(57)【要約】  置換ピリミジンまたは置換縮合ピリミジンコア構造を有する新規小分子、およびグルコセレブロシダーゼ活性を調節するためのその使用が開示される。ゴーシェ病、ならびに異常なグルコセレブロシダーゼ活性に関連したパーキンソン病、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症を含む遺伝性および孤発性シヌクレイノパチーのような神経疾患および障害を含む、グルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置する方法で投与されてよい、小分子を含む医薬組成物も開示される。小分子は、蛍光偏光を介してグルコセレブロシダーゼ活性の新規モジュレータを同定するためのハイスループットスクリーニング法で使用するための蛍光プローブを調製する目的で、フルオロフォアを含有してよいか、またはフルオロフォアにコンジュゲートされてよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2020530000.tif 000057
（式中、
Ａは、５個もしくは６個の炭素原子、ならびに任意選択でＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を有する飽和または不飽和環であり、Ａは、任意選択で１つまたは複数の環位をアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、またはアルキルアリールで置換されており、
Ｘは、水素、ハロ、アルキル、アミノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、任意選択で１つまたは複数の位置をアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル−オキソ−ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、アルキルアミド、ピロリジニル、またはベンジルオキシで置換されていてよく、
ｍおよびｎは、同じかまたは異なり、０〜６から選択され、任意選択でｍおよびｎの少なくとも１つが少なくとも１であるかもしくはｍおよびｎの両方が少なくとも１であり、または任意選択でｍおよびｎの少なくとも１つが少なくとも２であるかもしくはｍおよびｎの両方が少なくとも２であり、
Ｒ２およびＲ３は、同じかまたは異なり、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、オキシシクロアルキル、アリール、オキシアリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アルキル−カルボキシエステル、サクシニミジル−カルボキシ−エステル、アリールアミノ、アミジル、アルキル−アミジル、およびアルキル−アルカミジルから選択され、Ｒ２およびＲ３は、任意選択で１つまたは複数の位置を、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、オキシ−アリール、ハロ置換オキシ−アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アミノアルキル、カルボキシル、カルボキシ−アルキル−エステル、アルキル−カルボキシ−アルキル−エステル、アルキル−カルボキシ−サクシニミジル−エステル、カルボキシ−サクシニミジル−エステル、ヒドロキシアルキル、オキシ−ヒドロキシアルキル、シアノ、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される）、アミジル、アルキル−アミジル、アルキル−アルカミジル、アリール−アルカミジル、アミノ−アルキル−アルカミジル、およびアルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルから選択される置換基で置換されていてよく、
または、Ｒ２およびＲ３は、飽和または不飽和であってよく、任意選択でＮ、Ｏ、およびＳから選択される追加のヘテロ原子を含む４員環、５員環もしくは６員環の窒素含有ヘテロ環または二環縮合窒素含有ヘテロ環をともに形成し、前記窒素含有ヘテロ環または二環縮合窒素含有ヘテロ環は、任意選択で１つまたは複数の位置をアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル−オキソ−ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノアルキル、オキシ−アリール、ハロ置換オキシ−アリール、およびＮ−フェニルホルムアミジルで置換されている）
を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
【化２】
2020530000.tif 000058
から選択される式を有し、式中、各Ｒ１は、同じかまたは異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ１は、任意選択でアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、またはシアノで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2020530000.tif 000059
から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、式：
【化４】
2020530000.tif 000060
を有し、式中、各Ｒ４は、同じかまたは異なり、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル−オキソ−ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、アルキルアミド、ピロリジニル、およびベンジルオキシから独立して選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が式：
【化５】
2020530000.tif 000061
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式：
【化６】
2020530000.tif 000062
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
それを必要とする対象におけるグルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、前記対象に請求項７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
前記疾患または障害が、神経疾患または障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経疾患または障害が、神経変性疾患または障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患または障害がゴーシェ病である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患または障害がパーキンソン病である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
グルコセレブロシダーゼに共有結合した、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
それを必要とする対象におけるグルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、前記対象に請求項１８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記疾患または障害が、神経疾患または障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患または障害が、神経変性疾患または障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患または障害がゴーシェ病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
フルオロフォアにコンジュゲートされた、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
グルコセレブロシダーゼに結合する化合物をスクリーニングする方法であって、グルコセレブロシダーゼを請求項１９に記載の蛍光化合物と接触させること、および蛍光偏光を観察することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月２日に出願された米国仮出願第６２／５４０，３２７号に対する３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の分野は、新規小分子、およびグルコセレブロシダーゼ活性を調節するための新規小分子の使用に関する。新規小分子はピリミジンまたは縮合ピリミジンコア構造を有し、小分子は、ゴーシェ病、ならびに異常なグルコセレブロシダーゼ活性に関連したパーキンソン病、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症を含む遺伝性および孤発性シヌクレイノパチーのような神経疾患および障害を含む、異常なグルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患および障害を処置するために投与されてよい。
【０００３】
β−グルコセレブロシダーゼとも呼ばれるグルコセレブロシダーゼ（ＥＣ  ３．２．１．４５）、β−グルコシダーゼ、Ｄ−グルコシル−Ｎ−アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、またはＧＣａｓｅは、グルコシルセラミダーゼ活性を有する酵素である。糖脂質代謝の中間体である化学グルコセレブロシドのβ−グルコシド結合を切断するには、グルコセレブロシダーゼが必要である。グルコセレブロシダーゼは、リソソームに局在し、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ１）遺伝子の無効化突然変異は、リソソーム中の脂質の異常蓄積と関連する。
【０００４】
ＧＢＡ１の突然変異によって引き起こされる遺伝性疾患は、ゴーシェ病およびパーキンソン病などの神経変性疾患を含む。ゴーシェ病は、ＧＢＡ１遺伝子突然変異によって引き起こされる稀な遺伝性疾患である。ＧＢＡ１の突然変異はまた、パーキンソン病（ＰＤ）のリスクを増加させることによってＰＤに関連する。現在、１型ゴーシェ病の処置は、２週間ごとに行われる酵素補充療法（ＥＲＴ）である。ＥＲＴは非常に高価であり、神経障害型のゴーシェ病に有効ではない。
【０００５】
本明細書において、グルコセレブロシダーゼ活性を調節する新規置換ピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物を開示する。本明細書に開示される置換ピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物は、以前に報告された非活性部位ＧＣａｓｅ阻害剤よりも良好な化学的および物理的性質を有する(Goldin et al., WO, “Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators.” December 2010, WO2012078855;およびPatnaik et al., “Discovery, structure-activity relationship, and biological evaluation of noninhibitory small molecule chaperones of glucocerebrosidase,” J. Med. Chem. 2012 Jun 28;55(12):5734-48を参照、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。これら開示されるピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物のより良好な化学的および物理的性質としては、極性表面積、溶解性、回転可能な結合の数の増加、および潜在的水素結合員の数の増加が挙げられる。本研究の置換ピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物のいくつかは、ＧＣａｓｅを高く活性化する可能性がある。加えて、本研究で開示されるピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物は、ＧＣａｓｅとの相互作用および結合親和性が蛍光偏光アッセイで研究され得る蛍光プローブを作り出すために、フルオロフォアにコンジュゲートされ得る。したがって、これらの蛍光プローブは、ＧＣａｓｅ活性のさらなるモジュレータを同定するためのハイスループットスクリーニング法で利用されてよい。
【発明の概要】
【０００６】
置換ピリミジンまたは縮合ピリミジンコア構造を有する新規小分子、およびグルコセレブロシダーゼ活性を調節するための小分子の使用が開示される。新規小分子は、好ましくは、任意選択で共有結合でグルコセレブロシダーゼに結合すること、およびグルコセレブロシダーゼを活性化することによって、グルコセレブロシダーゼ活性を調節する。
【０００７】
新規小分子は、小分子を含むか、または小分子にコンジュゲートされた活性化グルコセレブロシダーゼを含む医薬組成物として製剤化されてよく、組成物は、グルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置および／または予防する方法で投与されてよい。開示される新規小分子によって処置される疾患および障害としては、ゴーシェ病、ならびに異常なグルコセレブロシダーゼ活性に関連したパーキンソン病、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症を含む遺伝性および孤発性シヌクレイノパチーのような神経疾患および障害が挙げられ得る。
【０００８】
