(57)【要約】  本発明は、約２０００μｍ以下の平均液滴直径を有するシリコーン油と高分子増粘剤とを含む水中油型分散液状組成物に関する。当該組成物は、ヒト患者及び他の哺乳動物のコラーゲン産生を刺激するのに有用であり、様々な医療処置及び美容処置のための軟部組織増強用途がある。また、本発明は、当該組成物の製造方法、並びに必要とするヒト患者及び他の哺乳動物のコラーゲン産生を刺激する方法に関する。従来技術とは異なり、本発明の組成物及び方法は、均一で、滑らかで、持続性であり、しかも良好な構造的完全性を有する高品質コラーゲンの産生を刺激するのに特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
充填剤組成物であって、
（ａ）少なくとも１２５００センチストーク（ｃＳｔ）の粘度を有する１％〜８０％のシリコーンと、
（ｂ）２０％〜９９％の水と、
（ｃ）０．００５％〜１０％の増粘剤と
を含み、前記充填剤組成物は薬学的に許容されるエマルジョンであり、前記シリコーンは２０００μｍ以下の平均直径を有する液滴として前記水中に分散されており、前記増粘剤は、ヒトの皮下に移植されたときに、シリコーン液滴間にコラーゲン成長のための一時的な足場を与えるのに十分に生分解性である充填剤組成物。
【請求項２】
前記シリコーンが油であり、前記シリコーンの粘度が１２５００〜３００００ｃＳｔであり、前記エマルジョンが水中油型エマルジョンであり、前記シリコーン液滴の平均直径が３０μｍ〜２０００μｍである、請求項１に記載の充填剤組成物。
【請求項３】
前記増粘剤は、皮下に移植されたときに、前記一時的な足場が１４〜２８日で溶解するように十分に生分解性である、請求項１又は２に記載の充填剤組成物。
【請求項４】
前記液滴の平均直径が１００μｍよりも大きい、請求項１〜３に記載の充填剤組成物。
【請求項５】
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、コラーゲン及びそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項６】
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースである、請求項１〜５のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項７】
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロース又はヒアルロン酸であり、前記増粘剤は、前記増粘剤の重量に基づいて０．０５％〜７％の量の１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋されている、請求項１〜４のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項８】
前記増粘剤が０．１〜０．９の変性度で架橋されたヒアルロン酸である、請求項１〜４のいずれか又は請求項７に記載の充填剤組成物。
【請求項９】
前記充填剤組成物が１２５００ｃＳｔ〜２０，０００，０００ｃＳｔの粘度を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１０】
前記シリコーンがポリジメチルシロキサン、フッ素化ポリシロキサン、ジメチコノール及びシリコーンポリエーテルよりなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１１】
前記シリコーンが１２５００ｃＳｔの粘度を有するポリジメチルシロキサンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１２】
前記シリコーンが前記充填剤組成物の２０％〜５０％を占める、請求項１〜１１のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１３】
前記水が前記充填剤組成物の５０％〜８０％を占める、請求項１〜１２のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１４】
前記増粘剤が前記充填剤組成物の０．０１％〜１％を占める、請求項１〜１３のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１５】
前記充填剤組成物が、
１５４ｍｍｏｌ／Ｌまでのナトリウムイオン、
１５４ｍｍｏｌ／Ｌまでの塩化物イオン、
２８ｍｍｏｌ／Ｌまでの乳酸イオン、
４ｍｍｏｌ／Ｌまでのカリウムイオン、及び
１．５ｍｍｏｌ／Ｌまでのカルシウムイオン
よりなる群から選択される少なくとも１種のイオンをさらに含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１６】
前記一時的な足場が溶解するときに前記シリコーン液滴を所定の位置に固定するコラーゲンマトリックスの形成を刺激するのに有効である、請求項１〜１５のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１７】
前記シリコーン液滴の少なくとも１％が０．０１〜５μｍの直径を有する、請求項１〜１６のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１８】
前記シリコーン液滴が０．０１μｍ〜５μｍの平均直径を有する、請求項１又は請求項３〜１７のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項１９】
前記シリコーンが架橋シリコーンを含み、前記シリコーンの粘度が１００〜２０，０００，０００ｃＳｔである、請求項１〜１８のいずれかに記載の充填剤組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の充填剤組成物の製造方法であって、次の工程：
（ｉ）シリコーン相を調製し、ここで、前記工程は、次の工程：
（ａ）実質的に無菌的でかつ実質的に発熱物質を含まないシリコーンを準備し、
（ｂ）前記シリコーンと１〜５容量部の滅菌注射用水とを１２００〜１５００ｒｐｍで４〜６分間混合させ、
（ｃ）前記シリコーンと水の混合物を下部水層と上部シリコーン層とに分離させ、
（ｄ）前記下部水層を除去し、前記上部シリコーン層を集め、及び
（ｅ）前記シリコーンに対して工程（ｂ）〜（ｄ）を少なくとも１回繰り返してシリコーン相を得ること
を含み；
（ｉｉ）濃厚水相溶液を調製し、ここで前記工程は、次の工程：
（ａ）増粘剤を、注射用水、生理食塩水、リンゲル液及び乳酸加リンゲル液よりなる群から選択される滅菌溶媒に撹拌しながら溶解して濃厚水相溶液を形成し、
（ｂ）前記濃厚水相溶液を滅菌し、及び
（ｃ）任意に前記滅菌濃厚水相溶液を凍結及び解凍すること
を含み；
（ｉｉｉ）前記シリコーン相３５〜４５容量部と前記濃厚水相溶液５５〜６５容量部とを撹拌しながら混合させて前記水内に前記シリコーンのエマルジョンを形成させることによってシリコーンエマルジョンを製造すること
を含む製造方法。
【請求項２１】
前記滅菌溶媒が、前記増粘剤中で架橋を形成する架橋剤を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記架橋剤が前記増粘剤の重量に基づいて０．０５％〜７％の量の１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルである、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれかに記載の充填剤組成物を患者に皮下注射することを含む、軟組織増大方法。
【請求項２４】
５〜１００ｍｌの容量を１回の治療で単一の注射部位に注射する、請求項２３に記載の軟組織増大方法。
【請求項２５】
前記充填剤組成物がコラーゲンの成長を刺激し、
前記増粘剤がシリコーン液滴間でのコラーゲン成長のための一時的な足場を形成し、
前記一時的な足場が１４〜２８日以内に溶解したときにコラーゲンマトリックスが前記シリコーン液滴を所定位置で固定する、
請求項２３又は２４に記載の軟組織増大方法。
【請求項２６】
前記充填組成物を、陰茎又は陰嚢の増大のために陰茎又は陰嚢に注射する、請求項２３〜２５のいずれかに記載の軟組織増大方法。
【請求項２７】
前記充填剤組成物を顔又は身体の皺又は窪みに満たす、請求項２３〜２５のいずれかに記載の軟組織増大方法。
【請求項２８】
