(57)【要約】  本開示は、プロテアソーム阻害剤（例えばマリゾミブ）を用いてCNSがんを治療するための投与戦略に関する。例えば本開示は、被験者がCNS関連有害事象を経験した後でさえ、プロテアソーム阻害剤（例えばマリゾミブ）を同じ用量またはそれよりも多い用量で投与する戦略に関する。
2020511535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系がんの治療を必要とする被験者で中枢神経系がんを治療する方法であって、その被験者に治療量のプロテアソーム阻害剤を投与することを含む治療レジメンを含んでいて、その治療量が、この治療レジメンの文脈では、前記被験者が少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験するのに十分であり、その有害事象が一旦引き起こされると前記治療量の投与を継続する方法。
【請求項２】
前記プロテアソーム阻害剤がマリゾミブである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
グリオーマがグレードIVの悪性グリオーマである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記プロテアソーム阻害剤を週に1回投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記治療レジメンが、前記プロテアソーム阻害剤を追加の治療剤と組み合わせて含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記追加の治療剤がベバシズマブである、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記プロテアソーム阻害剤を約0.8 mg/m2の初期用量で投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記プロテアソーム阻害剤を約0.8 mg/m2の後続用量で投与する、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記プロテアソーム阻害剤を28日サイクルの1日目と8日目と15日目に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
ベバシズマブを28日サイクルの1日目と14日目に投与することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
ベバシズマブを約10 mg/kgの用量で投与する、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記追加の治療剤がテモゾロミドである、請求項5に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療レジメンが放射線療法の適用をさらに含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療レジメンがOPTUNEの適用を含む、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記プロテアソーム阻害剤を1日目、8日目、15日目、29日目、36日目に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
テモゾロミドを毎日75 mg/m2の用量で投与する、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
テモゾロミドを6週間にわたって投与する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
テモゾロミドを、28日サイクルの間、1週間のうちの連続した5日間にわたって約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で投与する、請求項12に記載の方法。
【請求項１９】
テモゾロミドを約12サイクルにわたって投与する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記放射線療法を週5日、1日に1回、約60 Gyの線量で適用する、請求項13に記載の方法。
【請求項２１】
前記放射線療法を約6週間にわたって適用する、請求項20に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、2017年3月14日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/471,318号；2017年4月28日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/491,939号；2017年6月9日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/517,653号；2017年11月15日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/586,412号；2018年1月9日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/615,185号；2018年1月26日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/622,324号の優先権と恩恵を主張する。これら出願それぞれの内容は、その全体が参照によって組み込まれている。
【０００２】
本開示は、プロテアソーム阻害剤（例えばマリゾミブ）を用いてCNSがんを治療するための投与戦略に関するものであり、この戦略では、プロテアソーム阻害剤の投与は、被験者がCNS有害事象を経験した後も継続する。
【背景技術】
【０００３】
マリゾミブは、不可逆的なプロテアソーム阻害剤である。
【０００４】
グリオーマは中枢神経系（CNS）における原発性悪性腫瘍の約80％を占めていて、WHOグレードIVの悪性グリオーマ（G4 MG；膠芽腫と膠肉腫が含まれる）がグリオーマの大半を構成しており、実質的に不治である。現在のところ、併用剤でアジュバントのテモゾロミド（TMZ）を用いる外科的切除と放射線療法（RT）だけが、新たに診断されたG4 MGの標準治療戦略である。しかし化学療法と放射線療法に対する耐性の結果として再発率が大きく、生存期間の中央値は約15〜16ヶ月である。新たに診断されたG4 MGでベバシズマブ（BEV）をテモゾロミドと放射線療法に追加しても生存への利点は証明されていないため、代わる有望な治験薬をテストすることが必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
CNSまたは脳腫瘍（brain cancers）（例えば悪性グリオーマ、膠芽腫、CNS多発性骨髄性原発CNSリンパ腫）を治療するために血液-脳関門を通過できるプロテアソーム阻害剤が必要とされているが、その必要に応えられていない。脳腫瘍の治療に有効な用量を提供することのできる投与戦略も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
1つの側面では、本開示により、中枢神経系がんの治療を必要とする被験者で中枢神経系がんを治療する方法が提供され、この方法は、その被験者に治療量のプロテアソーム阻害剤を投与することを含む治療レジメンを含んでいて、その治療量は、この治療レジメンの文脈では、前記被験者が少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験するのに十分であり、その有害事象が一旦引き起こされると前記治療量の投与を継続する。
【０００７】
いくつかの実施態様では、中枢神経系関連有害事象は、小脳、大脳、脳幹のいずれかにおいて引き起こされる。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤は、血液-脳関門を通過することができる。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤はマリゾミブである。いくつかの実施態様では、中枢神経系がんはグリオーマである。いくつかの実施態様では、グリオーマは再発グリオーマである。いくつかの実施態様では、グリオーマは、グレードIVの悪性グリオーマである。いくつかの実施態様では、グリオーマは膠芽腫である。
【０００８】
いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも2つの中枢神経系関連有害事象を経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも3つの中枢神経系関連有害事象を経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも4つの中枢神経系関連有害事象を経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも5つの中枢神経系関連有害事象を経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚のすべてを経験する。いくつかの実施態様では、めまいは平衡障害である。いくつかの実施態様では、被験者はさらに、焦燥、不安、失語症、失行症、認知障害、集中力低下、錯乱状態、痙攣、譫妄、妄想、意識レベルの低下、鬱、顔面神経障害、顔面麻痺、疲労、不眠、意図振戦、易怒性、記憶障害、精神状態の変化、人格の変化、精神病性障害、錐体路症候群、眠気、希死念慮、振戦、三叉神経障害、回転性めまいからなる群から選択された1つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する。
【０００９】
いくつかの実施態様では、被験者は、中枢神経系関連有害事象を経験するまで、増えていく量のプロテアソーム阻害剤を投与される。いくつかの実施態様では、被験者へのプロテアソーム阻害剤の投与は、その被験者が中枢神経系関連有害事象を経験した後に継続される。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤の用量は、被験者が中枢神経系関連有害事象を経験した後に減量されない。いくつかの実施態様では、有害事象は、少なくともグレード1の有害事象である。いくつかの実施態様では、少なくともグレード2の有害事象である。いくつかの実施態様では、少なくともグレード3の有害事象である。いくつかの実施態様では、少なくともグレード4の有害事象である。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤は毎週投与される。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤はベバシズマブと組み合わせて投与される。
【００１０】
別の1つの側面では、本開示により、中枢神経系がんの治療を必要とする被験者の中枢神経系がんを治療するためのプロテアソーム阻害剤の治療量を求める方法が提供され、この方法は、その被験者が少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験するまで、その被験者にプロテアソーム阻害剤の量を増やしながら投与することを含む治療レジメンを含んでいて、前記治療量が、この治療レジメンの文脈では、その被験者が少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験するのに十分である。
【００１１】
いくつかの実施態様では、中枢神経系関連有害事象は、小脳、大脳、脳幹のいずれかにおいて引き起こされる。いくつかの実施態様では、被験者が、初期用量のプロテアソーム阻害剤を投与された後に中枢神経系関連有害事象を経験しない場合には、その被験者に、初期用量よりも多い量のプロテアソーム阻害剤を含む第1の後続用量のプロテアソーム阻害剤を投与する。
【００１２】
いくつかの実施態様では、被験者が第1の後続用量を投与された後に中枢神経系関連有害事象を経験しない場合には、その被験者に、第1の後続用量よりも多い量のプロテアソーム阻害剤を含む第2の後続用量のプロテアソーム阻害剤を投与する。いくつかの実施態様では、初期用量は、約0.55 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施態様では、第1の後続用量は、約0.7 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施態様では、第2の後続用量は、約0.8 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施態様では、初期用量は、約0.8 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施態様では、第1の後続用量は、約1.1 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施態様では、第1の後続用量は、約1.2 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤は血液-脳関門を通過することができる。
【００１３】
いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤はマリゾミブである。いくつかの実施態様では、中枢神経系がんはグリオーマである。いくつかの実施態様では、グリオーマは再発グリオーマである。いくつかの実施態様では、グリオーマはグレードIVの悪性グリオーマである。いくつかの実施態様では、グリオーマは膠芽腫である。
【００１４】
いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも2つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも3つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまいか、および幻覚らなる群から選択された少なくとも4つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも5つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する。いくつかの実施態様では、被験者は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚を経験する。いくつかの実施態様では、上記の少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象はさらに、幻覚 、焦燥、不安、失語症、失行症、認知障害、集中力低下、錯乱状態、痙攣、譫妄、妄想、意識レベルの低下、鬱、顔面神経障害、顔面麻痺、疲労不眠、意図振戦、易怒性、記憶障害、精神状態の変化、人格の変化、精神病性障害、錐体路症候群、眠気、希死念慮、振戦、三叉神経障害、回転性めまい、またはこれらの組み合わせを含んでいる。
【００１５】
いくつかの実施態様では、有害事象は、少なくともグレード1の有害事象である。いくつかの実施態様では、少なくともグレード2の有害事象である。いくつかの実施態様では、少なくともグレード3の有害事象である。いくつかの実施態様では、少なくともグレード4の有害事象である。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤は毎週投与される。いくつかの実施態様では、治療量は、メチル化されたMGMTプロモータを有する被験者のがんを治療するのに十分である。いくつかの実施態様では、メチル化されていないMGMTプロモータを有する被験者のがんを治療するのに十分である。いくつかの実施態様では、メチル化されたMGMTプロモータを有する被験者のがんを治療するのに十分である。いくつかの実施態様では、メチル化されていないMGMTプロモータを有する被験者のがんを治療するのに十分である。いくつかの実施態様では、治療レジメンはプロテアソーム阻害剤だけである。いくつかの実施態様では、治療レジメンは、プロテアソーム阻害剤を追加の治療剤と組み合わせて含んでいる。いくつかの実施態様では、追加の治療剤はベバシズマブである。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤はマリゾミブだけである。いくつかの実施態様では、治療レジメンはプロテアソーム阻害剤だけである。いくつかの実施態様では、治療レジメンは、プロテアソーム阻害剤を追加の治療剤と組み合わせて含んでいる。いくつかの実施態様では、追加の治療剤はベバシズマブである。いくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害剤はマリゾミブである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】図1Aは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害を含む）、幻覚に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（progression free survival）（PFS）を示している。
【００１７】
【図１Ｂ】図1Bは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害を含む）、幻覚に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００１８】
【図１Ｃ】図1Cは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害を含む）に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００１９】
【図１Ｄ】図1Dは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害を含む）に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００２０】
【図２Ａ】図2Aは、患者が不安に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００２１】
【図２Ｂ】図2Bは、患者が不安に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００２２】
【図３Ａ】図3Aは、患者が失語症に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００２３】
【図３Ｂ】図3Bは、患者が失語症に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００２４】
【図４Ａ】図4Aは、患者が運動失調に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００２５】
【図４Ｂ】図4Bは、患者が運動失調に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００２６】
【図５Ａ】図5Aは、患者が錯乱状態に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００２７】
【図５Ｂ】図5Bは、患者が錯乱状態に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００２８】
【図６Ａ】図6Aは、患者が痙攣に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００２９】
【図６Ｂ】図6Bは、患者が痙攣に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００３０】
【図７Ａ】図7Aは、患者が下痢に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００３１】
【図７Ｂ】図7Bは、患者が下痢に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００３２】
【図８Ａ】図8Aは、患者がめまいに悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００３３】
【図８Ｂ】図8Bは、患者がめまいに悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００３４】
【図９Ａ】図9Aは、患者が構音障害に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００３５】
【図９Ｂ】図9Bは、患者が構音障害に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００３６】
【図１０Ａ】図10Aは、患者が転倒に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００３７】
【図１０Ｂ】図10Bは、患者が転倒に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００３８】
【図１１Ａ】図11Aは、患者が疲労に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００３９】
【図１１Ｂ】図11Bは、患者が疲労に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００４０】
【図１２Ａ】図12Aは、患者が歩行障害に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００４１】
【図１２Ｂ】図12Bは、患者が歩行障害に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００４２】
【図１３Ａ】図13Aは、患者が幻覚に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００４３】
【図１３Ｂ】図13Bは、患者が幻覚に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００４４】
【図１４Ａ】図14Aは、患者が低カリウム血症に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００４５】
【図１４Ｂ】図14Bは、患者が低カリウム血症に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００４６】
【図１５Ａ】図15Aは、患者が輸液部位の痛みに悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００４７】
【図１５Ｂ】図15Bは、患者が輸液部位の痛みに悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００４８】
【図１６Ａ】図16Aは、患者が記憶障害に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００４９】
【図１６Ｂ】図16Bは、患者が記憶障害に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００５０】
【図１７】図17は、幻覚を経験した患者の数と幻覚を経験しなかった患者の数を時間の関数として表わしたグラフを示している。
【００５１】
【図１８】図18は、幻覚と用量減量の時期のグラフを示している。
【００５２】
【図１９】図19は、実施例1に記載した第I相臨床試験の研究デザイン全体を示している。
【００５３】
【図２０】図20は、実施例1に記載したグリオーマ患者の反応をRANOによって評価したグラフを示している。
【００５４】
【図２１】図21は、実施例1に記載した被験者の無増悪期間のグラフを示している。
【００５５】
【図２２】図22は、実施例1に記載した患者Aのグリオーマにおける標的病変部位の完全奏効（complete response）という一例に関する9枚のMRI画像を示している。
【００５６】
【図２３】図23は、実施例1に記載した患者Aの腫瘍の面積を時間の関数として示したグラフを示している。
【００５７】
【図２４】図24は、実施例1に記載した患者BのMRI画像を示している。
【００５８】
【図２５】図25は、患者Bの腫瘍のサイズを、時間と、患者Bが実施例1に記載したようにして受けたサイクル数の関数として示したグラフを示している。
【００５９】
【図２６】図26は、実施例1に記載した患者CのMRI画像を示している。
【００６０】
【図２７】図27は、患者Cの腫瘍のサイズを、時間と、患者Cが実施例1に記載したようにして受けたサイクル数の関数として示したグラフを示している。
【００６１】
【図２８】図28は、患者Dの腫瘍のサイズを、時間と、実施例1に記載したようにして患者Dが受けたサイクル数の関数として示したグラフを示している。
【００６２】
【図２９】図29は、患者Eの腫瘍のサイズを、時間と、実施例1に記載したようにして患者Eが受けたサイクル数の関数として示したグラフを示している。
【００６３】
【図３０Ａ】図30Aは、実施例1に記載したようにしてグリオーマをマリゾミブで治療した全患者でのPFS（％）を時間の関数として示したグラフを示している。
【００６４】
【図３０Ｂ】図30Bは、実施例1に記載したようにしてグリオーマをマリゾミブで治療した全患者でのOS（％）を時間の関数として示したグラフを示している。
【００６５】
【図３１Ａ】図31Aは、MGMTプロモータのメチル化状態によるPFS（％）を、MRZとBEVで治療した後の時間の関数として示したグラフを示している。
【００６６】
【図３１Ｂ】図31Bは、MGMTプロモータのメチル化状態によるOS（％）を、MRZとBEVで治療した後の時間の関数として示したグラフを示している。
【００６７】
【図３２Ａ】図32Aは、患者のEGFRの状態による無増悪生存率（PFS）を時間の関数として示している。
【００６８】
【図３２Ｂ】図32Bは、患者のEGFRの状態による全生存率（OS）を時間の関数として示している。
【００６９】
【図３３】図33は、実施例1に記載したようにしてマリゾミブを用いた単剤療法を受けている患者の無増悪期間を示している。
【００７０】
【図３４Ａ】図34Aは、マリゾミブ単剤療法で治療した患者のメチル化状態による無増悪生存率のグラフを示している。
【００７１】
【図３４Ｂ】図34Bは、マリゾミブ単剤療法で治療した患者のメチル化状態による全生存率のグラフを示している。
【００７２】
【図３５】図35は、C1D1における輸液の前後の患者の血中マリゾミブ濃度を示している。
【００７３】
【図３６】図36は、C1D1における輸液の前後の患者の血清中ベバシズマブ濃度を示している。
【００７４】
【図３７】図37は、C1D8における血中マリゾミブ濃度を時間の関数として示している。
【００７５】
【図３８】図38は、異なるコホートについてC1D15における輸液の前後の血清中ベバシズマブ濃度を示している。
【００７６】
【図３９】図39は、実施例4に示したようにしてマリゾミブ／ベバシズマブ（MRZ＋BEV）漸増を実施している患者での無増悪期間を示している。
【００７７】
【図４０】図40は、マリゾミブ（MRZ）単剤療法を受けていて疾患安定化状態が長くなった4人の患者での無増悪期間を示している。
【００７８】
【図４１】図41は、マリゾミブ（MRZ）単剤療法で治療した患者の全生存率（OS）のグラフを示している。
【００７９】
【図４２Ａ】図42Aは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害を含む）、幻覚という特に興味深い有害事象（SIAE）に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。
【００８０】
【図４２Ｂ】図42Bは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害を含む）、幻覚という特に興味深い有害事象（SIAE）に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【００８１】
【図４３】図43は、実施例4に示したようにしてマリゾミブ／ベバシズマブ（MRZ＋BEV）の同一患者内用量漸増を実施している患者で治療を開始した時期を示している。
【００８２】
【図４４】図44は、実施例5に示したようにして用量漸増中の併用コホートの患者のスイマープロットを示している。
【００８３】
【図４５】図45は、実施例5に示したようにして用量漸増中のアジュバントコホートの患者のスイマープロットを示している。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
本明細書に記載されているのは、プロテアソーム阻害剤（例えばマリゾミブ）を用いた治療を現在受けている被験者がCNS有害事象を経験する用量を求めることによってプロテアソーム阻害剤の有効な用量を求めるための戦略である。
【００８５】
理論に囚われることは望まないが、マリゾミブは、血液-脳関門を通過することのできる既知の唯一のプロテアソーム阻害剤である。他のプロテアソーム阻害剤は有害事象を引き起こすことが知られているが、マリゾミブは、CNS有害事象（例えば運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚）を引き起こすことのできる既知の唯一のプロテアソーム阻害剤である。理論に囚われることを望まないが、例えばボルテゾミブというプロテアソーム阻害剤は、患者に末梢腎症や胃腸有害事象などの有害事象を引き起こすことが知られている。しかしボルテゾミブがCNS有害事象を引き起こすことは知られていない。同様に、理論に囚われることは望まないが、カルフィルゾミブは、血液学的有害事象を引き起こすことが知られているプロテアソーム阻害剤である。しかしカルフィルゾミブがCNS有害事象を引き起こすことは知られていない。ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブとは対照的に、マリゾミブはCNS有害事象を引き起こすことが知られているが、末梢腎症や血液障害などの他の有害事象を引き起こすことは知られていない。理論に囚われることは望まないが、これは、マリゾミブが血液-脳関門を通過して脳と相互作用できるという事実に起因する可能性がある。したがって本明細書に記載されているように、脳腫瘍の治療に有効な用量のマリゾミブが求まるのは、被験者がCNS有害事象（例えば運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚）を経験し、例えば他の有害事象がないときである。
【００８６】
理論に囚われることは望まないが、選ばれた一部のCNS有害事象が小脳の中で引き起こされて小脳の中でプロテアソーム活性が最大になるため、マリゾミブに対する感度が最大になる可能性が大きい。小脳内のプロテアソーム活性は、大脳と腫瘍両方の中でのプロテアソーム活性よりも大きいと考えられているとともに、大脳と腫瘍の中でのプロテアソーム活性は、大まかに同じであると考えられている。理論に囚われることは望まないが、プロテアソーム活性は、脳幹において最低であると考えられている。
【００８７】
理論に囚われることは望まないが、小脳の中でのプロテアソーム活性が、CNS有害事象（例えば運動失調、めまい、構音障害、転倒、歩行障害、幻覚のいずれか、またはこれらの組み合わせ）の原因である可能性がある。理論に囚われることは望まないが、大脳の中でのプロテアソーム活性が、混乱、痙攣、記憶障害のいずれか、またはこれらの組み合わせの原因である可能性がある。
【００８８】
理論に囚われることは望まないが、患者がCNS有害事象などの有害事象を経験する場合には、医師がマリゾミブの用量を減らしたり、マリゾミブを用いた治療を終わらせたりすることになるケースがある。しかし本明細書に記載されているように、いくつかの実施態様では、マリゾミブを用いた治療が、CNS有害事象につながった用量と同じ用量および／またはそれよりも増やした用量で継続される。いくつかの実施態様では、マリゾミブを用いた治療が、CNS有害事象につながった用量と同じ用量および／またはそれよりも減らした用量で継続されるが、治療が停止されることはない。したがって本明細書に記載されているのは、CNSがんに悩まされている患者をマリゾミブで治療するための個別化された治療・投薬レジメンを確立する方法である。本明細書に記載されているように、患者には、CNS有害事象を経験するまで投薬することができ、その患者は、マリゾミブを用いた治療を継続する。プロテアソーム阻害剤の量（例えば治療量）は、CNS有害事象を発生させるために提示される全体治療レジメンの文脈において十分であることを理解すべきである。全体治療レジメンは、プロテアソーム阻害剤だけ（例えばマリゾミブ）、またはプロテアソーム阻害剤と追加の治療剤の組み合わせ（例えばマリゾミブとベバシズマブの組み合わせ）が可能である。
【００８９】
理論に囚われることは望まないが、少なくとも1つのCNS有害事象を経験した患者のほうがCNS有害事象を経験しなかった患者よりも長く生存し（すなわち全生存期間すなわちOSがより長かった）、無増悪生存率（PFS）がより大きいことが見いだされた。いくつかの実施態様では、CNS有害事象の選択は、焦燥、不安、失語症、失行症、認知障害、集中力低下、錯乱状態、痙攣、譫妄、妄想、意識レベルの低下、鬱、顔面神経障害、 顔面麻痺、疲労、不眠、意図振戦、易怒性、記憶障害、精神状態の変化、人格の変化、精神病性障害、錐体路症候群、眠気、希死念慮、振戦、三叉神経障害、回転性めまいのいずれか、またはこれらの組み合わせからなされる。いくつかの実施態様では、CNS有害事象の選択は、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚からなされる。
