(57)【要約】【課題】モルフィナン誘導体と自己免疫、炎症または感染に関連する障害の治療に用いるモルフィナン誘導体含有組成物の提供。【解決手段】本発明は新規的なＴｏｌｌ様受容体４（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４，ＴＬＲ−４）の拮抗薬を提供し、より具体的には、該新規的なＴＬＲ−４拮抗薬がモルフィナンから誘導され、さらに、該モルフィナン誘導体の自己免疫疾患、炎症性疾病、感染性疾病などのＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の治療における用途、及び該モルフィナン誘導体を含有する医薬組成物を提供する。【選択図】無【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物であって、
【化１】
2020504127.tif 000050
式（Ｉ）
そのうち、
ＲがＨ、Ｃ１−２０アルキル基、アリール基（ａｒｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｘが存在しない、−ＳＯ２−または
【化２】
2020504127.tif 000051
であり、
Ａがシクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、フェニル基、アリール基またはヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）であり、
ｎが１から１０の間の整数であり、
Ｒ１とＲ２が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ）、フェニル基またはアリール基であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
各Ｃ１−２０アルキル基とＣ１−２０アルコキシ基が必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、アルコキシ基、及びフェニル基で構成される群より選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
各シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、アリール基、ヘテロアリール基が必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１、及び−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択された少なくとも１つの置換基で置換され、且つ
Ｒ３とＲ４が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、フェニル基、アリール基、−（ＣＯ）Ｒ１または−（ＣＯ）ＯＲ１であり、且つ
Ｘ１が存在しない状況下で、Ａが４−ニトロフェニル（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）、４−ヒドロキシフェニル（４−ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌ）または４−メトキシフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ではない、
ことを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、及び立体異性体。
【請求項２】
前記化合物がＴｏｌｌ様受容体４（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４，ＴＬＲ−４）拮抗薬であることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩ）で表される構造を有し、
【化３】
2020504127.tif 000052
式（ＩＩ）
そのうち、
Ｒが独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、アリール基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｘが存在しない、−ＳＯ２−または
【化４】
2020504127.tif 000053
であり、
【化５】
2020504127.tif 000054
が単結合または二重結合であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
Ｘ２がＮまたはＣであり、
ＹがＮ、ＣまたはＯであり、
Ｙ１がＣまたはＮであり、
ｎが１から１０の間の整数であり、
Ｚ１とＺ２が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、−ＮＲ１Ｒ２、ニトロ基、−ＯＲ１、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ１であり、
Ｒ１とＲ２が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、フェニル基またはアリール基であり、
各Ｃ１−２０アルキル基とＣ１−２０アルコキシ基が必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、及びフェニル基で構成される群より選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
各フェニル基とアリール基が必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１、及び−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ３とＲ４が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、フェニル基、アリール基、−（ＣＯ）Ｒ１または−（ＣＯ）ＯＲ１であり、
Ｘが存在しない状況下で、Ｘ２とＹが独立してＣであり、
【化６】
2020504127.tif 000055
が二重結合である状況下で、Ｚ１がニトロ基、メトキシ基またはヒドロキシ基ではない、
ことを特徴とする、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩＩ）で表される構造を有し、
【化７】
2020504127.tif 000056
式（ＩＩＩ）
そのうち、
Ｒが独立してＨ、またはＣ１−２０アルキル基であり、
Ｘが存在しない、または−ＳＯ２−であり、
Ｙ１がＣまたはＮであり、
Ｚ１とＺ２が独立してＨ、−ＮＲ１Ｒ２、ニトロ基、−ＯＲ、−Ｒ５または−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ１とＲ２が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、フェニル基またはアリール基であり、
Ｒ５がＨ、ハロゲン、必要に応じてハロゲンまたはフェニル基で置換したＣ１−２０アルキル基、または必要に応じてハロゲンまたはフェニル基で置換したＣ１−２０アルコキシ基であり、
Ｘが存在しない状況下で、Ｚ１がニトロ基、ヒドロキシ基またはメトキシ基ではない、
ことを特徴とする、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＲがＨであり、Ｘが存在せず、Ｚ１がアミノ基であり、かつＺ２がＨである、ことを特徴とする、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがメチル基であり、ＸがＳＯ２、Ｚ２がＨであり、かつＺ２がアミノ基である、ことを特徴とする、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＶ）で表される構造を有し、
【化８】
2020504127.tif 000057
式（ＩＶ）
そのうち、
Ｒが独立してＨまたはＣ１−２０アルキル基であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
Ｂが必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基で置換したフェニル基、または必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基で置換したヘテロシクロアルキルである、
ことを特徴とする、
請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがメチル基であり、Ｘ１がＳまたはＯであり、かつＢがフェニル基である、ことを特徴とする、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
表Ａから選択された該化合物またはその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグと溶媒和物。
【表Ａ】
2020504127.tif 000058
2020504127.tif 000059
2020504127.tif 000060
2020504127.tif 000061
2020504127.tif 000062
【請求項１０】
Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４）により媒介される疾病及び（または）障害を有する、または有する疑いがある個体の治療に用いる医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマーまたは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害が、自己免疫疾患または炎症性疾病であることを特徴とする、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、多発血管炎性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ‘ｓｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）で構成される群より選択されることを特徴とする、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記炎症性疾病が、喘息、アレルギー性鼻炎、急性及び慢性肝臓疾患、アテローム性動脈硬化症、がん、クローン病（Ｃｒｏｈｎ‘ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性肺疾患（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ）、炎症性皮膚病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ）、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＩＲＳ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）で構成される群より選択されることを特徴とする、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４）により媒介される疾病及び（または）障害を有する、または有する疑いがある個体を治療する方法であって、該方法が、請求項９に記載の医薬組成物を該個体に投与し、ＴＬＲ−４により媒介される該疾病及び（または）障害に関連する症状を改善または軽減する、ことを特徴とする、方法。
【請求項１５】
前記ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害が、免疫疾病または炎症性疾病であることを特徴とする、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、多発血管炎性肉芽腫症で構成される群より選択されることを特徴とする、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記炎症性疾病が、喘息、アレルギー性鼻炎、急性及び慢性肝臓疾患、アテローム性動脈硬化症、がん、クローン病、過敏性肺疾患、過敏性腸症候群、炎症性皮膚病、シェーグレン症候群、全身性炎症反応症候群、潰瘍性大腸炎で構成される群より選択されることを特徴とする、
請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
【０００２】
一般に、本発明はモルフィナン（ｍｏｒｐｈｉｎａｎ）の分野に関し、特に、モルフィナン誘導体と、Ｔｏｌｌ様受容体４（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ
４，ＴＬＲ−４）の活性化により引き起こされる疾病及び（または）障害の治療における、ＴＬＲ−４の拮抗薬としてのその用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
先天性免疫応答（Ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）は微生物病原体に対する応答の固有能力により構成され、Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ
４，ＴＬＲ−４）は自然免疫系の重要な調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）である。ＴＬＲは早期において宿主の感染防御における役割が最も知られており、かつ最近公開された証拠によると、ＴＬＲは、炎症の制御に通じる組織のホメオスタシスと傷に対して応答する関連の組織修復において重要な役割を担っているとされる。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４）は、肝臓のクッパー細胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ  ｃｅｌｌ）の細胞表面、Ｉ型膜貫通型タンパク質などのマクロファージに存在する。ＴＬＲ４はマクロファージ活性化の認識と媒介及び免疫カスケード（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｓｃａｄｅ）過程での炎症性細胞メディエーター放出において重要な角色を果たしている。ＴＬＲはその関連リガンドの活性化により、複雑な細胞内情報伝達カスケードを迅速に誘起させ、最終的に炎症遺伝子のアップレギュレーションと炎症性細胞メディエーター、インターフェロンの発生と骨髄細胞の補充を引き起こす。抗原提示細胞上で、ＴＬＲは適応免疫応答（ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の誘発に必要な共刺激分子の発現も刺激する。
【０００５】
強健なＴＬＲ反応は生存と病原体の侵入防御に重要であるが、局部的微生物相（ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ）環境の変化の反応において、不適切な情報伝達は有害な場合がある。このような「役に立たないＴＬＲ反応」は各種自己免疫疾患と炎症性疾病を引き起こすことがある。
【０００６】
このため、ＴＬＲ−４の活性化により引き起こされる疾病（ｄｉｓｅａｓｅ）及び（または）障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療における、ＴＬＲ−４拮抗薬の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明はあるモルフィナン誘導体が有効なＴＬＲ−４拮抗薬であるという予期せぬ発見に基づき、自己免疫疾患、炎症性疾病及び（または）感染性疾病などのＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の治療に用いる薬物開発のリード化合物とする。
【０００８】
本発明の一態様は、式（Ｉ）で表される構造を有する新規的な化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物（ｓｏｌｖａｔe）、水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）、共結晶、立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）を提供し、
【化１】
2020504127.tif 000002
式（Ｉ）
そのうち、
ＲがＨ、Ｃ１−２０アルキル基、アリール基（ａｒｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｘが存在しない、−ＳＯ２−または
【化２】
2020504127.tif 000003
であり、
Ａがシクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、フェニル基、アリール基またはヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）であり、
ｎが１から１０の間の整数であり、
Ｒ１とＲ２が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ）、フェニル基またはアリール基であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
各Ｃ１−２０アルキル基とＣ１−２０アルコキシ基が必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、アルコキシ基、及びフェニル基で構成される群より選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
各シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、アリール基、ヘテロアリール基が必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１、及び−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
Ｒ３とＲ４が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、フェニル基、アリール基、−（ＣＯ）Ｒ１または−（ＣＯ）ＯＲ１である。
【０００９】
一部の実施例において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、及び立体異性体であり、
【化３】
2020504127.tif 000004
式（ＩＩ）
そのうち、
Ｒが独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、アリール基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｘが存在しない、−ＳＯ２−または
【化４】
2020504127.tif 000005
であり、
【化５】
2020504127.tif 000006
が単結合または二重結合であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
Ｘ２がＮまたはＣであり、
ＹがＮ、ＣまたはＯであり、
Ｙ１がＣまたはＮであり、
ｎが１から１０の間の整数であり、
Ｚ１とＺ２が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、−ＮＲ１Ｒ２、ニトロ基、−ＯＲ１、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ１であり、
Ｒ１とＲ２が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、フェニル基またはアリール基であり、
各Ｃ１−２０アルキル基とＣ１−２０アルコキシ基が必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、及びフェニル基で構成される群より選択された少なくとも１つの置換基で置換され、
各フェニル基とアリール基が必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１及び−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択された少なくとも１つの置換基で置換され、且つ
Ｒ３とＲ４が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、フェニル基、アリール基、−（ＣＯ）Ｒ１または−（ＣＯ）ＯＲ１である。
【００１０】
一部の実施例において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、及び立体異性体であり、
【化６】
2020504127.tif 000007
式（ＩＩＩ）
そのうち、
Ｒが独立してＨまたはＣ１−２０アルキル基であり、
Ｘが存在しないまたは−ＳＯ２−であり、
Ｙ１がＣまたはＮであり、
Ｚ１とＺ２が独立してＨ、−ＮＲ１Ｒ２、ニトロ基、−ＯＲ、−Ｒ５または−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、且つ
Ｒ１とＲ２が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、フェニル基またはアリール基であり、
Ｒ５がＨ、ハロゲン、必要に応じてハロゲンまたはフェニル基で置換したＣ１−２０アルキル基または必要に応じてハロゲンまたはフェニル基で置換したＣ１−２０アルコキシ基である。
【００１１】
一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、Ｒがメチル基またはＨであり、Ｘが存在せず、Ｙ１がＣであり、かつＺ１がニトロ基またはアミノ基であり、かつＺ２がＨまたはアミノ基である。
【００１２】
別の一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、ＲがＨであり、Ｘが存在せず、Ｙ１がＣであり、Ｚ１がアミノ基であり、かつＺ２がＲ５であり、Ｒ５がフッ素、メチル基またはトリフルオロメチル基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）である。
