(57)【要約】  少なくとも１つのプログラム死１受容体（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＰＤ−１）アンタゴニストと、インターフェロン遺伝子の刺激因子（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ、ＳＴＩＮＧ）経路を活性化する少なくとも１つのベンゾ［ｂ］チオフェン化合物とを含む治療的組み合わせが本明細書中に開示される。また、がんの処置のためのかかる治療的組み合わせの使用も開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象に
ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および
ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト
を含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって；
ＰＤ−１アンタゴニストは、２１日毎に１回投与され；および
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２８日毎に１回投与され；そして
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉａ）：
【化１】
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の化合物または薬学的に許容されるその塩から選択され、ここで
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され；
２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよく；
２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよく；
Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；そして
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６およびＳＯ２Ｒ６よりなる群から選択され；
ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＸ１−ＣＨＲ８−Ｘ３またはＸ１−ＣＨＲ８ＣＨ２−Ｘ３であるとき、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群からは選択されない、前記方法。
【請求項２】
細胞増殖障害が、がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
がんが、１以上の固形腫瘍またはリンパ腫として生じる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
がんが、進行性または転移性の固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
がんが、悪性黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、乳房腺癌およびリンパ腫よりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ、ｍａｌｔ）の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、退形成性大細胞リンパ腫（原発性皮膚型）、退形成性大細胞リンパ腫（全身型）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、節外性鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタ肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびホジキンリンパ腫よりなる群から選択される、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
細胞増殖障害が、転移したがんである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＰＤ−１アンタゴニストが、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブおよびＡＭＰ−２２４よりなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ニボルマブである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＤ−１アンタゴニストが、ペンブロリズマブである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが：
【化２】
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または薬学的に許容されるその塩よりなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＤ−１アンタゴニストが静脈内注入により投与され、そして、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが、経口的に、静脈内注入により、腫瘍内注射によりまたは皮下注射により投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、がんを処置するために有用な治療的化合物の組み合わせに関する。詳細には、本開示は、少なくとも１つのプログラム死１タンパク質（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １  ｐｒｏｔｅｉｎ、ＰＤ−１）アンタゴニストと、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ、インターフェロン遺伝子の刺激因子）アゴニストとして有用であり、ＳＴＩＮＧ経路を活性化する少なくとも１つのベンゾ［ｂ］チオフェン化合物とを含む組み合わせ治療に関する。
【０００２】
電子的に提出される配列表の参照
本出願の配列表は、ファイル名が「２４４９２ＷＯＰＣＴ−ＳＥＱＬＩＳＴ−２９ＪＵＮＥ２０１８」、作成日が２０１８年６月２９日でサイズが２１ＫＢであるＡＳＣＩＩ形式の配列表として、ＥＦＳ−Ｗｅｂ経由で電子的に提出される。ＥＦＳ−Ｗｅｂ経由で提出される本配列表は明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＬＴＡ−４）経路およびＰＤ−１経路は、免疫応答の重要な負の制御因子である。活性化されたＴ細胞はＣＴＬＡ−４をアップレギュレートし、これが抗原提示細胞上に結合して、Ｔ細胞刺激、ＩＬ−２遺伝子発現およびＴ細胞増殖を阻害する。これらの抗腫瘍効果は、結腸癌、転移性前立腺がんおよび転移性黒色腫のマウスモデルにおいて観察されている。ＰＤ−１は活性Ｔ細胞に結合し、Ｔ細胞活性化を抑制する。ＰＤ−１アンタゴニストは、同様に抗腫瘍効果が実証されている。ＰＤ−１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）Ｔ細胞上に中程度に発現しており、リンパ球、単球および骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によりアップレギュレートされる。
【０００４】
ＰＤ−１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現している。例えば、卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がんおよび肝臓がんの、ならびに黒色腫の大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現は、その後の処置にかかわらず、予後不良および全体的な患者生存率の低減と相関することが示された。同様に、腫瘍浸潤リンパ球上でのＰＤ−１発現は、乳がんおよび黒色腫中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること、および腎臓がん患者における予後不良と相関することが見出された。それゆえに、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用することでＴ細胞活性化を弱めて免疫サーベイランスを回避し、これにより腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。
【０００５】
ＰＤ−１とそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方との間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体は、がんを処置するために臨床開発中である。かかる抗体の効力は、他の承認されたまたは実験的ながん治療、例えば、放射線照射、外科手術、化学療法剤、標的化治療、腫瘍において調節不全（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）である他のシグナル伝達経路を阻害する剤および他の免疫増強剤と組み合わせて投与されると、増強され得ることが提唱されている。Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９（２）：８９−１０４（２０１６）を参照されたい。
【０００６】
がんのためのおよび他の細胞増殖障害のための別の潜在的な免疫療法は、細胞または組織損傷に関連したある種の危険シグナルへの免疫系の応答に関連している。自然免疫系は抗原特異性を持たないが、種々のエフェクターメカニズム、例えば損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）または病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、例えばオプソニン作用、ファゴサイトーシス、補体系の活性化、および可溶性生理活性分子、および、例えばサイトカインまたはケモカインなどの産生に関連したものに応答する。これらは全て、それにより自然免疫系がその応答を媒介するメカニズムである。このようにして、自然免疫系は宿主への幅広い範囲の脅威に対して広範な保護を提供することが可能である。
【０００７】
遊離のサイトゾルＤＮＡおよびＲＮＡは、これらＰＡＭＰおよびＤＡＭＰに含まれる。近年、サイトゾルＤＮＡに対する主要なセンサーはｃＧＡＳ（環状ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ）であることが実証された。サイトゾルＤＮＡを認識すると、ｃＧＡＳは、ＥＲ膜貫通アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに強く結合する非定型のセカンドメッセンジャーである環状ジヌクレオチド２’−３’  ｃＧＡＭＰの生成を触媒する。ｃＧＡＭＰに結合したＳＴＩＮＧにより構造変化が起き、これは核周辺区画に転位して、決定的な転写因子ＩＲＦ−３およびＮＦ−κＢの活性化を誘導する。これは、強いＩ型インターフェロン誘導ならびにＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γのような炎症促進性サイトカインの産生を導く。
【０００８】
免疫系の様々な細胞に対するＩ型インターフェロンおよび炎症促進性サイトカインの重要性は、非常に十分に確立されている。とりわけ、これらの分子は、樹状細胞およびマクロファージの、抗原を取り込み、プロセシングし、Ｔ細胞に提示および交差提示する能力を増大させることにより、Ｔ細胞活性化を強く増強する。これらの抗原提示細胞のＴ細胞刺激能は、ＣＤ８０またはＣＤ８６のような決定的な共刺激分子のアップレギュレーションにより増加する。最終的に、Ｉ型インターフェロンはそれらの同族受容体と速やかに会合して、適応免疫細胞活性化に顕著に寄与することができるインターフェロン応答性遺伝子の活性化を引き起こすことができる。
【０００９】
治療的観点から、インターフェロン、および、インターフェロン産生を誘導することができる化合物は、ヒトのがんの処置において潜在的な用途を持つ。かかる分子は、複数の活性経路を有する抗がん剤として潜在的に有用である。インターフェロンはヒト腫瘍細胞の増殖を直接阻害することができ、様々な認可された化学療法剤と相乗的であり得る。Ｉ型インターフェロンは、適応免疫細胞および自然免疫細胞の両方の活性化を誘導することにより抗腫瘍免疫応答を顕著に増強することができる。最終的に、腫瘍の浸潤性は、インターフェロンにより、組織リモデリングに関連する酵素の発現を調節することによって阻害され得る。
【００１０】
抗ウイルス剤および抗がん剤としてのＩ型インターフェロンおよびＩ型インターフェロン誘導性化合物の可能性の観点で、強力なＩ型インターフェロン産生を誘導することができる新たな剤へのニーズがなおある。ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧサイトゾルＤＮＡセンサー経路が顕著なＩ型インターフェロン誘導能を持つことを実証するデータが増え続けていることと合わせて、ＳＴＩＮＧ活性化剤は、今日の抗腫瘍治療展望において急速に重要な位置を占めてきている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ９（２）：８９−１０４（２０１６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示の実施形態は、少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニストおよび少なくとも１つのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療または治療的組み合わせを包含する。
【００１３】
別の実施形態は、少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニストおよび少なくとも１つのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、その必要がある対象において細胞増殖障害を処置する方法を包含する。
【００１４】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、後に続く記載、実施例および添付の特許請求の範囲中にさらに記載されているか、それらから明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本明細書中に開示される組み合わせにおいて用いられ得るペンブロリズマブの軽鎖可変領域および重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
【図２】ペンブロリズマブの軽鎖アミノ酸配列を示す。
【図３】ペンブロリズマブの重鎖アミノ酸配列を示す。
【図４】ペンブロリズマブの軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列を示す。
【図５】本明細書中に開示される組み合わせにおいて用いられ得るニボルマブの軽鎖可変領域および重鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
【図６】ニボルマブの軽鎖アミノ酸配列を示す。
【図７】ニボルマブの重鎖アミノ酸配列を示す。
【図８】ニボルマブの軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３）のアミノ酸配列ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）のアミノ酸配列を示す。
【図９】ヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列（アミノ酸１９−２９０）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
略語
【表１】
2020529421.tif 000003
2020529421.tif 000004
【００１７】
追加の略語は、本開示の全体を通じて定義され得る。
【００１８】
定義
ある種の技術用語および科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語および科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者により一般に理解される意味を持つ。
【００１９】
「約」は、数値的に定義されるパラメーター（例えばＰＤ−１アンタゴニストまたはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの用量、または本明細書中に記載される組み合わせ治療での処置時間の長さ）を修飾するために用いられるとき、パラメーターがそのパラメーターについて述べられた数値を１０％下回ってまたは上回って変動し得ることを意味し；適切な場合、述べられたパラメーターは、最も近い整数に丸められる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。
【００２０】
添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられる時、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」のような言葉の単数形は、その内容が明らかに他を指示しないかぎりそれらの対応する複数形の言及を包含する。
【００２１】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本明細書中に記載される化合物または薬学的に許容されるその塩、および前述のものの組成物を対象に提供することを包含するように理解されるものである。
【００２２】
本明細書中で用いられる時、用語「抗体」とは、所望の生物学的または結合活性を呈する任意の形態の免疫グロブリン分子をいう。それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化シングルドメイン抗体に及ぶ。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療薬としての使用のための抗体のヒト化に先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。本明細書中で用いられる時、用語「抗体」は、インタクトなポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体だけでなく、特に指定されないかぎり、特異的結合についてインタクトな抗体と競合する任意のその抗原結合性部分、抗原結合性部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された形態を包含する。
【００２３】
本明細書中で用いられる時、特に指示されないかぎり、「抗体断片」または「抗原結合性断片」とは、抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体の断片、例えば１以上のＣＤＲ領域を保持した断片をいう。ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に「特異的に結合する」抗体は、（適切な場合）他のタンパク質と比較してＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は、絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が試料中の標的タンパク質の存在を、例えば偽陽性のような望まれない結果を生じることなく決定するならば、その意図された標的に「特異的」であると考えられる。抗体またはその結合断片は、非標的タンパク質とのアフィニティーよりも少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、および最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティーを有して、標的タンパク質に結合する。
【００２４】
抗原結合性部分としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えばサメ抗体およびラクダ科抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を包含する断片、一本鎖可変領域断片抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｙ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、イントラボディ（ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）、ｖ−ＮＡＲおよびｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ならびにＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１への特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリン部分を少なくとも含有するポリペプチドを含む。抗体は、任意のクラスの抗体、例えばＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ（またはそのサブクラス）を包含し、抗体は何かしら特定のクラスである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかはさらにサブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けられ得る。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および３次元配置は周知である。
【００２５】
本明細書中で用いられる時、用語「少なくとも１つ」のアイテムまたは「１以上」のアイテムは、各々、リストから選択される単一のアイテムを、同様にリストから選択される２またはそれより多いアイテムの混合物を包含する。
【００２６】
本明細書中で用いられる時、用語「免疫応答」は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的および非特異的の両方の応答、自然応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、メモリー免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化およびサイトカイン発現のうちのいずれか１以上に関する。
【００２７】
用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の送達のための製剤における使用に適した任意の不活性物質という。担体は、付着防止剤、バインダー、コーティング、崩壊剤、賦形剤または希釈剤、保存剤（例えば抗酸化剤、抗菌剤または抗真菌剤）、甘味料、吸収遅延剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどであり得る。好適な薬学的に許容される担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、ブドウ糖、植物油（例えばオリーブ油）、生理食塩水、バッファー、緩衝生理食塩水、ならびに等張化剤、例えば糖、多価アルコール、ソルビトールおよび塩化ナトリウムを含む。
【００２８】
本明細書中で用いられる用語「対象」（あるいは「患者」）とは、処置、観察または実験の対象であった哺乳動物をいう。哺乳動物は、雄であっても雌であってもよい。哺乳動物は、ヒト、ウシ（例えば雌ウシ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えばブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えばヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、ヤギ属（例えばヤギ）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えばウマ（ｈｏｒｓｅ））、イヌ（例えばイエイヌ）、ネコ（例えばイエネコ）、ウサギ目（ウサギ）、齧歯類（例えばラットまたはマウス）、プロキオン・ロートル（Ｐｒｏｃｙｏｎ  ｌｏｔｏｒ）（例えばアライグマ）よりなる群から選択される１以上であり得る。特定の実施形態において、対象はヒトである。
【００２９】
本明細書中で用いられる用語「その必要がある対象」とは、本明細書中に定義される細胞増殖障害、例えばがん、であると診断されたまたはそれを持つ疑いのある対象をいう。
【００３０】
本明細書中で用いられる時、用語「処置」および「処置すること」は、本明細書中に記載される疾患または障害の進行の緩徐化、中断、阻止、制御または停止があり得る全てのプロセスをいう。この用語は、あらゆる疾患または障害の症候の完全な除去を必ずしも示さない。
