(57)【要約】  本発明は、イミダゾキノリン誘導体及びイミダゾキノリン誘導体を含む医薬組成物に関する。本発明のイミダゾキノリン誘導体は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、特にＴＬＲ７のアゴニストとして有用であり、特定のサイトカインの誘導を促進する。
2020532571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2020532571.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−２−アルキル、及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−２−アルキル、及び５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＮＨ−Ｒ５、及び−ＣＯＯ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい１，１−ジオキソチエタン−３−イルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｎは、３〜６の整数であり；かつ
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、及び５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。）
の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物若しくは塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、特に、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル、メチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、及びエチルアミノメチルからなる群から選択され、これらの各々は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＯ−Ｒ５、及び−ＣＯＮＨ−Ｒ５、特に、−ＣＯ−Ｒ５及び−ＣＯＮＨ−Ｒ５からなる群から選択され、より詳細には、Ｒ２が、−ＣＯ−Ｒ５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩。
【請求項５】
Ｒ３が、非置換１，１−ジオキソチエタン−３−イルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩。
【請求項６】
ｎが３〜５の整数であり、特に、ｎが４である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩。
【請求項７】
以下からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩。
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド；
メチル（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメート；
１−（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）尿素；
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド；
メチル（４−（４−アミノ−２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメート；
１−（４−（４−アミノ−２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）尿素；
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド；
メチル（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメート；
１−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）尿素。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩、或いは請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
増殖性疾患、特に癌からなる群から選択される病状の治療又は予防に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩、或いは請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
増殖性疾患、特に癌からなる群から選択される病状の治療又は予防方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩、或いは請求項８に記載の医薬組成物の有効量を、それらを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
増殖性疾患、特に癌からなる群から選択される病状の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾキノリン誘導体及びイミダゾキノリン誘導体を含む医薬組成物に関する。イミダゾキノリン誘導体は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、特にＴＬＲ７のアゴニストとして有用であり、特定のサイトカインの誘導を促進する。
【背景技術】
【０００２】
目下異なる特異性を有する１３種類の受容体の遺伝子ファミリーを含み、そのうち１１種類がヒトにおいて見出されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、様々な感染（細菌、ウイルス、真菌）に対する防御のために進化してきた細胞病原体パターン認識系の一部をなす。ＴＬＲの活性化は、例えば、インターフェロンの放出及び特定の免疫細胞の活性化を伴うサイトカイン応答につながる。組織内の選択されたＴＬＲの機能的発現は非常に様々である。例えば、上皮細胞上の（大腸菌リポ多糖ＬＰＳにより刺激される）ＴＬＲ４、又は特定の免疫細胞におけるエンドソーム膜に位置するＴＬＲ３、７、８、及び９などの受容体の一部は、細胞表面に位置する。後者は全て核酸により活性化されるが、様々なタイプの核酸を認識する。例えば、ＴＬＲ９は、ＣｐＧサブシーケンスを含む一本鎖ＤＮＡによって活性化され、ＴＬＲ７及び８は、一本鎖ＲＮＡによって活性化され、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡによって活性化される。
【０００３】
いくつかの低分子（ＳＭＯＬ）ＴＬＲ７又はＴＬＲ８アゴニストは特定されている。これらのアゴニストは、７−チア−８−オキソグアノシン（ＴＯＧ、イサトリビン）、又は、イミキモドのようなイミダゾキノリン系化合物などのプリン様分子に分類できる。イミキモドは、これまでで唯一の認可された最も信頼のおけるＴＬＲ７アゴニストであり、５％クリームとして販売されている（Ａｌｄａｒａ）。それは、世界中で最も頻繁に起こる癌である表在性基底細胞癌の約８０％５年クリアランスを達成している。イミキモドはＴＬＲ７を活性化する。ＴＬＲ７の機能的発現は、特定の免疫細胞に限定されているようであり、すなわち、ヒトにおいて、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、及びおそらく好酸球がＴＬＲ７アゴニストによって活性化されることが知られている。
