(57)【要約】  本発明は、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールと双性イオンコフォーマとの共結晶、それらの調製方法、並びにそれらの医薬品としての使用及び２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールの精製のための使用に関する。本発明はまた、共結晶を含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールと双性イオンコフォーマとの共結晶。
【請求項２】
前記双性イオンコフォーマが、少なくとも１個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子により分離されるように、正に帯電した窒素基と、前記双性イオン上の該正に帯電した窒素基と遠位にある負に帯電した基とを含む、請求項１に記載の共結晶。
【請求項３】
前記双性イオンコフォーマが、Ｌ−プロリン、ベタイン、Ｌ−カルニチン、及びＤ−プロリン、ＤＬ−プロリン、並びに（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸からなる群から選択される、請求項１又は２のいずれかに記載の共結晶。
【請求項４】
前記双性イオンコフォーマが、Ｌ−プロリン、ベタイン、及びＬ−カルニチンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の共結晶。
【請求項５】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて５．８、１１．１、及び１５．８±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールとＬ−プロリンとの共結晶である、請求項１〜４のいずれかに記載の共結晶。
【請求項６】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて７．４、１１．４、及び２１．２±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを前記粉末Ｘ線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項５に記載の共結晶。
【請求項７】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて９．１、１０．７、及び１８．４±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールとベタインとの共結晶である、請求項１〜４のいずれかに記載の共結晶。
【請求項８】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて５．３及び１３．０±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを前記粉末Ｘ線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項７に記載の共結晶。
【請求項９】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて６．８、１１．３、及び２０．０±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールとＬ−カルニチンとの共結晶である、請求項１〜４のいずれかに記載の共結晶。
【請求項１０】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて１２．７、１３．６、及び１５．６並びにその±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを前記粉末Ｘ線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項９に記載の共結晶。
【請求項１１】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて５．７、１１．２、及び１５．７±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールとＤ−プロリンとの共結晶である、請求項１〜３のいずれかに記載の共結晶。
【請求項１２】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて１１．５及び２１．１±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを前記粉末Ｘ線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項１１に記載の共結晶。
【請求項１３】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて５．７、１１．１、及び１５．７±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールとＤＬ−プロリンとの共結晶である、請求項１〜３のいずれかに記載の共結晶。
【請求項１４】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて１１．４及び２１．０±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを前記粉末Ｘ線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項１３に記載の共結晶。
【請求項１５】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて４．４、６．２、及び８．３±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸との共結晶である、請求項１〜３のいずれかに記載の共結晶。
【請求項１６】
Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて１０．０、１３．３、及び１６．０±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを前記粉末Ｘ線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項１５に記載の共結晶。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに定義される共結晶の調製方法であって、
（ｃ）２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールとコフォーマとを有機溶媒と共にスラリー化する工程、並びに
（ｄ）このようにして得られた共結晶を単離する工程、
を含む、方法。
【請求項１８】
２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールの精製方法であって、
（ｅ）そのような反応条件下で請求項１〜１６のいずれかに定義された共結晶を解離させて、２−［（１Ｒ、６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールを得る工程、並びに
（ｆ）このようにして得られた２−［（１Ｒ、６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールを単離する工程、
を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１７に定義された方法により共結晶を調製する前記の工程を更に含む、請求項１８に記載の方法
【請求項２０】
薬学的有効量の、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールと請求項１〜１６のいずれかに定義される「薬学的に許容されるコフォーマ」との共結晶と共に、１又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
医薬品として使用するための、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールと、請求項１〜１６のいずれかに定義されるコフォーマとの共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月７日に提出の欧州特許出願第１７３８２５５５．５号明細書の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールと双性イオンコフォーマとの共結晶、それらの調製方法、並びにそれらの医薬品としての使用又は２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールの精製のための使用に関する。また、それらを含む組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビジオール（（−）−ＣＢＤ又はＣＢＤと略される））は、ＣＡＳ番号１３９５６−２９−１を有する２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールの国際一般名（Ｎｏｎｐｒｏｐｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅ）である。カンナビジオールの構造は式（Ｉ）に対応する：
【化１】
2020529450.tif 000002
【０００４】
カンナビジオールは、大麻中で同定された少なくとも１１３の活性カンナビノイドの１つである。特に、ＣＢＤは、薬理学的広域スペクトル活性を有し、望ましくない向精神作用を有さないので、特に興味深いものである。ＣＢＤの毒性は非常に低く、有害作用は非常に少ないため、ＣＢＤは安全であり、ヒトにとって忍容性良好である。特に、ＣＢＤは抗炎症活性、抗精神病活性及び抗痙攣活性を有することが報告されており、油、カプセル又は舌下スプレー等の経口剤形の形態で市販されている。ＣＢＤは、ドラベ症候群、周産期仮死の治療及び移植片対宿主病の予防のためのオーファンドラッグの地位を有する。
【０００５】
更に、研究者は現在、てんかん、パーキンソン病、ハンチンドン病、脊髄損傷、脳卒中、脳血管障害、リウマチ、骨粗鬆症、関節炎、神経障害性疼痛、線維筋痛症、不安、外傷性後ストレス障害、うつ病、気分障害、統合失調症、吐き気、乗り物酔い、多発性硬化症、睡眠障害、摂食障害、がん、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、肝疾患、腎臓病、心臓病、緑内障、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、喘息、にきび、乾癬、皮膚そう痒、及び皮膚障害の予防及び／又は治療のためにＣＢＤを調査している。
【０００６】
しかし、その水難溶性（約０．１ｕｇ／ｍＬ）及び広範な初回通過代謝のために、その経口バイオアベイラビリティは低い（ヒトでは６〜３３％の範囲）。特に、ＣＢＤは水不溶性であるが、ペンタン等の有機溶媒には可溶性である。また、ＣＢＤは６６℃の低融点を有し、室温で無色の結晶性固体である。残念ながら、融点が低いため、高エネルギー方法工程（粉砕、圧縮、コーティングなど）の際にＣＢＤが局所溶融する可能性があるため、医薬製剤化の際のＣＢＤの化学的安定性には大きなリスクがある。
【０００７】
更に、いくつかの分解研究により、ＣＢＤが一般的に使用される合成反応及び保管条件で傷つきやすいことが示されている。特に、強塩基性媒体の下では、空気の存在下でＣＢＤが酸化され、酸性条件下ではＣＢＤは環化されて、望ましくない向精神作用を有する望ましくない副生成物テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）が得られることが知られている。最後に、最新技術では、ＣＢＤは光反応性であることも開示されており、これは、保管時に光から保護する必要があることを意味している。
【０００８】
ＣＤＢの非常に低い溶解度を克服するために、舌下投与に適したシクロデキストリン又はマルトデキストリンとの複合体が最新技術において開示されている。これらの複合体は、蒸発乾固又は共沈とそれに続く凍結乾燥によって得られ、つまり、これらの複合体は、ＣＢＤを含む医薬剤形の調製を妨げる結晶形ではないことを意味する。
【０００９】
薬学的活性成分は固体形態が異なれば、異なる特性を有することができ、例えば、安定性、バイオアベイラビリティ、製剤化の容易さ、投与の容易さなどに関して特定の利点を提供することができる。いくつかの固体形態はある製剤タイプにより適しており、他の形態は他の異なる製剤により適しているため、新しい固体形態の開発により、それらを含む医薬製剤の特性を改善することができる。更に、治療的兆候に応じて、いずれかの医薬製剤が好ましくなる場合がある。
【００１０】
新しい結晶形の特に望ましい改善／利点には、例えば、より良い安定性、流動性、溶解性、扱いやすさ、又は圧縮性、その製造又は製剤化を容易にするための物理化学的特性の改善、より一定した物理化学的特性で容易に入手できる吸収及び／又はバイオアベイラビリティ、製剤化の際の柔軟性の向上、又はその製剤化の容易さ、より優れた分散特性、従って、特に水性生理学的媒体に分散する場合の分散速度の向上、又は吸湿性の低減、新しい投与経路の実現が含まれる。
