(57)【要約】本発明は一般に、それを必要とする患者（例えば、小児）にＡＤＨＤ有効薬剤の有効量を提供することによる、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）の処置に関する。一局面において、個々の患者を処置する方法が提供され、この方法は、ＡＤＨＤ有効薬剤を含有する経口剤形の、上記患者に対する治療有効量を上記個々の患者に投与するステップを含み、上記経口剤形は、上記経口剤形をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解アッセイに導入後、最初の３０分以内に上記ＡＤＨＤ有効薬剤の３０〜３３％が放出され、２時間以内に上記薬剤の３４〜４２％が放出され、４時間以内に上記薬剤の４０〜８０％が放出され、２４時間以内に上記薬剤の８０〜１００％が放出される、ｉｎ  ｖｉｔｒｏプロファイルを有し、上記溶解アッセイの条件が０．１Ｎ  ＨＣｌの初期溶解媒体であり、２時間後、上記媒体を約６．８のｐＨに調整し；上記溶解アッセイは、米国薬局方装置２を使用して実施される。
2020504763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の患者を処置する方法であって、ＡＤＨＤ有効薬剤を含有する経口剤形の、前記患者に対する治療有効量を前記個々の患者に投与するステップを含み、前記経口剤形は、前記経口剤形をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解アッセイに導入後、最初の３０分以内に前記ＡＤＨＤ有効薬剤の３０〜３３％が放出され、２時間以内に前記薬剤の３４〜４２％が放出され、４時間以内に前記薬剤の４０〜８０％が放出され、２４時間以内に前記薬剤の８０〜１００％が放出される、ｉｎ  ｖｉｔｒｏプロファイルを有し、前記溶解アッセイの条件が０．１Ｎ  ＨＣｌの初期溶解媒体であり、２時間後、前記媒体を約６．８のｐＨに調整し；前記溶解アッセイは、米国薬局方装置２を使用して実施される、方法。
【請求項２】
参照組成物に対して生物学的に同等な血漿プロファイルを提供する、メチルフェニデートを含む組成物の経口剤形の治療有効量で、それを必要とする患者（例えば、小児）を処置する方法。
【請求項３】
参照組成物に対して生物学的に同等な血清プロファイルを提供する、メチルフェニデートを含む組成物の経口剤形の治療有効量で、それを必要とする患者（例えば、小児）を処置する方法。
【請求項４】
参照組成物に対して生物学的に同等な血流プロファイルを提供する、メチルフェニデートを含む組成物の経口剤形の治療有効量で、それを必要とする患者（例えば、小児）を処置する方法。
【請求項５】
ＡＤＨＤを処置する方法であって、経口剤形の、個々の患者に対する治療有効量を前記個々の患者に投与するステップを含み、組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態パラメータに関して、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−５、ＡＵＣ５−１２、ＡＵＣ５−２４、ＡＵＣ５−ｔ、ＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞からなる群から選択される少なくとも１つのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態パラメータが、生物学的に同等の参照組成物に対して同じパラメータ（複数可）の値の８０％〜１２５％の範囲内の上限と下限を持つ９０％信頼区間を有する、方法。
【請求項６】
前記経口剤形は、遅延放出コーティング剤でコーティングされている第１の複数の薬物−樹脂粒子と、遅延放出コーティング剤でコーティングされていない第２の複数の薬物−樹脂粒子とを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記経口剤形は、ＩＲ（即時放出）ビーズおよびＥＲ（延長放出）ビーズの２つの集団の薬物層状ビーズからできている多数の多層コーティング粒子を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記経口剤形は、（１）即時放出メチルフェニデート成分および（２）持続放出メチルフェニデート成分を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記持続放出成分は、水不溶性、水透過性、ｐＨ非依存性のバリアコーティングされたメチルフェニデート−イオン交換樹脂複合体を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記経口剤形は、（ａ）ポリマーマトリクス中に、水不溶性、水透過性、ｐＨ非依存性のバリアコーティングされたラセミ体メチルフェニデート−イオン交換樹脂複合体を含む持続放出ラセミ体メチルフェニデート成分であって、前記バリアコーティングはラセミ体メチルフェニデート−イオン交換樹脂複合体−マトリクス上にある、持続放出ラセミ体メチルフェニデート成分；（ｂ）コーティングされていない即時放出ラセミ体メチルフェニデート−イオン交換樹脂複合体を含む第１の即時放出成分；ならびに（ｃ）複合体化していないラセミ体メチルフェニデートを含む第２の即時放出ラセミ体メチルフェニデート成分を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記経口剤形は、ＡＤＨＤ有効薬剤粒子の第１の集団を含む第１の成分および少なくとも１つの後続の成分を含み、各後続の成分が活性成分含有粒子の後続の集団を含み、前記第１の成分および前記後続の成分に含有されているＡＤＨＤ有効薬剤が同一であるかまたは異なり；ＡＤＨＤ有効薬剤粒子の前記少なくとも１つの後続の集団は、改変放出コーティング剤または、代替的にまたは付加的に、改変放出マトリクス材料をさらに含み、その結果、被験体への経口送達に続いて前記組成物が前記ＡＤＨＤ有効薬剤を拍動様式で送達する、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
ＡＤＨＤを処置するのに使用するための、メチルフェニデート塩酸塩を含む組成物であって、前記組成物は、経口剤形をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解アッセイに導入後、最初の３０分以内にＡＤＨＤ有効薬剤の３０〜３３％が放出され、２時間以内に前記薬剤の３４〜４２％が放出され、４時間以内に前記薬剤の４０〜８０％が放出され、２４時間以内に前記薬剤の８０〜１００％が放出される、ｉｎ  ｖｉｔｒｏプロファイルを有し、前記溶解アッセイの条件は０．１Ｎ  ＨＣｌの初期溶解媒体であり、２時間後、前記媒体を約６．８のｐＨに調整し；ならびに、前記溶解アッセイは、生物学的に同等の参照組成物に対して同じパラメータ（複数可）の値の８０％〜１２５％の範囲内の上限と下限を持つ９０％信頼区間を有する、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−５、ＡＵＣ５−１２、ＡＵＣ５−２４、ＡＵＣ５−ｔ、ＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞からなる群から選択される少なくとも１つのｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態パラメータのｉｎ  ｖｉｔｒｏプロファイルを生じる、米国薬局方装置２を使用して実施される、組成物。
【請求項１３】
前記経口剤形の前記治療有効量は、以下：
【表６】
2020504763.tif 000017
のように前記個々の患者の体重と相関している、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
個々の患者において注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のためにメチルフェニデートの用量を処方する際に医師を補助する方法であって、
ａ．前記個々の患者の体重を決定するステップ；
