(57)【要約】  一態様では、本発明は、錠剤を作製するためのプロセスを特徴とし、このプロセスは、損失性被覆粒子と、少なくとも１つの医薬的活性薬剤とを含む粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、この粉末ブレンドを錠剤に焼結する工程を含み、損失性被覆粒子が、水素化デンプン加水分解物を含む損失性コーティングで少なくとも部分的に被覆されている、１００を超えるＱ値を有する基材を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤を作製するためのプロセスであって、損失性被覆粒子と、少なくとも１つの医薬的活性薬剤とを含む粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、前記粉末ブレンドを錠剤に焼結する工程を含み、前記損失性被覆粒子が、水素化デンプン加水分解物を含む損失性コーティングで少なくとも部分的に被覆されている、１００を超えるＱ値を有する基材を含む、プロセス。
【請求項２】
前記基材が、２００を超えるＱ値を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記基材が、２００を超えるＱ値を有する、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記損失性被覆粒子が、１００を超えるＱ値を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記粉末ブレンドが、１００を超えるＱ値を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記粉末ブレンドが、少なくとも２０重量％の前記損失性被覆粒子を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記損失性被覆粒子が、約０．１〜約２重量％の前記少なくとも１つのアクチベータを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記損失性被覆粒子が、約０．１重量％〜約３重量％の水を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記錠剤が、舌上に配置された際、約３０秒間未満で口内で崩壊する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記錠剤が、舌上に配置された際、約１５秒間未満で口内で崩壊する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記高周波エネルギーが、約１３ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの周波数を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記錠剤が錠剤ダイ内で形成される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記基材が、デンプン、糖アルコール、又は糖を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記基材が、マルチトール又はマンニトールを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記基材が、前記医薬的活性薬剤を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記錠剤の摩損度が、約５％未満である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記錠剤の硬度が、１ｋｐ以上である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
損失性被覆粒子と、少なくとも１つの医薬的活性薬剤とを含む焼結された錠剤であって、前記損失性被覆粒子が、水素化デンプン加水分解物を含む損失性コーティングで少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、前記基材が、１００を超えるＱ値を有する、錠剤。
【請求項１９】
１ｋｐ以上の硬度を有し、前記錠剤が、舌上に配置された際、約３０秒間未満で口内で崩壊する、請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】
前記錠剤が、舌上に配置された際、約１５秒間未満で口内で崩壊する、請求項１９に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
経口投与に意図される医薬品は、典型的には錠剤形態で提供される。錠剤は、まるごと飲み込まれるか、又は口内で咀嚼されるか、又は口腔内で崩壊させることができる。口内で咀嚼されるか又は溶解するかのいずれかである軟錠剤は、多くの場合、まるごと飲み込む錠剤を提供することが実際的ではない医薬品の投与において使用される。咀嚼可能な錠剤では、咀嚼の動作は、錠剤が崩壊するにつれて錠剤粒子の分解を助け、消化管による吸収速度を高め得る。軟錠剤はまた、局所効果及び／又は全身性吸収の両方のために、医薬的活性薬剤を口内又は咽頭内で局所的に利用可能にすることが望ましい場合にも有利である。小児患者及び老齢患者における薬物投与を改善するためにも、軟錠剤は利用される。飲み込む前に口内に崩壊するように設計された軟錠剤は、小児患者の遵守を改善するのに特に有用である。
【０００２】
一般に、軟錠剤は、粉末状成分のブレンドを圧密することによって作製され、典型的には、医薬的活性薬剤、香味剤、及び／又は結合剤を含む。粉末ブレンドは、典型的には、打錠機のダイのキャビティ内に供給され、錠剤は圧力を加えることによって形成される。得られた錠剤の硬度は、使用される圧密圧力及び製剤中の成分の適合性の直接的な関数である。噛み切りがより容易なより軟性の錠剤は、低下された圧密圧力を用いることによって調製され得る。得られた錠剤は、より軟性であるが、より脆く、砕けやすく、また容易に欠け、不都合には、複雑かつ高価な加工工程を伴う可能性がある。咀嚼することなく口内に崩壊するように設計された軟質錠剤の例は、米国特許第５，４６４，６３２号、同第５，２２３，２６４号、同第５，１７８，８７８号、同第６，５８９，５５４号、及び同第６，２２４，９０５号に開示されている。
【０００３】
商業的に効率的な作製方法を利用する、見て美しい咀嚼可能かつ口腔内崩壊性の錠剤が必要とされている。口腔内崩壊錠剤は、圧縮によって調製することができる（例えば、米国特許第５２２３２６４号及び同第５１７８８７８号を参照されたい）が、これらの錠剤は、高密度を有する場合があり、したがって、口内で完全に崩壊させるために最長２０〜３０秒間かかる可能性がある。凍結乾燥された経口崩壊錠剤（例えば、米国特許第６５０９０４０号、同第５９７６５７７号、同第５７３８８７５号、及び同第５６３１０２３号を参照されたい）は、より密度が低く、したがって崩壊が速くなる傾向がある。しかしながら、これらの錠剤は、錠剤を作製するために長い時間を必要とし、単位用量のブリスターパッケージに錠剤製剤を直接凍結乾燥させるプロセスは、１つの面のみが成形された剤形を与える。この凍結乾燥プロセスでは薬物装填量もまた制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、損失性被覆粒子を使用した、口腔内崩壊錠剤（orally disintegrating tablet、「ＯＤＴ」）などの錠剤の新しい作製プロセスに関し、損失性被膜は、粒子を焼結して錠剤を形成するのに使用されるアクチベータを含む。このプロセスは、アクチベータを粒子の表面上に集中させるため、錠剤に添加するアクチベータの量を低減することができ、また粒子の焼結を改善することができ、その結果、本明細書に記載される米国特許出願第２００９／００６０９８３号、同第２０１１／００７１１８４号及び同第２０１３／０２９５１７５号などの他の同様のプロセスにより作製された錠剤と比較して、例えば改善された摩損度、より良好な食感、より急速な崩壊、医薬的活性薬剤のより高い付加、及び／又はより短い作製時間などの錠剤特性をもたらすことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、本発明は、錠剤を作製するためのプロセスを特徴とし、このプロセスは、損失性被覆粒子と、少なくとも１つの医薬的活性薬剤とを含む粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、粉末ブレンドを錠剤に焼結する工程を含み、損失性被覆粒子が、水素化デンプン加水分解物を含む損失性コーティングで少なくとも部分的に被覆されている、１００を超えるＱ値を有する基材を含む。
【０００６】
別の態様では、本発明は、損失性被覆粒子と、少なくとも１つの医薬的活性薬剤とを含む焼結された錠剤を特徴とし、損失性被覆粒子は、水素化デンプン加水分解物を含む損失性コーティングで少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、基材は、１００を超えるＱ値を有する。
【０００７】