【００９０】
本明細書に記載されているように、「患者」または「被験者」は、（例えば実施例1に記載されているように）CNSがんを患っていてそのがんの治療を受けている人である。
【００９１】
本明細書に記載されているように、マリゾミブを、ベバシズマブ未経験のグレード4の悪性グリオーマ（G4 MG）患者で評価した。患者は抗がん療法またはプロテアソーム抑制療法を以前に受けたことがなく、カルノフスキースコアが70超であった。第1相（P1）のマリゾミブ＋ベバシズマブ（MRZ＋BEV）研究は、3＋3 MRZ用量漸増研究（0.55 mg/m2（患者6人）、0.7 mg/m2（患者3人）、0.8 mg/m2（患者3人））と、それに続く用量拡大研究（0.8 mg/m2、患者24人）であり、安全性と活性が評価された。マリゾミブ単剤療法（0.8 mg/m2、患者30人）の安全性と活性を第2相（P2）研究において同様に評価した。治療剤は、28日サイクルの中で、マリゾミブ（10分間の輸液）を1日目、8日目、15日目に、ベバシズマブ輸液（10 mg/kg）を1日目と15日目に静脈内に投与した。腫瘍の反応は、2サイクルごとにRANO基準によって測定した。循環している血液細胞中のマリゾミブとベバシズマブの薬物動態とプロテアソーム抑制は、第1相（P1）で評価した。
【００９２】
第1相では、患者の平均年齢が55歳であり、患者の64％が男性であり、平均治療継続期間は5.3サイクルであった。第2相では、患者の平均年齢が56歳であり、患者の57％が男性であり、平均治療継続期間は2.5サイクルであった。
第1相の有害事象
【００９３】
治験に関係するグレード3以上の有害事象（AE）で、第1相において2人以上の患者に発生したものは、高血圧、頭痛、錯乱状態、疲労、幻覚、タンパク尿であった。グレード4の重篤な有害事象（SAE）が3件報告された。それは、穿孔性虫垂炎；意識レベルの低下（これは無関係であることが判明した）；失明（これはベバシズマブに関係することが判明した）であった。グレード5のSAEが3件報告された。それは、2人の患者が経験した病態進行（治療とは無関係であることが判明した）と；1人の患者が経験した頭蓋内出血（これはベバシズマブに関係することが判明した）であった。第1相の1人の患者は、用量制限毒性（DLT）（疲労）があったが；他の用量制限毒性は起こらなかった。
第2相の有害事象
【００９４】
治験に関係するグレード3以上の有害事象（AE）で、第2相において2人以上の患者に発生したものは、疲労、幻覚、無気力であった。グレード4の1件の重篤な有害事象（幻覚、MRZ関連）が報告された。
第1相の奏効
【００９５】
第1相では、全体の奏効率（overall response rate）が44％であり（すなわち16/36の患者が少なくとも部分奏効を経験し）、その中に完全奏効が1人含まれていた。4人の患者が、標的病変完全奏効を伴う部分奏効を経験し；11人の患者が病態安定を経験し、6の患者が病態進行を経験し、3人の患者がX線写真で評価不能であった。6/9/12ヶ月の時点における全生存率（OS）はそれぞれ75/60/39％であり、全生存期間の中央値は9.4ヶ月であった。メチル化されていない（例えば約8％未満のメチル化）MGMTプロモータを持つ患者（n＝22人の患者）では、6/9/12ヶ月の時点における全生存率はそれぞれ68/45/15％であり、全生存期間の中央値は7.2ヶ月であった。メチル化された（例えば約8％超のメチル化）MGMTプロモータを持つ患者（n＝10人の患者）では、6/9/12ヶ月の時点における全生存率はそれぞれ78/78/67％であった。全生存期間の中央値は得られなかった。
第2相の奏効
【００９６】
第2相では、全体の奏効率が3％であった（すなわち1/30の患者が部分奏効を経験した）。8人の患者が病態安定を経験し、19人の患者が病態進行を経験し、2人の患者が評価不能であった。
有害事象の有無による第1相の奏効
【００９７】
第1相では、最も頻繁に起こるCNS関連有害事象（任意のグレード：運動失調、平衡障害、めまい、構音障害、転倒、歩行障害、幻覚）のうちの少なくとも1つを経験した患者において、全生存率が、最も頻繁に起こるCNS関連有害事象のうちの少なくとも1つを経験しなかった患者（6/9/12ヶ月の時点でそれぞれ59/34/25％であり、全生存期間の中央値は6.3ヶ月である、n＝13）と比べて上昇する（6/9/12ヶ月の時点でそれぞれ83/74/45％であり、全生存期間の中央値は11.4ヶ月である、n＝23）。マリゾミブ関連安全性プロファイルは、第1相と第2相で同様であった。マリゾミブとベバシズマブの組み合わせは、全体とメチル化されていないMGMTプロモータサブグループにおいて、ベバシズマブ単剤療法に関するこれまでの刊行物と比べて大きな活性を示すことがわかった。理論に囚われることは望まないが、CNS有害事象を経験したグレード4の再発悪性グリオーマの患者は、マリゾミブとベバシズマブからの治療上の利益がより大きいことがわかった。いくつかの実施態様では、0.8 mg/m2での最初の投与サイクルでCNS有害事象を経験していない患者をマリゾミブとベバシズマブで治療するとき、マリゾミブの用量が漸増される。
【００９８】
下記の表1Aは、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚（A/GD/F/D/D＋H）のうちの1つ以上を経験した患者における無増悪生存（PFS）のまとめを、これらの症状を経験しなかった患者（A/GD/F/D/D＋Hがない）と比較して示している。下記の表1Bは、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）（A/GD/F/D/D）のうちの1つ以上を経験した患者における無増悪生存（PFS）のまとめを、これらの症状を経験しなかった患者（A/GD/F/D/Dがない）と比較して示している。表1Aと表1Bに示されているように、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚のうちの1つ以上を経験した患者は、これらの症状を経験しなかった患者と比べて無増悪生存期間と全生存期間がより長かった。表1Aと表1Bの最も左側の列は、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚のうちの1つ以上を経験したかどうかを示す。列2〜4には患者の無増悪生存（PFS）が示されており、その中には、PFSの中央値と、PFSである患者の6ヶ月と9ヶ月の時点における割合が含まれている。列5〜7には患者の全生存（OS）が示されており、その中には、OSの中央値と、OSである患者の6ヶ月と9ヶ月と12ヶ月の時点における割合が含まれている。
【表１】
2020511535.tif 000003
【表２】
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【００９９】
下記の表2に示されているように、マリゾミブを用いた治療に対する患者の反応は、患者のMGMTプロモータのメチル化状態とは独立であった。理論に囚われることは望まないが、メチル化されたMGMTプロモータは、CNSがんを有する患者にとっての良好な予後に寄与する1つの因子であると理解される。それとは対照的に、メチル化されていないMGMTは、CNSがんを有する患者にとっての悪い予後に寄与する1つの因子であると理解される。表2に示されているように、CNS有害事象（例えば運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚）を経験した患者の反応は、患者がメチル化されたMGMTを持つかメチル化されていないMGMTを持つかに関係なく、同様であった。表2からのデータは、表1Aと表1Bおよび図1〜図19のデータの約6週間後に回収した。
【表３】
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【０１００】
表3に示されているのは、被験者がCNS有害事象を経験したかどうかによる無増悪生存（PFS）の分析結果である。表3からわかるように、CNS有害事象のある患者は、より長いPFS期間を持つ傾向があった。
【表４】
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【０１０１】
表4に示されているのは、被験者がCNS有害事象を経験したかどうかによる全生存（OS）の分析結果である。表4からわかるように、CNS有害事象のある患者は、より長いOS期間を持つ傾向があった。
【表５】
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【０１０２】
用量
いくつかの実施態様では、被験者は、CNS有害事象を経験するまで増えていく用量（例えば治療量）のプロテアソーム阻害剤（例えばマリゾミブ）で治療される。いくつかの実施態様では、約0.25 mg/m2〜約2.0 mg/m2の用量で投与することができる。例えばマリゾミブの初期用量は約0.55 mg/m2にすることができる。いくつかの実施態様では、被験者が初期用量（例えば約0.55 mg/m2）でCNS有害事象を経験しない場合、用量を増やす。いくつかの実施態様では、被験者がCNS有害事象を経験しなかった場合、用量を約0.7 mg/m2に増やす。それでも被験者がCNS有害事象を経験しなかった場合、用量を約0.8 mg/m2に増やすことができる。それでも被験者がCNS有害事象を経験しなかった場合、用量を約0.9 mg/m2に増やすことができる。それでも被験者がCNS有害事象を経験しなかった場合、用量を約1.0 mg/m2に増やすことができる。それでも被験者がCNS有害事象を経験しなかった場合、用量を約1.1 mg/m2に増やすことができる。それでも被験者がCNS有害事象を経験しなかった場合、用量を約1.2 mg/m2に増やすことができる。それでも被験者がCNS有害事象を経験しなかった場合、用量を約1.5 mg/m2に増やすことができる。それでも被験者がCNS有害事象を経験しなかった場合、用量を約2 mg/m2に増やすことができる。いくつかの実施態様では、初期用量は約0.8 mg/m2であり、その用量で被験者がCNS有害事象を経験しない場合には、用量を増やすことができる。プロテアソーム阻害剤の量（例えば治療量）は、CNS有害事象を起こさせるために用意される全体治療レジメンの文脈において十分である。全体治療レジメンは、プロテアソーム阻害剤だけ（例えばマリゾミブ）、またはプロテアソーム阻害剤と追加の治療剤の組み合わせ（例えばマリゾミブとベバシズマブの組み合わせ）が可能である。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.05 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.1 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.15 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.20 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.25 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.30 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.35 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.40 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.45 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.50 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.55 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.60 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.65 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.70 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.75 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.80 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.85 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.90 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.95 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは��芽腫を患っている被験者）は、約1.00 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.25 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.50 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.75 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約2.0 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約2.5 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約3.0 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約4.0 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約5.0 mg/m2の用量のマリゾミブで治療される。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.05 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.1 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.15 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.20 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.25 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.30 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.35 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.40 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.45 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.50 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.55 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.60 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.65 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.70 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.75 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.80 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽��を患っている被験者）は、約0.85 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.90 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.95 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.00 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.25 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.50 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.75 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約2.0 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約2.5 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約3.0 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約4.0 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約5.0 mg/m2の用量のマリゾミブにベバシズマブを組み合わせて治療される。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.05 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.1 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.15 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.20 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.25 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.30 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.35 mg/m2 の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.40 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.45 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.50 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.55 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.60 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.65 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.70 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.75 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.80 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽���を患っている被験者）は、約0.85 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.90 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.95 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.00 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.25 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.50 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.75 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約2.0 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約2.5 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約3.0 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約4.0 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約5.0 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドを組み合わせて治療される。上記のどの実施態様でも、テモゾロミドは約75 mg/m2の用量で投与することができる。上記のどの実施態様でも、テモゾロミドは約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で投与することができる。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.05 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.1 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.15 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.20 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.25 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.30 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.35 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.40 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.45 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.50 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.55 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.60 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.65 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.70 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.75 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオ��マまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.80 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.85 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.90 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約0.95 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.00 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.25 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.50 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約1.75 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約2.0 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約2.5 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約3.0 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約4.0 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。いくつかの実施態様では、被験者（例えばグレードIVの悪性グリオーマまたは膠芽腫を患っている被験者）は、約5.0 mg/m2の用量のマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせて治療される。上記のどの実施態様でも、テモゾロミドは約75 mg/m2の用量で投与することができ、放射線療法は約60 Gyの線量で照射することができる。上記のどの実施態様でも、テモゾロミドは約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で投与することができ、放射線療法は約60 Gyの線量で照射することができる。
【０１０７】
いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で、約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で、28日サイクルの1日目と14日目に約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2の用量で投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2の用量で、約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2の用量で、28日サイクルの1日目と14日目に約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2の用量で投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2の用量で、約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2の用量で、28日サイクルの1日目と14日目に約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2の用量で投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2の用量で、約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2の用量で、28日サイクルの1日目と14日目に約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2の用量で投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2の用量で、約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2の用量で、28日サイクルの1日目と14日目に約10 mg/kgの用量で投与されるベバシズマブと組み合わせて投与される。
【０１０８】
いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で、約75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で、6週間にわたって約75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブ28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で、6週間にわたって約75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.55 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2 の用量で、約 75 mg/m2の用量のテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2の用量で、6週間にわたって約 75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2の用量で、6週間にわたって約75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.7 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2 の用量で、約 75 mg/m2の用量のテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2の用量で、6週間にわたって約 75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2の用量で、6週間にわたって約75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約0.8 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2 の用量で、約 75 mg/m2の用量のテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2の用量で、6週間にわたって約 75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2の用量で、6週間にわたって約75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.0 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2 の用量で、約 75 mg/m2の用量のテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2の用量で、6週間にわたって約 75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2の用量で、6週間にわたって約75 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、マリゾミブは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に約1.2 mg/m2の用量で、28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に約150 mg/m2〜約200 mg/m2の用量で12サイクルにわたって投与されるテモゾロミドと組み合わされるとともに、6週間にわたる約60 Gyの線量の放射線療法と組み合わされる。
【０１１３】
いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約1 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約2 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約3 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約4 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約5 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約6 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約7 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約8 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約9 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約10 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約11 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約12 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約13 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約14 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約15 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約20 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。いくつかの実施態様では、ベバシズマブは、約25 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの1日目と14日目に）投与される。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約10 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約15 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約20 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約25 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約30 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約35 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約40 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約45 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約50 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約55 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約60 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約65 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約70 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約75 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約80 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約85 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約90 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約95 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約100 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約110 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約120 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約130 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約140 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約150 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約200 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約250 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約300 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約350 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約400 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約450 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。いくつかの実施態様では、テモゾロミドは、約500 mg/kgの用量で（例えば28日サイクルの間を通じて1週間のうちの連続した5日間に）投与される。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、放射線療法は、約5 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約10 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約15 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約20 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約25 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約30 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約35 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約40 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約45 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約50 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約55 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約60 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約65 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約70 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約75 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約80 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約85 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約90 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約95 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約100 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約110 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約120 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約130 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約140 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約150 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約200 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約250 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、ま���は7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約300 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約350 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約400 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約450 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。いくつかの実施態様では、放射線療法は、約500 Gyの線量で（例えば約1週間、または2週間、または3週間、または4週間、または5週間、または6週間、または7週間、または8週間、または9週間、または10週間にわたって）適用される。
【０１１７】
下記の表5は、マリゾミブで治療した患者に関する全グレードでのCNS有害事象を、マリゾミブの用量ごとに示している。表6は、疲労を除くCNS有害事象を示している。
【表６】
2020511535.tif 000008
【表７】
2020511535.tif 000009
【０１１８】
幻覚
理論に囚われることは望まないが、臨床活性と幻覚の間の関連性が観察された。理論に囚われることは望まないが、CNS有害事象の時期は、マリゾミブを1〜17回投与した範囲であり、中央値は約5回の投与であった。理論に囚われることは望まないが、CNS有害事象の発生時期は、治療の日からマリゾミブ輸液の6日後までの範囲であり、中央値は輸液の1日後であった。
【０１１９】
図17には、幻覚を経験した患者と幻覚を経験しなかった患者の数のグラフが時間の関数として示されている。図18には、幻覚と用量減量の時期のグラフが示されている。
【０１２０】
表7は、幻覚を経験した患者と幻覚を経験しなかった患者における治療の奏効を示している。表7に示されているように、幻覚を経験した患者のほうが、幻覚を経験しなかった患者よりも部分奏効または改善を示した。
【表８】
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表8は、患者の幻覚とマリゾミブの用量減量の時期を示している。
【表９】
2020511535.tif 000011
【０１２１】
図1〜18に示されているのは、患者の無増悪生存（PFS）と全生存（OS）をCNS有害事象の関数としてまとめたグラフである。図1Aと図1Bは、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚のうちの少なくとも1つを経験した患者のPFSとOSを（それぞれ）示している。図1Cと図1Dは、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）のうちの少なくとも1つを経験した患者のPFSとOSを（それぞれ）示している。図2A〜図16Bは、患者における個々のCNS有害事象についてのPFSとOSのグラフを示している。
【０１２２】
図1Aは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図1Bは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）、幻覚に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。図1Cは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図1Dは、患者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい（平衡障害が含まれる）に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１２３】
図2Aは、患者が不安に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図2Bは、患者が不安に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１２４】
図3Aは、患者が失語症に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図3Bは、患者が失語症に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１２５】
図4Aは、患者が運動失調に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図4Bは、患者が運動失調に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１２６】
図5Aは、患者が錯乱状態に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図5Bは、患者が錯乱状態に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１２７】
図6Aは、患者が痙攣に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図6Bは、患者が痙攣に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１２８】
図7Aは、患者が下痢に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図7Bは、患者が下痢に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１２９】
図8Aは、患者がめまいに悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図8Bは、患者がめまいに悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３０】
図9Aは、患者が構音障害に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図9Bは、患者が構音障害に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３１】
図10Aは、患者が転倒に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図10Bは、患者が転倒に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３２】
図11Aは、患者が疲労に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図11Bは、患者が疲労に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３３】
図12Aは、患者が歩行障害に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図12Bは、患者が歩行障害に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３４】
図13Aは、患者が幻覚に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図13Bは、患者が幻覚に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３５】
図14Aは、患者が低カリウム血症に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図14Bは、患者が低カリウム血症に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３６】
図15Aは、患者が輸液部位の痛みに悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図15Bは、患者が輸液部位の痛みに悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３７】
図16Aは、患者が記憶障害に悩まされているかどうかによる無増悪生存率（PFS）を示している。図16Bは、患者が記憶障害に悩まされているかどうかによる全生存率（OS）を示している。
【０１３８】
図17に示されているのは、患者が幻覚を経験したかどうかの関数として患者を分析した結果である。特に図17は、幻覚を経験した患者の数と幻覚を経験しなかった患者の数を時間の関数として表わしたグラフを示している。
【０１３９】
図18は、幻覚と（マリゾミブの）用量減量の時期のグラフを示している。
【０１４０】
図19は、実施例1に記載した第I相臨床試験の研究デザイン全体を示している。
【０１４１】
実施例1に示されているのは、臨床試験でマリゾミブを用いるためのプロトコルである。理論に囚われることは望まないが、本明細書に示されているデータ（例えば図1〜図18、表1〜表8）は、実施例1に示したプロトコルを用いて得られた。このデータは、プロテアソーム阻害剤の量（例えばマリゾミブの治療量）が、CNS有害事象を発生させるために提供される全体治療レジメンの文脈において十分であるため、有利な治療結果につながる可能性があることを示している。
【実施例】
【０１４２】
実施例1：WHOグレードIVの悪性グリオーマにおけるマリゾミブとベバシズマブの第1相、非盲検、用量漸増研究
この実施例では、第1相の用量漸増組み合わせ研究と、それに続く第2相のマリゾミブ単剤療法研究を示す。
研究の目的とデザイン
【０１４３】
主要な目的は、マリゾミブ＋ベバシズマブの最大耐量と推奨第II相用量を求めることであった。二次的な目的は、マリゾミブ＋ベバシズマブの安全性と活性を評価することであった。
【０１４４】
1つの探究的目的は、ベースラインのプロテアソーム活性を評価すること、マリゾミブとベバシズマブのPKを評価すること、マリゾミブの神経学的協調（SARA）と生活の質（FACT-Cog/FACT-Br）を評価することであった。
方法
【０１４５】
臨床試験は、第1相の用量漸増（3＋3デザイン）と、それに続く推奨第2相用量（RP2D）での用量漸増であった。3つの用量漸増コホートを使用した：マリゾミブ0.55 mg/m2（6人の患者）、0.7 mg/m2（3人の患者）、0.8 mg/m2（3人の患者）；用量漸増0.8 mg/m2（24人の患者）。
【０１４６】
マリゾミブは、1日目、8日目、15日目に静脈内に輸液し（IV；10分間）；ベバシズマブは、1日目と15日目に10 mg/kgでIV輸液した。これらの薬は28日サイクルで輸液した。腫瘍の反応を2サイクルごとにRANO基準によって評価する。すべてのサイクルで血液マリゾミブ薬物動態パラメータを8日目に評価し、血清ベバシズマブ薬物動態パラメータを1日目と15日目に評価し；血液プロテアソーム抑制を1日目と15日目に評価した。表9に本研究の治療パラメータを示す。
【表１０】
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【０１４７】
カギとなる適格基準には、年齢が18歳超であって、明確な病態進行を伴う初回または2回目に再発したグレードIVの悪性グリオーマの組織学的証拠がある患者が含まれていた。参加者は、標準的な放射線療法＋テモゾロミドを完了している必要があった。追加の基準に含まれていたのは、以前に（マリゾミブを含めて）プロテアソーム阻害剤または抗がん剤で治療したことがなく、カルノフスキースコアが70以上であることだった。基準には、患者が外科的切除から少なくとも4週間経過していて、放射線療法の終了から12週間経過していることも含まれていた。表10に、研究参加者のデモグラフィクスを示す。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【０１４８】
結果
安全性
36人の患者が登録され、年齢の中央値は55歳（22歳〜76歳）であり、その64％が男性で、カルノフスキースコアが70超であった。投与継続期間は現在まで0.25〜15ヶ月であった。治療は3人の患者で継続中である。マリゾミブとベバシズマブはよく忍容された。
【０１４９】
治験に関係するグレードが3以上の有害事象：疲労、頭痛、高血圧、幻覚、錯乱状態、運動失調、視神経障害、不眠、妄想、低ナトリウム血症；1人がグレード4の重篤な有害事象（穿孔性虫垂炎、治験とは無関係）、1人がグレード5の重篤な有害事象（塞栓症、頭蓋内出血、ベバシズマブに関係）。1人の患者（コホート1）に用量制限毒性（疲労）があり；用量の範囲では他の用量制限毒性は起こらなかった。
【０１５０】
有効性を評価できる集団（N＝33）には、RANO基準によって有効性を評価できる31人の患者と、グレード5の重篤な有害事象がある1人の患者（治療後の腫瘍評価なし）が含まれていた。治療意思のある集団は36人であった。
【０１５１】
1人の患者が完全奏効（CR）を経験し、13人の患者が部分奏効（PR）を経験した（標的病変でCRだった3人を含む）。13人の患者が安定な疾患（SD）を経験し（未確定PRである2人の患者を含む）、6人の患者が病態進行（PD）を経験し、3人の患者が評価不能（NE、治療後の腫瘍評価なし）であった。マリゾミブとベバシズマブの薬物動態パラメータは公開されているパラメータと整合しており、同時投与による影響を受けなかった。プロテアソームの抑制は、コホート1とコホート2のキモトリプシン様（CT-Lドメイン）で最大だった。トリプシン様（T-L）活性とカスパーゼ様（C-L）活性の用量に依存した抑制をコホート1とコホート2で比較した結果は、用量に依存した薬力学を示唆していた。
【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【０１５２】
表17は、2016年9月12日の時点での治験関連有害事象とグレード3以上の全有害事象を示している。
【表１８】
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【０１５３】
上に示したように、マリゾミブとベバシズマブの組み合わせは、一般に、再発グリオーマを有する患者でよく忍容された。最も一般的なマリゾミブ関連有害事象に含まれるのは、疲労、頭痛、吐き気、嘔吐、幻覚である。グレードが3以上の最も一般的なマリゾミブ関連有害事象は、頭痛（3）と錯乱状態（3）であった。４人の患者がマリゾミブに関連した重篤な有害事象（幻覚／錯乱；錯乱／疲労／筋力低下；錯乱；咳／呼吸困難）を経験した。グレード4の有害事象が3件観察された：失明（ベバシズマブに関連）；穿孔性虫垂炎（無関係）；意識レベルの低下（無関係）。グレード5の有害事象が3件観察された：頭蓋内出血（BEVに関連）；病態進行（2人の患者；無関係）。コホート1の1人の患者が、疲労（MRZ関連；重篤な有害事象ではない）のために用量制限毒性を経験した。
有効性
【０１５４】
図20は、33人の患者についてRANO基準による最良の反応のグラフを示している。図20から、有効性を評価できる患者33人のうちの25人が、マリゾミブとベバシズマブを用いた治療から臨床上の利益（RANO≧安定な病態）を得たことがわかる。図21は、本臨床試験における患者の無増悪期間を示している。同様に表18は、RANOによる奏効率を示している。表19は、MGMTプロモータのメチル化状態による奏効率を示している。
【表１９】
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【表２０】
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【０１５５】
全体の奏効率は、有効性の評価が可能な（EE）集団では42％（RANO≧部分奏効）であり、治療の意思がある（ITT）集団では39％であった。14人の部分奏効のうちの5人は、2回以上の連続したMRIで標的となる腫瘍の面積に関して完全奏効（0 mm2）であった。
標的病変完全奏効の例
【０１５６】
59歳の女性患者（患者A）は、マリゾミブとベバシズマブを用いて治療する前のカルノフスキー全身状態スコアが90であった。患者Aは2014年10月に脳腫瘍を切除された。患者Aは2014年12月から2105年1月の間に放射線療法とテモゾロミドで治療された。患者Aは2015年2月から2015年4月の間にテモゾロミドを3サイクルにわたって投与された。2015年4月初めに病態進行（PD）が確定した。
【０１５７】
患者Aは、マリゾミブ（0.55 mg/m2）＋ベバシズマブによる治療を2015年5月後半に開始した。2サイクルの後、患者は0.4 mg/m2へと用量を減量した。
【０１５８】
図22は患者AのMRI画像を示しており、マリゾミブとベバシズマブを用いた治療の後に完全奏効が実現された。最初の列はベースラインのMRI画像を示しており、真ん中の列は2サイクル後の画像を示しており、第3の列はサイクル6が終了した後の画像を示している。上の行は、造影後冠状T1を示しており、中央の行は造影後体軸T1を示しており、下の行はT2/FLAIR軸画像を示している。
【０１５９】
図23は、患者Aの腫瘍のサイズを時間と患者Aが受けたサイクル数の関数として示したグラフである。図23に示されているように、腫瘍の面積は治療の6サイクル目までに0 mm2に減少した。
【０１６０】
54歳の男性患者（患者B）は、マリゾミブとベバシズマブを用いて治療する前のカルノフスキー全身状態スコアが90であった。患者Bは2014年10月に脳腫瘍を切除された。患者Bは2014年11月から2105年1月の間に放射線療法とテモゾロミドで治療された。患者Bは2015年2月から2015年6月の間にテモゾロミドを5サイクルにわたって投与された。2015年6月後半に病態進行（PD）が確定した。
【０１６１】
患者Bは、マリゾミブ（0.55 mg/m2）＋ベバシズマブによる治療を2015年7月後半に開始した。患者Bは、PDを理由として2016年3月に研究から外された。
【０１６２】
図24は患者BのMRI画像を示している。最初の列はベースラインのMRI画像を示しており、真ん中の列は2サイクル後の画像を示しており、第3の列はサイクル4が終了した後の画像を示している。上の行は、造影後冠状T1を示しており、中央の行は造影後体軸T1を示しており、下の行はT2/FLAIR軸画像を示している。
【０１６３】
図25は、患者Bの腫瘍のサイズを時間と患者Bが受けたサイクル数の関数として示したグラフである。図25に示されているように、腫瘍の面積は治療の4サイクル目までに0 mm2に減少した。
【０１６４】
61歳の男性患者（患者C）は、マリゾミブとベバシズマブを用いて治療する前のカルノフスキー全身状態スコアが80であった。患者Cは2015年3月に脳腫瘍を切除された。患者Cは2015年4月から2105年5月の間に放射線療法とテモゾロミドで治療された。患者Cは2015年6月から2015年7月の間にテモゾロミドを2サイクルにわたって投与された。2015年8月に病態進行（PD）が確定した。
【０１６５】
患者Cは、マリゾミブ（0.55 mg/m2）＋ベバシズマブによる治療を2015年8月に開始した。
【０１６６】
図26は患者CのMRI画像を示している。最初の列はベースラインのMRI画像を示しており、真ん中の列は2サイクル後の画像を示しており、第3の列はサイクル4が終了した後の画像を示している。上の行は、造影後冠状T1を示しており、中央の行は造影後体軸T1を示しており、下の行はT2/FLAIR軸画像を示している。
【０１６７】
図27は、患者Cの腫瘍のサイズを時間と患者Cが受けたサイクル数の関数として示したグラフである。図27に示されているように、腫瘍の面積は、治療を4サイクル実施した後にピーク体積が約1/3に減少した。
【０１６８】
53歳の男性患者（患者D）は、マリゾミブとベバシズマブを用いて治療する前のカルノフスキー全身状態スコアが90であった。患者Dは2015年4月に脳腫瘍を切除された。患者Dは2015年4月から2105年6月の間に放射線療法とテモゾロミドで治療された。患者Dは2015年7月から2015年8月の間にテモゾロミドを3サイクルにわたって投与された。2015年9月に病態進行（PD）が確定した。
【０１６９】
患者Dは、マリゾミブ（0.7 mg/m2）＋ベバシズマブによる治療を2015年9月に開始した。
【０１７０】
図28は、患者Dの腫瘍のサイズを時間と患者Dが受けたサイクル数の関数として示したグラフである。図28に示されているように、腫瘍の面積は、治療を2サイクル実施した後にピーク体積が約1/3に減少した。
【０１７１】
64歳の男性患者（患者E）は、マリゾミブとベバシズマブを用いて治療する前のカルノフスキー全身状態スコアが90であった。患者Eは2014年10月に脳腫瘍を切除された。患者Eは2014年11月から2104年12月の間に放射線療法とテモゾロミドで治療された。患者Eは2015年2月から2015年9月の間にテモゾロミドを投与され、2015年2月から2015年10月までNovocure TTFを用いた治療も受けた。2015年10月に病態進行が確定した。
【０１７２】
患者Eは、マリゾミブ（0.8 mg/m2）＋ベバシズマブによる治療を2016年2月初めに開始した。
【０１７３】
図29は、患者Eの腫瘍のサイズを時間と患者Eが受けたサイクル数の関数として示したグラフである。図29に示されているように、腫瘍の面積は、治療を3サイクル実施した後に約0 mm2に減少した。
無増悪生存（PFS）：全般と、MGMTプロモータのメチル化状態による
【０１７４】
図30Aは、全患者での無増悪生存PFS（％）を時間の関数として示したグラフを示している。図30Bは、全患者での全生存OS（％）を時間の関数として示したグラフを示している。
【０１７５】
図31Aは、全患者でのO 6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）プロモータのメチル化状態（メチル化されている、またはメチル化されていない）によるPFS（％）を時間の関数として示したグラフを示している。図31Bは、全患者でのO 6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）プロモータのメチル化状態（メチル化されている、またはメチル化されていない）によるOS（％）を時間の関数として示したグラフを示している。
【０１７６】
図32Aは、患者のEGFRの状態による無増悪生存率（PFS）を時間の関数として示している。図32Bは、患者のEGFRの状態による全生存率（OS）を時間の関数として示している。
【０１７７】
理論に囚われることは望まないが、マリゾミブとベバシズマブで治療して6ヶ月の時点で進行していなかった患者の割合は、ベバシズマブだけで治療した患者よりも大きかった。マリゾミブとベバシズマブで治療して6ヶ月の時点での患者のPFS率は、ベバシズマブだけで治療した患者と比べると、全患者では約2倍であり、メチル化されていないMGMTプロモータを持つ患者では約4倍であった。理論に囚われることは望まないが、MGMTプロモータは、悪性グリオーマにおける悪い予後のバイオマーカーである。メチル化されていないMGMTプロモータを持つ患者は、メチル化されたMGMTプロモータを持つ患者よりも再発疾患を患う可能性がより大きく、再発が起こるのがより早い可能性がある。例えばメチル化されていないMGMTプロモータを持っていて標準治療（テモゾロミドと放射線療法）で治療された患者は、再発する可能性がより大きい。
【表２１】
2020511535.tif 000023
【表２２】
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【表２３】
2020511535.tif 000025
【０１７８】
上の表に示されているように、メチル化されていないMGMTプロモータを持つ患者は、全生存率と無増悪生存率が、メチル化されたMGMTプロモータを持つ患者と同様であった。
マリゾミブ単剤療法
【０１７９】
図33は、マリゾミブ単剤療法を受けている患者の無増悪期間を示している。
【表２４】
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【０１８０】
図34Aは、マリゾミブ単剤療法で治療した患者のメチル化状態による無増悪生存率のグラフを示している。図34Bは、マリゾミブ単剤療法で治療した患者のメチル化状態による全生存率のグラフを示している。
【表２５】
