(57)【要約】  創傷への標的化部位内薬物投与の新しい方法が、伝統的投与経路に優る、処置の効力および安全性における利点を提供する。創傷表面領域に基づいて部位内薬剤を投薬する新規な方法が、安全で効果的な投薬のためのパラメーター、任意のＦＤＡ承認のために必要な進歩を提供する。大きい部位内用量は、他の経路により与えられる薬物で許容される不純物に由来する毒性のリスクを増大させる。遅い創傷表面を越える拡散、タンパク質結合、および限定された局所組織毒性を含む、薬力学的パラメーターは、ある薬物を部位内剤として有利にする。バンコマイシンは、これらの特徴を有する原型の薬物であり、それ故、部位内薬剤として非常に有用である。リファキシミンを含むが、これに限定されない他の薬物も、同様な薬力学を有し、単独でまたは他の薬物、担体、または材料との組合せで送達される有用な部位内医薬であり得る。全てのこれらの特質が、伝統的投与方法に優る利点である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における創傷の表面領域に薬物を投与する方法であって、
治療有効量の薬物を対象における創傷の表面領域に投与するステップを含み、
前記薬物が、創傷の組織を通る対象の全身循環中への低速度の吸収を有し、無毒性でありまたは前記創傷の組織に対して低い毒性を有し、そして、創傷における状態を処置するために有効な量で集中されてとどまる、
前記方法。
【請求項２】
前記薬物が、全身循環中に吸収されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬物が、対象の血液中で検出可能でない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物が、タンパク質に対して高い親和性を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物が、創傷中で１種または複数のタンパク質により結合される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物が、副作用の低いリスクを維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
創傷中に排液管を設置するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬物が抗菌性である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬物が、抗血栓性または血栓形成促進性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬物が、抗壊死性または抗アポトーシス性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬物が抗腫瘍性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬物が化学療法的である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬物が、骨形成性または骨溶解性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬物が、抗炎症性または鎮痛性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬物が、抗痙攣性または麻痺性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬物が、増殖因子または増殖抑制因子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記薬物が、治癒を阻害または増進する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記創傷が外傷性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記創傷が外科的である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
治療有効量の薬物を、対象における前記創傷の表面領域に投与するステップが、前記治療有効量の薬物を含む薄いフィルムを前記創傷の表面領域に適用するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記薄いフィルムが、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、またはマルトトリオースを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記薄いフィルムが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸エステル、またはクエン酸塩を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
低バイオアベイラビリティの治療薬を、対象における創傷の表面領域に投与する方法であって、
有効量の前記低バイオアベイラビリティの治療薬を前記創傷の表面領域に投与するステップを含み、前記有効量は、前記治療薬が投与される前記創傷の少なくとも一部の表面領域に依存し、そして、前記治療薬は、対象において全身的効果を生ずるために十分な量を全身的に吸収されないことにより、低バイオアベイラビリティを示す、
前記方法。
【請求項２４】
前記治療薬が、治療薬の標的病原体の増殖を阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記創傷の表面領域の部分が、前記部分の長さおよび深さを測定することにより決定される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記創傷の表面領域の部分が、前記創傷をデバイスで走査することにより決定される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記有効量が、脂肪を含む前記創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記有効量が骨を含む前記創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記有効量が、内臓を含む前記創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記有効量が、覆われた神経組織を含む前記創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記有効量が、覆われていない神経組織を含む前記創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
前記有効量が、出血、浸出、または滲出の速度を同定することにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記有効量が、創傷排液管の使用を考慮に入れることにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
前記有効量が、外科的インプラントの使用にさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記有効量が、創傷のタイプを同定することにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
創傷のタイプが外科的である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
創傷のタイプが外傷性である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記有効量が、前記創傷が汚染されているかどうかにさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
前記有効量が、前記創傷の閉鎖の状態にさらに依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
前記有効量が、前記創傷の表面領域全体にわたって同様な濃度で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項４１】
前記有効量が、前記創傷の少なくとも１つ特性に基づいて加重される様式で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの特性が、前記創傷の筋膜上の性質、前記創傷の筋膜下の性質、皮下の縁、筋肉、骨、関節、および内臓からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記有効量を投与するステップが、前記有効量の少なくとも一部を含む移植組織材料を投与するステップを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４４】
前記移植組織材料が、骨移植組織、骨代用品、骨生成物、ヒドロキシアパタイト、および骨セメントとの混合物からなる群から選択される材料を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記低バイオアベイラビリティの治療薬がバンコマイシンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４６】
前記低バイオアベイラビリティの治療薬がリファキシミンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４７】
前記低バイオアベイラビリティの治療薬が、バンコマイシンとリファキシミンの組合せを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４８】
対象の創傷における感染を阻害する方法であって、
治療有効量の抗菌剤を、対象における創傷の表面領域に投与するステップを含み、
前記抗菌剤は、前記創傷の組織を通る全身循環中への低速度の吸収を有し、および前記創傷の組織に対して無毒性であるかまたは低毒性を有し、
前記治療有効量は、標的病原体の増殖を阻害するために十分であり、そして、
投与後の対象の全身循環中における前記抗菌剤の濃度が望ましくない全身的効果を生ずるために必要な濃度未満である、
前記方法。
【請求項４９】
前記抗菌剤が全身循環中に吸収されない、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗菌剤が、対象の血清試料中で検出可能でない、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗菌剤が、タンパク質に高い親和性を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗菌剤が、前記創傷中において１種または複数のタンパク質により結合される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗菌剤が、副作用の低いリスクを維持する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記創傷中に排液管を設置するステップをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗菌剤がバンコマイシンを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗菌剤がリファキシミンを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗菌剤が、バンコマイシンおよびリファキシミンを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
前記創傷が外傷性である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記創傷が外科的である、請求項４８に記載の方法。
【請求項６０】
部位内投与で使用するための治療剤を選択する方法であって、
１種または複数の治療剤を提供するステップ、および
低い経口バイオアベイラビリティ、高いタンパク質結合親和性、創傷組織に対する低毒性または無毒性、抗菌性の活性、微生物耐性の導入の低速度、創傷組織を通る吸収の低いかまたはゼロの速度、およびバイオフィルムに対する活性からなる群から選択される１つまたは複数の特性を有する治療剤を選択するステップ
を含む、前記方法。
【請求項６１】
前記治療剤が抗菌性である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記治療剤が、抗血栓性または血栓形成促進性である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療剤が、抗壊死性または抗アポトーシス性である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療剤が抗腫瘍性である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記治療剤が化学療法的である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記治療剤が骨形成性または骨溶解性である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記治療剤が抗炎症性または鎮痛性である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記治療剤が抗痙攣性または麻痺性である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
前記治療剤が増殖因子または増殖抑制因子である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
前記治療剤が、治癒を阻害または増進する、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
高処理能力の差分液体濾過ユニット；
高処理能力の分別蒸留および再結晶ユニット；
不純物検出のための検出システム；
自動化された制御装置；
濾過された溶媒の分画を異なる送り先に向かわせるように構成された、自動化されたまたは制御されたストップコックまたはマニホールド；および
濾過された溶媒の分画を組み合わせるように構成された、自動化されたまたは制御されたストップコックまたはマニホールド
を含む、医薬の超精製のためのシステム。
【請求項７２】
凍結乾燥ユニットをさらに含む、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７３】
前記凍結乾燥ユニットが温度制御される、請求項７２に記載のシステム。
【請求項７４】
前記検出システムが直列である、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７５】
前記検出システムが直列でない、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７６】
前記検出システムが、質量分析法、ＮＭＲ、表面プラズモン共鳴、定量的リムルス変形細胞溶解物アッセイ、およびヒト内皮細胞Ｅ選択結合アッセイからなる群から選択される技術を含む、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７７】
バンコマイシンが、最大で０．０１６ＥＵ／ｍｇの内毒素濃度を含む、治療有効量の超精製されたバンコマイシンを含む医薬組成物。
【請求項７８】
前記治療有効量のバンコマイシンが、約５ｇである、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記治療有効量のバンコマイシンが、１０ｇである、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記治療有効量のバンコマイシンが、１５ｇである、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記治療有効量のバンコマイシンが、２０ｇである、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記治療有効量のバンコマイシンが、２５ｇである、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
少なくとも１種の低バイオアベイラビリティ治療剤を有する凍結乾燥された医薬組成物のエアロゾル化を低下させる方法であって、
少なくとも１種の低バイオアベイラビリティ治療剤を有する凍結乾燥された医薬組成物を加湿するステップであって、前記加湿がペーストを生ずるが、前記医薬組成物を完全には溶解しないステップ；
前記ペーストを溶液中に溶解するステップ；
前記溶液を代謝性乳化剤で乳化するステップ；および
前記乳化された溶液、水性溶媒を含むゲルおよび代謝性ゲル化剤を含むゲルを創るステップであって、前記ゲルがエアロゾル化に抵抗性であるステップ；
を含む、前記方法。
【請求項８４】
前記乳化剤がレシチンである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記ゲル化剤が非タンパク質性である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記ゲル化剤が多糖ゲル化剤である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記多糖ゲル化剤が、カルボマー、ポロキサマー、およびセルロース誘導体からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ゲル化剤が、プルロニック、レシチン、またはイソプロピルパルミテートを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
分配経路；
前記分配経路に流路で接続され、薬剤のコンテナを受けるように構成された薬剤貯蔵器；
前記薬剤貯蔵器に流路で接続され、所定の量の薬剤を前記分配経路中に放出するように構成された投薬メーターを含む投薬機構；
前記分配経路に流路で選択され、噴射剤のコンテナを受けるように構成された噴射剤貯蔵器；
噴射剤を、前記噴射剤コンテナから前記分配経路中に放出させるように構成された引き金；
前記分配経路に流路で接続された溶媒貯蔵器；
前記引き金が引かれたときに、溶媒と薬剤を混合し、少なくとも１０μｍの粒子を実現するように構成された混合ベンチュリノズル
を備える、創傷処置デバイス。
【請求項９０】
前記投薬機構が、目盛り付きのシリンジ内に含有されるプランジャーを含む、請求項８９に記載の創傷処置デバイス。
【請求項９１】
前記溶媒貯蔵器が、少なくとも１種の溶媒を保持するためのチャンバーをさらに備える、請求項８９に記載の創傷処置デバイス。
【請求項９２】
前記溶媒がエタノールである、請求項９１に記載の創傷処置デバイス。
【請求項９３】
前記溶媒がリンゲル溶液である、請求項９１に記載の創傷処置デバイス。
【請求項９４】
前記溶媒が食塩水である、請求項９１に記載の創傷処置デバイス。
【請求項９５】
前記溶媒がゲルを含む、請求項９１に記載の創傷処置デバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
優先権の主張
[0001]本出願は、２０１７年２月８日出願の米国特許仮出願第６２／４５６，６３９号、および２０１７年２月８日出願の米国特許仮出願第６２／４５６，６４２号に対する優先権を主張する。これらの両方の出願は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
