(57)【要約】  本開示は、非変性ＩＩ型コラーゲンを、ビタミンＢ化合物もしくはその誘導体、または酪酸塩および食物繊維ならびに酪酸塩の増加をもたらすプロバイオティクスなどのＧＰＲ１０９ａ受容体に結合および／または活性化することができる任意の薬剤と組み合わせて含有する組成物または栄養サプリメントを対象とする。異なる食事療法剤または栄養補給剤は、一緒に相乗的に働いて、ヒトまたは動物の健康および幸福を改善する能力がある。例えば、栄養サプリメントは、このような病気のリスクがあり、かつ病気を積極的に示す、ヒトおよび動物の集団において、関節の不快感および痛みを処置するため、免疫、胃腸および脳の健康を改善するため、コレステロールを低下させるため、またはそうでなければ炎症を低減するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドと組み合わされたＩＩ型コラーゲン源を含む組成物。
【請求項２】
経口摂取するための栄養サプリメントを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
皮膚に適用するための局所組成物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＩＩ型コラーゲン源が、非変性ＩＩ型コラーゲンを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
栄養サプリメントが、個別投薬器の形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
投薬器が、錠剤、カプセル剤、咀嚼性ガム、可食性フィルム、液状懸濁剤、粉末剤、シロップ剤またはロゼンジ剤を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、ニコチネートを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、ナイアシンを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、ナイアシンアミドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、トリプトファンを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、ニコチンアミドジヌクレオチドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、ナイアシンアミドＮ−オキシド、ナイアシンアミドの塩、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、トリプトファンジペプチド、ニコチニルアルコール、ニコチン酸エステル、ニコチニルアミノ酸、ニコチニルアルコールエステルまたはそれらの混合物を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
個別投薬器が、約１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇのＩＩ型コラーゲンを含有する、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項１４】
個別投薬器が、約０．１ミリグラム〜約１０，０００ミリグラムのビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドを含有する、請求項５、６または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、ナイアシンまたはニコチンアミドジヌクレオチドを含み、ナイアシンまたはニコチンアミドジヌクレオチドが、約０．１ミリグラム〜約２００ミリグラムの量でそれぞれの投薬器中に存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、ナイアシンアミドまたはトリプトファンを含み、ナイアシンアミドまたはトリプトファンが、約１０ミリグラム〜約８，０００ミリグラムの量でそれぞれの投薬器中に存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、脂肪酸またはその塩を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、酪酸または酪酸塩を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドが、プロバイオティクスまたは食物繊維の代謝から誘導される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
哺乳動物における関節痛を処置する方法であって、ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体と組み合わされたＩＩ型コラーゲンを含む組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、組成物が、健康な個体および関節炎を有する個体の両方における関節痛を低減するために十分な治療有効量で哺乳動物に投与される、方法。
【請求項２２】
組成物が、経口的に摂取される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体が、ナイアシン、ナイアシンアミド、トリプトファン、ニコチンアミドジヌクレオチドまたはそれらの混合物を含む、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