開示される小分子はまた、蛍光プローブを作製するために、フルオロフォアを含んでよいか、またはフルオロフォアにコンジュゲートされてよい。本明細書で企図される蛍光プローブは、蛍光偏光を示してよく、グルコセレブロシダーゼのさらなる新規モジュレータを同定するためのハイスループットスクリーニング法で利用されてよい。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
開示される主題は、以下に定義されるような用語を利用して記載され得る。
【００１０】
文脈に別段の指定または指示がない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、「１つまたは複数」を意味する。例えば、「グルコセレブロシダーゼ活性のモジュレータ」は、「１つまたは複数のグルコセレブロシダーゼ活性のモジュレータ」を意味すると解釈されるべきである。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「約」、「およそ」、「実質的に」、および「著しい」は、当業者に理解されるようなものであり、それらが使用される文脈よってある程度変化する。使用される文脈を考慮すると当業者に明白でない用語の使用がある場合、「約」および「およそ」は、特定の用語のプラスマイナス≦１０％を意味し、「実質的に」、および「著しい」は、特定の用語のプラスマイナス≧１０％を意味する。
【００１２】
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同じ意味を有する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、特許請求の範囲に列挙された構成要素に加えて追加の構成要素を含めることを許可する「オープンな」移行語であると解釈されるべきである。用語「なる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」および「なっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、特許請求の範囲に列挙された構成要素以外の追加の構成要素を含めることを許可しない「クローズドな」移行語であると解釈されるべきである。用語「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」」は、部分的にクローズドであり、特許請求された主題の性質を根本的に変えない追加の構成要素のみを含めることを許容すると解釈されるべきである。
【００１３】
用語「対象」「患者」および「個人」は、本明細書で交換可能に使用され得る。対象は、ヒト対象であってよい。対象は、異常なグルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患もしくは障害を有するかまたはそれらになるリスクのあるヒト対象を指し得る。本明細書で使用される場合、用語「異常な」は、正常な健常者と比較してより高いかまたはより低い活性を意味する。特定の実施形態では、異常なグルコセレブロシダーゼを示す対象は、ゴーシェ病、ならびに／または異常なグルコセレブロシダーゼ活性に関連したパーキンソン病、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症を含む遺伝性および孤発性シヌクレイノパチーのような神経疾患および障害を有するかまたはそれらになるリスクがあり得る。
【００１４】
本明細書で使用される場合、語句「有効量」は、そのような処置を必要とするかなりの数の患者において、薬物投与の目的である特定の薬理反応を提供するその薬物投与量を意味するものとする。特定の例において特定の患者に投与される薬物の有効量は、そのような投与量が当業者によって治療有効量であると見なされたとしても、本明細書に記載された状態／疾患を処置するのに常に有効であるとは限らないであろう。
【００１５】
新規化学物質および化学物質の使用が、本明細書に開示される。化学物質は、当該技術分野で既知の用語を使用して記載され、以下でさらに議論される。
【００１６】
本明細書で使用される場合、アスタリスク「＊」または正符号「＋」は、任意のラジカル基または置換基の結合点を指定するのに使用され得る。
【００１７】
本明細書で企図されるような用語「アルキル」は、本明細書ではそれぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルと呼ばれる、１〜１２個、１〜１０個、または１〜６個の炭素原子の直鎖または分岐基などの、そのすべての異性体形態の直鎖または分岐アルキルラジカルを含む。
【００１８】
用語「アルキレン」は、アルキル基のジラジカル（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−、式中、ｎは１〜２０の整数のような整数である）を指す。例示的なアルキレン基は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００１９】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキル基を指す。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３等。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基を指す。ヘテロアルキル基の１つのタイプは、「アルコキシ」基である。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、本明細書ではそれぞれＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルケニルと呼ばれる、２〜１２個、２〜１０個、または２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐基などの、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、本明細書ではそれぞれＣ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルと呼ばれる、２〜１２個、２〜１０個、または２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐基などの、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個、３〜８個、４〜８個、または４〜６個の炭素の一価の飽和環状、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンから誘導された「Ｃ４−８シクロアルキル」と呼ばれる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基は、１つまたは複数の環位を、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、サルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル、またはチオカルボニルで任意選択で置換される。ある実施形態では、シクロアルキル基は置換されておらず、すなわち、非置換である。
【００２４】
用語「シクロアルキレン」は、１つまたは複数の環結合が不飽和であるシクロアルキル基を指す。
【００２５】
用語「部分的に不飽和なカルボシクリル」は、カルボシクリルの少なくとも１つの環が芳香族ではない、環原子間に少なくとも１つの二重結合を含有する一価の環状炭化水素を指す。部分的に不飽和なカルボシクリルは、環炭素原子の数によって特徴づけられ得る。例えば、部分的に不飽和なカルボシクリルは、５〜１４個、５〜１２個、５〜８個、または５〜６個の環炭素原子を含有してよく、したがって、それぞれ５〜１４、５〜１２、５〜８、または５〜６員環の部分的に不飽和なカルボシクリルと呼ばれ得る。部分的に不飽和なカルボシクリルは、単環式カルボシクリル、二環式カルボシクリル、三環式カルボシクリル、架橋カルボシクリル、スピロ環式カルボシクリル、または他の環状炭素系であってよい。例示的な部分的に不飽和なカルボシクリル基としては、シクロアルケニル基および部分的に不飽和な二環式カルボシクリル基が挙げられる。別段の指定がない限り、部分的に不飽和なカルボシクリルは、１つまたは複数の環位を、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、サルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル、またはチオカルボニルで任意選択で置換される。ある実施形態では、部分的に不飽和なカルボシクリルは置換されておらず、すなわち、非置換である。
【００２６】
用語「アリール」は、当該技術分野で認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。用語「アリール」は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通しており（環は「縮合環」である）、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環（複数可）はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであってよい、２つ以上の環状炭素を有する多環系を含む。別段の指定がない限り、芳香環は、１つまたは複数の環位を、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されてよい。ある実施形態では、芳香環は、１つまたは複数の環位を、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシで置換される。ある実施形態では、芳香環は置換されておらず、すなわち、非置換である。ある実施形態では、アリール基は、６〜１０員環構造である。
【００２７】
用語「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル基」は、当該技術分野で認識されており、飽和、部分的に不飽和、または芳香族３〜１０員環構造、あるいは、３〜７員環を指し、その環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの１〜４個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基中の環原子の数は、５Ｃｘ−Ｃｘ命名法を使用して指定され得、ここでｘは、環原子の数を指定する整数である。例えば、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和な３〜７員環構造を指す。「Ｃ３−Ｃ７」との命名は、ヘテロシクリル環が、環原子位置を占める任意のヘテロ原子を含めて、合計３〜７個の環原子を含有することを指示する。
【００２８】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野で認識されており、非置換型および置換型の両方のアミン（例えば、一置換アミンまたは二置換アミン）を指し、置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアリールが挙げられる。
【００２９】
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、当該技術分野で認識されており、上記で定義されるように、それに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００３０】
「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、またはアルコキシルに似ており、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル等の１つによって表され得る。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００３２】
用語「オキソ」は、二価の酸素原子−Ｏ−を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキサミド」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、式中、ＲおよびＲ’は同じか、または異なっていてよい。ＲおよびＲ’は、例えば、独立してアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであってよい。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、ラジカル−ＣＯＯＨまたはその対応する塩、例えば、−ＣＯＯＮａ等を指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、−Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｒ３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の形態のラジカルを指し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、例えば、各々独立してアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、またはニトロである。
