(57)【要約】  少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）を調製する方法において、ＡＰＩ（１２）、原料粉末（１４）、及び造粒液（１５）が造粒機（１６）に供給される。ＡＰＩ（１２）、原料粉末（１４）、及び造粒液（１５）は造粒機（１６）内で混合し、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を生成する。造粒機（１６）内のＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された造粒液（１５）の少なくとも一部を蒸発させて、ＡＰＩ（１２）及び原料粉末（１４）を少なくとも含有する少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）を得るために、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された造粒液（１５）の蒸発温度（ＴＥ）を超える加熱温度（ＴＨ）まで加熱される。少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）は、造粒機（１６）から排出される。
2020532512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）を調製する方法であって、
−  ＡＰＩ（１２）、原料粉末（１４）、及び造粒液（１５）を造粒機（１６）に供給することと、
−  前記造粒機（１６）内で前記ＡＰＩ（１２）、前記原料粉末（１４）、及び前記造粒液（１５）を混合し、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を生成することと、
−  前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された前記造粒液（１５）の少なくとも一部を蒸発させて、前記ＡＰＩ（１２）及び前記原料粉末（１４）を少なくとも含有する少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）を得るために、前記造粒機（１６）内の前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を、前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された前記造粒液（１５）の蒸発温度（ＴＥ）を超える加熱温度（ＴＨ）に加熱することと、
−  前記少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）を前記造粒機（１６）から排出することと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、前記造粒液の蒸発温度（ＴＥ）の１．５〜２．５倍の加熱温度（ＴＨ）まで加熱される、及び／又は前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、１５秒未満、好ましくは、１０秒未満、及び特に、６秒未満の加熱時間にわたって加熱温度（ＴＨ）まで加熱される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、前記加熱温度（ＴＨ）まで加熱される前に、特に、前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された前記造粒液の蒸発温度（ＴＥ）の０．２〜１．０倍の予熱温度（ＴＰ）まで予熱される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、１５秒未満、好ましくは、１０秒未満、及び特に、６秒未満の予熱時間にわたって前記予熱温度（ＴＰ）まで予熱され、前記予熱時間は、特に、前記加熱時間よりも長い、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物から蒸発する前記造粒液（１５）は、前記少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）を前記造粒機（１６）から排出するための排出口（５８）と別に且つ前記ＡＰＩ（１２）、前記原料粉末（１４）、及び／又は前記造粒液（１５）を前記造粒機（１６）に供給するための供給ポート（１８、２６）と別に形成された蒸発口（５４）を通って前記造粒機（１６）から排出される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、加熱される前に、０〜１０秒の処理時間にわたって処理され、前記処理時間は、特に、前記ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された固体粒子の量に基づいて決定される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＡＰＩ（１２）及び前記原料粉末（１４）のうちの少なくとも１つは、実質的に乾燥した固体粉末粒子の形態で前記造粒機（１６）に供給される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＡＰＩ（１２）は、液体中に分散させた固体ＡＰＩ粉末粒子を含有するスラリーの形態で前記造粒機（１６）に供給され、前記スラリー中に含有される前記液体は、特に、先行するＡＰＩ合成工程において前記固体ＡＰＩ粉末粒子を合成するために使用された合成液又は先行する洗浄工程において前記固体ＡＰＩ粉末粒子を洗浄するために使用された洗浄液を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記造粒機（１６）に供給される前記造粒液（１５）の少なくとも一部は、固体ＡＰＩ粉末粒子（１２）を含有する前記スラリーを調製するために使用した前記液体からなる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＡＰＩ（１２）及び前記原料粉末（１４）のうちの少なくとも１つは、前記造粒液（１５）の上流で、実質的に乾燥した固体粉末粒子の形態で前記造粒機（１６）に供給され、前記乾燥固体粉末粒子は、特に、前記造粒液（１５）が加えられる前に前記造粒機（１６）内で前処理される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法により調製される、少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）。
【請求項１２】