組成物が、個別投薬器の形態であり、それぞれの個別投薬器が、約１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの量のＩＩ型コラーゲンを含有し、ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体が、約０．１ミリグラム〜約１０，０００ミリグラムの量でそれぞれの投薬器中に存在する、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物における炎症を低減するため、免疫系の健康を改善するため、胃腸の健康を改善するため、脳の健康を改善するためおよび／またはコレステロールを低下させるための方法であって、ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体と組み合わされたＩＩ型コラーゲン源を含む組成物を哺乳動物に投与するステップを含み、組成物が、炎症を低減するため、免疫系、胃腸および脳の健康を改善するためおよび／またはコレステロールを低下させるために十分な治療有効量で哺乳動物に投与される、方法。
【請求項２６】
組成物が経口的に摂取される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体が、ナイアシン、ナイアシンアミド、トリプトファン、ニコチンアミドジヌクレオチドまたはそれらの混合物を含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
組成物が、個別投薬器の形態であり、それぞれの個別投薬器が、約１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇの量のＩＩ型コラーゲンを含有し、ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体が、約０．１ミリグラム〜約１０，０００ミリグラムの量でそれぞれの投薬器中に存在する、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、２０１７年８月３１日の出願日を有する米国仮特許出願第６２／５５２，４７０号を基礎とし、かつその優先権を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
[0002]近年、さまざまな状態を処置するためのコラーゲンの使用が非常に人気になっている。コラーゲンは、筋肉、骨、皮膚、血管および他の身体の部分で見出すことができるタンパク質である。機能および形態に応じて、さまざまな異なる種類のコラーゲンが存在する。例えば、最も豊富なコラーゲンであるＩ型コラーゲンは、腱、靱帯、臓器および皮膚において見出される線維で作られている。他方で、ＩＩ型コラーゲンは、主に、つながった関節を構成する骨の表面上にある主要な構造体である軟骨の構築を助ける。他方で、ＩＩＩ型コラーゲンは、線維で作られており、臓器および皮膚を作り上げる細胞外マトリックスの主要構成成分である。ＩＩＩ型コラーゲンは、血管および心臓内の組織も形成する。
【０００３】
[0003]コラーゲンは、化粧用クリームおよびボディーローションを含む多数の異なる製品中に見ることができる。コラーゲンは、さまざまな経口サプリメント中でも見ることができる。例えば、身体でのコラーゲン産生は、人が老化するにつれて遅くなる傾向がある。したがって、コラーゲンのサプリメントは、過去には、皮膚および髪の健康を改善することによって、老化の効果を低減するために、摂取されていた。
【０００４】
[0004]コラーゲンはまた、関節炎および他の関節痛を効果的に処置することも知られている。例えば、米国特許第９，０６６，９２６号は、哺乳動物にＩＩ型コラーゲンを投与することによって、哺乳動物における運動誘発性関節痛を低減する方法を開示する。’９２６特許は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００５】
[0005]骨材料を含有するさまざまな他のサプリメントが提案されている。例えば、米国特許第９，０１１，９３０号は、脱灰された骨基質を含有する栄養サプリメントを対象とする。サプリメントは、ビタミンをさらに含有していてもよく、骨または軟骨の状態を維持または改善するために使用される。
【０００６】
[0006]関節痛を処置することに加えて、コラーゲンは、毒素が消化管を通過することが可能である状態のリーキーガット症候群を処置することも公知である。コラーゲンの摂取はまた、代謝、筋肉量およびエネルギー出力を増大することができる。コラーゲンはまた、肝臓の健康を改善し、かつ心臓血管の健康を改善することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0007]コラーゲンは、ヒトまたは動物に投与された場合に、さまざまな利点を提供することができるが、相乗的効果を提供するために、コラーゲンの有効性を増加させ、および／またはコラーゲンと併用して働くことができる、組成物ならびに方法についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0008]一般に、本開示は、コラーゲン源、およびビタミンＢ化合物もしくはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドもしくは酪酸塩のレベルの増加をもたらす任意の化合物の組み合わせを含有する組成物を対象とする。