【００３６】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、したがって、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してよい。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子の周りの置換基の立体配置、およびまたは観察された旋光度に応じて、記号「Ｒ」もしくは「Ｓ」、または「＋」もしくは「−」で示され得る。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法では「（±）」で示されてよいが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識するであろう。化学構造、例えば、一般化学構造の図示は、別段の指示がない限り、指定された化合物のすべての立体異性形態を包含することが理解される。エナンチオピュアな化合物を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる組成物も本明細書で企図され、組成物は、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の、所与の化合物の単一のエナンチオマー（例えば、少なくとも約９９％の所与の化合物のＲエナンチオマー）を含んでよいか、それから本質的になってよいか、またはそれからなってよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「調節する」は、活性を低減もしくは抑制すること、および／または活性を増加もしくは増大させることを意味する。例えば、グルコセレブロシダーゼ活性を調節することは、グルコセレブロシダーゼ活性を増加もしくは増大させること、および／またはグルコセレブロシダーゼ活性を低減もしくは抑制することを意味し得る。本明細書に開示される化合物は、例えばシャペロンまたは活性化剤として、グルコセレブロシダーゼ活性を調節するために投与されてよい。
【００３８】
置換ピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物、ならびにグルコセレブロシダーゼ活性を調節するためのその使用
本明細書に開示される化合物は、「置換ピリミジンまたは置換縮合ピリミジン化合物」と呼ばれ得る。化合物は、式：
【化１】
2020530000.tif 000002
を有するものとして記載されてよく、式中、
Ｗは水素であるか、またはＷならびにＺは、５個もしくは６個の炭素原子、ならびに任意選択でＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を有する飽和または不飽和環を形成し、Ａは、任意選択で１つまたは複数の環位をアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、またはシアノで置換されている。
【００３９】
Ａは、５個もしくは６個の炭素原子、ならびに任意選択でＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を有する飽和または不飽和環であり、Ａは、任意選択で１つまたは複数の環位をアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、フェニルのようなアリール、ベンジルのようなアルキルアリールで置換されている（例えば、Ａは、フェニル、ピリミジン縮合ピラゾロ［３，４−ｄ］のようなピラゾール、ピリミジン縮合ピリジノ［２，３−ｄ］またはピリミジン縮合ピリジノ［３，２−ｄ］のようなピリジン、ピリミジン縮合チオフェノ［２，３−ｄ］またはピリミジン縮合チオフェノ［３，２−ｄ］のようなチオフェン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリミジン縮合ピロロ［２，３−ｄ］のようなピロール、ピリミジン縮合フラノ［３，２−ｄ］のようなフラン、ピリミジン縮合２，３−ジヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］のような２，３−ジヒドロチオフェン、ピリミジン縮合２，５−ジヒドロフラノ［３，４−ｄ］のような２，５−ジヒドロフラン、ピリミジン縮合イミダゾール［５，４−ｄ］のようなイミダゾール、ピリミジン縮合チアゾロ［５，４−ｄ］のようなチアゾール、ピリミジン縮合３−ピロリノ［３，４−ｄ］のような３−ピロリン、およびピリミジン縮合ベンゾフラノ［３，２−ｄ］のようなベンゾフランから選択される、任意選択で置換された環である）。
【００４０】
Ｘは、水素、ハロ、アルキル、アミノ  シクロアルキル、シクロヘテロアルキル（例えば、Ｎ−ピペラジニルのようなピペラジニル）、アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、もしくはピリジン−４−イルのようなピリジニル、イソオキサゾール−４−イルのようなイソオキサゾリル、ベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−３−イルのようなベンゾフラニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、もしくはキノリン−４−イルのようなキノリニル、チオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルのようなチオフェニル、テトラリン−６−イルもしくはテトラリン−７−イルのようなテトラリン）、またはアミノアリール（例えば、アニリニル）であり、Ｘは、任意選択で１つまたは複数の位置をアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキオキシ（アルキル）、アミノ、アミド、アルキルアミド、またはＮ−ピロリジニルのようなピロリジニル、およびベンジルオキシで置換されていてよい。
【００４１】
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、窒素含有基（例えば、アミノ、置換アミノ、アニリニル）、酸素含有基（例えば、ヒドロキシル、もしくはアルコキシ）、アリールまたはヘテロアリール（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、もしくはピリジン−４−イルのようなピリジニル、イソオキサゾール−４−イルのようなイソオキサゾリル、ベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−３−イルのようなベンゾフラニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、もしくはキノリン−４−イルのようなキノリニル）であり、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で１つまたは複数の位置をハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、またはＮ−ピロリジニルのようなピロリジニルで置換されている。
【００４２】
Ｚは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリールまたはヘテロアリール（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、もしくはピリジン−４−イルのようなピリジニル、イソオキサゾール−４−イルのようなイソオキサゾリル、ベンゾフラン−２−イル、もしくはベンゾフラン−３−イルのようなベンゾフラニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、もしくはキノリン−４−イルのようなキノリニル、Ｎ−モルホリニルのようなモルホリニル）であり、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で１つまたは複数の位置をハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、またはＮ−ピロリジニルのようなピロリジニルで置換されている。
【００４３】
いくつかの実施形態では、化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、以下の式ＩまたはＩＩ：
【化２】
2020530000.tif 000003
を有するものとして記載されてよく、式中、
Ａは、５個もしくは６個の炭素原子、ならびに任意選択でＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を有する飽和または不飽和環であり、Ａは、任意選択で１つまたは複数の環位をアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、フェニルのようなアリール、ベンジルのようなアルキルアリールで置換されている（例えば、Ａは、フェニル、ピリミジン縮合ピラゾロ［３，４−ｄ］のようなピラゾール、ピリミジン縮合ピリジノ［２，３−ｄ］またはピリミジン縮合ピリジノ［３，２−ｄ］のようなピリジン、ピリミジン縮合チオフェノ［２，３−ｄ］またはピリミジン縮合チオフェノ［３，２−ｄ］のようなチオフェン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリミジン縮合ピロロ［２，３−ｄ］のようなピロール、ピリミジン縮合フラノ［３，２−ｄ］のようなフラン、ピリミジン縮合２，３−ジヒドロチオフェノ［３，２−ｄ］のような２，３−ジヒドロチオフェン、ピリミジン縮合２，５−ジヒドロフラノ［３，４−ｄ］のような２，５−ジヒドロフラン、ピリミジン縮合イミダゾール［５，４−ｄ］のようなイミダゾール、ピリミジン縮合チアゾロ［５，４−ｄ］のようなチアゾール、ピリミジン縮合３−ピロリノ［３，４−ｄ］のような３−ピロリン、およびピリミジン縮合ベンゾフラノ［３，２−ｄ］のようなベンゾフランから選択される、任意選択で置換された環である）。
【００４４】
Ｘは、水素、ハロ、アルキル、アミノ  シクロアルキル、シクロヘテロアルキル（例えば、Ｎ−ピペラジニルのようなピペラジニル）、アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、もしくはピリジン−４−イルのようなピリジニル、イソオキサゾール−４−イルのようなイソオキサゾリル、ベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−３−イルのようなベンゾフラニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、もしくはキノリン−４−イルのようなキノリニル、チオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルのようなチオフェニル、テトラリン−６−イルもしくはテトラリン−７−イルのようなテトラリン）、またはアミノアリール（例えば、アニリニル）であり、Ｘは、任意選択で１つまたは複数の位置をアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル−オキソ−ヒドロキシアルキル（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される）、アミノ、アミド、アルキルアミド、またはＮ−ピロリジニルのようなピロリジニル、およびベンジルオキシで置換されていてよく、フルオロフォアを含む部分は、任意選択でリンカーを介してＸにコンジュゲートされてよい（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フルオロフォア、式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される（例えば、式中、ｐ＝５およびｑ＝４））。
【００４５】
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、窒素含有基（例えば、アミノ、置換アミノ、アニリニル）、酸素含有基（例えば、ヒドロキシル、もしくはアルコキシ）、アリールまたはヘテロアリール（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、もしくはピリジン−４−イルのようなピリジニル、イソオキサゾール−４−イルのようなイソオキサゾリル、ベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−３−イルのようなベンゾフラニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、もしくはキノリン−４−イルのようなキノリニル）であり、Ｙは、任意選択で１つまたは複数の位置をハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、またはＮ−ピロリジニルのようなピロリジニルで置換されている。
【００４６】
Ｚは、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル（例えば、Ｎ−モルホリニルのようなモルホリニル）、アミノ、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、もしくはピリジン−４−イルのようなピリジニル、イソオキサゾール−４−イルのようなイソオキサゾリル、ベンゾフラン−２−イル、もしくはベンゾフラン−３−イルのようなベンゾフラニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、もしくはキノリン−４−イルのようなキノリニル、Ｎ−ピペリジニルのようなピペリジニル、Ｎ−ピロリジニルのようなピロリジニル、Ｎ−アゼチジニルのようなアゼチジニル）であり、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で１つまたは複数の位置をハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、またはＮ−ピロリジニルのようなピロリジニルで置換されている。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下：
【化３】
2020530000.tif 000004
から選択される式を有し、
式中、各Ｒ１は、同じかまたは異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、任意選択でアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、またはシアノで置換されている。
【００４８】
開示化合物のいくつかの実施形態では、Ｙは、任意選択で置換アミノ基である窒素含有基および／または任意選択で置換ヒドロキシル基である酸素含有基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｙは−ＮＨ２、−ＮＲ２Ｈ、ＮＲ２Ｒ３、−ＮＨ−アルキル−Ｏ−Ｒ２、−Ｎ−アルキル−Ｏ−Ｒ２Ｒ３、−Ｎ−アルキル−Ｏ−Ｒ２−Ｏ−Ｒ３、−ＯＨ、または−ＯＲ２であり、および／またはＹは、例えば、式：
【化４】
