(57)【要約】本発明は、化学式１のトリエンチンまたはトリエンチン誘導体、化学式２のサイクレンまたはサイクレン誘導体、化学式３のサイクラムまたはサイクラム誘導体及びこれらの塩のうちから選択された１種以上を含む、重金属及びホルムアルデヒドから肌を保護する組成物を提供する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１のトリエンチンまたはトリエンチン誘導体、下記化学式２のサイクレンまたはサイクレン誘導体、下記化学式３のサイクラムまたはサイクラム誘導体のうちで選択された１種以上を含む、重金属及びホルムアルデヒドを除去する皮膚用組成物。
【化１】
2020513400.tif 000053
【化２】
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【化３】
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（前記式らで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に水素、または-Ｒ７-ＣＯＯＨであり、Ｒ７は Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、置換されている、または置換されていない芳香族、または、置換されている、または置換されていない複素環である。）
【請求項２】
前記重金属及びポルムアルデヒルを除去するための有効成分は、下記化学式４のトリエンチン、化学式５のサイクレン、化学式６のサイクラムのうちで選択されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【化４】
2020513400.tif 000056
【化５】
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【化６】
2020513400.tif 000058
【請求項３】
前記トリエンチン誘導体は下記化学式７、化学式８、化学式９の化合物またはこれらの塩のうちから選択されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【化７】
2020513400.tif 000059
【化８】
2020513400.tif 000060
【化９】
2020513400.tif 000061
（前記式らで、 Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立的に水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Xは酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）である。）
【請求項４】
前記サイクレン誘導体は下記化学式１０、化学式１１、化学式１２の化合物及びこれらの塩のうちから選択されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【化１０】
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【化１１】
2020513400.tif 000063
【化１２】
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（前記式らで、 Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立的に水素または Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Xは酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）である。）
【請求項５】
前記サイクラム誘導体は下記化学式１３乃至１５の化合物及びこれらの塩のうちから選択されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【化１３】
2020513400.tif 000065
【化１４】
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【化１５】
2020513400.tif 000067
（前記式らで、 Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立的に水素または Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Xは酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）である。）
【請求項６】
前記トリエンチン誘導体は下記化学式１６、化学式１７、化学式１８、化学式１９及びこれらの塩のうちから選択されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【化１６】
2020513400.tif 000068
【化１７】
2020513400.tif 000069
【化１８】
2020513400.tif 000070
【化１９】
2020513400.tif 000071
【請求項７】
前記サイクレン誘導体は下記化学式２０、化学式２１、化学式２２、化学式２３及びこれらの塩のうちから選択されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【化２０】
2020513400.tif 000072
【化２１】
2020513400.tif 000073
【化２２】
2020513400.tif 000074
【化２３】
2020513400.tif 000075
【請求項８】
前記サイクラム誘導体は下記化学式２４、化学式２５、化学式２６、化学式２７及びこれらの塩のうちから選択されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【化２４】
2020513400.tif 000076
【化２５】
2020513400.tif 000077
【化２６】
2020513400.tif 000078
【化２７】
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【請求項９】
前記トリエンチンまたはトリエンチン誘導体、サイクレンまたはサイクレン誘導体、サイクラムまたはサイクラム誘導体及びこれらの塩は組成物全体重量に対して０．０１〜５．０重量％、望ましくは０．０５〜２．０重量％、より望ましくは０．１〜１．０重量％で含有されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【請求項１０】
前記組成物は化粧品、基礎化粧品、色合い化粧品、洗浄化粧品、シャンプーまたはせっけんで利用されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【請求項１１】
前記組成物は脱毛治療の薬学的補助成分または肌関連治療剤で利用されるものである、請求項１に記載の皮膚用組成物。
【請求項１２】
下記化学式２８のトリエンチン誘導体。
【化２８】
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（前記式らで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に水素、または-Ｒ７-ＣＯＯＨで、Ｒ７は Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、置換されている、または置換されていない芳香族、または、置換されている、または置換されていない複素環である。）
【請求項１３】
下記化学式２９のサイクレン誘導体。
【化２９】
2020513400.tif 000081
（前記式らで、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に-Ｒ７-ＣＯＯＨまたはこれらの塩であり、Ｒ７は Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、置換されている、または置換されていない芳香族、または、置換されている、または置換されていない複素環である。）
