(57)【要約】  本開示は、鉄の再分配又は封鎖が有効である後天性鉄過剰症又は他の状態の治療及び／又は予防のための療法におけるヘプシジン、ミニヘプシジン、又はヘプシジン類似体の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象における急性腎傷害を治療及び／又は予防する方法。
【請求項２】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象におけるインスリン耐性を治療及び／又は予防する方法。
【請求項３】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象における骨髄による鉄吸収の低下に関連する状態を治療及び／又は予防する方法。
【請求項４】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象におけるインスリン不足を治療及び／又は予防する方法。
【請求項５】
対象における後天性鉄過剰症を治療するための方法であって、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
対象が、過去１週間以内に輸血を受けている、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
対象が、過去１年以内に少なくとも５回の輸血を受けている、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項８】
対象が、過去１年以内に少なくとも１０回の輸血を受けている、請求項５〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
輸血を受けている対象における鉄過剰症を予防するための方法であって、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
対象が輸血を受ける前に組成物が対象に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
対象が輸血を受ける前１日以内に組成物が対象に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
対象が輸血を受ける前６時間以内に組成物が対象に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
対象が輸血を受ける前１時間以内に組成物が対象に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
対象が輸血を受けている間に組成物が対象に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
対象が輸血を受けた後に、例えば、輸血後約１時間以内、約２時間以内、約６時間以内、約１２時間以内、又は約１日以内に、組成物が対象に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
対象が輸血を受けた後１週間以内に、組成物が対象に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
対象が輸血を受けた後３日以内に、組成物が対象に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
対象が輸血を受けた後１日以内に、組成物が対象に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
対象が貧血を有する、請求項５〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
貧血が、再生不良性貧血、溶血性貧血、又は鉄芽球性貧血である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対象が、サラセミア、鎌状赤血球症、又は骨髄異形成症候群を有する、請求項５〜２０の何れか１項に記載の方法。
【請求項２２】
対象が、身体的外傷を受けた後に輸血を受けている、請求項６〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約１０μｇ〜約１グラムを投与することを含む、請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法。
【請求項２４】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇを投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約２００μｇ〜約５０ｍｇを投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約５００μｇ〜約１０ｍｇを投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ヘプシジン又はミニへプシジンを含む組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニへプシジン約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇを投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
組成物が、皮下に、静脈内に、筋内に、鼻腔内に、吸入によって、経口的に、舌下に、口腔内頬側投与によって、局所的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与される、請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
組成物が、注射によって投与される、請求項１〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３０】
組成物が、静脈内に投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
対象が哺乳動物である、請求項１〜３０の何れか１項に記載の方法。
【請求項３２】
対象が、齧歯類、ウサギ類、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、又は霊長類である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
対象がヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
対象が、組成物を投与する前に、約４０〜約５０ｍｇ／ｋｇの全身鉄含有量を有する、請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３５】
対象が、組成物を投与する前に、５０ｍｇ／ｋｇを上回る全身鉄含有量を有する、請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
対象が、組成物を投与する前に、６０ｍｇ／ｋｇを上回る全身鉄含有量を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
対象の血清鉄濃度が、組成物を投与する前に、少なくとも約１００μｇ／ｄＬである、請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
対象の血清鉄濃度が、組成物を投与する前に、少なくとも約２００μｇ／ｄＬである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
対象のトランスフェリン飽和が、組成物を対象に投与する前に、約２０％を上回る、請求項１〜３８の何れか１項に記載の方法。
【請求項４０】
対象のトランスフェリン飽和が、組成物を対象に投与する前に、約５０％を上回る、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
組成物が、ヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列を含む、請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４２】
組成物が、ヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５における８つのシステインそれぞれを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５における８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ヘプシジンが、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む、請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４６】
組成物が、ヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０に記載する配列を含む、請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法。
【請求項４７】
配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
組成物が、ミニヘプシジンを含む、請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項４９】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを、鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食と共同して投与することを含む、請求項１〜４４の何れか１項に記載の方法。
【請求項５０】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することを含む、対象における状態を治療及び／又は予防するための方法。
【請求項５１】
状態が急性冠症候群又は敗血症である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
状態が鉄過剰症であり、対象が心肺バイパス法などの心臓血管手術を受けている、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
状態が鉄過剰症であり、対象が、例えば、輸血後約１時間以内、約２時間以内、約６時間以内、約１２時間以内、又は約１日以内に、心肺バイパス法などの心臓血管手術を受けている、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約１０μｇ〜約１グラムを投与することを含む、請求項５０〜５３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５５】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇを投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約２００μｇ〜約５０ｍｇを投与することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約５００μｇ〜約１０ｍｇを投与することを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇを投与することを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
組成物が、皮下に、静脈内に、筋肉内に、鼻腔内に、吸入により、経口的に、舌下に、頬側投与により、局所的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与される、請求項５０〜５８の何れか１項に記載の方法。
【請求項６０】
組成物が注射により投与される、請求項４６〜５５の何れか１項に記載の方法。
【請求項６１】
組成物が静脈内に投与される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列を含む、請求項５０〜６１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６３】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項５０〜６１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６４】
ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４又は配列番号５における８つのシステインそれぞれを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４又は配列番号５における８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ヘプシジンが、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む、請求項５０〜６５の何れか１項に記載の方法。
【請求項６７】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０に記載する配列を含む、請求項５０〜６１の何れか１項に記載の方法。
【請求項６８】
配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
組成物がミニヘプシジンを含む、請求項５０〜６８の何れか１項に記載の方法。
【請求項７０】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを、鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食と共同して投与することを含む、請求項５０〜６９の何れか１項に記載の方法。
【請求項７１】
臓器損傷を低減、予防又は回復させるか、又は臓器保存を高める方法であって、臓器の除去の前にヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を臓器提供者に投与することを含む、前記方法。
【請求項７２】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物が、臓器の除去の前２４時間未満に臓器提供者に投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物が、臓器の除去の前１時間未満に臓器提供者に投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
臓器損傷を低減、予防又は回復させるか、又は臓器保存を高める方法であって、臓器を保存溶液と接触させることを含み、保存溶液がヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を含む、前記方法。
【請求項７５】
臓器移植手順を容易にするか、又は臓器移植手順の成功を高める方法であって、臓器をｅｘ  ｖｉｖｏで保存溶液と接触させることを含み、保存溶液がヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を含む、前記方法。
【請求項７６】
臓器のバイアビリティをｅｘ  ｖｉｖｏで延長する方法であって、臓器をｅｘ  ｖｉｖｏで保存溶液と接触させることを含み、保存溶液がヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を含む、前記方法。
【請求項７７】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列を含む、請求項７１〜７６の何れか１項に記載の方法。
【請求項７８】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７１〜７６の何れか１項に記載の方法。
【請求項７９】
ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４又は配列番号５における８つのシステインそれぞれを含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４又は配列番号５における８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
ヘプシジンが、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む、請求項７１〜７６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８２】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０に記載する配列を含む、請求項７１〜７６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８３】
配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