【００１１】
従って、最新技術において公知のことから、物理化学的特性が改善された新しいＣＢＤ結晶形を見出す必要がある。
【００１２】
ＣＢＤは一般に、合成経路又は大麻属の植物（カンナビス・インディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｉｎｄｉｃａ）及びカンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）等）等の植物からの抽出方法のいずれかの、いくつかの方法によって得られる。特に、ＣＢＤ抽出方法には通常、大麻植物からの１又は複数の抽出工程、続く酸形態のカンナビノイド（テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）など）を中性カンナビノイド（ＴＨＣ及びＣＢＤ等）に変換する脱炭酸工程、最後に１又は複数の精製工程が含まれる。この精製方法には、蒸発工程（揮発性不純物を除去するため）、脱ろう手順（ワックス不純物を除去するため）、シリカプラグを通したろ過（極性の高い不純物を除去するため）、カラムクロマトグラフィー、結晶化、及び高真空（残留溶媒を除去するため）が含まれる。しかし、これらの方法の組み合わせは面倒で、時間がかかり、経済的ではなく、ＣＢＤを低収率でもたらす可能性がある。
【００１３】
いくつかの合成方法が最新技術で開示されている。特に、これらの合成方法は、酸触媒によるフェノールのテルペニル化、例えば、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールとオリベトールとの酸触媒縮合に基づいている。これらの反応の反応条件には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール（非特許文献１参照）；ピクリン酸、シュウ酸又はマレイン酸（非特許文献２参照）；ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（特許文献１参照）；ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ／アルミナ（非特許文献３参照）；又はＺｎＣｌ２（特許文献２参照）の使用が含まれる。しかし、これらの方法では、ＣＢＤが低収率で、かなりの数の望ましくない副産物（ＴＨＣを含む）を含んで生じる。更に、これらの方法は複雑な精製工程も含む。特に、精製／単離工程には、カラムクロマトグラフィー技術の使用、又は分別蒸留と有機溶媒媒体からのＣＢＤの結晶化との組み合わせの使用が含まれる。
【００１４】
ＣＢＤの純度を高めるために、出発物質としてオリベトールの代わりにオリベトール酸のエステルを使用した、フェノールの上記酸触媒テルペニル化の使用が開示されている（特許文献３及び４参照）。これらの方法では、純粋なＣＢＤを得るために、少なくとも追加の脱炭酸工程が必要となる。しかし、オリベトール酸のエステルは非常に高価であり、その使用はこの経路の費用対効果を妨げる。
【００１５】
従って、最新技術において公知であることがらから、高純度及び高収率を提供する堅牢なＣＢＤ精製方法が依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００９０１８３８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６１３３９４１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７０４１１６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１５０３２５１９号パンフレット
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｔ．Ｐｅｔｒｚｉｌｋａら、「ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｕｎｄ  ｃｈｉｒａｌｉｔａｅt  ｄｅｓ（−）−ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｓ  ｖｏｒｌａｅｕｆｉｇｅ  ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇ」Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．１９６７、ｖｏｌ．５０（２）、ｐｐ７１９−２３
【非特許文献２】Ｔ．Ｐｅｔｒｚｉｌｋａら、「ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  ｈａｓｃｈｉｓｃｈ−ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅｎ．４．Ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇ」Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．１９６９、ｖｏｌ．５２（４）、ｐｐ１１０２−３４
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ１９８５、２６（８）、１０８３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、最新技術で言及されている高純度のＣＢＤの調製及び医薬品としてのそれらの使用に関連する問題を克服する、ＣＢＤの共結晶を提供する。本発明者らは、本発明の共結晶が、単純で費用効果が高く、工業的に拡張可能な方法によりＣＢＤを精製できることを発見した。
【００２０】
特に、本発明の共結晶は、植物抽出法によってＣＢＤが得られる場合と合成経路から得られる場合との両方でＣＢＤを精製することを可能にする。実施例に示されるように、本発明の共結晶は、出発ＣＢＤが既に高純度（約９８％ａ／ａ）である場合、及び出発物質として使用されるＣＢＤが低純度（約５０％ｗ／ｗ）の植物抽出物である場合でも９９％より高い純度のＣＢＤを提供する。
【００２１】
従って、本発明の共結晶の使用は、医薬品規制当局が必要とする不純物制限仕様の厳格な基準への準拠を可能にする。それらは、ＣＢＤの精製に有用な中間体としても使用することができる。
【００２２】
更に、本発明の共結晶は、ＣＢＤよりも高い融点を有する。これは、融点の上昇により、最終剤形の貯蔵中又は調製中の活性成分の局所融解による非晶質化の可能性を低減できるため有利である。従って、実施例に示されるように、本発明の共結晶、より具体的には２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールとＬ−プロリンとの共結晶（共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ）は、医薬品としての使用に適した安定性に優れている。
【００２３】
従って、改善された特性を有するＣＢＤの共結晶の提供は、当技術分野への貢献と考えられる。従って、本発明の第１の態様は、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオール（ＣＢＤ）と双性イオンコフォーマとの共結晶に関する。
【００２４】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様で定義された共結晶の調製方法であって、（ａ）ＣＢＤとコフォーマとの混合物を溶媒中で湿式粉砕する工程；並びに（ｂ）このようにして得られた共結晶を乾燥させる工程；
又は代替的に、（ｃ）ＣＢＤとコフォーマとを有機溶媒と共にスラリー化する工程；並びに（ｄ）このようにして得られた共結晶を単離する工程、
を含む方法に関する。
【００２５】
本発明の第３の態様は、ＣＢＤの精製方法であって、（ｅ）そのような反応条件下で本発明の第１の態様で定義された共結晶を解離させてＣＢＤを得る工程；並びに（ｆ）このようにして得られたＣＢＤを単離する工程、を含む方法に関する。
【００２６】
本発明の第４の態様は、薬学的有効量のＣＢＤと本発明の第１の態様で定義される「薬学的に許容されるコフォーマ」との共結晶と共に、１又は複数の適切な許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
最後に、本発明の第５の態様は、医薬品として使用するための、本発明の第１の態様で定義されたＣＢＤとコフォーマとの共結晶に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは、強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。
【図２】共結晶Ｆｏｒｍ  ＩのＴＧＡを示す図である。サーモグラムは、重量損失（％ｗ／ｗ）対温度（℃）を表す。
【図３】共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは、強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。
【図４】共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは、強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。
【図５】実施例１．１．Ｂ．２で出発物質として使用した５０％ｗ／ｗのＣＢＤ（サンプル１）を含むカンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）の花抽出物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（スペクトルＡ）、及び実施例１．１．Ｂ．２で得られた共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉの解離後に回収したＣＢＤの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（スペクトルＢ）を示す図である。
【図６】純粋な市販のＣＢＤの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）（ディフラクトグラムＢ）、及び実施例１．１．Ｂ．２で得られた共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉから単離されたＣＢＤの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）（ディフラクトグラムＡ）を示す図である。スペクトルは、強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。
【図７】共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは、強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。
【図８】共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶのＤＳＣを示す図である。スペクトルは、熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。
【図９】共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは、強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。
【図１０】共結晶Ｆｏｒｍ  ＶのＤＳＣを示す図である。スペクトルは、熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。
【図１１】共結晶Ｆｏｒｍ  ＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは、熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。
【図１２】共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。スペクトルは、強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。
【図１３】共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは、熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。
【発明の詳細な説明】
【００２９】
本出願において本明細書で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で公知の通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用される特定の用語の他のより具体的な定義は以下に示すとおりであり、特に明示的に述べた定義がより広い定義を提供しない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体に一律に適用されることを意図している。
