く溶出、灰白色の固形物。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.35 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.99 分、[M+1] 183.3 および中間体６５Ｅ（１．５０ｇ、１８．０７％）、遅く溶出、灰白色の固形物。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.24 分、[M+1] 183.3。
【０３０６】
中間体６５：
中間体６５は、中間体６５Ｄ（０．４７５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．１０ｇ、１４．１２％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 4.12 (s, 3 H), 7.57 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.37 (d, J＝0.73 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.04 分、[M+1] 243.4。
【０３０７】
中間体６６：６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，４−ジメチルニコチノニトリル
【化１８１】
2020504706.tif 000201
中間体６６は、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．４０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２，４−ジメチルニコチノニトリル（０．５５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．２０ｇ、２１．２４％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.14 分、[M+1] 227.5。
【０３０８】
中間体６７：６−（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，４−ジメチルニコチノニトリル
【化１８２】
2020504706.tif 000202
中間体６７−Ｉは、６−クロロ−２，４−ジメチルニコチノニトリル（０．２０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、中間体１８と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．０８ｇ、２９．５０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.55 − 2.61 (m, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.76 (d, J＝0.98 Hz, 1 H), 8.81 (d, J＝1.22 Hz, 1 H), 9.88 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.92 分、[M+1] 227.5。
【０３０９】
中間体６８Ａ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，４−ジメチルニコチノニトリル、および中間体６８Ｂ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，４−ジメチルニコチノニトリル
【化１８３】
2020504706.tif 000203
中間体６８Ａおよび中間体６８Ｂは、中間体２８Ａ（１．００ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２，４−ジメチルニコチノニトリル（１．８５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した。
中間体６８Ａ（０．３０ｇ、収率１２．９７％）、速い溶出、灰白色の固形物。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 4.64 (d, J＝6.0 Hz, 2 H), 5.37 (t, J＝6.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.77 分、[M+1] 230.4。
中間体６８Ｂ（０．３２ｇ、１３．８３％）、遅い溶出、灰白色の固形物。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 4.67 (d, J＝6.0 Hz, 2 H), 5.53 (t, J＝6.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.74 分、[M+1] 230.4。
【０３１０】
中間体６９：６−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，４−ジメチルニコチノニトリル
【化１８４】
2020504706.tif 000204
中間体６９は、中間体６８Ａ（０．３２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．３０ｇ、６６．２０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.98 分、[M−1] 228.4。
【０３１１】
中間体７０：１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１８５】
2020504706.tif 000205
中間体７０は、中間体３（９．４９ｇ、４１．６０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（１．１０ｇ、１０．８６％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.39 (s, 3 H) 7.48 (d, J＝9.04 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J＝8.78, 2.26 Hz, 1 H) 7.87 (d, J＝2.01 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.97 分、[M+H] 244.2。
【０３１２】
中間体７１：５’−ホルミル−４，６’−ジメトキシ−［２，２’−ビピリジン］−５−カルボニトリル
【化１８６】
2020504706.tif 000206
中間体７１Ａ：６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド
【化１８７】
2020504706.tif 000207
文献方法（キッセイ薬品工業株式会社、特許：ＥＰ１４０５８５９ Ａ１、２００４）に従って合成した。
【０３１３】
中間体７１Ｂ：４−メトキシ−６−（トリメチルスタンニル）ニコチノニトリル
【化１８８】
2020504706.tif 000208
６−クロロ−４−メトキシニコチノニトリル（１．５０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素で２０分間脱気し、ヘキサメチル二スズ（２．２２ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．５８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応液を環境温度に冷却し、セライトを介して濾過し、濾液を真空で留去し、実施例７１Ｂ（３．００ｇ、粗製）を黒色のシロップとして得た。LCMS (方法−I): 保持時間 1.40 分、[M+H] 299.3。化合物をさらに精製または特性評価を行うことなく、次のステップに直接用いた。
【０３１４】
中間体７１：
中間体７１Ｂ（０．６２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および中間体７１Ａ（０．３０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素で２０分間脱気した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２０２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を再び１０分間脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体７０（０．１５ｇ、３９．１０％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.14 − 4.24 (m, 6 H) 8.15 − 8.22 (m, 2 H) 8.28 − 8.36 (m, 1 H) 8.95 − 9.01 (m, 1 H) 10.27 − 10.35 (m, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.603 分、[M+H] 270.1。
【０３１５】
中間体７２−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化１８９】
2020504706.tif 000209
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．００ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、酢酸（０．６０ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）、中間体７−Ｉ（２．５９ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２０分間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ４（１．９６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を環境温度で１４時間継続した。反応混合物を真空で留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で塩基性にした。得られた水性混合物に、ＢＯＣ２Ｏ（２．３４ｍｌ、１０．０９ｍｍｏｌ）を加え、環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、５％メタノール：ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、中間体７２−Ｉ（０．９５ｇ、２４．２９％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.23 − 1.46 (m, 9 H) 1.57 (s, 1 H) 2.26 (br. s., 3 H) 3.08 − 3.26 (m, 1 H) 4.21 − 4.32 (m, 2 H) 5.07 − 5.19 (m, 1 H) 5.37 (s, 2 H) 5.59 − 5.71 (m, 1 H) 7.31 − 7.42 (m, 1 H) 7.69 (s, 3 H) 12.58 − 12.73 (m, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.29 分、[M−H] 388.0。
【０３１６】
中間体７３：５−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルピコリノニトリル
【化１９０】
2020504706.tif 000210
中間体７３は、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（０．６１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．１４ｇ、２１．１３％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.50 − 2.59 (s, 3 H) 8.43 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.19  (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 9.961 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.475 分、[M+H] 213.0。
【０３１７】
中間体７４：５−フルオロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化１９１】
2020504706.tif 000211
中間体７４は、６−ブロモ−５−フルオロニコチンアルデヒド（０．３０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（０．１８ｇ、５９．７０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.18 − 2.24 (m, 3 H) 7.63 − 7.72 (m, 1 H) 8.31 − 8.44 (m, 2 H) 8.87 − 8.92 (m, 1 H) 10.04 − 10.13 (m, 1 H). LCMS (方法−D), 保持時間 1.158 分、[M+H] 206.0。
【０３１８】
中間体７５：４−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化１９２】
2020504706.tif 000212
中間体７５は、６−クロロ−４−メチルニコチンアルデヒド（０．３０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から、中間体４７Ｃと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．２１ｇ、５４．１０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.19 (d, J＝0.98 Hz, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 7.75 (d, J＝1.22 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.53 (d, J＝1.22 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.204 分、[M+H] 202.2。
【０３１９】
中間体７６：３−メチル−５−（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１９３】
2020504706.tif 000213
中間体７６Ａ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化１９４】
2020504706.tif 000214
５−ブロモピコリンアルデヒド（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（０．４６ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＨＦ（８．０６ｍＬ、１６．１３ｍｍｏｌ）中の２Ｍ メチルアミンを加え、反応混合物を環境温度で１５分間攪拌した。得られた反応混合物に、ＮａＣＮＢＨ４（１．０２ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１２時間継続した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体７６Ａ（１．１０ｇ、６７．８０％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 7.39 − 7.46 (m, 1 H), 8.03 − 8.09 (m, 1 H), 8.64 − 8.70 (m, 1 H)、（１つの交換可能なプロトンが観測されなかった）. LCMS (方法−D): 保持時間 0.59 分、[M+H] 202.0。
【０３２０】
中間体７６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）（メチル）カルバメート
【化１９５】
2020504706.tif 000215
中間体７６Ｂは、中間体７６Ａ（１．１０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（２．５４ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）から、中間体２Ａと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（１．２０ｇ、７２．０８％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.50 (s, 9 H), 2.86 (br. s., 3 H), 4.43 (s, 2 H), 7.15 − 7.22 (m, 1 H), 8.01 − 8.08 (m, 1 H), 8.65 (d, J=2.51 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.71 分、[M+H] 302.0。
【０３２１】
中間体７６Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【化１９６】
2020504706.tif 000216
中間体７６Ｃは、中間体７６Ｂ（０．３５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および中間体４（０．３８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から、中間体１０Ａと同様の合成方法を用いて合成した（０．１８ｇ、４１．９０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.28 − 1.47 (m, 9 H), 2.89 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 4.44 − 4.54 (m, 2 H), 7.25 − 7.32 (m, 1 H), 7.41 − 7.51 (m, 2 H), 7.65 − 7.71 (m, 1 H), 8.05 − 8.15 (m, 1 H), 8.84 − 8.91 (m, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.19 分、[M+H] 370.2。
【０３２２】
中間体７６：
中間体７６Ｃ（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１０時間攪拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体７６（０．１０ｇ、８０％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.32 (br. s., 3 H), 3.41 (s, 3 H), 3.79 (br. s., 2 H), 7.46 (d, J＝4.53 Hz, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 8.02 − 8.15 (m, 1 H), 8.74 − 8.87 (m, 1 H)、（１つの交換可能なプロトンが観測されなかった）. LCMS (方法−D): 保持時間 2.41 分、[M+H] 270.3
【０３２３】
中間体７７：２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化１９７】
2020504706.tif 000217
中間体７７は、６−クロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（０．３０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から、中間体４７Ｃと同様の合成方法を用いて合成した（０．２５ｇ、６４．４０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.12 − 2.21 (m, 3 H), 2.77 − 2.84 (m, 3 H), 7.69 − 7.81 (m, 2 H), 8.32 (d, J＝8.56 Hz, 1 H), 8.53 (d, J＝0.98 Hz, 1 H), 10.23 (s, 1 H). LCMS (方法−D), 保持時間 1.31 分、[M+H] 202.2。
【０３２４】
中間体７８：６−（４−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化１９８】
2020504706.tif 000218
中間体７８Ａ：メチル ２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化１９９】
2020504706.tif 000219
文献方法（ＷＯ２０１３／１４９９９７ Ａ１、２０１３）に従って合成した。
【０３２５】
中間体７８Ｂ：４−メチル−６−（トリメチルスタンニル）ニコチノニトリル
【化２００】
2020504706.tif 000220
中間体７８Ｂは、６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）から、中間体７１Ｂと同様の合成方法を用いて、黒色のシロップとして合成した（１．８０ｇ、粗製）。 LCMS (方法−I): 保持時間 1.40 分、[M+H] 299.3。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０３２６】
中間体７８Ｃ：メチル ２−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化２０１】
2020504706.tif 000221
中間体７８Ｃは、中間体７８Ａ（１．４０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および中間体７８Ｂ（１．８０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）から、中間体７１と同様の合成方法を用いて合成した（０．６５ｇ、３９．５８％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ  ppm 2.56 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 4.10 (s, 3 H), 8.14 − 8.28 (m, 2 H), 8.92 − 9.04 (m, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.93 分、[M+H] 257.1。
【０３２７】
中間体７８Ｄ：２−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化２０２】
2020504706.tif 000222
中間体７８Ｃ（０．６０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．１１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、反応液を環境温度で１５時間攪拌した。反応液を真空で留去し、０℃に冷却し、４Ｎ ＨＣｌで中性にした。固体の沈殿物を吸引濾過によって回収し、真空で乾燥させ、中間体７８Ｄ（０．１８ｇ、３１．７０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H)、（１つの交換可能なプロトンが観測されなかった）. LCMS (方法D): 保持時間 0.541 分、[M+H] 243.2。
【０３２８】
中間体７８Ｅ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化２０３】
2020504706.tif 000223
中間体７８Ｄ（０．１８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２０７ｍＬ、１．４８６ｍｍｏｌ）、次いでイソブチルクロロホルメート（０．１９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、無水物の粗製混合物を得た。無水物の混合物を、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体７８Ｅ（０．０９ｇ、５３．１０％）を得た。 LCMS (方法−I): 保持時間 0.70 分、[M+H] 228.2。化合物をさらに特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
【０３２９】
中間体７８：
中間体７８は、中間体７８Ｅ（０．０９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて合成した（０．０６ｇ、６７．４０％）。 LCMS (方法−I): 保持時間 0.82 分、[M+H] 227.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０３３０】
中間体７９：６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルニコチノニトリル
【化２０４】
2020504706.tif 000224
中間体７９は、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−メチルニコチノニトリル（０．４７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．１１ｇ、１６．６０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 8.34 (s, 1 H), 8.51 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 8.91 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.49 分、[M+H] 213.0。
【０３３１】
中間体８０：１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２０５】
2020504706.tif 000225
中間体８０は、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．４８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．１２ｇ、１７．２０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.93 (d, J＝10.20 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.48 − 8.53 (m, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０３３２】
中間体８１：１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２０６】
2020504706.tif 000226
中間体８１は、４−ブロモ−２−メトキシピリジン（０．５９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．０８ｇ、１２．６０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.92 (s, 3 H), 7.36 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J＝5.52, 2.01 Hz, 1 H), 8.28 − 8.36 (m, 2 H), 9.43 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.87 分、[M+H] 204.3。
【０３３３】