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【表２６】
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【０１８１】
上に示したように、MGMTプロモータのメチル化を30人の患者のうちの27人で調べた。27人中の18人は、メチル化されていないMGMTプロモータを持っていた（67％）。それに加え、9/25の患者が変化したEGFRを持っていた（36％）。そのうちの8人が増幅されたEGFRを持っており、7人が変異したEGFRを持っており（7人中の6人は増幅もあった）、2人がEGFR VIII陽性であった（2人ともEGFRが増幅されていた）。25人の患者のうちの4人はIDH1変異R132Hを持ち（16％）、7/25の患者は病原性TP53変異を持っていた（28％）。理論に囚われることは望まないが、IDH1変異は、一般にグレードがより低い腫瘍と関係していて、それがその後進行してグレードIVの悪性グリオーマ（例えば膠芽腫、GBM）になる可能性がある。理論に囚われることは望まないが、TP53は腫瘍抑制因子である。TP53における病原性変異はその活性を抑制する可能性があり、いくつかの実施態様ではより攻撃性のあるタイプのがんになる。
【表２７】
2020511535.tif 000029
【０１８２】
表26に示されているように、4人の患者がマリゾミブ単剤療法に反応することが見いだされた。
【０１８３】
まとめると、大半の患者が、マリゾミブだけで治療したときに急速な進行を示した。6人の患者は4サイクル以上にわたって研究中であった（表25）。全員でEGFRの状態が正常であった。6人の患者のうちの3人は、病原性TP53変異を持っていた。MGMTプロモータの状態がメチル化されていない状態をMGMTプロモータがメチル化された状態と比べると、腫瘍の反応とPFS/OSで同等の結果が観察された。
ベバシズマブ単剤療法
【０１８４】
表27は、本研究を、再発グリオーマにおいて単剤のベバシズマブを評価する比較のための臨床試験と比較した結果を示している。
【表２８】
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マリゾミブ単剤療法とマリゾミブ-ベバシズマブ組み合わせの比較
【表２９】
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【表３０】
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【０１８５】
上に示したように、マリゾミブとベバシズマブを組み合わせた治療では、ベバシズマブまたはマリゾミブを単独で用いた治療よりも全生存と無増悪生存が大きくなった。
PFSによって分類した全患者のまとめ
【０１８６】
下記の表30では、数字が太字の患者はメチル化されている MGMTプロモータを有する。数字がイタリックの患者は、不明であるか、不明確である。
【表３１】
2020511535.tif 000033
【０１８７】
薬物動態と薬力学のパラメータ
表31は、マリゾミブとベバシズマブの薬物動態と薬力学のパラメータの概要を示している。
【表３２】
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【０１８８】
図35は、C1D1の輸液の前後における患者の血中マリゾミブ濃度を示している。図36は、C1D1の輸液の前後における患者の血清中ベバシズマブ濃度を示している。図37は、C1D8の血中マリゾミブ濃度を時間の関数として示している。図38は、異なるコホートについてC1D15の輸液の前後における血清中ベバシズマブ濃度を示している。
【０１８９】
図35〜図38に示されているように、すべての用量コホートでのベバシズマブの平均Cmaxは1日目に275μg/mlであり；15日目のベバシズマブの平均Cminは95μg/mlであり；1日目のベバシズマブの平均Cmaxは379μg/mlであった。これらの結果は、用量10 mg/kgのベバシズマブの0日目のCmaxが284μg/mlであるという以前に公開されている文献の値（Gordon他、2001年）と一致している。
実施例2：WHOグレードIVの悪性グリオーマを有するベバシズマブ未経験の被験者でのマリゾミブとベバシズマブの組み合わせの第1相、多施設共同、非盲検、用量漸増研究に続く、マリゾミブ単剤と、マリゾミブ＋ベバシズマブ組み合わせの第2相試験
【０１９０】
実施例2は、実施例1に示した手順とプロトコルのアップデートを表わしている。
プロトコルの概要
名称
【０１９１】
WHOグレードIVの悪性グリオーマを有するベバシズマブ未経験の被験者での第1相、多施設共同、非盲検、用量漸増、マリゾミブとベバシズマブの組み合わせ研究に続く、マリゾミブ単剤と、マリゾミブ＋ベバシズマブ組み合わせの第2相試験
課題
【０１９２】
ベバシズマブ未経験の被験者におけるWHOグレードIVの悪性グリオーマ（G4 MG）
背景と研究の理論的根拠
【０１９３】
研究集団には、以前にベバシズマブ（BEV）、またはそれ以外の抗がん剤（ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、シレンギチド、マリゾミブ（MRZ）が含まれる）、または他の任意のプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ（BTZ）、カルフィルゾミブ（CFZ）、イキサゾミブ（IXZ）が含まれる）を投与されたことがない、初回または2回目の再発のG4 MG（膠芽腫と膠肉腫が含まれる）を有する被験者が含まれる。
【０１９４】
再発G4 MGに関して現在承認されているわずかな治療選択肢の1つが、6ヶ月間無増悪生存（PFS）率が約43％で全生存期間（OS）の中央値が約9ヶ月のBEVである。これらの被験者には追加の治療選択肢が必要とされている。この研究の第1相（パート1）部分は、BEVとMRZの組み合わせの活性を示唆していた。この研究の第2相（パート2）部分では、MRZの単剤活性を探索した。この研究のパート3部分では、第2相の設定で同一患者内用量漸増投与レジメンを利用してBEVとMRZの組み合わせの活性を探索した。
【０１９５】
公開されている文献は、グリオーマ細胞内のプロテアソームを標的にすると大きな抗腫瘍活性を示したことを示唆している。多数のグリオーマ細胞系でのインビトロ研究は、MRZに対する感度が大きかった。MRZは、神経幹／前駆細胞に対する効果がほとんどないため神経毒性が非常に小さいことを示唆している一方で、悪性グリオーマ幹細胞とグリオーマ細胞系の両方には大きな影響がある。MRZは、2つの異なるアッセイにおいてヒト膠芽腫（GBM）細胞系の移動と侵入を強力かつ強固に抑制した。MRZを用いて治療すると、2つのGBM系のいずれかによるマトリックス侵入が約90％低下した。これは非常に大きな効果である。前臨床データは、MRZが血液-脳関門を通過することを示している。それに加え、前臨床試験により、BTZを用いたプロテアソーム抑制によってVEGFのレベルが刺激されることが明らかになっている。これは、プロテアソーム阻害剤にVEGF阻害剤を組み合わせることには相乗効果が存在している可能性のあることを示唆している。
【０１９６】
デキサメタゾンありまたはデキサメタゾンなしのMRZの忍容性と、その活性が有望であるという初期の証拠に関する前臨床試験のデータは、固形腫瘍、難治性非ホジキンリンパ腫、再発／難治性多発性骨髄腫が進行した被験者で進行中の第1相臨床試験からの結果に示された。
【０１９７】
これらの前臨床データと臨床データに基づけば、BEVにMRZを追加することが、再発GBMにおける有望な組み合わせレジメンになる可能性がある。
【０１９８】
パート1（第1相）では、0.8 mg/m2 MRZ＋BEV（固定用量、10 mg/kg）が推奨第2相用量（RP2D）であることが確立されたが、プロトコルの定義によるMTDには到達しなかった。パート2を実施し、第2相の設定でMRZの単剤活性を測定することにより、組み合わせへのMRZの効果の寄与を測定した。
【０１９９】
この研究のパート1（第1相）部分で進行中の患者の安全性と有効性に関するデータの分析結果は、中枢神経系（CNS）有害事象（AE）を引き起こす用量が、そうではない用量よりも活性であるように見えることを示唆している。この研究のパート3（第2相）部分（改訂3で追加）は、個別の患者（同一患者内用量漸増）で毒性に至るMRZを滴定し、MRZとBEVの組み合わせを投与される患者の客観的奏効率（ORR）、PFS、OSの点推定値を求めることを目的としている。
目的
【０２００】
パート1の第1相
【０２０１】
主要な目的
【０２０２】
以前に抗がん剤（その非限定的な例にBEVが含まれる）またはプロテアソーム阻害剤（その非限定的な例にMRZが含まれる）で治療されたことのない進行性または再発のG4 MGを有する被験者で、マリゾミブ（MRZ）とベバシズマブ（BEV）の組み合わせについて、MRZは28日サイクルの中の3週間にわたって週に1回投与し、BEVは固定された用量とスケジュール（1日目と15日目に10 mg/kgで投与する）で投与した場合の最大耐量（MTD）または最大投与用量（MAD）と、推奨第2相用量（RP2D）を求めること。
【０２０３】
二次的な目的
【０２０４】
被験者集団でMRZ＋BEVの組み合わせの安全性を評価すること。
【０２０５】
被験者集団でMRZ＋BEVの組み合わせの活性を評価すること。その中に含まれるのは、
X線写真による全体の奏効率（ORR）（RANO 2010基準）
無増悪生存（PFS）
全生存（OS）
である。
【０２０６】
被験者集団にMRZとBEVを組み合わせて投与したときの薬物動態（PK）を評価すること。
【０２０７】
被験者集団でMRZ＋BEVの組み合わせの血液プロテアソーム抑制薬力学（PD）活性を評価すること。
【０２０８】
探索的目的
【０２０９】
研究前に保管されている組織サンプルを用いてベースラインの腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャ、転写プロファイリングを評価すること。
【０２１０】
運動失調の評価・評定スケール（Scale for the Assessment and Rating for Ataxia：SARA）を利用して神経学的協調を評価すること。
【０２１１】
がん治療法の機能的評価（FACT）アンケート：
FACT-認知機能（FACT-Cog）
FACT-脳（FACT-Br）
を用いて生活の質を評価すること。
【０２１２】
パート2の第2相
【０２１３】
主要な目的
【０２１４】
以前に抗がん剤またはプロテアソーム阻害剤で治療されたことのない進行性または再発のG4 MGを有する被験者で、28日サイクルの中の3週間にわたって週に1回投与するMRZの活性を評価すること。
【０２１５】
二次的な目的
【０２１６】
被験者集団で単剤MRZの安全性を評価すること。
【０２１７】
探索的目的
【０２１８】
研究前に回収された組織サンプルを用いてベースラインの腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャ、転写プロファイリングを評価すること。
【０２１９】
運動失調の評価・評定スケール（SARA）を利用して神経学的協調を評価すること。
【０２２０】
下記のがん治療法の機能的評価（FACT）アンケートを用いて生活の質を評価すること。
【０２２１】
FACT-認知機能（FACT-Cog）。
【０２２２】
FACT-脳（FACT-Br）。
【０２２３】
パート3の第2相
【０２２４】
主要な目的
【０２２５】
以前に抗がん剤またはプロテアソーム阻害剤で治療されたことのない進行性または再発のG4 MGを有する被験者で、28日サイクルの中の3週間にわたって週に1回投与するMRZ（同一患者内用量漸増を許容する）と1週間おきに10 mg/kgを投与するBEVの組み合わせの活性を評価すること。
【０２２６】
二次的な目的
【０２２７】
同一患者内用量漸増のMRZと固定用量のBEVの組み合わせの安全性を被験者集団で評価すること。
【０２２８】
探索的目的
【０２２９】
研究前に回収された組織サンプルを用いてベースラインの腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャ、転写プロファイリングを評価すること。
【０２３０】
運動失調の評価・評定スケール（SARA）を利用して神経学的協調を評価すること。
【０２３１】
下記のがん治療法の機能的評価（FACT）アンケートを用いて生活の質を評価すること。
【０２３２】
FACT-認知機能（FACT-Cog）
【０２３３】
FACT-脳（FACT-Br）
【０２３４】
研究デザイン
【０２３５】
このプロトコルのパート1は、以前にBEVまたはそれ以外の抗がん剤（ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、シレンギチド、MRZが含まれる）、または他の任意のプロテアソーム阻害剤（BTZ、CFZ、IXZが含まれる）を投与されたことがない、初回または2回目の再発のWHOグレードIVの悪性グリオーマ（G4 MG）を有する被験者での第1相、非盲検、3＋3、用量漸増研究である。コホートごとに3〜6人の評価可能な被験者が登録される。すなわち、MTDまたはMAD（パート1用量漸増）を求めるための約24人の被験者と、合計36人までの被験者でMTD/MADを確認し、RP2D（パート2拡大コホート）を求め、予備活性を評価するために追加される少なくともさらに12人の被験者である。被験者は2つ以上のコホートに登録されてはならない。
【０２３６】
第1相部分の後に、単剤MRZの試験のパート2の第2相部分が続き、MRZが、10分間の輸液として0.8 mg/m2の用量（第1相からのRP2D）で28日サイクルの中の3週間にわたって毎週投与される。試験のこの部分は、反応を評価できる30人までの患者の2段階逐次デザインとして実施される。
【０２３７】
この試験のパート2の第2相部分の後に、同一患者内用量漸増を利用したMRZと固定用量のBEVを組み合わせるパート3の第2相研究が続く。MRZは、10分間の輸液として0.8 mg/m2の開始用量（パート1の第1相からのRP2D）で28日サイクルの中の3週間にわたって毎週投与される。用量制限有害事象（DLAE）がない最初のサイクルの後、MRZの用量を1.0 mg/m2まで増やし、DLAEがないサイクルがもう1回終わった後にMRZの用量を1.2 mg/m2まで増やす。BEVは2週間ごと（各28日サイクルの1日目と15日目）に10 mg/kgの固定用量で投与される。
【０２３８】
DLAEはMRZ関連AEであり、1）あらゆるグレードの小脳の乱れ（すなわち運動失調、めまい、構音障害、転倒、歩行障害）と幻覚、または2）グレード2以上の他のAEに関係している。試験のこの部分は適格な約40人の患者で実施され、そのうちの約24人の患者は、研究のパート1で見られたAEに基づいて同一患者内用量漸増のために選択できることが期待される。
【０２３９】
被験薬
【０２４０】
MRZは、治験依頼者によって提供される治験薬である。BEVは市場から入手でき、治験責任医師により、この研究の第1相部分に登録される被験者への処方を通じて提供される。
【０２４１】
治験
【０２４２】
パート1の第1相
【０２４３】
全被験者が、静脈内（IV）MRZ輸液の後、IV BEV輸液を以下のようにして受ける。
【０２４４】
IV MRZは、すべての28日サイクルの1日目、8日目、15日目に10分間（またはそれよりも長時間）のIV輸液として投与される。IV水分補給は、輸液の前と後の両方になされる。
【０２４５】
IV BEVは、すべての28日サイクルの1日目と15日目に10 mg/kgの用量でIV輸液（初回投与は90分間、2回目の投与は60分間、その後は忍容されるのであれば30分間）として投与される。BEVは、同日にMRZが合わせて投与されるときには、MRZ輸液が終了した後に約10分間投与される。
【０２４６】
パート2の第2相
【０２４７】
全被験者が、IV MRZ輸液を受ける。
【０２４８】
MRZは、すべての28日サイクルの1日目、8日目、15日目に10分間のIV輸液として投与される。IV水分補給は、輸液の前になされる。
【０２４９】
パート3の第2相
【０２５０】
全被験者が、IV MRZ輸液とIV BEV輸液を受ける。
【０２５１】
MRZは、同一患者内用量漸増を利用してすべての28日サイクルの1日目、8日目、15日目に10分間のIV輸液として投与される。開始用量は0.8 mg/m2（RP2D用量）である。開始用量が忍容され、DLAEが観察されなかった場合には、用量を1サイクルの後に1.0 mg/m2まで増やす。増やしたその用量が再び忍容され、DLAEが観察されなかった場合には、MRZの用量を1サイクルの後に1.2 mg/m2まで増やす。必要な場合と、見られた毒性に従い、用量を減量する。
【０２５２】
（有害事象を適切に医学的に治療した後に）開始用量が忍容されない場合には、適用可能であれば、用量を0.7 mg/m2まで減らす。必要な場合には、さらに0.55 mg/m2まで減らすことが許される。
【０２５３】
BEVは、すべての28日サイクルの1日目と15日目に10 mg/kgの固定用量でIV輸液（初回投与は90分間、2回目の投与は60分間、その後は忍容されるのであれば30分間）として投与される。BEVは、同日にMRZが合わせて投与されるときには、MRZ輸液が終了した後に約10分間投与される。BEVの用量が減らされることはないが、観察される有害事象に応じて投与の遅延または中止がなされる。
【０２５４】
用量制限毒性  パート1の第1相（のみ）
【０２５５】
試験の第1相部分では、用量制限毒性（DLT）は、有害事象に関する国立がん研究所一般用語基準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events）バージョン4.03（NCI-CTCAE v 4.03）を利用すると、治験に関連してサイクル1の間に観察される下記のいずれかの有害事象（AE）の発生と定義される。
【０２５６】
グレード3の血小板減少症、または出血を伴うグレード2の血小板減少症。
【０２５７】
4日間を超えて続くグレード4の好中球減少症または貧血。
【０２５８】
発熱性好中球減少症。
【０２５９】
4日間を超えて続くグレード2以上のあらゆる神経学的事象。
【０２６０】
十分な支持療法にもかかわらず4日間を超えて続くか、次に計画している用量を予定日から4日以内に投与することを妨げるグレード3または4の非血液毒性（脱毛症を除く）。DLTと考えられるグレードが3以上の疲労については、7日間を超えて存在する必要がある。
【０２６１】
サイクル1でDLTがなく、初回の投与から5週間以内に3回のMRZ投与または2回のBEV投与を受けていない被験者は、DLTに関して評価することはできず、交代される。
【０２６２】
パート1の第1相用量漸増：スクリーニング処置を終えていてあらゆる適格基準を満たした被験者が、本研究に登録可能である。
【０２６３】
3＋3デザインは、28日サイクルの中でMRZが1日目、8日目、15日目に投与され、BEVが1日目と15日目に投与されるMRZ＋BEV組み合わせ治療に関するMTD/MADを求めるのに利用される。
【０２６４】
MRZの投与は、0.55 mg/m2を週に1回から開始する（コホート1）。追加用量コホートは下記のように計画する（表32）。
【表３３】
2020511535.tif 000035
【０２６５】
最初に3人の被験者が1つのコホートに登録され、上記の表32に示されているコホート1と用量から始まる。用量漸増は以下のように進む。
【０２６６】
評価可能な最初のその3人の被験者の誰も用量コホート実験でサイクル1の間にDLTを経験しない場合には、次の用量コホートへの登録を開始することができる。
【０２６７】
評価可能な最初のその3人の被験者のうちの2人以上が用量コホート実験でサイクル1の間にDLTを経験する場合には、MTDを超過したため用量漸増には進まない。
【０２６８】
評価可能な最初のその3人の被験者のうちの1人が用量コホート実験でサイクル1の間にDLTを経験する場合には、追加の3人の被験者が同じコホートに登録される。
【０２６９】
1/6の評価可能な被験者が拡大された6人の被験者コホート実験でサイクル1の間にDLTを経験する場合には、次のより大きな用量コホートをテストし、次の3人の被験者の登録を次のより大きなその用量レベルで開始することができる。
【０２７０】
2/6以上の評価可能な被験者が拡大された6人の被験者コホート実験でサイクル1の間にDLTを経験する場合には、MTDを超過したため、さらなる用量漸増はない。
【０２７１】
MTDは、サイクル1の間に同じコホート内の少なくとも2人の被験者でDLTが観察されるコホートよりも下の用量レベルと定義される。指示されている場合には、中間の用量レベルを探索することができる。延長された輸液時間を探索するため、輸液が10分間の場合のMTDよりも下から始まる追加コホートを登録することができる。用量0.8 mg/m2を超えることはなく、この用量がMADになる。さらなる安全性情報が将来の試験ではより小さな用量にすることを示唆しているのでなければ、RP2DはMTD/MADである。
【０２７２】
MTDまたは最大投与用量（MAD）が特定されると、少なくとも12人の評価可能な追加の被験者からなるコホートがMTD/MADで治療されて安全性がさらに確認され、組み合わせ治療のための予備活性が評価される。このコホートを用いてRP2Dを求めることができる。
【０２７３】
パート2の第2相用量漸増：研究のこの部分では、MRZの用量漸増が許されなかった。
【０２７４】
パート3の第2相同一患者内用量漸増：MRZ投与が、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に0.8 mg/m2を10分間のIV輸液として与えることから開始される。患者が最初のサイクルの間にDLAEなしにこのMRZ用量を忍容するのであれば、MRZの用量を1.0 mg/m2に増やし、DLAEなしのサイクルがもう1回終了した後に、MRZの用量を1.2 mg/m2に増やす。
【０２７５】
DLAEはMRZ関連AEであり、1）あらゆるグレードの小脳の乱れ（すなわち運動失調、めまい、構音障害、転倒、歩行障害）と幻覚、または2）グレード2以上の他のAEに関係している。
【０２７６】
開始用量がAEの適切な医学的治療の後に忍容されない場合には、用量を0.7 mg/m2まで減らし、さらに用量を増やすことは許されない。
【０２７７】
BEVは、すべての28日サイクルの1日目と15日目に10 mg/kgの用量でIV輸液（初回投与は90分間、2回目の投与は60分間、その後は忍容されるのであれば30分間）として投与される。BEVは、同日にMRZが合わせて投与されるときには、MRZ輸液が終了した後に約10分間投与される。BEVの用量が増えることはない。BEV投与で用量が調節されることはないが、投与が遅延または中止される可能性がある。
【０２７８】
被験者の数：パート1の第1相：36人の被験者が複数の施設でこの研究に登録された。
【０２７９】
パート2の第2相：反応を評価できる30人までの被験者が複数の施設でこの研究に登録される。
【０２８０】
パート3の第2相：適格な40人までの被験者が複数の施設でこの研究に登録される。
【０２８１】
研究集団
【０２８２】
研究集団には、以前にベバシズマブ（BEV）、またはそれ以外の抗がん剤（ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、シレンギチド、MRZが含まれる）、または他の任意のプロテアソーム阻害剤（BTZ、CFZ、IXZが含まれる）を投与されたことがない、初回または2回目の再発のG4 MG（膠芽腫と膠肉腫が含まれる）を持つ被験者が含まれる。適格基準は、特に断わらない限り、試験の第1相部分と第2相部分の両方で同じである。
【０２８３】
選択基準
【０２８４】
被験者は、研究に参加するため選択されるには以下の基準を満たす必要がある。
【０２８５】
研究に関係するいかなる評価／処置を実施するにも、その前にインフォームドコンセント文書を理解し、自分の意志で署名し、日付を記入する。
【０２８６】
インフォームドコンセント文書に署名した時点で年齢が18歳以上の男性と女性。
【０２８７】
すべての被験者が、G4 MGの組織学的証拠と再発または病態進行のX線写真の証拠（増大した最大二次元産物で25％超の増加、新たに増大している病変、T2 FLAIRの有意な増加のいずれかと定義される）を有する必要がある。被験者は、RANO基準（2つの互いに垂直な直径が10 mm以上）による少なくとも1つの測定可能な病変を有する必要がある。
【０２８８】
被験者は、以前に標準的な放射線療法を完了していて、テモゾロミドに曝露されていなければならない。患者は、初回または2回目の再発中でなければならない。
【０２８９】
プロテアソーム活性と遺伝子検査に適した腫瘍細胞が保管されている被験者は、その組織にアクセスして検査する許可を与えねばならない。保管されている腫瘍細胞がない被験者が選択されることは可能である。
【０２９０】
MRZ、または他のどのプロテアソーム阻害剤（BTZ、CFZ、IXZ、BEVが含まれる）、または他のどの抗がん剤（ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、シレンギチドが含まれる）を用いた治療も以前にしていない。
【０２９１】
治験薬を最初に投与する前4週間以内に被験薬を投与されていない。
【０２９２】
この研究に登録される前に、外科的切除から少なくとも4週間経過していて、放射線療法の終了から12週間経過していること。ただし、腫瘍生検によって再発が確認される場合、新たな病変が照射領域外にある場合、病態進行が確認される2つのMRIが存在していて両者が約8週間離れている場合は別である。
【０２９３】
癲癇の病歴がある被験者は、安定な用量の抗癲癇薬（AED）を使用していなければならず、しかも改訂2の前に登録された患者では、登録される前の14日間は癲癇があってはならない。癲癇の病歴があっても認められる改訂2の後に登録された被験者は、登録前の7日間は安定な用量の抗癲癇薬（AED）を使用していなければならない。
【０２９４】
以前の化学療法、手術、放射線療法から生じたすべてのAEが回復してNCI-CTCAE (v. 4.03)のグレード1以下になっていなければならない（下に概略を示す検査パラメータは除く）。
【０２９５】
MRZを投与する前7日以内の検査結果（輸血および／または増殖因子サポートを利用してこの基準を満たしてはならない）：
【０２９６】
血小板数が100×109/l以上。
【０２９７】
ヘモグロビンが9 g/dl以上。
【０２９８】
絶対好中球数（ANC）が1.5×109/l以上。
【０２９９】
血清ビリルビンが正常値の上限（ULN）の1.5倍以下、またはジルベール病が記録されている場合には3×ULN以下。
【０３００】
アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）が2.5 ULN以下。
【０３０１】
アラニントランスアミナーゼ（ALT）が2.5 ULN以下。
【０３０２】
血清クレアチニンが1.5×ULN以下。
【０３０３】
尿タンパク：クレアチニン比がスクリーニング時に1.0以下。
【０３０４】
カルノフスキー全身状態（KPS）スコアが70％以上。
【０３０５】
妊娠する可能性のある女性と、妊娠する可能性のあるパートナーがいる男性については、被験者になるには、治療継続期間中と、MRZの最後の投与から3ヶ月間またはBEVの最後の投与から6ヶ月間（どちらか長い方）は避妊措置を取ることに同意せねばならない。
【０３０６】
治験来院のスケジュールと他のプロトコルの条件を守る意思があってそれが可能である。
【０３０７】
除外基準：
【０３０８】
以下の項目のいずれかが存在していると、被験者は研究への参加から除外される。
【０３０９】
研究の結果に干渉する可能性のある併用薬（例えばコルチコステロイド以外の免疫抑制剤）。（脳浮腫を制御するためのステロイド療法は、治験責任医師の判断で許容される。被験者は、MRZを最初に投与する前の少なくとも1週間は安定な用量のステロイドを使用していなければならない。）
【０３１０】
ベースラインのMRIまたはCTスキャンでCNS出血の証拠（改訂2の前に登録された被験者では少なくとも3ヶ月にわたって、改訂2が承認された後に登録された被験者では少なくとも4週間にわたって安定であった手術後の無症候性のグレード1の出血は除く）。
【０３１１】
6ヶ月以内の塞栓性または出血性の脳卒中または心筋梗塞の病歴。
【０３１２】
治験の1日目よりも前の4週間以内に実施された化学療法（例外として、ニトロソウレアは6週間、移植されたニトロソウレアウエハは12週間、メトロノミック化学療法（テモゾロミドとエトポシドを毎日など）からは1週間）。ただし被験者がその化学療法から予想されるあらゆる毒性から回復している場合は別である。
【０３１３】
妊娠または母乳育児
【０３１４】
制御されていない併発疾患（その非限定的な例には、IV抗生剤を必要とする進行中の、または活性な感染症と、研究の条件を満たすことを制限する可能性のある精神病／社会的状況、または著しい免疫不全状態に伴う障害が含まれる）。
【０３１５】
3年以内に治療を必要とする既知の以前／現在の悪性腫瘍。ただし、子宮頸上皮内癌、扁平細胞皮膚癌または基底細胞皮膚癌、表在性膀胱癌は除く。
【０３１６】
研究からのデータを解釈できなくすると治験責任医師またはメディカルモニターが判断する併存疾患。
【０３１７】
BEV特異的な懸念事項（注：患者集団がパート1、パート2、パート3の間で同様であるようにするため、これら除外基準は、BEVが投与されないとしても、研究のパート2の第2相部分にも適用される）：
【０３１８】
高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症のあらゆる以前の病歴。
【０３１９】
収縮期血圧（BP）が150 mmHg超、または拡張期BPが100 mmHg超。
【０３２０】
不安定狭心症。
【０３２１】
ニューヨーク心臓協会のグレードII以上のうっ血性心不全。
【０３２２】
6ヶ月以内の心筋梗塞の病歴。
【０３２３】
平均QTcF間隔が500ミリ秒超である被験者。
【０３２４】
臨床的に重大な末梢血管疾患。
【０３２５】
プロトロンビン時間（PT）、部分トロンボプラスチン時間（PTT）、出血時間いずれかの増加（1.5×ULN以上）として記録されている出血傾向、血液凝固障害の証拠。PTまたはaPTTが（登録機関の医療基準による）治療限界内であって、被験者が最初の治験の前の少なくとも2週間にわたって安定な用量の抗凝固剤を使用している限り、全用量の経口または非経口の抗凝固剤を用いることが許される。
【０３２６】
1日目よりも前の28日以内に大きな外科手術、切開生検、重大な外傷があるか、研究の途中に大きな外科手術が必要となることが予想されること。
【０３２７】
1日目よりも前の7日以内の小さな手術、細い針での吸引、コア生検。
【０３２８】
1日目よりも前の6ヶ月以内の腹瘻、GI穿孔、腹腔内膿瘍の履歴。
【０３２９】
外科的介入を必要とする重篤な非治癒性の傷、潰瘍、骨折。
【０３３０】
研究参加期間
【０３３１】
被験者は、病態が進行したり、許容できない毒性があったり、同意を撤回したり、研究が終了したりするまで、治験を継続することができる。病態の進行以外の理由で被験薬を中止する被験者では、病態が進行するまで、可能ならいつでも、プロトコルに従って腫瘍の評価が継続される。病態が進行した後、被験者は、生存と、最初の新たな抗GBM療法の開始と、その治療結果を追跡される。
【０３３２】
治験薬／基礎療法／経路／レジメン
【０３３３】
パート1の第1相
【０３３４】
MRZは10分間かけてIV投与される。他の輸液時間を探索することができる。投与体積は、割り当てられた用量（表32）と被験者の体表面積（BSA）に基づいて異なる。腎不全の可能性を小さくするため、被験者は、MRZを輸液する前の1時間と輸液した後の2時間、350 ml/時で生理食塩水を投与される。MRZの輸液は、約350 mlの生理食塩水を1時間かけて与えた後に開始する。MRZの輸液が完了すると、約700 mlの生理食塩水を2時間かけて与え、生理食塩水の全体積を約1lに等しくする。輸液後の水分補給は、治験責任医師の判断で減らすことができる。凍結乾燥させた製剤は、2 mgのAPIと60 mgのスクロースバルク賦形剤を含有している。カートンには、凍結乾燥物のバイアル1つが、55％プロピレングリコール、5％エタノール、40％クエン酸塩バッファー、pH 5（20 mlが充填されていて、10 mlを使用することが想定されている）を含有する希釈剤バイアルとともに収容されている。
【０３３５】
BEVは、現在のパッケージ挿入物に記載されているようにしてIV輸液として投与される（初回投与は90分間、2回目の投与は60分間、60分間、その後は忍容されるのであれば30分間）。BEVは、MRZと同日に投与される場合には、MRZの輸液が終了した後に約10分間投与される。
【０３３６】
パート2の第2相
【０３３７】
MRZは、0.8mg/m2の用量で10分間かけてIV投与される。腎不全の可能性を小さくするため、被験者は、MRZを輸液する前に250 mlの生理食塩水を30分間かけて投与される。凍結乾燥させた製剤は、第1相部分で用いたものと同じである。
【０３３８】
パート3の第2相
【０３３９】
MRZは、0.8mg/m2の開始用量で10分間かけてIV投与される。MRZの用量は、サイクル1と2の後、患者の忍容性に基づいて増やすことができる。凍結乾燥させた製剤は、研究の他の部分で用いたものと同じである。プロトコルのこの部分に関しては、MRZを投与する前の水分補給は必要でない。