本発明の他の特徴及び利点は、「発明を実施するための形態」及び「特許請求の範囲」から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限利用できると考えられる。以下の具体的な実施形態は、あくまで例示的なものとして解釈されることができ、いかなる意味においても以下の開示を限定するものとして解釈してはならない。
【０００９】
特段の記載がない限り、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者が一般に解釈するのと同じ意味を有する。例えば、用語「水素化デンプン加水分解物」は、このような材料の公式ＵＳＰ−ＮＦモノグラフ、即ち、「水素化デンプン加水分解物は、無水ベースで計算されたＤ−グルシチル単位で末端化された３つを超えるＤ−グルコピラノシル単位を含有する水素化多糖類のＮＬＴ  ５０％を含有する混合物である。他の成分としては、ソルビトール、マルチトール、及び他の糖ポリオールが挙げられる。」（ＵＳＰ  ３８  ＮＦ  ３３）と適合するように定義される。市販の水素化デンプン加水分解物の例としては、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ  Ｉｎｃ．から入手可能なＳｔａｂｉｌｉｔｅ（登録商標）が挙げられる。また、本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で使用するとき、全ての百分率は、特に規定しない限り、重量による。
【００１０】
上述のように、一態様では、本発明は、以下のものを特徴とする。
【００１１】
粉末ブレンド
一実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの医薬的活性薬剤（本明細書に述べる）、損失性被覆粒子（本明細書に述べる）、及び場合により他の好適な賦形剤を含有する粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用することにより作製される。一実施形態では、少なくとも１つの医薬的活性薬剤は、粉末ブレンド中の別個の粒子中に含有される。一実施形態では、少なくとも１つの医薬的活性薬剤は、損失性被覆粒子中に含有される。一実施形態では、少なくとも１つの医薬的活性薬剤は、損失性被覆粒子中及び粉末ブレンド中の別個の粒子中に含有される。
【００１２】
一実施形態では、粉末ブレンド／錠剤は、少なくとも２０重量％、例えば少なくとも５０重量％、例えば少なくとも７０重量％の損失性被覆粒子を含む。
【００１３】
好適な賦形剤の例としては、充填剤、水捕捉剤、流動促進剤、甘味料、風味料及び芳香剤、抗酸化剤、保存剤、質感向上剤、着色剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記成分のうちの１つ又は２つ以上が、粉末ブレンドの同じ粒子上に存在してもよい。
【００１４】
充填剤の例としては、デンプン、糖アルコール、バルク甘味料、ポリオール、ポリマー及び可塑剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
一実施形態では、粉末ブレンド／錠剤は、デンプン及び／又はシリカなどの水捕捉剤を含む。粉末ブレンド中の水捕捉剤の存在の利益は、高周波エネルギーの適用後、粉末ブレンド内に水を保持するように水捕捉剤が作用できることである。デンプンの例としては、エンドウ豆及びトウモロコシデンプンなどの野菜デンプン、並びに加工デンプン（アルファ化、酸加工、又はデキストリン化デンプンなど）、又は誘導体化デンプン（架橋、アセチル化、及びヒドロキシアルキルデンプンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。シリカの例としては、Ｇｒａｃｅ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）からのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）ＦＰシリカなどのヒュームドシリカ、ベントナイトなどの粘土、ビーガム及びノイシリンが挙げられる。一実施形態では、粉末ブレンド／錠剤は、約０．１〜１０重量％、例えば約０．１〜２重量％の水捕捉剤を含む。
【００１６】
流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化珪素が挙げられるが、これに限定されない。
【００１７】
本発明のための甘味料の例としては、合成又は天然糖などの高強度甘味料；サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファム、タウマチン、グリチルリチン、スクラロース、ジヒドロカルコン、アリテーム（alitame）、ミラクリン、モネリン及びステブシド（stevside）などの人工甘味料が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
香味料及び芳香剤の例としては、これらに限定されるものではないが、アルコール、エステル、アルデヒド、及びラクトンの混合物を含有する細断された花、葉、果皮、若しくはパルプ化全果実の蒸留物、溶媒抽出物、又は冷圧搾物を含む精油；精油の希釈溶液、又は果実（例えば、イチゴ、ラズベリー、及びクロスグリ）の天然の風味と一致するようにブレンドされた合成化学物質の混合物のいずれかを含む、エッセンス；例えば、コニャック、ウィスキー、ラム、ジン、シェリー、ポート、及びワインなどの醸造酒及び蒸留酒の人工並びに天然香味料；タバコ、コーヒー、茶、ココア、及びミント、レモン、オレンジ、及びライムなどの、水洗い、擦り洗いした果物から圧搾された果汁を含む果汁；スペアミント、ペパーミント、ヒメコウジ、シナモン、ココエ（cacoe）／ココア、バニラ、カンゾウ、メントール、ユーカリノキ、アニスシードナッツ（例えば、ピーナッツ、ココナッツ、ヘーゼルナッツ、クリ、クルミ、コーラナット）、アーモンド、レーズン；並びにニコチンの濃度に有意に寄与しない量の、タバコ植物部分、例えばタバコ属（genus Nicotiana）、及びショウガを含む、粉末、細粉、又は野菜材料部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
酸化防止剤の例としては、これらに限定されるものではないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００２０】
防腐剤の例としては、これらに限定されるものではないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
質感向上剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ペクチン、ポリエチレンオキシド、及びカラギーナン、並びにこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、質感向上剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の濃度で使用される。
【００２２】
本発明の一実施形態では、粉末ブレンドは、５００マイクロメートル未満、例えば約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、例えば約５０マイクロメートル及び３００マイクロメートルの平均粒径を有する。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「実質的に含まない」により意味されるものは、５％未満、例えば１％未満、例えば０．１％未満、例えば完全に含まない（例えば、０％）である。
【００２４】
一実施形態では、粉末ブレンド／錠剤は、超崩壊剤を実質的に含まない。超崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、及び架橋ポビドンが挙げられる。超崩壊剤を実質的に含まない組成物は、水吸収度が低下されているため食感及び錠剤安定性を向上させるのに有利である。
【００２５】
一実施形態では、粉末ブレンドは、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸などの滑沢剤を実質的に含まない。錠剤滑沢剤の回避は、これらの材料が溶解を遅延させることが知られており、また苦味の後味を付与するなどの味覚に悪影響を及ぼすため、有利である。
【００２６】
損失性被覆粒子
本発明は、水素化デンプン加水分解物を含む損失性コーティングで少なくとも部分的にコーティングされた基材を含む、損失性被覆粒子を含む粉末ブレンド／錠剤を特徴とする。このような粒子は、焼結錠剤の作製のために、粉末ブレンドの加熱を制御することを可能にする。
【００２７】
このような損失性被覆粒子を作製する方法としては、トップスプレーコーティング、トップスプレー造粒、ワールスターコーティング、ローターコーティング、高剪断造粒、噴霧乾燥、噴霧凝固、ホットメルト押出成形、マイクロ封入、回転円板コーティング、及び押出成形／球状化が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、コーティング材料は、溶液に溶解され、基材上に噴霧される。別の実施形態では、コーティングは、高剪断造粒又は噴霧乾燥などのプロセスを利用して、基材とブレンドされ、このブレンドに水が添加される。一実施形態では、コーティング溶液は、水性であり、場合により他の溶媒を含有する。