[0002]本開示は、疾患を予防、阻害、および／または処置するために、健康を増進および／または改善するために、創傷（外科的および／または外傷性）中に直接投与される有効医薬成分の使用に関する。より具体的に、実施形態は、抗菌性、抗血栓性、血栓形成促進性、抗壊死性、抗アポトーシス性、抗新生物薬、化学療法薬、骨形成性、骨溶解性、抗炎症性、鎮痛性、鎮痙性、麻痺性の活性を有し、創傷治癒を予防もしくは増進し、および／または他の作用の中でもとりわけ増殖因子もしくは増殖抑制因子として機能することができる。
【背景技術】
【０００３】
[0003]腸溶性摂取（経口または直腸）または静脈内注射（ＩＶ）のような伝統的医薬投与法は、全身的血液循環を通して身体全体における吸収および分布に依存して、疾患部位でそれらの効果を達成する。これらの方法で投与される大部分の薬物について、小部分が意図される標的に達するにすぎなくて、大部分は非疾患領域に分配される。この事実は、２つの好ましくない結果を有する：１）疾患に対する潜在効力の低下を生ずる低下した標的部位における薬物濃度、および２）副作用、全身的毒性、および薬物耐性微生物の発生に向かう可能性の増大をもたらす上昇した全身的薬物濃度。
【０００４】
[0004]現在、創傷部位（外科的または外傷性のいずれか）における疾患の予防および／または処置のために承認された薬物は、伝統的投与方法（腸溶性または静脈内）を必要とする。これらの非標的送達方法は、創傷に達するために、全身循環を通した薬物分配を必要とし、疾患部位における薬物濃度を低下させ、副作用および毒性のリスクを増大させる。創傷を標的とする薬物送達は、伝統的薬物投与に伴うこれらの固有の問題に対処する必要がある。創傷を標的とする薬物送達は、創傷（疾患部位）における薬物の効果を向上させる一方で、非標的組織における薬物の効果、副作用、および／または毒性を減少させるかまたは排除する。特に、抗微生物剤に関して、標的への送達は、全身的に常在する微生物に対する薬物曝露を低下させて、それにより薬物耐性を創り出すリスクを低下させる。創傷を標的とする薬物送達は、伝統的手段により投与されたときに不安全な化学物質が、薬物として安全に使用されることを可能にすることもできる。これらのやり方で、標的への薬物送達方法は、効力を改善して患者の損害のリスクを減少させることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0005]医薬を標的の創傷に向かわせる１つの方法は、薬物を、全身循環を通すよりもむしろ創傷自体中に直接適用することにより投与することである。この新しい投与経路は、「部位内（ｉｎｔｒａｓｉｔｅ）」と名付けられて「ＩＳ」と略記される。医薬の部位内適用は、伝統的方法と異なる投与経路を構成して、送達の全身的に投与される形態で見出される輸送−放出機構を必要とせずに、薬剤を創傷に集中させる標的への薬物送達の形態の両方である。部位内に投与される薬物は、経口、直腸、静脈内、局所、または他の方法により投与される薬物と異なる薬力学に従う。特に、部位内投与は、局所投与と同様でなく、非常に異なる薬力学に従うが、それは、創傷は、下にある組織および全身循環中への薬物吸収に対する表皮性バリアを欠くからである。さらに、外科的および外傷性創傷は、複数のタイプの組織をしばしば露出し、それは、局所および全身の両方の薬力学を大きく変化させうる。このことは、部位内薬物は、別の経路を通して投与される同じ薬物のために必要とされる安全性および効力について、異なる投薬パラメーターを要求し、この新しい部位内投与経路を使用するために特別な規制の承認を必要とするであろうということを意味する。
【０００６】
[0006]本開示の一側面は、治療有効量の薬物を、対象における創傷の表面領域に投与することを含む、対象における創傷の表面領域に薬物を投与する方法を指向し、該薬物は、創傷の組織を通す対象の全身循環中への低い吸収速度を有し、創傷の組織に対して無毒性であるかまたは低い毒性を有し、状態を処置するために有効な量で、創傷に集中してとどまる。
【０００７】
[0007]該方法の幾つかの態様では、治療剤が全身循環中に吸収されることはない。他の態様では、治療剤は、対象の血液で検出可能でない。さらなる態様で、治療剤は、タンパク質に対して高い親和性を有する。ある態様では、治療剤は、創傷中で１種または複数のタンパク質により結合されている。幾つかの態様では、治療剤は、副作用の低いリスクを維持する。
【０００８】
[0008]幾つかの態様では、該方法は、創傷に排液管を取り付けることをさらに含む。
【０００９】
[0009]幾つかの態様では、治療剤は抗菌性である。ある態様では、治療剤は、抗血栓性または血栓形成促進性である。さらなる態様では、治療剤は、抗壊死性または抗アポトーシス性である。さらにさらなる態様では、治療剤は抗腫瘍性（ａｎｔｉｎｅｏｐｋａｓｔｉｃ）である。さらにさらなる態様では、治療剤は化学療法的（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）である。他の態様では、治療剤は、骨形成性または骨溶解性である。幾つかの態様では、治療剤は、抗炎症性または鎮痛性である。ある態様では、治療剤は鎮痙性または麻痺性である。他の態様では、治療剤は、増殖因子または増殖抑制因子である。さらなる態様では、治療剤は、治癒を妨げ、阻害または増進する。
【００１０】
[0010]幾つかの態様では、創傷は外傷性である。他の態様では、創傷は外科的である。
【００１１】
[0011]幾つかの態様では、治療有効量の薬物を、対象における創傷の表面領域に投与することは、治療有効量の薬物を含む薄いフィルムを、創傷の表面領域に適用することを含む。ある態様では、該薄いフィルムは、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、またはマルトトリオースを含む。他の態様では、該薄いフィルムは、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸エステル（ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、またはクエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）を含む。
【００１２】
[0012]本開示の別の側面は、有効量の低バイオアベイラビリティの治療薬を、創傷の表面領域に投与することを含む、低バイオアベイラビリティの治療薬を、対象における創傷の表面領域に投与する方法を指向し、ここで、有効量は、少なくとも治療薬が投与される創傷の表面領域の部分に依存し、該治療薬は、対象において全身的効果を生ずるために十分な量を全身的に吸収しないことにより、低バイオアベイラビリティを示す。
【００１３】
[0013]幾つかの態様では、治療薬は、標的病原体の増殖を阻害する。
【００１４】
[0014]幾つかの態様では、創傷の表面領域の部分は、該部分の長さおよび深さを測定することにより決定される。ある態様では、前記創傷表面領域は、デバイスで創傷を走査することにより決定される。
【００１５】
[0015]幾つかの態様では、有効量は、脂肪を含む創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する。ある態様では、有効量は、骨を含む創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する。さらなる態様では、有効量は、内臓（ｖｉｓｃｅｒａ）を含む創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する。さらにさらなる態様では、有効量は、覆われている神経組織を含む創傷の表面領域（ｗｏｕｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ  ｃｏｖｅｒｅｄ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅ）の分画を同定することにさらに依存する。さらに他の態様では、有効量は、覆われていない神経組織を含む創傷の表面領域の分画を同定することにさらに依存する。他の態様では、有効量は、出血、浸出、または滲出の速度を同定することにさらに依存する。幾つかの態様では、有効量は、創傷排液管の使用を考慮することにさらに依存する。ある態様では、有効量は、外科的インプラントの使用にさらに依存する。
【００１６】
[0016]幾つかの態様では、有効量は、創傷のタイプを同定することにさらに依存する。ある態様では、創傷のタイプは外科的である。他の態様では、創傷のタイプは外傷性である。
【００１７】
[0017]幾つかの態様では、有効量は、創傷が汚染されているかどうかにさらに依存する。
【００１８】
[0018]ある態様では、有効量は、創傷の閉鎖の状態にさらに依存する。
【００１９】
[0019]幾つかの態様では、有効量は、脂肪を含む表面領域の分画を同定することにより決定される。ある態様では、有効量は、骨を含む表面領域の分画を同定することにより決定される。幾つかの態様では、有効量は、内臓を含む表面領域の分画を同定することにより決定される。他の態様では、有効量は、覆われている神経組織を含む創傷の表面領域の分画を同定することにより決定される。さらに他の態様では、有効量は、覆われていない神経組織を含む表面領域の分画を同定することにより決定される。幾つかの態様では、有効量は、出血、浸出、または滲出の速度を同定することにより決定される。さらなる態様では、有効量は、創傷排液管の使用を考慮することにより決定される。さらにさらなる態様において、有効量は、外科的インプラントの使用を考慮することにより決定される。
【００２０】
[0020]幾つかの態様では、有効量は、創傷の表面領域全体にわたって同様な濃度で投与される。ある態様では、有効量は、創傷の少なくとも１つの特性に基づいて加重される様式で投与される。ある態様では、少なくとも１つの特性は、創傷の筋膜上の性質、創傷の筋膜下の性質、皮下縁、筋肉、骨、関節、および内臓からなる群から選択される。
【００２１】
[0021]さらなる態様では、有効量は、有効量の少なくとも一部を含む移植組織材料を投与することを含む。ある態様では、移植組織材料は、骨移植組織、骨の代用品、骨生成物、ヒドロキシアパタイト、および骨セメントを含む混合物からなる群から選択される材料を含む。
【００２２】
[0022]ある態様では、低バイオアベイラビリティの治療薬はバンコマイシンを含む。他の態様では、低バイオアベイラビリティの治療薬はリファキシミンを含む。幾つかの態様では、低バイオアベイラビリティの治療薬は、バンコマイシンとリファキシミンの組合せを含む。
【００２３】
[0023]本開示の別の側面は、治療有効量の抗菌剤を、対象における創傷の表面領域に投与することを含む、対象における創傷の感染を阻害する方法を指向し、抗菌剤は、創傷の組織を通す全身循環中への吸収速度が低く、創傷の組織に対して無毒性であるかまたは低毒性であり、治療有効量は、標的病原体の増殖を阻害するために十分であり、投与後の対象の全身循環における抗菌剤の濃度は、望ましくない全身的効果を生ずるために必要な濃度未満である。
【００２４】
[0024]幾つかの態様では、抗菌剤は、全身循環中に吸収されない。ある態様では、抗菌剤は、対象の血清試料中で検出可能でない。さらなる態様で、抗菌剤は、タンパク質に対して高い親和性を有する。ある態様では、抗菌剤は、創傷中で１種または複数のタンパク質により結合されている。
【００２５】
[0025]幾つかの態様では、抗菌剤は、副作用の低いリスクを維持する。
【００２６】
[0026]幾つかの態様では、方法は、創傷中に排液管を取り付けることをさらに含む。
【００２７】
[0027]幾つかの態様では、抗菌剤はバンコマイシンを含む。他の態様では、抗菌剤はリファキシミンを含む。さらなる態様で、抗菌剤は、バンコマイシンおよびリファキシミンを含む。
【００２８】
[0028]幾つかの態様では、前記創傷は外傷性である。他の態様では、前記創傷は外科的である。
【００２９】
[0029]本開示のさらに別の側面は、１種または複数の治療剤を提供すること、および低い経口バイオアベイラビリティ、高いタンパク質結合親和性、創傷組織に対する低または無毒性、抗菌活性、微生物耐性の導入の低速度、創傷組織を通る低い吸収速度かまたは無吸収、およびバイオフィルムに対する活性からなる群から選択される１種または複数の特性を有する治療剤を選択することを含む、部位内投与において使用するための治療剤を選択する方法を指向する。
【００３０】
[0030]幾つかの態様では、治療剤は抗菌性である。他の態様では、治療剤は、抗血栓性または血栓形成促進性である。ある態様では、治療剤は、抗壊死性または抗アポトーシス性である。さらなる態様では、治療剤は抗新生物薬である。さらにさらなる態様では、治療剤は化学療法薬である。さらに他の態様では、治療剤は、骨形成性または骨溶解性である。幾つかの態様では、治療剤は、抗炎症性または鎮痛性である。他の態様では、治療剤は、抗痙攣性または麻痺性である。さらなる態様では、治療剤は、増殖因子または増殖抑制因子である。ある態様では、治療剤は、治癒を阻害または増進する。
【００３１】
[0031]本開示のさらなる側面は、高処理能力の差分液体濾過ユニット；高処理能力の分別蒸留および再結晶ユニット；不純物の検出のための検出システム；自動化制御装置；濾過された溶媒の分画を異なる送り先に向かわせるように構成された、自動化されたまたは制御されたストップコック（ｓｔｏｐｃｏｃｋ）またはマニホールド（ｍａｎｉｆｏｌｄ）；および濾過された溶媒の分画を組み合わせるように構成された、自動化されたまたは制御されたストップコックまたはマニホールドを含む、医薬を超精製するためのシステムに向けられている。
【００３２】
[0032]幾つかの態様では、該システムは、凍結乾燥ユニットをさらに含む。ある態様では、凍結乾燥ユニットは温度制御されている。
【００３３】
[0033]幾つかの態様では、検出システムは直列（ｉｎ−ｌｉｎｅ）である。他の態様では、検出システムは直列ではない（ｏｕｔ−ｏｆ−ｌｉｎｅ）。幾つかの態様では、検出システムは、質量分析法、ＮＭＲ、表面プラズモン共鳴、定量的リムルス変形細胞溶解物アッセイ、およびヒト内皮細胞Ｅ選択結合アッセイからなる群から選択される技術を含む。
【００３４】
[0034]開示のさらに別の側面は、最大で０．０１６ＥＵ／ｍｇの濃度の内毒素を含む治療有効量の超精製されたバンコマイシンを含む医薬組成物を指向する。幾つかの態様では、治療有効量のバンコマイシンは約５ｇである。さらなる態様では、治療有効量のバンコマイシンは１０ｇである。さらにさらなる態様では、治療有効量のバンコマイシンは１５ｇである。さらに他の態様では、治療有効量のバンコマイシンは２０ｇである。他の態様では、治療有効量のバンコマイシンは２５ｇである。
【００３５】
[0035]本開示の別の側面は、少なくとも１種の低バイオアベイラビリティ治療剤を有する凍結乾燥された医薬組成物のエアロゾル化を減少させる方法を指向し、該方法は、少なくとも１種の低バイオアベイラビリティ治療剤を有する凍結乾燥された医薬組成物を加湿するステップであって、加湿がペーストを生ずるが、医薬組成物を完全に溶解することはないステップ；ペーストを溶液中に溶解するステップ；代謝性乳化剤を用いて溶液を乳化するステップ；および乳化された溶液、水性溶媒を含むゲルおよび代謝性ゲル化剤を含むゲルを創るステップであって、該ゲルがエアロゾル化に抵抗性であるステップを含む。
【００３６】
[0036]幾つかの態様では、乳化剤はレシチンである。ある態様では、ゲル化剤はタンパク質ではない。さらなる態様では、ゲル化剤は多糖ゲル化剤である。幾つかの態様では、多糖ゲル化剤は、カルボマー、ポロキサマー、およびセルロース誘導体からなる群から選択される。さらなる態様では、ゲル化剤は、プルロニック、レシチン、またはイソプロピルパルミテートを含む。
【００３７】
[0037]本開示のさらなる側面は、分配経路；分配経路に流路で接続されて薬剤のコンテナを受け入れるように構成された薬剤貯蔵器；薬剤貯蔵器に流体で接続されて、予め設定された量の薬剤を分配経路に放出するように構成された投薬メーターを含む投薬機構；分配経路に流路で接続されて、噴射剤のコンテナを受け入れるように構成された噴射剤貯蔵器；噴射剤コンテナから噴射剤を分配経路中に放出させるように構成された引き金；分配経路に流体で接続された溶媒貯蔵器；引き金が引かれたときに溶媒と薬剤を混合して、少なくとも１０μｍの粒子を実現するように構成された混合ベンチュリノズルを備えた創傷処置デバイスを指向する。
【００３８】
[0038]幾つかの態様では、投薬機構は、目盛り付きのシリンジ（ｓｙｒｉｎｇｅ）内に含有されるプランジャー（ｐｌｕｎｇｅｒ）備える。他の態様では、溶媒貯蔵器は、少なくとも１種の溶媒を保持するためのチャンバーをさらに備える。ある態様では、溶媒はエタノールである。さらなる態様では、溶媒はリンゲル溶液である。幾つかの態様では、溶媒は食塩水である。ある態様では、溶媒はゲルを含む。
【００３９】
[0039]幾つかの態様が、以下の図面の例により例示される。考えられる態様は、これらの図面に描かれた態様に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】[0040]医薬成分から内毒素を除去することを含む、脱パイロジェン／超精製のプロセスの一態様を模式的に描く図である。
【図２】[0041]床式のポリスチレン／ポリミキシンＢフィルターを使用することにより医薬成分から内毒素を除去するプロセスの別の態様を模式的に描く図である。
【図３】[0042]医薬および内毒素の存在について、フィルター出力の分画をテストするプロセスを模式的に描く図である。
【図４】[0043]２段階の機械で制御されたストップコックまたはマニホールドを使用する自動化されたフィルターカラム出力の送り先の切り替えを模式的に描く図である。
【図５】[0044]カラム分画の出力の送り先およびパイロジェンを除去され／超精製された医薬の最終凍結乾燥を模式的に描く図である。
【図６】[0045]創傷の表面領域を推定するための用手の測定に基づく部位内医薬投薬量を決定する方法の一態様を描く図である。
【図７】[0046]走査デバイスを利用する創傷表面領域および組織組成の自動化された測定に基づく部位内医薬投薬量を決定する方法の別の態様を描く図である。
【図８】[0047]凍結乾燥された粉末の創傷表面への用手送達を含む、医薬成分部位内投与方法の一態様を模式的に描く図である。
【図９】[0048]スプレーアプリケーターデバイスを含む、医薬の部位内投与方法の別の態様を模式的に描く図である。
【図１０】[0049]本開示の部位内薬剤スプレーアプリケーターの一態様の部分的に分解された側面図である。
【図１１】[0050]幾つかの変形した特徴を含む部位内薬剤スプレーアプリケーターの別の態様の部分的に分解された側面図である。
【図１２】[0051]幾つかの変形した特徴を含む、部位内薬剤スプレーアプリケーターの別の態様の部分的に分解された側面図である。
【図１３】[0052]異なった用途の要望の合うスプレー先端の幾つかの例となる設計の変化を描く模式図である。
【図１４】[0053]部位内投与後のある時間間隔におけるバンコマイシンの創傷筋膜上の濃度を描く図である。
【図１５】[0054]部位内投与後のある時間間隔におけるバンコマイシンの創傷筋膜下の濃度を描く図である。
【図１６】[0055]部位内投与後のある時間間隔におけるバンコマイシンの全身循環中の血清濃度を描く図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
[0056]本明細書において使用される用語「および／または」は、１つまたは複数の関連する項目の任意のおよび全ての組合せを含む。本明細書において使用される用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈でまたは特に他のように指示されない限り、１つまたは複数を意味する。他のように指示されない限り、本明細書において使用される「ＩＶ」は「静脈内」を表し、「ＰＯ」は、「ｐｅｒ  ｏｒｅｍ」を表し、薬物投与の経口経路を意味する。「ＩＳ」は「部位内」を表し、薬物の創傷への直接投与を意味する。用語「ＩＳ薬物」は、本明細書で開示されたＩＳ投与方法で使用するために適当な薬物を指す。用語「薬物（ｄｒｕｇ）」、「医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」、「薬剤（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）」、「有効医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」、「治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」および「治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」は、文脈で他のように指示されない限り、本明細書では、互換的に使用される。