【００３０】
本発明の目的のために、任意の所与の範囲は、その範囲の下限及び上限の両方の終点を含む。温度、時間等の指定された範囲及び値は、特に明記されていない限り、近似値と見なすべきである。
【００３１】
本発明の目的では、用語「共結晶」は、本明細書では、室温（２０〜２５℃）で単位格子を構成し、弱い相互作用により相互作用する少なくとも２つの異なる成分（「コフォーマ」とも呼ばれる）を有する結晶体を指す。従って、共結晶では、１つの成分が１又は複数の中性成分と共に結晶化する。共結晶は、結晶格子内に１又は複数の溶媒分子を含んでもよい。
【００３２】
Ｘ線ディフラクトグラムの特徴的なピークの値が得られた場合、これらは「近似」値であると言われる。値は、Ｘ線回折計でＣｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åにおいて測定された、対応するリスト又は表に示されている値±０．３度（２シータ）であることを理解すべきである。
【００３３】
「湿式粉砕」と「液体補助粉砕」という用語は同等であり、溶媒を数滴加えた生成物又は混合物を製粉又は粉砕する技術を指す。ニート粉砕及び液体補助粉砕は、共結晶を生成するために使用できる技術である。ニート（乾式）粉砕では、乳鉢と乳棒、ボールミル、又は振動ミルを使用して、共結晶形成剤を手作業で一緒に粉砕する。液体補助粉砕又は混練では、少量又は半化学量論量の液体（溶媒）を粉砕混合物に加える。
【００３４】
本明細書で開示される「スラリー化」という用語は、化合物の懸濁液を撹拌することにより洗浄又は分散するために溶媒を使用する任意の方法を指す。
【００３５】
「室温」という用語は、加熱又は冷却を行わない環境の温度を指し、一般に２０℃〜２５℃で構成される。
【００３６】
「一晩」という用語は、１０時間〜２０時間までの時間間隔を指す。
【００３７】
「モル比」という用語は、化合物の別の化合物に対する化学量論量をモル数で表すために使用される。例えば、共結晶の１つのコフォーマの他のコフォーマに対するモルでの化学量論量である。モル比は１Ｈ  ＮＭＲで決定できる。
【００３８】
上述のように、本発明の第１の態様は、ＣＢＤとコフォーマとの共結晶を指す。
【００３９】
一実施形態では、コフォーマは「薬学的に許容されるコフォーマ」である。「薬学的に許容されるコフォーマ」という用語は、医学的用途のある組成物の調製において医薬品としての使用に適したコフォーマを指す。また、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性もしくは他の問題、又は合理的な利益／リスク比に見合った合併症なしに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適している必要がある。
【００４０】
一実施形態では、コフォーマは双性イオンである。「双性イオン」という用語は、同じ分子上に存在する分離された別個の正及び負に帯電した部分を有する分子を指す。一実施形態では、双性イオンは、少なくとも１個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子により分離されるように、正に帯電した窒素基と、有機双性イオン上の正に帯電した窒素基と遠位にある負に帯電した基とを含む。一実施形態では、コフォーマは、Ｌ−プロリン、ベタイン、Ｌ−カルニチン、Ｄ−プロリン、ＤＬ−プロリン、及び（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸からなる群から選択される双性イオンである。一実施形態では、コフォーマは、Ｌ−プロリン、ベタイン、及びＬ−カルニチンからなる群から選択される双性イオンである。
【００４１】
一実施形態では、本発明の共結晶は、Ｆｏｒｍ  Ｉとも呼ばれるＣＢＤとＬ−プロリンとの共結晶である。本発明の目的では、Ｌ−プロリンは、（Ｓ）−ピロリジンカルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号１４７−８５−３を有する。Ｌ−プロリンの構造は次のとおりである：
【化２】
2020529450.tif 000003
【００４２】
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで５．８、１１、１、及び１５．８±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６で７．４、１１、４、及び２１．２±０．３度（２シータ）に更なる特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
【００４３】
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２シータ単位の度数、２θ（°）で表されるピークパターンを示すことを特徴とし、これを表１に示す。
【００４４】
表１：選択されたピークのリスト（相対強度が１％以上のピークのみを示す）：
【表１】
2020529450.tif 000004
【００４５】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、図１のようなＸ線ディフラクトグラムによって更に特徴付けることができる。
【００４６】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉはまた、以下の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ，δ）：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ）；２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．０４−１．９１（ｍ，３Ｈ）；１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９−１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）によって更に特徴付けることができる。
【００４７】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、図１１に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によって更に特徴付けることもできる。共結晶Ｆｏｒｍ  ＩのＤＳＣ分析は、共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉの融点に対応する１４５．３℃で開始する吸熱イベントを示し、次いで分解（デコンポジション）イベントによると思われる吸熱ピークが続く。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、１４２〜１５２℃の融解範囲を有することによって更に特徴付けることもできる。
【００４８】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって更に特徴付けることもできる。共結晶Ｆｏｒｍ  ＩのＴＧ分析は、２６．７℃〜６１．５℃の間に、約０．０５水分子（０．２０％、１つの水分子に相当する計算値は４．０％）の損失に相当する重量損失を示している。従って、ＴＧＡにより、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉが水和物ではないことが確認される。共結晶Ｆｏｒｍ  ＩのＴＧＡは、融解前に有意な重量損失を示していない（図２を参照されたい）。
【００４９】
純粋な市販のＣＢＤ（９８．８％ａ／ａＨＰＬＣ）から調製された本発明のＦｏｒｍ  Ｉの共結晶は、ＨＰＬＣによる測定で９９％ａ／ａ以上の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
【００５０】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、モル比１：１（ＣＢＤ：Ｌ−プロリン）である。
【００５１】
一実施形態では、本発明の共結晶は、Ｆｏｒｍ  ＩＩとも呼ばれるＣＢＤとベタインとの共結晶である。本発明の目的では、ベタインは、２−トリメチルアンモニオアセテートの国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号１０７−４３−７を有する。ベタインの構造は次のとおりである：
【化３】
2020529450.tif 000005
【００５２】
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで９．１、１０．７、及び１８．４±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで５．３及び１３．０±０．３度（２シータ）に更なる特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
【００５３】
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩは、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２シータ単位の度数、２θ（°）で表されるピークパターンを示すことを特徴とし、これを表２に示す。
【００５４】
表２：選択されたピークのリスト（相対強度が１％以上のピークのみを示す）：
【表２】
2020529450.tif 000006
【００５５】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩは、図３のようなＸ線ディフラクトグラムによって更に特徴付けることができる。
【００５６】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩはまた、以下の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ，δ）：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４７−４．４３（ｍ，２Ｈ）；３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，９Ｈ）；２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）によって更に特徴付けることができる。
【００５７】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によって更に特徴付けることもできる。共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩのＤＳＣ分析は、３２．０℃、７９．２℃、１５９．０℃、及び２３３．０℃で開始する吸熱イベントを示している。
【００５８】
純粋な市販のＣＢＤ（９８．８％ａ／ａＨＰＬＣ）から調製された本発明のＦｏｒｍ  ＩＩの共結晶は、ＨＰＬＣによる測定で９９％ａ／ａ以上の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
【００５９】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩは、モル比１：１（ＣＢＤ：ベタイン）である。
【００６０】
一実施形態では、本発明の共結晶は、Ｆｏｒｍ  ＩＩＩとも呼ばれるＣＢＤとＬ−カルニチンとの共結晶である。本発明の目的では、Ｌ−カルニチンは、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（トリメチルアンモニオ）ブタノエートの国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号５４１−１５−１を有する。Ｌ−カルニチンの構造は次のとおりである：
【化４】
2020529450.tif 000007
【００６１】
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで６．８、１１，３、及び２０．０±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで１２．７、１３．６、及び１５．６±０．３度（２シータ）に更なる特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
【００６２】
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ  は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２シータ単位の度数、２θ（°）で表されるピークパターンを示すことを特徴とし、これを表３に示す。
【００６３】
表３：選択されたピークのリスト（相対強度が１％以上のピークのみを示す）：
【表３】
2020529450.tif 000008