【００２８】
一実施形態では、基材（例えば、粒子の形態）は、限定されるものではないが、デンプン、糖、糖アルコール、リン酸二カルシウム、及び微結晶セルロース及びこれらの混合物などの非活性成分材料から選択される材料で構成されている。好適な糖としては、スクロース、マンノース、マルトース、ラクトース、フルクトース、デキストロース、及びデキストロース一水和物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な糖アルコールとしては、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、及びマルチトールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、基材は、医薬的活性薬剤を含む。一実施形態では、基材は、損失性コーティングを添加する前に、第１のコーティングで被覆される。別の実施形態では、基材は、医薬的活性成分と非活性成分材料との組み合わせである。この実施形態では、損失性被覆粒子は、約１０：９０〜約９０：１０の医薬的活性成分と非活性成分材料との比、例えば、約２０：８０〜約８０：２０の医薬的活性成分と非活性成分材料との比を含んでもよい。
【００２９】
一実施形態では、損失性被覆粒子の平均粒径は、約５０〜約５００マイクロメートル、例えば約５０〜約４００マイクロメートル、例えば約５０〜約３００マイクロメートルである。
【００３０】
損失性被覆粒子は、コーティングで少なくとも部分的に被覆されている。少なくとも部分的に被覆されている、により意味されるものは、全表面積の少なくとも２５％、例えば少なくとも５０％、例えば少なくとも７５％、例えば１００％が被膜で覆われていることを意味する。一実施形態では、損失性被覆粒子中のアクチベータ（複数可）の量は、損失性被覆粒子の少なくとも約０．２５重量％、例えば少なくとも約０．４重量％である。一実施形態では、損失性被覆粒子中のアクチベータ（複数可）の量は、損失性被覆粒子の約０．１重量％〜約２０重量％、例えば損失性被覆粒子の約０．１重量％〜約１０重量％、例えば損失性被覆粒子の約０．１重量％〜約２重量％である。
【００３１】
一実施形態では、損失性被覆粒子は水を含有する。この実施形態では、損失性被覆粒子は、損失性被覆粒子の重量が安定化するまで１０５℃で乾燥減量を用いて測定した場合、少なくとも０．１重量パーセントの水、例えば少なくとも０．３重量パーセントの水、例えば少なくとも０．５重量パーセントの水を含む。一実施形態では、損失性被覆粒子は、焼結前に乾燥減量により測定した際、水を保持し、これは例えば、少なくとも０．１重量パーセント、例えば約０．１〜約３重量パーセント、例えば約０．５〜約２重量パーセントの含水量である。
【００３２】
一実施形態では、コーティングは、水素化デンプン加水分解物に加えて、１つ又は２つ以上のアクチベータを含む。一実施形態では、コーティングは、セルロース系ポリマーである追加のアクチベータを含む。好適なセルロース系ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適なアクチベータとしては、デンプン、加工デンプン、ゲル化デンプン、及びヒドロコロイドなどの多糖類及びタンパク質を含み；グアーガム、カラギーナン、マルトデキストリン、イヌリン、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。更に他の好適なアクチベータとしては、限定するものではないが、ポリメチルメタクリレートなどのメタクリレート；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルカプロラクタム、及びポリビニルアセテートなどのポリビニル；並びにエチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー、及びポリカプロラクトンなどのコポリマーが挙げられる。一実施形態では、アクチベータの重量平均分子量は、３６０，０００ダルトン未満、例えば、１８０，０００ダルトン未満である。
【００３３】
一実施形態では、コーティングは、可塑剤を含む。好適な可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油、菜種油、オリーブ油、及びゴマ油などの植物油、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、及びジオクチルナトリウムスルホスクシネートなどの界面活性剤、グリセロールのモノアセテート、グリセロールのジアセテート、グリセロールのトリアセテート、天然ゴム、トリアセチン、クエン酸アセチルトリエチルシュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、コハク酸ジブチル、グリセロールトリブチレート、硬化ヒマシ油、脂肪酸、置換トリグリセリド及びグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、被覆粒子は、約０．１〜約３重量パーセントの可塑剤（複数可）を含む。
【００３４】
一実施形態では、コーティングは、塩などのイオン導電体を含む。塩の例としては、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びカリウム塩などの金属塩、例えば塩化ナトリウム及びクエン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、被覆粒子は、約０．１〜約３重量パーセントのイオン導電体（複数可）を含む。
【００３５】
Ｑ値
誘電率の特性は、電界を形成に対する抵抗の尺度である。空気中の材料を比較する目的で、空気中の材料の誘電率を記載することは多くの場合都合がよく、この誘電率は、より詳細には「相対誘電率」又は
【００３６】
【数１】
2020511492.tif 000002
と呼ばれる。これは、以下の等式によって表される複素数である。
【００３７】
【数２】
2020511492.tif 000003
式中、ｅ’（複素数の実数部分）は、誘電率（エネルギー貯蔵）であり、ｅ’’（複素数の虚数部分）は、誘電損失又は散逸係数（熱として散逸するエネルギー）である。誘電率（ｅ’）と誘電損失（ｅ’’）との比は、損失正接（ｔａｎ  δ）又は力率と呼ばれる。食品／医薬品に使用される材料に関する損失正接値は、２７ＭＨｚにおいて非常に低いため、損失正接の逆数、即ち「Ｑ値」を使用することが都合よく、したがって、
Ｑ値＝ｅ’／ｅ’’である。
本発明の目的のために、Ｑ値は、材料が加工される周波数に関して計算される（例えば、２７ＭＨｚ）。Ｑ値は、密度（孔隙率／粒子サイズ）、水分（導電率）、温度、及び分子分極率などの物理的及び化学的特性の影響を受ける。この方法で得られた測定値は、これらの特性を独立して測定及び評価する必要性を排除することができる。
【００３８】
Ｑ値が小さくなるにつれて、材料は、外部電磁場が付与された際、より容易に加熱されるであろう。
【００３９】
本発明の構成成分を説明する目的で、高いＱ値（例えば、外部場に対する応答が小さい）を有する材料は、「パッシベータ」と称される。パッシベータは、エネルギーの流れを絶縁又は妨げる役割を果たすことができる。逆に、より低いＱ値（例えば、より大きい流束を有する）は、エネルギーが中をより容易に流れ、より多くの作業を行うことが可能であるため、「アクチベータ」と称される。本発明を説明する目的で、パッシベータは、約１００を超える（例えば２００を超える、又は３００を超える）Ｑ値を有する一方、アクチベータは、７５未満（例えば５０未満）のＱ値を有する。
【００４０】
誘電率値（Ｑ、ｅ’、ｅ’’）は、静電容量法を使用して、２７ＭｈｚのＡｇｉｌｅｎｔインピーダンスアナライザを使用して測定し、この方法では、底部の固定板及び上部の調整可能な板を備えた付属品で、円筒形試料容器を軽く圧縮して、いかなる空気も除去するトルクリミッタを用いて測定した。試験中、容器に材料を充填し、次いで空隙を避けるために注意深く平坦化する。蓋を上部に置き、容器内の材料を一時的に封止する。測定が行われると、カスタムソフトウェアは、試料と空配置との間の差を計算する。
【００４１】
【表１】
2020511492.tif 000004
＊ＨＳＨ成分の百分組成（％）
【００４２】
【表２】
2020511492.tif 000005
＊注記−味覚マスキングされた粒子はコーティングを有するが、コーティングはアクチベータを有さない（即ち、エチルセルロースのＱ値は９８であると測定された）。
【００４３】
一実施形態では、損失性被覆粒子（ブレンド前）のｅ’は、２７ＭＨｚで測定した際、少なくとも１．４、例えば少なくとも１．６、例えば１．７である。一実施形態では、損失性被覆粒子（ブレンド前）のｅ’’は、２７ＭＨｚで測定した際、少なくとも０．００９、例えば少なくとも０．０１５、例えば０．０３００である。
【００４４】