中間体８２：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）（（１−メチル−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）カルバメート
【化２０７】
2020504706.tif 000227
中間体８２Ａ：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド
【化２０８】
2020504706.tif 000228
文献方法（ＷＯ２０１３／１７８５７２ Ａ１、２０１３）に従って合成した。
【０３３４】
中間体８２Ｂ−Ｉ：（Ｒ）−５−（２−（（（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２０９】
2020504706.tif 000229
中間体８２Ｂ−Ｉは、中間体８２Ａ−Ｉ（０．７０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｉ（０．９２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）から、中間体７６Ａと同様の合成方法を用いて合成した（０．５４ｇ、３８．４０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.23 (s, 5 H), 3.77 (s, 3 H), 3.87 − 3.95 (m, 2 H), 4.93 − 5.04 (m, 1 H), 5.38 (s, 3 H), 5.47 − 5.54 (m, 1 H), 7.65 (s, 2 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.802 分、[M+H] 381.0。
【０３３５】
中間体８２Ｃ−Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化２１０】
2020504706.tif 000230
中間体８２Ｃ−Ｉは、中間体８２Ｂ−Ｉ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．０９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）から、中間体２Ａと同様の合成方法を用いて合成した（０．１４ｇ、７３．９０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ  ppm 1.29 (s, 9 H), 2.24 − 2.34 (m, 4 H), 3.44 − 3.54 (m, 1 H), 3.75 − 3.84 (m, 3 H), 4.56 − 4.68 (m, 2 H), 5.10 − 5.23 (m, 1 H), 5.34 − 5.42 (m, 2 H), 5.78 − 5.84 (m, 1 H), 7.63 − 7.73 (m, 2 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.733分、[M+H] 481.0。
【０３３６】
中間体８２：
中間体８２は、中間体８２Ｃ−Ｉ（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、中間体７１Ｂと同様の合成方法を用いて合成した（０．２９ｇ、粗製）。LCMS (方法−L): 保持時間 1.0 分、[M+2H] 568.2。化合物はさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
【０３３７】
中間体８３：２−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボニトリル
【化２１１】
2020504706.tif 000231
中間体８３Ａ：５−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−２−アミン
【化２１２】
2020504706.tif 000232
文献方法（ＷＯ２０１１／１０３５３６ Ａ１、２０１１）に従って合成した。
【０３３８】
中間体８３Ｂ：２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボニトリル
【化２１３】
2020504706.tif 000233
中間体８３Ａ（６．００ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（３．９９ｇ、４４．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、１８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体８３Ａ（３ｇ、粗生成物）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  ppm 2.32−2.41 (m, 6 H), 7.533 (s, 2 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.725 分、[M+H] 149.1。
【０３３９】
中間体８３Ｂ：２−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボニトリル
【化２１４】
2020504706.tif 000234
亜硝酸イソアミル（４．９１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、臭化銅（ＩＩ）（８．１４ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１０分間攪拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体８３Ａ（２．７０ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を３時間継続した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体８３Ｂ（０．９０ｇ、２３．９０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.50−2.63 (m, 6 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.692 分、[M+H] 211.9。
【０３４０】
中間体８３：
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．４０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および中間体８３Ｂ（０．８８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１７Ｃ（０．３０ｇ、３１．７０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.74 (s, 6 H), 8.36 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H). LCMS (方法−D), 保持時間 1.282 分、[M+H] 228.1。
【０３４１】
中間体８４：２−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化２１５】
2020504706.tif 000235
中間体８４Ａ：４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
【化２１６】
2020504706.tif 000236
文献方法(Angewandte Chemie, 49, (2010), 5322−5326)に従って合成した。
【０３４２】
中間体８４：
中間体８４は、中間体８４Ａ（０．１５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から、中間体８３と同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（０．１９ｇ、８６．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.13 (d, J＝0.49 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 8.47 (s, 1 H), 9.27 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０３４３】
中間体８５：４−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化２１７】
2020504706.tif 000237
中間体８５Ａ：メチル ６−クロロ−４−メトキシニコチネート
【化２１８】
2020504706.tif 000238
文献方法（ＵＳ２０１５／１６６５０５ Ａ１、２０１５）に従って合成した。
【０３４４】
中間体８５Ｂ：（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）メタノール
【化２１９】
2020504706.tif 000239
中間体８５Ａ（２．２０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ヘプタン（１６．３７ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈを０℃で加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体８５Ｂ（１．２０ｇ、６３．３０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 4.46 (dd, J＝5.52, 1.00 Hz, 2 H), 5.19 (t, J＝5.77 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.69 分、[M+H] 174.4。
【０３４５】
中間体８５Ｃ：６−クロロ−４−メトキシニコチンアルデヒド
【化２２０】
2020504706.tif 000240
中間体８５Ｃは、中間体８５Ｂ（１．２０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて合成した（０．７５ｇ、６３．２０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.02 (s, 3 H), 7.45 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.06 分、[M+H] 172.2。
【０３４６】
中間体８５：
中間体８５は、中間体８５Ｃ（０．２５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）から、中間体４７Ｃと同様の合成方法を用いて合成した（０．１２ｇ、３７．８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.56 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 0.89 分、[M+H] 218.3。
【０３４７】
中間体８６：２−（５−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化２２１】
2020504706.tif 000241
中間体８６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
【化２２２】
2020504706.tif 000242
中間体８６Ａは、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（２．００ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（５．０６ｍＬ、２１．８０ｍｍｏｌ）から、中間体２Ａと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（２．８０ｇ、７３．３０％）。 LCMS (方法−I): 保持時間 1.07 分、[M+H−56] 155.9。化合物をさらに特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
【０３４８】
中間体８６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート
【化２２３】
2020504706.tif 000243
中間体８６Ａ（１．５０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（１．８９ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を環境温度で１４時間攪拌した。反応液を０℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で反応を停止させた。水層をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体８６Ｂ（０．８５ｇ、５１．３０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.58 (s, 9 H), 2.44 (t, J＝2.26 Hz, 3 H), 6.82 − 7.18 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H). 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０３４９】
中間体８６Ｃ：５−（ジフルオロメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化２２４】
2020504706.tif 000244
中間体８６Ｂ（０．８５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ジオキサン（０．９１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を環境温度で２時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、次いでメタノールで共沸させ、中間体８６Ｃ（０．４８ｇ、９９．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.38 (t, J＝2.08 Hz, 3 H), 7.06 − 7.52 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−I): 保持時間 0.58 分、[M+H] 133.4。
【０３５０】
中間体８６：
中間体８６は、中間体８６Ｃ（０．２８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、中間体８３と同様の合成方法を用いて合成した（０．１０ｇ、２０．９０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.69 (t, J＝2.32 Hz, 3 H), 6.92 − 7.26 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.34 (s, 2 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.50 分、[M+H] 239.0。
【０３５１】
中間体８７：５−（２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２２５】
2020504706.tif 000245
中間体８７Ａ：４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボアルデヒド
【化２２６】
2020504706.tif 000246
５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル イソシアニド（１．１０ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．３７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３．０７ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。得られた反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉したチューブにおいて、６５℃で８時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をさらに水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、０−３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体８７Ａ（０．６０ｇ、３８．７０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 7.91 − 7.93 (d, J＝8 Hz, 1 H), 7.98 − 8.00 (d, J＝8 Hz, 1 H), 10.4 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間  1.14 分、[M+H2O] 194.2。
【０３５２】
中間体８７Ｂ：５−（１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２２７】
2020504706.tif 000247
中間体８７Ａ（０．６０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ニトロエタン（２．５６ｇ、３４．１０ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．９７ｍＬ、１７．０３ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、反応混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、中間体８７Ｂ（０．８０ｇ、９３．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 − 1.29 (m, 1H), 1.34 − 1.36 (d, J＝7.2 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.65 − 2.70 (m, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 7.82 − 7.84 (d, J＝7.6 Hz, 2 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった).  LCMS (方法−D): 保持時間  1.45 分、[M−H] 250.0。
【０３５３】
中間体８７：
中間体８７Ｂ（０．８０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、窒素で１分間パージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を水素雰囲気下、環境温度で１２時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、中間体８７（ジアステレオマー性混合物）（０．３５ｇ、４９．７％）を淡黄色の固形物として得た。。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 − 1.07 (d, J＝6.4 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.13 − 3.32 (m, 2 H), 4.74 − 4.76 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 4.97 − 4.98 (d, J＝4.4 Hz, 1 H), 7.69 − 7.76 (m, 2 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.38 分、[M+H] 222.2。
【０３５４】
中間体８８：６ ６−（３−（ジフルオロメチル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化２２８】
2020504706.tif 000248
中間体８８Ａ：（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【化２２９】
2020504706.tif 000249
エチル ３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．５０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３９．４０ｍＬ、３９．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、攪拌を−７８℃で１時間継続した。反応混合物を−７８℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応を停止させ、沈殿した固形物を濾過した。得られた濾液を真空で濃縮し、中間体８８Ａ（１．４０ｇ、７１．９０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.48 (d, J＝5.02 Hz, 2 H), 4.96 (t, J＝5.27 Hz, 1 H), 6.77 − 7.15 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 13.06 (br. s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.394 分、[M+H] 149.2。
【０３５５】
中間体８８Ｂ：３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２３０】
2020504706.tif 000250
中間体８８Ａ（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、二酸化マンガン（１．１７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１５時間攪拌し、次いで混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、中間体８８Ｂ（１．００ｇ、５０．７０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm  7.01 − 7.38 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 13.94 (br. s., 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.54 分、[M−H] 145.0。
【０３５６】
中間体８８
中間体８８は、中間体８８Ｂ（０．２５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（０．３４ｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．５０ｇ、４３．５％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 7.30 − 7.41 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.48 分、[M−H] 261.0。
【０３５７】
中間体８９：５−（１−ヒドロキシ−２−（（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２３１】
2020504706.tif 000251
中間体８９Ａ：（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【化２３２】
2020504706.tif 000252
エチル ３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を−７８℃に冷却した。得られた溶液に、温度を＜１０℃に維持しながら、２Ｍ ＬＡＨ（６．０１ｍＬ、１４．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を３０分かけて加えた。反応混合物を環境温度に昇温させて、４時間攪拌し、再び−１０℃に冷却した。反応液を、冷却しながら（温度を＜２０℃に維持しながら）１：１ ＴＨＦ：水（５０ｍＬ）混合物を加えて反応を停止させ、次いで５Ｍ ＨＣｌによってｐＨ６に中性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌し、１時間静置した。得られた固形物を、セライト（登録商標）を介した濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で留去した。粗生成物をエーテル（２ｘ２５ｍＬ）でトリチュレートし、中間体８９Ａ（０．６０ｇ、５０．１０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.44 (s, 2 H), 5.02 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 13.73 (br. s., 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.54 分、[M−H] 165.0。
【０３５８】
中間体８９Ｂ：３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２３３】
2020504706.tif 000253
中間体８９Ｂは、中間体８９Ａ（０．５５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて合成した（０．３５ｇ、６４．４０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 13.73 (br. s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.01 分、[M−H] 163.0。
【０３５９】
中間体８９：
中間体７−Ｉ（０．３５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、中間体８９Ｂ（０．３１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１５分間攪拌した。得られた溶液に、ＮａＣＮＢＨ４（０．３１８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、中間体８９（０．２５ｇ、４１．７０％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 2.63 (d, J＝6.42 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 5.00 (d, J＝12.46 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 5.47 (br. s., 1 H), 7.63 − 7.70 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.95 分、[M+H] 356.2。
【０３６０】
中間体９０：１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化２３４】
2020504706.tif 000254