【００６４】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩは、図４のようなＸ線ディフラクトグラムによって更に特徴付けることができる。
【００６５】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩｌはまた、以下の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ，δ）：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４８−４．４２（ｍ，４Ｈ）；３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．３３（ｍ，４Ｈ）；３．２２（ｓ，１８Ｈ）；２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．１６（ｍ，７Ｈ）；２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９−１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）によって更に特徴付けることができる。
【００６６】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によって更に特徴付けることもできる。共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩのＤＳＣ分析は、５６．４℃で開始する第１の吸熱イベント；１１２．７℃で開始する第２のイベント；１３８．７℃で開始する第３のイベント；最後に１７４．７℃で開始する吸熱イベントを示している。
【００６７】
５６．４及び１１２．７℃で開始する最初の２つの熱イベントは、融解イベントに対応しないことが確認された。両方のイベントの後に得られた固体は、室温まで急速に冷却した後、Ｆｏｒｍ  ＩＩＩに対応する。従って、これらのイベントは、水解離及び／又は脱水に対応するものである。脱水の場合、結晶形は、Ｆｏｒｍ  ＩＩＩと同じ単位格子サイズの脱水型になるか、又はＸＲＰＤ分析の前にこの脱水型がＦｏｒｍ  ＩＩＩに変換される可能性がある。１３８．７℃で開始する第３のイベントは、Ｆｏｒｍ  ＩＩＩから別の結晶形への固体−固体変換に対応する。従って、共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩの融解は観察されなかった。
【００６８】
純粋な市販のＣＢＤ（９８．９％ａ／ａＨＰＬＣ）から調製された本発明のＦｏｒｍ  ＩＩＩの共結晶は、出発物質と同様の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
【００６９】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩは、モル比１：２（ＣＢＤ：Ｌ−カルニチン）である。
【００７０】
一実施形態では、本発明の共結晶は、Ｆｏｒｍ  ＩＶとも呼ばれるＣＢＤとＤ−プロリンとの共結晶である。本発明の目的では、Ｄ−プロリンは、（Ｒ）−ピロリジンカルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号３４４−２５−２を有する。Ｄ−プロリンの構造は次のとおりである：
【化５】
2020529450.tif 000009
【００７１】
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．２、及び１５．７±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで１１．５及び２１．１±０．３度（２シータ）に更なる特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
【００７２】
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶは、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２シータ単位の度数、２θ（°）で表されるピークパターンを示すことを特徴とし、これを表５に示す。
【００７３】
表５：選択されたピークのリスト（相対強度が１％以上のピークのみを示す）：
【数１】
2020529450.tif 000010
【００７４】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶは、図７のようなＸ線ディフラクトグラムによって更に特徴付けることができる。
【００７５】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶはまた、以下の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ，δ）：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）；３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ）；２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．０２−１．９２（ｍ，３Ｈ）；１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９−１．２５（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）によって更に特徴付けることができる。
【００７６】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶは、図８に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によって更に特徴付けることもできる。共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶのＤＳＣ分析は、共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶの融点に対応する１５４．０℃で開始する吸熱イベントを示し、次いで分解（デコンポジション）イベントによると思われる吸熱ピークが続く。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶは、１５２〜１６０℃の融解範囲を有することによって更に特徴付けることもできる。
【００７７】
純粋な市販のＣＢＤ（９８．６％ａ／ａＨＰＬＣ）から調製された本発明のＦｏｒｍ  ＩＶの共結晶は、出発物質と同様の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
【００７８】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶは、モル比１：１（ＣＢＤ：Ｄ−プロリン）である。
【００７９】
一実施形態では、本発明の共結晶は、Ｆｏｒｍ  Ｖとも呼ばれるＣＢＤとＤＬ−プロリンとの共結晶である。本発明の目的では、ＤＬ−プロリンは、（ｒａｃ）−ピロリジンカルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号６０９−３６−９を有する。ＤＬ−プロリンの構造は次のとおりである：
【化６】
2020529450.tif 000011
【００８０】
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．１、及び１５．７±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで１１．４及び２１．０±０．３度（２シータ）に更なる特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
【００８１】
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖは、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２シータ単位の度数、２θ（°）で表されるピークパターンを示すことを特徴とし、これを表６に示す。
【００８２】
表６：選択されたピークのリスト（相対強度が１％以上のピークのみを示す）：
【数２】
2020529450.tif 000012
【００８３】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖは、図９のようなＸ線ディフラクトグラムによって更に特徴付けることができる。
【００８４】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖはまた、以下の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ，δ）：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）；３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ）；２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．０２−１．９２（ｍ，３Ｈ）；１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９−１．２５（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）によって更に特徴付けることができる。
【００８５】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖは、図１０に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によって更に特徴付けることもできる。共結晶Ｆｏｒｍ  ＶのＤＳＣ分析は、共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖの融点に対応する１３０℃で開始する吸熱イベントを示し、次いで分解（デコンポジション）イベントによると思われる吸熱ピークが続く。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖは、１２８〜１３４℃の融解範囲を有することによって更に特徴付けることもできる。
【００８６】
純粋な市販のＣＢＤ（９８．６％ａ／ａＨＰＬＣ）から調製された本発明のＦｏｒｍ  Ｖの共結晶は、出発物質と同様の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
【００８７】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖは、モル比１：１（ＣＢＤ：ＤＬ−プロリン）である。
【００８８】
一実施形態では、本発明の共結晶は、Ｆｏｒｍ  ＶＩとも呼ばれるＣＢＤと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸との共結晶である。本発明の目的では、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸はＣＡＳ番号８０８７５−９８−５を有する。（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の構造は次のとおりである：
【化７】
2020529450.tif 000013
【００８９】
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで４．４、６．２、及び８．３±０．３度（２シータ）に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖｌは、Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで１０．０、１３．３、及び１６．０±０．３度（２シータ）に更なる特徴的なピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
【００９０】
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖｌは、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２シータ単位の度数、２θ（°）で表されるピークパターンを示すことを特徴とし、これを表７に示す。
【００９１】
表７：選択されたピークのリスト（相対強度が１％以上のピークのみが示されている）：
【数３】
2020529450.tif 000014
【００９２】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩは、図１２のようなＸ線ディフラクトグラムによって更に特徴付けることができる。
