(57)【要約】  本開示は、医師間及び患者間からの信頼できる結果を提供する写真数値化スケールを利用することにより、ヒト対象における大腿または臀部上のセルライトの重症度を評定するための方法に関する。
2020511284.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象の患部におけるセルライトの重症度を評定するための、検証済みの写真数値化スケールであって、
実例患者の前記患部を示す３点以上１０点以下の画像であって、セルライトの特徴に基づいて重症度のレベルを代表する異なるカテゴリーで整理された画像を備え、
前記特徴が、凹みの数、深さ、サイズ、幅、直径、及び分布からなる群より選択され、かつ
前記スケールが複数のユーザーにより用いられたときに、少なくとも４０％が、前記対象のセルライトの領域を同じ重症度レベルに割り当てる、写真数値化スケール。
【請求項２】
前記患部が臀部である、請求項１に記載のスケール。
【請求項３】
前記特徴の前記重症度のレベルが、少なくとも３名の異なる実例ヒト対象の写真により代表される、請求項１に記載のスケール。
【請求項４】
５つの異なるカテゴリーを代表する５点の画像が存在する、請求項１に記載のスケール。
【請求項５】
前記ユーザーが、臨床医であり、かつ前記患者のうちの少なくとも５０％において同じ重症度レベルを提供する、請求項１に記載のスケール。
【請求項６】
前記患部が大腿である、請求項１に記載のスケール。
【請求項７】
前記画像が、図２〜５に示される臀部及び大腿のスケールに対するものである、請求項１に記載のスケール。
【請求項８】
ＣＲ−ＰＣＳＳスケールを含む、請求項１に記載のスケール。
【請求項９】
ＰＲ−ＰＣＳＳスケールを含む、請求項１に記載のスケール。
【請求項１０】
前記スケールが、複数のユーザーにより用いられたときに、少なくとも４０％が、前記対象のセルライトの領域を同じ重症度レベルに割り当てる、請求項８に記載のスケール。
【請求項１１】
前記スケールが、複数のユーザーにより用いられたときに、少なくとも４０％が、前記対象のセルライトの領域を同じ重症度レベルに割り当てる、請求項９に記載のスケール。
【請求項１２】
ヒト対象における患部におけるセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．患部を選択することと、
ｂ．画像を使用して、前記対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類することと、を含む、方法。
【請求項１３】
前記患部が大腿または臀部である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記画像が、図２〜５に示される臀部及び大腿のスケールに対するものであり、前記方法が、
ａ．前記大腿または臀部の前記患部に最も外観が近い画像を特定することと、
ｂ．前記特定された画像に対応する数字を読み取ることと、
ｃ．前記大腿もしくは臀部または大腿もしくは臀部の患部に最も適合性が近いラベルを特定することと、をさらに含み、
前記スケールを利用することが、評価者の少なくとも５０％の間で一貫性をもたらす、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ヒト対象におけるセルライトの重症度を評定する方法であって、
ａ．評価対象の患部を選択することと、
ｂ．前記患部を、各々が重症度のレベルを示す数字を有する一連の３〜１０点の画像と比較することと、
ｃ．前記患部に最も外観が近い前記画像を特定することと、
ｄ．重症度のレベルを割り当てるための前記特定された画像に対応する数字を読み取ることと、を含み、
前記スケールを利用することが、複数のユーザーの少なくとも５０％の間で一貫性をもたらす、方法。
【請求項１６】
ＣＲ−ＰＣＳＳスケールが複数の臨床医により用いられ、前記臨床医の少なくとも４０％が、前記患者のセルライトの領域に対し、前記患者がスクリーニングされたとき及び処置前１日目から同じセルライト重症度評定を与える、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記臨床医が、患者の約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約１００％にこのような同じ評定を提供する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳが、前記セルライト領域のデジタル画像を閲覧することによるライブアセスメント、前記セルライト領域の写真を閲覧することによるライブアセスメント、及び前記セルライト領域の鏡像を閲覧することによるライブアセスメントからなる群より選択される評価方法により、セルライト重症度を査定するために用いられる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ヒト対象の臀部または大腿におけるセルライトの重症度を評定するための方法であって、ヒトの前記臀部または大腿の領域を示す３点以上１０点以下の写真、イラスト、またはモデルを含む検証済みのスケールを提供することであって、前記写真、イラスト、またはモデルが、セルライトの特徴に基づいた重症度のレベルを代表する異なるカテゴリーで整理され、前記特徴が、凹みの数及び深さからなる群より選択される、提供することと、前記対象の前記セルライトの重症度レベルの評定を得るために、前記スケールを対応する対象の特徴と比較することと、を含む、方法。
【請求項２０】
ＣＲ−ＰＣＳＳスケールを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＲ−ＰＣＳＳスケールを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＲ−ＰＣＳＳスケール及びＰＲ−ＰＣＳＳスケールの両方が、重症度の評定に使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ヒト対象における大腿上のセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す前記対象の大腿表面の四半部を査定することと、
ｂ．ＣＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、前記対象のセルライトの重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、前記対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類することであって、最も低いクラス（０）への分類が、窪みまたは盛り上がった領域がないことを意味し、クラス１への分類が、ほとんどが表面的な深さの少数の窪みまたは起伏を意味し、クラス２への分類が、わずかな隆起領域を伴った浅い深さのいくつかの起伏を意味し、クラス３への分類が、ほとんどが中程度の深さの隆起領域及び窪み領域を交互に伴った多数の起伏を意味し、クラス４への分類が、一部がより重度の深さの隆起領域及び窪み領域を交互に伴った沢山の起伏を意味する、分類することと
を含む、方法。
【請求項２４】
ヒト対象における大腿上のセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す前記対象の大腿表面の四半部を査定することと、
ｂ．ＰＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、前記対象のセルライト重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、前記対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類する工程であって、最も低いクラス（０）への分類が、明らかなセルライトがないことを意味し、クラス１への分類が、少数の表面的な凹みまたは隆線を意味し、クラス２への分類が、ほとんどが表面的ないくつかの凹みまたは隆線を意味し、クラス３への分類が、ほとんどが多少深い多数の凹みまたは隆線を意味し、クラス４への分類が、多数が深く、ほとんどの皮膚領域を覆う沢山の凹みまたは隆線を意味する、分類することと
を含む、方法。
【請求項２５】
ヒト対象における臀部上のセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す前記対象の臀部表面の四半部を査定することと、
ｂ．ＰＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、前記対象のセルライトの重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、前記対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類することであって、最も低いクラス（０）への分類が、明らかなセルライトがないことを意味し、クラス１への分類が、少数の表面的な凹みまたは隆線を意味し、クラス２への分類が、ほとんどが表面的ないくつかの凹みまたは隆線を意味し、クラス３への分類が、ほとんどが多少深い多数の凹みまたは隆線を意味し、クラス４への分類が、多数が深く、ほとんどの皮膚領域を覆う沢山の凹みまたは隆線を意味する、分類することと、を含む、方法。
【請求項２６】
ヒト対象における臀部上のセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す前記対象の臀部表面の四半部を査定することと、
ｂ．ＣＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、前記対象のセルライト重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、前記対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類することであって、最も低いクラス（０）への分類が、凹みも明らかなセルライトもないことを意味し、クラス１への分類が、ほとんどが表面的な深さの少数の凹みを意味し、クラス２への分類が、ほとんどが浅い深さのいくつかの凹みを意味し、クラス３への分類が、ほとんどが中程度の深さの多数の凹みを意味し、クラス４への分類が、一部がより重度の深さを伴った沢山の凹みを意味する、分類することと、を含む、方法。
【請求項２７】
セルライトの処置を必要とするヒト患者におけるセルライトを処置する方法であって、（ａ）Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍから得られるまたはこれに由来するコラゲナーゼＩ及びコラゲナーゼＩＩの混合物であって、約５，０００ＡＢＣ単位／ｍｇ〜２５，０００ＡＢＣ単位／ｍｇの比活性を有する混合物を含む、薬学的製剤を提供することと、（ｂ）前記薬学的製剤を、約０．１ｍｇ〜５ｍｇの用量にて、セルライトのコラーゲン性中隔ネットワークに注射することとを含み、前記患者が、処置後７１日目においてＣＲ−ＰＣＳＳに対するベースラインからの２ポイント以上の改善を有する、方法。
【請求項２８】
７１日目におけるベースラインからの前記２ポイント以上の改善が、前記ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳスケールの両方に対し生じる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
処置後７１日目において前記ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方においてベースラインからの１ポイント以上の改善が存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記２ポイント以上の改善が、前記ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳのいずれかまたは両方による処置後約６ヵ月目または約１２ヵ月目に生じる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
処置後約２２日、４３日、９０日、または１８０日目に、前記ＣＲ−ＰＣＳＳスコア及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアの両方に対してベースラインからの２ポイント以上の改善が存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記コラゲナーゼＩ及びＩＩの混合物が、およそ１：１の比率で存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記混合物が、約１０，０００ＡＢＣ単位／０．５８ｍｇの比活性を有し、約０．８４ｍｇの用量にて投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記用量が、１回以上の注射で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記用量が、約１２回の注射で投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記用量が、およそ１：１の比率で存在し、かつ約１０，０００ＡＢＣ単位／ｍｇの比活性を有する約０．４８〜約０．８４ｍｇのコラゲナーゼＩ及びＩＩである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記混合物が、１回以上の処置セッションで投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記混合物が、約１５〜３０日間隔を空けた３回の処置セッションで投与される、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年３月１日に出願された米国仮出願第６２／４６５，６２２号、２０１７年４月１４日に出願された同第６２／４８５，７０５号、及び２０１７年１２月１８日に出願された同第６２／６０７，１８８号の優先権を主張するものであり、これらの出願は、法律で認められる最大限の範囲において、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、浮腫性線維硬化性皮下脂肪組織異常（ｅｄｅｍａｔｏｕｓ  ｆｉｂｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐａｎｎｉｃｕｌｏｐａｔｈｙ）（ＥＦＰまたはセルライト）の評価及び処置の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
セルライトとして一般的に知られている浮腫性線維硬化性皮下脂肪組織異常（ＥＦＰ）は、皮膚の外形異常をもたらす皮下組織の局所的代謝障害として定義される。当該状態は、特に臀部−大腿区域において、凹んだ皮膚として現れる。ＥＦＰは、皮膚皮下組織結合を通じた皮下脂肪小葉のヘルニア形成、及び／または皮下組織層を横断し真皮を下層の筋膜に接続するコラーゲン中隔が短縮することにより引き起こされる。これにより、凹みを伴った平坦でない表面が創出される。ＥＦＰは、潜在的に美容的に許容されない皮膚の変質をもたらす医学的状態であり、推定で思春期後の女性の８５％〜９８％に影響を及ぼす。
【０００４】
ＥＦＰの病態生理は、完全には理解されていないが、３つの主な理論：細胞内マトリックスの過剰な親水性からもたらされる浮腫、局所的な微小循環の変化、及び女性における男性と異なるコラーゲン性皮下組織の解剖学的構造が存在する。
【０００５】
ＥＦＰは全身性肥満とは異なることが知られている。全身性肥満において、脂肪細胞は、骨盤、大腿、及び腹部に限定されない肥大及び過形成を受ける。ＥＦＰの領域内では、脂肪細胞は、他の領域に位置する脂肪組織とは異なる生理的及び生化学的特性を有する。大きな代謝的に安定した脂肪細胞は、ＥＦＰを生じやすい領域を特徴づけるため、カテコールアミン誘導脂肪分解に対する応答性は、ＥＦＰ組織内では、最も応答性が高い内臓脂肪に比べると低い。
【０００６】
皮下脂肪葉は、薄い、通常は剛性のコラーゲン性結合組織の撚り糸によって相互に分離されており、この撚り糸は、脂肪層を横断し真皮を下層の筋膜に接続している。これらの中隔は、皮下組織を安定させ、脂肪を分割する。ＥＦＰにおいて、線維化によるコラーゲン中隔の短縮は、線維柱帯の挿入点における収縮を誘発し、ＥＦＰを特徴づける窪みの原因となる。ＥＦＰを有する女性における、より薄い垂直な皮下組織中隔のパーセンテージは、男性よりも高い。体重増加はＥＦＰをより目立たせるが、ＥＦＰは痩せ型の対象にも存在し得る。ＥＦＰは家族内で広まる傾向があるため、遺伝学も役割を果たし得る。
【０００７】
セルライトを処置する試みとして利用されている治療は存在するが、承認された薬理学的処置は存在しない。複数の治療モダリティーがあるにもかかわらず、これらの処置のいずれかが有益であるという科学的エビデンスはほとんど存在しない。実際のところ、エビデンスの多くは事例的、主観的であり、あるいは患者の自己査定のみに基づいている。ＥＦＰに対する歴史的な処置の一部としては、体重減少、局所用薬剤、マッサージ、脂肪吸引、メソセラピー、高周波、真皮切除（ｓｕｂｃｉｓｉｏｎ）及び電動真皮切除、ならびにレーザー治療が挙げられ、これらの処置の一部は、有害作用のリスク増加をもたらす恐れがある。
【０００８】
セルライトを有する女性における美的結果を改善するための、安全かつ有効な治療に対するアンメットニーズが依然として存在する。セルライトを有効に処置するために、治療アプローチには、コラーゲンから構成されており、多くの女性にとって厄介な皮膚の凹みの原因となる皮膚中隔の分断が求められる場合がある。
【０００９】
ＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）（コラゲナーゼＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ、またはＣＣＨ、またはＥＮ３８３５）は、触知可能な拘縮索を伴う成人のデュピュイトラン拘縮（ＤＣ）患者の処置向けに米国、ＥＵ、カナダ、オーストラリア、及び日本で承認され、触知可能なプラーク及び治療開始時における少なくとも３０度の陰茎の湾曲変形を伴うペロニー病（ＰＤ）を有する成人男性の処置向けに米国及びＥＵで承認された、生物学的薬剤である。ＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）（ヨーロッパではＸＩＡＰＥＸとしても知られている）は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍから導出されるコラゲナーゼの２つのサブタイプの組合せを含む。これらのコラゲナーゼサブタイプは一緒になって、コラーゲン構造の結合を切断するように相乗的に働くと考えられている。後外側大腿または臀部内にＥＦＰを有する女性１５０名における過去の用量設定研究では、０．８４ｍｇのＣＣＨの３回までの注射が、プラセボとの対比でＥＦＰ外観を著しく改善することが実証された（Ｐ＜０．０５）。Ｇｏｌｄｍａｎ  ＭＰ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  ＡＭ  ＡＣＡＤ  ＤＥＲＭＡＴＯＬ．２０１５；７２（５  Ｓｕｐｐｌ）．Ａｂｓｔｒａｃｔ  １７２１。
【００１０】
処置結果は、医師及び／または患者によって査定され得る。その目的に向け、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、業界向けのガイダンス：Ｐａｔｉｅｎｔ−Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ：Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｃｌａｉｍｓ（２００９）を発表している。当該ガイダンスは、承認された医療製品表示物における主張を裏付けるために使用される、既存の、修正された、または新規に創出された患者報告による結果装置を、どのようにＦＤＡが検討及び評価するかについて説明するものである。
