(57)【要約】  インビボでＩ型ＩＦＮの生産を増大および増強する方法ならびに化合物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ反応を活性化および増強する方法、ならびに癌の処置のためのホスホジエステラーゼの阻害剤を伴う免疫原性細胞死誘導物質の使用をさらに含む。【選択図】図１
2020504745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質によって刺激される癌を患う被験体を処置する方法であって、該方法は：
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を被験体に投与する工程を含み、
ここで、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤が２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防ぐ、方法。
【請求項２】
ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＤＥ阻害剤は小分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＰＤＥ阻害剤は、可逆的阻害剤、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤、混合型阻害剤、または不可逆的阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、ＰＳＢ−ＰＯＭ１４１２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩；２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩；Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩；２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩；（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩；あるいは、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
癌は、乳癌、肺癌または膠芽腫、あるいは血液悪性腫瘍を含む固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
癌は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫を含む血液悪性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質は、放射線、小分子化合物、または生物学的製剤、あるいは化学療法薬を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、連続的に、予め決められた時間間隔で、または断続的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＤＥ阻害剤は治療上有効な量で被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下におけるＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満だけ減少させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
必要とする被験体のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生を増強する方法であって、該方法は：
ｉ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を遮断するための２’３’−ｃＧＡＭＰの分解ポリペプチドの阻害剤と；
ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤と；
を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、
ここで、２’３’−ｃＧＡＭＰの存在がＳＴＩＮＧ経路を活性化し、それによって、Ｉ型インターフェロンの産生を増強する、方法。
【請求項１７】
ＩＦＮの生産は腫瘍微小環境に局在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
細胞は、ＰＤＥの上昇した発現を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
細胞は、ＩＣＤ媒介事象によって生成される細胞質ＤＮＡの増加した集団を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
阻害剤はＰＤＥ阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
ＰＤＥ阻害剤は小分子である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である、請求項２３または２４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
ＰＤＥ阻害剤は、可逆的阻害剤、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤、混合型阻害剤、あるいは不可逆的阻害剤である、請求項１６または２３−２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、ＰＳＢ−ＰＯＭ１４１２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはその誘導体、アナログ、あるいは塩；２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩；Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミド、またはその塩；２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミド、またはその塩；（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミド、またはその塩；あるいは、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩、を含む、請求項１６または２３−２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む、請求項１６または２３−２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
被験体は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤に先立ってまたは同時に、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質を投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤が治療上有効な量で被験体に投与される、請求項１６−２９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド中のＡＴＰ加水分解ではなく、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
被験体は癌であると診断される、請求項１６−３１のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
この特許出願は、２０１６年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／４３８，２４４の利益を主張し、参照によってその全体が本明細書に組込まれる。
【０００２】
＜本開示の背景技術＞
癌免疫療法は、腫瘍細胞と戦うために患者の免疫系を使用することを含む。いくつかの例では、癌免疫療法は、免疫系による腫瘍細胞の認識を容易にするために、腫瘍抗原（例えば、腫瘍特異抗原）の存在を利用する。他の例では、癌免疫療法は、全身的免疫反応を調整するために、リンパ球およびサイトカインなどの免疫系構成要素を利用する。
【発明の概要】
【０００３】
ある実施形態では、インビボでのＩ型ＩＦＮの産生を増大および／または増強する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍微小環境内でＩ型ＩＦＮの産生を局在化する。いくつかの実施形態では、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ反応を活性化および増強する方法がさらに本明細書で開示される。他の実施形態では、本明細書に記載されるのは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を刺激する前に、免疫原の細胞死誘導物質を用いて癌を刺激する方法を含む。さらなる実施形態では、本明細書に記載されるのは、免疫原性細胞死誘導物質を用いた癌の刺激に先立って、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを遮断するために、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤）を使用すること、および癌を処置するための免疫原性細胞死誘導物質を有する２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤）の使用することを含む。場合によっては、ＳＴＩＮＧ活性化基質の分解を防ぐための選択的阻害剤、ならびにその選択的阻害剤を含む医薬組成物の設計および生成がさらに本明細書に記載される。
【０００４】
ある実施形態では、本明細書に開示されるのは、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質によって刺激される癌を患う被験体を処置する方法であって、該方法は：２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防ぐホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼのようなドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン  ５’、５’’−ボラノポリホスホネート（ｂｏｒａｎｏｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いく���かの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、または膠芽腫を含む。いくつかの実施形態では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫または、骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫を含む。いくつかの実施形態では、癌は再発性または難治性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は転移癌である。いくつかの実施形態では、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質は放射線を含む。いくつかの実施形態では、放射線はＵＶ放射線を含む。いくつかの実施形態では、放射線はγ放射線を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は小分子化合物または生物学的製剤を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、化学療法剤はアントラサイクリンを含む。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、ドキソルビシンまたはミトキサントロンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤はシクロホスファミドを含む。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドはマホスファミドである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、ジギトキシンまたはジゴキシンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質はセプタシジンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチンおよびタプシガルギンの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質はシスプラチンおよびツニカマイシンの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、トラスツズマブ  エムタンシンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、カルレティキュリン（ＣＲＴ）曝露の活性化因子を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、または４８時間で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０、または４０日で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、所定の時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤およびＩＣＤ誘導物質は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上にわたって投与される。いくつかの実施形態では、各サイクルは１４〜２８日を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は治療上有効な量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤がない場合のＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満だけ減少させる。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を誘導しない。幾つかの実施形態では、方法は、追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は免疫のチェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤および追加の治療薬は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤および追加の治療薬は、連続して処理される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、追加の治療薬を投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、追加の治療薬を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は癌と診断される。いくつかの実施形態では、被験体は、ＰＤＥの阻害剤の投与前に、免疫のチェックポイント阻害剤に対する耐性を有する。
【０００５】
ある実施形態では、癌を患う被験体を処置する方法が本明細書に開示され、該方法は：被験体にホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤および免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質を投与する工程であって；ここで、ＰＤＥ阻害剤は２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防ぎ、およびここで、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質を投与する前に、またはＩＣＤ誘導物質と同時に投与される、工程を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼのようなドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート（ｂｏｒａｎｏｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含��。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、または膠芽腫を含む。いくつかの実施形態では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫または、骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫を含む。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は転移癌である。いくつかの実施形態では、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質は放射線を含む。いくつかの実施形態では、放射線はＵＶ放射線含む。いくつかの実施形態では、放射線はγ放射線を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、小分子化合物または生物学的製剤を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、化学療法剤はアントラサイクリンを含む。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、ドキソルビシンまたはミトキサントロンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤はシクロホスファミドを含む。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドはマホスファミドである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、ジギトキシンまたはジゴキシンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質はセプタシジンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチンおよびタプシガルギンの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質はシスプラチンおよびツニカマイシンの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、トラスツズマブ  エムタンシンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、カルレティキュリン（ＣＲＴ）曝露の活性化因子を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、または４８時間前に被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、または３０日前に被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＩＣＤ誘導物質と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、所定の時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。いくつかの実施形態で���、各サイクルは１４〜２８日を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は治療上有効な量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満だけ減少させる。いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を誘導しない。幾つかの実施形態では、方法は、追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は免疫のチェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤および追加の治療薬は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤および追加の治療薬は、連続して処理される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、追加の治療薬を投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、追加の治療薬を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は癌と診断される。いくつかの実施形態では、被験体は、ＰＤＥの阻害剤の投与前に、免疫のチェックポイント阻害剤に対する耐性を有する。
【０００６】
ある実施形態では、細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は：２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤付加物を生成するために、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを含む細胞を阻害剤と接触させる工程であって、それによって、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが２’３’−ｃＧＡＭＰを分解することを阻害して、細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を防ぐ、工程を含む。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。いくつかの実施形態では、細胞はＰＤＥの上昇した発現を有する。いくつかの実施形態では、細胞は、細胞質ＤＮＡの増加した集団を有する。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＩＣＤ媒介事象によって生成される。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１によって生成される。いくつかの実施形態では、阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼのようなドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその���を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は固形腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は血液癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はエフェクター細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞は樹状細胞またはマクロファージである。いくつかの実施形態では、細胞を組換えワクチンとさらに接触させる。いくつかの実施形態では、組換えワクチンは、腫瘍抗原をコード化するベクターを含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、プラスミドベクターまたはウイルスベクター、随意にアデノウイルスベースのベクター、アデノ随伴ウイルスベースのベクター、またはレンチウイルスベースのベクターから選択されるベクターである。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
【０００７】