ｂ．複数の体重範囲と、それぞれが異なるレベルのメチルフェニデートを有する、相応する数の投与量とを相関付けるチャートまたは参照ツールを参照するステップ；
ｃ．前記個々の患者の重量が前記チャートまたは参照ツールにおいて該当している特定の重量範囲に相応する単一の投与量を特定するステップ；ならびに
ｄ．特定された投与量を前記個々の患者に投与するステップ
を含み、前記特定された投与量は、約１０〜約６０ｍｇのメチルフェニデート塩酸塩と同等な量を含む、方法。
【請求項１５】
前記個々の患者の体重は約２６ｌｂｓ未満であり、前記特定された投与量は、約１０ｍｇの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記個々の患者の体重は約２６ｌｂｓから約７３ｌｂｓの間であり、前記特定された投与量は、約２０ｍｇの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記個々の患者の体重は約７３ｌｂｓから約１２１ｌｂｓの間であり、前記特定された投与量は、約３０ｍｇの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記個々の患者の体重は約１２１ｌｂｓから約１６９ｌｂｓの間であり、前記特定された投与量は、約４０ｍｇの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記個々の患者の体重は約１６９ｌｂｓから約２１８ｌｂｓの間であり、前記特定された投与量は、約５０ｍｇの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記個々の患者の体重は約２１８ｌｂｓより大きく、前記特定された投与量は、約６０ｍｇの塩化メチルフェニデートと同等な量を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
個々の患者において注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のためにメチルフェニデートの用量を処方する際に医師を補助する方法であって、
ａ．前記個々の患者の体重を決定するステップ；
ｂ．複数の体重範囲と、それぞれが異なるレベルのメチルフェニデートを有する、相応する数の投与量とを相関付けるチャートまたは参照ツールを参照するステップ；
ｃ．前記個々の患者の重量が前記チャートまたは参照ツールにおいて該当している特定の重量範囲に相応する単一の投与量を特定するステップ；ならびに
ｄ．特定された投与量を前記個々の患者に投与するステップ
を含み、
前記チャートまたは参照ツールは、体重範囲とメチルフェニデート塩酸塩等価物の前記投与量との間に以下：
【表７】
2020504763.tif 000018
の相関を含む、方法。
【請求項２２】
特定の薬物製剤について薬物動態−薬力学的相関に基づいて投与量チャートを作出するための方法であって、
（ａ）薬物製剤の血清濃度プロファイルに従って、前記薬物製剤中の薬学的活性成分について第１の試験集団において、用量投与後の様々な時間で血清濃度を測定するステップ、
（ｂ）前記薬物製剤に特異的な有限数の薬物動態パラメータを含む、ステップ（ａ）の前記血清濃度プロファイルに相応する薬物動態方程式を作出するステップ、
（ｃ）第２の試験集団について前記薬物製剤の薬物動態と薬力学との間の相関を作出するステップであって、
（ｉ）前記第２の試験集団において様々な時間で前記薬物製剤中の前記活性成分の薬力学的効果を測定すること、
（ｉｉ）作出した前記薬物動態方程式に基づいて、前記第２の試験集団における前記薬物製剤中の前記活性成分の予測血清濃度を計算すること、
（ｉｉｉ）各時点についての前記薬力学的効果の測定データと前記薬物動態方程式の予測データを適合させて、薬物動態−薬力学的相関を作製すること
を含む、ステップ、ならびに
（ｄ）前記薬物製剤の薬物動態と薬力学との間の前記相関に基づいて、前記薬物製剤の有効量を特定する投与量チャートを作出するステップ
を含む、方法。
【請求項２３】
前記第２の試験集団についての前記製剤の薬物動態と薬力学との間の前記相関についての１つまたは複数の予測因子を特定するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記予測因子は個々の患者の重量である、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の試験集団および前記第２の試験集団が異なる個々の被験体を含む、請求項２２から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記血清濃度の測定は前記薬力学的効果の測定とは異なる時間に行われる、請求項２２から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記特定の薬物製剤は刺激剤である、請求項２２から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記特定の薬物製剤はメチルフェニデートを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与量チャートは、患者の体重に関したメチルフェニデート塩酸塩等価物の量について記載している、請求項２２から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記薬力学的測定は心理学的測定である、請求項２２から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記薬力学的測定は、疼痛、睡眠、注意、インポテンス、または中枢神経系の障害に関連した測定値を測定することに関連する、請求項２２から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
作出される前記投与量チャートは、以下：
【表８】
2020504763.tif 000019
のチャートである、請求項２２から３１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、それを必要とする患者（例えば、小児）に有効量のＡＤＨＤ有効薬剤を提供することによって注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）を処置することに関する。
【０００２】
本発明は、有効量の剤形を提供することによる注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に関する。具体的には、本発明は、個体に投与するためのメチルフェニデート製剤の有効量を決定する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
多くの薬物療法は、間隔を空けて投与される即時放出経口剤形を使用して、長期の治療期間にわたって所望の治療効果を提供および維持する。例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（登録商標）およびＲＩＴＡＬＩＮ（登録商標）などの、注意欠陥障害（ＡＤＤ）およびＡＤＨＤを処置する際に使用される薬物は、１日に２回または３回投与される。
【０００４】
様々な理由で、被験体はこういった投与スケジュールを遵守するのに苦労することが多い。ＡＤＤおよびＡＤＨＤは通常は小児で診断されるので、個々の患者について正しい用量を決定することは、患者が成長するのでサイズの変動によって複雑である。小児のための投与量レジメンには一般に、少なくとも１回の用量が学校にいる間に投与されることを必要とする。小児は、通常、学校で薬物を自己投与することを許可されていない。したがって、関係教職員は一般に、学校にいる間に小児に薬物を投与することに責任を負う。しかし、こういったアプローチは、医療プライバシーおよび小児が同級生から烙印を押される可能性に関する問題を提起する。加えて、薬物の輸送、保管および供給については典型的には文書化および／またはモニタリングする必要があり、かつ、関与する様々な当事者、すなわち小児、教育者および関係教職員のスケジュールを調整し、合わせる必要があるので、遵守問題はさらに複雑となる。不幸な結果とは、用量が遅れて与えられるまたは完全に逸する場合もあり、したがって治療の効能が低下するという結果となる、ということである。