Ｑ値を測定する別の方法は、特別に設計された誘電体サンプルホルダーを使用したＡｇｉｌｅｎｔ  ４２９４Ａインピーダンスアナライザを使用することによる。粉末を軽くかつ均等に注ぎ入れることにより、粉末を空のパック内に充填する。過剰な粉末を平らにして、平らかつ均等な上面を得る。第１の測定は、粉末／パック上の薄い蓋（１ｍｍ）を使用することにより行う。続く測定では、蓋を取り外し、次のより厚い蓋で置き換える。蓋を交換する毎に、蓋の厚さは１ｍｍ増大し、粉末は更に圧縮される。粉末が完全に圧縮され、蓋がパック上に同一平面で収まらなくなると、試験が終了する。次いで、完全に圧縮された粉末をパック（キャップを有さない）と共に秤量する。次いで、粉末をパックから取り出し、パックを徹底的に掃除して二次汚染を回避し、空で再び秤量して、異なる粉末試験それぞれの前後で基礎重量を得る。これにより、試験を異なる粉末密度で行うことができ、試験は異なる温度、湿度及び別々の日に行うことができる。このプロセスは、「平行板法」と称される。様々な材料に関するＱ値を、以下の表２に列挙する。
【００４５】
【表３】
2020511492.tif 000006
１：ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＥｍｐｒｏｖｅ（登録商標）として入手可能
２：ＢＡＳＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）として入手可能
３：Ｅｖｏｎｉｋ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄとして入手可能
４：Ａｓｈｌａｎｄ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２として入手可能
【００４６】
１つ又は２つ以上のパッシベータを含む基材を、１つ又は２つ以上のアクチベータを含むコーティングで被覆することにより、急速な崩壊を伴う非常に高い弾性を有する剤形を形成する焼結プロセスにおいて、驚くほど有効な粒子がもたらされることが発見された。この理論に束縛されることを望むものではないが、アクチベータ（複数可）をパッシベータ（基材）に予め結合することにより作り出される相乗効果は、単純な相加効果を超えて、焼結中の結合の効率をより大きくすることを可能にする。
【００４７】
基材は、１００を超える、例えば１５０を超える、例えば２００を超える、例えば４００を超えるＱ値を有する。アクチベータは、７５未満、例えば５０未満、例えば３０未満のＱ値を有する。一実施形態では、損失性被覆粒子は、５０を超える、例えば１５０を超える、例えば２００を超えるＱ値を有する。一実施形態では、粉末ブレンドは、５０を超える、例えば１５０を超える、例えば２００を超えるＱ値を有する。
【００４８】
医薬的活性薬剤
本発明の粉末ブレンド／錠剤は、少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含む粒子を含む。「医薬的活性薬剤」により意味されるものは、病状又は疾病の経口処置のために、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、又はこれらの任意の後継組織から許可又は認可された薬剤（例えば、化合物）である。好適な医薬的活性薬剤としては、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質（例えば、抗菌、抗ウィルス及び抗かび剤）、抗うつ剤、抗糖尿病剤、鎮痙薬、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心血管処置剤（例えば、スタチン）、中枢神経系処置剤、鎮咳剤、充血除去剤、利尿剤、去痰剤、胃腸管処置剤、麻酔剤、粘液溶解剤、筋弛緩剤、骨粗鬆症処置剤、刺激剤、ニコチン、及び鎮静剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
好適な胃腸管処置剤の例としては：アルミニウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸ジヒドロキシアルミニウムナトリウム、及びリン酸アルミニウム）、重炭酸塩を含有する医薬的活性薬剤、ビスマスを含有する医薬的活性薬剤（例えば、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、及び次硝酸ビスマス）、カルシウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、炭酸カルシウム）、グリシン、マグネシウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、マガルドレート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、及び三ケイ酸マグネシウム）、リン酸塩を含有する医薬的活性薬剤（例えば、リン酸アルミニウム及びリン酸カルシウム）、カリウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、重炭酸カリウム）、ナトリウムを含有する医薬的活性薬剤（例えば、重炭酸ナトリウム）、及びケイ酸塩などの制酸剤；便軟化剤（例えば、ドキュセート）及び刺激性下剤（例えば、ビサコジル）などの下剤；ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、及びニザチジンなどのＨ２受容体拮抗薬；オメプラゾール、デクスタンソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；例えばスクラフレート及びミソプロストールなどの胃腸管細胞保護剤；プルカロプリドなどの胃腸管運動促進剤；クラリスロマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリン、及びメトロニダゾールなどの、ピロリ菌に対する抗生物質；次サリチル酸ビスマス、カオリン、ジフェノキシレート、及びロペラミドなどの止瀉薬；グリコールピロレート；メサラミンなどの鎮痛剤：オンダンセトロン、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどの制吐薬；ラクトバチルス（Lactobacilli）を含むがこれらに限定されないプロバイオティクス細菌；ラクターゼ；ラセカドトリル；並びにポリジメチルシロキサン（例えば、米国特許第４，９０６，４７８号、同第５，２７５，８２２号、及び同第６，１０３，２６０号に開示されているものを含む、ジメチコン及びシメチコン）などの整腸剤；これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグ（例えば、エステル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
好適な鎮痛剤、抗炎症剤、及び解熱剤の例としては、プロピオン酸誘導体（例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、及びスプロフェン）並びにＣＯＸ阻害剤（セレコキシブ）などの非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）；アセトアミノフェン；アセチルサリチル酸；酢酸誘導体（例えばインドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチン）；フェナム酸誘導体（例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸（biphenylcarbodylic acid）誘導体（例えばジフルニサル及びフルフェニサル）；並びにオキシカム（例えばピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカム）；これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
抗ヒスタミン剤及び充血除去剤の例としては、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、デクスブロムフェニラミン、ブロムヘキサン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジラミン、プリポジリン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、バクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサトミド、キシロメタゾリン、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン；これらの異性体；並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
鎮咳剤及び去痰剤の例としては、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルホン（ethylmorphone）、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカロイド、ソブレノール、グアイアコール、及びグアイフェネシン；これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
筋弛緩剤の例としては、シクロベンザプリン及びクロルゾキサゾンメタキサロン、オルフェナドリン、及びメトカルバモール；これらの異性体、並びにこれらの医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