【００９３】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖｌはまた、以下の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ，δ）：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）；４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ）；２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．４１−２．３１（ｍ，４Ｈ）；２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．６１（ｍ，１１Ｈ）；１．５９−１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）によって更に特徴付けることができる。
【００９４】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩは、図１３に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によって更に特徴付けることもできる。共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩのＤＳＣ分析は、共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩの融点に対応する９１℃で開始する吸熱イベントを示し、次いで分解（デコンポジション）イベントによると思われる吸熱ピークが続く。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩは、９０〜１００℃の融解範囲を有することによって更に特徴付けることもできる。
【００９５】
純粋な市販のＣＢＤ（９８．６％ａ／ａＨＰＬＣ）から調製された本発明のＦｏｒｍ  ＶＩの共結晶は、出発物質と同様の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
【００９６】
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩは、モル比１：１（ＣＢＤ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）である。
【００９７】
本発明の第２の態様は、上記で定義された本発明の共結晶の調製方法の提供である。本発明のＣＢＤとコフォーマとの共結晶は、純粋な形態として、又は２つの異なる方法による混合物として調製することができる。
【００９８】
従って、本発明の共結晶の調製方法は、以下を含む：（ａ）ＣＢＤとコフォーマとの混合物を溶媒中で湿式粉砕する工程；並びに（ｂ）このようにして得られた共結晶を乾燥させる工程。
【００９９】
一実施形態では、工程（ａ）は、水；（Ｃ５−Ｃ８）アルカン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ４）アルカン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ＣＮ、Ｈ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２から選択される有機溶媒；及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。「アルコール」という用語は、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシル基で置換され、明細書又は特許請求の範囲で指定された数の炭素原子を含む「アルカン」を指す。「アルカン」という用語は、明細書又は特許請求の範囲で指定された数の炭素原子を含む、飽和した分枝又は直鎖の炭化水素を指す。例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、及びｓｅｃ−ブタノールが挙げられる。「アルキル」という用語は、明細書又は特許請求の範囲で指定された数の炭素原子を含む、飽和した直鎖又は分枝の炭化水素鎖を指す。例としては、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルの基が挙げられる。「ハロゲン−アルカン」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子で置換され、明細書又は特許請求の範囲で指定された数の炭素原子を含む「アルカン」を指す。ハロゲン−アルカンの例としては、クロロホルム、トリクロロエタン、及びジクロロエタンが挙げられる。シクロアルカンという用語は、明細書又は特許請求の範囲で指定された数の炭素原子を含む「環状」アルカンを指す。シクロアルカンという用語には、炭素環式アルカン又は複素環式アルカンが含まれる。「炭素環式」アルカンという用語は、環の各メンバー炭素原子である環状アルカンを指す。炭素環式アルカンの例としては、シクロペンタン及びシクロヘキサンが挙げられる。「複素環」アルカンという用語は、少なくとも１つの炭素原子がＮ、ＮＨ、Ｏ、又はＳ原子で置換されている「炭素環」化合物を指す。複素環式アルカンの例としては、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。
【０１００】
一実施形態では、工程（ａ）は、（Ｃ５−Ｃ８）アルカン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ４）アルカン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ＣＮ、Ｈ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒の存在下で行われる。この方法は、純粋な形態で共結晶を得ることができるため、特に有利である。
【０１０１】
一実施形態では、工程（ａ）は、ヘプタン、水、アセトニトリル、メタノール、イソブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、キシレン、シクロヘキサン、及びそれらの混合物の存在下で行われる。
【０１０２】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉである場合、工程（ａ）は、水、アセトニトリル、メタノール、イソブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、キシレン、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。
【０１０３】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩである場合、工程（ａ）は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｈ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、工程（ａ）は、イソブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、キシレン、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。
【０１０４】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩである場合、工程（ａ）の溶媒はシクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン及びそれらの混合物である。一実施形態では、工程（ａ）はシクロヘキサン及びその混合物である。
【０１０５】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶである場合、工程（ａ）の溶媒は（Ｃ１−Ｃ１２）アルカン及びそれらの混合物である。一実施形態では、工程（ａ）はヘプタン及びその混合物である。
【０１０６】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖである場合、工程（ａ）の溶媒は（Ｃ１−Ｃ１２）アルカン及びそれらの混合物である。一実施形態では、工程（ａ）はヘプタン及びその混合物である。
【０１０７】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩである場合、工程（ａ）の溶媒は（Ｃ１−Ｃ１２）アルカン及びそれらの混合物である。一実施形態では、工程（ａ）はヘプタン及びその混合物である。
【０１０８】
一実施形態では、本発明の共結晶の調製方法の工程（ａ）において、ＣＢＤとコフォーマとのモル比は２：１〜１：２、好ましくは１：１で構成される。
【０１０９】
一実施形態では、工程（ａ）は室温で行われる。別の実施形態では、工程（ａ）は、振動製粉の下で、特に１５Ｈｚ〜６０Ｈｚで構成される、好ましくは、２０〜５０Ｈｚで構成される、より好ましくは２５〜３５Ｈｚ、特に３０Ｈｚで構成される出力で行われる。
【０１１０】
一実施形態では、工程（ｂ）は、このようにして得られた共結晶を室温において、好ましくは真空条件下で乾燥させる工程により行われる。一般に、真空には０．５ｍｂａｒ〜３ｍｂａｒ、好ましくは、１〜２ｍｂａｒの圧力で構成される。
【０１１１】
本発明の共結晶の代替の調製方法は以下を含む：（ｃ）ＣＢＤとコフォーマとを有機溶媒と共にスラリー化する工程；及び（ｄ）このようにして得られた共結晶を単離する工程。
【０１１２】
一実施形態では、工程（ｃ）は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ４）アルカン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）アルカン、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。一実施形態では、工程（ｃ）は、シクロヘキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ヘプタン、及びトルエンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。
【０１１３】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉである場合、工程（ｃ）は、シクロヘキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、ヘプタン、及びトルエン、好ましくはシクロヘキサン及びヘプタンからなる群から選択される溶媒中で実施される。
【０１１４】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩである場合、工程（ｃ）は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、（Ｃ１−Ｃ８）アルカン、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、工程（ｃ）は、イソプロパノール及びヘプタン、並びにそれらの混合物、好ましくはヘプタンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。
【０１１５】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩである場合、工程（ｃ）は、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、（Ｃ１−Ｃ８）アルカン、及びそれらの混合物、好ましくは、シクロヘキサン及びヘプタンからなる群から選択される溶媒中で実施される。
【０１１６】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶである場合、工程（ｃ）は、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、（Ｃ１−Ｃ８）アルカン、及びそれらの混合物、好ましくは、ヘプタンからなる群から選択される溶媒中で実施される。
【０１１７】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖである場合、工程（ｃ）は、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、（Ｃ１−Ｃ８）アルカン、及びそれらの混合物、好ましくは、ヘプタンからなる群から選択される溶媒中で実施される。
【０１１８】
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩである場合、工程（ｃ）は、シクロ（Ｃ５−Ｃ７）アルカン、（Ｃ１−Ｃ８）アルカン、及びそれらの混合物、好ましくは、ヘプタンからなる群から選択される溶媒中で実施される。
【０１１９】