中間体９０は、６−ブロモニコチンアルデヒド（０．３０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．１９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した（０．２０ｇ、５８．４０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.25 (d, J＝1.00 Hz, 3 H), 8.15 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 8.45 − 8.50 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.03 − 9.07 (m, 1 H), 10.14 (s, 1 H).  LCMS (方法−D): 保持時間 2.16 分、[M+H] 213.2。
【０３６１】
中間体９１：１−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化２３５】
2020504706.tif 000255
中間体９１は、２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．４１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した（０．３０ｇ、４０．１０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.23 (d, J＝1.00 Hz, 3 H), 8.85 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS (方法−D), 保持時間 1.54 分、[M+H] 214.0。
【０３６２】
中間体９２：１−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
【化２３６】
2020504706.tif 000256
中間体９１は、２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した（０．１０ｇ、５８．９０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm  8.62 (t, J＝1.6 Hz, 1 H), 8.87 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 9.36 (s, 2 H), 10.16 (s, 1 H). LCMS (方法−J): 保持時間 1.80 分、[M+H] 243.0。
【０３６３】
中間体９３：６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化２３７】
2020504706.tif 000257
中間体９３は、６−ブロモニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２０４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した（０．３０ｇ、４９．３０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.07 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H), 8.51 (d, J＝7.83 Hz, 1 H), 9.07 (br. s., 1 H), 9.52 (br. s., 1 H), 10.15 (br. s., 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 0.62 分、[M+H] 175.2。
【０３６４】
中間体９４：５−（１−ヒドロキシ−２−（（（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２３８】
2020504706.tif 000258
中間体９４Ａ：エチル ５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化２３９】
2020504706.tif 000259
エチル ５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．０４２ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７５℃で１２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇ、０−３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、中間体９４Ａ（０．１０ｇ、６３．３％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.25 − 1.38 (m, 3 H), 4.05 − 4.11 (m, 3 H), 4.25 − 4.38 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.48 分、[M+H] 281.0。および 
中間体94B (0.05 g、 31.70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  ppm 1.23 − 1.32 (m, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.25 (q, J＝7.03 Hz, 2 H), 6.94 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.80 分、[M+H] 281.0。
【０３６５】
中間体９４Ｃ：５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
【化２４０】
2020504706.tif 000260
中間体９４Ａ（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．６８ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間継続した。反応混合物をＭｅＯＨで反応を停止させ、ＤＣＭで希釈した。得られた混合物を環境温度で１５分間攪拌し、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空で濃縮し、中間体９４Ｃ（０．５０ｇ、５９．３０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm  3.99 (s, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.62 分、[M+H] 238.8。
【０３６６】
中間体９４
中間体９４は、中間体９４Ｃ（０．５０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｉ（０．４４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）から、中間体８９と同様の合成方法を用いて合成した（０．３０ｇ、３３．１０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 2.31 − 2.34 (m, 2 H), 2.67 (dt, J＝3.64, 1.95 Hz, 1 H), 3.64 (d, J＝4.52 Hz, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.34 (d, J＝5.52 Hz, 1 H), 4.98 − 5.03 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 6.36 (d, J＝18.57 Hz, 1 H), 7.65 (d, J＝1.51 Hz, 2 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.35 分、[M+H] 427.8。
【０３６７】
中間体９５：５−（１−ヒドロキシ−２−（（（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２４１】
2020504706.tif 000261
中間体９５Ａ：３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド
【化２４２】
2020504706.tif 000262
中間体９５Ａは、中間体９４Ｂ（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、中間体９４Ｃと同様の合成方法を用いて合成した（０．０２ｇ、５９．３０％）。 LCMS (方法−D): 保持時間 0.88 分、[M+H] 237.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０３６８】
中間体９５：
中間体９５は、中間体９５Ａ（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｉ（０．１３２ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）から、中間体８９と同様の合成方法を用いて合成した（０．１０ｇ、３６．８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 2.31 − 2.34 (m, 2 H), 2.65 − 2.68 (m, 1 H), 3.64 (d, J＝4.02 Hz, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.34 (d, J＝6.02 Hz, 1 H), 4.97 − 5.03 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 6.36 (d, J＝18.57 Hz, 1 H), 7.64 − 7.67 (m, 2 H).  LCMS (方法−D): 保持時間 1.05 分、[M+H] 428.0。
【０３６９】
中間体９６：６−（３−シクロプロピル−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化２４３】
2020504706.tif 000263
中間体９６Ａ：（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【化２４４】
2020504706.tif 000264
中間体９６Ｂは、エチル ３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）から、中間体８８Ａと同様の合成方法を用いて合成した（２．６０ｇ、６７．１０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm  0.78 − 0.90 (m, 4 H), 1.78 − 1.94 (m, 1 H), 4.37 (d, J＝5.14 Hz, 2 H), 4.65 (t, J＝5.26 Hz, 1 H), 7.24 − 7.43 (m, 1 H), 12.16 (br. s., 1 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−H): 保持時間 0.54 分、[M+H] 208.2。
【０３７０】
中間体９６Ｂ：３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２４５】
2020504706.tif 000265
中間体９６Ｂは、中間体９６Ａ（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）から、中間体８８Ｂと同様の合成方法を用いて合成した（１．２０ｇ、３９．３０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.78 − 0.90 (m, 4 H), 2.08 − 2.14 (m, 1 H), 7.98 − 8.19 (m, 1 H), 9.90 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 0.57 分、[M+H] 137.1。
【０３７１】
中間体９６：
中間体９６は、中間体９６Ｂ（０．０３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（０．０４ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．０３ｇ、５２．９０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.93 − 1.12 (m, 4 H)  2.50 − 2.52 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 7.94 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H). L CMS (方法−H): 保持時間 2.72 分、[M+H] 253.1。
【０３７２】
中間体９６：５−（２−（（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２４６】
2020504706.tif 000266
６−ブロモピコリンアルデヒド（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｉ（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１７ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（０．０８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体９６（０．２９ｇ、４２．５％）を淡褐色の固形物として得た。LCMS (方法−H): 保持時間 1.04 分、[M+1] 378.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０３７３】
中間体９７：６−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ニコチンアルデヒド
【化２４７】
2020504706.tif 000267
中間体９７は、６−ブロモニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．３４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、淡褐色の固形物として得た（０．２２ｇ、４３．３０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.87 (s, 3 H), 8.22 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J＝8.53, 2.01 Hz, 1 H), 9.12 − 9.21 (m, 1 H), 10.20 (s, 1 H).  LCMS (方法−H): 保持時間 0.86 分、[M+1] 190.0。
【０３７４】
中間体９８：（Ｒ）−５−（２−（（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２４８】
2020504706.tif 000268
中間体９８Ａ：５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン
【化２４９】
2020504706.tif 000269
２−クロロ−５−メチルピリミジン（５．００ｇ、３８．９０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１０．３８ｇ、５８．３０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で６時間加熱した。反応液を環境温度に冷却し、濾過し、真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体９８Ａ（２．５０ｇ、３１．００％）を無色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.42 (s, 2 H), 8.67 (s, 2 H).  LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０３７５】
中間体９８：
２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、中間体７−Ｉ（０．３６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。得られた溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、攪拌を１４時間継続した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をＤＣＭ／ｎ−ヘキサンでトリチュレートし、中間体９８（０．４５ｇ、４３．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 2.59 − 2.67 (m, 2 H), 3.17 (d, J＝4.16 Hz, 1 H), 3.80 (s, 1 H), 4.57 (d, J＝4.65 Hz, 1 H), 5.01 (d, J＝3.67 Hz, 1 H), 5.38 (d, J＝3.42 Hz, 2 H), 5.48 − 5.62 (m, 1 H), 7.56 − 7.74 (m, 2 H), 8.64 − 8.76 (m, 2 H). LCMS (方法−O): 保持時間 0.72 分、[M+H] 334.5
【０３７６】
中間体９９：２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【化２５０】
2020504706.tif 000270
中間体９９Ａ：エチル １−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化２５１】
2020504706.tif 000271
エチル １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．５０ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．８０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を１５分間攪拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（４．８７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、中間体９９Ａ（３．８０ｇ、粗製）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm −0.12 − 0.04 (m, 9 H), 0.74 − 0.91 (m, 2 H), 1.20 − 1.34 (m, 2 H), 3.44 − 3.56 (m, 3 H), 4.15 − 4.31 (m, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 7.67 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 8.12 (d, J＝1.00 Hz, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 2.20 分、[M+1] 271.2。
【０３７７】
中間体９９Ｂ：エチル ２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化２５２】
2020504706.tif 000272
中間体９９Ｂは、中間体９９Ａ（５．５０ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）から、中間体９８Ａと同様の合成方法を用いて、褐色の粘性の液状物として合成した（２．７０ｇ、３８．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm −0.05 − 0.08 (m, 9 H), 0.84 − 0.96 (m, 2 H), 1.27 − 1.37 (m, 2 H), 3.52 − 3.61 (m, 2 H), 4.19 − 4.40 (m, 3 H), 5.35 − 5.40 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H).  LCMS (方法−H): 保持時間: 2.62 分、[M+1] 349.2。
【０３７８】
中間体９９Ｃ：（２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
【化２５３】
2020504706.tif 000273
中間体９９Ｂ（１．４０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−５０℃で、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（４．０１ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．５Ｍ）を加え、得られた混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および酢酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体９９Ｃ（１．００ｇ、６１．００％）を褐色の固形物として得た。LCMS (方法−D): 保持時間: 2.19 分、[M+1] 307.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０３７９】
中間体９９Ｃ：２−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【化２５４】
2020504706.tif 000274
中間体９９Ｃは、中間体９９Ｂ（１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．４８ｇ、６４．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm −0.08 − −0.03 (m, 9 H), 0.80 − 0.90 (m, 2 H), 3.48 − 3.62 (m, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.58 分、[M+H2O] 305.0。
【０３８０】
中間体９９Ｄ：２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【化２５５】
2020504706.tif 000275
中間体９９Ｄは、中間体３（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および中間体９９Ｃ（０．１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、中間体１０Ａと同様の合成方法を用いて、無色の粘性の液状物として合成した（０．１４ｇ、４５．８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.08 − 0.03 (m, 9 H), 0.82 − 0.99 (m, 2 H), 3.41 − 3.50 (m, 3 H), 3.57 − 3.68 (m, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.54 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.61 − 7.68 (m, 1 H), 7.71 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間: 2.28 分、[M+1] 374.2。
【０３８１】
中間体９９：
【化２５６】
2020504706.tif 000276
中間体９９Ｄ（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０．００ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）中の溶液を、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで留去して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で塩基性にした。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体９９（０．０７ｇ、６９．１０％）を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.32 (s, 3 H), 7.27 − 7.59 (m, 1 H), 7.73 − 8.01 (m, 2 H), 8.11 (br. s., 1 H), 9.76 (s, 1 H), 13.44 (br. s., 1 H).  LCMS (方法−H): 保持時間 0.56 分、[M+H2O] 244.2。
【０３８２】
中間体１００：５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチンアルデヒド
【化２５７】
2020504706.tif 000277
中間体１００は、中間体３（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および５−ブロモニコチンアルデヒド（０．１７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から、中間体１０Ａと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．１４ｇ、５４．５０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.43 (s, 3 H), 7.44 − 7.52 (m, 1 H), 7.60 (dd, J＝8.50, 1.70 Hz, 1 H), 7.81 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 8.55 (t, J＝2.08 Hz, 1 H), 9.07 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 9.23 (d, J＝2.27 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.48 分、[M+1] 255.2。
【０３８３】
中間体１０１：１−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２５８】
2020504706.tif 000278
中間体１０１Ａ：５−ブロモ−３−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２５９】
2020504706.tif 000279
５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．５０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．５７ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷冷水で反応を停止させた。混合物を１５分間攪拌した。固体の沈殿物を吸引濾過によって回収し、真空で乾燥させ、中間体１０１Ａ（１．５０ｇ、８８．００％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.24 (t, J＝7.28 Hz, 3 H), 3.85 (q, J＝7.53 Hz, 2 H), 7.18 − 7.42 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.48 分、[M+H2O] 261.0。
【０３８４】
中間体１０１：
中間体１０１は、中間体１０１Ａ（０．６３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．０４ｇ、５．２３％）。LCMS (方法−I): 保持時間 0.94 分、[M+1] 258.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０３８５】