【００３１】
本明細書中で用いられる「可変領域」または「Ｖ領域」または「Ｖ鎖」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。抗体の「可変領域」とは、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域の、いずれか単独または組み合わせをいう。典型的に、重鎖および軽鎖両方の可変領域は、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの高頻度可変領域を含む。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖および重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５ｔｈ  ｅｄ．；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）  Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．，（１９７７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３の定義に従う。
【００３２】
「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖のある部分は特定の種（例えばヒト）に由来する配列を含有するかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属するが、鎖（類）の残部は別の種（例えばマウス）に由来するかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体をいい、並びに、それらが所望の生物学的活性を呈するかぎり、かかる抗体の断片をもいう。
【００３３】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列を含む抗体またはその誘導体をいう。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞またはマウス細胞に由来するハイブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体またはその誘導体をいう。
【００３４】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えばマウス）抗体並びにヒト抗体からの配列を含有する形態の抗体をいう。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで非ヒト免疫グロブリンのそれに相当する高頻度可変ループの全てまたは実質的に全て、およびＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の部分を、典型的にヒト免疫グロブリンのそれを少なくとも含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親の齧歯類抗体から区別することが必要なときに抗体クローン名称に加えられ得る。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親の齧歯類抗体のＣＤＲ配列と同じＣＤＲ配列を含むが、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、または他の理由のためにある種のアミノ酸置換が包含され得る。
【００３５】
「生物療法剤」は、腫瘍維持および／もしくは増殖を支持するまたは抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生物学的分子、例えば抗体または融合タンパク質を意味する。
【００３６】
「化学療法剤」とは、がん細胞の死を引き起こす、またはがん細胞の増殖、分裂、修復および／もしくは機能を妨げることができる化学的または生物学的物質をいう。化学療法剤の例としては、ＷＯ２００６／１２９１６３およびＵＳ２００６０１５３８０８中に開示されるものを含み、これらの開示は参照により本明細書中に組み込まれる。化学療法剤の分類としては、限定されるものではないが：アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒、植物アルカロイド、細胞傷害性（ｃｙｔｏｘｉｃ）／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体下方制御剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ）放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤および異常な細胞増殖または腫瘍増殖にかかわる遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。本開示の処置方法において有用な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤を含む。
【００３７】
本開示により提供される治療剤および組成物は、任意の好適な経腸投与経路または非経口投与経路を通じて投与することができる。投与の用語「経腸経路」とは、消化管の任意の部分を通じた投与をいう。経腸経路の例としては、経口、粘膜、頬側および直腸経路、または胃内経路を含む。投与の「非経口経路」とは、経腸経路以外の投与経路をいう。投与の非経口経路の例としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、膀胱内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、経気管、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内、皮下または局所投与を含む。本開示の治療剤および組成物は、任意の好適な方法、例えば経口摂取、経鼻胃管、胃瘻管、注射、注入、埋め込み型注入ポンプおよび浸透圧ポンプによる方法を用いて投与することができる。投与の好適な経路および方法は、多数の因子、例えば用いられる具体的な抗体、所望の吸収速度、用いられる具体的な製剤または剤形、処置される障害のタイプまたは重症度、具体的な作用部位および患者の症状に応じて変動し得て、当業者はこれを容易に選択することができる。
【００３８】
薬剤の投与との関係で本明細書中で用いられる用語「同時投与」とは、個々の薬剤が対象内に同時に存在するような薬剤の投与をいう。（同一または代替の経路を通じた）薬剤の併用投与に加えて、同時投与は、異なる時点での（同一または代替の経路を通じた）薬剤の投与を包含し得る。
【００３９】
本明細書中で用いられる「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＭＢ  ２７３：９２７−９４８（１９９７）中に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。
【００４０】
「保存的改変バリアント」または「保存的置換」とは、タンパク質の生物学的活性または他の所望の性質、例えば抗原アフィニティーおよび／または特異性などを変えることなくしばしば変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および剛性）を持つ他のアミノ酸との置換をいう。当業者は、一般的にポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換は生物学的活性を実質的に変えないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ  Ｅｄ．）を参照されたい）。加えて、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換は、下の表１中に記載される。
【００４１】
表１．例示的な保存的アミノ酸置換
【表２】
2020529421.tif 000005
【００４２】
本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて用いられる「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、および、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のようなバリエーションは、任意の列挙された要素または要素の群を含めること、および列挙された要素と類似したまたは異なる、定められた投薬レジメン、方法または組成物の基本的なまたは新規の性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを指し示す。
【００４３】
「診断用の抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、ある種の哺乳動物細胞の表面上に発現する成熟形態の指定されたＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤＬ２）に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列を欠いている。用語「ＰＤ−Ｌ」および「成熟ＰＤ−Ｌ」は本明細書中で交換可能に用いられ、特に指示されないかぎりまたは文脈から容易に明らかでないかぎり、同じ分子を意味すると理解されるものである。
【００４４】
本明細書中で用いられる時、診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体をいう。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、配列番号２１に記載のアミノ酸１９〜２９０よりなる。
【００４５】
ＦＦＰＥ腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの具体例は、２０Ｃ３抗体および２２Ｃ３抗体であり、これらはＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１４／１０００７９中に記載されている。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出のために有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：３４６２−３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；カタログ番号１００８４−Ｒ０１５）から公に入手可能であるウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである。
【００４６】
「相同性」とは、最適に並べられたときの２つのポリペプチド配列間の配列類似性をいう。２つの比較される配列の両方における位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットにより占められているとき、例えば２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲにおける位置がアラニンにより占められているならば、２つのＡｂはその位置において相同である。相同性のパーセントは、２つの配列が共有する相同的位置の数を比較される位置の総数で除算したものの１００倍である。例えば、配列が最適に並べられたときに２つの配列中の１０個の位置のうちの８個がマッチしているなら、２つの配列は８０％相同である。一般に、比較は、２つの配列が最大パーセント相同性を与えるように並べられたときに行われる。例えば、比較はＢＬＡＳＴアルゴリズムにより実施することができ、ここで、このアルゴリズムのパラメーターは、それぞれの参照配列の全長にわたって、それぞれの配列間の最大マッチを与えるように選択される。
【００４７】
次の参考文献は、配列解析のためにしばしば用いられるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴ  ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２１５：４０３−４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．  ３：２６６−２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）  Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ２６６：１３１−１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５：３３８９−３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  ７：６４９−６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．  １７：１４９−１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．  １０：６７−７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＣＯＲＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．”  ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）  ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．  Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５−３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．”  ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）  ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．”Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３−３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２１９：５５５−５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３：６６−７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９２）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５−１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．  ３６：２９０−３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４−２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）  Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．  ２２：２０２２−２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．”  ｉｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅ��．），（１９９７）  ｐｐ．１−１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【００４８】
抗体またはその断片を参照して用いられる用語「単離された」とは精製状態をいい、かかる文脈において、命名された分子が他の生物学的分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物または他の物質、例えば細胞デブリおよび増殖培地を実質的に含まないことを意味する。一般に、用語「単離された」は、本明細書中に記載される結合性化合物の実験的または治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しないかぎり、かかる物質の完全な不存在、または、水、バッファーもしくは塩の不存在を指すことは意図されない。
【００４９】
本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメントおよびナンバリングシステムを意味する。
【００５０】
本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集団をいい、すなわちその集団を構成する抗体分子のアミノ酸配列は、少量存在し得る潜在的な自然発生変異以外は同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的に、それらの可変ドメイン、とりわけそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を持つ数多くの異なる抗体を包含し、これらはしばしば異なるエピトープに対して特異的である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるものとしての抗体の特性を指し示し、何かしらの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるものではない。例えば、本開示に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得て、または組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば米国特許Ｎｏ．４，８１６，５６７を参照されたい）。「モノクローナル抗体」はまた、ファージ抗体ライブラリーから、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２２２：５８１−５９７中に記載される技術を用いて単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）  Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１６：７３１も参照されたい。
【００５１】
本明細書中で用いられる「ＲＥＣＩＳＴ  １．１応答評価基準」は、必要に応じて応答が測定される状況に基づいて、標的病変または非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７（２００９）中に規定される定義を意味する。
【００５２】
「持続性応答」は、本明細書中に記載される処置の休止後の持続性治療効果を意味する。いくつかの実施形態において、持続性応答は、持続期間が処置の持続期間と少なくとも同じ、または処置の持続期間より少なくとも１．５、２．０、２．５もしくは３倍長い。
【００５３】
「組織切片」とは、組織の単一の部分または片、例えば正常組織または腫瘍の試料から切り出した組織の薄切片をいう。
【００５４】
本明細書中で用いられる細胞増殖障害を「処置する」または「処置すること」は、ＰＤ−１アンタゴニストとベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストとの組み合わせ治療を、がんのような細胞増殖障害を持つ、またはがんのような細胞増殖障害と診断された対象に、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞の浸潤速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖の速度の低減を達成するために投与することを意味する。かかる「処置」は、本明細書中に記載される細胞増殖障害の進行の緩徐化、中断、阻止、制御または停止をもたらし得るが、細胞増殖障害または細胞増殖障害の症候の完全な除去を必ずしも指し示すものではない。がんにおける肯定的な治療効果は、多数の方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．  ５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照されたい）。例えば、腫瘍増殖抑制に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置された腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。いくつかの実施形態において、本開示の組み合わせ治療により達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｔｕｍｏｒ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）」とも呼ばれ、がんが成長しない処置中および処置後の期間を指し示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、並びに患者がＳＤを経験した時間を包含する。ＤＦＳとは、患者が疾患のないままである処置中および処置後の期間をいう。ＯＳとは、ナイーブまたは未処置の個体または患者と比較した平均余命の延長をいう。いくつかの実施形態において、本開示の組み合わせ治療への応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１応答判断基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳまたはＯＲのいずれかである。がん患者を処置するのに有効な本開示の組み合わせ治療についての処置レジメンは、患者の病態、年齢および体重、ならびに対象において抗がん応答を引き起こす治療の能力のような因子によって変動し得る。本開示の態様のうちのいずれかについての実施形態は、すべての対象における肯定的な治療効果の達成に有効でないかもしれないが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、ｃｈｉ２検定、ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙによるＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ−検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定ならびにＷｉｌｃｏｘｏｎ検定により決定される統計的に有意な数の対象においては、そうであろう。
【００５５】
本明細書中で用いられる時、用語「組み合わせ治療」および「治療的組み合わせ」とは、少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニストおよび少なくとも１つのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト、および任意選択で付加的な治療剤の各々が、重複した期間にわたって協調して患者に投与される処置をいう。少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニストでの処置（「抗ＰＤ−１処置」）の期間は、患者がＰＤ−１アンタゴニストでの処置を受ける期間；すなわち、ＰＤ−１アンタゴニストの最初の投薬から処置サイクルの最終日までの期間である。同様に、少なくとも１つのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストでの処置（「ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト処置」）の期間は、患者がＣＤＮ  ＳＴＩＮＧアゴニストでの処置を受ける期間；すなわち、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの最初の投薬から処置サイクルの最終日までの期間である。本明細書中に記載される治療的組み合わせにおいて、抗ＰＤ−１処置は、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト処置と少なくとも１日重複する。ある実施形態において、抗ＰＤ−１処置とベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト処置とは同じ期間にわたる。実施形態において、抗ＰＤ−１処置は、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト処置の前に始められる。実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト処置は、抗ＰＤ−１処置の前に始められる。実施形態において、抗ＰＤ−１処置は、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト処置の終了の前に終了する。実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト処置は、抗ＰＤ−１処置の終了の前に終了する。