瘢痕を修復する、請求項２３〜２５のいずれかに記載の軟組織増大方法。
【請求項２９】
ヘルニアを修復する、請求項２３〜２５のいずれかに記載の軟組織増大方法。
【請求項３０】
前記充填剤組成物を豊胸のために乳房に注射する、請求項２３〜２５のいずれかに記載の軟組織増大方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、水中シリコーン油型エマルジョンを含む組成物、並びに当該組成物の製造方法及び当該組成物の真皮充填剤としての使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の説明
軟部組織増強用材料及び方法を開発するために、医療及び化粧品の両方について長年にわたる要望があった。この増強の必要性又は要望は様々であり、例えば、顔の小じわ、しわ、及び瘢痕（ニキビ跡など）の治療、外傷又は疾患により損傷を受けた軟部組織の再建（ヘルニア修復など）；創傷治癒及び組織再生の促進；乳房組織の増強；及び男性生殖器の強化を挙げることができる。少なくとも１９００年代半ば以降、軟部組織増強用の多くの材料及び治療技術が利用可能になった。ただし、これらの材料及び技術の多くには、それらに関連する欠点がある。
【０００３】
治療技術の例としては、再建手術、補綴物の移植、及び様々な材料の注射が挙げられる。外科的介入を使用して組織を修復又は再構築することができ、また、外科的介入は、患者自身の体の一部から組織を採取して別の部分に移植する自家移植や、同一でないドナーから組織を得る同種移植を伴うことができる。例えば、ヒト死体骨の同種移植片を、顎骨の増大を伴う歯科処置で使用する場合が多い。また、外科的介入は、組織の再構築や、インプラント及び補綴物の配置にも使用できる。インプラント及び補綴物の例としては、シリコーン、ポリエチレン及びポリテトラフルオロエチレンなどの合成材料（ゴアテックスなど）製のものや、無細胞真皮マトリックス（「ＡＤＭ」としても知られている）、コラーゲン、死体骨、及びブタやウシの心臓弁などの動物源からの組織部分といった天然由来材料製のものが挙げられる。
【０００４】
外科技術の他に、様々な直径の針又はカニューレを使用する注射技術を使用して、シリコーン油、コラーゲン、ヒアルロン酸（結合組織、上皮組織及び神経組織全体に広く分布する陰イオン性の非硫酸化グリコサミノグリカン）、自家脂肪（同一個体から得られた脂肪）、カルシウムヒドロキシアパタイト、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（メタクリル酸メチル）及びボツリヌス毒素Ａ型ボトックスなどの材料が患者に注射されてきた。ボトックス注射は、組織を増強するために技術的に使用されるのではなく、むしろ、神経から筋肉への信号をブロックすることでそれらの効果を与えるために使用され、顔のしわが弛緩して柔らかくなるのを助けることが分かっている。例えば、Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．，Ｓｅｍｉｐｅｒｍａｎｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｉｌｌｅｒｓ，Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｌｉｎ  ２７（２００９）４３３−４４４を参照。しかし、これらの材料にはそれぞれ固有の特性、治療期間及び副作用がある。コラーゲン及び自己脂肪などの一部の材料は一時的なものである傾向があり、かつ、再吸収されるため定期的な間隔で繰り返し治療することが必要となる。シリコーン油などの他の治療法は、これよりも永続的な傾向があり、すぐには分解しない。また、シリコーン油などの材料は、患者自身のコラーゲンの産生を刺激し、より大きくかつ自然な組織増強容量、充填及び永続的効果が加わると思われる。架橋デキストラン及びポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）などの皮膚充填剤が報告されている。しかし、当該材料の陰茎増大についての長期的な有効性に関する情報は不足しているように思われる。Ｙａｎｇ，Ｙ．外，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｎｅｗｌｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  Ｐｅｎｉｌｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｄｅｘｔｒａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｎ  Ｐｅｎｉｌｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｉｍｐｏｒｔ．  Ｒｅｓ．，２０１３，２５（３），９９−１０３。
【０００５】
本発明では、効果的な軟組織増大について、高品質のコラーゲンの産生を刺激することが非常に望ましいことが分かった。コラーゲンは、ヒトや動物の様々な結合組織の細胞外空間における主要な構造タンパク質である。コラーゲンは、結合組織の主要成分として、哺乳類における最も豊富なタンパク質であり、全身のタンパク質含有量の約２５％〜３５％を占める。コラーゲン組織は、石灰化度に応じて、柔軟性又は硬質なことがある。トロポコラーゲンとも呼ばれる単一コラーゲン分子は、フィブリルなどの大きなコラーゲン凝集体を構成するために使用される成分である。これらの凝集体は、様々な組織特性を与えるように様々な組み合わせ及び濃度で配置される。
【０００６】
治療対象の人体の領域に応じて、均一で滑らかなシートとして優先的に生成及び配置される新たなコラーゲンの生成を刺激することが非常に望ましいと考えられる。このような均一で滑らかなコラーゲンの生成は、顔、胸又は男性生殖器などの身体の視認性又は敏感性の高い領域では特に望ましい。外科的再建や創傷治癒の用途などの他の場合には、構造的完全性及び引張強度が重要な特性である。これらの構造及び強度特性が重要である特定の例はヘルニアの修復であるが、この修復は多くの一定の機械的ストレスにさらされる。したがって、求められる用途及び結果に応じて、生成されるコラーゲンの量、構造及び品質を慎重に制御するための組成物及び方法を提供することも非常に望ましいと考えられる。
【０００７】
特定の種類のシリコーン油は、適切に送達されると、コラーゲンの産生を刺激することができる。しかし、適切なコラーゲン産生を生成させるためには、内科医又は開業医は、患者の標的組織にシリコーン油を単純には配置又は注射できない。
【０００８】
シリコーン油の開発並びに医療及び美容処置での使用には、長く複雑な歴史がある。例えば、Ｃｈａｓａｎ，Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｆｌｕｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｓｏｆｔ−Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １２０，Ｎｕｍｂｅｒ  ７，ｐｐ．２０３４−２０４０，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００７を参照されたい。最初のポリジメチルシロキサンは、１９３０年代に合成された。ポリジメチルシロキサンは、一般に、化学式ＣＨ3［Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｏ］nＳｉ（ＣＨ3）3（ここで、ｎは反復単量体［ＳｉＯ（ＣＨ3）2］単位数である）によって説明できる。ポリジメチルシロキサンには、潤滑剤、消泡剤、油圧作動油としての使用といった多くの産業用途がある。近年、シリコーン油は、その実質的な特性及び滑らかな感触のため、ヘアコンディショナーやスキンコンディショナーなどのパーソナルケア製品に取り入れられている。例えば、米国特許第４９６０７６４号及び同第５３００２８６号を参照されたい。
【０００９】
