(57)【要約】  本発明は、フェニルピリミドン化合物の塩及び結晶多形、並びにその医薬組成物及び使用に関し、具体的には、以下の式（Ｉ−Ａ）で示されるフェニルピリミドン化合物の塩酸塩、及びその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬単位剤形、上記物質の製造方法、及びそれらの使用に関する。2020529972.tif 000020
2020529972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
【化１】
2020529972.tif 000017
【請求項２】
回折角度２θが９．３°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．７°±０．２°でＸ線回折ピークを有するＡ型結晶である、又は、
回折角度２θが１２．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°でＸ線回折ピークを有するＢ型結晶である、又は、
粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示されるようになるアモルファス型である、
請求項１に記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
【請求項３】
前記Ａ型結晶が、回折角度２θが６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．９°±０．２°でＸ線回折ピークを有することを特徴とする、
請求項２に記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
【請求項４】
前記Ａ型結晶が、臭化カリウム錠剤法により測定した赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも３４８２．８１ｃｍ−１、３４０５．６７ｃｍ−１、３２９３．８２ｃｍ−１、３０４６．９８ｃｍ−１、２９６７．９１ｃｍ−１、２８７１．４９ｃｍ−１、１６５６．５５ｃｍ−１、１６０４．４８ｃｍ−１、１５７９．４１ｃｍ−１、１４９４．５６ｃｍ−１、１２２６．５０ｃｍ−１、９７３．８８ｃｍ−１、８１３．８１ｃｍ−１で特徴的なピークを有することを特徴とする、
請求項２に記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
【請求項５】
前記Ａ型結晶の単結晶が、単斜晶系であり、空間群Ｐｃ、軸長ａ＝９．９３５（４）Å、ｂ＝１４．４６４（６）Å、ｃ＝９．１４７（５）Å、軸角α＝９０°、β＝１０６．４７（５）°、γ＝９０°であることを特徴とする、
請求項２に記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の製造方法であって、化合物Ｚと塩化水素とを反応させることにより、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を製造することを含み、
【化２】
2020529972.tif 000018
好ましくは、以下の方法のいずれか一つにより製造する：
方法一：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製すること、
２）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製すること、
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
方法二：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製すること、
２）溶液ａにそのまま塩化水素を加え、得られた溶液から式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
方法三：
１）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製すること、
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を分離して得ること、
を含む方法、
ここで、前記第１の溶媒、第２の溶媒が、それぞれ独立して、水及び非水性溶媒からなる群より選ばれる一種又は多種である製造方法。
【請求項７】
前記化合物Ｚが、以下の方法で製造される：
１）化合物Ｚ−３を塩基の存在下で硫酸ジメチルでメチル化して、Ｚ−４が得られ、
２）化合物Ｚ−４とアンモニアガスが反応して、Ｚ−５が得られ、
３）化合物Ｚ−５と２−エチル−３−オキソペンタン酸メチルを塩基の存在下で脱水環化して、化合物Ｚが得られる
【化３】
2020529972.tif 000019
請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の結晶多形の製造方法であって、以下の方法のいずれか一つにより製造する：
方法一：
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製すること、
２）塩化水素を第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製すること、
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま塩化水素を加えて、混合溶液Ｅを調製すること、
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよいこと、
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させること、
を含む方法、
方法二：
１）式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製すること、
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよいこと、
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させること、
を含む方法、
方法三：
１）式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造すること、
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよいこと、
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させること、
を含む方法、
ここで、前記第３の溶媒、第４の溶媒、第５の溶媒が、それぞれ独立して、水及び非水性溶媒からなる群より選ばれる一種又は多種である製造方法。
【請求項９】
前記非水性溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、ブタノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルケトン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、酢酸、プロピオン酸、アセトニトリル、及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる一種又は多種である、請求項６又は８に記載の製造方法。
【請求項１０】
以下の方法のいずれか一つである、請求項２に記載のＡ型結晶の製造方法であって、
方法一が、化合物Ｚをアルコールに加えて、塩酸を加えて、加熱し、必要に応じて活性炭を加えて脱色し、得られたろ液にエステルを加えて、静置又は撹拌し、固体を沈殿させ、その後、単離することにより式（Ｉ−Ａ）化合物のＡ型結晶を得ることを含み、