固体経口投与形態を製造する方法であって、
−  少なくとも一部乾燥顆粒剤（５６）を、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法に従い調製することと、
−  錠剤を形成するために前記顆粒剤（５６）を成形すること又は前記顆粒剤（５６）をカプセルに充填することと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法に関する。更に、本発明は、この種の方法により調製される少なくとも一部乾燥顆粒剤に関する。最終的に、本発明は、この種の乾燥顆粒剤を含有する固体経口投与形態を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与用の医薬品有効成分（ＡＰＩ：ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）は、通常、液体中でいくつかの合成工程及び洗浄工程を経て、最後に、結晶化工程及び洗浄工程中に使用した補助液相から純粋ＡＰＩを単離するために、例えば、蒸発分離によって乾燥させる。その後、一次ＡＰＩ粉末粒子は更に処理され、直接経口投与、又は錠剤若しくはカプセルなどの経口投与形態を調製するための更なる加工のいずれかに適した顆粒剤、即ち多粒子状単位を形成する。乾燥純粋ＡＰＩの湿式造粒は、粒径を拡大するために、作製される化合物の流れ、圧縮性、溶解、ゆえに生物学的曝露を高めるようＡＰＩの性質を変換するために、及び／又は後の加工工程中におけるＡＰＩの定量投入を可能にするよう純粋ＡＰＩの濃度を希釈するために、広く適用されているプロセス工程である。
【０００３】
例えば、乾燥純粋ＡＰＩは、水若しくは水性結合剤溶液などの結合剤及び／又は造粒液と混合し、その後再び乾燥させてもよい。特に、後の流動床乾燥を伴う高剪断ミキサー、又は流動化した粉末床に造粒液が噴霧される流動床乾燥機を、結合剤によって結合された一次ＡＰＩ粒子からなる乾燥顆粒剤を生成するために使用してもよい。これら乾燥顆粒剤は、経口投与に既に適したものであってもよい、又は所望の固体経口投与形態に更に加工することができる。或いは、ＡＰＩ及び適切な賦形剤を乾燥固体粒子としてスクリュー造粒機に供給してもよい。造粒液は、造粒機に別々に加えてもよく、かなりの混合後、及び加えられた剪断力によって、湿式顆粒剤が得られる。これら湿式顆粒剤を乾燥させ、その後再び、経口投与に既に適したものとなってもよい、又は所望の固体経口投与形態に更に加工することができる。いずれの場合においても、造粒工程後、造粒工程中に調製された顆粒剤から過剰液体を除去するために、乾燥設備内で実施される別の乾燥工程が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、少なくとも一部乾燥顆粒剤の効率的な調製を可能にする方法及び造粒機を提供するという目的に向けられる。更に、本発明は、この種の少なくとも一部乾燥顆粒剤を含む固体経口投与形態を製造する方法を提供するという目的に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、請求項１に記載の少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法、請求項１１に記載の少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する造粒機及び請求項１５に記載の固体経口投与形態を製造する方法によって対処される。
【０００６】
少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法において、ＡＰＩ、原料粉末、及び造粒液が造粒機に供給される。ＡＰＩは、加工して顆粒剤を形成するのに適した任意のＡＰＩであってもよく、イブプロフェン、ルメンファントリン（ｌｕｍｅｎｆａｎｔｒｉｎｅ）、及びＬＤＫ３７８のうちの少なくとも１つを含有してもよい。基本的に、原料粉末は、賦形剤であってもよく、結合剤を含有してもよい。結合剤の添加によって、一次ＡＰＩ粒子から顆粒剤、即ち、粉末凝集体の形成が可能になる。原料粉末は、単一の結合剤又は結合剤混合物のみからなってもよい。しかしながら、原料粉末は、ＡＰＩ／原料粉末混合物及び／又は得られる顆粒剤の性質を所望のとおりに調整するための更なる添加剤を含有することも考えられる。特に、原料粉末は、（噴霧乾燥した）乳糖、セルロース、特に、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルピロリドン、ピロリン酸ナトリウム、及びリン酸カルシウムのうちの少なくとも１つを含有してもよい。しかしながら、原料粉末はまた、固体ＡＰＩ粉末粒子を含有してもよい又は固体ＡＰＩ粉末粒子からなってもよい。特に、原料粉末は、いずれにしても、造粒機に供給される同じＡＰＩの粉末粒子を含有してもよい。その結果、ほぼ純粋なＡＰＩ顆粒剤を得ることができる。
【０００７】
ＡＰＩ、原料粉末、及び造粒液は、造粒機内で混合され、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物が生成される。造粒液は、顆粒剤を形成するために更に加工することができるＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を生成するのに適した任意の液体であってもよい。例えば、水又は有機溶媒、特に、エタノール、メタノール、イソプロパノール、及びエチルアセテートを造粒液として使用することができる。
【０００８】
ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された造粒液の少なくとも一部を蒸発させて、少なくともＡＰＩ及び原料粉末を含有する少なくとも一部乾燥顆粒剤を得るために、造粒機内で、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された造粒液の蒸発温度を超える加熱温度まで加熱される。最終的に、少なくとも一部乾燥顆粒剤は造粒機から排出される。
【０００９】
換言すると、少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法において、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の乾燥は、造粒機内で既に行われている。好ましくは、この、その場乾燥プロセスから得られる少なくとも一部乾燥顆粒剤は１０％以下の残留水分を含有する。少なくとも一部乾燥顆粒剤の典型的なサイズは、２００から１０００μｍまで様々である。更に、乾燥顆粒剤は、ＡＰＩの所望の生物学的曝露、即ち、患者の体内におけるＡＰＩの所望の溶解を提供する。ＡＰＩの種類及び所望の投与経路に基づいて、本明細書に記載される方法により得られる少なくとも一部乾燥顆粒剤は、直接経口投与用であってもよい又は所望の投与形態への更なる加工用であってもよい。