組織増強のためのシリコーンの最初の使用は、少なくとも、日本の数名の女性がバストラインを増強するためにシリコーン油注射を受けた第二次世界大戦時までさかのぼる。さらに制御されたシリコーン注射の医療用途は、１９６５年にダウコーニングが患者のシワやニキビ跡の治療を含めた指標のために、患者においてシリコーン油ＭＤＸ４−４０１１の調査の承認を得たときにまでさかのぼる。シリコーン油に関する他の研究は、組織増強のために実施された。しかし、厳密な科学データが不足しており、様々な副作用に関するレポートが報告されている。このような副作用としては、瘢痕、肉芽腫及び結節の形成、炎症並びに脚などの四肢へのシリコーン油の移動又は貯留が挙げられる。肉芽腫の形成は炎症反応であり、炎症反応では、免疫系が異物とみなされる物質を遮断しようとするが、異物を排除することはできない。多くの研究から、シリコーン油自体、その中にあるかもしれない汚染物質や混入物、注入技術又は使用したシリコーン油の量がこの悪影響の原因であるかどうかを判断することは困難である。しかし、シリコーン油は、網膜剥離を治療するための眼内タンポナードとして（すなわち、プラグ又はタンポンとして）眼科で使用することに成功している。例えば、Ｖａｚｉｒｉ，Ｋ．外，Ｔａｍｐｏｎａｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１６：１０，ｐｐ．  ４７１−４７６を参照されたい。
【００１０】
軟部組織増強のためのシリコーン油注射の使用に伴う副作用を最小限に抑えるために、さらに高度に精製されたシリコーン油を使用し、任意の所定の組織領域において注入量を最小限に抑える努力がなされてきた。現在、シリコーン油は、唇及び鼻唇ひだの軟部組織の増強や、頬及び鼻における凹凸の矯正のために臨床的に使用されている。
【００１１】
文献には、連続穿刺技術を用いて、ごく少量（０．０１ｍｌ〜０．０３ｍｌ）のシリコーン油を所望の身体部位に２〜１０ｍｍ間隔で皮下注射し、又はトンネリング若しくはファニング技術により約１ｍｌまでを注射する微小液滴技術が報告されている。しかし、少量のシリコーン油を正確に注入するのは面倒なことがあり、最終結果は施術者のスキルと判断に大きく依存する。また、この技術を男性の強化のために使用する報告もある。例えば、Ｕｒｏｌ．Ａｎｎ．２０１２  Ｓｅｐ−Ｄｅｃ；４（３）：１８１−１８６．ｄｏｉ：  １０．４１０３／０９７４−７７９６．１０２６７２  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３５１９１１３．ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ：  Ｉｓ  ｂｉｇｇｅｒ  ｂｅｔｔｅｒ？  Ｒａｍｅｓｈ  Ｓａｓｉｄａｒａｎ，Ｍｏｈｄ  Ａｌｉ  Ｍａｔ  Ｚａｉｎ及びＮｏｒｍａｌａ  Ｈｊ  Ｂａｓｉｒｏｎを参照されたい。これらの場合であっても、注射部位当たりに注射されるシリコーン油の量は依然として比較的多く、高品質のコラーゲン刺激及び産生に望ましい均一性を達成することは困難である可能性があり、それによって凹凸のある結節パターンが生じるため、陰茎領域においては極めて望ましくない。さらに、皮下空間及び非常に薄い真皮のため、微小液滴技術で陰茎皮膚に注射をすることは禁忌である。
【００１２】
異物が身体の免疫系、すなわち食細胞によって除去される食作用のため、シリコーン注射に関連する課題にさらなる複雑さが加わる。したがって、シリコーンの液滴のサイズが小さすぎる場合、すなわち直径が約３０μｍ未満の場合、コラーゲン産生が刺激される前に食細胞がシリコーン油を貪食し又は飲み込むため、シリコーン油は効果的ではない可能性がある。そのため、適切なタイプのシリコーン油を適切な液滴サイズ範囲で、適切な分布及び保持時間で送達することは、効果的なコラーゲン産生の刺激にとって全て重要な要因となる。
【００１３】
Ｆｕｌｔｏｎ外「Ｔｈｅ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｉｌｌｅｒ：  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｄ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ（１，０００  ｃｅｎｔｉｓｔｏｋｅｓ）  ｗｉｔｈ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ．」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：ＪＤＤ  １１．１１（２０１２）：１３３６−１３４１には、ヒアルロン酸を含むシリコーン水中油型エマルジョンを顔面移植用の注入可能な充填剤として使用することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第４９６０７６４号明細書
【特許文献２】米国特許第５３００２８６号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．，Ｓｅｍｉｐｅｒｍａｎｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｉｌｌｅｒｓ，Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｌｉｎ  ２７（２００９）４３３−４４４
【非特許文献２】Ｙａｎｇ，Ｙ．外，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｎｅｗｌｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  Ｐｅｎｉｌｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｄｅｘｔｒａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｎ  Ｐｅｎｉｌｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｉｍｐｏｒｔ．  Ｒｅｓ．，２０１３，２５（３），９９−１０３
【非特許文献３】Ｃｈａｓａｎ，Ｐ．，Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｆｌｕｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｓｏｆｔ−Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １２０，Ｎｕｍｂｅｒ  ７，ｐｐ．２０３４−２０４０，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００７
【非特許文献４】Ｖａｚｉｒｉ，Ｋ．外，Ｔａｍｐｏｎａｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１６：１０，ｐｐ．  ４７１−４７６
【非特許文献５】Ｕｒｏｌ．Ａｎｎ．２０１２  Ｓｅｐ−Ｄｅｃ；４（３）：１８１−１８６．ｄｏｉ：  １０．４１０３／０９７４−７７９６．１０２６７２  ＰＭＣＩＤ：  ＰＭＣ３５１９１１３．ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ：  Ｉｓ  ｂｉｇｇｅｒ  ｂｅｔｔｅｒ？  Ｒａｍｅｓｈ  Ｓａｓｉｄａｒａｎ，Ｍｏｈｄ  Ａｌｉ  Ｍａｔ  Ｚａｉｎ及びＮｏｒｍａｌａ  Ｈｊ  Ｂａｓｉｒｏｎ
【非特許文献６】Ｆｕｌｔｏｎ外「Ｔｈｅ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｉｌｌｅｒ：  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｄ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ（１，０００  ｃｅｎｔｉｓｔｏｋｅｓ）  ｗｉｔｈ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ．」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：ＪＤＤ  １１．１１（２０１２）：１３３６−１３４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上記の開発にもかかわらず、永久的な軟部組織増強、特に男性生殖器などの繊細で挑戦的な部位の増強を提供するための安全で効果的な組成物及び方法の開発が必要である。好ましくは、これらの組成物及び方法は、標的組織を刺激して、十分な量の高品質コラーゲンを産生して所望の結果を永久的に達成するための手段を提供すると考えられる。