本開示の組成物は、多数かつ多様な適用および使用を有する。１つの実施形態において、例えば、本開示は、栄養サプリメントを対象とする。例えば、１つの実施形態において、本開示の栄養サプリメントは、ビタミンＢ化合物もしくはその誘導体もしくは前駆体またはＧＰＲ１０９ａリガンドと組み合わされたＩＩ型コラーゲンを含有する。コラーゲン源は、例えば、変性コラーゲンまたは非変性コラーゲンを含んでいてもよい。１つの実施形態において、コラーゲン源は、加水分解コラーゲンを含む。コラーゲンは、動物源などのさまざまな異なる供給源から得ることができ、動物の部分として供給され得、または純粋なタンパク質として供給され得る。得られる組成物は、ヒト、動物および／または他の哺乳動物に投与された場合に、多くの異なる健康上の利点の効果を有し得る。例えば、本組成物は、任意のいくつかの関節痛、不快感もしくは限られたパフォーマンスを処置または管理することに対して十分に適切である。本開示の組成物はまた、炎症を低減すること、免疫系の健康を改善すること、コレステロールを低下させること、および／またはアテローム性動脈硬化症のリスクを低減することに対して十分に適切である。
【０００９】
[0009]栄養サプリメントに加えて、本開示の組成物は、さまざまな健康上の利点をヒトまたは動物に届けるために、医薬組成物として使用することもできる。医薬組成物は、例えば、経口、皮下、局所、静脈内に、または任意の他の適切な方法によって、投与することができる。
【００１０】
[0010]さらに別の本開示の実施形態において、ビタミンＢ化合物もしくは誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドと組み合わされたコラーゲン源を含有する組成物は、皮膚に適用される局所製剤に含有され得る。例えば、局所組成物は、ゲルまたはクリームの形態であり得、最終用途の適用に応じて、多数かつ異なる成分を含有することができる。例えば、局所組成物は、溶媒、界面活性剤、乳化剤、コンシステンシー因子、コンディショナー、軟化剤、スキンケア成分、保湿剤、増粘剤、潤滑剤などを含有していてもよい。局所組成物は、皮膚の健康を改善するために、使用者の皮膚に適用することができる。あるいは、本組成物は、１つまたは複数の健康上の利点を提供するために、身体への吸収のために皮膚に適用することができる。このような組成物は、経口的に投与されて、皮膚の健康を改善することができる。
【００１１】
[0011]上記に記載のように、本開示の組成物は、一般に、ビタミンＢ化合物もしくはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドと組み合わされたコラーゲン源を含む。ビタミンＢ化合物またはその誘導体は、例えば、ニコチネートを含み得る。ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体の特定の例としては、ナイアシン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、トリプトファン、ニコチンアミドジヌクレオチド（ＮＡＤ）またはそれらの混合物が挙げられる。ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドとしては、ナイアシン、酪酸塩、または受容体の刺激もしくは酪酸塩およびニコチン酸の増加をもたらし得る任意の薬剤が挙げられる。例としては、食物繊維およびプロバイオティクスが挙げられる。他の実施形態において、ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体は、ナイアシンアミドＮ−オキシド、ナイアシンアミドの塩、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、トリプトファンジペプチド、ニコチニルアルコール、ニコチン酸エステル、ニコチニルアミノ酸、ニコチニルアルコールエステルまたはそれらの混合物を含み得る。
【００１２】
[0012]１つの実施形態において、本組成物は、個別投薬器の形態の栄養サプリメントであり得る。それぞれの投薬器は、経口的に許容される組成物から作られ得る。投薬器は、例えば、カプセル剤、錠剤などを含んでいてもよい。あるいは、栄養サプリメントは、シロップ剤または液状懸濁剤の形態であってもよい。あるいは、本実施形態の組成物は、食品または飲料の形態で投与することができる。
【００１３】
[0013]個別投薬器の形態である場合、それぞれの投薬器は、約１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、例えば、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの量でＩＩ型コラーゲン源を含有することができる。他方で、ビタミンＢ化合物もしくはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドは、約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約８，０００ｍｇの量でそれぞれの個別投薬器中に存在し得る。
【００１４】