方法二が、化合物Ｚの塩酸塩をアルコールに加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得ることを含み、
方法三が、化合物Ｚの塩酸塩をアルコールとエステルとの混合系に加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得ることを含む
製造方法。
【請求項１１】
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型と、薬理学的に許容される添加物とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＤＥ５関連疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型の使用。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ５関連疾患が、勃起不全、肺高血圧症、女性の性的機能不全、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱出口閉塞、尿失禁、不安定とバリアント型狭心症、高血圧、うっ血性心不全障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は疾患腸障害を特徴とする疾患である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩及び結晶多形（化合物Ｚ）、並びにそれらを含む医薬組成物、様々な塩と結晶多形の製造方法、並びに医薬組成物の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際出願ＷＯ２０１０／０６６１１１には、インビトロ酵素阻害剤スクリーニング試験でＰＤＥ５という酵素に対して高い活性及び選択性を示す、一連のＰＤＥ５活性を阻害する化合物が開示されている。そのうち、５，６−ジエチルを−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物Ｚ）という化合物が含まれ、その構造式は次のとおりである。
【０００３】
【化１】
2020529972.tif 000003
【発明の概要】
【０００４】
本願の発明者らは、化合物Ｚが遊離状態での水溶性が低いという問題を有し、容易に溶解せず、医薬製剤としての用途における調製プロセスに一定の影響を及ぼす一方、この化合物自体は刺激臭を放出するため、ヒト用医薬製剤としての用途に一定の影響を及ぼすことを見出した。したがって、本発明の目的の一つは、良好な安定性、高水溶性、低吸湿性、悪臭がないなどの利点を有するべき、薬物の調製に適した形態の化合物Ｚを見出すことである。
【０００５】
医薬品として使用される化合物及びその塩、並びにその結晶及びアモルファス型の物性は、薬物の生物学的利用能、原薬の純度、製剤の配合などに大きな影響を及ぼす。したがって、医薬品の開発では、化合物がどの塩、結晶形、及びアモルファス型が医薬品として最も好ましいかについて研究する必要がある。つまり、上記の物性がさまざまな化合物の性質に依存し、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩、結晶形、及びアモルファス型を予測することが困難であるため、各化合物についてさまざまな実験的研究が必要である。
【０００６】
そのため、本発明の別の目的は、高安定性、低吸湿性、高純度、医薬品の加工及び製剤化の容易さという利点を有する化合物Ｚの様々な塩並びにその結晶及びアモルファス型を提供することである。
【０００７】
本発明の発明者らは、化合物Ｚの様々な塩及び結晶を合成及び分離し、様々な物理的及び化学的特性を検討した。その結果、良好な物性を有する化合物Ｚの塩及びその結晶、溶媒和物が、原薬又は原薬を製造するための中間体として使用できることを見出し、本発明に至った。
【０００８】
本発明は、化合物５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−１（即ち、化合物Ｚ）の塩、及び結晶多形、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬単位剤形に関する。本発明は、さらに、化合物Ｚの共結晶又は複合体、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、上記物質の製造方法に関する。
【０００９】
本発明の一態様では、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬理学的に許容される結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物又はアモルファス型を提供する。
【００１０】
【化２】
2020529972.tif 000004
【００１１】
ここで、Ｘが、有機酸又は無機酸を含むが、これらに限定されない。例えば、前記有機酸として、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、没食子酸、マンデル酸、リンゴ酸、ソルビン酸、トリフルオロ酢酸、タウリン、ホモタウリン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、桂皮酸、ムコン酸が含まれるが、これらに限定することがない。前記無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸が含まれるが、これらに限定することがない。また、その他の同様のプロトン酸も含まれる。
【００１２】
ここで、Ｘとして、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ムコン酸、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸又は硫酸が好ましい。
【００１３】
Ｘとして、塩酸がより好ましい。即ち、式（Ｉ）化合物は、下記式（Ｉ−Ａ）化合物であることが好ましい。
【００１４】
【化３】
2020529972.tif 000005
【００１５】
式（Ｉ）化合物は、化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶及びＢ型結晶であることがより好ましい。前記Ａ型結晶は、回折角度２θが９．３°±０．２°、１２．２°±０．２°、１６．７°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。より具体的に、前記Ａ型結晶は、回折角度２θが６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１°６°±０．２°、２２．９°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。前記Ａ型結晶は、一水和物であり、以下の構造を有する。
【００１６】
【化４】
2020529972.tif 000006
【００１７】
前記Ｂ型結晶は、回折角度２θが１２．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。より具体的に、前記Ｂ型結晶は、回折角度２θが１２．５°±０．２°、１２．８°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°でＸ線回折ピークを有する。前記化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶が最も好ましい。
【００１８】
本発明は、さらに、化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の単結晶を提供する。Ａ型結晶の単結晶は、単結晶Ｘ線回折により分析され、単結晶Ｘ線回折パターンを図９に示し、単斜晶系であり、空間群Ｐｃ、軸長ａ＝９．９３５（４）Å、ｂ＝１４．４６４（６）Å、ｃ＝９．１４７（５）Å、軸角α＝９０°、β＝１０６．４７（５）°、γ＝９０°、体積ｖｏｌｕｍｅ＝１２６０．５（１１）Å３、単位胞当たりの分子数Ｚ＝２である。