【００４２】
[0057]本明細書において使用される用語「約」は、明言された値の±１０％を意味する。本明細書において使用される用語「対象」は、ヒトまたは動物を意味する。幾つかの態様では、対象は哺乳動物である。例示的動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル，チンパンジー、ヒヒ、アカゲザル、ヒツジ、およびヤギを含む。本明細書において使用される用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患もしくは障害の軽減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、回復（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）もしくは改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）、または疾患もしくは障害の症状の少なくとも１つの軽減、回復もしくは改善、または疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の症状の進行の阻害もしくは予防を指す。用語「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」、「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」、および「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、対象における状態について、本明細書では互換的に使用される。
【００４３】
[0058]特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての用語（科学的および技術的性質の用語を含む）は、当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。
【００４４】
[0059]多くのステップおよび技法が本明細書で開示されている。これらのステップおよび／または技法の各々は、プロセスの最終結果に対して個々の利益を有するが、各々は、プロセスの他の部分の１つまたは複数と、または幾つかの場合には、全てと連結して、および実施例の態様に記載された順序と異なる順序で使用されて、同様な結果を達成することができる。したがって、明確におよび簡潔にするために、本開示は、本開示の範囲で考えられるステップまたは技法のあらゆる可能な組合せを繰り返すことを控えて、同様な結果を達成する。本開示は、そのような別の組合せは、本開示および本出願の請求の範囲の考えられる完全に範囲内であることを理解して読まれるべきである。
【００４５】
[0060]開示された方法および組成物の側面は、創傷組織を通して全身的に吸収されることが少ない治療剤を含み、その結果、それらは、対象に対して不都合な全身的効果を有しない。例えば、あまり吸収されない薬剤は、創傷表面を越えて、薬物が投与された対象における創傷以外で毒性効果または副作用を有するほど十分に全身循環中に吸収されることがない。開示された方法および組成物は、全身的吸収が、薬力学で対象において検出可能な不都合な全身的効果を引き起こすために必要な濃度未満の全身的濃度を生ずる薬物を使用する。
【００４６】
[0061]あらゆる薬物は、規定された「投与経路」（経口、静脈内、局所、その他）を通して患者に送達され、該経路は、薬物の薬物動態および薬力学に影響する。正確な投薬は、経路に特異的な吸収、分布、およびクレアランスの速度により影響される。これらのパラメーターが、その薬物について、効力、毒性、および副作用の投与量依存性の比率を最終的に決定する。投与経路を変更すると、その薬物の薬物動態および薬力学が変化して、その投与量依存性の安全性および効力のパラメーターが劇的に変化し得る。この理由で、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のような国の規制当局は、特定の投与経路を通して証明された安全な投薬パラメーターを根拠にして薬物の使用を承認する。承認された薬物は、最初に承認された適応症から逸脱することにより、適応外使用され得るが、投与経路を変更することおよび／または安全な投薬パラメーターの範囲外の送達は、患者の安全のために禁止される。
【００４７】
[0062]本開示の目的のために、用語「創傷」は、外傷または手術により惹起され、膜、通常皮膚の破壊を生じ、下にある組織が曝露および／または傷害される、意図的なまたは非意図的な生体組織に対する傷害と定義される。創傷は、それらの位置、原因となる機構、長さ、幅、および深さに関する形態、患部組織のタイプ、周囲の組織損傷の程度、処置前の環境への曝露期間、および微生物または外来物質による汚染の程度により特徴づけられる。破壊され、侵入され、穴を開けられ、引き裂かれ、または切開されて創傷を創るのは通常皮膚であるが、下にある広範囲の組織が、表皮下、真皮、真皮下、脂肪、筋膜、筋肉、腱、靭帯、骨、軟骨、脈管系、内臓、内皮、粘膜、神経、その他を含むが、これらに限定されない創傷の創出により、曝露および／または冒され得る。本明細書において使用される用語「創傷の表領域（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｗｏｕｎｄ）」および「創傷表面領域（ｗｏｕｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）」（ＷＳＡ）は、皮膚または頭皮の上皮深くに存在する創傷内の組織表面の測定可能領域を指す。
【００４８】
[0063]薬物投与の伝統的経路は、全身的血液循環中への吸収および薬物が到達する身体全体にわたるその後の分布に一般的に依存して、疾患の標的領域において治療薬の効果を有する。標的を決めないこの手法の結果は、薬物効果の発揮に対する時間的遅れ、標的部位の低下した薬物濃度（およびそれ故、投与量当たりで低下した効果）、および可能性として標的を外れた毒性および副作用を生ずる増大した全身的薬物濃度を含む。これは、標的の創傷組織（原因が外科的または外傷性のいずれか）を処置するために、全身的薬物用量を投与する場合に、これらの領域における本来不十分なおよび／または破壊された循環のために、特に問題であり得る。非標的への薬物投与に関するそのような問題は、しばしば、長期の全身的（腸溶性またはＩＶ）、抗生物質処置、複数の外科的デブリードマン、長期の入院、非常に大きい支出、および重大な病的状態または最終の結果として死亡さえ要求する、感染のような、創傷と関連する疾患（創傷と関連する最も一般的な深刻な有害な事象）を管理するときに一般的な初期処置の失敗を生じさせてきた。これは、薬物耐性微生物による感染の関係で特に真実である。さらに、低下した標的部位の薬物濃度は、耐性微生物の発生が増加する原因となる。より安全でより効果的であることができて、および使用されていないまたは控えめに使用された薬剤を高度に効果的にすることができる、創傷を標的とする薬物投与の新しい方法は、これらの進行中の深刻なおよび緊急の患者の脅威を処置する、大きな利益をもたらすであろう。
【００４９】
１）部位内投与
[0064]本開示は、治療剤を創傷中に直接置くことにより、全身循環による分布を迂回する、標的への薬物を創傷に投与する新しいおよび高度に実用的な方法を提供する。この新しい投与経路は、本明細書では「部位内」と称されて、「ＩＳ」と略称される。ＩＳ投与のための医薬（本明細書では「ＩＳ医薬」、「ＩＳ薬物」等とも称される）は、大部分のＩＶ、経口または局所薬剤のために必要とされるものと異なる一式の化学的性質を有する。さらに、医薬の安全かつ効果的なＩＳ投与は、薬力学の新しい理解および創傷組織−タイプと共に創傷表面領域に基づく新しい投薬方法および組成物のための潜在的調節を含む。
【００５０】
[0065]腸内および非経口的に投与された薬物は、通常、血流中に吸収され、次に疾患部位ならびに身体の残部に循環される。これは、全身中への薬物の分布を生じ、器官に対する潜在的毒性、疾患部位における減少した薬物濃度、および常在微生物による増大した薬物耐性を生じさせる。薬剤が血流を通して送達される場合、投与量依存性の効力と毒性の比率は直接関連して：薬物投与量を増大させると、効力を増大させることができるが、同時に全身的毒性のリスクも増大させる。ＩＶまたは経口投与のために使用される薬物は（ある例外はあるが）、血流中への容易な吸収／溶解（「高バイオアベイラビリティ」としても公知である）を可能にする化学的性質を求めて通常探し出される。本明細書で開示されたＩＳ方法は、薬物送達および高バイオアベイラビリティの支配的な観念に対して直観に反する。事実、幾つかの態様では、本開示のＩＳ投与は、低バイオアベイラビリティをもたらす化学的性質を有する薬剤を使用する。本明細書で開示されたＩＳ投与方法では、創傷組織との接触を通した全身循環中への吸収は容易でなく、その代わりに創傷内に長時間比較的高濃度でとどまる薬物を使用する。それに加えて、薬物が創傷から循環に容易に進入しなければ、全身的濃度は低いままであり、全身的毒性および副作用のリスクを最小化する。それ故、有利な化学的性質を用いて、より少ない合計投与量の薬剤が、ＩＳ投与されて、従来のＩＶまたは腸溶性投与で可能であるよりも高い創傷薬物濃度（およびそれ故、より高い局所の効力）、およびより低い全身的濃度（それにより全身的毒性のリスクを低下させる）を生ずることができる。やはり、限定されたまたは予測不能の表皮下への薬物浸透を可能にするにすぎない局所投与と対照的に、ＩＳ投与は、薬物を、下にある創傷組織と直接接触させて置く。この事実は、処置される特定の組織（複数可）の薬力学を説明する、投薬における予測の可能性および正確さを可能にする。
【００５１】
[0066]薬物投与の局所およびＩＳ経路は、混同（ｃｏｎｆｕｓｅｄ）または混合（ｃｏｎｆｌａｔｅｄ）され得る。しかしながら、薬物投与の局所とＩＳ経路は、異なった薬力学、安全性、および投薬パラメーターに従う。米国食品医薬品局は、「局所」を、「身体の外部表面上の特定部位に対する投与」と定義している。一般的に、そのような適用は、皮膚または頭皮の表皮層に対してである。表皮が、薬物の全身的吸収に対する重要なバリアを提供するので、このことは重要である。これは、腸内または非経口投与にはあまりに毒性である幾つかの薬物が（例えば、ネオマイシン）、局所使用のために承認されることを可能にした。局所投与で、薬物のより大きいまたはより小さいバイオアベイラビリティは、しばしば主な薬力学的関心ではなく、それは、吸収が表皮により制限されるからである。そうであってさえ、創傷のような表皮におけるかなり大きい欠損に適用されたときに、幾つかの局所薬剤（例えば、ネオマイシン）は、循環中への増大した拡散に基づく全身的毒性リスクを提供することが公知である。表皮への局所薬物適用の薬力学は、全身循環中への吸収が、患者の安全性のために目指されなければならないことが主要な薬力学的関心である、外傷性または外科的創傷中への直接ＩＳ投与とは根本的に異なる。
【００５２】
[0067]開示された方法および組成物の幾つかの態様は、他の投与経路を通して生体利用可能な治療剤を改変し、それのバイオアベイラビリティを低くして、ＩＳ投与された治療剤が、全身循環、器官、または組織内に吸収されないまたは吸収速度が低いようにすること（即ち、治療剤を低バイオアベイラビリティ治療剤にすること）を含む。例えば、化合物は、その可溶性を低くし、化合物のサイズを増大させ、化合物の「粘着性」を増大させ、および化合物の疎水性を変化させるように改変され得る。幾つかの態様では、治療剤は、化学的複合体化により改変される。創傷を通す全身循環中への吸収が理由で、ＩＳ投与のための優れた候補でない多くの生物学的活性化学物質および／または公知の薬物があるであろうが、これらの多くは、より大きい分子への複合体化により、薬力学が非常に有利なＩＳ薬剤に変形され得る。小さい分子の薬物の場合には、デキストラン等のような長鎖の炭水化物との複合体化が、作用機構を損なわずに組織拡散の速度における低下を達成する１つの道である。抗菌性のペプチドについて（下でより詳細に論じられる）、ダラルギン−ポリエチレングリコール等への複合体化は、生物学的効果を増強することならびに拡散を予防することの両方の手段を提供することができる。この種の複合体化技法が、幾つかの化学物質を、それらの薬力学プロファイルを改善することにより、有用なＩＳ医薬に変形させることができることは、本開示の範囲内であると考えられる。改変が、治療剤の吸収プロファイルに十分な減少を生じさせる限り、治療剤が、対象内の組織、器官、または全身循環内中に、望ましくないまたは不都合な効果または任意の他の副作用を惹起する量で吸収されないように、任意の改変が許容されることは注目されるべきである。
【００５３】
[0068]他の態様では、ＩＳ薬剤は、投与に先立ってまたは投与時に、ヒドロゲルポリマー中に装填（ｌｏａｄ）され得る。有利な性質を有する薬物が装填されたヒドロゲルは、創傷組織上におよび漿液腫流体中に、薬物を直接適用するよりも遅く薬物を放出することができて、経時的薬物濃度曲線を平坦化する。そのような薬物が装填されたヒドロゲルは、循環中に、特に投与量が与えられた直後に拡散する、効果的に高い薬物レベルをより長くおよび濃度勾配をより低く維持する二重の利益を有することができる。この種の薬物が装填されたヒドロゲルは、埋め込まれた材料、移植された、またはスプレーの形態で組織表面に直接投与された組織もしくは材料（例えば、骨または骨代用品）の集合のためのマトリックスのためのコーティングとして有用であり得る。可能性としてヒドロゲル担体を用いてＩＳ薬剤をスプレー適用するための例示的デバイスは、下で詳細に論じられる。可能性として適当なヒドロゲル製剤の例は、光架橋性オリゴ（ポリ（エチレングリコール）フマレート）／ナトリウムメタクリレートコポリマー、化学架橋性ポリアルデヒドデキストラン、光開始化学架橋性ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）−ポリ（ビニルピロリジノン）等を含むが、これらに限定されない。この種の複合体化技法が、幾つかの化学物質を、それらの薬力学を改善することにより、有用なＩＳ医薬に変形させることができることは、本開示の範囲内と考えられる。
【００５４】
[0069]部位内薬物投与は、薬物濃度を疾患部位で最大化することによる、創傷に対する薬物効果を目標とする優れた方法である。さらに、全身循環中における薬物濃度は、逆転された薬物分布動態のために、伝統的投与経路を用いるよりも低い。この逆転は、疾患部位における薬物の効力を改善し、全身的毒性および副作用の可能性を低下させる（それにより安全性を改善する）。
【００５５】
[0070]それに加えて、ＩＳ投与は、伝統的投与経路に優る多くの他の重要な利益を有する。一例として、ＩＳ投与は、単回投薬に基づく有意の処置のコスト削減を生ずることができる可能性がある。別の利益は、より高い創傷部位薬物濃度（より高い殺菌有効度を生ずる）、および全身的な薬物に対する微生物の曝露の低下に基づく、ＩＳ抗微生物剤に対する薬物耐性の開発の可能性の低下である。ＩＳ投与の第３の利益は、与えられた任意の薬物についての可能性として改善された治療指数である。
【００５６】
[0071]本開示のＩＳ投与経路では、低バイオアベイラビリティ薬物および改変されて低バイオアベイラビリティを有する薬物を使用する。ＩＳ投与およびＩＳ薬物の関係で、低バイオアベイラビリティは、創傷の組織を通して全身循環中に、少なく、ゆっくり吸収されるまたは全く吸収されない薬物を意味する。そのような薬物は、創傷内に集中されて残留し、全身循環中に少なく／ゆっくり吸収される自然の傾向に基づいて有利である。これは、現在の実際および例示的な投与経路に対して直感的に反する。伝統的投与経路では、低バイオアベイラビリティは、伝統的投与経路を通して送達されるとき、これらの薬物が、治療薬の効果を可能にするために十分な濃度に達しないので、通常化学物質を薬剤として不適当にする。対照的に、本開示のＩＳ投与で使用されるとき、ＩＳ投与された薬物における、低バイオアベイラビリティの特別の利点（即ち、創傷組織を通す全身循環中へのそれらの遅い、貧弱な吸収、または吸収が存在しないことにより特徴づけられる薬物）が、使用されていないかまたは十分に利用されていない化学物質が、ＩＳ経路を通して送達されたときに、安全かつ効果的な医薬になることを可能にする。
【００５７】
[0072]ＩＳ投与経路、投薬の方法、送達の方法、および精製の方法および本明細書で開示された薬物改変は、就中、抗菌性、抗血栓性、血栓形成促進性、抗壊死性、抗アポトーシス性、抗新生物性、化学療法的、骨形成性、骨溶解性、抗炎症性、鎮痛性、鎮痙性、麻痺性、治癒の予防／増進、増殖因子／増殖抑制因子を含む多くの目的の薬物のために使用され得る。
【００５８】
[0073]本開示のＩＳ投与方法は、新しく発見された理論およびＩＳ薬力学の実験に裏付けられた理解に基づく。この新しい理論は、医薬の投薬の新規な方法、ならびに薬物の薬力学および化学的特性に基づいて最高の効用および安全性の最低のリスクを有するＩＳ薬物を同定する方法も導いた。本明細書で開示されたＩＳ投与方法で作用する薬物は、以下の特徴の１つまたは複数を有する：１）単回投与量適用後、創傷内に集中して長期間残留する能力、２）創傷組織を通して全身循環中に吸収される低い速度、３）局所組織に対して高濃度においてさえ無毒性または低い毒性、または４）局所または全身的な標的から外れた作用または副作用がないまたは低い比率。幾つかの態様では、本明細書で開示されたＩＳ投与方法は、全ての前述の特徴を有する1種または複数の薬物を使用する。他の態様では、本明細書で開示されたＩＳ投与方法は、２つの前述の特徴を有する1種または複数の薬物を使用する。他の態様では、本明細書で開示されたＩＳ投与方法は、前述の特徴の３つを有する１種または複数の薬物を使用する。他の態様では、本明細書で開示されたＩＳ投与方法は、前述の特徴の１つを有する１種または複数の薬物を使用する。
【００５９】
[0074]幾つかの態様では、本開示のＩＳ方法により投与される場合、経口バイオアベイラビリティが低い薬物は、創傷組織を通して全身循環中に通常少なく吸収されて、単回適用後創傷内に集中されて長期間残留するであろう。他の態様では、本開示のＩＳ投与方法は、タンパク質に結合する傾向がある薬物を使用する。これは、全身的に投与される薬物について、しばしば直感に反するが、ＩＳで投与される場合に、タンパク質結合は、薬物薬力学を改善することができる。これは、創傷内の曝露された構造タンパク質に対する結合の空間的固定効果（それにより、周囲の組織および循環システム中への拡散を遅らせる）に基づくが、このタンパク質に結合した分画が、効果的な創傷内薬物濃度の期間を延長する貯蔵として作用することができるからでもある。ＩＳ薬力学に対するこれらの効果のために、全身的に投与されたときに、バイオアベイラビリティが低く、タンパク質結合の程度がより高く、組織浸透が少ない薬物は、ＩＳ医薬のための優れた候補となる。
【００６０】