一実施形態では、本発明の共結晶の調製方法の工程（ｃ）において、ＣＢＤとコフォーマとのモル比は２：１〜１：３で構成され、好ましくは１：１〜１：２で構成される。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉである場合、ＣＢＤとコフォーマとのモル比は１：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩである場合、ＣＢＤとコフォーマとのモル比は１：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩである場合、ＣＢＤとコフォーマとのモル比は１：２である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶである場合、ＣＢＤとコフォーマとのモル比は１：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖである場合、ＣＢＤとコフォーマとのモル比は１：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩである場合、ＣＢＤとコフォーマとのモル比は１：１である。
【０１２０】
一実施形態では、工程（ｃ）は室温で行われる。別の実施形態において、工程（ｃ）は一晩撹拌下で維持される。
【０１２１】
一実施形態では、単離工程（ｄ）は、例えば、ろ過、真空下でのろ過、デカンテーション及び遠心分離の操作、又は当業者に公知の他の適切な技術のうちの１又は複数によって溶媒を除去する工程を含み得る。好ましくは、工程（ｄ）は、固体の濾過とそれに続く、好ましくは水による洗浄工程により行われる。一実施形態では、工程（ｄ）は、単離された共結晶を乾燥させる工程を更に含み、好ましくは、共結晶は室温において好ましくは真空条件下で乾燥される。一般に、真空には０．５ｍｂａｒ〜３ｍｂａｒで構成される圧力が含まれる。
【０１２２】
特定の実施形態では、工程（ａ）、又は代替的に工程（ｃ）の混合物は、結晶化を開始するために播種される。一実施形態では、工程（ａ）又は代替的に工程（ｃ）に、本発明の共結晶、特に共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ、共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩ、共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ、共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶ、共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖ、及び共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩを播種する。播種する共結晶形は、湿式粉砕過程によって得られてもよい。
【０１２３】
本発明の第３の態様は、ＣＢＤの精製方法であって、（ｅ）上記の共結晶、特に共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ、Ｆｏｒｍ  ＩＶ、及びＦｏｒｍ  Ｖ、特に共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ及びＦｏｒｍ  Ｖを、ＣＢＤを得るための反応条件下で解離させる工程、並びに（ｆ）このようにして得られたＣＢＤを単離する工程、を含む方法に関する。
【０１２４】
一実施形態では、この精製方法は、工程（ｃ）及び（ｄ）の実施を含む本発明の第２の態様において上記で定義した方法により共結晶を調製する前記の工程を更に含む。工程（ｃ）及び（ｄ）について上に開示された全ての実施形態は、本発明の第３の態様のＣＢＤの精製方法にも適用される。
【０１２５】
一実施形態では、工程（ｅ）は、本発明の共結晶を水と１又は複数の水非混和性有機溶媒との混合物に溶解し、続いて二相混合物の相を分離する工程により行われる。「非混和性有機溶媒」という用語は、組み合わされると２つの相を形成する有機溶媒を指し、このようにして得られた混合物が、特定の成分濃度及び温度等の条件下で「二相性」であることを意味する。更に、「水非混和性有機溶媒」という用語は、反応が行われる温度において水と二相の相を形成できる有機溶媒を指す。本明細書で使用される場合、「二相性」という用語は、２つの非混和性液相、例えば水相と水非混和性有機溶媒相とを含む反応媒体を指す。「二相性」という用語は、このような反応媒体を使用する方法を説明するためにも使用することができる。一実施形態では、工程（ｅ）において、水非混和性有機溶媒は、（Ｃ１−Ｃ９）アルカン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは（Ｃ１−Ｃ９）アルカンである。（Ｃ１−Ｃ９）アルカンの例としては、とりわけ、ヘプタン、シクロヘキサン、ペンタン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１２６】
単離工程（ｆ）は、結晶化後に、蒸発乾固によって溶媒を除去する工程、又は例えば、ろ過、真空下でのろ過、デカンテーション及び遠心分離、又は当業者に公知の他の適切な技術の操作のうちの１又は複数によってＣＢＤを単離する工程を含み得る。一実施形態では、工程（ｆ）は、単離されたＣＢＤを乾燥させる工程を更に含み、好ましくは、共結晶は室温において好ましくは真空条件下で乾燥される。一般に、真空には０．５ｍｂａｒ〜３ｍｂａｒで構成される圧力が含まれる。
【０１２７】
本発明の第４の態様は、薬学的有効量のＣＢＤと本発明の第１の態様で定義される「薬学的に許容されるコフォーマ」との共結晶、特に共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ、Ｆｏｒｍ  ＩＩ、Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ、Ｆｏｒｍ  ＩＶ、Ｆｏｒｍ  Ｖ、及びＦｏｒｍ  ＶＩと共に、１又は複数の適切な許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【０１２８】
「医薬組成物」という用語は、希釈剤又は担体等の他の化学成分を含む本明細書で開示される共結晶を指す。医薬組成物は、生物への本発明の共結晶の投与を容易にする。
【０１２９】
「薬学的有効量」という用語は、その適用後に治療効果を提供する共結晶の量を指す。一実施形態では、「薬学的有効量の共結晶」とは、投与後に、解離した後で治療有効量のＣＢＤを提供する共結晶の量を指す。
【０１３０】
「薬学的に許容される賦形剤又は担体」という用語は、液体又は固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料等の許容される材料、組成物、又はビヒクルを指す。各成分は、組成物の他の成分と適合性があるという意味で許容されなければならない。また、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性もしくは他の問題、又は合理的な利益／リスク比に見合った合併症なしに、ヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適している必要がある。
【０１３１】
本発明の組成物は、限定するものではないが、経口、局所、経皮、及び非経口組成物を含むいくつかの形態で製剤化することができる。
【０１３２】
一実施形態では、本発明の組成物は、限定するものではないが、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、及び希釈剤を含む経口投与に適切な賦形剤又は担体を含む経口組成物である。経口組成物は、限定するものではないが、溶液、錠剤、カプセル、顆粒、懸濁液、分散液、粉末、口内錠、濃縮物、ドロップ、エリキシル剤、エマルジョン、香錠、ペレット、及びスプレーを含むいくつかの形態で製剤化できる。一実施形態では、本発明の組成物は、ドロップ、スプレー、及びカプセルの形態である。
【０１３３】
本発明の組成物は、最新技術で周知の方法に従って調製することができる。適切な賦形剤及び／又は担体、並びにそれらの量は、調製される製剤のタイプに従って、当業者によって容易に決定することができる。
【０１３４】
本発明の第５の態様は、医薬品として使用するための上記で定義されたＣＢＤとコフォーマとの共結晶、特にＦｏｒｍ  Ｉ、Ｆｏｒｍ  ＩＩ、Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ、Ｆｏｒｍ  ＩＶ、Ｆｏｒｍ  Ｖ、及びＦｏｒｍ  ＶＩに関する。一実施形態は、抗炎症剤、抗精神病剤及び抗痙攣剤としての上記で定義されたＣＢＤの共結晶の使用を指す。この態様は、本発明の第１の態様で定義されたＣＢＤとコフォーマとの共結晶、特に、共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ、Ｆｏｒｍ  ＩＩ、Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ、Ｆｏｒｍ  ＩＶ、Ｆｏｒｍ  Ｖ、及びＦｏｒｍ  ＶＩの、上記で定義された炎症、精神病、又は痙攣で生じる疾患又は状態の予防及び／又は治療用医薬品の調製のための使用としても製剤化することができる。本発明はまた、上記で定義された炎症、精神病、又は痙攣で生じる疾患又は状態に罹患している、あるいは罹患しやすい哺乳動物を予防及び／又は治療するための方法であって、有効量の本発明で定義されるＣＢＤとコフォーマとの共結晶、特に共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ、Ｆｏｒｍ  ＩＩ、Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ、Ｆｏｒｍ  ＩＶ、Ｆｏｒｍ  Ｖ、及びＦｏｒｍ  ＶＩと共に、１又は複数の許容される賦形剤又は担体を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。
【０１３５】
説明及び特許請求の範囲を通して、「含む」という単語及びその単語の変形は、他の技術的特徴、添加物、成分、又は工程を除外することを意図しない。更に、「含む」という言葉は、「からなる」という場合も包含する。本発明の追加の目的、利点、及び特徴は、説明を検討することにより当業者に明らかになるか、又は本発明の実施により習得することができる。以下の実施例及び図面は例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。図面に関連し、特許請求の範囲の中で括弧内に配置された参照符号は、特許請求の範囲の明瞭度を高めるための試みであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。更に、本発明は、本明細書に記載された特定の好ましい実施形態のすべての可能な組み合わせを網羅する。
【実施例】
【０１３６】
一般事項
プロトン核磁気共鳴分析は、５ｍｍの広帯域プローブＡＴＢ１Ｈ／１９Ｆ／Ｘを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚ分光計において重溶媒中で記録した。サンプルを０．７ｍＬの重溶媒に溶解して、スペクトルを取得した。
【０１３７】
Ｘ線パワー回折（ＸＲＰＤ）測定を、Ｃｕ  Ｋα放射線及びＰＩＸｃｅｌ検出器を備えた反射配置の半径２４０ｍｍのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  θ−θ回折計で４５ｋＶ及び４０ｍＡで操作して周囲条件において実施した。各サンプルをゼロバックグラウンドのシリコンホルダーに取り付け、データ収集の間に０．２５回転／秒で回転させた。本発明の共結晶形については、測定角度範囲は３．０〜４０．０°（２θ）、ステップサイズ０．０１３°及び走査速度０．３２８°／秒（１０．２０秒／ステップ）であり、出発物質として使用した市販のＣＢＤ及び本発明の共結晶の解離後に得られた精製ＣＢＤについては、３．０〜３０．０°（２θ）でステップサイズ０．０１３°及び走査速度０．０８２°／秒（４０．８０秒／ステップ）であった。
【０１３８】
ＤＳＣ分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ２で記録した。サンプル（４．０２００ｍｇの共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ、３．２５００ｍｇの共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩ及び３．５６ｍｇの共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ）をピンホール蓋付きの４０μＬアルミニウムるつぼに量り取り、窒素下（５０ｍＬ／分）において１０℃／分の速度で２５から３００℃に加熱した。
【０１３９】
ＨＰＬＣ分析は、真空脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）、クォータナリポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３１３Ａ）及びＶＷ検出器（Ｇ１３１４Ａ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムで記録した。カラムＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍを使用した。サンプル（５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ測定のために注入し（１μＬ）、均一溶媒条件（ＡＣＮ：水８０：２０）で２２５ｎｍにおいて検出器で検出した。