【請求項１４】
下記化学式３０のサイクラム誘導体。
【化３０】
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（前記式らで、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に-Ｒ７-ＣＯＯＨまたはこれらの塩であり、Ｒ７は Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、置換されている、または置換されていない芳香族、または、置換されている、または置換されていない複素環である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外部環境から肌を保護するための組成物に関するものである。より詳細には、本発明は肌に存在する重金属とホルムアルデヒドを効果的に除去するための組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
産業発展によって大気汚染はますますひどくなっている。主要大気汚染物質はホルムアルデヒドのような揮発性有機化合物（ＶＯＣs）、二酸化硫黄、酸化窒素、オゾン、一酸化炭素のような有害ガス、及びＰｂ、Ｃｄ、Ａｓ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｎｉのような重金属らである。
【０００３】
このような汚染物質は、通常、微細ほこり（ＰＭ１０）または、超微細ほこり（ＰＭ２．５）に吸着されるか、または凝結され、呼吸気管を通じて人体に流入されて喘息、肺機能損傷のような多様な呼吸器疾患を起こす。また、このような汚染物質は皮膚炎、アレルギー、アトピーのような肌疾患を起こす。
【０００４】
ホルムアルデヒドは人体に対して発ガン物質で分類される代表的ＶＯＣであり、アトピーを誘発する物質としてよく知られている。
【０００５】
微細ほこりの成分は地域、環境、季節によるが、Ｈｇ、Ｐｂ、Ｃｄ、Ａｓ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｓｎのような有害な重金属が２０％程度で含有されているものとして報告されている。
【０００６】
このような微細ほこりと重金属から肌を保護するために化粧料形態の多様な組成物らが開示されている。
【０００７】
韓国公開特許第１０−２０１０−００５６２３９号明細書は、スエヒロタケ多糖体、海藻多糖体及び高麗人参多糖体でなされた群から選択された１種以上を有効成分として含み、黄砂、排気ガスまたは外部汚染物にある重金属と微細ほこりを吸い付ける化粧料組成物を開示している。
【０００８】
韓国登録特許第１０−０７１５２４１号明細書はアルギン酸を過酸化水素水で処理して製造されたカルボキシラートアルギン酸を有効成分として含む重金属洗浄用化粧料組成物を開示している。
【０００９】
韓国公開特許第１０−２０１６−００００９５９号明細書は、濁酒など酒類製造過程で生成される副産物である酒粕や蒸溜泊を有効成分とする重金属及び微細ほこり除去用化粧料組成物を開示している。
【００１０】
Ethylenediaminetetraacetic acid（ＥＤＴＡ）は、エチレンジアミン系化合物として、４個のカルボン酸塩と２個のアミン基を媒介にして金属イオンと結合して水溶性キレート化合物を形成する。ＥＤＴＡはＰｂ２+イオンと強い親和性を有するため鉛中毒治療剤としても使用され、化粧品と関連しては化粧品内に存在するＣａ２+、Ｍｇ２+イオンのキレート剤として金属イオン封鎖剤の役割をして化粧品の安全性を増加させるか、または肌保湿のための成分として主に利用されている。ＥＤＴＡは重金属イオンに効果的なキレート剤であるが、皮膚刺激を起こすものとして知られており化粧料全体重量に対して通常０．０５％以下で利用されており、０．１０重量％以上では利用されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】韓国公開特許第１０−２０１０−００５６２３９号明細書
【特許文献２】韓国登録特許第１０−０７１５２４１号明細書
【特許文献３】韓国公開特許第１０−２０１６−００００９５９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、従来技術と比べて皮膚刺激または毒性がないか、または非常に低いながらも従来物質に比べて高い重金属及びホルムアルデヒド除去能力を有する皮膚用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、下記化学式１のトリエンチンまたはトリエンチン誘導体、下記化学式２のサイクレンまたはサイクレン誘導体、下記化学式３のサイクラムまたはサイクラム誘導体及びこれらの塩のうちから選択された１種以上を含む、重金属及びホルムアルデヒドから肌を保護する組成物を提供する。
【００１４】
【化１】
2020513400.tif 000003
【００１５】
【化２】
2020513400.tif 000004
【００１６】
【化３】
2020513400.tif 000005
（前記式らで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に水素、または-Ｒ７-ＣＯＯＨであり、Ｒ７はC１〜C５のアルキル基、置換されている、または置換されていない芳香族、または、置換されている、または置換されていない複素環（heterocyclic）である。）
【００１７】
本発明で重金属とホルムアルデヒド除去のための前記有効成分は、望ましくは、下記化学式４のトリエンチン、化学式５のサイクレン、化学式６のサイクラムから選択される。
【００１８】
【化４】
2020513400.tif 000006
【００１９】
【化５】
2020513400.tif 000007
【００２０】
【化６】
2020513400.tif 000008
【００２１】
前記トリエンチン誘導体は、望ましくは、下記化学式７乃至９の化合物、またはこれらの塩のうちから選択される。
【００２２】
【化７】
2020513400.tif 000009
【００２３】
【化８】
2020513400.tif 000010
【００２４】
【化９】
2020513400.tif 000011
（前記式らで、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立的に水素、または Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Xは酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）である。）
【００２５】
前記サイクレン誘導体は、望ましくは、下記化学式１０乃至１２の化合物またはこれらの塩のうちから選択される。
【００２６】
【化１０】
2020513400.tif 000012
【００２７】
【化１１】
2020513400.tif 000013
【００２８】
【化１２】
2020513400.tif 000014
（前記式らで、 Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立的に水素、または Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Xは酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）である。）
【００２９】
前記サイクラム誘導体は、望ましくは、下記化学式１３乃至１５の化合物、またはこれらの塩のうちから選択される。
【００３０】
【化１３】
2020513400.tif 000015
【００３１】
【化１４】
2020513400.tif 000016
【００３２】
【化１５】
2020513400.tif 000017
（前記式らで、 Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立的に水素、または Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Xは酸素（O）、硫黄（S）、または窒素（N）である。）