【０００４】
数年前より、ＴＬＲ７、８、又は９アゴニストによって誘導される強い免疫活性化を癌の治療に利用するため、世界中で多大な努力がなされてきた。しかしながら、癌の免疫治療は長い失敗の歴史を経験してきた。しかし、近年、癌免疫監視とそれによる免疫細胞のサブセットの機能に関する知識は劇的に改善した。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、又はＴＬＲ９アゴニストは、癌の単独療法又は併用療法のための、或いはワクチンアジュバントとしての臨床開発がされている。
【０００５】
癌免疫治療のためのＴＬＲアゴニストのアプローチは、例えば、サイトカイン、インターフェロン、又は単味ワクチン接種を用いる以前の努力とは異なる。ＴＬＲアゴニスト媒介免疫活性化は、自然免疫及び適応免疫応答を生成する特定の免疫細胞（主として、樹状細胞及びＢ細胞、続いて他の細胞）を介して多面的である。さらに、１つのインターフェロンだけでなく、多くの異なるアイソフォームが誘導され、Ｉ型（α、β）だけでなく、（間接的に）ＩＩ型（γ、ＮＫ細胞）も誘導される。少なくとも局所投与に関しては、Ａｌｄａｒａは注目すべき概念実証が行われた。それは、抗原が腫瘍によって放出されること、及び免疫療法が原則として、さらには単剤療法においても癌の適応症に作用し得ることを示す。しかしながら、全身投与経路において、臨床概念実証（ＰＯＣ）はＴＬＲ７アゴニストについては保留されている。進行癌及び全身投与（特に、皮下（ｓ．ｃ．）又は静脈内（ｉ．ｖ．）投与経路）の場合、そのようなＴＬＲアゴニストは他の治療的介入と組み合わせてより強力な、すなわち相乗的な有効性を提供し得ることが明らかであるように思われる。
【０００６】
初期ステージの癌の場合には、状況は異なる可能性がある。腫瘍の転移は、主に転移が既に起こっているときには腫瘍の検出が遅すぎるため、患者における腫瘍発生の深刻な局面である。確立されている腫瘍治療は、大抵、かなり狭い治療範囲を持った細胞毒性薬剤を含む。従って、転移拡大の抑制がまだ可能であるかもしれない初期段階の腫瘍の治療のために、良好な認容性と安全性を有する新しい治療法の必要性が高い。
【０００７】
免疫系の活性化、特にＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達の活性化は、新たな有望なアプローチを提供する。Ｈ２００６又はＨ１８２６などのＴＬＲ９アゴニスト性ＣｐＧ−ＯＤＮ、及びグアノシン誘導体イサトリビン又はイミキモド誘導体などのＴＬＲ７アゴニストを、マウスの腎癌細胞の肺転移（Ｒｅｎｃａ  ｌｕｎｇ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）モデルにおいて試験した。試験した分子は全て良好な認容性を有し、肺転移の発生をほぼ完全に抑制した。これは、癌転移の抑制のためのそのような分子の臨床開発のための説得力のある合理性を提供し、そのような薬剤の全身投与の可能性を示す。しかしながら、ＳＭＯＬタイプのＴＬＲ７アゴニストは、核酸タイプのＴＬＲ９アゴニストと比較すると、確立された費用効果の高い合成という利点があり、局所投与に好適である。
【０００８】
米国特許第６，５７３，２７３号は、尿素、チオ尿素、アシル尿素、スルホニル尿素、又はカルバメート官能基を含むイミダゾキノリン及びテトラヒドロイミダゾキノリン化合物を記載している。これらの化合物は免疫調節剤として有用であると言われている。
【０００９】
米国特許第６，６７７，３４９号は、１−位にスルホンアミド官能基を含むイミダゾキノリン及びテトラヒドロイミダゾキノリン化合物を記載している。これらの化合物は免疫調節剤として有用であると言われている。
【００１０】
米国特許出願公開第２００３／０１４４２８３号及び国際公開第００／７６５０５号は、１−位にアミド官能基を含むイミダゾキノリン及びテトラヒドロイミダゾキノリン化合物を記載している。これらの化合物は免疫調節剤として有用であると言われている。
【００１１】
国際公開第２００５／０５１３２４号は、１−位においてオキシム又は特殊なＮ−オキシド官能基によって置換されたイミダゾキノリン、ピリジン、及びナフチリジン環系を記載している。これらの化合物は免疫調節剤として有用であると言われている。
【００１２】
国際公開第２００９／１１８２９６号は、イミダゾキノリン化合物を記載している。これらの化合物は、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト／ＴＬＲ７アクチベーターとして説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第６，５７３，２７３号
【特許文献２】米国特許第６，６７７，３４９号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／０１４４２８３号
【特許文献４】国際公開第００／７６５０５号
【特許文献５】国際公開第２００５／０５１３２４号
【特許文献６】国際公開第２００９／１１８２９６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、以下にさらに記載されるように、特定の置換基を有するイミダゾキノリン−４−アミン化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物及び塩を提供する。前記化合物は、ＴＬＲ７のアゴニスト又はアクチベーターであり、サイトカイン誘導化合物として役立ち得る。前記化合物は、一般式（Ｉ）を有する：
【化１】
2020532571.tif 000003
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、以下のように定義される。
【００１５】
別の態様において、本発明は、本明細書において以下でさらに詳述するように、式（Ｉ）の特定の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩の調製方法を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、本明細書において以下でさらに詳述するように、特定の病状の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩を、それらを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、本明細書において以下でさらに詳述するように、特定の病状の治療又は予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩の使用を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、本明細書において以下でさらに詳述するように、医薬として使用するための、特に特定の病状の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＴＬＲ７アクチベーターとして有用である。
【００２１】