2020530000.tif 000005
を有し、式中、ｍおよびｎは、０〜１８、０〜１２、または０〜６から独立して選択される整数であり、任意選択でｍおよびｎの少なくとも１つが少なくとも１であるかもしくはｍおよびｎの両方が少なくとも１であり、または任意選択でｍおよびｎの少なくとも１つが少なくとも２であるかもしくはｍおよびｎの両方が少なくとも２である。
【００４９】
Ｒ２およびＲ３は、任意選択で同じかまたは異なり、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、オキシシクロアルキル（例えば、オキシシクロヘキシル）、アリール、フェノキシ（すなわち、オキシ−フェニル）もしくはオキシ−テトラリニルのようなオキシ−アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アルキル−カルボキシエステル、サクシニミジル−カルボキシエステル、アリールアミノ（例えば、アニリニルまたはＮ−メチル−アニリニル）、およびアミジル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アルキル−アミジル（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、式中、ｐは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から選択される（例えば、式中、ｐ＝１））、アルキル−アルカミジル（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ２）ｑ−、式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される（例えば、式中、ｐ＝１およびｑ＝１または５））、アリール−アルカミジル（例えば、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｐｈ、式中、ｐは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から選択される（例えば、式中、ｐ＝１））から選択される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、フェノキシ；ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、もしくはピペリジン−４−イルのようなピペリジニル；またはベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−３−イルのようなベンゾフラニル；１，４−ベンゾジオキサン−２−イルのような１，４−ベンゾジオキサン；クマラン−２−イルもしくはクマラン−３−イルのようなクマラニル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（１，３−ｂｅｎｚｏｄｉｘｏｌ−５−ｙｌ）もしくは１，３−ベンゾジオキソール−６−イル（１，３−ｂｅｎｚｏｄｉｘｏｌ−６−ｙｌ）のような１，３−ベンゾジオキソリル；インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イルのようなインドール；ピラゾール−３−イルもしくはピラゾール−４−イルのようなピラゾール；テトラリン−１−イルもしくはテトラリン−２−イルのようなテトラリン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−イル、もしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イルのような３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン；Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、もしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イルのような１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；およびオキシテトラリン−６−イルもしくはオキシテトラリン−７−イルのようなオキシテトラリニル；Ｎ−キノリニル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イルのようなキノリニル；Ｎ−フェニルホルムアミジル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｐｈ）；キノザリン−５−イルもしくはキノザリン−６−イルのようなキノザリン（ｑｕｉｎｏｚａｌｉｎｅ）；およびオキソ−キノザリン−５−イルもしくはオキソ−キノザリン−６−イルのようなオキソ−キノザリンを含む群から選択されてよいが、これらに限定されず、任意選択でＲ２およびＲ３は置換されていてよい。
【００５１】
Ｒ２およびＲ３は、任意選択で１つまたは複数の位置を、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、フェニル）、オキシ−アリール（例えば、フェノキシ）、ハロ置換オキシ−アリール（例えば、クロロ−フェノキシ）、アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはフェニルエチル）、アリールアルケニル、アリールアルキニル（例えばフェニルエチニル）、アミノアルキル（例えば、アミノメチル）、カルボキシル、カルボキシ−アルキル−エステル、アルキル−カルボキシ−アルキル−エステル、アルキル−カルボキシ−サクシニミジル−エステル（すなわち、Ｎ−サクシニミジル基でアミド化されたアルキル−カルボキシル基）、カルボキシ−サクシニミジル−エステル（すなわち、Ｎ−サクシニミジル基でアミド化された−カルボキシル基）、ヒドロキシアルキル、オキシ−ヒドロキシアルキル（すなわち、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、式中、ｐは１〜１８、１〜１２、または１〜６である）、アルキル−オキソ−ヒドロキシアルキル（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される）、シアノ、アミノアルキル、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される（例えば、式中、ｐ＝５およびｑ＝４））、アミジル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アルキル−アミジル（すなわち、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、アルキル−アルカミジル（すなわち、−アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル）、アリール−アルカミジル（例えば、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｐｈ）、アミノ−アルキル−アルカミジル（すなわち、アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２）、およびアルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル）から選択されるが、これらに限定されない置換基で置換されていてよく、任意選択でフルオロフォアを連結してよい。
【００５２】
Ｒ２およびＲ３は、飽和または不飽和であってよく、任意選択でＮ、Ｏ、およびＳから選択される追加のヘテロ原子を含む４員環、５員環もしくは６員環の窒素含有ヘテロ環（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジン）または二環縮合窒素含有ヘテロ環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）をともに形成してよく、ヘテロ環または縮合ヘテロ環は、任意選択で１つまたは複数の位置をアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル−オキソ−ヒドロキシアルキル（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される）、シアノ、アミノアルキル、オキシ−アリール（例えば、フェノキシ）、ハロ置換オキシ−アリール（例えば、クロロ−フェノキシ）、およびＮ−フェニルホルムアミジル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｐｈ）で置換されている。
【００５３】
いくつかの実施形態では、開示化合物は、式：
【化５】
2020530000.tif 000006
を有し、式中、Ｒ１およびＹは上記で定義されるとおりである。各Ｒ４は、同じかまたは異なり、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルキル−オキソ−ヒドロキシアルキル（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される）、アミノ、アミド、アルキルアミド、またはＮ−ピロリジニル、ピロリジン−２−イル、もしくはピロリジン−３−イルのようなピロリジニル、およびベンジルオキシから独立して選択される。Ｒ４は、任意選択でリンカーを介してコンジュゲートされてよいフルオロフォアを含む部分であってよい。（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フルオロフォア、式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される（例えば、式中、ｐ＝５およびｑ＝４））。
【００５４】
いくつかの実施形態では、開示化合物は、式：
【化６】
2020530000.tif 000007
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義されるとおりである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、開示化合物は、式：
【化７】
2020530000.tif 000008
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎは上記で定義されるとおりである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、開示化合物は、式：
【化８】
2020530000.tif 000009
を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎは上記で定義されるとおりである。
【００５７】
開示化合物は、フルオロフォアを含んでよいか、またはフルオロフォアにコンジュゲートされてよい。例えば、開示化合物は、リンカーを介してフルオロフォアにコンジュゲートされてよい（すなわち、化合物−リンカー−フルオロフォア）。好適なリンカーとしては、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（式中、ｐおよびｑは、１〜１８、１〜１２、または１〜６から独立して選択される（例えば、式中、ｐ＝５およびｑ＝４））を有するリンカーが挙げられ得るが、これらに限定されない。開示化合物のいくつかの実施形態では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のいずれかは、蛍光偏光アッセイでの使用に適したフルオロフォアを含む、フルオロフォアを含んでよい。本明細書で使用される場合、「フルオロフォア」は、（例えば、光または化学反応によって）励起されて蛍光を放出し得る化学基である。いくつかの好適なフルオロフォアは、光によって励起されて燐光を放出してよい。本明細書で使用される場合、「色素」は、フルオロフォアを含んでよい。本明細書に記載された化合物は、１，５  ＩＡＥＤＡＮＳ；１，８−ＡＮＳ；４−メチルウンベリフェロン；５−カルボキシ−２，７−ジクロロフルオレセイン；５−カルボキシフルオレセイン（５−ＦＡＭ）；５−カルボキシテトラメチルローダミン（５−ＴＡＭＲＡ）；５−ＦＡＭ（５−カルボキシフルオレセイン）；５−ＨＡＴ（ヒドロキシトリプタミン）；５−ヒドロキシトリプタミン（ＨＡＴ）；５−ＲＯＸ（カルボキシ−Ｘ−ローダミン）；５−ＴＡＭＲＡ（５−カルボキシテトラメチルローダミン）；６−カルボキシローダミン６Ｇ；６−ＣＲ  ６Ｇ；６−ＪＯＥ；７−アミノ−４−メチルクマリン；７−アミノアクチノマイシンＤ（７−ＡＡＤ）；７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン；９−アミノ−６−クロロ−２−メトキシアクリジン；ＡＢＱ；酸性フクシン；ＡＣＭＡ（９−アミノ−６−クロロ−２−メトキシアクリジン）；アクリジンオレンジ；アクリジンレッド；アクリジンイエロー；アクリフラビン；アクリフラビンフォイルゲンＳＩＴＳＡ；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ３５０（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４３０（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５３２（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６６０（商標）；Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０（商標）；アリザリンコンプレキソン；アリザリンレッド；アロフィコシアニン（ＡＰＣ）；ＡＭＣ；ＡＭＣＡ−Ｓ；ＡＭＣＡ（アミノメチルクマリン）；ＡＭＣＡ−Ｘ；アミノアクチノマイシンＤ；アミノクマリン；アミノメチルクマリン（ＡＭＣＡ）；アニリンブルー；ステアリン酸アントロシル（Ａｎｔｈｒｏｃｙｌ  ｓｔｅａｒａｔｅ）；ＡＰＣ（アロフィコシアニン）；ＡＰＣ−Ｃｙ７；ＡＰＴＳ；アストラゾンブリリアントレッド４Ｇ；アストラゾンオレンジＲ；アストラゾンレッド６Ｂ；アストラゾンイエロー７  ＧＬＬ；アタブリン��ＡＴＴＯ−ＴＡＧ（商標）  ＣＢＱＣＡ；ＡＴＴＯ−ＴＡＧ（商標）  