ある実施形態では、必要とする被験体におけるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生を増強する方法が本明細書に開示され、該方法は：被験体に医薬組成物を投与する工程であって、該医薬組成物は：（ｉ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を遮断するための、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤と；（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤と、を含み；ここで、２’３’−ｃＧＡＭＰの存在がＳＴＩＮＧ経路を活性化し、それによって、Ｉ型インターフェロンの産生を増強する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＩＦＮの産生が腫瘍微小環境内に局在する。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。いくつかの実施形態では、細胞は上昇したＰＤＥの発現を有する。いくつかの実施形態では、細胞は、細胞質ＤＮＡの増加した集団を有する。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＩＣＤ媒介事象によって生成される。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１によって生成される。いくつかの実施形態では、阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼのようなドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン  −４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４��ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤の投与前に、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質を投与されている。いくつかの実施形態では、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質は、放射線を含む。いくつかの実施形態では、放射線はＵＶ放射線を含む。いくつかの実施形態では、放射線はγ放射線を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は小分子化合物または生物学的製剤を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、化学療法剤はアントラサイクリンを含む。いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、ドキソルビシンまたはミトキサントロンである。いくつかの実施形態では、化学療法剤はシクロホスファミドを含む。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドはマホスファミドである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、ジギトキシンまたはジゴキシンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質はセプタシジンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチンおよびタプシガルギンの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質はシスプラチンおよびツニカマイシンの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、トラスツズマブ  エムタンシンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、カルレティキュリン（ＣＲＴ）曝露の活性化因子を含む。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、または４８時間で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０、または４０日で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、または４８時間前に被験体に投与される。いくつかの実施形態��は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０、または４０日前に被験体に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＩＣＤ誘導物質と同時に投与される。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤が被験体に投与される。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、所定の時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上で、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。いくつかの実施形態では、各サイクルは１４〜２８日を含む。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤が治療上有効な量で被験体に投与される。いくつかの実施形態では、治療的に有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤の治療上有効な量は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド中のＡＴＰ加水分解ではなく、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、方法は、追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は免疫のチェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤および追加の治療薬は、同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤および追加の治療薬は、連続して処理される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、追加の治療薬を投与する前に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、追加の治療薬を投与した後に投与される。いくつかの実施形態では、被験体は癌と診断される。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、または膠芽腫を含む。いくつかの実施形態では、癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫を含む。いくつかの実施形態では、癌は、再発性または難治性の癌である。いくつかの実施形態では、癌は転移癌である。いくつかの実施形態では、被験体は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤の投与前に、免疫のチェックポイント阻害剤に対する耐性を有する。
【０００８】
ある実施形態では、細胞中のインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質二量体の刺激因子を安定化する方法が本明細書に開示され、該方法は：（ａ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の上昇した発現または細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞を、ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程と；（ｂ）２’３’−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ複合体を生成するために、２’３’−ｃＧＡＭＰをＳＴＩＮＧタンパク質二量体と相互作用させる工程であって、それによって、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を安定化させる工程とを含む。いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ複合体を生成するために２’３’−ｃＧＡＭＰをＳＴＩＮＧタンパク質二量体と相互作用させる工程は、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体をさらに活性化する。いくつかの実施形態では、該方法は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）の生産をアップレギュレートすることをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＩＦＮの産生が腫瘍微小環境内に局在する。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＩＣＤ媒介事象によって生成される。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１によって生成される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ１のヌクレアーゼのようなドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩（アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。���くつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は固形腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は血液癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はエフェクター細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞は樹状細胞またはマクロファージである。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
【０００９】
ある実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴づけられる細胞をＰＤＥ阻害剤と接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ１の触媒ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ１のヌクレアーゼのようなドメインに結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。いくつかの実施形態、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１、化合物２、化合物３、またはそれらの誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＩＣＤ媒介事象によって生成される。いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１によって生成される��いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤の不在下で、ＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解に関連する。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満だけ、または１％未満まで減少させる。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解を阻害しない。いくつかの実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は固形腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は血液癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はエフェクター細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞は樹状細胞またはマクロファージである。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
【００１０】
ある実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴づけられた細胞を触媒ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有する、工程を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は固形腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は血液癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はエフェクター細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞は樹状細胞またはマクロファージである。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
【００１１】
ある実施形態では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法が本明細書に開示され、該方法は：２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴づけられる細胞をヌクレアーゼのようなドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程であって、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有する、工程を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰタンパク質は、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は固形腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は血液癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はエフェクター細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞は樹状細胞またはマクロファージである。いくつかの実施形態において、方法はインビボの方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本開示の様々な態様は、とりわけ添付の請求項で説明されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：
【図１】ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路のイラスト表現を例証する。
【図２】Ｉ型ＩＦＮの誘導を媒介する免疫原性腫瘍細胞死の例のイラスト表現を例証する。腫瘍移植または放射線治療の後、腫瘍由来のＤＮＡは、ＤＣ細胞質ゾルにアクセスし、ｃＧＡＳを結合して、ＳＴＩＮＧ媒介ＩＦＮ転写を活性化する。２’３’−ｃＧＡＭＰは、基質ＡＴＰおよびＧＴＰからのｃＧＡＳによって生成され、順に、ＳＴＩＮＧ二量体を結合し活性化して、ＴＢＫ−１およびＩＲＦ３のリン酸化を誘導する。リン酸化ＩＲＦ３の核移行はＩＦＮ−β転写を制御する。受容体に結合した後、ＩＦＮ−βは、ＤＣに腫瘍抗原を示し、かつＣＤ８＋  Ｔリンパ球を刺激する能力を与える。図２は、Ｂｒｏｎｔｅ，  Ｖ．  “Ｔｕｍｏｒｓ  ＳＴＩＮＧ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ４１：  ６７９−６８１  （２０１４）に基づいて再現される。
【図３Ａ】ＰＤＥ阻害剤の化合物１（図３Ａ）、化合物２（図３Ｂ）、および化合物３（図３Ｃ）の存在下における、ｃＧＡＭＰ媒介ＩＦＮβの産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
【図３Ｂ】ＰＤＥ阻害剤の化合物１（図３Ａ）、化合物２（図３Ｂ）、および化合物３（図３Ｃ）の存在下における、ｃＧＡＭＰ媒介ＩＦＮβの産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
【図３Ｃ】ＰＤＥ阻害剤の化合物１（図３Ａ）、化合物２（図３Ｂ）、および化合物３（図３Ｃ）の存在下における、ｃＧＡＭＰ媒介ＩＦＮβの産生の増強を例証する典型的な棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境の免疫表現型は、癌治療に対する腫瘍の応答性を調節する。いくつかの実施例では、腫瘍浸潤リンパ球は、異なるタイプの腫瘍における好ましい予後と関連付けられ、免疫療法のいくつかの手法に応答した陽性の臨床転帰と関連付けられる（Ｇａｌｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃａｎｃｅｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｓｃｏｒｅ：  ａ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ｔａｓｋ  ｆｏｒｃｅ，”  Ｊ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．  １０：２０５，  （２０１２）；  Ｐｏｓｔｏｗ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ：  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｓｔｒａｉｎｔｓ  ｏｎ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｌａｎｏｍａ，”  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  １８：  １５３−１５９  （２０１２）；  Ｗｏｌｃｈｏｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ｐｌｕｓ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ，”  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３６９：  １２２−１３３  （２０１３））。
【００１４】
場合によっては、腫瘍微小環境における自然免疫センシングは、Ｔ細胞プライミングおよび続く腫瘍浸潤リンパ球の浸潤を促進する。例えば、黒色腫性の患者の転写プロファイリング分析は、浸潤性活性化Ｔ細胞を含む腫瘍がＩ型ＩＦＮの転写シグネチャーによって特徴づけられることを示した（Ｈａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＤ８＋  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ，”  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６９：  ３０７７−３０８５  （２００９））。さらに、樹状細胞中のＩＦＮ−α／β受容体を欠くマウスは、免疫原性腫瘍を拒絶できず、およびこれらのマウス由来のＣＤ８α＋樹状細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞への抗原交差提示に欠陥がある（Ｆｕｅｒｔｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｈｏｓｔ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ＩＦＮ  ｓｉｇｎａｌｓ  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＣＤ８ａｌｐｈａ＋  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，”  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  ２０８：  ２００５−２０１５  （２０１１））。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｉ型ＩＦＮの全身送達は、癌環境において有効性を示した。確かに、ヒト大腸癌肝臓転移のマウス異種移植モデルにおけるＩＦＮ−βの全身注射は、腫瘍縮小および改善された生存を示した（Ｔａｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ＩＦＮ−β  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｌｉｖｅｒ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，”  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８（１）：  ８３−９５  （２００１））。
【００１６】
いくつかの例では、Ｉ型ＩＦＮの全身送達は、治療効果を達成するために高用量を必要とする。そのような場合、免疫系の脱感作および耐容性に関する問題もまた観察される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｉ型ＩＦＮの全身送達の必要なしに、インビボでＩ型ＩＦＮの産生を増強および／または増大する方法が本明細書に開示される。そのような場合、ＩＦＮ産生が腫瘍微小環境に局在する。場合によっては、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ反応を活性化および増強する方法を含む。場合によっては、該方法は、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を刺激する前に、免疫原性細胞死誘導物質で癌を刺激する工程を含む。他の場合において、免疫原性細胞死誘導物質で癌を刺激する前に、ＳＴＩＮＧ活性化基質の分解を阻止する方法を含む。さらなる場合において、癌の処置のための免疫原性細胞死誘導物質とともに、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害剤）の使用を含む方法。
【００１８】
さらなる実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を設計する方法およびＧＭＰ分解ポリペプチドの酵素活性を評価するためのアッセイが本明細書に開示される。
【００１９】
＜ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路、免疫原性細胞死、およびＩ型ＩＦＮの産生＞
細胞質ＤＮＡは、細胞損傷の存在および／または癌細胞の存在を示すことができる。これらの細胞質ＤＮＡ（例えば、二本鎖ＤＮＡ）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ、ＤＡＩ、ＩＦＩ１６、ＤＤＸ４１、ＬＳｍ１４Ａ、サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ、ＬＲＲＦＩＰ１、Ｓｏｘ２、ＤＨＸ９／３６、Ｋｕ７０、およびＡＩＭ２などのＤＮＡセンサよって調べられる。サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳまたはｃＧＡＭＰシンターゼ）は、細胞質ＤＮＡセンサのヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属する５２２アミノ酸タンパク質である。細胞質ＤＮＡ刺激に際して、ｃＧＡＳはｃＧＡＭＰを合成し、それは、ＧＭＰの２’−ＯＨとＡＭＰの５’−リン酸塩との間の第１の結合、ならびにＡＭＰの３’−ＯＨとＧＭＰの５’−リン酸塩との間の第２の結合を含む。ｃＧＡＭＰ（サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰ、２’３’−ｃＧＡＭＰ、ｃＧＡＭＰ（２’−５’）またはサイクリックＧｐ（２’−５）Ａｐ（３’−５」）としても知られる）は、ＳＴＩＮＧに対するリガンドとして機能し、それによって、ＳＴＩＮＧ媒介ＩＦＮ（例えば、ＩＦＮβ）産生を活性化する（図１）。
【００２０】
ミトコンドリアは、例えば、免疫細胞活性化および抗菌防御を高めることによって宿主免疫反応としての役割を果たす。ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）は、細胞性ストレス、感染、または損傷の間に曝される時、自然免疫反応を引き起こす。細胞質ゾルでおよび細胞外のｍｔＤＮＡの両方がＤＮＡセンサによって認識され、Ｉ型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）発現を引き起こす。いくつかの例では、細胞質ゾルのｍｔＤＮＡがＤＮＡセンサによって認識され、Ｉ型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）発現を引き起こす。いくつかの例では、ｍｔＤＮＡは、ＢＣＬ−２のようなタンパク質４（ＢＡＸ）およびＢＣＬ−２相同アンタゴニスト／キラー（ＢＡＫ）によって媒介されるアポトーシスの間に遊離される。いくつかの例では、ｍｔＤＮＡは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ−ＩＲＦ３シグナリングおよびＩ型ＩＦＮ反応およびＩＳＧの発現に関与するアポトーシスの間に遊離される。いくつかの例では、ミトコンドリアストレスは、ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を介してＩ型ＩＦＮを引き起こす細胞質ゾルのｍｔＤＮＡを解放する。いくつかの場合では、ストレスは疾病媒介である。いくつかの場合では、疾患は癌である。いくつかの例では、細胞外のｍｔＤＮＡはＤＮＡセンサによって認識され、Ｉ型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）発現を引き起こす。好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成−除菌性および無菌性炎症性疾患に関与するプロセス−は、細胞死、ならびに好中球ＤＮＡおよび／またはタンパク質複合体の細胞外空間への放出を結果としてもたらす。いくつかの例では、活性化した好中球から遊離されたｍｔＤＮＡなどの細胞外のｍｔＤＮＡは、Ｉ型ＩＦＮ反応を引き起こすためにｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路に関与する。
【００２１】
正常細胞では、ＤＮＡを核およびミトコンドリアに制限することによって、ｃＧＡＳの活性化を妨げる。場合によっては、核膜の完全性は、核区画化および核と細胞質との間の分子の交換を調整するために重要である。核膜は細胞分裂中に完全に分解し、細胞が複製されたＤＮＡを娘細胞に分離するにつれて再集合する。いくつかの例では、全染色体断片または壊れた染色体断片は、主要なクロマチン集団から誤って分離する。いくつかの例では、誤って分離した全染色体断片または壊れた染色体断片は、小核を形成するために核膜成分を補充する。いくつかの例では、小核は主要な核から区画されるように分離される。いくつかの例では、小核の形成はゲノム不安定性によって誘導される。いくつかの例では、小核の形成は細胞性ストレスによって誘導される。いくつかの場合では、小核の核膜は分解する。いくつかの場合では、小核の核膜は不可逆的に分解する。いくつかの例では、誤って分離した全染色体断片または壊れた染色体断片は、分解された核膜により小核において区画されない。いくつかの例では、小核における誤って分離した全染色体断片または壊れた染色体断片の区画化の欠損は、Ｉ型ＩＦＮ反応を引き起こすためにｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路と関与する。
【００２２】
いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサは核ＤＮＡである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサはミトコンドリアＤＮＡである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサは細胞質ゾルミトコンドリアＤＮＡである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサは細胞外のミトコンドリアＤＮＡである。いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサは小核に局在する。いくつかの例では、リガンドのための細胞質ＤＮＡセンサは分解した核膜を伴う小核である。
【００２３】
ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳ、またはＭＰＹＳとしても知られる）は、４つのトランス膜ドメインを含むＮ末端領域、および二量化ドメインを含むＣ末端領域を含む、３７８アミノ酸タンパク質である。２’３’−ｃＧＡＭＰに結合すると、ＳＴＩＮＧは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分子を囲む立体構造的再配列（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を受ける。
【００２４】
２’３’−ｃＧＡＭＰの結合は事象のカスケードを活性化し、それによってＳＴＩＮＧはＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）およびＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）を補充して活性化し、それらは、リン酸化に続いて、それぞれの核転写因子κＢ（ＮＦ−κＢ）およびインターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）を活性化させる。いくつかの例では、活性化されたタンパク質は核に移動し、細胞間の宿主免疫防御を促進するためにＩ型ＩＦＮおよびサイトカインをコード化する遺伝子の転写を誘導する。場合によっては、Ｉ型ＩＦＮの産生は細胞溶解性Ｔ細胞反応の発現をさらに推進し、かつＭＨＣの発現を増強し、それによって、抗原プロセシングおよび腫瘍微小環境内の提示を増加させる。そのような場合、増強されたＩ型ＩＦＮ産生はさらに、免疫系によるそれらの認識を増強することによって、腫瘍細胞をより脆弱にする。