【００１３】
また別の一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、ＲがＨであり、Ｘが存在せず、Ｙ１がＣであり、Ｚ１が−ＮＲ１Ｒ２であり、各Ｒ１とＲ２がＨまたはイソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）であり、かつＺ２がＨである。
【００１４】
さらに別の一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、Ｒがメチル基であり、Ｘが存在せず、Ｙ１がＣであり、かつＺ１が−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、Ｚ２がＨであり、かつＲ５がエトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ）である。
【００１５】
また別の一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、Ｒがメチル基であり、Ｘが存在せず、Ｙ１がＣであり、かつＺ１が−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、Ｚ２がＨであり、かつＲ５がフェニル基で置換したプロピル基である。
【００１６】
さらにまた別の一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、ＲがＨであり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙ１がＣであり、Ｚ１が−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、Ｚ２がＨであり、かつＲ５がメチル基である。
【００１７】
また別の一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、ＲがＨであり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙ１がＣであり、Ｚ１が−ＮＲ１Ｒ２であり、各Ｒ１とＲ２がＨであり、かつＺ２がＨである。
【００１８】
また別の一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、Ｒがメチル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙ１がＣであり、かつＺ１がニトロ基であり、かつＺ２がＨである。
【００１９】
また別の一実施例において、式（ＩＩＩ）中の、Ｒがメチル基であり、Ｘが−ＳＯ２−であり、Ｙ１がＣであり、かつＺ１がアミノ基であり、かつＺ２がＨである。
【００２０】
さらにまた別の一実施例において、ＲがＨであり、Ｘが存在せず、Ｙ１がＮであり、かつＺ１がニトロ基であり、かつＺ２がＨである。
【００２１】
また別の一実施例において、ＲがＨであり、Ｘが存在せず、Ｙ１がＮであり、かつＺ１がアミノ基であり、かつＺ２がＨである。
【００２２】
一部の実施例において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、及び立体異性体であり、
【化７】
2020504127.tif 000008
式（ＩＶ）
そのうち、
Ｒが独立してＨまたはＣ１−２０アルキル基であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
Ｂが必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基で置換したフェニル基、または必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基で置換したヘテロシクロアルキル基である。
【００２３】
一実施例において、式（ＩＶ）中の、Ｒがメチル基であり、Ｘ１が存在せず、かつＢが６員ヘテロシクロアルキル基である。
【００２４】
別の一実施例において、式（ＩＶ）中の、Ｒがメチル基であり、Ｘ１がＳであり、かつＢがフェニル基である。
【００２５】
また別の一実施例において、式（ＩＶ）中の、Ｒがメチル基であり、Ｘ１がＯであり、かつＢがフェニル基である。
【００２６】
本発明の別の態様は、ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害を有する、または有する疑いがある個体の治療に用いる医薬組成物を提供する。ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害は、自己免疫疾患、炎症性疾病または感染性疾病とすることができる。該医薬組成物は、治療上有効量の式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物と、薬学的に許容可能な担体を含む。
【００２７】
該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は、約０.１重量％から約９９重量％までの含有量で存在する。一部の実施例において、該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は、少なくとも１重量％の含有量で存在する。また一部の実施例において、該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は少なくとも５重量％の含有量で存在する。別の一部の実施例において、該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は、少なくとも１０重量％の含有量で存在する。さらに別の一部の実施例において、該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は、少なくとも２５重量％の含有量で存在する。
【００２８】
いくつかの好ましい実施例に基づき、該医薬組成物はさらに免疫抑制剤、抗炎症薬または抗感染薬を含む。一部の実施例において、該免疫抑制剤は、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）、カルシニューリン阻害剤（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）抑制剤、イノシン１リン酸デヒドロゲナーゼ（ｉｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＩＭＰＤＨ）抑制剤、治療用タンパク質またはモノクローナル抗体とすることができる。一部の実施例において、該抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）抑制剤、特にＣＯＸ−２抑制剤とすることができる。一部の実施例において、該抗感染薬は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌の生長を抑制する抗生物質とすることができる。
【００２９】
本発明は、ＴＬＲ−４の活性化により媒介される疾病及び（または）障害を有する個体を治療する方法も含む。該方法は、該個体に対して本医薬組成物を投与し、それによりＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の症状を改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、軽減（ｍｉｔｉｇａｔｅ）及び（または）予防する工程を含む。該ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害は、自己免疫疾患、炎症性疾病または感染性疾病とすることができる。
【００３０】
本方法により治療できる自己免疫疾患の実例は、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍｏｔｏｓｉｓ，ＳＬＥ）、１型糖尿病、多発血管炎性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ‘ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）を含むが、これらに限らない。
【００３１】
本方法により治療できる炎症性疾病の実例は、喘息（ａｓｔｈｍａ）、アレルギー性鼻炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、急性及び慢性肝臓疾患、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、がん（ｃａｎｃｅｒ）、クローン病（Ｃｒｏｈｎ‘ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性肺疾患（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ）、炎症性皮膚病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ）、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＩＲＳ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）を含むが、これらに限らない。
【００３２】
本方法により治療できる感染性疾病の実例は、細菌（ｂａｃｅｒｉａｌ）、真菌（ｆｕｎｇａｌ）、ウイルス感染を含むが、これらに限らない。
【００３３】
いくつかの好ましい実施例に基づき、該方法はさらに、本医薬組成物を投与する前、同時または後に、ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の症状を改善できる既知の別の薬剤を個体に投与する工程を含み、該薬剤は例えば免疫抑制剤、抗炎症薬または抗感染薬である。
【００３４】
本発明の一または複数の実施例の詳細を以下で説明する。発明を実施するための形態と特許請求の範囲から、本発明のその他の特徴または利点がより明確になるであろう。
【００３５】
前述の通常の説明と以下の実施するための形態は実例に基づいており、本発明にさらなる説明を提供することを意図したものであると理解されるべきである。
【００３６】
以下、実施例を挙げて実施するための形態を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下の実施するための形態において、説明を目的として、より多くの具体的な詳細を説明することで、本発明の実施例を完全に理解できるようにする。しかしながら、当然、これら具体的な詳細のない一または複数の実施例を実施することができる。別の一部の実施例において、図面を簡素化するために、概略図の方式で既知の構造と装置を示す。
【００３８】
１.定義
【００３９】
数値範囲の記載は、この範囲内の各数値と小範囲を含むことを意図している。例えば、「Ｃ１−４」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−４、Ｃ２−３、及びＣ３−４を含むことを意図している。
【００４０】
別途説明がない限り、用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２または１）を備えた直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ）、分枝鎖（ｂｒａｎｃｈｅｄ  ｃｈａｉｎ）及び（または）環式（ｃｙｃｌｉｃ）（「シクロアルキル（ｃｙｌｃｌｏａｌｋｙｌ）」）の炭化水素化合物を指す。１〜４個の炭素を備えたアルキル部位（ａｌｋｙｌ  ｍｏｉｅｔｙ）（Ｃ１−４ ａｌｋｙｌ）は、「低級アルキル（ｌｏｗｅｒ  ａｌｋｙｌ）」を指す。アルキル基の実例は、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、ｎ‐ブチル基（ｎ−ｂｕｔｙｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル基（ｔ−ｂｕｔｙｌ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ）、２−イソプロピル‐３‐メチルブチル（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ  ｂｕｔｙｌ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ）、ペンタン‐２‐イル（ｐｅｎｔａｎ−２−ｙｌ）、ヘキシル基（ｈｅｘｙｌ）、イソヘキシル基（ｉｓｏｈｅｘｙｌ）、ヘプチル基（ｈｅｐｔｙｌ）、ヘプタン‐２‐イル（ｈｅｐｔａｎ−２−ｙｌ）、４,４−ジメチルペンチル（４,４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｌ）、オクチル基（ｏｃｔｙｌ）、２,２,４−トリメチルペンチル（２,２,４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｌ）、ノニル基（ｎｏｎｙｌ）、デシル基（ｄｅｃｙｌ）、ウンデシル基（ｕｎｄｅｃｙｌ）、ドデシル基（ｄｏｄｅｃｙｌ）を含む。シクロアルキル部位（Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｍｏｉｅｔｙ）は単環または多環（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）とすることができ、かつ実例は、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）を含む。別途規定がない限り、アルキル基の各実例は独立して必要に応じて置換され、即ち、非置換である（「非置換アルキル」）か、もしくは一または複数個の置換基で置換されている（「置換されたアルキル」）。一部の実施例において、アルキル基は置換されたＣ２−１０アルキルである。一部の実施例において、シクロアルキルは３〜６個の環炭素原子を備えた（「Ｃ３−６シクロアルキル」）単環式、飽和カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）基である。一部の実施例において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を備えている（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基（Ｃ５）とシクロヘキシル基（Ｃ６）を含む。別途規定がない限り、シクロアルキル基の各実例は独立して非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、もしくは一または複数個の置換基で置換されている（「置換されたシクロアルキル」）。一部の実施例において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。一部の実施例において、シクロアルキル基は置換されたＣ３−１０シクロアルキルである。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」とは、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子を備えた３〜１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、そのうち各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、硫黄、燐、及びケイ素（「３〜１０員ヘテロシクロアルキル基）から選択される。原子価（ｖａｌｅｎｃｙ）が許す限り、一または複数個の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は炭素または窒素原子とすることができる。別途規定がない限り、ヘテロシクロアルキルの各実例は独立して必要に応じて置換されており、即ち、非置換である（「非置換ヘテロシクロアルキル」）か、もしくは一または複数個の置換基で置換されている（「置換されたヘテロシクロアルキル」）。一部の実施例において、ヘテロシクリル基は環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子を備えた５〜８員の非芳香族環系であり、そのうち各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される。一部の実施例において、ヘテロシクロアルキル基は環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子を備えた５〜６員の非芳香族環系であり、そのうち各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される。一部の実施例において、５〜６員ヘテロシクリル基は窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施例において、５〜６員ヘテロシクリル基は窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施例において、５〜６員のヘテロシクリル基は窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員へテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、ジヒドロフラニル（ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ジヒドロチオフェニル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロピロリル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピロリル−２,５−ジオン（ｐｙｒｒｏｌｙｌ−２，５−ｄｉｏｎｅ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン‐２‐オン（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ）が挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、チアジアゾリニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、ジヒドロピリジニル（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、チアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、モルホリニル（ｍｏ��ｐｈｏｌｉｎｙｌ）、ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、ジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｙｌ）が挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル（ａｚｅｐａｎｙｌ）、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）、チオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。
【００４２】
別途説明がない限り、用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、芳香族環または炭素と水素原子で構成された部位の芳香族環系を指す。アリール部位は複数個の環結合を含む、または縮合している。アリール部位の実例は、ナフチル（ｎａｐｈｔｈｙｌ）とフェニル（ｐｈｅｎｙｌ）を含む。別途説明がない限り、アリール基の各実例は独立して必要に応じて置換され、即ち、非置換である（「非置換アリール」）か、もしくは一または複数個の置換基で置換されている（「置換されたアリール」）。一部の実施例において、アリール基は置換されたフェニル基である。
【００４３】
別途説明がない限り、用語「ヘテロアリール」は、アリール部位を指し、そのうち、その炭素原子中の少なくとも１個がヘテロ原子（例えばＮ、ＯまたはＳ）に置換される。一部の実施例において、ヘテロアリール基は５〜１０員の芳香族環系であり、該芳香族環系が環炭素原子と芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有し、そのうち各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。一部の実施例において、ヘテロアリール基は５〜８員の芳香族環系であり、該芳香族環系が環炭素原子と芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有し、そのうち各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。一部の実施例において、ヘテロアリール基は５〜６員の芳香族環系であり、該芳香族環系が環炭素原子と芳香族環系に１〜４個の環ヘテロ原子を有し、そのうち各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。一部の実施例において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施例において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施例において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別途規定がない限り、ヘテロアリール基の各実例は独立して必要に応じて置換され、即ち、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、もしくは一または複数個の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアリール」）。一部の実施例において、ヘテロアリール基は非置換５〜１４員ヘテロアリールである。一部の実施例において、ヘテロアリール基は置換された５〜１４員ヘテロアリールである。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）を含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）を含む。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアジアゾリル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）を含む。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）を含む。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）を含む。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、およびピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）を含む。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）とテトラジニル（ｔｅｔｒａｚｉｎｙｌ）を含む。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、チエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）を含む。