[0075]外科的創傷が、本開示の全体にわたって、例として論じられるが、本明細書で開示されたＩＳ医薬、方法、およびデバイスは、外傷性創傷にも同様に適用可能であり、有益である。外傷性創傷は、組織損傷、幾つかの場合に、外来物質による汚染または浸透の不規則性、複雑性の程度が比較的高い。特に、戦争で一般的な、高エネルギーの投射または爆風により引き起こされた創傷は、不規則性、複雑性、および汚染を含むだけでなく、細い血管循環を破壊する周囲の組織に対する高圧空洞形成傷害によりしばしば組み合わされる。このことに基づいて、発射体および銃撃創傷は、感染、虚血／壊死、および不十分なまたは遅れた治癒について高いリスクにある。それに加えて、銃撃に関係する戦争の創傷は、種々の細菌による感染を別にしても、全身的抗真菌剤を用いる処置に対して非常に頑強であり得る攻撃的で侵襲的な真菌による感染に対するリスクが特に高い。さらに、高エネルギー機構の傷害を伴った細い血管の破壊は、薬物送達の伝統的な循環による方法を、処置不全になりやすくする。本開示は、薬物の循環分布に対する必要性を迂回して、冒された組織に対する直接適用によりこの問題に対処するＩＳ医薬、デバイスおよび投与方法を提供する。そのようなＩＳ医薬、デバイス、および方法は、外傷性の高エネルギーの戦争創傷を処置するために特に有用であり得る。
【００６１】
２）ＩＳ薬物の創傷内残留の結果の管理および回避
[0076]創傷内で破壊されなかったまたは循環中に吸収されなかったＩＳ投与された薬物は、持続性の浸透圧の勾配を形成し、細胞外流体を創傷空洞中に引き込み得る。幾つかの事例では、これは、加圧された漿液腫が閉じた創傷内で発生する原因になり得て、遅れた治癒または創傷裂開を導く可能性がある。幾つかの態様では、創傷排液管が、創傷に侵入する過剰流体を除去するために、創傷中に入れられる。あるいは、滅菌注射針で液を抜く手順が、創傷閉鎖後に１回または数回実施され、ある態様では、創傷閉鎖後に特に決められた間隔で創傷から漿液腫流体および薬物を除去するために実施され得る。幾つかの態様では、創傷の一部分または全体が、閉鎖されないままで残されて、薬物および漿液腫流体が脱出することを可能にすることもできる。そのような事例では、薬物および漿液腫流体の除去は、陰圧の被覆材により積極的に補助され得る。他の態様では、時間をかけてＩＳ投与される、遅れて作用する化合物または薬物を有効に分解する酵素が、ＩＳ薬物と同時に投与される。これらの事例では、同時に投与される化合物または酵素、ならびにそれが創り出す代謝物が、次に浸透圧で加圧された漿液腫を創ることを避けるために、分解または吸収される。
【００６２】
３）例示的ＩＳ医薬としてのバンコマイシン
[0077]幾つかの態様では、本明細書に記載されたＩＳ投与方法は、バンコマイシンを含む。バンコマイシンの極端に低い経口バイオアベイラビリティ、高いタンパク質結合度、および局所組織毒性の欠如は、本明細書で開示された方法で使用され得る治療剤のプロファイルの一例である。他の同様なプロファイルは、分子モデル化する手段を使用することにより決定され得る（例えば、Ｋｕｍａｒら（２０１１年）Ｊ  Ｎａｔ  Ｓｃｉ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．２巻（２号）：１６８〜１７３頁）（その全体が引用により組み込まれる）。それに加えて、組織モデルは、治療剤が適当な低バイオアベイラビリティプロファイルを有するかどうかを決定するために使用され得る。バイオアベイラビリティのテストは、ラット、マウス、ブタ、およびイヌなどのモデル生物においてインビボで実施することもできる。ヒトにおける臨床試験は、特定の治療剤のバイオアベイラビリティを決定することもできる。そのようなインビボのテストは、例示的には、薬剤の経口または局所投与および３０分から１時間毎に血液試料を単離することを含む。次に、試料は、薬剤のＴｍａｘおよびＣｍａｘを決定するために、経時的に血液中の薬剤の濃度を決定するためにテストされる。しかしながら、以前の研究は、どれが、現在売られているバンコマイシン製剤をＩＳ投与のために不適当にするか認識または指定することに失敗したという複数の可能性のある安全性の問題がある。これらの問題の第１は、全ての現在のバンコマイシン製剤中における内毒素の存在という製造プロセスの結果である。内毒素は、敗血症症候群を誘発する原因の非常に強い発熱物質であり、創傷を通して循環中に吸収される微量でさえ、患者に対して有害であり得た。第２の主要な安全性の懸念は、それらを最小の摂動でエアロゾル化する、凍結乾燥された薬剤の「塵埃化し易さ」である。エアロゾル化されたバンコマイシンは、例えば、容易に吸入されて、肺線維症を誘発する公知のリスクの形態で安全性の問題を提出する。この問題およびこれらの安全性の問題を有する薬物のための可能性としての解決が下で論じられる。
【００６３】
４）内毒素の問題
[0078]内毒素は、グラム陰性細菌で見出された、極めて小さい濃度でさえヒトに対して非常に強力に毒性の、リポグリカンの細胞壁構成要素の群である。内毒素は、免疫および炎症性のカスケードの急速な活性化を引き起こし、発熱、血管の膨張および漏洩、凝血異常、ショック、および敗血症症候群を生じさせる。幾つかの種類の内毒素は、腎臓、腸、肝臓、および聴覚装置を含む器官の損傷を直接引き起こすことができる。全ての現在の形態のバンコマイシンを製造するために使用される製造方法の１つの主要な欠点は、小さい濃度の内毒素および他の不純物が、抗菌性の化合物と共に残留することである。これらの内毒素および不純物は、再構成されて、有効薬物と一緒に、患者に投与される。これらの濃度は、静脈内および経口投与のための投薬限定指針は、患者のシステム中に吸収される内毒素の量を限定するように遵奉されるという条件で、米国食品医薬品局によって安全とみなされるために十分小さい。それ故、これらの小濃度の内毒素は、患者が安全に受けることができる用量を限定する。
【００６４】
[0079]現在、ＦＤＡは、ＩＶ投与経路が意図される凍結乾燥されたバンコマイシン標品で、０．１６内毒素ユニット（ＥＵ）／ｍｇまでを承認している。これは、ヒトで症候性内毒素血症を引き起こす最小の内毒素投与速度として、５ＥＵ／ｋｇ／時間の実験的に決定されたＩＶの限界に基づく。ＩＶ投与のために、バンコマイシンは、１時間かけてゆっくり点滴されることが意図され、および計算の目的のために、「健常」なヒトは８０ｋｇであると仮定された。それに加えて、安全性の規制により推薦されるバンコマイシンの最大の安全な単回投与量は２５００ｍｇである。それ故：（５ＥＵ×８０ｋｇ）／２５００ｍｇ＝０．１６ＥＵ／ｍｇバンコマイシンである。
【００６５】
[0080]ＩＶ標品で許容される内毒素の微小な濃度でさえ、それより高い用量の該薬物が使用される場合には、ＦＤＡにより安全とみなされない。バンコマイシンを、本明細書で開示されたＩＳ投与方法により投与するために、２５００ｍｇより高い単回用量が、薬物耐性微生物について信頼性を以て殺菌性である濃度で、大きい創傷表面領域を覆うために投与され得る。それ故、内毒素の安全限界は、ＩＳ投与のために意図されるバンコマイシン標品では、０．１６ＥＵ／ｍｇより低くなければならない。内毒素のための１０倍の下限（０．０１６ＥＵ／ｍｇ）が、バンコマイシンの考えられるＩＳ用量を、５ＥＵ／ｋｇ／時間の毒性限界を超えることから、防止するであろうと推定される。ある態様では、２５ｇまでの単回用量が、内毒素血症の高いリスクなしに投与される。
【００６６】
[0081]不純物、特に内毒素に関係する毒性のリスクを冒さずに、それらがより高い用量で患者に安全に使用されることを可能にするために、内毒素の毒性の見地から、バンコマイシンおよび他のＩＳ抗微生物剤の超精製が、組成物開発の着地点である。医学的な必要に合致するために十分な量を製造するために、これらの新しい精製プロセスの高い処理能力を可能にする必要性がさらに存在する。最後に、処置のコスト効果を維持するために、この精製技法が費用のかからないものである必要がある。
【００６７】
５）薬物の超精製
[0082]本開示は、種々のステップを有する多くの超精製方法および技法を提供する。これらのステップおよび／または技法の各々は、プロセスの最終の結果に向かう個々の利点を有するが、各々は、プロセスの他の部分の１つまたは複数と、または幾つかの場合には、全てと結合して、実施例の態様に記載されたものと異なった順序で使用されて、所望の結果を達成することができる。したがって、明確におよび簡潔にするために、本開示は、本開示の範囲内と考えられるステップまたは技法のあらゆる可能な組合せを繰り返すことを控えるであろう。本開示は、そのような別の組合せも、本開示および本出願の請求の範囲の完全に範囲内と考えられることを理解して読まれるべきである。
【００６８】
[0083]バンコマイシンを含む医薬のための新しい超精製技法が、本明細書で開示されている。これらの詳細の１つまたは複数に対する改変が、同様な結果を達成することができることは、当分野における当業者には明らかであろう。さらに、本明細書で開示された方法は、種々の医薬で使用され得る。それ故、本開示が、本明細書中の図または記載により描かれた特定の詳細および／または態様に限定されることは意図されない。
【００６９】
[0084]バンコマイシン標品から内毒素を排除するプロセスの一態様では、アミコラトプシス・オリエンタリス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）（バンコマイシンを産生する生物）が、培養でグラム陰性微生物が共存することを不可能にして、培養培地中における内毒素の産生を回避する条件下における発酵により培養される。一態様では、アミコラトプシス・オリエンタリスは、グラム陰性微生物に対して選択的におよび強力に殺菌性であるポリミキシンの存在下で発酵される。この態様では、ポリミキシン濃度は、グラム陰性細菌の増殖を完全に抑制するために十分高いであろう。このプロセスは、バンコマイシンに加えて、その微生物産生がグラム陰性細菌からの内毒素により汚染され得る他の医薬で使用される。それに加えて、ポリミキシンｂが内毒素に強くおよび選択的に結合することが公知であり、発酵ブロス中に残留する如何なる痕跡量の内毒素も、バンコマイシンまたは他の抗菌薬をポリミキシン／内毒素複合体から分離する公知の方法を使用することにより除去され得る。分離のためのそのような方法は、高速液体クロマトグラフィー、分別蒸留、再結晶、抗体プルダウン、または逆浸透を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
[0085]バンコマイシン標品から内毒素を除去するためのプロセスの別の態様は、内毒素に対する選択的なおよび強い結合剤としてポリミキシンを使用する。この態様では、ポリミキシンＢは、フィルターハウジング中に充填されたポリスチレン糸に共有結合で結合されている。再構成された凍結乾燥バンコマイシンまたは水溶液に溶解された濡れ体のバンコマイシンが、フィルターに通されて、それによりプロセス中の内毒素が選択的に低下する。
【００７１】
[0086]図１は、バンコマイシンを含む部位内医薬の超精製のためのシステムの一態様を模式的に描いている。幾つかの態様では、プロセスにおけるステップの制御は自動化されている。他の態様では、ステップの制御は自動化されていない。超精製を達成するために、標準の凍結乾燥されたバンコマイシン（または他の医薬）は、溶液に溶解されて、フィルターカラム１０１に通される。溶媒およびフィルター媒体は、医薬（例えば、バンコマイシン）に対して内毒素の差別的親和性を特に与えるように選択されて、それらがフィルターカラムを通過するときに、それらを液相中で分離する。幾つかの態様では、ポンプは、溶媒を高速でフィルターカラムを通して押し流すために圧を生じさせる。図１の態様では、溶媒は、重力に引かれてフィルターを通る。幾つかの態様では、フィルターは、イオン交換クロマトグラフィーカラムである。幾つかの態様では、フィルターは、内毒素（通常＞１０ｋＤａ）と有効医薬（例えば、バンコマイシン＜１．５ｋＤａ）の間の分子量差に基づいて分離するように設計された限外濾過器である。溶媒はフィルターカラムを離れるときに、それは、第１段階の機械制御されたストップコックまたはマニホールドバルブ１０５中を通過する。この切り替えバルブは、小量の流体を、間隔を空けて、テスト装置１０２に向かわせる。幾つかの態様では、試験装置は、バンコマイシンまたは他の医薬成分の存在を決定するための質量分析計を備える。質量分析計の読み取りからのデータは、次に分析のための制御コンピューター１０４にフィードバックされる。幾つかの態様では、質量分析法以外の検出方法が使用される。幾つかの態様では、分光光度計読み取りと組み合わされた増幅比色アッセイ反応が使用され得る。核磁気共鳴、ラマン分光法、フーリエ変換分光法、紫外可視分光法、タンデム質量分析法、表面プラズモン共鳴、その他を含む種々の検出方法も利用され得る。検出方法の選択は、アッセイされる特定の化学物質／医薬、感度の要求、およびプロセス効率の要求に依存する。
【００７２】
[0087]医薬成分（例えば、バンコマイシン）が検出され得ない溶媒流体は、制御コンピューター１０４から第１段階の制御バルブ１０５に送られるシグナルにより、廃棄物槽１０７に向けられる。医薬成分が検出され得る溶媒流体は、ひと続きの分画の保持槽１０６に向かう方向により分画に分割されて保持される。これらの医薬陽性の分画は、内毒素のテストが終了するまで保持されたままである。間隔をおいて（幾つかの態様では、間隔をおいて、新しい分画保持槽に切り替えた後の短時間である）、小量の溶媒流体が、内毒素テストデバイス１０３に向けられる。幾つかの態様では、この切り替えプロセスは第１段階のバルブ１０５のコンピューター制御により自動化される。幾つかの態様では、内毒素テストは、比色または蛍光性内毒素アッセイを利用する自動化されたマルチウェルプレート読み取りデバイス１０３により実施される。幾つかの態様では、動的濁度測定アッセイ、動的比色アッセイ、ヒト内皮細胞バイオアッセイ、タンデム質量分析法、または他の手段が、それらの高感度のために利用される。
【００７３】
[0088]図２は、ポリミキシンＢのような親和性吸着剤を内毒素のための選択的および強い結合剤として使用する、医薬の標品から内毒素を除去するためのプロセスの別の態様を描いている。図１の描写におけるように、プロセスは、自動化されて示されているが、自動化しなくても実施され得る。この態様では、ポリミキシンＢ（またはＬ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−リジン、またはポリ（γ−メチルＬ−グルタメート））のような他の親和性吸着剤は、フィルターハウジング２０１に充填されているポリスチレン糸またはセファロース４Ｂ（図２中の紫色の糸）のような他の媒体に共有結合で結合している。再構成された凍結乾燥バンコマイシンまたは水溶液に溶解された濡れ体のバンコマイシン２０９が、制御され得るストップコック２０８を通して導入されて、フィルター２０１を通過し、内毒素がフィルター内の層状のポリミキシンＢに選択的に結合することにより、それにより内毒素が低下される。フィルターからの出力流体は、インターフェース２０４でコンピューターにより制御される第２の制御され得るストップコックまたはマニホールドバルブ２０５を通過する。フィルター出力の小体積の流体は、医薬２０２、および内毒素２０３検出のための検出デバイスに周期的に送られて、結果は制御コンピューター２０４に戻される。医薬を含有しないかまたは内毒素を含有するフィルター出力流体は、廃棄物槽２０７に向けられ、それに対して、検出可能な医薬を含有するが検出可能な内毒素は含有しない流体は、出力バルブ２０５の制御された切り替えにより保持槽２０６に向けられる。
【００７４】
[0089]図２に描かれたプロセスの幾つかの態様では、ポリスチレン／ポリミキシンＢフィルター２０１が、内毒素で完全に装填され／飽和したら、それは廃棄されて新鮮なフィルターが設置される。このプロセスの幾つかの態様では、フィルターが内毒素で飽和したときには、洗浄溶液２１０が、制御コンピューター２０４による入力バルブ２０８の切り替えによりフィルター２０１中に導入される。この洗浄溶液２１０は、飽和したフィルター２０１から内毒素を除去することが意図され、したがって、フィルターは再使用され得、それによりコストを低下させ、およびプロセスの効率を改善する。この洗浄溶液２１０は、アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール、フェノール、その他）、洗剤／界面活性剤（トリトン−Ｘ、両性活性剤、オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、その他）、水酸化ナトリウムのような高ｐＨ溶液、カチオン支持されたアルカンジオール、または可能性として、フィルターの分解を惹起せずに、内毒素をポリミキシンＢから分離することができる他の溶媒であってもよい。制御コンピューター２０４は、切り替え出力バルブ２０５によりこの洗浄溶液を廃棄物槽に向ける。このステップに続いて、内毒素除去の洗浄残渣は、フィルターから、フィルターを通って流動する医薬担体溶媒により、洗浄残渣が最早検出されなくなるまで除去されて廃棄物槽中に入る。この方法により、吸着剤フィルターは、再充填されてその元の状態に戻る。
【００７５】
[0090]図３は、溶媒流体を、フィルターカラム３０１から医薬成分（例えば、バンコマイシン）検出のための質量分析計（または同様な検出器）３０２の方へ、または内毒素テストデバイス３０３の方へ向けるシステムの態様の一部分の展開図を描いている。濾過された溶媒流体の試料は、間隔を空けてこれらのテストデバイスの各々に、フィルター出力切り替え制御バルブ３０５により送られる。幾つかの態様では、これらのバルブの調節は、目的に合わせて作られたソフトウェアで作動する制御コンピューター３０４により行われる。幾つかの態様では、内毒素テストデバイス３０３は、各新しい試料がプレート上の新しいウェル中に注入されるように自動化され、各試料は、特定の分画を追跡され得るように、時間を指定されて記録される。両方のテストデバイス（３０２および３０３）からのデータは、制御コンピューター３０４にフィードバックされて、プロセス制御のための情報を提供する。図１におけるように、これらのプロセスの制御は、自動化され得るまたは非自動化され得る。
【００７６】
[0091]図４は、フィルターカラムの出力分画の行き先を、調節バルブにより４０５および４０８の２段階で制御するプロセスの例示的態様のより詳細な図を描いている。本明細書で示された幾つかの態様では、これらのバルブは、マニホールドに取り付けられた電子的に作動可能なソレノイドピンチバルブである。図４は、第１段階の制御バルブ４０５に加えて、第２段階の制御バルブ４０８を導入する。第２段階制御バルブ４０８は、分画保持槽４０６からの超精製された医薬（例えば、バンコマイシン）を含有する分画の制御された組換え／貯留を可能にする。それに加えて、この第２のマニホールド４０８は、検出可能な内毒素を含有することが見出されたこれらの分画の、廃棄物槽４０７への制御され得る排出を可能にする。マニホールドに取り付けられたソレノイドピンチバルブを有する設計は、各バルブが独立に切り替え可能であり、バルブシステムへの入力および出力が全てのオンまたは全てのオフを含む任意の配置で据え付けられることを可能にするという利点を有する。このことは、同時にバルブＡ〜Ｃを開き他のバルブは閉じられたままにすることにより、フィルター出力の試料が２つのテストデバイスに送られる（ここで描いていない）ことを可能にする。あるいは、この設計は、テスト試料の抽出を「飛行中」にして、同時に分画を捕捉して分画保持槽４０６に入れることも可能にする（例えば、バルブＡ、Ｃ、およびＥを開くことにより）。それに加えて、この設計は、溶媒流体がバルブそれ自体と直接接触する／汚染することを防止するが、その理由は、流体は常にピンチの管系の内側にとどまるからである。汚染事象の場合では、管系が高価なバルブを取り替えずに交換され得、製造コストを低く保つ利点がある。この設計配置において、マニホールドピンチバルブ４０５および４０８のための制御コンピューター４０４によるシステムの自動制御は、複数のバルブを同時に用手による切り替えることにより起こる技術的困難が理由で使用される。
【００７７】