刺激剤の例としては、カフェインが挙げられるが、これに限定されない。
【００５５】
鎮静剤の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）、エスゾピクロン、及びゾルピデム、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグなどの睡眠補助薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
食欲抑制剤の例としては、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、及びジエチルカチノン、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
麻酔剤（例えば、咽頭痛の処置のための）の例としては、ジクロニン、ベンゾカイン、及びペクチン、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
好適なスタチンの例としては、アトルバスチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンブスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
一実施形態では、錠剤中に含まれる医薬的活性薬剤は、フェニレフリン、フェニレフリン、偽エフェドリン、アセトアミノフェン、セチリジン、アスピリン、ニコチン、ラニチジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロペラミド、ファモチジン、炭酸カルシウム、シメチコン、クロルフェニラミン、メトカルボマール、クロフェダノール、アスコルビン酸、ペクチン、ジクロニン、ベンゾカイン及びメントール、並びに医薬的に許容され得るこれらの塩及びプロドラッグから選択される。
【００６０】
上述したように、本発明の医薬的活性薬剤は、酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩などの医薬的に許容され得る塩の形態で存在してもよい。医薬的に許容され得る酸性／アニオン性の塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩（diphospate）、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩基性／カチオン性塩としては、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
上述したように、本発明の医薬的活性薬剤はまた、医薬的活性薬剤のプロドラッグの形態で存在し得る。一般的には、このようなプロドラッグは、必要な医薬的活性薬剤へとインビボで容易に変換され得る医薬的活性薬剤の機能性誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。塩に加えて、本発明は、記載した化合物のエステル、アミド、及び他の保護形態又は誘導体化形態を提供する。
【００６２】
本発明による医薬的活性薬剤が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在し得る。医薬的活性薬剤が２つ又はそれ以上のキラル中心を持つ場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、医薬的活性薬剤の結晶形態の中には、多形型として存在できるものがあり、それ自体本発明に含まれることを意図する。加えて、医薬的活性薬剤の中には、水との溶媒和物（例えば、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物も、本発明の範囲に包含されることを意図する。
【００６３】
一実施形態では、医薬的活性薬剤（１つ又は複数）は、治療的有効量で錠剤中に存在し、この量は、経口投与後に所望の治療反応を生じさせる量であり、当業者により容易に決定することができる。かかる量を決定する際、当技術分野にて既知のように、投与される特定の医薬的活性薬剤、医薬的活性薬剤のバイオアベイラビリティ特性、投与計画、患者の年齢及び体重、並びに他の要素を考慮する必要がある。
【００６４】
医薬的活性薬剤は、様々な形態で存在することができる。例えば、医薬的活性薬剤は、錠剤中に分子レベルで分散、例えば溶解していてよく、又は粒子の形態であってもよく、この粒子は次いで被覆されていてもされていなくてもよい。医薬的活性薬剤が粒子の形態である場合、粒子（被覆されていても又はされていなくてもよい）は、典型的には、約１〜約５００マイクロメートルの平均粒径を有する。一実施形態では、このような粒子は、約１〜約３００マイクロメートルの平均粒径を有する結晶である。
【００６５】
医薬的活性薬剤は、味覚マスキングコーティングの添加前に、純粋な結晶形態、又は顆粒化形態で存在し得る。造粒技術を使用して、医薬的活性薬剤の流動特性又は粒径を改善して、後続のコーティングのためにより好適にすることができる。造粒を行うための好適な結合剤としては、デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的活性薬剤（複数可）を含む粒子は、医薬的活性薬剤（複数可）を、当技術分野にて既知の造粒方法のいずれかにより、好適な基材粒子と共に共造粒することにより作製することができる。このような造粒法の例としては、高剪断湿式造粒、及び回転流動床造粒などの流動床造粒が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
医薬的活性薬剤が不快な味を有する場合、この医薬的活性薬剤は、当技術分野において既知のように、味覚マスキングコーティングで被覆されてもよい。好適な味覚マスキングコーティングの例は、米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号、及び同第５，４８９，４３６号に記載されている。市販の味覚マスキングされた医薬的活性薬剤もまた使用され得る。例えば、コアセルベーションプロセスによって、エチルセルロース又は他のポリマーで封入されたアセトアミノフェン粒子を本発明に使用してもよい。コアセルベーション封入アセトアミノフェンは、Ｅｕｒａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．（Ｖａｎｄａｌｉａ，Ｏｈｉｏ）から商業的に購入することができる。
【００６７】
一実施形態では、錠剤は、調節放出被覆粒子（例えば、少なくとも１つの医薬的活性薬剤を含み、それらの薬剤の調節放出特性を供給する粒子）を組み込む。本明細書で使用するとき、「調節放出」とは、胃腸液等の溶解媒体への活性成分の変更された放出又は溶解に適用するものとする。調節放出の種類としては、持続放出又は遅延放出が挙げられるが、これらに限定されない。調節放出錠剤は、活性薬剤（複数可）を摂取後長時間にわたって利用可能にすることで、従来の錠剤における同一の活性薬剤（複数可）の投与と比較して投与頻度の減少を可能にするように製剤化される。調節放出錠剤はまた、活性薬剤の組み合わせの使用を可能にし、１つの医薬的活性薬剤の持続時間は、別の医薬的活性薬剤の持続時間とは異なり得る。一実施形態では、錠剤は、即時放出様式で放出される１つの医薬的活性薬剤と、調節放出される追加の活性薬剤、又は第１の活性薬剤と同じ活性薬剤の第２の部分とを含む。
【００６８】
調節放出コーティング中に使用される、放出を調節する賦形剤としての使用のための膨潤性、浸食性の親水性材料の例としては、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリル酸ポリマー、ヒドロコロイド、粘土及びゲル化デンプンが挙げられる。水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropyl cellulose、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose、ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（hydroxyethylcellulose、ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロースが挙げられる。ポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられる。好適な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。アクリル酸ポリマーの例としては、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、並びに高分子量架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマーが挙げられる。
【００６９】