【００４４】
別途説明がない限り、用語「アルキルアリール（ａｌｋｙｌａｒｙｌまたはａｌｋｙｌ−ａｒｙｌ）」とはアリール部位に結合したアルキル部位を指す。
【００４５】
別途説明がない限り、用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」とは−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の実例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３を含むが、これらに限らない。用語「低級アルコキシ（ｌｏｗｅｒ  ａｌｋｙｌ）」とは、−Ｏ−（低級アルキル）、例えば−ＯＣＨ３と−ＯＣＨ２ＣＨ３を指す。
【００４６】
別途説明がない限り、用語「ハロゲンとハロゲン基」は、フッ素（ｆｌｕｏｒｏ）、塩素（ｃｈｌｏｒｏ）、臭素（ｂｒｏｍｏ）、ヨウ素（ｉｏｄｏ）を指す。
【００４７】
用語「アミノ」は、式：−Ｎ（Ｒ）２の部位を指し、そのうちＲの各実例が独立して本文に記載された置換基である、またはＲに結合する２個の実例が置換または非置換ヘテロシクリルを形成する。一部の実施例において、アミノは非置換アミノ（即ち、−ＮＨ２）である。一部の実施例において、アミノは置換されたアミノ基であり、そのうちＲの少なくとも１個の実例が水素ではない。
【００４８】
別途説明がない限り、用語「置換された」が化学構造または部位（ｍｏｉｅｔｙ）の説明に用いられるとき、該構造または部位の誘導体を指し、そのうち、その水素原子中の一または複数個が原子、化学部位または官能基で置換される。例としては、限定されないが、−ＯＨ、−ＣＨＯ、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）（例えば−ＯＡｃ）、アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ）、アルキル基（例：メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基）、アリール基、アリールオキシ基（ａｒｙｌｏｘｙ）、ハロゲン基またはハロゲン化アルキル（例：−ＣＣl３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）が挙げられる。
【００４９】
特定の一実施例において、用語「置換された」が化学構造または部位の説明に用いられるとき、該構造または部位の誘置換された導体を指し、そのうち、水素原子中の一または複数個が、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキル基、アリール基、ハロゲン基、ハロゲン化アルキルまたはヒドロキシ基のうちのいずれか１つまたは複数個により置換される。
【００５０】
別途説明がない限り、直接一連の名詞の前にある一または複数個の形容詞は、各名詞に適用されると理解される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基」と「必要に応じて置換されたアルキル基、必要に応じて置換されたシクロアルキル基、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基、必要に応じて置換されたアリール基または必要に応じて置換されたヘテロアリール基」と同じ意味を持つ。
【００５１】
本発明は上述の例示的に列挙された置換基によりいかなる方式でも限定されない。
【００５２】
用語「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」とは、通常加溶媒分解反応（ｓｏｌｖｏｌｙｓｉｓ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）によって溶媒と関連している化合物の形態を指す。この物理的関連は水素結合を含むことができる。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ，ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ，ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）等が挙げられる。本文に記載の化合物は、例えば結晶形で調製かつ溶媒和（ｓｏｌｖａｔｅ）されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、かつ、化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を含む。いくつかの例において、溶媒和物は、例えば、１または複数個の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子（ｃｒｙｓｔａｌ  ｌａｔｔｉｃｅ）に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物を含む。代表的な溶媒和物は、水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）、エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、およびメタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）を含む。
【００５３】
用語「水和物」は、水相と関連している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して明確な一定割合となる。したがって、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘ
Ｈ２Ｏにより表すことができ、式中、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数値である。所与の化合物は、複数種類の水和物を形成することができ、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０より大きく１より小さい数値、例えば、半水和物（Ｒ・０.５ Ｈ２Ｏ））と多水和物（ｘは１より大きい数値、例えば二水和物（Ｒ・２ Ｈ２Ｏ）と六水和物（Ｒ・６ Ｈ２Ｏ））である。
【００５４】
また、同じ分子式を有するが、その性質またはその原子の結合順序或いはその原子の空間配置が異なる化合物を、「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」と呼ぶことも理解される。その原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」と呼ばれる。
【００５５】
互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）により特徴付けることができ、かつＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則（Ｒ−ａｎｄ
Ｓ−ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｕｌｅ）によって記述され、または分子が偏光面を回転する様式により、右旋性（ｄｅｘｔｒｏｒｏｔａｔｏｒｙ）または左旋性（ｌｅｖｏｒｏｔａｔｏｒｙ）として（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）記述される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体として、またはそれらの混合物として存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）」と呼ばれる。
【００５６】
構造または部位構造の化学量論は、例えば太線や破線で示していない場合、該構造または該部位構造はその全部の立体異性体を含むと解釈されることに注意する必要がある。同様に、一または複数個のキラル中心（ｃｈｉｒａｌ  ｃｅｎｔｅｒ）を有し、かつそれら中心の立体化学的化合物の名称の具体的な説明がない場合、純の立体異性体とその混合物を含む。さらに、図に示すあらゆる原子価値を満たさない原子を有するものは十分な水素原子に連接してその原子価を満たすと仮定される。
【００５７】
別途説明がない限り、化合物の「有効量」とは、疾病または状態の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）において、治療上の利益を提供する、或いは疾病または状態に関連する一または複数の症状を遅延もしくは最小化するに足る量である。化合物の治療上の有効量は、治療薬単独またはその他療法を組み合わせた量であり、該量は疾病または状態の治療または管理において治療上の利益を提供する。用語「有効量」は、全体的な治療を改善する、疾病または状態の症状もしくは原因を低減または回避する、または別の治療薬の治療効力（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）を増強する量を包含することができる。
【００５８】
別途説明がない限り、用語「治療（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は患者が特定疾病または障害を患っていることに注意したとき、疾病または障害の重篤性もしくは一または複数の症状を減少したり、疾病または障害の進行を遅延または緩和したりするために行う動作である。
【００５９】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩であって、かつ妥当な便益／リスク比と釣り合うものを指す。薬学的に許容可能な塩は、本発明の属する技術分野において熟知されている。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導される該塩を含む。薬学的に許容可能で、非毒性酸付加塩の実例としては、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、過塩素酸（ｐｅｒｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などの無機酸と形成されるアミノ基の塩、または酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉd）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、またはマロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、または本発明の属する技術分野において熟知されているその他の方法、例えばはイオン交換を使用して、形成されたアミノ基の塩である。その他薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩（ａｄｉｐａｔｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｔａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、ホウ酸塩（ｂｏｒａｔｅ）、酪酸塩（ｂｕｔｙｒａｔｅ）、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、グリセロリン酸塩（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、グルコン酸塩(ｇｌｕｃｏｎａｔｅ)、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、ヘキサン酸塩（ｈｅｘａｎｏａｔｅ）、ヨウ化水素酸塩(ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ)、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、ラウリン酸塩（ｌａｕｒａｔｅ）、ラウリル硫酸塩（ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸塩（２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ニコチン酸塩（ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、オレイン酸塩（ｏｌｅａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘ��ｌａｔｅ）、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩（ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピクリン酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ）、ピバル酸塩（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ステアレート（ｓｔｅａｒａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、チオシアン酸塩（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、ｐ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩（ｖａｌｅｒａｔｅ）などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（ａｌｋａｌｉ  ｍｅｔａｌ）、アルカリ土類金属（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｅａｒｔｈ  ｍｅｔａｌ）、アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ）、およびＮ＋（Ｃ１−４
アルキル）４−の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。適切な場合には、さらなる薬学的に許容可能な塩としては、例えばハロゲン化物（ｈａｌｉｄｅ）、水酸化物（ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、カルボン酸塩（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、低級アルキルスルホン酸塩（ｌｏｗｅｒ  ａｌｋｙｌ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）およびアリールスルホン酸塩（ａｒｙｌ
ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）などの対イオン（ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）を用いて形成された非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミン（ａｍｉｎｅ）カチオンが挙げられる。
【００６０】
用語「薬学的に許容可能な担体」とは、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）または賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を問わず、製剤のその他成分と相容れ、かつ前述の接受者にとって無害の担体を指す。
【００６１】
用語「組成物の投与」または「投与組成物」は、本発明の化合物または医薬組成物を治療が必要な個体に提供する動作を含むものとして定義される。
【００６２】
本発明の拡大範囲を述べる数値範囲とパラメータは近似値であるが、特定の実例において述べる数値は、可能な限り正確に述べる。しかしながら、あらゆる数値は本質上ある種の誤差を含有しており、それは個別の試験の計測中に現れる標準差に起因する。さらに、本文で使用される場合、用語「約」は通常、示された数値または範囲の１０％、５％、１％または０.５％内を指す。または、本発明の当業者が考慮するとき、用語「約」は平均値の許容可能な標準差内にあることを指す。実例の操作／作業中を除き、または別途明確に規定がない限り、例えば材料の量、持続時間、温度、操作条件、量の割合、本文の開示等、すべての数値範囲、量、値、百分率は、あらゆる実例中でいずれも用語「約」で修飾されると理解されるべきである。このため、反対の記載がない限り、本明細書と付属の特許請求の範囲に記載された数字パラメータは所望に応じて変化可能な近似値である。最後に、各数字パラメータは少なくとも報告された有効桁数の数字でかつ熟知された切捨て技術を応用して理解されるべきである。
【００６３】
本文で使用される「一（ａ）」、「かつ（ａｎｄ）」、「この（ｔｈｅ）」等の単数形は、上下文で別途明確に規定されていない限り、複数の参考点を含む。
【００６４】
２.新規化合物
【００６５】
本文で述べる化合物は、式（Ｉ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、立体異性体を有することができる：
【化８】
2020504127.tif 000009
式（Ｉ）。
【００６６】
式（Ｉ）中、ＲはＨ、Ｃ１−２０アルキル基（ａｌｋｙｌ）、アリール基（ａｒｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２とすることができ、そのうちｎが１〜１０の間の整数であり、かつＲ１とＲ２が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ）、フェニル基またはアリール基とすることができる。必要に応じて、各Ｃ１−２０アルキル基とＣ１−２０アルコキシ基は少なくとも１つの置換基で置換でき、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、アルコキシ基、フェニル基で構成される群より選択される。
【００６７】
一部の実施例において、ＲはＣ１−２０アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基（ｎ−ｂｕｔｙｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル基（ｔ−ｂｕｔｙｌ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ）、２−イソプロピル‐３‐メチルブチル（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ ｂｕｔｙｌ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ）、ペンタン‐２‐イル（ｐｅｎｔａｎ−２−ｙｌ）、ヘキシル基（ｈｅｘｙｌ）、イソヘキシル基（ｉｓｏｈｅｘｙｌ）、ヘプチル基（ｈｅｐｔｙｌ）、ヘプタン‐２‐イル（ｈｅｐｔａｎ−２−ｙｌ）、４,４−ジメチルペンチル（４,４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｌ）、オクチル基（ｏｃｔｙｌ）、２,２,４−トリメチルペンチル（２,２,４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｙｌ）、ノニル基（ｎｏｎｙｌ）、デシル基（ｄｅｃｙｌ）、ウンデシル基（ｕｎｄｅｃｙｌ）、ドデシル基（ｄｏｄｅｃｙｌ）である。一部の好ましい実例において、Ｒはメチル基である。別の一部の実例において、ＲはＨである。
【００６８】
式（Ｉ）中、Ｘは存在しない、−ＳＯ２−または
【化９】
2020504127.tif 000010
とすることができる。
【００６９】
または、或いはこのほか、Ｘ１は存在しない、ＳまたはＯとすることができる。
【００７０】
式（Ｉ）中、Ａはシクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、フェニル基、アリール基またはヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）で構成される群より選択することができ、かつ各シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、アリール基、ヘテロアリール基は必要に応じて少なくとも１個の置換基で置換でき、該置換基がハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１、−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択される。または、或いはこのほか、各Ｒ３とＲ４は独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、フェニル基、アリール基、−（ＣＯ）Ｒ１または−（ＣＯ）ＯＲ１とすることができる。
【００７１】