【００１０】
調製された少なくとも一部乾燥顆粒剤のための方法において、通常、別個の乾燥設備で実施される造粒プロセス後の別の乾燥工程を不要にできる又は少なくとも大幅に短縮することができる。したがって、造粒及び乾燥プロセスの効率が大幅に向上する。
【００１１】
ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、造粒液の蒸発温度の１．５〜２．５倍の加熱温度まで加熱してもよい。これにより、造粒液の主要部分、即ち、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の固体粉末粒子を包囲する液体エンベロープが除去され、時間のかかる更なる乾燥なしで更に加工することができる顆粒剤を得ることが確実となる。
【００１２】
好ましくは、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、１５秒未満、好ましくは、１０秒未満、特に、６秒未満の加熱時間にわたって、加熱温度まで加熱される。加熱時間は、ＡＰＩの劣化を避けるためにできるだけ短く維持すべきである。したがって、特に、高い加熱温度と短い加熱時間との組み合わせにより、所望の蒸発、ゆえに造粒液の除去可能にする一方、粉末状ＡＰＩ粒子は低温のままであるため、加熱プロセスに影響されない。
【００１３】
好ましくは、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、加熱温度まで加熱される前に、加熱温度よりも低い予熱温度まで予熱される。好ましくは、予熱温度は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された造粒液の蒸発温度の０．２〜１．０倍である。ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の予熱により、造粒液の急な蒸発を回避し、したがって、造粒及び乾燥プロセスの連続性及び均一性を支持する。
【００１４】
特に、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、１５秒未満、好ましくは、１０秒未満、特に、６秒未満の予熱時間にわたって、予熱温度まで予熱してもよい。好ましくは、円滑な加熱プロセスを行えるようにするために、予熱時間は加熱時間よりも長い。方法の好ましい実施形態においては、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の予熱中に造粒が実施されるのに対して、乾燥は依然として目的としない。
【００１５】
基本的に、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物から蒸発する造粒液は、少なくとも一部乾燥顆粒剤を造粒機から排出するために設けられた排出口を通って造粒機から排出されてもよい。しかしながら、少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法の好ましい実施形態においては、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物から蒸発する造粒液の少なくとも一部は、少なくとも一部乾燥顆粒剤を造粒機から排出するための排出口と別に、且つＡＰＩ、原料粉末、及び／又は造粒液を造粒機に供給するための供給ポートと別に形成された蒸発口を通って造粒機から排出される。換言すると、蒸発する造粒液は、この目的のみに供する蒸発口を通って造粒機から除去されることが好ましい。その結果、蒸発プロセスは、造粒機へのＡＰＩ、原料粉末、及び／若しくは造粒液の供給、又は造粒機からの少なくとも一部乾燥顆粒剤の排出のいずれかに影響されない。必要であれば、例えば、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物が大量の造粒液を含有する場合、又は蒸発プロセスを加速すべきである場合、複数の専用蒸発口が造粒機に設けられ、造粒機から蒸発造粒液を排出するために使用されてもよい。
【００１６】
ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、加熱される前に、特に、０〜１０秒の処理時間にわたって処理されてもよい。処理時間はＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された固体粒子の量に基づいて決定され、調整されてもよい。例えば、処理時間は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中の固体粒子含有量の減少に伴って削減してもよい又は更には排除してもよい。低い固体粒子含有量、ゆえに高い造粒液含有量を有するＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は、より少ない処理、即ち、混合を要するが、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物からの造粒液の蒸発、ゆえに除去により多くの時間を要する。
【００１７】
少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法の好ましい実施形態においては、原料粉末は、実質的に乾燥した固体粉末粒子の形態で造粒機に供給される。更に、ＡＰＩもまた、実質的に乾燥した固体粉末粒子の形態で造粒機に供給されてもよい。本出願の文脈では、「実質的に乾燥した固体粉末粒子」という表現は、１０％を超える残留水分を含有しない粉末形態の固体粒子を示す。
【００１８】
しかしながら、ＡＰＩは、液体中に分散させた固体ＡＰＩ粉末粒子を含有するスラリーの形態で造粒機に供給されることも考えられる。ＡＰＩの種類、及び例えば、粒度、粒度分布、表面特性、濡れ性等などのＡＰＩ粉末の性質に基づいて、懸濁液中のＡＰＩの濃度は１０〜７０重量％であってもよい。例えば、イブプロフェンをＡＰＩとして使用する場合、懸濁液中のＡＰＩの濃度は２９〜５３重量％であってもよく、ルメファントリンをＡＰＩとして使用する場合、懸濁液中のＡＰＩの濃度は２５〜３５重量％であってもよく、Ｏｐａｄｒｙ  ｙｅｌｌｏｗをモデルＡＰＩとして使用する場合、懸濁液中のモデルＡＰＩの濃度は１０〜２０重量％であってもよい。いずれの場合においても、懸濁液の流動特性は、懸濁液中のＡＰＩ負荷及びスラリーを調製するために使用される液体の種類を、スラリーが所望の体積量及び所望の供給速度で造粒機に確実に供給され得るように適切に選択することによって調整すべきである。造粒機内において、スラリーは原料粉末と混合してもよい。