【発明の効果】
【００３３】
本発明による皮膚用組成物は、従来重金属キレート剤、重金属除去有効成分と比べて少量でも力強い重金属除去能とホルムアルデヒド除去能を有する一方、皮膚刺激または毒性がないか、または非常に低く、外部環境から肌を保護するための皮膚用組成物として有効に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、実施例１乃至１２による重金属除去用化合物０．１重量％水溶液の重金属除去能試験結果を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例１乃至１２による重金属除去用化合物０．５重量％水溶液の重金属除去能試験結果を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例１乃至１２による重金属除去用化合物１．０重量％水溶液の重金属除去能試験結果を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例１３乃至２７による重金属除去用化合物０．５重量％を含む外被用組成物の重金属除去能試験結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明者らは、外部環境に露出されて惹起されることで肌に存在する重金属を効果的に除去することができる外被用組成物を開発するために重金属と配位結合することができるキレート剤に対して多くの研究を進行した。
【００３６】
下記化学式１６のトリエンチン（trientine）はTriethylenetetramine（TETA）の一般名である。
【００３７】
【化１６】
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【００３８】
トリエンチン重塩酸塩（Triethylenetetramine dihydrochloride）は、マウス実験で銅（copper）の代謝に関与するのが明かされた（F．W．Sunderman et al．、Toxicol．Appl．Pharmacol．３８、１７７（１９７６））。トリエンチン重塩酸塩は薬理的には銅に対するキレート剤で作用してウィルソン病（Wilson's disease）治療剤としてよく知られている（JM Walshe、Prog．Clin．Biol．Res．３４、２７１（１９７９）; R．H．Haslam et al．、Dev．Pharmacol．Ther．１、３１８（１９８０））。
【００３９】
下記化学式１７のサイクレン（Cyclen）は１、４、７、１０-tetraazacyclododecaneの一般名である。この化合物はガドリニウム（Gd）と配位結合を通じてキレートを形成して核医学造影剤として利用される。
【００４０】
【化１７】
2020513400.tif 000019
【００４１】
下記化学式１８のサイクラム（Cyclam）は１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecaneの一般名である。この化合物はガドリニウム（Gd）と配位結合を通じてキレートを形成して核医学造影剤として利用される。
【００４２】
【化１８】
2020513400.tif 000020
【００４３】
前記トリエンチン、サイクレン、サイクラムのようなキレート剤らは薬学的に経口または血管投与方法を通じて体内の銅を排出するためか、または造影剤としての使用がよく知られている。しかし、これら化合物は肌の重金属除去のような皮膚用の用途は報告されたことがない。
【００４４】
本発明でトリエンチン、サイクレン、サイクラム及びこれらの誘導体化合物は肌の重金属除去能を有するのみならず、皮膚刺激、毒性がないことが明かされる。トリエンチン、サイクレン、サイクラム化合物は過去には肌に有害なものとして知られていた。本発明の実験結果、重金属除去に効果的な量の使用では皮膚刺激または毒性がなく、これらは肌保護用成分で許容されることが確認された。
【００４５】
一方、本発明でトリエンチン、サイクレン、サイクラムとこれらの誘導体化合物が１級発ガン物質であるホルムアルデヒドの除去に非常に効果的であることが確認された。
【００４６】
本発明は、下記化学式１９のトリエンチンまたはトリエンチン誘導体、下記化学式２０のサイクレンまたはサイクレン誘導体、下記化学式２１のサイクラムまたはサイクラム誘導体及びこれらの塩で選択された１種以上を含む、重金属とホルムアルデヒドを除去する皮膚用組成物を提供する。
【００４７】
【化１９】
2020513400.tif 000021
【００４８】
【化２０】
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【００４９】
【化２１】
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（前記式らで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立的に水素、または-Ｒ７-ＣＯＯＨであり、Ｒ７は Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、置換されている、または置換されていない芳香族、または、置換されている、または置換されていない複素環である。）
【００５０】
本発明の皮膚用組成物は重金属及びホルムアルデヒド除去のための有効成分であるトリエンチン、トリエンチン誘導体、サイクレン、サイクレン誘導体、サイクラム、サイクラム誘導体またはこれらの塩を含むことを特徴とする。
【００５１】
一方、本発明で、前記トリエンチン、サイクレン、サイクラム化合物のアミン位置へのカルボキシ基の導入は重金属配位結合度を向上させる一方、アミンの位置への芳香族または複素環の導入は皮膚刺激をめっきり減少させることが確認された。
【００５２】
本発明によるトリエンチン誘導体、サイクレン誘導体、サイクラム誘導体は下記化学式２２ないし３０の化合物で望ましく選択される。
【００５３】
【化２２】
2020513400.tif 000024
【００５４】
【化２３】
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【００５５】
【化２４】
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【００５６】
【化２５】
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【００５７】
【化２６】
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【００５８】
【化２７】
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【００５９】
【化２８】
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【００６０】
【化２９】
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【００６１】
【化３０】
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（前記式らで、 Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立的に水素または Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Xは酸素（O）、硫黄（S）または窒素（N）である。）
【００６２】
本発明のトリエンチンまたはトリエンチン誘導体、サイクレンまたはサイクレン誘導体、サイクラムまたはサイクラム誘導体化合物は制限されないが、組成物全体重量に対して０．０１〜５．０重量％、望ましくは０．０５〜２．０重量％、より望ましくは０．１〜１．０重量％であることがある。
【００６３】