以下においてより詳細に記載される式（Ｉ）のイミダゾキノリン誘導体、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩は、特に有効なＴＬＲ７アゴニストであり、驚くべき、かつ特に有利な特性を有することが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２３】
【化２】
2020532571.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−２−アルキル、及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−２−アルキル、及び５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＮＨ−Ｒ５、及び−ＣＯＯ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい１，１−ジオキソチエタン−３−イルであり；
Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｎは、３〜６の整数であり；かつ
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、及び５〜１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、及び５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。）
の化合物、又はその生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物若しくは塩を提供する。
【００２４】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００２５】
さらに詳細には、Ｒ１は、エチル、メチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、及びエチルアミノメチルからなる群から選択され、これらの各々は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、より一層詳細には、これらの各々は、非置換である。
【００２６】
より一層詳細には、Ｒ１は、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、及びエチルアミノメチルからなる群から選択され、これらの各々は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、より一層詳細には、これらの各々は、非置換である。
【００２７】
より一層詳細には、Ｒ１は、エチル、メトキシエチル、及びエチルアミノメチルからなる群から選択され、これらの各々は、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、より一層詳細には、これらの各々は、非置換である。
【００２８】
より一層詳細には、Ｒ１は、非置換メトキシエチルである。
【００２９】
また、より一層詳細には、Ｒ１は、非置換エチルアミノメチルである。
【００３０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ−Ｒ５である。
【００３１】
本発明の他の特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＯ−Ｒ５及び−ＣＯＮＨ−Ｒ５からなる群から選択され、より詳細には、−ＣＯＮＨ−Ｒ５である。
【００３２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ３は、非置換１，１−ジオキソチエタン−３−イルである。
【００３３】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ及びメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、より詳細には、Ｈである。
【００３４】
本発明の特定の実施形態において、ｎは４である。
【００３５】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリール、より詳細には、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル、及びＣ５−６−シクロアルキル、さらに詳細には、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮ、より詳細には、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、及び−ＣＮ、さらに詳細には、メチル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００３６】
より詳細には、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、及びブチルからなる群から選択され、さらに詳細には、Ｈ、メチル、又はエチル、より一層詳細には、Ｈ又はメチルである。
【００３７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、より詳細には、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮ、より詳細には、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、及び−ＣＮ、さらに詳細には、メチル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、より詳細には、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは非置換である。
【００３８】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮ、より詳細には、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、及び−ＣＮ、さらに詳細には、メチル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは非置換である。
【００３９】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、より詳細には、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮ、より詳細には、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、及び−ＣＮ、さらに詳細には、メチル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、より詳細には、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは非置換である。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、又は−ＣＯＯＨ、特に、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｍｅ、又は−ＣＯＯＭｅ、より詳細には、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＯ−Ｍｅである。