いくつかの実施例において、Ｘが存在せず、かつＡが必要に応じて少なくとも１つの置換基で置換したフェニル基であり、該置換基が、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１、−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択される。一部の実例において、Ａはニトロ基で置換したフェニル基である。別の一部の実例において、Ａは−ＮＲ３Ｒ４で置換したフェニル基であり、そのうちＲ３とＲ４はいずれもＨまたはＣ１−２０アルキル基である。また一部の実例において、Ａはニトロ基とアミノ基で置換したフェニル基である。また別の一部の実例において、Ａは−ＮＲ３Ｒ４で置換したフェニル基であり、そのうちＲ３とＲ４が独立してＨと−（ＣＯ）Ｒ１とすることができ、そのうちＲ１がエトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ）である。また別の一部の実例において、Ａは−ＮＲ３Ｒ４で置換したフェニル基であり、そのうちＲ３とＲ４が独立してＨと−（ＣＯ）ＯＲ１とすることができ、そのうちＲ１がフェニル基で置換したプロピル基（ｐｒｏｐｙｌ）である。また一部の実例において、Ａは必要に応じて少なくとも１つの置換基で置換したピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）であり、該置換基は、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ニトロ基、アミノ基で構成される群より選択される。
【００７２】
いくつかの実施例において、Ｘが−ＳＯ２−であり、かつＡが必要に応じて少なくとも１つの置換基で置換したフェニル基であり、該置換基が、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１、−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択される。一部の実施例において、Ａはニトロ基で置換したフェニル基である。別の一部の実施例において、Ａは−ＮＲ３Ｒ４で置換したフェニル基であり、そのうちＲ３とＲ４はいずれもＨである。
【００７３】
いくつかの実施例において、Ｘが
【化１０】
2020504127.tif 000011
であり、そのうちＸ１がＳで、かつＡがフェニル基である。
【００７４】
別のいくつかの実施例において、Ｘが
【化１１】
2020504127.tif 000012
であり、そのうちＸ１がＯで、かつＡがフェニル基である。
【００７５】
またいくつかの実施例において、Ｘが
【化１２】
2020504127.tif 000013
であり、そのうちＸ１が存在せず、かつＡがヘテロシクロアルキル基、例えばモルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）である。
【００７６】
一部の実施例において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、及び立体異性体であり、
【化１３】
2020504127.tif 000014
式（ＩＩ）、
そのうち、
Ｒが独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、アリール基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｘが存在しない、−ＳＯ２−または
【化１４】
2020504127.tif 000015
であり、
【化１５】
2020504127.tif 000016
が単結合または二重結合であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
Ｘ２がＮまたはＣであり、
ＹがＮ、ＣまたはＯであり、
Ｙ１がＣまたはＮであり、
ｎが１〜１０の間の整数であり、
Ｚ１とＺ２が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、アミノ基、ニトロ基、−ＯＲ１、−ＣＲ１、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１、−Ｎ（ＣＯ）ＯＲ１であり、
Ｒ１とＲ２が独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、フェニル基またはアリール基であり、
各Ｃ１−２０アルキル基とＣ１−２０アルコキシ基が必要に応じて少なくとも１つの置換基で置換され、該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニル基で構成される群より選択され、
各フェニル基とアリール基が必要に応じて少なくとも１つの置換基で置換され、該置換基が、ハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１、−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択され、及び
Ｒ３とＲ４が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、フェニル基、アリール基、−（ＣＯ）Ｒ１または−（ＣＯ）ＯＲ１である。
【００７７】
一部の実施例において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、及び立体異性体であり、
【化１６】
2020504127.tif 000017
式（ＩＩＩ）
そのうち、
Ｒが独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基であり、
Ｘが存在しない、または−ＳＯ２−であり、
Ｙ１がＣまたはＮであり、
Ｚ１とＺ２が独立してＨ、アミノ基、ニトロ基、−ＯＲ、−ＣＲ５または−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ５がＨ、ハロゲン、必要に応じてハロゲンまたはフェニル基で置換したＣ１−２０アルキル基または必要に応じてハロゲンまたはフェニル基で置換したＣ１−２０アルコキシ基である。
【００７８】
好ましい一実施例に基づき、式（ＩＩＩ）中、ＲがＨであり、Ｘが存在せず、Ｚ１がアミノ基であり、かつＺ２がＨである。
【００７９】
別の好ましい一実施例に基づき、式（ＩＩＩ）中、Ｒがメチル基であり、ＸがＳＯ２であり、Ｚ２がＨであり、かつＺ２がアミノ基である。
【００８０】
別の一部の実施例において、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、及び立体異性体であり、
【化１７】
2020504127.tif 000018
式（ＩＶ）
そのうち、
Ｒが独立してＨまたはＣ１−２０アルキル基であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
Ｂが必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基で置換したフェニル基または必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基で置換したヘテロシクロアルキル基である。
【００８１】
好ましい一実施例に基づき、式（ＩＶ）中、Ｒがメチル基であり、Ｘ１がＳであり、かつＢがフェニル基である。
【００８２】
好ましい別の一実施例に基づき、式（ＩＶ）中、Ｒがメチル基であり、Ｘ１がＯであり、かつＢがフェニル基である。
【００８３】
本発明の各化合物は一または複数個の立体異性体を含有するため、鏡像異性体のラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）またはジアステレオマーの混合物として存在できる。本発明はこのため立体構造上純の形式のこのような化合物及びそれら形式の混合物を含む。例えば結晶化（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）等の標準技術と、光学分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を使用して、不斉に立体異性体を合成、または立体異性体を識別できる。ラセミ混合物から鏡像異性体を分離する好ましい方法は、高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＨＰＬＣ）を使用する方法である。または、溶剤の存在下で、光学活性型の光学分割剤との反応により、ラセミ体をその鏡像異性体に分離することができる。光学分割剤の光学型に基づき、該２種類の鏡像異性体中の１種類を分離して高収率・高光学純度の不溶性の塩とし、反対の鏡像異性体は溶液中に残る。このため本発明はさらに本明細書に開示する化合物の立体異性体混合物を含む。また、混合物（ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）または純或いは基本的に純の形式で本明細書の開示する化合物の配座異性体（例えば、シス（ｃｉｓ）とトランス（ｔｒａｎｓ）異性体、二重結合を含むか否かを問わない）も含む。
【００８４】
一部の実施例において、本発明の化合物は本明細書で説明する化合物と薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、立体異性体である。一部の実施例において、本発明の化合物は式（Ｉ）から（ＩＶ）中のいずれかの化合物と薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶、立体異性体である。一部の実施例において、本発明の化合物は式（Ｉ）から（ＩＶ）中のいずれかの化合物とその薬学的に許容可能な塩である。
【００８５】
本発明の好ましい実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物はＮＦ−κＢにより誘導される分泌型アルカリホスファターゼ（ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＳＥＡＰ）の分泌及びリポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）により誘導されるＴＮＦ−αの放出を抑制することができ、両者のメカニズムはそれぞれＴｏｌｌ様受容体４（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４，ＴＬＲ−４）と関連がある。このため、式（Ｉ）の化合物をＴＬＲ−４の拮抗薬とし、ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の治療に用いる薬物のリード化合物（ｌｅａｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）開発に用いることができる。
【００８６】
３.合成方法
【００８７】
本発明のあらゆる化合物は本分野で一般的な方法を通じて製造できる。一部の実施例において、式（Ｖ）のモルフィナンと適した化合物（例えば４−ブロモニトロベンゼン（４−ｂｒｏｍｏｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）または２−（フェノキシメチル）オキシラン（２−（ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｅ））の反応により、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を合成することができる：
【化１８】
2020504127.tif 000019
そのうち、
ＲがＨ、Ｃ１−２０アルキル基、アリール基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ１または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｘが存在しない、−ＳＯ２−または
【化１９】
2020504127.tif 000020
であり、
Ａがシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
ｎが１〜１０の間の整数であり、
Ｒ１とＲ２が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、フェニル基またはアリール基であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
各Ｃ１−２０アルキル基とＣ１−２０アルコキシ基が必要に応じて少なくとも１つの置換基で置換され、該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニル基で構成される群より選択され、
各シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、アリール基、ヘテロアリール基が必要に応じて少なくとも１つの置換基で置換され、該置換基が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＯ）Ｒ１、−（ＣＯ）ＯＲ１で構成される群より選択され、且つ
Ｒ３とＲ４が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、フェニル基、アリール基、−（ＣＯ）Ｒ１または−（ＣＯ）ＯＲ１である。
【００８８】
ルイス酸（Ｌｅｗｉｓ  ａｃｉｄ）はその対アニオンとともに反応促進剤（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）とすることができ、該ルイス酸は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウム、ホウ素、インジウム（ｉｎｄｉｕｍ）、スカンジウム（ｓｃａｎｄｉｕｍ）、イッテルビウム（ｙｔｔｅｒｂｉｕｍ）、セリウム（ｃｅｒｉｕｍ）、ケイ素、錫、チタニウム、ジルコニウム（ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ）、バナジウム（ｖａｎａｄｉｕｍ）、鉄、コバルト塩で構成される群より選択され、かつ該対アニオンが、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、メトキシド（ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）、エトキシド（ｅｔｈｏｘｉｄｅ）、イソプロポキシド（ｉｓｏｐｒｏｐｒｏｘｉｄｅ）、ｔｅｒｔ‐ブトキシド（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、酢酸塩、シュウ酸（ｏｘａｌａｔｅ）、アセチルアセトン（ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、スルホン酸塩（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）で構成される群より選択される。本発明の実施例に基づき、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ）は反応促進剤とすることができる。
【００８９】
炭化水素、塩素化（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ）とアルコール溶剤またはその混合物（例えば、異なる割合の共溶媒システム）中で反応を行う（例えば、接触の工程）。炭化水素溶剤は、非環状、環状または芳香族の溶剤を含み、該溶剤が、ｎ‐ヘキサン（ｎ−ｈｅｘａｎｅ）、シクロヘキサン（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）、ベンゼン、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、キシレン（ｘｙｌｅｎｅ）で構成される群より選択される。
【００９０】
または、或いは必要に応じて、連鎖移動反応（ｃｈａｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）をアシストするために、上述の反応促進剤と式[ＰＨＲ３]＋Ｘ−を有するホスホニウム（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）をベースとするイオン溶液を混合し、そのうちＲがアルキル基であり、かつＸが対アニオンである。好ましい実施例に基づき、ナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（即ち、反応促進剤）とトリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（即ち、ホスホニウム塩をベースとしたイオン溶液）を混合し、かつトルエン中で反応を行う。
【００９１】
一部の実施例に基づき、式（Ｖ）のモルフィナンと適した芳香族化合物を反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を製造する：
【化２０】
2020504127.tif 000021
そのうち、
Ｒが独立してＨまたはＣ１−２０アルキル基であり、
Ｘが存在しないまたは−ＳＯ２−であり、
Ｙ１がＣまたはＮであり、
Ｚ１とＺ２が独立してＨ、Ｃ１−２０アルキル基、−ＣＲ５、アミノ基、ニトロ基または−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５であり、且つ
Ｒ５がハロゲン、必要に応じてハロゲンまたはフェニル基で置換したＣ１−２０アルキル基または必要に応じてハロゲンまたはフェニル基で置換したＣ１−２０アルコキシ基である。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物の導入で期待される側鎖によって、適した置換基を有する芳香族化合物は式（Ｖ）の化合物と反応させることができる。例えば、反応促進剤とするナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドと、ホスホニウムベースのイオン溶液とするトリ−ｔｅｒｔ‐ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートを含有するトルエン中で、４−ブロモニトロベンゼン（４−ｂｒｏｍｏｎｉｔｏｂｅｎｅｚｅ）と３−メトキシモルフィナン（３−ｍｅｔｈｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ）（化合物１）を混合し、該反応を生成物（即ち、化合物２）が生成されるまで行わせる。化合物２と臭化水素を反応させて、化合物３を生成する。または水素下でパラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ）または炭素と反応させ、化合物６を生成する。または、３−メトキシモルフィナン（化合物１）を類似の方法で５−ブロモ−２−ニトロアニリン（５−ｂｒｏｍｏ−２−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）または４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｅｚｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と反応させ、化合物５または化合物９を生成する。また、化合物３と９はさらに水素化（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）させてそれぞれ化合物４と１０を生成させることができる。以上の類似の方法は、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）、１−ブロモ−３−メチル−４−ニトロベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−３−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）、１−ブロモ−２−トリフルオロメチル−４−ニトロベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）、２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｎｉｔｒｏ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）等を使用して、それぞれ化合物２１、２２、２３、２４、２５を生成する。または、３−メトキシモルフィナン（化合物１）とＨＢｒを反応させ、化合物１４を生成し、さらにＮ−アセチルスルホニルクロリド（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と反応させ、化合物１５を生成する。高温下で、化合物１５と１２Ｎ塩酸を反応させた後、化合物１６を生成する。化合物３及び４と同じ生成方法を使用し、化合物５を開始材料として使用して、それぞれ化合物１７と１８を生成する。または、化合物４とアセトン、酢酸、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３と反応させ、それぞれ化合物１９と２０を生成する。
【００９３】
または、該反応（即ち、先に４−ブロモニトロベンゼンと反応させ、続いて水素化させる）において、３−メトキシモルフィナン（化合物１）を代替し、モルフィナンを開始材料として、化合物６を生成し、続いてそれぞれジイソプロピルエチルアセテート（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ，ＤＩＰＥＡ）及び４−フェニルブタン酸（４−ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）と反応させ、化合物７と８を生成する。
【００９４】
この方法により、本発明の式（ＩＩＩ）の化合物を合成できる。各式（ＩＩＩ）の化合物の各側鎖を表１にまとめる：
【化２１】
2020504127.tif 000022
式（ＩＩＩ）。
【００９５】
各式（ＩＩＩ）化合物の側鎖
【００９６】
【表１】
2020504127.tif 000023
【００９７】
その他実施例に基づき、式（Ｖ）のモルフィナンと式
【化２２】
2020504127.tif 000024
のエチレンオキシド（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）誘導体を反応させ、式（ＩＶ）の化合物を製造する：
【化２３】
2020504127.tif 000025
そのうち、