【００１９】
単結晶構造は、Ｘ線回折装置（株式会社リガク製、装置型番：ＳｕｐｅｒＮｏｖａ、Ｄｕａｌ、Ｃｕ  ａｔ  ｚｅｒｏ、ＡｔｌａｓＳ２）により、測定温度１００Ｋで測定される。
【００２０】
本発明に係るＡ型結晶は、３．２８〜５．３５重量％の水を含み、より具体的に、３．２８〜３．９８重量％の水を含む。水の含有量は、カールフィッシャー法により測定することができる。
【００２１】
ここでいう「塩」には、薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容されない塩が含まれる。患者に薬理学的に許容されない塩を使用することは好ましくないが、前記塩は、医薬中間体及びバルク薬物形態を提供するために使用され得る。
【００２２】
ここでいう「薬理学的に許容される塩」又は「薬理学的に許容される酸付加塩」は、化合物Ｚと薬理学的に許容される酸を使用して製造される塩を意味し、有機酸塩及び無機酸を含むが、それらに限定されない。マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ムコン酸、酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸又は硫酸との塩が好ましく、メタンスルホン酸、フマル酸、塩酸との塩が最も好ましい。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、治療的又は予防的有効量の式（Ｉ）化合物、又はその結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物、又はアモルファス型を含む医薬組成物及び剤形に関する。
【００２４】
必要に応じて、本発明に係る式（Ｉ）化合物の塩は、空気中に置かれるか再結晶されることにより、水を吸収して吸着水の形で水和物を生成することがあり、このような水を含む酸付加塩も本発明に含まれる。
【００２５】
本発明における「溶媒和物」とは、塩及び結晶の製造に使用される溶媒であれば特に限定されず、具体的には、例えば、水和物、アルコール溶媒和物、アセトン溶媒和物、トルエン溶媒和物などが挙げられるが、水和物及びアルコール溶媒和物が好ましい。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態は、式（Ｉ）化合物、又はその結晶多形、溶媒和物、水和物、共結晶、無水物、又はアモルファス型を含む医薬組成物及び剤形の製造方法に関する。
【００２７】
具体的な製造方法は、次のとおりである。
【００２８】
１、５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−１塩（式Ｉ化合物）の製造方法
【００２９】
化合物Ｚは、ＷＯ２０１０／０６６１１１の実施例を参照して製造することができる。化合物Ｚは、以下の方法で製造することもできる。
１）化合物Ｚ−３を塩基の存在下で硫酸ジメチルでメチル化して、Ｚ−４を得る。
２）化合物Ｚ−４とアンモニアガスが反応して、Ｚ−５を得る。
３）化合物Ｚ−５と２−エチル−３−オキソペンタン酸メチルを塩基の存在下で脱水環化して、化合物Ｚを得る。
【００３０】
【化５】
2020529972.tif 000007
【００３１】
ここで、上記工程１）において、反応温度が一般的に室温〜１００℃であり、溶媒がジクロロメタン、トルエン、クロロホルム又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることが好ましく、塩基が炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムであることが好ましく；
上記工程２）において、反応温度が一般的に０℃〜５０℃であり、溶媒がメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることが好ましく；
上記工程３）において、反応温度が一般的に５０〜１２０℃であり、溶媒がクロロホルム、メタノール、エタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンであることが好ましく、塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドであることが好ましい。
【００３２】
式（Ｉ）化合物は、例えば、以下の方法のいずれかにより、対応する酸を使用して化合物Ｚと塩を形成することにより製造することができる。
【００３３】
方法一：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）対応する酸Ｘを第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
【００３４】
方法二：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）溶液ａにそのまま対応する酸Ｘを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
【００３５】
方法三：
１）対応する酸Ｘを第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を分離して得る。
【００３６】
好ましくは、式（Ｉ−Ａ）化合物は、例えば、以下の方法のいずれかにより、塩化水素を使用して化合物Ｚと塩を形成することにより製造することができる。
【００３７】
方法一：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
３）溶液ａを溶液ｂに加え、又は溶液ｂを溶液ａに加えて混合溶液を調製し、得られた混合溶液から化合物Ｚの塩酸塩（即ち、式（Ｉ−Ａ）化合物）を分離して得る。
【００３８】
方法二：
１）化合物Ｚを第１の溶媒に溶解して溶液ａを調製する。
２）溶液ａにそのまま塩化水素を加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩酸塩（即ち、式（Ｉ−Ａ）化合物）を分離して得る。
【００３９】
方法三：
１）塩化水素を第２の溶媒に溶解して、溶液ｂを調製する。
２）溶液ｂにそのまま化合物Ｚを加え、得られた溶液から化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ−Ａ）化合物）を分離して得る。
【００４０】
上記の方法、前記第１の溶媒、第２の溶媒は、それぞれ独立して、水、非水性溶媒及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれることができ、より具体的に、水、アルコール系、エーテル系、エステル系、炭化水素系、ケトン系及びこれらの混合溶媒などからなる群より選ばれることができる。より具体的には、前記第１の溶媒、第２の溶媒は、それぞれ独立して、水；エステル系（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル）；アルコール系（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール）；エーテル系（例えば、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル）；ケトン系（例えば、アセトン、ブタノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルケトン）；炭化水素系（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水素系（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）；ハロゲン化炭化水素系（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素）；酸系（酢酸、プロピオン酸）；ニトリル系（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）からなる群より選ばれる一種又は多種である。