【００１１】
セルライトの外観は、様々な写真数値化スケール及びその他のスケールを使用する数多くの方法で査定されてきた。このようなスケールとしては、Ｈｅｘｓｅｌセルライト重症度スケール（「Ｈｅｘｓｅｌ  ＣＳＳ」）及びグローバル美的改善スケール（Ｇｌｏｂａｌ  Ａｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）（「ＧＡＩＳ」）が挙げられる。Ｈｅｘｓｅｌ  ＣＳＳは、Ｈｅｘｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎｕｍｅｒｉｃ  Ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ，”Ｊ．ＥＵＲ．ＡＣＡＤ．ＤＥＲＭＡＴＯＬ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００９  Ｍａｙ；２３（５）：５２３−８で説明されている。簡潔に述べると、Ｈｅｘｓｅｌ  ＣＳＳは、以下のセルライトの５つの臨床形態学的特色にわたって患者をスコア化する：（Ａ）明らかな窪みの数；（Ｂ）窪みの深さ；（Ｃ）皮膚表面変質の形態学的外観；（Ｄ）弛緩、皮膚のしまりのなさ、または皮膚下垂のグレード；（Ｅ）Ｎｕｒｎｂｅｒｇｅｒ及びＭｕｌｌｅｒによって最初に説明された分類スケール（Ｎｕｒｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｏ−ｃａｌｌｅｄ  Ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ：Ａｎ  Ｉｎｖｅｎｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊ．ＤＥＲＭＡＴＯＬ．ＳＵＲＧ．ＯＮＣＯＬ．１９７８；４：２２１−２２９）。２０点の別々の写真（すなわち、５つの形態学的特色の各々につき４点ずつ）を使用して、各項目の重症度を０から３までグレード付けし、これらを足し合わせて０から１５までの数値範囲の最終合計スコアを得る。最終数値スコアに基づいて、セルライトはさらに、軽度、中等度、または重度に分類された。
【００１２】
Ｈｅｘｓｅｌ  ＣＳＳは、まとめて考慮されている臀部及び大腿の後部上のセルライトの評価に使用するときに信頼でき、かつ一貫しているという報告がなされたが、「弛緩、皮膚のしまりのなさ、または皮膚下垂の程度のグレードは、スケールの最終的な一貫性に対し積極的に寄与しているわけではない」。Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒａ−  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒ−ｏｂｓｅｒｖｅｒ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｓｃａｌｅ  ｔｏ  ａ  Ｓｐａｎｉｓｈ  ｆｅｍａｌｅ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ”Ｊ．ＥＵＲ．ＡＣＡＤ．ＤＥＲＭＡＴＯＬ．ＶＥＮＥＲＥＯＬ．，２０１３  Ｊｕｎｅ；２７（６）：６９４−８。さらに、Ｈｅｘｓｅｌ  ＣＳＳは、求められるステップの数ゆえに、セルライトの重症度の査定のための簡潔な手段を提供しない。Ｈｅｘｓｅｌ  ＣＳＳは複雑であり、複数の下位カテゴリーの結果を合計して最終スコアにするユーザーに依存する。
【００１３】
ＧＡＩＳは、処置前と比較した外観のグローバル美的改善を研究者による判断で評定する５ポイントのスケールである。概して、評定カテゴリーは「悪化」、「変化なし」、「改善」、「大きく改善」、及び「非常に大きく改善」と不均衡である。
【００１４】
それ故に、先行技術のこれらのスケールは、医師間及び患者間からの正確さの欠如を含めた数多くの難点を有する。したがって、当技術分野では、セルライトの性質及び程度を査定、定量化、及び評定するための信頼できる一貫した方法に対するニーズがある。
【発明の概要】
【００１５】
本開示は上記のニーズを満たしており、また本開示は、セルライトの診断、査定、及び処置に有用な新規の検証済みのスケールに関するものである。本開示はさらに、セルライトを処置する方法に関し、具体的には、治療有効量の、例えば、ＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）などの、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍから得られるまたは由来するコラゲナーゼを、セルライトの処置を必要とする対象に投与し、次に新規のスケールを使用して改善の程度を査定することに関する。本開示のスケールは、セルライトのための任意の治療剤または処置と共に、（ａ）処置前のベースラインを確立するため、（ｂ）処置中の進捗を査定するため、または（ｃ）処置後の治療効果を評価するために使用することができる。
【００１６】
一実施形態において、本開示は、各々が異なるセルライト重症度の評定またはレベルを有する、一連の３〜１５点の写真、イラスト、図、コンピューター画像、３Ｄモデル、ＭＲＩ画像、サーモグラム、超音波画像、またはこれに類するものを提供する。当該スケールは、医師／臨床医及び患者により使用される。本明細書に記載の特定のコラゲナーゼ処置の有効性は、臨床医の評定及び患者の評定を含む複合的なエンドポイントに基づく場合があり、改善は、同じ対象に対して両方のスケールで示され、すなわち、事前に指定された改善レベルが臨床医のスケール及び患者のスケールの両方において実証される。
【００１７】
別の実施形態において、本開示は、ヒト対象の臀部または大腿におけるセルライト重症度を査定するためのスケールであって、ヒトの臀部または大腿の領域を示す３〜１０点の写真、イラスト、モデル、画像、または図であって、セルライトの特徴に基づいた重症度レベルを代表する異なるカテゴリーに整理され、写真、イラスト、モデル、画像、または図を含み、当該特徴は、凹みの数及び深さからなる群より選択され、そして当該スケールが複数の臨床医により用いられたときに、当該臨床医の少なくとも４０％が、対象のセルライト領域を同じ重症度に割り当てる、スケールを説明する。ある特定の実施形態において、臨床医は、少なくとも患者の５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または患者の約１００％において同じ重症度レベルを提供する。
【００１８】
別の態様において、患者の臨床的アセスメントを実施するためのスケール及び方法であって、本発明のスケールを適用することによるベースラインアセスメントを含む、スケール及び方法が提供される。当該スケールは、異なる重症度カテゴリーに対応する写真の行または列を含む場合がある。例えば、スケールは、異なる重症度カテゴリーに対応する写真の行に付随するラベル及び単語ベースの説明を含む場合がある。単語ベースの説明またはラベルは、なし（ＮＯＮＥ）、ほとんどなし（ＡＬＭＯＳＴ  ＮＯＮＥ）、軽度（ＭＩＬＤ）、中等度（ＭＯＤＥＲＡＴＥ）、及び重度（ＳＥＶＥＲＥ）という単語を含んでもよい。このような単語の後には、重症度カテゴリーを示す写真の行に一般的に見いだされる１つ以上の特徴を記述する説明的な単語が示される。
【００１９】
さらなる実施形態において、本開示は、５ポイントの写真数値化スケール、例えば、臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＣＲ−ＰＣＳＳ：Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎｕｍｅｒｉｃ  Ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）及び患者報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＰＲ−ＰＣＳＳ：Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎｕｍｅｒｉｃ  Ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）に対して検証されるものである。図２Ａ〜図２Ｅ、図３Ａ〜図３Ｅ、図４Ａ〜図４Ｅ、図５Ａ〜図５Ｅを参照。これらの写真数値化スケールは、セルライトの重症度を５つのレベルへと定量化するように設計されている。これらの検証済みのＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳスケールは、（ａ）処置前のベースラインの確立、（ｂ）処置中の進捗の査定、または（ｃ）処置後の治療効果の評価に特に好適である。
【００２０】
当該スケールを使用する際、臨床医または患者は、患者の１つの四半部（左臀部、右臀部、左後外側大腿、または右後外側大腿）（処置領域としても知られている）を、ＣＲ−ＰＣＳＳ（臨床医向けの図３及び５を参照）またはＰＲ−ＰＣＳＳ（患者向けの図２及び４を参照）上のピクチャー、ラベル、及び記述語と比較して、患者のセルライト状態を、ＣＲ−ＰＣＳＳまたはＰＲ−ＰＣＳＳ上の重症度レベルのうちの１つとマッチングさせる。５つの重症度レベルは、なし、ほとんどなし、軽度、中等度、及び重症である。臀部の評価及び大腿の評価のために別々のスケールが設計され、いずれも同じ５ポイントの重症度レベルを使用するが、各領域に合わせた異なる説明を有する。
【００２１】
また、ヒト対象におけるセルライト重症度を査定する方法であって、（ａ）評価する大腿または臀部の患部を選択することと、（ｂ）大腿または臀部の患部を、図２〜５に記載のように各々が対応する数字を有する一連の写真と比較することと、（ｃ）当該大腿または臀部の患部に最も外観が近い写真を特定することと、（ｄ）特定された写真に対応する数字を読み取ることと、（ｅ）大腿もしくは臀部または大腿もしくは臀部の患部に最も適合性が近いラベルを特定することとを含み、当該スケールを利用することが少なくとも５０％の評価者の間で一貫性をもたらす、方法も開示される。
【００２２】
一部の実施形態において、ＣＲ−ＰＣＳＳスケールを使用する方法が複数の臨床医により用いられる場合、当該臨床医の少なくとも４０％は、患者のセルライトの領域に対し、患者がスクリーニングされたときそして処置前１日目から同じセルライト重症度評定を与える。あるいは、他の実施形態において、臨床医は、患者の約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約１００％にこのような同じ評定を提供する。
【００２３】
また、セルライトの処置または緩和を必要とする患者におけるセルライトの処置または緩和のための方法であって、（ａ）患者のセルライト重症度を、１つ以上の検証済みのスケールを使用することにより査定して、ベースラインを確立することと、（ｂ）治療有効量のＣＣＨを、患者の大腿または臀部の患部に注射することと、（ｃ）このような注射からもたらされる改善を、当該１つ以上の検証済みのスケールを使用することにより評価することとを含む、方法も開示される。
【００２４】
一態様において、注射されるＣＣＨの量は、１回以上の注射において処置セッション１回当たり約０．０１ｍｇ〜２ｍｇである。本発明において任意の好適なコラゲナーゼ組成物が使用されてもよい。約１０〜６０日ごとに生じる１〜８回の処置セッションが行われてもよい。
【００２５】
別の実施形態において、コラゲナーゼ処置を受ける患者は、処置後約７１日目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方についてベースラインからの２ポイント以上の改善を有するか、または処置後約７１日目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方についてベースラインからの１ポイント以上の改善を有する。このような患者は、処置後約６ヵ月目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方についてベースラインからの２ポイント以上の改善を有するか、または処置後約６ヵ月目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方についてベースラインからの１ポイント以上の改善を有するか、または処置後約１２ヵ月目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方についてベースラインからの２ポイント以上の改善を有するか、または処置後約１２ヵ月目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方についてベースラインからの１ポイント以上の改善を有する。さらに、このような患者は、処置後約２２日、４３日、９０日、または１８０日目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方においてベースラインからの２ポイント以上または１ポイント以上の改善を有する。
【００２６】
一部の実施形態において、患者は、処置後約６ヵ月目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアの両方においてベースラインからの３ポイント以上の改善を示すか、または処置後約１２ヵ月目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアの両方においてベースラインからの３ポイント以上の改善を有するか、または処置後約１２ヵ月目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアの両方においてベースラインからの３ポイント以上の改善を有する。さらに、このような患者は、処置後約２２日、４３日、９０日、または１８０日目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアの両方においてベースラインからの３ポイント以上の改善を有する。別の態様において、コラゲナーゼ処置は、（本明細書で定義されるような）持続性を示す。
【００２７】
本スケール、方法及びこれに類するものにおける追加的な実施形態は、以下の説明、図面、実施例、及び請求項から明白になるであろう。前述及び後続の説明から理解され得るように、本明細書で説明されるあらゆる特色、及びこのような特色における２つ以上のあらゆる組合せは、このような組合せに含まれる特色が相互に矛盾しない場合、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特色または特色の組合せは、任意の実施形態または態様から特異的に排除される場合がある。追加的な態様及び実施形態は、特に付属の実施例及び図面と併用して検討される場合、後続の説明及び特許請求の範囲に記載される。
【００２８】
本特許または出願ファイルには、カラーで制作された図面が少なくとも１点含まれている。カラー図面による本特許または特許出願公開のコピーは、要請し必要料金を支払えば特許商標庁から提供される。
【００２９】
前述の実施形態の特色は、付属の図面を参照して、後続の発明を実施するための形態を参照することによって、より容易に理解されるであろう。図面についての説明は以下の通りである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】セルライトの解剖学的構造の図示である。
【図２】大腿に対するＰＲ−ＰＣＳＳを示す一連の写真である。
【図３】大腿に対するＣＲ−ＰＣＳＳを示す一連の写真である。
【図４】臀部に対するＰＲ−ＰＣＳＳを示す一連の写真である。
【図５】臀部に対するＣＲ−ＰＣＳＳを示す一連の写真である。
【図６】それぞれＣＣＨまたはプラセボで処置された患者２名の臀部における処置前及び処置後のセルライトを示す一連の写真であり、それぞれＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳ評定において２ポイントの改善を有する、または評定における変化を有しない。
【図７】セルライトの凹みへのＣＣＨまたはプラセボの投与に有用な注射技法の図示である。
【図８】研究設計の概略図である。
【図９】プライマリーエンドポイント及びセカンダリーエンドポイントのＣＣＨまたはプラセボ治療後７１日目における複合応答を報告するグラフである。
【図１０】ＣＣＨで処置され、ベースライン査定からの２ポイントの複合応答を示す患者の臀部におけるセルライトの処置前及び処置後を示す一連の写真である。
【図１１】ＣＣＨで処置され、ベースライン査定からの１ポイントの複合応答を示す患者の臀部におけるセルライトの処置前及び処置後を示す一連の写真である。
【図１２】ＣＣＨで処置され、ＰＲ−ＰＣＳＳに基づいた１ポイントの応答を示す患者の臀部におけるセルライトの処置前及び処置後を示す一連の写真である。
【図１３】プラセボで処置され、ＣＲ−ＰＣＳＳでもＰＲ−ＰＣＳＳでも変化を示さなかった患者の臀部におけるセルライトの処置前及び処置後を示す一連の写真である。
【図１４】フェーズ２ｂ研究からの全ての利用可能なデータに基づいた、処置群ごとのＣＲ−ＰＣＳＳにおけるベースラインから７１日目までの変化についての可能性分布を示す棒グラフである。
【図１５】フェーズ２ｂ研究からの全ての利用可能なデータに基づいた、処置群ごとのＣＲ−ＰＣＳＳにおけるベースラインから７１日目までの変化についての累積分布関数（ＣＤＦ）を示す棒グラフである。
【図１６】フェーズ２ｂ研究からの全ての利用可能なデータに基づいた、処置群ごとのＰＲ−ＰＣＳＳにおけるベースラインから７１日目までの変化についての可能性分布を示す棒グラフである。
【図１７】フェーズ２ｂ研究からの全ての利用可能なデータに基づいた、処置群ごとのＰＲ−ＰＣＳＳにおけるベースラインから７１日目までの変化についての累積分布関数（ＣＤＦ）を示す棒グラフである。
【００３１】
本出願ファイルには、カラーで制作された図面が少なくとも１点含まれている。カラー図面による本特許出願公開のコピーは、要請し必要料金を支払えば特許商標庁から第三者に提供されることになる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
ここで様々な態様及び実施形態が、本明細書で十分に説明される。ただし、これらの態様及び実施形態は、多数の異なる形態で具現化され得るものであり、これらを限定的なものと解釈するべきではなく、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全なものとなるように提供され、また本発明の主題の範囲を当業者に対し十分に伝達することになる。前述または後述にかかわらず、本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３３】
Ａ．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての用語及び表現は、そうではないことが明らかに示されるか、逆のことが当該用語または句が使用されている文脈から明らかに明白でない限り、当該用語及び句が当技術分野で獲得している意味を含む。本発明の実施または試験の際に、本明細書に記載の方法及び材料と類似したまたは同等の、任意の方法及び材料を使用することは可能であるが、ここでは特定の方法及び材料について説明する。
【００３４】