Ｒが独立してＨまたはＣ１−２０アルキル基であり、
Ｘ１が存在しない、ＳまたはＯであり、
Ｂが必要に応じてハロゲン、Ｃ１−２０アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アミノ基またはニトロ基で置換したフェニル基またはヘテロシクロアルキル基である。
【００９８】
式（ＩＶ）の化合物の導入で期待される側鎖によって、適した置換基を有する式
【化２４】
2020504127.tif 000026
の化合物と式（Ｖ）の化合物を反応させる。例えば、２−（フェノキシメチル）オキシランと３−メトキシモルフィナン（化合物１）を反応させ、化合物１１を生成する。または、２−（（フェニルチオ）メチル）オキシラン（２−（（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｅ）と４−（（オキシラン−２−イル）メチル）モルホリン（４−（（ｏｘｉｒａｎ−２−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）をそれぞれ３−メトキシモルフィナン（化合物１）と反応させ、化合物１２と１３を生成する。
【００９９】
この方法により、本発明の式（ＩＶ）の化合物を合成できる。各式（ＩＶ）の化合物の各側鎖を表２にまとめる。
【化２５】
2020504127.tif 000027
【０１００】
各式（ＩＶ）の化合物の側鎖
【０１０１】
【表２】
2020504127.tif 000028
【０１０２】
４.医薬製剤
【０１０３】
本発明は、ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の治療に用いる医薬組成物を含む。該医薬組成物は、治療上有効量の本発明の式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物を含む。
【０１０４】
該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は約０.１重量％から９９重量％の含有量で存在する。一部の実施例において、該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は、少なくとも１重量％の含有量で存在する。また一部の実施例において、該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は少なくとも５重量％の含有量で存在する。別の一部の実施例において、該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は、少なくとも１０重量％の含有量で存在する。さらに別の一部の実施例において、該医薬組成物の総重量を基準として、式（Ｉ）から（ＩＶ）までの化合物は、少なくとも２５重量％の含有量で存在する。
【０１０５】
本発明の一部の実施例に基づき、ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害は、自己免疫疾患、炎症性疾病または感染性疾病とすることができる。本医薬組成物により治療できる自己免疫疾患の実例は、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍｏｔｏｓｉｓ，ＳＬＥ）、１型糖尿病、多発血管炎性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ‘ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）を含むが、これらに限らない。本医薬組成物により治療できる炎症性疾病の実例は、喘息、アレルギー性鼻炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、急性及び慢性肝臓疾患、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、がん、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性肺疾患（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ）、炎症性皮膚病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ）、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ‘ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＩＲＳ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）を含むが、これらに限らない。本医薬組成物により治療できる感染性疾病の実例は、細菌（ｂａｃｅｒｉａｌ）、真菌（ｆｕｎｇａｌ）、ウイルス感染を含むが、これらに限らない。
【０１０６】
いくつかの好ましい実施例において、該医薬組成物はさらに免疫抑制剤、抗炎症薬または抗感染薬を含むことができる。
【０１０７】
本医薬組成物と併用できる免疫抑制剤としては、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）、カルシニューリン阻害剤（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）抑制剤、イノシン１リン酸デヒドロゲナーゼ（ｉｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＩＭＰＤＨ）抑制剤、治療用タンパク質またはモノクローナル抗体がある。免疫抑制剤とするのに適したコルチコステロイドの実例は、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適したカルシニューリン阻害剤の実例は、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）とタクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適したｍＴＯＲ抑制剤の実例は、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）とエベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適したＩＭＤＨ抑制剤の実例は、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適した治療用タンパク質の実例は、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イキセキズマブ（ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、セクキヌマブ（ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適したモノクローナル抗体の実例は、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）を含むが、これらに限らない。
【０１０８】
本医薬組成物と併用できる抗炎症薬としては、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）抑制剤、特にＣＯＸ−２抑制剤があり、例えば、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ＤｕＰ−６９７、エトリコキシブ（Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ルミラコキシブ（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）がある。
【０１０９】
本医薬組成物中での使用に適した抗感染薬は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌の生長を抑制する抗生物質とすることができる。抗感染薬とするのに適した抗生物質の実例は、アクマイシン（ａｃｕｍｙｃｉｎ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）、アムホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎｓ）、アンチマイシン（ａｎｔｉｍｙｃｉｎｓ）、アングロマイシン（ａｎｇｌｏｍｙｃｉｎ）、アベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ボロマイシン（ｂｏｒｏｍｙｃｉｎ）、カルボマイシン（ｃａｒｂｏｍｙｃｉｎｓ）、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セスロマイシン（ｃｅｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、カルコマイシン（ｃｈａｌｃｏｍｙｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、コンカナマイシン（ｃｏｎｃａｎａｍｙｃｉｎｓ）、シラマイシン（ｃｉｒｒａｍｙｃｉｎ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）、クロキサシリン（ｃｙｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）、デスメチルアジスロマイシン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ  ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、デザートマイシン（ｄｅｓｅｒｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ジヒドロピクロマイシン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｉｋｒｏｍｙｃｉｎ）、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、エンラマイシン（ｅｎｒａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、フルリスロマイシン（ｆｌｕｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、フルメキンゲンタマイシン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎ  ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ）、ジュベニミシン（ｊｕｖｅｎｉｍｉｃｉｎ）、クジマイシン（ｋｕｊｉｍｙｃｉｎｓ）、ランカマイシン（ｌａｎｋａｍｙｃｉｎｓ）、リンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、リトリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）、ロイコマイシン（ｌｅｕｃｏｍｙｃｉｎｓ）、メガロマイシン（ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎｓ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、メチマイシン（ｍｅｔｈｙｍｙｃｉｎ）、ミデカマイシン（ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎｓ）、マイシナミシンＩ（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ  Ｉ）、マイシナミシンＩＩ（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ  ＩＩ）、マイシナミシンＩＩＩ（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ
ＩＩＩ）、マイシナミシンＩＶ（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＩＶ）、マイシナミシンＶ（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ Ｖ）、マイシナミシンＶＩ（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＶＩ）、マイシナミシンＶＩＩ（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ
ＶＩＩ）、マイシナミシンＶＩＩＩ（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＶＩＩＩ）、ナルボマイシン（ｎａｒｂｏｍｙｃｉｎ）、ネオアンチマイシン（ｎｅｏａｎｔｉｍｙｃｉｎ）、ネオメチマイシン（ｎｅｏｍｅｔｈｙｍｙｃｉｎ）、ネチルマイシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、ネトロマイシン（ｎｅｕｔｒｏｍｙｃｉｎ）、ニッダマイシン（ｎｉｄｄａｍｙｃｉｎｓ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｉｏｘａｃｉｎ）、オレアンドマイシン（ｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎｓ）、オリゴマイシン（ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎｓ）、オサマイシン（ｏｓｓａｍｙｃｉｎ）、オキサシリン（ｏｘａｃｉｌｌｉｎ），オキソリニック酸（ｏｘｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ），ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、ピクロマイシン（ｐｉｋｒｏｍｙｃｉｎ）、ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）、プラテノマイシン（ｐｌａｔｅｎｏｍｙｃｉｎｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎｓ）、レロマイシン（ｒｅｌｏｍｙｃｉｎ）、リファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）、ロザラマイシン（ｒｏｓａｒａｍｉｃｉｎ）、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、バージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）、スポリアマイシン（ｓｐｏｒｅａｍｙｃｉｎ）、スタフォココマイシン（ｓｔａｐｈｏｃｏｃｃｏｍｙｃｉｎ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、スワルパマイシン（ｓｗａｌｐａｍｙｃｉｎ）、テリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、チメンチン（ｔｉｍｅｎｔｉｎ）、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）、チカルシリン（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ）、アズロシリン（ｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）及び（または）その組み合わせを含むが、これらに限らない。
【０１１０】
一部の医薬組成物は単一単位の剤形であり、患者への経口投与、粘膜投与（例えば、鼻腔、舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ）、腟内（ｖａｇｉｎａｌ）、口腔（ｂｕｃｃａｌ）または直腸（ｒｅｃｔａｌ））、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与（例えば皮下、静脈、ボーラス投与（ｂｏｌｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、筋肉内または動脈内または経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与に適用される。剤形の実例は、特に制限されるものではないが、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）；カプレット剤（ｃａｐｌｅｔ）；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）；カシェー剤（ｃａｃｈｅｔｓ）；トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅ）、ロゼンジ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、坐剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、パップ剤（ｃａｔａｐｌａｓｍ／ｐｏｕｌｔｉｃｅ）、ペースト（ｐａｓｔｅ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、ドレッシング剤（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）、クリーム剤（ｃｒｅａｍ）、貼付剤（ｐｌａｓｔｅｒ）、溶液、パッチ剤（ｐａｔｃｈ）、エアゾール剤（ａｅｒｏｓｏｌ）（例えば点鼻液または鼻腔吸入器）、ゲル剤（ｇｅｌ）、懸濁剤（例えば、水性または非水性の液体懸濁剤、水中油型乳化液（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）または油中水型液体乳化液（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ  ｌｉｑｕｉｄ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ））、液剤及びエリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）を含む患者への経口投与または粘膜投与に好適な液体剤形、患者への非経口投与に好適な液体剤形、患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構築し得る無菌固体（例えば、結晶性または非結晶性の固体）が挙げられる。
【０１１１】
該製剤は投与形態に適合している必要がある。例えば、経口投与は腸溶性コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ）で本発明の化合物が胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）内で分解されることがないよう保護する必要がある。同様に、該製剤は活性成分の作用場所までの輸送を促進する成分を含有することができる。例えば、該等化合物はリポソーム製剤として投与でき、化合物が分解酵素の影響を受けないよう保護し、循環系中の輸送を促進して細胞膜を通過させ、細胞内まで輸送させることができる。
【０１１２】
同様に、助溶剤、乳化剤、界面活性剤の補助により、溶解度が低い化合物を液体剤形（と再構築に適した剤形）に入れることができ、該助溶剤、乳化剤、界面活性剤は例えば、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）（例えばα−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン）があるがこれらに限らず、非水性溶剤は、例えばエチルアルコール（ｅｔｈｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ
ａｌｃｏｈｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、ベンジルアルコール（ｂｅｎｚｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、安息香酸ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、１, ３−ブタンジオール（１, ３−ｂｕｔｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ，ＤＭＳＯ）、生体適合性油（例えば、綿実（ｃｏｔｔｏｎｓｅｅｄ）、ピーナッツ（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）、コーン（ｃｏｒｎ）、胚芽（ｇｅｒｍ）、オリーブ（ｏｌｉｖｅ）、ヒマシ（ｃａｓｔｏｒ）、ゴマ油）、グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）、テトラヒドロフルフリルアルコール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｆｕｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ）の脂肪酸エステルとその混合物（例えばＤＭＳＯ：トウモロコシ油）の剤形があるが、これらに限らない。
【０１１３】
本発明の剤形の組成、形状および種類は、その用途によって異なる。例えば、疾病の急性治療に用いる剤形は、同じ疾病の長期治療に用いる剤形より多い量の一または複数の活性成分を含有することができる。本発明に包含される特徴的な剤形が多様な形態を示す、これらの方法及び他の方法は、当業者にとって、明確に理解できるであろう。
【０１１４】
４.１経口剤形
【０１１５】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、離散剤形とすることができ、例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）（例えばチュアブル錠）、カプレット剤（ｃａｐｌｅｔ）、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、液体（例えば調味シロップ剤）等とできるが、これらに限らない。この剤形は予定量の活性成分を含有し、かつ当業者が熟知する薬学的方法で製造できる。
