(57)【要約】  本発明は、３Ｄ印刷用途に使用される生体適合性ポリマー粉末に関する。より具体的には、この３Ｄ印刷プロセスにより、特に、埋め込み可能物または再生空間における医療装置の製造をより少なくするツールが可能となるであろう。その流れおよび他の加工特性により、それらは、選択的レーザー焼結における使用に適するが、他の粉末系３Ｄ印刷技術にも適し得る。
2020532446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１〜１５０μｍの範囲のＤ５０を有するポリマー粒子を含む、
三次元印刷用の易流動生体適合性ポリマー粉末。
【請求項２】
前記粒子が、２０〜１００μｍの範囲のＤ５０を有し、前記粒子が、≦６０μｍの範囲のＤ９０〜Ｄ１０を有する、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項３】
前記粉末が、５００ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項４】
前記粉末が、微量の界面活性剤を含有する、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項５】
前記粉末が、微量の塩および界面活性剤を含有する、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項６】
前記粒子が、ブレード系またはロール系の粉末系３Ｄ印刷機で加工される、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項７】
前記ポリマーが、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項８】
前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ酸無水物、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタンおよびそのコポリマーならびにそれらのブレンドからなる群から選択される、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項９】
さらに、カプセル化バイオセラミックス、生体分子または生物活性剤を含む、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項１０】
さらに、流動助剤を含む、請求項１記載のポリマー粉末。
【請求項１１】
前記流動助剤が、０．５〜１０重量％の範囲の濃度を有する、請求項１０記載のポリマー粉末。
【請求項１２】
前記流動助剤が、バイオセラミックスである、請求項１０記載のポリマー粉末。
【請求項１３】
前記流動助剤が、０．１〜１０μｍの範囲のＤ５０を有するポリマー粒子を含む、球状の易流動生体適合性ポリマー粉末である、請求項１０記載のポリマー粉末。
【請求項１４】
粉末は、さらに、流動助剤を含み、前記流動助剤は、バイオセラミックスであり、前記バイオセラミックスは、部分的に非晶質の生体適合性形態にある、
粉砕された性質または丸い形状の性質のポリマー粉末。
【請求項１５】
前記バイオセラミックスが、５０％未満の結晶化度レベルを有する、請求項１４記載のポリマー粉末。
【請求項１６】
前記バイオセラミックスが、０．５〜１０重量％の範囲の濃度を有する、請求項１４記載のポリマー粉末。
【請求項１７】
前記バイオセラミックスが、３０ｍ２／ｇ超のＢＥＴ表面積を有する、請求項１４記載のポリマー粉末。
【請求項１８】
前記バイオセラミックスが、リン酸カルシウムおよびそのドープ変異体（例えば、ストロンチウム、亜鉛、マグネシウム、フッ化物、炭酸塩等）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、生体適合性ガラス、例えば、バイオガラス等である、請求項１４記載のポリマー粉末。
【請求項１９】
リン酸カルシウムが、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、カルシウム欠乏炭酸塩含有ヒドロキシアパタイト、リン酸八カルシウム、リン酸二カルシウム、二相性リン酸カルシウムまたはそれらの混合物である、請求項１８記載のポリマー粉末。
【請求項２０】
前記ポリマー粉末の破壊エネルギー値が、流動助剤を含まない純粋なポリマー粉末の破壊エネルギー値の５％未満である、請求項１４記載のポリマー粉末。
【請求項２１】
前記ポリマー粉末の嵩密度が、純粋なポリマーの嵩密度より少なくとも８％大きい、請求項１４記載のポリマー粉末。
【請求項２２】
前記粒子が、ブレード系またはロール系の粉末系３Ｄ印刷機で加工される、請求項１４記載のポリマー粉末。
【請求項２３】
０．１〜１０μｍの範囲のＤ５０を有するポリマー粒子を含む、三次元印刷のための、請求項１４記載の球状の易流動生体適合性ポリマー粉末の使用。
【請求項２４】
前記ポリマーが、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ酸無水物、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタンおよびそのコポリマーならびにそれらのブレンドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３記載の使用。
【請求項２６】
前記粉末が、球状または不規則な形状のポリマー粒子のための流動助剤として使用される、請求項１４記載のポリマー粉末。
【請求項２７】
（ａ）生体適合性ポリマーを提供することと、
（ｂ）前記生体適合性ポリマーをポリマー溶液に添加することにより、前記生体適合性ポリマーと前記ポリマー溶液との混合物を生成することと、
（ｃ）前記混合物をホモジナイズして、分散相を形成することと、
（ｄ）前記分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合することにより、エマルジョンを形成することと、
（ｅ）微粒子を形成し、抽出することとを含む、
請求項１記載の易流動生体適合性ポリマー粉末を製造するための方法。
【請求項２８】
前記生体適合性ポリマーが、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせからなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記生体適合性ポリマーが、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ酸無水物、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタンおよびそのコポリマーならびにそれらのブレンドからなる群から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｄ）の前記混合工程が、前記連続相および前記分散相を層流条件下で充填床装置に通すことを含む、請求項２７から２９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
前記充填材料が、２０〜１０００μｍの範囲のサイズの球状ビーズである、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）生体適合性ポリマーを提供することと、
（ｂ）前記生体適合性ポリマーをポリマー溶液に添加することにより、前記生体適合性ポリマーと前記ポリマー溶液との混合物を生成することと、
（ｃ）前記混合物をホモジナイズして、分散相を形成することと、
（ｄ）前記分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合することにより、エマルジョンを形成することであって、前記連続プロセス媒体が、少なくとも１種の塩および少なくとも１種の第２の溶媒を含み、前記第２の溶媒が、前記連続プロセス媒体中の前記第１の溶媒の溶解度を低下させる、形成と、
（ｅ）微粒子を形成し、抽出することとを含む、
請求項１記載の易流動生体適合性ポリマー粉末を製造するための方法。
【請求項３３】
前記生体適合性ポリマーが、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせからなる群から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記生体適合性ポリマーが、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ酸無水物、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタンおよびそのコポリマーならびにそれらのブレンドからなる群から選択される、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｄ）の前記混合工程が、前記連続相および前記分散相を層流条件下で充填床装置に通すことを含む、請求項３２から３４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
前記充填材料が、２０〜１０００μｍの範囲のサイズの球状ビーズである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の溶媒が、前記連続プロセス媒体中で飽和量またはほぼ飽和量にある、請求項３２記載の方法。
【請求項３８】
前記塩が、塩化ナトリウムを含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３９】
前記第１および第２の溶媒が、有機溶媒を含む、請求項３２記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）ポリマー粉末粒子と、
（ｂ）流動助剤とを含み、
前記ポリマー粉末粒子は、生体適合性ポリマーまたは生分解性ポリマーを含む、
粉末加工技術における使用のための、改善された流動性を有する組成物。
【請求項４１】
前記流動助剤が、（ａ）の前記ポリマー粉末粒子とは異なるポリマー粉末粒子である、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記ポリマー粉末粒子が、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせを含む、請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
前記ポリマー粉末粒子が、ポリカプロラクトンまたはポリジオキサノンを含む、請求項４０記載の組成物。
【請求項４４】
前記ポリマー粉末粒子の平均粒径が、５００μｍ以下である、請求項４０記載の組成物。
【請求項４５】
前記流動助剤が、非晶質カルシウム塩を含む、請求項４０記載の組成物。
【請求項４６】
前記流動助剤の平均粒径が、２５０μｍ以下である、請求項４０記載の組成物。
【請求項４７】
前記流動助剤が、バイオセラミックスである、請求項４０記載の組成物。
【請求項４８】
前記流動助剤が、β−リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトの群から選択される少なくとも１種の材料を含む、請求項４０記載の組成物。
【請求項４９】
前記流動助剤が、非晶質の非焼結リン酸カルシウムを含む、請求項４０記載の組成物。
【請求項５０】
前記流動助剤が、Ｘ線回折により測定された場合、９０％以下の結晶化度を有する、請求項４０記載の組成物。
【請求項５１】
前記流動助剤が、１０ｍ２／ｇ以上の表面積を有する、請求項４０記載の組成物。
【請求項５２】
前記流動助剤が、球状または粉砕された幾何学的形状を有する、請求項４０記載の組成物。
【請求項５３】
前記流動助剤が、被覆、表面結合添加剤または組成物の内部成分として、ポリマー粉末粒子に包含される、請求項４７から５２までのいずれか１項記載の組成物。
【請求項５４】