別段の記載がない限り、個々の数値の使用は、その数値の前に「約」または「およそ」という単語があるかのごとく、概数として記載されている。同様に、本出願において指定されている様々な範囲内の数値は、別段の明記がない限り、記載範囲内の最小値及び最大値の前に「約」または「およそ」という単語があるかのように、概数として記載されている。この様式において、記載範囲を上回る及び下回るバリエーションも、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、数値を指すときに、本開示主題が最も密接に関連する技術分野、または対象となる範囲もしくは要素に関連する技術分野における当業者にとっての、平明かつ通常的な意味を有するものとする。厳密な数値的境界から広げる量は、数多くの因子に依存する。例えば、考慮され得る因子の一部としては、要素の臨界性、及び／または所与の量のバリエーションが特許請求された主題の実行に及ぼす効果、ならびに当業者に公知の他の考慮事項が挙げられる。本明細書で使用される場合、異なる数値に対する異なる量の有効数字の使用は、どのように「約」または「およそ」という語の使用が特定の数値または範囲を広げるように働くかを限定するようには意図されていない。それ故に、一般的事項として、「約」または「およそ」は数値の幅を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間のあらゆる値に加えて、「約」または「およそ」という用語の使用によりもたらされる範囲の広がりを含む連続的な範囲としても意図されている。結果的に、本明細書における値範囲の記載は、単に、範囲内に収まる各個々の値を個別に言及する簡略的方法として供するように意図されており、各個々の値は、本明細書で個別に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。
【００３５】
本明細書で使用される場合「患部」とは、ＣＣＨまたはセルライト用の任意の他の治療剤もしくは処置を用いて処置されることになるセルライトの四半部（定義は後述）またはその他の領域を意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール」（ＣＲ−ＰＣＳＳ）とは、医師／臨床医により使用され、かつセルライト重症度を５つのレベルに定量化するように設計される、図３Ａ〜図３Ｅ及び図５Ａ〜図５Ｅに示される写真数値化スケールである。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「複合応答者」とは、ＰＲ−ＰＣＳＳ及びＣＲ−ＰＣＳＳの両方において、セルライト重症度が少なくとも２レベル改善した患者を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「持続性」とは、１）対象が２レベルの複合応答者になった受診日から、査定評定が戻り、かつベースライン評定に保持されている、連続した２回の受診のうちの最初の日までと、２）対象が１レベルの複合応答者になった受診日から、査定評定が戻り、かつベースライン評定で保持されている、連続した２回の受診のうちの最初の日までとを意味する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「画像」とは、写真、イラスト、図、モデル、３Ｄモデル、コンピューター生成画像、ＭＲＩ画像及びこれに類するものを意味する。
【００４０】
「任意選択の」または「任意選択により」とは、その後に記載される要素、構成要素、または状況が生じてもよく、または生じなくてもよいことを意味し、その結果、この記載は、当該要素、構成要素、または状況が生じる事例と生じない事例とを含む。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「患者報告による写真数値化セルライト重症度スケール」（ＰＲ−ＰＣＳＳ）とは、セルライト重症度を５つのレベルに定量化するように設計される、図２Ａ〜図２Ｅ及び図４Ａ〜図４Ｅに示される写真数値化スケールである。
【００４２】
本明細書でされる場合、「写真数値化」とは、各々があるスケールにおける異なるレベルのセルライト重症度に割り当てられた一連の写真、イラスト、図、モデル、３Ｄモデル、コンピューター生成画像、ＭＲＩ画像、画像及びこれに類するものを使用することを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「四半部（ｑｕａｄｒａｎｔ）」とは、患者の左臀部、右臀部、左後外側大腿、または右後外側大腿を意味する。
【００４４】
「対象」または「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒトまたは他の哺乳類を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、刺激する、または所望の有益な結果を開始するのに必要な生物活性剤の量を指す。用いられる生物活性剤の量は、所望の結果を達成するのに必要な生物活性剤の量を送達するのに必要な量となる。実際において、この量は、送達される特定の生物活性剤、送達の部位、及び生物活性剤を患部の皮膚に送達するための溶解及び放出の動態に応じて、広く変動することになる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「処置セッション」という用語は、１回の受診でセルライトを処置するのに有用な、治療有効量の少なくとも１つの活性剤を用いた患部への１回以上の注射または処置を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「検証済みの（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）」、「妥当性（ｖａｌｉｄｉｔｙ）」、または「検証（ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）」という用語は、これによって特定のスケールが正確で、かつ信頼できることが実証されるプロセスを意味し、これには、同じ結果が一貫して得られ得ることを保証するための視覚的査定の再現性が含まれる。検証は、さらに、スケールの精度、正確性、及び感度を検証して、そのスケールによる測定値が信頼でき、再現可能であり、ロバストであることを確認する。
【００４８】
Ｂ．序論
本開示の発明は、セルライトを有効に評定する、特に、セルライトの処置で使用される、信頼でき、かつ一貫したスケールに対するニーズを満たす。このようなスケールは、臨床医及び患者にとって、処置実効性を計測するのに重要である。このように、客観的定量化は、処置前後のセルライトの重症度を比較することにより治療の有効性を測定するために極めて重要である。
【００４９】
Ｃ．本開示において有用な治療剤
本開示は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍから得られる、またはこれに由来する（例えば、組換えにより）コラゲナーゼの投与に関する。本開示のスケールは、セルライトを処置及び評価するための治療剤と組み合わせて使用される。一実施形態において、セルライトの処置または緩和を必要とする患者におけるセルライトの処置または緩和のための方法であって、（ａ）患者のセルライトの重症度を、１つ以上の検証済みの写真数値化スケールを使用することにより査定して、ベースラインを確立することと、（ｂ）各々が少なくとも９５％の精度を有する単離及び精製されたコラゲナーゼＩ及びコラゲナーゼＩＩをおよそ１：１の比率で含む薬学的組成物を、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇの量（コラゲナーゼＩ／ＩＩ構成要素に基づいて）で、セルライトが存在する患部に注射することと、（ｂ）このような注射からもたらされる改善を、当該１つ以上の検証済みの写真数値化スケールを使用することにより評価することと、を含む、方法が存在する。
【００５０】
一態様において、上記のコラゲナーゼＩ及びＩＩの混合物を、処置セッション１回当たり約０．０１ｍｇ〜５ｍｇの量で、１回以上の注射において注射してもよく、例えば、この用量は、約３〜約２０回の注射に等分割される。混合物の用量は、１回以上の注射において、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ、もしくは０．２５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、もしくは０．１ｍｇ〜２ｍｇ、もしくは０．２５ｍｇ〜１．７５ｍｇ、もしくは０．５ｍｇ〜１ｍｇ、０．１ｍｇ〜３ｍｇ、もしくは０．２５ｍｇ〜２．７５ｍｇ、もしくは０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、もしくは０．７５ｍｇ〜２．２５ｍｇ、もしくは１ｍｇ〜２ｍｇ、もしくは０．１ｍｇ〜４ｍｇ、もしくは０．２５ｍｇ〜３．７５ｍｇ、もしくは０．５ｍｇ〜３．５ｍｇ、もしくは０．７５ｍｇ〜３ｍｇ、もしくは１ｍｇ〜３ｍｇ、または約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、もしくは５ｍｇを含んでもよい。別の実施形態において、投与される用量は、１回以上の注射において、約０．０６ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．８４ｍｇ、または１．６８ｍｇである。例えば、約０．０６ｍｇ、０．４８ｍｇ、０．８４ｍｇ、または１．６８ｍｇが１２回の注射で投与される。
【００５１】
上述のコラゲナーゼ混合物の用量は、注射１回当たりのｍｇで表現することもでき、例えば、注射１回当たり約０．００１ｍｇ〜０．５ｍｇ、注射１回当たり約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、もしくは約０．００５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、または注射１回当たり０．００５ｍｇ、０．０４ｍｇ、もしくは０．０７ｍｇと表現することができる。当該コラゲナーゼ混合物は、コラゲナーゼ及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤の形態をとってもよい。
【００５２】
例えば、約０．８４ｍｇの上述のコラゲナーゼ混合物は、合計で処置セッション１回当たり約０．８４ｍｇの用量となる１２回の等分割された注射において１５〜２５日ごとに患部に投与されてもよい（すなわち、０．０７ｍｇ×注射１２回＝０．８４ｍｇ）。図７は、セルライトの凹みへのコラゲナーゼ混合物投与に有用な注射技法の一例である。一実施形態において、ＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）がコラゲナーゼ製剤として用いられ得る。好適であり得るその他のコラゲナーゼは、米国特許第７，８１１，５６０号、第９，７５７，４３５号、第９，７４４，１３８号、及びＷＯ２０１２／１２５９４８に記載されている。
【００５３】
より詳細には、約１０，０００ＡＢＣ単位／ｍｇ〜約２５，０００ＡＢＣ単位／ｍｇ、または約１５，０００ＡＢＣ単位／ｍｇ、または約１７，５００ＡＢＣ単位／ｍｇ、または約２０，０００ＡＢＣ単位／ｍｇ、または約２２，５００ＡＢＣ単位／ｍｇ、または約１０，０００ＡＢＣ単位／０．５８ｍｇ、または１７，２４１ＡＢＣ単位／ｍｇの比活性を有する様々なコラゲナーゼ組成物が用いられてもよく、「ｍｇ」とは、（賦形剤及び他の構成物質とは別個に）組成物中に存在するコラゲナーゼの量を指す。したがって、本発明は、処置セッション１回当たり約５００ＡＢＣ単位〜約５０，０００ＡＢＣ単位、または処置セッション１回当たり約１０，０００ＡＢＣ単位〜約２５，０００ＡＢＣ単位を注射することを企図している。
【００５４】
別の実施形態において、注射１回当たりのコラゲナーゼの用量は、約５０ＡＢＣ単位〜約２，５００ＡＢＣ単位、または約８５ＡＢＣ単位〜約２，０００ＡＢＣ単位、または約１５０ＡＢＣ単位〜約１，７５０ＡＢＣ単位、または約２００ＡＢＣ単位〜約１，５００ＡＢＣ単位、または約３００ＡＢＣ単位〜約１，２５０ＡＢＣ単位、または約５００ＡＢＣ単位〜約１，０００ＡＢＣ単位である。
【００５５】
コラゲナーゼＩ及びＩＩの混合物は、およそ１：１の比率で使用されることが好ましいが、他の比率、例えば、０．１〜２：１、または０．２５〜２：１、または０．５〜２：１、または０．７５〜２：１、または１：０．１〜２、または１：０．２５〜２、または１：０．５〜２、または１：０．７５〜２が用いられてもよい。コラゲナーゼＩ及びＩＩの各々は、逆相ＨＰＬＣによる測定で、少なくとも８０％、または８５％、または９０％、または９１％、または９２％、または９３％、または９４％、または９５％、または９６％、または９７％、または９８％、または９９％、または１００％の面積純度を有し得る。
【００５６】
注射するコラゲナーゼ組成物の体積は、注射１回当たり０．０１ｍＬ〜３ｍＬ、または処置セッション１回当たり合計約０．２ｍＬ〜１５ｍＬの範囲であり得る。
【００５７】
セルライトのための任意の治療剤または処置の実効性が本明細書に開示されているスケールにより測定され得るため、本開示はコラゲナーゼに限定されない。
【００５８】
Ｄ．本発明で使用されるスケール
１．スケールの説明
本開示は、ヒト患者におけるセルライトの性質、程度、及び重症度を視覚的に特徴づけるための、検証済みのスケールを対象とする。当該スケールは、セルライト重症度のレベルによりカテゴリー化される約３〜１５点の写真、イラスト、図、３Ｄモデル、コンピューター画像、ＭＲＩ画像、及びこれに類するものを含み得る。当該スケールは、患者報告型であっても医師報告型であってもよい。当該レベルは、患者の１つの四半部（左臀部、右臀部、左後外側大腿、または右後外側大腿）を当該スケールのピクチャー、ラベル、及び記述語と比較し、患者のセルライト状態を当該スケールの重症度レベルのうちの１つとマッチングさせる。一実施形態において、スケールは、５レベル、６レベル、７レベル、または８レベルを有する。
【００５９】
一態様において、出願人は、とりわけ、この検証済みの５ポイントの写真数値化スケール（ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳ）が、公知のスケールよりも信頼でき、反復可能であり、生じるエラーが少ないことを見いだした。このようなスケールは、当該スケールを同じ患者に適用した数多くの評価者にわたって、約４０％または５０％または６０％または７０％または８０％以上の一貫性をもたらした。このような評定者内及び評定者間の信頼性は、先行して公知のスケールに比べて顕著に改善されている。
【００６０】
本明細書で開示されているスケールは、凹みの位置、凹みのサイズ、幅、直径、及び数、凹みの深さ、形、及び凹みの分布（凹みの間隔）からなる群より選択される様々なセルライトの特徴を特定する。ある特定の実施形態において、特徴は、凹みが少なくとも１ｃｍの深さで、ただし２ｃｍ以下の長軸であるというものである。
【００６１】
後続のセクションで詳述されるＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの他に、いくつかの他のスケールも本開示で使用されてもよい。例えば、このようなスケールとしてはＨｅｘｓｅｌセルライト重症度スケール（ＣＳＳ）が挙げられ、これは、表１に示されるように、５つのセルライトにおける臨床的形態学的特色からなる。
【表１】
2020511284.tif 000003
【００６２】
２．ＣＲ−ＰＣＳＳ
臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＣＲ−ＰＣＳＳ）とは、セルライト重症度を５つのレベルへと定量化するために医師／臨床医により使用される、図３Ａ〜図３Ｅ及び図５Ａ〜図５Ｅに示されている写真数値化スケールを指す。より詳細には、ＣＲ−ＰＣＳＳにおける各レベルの特徴は以下の通りである。
ａ．ＣＲ−ＰＣＳＳ臀部（図５Ａ〜図５Ｅ）
ｉ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：０（なし）
・皮膚は滑らかに見える
・綿密な検査に基づいた場合であっても、明白な凹みも隆線もない
ｉｉ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：１（ほとんどなし）
・非常に少数の凹み／隆線
・全ての凹みが非常に浅いまたは表面的
・近づいて見なければ凹み／隆線に気づくのは困難
ｉｉｉ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：２（軽度）
・いくつかの目立つ凹み／隆線
・ほとんどの凹みはあまり深くないと考えられる
・ほとんどの臀部は滑らかな皮膚であり、凹みは散らばっているか、ある特定の領域に集中している。
ｉｖ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：３（中等度）
・多数の顕著な凹み／隆線、ほとんどがかなりはっきりしている
・凹みの一部は多少深いと考えられ得るが、ほとんどは中程度に深いと考えられ、いくつかの浅い凹みもある可能性がある
・凹み／隆線は、概して臀部の全区域にわたって広がっていく
ｖ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：４（重度）
・沢山の非常に目立つ凹み／隆線
・凹み／隆線の多くはかなり深いと考えられる
・凹み／隆線はほとんどの臀部において容易に明白であり、滑らかな皮膚はほとんどまたは全く見られないことになる
ｂ．ＣＲ−ＰＣＳＳ大腿（図３Ａ〜図３Ｅ）
ｉ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：０（なし）
・皮膚は滑らかに見える
・綿密な検査に基づいた場合であっても、明白な凹みも隆線もない
ｉｉ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：１（ほとんどなし）
・非常に少数の凹み／起伏
・全ての凹み／起伏が非常に浅いまたは表面的
・近づいて見なければ凹み／起伏に気づくのは困難
ｉｉｉ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：２（軽度）
・いくつかの目立つ凹み／起伏
・ほとんどの凹み／起伏はあまり深くないと考えられる
・ほとんどの大腿は滑らかな皮膚であり、凹み／起伏は散らばっているか、ある特定の領域に集中している。
ｉｖ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：３（中等度）
・多数の顕著な凹み／起伏、ほとんどがかなりはっきりしている
・凹み／起伏の一部は多少深いと考えられるが、ほとんどは中程度に深いと考えられ、いくつかの浅い起伏もある可能性がある
・凹み／起伏は、概して大腿の全区域にわたって広がっていく
ｖ．ＣＲ−ＰＣＳＳ評定：４（重度）
・沢山の非常に目立つ凹み／起伏
・凹み／起伏の多くはかなり深いと考えられる
・凹み／起伏はほとんどの大腿において容易に明白であり、滑らかな皮膚はほとんどまたは全く見られないことになる
【００６３】
３．ＰＲ−ＰＣＳＳ
患者報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＰＲ−ＰＣＳＳ）とは、自らのセルライト重症度を５つのレベルへと定量化するために患者により使用される、図２Ａ〜図２Ｅ及び図４Ａ〜図４Ｅに示されている写真数値化スケールを指す。より詳細には、ＰＲ−ＰＣＳＳは以下の通りである。
ａ．ＰＲ−ＰＣＳＳ臀部（図４Ａ〜図４Ｅ）
ｉ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：０（なし）
・明らかなセルライトがない
ｉｉ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：１（ほとんどなし）
・少数の表面的な凹みまたは隆線
ｉｉｉ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：２（軽度）
・ほとんどが表面的ないくつかの凹みまたは隆線
ｉｖ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：３（中等度）
・ほとんどが多少深い多数の凹みまたは隆線
ｖ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：４（重度）