【０００５】
加えて、薬物療法の有効な投薬方法は、現在「効果へのタイトレーション（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）」として当技術分野において説明されている。Ｄａｙｔｒａｎａ（登録商標）の処方ラベルに示されているように：「投与量は効果へとタイトレーションをする必要がある。用量タイトレーション、最終投与量、および装用時間（ｗｅａｒ  ｔｉｍｅ）は、患者のニーズおよび応答に応じて個別化されるべきである」。
ＷＯ２０１５／１８８０９２には、「推奨される投薬レジメンはタイトレーションレジメンで始まり、７日間低用量で患者に開始させ、続いて最適な応答に達するまで毎週上方調整を行う」と記載されている。加えて、刊行物には、「メチルフェニデートのクリアランスは、患者においてＭＰＨの治療上有効なレベルに到達し維持する上で重要な要素であることが知られている。しかし、小児および成人における薬物クリアランスは、彼らの総体重と常に十分に相関しているわけではないことも知られている」と記載されている。この刊行物は、利用される特定の製剤の投薬レジメンについて記載しているが、メチルフェニデート製品のその他の製剤についての投薬レジメンが依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１８８０９２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、有効量の薬物組成物を投与するステップを含む患者を処置する方法を提供し、ここで、薬物組成物の有効量を薬物動態−薬力学的相関（ＰＫ−ＰＤ相関）に基づいて計算する。一実施形態では、本発明は、有効な長期の処置を提供する有効量の経口組成物を用いてそれを必要とする患者（例えば、小児）を処置する方法を提供する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、疾患（例えば、ＡＤＨＤまたはＡＤＤ）に対して処置を必要とする個々の患者（例えば、小児）を処置するための薬物製剤の有効量を確立する方法を提供する。具体的には、経口組成物の有効量は、ＰＫ−ＰＤ相関に基づいて、それを必要とする個々の任意の患者（例えば、小児）について計算することができる。薬物製剤についてのＰＫ−ＰＤ相関を、代表的な調整係数（ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）としての予測因子（ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒ）（例えば、患者の重量）に基づいて調整して、ＰＫ−ＰＤ相関における誤差を減少させることができる。それを必要とする個々の患者（例えば、小児）のための有効量の組成物は、単回または複数の単位用量として１日１回投与してもよい。
【０００９】
一部の実施形態では、薬物製剤の有効量は、薬物製剤中の薬学的活性成分について、第１の試験集団中の各個体に対して用量投与後の様々な時間で血清濃度を測定するステップ、いくつかの薬物動態パラメータを決定することによる第１の試験集団について測定した血清濃度と、血清濃度プロファイルを作出するために、測定した濃度値を適合させることによるいくつかの薬物動態パラメータの値とを使用して薬物製剤の経時的な血清濃度プロファイルを作出するステップ、決定した薬物動態パラメータおよび値を含む、薬物製剤に関する薬物動態方程式を作出するステップ、第２の試験集団において様々な時間で薬物製剤中の活性成分の薬力学的効果を測定するステップ、作出した薬物動態方程式に基づいて、第２の試験集団における薬物製剤中の活性成分の予測血清濃度を計算するステップ、各時点についての薬力学的効果と予測された薬物動態効果との作出データを適合させて、薬物動態−薬力学的（ＰＫ−ＰＤ）相関を作製するステップ、ならびにＰＫ−ＰＤ相関を使用して薬物製剤の有効量を特定する投与量チャートを作出するステップによって計算する。携帯電話アプリ、ウェブサイト、電子患者ケアソフトウェア等などの代替フォーマットで投与量情報を提示することは、本発明で企図される範囲内である。
【００１０】
一部の実施形態では、作出した薬物動態方程式に基づく第２の試験集団における薬物製剤中の活性成分の予測血清濃度の計算および薬物製剤中の活性成分の薬力学的効果を測定することを使用して、ＰＫ−ＰＤ相関を作製する。
【００１１】
一部の実施形態では、１つまたは複数の予測因子を代表的な調整係数として薬物製剤のＰＫ−ＰＤ相関において組み入れて、ＰＫ−ＰＤ相関における誤差を減少させることができる。一実施形態では、予測因子は個々の患者の重量である。
【００１２】
一部の実施形態では、投与量チャートとは、特定の患者または患者の群に有効量の剤形を提供する印刷されたまたはデジタルの投与量チャートである。一部の実施形態では、医師は、投与量チャートを参考にすることによって個々の患者に対する有効投与量を予測することができる。
一部の実施形態では、組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ血清プロファイルは組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルと相関している。別の実施形態では、患者の重量を投薬のために考慮する場合、医師は組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルによってｉｎ  ｖｉｖｏ血清プロファイルを予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
本明細書で使用する場合、「ＡＤＨＤ有効薬剤（ＡＤＨＤ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」とは、任意の患者集団（例えば、小児、青年、成人）においてＡＤＨＤまたはＡＤＤを処置するのに有効な任意の薬剤であり、ここで、薬剤は、メチルフェニデート、およびその光学異性体、またはこれらの薬剤のうちの少なくとも１つを含む任意の組み合わせ、などの刺激剤を含む。本明細書で論じるように、ＡＤＨＤ有効薬剤はまた、疲労、肥満などの他の状態の有効な処置においておよび覚醒状態（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を付与するために使用してもよい。
【００１５】
本明細書で使用する場合、ＡＤＨＤ有効薬剤（例えば、メチルフェニデート）の「有効量」とは、必要とする患者に投与した場合、疾患病態生理に対して所望の効果をもたらす量である。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「参照組成物」とは、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１３／００３６２２からの、関連する任意の例に定義の製品である。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「制御放出」とは、即時放出組成物と比較して、組成物を取り囲む媒体中の薬物出現の時間経過が改変されていることを意味する。制御放出は、「遅延放出」および「延長放出」製剤を包含する。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「遅延放出」とは、組成物を取り囲む媒体中の薬物の出現が時間経過後に起こることを意味する。遅延放出コーティング剤の例は、誘発放出コーティング剤である。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「誘発放出コーティング剤」とは、誘発イベントの結果として分解するコーティング剤であり、ここで誘発イベントとは、誘発放出コーティング剤を取り囲む生理学的環境の変化である。誘発イベントには、それらには限定されないが、被験体の胃腸（ＧＩ）管内の一段階から別の段階への移行の際に起こるｐＨ変化、被験体のＧＩ管内の特定の領域で分泌される酵素、または消化における酵素存在が含まれる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「延長放出」とは、放出速度が、放出の初期点から即時放出組成物または遅延放出組成物についての速度よりも遅いことを意味する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「即時放出」とは、その間に、遅延放出または延長放出は伴わないが味覚遮蔽（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ）を含んでもよい組成物から薬物が放出される、初期期間を意味する。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「被験体」とは、任意の動物を意味するが、好ましくは例えばヒトなどの哺乳動物である。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「実質的にすべて」とは、薬物放出の文脈において、９０％またはそれより多くを意味する。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「実質的に類似の」パラメータは、互いに−２０％／＋２５％以内の値を有する。