前記流動助剤の添加により、前記組成物のなだれエネルギーが、１２０ｋＪ／ｋｇ以下に低下する、請求項４０記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物がポリマー粉末粒子のみを含有する場合と比較して、前記組成物が前記組成物全体の３０重量％以下で流動助剤を含有する場合に、前記なだれエネルギーがより低い、請求項４０記載の組成物。
【請求項５６】
前記流動助剤の添加により、前記組成物の破壊エネルギーが、２００ｋＪ／ｋｇ以下に低下する、請求項４０記載の組成物。
【請求項５７】
前記組成物がポリマー粉末粒子のみを含有する場合と比較して、前記組成物が前記組成物全体の３０重量％以下で流動助剤を含有する場合に、前記組成物が、より小さい破壊エネルギーを有する、請求項４０記載の組成物。
【請求項５８】
前記流動助剤により、粒子間摩擦が減少し、前記粉末の流動特性が改善される、請求項４０記載の組成物。
【請求項５９】
前記流動助剤が、前記ポリマー粉末粒子の表面上に水分バリアを形成する、請求項４０記載の組成物。
【請求項６０】
２種以上のバイオセラミックス流動助剤が存在し、前記バイオセラミックス流動助剤が、粉末添加剤である、請求項４７記載の組成物。
【請求項６１】
前記粉末が、１．６以下かつ０．５以上のハウスナー比を有する、請求項４０記載の組成物。
【請求項６２】
前記粉末が、５０％未満の圧縮指数を有する、請求項４０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医療用インプラントまたは足場等の付加製造物体における使用のための生分解性ポリマー粉末の製造に関する。この粉末は、医療用途に適した生体適合性ポリマーおよび生分解性骨伝導性流動助剤を有する。これらの粉末の組成により、選択的レーザー焼結等の付加製造の通常の条件での容易な加工が可能となり、適正な機械部品性能が確保される。本発明は、例えば、患者固有で多孔性の幾何学的形状を意味する、可撓性で複雑な設計を有する３Ｄ印刷ポリマー埋込み型医療装置を可能にする。
【０００２】
発明の背景
現在、大部分の埋込み型医療装置は、従来の製造プロセス、特に、ポリマー空間を使用して依然として製造されている。装置の用途に応じて、それらは、成形（例えば、射出成形、圧縮成形）され、押出成形され、発泡成形されるかまたは複数の工程、例えば、機械加工もしくはレーザー切断と組み合わせた押出成形を有する。しかしながら、医療分野では、例えば、外傷またはガン除去後の骨の喪失後に、患者のＣＴスキャンに特化させることができる高度に制御された構造を設計するための、３Ｄ印刷に対する新たなトレンドがある（D. J. Bonda et al, Neurosurgery 77:814-824, 2015）。
【０００３】
３Ｄ印刷または場合により付加製造もしくは迅速製造と呼ばれるものは、コンピュータ支援設計ソフトウェアを使用する３Ｄ物体の層ごとの構築を共通に有する製造クラスである。種々の材料形態、例えば、粉末、液体および長繊維を使用することができ、これらは、米国特許第００５５１８６８０号明細書において医療用装置について記載されているように、種々の付加製造技術に関連する。本発明の焦点は、粉末系３Ｄ印刷、例えば、選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）または溶融にある。このような系の利点は、支持構造を必要とせず、異なる幾何学的形状を有する複数の製品を製造することができることである。典型的には、粉末床は、融点近くまで加熱される。大部分のポリアミド１２（ＰＡ１２）は、ＳＬＳに使用され、医療分野においても種々の用途に使用されるが、埋込み型装置には使用されない。この系では、典型的には、流動助剤は、酸化ケイ素である。これらは、加工条件において適切な流れを確保するのに添加されている。しかしながら、酸化ケイ素ナノスコピック構造および化学は、その毒物学的懸念のために、埋込み型セットアップに適していない。したがって、種々のグループが、純粋なポリマー系またはリン酸カルシウムを添加する系を調査している。リン酸カルシウムは、特に、整形外科分野において生体適合性であることが公知である。
【０００４】
生体適合性ポリマー空間において、種々のグループが、合成吸収性粉末、例えば、ポリラクチド酸（ＰＬＡ、融点約１８０℃）およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ、融点約６０℃）のためのＳＬＳのための粉末製造について、研究を開始している。しかしながら、これらのグループのほとんどが、粉砕粒子経路を使用している。例えば、中国特許出願公開第１０４４４１６６８号明細書では、ＰＣＬが、１１０＋／−２０μｍまで極低温粉砕された。ついで、このＰＣＬが、サイズが４０＋／−１０ｎｍの１０〜３０％のヒドロキシアパタイト粒子と１時間混合された。ついで、それが、４９℃の床温度で処理された。Wiria et al.（Acta Biomaterialia 3 (2007) 1-12）では、同じ濃度でＨＡと混合されたが、サイズが５μｍの高度に結晶性のＨＡを使用した粉砕Ｃａｐａ６５０１が使用されている。使用された床温度は、４０℃であった。加えて、純粋な非医療グレードのＰＣＬ、例えば、Ｃａｐａ６５０１粉末が、１００μｍ未満の９９％粉末と共に使用され、４６°および４８℃で処理された（S. J. Hollister et al, J Manufacturing Sci & Eng, 2006, 128, 531）。加えて、Shishkovsky et al（Physics Procedia 39 (2012) 491-499）では、ＰＣＬ、ポリカーボネート（ＰＣ）およびポリエーテルエーテルケトンも調査されたが、セラミックス充填剤の高いドーピングが使用され、選択的レーザー焼結の際にポリマーの着色が生じた。同様に、Partec et al（Mater. Res. Soc. Symp. Proc. Vol. 845, 2005, Materials Research Society）においても、ＰＣＬ中で４５μｍの粒径を有するＴＣＰ添加剤の高充填が使用された。いくつかのグループ、例えば、Tan et al（Bio-Medical Materials and Engineering 15 (2005) 113-124）でも、９０重量％が６０μｍ未満のＨＡ粉末が添加された粉砕ＰＬＬＡが使用された。粉末床温度は、６０℃に保持された。
【０００５】
多成分系に関して、中国特許出願公開第１０３７０９７３７号明細書でも、ナノスケールの流動助剤、半導体材料、例えば、エルビウムドープイットリウムまたは有機酸化防止剤を使用する異なる添加剤が提案されている。
【０００６】
粉砕に加えて、微粒子を製造するためのエマルジョン経路が追求された。Du et al（Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 135 (2015) 81-89）では、２０％のＨＡ濃縮ＰＣＬ粉末が使用された。この場合、無機物が包含されるため、流動助剤としては作用しない。中国特許出願公開第１０１１３８６５１号明細書では、ＰＬＬＡミクロスフェアも、エマルジョンを使用し、２：１の比での３０〜１００μｍのＮａＣｌ粉末（３０〜１００μｍ）とブレンドして合成された。また、１０％のＴＣＰも、同じ特許における別の実施例において微粒子に包含された。
【０００７】
他の丸い球状の経路は、特許第４８４６４２５号公報に記載されているような溶融相中の分散液を使用している。この場合、マトリックスが除去されている。また、この場合、ナノスケールサイズの助剤が使用され、このような系の流動性が改善された。
【０００８】
全体として、グループは、融点よりはるかに低い温度で加工される粉末を使用しており、これは、熱応力が蓄積するであろうため、部品の性能を制限してしまう。加えて、一部の構造体では、非常に多孔質の構造を示した。この場合、粉末は、完全には融合しなかった。これは、機械的に困難な用途には適していないであろう。また、これは、一部のグループが使用した、０．３μｍまでのかなり異常な層厚さとも関係があるかもしれない。一部のグループは、ナノスコピック添加剤も使用する。しかしながら、医学界は、このような添加剤が粉末を取り扱う際に有する毒物学的影響に関する懸念を有する（Yu et al, J Nanopart Res (2009) 11:15-24）。非生体適合性レーザー吸収剤、酸化防止剤、軟化剤または流動助剤を含む材料系についても同様である。加えて、流動性データはほとんどが、その融点に近い流動特性を表さない室温で生成されている。さらに、一部の部品は、流動性が乏しいため、良好な表面仕上げを有しており、これは主に、ブレード懸架系の代わりにロールを使用するためであり、流動性が乏しい場合に、より耐久性であった。
【０００９】
特に生体吸収性分野における工業的用途のためのＰＡ１２と同様の通常の条件下で加工することができる、生体適合性粉末が依然として必要とされている。
【００１０】
発明の概要
本発明の目的は、良好な流動特性を有する生体適合性ポリマー粉末を提供することである。加えて、これらの粉末は、加工およびその結果得られる部品に関して良好な三次元印刷（３Ｄ印刷）特性を有する。これらの粉末は、生体適合性ポリマー粉末から構成され、流動性が十分でない一部の場合には、生体適合性流動助剤からも構成される。
【００１１】
３Ｄ印刷方法は、粉末系技術、例えば、選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）であることができるが、他の方法、例えば、バインダー噴射、選択的吸収焼結（ＳＡＳ）またはそれらのハイブリッド法であることもできる。
【００１２】
このような印刷法では、粒子同士を適切に焼結するため、従来の製造（例えば、射出成形）と比較して、任意の内部および外部構造ならびに適切な機械的特性を有する、異なる種類の医療用インプラントを製造することができる。
【００１３】
本発明の一態様の利点は、驚くべきことに、狭いサイズ分布を有するような球状粉末を、流動助剤を何ら必要とせずに、通常の条件下で加工することができることである。通常、グループは、温度を低下させて、融点からさらに離れた適切な流れを可能にする。これは、粉末床における熱勾配を高める。これにより、特に、より厚い物体について、最終部品におけるカール挙動または張力をもたらすことができる。双方とも、端部の品質を低下させてしまう。他の戦略は、特に、Ｒ＆Ｄグループが不十分な流れのために部品の均質性を犠牲にし、ブレード系システムの場合のようにロール系分配システムに限定されることである。このような試みは、構築の失敗につながるであろう。これは、明らかに、特定の負荷を支持しなければならない体内の部品に対するその適用を制限する主要な欠点または現在のシステムでもある。
【００１４】
本発明の別の態様は、不規則な形状の粒子およびいくらか丸い形状の粉末において使用される流動助剤の性質に対処する。背景技術のセクションで言及されたように、種々のデータが、ＨＡおよびＴＣＰ（生体適合性リン酸カルシウムである）等の添加剤を使用して示されている。加えて、グループは、典型的には、１０重量％以上の高充填量またはナノサイズ版においても、ポリマー対応物と同様のサイズを使用しており、これらは共に凝集する傾向がありまたは毒物学的観点から懸念される。したがって、これらの懸念を軽減するために、適切な粒径分布を有するサブミクロンサイズを有する流動助剤を選択した。さらに、驚くべきことに、未焼成または部分的に非晶質状態を使用するこのような添加剤が、比較研究を通して流動特性の点で、一般的に使用される結晶版より顕著に優れているであろうことが示された。これは、特に印刷条件（すなわち、ポリマーの融点に近い温度）により近い場合に当てはまる。これは、特に、ポリラクチド粉末について背景技術のセクションに記載されているように、グループが、より低い床温度を使用した別の理由である。融点より相当低い温度を使用することは、上記されたように、加工または部品の性能において欠点を有するであろう。
【００１５】
本発明の上記および他の目的、特徴および利点は、添付の図面と併せて、下記詳細な説明からより明確に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１−未焼成添加剤とのＰＣＬ粉末ブレンドの流れの結果。