組成物がミニヘプシジンを含む、請求項７１〜７６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８５】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象における状態を治療及び／又は予防する方法であって、状態が、インスリン耐性、インスリン不足、頸動脈病変、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患、膜性腎症、自己免疫性糸球体腎炎、又は骨髄による鉄吸収の低下に関連する状態である、前記方法。
【請求項８６】
状態がインスリン耐性である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
状態がインスリン不足である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
状態が頸動脈病変である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８９】
状態が慢性腎臓病である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９０】
状態が急性腎臓病である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９１】
状態が蛋白尿である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９２】
状態が抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９３】
状態が微小変化型疾患である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９４】
状態が膜性腎症である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９５】
状態が自己免疫性糸球体腎炎である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９６】
状態が骨髄による鉄吸収の低下に関連する状態である、請求項８５に記載の方法。
【請求項９７】
対象が、組成物を投与する前に、約４０〜約５０ｍｇ／ｋｇの全身鉄含有量を有する、請求項８５〜９６の何れか１項に記載の方法。
【請求項９８】
対象が、組成物を投与する前に、５０ｍｇ／ｋｇを上回る全身鉄含有量を有する、請求項８５〜９６の何れか１項に記載の方法。
【請求項９９】
対象が、組成物を投与する前に、６０ｍｇ／ｋｇを上回る全身鉄含有量を有する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
状態が、対象における後天性鉄過剰症などの鉄過剰症により引き起こされる、請求項８５に記載の方法。
【請求項１０１】
対象における鉄過剰症が、輸血、心臓血管手術、心肺バイパス法、急性冠症候群、又は敗血症に起因する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約１０μｇ〜約１グラムを投与することを含む、請求項８５〜１０１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇを投与することを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約２００μｇ〜約５０ｍｇを投与することを含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約５００μｇ〜約１０ｍｇを投与することを含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することが、ヘプシジン又はミニヘプシジン約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇを投与することを含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
組成物が、皮下に、静脈内に、筋肉内に、鼻腔内に、吸入により、経口的に、舌下に、頬側投与により、局所的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与される、請求項８５〜１０６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
組成物が注射により投与される、請求項８５〜１０６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
組成物が静脈内に投与される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列を含む、請求項８５〜１０９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、又は配列番号５に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、請求項８５〜１０９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
ヘプシジンが、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４又は配列番号５における８つのシステインそれぞれを含む、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４又は配列番号５における８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
ヘプシジンが、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む、請求項８５〜１０９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
組成物がヘプシジンを含み、ヘプシジンが、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０に記載する配列を含む、請求項８５〜１０９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０の８つのシステインが、ヘプシジンにおいて４つのジスルフィド結合を形成する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
組成物がミニヘプシジンを含む、請求項８５〜１０９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を対象に適用することをさらに含む、請求項８５〜１１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを対象に投与することにより、対象における全身鉄を低減する方法。
【請求項１２０】
対象が、後天性鉄過剰症を有する、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
対象が、輸血に起因する後天性鉄過剰症を有する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
対象が、心臓血管手術、心肺バイパス法、急性冠症候群、又は敗血症に起因する後天性鉄過剰症を有する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
対象が、ある状態を有し、状態が、インスリン耐性、インスリン不足（糖尿病）、頸動脈病変、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患（ネフローゼ症候群）、膜性腎症、又は自己免疫性糸球体腎炎（例えば、免疫複合体誘導性糸球体腎炎）である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２４】
状態が、後天性鉄過剰症により引き起こされる、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを、鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食と共同して投与することを含む、請求項１１９〜１２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを、鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食の不存在下で投与することを含む、請求項１１９〜１２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与して鉄過剰症を治療及び／又は予防することからなる、請求項１１９〜１２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
対象に投与される鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を中止することと、ヘプシジン又はミニヘプシジンの対象への投与を開始することとを含む、請求項１１９〜１２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
対象に投与される鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を中止することと、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、又は１４日後に、ヘプシジン又はミニヘプシジンの対象への投与を開始することとを含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
対象に投与される鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を中止することと、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後又は７日後に、ヘプシジン又はミニヘプシジンの対象への投与を開始することとを含む、請求項１２４又は１２５に記載の方法。
【請求項１３１】
鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を受けている対象へのヘプシジン又はミニヘプシジンの投与を開始することと、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、又は１４日後に、対象に投与される鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を中止することとを含む、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を受けている対象へのヘプシジン又はミニヘプシジンの投与を開始することと、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、又は７日後に、対象に投与される鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を中止することとを含む、請求項１２４又は１３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１月１８日に出願された米国仮出願番号第６２／４４７７１０号、２０１７年２月３日に出願された米国仮出願番号第６２／４５４３２２号、２０１７年９月５日に出願された米国仮出願番号第６２／５５４１１５号に対する優先権の有益性を主張し、それらはそれぞれ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
鉄は、ほとんど全ての生物の成長及び生存に必要とされる必須要素である。哺乳動物では、鉄バランスは、食事に含まれる鉄の十二指腸吸収のレベルで主に調節される。吸収後、第二鉄は、循環中にアポトランスフェリンに負荷されて、赤血球前駆細胞を含む組織へ輸送され、それはそこで、トランスフェリン受容体媒介性エンドサイトーシスによって吸収される。網内系マクロファージは、老化赤血球のヘモグロビンの分解からの鉄の再利用において重要な役割を果たすのに対して、肝細胞は、フェリチンポリマーにおける生物の鉄貯蔵の大部分を含有する。
【０００３】
重篤な貧血又はサラセミアを有する患者などの頻回の輸血を必要とする患者は、鉄過剰症を発症する危険性がある（このような場合「後天性鉄過剰症」と呼ばれる）。具体的には、一単位の血液が身体の１日の代謝要求量の２５０倍多い鉄を含有する。身体は、尿を通じて鉄を効果的に分泌することができないため、輸血患者は、肝臓に貯蔵し得ない大過剰の鉄を蓄積する。わずか１０回の輸血後、鉄過剰症の兆候及び症状、例えば関節痛、疲労、全身の脱力感、原因不明の体重減少、及び腹痛などが現れる可能性がある。鉄過剰症の後期の兆候としては、例えば、関節炎、肝疾患、糖尿病、心臓の異常、及び皮膚変色などが挙げられる。
【０００４】
静脈切開術及び鉄キレート剤は、鉄過剰症を治療するために一般的に用いられている。しかしながら、輸血依存状態に起因する鉄過剰症を有する患者は、静脈切開術に耐容し得ない。これらの患者に対しては、鉄キレート化が推奨される方策である。鉄キレート剤は、鉄に特異的に結合し、血液から鉄を除去するように設計されている。多数のこれらの薬が存在するが、米国では、頻回の輸血を受けている患者における使用が認可されているのは２種類だけである。デフェロキサミン（ＤＦＯ）は、１９７０年代後期から広く臨床的に使用されており、キレート化が有効な治療法であることの証拠を提供した。ＤＦＯは、鉄に対して高く選択的な親和性を有する六座（６歯）キレート剤である。この薬は、血漿半減期が短く経口投与可能（経口的にバイオアベイラブル）ではないため、長期点滴として投与される。鉄過剰症の２つめの認可薬は、デフェラシロクスである。この薬は、輸血依存性鉄過剰症及び非輸血依存性サラセミアの治療のための経口鉄キレート剤である。これらは、鉄過剰症の管理においては有効であり得るが、上記のキレート剤は、重篤な肝臓毒性及び腎臓毒性を伴う。さらに、キレート剤療法は循環遊離鉄の低減を対象とする。しかし、大部分の体細胞の鉄は、トランスフェリンにより可逆的に結合されているか、又は赤血球集団及び臓器／組織に含まれているため、遊離鉄は全鉄のごく一部である。正常な鉄恒常性を有する個体においては、トランスフェリンは約２５〜４５％の高結合能（ａｖｉｄｉｔｙ）で遊離鉄に結合している。トランスフェリン飽和度が２０〜２５％未満に低下する場合、鉄は、生理学的利用に関して制限される。５０〜７０％超では、トランスフェリンは全ての鉄を結合状態に保持することができず、一部は遊離鉄として放出される。従って、キレート剤はそれらの鉄クリアランス率に制限される。このため、後天性鉄過剰症を管理するため、及び循環鉄又は全身鉄を低減するための、より安全な及び／又は付加的な代替物に対する明らかな必要性がある。この発明は、体内の鉄を安全に封鎖し及び／又は再配分して遊離鉄及び組織及び臓器中の鉄過剰を低減するための方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
鉄は多くの生理学的機能のために重要である一方、鉄は、組織の酸化的損傷、感染リスクの増加、及び臓器及び組織における鉄過剰症をもたらし得る。鉄が障害の原因物質ではない状態においても、鉄は病的影響のメディエーターとなり得ること；及びヘプシジンの投与によりトランスフェリン飽和度及び遊離鉄貯蔵を管理するか又は選択的に低減することが、かかる状態を治療、予防又は改善し得ることが見出されている。従って、本発明は、鉄の枯渇又は抑制が有効であり得る様々な状態、例えば臓器／組織再灌流、急性腎傷害又は血管障害における状態、鉄が多くの生理学的機能を媒介する内皮細胞又は上皮細胞における状態、鉄貯蔵に影響を与える骨髄機能に影響を及ぼす障害等のための現在の治療法ではなし得ない、遊離鉄及びトランスフェリン結合鉄の滴定管理を可能とする。
【０００６】
本開示は、（例えば、貧血（再生不良性貧血、溶血性貧血、又は鉄芽球性貧血など）、サラセミア（例えば、ヘモグロビンＥ−ベータサラセミア（Ｈｂ  Ｅ／β−サラセミア）又はヘモグロビンＥサラセミア）、鎌状赤血球症、骨髄異形成症候群を有する患者、又は身体的外傷を受けた患者における）輸血の結果である鉄過剰症などの、後天性鉄過剰症の治療のための療法におけるヘプシジン又はミニヘプシジンの使用に関する。一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象における後天性鉄過剰症を治療するための方法である。一部の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、輸血を受けている対象（例えば、貧血（再生不良性貧血、溶血性貧血又は鉄芽球性貧血など）、サラセミア、鎌状赤血球症、骨髄異形成症候群を有する対象、又は身体的外傷を受けた対象）における鉄過剰症を予防するための方法であって、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に（例えば、輸血の前、最中又は後に）投与することを含む、上記方法である。一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で論じられる方法の何れかに従ってヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象における状態（例えば、心臓血管手術、心肺バイパス法、急性冠症候群、又は敗血症に起因する鉄過剰症）を治療及び／又は予防するための方法である。一部の実施形態において、対象は、心肺バイパス法などの心臓血管手術を受けている。一部の実施形態において、対象は、心肺バイパス法などの心臓血管手術を以前に受けている。