【００２５】
いくつかの例では、ＳＴＩＮＧは、ｃ［ｄｉ−ＧＭＰ］などのバクテリアサイクリックジヌクレオチド（ＣＤＮ）を直接感知することができる。場合によって、２’３’−ｃＧＡＭＰは、ＤＮＡに暴露された細胞に応答して、ＳＴＩＮＧに結合するセカンドメッセンジャーとして作用する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、細胞質ＤＮＡは、「自己ＤＮＡ」またはＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼタンスルホン酸メチル（ＭＭＳ）および紫外線感受性８１（ＭＵＳ８１）を介した宿主からの内因性ＤＮＡを介して生成される（Ｈｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ  ＭＵＳ８１  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ＤＮＡ  ｓｅｎｓｏｒ  ＳＴＩＮＧ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｈｏｓｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，”  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ４４：１１７７−１１８９  （２０１６））。ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１は、本質的な減数分裂エンドヌクレアーゼ１（ＥＭＥ１）を有するヘテロ二量体複合体を形成するエンドヌクレアーゼのＸＰＦファミリーのメンバーである。いくつかの例では、ＭＵＳ８１−ＥＭＥ１複合体は、失速した複製フォークにおいてＤＮＡ構造を切断する。ある場合には、自己ＤＮＡのＭＵＳ８１切断は、細胞質ＤＮＡの蓄積およびＳＴＩＮＧ経路の活性化をもたらす。
【００２７】
他の例では、細胞質ＤＮＡは、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）媒介事象、ＳＴＩＮＧ経路の活性化、Ｉ型ＩＮＦの産生、および腫瘍細胞微小環境のさらなるプライミングを介して生成される。
【００２８】
＜免疫原性細胞死＞
いくつかの実施形態では、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）または免疫原性癌細胞死は、腫瘍発現抗原に対する免疫反応をさらに刺激する細胞死モダリティである。場合によっては、腫瘍発現抗原は、変異タンパク質によって形成されるおよび腫瘍に特有の腫瘍ネオアンチゲンまたは抗原である。他の場合では、腫瘍発現抗原は、ＭＵＣ１、ＣＡ−１２５、ＭＡＲＴ−１、または癌胎児性抗原（ＣＥＡ）などの過剰発現したタンパク質を含む。いくつかの例では、ＩＣＤは一連の生化学的事象によって特徴付けられ、該一連の生化学的事象は：１）カルレティキュリン（ＣＡＬＲまたはＣＲＴ）、小胞体（ＥＲ）常在性シャペロンタンパク質、および強力なＤＣ「私を食べてくれ（ｅａｔ  ｍｅ）」信号の細胞表面移行（ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）；２）高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）、ＤＮＡ結合タンパク質、およびＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４）媒介ＤＣ活性化因子の細胞外放出；ならびに、３）アデノシン−５’三リン酸塩（ＡＴＰ）、ＤＣ上のＰ２Ｘ７プリン作動性受容体に活性化に役立つ細胞外マトリックス（ＥＣＭ）中の細胞間のシグナリング因子の遊離、トリガーＤＣインフラマソーム活性化、ＩＬ−Ιβの分泌、および続くＣＤ８＋Ｔ細胞を産生するインターフェロン−γ（ＩＦＮｙ）の刺激を含む。（Ｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１０；  ２２：  １１３−２４；  Ｋｒｏｅｍｅｒ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｕｌｌ  Ｍｅｍ  Ａｃａｄ  Ｒ  Ｍｅｄ  Ｂｅｌｇ，  ２０１１；  １６６：  １３０−８，  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １３９−４０）。いくつかの実施形態では、ＩＣＤの３つの腕の蓄積効果、および特に、ＣＲＴ曝露（または、ＣＲＴの細胞表面移行）は、腫瘍細胞のＤＣ食作用を促進するように作用し、それによって、腫瘍発現抗原のＤＣ処理およびその後のＣＤ８＋細胞傷害性リンパ球のＤＣ関連クロスプライミングを容易にする（図２）。（Ｂｒｏｎｔｅ，  Ｖ．  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ２０１４；  ４１：  ６７９−６８１）。
【００２９】
カルレギュリンとしても知られるカルレティキュリン、ＣＲＰ５５、ＣａＢＰ３、カルセケストリン様タンパク質、および小胞体タンパク質６０（ＥＲｐ６０）は、ヒトにおいてＣＡＬＲ遺伝子によってコード化されるタンパク質である。カルレティキュリンは、Ｃａ２＋イオン（情報伝達におけるセカンドメッセンジャー）を結合する多機能性タンパク質であり、それを不活性にさせる。いくつかの例では、カルレティキュリンは小胞体の内腔に位置し、ここで、カルレティキュリンはミスフォールドタンパク質と相互作用し、小胞体からゴルジ体へのそれらの輸送を阻害し、その後、分解のためにこれらのミスフォールドタンパク質を標識する。ある場合には、カルレティキュリンはＤＣを補充して、食作用を開始するためのシグナル伝達リガンドとしてさらに機能する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤはさらに、ＩＣＤ誘導物質に基づいて、様々なタイプのＩＣＤに細分類される。いくつかの例では、ＩＣＤ誘導物質は免疫原性細胞死のプロセスを開始する。場合によっては、ＩＣＤ誘導物質は、ｍｔＤＮＡの放出を結果としてもたらすミトコンドリアを損傷する薬剤を含む。いくつかの場合では、ＩＣＤ誘導物質は、細胞ストレス中に形成される小核を含む。いくつかの場合では、ＩＣＤ誘導物質は放射線を含む。放射線の例示的なタイプはＵＶ放射線およびγ放射線を含む。いくつかの場合では、ＩＣＤ誘導物質はＵＶ放射線を含む。いくつかの場合では、ＩＣＤ誘導物質はγ放射線を含む。
【００３１】
他の場合では、ＩＣＤ誘導物質は小分子を含む。ある場合には、小分子が化学療法薬を含む。例示的な化学療法薬は、限定されないが、ドキソルビシンまたはミトキサントロンなどのアントラサイクリン；マホスファミドなどのシクロホスファミド；ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタセル、オキサリプラチンまたはパクリタキセルが挙げられる。いくつかの例では、ＩＣＤ誘導物質は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、マホスファミド、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、または任意のこれらの組み合わせを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質はジギトキシンまたはジゴキシンを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質はジギトキシンを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質はジゴキシンを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質はセプタシジンを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチンとタプシガルギンの組み合わせを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質は、シスプラチンとツニカマイシンの組み合わせを含む。
【００３２】
さらなる場合には、ＩＣＤ誘導物質は１つの生物学的製剤を含む。そのような場合には、生物学的製剤は、タンパク質またはその機能的断片、ポリペプチド、オリゴ糖、脂質、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、あるいはタンパク質ペイロード抱合体を含む。場合によっては、タンパク質またはその機能的断片は、酵素、糖タンパク質、またはＩＣＤを誘導することができるタンパク質を含む。場合によっては、タンパク質またはその機能的断片は、ヒト化抗体またはその結合断片、キメラ抗体またはその結合断片、ベニヤ抗体またはその結合断片、モノクローナル抗体またはその結合断片、二重特異性抗体またはその結合断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）３、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ｄｓＦｖ、二重特異性抗体、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、またはナノボディあるいはその結合断片を含む。場合によっては、タンパク質ペイロード抱合体は、ペイロード（例えば、小分子ペイロード）に結合したタンパク質またはその機能的断片を含む。ある場合には、典型的なタンパク質ペイロード抱合は、トラスツズマブエムタンシンである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ＣＲＴ曝露は樹状細胞による食作用につながり、細胞質ＤＮＡの集団の生成をもたらす。場合によっては、サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼなどの細胞質ＤＮＡセンサは、細胞質ＤＮＡの存在を検出し、その後、ＳＴＩＮＧ媒介経路を介してトリガー炎症反応（例えば、Ｉ型ＩＦＮの生成）を引き起こす。
【００３４】
＜ホスホジエステラーゼ＞
いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ホスホジエステラーゼの過剰発現を介するＳＴＩＮＧ媒介Ｉ型ＩＦＮ産生を回避する。ホスホジエステラーゼは、燐酸ジエステル結合の加水分解を触媒する酵素のクラスを含む。いくつかの例では、このクラスは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ、ホスホリパーゼＣおよびＤ、オートタキシン、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼ、制限酵素、ならびに小分子ホスホジエステラーゼを含む。
【００３５】
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、サイクリックヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを制御する。いくつかの例では、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは細胞内のセカンドメッセンジャーとして機能して、ホルモン、光、および神経伝達物質を含む様々な細胞外の信号を伝達する。場合によっては、ＰＤＥは、サイクリックヌクレオチドをそれらの対応する一リン酸塩へと分解し、それによって、サイクリックヌクレオチドの細胞内濃度および情報伝達に対するそれらの影響を制御する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに分類される。場合によっては、クラスＩ  ＰＤＥに属する哺乳類ＰＤＥは、それらの基質特異性および親和性、補助因子への感度、ならびに阻害剤への感度に基づいて、さらに１２ファミリー（ＰＤＥ１−ＰＤＥ１２）に分けられる。場合によっては、哺乳類ＰＤＥの異なるファミリーは、組織発現パターン、遺伝子制御、リン酸化および調節タンパク質による酵素制御、細胞内局在、ならびに関連タンパク質との相互作用において独特であり得るスプライスバリアントをさらに含む。
【００３７】
ＰＤＥ１ファミリーはＣａ２＋／カルモジュリン依存性ＰＤＥを含む。場合によっては、ＰＤＥ１は少なくとも３つの異なる遺伝子によってコード化され、各々は少なくとも２つの異なるスプライスバリアント、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂを有する。場合によっては、ＰＤＥ１アイソザイムは、リン酸化／脱リン酸化によってインビトロで制御される。例えば、リン酸化はカルモジュリンに対してＰＤＥの親和性を減少させ、ＰＤＥ１の活性を減少させ、ｃＡＭＰの定常状態レベルを増加させる。場合によっては、ＰＤＥ１は、肺、心臓、および脳において観察される。
【００３８】
ＰＤＥ２は、小脳、新皮質、心臓、腎臓、肺、肺動脈、および骨格筋において観察されるｃＧＭＰ刺激ＰＤＥである。場合によっては、ＰＤＥ２は、カテコールアミン分泌に対するｃＡＭＰの効果を媒介し、アルドステロンの制御に関与し、嗅覚情報伝達の役割を果たす。
【００３９】
ＰＤＥ３のファミリーは、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの両方に対して高い親和性を有する。ＰＤＥ３は、心筋収縮性の刺激、血小板凝集の阻害、脈管および気道平滑筋の弛緩、Ｔリンパ球および培養された血管平滑筋細胞の増殖の阻害、ならびに脂肪組織からの遊離脂肪酸のカテコールアミン誘導放出の制御において役割を果たす。いくつかの例では、ＰＤＥ３のアイソザイムは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼまたはインスリン依存性キナーゼによって制御される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ４はｃＡＭＰに特異的であり、ｃＡＭＰ依存性リン酸化によって活性化される。場合によっては、ＰＤＥ４は、気道平滑筋、血管内皮、およびすべての炎症細胞に局在する。
【００４１】
ＰＤＥ５は、基質としてのｃＧＭＰの選択的な認知を発揮し、２つのアロステリックｃＧＭＰ特異的結合部位を含む。場合によっては、これらのアロステリック結合部位へのｃＧＭＰの結合は、ＰＤＥ５のリン酸化をｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼによって調節する。ある場合には、血管平滑筋、血小板、肺、および腎臓においてＰＤＥ５のレベルの上昇がみられる。
【００４２】
ＰＤＥ６、光受容体サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼは、光伝達カスケードに関与する。Ｇタンパク質トランスデューシンに関連して、ＰＤＥ６は、ｃＧＭＰを加水分解して、光受容体膜におけるｃＧＭＰ依存性カチオンチャネルを制御する。ｃＧＭＰ結合活性部位に加えて、ＰＤＥ６は、さらにＰＤＥ６機能における制御的役割を果たすことができる２つの高親和性ｃＧＭＰ結合部位をさらに有する。
【００４３】
ＰＤＥのＰＤＥ７ファミリーはｃＡＭＰ特異的であり、１つの既知のメンバーを有する複数のスプライスバリアントを含む。ＰＤＥ７をコード化するｍＲＮＡは、骨格筋、心臓、脳、肺、腎臓、および膵臓において見られるが、ＰＤＥ７タンパク質の発現は特定の組織タイプに制限される。さらに、ＰＤＥ７はＰＤＥ４ファミリーへの高度な相同性を共有する。
【００４４】
ＰＤＥ８はｃＡＭＰ特異的であり、ＰＤＥ７に類似し、ＰＤＥ４ファミリーと密接に関連する。場合によっては、ＰＤＥ８は、甲状腺、精巣、眼、肝臓、骨格筋、心臓、腎臓、卵巣、および脳で発現する。
【００４５】
ＰＤＥ９はｃＧＭＰ特異的であり、ＰＤＥのＰＤＥ８ファミリーに非常によく類似する。場合によっては、ＰＤＥ９は、腎臓、肝臓、肺、脳、脾臓、および小腸で発現する。
【００４６】
ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する２重基質のＰＤＥである。いくつかの例では、ＰＤＥ１０は、脳、甲状腺、および精巣で発現する。
【００４７】
ＰＤＥ１０に類似するＰＤＥ１１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する２重基質のＰＤＥである。いくつかの例では、ＰＤＥ１１は、骨格筋、脳、肺、脾臓、前立腺および睾丸で発現する。
【００４８】
ＰＤＥ１２は、ｃＡＭＰおよびオリゴアデニル酸（例えば、２’および５’−オリゴアデニル酸）を加水分解する。場合によっては、ＰＤＥ１２は２’５連鎖を加水分解するが、ＰＤＥ１２は、２’３’−ｃＧＡＭＰに対する活性を示さない。
【００４９】
＜エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ＞
いくつかの実施形態では、ホスホジエステラーゼのクラスは、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼをさらに含む。エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）またはヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ）は、ヌクレオシド５’−一リン酸塩に対するそれらの基質のピロリン酸塩とリン酸ジエステルの結合を加水分解するエクトヌクレオチダーゼのサブファミリーである。いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ（またはＮＰＰ）は７つのメンバーを含み、それは、ＥＮＰＰ−１、ＥＮＰＰ−２、ＥＮＰＰ−３、ＥＮＰＰ−４、ＥＮＰＰ−５、ＥＮＰＰ−６、およびＥＮＰＰ−７である。
【００５０】
エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ−１）タンパク質（ＰＣ−１としても知られている）は、２つの同一のジスルフィド結合サブユニットを含むＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１は前駆細胞で発現し、骨芽細胞分化を促進し骨石灰化を制御する。いくつかの例では、細胞外ヌクレオチド三リン酸塩（ＮＴＰ）を加水分解して、無機ピロリン酸塩（ＰＰｉ）を生成することによって、ＥＮＰＰ−１は骨石灰化を負に制御する。場合によっては、ＥＮＰＰ−１の発現は、膵臓、腎臓、膀胱、および肝臓で観察されている。場合によっては、ＥＮＰＰ−１は、癌細胞、例えば、乳癌細胞および膠芽腫細胞において過剰発現されることが観察されている。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１は広範な特異性を有しており、ヌクレオチドとヌクレオチド糖のリン酸ジエステル結合およびヌクレオチドとヌクレオチド糖のピロリン酸結合を含む様々な基質を切断する。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１は、ヌクレオシド５’三リン酸塩をそれらの対応する一リン酸塩に加水分解し、さらにジアデノシンポリリン酸塩を加水分解するように機能する。場合によっては、ＥＮＰＰ−１は、サイクリックヌクレオチドの２’５連鎖を加水分解する。ある場合では、ＥＮＰＰ−１は、２’３’−ｃＧＡＭＰ、ＳＴＩＮＧの基質を分解する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−１は、２つのＮ末端ソマトメジンＢ（ＳＭＢ）様ドメイン（ＳＭＢ１およびＳＭＢ２）、触媒ドメインならびにＣ末端ヌクレアーゼ様ドメインを含む。場合によっては、２つのＳＭＢドメインは第１の可動性リンカーによって触媒ドメインに接続され、触媒ドメインが第２の可動性リンカーによってヌクレアーゼ様ドメインにさらに接続される。いくつかの場合では、ＳＭＢドメインはＥＮＰＰ−１二量体形成を促進する。ある場合には、触媒ドメインがＮＴＰ結合部位を含む。ある場合には、ヌクレアーゼ様ドメインがＣａ＋２イオンを結合するＥＦハンドモチーフを含む。
【００５３】
場合によっては、ＥＮＰＰ−２およびＥＮＰＰ−３は、例えば、２つのＮ末端のＳＭＢ様ドメイン、触媒ドメイン、およびヌクレアーゼ様ドメインを含む、ＥＮＰＰ−１と同様の構造を共有するＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−２はリゾリン脂質を加水分解して、リゾホスファチド酸（ＬＰＡ）を生成するか、またはスフィンゴシルホスフォリルコリン（ＳＰＣ）を加水分解してスフィンゴシン−１リン酸塩（Ｓ１Ｐ）を生成する。場合によっては、ＥＮＰＰ−３は、Ｎ−アセチルグルコサミン転移酵素  ＧｎＴ−ＩＸ（ＧｎＴ−Ｖｂ）を制御することが確認される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ＥＮＰＰ−４−ＥＮＰＰ−７は、ＥＮＰＰ−１−ＥＮＰＰ−３と比較してより短いタンパク質であり、触媒ドメインを含み、ＳＭＢ様ドメインならびにヌクレアーゼ様ドメインを欠く。ＥＮＰＰ−６は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）へのリゾホスホリパーゼＣ活性を有するコリン特異的グリセロホスホジエステラーゼである。ＥＮＰＰ−７は、検知できるヌクレオチダーゼ活性を有しないアルカリ性のスフィンゴミエリナーゼ（ａｌｋ−ＳＭａｓｅ）である。
【００５５】
＜２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤＞
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるのは、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を含む。いくつかの場合では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはＰＤＥタンパク質を含む。いくつかの場合では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはＰＤＥ５タンパク質を含む。いくつかの場合では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはＰＤＥ１０タンパク質を含む。いくつかの場合では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドは全ＰＤＥタンパク質を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドはＥＮＰＰ−１タンパク質を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は小分子阻害剤である。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤はＰＤＥ５阻害剤を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤はＰＤＥ１０阻害剤を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は全ＰＤＥ阻害剤を含む。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤は、ＥＮＰＰ−１阻害剤を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は可逆的阻害剤である。可逆的阻害剤は、非共有結合性相互作用、例えば、水素結合、疎水的相互作用）および／またはイオン結合を有する酵素と相互作用する。いくつかの例では、可逆的阻害剤は、拮抗阻害剤、アロステリック阻害剤または混合型阻害剤としてさらに分類される。拮抗阻害剤では、阻害剤および基質の両方が同じ活性部位を奪い合う。アロステリック阻害では、阻害剤が非活性部位で酵素に結合し、それは酵素の活性を調節するが基質結合に影響を与えない。場合によっては、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は拮抗阻害剤である。その他の場合において、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はアロステリック阻害剤である。場合によっては、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は混合型阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤は混合型阻害剤である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は不可逆的阻害剤である。不可逆的阻害剤は、共有結合性相互作用を有する酵素と相互作用する。場合によっては、ＥＮＰＰ−１は不可逆的阻害剤である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、本明細書に記載されるＰＤＥの１以上のドメインに結合する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の１以上のドメインに結合する。上記のように、ＥＮＰＰ−１は触媒ドメインおよびヌクレアーゼ様ドメインを含む。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼド様メインに結合する。
【００５９】
場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＧＭＰによってさらに認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合する。場合によっては、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＧＭＰによってさらに認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合するが、ＡＭＰによって結合される領域と弱く相互作用する。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＰＤＥのＡＴＰ加水分解機能を阻害しない。
【００６０】
ある実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ジ−アデノシン・ペンタホスファートアナログ、ＡＴＰアナログ、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、または組み合わせを含む。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、スキームＩで例証されるような化合物、そのアナログ、またはその誘導体を含む。
【００６１】
【化１】
2020504745.tif 000003
【００６２】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。
【００６３】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はＡＲＬ６７１５６である：
【００６４】
【化２】
2020504745.tif 000004
【００６５】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネートである：
【００６６】
【化３】
2020504745.tif 000005
【００６７】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン三リン酸塩である：
【００６８】
【化４】
2020504745.tif 000006
【００６９】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン三リン酸塩である：