本発明のトリエンチンまたはトリエンチン誘導体、サイクレンまたはサイクレン誘導体、サイクラムまたはサイクラム誘導体化合物は、水溶性塩の形態で利用することができる。本発明の前記化合物は塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩の形態で利用することができる。前記塩の製造は公知の方法によって遂行されることができる。本発明の塩は望ましくは二塩酸塩（dihydrochloride）または四塩酸塩（tetrahydrochloride）であり、さらに望ましくは二塩酸塩である。
【００６４】
本発明の組成物は肌に存在するＰｂ、Ｃｄ、Ａｓ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｓｎのような重金属除去に利用することができる。
【００６５】
本発明による皮膚用組成物は、水中油（O/W）または油中水（W/O）エマルジョンまたはオイル-フリー（oilfree）で剤形化することができる。本発明による皮膚用組成物は基礎化粧料、メークアップ化粧料、毛髪用化粧料、ボディー用化粧料などで剤形化することができる。本発明の組成物は柔軟化粧水、栄養化粧水、栄養エッセンス、栄養オイル、保湿オイル、栄養クリーム、保湿クリーム、パウダー、パック、ファウンデーション、メークアップベース、ステッキ、クレンジング、シャンプー、ゲル、ローション及び、軟膏などの剤形で製造することができる。本発明の組成物は液状、クリーム状、ペースト状、固体状など多様な性状で適用が可能であり、通常の化粧料製法を利用して剤形化することができる。
【００６６】
本発明の皮膚用組成物は、前記剤形に必要な公知された化粧料成分、例えば、維持成分、保湿剤、皮膚軟化剤、界面活性剤、有機及び無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、植物抽出物、pH調節剤、アルコール、色素、香料、血行促進剤、冷感剤、精製水、イオン水などをさらに含むことができる。
【００６７】
一方、本発明の皮膚用組成物は肌の重金属を除去することで脱毛治療の薬学的補助成分または肌関連治療剤で利用することができる。
【００６８】
以下、実施例を通じて本発明の重金属除去用外被用組成物を詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明の一例示であるだけで下記の実施例で本発明の請求範囲が制限されない。
【００６９】
<トリエンチン誘導体の合成>
実施例１:３、６、９、１２-tetrakis（carboxymethyl）-３、６、９、１２-tetraazatetradecanedioic acid（化学式（１ｅ））の製造
【００７０】
【化３１】
2020513400.tif 000033
【００７１】
Triethylenetetramine（１０．０g）をアセトニトリル（ACN）（４００ml）に溶解した。K１１O３（６６．１g）とEthyl bromoacetate（７８．８g）を投入して昇温して４８時間還流攪拌した。反応終結後反応物を常温に冷却して濾過した。反応物の固体は廃棄して余液は真空濃縮した。濃縮液にメチレンクロライド（MC）（２００ml）、精製水（３００ml）投入後３０分間撹拌後定置をして層分離した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールでコラム精製してDiethyl３、６、９、１２-tetrakis（２-ethoxy-２-oxoethyl）-３、６、９、１２-tetraazatetradecanedioate（２９．６g）を回収した。（収率:６４．８％）
【００７２】
１H NMR（CDCl３）:４．１６（q、８H）、４．１４（q、４H）、３．５７（s、８H）、３．４４（s、４H）、２．８５（t、４H）、２．７８（t、４H）、２．７４（s、４H）、１．２７（t、１２H）、１．２６（t、６H）
【００７３】
前記製造されたDiethyl３、６、９、１２-tetrakis（２-ethoxy-２-oxoethyl）-３、６、９、１２-tetraazatetradecanedioate（２９．６g）とNaOH（１２．３３g）、メタノール（１８０ml）、精製水（１２０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌した。反応終結後４０℃で冷却して真空濃縮して溶媒を除去した。１０％HCl水溶液でpHを５〜６に合わせて３０分間撹拌して、MC（４００ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（１５．９g）を回収した（収率:７２．３％）。
【００７４】
１H NMR （DMSO）:４．５７（s、８H）、４．５５（s、４H）、４．２２（s、１２H）
【００７５】
実施例２:４、４'、４''、４'''-（（（ethane-１、１２iylbis（（４-carboxyphenyl）azanediyl））bis（ethane-２、９iyl））bis（azanetriyl））tetrabenzoic acid（化学式（１ｆ））の製造
【００７６】
【化３２】
2020513400.tif 000034
【００７７】
トリエチレンテトラミン（１０．０g）、ethyl４-bromobenzoate（１０８．１g）、t-BuONa（４６．０g）及びトルエン（６００ml）を投入撹拌した後、３５℃に昇温した。５０％ （t-Bu）３Pトルエン溶液（２．８g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した。Pd（dba）２（Bis（dibenzylideneacetone）palladium）（２．０g）を投入して昇温して還流攪拌した。反応終結後反応物を常温で冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置して有機層を層分離した。水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してtetraethyl ４、４'、４''、４'''-（（（ethane-１、１２iylbis（（４-（ethoxycarbonyl）phenyl）azanediyl）） bis（ethane-２、９iyl）） bis（azanetriyl））tetrabenzoate（２２．９g）を回収した（収率:３２．４％）。
【００７８】
１H NMR（CDCl３）:７．８２（m、４H）、７．７１（m、８H）、７．２５（m、８H）、６．９５（m、４H）、４．１５（q、８H）、４．１１（q、４H）、３．４５〜３．１８（m、１２H）、１．２７（t、１２H）、１．２６（t、６H）
【００７９】
Tetraethyl４、４'、４''、４'''-（（（ethane-１、１２iylbis（（４-（ethoxycarbonyl）phenyl）azanediyl）） bis（ethane-２、９iyl））bis（azanetriyl））tetrabenzoate（２２．９g）とNaOH（６．１g）、メタノール（１８０ml）、精製水（１４０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６に合わせて３０分間撹拌した。MC（２００ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（１７．０g）を回収した（収率:８９．０％）。
【００８０】
１H NMR （DMSO）:７．８０（m、４H）、７．６８（m、８H）、７．１５（m、８H）、６．９４（m、４H）、３．４１〜３．２８（m、１２H）
【００８１】
実施例３:５、５'-（（２-（（５-carboxypyridin-３-yl）（２-（（５-carboxypyridin-３-yl）（２-（（５-carboxypyridin-３-yl）（１４rboxypyridin-４-yl）amino）ethyl）amino）ethyl）amino）ethyl）azanediyl）dinicotinicacid（化学式（１g））の製造
【００８２】
【化３３】
2020513400.tif 000035
【００８３】