【００１７】
本明細書で引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書において援用される。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の簡単な概要
本発明の第１の態様は、充填剤組成物であって、（ａ）少なくとも１２５００センチストーク（ｃＳｔ）の粘度を有する１％〜８０％のシリコーンと、（ｂ）２０％〜９９％の水と、（ｃ）０．００５％〜１０％の増粘剤とを含み、前記充填剤組成物は薬学的に許容されるエマルジョンであり、前記シリコーンは２０００μｍ以下の平均直径を有する液滴として前記水中に分散されており、前記増粘剤は、ヒトの皮下に移植されたときに、シリコーン液滴間にコラーゲン成長のための一時的な足場を与えるのに十分に生分解性である充填剤組成物に関する。
【００１９】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記シリコーンが油であり、前記シリコーンの粘度が１２５００〜３００００ｃＳｔであり、前記エマルジョンが水中油型エマルジョンであり、前記シリコーン液滴の平均直径が３０μｍ〜２０００μｍである。
【００２０】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記増粘剤は、皮下に埋め込まれたときに、前記一時的な足場が１４〜２８日で溶解するように十分に生分解性である。
【００２１】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記液滴の平均直径が１００μｍよりも大きい。
【００２２】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、コラーゲン及びそれらの混合物よりなる群から選択される。
【００２３】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記増粘剤はカルボキシメチルセルロースである。
【００２４】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記増粘剤はカルボキシメチルセルロース又はヒアルロン酸であり、前記増粘剤は、前記増粘剤の重量に基づいて０．０５％〜７％の量の１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルで架橋されている。
【００２５】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記増粘剤は、０．１〜０．９の変性度で架橋されたヒアルロン酸である。
【００２６】
充填剤組成物の所定の実施形態において、前記充填剤組成物は、１２５００ｃＳｔ〜２０，０００，０００ｃＳｔの粘度を有する。
【００２７】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記シリコーン油は、ポリジメチルシロキサン、フッ素化ポリシロキサン、ジメチコノール及びシリコーンポリエーテルよりなる群から選択される少なくとも１種を含む。
【００２８】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記シリコーン油は、粘度が１２５００ｃＳｔのポリジメチルシロキサンを含む。
【００２９】
充填剤組成物の所定の実施形態において、前記シリコーン油は、前記充填剤組成物の２０％〜５０％を占める。
【００３０】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記水は前記充填剤組成物の５０％〜８０％を占める。
【００３１】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記増粘剤は前記充填剤組成物の０．０１％〜１％を占める。
【００３２】
所定の実施形態において、前記充填剤組成物は、１５４ｍｍｏｌ／Ｌまでのナトリウムイオン、１５４ｍｍｏｌ／Ｌまでの塩化物イオン、２８ｍｍｏｌ／Ｌまでの乳酸イオン、４ｍｍｏｌ／Ｌまでのカリウムイオン及び１．５ｍｍｏｌ／Ｌまでのカルシウムイオンよりなる群から選択される少なくとも１種のイオンをさらに含む。
【００３３】
所定の実施形態では、前記充填剤組成物は、前記一時的な足場が溶解するときに前記シリコーン液滴を所定の位置に固定するコラーゲンマトリックスの形成を刺激するのに有効である。
【００３４】
充填剤組成物の所定の実施形態において、前記シリコーン液滴の少なくとも１％が０．０１〜５μｍの直径を有する。
【００３５】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記シリコーン液滴が０．０１μｍ〜５μｍの平均直径を有する。
【００３６】
充填剤組成物の所定の実施形態では、前記シリコーンが架橋シリコーンを含み、前記シリコーンの粘度が１００〜２０，０００，０００ｃＳｔである。
【００３７】
本発明の第２の態様は、本発明の充填剤組成物の製造方法であって、次の工程：
（ｉ）シリコーン油相を調製し、ここで、前記工程は、次の工程：（ａ）実質的に無菌的でかつ実質的に発熱物質を含まないシリコーン油を準備し、（ｂ）前記シリコーン油と１〜５容量部の滅菌注射用水とを１２００〜１５００ｒｐｍで４〜６分間混合させ、（ｃ）前記シリコーン油と水の混合物を下部水層と上部シリコーン層とに分離させ、（ｄ）前記下部水層を除去し、前記上部シリコーン層を集め、及び（ｅ）前記シリコーン油に対して工程（ｂ）〜（ｄ）を少なくとも１回繰り返してシリコーン油相を得ることを含み；
（ｉｉ）濃厚水相溶液を調製し、ここで前記工程は、次の工程：（ａ）増粘剤を、注射用水、生理食塩水、リンゲル液及び乳酸加リンゲル液よりなる群から選択される滅菌溶媒に撹拌しながら溶解して濃厚水相溶液を形成し、（ｂ）前記濃厚水相溶液を滅菌し、（ｃ）任意に前記滅菌濃厚水相溶液を凍結及び解凍することを含み；
（ｉｉｉ）前記シリコーン油相３５〜４５容量部と前記濃厚水相溶液５５〜６５容量部とを撹拌しながら混合させて前記水内に前記シリコーン油のエマルジョンを形成させることによって水中シリコーン油型エマルジョンを製造すること
を含む製造方法に関する。
【００３８】
製造方法の所定の実施形態では、前記滅菌溶媒は、前記増粘剤中で架橋を形成する架橋剤を含む。
【００３９】
製造方法の所定の実施形態において、前記架橋剤は、前記増粘剤の重量に基づいて０．０５％〜７％の量の１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルである。
【００４０】
本発明の第３の態様は、本発明の充填剤組成物を患者に皮下注射することを含む軟組織増大方法に関する。
【００４１】
軟部組織増強方法の所定の実施形態では、５〜１００ｍｌ又は２０〜６０ｍｌの容量を１回の治療で単一の注射部位に注射する。
【００４２】
軟部組織増強方法の所定の実施形態では、前記充填剤組成物がコラーゲンの成長を刺激し、前記増粘剤がシリコーン液滴間でのコラーゲン成長のための一時的な足場を形成し、前記一時的な足場が１４〜２８日以内に溶解したときにコラーゲンマトリックスが前記シリコーン液滴を所定位置で固定する。
【００４３】
軟組織増大方法の所定の実施形態では、前記充填組成物を、陰茎又は陰嚢の増大のために陰茎又は陰嚢に注射する。
【００４４】
軟部組織増強方法の所定の実施形態では、前記充填剤組成物を顔又は身体の皺又は窪みに満たす。
【００４５】
軟部組織増強方法の所定の実施形態では、瘢痕を修復する。
【００４６】
軟部組織増強方法の所定の実施形態では、ヘルニアを修復する。
【００４７】
軟組織増大方法の所定の実施形態では、前記充填剤組成物を豊胸のために乳房に注射する。
【００４８】
本発明のこれら及び他の態様は、本明細書の開示により明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明の好ましい実施形態の詳細な説明
本発明者は、驚くべきことに、本発明の組成物及び方法がコラーゲン成長を刺激し、かつ、シリコーン液滴間のコラーゲンマトリックスの成長のための一時的な足場を与えるのに有用であることを見出した。従来技術とは異なり、本発明の組成物及び方法は、均一で、滑らかで、持続性で、しかも良好な構造的完全性を有する態様で軟組織を充填するために特に有用である。本発明は、軟部組織の増強、軟部組織の修復及び／又は瘢痕減少修復に有用であり、かつ、陰茎の拡大及び陰嚢の拡大に特によく適している。