【図２】図２−未焼成添加剤とのＰＤＯ粉末ブレンドの流れの結果。
【図３】図３−未焼成添加剤とのＰＬＡ粉末ブレンドの流れの結果。
【図４】図４−未焼成および焼成添加剤の使用によるＰＤＯ粉末流動に及ぼす影響。
【図５】図５−未焼成および焼成添加剤の使用によるＰＣＬ粉末流動に及ぼす影響。
【００１７】
発明の詳細な説明
本粉末および方法を開示し、説明する前に、本明細書に記載された態様は、特定の方法、化合物、合成方法、物品、装置または使用に限定されず、したがって当然、変更することができると理解されたい。本明細書で使用された用語は、特定の態様のみを説明する目的のためのものであり、本明細書で特に定義されない限り、限定することを意図しないことも理解されたい。
【００１８】
本明細書において、改善された粉末性能、例えば、流動性および３Ｄ印刷特性を示す生体適合性ポリマー粉末が開示される。これらにより、整形外科（例えば、頭蓋顎顔面、四肢、外傷、脊椎、整形生物学等）、心臓血管、歯科、形成外科、呼吸器外科、胸部外科、再生医療等の多くの分野において、医療用インプラントの容易な付加製造が可能となるであろう。
【００１９】
用語の定義
特に断らない限り、明細書で使用された全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含めて、本文書が優先されるであろう。好ましい方法および材料が以下に記載されるが、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができる。本明細書で言及された全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示された材料、方法および実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる（ｃａｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ（ｓ））」という用語およびその変形例は、追加の行為または構造の可能性を排除しない、オープンエンドの移行句、用語または語句であると意図される。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が沿わないことを明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。また、本開示では、明示的に説明されているか否かにかかわらず、本明細書で提示された実施形態または構成要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、これら「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」およびこれら「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」他の実施形態も企図される。
【００２１】
「または」という結合語は、この結合語により関連付けられた１つ以上の列記された構成要素の任意の組み合わせおよび全ての組み合わせを含む。例えば、「ＡまたはＢを含む装置」という表現は、Ｂが存在しないＡを含む装置、Ａが存在しないＢを含む装置またはＡおよびＢの双方が存在する装置を指すことができる。「Ａ、Ｂ、．．．およびＮのうちの少なくとも１つ」または「Ａ、Ｂ、．．．およびＮのうちの少なくとも１つまたはそれらの組み合わせ」という表現は、Ａ、Ｂ、．．．およびＮを含む群から選択される１つ以上の構成要素を意味するように、最も広い意味で定義される。すなわち、構成要素Ａ、Ｂ、．．．またはＮのうちの１つ以上の任意の組み合わせであり、任意の１つの構成要素を単独でまたは列記されていない追加の構成要素を組み合わせて含むこともできる１つ以上の他の構成要素と組み合わせて含む。
【００２２】
量に関連して使用される「約」という修飾語は、記述された値を含み、文脈により指示される意味を有する（例えば、少なくとも特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。「約」という修飾語は、２つの終点の絶対値により定義された範囲を開示するとも考えられるべきである。例えば、「約２〜約４」という表現は、「２〜４」の範囲も開示する。「約」という用語は、指示された数のプラスまたはマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、９％〜１１％の範囲を示し、「約１」は、０．９〜１．１を意味することができる。「約」の他の意味は、四捨五入のように文脈から明らかであることができるため、例えば、「約１」は、０．５〜１．４を意味することもできる。
【００２３】
「ｗｔ％」という用語は、重量％を意味する。
【００２４】
本明細書において、「マイクロカプセル化」および「カプセル化」という用語は、形状または設計にかかわらず、任意の種類の長時間作用型配合物または技術に包含される生物活性剤を一般的に指すように使用されるため、「マイクロカプセル化」または「カプセル化」生物活性剤は、粒子または微粒子等に包含される生物活性剤を含むことができ、または固体インプラント等に包含される生物活性剤を含むことができる。
【００２５】
本明細書において、「生物活性剤」という用語は、ある形態の治療効果を提供するかまたはある種の生物学的応答もしくは活性を誘発するために、医薬または医薬目的で使用される医薬製剤または投薬形態中または上に含まれる目的の化合物を含むように使用される。「生物活性剤」は、単一のこのような薬剤を含み、また、例えば、２つ以上の生物活性剤の組み合わせを含む、複数の生物活性剤を含むことも意図される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「生体適合性」という用語は、一般的には、レシピエントに対して無毒性であり、対象に対して著しく望ましくない作用を何ら有さず、さらに、材料の任意の代謝産物または分解産物が対象に対して無毒性である材料を指す。典型的には、「生体適合性」である物質は、生きている組織に対する、臨床的に関連する組織刺激、損傷、毒性反応または免疫学的反応を引き起こさない。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「生分解性」という用語は、可溶性種に侵食され、または生理学的条件下で、それ自体が対象に対して無毒性（生体適合性）であり、対象により代謝、除去または排泄可能である、より小さな単位または化学種に分解されるであろう材料を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「非凝集性」という用語は、粉末が水分の存在または粉末の充填により生成される材料の大きな塊を生成しない場合の粉末を指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「改善された流動性」という用語は、落下からの衝撃力、動的粉末流動分析および特に、加工中のブレード、ローラまたは供給機構による広がりを含む、様々な刺激により生じる移動による粉末粒子の流動化を指す。改善された流動性は、ベース粉末が流動助剤で処理された後の破壊エネルギーまたはなだれエネルギーの低下に対する基準である。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「粉末加工技術」という用語は、ＳＬＳ  ３Ｄ印刷、粉末流動化、粉末配合、粉末供給等の技術を指すが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「なだれエネルギー」という用語は、なだれ中の粉末の力変化を指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「破壊エネルギー」という用語は、粉末がなだれるエネルギーを指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「粒子間摩擦」という用語は、２つの接触するポリマー粒子表面間に存在する摩擦力を指す。添加剤は、接触する表面積を減少させ、これにより、粒子間の摩擦量を減少させ、より流動化された粉末またはより流動性の粉末がもたらされるであろう。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ハウスナー比」という用語は、粉末の嵩密度とタップ密度との間の比を指す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「圧縮性指数」という用語は、粉末がタップ密度測定中にどれだけ圧縮するかの割合表現を指す。
【００３６】
ポリマー粉末は、任意の生体適合性ポリマーであることができる。生体適合性ポリマーは、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレン−アルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
ラクチド系ポリマーは、ラクチドの全てのラセミ体および立体特異的形態を含む任意のラクチド残基を含むことができる。同残基は、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチドおよびＤ，Ｌ−ラクチドまたはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ラクチドを含む有用なポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）およびポリ（ＤＬ−ラクチド）；ならびにポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）およびポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を含むポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；またはそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせもしくはブレンドを含むが、これらに限定されない。ラクチド／グリコリドポリマーは、ラクチドおよびグリコリドモノマーの開環による溶融重合により適宜製造することができる。さらに、ラセミ体ＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、およびＤ−ラクチドポリマーが市販されている。Ｌ−ポリマーは、ＤＬポリマーより結晶性が高く、吸収が遅い。グリコリドおよびＤＬ−ラクチドまたはＬ−ラクチドを含むコポリマーに加えて、Ｌ−ラクチドおよびＤＬ−ラクチドのコポリマーが市販されている。ラクチドまたはグリコリドのホモポリマーも市販されている。
【００３８】
特定の態様では、生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）または任意の他のコポリマー（上記）またはポリ（ラクチド）およびポリ（グリコリド）の混合物である場合、ポリマー中のラクチドおよびグリコリドの量を変化させることができる。さらなる態様では、生分解性ポリマーは、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％または８０〜１００モル％のラクチドと、０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％または３０〜４０モル％のグリコリドとを含有する。この場合、ラクチドおよびグリコリドの量は、１００モル％である。さらなる態様では、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、９５：５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、８５：１５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５：２５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、６５：３５のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）または５０：５０のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であることができる。この場合、比は、モル比である。