【００４１】
前記対応する酸は、式（Ｉ）におけるＸの定義と同じである。
反応温度は、試薬又は溶媒などにより変化するが、一般的に−２０℃〜２００であり、好ましくは０℃〜１００℃である。
反応時間は、限定されないが、一般的に１０分〜１０時間である。
【００４２】
前記塩化水素は、気体の形態で存在してもよく、塩酸、塩化水素メタノール溶液、塩化水素エチルアルコール溶液のような、水又は非水性溶媒を含有する形態で存在してもよい。
【００４３】
２、化合物Ｚの塩（式Ｉ化合物）の複数の結晶多形の製造方法
本発明の別の態様は、さらに、化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の結晶多形並びにそれらの製造方法を提供する。前記方法では、必要に応じて、種結晶を添加することができる。ここでいう種結晶とは、結晶化を誘導するために使用される、式（Ｉ）化合物又は自製の式（Ｉ）化合物の結晶性物質の「種」を意味する。
【００４４】
化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の結晶多形は、以下の方法のいずれかにより製造することができる。
【００４５】
方法一：
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製する。
２）対応する酸Ｘを第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する。
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま対応する酸Ｘを加えて、混合溶液Ｅを調製する。
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよい。
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
【００４６】
方法二：
１）化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ）化合物）を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製する。
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよい。
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
【００４７】
方法三：
１）化合物Ｚの塩（即ち、式（Ｉ）化合物）を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造する。
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよい。
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させる。
【００４８】
好ましくは、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物の結晶多形は、以下の方法のいずれかにより製造することができる。
【００４９】
方法一：
１）塩基性の化合物Ｚを第３の溶媒に溶解して溶液Ｃを調製する。
２）塩化水素を第４の溶媒に溶解して溶液Ｄを調製する。
３）溶液Ｃを溶液Ｄに加え、又は溶液Ｄを溶液Ｃに加え、又は溶液Ｃにそのまま塩化水素を加えて、混合溶液Ｅを調製する。
４）必要に応じて、混合溶液Ｅに第５の溶媒を加えてもよい。
５）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程４）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
【００５０】
方法二：
１）式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に溶解して溶液Ｆを調製する。
２）必要に応じて、溶液Ｆに第５の溶媒を加えてもよい。
３）静置して目的生成物を沈殿させる、又は攪拌して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に対応する種結晶を加えることにより沈殿させる。
【００５１】
方法三：
１）式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を第３の溶媒に懸濁して、懸濁液Ｇを製造する。
２）必要に応じて、溶液Ｇに第５の溶媒を加えてもよい。
３）加熱、攪拌、冷却して目的生成物を沈殿させる、又は工程２）で製造した溶液に種結晶を加えて沈殿させる。
【００５２】
ここで、前記第３の溶媒、第４の溶媒、第５の溶媒は同一でも異なっていてもよい。そして、第３の溶媒、第４の溶媒、第５の溶媒は、上記第１の溶媒と第２の溶媒の定義と同じである。前記温度範囲は、化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）を製造する温度範囲と同じである。
【００５３】
特に、前記化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の好ましい製造方法は、以下のとおりである：化合物Ｚをアルコールに加えて、塩酸を加えて、加熱し、必要に応じて活性炭を加えて脱色し、得られたろ液にエステルを加えて、静置又は撹拌し、固体を沈殿させ、その後、単離することにより式（Ｉ−Ａ）化合物のＡ型結晶を得る。
【００５４】
特に、前記化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の好ましい製造方法は、以下のとおりである：化合物Ｚの塩酸塩をアルコールに加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得る。
【００５５】
特に、前記化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の好ましい製造方法は、以下のとおりである：化合物Ｚの塩酸塩をアルコールとエステルとの混合系に加えて、加熱しながら溶解し、冷却して固体を沈殿させ、その後、単離することにより化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶を得る。
【００５６】
前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなＣ１−Ｃ４直鎖又は分岐アルカノールであることが好ましい。前記アルコールは、エタノールであることがより好ましい。
【００５７】
前記エステルは、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチルを含むが、これらに限定されない。前記エステルは、酢酸エチルであることがより好ましい。
【００５８】
３、化合物Ｚ塩（式Ｉ化合物）の特性評価
一般に、粉末Ｘ線回折の回折角度（２θ）は±０．２°の範囲の誤差を引き起こす可能性があるため、次の回折角の値には約±０．２°の範囲の値も含まれることを理解すべきである。したがって、本発明には、粉末Ｘ線回折スペクトルのピーク（回折角）と完全に一致する結晶だけでなく、±０．２°の誤差とピーク（回折角）を有する結晶も含まれる。
【００５９】
（１）化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶の特性評価
本発明は、一水和物である化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶を提供する。