【０００７】
さらなる態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、状態、例えばインスリン耐性、インスリン不足（糖尿病）、頸動脈病変、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患（ネフローゼ症候群）、膜性腎症、自己免疫性糸球体腎炎（例えば、免疫複合体誘導性糸球体腎炎）、又は骨髄が損なわれる状態（例えば、損なわれた骨髄が、骨髄が吸収する鉄が少なくなるために血清鉄の急激な上昇をもたらし得る状態）を治療及び／又は予防する方法である。特定のこのような実施形態において、上記の状態は、対象における後天性鉄過剰症により引き起こされるか又は悪化する。
【０００８】
なおさらなる態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与することにより、後天性鉄過剰症を有する対象における全身鉄を低減する方法である。一部のこのような実施形態において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に（例えば、輸血の前、最中又は後に）投与することにより、輸血に起因する後天性鉄過剰症を有する対象（例えば、貧血（再生不良性貧血、溶血性貧血又は鉄芽球性貧血など）、サラセミア、鎌状赤血球症、骨髄異形成症候群を有する対象、又は身体的外傷を受けた対象）における全身鉄を低減する方法である。
【０００９】
一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を本明細書中で論じられる方法の何れかに従って対象に投与することにより、後天性鉄過剰症（例えば、心臓血管手術、心肺バイパス法、急性冠症候群、又は敗血症に起因する鉄過剰症）を有する対象における全身鉄を低減するための方法である。一部のこのような実施形態において、対象は、心肺バイパス法などの心臓血管手術を受けている。他のこのような実施形態において、対象は、心肺バイパス法などの心臓血管手術を以前に受けている。さらに他のこのような実施形態において、対象は、状態、例えば、インスリン耐性及び不足（糖尿病）、頸動脈病変、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患（ネフローゼ症候群）、膜性腎症、又は自己免疫性糸球体腎炎（例えば、免疫複合体誘導性糸球体腎炎）を有する。
【００１０】
一部の実施形態において、個体は、正常な生理学的範囲内の全身鉄を有する（例えば、対象は、一過性の鉄過剰症を有するか、又は鉄過剰症を有さない）。他の実施形態において、個体は、正常な生理学的範囲を超える全身鉄のレベルを有する。例えば、一部の実施形態において、対象は、組成物を投与する前に、約４０〜約５０ｍｇ／ｋｇの全身鉄含有量を有する。他の実施形態において、対象は、鉄過剰症（例えば後天性鉄過剰症）を有する。例えば、対象は、組成物を投与する前に、約５０ｍｇ／ｋｇ超（例えば、約５５ｍｇ／ｋｇ超、約６０ｍｇ／ｋｇ超、約６５ｍｇ／ｋｇ超、又は約７０ｍｇ／ｋｇ超）の全身鉄含有量を有し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象における後天性鉄過剰症を治療するための方法である。一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、後天性鉄過剰症を有する対象における血清鉄濃度を低減するための方法である。一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を（例えば、輸血の前、最中又は後に）対象に投与することを含む、輸血を受けている対象における鉄過剰症を予防するための方法である。ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与することは、皮下注射などの皮下投与を含み得る。あるいは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与することは、静脈内投与を含み得る。対象は、貧血（再生不良性貧血、溶血性貧血又は鉄芽球性貧血など）、サラセミア（例えば、ヘモグロビンＥ−ベータサラセミア（Ｈｂ  Ｅ／β−サラセミア）又はヘモグロビンＥサラセミア）、鎌状赤血球症、又は骨髄異形成症候群を有し得る。他の実施形態において、対象は、身体的外傷（例えば、失血又は輸血の必要性若しくは投与をもたらす身体的外傷（外科的介入を含む））を経験しているか、又は身体的外傷を経験しそうであり得る。対象は、組織損傷（例えば、圧挫傷又は熱傷）を有し得る。かかる患者のヘプシジン又はミニヘプシジンによる治療は、かかる対象を、損傷又は輸血に起因する鉄誘導性損傷から保護することができる。特定のこのような実施形態において、対象は急性腎傷害を有し得る。一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で論じられる方法の何れかに従ってヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象における状態（例えば、心肺バイパス法などの心臓血管手術、急性冠症候群、又は敗血症に起因する鉄過剰症）を治療及び／又は予防するための方法である。
【００１２】
本発明の態様は、インスリン耐性、動脈病変、又は腎機能不全（例えば慢性腎臓病（ＣＫＤ）又は急性腎傷害（ＡＫＩ））を治療及び／又は予防する方法を提供する。従って、本発明の特定の実施形態は、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、状態を治療及び／又は予防するための方法を提供する。一部の実施形態において、状態は、例えば、インスリン耐性及び不全（糖尿病）、頸動脈病変、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患（ネフローゼ症候群）、膜性腎症、又は自己免疫性糸球体腎炎（例えば、免疫複合体誘導性糸球体腎炎）である。特定のこのような実施形態において、状態は、対象における鉄過剰症により引き起こされる。
【００１３】
鉄キレート化療法又は鉄欠乏食は、抗ＧＭＢ糸球体腎炎、ピューロマイシン誘導性ＭＣＤ、膜性腎症、及び免疫複合体誘導性糸球体腎炎の動物モデルにおいて、蛋白尿を改善し、腎臓の構造及び機能を高める。従って、一部の実施形態において、本発明は、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を、鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食と共同して対象に投与することにより、状態、例えばインスリン耐性及び不全（糖尿病）、頸動脈病変、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患（ネフローゼ症候群）、膜性腎症、又は自己免疫性糸球体腎炎（例えば、免疫複合体誘導性糸球体腎炎）を治療及び／又は予防する方法を提供する。特定のこのような実施形態において、上記の状態は、対象における鉄過剰症により引き起こされる。
【００１４】
鉄キレート化療法は、対象から過剰な鉄を除去し、鉄蓄積関連の問題を覆すために用いられる。鉄キレート化療法は、非トランスフェリン結合鉄及び不安定血漿鉄を捕捉して鉄過剰症を低減し、鉄過剰症の有害事象を予防する作用物質を投与することを含む。鉄キレート化療法は、キレート剤を用いて血液由来の鉄の封鎖を伴い、これにより全血鉄を低減することを含む；しかし、血液由来の鉄を単に封鎖するだけでは、必ずしも対象における全身鉄を低減し得るとは限らない。幾つかの鉄キレート化療法は当技術分野において公知であり、それらの一部はＰｏｇｇｉａｌｉら（２０１２）により、Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  Ｉｒｏｎ  Ｃｈｅｌａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｌｏｏｄ  Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ；１０（４）：４１１−４２２にまとめられている。このＰｏｇｇｉａｌｉらの文献は、その全体、特に表１が、参照により本明細書中に組み込まれる。特定のこのような鉄キレート化療法としては、例えば、デフェロキサミン、デフェリプロン、デフェラシロクス、デフェリプロンのα−ケトヒドロキシピリジン類似体、デフェリトリン、１−アリル−２−メチル−３−ヒドロキシピリド−４−オン（ＬＩＮＡＩＩ）、及びデフェリタゾールなどが挙げられる。
【００１５】
さらなる鉄キレート剤は、米国特許出願公開第２０１２０１８９５５１号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特に、このような鉄キレート剤としては、例えば、ヒドロキサム酸及びその誘導体、Ｎ−ヒドロキシウレア、２−ベンジル−１−ナフトール、カテコール、ヒドロキシルアミン、カルノソールトロロックスＣ、カテコール、ナフトール、スルファサラジン、ジロートン、５−ヒドロキシアントラニル酸及び４−（オメガ−アリールアルキル）フェニルアルカン酸）、イミダゾール含有化合物（例えば、ケトコナゾール及びイトラコナゾール）、フェノチアジン、及びベンゾピラン誘導体などが挙げられる。
【００１６】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を投与することと共同して、当技術分野で公知の鉄キレート化療法の何れかを適用することが想定される。
【００１７】
用語「全身鉄」は、対象の身体中に存在する鉄の全量を表す。健康なヒト男性は、体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇの鉄を有し、健康なヒト女性は、体重１ｋｇ当たり約４０ｍｇの鉄を有する。当業者は、全身鉄の健常レベルを決定することができる。
【００１８】
用語「全血鉄」は、対象の血液中に存在する鉄の量を表す。健康なヒト男性は、血清１ｄＬ当たり約６０〜１７０μｇの鉄を有し、健康なヒト女性は、血清１ｄＬ当たり約３０〜１２６μｇの鉄を有する。当業者は、対象における全血鉄の健常レベルを決定することができる。
【００１９】
鉄過剰症に罹患している対象における全血鉄の低減は、鉄過剰症の有害作用の一部に対応し得る；しかし、対象の全身鉄が低減されない場合、鉄過剰症の特定の有害作用は持続し得る。従って、例えば尿又は便の排泄を介して対象から鉄を除去し、これにより全身鉄を低減する治療法が提供される。
【００２０】
従って、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを対象（例えば後天性鉄過剰症を有する対象）に投与することにより、対象における全身鉄を低減する方法である。後天性鉄過剰症は、輸血に起因し得（例えば、対象は、貧血（再生不良性貧血、溶血性貧血又は鉄芽球性貧血など）、サラセミア、鎌状赤血球症、又は骨髄異形成症候群を有し得るか、又は身体的外傷を受けたことがあり得る）、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を（例えば、輸血の前、最中又は後に）対象に投与することによる。
【００２１】
一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で論じられる方法の何れかに従ってヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、後天性鉄過剰症（例えば、心臓血管手術、心肺バイパス法、急性冠症候群、又は敗血症に起因する鉄過剰症）を有する対象における全身鉄を低減するための方法である。一部のこのような実施形態において、対象は、心肺バイパス法などの心臓血管手術を受けている。他のこのような実施形態において、対象は、心肺バイパス法などの心臓血管手術を以前に受けている。
【００２２】
一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与することにより対象における全身鉄を低減する方法であって、対象が、状態、例えばインスリン耐性及び不全（糖尿病）、頸動脈病変、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患（ネフローゼ症候群）、膜性腎症、又は自己免疫性糸球体腎炎（例えば、免疫複合体誘導性糸球体腎炎）を有する、上記方法である。特定の実施形態において、上記の状態は、後天性鉄過剰症により引き起こされる。
【００２３】
さらなる態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食と共同して投与することにより、対象における全身鉄を低減する方法である。特定の実施形態は、鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食の代わりに（すなわちこれらの不存在下で）ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与することにより、対象における全身鉄を低減する方法を提供する。さらなる実施形態は、鉄過剰症を治療及び／又は予防するために適用される唯一の治療法として、ヘプシジン又はミニヘプシジンを投与することにより、対象における全身鉄を低減する方法を提供する。
【００２４】
本発明のなおさらなる実施形態において、鉄過剰症を治療及び／又は予防するために対象に適用される鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食は、（例えば、鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を中止することにより）、対象に対するヘプシジン又はミニヘプシジンの投与と置き換えられる。特定のこのような実施形態において、対象に適用される鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を中止し、例えば１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、又は１４日後に、ヘプシジン又はミニヘプシジンを対象に投与し始めることができる。他のこのような実施形態において、鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食を受けている対象に対するヘプシジン又はミニヘプシジンの投与が開始され、例えば、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、又は１４日後に、対象に適用される鉄キレート化療法及び／又は鉄欠乏食が中止される。
【００２５】
Ｉ．投与量
上記方法は、対象に、ヘプシジン又はミニへプシジン約１０μｇ〜約１グラム、例えばヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇ、約２００μｇ〜約５０ｍｇ、又は約５００μｇ〜約１０ｍｇ、約５００μｇ〜約５ｍｇ、又は約５００μｇ〜約２ｍｇを投与することを含み得る。上記方法は、ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３３３μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇを投与することを含み得る。
【００２６】
ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することは、組成物のボーラスを投与することを含み得る。
【００２７】
上記方法は、組成物を対象に少なくとも１カ月に１回、例えば少なくとも１週間に１回投与することを含み得る。上記方法は、組成物を対象に１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は７回投与することを含み得る。好ましい実施形態では、上記方法は、組成物を対象に１週間に１回、２回、又は３回投与することを含む。
【００２８】
上記方法は、組成物が投与されるたびに、ヘプシジン又はミニへプシジン約１０μｇ〜約１グラム、例えばヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１００ｍｇ、約２００μｇ〜約５０ｍｇ、約５００μｇ〜約１０ｍｇ、約５００μｇ〜約５ｍｇ、又は約５００μｇ〜約２ｍｇを対象に投与することを含み得る。上記方法は、組成物が投与されるたびに、ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３３３μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約６６７μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１０００μｇ、約１２００μｇ、約１２５０μｇ、約１３００μｇ、約１３３３μｇ、約１３５０μｇ、約１４００μｇ、約１５００μｇ、約１６６７μｇ、約１７５０μｇ、約１８００μｇ、約２０００μｇ、約２２００μｇ、約２２５０μｇ、約２３００μｇ、約２３３３μｇ、約２３５０μｇ、約２４００μｇ、約２５００μｇ、約２６６７μｇ、約２７５０μｇ、約２８００μｇ、約３ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇを対象に投与することを含み得る。