Triethylenetetramine（１０．０g）、ethyl ５-bromonicotinate（１０８、５g）、t-BuONa（４６．０g）とXylene（６００ml）を投入撹拌した。３５℃に昇温して５０％ （t-Bu）３P toluene solution（２．８g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した後Pd（dba）２（２．０g）を投入して昇温して還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置して層分離して水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してdiethyl ５、５'-（（２-（（５-（ethoxycarbonyl）pyridin-３-yl）（２-（（５-（ethoxycarbonyl）pyridin-３-yl）（２-（（５-（ethoxycarbonyl）pyridin-３-yl）（２-（ethoxycarbonyl）pyridin-４-yl）amino）ethyl）amino）ethyl）amino）ethyl）azanediyl）dinicotinateを回収した（収率:２７．８％）。
【００８４】
１H NMR（CDCl３）:８．９２（d、４H）、８．８５（d、２H）、８．４５（d、４H）、８．４３（d、２H）、７．８９（d、４H）、７．７６（d、２H）、４．２３（q、８H）、４．１５（q、４H）、３．４２〜３．１１（m、１２H）、１．２７（t、１２H）、１．２６（t、６H）
【００８５】
Diethyl ５、５'-（（２-（（５-（ethoxycarbonyl）pyridin-３-yl）（２-（（５-（ethoxycarbonyl）pyridin３-yl）（２-（（５-（ethoxycarbonyl）pyridin-３-yl）（２-（ethoxycarbonyl）pyridin-４-yl）amino）ethyl）amino）ethyl）amino）ethyl）azanediyl）dinicotinate（１９．８g）とNaOH（５．３g）、メタノール（１６０ml）、精製水（１２０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６で合わせて３０分間撹拌した。MC（１６０ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（１３．０g）を回収した（収率:７８．４％）。
【００８６】
１H NMR （DMSO）:８．９５（d、４H）、８．８７（d、２H）、８．４６（d、４H）、８．４４（d、２H）、７．８９（d、４H）、７．７５（d、２H）、３．４１〜３．１１（m、１２H）
【００８７】
実施例４:５、５'、５''、５'''-（（（ethane-１、１２iylbis（（５-carboxyfuran-２-yl）azanediyl））bis（ethane-２、９iyl））bis（azanetriyl））tetrakis（furan-１４rboxylicacid）（化学式（１h））の製造
【００８８】
【化３４】
2020513400.tif 000036
【００８９】
Triethylenetetramine（１０．０g）、ethyl ５-bromofuran-１４rboxylate（１０３．３g）、t-BuONa（４６．０g）とtoluene（６００ml）を投入撹拌した。３５℃に昇温して５０％ （t-Bu）３ P toluene solution（２．８g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した後Pd（dba）２（２．０g）を投入して昇温して還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置をして層分離して水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してtetraethyl ５、５'、５''、５'''-（（（ethane-１、１２iylbis（（５-（ethoxycarbonyl）furan-２-yl）azanediyl））bis（ethane-２、９iyl））bis（azanetriyl））tetrakis（furan-１４rboxylate）（２５．３g）を回収した（収率:３７．９％）。
【００９０】
１H NMR（CDCl３）:７．４２（m、１２H）、４．３１（q、８H）、４．２８（q、４H）、３．６５〜３．１５（m、１２H）、１．２７（t、１２H）、１．２５（t、６H）
【００９１】
Tetraethyl ５、５'、５''、５'''-（（（ethane-１、１２iylbis（（５-（ethoxycarbonyl）furan-２-yl）azanediyl））bis（ethane-２、９iyl））bis（azanetriyl））tetrakis（furan-１４rboxylate） （２５．３g）とNaOH（７．２g）、メタノール（２００ml）、精製水（１５０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６に合わせて３０分間撹拌した。MC（２００ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（１５．０g）を回収した（収率:７１．８％）。
【００９２】
１H NMR （DMSO）:７．４１（m、１２H）、３．６７〜３．１５（m、１２H）
【００９３】
<サイクレン誘導体の合成>
実施例５:２、２'、２''、２'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetraacetic acid（化学式（２e））の製造
【００９４】
【化３５】
2020513400.tif 000037
【００９５】
Cyclen（１０．０g）とacetonitrile（４００ml）を投入撹拌してK１１O３（４０．１g）とEthyl bromoacetate（４２．７g）を投入して昇温して４０時間還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して濾過して固体は廃棄して余液は真空濃縮した。濃縮液にMC（２００ml）、精製水（３００ml）投入後３０分間撹拌後定置して層分離した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールにコラム精製してtetraethyl ２、２'、２''、２'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetraacetate（１５．７g）を回収した（収率:５２．３％）。
【００９６】
１H NMR（CDCl３）:４．１９（q、８H）、３．１９（s、８H）、２．４８（s、１６H）、１．２７（t、１２H）
【００９７】
Tetraethyl２、２'、２''、２'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetraacetate（１５．７g）とNaOH（５．６g）、メタノール（９５ml）、精製水（６０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６で合わせて３０分間撹拌した。MC（２００ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（９．９g）を回収した（収率:８０．５％）。
【００９８】
１H NMR （DMSO）:３．８８（s、８H）、３．２３（s、１６H）
【００９９】
実施例６:４、４'、４''、４'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetrabenzoic acid（化学式（２f））の製造
【０１００】
【化３６】
2020513400.tif 000038
【０１０１】
Cyclen（１０．０g）、ethyl４-bromobenzoate（５８．５g）、t-BuONa（２７．９g）とtoluene（４００ml）を投入撹拌した。３５℃に昇温して５０％ （t-Bu）３P toluene solution（２．４g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した後Pd（dba）２（１．７g）を投入して昇温して還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置して層分離して水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してtetraethyl４、４'、４''、４'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetrabenzoate（１５．８g）を回収した（収率:３５．６％）。