[0092]図５は、フィルターカラムの流体分画の送り先および超精製された医薬（例えば、バンコマイシン）の凍結乾燥による最終処理の例示的態様を描いている。この態様では、フィルターカラムの出力流体（矢印５０１）が、フィルターを去って、第１段階の制御バルブマニホールド５０５に、バルブＡで入る。検出可能な医薬（例えばバンコマイシン）を含まないフィルターカラム出力（矢印５０２）は、バルブＤを開くことにより廃棄物槽５０７に排出される。検出可能な医薬を含むフィルターカラムの出力流体は（矢印５０３）、バルブＥ〜Ｊを個々におよび順次開くことにより、ひと続きの分画保持槽５０６中に流される。内毒素テストが終了したら、超精製された医薬を含有し検出可能な内毒素を含有しないフィルターカラム出力流体（矢印５０４）が、再び組み合わされ／貯留されて（矢印５０５）、第２段階の制御バルブマニホールド５０８上のバルブＫ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＲを開くことにより、温度制御された凍結乾燥チャンバー５０９中に通される。内毒素を含有することが示された分画は、第２段階のバルブＯ、Ｐ、およびＱを開くことにより廃棄物槽５０７に排出される（矢印５０６）。幾つかの態様では、このシステムの全ての部分を通して流体を送るために使用される管系は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などのような医学的規格の非透過性、非粘着性の、低残渣の物質から作られる。
【００７８】
[0093]ある実施例の態様におけるある材料は、本明細書に記載されているが、考えられる超精製プロセスは、これらの材料に限定されず、他の態様では、他の材料を利用して同様の結果を達成することもできる。使用される変形プロセスまたは材料の選択は、構成要素または下位プロセスのコストおよび効率により左右され、時間の経過とともに変化し、変化する経済的条件に合わせることができる。変化に対するこの潜在的必要性は、本開示の範囲内であると考えられる。
【００７９】
[0094]さらに、他の態様も同様な機能を果たし、および／または同様な結果を達成することができることは、当業者には直ちに明らかであろう。全てのそのような同等の態様は、本開示の精神（ａｐｉｒｉｔ）および範囲内である。さらに、毒性の不純物（内毒素を含む）を除去するために、本明細書に記載されたプロセスは、バンコマイシン、リファキシミン、トブラマイシン、その他を含むＩＳ投与を意図される医薬の超精製のために適用され得るように設計されている。本開示の超精製方法は、本開示のＩＳ投与方法の経路において使用するために適当な医薬を生ずる。
【００８０】
６）ＩＳ医薬の投薬方法
[0095]前に述べたように、本明細書で開示されたＩＳ投与方法は、創傷（外科的または外傷性のいずれか）内の組織に直接医薬を適用することを含むので、薬剤（複数可）適用の薬力学的挙動は、これらの組織を通す吸収との相互作用およびそのための可能性により、部分的に決定されるであろう。組織の表面と接触している薬剤の濃度、ならびに薬物が接触している特定のタイプ（複数可）の組織の単位表面領域当たりのその吸収速度が、循環中への薬物吸収の合計濃度対時間曲線の主な決定要素である。これらの因子は、薬物の効力とも直接関連し、その理由は、それらが、ある時間内の上記曲線下の創傷内の薬物濃度領域および順送りで望ましいおよび望ましくない両方の局所効果の確率を決定するからである。それ故、ＩＳ薬剤の投薬は、主に創傷の表面領域を基準にして計算される。重要なこととして、幾つかの事例では、投薬に対する改変が、特定の組織の創傷の組成（筋肉対脂肪対骨その他で構成される部分別表面領域）のために必要なこともあり、その理由は、異なるタイプの組織が、薬物またはその不純物について異なる拡散定数を有し得るからである。
【００８１】
[0096]図６は、創傷表面領域（ＷＳＡ）に基づいてＩＳ医薬の投薬量を計算する方法の例示的態様を描いている。この例示的方法は、外科的および外傷性創傷に適用されて、ＷＳＡの推定を含む。幾つかの態様では、創傷Ｗの長さＬ（例示的創傷６０１の全体図で見られる）、および深さＤ（例示的創傷６０２の側面図で見られる）の用手の測定が、滅菌測定デバイスで行われる。ＷＳＡを推定するための基本式は６０３で示される。この推定されたＷＳＡから、ＩＳ薬剤の合計投与量が、ＷＳＡのｃｍ２当たりの投与量を基準にして計算され得る。幾つかの態様では、創傷表面領域の測定は、不規則な創傷形状を計算するために、複数の長さおよび／または深さを測定して、平均を適用することが必要になり得る。創傷表面領域を推定するこの用手の方法は、外傷におけるような不規則性の程度が高い創傷に適用される場合、精度が低い。
【００８２】
[0097]図７は、走査デバイス７０３を使用してＷＳＡを測定する方法の別の態様を描いている。幾つかの態様では、走査デバイスは、低強度の、可能性として非可視光子（矢印７０５）を放出して、プローブから全ての創傷表面までの距離（例示的創傷Ｗの全体図７０１および側面図７０２に描かれた）を測定するために飛行時間および／または干渉性光学を使用する、レーザ７０４（または非コヒーレントなエミッター）に基づくことができる。このエミッターは、内部でまたは外部で移動して、走査を実行するか、または放射を発散することができる。幾つかの態様では、プローブ自体は、枠なしの定位法に従って、プローブを創傷内で移動させながらコンピューターと組み合わせた範囲測定を可能にする。幾つかの態様では、距離測定のために使用される1つまたは複数の同じエミッターからの単一のまたは複数の波長の分光測定法および／または吸収光度法が、創傷の組織組成を決定するために使用され得る。そのような態様では、ＩＳ医薬の用量（１ｃｍ２のＷＳＡ当たりの投与量）は、創傷に存在するあるタイプの組織の分画に基づいて、可能性として改変され得る。測定される組織パラメーターの例は、筋肉、脂肪、骨、内臓、胸膜、腸間膜、血管、神経（中枢または末梢）、脳膜、腸、腱、靭帯、および／または関節の表面により表されるＷＳＡの分画を含むが、これらに限定されない。これらの組織、および他の条件の存在または非存在は、薬物が創傷表面を通って全身循環中に拡散する速度を変化させ得る。これらの組織の存在または非存在は、送達投与量を、ＷＳＡに基づく最初の計算量から改変することを正当化し得る異なった局所毒性または副作用の問題を提出し得る。幾つかの態様では、検索表が、誤差を小さくするために、創傷表面領域が決定された後、合計ＩＳ薬物投与量を決定するために使用される。他の態様では、この計算は、コンピューターにより自動的に実施される。図７に描かれたこれらのような技法の利用は、外傷により引き起こされた高度に不規則な創傷などの事例で使用され得る。
【００８３】
[0098]前に述べたように、ＩＳ医薬は、以下の特性の１つまたは複数を有する：局所組織に対して、高濃度においてさえ無毒性または低毒性；全身循環中にゆっくり吸収されるかまたは全く吸収されない；およびその標的疾患状態の処置において強力である。これらの条件に適合するかまたは殆ど適合する場合、医薬を創傷中に直接置いて、標的への薬物送達を達成し、それにより意図される局所効果が増強されて、全身的副作用および毒性が回避される。それに加えて、これらの条件に適合する場合、効果的な投与量は比較的低く、一方、毒性投与量は比較的高く、該医薬は、送達がＩＳ投与経路による場合、高い治療指数を示すであろう。そのような事例（標的への薬物送達に関する高い治療指数）は、安全性の懸念を低下させ、および厳密な投薬の正確さに対する要求を低下させる。幾つかの情況では、幾種類かのＩＳ医薬は、処置の失敗がないことを保証するために、およそであるが十分高い投薬をする必要があるだけであり得る。そのような状態は、バンコマイシンおよび本明細書で開示された幾つかの他の公知の医薬で存在し得る。
【００８４】
７）ＩＳ医薬の投与方法
[0099]図８は、創傷Ｗへの医薬の基本的な用手のＩＳ投与の例示的模式図を描いている。この態様では、例は、超精製されたバンコマイシンＶおよびリファキシミンＲ、創傷感染の処置および予防のために、抗菌性の活性のスペクトルを広げる１つの手法を反映する特定の比で組み合わされたＶ＋Ｒで作成される。この組合せは、２個のボトルを示して図式化されているが、本開示は、薬剤が、予め混合されまたは別々に（投与量比が固定されない／予め決定されているように）供給され得ることを考慮している。次に、適当な量の粉末状または濡れた薬物が、ＷＳＡの表皮深くに適用される（矢印８０１）。幾つかの態様では、全投与量の一部が、創傷が開いた直後に適用され、残部は手術の終了または外傷性創傷のデブリードマンの終了時に適用される。幾つかの態様では、全投与量の一部が、外科的埋め込みに直接適用され、または外科的移植組織（例えば、骨）中に組み込まれる。他の態様では、外科的埋め込みまたは移植組織は、埋め込みに先立って、医薬の投与量の一部中に漬けられるかまたはそれで擦られる。
【００８５】
[0100]幾つかの事例では、適当な薬剤のＩＳ投与は、それらが創傷により分解または吸収されなければ、漿液腫の浸透圧を上昇させ得る。これらの情況下で、創傷が完全に閉じていれば、創傷裂開の比較的高いリスクを回避するために、外科的排液管または他の手段が、閉鎖後数日の間漿液腫流体を抜くために使用され得る。それ故、幾つかの態様では、吸収されない薬物ならびに漿液腫流体および血液が出て行くことを可能にするために、創傷は、排液管（１本または複数）８０２を覆って閉じられる。他の態様では、創傷は、閉鎖後注射針で液体を抜くかまたは二番目に重要な意図により、可能性として陰圧被覆材の助けで、開いたままにして治癒させることができる。
【００８６】
[0101]図９は、スプレーデバイス９０２（設計は下で詳細に開示される）を利用するＩＳ医薬投与の方法の別の例示的態様を描いている。この態様では、ＩＳ薬剤の投与量は、創傷Ｗの組織の組成のための任意の必要な調節をして、ＷＳＡの測定に基づいて計算される。計算された投与量は、溶液中で公知の濃度に再構成されて、スプレーデバイス９０２（方法は下で詳細に説明される）に装填される。次に、正確な投与量の液相のＩＳ薬剤を、創傷の表面領域で表皮の深くに投与するために、スプレーデバイスが利用される。本明細書で開示されたデバイスによるスプレー適用の利点は、投与量適用のより高度の均質性、凍結乾燥された薬剤のエアロゾル化の回避、ならびにより高度の確実性および滅菌手術室および非滅菌分野の環境の両方における滅菌薬物の創傷への送達の容易さを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
８）ＩＳ投与のための追加の考慮
[0102]薬物送達の様式および方法で考慮される、ＩＳ薬剤の送達に関する３つの主要な懸念がある：１）滅菌薬物を、汚染させずに創傷に確実に送達すること（薬物送達中に創傷に微生物を植え付けることを回避するために）；２）薬物のエアロゾル化および実行者（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）による吸入を回避すること；および３）薬物の創傷の表面領域への、十分に方向付けられたおよび／または均一な適用を確実にして分布を改善し、創傷のある領域における有害な投与量の濃縮または希釈を避けること。幾つかの態様では、薬剤および何らかの送達デバイスもしくは補助器具が、標準的な二重に被覆された滅菌様式で梱包されて、外部の包装（外側は非滅菌であり、内側は滅菌されている）は、手術の現場への送達中に剥離されるが、それに対して内部の滅菌密封された包装は現場で除去され、薬剤の滅菌送達を確実にする。他の態様では、ＵＶ光を用いる照射、加熱、または微生物に対して毒性である溶媒中への溶解（例には、アルコール、クロルヘキシジン溶液、その他が含まれ得る）を含むが、これらに限定されない、薬物の滅菌を確実にする滅菌分野の方法が実行される。他の態様では、手術室よりむしろ現場（ｆｉｅｌｄ）における使用が意図され、外部包装が剥ぎ取られて、スプレーデバイスおよび他の構成要素（薬剤または溶媒バイアル、噴射剤、その他）を現し、それらは、開梱時に内側および外側で滅菌されていてもよいが、それらの外表面で非滅菌の手によって、掴まれ／操作されるように設計されている。この非滅菌取り扱いにも拘わらず、設計は、スプレーデバイスの完全な操作を許容する一方で、内部構成要素および内容物（薬物、溶媒、噴射剤、その他）の滅菌状態を維持し、それにより現場（ｆｉｌｅｄ）における人々による滅菌ＩＳ薬剤の外傷性創傷への送達を容易にする。
【００８８】
[0103]幾つかの態様では、薬物のエアロゾル化およびそれに続く実行者達による吸入の回避は、薬物送達中における呼吸用防塵マスクの要求により達成される。幾つかの情況では、これは非現実的であり、幾つかの状況では、手術中のフィルターマスクの設置／着用は、滅菌分野の汚染の原因になり得る。幾つかの態様では、「粉末状の」凍結乾燥された薬剤のエアロゾル化の防止は、加湿または溶解によって達成される。幾つかの態様では、水または食塩水のような無害の加湿剤を用いる僅かの加湿はペーストにするために十分である。他の態様では、特に比較的大きい創傷では、スプレーデバイスによる溶解および送達は、エアロゾル化を防止する、より実際的な手段であり、同時に送達の均質性を改善する。これらの態様では、比較的低い流れおよび低駆動圧ならびに比較的大きいノズル直径が、エアロゾル化された液滴の形成の防止に有利であると考えられる。一般的に、これは、直径が約５０μｍ以上の液滴を意味し、それは、これより大きい液滴は、上気道中における慣性による密着のために、肺の細気管支の深さに到達しそうもないからである。さらに、直径＜５０μｍの液滴は、空気中における懸濁から速やかに降下して吸入の高いリスクを生じない。幾つかの態様では、ゲル化剤、多糖またはタンパク質系のいずれかの化学物質が、溶媒に添加されて、スプレー適用時に、組織への付着に役立つことができる。しかしながら、幾種類かのタンパク質が結合したバンコマイシンのような薬物の送達は、タンパク質のゲル化剤の使用により害されて、薬物が創傷内で固定されたタンパク質に結合し難くし得る。
【００８９】
[0104]幾つかの態様では、非エアロゾル化および表面への適用の均質性は、創傷の表領域を覆うシートの形態にある薬物の適用により達成される。これらの態様では、シートを切って前記創傷表面領域に適合させることで、創傷表面領域の測定と適当な投薬を同時に達する。幾つかの態様では、薬物は、シートの表面に付着して、次に接触したときに創傷表面領域に移されて、シートは、その後除去され、廃棄される。他の態様では、薬物は、プロセスで溶解性のポリマーシート中に均一に組み込まれ、該シートは、創傷表面領域に適用されると溶解して分解され、薬物を前記創傷表面に移す。これらの態様は、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、およびマルトトリオース、その他を含むが、これらに限定されない種々の可能なポリマーを使用することができる。これらの態様は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸エステル、およびクエン酸塩誘導体を含むが、これらに限定されない種々の可能な可塑剤を使用することができる。
【００９０】
[0105]任意の投与経路による任意の医薬送達と同様に、ＩＳ薬剤の効力および安全性のリスクは、それらの投与量依存性の、標的組織における効果および標的を外れた（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ）全身的効果に関係する。本明細書で開示されたＩＳ投与方法は、標的への薬物を創傷（外科的または外傷性のいずれか）に送達する方法であり、それらは、薬物を疾患部位（創傷）に集中し、標的領域以外における薬物濃度を最小化するからである。これは、薬物の全身的分布に依存する、現在広く使われている投与方法と対照的である。本開示は、創傷の表領域に基づいてＩＳ投与される薬剤を投薬する方法も提供する。本開示のＩＳ方法により投与された薬物についての主な体積分布は、２つの主な理由で創傷のサイズにより決定される：１）薬物により処置されるべき標的組織の「サイズ」は前記創傷の内部表面領域である、２）適用後のＩＳ薬剤の時間依存性の希釈を惹起する、創傷内における漿液腫流体の産生速度は、主として創傷の内部表面領域により決定される。それに加えて、ＩＳ投与による薬剤送達に由来する全身的毒性および副作用のリスクは、創傷に対する単回ＩＳ投与後のピーク全身的薬物濃度により主として決定される。ＩＳ投与後のピーク全身的薬物濃度を決める、ＩＳ投与による薬剤送達の全身的拡散の速度は、２つの変量：１）創傷内の薬物濃度、および２）あり得る循環中への拡散に関する接触の表面領域により主として決定される。この表面領域が、効力に直接関係する、標的の疾患部位における初期分布体積およびそれ故投与量依存性の薬物濃度を決定する。前記創傷表面領域は、全身的拡散の投与量依存性の速度も決定し、それ故、標的を外れた効果および全身的毒性に直接関係する。それ故、ＩＳ薬剤の投薬量は、創傷内部組織の表面領域に基づいて計算される。投薬パラメーターの第３の変量、および可能性のある変更要因は、創傷の組織タイプ組成物であり得る。例えば、全創傷表面領域の、骨、筋肉、脂肪、内臓、その他により占められる部分は、全身的拡散ならびに局所または全身的な標的外れの効果に対する可能性に影響し得る。
【００９１】
９）医薬をＩＳ投与するためのデバイス
[0106]図１０は、レシーバー１のその基本的形態において、該レシーバーの中に設置されたハンドル２４、ピストンチューブ２、該レシーバーの前部に取り付けられた雄ネジを切られた排出口管継ぎ手２２、雄ネジを切られた排出口管継ぎ手にねじ込まれ得る、雌ネジを切られたスプレーノズル先端３４、チャージングアーム３、およびラチェット放出引き金アセンブリー２９を備える、部位内薬剤スプレーアプリケーターアセンブリーの例示的態様を描いている。
【００９２】
[0107]この態様では、バイアルアクセスの穴開きスナップ留め式のデバイス１７が、レシーバー１の上表面に取り付けられている。このバイアルへの通路デバイス１７は、食塩水、水、リンゲル溶液などの滅菌溶媒のバイアル１５に連結するための正確な直径のものである。幾つかの態様では、溶媒バイアル１５は、このスナップ留め式の通路デバイス１７に逆転した向きで接続して、溶媒のピストンチューブチャンバー２中への引き込みを容易にする。バイアルへの通路デバイスは、ピストン２の前端部と排出口２２のネジを切られた部分の後端との間の排出口の内部チューブ２３に、レシーバー１の体部内のチューブまたは導管を通して接続される。このチューブまたは導管は、溶媒がバイアル１５から引き出されてピストンチューブチャンバー２に入った後で、ピストンチューブチャンバー２から溶媒バイアル１５中に戻る流体の還流を防止するための一方向の流れチェックバルブ１９を含有するかまたは含む。
【００９３】
[0108]この態様では、第２の穴開きスナップ留め式のバイアルへの通路デバイス１８が、レシーバー１の内表面に取り付けられている。このバイアルへの通路デバイス１８は、滅菌凍結乾燥された薬剤のバイアル１６との連結のための正確な直径のものである。幾つかの態様では、薬剤バイアル１６は、このスナップ留め式のバイアルへの通路デバイス１８とキャップを上に向けた垂直な向きで接続して、溶媒を、ピストンチャンバー２から、穴を開けられたスナップ留め式のバイアルのアクセスデバイス１８を通して、薬剤バイアル１６に満たすことを容易にする。この穴開きバイアルへの通路デバイス１８は、ピストン２の前端と排出口２２のネジを切られた部分の後端の間の出口の内部チューブ２３中に出入口を通して取り付けられたストップコック２１に、レシーバー１の体部内のチューブまたは導管を通して接続されている。この態様では、ストップコック２１は、溶媒チューブのための出入口の前に置かれる。
【００９４】
[0109]ストップコック２１は、ピストン２、薬剤バイアル１６、およびネジを切られた排出口内部チューブ２３の間で、流体の流れる方向の切り替えを可能にするように設計されている。この描画では、レバーアームを後方に「オフ」の位置にして、ピストンチャンバー２に向かう方向で置く結果として、噴霧器が発射（ｆｉｒｅ）し得なくして、これは事故による放出に対する安全機構を提供する。位置「オフ」レバーアームを前に、排出口２２の前部に向かう方向で置くことも放出を防止するが、ピストンチューブチャンバー２と薬剤バイアル１６の間の流体の流れを可能にする。この態様では、流体の流れは、この前方のストップコックの位置にある間、ピストンチューブから薬剤バイアル中にまたは逆のいずれかが起こり得る。このことは、凍結乾燥された薬剤が溶媒により溶解されて、ピストンチャンバー２からバイアル１６中に押されることを可能にする。溶解された薬剤は、次にストップコックの位置を変えずに、バイアル１６から引き出されて、ピストンチューブチャンバー２中に戻され得る。この態様では、部位内スプレーアプリケーターアセンブリーは、その長い水平軸の廻りに回されて、薬剤バイアル１６を反転させて、穴を開けられたバイアルのアクセスデバイス１８を通る、溶解された薬剤のピストンチャンバー２中への引き出しを容易にすることができる。ストップコック２１の「オフ」レバーを、薬剤バイアル１６の方向で下に置くことは、引き金機構２９が押し下げられたときに、ピストンチャンバー２から排出口の内部チューブ２３を通る前向きの流体の流れを可能にする。