ＦＱ；オーラミン；オーロホスフィンＧ（Ａｕｒｏｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  Ｇ）；オーロホスフィン；ＢＡＯ  ９（ビスアミノフェニルオキサジアゾール）；ベルベリン硫酸塩；βラクタマーゼ；ＢＦＰブルーシフトＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ）；青色蛍光タンパク質；ＢＦＰ／ＧＦＰ  ＦＲＥＴ；ビマン；ビスベンズアミド；ビスベンズイミド（Ｈｏｅｃｈｓｔ）；Ｂｌａｎｃｏｐｈｏｒ  ＦＦＧ；Ｂｌａｎｃｏｐｈｏｒ  ＳＶ；ＢＯＢＯ（商標）−１；ＢＯＢＯ（商標）−３；Ｂｏｄｉｐｙ  ４９２／５１５；Ｂｏｄｉｐｙ  ４９３／５０３；Ｂｏｄｉｐｙ  ５００／５１０；Ｂｏｄｉｐｙ  ５０５／５１５；Ｂｏｄｉｐｙ  ５３０／５５０；Ｂｏｄｉｐｙ  ５４２／５６３；Ｂｏｄｉｐｙ  ５５８／５６８；Ｂｏｄｉｐｙ  ５６４／５７０；Ｂｏｄｉｐｙ  ５７６／５８９；Ｂｏｄｉｐｙ  ５８１／５９１；Ｂｏｄｉｐｙ  ６３０／６５０−Ｘ；Ｂｏｄｉｐｙ  ６５０／６６５−Ｘ；Ｂｏｄｉｐｙ  ６６５／６７６；Ｂｏｄｉｐｙ  ＦＬ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＦＬ  ＡＴＰ；Ｂｏｄｉｐｙ  Ｆｌ−Ｃｅｒａｍｉｄｅ；Ｂｏｄｉｐｙ  Ｒ６Ｇ  ＳＥ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＭＲ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＭＲ−Ｘコンジュゲート；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＭＲ−Ｘ，  ＳＥ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＲ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＲ  ＡＴＰ；Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＲ−Ｘ  ＳＥ；ＢＯ−ＰＲＯ（商標）−１；ＢＯ−ＰＲＯ（商標）−３；ブリリアントスルホフラビンＦＦ；カルセイン；カルセインブルー；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｒｉｍｓｏｎ（商標）；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ；Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｏｒａｎｇｅ；  カルコフロールホワイト；カルボキシ−Ｘ−ローダミン（５−ＲＯＸ）；Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｌｕｅ（商標）；Ｃａｓｃａｄｅ  Ｙｅｌｌｏｗ；カテコールアミン；ＣＣＦ２（ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ）；ＣＦＤＡ；ＣＦＰ−シアン蛍光タンパク質；ＣＦＰ／ＹＦＰ  ＦＲＥＴ；クロロフィル；クロモマイシンＡ；  ＣＬ−ＮＥＲＦ（レシオ色素、ｐＨ）；ＣＭＦＤＡ；セレンテラジンｆ；セレンテラジンｆｃｐ；セレンテラジンｈ；セレンテラジンｈｃｐ；セレンテラジンｉｐ；セレンテラジンｎ；セレンテラジンＯ；クマリンファロイジン；Ｃ−フィコシアニン；ＣＰＭメチルクマリン；ＣＴＣ；ＣＴＣホルマザン；Ｃｙ２（商標）；Ｃｙ３．１  ８；Ｃｙ３．５（商標）；Ｃｙ３（商標）；Ｃｙ５．１  ８；Ｃｙ５．５（商標）；Ｃｙ５（商標）；Ｃｙ７（商標）；シアンＧＦＰ；サイクリックＡＭＰフルオロセンサ（ＦｉＣＲｈＲ）；ダブシル；ダンシル；ダンシルアミン；ダンシルカダベリン；ダンシルクロリド；ダンシルＤＨＰＥ；ダンシルフルオリド；ＤＡＰＩ；Ｄａｐｏｘｙｌ；Ｄａｐｏｘｙｌ  ２；Ｄａｐｏｘｙｌ  ３；ＤＣＦＤＡ；ＤＣＦＨ（ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート）；ＤＤＡＯ；ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３）；Ｄｉ−４−ＡＮＥＰＰＳ；Ｄｉ−８−ＡＮＥＰＰＳ（非レシオ）；ＤｉＡ（４−Ｄｉ−１６−ＡＳＰ）；ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ）；ＤｉＤ−脂溶性トレーサー；ＤｉＤ（ＤｉＩＣ１８（５））；ＤＩＤＳ；ジヒドロローダミン１２３（ＤＨＲ）；ＤｉＩ（ＤｉＩＣ１８（３））；ジニトロフェノール；ＤｉＯ（ＤｉＯＣ１８（３��）；ＤｉＲ；ＤｉＲ（ＤｉＩＣ１８（７））；ＤＮＰ；ドーパミン；ＤｓＲｅｄ；ＤＴＡＦ；ＤＹ−６３０−ＮＨＳ；ＤＹ−６３５−ＮＨＳ；ＥＢＦＰ；ＥＣＦＰ；ＥＧＦＰ；ＥＬＦ  ９７；エオシン；エリスロシン；エリスロシンＩＴＣ；臭化エチジウム；エチジウムホモダイマー−１（ＥｔｈＤ−１）；オイクリシン；ＥｕｋｏＬｉｇｈｔ；塩化ユーロピウム（ＩＩＩ）；ＥＹＦＰ；ファストブルー；ＦＤＡ；フォイルゲン（パラローズアニリン）；ＦＩＴＣ；フラゾオレンジ；Ｆｌｕｏ−３；Ｆｌｕｏ−４；フルオレセイン（ＦＩＴＣ）；フルオレセインジアセテート；フルオロエメラルド；フルオロゴールド（ヒドロキシスチルバミジン）；Ｆｌｕｏｒ−Ｒｕｂｙ；ＦｌｕｏｒＸ；ＦＭ  １−４３（商標）；ＦＭ  ４−４６；Ｆｕｒａ  Ｒｅｄ（商標）；Ｆｕｒａ  Ｒｅｄ（商標）／Ｆｌｕｏ−３；Ｆｕｒａ−２；Ｆｕｒａ−２／ＢＣＥＣＦ；ゲナクリル（Ｇｅｎａｃｒｙｌ）ブリリアントレッドＢ；ゲナクリルブリリアントイエロー１０ＧＦ；ゲナクリルピンク３Ｇ；ゲナクリルイエロー５ＧＦ；ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ（ＣＣＦ２）；ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ）；レッドシフトＧＦＰ（ｒｓＧＦＰ）；ＧＦＰ野生型、非ＵＶ励起（ｗｔＧＦＰ）；ＧＦＰ野生型、ＵＶ励起（ｗｔＧＦＰ）；ＧＦＰｕｖ；グロキサン酸（Ｇｌｏｘａｌｉｃ  Ａｃｉｄ）；グラニュラーブルー；ヘマトポルフィリン；Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８；Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２；Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３４５８０；ＨＰＴＳ；ヒドロキシクマリン；ヒドロキシスチルバミジン（フルオロゴールド）；ヒドロキシトリプタミン；Ｉｎｄｏ−１；インドジカルボシアニン（ＤｉＤ）；インドトリカルボシアニン（ＤｉＲ）；イントラホワイトＣｆ（Ｉｎｔｒａｗｈｉｔｅ  Ｃｆ）；ＪＣ−１；ＪＯ−ＪＯ−１；ＪＯ−ＰＲＯ−１；ラウロダン（Ｌａｕｒｏｄａｎ）；ＬＤＳ  ７５１（ＤＮＡ）；ＬＤＳ  ７５１（ＲＮＡ）；Ｌｅｕｃｏｐｈｏｒ  ＰＡＦ；Ｌｅｕｃｏｐｈｏｒ  ＳＦ；Ｌｅｕｃｏｐｈｏｒ  ＷＳ；リサミンローダミン；リサミンローダミンＢ；カルセイン／エチジウムホモダイマー；ＬＯＬＯ−１；ＬＯ−ＰＲＯ−１；ルシファーイエロー；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒブルー；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒブルー−ホワイト；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒグリーン；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒレッド；Ｌｙｓｏ  Ｔｒａｃｋｅｒイエロー；ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒブルー；ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒグリーン；ＬｙｓｏＳｅｎｓｏｒイエロー／ブルー；Ｍａｇグリーン；マグダラレッド（フロキシンＢ）；Ｍａｇ−Ｆｕｒａレッド；Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−２；Ｍａｇ−Ｆｕｒａ−５；Ｍａｇ−Ｉｎｄｏ−１；マグネシウムグリーン；マグネシウムオレンジ；マラカイトグリーン；マリーナブルー；マキシロンブリリアントフラビン１０  ＧＦＦ；マキシロンブリリアントフラビン８  ＧＦＦ；メロシアニン；メトキシクマリン；ＭｉｔｏｔｒａｃｋｅｒグリーンＦＭ；Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒオレンジ；Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒレッド；ミトラマイシン；モノブロモビマン；モノブロモビマン（ｍＢＢｒ−ＧＳＨ）；モノクロロビマン；ＭＰＳ（メチルグリーンピロニンスチルベン）；ＮＢＤ；ＮＢＤアミン；ナイルレッド；ニトロベンゾオキサジドール（Ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｘａｄｉｄｏｌｅ）；ノルアドレナリン；ヌクレアファストレッド；ヌクレアイエロー；ＮｙｌｏｓａｎブリリアントイアビンＥ８Ｇ（Ｎｙｌｏｓａｎ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｉａｖｉｎ  Ｅ８Ｇ）；オレゴングリーン；オレゴングリーン４８８−Ｘ；オレゴングリーン（商標）；オレゴングリーン（商標）４８８；オレゴングリーン（商標）５００；オレゴングリーン（商標）５１４；パシフィックブルー；パラローズアニリン（フォイルゲン）；ＰＢＦＩ；ＰＥ−Ｃｙ５；ＰＥ−Ｃｙ７；ＰｅｒＣＰ；ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５；ＰＥ−テキサスレッド［レッド６１３］；フロキシンＢ（マグダラレッド）；Ｐｈｏｒｗｉｔｅ  ＡＲ；Ｐｈｏｒｗｉｔｅ  ＢＫＬ；Ｐｈｏｒｗｉｔｅ  Ｒｅｖ；Ｐｈｏｒｗｉｔｅ  ＲＰＡ；ホスフィン３Ｒ；フィコエリトリンＢ［ＰＥ］；フィコエリトリンＲ［ＰＥ］；ＰＫＨ２６（Ｓｉｇｍａ）；ＰＫＨ６７；ＰＭＩＡ；ポントクロムブルーブラック（Ｐｏｎｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｂｌｕｅ  Ｂｌａｃｋ）；ＰＯＰＯ−１；ＰＯＰＯ−３；ＰＯ−ＰＲＯ−１；ＰＯ−ＰＲＯ−３；プリムリン；プロシオンイエロー；ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）；ＰｙＭＰＯ；ピレン；ピロニン；ピロニンＢ；ピロザール（Ｐｙｒｏｚａｌ）ブリリアントフラビン７ＧＦ；ＱＳＹ  ７；キナクリンマスタード；レッド６１３［ＰＥ−テキサスレッド］；レゾルフィン；ＲＨ  ４１４；Ｒｈｏｄ−２；ローダミン；ローダミン１１０；ローダミン１２３；ローダミン５  ＧＬＤ；ローダミン６Ｇ；ローダミンＢ；ローダミンＢ  ２００；ローダミンＢエクストラ；ローダミンＢＢ；ローダミンＢＧ；ローダミングリーン；ローダミンファリシジン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｐｈａｌｌｉｃｉｄｉｎｅ）；ローダミンファロイジン；ローダミンレッド；ローダミンＷＴ；ローズベンガル；Ｒ−フィコシアニン；Ｒ−フィコエリトリン（ＰＥ）；ＲｓＧＦＰ；Ｓ６５Ａ；Ｓ６５Ｃ；Ｓ６５Ｌ；Ｓ６５Ｔ；サファイアＧＦＰ；ＳＢＦＩ；セロトニン；セブロン（Ｓｅｖｒｏｎ）ブリリアントレッド２Ｂ；セブロンブリリアントレッド４Ｇ；セブロンブリリアントレッドＢ；セブロンオレンジ；セブロンイエローＬ；ｓｇＢＦＰ（商標）；ｓｇＢＦＰ（商標）（スー
パーグローＢＦＰ）；ｓｇＧＦＰ（商標）；ｓｇＧＦＰ（商標）（スーパーグローＧＦＰ）；ＳＩＴＳ；ＳＩＴＳ（プリムリン）；ＳＩＴＳ（スチルベンイソチオスルホン酸）；ＳＮＡＦＬカルセイン；ＳＮＡＦＬ−１；ＳＮＡＦＬ−２；ＳＮＡＲＦカルセイン；ＳＮＡＲＦ１；ナトリウムグリーン；ＳｐｅｃｔｒｕｍＡｑｕａ；ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ；ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅ；Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｒｅｄ；ＳＰＱ（６−メトキシ−Ｎ−（３−スルホプロピル）キノリニウム）；スチルベン；スルホローダミンＢ  ｃａｎ  Ｃ；スルホローダミンＧエクストラ；ＳＹＴＯ  １１；ＳＹＴＯ  １２；ＳＹＴＯ  １３；ＳＹＴＯ  １４；ＳＹＴＯ  １５；ＳＹＴＯ  １６；ＳＹＴＯ  １７；ＳＹＴＯ  １８；ＳＹＴＯ  ２０；ＳＹＴＯ  ２１；ＳＹＴＯ  ２２；ＳＹＴＯ  ２３；ＳＹＴＯ  ２４；ＳＹＴＯ  ２５；ＳＹＴＯ  ４０；ＳＹＴＯ  ４１；ＳＹＴＯ  ４２；ＳＹＴＯ  ４３；ＳＹＴＯ  ４４；ＳＹＴＯ  ４５；ＳＹＴＯ  ５９；ＳＹＴＯ  ６０；ＳＹＴＯ  ６１；ＳＹＴＯ  ６２；ＳＹＴＯ  ６３；ＳＹＴＯ  ６４；ＳＹＴＯ  ８０；ＳＹＴＯ  ８１；ＳＹＴＯ  ８２；ＳＹＴＯ  ８３；ＳＹＴＯ  ８４；ＳＹＴＯ  ８５；ＳＹＴＯＸブルー；ＳＹＴＯＸグリーン；ＳＹＴＯＸオレンジ；テトラサイクリン；テトラメチルローダミン（ＴＲＩＴＣ）；テキサスレッド（商標）；テキサスレッド−Ｘ（商標）コンジュゲート；チアジカルボシアニン（ＤｉＳＣ３）；チアジンレッドＲ；チアゾールオレンジ；チオフラビン５；チオフラビン  Ｓ；チオフラビン  ＴＣＮ；Ｔｈｉｏｌｙｔｅ；チオゾールオレンジ；チノポール（Ｔｉｎｏｐｏｌ）ＣＢＳ  （カルコフロールホワイト）；ＴＭＲ；ＴＯ−ＰＲＯ−１；ＴＯ−ＰＲＯ−３；ＴＯ−ＰＲＯ−５；ＴＯＴＯ−１；ＴＯＴＯ−３；ＴｒｉＣｏｌｏｒ（ＰＥ−Ｃｙ５）；ＴＲＩＴＣテトラメチルローダミンイソチオシアネート；Ｔｒｕｅ  Ｂｌｕｅ；  ＴｒｕＲｅｄ；Ｕｌｔｒａｌｉｔｅ；ウラニンＢ；Ｕｖｉｔｅｘ  ＳＦＣ；ｗｔ  ＧＦＰ；ＷＷ  ７８１；Ｘ−ローダミン；ＸＲＩＴＣ；キシレンオレンジ；Ｙ６６Ｆ；Ｙ６６Ｈ；Ｙ６６Ｗ；イエローＧＦＰ；ＹＦＰ；ＹＯ−ＰＲＯ−１；ＹＯ−ＰＲＯ−３；ＹＯＹＯ−１；およびＹＯＹＯ−３から選択されるフルオロフォアにコンジュゲートされてよいが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「フルオロフォア」は、フルオロフォアの塩を含んでよい。