【００５０】
定義
用語「分散液」とは、小さな粒子又は液滴が水などの連続相に分布又は「分散」する系を意味する。分散液は、粒度、沈降が発生するかどうか、ブラウン運動の有無など、様々な方法で分類できる。分散液の一般的な例は水性インクである。本発明において、組成物は、一般に、水相中に分散されたシリコーン油であり、これを水中シリコーン油型エマルジョンという場合がある。
【００５１】
本明細書で使用するときに、用語「エマルジョン」とは、通常は混和しない２種以上の液体の混合物を意味する。エマルジョンは、コロイドと呼ばれる二相系の一般的な部類の一部である。エマルジョンの例は、油相が連続水相に分散している水中油（「ｏ／ｗ」）型エマルジョンである。エマルジョンの一般的な例は牛乳である。本発明において、組成物は、油相がシリコーン油である水中油型エマルジョンの形態とすることもできる（すなわち、「水中シリコーン油型エマルジョン」）。
【００５２】
本明細書において、用語「粘度」とは、標準的な意味でされ、せん断応力又は引張応力による緩やかな変形に対する流体の抵抗性の基準として使用される。この用語は、流体の濃厚さの概念として、より非公式的な態様で使用する。流体の粘度は、動的粘度、すなわち絶対粘度又は動粘度として報告できる。流体の動的粘度は、典型的にはセンチストークス（ｃＳｔ）で報告され、隣接する層が異なる速度で互いに平行に移動するせん断流に対する流体の抵抗性に関連する。流体の動粘度は、典型的にはセンチポアズ（ｃＰ）で報告され、流体の密度に対する動的粘度の比である。例えば、動粘度が１０００ｃＳｔで密度が０．９０ｇ／ｍｌのシリコーン流体は、動粘度が１１１１．１１ｃＰ［これは、１０００ｃＳｔを０．９０ｇ／ｍｌで割ったもの］になる。
【００５３】
本明細書で使用するときに、ある材料を説明するために「薬学的に許容される」という表現の使用は、その材料が過度の毒性、非適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなしにヒト及び下等動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合ったものであることを意味する。
【００５４】
本明細書で使用するときに、ある材料を説明するために「生分解性」という用語の使用は、宿主のヒト又は下等動物に移植されたときに当該材料が分解されることを意味する。
【００５５】
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比は、特に明記しない限り、重量を基準とする。なお、所定の場合には、組成を容量基準で説明することが有用かつ便利である。
【００５６】
本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化できる。上記実施形態は、本明細書に記載の発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であると見なされるべきである。例えば、本発明の組成物及び方法などの本発明の様々な実施形態では、用語「含む」が使用されるが、他の実施形態では、本発明は、実施形態から本質的になる又は実施形態からなることも意図する。さらに、工程の順序又は所定の行為を実行する順序は、本発明が動作可能な状態を維持する限り重要ではないことを理解すべきである。さらに、場合によっては、２以上の工程又は行為を同時に実施できる。
【００５７】
本明細書では、文脈が明確に示さない限り、単数形は複数形も含む。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合には、本明細書が優先する。
【００５８】
さらに、所定の場合には、所定の成分を混合すると、さらに反応したり、追加の材料に変化したりする可能性があるため、組成物は混合前の成分から構成されると説明できることを認識すべきである。
【００５９】
本発明の組成物
本発明の組成物は、均一で、滑らかで、持続性があり、良好な構造的完全性を有する高品質コラーゲンの産生を刺激する軟組織充填剤として特に有用である。この組成物は、シリコーン油、水及び増粘剤を含む。
【００６０】
シリコーン油
液体注射用シリコーン（ＬＩＳ）は、多数の皮膚及び皮下萎縮症のための軟組織充填剤として使用されている。これは、軟部組織増強剤の中でも、その相対的永続性、汎用性及び費用対効果比に関して特徴的である。依然として、液体シリコーンは、最も許容度の低い充填剤の１つとして区別される場合もあり、最適な結果を得るためには、豊富な経験と正確な注射技術が必要である。
【００６１】
本明細書でコラーゲン産生を刺激するのに有用なシリコーン油は、ポリジメチルシロキサン、フッ素化ポリシロキサン、ジメチコノール、シリコーンポリエーテル及びそれらの混合物から選択される。ジメチコーンとしても知られるポリジメチルシロキサンは、一般に、化学式ＣＨ3［Ｓｉ（ＣＨ3）2Ｏ］nＳｉ（ＣＨ3）3（ｎは反復単量体［ＳｉＯ（ＣＨ3）2］単位の数）で説明できる。シリコーン油は架橋されていてもよいし（特に高粘度で）、架橋されていなくてもよい。
【００６２】
本発明の組成物は、約１重量％〜約８０重量％、他の実施形態では約５重量％〜約６０重量％、さらなる実施形態では約２０重量％〜約５０重量％のシリコーン油を含む。
【００６３】
シリコーン油の粘度は、一般に１０００センチストークス（ｃＳｔ）を超える必要がある。好ましくは、シリコーン油の粘度は、１，５００〜３０，０００ｃＳｔ又は５，０００〜２０，０００ｃＳｔである。所定の実施形態において、組成物のシリコーン成分は、３０，０００ｃＳｔを超える粘度を有する。シリコーン成分が１００，０００ｃＳｔを超える粘度を有する場合（例えば、１００，０００〜１２，０００，０００ｃＳｔ）、さらに具体的にゲルとして記載される。これらは動的粘度範囲であり、特定のシリコーン油の密度で割ることにより、対応する動粘度範囲に変換できる。
【００６４】
ここで特に有用なシリコーン油の例としては、一般にＣＡＳ識別番号６３１４８−６２−９で分類されるポリジメチルシロキサンが挙げられる。いくつかの市販のポリジメチルシロキサンとしては、次の材料が挙げられる。
【００６５】
ＡＤＡＴＯ  ＳＩＬ−ＯＬ  ５０００（製品コードＥＳ−５０００Ｓ）としても知られているＡＤＡＴＯ  Ｓｉｌ−Ｏｌ−シリコーン油は、米国ニューヨーク州ロチェスター１４６０９のＢａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂから入手できる。この材料は、２５℃で５０００〜５９００センチポアズ（ｃＰ）の粘度及び２５℃で０．９１３の比重（水に対する密度）を有する透明な油性液体であると説明されている。粘度が５０００ｃＰのシリコーン油は、いくつかの情報源によれば約５０，０００の分子量を有する。
【００６６】
他のポリジメチルシロキサン材料としては、ダウコーニング社製薬液などの様々なＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）シリコーン流体が挙げられる。しかし、これらの材料のいくつかは一般に粘度が低く、本発明における使用にはあまり望ましくない。望ましい物性を備えたダウコーニング社製流体としては、２５℃で０．９７２という比重（水と比較した密度）が報告されているＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６０  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  １２，５００ｃＳｔ及び２５°Ｃで０．９７２の比重（水と比較した密度）が報告されているＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６０  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  １０００ｃＳｔが挙げられる。
【００６７】
増粘剤