【００２５】
バイオアベイラビリティ
当業者に周知のバイオアベイラビリティの尺度は、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）と、最大濃度（Ｃｍａｘ）と、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）とを含む。
【００２６】
ＡＵＣとは、血漿中濃度−時間曲線下面積の測定値（例えば、血清濃度プロファイル）であり、薬物の単回用量の投与に続いて吸収された薬物の量を表すものである（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編２０００年）、９９９頁を参照されたい）。
【００２７】
Ｃｍａｘとは経口薬物投与後に達成される最大血漿中濃度である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、９９９頁を参照されたい）。経口薬物投与で、少なくとも１つのＣｍａｘがもたらされるが、２以上の「ピーク血漿濃度」または「血漿濃度ピーク」がもたらされる場合もある（例えば、パルス用量製剤の投与に続いて）。
【００２８】
Ｔｍａｘは経口薬物投与後にＣｍａｘを達成するのに必要な時間であり、薬物の吸収速度に関連している（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、９９９頁を参照されたい）。
【００２９】
生物学的同等性は、例えばＡＵＣおよびＣｍａｘなどの薬物動態パラメータによって測定することができる。ＦＤＡに準拠すると、絶食状態で投与して試験製剤の相対平均ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘの９０％信頼区間が、参照製剤薬物の８０％〜１２５％（−２０％／＋２５％）以内である場合、製品は参照製品に対して生物学的に同等である。別の表現では、生物学的同等性とは、類似の条件下で同じ用量で投与された場合、活性成分のアベイラビリティにおいて吸収の有意に異なる速度および程度が存在しないことである。特定の一実施形態では、生物学的同等性は、部分的ＡＵＣを（例えば、統計学的にまたは臨床的に関連する時間間隔にわたって）比較することによって試験薬物を参照薬物と比較することによって確立してもよい。部分的ＡＵＣベースのこの生物学的同等性の尺度は、単独で使用してもよく、上記の生物学的同等性の尺度と組み合わせて使用してもよい。
【００３０】
製剤の有効量の決定
薬物動態は、患者の体内での薬物の出現および消失を説明する；薬力学は作用部位での薬物濃度と生理学的効果とを相関付ける。両方の概念にとって、投薬後の時間経過は重要である。しかし、成長および発達期間中の所定の段階で小児用の薬物製剤の有効量を決定することには、成長および発達の所定の段階で小児用の薬物製剤の薬力学を決定することが必要である。より詳細には、成長および発達の所定の段階で患者に対する所定の薬物製剤の薬物動態（ＰＫ）と薬力学（ＰＤ）との間の関係、または相関を決定しなければならない。
【００３１】
所定の薬物製剤のＰＫ−ＰＤ相関を決定する従来の方法は、薬物製剤を投与し、患者において多数のパラメータをモニタリングすることによるものである。薬物動態は通常、個々の患者から数回採血することによって測定するとともに、同時に患者の薬力学的結果をモニタリングする。ＡＤＨＤ医薬品のような刺激剤については、特に小児において、薬物モニタリング（例えば、試料を採取する針の使用）に伴う自覚およびアドレナリン応答に起因して、薬力学の結果が歪曲する可能性がある。
【００３２】
本発明は、一群の患者における薬物製剤の薬物動態を決定することによって個々の患者（例えば、小児）についての投与量チャートを作出すること、およびかかるデータから薬物投与量と薬物製剤の投与から経過した経時的な薬物動態測定値とに基づいた予測式を作出することに関する。次いで、薬物製剤の薬力学を一群の患者について測定することができ、そして薬物動態測定値のための予測式を薬力学測定値からのデータと比較することができる。薬物動態データを収集するのに使用される患者の群は、薬力学的データを収集するのに使用される患者の群とは異なってもよい。薬物動態データが薬力学的データとは別個の時間に収集される限り、薬物動態データを収集するのに使用される患者の群は、薬力学的データを収集するのに使用されるのと同じ群の患者であってもよい。
【００３３】
薬物製剤のＰＫ−ＰＤ相関は、薬物動態測定値のための予測式と薬物投与からの同じ経過時間にわたって測定された薬力学データとのこの比較に基づいて決定することができる。薬物製剤のこのＰＫ−ＰＤ相関を使用して、個々の患者に対する投薬レジメンを計算することができる。個々の患者に対する投薬レジメンは、身長、重量、ボディマス指数（ＢＭＩ）、体循環容積、年齢、性別等などの個々の患者に対する予測因子に基づくことができる。
【００３４】
本発明は、個体（例えば、小児）に投与するための薬学的メチルフェニデート製剤の有効量を決定する方法を提供する。メチルフェニデート製剤を小児に投与している場合、小児が成長するにつれて小児の身体容積が絶えず変化していることによって、成長期間のいかなる点でもかかる小児のためのメチルフェニデート製剤の有効量は影響を受ける可能性がある。加えて、様々な酵素システムの相対活性は、小児の成長および発達にわたって変化する可能性がある。したがって、これらの変化に応じて、小児が成長および発達するにつれて、薬物投与量を変更して、経時的に小児に対して有効量の薬物を引き続き投与する必要がある。
【００３５】
薬物動態の決定
組成物の薬物動態を予測するための式を開発することは複雑である。なぜなら、薬物は体内の多数の異なる生理学的実体と相互作用しているので、薬物動態は多数の個別化された特徴によって決定されるからである。しかし、驚くべきことに、本発明によって企図されるメチルフェニデート組成物の薬物動態は、少数のパラメータのみを決定することによって計算することができる。具体的には、メチルフェニデート組成物の薬物動態は、即時放出成分および制御放出成分を含む組成物のメチルフェニデート血漿濃度についてのＰＫモデルを使用して適切に特徴付けることができる。メチルフェニデート投与に続く濃度は以下のように説明することができる：
【化１】
2020504763.tif 000003
ここで、パラメータは、製剤の即時放出成分を介して吸収される用量分率（Ｆ１）、製剤の制御放出成分の遅延時間（ｔｌａｇ）、製剤の即時放出成分の一次速度定数（ＫａＩｍ）、製剤の制御放出成分の一次速度定数（ＫａＥｘｔ）、メチルフェニデート分布の見かけの容積（Ｖ）、およびメチルフェニデートの見かけの血漿クリアランス（ＣＬ）である。
【００３６】
中央のコンパートメントからのメチルフェニデートの一次消失によって、ヒト被験体の血漿からのメチルフェニデートの消失動態が適切に説明されている。この消失プロセスは、分布容積（Ｖ）とクリアランス（ＣＬ）とで説明できる。
【００３７】