【００３９】
別の態様では、ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）またはポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）であることができる。一態様では、ポリマーは、ポリ（ラクチド−カプロラクトン）であることができる。同ポリマーは、種々の態様では、９５：５のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、８５：１５のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、７５：２５のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、６５：３５のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）または５０：５０のポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）であることができる。この場合、比は、モル比である。
【００４０】
一態様では、溶媒プロセスは、米国特許出願公開第２０１０／００６９６０２号明細書および同第２００７／０２０７２１１号明細書に記載されている丸形粉末を生じさせるのに使用されている。簡潔に、溶解ポリマーを有する分散剤相を、エマルジョン系技術を使用する粉末製造のための層流条件下で、ポリマーとの溶解性を有さない連続相を含む充填床装置に通す。少なくとも１種の塩が、このプロセスに添加され、好ましくは、連続相に添加されて、最終粉末の流動性を改善するために、第２の溶媒中の第１の溶媒の溶解度を低下させる。この塩は、流動助剤ではなく、むしろ、エマルジョンプロセス中の加工助剤である。
【００４１】
加えて、別の実施形態に示されたように、薬剤、生体分子またはバイオセラミックス等の生体活性分子のような、機能性をポリマーマトリックス中に埋め込むまたはカプセル化するために、充填剤を、このプロセスに添加することができる。これらの充填剤は、ポリマー材料に物理的に結合しており、自由流動性ではない。
【００４２】
流動助剤およびバイオセラミックスは、リン酸カルシウムおよびそのドープ変異体（例えば、ストロンチウム、亜鉛、マグネシウム、フッ化物、炭酸塩）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、生体適合性ガラス、例えば、バイオガラス等を含むが、これらに限定されない。リン酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、カルシウム欠乏炭酸塩含有ヒドロキシアパタイト、リン酸八カルシウム、リン酸二カルシウム、二相性リン酸カルシウムまたはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
一態様では、極低温粉砕ポリマー粉末が、ベース粉末として使用されている。流動挙動を改善するために、流動助剤、例えば、バイオセラミックスを添加する必要があった。興味深いことに、特に有効な流動助剤は、一般的には、低結晶性（未焼成）形態のバイオセラミックスを有すると考えられる。この特徴により、相当均一な混合挙動および良好な流動特性が可能となる。ポリマー粉末との混合は、タンブラーミキサーまたは高せん断ミキサーで行うことができる。これらのミキサーは、Ｓｏｍａｋｏｎおよび他の企業から市販されている。
【００４４】
このような流動助剤は、典型的には、０．１〜１０μｍの範囲のサイズである。このようなポリマー系粉末の典型的な濃度は、０．１〜１０重量％の流動助剤の範囲である。また、異なる流動助剤の混合物を使用することもできる。
【００４５】
このような流動助剤は、異なる種類の粒子形状に使用することができる。このような形状は、不規則な形状のポリマー粉末および球状のポリマー粉末には限定されない。
【００４６】
多種多様な生物活性剤を、本明細書に記載された方法に使用することができる。一態様では、生物活性剤は、放出型生物活性剤、すなわち、制御放出系から対象の隣接する組織または流体中に放出されることができる生物活性剤であることができる。特定の態様では、生物活性剤は、制御放出系中または上に存在することができる。
【００４７】
制御放出系から隣接する組織または流体中に放出可能な、種々の形態の生物活性剤を使用することができる。その目的のために、液体または固体の生物活性剤を、本明細書に記載された制御放出系に包含させることができる。生物活性剤は、少なくとも非常にわずかに水溶性であり、好ましくは、中程度に水溶性である。生物活性剤は、活性成分の塩を含むことができる。また、生物活性剤は、酸性、塩基性または両性塩であることができる。それらは、非イオン性分子、極性分子または水素結合可能な分子複合体であることができる。生物活性剤は、有効な生物学的または生理学的活性を提供するために、例えば、非荷電分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミド、ポリマー薬剤コンジュゲートの形態または他の形態で組成物中に含ませることができる。
【００４８】
本明細書において、系に包含される生物活性剤の例は、ペプチド、タンパク質、例えば、ホルモン、酵素、抗体等、核酸、例えば、アプタマー、ｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸等、アンチセンス核酸アナログ等、低分子量化合物または高分子量化合物を含むが、これらに限定されない。開示された埋込み型複合体における使用が企図される生物活性剤は、同化剤、制酸剤、抗喘息剤、抗コレステロール剤および抗脂質剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗下痢剤、制吐剤、抗菌剤および抗微生物剤を含む抗感染剤、抗炎症剤、抗躁剤、代謝拮抗剤、制吐剤、抗新生物剤、抗肥満剤、解熱剤および鎮痛剤、抗痙攣剤、抗血栓剤、鎮咳剤、抗尿酸血症剤、抗狭心症剤、抗ヒスタミン剤（例えば、テルフェナジン）、食欲抑制剤、生物学的製剤、大脳拡張剤、冠動脈拡張剤、気管支拡張剤、細胞傷害剤、うっ血除去剤、利尿促進剤、診断剤、赤血球生成剤、去痰剤、消化管鎮静剤、高血糖剤、催眠剤、低血糖剤、免疫調節剤、イオン交換樹脂、下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋肉剤、末梢血管拡張薬、向精神剤、鎮静剤、興奮剤、甲状腺剤および抗甲状腺剤、組織増殖剤、子宮弛緩剤、ビタミンまたは抗原物質を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
他の生物活性剤は、アンドロゲン阻害剤、多糖類、成長因子（例えば、血管内皮成長因子−ＶＥＧＦ）、ホルモン、抗血管新生因子、デキストロメトルファン、デキストロメトルファンヒドロブロミド、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クロルフェジアノール塩酸塩、マレイン酸クロルフェニルアミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリルアミン、コハク酸ドキシルアミン、クエン酸フェニルトロキサミン、フェニルエフリン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、モルヒネ、ミネラルサプリメント、コレスチラミン、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、インターフェロン、サイトカインおよびワクチンを含む。
【００５０】
生物活性剤として使用することができる代表的な薬剤は、ペプチド薬剤、タンパク質薬剤、減感作物質、抗原、抗感染剤、例えば、抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、抗真菌物質およびそれらの組み合わせ、抗アレルギー剤、アンドロゲン性ステロイド、うっ血除去剤、催眠剤、ステロイド性抗炎症剤、抗コリン剤、交感神経作動剤、鎮静薬、縮瞳剤、精神賦活剤、トランキライザー、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン作用剤、体液性薬剤、プロスタグランジン、鎮痛剤、鎮痙剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓作用剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗パーキンソン剤、抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤、栄養剤およびベンゾフェナントリジンアルカロイドを含むが、これらに限定されない。この薬剤は、さらに、刺激剤、鎮静剤、催眠剤、鎮痛剤、抗痙攣剤等として作用可能な物質であることができる。
【００５１】
他の生物活性剤は、鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸等；麻酔剤、例えば、リドカイン、キシロカイン等；食欲抑制剤、例えば、デキサドリン、酒石酸フェンジメトラジン等；抗関節炎剤、例えば、メチルプレドニゾロン、イブプロフェン等；抗喘息剤、例えば、硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン等；抗生物質、例えば、スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン等；抗真菌剤、例えば、アムホテリシンＢ、ニスタチン、ケトコナゾール等；抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、アマンタジン等；抗ガン剤、例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチネート等；抗凝固剤、例えば、ヘパリン、ワルファリン等；抗痙攣剤、例えば、フェニロインナトリウム、ジアゼパム等；抗うつ剤、例えば、イソカルボキサジド、アモキサピン等；抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミンＨＣｌ、マレイン酸クロルフェニラミン等；ホルモン、例えば、インスリン、プロゲスチン、１７−アルファ−ヒドロキシ−プレゲステロンカプロエート、イソ−アロ−プレグナノロンテストステロン、プレニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾンエストロゲン（例えば、エストラジオール）、コルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲン等；精神安定剤、例えば、トリアジン、ジアゼパム、クロルプロマジンＨＣｌ、レセルピン、クロルジアゼポキシドＨＣｌ等；鎮痙剤、例えば、ベラドンナアルカロイド、ジシクロミン塩酸塩等；ビタミンおよびミネラル、例えば、必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２等；心血管剤、例えば、プラゾシンＨＣｌ、ニトログリセリン、プロプラノロールＨＣｌ、ヒドラジンＨＣｌ、パンクレリパーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ等；ペプチドおよびタンパク質、例えば、ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長ホルモン放出因子、アンギオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノーゲン、インスリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、ＲＩＴＵＸＡＭ（登録商標）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、アルファ−グルコシダーゼ、セラザイム／ＣＥＲＥＤＯＳＥ（登録商標）、バソプレッシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、ガンマグロブリン、構造タンパク質、血液製剤タンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体等；プロスタグランジン；核酸；炭水化物；脂肪；麻薬、例えば、モルヒネ、コデイン等；精神療法剤；抗マラリア剤、Ｌ−ドーパ、利尿剤、例えば、フロセミド、スピロノラクトン等；抗潰瘍剤、例えば、ラニチジンＨＣｌ、シメチジンＨＣｌ等およびカルシウムチャネル拮抗剤、例えば、ニモジピン等、ルメファントリン、シレンギチド、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチン等を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