【０１０２】
１H NMR（CDCl３）:７．８１（d、８H）、６．９８（d、８H）、４、１５（q、８H）、３．４８（s、１６H）、１、２５（t、１２H）
【０１０３】
Tetraethyl４、４'、４''、４'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetrabenzoate（１５．８g）とNaOH（３．８g）、メタノール（１３０ml）、精製水（１００ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６で合わせて３０分間撹拌した。MC（１３０ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（１１．５g）を回収した（収率:８５．２％）。
【０１０４】
１H NMR （DMSO）:７．８２（d、８H）、６．９７（d、８H）、３．４５（s、１６H）
【０１０５】
実施例７:５、５'、５''、５'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetranicotinic acid（化学式（２g））の製造
【０１０６】
【化３７】
2020513400.tif 000039
【０１０７】
Cyclen（１０．０g）、ethyl ５-bromonicotinate（５８．７g）、t-BuONa（２７．９g）とxylene（４００ml）を投入撹拌した。３５℃に昇温して５０％ （t-Bu）３ P toluene solution（２．４g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した後Pd（dba）２（１．７g）を投入して昇温して還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置をして層分離して水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してTetraethyl ５、５'、５''、５'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetranicotinate（１７．９g）を回収した（収率:４０．１％）。
【０１０８】
１H NMR（CDCl３）:８．９５（d、４H）、８．４６（d、４H）、７．８３（d、４H）、４．２１（q、８H）、３．３８（s、１６H）、１．２４（t、１２H）
【０１０９】
Tetraethyl ５、５'、５''、５'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetranicotinate（１７．９g）とNaOH（４．３g）、メタノール（１５０ml）、精製水（１１０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６に合わせて３０分間撹拌した。MC（１６０ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（１１．６g）を回収した（収率:７５．６％）。
【０１１０】
１H NMR （DMSO）:８．９６（d、４H）、８．４４（d、４H）、７．８４（d、４H）、３．３６（s、１６H）
【０１１１】
実施例８:５、５'、５''、５'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetrakis（furan-１４rboxylicacid）（化学式（２h））の製造
【０１１２】
【化３８】
2020513400.tif 000040
【０１１３】
Cyclen（１０．０g）、ethyl ５-bromofuran-１４rboxylate（５６．０g）、t-BuONa（２７．９g）とtoluene（４００ml）を投入撹拌した。３５℃に昇温して５０％ （t-Bu）３P toluene solution（２．４g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した後Pd（dba）２（１．７g）を投入して昇温して還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置をして層分離して水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してtetraethyl ５、５'、５''、５'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetrakis（furan-１４rboxylate）（１２．６g）を回収した（収率:３０．０％）。
【０１１４】
１H NMR（CDCl３）:７．３９（d、８H）、４．３５（q、８H）、３．２８（s、１６H）、１．３５（t、１２H）
Tetraethyl ５、５'、５''、５'''-（１、４、７、１０-tetraazacyclododecane-１、４、７、１０-tetrayl）tetrakis（furan-１４rboxylate）（１２．６g）とNaOH（３．２g）、メタノール（１００ml）、精製水（７５ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６で合わせて３０分間撹拌した。MC（１００ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（７．９g）を回収した（収率:７３．９％）。
【０１１５】
１H NMR （DMSO）:７．４０（d、８H）、３．２９（s、１６H）
【０１１６】
<サイクラム誘導体の合成>
実施例９:２、２'、２''、２'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetraacetic acid（化学式（３e））の製造
【０１１７】
【化３９】
2020513400.tif 000041
【０１１８】
Cyclam（１０．０g）とacetonitrile（４００ml）を投入撹拌してK１１O３（３４．５g）とEthyl bromoacetate（３６．７g）を投入して昇温して４０時間還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して濾過して固体は廃棄して余液は真空濃縮した。濃縮液にMC（２００ml）、精製水（３００ml）投入の後３０分間撹拌の後定置をして層分離した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールにコラム精製してTetraethyl２、２'、２''、２'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetraacetate（１５．４g）を回収した（収率:５６．８％）。
【０１１９】
１H NMR（CDCl３）:４．１２（q、８H）、３．３６（s、８H）、２．６９〜２．７３（m、１６H）、１．６０（m、４H）、１．２６（t、１２H）
【０１２０】
Tetraethyl２、２'、２''、２'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetraacetate（１５．４g）とNaOH（５．２g）、メタノール（９０ml）、精製水（６０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６で合わせて３０分間撹拌した。MC（２００ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（９．３g）を回収した（収率:７５．９％）。
【０１２１】
１H NMR（D２O）:３．５１（s、８H）、３．１４（s、８H）、３．０７（t、８H）、１．８５（q、４H）
【０１２２】