・ほとんどの皮膚領域を覆う沢山の凹みまたは隆線があり、その多くは深い
ｂ．ＰＲ−ＰＣＳＳ大腿（図２Ａ〜図２Ｅ）
ｉ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：０（なし）
・明らかなセルライトがない
ｉｉ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：１（ほとんどなし）
・少数の表面的な凹みまたは隆線
ｉｉｉ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：２（軽度）
・ほとんどが表面的ないくつかの凹みまたは隆線
ｉｖ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：３（中等度）
・ほとんどが多少深い多数の凹みまたは隆線
ｖ．ＰＲ−ＰＣＳＳ評定：４（重度）
・ほとんどの皮膚領域を覆う沢山の凹みまたは隆線があり、その多くが深い
【００６４】
Ｅ．ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの開発及び検証
１．序論
臀部及び大腿に対する臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＣＲ−ＰＣＳＳ）は、臀部及び後外側大腿上のセルライトを査定するための臨床医による使用のために開発され、臀部及び大腿に対する患者報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＰＲ−ＰＣＳＳ）は、同じ領域（すなわち、左臀部、右臀部、左後外側大腿、及び右後外側大腿）内の患者自らのセルライトを評定するための患者による使用のために開発された。セルライトに対する臨床医の査定及び患者の自己評定を支援するため、ＣＲ−ＰＣＳＳスケール及びＰＲ−ＰＣＳＳスケールは、セルライト重症度のレベルが異なる、具体的には凹みの数及び深さが様々である臀部及び後外側大腿の同じ５つの参照ピクチャーを使用する。各参照ピクチャーは、付随する記述語と共に、関連する重症度レベル（なし、ほとんどなし、軽度、中等度、及び重度）でラベル付けされる。ＣＲ−ＰＣＳＳスケールは、図３Ａ〜図３Ｅ、図５Ａ〜図５Ｅに提示されており、ＰＲ−ＰＣＳＳスケールは、図２Ａ〜図２Ｅ、図４Ａ〜図４Ｅに提示されている。
【００６５】
ＣＲ−ＰＣＳＳ装置の内容及び内容妥当性の暫定的支持は、概念誘発及び認知面接を通じて確立した。目標は、静的で事実上非比較的な性質であり、臨床的に意味のある等級づけに対応する応答カテゴリーを含むことになる、研究者にとって簡便な査定ツールを開発することであった。臨床現場において、ＣＲ−ＰＣＳＳは、処置の前に初期のセルライト重症度を査定し、その後処置の完了後に再び処置後のセルライト重症度を査定するために使用されることになる。
【００６６】
２．スケールの検証
写真によるＣＲ−ＰＣＳＳの検証
装置の信頼性を評価するため、ＣＲ−ＰＣＳＳを試験−再試験研究において評価し、その間、５名の臨床医が、３つの異なる調達元から入手可能な１６４名の対象からの、なし〜重度にわたるセルライト重症度のレベルを代表する合計２００点の写真画像を評定した。写真画像の半数は臀部区域のものであり、半数は大腿区域のものであった。当該スケールにおける評定者内及び評定者間の信頼性を、およそ２週間の間隔を空けた２つの時点にわたり行った査定を通じて評価した。評定者内信頼性は、個別の臨床医または患者の評定を査定する。評定者間信頼性は、臨床医または患者のグループに割り当てられた評定を査定する。
【００６７】
ＣＲ−ＰＣＳＳは、臀部スケールにおける評定者内信頼性が、ＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）（ＭｃＧｒａｗ  ＆  Ｗｏｎｇ  １９９６）について０．８０〜０．８９の範囲であり、また大腿スケールではＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）（ＭｃＧｒａｗ  ＆  Ｗｏｎｇ  １９９６）について０．７５〜０．８６の範囲であり、良好な信頼性を実証した。９５％信頼区間（ＣＩ）の下限のほとんどは、全て０．７５を上回った。ＩＣＣ（Ｃ，１）とは査定にわたる一貫性を指し、ＩＣＣ（Ａ，１）とは査定間の絶対一致を指す。
【００６８】
ＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）を使用して、評定者内信頼性を各評定者に対して算出した。全てのＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）の点推定値は０．８０を超えた。臀部画像の臨床医評定におけるほとんどのＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）の信頼区間下限は、０．７０を超えた。例外は臨床医４のＩＣＣ（Ａ，１）であり、下限は０．６３２であった。ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．８４０（０．７７１，０．８８９）〜０．９０３（０．８６０，０．９３４）の範囲であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．８０４（０．６３２，０．８８７）〜０．８９４（０．８３３，０．９３１）の範囲であった［表２］。査定間の臨床医一致パーセンテージは、臨床医４の５３％から臨床医５の７６％の範囲であった。
【表２】
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【００６９】
全てのＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）の点推定値は０．７０を超え、いくつかは０．８０を超えた。５事例中３事例において、大腿画像を評定する臨床医に対するＩＣＣ（Ｃ，１）の信頼限定下限は、０．７０を超えた。ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．７６６（０．６７２，０．８３６）〜０．８５９（０．７９７，０．９０３）の範囲であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．７５０（０．４１２，０．８７５）〜０．８６０（０．７９９，０．９０４）の範囲であった［表３］。査定間の臨床医一致パーセンテージは、臨床医４の５３％から臨床医１の７５％の範囲であった。
【表３】
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【００７０】
ＩＣＣ（Ｃ，１：査定にわたる一貫性の程度）及びＩＣＣ（Ａ，１：査定間の絶対一致の程度）を使用して、査定１と査定２における評定者の間で評定者間信頼性を算出した。査定１（表４）において、臀部画像における臨床医間評定一致パーセンテージは、５３％（臨床医２及び臨床医４）〜７２％（臨床医３及び臨床医５）の範囲であった。査定２（表５）において、臨床医間評定一致パーセンテージは、５６％（臨床医２及び臨床医４）〜７３％（臨床医３及び臨床医５）の範囲であった。
【表４】
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【表５】
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【００７１】
査定１及び査定２におけるＩＣＣ信頼区間下限は、０．７０を超えた。査定１において、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．８５６（０．８１３，０．８９２）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．８３９（０．７８５，０．８８３）であった。査定２において、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．８４５（０．７９９，０．８８４）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．８３４（０．７８２，０．８７７）であった［表６］。
【表６】
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【００７２】
査定１において、大腿画像における臨床医間評定一致パーセンテージは、３９％（臨床医２及び臨床医４）〜６５％（臨床医１及び臨床医５）の範囲であった［表７］。査定２において、臨床医間評定一致パーセンテージは、３９％（臨床医２及び臨床医４）〜７０％（臨床医１及び臨床医５）の範囲であった［表８］。
【表７】
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【表８】
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【００７３】
査定１及び査定２におけるＩＣＣ信頼区間下限は、０．７０を超えた。査定１において、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．７６５（０．７０２，０．８２１）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．７１８（０．６１６，０．７９８）であった。査定２において、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．７６６（０．７０４，０．８２２）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．７３１（０．６４３，０．８０３）であった［表９］。
【表９】
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【００７４】
キーとなる研究ハイライトとしては、以下が挙げられる：
ｉ．５名の臨床医中４名は、臀部セルライト重症度の２つの査定間において、１００点の画像の７０％以上に対する評定が一致した；
ｉｉ．５名の臨床医中４名は、大腿セルライト重症度の２つの査定間において、１００点の画像の６０％以上に対する評定が一致した；
ｉｉｉ．１００点の写真の臨床医評定における評定者間信頼性の一致パーセンテージは、臀部については約５３％〜約７６％の範囲であり、大腿については約５３％〜約７５％の範囲であった。
【００７５】
写真によるＰＲ−ＰＣＳＳの検証
ＰＲ−ＰＣＳＳの内容の妥当性を、セルライトを有する２６名の対象との概念誘発面接を通じて、及びセルライトを有する２３名の対象との認知面接を通じて査定した。装置の信頼性を評価するため、予めＰＲ−ＰＣＳＳの試験−再試験信頼性を、様々なレベルのセルライト重症度を伴う９９名の対象のサンプルにおいて評価した。
【００７６】
およそ１４日間空けた２回の受診時にＰＲ−ＰＣＳＳを使用して、セルライトを大腿区域と臀部区域とに対し別々に査定した。およそ２週間離れた２つの時点にわたり、対象は、ＣａｎｆｉｅｌｄのＶｅｃｔｒａ（登録商標）カメラを使用して撮影された高品質写真を使用して、自らのセルライト重症度を自己評定した。臀部スケールについてＰＲ−ＰＣＳＳは許容される信頼性を実証し、臀部スケールの評定者内推定値はＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）について０．８６〜０．８７であり、大腿スケールについては、ＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）について０．８３〜０．８６であり、全領域における９５％信頼区間（ＣＩ）の下限は０．７５を上回った。
【００７７】
ＩＣＣ（Ｃ，１：査定にわたる一貫性の程度）及びＩＣＣ（Ａ，１：査定間の絶対一致の程度）を使用して、患者による評定者内信頼性を算出した［表１０］。左臀部及び右臀部については、ＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）は各四半部内で同じであり、左臀部＝０．８７（９５％  ＣＩ：０．８１３，０．９１１）、右臀部＝０．８６（９５％  ＣＩ：０．７９４，０．９０１）であった。この四半部内の結果の類似性は大腿の評定でも明白であり、左大腿におけるＩＣＣ（Ｃ，１）は０．８６（９５％  ＣＩ：０．７９３，０．９０１）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．８６（９５％  ＣＩ：０．７９５，０．９０２）であった。右大腿におけるＩＣＣ（Ｃ，１）は、丸めた後０．８３（９５％  ＣＩ：０．７５５，０．８８１）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．８３（９５％  ＣＩ：０．７５６，０．８８２）であった。
【表１０】
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【００７８】
ＣＲ−ＰＣＳＳライブアセスメント、試験−再試験信頼性
出願人はさらに、臨床医により査定される際の、その場にいる（ｌｉｖｅ）（「直接診察している」）患者におけるＣＲ−ＰＣＳＳの評定者内及び評定者間信頼性と、そのＰＲ−ＰＣＳＳとのコンコーダンスとを評価するために非介入研究を実施した。より詳細には、この研究は、（１）一方はライブアセスメントのために鏡を使用し、もう一方は写真を使用する２つの自己評定の方法における比較可能性と、（２）臨床医評定と自己評定との間の関連性とを評価するために実施した。
【００７９】
ＣＲ−ＰＣＳＳの試験−再試験信頼性をベースライン及び２日目において評価した。臨床医が記憶に依存するのを最小限に抑えるため、２日目には患者の順序を変更し、臨床医に対し、視覚または音声の手がかりも患者への接触も容認しなかった。ＣＲ−ＰＣＳＳの臨床医査定に含まれる同じ患者がＰＲ−ＰＣＳＳを使用して、セルライト重症度を自己評定した。ベースラインにおいて写真または鏡の一方を使用し、１４日後にもう一方の方法を使用した。方法の順序はランダムに割り当てた。評定者内及び評定者間（ＣＲ−ＰＣＳＳ）信頼性を、一致に対するクラス内相関係数（ＩＣＣ）を使用して推定し、対応する９５％信頼区間（ＣＩ）を算出した。ＣＲ−ＰＣＳＳ評定とＰＲ−ＰＣＳＳ評定とのコンコーダンスを、ベースラインにおける左または右臀部及び左または右大腿に対し算出した。
【００８０】
ＣＲ−ＰＣＳＳ評定者として含まれる６名の臨床医は、大部分は男性（ｎ＝５；８３．３％）であり、平均で２１．３年間（４〜５４年の範囲）医療に従事しており、形成外科（ｎ＝３；５０％）または皮膚科（ｎ＝３；５０％）を専門としていた。７６名の患者は、平均年齢が４５．１歳（１８〜７１歳の範囲）であり、ほとんどが白人（ｎ＝５３；６９．７％）であり、過半数（ｎ＝５８；７６．３％）が大腿及び臀部の両方にセルライトを有すると自己識別していた。左及び右臀部の両方に対するベースラインと２日目との間のＣＲ−ＰＣＳＳの臨床医評定者内信頼性の全体平均（９５％  ＣＩ）ＩＣＣ点推定値は、０．８１（０．７３，０．９０）及び０．８１（０．７２，０．９０）であり、左及び右大腿に対しては、０．７８（０．６７，０．９０）及び０．７９（０．６７，０．９０）であり、四半部にわたるＩＣＣの信頼性を示している。ベースラインにおいて、左及び右臀部における臨床医評定者間信頼性の全体平均（９５％  ＣＩ）ＩＣＣ点推定値は、０．７６（０．６９，０．８３）及び０．７６（０．６８，０．８２）であり、左及び右大腿については、０．７４（０．６７，０．８１）及び０．７５（０．６８，０．８２）であった。ＣＲ−ＰＣＳＳに対する評定者内及び評定者間信頼性は、全領域について許容される範囲内にあると考えられ、９５％  ＣＩの下限推定値は０．７０付近またはそれ以上、上限推定値はおよそ０．９０であった。ベースラインにおいて、左及び右臀部に対するＣＲ−ＰＣＳＳとＰＲ−ＰＣＳＳとの間の（方法にわたる）コンコーダンス（ＩＣＣ［９５％  ＣＩ］）は、０．５１（０．３２，０．６６）及び０．５６（０．３８，０．７０）であり、左及び右大腿に対しては、０．６１（０．４４，０．７３）及び０．６７（０．５３，０．７８）であった。
【００８１】
２つの査定ポイントにおけるスコアを比較する両方の記述的表を通じて、及びＩＣＣの使用を通じて、評定者内信頼性を評価した。記述的解析により、臀部評定については、臨床医は、２回の受診にわたる時間の４９％〜７９％が自らと一致し、そしてその時間の８９％〜９２％で完全一致の１レベル以内であることが見出された。大腿の評定については、完全一致の比率は時間の４１％〜８２％であり、一致はその時間の９３％〜９４％で１レベル以内であった。臨床医内のコンコーダンスにおけるこのような高い比率の変動性は注目すべきであり、あらゆる事例の中で、臨床医６（上記のプロトコル逸脱）または臨床医３のいずれかの自己一致率が最も低かった。平均評定者内ＩＣＣは、両臀部領域にまたがって許容される範囲内であり、一貫していた（左臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．８１、９５％  ＣＩ  ０．７２５〜０．９０１；右臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．８１、９５％  ＣＩ  ０．７１８〜０．８９７）。大腿領域については、平均ＩＣＣは、両大腿領域にわたって許容されるものであり、類似していた（左大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７８、９５％  ＣＩ  ０．６７０〜０．８９９；右大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７９、９５％  ＣＩ  ０．６７１〜０．９０１）。
【００８２】
全体的に見て、ＩＣＣにより算出された評定者内信頼性は、全領域について許容される範囲内にあり、９５％信頼区間の下限推定値は０．７０付近またはそれ以上であり、かつ上限推定値はおよそ０．９０であった。臀部領域は、大腿領域と対比すると、ＩＣＣの数値に基づいて、より高いレベルの評定者内信頼性を有することが観察された。
【表１１】
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【００８３】
平均評定者内ＩＣＣは、両臀部領域にわたって許容される範囲内であり、一貫していた（左臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．８１、９５％  ＣＩ  ０．７２５〜０．９０１；右臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．８１、９５％  ＣＩ  ０．７１８〜０．８９７）。大腿領域については、平均ＩＣＣは、両大腿領域にわたって許容されるものであり、類似していた（左大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７８、９５％  ＣＩ  ０．６７０〜０．８９９；右大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７９、９５％  ＣＩ  ０．６７１〜０．９０１）。
【００８４】
全体的に見て、ＩＣＣにより算出された評定者内信頼性は、全領域について許容される範囲内にあり、９５％信頼区間の下限推定値は０．７０付近またはそれ以上であり、また上限推定値はおよそ０．９０であった。臀部領域は、大腿領域と対比すると、ＩＣＣの数値に基づいて、より高いレベルの評定者内信頼性を有することが観察された。
【００８５】
評定者間信頼性も同様に、記述的様式（セクション３．１．３）で、加えてＩＣＣを使用して評価した。臀部評定にわたる一致率は、少なくとも４名の臨床医が、領域（左及び右）ならびに受診にわたる評定の６８％〜７４％において一致するものであった。大腿については、少なくとも４名の臨床医が、領域及び受診にわたる時間の７１〜８２％で一致した。２日目と比較すると、わずかにより高いレベルの評定者間一致がベースラインにおいて観察された。