[0014]本開示は、さまざまな病気を処置または管理するための方法も対象とする。例えば、１つの実施形態において、本開示は、病気ではなく、その症状が、限定されないが、激しい運動、ウォーキング、ランニングなどを含む通常の日常的な活動への参加に起因する個体（「健常対象」）において、関節痛、関節の不快感もしくは限定的な関節の柔軟性を処置または管理するための方法を対象とする。別の実施形態において、本開示は、上記に記載の、ヒトおよび他の哺乳動物における疾患または老化（関節炎を含む）に起因する関節の病気を処置するための方法も対象とする。この方法は、治療有効量の上記に記載の組成物またはサプリメントを哺乳動物に投与するステップを含む。１つの実施形態において、本組成物は、ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドと組み合わされた非変性ＩＩ型コラーゲンを含有する。経口投薬器の形態であり得る組成物は、関節の不快感もしくは痛みを低減するため、または治癒プロセスを開始および支援するため、またはそれらの任意の組み合わせに十分な量で哺乳動物に投与することができる。
【００１５】
[0015]本開示は、関節の不快感または痛みを低減することに加えて、使用者の健康を改善するためのさまざまな方法も対象とする。例えば、１つの実施形態において、本開示の組成物は、免疫系の健康を改善するため、および／または炎症を減少させるために使用することができる。加えて、本開示の組成物は、使用者のコレステロールを低下させるため、またはアテローム性動脈硬化症のリスクを低減するため、または胃腸管および脳の健康を改善するため、またはそれらの任意の組み合わせのために使用することができる。
定義
[0016]上記に記載の組成物に関して、本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、本組成物（ビタミンＢ化合物もしくはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドと組み合わされたコラーゲン源を含有する）がそのような処置を必要とする対象に投与または送達される、特定の薬理学的または栄養学的応答を提供する、組成物の投薬量または量を意味するものとする。特定の例において特定の対象に投与される「治療有効量」は、そのような投薬量が当業者によって「治療有効量」とみなされるとしても、病気の処置において常に効果があるわけではなく、またはそうでなければ常に本明細書に記載のように健康を改善するわけではないことが強調される。実際に、特定の対象は、「治療有効量」に対して「抵抗性」であることがある。例えば、抵抗性の対象は、臨床有効性が得られないような、低い生物学的利用率、特定の受容体における遺伝的変動、代謝経路または応答能を有することがある。特定の例において、本組成物またはサプリメントは、経口投薬量として、または血液中で測定することができる成分のレベルを参照して、測定することができることがさらに理解されるべきである。他の実施形態において、投薬量は、本組成物が局所製剤とともに含有される場合、皮膚に適用される量で測定することができる。
【００１６】
[0017]本明細書で使用される「送達する」または「投与する」という用語は、医学界によって標準として認められたような、本組成物または栄養補給食品を対象に提供するための任意の経路を指す。例えば、本発明は、経口摂取に加えて、経皮、静脈内、腹腔内、筋肉内、局所もしくは皮下を含む、任意の他の適切な送達経路を含む、送達または投与する経路を検討する。
【００１７】
[0018]「カプセル化する（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅ）」、「カプセル化された（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）」または「カプセル化する（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）」という用語は、保護材料で完全に取り囲まれた任意の化合物を指す。例えば、化合物は、マイクロフルイダイゼーションの間にナノエマルジョン粒子集団の形成によってカプセル化されるようになってもよい。
【００１８】
[0019]「栄養補給食品」という用語は、その基礎的な栄養価に加えて健康上または医療上の利点を提供する食事源（すなわち、例えば、強化食品または栄養補助サプリメント）に添加される任意の化合物を指す。
【００１９】
[0020]本開示の他の特徴および態様は、下記でより詳細に解説される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
[0021]本解説は、例示的な実施形態のみの説明であって、本開示のより広い態様を限定するものとしては意図されないことが、当業者によって理解されるべきである。
[0022]一般に、本開示は、毎日サプリメントとして使用することができるか、または特定の病気を処置するために使用することができる、ヒトおよび動物に投与するための、栄養サプリメント、医療もしくは食品製剤、または局所組成物などの組成物を対象とする。特定の有益な点について、本組成物は、身体内の多くの異なる臓器系の健康を処置または改善するように、製剤化することができる。実際に、本開示の組成物は、複数の健康上の利点を同時に提供することができる。
【００２１】
[0023]１つの実施形態において、例えば、本開示の組成物は、特に、関節の健康を改善するために製剤化される。例えば、本組成物は、関節炎もしくは非関節炎の関節痛、関節の不快感、または関節の柔軟性不足を処置するために使用することができる。本開示の組成物は、免疫系の健康を改善するため、炎症を予防もしくは低減するため、コレステロールを低下させるため、および／またはアテローム性動脈硬化症のリスクを低減するため、ならびに脳および胃腸管の健康を改善するために使用することもできる。