【００４１】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；かつ、Ｒ２は、−ＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、より詳細には、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮ、より詳細には、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、及び−ＣＮ、さらに詳細には、メチル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、より詳細には、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは非置換である。これらの実施形態において、Ｒ３が非置換１，１−ジオキソチエタン−３イルであり、及び／又はｎが４であることが好ましい。
【００４２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；かつ、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮ、より詳細には、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、及び−ＣＮ、さらに詳細には、メチル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは非置換である。これらの実施形態において、Ｒ３が１，１−ジオキソチエタン−３−イルであり、及び／又はｎが４であることが好ましい。
【００４３】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、−ＯＨ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく；かつ、Ｒ２は、−ＣＯＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、より詳細には、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯＯ−Ｒ４、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮ、より詳細には、Ｃ１−２−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、及び−ＣＮ、さらに詳細には、メチル、−ＯＨ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。一実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯＯ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、より詳細には、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から選択され、より詳細には、Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキルであり、前記Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルは非置換である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下の定義は、本発明の文脈で使用される特定の用語をさらに定義することを意図している。本明細書で使用される特定の用語が特に定義されていない場合、その用語は不明確であると見なされるべきではない。むしろ、そのような用語は、本発明が対象とする技術分野、特に有機化学、薬学、及び医学の分野において、当業者によって通常理解されるそれらの意味に従って解釈されるべきである。
【００４５】
「１，１−ジオキソチエタン−３−イル」という用語は、以下の式の基を指し、中断された結合は中心部分への結合点を意味する。
【００４６】
【化３】
2020532571.tif 000005
【００４７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」及び接頭辞「アルク（ａｌｋ）」という用語は、直鎖及び分岐鎖基の両方を含み、それぞれのアルカン、アルケン、及びアルキン基を含む。アルケン及びアルキン基は単一の炭素単位だけでは構成できず、そのような実存しない基が本発明に含まれないことは明らかであり、従って、そして論理的に、Ｃ１−ｘ−アルキル（ｘは、各文脈において特定される整数）などの用語は、それぞれのＣ１−ｘ−アルカニル、Ｃ２−ｘ−アルケニル、及びＣ２−ｘ−アルキニルを含む。特定のアルキル基は、合計で最大５個、特に、最大４個、より詳細には、最大３個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキル基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、及び−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、さらに詳細には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル、より一層詳細には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピル、より一層詳細には、メチル及びエチルからなる群から選択される。一実施形態において、「アルキル」という用語は、アルカニル基（すなわち、アルケニル及びアルキニル基を除く）、特に上記に示されるアルカニル基（すなわち、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７など）のみを指す。前述のアルキル基は全て、特に特定しない限り、本発明の実施形態において詳述するように置換されていてもよく、すなわち、１つ以上の水素原子が前述の各実施形態において特定されている置換基によって置換されていてもよい。特に詳細には、前記アルキル基は、特に特定しない限り、非置換である。
【００４８】
アルキル基の特定の形態はハロアルキル基であり、これは上記で定義した通りのアルキル基であり、炭化水素鎖上の水素原子の１つ以上、特に、少なくとも半分、より詳細には、全てがハロゲン原子によって置換されている。ハロアルキル基は、特に、−Ｃ（Ｒ７）３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒ７）２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｃ（Ｒ７）３、−Ｃ（Ｒ７）２−ＣＨ（Ｒ７）２、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ７）２、−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（Ｒ７）３、−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＨ３、及び−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ７）３からなる群から選択され、より詳細には、−Ｃ（Ｒ７）３であり、Ｒ７は、ハロゲン、特に、Ｆを表す。より詳細には、ハロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、及び−ＣＦ２Ｃｌからなる群から選択され、さらに詳細には、ハロアルキルは、−ＣＦ３である。