本発明の組成物は、約０．００５重量％〜約１０重量％、他の実施形態では約０．００７５重量％〜約５重量％、さらなる実施形態では約０．０１重量％〜約１重量％の増粘剤を含む。本発明において好適な増粘剤は、一般に高分子増粘剤である。これらの増粘剤の一部は、親水性ゲル化剤として説明でき、又は水溶性若しくはコロイド状水溶性重合体として一般的に説明でき、その例としては、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース（セルロースガム）、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、及びキサンタンガムが挙げられる。他の材料としては、内部架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウムであるクロスカルメロースナトリウム、及び褐藻（海藻）から得られる陰イオン性多糖類であるアルギン又はアルギネートとも呼ばれるアルギン酸が挙げられる。
【００６８】
本明細書のいくつかの実施形態では、使用される増粘剤又はゲル化剤はカルボキシメチルセルロースである。カルボキシメチルセルロースは、供給されたままの形（非架橋）で使用することができ、又は好適な架橋剤で架橋することもでき、その例は１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）である。架橋カルボキシメチルセルロースが望ましいこれらの実施形態では、架橋剤、すなわちＢＤＤＥは、組成物の０．０５重量％〜７重量％、他の実施形態では０．０７５重量％〜２重量％、さらなる実施形態では約０．１重量％の濃度で使用される。
【００６９】
さらに他の増粘剤又はゲル化材料としては、アクリル酸／アクリル酸エチル共重合体及びＣａｒｂｏｐｏｌ樹脂という商標でＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙが販売するカルボキシビニル重合体が挙げられる。これらの樹脂は、例えばポリアリルスクロース又はポリアリルペンタエリトリトールなどの架橋剤０．７５％〜２．００％で架橋されたアクリル酸のコロイド状水溶性ポリアルケニルポリエーテル架橋重合体から本質的になる。例としては、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９５０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９５１、及びＣａｒｂｏｐｏｌ９８１が挙げられる。Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４は、各スクロース分子について平均約５．８個のアリル基を有するスクロースのポリアリルエーテル約１％で架橋されたアクリル酸の水溶性重合体である。また、本発明における使用に好適なものは、商品名Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３８２、Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３４２及びＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１（ＣＴＦＡ指定：Ａｃｒｙｌａｔｅｓ／１０−３０  Ａｌｋｙｌ  Ａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｒｏｓｓｐｏｌｙｍｅｒ）で入手可能な両親媒性特性を有する疎水変性アクリル酸架橋重合体である。ポリアルケニルポリエーテル架橋アクリル酸重合体と疎水変性架橋アクリル酸重合体の組み合わせも好適であり、本発明での使用に好ましい。本発明のゲル化剤は、常温及び高温の両方で優れた安定性特性を与えるのに特に価値がある。
【００７０】
所定の実施形態において、増粘剤は、所望の時間枠（例えば、１４〜３６日）内に生体内で溶解するように変性されたコラーゲンを含むことができる。例えば、コラーゲンは部分的に又は完全に加水分解されてさらに速く溶解し、かつ、架橋してその溶解速度を低下させることができる。
【００７１】
水
本発明の組成物は、２０重量％〜９９重量％、他の実施形態では３０重量％〜９５重量％、さらなる実施形態では５０重量％〜８０重量％の水を含む。本発明の所定の実施形態では、体積基準で水含有量を決定することが便利な場合がある。このような場合には、水、又は総水溶液の有用な量は、約６０ｍＬ（ｃｃ）の水から約４０ｍＬのシリコーン油であろう。
【００７２】
さらに、これらの組成物中の水の正確なレベルは、どのような他の追加成分が取り入れるかにも依存する。ここで使用される水は、不純物、病原体及び発熱物質を十分に含まず、滅菌注射用等級の水など、医療用途に十分な高い純度及び等級のものでなければならない。
【００７３】
追加成分
本発明の組成物は、例えば、塩、糖、緩衝液、アルコール、防腐剤、抗酸化剤及び紫外線吸収剤をといった追加成分を含むことができる。製剤技術の当業者であれば、選択される正確な量及び材料を決定して所望の特性を有する製剤を達成することができる。
【００７４】
追加成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールなどの溶媒；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びクエン酸などの安定剤；ベンジルアルコールなどの抗菌防腐剤；メチルパラベン及びプロピルパラベン；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの酸化防止剤；クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸水素二カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウムなどの緩衝剤；並びに塩化ナトリウム、マンニトール及びデキストロースなどの張度調整剤が挙げられる。追加成分の正確なレベルは、一般に、組成物全体の約１重量％未満であるが、所望の最終組成物並びに目的の物性及び生理学的特性に応じて変更できる。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、他の追加成分としては、例えば、哺乳類細胞、特にヒト細胞の浸透圧を有するように等張性の生理食塩水を作製するために使用されるものが挙げられる。生理食塩水は、約１５４ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウムイオンと約１５４ｍｍｏｌ／Ｌの塩化物イオンとを含有する。本発明の組成物を上記成分の最終組成を有するように配合して生理食塩水と本質的に同等となるようにすることができる。生理食塩水のｐＨは約５である。
【００７６】
本発明のさらに他の実施形態では、他の追加成分としては、例えば、ヒト血液と等張であり、ヒト組織と適合性があり、注射に適したリンゲル液、特に乳酸加リンゲル液を作製するために使用されるものを挙げることができる。乳酸加リンゲル液は、約１３０ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウムイオン、約１０９ｍｍｏｌ／Ｌの塩化物イオン、約２８ｍｍｏｌ／Ｌの乳酸イオン、約４ｍｍｏｌ／Ｌのカリウムイオン、及び約１．５ｍｍｏｌ／Ｌのカルシウムイオンを含有する。本発明の組成物を上記成分の最終組成となるように配合して乳酸リンゲル液と本質的に同等となるようにすることができる。乳酸加リンゲル液のｐＨは約６．５である。
【００７７】
物理的パラメータ
本発明の組成物は、一般に、組成物の物理的特性並びに組成物の安全性及び有効性について最適化された物理的パラメータを有する。
【００７８】
組成物の粘度
本発明の組成物は、好適なゲージシリンジ、典型的には約１４ゲージ〜約１８ゲージを使用して容易に注射できる好適な粘度を有する必要があり、１８ゲージシリンジが特に有用である。好適な粘度範囲は、少なくとも１５００ｃＳｔ、又は１５００ｃＳｔ〜２０，０００，０００ｃＳｔ、他の実施形態では１５００ｃＳｔ〜１００，０００ｃＳｔ、さらなる実施形態では５，０００ｃＳｔ〜３０，０００ｃＳｔである。
【００７９】
組成物のｐＨ範囲及び張度
本発明の組成物は、不快感及び組織損傷の可能性を最小化するために、材料が注射されるべき対象の組織と生理学的に適合するｐＨ及び張度を有するべきである。好適なｐＨ範囲は約４．５〜約７である。組成物の張度は、一般に、ヒトの血液又はヒトの細胞と等張とすべきである。張度及びｐＨの好適な目標は、上記のように、生理食塩水の組成に基づく。張度及びｐＨの別の好適な目標は、上記のように乳酸加リンゲル液の組成に基づく。
【００８０】
液滴サイズ