【００１９】
ＡＰＩをスラリーの形態で造粒機に供給することによって、乾燥ＡＰＩ粉末の精密重量測定投入を不要にできる。その代わりに、ＡＰＩは、ＡＰＩ含有量、即ちスラリー中のＡＰＩ濃度、及び造粒機へのスラリーの供給速度を単に調整することによって造粒機に所望の量で確実に供給することができる。したがって、ＡＰＩ粉末の時間節約的且つコスト効率的な連続定量投入が可能にされる。加えて、ＡＰＩを、液体中に分散させたＡＰＩ粒子を有する原料粉末と混合することで、混合中にＡＰＩ粒子に加えられる応力及び剪断力を低下させることができ、したがって、ＡＰＩの品質にとって有益であり得る。
【００２０】
少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法においては、ＡＰＩが負荷されたスラリー中に含有された液体が、プロセスにおいて使用される唯一の造粒液であってもよい。しかしながら、必要であれば、造粒機に更なる造粒液を加えることも考えられる。更なる造粒液は、ＡＰＩが負荷されたスラリーを調製するために使用した液体と同じ液体であってもよく、例えば、水及び／又は有機溶媒、特に、エタノールが含有されてもよい。ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中の液体／固体比率は、主として最終組成物中のＡＰＩ濃度及び目標薬物負荷に依存し、０．４〜２．０であってもよい。例えば、イブプロフェンをＡＰＩとして使用する場合、スラリー／原料粉末混合物中の液体／固体比率は０．５〜１．４であってもよく、ルメファントリンをＡＰＩとして使用する場合、スラリー／原料粉末混合物中の液体／固体比率は約０．６であってもよく、Ｏｐａｄｒｙ  ｙｅｌｌｏｗをモデルＡＰＩとして使用する場合、スラリー／原料粉末混合物中の液体／固体比率は０．２〜０．４であってもよい。基本的に、造粒液の蒸発前のスラリー／原料粉末混合物中の固体含有量は、ＡＰＩが高温に曝される加熱時間を削減するために且つ蒸発プロセスを短縮するために、既にできるだけ高くあるべきである。他方では、スラリー／原料粉末混合物中の液体含有量は、得られた顆粒剤中におけるＡＰＩの均質な分布を確実とするために、顆粒剤の形成及び原料粉末と固体ＡＰＩ粒子の適切な混合を可能にするほど十分に高くすべきである。
【００２１】
基本的に、ＡＰＩが、ＡＰＩが負荷されたスラリーの形態で造粒機に供給される場合、スラリー中に含有される液体は、予め乾燥させたＡＰＩ粉末に加えられる任意の所望の液体であってもよい。しかしながら、好ましくは、スラリー中に含有される液体は、先行するＡＰＩ合成工程において固体ＡＰＩ粉末粒子を合成するために使用された合成液又は先行する洗浄工程において固体ＡＰＩ粉末粒子を洗浄するために使用された洗浄液を含有する。先行するＡＰＩ合成工程又は先行する洗浄工程で使用した液体が顆粒剤調製プロセスにおいて「再利用される」場合、造粒加工前のＡＰＩの乾燥を不要にできる。換言すると、エネルギー及び時間集約的であり、したがって、コストの観点から魅力的ではない合成及び／又は洗浄後のＡＰＩ粉末の乾燥工程はもはや必要ない。更に、また、所望の粒子特性を維持するために及び／又は更なる加工に適した良好な流動性を有するＡＰＩ粉末を得るために、純粋ＡＰＩ粉末の乾燥後に必要な可能性のある粉砕又は篩分などの追加的な事後処理工程が省略されてもよい。最終的に、純粋ＡＰＩを乾燥の熱応力に曝すことを回避することができる。例えば、洗浄工程後のＡＰＩ含有洗浄液の濾過により得られる湿潤濾過ケークをスラリーとして又はスラリーの主成分として使用してもよく、スラリーは、必要であれば、更なる（洗浄）液体で希釈してもよい。湿潤濾過ケークは、例えば、約５０％の固体ＡＰＩ粉末粒子を含有してもよい。
【００２２】
スラリーは、固体ＡＰＩ粒子と、先行するＡＰＩ合成工程において固体ＡＰＩ粉末粒子を合成するために使用された合成液及び／又は先行する洗浄工程において固体ＡＰＩ粉末粒子を洗浄するために使用された洗浄液からなる液相のみを含有してもよい。しかしながら、例えば、液相中におけるＡＰＩ粒子の分散、液相によるＡＰＩ粒子の濡れ、スラリーの粘性等などのスラリーの特性を調整するために、スラリーに更なる液体成分又は固体成分を添加することも考えられる。例えば、ポリソルベート、ピロリン酸ナトリウム、又は別の界面活性剤を湿潤剤としてスラリーに添加してもよい。
【００２３】
少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法の好ましい実施形態においては、ＡＰＩ及び原料粉末のうちの少なくとも１つは、造粒液の上流において、実質的に乾燥した固体粉末粒子の形態で造粒機に供給される。このため、実質的に乾燥した固体粉末粒子は、造粒液が加えられる前に造粒機内で前処理され得る。造粒液が追加されることのない造粒機内における粉末粒子の保持時間は、粉末粒子の特性に基づいて調整することができる。実質的に乾燥した固体粉末粒子の前処理には、例えば、造粒液の追加前における粉末粒子の予圧縮を含んでもよい。粉末粒子の前処理時間を調整するために、造粒機内における粉末粒子の搬送速度、及び実質的に乾燥した固体粉末粒子を造粒機に供給するための第１の供給ポートと造粒液を造粒機に供給するための第２の供給ポートとの間の距離を、必要に応じて選択することができる。
【００２４】
ＡＰＩ及び原料粉末の両方が、実質的に乾燥した固体粉末粒子の形態で造粒機に供給される場合、ＡＰＩと原料粉末との混合物は、造粒液を造粒機に供給するための第２の供給ポートの上流に配置された共通の第１の供給ポートを通して造粒機に供給されてもよい。あるいは、粉末状ＡＰＩ及び粉末状原料粉末が別個の第１の供給ポートにおいて造粒機に供給され得るように、複数の第１の供給ポート、例えば、２つの第１の供給ポートを有する造粒機を用いることが考えられる。しかしながら、ＡＰＩがスラリーの形態で造粒機に供給される場合、分散させたＡＰＩ粒子は、スラリー中に含有される液体、及び任意選択的にまた、更なる造粒液とともに、第２の供給ポートを通して造粒機に供給されてもよい。あるいは、ＡＰＩスラリー及び更なる造粒液が、別個の第２の供給ポートにおいて造粒機に供給され得るように、複数の第２の供給ポート、例えば、２つの第２の供給ポートを有する造粒機を用いることが考えられる。第２の供給ポートは、所望の供給速度における造粒機へのスラリー及び／又は造粒液の供給を可能にする供給ノズルを含んでもよい。
【００２５】