実施例１０:４、４'、４''、４'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetrabenzoic acid（化学式（３f））の製造
【０１２３】
【化４０】
2020513400.tif 000042
【０１２４】
Cyclam（１０．０g）、ethyl４-bromobenzoate（５０．３g）、t-BuONa（２４．０g）とtoluene（４００ml）を投入撹拌した。３５℃に昇温して５０％ （t-Bu）３P toluene solution（２．０g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した後Pd（dba）２（１．５g）を投入して昇温して還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置をして層分離して水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してTetraethyl４、４'、４''、４'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetrabenzoate（１２．３g）を回収した（収率:３１．０％）。
【０１２５】
１H NMR（CDCl３）:７．８０（d、８H）、６．９４（d、８H）、４．１３（q、８H）、２．６５〜２．７１（m、１６H）、１．６５（m、４H）、１．２６（t、１２H）
【０１２６】
Tetraethyl４、４'、４''、４'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetrabenzoate（１２．３g）とNaOH（２．６g）、メタノール（１００ml）、精製水（７０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６で合わせて３０分間撹拌した。MC（１００ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（８．６g）を回収した（収率:８１．２％）。
【０１２７】
１H NMR （DMSO）:７．８３（d、８H）、６．９５（d、８H）、２．６３〜２．７３（m、１６H）、１．６２（m、４H）
【０１２８】
実施例１１:５、５'、５''、５'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetranicotinic acid（化学式（３g））の製造
【０１２９】
【化４１】
2020513400.tif 000043
【０１３０】
Cyclam（１０．０g）、ethyl ５-bromonicotinate（５０．３g）、t-BuONa（２４．０g）とxylene（４００ml）を投入撹拌した。３５℃に昇温して５０％ （t-Bu）３P toluene solution（２．０g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した後Pd（dba）２（１．５g）を投入して昇温して還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置をして層分離して水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してtetraethyl ５、５'、５''、５'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetranicotinate（１１．１g）を回収した（収率:２７．８％）。
【０１３１】
１H NMR（CDCl３）:８．９１（d、４H）、８．３７（d、４H）、７．８５（d、４H）、４．１５（q、８H）、２．６７〜２．６４（m、１６H）、１．７１（m、４H）、１．２４（t、１２H）
【０１３２】
Tetraethyl ５、５'、５''、５'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetranicotinate（１１．１g）とNaOH（２．６g）、メタノール（９０ml）、精製水（７０ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６で合わせて３０分間撹拌した。MC（１２０ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（７．４g）を回収した（収率:７７．６％）。
【０１３３】
１H NMR （DMSO）:８．９３（d、４H）、８．３８（d、４H）、７．８５（d、４H）、２．６７〜２．６６（m、１６H）、１．７２（m、４H）
【０１３４】
実施例１２:５、５'、５''、５'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetrakis（furan-１４rboxylicacid）（化学式（３h））の製造
【０１３５】
【化４２】
2020513400.tif 000044
【０１３６】
Cyclam（１０．０g）、ethyl ５-bromofuran-１４rboxylate（４８．１g）、t-BuONa（２４．０g）とtoluene（４００ml）を投入撹拌した。３５℃に昇温して５０％ （t-Bu）３P toluene solution（２．０g）を投入して３０分間撹拌して５０℃に昇温した後Pd（dba）２（１．５g）を投入して昇温して還流撹拌して反応を終結した。常温に冷却して精製水（１０００ml）を投入して３０分間撹拌定置をして層分離して水層は廃棄した。有機層はMgSO４処理して真空濃縮後MC-メタノールコラム精製してTetraethyl ５、５'、５''、５'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetrakis（furan-１４rboxylate）（１４．１g）を回収した（収率:３７．５％）。
【０１３７】
１H NMR（CDCl３）:７．４０（d、８H）、４．２３（q、８H）、２．６５〜２．７１（m、１６H）、１．６６（m、４H）、１．２９（t、１２H）
【０１３８】
Tetraethyl ５、５'、５''、５'''-（１、４、８、１１-tetraazacyclotetradecane-１、４、８、１１-tetrayl）tetrakis（furan-１４rboxylate）（１４．１g）とNaOH（３．５g）、メタノール（１１０ml）、精製水（８５ml）を投入して５５〜６０℃に昇温して１２時間撹拌して反応を終結した。４０℃に冷却して真空濃縮して溶媒を除去して１０％HCl水溶液でpHを５〜６で合わせて３０分間撹拌した。MC（１２０ml）を投入して抽出した。抽出した有機層はMgSO４処理して表題化合物（９．４g）を回収した。（収率:７８．１％）
【０１３９】
１H NMR （DMSO）:７．４１（d、８H）、２、６９〜２．７２（m、１６H）、１．６８（m、４H）
【０１４０】
実験例１:有効重金属除去能試験
（１）重金属汚染源及び皮膚サンプルの準備
Pb（NO３）２ １６２．１mg、Cd（NO３）２ ２１１．２mg、Zn（NO３）２ ２９２．３mgそれぞれを１L蒸溜水に入れてそれぞれの重金属１００ppm水溶液を準備した。
【０１４１】
トリエンチン、サイクレン、サイクラム及び実施例１乃至１２で製造された誘導体化合物と比較例１としてＥＤＴＡを０．１g、０．５g、１．０gを１００ml蒸溜水に入れて０．１重量％、０．５重量％、１．０重量％の試料らをそれぞれ準備した。
【０１４２】
屠殺して毛を除去した豚から横・縦５の背中の皮サンプルを準備した。
【０１４３】
（２）実験
前記準備されたそれぞれの豚皮にそれぞれの重金属１．０mlを塗布して室温で１０分間放置した。
【０１４４】
前記準備された試料らをそれぞれの豚皮に薄く塗布後２分頃と後精製水をつけたガーゼを利用して豚皮をきれいに拭き上げた後、豚皮をメタノール５０mlに入れて６０分間超音波振盪して抽出し、常温で冷やした後、メタノール５０mlを追加した後、豚皮を抜き取った試料らを試験液で準備した。
【０１４５】
前記準備された試験液を誘導結合プラズマ質量分析機（ICP-MS、Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometer）（XseriesTM２、Thermo Fisher Scientific社、UK）を利用して該当の重金属成分を分析した。