中間体１０２：６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化２６０】
2020504706.tif 000280
中間体１０２は、６−ブロモニコチンアルデヒド（３．００ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．６５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（１．４５ｇ、３８．９０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 7.77 (s, 1 H), 7.95 (d, J＝8.56 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J＝8.56, 2.20 Hz, 1 H), 8.56 (d, J＝1.22 Hz, 1 H), 8.99 (d, J＝1.96 Hz, 1 H), 10.08 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.91 分、[M+1] 188.2。
【０３８６】
中間体１０３：１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
【化２６１】
2020504706.tif 000281
中間体１０３は、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（０．３８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．２５ｇ、４６．７０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.14 − 81.6 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 8.56 − 8.58 (m, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.27 分、[M+H] 200.2。
【０３８７】
中間体１０４：２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化２６２】
2020504706.tif 000282
２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（３．００ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．２７ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で３０分間攪拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、８０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１０４（１．４０ｇ、３４．３０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm  2.20 (s, 3 H), 7.72 (t, J＝1.2 Hz 1 H), 8.56 (d, J＝1.2 Hz, 1 H), 9.26 (s, 2 H) 10.09 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.07 分、[M+H] 189.1。
【０３８８】
中間体１０５：２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化２６３】
2020504706.tif 000283
２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をＤＣＭ／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、中間体１０５（０．３００ｇ、７０．５０％）を黄色の粘性物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.34 − 2.43 (m, 3 H), 9.29 − 9.40 (m, 2 H), 10.10 − 10.25 (m, 1 H), 13.69 (br. s., 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.42 分、[M+1] 190.2。
【０３８９】
中間体１０６：６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化２６４】
2020504706.tif 000284
中間体１０６Ａ：４−クロロ−６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル、および中間体１０６Ｂ：６−クロロ−４−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル
【化２６５】
2020504706.tif 000285
４，６−ジクロロニコチノニトリル（２．５０ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．２６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４２ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．７６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−８０ｇ、１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１０６Ａ（０．６０ｇ、１９．６３％）を速く溶出する白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。遅く溶出する白色の固形物として、中間体１０６Ｂ（０．４０ｇ、１３．０９％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０３９０】
中間体１０６：
中間体１０６Ａ（０．１５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇ、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１０６（０．０８０ｇ、４６．４０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.99 (dt, J＝6.27, 3.39 Hz, 4 H), 3.69 (br. s., 4 H), 7.11 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.09 分、[M+1] 268.4。
【０３９１】
中間体１０７：６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化２６６】
2020504706.tif 000286
６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．３５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体１０７（０．２５ｇ、５６．１０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 6.92 (d, J＝9.76 Hz, 1 H), 7.19 (d, J＝9.76 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.66 分、[M+1] 145.2。
【０３９２】
中間体１０８：１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２６７】
2020504706.tif 000287
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．１．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を環境温度で４時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体１０８（０．４０ｇ、９３．００％）を黄色の粘性の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 12 H), 3.91 (s, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.58 分、[M+1] 209.1。
【０３９３】
中間体１０９：６−（５−（アミノメチル）イソキサゾール−３−イル）−４−メトキシニコチノニトリル
【化２６８】
2020504706.tif 000288
中間体１０９Ａ：４−メトキシ−６−ビニルニコチノニトリル
【化２６９】
2020504706.tif 000289
６−ブロモ−４−メトキシニコチノニトリル（２．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボラート（１．５１ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．９３ｍＬ、２８．２０ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン複合体（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を密閉したチューブにおいて、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、２０−３５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１０９Ａ（１．２５ｇ、８３．００％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.03 (s, 3 H), 5.69 (dd, J＝10.54, 1.51 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J＝17.07, 1.51 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J＝17.32, 10.79 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.51 分、[M+H] 161.2。
【０３９４】
中間体１０９Ｂ：６−ホルミル−４−メトキシニコチノニトリル
【化２７０】
2020504706.tif 000290
中間体１０９Ａ（１．２０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の、アセトン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、四酸化オスミウム（１．８８ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４．８１ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、環境温度で加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、中間体１０９Ｂ（０．５０ｇ、４１．２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.12 (s, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０３９５】
中間体１０９Ｃ：（Ｅ）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−メトキシニコチノニトリル
【化２７１】
2020504706.tif 000291
中間体１０９Ｂ（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．２６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．３０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、環境温度で加えた。得られた懸濁液を７５℃で２５分間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）でスラリー状にして、懸濁液を吸引濾過によって回収し、真空で乾燥させて、中間体１０９Ｃ（０．３３ｇ、６０．４０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.04 (s, 3 H), 7.5 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 12.13 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 0.91 分、[M+H] 178.2。
【０３９６】
中間体１０９Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル （（３−（５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）カルバメート
【化２７２】
2020504706.tif 000292
中間体１０９Ｃ（０．３０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、１５分間にわたり３回でＮＣＳ（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で１時間加熱した。反応液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル プロプ−２−イン−１−イルカルバメート（０．２６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を環境温度で３時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をメタノール（５ｍＬ）でトリチュレートし、真空で乾燥させ、中間体（０．１５ｇ、２６．８０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 4.11 (s, 3 H), 4.36 (d, J＝6.02 Hz, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 7.62 (br. s., 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H). LCMS (方法− D): 保持時間 2.44 分、[M+H] 331。
【０３９７】
中間体１０９：
中間体１０９は、中間体１０９Ｄ（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、中間体７６と同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．８０ｇ、８６．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.89 (s, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.76 − 7.80 (m, 1 H), 8.94 (s, 1 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−D): 保持時間 0.65 分、[M+H] 231.0。
【０３９８】
中間体１１０：６−（５−（アミノメチル）イソキサゾール−３−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化２７３】
2020504706.tif 000293
中間体１１０Ａ：６−ホルミル−４−メチルニコチノニトリル
【化２７４】
2020504706.tif 000294
６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（２．００ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム（１．０８ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、環境温度で加えた。得られた反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気し、ｔｅｒｔ−ブチル イソシアニド（１．０１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．１８ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で５時間加熱し、環境温度に冷却した。反応混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体１１０Ａ（０．３０ｇ、２０．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.45 分、[M+H] 147.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０３９９】
中間体１１０Ｂ：（Ｅ）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−メチルニコチノニトリル
【化２７５】
2020504706.tif 000295
中間体１１０Ｂは、中間体１１０Ａ（０．２５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から、中間体１０９Ｃと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．０８ｇ、２９．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.52 (s, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 12.13 (s, 1 H). LCMS (方法H): 保持時間 0.77 分、[M+H] 162.2。
【０４００】
中間体１１０Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル （（３−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）メチル）カルバメート
【化２７６】
2020504706.tif 000296
中間体１１０Ｃは、中間体１１０Ｂ（０．０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル プロプ−２−イン−１−イルカルバメート（０．０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、中間体１０９Ｄと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．０５ｇ、４２．７０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.59 (s, 3 H), 4.35 (d, J＝5.52 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 8.15 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 2.00 分、[M+H] 315。
【０４０１】
中間体１１０：
中間体１１０は、中間体１１０Ｃ（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、中間体７６と同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．０３ｇ、９９．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−H): 保持時間 1.10 分、[M+H] 215.0。
【０４０２】
中間体１１１：１−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２７７】
2020504706.tif 000297
中間体１１１Ａ：１−（４−アミノピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化２７８】
2020504706.tif 000298
中間体１１１Ａは、２−ブロモピリジン−４−アミン（１．４４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．８０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．４０ｇ、２５．５０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.49 − 6.53 (m, 3 H), 7.12 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 7.93 (d, J＝5.52 Hz, 1 H), 8.21 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間  0.73 分、[M+H] 189.1。
【０４０３】
中間体１１１Ｂ：２−クロロエチル （２−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−イル）カルバメート
【化２７９】
2020504706.tif 000299
中間体１１１Ａ（０．３０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルクロロホルメート（０．２７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、環境温度で加えた。得られた反応混合物を４時間還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、重炭酸ナトリウムの水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇ、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１１１Ｂ（０．２０ｇ、４２．６０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.89 − 3.94 (m, 2 H), 4.41 − 4.45 (m, 2 H), 7.47 (dd, J＝5.52, 2.01 Hz, 1 H), 8.22 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 8.26 − 8.29 (m, 1 H), 8.36 (d, J＝6.02 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 10.66 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.92 分、[M+H] 295.0。
【０４０４】
中間体１１１：
中間体１１１Ｂ（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ（０．０３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で４時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇ、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で精製し、中間体１１１（０．１０ｇ、５５．５０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.16 (dd, J＝8.93, 6.97 Hz, 2 H), 4.50 − 4.55 (m, 2 H), 7.52 (dd, J＝5.75, 2.08 Hz, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.47 (d, J＝5.87 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.19 分、[M+H] 259.1。
【０４０５】
中間体１１２：５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボアルデヒド
【化２８０】
2020504706.tif 000300
中間体１１２Ａ：（５−クロロピラジン−２−イル）メタノール
【化２８１】
2020504706.tif 000301
メチル ５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（８．００ｇ、４６．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＢＨ４（３．５１ｇ、９３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で５時間攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１１２Ａ（２．００ｇ、２９．８０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.64 (d, J＝5.67 Hz, 2 H), 5.68 (t, J＝5.85 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.72 (d, J＝1.13 Hz, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.476 分、[M+H] 145.2。
【０４０６】
中間体１１２Ｂ：５−クロロピラジン−２−カルボアルデヒド
【化２８２】
2020504706.tif 000302
中間体１１２Ａ（２．００ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の溶液に、活性二酸化マンガン（４．８１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２時間還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１１２Ｂ（１．００ｇ、５０．７０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.98 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 9.04 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 10.07 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０４０７】
中間体１１２：
中間体１１２は、中間体１１２Ｂ（０．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．４０ｇ、粗製）。 LCMS (方法−L): 保持時間 0.4 分、[M+H] 189.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０４０８】
中間体１１３：５−（１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２８３】
2020504706.tif 000303
中間体１１３Ａ：４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２８４】
2020504706.tif 000304