【００９５】
[0110]この態様では、ピストンチューブは、チューブチャンバー２、ピストンシール４、およびチャージングアーム３を備える。ピストンシールは、種々の材料で作られ得る。幾つかの態様では、化学的に不活性なポリシロキサンが使用される。図１０の態様では、ピストンシールの前方への力は、後方のピストンチャンバー２内に収まるように十分小さい外径、およびチャージングアーム３の自由な縦の動きを可能にするのに十分大きい内径を有する圧縮ばねコイル５により提供される。ピストン駆動力の別のまたは補助手段も、適切なサイズに切り抜かれてハンドル２５内に挿入されて圧入貫通コネクター２７とかみ合うことができる圧縮ガスキャニスター２６の形態で描かれている。この貫通コネクターは、後方のピストンチャンバーと耐圧チューブまたは導管２８により接続され得る。圧縮ガスの代替品は、より大きいピストン駆動圧が所望の場合、例えば、より粘稠な溶液を、スプレーアプリケーターを通して送達する場合に使用され得る。チャージングアームは、チャージング中にしっかり把握する目的で、チャージングハンドル７を備えている。図１０には、チャージングハンドル７は環として描かれているが、他の形状も機能を実質的に変化させずに可能である。
【００９６】
[0111]チャージングは、チャージングハンドル７を握って後方に押して駆動ばね５を圧縮することにより達成される。チャージングアーム３およびピストンシール４の前方への動きは（スプレーアプリケーターの放出）、チャージングアーム３の下の表面にあるラチェット歯１１の逆に向いた同じサイズの歯を有するラチェットギア１２とのかみ合いにより阻止される。このラチェットギアは、スルーピンの心棒１４により、ラチェット歯が、チャージングアームのラチェット歯とかみ合うために最適の位置にしっかり保たれる。チャージングアームは、チャージングアームの垂直な柔軟性がラチェット歯の不一致を起こすことを防止する、貫通したガイドピン６によりラチェット歯のかみ合いを最適の整列に保たれる。チャージングアーム３は、チャージングアーム３中の縦の溝孔の切り抜き９により、貫通したガイドピン６をわたって縦に移動する。この態様では、投与量を制限するかまたは投与量を分割する１つの手段が、２つのアームを有するｕ型ピン８により描かれており、それは、チャージングアーム３中の貫通した一対の孔１０に挿入され得る。噴霧される薬剤の投与量は、チャージング後に一対の孔１０を通してｕ型ピン８を配置することにより限定され得る。スプレーアプリケーターの放出は、ｕ型ピン８がレシーバー１の後方の表面と接触したときに阻止され、それにより、送達される投与量をピストンチャンバー２内の全体の１分画に制限する。チャージングアーム上の一対の孔１０の位置は、正確な投与量の送達で役立つ測定数で記され得る（描かれていない）。あるいは、覗き窓が、使用者がピストンチューブチャンバー上に刻まれた目盛りを見ることを可能にする目的で、レシーバーの横側に備えられてもよい（描かれていない）。この態様の全体の操作は、特にスプレーデバイスの装填および配備中の取り扱いに関して、衛生兵またはその同類が機能に通じているように、Ｍ１６変形軍用ライフルの操作と十分に同様であることが意図されている。この態様では、これらの設計の特徴の目的、ならびにより大きい容量の薬物送達の能力は、高ストレスおよび多数の負傷者を同時に処置する必要性が他のデバイスの使用を減じ得る戦闘に関係する惨事の場面で、医療従事者による使用を容易にする。
【００９７】
[0112]この態様では、引き金機構２９は、引き金レバーが押し下げられたときにスルーピン３０の廻りを回転する単一の機械化された部分を含む。引き金の押し下げは、それにより、引き金アセンブリーの後方部分を引き上げて、そのラチェットのかみ合い歯２９ａを逆ラチェットギア１３から外す。引張りばね３３は、一定の下向きの力を後方の引き金アセンブリーにかけて、そのラチェット歯を逆ラチェットギア１３とのかみ合っているまま保つ。この引っ張りばねは、後方の引き金レバー３１中の切り抜き孔からハンドル３２中のスルーピンに下に引く。逆ラチェットギア１３は、同じ心棒のスルーピン１４上で、チャージングアームラチェット歯１１とかみ合う主ラチェットギア１２と同軸である。２つのラチェットギア１２および１３は一緒に固定され、互いに相対して回転することは可能でない。それ故、引き金レバーラチェット歯２９ａが逆ラチェットギア１３とかみ合うとき、ラチェットギア１２および１３の両方の回転が停止して、それは、順送りで、チャージングアーム３およびピストンシール４の前向きの動きを、チャージングアーム歯１１とかみ合う主ラチェットギア１２の歯を通して停止させる。この二重のラチェット機構は、引き金２９が押し下げられてスプレーアプリケーターの撃鉄を起こす手段を提供するまで、スプレーアプリケーターの放出を阻止する。
【００９８】
[0113]例示のスプレー先端３４が、雄ネジを切られた排出口２２と合致する雌ネジを切られたギザギザのついた口金３８、内部チューブ３７がデッドスペースを最小化するように設計されたシャフト、およびスプレーシェーパーのノズル先端（描かれていない）を備えるベンチュリ制流子３５を含んで描かれている。スプレー先端３４の内部チューブ３７の外径は、雄ネジを切られた排出口２２の内部チューブ２３の内径中に水密適合のテーパ接触を有するように設計されている。この特徴の目的は、部位内スプレーアプリケーターの放出中における、スプレー先端３４の連結部位（２２上に３８）における流体漏れを防止することである。この連結の雄および雌ネジ山が、交差ネジ切りを避けるためにボックスネジ山として設計されている。部位内薬剤溶液３６のスプレーが、スプレー先端ノズル３５から発する（ｅｍａｎａｔｉｎｇ）ように描かれている。
【００９９】
[0114]図１１は、その基本的形態で、レシーバー３８、ハンドル４３、レシーバーの内側に設置されたピストンチューブ３９、レシーバーの前部に取り付けられた雄ネジを切られた排出口管継ぎ手５５、雄ネジを切られた排出口管継ぎ手にネジ込まれ得る雌ネジを切られたスプレーノズル先端５９、チャージングアーム３９ｃ、およびラチェット−放出引き金アセンブリー４４を備える、部位内薬剤スプレーアプリケーターアセンブリーの別の態様を描いている。
【０１００】
[0115]この態様では、スプレー先端５９の他の描写から、穴を開けられたスナップ留め式のバイアルアクセスデバイス５７が、雌ネジを切られたギザギザのついた口金５８に取り付けられている。この穴を開けられたバイアルアクセスデバイス５７は、滅菌溶解された薬剤のバイアル５６に連結するために正確な直径のものである。幾つかの適用（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）では、薬剤は、再構成された凍結乾燥薬剤であり、または他の状況では、液体の形態で貯蔵された薬剤であることもある。幾つかの態様では、液体が満たされた薬剤バイアル５６は、このスナップ留め式の穴を開けられたバイアルアクセスデバイス５７に接続し、それは次に雄ネジを切られた排出口５５上にネジを切られている。次に、部位内薬剤スプレーアプリケーターアセンブリー全体が垂直に保たれ、流体をバイアル５６からスナップ留め式のバイアルアクセスデバイス５７を通すピストンチャンバー５４のチャージングを容易にするために、重力に合わせて薬剤バイアルは逆さにされる。ピストンチャンバー５４のチャージングの後、バイアル５６およびネジを切られたスナップ留め式のバイアルアクセスデバイス５７は、放出のための準備で、スプレー先端５９で、ネジを緩めて外され、除去され、置き換えられ得る。
【０１０１】
[0116]図１０におけるように、図１１でも、チャージングは、チャージングハンドルを使用して、チャージングアーム３９ｃを後方に引くことにより成し遂げられる。この作用は、ピストンシール３９ａとピストンチューブ３９の後方の壁の間でピストンばね３９ｂを圧縮して、同時に流体をバイアル５６からピストンチャンバー５４中に引き入れる。チャージングアーム３９ｃの下の表面上のラチェット歯３９ｄが、引き金アセンブリー４４の後方のレバーアーム４８上の反対に向いた歯４８ａとかみ合う。充填された位置におけるこれらのラチェット歯のかみ合いは、部位内スプレーアプリケーターの撃鉄を起こす機構を提供する。チャージングアーム３９ｃ上のラチェット歯３９ｄは、貫通するガイドピン４０によりかみ合いに最適の位置に保たれる。チャージングアーム３９ｃは、図１０に描かれて説明された溝孔切り抜きによりガイドピン４０を伝わって縦に移動する。ここで描かれているように、チャージングアームは、目盛りマーク４１が刻まれて投与量の測定を容易にすることができる。投与量の制限または用量の分割は、チャージングアーム３９ｃの反対側で大きいナット中に完全に捕捉されたネジを切られたボルト４２上のギザギザのついたノブにより達成され得る。このボルトアセンブリー４２は、チャージングアーム３９ｃ中の溝孔切り抜きに沿って縦に移動することができ、チャージング後にチャージングアームに沿って任意の位置で緩めることができる。スプレーアプリケーターの放出は、大きい正方形ナット４２がレシーバー３８の後方の表面に接触したときに阻止される。これは、図７で描かれたｕ型ピン機構８の代替物であるが、同様な機能を有する種々の他の機構も考えられる。
【０１０２】
[0117]変形型の引き金アセンブリーが、引き金４４およびラチェットの掛け金レバー４８を含んで描かれている。両方の構成要素は所定の位置に、および旋回支軸はスルーピン４７の廻りに保たれている。静的な下向きの力は、ハンドル４６で切り抜き孔４９からスルーピンに引く引っ張りばね４５によって、ラチェットの掛け金レバー４８の前の部分にかけられる。この前の下向きの力は、チャージングハンドルのラチェット歯３９ｄとのかみ合いを動かす、ラチェット掛け金歯４８ａに対する静的な上向きの力に変わる。ラチェットの掛け金レバー４８の前の部分は、引き金４４を押し下げることにより持ち上げられて、チャージングハンドルのラチェット歯３９ｄから、ラチェットの掛け金歯４８ａのかみ合いを下向きに外すことになり、部位内スプレーアプリケーターの放出を生ずる。この設計では、引き金４４が開放されたときに、ラチェット歯４８ａおよび３９ｄは再びかみ合って放出が阻止される。
【０１０３】
[0118]変形タイプの安全装置の機構が描かれている。１つの変形体では、引き金閉鎖支柱安全装置５２は、引き金レバー４４中のピンで蝶番状に動くように描かれている。安全装置がかみ合っているとき、この閉鎖支柱５２は、ハンドル中の止め金切り抜きでかみ合う。安全装置を解除するために、閉鎖支柱は、止め金切り抜きから下向きに回転され、引き金が押し下げられることを可能にする。別の変形体では、回転する引き金ブロック安全装置５１が描かれている。安全装置のアクチュエーターレバー５１は、軸受け筒の片側に切り抜き５０を含有する丸い軸受け筒と同軸でスルーピンが付けられている。この切り抜きは、引き金レバーの支柱４４ａより少しだけ広い。安全装置のレバー５１が回転して「発射」の位置に進んだとき、切り抜き５１は、引き金レバー支柱４４ａが軸受け筒を通過することを可能にし、それにより引き金が回転して掛け金レバー４８を持ち上げてかみ合いを外すことを可能にしてスプレーアプリケーターを発射させる。安全装置アクチュエーターレバーが回転して「安全な」位置にあるときは、丸い軸受け筒５１の非切り抜き領域は、引き金レバー支柱４４ａと向かい合って接触し、それにより前方への動きを防止して引き金機能を封鎖する。幾つかの態様では、安全装置の機構は、掛け金レバー４８の後方の縁の下に位置して、引き金よりもむしろ掛け金（描かれていない）を閉鎖するために使用される。幾つかの態様では、プラスチックのような柔軟性の比較的高い材料の利用が、可撓性システムで引き金圧が安全性を無視することを防止するために使用される。
【０１０４】
[0119]図１２は、部位内薬剤スプレーアプリケーターのさらに別の態様を描いている。該態様では、部位内薬剤スプレーアプリケーターは、スプレーノズルの先端８１および標準滅菌シリンジ８２を備える。シリンジ８２は、雄ネジを切られたルアーロック排出口８３を使用しており、スプレーノズルの先端８１は、描かれた他の形態から改変されて、標準の雌ネジを切られたルアーロック管継ぎ手８４を利用するシリンジを取り付けている。部位内薬剤スプレーアプリケーターデバイスのこの態様の利用は、鍔フランジ８８がシリンジの雄ルアーロック管継ぎ手８３ａの外部ネジを切られたチューブと接触することにより回転が停止するまで、ルアーロック管継ぎ手８３および８４を使用するシリンジにネジを切ることによって、標準的手段により、スプレー先端アプリケーター８１を取り付けているシリンジ８２に液体薬剤を引き入れることにより達成される。この停止鍔フランジ８８は、デバイスの操作中にネジが緩むことを防止するために、緊張を誘発することによりルアー管継のネジを締めるように設計されている。使用者は、用手の前向きの力をシリンジプランジャー１００にかけ、駆動圧を発生させて、液体薬剤をシリンジ８２から、スプレーノズルの先端内部の管腔８７中に、ベンチュリ制流子８５を通して押し出して、ノズル先端のスプレーシェーパー８６を通して、薬剤スプレー９０を創り出す。この態様では、スプレーノズル先端をシリンジにしっかり固定することは、ノズルスプレー先端８１のシャフトの後ろの部分の側面から突き出るフィン８９の存在により助けられる。あるいは、これは、図１０〜１１、および図１３に描かれているスプレーノズル先端のギザギザのついた広がった基部を備えるが、これらに限定されない他の設計によっても達成され得る。
【０１０５】
[0120]指切り抜き９８ａを有するｔ−ハンドル９８に固定された標準的シリンジを受け入れるためのチューブガイド９５、およびシリンジプランジャーの基部を受けるための切り抜きを有するプランジャー基部のキャップ９２を備える用手の駆動補助デバイス９１も描かれている。この態様では、シリンジ９３は、ガイドチューブ９５中に、シリンジ９７の基部フランジが後部のガイドチューブの端部９６に境を接するまで挿入される。次に、プランジャーの基部フランジ９９ａが、プランジャー基部のキャップ９２中に切り抜き９９を通して挿入される。次にスプレーノズル先端８１が、シリンジに、ルアーロック管継ぎ手８４および９４を通して取り付けられる。幾つかの変形体の態様では、シリンジ９３は、スプレーノズル先端シャフト（描かれていない）の外径に位置する手で締められたネジを切られたナットにより、ガイドチューブ９５内に完全に捕捉され得る。このナットが締められたときに、前部ガイドチューブの端部との接触は、ガイドチューブ９５内のシリンジ９３を締めて固定するであろう。この用手の駆動補助デバイスは、使用者に部位内薬剤の適用中にスプレーの狙いを定めて指示する改善された能力ならびに指または掌に疼痛または傷害なしに一貫した用手の力をかける改善された能力を提供するよう設計されている。
【０１０６】
[0121]図１３を参照すると、例示的なスプレー先端の変形およびそれらの特徴が描かれている。本開示の範囲内で考えられる、より多くの変化がある。基本的スプレー先端６０（側面図で示される）は、内部に切られた雌ネジ６２、外部にギザギザをつけられた基部６１、内部チューブまたは管腔６３を組み込んでいるシャフト、遠方端部にベンチュリ制流子６４、およびスプレー先端アセンブリー６０の遠方端部８０に位置する（側面図で示される）、ノズル先端のスプレーシェーパー７６（先端をこちらに向けた図で示される）を備える。スプレー先端のノズル端部から発出する例のスプレー６５が、適応指導の目的でおよび制流子またはノズル先端設計における変化により誘導されたスプレー品質における相対的変化を示すために描かれている。ベンチャー制流子の長さを調節すると流速およびそれ故放出されるスプレーの体積を、時間の関数として変化させることができる。より長い制流子６６は、相対的流速６７を低下させ得る。制流子６９中のより長い開口部は、流体の相対的流速を増大させて、液滴サイズ７０も増大させる。より大きい開口部７１を有するより長い制流子は、スプレー品質７２に対して混合した効果を有し得る。スプレー品質は、駆動圧および流体粘度にも依存し得る（描かれていない）。最適のベンチュリ制流子およびノズル先端スプレーシェーパー組合せは、特定のスプレー品質を創り出すように調節され得る。
【０１０７】
[0122]スプレー先端は、長いシャフト７３または短いシャフト７４で装備され得る。長いシャフトのスプレー先端７３は、より大きいデッドスペースを含有するが、遠隔表面に直通の最小のアクセス路を適用するために有用である。短いシャフトのスプレー先端７４は、デッドスペースを最小化してスプレーデバイスの操作性能を改善する。スプレー先端は、剛直７３、または可撓性７５であるように構築され得る。それに加えて、剛直であるが湾曲しているかまたは斜めのスプレー先端の設計は、幾つかの情況または態様で有利であることもある。
【０１０８】
[0123]数例のノズル先端スプレーシェーパーが、７６〜７９に描かれている。これらは、スプレー先端８０の遠方端部、ベンチュリ制流子６４の下流に位置する。ノズル先端７７中における円形の孔は、円錐形のスプレーを発生し得るが、溝孔のある（棒形の）ノズル先端の孔７８および７９は、変化する方向性および扇形のスプレーの形態を発生することができる。スプレー形状を異ならせることは、異なる情況で、創傷の表面領域に対する薬剤の均一な投薬を確実にするために有利であり得る。駆動圧、流体粘度、ベンチュリ制流子の長さおよび直径、およびノズル先端開口部のサイズおよび形状の組み合わされた効果が、部位内スプレーアプリケーターの放出中に先端から放出される流速、分散、粒子速度および粒子サイズを決定するであろう。これらのパラメーターの多くは、特定の情況のための最適化を必要とするであろうが、しかしながら、１つの一貫した目標は、薬剤のエアロゾル化を回避して、それ故、提供者の吸入を防止するために、１００μｍを超える液滴サイズを維持することである。それに加えて、液滴の速度は、最小の跳ね返りで創傷表面における液滴の慣性による密着を提供するように調整される。
【０１０９】
[0124]図１２に描かれた用手で駆動されるデバイスでは、特定のベンチュリ制流子およびノズル先端のスプレーシェーパーのパラメーターは、流体粘度に依存するが、１００μｍを超える液滴を、最小の跳ね返りで慣性による密着を生ずる速度も生ずるように変更される。最大の実際的なヒトの把握強度は６００Ｎのオーダーであると推定されている。これ未満の駆動圧が、より少ない跳ね返りでより大きい液滴を生じ、エアロゾル化からさらに安全であると考えられる。
【０１１０】
１０）部位内投与のために適当な薬物
[0125]ＩＳ薬物のための適応症および作用は、とりわけ、予防、創傷治癒を阻害、または増進するための、抗菌性の（感染の予防、阻害、または処置）、抗血栓性の、血栓形成促進性の、抗壊死性の、抗アポトーシス性の、抗腫瘍性の、化学療法的、鎮痛、鎮痙性の、骨形成性の、骨溶解性の、活性、並びに／或いは、増殖因子もしくは増殖抑制因子としての機能を含むが、これらに限定されない。高度に効果的であるが、バイオアベイラビリティの低い公知の薬剤は、本開示のＩＳ投与方法のための有利な候補を提示する。局所毒性の可能性が限定されているかまたは無い薬剤も有利であり、なぜなら、本明細書で開示された部位内投与の経路を使用する高濃度の単回投与量の適用が考えられるからである。タンパク質の結合は、ＩＳ薬物にとって有利であり得、なぜなら、このことが薬物を創傷内にとどめて、より長い局所半減期を導くことができるからである。幾つかの態様では、従来のＩＶまたはＰＯ投与でリスクを現す幾つかの全身的毒性の可能性がある薬物でさえ、創傷から循環中へのそれらの拡散速度が低い限り、安全で効果的なＩＳ薬剤であることができる。このことおよび腸溶性吸収が低いという利点があるので、本明細書で開示されたＩＳ投与方法は、使用されていないかまたは十分に利用されてない薬剤を利用して、患者を効果的に処置する機会を提供する。さらに、安全性または効力の問題が理由で現在の投与経路を通す他の方法では許容されない新しいクラスの化学物質が適当なＩＳ薬剤になることもある。