パラメータの選択およびそのパラメータに対する値の計算を、試験集団内の各個体について血清濃度を測定し、次いで、一次条件付き最尤推定（ｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ）を含む非線形混合効果モデル化プログラムを使用して、血清濃度時間データをＰＫモデルに適合させることによって決定して、観測データに対するパラメータ値の最良のセットを見つけることができる。
【００３８】
上記の構造モデルから開発された方程式を上で論議の患者データを使用して決定し、本発明の薬物組成物の薬物動態を説明することができる。したがって、製剤の薬物動態を、比較的少数のパラメータのみを使用して計算することができる。
【００３９】
薬力学の測定
製剤の薬力学は、試験製剤の投与後の様々な時間でのＳＫＡＭＰおよび／またはＰＥＲＭＰスコアを決定することなどの、当業者に公知の方法を使用して決定することができる。ＳＫＡＭＰスコアは、その全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｉｇａｌら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｆａｃｉａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−Ｄｅｆｉｃｉｔ  Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ（１９９８年４月）、２２巻、２号、１４３〜１６６頁に記載されている。ＰＥＲＭＰスコアは、その全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｉｇａｌら、Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ  Ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：  Ｎｏｖｅｌ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ａｄｕｌｔ  Ｗｏｒｋｐｌａｃｅ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｂｒａｉｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ（２０１０年）、６巻、３４頁に記載されている。
【００４０】
薬物動態と薬力学との相関付け
本発明において、薬物製剤の薬物動態の決定および薬力学の決定は、同時に、または同じ患者集団上で行う必要はない。薬力学的データを研究しながら、組成物の薬物動態を決定するためにある期間にわたって患者の血液試料を採取する必要がないことにより、ＰＫ−ＰＤ相関は人為的に歪曲されることはない（例えば、人工的なアドレナリン応答を生み出す針に関連したサンプリングバイアスによって）。
【００４１】
投薬レジメンの作出
本明細書に記載の薬物製剤のいずれかについてのＰＫ−ＰＤ相関に基づいて、薬物製剤中の薬学的活性成分について第１の試験集団中の各個体に対して用量投与後の様々な時間で血清濃度を測定するステップ、薬物製剤に関する血清濃度プロファイルを説明する薬物動態方程式を作出するステップであって、薬物動態方程式は、薬物動態方程式を第１の試験集団に対して測定された血清濃度に適合させることによって決定されたいくつかの薬物動態パラメータによって特徴付けられる、ステップ、第２の試験集団において様々な時間で薬物製剤中の活性成分の薬力学的効果を測定するステップ、作出した薬物動態方程式に基づいて、第２の試験集団における薬物製剤中の活性成分の予測血清濃度を計算するステップ、各時点についての薬力学的効果と予測された血清濃度との作出データを適合させて、ＰＫ−ＰＤ相関を作製するステップ、ならびに薬物製剤の有効量を説明する投与量チャートを作出するステップによって投薬レジメンを作出することができる。
【００４２】
一実施形態では、薬物製剤は、メチルフェニデート、および必要に応じてイオン樹脂を含有する。
【００４３】
一部の実施形態では、第１の試験集団および第２の試験集団は異なる個々の被験体を含む。血清濃度の測定は薬力学的効果の測定とは異なる時間に行うことができる。
【００４４】
一実施形態の発明では、予測因子を代表的な調整係数として計算において組み入れて、ＰＫ−ＰＤ相関における誤差を減少させる場合、ＰＫ−ＰＤ相関によって、それを必要とする個々の患者（例えば、小児）に対して組成物の有効量がさらに予測される。組成物がメチルフェニデートを含む場合、予測因子は、患者の重量、患者の性別、患者の年齢、または全身容積のうちの１つまたは複数についてのものであり得る。小児では、驚くべきことに、重量の予測因子のみでＰＫ−ＰＤ相関における誤差を適切に減少させるのに十分であった（ボディマス指数（ＢＭＩ）、性別、年齢等などのその他の共変量を因子として扱う必要はない）。
【００４５】
一部の実施形態では、医師は、ＰＫ−ＰＤ相関に基づいて個々の患者について、および必要に応じて個々の患者について予測因子に基づいて、投薬レジメンを確立することができる。個々の患者に対する投薬レジメンを、かかる個々の患者に対する１つまたは複数の予測因子によって個別化することができる。特定の一実施形態では、医師は、本明細書に記載のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを提供する、有効量の製剤を患者に投与し、ここで、有効量とは、ＰＫ−ＰＤ相関および予測因子に基づくものであり、ここで、予測因子とは、患者の重量、患者の年齢、または患者の重量と性別の組み合わせである。
【００４６】
一部の実施形態では、投与量チャートを、本明細書に記載の方法を使用して処方することができる。一実施形態では、投与量チャートは、製剤の薬物動態を決定するステップ（例えば、Ｆ１、ｔｌａｇ、ＫａＩｍ、ＫａＥｘｔ、Ｖ、およびＣＬを計算すること）、製剤の薬力学を決定するステップ（例えば、ＳＫＡＭＰスコアまたはＰＥＲＭＰスコアを測定すること）、予測因子（例えば、個々の患者の重量）に基づいてＰＫ−ＰＤ相関を作出するステップ、ならびにそのアウトプットに基づいて個々の患者に対する有効用量を決定するステップ、によって処方することができる。
【００４７】
一部の実施形態では、チャートは、患者の体重に関したメチルフェニデート塩酸塩等価物の量が記載されてもよい。医師は、チャートを参考にして、患者の体重に基づいて患者に投与する薬物製剤の有効量を提供することができる。投与量チャートは、紙、デジタル記憶媒体、Ｅインク等を含めて、様々な媒体に収めることができる。
【００４８】
一部の実施形態では、薬力学的測定とは心理学的測定であり、これは、疼痛、睡眠、注意、インポテンス、または中枢神経系の障害に関連した測定値を測定することに関連する場合もある。
【００４９】
一部の実施形態では、それを必要とする患者（例えば、小児）は、投与量チャートに従って有効量のＡＤＨＤ有効薬剤を提供される。一部の実施形態では、それを必要とする患者（例えば、小児）は、以下の表に基づいて有効量の製剤を提供される：
【表１−１】
2020504763.tif 000004
【００５０】
一部の実施形態では、患者の体重を決定するステップ、体重範囲と、異なるレベルのメチルフェニデートを有するいくつかの投与量とを相関付ける上のチャートを参照するステップ、患者の体重に相応する投与量を特定するステップ、および患者に投与量を投与するステップによって、医師は、ＡＤＨＤの処置のためにそれを必要とする患者（例えば、小児）にメチルフェニデートの用量を処方することができる。
【００５１】