【００５６】
用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」は、本開示の組み合わせ治療における各治療剤の用量および投与のタイミングを指すために交換可能に用いられる。
【００５７】
がんと診断されたまたはがんを持つ疑いのある対象に適用される「腫瘍」とは、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊をいい、原発性腫瘍および続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体の領域を含有しない組織の異常成長物または塊である。異なるタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプによって命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【００５８】
「進行性固形悪性腫瘍（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）」および「進行性固形腫瘍（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒ）」は、治癒的切除が可能でない腫瘍を指すために交換可能に用いられる。進行性固形腫瘍としては、限定されるものではないが、骨、脳、乳房、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺および軟組織（肉腫）における転移性腫瘍を含む。
【００５９】
「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｌｏａｄ）」とも呼ばれ、全身に分布した腫瘍物質の総量をいう。腫瘍量とは、リンパ節および骨髄（ｂｏｎｅ  ｎａｒｒｏｗ）を包含する全身のがん細胞の総数または腫瘍（類）の全体サイズをいう。腫瘍量は、当該技術分野で知られている種々の方法により、例えば、対象から摘出した時に腫瘍（類）の寸法を例としてキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例えば超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることによって決定することができる。
【００６０】
用語「腫瘍サイズ」とは、腫瘍の長さおよび幅として測定することができる腫瘍の全体サイズをいう。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている種々の方法により、例えば、対象から摘出した時に腫瘍（類）の寸法を、例えばキャリパーを用いて測定することにより、または体内にある間にイメージング技術、例えば骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いることによって決定され得る。
【００６１】
実施形態が「含むこと」という言語を使用して本明細書中に記載される場合はいつも、「からなること」および／または「から本質的になること」という用語で記載されその他の点で類似の実施形態も提供されることが理解される。
【００６２】
用語「アルキル」とは、特定された範囲内での数の炭素原子を持つ一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。それゆえに、例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のいずれか、並びに、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、エチルおよびメチルをいう。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルをいう。
【００６３】
本明細書中で用いられる時、用語「アルキレン」とは、特定された範囲内での数の炭素原子を持つ二価の直鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６４】
本明細書中で用いられる時、用語「アルケニル」とは、特定された範囲内での数の炭素原子を持ち、１以上の二重結合を包含する一価の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６５】
本明細書中で用いられる時、用語「アルケニレン」とは、特定された範囲内での数の炭素原子を持ち、１以上の二重結合を包含する二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６６】
本明細書中で用いられる時、用語「アルキニル」とは、特定された範囲内での数の炭素原子を持ち、１以上の三重結合を包含する一価の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６７】
本明細書中で用いられる時、用語「アルキニレン」は、特定された範囲内での数の炭素原子を持ち、１以上の三重結合を包含する二価の直鎖不飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。
【００６８】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩと呼ばれる）。
【００６９】
用語「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１以上がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルキル基をいう。それゆえに、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）とは、１以上のハロゲン置換基を有する、Ｃ１からＣ６の直鎖または分岐鎖の、上に定義されるアルキル基をいう。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似の意味を持つ。好適なフルオロアルキルとしては、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３のシリーズ（すなわちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）を含む。
【００７０】
本明細書中で用いられる時、用語「ハロアルケニル」とは、水素原子のうちの１以上がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルケニル基をいう。
【００７１】
本明細書中で用いられる時、用語「ハロアルキニル」とは、水素原子のうちの１以上がハロゲンで置き換えられている、上に定義されるアルキニル基をいう。
【００７２】
本明細書中で用いられる時、本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせで、オキシに連結する原子と連結したアルキル基を包含する。用語「アルコキシ」はアルキルエーテル基も包含し、ここで用語「アルキル」は上に定義され、「エーテル」は、それらの間に酸素原子を有する２つのアルキル基を意味する。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも呼ばれる）およびメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも呼ばれる）を含む。
【００７３】
本明細書中で用いられる時、用語「シクロアルキル」とは、特定された数の炭素原子を持つ１つの環を含有する飽和炭化水素をいう。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００７４】
本明細書中で用いられる時、本明細書中で用いられる用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、飽和または不飽和の、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１から２個のヘテロ原子からなる安定な３員から６員の単環式を表す。複素環式環は、安定構造の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。この用語は、ヘテロアリール部分を包含する。かかる複素環の構成部分の例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル（２−ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリルおよびチエニルを含む。
【００７５】
本明細書中で用いられる時、用語「縮合環」とは、直鎖もしくは分岐鎖のアルカン中の離れた原子上の置換基により形成される環状基、または別の環中の離れた原子上の置換基により形成される環状基をいう。
【００７６】
本明細書中で用いられる時、用語「スピロ環」または「スピロ環式環」とは、単一の原子上の置換基により形成されるペンダント環状基をいう。
【００７７】
明確に反するように述べられないかぎり、本明細書中で引用される全ての範囲は包含的であって；すなわち、範囲は、範囲の上限および下限の値、並びに間にある全ての値を包含する。例えば、本明細書中に記載される温度範囲、パーセンテージ、当量の範囲などは、範囲の上限および下限、ならびにその間にある連続した任意の値を包含する。本明細書中で提供される数値および用語「約」の使用は、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％および±２０％の変動ならびにそれらの数値的等価物を包含し得る。全ての範囲は、必ずしも明示的に記載されていなくとも、全ての包含される部分範囲をも包含することが意図される。例えば、３から７日の範囲は、３、４、５、６および７日を包含することが意図される。加えて、本明細書中で用いられる用語「または」は、適切な場合には組み合わされ得る選択肢を示し；すなわち、用語「または」は、各々の挙げられた選択肢を別々に、並びに、それらの組み合わせとして包含する。
【００７８】
本開示の態様または実施形態が選択肢のマーカッシュグループまたは他のグループ分けの用語で記載される場合、本開示は、全体としてであるがグループの各メンバーが個々に挙げられたグループ全体およびメイングループのうちの全ての可能な下位グループだけでなく、グループメンバーのうちの１以上を欠いたメイングループをも包含する。本開示はまた、特許請求の範囲中のグループメンバーのいずれかの１以上を明示的に除外することも想定する。
【００７９】
特に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本開示に関係する当業者が通例的に理解するものと同じ意味を持つ。対立する場合、本明細書が定義を含めて支配する。本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと」のようなバリエーションは、述べられる整数または整数のグループの包含を意味し、任意の他の整数または整数のグループの除外を意味しないものと理解される。文脈により特に必要とされないかぎり、単数形の用語は複数形を包含し、複数形の用語はその単数形を包含する。用語「例として」または「例えば」に続く任意の例（類）は、網羅的または限定的であるとは意味されない。
【００８０】
例示的な方法および材料は本明細書中に記載されるが、本明細書中に記載されるものと類似または同等である方法および材料もまた本開示の実施または試験において用いることができる。材料、方法および実施例は、説明的にすぎず、限定的であることを意図しない。
【００８１】
本開示は、本明細書中に定義される細胞増殖障害を処置する方法に関し、この方法は、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む。
【００８２】
本開示は、細胞増殖障害を処置する方法に関し、この方法は、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含み；ここで細胞増殖障害は、固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される。
【００８３】
ＰＤ−１アンタゴニスト
「ＰＤ−１アンタゴニスト」または「ＰＤ−１経路アンタゴニスト」は、がん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現したＰＤ−１に結合することを遮断する、好ましくはがん細胞上に発現したＰＤ−Ｌ２が免疫細胞に発現したＰＤ−１に結合することをも遮断する任意の化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの別名または同義語としては：ＰＤ−１についてＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２についてＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３を含む。ヒトの個体を処置する本開示の処置方法、医薬および使用のいずれにおいても、ＰＤ−１アンタゴニストはヒトＰＤ−Ｌ１のヒトＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方のヒトＰＤ−１への結合を遮断する。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ  Ｌｏｃｕｓ  Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５中、ならびに配列番号２１中に見出すことができる。
【００８４】
本開示の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するｍＡｂまたはその抗原結合性断片を含む。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。いくつかの実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の定常領域よりなる群から選択され、具体的な実施形態において、ヒト定常領域はＩｇＧ１またはＩｇＧ４の定常領域である。いくつかの実施形態において、抗原結合性断片はＦａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片よりなる群から選択される。
【００８５】
ヒトＰＤ−１に結合し、本開示の治療方法、医薬および使用において有用であり得るｍＡｂの例は、米国特許Ｎｏ．ＵＳ７４８８８０２、ＵＳ７５２１０５１、ＵＳ８００８４４９、ＵＳ８３５４５０９およびＵＳ８１６８７５７、ＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６およびＷＯ２００４／０５６８７５、ならびに米国特許出願公開Ｎｏ．ＵＳ２０１１０２７１３５８中に記載されている。
【００８６】
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本開示の治療方法、医薬および使用において有用であり得るｍＡｂの例は、ＰＣＴ国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ２０１３／０１９９０６およびＷＯ２０１０／０７７６３４ならびに米国特許Ｎｏ．ＵＳ８３８３７９６中に記載されている。本開示の処置方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびにＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４および配列番号２１の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体を含む。特定の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＷＯ２０１３／０１９９０６の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む可変領域を持つ抗原結合性断片である。
【００８７】
本開示の処置方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する免疫接着分子、例えば免疫グロブリン分子の定常領域、例えばＦｃ領域などと融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質を含む。ＰＤ−１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２中に記載されている。本開示の処置方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）を含む。
【００８８】
実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、例えば低分子薬剤、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートを形成することができる。
【００８９】
本開示の処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号８のＣＤＲＨ１、配列番号９のＣＤＲＨ２および配列番号１０のＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号５のＣＤＲＬ１、配列番号６のＣＤＲＬ２および配列番号７のＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。具体的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号２を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。具体的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号４を含む重鎖、および（ｂ）配列番号３を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００９０】
本開示の処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１８のＣＤＲＨ１、配列番号１９のＣＤＲＨ２および配列番号２０のＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１５のＣＤＲＬ１、配列番号１６のＣＤＲＬ２および配列番号１７のＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。具体的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１２を含む重鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１１を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。具体的な実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１４を含む重鎖、および（ｂ）配列番号１３を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。
【００９１】
本開示の処置方法、医薬および使用のいくつかの実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。これらの実施形態の態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブおよびＡＭＰ−２２４よりなる群から選択される。具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブおよびペンブロリズマブから選択される。より具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはニボルマブである。さらなる具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはペンブロリズマブである。
【００９２】
本開示は、本明細書中に記載されるヒトＰＤ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であるＰＤ−１アンタゴニストに関する。実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、１７個までの保存的アミノ酸置換をフレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に持つことを除いて参照配列と同一であるバリアントの重鎖可変領域配列および／またはバリアントの軽鎖可変領域配列を含み得て、好ましくは１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満または５個未満の保存的アミノ酸置換をフレームワーク領域中に持つ。
【００９３】
下の表２は、本開示の処置方法、医薬および使用における使用のための例示的な抗ＰＤ−１  ｍＡｂのアミノ酸配列の表を提供し、配列は図１〜９中に示される。
【００９４】
表２．配列表中の配列の説明
【表３】
2020529421.tif 000006
【００９５】
本明細書中で用いられる「ＰＤ−Ｌ１」の発現または「ＰＤ−Ｌ２」の発現は、細胞表面上の指定されたＰＤ−Ｌタンパク質または細胞もしくは組織内での指定されたＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの何かしら検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、診断用ＰＤ−Ｌ抗体を使用して、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてまたはフローサイトメトリーにより検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、ＰＥＴイメージングにより、所望のＰＤ−Ｌターゲット、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば抗体断片、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）など）を用いて検出され得る。ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの発現を検出して測定するための技術には、ＲＴ−ＰＣＲおよびリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを含む。
【００９６】
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するためのいくつかのアプローチが記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０１（４９）；１７１７４−１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６：３３８１−３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １１７：２１９２−２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．  ３６６（２６）：２４４３−２４５４（２０１２）を参照されたい。
【００９７】
１つのアプローチは、ＰＤ−Ｌ１発現が陽性または陰性であるというシンプルな二値エンドポイントを使用するものであり、陽性の結果は、細胞表面膜染色の組織学的なエビデンスを呈する腫瘍細胞のパーセンテージの面から規定される。腫瘍組織切片は、全腫瘍細胞のうち少なくとも１％、好ましくは５％でＰＤ−Ｌ１が発現すると、陽性としてカウントされる。
【００９８】
別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片中のＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞中で、並びに主にリンパ球を含む浸潤免疫細胞中で定量される。膜染色を呈する腫瘍細胞および浸潤免疫細胞のパーセンテージは、＜５％、５から９％、次いで１０％ずつ増やして最大１００％として別々に定量される。腫瘍細胞の場合、ＰＤ−Ｌ１発現は、スコアが＜５％スコアであるならば陰性、スコアが≧５％であるならば陽性としてカウントされる。免疫浸潤物におけるＰＤ−Ｌ１発現は、補正炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗算することにより決定され、無（０）、軽度（スコア１、リンパ球ほとんどなし）、中度（スコア２、リンパ組織球性凝集物による腫瘍の限局性浸潤）または重度（スコア３、びまん性浸潤）として段階付けされる。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によるＰＤ−Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。
【００９９】
ＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの発現レベルは、定量的ＲＴ−ＰＣＲにおいて頻繁に用いられる、ユビキチンＣのような１以上の参照遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。
【０１００】
いくつかの実施形態において、腫瘍内の悪性細胞および／または浸潤性免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ−Ｌ１の発現レベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて「過剰発現」または「上昇」と決定される。例えば、対照のＰＤ−Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡの発現レベルは、同タイプの非悪性細胞中でまたは対応する正常組織からの切片中で定量されるレベルであるとされ得る。いくつかの実施形態において、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ）が対照におけるものよりも少なくとも１０％、２０％または３０％多いならば、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１発現は上昇したと決定される。
【０１０１】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト
本明細書中で用いられる時、「ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト」は、ＳＴＩＮＧ経路を活性化する任意のベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト化合物、とりわけ２０１６年１０月４日に出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６２／４０４，０６２中に開示されるベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストＳＴＩＮＧアゴニストを意味し、この文献はその全体が本明細書中に組み込まれる。ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストＳＴＩＮＧアゴニスト、とりわけ式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、本開示の治療的組み合わせにおいて用いられ得る。
【０１０２】
実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉａ）：
【化１】
2020529421.tif 000007
【０１０３】
のベンゾ［ｂ］チオフェン化合物または薬学的に許容されるその塩から選択され、ここでＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよく；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよく；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；そして、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６およびＳＯ２Ｒ６よりなる群から選択され；ここでＸ１−Ｘ２−Ｘ３がＸ１−ＣＨＲ８−Ｘ３またはＸ１−ＣＨＲ８ＣＨ２−Ｘ３であるとき、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群からは選択されない。
【０１０４】
この実施形態の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ１は、ＨおよびＦよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の一般式（Ｉａ）中で提供されるとおりである。
【０１０５】
この実施形態の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉａ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１０６】
この実施形態の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉａ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１０７】
この実施形態の態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ４は、ＨおよびＦよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉａ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１０８】
この実施形態の態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ５はＨである。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉａ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１０９】
この実施形態の態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の特定の例において、各Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉａ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１１０】
この実施形態の態様において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｘ３はＣＯＯＲ６である。この態様のなおより特定の例において、Ｘ３はＣＯＯＨである。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉａ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１１１】
この実施形態の態様において、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６およびＳＯ２Ｒ６よりなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ９は、独立してＨである。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉａ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１１２】
この実施形態の態様において、Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり、ここで各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよく；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよい。この態様の第一の例において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択される。この第一の例の特定の事例において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、ここでＲ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３およびシクロプロピルよりなる群から選択される。この態様の第二の例において、Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり、ここでＲ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよい。この第二の例の特定の事例において、Ｘ２はＣＨＲ８ＣＨＲ８であり、ここで、Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよい。この態様の第三の例において、Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、ここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよい。この第三の例の特定の事例において、Ｘ２はＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２であり、ここで、Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択され、そして、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよい。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉａ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１１３】
この実施形態の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；そして、各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、ＨおよびＦよりなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ４は、ＨおよびＦよりなる群から選択され；Ｒ５はＨであり；各Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３よりなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＣＯＯＨであり；そして、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３およびシクロプロピルよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の一般式（Ｉａ）中で提供されるとおりである。
【０１１４】
この実施形態の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８ＣＨＲ８−ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８ＣＨＲ８−ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）−ＣＨＲ８ＣＨＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；そして、各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、ここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよい。この態様の例において、Ｒ１は、ＨおよびＦよりなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ４は、ＨおよびＦよりなる群から選択され；Ｒ５はＨであり；各Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３よりなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ８ＣＨＲ８−ＣＯＯＨであり；そして、各Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択され、ここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよい。この態様において、他の全ての基は、上の一般式（Ｉａ）中で提供されるとおりである。
【０１１５】
この実施形態の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２−ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２−ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；そして、各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択され、ここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよい。この態様の例において、Ｒ１は、ＨおよびＦよりなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ４は、ＨおよびＦよりなる群から選択され；Ｒ５はＨであり；各Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３よりなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃ（Ｒ８）２−ＣＯＯＨであり；そして、各Ｒ８は、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択され、ここで、２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよい。この態様において、他の全ての基は、上の一般式（Ｉａ）中で提供されるとおりである。
【０１１６】
この実施形態の付加的な態様は、（ａ）上記の一般式（Ｉａ）もしくは態様に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０１１７】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記の一般式（Ｉａ）もしくは態様に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１１８】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記組成物を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１１９】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記の一般式（Ｉａ）もしくは態様に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１２０】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１２１】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記の一般式（Ｉａ）もしくは態様に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的サイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１２２】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的サイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１２３】
本明細書中に記載される各実施形態において、一般式（Ｉａ）、ならびにその様々な態様および例の可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々、互いに独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない。
【０１２４】
第二の実施形態は、一般式（Ｉｂ）：
【化２】
2020529421.tif 000008
【０１２５】
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、ここでＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり；各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；そして、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６およびＳＯ２Ｒ６よりなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｘ１−ＣＨ２ＣＨＲ８−Ｘ３である。
【０１２６】
この実施形態の態様において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ１は、ＨおよびＦよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の一般式（Ｉｂ）中で提供されるとおりである。
【０１２７】
この実施形態の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉｂ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１２８】
この実施形態の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉｂ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１２９】
この実施形態の態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ４は、ＨおよびＦよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉｂ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１３０】
この実施形態の態様において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｒ５はＨである。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉｂ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１３１】
この実施形態の態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択される。この態様の特定の例において、各Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３よりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉｂ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１３２】
この実施形態の態様において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択される。この態様の例において、Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択される。この態様の特定の例において、Ｘ３はＣＯＯＲ６である。この態様のなおより特定の例において、Ｘ３はＣＯＯＨである。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉｂ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１３３】
この実施形態の態様において、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６およびＳＯ２Ｒ６よりなる群から選択される。この態様の例において、各Ｒ９は、独立してＨである。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉｂ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１３４】
この実施形態の態様において、Ｘ２はＣＨ２ＣＨＲ８であり、ここで、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択される。特定の例において、Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３およびシクロプロピルよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上記の一般式（Ｉｂ）または態様中で提供されるとおりである。
【０１３５】
この実施形態の態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択される。この態様の例において、Ｒ１は、ＨおよびＦよりなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ３およびＮ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ４は、ＨおよびＦよりなる群から選択され；Ｒ５はＨであり；各Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３よりなる群から選択され；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨＲ８−ＣＯＯＨであり；そして、Ｒ８は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣＨ３およびシクロプロピルよりなる群から選択される。この態様において、他の全ての基は、上の一般式（Ｉｂ）中で提供されるとおりである。
【０１３６】
この実施形態の付加的な態様は、（ａ）上記の一般式（Ｉｂ）もしくは態様に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；および（ｂ）薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０１３７】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記の一般式（Ｉｂ）もしくは態様に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１３８】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記組成物を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１３９】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記の一般式（Ｉｂ）もしくは態様に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１４０】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１４１】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記の一般式（Ｉｂ）もしくは態様に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的サイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１４２】
この実施形態の付加的な態様は、治療的有効量の上記組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的サイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１４３】
本明細書中に記載される各実施形態において、一般式（Ｉｂ）、ならびにその様々な態様および例の可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々、互いに独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない。
【０１４４】
この開示の付加的な実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。一般式（Ｉ）の化合物は、免疫応答を誘導するため、ＳＴＩＮＧ依存的なＩ型インターフェロン産生を誘導するため、および／または細胞増殖障害を処置するための剤として有用であり得る。これらの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化３】
2020529421.tif 000009
【０１４５】
または薬学的に許容されるその塩であり、ここでＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよく；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよく；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；そして、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６およびＳＯ２Ｒ６よりなる群から選択される。