造粒機への実質的に乾燥した固体粉末粒子の供給速度、並びに造粒機へのスラリー及び／又は造粒液の供給速度は、造粒機の設計、特に寸法、実質的に乾燥した固体粉末粒子の流動特性、ＡＰＩ負荷、即ちスラリー中の液体／固体比率、スラリー及び／又は造粒液のレオロジー、特に粘性、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中の液体／固体比率、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物のレオロジー、特に粘性、ＡＰＩが負荷されたスラリー中に含有された液体及び／又は造粒液による実質的に乾燥した固体粉末粒子の濡れ挙動、即ち、好適な特性を備える顆粒剤を形成するために必要な液体量等に基づいて異なってもよい。直径１１ｍｍのスクリューを有する小型造粒機への実質的に乾燥した粉末粒子の典型的な供給速度は、例えば、１４０〜５００ｇ／ｈで変化してもよく、これに対して、小型造粒機への典型的なスラリー供給速度は２００〜１０００ｇ／ｈで変化してもよい。直径１６ｍｍのスクリューを有する中型造粒機への典型的な供給速度はこれよりも最大１０倍速くてもよく、直径４７ｍｍのスクリューを有する大型造粒機への典型的な供給速度は最大５０ｋｇ／ｈであってもよい。
【００２６】
少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法の好ましい実施形態においては、純粋造粒液の形態又はＡＰＩが負荷されたスラリーの形態のいずれかの造粒液は、定量ポンプを用いて造粒機に供給される。定量ポンプを使用することにより、造粒機への造粒液の信頼性の高い連続定量投入が可能とされる。
【００２７】
実質的に乾燥した固体粉末粒子は、粉末投入デバイスのリザーバ内に収容された粉末粒子の予備量の重量変化に従って制御される粉末投入デバイスを用いて造粒機に供給されてもよい。造粒プロセスは、粉末投入デバイスのリザーバに実質的に乾燥した固体粉末を補充するために中断してもよい。しかしながら、重量変化制御を単に中断し、造粒機への粉末の供給速度を一定に維持すること、即ち、リザーバの補充中、粉末投入デバイスを「盲目的に」動作させることも考えられる。
【００２８】
固体経口投与形態を製造する方法において、顆粒剤は、上記の方法に従い調製される。得られた顆粒剤は圧縮され、錠剤が形成される。或いは、得られた顆粒剤はカプセルに充填される。
【００２９】
ここで、本発明の好適な実施形態を、添付の概略図及び例を参照しながらより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法を示す流れ図を示す。
【図２】図１の方法による、顆粒剤を調製するためのシステムの配置を示す。
【図３】図２による、顆粒剤を調製するためのシステムで使用される造粒機の詳細図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
図１は、少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法の主な工程を示す流れ図を示す。図１に示される方法に従い、少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製するためのシステム１０の配置を図２に示す。少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法は、ＡＰＩ１２、原料粉末１４、及び造粒液１５を造粒機１６に供給する工程を含む。
【００３２】
原料粉末１４は、実質的に乾燥した固体粉末粒子の形態で造粒機１６に供給される。原料粉末１４は粉末凝集（ａｇｇｌｏｍａｒａｔｉｏｎ）用の結合剤、例えば、ポリビニルピロリドンを含有する。選択される結合剤は、原料粉末１４の唯一の成分を構成してもよい。しかしながら、原料粉末１４が結合剤混合物又は粉末プレブレンドを含有する結合剤、即ち、結合剤混合物又は先行する混合工程で調製された粉末混合物を含有する結合剤であることも考えられる。錠剤結合剤／希釈剤として機能するように、（噴霧乾燥した）乳糖及び／又はセルロース、特に、微結晶セルロースを添加してもよい。ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、及び／又はフマル酸ステアリルナトリウムを潤滑剤として添加してもよい。カルボキシメチルセルロースナトリウムを崩壊剤として添加してもよい。更に、乾燥原料粉末は、固体ＡＰＩ粉末粒子を含有してもよい又は固体ＡＰＩ粉末粒子からなってもよい。特に、乾燥原料粉末は、造粒機に供給されるスラリー中にも含有されている同じＡＰＩの粉末粒子を含有してもよい。
【００３３】
図２から明らかとなるように、乾燥原料粉末１４は、造粒機１６の第１の供給ポート１８において造粒機１６に供給される。特に、乾燥原料粉末１４は、粉末投入デバイス２０のリザーバ２２内に収容された乾燥原料粉末１４の予備量の重量変化に従って制御される粉末投入デバイス２０を用いて造粒機１６に連続的に供給される。基本的に、乾燥原料粉末１４の供給は、粉末投入２０デバイスのリザーバ２２に原料粉末１４を補充するために中断されると考えられる。しかしながら、造粒機１６への原料粉末１４の連続供給を維持するために、重量変化制御を単に中断し、造粒機１６への原料粉末１４の供給速度を一定に維持すること、即ち、リザーバの補充中、粉末投入デバイス２０を「盲目的に」動作させることが好ましい。
【００３４】
図２に示される構成において、造粒機１６は、二軸押出機の形態で、即ち、一対の噛合式押出機スクリュー２４を備える連続動作式押出機デバイスの形態で設計されている。一対の押出機スクリュー２４は、造粒機１６内において押出物を図２に矢印Ｃで示される搬送方向に搬送するために、対応する中心軸の周りを回転するように動作可能である。
【００３５】
更に、ＡＰＩ１２もまた、実質的に乾燥した固体粉末粒子の形態で造粒機１６に供給されてもよい。しかしながら、図面に示す、少なくとも一部乾燥顆粒剤を調製する方法の好ましい実施形態では、ＡＰＩ１２は、造粒液１５中に分散させた固体ＡＰＩ粉末粒子１２を含有するスラリーの形態で造粒機１６に供給される。
【００３６】
基本的に、スラリーは、予め乾燥させたＡＰＩ粉末１２に造粒液１５を添加することにより調整されてもよい。しかしながら、図面に示す方法の好ましい実施形態では、スラリー中に含有される造粒液１５は、先行する洗浄工程において、液相中で合成した後の固体ＡＰＩ粉末粒子１２を洗浄するために使用された洗浄液である。したがって、固体ＡＰＩ粉末粒子１２は、洗浄後、洗浄液中に分散したままであり、後に、造粒液１５として使用される。スラリー中に含有される造粒液１５は、水、及び／又は有機溶媒、特に、エタノールを含有する。必要であれば、例えば、液相１５中におけるＡＰＩ粒子１２の分散、液相１５によるＡＰＩ粒子１２の濡れ、スラリーの粘性等などのスラリーの特性を調整するために、液体又は固体添加剤をスラリーに添加してもよい。更に、必要であれば、造粒液を、スラリー中に含有されるものに加えて、造粒機１６に加えてもよい。