【００７０】
【化５】
2020504745.tif 000007
【００７１】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、オキサジアゾール誘導体である：
【００７２】
【化６】
2020504745.tif 000008
【００７３】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ビスクマリン誘導体である：
【００７４】
【化７】
2020504745.tif 000009
【００７５】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、リアクティブブルー２である：
【００７６】
【化８】
2020504745.tif 000010
【００７７】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はスラミンである：
【００７８】
【化９】
2020504745.tif 000011
【００７９】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体である：
【００８０】
【化１０】
2020504745.tif 000012
【００８１】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はチオアセトアミド誘導体である：
【００８２】
【化１１】
2020504745.tif 000013
【００８３】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）はＰＳＢ−ＰＯＭ１４１である：
【００８４】
【化１２】
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【００８５】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【００９１】
いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｃｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−  ａｎｄ  ｐｕｒｉｎｅ−ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｉ  （ＮＰＰ１），”  Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５７：１００８０−１０１００  （２０１４）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、  Ｌｅｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｉａｚｏｌｏ［３，２−α］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−３（２Ｈ）−ｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１  （ＮＰＰ１）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２４：３１５７−３１６５  （２０１６）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｓｈａｙｈｉｄｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｍｉｄｅｓ  ａｒｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＮＰＰ１  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｌｖｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｅｌｌｓ，”  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １７２：４１８９−４１９９  （２０１５）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、Ｌｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ２’３’−ｃＧＡＭＰ  ｂｙ  ＥＮＰＰ−１  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｏｎｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ａｎａｌｏｇｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  １０：１０４３−１０４８  （２０１４）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【００９５】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、化合物１：
【００９６】
【化１３】
2020504745.tif 000015
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、化合物２：
【００９８】
【化１４】
2020504745.tif 000016
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＥＮＰＰ−１阻害剤）は、化合物３：
【０１００】
【化１５】
2020504745.tif 000017
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１０１】
＜使用の方法＞
いくつかの実施形態では、癌を患う被験体を治療する方法が本明細書に開示される。いくつかの例では、癌は免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質で刺激される。他の例では、癌は、ＩＣＤ誘導物質を投与する前にＰＤＥ阻害剤で処置されるか、あるいはＰＤＥ阻害剤およびＩＣＤ誘導物質と同時に処置される。場合によっては、本明細書に開示される方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を被験体に投与することによって、ＩＣＤ誘導物質によって刺激される癌を患う被験を処置する工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤は２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防ぐ。場合によっては、本明細書に開示される方法は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤を被験体に投与することによって、癌を患う被験体を処置する工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤が２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を防ぎ、およびＰＤＥ阻害剤が、ＩＣＤ誘導物質を投与する前またはＩＣＤ誘導物質と同時に投与される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥは、上述されたサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥはＰＤＥ５タンパク質を含む。場合によっては、ＰＤＥはＰＤＥ１０タンパク質を含む。場合によっては、ＰＤＥは全ＰＤＥタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤＥが、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質を含む。ある場合には、ＥＮＰＰタンパク質が、エクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）を含む。
【０１０３】
いくつかの例では、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は小分子を含む。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ５阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ１０阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤が全ＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＥＮＰＰ−１阻害剤である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。いくつかの例では、可逆的阻害剤は、拮抗阻害剤またはアロステリック阻害剤としてさらに分類される。ある場合には、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。ある場合には、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤は拮抗阻害剤である。他の場合では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤はアロステリック阻害剤である。いくつかの例では、本明細書に記載されるＥＮＰＰ−１阻害剤は混合型阻害剤である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。場合によっては、ＥＮＰＰ−１は不可逆的阻害剤である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、本明細書に記載されるＰＤＥの１以上のドメインに結合する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１の１以上のドメインに結合する。上記のように、ＥＮＰＰ−１は触媒ドメインおよびヌクレアーゼ様ドメインを含む。ある例では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼのようなドメインに結合する。
【０１０７】
場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＧＭＰによってさらに認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＧＭＰによってさらに認識されるＰＤＥ（例えば、ＥＮＰＰ−１）上の領域に選択的に結合するが、ＡＭＰによって結合される領域と弱く相互作用する。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ジ−アデノシン・ペンタホスファートアナログ、ＡＴＰアナログ、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、または組み合わせを含む。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、スキームＩに例示されるような化合物、そのアナログ、またはその誘導体を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はＡＲＬ６７１５６である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネートである。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩である。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はオキサジアゾール誘導体である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はビスクマリン誘導体である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はリアクティブブルー２である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はスラミンである。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤は、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はチオアセトアミド誘導体である。いくつかの場合では、ＰＤＥ阻害剤はＰＳＢ−ＰＯＭ１４１（Ｋｅｇｇｉｎ型無機複合体）である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０１１６】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｃｈａｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−  ａｎｄ  ｐｕｒｉｎｅ−ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｉ  （ＮＰＰ１），”  Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５７：１００８０−１０１００  （２０１４）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｌｅｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｉａｚｏｌｏ［３，２−α］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ−３（２Ｈ）−ｏｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１  （ＮＰＰ１）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２４：３１５７−３１６５  （２０１６）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｓｈａｙｈｉｄｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｍｉｄｅｓ  ａｒｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＮＰＰ１  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｌｖｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｅｌｌｓ，”  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １７２：４１８９−４１９９  （２０１５）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、Ｌｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ２’３’−ｃＧＡＭＰ  ｂｙ  ＥＮＰＰ−１  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｎｏｎｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ａｎａｌｏｇｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  １０：１０４３−１０４８  （２０１４）に記載されるＰＤＥ阻害剤を含む。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１：
【０１２１】
【化１６】
2020504745.tif 000018
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物２：
【０１２３】
【化１７】
2020504745.tif 000019
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物３：
【０１２５】
【化１８】
2020504745.tif 000020
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は、血液、骨髄、またはリンパ細胞以外の細胞に由来する新生物および病変を含む。いくつかの場合では、例示的な固形腫瘍は乳癌および肺癌を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌は血液悪性腫瘍である。血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、および／またはリンパ管細胞の異常な細胞増殖を含む。例えば、例示的な血液悪性腫瘍は多発性骨髄腫を含む。いくつかの場合では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫または骨髄腫である。いくつかの場合では、血液悪性腫瘍がＢ細胞悪性腫瘍である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌は、再発性または難治性の癌である。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌は転移性癌である。
【０１３０】
場合によっては、ＩＣＤ誘導物質は、ｍｔＤＮＡの放出を結果としてもたらすミトコンドリアを損傷する薬剤を含む。場合によっては、ＩＣＤ誘導物質が、小核形成を誘導する薬剤を含む。
【０１３１】
ある実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は放射線を含む。ある場合には、放射線がＵＶ放射線を含む。他の場合では、放射線はγ放射線を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は小分子化合物または生物学的製剤を含む。上記のように、ＩＣＤ小分子誘導物質は随意に化学療法薬を含む。ある場合には、化学療法薬がアントラサイクリンを含む。ある場合には、アントラサイクリンはドキソルビシンまたはミトキサントロンである。ある場合には、化学療法薬はシクロホスファミドを含む。ある場合には、シクロホスファミドはマホスファミドである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、またはそれらの組み合わせから選択される。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質がジギトキシンまたはジゴキシンを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質がセプタシジンを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質がシスプラチンとタプシガルギンの組み合わせを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質が、シスプラチンとツニカマイシンの組み合わせを含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、生物学的製剤（例えば、トラスツズマブエムタンシンなどのタンパク質ペイロード抱合）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、カルレティキュリン（ＣＲＴ）曝露の活性化因子を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６または４８時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも０．５時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１．５時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも２時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも３時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも４時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも５時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも６時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも７時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも８時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも９時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１０時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１１時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１２時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１８時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも２４時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも３６時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも４８時間で被験体に投与される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０、または４０日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも２日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも３日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも４日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、４日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも５日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも６日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも７日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも８日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも９日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１０日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１１日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１２日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１３日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１４日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも２８日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも３０日で被験体に投与される。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、または４８時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも０．５時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１．５時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも２時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも３時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも４時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも５時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも６時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも７時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも８時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも９時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１０時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１１時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１２時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１８時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも２４時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも３６時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも４８時間前に被験体に投与される。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０、または４０日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも２日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも３日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも４日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも５日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも６日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも７日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも８日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも９日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１０日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１１日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１２日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１３日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１４日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも２８日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも３０日前に被験体に投与される。