【００８６】
両臀部領域にわたり、ＩＣＣにより評価されたベースラインの評定者間信頼性は、０．７６（左臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．７６、９５％  ＣＩ  ０．６９１〜０．８２７；右臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．７６、９５％  ＣＩ  ０．６８〜０．８２３）、そして２日目ではおよそ０．７０（左臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．７１、９５％  ＣＩ  ０．５７７〜０．８０５；右臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．７０、９５％  ＣＩ  ０．５６〜０．７９５）と、許容される範囲で観察された。両大腿領域において、ＩＣＣにより評価されたベースラインの評定者間信頼性は、０．７４及び０．７５（左大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７４、９５％  ＣＩ  ０．６７〜０．８１１；右大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７５、９５％  ＣＩ  ０．６７７〜０．８１７）、そして２日目ではおよそ０．７０（左大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．６９９、９５％  ＣＩ  ０．５６２〜０．７９８；右大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７０４、９５％  ＣＩ  ０．５６６〜０．８０３）と、許容される範囲で観察された。全体的に見て、ＩＣＣにより算出された評定者間信頼性は、全領域について許容される範囲内であった。
【００８７】
ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳのコンコーダンス
写真を介した臨床医と対象との間の評定者間信頼性（左臀部）。６名全ての臨床医間におけるＣＲ−ＰＣＳＳとＰＲ−ＰＣＳＳとの間の評定者間信頼性を算出し、ＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）を使用して対象評定を算出した。写真または鏡のいずれかを使用したＰＲ−ＰＣＳＳにおける対象評定の各方法論に対し、ＩＣＣ値を生成した。臨床医評定をランダムに選択し、対象の写真評定を、各対象について査定のベースライン及び１４＋３日目からプールした。以下の表において、「ランダムな臨床医Ａ」及び「ランダムな臨床医Ｂ」は、各対象とマッチさせるようにランダムに選択された臨床医である。各々の順番は異なる。
【表１２】
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【００８８】
対象のセルライトの写真画像（Ｎ＝７５）からの２つのランダム選択された臨床医評定と組み合わされた対象評定との間の評定者間信頼性を比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．４８６（０．２９３，０．６４１）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．４６０（０．２５６，０．６２３）であった。臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６４１（０．４８７，０．７５７）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６２９（０．４６７，０．７４９）であった［表１１］。
【表１３】
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【００８９】
対象のセルライトの鏡画像（Ｎ＝７５）からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．５０７（０．３１９，０．６５７）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５０４（０．３１６，０．６５４）であった。ランダムな臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．５０４（０．３１６，０．６５４）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６３７（０.４８，０．７５４）対象であった［表１２］。
【表１４】
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【００９０】
対象のセルライトの写真画像（Ｎ＝７５）からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を比較した。ランダムな臨床医Ａ評定について、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．４６８（０．２７２，０．６２７）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．４３９（０．２３１，０．６０８）であった。ランダムな臨床医Ｂ評定について、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．５２４（０．３３９，０．６７）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．４９８（０．２９９，０．６５４）対象であった［表１３］。
【表１５】
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【００９１】
対象のセルライトの鏡画像（Ｎ＝７５）からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６０６（０．４４１，０．７３１）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６０１（０．４３５，０．７２７）であった。ランダムな臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６７９（０．５３６，０．７８４）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６７７（０．５３３，０．７８３）であった［表１４］。
【表１６】
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【００９２】
対象のセルライトの写真画像（Ｎ＝７５）からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．５８２（０.４１，０．７１３）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５１８（０．２５３，０．６９４）であった。ランダムな臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６６４（０．５１６，０．７７３）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５４３（０．１１６，０.７５７）対象であった［表１５］。
【表１７】
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【００９３】
対象のセルライトの鏡画像（Ｎ＝７５）からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．５９９（０．４３２，０．７２６）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５９９（０．４３２，０．７２６）であった。ランダムな臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６１７（０．４５６，０．７４）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６２０（０．４５８，０.７４２）対象であった［表１６］。
【表１８】
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【００９４】
対象のセルライトの写真画像（Ｎ＝７５）からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を比較した。ランダムな臨床医Ａ評定について、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６４０（０．４８６，０．７５６）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５７５（０．３００，０．７４２）であった。ランダムな臨床医Ｂ評定について、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６９０（０．５５１，０．７９２）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５５８（０．０９３，０．７７６）であった［表１７］。
【表１９】
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【００９５】
対象のセルライトの鏡画像（Ｎ−７５）からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６１５（０．４５２，０．７３８）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６１７（０．４５５，０．７４）であった。ランダムな臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６４２（０．４８８，０．７５８）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６３９（０．４８４，０．７５５）であった［表１８］。
【表２０】
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【００９６】
両方の方法（鏡及び写真）におけるプールされた解析からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を、ベースラインにおいて比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．５１５（０．３２８，０．６６３）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５０５（０．３１７，０．６５５）であった。ランダムな臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６６８（０．５２１，０．７７６）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６６７（０．５２１，０．７７６）であった［表１９］。
【表２１】
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【００９７】
両方の方法（鏡及び写真）におけるプールされた解析からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を、ベースラインにおいて比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．５６３（０．３８７，０．６９９）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５５７（０．３８１，０．６９５）であった。ランダムな臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．５９２（０．４２３，０．７２１）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５９（０．４２１，０．７１９）であった［表２０］。
【表２２】
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【００９８】
両方の方法（鏡及び写真）におけるプールされた解析からの２つのランダム選択された臨床医評定と対象評定との間の評定者間信頼性を、ベースラインにおいて比較した。ランダムな臨床医Ａについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６０９（０．４４５，０.７３３）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．６０７（０．４４３，０．７３２）であった。ランダムな臨床医Ｂについて、ＩＣＣ（Ｃ，１）は０．６１５（０．４５２，０．７３８）であり、ＩＣＣ（Ａ，１）は０．５９２（０．４１３，０．７２５）であった［表２１］。
【００９９】
両臀部領域にわたり、ＩＣＣにより評価されたベースラインの評定者間信頼性は、０．７６（左臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．７６、９５％  ＣＩ  ０．６９１〜０．８２７；右臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．７６、９５％  ＣＩ  ０．６８〜０．８２３）、そして２日目ではおよそ０．７０（左臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．７１、９５％  ＣＩ  ０．５７７〜０．８０５；右臀部ＩＣＣ（Ａ，１）０．７０、９５％  ＣＩ  ０．５６〜０．７９５）と、許容される範囲で観察された。
【０１００】
両大腿領域について、ＩＣＣにより評価されたベースラインの評定者間信頼性は、０．７４及び０．７５（左大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７４、９５％  ＣＩ  ０．６７〜０．８１１；右大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７５、９５％  ＣＩ  ０．６７７〜０．８１７）、そして２日目ではおよそ０．７０（左大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．６９９、９５％  ＣＩ  ０．５６２〜０．７９８；右大腿ＩＣＣ（Ａ，１）０．７０４、９５％  ＣＩ  ０．５６６〜０．８０３）と、許容される範囲で観察された。全体的に見て、ＩＣＣにより算出された評定者間信頼性は、全領域について許容される範囲内であった。
【０１０１】
上記は、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳを評価する２つの一体化された研究を説明するものである。過去の全てのスケールに基づいた検証作業が写真を用いて行われていたことから、ＣＲ−ＰＣＳＳ研究は、その場にいる対象においてセルライト重症度のライブアセスメントを使用する際に、ＣＲ−ＰＣＳＳの試験−再試験信頼性のロバストな評価をもたらすように設計された。ＰＲ−ＰＣＳＳ研究は、鏡及び写真を用いて行われる自己評定間の方法のコンコーダンスを評価するために行った。その他の研究目的は、ＣＲ−ＰＣＳＳとＰＲ−ＰＣＳＳとの比較可能性を評価するためであった。
【０１０２】
これらの解析は、当該スケールが、セルライト重症度の査定として、全領域において経時的に良好な信頼性を実証するという結論を支持するものであった。評定者内信頼性における点推定値は、ほぼ全て明らかに許容される範囲内であった。平均ＩＣＣ（Ａ，１）は０．８１（ＳＤ＝０．０８）、範囲は０．６９〜０．９１であり、信頼区間の下限は０．５３〜０．８６の範囲であった。ＩＣＣ（Ｃ，１）における比較可能な結果は、全てこれよりも多少高かった。
【０１０３】
ＰＲ−ＰＣＳＳの結果を、ＣＲ−ＰＣＳＳとの対応関係と、鏡対写真の自己評定の比較可能性とについて評価した。ＩＣＣ解析の結果は、臨床医が、写真ではなく鏡を用いて自己評定する対象とより一致する傾向があることを示しており、ＩＣＣ（Ａ，１）は、鏡については０．５０〜０．６８、写真については０．４４〜０．６３の範囲であった。
【０１０４】
ＰＲ−ＰＣＳＳ法の比較
ＰＲ−ＰＣＳＳ法の比較可能性を、対象間で領域ごとに、写真及び鏡の査定の日を交互に設けることにより算出した。これは、ＩＣＣ（Ｃ，１：査定にわたる一貫性の程度）及びＩＣＣ（Ａ，１：査定の中の絶対一致の程度）を使用して算出した。ベースラインにて鏡を使用し、１４＋３日目に写真を使用して自己評価した対象における各領域の評定者内信頼性を評価した。８つのうち７つの点推定値が＞０．７であり、例外は、左大腿におけるＩＣＣ（Ａ，１）の０．６９６であった。下限信頼区間は、０．３０４〜０．６６９と幅広い範囲であった。ＩＣＣ（Ｃ，１）は、右臀部の０．７４５（０．５５６，０．８６１）から左臀部の０．８１５（０．６６９，０．９０１）までの範囲であった。ＩＣＣ（Ａ，１）は、左大腿の０．６９６（０．３０４，０．８６０）から左臀部の０．８１１（０．６６２，０．８９９）までの範囲であった。
【０１０５】
ベースラインにて鏡を使用し、１４＋３日目に写真を使用して自己評価した対象における各領域の評定者内信頼性を評価した。８つ全ての点推定値が＜０．７であった。下限信頼区間は、０．０６８〜０．４９５と幅広い範囲であった。ＩＣＣ（Ｃ，１）は、右大腿の０．６０１（０．３５８，０．７６８）から左臀部の０．６９７（０．４９５，０．８２９）までの範囲であった。ＩＣＣ（Ａ，１）は、右大腿の０．４８４（０．０６８，０．７３０）から左臀部の０．６８３（０．４７１，０．８２１）までの範囲であった。
【０１０６】
６名全ての臨床医間におけるＣＲ−ＰＣＳＳとＰＲ−ＰＣＳＳとの間の評定者間信頼性を算出し、ＩＣＣ（Ｃ，１）及びＩＣＣ（Ａ，１）を使用して対象評定を算出した。写真または鏡のいずれかを使用したＰＲ−ＰＣＳＳにおける対象評定の各方法論に対し、ＩＣＣ値を生成した。臨床医評定をランダムに選択し、対象の写真評定を、各対象に対して査定のベースライン及び１４＋３日目からプールした。以下の表において、「ランダムな臨床医Ａ」及び「ランダムな臨床医Ｂ」は、各対象とマッチさせるようにランダムに選択された臨床医である。各々の順番は異なる。
【０１０７】
ＰＲ−ＰＣＳＳ法の比較可能性を、対象間で領域ごとに、写真及び鏡の査定の日を交互に設けることにより算出した。これは、ＩＣＣ（Ｃ，１：査定にわたる一貫性の程度）及びＩＣＣ（Ａ，１：査定間の絶対一致の程度）を使用して算出した。
【０１０８】
ベースラインにて鏡を使用し、１４＋３日目に写真を使用して自己評価した対象における各領域に対する評定者内信頼性を評価した。８つのうち７つの点推定値が＞０．７であり、例外は、左大腿に対するＩＣＣ（Ａ，１）の０．６９６であった。下限信頼区間は、０．３０４〜０．６６９と幅広い範囲であった。ＩＣＣ（Ｃ，１）は、右臀部の０．７４５（０．５５６，０．８６１）から左臀部の０．８１５（０．６６９，０．９０１）までの範囲であった。ＩＣＣ（Ａ，１）は、左大腿の０．６９６（０．３０４，０．８６０）から左臀部の０．８１１（０．６６２，０．８９９）までの範囲であった。
【０１０９】
ベースラインにて鏡を使用し、１４＋３日目に写真を使用して自己評価した対象における各領域に対する評定者内信頼性を評価した。８つ全ての点推定値が＜０．７であった。下限信頼区間は、０．０６８〜０．４９５と幅広い範囲であった。ＩＣＣ（Ｃ，１）は、右大腿の０．６０１（０．３５８，０．７６８）から左臀部の０．６９７（０．４９５，０．８２９）までの範囲であった。ＩＣＣ（Ａ，１）は、右大腿の０．４８４（０．０６８，０．７３０）から左臀部の０．６８３（０．４７１，０．８２１）までの範囲であった。