化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折データは次のとおりである。２θ角度で粉末Ｘ線回折を表すと、当該結晶形は、６．１°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．１°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１６．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２２．９°±０．２°で回折ピークを有する。
【００６０】
Ａ型結晶の単結晶を単結晶Ｘ線回折により分析するところ、単結晶Ｘ線回折パターンは、Ａ型結晶が１分子の結合水を含むことを示す。Ａ型結晶は、臭化カリウム錠剤法により測定した赤外線吸収スペクトルにおいて、少なくとも約３４８２．８１ｃｍ−１、３４０５．６７ｃｍ−１、３２９３．８２ｃｍ−１、３０４６．９８ｃｍ−１、２９６７．９１ｃｍ−１、２８７１．４９ｃｍ−１、１６５６．５５ｃｍ−１、１６０４．４８ｃｍ−１、１５７９．４１ｃｍ−１、１４９４．５６ｃｍ−１、１２２６．５０ｃｍ−１、９７３．８８ｃｍ−１、８１３．８１ｃｍ−１で特徴的なピークを有する。
【００６１】
当該Ａ型結晶は、ラマンスペクトルにおいて、少なくとも約３１６３．２１ｃｍ−１、２９６１．１２ｃｍ−１、２９３２．７８ｃｍ−１、１６６２．１７ｃｍ−１、１６２０．１１ｃｍ−１、１６０６．１７ｃｍ−１、１５６１．０４ｃｍ−１、１５４２．８９ｃｍ−１、１４２２．６４ｃｍ−１、１２９２．５４ｃｍ−１、１２６７．４８ｃｍ−１、１２４４．３１ｃｍ−１、１２２４．６７ｃｍ−１、８５４．０２ｃｍ−１、８２５．７８ｃｍ−１で特徴的なピークを有する。
【００６２】
（２）化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶の特性評価
本発明は、さらに、化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶を提供する。
化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶は、ＤＳＣにより２１１．３６℃で吸熱ピークを示し、チャートデータが以下の通りである。
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝２１１．３６±３℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝２１４．０３±３℃
【００６３】
ＤＳＣの測定条件は次のとおりである。
装置型番：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ８５００、温度範囲：５０〜２８０℃、スキャン速度：１０℃ ／分、窒素流量：５０ｍｌ／分。
【００６４】
化合物Ｚ塩酸塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折データは次のとおりである。２θ角度で粉末Ｘ線回折を表すと、当該結晶形は、１２．５°±０．２°、１２．８°±０．２°、１３．５ °±０．２°。１４．１°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、１９．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２６．５°±０．２°、２６．８°±０．２°で回折ピークを有する。
【００６５】
当該Ｂ型結晶は、ラマンスペクトルにおいて、少なくとも約３１６３．４４ｃｍ−１、２９６５．９４ｃｍ−１、２９２７．４５ｃｍ−１、２８７７．４６ｃｍ−１、１６８９．０６ｃｍ−１、１６１７．１８ｃｍ−１、１６００．９４ｃｍ−１、１５５２．４０ｃｍ−１、１５３７．６２ｃｍ−１、１４０４．６０ｃｍ−１、１２４２．６２ｃｍ−１、６５７．６２ｃｍ−１で特徴的なピークを有する。
【００６６】
（３）化合物Ｚ塩酸塩のアモルファス型の特性評価
本発明は、さらに、粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図７に示されるとおりである、化合物Ｚ塩酸塩のアモルファス型を提供する。
【００６７】
したがって、別の局面では、本発明は、一種又は多種の式（Ｉ）で示される化合物と薬理学的に許容される添加物とを含む医薬組成物を提供する。好ましくは、化合物Ｚのマレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、ムコン酸塩、酢酸塩、及び硫酸塩からなる群より選ばれる一種又は多種を含む医薬組成物である。より好ましくは、表１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物Ｚ塩酸塩のＡ型結晶を含む医薬組成物である。
【００６８】
前記添加物は、医療分野で一般的に使用される、賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、安定化剤、吸収促進剤などであってよいが、必要に応じて、上記添加剤を適宜に組み合わせて使用することもできる。
【００６９】
好ましくは、本発明の化合物Ｚの塩は、経口医薬組成物において、剤形あたり１０ｍｇ〜２００ｍｇの有効成分を含有するように、少なくとも１つの医薬賦形剤と混合して製剤化される。
【００７０】
錠剤タイプの固体組成物を調製する場合、主な有効成分を、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウムのような薬学的担体などと混合し、糖衣又は他の適切な物質でコーティングするか、又は錠剤に遅延放出又は徐緩放出の効果を持ち、当該錠剤から所定量の有効成分を持続的に放出するように処理することができる。
【００７１】
あるいは、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をカプセルに充填してカプセルを得る。
【００７２】
本発明の化合物Ｚの酸付加塩（即ち、式Ｉ化合物）は、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合、単独で、又は適切な薬理学的に許容される賦形剤や希釈剤などと混合して、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、又はシロップなどにより経口投与するか、又は注射剤、注射用粉末、スプレー、又は坐剤などにより非経口投与することができる。
【００７３】
これらの製剤は、従来の方法により調製することができる。
【００７４】
薬剤の用量は、症状や年齢により異なるが、成人を例として挙げると、症状に応じて１〜７日ごとに１〜７回、投与量０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇで投与することができ、投与方法について限定がない。
【００７５】
本発明の他の局面では、ＰＤＥ５関連疾患の予防又は治療のための医薬の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。前記ＰＤＥ５関連疾患は、勃起不全、肺高血圧症、女性の性的機能不全、早産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱出口閉塞、尿失禁、不安定とバリアント型狭心症、高血圧、うっ血性心不全障害、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、又は疾患腸障害を特徴とする疾患等である。
【発明の効果】
【００７６】
本発明により提供される化合物Ｚの塩は、高安定性、水溶性の改善、悪臭がないなどの利点を有する。
【００７７】