【００４９】
さらに、「アルキニル」という用語は、特に、少なくとも２つの炭素原子を有し、炭素−炭素三重結合を含むアルキル基を指す。置換アルキニルは上記で定義された通りである。「アルケニル」という用語は、特に、少なくとも２つの炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合を含むアルキル基を指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、特に、１つ以上の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている、芳香族単環式又は二環式炭化水素環系を示し、単環式ヘテロアリールの場合、前記単環式ヘテロアリールは、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合されていてもよく、ヘテロアリール基の環原子の総数は、５〜１０個、より詳細には、５又は６個である。前記ヘテロアリール基の中心部分への結合点は、単環式若しくは二環式炭化水素環系上、又は縮合していてもよいシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環上に位置し得る。ヘテロアリール基の例は、チアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンズイソオキサゾール−３−イル、ベンズイソオキサゾール−４−イル、ベンズイソオキサゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ベンズイソチアゾール−３−イル、ベンズイソチアゾール−４−イル、ベンズイソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンズイミダゾール−４−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、６−ピリミジニル、２，４−ジメトキシ−６−ピリミジニル、ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンズイミダゾール−７−イル、テトラゾール、テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、又はトリアゾロピリダジンである。前述のヘテロアリール基は全て、特に特定しない限り、本発明の実施形態において詳述するように置換されていてもよく、すなわち、１つ以上の水素原子が前述の各実施形態において特定されている置換基によって置換されていてもよい。特に詳細には、前記ヘテロアリール基は、特に特定しない限り、非置換である。
【００５１】
本明細書で使用される場合、シクロアルキル基は、特に、環の１つが１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどのフェニル環である二環式環系を含む、非芳香族単環式又は二環式完全飽和又は部分不飽和炭化水素環系を示す。前記シクロアルキルは、特に、単環式である。前記シクロアルキルは、特に、完全飽和である。前記シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子、より詳細には、５〜７個の炭素原子を含む。さらに詳細には、前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボルニル、２−ノルボルニル、７−ノルボルニル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１，２−ジヒドロナフチル、１、２，３，４−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロインデニル、１，６−ジヒドロペンタレニル、及び１，６ａ−ジヒドロペンタレニルからなる群から選択され、より一層詳細には、前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルからなる群から選択される。前述のシクロアルキル基は全て、特に特定しない限り、本発明の実施形態において詳述するように置換されていてもよく、すなわち、１つ以上の水素原子が前述の各実施形態において特定されている置換基によって置換されていてもよい。特に詳細には、前記シクロアルキル基は、特に特定しない限り、非置換である。
【００５２】
本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキル基は、特に、１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている、非芳香族単環式又は二環式完全飽和又は部分不飽和炭化水素環系を示す。前記ヘテロシクロアルキルは、特に、芳香環を含まない。前記ヘテロシクロアルキルは、特に、単環式である。前記ヘテロシクロアルキルは、特に、完全飽和である。前記ヘテロシクロアルキルは、特に、合計４〜１０個の環原子、より詳細には、合計５〜１０個の環原子、さらに詳細には、合計５〜７個の環原子、より一層詳細には、合計５又は６個の環原子を含む。さらに詳細には、前記ヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イソオキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、より詳細には、モルホリニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、及びピロリジニルからなる群から選択される。前述のヘテロシクロアルキル基は全て、特に特定しない限り、本発明の実施形態において詳述するように置換されていてもよく、すなわち、１つ以上の水素原子が前述の各実施形態において特定されている置換基によって置換されていてもよい。特に詳細には、前記ヘテロシクロアルキル基は、特に特定しない限り、非置換である。
【００５３】
本明細書で使用される場合、ハロ又はハロゲン基は、特に、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、特に、塩素又はフッ素を示す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、アルコキシ基は、Ｏ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義された通りである。アルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシからなる群から選択され、より詳細には、メトキシである。前述の前記アルコキシ基は、１つ以上のハロゲン原子、特に、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書で使用される場合、アルキルチオ基は、−Ｓ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義された通りであり、特に、メチルチオである。前述の前記アルキルチオ基は、１つ以上のハロゲン原子、特に、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００５６】