本発明は、それを必要とする患者（例えば、小児）を有効量のＡＤＨＤ有効薬剤（例えばメチルフェニデート）で処置する方法を提供し、ここでＡＤＨＤ有効薬剤は本明細書に記載のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルをもたらすように製剤化される。本発明に適したｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを有するメチルフェニデート製剤は、以下の１つまたは複数に記載されている：米国特許第４，２２１，７７８号；第４，９９６，０４７号；第５，９８０，８８２号；第６，６０５，３００号；第６，９１３，７６８号；第８，８４６，１００号；第６，３４４，２１５号；第８，７４７，９０２号；第８，４６５，７６５号；第８，９９９，３８６号；第８，８８３，２１３号；第６，９３０，１２９号；第６，２２８，３９８号；第６，６７３，３６７号；および第６，４１９，９６０号；米国特許出願公開第２００３／００９９７１１号；第２００６／０１９３８７７号；第２００７／００５９２７０号；第２００７／０１４００９８３号；第２００７／０１４８２３９号；第２００７／０２６４３２３号；および第２００９／００１１０２７号。これらの特許および刊行物のそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
本発明は、それを必要とする患者（例えば、小児）を様々な薬物（例えば、ＡＤＨＤ有効薬剤）放出プロファイルを有する組成物で処置する方法を提供する。具体的には、組成物は、午前中に投与されてもよく、一日の経過を通して治療有効活性を有する。例えば、一実施形態では、組成物は、朝食中（すなわち、学校が開始する前）に小児に投与され、学校が開始する時間までに、ＡＤＨＤ有効薬剤（例えば、メチルフェニデート）は小児に対して治療効果を有し始めることになる。組成物は、小児が疲労しやすい午後の中頃を含めて、一日を通して引き続き治療有効となる。したがって、本明細書に記載の組成物は典型的には、治療時間経過の早期で増加するｉｎ  ｖｉｖｏ血清プロファイルを有する。
【００５３】
一実施形態では、それを必要とする患者（例えば、小児）に、参照組成物のプロファイルに対して生物学的に同等なｉｎ  ｖｉｖｏ血清プロファイルを有する組成物を投与する。別の他の実施形態では、組成物は１つまたは複数のパラメータ（例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、または１１のパラメータ）を有し、これらは、参照組成物に対して生物学的同等性の条件を満たす、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ０−５、ＡＵＣ４−１２、ＡＵＣ５−１２、ＡＵＣ５−ｔ（ＡＵＣ５−ｌａｓｔ）、ＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、Ｃｍａｘ、および／またはＴｍａｘから選択される。
【００５４】
一部の実施形態では、本発明は、溶解媒体中の薬物の出現速度が低下する期間後に、溶解媒体中のＡＤＨＤ有効薬剤（例えば、メチルフェニデート）の出現速度が上昇する組成物を提供することによって、それを必要とする患者（例えば、小児）を処置する方法を提供する。組成物は典型的には即時放出部分と遅延放出部分とを含む。即時放出部分は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解アッセイにおいて、初期の期間（例えば、組成物を溶解媒体に導入したときから０．５、１、１．５、２、または２．２５時間）内のＡＤＨＤ有効薬剤（例えば、３０〜６０％）の初期放出に寄与する。溶解におけるＡＤＨＤ有効薬剤の初期上昇量の後、即時放出部分に起因して、ＡＤＨＤ有効薬剤の放出速度は低下または横ばい状態となる。この低下または横ばい状態の後、典型的には遅延放出部分が放出され、放出されるＡＤＨＤ有効薬剤の量は、例えばＡＤＨＤ有効薬剤の８０％またはそれより多くが放出されるまで、上昇する。第１のおよび第２の時点は、ＡＤＨＤ有効薬剤、使用されるコーティング剤、ならびに組成物の即時放出成分と遅延放出成分との比率に応じて変わることが理解されよう。
【００５５】
特定の一実施形態では、組成物を溶解アッセイに導入後、最初の３０分で薬物（例えば、メチルフェニデートなどのＡＤＨＤ有効薬剤）の３０〜３３％が放出され、３０分〜２時間以内に薬物の３４〜４２％が放出され、２〜４時間以内に薬物の４０〜８０％が放出され、４〜２４時間以内に薬物の８０〜１００％が放出される。これらの実施形態のいずれについても、溶解アッセイの条件を０．１Ｎ  ＨＣｌの初期溶解媒体としてよく、２時間後、誘発放出コーティング剤を作動させるｐＨ、例えばおよそ６．８のｐＨに媒体を調整する。溶解試験は、米国薬局方装置２を使用して実施される。他の実施形態では、ｐＨは、例えばｐＨ６．８、７等に調整される。
【００５６】
本発明はまた、組成物を提供することによって、それを必要とする患者（例えば、小児）を処置する方法を提供するが、ここで、治療上有効なレベルに到達後、組成物によって薬物（例えば、或る期間中のメチルフェニデート）の血漿濃度の上昇が達成される。典型的には、治療上有効なレベルは、組成物の摂取後１、２、または３時間以内に到達する。治療上有効なレベルに到達後まもなく、薬物の血漿濃度は、組成物からの薬物のさらなる放出によりピークの薬物濃度レベルまで上昇する。一部の個体では、薬物のクリアランスによって、こういった２つの放出の間に血漿レベルの低下がもたらされ、結果として、逐次的な２つのピーク薬物レベルをもたらす。他の例では、２つの放出のタイミングがあまりにも近接するので、低下は観察されない。結果として、ｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度プロファイルは、２つのピークを有する二峰性であることが好ましい。例えば、第１のピークは、組成物の摂取後、１〜３、１〜２．５、または１〜２時間の間に達成されてもよい。第２のピークは、組成物の摂取後、４〜７、４〜６、または４〜５時間に達成されてもよい。第１または第２のピークをＣｍａｘとしてよい。あるいは、組成物は、治療上有効なレベルにかなり急速に達する（１〜３時間）ｉｎ  ｖｉｖｏ血清プロファイルを有することができ、次いで、摂取後４時間〜７時間の間に最大血清レベルまでさらにゆっくりと、引き続き上昇する。治療およびピーク薬物濃度レベルは、被験体、薬物、使用されるコーティング剤、およびコーティング剤の比率に応じて変わることが理解されよう。
【００５７】
それを必要とする患者（例えば、小児）に投与される組成物は、種々のコーティング剤および成分（例えば、遅延放出コーティング剤でコーティングされた粒子、延長放出コーティング剤でコーティングされた粒子、持続放出コーティング剤でコーティングされた粒子等）を含んでもよい。
【００５８】
本明細書に記載のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルを提供する製剤は、以下のいずれかの成分を含んでもよい：遅延放出成分（例えば、遅延放出コーティング剤を含有する）、即時放出成分（例えば、コーティングされていない成分）、延長放出成分、持続放出成分（例えば、水不溶性、水不透過性、ｐＨ非依存性のバリアコーティングされたイオン交換樹脂複合体を含む）、改変放出成分（例えば、マトリクスを含む）、またはそれらの組み合わせ。適切な製剤は、その製剤の開示、全体が本明細書に組み込まれる、米国特第４，２２１，７７８号；第４，９９６，０４７号；第５，９８０，８８２号；第６，６０５，３００号；第６，９１３，７６８号；第８，８４６，１００号；第６，３４４，２１５号；第８，７４７，９０２号；第８，４６５，７６５号；第８，９９９，３８６号；第８，８８３，２１３号；第６，９３０，１２９号；第６，２２８，３９８号；第６，６７３，３６７号；および第６，４１９，９６０号；米国特許出願公開第２００３／００９９７１１号；第２００６／０１９３８７７号；第２００７／００５９２７０号；第２００７／０１４００９８３号；第２００７／０１４８２３９号；第２００７／０２６４３２３号；および第２００９／００１１０２７号に記載されている。
【００５９】
一部の実施形態では、前記個々の患者の体重を決定するステップ；複数の体重範囲と、それぞれが異なるレベルのメチルフェニデートを有する、相応する数の投与量とを相関付けるチャートまたは参照ツールを参照するステップ；前記個々の患者の重量がチャートまたは参照ツールにおいて該当している特定の重量範囲に相応する単一の投与量を特定するステップ；ならびに特定された投与量を前記個々の患者に投与するステップを含む方法によって、個々の患者において注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のためにメチルフェニデートの用量を処方する際に、医師は補助を受ける。個々の投与量は以下のチャートに基づくことができる：