【００５８】
述べたように、上で議論された置換ピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物を含む、本明細書に開示される化合物は、いくつかのキラル中心を有してよく、立体異性体、エピマー、およびエナンチオマーが企図される。化合物は、１つまたは複数のキラル中心に関して光学的に純粋であってよい（例えば、キラル中心のいくつかまたはすべては完全にＳ配置であってよく、キラル中心のいくつかまたはすべては完全にＲ配置であってよい等）。追加または代替として、キラル中心の１つまたは複数は、立体配置の混合物（例えば、Ｒ配置およびＳ配置のラセミ混合物または別の混合物）として存在してよい。実質的に精製された立体異性体、エピマー、またはエナンチオマー、またはそれらの類似体もしくは誘導体を含む組成物が、本明細書で企図される（例えば、少なくとも約９０％、９５％、９９％、または１００％の純度の立体異性体、エピマー、またはエナンチオマー含む組成物）。本明細書で使用される場合、１つまたは複数のキラル中心の配向を指定しない式は、そのすべての配向および混合物を包含するように意図されている。
【００５９】
グルコセレブロシダーゼ活性調節
本明細書に開示される化合物は、好ましくは、グルコセレブロシダーゼの活性を調節する。調節は、グルコセレブロシダーゼ活性を抑制または低減することを含んでよい。調節は、グルコセレブロシダーゼ活性を活性化または増加させることも含んでよい。グルコセレブロシダーゼ活性は、当該技術分野で既知の方法、および本明細書に提供される実施例に開示される方法を含む、本明細書に開示される方法を利用して評価され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、対照と比較してグルコセレブロシダーゼ活性を（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減または増加させる。他の実施形態では、グルコセレブロシダーゼの抑制または活性化について、化合物のＡＣ５０値またはＩＣ５０値が決定されてよく、好ましくは、化合物は、約１０μＭ、５μＭ、または１μＭ、０．５μＭ、０．１μＭ、０．０５μＭ、０．０１μＭ、０．００５μＭ、または０．００１μＭ未満のＡＣ５０値またはＩＣ５０値を有する。
【００６０】
グルコセレブロシダーゼ活性を測定するための方法は、当該技術分野で既知である（例えば、米国公開第２０１７／０００１９７６号および米国公開第２０１７／０００２０１３号およびＺｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  β−Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１６  Ｓｅｐ  ２２；  ５９（１８）：  ８５０８−８５２０を参照；その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００６１】
医薬組成物および投与方法
本明細書に開示される組成物および方法に用いられる化合物は、医薬組成物として投与されてよく、したがって、化合物を組み込む医薬組成物は、本明細書に開示される組成物の実施形態であると見なされる。そのような組成物は、医薬的に許容される任意の物理的形状をとってよく、例示的には、経口投与医薬組成物であり得る。そのような医薬組成物は、有効量の開示化合物を含有し、その有効量は、投与される化合物の１日用量に関連する。各投与単位は、所与の化合物の１日用量を含有してよく、または各投与単位は、用量の２分の１もしくは３分の１などの、１日用量の一部を含有してよい。各投与単位中に含有される各化合物の量は、部分的には、治療のために選択される特定の化合物の特徴および所与の兆候などの他の要因に依存し得る。本明細書に開示される医薬組成物は、周知の手順を用いて患者へ投与した後に、活性成分の急速、持続、または遅延放出を提供するように製剤化されてよい。
【００６２】
本明細書に開示される方法による使用のための化合物は、単一化合物または化合物の組み合わせとして投与されてよい。例えば、グルコセレブロシダーゼ活性を調節する化合物は、単一化合物として、またはグルコセレブロシダーゼ活性を調節するかもしくは異なる薬理活性を有する別の化合物と組み合わせて投与されてよい。
【００６３】
上記に示すように、化合物の医薬的に許容される塩が企図され、開示の方法で利用されてもよい。明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される塩」は、生体に実質的に無毒である化合物の塩を指す。典型的な医薬的に許容される塩は、本明細書に開示されるような化合物と医薬的に許容されるミネラルまたは有機酸または有機もしくは無機塩基との反応によって調製されるそれらの塩を含む。そのような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。本明細書に開示されるような化合物の大半またはすべては塩を形成でき、それらはしばしば、遊離酸または遊離塩基より容易に結晶化および精製されるため、医薬品の塩形態が一般に使用されることを、当業者は理解されたい。
【００６４】
酸付加塩を形成するために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸を含んでよい。好適な医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アルファ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられてよい。
【００６５】
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等のような、無機塩基から誘導されるものが挙げられる。そのような塩の調製に有用な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００６６】
本明細書に開示される化合物の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩全体が薬理学的に許容される限り、かつ対イオンが塩全体の望ましくない品質に寄与しない限り、化合物の活性に重要でなくてよい。望ましくない品質としては、望ましくない溶解性または毒性が挙げられ得る。
【００６７】
化合物の医薬的に許容されるエステルおよびアミドも、本明細書に開示される組成物および方法で用いられ得る。好適なエステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ドデシルエステル、ベンジルエステル等のような、アルキル、アリール、およびアラルキルエステルが挙げられる。好適なアミドの例としては、メチルアミド、ジメチルアミド、メチルエチルアミド等のような、非置換アミド、一置換アミド、および二置換アミドが挙げられる。
【００６８】
加えて、本明細書に開示される方法は、化合物またはその塩、エステル、および／またはアミドの溶媒和物形態を使用して実施されてよい。溶媒和物形態としては、エタノール溶媒和物、水和物等が挙げられる。
【００６９】
医薬組成物は、グルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置する方法で利用されてよい。例えば、医薬組成物は、ゴーシェ病、ならびに異常なグルコセレブロシダーゼ活性に関連したパーキンソン病、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症を含む遺伝性および孤発性シヌクレイノパチーのような神経疾患および障害を有するかまたはそれらになるリスクがある患者を処置するために利用されてよい。好適な患者としては、例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー）または他の哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、およびマウス）などの哺乳類が挙げられる。好適なヒト患者としては、例えば、ゴーシェ病、ならびに異常なグルコセレブロシダーゼ活性に関連したパーキンソン病、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症を含む遺伝性および孤発性シヌクレイノパチーのような神経疾患および障害を有するかまたは患うリスクがあると以前に判定されたヒト患者が挙げられ得る。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」は、症状を軽減すること、結果として生じる症状の原因を一時的もしくは永久的に取り除くこと、ならびに／または指定の疾患もしくは障害の結果として生じる症状の出現を予防もしくは遅くするか、または進行もしくは重症度を戻すことを各々意味する。したがって、本明細書に開示される方法は、治療的投与および予防的投与の両方を包含する。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、対象への単回または複数回投与時の、化合物の量または用量を指し、診断または処置を受けている対象に所望の効果を提供する。開示の方法は、グルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置するために、（例えば、医薬組成物中に存在する）開示化合物の有効量を投与することを含んでよい。
【００７２】
有効量は、当業者のように、担当診断医によって、既知の技術を使用することによって、および類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定され得る。投与される化合物の有効な量または用量の決定には、対象の種；そのサイズ、年齢、および一般的な健康状態；関与する疾患または障害の関与の程度または重症度；個々の対象の反応；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択される投与計画；併用薬の使用；ならびに他の関連する状況などの多数の要因が、担当診断医によって考慮され得る。
【００７３】
典型的な１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび／または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇなど）の、本処置方法で使用される各化合物を含有してよい。
【００７４】
組成物は、単位剤形に製剤化され得、各剤形は、約５〜約３００ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、および／または約２５ｍｇなどの、約１〜約５００ｍｇの各化合物を、個々にまたは単一の単位剤形中に、含有する。用語「単位剤形」は、患者への単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬担体、希釈剤、または賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質を含有する。
【００７５】
経口投与は、本明細書に開示される組成物および方法で用いられる化合物の例示的な投与経路である。他の例示的な投与経路としては、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内、筋肉内、鼻腔内、口腔内、髄腔内、脳内、または直腸内経路が挙げられる。投与経路は任意の経路に変更されてよく、用いられている化合物の物理的性質ならびに対象および介護者の利便性によって制限される。
【００７６】
当業者なら理解するように、好適な製剤は、２つ以上の投与経路に適したものを含む。例えば、製剤は、髄腔内および脳内投与の両方に適したものであり得る。あるいは、好適な製剤は、１つの投与経路のみに適したもの、および１つまたは複数の投与経路に適しているが、１つまたは複数の他の投与経路に適さないものを含む。例えば、製剤は、経口、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内、筋肉内、鼻腔内、口腔内、および／または髄腔内投与に適しているが、脳内投与に適さないものであり得る。
【００７７】
不活性成分および医薬組成物の製剤化手法は、従来のものである。薬学で使用される通常の製剤化方法が、ここでは使用されてよい。錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、溶液、注射液、鼻腔内スプレーまたは粉末、トローチ、坐剤、経皮パッチ、および懸濁液を含む、すべての通常のタイプの組成物が使用されてよい。概して、組成物は、所望の用量および使用される組成物のタイプに応じて、合計で約０．５％〜約５０％の化合物を含有する。しかしながら、化合物の量は、「有効量」、すなわち、そのような処置を必要とする患者に所望の用量を提供する化合物の量として定義されるのが最も適切である。本明細書に開示される組成物および方法で用いられる化合物の活性は、組成物の性質に大きく依存するとは考えられておらず、したがって、組成物は、主にまたは専ら利便性および経済性で選択および製剤化され得る。
【００７８】
カプセル剤は、化合物を好適な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセル中に充填することによって調製される。通常の希釈剤としては、不活性な粉末物質（デンプンなど）、粉末セルロース（特に、結晶および微結晶セルロース）、糖（フルクトース、マンニトールおよびスクロースなど）、穀粉、および類似の食用粉末が挙げられる。