【０３４０】
BEVは、現在のパッケージ挿入物に記載されているようにしてIV輸液として投与される（初回投与は90分間、2回目の投与は60分間、60分間、その後は忍容されるのであれば30分間）。BEVは、MRZと同日に投与される場合には、MRZの輸液が終了した後に約10分間投与される。
【０３４１】
処置
【０３４２】
治験来院と処置は、表33に概略が示されているようにして実施される。この研究は、スクリーニング期間、ベースライン期間、治療期間、追跡期間からなる。
【０３４３】
スクリーニング
【０３４４】
スクリーニング期間は、治験を開始する（サイクル1の1日目）前の28日間（と、不可避な遅延のための追加の3日間）を超えてはならない。評価には、病歴、がん歴（以前の治療を含む）、腫瘍の評価が含まれる。腫瘍の評価は、治験薬を用いた最初の治療の前14（＋3）日以内の造影剤を用いたベースラインMRIスキャンを必要とする。
【０３４５】
ベースライン
【０３４６】
身体検査（カルノフスキー全身状態（KPS）、神経学的評価、運動失調の評価・評定スケール（SARA）を利用した神経学的協調の評価、FACT-CogとFACT-Brを利用した生活の質の評価、バイタルサイン測定、心電図（ECG）、臨床検査が含まれる）は、サイクル1の1日目の前7日以内に実施されるべきである。
【０３４７】
治療
【０３４８】
被験者は、病態が進行したり、許容できない毒性があったり、同意を撤回したり、研究が終了したりするまで、治験を継続することができる。評価には、評価のためのRANO 2010基準を用いた偶数サイクルが終わるごと（±7日）のMRIスキャンが含まれる。反応（完全奏効［CR］と部分奏効［PR］）は、4週間（±2日）後に実施する反復スキャンによって確定すべきである。
【０３４９】
KPSを用いた機能状態の評価、SARAを利用した神経学的協調の評価、FACT-CogとFACT-Brを利用した生活の質の評価が定期的になされる。
【０３５０】
病態進行以外の理由で被験薬を中止する被験者では、病態が進行するまで、可能ならいつでも、プロトコルに従って腫瘍の評価が継続される。
【０３５１】
治験来院の終了
【０３５２】
被験者は、治験（パート1の第1相とパート3の第2相：MRZとBEVの両方；パート2の第2相：MRZ）を中止した後、28（＋7）日間にわたって安全性を追跡される。
【０３５３】
研究後の追跡
【０３５４】
すべての被験者が、生きている限りは続く長期生存追跡期間の中で追跡される。長期追跡は、治験来院の終了後に3ヶ月（±7日）ごとになされる。生存状態を記録するのに電話での接触で十分である。追跡期間中は、以下の情報、すなわち生存と、その後の最初の悪性グリオーマレジメン（レジメン、開始日と終了日、治療結果）を回収する。
【０３５５】
評価の総括：活性（有効性）評価
【０３５６】
RANO 2010基準に従って腫瘍の反応（病態進行を含む）を2サイクルごとに（治療の各偶数サイクルの終わりに）MRIで測定する。評価項目には以下のものが含まれる。
【０３５７】
X線写真による奏効率
【０３５８】
無増悪生存（PFS）
【０３５９】
全生存（OS）
【０３６０】
薬物動態評価：MRZ（パート1の第1相のみ）
【０３６１】
ピークと谷を測定するため、サイクル1の1日目に、血液サンプルを、投与前とEOI（輸液終了）の直前に採取する。サイクル1の15日目に、フルPKサンプリングを、投与前、EOIの直前と、輸液の2分後、5分後、15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後に実施する。以下のPKパラメータを非コンパートメント分析によって推定する：
【０３６２】
観察された最高血中薬濃度（Cmax）。
【０３６３】
最高血中薬濃度到達時間（tmax）。
【０３６４】
消失半減期（t1/2）。
【０３６５】
血中濃度-時間曲線下面積（AUC0-t、AUC0-inf）。
【０３６６】
クリアランス（CL）。
【０３６７】
分布容積（Vd）。
【０３６８】
薬物動態評価：BEV（パート1の第1相のみ）。
【０３６９】
投与前とEOIの直前の血清サンプルをサイクル1の1日目と15日目に採取し、血漿中のBEVのピークと谷のレベルを評価する。
【０３７０】
血液薬力学評価（パート1の第1相のみ）。
【０３７１】
包装された全血（PWB）ライセートと末梢血単核細胞（PBMC）ライセートの中のプロテアソーム活性の変化を、サイクル1の1日目、8日目、15日目と；その後の各サイクルの1日目と15日目と；治験来院の終了時に、薬前と薬後のレベルを比較して求める。
【０３７２】
腫瘍バイオマーカーの評価
【０３７３】
（治験依頼者の判断で）保管されている被験者の腫瘍サンプル組織を急速凍結させたもの、および／またはホルマリン固定パラフィン包埋したものについて、治療前プロテアソーム活性の（探索的）評価、ゲノム分析、転写プロファイリングを、保管されている腫瘍組織が利用できる場合には実施する。
【０３７４】
統計分析：総括
【０３７５】
パート1の第1相
【０３７６】
3＋3デザインを利用し、28日サイクルの中でMRZ＋BEVのMTD/MADを求める。（DLTがない被験者は、他の何らかの理由によりサイクル1でMRZまたはBEVを用いた治療を中止する場合には、交代される。）MTD/MADが研究の用量漸増パートで求まると、少なくとも12人の追加の被験者がMTD/MADで治療されて安全性が確認され、MRZ＋BEVの組み合わせの予備活性が評価される。
【０３７７】
用量コホートによるすべての分析について、MTD/MADを求める段階でMTD/MAD確認コホートの被験者が対応する用量コホートと組み合わされて単一の用量コホートにされる。
【０３７８】
パート2の第2相
【０３７９】
2段階逐次デザインを第2相で用いる。反応を評価できる15人の患者が第1段階に入る。少なくとも1人で奏効が観察される場合には試験を拡大し、反応を評価できる追加の15人の患者を治療する。反応を評価できる30人の患者で少なくとも5人の奏効が観察される場合に、MRZは単剤として活性であると見なされる。
【０３８０】
パート3の第2相
【０３８１】
40人の適格な患者を治療する。30人の死亡（すなわち被験者の25％が打ち切りとなる）が観察されると仮定すると、得られる95％信頼区間（CI）は7.2〜14.8ヶ月であり、幅は7.6ヶ月に等しく、生存の推定中央値は10ヶ月である。
【０３８２】
活性（全パート）
【０３８３】
腫瘍の反応（PD活性が含まれる）、無増悪生存（PFS）、全生存（OS）を評価する。腫瘍の反応は、RANO 2010基準を用いて治験責任医師が評価する。全確定奏効率を提示する。奏効率、PFS、OSも、パート1の第1相では用量コホートによって、パート2の第2相とパート3の第2相では反応を評価できるすべての患者について、表にされる。腫瘍の評価に基づく反応のエンドポイントは、MRZを少なくとも3回投与されていて、投与後に腫瘍を少なくとも1回評価された被験者について計算される。
【０３８４】
安全性（全パート）
【０３８５】
第1相でMRZまたはBEVを少なくとも1回投与されるか、第2相でMRZを少なくとも1回投与された全被験者で安全性分析の評価がなされる。安全性データは、個別のリストおよび集計表として提示され、その中には、有害事象の頻度の表と、検査変数に関する頻度とシフトの表が含まれる。安全性の集団は、第1相で被験薬を少なくとも1回投与されるか、第2相でMRZを少なくとも1回投与されたすべての被験者である。
【０３８６】
薬物動態（PK）（パート1の第1相のみ）
【０３８７】
非コンパートメント分析を実施する。標準的な非コンパートメント分析を利用して以下のPKパラメータ、すなわち観察された最高血中薬濃度（Cmax）、最高血中薬濃度到達時間（Tmax）、消失半減期（T1/2）、血中濃度-時間曲線下面積（AUC0-inf）、クリアランス（CL）、分布容積を計算する。MRZに関して血中濃度と計算されたPKパラメータをリストにし、コホートごとにまとめる（平均、幾何平均、標準偏差、分散の係数、最小値、最大値、観察数）。PKのための被験者集団は、被験薬を少なくとも1回投与され、少なくとも1つの輸液後サンプルを分析されたすべての被験者である。
【０３８８】
薬力学（パート1の第1相のみ）
【０３８９】
WPBライセートとPBMCライセートでのプロテアソームの活性レベルの変化を投薬前と投薬後で比較する。
【表３４】
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1．治療開始前の28日以内に取得可能な同意、デモグラフィクス、病歴、併用薬、完全な身体検査、X線／腫瘍評価、保管されている腫瘍組織サンプルの取得と検査の同意を除き、治療を開始してから7日以内。
2．ベースラインでだけ測定した身長。身体検査は、組織ガイドライン（泌尿生殖器検査は、関連する徴候または症状があるのでなければ必要ない）によるベースラインでの完全な身体検査だが、その後は徴候または症状があれば実施する（標的身体検査）。
3．カルノフスキー全身状態（KPS）を利用した機能評価は、ベースライン、各サイクルの開始時、治療の終了時に実施されるべきである。参照
4．神経学的検査には、ベースラインにおいてと、各サイクルの開始時と、治療の終了時に運動失調の評価・評定スケール（SARA）を利用して実施される協調性の評価が含まれる。参照
5．FACT-CogとFACT-Brを利用した生活の質の評価は、ベースラインにおいてと、各偶数サイクルの開始時（すなわちC2D1、C4D1など）と、治療の終了時に実施されるべきである。FACT文書は、すべての言語では承認されていない。患者がFACT文書でカバーされる言語に堪能でない場合には、これらの評価はなされない。
6．毒性評価は、研究の第1相部分で報告された有害事象と観察された有害事象の評価であり、MRZとBEVを投与した後に投与前の知見と比較される。毒性評価は、研究の第2相部分（パート2とパート3）で報告された有害事象と観察された有害事象の評価であり、MRZを投与した後に投与前の知見と比較される。
7．バイタルサイン：研究の第1相部分の間の（血圧、心拍数、体温）。サイクル1では、1日目と15日目に、MRZ輸液の直前と、BEV輸液の直前と、BEV輸液の約10（±2）分後、30（±5）分後、1時間（±5分）後。サイクル2＋では、1日目と15日目に、MRZ輸液の前、BEV輸液の前、各BEV輸液の30（±5）分後。すべてのサイクルで、8日目に、MRZ輸液の直前と、各MRZ輸液の30（±5）分後。研究の第2相部分（パート2とパート3）の間は、サイクル1では、1日目、8日目、15日目に、MRZ輸液の直前と、MRZ輸液の約10（±2）分後、30（±5）分後、1時間（±5分）後。サイクル2＋では、1日目、8日目、15日目に、MRZ輸液の前と、各MRZ輸液の30（±5）分後。研究のすべての部分について、バイタルサインを身体検査の一部としても回収する。
8．ECG：適格なECGは、1日目よりも前の7日以内に実施せねばならない。ECGは、サイクル1（1日目と15日目）でだけ、MRZ輸液前の60分以内と、MRZ輸液後の5（±1）分以内に回収される。治療終了時のECGを回収すべきである。追加のECGは、臨床的に必要な場合に取得するべきである。
9．ヘモグロビン（Hgb）、ヘマトクリット（Hct）、赤血球細胞（RBC）数、白血球細胞（WBC）数（分類（with differential））、血小板。血液検査は、計画されている投与の72時間以内に実施できるが、サイクル1の前は別であり、投薬の前7日以内に実施することができる。被験者がグレード4の血液毒性を経験するのであれば、グレード2以下になるまで適切な検査を組織ガイドライン（少なくとも毎週）に従って実施する。以下の検査結果が、サイクル2＋に入る前に満たすべき最低条件である：Hgbが8 g/dl以上；血小板が75×109/l以上。
10．ナトリウム、カリウム、塩化物、炭酸水素塩、カルシウム、マグネシウム、グルコース、BUN、血清クレアチニン、尿酸、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、全タンパク質、アルブミン、全ビリルビン。化学検査は、計画されている投薬の72時間以内に実施されるが、サイクル1の前は別であり、投薬の前7日以内に実施できる。新たな各サイクルを始める前の最低再治療基準：クレアチニンが1.5×ULN以下。
11．プロトロンビン時間（PT）または国際規格化比（INR）と部分トロンボプラスチン時間（PTT）の測定は、臨床で指示される場合にはより頻繁に実施することができる。凝固検査は、計画されている投薬の72時間以内に実施されるが、サイクル1の前は別で投薬の前7日以内に実施できる。
12．尿分析：タンパク質、血液、グルコース、pH；尿分析の結果に異常がある場合には微視的検査（RBC、WBC、円柱）。尿分析は、計画されている投与の72時間以内に実施されるが、サイクル1の前は別であり、投薬の前7日以内に実施できる。
13．被験者は、研究中は経口で水分が十分に補給される状態を維持することが推奨される（治験責任医師が適切と考える例えば2l/日）。パート1のMRZ輸液：10分間（または、コホートによってはそれよりも長時間）かけて投与される。輸液の体積は、用量とBSAに応じて被験者ごとに異なる。パート1の第1相では、被験者は、輸液の前と後に開始される生理食塩水の投与を約350 ml/時で受け、約350 mlが与えられた後に輸液が始まり、輸液の全体積は1lに等しくなる。パート2の第2相では、被験者はMRZ輸液の前に30分間かけて250 mlの生理食塩水を与えられる。MRZの輸液が完了した後、治験責任医師の判断で追加の生理食塩水を与えることができる。パート3の第2相：投与前の水分補給は必要でないが、メディカルモニター、治験依頼者の代理人、参加している治験責任医師によって安全性を検討した後に再び実施される場合は別である。用量が忍認される場合には、各患者で用量をサイクル1の後に1.0 mg/m2まで増やし、サイクル2の後に1.2 mg/m2まで増やす。用量減量後の用量漸増は勧められないが、治験依頼者のメディカルモニターが承認した場合にだけ認められる。
14．BEVはIV輸液として投与される。初回用量は90分かけて輸液されねばならず、忍認される場合には、2回目の輸液を60分かけて実施し、忍認される場合には、その後の輸液を30分かけて実施する。輸液を中断または延長して輸液関連反応を治療したり防止したりすることができる。BEVは、MRZの輸液が終了した後に約10分間投与される。BEVは、パート2の第2相の間は与えられない。
15．血液PKサンプリング（MRZ）（サイクル1の1日目の用量漸増の間のみ）：サイクル1の1日目、MRZサンプルを治療前と輸液終了の直後に取得する。サイクル1の15日目、MRZサンプルを、治療前、輸液終了の直前、輸液の2分後、5分後、15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後に取得する。指定された時点にサンプルを回収するためあらゆる努力をせねばならないが、時点の10％までのずれは許容される。被験者が潜在的な薬関連SAEを経験する場合には、追加サンプルを回収することができる。治験依頼者から提供されたPKキットを用いる。研究参照マニュアルの指示に従ってサンプルを処理し、保管し、発送する。
16．血液PKサンプリング（BEV）（サイクル1の1日目の用量漸増の間のみ）：BEVに関しては、サイクル1の1日目と15日目、BEV血漿サンプルを治療前と輸液終了の直後に取得する。治験依頼者から提供されたPKキットを用いる。指定された時点にサンプルを回収するためあらゆる努力をせねばならないが、時点の10％までのずれは許容される。治験依頼者から提供されたPKキットを用いる。研究参照マニュアルの指示に従ってサンプルを処理し、保管し、発送する。
17．妊娠検査（血清または尿）をベースラインで実施するとともに治験来院の終了時に実施し、臨床で指示される場合にはより頻繁に実施する。
18．血液プロテアソームアッセイ（サイクル1の1日目の用量漸増の間のみ）：サイクル1の1日目（治療前とMRZ輸液の1時間後）、8日目（治療前とMRZ輸液の1時間後）、15日目（治療前とMRZ輸液の1時間後）。サイクル2とその後は、1日目（治療前とMRZ輸液の1時間後）と15日目（治療前とMRZ輸液の1時間後）。サンプルを治験来院の終了時に採取する。サイクル2の1日目（MRZの輸液前、または被験者がサイクル2に進まない場合やサイクル2が遅延する場合にはサイクル1の29日目）。完全奏効または部分奏効または病態進行が明らかになった時点でサンプルを採取する。
19．腫瘍評価：ベースラインの腫瘍評価が、サイクル1の1日目よりも前14日（3日間の幅）以内になされるべきである。奏効は、サイクル2の休止期間中と、その後の2サイクルごとの休止期間中（±7日）に評価されねばならない（RANO 2010）。被験者の全体的な疾患の反応がCRまたはPRであると判断される場合には、その反応を確認するため疾患評価を約4週間（±2日）で繰り返さねばならない。腫瘍評価が治験来院の終了前の4週間の間になされなかった場合には、腫瘍評価は治験来院の終了時になされる。患者が、インフォームドコンセントを与える前だが14日（3日間の幅）以内になされた標準治療腫瘍評価結果を持っていて、それを治験責任医師が入手できる場合には、その腫瘍評価結果をベースラインとして役立てることができ、別のスクリーニング用MRIは必要とされない。
20．急速凍結させたGBM腫瘍組織がある被験者については、治療前のプロテアソーム活性レベルの評価がなされる。
21．保管されているGBM腫瘍の塊がある被験者については、ゲノム分析と転写プロファイリングが実施される。血液サンプルもこれら被験者でC1D1における投与の前に回収されるため、生殖細胞系と腫瘍変異の間の比較が可能である。
22．グレード2以上の薬関連AEが治療終了時の評価で観察された被験者は、AEが軽快してグレード1になるまで、またはその有害事象が慢性であると考えられるようになるまで、または被験者が他の抗がん療法を受けるまで、少なくとも毎月追跡されねばならない。
23．研究後追跡の来院は、対面またはそれ以外のコミュニケーション手段によってなされる。追跡は3ヶ月（±7日）ごとになされねばならず、その目的は、生存を調べるとともに、最初の新たな抗GBM全身治療の開始とその結果を明らかにすることである。
【０３９０】
1．研究の目的
1.1.  主要な目的
パート1の第1相
この研究の主要な目的は、以前に抗がん剤（その非限定的な例にBEVが含まれる）またはプロテアソーム阻害剤（その非限定的な例にMRZが含まれる）で治療されたことのないWHOグレード4の悪性グリオーマ（G4 MG）を有する被験者で、マリゾミブ（MRZ）＋ベバシズマブ（BEV）の組み合わせについて、MRZは28日サイクルの中の3週間にわたって週に1回投与し、BEVは固定された用量とスケジュール（1日目と15日目に10 mg/kgで投与する）にした場合の最大耐量（MTD）または最大投与用量（MAD）と、推奨第2相用量（RP2D）を求めることである。
パート2の第2相
【０３９１】
以前に抗がん剤またはプロテアソーム阻害剤で治療されたことのない進行性または再発のG4 MGを有する被験者で、28日サイクルの中の3週間にわたって週に1回投与するMRZの活性を評価すること。
パート3の第2相
【０３９２】
以前に抗がん剤またはプロテアソーム阻害剤で治療されたことのない進行性または再発のG4 MGを有する被験者で、28日サイクルの中の3週間（同一患者内用量漸増が可能）にわたって週に1回投与するMRZと、28日サイクルの中で1週間おきに投与する10 mg/kgのBEVの組み合わせの活性を評価すること。
1.2.  二次的目的
パート1の第1相
この研究の第2の目的は以下の通りである：
・被験者集団におけるMRZ＋BEVの組み合わせの安全性を評価すること、
・被験者集団におけるMRZ＋BEVの組み合わせの活性を評価すること
○X線写真による奏効率
○無増悪生存（PFS）
○全生存（OS）
・被験者集団にMRZとBEVを組み合わせて投与したときの薬物動態（PK）を評価すること、
・被験者集団でMRZ＋BEVの組み合わせの全血プロテアソーム薬力学（PD）活性を評価すること。
パート2の第2相
・被験者集団で単剤MRZの安全性を評価すること。
パート3の第2相
・被験者集団で、同一患者内用量漸増でのMRZとBEVの組み合わせと、固定用量のBEVを評価すること。
1.3.   探索的目的
パート1の第1相、パート2の第2相、パート3の第2相
この研究の探索的目的は以下の通りである：
・研究前に保管されている組織サンプルを用いてベースラインの腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャ、転写プロファイリングを評価すること。
・運動失調の評価・評定スケール（SARA）を利用して神経学的協調を評価すること。
・がん治療法の機能的評価（FACT）アンケート：
○FACT-認知機能（FACT-Cog）
○FACT-脳（FACT-Br）
を用いて生活の質を評価すること。
2．研究のエンドポイント
2.1.  主要なエンドポイント
パート1の第1相
・最大耐量（MTD）または最大投与用量（MAD）
・推奨第2相用量（RP2D）
パート2の第2相
・最良の反応
パート3の第2相
・全生存（OS）
2.2.  二次的なエンドポイント
パート1の第1相とパート2の第2相
安全性
・有害事象（AE）のタイプ、発生件数、重篤度
・重篤な有害事象（SAE）のタイプ、発生件数、重篤度
・用量制限毒性（DLT）のタイプ、発生件数、重篤度
活性
・X線写真による全体の奏効率（ORR）
・無増悪生存（PFS）
・全生存（OS）
パート3の第2相
安全性
・有害事象（AE）のタイプ、発生件数、重篤度
・重篤な有害事象（SAE）のタイプ、発生件数、重篤度
・用量制限有害事象（DLAE）のタイプ、発生件数、重篤度
活性
・X線写真による全体の奏効率（ORR）
・無増悪生存（PFS）
MRZに関する薬物動態（パート1の第1相だけ）
・観察された最高血中薬濃度（Cmax）。
・最高血中薬濃度到達時間（tmax）。
・消失半減期（t1/2）。
・血中濃度-時間曲線下面積（AUC0-t、AUC0-inf）。
・クリアランス（CL）。
・分布容積（Vd）
BEVに関する薬物動態（パート1の第1相だけ）
・血漿中のピークと谷のレベル
薬力学的評価（パート1の第1相だけ）
・包装された全血（PWB）におけるプロテアソーム活性の変化
2.3.   探索的なエンドポイント
パート1の第1相、パート2の第2相、パート3の第2相
・研究前に保管されている組織サンプルを用いてベースラインの腫瘍プロテアソーム活性、遺伝子シグネチャ、転写プロファイリングを評価すること。
・運動失調の評価・評定スケール（SARA）を用いて神経学的協調を評価すること。
・がん治療法の機能的評価（FACT）アンケート：
○FACT-認知機能（FACT-Cog）
○FACT-脳（FACT-Br）
を用いて生活の質を評価すること。
3．全体研究デザイン
3.1.  研究デザイン
【０３９３】
これは、以前にBEVまたはそれ以外の抗がん剤（ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、シレンギチド、MRZが含まれる）、または他の任意のプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ（BTZ）、カルフィルゾミブ（CFZ）、イキサゾミブ（IXZ）が含まれる）を投与されたことがない、初回または2回目の再発のG4 MGを有する被験者での第1相、多施設共同、非盲検、3＋3、用量漸増研究である。コホートごとに3〜6人の評価可能な被験者が登録される。すなわち、MTDまたはMAD（パート1用量漸増）を求めるための約24人の被験者と、合計36人までの被験者でMTD/MADを確認し、RP2D（パート2拡大コホート）を求め、予備活性を評価するために追加される少なくともさらに12人の被験者である。被験者は2つ以上のコホートに登録されてはならず、同一被験者内用量漸増はない。
【０３９４】
第1相部分の後に、単剤MRZの試験の第2相部分が続き、MRZが、10分間の輸液として0.8 mg/m2の用量（MAD）で28日サイクルの中の3週間にわたって毎週投与される。試験のこの部分は、反応を評価できる30人までの患者の2段階逐次デザインとして実施される。
【０３９５】
この試験のパート2の第2相部分の後に、MRZとBEVを組み合わせるパート3の第2相が続く。MRZは、10分間の輸液として0.8 mg/m2の開始用量（第1相からのRP2D）で28日サイクルの中の3週間にわたって毎週投与される。DLAEのない最初のサイクルの後、用量を1.0 mg/m2まで増やし、その用量が忍容される場合には、サイクル2とそれ以後に用量を1.2 mg/m2まで増やす。BEVは2週間ごと（各28日サイクルの1日目と15日目）に10 mg/kgの固定用量で投与される。試験のこの部分は、40人の適格な患者で実施される。
3.2.  研究デザインの理論的根拠
パート1の第1相
【０３９６】
この研究は、第1相のがん研究でしばしば利用される古典的な3＋3デザインである。安全性と活性の標準的な評価法を用いる。概要を図19に示してある。
パート2の第2相
【０３９７】
この研究は、改変した2段階デザイン（GreenとDahlberg、1992年）である。安全性と活性の標準的な評価法を用いる。反応を評価できる15人の患者が第1段階に入る。客観的な奏効が観察されない場合には、試験が終了する。少なくとも1人で奏効が観察される場合には、反応を評価できる追加の15人の患者を治療する第2段階を実施する。少なくとも5人で奏効が観察される場合に、MRZは単剤として活性であると見なされる。
パート3の第2相
【０３９８】
この研究は、MRZの同一患者内用量漸増と、一定用量のBEVで治療する患者のOSが求まるように設計されている。
3.3.   研究継続期間
【０３９９】
被験者は、病態が進行したり、許容できない毒性があったり、同意を撤回したり、研究が終了したりするまで、治験を継続することができる。被験者は、治験を中止して離れると、生存と、最初の新たな抗GBM療法の開始と、その結果を記録するための長期追跡期間（研究後の追跡）に入る。研究後の追跡は、治療を中止してから28日後の来院（治験来院の終了）の後、3ヶ月（±7日）ごとになされる。
3.4.  試験の終了
【０４００】
試験の終了は、一次分析、および／または二次分析、および／または探索的分析に必要とされる最後に残っている被験者から最終データ点を受領した日付と定義される。
処置
【０４０１】
治験来院と処置は、表33に概略を示したようにして実施される。
【０４０２】
この研究は、スクリーニング期間、ベースライン期間、治療期間、追跡期間からなる。特に断わらない限り、処置は、研究の第1相部分と第2相部分の両方に適用される。
スクリーニング
【０４０３】
スクリーニング処置は、インフォームドコンセント文書（ICF）に署名して日付を記入する前に実施されてはならない。しかし標準治療の一部として14日間（3日の幅）のスクリーニング期間内になされた腫瘍評価が参加施設でなされた場合には、腫瘍評価を繰り返す必要はない。しかし結果が利用できない場合には、サイクル1の1日目の前14日以内に腫瘍評価を実施すべきである。病歴（デモグラフィクス、がん歴を含む）と以前の薬物治療および処置を含む評価のためのスクリーニング期間は、病歴（デモグラフィクス、がん歴を含む）と以前の薬物治療および処理を含む評価のため、治験（サイクル1の1日目）を開始する前に28日の幅（スケジュール調整のため3日の幅がある）を超えてはならない。
ベースライン
【０４０４】
身体検査（身長、体重、バイタルサイン、カルノフスキー全身状態（KPS）スケール、ECG、臨床検査（血液検査、凝固検査、化学検査、尿分析が含まれる））と；必要に応じて妊娠検査が、サイクル1の1日目の前7日（スケジュール調整のため2日の幅がある）以内に実施されるべきである。運動失調の評価・評定スケール（SARA）を利用した神経学的協調の評価と、FACT-CogとFACT-Brを利用した生活の質の評価。
治療
【０４０５】
安全性の試験と処置は、評価と処置のスケジュール（表33）に従って実施される。PKサンプルとPDサンプルは、パート1の第1相では、治療開始前と投与後の選択された時点で取得する。評価には、評価のためのRANO 2010基準を用いてすべての偶数サイクルの終わり（±7日）になされるMRIスキャンが含まれる。研究のパート1の第2相部分とパート3の第2相部分の患者は、MRIが病態の進行を示した後も、治験責任医師が患者にとって最良であると判断した場合には、および／またはMRIが偽性進行を示している可能性があり、患者が臨床的に顕著に悪化することはないと治験責任医師が解釈した場合には、MRZを用いた治療を1サイクルまたは2サイクル継続することができる。
【０４０６】
KPSを用いた機能状態が両方の相で評価される。SARAを利用した神経学的協調の評価と、FACT-CogとFACT-Brを用いた生活の質の評価が定期的になされる。
【０４０７】
被験者は、病態が進行したり、許容できない毒性があったり、同意を撤回したり、研究が終了したりするまで、治験を継続することができる。
治験来院の終了
【０４０８】
治験来院が終了となるのは、被験者が、研究のパート1の第1相とパート3の第2相ではMRZまたはBEVの最終投与のどちらか遅い方の後に、パート2の第2相ではMRZの最終投与の後に、治験を28（＋7）日間中止したときでなければならない。検査は主に、AEが遅れて起こらないことと、AEが解決されたか安定化したことを確かめるためになされる。追加の追跡来院は、進行中のAEが解決されつつあることを追跡するために実施することができる。被験者がそのために来院することができないか、来院する意志がない場合には、AEの状態に関する情報を集める試みを電話その他の手段でなすべきである。
研究後の追跡
【０４０９】
すべての被験者が、生きている限りは続く追跡期間の中で生存を追跡される。研究後の追跡は、治験来院の終了後に3ヶ月（±7日）ごとになされる。長期追跡中は、以下の情報、すなわち生存、その後の最初の抗GBM全身レジメン、治療結果を回収する。
活性の評価
腫瘍の反応（病態進行を含む）が、RANO基準に従い、治療が2サイクル終了するごとにMRIによって評価される。腫瘍の反応に含まれるのは以下の項目である：
・X線写真による全体の奏効率
・無増悪生存（PFS）
・全生存（OS）。
反応を、その反応から4週間（±2日）後に確認すべきである。
【０４１０】
MRIがRANO基準によれば腫瘍の進行を示しているというのは偽性進行を反映している可能性があると治験責任医師が考えていて、患者に顕著な臨床上の悪化がない場合には、患者は、別のMRI評価を実施する前に（患者の臨床状態に基づいた治験責任医師の判断で）追加の1サイクルまたは2サイクルを継続することができる。患者が、イメージングとその後の生検により、病態進行が理由で研究を離れる場合、または外科的切除から疾患の証拠がないことが示される場合には、奏効者としてカウントされる。この場合、患者は、処置後のMRIを新たなベースラインとして利用し、MRZを用いた追加治療のために試験に戻ることができる。
薬物動態（PK）の評価：MRZ（パート1の第1相のみ）
【０４１１】
血液は、輸液部位とは反対側の腕から採取されるべきであり、針を何回も刺すのを避けるため留置カテーテルを用いる。サンプル回収時刻を試験管のラベルと症例報告書（CRF）に、日：時：分として記録すべきである。血液回収の公称時刻は「時点」として与えられる。サンプルが正確に回収された実際の時刻がCRFと血液用試験管に書かれていることが極めて重要である（日付を日：月：年として記入する；時刻は24時間表示で時：分を用いて記入する）。MRZについては、サンプルをサイクル1の1日目の治療前と輸液終了の直前に取得する。サイクル1の15日目にMRZ血液サンプルを治療前、輸液終了の直前、輸液の2分後、5分後、15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後に取得する。指定された時点にサンプルを回収するためあらゆる努力をせねばならないが、時点の10％までのずれは許容される。被験者が薬に関連している可能性のあるSAEを経験する場合には、追加サンプルを回収することができる。血液を回収した後、中和溶液を添加せねばならない。治験依頼者から提供されたPKキットを用いる。研究参照マニュアルの指示に従ってサンプルを処理し、保管し、発送する。
求まるPKパラメータには以下のものが含まれる：
・観察された最高血中薬濃度（Cmax）。
・最高血中薬濃度到達時間（tmax）。
・消失半減期（t1/2）。
・血中濃度-時間曲線下面積（AUC0-t、AUC0-inf）。
・クリアランス（CL）。
・分布容積（Vd）
PKの評価：BEV（パート1の第1相のみ）。
【０４１２】
BEVについては、1日目と15日目の投与前とEOIの直前に血漿サンプルを採取してBEVのピークと谷のレベルを評価する。研究参照マニュアルの指示に従ってサンプルを処理し、保管し、発送する。BEVのPKの評価は、第2相ではなされない。
薬力学（PD）の評価（パート1の第1相のみ）
・薬前と薬後のレベルを比較したプロテアソーム活性の変化（全血ライセートとPBMCライセート）。
【０４１３】
検査関連指標には、（血液単離物（全血やPBMCライセートなど）の中のCT-L活性、T-L活性、C-L活性を測定することによって評価する）プロテアソーム機能の抑制率の評価が含まれる。
研究参照マニュアルの指示に従ってサンプルを処理し、保管し、発送する。
腫瘍のプロテアソーム活性
【０４１４】
急速凍結させたGBM腫瘍組織がある被験者では、プロテアソーム活性を適切なアッセイによって求める。これらサンプルの発送に関する指示は、研究参照マニュアルに提示されている。