生体分子は、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸を含むが、これらに限定されない。
【００５３】
異なる粉末の特性決定を、粒径測定のための標準的な試験装置、例えば、レーザー散乱装置（Ｂｅｃｋｍａｎｎ  ｃｏｕｌｔｅｒ社またはＭａｌｖｅｒｎ社から市販されている）で行った。ＤＳＣを、ＴＡ機器装置を使用して、１０°／分の加熱速度および２０°／分の冷却速度で行った。ＳＥＭを、卓上装置（Ｈｉｔａｃｈｉ社から市販されている）で行った。ＸＲＤ測定値は、Ｈｉｍｅｄより提供された。ＢＥＴ測定を、マイクロメリティックス機器で行った。
【００５４】
選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）を、ブレード系（例えば、ＥＯＳ  Ｐシリーズ）およびロール系装置で行った。これらの装置は、流動性および加工に関して異なる感度を有する同様の傾向を示す。この技術により、各種の微細粉末の選択的凝固により物理的部品が製造される。ＳＬＳは、レーザービームが各層の断面積を横切って粉末を走査するときに選択的に結合される粉末を使用して、層ごとに部品を構築する。典型的なレーザーエネルギー密度は、７Ｊ／ｍ２〜６０Ｊ／ｍ２のいずれかであり、ＳＬＳにより、逆回転ローラまたはブレードを使用して、構築領域全体に広げられた粉末の薄層（典型的には、約０．１ｍｍ厚）が融合される。部品構築は、粉末材料の酸化および分解を最小限にするために、不活性ガス、好ましくは、窒素ガスで満たされた密閉チャンバ内で行われる。構築プラットフォーム内の粉末は、粉末材料の融点（半結晶性ポリマーのみの場合）直下の高温に維持される。
【００５５】
粉末の流動性を特徴付けるのに使用される定量法は、カメラにより粉末粒子の移動を特徴付ける、ガラス壁を有する回転円筒ドラムからなる流動性試験装置（水銀機器）の使用を含んだ。この装置は、なだれが発生する前の粉末パイルの最大高さを測定する。粉末の重量によりなだれが生じる前に、より高い粉末が構築され、ついで、粉末粒子を流動させるのに必要なエネルギーがより多くなる。この値は、破壊エネルギーと呼ばれ、粉末粒子を流動させるのに必要な最小エネルギーの指標である。特に断らない限り、試験を、周囲条件（ｒｔ、湿度レベル約４０％）で行う。
【００５６】
粒径の測定を、United States Pharmacopeia 36(USP)chapter<429>およびEuropean Pharmacopeia 7.0(EP)chapter 2.9.31に従って行った。粒径分布を、レーザー散乱装置（例えば、Ｆａ．  Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ、ＲＯＤＯＳ乾燥分散ユニットを備えたＨＥＬＯＳ型）を利用して測定した。レーザー回折法は、粒子が粒径により決まる強度パターンで、全ての方向に光を散乱させる現象に基づいている。適切な液体または気体中に適切な濃度で分散された代表的なサンプルに、通常、レーザーからの単色光源のビームを通過させる。種々の角度で粒子により散乱された光を、多素子検出器により測定し、ついで、散乱パターンに関連する数値を、その後の分析のために記録する。ついで、適切な光学モデルおよび数学的手法を使用して、散乱数値を変換して、体積粒径分布を形成する離散的な数の粒径クラスに対する総体積の割合を得る（例えば、ｄ５０は、累積的なアンダーサイズ分布の５０％に対応する粒径を表す）。
【００５７】
実施例
下記実施例は、本明細書において特許請求される化合物、組成物、物品、装置および／または方法がどのように製造され、評価されるかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために記載され、本発明の純粋な例示であることを意図し、本発明者らが自身の発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。数字（例えば、量、温度等）に関して、正確さを保証する努力がなされているが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。特に断らない限り、部は、重量部であり、温度は、℃または周囲温度であり、圧力は、大気圧またはその近傍である。
【００５８】
実施例１
球状ポリ乳酸（ＰＬＬＡ、Ｅｖｏｎｉｋから市販されているＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｌ２０６Ｓ）微粒子を、溶媒系エマルジョンプロセスを使用して製造した。ポリ１０％ｗ／ｗの乳酸を含有する第１の相を、２０ｇのポリ乳酸を１８０ｇのジクロロメタンに溶解させることにより調製した。第２の相を、６ｇのポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を１０．８ｇのジクロロメタンおよび５９４ｇの水に溶解させることにより調製した。第２の相を、充填床装置（６ｍｍステンレス鋼管、長さ１５０ｍｍ、６５０μｍのガラスビーズを充填）を通して２０ｍＬ／分の速度でポンプ輸送した。第１の相を、同じ充填床装置を通して、５ｍＬ／分の流速で同時にポンプ輸送した。エマルジョンを、過剰量の水中に集め、粒子を、溶媒を除去することにより硬化させた。米国特許第８，９１６，１９６号明細書に記載されているように、カラムに充填し、相をポンプ輸送し、エマルジョンを収集し、溶媒を除去して、微粒子を形成した。粉末を、加工助剤として塩（ＮａＣｌ）を使用する場合、および比較対照のために塩（ＮａＣｌ）を使用しない場合の双方で製造した。
【００５９】
第２のバッチを、上記されたものと同じ方法を使用して調製した。加えて、連続相を、２ＭのＮａＣｌで飽和させ、エマルジョンプロセスに使用した。連続相を塩で飽和させる方法を、米国特許出願公開第２０１０／００６９６０２号明細書に記載されているように行った。微粒子製造の収率は、加工助剤として塩を使用して、８２．５％から９２．１％に向上した。
【００６０】
微粒子を製造するこのエマルジョンプロセスを従来の製品（粉砕製品）と比較するために、ＰＬＬＡ材料を極低温粉砕した。乳化ＰＬＬＡ粉末の嵩密度は、０．６ｇ／ｍＬであった。
【００６１】
粉末の粒径を、レーザー散乱を使用して決定した。粒径を、表１に示す。塩を含んで製造された球状ＰＬＬＡ微粒子は、７６μｍのｄ５０および５５〜９７μｍのｄ１０〜ｄ９０範囲を有する。一方、塩を含まずに製造された球状ＰＬＬＡ微粒子は、７３μｍのｄ５０および５１〜１０９μｍのｄ１０〜ｄ９０範囲を有する。粉砕ＰＬＬＡ粉末は、５４μｍのｄ５０および２３〜１０３μｍのｄ１０〜ｄ９０範囲を有する。
【００６２】
【表１】
2020532446.tif 000003
【００６３】
球状ＰＬＬＡエマルジョン微粒子および粉砕ＰＬＬＡ微粒子の熱特性を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して評価した。ＤＳＣデータから、プロセスが異なるが、２つの異なるタイプの材料は、顆粒形態からの加工中に大きな熱変化を受けなかったことが確認される。見られる最大の相違は、エマルジョンＰＬＬＡ微粒子がポリマーの顆粒および粉砕形態と比較して、結晶化度の低下を受けることである。球状、粉砕および顆粒ＰＬＬＡについてのＤＳＣデータを、表２に見ることができる。
【００６４】
【表２】
2020532446.tif 000004
【００６５】
初期流動性を、市販のＳＬＳ機内で定性的ブレード法を使用して評価した。ブレード試験からの「良好」な結果は、ブレードが粉末の滑らかで平坦な表面を生じさせる場合である。これは、緻密で寸法的に正確な印刷物を生成するのに印刷プロセスにとって重要である。初期流動特性は、塩を使用せずに製造された球状ＰＬＬＡ微粒子では不良であった。加工助剤として塩を使用して製造された球状ＰＬＬＡ微粒子は、流動添加剤または追加の処理を必要とせずに、ブレード試験からの良好な流動を示した。ブレード試験から、ＳＬＳ印刷用途に利用することができる平坦な表面が生成された。
【００６６】
塩を含ませて製造された球状ＰＬＬＡ微粒子は、優れた流動性を示した。粉砕ＰＬＬＡポリマー微粒子を、対照として使用した。粉砕粉末は、良好なブレード結果を有した。いくらかのなだれが観察された。これは、不均一な表面上に落下する過剰な材料により引き起こされる。なだれは、粉末表面のシフトとして定義することができる。粉末の滑らかな表面は、層が１００μｍ付近であろうため、印刷プロセス中の流れの主な指標である。
【００６７】
球状ＰＬＬＡ粉末の製造後、流れを、定量的流動分析を使用して評価した。なだれエネルギーおよび破壊エネルギーを、表３に示されたように測定した。なだれエネルギーは、なだれ中の粉末の力変化を表し、破壊エネルギーは、粉末がなだれるエネルギーを表す。球状粉末を、同じベース樹脂から上記されたように製造された粉砕対照と比較した。粉砕粉末についてのなだれエネルギーは、４０ｋＪ／ｋｇである。一方、粉砕粉末についての破壊エネルギーは、１３１ｋＪ／ｋｇである。球状粉末についてのなだれエネルギーは、５２ｋＪ／ｋｇである。一方、粉砕粉末についての破壊エネルギーは、７５ｋＪ／ｋｇである。破壊エネルギーの結果から、球状粉末がなだれを生じさせるのに必要なエネルギーが少なく、大きななだれエネルギーが粉末表面のより大きなシフトを示すことが表される。結果として、球状粉末は、より良好な流れを有することが示される。また、流れの改善も、粒子間摩擦の減少として参照することができる。粒子間摩擦は、２つの接触するポリマー粒子表面間に存在する摩擦力である。粒子間のより大きな表面積接触は、流れるために克服すべきより高い摩擦力をもたらす。
【００６８】
【表３】
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【００６９】
実施例２
球状ポリカプロラクトン（ＰＣＬ、Ｅｖｏｎｉｋから市販されているＥｖｏｎｉｋ  ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｃ２０９）微粒子を、実施例１と同じＮａＣｌを含む溶媒プロセスを使用することにより製造した。第１の相は、２５ｇのポリ乳酸ポリカプロラクトン（ＰＣＬ、Ｅｖｏｎｉｋ  ＲＥＳＯＭＥＲ  Ｃ２０９）を１４２ｇのジクロロメタンに溶解させることにより、１５％ｗ／ｗのポリカプロラクトン（ＰＣＬ、Ｅｖｏｎｉｋから市販されているＥｖｏｎｉｋ  ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｃ２０９）を含有する。第２の相を、６ｇのポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）および１０．８ｇのジクロロメタンを５９４ｇの水に溶解させることにより調製した。加えて、連続相を、２ＭのＮａＣｌで飽和させ、エマルジョンプロセスに使用した。第２の相を、本発明の充填床装置（６ｍｍステンレス鋼管、長さ１５０ｍｍ、６５０μｍのガラスビーズを充填）を通して２０ｍＬ／分でポンプ輸送した。第１の相を、５ｍＬ／分の流速で、同じ充填床装置に同時にポンプで通した。エマルジョンを、過剰量の水中に集め、粒子を、溶媒を除去することにより硬化させた。米国特許第８，９１６，１９６号明細書に記載されているように、カラムに充填し、相をポンプ輸送し、エマルジョンを収集し、溶媒を除去して、微粒子を形成した。連続相に塩を添加する方法を、米国特許出願公開第２０１０／００６９６０２号明細書に記載されているように行った。