調節放出コーティング中に使用される、放出を調節する賦形剤としての使用に好適なｐＨ依存性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、及びセルロースアセテートフタレートなどの腸溶性セルロース誘導体；シェラック及びゼインなどの天然樹脂；ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びアセトアルデヒドジメチルセルロースアセテートなどの腸溶性アセテート誘導体；並びに、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓで入手可能）及びポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌで入手可能）などのポリメタクリレート系ポリマーなどの腸溶性アクリレート誘導体が挙げられる。
【００７０】
一実施形態では、医薬的活性薬剤は、水不溶性フィルム形成ポリマー（非限定的に、酢酸セルロース又はエチルセルロースなど）と水溶性ポリマー（非限定的に、ポビドン、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａから商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００で販売されているものなどのポリメタクリル酸コポリマー、及びヒドロキシプロピルセルロースなど）との組み合わせで被覆される。この実施形態では、水不溶性フィルム形成ポリマーと水溶性ポリマーとの割合は、約５０〜約９５パーセントの水不溶性ポリマーと約５〜約５０パーセントの水溶性ポリマーであり、被覆された味覚マスキングされた粒子の重量によるコーティングの重量パーセントは、約５パーセント〜約４０パーセントである。
【００７１】
一実施形態では、１つ若しくは２つ以上の医薬的活性薬剤、又は医薬的活性薬剤の一部は、医薬的活性薬剤を味覚マスキングする目的で、又は活性物質を調節放出様式で送達する目的で、イオン交換樹脂に結合されてもよい。
【００７２】
一実施形態では、医薬的活性薬剤は、水、胃酸、腸液などの流体との接触後、溶解することが可能である。一実施形態では、医薬的活性薬剤を含む錠剤の溶解は、即時放出に関するＵＳＰ規格を満たす。例えば、アセトアミノフェン錠剤の場合、ＵＳＰ  ２４は、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用して、錠剤中に含まれるアセトアミノフェンの少なくとも８０％が、投与から３０分以内に錠剤から放出されること明記し、イブプロフェン錠剤の場合は、ＵＳＰ  ２４は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ装置２（パドル）を５０ｒｐｍで使用して、錠剤中に含まれるイブプロフェンの少なくとも８０％が、投与から６０分以内に錠剤から放出されること明記している。ＵＳＰ  ２４，２０００  Ｖｅｒｓｉｏｎ，１９〜２０及び８５６（１９９９）を参照されたい。別の実施形態では、医薬的活性薬剤の溶解特性は変更される：例えば制御、持続、延長、抑制、持効、遅延など。
【００７３】
一実施形態では、医薬的活性薬剤（複数可）は、ポリマー被覆粒子（例えば、味覚マスキングされた及び／又は持続放出被覆粒子）中に含まれる。一実施形態では、活性成分は、最初に味覚マスキングコーティングで被覆され、続いて誘電体コーティングの第２の層で被覆される。一実施形態では、医薬的活性薬剤（複数可）は、損失性被覆粒子の基材及び／又はコーティング層中に含まれる。
【００７４】
一実施形態では、粉末ブレンド／錠剤は、約１０重量％〜約４０重量％、例えば錠剤／粉末ブレンドの１５重量％〜約３５重量％、例えば錠剤／粉末ブレンドの２０重量％〜約３０重量％の医薬的活性薬剤（複数可）を含む。
【００７５】
上述したように、一実施形態では、医薬的活性薬剤は、損失性被覆粒子の基材であるか、又はその基材中に含まれる。一実施形態では、医薬的活性薬剤（複数可）を含むこのような被覆粒子の量は、錠剤／粉末ブレンドの約１０重量％〜約９５重量％、例えば錠剤／粉末ブレンドの１５重量％〜約７０重量％、例えば錠剤／粉末ブレンドの２０重量％〜約５０重量％の濃度で存在し得る。
【００７６】
一実施形態では、医薬的活性薬剤（複数可）は、損失性被覆粒子中に含まれる。一実施形態では、活性成分は、最初にアクチベータの不在下、味覚マスキングコーティングで被覆され、続いてアクチベータを含む第２の層で被覆される。一実施形態では、活性成分は、アクチベータを含む外側コーティング層に添加される。
【００７７】
錠剤形状の形成
一実施形態では、口腔内崩壊錠剤の所望の属性を得るために、錠剤の構造は非常に多孔質であり、及び／又は低密度を有し得る（例えば、錠剤が口腔内で崩壊できるように）。好ましい実施形態では、口腔内崩壊特性を達成するために、最小限の締固めが所望されるか、又は締固めは所望されない。
【００７８】
一実施形態では、締固め工程（高周波エネルギーを加える前に行う）は、材料を保持しているキャビティに力を適用して、粒子間の空隙内から空気を除去し、材料が一定の形状に形成されるようにする。一実施形態では、この力は、約４５０ポンド／平方インチ未満（例えば、約３００ポンド／平方インチ未満、例えば、２００ポンド／平方インチ未満、例えば、５０ポンド／平方インチ未満）であり、この力は枠（又は機械的「停止部」）上で止まって、材料の更なる変形を阻止し、ＲＦエネルギーなしでは錠剤は形成されない。一実施形態では、エネルギーは、粉末ブレンドが機械的停止部を使用することなく、このような力の下にある間に適用される。
【００７９】
一実施形態では、締固め工程は、他のインデックスステーションへと回転する前に１組の錠剤が同時に加工される、インデックス様式で行われる。一実施形態では、締固め工程は、単一のインデックスステーションで行われ、エネルギーの適用は、別個のインデックスステーションで行われる。別の実施形態では、下方の形成工具が中を通ってダイの表面まで上昇する、１つの錠剤又は複数の錠剤の放出を行う第３のインデックスステーションが存在する。別の実施形態では、締固め工程は、上方形成工具の頂部に空気圧又は油圧シリンダーを加えることにより行われる。一実施形態では、多数の錠剤が同時に放出され、インデックスステーションの表面から分離され、除去バー（take-off bar）により除去される。
【００８０】
別の実施形態では、錠剤形状は、米国特許出願公開第２００４／０１５６９０２号に記載されている方法及び機器によって調製され得る。具体的には、錠剤形状は、複列ダイ構造を有する単一の機器内に充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、放出ゾーン、及びパージゾーンを含む、回転式圧縮モジュールを使用して形成され得る。次いで、圧縮モジュールのダイは、各ダイ内又は各ダイの付近に位置するフィルターを有して、真空の補助により充填され得る。圧縮モジュールのパージゾーンは、任意の粉末ブレンド回収システムを含み、過剰の粉末ブレンドをフィルターから回収し、粉末ブレンドをダイに戻す。
【００８１】
一実施形態では、錠剤形状は、米国特許第６，７６７，２００号に記載されている方法及び装置により調製される。具体的には、錠剤形状は、本明細書の図６に示されるように、二列ダイ構造を有する単一の装置内に充填ゾーン、圧縮ゾーン、及び放出ゾーンを含む回転式圧縮モジュールを使用して作製される。圧縮モジュールのダイは、各ダイ内又は各ダイの付近に位置するフィルターを有して、真空の補助により充填されることが好ましい。
【００８２】
錠剤形状は、様々な異なる形状のうちの１つを有してもよい。例えば、錠剤形状は、立方体、角錐、角柱などの多面体として成形されてもよく、又は円錐、円錐台、三角形、円柱、球形、円環体などの、いくつかの非平坦面を有する空間図形の形状を有してもよい。特定の実施形態では、錠剤形状は、１つ又は２つ以上の主面を有する。例えば、錠剤形状の表面は、典型的には、上方及び下方形成工具の面（例えば、ダイのパンチ）との接触によって形成された、対向する上面及び下面を有する。このような実施形態では、錠剤形状の面は、典型的には、上面と下面との間に位置する、ダイ壁との接触によって形成された「ベリーバンド」を更に含む。錠剤形状／錠剤はまた、多層であってもよい。出願人らは、錠剤の作製に使用される工具の鋭い縁がアーク放電の原因となり得るため、より丸い縁が必要であり得ることを見出した。
【００８３】
一実施形態では、振動工程が利用される（例えば、粉末ブレンドの充填後であるが、加熱又は融解工程の前に加えられて、粉末ブレンドから空気を除去する）。一実施形態では、周波数約１Ｈｚ〜約５０ＫＨｚを有する振動が１マイクロメートル〜５ｍｍのピークトゥピークの振幅で加えられて、流動性粉末ブレンドをダイプラテンのキャビティ（「形成キャビティ」）内に堆積させる。
【００８４】
粉末ブレンドに対する高周波エネルギーの適用
このプロセスは、このような錠剤を形成するのに十分な時間、高周波エネルギーを粉末ブレンドに印加する工程を含む。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、パッシベータ（基材）の表面上のアクチベータを予め結合することによって、表面におけるより高い導電率に起因して、エネルギー移動のためのより直接的な経路が提供され得ると考えられる。このような加熱は、誘電加熱（例えば、ビニル、エステル、アミド及び／又はウレタン官能基を含有する損失性ポリマーを使用して）又はイオン加熱であり得る。イオン加熱の場合、場は、損失性被覆粒子の表面上においてブレンドを通って流れるため、粉末ブレンド中の捕捉水分が損失性被膜のためのエネルギー貯蔵源（例えば、２７ＭＨｚで、純水は高い誘電率を有する）を提供することができる。損失性がより高いポリマー／アクチベータは、水分から貯蔵されたエネルギーを効率的に使用して、高分子鎖を軟化及び流動させて、高分子鎖の絡み合いにより物理的結合を形成することができる。損失性被覆粒子の構成によって提供される相乗効果は、十分な結合強度さえも提供して、導電路を提供しない（即ち、損失性材料を含まない）材料を、損失性被覆粒子中に混合することを可能にすることができ、本発明は充填剤として機能する。