【０１４０】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、熱重量分析装置Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅで記録した。サンプル（４．５２９０ｍｇの共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ）を１００μＬのアルミナるつぼに量り取り、蓋で密閉した。蓋に、分析の直前にロボットによって自動的にパンチした。サンプルを、窒素下（５０ｍＬ／分）において１０℃／分で２５から３００℃に加熱した。
【０１４１】
１．１．Ａ、１．１．Ｂ．１、１．２．、及び１．３．の節で使用した抽出方法によって得られたＣＢＤ出発物質は市販されている（ＣＢＤｅｐｏｔ  ｓ．ｒ．ｏ．）。１．２．Ｂ．２．の節で出発物質として使用した約５０％ｗ／ｗのＣＢＤを含むカンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）画分も市販されている（ＣＢＤｅｐｏｔ  ｓ．ｒ．ｏ．）。
【０１４２】
１．ＣＢＤと双性イオンコフォーマとの共結晶
１．１．共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ
調製方法
Ａ．湿式粉砕による調製
ＣＢＤ（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、９８．８％ａ／ａＨＰＬＣ）、Ｌ−プロリン（７．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）を含む２ｍＬのエッペンドルフチューブに、２滴のアセトニトリル及び３つのステンレス鋼粉砕ボールを加え、その後Ｒｅｔｓｃｈ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌ  ＭＭ４００で３０Ｈｚの速度で４５分間（１５分の３サイクル）製粉した。真空下（約１〜２ｍｂａｒ）で室温において乾燥後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉを白色固体として得た。
【０１４３】
Ｂ．スラリー化による調製
Ｂ．１．高純度ＣＢＤからのスラリー化による共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉの調製
ＣＢＤ（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．５当量、９８．８％ａ／ａＨＰＬＣ）とＬ−プロリン（２４４ｍｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）との混合物を含む、磁気撹拌及びＮ２雰囲気を備えた丸底フラスコにヘプタン（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物にＣＢＤ・Ｌ−プロリンＦｏｒｍ  Ｉを播種し、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応をＸＲＰＤ分析によりモニターし、Ｌ−プロリンの完全な変換が観察されるまで、追加量のＣＢＤ（５８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．８７当量）を加えた。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）でろ過し、３×３．０ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉを白色固体として得た（６６２ｍｇ、３１％）。
【０１４４】
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、図１のような粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）、図２のようなＴＧＡを示す。このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、上記に開示の１Ｈ  ＮＭＲ及びＤＳＣスペクトルも示す。ＴＧＡは、化学量論的水和物ではないことを示している。
【０１４５】
Ｂ．２．Ｆｏｒｍ  Ｉの共結晶化によるカンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）花抽出物からのＣＢＤの精製方法
共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉの調製
カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）の花画分、５０％ｗ／ｗＣＢＤ（１００ｍｇ、０．１５９理論的ｍｍｏｌ）とＬ−プロリン（１８．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）との混合物を含む、磁気撹拌とＮ２雰囲気を備えた丸底フラスコに、ヘプタン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物に本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉを播種し、室温で１５時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）でろ過し、３×０．２ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、微量のＬ−プロリンを含む共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉを白色固体として得た（５１ｍｇ）。
【０１４６】
共結晶Ｆｏｒｍ  ＩからのＣＢＤの解離
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉをヘプタン：水（１：１）の混合物５ｍＬに溶解し、ヘプタン相を水で洗浄し（２×１ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧及び真空下で溶媒を除去した。このようにして、ＣＢＤを白色のペースト状固体として回収した（３５ｍｇ、最大収率５０％からの全収率３５％、９９．４％ａ／ａＨＰＬＣ）。
【０１４７】
このようにして得られたＣＢＤは、純粋な市販のＣＢＤと同一の粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を図６において示している。出発物質として使用した約５０％ｗ／ｗのＣＢＤを含むカンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）花抽出物と、Ｆｏｒｍ  Ｉの共結晶化から回収したＣＢＤ（実施例１．１．Ｂ．２）との１Ｈ  ＮＭＲスペクトル及びＨＰＬＣ分析の比較により、精製方法は優れた精製を示している（下記の第２節も参照されたい）。
【０１４８】
１．２．共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩ
調製方法
Ａ．湿式粉砕による調製
ＣＢＤ（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、９８．８％ａ／ａＨＰＬＣ）、ベタイン（９．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）を含む２ｍＬのエッペンドルフチューブに、２滴のイソブチルアセテート及び３つのステンレス鋼粉砕ボールを加え、その後Ｒｅｔｓｃｈ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌ  ＭＭ４００で３０Ｈｚの速度で４５分間（１５分の３サイクル）製粉した。真空下（約１〜２ｍｂａｒ）で室温において乾燥後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉｌを白色固体として得た（定量的収率）。
【０１４９】
Ｂ．スラリー化による調製
ＣＢＤ（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、２当量、９８．８％ａ／ａＨＰＬＣ）とベタイン（９．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）との混合物を含む、磁気撹拌及びＮ２雰囲気を備えた密閉チューブにヘプタン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物に共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩを播種し、室温で１５時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）でろ過し、２×０．１ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩを白色固体として得た（３４ｍｇ、５０％）。
【０１５０】
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩは、図３のような粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示し、更に、上記に開示の１Ｈ  ＮＭＲ及びＤＳＣスペクトルも示している。
【０１５１】
１．３．共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩ
調製方法
Ａ．湿式粉砕による調製
ＣＢＤ（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｌ−カルニチン（１０．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）を含む２ｍＬのエッペンドルフチューブに、２滴のシクロヘキサン及び３つのステンレス鋼粉砕ボールを加え、その後Ｒｅｔｓｃｈ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌ  ＭＭ４００で３０Ｈｚの速度で４５分間（１５分の３サイクル）製粉した。真空下（約１〜２ｍｂａｒ）で室温において乾燥後、純粋な共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩを白色固体として得た。
【０１５２】
Ｂ．スラリー化による調製
ＣＢＤ（３００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、９８．８％ａ／ａＨＰＬＣ）とＬ−カルニチン（３０７ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を含む、磁気撹拌を備えた丸底フラスコにヘプタン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物に共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩを播種し、室温で１５時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）でろ過し、２×１．０ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩを白色固体として得た（４８３ｍｇ、８０％）。
【０１５３】
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＩＩは、図４のような粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示し、更に、上記に開示の１Ｈ  ＮＭＲ及びＤＳＣスペクトルも示している。
【０１５４】
１．４．共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶ
高純度ＣＢＤからのスラリー化による調製方法
ＣＢＤ（３９９ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ、２当量、）とＤ−プロリン（７４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）との混合物を含む、磁気撹拌及びＮ２雰囲気を備えた円筒バイアルにヘプタン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒がほぼ完全に蒸発したため、ヘプタンを加えた（４ｍＬ）。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）でろ過し、３×０．４ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶを白色固体として得た（２６４ｍｇ、４８％）。