【０１１６】
一般的な医薬配合技術（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）に基づき、緊密な混合物（ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）中で活性成分と少なくとも１種類の賦形剤を組み合わせ、典型的な経口剤形を製造する。投与に所望する製作形式に基づき、賦形剤は多くの異なる形式を採用することができる。
【０１１７】
投与が容易であるため、錠剤、カプセル剤は最も有利な経口薬剤単位形式として代表的なものである。必要な場合、標準の水性または非水性技術で錠剤をコーティングすることができる。一般的な薬学的方法でこの剤形を製造できる。通常は、液体担体、細分した固体担体または両者により活性成分を均一かつ緊密に混合した後、必要な場合は、産物を必要な形態に形作ることで医薬組成物と剤形を製造する。崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）は固体剤形中に併用でき、迅速な溶解を促進する。また潤滑剤を加えて剤形（例えば錠剤）の製造を促進することもできる。
【０１１８】
４.２非経口剤形
【０１１９】
患者に対する非経口剤形の投与は各種経路を通じて行うことができ、皮下、静脈（ボーラス投与（ｂｏｌｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ））、筋肉内または動脈内注射を含むが、これらに限らない。該投与は通常患者が汚染物質に抵抗する自然防御を迂回するため、非経口剤形は具体的に無菌であるか、または患者に投与する前に殺菌できる。非経口剤形の実例は、特に制限されるものではないが、注射の準備ができたに溶液、または注射用の薬学的に許容可能なビークル中に溶解または懸濁されることの準備ができた乾燥生成物、注射の準備ができた懸濁液および乳化液が挙げられる。
【０１２０】
本発明の非経口剤形の提供に適したビークルは当業者の熟知するところである。実例としては、特に制限されるものではないが、水、例えば塩化ナトリウム溶液、リンゲル液（Ｒｉｎｇｅｒ‘ｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、右旋糖（Ｄｅｘｔｒｏｓｅ）などの水性ビークル、例えばエタノール、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）などの水混和性（ｗａｔｅｒ−ｍｉｓｃｉｂｌｅ）ビークル、例えばトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｏｌｅａｔｅ）、ミリスチン酸イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ
ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、安息香酸ベンジルなどの非水性ビークルが挙げられる。
【０１２１】
４.３経皮、局部、粘膜剤形
【０１２２】
経皮、局部、粘膜剤形は、眼科用溶液、スプレー剤、エアゾール剤、クリーム剤、乳液（ｌｏｔｉｏｎ）、軟膏剤、ゲル剤、溶液、乳化剤、懸濁剤またはその他当業者が熟知する形式を含むが、これらに限らない。経皮剤形は、「リザーバ型（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｔｙｐｅ）」または「マトリクス型（ｍａｔｒｉｘ  ｔｙｐｅ）」のパッチ剤を含み、皮膚に応用し、かつ一定時間の貼付により、所望量の活性成分を浸入させることができる。
【０１２３】
好適な賦形剤（例えば担体と希釈剤）とその他経皮、局部、粘膜剤形の提供に用いることができる材料は、医薬分野の当業者が熟知しており、かつ与える医薬組成物または剤形を加える特定組織によって決まる。
【０１２４】
治療を受ける特定組織に基づき、本発明の活性成分による治療前、治療中、治療後に、追加の成分を使用することができる。例えば、浸透強化剤を使用して、活性成分の組織までの輸送をサポートしてもよい。
【０１２５】
また、該医薬組成物または剤形のpＨを調整する、または該医薬組成物或いは剤形を加える組織のpＨを調整することで、一または複数の活性成分の輸送を改善することもできる。同様に、溶剤担体の極性、イオン強度または張力を調整し、輸送を改善してもよい。また、例えばステアレート（ｓｔｅａｒａｔｅ）などの化合物を医薬組成物または剤形に添加し、一または複数の活性成分の親水性または親油性を有利に変え、輸送を改善してもよい。この観点から、ステアレートは製剤の脂性ビークルとする、乳化剤または界面活性剤とする、輸送強化または浸透強化剤とすることができる。該活性物質の異なる塩、水和物または溶媒和物は生成される組成物のさらなる調整に用いることができる。
【０１２６】
５.キット
【０１２７】
また、本明細書に含まれる製造または「キット」の文章は、個体中のＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の治療または予防に有益な材料を含有する。
【０１２８】
一実施例において、該キットは本発明の化合物を含む容器を含む。該キットは、例えば自己免疫疾患、炎症性疾病または感染性疾病など、ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の治療または予防に適用される。好適な容器には、例えば瓶、バイアル（ｖｉａｌ）、注射筒、ブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋ）等が含まれる。該容器は例えばガラスやプラスチックなど、各種材料から形成できる。該容器はＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害を治療または予防する有効量の本発明の化合物またはその医薬製剤を収容でき、かつ無菌アクセスポート（ａｃｃｅｓｓ  ｐｏｒｔ）を具備することができ、例えば、該容器は静脈内輸液（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）袋またはバイアルとすることができ、皮下注射針を穿刺できるストッパ（ｓｔｏｐｐｅｒ）を備えている。該キットはさらに該容器上または付属容器にラベルまたは添付文書（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ）を含むことができる。該ラベルまたは添付文書には、該組成物が選択的疾病に用いられることが示される。または、或いはさらに、該キットは第２容器を含むことができ、該第２容器は薬学的に許容可能な緩衝液、例えばリン酸塩緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）、リンゲル液または右旋糖溶液を含む。該第２容器はさらに、商業的に、または使用者の立場から所望されるその他材料を含むことができ、その他緩衝液、希釈剤、フィルター、注射針、注射筒を含む。
【０１２９】
該キットはさらに、本発明の化合物投与の説明書と、存在する場合、ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の治療または予防に用いる第２製剤を含むことができる。例えば、該キットが本発明の化合物を含む第１組成物と第２医薬製剤を含む場合、該キットはさらに、該第１組成物と該第２医薬製剤を必要な患者に同時、順に、または分けて投与する旨の説明書を含むことができる。
【０１３０】
別の一実施例において、該キットは本発明の化合物を輸送する固体経口形式に適用される。このキットは、例えば複数の単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）を含む。このキットはその意図する使用順序に基づいた用量のカードを含む。このキットの実例は「ブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋ）」である。ブリスターパックは包装産業で熟知されており、かつ薬剤の単位剤形の包装に広く使用されている。必要な場合、数字、文字またはその他マーク、または指定の治療スケジュールにおいて投与可能な用量の日々の薬カレンダー（ｃａｌｅｎｄａｒ  ｉｎｓｅｒｔ）を補助として提供することができる。
【０１３１】
一実施例によれば、該キットは少なくとも、（ａ）式（Ｉ）から（ＩＶ）のいずれかの化合物を含有する第１容器を含み、かつ必要に応じて、（ｂ）既知のＴＬＲ−４拮抗薬、抗炎症薬、抗生物質または免疫抑制剤のいずれかの第２治療薬剤を含有する第２容器と、（ｃ）キットに付随し、使用者に該キットの使い方を指導するために用いる説明書（ｌｅｇｅｎｄ）を含むことができる。該説明書は小冊子、ビデオテープ（ｔａｐｅ）、ＣＤ（光ディスク）、ビデオＣＤ（ＶＣＤ）またはデジタルビデオディスク（ＤＶＤ）の形式とすることができる。
【０１３２】
６.使用方法
【０１３３】
本発明はＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害を有する個体を治療する方法を含む。該方法は、本医薬組成物を個体に投与する工程を含み、該方法が、薬学的有効量の本発明の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のいずれかを含み、ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害の症状を改善（ａｍｅｌｉｏａｒｔｅ）、軽減（ｍｉｔｉｇａｔｅ）及び（または）予防する。
【０１３４】
本発明の実施例に基づき、該ＴＬＲ−４により媒介される疾病及び（または）障害は、自己免疫疾患、炎症性疾病または感染性疾病とすることができる。本方法により治療できる自己免疫疾患の実例は、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍｏｔｏｓｉｓ，ＳＬＥ）、１型糖尿病、多発血管炎性肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ‘ｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）を含むが、これらに限らない。本方法により治療できる炎症性疾病の実例は、喘息（ａｓｔｈｍａ）、アレルギー性鼻炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、急性及び慢性肝臓疾患、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、がん（ｃａｎｃｅｒ）、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性肺疾患（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ）、炎症性皮膚病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｒｍａｔｏｓｅｓ）、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ‘ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＩＲＳ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ）を含むが、これらに限らない。本方法により治療できる感染性疾病の実例は、細菌（ｂａｃｅｒｉａｌ）、真菌（ｆｕｎｇａｌ）、ウイルス感染を含むが、これらに限らない。
【０１３５】
このため、一部の実施例において、該方法はさらに、該医薬組成物を投与する前、投与中または投与後に、免疫抑制剤、抗炎症薬または抗感染薬を個体に投与する工程を含む。
【０１３６】
本方法での使用に適した免疫抑制剤は、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）、カルシニューリン阻害剤（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）抑制剤、イノシン１リン酸デヒドロゲナーゼ（ｉｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＩＭＰＤＨ）抑制剤、治療用タンパク質またはモノクローナル抗体とすることができる。免疫抑制剤とするのに適したコルチコステロイドの実例は、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適したカルシニューリン阻害剤の実例は、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）とタクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適したｍＴＯＲ抑制剤の実例は、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）とエベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適したＩＭＤＨ抑制剤の実例は、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適した治療用タンパク質の実例は、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イキセキズマブ（ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、セクキヌマブ（ｓｅｃｕｋｉｎｕｍａｂ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）を含むが、これらに限らない。免疫抑制剤とするのに適したモノクローナル抗体の実例は、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）を含むが、これらに限らない。
【０１３７】
本方法での使用に適した抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）抑制剤、特にＣＯＸ−２抑制剤とすることができ、例えばセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ＤｕＰ−６９７、エトリコキシブ（Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、ルミラコキシブ（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）がある。
【０１３８】
本方法での使用に適した抗感染薬は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌の生長を抑制する抗生物質とすることができる。抗感染薬としての使用に適した抗生物質の実例は、クマイシン（ａｃｕｍｙｃｉｎ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、アムホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎｓ）、アンチマイシン（ａｎｔｉｍｙｃｉｎｓ）、アングロマイシン（ａｎｇｌｏｍｙｃｉｎ）、アベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ボロマイシン（ｂｏｒｏｍｙｃｉｎ）、カルボマイシン（ｃａｒｂｏｍｙｃｉｎｓ）、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セスロマイシン（ｃｅｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、カルコマイシン（ｃｈａｌｃｏｍｙｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、コンカナマイシン（ｃｏｎｃａｎａｍｙｃｉｎｓ）、シラマイシン（ｃｉｒｒａｍｙｃｉｎ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）、クロキサシリン（ｃｙｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）、デスメチルアジスロマイシン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ  ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、デザートマイシン（ｄｅｓｅｒｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ジヒドロピクロマイシン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｉｋｒｏｍｙｃｉｎ）、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、エンラマイシン（ｅｎｒａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、フルリスロマイシン（ｆｌｕｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、フルメキンゲンタマイシン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎ  ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ）、ジュベニミシン（ｊｕｖｅｎｉｍｉｃｉｎｓ）、クジマイシン（ｋｕｊｉｍｙｃｉｎｓ）、ランカマイシン（ｌａｎｋａｍｙｃｉｎｓ）、リンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、リトリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）、ロイコマイシン（ｌｅｕｃｏｍｙｃｉｎｓ）、メガロマイシン（ｍｅｇａｌｏｍｉｃｉｎｓ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、メチマイシン（ｍｅｔｈｙｍｙｃｉｎ）、ミデカマイシン（ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎｓ）、マイシナミシンＩ
（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ Ｉ）、マイシナミシンＩＩ （ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＩＩ）、マイシナミシンＩＩＩ （ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＩＩＩ）、マイシナミシンＩＶ
（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＩＶ）、マイシナミシンＶ （ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ Ｖ）、マイシナミシンＶＩ （ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＶＩ）、マイシナミシンＶＩＩ
（ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＶＩＩ）、マイシナミシンＶＩＩＩ （ｍｙｃｉｎａｍｉｃｉｎ ＶＩＩＩ）、ナルボマイシン（ｎａｒｂｏｍｙｃｉｎ）、ネオアンチマイシン（ｎｅｏａｎｔｉｍｙｃｉｎ）、ネオメチマイシン（ｎｅｏｍｅｔｈｙｍｙｃｉｎ）、ネチルマイシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、ネトロマイシン（ｎｅｕｔｒｏｍｙｃｉｎ）、ニッダマイシン（ｎｉｄｄａｍｙｃｉｎｓ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｉｏｘａｃｉｎ）、オレアンドマイシン（ｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎｓ）、オリゴマイシン（ｏｌｉｇｏｍｙｃｉｎｓ）、オサマイシン（ｏｓｓａｍｙｃｉｎ）、オキサシリン（ｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、オキソリニック酸（ｏｘｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、ピクロマイシン（ｐｉｋｒｏｍｙｃｉｎ）、ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）、プラテノマイシン（ｐｌａｔｅｎｏｍｙｃｉｎｓ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎｓ）、レロマイシン（ｒｅｌｏｍｙｃｉｎ）、リファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）、ロザラマイシン（ｒｏｓａｒａｍｉｃｉｎ）、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、バージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）、スポリアマイシン（ｓｐｏｒｅａｍｙｃｉｎ）、スタフォココマイシン（ｓｔａｐｈｏｃｏｃｃｏｍｙｃｉｎ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、スワルパマイシン（ｓｗａｌｐａｍｙｃｉｎ）、テリスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、チメンチン（ｔｉｍｅｎｔｉｎ）、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）、チカルシリン（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）、トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ）、ズロシリン（ｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）及び（または）その組み合わせを含むが、これらに限らない。
【０１３９】