【００７９】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって調製される。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤、および崩壊剤を（化合物に加えて）組み込む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩類（塩化ナトリウムなど）、および粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も使用され得る。典型的な錠剤結合剤としては、デンプン、ゼラチン、および糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコース等）のような物質が挙げられる。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等を含む、天然および合成ゴムも使用され得る。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびワックスも、結合剤として働き得る。
【００８０】
錠剤は、例えば香味増強剤およびシーラントとして、糖でコーティングされ得る。化合物は、製剤中にマンニトールなどの味の良い物質を大量に使用することによって、咀嚼錠として製剤化されてもよい。例えば、確実に患者が剤形を摂取するため、および固形物の飲み込みで一部の患者が経験する困難を避けるため、すぐに溶ける錠剤様製剤も用いられ得る。
【００８１】
潤滑剤は、錠剤およびパンチがダイに粘着するのを防ぐために錠剤製剤中に使用され得る。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ならびに水素添加植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。
【００８２】
錠剤は、崩壊剤も含み得る。崩壊剤は、濡れると膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。さらなる例として、トウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース、粉末天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにカルボキシメチルセルロースが使用され得る。
【００８３】
組成物は、例えば、強酸性の胃の内容物から活性成分を保護するために、腸溶性製剤として製剤化され得る。そのような製剤は、酸性環境中で不溶性であり、塩基性環境中で可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作り出される。例示的なフィルムとしては、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが挙げられる。
【００８４】
化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、従来の基剤が使用され得る。例示的には、カカオバターが伝統的な坐剤基剤である。カカオバターは、その融点をわずかに上昇させるために、ワックスを加えて調節され得る。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水混和性坐剤基剤も、坐剤製剤に使用され得る。
【００８５】
経皮パッチも、化合物の送達に使用され得る。経皮パッチは、化合物がその中に溶解または部分的に溶解することになる樹脂組成物、および組成物を保護し、樹脂組成物を肌と接触した状態で保持するフィルムを含み得る。浸透圧作用によって薬物がそこを通ってポンピングされる複数の細孔があけられた膜を有するものなどの、他のより複雑なパッチ組成物も使用され得る。
【００８６】
また、当業者なら理解するように、製剤は、製剤をヒトへの投与に適したものにする性質（例えば、純度）を有する材料（例えば、活性物質、賦形剤、担体（シクロデキストリンなど）、希釈剤等）で調製され得る。あるいは、製剤は、製剤を非ヒト対象への投与に適するがヒトへの投与には適さないものにする純度および／または他の性質を有する材料で調製され得る。
【００８７】
本出願で開示される化合物は、グルコセレブロシダーゼの活性化剤として機能し得る。例えば、本明細書に開示される化合物は、グルコセレブロシダーゼと反応して、化合物に共有結合した活性化グルコセレブロシダーゼを調製する。このようにして形成された活性化グルコセレブロシダーゼは、当該技術分野で既知の酵素補充療法でのように、グルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置および／または予防するための医薬組成物として調製されてよい。
【００８８】
例示的製剤
以下の製剤のリストは例示的なものである。これらの例示的製剤は、開示化合物を「活性成分」として含む医薬組成物を調製するのに適しているであろう。以下の製剤のリストは例示であり、決して本開示または特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない：
【００８９】
製剤１
以下の成分を使用して、硬ゼラチンカプセルを調製する：
【表１】
2020530000.tif 000010
上記成分を混合し、４６０ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００９０】
製剤２
【表２】
2020530000.tif 000011
構成成分をブレンドし、圧縮して、各々６６５ｍｇの重量の錠剤を形成する。
【００９１】
製剤３
以下の構成成分を含有するエアロゾル溶液を調製する：
【表３】
2020530000.tif 000012
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取り付ける。
【００９２】
製剤４
６０ｍｇの活性成分を各々含有する錠剤を、以下のように作製する：
【表４】
2020530000.tif 000013
活性成分、デンプン、およびセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を結果として生じる粉末と混合し、次いで、これをＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このように作製した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合後、錠剤機で圧縮して各々１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【００９３】
製剤５
８０ｍｇの薬剤を各々含有するカプセル剤を、以下のように作製する：
【表５】
2020530000.tif 000014
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．４５篩に通し、２００ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００９４】
製剤６
２２５ｍｇの活性成分を各々含有する坐剤を、以下のように作製してよい：
【表６】
2020530000.tif 000015
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、必要最低限の熱を使用してあらかじめ融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を公称容量２ｇの坐剤型に注ぎ、冷却する。
【００９５】
製剤７
用量５ｍｌ当たり５０ｍｇの薬剤を各々含有する懸濁液を、以下のように作製する：
【表７】
2020530000.tif 000016
薬剤をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香味剤、および着色剤を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて必要量を生成する。
【００９６】
製剤８
用量５ｍｌ当たり１００ｍｇの薬剤を含有する静脈内製剤を、以下のように調製し得る：
【表８】
2020530000.tif 000017
【００９７】
例示的実施形態
以下の実施形態は例示的なものであり、特許請求された発明を限定する意図はない。
【００９８】
実施形態１。式ＩまたはＩＩ：
【化９】
2020530000.tif 000018
（式中、
Ａは、５個もしくは６個の炭素原子、ならびに任意選択でＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を有する飽和または不飽和環であり、Ａは、任意選択で１つまたは複数の環位をアルキル、アルコキシ、ハロ、またはハロアルキルで置換されており、
Ｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリールまたはヘテロアリールであり、任意選択で１つもしくは複数の位置をハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、もしくはピロリジニルで置換されており、
Ｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、窒素含有基、および酸素含有基、アリールまたはヘテロアリールであり、任意選択で１つもしくは複数の位置をハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、もしくはピロリジニルで置換されており、
Ｚは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノ、アリールまたはヘテロアリールであり、任意選択で１つもしくは複数の位置をハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＮ−ピロリジニルのようなピロリジニルで置換されている）
を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【００９９】
実施形態２。
【化１０】
2020530000.tif 000019
から選択される式を有する、実施形態１に記載の化合物。
【０１００】
実施形態３。Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、実施形態２に記載の化合物。
【０１０１】
実施形態４。Ｙが、窒素含有基または酸素含有基である、実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物。
【０１０２】
実施形態５。Ｙが、−ＮＨ２、−ＮＲ２Ｈ、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ２（ＣＨ２）ｎＲ３（式中、ｍおよびｎは０〜６である）、−ＯＨ、もしくは−ＯＲ２であり；かつ
Ｒ２およびＲ３は、任意選択で同じかもしくは異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、任意選択で１つもしくは複数の位置をアリールで置換されたヘテロアリール基、アルコキシ、アルキル−アルコキシ、アルキル−シクロアルキル、アルキル−オキサ−シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−シクロヘテロアルキル、アルキル−アミノ−アリール、アルキル−フェノキシのフェニル基が任意選択で１つもしくは複数の位置をアルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、アルキニル、アルキニル−フェニル、アルキル−フェニル、カルボキシル、カルボキシル−アルキルエステル、Ｎ−サクシニミジルでアミド化されたカルボキシル、アルキル−カルボキシル、アルキル−カルボキシル−アルキルエステル、アルキル−ヒドロキシル、シアノ、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２で置換されているアルキル−フェノキシ；任意選択でＮ−サクシニミジルでアミド化されたアルキルカルボキシル、アルキル−インドール、アルキル−ピリジノキシ、任意選択で１つもしくは複数の位置をアルキルで置換されたピラゾール、もしくはベンジルから選択され；または
Ｒ２およびＲ３は、飽和もしくは不飽和であってよく、任意選択でＮ、Ｏ、およびＳから選択される追加のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の窒素含有ヘテロ環をともに形成し、ヘテロ環は、任意選択で１つもしくは複数の位置をアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはフェノキシで置換されている、
実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物。
【０１０３】
実施形態６。Ｙが式：
【化１１】
2020530000.tif 000020
を有し、式中、ｍおよびｎは０〜６であり、好ましくはｍおよびｎの少なくとも１つが少なくとも１であるかもしくはｍおよびｎの両方が少なくとも１であり、または好ましくはｍおよびｎの少なくとも１つが少なくとも２であるかもしくはｍおよびｎの両方が少なくとも２である、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
【０１０４】
実施形態７。化合物が式：
【化１２】
2020530000.tif 000021
を有し、式中、Ｒ１およびＹは上記で定義されるとおりであり、Ｒ４はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アミド、およびピロリジニルから独立して選択される、実施形態１〜６のいずれかに記載の化合物。
【０１０５】
実施形態８。化合物が式：
【化１３】
2020530000.tif 000022
を有し、式中、Ｒ１およびＹは上記で定義されるとおりであり、Ｒ４はアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アミド、およびピロリジニルから独立して選択される、実施形態１〜７のいずれかに記載の化合物。
【０１０６】
実施形態９。実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【０１０７】
実施形態１０。それを必要とする対象におけるグルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、対象に実施形態９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【０１０８】
実施形態１１。疾患または障害が、神経疾患または障害である、実施形態１０に記載の方法。
【０１０９】