【００２２】
[0024]一般に、本開示の組成物は、変性または非変性のＩＩ型コラーゲンなどのコラーゲンを、１つの実施形態において、コラーゲンと相乗的に働き得る、別の食事療法剤または栄養補給剤と組み合わせて含有する。例えば、１つの実施形態において、食事療法剤または栄養補給剤は、コラーゲンの有効性を増加させることができる。加えて、またはあるいは、コラーゲンと、食事療法剤もしくは栄養補給剤または成分との組み合わせは、２つ以上の病気を処置するため、またはそうでなければ身体内の複数の臓器系の健康を改善するためのプラットフォームを提供することができる。
【００２３】
[0025]１つの実施形態において、例えば、ＩＩ型コラーゲンは、ビタミンＢ化合物もしくはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドと組み合わされる。本開示に従って製剤化される組成物または栄養サプリメントは、経口の形態で投与することができる。投与の他の腸溶性の様式も可能である。１つの実施形態において、栄養サプリメントは、経口的に摂取することができる錠剤またはカプセル剤などの投薬器に形成される。加えて、栄養サプリメントは、飲料、食品および栄養補助サプリメントに組み込むことができる。栄養サプリメントは、例えば、カプセル剤、錠剤、咀嚼性ガム、可食性フィルム、ロゼンジ剤、粉末剤、液状懸濁剤、シロップ剤などの形態に製造することができる。１つの実施形態において、栄養サプリメントは、カプセル剤または錠剤の形成において、保護材料によってカプセル化される。あるいは、本組成物は、皮下、静脈内に投与することができ、または使用者の皮膚に局所的に適用することができる。
【００２４】
[0026]本組成物は、定期的に摂取することができ、または特定の状態を処置もしくは管理するために、一時的な期間、摂取することができる。上記に示したように、本組成物は、コラーゲン、特に、ＩＩ型コラーゲン、例えば、非変性ＩＩ型コラーゲンを含有する。本開示における使用のためのＩＩ型コラーゲンは、任意の適切な供給源から得ることができる。例えば、コラーゲンは、いろいろな哺乳動物の供給源、鳥類の供給源に由来することができ、またはさまざまな魚類種から得ることができる。例えば、コラーゲンは、サケ、サメ、家禽、卵殻、七面鳥の軟骨、牛の軟骨などから得ることができる。１つの実施形態において、例えば、ＩＩ型コラーゲンは、参照によって組み込まれるＳｃｈｉｌｌｉｎｇの米国特許第７，０８３，８２０号に開示されるようにして得ることができる。例えば、非変性ＩＩ型コラーゲンは、ＩｎｔｅｒＨｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＵＣ−ＩＩ（登録商標）ブランドとして市販されている。ＵＣ−ＩＩ（登録商標）ブランドは、ニワトリ胸骨に由来する、グリコシル化された非変性ＩＩ型コラーゲンを含有する天然成分である。コラーゲン源は、加水分解コラーゲンおよび純粋なタンパク質を含むこともできる。１つの実施形態において、コラーゲン源は、いかなる骨もしくは骨材料も含み得ない。他の実施形態において、コラーゲン源は、トランスフォーミング増殖因子ベータ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、または両方を含み得ない。さらに別の実施形態において、コラーゲン源は、ＩＩ型コラーゲンを含み、いかなるＩ型コラーゲンも完全に含まない。
【００２５】
[0027]経口投与のための動物組織の調製において、１つの実施形態では、組織を含有するＩＩ型コラーゲンは、最初に周囲の組織を含まないように切開し、小さな角切りにするか、またはそうでなければ粒子に粉砕することができる。微粒子または粉末化した軟骨は、組織中のＩＩ型コラーゲンの主要部分の構造に影響を与えないか、または変性せず、かつ治療有効レベルの非変性ＩＩ型コラーゲンを含有する用量に形成する手段によって滅菌することができ、前記レベルは、一般に、一用量中で、少なくとも約０．０１グラム、好ましくは、約０．１〜約０．５グラムの動物組織の量である。天然製品であるので、試料と試料にはいくらかの変動が予想される。これらの変動は、粉砕後に混ぜ合わせることによって最小化することができる。混ぜ合わせは、非変性ＩＩ型コラーゲンおよび他の抗原の量の測定を可能にする分析技術によって補助することができる。
【００２６】
[0028]これらの測定は、均一性を得るため、およびいくつかの場合では、異なる供給源からの軟骨の混合によってある特定の抗原レベルを増加させることにより効力を改変するために、バッチを混ぜ合わせることを可能にする。最適な投薬量は変化し得る。
【００２７】
[0029]本開示によれば、ＩＩ型コラーゲンは、ビタミンＢ化合物もしくはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドと組み合わされる。１つの実施形態において、ビタミンＢ化合物は、以下の式：
【００２８】
【化１】
2020532295.tif 000002
【００２９】
を有する化合物を含み得る。
[0030]式中、Ｒは、−ＣＯＮＨ２（すなわち、ナイアシンアミド）、−ＣＯＯＨ（すなわち、ニコチン酸）または−ＣＨ２ＯＨ（すなわち、ニコチニルアルコール）である。
【００３０】
[0031]ビタミンＢ化合物またはその誘導体は、任意の適切なニコチネートも含み得る。ナイアシン、ナイアシンアミドおよびニコチニルアルコールに加えて、例えば、ビタミンＢ化合物は、ニコチンアミド、ニコチンアミドジヌクレオチドなども含み得る。本明細書で使用される場合、ビタミンＢ化合物としては、身体内でビタミンＢ化合物に変換されるビタミン前駆体も挙げられる。例えば、トリプトファンは、身体内でナイアシンに変換される。