【００８５】
高周波加熱とは、一般に、周波数約１ＭＨｚ〜約１００ＭＨｚの電磁場で加熱することを指す。本発明の一実施形態では、ＲＦエネルギーは、周波数約１ＭＨｚ〜約１００ＭＨｚ（例えば、約５ＭＨｚ〜５０ＭＨｚ、例えば約１０ＭＨｚ〜約３０ＭＨｚ）の範囲内である。一実施形態では、ＲＦエネルギーは、第１の材料の加熱に使用される。ＲＦエネルギー発生器は、当該技術分野において周知である。好適なＲＦ発生器の例としては、好適なＲＦ発生器の例としては、ＣＯＳＭＯＳ  Ｍｏｄｅｌ  Ｃ１０Ｘ１６Ｇ４（Ｃｏｓｍｏｓ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）などの自励発振器、又は５０オームのＲＦ発生器が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ＲＦエネルギーは、赤外線、誘導、又は対流加熱を含むがこれらに限定されない、第２の熱源と組み合わされる。
【００８６】
本実施形態では、電極が粉末ブレンドを保持するチャンバ（例えば、シリンダー、壁付きシート（walled-sheet）、又は他のチャンバ）に組み込まれる。一実施形態では、チャンバは導電性金属から構成されている。一実施形態では、チャンバは、非導電性の絶縁材料から構成されている部分を有する。一実施形態では、チャンバは非導電性のインサートを有し、チャンバの本体は導電性である。一実施形態では、インサートはチャンバの表面積よりも小さい表面積を含む。導電性材料は、アルミニウム、銅、鉄、亜鉛、ニッケル、並びにこれらの混合物及び合金を含むがこれらに限定されない、導電性である任意の材料から構成され得る。非導電性材料は、セラミックス、ポリスチレン及びポリテトラフルオロエチレンを含むがこれらに限定されない、非導電性固体材料から構成され得る。一実施形態では、チャンバはシリンダー又は壁付きシートの壁に埋め込まれた少なくとも１つの電極を有する。この電極は非導電性材料により包囲されてもよく、電極は電力ブレンドに曝露された唯一の導電性壁部分である。一実施形態では、粉末ブレンドは、ＲＦエネルギーを加える前に締固められる。
【００８７】
一実施形態では、１つのチャンバは粉末ブレンドを収容し、チャンバは、エネルギーを加えるために別個のチャンバ（例えば、炉）内に設置される。別の実施形態では、粉末ブレンドを収容するチャンバは、このチャンバに組み込まれた追加の加熱要素を有する。
【００８８】
エネルギーの適用後、粉末ブレンドは場合により冷却され（例えば、能動的に冷却され、又は冷まされ）てもよく、その後、所定の量のエネルギーが適用された粉末ブレンドを錠剤に形成する。
【００８９】
このようなエネルギー適用に有用な装置の例は、米国特許出願第２０１１／００６８５１１号及び同第２０１３／０２９５２１１号に示されている。
【００９０】
多層錠剤
特定の実施形態では、錠剤は、例えば、異なる種類及び／若しくは濃度の第１の材料若しくは第２の材料及び／若しくは他の成分、又は異なる濃度の医薬的活性薬剤を有する少なくとも２つの層を含む。一実施形態では、錠剤は２つの層を含み、一方の層は口腔内崩壊特性を有し、他方の層は咀嚼可能又は飲み込み可能である。一実施形態では、一方の層は、他方の層と比較して大きい圧縮力で締固められる。一実施形態では、両方の層は、異なる量の医薬的活性薬剤及び／又は他の賦形剤を有する。一実施形態では、２つの層の全特性は同一であるが、その２つの層の色は異なる。一実施形態では、層の全部が被覆粒子を含むわけではない（例えば、２つの層のうちの一方のみ）。一実施形態では、剤形の２つの層は被覆粒子を含むが、被覆粒子の組成（例えば、被覆粒子を構成する材料、及び／又は材料の相対的な量）は異なる。
【００９１】
沸騰性カップル剤
一実施形態では、粉末ブレンド／錠剤は、１つ又は２つ以上の沸騰性カップル剤を更に含む。一実施形態では、発泡性カップル剤は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び炭酸ナトリウムからなる群からの１つの構成材と、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、リン酸、及びアルギン酸からなる群から選択される１つの構成材とを含有する。
【００９２】
一実施形態では、粉末ブレンド／錠剤中の発泡性カップル剤（複数可）の合計量は、粉末ブレンド／錠剤の総重量の約２〜約２０重量％、例えば約２〜約１０重量％である。
【００９３】
錠剤の口腔内崩壊時間、硬度、摩損度、及び密度
出願人らは、驚くべき特性の組み合わせを有する錠剤を作製するために、水素化デンプン加水分解物を本発明にしたがって使用することができることを発見した。特に、出願人らは、本発明が、６０秒間未満の口腔内崩壊時間をなお有しながら、比較的高い硬度、例えば、約１キロポンド（ｋｐ）以上、例えば約２．２ｋｐ以上、例えば約３．０ｋｐ以上、例えば約４．０ｋｐ以上を有する錠剤を可能にすることを発見した。特定の実施形態では、本発明の錠剤は、少なくとも１キロポンド（ｋｐ）の硬度及び１５秒以下、例えば約１０秒以下の口腔内崩壊時間を有する。
【００９４】
一実施形態では、錠剤は、舌上に置いた際に、約６０秒未満、例えば約４５秒未満、例えば約３０秒未満、例えば約１５秒未満で、口内で崩壊するように設計される。
【００９５】
一実施形態では、錠剤は、２００７年４月に発行した起草、食品医薬品局ガイダンスにより規定される、口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴ）の基準を満たす。一実施形態では、錠剤は、以下の基準を含む、口腔内崩壊錠剤の２つの定義を満たす：１）固体錠剤は、薬物を含み、舌上に配置された際に通常は数秒間で急速に崩壊し、２）特定の薬物（１つ又は複数）に関する米国薬局方（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ  ２９）崩壊試験方法に基づいた場合、およそ３０秒以下のインビトロでの崩壊時間で、口腔内で急速に崩壊する固体経口製剤と見なされるものである。
【００９６】
硬度、厚さ、及び重量測定値を、低力ロードセル及び硬度に対する高感度の選択肢を使用して、Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ  ＳＴ５０を使用して得た。
【００９７】
一実施形態では、錠剤の密度は、少なくとも約０．６ｇ／ｃｃである。一実施形態では、錠剤の密度は、約１．５ｇ／ｃｃ未満である。一実施形態では、損失性被覆粒子のバルク密度は、約０．５ｇ／ｃｃ〜約１ｇ／ｃｃである。
【００９８】
一実施形態では、錠剤は、１０パーセント未満、例えば５パーセント未満、例えば３パーセント未満の摩損度を有する。本明細書で使用するとき、「摩損度」は、ＵＳＰ  ２４  ＮＦ  ２９錠剤摩損度（Ｓｅｃｔｉｏｎ  １２１６）を使用して、１０個の錠剤で１００回転の代わりに、３つの錠剤で１５回転又は３つの錠剤で１００旋回（特に記さない限り）を使用するよう変更して測定される。
【００９９】
錠剤コーティング
一実施形態では、錠剤は、追加の外側コーティング（例えば、クリアコーティングなどの半透明コーティング）を含んで、追加の特性を剤形に付与する。このようなコーティングに好適な材料としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとの混合物及びコポリマー、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の錠剤は、錠剤全体の約０．０５〜約１０重量パーセント、又は約０．１〜約５重量パーセントのコーティングを含んでもよい。
【０１００】
錠剤の使用
錠剤は、飲み込み可能錠剤、咀嚼可能錠剤、又は口腔内崩壊錠剤として使用されて、医薬的活性薬剤を投与し得る。
【０１０１】
一実施形態では、本発明は、病気の処置方法に関し、この方法は上述した錠剤を経口投与することを含み、この錠剤は、その病気の処置に有効な量の医薬的活性薬剤を含む。このような病気の例としては、疼痛（頭痛、片頭痛、咽頭痛、筋痙攣、背部痛及び筋肉痛など）、発熱、炎症、上気道疾患（咳及び鬱血など）、感染症（細菌及びウィルス感染症など）、うつ、糖尿病、肥満症、心血管疾患（高コレステロール、高トリグリセリド及び高血圧など）、胃腸疾患（悪心、下痢、過敏性腸症候群及びガスなど）、睡眠障害、骨粗鬆症、及びニコチン依存症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
一実施形態では、本方法は、上気道疾患の処置のためであり、医薬的活性薬剤は、フェニレフリン、セチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、クロフェジアノール、及び偽エフェドリンの群から選択される。