【表１−２】
2020504763.tif 000005
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
本実施例では、特定のメチルフェニデート製剤の治療効果に関する薬物動態−薬力学的モデルの開発およびＡＤＨＤを有する小児患者の集団でのその試験について記載する。本実施例において試験された薬物製剤は、ＭＰＨ  ＸＲ−ＯＤＴと称され、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１４／００３０３４８号に記載されている。
【００６１】
刺激剤の投与に続く血漿濃度についての構造的ＰＫモデルを、中央のコンパートメントへの２つの並行入力および中央のコンパートメントからの線形消失によって記載した。これは、以下のように図で記載することができる：
【化２】
2020504763.tif 000006
【００６２】
速い放出のデポとは、一次速度定数（ＫａＩｍ）を使用して血漿中に容易に吸収される製剤の即時放出部分を表す。即時放出コーティング剤から放出された用量の割合を、相対的バイオアベイラビリティパラメータ（Ｆ１）を用いて推定した。
【００６３】
遅い放出のデポとは、製品のコアに水が浸透することに続いて薬物をゆっくり放出する延長放出コアを表す。遅い放出は一次吸収動態（ＫａＥｘｔ）に従うと仮定した。水が製品のコアに浸透するのに要する時間を、遅延時間（ｔｌａｇ）で表した。延長放出コアから放出された用量の割合は１−Ｆ１と推定した。
【００６４】
中央のコンパートメントからの一次消失は、血漿からの刺激剤の消失動態を適切に説明しているように思われる。この消失プロセスは、分布容積（Ｖ）およびクリアランス（ＣＬ）で記載した。
【００６５】
体重は、以下のようにモデルにおいて組み入れた、ＣＬおよびＶの共変量として現れる：
ＣＬｉ＝ｔｖＣＬ＊重量０．６５５    方程式１
Ｖｉ＝ｔｖＶ＊重量０．６７０        方程式２
式中、ＣＬｉおよびＶｉは個体「ｉ」のクリアランスおよび分布容積パラメータであり、ｔｖＣＬおよびｔｖＶは典型的な集団クリアランスおよび分布容積パラメータであり、重量はｋｇで表した体重である。モデルパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＮＬＭＥ（バージョン６．３）を使用する、一次条件付き最尤推定を含む非線形混合効果モデル化を使用して決定した。
【００６６】
ＳＫＡＭＰ総スコアデータが示したところは、１３時間のクラスルーム評価にわたって、経時的にＳＫＡＭＰ総スコアが徐々に上昇するように思われたことであった。この現象は、プラセボ処置アームに割り当てられた患者において容易に明らかであった。したがって、ＰＤモデルには薬物効果成分およびプラセボ効果成分が必要であった。
【００６７】
基本的なＰＤモデルを以下の方程式によって記載した：
Ｅ＝ＢＳＬ−ＤＥ＋ＰＥ      方程式３
式中、Ｅは観察されたＳＫＡＭＰ総スコアであり、ＢＳＬは７日目（訪問８）のクラスルーム設定での用量投与直前のＳＫＡＭＰ総スコアであり、ＤＥはメチルフェニデートの存在に起因するＳＫＡＭＰ総スコアの減少であり、ＰＥはプラセボまたはクラスルーム手順に起因するＳＫＡＭＰ総スコアの上昇である。
【００６８】
薬物効果（ＤＥ）を、下に示すＥｍａｘ方程式を使用してモデル化した：
【化３】
2020504763.tif 000007
式中、ＥｍａｘはＳＫＡＭＰ総スコアの最大減少であり、Ｃｐは血漿メチルフェニデート濃度であり、ＥＣ５０はＳＫＡＭＰ総スコアの最大減少の５０％を誘発するのに要するメチルフェニデートの濃度である。このモデルを使用すると、Ｃｐがゼロの場合、薬物効果はゼロで開始する。Ｃｐの上昇によって薬物効果の線形上昇が生じるが、一方、ＣｐはＥＣ５０未満である。ＣｐがＥＣ５０よりも大きくなると、総薬物効果はＥｍａｘで定義される最大応答に漸近的に近づく。
【００６９】
プラセボ効果（ＰＥ）を、下に示す線形方程式を使用してモデル化した：
ＰＥ＝傾き＊ｔ      方程式５
式中、傾きは、時間と共になったＳＫＡＭＰ総スコアの変化速度であり、ｔは用量投与後の時間である。様々なモデルを評価したが、この線形モデルはプラセボ処置に割り当てられた患者からの観察データを適合するのに適当であった。
したがって、解析において利用した最終的な構造ＰＤモデルを下に示す：
【化４】
2020504763.tif 000008
【００７０】
ＰＫ構造モデルおよびＰＤ構造モデルの関連付け
ＰＫ構造モデルおよびＰＤ構造モデルを、直接効果モデルを使用して関連付けた。直接効果モデルでは、効果は薬物の測定血漿濃度と直接相関していた。メチルフェニデート濃度を決定するための血漿サンプリングは、有効性の転帰に対する複数回の静脈穿刺の潜在的な影響のために、実施しなかった。血漿サンプリング手順の追加は、小児患者に不安を引き起こすと予想され、これはＳＫＡＭＰ合計スコアに悪影響を与えるであろう。クラスルーム評価中の血液サンプリングは潜在的な影響のために、小児患者の血液サンプリングの代わりにモデル化およびシミュレーション解析を行った。したがって、血漿メチルフェニデート濃度−時間プロファイルを、先に記載の小児ＰＫモデル、および最終ＰＫモデルパラメータ推定値を使用して、研究において各患者についてシミュレーションを行った。次いで、シミュレーションしたメチルフェニデート濃度を使用して、上記のＰＤ構造モデルを使用してＳＫＡＭＰ合計スコアを推定した。これは統合されたＰＫＰＤモデルであるので、血漿メチルフェニデート濃度のシミュレーションおよびＰＤパラメータの推定が単純最小化法（ｓｉｎｇｌｅ  ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を通じて行われた。
【００７１】
ＰＫ／ＰＤ統計学的モデル
ＰＫ／ＰＤ混合効果モデルは２つの成分を有する：
・  効果−濃度−時間の関係を特徴付ける構造モデル、および
・  薬力学的パラメータにおける個体間変動と、個体変動および測定誤差の範囲内を説明する残差成分とを含有するランダム効果モデル。
【００７２】
ランダム効果モデルの開発において、すべてのパラメータを対数正規分布であると仮定し、指数関数の個体間変動項をモデルで見出された薬物動態パラメータ上に組み入れた。指数誤差モデルの形を、方程式７に示す、
【化５】
2020504763.tif 000009
式中、
Ｐｉ＝個体ｉの真のパラメータ値
Ｐ＝パラメータの典型的な値（集団平均）
ηｉＰ＝個体Ｉの真の値と集団の典型的な値との間の差、平均は０、分散はω２である
【００７３】
この解析の目的のために、加法的（方程式８）および比例（方程式９）残差モデルを評価した。
【化６】
2020504763.tif 000010
式中：
Ｃｉｊ＝個体ｉのｊ番目に測定された濃度
【化７】
2020504763.tif 000011
＝個体ｉのｊ番目のモデル予測濃度
ε１ｉｊ＝個体Ｉのｊ番目の濃度に対する付加残差（ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｅｒｒｏｒ）であり、これは平均０および分散ω２２で正規分布している。
Ｅ２ｉｊ＝個体Ｉのｊ番目の測定値に対する比例残差（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｅｒｒｏｒ）であり、これは平均０および分散ω１２で正規分布している。
【００７４】
尤度比検定を使用して仮説検定を行って、代替階層モデルを識別した。代替モデルを比較すると、目標関数の差は、自由度ｎでおおよそカイ２乗分布しており、ここで、ｎは、階層モデル間のパラメータの数の差である。目標関数値の値における６．６４の低下（データの尤度の最大対数のマイナス２倍である）は、尤度比検定の下で有意である（ｎ＝１、ｐ＜０．０１）。目標関数値の値における１０．８３の低下は、尤度比検定の下で有意である（ｎ＝１、ｐ＜０．００１）。診断散布図を使用して適合度を評価した。この解析では共変量については評価しなかった。
【００７５】
結果