本明細書で使用される場合、アルコキシアルキル基は、Ｏ−アルキル基で置換されたアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義された通りであり、特に、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシメチル、プロポキシメチル、及びメトキシプロピルからなる群から選択され、より詳細には、メトキシエチルである。前述の前記アルコキシアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子、特に、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書で使用される場合、アルキルチオアルキル基は、Ｓ−アルキル基で置換されたアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義された通りであり、特に、メチルチオエチル、エチルチオメチル、メチルチオメチル、プロピルチオメチル、及びメチルチオプロピルからなる群から選択され、より詳細には、メチルチオエチルである。前述の前記アルキルチオアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子、特に、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００５８】
本明細書で使用される場合、アルキルアミノアルキル基は、ＮＨ−アルキル基又はＮ−ジアルキル基に結合したアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義された通りであり、特に、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、及びメチルアミノプロピルからなる群から選択され、より詳細には、エチルアミノメチルである。前述の前記アルキルアミノアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子、特に、１つ以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００５９】
本明細書で使用される場合、アリール基は、特に、芳香族単環式又は二環式炭化水素環系を示し、アリール基の環原子の総数は６〜１０個、特に、６個である。アリール基の例は、フェニル及びナフチル、より詳細には、フェニルである。前述のアリール基は全て、特に特定しない限り、本発明の実施形態において詳述するように置換されていてもよく、すなわち、１つ以上の水素原子が前述の各実施形態において特定されている置換基によって置換されていてもよい。特に詳細には、前記アリール基は、特に特定しない限り、非置換である。
【００６０】
一般にアラルキル基としても知られるアリールアルキル基は、特に、本明細書で定義されるアリール基で置換された本明細書で定義される直鎖又は分岐鎖アルキルを示す。例示的なアリールアルキル基には、スチリル、ベンジル、フェニルエチル、１−（ナフタレン−２−イル）エチルが含まれ、特に、アリールアルキル基はスチリル又はベンジル、より詳細には、ベンジルである。前述の前記アリールアルキル基は、アリール基について上記で定義したように、特に、そのアリール部分において置換されていてもよい。
【００６１】
「アルキル」、「アリール」、「アリールアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「アルコキシアルキル」、「アルキルチオアルキル」、「アルキルアミノアルキル」などの定義はまた、これが適用可能である限り、本発明の実施形態において特定されるように、前記基の特定の一員を指すことを理解されたい。例えば、「アルキル」の定義はまた、これが適用可能である限り、「Ｃ１−６−アルキル」、「Ｃ１−４−アルキル」、「Ｃ１−２−アルキル」、メチル、エチルなどの前記基の一員を指す。これは、例えば、「アルキル」が「アルカニル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」を包含するという定義が、必要な変更を加えて、「Ｃ１−２−アルキル」に適用されることを意味し、従って、メチル、エチル、エテニル、及びエチニルを包含する。
【００６２】
本明細書で定義される窒素ヘテロ原子（Ｎ）は、例えば、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」、及び「複素環」の文脈において、特に、安定性及び／又は化学原子価規則の観点から化学的に実現可能な場合、Ｎ−オキシドを含み得る。
【００６３】
本明細書で定義される硫黄ヘテロ原子（Ｓ）、例えば、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」の文脈において、特に、安定性及び／又は化学原子価規則の観点から化学的に実現可能な場合、硫黄酸化物及び／又は二酸化硫黄を含み得る。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「で置換される」又は「によって置換される」という用語は、化学基又は成分の炭素原子又はヘテロ原子に結合した１つ以上の水素原子がそれぞれ置換基と交換されることを意味し、例えば、置換アリールは、フェニル基の４−位のＨ原子がヒドロキシル基と交換されている４−ヒドロキシフェニルを含む。置換される前記水素原子は、炭素原子又はヘテロ原子に結合していてもよく、例えば、−ＮＨ−基のようなの特定の式で明示的に示されてもよく、又は明示的に示されないが、例えば、炭化水素を表すために一般に使用される典型的な「鎖」の表記において本質的に存在していてもよい。当業者は、特に、安定ではない及び／又は当技術分野で公知の合成方法を介してアクセスできない化合物をもたらす置換基又は置換基パターンは除外されることを容易に理解するであろう。特定の置換基は、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｉ）２、−Ｎ（Ｒｉ）２、−ＣＯ−Ｒｉ、−ＣＯＯ−Ｒｉ、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から選択されてもよく、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００６５】
特に特定しない限り、本発明による化合物に対する言及は、本明細書に記載されているように、その生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物又は塩、並びに前記生理学的に機能性の誘導体の塩、塩及び生理学的に機能性の誘導体の溶媒和物、及び任意に生理学的に機能性の誘導体の塩の溶媒和物を含む。
【００６６】