【０１４６】
ICP-MSで鉛（Pb）の測定質量（m/z）は２０６-２０８、カドミウム（Cd）は１１４、亜鉛（Zn）６６-６８位置の数値を測定して下記数学式１によって重金属除去率を計算して表１及び図１乃至３に示した。
【０１４７】
【数１】
2020513400.tif 000045
【０１４８】
【表１】
2020513400.tif 000046
【０１４９】
前記表１及び図１乃至３に示されたように本発明の実施例による重金属キレート剤化合物は０．１重量％から鉛（Pb）除去率平均８９．２％、カドミウム（Cd）除去率平均８８．４％、銅（Cu）除去率平均９３．７％で比較例１のＥＤＴＡ化合物（Pb８４．３％、Cd８２．３％、Cu８６．５％）、キレートを含まない対照区１（Pb７４．６％、Cd７６．２％、Cu７６．８％）と比べて重金属除去能が著しいことを分かる。
【０１５０】
これは０．５重量％、１．０重量％含有水溶液でも等しい結果を示すことが分かる。但し、前記実施例の０．５重量％と１．０重量％との間の重金属除去率との差は大きくないものとして示された。これは０．５重量％容量で十分な重金属除去効果があることを意味する。
【０１５１】
実験例２:有効成分の皮膚刺激度試験
２０〜３０代の男女それぞれ１０人、計２０人を対象にＣＴＦＡ（The Cosmetic、Toiletry & Fragrance Association．Inc．Washington、D．C．、２００３６、１９９１）ガイドラインによって貼布の方法で人体皮膚１次刺激試験を実施した。
【０１５２】
８mm直径、１０パネルを有したピンチャンバ（pin chamber）にフィルターペーパーディスクを安置させて前記実験例１による外被用組成物をそれぞれ２０μlずつ滴下させて、１０分間自然乾燥させた後、被試験者の背中部位にScanpor tapeで固定させた。
【０１５３】
２４時間経過後ピンチャンバを除去して肉眼で皮膚変化を観察して下記の数学式２によって皮膚刺激度及び判定等級を計算して下記表２にその結果を示した。
【０１５４】
【数２】
2020513400.tif 000047
[皮膚刺激判定基準]
（-）:紅斑や特異現象なし;（±）周りよりちょっと赤くなる;（+）:周りよりめっきり赤くなる;（++）:周りよりひどく赤くなって脹れ上がる。
[皮膚刺激判定等級]
刺激度０〜０．１:等級Ｉ（無刺激範囲）;
刺激度０．１１〜０．３:等級ＩＩ（軽刺激範囲）;
刺激度０．３１〜０．５:等級ＩＩＩ（中刺激範囲）;
刺激度０．５１以上:等級ＩＶ（強刺激範囲）
【０１５５】
【表２】
2020513400.tif 000048
【０１５６】
前記表２に示されるように、本発明の実施例による重金属キレート剤化合物は、人体皮膚刺激実験で０．５重量％濃度範囲まではすべて無刺激範囲である等級Ｉを示し、１．０重量％濃度範囲ではトリエンチン、サイクレン、サイクラムは等級ＩＩ（軽刺激範囲）を示した反面、これらの芳香族、複素環誘導体ではすべて等級Iを示し皮膚刺激減少が向上することを分かる。反面、比較例１のＥＤＴＡは１．０重量％濃度で等級ＩＩＩ（中刺激範囲）で判定されており本発明の化合物に比べて皮膚刺激度が高いことが分かる。
【０１５７】
実験例３:ホルムアルデヒド除去能試験
３５．０％ホルムアルデヒド溶液に精製水を入れて、２．０％ホルムアルデヒド希釈液を製造した。前記希釈液に３mol当量に該当する本発明のトリエンチン、サイクレン、サイクラムとこれらの誘導体化合物をそれぞれ投入して常温で撹拌しながらホルムアルデヒド変化量をガスクロマトグラフィー（GC）分析を実施して観察した。
【０１５８】
ホルムアルデヒドの含量は、下記分析条件で実施され、初期、３０分、１８０分経過後ホルムアルデヒドの含量を表３に示した。
【０１５９】
<GC分析条件>
-検出器:炎色イオン化検出器
-コラム:ZB-１（０．３２mm×３０m、３．００μm）またはこれと類似なコラム。
-ヘッドスペース条件:平衡温度６０℃、平衡時間１０分、移送ライン温度:６５℃
-コラム温度:初めて５分間５０℃に維持し、その次毎分３０℃ずつ２００℃まで温度をあげて２００℃で１０分間維持。
-検体導入部温度:１４０℃近所の一定温度。
-検出器温度:２５０℃近所の一定温度。
-運搬気体:窒素
-分割比:略１:２０
-流量:２．５mL/分
-注入量:試験液５uLをマイクロシリンジでバイアルに注入後ヘッドスペース条件によって維持して蒸気上１mLをコラムに注入する。
-分析時間:２０分
【０１６０】
【表３】
2020513400.tif 000049
【０１６１】
前記表３に見えるようにGC分析結果、本発明の化合物投入３０分ばかりにホルムアルデヒドは初期値に対し４０〜４５％程度減り、１８０分後には検出されなくて完全消えることを確認した。これは本発明の化合物がホルムアルデヒドと効果的に吸い付くことを意味する。
【０１６２】
実施例１３ないし２７:外被用組成物の製造
トリエンチン、サイクレン、サイクラム及び前記実施例１乃至１２で製造されたトリエンチン誘導体、サイクレン誘導体、サイクラム誘導体を重金属除去有効成分にして組成物全体重量に対して０．５重量％が含有されるように水中油（O/W）エマルジョン剤形の外被用組成物を製造した。
【０１６３】
外被用組成物の各成分らは下記表４に示した。
【０１６４】
【表４】
2020513400.tif 000050
【０１６５】
外被用組成物の製造は次の手順で実施された。
【０１６６】
（１）精製水に前記有効成分を入れて混合して溶解させた。
【０１６７】
（２）前記精製水にグリセリン、ブチレングリコール、ソディウムヒアルロネート、セトステアリルアルコールを入れて７０℃で加温、溶解させて水性液を製造した。
【０１６８】
（３）ステアリン酸、PEG-１００ステアレート、スクアラン、ポリソルベート６０、防腐剤、香料を混合して７０℃で加温、溶解させて油性液を製造した。
【０１６９】
（４）前記油性液を水性液に徐々に投入しながら撹拌して水中油エマルジョン剤形の外被用組成物を製造した。
【０１７０】
実験例４:外被用組成物の重金属除去能試験
前記実施例１３乃至２７、比較例２、対照区２によって製造された外被用組成物の重金属除去能を試した。
【０１７１】
実験は前記実験例１の方法と等しく実施したし、その結果を下記表５に示した。
【０１７２】
【表５】
2020513400.tif 000051
【０１７３】
前記表５及び図４に示されたように本発明の実施例による重金属キレート剤化合物０．５重量％含有外被用組成物は、鉛（Pb）除去率平均９１．８％、カドミウム（Cd）除去率平均９１．３％、銅（Cu）除去率平均９６．５％で比較例２のＥＤＴＡ化合物（Pb８８．６％、Cd８７．５％、Cu８９．１％）、キレートを含まない対照区２（Pb７６．８％、Cd７７．５％、Cu７８．１％）と比べて重金属除去能が著しいことを分かる。
【０１７４】
実験例５:外被用組成物の皮膚刺激度試験
前記実施例１３乃至２７、比較例２によって製造された外被用組成物の皮膚刺激度を試験した。
【０１７５】
実験は前記実験例２の方法と等しく実施し、その結果を下記表６に示した。
【０１７６】
【表６】
2020513400.tif 000052
【０１７７】
前記表６に示されるように、本発明の実施例による重金属キレート剤化合物は、人体皮膚刺激実験で０．５重量％濃度ですべて無刺激範囲である等級Ｉを見せた反面、比較例２のＥＤＴＡは等級ＩＩ（軽刺激範囲）で判定されて本発明の化合物に比べて皮膚刺激度が高いことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１７８】
以上説明したように、本発明は、外部環境から肌を保護するための組成物、より詳細には、肌に存在する重金属とホルムアルデヒドを効果的に除去するための組成物に関するものである。
【図１】
2020513400.tif 000083
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2020513400.tif 000088
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