【００２９】
幾つかの実施形態では、約２００ｍｇ未満のヘプシジン又はミニヘプシジンが、組成物が投与されるたびにヒト対象に投与される。幾つかの実施形態では、約１５０ｍｇ未満、例えば約１００ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満又は約５０ｍｇ未満のヘプシジン又はミニヘプシジンが、組成物が投与されるたびにヒト対象に投与される。
【００３０】
幾つかの実施形態では、１０ｍｇ未満、例えば約９ｍｇ未満、約８ｍｇ未満、約７ｍｇ未満、約６ｍｇ未満、約５ｍｇ、約４ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、又は約１ｍｇ未満のヘプシジン又はミニヘプシジンが、組成物が投与されるたびにヒト対象に投与される。幾つかの実施形態では、ヘプシジン又はミニへプシジン約１００μｇ〜約１０ｍｇ、例えば約１００μｇ〜約９ｍｇ、約１００μｇ〜約８ｍｇ、約１００μｇ〜約７ｍｇ、約１００μｇ〜約６ｍｇ、約１００μｇ〜約５ｍｇ、約１００μｇ〜約４ｍｇ、約１００μｇ〜約３ｍｇ、約１００μｇ〜約２ｍｇ、又は約１００μｇ〜約１ｍｇが、組成物が投与されるたびにヒト対象に投与される。
【００３１】
ＩＩ．適応症
特定の態様において、本明細書中で提供されるのは、後天性鉄過剰症を有する対象において鉄過剰症を治療及び／又は予防する方法である。一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、対象における状態（例えば、心肺バイパス法などの心臓血管手術、急性冠症候群又は敗血症に起因する鉄過剰症）を治療及び／又は予防するための方法である。一部の実施形態において、状態は、鉄過剰症（例えば、後天性鉄過剰症又は非後天性鉄過剰症）と併存している。一部の実施形態において、対象は、心肺バイパス法などの心臓血管手術を受けている。一部の実施形態において、対象は、心肺バイパス法などの心臓血管手術を以前に受けている。
【００３２】
一部の実施形態において、対象は、（例えば、過去１日以内、過去２日以内、過去３日以内、過去４日以内、過去５日以内、過去６日以内、過去１週間以内、過去２週間以内、過去３週間以内、過去４週間以内、過去１ヶ月以内、過去２ヶ月以内、過去３ヶ月以内、過去４ヶ月以内、過去５ヶ月以内、過去６ヶ月以内に）輸血又は心臓血管手術（例えば心肺バイパス法）を受けている。一部の実施形態において、対象は、過去１週間以内に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回又は少なくとも５回の輸血を受けている。一部の実施形態において、対象は、過去１ヶ月以内に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、又は少なくとも１０回の輸血を受けている。一部の実施形態において、対象は、過去６ヶ月以内に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回又は少なくとも２０回の輸血を受けている。一部の実施形態において、対象は、過去１年以内に少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回又は少なくとも２０回の輸血を受けている。
【００３３】
一部の実施形態において、対象は、輸血を受けている対象である。
【００３４】
一部の実施形態において、対象は、本明細書中に記載される組成物を、輸血を受ける前（例えば、１日前以内、２日前以内、３日前以内、４日前以内、５日前以内、６日前以内、又は１週間前以内）に投与される。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも１時間前、少なくとも２時間前、少なくとも３時間前、少なくとも４時間前、少なくとも５時間前、少なくとも６時間前、少なくとも７時間前、少なくとも８時間前、少なくとも９時間前、少なくとも１０時間前、少なくとも１１時間前、少なくとも１２時間前、少なくとも１３時間前、少なくとも１４時間前、少なくとも１５時間前、少なくとも１６時間前、少なくとも１７時間前、少なくとも１８時間前、少なくとも１９時間前、少なくとも２０時間前、少なくとも２１時間前、少なくとも２２時間前、少なくとも２３時間前、又は少なくとも１日前に投与される。
【００３５】
一部の実施形態において、対象は、頻回の輸血につながる疾患又は障害を有する。一部の実施形態において、対象は、貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性貧血、又は鉄芽球性貧血）を有する。一部の実施形態において、対象は、サラセミア（例えば、ヘモグロビンＥ−ベータサラセミア又はヘモグロビンＥサラセミア）を有する。一部の実施形態において、対象は、鎌状赤血球症を有する。一部の実施形態において、対象は、骨髄異形成症候群を有する。一部の実施形態において、対象は、身体的外傷を受けたか、身体的外傷を受けているか、又は身体的外傷を受けそうになっている。対象は、組織損傷（例えば、圧挫傷又は熱傷）を有し得る。腎臓は、特に鉄過剰症に起因して損傷しやすいため、一部の実施形態において、身体的外傷を受けたか、受けているか、又は受けそうになっている対象は、慢性又は急性の腎傷害も有する。
【００３６】
本明細書中で開示されるのは、本明細書中で提供される組成物を臓器又は個人の死体に投与することを含む、臓器損傷を低減、予防若しくは回復するか、又は臓器保存及び／若しくは生存を高めるための方法である。現在、臓器保存溶液において有効であることが知られている薬理作用剤は極めて少ない。臓器に対する損傷は、一般的に、臓器がｅｘ  ｖｉｖｏで維持される時間の長さに応じて増大する。例えば、肺の場合、典型的にはわずか約６〜約８時間だけｅｘ  ｖｉｖｏで保存することが可能であり、その後移植に使用できなくなる。心臓は、典型的にはわずか約４時間〜約６時間だけｅｘ  ｖｉｖｏで保存することが可能であり、その後移植に使用できなくなる。これらの比較的短い期間は、所与のドナーサイトから連絡することができるレシピエントの数を制限し、これにより採取された臓器に対するレシピエントプールを限定する。これらの時間制限内であっても、臓器は、観察可能な損傷の兆候を全く見ることができない場合でも著しく損傷する可能性がある。このため、最適とはいえない臓器が移植される可能性があり、移植後臓器機能不全又は他の損傷につながる。従って、臓器損傷を低減、予防又は回復させ、これにより臓器を健康な状態でｅｘ  ｖｉｖｏで保存し得る時間を延長することができる技術を開発することが望ましいだろう。このような技術は、移植後の臓器不全のリスクを低減し得る。
【００３７】
一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、臓器（例えば、移植用臓器）又は臓器提供者に対する、臓器若しくは組織損傷を予防するための方法及び組成物である。例えば、臓器、又は臓器提供者に、死後に、本明細書中で提供される組成物を灌流させて、臓器に対する損傷を予防することができる。同様に本明細書中で提供されるのは、本明細書中で開示される組成物を投与することを含む、臓器損傷を低減、予防若しくは回復するか、又は臓器保存及び／若しくは生存を高めるための方法である。特定の実施形態において、組成物は、臓器の除去の前２４時間未満、例えば臓器の除去の前１２、８、６、４又は２時間未満に臓器及び／又は臓器提供者に投与される。特定の実施形態において、組成物は、臓器の除去の直前に（例えば、臓器の除去の前１時間未満、例えば臓器の除去の前３０、１５、又は１０分未満に）、臓器及び／又は臓器提供者に投与される。特定の実施形態において、臓器提供者はヒトである。
【００３８】
一部の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、移植の前に、臓器又は臓器提供者に本明細書中で開示される組成物（すなわち、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物）を投与することを含む、例えば骨髄移植などの臓器移植手順を容易にする、及び／又は臓器移植手順の成功を高める方法である。一部の態様において、本明細書中で提供されるのは、本明細書中で開示される化合物（すなわち、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物）を投与することを含む、ｅｘ  ｖｉｖｏで臓器のバイアビリティ（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を延長するための方法及び組成物である。特定の実施形態において、臓器が依然として体内にある間、体からの臓器の除去中、臓器が体から除去された後、臓器がレシピエントに移植されている最中、臓器がレシピエントに移植された直後、又はそれらの任意の組み合わせで、臓器を本明細書中で開示される組成物と接触させる。
【００３９】
一部の実施形態において、臓器を、臓器保存溶液と接触させ、好ましくは部分的に又は全体的に臓器保存溶液に浸し、ここで臓器保存溶液は、本明細書中で開示される組成物を含む。特定の実施形態において、臓器保存溶液は、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、グルコース、クエン酸塩、マンニトール、ヒスチジン、トリプトファン、アルファ−ケトグルタル酸、ラクトビオン酸塩、ラフィノース、アデノシン、アロプリノール、グルタチオン、グルタミン酸塩、インスリン、デキサメタゾン、ヒドロキシエチルデンプン、バクトリム、トレハロース、グルコン酸塩、又はそれらの組み合わせをさらに含む。特定の実施形態において、臓器保存溶液は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、臓器保存溶液は、細胞、凝固因子、ＤＮＡ、及び／又は血漿タンパク質を含まないか又は実質的に含まない。特定の実施形態において、臓器保存溶液は無菌である。
【００４０】
さらなる態様において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、状態、例えばインスリン耐性、インスリン不足（糖尿病）、頸動脈病変、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患（ネフローゼ症候群）、膜性腎症、自己免疫性糸球体腎炎（例えば、免疫複合体誘導性糸球体腎炎）、骨髄による鉄吸収の低下に関連する状態（例えば、骨髄が損なわれる状態、例えば、損なわれた骨髄が、鉄がもはや骨髄により消費されないため、血清鉄の急激な上昇をもたらす状態）を治療及び／又は予防する方法である。特定のこのような実施形態において、状態は、対象における後天性鉄過剰症により引き起こされるか又は悪化する。一部の実施形態において、個体は、正常な又は平均の生理学的範囲内の全身鉄を有する（例えば、対象は、一過性の鉄過剰症を有してもよく、又は鉄過剰症を有さなくてもよい）。一部の実施形態において、個体は、正常な又は平均の生理学的範囲を上回る全身鉄のレベルを有する。
【００４１】
食事性鉄含有量の増加、全身鉄のわずかな上昇、又は身体の局所領域における鉄の増加は、インスリン耐性、及びインスリン耐性に関連する障害（例えば、メタボリックシンドローム）に関連する。一部の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、インスリン耐性及びインスリン不足（例えば、糖尿病）を治療及び／又は予防する方法である。さらに、鉄過剰症は、ベータ細胞のアポトーシスを引き起こし得、ベータ細胞はそれらの限られた抗酸化能及び鉄取り込みに対する高い親和性に起因して酸化ストレスに感受性である。従って、本明細書中で提供されるのは、患者（例えば、糖尿病（例えば、２型糖尿病）及び／又はインスリン耐性を有する患者）におけるベータ細胞のアポトーシスを低減する方法である。一部の実施形態において、個体は、正常な又は平均の生理学的範囲内の全身鉄を有する（例えば、対象は、一過性の鉄過剰症を有していてもよく、又は鉄過剰症を有していなくてもよい）。一部の実施形態において、個体は、正常な又は平均の生理学的範囲を上回る全身鉄のレベルを有する。ヒトにおける頸動脈病変は、大量の鉄を含有する。頸動脈アテローム性動脈硬化症を有する患者において、血清フェリチンレベルは、頸動脈内膜切除試料における低分子量鉄化合物及び脂質過酸化産物のレベルと相関する。プラークにおける鉄とリポタンパク質との相互作用は、泡沫細胞のアポトーシスを誘導することによりプラーク不安定性を促進する。一部の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、頸動脈病変を治療する方法である。一部の実施形態において、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、頸動脈病変における鉄の量を低減する方法である。
【００４２】
鉄は、急性腎傷害の様々なモデルにおいて腎臓組織に蓄積し得、鉄キレート化療法は、腎損傷及び腎機能不全を緩和する。蛋白尿は、近位尿細管上皮細胞において鉄の蓄積を生じさせ、その後細胞損傷を引き起こす。鉄キレート化療法又は鉄欠乏食は、抗ＧＢＭ糸球体腎炎、ピューロマイシン誘導性微小変化型疾患、膜性腎症及び免疫複合体糸球体腎炎の動物モデルにおいて蛋白尿を改善し、腎臓の機能及び構造を高める。従って、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、慢性腎臓病、急性腎傷害、蛋白尿、抗糸球体基底膜（抗ＧＭＢ）糸球体腎炎、微小変化型疾患（ネフローゼ症候群）、膜性腎症、又は自己免疫性糸球体腎炎（例えば、免疫複合体誘導性糸球体腎炎）を治療する方法である。
【００４３】
鉄過剰症は、慢性腎臓病を有する患者における感染のリスクを増加させる。従って、本明細書中で提供されるのは、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物を対象に投与することにより、慢性腎臓病を有する患者における感染リスクを低減する方法である。一部の実施形態において、患者は透析を受けている。
【００４４】
本明細書中で開示される方法は、ヘプシジン又はミニヘプシジンを含む組成物と、任意のキレート剤又はキレート療法との共同適用を含み得る。
【００４５】
ＩＩＩ．対象
対象は、哺乳動物であり得る。対象は、齧歯類、ウサギ類、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、ウマ、又は霊長類であり得る。好ましい実施形態では、対象はヒトである。対象は、雄又は雌であり得る。対象は、乳幼児、小児又は成体であり得る。
【００４６】