本発明により提供される化合物Ｚの様々な塩の結晶多形は、低吸湿性、良好な化学的安定性、高純度、一定の組成、簡単で容易な製造方法、及び試料の保存容易性という利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】式（Ｉ−Ａ）化合物のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】式（Ｉ−Ａ）化合物のＡ型結晶の熱重量分析チャートである。
【図３】式（Ｉ−Ａ）化合物のＡ型結晶の赤外スペクトルである。
【図４】式（Ｉ−Ａ）化合物のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】式（Ｉ−Ａ）化合物のＢ型結晶の示差走査熱量チャートである。
【図６】式（Ｉ−Ａ）化合物のＢ型結晶の赤外スペクトルである。
【図７】式（Ｉ−Ａ）化合物のアモルファス型の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】化合物Ｚ及びその様々な塩の投与後血中濃度−時間プロファイルである。
【図９】式（Ｉ−Ａ）化合物のＡ型結晶の単結晶Ｘ線回折パターンである。
【図１０】式（Ｉ−Ａ）化合物のＡ型結晶のラマンスペクトルである。
【図１１】式（Ｉ−Ａ）化合物のＢ型結晶のラマンスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであり、本発明の好ましい実施形態をより具体的に説明するためにのみ使用されるものであり、本発明の技術案を限定するものではない。以下の実施例で使用される温度及び試薬は、本発明の目的を達成するために、上記の対応する温度及び試薬で置き換えることができる。
【００８０】
以下の実施例では、元素分析はＥｌｅｍｅｎｔａｒＶａｒｉｏ  ＥＬ機器で測定した。質量スペクトルはＭＡＴ−９５型質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社）で測定した。核磁気共鳴スペクトルはＭｅｒｃｕｒｙ−３００及びＭｅｒｃｕｒｙ−４００核磁気共鳴分析装置（Ｖａｒｉａｎ社）で測定した。赤外線吸収スペクトル測定機器：米国Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  ＦＴＩＲ  ６７００型フーリエ変換赤外分光計。ラマン分光計：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＸＲ  Ｒａｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ。前記赤外線吸収スペクトル及びラマンスペクトルにおける波数（ｃｍ−１）は、−０．５〜＋０．５％の誤差を含むことがあるが、このようなレベルの誤差は、本発明の許容範囲内である。
【００８１】
実施例１：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのマレイン酸塩の製造
【００８２】
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、５０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、６５℃に加熱しながら試料を溶解し、マレイン酸（１．１６ｇ、０．０１モル）を添加した。６５℃の温度で４０分間加熱し、やや冷却した後、活性炭を加えて、この温度で３０分間維持し、活性炭を濾過により除去した。得られたろ液を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を４時間乾燥させ、白色固体として純度９９％（ＨＰＬＣ）の表題化合物（４ｇ）が得られた。
【００８３】
実施例２：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのコハク酸塩の製造
【００８４】
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、３０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、６５℃に加熱しながら試料を溶解し、コハク酸（１．１８ｇ、０．０１モル）を添加した。６５℃の温度で４０分間撹拌し、やや冷却した後、活性炭を加えて脱色し、活性炭を濾過により除去した。得られたろ液を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、白色固体として純度＞９９％（ＨＰＬＣ）の表題化合物（３ｇ）が得られた。
【００８５】
実施例３：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのフマル酸塩の製造
【００８６】
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、３０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、６５℃に加熱しながら試料を溶解し、フマル酸（１．１６ｇ、０．０１モル）を添加した。６５℃の温度で４０分間撹拌し、やや冷却した後、活性炭を加えて脱色し、活性炭を濾過により除去した。得られたろ液を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、白色固体として純度＞９９％（ＨＰＬＣ）の表題化合物（３ｇ）が得られた。
【００８７】
実施例４：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの酢酸塩の製造
【００８８】
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、３０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、６５℃に加熱しながら試料を溶解し、酢酸（０．６ｇ、０．０１モル）を添加した。６５℃の温度で４０分間撹拌し、やや冷却した後、活性炭を加えて脱色し、活性炭を濾過により除去した。得られたろ液を室温で３０分間撹拌し、固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、白色固体として純度＞９９％（ＨＰＬＣ）の表題化合物（３ｇ）が得られた。
【００８９】
実施例５：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩の製造
【００９０】
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、４０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、氷浴でメタンスルホン酸１ｍｌを添加した。添加完了後、６０〜７０℃に昇温させ、３０分間撹拌し、活性炭を加えて脱色し、活性炭を濾過により除去した。ろ液を小さい容積に減圧濃縮し、酢酸エチル８０ｍｌを添加し、撹拌し、生成物を徐々に沈殿させ、減圧濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物４．４ｇが得られた。
【００９１】
実施例６：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの酒石酸塩の製造
【００９２】
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、２５ｍｌの無水エタノールに溶解し、酒石酸１．５ｇを添加した。６０〜７０℃に加熱し、反応液を３０分間撹拌し、室温までに放置冷却し、一晩撹拌し、白色固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物４ｇが得られた。
【００９３】
実施例７：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンのムコン酸塩の製造
【００９４】