【０１３８】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＩＣＤ誘導物質と同時に投与される。
【０１３９】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１日以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、４日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、５日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、６日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、７日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、８日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、９日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１０日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１４日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１５日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２８日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３０日間以上連続的に投与される。
【０１４０】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１日以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で４日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で５日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で６日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で７日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で８日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で９日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１０日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１４日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１５日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２８日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３０日間以上投与される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６か月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で４ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で５ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で６ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で７ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で８ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で９ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１０ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１１ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１２ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２４ヶ月間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３６ヶ月間以上投与される。
【０１４２】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１日以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、４日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、５日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、６日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、７日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、８日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、９日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１０日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１４日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１５日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２８日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３０日間以上断続的に投与される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル以上にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上にわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクルで投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも３サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも４サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも５サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも６サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも７サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも８サイクルにわたって投与される。ある場合には、サイクルは１４〜２８日含む。ある場合には、サイクルは１４日含む。ある場合には、サイクルは２１日含む。ある場合には、サイクルは２８日含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル以上にわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上にわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクルで、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも３サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも４サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも５サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも６サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも７サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも８サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、サイクルは１４〜２８日含む。ある場合には、サイクルは１４日含む。ある場合には、サイクルは２１日含む。ある場合には、サイクルは２８日含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１、５、１０、１４、１５、２０、２１、２８、３０、６０、または９０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも５日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１４日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１５日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２１日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２８日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも３０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも６０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも９０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。
【０１４６】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。例えば、治療上有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で随意に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、１用量で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、３用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、４用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、５用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、６用量以上で被験体に投与される。
【０１４７】
ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥにおけるＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満だけさらに減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１０％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１％未満だけ減少させる。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を誘導しない。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、被験体は癌と診断される。
【０１５１】
＜Ｉ型ＩＦＮ産生を増強および／または増大する方法＞
いくつかの実施形態では、さらに本明細書に記載されるのは、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生を増大および／または増強する方法を含む。いくつかの例では、方法はインビボの方法を含む。場合によっては、該方法は、ＩＦＮの産生が腫瘍微小環境に局在するため、全身的方法とは異なる。場合によっては、必要とする被験体においてＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）産生を増強する方法は、（ｉ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を遮断するための２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤；および（ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤；を含む医薬組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、２’３’−ｃＧＡＭＰの存在がＳＴＩＮＧ経路を活性化し、それによって、Ｉ型インターフェロンの産生を増強する。
【０１５２】
ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ５タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ１０タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが全ＰＤＥタンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０１５３】
いくつかの例では、細胞はＰＤＥの上昇した発現を有する。
【０１５４】
いくつかの例では、細胞は細胞質ＤＮＡの増加した集団を有する。場合によっては、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＩＣＤ媒介事象によって生成される。その他の場合において、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１によって生成される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤はＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ５阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ１０阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は全ＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α，β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。
【０１５７】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１５８】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩を含む。
【０１５９】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０１６０】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０１６１】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０１６２】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は化合物１：
【０１６４】
【化１９】
2020504745.tif 000021
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は化合物２：
【０１６６】
【化２０】
2020504745.tif 000022
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は化合物３：
【０１６８】
【化２１】
2020504745.tif 000023
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、被験体は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤の投与前に、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質を投与されている。他の例では、被験体は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を投与した後に、または２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤と同時に免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導物質を投与される。
【０１７０】
場合によっては、ＩＣＤ誘導物質は、ｍｔＤＮＡの放出を結果としてもたらすミトコンドリアを損傷する薬剤を含む。場合によっては、ＩＣＤ誘導物質が、小核形成を誘導する薬剤を含む。
【０１７１】
ある実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は放射線を含む。ある場合には、放射線がＵＶ放射線を含む。他の場合では、放射線はγ放射線を含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は小分子化合物または生物学的製剤を含む。上記のように、ＩＣＤ小分子誘導物質は随意に化学療法薬を含む。ある場合には、化学療法薬がアントラサイクリンを含む。ある場合には、アントラサイクリンはドキソルビシンまたはミトキサントロンである。ある場合には、化学療法薬はシクロホスファミドを含む。ある場合には、シクロホスファミドはマホスファミドである。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、ボルテゾミブ、ダウノルビシン、ドセタセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、またはそれらの組み合わせから選択される。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質がジギトキシンまたはジゴキシンを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質がセプタシジンを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質がシスプラチンとタプシガルギンの組み合わせを含む。ある場合には、ＩＣＤ誘導物質が、シスプラチンとツニカマイシンの組み合わせを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、生物学的製剤（例えば、トラスツズマブエムタンシンなどのタンパク質ペイロード抱合）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＣＤ誘導物質は、カルレティキュリン（ＣＲＴ）曝露の活性化因子を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６または４８時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも０．５時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１．５時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも２時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも３時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも４時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも５時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも６時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも７時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも８時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも９時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１０時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１１時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１２時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１８時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも２４時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも３６時間で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも４８時間で被験体に投与される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０、４０日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも２日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも３日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも４日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、４日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも５日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも６日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも７日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも８日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも９日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１０日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１１日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１２日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１３日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも１４日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも２８日で被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与後、少なくとも３０日で被験体に投与される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３６、または４８時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも０．５時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１．５時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも２時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも３時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも４時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも５時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも６時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも７時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも８時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも９時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１０時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１１時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１２時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１８時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも２４時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも３６時間前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも４８時間前に被験体に投与される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、２８、３０、または４０日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも２日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも３日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも４日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも５日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも６日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも７日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも８日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも９日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１０日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１１日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１２日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１３日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも１４日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも２８日前に被験体に投与される。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＩＣＤ誘導物質の投与の少なくとも３０日前に被験体に投与される。