遺伝子プロファイリング
【０４１５】
改訂2以前は、Castle Bioscience社からのDecision Dx-GBM検査を利用して遺伝子シグネチャプロファイリングを実施し、GBM腫瘍に関する分子シグネチャを明らかにしていた。このアッセイはあらゆる患者サンプルで実施されたわけではないため、この方法によるさらなる検査は計画されていない。改訂2が承認された後は、保管されているGBM腫瘍のブロックがある被験者では、プロテアソームに基づく遺伝子発現分析を実施する。この分析は、プロテアソームのβ1、β2、β5触媒サブユニットを定量し、遺伝子発現が凍結させた腫瘍組織で測定された酵素活性と相関しているかどうかを明らかにすることに焦点を当てている。酵素活性と遺伝子発現の間に関係が観察される場合には、MRZの臨床反応と、保管されている組織の中でのプロテアソームサブユニット発現を相関させうる可能性がある。これらの研究は、MRZが奏効する患者を予測するバイオマーカーを同定できるかどうかを明らかにすることを目的としている。酵素活性と触媒サブユニット遺伝子発現レベルの間に相関を観察できない場合には、MRZに対する反応を予測する遺伝子シグネチャを同定できるかどうかを調べるため、より広い遺伝子プロファイリングの研究を実施することができる。これらサンプルの発送に関する指示は、研究参照マニュアルに提供されている。
カルノフスキー全身状態
【０４１６】
カルノフスキー全身状態スコア（KPS）によって患者を機能障害に関して分類することができる。これを利用して患者の機能の変化を測定することができる。カルノフスキー全身状態スコアは0〜100の範囲である。スコアがより大きいというのは、患者がよりよい日常活動を営めることを意味する。
運動失調の評価・評定スケール
【０４１７】
運動失調の評価・評定スケール（SARA）は、障害レベルに関する小脳性運動失調の半定量的評価に基づく臨床スケールである。これは8つの項目を持ち、合計点が0（運動失調なし）から40（最も重症の運動失調）の範囲になる。8つの項目の点数の範囲は以下の通りである：運動失調なし、1：歩行（0〜8点）、2：立位（0〜6点）、3：座位（0〜4点）、4：言語障害（0〜6点）、5：指追い試験（0〜4点）、6：鼻指試験（0〜4点）、7：手の回内外（0〜4点）、8：膝踵試験（0〜4点）、40：重篤な運動失調。四肢の運動活動（項目5〜8）については両側で評価を実施し、平均値を用いて合計点を得る。
生活の質の評価
・FACT-Cog
【０４１８】
がん療法-認知機能の機能的評価（FACT-Cog）は、がん被験者が生活の質に関して自覚する認知機能低下を評価するために設計されて有効性が確認された37項目からなる主観的神経心理学的手段である。FACT-Cog スコアの6.9〜10.6点の低下は、臨床的に重要な自覚する認知機能低下が最少であることに対応する。これらの推定値が重要なのは、被験者が報告する認知機能の変化の解釈とサンプルサイズの推定を容易にすることができるからである。
・FACT-Br
【０４１９】
がん療法-脳の機能的評価（FACT-Br）は、脳の悪性腫瘍に関連する症状または問題を反映する一般的な生活の質（QOL）を5段階で測定するのに一般的に用いられている手段である。この測定から、QOL全体に関する情報のほか、身体的健全さ、社会／家庭の健全さ、感情の健全さ、機能的健全さ、疾患に特有の懸念といった次元に関する情報が得られる。FACT-Brは、小学校4年生の読解レベルで記載されていて、被験者は5〜10分で記入することができる。自己報告書は、被験者が完成させることができ、神経学的に無能力ではない被験者には、ほとんど、またはまったく手助けをしない。被験者は、5項目すべてを0（まったく満足してない）から4（非常に満足している）の範囲の5点リッカート尺度を用いて点数化する。要するに、より大きな点数は、QOLがより優れていることを示唆する。項目を合計し、以下のサブスケールを得るとともに全QOLスコアを得る：身体的健全さ（7項目）；社会／家庭の健全さ（7項目）；感情の健全さ（6項目）；機能的健全さ（7項目）；脳腫瘍を有する被験者に関係する懸念（23項目）。
研究集団
【０４２０】
研究集団には、以前にBEVまたはそれ以外の抗がん剤（ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、シレンギチド、MRZが含まれる）、または他の任意のプロテアソーム阻害剤（BTZ、CFZ、IXZが含まれる）を投与されたことがない、初回または2回目の再発のG4 MG（膠芽腫と膠肉腫が含まれる）を有する被験者が含まれる。
3.5.  被験者と施設の数
【０４２１】
36人の被験者が複数の施設でこの研究のパート1の第1相に登録され、反応を評価できる30人の患者がパート2の第2相に登録される。パート3の第2相には、反応を評価できる40人の患者がこの改訂3により登録される。
3.6.  選択基準
被験者は、この研究に登録されるには以下の基準を満たす必要がある。これらの基準は、拡大コホートを含む第1相部分と、パート2とパート3両方の第2相部分に適用される。
1．研究に関係するいかなる評価／処置を実施するにも、その前にインフォームドコンセント文書を理解して自分の意志で署名して日付を記入する。
2．インフォームドコンセント書類に署名した時点で年齢が18歳以上の男性と女性。
3．すべての被験者が、G4 MGの組織学的証拠と再発または病態進行のX線写真の証拠（増大した最大二次元産物で25％超の増加、新たに増大している病変、T2 FLAIRの有意な増加のいずれかと定義される）を有する必要がある。被験者は、RANO基準（2つの互いに垂直な直径が10 mm以上）による少なくとも1つの測定可能な病変を有する必要がある。
4．被験者は、以前に標準放射線療法を完了していて、テモゾロミドに曝露されていなければならない。患者は、初回または2回目の再発でなければならない。
5．プロテアソーム活性と遺伝子検査に適した腫瘍細胞が保管されている被験者は、その組織にアクセスして検査する許可を与えねばならない。保管されている腫瘍細胞がない被験者が選択されることは可能である。
6．MRZ、または他のどのプロテアソーム阻害剤（BTZ、CFZ、IXZ、BEVが含まれる）、または他のどの抗がん剤（ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、シレンギチドが含まれる）を用いた治療も以前にしていない。
7．治験薬を最初に投与する前4週間以内に被験薬を投与されていない。
8．この研究に登録される前に、外科的切除から少なくとも4週間経過していて、放射線療法の終了から12週間経過していること。ただし、腫瘍生検によって再発が確認される場合、新たな病変が照射領域外にある場合、病態進行が確認される2つのMRIが存在していて両者が約8週間離れている場合は別である。
9．癲癇の病歴がある被験者は、安定な用量の抗癲癇薬（AED）を使用していなければならず、しかも改訂2の前に登録された患者では、登録される前の14日間は癲癇があってはならない。癲癇の病歴があっても認められる改訂2の後に登録された被験者は、登録前の7日間は安定な用量の抗癲癇薬（AED）を使用していなければならない。
10．以前の化学療法、手術、放射線療法から生じたすべてのAEが回復してアメリカ合衆国国立がん研究所の有害事象に関する一般用語基準バージョン4.03（NCI-CTCAE v. 4.03)のグレード1以下になっていなければならない（下に概略を示す検査パラメータは除く）。
11．MRZを投与する前7日以内の検査結果（輸血および／または増殖因子サポートを利用してこの基準を満たしてはならない）：
・血小板数が100×109/l以上。
・ヘモグロビンが9 g/dl以上。
・絶対好中球数（ANC）が1.5×109/l以上。
・血清ビリルビンが正常値の上限（ULN）の1.5倍以下、またはジルベール病が記録されている場合には3×ULN以下が記録されている。
・アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）が2.5 ULN以下。
・アラニントランスアミナーゼ（ALT）が2.5 ULN以下。
・血清クレアチニンが1.5×ULN以下。
・尿タンパク：クレアチニン比がスクリーニング時に1.0以下。
12．カルノフスキー全身状態（KPS）スコアが70％以上。
13．妊娠する可能性のある女性と、妊娠する可能性のあるパートナーがいる男性については、被験者になるには、治療継続期間中と、MRZの最後の投与から3ヶ月間またはBEVの最後の投与から6ヶ月間（どちらか長い方）は避妊措置を取ることに同意せねばならない。
14．治験来院するスケジュールと他のプロトコルの条件を守る意思があってそれが可能である。
3.7.  除外基準
【０４２２】
以下の項目のいずれかが存在していると、被験者は登録から除外される。研究結果に干渉する可能性のある同時投薬（例えばコルチコステロイド以外の免疫抑制剤）。（脳浮腫を制御するためのステロイド療法は、治験責任医師の判断で許容される。被験者は、MRZを最初に投与する前の少なくとも1週間は安定な用量のステロイドを使用していなければならない。）
1．ベースラインのMRIまたはCTスキャンでCNS出血の証拠（改訂2の前に登録された被験者では少なくとも3ヶ月にわたって、改訂2が承認された後に登録された被験者では少なくとも4週間にわたって安定であった手術後の無症候性のグレード1の出血は除く）。
2．6ヶ月以内の塞栓性または出血性の脳卒中または心筋梗塞の病歴。
3．治験の1日目よりも前の4週間以内に実施された化学療法（例外として、ニトロソウレアは6週間、移植されたニトロソウレアウエハは12週間、メトロノミック化学療法（テモゾロミドとエトポシドを毎日などは除く）からは1週間）。ただし被験者がその化学療法から予想されるあらゆる毒性から回復している場合は除く。
4．妊娠または母乳育児
5．制御されていない併発疾患（その非限定的な例には、IV抗生剤を必要とする進行中の、または活性な感染症と、研究の条件を満たすことを制限する可能性のある精神病／社会的状況、または著しい免疫不全状態に伴う障害が含まれる）。
6．子宮頸上皮内癌、基底細胞癌、表在性膀胱癌は除き、3年以内に治療を必要とする既知の以前／現在の悪性腫瘍。
7．治験責任医師またはメディカルモニターによって判断される、研究からのデータを解釈できなくする任意の併存疾患。
BEV特異的な懸念事項（すべてのパート）（注：これら除外基準は、患者集団がパート1、パート2、パート3の間で同様であるようにするため、BEVが投与されないとしても、研究のパート2の第2相部分にも適用される）：
8．高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症のあらゆる以前の病歴。
9．収縮期血圧（BP）が150 mmHg超、または拡張期BPが100 mmHg超。
10．不安定狭心症。
11．ニューヨーク心臓協会のグレードがII以上のうっ血性心不全。
12．6ヶ月以内の心筋梗塞の病歴。
13．平均QTcF間隔が500ミリ秒超である被験者。
14．臨床的に重大な末梢血管疾患。
15．プロトロンビン時間（PT）、部分トロンボプラスチン時間（PTT）、出血時間のいずれかの増加（1.5×ULN以上）として記録されている出血傾向、血液凝固障害の証拠。PTまたはaPTTが（登録機関の医療基準による）治療限界内であって、被験者が最初の治験の前の少なくとも2週間にわたって安定な用量の抗凝固剤を使用している限り、全用量の経口または非経口の抗凝固剤を用いることが許される。
16．1日目よりも前の28日以内に大きな外科手術、切開生検、重大な外傷があるか、研究の途中に大きな外科手術が必要となることが予想されること。
17．1日目よりも前の7日以内の小さな手術、細い針での吸引、コア生検。
18．1日目よりも前の6ヶ月以内の腹瘻、GI穿孔、腹腔内膿瘍の履歴。
19．外科的介入を必要とする重篤な非治癒性の傷、潰瘍、骨折。
治験の記述
3.8.  治療のための投与とスケジュール
7.2.1.  マリゾミブ製剤
【０４２３】
凍結乾燥させた製剤は、2 mgのAPIと60 mgのスクロースバルク賦形剤を含有している。カートンには、凍結乾燥物のバイアル1つが、55％プロピレングリコール、5％エタノール、40％クエン酸塩バッファー、pH 5（20 mlが充填されていて、10 mlを使用することが想定されている）を含有する希釈剤バイアルとともに収容されている。凍結乾燥製剤は、10 mlの希釈剤で再構成されると、55％プロピレングリコール、40％クエン酸塩バッファーと、医薬用賦形剤としての6 mg/mlのスクロースからなる投与溶液になる。この薬は、pHが約6の最終投与溶液として0.2 mg/mlで送達される。0.7 mg/m2の用量だと約7 mlの注入液になる。
3.8.1.  パート1の第1相におけるMRZの投与
【０４２４】
MRZは、コホートに応じ、10分間またはそれよりも長い時間かけてIV投与される（投与時間のための指示に関する使用の指示を参照されたい）。投与体積は、割り当てられた用量（表34参照）と被験者の体表面積（BSA）に基づいて異なる。腎不全の可能性を小さくするため、被験者は、MRZを輸液する前の1時間と輸液した後の2時間、350 ml/時で生理食塩水を投与される。MRZの輸液は、約350 mlの生理食塩水を1時間かけて与えた後に開始する。MRZの輸液が完了すると、約700 mlの生理食塩水を2時間かけて与え、輸液する生理食塩水の全体積を約1lに等しくする。
【０４２５】
被験者は、研究中は経口で水分が十分に補給される状態を維持せねばならない（例えば2l/日）。水分補給の体積と継続期間は、特に体重が少ない被験者や、体液過剰に敏感な病気を持つ被験者では、治験責任医師の判断で減らすことができる。
【０４２６】
被験者は、この研究中は、自動車の運転をしたり、重機を操作したりしてはならない。
【０４２７】
凍結乾燥させた製剤は、2 mgのAPIと60 mgのスクロースバルク賦形剤を含有している。カートンには、凍結乾燥物のバイアル1つが、55％プロピレングリコール、5％エタノール、40％クエン酸塩バッファー、pH 5（20 mlが充填されていて、10 mlを使用することが想定されている）を含有する希釈剤バイアルとともに収容されている。凍結乾燥製剤は、10 mlの希釈剤で再構成されると、55％プロピレングリコール、40％クエン酸塩バッファーと、医薬用賦形剤としての6 mg/mlのスクロースからなる投与溶液になる。この薬は、pHが約6の最終投与溶液として0.2 mg/mlで送達される。0.7 mg/m2の用量だと約7 mlの注入液になる。
3.8.2.  パート1の第1相とパート3の第2相におけるMRZの投与
【０４２８】
BEVは、現在のパッケージ挿入物に記載されているように、IV輸液（初回投与は90分間、2回目の投与は60分間、その後は忍容性されるなら30分間）として投与される。MRZは、BEVと同日に投与される場合には、BEVの前に投与される。
3.8.3.  パート2の第2相におけるMRZの投与
【０４２９】
MRZ（0.8 mg/m2）は、10分間かけてIV投与される（利用の指示参照）。腎不全の可能性を小さくするため、被験者は、MRZを輸液する前に250 mlの生理食塩水を約30分間かけて投与される。凍結乾燥させた製剤は、第1相で用いたのと同じものである。
【０４３０】
被験者は、研究中は経口で水分が十分に補給される状態を維持せねばならない（例えば2l/日）。水分補給の体積と継続期間は、特に体重が少ない被験者や、体液過剰に敏感な病気を持つ被験者では、治験責任医師の判断で減らすことができる。
【０４３１】
被験者は、この研究中は、自動車の運転をしたり、重機を操作したりしてはならない。
3.8.4.  パート3の第2相におけるMRZの投与
【０４３２】
MRZは、10分間かけてIV投与される（利用の指示参照）。凍結乾燥させた製剤は、パート1の第1相およびパート2の第2相で用いたのと同じものである。
【０４３３】
各患者での開始用量は、0.8 mg/m2である。同一患者内用量漸増を利用する。サイクル1での用量を忍容する患者は、用量を0.2 mg/m2だけ増やしてサイクル2のための1.0 mg/m2（25％増加）にし、サイクル2のその用量が忍容されるのであれば、サイクル3とそれ以後のサイクルのための1.2 mg/m2（20％増加）にする。
【０４３４】
腎損傷は、パート2の第2相で用いられる短縮された水分補給スケジュールに伴う安全性の問題ではなかったため、MRZ投与の前に静脈内水分補給は利用されない。被験者は、研究中は経口で水分が十分に補給される状態を維持することが推奨されねばならない（例えば2l/日）。腎機能が安全性の問題になることがあれば、メディカルモニターと研究チームと参加している治験責任医師が必要と考えるなら、投与前の水分補給を復活させる。
【０４３５】
被験者は、この研究中は、自動車の運転をしたり、重機を操作したりしてはならない。
3.8.5.  投与スケジュール
パート1の第1相
全被験者が、以下のようにMRZ＋BEVを投与される。
IVマリゾミブ（MRZ）
・MRZは、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に10分間のIV輸液として投与される。治験責任医師と治験依頼者の間の同意がある個々の被験者またはコホートでは、輸液の継続時間を延長して毒性を改善することができる。投与の詳細については表34を参照されたい。
・新たな各サイクルを開始する前の最少再治療基準；クレアチニンが1.5×ULN以下、Hgbが8 g/dl以上、血小板が75×109/l以上。
IV BEV
・BEVは、1日目、15日目に10 mg/mlの用量で輸液IV（初回投与は90分間、2回目の投与は60分間、それ以後は30分間）として投与される。BEVは、MRZが同日に合わせて投与されるときには、MRZ輸液の後に約10分間投与される。
【０４３６】
投与が遅延する場合には、BEVは、常に、MRZが投与される日に与えられねばならない。BEVがAEのため中止される場合には、被験者はMRZだけを継続することができる。MRZが中止される場合には、被験者は臨床試験を中止される。MRZが遅延する場合には、BEVも遅延させるべきである。病態進行が記録されると、両方の薬が中止される。
【０４３７】
MRZの投与は、週に1回0.55 mg/m2で開始する（コホート1）。追加用量コホートは表34に示してあるように計画する。
【表３５】
2020511535.tif 000037
【０４３８】
パート1の第1相拡大コホートと、パート2の第2相
IVマリゾミブ（MRZ）
MRZ（0.8 mg/m2）は、すべての28日サイクルの1日目、8日目、15日目に10分間のIV輸液として投与される。治験責任医師と治験依頼者の間の同意がある個々の被験者では、輸液の継続時間を延長して毒性を改善することができる。
MRZ用量の変更と作用に関する詳細な指示を表35に提示する。
【表３６】
2020511535.tif 000038
【０４３９】
表35のガイドラインに加え、被験者が治療を14日間遅延させる必要のある薬関連有害事象を有する場合には、MRZの用量を減量することが適切である。毒性からの回復が14日間を超えて延びる場合には、投与を再開するときにMRZの用量を0.1 mg/m2だけ減らす。MRZの投与を中断した後、MRZを用いた治療を再開する前に安全性臨床検査結果の再評価が必要とされる。その後のサイクルを開始する前に、以下の検査の結果、すなわち肝機能検査（LFT）、血清クレアチニン、全血数が、研究エントリー基準に合致している必要がある。
【０４４０】
許容される最低用量レベルのMRZは0.5 mg/m2である。許容されるこの最小用量のMRZで毒性がある場合には、すべての治験を中止せねばならない。MRZに関しては、用量を再び漸増させることは許されない。
パート3の第2相
IVマリゾミブ
・MRZは、すべての28日サイクルの1日目、8日目、15日目に10分間のIV輸液として投与される。
・各患者の開始用量は0.8 mg/m2である。
・用量は、1/10単位のmgの最も近い値に丸める。
・患者がサイクル1における用量を忍容する場合には、その用量をサイクル2では1.0 mg/m2に増やし、その用量が忍容されると、サイクル3以後は1.2 mg/m2に増やす。
・DLAEはMRZに関連するAEであり、1）あらゆるグレードの小脳の乱れ（すなわち運動失調、めまい、構音障害、転倒、歩行障害）と幻覚、または2）グレード2以上の他のAEに関係している。
・投与は、表36に記載してあるように、MRZに関係したDLAEを理由とした投与の遅延および／または投与の減量または中止である。
【表３７】
2020511535.tif 000039
・表36のガイドラインに加え、被験者が（次の投与を予定されている日から計算して）治療を14日間遅延させる必要のあるMRZ関連有害事象を有する場合には、MRZの用量を減量することが適切である。MRZ関連AEからの回復が14日を超えて延びる場合には、投与を再開するとき、MRZの用量を0.1 mg/m2だけ減らすが、代わりの計画が治験依頼者のメディカルモニターによって承認される場合は別である。
・用量再漸増は、治験依頼者のメディカルモニターによって承認されるのでなければ認められない。
・あらゆる用量増加は、治験依頼者のメディカルモニターによる承認を必要とする。
IV BEV
・BEVは、1日目と15日目に10 mg/mlの用量で輸液IV（初回投与は90分間、2回目の投与は60分間、それ以後は30分間）として投与される。BEVは、MRZが同日に合わせて投与されるときには、MRZ輸液の後に約10分間投与される。
【０４４１】
投与が遅延する場合には、BEVは常に、MRZが投与される日に与えられねばならない。BEVがAEのために中止された場合には、被験者はMRZだけを継続することができる。MRZが中止される場合には、被験者は臨床試験を中止される。MRZが遅延した場合には、BEVも遅延させるべきである。病態進行が記録されると両方の薬が中止される。
【０４４２】
推奨される用量減量はない。アバスチン（登録商標）アメリカ合衆国処方情報の警告と注意と用量変更の条項によれば、以下の行動が推奨されている：
・穿孔または瘻：穿孔または瘻が発生した場合にはBEVを中止する。
・傷の治癒：医療的介入を必要とする傷裂開と傷治癒の合併症ではBEVを中止する。
・出血：はなはだしい出血がある患者ではBEVを中止する。
・動脈血栓塞栓（ATE）（例えば心筋梗塞、脳梗塞）：重篤なATEではBEVを中止する。
・静脈血栓塞栓（VTE）：生命を脅かす（グレード4）VTE（肺塞栓症を含む）ではBEVを中止する。
・高血圧：血圧をモニタして高血圧を治療する。医療で制御されない場合には、BEVを一時的に中断する。
・可逆性後頭葉白質脳症（PRES）：BEVを中止する。
・タンパク尿：ディップスティック尿分析によってタンパク尿の進展または悪化をモニタし、BEV療法の間は定期的に尿分析をする。尿ディップスティックの読みが2+以上である患者は24時間尿回収でさらなる評価を行なう。タンパク尿が2 g以上／24時間だとBEV投与を中断し、タンパク尿が2 g未満／24時間になったときに再開する。ネフローゼ症候群のある患者ではBEVを中止する。
・輸液反応：重篤な輸液反応ではBEVを停止し、適切な医療を行なう。
3.8.6.  用量制限毒性
パート1の第1相
【０４４３】
用量制限毒性（DLT）は、NCI-CTCAE（v 4.03）を用いてサイクル1の間に観察された、薬の1つに関係した以下のAEのいずれかまたは組み合わせの発生と定義される。
・グレード3以上の血小板減少症、または出血を伴うグレード2の血小板減少症。
・グレード4の好中球減少症、または4日超続く貧血。
・熱性好中球減少症。
・4日超続くグレード2以上のあらゆる神経学的状態。
・十分な支持療法にもかかわらず4日超続くか、次に計画されている用量を予定日から4日以内に投与することを妨げるグレード3または4の非血液毒性（脱毛症を除く）；DLTと見なされるグレード3以上の疲労については、7日超にわたって存在する必要がある。
【０４４４】
最初の投与から5週間以内に3回のMRZ投与または2回のBEV投与がなされず、サイクル1でDLTがなかった被験者は、DLTに関して評価することができず、交代される。
パート2の第2相
【０４４５】
第1相から3人の被験者が登録された後の任意の時点でDLTの定義に当てはまるAEが33％超の被験者に起こる場合には、登録を休止する。治験依頼者と治験責任医師の間で利用できるデータを検討し、第2相で10分間かけて0.8 mg/m2で投与する被験者の登録を継続するかどうかの決定に合意する。用量を下げる調節、または輸液継続時間の延長が検討され、選択された用量と輸液の時間で第2相部分を再開する。
パート3の第2相
【０４４６】
DLTという用語は、研究のこの部分には適用できない。DLAEは、MRZ関連AE と定義され、1）あらゆるグレードの小脳の乱れ（すなわち運動失調、めまい、構音障害、転倒、歩行障害）と幻覚、または2）グレード2以上の他のAEに関係していて、MRZの投与が遅延、減量、中止されるべきかどうかを判断するのに用いられる。
3.8.7.  用量漸増プロセスとMTD/MADの決定
パート1の第1相（のみ）
【０４４７】
最初は3人の被験者が1つのコホートに登録され、表36に示されているコホート1と用量で始まる。用量漸増は以下のように進む：
・用量コホートの中の最初のその3人の評価可能な被験者の誰もサイクル1の間にDLTを経験しない場合には、次の用量コホートへの登録を開始することができる。
・用量コホートの中の最初のその3人の評価可能な被験者のうちの2人以上がサイクル1の間にDLTを経験する場合には、MTDを超過しているため用量漸増に進まない。
・用量コホートの中の最初のその3人の評価可能な被験者のうちの1人がサイクル1の間にDLTを経験する場合には、追加の3人の被験者が同じコホートに登録される。
・拡大された6人の被験者コホートの中の1/6の評価可能な被験者がサイクル1の間にDLTを経験する場合には、次のより大きな用量コホートを試験し、次のより大きな用量レベルで次の3人の被験者の登録を開始することができる。
・拡大された6人の被験者コホートの中の2/6以上の評価可能な被験者がサイクル1の間にDLTを経験する場合には、MTDを超過しているため、それ以上用量漸増はなされない。
【０４４８】
MTDは、サイクル1の間に同じコホート内の少なくとも2人の被験者でDLTが観察されるコホートよりも低い用量レベルと定義される。指示されている場合には中間の用量レベルを探索することができる。0.8 mg/m2の用量を超えることはなく、それがMADである。
【０４４９】
プロトコルの用量漸増相の間、第3の被験者が登録される前に1つのコホートの最初の2人の被験者で2件のDLTが見られる場合には、その第3の被験者はそのコホートに登録されない。最初の3人の被験者で1件のDLTがあり、コホートが拡大され、そのコホートに全6人の被験者が登録される前に別のDLTが見られる場合には、そのコホートへのさらなる登録は停止される。用量拡大相の間に3件以上のDLTが最初の6人またはより少数の被験者に存在する場合には、MTDが治験責任医師と治験依頼者によって再評価される。
【０４５０】
MTD/MADが特定されると、被験者を合計36人にするための少なくとも12人の評価可能な追加の被験者からなるコホートがMTD/MADで治療されて安全性がさらに確認され、組み合わせ療法の予備活性が評価される。このコホートを用いてRP2Dを求めることができる。
3.9.  治療に割り当てる方法
パート1の第1相
【０４５１】
治療は、MRZとBEVのIV投与からなる。被験者は順番に研究に入り、用量漸増スキームに従って以前に治療された被験者の評価に基づいてコホート（用量レベル）に割り当てられる。RP2Dが求まると、拡大コホートの中で被験者はRP2Dで治療されるが、治験責任医師と治験依頼者が安全性を理由としてより低い用量に同意する場合は別である。
パート2の第2相
【０４５２】
治療は、MRZのIV投与からなる。被験者は順番に研究に入る。
パート3の第2相
治療は、MRZとBEVのIV投与からなる。被験者は順番に研究に入る。
併用薬と併用処置
3.10.  許容される併用薬と併用処置
【０４５３】
併存疾患と有害事象を治療するための併用薬が認められる。酵素誘導抗癲癇薬（EIAED）が許容される。ステロイドが許容され、用量は治験責任医師が判断する。幻覚を抗精神薬（オランザピン、ケチアピンなど）で治療することと、疲労を刺激剤（メチルフェニデートなど）で治療することを考慮すべきである。
【０４５４】
現在までの研究においてMRZは臨床的に重大な吐き気と嘔吐を引き起こしてきたため、治療として、そして予防としても制吐薬を使用する必要があった。したがってこの研究では、制吐薬の治療的利用と予防的利用の両方が、治験責任医師の判断で認められる。
3.11.  禁止される併用薬と併用処置
【０４５５】
基礎となる悪性腫瘍を治療するための薬は許されず、その使用は病態進行を構成するため、被験者は治験を中止せねばならない。いかなる種類の治験薬も認められない。
3.12.  必要な併用薬と併用処置
【０４５６】
必要な併用薬とまたは併用処置はない。
統計分析
3.13.  総括
パート1の第1相
【０４５７】
3＋3デザインを利用して各28日サイクルでMRZ＋BEVの組み合わせ療法のMTD/MADを求める。用量コホートの最初のサイクルでDLTがない被験者は、他の何らかの理由によりサイクル1でMRZまたはBEVを用いた治療を中止する場合には交代される。MRZまたはBEVの投与を1回逃すか、サイクル1の間に最初の投与から5週間以内に全用量を受けることができない被験者はDLTを評価できないため、交代される。MTD/MADがこの研究の用量漸増パートで求められた後、合計36人までの被験者に投与されるMRZ＋BEVの組み合わせについて、少なくとも12人の追加の被験者が拡大コホートにおいてMTD/MADで治療され、安全性が確認され、予備活性が評価される。
【０４５８】
用量コホートによるすべての分析で、MTD/MAD 決定相においてMTD/MAD確認コホートの被験者を対応する用量コホートと組み合わせて単一の用量コホートにする。
パート2の第2相
【０４５９】
プロトコルの第2相部分に登録された患者は、28日サイクルの1日目、8日目、15日目に0.8 mg/m2のMRZをIV投与される。反応を評価できる最少で15人の患者が段階1で登録され、反応を評価できる15人までの追加の患者が段階2で登録されて、反応を評価できる患者が最大で30人になる。段階1で反応を評価できる最初の15人の患者が2サイクル以上の治療を受けた後、安全性と有効性の両方の評価に基づいて段階2に登録するかどうかが勧められる。反応を評価できる15人の患者で安全性の懸念がなく、臨床での利益が、疾患の反応（少なくとも1つの反応（部分奏効（PR）以上）として定義され、RANO基準によって判断される）の証拠によって証明される場合には、反応を評価できる15人の追加の患者が第2相に登録される。それ以外の場合は、この研究へのさらなる登録はない。
【０４６０】
正しい数の患者が確保されるよう努力する。登録は注意深くモニタされ、施設とともに通知される。複数のスクリーニング活動が同時になされる結果として同時に複数の患者が研究に登録される資格を持つことがあると、わずかに過剰登録になる。
パート3の第2相
【０４６１】
40人の適格な患者というサンプルサイズは、OSの中央値に関して合理的な高精度の推定値が要求されることに基づいている。
【０４６２】
正しい数の患者が保証されるよう努力する。登録は注意深くモニタされて、施設とともに通知される。複数のスクリーニング活動が同時になされる結果として同時に複数の患者が研究に登録される資格を持つことがあると、わずかに過剰登録になる。
3.14.  研究集団の定義
【０４６３】
少なくとも1つの用量の被験薬（MRZまたはBEV）を投与される全被験者がこの研究に登録されていると見なされ、安全性集団に入る。少なくとも1つの用量の被験薬が投与され、少なくとも1つの投与後PKサンプルがある全被験者が、PK集団に入る。少なくとも1サイクルの治療を受け、少なくとも1つの治療後腫瘍評価がある全被験者が、活性（有効性）集団（反応を評価できる集団）に入る。
3.15.  サンプルサイズ
パート1の第1相
【０４６４】
36人までの被験者が、この研究のMTD/MAD決定・確認（拡大コホート）部分に登録される。
パート2の第2相
【０４６５】
反応を評価できる15人の患者が2段階デザインの第1の段階に登録される。反応を評価できるその最初の15人の患者に安全性の懸念がなく、そのうちの少なくとも1人がPR以上である場合には、反応を評価できる15人の患者の第2段階が始まる。その第2の増加段階（n＝30）の終わりまでに5人以上の患者で奏効する場合には、MRZが有望であるという結論を引き出せるが、他の考慮事項がそうでないことを示している場合は別である。
【０４６６】
第2相でのサンプルサイズ（30人の患者）についての仮定は、真の奏効率が5％以下であるという帰無仮説（Ho）と、真の奏効率が少なくとも20％であるという代替仮説（Ha）の比較である。有意性のレベル（すなわちHoが真であるときにHoが棄却される確率）は0.05である。検出力（すなわち代替仮説が真であるときにHoが棄却される確率）は80％である。
パート3の第2相
【０４６７】
患者が40人というサンプルサイズは、合理的な高精度のOS推定値が要求されることに基づいている。10人の患者が最初の統計分析時に生きていると仮定すると、30人の死亡が確認されることになる（すなわち被験者の25％が打ち切りとなる）。得られる95％信頼区間（CI）は7.2〜14.8ヶ月であり、幅は7.6ヶ月に等しく、推定生存期間の中央値である10ヶ月に近い。