【００７０】
微粒子を製造するこのエマルジョンプロセスを従来の製品（粉砕製品）と比較するために、ＰＣＬ材料を、極低温粉砕した。エマルジョンおよび粉砕ＰＣＬ粉末の粒径分布を分析した。球状エマルジョンＰＣＬ微粒子は、５１μｍの狭い範囲を有した。一方、粉砕ＰＣＬ微粒子は、６９μｍの範囲を有した。粉砕ＰＣＬ微粒子は、８１μｍを有する球状エマルジョンＰＣＬ微粒子と比較して、４９μｍというより小さいｄ５０値を有する。ＰＣＬエマルジョン微粒子は、ＰＬＬＡについて実施例１に示されたように、粉砕粉末より小さい粒径分布であった。エマルジョンについての粒径を、充填床装置法を使用して他の粒径範囲に容易に調整することができる。粉砕および球状エマルジョンＰＣＬ微粒子についての全ての粒径データを、表４に見ることができる。乳化ＰＣＬ粉末の嵩密度は、０．５４ｇ／ｍＬであった。
【００７１】
【表４】
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【００７２】
球状ＰＣＬエマルジョン微粒子および粉砕ＰＣＬ微粒子についての熱特性を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して評価した。粉砕および球状エマルジョンＰＣＬ微粒子は、熱プロファイルが類似していた。両粉末とも、表５に示されたように、加工後の結晶化温度（Ｔｃ）の向上により、顆粒形態から変化した。
【００７３】
【表５】
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【００７４】
初期流動性を、市販のＳＬＳ機内で定性的ブレード法を使用して評価した。ブレード試験からの「良好」な結果は、ブレードが粉末の滑らかで平坦な表面を生じさせる場合である。これは、緻密で寸法的に正確な印刷物を生成するのに印刷プロセスにとって重要である。「不十分」なブレード試験結果は、単一の平坦で均一な表面が生じなかったことを示す。この場合、表面は、種々のピッティングを示すかまたは大量の凝集を示すであろう。粉砕ＰＣＬ微粒子は、不十分なブレード試験結果を有した。生じた表面は、ピッティングおよび種々の観察可能な凝集体を有した。球状エマルジョンＰＣＬ微粒子は、良好なブレード試験結果を有した。
【００７５】
球状ＰＣＬ微粒子および粉砕ＰＣＬ微粒子の流動性を、破壊エネルギー（ｋＪ／ｋｇ）を測定することにより評価した。球状エマルジョンＰＣＬ微粒子は、良好なブレード試験結果を示した。一方、粉砕材料は示さなかった。また、これは、破壊エネルギー測定からも見ることができる。球状エマルジョンＰＣＬ微粒子は、粉砕ＰＣＬ微粒子についての１２６ｋＪ／ｋｇの結果と比較して、１１９ｋＪ／ｋｇの破壊エネルギーを有した。粉砕粉末についてのなだれエネルギーは、３１ｋＪ／ｋｇであり、球状粉末についてのなだれエネルギーは、６３．２１ｋＪ／ｋｇである。この結果から、ブレード試験評価および成功した印刷操作と組み合わせて、球状エマルジョンＰＣＬ微粒子が同じポリマーの純粋な粉砕形態と比較して、優れた印刷粉末であることが示される。流れの破壊エネルギーの定量結果を、表６に見ることができる。これは、球状粉末がなだれを生じさせるのに必要なエネルギーが少なく、大きななだれエネルギーが粉末表面のより大きなシフトを示すことを表す。結果として、球状粉末は、より良好な流れを有することが示される。
【００７６】
【表６】
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【００７７】
球状ＰＣＬ粒子の良好な流動性は、ポリマーのＴｍに近い高温でも観察された。これは、室温での実験を確認した。加えて、何らカールすることなく、粉末の容易な加工が観察された。市販のＳＬＳ機を使用して、球状ＰＣＬ粉末から幾つかの引張標本を印刷した。良好な表面仕上げおよび部品精度が達成され、これは、医療用途に重要である。
【００７８】
実施例３
ポリカプロラクトン（ＰＣＬ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｃ２０９）粉砕粉末を、ミルを使用して顆粒形態を極低温粉砕することにより製造した。粉砕プロトコルでは、機械ロータが最速１５０００ｒｐｍの速度に達し、ドアロータが１１０００ｒｐｍの速度に達する、２サイクル粉砕プロセスを利用した。このプロセスを通して、９４％の粉砕ＰＣＬ材料を、要求される仕様範囲内で製造することができた。粉砕ＰＣＬについてのｄ５０粒径は、５５μｍであり、粒径分布は、実施例２に示される。
【００７９】
Ｈｉｔｅｍｃｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．により製造された未焼成ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）添加剤（ｄｂａ  Ｈｉｍｅｄ、ｄ５０＝０．８〜０．９μｍ）と粉砕ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ポリマー粉末とのブレンドを製造した。Ｈｉｔｅｍｃｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．により製造された未焼成ベータ−リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）添加剤（ｄｂａ  Ｈｉｍｅｄ、ｄ５０＝０．８〜０．９μｍ）と粉砕ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）ポリマー粉末とのブレンドを製造した。対照として、同じ供給業者からの焼成ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）（ｄｂａ  Ｈｉｍｅｄ、ｄ５０＝０．５〜０．７５μｍ）と粉砕ＰＣＬとのブレンドを製造した。対照として、同じ供給業者からの焼成ＴＣＰ（ｄｂａ  Ｈｉｍｅｄ、ｄ５０＝０．５〜０．７５μｍ）と粉砕ＰＣＬとのブレンドを製造した。全ての添加剤を、表面積についてＢＥＴで測定した。焼成ＨＡ（６．８ｍ２／ｇ）および焼結ＴＣＰ（６．１ｍ２／ｇ）は、未焼成版（ＨＡ：５７．５ｍ２／ｇ、ＴＣＰ：５２．４ｍ２／ｇ）より相当小さい表面積を有した。複数の濃度の焼成および未焼成ＨＡを評価した。ブレンドを、タンブル混合および高せん断混合機により混合した。粉砕ＰＣＬ粉末に添加剤を添加することにより、嵩密度は、純粋な粉砕粉末（０．２５ｇ／ｍＬ）と比較して向上した。また、未焼成ＴＣＰ（０．４７ｇ／ｍＬ）およびＨＡ（０．５０ｇ／ｍＬ）を使用した値は、焼成ＴＣＰ（０．４０ｇ／ｍＬ）およびＨＡ（０．３７ｇ／ｍＬ）より高かった。
【００８０】
粉末の熱プロファイルを、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して分析した。材料の熱プロファイルは、結晶化度および結晶化温度（Ｔｃ）の向上により、顆粒から粉砕形態にわずかに変化した。また、溶融温度（Ｔｍ）の４℃の低下が観察された。ＨＡを含有する粉末ブレンドは、Ｔｃの向上が見られたが、溶融温度および結晶化温度は、明らかな変化を示さなかった。ＤＳＣデータを、表７に見ることができる。ＨＡ添加剤からのＸ線回折データは、粉末をブレンドとして試験した場合、ＤＳＣが結晶化度について誤った値を与えている可能性があることを示している。Ｘ線回折データを、図７に見ることができる。
【００８１】
【表７】
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【００８２】
市販のＳＬＳ機内での粉末流動の定性試験を、３つの全ての粉末を使用して行った。ブレード試験からの「良好」な結果は、ブレードが粉末の滑らかで平坦な表面を生じさせる場合である。これは、緻密で寸法的に正確な印刷物を生成するのに印刷プロセスにとって重要である。焼成ＨＡおよび純粋な粉砕ＰＣＬ混合物の双方とも、不十分なブレード試験結果を有した。ピッティングおよび凝集体が、粉末表面内に観察された。未焼成ＨＡ／粉砕ＰＣＬ微粒子粉末混合物は、良好なブレード試験結果を有した。
【００８３】
粉末流動性の定量的特性決定は、純粋な粒子、５重量％の未焼成ＨＡを含む粒子および５重量％の焼成ＨＡを含む粒子について、表８に示されたように、破壊エネルギーを測定することにより行った。粉砕ＰＣＬ微粒子は、１２６ｋＪ／ｋｇの破壊エネルギーを有した。この破壊エネルギー値は、未焼成ＨＡを添加することにより改善されたが、焼成ＨＡを添加することによっては改善されなかった。未焼成ＨＡにより、粉砕ＰＣＬ粉末の破壊エネルギーが、９８ｋＪ／ｋｇに低下した。一方、焼成ＨＡにより、破壊エネルギーが、１５３ｋＪ／ｋｇに向上した。また、粉砕ＰＣＬと未焼成ＴＣＰとのブレンドによっても、粉末破壊エネルギーが、９２ｋＪ／ｋｇに低下し、一方、焼成ＴＣＰにより、破壊エネルギーが、１３６ｋＪ／ｋｇに向上した。双方の添加剤について、未焼成添加剤により、破壊エネルギーが低下した粉末が生成され、一方、焼成添加剤により、破壊エネルギーが向上した粉末が生成された。結果として、未焼成添加剤により、粉砕材料の流れが向上する。
【００８４】
未焼成ＨＡおよび粉砕ＰＣＬブレンドを、市販のＳＬＳプリンタで評価した。印刷チャンバは、粉末の溶融温度に近い温度に達し、粉末は、依然として、プリンタ内で良好な流れを示した。この粉末を使用して、種々の試験標本を印刷した。
【００８５】
【表８】
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【００８６】
未焼成ＨＡとブレンドされた粉砕ＰＣＬ微粒子を、市販のＳＬＳプリンタ内で使用した。印刷チャンバは、Ｔｍに近い温度に達し、粉末は、依然として、プリンタ内で良好な流れを示した。この粉末を使用して、種々の試験標本を印刷した。現像された印刷パラメータで印刷された現像立方体を、図９に見ることができる。また、これらの粉末を、なだれエネルギーについても定量的に特性決定した。純粋な粉砕ＰＣＬ粉末のなだれエネルギーは、３１ｋＪ／ｋｇであった。粉砕ＰＣＬおよび未焼成ＨＡブレンドは、なだれエネルギーが１６ｋＪ／ｋｇに低下した。一方、粉砕ＰＣＬおよび焼成ＨＡブレンドは、なだれエネルギーが６０ｋＪ／ｋｇに向上した。粉砕ＰＣＬおよび未焼成ＴＣＰブレンドは、なだれエネルギーが１５ｋＪ／ｋｇに低下した。一方、焼成ＴＣＰブレンドは、なだれエネルギーが３８ｋＪ／ｋｇに向上した。未焼成添加剤を含有するブレンドのなだれエネルギーは、なだれエネルギーの低下を示した。一方、焼成添加剤を含有するブレンドは、なだれエネルギーの向上を示した。結果として、未焼成添加剤は、粉末の流れに有益であった。
【００８７】
実施例４
ＰＬＬＡ（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｌ２０６Ｓ）粉砕粉末を、ミルを使用して顆粒形態を極低温粉砕することにより開発した。粉砕プロトコルでは、機械ロータが最速１２０００ｒｐｍの速度に達し、ドアロータが１１０００ｒｐｍの速度に達する、粉砕プロセスを利用した。このプロセスを通して、９０％の不規則な形状の粉砕ＰＬＬＡ材料を、１００μｍ未満で製造することができた。粉砕ＰＬＬＡについてのｄ５０粒径は、５４μｍである。粒径範囲および形状は、実施例１に示された。
【００８８】
実施例３と同様に、異なる粉末混合物を、焼成ＨＡおよびＴＣＰならびに未焼成版のＨＡおよびＴＣＰ（全て、Ｈｉｍｅｄから市販されている添加剤）を使用して調製した。嵩密度は、純粋な粉砕ＰＬＬＡ粉末（０．４１ｇ／ｍＬ）と比較して向上した。未焼成ＴＣＰ（０．４５ｇ／ｍＬ）および未焼成ＨＡ（０．４５ｇ／ｍＬ）を使用した値は、焼成ＴＣＰ（０．４３ｇ／ｍＬ）および焼成ＨＡ（０．４１ｇ／ｍＬ）より高かった。
【００８９】