【００３７】
ＡＰＩ１２及び造粒液１５を含有するスラリーは、搬送方向Ｃを基準にして第１の供給ポート１８の下流に配置されている第２の供給ポート２６において造粒機１６に供給される。特に、スラリーは、定量ポンプ２８を用いて造粒機１６に供給される。ＡＰＩ１２の種類、及び例えば、粒度、粒度分布、表面特性、濡れ性等などのＡＰＩ粉末１２の性質に基づいて、懸濁液中のＡＰＩ１２の濃度は１０〜７０重量％であってもよい。例えば、イブプロフェンをＡＰＩとして使用する場合、懸濁液中のＡＰＩの濃度は２９〜５３重量％であってもよく、ルメファントリンをＡＰＩとして使用する場合、懸濁液中のＡＰＩの濃度は２５〜３５重量％であってもよく、Ｏｐａｄｒｙ  ｙｅｌｌｏｗをモデルＡＰＩとして使用する場合、懸濁液中のモデルＡＰＩの濃度は１０〜２０重量％であってもよい。いずれの場合においても、造粒機１６へのスラリーの信頼性の高い連続定量投入を確実とするために、懸濁液中のＡＰＩ１２の濃度、即ち、スラリー中の液体／固体比率、及びスラリーの粘性は、必要であれば、造粒機１６へのスラリーの妨げのない圧送を可能にするために、スラリーへの固体又は液体添加剤の添加によって適切に調整されるべきである。
【００３８】
造粒機１６への乾燥粉末状原料粉末１４の供給速度は、粉末状乾燥原料粉末１４の流動特性、スラリーのＡＰＩ負荷、即ち、スラリー中の液体／固体比率、スラリーの粘性、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中の液体／固体比率、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の粘性、スラリー中に含有される造粒液１５による乾燥原料粉末１４の濡れ挙動等に基づいて異なってもよい。小型造粒機１６への乾燥原料粉末１４の典型的な供給速度は１４０〜５００ｇ／ｈで変化してもよく、これに対して、小型造粒機１６への典型的なスラリー供給速度は２００〜１０００ｇ／ｈで変化してもよい。直径１６ｍｍのスクリューを有する中型造粒機への典型的な供給速度はこれよりも最大１０倍速くてもよく、直径４７ｍｍのスクリューを有する大型造粒機への典型的な供給速度は最大５０ｋｇ／ｈであってもよい。
【００３９】
造粒機１６内において、スラリー中に含有されるＡＰＩ１２及び造粒液１５は、乾燥原料粉末１４と混合される。造粒機１６の詳細図が図３に示される。図３から明らかとなるように、造粒機１６の押出機スクリュー２４は、乾燥原料粉末１４を押出機ハウジング３６内に搬送するための原料粉末供給領域３４を含む。押出機スクリュー２４の原料粉末供給領域３４は、第１の供給ポート１８と実質的に整列しており、乾燥原料粉末１４は第１の供給ポート１８を通って造粒機１６に供給される。原料粉末供給領域３４においては、押出機スクリュー２４の対のそれぞれが第１のピッチＰ１を有し、乾燥原料粉末１４を押出機ハウジング３６内に搬送するように、押出機スクリュー２４の回転による吸引力の生成を可能にする。
【００４０】
更に、押出機スクリュー２４は、造粒液１５が加えられる前に第１の供給ポート１８を通って押出機ハウジング３６内に供給される原料粉末１４を搬送し、高密度化するように適合された第１の圧縮領域３８を含む。したがって、図に示す造粒機１６の実施形態において、原料粉末供給領域３４及び第１の圧縮領域３８は、造粒液１５が加えられる前に造粒機１６内の固体粉末粒子、ここでは原料粉末粒子１４を前処理するように適合された固体粉末粒子前処理デバイスを構成する。
【００４１】
押出機スクリュー２４の第１の圧縮領域３８は原料粉末供給領域３４の下流に配置されており、第１のピッチＰ１よりも小さい第２のピッチＰ２を有する。第２の供給ポート２６は、所望の供給速度における造粒機１６へのスラリーの供給を可能にする供給ノズル３９を含む。押出機スクリュー２４は、第１の圧縮領域３８の下流に、ＡＰＩが負荷されたスラリー、即ちＡＰＩ１２及び造粒液１５を、乾燥原料粉末１４と混練するための第１の造粒領域４０を含む。
【００４２】
加えて、押出機スクリュー２４は、第１の造粒領域４０の下流に配置された第２の圧縮領域４２を含む。図に示される造粒機１６の例示的実施形態では、第２の圧縮領域４２内の押出機スクリュー２４は、第１の圧縮領域３８内の押出機スクリュー２４の第２のピッチＰ２に等しいピッチを有し、押出機スクリュー２４の設計は、第１の圧縮領域３８内の押出機スクリュー２４の設計に対応する。第２の圧縮領域４２において、スラリー、即ちＡＰＩ１２及び造粒液１５及び原料粉末１４は搬送され、更に高密度化される。しかしながら、第２の圧縮領域４２内の押出機スクリュー２４のピッチ及び更なる設計は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の性質、特に、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中の液体／固体比率、及びＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の粘性に基づき必要に応じて調整してもよい。
【００４３】
更に、押出機スクリュー２４は、スラリー、即ちＡＰＩ１２及び造粒液１５を乾燥原料粉末１４と更に混練するための第２の造粒領域４４を含む。第２の造粒領域４４は第２の圧縮領域４２の下流に配置されている。
【００４４】
更に、押出機スクリュー２４は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を搬送し、更に高密度化するための第３の圧縮領域４６を含む。第３の圧縮領域４６は、第２の造粒領域４４の下流の押出機スクリュー２４上に設けられる。第３の圧縮領域４６において、押出機スクリュー２４は、第１の圧縮領域３８内の押出機スクリュー２４の第２のピッチＰ２に等しいピッチを有し、押出機スクリュー２４の設計は、図３ｂに示す第１の圧縮領域３８内の押出機スクリュー２４の設計に対応する。第２の圧縮領域４２内の押出機スクリュー２４のピッチ及び設計と同様に、第３の圧縮領域４６内の押出機スクリュー２４のピッチ及び更なる設計もまた、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の性質、特に、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中の液体／固体比率、及びＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の粘性に基づき必要に応じて調整してもよい。