3.16.  活性（有効性）分析
【０４６８】
腫瘍の反応（PD、無増悪生存（PFS）、全生存（OS）が含まれる）を、治験責任医師がRANO 2010基準を用いて評価する。全確定生存率が調べられる。全体の奏効率、PFS、OSも用量コホートごとに集計される。研究の第1相部分の結果と2つの第2相部分の結果が組み合わされることはない。
3.17.  薬物動態分析（パート1の第1相のみ）
【０４６９】
非コンパートメント分析を実施する。以下のPKパラメータを計算する：観察された最高血中薬濃度（Cmax）、最高血中薬濃度到達時間（tmax）、消失半減期（t1/2）、血中濃度-時間曲線下面積（AUC0-t、AUC0-inf）、クリアランス（CL）、分布容積（Vd）。
【０４７０】
MRZに関する血中濃度と計算されたPKパラメータをリストにし、コホートごとにまとめる（平均、幾何学的平均、標準偏差、分散の係数、最小値、最大値、観察の数）。
3.18.  薬力学分析（パート1の第1相のみ）
【０４７１】
PD分析には、サイクル1の1日目、8日目、15日目（すなわち各投与について）と、それ以降の各サイクルの1日目と15日目（すなわち最初と最後の投与について）の薬前レベルと薬後レベルを比較することによるプロテアソーム活性（全血ライセートとPBMCライセート）の変化が含まれる。
有害事象
3.19.  有害事象のモニタリング、記録、報告
【０４７２】
有害事象（AE）は、研究を実施している間に被験者に出現したり被験者を悪化させたりする可能性のあるあらゆる不快な想定外のまたは不都合な医学的出来事である。有害事象として、病因とは関係なく、新たな併発疾患、併発疾患の悪化、負傷や、被験者の健康（その中には（10.3項で基準によって具体的に示されている）臨床検査値が含まれる）に生じるあらゆる併発障害が可能である。あらゆる悪化（すなわち、以前から存在している状態の頻度または強度の臨床的に重大な不都合な変化）が、AEと見なされるべきである。
【０４７３】
治験での過剰投与（事故または意図的）、治験での乱用、治験からの脱落、治験に対する感受性または毒性は、AEとして報告されねばならない。過剰投与がAEと関連している場合には、過剰投与とAEは、別々の項目として報告されねばならない。事故による治験薬の過剰投与または意図的な治験薬の過剰投与のあらゆる後遺症は、AE CRFでAEとして報告されるべきである。過剰投与の後遺症がSAEである場合には、その後遺症はSAE報告書とAE CRFで報告されねばならない。SAEへとつながる過剰投与は、SAE報告書とCRFで有害事象の原因であると特定されていなければならないが、SAEそのものとして報告されてはならない。投薬エラーは、105％超の薬が投与される過剰投与、または95％未満の薬が投与される過少投与と定義され、AEとして報告されるべきである。処方された用量の減量は、AEに関しては投薬エラーと見なされない。
【０４７４】
すべての被験者が、研究の間はAEをモニタされる。評価には、以下のパラメータ、すなわち被験者の臨床症状に関する知見、実験室の知見、病理学の知見、放射線学の知見、外科手術の知見、検査の知見、他の検査および／または処置の知見のいずれかまたはすべてをモニタすることが含まれる。
【０４７５】
被験者がインフォームドコンセントに署名した日から、治験での最後の投与後28日間までの全SAEと、治験に関係することが疑われて、その後の任意の時点に治験責任医師が知ることになったSAEが、治験責任医師によって記録される。AEは、治験で最初の輸液を開始したときから記録される。IPの最初の輸液よりも前に起こったAEは病歴とみなされるため、病歴CRFに記録されるべきである。AEと重篤な有害事象（SAE）は、CRFのAEのページと、被験者の原資料に記録される。
有害事象の評価
【０４７６】
資格のある治験責任医師がすべての有害事象を以下の事項について評価する：
3.19.1.  重篤度
【０４７７】
重篤な有害事象（SAE）は、あらゆる用量で起こるあらゆるAEであり、
・死に至る；
・生命を脅かす（すなわち治験責任医師の見解によれば、被験者がAEでただちに死ぬリスクがある）；
・入院または現在の入院延長を必要とする（入院は、滞在の長さに関係なく、院内受け入れと定義される）；
・永続的または重大な不具／不能になる（被験者が通常の生活機能を遂行する能力の実質的な喪失）；
・先天性異常／出産時欠損になる；
・医学的に重要な事象になる。
【０４７８】
医学的に重要な事象は、ただちに生命を脅かしたり、死、入院、不具に至ったりする可能性のある出来事と定義されるが、被験者を危険に曝したり、上に列挙した他の結果の1つを予防するため医学的または外科的な介入を必要としたりする可能性がある。そのようなAEを重篤であると見なすかどうかを判断する際には、医学的判断と科学的判断が下されるべきである。
【０４７９】
SAEと見なされない事象は、以下のことを理由とした入院である：
・プロトコル治療薬投与のための標準的な処置。しかし治療薬投与の合併症による入院または入院延長は、SAEとして報告される。
・いかなる状態悪化も伴わない研究中の徴候の定型的な治療またはモニタリング。
・研究している徴候の定型的治療としての輸血または血小板注入。しかしそのような注入の合併症による入院または入院延長は、やはり報告できるSAEである。
・プロトコル／疾患に関連した検査のための処置（例えば手術、スキャン、内視鏡、臨床検査のためのサンプリング、骨髄サンプリング）。しかしそのような処置の合併症による入院または入院延長は、やはり報告できるSAEである。
・AEがなく、技術的、実際的、社会的な理由での入院または入院延長。
・計画されている処置（すなわち研究する治療の開始前に計画されている処置）；これは、原資料とCRFに記録されねばならない。合併症による入院または入院延長は、やはり報告できるSAEである。
・研究している徴候とは無関係に以前から存在している病気のための緊急でない治療または処置。
・入院に至らない緊急の外来治療または観察（ただし上記の他の重篤基準を満たす場合は除く）。
【０４８０】
重篤度／強度
【０４８１】
AEとSAEの両方について、治験責任医師は事象の重篤度／強度を評価せねばならない。
【０４８２】
AEの重篤度／強度は、有害事象のための一般用語基準の現行マイナーバージョンに従い、被験者の症状に基づいてグレードが決められる。
【０４８３】
「重い」という用語は、具体的な事象の強度を（軽度、中度、重度の心筋梗塞などのように）記述するのにしばしば用いられる。しかし事象そのものは、医学的な重要性が比較的小さい可能性がある（重い頭痛など）。この基準は、「重篤な」の基準と同じではない。重篤なは、被験者の生命または機能に脅威を与える事象と関連した被験者／事象の結果または作用の基準に基づいている。
【０４８４】
重度ではなく重篤度は、規制義務を定義するためのガイドとなる。
3.19.2.  因果関係
【０４８５】
治験責任医師は、治験薬の投与とAE/SAEの発生の間の関係を、下に定義する「疑わしくない」または「疑わしい」として判断せねばならない：
疑わしくない：有害事象と治験薬投与の間に因果関係がある可能性がないか薄いこと、または他の薬、治療的介入、背後にある条件が、観察された事象の十分な説明を与えることを意味する。
疑わしい：治験薬の投与が有害事象を引き起こした合理的な可能性があることを意味する。「合理的な可能性」とは、治験と有害事象の間の因果関係を示唆する証拠があることを意味する。
【０４８６】
因果関係が現在入手可能な情報に基づいてすべてのAE/SAEについて評価されて提出されるべきである。因果関係は、追加情報が入手可能になったときに再評価されて再提出される。規制する目的では、因果関係の最終的な評価の責任は治験依頼者にある。
3.19.3.  継続期間
【０４８７】
AEとSAEの両方について、治験責任医師は、事象の始まりと終わりの記録を提出する。SAEになるAEについては、SAEの開始日は、重篤度の基準に合致したときである。原初のAEは、SAEの開始日と一致した終了日を持つことになる。SAEは、重篤度の基準がもはや満たされなくなったときが終了日である。AEが、重篤度の基準がもはや満たされなくなった後に継続している場合には、新たなAEが、SAEの終了日と一致した開始日と、そのAEが完全に解決した終了日で記録される。あらゆるケースで、AEは全体を通じて報告者が用いたのと同じ用語で記述されねばならない。SAEまたはAEの継続期間中の最高グレードを用いて重篤度をカテゴリー化せねばならない。
3.19.4.  採られた行動
【０４８８】
治験責任医師は、AEまたはSAEの結果として各被験薬に対して採る行動（例えば必要に応じて治験の中断、中止、減量）を適用可能として報告するとともに、その事象に対して併用療法および／または追加療法がなされる場合には報告する。
3.19.5.  治療結果
【０４８９】
治験責任医師は、AEとSAEの両方についてその事象の結果を報告する。
被験者が研究に参加することを中止したときに解決しなかったあらゆるSAEを、回復、後遺症のある回復、ベースラインへの復帰、安定化、（SAEまたは別の原因による）死亡のいずれかに至るまで追跡せねばならない。
3.20.  異常な検査値
異常な検査値は、その異常が、
・研究の中止につながる；
・治療、IP投与の変更／中断、他の治療的介入のいずれかを必要とする；
・臨床的に極めて重要であると判断される
のいずれかである場合にAEと見なされる。
【０４９０】
重篤度のグレードに関係なく、重篤度の基準を満たす検査値の異常だけが、重篤な有害事象として記録される必要がある。
【０４９１】
検査値の異常が診断または症状の1要素である場合には、その診断または症状だけをCRFのAEのページに記録すべきである。異常が診断または症状の一部ではなかった場合には、検査値の異常はAEとして記録されるべきである。可能であれば、検査値の異常は、単に異常な検査結果としてではなく、医学用語として記録されるべきである（例えば血小板の減少ではなくて血小板減少症として記録する）。
中止
【０４９２】
以下の事象は、被験者に治験薬および／または研究を中止させる十分な理由になると見なされる：
・プロトコル違反
・コンプライアンス違反
・有害事象
・被験者でDLTが発生する
・被験者の判断
・同意の撤回
・治験責任医師の判断
・病態進行
・妊娠
・死亡
・その他。
実施例3：再発したWHOグレードIVの悪性グリオーマ（膠芽腫、rGBM）におけるマリゾミブ（MRZ）±ベバシズマブ（BEV）の第1/2相、多施設共同、非盲検研究からのフル登録結果
【０４９３】
実施例3は、実施例1と実施例2に関する要約である。
【０４９４】
MRZ（不可逆的に脳に浸透して抗グリオーマ臨床前活性を有する汎プロテアソーム阻害剤）をBEV未経験のrGBM患者で評価した。方法：第1相（P1）MRZ＋BEV、3＋3 MRZ用量漸増（0.55、0.7、0.8 mg/m2でN＝6、3、3）の後に用量拡大（N＝24、0.8 mg/m2）。第2相（P2）MRZ単剤療法（N＝30、0.8 mg/m2）。治療（IV、28日（D）サイクル）：MRZ（10分間の輸液）、1日目、8日目、15日目；BEV（10 mg/kg）、1日目、15日目。腫瘍の反応（RANO基準）を2サイクルごとに；血中のMRZとBEVのPKと、プロテアソーム抑制をP1で評価した。結果：2017年4月14日現在：P1、平均年齢55歳、男性64％、平均治療継続期間5.3サイクル、アクティブな1人の患者；P2、56歳、男性57％、2.5サイクル、アクティブな6人の患者。P1において0.55 mg/m2で1件のDLT（疲労）、他のDLTはなし。P1治療関連AE（2人以上の患者でグレード3以上）：高血圧、頭痛、錯乱状態、疲労、幻覚、タンパク尿；3件のグレード4のSAE（穿孔性虫垂炎、意識レベルの低下、無関係：失明、BEVに関連）、3件のグレード5のSAE（2件のPD、無関係；頭蓋内出血、BEVに関連）。P2治療関連AE（2人以上の患者でグレード3以上）：疲労、幻覚、無気力；1件のグレード4のSAE（幻覚）。P1では、全奏効（RANOでPR以上）が44％（16/36）であり、その中には1人のCRと15人のPRが含まれる；6/9/12ヶ月の時点での全生存（OS）は75/60/39％、中央値9.4ヶ月；メチル化されていないMGMT（uMGMT、N＝22）ではOSが68/45/15％（中央値7.2ヶ月）、メチル化されているMGMT（N＝10）では78/78/67％（中央値は得られず）。P2では、1人のPRと6人のSD；4人の患者（3人のSD、1人のPR）が現在継続中で5〜10サイクルの段階。1つ以上のCNS関連AE（任意のグレード：運動失調／平衡障害／めまい／構音障害／転倒／歩行障害／幻覚）を経験したP1患者は、OS（83/74/45％、中央値11.4ヶ月、N＝23）が、これらAEのない患者（59/34/25％、中央値6.3ヶ月、N＝13）と比べて上昇した。結論：MRZ単剤療法とMRZ＋BEVは、rGBM全体とuMGMTにおいて有効。最初のサイクル（0.8 mg/m2）でCNS AEがない場合に同一患者内MRZ用量漸増が可能になる現在継続中のP2 MRZ＋BEV拡大において、CNS AEを経験した患者での治療改善の可能性が探索される。
実施例4：再発したWHOグレードIVの悪性グリオーマ（膠芽腫、rGBM）におけるマリゾミブ（MRZ）±ベバシズマブ（BEV）の第1/2相、多施設共同、非盲検研究からの全面登録結果
【０４９５】
この実施例は、パート1の第1相用量漸増組み合わせ研究と、それに続くパートIIマリゾミブ単剤療法研究とパートIII同一患者内用量漸増組み合わせ研究を与える。
研究の目的とデザイン
【０４９６】
主要な目的は、マリゾミブ＋ベバシズマブの最大耐量と推奨第2相用量を求めることであった。二次的な目的は、マリゾミブ＋ベバシズマブの安全性と活性を評価することであった。
【０４９７】
探索的な目的は、ベースラインのプロテアソーム活性を評価すること、マリゾミブとベバシズマブのPKを評価すること、マリゾミブの神経学的協調（SARA）と生活の質（FACT-Cog/FACT-Br）を評価することであった。
方法
【０４９８】
臨床試験は、第1相、用量漸増（3＋3デザイン）と、それに続く推奨第2相用量（RP2D）での用量拡大であった。パートIのMRZ＋BEVでは、MRZの用量漸増は0.8 mg/m2へであった。3つの用量漸増コホート、すなわちマリゾミブ0.55 mg/m2（6人）、0.7 mg/m2（3人）、0.8 mg/m2（3人）と；用量拡大コホート0.8 mg/m2（24人）を用いた。MRZの最大用量レベルは、初期の研究で観察されたCNS有害事象が理由で0.8 mg/m2に設定した。パートIIでは、MRZ単剤療法を0.8 mg/m2のMRZで評価した。
【０４９９】
マリゾミブを1日目、8日目、15日目に静脈内輸液（IV；10分間）し；ベバシズマブを1日目と15日目に10 mg/kgでIV輸液した。これらの薬は28日サイクルで輸液した。腫瘍の反応は、2サイクルごとにRANO基準によって評価する。血中マリゾミブ薬物動態パラメータは8日目に評価し、血清ベバシズマブ薬物動態パラメータは1日目と15日目に評価し；血中プロテアソーム抑制は各サイクルの1日目と15日目に評価した。表37に、本研究の治療パラメータを与える。
【表３８】
2020511535.tif 000040
【０５００】
カギとなる適格基準には、年齢が18歳超であって、初回または2回目の再発で明確な病態進行を伴うグレードIVの悪性グリオーマの組織学的証拠がある患者が含まれていた。参加者は、標準的な放射線療法＋テモゾロミドを完了している必要があった。追加の基準に含まれていたのは、以前に（マリゾミブを含めて）プロテアソーム阻害剤または抗がん剤で治療したことがなく、カルノフスキースコアが70以上であることだった。基準には、患者が外科的切除から少なくとも4週間経過していて、放射線療法の終了から12週間経過していることも含まれていた。表38に、研究参加者のデモグラフィクスを示す。
【表３９】
2020511535.tif 000041
【０５０１】
結果
登録された36人の患者は、年齢の中央値が55歳（27〜76歳）で、64％が男性であり、カルノフスキースコアが70超であった。投与の継続期間は現在まで0.25〜15ヶ月であった； 3人で治療を継続中である。マリゾミブとベバシズマブはよく忍容された。
【０５０２】
表39に、治療によって出現した有害事象（TEAE）をまとめてある。最も頻度の大きいTEAEの大半は、グレード1と2である。治験に関係したグレード3以上の有害事象に含まれるのは、疲労、頭痛、高血圧、幻覚、錯乱状態、運動失調、視神経障害、不眠、妄想、低ナトリウム血症である。グレード4の幻覚が1件記録された。さらに、研究相互間で同様のMRZ関連TEAE（パートII、MRZ単剤療法）が存在していて、発生がより多かったTEAE（パートI、MR＋BEV）に含まれるのは、高血圧、発声障害、鼻血である。MRZに特有のCNS関連毒性に含まれるのは、幻覚、錯乱、運動失調などである。
【表４０】
2020511535.tif 000042
【０５０３】
パート1：MRZ＋BEV用量漸増
図20は、X線写真で評価可能な33人の患者でのRANOによる腫瘍の反応を示すウォーターフォールプロットを示している。全体の奏効率（ORR）は44％であり、その中には1人の完全奏効と15人の確定部分奏効が含まれていた。これは、BEV単剤療法に関して以前に公開されている値よりも大きい。表40には、神経-腫瘍学（RANO）基準での奏効評価によるパートIのMRZ＋BEVの奏効率を示してある。
【表４１】
2020511535.tif 000043
【０５０４】
図39は、パート1のMRZ＋BEV用量漸増における患者の治療継続期間の内訳である。全患者がパートIを完了した。用量漸増は、疲労の形態の用量制限毒性（DLT）が理由でコホート1（0.55 mg/m2）では6人の患者を必要とした。用量漸増では他のDLTは記録されず、用量拡大を0.8 mg/m2のBEVで実施した。まとめると、36人の患者のうちの27人が病態進行／臨床経過を理由として研究から脱落し、そのうちの3人はAEを理由とし、1人はSAE（頭蓋内出血、死亡、BEV関連）を理由とし、5人は患者の判断を理由としていた。
【０５０５】
図30Aは、全患者での無増悪生存（PFS）率を時間の関数として表わしたグラフである。図30Bは、全患者での全生存（OS）率を時間の関数として表わしたグラフである。表41は、MRZ＋BEV研究におけるPFSとOSを示しており、組み合わせの活性が明らかになる。理論に囚われることは望まないが、メチル化されていないMGMTプロモータは、悪性グリオーマにおける悪い予後のバイオマーカーである。メチル化されていないMGMTプロモータを有する患者は、メチル化されたMGMTプロモータを有する患者と比べて再発疾患を患う可能性がより大きく、再発がより早く起こる可能性がある。例えばメチル化されていないMGMTプロモータを有する患者が標準治療（テモゾロミドと放射線療法）で治療されると、より再発しやすい可能性がある。興味深いことに、メチル化されていないMGMTプロモータを有する患者のPFSとOSは、BEV単剤療法について公開されているPFSとOSよりも大きい。メチル化されていないMGMTプロモータを有する患者は、メチル化されたMGMTプロモータを有する患者と同様の無増悪生存（PFS）であった。それに加え、メチル化されたMGMTは、メチル化されていない場合と比べてよりよい全生存（OS）と関係している。
【表４２】
2020511535.tif 000044
【０５０６】
パート2 - MRZ単剤療法
マリゾミブ単剤療法の大半の患者は急速な進行を示したが、4人の患者は例外であり、図40に示したように疾患安定化状態が長くなることが明らかになった。すべての患者で研究開始時に病態進行が記録されていた。登録された30人の患者のうちで、1人の部分奏効（PR）と8人の安定な疾患（SD）が明らかになった。別の2人の患者は再手術のときに生きている腫瘍がないか、ほとんどなかったため、偽性進行であったように見える。図41は、マリゾミブ単剤療法で治療した患者の全生存（OS）のプロットを示している。全生存（OS）期間の中央値は、興味深いOS信号（追跡の中央値9.2ヶ月）を有する16の事象に基づくと11.4ヶ月であった。
【表４３】
2020511535.tif 000045
【表４４】
2020511535.tif 000046
【０５０７】
パートIII - 同一患者内用量漸増
幻覚があるMRZ＋BEV患者は腫瘍がよりよく反応する傾向があったため、1つの特に興味深い有害事象（SIAE）が記録された。ある種のCNS AEを経験した患者のほぼ2/3でPFSおよび／またはOSが改善する傾向があった（表43）。全身データの分析から、一群のCNS有害事象が、改善されたPFS（図42A）とOS（図42B）と関係していることが明らかになった。理論に囚われることは望まないが、特に興味深いこれら有害事象（すなわち運動失調、めまい／平衡障害、構音障害、転倒、歩行障害、幻覚）は、大脳および／または腫瘍および／または小脳に到達するMRZがより多いことを示している可能性がある。
【０５０８】
すべての被験者が、IV MRZ輸液とIV BEV輸液を受けた。MRZは、同一患者内用量漸増を利用してすべての28日サイクルの1日目、8日目、15日目に10分間のIV輸液として投与された。開始用量は0.8 mg/m2であった。最初のサイクルでは、MRZが0.8 mg/m2でBEVとともに投与され、用量制限有害事象（DLAE）が記録されなかった場合には、MRZが1.0 mg/m2に増やされてBEVとともに投与された。第2のサイクルでは、MRZが1.0 mg/m2でBEVとともに投与され、DLAEが記録されなかった場合には、MRZが1.2 mg/m2に増やされてBEVとともに投与された。この研究の目的では、DLAEは、任意のグレードの小脳の乱れ（すなわち、めまい、平衡障害、構音障害、転倒、歩行障害）に関係するMRZ関連有害事象（AE）と幻覚、またはグレード2以上の他の有害事象と定義される。
結果
【０５０９】
用量漸増に適格な（サイクル1を0.8 mg/m2で完了した）最初の35人の患者のうち、合計10人が用量を1.0 mg/m2まで増やされた。これは、残りの患者が特に興味深い有害事象および／または用量漸増が禁止されるグレード2以上を経験したことを意味する。10人の患者のうちの2人だけが、1.0 mg/m2での第2のサイクル全体を完了した。1人の被験者は第2のサイクルが完了した後に治療を受け、その後PDを理由として研究から脱落した。1人の被験者は第3のサイクルの1日目に用量を0.8 mg/m2に減らした。他のの8人の被験者は第2のサイクルで用量減量を必要とするか、有害事象のための治療を受け、PDを理由として研究から脱落した（1人は有害事象のため研究から脱落した）。用量減量の理由に含まれていたのは、嘔吐、吐き気、頭痛、疲労、運動失調／歩行障害、錯乱、幻覚、焦燥と、重篤度がグレード1〜3の有害事象であった。どの患者も1.2 mg/m2に到達すること、すなわち1.2 mg/m2まで増やされることはなかった。このデータは、再発GMB患者におけるMRZとBEVの組み合わせのMTDが0.8 mg/m2であることを示唆していた。
【０５１０】
図43は、パートIIIの同一患者内用量漸増における治療に関する患者の無増悪期間の内訳である。まとめると、MRZ＋BEV治療の時間に関する予備データから、フル登録されたのがN＝41であり、そのうちの19人の患者が研究に残り、22人の患者が研究から脱落した（17人がPD、2人がAE、3人が患者の判断）。10人の患者で1.0 mg/m2まで用量が漸増された（［A］と記載）。したがって、CNS有害事象は一般に持続期間が短く、可逆的で、用量減量と医学的管理によって緩和されるとはいえ、1.0 mg/m2という用量は、病態進行時に治療した患者では忍容されず、推奨用量として0.8 mg/m2が支持される。
実施例5：新たに診断されたWHOグレードIVの悪性グリオーマ（膠芽腫、ndGBM）においてマリゾミブ（MRZ）にテモゾロミド（TMZ）と放射線療法（RT）を組み合わせる第1相、多施設共同、非盲検研究
【０５１１】
この実施例は、新たに診断されたWHOグレードIVの悪性グリオーマの患者についての研究であり、マリゾミブ（MRZ）が、新たに診断された膠芽腫の患者の治療の改善を、がんの増殖を遅延させることによって、および／または腫瘍のサイズを小さくすることによって、および／または生存を改善することによってもたらすかどうかを明らかにする。マリゾミブ（MRZ）は、標準治療である放射線療法（RT）＋テモゾロミド（TMZ）に付加された。
研究の目的とデザイン
【０５１２】
主要な目的は、併用療法（MRZ＋TMZ＋RT）とアジュバント療法（MRZ＋TMZ）の両方についてMRZの最大耐量（MTD）と推奨第2相用量（RP2D）を求めることであった。
【０５１３】
他の探索的な目的に含まれるのは、拡大された患者群で併用療法とアジュバント療法のためのMRZのRP2Dを確認すること、併用療法とアジュバント療法を実施している間の有害事象を評価すること、MRZ＋TMZ＋RTの活性（全生存［OS］と無増悪生存［PFS］）を評価すること、MRの薬物動態を評価すること、運動失調の評価・評定スケール（SARA）を用いてマリゾミブの神経学的協調を評価することである。
方法
【０５１４】
臨床試験は、併用とアジュバントいう2つのアームのそれぞれにおいて3＋3デザインの中で標準治療に加えてMRZを増やしながらIV投与する用量漸増研究（段階1、MRZ＋TMZ＋RTまたはMRZ＋TMZ）と、RP2Dで最初に併用標準治療を、次いでアジュバント標準治療を行なう用量拡大研究（段階2、RP2D MRZ＋TMZ＋RTの後にRP2D MRZ＋TMZ）であった。
【０５１５】
実験の段階1の併用療法（MRZ＋TMZ＋RT）では、薬MRZは、併用療法の間、0.55 mg/m2〜1.0 mg/m2の範囲の用量が1日目、8日目、15日目、29日目、36日目に10分間かけてIV投与される。MRZは、アジュバント療法の間、0.55 mg/m2〜1.0 mg/m2の範囲の用量ですべての28日サイクルの1日目、8日目、15日目に10分間かけてIV投与される。TMZは、併用療法の間、75 mg/m2の用量で、1日目に開始されて1日に1回、週に7日の割合で6週間にわたって投与される。TMZは、アジュバント療法の間、150〜200 mg/m2の範囲の用量ですべてのサイクル（28日サイクル、12サイクルまで）の1日目〜5日目に1日に1回投与される。放射線療法（RT）は、併用療法の間、1日目に開始されて1日に1回、週に5日の割合で6週間にわたって30回で合計線量が60 Gyになるまで適用される。併用療法を完了する患者は、その後にアジュバント療法を続けることができ、アジュバントコホートにおいてRTとTMZの治療をプロトコル療法以外に受ける。
【０５１６】
実験の段階2の用量拡大では、追加の評価可能な18人の患者がコホートに登録されて併用療法（MRZ＋TMZ＋RT）の後にアジュバント療法（MRZ＋TMZ）が続き、用量漸増（段階1）によって求まった各治療レジメンについてのMTDが確認されるとともに推奨第2相用量（RP2D、0.8 mg/m2）の予備活性が評価される。表44と表45に、本研究の治療パラメータと研究参加者のデモグラフィクスが与えられている。
【表４５】
2020511535.tif 000047
【表４６】
2020511535.tif 000048
【０５１７】
結果
表46には、用量漸増での全グレードの治療関連有害事象（併用患者とアジュバント患者がまとめられている）が、用量がより少ない3つのコホート（0.55、0.7、0.8 mg/m2；N＝21）についてまとめられている。表47には、用量漸増での全グレードの治療関連有害事象（併用患者とアジュバント患者がまとめられている）が、用量がより少ない3つのコホートを用量が最高のコホート（1.0 mg/m2；N＝12）と比較してまとめられている。1.0 mg/m2では、それよりも小さな用量のコホートと比べてより大きな割合の治療関連有害事象が、一般に観察される有害事象（疲労など）とCNS毒性（幻覚など）の両方について記録されている。理論に囚われることは望まないが、CNS治療関連有害事象は、脳でのMRZのレベルがより高いことに起因する可能性がある。
【０５１８】
図44は、用量漸増での併用コホート（段階1）患者のスウィマープロットであり、用量レベルが表示されていて、併用療法（濃い色の棒）の後に中断（白い棒）があり、その後にアジュバント療法（薄い色の棒）が続いている。用量漸増においてコホート4（1.0 mg/m2）まで用量制限毒性（DLT）には遭遇しなかった。DLTにはCNS毒性（運動失調、幻覚、失語症、錯乱）が含まれていて、大半の患者は投与の遅延および／または用量の減量でプロトコルを継続することができた。登録のまとめとして、15人が登録され、そのうちの4人がまだアクティブであり、その中には1.0 mg/m2コホートからの2人が含まれ、その両者とも用量を0.8 mg/m2に減らされた期間があった。
【０５１９】
図45は、用量漸増でのアジュバントコホート（段階1）患者のスウィマープロットであり、用量レベルが表示されている。コホート2で1件のDLT（疲労）があったためコホートを拡大してN＝6にする必要があったが、他のDLTには遭遇しなかった。2件のDLT（疲労）がコホート4（1.0 mg/m2）で記録された。登録のまとめとして、19人が登録され、そのうちの9人がまだアクティブであり、その中には1.0 mg/m2コホートからの4人が含まれ、その全員が用量を0.8 mg/m2に減らされた期間があった。
【０５２０】
したがって併用コホートとアジュバントコホートでRP2Dとして0.8 mg/m2が選択された。明らかな有害事象の「持ち越し」はなく、1.0 mg/m2で5/12の患者にDLT（すなわち運動失調、錯乱、幻覚、譫妄）があった。、プロトコルの用量拡大部分への登録はN＝18であり、0.8 mg/m2のMRZ＋TMZ＋RTの後に、0.8 mg/m2のMRZ＋TMZが実施された。
【表４７】
2020511535.tif 000049
【表４８】
2020511535.tif 000050
【０５２１】
実施例6：新たに診断されたWHOグレードIVの悪性グリオーマ（膠芽腫、ndGBM）においてマリゾミブ（MRZ）にテモゾロミド（TMZ）と放射線療法（RT）を組み合わせる第1相、多施設共同、非盲検研究
プロテアソーム抑制はグリオーマ細胞をTMZとRTに対して感受性にするため、新たに診断された膠芽腫（ndGBM）のための新規な治療戦略を提供する。
【０５２２】
目的：ndGBMの標準治療（SOC）であるTMZ＋RTと組み合わせるMRZ（抗グリオーマ臨床前活性を有する不可逆的な脳浸透性の汎プロテアソーム阻害剤）をさらに研究するための推奨用量（RD）を特定する。
【０５２３】
方法：患者は、3＋3デザインにおいて別々の併用コホート（用量レベルDLが0.55、0.7、0.8、1.0 mg/m2でのMRZ＋TMZ＋RT）とアジュバントコホート（MRZ＋TMZ）に登録された後、そのRDでの用量拡大コホート（併用の後にアジュバント）に登録される。MRZ（10分間のIV輸液）：併用コホート（42日間（D）、1日目、8日目、15日目、29日目、36日目）；アジュバントコホート（28日サイクル）の1日目、8日目、15日目。
【０５２４】
結果：33人の患者（15人が併用患者、18人がアジュバント患者）は年齢の中央値が58歳（73％男性）；DLが0.7 mg/m2のアジュバントコホートで1件のDLT（疲労）、DLが 1.0 mg/m2の併用コホートで3件のDLT（譫妄／下痢；運動失調／錯乱；心筋梗塞）、DLが1.0 mg/m2のアジュバントコホートで2件のDLT（譫妄／運動失調；運動失調／疲労）。非常に一般的なTEAE（20％以上の患者）：疲労、吐き気、嘔吐、幻覚、運動失調、頭痛。少なくとも1つのグレード3以上のTEAEが、1.0 mg/m2では12人の患者のうちの11人で、0.8 mg/m2では6人中の1人で、0.7 mg/m2では9人中の2人で、0.55 mg/m2では6人中の2人で発生。TEAEの重篤度は一般に用量減量に反応した。これは、強い用量／反応関係が存在することを支持している。
【０５２５】
結論：ndGBMにおいてMRZのRD である0.8 mg/m2をSOCと組み合わせることが選択された。19人の患者が用量拡大コホートに登録されていて、そのうちの14人の患者がアクティブであり；用量漸増コホートからの10人の患者もまだアクティブであり、最も長期にわたる5人の患者は現在、TMZを停止した後のアジュバントのサイクル数が12〜18である。データは、ndGBMにおいてMRZとSOCの組み合わせがよく忍容されることを示している。理論に囚われることは望まないが、要求が満たされていないSOCに治療での追加の利益をもたらす可能性がある。
実施例7：新たに診断されたWHOグレードIVの悪性グリオーマを有する患者でマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせる第1b相、多施設共同、非盲検研究（新たに診断された脳腫瘍を有する患者でマリゾミブにテモゾロミドと放射線療法を組み合わせる研究）
プロトコルの一般的な情報
【０５２６】
研究のタイプ：介入式。
【０５２７】
登録：被験者の数は72人を想定。
【０５２８】
研究デザイン：研究の相は第1相である。主要な目的は治療である。介入モデルは単一群である。アームの数は4である。マスキングなし（非盲検）。
まとめ、状態、デザイン
【０５２９】
簡単な要約：この研究は、新たに診断されたWHOグレードIVの悪性グリオーマを有する患者のためになされ、マリゾミブ（MRZ）として知られる治験薬が、がんの増殖を遅延させることによって、および／または腫瘍のサイズを小さくすることによって、および／または生存を改善することによって新たに診断された膠芽腫患者の治療を改善するかどうかを明らかにすることを目的としている。マリゾミブ（MRZ）は、標準治療である放射線療法（RT）とテモゾロミド（TMZ）とOptuneに加えられる。