【０１４６】
付加的な実施形態は、治療的有効量の上の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１４７】
付加的な実施形態は、治療的有効量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
【０１４８】
付加的な実施形態は、治療的有効量の上の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１４９】
付加的な実施形態は、治療的有効量の、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的Ｉ型インターフェロン産生を誘導する方法に関する。
【０１５０】
付加的な実施形態は、治療的有効量の上の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的サイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１５１】
付加的な実施形態は、治療的有効量の、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を対象に投与することを含む、対象においてＳＴＩＮＧ依存的サイトカイン産生を誘導する方法に関する。
【０１５２】
本明細書中に記載される各実施形態において、一般式（Ｉ）、ならびにその様々な態様および例の可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々、互いに独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つはＨではない。
【０１５３】
付加的な実施形態は、
【化４】
2020529421.tif 000010
2020529421.tif 000011
【０１５４】
よりなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩に関する。この実施形態の態様において、化合物は、
【化５】
2020529421.tif 000012
2020529421.tif 000013
2020529421.tif 000014
【０１５５】
ならびに薬学的に許容されるその塩よりなる群から選択される。
【０１５６】
塩
上で指し示されるように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形で使用することができる。当業者は、本発明の化合物が塩を形成し得る例を認識する。かかる化合物の例は、可能な塩への言及により本明細書中に記載される。かかる言及は、説明のためのみのものである。薬学的に許容される塩は、患者を処置するための化合物と共に用いることができる。一方、非医薬的な塩は、中間体化合物の調製において有用であり得る。
【０１５７】
用語「薬学的に許容される塩」とは、親化合物と同様の有効性を有し、かつ生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントに対して毒性でもなくその他の点で有害なものでもない）塩（両性イオンのような分子内塩を包含する）をいう。それゆえに、本発明のある実施形態は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。本明細書中で使用される用語「塩（類）」は、無機酸および／または有機酸との間で形成される酸性塩、並びに、無機塩基および／または有機塩基との間で形成される塩基性塩のいずれをも意味する。本発明の化合物の塩は、当業者に知られている方法により、例えば、本発明の化合物をある量、例えば当量のような酸または塩基と、溶媒、例えば塩がその中で沈殿する溶媒中で反応させることによって、または水性溶媒中で反応させその後に凍結乾燥することによって形成され得る。
【０１５８】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート（「メシレート」）、ナフタレンスルホネート、ナイトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）などを含む。好適な塩としては、例えば化合物の溶液を薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸のような溶液と共に混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。加えて、塩基性の医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）  ６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）  ３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト上）により論じられている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１５９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンとの塩を含む。塩基性窒素含有基は、例えば低級アルキルハライド（例えばメチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えばジメチル、ジエチルおよびジブチルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの剤を使用して四級化されてもよい。酸部分を有する化合物は、好適な薬学的に許容される塩と混合することで、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）、および好適な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を提供することができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを使用することで化合物の溶解または加水分解特性を改変することができる。
【０１６０】
全てのかかる酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０１６１】
加えて、本発明の化合物が塩基性部分、例えば限定されるものではないが脂肪族の第一級、第二級、第三級または環状アミン、芳香族またはヘテロアリールのアミン、ピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば限定されるものではないがテトラゾールまたはカルボン酸とを両方含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得るものであり、これは本明細書中で用いられる用語「塩（類）」の中に包含される。本発明のある種の化合物は、同一化合物内にアニオン性中心とカチオン性中心の両方を持ち、正味の中性電荷を持つ両性イオン形態で存在し得ることが理解される。かかる両性イオンは本発明内に包含される。
【０１６２】
化合物を調製する方法
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物および前述のものの薬学的に許容されるその塩を調製するためのいくつかの方法が、次のスキームおよび実施例中に記載される。出発物質および中間体は、商業的供給者から購入されるか、公知の手法より作られるか、またはそうでなければ説明される。いくつかの場合において、反応スキームのステップを行う順番は、反応を容易にするためまたは望まれない反応生成物を回避するために変わり得る。
【０１６３】
次の方法およびスキームにおいて、ＬＧは脱離基を表し、これはハライドまたはトリフレート基であり得る。可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＸ２は、上で提供されるものと同じ意味を持つ。
【０１６４】
方法１
ベンゾ［ｂ］チオフェン  ２−カルボン酸は、典型的に、オルト−ハロベンズアルデヒドから調製される。順序は、塩基性条件下でのアルファ−チオ酢酸エステルでの処理から始まる。次いで、得られた化合物中のエステルを塩基性条件下でカルボン酸へと切断することで、所望の置換ベンゾ［ｂ］チオフェン  ２−カルボン酸１Ｃが提供された。
【０１６５】
スキーム１
【化６】
2020529421.tif 000015
【０１６６】
方法２
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物および前述のものの薬学的に許容されるその塩の調製のための１つの方法が、スキーム２中に詳述される。順序は、１，３−ジカルボニル基、例えばベータ−ケトエステルで２位を置換されたベンゾ［ｂ］チオフェンから始まる。これを塩基性条件下でアルファ−ハロエステルと反応させることで、２位でのアルキル鎖の置換を付与した。次いで、両エステルを酸性または塩基性のいずれかの条件を用いて加水分解し；さらに塩基性条件に曝露すると、出発物質中のエステルに対応するカルボン酸が脱カルボキシル化を受けることで、所望のベンゾ［ｂ］チオフェンケト酸２Ｃが与えられた。
【０１６７】
スキーム２
【化７】
2020529421.tif 000016
【０１６８】
方法３
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物および前述のものの薬学的に許容されるその塩の調製のための別の方法が、スキーム３中に詳述される。順序は、２位の置換がないベンゾ［ｂ］チオフェンから始まる。これをｔｅｒｔ−ブチルリチウムで、その後に環状酸無水物で処理することで、所望の４−ケトカルボン酸生成物３Ｂが与えられた。
【０１６９】
スキーム３
【化８】
2020529421.tif 000017
【０１７０】
方法４
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物および前述のものの薬学的に許容されるその塩の調製のための別の方法が、スキーム４中に詳述される。順序は、カルボン酸で２位を置換されたベンゾ［ｂ］チオフェンから始まる。これをオキサリルクロリド／ジクロロメタン条件で処理した。得られた酸塩化物を、典型的にはエステルを含有するアルキル亜鉛試薬と反応させ、ここで、銅またはパラジウムのような遷移金属を用いてカップリングを媒介した。次いで、このエステルを塩基性または酸性条件下で切断することで、所望のベンゾ［ｂ］チオフェン  ガンマ−ケト酸４Ｄが提供された。
【０１７１】
スキーム４
【化９】
2020529421.tif 000018
【０１７２】
方法５
一般式（Ｉａ）の化合物、一般式（Ｉｂ）の化合物、一般式（Ｉ）の化合物および前述のものの薬学的に許容されるその塩の調製のための別の方法が、スキーム５中に詳述される。順序は、ガンマ−ケトエステルで２位を置換されたベンゾ［ｂ］チオフェンから始まり、このベンゾ［ｂ］チオフェンはハライドまたはトリフレートを有する。これを水性塩基性条件下で、ボロン酸エステル、ボロン酸またはトリフルオロボレート塩およびパラジウム触媒で処理した。次いで、得られた化合物中のエステルを塩基性条件下でカルボン酸へと切断することで所望の置換ベンゾ［ｂ］チオフェン５Ｃが提供された。次のスキームはＲ２置換基の導入を描写するが、適切に配置されたＬＧを有する関連する基質を使用する場合、この同じ一般的方法の対は同様にある種のＲ３置換基をもたらす。
【０１７３】
スキーム５
【化１０】
2020529421.tif 000019
【０１７４】
投与
本開示は、その必要がある対象に、（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法に関する。
【０１７５】
ＰＤ−１アンタゴニストは、連続注入により、または例えば、毎日、週に１〜７回、毎週、隔週、毎月、隔月、３ヶ月毎、半年毎、毎年などで投与される投薬により提供され得る。投薬は、例えば、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸内、筋肉内、脳内、脊髄内または吸入により提供され得る。処置間隔についての総用量は、一般に少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ体重、より一般に少なくとも０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多い（例えば、Ｙａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４６：１６９２−１６９８；Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．  ６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉ，ｅｔ  ａｌ．（２０００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５２：１３３−１４４を参照されたい）。投薬はまた、予め決定された目標の対象血清中ＰＤ−１アンタゴニスト濃度、例えば０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００μｇ／ｍＬまたはそれより多い濃度を達成するように提供され得る。実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、２１日毎に１回の２００ｍｇ用量として投与される。他の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、皮下または静脈内に、毎週、隔週、「４週毎」、毎月、隔月または３ヶ月毎を基にして、１０、２０、５０、８０、１００、２００、５００、１０００または２５００ｍｇ／対象で投与される。
【０１７６】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストおよび薬学的に許容される担体または添加剤（類）は、典型的に、所望の投与経路による対象への投与に適合させた剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）経口投与に適合させたもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、エマルション剤、サッシェ剤およびカシェ剤；ならびに（２）非経口投与に適合させたもの、例えば滅菌溶液剤、懸濁剤および再構成のための散剤を含む。好適な薬学的に許容される担体または添加剤は、選ばれる特定の剤形に応じて変わる。加えて、好適な薬学的に許容される担体または添加剤は、それらが組成物中で作用し得る特定の機能により選ばれ得る。実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、全身使用、すなわち対象の身体全体にわたったベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの分布を可能にする剤形に製剤化され得て；かかる全身投与の例としては、経口投与および静脈内投与を含む。付加的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、標的化または分離された使用を、すなわち、処置されることになる対象の身体の部分のみへのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの投与を可能にする剤形に製剤化され得て；かかる標的化投与の例としては、腫瘍内投与を含む。
【０１７７】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、１から３０日毎に１回投与される。実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２８日毎に１回投与される。特定の実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回投与される。かかる方法の実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、２から３６ヶ月間投与される。具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、最大で３ヶ月間投与される。かかる方法の付加的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、２から３６ヶ月間投与される。さらなる実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与される。具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与され、その後に、投薬の時間間隔を少なくとも２倍増加させた期間が少なくとも２ヶ月続く。より具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与され、その後に、投薬の時間間隔を少なくとも３倍増加させた期間が少なくとも２ヶ月続く。例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが７日毎に１回、最大で３ヶ月間投与されたならば、その後に、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが１４または２１日毎に１回、最大で２年間投与される期間が続き得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、組み合わせ治療における治療剤（ＰＤ−１アンタゴニストおよびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト）のうちの少なくとも１つは、剤が同じ症状を処置するための単剤治療として用いられるときに典型的に使用されるものと同じ投薬レジメン（用量、頻度、および処置の持続期間）を用いて投与される。他の実施形態において、患者が受ける組み合わせ治療における治療剤のうちの少なくとも１つの総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例えば、少ない用量、低頻度の投薬、および／またはより短い処置期間である。
【０１７９】
本発明の組み合わせ治療は、腫瘍を摘出するための外科手術の前または後に用いられ得て、放射線照射処置の前、最中または後に用いられ得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせ治療は、以前に生物療法剤または化学療法剤で処置されていない、すなわち、処置未経験の患者に投与される。他の実施形態において、組み合わせ治療は、生物療法剤または化学療法剤での先に行われた治療の後に持続性応答を達成することに失敗した、すなわち処置を経験した患者に投与される。
【０１８１】
それゆえに、本開示は、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって；ここで、ＰＤ−１アンタゴニストが２１日毎に１回投与され；そして、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが１から３０日毎に１回、３から９０日間投与され、次いで、任意に１から３０日毎に１回、最大で１０５０日間投与されてもよい、前記方法に関する。実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、少なくとも３回投与される。
【０１８２】
具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３から３０日毎に１回、９から９０日間投与され、次いで３から３０日毎に１回、最大で１０５０日間投与されてもよい。具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２１日毎に１回、９から６３日間投与され、次いで、任意に３から２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。さらなる具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、７から２１日毎に１回、２１から６３日間投与され、次いで、任意に７から２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。いっそうさらなる実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、７から１０日毎に１回、２１から３０日間投与され、次いで、任意に２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。いっそうさらなる実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、７日毎に１回、２１日間投与され、次いで、任意に２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。付加的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、２１日毎に１回、６３日間投与され、次いで２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。前述のものの具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、少なくとも３回投与される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、その間にベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが投与されない１以上の任意の「休薬」期間が、処置期間の中に包含され得る。具体的な実施形態において、任意の休薬期間は、３から３０日間、７から２１日間または７から１４日間であり得る。休薬期間の後、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの投薬は、上記のように再開され得る。
【０１８４】
細胞増殖障害
本明細書中に開示される組み合わせ治療は、限定されるものではないが細胞増殖障害を含む疾患または障害の処置において潜在的に有用である。細胞増殖障害としては、限定されるものではないが、がん、良性乳頭腫症、妊娠性絨毛性疾患および良性新生物性疾患、例えば皮膚乳頭腫（イボ）および生殖器乳頭腫を含む。用語「がん」、「がん性の」または「悪性」とは、典型的に未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理的状態をいう、または記載する。ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２が関係する種々のがんは、悪性であっても良性であっても、および原発性であっても続発性であっても、本開示により提供される方法で処置または予防され得る。本開示によって処置され得るとりわけ好ましいがんとしては、試験組織試料中でのＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたは両方の発現上昇を特徴とするものを含む。
【０１８５】
具体的な実施形態において、処置されることになる疾患または障害は、細胞増殖障害である。ある実施形態において、細胞増殖障害は、がんである。特定の実施形態において、がんは、脳および脊椎のがん、頭頸部のがん、白血病および血液のがん、皮膚がん、生殖器系のがん、消化器系のがん、肝臓および胆管のがん、腎臓および膀胱のがん、骨がん、肺がん、悪性中皮腫、肉腫、リンパ腫、腺がん、甲状腺がん、心臓腫瘍、胚細胞腫瘍、悪性神経内分泌（カルチノイド）腫瘍、正中線管がん（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、ならびに原発不明のがん（すなわち、転移したがんは見つかっているが、元のがんの部位が不明であるがん）から選択される。特定の実施形態において、がんは、成人患者中に存在し；付加的な実施形態において、がんは、小児患者中に存在する。特定の実施形態において、がんは、ＡＩＤＳ関連である。
【０１８６】