純粋なポリマーに対するＨＡとのポリマーブレンドの熱特性から、先の実施例におけるように、純粋なポリマーとポリマーブレンドとの熱特性の間に顕著な差がないことが示された。
【００９０】
純粋なポリマー粉末は、実施例１に示されたような添加剤を必要とせずに、室温で良好なブレード試験結果を証明した。さらに、高温では、この粉末は、印刷プロセス中に凝集し始めた。ブレード系ＳＬＳで同じ実験を実行すると、流動性が悪いために構築が失敗した。
【００９１】
流動添加剤を、粉末流動に対する任意の利点を評価するために調べた。ＰＬＬＡ粉砕微粒子および添加剤の複数のブレンドを製造した。これらのブレンドは、添加量の未焼成ＨＡ、焼成ＨＡ、未焼成ＴＣＰおよび／または焼成ＴＣＰを含むＰＬＬＡである。製造された材料は、市販のＳＬＳ機内での使用を意図したものであった。ＨＡを、この機械内の粉末流動性を改善するために添加した。ブレンドを、タンブル混合および高せん断混合機械により混合した。ＳＥＭイメージングを使用して、添加剤の分布および粉砕ＰＣＬ粉末の形態を観察した。
【００９２】
ＳＥＭ画像から、添加剤が粉砕ＰＬＬＡ微粒子の表面に付着していることおよび添加剤とのブレンドが均一な分布を有することが示される。このブレンドを調製した後、定性的ブレード試験を行った。表９および表１０に見られる定量データから、ＨＡブレンドは、ＴＣＰブレンドと比較して良好に機能した。未焼成ＨＡおよび未焼成ＴＣＰを含む粉砕ＰＬＬＡブレンドにより、流れにおける最大の改善が示された。焼成ＨＡおよび未焼成ＨＡを含む粉砕ＰＬＬＡブレンドを、高温で定量的に分析した。高温では、未焼成ＨＡにより、純粋な材料と比較して、粉砕ＰＬＬＡ粉末の流れが４５％まで改善される。また、焼成ＨＡは、１３％の破壊エネルギーの低下により流れにも有益である。
【００９３】
【表９】
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【００９４】
【表１０】
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【００９５】
粉末の流動性も、ロール系ＳＬＳ機を使用してチェックした。ＰＬＬＡ＋未焼成ＨＡの改善された流動性は、市販のＳＬＳ機内において高温で犠牲にならなかった。また、未焼成ＨＡブレンドも、複数の試験標本を製造した。
【００９６】
試験後、複数の標本を破壊して、印刷された部品間の添加剤分散を観察した。未焼成ＨＡブレンドは、はるかに均一な印刷を示した。
【００９７】
実施例５
実施例２と同じ方法を使用して、本実施例で使用された球状エマルジョン系ＰＣＬ微粒子を製造した。球状ＰＣＬエマルジョン微粒子と焼成状態および未焼成状態にあるＨＡ添加剤とを、タンブル混合および／または高せん断混合機械を使用してブレンドした。
【００９８】
両エマルジョン系粉末混合物は、定性的ブレード試験を使用して良好に広がった。同様に、球状ＰＣＬエマルジョン系粉末の定量評価では、焼成ＨＡ添加剤および未焼成ＨＡ添加剤の双方により、純粋な材料の破壊エネルギーが、４３〜４１％低下した。添加剤を含む球状ＰＣＬエマルジョン粒子の流れデータを、表１１にまとめる。
【００９９】
【表１１】
2020532446.tif 000013
【０１００】
実施例６
球状ポリ乳酸（ＰＬＬＡ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｌ２０７Ｓ、Ｅｖｏｎｉｋから市販）微粒子を、焼成ＨＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販）および炭酸カルシウム（Ｓｃｈａｅｆｅｒ  Ｋａｌｋから市販）である２種の無機充填材を含むことを除いて、実施例１と同様の溶剤系エマルジョンプロセスを使用して製造した。３５ｇのＰＬＬＡを、３０１ｇのジクロロメタンに溶解させ、続けて、同じポリマー溶液に７．８ｇの炭酸カルシウムおよびヒドロキシアパタイトをそれぞれ添加した。この混合物を、ホモジナイザーを使用して１５０００ｒｐｍで６分間にわたって混合しながら、水中の３％ｗ／ｗのＰＶＡ（４．６リットル）を有する連続相にゆっくり添加した。ついで、得られたエマルジョンを、充填床カラムに４４分間にわたって通した。エマルジョンを、過剰量の水中に集め、溶媒を除去することにより、粒子を硬化させた。無機物とポリマーとの間の比は、３０／７０重量％であり、これは、ＴＧＡ測定により、約２７重量％の無機物であることが確認された。
【０１０１】
流動性の結果は、安息角２０．６°および破壊エネルギー約３８ｋＪ／ｋｇの良好な流れを示した。
【０１０２】
実施例７
ポリカプロラクトン粉末（ＰＣＬ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｃ２１２）、ポリ乳酸粉末（ＰＬＡ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｌ２０６Ｓ）およびポリジオキサノン粉末（ＰＤＯ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｘ２０６Ｓ）を、ミルによる極低温粉砕プロセスを使用して製造した。この粉末の粒径分布を、表１３に見ることができる。
【０１０３】
【表１２】
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【０１０４】
３つの粉末を全て、未焼成ＨＡ（ＵＨＡ  Ｎａｎｏ、Ｄ５０＝０．８〜０．９μｍ）、未焼成ＴＣＰ（ＵＴＣＰ  Ｎａｎｏ、Ｄ５０＝０．８〜０．９μｍ）およびマイクロ未焼成ＨＡ（Ｍｉｃｒｏ  ＵＨＡ、ｄ５０＝３μｍ）と、高せん断ミキサーを使用して、粉末に対して１、３、５、７、１０重量％の添加剤の重量割合でブレンドした。得られた粉末を、それらの流動特性について定量分析した。データのグラフ表示を、図１、図２および図３に見ることができる。
【０１０５】
全ての未焼成添加剤により、ＰＤＯの１重量％のＭｉｃｒｏ  ＵＨＡブレンドを除いて、元のポリマー粉末と比較して、ブレンドのなだれエネルギーおよび破壊エネルギーが低下した。結果として、未焼成添加剤を含むほとんどの粉末ブレンドは、流れの改善を示した。
【０１０６】
実施例８
ポリカプロラクトン粉末（ＰＣＬ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｃ２１２）を、実施例３に記載された極低温ミル粉砕法を使用して作製した。この粉末を、未焼成ＨＡ（ＵＨＡ  Ｎａｎｏ、Ｄ５０＝０．８〜０．９μｍ）、未焼成ＴＣＰ（ＵＴＣＰ  Ｎａｎｏ、Ｄ５０＝０．８〜０．９μｍ）およびマイクロ未焼成ＨＡ（Ｍｉｃｒｏ  ＵＨＡ、ｄ５０＝３μｍ）と、高せん断ミキサーを使用して、粉末に対して１、３、５、７、１０重量％の添加剤の重量割合でブレンドした。得られた粉末ブレンドを、タップ密度評価を使用して評価し、各粉末のハウスナー比および圧縮性指数を決定した。ハウスナー比は、粉末の嵩密度とタップ密度との比である。圧縮性指数は、タップ密度測定中に粉末がどれだけ圧縮するかの％表示である。結果を、表１４に見ることができる。
【０１０７】
【表１３】
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【０１０８】
表１４から、粉末ブレンドにより、未焼成添加剤を含む全ての粉末ブレンドについて、ハウスナー比および圧縮性指数が低下したことが示される。
【０１０９】
実施例９
ポリカプロラクトン（ＰＣＬ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｃ２０９）およびポリジオキサノン（ＰＤＯ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｘ２０６Ｓ）ポリマーを、実施例３に記載された極低温粉砕法を使用して粉砕した。両ポリマー粉末を、５重量％の焼成ＨＡ（ＳＨＡ）、焼成（ＳＴＣＰ）、未焼成ＴＣＰ（ＵＴＣＰ  Ｎａｎｏ）および未焼成ＨＡ（ＵＨＡ  Ｎａｎｏ）と、高せん断ミキサーを使用してブレンドした。動的流動分析を使用して、全ての粉末を、なだれエネルギーおよび破壊エネルギーについて定量評価した。動的流動分析についての結果を、図４および図５に見ることができる。
【０１１０】
全ての粉末ブレンドについて、ポリマー組成にかかわらず、未焼成添加剤により、元のポリマー粉末の破壊エネルギーおよびなだれエネルギーが低下した。焼成添加剤は、粉末の破壊エネルギーおよびなだれエネルギーの顕著ではない変化または顕著な向上により示すことができるように、粉末の流れには有益ではなかった。結果として、未焼成添加剤は、粉末の流れに有益であるが、焼成添加剤は有益ではない。
【０１１１】
＜１＞  １〜１５０μｍの範囲のＤ５０を有するポリマー粒子を含む、
三次元印刷用の易流動生体適合性ポリマー粉末。
【０１１２】
＜２＞  該粒子が、２０〜１００μｍの範囲のＤ５０を有し、該粒子が、≦６０μｍの範囲のＤ９０〜Ｄ１０を有する、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１１３】
＜３＞  該粉末が、５００ｇ／ｍＬ以上の嵩密度を有する、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１１４】
＜４＞  該粉末が、微量の界面活性剤を含有する、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１１５】
＜５＞  該粉末が、微量の塩および界面活性剤を含有する、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１１６】
＜６＞  該粒子が、ブレード系またはロール系の粉末系３Ｄ印刷機で加工される、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１１７】
＜７＞  該ポリマーが、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせからなる群から選択される、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１１８】
＜８＞  該ポリマーが、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ酸無水物、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタンおよびそのコポリマーならびにそれらのブレンドからなる群から選択される、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１１９】
＜９＞  さらに、カプセル化バイオセラミックス、生体分子または生物活性剤を含む、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１２０】
＜１０＞  さらに、流動助剤を含む、態様＜１＞記載のポリマー粉末。
【０１２１】
＜１１＞  該流動助剤が、０．５〜１０重量％の範囲の濃度を有する、態様＜１０＞記載のポリマー粉末。
【０１２２】
＜１２＞  該流動助剤が、バイオセラミックスである、態様＜１０＞記載のポリマー粉末。
【０１２３】
＜１３＞  該流動助剤が、０．１〜１０μｍの範囲のＤ５０を有するポリマー粒子を含む、球状の易流動生体適合性ポリマー粉末である、態様＜１０＞記載のポリマー粉末。
【０１２４】
＜１４＞  粉末は、さらに、流動助剤を含み、該流動助剤は、バイオセラミックスであり、該バイオセラミックスは、部分的に非晶質の生体適合性形態にある、
粉砕された性質または丸い形状の性質のポリマー粉末。
【０１２５】
＜１５＞  該バイオセラミックスが、５０％未満の結晶化度レベルを有する、態様＜１４＞記載のポリマー粉末。
【０１２６】
＜１６＞  該バイオセラミックスが、０．５〜１０重量％の範囲の濃度を有する、態様＜１４＞記載のポリマー粉末。
【０１２７】
＜１７＞  該バイオセラミックスが、３０ｍ２／ｇ超のＢＥＴ表面積を有する、態様＜１４＞記載のポリマー粉末。
【０１２８】