【００４５】
最終的に、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物は第２の造粒領域４４を出る際に既に均質化されているべきだが、押出機スクリュー２４は、スラリー／原料粉末混合物を更に均質化するための均質化領域４８を備える。均質化用領域４８は、第３の圧縮領域４６の下流に配置されており、均質化用領域４８内の押出機スクリュー２４は、造粒機１６を出る前にＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の最終均質化を行う分配供給スクリューの形態で設計されている。
【００４６】
押出機スクリュー２４の異なる領域３４、３８、４０、４２、４４、４６、４８の寸法、即ち長さ、並びに押出機スクリュー２４の異なる領域３４、３８、４０、４２、４４、４６、４８の設計は、ＡＰＩ１２、乾燥原料粉末１４、造粒液１５、及びＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の性質に基づき必要に応じて変更してもよいことを認識すべきである。第２の供給ポート２６の下流に配置された押出機スクリュー２４の領域４０、４２、４４、４６、４８は、併せて、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を生成するために造粒機１６内のＡＰＩ１２、原料粉末１４、及び造粒液１５を混合するための混合デバイスを形成する。更に、押出機スクリュー２４は、例えば、造粒機１６のハウジング内に設けられた冷却チャネルを用いて、少なくとも、第１及び第２の造粒領域４０、４４の領域内において冷却されてもよい。
【００４７】
造粒機１６は、造粒機１６内のＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された造粒液１５の蒸発温度ＴＥを超える加熱温度ＴＨまで加熱するための加熱デバイス５０を更に含む。特に、加熱デバイス５０は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を、１５秒未満、好ましくは、１０秒未満、特に、６秒未満の加熱時間にわたって、造粒液１５の蒸発温度ＴＥの１．５〜２．５倍の加熱温度ＴＨまで加熱する。加熱デバイス５０の動作の結果、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された造粒液１５の少なくとも一部が蒸発する。加熱時間は、ＡＰＩ１２の劣化を避けるためにできるだけ短く維持すべきである。
【００４８】
更に、造粒機１６は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を、加熱温度ＴＨまで加熱する前に、加熱温度ＴＨよりも低い予熱温度ＴＰまで予熱するように適合された予熱デバイス５２を含む。特に、予熱デバイス５２は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を、１５秒未満、好ましくは、１０秒未満、特に、６秒未満の予熱時間にわたって、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された造粒液１５の蒸発温度ＴＥの０．２〜１．０倍の予熱温度ＴＰまで予熱する。好ましくは、円滑な加熱、ゆえに蒸発プロセスを行うために、予熱時間は加熱時間よりも長い。
【００４９】
加熱デバイス５０及び／又は予熱デバイス５２は、押出機ハウジング３６の外側に配置され、したがって、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を外側から加熱してもよい。しかしながら、加熱デバイス５０及び／又は予熱デバイス５２を押出機ハウジング３６に組み込むことも考えられる。
【００５０】
図３から明らかとなるように、加熱デバイス５０は、押出機スクリュー２４の第２の圧縮領域４２の一部の区域、第２の造粒領域４４、第３の圧縮領域４６、及び均質化領域４８の区域内に延びるのに対して、予熱デバイス５２は、押出機スクリュー２４の第１の圧縮領域３８の区域、第１の造粒領域４０の区域、及び第２の圧縮領域４２の一部の区域内に延びる。したがって、原料粉末供給領域３４は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物を、加熱される前に、特に、０〜１０秒の処理時間にわたって処理する、即ち、混合するように適合された処理デバイスを構成する。処理時間は、ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物中に含有された固体粒子の量に基づいて決定され、調整されてもよい。処理時間を調整するために、押出機スクリュー２４に対する加熱デバイス５０及び予熱デバイス５２の位置及び長さ、並びに／又は造粒機１６内におけるＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の搬送速度を変更してもよい。
【００５１】
加熱デバイス５０の動作及び予熱デバイス５２の動作は、押出機スクリュー２４の動作、ポンプ２８の動作、及び粉末投入デバイス２０の動作と同様に、造粒機１６の中央制御ユニット６０によって制御される。制御ユニット６０によって、加熱温度ＴＨ及び予熱温度ＴＰを所望のとおりに制御することができる。更に、ＡＰＩが負荷されたスラリー及び乾燥原料粉末１４の供給の制御が可能とされる。最終的に、押出機スクリュー２４の動作速度を制御することによって、造粒機１６内における乾燥原料粉末１４及びＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の搬送速度、したがって、造粒機１６の個々のセクション内における乾燥原料粉末１４及びＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の滞留時間、並びにＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の加熱時間及び予熱時間を制御することができる。
【００５２】
ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の予熱及び加熱は、既に造粒機１６内にあるＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の乾燥につながる。結果的に、少なくとも一部乾燥顆粒剤５６が造粒機１６の排出口５８を通って造粒機１６から排出される。図に示す造粒機１６の実施形態において、押出機スクリュー２４は、少なくとも一部乾燥顆粒剤５６を造粒機１６から排出するための搬送デバイスとして機能する。典型的な乾燥顆粒剤のサイズは２００から１０００μｍまで様々である。
【００５３】
ＡＰＩ／原料粉末／造粒液混合物の加熱中に蒸発する造粒液１５は、蒸発口５４を通って造粒機１６から除去され、蒸発口５４は、少なくとも一部乾燥顆粒剤５６を造粒機１６から排出するための排出口５８と別に、及び原料粉末１４及びＡＰＩ１２を造粒液１５とともに造粒機１６に供給するための供給ポート１８、２６と別に形成される。その結果、造粒機１６の連続運転中であっても、即ち、スラリー及び乾燥原料粉末１４を造粒機１６に連続供給中であっても、蒸発した造粒液１５を造粒機１６から妨げなく除去することが確実となる。したがって、造粒機１６の排出口５８を出る顆粒剤５６は、別個の乾燥設備における時間のかかる更なる乾燥なく更に加工することができる。
【００５４】
上記の方法により得られる少なくとも一部乾燥顆粒剤５６は、直接経口投与に好適であってもよい、又はカプセルへの充填用であってもよい。しかしながら、好ましくは、顆粒剤５６は、錠剤を形成するために成形される。
【実施例】
【００５５】
実施例１
微結晶セルロースを乾燥固体粉末粒子として用い、水を造粒液として用いる造粒プロセスを、表１にまとめるプロセスパラメータを使用して実施した。
【００５６】
【表１】
2020532512.tif 000003
【００５７】
二軸スクリュー湿式造粒を、同時回転式Ｐｈａｒｍａ  １１ｍｍ二軸スクリュー造粒機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で実施した。二軸スクリュー造粒機は、２００〜８００ｒｐｍの様々なスクリュー速度、３００〜７３０ｇ／ｈの様々な総材料質量流量、及び０．３３〜１．００の様々なＬ／Ｓ比率で動作させた。粉末成分セルロースを、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ重量式フィーダ（ＤＤＷ−ＭＤ０−ＭＴ−１、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ、Ｄｕｉｓｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用し、造粒機スクリューの原料粉末供給領域の区域内において、二軸スクリュー造粒機内に供給した。造粒液を、プログレッシングキャビティポンプ（ＮＭ００３ＢＹ１１Ｓ１２Ｂ、Ｎｅｔｚｓｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、Ｓｅｌｂ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用し、造粒機スクリューの第１の圧縮領域の区域内において、二軸スクリュー造粒機に投入した。予熱を造粒機スクリューの第１の圧縮領域、第１の造粒領域、及び第２の圧縮領域内で実施したのに対して、加熱は造粒機スクリューの第２の圧縮領域、第２の造粒領域、第３の圧縮領域、及び均質化領域内で実施した。予熱温度は２０〜１００℃で変化させ、加熱温度は１６０〜２００℃で変化させた。
【００５８】
組み込まれたその場乾燥工程によって、乾燥させた又は一部乾燥させた材料が造粒プロセス後に得られたことが示された。更に、様々なプロセスパラメータ、即ち、総質量材料流量（ｔｏｔａｌ  ｍａｓｓ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）、Ｌ／Ｓ比率、スクリュー速度、予熱温度、及び加熱温度が造粒機から蒸発する、ゆえに造粒機内の液体／固体混合物から除去される造粒液の留分に影響を及ぼすことが示された。
【００５９】
実施例２
造粒プロセスを、モデル原薬（ＡＰＩ）としてルメファントリンを使用して実施し、他の製薬湿式造粒に一般的に使用される原料粉末を配合物に添加した。水を造粒液として使用した。プロセスパラメータを表２にまとめる。
【００６０】
【表２】
2020532512.tif 000004
【００６１】
二軸スクリュー湿式造粒を、同時回転式Ｐｈａｒｍａ  １１ｍｍ二軸スクリュー造粒機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｈａｒｍａ  １１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で実施した。二軸スクリュー造粒機を、５０〜５００ｒｐｍの様々なスクリュー速度、２４０〜５００ｇ／ｈの様々な総材料質量流量、及び０．６３〜１．００の様々なＬ／Ｓ比率で動作させた。モデル原薬及び原料粉末を、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ重量式フィーダ（ＤＤＷ−ＭＤ０−ＭＴ−１、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ、Ｄｕｉｓｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用し、造粒機スクリューの原料粉末供給領域の区域内において、二軸スクリュー造粒機内に供給した。造粒液を、プログレッシングキャビティポンプ（ＮＭ００３ＢＹ１１Ｓ１２Ｂ、Ｎｅｔｚｓｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、Ｓｅｌｂ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用し、造粒機スクリューの第１の圧縮領域の区域内において、二軸スクリュー造粒機に投入した。予熱を造粒機スクリューの第１の圧縮領域、第１の造粒領域、及び第２の圧縮領域内で実施したのに対して、加熱は造粒機スクリューの第２の圧縮領域、第２の造粒領域、第３の圧縮領域、及び均質化領域内で実施した。予熱温度は２０〜１１０℃で変化させ、加熱温度は１６０〜２２０℃で変化させた。
【００６２】
組み込まれたその場乾燥工程を備える造粒プロセスにより、製薬に関連する配合物用の完全乾燥顆粒剤又は一部乾燥顆粒剤を得ることができることが示された。
【図１】
2020532512.tif 000005
【図２】
2020532512.tif 000006
【図３】
2020532512.tif 000007
【国際調査報告】
2020532512.tif 000008
2020532512.tif 000009
2020532512.tif 000010