具体的な実施形態において、がんは、脳および脊椎のがんから選択される。特定の実施形態において、脳および脊椎のがんは、退形成性星状細胞腫、神経膠芽腫、星状細胞腫および感覚神経芽腫（ｅｓｔｈｅｏｓｉｏｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）（臭芽腫（ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ｂｌａｓｔｏｍａ）としても知られる）よりなる群から選択される。特定の実施形態において、脳がんは、星状細胞性腫瘍（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、退形成性星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞性神経膠芽腫、神経膠芽腫、続発性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫および原発性小児神経膠芽腫）、乏突起膠細胞性腫瘍（例えば、乏突起膠細胞腫および退形成性乏突起膠細胞腫）、乏突起星細胞性腫瘍（例えば、乏突起星細胞腫および退形成性乏突起星細胞腫）、上衣腫（例えば、粘液乳頭状上衣腫および退形成性上衣腫）；髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン腫、髄膜腫、非定型髄膜腫、退形成性髄膜腫、脳下垂体腺腫、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳性星状細胞腫（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｓｔｏｒｃｙｔｏｍａ）／悪性神経膠腫、視路および視床下部の神経膠腫、ならびに原発性中枢神経系リンパ腫よりなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な例において、脳がんは、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍（ｓＰＮＥＴ）よりなる群から選択される。
【０１８７】
具体的な実施形態において、がんは、頭頸部のがんから選択され、これらとしては、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、鼻咽頭がん、鼻腔および副鼻腔のがん、下咽頭がん、口腔がん（例えば、扁平上皮癌、リンパ腫および肉腫）、口唇がん、中咽頭がん、唾液腺腫瘍、喉頭のがん（例えば、喉頭扁平上皮癌、横紋筋肉腫）、ならびに眼のがんおよび眼球がんを含む。特定の実施形態において、眼球がんは、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫よりなる群から選択される。
【０１８８】
具体的な実施形態において、がんは、白血病および血液のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、骨髄増殖性新生物、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、ｐｏｓｔ−ＭＰＮ  ＡＭＬ、ｐｏｓｔ−ＭＤＳ  ＡＭＬ、ｄｅｌ（５ｑ）を伴う高リスクＭＤＳまたはＡＭＬ、急性転化期慢性骨髄性白血病、血管免疫芽細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、ランゲルハンス細胞組織球症（Ｌａｎｇｅｒａｎｓ  ｃｅｌｌ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、ヘアリー細胞白血病、ならびに形質細胞腫および多発性骨髄腫を包含する形質細胞性腫瘍よりなる群から選択される。本明細書中で参照される白血病は、急性または慢性であり得る。
【０１８９】
具体的な実施形態において、がんは、皮膚がんから選択される。特定の実施形態において、皮膚がんは、黒色腫、扁平細胞がんおよび基底細胞がんよりなる群から選択される。具体的な実施形態において、皮膚がんは、切除できないまたは転移性の黒色腫である。
【０１９０】
具体的な実施形態において、がんは、生殖器系のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、乳がん、子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、陰茎がんおよび精巣がんよりなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な例において、がんは、腺管癌および葉状腫瘍腫瘍よりなる群から選択される乳がんである。これらの実施形態の具体的な例において、乳がんは、男性の乳がんまたは女性の乳がんであり得る。これらの実施形態のより具体的な例において、乳がんは、トリプルネガティブの乳がんである。これらの実施形態の具体的な例において、がんは、扁平上皮癌および腺癌よりなる群から選択される子宮頸がんである。これらの実施形態の具体的な例において、がんは、上皮がんよりなる群から選択される卵巣がんである。
【０１９１】
具体的な実施形態において、がんは、消化器系のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、食道がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）（胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）としても知られる）、消化管カルチノイド腫瘍、膵臓がん、胆嚢がん、結腸直腸がんおよび肛門がんよりなる群から選択される。これらの実施形態の例において、がんは、食道扁平上皮癌、食道腺癌、胃腺癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胃リンパ腫、消化管リンパ腫、膵臓の固形偽乳頭腫瘍、膵芽腫、島細胞腫瘍、腺房細胞癌および管状腺癌を包含する膵臓癌、胆嚢腺癌、結腸直腸腺癌および肛門扁平上皮癌よりなる群から選択される。
【０１９２】
具体的な実施形態において、がんは、肝臓および胆管のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、肝臓がん（肝細胞癌としても知られる）である。特定の実施形態において、がんは、胆管がん（胆管細胞癌としても知られる）であり；これらの実施形態の例において、胆管がんは、肝内胆管細胞癌および肝外胆管細胞癌よりなる群から選択される。
【０１９３】
具体的な実施形態において、がんは、腎臓および膀胱のがんから選択される。特定の実施形態において、がんは、腎臓細胞がん、ウィルムス腫瘍および移行上皮がんよりなる群から選択される腎臓がんである。特定の実施形態において、がんは、尿路上皮癌（移行上皮癌）、扁平上皮癌および腺癌よりなる群から選択される膀胱がんである。
【０１９４】
具体的な実施形態において、がんは、骨がんから選択される。特定の実施形態において、骨がんは、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫、脊索腫（脊椎に沿った骨のがん）よりなる群から選択される。
【０１９５】
具体的な実施形態において、がんは、肺がんから選択される。特定の実施形態において、肺がんは、非小細胞がん、小細胞がん、気管支腫瘍および胸膜肺芽腫よりなる群から選択される。
【０１９６】
具体的な実施形態において、がんは、悪性中皮腫から選択される。特定の実施形態において、がんは、上皮中皮腫および肉腫様がんよりなる群から選択される。
【０１９７】
具体的な実施形態において、がんは、肉腫から選択される。特定の実施形態において、肉腫は、中心性軟骨肉腫（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｈｏｎｄｒｏｓａｒｃｏｍａ）、中心性および骨膜の軟骨腫（ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｏｓｔｅａｌ  ｃｈｏｎｄｒｏｍａ）、線維肉腫、腱鞘の明細胞肉腫およびカポジ肉腫よりなる群から選択される。
【０１９８】
具体的な実施形態において、がんは、リンパ腫から選択される。特定の実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫（例えば、リード−スタンバーグ細胞）、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性中枢神経系リンパ腫）、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫よりなる群から選択される。
【０１９９】
具体的な実施形態において、がんは、腺がんから選択される。特定の実施形態において、がんは、副腎皮質がん（副腎皮質癌（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）または副腎皮質癌（ａｄｒｅｎａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）としても知られる）、褐色細胞腫、傍神経節腫、脳下垂体腫瘍、胸腺腫および胸腺癌よりなる群から選択される。
【０２００】
具体的な実施形態において、がんは、甲状腺がんから選択される。特定の実施形態において、甲状腺がんは、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌および濾胞性甲状腺癌よりなる群から選択される。
【０２０１】
具体的な実施形態において、がんは、胚細胞腫瘍から選択される。特定の実施形態において、がんは、悪性頭蓋外胚細胞腫瘍および悪性性腺外胚細胞腫瘍よりなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な例において、悪性性腺外胚細胞腫瘍は、非精上皮腫および精上皮腫よりなる群から選択される。
【０２０２】
具体的な実施形態において、がんは、心臓腫瘍から選択される。特定の実施形態において、心臓腫瘍は、悪性奇形腫、リンパ腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｃｒｏｍａ）、血管肉腫、軟骨肉腫、小児性線維肉腫および滑膜肉腫よりなる群から選択される。
【０２０３】
具体的な実施形態において、細胞増殖障害は、良性乳頭腫症、良性新生物性疾患および妊娠性絨毛性疾患から選択される。特定の実施形態において、良性新生物性疾患は、皮膚乳頭腫（イボ）および生殖器乳頭腫から選択される。特定の実施形態において、妊娠性絨毛性疾患は、胞状奇胎および妊娠性絨毛性新生物（例えば、侵入奇胎、絨毛癌、胎盤付着部絨毛性腫瘍および類上皮絨毛性腫瘍）よりなる群から選択される。
【０２０４】
実施形態において、細胞増殖障害は、転移したがん、例えば結腸直腸がんからの肝臓転移である。
【０２０５】
実施形態において、細胞増殖障害は、固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される。特定の実施形態において、細胞増殖障害は、進行性または転移性の固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される。より特定の実施形態において、細胞増殖障害は、悪性黒色腫、頭頸部扁平細胞癌（ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｍｉｎｏｍａ）、乳房腺癌およびリンパ腫よりなる群から選択される。かかる実施形態の態様において、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ、ｍａｌｔ）の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、退形成性大細胞リンパ腫（原発性皮膚型）、退形成性大細胞リンパ腫（全身型）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、節外性鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタ肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびホジキンリンパ腫よりなる群から選択される。
【０２０６】
特定の実施形態において、細胞増殖障害は、ステージＩＩＩのがんまたはステージＩＶのがんとして分類される。これらの実施形態の例において、がんは、外科的に切除可能ではない。
【０２０７】
方法、使用および薬剤
治療的組み合わせとして提供される製品は、同じ医薬組成物中にＰＤ−１アンタゴニストおよびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを一緒に含む組成物を包含し、またはＰＤ−１アンタゴニストを含む組成物およびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組成物を別々の形態で、例えばキットの形態で、もしくは同時期のもしくは別々の投薬スケジュールでの別々の投与を可能にするように設計された任意の形態で包含し得る。
【０２０８】
組み合わせ治療はまた、１以上の付加的な治療剤を含み得る。付加的な治療剤は、例えば、化学療法剤、生物療法剤（限定されるものではないが、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ−４０、４−１ＢＢおよびＩＣＯＳに対する抗体といったもの）、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞など、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、および免疫刺激性サイトカイン、例えば限定されるものではないがＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞）であり得る。１以上の付加的な活性薬剤は、ＰＤ−１アンタゴニストと共に、またはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストと共に共投与され得る。付加的な活性薬剤（類）は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストから選択される１もしくは複数の共投与剤を伴う単一の剤形で投与され得て、または付加的な活性薬剤（類）はＰＤ−１アンタゴニストおよび／もしくはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含有する剤形と別の剤形（類）で投与され得る。
【０２０９】
本明細書中に開示される治療組み合わせは、１以上の他の活性薬剤と組み合わせて用いられ得て、この活性薬剤としては、限定されるものではないが、特定の疾患または症状（例えば細胞増殖障害）の予防、処置、制御、寛解またはリスクの低減において用いられる他の抗がん剤を含む。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、本明細書中に開示される化合物が有用な特定の疾患または症状の予防、処置、制御  寛解またはリスクの低減における使用のための１以上の他の抗がん剤と組み合わされる。かかる他の活性薬剤は、通例的に用いられる経路および量で、本開示の化合物と同時期にまたは逐次的に投与され得る。
【０２１０】
付加的な活性薬剤（類）は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、抗ウイルス化合物、抗原、アジュバント、抗がん剤、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３およびＰＤ−１経路のアンタゴニスト、脂質、リポソーム、ペプチド、細胞傷害剤、化学療法剤、免疫調節性細胞株、チェックポイント阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、スムーズン阻害剤（ｓｍｏｏｔｈｅｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、レチノイド、および限定されるものではないが抗がんワクチンを包含する免疫調節剤よりなる群から選択される１以上の剤であり得る。上の付加的な治療剤の記載は重複し得ることが理解される。また、処置の組み合わせは最適化に供せられることも理解され、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストならびに１以上の付加的な活性薬剤の使用のための最良の組み合わせは個々の患者のニーズに基づいて決定されることが理解される。
【０２１１】
本明細書中に開示される治療的組み合わせが１以上の他の活性薬剤と同時期に用いられるとき、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、１以上の他の治療剤（類）と同時的に、またはその前もしくは後に投与され得る。ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストのいずれかは、同じもしくは異なる投与経路により別々に、または他の剤（類）と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
【０２１２】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストに対するＰＤ−１アンタゴニストの重量比は、変動し得るものであり、各剤の治療的有効用量に依存する。一般に、各々の治療的有効用量が用いられる。少なくとも１つのＰＤ−１アンタゴニスト、少なくとも１つのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストおよび他の活性薬剤を包含する組み合わせは、一般に、治療的有効用量の各活性薬剤を包含する。かかる組み合わせにおいて、本明細書中で開示されるＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストと他の活性薬剤とは、別々にまたは合わせて投与され得る。加えて、１つの要素の投与は、他の剤（類）の投与の前、同時的または逐次的であり得る。
【０２１３】
１つの実施形態において、本開示は、治療における同時、別々または逐次的な使用のための組み合わせ調合剤としての、ＰＤ−１アンタゴニストおよび／またはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストならびに少なくとも１つの他の活性薬剤を提供する。１つの実施形態において、治療は、がんのような細胞増殖障害の処置である。
【０２１４】
１つの実施形態において、本開示は、２またはそれより多い別々の医薬組成物を含むキットであって、医薬組成物のうちの少なくとも１つはＰＤ−１アンタゴニストを含有し、別の１つはベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含有する、前記キットを提供する。１つの実施形態において、キットは、前記組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分かれたボトルまたは分かれたホイル小包を含む。本開示のキットは、異なる剤形、たとえば経口および非経口の剤形の投与のために、別々の組成物の異なる投薬間隔での投与のために、または別々の組成物の互いに対する用量設定のために用いられ得る。服薬順守を助けるため、本開示のキットは、典型的に、投与のための説明書を含む。
【０２１５】
本開示はまた、細胞増殖障害を処置するためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、患者が先に（例えば２４時間以内に）ＰＤ−１アンタゴニストで処置されている、前記使用も提供する。本開示はまた、細胞増殖障害を処置するためのＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、患者が先に（例えば２４時間以内に）ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストで処置されている、前記使用も提供する。
【０２１６】
本明細書中に開示される組み合わせ治療と組み合わせて用いられ得る抗ウイルス化合物としては、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）阻害剤、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ｂ阻害剤およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）阻害剤を含む。
【０２１７】
本明細書中に開示される組み合わせ治療と組み合わせて用いられ得る抗原およびアジュバントとしては、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＯＸ−４０／０Ｘ−４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミソール、ワクシニアウイルス、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイント完全または不完全アジュバント、無毒化エンドトキシン、ミネラルオイル、界面活性物質、例えばリポレシチン（ｌｉｐｏｌｅｃｉｔｈｉｎ）、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチドおよび油または炭化水素のエマルションを含む。アジュバント、例えば水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムは、免疫応答を引き起こす、増強するまたは延長するワクチンの能力を向上させるために加えることができる。付加的な物質、例えばサイトカイン、ケモカインおよびＣｐＧのような細菌の核酸配列、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニスト、同様にリポタンパク質、リポ多糖（ＬＰＳ）、モノホスホリルリピドＡ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモド、および加えてレチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）アゴニスト、例えばｐｏｌｙ  Ｉ：Ｃのような付加的なＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９アゴニストもまた、別々にまたは組み合わせて用いられる、潜在的なアジュバントである。
【０２１８】
本明細書中に開示される組み合わせ治療と組み合わせて用いられ得る細胞傷害剤の例としては、限定されるものではないが、三酸化ヒ素（商品名ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）の下で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼおよびエルウィニア（Ｅｒｗｉｎｉａ）Ｌ−アスパラギナーゼとしても知られ、商品名ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）およびＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標）の下で販売されている）を含む。
【０２１９】
本明細書中に開示される組み合わせ治療と組み合わせて用いられ得る化学療法剤としては、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、無水ビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ  １８４４７６、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−１−Ｌプロリン−ｔ−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’，４’−ジデヒドロ−４’デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン  ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシウレアおよびヒドロキシウレアおよびタキサン類、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキセート、タキサン類、ニルタミド、ニボルマブ、オナプリストン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン（ｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンスルフェートおよびビンフルニン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０２２０】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標ＡＶＡＳＴＩＮの下で販売されている）、アキシチニブ（ＰＣＴ国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ０１／００２３６９中に記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても知られる）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド。ＰＣＴ国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ０２／０６８４７０中に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ  ２３０としても知られ、ＰＣＴ国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ０２／０１０１９２中に記載されている）およびソラフェニブ（商品名ＮＥＸＡＶＡＲの下で販売されている）を含む。
【０２２１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても知られ、商品名ＴＯＰＯＳＡＲ、ＶＥＰＥＳＩＤおよびＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下で販売されている）およびテニポシド（ＶＭ−２６としても知られ、商品名ＶＵＭＯＮの下で販売されている）を含む。