【０１７８】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＩＣＤ誘導物質と同時に投与される。
【０１７９】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１日以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、４日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、５日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、６日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、７日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、８日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、９日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１０日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１４日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１５日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２８日間以上連続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３０日間以上連続的に投与される。
【０１８０】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１日以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で４日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で５日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で６日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で７日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で８日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で９日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１０日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１４日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１５日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２８日間以上投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３０日間以上投与される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６か月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で４ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で５ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で６ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で７ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で８ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で９ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１０ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１１ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で１２ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で２４ヶ月間以上投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、予め決められた時間間隔で３６ヶ月間以上投与される。
【０１８２】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２８、３０日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１日以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、４日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、５日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、６日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、７日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、８日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、９日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１０日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１４日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、１５日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２８日間以上断続的に投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、３０日間以上断続的に投与される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル以上にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上にわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクルで投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも３サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも４サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも５サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも６サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも７サイクルにわたって投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも８サイクルにわたって投与される。ある場合には、サイクルは１４〜２８日含む。ある場合には、サイクルは１４日含む。ある場合には、サイクルは２１日含む。ある場合には、サイクルは２８日含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル以上にわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時に、または連続して投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル以上にわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１サイクルで、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも３サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも４サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも５サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも６サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも７サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも８サイクルにわたって、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、サイクルは１４〜２８日含む。ある場合には、サイクルは１４日含む。ある場合には、サイクルは２１日含む。ある場合には、サイクルは２８日含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１、５、１０、１４、１５、２０、２１、２８、３０、６０、または９０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも５日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１４日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも１５日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２１日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも２８日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも３０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも６０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、少なくとも９０日間、ＩＣＤ誘導物質と同時にまたは連続して投与される。
【０１８６】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、治療上有効な量で被験体に投与される。例えば、治療上有効な量は、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量以上で随意に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、１用量で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、２用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、３用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、４用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、５用量以上で被験体に投与される。ある場合には、治療上有効な量のＰＤＥ阻害剤は、６用量以上で被験体に投与される。
【０１８７】
場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に阻害する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満だけさらに減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を５０％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を４０％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を３０％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を２０％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を１０％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を５％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を４％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を３％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を２％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤の不在下での２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドのＡＴＰ加水分解に対して、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を１％未満だけ減少させる。場合によっては、治療上有効な量の２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤（例えば、ＰＤＥ阻害剤）は２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドにおけるＡＴＰ加水分解を誘導しない。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌は固形腫瘍である。ある場合には、例示的な固形腫瘍は、乳癌、肺癌、および膠芽腫（例えば、多形神経膠芽腫）を含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌は血液悪性腫瘍である。いくつかの場合では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫または骨髄腫である。いくつかの場合では、血液悪性腫瘍がＢ細胞悪性腫瘍である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌は、再発性または難治性の癌である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される癌は転移性癌である。
【０１９３】
＜２’３’−ｃＧＡＭＰ枯渇を阻害する方法＞
いくつかの実施形態では、細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を阻害し、および２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド（例えば、ＥＮＰＰ−１）を選択的に阻害する方法が本明細書にさらに開示される。いくつかの例では、細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を阻害する方法は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチド阻害剤付加物を生成するために２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドを含む細胞を阻害剤に接触させる工程を含み、それによって、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが２’３’−ｃＧＡＭＰを分解することを阻害して、細胞中の２’３’−ｃＧＡＭＰの枯渇を防ぐ。
【０１９４】
ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ５タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ１０タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが全ＰＤＥタンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０１９５】
いくつかの例では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴付けられる細胞をＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能を有する。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ５阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＰＤＥ１０阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤が全ＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＥＮＰＰ−１阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤がＥＮＰＰ−１の触媒現象のドメインに結合する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０１９６】
他の例では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、２’３−ｃＧＡＭＰのＡＴＰ加水分解を阻害するために、細胞質ゾルのＤＮＡ増加した集団で特徴付けられる細胞を触媒ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥの減少した阻害機能を有する。
【０１９７】
さらなる例において、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を選択的に阻害する方法は、２’３−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、細胞質ゾルのＤＮＡの増加した集団で特徴付けたられる細胞をヌクレアーゼ様ドメイン特異的ＰＤＥ阻害剤と接触させる工程を含み、ここで、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＴＰ加水分解のＰＤＥの減少した阻害機能を有する。
【０１９８】
場合によっては、ＡＴＰ加水分解の減少した阻害機能は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に関連する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１０％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を５％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を４％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を３％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を２％未満だけ減少させる。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ阻害剤の不在下でのＰＤＥのＡＴＰ加水分解に対して、ＰＤＥ中のＡＴＰ加水分解を１％未満だけ減少させる。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥのＡＴＰ加水分解を阻害しない。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、細胞は上昇したＰＤＥの発現を有する。
【０２００】
いくつかの実施形態では、細胞は、細胞質ＤＮＡの増加した集団を有する。場合によっては、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＩＣＤ媒介事象によって生成される。その他の場合において、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１によって生成される。
【０２０１】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）−α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。
【０２０３】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２０４】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミドまたはその塩を含む。
【０２０５】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０２０６】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０２０７】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０２０８】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１：
【０２１０】
【化２２】
2020504745.tif 000024
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物２：
【０２１２】
【化２３】
2020504745.tif 000025
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物３：
【０２１４】
【化２４】
2020504745.tif 000026
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２１５】
ある場合では、細胞は癌細胞を含む。いくつかの例では、癌細胞は、固形腫瘍細胞（例えば、乳癌細胞、肺癌細胞、または膠芽腫からの癌細胞）である。他の例では、癌細胞は血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、またはＢ細胞悪性腫瘍）からの細胞である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、細胞はエフェクター細胞を含む。いくつかの場合では、エフェクター細胞は樹状細胞またはマクロファージを含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、細胞は、腫瘍微小環境内に存在する非癌細胞を含み、該細胞は細胞質ＤＮＡの増加した集団を有する。場合によっては、細胞は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路が活性化される腫瘍微小環境内に存在する非癌細胞を含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、被験体は、腫瘍抗原をコード化するベクターを含む組換えワクチンを投与される。いくつかの例では、被験体は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤を投与する前に組換えワクチンを接種された。他の例では、被験体は、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤の投与後に、または２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドの阻害剤と同時に組換えワクチンを投与された。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸ベクターは、環状プラスミドまたは線状核酸を含む。場合によっては、環状プラスミドまたは線状核酸は、適切な被験体の細胞において特定のヌクレオチド配列の発現を導くことができる。ある場合には、ベクターは腫瘍抗原コード化ヌクレオチド配列に動作可能に連結されるプロモーターを有し、それは終結信号に動作可能に連結される。いくつかの例では、ベクターは、ヌクレオチド配列の適切な翻訳に必要とされる配列をさらに含む。所望のヌクレオチド配列を含むベクターはキメラであり得、このことは、その成分の少なくとも１つがその他の成分の少なくとも１つに対して異種であることを意味する。発現カセット中のヌクレオチド配列の発現は、宿主細胞が特定の外部刺激にさらされるときにのみ転写を開始することができる構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターにより制御可能である。
【０２２０】
いくつかの例では、ベクターはプラスミドである。場合によっては、プラスミドは、腫瘍抗原をコード化する核酸で細胞をトランスフェクトするのに有用であり、形質転換された宿主細胞は腫瘍抗原の産生が行われる条件下で培養および維持されることができる。
【０２２１】
いくつかの例では、プラスミドは、プラスミドを染色体外に維持し、かつ細胞中のプラスミドの複数のコピーを生成するために、哺乳動物起源の複製を含む。プラスミドは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（サンディエゴ、ＣＡ）のｐＶＡＸＩ、ｐＣＥＰ４またはｐＲＥＰ４であってもよい。
【０２２２】
いくつかの例では、プラスミドは制御配列をさらに含み、これは、プラスミドが投与される細胞中での遺伝子発現を可能にする。場合によっては、コード配列は、宿主細胞中のコード配列のより効率的な転写を可能にするコドンをさらに含む。
【０２２３】
いくつかの例では、ベクターは環状プラスミドであり、細胞ゲノムへの組込みによって標的細胞を形質転換するか、または染色体外に存在する（例えば、複製起点を有する自己複製プラスミド）。典型的なベクターとしては、ｐＶＡＸ、ｐｃＤＮＡ３．０、またはｐｒｏｖａｘ、あるいは、抗原をコード化するＤＮＡを発現することができ、細胞が免疫系によって認識される抗原へと配列を翻訳することを可能にする任意の他の発現ベクターが挙げられる。
【０２２４】
いくつかの例では、組み換え核酸ワクチンはウイルスベクターを含む。ベクターベースの例示的なウイルスとしては、アデノウイルスベース、レンチウイルスベスト、アデノ関連（ＡＡＶ）ベース、レトロウイルスベース、またはポックスウイルスベースのベクターが挙げられる。
【０２２５】