組成物が適切な範囲内のシリコーン液滴サイズを有し、所望の特性で十分な高品質コラーゲンの刺激を確実にすることが重要である。本発明の組成物は、所望のサイズ範囲の分散シリコーン液滴を有するように調製される。上記のように、液滴が大きすぎる又は小さすぎることは望ましくなく、液滴サイズの均一な分布が好ましい。分散したシリコーン液滴の液滴サイズは、当業者であれば利用可能な顕微鏡法及び他の技術により決定できる。液滴サイズは、平均サイズとして報告でき、サイズ範囲の分布と共に報告できる。本発明での使用に適した組成物は、３０μｍ〜２０００μｍ、他の実施形態では４０μｍ〜２００μｍ、さらなる実施形態では５０μｍ〜１００μｍの平均シリコーン油径を有する。特定の実施形態において、シリコーン液滴の平均直径は、１００μｍよりも大きい。
【００８１】
所定の実施形態では、シリコーン液滴の平均直径は０．０１〜５μｍであり、又はシリコーン液滴の全集団の本質的部分が０．０１〜５μｍの範囲にある。この範囲の液滴は、胸膜癒着を誘発するためにテトラサイクリン又はタルクが胸膜腔内に配置された場合に生じるのと同様の化学刺激反応を介して追加のコラーゲン形成を誘発するのに役立つと予想される。例えば、Ｆｅｎｔｉｍａｎ外（１９８６）、「Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃａｖｉｔａｒｙ  ｔａｌｃ  ａｎｄ  ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｐｌｅｕｒａｌ  ｅｆｆｕｓｉｏｎ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｔｏ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ＆  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２２．１０７９−８１を参照されたい。コラーゲン形成に有効な化学反応は、０．０１〜５μｍの直径を有するシリコーン液滴を含む本発明の組成物によって誘発されることが予想され、これらの液滴は、組成物中のシリコーン液滴の全集団の１％、５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％又は１００％を構成する。
【００８２】
組成物の安定性及び生分解性
本発明の組成物は、保存安定性、使用及び注射時の安定性、及び注射後の安定性を含めて、好適な安定性を有する必要がある。いくつかの実施形態では、保存のために組成物を凍結することが望ましい。一般に、約４５日間までにわたって保存することができる組成物とすることが必要であり、その後、さらにＦＤＡの物理的及び化学的安定性試験が必要になる。製品を凍結する場合には、その後使用前に解凍する。ＦＤＡは、一般に、化合物製品を調製又は解凍後７２時間以内に使用することを要求する。
【００８３】
本発明の組成物は、好ましくは、ヒト又は他の下等動物内に移植されたときに生分解性である。特に、組成物の増粘剤成分は、宿主に移植されたときに分解（例えば溶解）するように選択され、それによって宿主組織（新生コラーゲンを含む）が経時的にシリコーン液滴に徐々にアクセスできるようにする。このようにして、組成物は、シリコーン液滴間のコラーゲン成長のための一時的な足場となる。
【００８４】
足場が溶解するのにかかる時間は、増粘剤の選択により調節できる。好ましくは、足場は７〜７０日又は１０〜３６日又は１４〜２８日で溶解する。足場が溶解するまでに拡大領域の物理的刺激を伴う性的活動を避けるべきであることを考慮すると、陰茎軸・亀頭・陰嚢の拡大には１４〜２８日の時間枠が最も好ましい。
【００８５】
増粘剤の生分解速度は、例えば、増粘剤の選択、増粘剤の鎖長の調節、及び増粘剤の架橋度の調節により調節できる。ＪＵＶＥＤＥＲＭ及びＲＥＳＴＹＬＡＮＥなどの長期にわたる高度に架橋された増粘剤によって、陰茎軸・亀頭・陰嚢の拡大には溶解するのが遅すぎる足場となってしまう。一方、増粘剤の溶解が速すぎると、シリコーンの液滴が合体して大きな塊が形成されるため、移動能力が向上し、コラーゲン全体の量が少なくなる。小さなシリコーン液滴の周りに形成されるコラーゲンの量は全体として極めて多くなるため、コラーゲンに囲まれた１つの大きなシリコーン液滴よりも、コラーゲンに囲まれた多くの小さなシリコーン液滴を形成することが好ましい。
【００８６】
組成物の製造方法
本発明の組成物は、以下の一般的な手順により製造されるが、他の実施形態も考えられる。一般的に、水中シリコーン油型分散液は、シリコーン相と水相とを別々に調製し、これらの相を適切に混合しながらで組み合わせることにより製造される。これらのプロセスは、次の一般的な工程を含む：
（ｉ）シリコーン油相を製造し、ここで、この工程は次の工程：
（ａ）本質的に無菌的となりかつ発熱物質がなくなるまで、シリコーン油のサンプルを滅菌して発熱物質を除去し、
（ｂ）得られた無菌的でかつ発熱物質を含まないシリコーン油サンプルとほぼ等量から約４〜５容量の滅菌注射用水とを約１２００〜１５００ｒｐｍで約５分間にわたって混合し、
（ｃ）シリコーン油と水との混合物を２層に分離させ、
（ｄ）下部水層を除去し、上部シリコーン層を集め（シリコーン油の製造で生成された低分子量分子を除去し、それによってシリコーン油由来の潜在的な化学毒性及び／又はアレルギー反応を有意に低減させる）、
（ｅ）シリコーン油に対して工程（ｂ）〜（ｄ）をさらに１回以上繰り返すこと
を含み、
（ｉｉ）濃厚水相を製造し、ここで、この工程は次の工程：
（ａ）増粘剤を滅菌注射用水又は生理食塩水、リンゲル液若しくは乳酸加リンゲル液から選択した滅菌溶液に撹拌しながら溶解させて濃厚水相溶液を形成し、
（ｂ）濃厚水相溶液を滅菌し、
（ｃ）任意に、滅菌した濃厚水相溶液を凍結及び解凍すること
を含み、及び
（ｉｉｉ）シリコーン油の水分散液を製造し、ここで、この工程は次の工程：
（ａ）約４０容量部のシリコーン油相を約６０容量部の濃厚水相に撹拌しながら添加して、水中にシリコーン油の分散液を形成すること
を含む。
【００８７】
上記の手順は、上記（ｉｉ）の（ａ）〜（ｃ）の代替手段を介して、次の工程（ａ）〜（ｄ）を用いて増粘剤用の架橋剤を取り入れるように容易に変更できる：
（ｉｉ）架橋濃厚水相を製造し、この工程は次の工程：
（ａ）架橋剤を滅菌注射用水又は生理食塩水、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液から選択した滅菌溶液に撹拌しながら溶解させて架橋剤の溶液を形成し、
（ｂ）増粘剤を架橋剤溶液に溶解させて濃厚水相溶液を形成し、
（ｃ）濃厚水相溶液を滅菌し、
（ｄ）任意に、滅菌した濃厚水相溶液を凍結及び解凍すること
を含む。
【００８８】
治療方法
本発明の組成物は、必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてコラーゲン産生を刺激するのに有用である。コラーゲン刺激は、様々な医療処置又は美容効果のためのものであることができ、そのいくつかの非限定的な例としては、陰茎又は陰嚢組織増大のためのコラーゲン産生の刺激、顔又は身体の皮膚のしわの減少のためのコラーゲン産生の刺激、セルライトを減少させ又は滑らかにするためのコラーゲン産生の刺激、瘢痕修復のためのコラーゲン産生の刺激又はヘルニアの修復のためのコラーゲン産生の刺激が挙げられる。他の非限定的な用途としては、鼻、耳、顎、頬、眼窩周囲領域、額、垂れ下がった首の輪郭を形成することによってさらに例示される、身体又は顔の強化のためのコラーゲン産生の刺激、胸部又は腹部の筋肉組織の再現又は強化、臀部の増強、凹面の皮膚の変形を埋める又は最小限に抑えること、豊胸、手の若返り、足の輪郭、特に足の底を厚くすること、関節内治療、組織又は損傷の修復、やけどその他の外傷などによる創傷の治癒、治癒の促進並びに補綴物及びインプラントの導入、浮腫などの状態に対する胸膜間又は胸膜内治療が挙げられる。
【００８９】
コラーゲンを刺激するこれらの方法は、標的組織に所望の量の水中シリコーン油型エマルジョンを注意深く注射することを伴う。このような注射には、通常１４ゲージから３２ゲージの針又はカニューレが使用される。注射は、皮下で行うことができ、皮下注射が一般的に好ましい。水中シリコーン油型エマルジョンの量は、治療を受ける組織とエマルジョン中のシリコーン油の濃度によって異なる。シリコーン油の容量の非限定的な例は次のとおりである：陰茎軸については約５〜約８０ｃｃ（ｃｍ3又はｍｌ）又は２０〜６０ｃｃ、陰嚢については約５０〜約１５０ｃｃ、臀部については約２００〜約２０００ｃｃ。