【０１１１】
[0126]本明細書で開示された方法で有用なＩＳ治療剤は、静脈内に投与されない限り、対象の血液中または組織内における濃度が、対象で観察可能な効果を生ずるために十分な濃度に達しない低バイオアベイラビリティの剤（ａｇｅｎｔ）を含む。ＩＳ薬物として望ましく作用する薬剤の具体的な例は、バンコマイシン（および他のグリコペプチド抗生物質）、リファキシミン、トブラマイシン、抗菌性のペプチド、トロンビン、トラネキサム酸、リドカイン、およびアミド局所麻酔剤を含む。幾つかの態様では、これらの薬剤は、互いに関連して投与される。幾つかの態様では、バンコマイシンおよびリファキシミンは、本明細書で開示されたＩＳ投与方法により一緒投与される。バンコマイシンおよびリファキシミンは、ＩＳ投与のために有利な化学的性質を有し、相補性および相乗的方法で機能して、グラム陽性微生物、グラム陰性微生物、嫌気性菌、バイオフィルムを形成する微生物、および薬物耐性微生物を含む広範囲の微生物の感染を予防および処置する。
【０１１２】
[0127]バンコマイシンは、タンパク質に容易に結合し、バイオアベイラビリティが低い。結果として、腎臓および他の毒性の低リスクを許容されるように維持しながら、狭い投薬パラメーターが、ＩＶバンコマイシンで感染を効果的に処置するために必要とされる。他方、バンコマイシンは、薬物の腸およびＰＯ形態を通してでは殆ど吸収されず、ある腸感染を、全身的毒性のリスクが殆どゼロで処置することに効果的であった。バンコマイシンは、創傷組織を通して血流中に検出可能なほど吸収されることがないので、ＩＳ薬剤として特に有用である。同様に、大部分のグラム陰性微生物に対して高度に有効なリファマイシンの化学的変形体であるリファキシミンは、消化系を通す吸収が極端に低いことを示し、低リスクの全身的毒性で腸感染を処置するために使用された。驚くべきことに、リファキシミンは、バンコマイシンと組み合わせて広いスペクトルの抗菌性の薬物を、特に本明細書で開示されたＩＳ投与方法のために創り出すために理想的な剤であることが発見された。
【０１１３】
[0128]式Ｉはバンコマイシンの化学構造である。
【０１１４】
【化１】
2020506974.tif 000002
【０１１５】
[0129]その大きいサイズおよび多くのベンゼン環に基づいて、バンコマイシンは、腸内システムを通して血流中に容易に吸収されないか、または創傷（外科的または外傷性のいずれか）の組織を通して吸収される。予備的証拠（本明細書中に開示されている）は、バンコマイシンが脊髄の手術の創傷組織に直接中程度用量で（ＩＶ使用の投薬指針内）適用されたときに、その濃度は、血流中で検出不可能のままであることを示す。バンコマイシンは、タンパク質群、可溶性の卵白（ａｌｂｕｍｅｎ）、およびバンコマイシンを創傷の組織に「接着」させる固定された骨格タンパク質群、の両方に対して比較的高い親和性を有する。この性質は、それが適用された後で創傷からバンコマイシンが洗い去られる時間を長くする。予備的証拠は、中程度の用量で使用されたときに、バンコマイシンは、少なくとも４日間、グラム陽性微生物を効率的に抑制するために十分高い濃度で保たれることを示す。これは、蓄積する漿液腫流体が創傷から排液管を通して除去される場合にも真実である。創傷を通る循環中へ拡散の欠如ならびにその固定されたタンパク質に対する親和性が、バンコマイシンを、ＩＳ抗菌薬として使用するために理想的に適切にする。ＩＶ投与経路と比較して、バンコマイシンがＩＳで適用される場合に、これらの化学的性質は、全身的毒性リスクを低下させることにより、安全性を改善し、潜在的感染部位における薬物濃度を増大させることにより、抗菌効力を改善する。
【０１１６】
[0130]式ＩＩは、リファキシミンの化学構造である。
【０１１７】
【化２】
2020506974.tif 000003
【０１１８】
[0131]リファキシミンは、リファマイシンに基づく半合成抗生物質であり、それは、その追加のピリドイミダゾール環のために、非常に低い経口バイオアベイラビリティ（＜０．４％）を有する。リファキシミンは、細菌のＤＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼに結合し、基部ユニットのＤＮＡストランドへ重合に対する触媒作用を防止して、細菌のＲＮＡ合成を阻害する。リファキシミンは、好気性および嫌気性のグラム陰性およびグラム陽性微生物に対する広いスペクトルの抗微生物活性を有し、バイオフィルムに対して効果的である。それは、中程度にタンパク質に結合し、哺乳動物の細胞に無毒性である。耐性への刺激は、リファマイシン処置で観察されるより低いことが公知であり、非プラスミド系である。全てのこれらの化学的および抗菌性の性質が、リファキシミンを本開示のＩＳ投与方法で使用するために適切にする。それは、その適用範囲のスペクトルが、嫌気性およびグラム陰性微生物（それらに対してバンコマイシンの活性は非常に低い）を含むので、バンコマイシンと対にするためにも理想的に適している。リファキシミンは、バイオフィルムに対するその活性のために外科的埋め込みに対するＩＳ投与でも特に有用である。バンコマイシンと同様に、標準のＩＶ抗微生物剤と比較した場合に、ＩＳリファキシミンには有意の安全性および効力の利点がある。
【０１１９】
[0132]式ＩＩＩは、トブラマイシンの化学構造である。
【０１２０】
【化３】
2020506974.tif 000004
【０１２１】
[0133]トブラマイシンは、ストレプトマイセスにより産生される分子質量０．４７ｋＤａのアミノグリコシド抗生物質であり、主としてグラム陰性細菌感染を処置するためにＩＶ投与される。それは、根治させることが困難なシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍａｎａｓ）に対して特に有用である。現在、トブラマイシンは、非常に低い経口バイオアベイラビリティが理由でＩＶでのみ使用される。トブラマイシンは、細菌の３０Ｓおよび５０Ｓリボソームのサブユニットに結合することにより作用し、ｍＲＮＡがタンパク質に翻訳されることを防止して、細胞死を生じさせる。他のアミノグリコシドと同様に、トブラマイシンは、ＩＶで投与された場合に内耳神経毒性および腎毒性である。これは、複数のＩＶ用量が時間をかけて蓄積したかまたは腎臓濾過速度が低下した場合に、特に真実である。このため、トブラマイシンは、ＩＶ投与された場合に狭い治療指数を有する。一方、単回投薬で、循環中への拡散が遅い可能性、および処置が困難なグラム陰性微生物に対する優れた活性を用いて、トブラマイシンまたはトブラマイシンコンジュゲートは、本開示のＩＳ投与方法で使用され得る。
【０１２２】
[0134]式ＩＶは、アンホテリシンＢの化学構造である。
【０１２３】
【化４】
2020506974.tif 000005
【０１２４】
[0135]アンホテリシンＢは、分子質量０．９２４ｋＤａの、両性の、強く、広い−スペクトルの抗真菌性ポリエン化学物質である。アンホテリシンＢは、とりわけ、侵襲的創傷に関係する感染を惹起する、種々のアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、およびフザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｅｃｉｅｓ）等に対して殺真菌性である。それは、非常に低い経口バイオアベイラビリティを示し、高度にタンパク質結合性であり、全身的に投与された場合に、比較的低い組織浸透を示す。さらに、その抗真菌性の力価は、血清または血清タンパク質の存在によって低下しない。これらの性質が、アンホテリシンＢを優れた候補のＩＳ抗真菌剤にする。この薬物の伝統的ＩＶ点滴は、有意の全身的毒性および広まったヒスタミン遊離と恐らく関係する反応により複雑化しているが、これらの問題は、ＩＳ投与により回避され得て、その理由は、創傷から循環中への拡散の速度が低いからである。アンホテリシンＢは、哺乳動物の細胞膜に対して高濃度で効果を有することが公知である。したがって、アンホテリシンＢのＩＳ投薬は、幾つかの他のＩＳ薬剤よりも高い正確さを必要とする。この問題に対処するために、幾つかの態様では、本明細書で開示された、複合体化または薬物を装填されたヒドロゲル形態におけるＩＳ投与が、アンホテリシンＢで使用され得て、より平坦な経時的薬物濃度曲線を可能にする。
【０１２５】
[0136]式Ｖは、２通りのエナンチオマー形態のイトラコナゾールの化学構造である。
【０１２６】
【化５】
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【０１２７】
[0137]イトラコナゾールは、分子質量０．７０５ｋＤａの抗真菌性の大きい親油性のアゾールであり、それは、高度にタンパク質結合性で、全身的に投与された場合に、比較的低い経口バイオアベイラビリティおよび組織浸透を示す。それは、アスペルギルス、ケカビ目（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）、フザリウム、スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）の近縁種、ブラストミセス症（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｏｓｉｓ）、スポロトリクム症（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈｏｓｉｓ）、ヒストプラズマ症（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）、カンジダ、クリプトコッカス、その他を含む、侵襲的真菌の創傷感染を惹起する種々の種に対する広いスペクトル活性を有する。これらの理由で、イトラコナゾールは、特に銃撃と関連する戦争の創傷を取り扱う場合に、優れた候補のＩＳ抗真菌剤である。アンホテリシンＢについて存在する同じ多くの懸念およびそれらに対処する戦略は、イトラコナゾールにも適合する。
【０１２８】
[0138]トロンビンは、分子質量が３６ｋＤａの球形のセリンプロテアーゼ酵素である。トロンビンは、可溶性のフィブリノーゲンを不溶性のフィブリンの鎖に変換し、さらに、因子ＸＩをＸＩａへ、ＶＩＩＩをＶＩｌｌａへ、ＶをＶａへ、およびＸＩＩＩをＸｌｌｌａへの変換を触媒する。トロンビンは、血小板膜上のプロテアーゼで活性化された受容体の活性化により、血小板の活性化および凝集も増進する。トロンビンは、内因性の抗トロンビンにより不活性化される。トロンビンは、医薬品で多くの使用を見出しており、現在、担体剤と組み合わされて小用量で使用されており、外科分野において血液損失を制限するデバイスとして承認されている。それは、その大きいサイズおよび急速な不活性化が理由で、創傷から循環中に速やかに吸収されることがなく、局所毒性の原因になることもありそうもない。これらの理由で、トロンビンは、優れたＩＳ医薬の候補である。
【０１２９】
[0139]式ＶＩはトロンビンの化学構造である。
【０１３０】
【化６】
2020506974.tif 000007
【０１３１】
[0140]トラネキサム酸（ＴＸＡ、トランス−４−［アミノメチル］シクロヘキサンカルボン酸）は、アミノ酸リジンの分子質量０．１５７ｋＤａの合成アナログである。それは、プラスミノーゲンの競争的阻害剤およびプラスミンの非競争的阻害剤であり、それはプラスミン／抗プラスミンがフィブリンマトリックス構造に結合して分解することを防止する。この作用は、血栓の分解を、穏やかに、しかし効果的に防止する。ＴＸＡは、経口およびＩＶ製剤の両方を有し、３４％の経口バイオアベイラビリティを示し、高い治療指数を有し、局所組織に対して無毒性であり、血流中で約２時間の半減期を有し、安全であると一般的に考えられている。
【０１３２】
[0141]外傷は、プラスミノーゲンアクチベーター−１を不活性化させて、急性外傷に関係する凝血異常の１つの原因であるフィブリン分解を促進する。ＩＶ  ＴＸＡは、主要な外傷における出血および死亡の原因となる全てを減少させ、それは、外傷が関係する凝血異常に対するこの阻害効果と関係するようである。ＩＶ  ＴＸＡは、ＩＶアクセスを必要とし、それは、医療センターに到着するまで遅らされ得る。野外における開放性の外傷性創傷に対する部位内ＴＸＡ投与は、より少ない出血をもたらす早めの処置の有意な利益を提供することができる。さらに、ＩＳ  ＴＸＡは、薬物の経口またはＩＶ投与による循環分布を通して起こり得るよりも強い局所効果を可能にし、創傷出血を抑止することができる。それに加えて、ＩＳ  ＴＸＡで、進行中の全身的凝血異常を低下させることにより、創傷を通した循環中への拡散に利益があり得る。
【０１３３】
[0142]血栓の安定性は、適時の創傷治癒のために必要であり、ＩＳ  ＴＸＡは、改善された血栓安定性により、外科的および外傷性両方の創傷の治癒に役立つことができる。同様に、ＩＳ  ＴＸＡは、創傷閉鎖後の疼痛、二次傷害、およびさらに内科的および外科的介入の原因である血腫蓄積の予防を助けることができる。ＴＸＡの創傷組織へのＩＳ送達は、外科的および外傷性創傷における血液損失および血腫形成を制限する安全で効果的な手段を提供することができる。
【０１３４】
[0143]式ＶＩＩは、リドカインの化学構造である。
【０１３５】
【化７】
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【０１３６】
[0144]リドカインおよびブピビカインなどのアミドタイプの麻酔剤は、局所麻酔の性質および心臓を安定化する性質を有する。リドカインは、シグナル伝播の原因になり得るニューロンの細胞膜における急速な電圧ゲートＮａ＋チャンネルを遮断することにより起こるニューロンにおけるシグナル伝導を停止させる主要な作用を有する分子質量０．２３４ｋＤａの混合作用薬物である。同じ機構が信頼できるリドカインの心臓に対する効果である。経口バイオアベイラビリティは３５％であるが、局所バイオアベイラビリティは約３％である。リドカインは、循環中で高度にタンパク質結合性であり、主として肝臓で代謝されて、数種類の活性代謝物がある。リドカインは経口、ＩＶ、または局所経路を通して投与された場合に、使用しても安全と考えられ、治療指数が高い。
【０１３７】
[0145]アミドタイプの麻酔剤は、２つの理由で魅力的なＩＳ薬剤である。１つは、手術または外傷後の疼痛制御の方法として、侵害受容性疼痛の局所阻害である。オピオイド薬剤と関係する急性および慢性合併症があり、および急性疼痛を制御するための非オピオイド添加物が必要とされる。第２に、リドカインは、生来の免疫システムを、マクロファージ、単球、および多形好中球に対する作用により、直接調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）する。リドカインは、マクロファージ細胞の接着、走化性、および食作用を阻害すること、ならびに反応性酸素種の発生を調節することができる。多形好中球の動員は、リドカインにより低減される。これらの生来の免疫システムの構成要素の調節は、これらの細胞タイプによるケモカインの発現を調節することにより、傷害の部位でおよび全身的に炎症を弱めることができる。したがって、リドカインなどのアミドの麻酔送達ＩＳは、創傷において、疼痛を弱めおよび炎症を弱め、手術後または外傷後の状態により惹起される損傷をさらに低下させる効果を有することができる。これらの抗炎症性作用は、ＩＳ抗菌剤と相乗的に作用して、創傷が関係する感染の発生率を低下させることができる。他の、さらに長く作用するリドカインファミリーのメンバー（ブピバカインその他）は、創傷疼痛のＩＳ処置のためにも有用であるが、これらの他の薬物は、リドカインの炎症性カスケードの調節を表示できるかまたはできない。
【０１３８】
[0146]抗菌性ペプチド（ホスト防御ペプチドまたはＨＤＰとしても公知である）は、全ての動物で見出される小さい内因性ペプチド分子であり、それは、病原体に対する免疫応答の生来の機構の一部である。これらのペプチドは、複数の遺伝的／形態学的ファミリーで生じ、グラム陰性およびグラム陽性細菌、ならびに真菌、および幾種類かのウイルスに対して強力な抗菌性の活性を発揮する。多くの抗菌性ペプチドは免疫調節剤である。それに加えて、これらのペプチドの幾種類かは、線維芽細胞および角化細胞の増殖を増進することが示されており、創傷治癒を促進することに役割を演ずることができる可能性がある。これらのペプチドの異なるファミリーは、異なる機構の作用（病原体に対しておよび内因性調節剤としての両方）を示す。大部分の抗菌性ペプチドは両親媒性であり、通常１２と５０の間のアミノ酸長（１０〜５０ｋＤａ）である。さらに、それらは、これらの環境における急速な不活性化および／または分解に基づいて、ＩＶまたは経口薬剤として限定された可能性を有する。しかしながら、これらの分子またはそれらのコンジュゲートは、ＩＳ医薬として使用するための優れた候補である。
【実施例】
【０１３９】
実施例１
[0147]部位内バンコマイシンの薬力学試験。コホートにおける単回投与量の薬力学試験が、部位内バンコマイシンのために認められたＦＤＡ  ＩＮＤ＃１１７４９４、第１ＦＤＡ  ＩＮＤの下で実施された。このコホートの投与量は、成人患者における複雑な計装された脊髄の手術の創傷への、部位内の凍結乾燥されたバンコマイシンの低投与量の投与を含んでいた。手術後の複数の特定の時点で、バンコマイシンおよび内毒素レベルの測定を、血流中で、および創傷漿液腫流体から（創傷排液管を通して）行った。血流および漿液腫流体内における内毒素レベルの測定も手術後の同じ時点で行った。バンコマイシンのＩＳ投与中に存在した全ての人々は、肺線維症に対する公知の安全性のリスクである、エアロゾル化されたバンコマイシン粉末の吸入を防止するために、認証された適当なＮ−９０遮蔽を装着することを求められた。
【０１４０】
[0148]バンコマイシンの部位内投薬。部位内投薬は、創傷の表面領域（皮膚の深くに存在する脊髄の創傷内の組織）に基づく。創傷表面領域は、創傷の長さ×深さ×２の計算により推定され、ここで、長さおよび平均深さは、創傷の外科的開放が完了した後に外科医により指示されて測定される。安全性を確保するために、このコホートで患者に与えられるバンコマイシンの最大ＩＳ投与量は、正常の安全な最大ＩＶ投与量の２．５ｇ未満に確実に限定された。脊髄の変形した患者で生じた最大創傷表面領域は１０００ｃｍ２のオーダーであるとし、２ｍｇ／ｃｍ２という表面領域当たりの投与量は、たとえ全投与量が循環中に吸収されても安全と考えられる約２ｇＩＳのバンコマイシンの最大単回投与量を提供する。適用されるＩＳ投与量の均質性を改善するために、計算された全投与量の３分の１が、創傷の上皮下の組織、筋層周囲の筋膜の表面に送達されて、全投与量の３分の１が筋膜下の筋肉、骨、および他の組織に適用され、および全投与量の３分の１が、骨移植組織と共に粉砕されて埋め込まれた。
【０１４１】
[0149]単回の部位内投与後の創傷におけるバンコマイシンレベル。創傷の漿液腫のバンコマイシンレベルを、手術の結論で与えられた単回の部位内投与後４日間に複数の時点で、創傷排液管を通して測定した。表面領域に基づく２ｍｇ／ｃｍ２の投与量は、バンコマイシンに対していかなる感度を有するグラム陽性微生物も、幾つかの株のバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）でさえ殺菌するために十分な、筋膜下（深い）、および筋膜上の（浅い）両方の創傷区画内の持続性バンコマイシンレベルをもたらした。しかしながら、バンコマイシンは、時間依存性の微生物のキラーであり、レベルが、完全に効果的である４８時間までの間、殺菌濃度を超えていなければならない。残念ながら、２ｍｇ／ｃｍ２の投与量では、このレベルが一貫して超えられることはなかった。それに加えて、筋膜上の創傷区画内で、平均の薬物レベルは、投与後４８時間を超えて効果的な範囲内であったが、幾人かの患者の個々のデータ点は、有意にこの閾値未満で測定され、単位表面領域当たりの投与量の増大を主張した。