【０２２２】
アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、５−アザシチジン（商品名ＶＩＤＡＺＡの下で販売されている）、デシタビン（ＤＥＣＯＧＥＮの商品名の下で販売されている）、テモゾロミド（商品名ＴＥＭＯＤＡＲおよびＴＥＭＯＤＡＬの下で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても知られ、商品名ＣＯＳＭＥＧＥＮの下で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても知られ、商品名ＡＬＫＥＲＡＮの下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮの下で販売されている）、カルムスチン（商品名ＢＣＮＵの下で販売されている）、ベンダムスチン（商品名ＴＲＥＡＮＤＡの下で販売されている）、ブスルファン（商品名ＢＵＳＵＬＦＥＸ（登録商標）およびＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）の下で販売されている）、カルボプラチン（商品名ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られ、商品名ＣＥＥＮＵ（登録商標）の下で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られ、商品名ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）およびＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）−ＡＱの下で販売されている）、クロラムブシル（商品名ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）の下で販売されている）、シクロホスファミド（商品名ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）およびＮＥＯＳＡＲ（登録商標）の下で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られ、商品名ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標）の下で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られ、商品名ＨＥＸＡＬＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、イホスファミド（商品名ＩＦＥＸ（登録商標）の下で販売されている）、プロカルバジン（商品名ＭＡＴＵＬＡＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよびメクロロエタミン塩酸塩（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）としても知られ、商品名ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、ストレプトゾシン（商品名ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）の下で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られ、商品名ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標）下で販売されている）、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【０２２３】
抗腫瘍抗生物質の例としては、限定されるものではないが、ドキソルビシン（商品名ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）およびＲＵＢＥＸ（登録商標）の下で販売されている）、ブレオマイシン（商品名ＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、ダウノルビシン（ダウオルビシン塩酸塩（ｄａｕｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩としても知られ、商品名ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商品名ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）の下で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても知られ、商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）の下で販売されている）、エピルビシン（商品名ＥＬＬＥＮＣＥ（商標）の下で販売されている）、イダルビシン（商品名ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＩＤＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（登録商標）の下で販売されている）およびマイトマイシンＣ（商品名ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標）の下で販売されている）を含む。
【０２２４】
代謝拮抗剤の例としては、限定されるものではないが、クラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）（２−クロロデオキシアデノシン、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、５−フルオロウラシル（商品名ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）の下で販売されている）、６−チオグアニン（商品名ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）の下で販売されている）、ペメトレキセド（商品名ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）の下で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても知られ、商品名ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）の下で販売されている）、シタラビンリポソーム（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（リポソームＡｒａ−Ｃとしても知られ、商品名ＤＥＰＯＣＹＴ（商標）の下で販売されている）、デシタビン（商品名ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）の下で販売されている）、ヒドロキシウレア（商品名ＨＹＤＲＥＡ（登録商標）、ＤＲＯＸＩＡ（商標）およびＭＹＬＯＣＥＬ（商標）の下で販売されている）、フルダラビン（商品名ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）の下で販売されている）、フロクスウリジン（商品名ＦＵＤＲ（登録商標）の下で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても知られ、商品名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（商標）の下で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても知られ、商品名ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ（登録商標）およびＴＲＥＸＡＬＬ（商標）の下で販売されている）およびペントスタチン（商品名ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）の下で販売されている）を含む。
【０２２５】
レチノイドの例としては、限定されるものではないが、アリトレチノイン（商品名ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸、ＡＴＲＡとしても知られる、商品名ＶＥＳＡＮＯＩＤ（登録商標）の下で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃ／ｓ−レチノイン酸、商品名ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ（登録商標）、ＣＬＡＲＡＶＩＳ（登録商標）、ＣＬＡＲＵＳ（登録商標）、ＤＥＣＵＴＡＮ（登録商標）、ＩＳＯＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＺＯＴＥＣＨ（登録商標）、ＯＲＡＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＳＯＴＲＥＴ（登録商標）およびＳＯＴＲＥＴ（登録商標）の下で販売されている）およびベキサロテン（商品名ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）の下で販売されている）を含む。
【０２２６】
付加的な実施形態
本開示はさらに、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；および（ｂ）ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストが２１日毎に１回投与され、そしてベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが１から３０日毎に１回投与される、前記方法に関する。実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２８日毎に１回投与される。特定の実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回投与される。
【０２２７】
かかる方法の実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、２から３６ヶ月間投与される。具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、最大で３ヶ月間投与される。
【０２２８】
かかる方法の付加的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、２から３６ヶ月間投与される。さらなる実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与される。具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与され、その後に、投薬の時間間隔を少なくとも２倍増加させた期間が少なくとも２ヶ月続く。より具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３、７、１４、２１または２８日毎に１回、最大で３ヶ月間投与され、その後に、投薬の時間間隔を少なくとも３倍増加させた期間が少なくとも２ヶ月続く。例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが７日毎に１回、最大で３ヶ月間投与されたならば、その後に、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが１４または２１日毎に１回、最大で２年間投与される期間が続き得る。
【０２２９】
本開示はさらに、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；およびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストが２１日毎に１回投与され、そして、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストが１から３０日毎に１回、３から９０日間投与され、次いで、任意に１から３０日毎に１回、最大で１０５０日間投与されてもよい、前記方法に関する。実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、少なくとも３回投与される。
【０２３０】
具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３から３０日毎に１回、９から９０日間投与され、次いで３から３０日毎に１回、最大で１０５０日間投与されてもよい。具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、３から２１日毎に１回、９から６３日間投与され、次いで、任意に３から２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。さらなる具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、７から２１日毎に１回、２１から６３日間投与され、次いで、任意に７から２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。いっそうさらなる実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、７から１０日毎に１回、２１から３０日間投与され、次いで、任意に２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。いっそうさらなる実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、７日毎に１回、２１日間投与され、次いで、任意に２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。付加的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、２１日毎に１回、６３日間投与され、次いで、任意に２１日毎に１回、最大で７３５日間投与されてもよい。前述のものの具体的な実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、少なくとも３回投与される。
【０２３１】
加えて、本開示は、その必要がある対象に（ａ）ＰＤ−１アンタゴニスト；およびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを含む組み合わせ治療を投与することを含む、細胞増殖障害を処置する方法であって、ここで、細胞増殖障害ががんである、前記方法に関する。具体的な実施形態において、がんは、１以上の固形腫瘍またはリンパ腫として生じる。さらなる具体的な実施形態において、がんは、進行性または転移性の固形腫瘍およびリンパ腫よりなる群から選択される。いっそうさらなる具体的な実施形態において、がんは、悪性黒色腫、頭頸部扁平細胞癌、乳房腺癌およびリンパ腫よりなる群から選択される。付加的な実施形態において、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ｍｕｃｏｓａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ、ｍａｌｔ）の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、退形成性大細胞リンパ腫（原発性皮膚型）、退形成性大細胞リンパ腫（全身型）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、節外性鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタ肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびホジキンリンパ腫よりなる群から選択される。特定の実施形態において、細胞増殖障害は、転移したがん、例えば結腸直腸がんからの肝臓転移である。付加的な実施形態において、細胞増殖障害は、ステージＩＩＩのがんまたはステージＩＶのがんとして分類されるがんである。これらの実施形態の例において、がんは、外科的に切除可能ではない。
【０２３２】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−１モノクローナル抗体である。これらの実施形態の特定の態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブおよびＡＭＰ−２２４よりなる群から選択される。これらの実施形態の具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブおよびペンブロリズマブから選択される。より具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはニボルマブである。さらなる具体的な態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはペンブロリズマブである。
【０２３３】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉａ）：
【化１１】
2020529421.tif 000020
【０２３４】
の化合物または薬学的に許容されるその塩から選択され、ここでＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、ＯＲ６により置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルならびにＯ、Ｓ、ＮおよびＮ（Ｒ６）よりなる群から選択される１から２個の環員を包含する３員から６員の複素環式環よりなる群から選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２よりなる群から選択され；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＯＲ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２から選択され；各Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択され；Ｘ１はＣ（Ｏ）であり；Ｘ２は（Ｃ（Ｒ８）２）（１−３）であり；各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ６により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮ（Ｒ６）２により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員の縮合環を形成してもよく；２個のＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって３員から６員のスピロ環を形成してもよく；Ｘ３は、ＣＯＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＳＲ６、Ｃ（Ｓ）ＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２よりなる群から選択され；そして、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６およびＳＯ２Ｒ６よりなる群から選択され；ここで、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＸ１−ＣＨＲ８−Ｘ３またはＸ１−ＣＨＲ８ＣＨ２−Ｘ３であるとき、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つはハロゲン、ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルキルよりなる群から選択されない。
【０２３５】
これらの実施形態の例において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは：
【化１２】
2020529421.tif 000021
2020529421.tif 000022
【０２３６】
ならびに薬学的に許容されるその塩よりなる群から選択される。
【０２３７】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは静脈内注入により投与され、そして、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、経口的に、静脈内注入による、腫瘍内注射によるまたは皮下注射によるものである。
【０２３８】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの投与の前に投与される。本明細書中に開示される方法の代替的実施形態において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、ＰＤ−１アンタゴニストの投与の前に投与される。
【０２３９】
本明細書中に開示される方法の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは２００ｍｇの用量で投与され；そして、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは１０μｇから３０００μｇの用量で投与される。かかる実施形態の態様において、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、１０μｇから２７０μｇの用量で投与される。
【０２４０】
本開示の付加的な実施形態は、上に記載される医薬組成物、組み合わせ、使用および方法を包含し、ここで、各実施形態は、かかる組み合わせが実施形態の記載と矛盾しない範囲で、１以上の他の実施形態と組み合わされ得ることが理解される。さらに、上に提供される実施形態は、実施形態の組み合わせから生じるような実施形態を包含する全ての実施形態を包含すると理解されることが理解される。
【０２４１】
一般的方法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１−４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ中にも出ており、これは細菌細胞およびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）およびバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。
【０２４２】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を包含するタンパク質精製方法は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾および融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化は、記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）  ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１を参照されたい）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製および断片化は、記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９９９）  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；上のＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ）。リガンド／受容体相互作用の性質決定のための標準的技術は、利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。
【０２４３】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体は、調製することができる（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ  ａｎｄ  Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）  （２０００）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）  （２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６５：６２０５；Ｈｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：１０２９；Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３；Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２２４：４８７−４９９；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，３２９，５１１を参照されたい）。