【００３１】
[0032]本明細書で使用される場合、ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドは、ＧＰＲ１０９ａタンパク質と連結し得る任意の適切な化合物であり、それらがＧＰＲ１０９ａタンパク質と連結することができるように、身体内で形状が変化する、すなわち、代謝される化合物も含む。ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドとしては、例えば、短鎖脂肪酸が挙げられる。ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドとしては、食物繊維、プロバイオティクス、または投与されると、短鎖脂肪酸などのＧＰＲ１０９ａ受容体に変換される任意の他の適切な前駆体も挙げることができる。このような短鎖脂肪酸としては、酪酸および他の同様の脂肪酸を挙げることができる。ＧＰＲ１０９ａ受容体リガンドとしては、酪酸塩などのこのような脂肪酸の塩を挙げることもできる。
【００３２】
[0033]ビタミンＢ化合物の誘導体としては、ニコチン酸エステル、ニコチニルアミノ酸、ニコチニルアルコールエステル、ニコチン酸Ｎ−オキシド、ナイアシンアミドＮ−オキシドなどが挙げられる。
【００３３】
[0034]ニコチン酸の適切なエステルとしては、Ｃ１〜Ｃ２２アルコールのニコチン酸エステルが挙げられる。このアルコールは、直鎖または分枝状、環状または非環状、飽和または不飽和、および置換または無置換であり得る。
【００３４】
[0035]例示的なニコチニルアルコールエステルとしては、サリチル酸、酢酸、グリコール酸、パルミチン酸などのカルボン酸のニコチニルアルコールエステルが挙げられる。本明細書において有用なビタミンＢ化合物の他の非限定的な例は、２−クロロニコチンアミド、６−アミノニコチンアミド、６−メチルニコチンアミド、ｎ−メチルニコチンアミド、ｎ、ｎ−ジエチルニコチンアミド、ｎ−（ヒドロキシメチル）−ニコチンアミド、キノリン酸イミド、ニコチンアニリド、ｎ−ベンジルニコチンアミド、ｎ−エチルニコチンアミド、ニフェナゾン、ニコチンアルデヒド、イソニコチン酸、メチルイソニコチン酸、チオニコチンアミド、ニアラミド、１−（３−ピリジルメチル）尿素、２−メルカプトニコチン酸、ニコモールおよびニアプラジンである。
【００３５】
[0036]さらに他の適切なビタミンＢ化合物または誘導体もしくは前駆体としては、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、トリプトファンジペプチド、トコフェロールニコチネートなどが挙げられる。
【００３６】
[0037]ビタミンＢ化合物ならびにその誘導体および前駆体は、ビタミンＢ化合物の塩も含む。本明細書において有用なビタミンＢ化合物の塩の非限定的な例としては、有機塩または無機塩、例えば、アニオン性無機種（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、炭酸塩、好ましくは塩化物）、および有機カルボン酸塩（モノ、ジおよびトリＣ１〜Ｃ１８カルボン酸塩、例えば、酢酸塩、サリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、好ましくは、酢酸塩などのモノカルボン酸塩を含む）が挙げられる。
【００３７】
[0038]動物およびヒトに摂取されたビタミンＢは、多数かつ多様な健康上の利点を提供することができる。例えば、ニコチネートは、一般に、それらが、エネルギーの合成において起こる酸化還元反応でＮＡＤおよびＮＡＤＰを供給するように、身体内でのエネルギー代謝を助ける。
【００３８】
[0039]ビタミンＢ化合物およびその誘導体は、身体内でコレステロールを低下させることもできる。例えば、ナイアシンは、コレステロールのレベルを低下させることができ、および／またはアテローム性動脈硬化症などの血管疾患を予防することができる。
【００３９】
[0040]加えて、ビタミンＢ化合物ならびにその誘導体および前駆体は、関節痛を低減するためにＩＩ型コラーゲンとよく調和することが見出された。例えば、ＩＩ型コラーゲンは、マトリックスタンパク質の破壊からマトリックスタンパク質の発生および付着に軟骨細胞を生理学的に変換する抗炎症性サイトカインを産生する制御性Ｔ細胞に対する効果を有し得る。ビタミンＢ３受容体であるＧＰＲ１０９ａのノックアウト変異体が制御性Ｔ細胞（Ｔ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）の活性化を著しく減少させることが示されたので、このプロセスは、ビタミンＢ３の積極的な参加を必要とすると思われる。このように、ビタミンＢ化合物ならびにその誘導体および前駆体は、ＩＩ型コラーゲンとともに相乗的に作用して、全体的に良好な有効性を提供することができる。酪酸塩は、同じ受容体と相互作用することによってこの経路に影響を与えると考えられる。加えて、ＧＰＲ１０９ａ受容体は、ＵＣ−ＩＩブランドがその効果を媒介する同じ作用部位で、胃腸管の樹状細胞上で発現する。それら自身におけるビタミンＢ化合物は、関節の不快感および炎症を低減しながら、関節の可動性を改善することもできる。例えば、１つの実施形態において、ＩＩ型コラーゲン、およびビタミンＢ化合物、その誘導体もしくは前駆体または酪酸塩の組み合わせは、通常の毎日の活動への参加から生じる関節痛を処置するために、総合的に良好な組成物を提供することができると考えられる。