【０５３０】
詳細な説明：グリオーマは中枢神経系（CNS）における原発性悪性腫瘍の約80％を占めていて、WHOグレードIVの悪性グリオーマ（G4 MG；膠芽腫と膠肉腫が含まれる）がグリオーマの大半を構成しており、実質的に不治である。現在のところ、外科的切除と放射線療法（RT）に加えて併用療法とアジュバント療法でテモゾロミド（TMZ）を使用することだけが、新たに診断されたG4 MGの標準治療戦略である。しかし化学療法と放射線療法に対する耐性の結果として再発率が大きく、生存期間の中央値は約15〜16ヶ月である。新たに診断されたG4 MGでベバシズマブ（BEV）をテモゾロミドと放射線療法に追加しても生存への利点は証明されていない（Chinot、2014年）ため、代わる有望な治験薬をテストすることが必要とされている。
【０５３１】
プロテアソームという標的は、多発性骨髄腫（MM）を治療するためのよく認められている標的であり、臨床前の証拠は、グリオーマ細胞の中のプロテアソームを標的とすると顕著な抗腫瘍活性を示すことを示唆している。プロテアソーム活性は、患者に由来する膠芽腫（GBM）組織の中では正常なヒト脳と比べて上昇している。重要なことだが、臨床前の証拠は、プロテアソームを抑制するとGBM細胞系が放射線療法照射とTMZに対して感受性になることを示している。さらに、ボルテゾミブ（BTZ、MMの治療用に現在承認されている3つのプロテアソーム阻害剤［PI］のうちの1つ）をTMZと組み合わせるとインビトロで膠芽腫細胞の相乗的な死が起こり、BTZは、インビトロでは、TMZに対して感受性である細胞系と抵抗性である細胞系の中でグリオーマ細胞の生存を減らす。
【０５３２】
BTZは、インビトロでのGBM細胞に対する活性にもかかわらず、血液-脳関門を通過しないため、動物モデルと臨床では有効でないことが証明されている。それとは対照的に、強力かつ不可逆的な20S PIであるマリゾミブ（MRZ）は、以前の臨床試験で示されているように、血液-脳関門を通過するという、PIの中では独自の属性を有する。これらのデータは、再発G4 MGを有する患者で現在実施されている臨床試験でMRZとBEVの組み合わせを調べることを促した。現在実施されているこの研究の用量漸増部分（mRZ-108）において、12人の患者にMRZ（0.55、0.7、0.8 mg/m2が静脈内（IV）に10分間かけて輸液される）が週に1回、3週間にわたって投与されるとともに、BEV（10 mg/kg IV）が28日サイクルの1週目と3週目に投与された。2016年4月の時点でこれら12人の患者のうちの7人が4ヶ月を超えて研究中であり、そのうちの5人で部分奏効（2回以上の連続したMRIスキャンでX線写真による腫瘍の証拠がない2人の患者を含む）、2人の患者で最良の反応が安定な疾患であった。これら12人の患者のうちの4人は6ヶ月を超えて治療され、そのうちの3人はまだ研究中である。MRZの推奨第2相用量（RP2D）は、0.8 mg/m2と求まった。現在、24人の患者からなる拡大コホートがこの研究の第2相部分に登録されている。次の相は、再発G4 MGを有する患者におけるMRZだけ（BEVなし）での治療を含んでおり、2016年の第2四半期に患者の登録が始まった。
【０５３３】
合わせると、臨床前グリオーマモデルにおいて証明されたPIの活性と、膠芽腫細胞に対するPIとTMZの相乗活性に加え、MRZ がCNSにアクセスできるということが、プロテアソーム抑制のため脳に侵入するという選択肢が現時点では存在しないG4 MGを有する患者でMRZにTMZを組み合わせる療法の利点を評価するための説得力のある根拠を提供する。
【０５３４】
ごく最近、FDAは、標準治療であるRTとTMZに加えられる1つの選択肢として、腫瘍を治療する電場を用いる新たな治療装置（Optune）を認可した。Optuneは、GBM患者で無増悪生存と全生存の両方を有意に改善することが示されている。12人の患者からなる追加コホートを、MRZおよびTMZと組み合わせてOptuneで治療する。
【０５３５】
全体的状況：リクルート。
【０５３６】
研究開始日：2016年8月31日（実際の日）。
【０５３７】
主要完了日：2018年6月18日（予定）。
【０５３８】
研究完了日：2019年12月31日（予定）。
【０５３９】
治療結果の測定：主要な治療結果の測定：（1）併用療法（MRZ＋TMZ＋RT）とアジュバント療法（MRZ＋TMZ）の両方についてMRZ最大耐量（MTD）と推奨第2相用量（RP2D）を求める。評価期間：42日間の併用療法と、28日サイクル1のアジュバント療法。説明：各用量漸増アームで用量制限毒性（DLT）を評価する。
【０５４０】
（2）アジュバント療法の間の有害事象を評価する。評価期間：被験薬の最初の投与から最終投与の28日後まで。説明：アジュバント療法に入る患者でMRZとTMZの組み合わせにOptune（商標）を追加した場合の安全性を評価するため。
【０５４１】
二次的な結果の測定：（1）拡大された患者群で併用療法とアジュバント療法のためのMRZのRP2Dを確認する。評価期間：研究の用量拡大段階において併用療法の期間（10週間の治療期間中に42日間投与）とアジュバント療法の期間（1つ以上の28日サイクル）に評価する。説明：有害事象を評価する。
【０５４２】
（2）アジュバント療法の間の有害事象を評価する。評価期間：被験薬の最初の投与から最終投与の28日後まで。説明：有害事象を評価する。
【０５４３】
（3）MRZ＋TMZ＋RTの活性（全生存［OS］）を評価する。評価期間：併用療法期間とアジュバント療法期間の全体を通じてと、2年間にわたる長期追跡の3ヶ月ごとに生存をモニタする。説明：あらゆる原因による死が含まれる。
【０５４４】
（4）MRZ＋TMZ＋RTの活性（無増悪生存［PFS］）を評価する。評価期間：併用療法の間の10週目と、アジュバント療法の間の偶数サイクルごとにMRIで評価し、治療期間全体を通じて死をモニタし、2年間にわたる長期追跡の3ヶ月ごとに病態進行と死をモニタする。説明：腫瘍の反応を評価するのにRANO基準を用いる。
【０５４５】
（5）MRZの薬物動態 - 最大血清中濃度（Cmax）。評価期間：段階1（用量漸増）の間の1日目と8日目。説明：MRZの輸液を停止した後に測定する。
【０５４６】
（7）MRZの薬物動態 - 消失半減期（t1/2）。評価期間：段階1（用量漸増）の間の1日目と8日目。説明：輸液を停止した後の60分間に測定される血清中MRZ濃度から計算される。
【０５４７】
（8）MRZの薬物動態 - 血中濃度-時間曲線下面積（AUC0-t、AUC0-inf）。評価期間：段階1（用量漸増）の間の1日目と8日目。説明：輸液を停止した後の60分間に測定される血清中MRZ濃度から計算される。
【０５４８】
（9）MRZの薬物動態 - クリアランス（CL）。評価期間：段階1（用量漸増）の間の1日目と8日目。説明：輸液を停止した後の60分間に測定される血清中MRZ濃度から計算される。
【０５４９】
（10）MRZの薬物動態 - 分布容積（Vd）。評価期間：段階1（用量漸増）の間の1日目と8日目。説明：輸液を停止した後の60分間に測定される血清中MRZ濃度から計算される。
【０５５０】
（11）TMZの血清中濃度。評価期間：週1の1日目（D1）と週2の1日目（D8）に、血清中TMZ濃度を、治療前と、投与の60分後と、投与の24時間後（9日目のTMZ投与の前）に測定する。説明：血清中TMZ濃度のピークと谷を測定してMRZが血清中TMZ濃度に影響を与えるかどうかを見る。
【０５５１】
（12）運動失調の評価・評定スケール（SARA）を利用して神経学的協調を評価する。評価期間：ベースラインにおいて、次いで併用療法の間の1週目、5週目、8週目に、アジュバント療法の間の各サイクルの1日目に、治療来院の終了時（被験薬の最終投与の28日後）に評価する。説明：治験責任医師が標準化された評価尺度を用いて神経学的協調を評価する。
【０５５２】
（13）MRZ＋TMZ＋Optuneの活性（全生存［OS］）を評価する。評価期間：併用療法期間とアジュバント療法期間の全体を通じてと、2年間にわたる長期追跡の3ヶ月ごとに生存をモニタする。説明：あらゆる原因による死が含まれる。
【０５５３】
（14）MRZ＋TMZ＋Optuneの活性（無増悪生存［PFS］）を評価する。評価期間：併用療法の間の10週目と、アジュバント療法の間の偶数サイクルごとにMRIで評価し、治療期間全体を通じて死をモニタし、2年間にわたる長期追跡の3ヶ月ごとに病態進行と死をモニタする。腫瘍の反応を評価するのにRANO 2010基準を用いる。
【０５５４】
状態：膠芽腫、悪性グリオーマ。
【０５５５】
キーワード：新たに診断された；悪性グリオーマ；WHOグレードIV；マリゾミブ；MRZ；TMZ；RT；脳腫瘍；プロテアソーム阻害剤；放射線照射；テモゾロミド；テモダール；化学療法；併発；アジュバント；Optune；Novocure；NovoTTF。
【０５５６】
アーム／介入：段階1：併用療法。アームのタイプ：実験。アームの説明：併用療法を完了したMRZ＋TMZ＋RT患者は続けてアジュバント療法を受けることができる。
【０５５７】
段階1：アジュバント療法。アームのタイプ：実験。アームの説明：MRZ＋TMZ。介入のタイプ：薬。介入名：MRZ。介入の説明：MRZは、併用療法の間、0.55〜1.2 mg/m2の範囲の用量が、1日目、8日目、15日目、29日目、36日目に10分間かけてIVで与えられる。MRZは、アジュバント療法の間、0.55〜1.2 mg/m2の範囲の用量が、28日ごとに1日目、8日目、15日目に10分間かけてIVで与えられる。IV水分補給はMRZを輸液する前になされる。
【０５５８】
介入のタイプ：薬。介入名：TMZ。介入の説明：TMZは、併用療法の間、75 mg/m2の用量で、1日目に始まって1日に1回、週に7日の割合で6週間にわたって投与される。TMZは、アジュバント療法の間、すべてのサイクルで1日目〜5日目に1日に1回、150〜200 mg/m2の範囲の用量で投与される。他の名：テモゾロミドTemodar。
【０５５９】
段階2：用量拡大。アームのタイプ：実験。アームの説明：MRZ＋TMZ＋RTの後にMRZ＋TMZ。段階2（用量拡大）において：最低で12人、かつ約18人までの評価可能な追加の患者が1つのコホートに登録され、そのコホートで併用療法（MRZ＋TMZ＋RT）の後にアジュバント療法（MRZ＋TMZ）が続いて用量漸増（段階1）で求められた各治療レジメンのためのMTDが確認され、推奨第2相用量（RP2D）の予備活性が評価される。
【０５６０】
介入のタイプ：薬。介入名：MRZ。介入の説明：併用療法の間、MRZは、0.55〜1.2 mg/m2の範囲の用量で、1日目、8日目、15日目、29日目、36日目に10分間かけてIVで与えられる。アジュバント療法の間、MRZは、0.55〜1.2 mg/m2の範囲の用量で、28日ごとに1日目、8日目、15日目に10分間かけてIVで与えられる。IV水分補給はMRZを輸液する前になされる。
【０５６１】
介入のタイプ：薬。介入名：TMZ。介入の説明：TMZは、併用療法の間、75 mg/m2の用量で、1日目に開始されて1日に1回、週に7日の割合で6週間にわたって投与される。TMZは、アジュバント療法の間、すべてのサイクルで1日目〜5日目に1日に1回、150〜200 mg/m2の範囲の用量で投与される。他の名：テモゾロミドTemodar。
【０５６２】
介入のタイプ：照射線。介入名：RT。介入の説明：局所RTが、併用療法の間、1日目に開始されて1日に1回、週に5日の割合で6週間にわたって30回にわたって合計線量が60 Gyになるまで適用される。他の名：放射線療法。
【０５６３】
Optuneアーム。アームのタイプ。アームの説明：MRZ＋TMZ＋Optune。介入のタイプ：装置。介入名：Optune。介入の説明：1日当たり18時間以上身に付ける腫瘍治療電場治療装置。他の名：NovoTTF-100A。
適格性
【０５６４】
適格性の基準：選択基準：署名されたインフォームドコンセント文書。年齢が18歳以上の男性と女性、またはOptune（商標）に割り当てられた場合にはインフォームドコンセント文書に署名したときに年齢が22歳以上の男性と女性。組織学的に新たに診断されたG4 MGであることが確認されていること。カルノフスキー全身状態（KPS）スコアが70％であること。併用療法については：以前の腫瘍切除または生検が、MRZを最初に投与する8週間前までであること。アジュバント療法については：手術の結果としてのあらゆるAEが解決されてNCI-CTCAE（v. 4.03）グレード1以下になっていなければならない。最初にMRZを投与する前14日間にわたってコルチコステロイドが安定に投与されているか、またはコルチコステロイドの投与が減っていっていること。併用療法については：MRZまたは他のどのPI（BTZ、カルフィルゾミブ（CFZ）、イキサゾミブ（IXZ）が含まれる）を用いた治療もしていないこと。アジュバント療法については：以前にBTZ、CFZ、IXZを用いて治療したことがないこと。治験薬を最初に投与する前4週間以内に被験薬の投与がないこと。血液機能、腎機能、肝機能が十分であること。患者は、登録前の少なくとも14日間は癲癇がない必要があり、AEDを用いた治療を受けている患者は、登録前の少なくとも14日間は安定な用量でなければならない。HIV、慢性B型肝炎、C型肝炎の感染が判明していないこと；経口薬摂取に干渉する可能性のある他のいかなる重篤な医学的状態もないこと。プロテアソーム活性とバイオマーカーの状態の測定に適した保管されている腫瘍組織がある患者は、その組織にアクセスして検査する許可を与えねばならない。保管されている腫瘍組織がない患者は、研究の用量漸増段階の適格者だが、用量拡大段階の適格者ではない。患者が、妊娠する可能性のある女性と、妊娠する可能性のある女性がいる男性である場合には、治療継続期間中と、最後の治験後1ヶ月間は避妊措置を取ることに同意せねばならない。治験来院のスケジュールと他のプロトコルの条件を守る意思があってそれが可能であること。
【０５６５】
除外基準：研究の結果に干渉する可能性のある併用薬または併用療法。6ヶ月以内の塞栓性または出血性の脳卒中または心筋梗塞の病歴。脳腫瘍のための他の化学療法または抗腫瘍治療（このプロトコルの選択基準に必要とされる以外の療法）。妊娠または母乳育児。研究の条件に従うことが制限される可能性のある制御されていない併発疾患、または著しい免疫抑制状態に伴う障害。治癒を目的として治療される限定された疾患は除き、3年以内に治療を必要とする既知の以前／現在の悪性腫瘍。研究からのデータを解釈できなくすると治験責任医師またはメディカルモニターが判断する併存疾患。Optune（商標）を用いたアジュバント療法に登録される患者については、年齢が22歳未満であって、埋め込まれた作動中の医療装置、頭蓋骨の欠陥、頭の中の弾丸の断片、導電性ヒドロゲルに対する感受性、装置装着に干渉する可能性のある頭皮状態、テント上ではないGMBのいずれかを有する場合に除外される。
【０５６６】
性別：両方の性
【０５６７】
性別に基づく：基づいていない。
【０５６８】
年齢の下限：18歳。
【０５６９】
年齢の上限：なし。
【０５７０】
健康なボランティアの受け入れ？  なし。
実施例8：新たに診断されたWHOグレードIVの悪性グリオーマ（膠芽腫、ndGBM）を有する患者でマリゾミブ（MRZ）にテモゾロミド（TMZ）と放射線療法（RT）を組み合わせる第1相、多施設共同、非盲検研究
【０５７１】
背景：プロテアソーム抑制はグリオーマ細胞をTMZとRTに対して感受性にするため、新たに診断されたndGBMのための新規な治療戦略を提供する。この試験の目的は、ndGBMの標準治療（SOC）であるTMZ＋RTに組み合わせるMRZ（抗グリオーマ臨床前活性を有する不可逆的な脳浸透性の汎プロテアソーム阻害剤）について、さらなる研究のための推奨用量（RD）を特定することである。
【０５７２】
方法：用量漸増（3＋3デザイン、MRZが0.55、0.7、0.8、1.0 mg/m2）では併用療法コホート（TMZ/RT＋MRZ）とアジュバント療法コホート（MRZ＋TMZ）に別々に登録された後、RDでの用量拡大において、併用療法の後にアジュバント療法が実施される患者。MRZ（10分間のIV輸液）：併用療法の1日目、8日目、15日目、29日目、36日目；アジュバント療法（28日サイクル）の1日目、8日目、15日目。
【０５７３】
2018年2月1日の時点の結果：フル登録された用量漸増コホート（15人の併用患者と18人のアジュバント患者）：平均年齢58歳（男性が73％）；0.7 mg/m2アジュバントコホートで1件のDLT（疲労）、1.0 mg/m2併用コホートで3件（運動失調／下痢；運動失調／錯乱；心筋梗塞）、1.0 mg/m2アジュバントコホートで2件（譫妄／運動失調；運動失調／疲労）。非常に一般的なTEAE（20％以上の患者）：疲労、吐き気、嘔吐、幻覚、運動失調、頭痛。少なくとも1件のグレード3以上のTEAEが、1.0 mg/m2では12人の患者のうちの11人で（その中には、1人のグレード4のTEAE、1人のグレード5のTEAEが含まれる）、0.8、0.7、0.55 mg/m2のMRZでは、グレード3のTEAEが、それぞれ6人中の2人で、9人中の4人で、6人中の3人で見られた。
【０５７４】
結論：MRZは、強い安全性用量-反応関係を示した；TEAE/DLTは非常に一般的なCNS有害事象（運動失調、幻覚）であり、一般に用量に関係していて、持続期間が短く、可逆的で、その後の用量減量によって改善された。ndGBMにおいてMRZをRDである 0.8 mg/m2でSOCと組み合わせることが、用量漸増の治験に基づいて選択された。MRZ がRD でのTMZ＋Optuneという追加アームも、この組み合わせの安全性と忍容性を評価するために登録中である。二十（20）人の患者がRDでの用量拡大アームに現在登録されていて、そのうちの15人の患者がアクティブであり；それに加えて用量漸増からの9人の患者もまだアクティブであり、最も期間の長い5人の患者は研究が12〜18ヶ月続いている。この研究におけるMRZの安全性と忍容性に基づき、EORTCが治験依頼者となる第3相研究が2018年4月に開始されて、ndGBMにおいてMRZとTMZ/RT→TMZの全生存に対する利点が評価される予定である。
均等物
【０５７５】
本発明を上に示した具体的な実施態様との関係で説明してきたが、それら実施態様に対する多くの代替実施態様、改変実施態様や他のバリエーションが当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替実施態様、改変実施態様、バリエーションは、本発明の精神と範囲に含まれるものとする。
実施態様の列挙
1．中枢神経系がんの治療を必要とする被験者で中枢神経系がんを治療する方法であって、その被験者に治療量のプロテアソーム阻害剤を投与することを含む治療レジメンを含んでいて、その治療量が、この治療レジメンの文脈では、前記被験者が少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験するのに十分であり、その有害事象が一旦引き起こされると前記治療量の投与を継続する方法。
2．前記中枢神経系関連有害事象が小脳、大脳、脳幹のいずれかにおいて引き起こされる、請求項1に記載の方法。
3．前記プロテアソーム阻害剤が血液-脳関門を通過できる、請求項1に記載の方法。
4．前記プロテアソーム阻害剤がマリゾミブである、請求項1に記載の方法。
5．前記中枢神経系がんがグリオーマである、請求項1に記載の方法。
6．グリオーマが再発グリオーマである、請求項5に記載の方法。
7．前記グリオーマがグレードIVの悪性グリオーマである、請求項5に記載の方法。
8．前記グリオーマが膠芽腫である、請求項5に記載の方法。
9．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験する、請求項1に記載の方法。
10．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも2つの中枢神経系関連有害事象を経験する、請求項1に記載の方法。
11．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも3つの中枢神経系関連有害事象を経験する、請求項1に記載の方法。
12．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも4つの中枢神経系関連有害事象を経験する、請求項1に記載の方法。
13．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚からなる群から選択された少なくとも5つの中枢神経系関連有害事象を経験する、請求項1に記載の方法。
14．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚のすべてを経験する、請求項1に記載の方法。
15．前記めまいが平衡障害である、請求項9に記載の方法。
16．前記被験者がさらに、焦燥、不安、失語症、失行症、認知障害、集中力低下、錯乱状態、痙攣、譫妄、妄想、意識レベルの低下、鬱、顔面神経障害、顔面麻痺、疲労、不眠、意図振戦、易怒性、記憶障害、精神状態の変化、人格の変化、精神病性障害、錐体路症候群、眠気、希死念慮、振戦、三叉神経障害、回転性めまいからなる群から選択された1つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する、請求項9に記載の方法。
17．前記被験者が前記中枢神経系関連有害事象を経験するまで、その被験者に前記プロテアソーム阻害剤の量を増やしながら投与する、請求項1に記載の方法。
18．前記被験者への前記プロテアソーム阻害剤の投与を、その被験者が前記中枢神経系関連有害事象を経験した後に継続する、請求項1に記載の方法。
19．前記プロテアソーム阻害剤の用量を、前記被験者が前記中枢神経系関連有害事象を経験した後に減量しない、請求項17に記載の方法。
20．前記有害事象が少なくともグレード1の有害事象である、請求項1に記載の方法。
21．前記有害事象が少なくともグレード2の有害事象である、請求項1に記載の方法。
22．前記有害事象が少なくともグレード3の有害事象である、請求項1に記載の方法。
23．前記有害事象が少なくともグレード4の有害事象である、請求項1に記載の方法。
24．前記プロテアソーム阻害剤を毎週投与する、請求項1に記載の方法。
25．前記プロテアソーム阻害剤をベバシズマブと組み合わせて投与する、請求項1に記載の方法。
26．中枢神経系がんの治療を必要とする被験者で中枢神経系がんを治療するためのプロテアソーム阻害剤の治療量を決定する方法であって、その被験者が少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験するまで、その被験者に前記プロテアソーム阻害剤の量を増やしながら投与することを含む治療レジメンを含んでいて、前記治療量が、この治療レジメンの文脈では、前記被験者が少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象を経験する量である方法。
27．前記中枢神経系関連有害事象が小脳、大脳、または脳幹において引き起こされる、請求項26に記載の方法。
28．前記被験者が初期用量のプロテアソーム阻害剤を投与された後に有害事象を経験しない場合には、その被験者に、その初期用量よりも多い量のプロテアソーム阻害剤を含む第1の後続用量のプロテアソーム阻害剤を投与する、請求項26に記載の方法。
29．前記被験者が第1の後続用量のプロテアソーム阻害剤を投与された後に中枢神経系関連有害事象を経験しない場合には、その被験者に、第1の後続用量よりも多い量のプロテアソーム阻害剤を含む第2の後続用量のプロテアソーム阻害剤を投与する、請求項27に記載の方法。
30．前記初期用量が約0.55 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である、請求項26に記載の方法。
31．前記第1の後続用量が約0.7 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である、請求項26に記載の方法。
32．前記第2の後続用量が約0.8 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である、請求項26に記載の方法。
33．前記初期用量が約0.8 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である、請求項26に記載の方法。
34．前記第1の後続用量が約1.1 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である、請求項26に記載の方法。
35．前記第1の後続用量が約1.2 mg/m2のプロテアソーム阻害剤である、請求項26に記載の方法。
36．前記プロテアソーム阻害剤が血液-脳関門を通過できる、請求項26に記載の方法。
37．前記プロテアソーム阻害剤がマリゾミブである、請求項26に記載の方法。
38．前記中枢神経系がんがグリオーマである、請求項26に記載の方法。
39．グリオーマが再発グリオーマである、請求項38に記載の方法。
40．グリオーマがグレードIVの悪性グリオーマである、請求項39に記載の方法。
41．前記グリオーマが膠芽腫である、請求項40に記載の方法。
42．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも1つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する、請求項26に記載の方法。
43．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも2つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する、請求項26に記載の方法。
44．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも3つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する、請求項26に記載の方法。
45．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも4つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する、請求項26に記載の方法。
46．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、および幻覚からなる群から選択された少なくとも5つの中枢神経系関連有害事象、またはこれらの組み合わせを経験する、請求項26に記載の方法。
47．前記被験者が、運動失調、歩行障害、転倒、構音障害、めまい、幻覚を経験する、請求項26に記載の方法。
48．前記少なくとも1つの有害事象に、幻覚、焦燥、不安、失語症、失行症、認知障害、集中力低下、錯乱状態、痙攣、譫妄、妄想、意識レベルの低下、鬱、顔面神経障害、顔面麻痺、疲労、不眠、意図振戦、易怒性、記憶障害、精神状態の変化、人格の変化、精神病性障害、錐体路症候群、眠気、希死念慮、振戦、三叉神経障害、回転性めまい、またはこれらの組み合わせがさらに含まれる、請求項42に記載の方法。
49．前記有害事象が少なくともグレード1の有害事象である、請求項26に記載の方法。
50．前記有害事象が少なくともグレード2の有害事象である、請求項26に記載の方法。
51．前記有害事象が少なくともグレード3の有害事象である、請求項26に記載の方法。
52．前記有害事象が少なくともグレード4の有害事象である、請求項26に記載の方法。
53．前記プロテアソーム阻害剤を毎週投与する、請求項26に記載の方法。
54．前記治療量が、メチル化されているMGMTプロモータを有する被験者のがんを治療するのに十分である、請求項1に記載の方法。
55．前記治療量が、メチル化されていないMGMTプロモータを有する被験者のがんを治療するのに十分である、請求項1に記載の方法。
56．前記治療量が、メチル化されているMGMTプロモータを有する被験者のがんを治療するのに十分である、請求項26に記載の方法。
57．前記治療量が、メチル化されていないMGMTプロモータを有する被験者のがんを治療するのに十分である、請求項26に記載の方法。
58．前記治療レジメンがプロテアソーム阻害剤だけである、請求項1に記載の方法。
59．前記治療レジメンが、前記プロテアソーム阻害剤を追加の治療剤と組み合わせて含む、請求項1に記載の方法。
60．前記追加の治療剤がベバシズマブである、請求項59に記載の方法。
61．前記プロテアソーム阻害剤がマリゾミブだけである、請求項58または59に記載の方法。
62．前記治療レジメンがプロテアソーム阻害剤だけである、請求項26に記載の方法。
63．前記治療レジメンが、前記プロテアソーム阻害剤を追加の治療剤と組み合わせて含む、請求項26に記載の方法。
64．前記追加の治療剤がベバシズマブである、請求項63に記載の方法。
65．前記プロテアソーム阻害剤がマリゾミブである、請求項62または63に記載の方法。
【図１Ａ】
2020511535.tif 000051
【図１Ｂ】
2020511535.tif 000052
【図１Ｃ】
2020511535.tif 000053
【図１Ｄ】
2020511535.tif 000054
【図２Ａ】
2020511535.tif 000055
【図２Ｂ】
2020511535.tif 000056
【図３Ａ】
2020511535.tif 000057
【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
2020511535.tif 000059
【図４Ｂ】
2020511535.tif 000060
【図５Ａ】
2020511535.tif 000061
【図５Ｂ】
2020511535.tif 000062
【図６Ａ】
2020511535.tif 000063
【図６Ｂ】
2020511535.tif 000064
【図７Ａ】
2020511535.tif 000065
【図７Ｂ】
2020511535.tif 000066
【図８Ａ】
2020511535.tif 000067
【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
2020511535.tif 000069
【図９Ｂ】
2020511535.tif 000070
【図１０Ａ】
2020511535.tif 000071
【図１０Ｂ】
2020511535.tif 000072
【図１１Ａ】
2020511535.tif 000073
【図１１Ｂ】
2020511535.tif 000074
【図１２Ａ】
2020511535.tif 000075
【図１２Ｂ】
2020511535.tif 000076
【図１３Ａ】
2020511535.tif 000077
【図１３Ｂ】
2020511535.tif 000078
【図１４Ａ】
2020511535.tif 000079
【図１４Ｂ】
2020511535.tif 000080
【図１５Ａ】
2020511535.tif 000081
【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
2020511535.tif 000083
【図１６Ｂ】
2020511535.tif 000084
【図１７】
2020511535.tif 000085
【図１８】
2020511535.tif 000086
【図１９】
2020511535.tif 000087
【図２０】
2020511535.tif 000088
【図２１】
2020511535.tif 000089
【図２２】
2020511535.tif 000090
【図２３】
2020511535.tif 000091
【図２４】
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【図２５】
2020511535.tif 000093
【図２６】
2020511535.tif 000094
【図２７】
2020511535.tif 000095
【図２８】
2020511535.tif 000096
【図２９】
2020511535.tif 000097
【図３０Ａ】
2020511535.tif 000098
【図３０Ｂ】
2020511535.tif 000099
【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３−１】
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【図３３−２】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
2020511535.tif 000111
【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
2020511535.tif 000114
【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【図４３】
2020511535.tif 000117
【図４４】
2020511535.tif 000118
【図４５】
2020511535.tif 000119
【国際調査報告】
2020511535.tif 000120