本医薬組成物の量、投与経路、服薬スケジュール（ｄｏｓｉｎｇ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ）は、例えば特定の適応症の治療、予防または管理及び患者の年齢、性別、状況など、各種要因によって決まる。この要因が果たす役割は当業者の熟知するところであり、かつ標準的な実験で調整することができる。
【０１４０】
以下、実施例を参考として用い、より具体的に本発明について説明するが、以下の説明は例示を目的としており、本発明を限定するものではない。それらは通常使用されるものであるが、当業者の熟知するその他手順（ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）、方法（ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）または技術を置換して使用してもよい。
【０１４１】
［実施例］
【０１４２】
材料と方法
【０１４３】
細胞の培養
【０１４４】
業者の推奨する補体成分を熱で失活させた１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのペニシリン、１００ｇ／ｍＬのストレプトマイシンの培地において、３７℃、ＣＯ２濃度５％の高湿度インキュベーター中でＨＥＫ２９３細胞を培養した。
【０１４５】
細胞生存アッセイ（Ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓａｙ）
【０１４６】
ＨＥＫ
２９３細胞（２.５−５.０×１０４細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに播種して一夜培養し、異なる化合物で１６〜２４時間処理した。ＭＴＴを基準とした比色分析で細胞生長を測定した。ビークル（０.５％ ＤＭＳＯ）のみで処理した試験細胞の生存率を１００％生存と定義した。以下の公式を使用してＤＥＴＤで処理した後の細胞生存率を計算した：
生存細胞数（％）＝ＯＤ５７０（処理を経た細胞培養）／ＯＤ５７０（ビークル対照）×１００。
［実施例１］
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の製造
【０１４８】
１.１ 化合物３の合成
【０１４９】
スキーム１
【化２６】
2020504127.tif 000029
【０１５０】
基質溶液：３−メトキシモルフィナン（３−ｍｅｔｈｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ）（化合物１）（５２０ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１−ｂｒｏｍｏ−４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（４９３ｍｇ、２.４４ｍｍｏｌ）をトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）（３ｍｌ）中に混合した。
【０１５１】
触媒溶夜：ＴＴＢＰ・ＨＢＦ４（トリ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート）（１０.４ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）とＮａＯtＢｕ（２８９.９ｍｇ、３.０２ｍｍｏｌ）をトルエン中（２ｍｌ）に混合し、５分間撹拌した後、注射器でトルエン（１ｍｌ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２
（６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で３０分間撹拌した。
【０１５２】
スキーム１のプロセスにより、化合物３を生成した。そのうち注射器により、化合物１（５２０ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を含有する基質溶液を触媒溶液に加え、かつ混合物をアルゴンガス下で加熱して２９時間還流した。その後、５０ｍｌの酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ，ＥＡ）で反応混合物を希釈し、dＨ２Ｏ（５０ｍｌ）と飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄した。有機部分を分離して珪酸質粉塵（ｓｉｌｉｃｅｏｕｓ  ｄｕｓｔ）上に吸着し、メルクグレード９３８５シリカ（Ｍｅｒｃｋ  ｇｒａｄｅ  ９３８５  ｓｉｌｉｃａ）上で精製した。０〜２０％の酢酸エチル／ｎ‐ルヘキサン（ＥＡ／ｎ−ｈｅｘａｎｅ）で溶出した。Ｒf＝３.９（２０％酢酸エチル／ｎ‐ヘキサン）を有する部分を収集し、オレンジ〜黄色の固体の化合物２を生成した（７７９ｍｇ、収率１０％）。
【０１５３】
室温下で、化合物２（０.１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＢｒ（３.０ｍＬ）を添加した。１１０℃で該反応混合物を４時間撹拌した。室温まで冷却させた後、生じた混合物をＨ２Ｏ中に入れ、ろ過して黄色固体の生成物（化合物３）を得た（７２ｍｇ、収率６２％）。
【０１５４】
化合物３のスペクトルデータ：
【０１５５】
1H−NMR (300 MHz, DMSO)：δ 8.03 (d, 2H), 7.02 (d,
2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.64 (dd, 1H),
2.97 (dd, 1H), 2.57−2.42 (m, 2H), 2.33 (d, 1H), 1.78−1.00 (m, 10H)。計算C22H25BrN2O3のESI−MS m/zは444.10，見つかった値は365.18(HBrなし)[M+H]+。
【０１５６】
１.２  化合物４の合成
【０１５７】
スキーム２
【化２７】
2020504127.tif 000030
【０１５８】
メタノール（４.０ｍＬ）中の化合物３（０.１４２ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０.１１４ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加した。１ ａtmの圧力下で水素化を行った。一夜撹拌後、珪藻土（ｃｅｌｉｔｅ）パッドで触媒をろ過し、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｒｙ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濾液を濃縮して、化合物３ａを得た。化合物３ａをＮａＨＣＯ３水溶液中に加え、３時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により残留物を精製し、化合物４を得た。化合物４の収率は２６％（３４ｍｇ）で、黒色固体として得られた。
【０１５９】
化合物４のスペクトルデータ：
【０１６０】
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 6.89−6.84 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.77−6.74 (m,
2H), 6.55 (dd, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.66−2.58
(m, 3H), 2.33 (d, 1H), 2.00 (dt, 1H), 1.80 (td, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.55−1.46 (m, 3H), 1.43−1.29 (m, 3H), 1.14 (qd,
2H)。計算C22H26N2OのESI−MSは334.20 m/z，見つかった値は335.21 [M+H]+
【０１６１】
１.３  化合物５の合成
【０１６２】
スキーム３
【化２８】
2020504127.tif 000031
【０１６３】
スキーム１のプロセスに従い、５−ブロモ−２−ニトロアニリン（５−ｂｒｏｍｏ−２−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）の開始材料を使用して、化合物５を合成した。化合物５の収率は２２％（３７ｍｇ）で、赤色固体として得られた。
【０１６４】
化合物５のスペクトルデータ：
【０１６５】
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.00 (d,
1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.15 (s, 2H),
5.90 (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.72−2.60 (m, 2H), 2.41 (d, 1H), 1.84 (dt, 1H), 1.80−1.70 (m, 2H), 1.60−1.51 (m, 3H), 1.43−1.26 (m, 3H), 1.13−1.10 (m, 1H)。計算C23H27N3O3のESI−MS m/zは393.21，見つかった値は394.21 [M+H]+。
【０１６６】
１.３ａ  化合物６の合成
【０１６７】
スキーム３ａ
【化２９】
2020504127.tif 000032
【０１６８】
エタノール（１２.０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）中の化合物２の溶液に５％のＰｄ／Ｃ（０.５６ｇ）とＣＨ３ＣＯ２Ｈ（６ｍＬ）を添加した。１
ａｔｍの圧力下で水素化を行った。一夜撹拌後、珪藻土（ｃｅｌｉｔｅ）パッドで触媒をろ過し、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｒｙ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１:８）により粗化合物６を精製し、１２７ｍｇを得た。
【０１６９】
化合物６のスペクトルデータ：
【０１７０】
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 6.93−6.90 (d, 1H), 6.85−6.84 (d, 1H), 6.79−6.74 (m, 2H), 6.69−6.60 (m, 3H), 3.78 (s,
3H), 3.76−3.73 (m, 1H), 3.05 (br, 2H), 2.99−2.94 (m, 1H), 2.68−2.66 (d, 2H), 2.63−2.54 (td, 1H), 2.42−2.38 (m, 1H), 2.01−1.95 (m, 1H), 1.86−1.76 (td, 1H), 1.69−1.65 (m, 1H), 1.56−1.35 (m, 6H), 1.19−1.10 (m, 1H)。計算C23H28N2OのESI−MS m/zは348.22，見つかった値は349.2 [M+H]+。
【０１７１】
１.４  化合物７の合成
【０１７２】
スキーム４
【化３０】
2020504127.tif 000033
【０１７３】
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１.５ｍＬ）中の化合物６の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアセテート（ＤＩＰＥＡ）（０.０９４ｍＬ、０.５４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（Ｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（０.０４１ｍＬ、０.４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温下で一夜撹拌した。室温まで冷却した後、生成された混合物を濃縮し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｌｏｍｅｔｈａｎｅ，ＤＣＭ）中で希釈して、Ｈ２Ｏ中に入れ、かつＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ） （ヘキサン−酢酸エチル＝１４:８６）により残留物を精製し、生成物（化合物７）を得た。収率：（５７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、３８％）、白色固体として得られた。
【０１７４】
化合物７のスペクトルデータ：
【０１７５】
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.15
(d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.86−6.84 (m, 3H), 6.69 (dd,
1H), 4.13 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 2.88−2.81 (m, 1H), 2.74−2.68 (m, 1H), 2.62 (td,
1H), 2.44−2.40 (m, 1H), 1.93 (dt, 1H), 1.80 (td, 1H),
1.72−1.68 (m, 1H), 1.58−1.50
(m, 3H), 1.48−1.30 (m, 3H), 1,28−1.08 (m, 6H)。計算C26H32N2O3のESI−MS m/zは420.24，見つかった値は421.55 [M+H]+。
【０１７６】
１.５  化合物８の合成
【０１７７】
スキーム５
【化３１】
2020504127.tif 000034
【０１７８】
氷浴中の新鮮な、乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−フェニルブタン酸（４１.２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、滴下（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）でＴＥＡ（３７μｌ、０.２７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（２５μｌ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴中で該反応混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（１.５ｍｌ）中の化合物６（８９.７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。０℃から室温まで、反応混合物を継続的に一夜撹拌した。ｄＨ２Ｏ（５ｍｌ）を該反応混合物に加えた。有機部分を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上で溶剤を蒸発させた。さらにシリカゲルカラム上で粗抽出物を精製し、９３.３ｍｇの生成物（化合物８）（白色固体）を生成した。収率は７８％であった。
【０１７９】
化合物８のスペクトルデータ：
【０１８０】
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.35 (d,
2H), 7.30−7.15 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (s, 1H),
6.93−6.80 (m, 4H), 6.66 (d, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.76 (s,
3H), 3.10 (d, 1H), 2.80−2.57 (m, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.32−2.25 (m, 2H), 2.11−1.95 (m, 2H), 1.88−1.10 (m, 12H)。計算C33H38N2O2のESI−MS m/zは494.29，見つかった値は495.30 [M+H]+。
【０１８１】
１.６ 化合物９の合成
【０１８２】
スキーム６
【化３２】
2020504127.tif 000035
【０１８３】
０℃で、ＤＣＭ（１.５ｍＬ）中の化合物１（０.１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）の溶液にEt３Ｎ（０.０８２ｍＬ、０.５９ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０４.２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温下で一夜撹拌した。室温まで冷却した後、生成された混合物をＨ２Ｏに入れ、かつＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−酢酸エチル＝１７:８３）により残留物を精製し、黄色固体として生成物を得た（化合物９）。収率は７３％（６３ｍｇ）であった。
【０１８４】
化合物９のスペクトルデータ：
【０１８５】
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 8.34 (d,
2H), 8.00 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H),
3.00 (dd, 1H), 2.74 (td, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.40−2.30
(m, 1H), 1.74−1.00 (m, 10H)。計算C23H26N2O5SのESI−MS m/zは442.16，見つかった値は443.16 [M+H]+。
【０１８６】
１.７ 化合物１０の合成
【０１８７】
スキーム７
【化３３】
2020504127.tif 000036
【０１８８】
化合物９を開始材料として使用し、スキーム２で述べた手順に基づき化合物１０を合成した。化合物１０の収率は８０％（１９４ｍｇ）で、化合物１０は白色固体として得られた。
【０１８９】
化合物１０のスペクトルデータ：
【０１９０】
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 7.56
(d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69−6.64 (m, 3H),
4.20 (s, 2H), 4.10−4.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53
(dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.64 (td, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.34−2.28 (m, 1H), 1.78−1.70 (m, 1H), 1.66−1.56 (m, 2H), 1.50−1.40 (m, 2H), 1.34−1.20 (m, 3H), 1.06−0.8 (m, 2H)。計算C23H28N2O3SのESI−MS m/zは412.18，見つかった値は413.19 [M+H]+。
【０１９１】
１.８  化合物１１の合成
【０１９２】
スキーム８
【化３４】
2020504127.tif 000037
【０１９３】
不活性気体下で、化合物１（７６.２４ｍｇを０.８ｍｌの９５％エタノール中に添加）と９５％エタノール（２ｍｌ）中の２−（フェノキシメチル）オキシラン（２−（ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｅ）（４０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を反応させ、２２時間還流した（油浴：９０℃）。残留物にＤＣＭ（１０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を添加した。ＤＣＭで水層を抽出した（毎回５ｍｌ、２回）。有機部分を組み合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥・蒸発させた。２％ＴＥＡを有する３０％〜５０％の酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンを溶出液として使用し、シリカゲルカラム（メルクグレード９３８５）上で粗抽出物を精製した。Ｒｆ
０.５９を有する部分（５０％酢酸エチル／ｎ‐ヘキサン、３滴のＴＥＡ）を収集し、黄色い溶液の標題の化合物を生成した（化合物１１）（収率：２５.２ｍｇ、２３％）。
【０１９４】
化合物１１のスペクトルデータ：
【０１９５】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ7.30−7.24 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.96−6.90 (m,
3H), 6.80 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.06−3.95 (m, 3H),
3.77 (s, 3H), 2.97−2.70 (m, 4H), 2.64−2.52 (m, 1H), 2.47−2.40 (m, 2H), 2.37−2.30 (m, 1H), 1.80−1.60 (m, 3H), 1.56−1.50 (m, 1H), 1.42−1.23 (m, 5H), 1.15−0.8 (m, 2H)。計算C26H33NO3のESI−MS m/zは407.25，見つかった値は408.25 [M+H]+。
【０１９６】
１.９  化合物１２の合成
【０１９７】
スキーム９
【化３５】
2020504127.tif 000038
【０１９８】
開始材料２−（（チオフェノール）メチル）オキシラン（２−（（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏl）ｍｅｔｈｙｌ）ｏｘｉｒａｎｅ）を使用し、スキーム８で述べたプロセスに基づき、化合物１２を合成した。化合物１２の収率は２１％（４４.７ｍｇ）であった。
【０１９９】