【００４０】
[0041]ビタミンＢ化合物およびその誘導体は、免疫系の健康を改善することもできる。ビタミンＢ化合物は、一般に、身体内の炎症を低減することもできる。例えば、ナイアシン／ＧＰＲ１０９ａ受容体の相互作用は、抗炎症性プロスタグランジンの形成をもたらす。低減された炎症の効果は、関節および身体の他の部分において感じることができる。
【００４１】
[0042]任意の所与の時間で摂取される用量におけるＩＩ型コラーゲンの量ならびにビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体の量は、摂取の目的、症状の重症度、ならびに処置される対象（ヒトまたは動物）の状態、年齢、体重、病歴および全体的な身体特性にともなって変化する。そのため、投薬量、頻度および投薬量が投与される期間は、幅広く変化し得る。本開示の栄養サプリメントは、ミルクなどの水性分散液の形態、または他のタンパク質が豊富な物質、砂糖およびデンプンとの組み合わせなどの、他の可消化成分と組み合わせることができる。１つの実施形態において、栄養サプリメントは、圧縮および成形された丸剤などのカプセル化された粉砕固体のような粉砕された固体として、ならびに例えば食料品などの他の可消化組成物を有するか、または有さないスラリーとして、直接投与されてもよい。
【００４２】
[0043]１つの実施形態において、ＩＩ型コラーゲンおよびビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体の間の重量比は、一般に、約１５，０００：１〜約１：５００、例えば、約４００：１〜約１：８００、例えば、約１００：１〜約１：５００、例えば、約５０：１〜約１：２００、例えば、約１０：１〜約１：１５０、例えば、約１：１〜約１：１００、例えば、約１：１〜約１：８０、例えば、約１：１〜約１：５０であり得る。１つの実施形態において、例えば、コラーゲンおよびビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体の間の重量比は、約４０：１〜約１：２．５である。代替の実施形態において、コラーゲンおよびビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体の間の重量比は、約１：５〜約１：５０である。さらに別の実施形態において、コラーゲンおよびビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体の間の重量比は、約１：１．５〜約１：１５０である。また別の実施形態において、コラーゲンおよびビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体の間の重量比は、約１：１．１〜約１：４である。
【００４３】
[0044]１つの実施形態において、本開示の組成物または栄養サプリメントは、ヒトまたは動物によって経口的に摂取されることが意図される個別投薬器に形成される。投薬器は、例えば、錠剤またはカプセル剤を含んでいてもよい。１つの実施形態において、ＩＩ型コラーゲンは、一般に、約１ミリグラム〜約１５，０００ミリグラムの量でそれぞれの投薬器中に存在し得る。例えば、変性または加水分解コラーゲンが組成物中に存在する場合、コラーゲンは、約５００ミリグラム〜約１５，０００ミリグラムの量でそれぞれの投薬器中に存在し得る。他方で、非変性ＩＩ型コラーゲンが組成物を製造するために使用される場合、それぞれの投薬器は、約１ミリグラム〜約５，０００ミリグラムの量でコラーゲンを含有することができる。例えば、ＩＩ型コラーゲンは、約５ミリグラムより多くの量、例えば、約１０ミリグラムより多くの量、例えば、約１５ミリグラムより多くの量、例えば、約２０ミリグラムより多くの量、例えば、約２５ミリグラムより多くの量、例えば、約３０ミリグラムより多くの量でそれぞれの投薬器中に存在し得る。それぞれの投薬器中に存在するＩＩ型コラーゲンの量は、一般に、約１０００ミリグラム未満、例えば、約９００ミリグラム未満、例えば、約８００ミリグラム未満、例えば、約７００ミリグラム未満、例えば、約６００ミリグラム未満、例えば、約５００ミリグラム未満、例えば、約４００ミリグラム未満、例えば、約３００ミリグラム未満、例えば、約２００ミリグラム未満、例えば、約１００ミリグラム未満、例えば、約８０ミリグラム未満、例えば、約７０ミリグラム未満、例えば、約６０ミリグラム未満であり得る。
【００４４】
[0045]ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体は、一般に、約０．１ミリグラムより多くの量、例えば、約０．５ミリグラムより多くの量、例えば、約１ミリグラムより多くの量、例えば、約２ミリグラムより多くの量、例えば、約２．５ミリグラムより多くの量、例えば、約５ミリグラムより多くの量、例えば、約１０ミリグラムより多くの量、例えば、約１５ミリグラムより多くの量、例えば、約２０ミリグラムより多くの量、例えば、約２５ミリグラムより多くの量、例えば、約３０ミリグラムより多くの量、例えば、約３５ミリグラムより多くの量、例えば、約４０ミリグラムより多くの量で投薬器中に存在し得る。１つの実施形態において、より多くの量のビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体は、それぞれの投薬器中に存在する。