【０２４４】
ヒト化への代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリーまたはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １４：３０９−３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７−８３９；Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ（２０００）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７７；Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １７：３９７−３９９）。
【０２４５】
抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物に目的抗原を有する細胞を免疫することができる。脾臓細胞を次いで免疫動物から単離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合することでハイブリドーマを生産することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３−２４２；上のＰｒｅｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６３：５１５７−５１６４を参照されたい）。
【０２４６】
蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法は、利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ  （２００１）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照されたい）。例えば、診断薬としての使用のための、核酸プライマーおよびプローブを包含する核酸、ポリペプチドならびに抗体の修飾に適した蛍光試薬は、利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
【０２４７】
免疫系の組織学の標準的方法は、記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）  （１９８６）  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照されたい）。
【０２４８】
例えば、抗原性断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースは、利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）  Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．  ６８：１７７−１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １３３：１７−２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １４：４６８３−４６９０を参照されたい）。
【０２４９】
本開示のベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、２０１６年１０月４日に出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６２／４０４，０６２中に開示される方法に従って調製され得る。
【０２５０】
進行性ＭＣ３８マウス同系腫瘍モデル
相乗的腫瘍モデルは、特定の分子、経路または細胞型を標的とする剤の抗腫瘍効力（ｅｆｆｉｃｉａｃｙ）を評価するための、およびヒト腫瘍において類似した特定の分子、経路または細胞型を標的とすることが好都合な臨床転帰につながるという機序的な理論的根拠を提供するための適切なモデルであると認識されている。マウス同系ＭＣ３８腫瘍モデルは、Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンドにおける腫瘍の発癌誘発により確立されたマウス結腸腺癌細胞株である。この細胞株は免疫原性であると考えられ、免疫調節に反応する。これは、一般に、腫瘍増殖および処置への応答を評価するために皮下（ＳＣ）注射される。具体的には、１００μＬの無血清ダルベッコ変法イーグル培地中の１×１０６  ＭＣ３８結腸腺癌細胞のＳＣ用量を各動物の右下側腹内に接種する。腫瘍の進行は、Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて腫瘍体積を測定することによりモニターする。Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｕｍｏｒ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓａｙｓ，ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｔｅ  ｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，３５（９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２４３４−２４３９（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １，１９７５）を参照されたい。
【０２５１】
抗マウスＰＤ−１抗体
下の実施例において、抗マウスＰＤ１抗体と組み合わせた選択されたベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの抗腫瘍効果が、マウス同系腫瘍モデルにおいて評価される。マウス同系腫瘍を組み合わせで処置すると、抗腫瘍活性（腫瘍増殖阻害、腫瘍退縮）が観察される。マウスおよびヒトのいずれの腫瘍浸潤Ｔ細胞も高レベルのＰＤ−１を発現しており、これは「疲弊表現型（ｅｘｈａｕｓｔｅｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）と呼ばれるものに関連している（Ｙ．Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ”，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２０１５，６，ｅ１７９２を参照されたい）。抗マウスＰＤ−１抗体での処置後のマウス同系腫瘍モデルにおける抗腫瘍効力の誘導は、抗ヒトＰＤ−１抗体でのがん患者の処置が抗腫瘍効力を誘導するという機序的な理論的根拠を提供する（Ｓ．Ｈｕ−Ｌｉｅｓｋｏｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ＢＲＡＦ  ａｎｄ  ＭＥＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）  ｍｅｌａｎｏｍａ”，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．  ２０１５  Ｍａｒ  １８；７（２７９）：２７９ｒａ４１；Ｃ．Ｄ．Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｍｍｕｎｅ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ａｍｏｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ”，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１６  Ｆｅｂ  １；２２（３）：５８２−５９５；Ｓ．Ｂｕｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｈｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．  ２０１４，２４，４６−５１を参照されたい）。用いられ得る好適な抗マウスＰＤ−１抗体としては、ｍｕＤＸ４００（Ｍｅｒｃｋ）、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂおよびＩｎＶｉｖｏＰｌｕｓＭＡｂ  抗マウスＰＤ−１クローンＪ４３（ＢｉｏＸＣｅｌｌからカタログ番号ＢＥ００３３−２として市販されている）、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ  抗マウスＰＤ−１クローン２９Ｆ．１Ａ１２（ＢｉｏＸＣｅｌｌからカタログ番号ＢＥ０２７３として市販されている）、ならびにＩｎＶｉｖｏＭＡｂおよびＩｎＶｉｖｏＰｌｕｓＭＡｂ  抗マウスＰＤ−１クローンＲＭＰ１−１４（ＢｉｏＸＣｅｌｌからカタログ番号ＢＥ０１４６として市販されている）を含む。
【実施例】
【０２５２】
実施例１：進行性ＭＣ３８マウス同系腫瘍モデルにおける抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの抗腫瘍効力
進行性ＭＣ３８マウス同系腫瘍モデルにおいてベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストおよび抗マウスＰＤ−１抗体ｍｕＤＸ４００の組み合わせの抗腫瘍効力を評価するため、８〜１２週齢の雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスのコホートに１×１０６  ＭＣ３８細胞を移植する。腫瘍サイズの中央値が約３５０ｍｍ３に達したとき、動物を、１群あたりマウス１０匹である６つの処置群へとランダム化する。
【０２５３】
処置群Ａ：ＰＢＳおよびｍＩｇＧ１（５ｍｇ／ｋｇ）
処置群Ｂ：ＰＢＳおよび抗ＰＤ−１抗体ｍｕＤＸ４００（５ｍｇ／ｋｇ）
処置群Ｃ：ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト（５μｇ）およびｍＩｇＧ１（５ｍｇ／ｋｇ）
処置群Ｄ：ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト（５μｇ）および抗ＰＤ−１抗体ｍｕＤＸ４００（５ｍｇ／ｋｇ）。
【０２５４】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを３から７日毎に最大３０日間、腫瘍内投与する。抗体は、５日毎に５用量を腹腔内投与する。試験期間は投薬レジメンの開始後３０日とする。
【０２５５】
処置群Ａの動物の腫瘍は、急速に進行すると予想される。残りの群は、腫瘍退縮およびいくつかのＣＲが観察される。抗ＰＤ−１  ｍｕＤＸ４００処置と組み合わせたベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト（処置群Ｄ）は、単剤処置群よりも優れた効力を実証すると予想される。
【０２５６】
前述の実験が本明細書中に記載される選択された組み合わせを使用して実施されたとき、組み合わせ処置（処置群Ｄ）は、処置群Ａと比較して顕著な抗腫瘍効力をもたらした。
【０２５７】
実施例２：進行性／転移性の固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者の処置において抗ＰＤ−１抗体と組み合わせたベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストを評価する臨床試験
フェーズＩの臨床試験は、進行性または転移性の固形腫瘍またはリンパ腫に対する、静脈内注入でのペンブロリズマブ投与および腫瘍内注射での上記ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト投与からなる組み合わせ治療の効果を部分的に評価するために実施される。本試験は、進行性／転移性の固形腫瘍またはリンパ腫を有する被験者における、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの単剤治療およびペンブロリズマブと組み合わせたベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの非ランダム化２アームマルチサイトオープンラベル試験である。ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストは、腫瘍内（ＩＴ）に投与される。
【０２５８】
試験責任医師が医学的に安全でないとみなさない限り、全ての被験者は、スクリーニングの際、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト投与前の、注射を受けることになる腫瘍検体および遠位からの検体を提供することを求められ、同様にサイクル３の１５日目にも求められる。注射部位および非注射部位の両方において受け入れられる病変を有する被験者は、注射された病変および注射されなかった病変の両方について、サイクル６の１５日目に追加の腫瘍生検を受けることがある。被験者は、サイクル１の１日目の初回用量投与後、２４時間の観察期間を経験する。試験内の各サイクルは、２１日サイクルである。最初の３サイクルにおける投薬は週１回（Ｑ１Ｗ）であり、サイクル４以降における投薬は３週間毎に１回（Ｑ３Ｗ）である。
【０２５９】
用量漸増は、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストについて、単剤治療としておよびペンブロリズマブとの組み合わせ治療として、出現する安全性および耐容性データに基づいて進める。各用量レベルについて、次に試験される用量レベルを規定するために、安全性および耐容性データの評価がなされる。両処置アームは、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト単独（アーム１）またはペンブロリズマブと組み合わせたベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト（アーム２）の最大耐用量（ＭＴＤ）または最大投与用量（ＭＡＤ）を同定するため、加速漸増デザイン（ＡＴＤ）から始まり、その後に改変された毒性確率間隔（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｔｏｘｉｔｙ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｔｅｒｖａｌ、ｍＴＰＩ）法が続く。試験は、単一の患者コホートにおける１０μｇ用量のベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストから始めて（アーム１、パートＡ）、以下の３つの判断基準のうちの少なくとも１つを満たす用量までのＡＴＤで進める：１）２７０μｇのコホートが完了する、２）いずれかの用量レベルにおけるグレード２≧の非疾患関連毒性、または３）ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの最初のサイクル中の任意の時点における与えられた被験者についての血中の全身性ＴＮＦ−αのベースライン値を３倍≧上回る上昇。上のトリガー判断基準のうちの少なくとも１つに達することによりＡＤＴフェーズが完了したら、試験の単剤治療アーム（アーム１）は、ｍＴＰＩデザインを用いた用量漸増および確認フェーズ（パートＢ）に進む。加えて、組み合わせ治療アームであるアーム２（パートＣ）は、アーム１内で２つの用量レベルが用量制限毒性（ＤＬＴ）評価により認可されたら開始する。
【０２６０】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト単剤治療より下位の少なくとも２つの用量レベルである用量から始めて、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストのペンブロリズマブとの組み合わせ治療（アーム２、パートＣ）を、単一の患者コホートにおいて開始する。アーム２のパートＣである、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストのペンブロリズマブとの組み合わせアームにおいて、用量漸増は、以下の３つの判断基準のうちの少なくとも１つを満たす用量レベルまでのＡＴＤで進める：１）２７０μｇの組み合わせコホートが完了する、２）いずれかの組み合わせ用量レベルにおけるグレード２≧の非疾患関連毒性、または３）ペンブロリズマブと組み合わせたベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの最初のサイクル中の任意の時点における与えられた被験者についての血中の全身性ＴＮＦ−αのベースライン値を３倍≧上回る上昇。アーム２は次いで、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストおよびペンブロリズマブの組み合わせのＭＴＤ／ＭＡＤを決定するため、ｍＴＰＩ（アーム２、パートＤ）に進む。
【０２６１】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの被験者内用量を次の用量レベルまで増量することは、パートＡおよびＢを包含するアーム１においてのみ認められる。被験者内用量漸増は、被験者がグレード２≧の毒性を示すことなく３サイクルの処置を受けた後に試験に残るという条件で、および用量漸増が次の用量レベルを超えて進んだという条件で、試験責任医師の裁量で行われる。被験者内用量漸増は、アーム２（パートＣおよびＤ）においては認められない。
【０２６２】
アーム１（パートＡおよび（ｂ）ならびにアーム２（パートＣおよびＤ）の両方におけるベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの用量漸増の際、各用量レベルにおける最初の２例の被験者各々の間で、少なくとも７日間の観察が行われる。コホートあたり被験者３例までのＡＴＤへの過剰登録は、最初の２例の被験者が少なくとも７日の間をあけてベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト処置を受けるという条件で認められる。ＭＴＤ／ＭＡＤを決定するためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの用量漸増は、ＤＬＴ率を３０％とすることを狙って、ｍＴＰＩデザインにより導かれる。ペンブロリズマブと組み合わせて用いられるベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの用量は、単剤治療のベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト用量より下位の少なくとも２つの用量レベルであり、単剤治療のためのＭＴＤを超えない。単剤治療アームのためのＭＴＤが確立したら、組み合わせにおけるベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの用量はその用量までの漸増を続け得る。例えば、単剤治療（アーム１、パートＡ）についてのＭＴＤが９０μｇであれば、組み合わせ治療（アーム２、パートＣ）のための初発用量は、単剤治療においてＤＬＴが生じなければ、９０μｇまでの最大用量漸増を伴う１０μｇであり得る。単剤治療（アーム１、パートＡ）についてのＭＴＤが≦３０μｇであれば、組み合わせ治療のための初発用量は、１０μｇとなる。単剤治療（アーム１、パートＡ）において、２７０μｇの用量レベルを完了すれば、組み合わせ治療（アーム２、パートＣ）における初発用量は、９０μｇとなる。
【０２６３】
２００ｍｇの固定用量の静脈内ペンブロリズマブが、アーム２において３週毎に投与される。アーム１およびアーム２の両方において、ｍＴＰＩの際、各用量レベルにおいて最低３例の被験者が必要とされる。ｍＴＰＩフェーズの被験者は、コホートあたり３から６例までであり、ＤＬＴの発生に基づいて用量レベルあたり１４例までの被験者が登録され得る。したがって、ｍＴＰＩの際、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生に応じて、用量レベルあたり１４例までの被験者が登録され得る。被験者は、割り付けられた処置を処置開始から３５サイクル（約２年）まで継続し得る。処置は、次のもののうちの１つが起こるまで継続し得る：疾患の進行、許容できない有害事象（類）、さらなる処置の投与を妨げる併発病、被験者を退かせるという試験責任医師の決定、被験者の同意の撤回、被験者の妊娠、試験処置または手順要件の不遵守、または処置の中止を必要とする管理上の理由。
【０２６４】
ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストでの単剤治療（アーム１）に対する臨床的またはＸ線検査での評価により先に進む被験者は、被験者がクロスオーバー適格性判断基準を満たすという条件で、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストおよびペンブロリズマブの組み合わせアーム（アーム２）へとクロスオーバーし得る。アーム１からアーム２にクロスオーバーする被験者は、アーム２内での３５サイクルまでの処置に適格である。クロスオーバーする被験者は、アーム２の開始時にアーム２に入る。
【０２６５】
アーム１への処置割り当ては、双方向音声応答システム／統合ウェブ応答システム（ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ）を通じた非ランダム割り付けにより達成される。両処置アームが登録のためにオープンであるとき、ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳは、アーム１から始めてアーム１とアーム２との間で交互に被験者の割り付けを行う。ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストおよびペンブロリズマブの組み合わせ治療（アーム２）におけるＭＴＤ／ＭＡＤの確立は、アーム２中の被験者の少なくとも半数が前にベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストに暴露されていない（すなわち非クロスオーバー被験者である）ことを必要とする。ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト未経験の新たな被験者（非クロスオーバー被験者）は、優先してアーム２に登録される。
【０２６６】
試験の用量漸増および確認パートに登録される最終的な被験者の数は、経験的な安全性データ（とりわけどの用量でｍＴＰＩデザインが開始し、どの用量で予備的に推奨されるフェーズ２用量が特定されるかについてのＤＬＴの観察）に依存する。例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト単剤治療を１０μｇから開始し、最大用量まで継続するシナリオにおいては、パートＡおよびパートＢにわたるサンプルサイズは被験者約４０例となり得る。ベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストのペンブロリズマブとの組み合わせ治療の場合、アーム２を２００ｍｇのペンブロリズマブを伴う１０μｇのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストから開始し、最大用量まで継続するシナリオにおいては、パートＣおよびパートＤにわたるサンプルサイズは被験者約４０例となり得る。このシナリオにおいて、パートＡ〜Ｄにわたる総サンプルサイズは、被験者約８０例となる。管理上の解析が将来の試験計画を可能にするために試験依頼者の裁量で実施され得て、用量漸増および確認の決定ができるようにデータは継続的に調べられる。
【０２６７】
試験は、臨床試験実施基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に準拠して実施される。
【０２６８】
有害事象（ＡＥ）は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）  ｖ４中に概説される基準に従って評価される。
【０２６９】
上で論じたおよび他の様々な特徴および機能またはそれらの代替は、他の多くの異なるシステムまたは用途へと望ましく組み合わされ得ることが理解される。また、その中の様々な現時点で予期または予想されない代替、改変、バリエーションまたは改良が後に当業者によりなされ得て、これもまた次の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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