【０１１０】
要約すると、出願人は、その場にいる対象におけるＣＲ−ＰＣＳＳの試験−再試験信頼性及び評定者間信頼性を実証した。ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳは、臨床医評定を対象自己評定と比較したときに、許容される程度に比較可能な評定をもたらした。ＣＲ−ＰＣＳＳは、臀部及び大腿のセルライト重症度を評価するための信頼できるツールであると判定された。また、ＣＲ−ＰＣＳＳはＰＲ−ＰＣＳＳと十分に相関する。それ故に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳは、セルライト重症度を評価するための妥当かつ信頼できるツールである。
【０１１１】
Ｆ．評価及び処置におけるスケールの使用
１．概要
一実施形態において、本開示は、ヒト対象における大腿または臀部上のセルライト重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す対象の大腿または臀部表面の四半部を査定することと、
ｂ．検証済みの写真数値化スケールまたはＣＲ−ＰＣＳＳもしくはＰＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、対象のセルライトの重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類することと
を含む、方法を提供する。
【０１１２】
本明細書で説明され、図３Ａ〜図３Ｅに示されているように、ヒト対象における大腿上のセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す対象の大腿表面の四半部を査定することと、
ｂ．ＣＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、対象のセルライト重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類することであって、最も低いクラス（０）への分類が、窪みも盛り上がった領域もないことを意味し、クラス１への分類が、ほとんどが表面的な深さの少数の窪みまたは起伏を意味し、クラス２への分類が、わずかな隆起領域を伴った浅い深さのいくつかの起伏を意味し、クラス３への分類が、ほとんどが中程度の深さの隆起領域及び窪み領域を交互に伴った多数の起伏を意味し、クラス４への分類が、一部がより重度の深さの隆起領域及び窪み領域を交互に伴った沢山の起伏を意味する、分類することと
を含む、方法が存在する。
【０１１３】
本明細書で説明され、図２Ａ〜図２Ｅに示されているように、ヒト対象における大腿上のセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す対象の大腿表面の四半部を査定することと、
ｂ．ＰＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、対象のセルライトの重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類することであって、最も低いクラス（０）への分類が、明らかなセルライトがないことを意味し、クラス１への分類が、少数の表面的な凹みまたは隆線を意味し、クラス２への分類が、ほとんどが表面的ないくつかの凹みまたは隆線を意味し、クラス３への分類が、ほとんどが多少深い多数の凹みまたは隆線を意味し、クラス４への分類が、多数が深く、ほとんどの皮膚領域を覆う沢山の凹みまたは隆線を意味する、分類することと
を含む、方法が存在する。
【０１１４】
本明細書で説明され、図４Ａ〜図４Ｅに示されているように、ヒト対象における臀部上のセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す当該対象の臀部表面の四半部を査定することと、
ｂ．ＰＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、対象のセルライト重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、対象のセルライトの重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスへと分類することであって、最も低いクラス（０）への分類が、明らかなセルライトがないことを意味し、クラス１への分類が、少数の表面的な凹みまたは隆線を意味し、クラス２への分類が、ほとんどが表面的ないくつかの凹みまたは隆線を意味し、クラス３への分類が、ほとんどが多少深い多数の凹みまたは隆線を意味し、クラス４への分類が、多数が深く、ほとんどの皮膚領域を覆う沢山の凹みまたは隆線を意味する、分類することと
を含む、方法が存在する。
【０１１５】
本明細書で説明され、図５Ａ〜図５Ｅに示されているように、ヒト対象における臀部上のセルライトの重症度を評定するための方法であって、
ａ．セルライトの徴候を示す対象の臀部表面の四半部を査定することと、
ｂ．ＣＲ−ＰＣＳＳスケールを使用することを含む、対象のセルライト重症度を査定することと、
ｃ．画像を使用して、対象のセルライト重症度を、重症度の増加の少なくとも５つのクラスに分類することであって、最も低いクラス（０）への分類が、凹みも明らかなセルライトもないことを意味し、クラス１への分類が、ほとんどが表面的な深さの少数の凹みを意味し、クラス２への分類が、ほとんどが浅い深さのいくつかの凹みを意味し、クラス３への分類が、ほとんどが中程度の深さの多数の凹みを意味し、クラス４への分類が、いくつかのより重度の深さを有する沢山の凹みを意味する、分類することと
を含む、方法が存在する。
【０１１６】
当該方法は、任意選択により、単体での、またはＣＲ−ＰＣＳＳと組み合わせてのＰＲ−ＰＣＳＳの使用を含む。
【０１１７】
また、ヒト対象におけるセルライトの重症度を査定する方法であって、
ａ．評価するための対象の大腿または臀部の一部分を選択することと、
ｂ．大腿または臀部の当該一部分を、各々が図２〜図５に記載されているような対応する数字を有する一連の写真と比較することと、
ｃ．大腿または臀部の当該選択された一部分に最も外観が近い写真を特定することと、
ｄ．特定された写真に対応する数字を読み取ることと、を含み、
スケールを利用することが、少なくとも５０％の評価者の中で一貫性をもたらす、方法も存在する。
【０１１８】
他の実施形態において、ＣＲ−ＰＣＳＳスケールが複数の臨床医により用いられる場合、臨床医のうちの少なくとも４０％は、患者に対し、患者がスクリーニングされたとき及び処置の１日目から同じ評定を与える。あるいは、このような臨床医は、患者の少なくとも約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約１００％にこのような同じ評定を提供する。
【０１１９】
２．臨床医のＣＲ−ＰＣＳＳの使用
実際には、臨床医が左臀部または右臀部を評価している場合、ＣＲ−ＰＣＳＳ臀部スケール（図５Ａ〜図５Ｅ）が使用される。左後外側大腿または右後外側大腿が評価されている場合、ＣＲ−ＰＣＳＳ大腿スケール（図３Ａ〜図３Ｅ）が使用される。次に、臨床医は、どのＣＲ−ＰＣＳＳ上にラベル及び記述語を有するセルライトのピクチャーが、評価対象の四半部内のセルライトに最も類似しているかを判定する。スケールと患者とのマッチングは、その場で、または画像を解析する臨床医により行われてもよい。四半部のセルライトに最も近いセルライト重症度スコアが、特定の受診に対する四半部に割り当てられる。一実施形態において、臨床医が、患者の四半部が２つの重症度レベルのちょうど中央にあると感じる場合、臨床医は、より高い方の重症度レベルを選択することになる。
【０１２０】
別の実施形態において、四半部のデジタル画像は、高品質デジタルカメラ（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＶＥＣＴＲＡ  ３−Ｄカメラ）で撮影される。次に、デジタル画像は、高解像度モニターに表示される。次に、四半部の画像が一つずつ現れ、臨床医はその画像を評価し、そのセルライト重症度を評定し、それから次の画像の評価に移る。デジタル画像の代わりとして、他の画像（例えば、写真）が評価及び評定される。
【０１２１】
３．患者のＰＲ−ＰＣＳＳ使用
実際には、患者が自らの左臀部または右臀部を評価している場合、ＰＲ−ＰＣＳＳ臀部スケール（図４Ａ〜図４Ｅ）が使用される。左後外側大腿または右後外側大腿のいずれかが評価されている場合、ＰＲ−ＰＣＳＳ大腿スケール（図２Ａ〜図２Ｅ）が使用される。次に、患者は、どのＰＲ−ＰＣＳＳ上にラベル及び記述語を有するセルライトのピクチャーが、評価対象の四半部内のセルライトに最も類似しているかを判定する。スコアと四半部とのマッチングは、（鏡を介して）その場で、または画像を解析することにより行われてもよい。四半部のセルライトに最も近いセルライト重症度スコアは、特定の受診に対する四半部に割り当てられる。一実施形態において、患者が、自らの四半部が２つの重症度レベルのちょうど中央にあると感じる場合、患者は、高い方の重症度レベルを選択することになる。
【０１２２】
Ｇ．処置の方法、治療エンドポイント、及び有効性
本開示は、セルライトの処置を必要とするヒト患者におけるセルライトを処置する方法であって、（ａ）Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍから得られるまたはこれに由来するコラゲナーゼＩ及びコラゲナーゼＩＩの混合物であって、約５，０００ＡＢＣ単位／ｍｇ〜２５，０００ＡＢＣ単位／ｍｇの比活性を有する混合物を含む、薬学的製剤を提供することと、（ｂ）当該薬学的製剤を、約０．１ｍｇ〜５ｍｇの用量にて、セルライトのコラーゲン性中隔ネットワークに注射することとを含み、患者が、処置後７１日目にＣＲ−ＰＣＳＳに対するベースラインからの２ポイント以上の改善を有する、方法を提供する。さらに、７１日目におけるベースラインからの２ポイント以上の改善は、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方に対して示され得る。別の態様において、このような処置は、処置後７１日目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの一方または両方に対して、ベースラインからの１ポイント以上または３ポイント以上の改善をもたらす場合がある。加えて、この３ポイント以上、または２ポイント以上、または１ポイント以上の改善は、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳのいずれかまたは両方を用いて、処置後約６ヵ月目または約１２ヵ月目に見られる場合がある。さらに、このような患者は、処置後約２２日、４３日、９０日、または１８０日目に、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方についてベースラインからの３ポイント以上、または２ポイント以上、または１ポイント以上の改善を有する場合がある。この改善は、処置後約１５日、２５日、３５日、４５日、５５日、６５日、７５日、８５日、または９５日目に見られ得る。
【０１２３】
上記の処置方法は、約１〜１０回の処置セッション、約２〜５回の処置セッション、または約３回の処置セッションを含んでもよい。各処置セッションは、薬学的製剤における唯一の活性成分としてのコラゲナーゼＩ及びＩＩの混合物を投与することを含んでもよい。コラゲナーゼＩ及びＩＩは、およそ１：１の比率または上述された他の比率で存在してもよい。コラゲナーゼＩ及びＩＩの各々は、ＲＰ−ＨＰＬＣによる測定で、少なくとも８０％、またはＲＰ−ＨＰＬＣによる測定で、少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも１００％の面積純度を有し得る。代替的に、１回以上の処置セッション後７１日目、６ヵ月目、または１２ヵ月目に治療の実効性及びセルライト外観の改善を査定するために、本明細書で説明されている他のスケールがＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの代わりに用いられてもよい。
【０１２４】
このような処置は、統計的に有意なヒト患者集団、特に女性に対し実施されてもよく、このような患者は、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアの両方において２ポイント以上と測定される統計的に有意な改善を実証する。このような改善を経験する患者のパーセンテージは、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％、または少なくとも５５％、または少なくとも６０％、または少なくとも６５％、または少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％であってもよい。同様の改善のパーセンテージは、処置後７１日目、または６ヵ月目、または１２ヵ月目にＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの両方において１ポイント以上または３ポイント以上の改善を実証する患者においても見られ得る。また、当該処置は、ＧＡＩＳ、ＣＳＩ、ＳＲ−ＣＩＳ、ＳＣＴＡ、ＳＧＡ−Ｃ、ＧＡＩＳ−Ｃ、Ｓ−ＧＡＩＳ、及びＩ−ＧＡＩＳのうちの１つ以上を利用して処置後７１日目、６ヵ月目、または１２ヵ月目に測定したときの患者集団においても、統計的に有意な改善を示す。
【０１２５】
別の実施形態において、患者は、ＣＣＨの注射（０．８４ｍｇ／処置領域、受診１回当たり２つの処置領域）の３回までの処置受診を受け、各処置受診はおよそ２１日ごとに生じる。各受診の間に、各患部（左及び右臀部）にわたって１２回の注射がセルライトの凹みの中へと投与される。処置の初め及び終わりの両方において、２つの検証済みの写真数値化セルライト重症度スケール、例えば、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳを使用して、各患者及び臨床医により、セルライト重症度が査定される。プライマリーエンドポイントは、セルライト重症度の写真数値化スケール上で患者及び臨床医の両方によって独立的に報告される、少なくとも２レベルの複合改善を実証する複合応答者解析とする。キーとなるセカンダリーエンドポイントとしては、患者報告の査定において少なくとも１レベルまたは２レベルの改善を経験する対象のパーセンテージ、１レベルの複合改善を伴う対象のパーセンテージ、満足した対象のパーセンテージ、セルライトインパクトスケール、すなわち、自らのセルライトに関する患者の自己認知におけるベースラインからの変化、ならびに、グローバル美的改善スケール（ＧＡＩＳ）において少なくとも１レベルまたは２レベルの改善を伴う対象のパーセンテージが挙げられ得る。別の実施形態において、患者は、受診１回当たり１〜４つの患部に処置を受ける。
【０１２６】
さらなる態様において、ＣＲ−ＰＣＳＳが複数の臨床医により用いられる場合、臨床医の少なくとも４０％は、患者のセルライトの領域に対し、患者がスクリーニングされたとき及び処置前１日目から同じセルライト重症度評定を与える。他の実施形態において、臨床医の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％は、患者のセルライトの領域に対し、患者がスクリーニングされたとき及び第１の処置セッションの直前（すなわち、処置前１日目）から同じセルライト重症度評定を与える。このような評定の一貫性は、スクリーニング、処置前１日目、処置後３０日目、処置後６０日目、処置後１２０日目、処置後１８０日目、及び処置後１２ヵ月目からなる群より選択される時点でも見られる。複数の臨床医は、２〜１０名の臨床医を含んでもよい。さらに、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳは、セルライト領域のデジタル画像を閲覧することによるライブアセスメント、セルライト領域の写真を閲覧することによるライブアセスメント、及びセルライト領域の鏡像を閲覧することによるライブアセスメントのうちの１つ以上によりセルライト重症度を査定するために用いられてもよい。
【０１２７】
一実施形態において、コラゲナーゼは、図７に図示されるように患部に注射される。注射の間隔は、約０．１ｃｍ〜約１５ｃｍ、または約１ｃｍ〜約１０ｃｍ、または約０．５ｃｍ〜約２ｃｍで変動することができる。
【０１２８】
さらに、ある特定の実施形態において、ＣＲ−ＰＣＳＳとＰＲ−ＰＣＳＳとの間の臨床医と対象との間の評定者間信頼性は、以下を含む場合がある。
・左臀部（鏡または写真）：ＩＣＣ（Ｃ，１）については約０．２〜約０．８、ＩＣＣ（Ａ，１）については約０．２〜約０．８
・右臀部（鏡または写真）：ＩＣＣ（Ｃ，１）については約０．２〜約０．８、ＩＣＣ（Ａ，１）については約０．２〜約０．８
・左大腿（鏡または写真）：ＩＣＣ（Ｃ，１）については約０．３〜約０．９、ＩＣＣ（Ａ，１）については約０．１〜約０．８
・右大腿（鏡または写真）：ＩＣＣ（Ｃ，１）については約０．３〜約０．９、ＩＣＣ（Ａ，１）については約０．２〜約０．３
【０１２９】
他の実施形態、ＣＲ−ＰＣＳＳを使用した評定者内信頼性において、臨床医は、臀部の評定に対する時間の約４０％〜約９０％が自らと一致した。大腿の評定については、臨床医は時間の約４０％〜約９０％が一致した。左及び右臀部に対する評定者間ＩＣＣは約０．６〜０．９５（ＩＣＣ（Ａ，１））の範囲であり、９５％  ＣＩは約０．６〜０．９５である。大腿領域については、ＩＣＣは約０．６〜０．９５の範囲（ＩＣＣ（Ａ，１））であり、９５％  ＣＩは約０．６〜０．９５である。
【０１３０】
ＣＲ−ＰＣＳＳ評定者間信頼性は、大腿及び臀部領域の両方について臨床医の約６０％〜９５％の一致を示している。ＩＣＣは、約０．５〜約０．９の範囲（ＩＣＣ（Ａ，１））であり得る。
【０１３１】
別の態様では、処置方法は、２レベルの複合応答者（ＰＲ−ＰＣＳＳ及びＣＲ−ＰＣＳＳの両方において少なくとも２レベルのセルライトの重症度の改善を有した患者）における効果の持続性を評価し、６ヵ月目及び１２ヵ月目における効果の持続性を実証する統計的に有意な数字をもたらした。ある特定の実施形態では、患者の少なくとも約３０％、または３５％、または４０％、または４５％、または５０％、または５５％、または６０％、または６５％、または７０％、または７５％、または８０％、または８５％、または９０％、または９５％、または１００％がこのような持続性を実証した。
【０１３２】
Ｈ．実施例
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を実証するために含まれている。ただし、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態に変更がなされる可能性があり、それでもなお本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、類似のまたは同様の結果が得られることを理解するはずである。したがって、記載される全ての事項は例示として解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではない。
【０１３３】
実施例１  ＥＦＰの処置用のＣＣＨの有効性及び安全性
セルライトの処置のためのＣＣＨのフェーズ２ａ臨床試験において、出願人は、ＣＣＨ（ＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）の３回の用量（低用量（０．０６ｍｇ）、中用量（０．４８ｍｇ）、及び高用量（０．８４ｍｇ））が、研究者の試験エンドポイントと、セルライトにおける使用に適応させたグローバル美的改善スケール（ＧＡＩＳ）上の患者スコアとで測定されるように、セルライトの外観に改善を示すことを実証した。中用量群及び高用量群は、ＧＡＩＳスコアにより測定されるように、統計的に有意なセルライトの外観の改善を実証し、両方のエンドポイントに対してプラセボと比較してｐ値＜０．０５であった。中用量群及び高用量群において、患者の６８パーセントが、処置の結果に「満足」または「非常に満足」と報告しており、これに対してランダムにプラセボにされた患者ではわずか３４パーセントにとどまった。ＣＣＨは、全ての用量群に良好な耐性を示し、ほとんどの有害事象（ＡＥ）は軽度〜中等度で、主に局所注射領域に限定された。