幾つかの実施形態では、対象の血清鉄濃度は、組成物を投与する前に、少なくとも約５０μｇ／ｄＬ、例えば少なくとも約５５μｇ／ｄＬ、少なくとも約６０μｇ／ｄＬ、少なくとも約６５μｇ／ｄＬ、少なくとも約７０μｇ／ｄＬ、少なくとも約７５μｇ／ｄＬ、少なくとも約８０μｇ／ｄＬ、少なくとも約８５μｇ／ｄＬ、少なくとも約９０μｇ／ｄＬ、少なくとも約９５μｇ／ｄＬ、少なくとも約１００μｇ／ｄＬ、少なくとも約１１０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１２０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１３０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１７５μｇ／ｄＬ、少なくとも約１７６μｇ／ｄＬ、少なくとも約１７７μｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０μｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２００μｇ／ｄＬ、少なくとも約２１０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２２０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２３０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２４０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２５０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２６０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２７０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２８０μｇ／ｄＬ、少なくとも約２９０μｇ／ｄＬ、又は少なくとも約３００μｇ／ｄＬである。対象の血清鉄濃度は、組成物を投与する前に、約５０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、例えば約５５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約６０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約６５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約７０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約７５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約８０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約８５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約９０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約９５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１００μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１１０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１２０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１３０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１４０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１５０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１６０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１７０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１７５μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１７６μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１７７μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１８０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約１９０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２００μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２１０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２２０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２３０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２４０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２５０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２６０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２７０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２８０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、約２９０μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬ、又は約３００μｇ／ｄＬ〜約５００μｇ／ｄＬであり得る。
【００４７】
好ましい実施形態では、組成物を対象に投与することは、対象の血清鉄濃度を減少させる。例えば、組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも約５μｇ／ｄＬ、少なくとも約１０μｇ／ｄＬ、少なくとも約５μｇ／ｄＬ、少なくとも約２０μｇ／ｄＬ、少なくとも約３０μｇ／ｄＬ、少なくとも約４０μｇ／ｄＬ、少なくとも約５０μｇ／ｄＬ、少なくとも約６０μｇ／ｄＬ、少なくとも約７０μｇ／ｄＬ、少なくとも約８０μｇ／ｄＬ、少なくとも約９０μｇ／ｄＬ、又は少なくとも約１００μｇ／ｄＬ分減少させる。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも２４時間減少させ得る。例えば、組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも２４時間、少なくとも約５μｇ／ｄＬ分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも４時間、少なくとも６時間、又は少なくとも１２時間、少なくとも約５μｇ／ｄＬ分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、又は少なくとも８日間、少なくとも約５μｇ／ｄＬ分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも約１％、少なくとも約５％、例えば少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、又は少なくとも約３０％分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも４時間、少なくとも６時間、又は少なくとも１２時間、少なくとも約５％分減少させ得る。組成物を投与することは、対象の血清鉄濃度を、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、又は少なくとも８日間、少なくとも約５％分減少させ得る。
【００４８】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約１０００ｎｇ／ｍＬ未満、例えば約９００ｎｇ／ｍＬ未満、約８００ｎｇ／ｍＬ未満、約７００ｎｇ／ｍＬ未満、約６００ｎｇ／ｍＬ未満、約５００ｎｇ／ｍＬ未満、約４００ｎｇ／ｍＬ未満、約３００ｎｇ／ｍＬ未満、約２００ｎｇ／ｍＬ未満、約１００ｎｇ／ｍＬ未満、約９０ｎｇ／ｍＬ未満、約８０ｎｇ／ｍＬ未満、約７０ｎｇ／ｍＬ未満、約６０ｎｇ／ｍＬ未満、約５０ｎｇ／ｍＬ未満、約４０ｎｇ／ｍＬ未満、約３０ｎｇ／ｍＬ未満、約２０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約１０ｎｇ／ｍＬ未満の血清ヘプシジン濃度を有する。対象は、組成物を投与する前に、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、又は約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの血清ヘプシジン濃度を有し得る。
【００４９】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約１０ｎｇ／ｍＬを上回る、例えば約２０ｎｇ／ｍＬを上回る、約３０ｎｇ／ｍＬを上回る、約４０ｎｇ／ｍＬを上回る、約５０ｎｇ／ｍＬを上回る、約６０ｎｇ／ｍＬを上回る、約７０ｎｇ／ｍＬを上回る、約８０ｎｇ／ｍＬを上回る、約９０ｎｇ／ｍＬを上回る、約１００ｎｇ／ｍＬを上回る、約２００ｎｇ／ｍＬを上回る、約３００ｎｇ／ｍＬを上回る、約４００ｎｇ／ｍＬを上回る、約５００ｎｇ／ｍＬを上回る、約６００ｎｇ／ｍＬを上回る、約７００ｎｇ／ｍＬを上回る、約８００ｎｇ／ｍＬを上回る、約９００ｎｇ／ｍＬを上回る、約１０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約２０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約３０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約４０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約５０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約６０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約７０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約８０００ｎｇ／ｍＬを上回る、約９０００ｎｇ／ｍＬを上回る、又は更には約１０μｇ／ｍＬを上回る血清フェリチン濃度を有する。対象は、組成物を投与する前に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、例えば約２０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬの血清フェリチン濃度を有し得る。対象は、組成物を投与する前に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、例えば約２０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬの血清フェリチン濃度を有し得る。
【００５０】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約１０μｇ／ｍＬ未満、例えば約１０００ｎｇ／ｍＬ未満、約９００ｎｇ／ｍＬ未満、約８００ｎｇ／ｍＬ未満、約７００ｎｇ／ｍＬ未満、約６００ｎｇ／ｍＬ未満、約５００ｎｇ／ｍＬ未満、約４００ｎｇ／ｍＬ未満、約３００ｎｇ／ｍＬ未満、約２００ｎｇ／ｍＬ未満、約１００ｎｇ／ｍＬ未満、約９０ｎｇ／ｍＬ未満、約８０ｎｇ／ｍＬ未満、約７０ｎｇ／ｍＬ未満、約６０ｎｇ／ｍＬ未満、約５０ｎｇ／ｍＬ未満、約４０ｎｇ／ｍＬ未満、約３０ｎｇ／ｍＬ未満、約２０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約１０ｎｇ／ｍＬ未満の血清フェリチン濃度を有する。対象は、組成物を投与する前に、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば約１ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、又は約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの血清フェリチン濃度を有し得る。
【００５１】
幾つかの実施形態では、組成物を投与することは、対象の血清フェリチン濃度を減少させる。例えば、組成物を投与することは、対象の血清フェリチン濃度を、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ分減少させ得る。
【００５２】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約４０〜約５０ｍｇ／ｋｇの全身鉄含有量を有する。対象は、組成物を投与する前に、約５０ｍｇ／ｋｇを上回る、例えば約５５ｍｇ／ｋｇを上回る、約６０ｍｇ／ｋｇを上回る、約６５ｍｇ／ｋｇを上回る、又は約７０ｍｇ／ｋｇを上回る全身鉄含有量を有し得る。
【００５３】
幾つかの実施形態では、対象は、組成物を投与する前に、約１０％を上回る、例えば約１５％を上回る、約２０％を上回る、約２５％を上回る、約３０％を上回る、約３５％を上回る、約４０％を上回る、約４５％を上回る、約５０％を上回る、約５５％を上回る、約６０％を上回る、約６５％を上回る、約７０％を上回る、約７５％を上回る、約８０％を上回る、約８５％を上回る、又は更には約９０％を上回るトランスフェリン飽和パーセンテージを有する。対象は、組成物を投与する前に、約１０％〜約９９％、例えば約１５％〜約９９％、約２０％〜約９９％、約２５％〜約９９％、約３０％〜約９９％、約３５％〜約９９％、約４０％〜約９９％、約４５％〜約９９％、約５０％〜約９９％、約５５％〜約９９％、約６０％〜約９９％、約６５％〜約９９％、約７０％〜約９９％、約７５％〜約９９％、約８０％〜約９９％、又は約８５％〜約９９％のトランスフェリン飽和パーセンテージを有し得る。対象は、組成物を投与する前に、約１０％〜約９５％、例えば約１５％〜約９９％、約２０％〜約９５％、約２５％〜約９５％、約３０％〜約９５％、約３５％〜約９５％、約４０％〜約９５％、約４５％〜約９５％、約５０％〜約９５％、約５５％〜約９５％、約６０％〜約９５％、約６５％〜約９５％、約７０％〜約９５％、約７５％〜約９５％、約８０％〜約９５％、又は約８５％〜約９５％のトランスフェリン飽和パーセンテージを有し得る。
【００５４】
幾つかの実施形態では、組成物を投与することは、対象のトランスフェリン飽和パーセンテージを減少させる。例えば、組成物を対象に投与することは、対象のトランスフェリン飽和パーセンテージを、少なくとも約１％のトランスフェリン飽和、例えば少なくとも約２％のトランスフェリン飽和、少なくとも約３％のトランスフェリン飽和、少なくとも約４％のトランスフェリン飽和、少なくとも約５％のトランスフェリン飽和、少なくとも約６％のトランスフェリン飽和、少なくとも約７％のトランスフェリン飽和、少なくとも約８％のトランスフェリン飽和、少なくとも約９％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１０％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１１％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１２％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１３％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１４％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１５％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１６％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１７％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１８％のトランスフェリン飽和、少なくとも約１９％のトランスフェリン飽和、少なくとも約２０％のトランスフェリン飽和、少なくとも約２５％のトランスフェリン飽和、少なくとも約３０％のトランスフェリン飽和、少なくとも約３５％のトランスフェリン飽和、少なくとも約４０％のトランスフェリン飽和、少なくとも約４５％のトランスフェリン飽和、又は少なくとも約５０％のトランスフェリン飽和分減少させ得る。
【００５５】
ＩＶ．活性剤
ヘプシジンペプチドは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を有する２５アミノ酸ペプチドである。ヘプシジンペプチドは、より長いタンパク質の切断産物であり、細胞膜タンパク質フーリンは、細胞外ヘプシジン前駆体タンパク質を、ヘプシジンペプチドへ変換することができる。したがって、「ヘプシジン」という用語は、本明細書中で使用する場合、２５アミノ酸よりも長いペプチド、例えば２６〜１００アミノ酸で構成されるペプチドを含む配列番号１に記載する配列を含むペプチドを指す。保存的アミノ酸置換、付加及び欠失は、ヘプシジンの機能に著しく影響を及ぼすことなく、配列番号１に対して成され得る。したがって、「ヘプシジン」という用語は、配列番号１に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、又は９６％配列相同性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを指し得る。配列相同性は、任意の適切な配列アラインメントプログラム、例えばＰｒｏｔｅｉｎ  Ｂｌａｓｔ（ｂｌａｓｔｐ）又はＣｌｕｓｔａｌ（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＶ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＣｌｕｓｔａｌＸ、又はＣｌｕｓｔａｌ  Ｏｍｅｇａ）を使用して、例えば、デフォルトパラメーター、例えばギャップオープニング及びギャップ伸長に関するデフォルト重量を使用して決定され得る。配列相同性は、配列同一性を指してもよい。「ヘプシジン」という用語は、配列番号１の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個のアミノ酸が異なるアミノ酸で置換されることを除いて、配列番号１に記載する配列に同一であるアミノ酸配列を含むペプチドを指し得る。好ましい実施形態では、ヘプシジンは、システインが配列番号１において出現する位置それぞれで、システインを含む。