いくつかの例では、組み換え核酸ワクチンは、線状ＤＮＡワクチン、または線状発現カセット（「ＬＥＣ」）であり、それは、エレクトロポレーションを介して効率的に被験体に送達され、本明細書に開示される１以上のポリペプチドを発現することができる。ＬＥＣは任意のリン酸塩骨格が欠けている任意の直鎖ＤＮＡであり得る。該ＤＮＡは、１つ以上の微生物抗原をコード化することができる。ＬＥＣはプロモーター、イントロン、終止コドン、および／またはポリアデニル化信号を含むことができる。場合によっては、ＬＥＣは抗生物質耐性遺伝子および／またはリン酸塩骨格を含まない。場合によっては、ＬＥＣは腫瘍抗原と無関係な他の核酸配列を含まない。
【０２２６】
＜ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を活性化する方法＞
いくつかの実施形態では、細胞中のインターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質二量体を安定させる方法は、（ａ）２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を阻害するために、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の上昇した発現または細胞質ＤＮＡの増加した集団で特徴づけられた細胞をＰＤＥ阻害剤と接触させる工程と；（ｂ）２’３’−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ複合体を生成するために、２’３’−ｃＧＡＭＰをＳＴＩＮＧタンパク質二量体と相互作用させる工程であって、それによって、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体を安定させる工程と、を含む。いくつかの例では、２’３’−ｃＧＡＭＰ−ＳＴＩＮＧ複合体を生成するために、２’３’−ｃＧＡＭＰをＳＴＩＮＧタンパク質二量体と相互作用させる工程は、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体をさらに活性化する。場合によっては、ＳＴＩＮＧタンパク質二量体の活性化は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）の産生のアップレギュレートにつながる。場合によっては、ＩＦＮの産生が腫瘍微小環境に局在する。
【０２２７】
いくつかの例では、細胞は、細胞質ＤＮＡの増加した集団を有する。場合によっては、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＩＣＤ媒介事象によって生成される。その他の場合において、細胞質ＤＮＡの増加した集団は、ＤＮＡ構造特異的エンドヌクレアーゼＭＵＳ８１によって生成される。
【０２２８】
ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ５タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがＰＤＥ１０タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドが全ＰＤＥタンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＥＮＰＰ）タンパク質である。ある場合には、２’３’−ｃＧＡＭＰ分解ポリペプチドがエクトヌクレオチド  ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ・ファミリーメンバー１（ＥＮＰＰ−１）である。
【０２２９】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は小分子である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ５阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＰＤＥ１０阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は全ＰＤＥ阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は拮抗阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤はアロステリック阻害剤である。他の場合では、ＰＤＥ阻害剤は不可逆的阻害剤である。ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は混合型阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１の触媒ドメインに結合する。他の実施形態では、ＰＤＥ阻害剤はＥＮＰＰ−１のヌクレアーゼ様ドメインに結合する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、ＡＲＬ６７１５６、ジアデノシン５’、５’’−ボラノポリホスホネート、アデノシン５’−（α−ボラノ）−β、γ−メチレン  三リン酸塩、アデノシン５’−（γ−チオ）α、β−メチレン  三リン酸塩、オキサジアゾール誘導体、ビスクマリン誘導体、リアクティブブルー２、スラミン、キナゾリン−４−ピペリジン−４−エチルスルファミド誘導体、チオアセトアミド誘導体、またはＰＳＢ−ＰＯＭ１４１を含む。
【０２３１】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミドまたはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２３２】
いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−８−イルチオ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アセトアミド、またはその塩を含む。
【０２３３】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（５−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イルチオ）アセトアミドまたはその塩を含む。
【０２３４】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチル  スルファミドまたはその塩を含む。
【０２３５】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、（（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルファミドまたはその塩を含む。
【０２３６】
ある場合には、ＰＤＥ阻害剤は、ＳＫ４Ａ（ＳＡＴ００３７）またはその誘導体あるいは塩を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物１：
【０２３８】
【化２５】
2020504745.tif 000027
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物２：
【０２４０】
【化２６】
2020504745.tif 000028
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ阻害剤は、化合物３：
【０２４２】
【化２７】
2020504745.tif 000029
またはその誘導体、アナログ、あるいは塩を含む。
【０２４３】
いくつかの場合では、細胞は癌細胞を含む。いくつかの例では、癌細胞は、固形腫瘍細胞（例えば、乳癌細胞、肺癌細胞、または膠芽腫からの癌細胞）である。他の例では、癌細胞は血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、またはＢ細胞悪性腫瘍）からの細胞である。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、細胞はエフェクター細胞を含む。いくつかの場合では、エフェクター細胞は樹状細胞またはマクロファージを含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、細胞は、腫瘍微小環境内に存在する非癌細胞を含み、該細胞は細胞質ＤＮＡの増加した集団を有する。場合によっては、細胞は、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路が活性化される腫瘍微小環境内に存在する非癌細胞を含む。
【０２４６】
＜追加の治療剤＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される１以上の方法は、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。いくつかの例では、追加の治療剤は化学療法薬を含む。いくつかの例では、追加の治療剤は免疫のチェックポイント阻害剤を含む。典型的な免疫のチェックポイント阻害剤は、ＰＤ１の阻害剤、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤、ＴＩＭの阻害剤、またはＴＩＧＩＴの阻害剤を含む。場合によっては、被験体は、ＰＤＥの阻害剤の投与前に、免疫のチェックポイント阻害剤に対する抵抗を有する。場合によっては、ＰＤＥ阻害剤および追加の治療剤は同時に投与される。その他の場合において、ＰＤＥ阻害剤および追加の治療剤は連続して投与される。いくつかの例では、ＰＤＥ阻害剤は、追加の治療剤を投与する前に投与される。他の場合では、ＰＤＥ阻害剤は、追加の治療剤を投与した後に投与される。
【０２４７】
＜医薬組成物と製剤＞
特定の実施形態では、本明細書に開示されるのは、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および製剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、全身投与によって被験体に投与するために製剤化される。他の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、局所投与によって被験体に投与するために製剤化される。いくつかの例では、投与経路としては、限定されないが、非経口的な（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、大脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内）、経口の、舌下の、鼻腔内の、頬側の、直腸の、あるいは経皮的な投与経路が挙げられる。いくつかの例では、本明細書に記載される医薬組成物は、非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、大脳内、脳室内、関節内、腹腔内、または頭蓋内）投与のために製剤化される。他の例では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。さらなる場合では、本明細書に記載される医薬組成物は、舌下投与のために製剤化される。さらなる場合では、本明細書に記載される医薬組成物は、鼻腔内投与のために製剤化される。ある場合には、医薬組成物が注射として被験体に投与される。他の場合では、医薬組成物は注入として被験体に投与される。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、医薬製剤としては、限定されないが、水性液分散液、自己乳化型分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアゾール、固体剤形、粉体、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶解製剤、タブレット、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動放出製剤、多粒子製剤（例えば、ナノ粒子製剤）、および即時放出および制御放出の混合製剤が挙げられる。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、本明細書に開示される組成物との互換性および所望の剤形の放出プロファイル特質に基づいて選択される担体またはキャリア材料を含む。模範的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などが挙げられる。薬学的に適合性のあるキャリア材料としては、限定されないが、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、バクガデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、ダイズレシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸水素二カリウム、セルロースおよびセルロース抱合体、糖類ナトリウム・ステアロイルラクチラート塩、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプンが挙げられる。例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；および、ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照。
【０２５０】
いくつかの例では、医薬製剤としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含むｐＨ調節剤または緩衝剤をさらに含む。このような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要な量で含まれる。
【０２５１】
いくつかの例では、医薬製剤は、組成物の浸透圧重量モル濃度を許容範囲にするのに必要な量の１以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、ならびに塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、あるいは重亜硫酸塩のアニオンを含み；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムを含む。
【０２５２】
いくつかの例では、医薬製剤は希釈剤をさらに含み、それは、より安定した環境を提供することができるため、化合物を安定化させるために使用される。緩衝液中に溶解した塩（ｐＨの制御または維持をもたらし得る）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む当該技術分野の希釈剤として利用される。ある例では、希釈液は、組成物の容積を増加させて圧縮を促進するか、またはカプセル剤充填のための均質ブレンドに十分な容積を作り出す。そのような化合物は、例えば、ラクトース、スターチ、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（商標）などの微結晶性セルロース；リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水乳糖、噴霧乾燥したラクトース；α化デンプン、  Ｄｉ−Ｐａｃ（商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮性糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩ステアリン酸塩、スクロースベースの希釈剤、粉砂糖；一塩基の硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）；加水分解したシリアル固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどを含んでもよい。
【０２５３】
場合によっては、医薬製剤は、物質の分解または崩壊を促進するための崩壊剤を含む。用語「崩壊する」は、胃腸液に接触した時の剤形の溶解および分散の両方を含む。崩壊剤の例としては、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１またはＡｍｉｊｅｌ（商標）などのα化デンプン、あるいはＰｒｏｍｏｇｅｌ（商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、あるいは木材製品などのセルロース、メチル結晶セルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）、Ａｖｉｃｅｌ（商標）  ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）  ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（商標）  ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（商標）  Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））などの架橋セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩、Ｖｅｅｇｕｍ（商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天などのゴム、ガウア、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、海綿、サーファクタント、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどのデンプンが挙げられる。
【０２５４】
いくつかの例では、医薬製剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、などの充填剤が挙げられる。
【０２５５】
潤滑剤および滑剤は、材料の接着または摩擦を防ぎ、減少させ、または阻害するために、本明細書に記載される医薬製剤に随意にさらに含まれる。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））などの水素化植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属ならびにアルミニウムなどのアルカリ土類金属塩、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、キャブ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）などのコロイダル−シリカ、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、サーファクタントなどが挙げられる。
【０２５６】
可塑剤としては、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させて、それほど脆くなくするために使用される化合物を含む。適切な可塑剤としては、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、及びＰＥＧ８００などのポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、トリアセチンが挙げられる。可塑剤は、分散剤または湿潤剤としてさらに機能することができる。
【０２５７】
可溶化剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｃｕｓａｔｅ）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・シクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００−６００、グリコフロール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコール、およびジメチル・イソソルビドなどの化合物が挙げられる。
【０２５８】
安定化剤は、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸、防腐剤などの混合物を含む。
【０２５９】
懸濁化剤は、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０などのポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有する）、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース酢酸ステアリン酸、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのゴム、グアーゴム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖類、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース化合物、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシポリエトキシ化ソルビタンモノラウラート、ヒドロキシポリエトキシ化ソルビタンモノラウラート、ポビドンなどの化合物を含む。
【０２６０】
サーファクタントは、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、またはＴｗｅｅｎ  ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標））（ＢＡＳＦ）などの化合物が挙げられる。追加のサーファクタントとしては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセライドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；ならびに、リオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が挙げられる。時々、サーファクタントは、物理安定度を増強するために、または他の目的のために含まれる。
【０２６１】
増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、例えば、メチルセルロース、ザンサンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸ステアリン酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０２６２】
湿潤剤としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｏｌｅａｔｅ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ドクセートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０２６３】
＜医薬組成物のための治療レジメン＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、治療用途のために投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１日当たり一度、１日当たり２度、１日当たり３度、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、毎日、１日おき、週５日、週１日、１週おき、１か月当たり２週、１か月当たり３週、月１回、月２回、１か月当たり３回、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、少なくとも１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１８か月、２年、３年、またはそれ以上の間投与される。
【０２６４】
患者の状態が改善する場合、医者の裁量により組成物の投与が継続的に行われ；代替的に、投与される組成物の用量は、一時的に減少されるか、または特定の期間の間一時的に中断される（つまり、「休薬期間」）。ある場合には、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日から１年の間で変わる。休薬日中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、あるいは１００％を含む、１０％〜１００％である。
【０２６５】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルにまで減らすことができる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、被験体の同一性（例えば、体重）、処置を必要とする宿主などの要因によって変化するが、それにも関わらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置される被験体または宿主を含む、その症例を取り巻く特定の状況にしたがって当技術分野において既知の様式で慣例的に決定される。いくつかの例では、所望の投与量は一回量で、あるいは、例えば、１日当たり２、３、あるいは４以上の下位用量として、同時に（または短時間にわたって）あるいは適切な間隔を置いて投与される分割量として都合よく提示される。
【０２６７】
個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単なる示唆的なものに過ぎず、これらの推奨値からかなり逸脱することは珍しいことではない。そのような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置される疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％までの致死投与量）と、ＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な投与量）の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用される一連の投与量を製剤するのに使用される。こうした化合物の投与量は好ましくは、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む一連の循環濃度内に位置する。投与量は、使用された剤形と利用される投与経路に応じてこの範囲内で変わる。
【０２６９】
＜キット／製品＞
ある実施形態において、本明細書に記載される１つ以上の方法とともに使用されるキットおよび製品が本明細書で開示される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの１以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、包装または容器を含み、各容器は本明細書中に記載されている方法を使用するための分けられた要素の１つを備える。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
【０２７０】
本明細書で提供される製品は包装材料を含む。製薬用包装材料の例としては、限定されないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶、および選択された製剤と意図した投与および処置のモードに適する任意の包装材料が挙げられる。
【０２７１】
例えば、該容器は、随意に１以上の本明細書に開示される追加の治療剤とともにＰＤＥ阻害剤を含む。そのようなキットは、識別用の記載またはラベル、あるいは本明細書に記載される方法における使用に関する説明書を随意に含む。
【０２７２】
キットは典型的には、使用される内容物および／または説明書を列挙するラベルと、使用される説明書を備えた添付文書とを含んでいる。１セットの説明書も典型的に含まれる。