【０１３４】
次に、出願人はフェーズ２ｂ臨床試験を実施し、中等度〜重度のセルライトを有する米国内の１８歳以上の女性３７５名を登録した。各対象は、３回までのＣＣＨ（０．８４ｍｇ／セッション）またはプラセボの処置セッションを受け、各処置セッションはおよそ２１日の間隔で生じた。処置四半部（左もしくは右臀部、または左もしくは右後外側大腿）全体にわたって各セッションの間に１２回の注射をセルライトの凹みに投与した。研究機関の初め及び終わり（最後の処置から２８日後）の両方に、各患者及び臨床医により、２つの写真数値化セルライト重症度スケール、すなわち上記のＰＲ−ＰＣＳＳ及びＣＲ−ＰＣＳＳを使用してセルライト重症度を査定した。患者の人口統計学的特徴及びその他の情報には、以下が含まれた。
■左もしくは右の臀部または後外側大腿上の中等度または重度のＥＦＰ
・１つ以上の四半部におけるＣＲ−ＰＣＳＳスコア及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアが３〜４、かつＨｅｘｓｅｌ  ＣＳＳ合計スコアが１３以下
■ケロイド状瘢痕の病歴も異常な創傷治癒の病歴もない
■処置対象の領域内に活性の皮膚変質（例えば、発疹、湿疹、皮膚癌）がない
■過去１２ヵ月の間、選択された身体の側面に脂肪吸引術を行っていない
■選択された処置四半部に以下のいずれも行っていない
・過去１２ヵ月の間の注射（例えば、メソセラピー）、レーザー治療、または手術
・過去６ヵ月の間のエンダモロジー
・過去３ヵ月の間のマッサージ治療
・過去２ヵ月の間のＥＦＰ用クリーム
【０１３５】
より具体的には、患者集団及び人口統計学的特徴は以下の通りであった：登録患者３７５名（平均年齢４６．５歳；８６．４％が白人）。
【表２３】
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【０１３６】
フェーズ２ｂ試験は、ランダム化二重盲検プラセボ対照とした。プライマリーエンドポイントは、臨床医報告（ＣＲ−ＰＣＳＳ）におけるベースラインからの２ポイントの重症度の改善と、患者報告（ＰＲ−ＰＣＳＳ）における２ポイントの改善とを有する対象として定義される、複合応答者の７１日目における割合とした。追加的なエンドポイントとしては、１ポイントの複合応答者、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳ上での１ポイント及び２ポイントの改善を有する応答者のパーセンテージ、グローバル美的改善スケール（ＧＡＩＳ）を使用する患者及び臨床医による改善の査定、対象の満足度、ならびにＨｅｘｓｅｌセルライト重症度スケールにおける変化が挙げられる。右または左の臀部または後外側大腿の少なくとも１つの四半部上に中等度〜重度の浮腫性線維硬化性皮下脂肪組織異常を伴う成人女性を含めた。四半部は、患者が２つ以上の適格な四半部を有した場合、ランダムに割り当てた。患者をランダムに１：１に分け、プラセボまたはコラゲナーゼＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ（ＥＮ３８３５またはＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）０．８４ｍｇを、選択された四半部内の凹みへと注射した。患者は、３回までの処置セッションを受けることができた。各処置セッションは、選択された四半部内のＸＩＡＦＬＥＸ（登録商標）の注射（０．３ｍＬ）１２回を含んだ。各セッションは、およそ２１日間隔を空けた。図８は、研究設計の概略図である。
【０１３７】
プライマリーエンドポイントは、複合応答者（臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール及び患者報告による写真数値化セルライト重症度スケールスコアの両方に対するベースラインからの２ポイント以上の改善を伴う個体として定義される）の７１日目におけるパーセンテージとした。
【０１３８】
セカンダリーエンドポイントは、複合応答者（臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール及び患者報告による写真数値化セルライト重症度スケールスコアの両方に対するベースラインからの１ポイント以上の改善を伴う個体として定義される）の７１日目におけるパーセンテージとした。
【０１３９】
研究者−グローバル美的改善スケール及び対象−グローバル美的改善スケールならびにＨｅｘｓｅｌセルライト重症度スケールを７１日目に査定した。
【０１４０】
スクリーニングした患者４８９名のうち、１８９名にコラゲナーゼＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ（ＣＣＨ）０．８４ｍｇを投与し、また１８６名にプラセボを投与するようにランダムに割り当て、かつ少なくとも１回の注射を行った（安全性及び治療意図（ＩＴＴ）集団）。
【０１４１】
プライマリーエンドポイント（すなわち、臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール［ＣＲ−ＰＣＳＳ］及び患者報告による写真数値化セルライト重症度スケールスコア［ＰＲ−ＰＣＳＳ］スコアにおいてベースラインから２ポイント以上の改善を有した患者のパーセンテージ）をＩＴＴ集団で評価した。
【０１４２】
全ての副次的有効解析を、修正治療意図集団（すなわち、ランダムに割り当てられ、少なくとも１回の注射を受け、少なくとも１つの注射後のＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＣＳＳスコアを有した患者）で実施した。
【０１４３】
ＩＴＴ集団では、平均患者年齢、人種、及び体格指数カテゴリーは、ＣＣＨ集団及びプラセボ集団内において類似していた。治療意図集団においては、以下の結果が得られた。
●７１日目に、プラセボと比較して、統計的により高いパーセンテージのコラゲナーゼＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ（ＣＣＨ）を受けた患者が、臨床医報告及び患者報告の両方による写真数値化セルライト重症度スケールにおいて２ポイント以上の改善を有した（プライマリーエンドポイント；Ｐ＜０．００１）。
●７１日目に、プラセボと比較して、統計的により高いパーセンテージのＣＣＨを受けた患者が、臨床医報告及び患者報告の両方による写真数値化セルライト重症度スケールにおいて１ポイント以上の改善を有した（セカンダリーエンドポイント；Ｐ＜０．００１）。
●７１日目に、プラセボに対してコラゲナーゼＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍを用いて、様々な研究者及び患者のスケールにおける統計的に有意なより高い改善が観察された（全てについてＰ＜０．００１）。
●プラセボ投与患者（２６．９％）よりも高いパーセンテージのコラゲナーゼＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ（ＣＣＨ）を受けた患者（８２．０％）が、処置により発現した有害事象（ＡＥ）を報告したが、ＣＣＨ群におけるほとんどのＡＥは強度において軽度であった（６５．７％［４６８／７１２］；強度データは示されない）。
●ＡＥのおよそ４％のみが、患者がＣＣＨ処置を中止する原因となった。
●処置関連ＡＥは、ＣＣＨ群における患者の８１．５％、プラセボ群における患者の１８．３％で生じた。
●両群において最も一般的な処置関連ＡＥは、注射部位の内出血（ＣＣＨ、７５．１％；プラセボ、１２．９％）及び注射部位の痛み（ＣＣＨ、５９．３％；プラセボ、５．４％）であった。
●ＣＣＨによる処置は、プラセボに対して、ＥＦＰ外観における臨床医及び患者の評定を顕著に改善した。
キーとなるフェーズ２ｂ試験結果には、さらに以下の内容が含まれた。
●ＣＣＨを受けた対象は、セルライトの外観に対する複合的な研究者及び患者の査定のプライマリーエンドポイントにおいて、ＣＲ−ＰＣＳＳスコア及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアの両方における２ポイントの改善によって測定されるように、極めて統計的に有意な改善を実証した（プラセボに対しｐ値＜０．００１）。
●ＣＣＨを受けた対象は、セルライトの外観に対する複合的な研究者及び患者の査定において、ＣＲ−ＰＣＳＳスコア及びＰＲ−ＰＣＳＳスコアの両方における１ポイントの改善によって測定されるように、極めて統計的に有意な改善を実証した（プラセボに対しｐ値＜０．００１）。
●プラセボ対象と比較して、極めて有意な割合のＣＣＨ対象が、セルライト処置について「満足」または「非常に満足」と報告した（ｐ値＜０．００１）。
●プラセボ対象と比較して、極めて有意な割合のＣＣＨ対象は、対象及び研究者によって査定されるように、セルライト領域の全般的外観において「改善」または「大きく改善」または「非常に大きく改善」と報告された（ｐ値＜０．００１）。
●ＣＣＨは、全ての用量群に良好な耐性を示し、ほとんどの有害事象（ＡＥ）は軽度〜中等度で、主に局所注射領域に限定された；全ての関連ＡＥのうち、ＣＣＨ群では９２パーセントが軽度〜中等度であり、これに対しプラセボ群では９６パーセントであった；最も一般的なＡＥは予想されたものであり、注射部位の内出血（およそ７５パーセント）及び注射部位の痛み（およそ５９パーセント）が含まれた。
●図６Ａ及び図６Ｂは、それぞれＣＣＨまたはプラセボで処置された患者２名の臀部における処置前及び処置後のセルライトを示す一連の写真であり、それぞれＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳ評定において２ポイントの改善の応答を有し、または評定における変化を有しなかった。
●図９は、プライマリーエンドポイント及びセカンダリーエンドポイントのＣＣＨ治療またはプラセボ後７１日目における複合応答を報告するグラフである。
●図１０Ａ及び図１０Ｂは、ＣＣＨで処置され、ベースライン査定からの２ポイントの複合応答を示す患者の臀部における処置前及び処置後のセルライトを示す一連の写真である。
●図１１Ａ及び図１１Ｂは、ＣＣＨで処置され、ベースライン査定からの１ポイントの複合応答を示す患者の臀部における処置前及び処置後のセルライトを示す一連の写真である。
●図１２Ａ及び図１２Ｂは、ＣＣＨで処置され、ＰＲ−ＰＣＳＳに基づいた１ポイントの応答を示す患者の臀部における処置前及び処置後のセルライトを示す一連の写真である。
●図１３Ａ及び図１３Ｂは、プラセボで処置され、ＣＲ−ＰＣＳＳスコアまたはＰＲ−ＰＣＳＳスコアの変化を示さなかった患者の臀部における処置前及び処置後のセルライトを示す一連の写真である。
●全体的に見て、ＣＣＨ処置は概して良好な耐性を示した。
・ＡＥに起因した患者の中止の比率は低かった（３．７％）。
・ＥＦＰ（セルライト）向けのＣＣＨのさらなる臨床的評価が求められる。
【０１４４】
その他の有効性尺度及び安全性プロファイルにおけるさらなる詳細を、次の表に示す。
【表２４】
2020511284.tif 000026
【表２５】
2020511284.tif 000027
【０１４５】
フェーズ２ｂ研究の結果は、処置（およそ２１日間隔を空けた３回の受診）が、２レベルの複合応答者解析のプライマリーエンドポイントによって査定されるように、処置領域のセルライト重症度を改善することを実証するものであり、臀部及び大腿に対する患者ＰＲ−ＰＣＳＳ及び臨床医ＣＲ−ＰＣＳＳの両方においてセルライト外観の２レベル以上の改善に基づいた応答者の割合は、ＥＮ３８３５  ０．８４ｍｇを受けた対象では統計的に有意に高く（１０．６％；Ｐ＜０．００１）（プラセボを受けた対象（１．６％）との比較で）、ＥＮ３８３５処置対象のＰＲ−ＰＣＳＳにおける１レベル（以上）の応答者（７２．３％）は、プラセボ群における１レベルの応答者（５１．６％）よりも有意に多く（ｐ＜０．００１）、対象Ｓ−ＧＡＩＳに基づいたセルライトの外観の統計的に有意な（ｐ≦０．００１）改善が、プラセボ群（４４．０％）と比較して、ＥＮ３８３５  ０．８４ｍｇ群において観察され（７３．１％）、ＥＮ３８３５  ０．８４ｍｇ群における６２．９％の対象が、自らのセルライト処置の結果に満足または非常に満足しており、これに対しプラセボ群ではわずか３５．９％にとどまった（ｐ＜０．００１）。臀部を処置した対象（ｎ＝１８７）において、２レベルの複合応答者の割合は、プラセボ投与対象と比較して、ＥＮ３８３５  ０．８４ｍｇ投与対象において統計的に有意により高く、ＥＮ３８３５処置対象のＰＲ−ＰＣＳＳにおける１レベル（以上）の応答者は、プラセボ群における１レベルの応答者よりも有意に多かった。
【０１４６】
ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの信頼性及び妥当性についての追加的なエビデンスを統計学的に解析し、それによりＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの信頼性及び妥当性が支持された。より詳細には、右臀部と左臀部との間の一致は、両方のスケールが非常に高レベルの一致をもたらすために使用できることを示しており、臨床医の結果はより高い（すなわち、ＰＲ−ＰＣＳＳを使用する患者よりも約５％、１０％、１５％、２０％、３０％高い）一致を示している。臨床医は、評定における良好な評定者間信頼性を示した。これらの結果は、セルライトを処置するためのエンドポイントとしてのＣＲ−ＰＣＳＳ及びＣＲ−ＰＣＳＳ装置の使用を支持するものである。
【０１４７】
さらに、図１４及び図１５は、７１日目においてＣＲ−ＰＣＳＳ上で−３、−２、−１（それぞれ、３レベル、２レベル、または１レベルのセルライト重症度低下）の変化を達成する可能性は、ＥＮ３８３５処置対象の方がプラセボ処置患者よりも高いことを示している。積極的な処置は、変化スコアの全てのレベルにわたる、より高いパーセンテージのＥＮ３８３５の臨床的実効性を提供する患者をもたらす。同様に、図１６及び図１７は、７１日目においてＰＲ−ＰＣＳＳ上で−３、−２、−１（それぞれ、３レベル、２レベル、または１レベルのセルライト重症度低下）の変化を達成する可能性は、ＥＮ３８３５処置対象の方がプラセボ処置患者よりも高いことを示している。積極的な処置は、変化スコアの全てのレベルにわたる、ＥＮ３８３５の臨床的実効性を提供する患者のより高いパーセンテージをもたらす。
【０１４８】
また、本研究は、ＥＮ３８３５が、ＥＮ３８３５関連の重篤な有害事象（ＳＡＥ）を伴わずに、良好な耐性を示すことも実証した。成人女性４３５名にＥＮ３８３５の皮下注射を受けた合計４つの研究（１つのパイロット研究、２つのフェーズ１研究、及び２つのフェーズ２研究）からの安全性結果は、処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の過半数が、一過性であり、重篤ではなく、強度が軽度または中等度であり、ＥＮ３８３５の局所投与に関するものであることを示している。３回のＥＮ３８３５処置受診後の免疫原性プロファイルは、ＥＮ３８３５処置対象の９０％超がコラゲナーゼＩ及び／またはコラゲナーゼＩＩ抗体に対し血液反応陽性だったことを示しているが、このＥＮ３８３５のプロファイルは、デュピュイトラン拘縮及びペロニー病のプログラムで観察されたものと類似している。
【０１４９】
実施例２  臨床医報告及び患者報告によるセルライト重症度スケールと既存のセルライト重症度測定用スケールとの比較
Ｈｅｘｓｅｌセルライト重症度スケール（ＣＳＳ）は、セルライト重症度を測定するための現在の評価ツールである。Ｈｅｘｓｅｌ  ＣＳＳは、セルライトの５ドメイン（明らかな窪みの数、窪みの深さ、形態学的な皮膚表面の変質、皮膚の弛緩、皮膚のしまりのなさ、または下垂、ならびにＮｕｒｎｂｅｒｇｅｒ及びＭｕｌｌｅｒの分類）の各々を「０」（変質なし）から「３」（最も重度）まで評定する。
【０１５０】
フェーズ２試験において、浮腫性線維硬化性皮下脂肪組織異常（セルライト）を伴う成人女性は、ＰＲ−ＰＣＳＳを使用して、スクリーニング時に臀部及び後外側大腿の４つの解剖学的四半部を評定した。臨床医は、同じ４つの四半部を査定し、ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＨｅｘｓｅｌ  ＣＳＳを使用してセルライト重症度を報告した。スクリーニング時及び１日目に中等度または重度のセルライト（すなわち、３または４のＣＲ−ＰＣＳＳスコア、３または４のＰＲ−ＰＣＳＳスコア、及び１３以下のＨｅｘｓｅｌ  ＣＳＳスコア）を伴う１つ以上の四半部を有した患者を、１つのセルライト四半部内に薬理学的処置またはプラセボを受けるようにランダムに割り当てた。ＣＲ−ＰＣＳＳ、ＰＲ−ＰＣＳＳ、及びＨｅｘｓｅｌ  ＣＳＳを、スクリーニング時及び１日、２２日、４３日、ならびに７１日目に完了した。３（「非常に大きく改善」）から−３（「非常に大きく悪化」）までの患者評定によるセルライトの改善を査定する対象グローバル美的改善スケール（Ｓ−ＧＡＩＳ）を、７１日目に完了した。スピアマンの順位相関係数を使用して、ＣＲ−ＰＣＳＳとＨｅｘｓｅｌ  ＣＳＳとの間、ＣＲ−ＰＣＳＳとＰＲ−ＰＣＳＳとの間、及び１日目から７１日目までのＰＲ−ＰＣＳＳにおける平均変化と７１日目におけるＳ−ＧＡＩＳスコアとの間の一致を評価した。
【０１５１】
合計３７５名の患者は処置のためにランダム化され、１回以上の処置セッションを受けた（治療意図集団［ＩＴＴ］）。スクリーニング時におけるＣＲ−ＰＣＳＳ、ＰＲ−ＰＣＳＳ、及びＨｅｘｓｅｌ  ＣＳＳ上の評定（Ｎ＝１５００）を相関の算出に含めた。ＣＲ−ＰＣＳＳスコアはＨｅｘｓｅｌ  ＣＳＳ合計スコアと全体において（Ｐ＜０．００１）、ならびに大腿（Ｐ＜０．００１）及び臀部（Ｐ＜０．００１）において、有意に相関した。臨床医及び患者の評定スケール（ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳ）間でも、有意な相関が、全体において（Ｐ＜０．００１）、及び各ターゲット領域内で（両方についてＰ＜０．００１）観察された。修正ＩＴＴ集団（注射後に１回以上のＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＣＳＳ査定を有するＩＴＴ内の患者、ｎ＝３５２）内の患者では、ＰＲ−ＰＣＳＳスコアにおける平均変化がＳ−ＧＡＩＳ上の美的変化の評定と相関した（Ｐ＜０．００１）。
【０１５２】
出願人の調査結果に基づけば、ＣＲ−ＰＣＳＳは、医師にとっては、セルライトを評価するより簡単な方法である（すなわち、５ドメインのＨｅｘｓｅｌスケールより単一の項目）。ＣＲ−ＰＣＳＳとＨｅｘｓｅｌ  ＣＳＳ合計スコアとの間、及びＰＲ−ＰＣＳＳとＳ−ＧＡＩＳとの間の正の相関は、標準的なスケール（Ｈｅｘｓｅｌ  ＣＳＳ及びＳ−ＧＡＩＳ）という観点においてＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳの妥当性を支持するものである。ＰＲ−ＰＣＳＳがＣＲ−ＰＣＳＳと相関した（Ｐ＜０．００１）ことは、２つのスケールが疾患状態を同様に評価すること（すなわち、セルライト重症度の静的な評価）を示している。
【０１５３】
実施例３  セルライト重症度の査定：新規の臨床医報告及び患者報告による写真数値化スケール間の試験−再試験信頼性及びコンコーダンス