【００５６】
配列番号１
ＤＴＨＦＰＩＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＫＴ
【００５７】
Ｎ末端及びＣ末端残基は、その機能に著しく影響を及ぼすことなく、ヘプシジンペプチドから欠失され得る。したがって、幾つかの実施形態では、ヘプシジンは、配列番号２、配列番号３、若しくは配列番号４に記載する配列を含むペプチド、又は配列番号２、配列番号３、配列番号４、若しくは配列番号５に記載するアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、又は９６％配列相同性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを指す。ヘプシジンという用語は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、若しくは配列番号５の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個のアミノ酸が異なるアミノ酸で置換されることを除いて、配列番号２、配列番号３、配列番号４、若しくは配列番号５に記載する配列に同一であるアミノ酸配列を含むペプチドを指し得る。好ましい実施形態では、ヘプシジンは、システインが配列番号２、配列番号３、配列番号４、若しくは配列番号５において出現する位置それぞれで、システインを含む。
【００５８】
配列番号２
ＰＩＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＫＴ
【００５９】
配列番号３
ＰＩＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣ
【００６０】
配列番号４
ＩＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＫＴ
【００６１】
配列番号５
ＣＩＦＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣ
【００６２】
幾つかの実施形態では、「ヘプシジン」という用語は、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０に記載する配列に同一であるアミノ酸配列を含むペプチドを指す。配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０において、「Ｘ」と標識されるアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸を含む任意のアミノ酸であり得る。幾つかの実施形態では、「Ｘ」と標識されるアミノ酸はそれぞれ、天然に存在するアミノ酸である。
【００６３】
配列番号６
ＸＸＨＸＰＸＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＸＸ
【００６４】
配列番号７
ＰＸＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣＫＸ
【００６５】
配列番号８
ＰＸＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＳＫＣＧＭＣＣ
【００６６】
配列番号９
ＸＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＸＸＣＧＸＣＣＫＸ
【００６７】
配列番号１０
ＣＸＸＣＣＧＣＣＨＲＸＸＣＧＸＣＣ
【００６８】
好ましい実施形態では、ヘプシジンは、フェロポーチン及び／又は鉄（例えば、鉄陽イオン）に特異的に結合する分子である。ヘプシジンは、１個、２個、３個、又は４個のジスルフィド結合を含み得る。好ましい実施形態では、ヘプシジンは、４個のジスルフィド結合を含む。好ましい実施形態では、４個のジスルフィド結合はそれぞれ、分子内ジスルフィド結合である。好ましい実施形態では、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の８個のシステインはそれぞれ、８個のシステインのうちの別の１個との４個の分子内ジスルフィド結合の１個に関与する。
【００６９】
好ましい実施形態では、ヘプシジンは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む２５アミノ酸長のペプチドの約１０％〜１０００％の活性を有し、即ち、ここで２５アミノ酸長のペプチドは、天然ヒトヘプシジンに見出される４個の分子内ジスルフィド結合を含む。例えば、ヘプシジンは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む２５アミノ酸長のペプチド（即ち、ここで２５アミノ酸長のペプチドは、天然ヒトヘプシジンに見出される４個の分子内ジスルフィド結合を含む）の約５０％〜２００％の活性、例えば約７５％〜１５０％の活性、約８０％〜１２０％の活性、約９０％〜１１０％の活性、又は約９５％〜１０５％の活性を有し得る。「活性」という用語は、ヘプシジンの、フェロポーチンに特異的に結合し、例えば、それにより細胞外間隙への細胞内鉄の輸送を阻害して、食事に含まれる鉄の吸収を阻害して、及び／又は血清鉄濃度を低減する能力を指し得る。活性は、ヘプシジンの、細胞外間隙への細胞内鉄の輸送を阻害する能力を指し得る。活性は、ヘプシジンの、食事に含まれる鉄の吸収を阻害する能力を指し得る。活性は、ヘプシジンの、ｉｎ  ｖｉｖｏで血清鉄濃度を低減する能力を指し得る。
【００７０】
幾つかの実施形態では、ミニヘプシジンは、ミニヘプシジン、修飾ヘプシジン又はヘプシジン模倣ペプチドを指し得る。本出願の目的で、ミニヘプシジン、修飾ヘプシジン、又はヘプシジン模倣ペプチドは、交換可能に使用され得る。ミニヘプシジン、修飾ヘプシジン、及びヘプシジン模倣ペプチドは、米国特許第９，３１５，５４５号、同第９，３２８，１４０号、及び同第８，４３５，９４１号に開示されており、それらはそれぞれ、特に、１つ以上の活性をヘプシジンと共有する化合物のそれらの開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
ミニヘプシジンは、式Ｉの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１】
2020504160.tif 000002
【００７２】
（式中、
Ｒ１は、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ３又は−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３であり、
Ｚ１は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルは、分岐状若しくは未分岐状であり、或いはＺ１は、電子求引性又は電子供与性基であり、
Ｚ２は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルは、分岐状若しくは未分岐状であり、或いはＺ２は、電子求引性又は電子供与性基であり、
Ｚ３は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル又はＣ１〜Ｃ１８アルケニルは、分岐状若しくは未分岐状であり、或いはＺ３は、電子求引性又は電子供与性基である）。
【００７３】
ミニヘプシジンは、式ＩＩ〜ＩＶの何れか１つの構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有し得る：
【化２】
2020504160.tif 000003
2020504160.tif 000004
2020504160.tif 000005
【００７４】
ミニヘプシジンは、式Ｖの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化３】
2020504160.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ３又は−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３であり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、場合により置換されたＣ４〜Ｃ７アルキル、
【化４】
2020504160.tif 000007
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω，ω−ジメチルアルギニン、Ｌ−Ｎω，ω−ジメチルアルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジニウム基が修飾又は置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり、
Ｒ４は、Ｉｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、（メチルアミノ）ペンタン二酸、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａ、若しくはアセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ又はｐＨ４超でその負電荷を除去するそれらの誘導体であり、
Ｒ５は、ＣＲ６Ｒ７、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは、存在しないか、又は５〜７員環を形成し、
ｑは、０〜６であり、ここでＲ５がアリール又はヘテロアリールである場合には、ｑは１であり、Ｂは存在せず、
Ｚ１は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルあり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｚ２は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｚ３は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、場合により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、又はハロアルキルであるが、但し、Ｒ１がＨである場合、化合物は、式ＸＶＩの構造を有さない）。
【００７５】
ミニヘプシジンは、式ＶＩ〜ＶＩＩＩの何れか１つの構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有し得る：
【化５】
2020504160.tif 000008
2020504160.tif 000009
（式中、可変体は、式Ｖと同様に定義される）。
【００７６】
ミニヘプシジンは、式ＩＸの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化６】
2020504160.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ−Ｚ１、−Ｚ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３であり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、場合により置換されたＣ４〜Ｃ７アルキル、
【化７】
2020504160.tif 000011
Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｎω，ω−ジメチルアルギニン、Ｌ−Ｎω，ω−ジメチルアルギニン、Ｄ−ホモアルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｄ−ノルアルギニン、Ｌ−ノルアルギニン、シトルリン、グアニジニウム基が修飾又は置換されている修飾Ａｒｇ、ノルロイシン、ノルバリン、ベータホモ−Ｉｌｅ、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅであり、
Ｒ４は、Ｉｄａ、Ａｓｐ、アセチル−Ａｓｐ、（メチルアミノ）ペンタン二酸、アセチル−Ｇｌｙ−Ｉｄａ、若しくはアセチル−Ｇｌｙ−Ａｓｐ又はｐＨ４超でその負電荷を除去するそれらの誘導体であり、
Ｂは、存在しないか、又は５〜７員環を形成し、
Ｚ１は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｚ２は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルあり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
Ｚ３は、置換又は無置換のＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルは、分岐状若しくは未分岐状であり、
但し、Ｒ１がＨである場合、化合物は、式ＸＶＩの構造を有さない）。
【００７７】
ミニヘプシジンは、式Ｘの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化８】
2020504160.tif 000012
（式中、可変体は、式ＩＸと同様に定義される）。
【００７８】
ミニヘプシジンは、式ＸＩの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化９】
2020504160.tif 000013
（式中、カルボニルは、Ｃａ、Ｃｂ、又はＣｃにて６員環と、及び式ＩＸに関して定義されるような可変体と結合を形成する）。
【００７９】
ミニヘプシジンは、式ＸＩＩの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１０】
2020504160.tif 000014
（式中、カルボニルは、Ｃｄ又はＣｅにて５員環と、及び式ＩＸに関して定義されるような可変体と結合を形成する）。
【００８０】
ミニヘプシジンは、式ＸＩＩＩの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１１】
2020504160.tif 000015
（式中、カルボニルからの結合は、Ｃｆ、Ｃｇ、Ｃｈ又はＣｉにて７員環と、及び式ＩＸに関して定義されるような可変体と結合を形成する）。
【００８１】
ミニヘプシジンは、式ＸＩＶの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１２】
2020504160.tif 000016
【００８２】
ミニヘプシジンは、式ＸＶの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１３】
2020504160.tif 000017
【００８３】
ミニヘプシジンは、式Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｐ４−Ｐ５−Ｐ６−Ｐ７−Ｐ８−Ｐ９−Ｐ１０若しくはＰ１０−Ｐ９−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有してもよく、式中、Ｐ１〜Ｐ１０は、表１において定義する通りであり、Ｘ３は、アミノヘキサン酸−Ｉｄａ（ＮＨ−ＰＡＬ）−ＮＨ２であり、Ｉｄａは、イミノ二酢酸であり、Ｄｐａは、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニンであり、ｂｈＰｒｏは、ベータ−ホモプロリンであり、Ｎｐｃは、Ｌ−ニペコチン酸であり、ｉｓｏＮｐｃは、イソニペコチン酸であり、ｂＡｌａは、ベータ−アラニンである。
【００８４】
【表１】
2020504160.tif 000018
【００８５】
ミニヘプシジンは、式ＸＶＩの構造、又はその薬学的に許容される塩を有し得る：
【化１４】
2020504160.tif 000019
【００８６】
ミニヘプシジンは、式Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０、Ａ１０−Ａ９−Ａ８−Ａ７−Ａ６−Ａ５−Ａ４−Ａ３−Ａ２−Ａ１の構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有してもよく、式中、
Ａ１は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、ピログルタミン酸、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−ピログルタミン酸、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、３−アミノペンタン二酸、２，２’−アザンジイル二酢酸、（メチルアミノ）ペンタン二酸、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニンであり、Ａ１がＬ−Ａｓｐ又はＤ−Ａｓｐである場合、Ａ２は、Ｌ−Ｃｙｓ又はＤ−Ｃｙｓであり、Ａ１がＬ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｈｅである場合、Ｎ−末端は、ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｖｃｈｏｌａｔｅ）、ウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｖｃｈｏｌａｔｅ）、又はパルミトイルに連結されたＰＥＧ分子に場合により結合され、或いはＡ１が３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン又は３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニンである場合、Ｎ−末端は、パルミトイルに結合され、