化合物１２のスペクトルデータ：
【０２００】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.34 (d,
2H), 7.27−7.20 (m, 2H), 7.19−7.10
(m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.80 (s, 1H),
3.75 (s, 3H), 3.15−3.07 (m, 1H), 3.00−2.90 (m, 1H), 2.97−2.70 (m, 3H), 2.55−2.28 (m, 4H), 2.10 (t, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.50−1.24 (m, 9H), 1.11−1.03 (m, 1H)。計算C26H33NO2SのESI−MS m/zは423.22，見つかった値は424.23 [M+H]+。
【０２０１】
１.１０  化合物１３の合成
【０２０２】
スキーム１０
【化３６】
2020504127.tif 000039
【０２０３】
開始材料４−（オキシラン−２−イルメチル）モルホリン（４−（ｏｘｉｒａｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）を使用し、スキーム８で述べたプロセスに基づき、化合物１３を合成した。化合物１３の収率は７８％（１７６ｍｇ）で、黄色い液体として得られた。
【０２０４】
化合物１３のスペクトルデータ：
【０２０５】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 6.93
(d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.78−3.70 (m, 1H),
3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.85−2.71 (m, 2H), 2.70−2.58 (m, 2H), 2.50−2.39 (m, 5H), 2.37−2.15 (m, 5H), 2.00 (t, 1H), 1.80−1.52 (m,
4H), 1.46−1.40 (m, 1H), 1.30−1.17
(m, 3H), 1.05−0.95 (m, 2H)。計算C24H36N2O3
のESI−MS m/zは400.27，見つかった値は401.28 [M+H]+。
【０２０６】
１.１１  化合物１５の合成
【０２０７】
スキーム１１
【化３７】
2020504127.tif 000040
【０２０８】
化合物１（２.０ｇ, ７.７７ｍｍｏｌ）を４７％ＨＢｒ（６０ｍＬ）中に溶解した。それを１１０℃で６時間加熱した。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈して、ｃ−ＮＨ４ＯＨでpＨ＝８まで処理した。クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥するまで吸気し、化合物１４を生成した。
【０２０９】
トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（３２２μＬ、２.３１ｍｍｏｌ）とＮ−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（０.４３ｇ、１.８５ｍｍｏｌ）を順に乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１４（０.５ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、かつ室温で混合物を１６時間撹拌した。混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで混合物（３ｍＬ×３）を抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィーで１９６ｍｇ（２９％）の化合物１５を白色固体として得た。
【０２１０】
化合物１５のスペクトルデータ：
【０２１１】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.86(s, 1H), 7.73 (d,
2H), 7.67 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 6.81−6.78 (m, 2H),
6.70−6.67 (dd, 1H), 4.11−4.08
(m, 1H), 3.57−3.53 (dd, 1H), 2.91−2.85 (dd, 1H), 2.49−2.42 (m, 2H), 2.23 (s,
3H), 2.08−2.05 (m, 1H), 1.72−1.54
(m, 4H), 1.43−1.40 (m, 1H), 1.28−1.17 (m, 2H), 0.96−0.87 (m, 2H)。計算C24H28N2O4SのESI−MS m/zは440.18，見つかった値は441.56 [M+H]+。
【０２１２】
１.１２  化合物１６の合成
【０２１３】
スキーム１２
【化３８】
2020504127.tif 000041
【０２１４】
化合物１５を４ｍＬのエタノール中に溶解させ、かつ１２Ｎ塩酸（１.５ｍＬ）を加えて１００℃で５時間加熱した。０℃で、水酸化ナトリウム水溶液で該溶液を中和し、かつ酢酸エチル（３ｍＬ×３）で混合物を抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィーで２４ｍｇ（５５％）の化合物１６を白色固体として得た。
【０２１５】
化合物１６のスペクトルデータ：
【０２１６】
1H−NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 7.48−7.46 (d, 2H), 7.35−7.33 (d, 2H), 6.92−6.85 (m, 2H), 6.72−6.70 (d, 2H), 6.60−6.59 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.92−2.86 (dd, 1H), 2.53−2.38 (m, 2H), 2.05−2.01 (d, 1H), 1.66−1.58 (m, 2H), 1.56−1.45 (m, 1H), 1.44−1.37 (m, 2H), 1.35−1.20 (m, 1H), 1.15−1.08 (m, 2H), 1.00−0.86 (m, 2H)。
【０２１７】
１.１３  化合物１７と１８の合成
【０２１８】
スキーム１３
【化３９】
2020504127.tif 000042
【０２１９】
化合物１７と１８の合成方法はそれぞれスキーム１と２に準じる。
【０２２０】
化合物１７のスペクトルデータ：
【０２２１】
1H−NMR (400 MHz, DMSO)：δ 9.05 (br, 1H), 7.79
(d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.56−6.53 (dd,
1H), 6.46−6.42 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.4−4.9 (br, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.46−3.37 (m,
1H), 2.95−2.89 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.34 (d, 1H),
1.73−1.70 (m, 1H), 1.69−1.53
(m, 2H), 1.52−1.39 (m, 3H), 1.39−1.21 (m, 2H), 1.21−1.11 (m, 2H), 1.04−0.98 (m, 1H)。計算C22H26BrN3O3のESI−MS m/zは459.12，見つかった値は380.4[M+H]+ (自由鹸)。
【０２２２】
化合物１８のスペクトルデータ：
【０２２３】
1H−NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.01 (s, 1H), 7.49
(d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82−6.78 (m,
2H), 6.57−6.54 (dd, 1H), 4.94 (m, 4H), 3.96 (m, 1H),
3.13−3.05 (dd, 1H), 2.77−2.67
(m, 2H), 2.61−2.57 (m, 1H), 2.46−2.43 (m, 1H), 2.03−1.99 (m, 1H), 1.88−1.80 (m, 1H), 1.73−1.70 (m, 1H), 1.56−1.50 (m, 2H), 1.49−1.25 (m, 3H), 1.21−1.17 (dd, 1H), 0.99−0.90 (m, 1H)。
【０２２４】
１.１４  化合物１９と２０の合成
【０２２５】
スキーム１３
【化４０】
2020504127.tif 000043
【０２２６】
メタノール（６ｍＬ）中の化合物４（１００ｍｇ、０.２９９ｍｍｏｌ）の溶液にアセトン（１.５ｍＬ）、酢酸（５１μＬ）、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡc）３）（５９ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温下で反応混合物を１６時間撹拌した。生成された混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に入れ、３時間撹拌し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥かつ濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により残留物を精製し、それぞれ化合物１９と２０を得た。
【０２２７】
化合物１９のスペクトルデータ：
【０２２８】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 6.96−6.94 (d, 2H), 6.88−6.86 (d, 1H), 6.81−6.77 (m, 3H), 6.60−6.57 (dd, 1H), 3.14−3.10 (dd, 1H), 2.78−2.63 (m, 2H), 2.62−2.56 (m, 1H), 2.35−2.32 (d, 1H), 1.97−1.93 (m, 1H), 1.82−1.76 (m, 1H), 1.72−1.65 (m, 1H), 1.56−1.46 (m, 3H), 1.44−1.30 (m, 4H), 1.27−1.12 (m, 4H), 1.05 (s,
6H), 0.97 (s, 6H)。計算C28H38N2OのESI−MS m/zは418.63，見つかった値は419.5 [M+H]+。
【０２２９】
化合物２０のスペクトルデータ：
【０２３０】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 6.89−6.76 (m, 4H), 6.58−6.54 (m, 3H), 3.78 (m,
1H), 3.57−3.53 (m, 1H), 2.98−2.94
(dd, 1H), 2.63−2.56 (m, 1H), 2.36−2.33 (d, 1H), 2.00−1.97 (m, 1H), 1.84−1.77 (m, 1H), 1.69−1.66 (m, 2H), 1.56−1.46 (m, 4H), 1.44−1.32 (, 4H), 1.26−1.21 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。計算C25H32N2OのESI−MS m/zは376.54，見つかった値は377.5[M+H]+。
【０２３１】
１.１５  化合物２１の合成
【化４１】
2020504127.tif 000044
【０２３２】
１−ブロモ−２−フルオロ−４−ニトロベンゼンを使用し、スキーム１と２に従って、化合物２１を合成した。
【０２３３】
化合物２１のスペクトルデータ：
【０２３４】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 6.91 (d,1H), 6.78 (m, 1H), 6.74−6.70 (m,
1H), 6.63−6.60 (dd, 1H), 6.46−6.42
(dd, 1H), 6.39−6.36 (dd, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.51−3.48 (m, 2H), 2.85−2.79 (m, 1H), 2.70−2.66 (m, 1H), 2.63−2.62 (m, 2H), 2.36−2.32 (m, 1H), 2.06 (t, 1H), 1.90−1.82
(m,1H), 1.67−1.60 (m, 1H), 1.55−1.33 (m, 7H), 1.13−1.1.04 (m, 1H)。計算C22H25FN2OのESI−MS m/zは352.20，見つかった値は353.4[M+H]+。
【０２３５】
１.１６ 化合物２２の合成
【化４２】
2020504127.tif 000045
【０２３６】
１−ブロモ−３−メチル−４−ニトロベンゼンを使用し、スキーム１と２に従って、化合物２２を合成した。
【０２３７】
化合物２２のスペクトルデータ：
【０２３８】
1H−NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 6.88−6.85 (d,1H), 6.78 (d, 1H), 6.69−6.56 (m,
4H), 4.74 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.98−2.95
(m, 1H), 2.66−2.56 (m, 3H), 2.37−2.33 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05−1.97 (m, 1H),
1.84−1.77 (m, 1H), 1.66−1.42
(m, 4H), 1.38−1.35 (m, 2H), 1.28−1.26 (m, 1H), 1.23−1.08 (m, 1H)。計算C23H28N2OのESI−MS m/zは348.22，見つかった値は349.4[M+H]+。
【０２３９】
１.１７ 化合物２３の合成
【化４３】
2020504127.tif 000046
【０２４０】
１−ブロモ−２−トリフルオロメチル−４−ニトロベンゼンを使用し、スキーム１と２に従って、化合物２３を合成した。
【０２４１】
化合物２３のスペクトルデータ：
【０２４２】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.10−7.08 (d, 1H), 7.0−6.98 (d, 1H), 6.95−6.94 (d, 1H), 6.79−6.76 (m, 2H), 6.65−6.62 (dd, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.72−3.60 (br,
2H), 3.06 (m, 1H), 2.98−2.87 (m, 2H), 2.61−2.55 (dd, 1H), 2.53−2.50 (m, 1H), 2.34−2.30 (m, 1H), 2.07−2.03 (m, 2H), 1.84−1.78 (td, 1H), 1.47−1.29 (m, 6H), 1.24−1.05 (m, 1H)。計算C23H25F3N2OのESI−MS m/zは402.19，見つかった値は403.4[M+H]+。
【０２４３】
１.１８  化合物２４の合成
【化４４】
2020504127.tif 000047
【０２４４】
２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（２−ｂｒｏｍｏ−５−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）を使用し、スキーム１に従って化合物２４を合成した。
【０２４５】
化合物２４のスペクトルデータ：
【０２４６】
1H−NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.05 (d, 1H), 8.19−8.16 (dd, 1H), 6.99−6.95 (d, 1H), 6.83 (d,
1H), 6.66−6.63 (dd, 1H), 6.56−6.53
(d, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.76−3.73 (m, 1H), 3.20−3.14 (dd, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65−2.60 (d,
1H), 2.43−2.2.38 (m, 1H), 1.87−1.68
(m, 4H), 1.61−1.52 (m, 4H), 1.41−1.17 (m, 3H)。計算C21H23N3O3のESI−MS m/zは365.17，見つかった値は366.3[M+H]+。
【０２４７】
１.１９  化合物２５の合成
【化４５】
2020504127.tif 000048
【０２４８】
化合物２４を使用し、スキーム２に従って化合物２５を合成した。
【０２４９】
化合物２５のスペクトルデータ：
【０２５０】
1H−NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 7.72−7.71 (d, 1H), 7.13−7.10 (dd, 1H), 6.84−6.81 (d, 1H), 6.78−6.77 (d, 1H), 6.68−6.66 (d, 1H), 6.57−6.54 (dd, 1H), 4.61 (br,
2H), 4.31−4.28 (m, 1H), 3.43−3.39
(m, 1H), 2.90−2.86 (dd, 1H), 2.62−2.54 (td, 1H), 2.52−2.48 (d, 1H), 2.44−2.41 (m, 1H), 1.88−1.82 (m, 1H), 1.77−1.68 ( m, 2H), 1.58−1.28 (m, 7H), 1.24−1.1.17 (m, 1H)。計算C21H25N3OのESI−MS m/zは335.2，見つかった値は336.4[M+H]+。
［実施例２］
【０２５１】
実施例１の化合物の定性
【０２５２】
２.１ 実施例１の化合物のＴＬＲ４活性と細胞生存率に対する影響
【０２５３】
Ｔｏｌｌ様受容体４（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４，ＴＬＲ４）を発現するよう設計されたＨＥＫ２９３細胞中の転写因子ＮＦ−κＢの活性化を評価することで、ＴＬＲ４の刺激を測定した。ＴＬＲ４刺激の評価はＮＦ−κＢが誘導可能な分泌型アルカリホスファターゼ（ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＳＥＡＰ）のレポーターシステム（ｒｅｐｏｒｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ）を基準として使用した。そのうちＳＥＡＰレポーターはＮＦ−κＢにより誘導できるプロモーターの制御を受ける。このため、生成されたＳＥＰＡレポーターの量を測定することで、分光測光法により間接的にＴＬＲ４の活性化程度を定量化する。
【０２５４】
ＴＬＲ４を発現した細胞をＨＥＫ−Ｂｌｕｅ測定培地（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆ）の９６ウェルプレート中で培養した（２５,０００−５０,０００ 細胞／ウェル）。リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）単独で、または実施例１の化合物を組み合わせて該細胞を刺激した。ＬＰＳと実施例１の化合物を含まない細胞培養をベースライン対照群として定義した。実施例１の化合物がＴＬＲ４の活性化を遮断できるかを試験するため、実施例１の化合物（２０μＭ）とＬＰＳ（終濃度１０ｎｇ／ｍｌ／ウェル）で該細胞を処理した。３７℃で、ＣＯ２インキュベーター中において１６〜２４時間培養した後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３細胞イメージング装置で９６ウェルプレート中の個別試料のＯ.Ｄ.６５０ ｎｍ信号を測定した。ＬＰＳ単独で刺激した細胞からベースライン対照群の割合を減じてＴＬＲ４の活性が示された。
【０２５５】
ＭＴＴ法により、細胞生存率分析を行った。３７℃で、４５μｌの５ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴで細胞を１時間培養し、培養が終わったら、１５０μｌのＤＭＳＯを加え、結晶を溶解させた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ｉ３細胞イメージング装置で９６ウェルプレート中の個別試料のＯ.Ｄ.５７０  ｎｍ信号を測定した。ＬＰＳで刺激した生存細胞の割合で細胞生存率が示された。結果を表３にまとめる。
【０２５６】
実施例１の化合物のＴＬＲ−４活性と細胞生存率に対する影響
【０２５７】
【表３】
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【０２５８】
表３からはっきりと分かるように、化合物４と２０はＴＬＲ−４の強拮抗薬であり、化合物１１、１２、１７、１８、１９、２２はＴＬＲ−４に対し顕著な抑制を示し、かつ化合物６、９、１０、１５、１６、２４はそれぞれＴＬＲ−４に対し中〜軽度の抑制活性を有し、化合物３、５、７、８、１３、２１、２３、２５はＴＬＲ−４に対し弱〜無視できる程度の活性を有した。さらに、実施例１の各化合物は該試験細胞に対する細胞毒性がなかった、または非常に小さかった。
【０２５９】
開示された実施例に対して様々な変更又は修正を行ない得ることが当業者に明白であろう。明細書と実施例は例示を意図したものであり、本発明の真の範囲は以下の特許請求の範囲およびそれに相当するもののみに制限する。
【国際調査報告】
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