【０１０３】
この実施形態では、「単位用量」は、典型的には、例えば、患者の年齢又は体重に応じて、多数の単位用量であり得る量の医薬的活性薬剤を摂取するよう患者に指導する、投与指示が付随する。典型的には、単位用量の体積は、最も小さい患者にとって治療的に有効な医薬的活性薬剤の量を含むであろう。例えば、好適な単位用量体積は、１つの錠剤を含み得る。
【実施例】
【０１０４】
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例を通して例証される。本発明は、これら実施例に記載する特定の制限に限定されなかった。
【０１０５】
実施例１：水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）を使用した、アセトアミノフェンを有する損失性被覆粒子の製造
損失性被覆粒子の製造アセトアミノフェン粒子（パッシベータ）及びマルチトール（パッシベータ）を含有する２０ｋｇの被覆粒子のバッチを調製した。アセトアミノフェン粒子は、Ａｐｔａｌｉｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）として市販されているエチルセルロース味覚マスキングコーティングで前もって被覆した。次いで、これらの損失性被覆粒子を使用して、実施例３の口腔内崩壊錠剤を製造した（表４に示した）。
【０１０６】
損失性コーティング溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
２．アクチベータとしての３０５ｇの水素化デンプン加水分解物を、穏やかに攪拌しながら添加して、溶液中１０％の固形分の濃度を得た。
【０１０７】
水素化デンプン加水分解物コーティング溶液を用いた基材粒子のコーティング：
１．７０００ｇのマルチトール及び１３０００ｇのＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）（Ａｐｔａｌｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている）を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１５流体床、上部スプレー造粒機に添加して、流動化させて、注入空気温度を４５℃に制御しながら適切な床／ガン距離を維持した。
２．アクチベータを含有するコーティング溶液を、１００〜１５０ｇ／分のおおよその平均噴霧速度で（２７〜２９Ｃの生成物温度に調整して）ブレンド上に噴霧して、１．５％（ｗ／ｗ）の損失性被覆粒子を作製した。次いで、造粒物を、表２に記録した水分パーセントで３４．５℃に乾燥させた。
【０１０８】
実施例２Ａ、２Ｂ（アセトアミノフェン及びマルチトールを有する比較例）：アクチベータとしてヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を使用した損失性被覆粒子の製造
損失性コーティング溶液：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
３．２．アクチベータとしての１３２ｇのヒドロキシエチルセルロース又はＨＥＣ（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）として市販されている）を、１３２ｇのクエン酸ナトリウム（イオン強度を増加させる）及び１３２ｇのグリセリン（保湿剤／可塑剤）と共に添加し、溶液中２．５％のＨＥＣ濃度にした。
【０１０９】
ヒドロキシエチルセルロースコーティング溶液を用いた基材粒子のコーティング：
１．７０００ｇのマルチトール及び１３０００ｇの味覚マスキングされたアセトアミノフェン（エチルセルロース−パッシベータで前もって被覆された）を、流動床、上部スプレー造粒機に添加した。
４．２．損失性コーティング溶液を、およそ１３４ｇ／分の平均噴霧速度で基材の混合物上に噴霧して、乾燥減量によって測定されるように、１．５％（ｗ／ｗ）の損失性被覆粒子を、表２に記載される噴霧水分パーセントの終了時目標値に作製した。
５．３．次いで、造粒物を、表２に記録した水分パーセントに乾燥させた。
【０１１０】
実施例３：水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）を使用した、アセトアミノフェンを含まない損失性被覆粒子の製造
損失性被覆粒子の製造マルチトール（パッシベータ）を含有する２５ｋｇの被覆粒子のバッチを調製した。次いで、これらの損失性被覆粒子を使用して、実施例３の口腔内崩壊錠剤を製造した（表２に示した）。
【０１１１】
損失性コーティング溶液：
３．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼容器に加えた。
４．アクチベータとしての６３４ｇの水素化デンプン加水分解物を、穏やかに攪拌しながら添加して、溶液中１０％の固形分の濃度を得た。
【０１１２】
水素化デンプン加水分解物コーティング溶液を用いた基材粒子のコーティング：
６．２５０００ｇのマルチトールを、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１５流体床、上部スプレー造粒機に添加して、流動化させて、注入空気温度を６０℃に制御しながら適切な床／ガン距離を維持した。
７．アクチベータを含有するコーティング溶液を、１６０ｇ／分のおおよその平均噴霧速度でブレンド上に噴霧して、２．５％（ｗ／ｗ）の損失性被覆粒子を作製した。次いで、造粒物を、表３に記録した水分パーセントで３４．５℃に乾燥させた。
【０１１３】
錠剤配合実施例１、２Ａ、２Ｂ、３：本明細書の実施例及び比較例のそれぞれについて、損失性被覆粒子を１２．５ｍｍの円形ダイに充填し、約２７ＭＨｚの高周波数で１．０秒間焼結し（１．０秒の「焼結時間」）、米国特許出願公開第２０１３／０２９５２１１号に開示されているような機械を使用して口腔内崩壊錠剤を形成した。電極距離及び可変コンデンサを調整して、空隙から空気を除去し、タンク回路への調整を最適化して、材料を介して適切な電力伝達を提供して、アーク発生又はフラッシングを引き起こすことなく錠剤を形成した。得られた錠剤に関する情報を、表４〜７に記述する。
【０１１４】
【表４】
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１表１ＡからのＨＳＨ、ＵＳＰ（３番目に列挙されたＨＳＨ）
【０１１５】
〔実施の態様〕
（１）  錠剤を作製するためのプロセスであって、損失性被覆粒子と、少なくとも１つの医薬的活性薬剤とを含む粉末ブレンドに高周波エネルギーを適用して、前記粉末ブレンドを錠剤に焼結する工程を含み、前記損失性被覆粒子が、水素化デンプン加水分解物を含む損失性コーティングで少なくとも部分的に被覆されている、１００を超えるＱ値を有する基材を含む、プロセス。
（２）  前記基材が、２００を超えるＱ値を有する、実施態様１に記載のプロセス。
（３）  前記基材が、２００を超えるＱ値を有する、実施態様２に記載のプロセス。
（４）  前記損失性被覆粒子が、１００を超えるＱ値を有する、実施態様１に記載のプロセス。
（５）  前記粉末ブレンドが、１００を超えるＱ値を有する、実施態様１に記載のプロセス。
【０１１６】
（６）  前記粉末ブレンドが、少なくとも２０重量％の前記損失性被覆粒子を含む、実施態様１に記載のプロセス。
（７）  前記損失性被覆粒子が、約０．１〜約２重量％の前記少なくとも１つのアクチベータを含む、実施態様１に記載のプロセス。
（８）  前記損失性被覆粒子が、約０．１重量％〜約３重量％の水を含む、実施態様１に記載のプロセス。
（９）  前記錠剤が、舌上に配置された際、約３０秒間未満で口内で崩壊する、実施態様１に記載のプロセス。
（１０）  前記錠剤が、舌上に配置された際、約１５秒間未満で口内で崩壊する、実施態様１に記載のプロセス。
【０１１７】
（１１）  前記高周波エネルギーが、約１３ＭＨｚ〜約４０ＭＨｚの周波数を有する、実施態様１に記載のプロセス。
（１２）  前記錠剤が錠剤ダイ内で形成される、実施態様１に記載のプロセス。
（１３）  前記基材が、デンプン、糖アルコール、又は糖を含む、実施態様１に記載のプロセス。
（１４）  前記基材が、マルチトール又はマンニトールを含む、実施態様１に記載のプロセス。
（１５）  前記基材が、前記医薬的活性薬剤を含む、実施態様１に記載のプロセス。
【０１１８】
（１６）  前記錠剤の摩損度が、約５％未満である、実施態様１に記載のプロセス。
（１７）  前記錠剤の硬度が、１ｋｐ以上である、実施態様１に記載のプロセス。
（１８）  損失性被覆粒子と、少なくとも１つの医薬的活性薬剤とを含む焼結された錠剤であって、前記損失性被覆粒子が、水素化デンプン加水分解物を含む損失性コーティングで少なくとも部分的に被覆されている基材を含み、前記基材が、１００を超えるＱ値を有する、錠剤。
（１９）  １ｋｐ以上の硬度を有し、前記錠剤が、舌上に配置された際、約３０秒間未満で口内で崩壊する、実施態様１８に記載の錠剤。
（２０）  前記錠剤が、舌上に配置された際、約１５秒間未満で口内で崩壊する、実施態様１９に記載の錠剤。
【国際調査報告】
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