Ａ２は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン、イソニペコチン酸、Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン、ｂｈＴｈｒ、（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ブタン酸、Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、又はＧｌｙであり、
Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン、又は２−アミノインダンであり、
Ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、Ｌ−ビフェニルアラニン、（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン、（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジフェニルブタン酸、４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ペルフルオロフェニル）プロパン酸、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸、又はシクロヘキシルアラニンであり、
Ａ５は、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｒｏ、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｌ−β−ホモプロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，５Ｒ）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸、又は（Ｒ）−２−メチルインドリンであり、
Ａ６は、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン、４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、（３Ｒ）−３−アミノ−４−メチルヘキサン酸、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、又は（３Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ヘキサン酸であり、
Ａ７は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｓ−ｔ−ブチルチオ−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、又はＤ−ペニシラミンであり、
Ａ８は、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、（３Ｒ）−３−アミノ−４−メチルヘキサン酸、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸、又は（３Ｒ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ヘキサン酸であり、
Ａ９は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｉｌｅ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ペルフルオロフェニル）プロパン酸、Ｎ−メチル−フェニルアラニン、ベンジルアミド、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸、３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン、Ｌ−ビフェニルアラニン、（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン、（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジフェニルブタン酸、シクロヘキシルアラニン、Ｌ−Ａｓｐ、Ｄ−Ａｓｐ、又はシステアミドであり、Ｌ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｈｅは、Ｎ末端でＲＡに場合により連結され、ＲＡは、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、又はＰｒｏ−Ｌｙｓ若しくはＰｒｏ−Ａｒｇに連結されたＤ−Ｐｒｏ、又はＰｒｏ−Ｌｙｓ若しくはＰｒｏ−Ａｒｇに連結されたＬ−Ｐｒｏに連結されたＬ−β−ホモプロリン、又はＬ−β−ホモプロリン−Ｌｙｓ若しくはＬ−β−ホモプロリン−Ａｒｇに連結されたＤ−Ｐｒｏであり、Ｌ−Ａｓｐ又はＤ−Ａｓｐは、ｎ末端でＲＢに場合により連結され、ＲＢは、−（ＰＥＧ１１）−ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬ、又は−（ＰＥＧ１１）−（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ヒドロキシＰｒｏ）１０であり、（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸は、ＲＣに連結され、ＲＣは、ＰｒｏＬｙｓ若しくＰｒｏＡｒｇに連結されたＤ−Ｐｒｏ、又はＬ−β−ホモプロリン−Ｌｙｓ若しくはＬ−β−ホモプロリン−Ｌ−Ａｒｇに連結されたＤ−Ｐｒｏであり、
Ａ１０は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｓｅｒ、又はＤ−Ａｌａであり、
カルボキシ末端アミノ酸は、アミド又はカルボキシ形態であり、
少なくとも１つのスルフヒドリルアミノ酸は、配列中のアミノ酸の１つとして存在し、
Ａ１、Ａ２、Ａ９、Ａ１０、又はそれらの組合せは、場合により存在しない）。
【００８７】
式Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９−Ａ１０又はＡ１０−Ａ９−Ａ８−Ａ７−Ａ６−Ａ５−Ａ４−Ａ３−Ａ２−Ａ１のミニヘプシジンは、環状ペプチド又は鎖状ペプチドであり得る。
【００８８】
例えば、Ａ１は、Ｌ−Ａｓｐであってもよく、Ａ２は、Ｌ−Ｔｈであってもよく、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓであってもよく、Ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅであってもよく、Ａ５は、Ｌ−Ｐｒｏであってもよく、Ａ６は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ７は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｓ−ｔ−ブチルチオ−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、又はＤ−ペニシラミンであってもよく、Ａ８は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ９は、Ｌ−Ｐｈｅであってもよく、Ａ１０は存在しなくてもよく、Ｃ−末端はアミド化されてもよい。或いは、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓであってもよく、Ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅであってもよく、Ａ５は、Ｌ−Ｐｒｏであってもよく、Ａ６は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ７は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｓ−ｔ−ブチルチオ−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、又はＤ−ペニシラミンであってもよく、Ａ８は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ１、Ａ２、Ａ９、及びＡ１０は存在しなくてもよく、Ｃ−末端はアミド化されてもよい。或いは、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓであってもよく、Ａ４は、Ｌ−Ｐｈｅであってもよく、Ａ５は、Ｌ−Ｐｒｏであってもよく、Ａ６は、Ｌ−Ｉｌｅであってもよく、Ａ７は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｓ−ｔ−ブチルチオ−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−ペニシラミン、又はＤ−ペニシラミンであってもよく、Ａ１、Ａ２、Ａ８、Ａ９、及びＡ１０は存在しなくてもよく、Ｃ−末端はアミド化されてもよい。
【００８９】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列ＨＦＰＩＣＩ（配列番号１１）、ＨＦＰＩＣＩＦ（配列番号１２）、ＤＴＨＦＰＩＣＩＤＴＨＦＰＩＣＩＦ（配列番号１３）、ＤＴＨＦＰＩＡＩＦＣ（配列番号１４）、ＤＴＨＡＰＩＣＩＦ（配列番号１５）、ＤＴＨＦＰＩＣＩＦ（配列番号１６）、又はＣＤＴＨＦＰＩＣＩＦ（配列番号１７）を含み得る。ミニヘプシジンは、例えば、配列番号１５に記載する配列を含んでもよく、ここで、システインは、Ｓ−ｔｅｒｔブチルとジスルフィド結合を形成する。
【００９０】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−（Ｌ−ホモシステイン）−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−（Ｌ−ペニシラミン）−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−（Ｄ−ペニシラミン）−Ｉ−Ｆ、Ｄ−（Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン）−Ｈ−（Ｌ−フェニルグリシン）−（オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン）−Ｃ−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン）−Ｆ、又はＤ−（Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン）−Ｈ−Ｐ−（オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン）−Ｃ−（Ｌ−α−シクロヘキシルグリシン）−Ｆを含み得る。
【００９１】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号１８）、ＦＩＣＩＰＦＨ（配列番号１９）、Ｒ２−ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号２０）、Ｒ３−ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号２１）、ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ−Ｒ６（配列番号２２）、Ｒ４−ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号２３）、又はＲ５−ＦＩＣＩＰＦＨＴＤ（配列番号２４）を含んでもよく、ここでアミノ酸はそれぞれ、Ｄアミノ酸であり、Ｒ１は、ＣＯＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓであり、Ｒ２は、ケノデオキシコール酸−（ＰＥＧ１１）−であり、Ｒ３は、ウルソデオキシコール酸−（ＰＥＧ１１）−であり、Ｒ４は、パルミトイル−（ＰＥＧ１１）−であり、Ｒ５は、２（パルミトイル）−ジアミノプロピオン酸−（ＰＥＧ１１）−であり、Ｒ６は、（ＰＥＧ１１）−ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬであり、Ｒ６のアミノ酸はそれぞれ、Ｌアミノ酸である。
【００９２】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｄ−Ｔ−Ｈ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（Ｌ−ビフェニルアラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジフェニルブタン酸）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（Ｌ−ビフェニルアラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジフェニルブタン酸）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、Ｄ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｒ−Ｃ−Ｒ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−（オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ、Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニルＬ−アラニン）−（オクタヒドロインドール−２−カルボン酸）−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）、又はＤ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）を含み得る。
【００９３】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ８、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ９、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ１０、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ１１、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ１２、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−Ｆ−Ｒ１３、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｒ８、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｒ９、Ｄ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｒ１２、又はＤ−Ｔ−Ｈ−Ｆ−Ｐ−Ｉ−Ｃ−Ｉ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−Ｒ１３を含んでもよく、ここでＲ８は、Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｙｓであり、Ｒ９は、Ｄ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇであり、Ｒ１０は、（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｙｓであり、Ｒ１１は、（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇであり、Ｒ１２は、Ｄ−Ｐｒｏ−（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ｌ−Ｌｙｓであり、Ｒ１３は、Ｄ−Ｐｒｏ−（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ｌ−Ａｒｇである。
【００９４】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｄ−Ｔ−Ｈ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−Ｐ−（Ｄ）Ｒ−Ｃ−（Ｄ）Ｒ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）を含み得る。