【０２７３】
１つの実施形態では、ラベルは容器上にあるか容器に付随する。１つの実施形態では、ラベルを形成する文字、数字または他の表示が、容器自体に貼り付けられるか、成形されるかまたは刻まれている場合は、ラベルは容器上に取付けられる。ラベルは、例えば添付文書として容器を保持するレセプタクルまたは運搬装置内に存在するとき、容器に付随する。１つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用するための指示を示すように使用されてもよい。
【０２７４】
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含むパック又はディスペンサ装置で提示される。例えば、パックは、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含む。一実施形態において、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付してある。一実施形態において、パックまたはディスペンサには、医薬品の製造、使用または販売を制御する政府機関によって規定された形態の容器に付属の通知書が添付してあり、この通知書は、ヒトまたは動物の投与のための薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。例えば、このような通知書は、処方薬または承認された生成物の挿入に関して、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。一実施形態において、適合性の製薬担体で製剤される本明細書で提供される化合物を含む組成物もまた、調製され、適切な容器に入れられ、示された疾病の処置のためにラベル付けされる。
【０２７５】
＜特定の用語＞
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、主張される主題が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。前述の一般的な記載および以下の詳細な記載が典型的かつ説明的なものに過ぎず、いかなる本願の主題を限定するものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「その（ｔｈｅ）」は、その文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
【０２７６】
本明細書で使用されるように、範囲と量は「約」特定の値または範囲として表現可能である。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約５μＬ」は、「約５μＬ」および「５μＬ」も意味する。一般に、用語「約」は、実験誤差内にあると予想される量を含んでいる。
【０２７７】
本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２７８】
本明細書で使用されるように、用語「個体」、「被験体」、および「患者」は任意の哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は非ヒトである。いかなる用語も、保健従事者（例えば、医者、正看護師、臨床看護師、医師助手、看護助手、あるいはホスピスの職員）の監督（例えば、常時または断続的）を特徴とする状況に制限されない。
【０２７９】
「処置」は、疾患の発症を防ぐか、あるいは病態または症状を変化させることを意図した介入である。それに応じて、治療的処置および予防的手段の両方の「処置」指す。処置を必要とする者は、すでに疾患を患う者および疾患が予防されることになる者を含む。腫瘍（例えば、癌）処置において、治療剤は腫瘍細胞の病態を直接減少させるか、または腫瘍細胞が他の治療剤（例えば、放射線および／または化学療法）による処置の影響を受けやすくする。本明細書で使用されるように、「改善された」または「処置」は、正規化数（例えば、健康的な患者または個体で得られた値）に近く、例えば、正規化数と５０％未満異なり、好ましくは正規化数と約２５％未満異なり、より好ましくは正規化数と１０％未満異なり、さらに好ましくは、日常的な統計的検定を使用して決定されるような正規化数と大幅に異ならない症状を指す。例えば、腫瘍細胞に関する用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、前記細胞の進行を停止すること、増殖を減速させること、退行を引き起こすこと、または前記細胞の存在に関連する症状の改善を指す。
【０２８０】
「癌の処置」は、以下の１以上の効果を指す：（１）（ｉ）減速および（ｉｉ）完全な増殖停止を含む、ある程度までの腫瘍増殖の阻害；（２）腫瘍細胞の数の減少；（３）腫瘍の大きさの維持；（４）腫瘍の大きさの縮小；（５）（ｉ）減少、（ｉｉ）減速または（ｉｉｉ）完全な予防を含む、末梢器官への腫瘍細胞浸潤の阻害；（６）（ｉ）減少、（ｉｉ）減速または（ｉｉｉ）完全な予防を含む、転移の阻害；（７）（ｉ）腫瘍の大きさの維持、（ｉｉ）腫瘍の大きさの縮小、（ｉｉｉ）腫瘍増殖の減速、（ｉｖ）浸潤の減少、減速、または予防を結果としてもたらす抗腫瘍免疫応答の増強、および／または（８）疾患に関連する１以上の症状の重症度または数のある程度までの軽減。
【０２８１】
「治療上有効な量」は、所望の治療効果をもたらすのに効果的な本明細書に記載される化合物の量を意味する。例えば、癌（例えば、リンパ腫）の増殖を遅らせるかまたは引き起こすのに効果的な量、または癌を減らすか、転移を防ぐのに効果的な量。治療上有効な量は、処置されている特定の状況、患者の身体状況、治療されている哺乳動物または動物の種類、処置の持続時間、併用治療の性質（もしあれば）、および使用される特定の製剤、ならびに化合物またはその誘導体の構造などの要因によって変わる。
【０２８２】
本明細書で使用されるように、「誘導体」は、親化合物に構造的に似ており、およびその親化合物から（実際にまたは理論上）誘導可能な化学化合物の化学的または生物学的に修正されたバージョンを指す。場合によっては、誘導体は、親化合物に対して異なる化学的または物理的性質を有する。例えば、誘導体は、親化合物と比較してより親水性であってもよく、または変更された反応性を有してもよい。誘導体化（つまり、修正）は、所望の目的のために分子の機能を実質的に変更しない分子内の１以上の部分の置換（例えば、官能基の変更）を含んでもよい。用語「誘導体」もまた、溶媒和物、例えば、親化合物の水和物または付加物（例えば、アルコール類を伴う付加物）、活性代謝産物、および塩のすべてを記載するために使用される。調製される塩の種類は、化合物内の部分の性質に依拠する。例えば、酸性基（例えば、カルボン酸基）は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナプタラム、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、さらに第四級アンモニウムイオン塩、アンモニアを伴う酸付加塩、ならびに、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの生理学的に許容できる有機アミン）を形成することができる。塩基性基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸と共に、あるいは、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐトルエンスルホン酸などの有機カルボン酸およびスルホン酸と共に、酸付加塩を形成することができる。塩基性窒素原子に加えて、塩基性基および酸性基（例えば、カルボキシル基）を同時に含んでいる化合物は、双性イオンとして存在することができる。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、化合物を溶剤あるいは希釈剤中で無機酸または有機酸または塩基と組み合わせることによって、あるいは陽イオン交換または陰イオン交換による他の塩から得ることができる。
【０２８３】
本明細書で使用されるように、「アナログ」は、他に構造的に類似するが、組成物がわずかに異なる化学化合物を指すが（１つの原子を異なる要素の原子で置換する場合、または特定の官能基の存在下において）、親化合物から誘導可能な場合または誘導可能でない場合がある。「誘導体」は、親化合物が「誘導体」を生成する出発物質でありうる一方、親化合物が「アナログ」を生成するために出発物質として必ずしも使用されなくてもよいという点で、「アナログ」とは異なる。
【実施例】
【０２８４】
これらの実施例は説明目的のために提供されるにすぎず、請求項の範囲を制限するものではない。
【０２８５】
＜実施例１＞ＡＴＰ加水分解
ＥＮＰＰ−１は  、ＳＴＩＮＧ基質２’３’−ｃＧＡＭＰを加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１の阻害剤は、ＡＴＰの加水分解を減少させるかまたは最小限に阻害する一方、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に遮断することができる。場合によっては、ＡＴＰ加水分解アッセイは、ＥＮＰＰ−１阻害剤の選択性を測定するために使用される。この実験で使用される例示的なＥＮＰＰ−１阻害剤が次の表１で提供される。
【０２８６】
【表１】
2020504745.tif 000030
【０２８７】
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｎｇ／μＬの精製ＥＮＰＰ−１を含み、随意にＥＮＰＰ−１阻害剤を有する、ｐＨ  ７．６の５０μＬの溶液を調製する。反応をＡＭＰ−ｎＰの添加で開始し、約３７℃の温度で約１０分間インキュベートする。ＯＤを４０５ｎｍで測定することによって、生成物放出の速度を連続的にモニタリングする。比活性を以下のように計算する：比活性（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／μｇ）＝［調整されたＶｍａｘ＊（ＯＤ／分）＊換算係数＃（ｐｍｏ／ＯＤ）］／μｇ酵素。
【０２８８】
＃換算係数は校正標準４−ニトロフェノールを使用して導き出される。
【０２８９】
制御は、背景信号を確立するために準備される。
【０２９０】
＜実施例２＞２’、３’−ｃＧＡＭＰ加水分解の間接定量
２’、３’−ｃＧＭＰの加水分解はＧＭＰを生成し、それは、その後、ホスファターゼの存在下において遊離リン酸塩を放出する。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１阻害剤の選択性を測定するために遊離リン酸塩の産生を使用する。
【０２９１】
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｎｇ／μＬの精製ＥＮＰＰ−１を含み、随意にＥＮＰＰ−１阻害剤を有する、ｐＨ  ７．６の５０μＬの溶液を調製する。反応を２’３’−ｃＧＡＭＰ添加で開始し、約３７℃の温度で１０分間インキュベートする。ＭｇＣｌ２、キレート剤、アルカリホスファターゼおよびＥＮＰＰ−１阻害剤のカクテルの添加によって、アッセイを停止する。遊離リン酸塩の速度を、マラカイトグリーン・リン酸塩検出キットを使用して検出する。この実験で使用される例示的なＥＮＰＰ−１阻害剤が次の表２で提供される。
【０２９２】
【表２】
2020504745.tif 000031
【０２９３】
比活性を以下のように計算する：比活性（ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／μｇ）＝［調整されたＶｍａｘ＊（ＯＤ／分）＊換算係数］（ｐｍｏ／ＯＤ）／μｇ酵素。
【０２９４】
＜実施例３＞ＥＮＰＰ−１阻害剤のインシリコの設計
シュレーディンガー／Ｅ−ファルマコフォアのモデル化ソフトウェアを使用して、既知のＥＮＰＰ−１阻害剤でリガンドベースの仮想スクリーニングを実行する。放射状−ＥＣＦＰ−ＤＬ２およびＭＯＬＰＲＩＮＴ２Ｄ方法を使用して、２Ｄ類似検索を行う。最初のヒットを１０，０００で設定し、その後の改良はリガンド部位残基相互作用の数および強度に依拠する。
【０２９５】
インシリコのスクリーニング中に使用されるＥＮＰＰ−１  ＰＤＢ構造は、４ＧＴＷ、４ＧＴＸ、４ＧＴＹ、および４ＧＴＺを含む。
【０２９６】
＜実施例４＞ＥＮＰＰ１によるＡＴＰ加水分解の測定
ＥＮＰＰ１は、両方のＳＴＩＮＧ活性化因子２’、３’−ｃＧＡＭＰおよび５’ＡＴＰ（ＡＴＰ）を加水分解するエクトヌクレオチダーゼである。いくつかの例では、ＥＮＰＰ−１の阻害剤は、ＡＴＰの加水分解を最小限にしか阻害しないが、２’、３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に遮断することができる。ＡＴＰ相似体ｐニトロフェニル５’−アデノシン一リン酸（ＡＭＰ−ｐＮＰ）は、ＥＮＰＰ１阻害剤１の様々なクラスによって天然基板ＡＴＰの加水分解を正確に反映することを実証し、および前述されるように合成された。（Ｌｅｅ  ａｔ  ａｌ．  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１  （ＮＰＰ１）  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０１７  Ｆｅｂ  １５；８：５４）。ＡＭＰ−ｐＮＰ基質を有するＥＮＰＰ１アッセイは、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ８．５）／２５０ｍＭのＮａＣｌ／０．５ｍＭのＣａＣｌ２／１μＭのＺｎＣｌ２／０．１％のＤＭＳＯを含む緩衝剤中で行われる。化合物に応じて１０μＭから３０ｐＭの範囲の最終濃度で阻害剤を加える。複製のウェルを各阻害剤濃度で実行する。最終のアッセイ容量は４０μＬであり、ヒト組み換えＥＮＰＰ１は６０ｎｇ／ウェルで存在する。アッセイを基質（３００μＭのＡＭＰ−ｐＮＰ最終濃度）の添加によって開始し、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、４０５ｎｍの吸収度をＴｅｃａｎ（商標）プレートリーダーで読み取る。各アッセイプレートは、酵素が添加されないウェル（ＭＩＮ  ＯＤ）および阻害剤が添加されないウェル（ＭＡＸ  ＯＤ）をさらに含む。その後、各サンプルについてのＥＮＰＰ１のパーセント阻害を以下のように計算する：％阻害＝｛［（ＭＡＸ  ＯＤ−ＭＩＮ  ＯＤ）の平均−（サンプルＯＤ−平均ＭＩＮ  ＯＤ）］／（ＭＡＸ  ＯＤ−ＭＩＮ  ＯＤ）の平均｝ｘ１００％。
【０２９７】
パーセント阻害値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェアにおけるＳ字状の変数傾斜の非線形の回帰モデルへと入力することによって、化合物のＩＣ５０値を計算した。内部決定に基づいて、Ｋｍが１５１μＭだった場合、チェン・プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【０２９８】
【数１】
2020504745.tif 000032
【０２９９】
＜実施例５＞２’、３’−ｃＧＡＭＰ加水分解の計量
【０３００】
ＥＮＰＰ１による２’、３’−ｃＧＡＭＰの加水分解は５’−ＧＭＰおよび５’−ＡＭＰを生成する。いくつかの例では、２’、３’−ｃＧＡＭＰ基質を有するＥＮＰＰ１活性を、５’−ＡＭＰの産生を定量するためにＡＭＰ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ株式会社）を使用して測定した。ＡＭＰ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキットは、連続して加えられる２つの試薬を含む。第１の試薬は、５’ＡＤＰへの反応中に生成された５’−ＡＭＰを変換する。第２の試薬は、５’−ＡＤＰを５’ＡＴＰに変換し、５’−ＡＴＰをルシフェラーゼ／ルシフェリン対と反応させて発光信号を生成する。２’、３’−ｃＧＡＭＰ基質を有するＥＮＰＰ１アッセイを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）／２５０ｍＭのＮａＣｌ／０．５ｍＭのＣａＣｌ２／１μＭのＺｎＣｌ２／０．１％のＤＭＳＯを含む緩衝剤中で行う。化合物に応じて１０μＭから３０ｐＭの範囲の最終濃度で阻害剤を加える。複製のウェルを各阻害剤濃度で実行する。最終のアッセイ量は１８μＬであり、ヒト組み換えＥＮＰＰ１は５ｎｇ／ウェルで存在する。アッセイを基質（２０μＭの２’３’ｃＧＡＭＰ最終濃度）の添加によって開始し、３７℃で３０分間インキュベートした。反応を止めるために、１２μｌのＡＭＰ−Ｇｌｏ試薬Ｉを加えて、プレートを室温で６０分間インキュベートした。その後、２５μｌのＡＭＰ検出試薬を加えて、ウェルを再び室温で６０分間インキュベートした。その後、発光信号をプレート読み取りルミノメーターを使用して測定する。各アッセイプレートは、酵素が添加されないウェル（ＭＩＮ  ＯＤ）および阻害剤が添加されないウェル（ＭＡＸ  ＯＤ）をさらに含む。その後、各サンプルについてのＥＮＰＰ１のパーセント阻害を以下のように計算する：％阻害＝｛［（ＭＡＸ  ＯＤ−ＭＩＮ  ＯＤ）の平均−（サンプルＯＤ−平均ＭＩＮ  ＯＤ）］／（ＭＡＸ  ＯＤ−ＭＩＮ  ＯＤ）の平均｝ｘ１００％。
【０３０１】
パーセント阻害値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェアにおけるＳ字状の変数傾斜の非線形の回帰モデルへと入力することによって、化合物のＩＣ５０値を計算した。内部決定に基づいて、Ｋｍが１５μＭだった場合、チェン・プルソフ式２を用いてＩＣ５０価値をＫｉ値に変換した。
【０３０２】
【数２】
2020504745.tif 000033
【０３０３】
＜実施例６＞ｃＧＡＭＰ活性化ＴＨＰ−１細胞におけるＰＤＥ阻害剤ライブラリースクリーン
【０３０４】
物質：
【０３０５】
２’、３’−ｃＧＡＭＰ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号  ｔｌｒｌ−ｎａｃｇａ２３）−ＥＮＰＰ−１による加水分解に敏感なＳＴＩＮＧアゴニスト。
【０３０６】
２’、３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、カタログ番号  ｔｌｒｌ−ｎａｃｇａ２ｓｒｓ）−ＥＮＰＰ−１による加水分解に耐性があるＳＴＩＮＧアゴニスト（ＳＴＩＮＧアゴニストのＥＮＰＰ−１分解の不在下における最大のＩＦＮβ反応の測定）。
【０３０７】
ＩＦＮβアッセイキット：ＶｅｒｉＫｉｎｅヒトインターフェロンベータＥＬＩＳＡキット（ＰＢＬ  Ａｓｓａｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号４１４１０）。キット（ｐｇ／ｍＬ）中の標準範囲：５０、１００、２００、４００、１０００、２０００、４０００。
【０３０８】
対照：
【０３０９】
負の対照：刺激されていないＴＨＰ−１細胞（２’、３’−ｃＧＡＭＰまたは２’、３’−ｃＧＡＭＰ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）がない）。
【０３１０】
ビヒクル対照：０．１％のＤＭＳＯ（化合物が加えられなかった対照−化合物を溶解するために使用されるビヒクル。１０ｕＬの培地（２’、３’−ｃＧＡＭＰまたは２’、３’−ｃＧＡＭＰ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）が加えられなかったウェルに使用される対照））。
【０３１１】
陽性対照：ＥＮＰＰ１加水分解に敏感な２’、３’−ｃＧＡＭＰおよびＥＮＰＰ１加水分解に鈍感な２’３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）
【０３１２】
ＩＦＮβサンプル分析稀釈倍率：５０μＬのサンプル中のＩＦＮβのために分析されたニートサンプル（ｎｅａｔ  ｓａｍｐｌｅｓ）（希釈なし）。
【０３１３】
ＴＨＰ−１細胞活性化および試験化合物のスクリーニング：
（ａ）バルク培養からのＴＨＰ−１細胞を数えて、ＲＰＭＩ１６４０、２０％のＦＢＳ、２．５ｍＭのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン中で、５．５ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度で懸濁した。続いて、ＴＨＰ−１細胞を９６ウェル円底プレート−１８０μＬ／ウェル（１つのウェル当たり１ｘ１０６細胞）の量−に播種し、およびプレートを３７°Ｃ、５％のＣＯ２で１時間インキュベートした。
【０３１４】
（ｂ）既知のホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ）を含む試験化合物を、ＴＨＰ−１細胞において三通り（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３）スクリーニングした。化合物スクリーニングのために、試験化合物を１０μＭの最終濃度で分析した。５０：１の希釈で培地中の各化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ原液を希釈することによって、各化合物の２００μＭ（０．２のｍＭ）の標準溶液を調製した（１６４０、２０％のＦＢＳ、２．５ｍＭのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン）。１０μＬの体積中において、１８０ｕＬのＴＨＰ−１細胞懸濁液を含む三通りのウェルに各試験化合物の標準溶液を加え、ＳＴＩＮＧ経路を活性化する最終ステップにおける１０μＬ量の２’、３’−ｃＧＡＭＰの添加に続いて、１０μＭ濃度を達成した。
【０３１５】
（ｃ）メーカー指示に従って、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎによって滅菌粉体として提供されるＳＴＩＮＧアゴニスト２’３’−ｃＧＡＭＰリガンドを、滅菌したエンドトキシンフリー水中で希釈して、１ｍｇ／ｍＬの溶液（１．４ｍＭまたは１４００μＭ）を得た。６００および８００または１０００μＭの濃度の２’、３’−ｃＧＡＭＰの標準溶液（ＴＨＰ−１細胞中のＳＴＩＮＧ経路を活性化するために使用される２０Ｘの最終濃度）を、細胞培養培地を用いて２’、３’−ｃＧＡＭＰの１ｍｇ／ｍＬのストックのわずかな希釈液を作ることによって調製した。
【０３１６】
（ｄ）様々な試験化合物を有する細胞を１時間プレインキュベートした後、２’、３’−ｃＧＡＭＰの添加によってＳＴＩＮＧ経路を活性化した。ＴＨＰ−１細胞を活性化するために使用される２’、３’−ｃＧＡＭＰの最終濃度は３０μＭ、および４０または５０μＭのより高い濃度であった。０．１％のＤＭＳＯ以外のいかなる試験化合物も不在下で、２’、３’−ｃＧＡＭＰリガンドが３０および５０μＭの濃度で加えられるビヒクル対照ウェルが、ＴＨＰ−１細胞のベースライン活性化を評価するために含まれた。    
（ｅ）２’、３’−ｃＧＡＭＰまたは２’、３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）の非加水分解性形態が追加の陽性対照として含まれ、４０および８０μＭの濃度で２回または３回試験した。このアゴニストは、天然の２’、３’−ｃＧＡＭＰで生じるような、アゴニスト分解がない場合におけるＳＴＩＮＧ経路の最大の活性化を表わし、ＩＦＮβ反応は天然の２’３’−ｃＧＡＭＰで見られる反応よりも高かった。
【０３１７】
（ｆ）三通りの「ビヒクルのみ」対照ウェルが、アゴニスト不在下でのＳＴＩＮＧ活性化の基礎レベルを評価するために各プレートに含まれた。
【０３１８】
（ｇ）最終のアッセイ量は２００μＬ／ウェルだった。
【０３１９】
１）ＴＨＰ−１細胞＝１８０μＬ
２）試験化合物＝１０μＬ
３）２’、３’−ｃＧＡＭＰまたは２’３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）またはビヒクル対照＝１０μＬ
（ｈ）プレートを、３７°Ｃ、５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０３２０】
（ｉ）プレートを２００ｘｇで１０分間遠心分離機にかけることによって、細胞培養上澄みを採取した。その後、細胞培養上澄みを清潔なプレートに移し、ＩＦＮβレベルを分析する準備ができるまで−８０°Ｃで保管した。
【０３２１】
（ｊ）メーカーの指示（ＶｅｒｉＫｉｎｅ  Ｈｕｍａｎ  ＩＦＮβ  Ａｓｓａｙ）に従って、ＥＬＩＳＡによって細胞培養上澄みにおけるＩＦＮβレベルを決定した。
【０３２２】
（ｋ）内挿されたデータを、ビヒクル対照、または刺激されていない対照に正規化して分析した。
【０３２３】
結果：
【０３２４】
図３Ａ−図３Ｃは、スクリーニングで識別された例示的な化合物を例証し、それはｃＧＡＭＰ媒介ＩＦＮβ産生を増大する。
【０３２５】
ＡＭＰ−ＧＬＯ方法を用いて実施例５で記載されるように、２’、３’−ｃＧＡＭＰの最適以下の濃度で活性化されたＴＨＰ−１細胞中のＩＦＮβ産生を増大すると分かった化合物を、２’３’−ｃＧＡＭＰのＥＮＰＰ１媒介加水分解の阻害について評価した。次の表３は、ＥＮＰＰ１の阻害剤である化合物を例証する。１および１０μＭの濃度の化合物１−３の存在下での、ＥＮＰＰ１による２’３’−ｃＧＡＭＰ加水分解の阻害が示される。
【０３２６】
【表３−１】
2020504745.tif 000034
【０３２７】
【表３−２】
2020504745.tif 000035
【０３２８】
阻害剤選択性
【０３２９】
ＥＮＰＰ−１は、２’３’−ｃＧＡＭＰ基質およびＡＴＰ基質の両方の加水分解を触媒する。化合物を、２’３’−ｃＧＡＭＰ基質およびＡＭＰ−ｐＮＰ（ＡＴＰのアナログ）基質の両方のＥＮＰＰ−１媒介加水分解の阻害について試験し、実施例４および５に記載される方法を用いて化合物選択性を評価した。下記の表４において、ＥＮＰＰ１による２’３’ｃＧＡＭＰ基質およびＡＭＰ−ｐＮＰ基質の加水分解を阻害する化合物の効力は、Ｋｉ定量（ｎＭ）として提供される。さらに、選択性比率のための２’３’ｃ−ＧＡＭＰ基質対ＡＭＰ−ｐＮＰ基質の阻害が計算された［Ｋｉ（ＡＭＰ−ｐＮＰ）／Ｋｉ（２’３’−ｃＧＡＭＰ）］。ＥＮＰＰ１によるＡＭＰ−ｐＮＰ加水分解に対するｃＧＡＭＰの阻害の選択性は、化合物２５に対して〜６．８倍から化合物４に対して最大で〉３７，５００倍までの範囲にわたる。これらの結果は、ＡＴＰアナログの加水分解に対する制限された効果を有する一方、２’３’−ｃＧＡＭＰの加水分解を選択的に遮断するＥＮＰＰ−１の阻害剤を識別することが可能であることを実証する。
【０３３０】
【表４−１】
2020504745.tif 000036
【０３３１】
【表４−２】
2020504745.tif 000037
【０３３２】
【表４−３】
2020504745.tif 000038
【０３３３】
【表４−４】
2020504745.tif 000039
【０３３４】
ｃＧＡＭＰ基質：
【０３３５】
【化２８】
2020504745.tif 000040
【０３３６】
ＡＭＰ−ｐＮＰ基質：
【０３３７】
【化２９】
2020504745.tif 000041
【０３３８】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されているが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されることもあることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【図１】
2020504745.tif 000042
【図２】
2020504745.tif 000043
【図３Ａ】
2020504745.tif 000044
【図３Ｂ】
2020504745.tif 000045
【図３Ｃ】
2020504745.tif 000046
【国際調査報告】
2020504745.tif 000047
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