ＰＫＰＤモデルに関する最終解析データセットには、８１人の小児患者からの６４０のＳＫＡＭＰ総スコア測定値が含まれていた。解析データセットには５３人（６５．４％）の男性患者が存在し、そして７日目のクラスルーム評価中に４２人（５１．９％）の患者が製剤を受け、残りの３９人（４８．１％）の患者がプラセボを受けた。製剤用量範囲にわたる患者の分布を表１に示す。
【００７６】
【表１−３】
2020504763.tif 000012
【００７７】
ＰＫＰＤモデル−ベースモデル
ＰＫ構造モデルおよびＰＤ構造モデルによる統合ＰＫＰＤモデルは、ＳＫＡＭＰ総スコア測定値に適合した。ベースＰＫＰＤモデルは、４つの構造パラメータ、３つの個体間変動パラメータ、および１つの残差パラメータからなる。これらのパラメータを、それぞれ以下に記載する：
・  傾きは、１３時間のクラスルームセッション中の１時間あたりのＳＫＡＭＰ総スコアの変化を表す
・  Ｅ０は、用量投与直前（これは前の用量を投与して２４時間後でもある）、時間＝０でのＳＫＡＭＰ総スコアを表す
・  ＥＣ５０は、ＳＫＡＭＰ総スコアの最大減少の５０％を達成するのに要するメチルフェニデートの濃度である
・  Ｅｍａｘは、メチルフェニデートの投与によるＳＫＡＭＰ総スコアの最大減少である
・  個体間変動パラメータをＥ０、ＥＣ５０、および傾き上に組み入れた
・  残差を、付加誤差パラメータを使用してモデル化した
【００７８】
プラセボ処置アームの患者についてＳＫＡＭＰ総スコアにおいてベースラインからの平均変化を検討した後に、プラセボモデルを組み入れた（図１）。１３時間のクラスルームセッションにわたって、ＳＫＡＭＰスコアは、一切の処置介入が無い場合でも上昇する傾向があった。この上昇の理由は不明である；しかし、応答のこの変化をＰＫＰＤモデルにおいて組み入れて、ＳＫＡＭＰ総スコアの変化を正確に表すことが非常に重要である。
【００７９】
図１を参照のこと：プラセボ処置に割り当てられた患者（ｎ＝３９）についてのベースラインＳＫＡＭＰ総スコアからの平均（±ＳＥ）変化
【００８０】
線形、多項式、およびＥｍａｘモデルはプラセボ処置データに適合した。線形モデルによって最良の全体的な適合および最も少ないパラメータがもたらされ、したがって線形プラセボモデルをベースＰＫＰＤモデルにおいて組み入れた。ベースＰＫＰＤモデルの最終的なパラメータおよび変動推定値を表２に示す。
【表２】
2020504763.tif 000013
【００８１】
ＥＣ５０を除くすべての構造モデルパラメータが、１２．５％またはそれ未満のパーセント変動係数によって示されるように、良好な精度で推定された。パーセント変動係数またはＥＣ５０は２８．７％であった。Ｅ０についての個体間変動パラメータは小さかったが、傾きとＥＣ５０についての個体間変動パラメータは大きかった（それぞれ３０．６％と６３．０％の縮小）。残差変動（５．７０）はベースラインＳＫＡＭＰスコア（２１．９）に対して適度に大きかった。
【００８２】
診断プロットは、ベースＰＫＰＤモデルがＳＫＡＭＰ総スコア観察と良好に適合することを示した。残差は、明白なバイアスを伴わず、時間およびメチルフェニデート濃度と共に均一に分布していた。
【００８３】
ＰＫＰＤモデル−共変量モデル
共変量ＢＭＩ、性別、重量、年齢、人種および民族性についての個々の値を、各薬力学的パラメータに対して共変量をｘ軸およびＥＴＡ（ηｉＰ）上にプロットすることによってグラフで検討した。ＥＴＡは、個々のＰＤ応答推定値と集団全体の典型的な値との間の差を表す。共変量とＥＴＡとの関係によれば、個々のパラメータ推定値の変動が被験体間の共変量の差によって説明可能であることが、示唆されている。２つの潜在的な共変量がグラフでの検討から浮かび上がった：Ｅ０の共変量としての年齢およびＥ０の共変量としての重量。小児患者では、重量は年齢とともに増える傾向があるので、年齢と重量は共線である。両方の共変量（年齢および重量）をベースＰＫＰＤモデルに加え、両方とも目標関数値において統計的に有意な減少をもたらしたが、重量がより有意な共変量であった。両方のモデルにおいて、より高い重量または年齢を有する被験体は、より低いベースラインＳＫＡＭＰ総スコアを有する傾向があった。その他のパラメータ（ＥＣ５０、Ｅｍａｘ、傾きおよび残差）は変化しなかった。
【００８４】
この解析の目的は、ＳＫＡＭＰ総スコアに対するメチルフェニデートの効果をモデル化することである。ベースラインＳＫＡＭＰ総スコアが、より年長でより重い小児患者においてより低いという知見は統計学的に有意であるが、ベースラインパラメータ上に共変量を組み入れても、メチルフェニデートの効果についてさらなる情報を提供することはない。したがって、これらの共変量については組み入れず、ベースＰＫＰＤモデルを最終的なＰＫＰＤモデルとみなした。
【００８５】
最終ＰＫＰＤモデルの事後予測チェック（Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｈｅｃｋ）
最終的なＰＫＰＤモデル上で事後予測チェックを実施した。事後予測チェックによって、最終ＰＫＰＤモデルが１３時間のクラスルーム試験期間にわたってＳＫＡＭＰ総スコアを正確に予測できることが示唆されている。
【００８６】
シミュレーション
最終的なＰＫＰＤモデルを使用して、小児患者におけるＳＫＡＭＰ総スコアのシミュレーションを実施した。各用量強度で、重量範囲１５〜８０ｋｇにわたって５００の別々のシミュレーションプロファイルを作成した。表３に示すように、シミュレーションしたＳＫＡＭＰ総スコアデータを用量レベルおよび体重によって分類した：
【表３】
2020504763.tif 000014
【００８７】
ＭＰＨ  ＸＲ−ＯＤＴ用量レベルそれぞれに対する平均ＳＫＡＭＰ総スコアプロファイルを体重によってプロットした。予想通り、≧４０ｍｇのＭＰＨ  ＸＲ−ＯＤＴ用量レベルによって、ほぼすべての体重に対してＳＫＡＭＰ総スコアの最大の減少がもたらされる。興味深いことに、≦４５ｋｇの体重では４０〜６０ｍｇの用量レベルでの応答間にはほとんど差が存在しない。４５ｋｇから、１０ｍｇおよび２０ｍｇの用量レベルはＳＫＡＭＰ総スコアの減少をほとんどまたは全く提供しない一方、４０〜６０ｍｇの用量レベルでは有意な減少が観察される、という区別が観察される。したがって、用量反応曲線の形状は体重が変化するにつれて変動する。
【００８８】
シミュレーションしたＳＫＡＭＰ総スコアプロファイルそれぞれについて、ベースラインＳＫＡＭＰ総スコアからの最大減少を計算し、それらの最大変化を用量レベルおよび体重によってまとめた。このデータから明らかなことは、或る一定の体重でより高い用量でＳＫＡＭＰ総スコアのより大きな減少が観察されることである（すなわち、ラインの傾きは左から右に下向きである）。同様に、或る所定の用量強度の場合、同じ用量レベルで、体重がより軽い小児患者は、より重い患者よりもＳＫＡＭＰ総スコアが大きく減少する（すなわち、体重１５ｋｇのラインは８０ｋｇ体重のラインを下回る）。
【００８９】
平均ベースラインＳＫＡＭＰ総スコアはおよそ２２であった（Ｅ０推定値２１．９９、表２）。したがって、ＳＫＡＭＰ総スコアにおける２０ポイントの低下は、ＳＫＡＭＰによって測定される場合、平均的な患者についての症状のほぼ完全な逆転を表すことになる。表４のデータが明確に示すところは、より重い患者は一般に、より大きいＭＰＨ  ＸＲ−ＯＤＴ用量を必要とすることである。加えて、メチルフェニデートの有益な効果は、被験体においてより高い用量でプラトーになると考えられ、その結果、ＭＰＨ  ＸＲ−ＯＤＴ用量を上昇させても一部の患者では症状コントロールの増大を提供しない場合もある。
【表４】
2020504763.tif 000015
【００９０】
標的ＭＰＨ  ＸＲ−ＯＤＴ用量によって、被験体のうちの少なくとも５０％において、＞２０のＳＫＡＭＰ合計スコアの減少が得られるはずであると仮定すれば、体重による最適ＭＰＨ  ＸＲ−ＯＤＴ用量を決定することができる。シミュレーションからこれらの最適用量  対  体重の線形回帰を実施した。７〜１００ｋｇの体重範囲に対する最適用量を表５に提示する。
【表５】
2020504763.tif 000016
【図１】
2020504763.tif 000020
【国際調査報告】
2020504763.tif 000021
2020504763.tif 000022