【０１４２】
[0150]ＩＳ投与後の筋膜上の（浅い）創傷のバンコマイシン濃度。２ｍｇ／ｃｍ２投与量の１０名の患者コホートにおける筋膜上の創傷区画における平均バンコマイシン濃度は、単回のＩＳ投与後４８時間を超える間、ＶＲＳＡを殺菌する閾値を有意に超えることが見出された。赤色の直線は、ＶＲＳＡのある株について、バンコマイシンに対していかなる感度を有する微生物についても、信頼できる殺菌濃度に保たれる、最小９０％殺菌の濃度（ＭＢＣ９０）の２倍（６４μｇ／ｍｌ×２＝１２８μｇ／ｍｌ）を表す。２時間における最高濃度の測定は６１１０μｇ／ｍｌであったが、最初の４８時間以内の最低濃度は、このＶＲＳＡについて十分殺菌閾値未満の１６．２μｇ／ｍｌであり、低投薬に基づく処置不全の可能性を示した。結果を図１４に示す。
【０１４３】
[0151]ＩＳ投与後の筋膜下（深い）創傷のバンコマイシン濃度。２ｍｇ／ｃｍ２投与量の１０名の患者のコホートにおいて、筋膜下の創傷区画における平均バンコマイシン濃度は、単回投与後２４時間未満の間ＶＲＳＡを殺菌する閾値濃度を有意に超えることが見出された。赤色の直線はＶＲＳＡ（１２８μｇ／ｍｌ）について、信頼できる殺菌濃度であるように保たれる、ＭＢＣ９０の２倍を表す。バンコマイシンは、時間依存性の微生物キラーであることが公知であり、４８時間まで一貫して閾値を超える高い殺菌性の濃度をとることができる。それに加えて、２時間で測定された最高濃度は９５２μｇ／ｍｌであったが、最初の４８時間以内の最低濃度は、バンコマイシンに低感度の微生物について信頼できる殺菌閾値よりはるかに下の４．１μｇ／ｍｌであり、低投薬に基づく処置不全について有意の可能性を示した。結果を図１５に示す。
【０１４４】
[0152]ＩＳ投与後の全身循環血清のバンコマイシン濃度。２ｍｇ／ｃｍ２の投与量の１０名の患者コホートの全員において、血清バンコマイシンレベルは、単回のＩＳ投与後の全測定時点で検出不可能のままであった。これらの実験における検出能力の限界は、＞１．７μｇ／ｍｌであった。このことは、バンコマイシンがＩＳ投与された場合における、全身的副作用および毒性に関して安全性の強いインジケーターならびに非常に広い治療指数の証拠と解釈される。これは、バンコマイシンがＩＶ投与された場合の全身的毒性および狭い治療指数のより高い確率と強い対照となる。結果を図１６に示す。
【０１４５】
[0153]ＩＳ投与後の全身循環血清中の内毒素濃度。血清の内毒素レベルを、２ｍｇ／ｃｍ２の単回のＩＳバンコマイシン投与量の投与後に複数の時点で測定した。測定の難しさおよびデータの測定限界超え（＜Ｘ値で示す）の例は、試料の凝固のために比較的一般的であったが、複数の信頼できる測定が、ＩＳバンコマイシン投薬後の血清内毒素レベルで行われた。複数の患者において、手術後９６時間まで延長した時点で、内毒素濃度は、１〜２ＥＵ／ｍＬの間で測定された。この濃度は、ヒトにおいて内毒素血症の症状を誘発する最小濃度であると一般的に考えられている標準の５ＥＵ／ｍＬの閾値より十分低い。
【０１４６】
[0154]バンコマイシンのＩＳ投与後の５時点における全身循環血清の内毒素濃度（ＥＵ／ｍＬ）。１０名の患者においてバンコマイシンのＩＳ投与後に５時間間隔で、全身循環血清の内毒素濃度を測定した。結果を表１に示す。
【０１４７】
【表１】
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【０１４８】
[0155]ＩＳバンコマイシンによる有害な反応。この小さい薬力学試験で、ＩＳバンコマイシンに関係して患者または実行者（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）に確認された有害な反応はなかった。バンコマイシンにより予防され得なかった１例の手術後のグラム陰性細菌による手術部位感染があったが、それは、バンコマイシンの抗菌性の効果のスペクトルがこの生物を含まないためである。
【０１４９】
[0156]ＩＳバンコマイシンの投薬。標準的な凍結乾燥されたバンコマイシンの単回の２ｍｇ／ｃｍ２のＩＳ投薬後の筋膜下および筋膜上の区画における創傷濃度は、平均してＶＲＳＡに対する信頼できる殺菌閾値を十分超えたが、この閾値をかなり下回る記録されたレベルの例があった。この種の低い測定値および頻度は、特に、手術部位感染を予防するよりもむしろ処置する場合に、処置の失敗につながり得る。この事実は、ＩＳバンコマイシンの用量を、前述の実験でテストされた２ｍｇ／ｃｍ２から増大することを主張している。それに加えて、筋膜上と筋膜下の区画の間の広い濃度差は、投与場所および創傷（本開示で目標とされた）全体にわたる分布を最適化する／均一化するデバイスおよび／または方法を主張する。
【０１５０】
[0157]ＩＳバンコマイシンに由来する内毒素血症の懸念。創傷漿液腫流体および血清中の内毒素の測定には難題が存在するが、１〜２ＥＵ／ｍＬの間における内毒素レベルの複数の信頼できる測定が、このコホートの試験の間に行われた。これらのレベルは、ヒトにおける内毒素血症の症状に対する閾値であると通常考えられている５ＥＵ／ｍｌより十分低いが、低投薬による処置の失敗の可能性（前節に記載したような）を防止するように取り組むために、ＩＳバンコマイシンの投与量を増大すると、全身循環で許容されない高レベルの内毒素に導き得る。この事実は、投与量の増大試験が継続し得る以前に、内毒素を除去するバンコマイシンの超精製の使用を主張する。
【０１５１】
[0158]実験設計の適用。実験は、ＩＳバンコマイシンおよびＩＳバンコマイシン−リファキシミン組合せ薬物の超精製を達成するために記載される。これらの薬剤は、特定の例として使用されるが、記載された実験は、内毒素の除去およびＩＳ薬剤のためのＦＤＡ承認プロセスに一般的に適用され得る（幾つかの事例ではこの記載からの調節が必要になり得るが）。
【０１５２】
実施例２
[0159]超精製によるバンコマイシンおよび／または他のＩＳ医薬からの内毒素除去。ＩＳ投与のために適当な薬物を作製するために、現在のバンコマイシン製剤に見出される内毒素レベルにおいて、望ましい約１０倍の低下を達成するために、種々の精製方法が、単独でまたはシリーズで適用され得る。これらの方法の種々の態様が本明細書で記載される。このプロセスを必要とする内毒素が除去されたバンコマイシン、バンコマイシン−リファキシミン、または任意の他のＩＳ薬剤の工業的規模の生産を達成するために、一連のコスト効率および大規模化の可能性がある実験が実施され、どのプロセスまたはプロセスの組合せが、その特定の医薬の工業的／市販規模の生産に最もよく適するかを決定した。このスケールアッププロセスは、本明細書で開示された方法を使用する、内毒素レベルおよび他の不純物のためのサブロットの確認的バッチテストを使用する。内毒素が除去されたバンコマイシン、バンコマイシン−リファキシミン、または他の医薬の市販規模の生産方法は、該プロセスの経済的因子、コスト、有効度、または生成物のアベイラビリティの変化、材料、または構成要素に基づいて、経時的に変化し得る。再結晶および蒸留は、市販の精製プロセスのために２つの一般的に使用される選択肢であると考えられるが、本明細書の記載されたポリスチレンに結合したポリミキシンＢとの表面接触による内毒素除去が、工業的規模においてさらにより効率的であることが証明され得る。
【０１５３】
実施例３
[0160]超精製された医薬中の内毒素レベルのテスト。多くの方法が、内毒素の存在を定量的に測定するために存在する。最も一般的に使用されるのは、定量的リムルス変形細胞溶解物（ｑＬＡＬ）テストであるが、ガスクロマトグラフィー／質量分析法（ＧＣ／ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）、ならびにヒト内皮細胞Ｅ選択結合アッセイを含む、より新しいおよび可能性としてより正確なおよび精密な方法が存在する。これらの方法を、０．０１ＥＵ／ｍＬまで下の内毒素濃度を検出するための測定の正確さ、精度、および信頼性のための標準の陽性および陰性対照に対して、本発明者らの医薬試料（精製後）で比較する。最高のコスト有効度を示す０．０１ＥＵ／ｍＬまで下の正確なおよび精密な測定が可能な方法が、本発明者らの医薬試料における内毒素レベルの将来のテストのために利用される。
【０１５４】
実施例４
[0161]動物における薬力学および安全性実験。ＩＳ投与は医薬のための新しい投与経路であるので、動物における種々の薬力学実験が、ヒトにおけるテストに先立って企画される。バンコマイシンテストの結果は本明細書で開示されている。他の候補ＩＳ医薬について、動物における薬力学実験は、１０〜５０匹の動物を使用する。モデル創傷は、その薬剤により標的とされることが意図される組織を曝露する再現性のあるおよび標準化された方法で、外科的に作られる。増大するＩＳ薬剤の用量を本明細書で開示された方法を使用して送達し、創傷内および全身循環の薬剤レベルを手術後に複数の規則的な間隔でテストする。これらのテスト間隔は、その特定の薬剤の必要とされる半減期および作用時間に依存して変わる。動物は、標準化された血液テストおよび獣医学的検査を使用して、副作用および毒性についてモニターされる。これらの実験が、動物における効力実験のための予備的安全性ならびに投与量の選択の決定を可能にする。幾つかの事例では、最も適当なモデル生物は、齧歯類またはウサギであり得るが、他の事例ではブタが使用され、その理由は、それらが、ヒトの体重対表面積比、循環体積、および軟組織組成に比較的近いからである。幾つかの事例では、ヒトの試験に進む前に、複数の動物モデルにおける実験が実施される。幾つかの事例では、複数のサイズおよびタイプの創傷を、薬力学、副作用、および毒性が、表皮下の組織（筋肉、骨、脂肪、内臓、神経、その他）の異なるタイプおよび表面領域との接触によりいかに影響され得るかを理解するためにテストする。
【０１５５】
実施例５
[0162]動物における効力実験。動物の効力実験を、候補のＩＳ薬剤についてヒトの試験に先立って実施する。超精製されたバンコマイシンの事例では、超精製されていないバンコマイシンを用いる動物およびヒトの効力データは、動物でさらなる効力実験を行う必要を排除するが、このＩＳ医薬についてのヒトにおける効力実験は、下で論じられる。他の候補ＩＳ薬剤について、その薬物により処置されるヒト状態をできる限り反映する標準モデルが使用されて効力をテストする一連の実験が実施される。抗生物質の事例では、標準モデルの感染性微生物が、標準化された創傷に接種された後、前以て実施された薬力学実験により選択された投与量でＩＳ抗生物質を用いる処置が為される。モデル生物は、その抗生物質について適用範囲の公知のスペクトルに基づいて選択される。バンコマイシン−リファキシミンの場合には、グラム陽性および／またはグラム陰性微生物がモデル創傷に接種される。これらの微生物は、可能性として：黄色ブドウ球菌スミス拡散株（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ｓｔｒａｉｎ  Ｓｍｉｔｈ  Ｄｉｆｆｕｓｅ）、黄色ブドウ球菌ＳＬＣ３株（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ｓｔｒａｉｎ  ＳＬＣ３）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ニューマン株（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ｓｔｒａｉｎ  Ｎｅｗｍａｎ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＵＳＡ３００株（Ｓ．ａｕｒｅａｓ  ｓｔｒａｉｎ  ＵＳＡ３００）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌ｖａｎＡ＋型（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｙｐｅ  ｖａｎＡ＋）、バンコマイシン耐性Ｅ．フェカーリスｖａｎＡ＋型（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｙｐｅ  ｖａｎＡ＋）、Ｓ．ピオゲネスＭＧＡＳ１５８株（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ｓｔｒａｉｎ  ＭＧＡＳ  １５８）、緑膿菌ＬＥＳＢ５８株（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｓｔｒａｉｎ  ＬＥＳＢ５８）、Ａ．バウマニイＡｂ５０７５株（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉｓ  ｔｒａｉｎ  Ａｂ５０７５）、Ｋ．ニューモニアエＫＰＬＮ４９株（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｔｒａｉｎ  ＫＰＬＮ４９）、Ｅ．クロアカエ２１８Ｒ１株（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ  ｓｔｒａｉｎ  ２１８Ｒ１）、および大腸菌Ｋ１２  ＭＧ１６５５（Ｅ．ｃｏｌｉＫ−１２ＭＧ１６５５）を含むが、これらに限定されない。薬力学実験により選択された投与量から創傷内のＩＳ薬剤濃度の予備的計算が、モデル微生物の公知のＭＩＣ値（ブロスの微量希釈アッセイにより決定される）と比較されて、細菌の根絶が、投与された投与量から予想されることが確実にされる。創傷の創出、微生物接種、およびそれに続くＩＳ抗生物質投薬の後、進行中のモデル生物による細菌のコロニー形成が、標準的な直接創傷培養方法（プレートコロニー形成および濁度測定アッセイ）、および／またはリアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＧＲ）を使用してテストされる。候補の抗生物質のＩＳ用量は、微生物コロニー形成が検出不可能になるまで、投与量を増やす。この投与量が、前述の動物薬力学実験により選択された投与量より高ければ、ヒトによる実験の前に、さらなる群の動物を、より高いこの新しい投与量で安全性／薬力学実験プロトコルに含める。
【０１５６】
実施例６
[0163]ヒトの薬力学（第Ｉ相）試験。全ての候補ＩＳ医薬がヒトの薬力学試験にかけられる。これらの試験は、逐次投与量上昇群に分けられる約１０〜１００名の患者を含み、投薬は創傷表面領域に基づく（創傷組織のタイプの組成により改変の可能性あり）。投与量の選択は、前述の動物実験の結果に基づくが、初期群の患者は、動物実験で確認された安全で効果的な投与量の分画のみの用量を受ける。ＩＳ薬物投与の後、薬剤の創傷および血液レベルが規則的な時点で測定される。これらの時点の選択は、特定の薬剤の作用の時間経過に依存する。超精製されたバンコマイシンの事例では、これらの時点は、手術の直後、その後は２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間に反復測定されるであろう。これらのデータ点は、創傷から超精製されたバンコマイシンを洗い出す速度を確立し、薬物が血流中で検出可能であるか否かを決定するために使用される。患者は、手術後数週間、毒性および／または副作用の徴候および症状についてモニターされる。有害事象が検出されない場合には、その後の群の患者は、創傷の単位表面積当たりより高い投与量で登録される。該プロセスは、有害事象が検出され、安全な投薬の限界を示すか、またはモニターされている薬物の創傷内レベルが、治療薬の考えられる最大投与量を有意に超えるまで、繰り返される。超精製されたバンコマイシンの場合には、そのようなレベルは、薬物耐性微生物を確実に殺菌するために十分高い全てのテストされた患者における創傷の薬物レベルに達する最小より２倍高いと考えることができる（＞１２８μｇ／ｍＬのバンコマイシン）。そのような高い薬物レベルは、薬物耐性微生物により引き起こされる感染に対する実現性がある処置を提供し、余分な薬物濃度による薬物耐性微生物の発生を防止することにも役立つであろう。超精製されたバンコマイシンおよび／または他の超精製されたＩＳ薬剤の場合には、内毒素についての血清テストは、安全性を示すために、必要とされることもありされないこともある。別の戦略は、投与後に内毒素血症の徴候および症状について、患者をモニターすることであろう。幾つかの事例では、別の試験が、感染の処置と反対の予防のための投薬を研究するために実施され、それは異なる効果的な投薬レジメンを有し得る。これらの実験的試験の結果は、その後の安全性および効力を試験するための用量の選択を導く。
【０１５７】
実施例７
[0164]実施例５：ヒトの安全性および予備的効力の試験（第ＩＩ相）。全てのＩＳ医薬候補は、第ＩＩ相のヒトの安全性および予備的効力試験を必要とするであろう。これらの試験は、１％の有害な事象率のオーダーで検出するために、約３００名の患者を使用する。超精製されたバンコマイシン、超精製されたバンコマイシン−リファキシミン、または他のＩＳ抗生物質の事例では、薬力学試験から選択された投与量が、ケアの基準と平行して、ＩＶセファロスポリンの勧められる用量で創傷に投与される。次にこの群を、手術前後にケアの基準のＩＶセファロスポリンを受けたが、ＩＳ抗生物質は受けなかった患者の同様なサイズの群と比較する。患者は、それらの創傷が毒性の徴候および症状について完全に治癒するまで、副作用、または任意の他の有害事象についてモニターされる。手術後の創傷感染率が記録されて、対照群との相違について分析されるが、ベースラインの率が１〜２％のオーダーであれば、この試験設計は、感染率における有意の変化を検出する力はないことに留意しなければならない。この理由で、該試験は、感染のより高いリスクにあるが、例えば、手術から非常に整えられた創傷を有する患者、脊髄変形の患者で実施される。この試験の結果が、ＩＳ薬剤が選択された投与量で使用するために安全であることを示す場合、患者は、第ＩＩＩ相の同じ投与量を利用する効力試験に登録される。該投与量が許容されない数の有害事象を引き起こすことが見出されたならば、投与量の調節が為され得、おそらく、安全性試験が部分的にまたは完全に繰り返される。
【０１５８】
実施例８
[0165]ヒトにおけるＩＳ薬剤効力試験（第ＩＩＩ相）。ＩＳ薬剤の全ての候補は、この新しい投与経路を通す使用についての承認の前に、ヒトにおける効力の試験を必要とするであろう。超精製されたバンコマイシンおよび／または超精製されたバンコマイシン−リファキシミンの事例では、効力の試験は、創傷感染率を低下させることにより、効力を検出するために約５００〜２５００名の患者を使用する。しかしながら、ＩＳ抗生物質は、それらのＩＶの対応相手と比較して、同じ薬剤の全身投与より少ない薬物耐性微生物しか創り出さないという主張と共に、理論的にＩＳ薬剤の高度に改善された安全性プロファイルがあるとすれば、非劣性試験の設計は、規制当局の承認に値するために適切であろう。そのような情況では、効力試験は、ケア基準のＩＶ抗生物質に対して非劣性効力を示すために、より少ない患者しか必要としないであろう。いずれの場合も、患者は、登録され無作為化されて、ＩＳで超精製された抗生物質を、前述の試験によって選択された投与量で、超精製された抗生物質に加えてケア基準の手術前後のＩＶセファロスポリンをＩＳで、またはケアの基準ＩＶセファロスポリンを単独で受ける。各患者は、副作用、毒性、他の有害事象、創傷合併症、および特に創傷感染の徴候および症状について、創傷が完全に治癒するまでモニターされる。外科的部位の感染の標準的ＣＤＣ定義は、手術後の創傷感染の存在を文書化するために使用される。試験群間の統計的比較が、試験の間中規則的間隔で行われ、該試験が有害事象のために停止されるべきか、またはそれは、効力の検出を早く明らかにしたために停止されるべきかを決定する。
均等物
[0166]当業者は、日常的を超える実験を使用せずに、特に本開示で記載された特定の態様に均等の多くの事物を認識するかまたは確かめることができるであろう。そのような均等物は、以下の請求の範囲の範囲内に包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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