実施形態１２。神経疾患または障害が、神経変性疾患または障害である、実施形態１１に記載の方法。
【０１１０】
実施形態１３。疾患または障害がゴーシェ病である、実施形態１０に記載の方法。
【０１１１】
実施形態１４。疾患または障害がパーキンソン病である、実施形態１０に記載の方法。
【０１１２】
実施形態１５。フルオロフォアにコンジュゲートされた、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
【０１１３】
実施形態１６。グルコセレブロシダーゼに結合する化合物をスクリーニングする方法であって、グルコセレブロシダーゼを実施形態１５に記載の蛍光化合物と接触させること、および蛍光偏光を観察することを含む、方法。
【０１１４】
実施形態１７。グルコセレブロシダーゼに共有結合した、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物。
【０１１５】
実施形態１８。実施形態１７に記載の化合物および医薬担体を含む、医薬組成物。
【０１１６】
実施形態１９。それを必要とする対象におけるグルコセレブロシダーゼ活性に関連する疾患または障害を処置するための方法であって、対象に実施形態１８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【０１１７】
実施形態２０。疾患または障害が、神経疾患または障害である、実施形態１９に記載の方法。
【０１１８】
実施形態２１。疾患または障害が、神経変性疾患または障害である、実施形態２０に記載の方法。
【０１１９】
実施形態２２。疾患または障害がゴーシェ病である、実施形態２１に記載の方法。
【０１２０】
実施例
以下の実施例は例示的なものにすぎず、特許請求された主題の範囲を限定する意図はない。
【０１２１】
表題：置換ピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物、ならびにグルコセレブロシダーゼ活性を調節するためのその使用
化合物を、以下のスキームＩを使用して調製した。
【化１４】
2020530000.tif 000023
【化１５】
2020530000.tif 000024
【０１２２】
実施例１：（Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（９）の調製
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド（２）の調製。撹拌した１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（６．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を２２℃で加え、混合物を２２℃で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を２２℃で１０時間撹拌した。水相をデカンテーションし、粘着性残渣を水で慎重に洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド（２）  ５．３ｇ（３７％）および（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド（３）  ５．７ｇ（４０％）を得た。
【０１２３】
2: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.26 (m, 5H), 6.96 - 6.84 (m, 4H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.1, 143.3, 142.4, 141.6, 128.8, 127.6, 126.2, 122.4, 121.9, 117.6, 117.1, 73.1, 65.5, 48.6, 21.7. APCI-MS m/z: 284 (M+H)+.
【０１２４】
3: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 3H), 6.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.2, 143.3, 142.5, 141.5, 128.7, 127.4, 125.8, 122.5, 121.9, 117.7, 117.1, 73.2, 65.4, 48.4, 21.9. APCI-MS m/z: 284 (M+H)+.
【０１２５】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−１−フェニルエタンアミン（４）の調製。０℃の２（５６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＬＡＨ（２５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。混合物を１６時間還流し、次いで、０℃に冷却した。反応に、水（０．２５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．２５ｍＬ）、および水（０．７５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、セライト濾過した。濾液を濃縮して４２０ｍｇ（７８％）の淡黄色油（４）を得た。
【０１２６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 4H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.4, 7.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 145.2, 143.3, 143.1, 128.5, 127.0, 126.6, 121.4, 121.3, 117.3, 117.0, 73.0, 66.6, 58.5, 47.9, 24.5. APCI-MS m/z: 270 (M+H)+.
【０１２７】
ステップ３：（Ｓ）−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メタンアミン（５）の調製。４（１００ｍｇ、０．３７２）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）混合物に、窒素雰囲気下でギ酸アンモニウム（１１７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間還流し、室温に冷却した。混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮して２５ｍｇ（４１％）の白色固体（５）を得た。APCI-MS m/z: 166 (M+H)+.
【０１２８】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）カルバメート（６）の調製。５（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．７５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、留去して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィーで精製して６（２．０ｇ、６９％）を無色油として得た。
【０１２９】
ステップ５：（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（７）の調製。４と同じ手順の後、化合物６（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＬＡＨ（０．９５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）と還流して７（１．０４ｇ、７７％）を単黄色液体として得た。
【０１３０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 - 6.77 (m, 4H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.48 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 143.2, 143.1, 121.5, 121.3, 117.3, 117.1, 72.3, 66.5, 52.1, 36.7. APCI-MS m/z: 180 (M+H)+.
【０１３１】
ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（９）の調製。４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、７（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、形成された固体を濾過し、水洗し、乾燥させて１３０ｍｇ（６８％）のオフホワイト固体を得た。
【０１３２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 4H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.66 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.0, 157.1, 153.1, 150.8, 150.0, 143.1, 142.6, 135.5, 134.1, 132.5, 128.9, 125.5, 124.7, 123.2, 121.8, 121.5, 117.4, 117.2, 115.0, 71.8, 66.0, 53.0, 43.1. APCI-MS m/z: 385 (M+H)+.
【０１３３】
実施例２−青色基質を用いたグルコセレブロシダーゼ活性アッセイ
ＤＭＳＯ溶液中の化合物０．５μＬ／ウェルを、９６ウェルブラックプレートに移した（最終滴定は２４ｎＭ〜５０μＭ、１２濃度、２倍希釈）。３３．５μＬ酵素溶液（最終濃度７．５ｎＭ）を、ウェルに移した。室温で５分間インキュベートした後、酵素反応を、３３μＬ／ウェルの青色基質を加えて開始した。青色基質（４ＭＵ−Ｇｌｃ）の最終濃度は１．５ｍＭであった。３７℃で３０分間インキュベートした後、３３μＬ／ウェルの停止溶液（１Ｍ  ＮａＯＨおよび１Ｍグリシン混合物、ｐＨ１０）を加えることによって、青色基質反応を停止させた。次いで、Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１マルチモードプレートリーダーでＥｘ＝３６５ｎｍおよびＥｍ＝４４０ｎｍで蛍光を測定した。
【０１３４】
【表９】
2020530000.tif 000025
2020530000.tif 000026
2020530000.tif 000027
2020530000.tif 000028
2020530000.tif 000029
2020530000.tif 000030
2020530000.tif 000031
2020530000.tif 000032
2020530000.tif 000033
2020530000.tif 000034
2020530000.tif 000035
2020530000.tif 000036
2020530000.tif 000037
2020530000.tif 000038
2020530000.tif 000039
2020530000.tif 000040
2020530000.tif 000041
2020530000.tif 000042
【０１３５】
実施例３−追加の置換ピリミジンおよび縮合ピリミジン化合物のグルコセレブロシダーゼ調節活性
追加の化合物を合成し、グルコセレブロシダーゼ調節活性について、実施例１および実施例２に記載したように試験した。
【表１０】
2020530000.tif 000043
2020530000.tif 000044
2020530000.tif 000045
2020530000.tif 000046
2020530000.tif 000047
2020530000.tif 000048
2020530000.tif 000049
2020530000.tif 000050
2020530000.tif 000051
2020530000.tif 000052
2020530000.tif 000053
2020530000.tif 000054
2020530000.tif 000055
2020530000.tif 000056
【０１３６】
本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、本明細書に開示された発明に対して様々な置換および修飾を行ってよいことは、当業者にとって容易に明らかであろう。本明細書に例示的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素（単数または複数）、制限（単数または複数）がない場合に、好適に実施され得る。用いられた用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、示され説明された特徴またはその部分の等価物を排除するような用語および表現の使用には意図されておらず、本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認識される。したがって、本発明は、特定の実施形態および任意の特徴によって例示されているが、本明細書に開示された概念の変更および／または変形は、当業者に頼ることができ、そのような変更および変形は本発明の範囲内にあると見なされることが理解されるべきである。本明細書において、いくつかの特許および非特許文献が引用されてよい。引用文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。引用文献中の用語の定義と比較して、明細書中の用語の定義との間に矛盾がある場合、用語は、明細書中の定義に基づいて解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2020530000.tif 000063
2020530000.tif 000064
2020530000.tif 000065
2020530000.tif 000066