【００９５】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｃ−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−Ｒ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−システアミドを含み得る。ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｃ−Ｐ−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−Ｒ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−システアミドを含み得る。ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｃ−（Ｄ）Ｐ−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−Ｒ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−システアミドを含み得る。ミニヘプシジンは、アミノ酸配列Ｃ−Ｇ−（３，３−ジフェニル−Ｄ−アラニン）−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−Ｒ−（４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）−（イソニペコチン酸）−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−システアミドを含み得る。
【００９６】
ミニヘプシジンは、アミノ酸配列（２，２’−アザンジイル二酢酸）−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−（３，３−ジフェニル−Ｌ−アラニン）−（Ｌ−β−ホモプロリン）−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸）−（アミノヘキサン酸）−（側鎖にパルミチルアミンアミドを有する２，２’−アザンジイル二酢酸）を含んでもよく、それは、米国特許第９，３２８，１４０号に記載されている（例えば、‘１４０特許の配列番号９４、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００９７】
幾つかの実施形態では、ミニヘプシジンは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む２５アミノ酸長のペプチドの約１０％〜１０００％の活性を有する。例えば、ミニヘプシジンは、配列番号１に記載するアミノ酸配列を含む２５アミノ酸長のペプチドの約５０％〜約２００％の活性、例えば約７５％〜約１５０％の活性、約８０％〜約１２０％の活性、約９０％〜約１１０％の活性、又は約９５％〜約１０５％の活性を有し得る。「活性」という用語は、ミニヘプシジンの、フェロポーチンに特異的に結合し、例えば、それにより細胞外間隙への細胞内鉄の輸送を阻害して、食事に含まれる鉄の吸収を阻害して、及び／又は血清鉄濃度を低減する能力を指し得る。活性は、ミニヘプシジンの、細胞外間隙への細胞内鉄の輸送を阻害する能力を指し得る。活性は、ミニヘプシジンの、食事に含まれる鉄の吸収を阻害する能力を指し得る。活性は、ミニヘプシジンの、ｉｎ  ｖｉｖｏで血清鉄濃度を低減する能力を指し得る。
【００９８】
Ｖ．投与経路
本発明の組成物は、様々な従来の様式で投与することができる。幾つかの態様では、本発明の組成物は、非経口投与に適している。これらの組成物は、例えば、腹腔内に、静脈内に、腎臓内に、又は髄腔内に投与され得る。幾つかの態様では、本発明の組成物は、静脈内に注射される。
【００９９】
組成物は、局所的に、経腸的に、又は非経口的に投与され得る。組成物は、皮下に、静脈内に、筋内に、鼻腔内に、吸入によって、経口的に、舌下に、口腔内頬側投与によって、局所的に、経皮的に、又は経粘膜的に投与され得る。組成物は、注射によって投与され得る。好ましい実施形態では、組成物は、皮下注射によって、経口的に、鼻腔内に、吸入によって、又は静脈内に投与される。ある特定の好ましい実施形態では、組成物は、皮下注射によって投与される。
【０１００】
本明細書全体にわたって、「を含む」又は変形、例えば「を含む（単数形）」又は「を含んでいる」という単語は、規定の整数（又は構成要素）又は整数（又は構成要素）の群を含むことを意味し、任意の他の整数（又は構成要素）又は整数（又は構成要素）の群を排除することを意味するものではないことが理解されよう。単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の状況を指示しない限りは、複数形を含む。「を含む」という用語は、「を含むが、これに限定されない」ことを意味するのに使用される。「を含む」及び「を含むが、これに限定されない」は、交換可能に使用される。「患者」及び「個体」という用語は、交換可能に使用され、ヒト又は非ヒト動物の何れかを指す。これらの用語は、哺乳動物、例えばヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、ペット（例えば、イヌ、ネコ）及び齧歯類（例えば、マウス、ウサギ及びラット）を含む。
【０１０１】
「約」及び「およそ」は概して、測定の性質又は精度を考慮して、測定される量に関して許容される程度の誤差を意味する。通常、例示的な誤差の度合いは、所定の値又は値の範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内である。或いは、また特に生物系において、「約」及び「およそ」という用語は、所与の値の１桁分（１０倍）以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内である値を意味し得る。本明細書中に付与される数量は、別記されない限り概算であり、「約」又は「およそ」という用語が明確に記載されない場合に「約」又は「およそ」という用語を推測することができることを意味する。
【０１０２】
本明細書中で使用する場合、「投与すること」という用語は、医薬品又は組成物を対象に供給することを意味し、医療従事者によって投与すること及び自己投与を含むが、これらに限定されない。例えば、そのような作用物質は、ヘプシジン、ミニヘプシジン、又はヘプシジン類似体であり得る。
【０１０３】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な損益比に見合う、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、人間及び動物の組織と接触した使用に適している作用物質、化合物、材料、組成物、及び／又は投薬形態を指す。
【０１０４】
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書中で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料を意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性があり、且つ患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなくてはならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の幾つかの例として、（１）糖、例えば乳糖、ブドウ糖及びショ糖、（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン、（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）トラガカント末（ｐｏｗｄｅｒｅｄ  ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばココアバター及び坐剤用ワックス、（９）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリーな水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ酸無水物、及び（２２）医薬製剤で用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中で使用する場合、状態（例えば、鉄過剰症）を「予防する」治療薬は、障害又は状態の発症に先立って統計学的試料に投与される場合に、未治療の対照試料と比較して、治療した試料において障害又は状態の発生を低減するか、或いは未治療の対照試料と比較して、障害若しくは状態の１つ以上の症状の発症を遅延するか、又はその重症度を低減する化合物を指す。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、本発明の作用物質は、単独で使用されるか、又は別のタイプの治療剤と共同して投与され得る。本明細書中で使用する場合、「共同投与（共同適用）（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という語句は、すでに投与された治療剤が依然として身体中で有効である間に第２の作用物質が投与される（例えば、２つの作用物質が、対象において同時に有効であり、それは、２つの作用物質の相乗効果を含み得る）ような、２つ以上の異なる治療剤の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療剤は、同じ製剤中で、又は別々の製剤中で、同時に又は順次、投与することができる。ある特定の実施形態では、異なる治療剤は、互いに約１時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約７２時間、又は約１週間以内に投与され得る。したがって、そのような治療を受ける対象は、異なる治療剤の複合効果から恩恵を受けることができる。
【０１０７】
「治療上有効量」及び「有効量」という語句は、本明細書中で使用する場合、任意の医学的治療に適用可能な合理的な損益比で、対象における細胞の少なくとも亜集団において望ましい治療効果をもたらすのに有効である作用物質の量を意味する。
【０１０８】
対象における疾患「を治療すること」又は疾患を有する対象「を治療すること」は、疾患の少なくとも１つの症状を減少させるか、又は悪化するのを防ぐように、対象を医薬治療に付すこと、例えば、薬物の投与を指す。
【０１０９】
ここで、本発明は、一般的に記載されているが、本発明は、下記実施例を参照することによってより容易に理解されるだろう。下記実施例は、単に本発明のある特定の態様及び実施形態の説明の目的で含まれ、且つ本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１１０】
［実施例１］
研究は、マウスにおける血清鉄レベルに対するヘプシジンの皮下用量の効果を評価するように設計した（ｎ＝６〜７／群）。皮下に注射する場合、５０μｇ用量のヘプシジンは、投薬の４時間後（ビヒクルと比較して平均４０％減少、ｐ＜０．０５）、及び投薬の２４時間後（ビヒクルと比較して平均１５％減少、ｐ＜０．０５）に、血清鉄レベルの有意な減少を示した。
【０１１１】
［実施例２］
研究は、マウスにおける皮下に送達されるヘプシジン５０、１００及び２００μｇの用量並びに血清鉄レベルに対するそれらの効果を評価するように設計した（ｎ＝７／群）。３つ全ての用量が、ビヒクルと比較して、投薬の４時間後に、血清鉄レベルの有意な減少を示した（ｐ＜０．０１）。逆に、５０μｇ及び１００μｇ用量は、投薬の２４時間後にビヒクルと比較して上昇した（ｐ＜０．０１）。血清鉄のレベルの上昇は、ヘプシジンのクリアランスに対する系の反応に起因し得る。１匹のマウスが、４-時間採血の後に死亡した。死亡率は、採血のストレスに関連する可能性が高かった。血清鉄レベルは、投薬の７２時間後に正規化した。
【０１１２】
［実施例３］
研究は、正常ラットにおける皮下に送達されるヘプシジン１、５、１０及び５０ｍｇの用量並びに血清鉄レベルに対するそれらの効果を評価するように設計した（ｎ＝７／群）。血清鉄レベルの有意な減少が、全ての用量レベルで観察され、５０ｍｇで投薬した動物は、７２時間で依然として効果を示した。全ての用量群に関して投与の１〜２時間後にＴｍａｘ及びＣｍａｘに達したが、高用量と中用量との間の取込みは、これらの時点で非常に類似していた。無気力状態は、この研究ではどの用量レベルでも観察されなかった。最低血清鉄濃度は、３つ全ての用量に関して、投薬の４時間後に観察された。５ｍｇ用量において、血清鉄レベルは、投薬の４８時間後に投薬前レベルに戻った。１０ｍｇ及び５０ｍｇ用量群では、血清鉄レベルは、増加し続けたが、投薬の７２時間後に投薬前レベルに戻らなかった。
【０１１３】
［実施例４］
ラット及びイヌにおいて、２つの拡張させた急性研究においてヘプシジンを評価した。これらの研究を行って、無毒性量（ｎｏ−ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｌｅｖｅｌ）（ＮＯＡＥＬ）を決定した。ＮＯＡＥＬは、各種臨床観察及び病理組織学的観察に起因して、イヌにおいて５ｍｇ／ｋｇ／日であると決定された。
【０１１４】
研究は、スプラーグドーリーラットにＳＣ（皮下）送達されるヘプシジン５、２５及び５０ｍｇ／ｋｇの用量（それぞれ、０．８、４、８ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量）を評価するように設計した（ｎ＝９／性別／群）。全ての用量が、ビヒクル及びそれらの投与前レベルと比較した場合に、平均血清鉄レベルの有意な減少を示した。最低血清鉄レベルは、３つ全ての用量に関して、投薬の４時間後に観察された。予期せぬ有害効果は、この研究では観察されなかった。ヘプシジンに関連する変化は、食品消費及び体重増加における有害でない用量非依存的な低減、及び注射部位での硬化に限定された。ヘプシジンの投与について予想されるように、観察される生物学的効果は、網状赤血球及び鉄濃度の用量依存的な可逆的減少、並びに不飽和鉄結合能の増加を含んでいた。平均して、雌ラット血清鉄レベルは、より高いと観察されたが、ヘプシジンの毒物動態学的（ＴＫ）効果は、両方の性別に関して同等であった。結果により、ヘプシジンが、どの主要臓器に対しても予期せぬ生理学的変化を伴わずに、スプラーグドーリーラットにおいて、有意に血清鉄レベルを減少させることが可能であることが実証される。臨床病理学及び鉄関連の変化は、ヘプシジンの予想される薬理学と一致した。これらの結果に基づいて、ＮＯＡＥＬは、５０ｍｇ／ｋｇ／日であると決定された。
【０１１５】
研究は、単回皮下用量でイヌに送達されるヘプシジン５、２５及び５０ｍｇ／ｋｇの用量（それぞれ、０．８、４、及び８ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量）を評価するように設計した（ｎ＝６／性別／群）。投与部位における厚みの増加は、５０ｍｇ／ｋｇでは４日目に、及び２５ｍｇ／ｋｇ以上では１５日目に観察された。４日目の顕微鏡的見解は、２５ｍｇ／ｋｇ以上の雄及び雌における投与部位において、混合細胞浸潤で構成されたのに対して、１５日目には、投与部位での顕微鏡的見解は、５ｍｇ／ｋｇ以上の雄及び雌において混合細胞浸潤を、２５ｍｇ／ｋｇ以上の雄において及び５ｍｇ／ｋｇ以上の雌において線維症を、並びに５０ｍｇ／ｋｇの雄において及び２５ｍｇ／ｋｇ以上の雌において嚢胞腔（ｃｙｓｔｉｃ  ｓｐａｃｅ）を含んでいだ。これらの結果に基づいて、ＮＯＡＥＬは、５ｍｇ／ｋｇ／日であるとみなされた。実験により、２５ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量群において最大４日目に好中球及びフィブリノーゲンレベルの一時的な増加が示された。これらの血液化学分析物は、一時的に増加したが、それらは、重症であるとはみなされず、ＮＯＡＥＬ用量は、この研究の終わりには５ｍｇ／ｋｇ／日であると決定された。他の有害な反応は下記の通りである：猫背、軟便、「厚い」という肉眼的病理学所見、及び皮下線維症、混合細胞浸潤及び回復期に存在する嚢胞。
【０１１６】
参照による組込み
本明細書中で言及する刊行物及び特許は全て、個々の刊行物又は特許が具体的に且つ独立して参照により組み込まれるように示されたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書がその具体的な定義を含めて支配する。患者の問題の具体的な態様が議論されてきたが、上記明細書は、説明であり、限定的ではない。多くの変形が、本明細書及び併記の特許請求の範囲に目を通すと当業者に明らかとなる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、及びそれらの等価体の全範囲、並びに明細書、及びそのような変形を参照することによって決定されるべきである。
【配列表】
2020504160000001.app
【国際調査報告】
2020504160.tif 000020
2020504160.tif 000021
2020504160.tif 000022
2020504160.tif 000023
2020504160.tif 000024
2020504160.tif 000025