中間体１１３Ａは、５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から、中間体１０Ａと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．２３ｇ、４８．８０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 7.63 − 7.69 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 13.18 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.96 分、[M+H] 215.0。
【０４０９】
中間体１１３：
４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．８１ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流した。反応液を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇ、２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１１３（０．１５ｇ、５０．００％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 3.92 (t, J＝6.02 Hz, 2 H), 4.59 (t, J＝6.02 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 7.62 − 7.70 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 1.63 分、[M+H] 321.0。
【０４１０】
中間体１１４−Ｉ：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２８５】
2020504706.tif 000305
中間体１１４Ａ−Ｉ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化２８６】
2020504706.tif 000306
中間体１１４Ａ−Ｉは、中間体４９−Ｉ（０．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）から、中間体５０Ａ−Ｉと同様の合成方法を用いて、淡黄色の油状物として合成した（０．１２ｇ、４９．１０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.54 − 0.71 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.55 − 1.62 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 3.19 (dt, J＝16.56, 6.53 Hz, 2 H), 5.24 − 5.31 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 6.96 (t, J＝5.77 Hz, 1 H), 7.57 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.67 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 8.58 (d, J＝8.03 Hz, 1 H).  LCMS (方法−D): 保持時間 1.85 分、[M+H] 375.0。
【０４１１】
中間体１１４−Ｉ：
中間体１１４−Ｉは、中間体１１４Ａ−Ｉ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．０９ｇ、粗製）。 LCMS (方法−L): 保持時間 0.56 分、[M+H] 276.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０４１２】
中間体１１５：１−（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【化２８７】
2020504706.tif 000307
中間体１１５Ａ：２−アミノ−６−ブロモピリジン−３−オール
【化２８８】
2020504706.tif 000308
６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（６ｇ、２７．４０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、鉄（１１．００ｇ、１９７．００ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（３．０４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライトを介して濾過し、濾液を真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−８０ｇ、１０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体１１５Ａ（３．００ｇ、５７．９０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.50 (d, J＝7.78 Hz, 1 H), 6.75 (d, J＝7.78 Hz, 1 H), 9.70 (br. s, 1 H). (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−O): 保持時間 0.64 分、[M+2H] 191.3。
【０４１３】
中間体１１５Ｂ：５−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化２８９】
2020504706.tif 000309
中間体１１５Ａ（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸ジ−２−ピリジル（１．１４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４８ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体１１５Ｂ（０．５０ｇ、３９．１０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.32 (d, J＝8.22 Hz, 1 H), 7.61 (d, J＝8.16 Hz, 1 H), 12.67 (br.s, 1 H). LCMS (方法−H): 保持時間 0.45 分、[M+2H] 217.0。
【０４１４】
中間体１１５Ｃ：５−ブロモ−３，４−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化２９０】
2020504706.tif 000310
中間体１１５Ｂ（３．５０ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２４ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１．９２ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、固体の沈殿物を吸引濾過によって単離し、中間体１１５Ｃ（３．２０ｇ、６３．７０％）を褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 7.15 (d, J＝8.50 Hz, 1 H), 7.38 (d, J＝8.55 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 2.33 分、[M+H] 242.0。
【０４１５】
中間体１１５：
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（０．２５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、中間体１１５（０．６９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．０５、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を密閉したチューブにおいて、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体１１５（０．１００ｇ、１４．９４％）を褐色の固形物として得た。LCMS (方法−O): 保持時間 0.71 分、[M+H] 258.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０４１６】
中間体１１５：（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２９１】
2020504706.tif 000311
中間体１１５Ａ：５−ブロモ−４−メトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２９２】
2020504706.tif 000312
５−アミノ−４−メトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４．００ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（５．１０ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（３．６１ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（１４．３９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、４０−５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１１５Ａ（３．５０ｇ、６３．９０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.01 − 4.04 (s, 3 H) 5.74 (s, 2 H) 7.42 (d,  J＝8.03 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J＝7.97, 0.56 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.32 分、[M+H] 262.0。
【０４１７】
中間体１１５Ｂ：４−メトキシ−５−ビニルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化２９３】
2020504706.tif 000313
中間体１１５Ｂを、中間体１１５Ａ（４．００ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）から、中間体１０９Ａと同様の合成方法を用いて、黄色の固形物として合成した（３．００ｇ、８８．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.95 (s, 3 H), 5.48 (dd, J＝11.23, 1.13 Hz, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 5.99 (dd, J＝17.76, 1.13 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J＝17.76, 11.23 Hz, 1 H), 7.48 (d, J＝7.84 Hz, 1 H), 7.77 (d, J＝7.84 Hz, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 1.08 分、[M+H] 191.2。
【０４１８】
中間体１１５Ｃおよび１１５Ｄ：４−メトキシ−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
【化２９４】
2020504706.tif 000314
中間体１１５Ｂ（２．００ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．６３ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をキラルＳＦＣ［カラム：Ｌｕｘセルロース４（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５．０ミクロン；０．２％ＤＥＡ／ＩＰＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２２０ｎｍ］によって精製し、中間体１１５Ｃ（０．６１ｇ、２０．４８％）を黄色の固形物、速い溶出（保持時間 ５．２３分）として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.75 (dd, J＝5.59、2.57 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J＝5.50, 4.32 Hz, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 5.73 (s, 2 H), 7.25 (d, J＝7.74 Hz, 1 H), 7.48 (d, J＝7.79 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.50 分、[M+H] 207.2。黄色の固形物として、中間体１１５Ｄ（０．６０ｇ、１９．３７％）、遅い溶出（保持時間 ６．０８分）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.75 (dd, J＝5.59, 2.57 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J＝5.50, 4.32 Hz, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 5.73 (s, 2 H), 7.25 (d, J＝7.74 Hz, 1 H), 7.49 (d, J＝7.79 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.44 分、[M+H] 207.2 
【０４１９】
中間体１１５：
中間体１１５を、中間体１１５Ｃ（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から、中間体７−Ｉと同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．２０ｇ、６８．４０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.17 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 5.42 (m, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 7.47 − 7.52 (m, 1 H), 7.63 (d, J＝7.89 Hz, 1 H), (3 交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−O): 保持時間 0.45 分、[M+H] 224.3。
【０４２０】
中間体１１６：１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２９５】
2020504706.tif 000315
中間体１１６Ａ：２−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（中間体−Ｉ）
【化２９６】
2020504706.tif 000316
６−クロロニコチンアルデヒド（５．００ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、エタン−１，２−ジオール（２．６３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（０．６７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をディーン・スターク条件下で６時間還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体１１６Ａ（５．５０ｇ、７７．００％）を黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.95 − 4.00 (m, 4 H), 5.85(s, 1H), 7.56 (m, J＝8.25, 0.43 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J＝8.25, 2.45 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J＝1.83, 0.49 Hz, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 0.85 分、[M+H] 188.3。
【０４２１】
中間体１１６Ｂ：エチル １−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化２９７】
2020504706.tif 000317
中間体１１６Ｂは、中間体１１６Ａ（１．５０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）から、中間体１８と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．８０ｇ、２７．４０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.31 (t, J＝7.09 Hz, 3 H), 3.98 − 4.02 (m, 2 H), 4.08 − 4.13 (m, 2 H), 4.28 (q, J＝7.09 Hz, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 8.01 (dd, J＝8.44, 0.60 Hz, 1 H), 8.08 − 8.11 (m, 1 H), 8.23 (d, J＝0.69 Hz, 1 H), 8.58 (d, J＝2.13 Hz, 1 H), 9.00 (d, J＝0.69 Hz, 1 H). LCMS (方法−J): 保持時間 2.39 分、[M+H] 290.1。
【０４２２】
中間体１１６Ｃ：１−（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２９８】
2020504706.tif 000318
中間体１１６Ｂ（０．３５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４０時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体１１６Ｃ（０．２０ｇ、５５．３０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.98 − 4.03 (m, 2 H), 4.09 − 4.13 (m, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 7.24 (br. s, 1 H), 7.84 (br. s, 1 H), 7.98 − 8.01 (m, 1 H), 8.09 (d, J＝2.14 Hz, 1 H), 8.15 (d, J＝0.55 Hz, 1 H), 8.57 (d, J＝2.02 Hz, 1 H), 9.15 (d, J＝0.61 Hz, 1 H). LCMS (方法−J): 保持時間 0.60 分、[M+H] 261.1。
【０４２３】
中間体１１６：
中間体１１６Ｃ（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、固体の沈殿物を吸引濾過によって単離し、真空で乾燥させ、中間体１１６（０．１２０ｇ、６２．８０％）を灰白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.30 (br. s., 1 H), 7.88 (br. s., 1 H), 8.13 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 8.22 (d, J＝0.69 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J＝8.53, 2.20 Hz, 1 H), 9.05 (dd, J＝2.13, 0.69 Hz, 1 H), 9.24 (d, J＝0.69 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H). LCMS (方法−J): 保持時間 0.60 分、[M+H] 216.1。
【０４２４】
中間体１１７：６−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−イソプロポキシニコチノニトリル
【化２９９】
2020504706.tif 000319
中間体１１７は、６−クロロ−４−イソプロポキシニコチノニトリル（０．６１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）から、中間体１８と同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（０．４５ｇ、５４．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.36 (d, J＝6.05 Hz, 6 H), 5.09 − 5.16 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.37 (d, J＝0.55 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法−J): 保持時間 2.36 分、[M+H] 257.2。
【０４２５】
中間体１１８：２−（２−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化３００】
2020504706.tif 000320
中間体１１８は、２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．３０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）から、中間体１８と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．２５ｇ、２６．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.83−0.86 (m, 2 H), 0.96 − 0.99 (m, 2 H), 2.05 (m, 1H), 2.17 − 2.21 (s, 3 H), 7.60 (d, J＝1.19 Hz, 1 H), 9.28 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 0.99 分、[M+H] 229.1。
【０４２６】
中間体１１９：１−（３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化３０１】
2020504706.tif 000321
中間体１１９Ａ：２−クロロエチル（３−ブロモフェニル）カルバメート
【化３０２】
2020504706.tif 000322
中間体１１９Ａは、３−ブロモアニリン（１．２６ｍＬ、１１．６３）およびカルボノクロリド酸２−クロロエチル（１．４５ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）から、中間体１１１Ｂと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（３．３０ｇ、９７．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.86 − 3.89 (m, 2 H), 4.33 − 4.38 (m, 2 H), 7.17 − 7.21 (m, 1 H), 7.22 − 7.28 (m, 1 H), 7.41 − 7.46 (m, 1 H), 7.75 (t, J＝1.76 Hz, 1 H), 10.03 (s, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 1.29 分、[M+H] 280.0。
【０４２７】
中間体１１９Ｂ：３−（３−ブロモフェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化３０３】
2020504706.tif 000323
中間体１１９Ｂは、中間体１１９Ａ（２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）から、中間体１１１と同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（１．８０ｇ、９７．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.06 (dd, J＝8.78, 7.28 Hz, 2 H), 4.42 − 4.47 (m, 2 H), 7.30 − 7.38 (m, 2 H), 7.49 − 7.53 (m, 1 H), 7.86 (t, J＝1.76 Hz, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 1.06 分、[M+2H] 244.3。
【０４２８】
中間体１１９：
中間体１１９は、中間体１１９Ｂ（１．５０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．８３ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（０．５０ｇ、３１．４５）。 LCMS (方法−D): 保持時間 0.80 分、[M+H] 258.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０４２９】
中間体１２０：６−（４−ホルミル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化３０４】
2020504706.tif 000324
中間体１２０Ａ：メチル １−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化３０５】
2020504706.tif 000325
中間体１２０Ａは、６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（４．１６ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）およびメチル ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．００ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）から、中間体４７Ｃと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（４．３０ｇ、７９．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 11.52 (s, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 0.88 分、[M+1] 259.1。
【０４３０】
中間体１２０Ｂ：メチル １−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
【化３０６】
2020504706.tif 000326