＜１８＞  該バイオセラミックスが、リン酸カルシウムおよびそのドープ変異体（例えば、ストロンチウム、亜鉛、マグネシウム、フッ化物、炭酸塩等）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、生体適合性ガラス、例えば、バイオガラス等である、態様＜１４＞記載のポリマー粉末。
【０１２９】
＜１９＞  リン酸カルシウムが、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、カルシウム欠乏炭酸塩含有ヒドロキシアパタイト、リン酸八カルシウム、リン酸二カルシウム、二相性リン酸カルシウムまたはそれらの混合物である、態様＜１８＞記載のポリマー粉末。
【０１３０】
＜２０＞  該ポリマー粉末の破壊エネルギー値が、流動助剤を含まない純粋なポリマー粉末の破壊エネルギー値の５％未満である、態様＜１４＞記載のポリマー粉末。
【０１３１】
＜２１＞  該ポリマー粉末の嵩密度が、純粋なポリマーの嵩密度より少なくとも８％大きい、態様＜１４＞記載のポリマー粉末。
【０１３２】
＜２２＞  該粒子が、ブレード系またはロール系の粉末系３Ｄ印刷機で加工される、態様＜１４＞記載のポリマー粉末。
【０１３３】
＜２３＞  ０．１〜１０μｍの範囲のＤ５０を有するポリマー粒子を含む、三次元印刷のための、態様＜１４＞記載の球状の易流動生体適合性ポリマー粉末の使用。
【０１３４】
＜２４＞  該ポリマーが、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、態様＜２３＞記載の使用。
【０１３５】
＜２５＞  該ポリマーが、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ酸無水物、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタンおよびそのコポリマーならびにそれらのブレンドからなる群から選択されることを特徴とする、態様＜２３＞記載の使用。
【０１３６】
＜２６＞  該粉末が、球状または不規則な形状のポリマー粒子のための流動助剤として使用される、態様＜１４＞記載のポリマー粉末。
【０１３７】
＜２７＞  （ａ）生体適合性ポリマーを提供することと、
（ｂ）該生体適合性ポリマーをポリマー溶液に添加することにより、該生体適合性ポリマーと該ポリマー溶液との混合物を生成することと、
（ｃ）該混合物をホモジナイズして、分散相を形成することと、
（ｄ）該分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合することにより、エマルジョンを形成することと、
（ｅ）微粒子を形成し、抽出することとを含む、
態様＜１＞記載の易流動生体適合性ポリマー粉末を製造するための方法。
【０１３８】
＜２８＞  該生体適合性ポリマーが、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせからなる群から選択される、態様＜２７＞記載の方法。
【０１３９】
＜２９＞  該生体適合性ポリマーが、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ酸無水物、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタンおよびそのコポリマーならびにそれらのブレンドからなる群から選択される、態様＜２７＞記載の方法。
【０１４０】
＜３０＞  工程（ｄ）の該混合工程が、前記連続相および前記分散相を層流条件下で充填床装置に通すことを含む、態様＜２７＞から＜２９＞までのいずれか記載の方法。
【０１４１】
＜３１＞  該充填材料が、２０〜１０００μｍの範囲のサイズの球状ビーズである、態様＜２７＞記載の方法。
【０１４２】
＜３２＞  （ａ）生体適合性ポリマーを提供することと、
（ｂ）該生体適合性ポリマーをポリマー溶液に添加することにより、該生体適合性ポリマーと該ポリマー溶液との混合物を生成することと、
（ｃ）該混合物をホモジナイズして、分散相を形成することと、
（ｄ）該分散相を、連続プロセス媒体を含む連続相と混合することにより、エマルジョンを形成することであって、該連続プロセス媒体が、少なくとも１種の塩および少なくとも１種の第２の溶媒を含み、該第２の溶媒が、該連続プロセス媒体中の該第１の溶媒の溶解度を低下させる、形成と、
（ｅ）微粒子を形成し、抽出することとを含む、
態様＜１＞記載の易流動生体適合性ポリマー粉末を製造するための方法。
【０１４３】
＜３３＞  該生体適合性ポリマーが、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせからなる群から選択される、態様＜３２＞記載の方法。
【０１４４】
＜３４＞  該生体適合性ポリマーが、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ酸無水物、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタンおよびそのコポリマーならびにそれらのブレンドからなる群から選択される、態様＜３２＞記載の方法。
【０１４５】
＜３５＞  工程（ｄ）の該混合工程が、前記連続相および前記分散相を層流条件下で充填床装置に通すことを含む、態様＜３２＞から＜３４＞までのいずれか記載の方法。
【０１４６】
＜３６＞  該充填材料が、２０〜１０００μｍの範囲のサイズの球状ビーズである、態様＜３５＞記載の方法。
【０１４７】
＜３７＞  該第２の溶媒が、該連続プロセス媒体中で飽和量またはほぼ飽和量にある、態様＜３２＞記載の方法。
【０１４８】
＜３８＞  該塩が、塩化ナトリウムを含む、態様＜３２＞記載の方法。
【０１４９】
＜３９＞  該第１および第２の溶媒が、有機溶媒を含む、態様＜３２＞記載の方法。
【０１５０】
＜４０＞  （ａ）ポリマー粉末粒子と、
（ｂ）流動助剤とを含み、
該ポリマー粉末粒子は、生体適合性ポリマーまたは生分解性ポリマーを含む、
粉末加工技術における使用のための、改善された流動性を有する組成物。
【０１５１】
＜４１＞  該流動助剤が、（ａ）の該ポリマー粉末粒子とは異なるポリマー粉末粒子である、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１５２】
＜４２＞  該ポリマー粉末粒子が、ポリアリールケトン、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリラクチド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリトリメチルカーボネート、ポリグリコリド、ポリ（アミノ酸）および各モノマーのコポリマー、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−トリメチルカーボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−ポリエチレン−グリコール）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）を含有するコポリマー、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートまたはポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）を含有するコポリマーおよびそれらのコポリマー、ターポリマー、組み合わせを含む、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１５３】
＜４３＞  該ポリマー粉末粒子が、ポリカプロラクトンまたはポリジオキサノンを含む、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１５４】
＜４４＞  該ポリマー粉末粒子の平均粒径が、５００μｍ以下である、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１５５】
＜４５＞  該流動助剤が、非晶質カルシウム塩を含む、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１５６】
＜４６＞  該流動助剤の平均粒径が、２５０μｍ以下である、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１５７】
＜４７＞  該流動助剤が、バイオセラミックスである、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１５８】
＜４８＞  該流動助剤が、β−リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトの群から選択される少なくとも１種の材料を含む、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１５９】
＜４９＞  該流動助剤が、非晶質の非焼結リン酸カルシウムを含む、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６０】
＜５０＞  該流動助剤が、Ｘ線回折により測定された場合、９０％以下の結晶化度を有する、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６１】
＜５１＞  該流動助剤が、１０ｍ２／ｇ以上の表面積を有する、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６２】
＜５２＞  該流動助剤が、球状または粉砕された幾何学的形状を有する、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６３】
＜５３＞  該流動助剤が、被覆、表面結合添加剤または組成物の内部成分として、ポリマー粉末粒子に包含される、態様＜４７＞から＜５２＞までのいずれか記載の組成物。
【０１６４】
＜５４＞  該流動助剤の添加により、該組成物のなだれエネルギーが、１２０ｋＪ／ｋｇ以下に低下する、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６５】
＜５５＞  該組成物がポリマー粉末粒子のみを含有する場合と比較して、該組成物が該組成物全体の３０重量％以下で流動助剤を含有する場合に、該なだれエネルギーがより低い、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６６】
＜５６＞  該流動助剤の添加により、該組成物の破壊エネルギーが、２００ｋＪ／ｋｇ以下に低下する、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６７】
＜５７＞  該組成物がポリマー粉末粒子のみを含有する場合と比較して、該組成物が該組成物全体の３０重量％以下で流動助剤を含有する場合に、該組成物が、より小さい破壊エネルギーを有する、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６８】
＜５８＞  該流動助剤により、粒子間摩擦が減少し、該粉末の流動特性が改善される、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１６９】
＜５９＞  該流動助剤が、該ポリマー粉末粒子の表面上に水分バリアを形成する、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１７０】
＜６０＞  ２種以上のバイオセラミックス流動助剤が存在し、該バイオセラミックス流動助剤が、粉末添加剤である、態様＜４７＞記載の組成物。
【０１７１】
＜６１＞  該粉末が、１．６以下かつ０．５以上のハウスナー比を有する、態様＜４０＞記載の組成物。
【０１７２】
＜６２＞  該粉末が、５０％未満の圧縮指数を有する、態様＜４０＞記載の組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2020532446.tif 000022
2020532446.tif 000023
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