【実施例】
【００９０】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲内の実施形態をさらに説明及び実証するものである。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多くの変形が可能であるため、実施例は単に例示の目的で与えられ、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【００９１】
例１〜１２
以下の表１に記載される例では、シリコーン油組成物を、以下の技術を使用して男性のコホートの陰茎軸に注射した。
【００９２】
１８ゲージのカニューレを使用して、シリコーン油組成物を陰茎軸の皮下空間に注射した。陰茎軸の皮膚を貫通する入口を、外側中央陰茎軸領域に沿って皮膚を通して１８ゲージの針を表面的に突き刺すことによって作製した。入口を作製したら、１８ゲージのカニューレをこの入口に挿入し、シリコーン油組成物を陰茎軸の皮下空間に注射した。シリコーン油組成物を、カニューレに取り付けられた１０ｃｃの注射器によってカニューレを通して注射した。注射器をカニューレから取り外し、追加のシリコーン油組成物を再充填し、必要に応じてさらなる注射のためにカニューレに再度取り付けて、患者に所望の量の組成物を与えた。
【００９３】
組成物を、背側、外側及び腹側の表面全体を含む陰茎軸の皮下空間全体に沿って均一に分布させた。カニューレ（鈍い先端を有する）の使用を考慮すると、鋭い針のエッジで組織が切断されたり損傷を受けたりしないため、実質的な移動自由度がある。したがって、組成物の初期配置には針を使用するのではなく、先端の尖っていないカニューレを使用することが推奨される。
【００９４】
最初の充填剤治療及びその後のコラーゲン形成後、充填剤の配置及び臨床結果に関してカニューレしか使用しないのは最適ではない。最初の充填剤治療後、この新たに形成されたコラーゲン層は、陰茎皮膚又は皮下空間で発生した基本的な構造変化のため、カニューレによる動きの完全な自由をもはや許容しない。この新たなコラーゲンの形成により、組織密度が増加し、先端の尖っていない器具（カニューレ）が適切かつ効率的に貫通するのが妨げられる。このように新たに形成されたコラーゲンがこの空間を占めるようになったため、カニューレを自由に動かす能力が制限される。したがって、後の全ての治療には、カニューレと針との組み合わせ技術が好ましい。皮下空間に存在するこの新たなコラーゲン層は、最初の陰茎拡大治療後に、針と追加の力とを使用することによって最も効果的に浸透及び充填される。
【００９５】
充填剤組成物を所定の位置に堆積させるのに必要な位置機構（針）及び力（１ｃｃシリンジ）を与えるように、２５ｇ針が取り付けられた１ｃｃシリンジを使用することが最も好ましい。例えば、最小限の労力で針をコラーゲン空間に簡単に配置できる。１ｃｃシリンジは、シリンジの内容物を送達する力を付与する。シリンジが大きくなると、単位面積当たりの力が小さくなるため、あまり好ましくない。小さなゲージの針を備えた１ｃｃシリンジは、特に最初のコラーゲン層での初期治療に続く治療に使用する場合に、優れた拡大及び対称的な結果をもたらす。
【００９６】
このような状況では、カニューレはあまり好ましくない。これは、鈍い先端が新たな高密度コラーゲン形成に容易には浸透しないためである。さらに、この針技術は、新たに形成されたコラーゲンの真上、内部及び真下に充填剤を正確に、正確な量で堆積させることができるが、これはカニューレでは簡単にはできない。この段階でカニューレのみを使用すると、非対称配置のリスクが高くなり、非対称の結果になると考えられる（塊を形成し臨床的に受け入れられない）。適切な組み合わせ技術、カニューレ及びシリンジを使用する場合には、利用可能な自由空間はカニューレで対処でき、これよりも密なコラーゲン領域は針で対処できる。
【００９７】
組成物の配置後、手作業、指及び手圧と操作により、組成物を所定の位置に成形及び造形するためのかなり努力を行った。圧力と操作の適用は、組成物の分布が均一であることを確保するために重要である。この操作を行わないと、大きな塊状で非対称のコラーゲン領域が発生する可能性がある。
【００９８】
以下の例では、陰茎胴部の弛緩状態測定（弛緩測定）を充填剤組成物３５〜４０ｃｃの陰茎軸への注射前後に行った。組成を以下の表１に示す。結果を以下の表２及び３に示す。起立状態の値は、弛緩状態の測定値よりも２５％大きいと推定された。
【００９９】
表１−シリコーン油組成物
【表１】
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【０１００】
表２−定量結果
【表２】
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【０１０１】
表３−定性的結果
【表３】
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【０１０２】
これらのデータは、粘度が増加した油により、より少ない副作用でより良い臨床結果が得られることを示す。具体的には、高粘度の１２５００ｃＳｔ油を使用すると、油の塊状化（油合体）と移動がほとんど発生しないという傾向が観察された。粘度の高い油は、油滴の合体を減少させ、大きな油滴と塊の形成を防ぎ、移動のリスクを大幅に減らした。
【０１０３】
また、これらのデータは、増粘剤の低レベルの架橋によって、非架橋増粘剤よりも良好な結果が得られることを示す。最良の結果は、高粘度油と低レベルの架橋増粘剤との組み合わせを使用した場合に見られた。ＣＭＣは、ＨＡよりも本質的に人体による分解が困難である（それぞれ５〜７日対４８〜７２時間）。したがって、非架橋ＣＭＣは非架橋ＨＡよりも好ましいが、低架橋ＣＭＣは両者よりも好ましい。
【０１０４】
試験は行っていないが、非架橋ＨＡを使用すると、早期の溶解のため、許容できない臨床結果が得られ、油の合体、塊の形成、恥骨及び陰嚢領域へのより大きな移動のリスクが高くなることが予想される。
【０１０５】
高度に架橋されたＨＡ（例えば、ＪＵＶＥＤＥＲＭ及びＲＥＳＴＹＬＡＮＥなどの市販製品中に見出される）は、適度な時間枠でのコラーゲンの成長のための足場を与えるのには溶解が遅すぎると予想される。これは、いくつかの理由のため陰茎肥大患者にとって特に問題である。
【０１０６】
第一に、患者は、性交を再開する前にコラーゲンが生成されるのを最大１．５年も待たない。コラーゲンが完全に形成される前に性交を行うと、転化されていない不安定な混合物が陰部及び陰嚢領域に物理的に押し込まれる。高度に架橋されたＨＡは、コラーゲンの形成を過度に遅延させ、それによってコラーゲンの周囲組織への固定を遅延させ、身体的拘束中に充填剤が不安定となり移動を引き起こす。
【０１０７】
第二に、毎日膨張、収縮、屈曲などする器官でのコラーゲンの長期産生のため、不均衡及び非対称形状を生じるリスクが高く、充填剤材料のシフト及び移動が増加し、事故の危険性が高まる。
【０１０８】
さらに、陰茎軸、亀頭及び／又は陰嚢領域のかなりの増大に必要な容量で、ＪＵＶＥＤＥＲＭなどのさらに長時間作用型充填剤を使用すると、コラーゲン形成によって固定される前に大量の充填剤が移動する機会が長くなる。このようなより長時間作用型充填剤が恥骨及び／又は陰嚢領域に移動するリスクは容認できないほど高く、このような充填剤を大量に使用することを本質的に妨げる。理論的には、長時間にわたって少量の長時間作用型充填剤を注入することで、大量の充填剤の移行リスクを減らすことができるが、かなりの増大を達成するために必要な手順の数のため、この治療方法は患者にとって実用的ではなく魅力的ではない。
【０１０９】
この例の上記の組成物及び方法の変形例は、本発明の組成物及び方法が、男性の増強のためにコラーゲン産生を刺激するのに有用であることを実証するものである。本発明の組成物及び方法は、例えば、顔又は身体の皮膚のしわの減少、セルライトの平滑化、瘢痕修復、ヘルニア修復、及び豊胸のためのコラーゲン産生の刺激にも有用である。
【０１１０】
本発明を、その特定の例を参照して詳細に説明したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を行うことができることは明らかであろう。
【国際調査報告】
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