中間体１２０Ａ（１．１０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４７ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．６５ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を環境温度で１２時間攪拌した。ＤＭＦを真空で留去して、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。固体の沈殿物を吸引濾過によって単離し、水（５０ｍＬ）、次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、中間体１２０Ｂ（１．１５ｇ、９９．００％）を赤紫色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 1.07 分、[M+1] 273.5。
【０４３１】
中間体１２０Ｃ：６−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化３０７】
2020504706.tif 000327
中間体１２０Ｂ（１．３０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．９０ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を環境温度で８時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で留去した。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、真空で乾燥させ、中間体１２０Ｃ（０．８０ｇ、６９．００％）を赤紫色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 4.36 (br.s, 2 H), 5.25 (br.s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 0.69 分、[M+1] 245.4。
【０４３２】
中間体１２０：
中間体１２０は、中間体１２０Ｃ（１．５０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．０７０ｇ、粗製）。 LCMS (方法−O): 保持時間 0.92 分、[M+1] 243.5。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０４３３】
中間体１２１：６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチンアルデヒド
【化３０８】
2020504706.tif 000328
中間体１２１Ａ：（６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
【化３０９】
2020504706.tif 000329
メチル ６−（４メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチネート（０．７０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＬＡＨ（２．６７ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、中間体１２１Ａ（０．３５ｇ、５６．５０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.32 − 2.39 (m, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 5.47 (br. s., 1 H), 7.95 − 8.11 (m, 2 H), 8.51 (dd, J＝2.08, 0.86 Hz, 1 H), 8.58 (d, J＝0.73 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間: 0.66 分、[M+1] 191.2。
【０４３４】
中間体１２１：
中間体１２１は、中間体１２１Ａ（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）から、中間体８８Ｂと同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．２７ｇ、５１．８０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.31 − 2.40 (m, 3 H), 8.30 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 8.44 − 8.54 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.10 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.12 分、[M+1] 189.2。
【０４３５】
中間体１２２：（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリネート
【化３１０】
2020504706.tif 000330
中間体１２２Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）（（１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート
【化３１１】
2020504706.tif 000331
中間体１２２Ａは、中間体７２−Ｉ（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および中間体３（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて、黄色の固形物として合成した（０．４０ｇ、４８．７０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41 (br. s., 9 H) 2.27 (br. s., 3 H) 3.28 − 3.38 (m, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 4.28 − 4.48 (m, 2 H) 5.13 − 5.23 (m, 1 H) 5.35 (d, J＝4.15 Hz, 2 H) 5.73 (br. s., 1 H) 7.38 − 7.43 (m, 1 H) 7.50 − 7.56 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.69 (t, J＝8.69 Hz, 3 H) 8.32 (br. s., 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 1.13 分、[M+H] 535.5。
【０４３６】
中間体１２２：
中間体１２２Ａ（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル酪酸（０．０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．１８μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、有機層を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）によってトリチュレートし、真空で乾燥させ、中間体１２２（０．１５ｇ、粗製）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.78 − 0.90 (m, 6 H), 1.37 − 1.44 (m, 18 H), 2.39 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 3.49 − 3.58 (m, 3 H), 3.93 − 3.99 (m, 1 H), 4.25 (d, J＝15.06 Hz, 1 H), 4.40 − 4.47 (m, 1 H), 5.56 (d, J＝8.03 Hz, 2 H), 6.14 − 6.25 (m, 1 H), 7.32 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 7.42 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 7.50 − 7.54 (m, 1 H), 7.66 (t, J＝8.28 Hz, 4 H), 8.32 (br. s., 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 1.53 分、[M+H] 734.6。
【０４３７】
中間体１２３：３−エチル−１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３１２】
2020504706.tif 000332
中間体１２３Ａ：（（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソペンタンニトリル
【化３１３】
2020504706.tif 000333
文献方法(Australian Journal of Chemistry, 44, (1991) 1263−1273)に従って合成した。
【０４３８】
中間体１２３Ｂ：３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３１４】
2020504706.tif 000334
中間体１２３Ａ（５．００ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（５．１２ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、０−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体１２３Ｂ（３．１０ｇ、７８．００％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20 − 1.32 (m, 3 H), 2.66 − 2.80 (m, 2 H), 4.09 − 4.19 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.75 分、[M+H] 122.1。
【０４３９】
中間体１２３：
中間体１２３は、中間体１２３Ｂ（０．１９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および６−ブロモニコチンアルデヒド（０．２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．２２ｇ、６８．７０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.31 (t, J＝7.58 Hz, 3 H), 2.82 (q, J＝7.50 Hz, 2 H), 8.10 (d, J＝8.56 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J＝8.44, 1.59 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 1.18 分、[M+H] 227.1。
【０４４０】
中間体１２４：３−エチル−１−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３１５】
2020504706.tif 000335
中間体１２４は、中間体１２３Ｂ（０．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した（０．２３ｇ、５７．７０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.31 (t, J＝7.46 Hz, 3 H), 2.83 (q, J＝7.58 Hz, 2 H), 9.34 (s, 2 H), 9.49 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), LCMS (方法−D): 保持時間 1.55 分、[M+H2O] 246.1。
【０４４１】
中間体１２５：１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３１６】
2020504706.tif 000336
中間体１２５Ａ：３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３１７】
2020504706.tif 000337
メチル ３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、２５％アンモニア溶液（５０ｍｌ、２３１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体１２５Ａ（１．００ｇ、７３．８０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.89 (s, 3 H), 6.55 − 6.66 (m, 1 H), 6.99 − 7.09 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)、（１つの交換可能なプロトンが観測されなかった）. LCMS (方法−K): 保持時間 0.31 分、[M+H] 142.1。
【０４４２】
中間体１２５Ｂ：３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３１８】
2020504706.tif 000338
中間体１２５Ａ（１．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（３．３０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、アンモニア溶液（２０ｍＬ）で塩基性にし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体１２５Ｂ（０．５０ｇ、４８．１０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 8.34 (s, 1 H), 12.75 − 12.94 (m, 1 H), LCMS (方法−O): 保持時間 0.60 分、[M+H] 124.3。
【０４４３】
中間体１２５：
中間体１２５は、中間体１２５Ｂ（０．５０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）および６−ブロモニコチンアルデヒド（０．６３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて合成した（０．６０ｇ、７２．２０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.08 (s, 3 H), 7.95 − 8.04 (m, 1 H), 8.43 − 8.53 (m, 1 H), 8.94 − 9.05 (m, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), LCMS (方法−D): 保持時間 2.21 分、[M+H] 229.0。
【０４４４】
中間体１２６：１−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３１９】
2020504706.tif 000339
中間体１２６は、中間体１２５Ｂ（０．３２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から、中間体１０５と同様の合成方法を用いて合成した（０．２４ｇ、６０．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.07 (s, 3 H), 9.26 − 9.34 (m, 2 H), 9.45 (s, 1 H), 10.07 − 10.15 (m, 1 H), LCMS: 化合物は十分にイオン化しなかった。
【０４４５】
中間体１２７−Ｉ：５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３２０】
2020504706.tif 000340
中間体１２７Ａ：５−ブロモ−４−メトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３２１】
2020504706.tif 000341
５−アミノ−４−メトキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４．００ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（５．１０ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（３．６１ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（１４．３９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０ｇ、４０−５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１２７Ａ（３．５０ｇ、６３．９０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.01 − 4.04 (s, 3 H) 5.74 (s, 2 H) 7.42 (d,  J＝8.03 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J＝7.97, 0.56 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.32 分、[M+H] 262.0。
【０４４６】
中間体１２７Ｂ：４−メトキシ−５−ビニルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３２２】
2020504706.tif 000342
中間体１２７Ｂは、中間体１２７Ａ（４．００ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）から、中間体１０９Ａと同様の合成方法を用いて、黄色の固形物として合成した（３．００ｇ、８８．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.95 (s, 3 H), 5.48 (dd, J＝11.23, 1.13 Hz, 1 H), 5.68 (s, 2 H), 5.99 (dd, J＝17.76, 1.13 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J＝17.76、11.23 Hz, 1 H), 7.48 (d, J＝7.84 Hz, 1 H), 7.77 (d, J＝7.84 Hz, 1 H). LCMS (方法−O): 保持時間 1.08 分、[M+H] 191.2。
【０４４７】
中間体１２７Ｃおよび１２７Ｄ：４−メトキシ−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン）
【化３２３】
2020504706.tif 000343
中間体１２７Ｂ（２．００ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．６３ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をキラルＳＦＣ［カラム：Ｌｕｘセルロース４（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５．０ミクロン；０．２％ＤＥＡ／ＩＰＡ、流速：１．０ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２２０ｎｍ］によって精製し、中間体１２７Ｃ（０．６１ｇ、２０．４８％）を黄色の固形物として得た、速く溶出（保持時間 ５．２３分）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.75 (dd, J＝5.59, 2.57 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J＝5.50, 4.32 Hz, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 5.73 (s, 2 H), 7.25 (d, J＝7.74 Hz, 1 H), 7.48 (d, J＝7.79 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.50 分、[M+H] 207.2。黄色の固形物として中間体１２７Ｄ（０．６０ｇ、１９．３７％）、遅く溶出（保持時間 ６．０８分）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.75 (dd, J＝5.59, 2.57 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J＝5.50, 4.32 Hz, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 5.73 (s, 2 H), 7.25 (d, J＝7.74 Hz, 1 H), 7.49 (d, J＝7.79 Hz, 1 H). LCMS (方法−D): 保持時間 1.44 分、[M+H] 207.2 
【０４４８】
中間体１２７−Ｉ：
中間体１２７−Ｉは、中間体１２７Ｃ（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から、中間体７−Ｉと同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．２０ｇ、６８．４０％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.17 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 5.42 (m, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 7.47 − 7.52 (m, 1 H), 7.63 (d, J＝7.89 Hz, 1 H), (３つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−O): 保持時間 0.45 分、[M+H] 224.3。
【０４４９】
中間体１２８：３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３２４】
2020504706.tif 000344
中間体１２８Ａ：（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタンニトリル
【化３２５】
2020504706.tif 000345
文献方法（ＰＣＴ国際出願第２０１０００２７７４号）に従って合成した
【０４５０】
中間体１２８：
中間体１２８（１４．０ｇ、７０．００％）は、中間体１２８Ａ（２６．００ｇ、１８７．００ｍｍｏｌ）から、中間体１２３Ｂと同様の合成方法を用いて合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.67 (dt, J＝3.64, 1.95 Hz, 3 H), 8.31 (s, 1 H), 13.28 − 13.32 (m, 1 H), LCMS (方法−O): 保持時間 0.63 分、[M+H] 108.4。
【０４５１】
中間体１２９：３−シクロプロピル−１−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３２６】
2020504706.tif 000346
中間体１２９Ｂ：３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３２７】
2020504706.tif 000347
文献方法に従って合成した（ＰＣＴ国際出願第２０１５０５２２６４１９９１号）。
【０４５２】
中間体１２９：
中間体１２９は、中間体１２９Ｂ（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および６−ブロモニコチンアルデヒド（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、中間体１９と同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．１３ｇ、５６．７０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.69 − 0.92 (m, 4 H), 2.02 − 2.16 (m, 1 H), 8.06 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 8.37 − 8.51 (m, 1 H), 9.03 (d, J＝1.51 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), LCMS (方法−O): 保持時間 1.20 分、[M+H] 239.1。
【０４５３】
中間体１３０：３−シクロプロピル−１−（５−ホルミルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３２８】
2020504706.tif 000348
中間体１３０は、中間体１２９Ｂ（０．３５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から、中間体１０５と同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．２２ｇ、５１．９０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.93 − 1.07 (m, 2 H), 1.10 − 1.18 (m, 2 H), 2.02 − 2.16 (m, 1 H), 9.27 − 9.36 (m, 2 H), 9.45 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS (方法−D), 保持時間 1.70 分、[M+H] 240.2。
【０４５４】
中間体１３１：３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３２９】
2020504706.tif 000349
文献方法に従って合成した（日本公開特許公報第２００９２１５１９４号）。
【０４５５】
中間体１３２：６−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化３３０】
2020504706.tif 000350
中間体１３２Ａ：６−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化３３１】
2020504706.tif 000351
（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノール（０．５５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および中間体７８Ｂ（１．６９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素で２０分間脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．３３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再び１０分間脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１３２Ａ（０．３８ｇ、３１．９０％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)  ppm 2.58 (s, 3 H), 4.74 (d, J＝5.02 Hz, 2 H), 5.72 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.92 − 9.01 (m, 1 H), LCMS (方法−D): 保持時間 1.42 分、[M+H] 232.0。
【０４５６】
中間体１３２：