化合物Ｚ（５．０ｇ、０．０１モル）を、２５ｍｌの無水エタノールに溶解し、ムコン酸２．１ｇを添加した。６０〜７０℃に加熱し、反応液を３０分間撹拌し、室温までに放置冷却し、一晩撹拌し、白色固体を沈殿させ、濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物４ｇが得られた。
【００９５】
実施例８：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の製造
【００９６】
化合物Ｚ（５１ｇ、０．１１モル）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）に添加し、氷浴で濃塩酸１０．５ｍｌを添加した。滴下完了後、１時間還流に加熱し、活性炭で脱色し、濾過した。ろ液を室温まで冷却し、小さい容積に濃縮し、撹拌しながら生成物を徐々に沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、表題化合物５０ｇが得られた。高速液体クロマトグラフィーにより測定したところ、純度＞９９％であった。ＥＳＩ−ＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｑ，２Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｂｒ，５Ｈ），２．９０−３．０３（ｂｒ，２Ｈ），３．０３−３．１７（ｂｒ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．４０（ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ）． １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．５４，１６３．３１，１６１．５３，１５２．７０，１５２．４０，１３１．７５，１２３．７５，１２３．０７，１２１．５７，１２１．３５，１１３．２１，７０．１１，６０．０７，５２．２７，４９．１１，４２．０３，２６．９３，２１．９５，１８．０１，１３．３７，１３．０９，１０．３７。
【００９７】
【化６】
2020529972.tif 000008
【００９８】
実施例９：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の製造
【００９９】
化合物Ｚ（５１ｇ、０．１１モル）を、４００ｍｌ無水エタノールと１０ｍｌ水の混合溶媒に懸濁し、氷浴で濃塩酸１１ｍｌを添加した。滴下完了後、６０℃で３０分間加熱し、活性炭を添加して、３０分間撹拌しながら加熱し、活性炭を濾過により除去した。一部の溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチル６００ｍｌを添加し、生成物を徐々に沈殿させ、減圧濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物３５ｇが得られた。
【０１００】
実施例１０：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの硫酸塩の製造
【０１０１】
化合物Ｚ（５ｇ）を、１９ｍｌ無水エタノールと０．５ｍｌ水に溶解し、氷浴で濃硫酸０．７ｍｌを添加し、３０分間還流に加熱した。室温まで放冷し、小さい容積に減圧濃縮し、酢酸エチル３０ｍｌを添加し、生成物を徐々に沈殿させ、減圧濾過した。濾過物を乾燥させ、製品３．５ｇが得られた。
【０１０２】
実施例１１：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩一水和物の製造（Ａ型結晶）
【０１０３】
化合物Ｚ（５１ｇ、０．１１モル）を、４００ｍｌ無水エタノールに添加し、濃塩酸１１ｍｌを添加した。滴下完了後、６０℃で３０分間加熱し、活性炭を添加して、３０分間攪拌しながら加熱し、活性炭を濾過により除去した。ろ液に酢酸エチル６００ｍｌを添加し、生成物を徐々に沈殿させ、減圧濾過した。濾過物を乾燥させ、表題化合物３０ｇが得られた。
【０１０４】
当該Ａ型結晶のＴＧＡ曲線は、６０℃〜１７０℃の間での重量減少は３．９２％であり、ＴＧグラムを図２に示した。測定条件は次のとおりである：ＴＧ分析装置：ｍｅｔｔｌｅｒ  ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ２熱重量分析装置；測定条件：パージガス、窒素５０ｍｌ／分；加熱速度：２０Ｋ／分；温度範囲：４０℃〜３００℃。
【０１０５】
実施例１２：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩一水和物の製造（Ａ型結晶）
【０１０６】
実施例５又は６の表題化合物（１ｇ）を、エタノール（８ｍｌ）に添加し、加熱して溶解した。室温まで放冷し、白色固体を徐々に沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、白色固体として表題化合物０．６ｇが得られた。
【０１０７】
実施例１３：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩一水和物の製造（Ａ型結晶）
【０１０８】
実施例５又は６の表題化合物（１ｇ）を、エタノール（４ｍｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）に添加し、加熱して溶解した。室温まで放冷し、白色固体を徐々に沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、白色固体として表題化合物０．８５ｇが得られた。
【０１０９】
実施例１４：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の製造（Ｂ型結晶）
【０１１０】
実施例５又は６の表題化合物（１ｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）に添加し、加熱して溶解した。さらにイソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、室温まで放冷し、白色固体を徐々に沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、粒子状結晶として表題化合物０．７ｇが得られた。
【０１１１】
実施例１５：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの塩酸塩の製造（アモルファス型）
【０１１２】
実施例５又は６の表題化合物（１ｇ）を、クロロホルム（１０ｍｌ）に添加し、室温で撹拌しながらゆっくり揮発させ、白色固体を沈殿させた。濾過し、濾過物を乾燥させ、シート状固体として表題化合物０．１５ｇが得られた。
【０１１３】
実施例１６：５，６−ジエチル−２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）フェニル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物Ｚ）の製造
【０１１４】
【化７】
2020529972.tif 000009
【０１１５】
メタノール（６０ｍｌ）と化合物Ｚ−１（１０ｇ）を１００ｍｌの１つ口フラスコに加え、空気を窒素で５回置換し、０．３ｇの活性ニッケルを加え、窒素を水素で５回置換し、室温で１２時間攪拌した。反応完了後、濾過により活性ニッケルを除去し、ろ液を減圧濃縮して収率９２％で化合物Ｚ−２（８ｇ）が得られた。
【０１１６】
化合物Ｚ−２（１．９４ｇ、１０ミリモル）を２０ｍｌジクロロメタンに添加し、４−メチル−１−ピペラジニル酢酸（１．５８ｇ、１０ミリモル）とＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（１．９４ｇ、１２ミリモル）、室温で８時間撹拌した。反応完了後、１０ｍｌの水を反応系に加え、撹拌し、静置して層分離させ、有機相を乾燥まで濃縮して、収率７０％で化合物Ｚ−３（２．３４ｇ）が得られた。