背景：臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＣＲ−ＰＣＳＳ）及び患者報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＰＲ−ＰＣＳＳ）は、セルライト重症度の信頼できる効率的な査定を可能にするためのツールである。この非介入研究の目的は、臨床医により査定される、その場にいる（「直接診察を受ける」）患者におけるＣＲ−ＰＣＳＳの評定者内及び評定者間信頼性と、そのＰＲ−ＰＣＳＳとのコンコーダンスとを評価することであった。
【０１５４】
方法：ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳは、５ポイントの写真数値化スケールであり、このスケールは、評価対象領域：左もしくは右臀部（臀部スケール）、または左もしくは右後外側大腿（大腿スケール）上にある凹みの数及び深さに従ってセルライト重症度の昇順でランク付けされ、対応するラベル（０＝なし、１＝ほとんどなし、２＝軽度、３＝中等度、４＝重度）及びテキスト記述語を伴った５点の写真を含む。ＣＲ−ＰＣＳＳの試験−再試験信頼性をベースライン及び２日目において評価した。臨床医が記憶に依存するのを最小限に抑えるため、２日目に患者の順序を変更し、臨床医に対し、視覚または音声の手がかりも患者への接触も容認しなかった。ＣＲ−ＰＣＳＳの臨床医査定に含まれる同じ患者は、ＰＲ−ＰＣＳＳを使用してセルライト重症度を自己評定した。ベースラインに写真または鏡の一方を使用し、１４日後にもう一方を使用した。方法の順序はランダムに割り当てた。評定者内及び評定者間（ＣＲ−ＰＣＳＳ）信頼性は、一致に対するクラス内相関係数（ＩＣＣ）を使用して推定し、対応する９５％信頼区間（ＣＩ）を算出した。ＣＲ−ＰＣＳＳ評定とＰＲ−ＰＣＳＳ評定とのコンコーダンスを、ベースラインにおける左または右臀部及び左または右大腿に対し算出した。
【０１５５】
結果：ＣＲ−ＰＣＳＳ評定者として含まれる６名の臨床医は、大部分が男性（ｎ＝５；８３．３％）であり、平均で２１．３年間（４〜５４年の範囲）医療に従事しており、形成外科（ｎ＝３；５０％）または皮膚科（ｎ＝３；５０％）を専門としていた。７５名の患者は、平均年齢が４４．８歳（１８〜７１歳の範囲）であり、ほとんどが白人（ｎ＝５２；６９．３％）であり、大部分（ｎ＝５７；７６％）が大腿及び臀部にセルライトを有すると自己識別していた。左及び右臀部の両方におけるベースラインと２日目との間のＣＲ−ＰＣＳＳの臨床医評定者内信頼性の全体平均（９５％  ＣＩ）ＩＣＣ点推定値は、０．８１（０．７３，０．９０）及び０．８１（０．７２，０．９０）であり、左及び右大腿においては、０．７８（０．６７，０．９０）及び０．７９（０．６７，０．９０）であり、四半部にわたるＩＣＣの信頼性を示す。ベースラインにおいて、左及び右臀部における臨床医評定者間信頼性の全体平均（９５％  ＣＩ）ＩＣＣ点推定値は、０．７６（０．６９，０．８３）及び０．７６（０．６８，０．８２）であり、左及び右大腿においては、０．７４（０．６７，０．８１）及び０．７５（０．６８，０．８２）であった。ＣＲ−ＰＣＳＳに対する評定者内及び評定者間信頼性は、全領域について許容される範囲内にあるとみなされ、９５％  ＣＩの下限推定値は０．７０付近またはそれ以上であり、また上限推定値はおよそ０．９０であった。ベースラインにおいて、左及び右臀部におけるＣＲ−ＰＣＳＳとＰＲ−ＰＣＳＳとの間（方法間）のコンコーダンス（ＩＣＣ［９５％  ＣＩ］）は、０．５１（０．３２，０．６６）及び０．５６（０．３８，０．７０）であり、左及び右大腿においては、０．６１（０．４４，０．７３）及び０．６７（０．５３，０．７８）であった。
【０１５６】
結論：ＣＲ−ＰＣＳＳは、臀部及び大腿のセルライト重症度を評価するための信頼できるツールであり、ＰＲ−ＰＣＳＳと十分に相関する。
【０１５７】
実施例４  浮腫性線維硬化性皮下脂肪組織異常の処置におけるＥＮ３８３５のフェーズ３ランダム化二重盲検プラセボ対照試験
２つのフェーズ３ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施して、各試験において成人女性約４２０名でＥＦＰの処置におけるＥＮ３８３５の有効性及び安全性を査定する。対象は、本研究に登録する前の１４日以内に研究適格性のスクリーニングを受ける。患者報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＰＲ−ＰＣＳＳ）を使用する対象及び臨床医報告による写真数値化セルライト重症度スケール（ＣＲ−ＰＣＳＳ）を使用する研究者により、中等度または重度レベルのセルライトを伴うと独立的に査定された２つの処置領域（両側の臀部）（四半部とも呼ばれる）を有する対象が、適格となる。臀部の適格性を１日目に確認する。ひとたび臀部の適格性を確認したら、治験実施医療機関内で対象をランダムに１：１の比率で処置群（片側臀部当たりＥＮ３８３５  ０．８４ｍｇまたはプラセボ）に割り当てる。各対象は、２１日の間隔を空けた３回（すなわち、１日目、２２日目、及び４３日目）までの処置受診（セッション）から構成される処置クールを受ける。各処置受診は、２つの臀部の各々において１２回の注射（注射１回当たり０．３ｍＬのＥＮ３８３５  ０．０７ｍｇ／注射、またはプラセボ；片側臀部当たり３．６ｍＬ中０．８４ｍｇ）からなり、総量は７．２ｍＬ（１．６８ｍｇ）である。
【表２６】
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【０１５８】
対象、研究者、現場担当者、及びＥｎｄｏの担当者は、ターゲット及び非ターゲットの臀部の識別を知らせない。
【０１５９】
７１日目（研究終了／早期中止時）に、各臀部の写真を撮影し、対象がＰＲ−ＰＣＳＳを使用してこれを評価する。研究者は、ＣＲ−ＰＣＳＳを使用して各臀部のライブアセスメントを行う。対象及び研究者による全般的査定評価を完了する。
【０１６０】
選択基準には以下が含まれる。
１．自由意志でインフォームド・コンセント契約書に署名し日付を記入すること
２．１８歳以上の女性であること
３．スクリーニング受診時に２つの両側の臀部を有し、各臀部が以下を有すること：
ａ．対象（ＰＲ−ＰＣＳＳ）により３または４（中等度または重度）と報告されるスコア、及び
ｂ．研究者（ＣＲ−ＰＣＳＳ）により３または４（中等度または重度）と報告されるスコア
４．１日目の受診時に２つの両側の臀部を有し、各臀部が以下を有すること：
ａ．対象（ＰＲ−ＰＣＳＳ）により３または４（中等度または重度）と報告されるスコア、及び
ｂ．研究者（ＣＲ−ＰＣＳＳ）により３または４（中等度または重度）と報告されるスコア
【０１６１】
片側臀部当たりＥＮ３８３５の０．８４ｍｇの用量を１２回の皮下注射（０．３ｍＬの注射を注射１回当たり３つの０．１ｍＬアリコートとして投与）として２つの臀部の各々に投与し、総用量を１．６８ｍｇ、総量を７．２ｍＬ（片側臀部当たり３．６ｍＬ）とする。注射の総回数は、処置受診１回当たり２つの臀部へと２４回の注射となる。２１日の間隔で３回の処置受診があり、すなわち、１日目、２２日目、及び４３日目に処置を投与する。
【０１６２】
治験薬は皮下に注射する。図７に示されているように、各注射部位に、３つの０．１ｍＬアリコートとして投与される治験薬の単回皮膚注射を位置Ａ、Ｂ、及びＣに投与する（総注射量を０．３ｍＬとする）。各処置受診の間、注射器８本（片側臀部当たり注射器４本）を投与のために用意する。各注射器は、０．９ｍＬの治験薬を収容する（すなわち、各注射器で３回注射する）。各処置受診の間、２つの臀部の各臀部内に注射１回当たり０．３ｍＬの皮膚注射１２回を投与する。
【０１６３】
図７に図示されているように、各注射部位における薬物投与は以下のようになる。
【０１６４】
針先端位置Ａ：針を、注射部位の皮膚表面に対し垂直に９０°の角度で位置決めし、注射器のプランジャーを優しく押すことにより、１回分の０．１ｍＬアリコートの治験薬を注射する。
【０１６５】
針先端位置Ｂ：針をわずかに引き出し（ただし、注射部位からあまり外れない程度に）、およそ４５°（ただし４５°以下）垂直から外れた凹みの長軸の上方に再位置決めし、注射器のプランジャーを優しく押すことにより、１回分の０．１ｍＬアリコートの治験薬を注射する。
【０１６６】
針先端位置Ｃ：針をわずかに引き出し（ただし、注射部位からあまり外れない程度に）、およそ４５°（ただし４５°以下）垂直から外れた凹みの長軸の下方に再位置決めし、注射器のプランジャーを優しく押すことにより、１回分の０．１ｍＬアリコートの治験薬を注射する。
【０１６７】
各処置受診の間、２つの処置される臀部の各臀部内に０．３ｍＬの皮膚注射１２回を投与する。注射払い出しポイントＡ、Ｂ、及びＣを含む平面は、皮膚に対し垂直となるべきであり、また凹みが細長いトラフ様の凹みである場合は、凹みの長軸に対し垂直となるべきである。対象は、処置後少なくとも５分間は腹臥位のままでいる。処置受診１、２、及び３の間、処置した凹みの総数及び投与した注射の総回数を記録する。
【０１６８】
研究の期間は、およそ８４日（スクリーニングフェーズを含む）とする。研究のスクリーニングフェーズは、１４日までとする。
【０１６９】
以下の評価基準に従って有効性を評価する。
ｉ．ターゲット臀部のデジタル画像を閲覧しながらＰＲ−ＰＣＳＳを使用する対象：ターゲット臀部に対する０（セルライトなし）から４（重度のセルライト）までの範囲の５レベルのスケール（１日目（ベースライン）ならびに２２、４３、及び７１日目）
ｉｉ．非ターゲット臀部のデジタル画像を閲覧しながらＰＲ−ＰＣＳＳを使用する対象：非ターゲット臀部に対する０（セルライトなし）から４（重度のセルライト）までの範囲の５レベルのスケール（１日目（ベースライン）ならびに２２、４３、及び７１日目）
ｉｉｉ．ライブアセスメントによりＣＲ−ＰＣＳＳを使用する研究者：ターゲット臀部に対する０（セルライトなし）から４（重度のセルライト）までの範囲の５レベルのスケール（１日目（ベースライン）ならびに２２、４３、及び７１日目）
ｉｖ．ライブアセスメントによりＣＲ−ＰＣＳＳを使用する研究者：ターゲット臀部に対する０（セルライトなし）から４（重度のセルライト）までの範囲の５レベルのスケール（１日目（ベースライン）ならびに２２、４３、及び７１日目）
ｖ．ライブアセスメントによりＣＲ−ＰＣＳＳを使用する研究者：非ターゲット臀部に対する０（セルライトなし）から４（重度のセルライト）までの範囲の５レベルのスケール（１日目（ベースライン）ならびに２２、４３、及び７１日目）
ｖｉ．研究者グローバル美的改善スケール（Ｉ−ＧＡＩＳ）：ターゲット臀部に対する３（非常に大きく改善）から−３（非常に大きく悪化）までの範囲の７レベルのスケール（２２、４３、及び７１日目）
ｖｉｉ．研究者グローバル美的改善スケール（Ｉ−ＧＡＩＳ）：非ターゲット臀部に対する３（非常に大きく改善）から−３（非常に大きく悪化）までの範囲の７レベルのスケール（２２、４３、及び７１日目）
ｖｉｉｉ．対象グローバル美的改善スケール（Ｓ−ＧＡＩＳ）：ターゲット臀部に対する３（非常に大きく改善）から−３（非常に大きく悪化）までの範囲の７レベルのスケール（２２、４３、及び７１日目）
ｉｘ．対象グローバル美的改善スケール（Ｓ−ＧＡＩＳ）：非ターゲット臀部に対する３（非常に大きく改善）から−３（非常に大きく悪化）までの範囲の７レベルのスケール（２２、４３、及び７１日目）
ｘ．患者報告によるセルライト効果スケール（ＰＲ−ＣＩＳ）：０（全く当てはまらない）から１０（極めて当てはまる）までの範囲の数値的評定スケール（ＮＲＳ）からなる各質問に対する応答を伴う６つの質問
ｘｉ．対象自己評定スケール（ＳＳＲＳ）：０（極めて不満）から６（極めて満足）までの範囲の７レベルのスケール（１日目（ベースライン）及び７１日目）
ｘｉｉ．対象セルライト処置満足度査定：ターゲット臀部及び非ターゲット臀部の両方に対する２（非常に満足）から−２（非常に不満）の範囲の５レベルのスケール（７１日目）
【０１７０】
プライマリーエンドポイントは、７１日目における２レベルの複合応答者の割合とし、当該応答者は、以下を伴う対象として定義される。
ｉ．ターゲット臀部に対し研究者によってその場で査定される、ＣＲ−ＰＣＳＳにおけるベースライン（１日目の受診）からの少なくとも２レベルの重症度の改善、及び
ｉｉ．ターゲット臀部のデジタル画像を閲覧しながら対象によって査定される、ＰＲ−ＰＣＳＳにおけるベースラインからの少なくとも２レベルの重症度の改善。
【０１７１】
対象は、これらの基準が対象のランダム化されたターゲット臀部で満たされる場合、応答者とみなされる。
【０１７２】
８つのキーとなるセカンダリーエンドポイントが存在し、これらは１つのファミリー当たり２つ〜４つのエンドポイントの３つのファミリーにグループ化され、階層的順序で解析される。
●ファミリー＃１（４つのエンドポイント）：
・７１日目におけるターゲット臀部のＰＲ−ＰＣＳＳ重症度評定において、１日目と比較して１レベル以上の改善を伴う対象として定義される、１レベルのＰＲ−ＰＣＳＳ応答者の割合
・７１日目におけるターゲット臀部のＰＲ−ＰＣＳＳ重症度評定において、１日目と比較して２レベル以上の改善を伴う対象として定義される、２レベルのＰＲ−ＰＣＳＳ応答者の割合
・７１日目におけるターゲット臀部の１日目と比較した１レベルの複合応答者（研究者によりその場で査定されるターゲット臀部のＣＲ−ＰＣＳＳにおける重症度の少なくとも１レベルのベースラインからの重症度改善と、ターゲット臀部のＰＲ−ＰＣＳＳにおける重症度の少なくとも１レベルのベースラインからの重症度改善とを伴う対象として定義される）の割合
・７１日目における非ターゲット臀部の１日目と比較した２レベルの複合応答者の割合
●ファミリー＃２（２つのエンドポイント）：
・７１日目に少なくとも少し満足した（ＳＳＲＳ評定≧４）対象として定義される、１レベルのＳＳＲＳ応答者の割合
・７１日目におけるＰＲ−ＣＩＳ合計スコアのベースライン（１日目）からの変化
●ファミリー＃３（２つのエンドポイント）：
・７１日目におけるターゲット臀部のＳ−ＧＡＩＳ査定において１レベル以上の改善（改善、大きく改善、または非常に大きく改善）を伴う対象として定義される、１レベルのＳ−ＧＡＩＳ応答者の割合
・７１日目におけるターゲット臀部のＳ−ＧＡＩＳ査定において２レベル以上の改善（大きく改善、または非常に大きく改善）を伴う対象として定義される、２レベルのＳ−ＧＡＩＳ応答者の割合
【０１７３】
実施例５  持続性の評価
上記のフェーズ２ｂ研究に対する追跡調査において、持続性を評価した。持続性は、１）対象が２レベルの複合応答者になった受診日から、査定評定が戻りベースライン評定へと保持されている、連続した２回の受診のうちの最初の日まで、及び２）対象が１レベルの複合応答者になった受診日から、査定評定が戻りベースライン評定で保持されている、連続した２回の受診のうちの一番目の日までとして定義される。
【０１７４】
評価は、観察フェーズと、その後の処置フェーズ（処置されていない処置領域または処置に失敗した処置領域に対する処置）及びそれに伴う観察フェーズを用いて設計される。６ヵ月目に査定した２３７名の対象及び９ヵ月目に査定した７２名の対象について、盲検的査定（ＣＲ−ＰＣＳＳ及びＰＲ−ＰＣＳＳ）を収集した。これらの対象のうち５５名が、ＥＮ３８３５で処置を受け、対照研究において少なくとも１レベルの改善を示した。これらの５５名の複合応答者のうち、５４名について観察フェーズ中に査定を行った。登録した１レベル及び２レベルの複合応答者の内訳を表３に示す。ＥＮ３８３５−２０１研究で観察された、２０名の積極的な処置を受けた２レベルの複合応答者のうち、１９名の対象がＥＮ３８３５−２０２研究に登録した。
【表２７】
2020511284.tif 000029
【０１７５】
ＥＮ３８３５−２０２の非盲検観察フェーズの非盲検的部分における６ヵ月目及び１２ヵ月目、ならびに盲検的査定フェーズにおける６ヵ月目及び９ヵ月目のこれらの複合応答者の持続性を、複合応答者のレベルごとに要約する。
【０１７６】
２レベルの複合応答者の持続性
６ヵ月目（１８０日目）及び１２ヵ月目（３６０日目）における薬物効果の持続性を、ＥＮ３８３５−２０２研究で、それぞれ１９名及び１６名の２レベルの複合応答者、すなわち、７１日目にＰＲ−ＰＣＳＳ及びＣＲ−ＰＣＳＳの両方においてセルライト重症度の少なくとも２レベルの改善を有した対象において評価した。２レベルの複合応答者、すなわち、ＰＲ−ＰＣＳＳ及びＣＲ−ＰＣＳＳの両方においてセルライト重症度の少なくとも２レベルの改善を有した対象のうち、１００％（ｎ＝１９）及び１００％（ｎ＝１６）が、それぞれ６ヵ月目及び１２ヵ月目における効果の持続性を実証した（すなわち、２回の連続した受診においてベースラインに戻った対象はいなかった；表４参照）。
【表２８】
2020511284.tif 000030
【０１７７】
２レベルの複合応答者における効果の持続性をさらに支持する上で、ＥＮ３８３５−２０２研究の初期フェーズにおけるセルライト重症度の評価を、研究者及び対象により、ＤＢＰＣ研究（ＥＮ３８３５−２０１）で対象が受けた処置を依然として盲検にして実施した。このＥＮ３８３５−２０２の盲検的フェーズにおいて、２レベルの複合応答者のうちの１００％が、それぞれ６ヵ月目（ｎ＝１８）及び９ヵ月目（２７０日目；ｎ＝６）におけるＥＮ３８３５の持続的効果を示した（表５）。
【表２９】
2020511284.tif 000031
【０１７８】
１レベルの複合応答者の持続性
６ヵ月目（１８０日目）及び１２ヵ月目（３６０日目）における薬物効果の耐久性を、現在進行中の非盲検継続研究（ＥＮ３８３５−２０２研究）で、それぞれ５４名及び４７名の１レベルの複合応答者、すなわち、７１日目にＰＲ−ＰＣＳＳ及びＣＲ−ＰＣＳＳの両方においてセルライト重症度の少なくとも１レベルの改善を有した対象において、評価した。これらの複合応答者のうち、９２．６％（すなわち、１００％−失敗率＝持続的な複合応答者の％）及び９７．９％が、それぞれ６ヵ月目及び１２ヵ月目における持続性を実証した（すなわち、わずか４名（７．４％）及び１名（２．１％）の対象が、２回の連続した受診においてベースラインに戻るにとどまった）（表６）。
【表３０】
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【０１７９】
１レベルの複合応答者における効果の持続性をさらに支持する上で、ＥＮ３８３５−２０２研究の初期フェーズにおけるセルライト重症度の評価を、研究者及び対象により、ＤＢＰＣ研究（ＥＮ３８３５−２０１）で対象が受けた処置は依然として盲検にして実施した。このＥＮ３８３５−２０２の盲検的フェーズにおいて、１レベルの複合応答者のうちの９２．２％及び１００％が、それぞれ６ヵ月目及び９ヵ月目（２７０日目）におけるＥＮ３８３５の持続的効果を５１名及び１６名の評価可能な複合応答者において示した（表７）。２７０日目が盲検的様式で評価される最長の間隔になった時点で、処置の盲検を解除した。
【表３１】
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【０１８０】
持続性評価を要約すれば、６ヵ月目における効果の持続性は、ＥＮ３８３５−２０２研究の非盲検または二重盲検（ＤＢ）フェーズにおいて１レベルまたは２レベルの複合応答者の９２％以上で示された。１２ヵ月目における持続性は、ＥＮ３８３５−２０２の非盲検フェーズにおいて１レベルまたは２レベルの複合応答者の９７％以上で示された。この持続性は、９ヵ月目（２７０日目）におけるＤＢ査定によってさらに支持され、当該査定は、この時点における複合応答者の１００％が継続的な薬物効果を有すると評価された。これまでの結果は、ＥＮ３８３５の持続性が最大１年間セルライトに作用することを支持するものである。
【０１８１】
上記の本発明の実施形態は、単に例示であるように意図されており、当業者には多数の変形形態及び変更が明白となろう。全てのこのような変形形態及び変更は、付属するいずれかの請求項で定義される本発明の範囲内であるように意図されている。
【図１】
2020511284.tif 000034
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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