中間体１３０は、中間体１３２Ａ（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、中間体２６と同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．１５ｇ、７１．５０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.61 − 2.67 (m, 3 H), 8.34 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.04 − 9.10 (m, 1 H), 10.11 − 10.18 (m, 1 H), LCMS (方法−O): 保持時間 1.05 分、[M+H] 230.1。
【０４５７】
中間体１３３：（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３３２】
2020504706.tif 000352
中間体１３３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−フルオロ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化３３３】
2020504706.tif 000353
中間体４９Ｂ（０．４０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．２０ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を環境温度で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１３３Ａ（０．１５ｇ、３０．００％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.10 − 1.46 (m, 9 H), 2.3 (s, 3 H), 3.09 − 3.22 (m, 2 H), 5.29 − 5.50 (m, 2 H), 5.95 (dd, J＝7.03, 3.51 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.48 − 7.62 (m, 1 H), 7.70 − 7.89 (m, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm −184.76。LCMS (方法−I): 保持時間 1.15 分、[M+H] 310.4。
【０４５８】
中間体１３３：
中間体１３３Ａ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ジオキサン（２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、得られた反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、中間体１３３（０．０８ｇ、６３．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.21 − 2.32 (s, 3 H), 2.82 − 3.02 (m, 1 H) 3.15−3.20 (m, 1 H), 5.41 − 5.50 (m, 2 H), 5.71 − 5.92 (m, 1 H), 7.40 − 7.61 (m, 1 H) 7.73 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). 19F NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm −184.70。LCMS (方法−L): 保持時間 0.5 分、[M+H] 209.9。
【０４５９】
中間体１３４：４−メチル−６−（３−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化３３４】
2020504706.tif 000354
６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（０．２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．１５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（５９．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）でトリチュレートし、中間体１３４（０．１２ｇ、９．００％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS (方法−I): 保持時間 0.91 分、[M+H] 263.3。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０４６０】
中間体１３５：４−メチル−６−（３−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化３３５】
2020504706.tif 000355
６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（０．１１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．７０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．０３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて、得られた懸濁液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）でトリチュレートし、中間体１３５（０．１０ｇ、８．００％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS (方法−I):  保持時間 1.25 分、[M+H] 263.3。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０４６１】
中間体１３６−Ｉ：５−（１−アミノ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３３６】
2020504706.tif 000356
中間体１３６Ａ：４−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３３７】
2020504706.tif 000357
５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．４０ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）、次いで４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下で１０分間脱気した。反応液を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ−２４ｇ、２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製し、中間体１３６（０．８０ｇ、８０％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.08 (s, 3 H),  2.28 (s, 3 H), 4.91 − 4.92 (d, J＝4 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 5.31−5.32 (d, J＝4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), LCMS (方法−I): 保持時間 1.19 分、[M+H] 189.5。
【０４６２】
中間体１３６Ｂ−Ｉおよび１３６Ｂ−ＩＩ：４−メチル−５−（２−メチルオキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３３８】
2020504706.tif 000358
中間体１３６Ａ（０．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をキラルＳＦＣ［カラム：Ｌｕｘ アミロース２（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：５：９５中の、０．２％ＤＥＡ、流速：２．０ｍＬ／分、ＵＶ：２７０ｎｍ］によって精製し、中間体１３６Ｂ−Ｉ（０．２０ｇ、３６．９０％）を灰白色の固形物として得た、速い溶出（保持時間４．２８分）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.84 (d, J＝5.00 Hz, 1 H), 3.04 (d, J＝5.25 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.74 (d, J＝8.00 Hz, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.94 分、[M+H] 205.4。灰白色の固形物として中間体１３６Ｂ−ＩＩ（１８０ｍｇ、３３．２％）、遅い溶出（保持時間 ６．０７分）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.84 (d, J＝5.00 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=5.25 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.74 (d, J＝8.00 Hz, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 0.94 分、[M+H] 205.4。
【０４６３】
中間体１３６−Ｉ：
中間体１３６−Ｉは、中間体１３６Ｂ−ＩＩ（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、中間体７−Ｉと同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（０．２０ｇ、３２．３０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41 − 1.62 (m, 3 H), 2.29 − 2.41 (s, 3 H), 2.82 (d, J＝5.38 Hz, 1 H), 3.08 (d, J＝5.38 Hz, 1 H), 5.39−5。41 (m, 3 H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.61 − 7.75 (m, 3 H), LCMS (方法−I): 保持時間 0.51 分、[M+H] 222.4。
【０４６４】
中間体１３７：１−（５−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化３３９】
2020504706.tif 000359
中間体１３７は、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．１０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．１０ｇ、７．００％）。 LCMS (方法−L): 保持時間 0.85 分、[M+H] 272.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに用いた。
【０４６５】
中間体１３８−Ｉ：５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメチル−３λ３−イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３４０】
2020504706.tif 000360
中間体１３８Ａ−Ｉおよび１３８Ａ−ＩＩ：５−ブロモ−３，４−ジメチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３４１】
2020504706.tif 000361
５−ブロモ−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１１．０１ｍＬ、２２．０２ｍｍｏｌ）を、次いでヨードメタン（５．５１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で１６時間攪拌した。反応液を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をキラルＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ（２５０ｘ４．６ｍｍ） ５ミクロン；ＭｅＯＨ中の０．２％ＤＥＡ＋ＩＰＡ（１：１）、流速：１．２ｍＬ／分、温度：２５℃、ＵＶ：２３３ｎｍ］によって精製し、中間体１３８Ａ−Ｉ（０．２０ｇ、９．４６％）を黄色の固形物として得た、速い溶出（保持時間 １．６１分）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67 (d, J＝6.36 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 5.60 (q, J＝6.60 Hz, 1 H), 7.60 (d, J＝8.07 Hz, 1 H), 7.76 (d, J＝8.07 Hz, 1 H). LCMS (方法−I): 保持時間 1.21 分、[M+H] 243.0。淡黄色の固形物として中間体１３８Ａ−ＩＩ（０．１５ｇ、７．０９％）、遅い溶出（保持時間 １．８８分）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.56 (d, J＝6.36 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 5.84 (q, J＝6.60 Hz, 1 H), 7.60 (d, J＝8.07 Hz, 1 H), 7.84 (d, J＝8.07 Hz, 1 H), LCMS (方法−I): 保持時間 1.21 分、[M+H] 243.0。
【０４６６】
中間体１３８Ｂ−１：３，４−ジメチル−５−（オキシラン−２−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３４２】
2020504706.tif 000362
中間体１３８Ｂ−Ｉは、中間体１３８Ａ−Ｉ（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から、中間体１２７Ｃと同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．１２ｇ、３６．００％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.66 (d, J＝6.36 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.7−2.75 (m, 1 H), 3.20−3.24 (dd, J＝5.52, 4.02 Hz, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 5.58 (q, J＝6.53 Hz, 1 H), 7.42 (d, J＝7.74 Hz, 1 H), 7.75 (d, J＝7.79 Hz, 1 H). LCMS (方法−L): 保持時間 1.0 分、[M+H] 205.0。
【０４６７】
中間体１３８−Ｉ
中間体１３８−Ｉは、中間体１３８Ｂ−Ｉ（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、中間体７−Ｉと同様の合成方法を用いて、褐色の固形物として合成した（０．１０ｇ、４６．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.58 (d, J＝6.36 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.2−3.25 (m, 2 H), 4.76 − 4.86 (m, 1 H), 5.81 − 5.91 (m, 1 H), 7.62 − 7.77 (m, 3 H), (２つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS (方法−L): 保持時間 0.51 分、[M+H] 222.1。
【０４６８】
実施例３５：（Ｒ）−６−（４−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化３４３】
2020504706.tif 000363
実施例３５は、中間体７−Ｉ（０．１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および中間体２６（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、実施例６−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．１２ｇ、３５．４０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.97 − 3.07 (m, 1 H), 3.12 − 3.20 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 4.06 − 4.12 (m, 2 H), 5.21 − 5.27 (m, 1 H), 5.36 − 5.46 (m, 2 H), 6.29 − 6.33 (m, 1 H), 7.70 − 7.77 (m, 2 H), 7.80 − 7.82 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−B): 保持時間 1.61 分、[M+H] 434.1、純度： 100%。(方法−A): 保持時間 1.31 分、[M+H] 434.1、純度： 100%、キラル純度 (方法−XVI): 保持時間 6.38 分、100% ee。
【０４６９】
実施例３６：（Ｒ）−６−（４−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化３４４】
2020504706.tif 000364
実施例３５（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．０７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１０分間攪拌し、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０５８ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９ｘ１５０ｍｍ） ５ミクロン；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：２５分にわたり、５−２５％Ｂ、流速：１５ｍＬ／分］によって精製し、実施例３６（０．０９ｇ、１７．８６％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.94 − 3.03 (m, 1 H), 3.10 − 3.16 (m, 1 H), 4.08 (d, J＝4.02 Hz, 2 H), 5.19 − 5.27 (m, 1 H), 5.41 (d, J＝5.52 Hz, 2 H), 6.28 − 6.35 (m, 1 H), 7.64 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 7.73 (d, J＝5.02 Hz, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 11.34 − 11.58 (m, 1 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった).  LCMS/HPLC (方法−B): 保持時間 1.00 分、[M+H] 420.0、 純度： 97.20%。(方法−A): 保持時間 1.09 分、[M+H] 420.0、純度： 100%。キラル純度 (方法−XVIII): 保持時間 7.32 分、100% ee。
【０４７０】
実施例３７：（Ｒ）−５−（４−（２−（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３４５】
2020504706.tif 000365
実施例３７は、中間体４５（０．６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および中間体３（０．４４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（４．７０ｇ、５．３４％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.39 (br. s., 6 H), 2.13 (s, 3 H), 2.36 − 2.46 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 4.84 − 4.92 (m, 1 H), 5.30 (d, J＝4.52 Hz, 3 H), 7.39 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J＝8.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.60 (s, 3 H), 7.68 (d, J＝2.51 Hz, 1 H), 8.19 − 8.28 (m, 1 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−B): 保持時間 1.38 分、[M+H] 463.2、純度： 98.4%。(方法−A): 保持時間 1.19 分、[M+H] 463.2、純度：
100%。キラル純度 (方法−V): 保持時間 5.43 分、100% ee。
【０４７１】
実施例３８：Ｎ−（２−（１−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）アセトアミド
【化３４６】
2020504706.tif 000366
中間体４７（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および中間体４８（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１４時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させた。溶解しない沈殿物を吸引濾過によって単離し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、実施例３８（０．０３ｇ、３８．３０％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 2.54 − 2.61 (m, 3 H), 2.62 − 2.72 (m, 2 H), 3.34 − 3.39 (m, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.36 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.51 (d, J＝7.53 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.95 (d, J＝1.00 Hz, 1 H), 8.17 (t, J＝5.52 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H). HPLC (方法−E): 保持時間 8.10 分、純度： 96.24%。(方法−G): 保持時間 7.25 分、純度： 96.49%。LCMS (方法−D) 保持時間 1.91 分、[M+H] 416.0。
【０４７２】
実施例３９：（Ｒ）−Ｎ−（２−（（（１−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アセトアミド
【化３４７】
2020504706.tif 000367
実施例３９は、中間体５０−Ｉ（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および中間体９（０．０２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、実施例６−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．２１ｇ、６５．９０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.84 (s, 3 H), 2.24 − 2.33 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.64 − 2.83 (m, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 5.22 (d, J＝5.87 Hz, 1 H), 5.31 − 5.44 (m, 2 H), 7.49 (d, J＝8.31 Hz, 1 H), 7.65 (d, J＝8.07 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.42 (d, J＝8.07 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.14 分、[M+H] 445.1、純度： 97.82%。(方法−B): 保持時間 1.41 分、[M+H] 445.1、純度： 97.37%。キラル純度 (方法−XIV): 保持時間 6.28 分、97.22% ee。
【０４７３】
実施例４０：（Ｒ）−６−（２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリミジン−５−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化３４８】
2020504706.tif 000368
実施例４０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（（５−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）メチル）（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化３４９】
2020504706.tif 000369
実施例４０Ａは、中間体６０−Ｉ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および中間体７８Ｂ（０．０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、実施例４−Ｉと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した（０．０５ｇ、４２．２０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17 (d, J＝7.6 Hz, 4 H), 1.30 (d, J＝8.4 Hz, 5 H), 2.34 (s, 3 H), 2.41 − 2.53 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 5.23 (br. s., 1 H), 5.39 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.54 −7.63 (m, 3 H), 8.45 (s, 1 H), 9.12 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 9.43 (d, J＝7.6 Hz, 1 H). LCMS: (方法−D) 保持時間: 1.17 分、[M+1] 516.6。
【０４７４】
実施例４０：