【０１５５】
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  ＩＶは、図７のような粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示し、更に、上記に開示の１Ｈ  ＮＭＲ及びＤＳＣスペクトルも示している。
【０１５６】
１．５．共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖ
高純度ＣＢＤからのスラリー化による調製方法
ＣＢＤ（３９９ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ、２当量）とＤＬ−プロリン（７４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）との混合物を含む、磁気撹拌及びＮ２雰囲気を備えた円筒バイアルにヘプタン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒が部分的に蒸発したため、ヘプタンを加えた（３ｍＬ）。懸濁液を焼結漏斗（多孔度２）でろ過し、３×０．４ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖを白色固体として得た（２５２ｍｇ、４６％）。
【０１５７】
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖは、図９のような粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示し、更に、上記に開示の１Ｈ  ＮＭＲ及びＤＳＣスペクトルも示している。
【０１５８】
１．５．共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩ
高純度ＣＢＤからのスラリー化による調製方法
ＣＢＤ（７９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、３当量）と（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）との混合物を含む、磁気撹拌を備えた試験管にヘプタン（０．５５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）でろ過し、３×０．０８ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩ（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の混入の可能性あり）を白色固体として得た（２５．２ｍｇ、４８％）。
【０１５９】
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  Ｖｌは、図１２のような粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）、図１３のようなＤＳＣを示す。このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ  ＶＩは、下記に開示の１Ｈ  ＮＭＲも示す。
【０１６０】
２．ＣＢＤの精製試験
この研究の目的は、本発明のＣＢＤの共結晶の純度の測定、及び出発物質として使用するＣＢＤサンプルと、共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉの共結晶化による精製から得られたＣＢＤとの純度の比較である。
【０１６１】
２．１．サンプル
サンプル１：抽出物の総重量に対して５０重量％のＣＢＤを含む市販のカンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）花抽出物。
サンプル２：ＣＢＤ共結晶の調製において出発物質として使用する純粋な市販のＣＢＤ。
サンプル３：カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）花抽出物から、Ｆｏｒｍ  Ｉの共結晶化及びその後の共結晶解離工程による精製後に得られた純粋なＣＢＤ。
【０１６２】
２．２．方法
各サンプル（５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ測定のために注入し（１μＬ）、均一溶媒条件（アセトニトリル：水８０：２０）で２２５ｎｍにおいて検出器で検出した。
【０１６３】
２．３．結果
出発物質として使用したＣＢＤ（サンプル１及びサンプル２）及びサンプル１の精製後に得られたＣＢＤ（サンプル３）の純度及び不純物プロファイルを表４Ａに開示する。サンプル１から調製された本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ及びＦｏｒｍ  ＩＩの純度及び不純物プロファイルを表４Ｂに開示する。
【０１６４】
出発物質、本発明の共結晶及び本発明の共結晶の解離後に得られるＣＢＤの純度、並びに不純物の量は、面積％で表す。
【０１６５】
【数４】
2020529450.tif 000015
【０１６６】
上記の表に示すように、本発明の共結晶の調製は、最新技術と比較して、より手間がかからず、より安価で、より容易に拡張可能な方法で、ＣＢＤ、特に粗ＣＢＤの精製を可能にする。本発明の共結晶、特に共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ及びＦｏｒｍ  ＩＩの調製は、出発物質として使用するＣＢＤが約５０％ｗ／ｗの純度を有する場合でも、出発ＣＢＤが既に高純度（約９８面積％）である場合でも、ＣＢＤの精製を可能にする。
【０１６７】
サンプル１から得られたＦｏｒｍ  Ｉを二相性ヘプタン／水混合物中で解離すると、Ｆｏｒｍ  Ｉ（９９．２６％ａ／ａ）よりもわずかに純度が高く（９９．６６％ａ／ａ）、サンプル１（純度５０重量％、９８．００ａ／ａ）より大幅に純度の高いＣＢＤ（サンプル３）が、全体的な収率３５％（最大収率５０％からの共結晶化及び共結晶解離の工程を含む）で得られた。更に、１Ｈ  ＮＭＲ分析は、コフォーマ及びＵＶにより検出不能な不純物が除去されることを示し（図５参照）、ＨＰＬＣ分析では、ＵＶで検出可能な不純物も減少することを示している。実際、カンナビジバリンは０．８８％ａ／ａから検出不能な量に減少し、ＣＢＤ  Ｃ４アナログは０．２８％ａ／ａから０．１６％ａ／ａに減少し、ＸＲＰＤ分析は市販の純粋なＣＢＤと同じ結晶形を示している（図６）。
【０１６８】
更に、本発明のサンプル２からの共結晶の調製は、同定された不純物の全ての量を減少させることもできる。特に、ＴＨＣの量は半分に削減される。
【０１６９】
３．安定性試験
この研究の目的は、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉの安定性を評価することである。
【０１７０】
３．１．サンプル
１．１．Ｂ．１節に開示された方法により得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ。
【０１７１】
３．２．方法
共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉ（５５ｍｇ）を、オープンバイアルに保存し、ＩＣＨガイドライン（業界向けガイダンスＱ１Ａ（Ｒ２）新規原薬及び製品の安定性試験（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）−Ｗｅｂサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｈ．ｏｒｇ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ｑｕａｌｉｔｙ／ｑｕａｌｉｔｙ−ｓｉｎｇｌｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｓｔａｂｉｌｉｔｙ−ｔｅｓｔｉｎｇ−ｏｆ−ｎｅｗ−ｄｒｕｇ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ−ａｎｄ−ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｈｔｍｌ、２０１７年８月４日に入手可能）に従って加速安定条件（４０℃及び７５±５％相対湿度）に曝露した。
【０１７２】
３．３．結果
上述の条件下で、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ  Ｉは、少なくとも３週間安定なままであった。
【０１７３】
引用リスト
１  Ｔ．Ｐｅｔｒｚｉｌｋａら、「ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｕｎｄ  ｃｈｉｒａｌｉｔａｅｔ  ｄｅｓ（−）−ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｓ  ｖｏｒｌａｅｕｆｉｇｅ  ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇ」Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．１９６７、ｖｏｌ．５０（２）、ｐｐ７１９−２３。
２  Ｔ．Ｐｅｔｒｚｉｌｋａら、「ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  ｈａｓｃｈｉｓｃｈ−ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅｎ．４．Ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇ」Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．１９６９、ｖｏｌ．５２（４）、ｐｐ１１０２−３４。
３．Ｐ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓら、「Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ」Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ．１９７７、Ｂ３３、ｐ３２１１−３２１４。
４．Ｓｅｕｎｇ−ＨｗａＢａｅｋら、「Ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｏｕｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒａｔｅ  ｏｎ  ａｌｉｍｉｎａ−ａ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｅｗｉｓ  ａｃｉｄ  ｒｅａｇｅｎｔ．：Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ．１９８５、ｖｏｌ.２６（８）、ｐｐ１０８３−１０８６。
５．Ｑ１Ａ（Ｒ２）Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）−Ｗｅｂサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｈ．ｏｒｇ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ｑｕａｌｉｔｙ／ｑｕａｌｉｔｙ−ｓｉｎｇｌｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｓｔａｂｉｌｉｔｙ−ｔｅｓｔｉｎｇ−ｏｆ−ｎｅｗ−ｄｒｕｇ−ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ−ａｎｄ−ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｈｔｍｌ、２０１７年８月４日に入手可能
６．国際公開第２００９０１８３８９号パンフレット。
７．国際公開第２００６１３３９４１号パンフレット。
８．国際公開第２００７０４１１６７号パンフレット。
９．国際公開第２０１５０３２５１９号パンフレット。
【図１】
2020529450.tif 000016
【図２】
2020529450.tif 000017
【図３】
2020529450.tif 000018
【図４】
2020529450.tif 000019
【図５】
2020529450.tif 000020
【図６】
2020529450.tif 000021
【図７】
2020529450.tif 000022
【図８】
2020529450.tif 000023
【図９】
2020529450.tif 000024
【図１０】
2020529450.tif 000025
【図１１】
2020529450.tif 000026
【図１２】
2020529450.tif 000027
【図１３】
2020529450.tif 000028
【国際調査報告】
2020529450.tif 000029
2020529450.tif 000030