【０１１７】
化合物Ｚ−３（３３４ｇ、１モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）に添加した。撹拌しながら、炭酸カリウム（２７６ｇ、２モル）及び硫酸ジメチル（１２６ｇ、１モル）を加え、４０〜５０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。その後、減圧濃縮し、残留物を得て、１Ｌの水を添加した。室温で撹拌し、そして濾過して、近白色固体として収率７５％で２６０ｇの化合物Ｚ−４が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：３４９（Ｍ＋１）。
【０１１８】
化合物Ｚ−４（３４８ｇ、１モル）を、メタノール（１Ｌ）に溶解し、攪拌しながら、５０℃に昇温させ、ゆっくりアンモニアガスを導入した。反応完了後、減圧濃縮して残留物を得て、メチルｔ−ブチルエーテルで結晶精製することにより、収率５９％で１９８ｇの化合物Ｚ−５が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：３３４（Ｍ＋１）。
【０１１９】
化合物Ｚ−５（３３３ｇ、１モル）を、メタノール（２Ｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（５４ｇ、１モル）と２−エチル−３−オキソペンタン酸メチル（１５８ｇ、１モル）を添加した。還流に加熱し、還流を１２時間維持し、室温まで冷却した。希塩酸を添加して、ｐＨの値を７に調整した。減圧濃縮でメタノールを除去し、酢酸エチルを加えて抽出し、静置して層分離させ、有機相を乾燥まで濃縮して、収率９３％で４１０ｇの化合物Ｚが得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：４４２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．１２（ｔ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ，３Ｈ），２．４５-２．５５（ｂｒ，４Ｈ），２．６０-２．７０（ｂｒ，４Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｂｒ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１６７．９９，１６３．８７，１６１．７４，１５３．４１，１５０．７８，１３１．２３，１２４．３３，１２３．９３，１２１．３１，１１９．２３，１１３．０６，７０．９５，６１．３７，５４．７６，５３．０５，４５．５７，２７．１７，２１．９７，１８．２４，１２．９３，１２．６５，１０．１６。
【０１２０】
【化８】
2020529972.tif 000010
【０１２１】
実験例
１、化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の利点
（１）化合物の溶解性の比較
【０１２２】
実施例１６で製造された化合物Ｚ及び実施例１〜７、９〜１０で製造された化合物Ｚの様々な塩を選択し、溶解性を比較した。適切な量の試料をガラス試験管に量り取り、選択した溶媒を徐々に追加して、清澄性を観察した。各種の酸との塩をｐＨ２、４.５、６．８及び脱イオン水での溶解度を測定した結果が以下のとおりである。
【０１２３】
【表１】
2020529972.tif 000011
【０１２４】
上記の表が示すように、化合物Ｚの塩基性化合物は、水溶性が明らかに化合物Ｚの塩よりも小さい。水溶性の高さは、医薬製剤、経口的生物学利用能などの点で重要な影響がある。そのため、化合物Ｚの塩形成は、人用医薬用途に使用される医薬製剤を製造するのにより有利である。
【０１２５】
（２）化合物の外観と性状の比較
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物及び実施例１〜２、５〜６、９で製造された化合物Ｚの様々な塩を選択し、外観と性状を比較した結果が以下の表に示す。
【０１２６】
【表２】
2020529972.tif 000012
【０１２７】
上記の表が示すように、化合物Ｚの塩基性化合物の塩形成は、化合物の元の刺激臭を遮蔽し、経口投与により好適となった。
【０１２８】
（３）化合物の安定性の比較
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物及び実施例５、９と１０で製造された化合物Ｚの塩を選択し、影響因子試験により、化学的安定性を比較した結果が以下の表に示す。
【０１２９】
【表３】
2020529972.tif 000013
【０１３０】
上記の表における影響因子比較試験の結果からわかるように、化合物Ｚの塩、特に塩酸塩は、高温、光照射、高湿度条件下で非常に安定であった一方、化合物Ｚは、安定性が比較的に劣り、特に１０日間光照射の条件下で純度が大幅に低下した。
【０１３１】
（４）薬物動態特性の比較
実施例１６で製造された化合物Ｚの塩基性化合物、実施例９で製造された化合物Ｚの塩酸塩、実施例２で製造された化合物Ｚのコハク酸塩、実施例３で製造された化合物Ｚのフマル酸塩を、ラットでの体内薬物動態実験（胃内投与、用量３ｍｇ／ｋｇ）を行った結果を、図８に示す。
【０１３２】
実験結果からわかるように、化合物Ｚの塩形成後、ラットでの体内薬物動態特性は、化合物Ｚの塩基性化合物よりも優れて、特に化合物Ｚの塩酸塩は、ラットでの体内薬物動態特性が明らかに化合物Ｚよりも優れた。
【０１３３】
上記実験結果から分かるように、化合物Ｚの塩形成後に得られた式Ｉ化合物は、化合物は、化合物Ｚの水溶性を改善し、化合物Ｚの不快な臭いを遮蔽し、安定性を向上した。特に、化合物Ｚの塩酸塩は、物性が良好で（良好な溶解性、高安定性）、経口的生物学的利用能が高く、総合的な製薬性能が最も優れ、より医薬品製剤用途に適し、より保存にも適するものである。
【０１３４】
２、化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶とＢ型血書の粉末Ｘ線回折パターン
実施例１１又は１２で製造されたＡ型結晶、実施例１４で製造されたＢ型結晶、及び実施例１５で製造されたアモルファス型を、粉末Ｘ線回折パターンを測定したデータは、表４と表５、及び図１、４と７に示す。
【０１３５】
粉末Ｘ線回折パターンの測定条件は次のとおりであった。
設備型番：Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８アドバンス、ターゲット：Ｃｕ  Ｋα（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、試料から検出器までの距離：３０ｃｍ、スキャン範囲：３°〜４０°（２θ値）、走査ステップ：０．１ｓ。
【０１３６】
【表４】
2020529972.tif 000014
【０１３７】
【表５】
2020529972.tif 000015
【０１３８】
３、化合物Ｚの塩酸塩のＡ型結晶の優位性
実施例１１又は１２で製造されたＡ型結晶と、実施例１４で製造されたＢ型結晶と、実施例１５で製造されたアモルファス型に対して、性能を比較した結果を、以下の表６に示す。
【０１３９】
【表６】
2020529972.tif 000016
【０１４０】
上記の表からわかるように、Ａ型結晶は、安定した性能と低い吸湿性を備え、好ましい結晶型である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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2020529972.tif 000033
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