実施例４０は、実施例１９Ａ−Ｉ（０．０５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から、中間体５０−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（０．００７ｇ、１５．００％）。 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 2.18 − 2.31 (m, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.69 − 2.83 (m, 2 H), 3.96 − 4.16 (m, 2 H), 5.06 (br. s., 1 H), 5.38 (d, J＝2.0 Hz, 2 H), 5.56 (br. s., 1 H), 7.67 (q, J＝7.8 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.45 (s, 2 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 0.89 分、[M+H] 416.2、純度： 94.02%。(方法−B): 保持時間 1.10 分、[M+H] 416.2、純度： 93.59%。キラル純度 (方法−V): 保持時間 9.07 分、85.28% ee。
【０４７５】
実施例４１：（Ｒ）−５−（４−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化３５０】
2020504706.tif 000370
中間体４１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（（１−（５−シアノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化３５１】
2020504706.tif 000371
実施例４１Ａは、中間体７２−Ｉ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、中間体９と同様の合成方法を用いて合成した（０．０３ｇ、１９．７５％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.29 − 1.46 (m, 9 H), 2.20 − 2.30 (m, 3 H), 2.70 − 2.80 (m, 2 H),  4.28 − 4.47 (m, 2 H), 5.11 − 5.22 (m, 1 H), 5.25 − 5.40 (m, 2 H), 5.63 − 5.78 (m, 1 H), 7.60 − 7.75 (m, 2 H), 7.83 − 7.93 (m, 1 H), 8.38 − 8.48 (m, 1 H), 9.08 − 9.14 (m, 1 H), 9.23 − 9.31 (m, 1 H), LCMS (方法−D): 保持時間 2.66 分、[M+H2O] 508.2。
【０４７６】
実施例４１：
実施例４１は、実施例４１Ａ（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、中間体７６と同様の合成方法を用いて合成した（０．００８ｇ、４１．００％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.88 (s, 3 H), 2.58 − 2.74 (m, 2 H), 3.73 (d, J＝4.40 Hz, 2 H), 5.01 (dd, J＝7.95, 4.28 Hz, 1 H), 5.37 (d, J＝3.42 Hz, 3 H), 7.66 (d, J＝3.91 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.09 (d, J＝1.22 Hz, 1 H), 9.29 (d, J＝1.47 Hz, 1 H)、（１つの交換可能なプロトンが観測されなかった）. LCMS/HPLC (方法−B): 保持時間 1.27 分、[M+H] 391.0、純度： 96.08%。(方法−A): 保持時間 1.03 分、[M+H] 391.1、96.96%。キラル純度 (方法−XIV): 保持時間 6.78 分、80.46% ee。
【０４７７】
実施例４２：（Ｒ）−６−（５−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−メチルニコチノニトリル
【化３５２】
2020504706.tif 000372
実施例４２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（（３−（５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）カルバメート
【化３５３】
2020504706.tif 000373
実施例４２Ａは、中間体８２（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、実施例４−Ｉと同様の合成方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（０．１１ｇ、８６．００％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.16 − 1.38 (m, 9 H), 2.19 − 2.30 (m, 3 H), 2.54 − 2.61 (m, 3 H), 3.5 − 3.6 (s, 3 H), 3.88 − 4.03 (m, 2 H), 4.66 − 4.82 (m, 2 H), 5.11 − 5.22 (m, 1 H), 5.32 − 5.43 (m, 3 H), 7.37 − 7.49 (m, 1 H), 7.55 − 7.68 (m, 1 H), 7.74 − 7.85 (m, 1 H), 8.85 − 8.93 (m, 1 H). LCMS/HPLC (方法−H): 保持時間 1.87 分、[M+H] 519.0。
【０４７８】
実施例４２：
実施例４２は、実施例４２Ａ（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、中間体７６と同様の合成方法を用いて合成した（０．０４ｇ、４５．６０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 2.90 − 2.96 (m, 1 H), 3.08 − 3.19 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.47 − 4.63 (m, 2 H), 5.34 − 5.49 (m, 3 H), 6.31 − 6.37 (m, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 8.07 − 8.14 (m, 1 H), 8.95 − 9.06 (m, 1 H)、（１つの交換可能なプロトンが観測されなかった）. LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 1.04 分、[M+H] 419.1、純度： 97.62%。(方法−B): 保持時間 1.23 分、[M+H] 419.0、96.89%。キラル純度 (方法−XVIII): 保持時間  12.95 分、100 % ee。
【０４７９】
実施例４３：（Ｒ）−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−（４−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）アミノ）エチル）−４−メチルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
【化３５４】
2020504706.tif 000374
中間体１１３（０．０８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および中間体７−Ｉ（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を環境温度で加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９ｘ１５０ｍｍ） ５ミクロン；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：２５分にわたり、５−２５％Ｂ、流速：１５ｍＬ／分］で精製し、実施例４３（０．０３ｇ、２６．４０％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 3.02 (br. s., 1 H), 3.18 (d, J＝12.23 Hz, 1 H), 3.57 (br. s., 2 H), 4.58 (t, J＝6.36 Hz, 2 H), 5.25 (d, J＝9.29 Hz, 1 H), 5.36 − 5.48 (m, 4 H), 6.37 (d, J＝3.42 Hz, 1 H), 7.61 − 7.79 (m, 4 H), 7.97 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.93 (br. s., 1 H). LCMS/HPLC (方法−B): 保持時間 1.28 分、[M+H] 448、純度： 95.20%。(方法−A): 保持時間 1.12 分、[M+H] 448、純度： 94.80%。キラル純度 (方法−XVIII): 保持時間 14.33 分、58.00% ee。
【０４８０】
実施例４４：（Ｒ）−１−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−２−（（（１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）エチル Ｄ−バリネート
【化３５５】
2020504706.tif 000375
中間体１２２（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応液を真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、分取ＨＰＬＣ［Ｉｎｔｅｒｓｉｌ ＯＤＳ（２０ｘ２５０ｍｍ） ５ミクロン；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：１５分にわたり、１０−１００％Ｂ、流速：１８ｍＬ／分］によって精製し、実施例４４（０．１１ｇ、、８１．００％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (dd, J＝8.53, 7.03 Hz, 6 H), 2.41 − 2.48 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H),  3.45 (s, 3 H), 3.53 (dd, J＝13.80, 3.26 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J＝13.80, 9.79 Hz, 1 H), 4.04 (d, J＝4.52 Hz, 1 H), 4.32 − 4.44 (m, 2 H), 5.40 (d, J＝2.01 Hz, 2 H), 6.46 (dd, J＝9.79, 3.26 Hz, 1 H), 7.36 (d, J＝8.53 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J＝8.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.59 (d, J＝2.01 Hz, 1 H), 7.67 (d, J＝7.53 Hz, 1 H), 7.78 (d, J＝8.03 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), (３つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−E): 保持時間 8.40 分、純度： 98.90%、(方法−G): 保持時間 9.82 分、純度： 95.80%、LCMS (方法−D): 保持時間 1.68 分、[M+H] 534.2、キラル純度 (方法−XVII): 保持時間 16.61 分、100 % ee。
【０４８１】
実施例４５：（Ｒ）−１−（５−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化３５６】
2020504706.tif 000376
実施例４５は、中間体９８（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および中間体１２８（０．０８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から、実施例２−Ｉと同様の合成方法を用いて合成した（５．５０ｇ、４．７０％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.67 (d, J＝7.58 Hz, 2 H), 3.89 (br. s, 2 H), 5.03 (br. s, 1 H), 5.30 − 5.42 (m, 2 H), 5.56 (br. s, 1 H), 7.63 − 7.69 (m, 2 H), 8.77 (d, J＝0.98 Hz, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 8.90 (d, J＝1.22 Hz, 1 H), (１つの交換可能なプロトンは観測されなかった). LCMS/HPLC (方法−A): 保持時間 0.92 分、[M+H] 391.1、純度： 100%。(方法−B): 保持時間 1.22 分、[M+H] 391.0、純度： 100%。キラル純度 (方法−XI): 保持時間 9.98  分、100% ee。
【０４８２】
表２における実施例は、実施例１〜１３および３５〜４５における方法を用いて合成した。
【表１９】
2020504706.tif 000377
【０４８３】
【表２０】
2020504706.tif 000378
【表２１】
2020504706.tif 000379
【０４８４】
【表２２】
2020504706.tif 000380
【表２３】
2020504706.tif 000381
【０４８５】
【表２４】
2020504706.tif 000382
【表２５】
2020504706.tif 000383
【０４８６】
【表２６】
2020504706.tif 000384
【表２７】
2020504706.tif 000385
【０４８７】
【表２８】
2020504706.tif 000386
【表２９】
2020504706.tif 000387
【０４８８】
【表３０】
2020504706.tif 000388
【表３１】
2020504706.tif 000389
【０４８９】
【表３２】
2020504706.tif 000390
【表３３】
2020504706.tif 000391
【０４９０】
【表３４】
2020504706.tif 000392
【表３５】
2020504706.tif 000393
【０４９１】
【表３６】
2020504706.tif 000394
【表３７】
2020504706.tif 000395
【０４９２】
【表３８】
2020504706.tif 000396
【表３９】
2020504706.tif 000397
【０４９３】
【表４０】
2020504706.tif 000398
【表４１】
2020504706.tif 000399
【０４９４】
【表４２】
2020504706.tif 000400
【表４３】
2020504706.tif 000401
【０４９５】
【表４４】
2020504706.tif 000402
【表４５】
2020504706.tif 000403
【０４９６】
【表４６】
2020504706.tif 000404
【表４７】
2020504706.tif 000405
【０４９７】
【表４８】
2020504706.tif 000406
【表４９】
2020504706.tif 000407
【０４９８】
【表５０】
2020504706.tif 000408
【表５１】
2020504706.tif 000409
【０４９９】
【表５２】
2020504706.tif 000410
【表５３】
2020504706.tif 000411
【０５００】
【表５４】
2020504706.tif 000412
【表５５】
2020504706.tif 000413
【０５０１】
【表５６】
2020504706.tif 000414
【表５７】
2020504706.tif 000415
【０５０２】
【表５８】
2020504706.tif 000416
【表５９】
2020504706.tif 000417
【０５０３】
【表６０】
2020504706.tif 000418
【表６１】
2020504706.tif 000419
【０５０４】
【表６２】
2020504706.tif 000420
【表６３】
2020504706.tif 000421
【０５０５】
【表６４】
2020504706.tif 000422
【表６５】
2020504706.tif 000423
【０５０６】
【表６６】
2020504706.tif 000424
【表６７】
2020504706.tif 000425
【０５０７】
【表６８】
2020504706.tif 000426
【表６９】
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【０５０８】
【表７０】
2020504706.tif 000428
【表７１】
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【０５０９】
【表７２】
2020504706.tif 000430
【表７３】
2020504706.tif 000431
【０５１０】
【表７４】
2020504706.tif 000432
【表７５】
2020504706.tif 000433
【０５１１】
【表７６】
2020504706.tif 000434
【０５１２】
【表７７】
2020504706.tif 000435
【表７８】
2020504706.tif 000436
【０５１３】
【表７９】
2020504706.tif 000437
【表８０】
2020504706.tif 000438
【０５１４】
【表８１】
2020504706.tif 000439
【表８２】
2020504706.tif 000440
【０５１５】
【表８３】
2020504706.tif 000441
【表８４】
2020504706.tif 000442
【０５１６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的性質は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下に記載される例示的な生物学的アッセイは、本発明の化合物とともに行われた。
【０５１７】
タリウムフラックス・アッセイ
溶液および試薬：タリウムフラックス・アッセイは、ＦｌｕｘＯＲキット（Ｆ１００１７、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて行った。充填緩衝液、アッセイ緩衝液、刺激緩衝液は、キットの構成要素を用いて調製した。ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液、Ｃａｔ＃１４０２５−０９２）は、Life Technologiesから別途購入した。
【０５１８】
１０ｍＬの充填緩衝液の調製：１０μｌのＦｌｕｘＯＲ色素（ＤＭＳＯ中で再構成した）を、最初に１００μｌのパワーロード濃縮物に加え、この混合物を次いで、１００μｌのプロベネシド（１００Ｘ）と共に、９．７９ｍｌのＨＢＳＳに加えた。アッセイ緩衝液（１０ｍｌ）は、２ｍｌのＦｌｕｘＯＲ クロライドフリー緩衝液（５Ｘ）、１００μｌのプロベネシド（１００Ｘ）、および０．２ｍｌのウアバイン（１３．７７ｍＭ）を、７．７ｍｌの脱イオン水に加えることによって調製した。刺激緩衝液は、ＦｌｕｘＯＲ クロライドフリー緩衝液（脱イオン水を用いて１Ｘに希釈）中に、１５ｍＭのＴｌ２ＳＯ４、０．７５ｍＭのＫ２ＳＯ４から構成された。アッセイプレートにおける、Ｔｌ２ＳＯ４およびＫ２ＳＯ４の最終濃度は、それぞれで３ｍＭおよび０．１５ｍＭあった。
【０５１９】
細胞の播種および誘導：ＣＨＯ Ｔ−Ｒｅｘ ｈＲＯＭＫ（ヒトＫｉｒ１．１）の、安定な細胞株を、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、５００μｇ／ｍｌのゼオシンおよび１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンを添加したハムＦ１２培地中に維持した。実験の１日前、細胞をバーゼン液（１５０４０−０６６、Life Technologies）で１０分間、３７℃でインキュベートし、次いで成長培地を添加して、細胞を解離させた。細胞懸濁液を１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を捨てた後、細胞を新たな成長培地中に再懸濁させ、細胞濃度を血球計数器を用いて決定した。次に、０．５μｇ／ｍｌのドキシサイクリンを細胞懸濁液に加えて、ｈＲＯＭＫチャネル発現を誘導し、５０μｌ（１０，０００細胞／ウェル）の細胞懸濁液を、ポリＤリシンコーティング３８４ウェル黒、光学透明底面プレート（６００７７１８、Perkin Elmer）のそれぞれのウェルに加えた。アッセイプレートを５％ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃で維持した。
【０５２０】
アッセイプロトコル：実験の日に、培地を除去し、充填緩衝液をアッセイプレートに加えた（３０μｌ／ウェル）。細胞を充填緩衝液中で、３７℃で３０分間インキュベートした。充填緩衝液を次いで、アッセイ緩衝液に置き換えて、次いで試験化合物または対照を加えた。細胞を化合物と共に３０分間インキュベートし、プレートを次いで、それぞれ、４８８および５２５ｎｍの励起および発光波長での蛍光読み出しのために、FlexStation（分子デバイス）に設置した。それぞれのウェルを、２秒の間隔で９０秒間読み出し、ベースラインの記録の２０秒後、刺激緩衝液を加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、アッセイプレート中で０．５または１％のいずれかであった。陽性または陰性対象は、試験化合物の代わりにウェルに、それぞれＤＭＳＯまたは３μＭの標準ＲＯＭＫ阻害剤を加えることによって決定した。
【０５２１】
データ解析：刺激緩衝液の添加後、蛍光上昇の勾配（１５秒間にわたる）を、SoftMax Proから、特注のソフトウェアにエクスポートし、そこで％阻害に変換した。１０個の用量反応曲線を用いて、試験化合物のＩＣ５０値を推定した。
【０５２２】
表３のデータは、２つの有意な数値と共に報告する。
【表８５】
2020504706.tif 000443
【表８６】
2020504706.tif 000444
【表８７】
2020504706.tif 000445
【表８８】
2020504706.tif 000446
【０５２３】
ＲＯＭＫ手動パッチクランプアッセイ
細胞培養条件：細胞をタリウムフラックスアッセイと同様の条件で維持した。実験の１６〜２４時間前に、０．６μｇ／ｍｌのドキシサイクリンを加えて、ｈＲＯＭＫチャネル発現を誘導した。実験の日に、細胞をバーゼン液を用いて解離させ、成長培地中に再懸濁させ、使用の１５分前にカバーガラスに置いた。
【０５２４】
電気生理学：細胞を置いたカバーガラスを、１３５ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、２ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、５ グルコース（ｐＨ７．４）（ｍＭ）から成る浴液に浸した実験チャンバーに設置した。１３５ ＫＣｌ、１ ＥＧＴＡ、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、２ Ｎａ２ＡＴＰ（ｐＨ７．３）（ｍＭ）を含む溶液を満たした時、２〜５メガオームの抵抗のパッチピペットを用いて、ギガシールを形成させた。細胞をpClampソフトウェア（分子デバイス）によって制御された、Axopatch 200bまたはMulticlamp 700b（分子デバイス）増幅器を用いて、全細胞配置において、−７５ｍＶで電位固定した。電流を１０秒ごとに−１２０ｍＶにステップ電圧を加えて、記録した。それぞれの化合物について、最も低い濃度から始めて連続的に、４〜６個の濃度を３〜８分間用いた。実験の最後に、２ｍＭ Ｂａ２＋を含む溶液に細胞を浸して、ｈＲＯＭＫ電流の寄与から単離した。
【０５２５】
データ解析：生の電流値（対照、異なる化合物濃度、およびＢａ２＋治療群のぞれぞれについて５トレース）をClampfitからMicrosoft Excelにエクスポートし、そこでＢａ２＋の添加後に残った電流を、生の電流から引き算し、ｈＲＯＭＫ特有の電流を得た。ｈＲＯＭＫ電流値（それぞれの群について５トレースの平均）を次いで、特注のテンプレートにインポートし、用量反応曲線を生成し、これを次いで４パラメーターの式に当てはめ、試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０５２６】
表４におけるデータは、２つの有意な値と共に報告する。
【表８９】
2020504706.tif 000447
【０５２７】
ｈＥＲＧ手動パッチクランプアッセイ
ｈＥＲＧ電気生理学アッセイ：パッチクランプ技術を用いて、ｈＥＲＧチャネルを安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞におけるｈＥＲＧ活性について、実施化合物をアッセイした。ｈＥＲＧ発現細胞を置いたカバーガラスを実験チャンバーに設置し、１４０ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、１．８ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ グルコース、１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、ＮａＯＨ）（ｍＭ）から成る溶液に室温で浸した。１３０ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１ ＣａＣｌ２、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、５ ＡＴＰ−Ｋ２（ｐＨ７．２、ＫＯＨ）を含む内部溶液を満たした時、ホウケイ酸パッチピペットは２〜４メガオームのチップ抵抗を有していた。pClamp (Axon instruments) ソフトウェアによって制御されたAxopatch 200B (Axon instruments, Union City, CA) パッチクランプ増幅器を用いて、全細胞配置において、−８０ｍＶで細胞を固定した。ギガシールの形成後、以下の電圧プロトコルを繰り返し用いて（０．０５Ｈｚ）末尾電流を記録した：２秒間、−８０ｍＶから＋２０ｍＶへの脱分極ステップ、次いで末尾電流を誘発するための−６５ｍＶへの過分極ステップ（３秒間）。第一に、末尾電流を細胞外溶液のみの存在下で記録し（対照）、その後、漸増する化合物濃度を含む細胞外溶液において記録した。それぞれの化合物濃度を２〜５分間添加した。それぞれの濃度におけるパーセント阻害を、対照溶液の存在下で記録したピーク末尾電流については、ピーク末尾電流の減少として計算した。データ解析は、特注のテンプレートにおいて行った。異なる濃度におけるパーセント阻害は、用量応答曲線を得るためにプロットし、これを次いで４パラメーターの式に当てはめ、ｈＥＲＧ ＩＣ５０値を計算した。
【０５２８】
低いｈＥＲＧ％阻害値は、ｈＥＲＧ電流のより低い阻害を示す。
【表９０】
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【表９１】
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【０５２９】
【表９２】
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【表９３】
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【国際調査報告】
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