例えば、ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体は、約５０ミリグラムより多くの量、例えば、約６０ミリグラムより多くの量、例えば、約８０ミリグラムより多くの量、例えば、約１００ミリグラムより多くの量、例えば、約２００ミリグラムより多くの量、例えば、約３００ミリグラムより多くの量、例えば、約４００ミリグラムより多くの量、例えば、約５００ミリグラムより多くの量、例えば、約６００ミリグラムより多くの量、例えば、約７００ミリグラムより多くの量、例えば、約８００ミリグラムより多くの量、例えば、約９００ミリグラムより多くの量、例えば、約１，０００ミリグラムより多くの量、例えば、約１，２００ミリグラムより多くの量、例えば、約１，４００ミリグラムより多くの量、例えば、約１，６００ミリグラムより多くの量、例えば、約１，８００ミリグラムより多くの量、例えば、約２，０００ミリグラムより多くの量、例えば、約２，５００ミリグラムより多くの量、例えば、約３，０００ミリグラムより多くの量、例えば、約３，５００ミリグラムより多くの量、例えば、約４，０００ミリグラムより多くの量、例えば、約４，５００ミリグラムより多くの量、例えば、約５，０００ミリグラムより多くの量、例えば、約５，５００ミリグラムより多くの量、例えば、約６，０００ミリグラムより多くの量でそれぞれの投薬器中に存在し得る。ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体は、一般に、約１０，０００ミリグラム未満、例えば、約８，０００ミリグラム未満、例えば、約７，０００ミリグラム未満の量で存在する。
【００４５】
[0046]１つの実施形態において、それぞれの投薬器は、一般に、約０．５ミリグラム〜約２００ミリグラム、例えば、約１ミリグラム〜約１００ミリグラムの量でナイアシンを含有することができる。別の実施形態において、それぞれの投薬器は、約１００ミリグラム〜約５，０００ミリグラム、例えば、約２００ミリグラム〜約２，０００ミリグラムの量でナイアシンアミドを含有し得る。さらに別の実施形態において、それぞれの投薬器は、約１０ミリグラム〜約１０，０００ミリグラム、例えば、約６０ミリグラム〜約６，０００ミリグラムの量でトリプトファンを含有することができる。また別の実施形態において、それぞれの投薬器は、約１０ミリグラム〜約２００ミリグラムの量、例えば、約８０ミリグラム〜約２０ミリグラムの量でニコチンアミドジヌクレオチドを含有することができる。
【００４６】
[0047]上記に記載のように、１つの実施形態において、本開示の組成物は、経口的に摂取される栄養サプリメントとして製剤化することができる。しかしながら、本開示の組成物は、任意の適切な方法を使用して、ヒトまたは動物に投与することができることが理解されるべきである。１つの実施形態において、本組成物は、使用者の皮膚に適用することが意図される局所組成物に組み込むことができる。局所組成物として製剤化される場合、例えば、ビタミンＢ化合物またはその誘導体もしくは前駆体と組み合わされたコラーゲン源は、さまざまな成分および構成成分と混ぜ合わせることができる。例えば、局所組成物として製剤化される場合、本開示の組成物は、溶媒、界面活性剤、乳化剤、コンシステンシー因子、コンディショナー、軟化剤、スキンケア成分、保湿剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤およびさまざまな異なる皮膚科学的成分と混ぜ合わせることができる。使用者の皮膚に適用される場合、本開示の組成物は、皮膚の健康を改善するために使用することができ、または身体に吸収されるように製剤化することができる。
【００４７】
[0048]栄養サプリメントなどの組成物を対象とすることに加えて、本開示は、栄養サプリメントをヒトまたは動物に投与するための方法も対象とする。例えば、１つの実施形態において、本開示は、非変性ＩＩ型コラーゲンをビタミンＢ化合物もしくはその誘導体もしくは前駆体、またはＧＰＲ１０９ａリガンドと組み合わせて含有する栄養サプリメントを哺乳動物に投与することによる、関節炎を含む関節痛を処置するための方法を対象とする。栄養サプリメントは、関節炎を低減するか、またはそうでなければ関節痛を処置するように、治療有効量で哺乳動物に投与される。１つの実施形態において、例えば、関節痛の低減は、可動範囲の改善、活動または膝の機能性を有することに依存する任意の活動のレベルの増加によって証拠付けられる。
【００４８】
[0049]他の実施形態において、本開示は、免疫の健康を改善するため、身体内のコレステロールのレベルを減少させるため、炎症を低減するため、または両方のために、哺乳動物を処置する方法を対象とする。この方法は、上記の効果の１つを有するのに十分な治療有効量で上記に記載の栄養サプリメントを哺乳動物に投与するステップを含む。
【００４９】
[0050]本発明に対するこれらおよび他の改変および変更は、添付の特許請求の範囲においてより詳細に説明される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって実施され得る。加えて、さまざまな実施形態の態様は、全体または一部の両方で交換可能であり得ることが理解されるべきである。さらにまた、当業者は、前述の記載が、例としてのみであって、このような添付の特許請求の範囲にさらに記載される本発明を限定することを意図するものではないことを理解するだろう。
【国際調査報告】
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2020532295.tif 000004
2020532295.tif 000005