本明細書で使用される場合、本発明による化合物の「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、例えば、前記化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を意味し、以下の基の少なくとも１つが、以下で特定されるように誘導体化される：カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基は、エステルに誘導体化される（例えば、式−ＣＯＯＲ８を有し、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−６−アルキルなどの）アルキル、（Ｃ１−６−アルコキシなどの）アルコキシ、（Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルなどの）アルコキシアルキル、（Ｃ１−６−アルキルチオなどの）アルキルチオ、（Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキルなどの）アルキルチオアルキル、（Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルなどの）アルキルアミノアルキル、（Ｃ６−１０−アリールなどの）アリール、（４〜１０員のヘテロシクロアルキルなどの）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−１０−シクロアルキルなどの）シクロアルキル、及び（５〜１０員ヘテロアリールなどの）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロアリール基は、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯＯ−Ｒ９、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−ＣＮからなる群から独立して選択される１つ以上の基によって置換されていてもよく、Ｒ９は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）；ヒドロキシル（−ＯＨ）基は、エステルに誘導体化される（例えば、上記で定義した通りの式−ＣＯＯＲ８を有する）；カルボン酸は、アミドに誘導体化される（例えば、式−ＣＯＮＨ−Ｒ８を有し、Ｒ８は、上記で定義された通りである）；アミン（−ＮＨ２）は、アミドに誘導体化される（例えば、式−ＣＯＮＨ−Ｒ８を有し、Ｒ８は、上記で定義された通りである）；かつ、ヒドロキシル基は、リン酸エステルに誘導体化される（例えば、式−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２を有し、Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される）。
【００６７】
本発明による化合物は、式（Ｉ）を含む本明細書に記載の式に明示的に示されていなくても、その全ての互変異性型を含むと理解されるべきである。
【００６８】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、特に特定しない限り、該当する場合、前記化合物の全ての立体異性体を包含すると理解されるべきである。本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、ＩＵＰＡＣ規則に従って定義されるように、Ｒ−又はＳ−配置を取り得る少なくとも１つの立体中心を有する化合物を指し、当業者によって一般に理解されるエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。複数の立体中心を有する化合物では、個々の立体中心のそれぞれが互いに独立してＲ−又はＳ−配置を取り得ることを理解しなければならない。本明細書で使用される「立体異性体」という用語はまた、本明細書に記載の化合物と光学的に活性な酸又は塩基との塩を指す。本発明はさらに、ラセミ体を含む、比率に関係なく上記の立体異性体の全ての混合物を含む。
【００６９】
本発明において、本発明による化合物の塩は、特に、本発明による化合物の薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、例えば、それらが前記塩で治療され得る被験体に有害ではないため、又は、各治療内で容認できる副作用を生じるため、通常、当業者によって医学的用途に適していると見なされる塩である。通常、前記薬学的に許容される塩は、米国食品医薬品局（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）、又は厚生労働省独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）などの規制当局により許容されると見なされる塩である。しかしながら、本発明は、原則的に、薬学的に許容されない本発明による化合物の塩、例えば、本発明による化合物若しくはその生理学的に機能性の誘導体の製造における中間体、又は、本発明による化合物若しくはその生理学的に機能性の誘導体の薬学的に許容される塩の製造における中間体も包含する。前記塩には、水不溶性塩及び、特に、水溶性塩が含まれる。
【００７０】
各場合において、当業者は、本発明による特定の化合物又はその生理学的に機能性の誘導体が、塩を形成できるか否か、すなわち、前記本発明による化合物又はその生理学的に機能性の誘導体が、例えば、アミノ基、カルボン酸基などの電荷を帯び得る基を有するか否かを容易に判断することができる。
【００７１】
本発明の化合物の例示的な塩は、酸付加塩、又は塩基との塩であり、特に、薬学にて慣習的に使用されている薬学的に許容される無機及び有機の酸及び塩基であり、これらは水不溶性酸付加塩又は、特に、水溶性酸付加塩のいずれかである。塩基を有する塩も、本発明の化合物の置換基に応じて、適切であり得る。酸付加塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）；及び適切な有機リガンドを有する塩（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、フォスフェート、ナイトレート、アルキルスルフォネート、及びアリールスルフォネートなどの対アニオンを用いて形成されるアンモニウム、第四アンモニウム、及びアミンカチオン）が含まれ得る。例示的な薬学的に許容される塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、フタル酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含むが、これらに限定されない、（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，ｐｐ．１−１９（１９７７）を参照）。
【００７２】
薬学的に許容されない塩であって、例えば、本発明による化合物の工業規模での調製中に、プロセス生成物として得ることができる塩も本発明に包含され、所望により、当業者に公知のプロセスにより薬学的に許容される塩に変換され得る。
【００７３】
専門家の知識によれば、本発明の化合物、及びそれらの塩は、例えば、結晶形に単離された場合、様々な量の溶媒を含んでもよい。従って、本発明の範囲内には、本発明の化合物の溶媒和物、特に、水和物、並びに本発明の化合物の塩及び／又は生理学的に機能性の誘導体の溶媒和物、特に、水和物が含まれる。より詳細には、本発明は、本発明による化合物、塩及び／又は生理学的に機能性の誘導体の水和物であって、それらの化学量論に関して、１、２又は１／２の水分子を含むものを包含する。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「室温」、「ｒｔ」又は「ｒ．ｔ．」という用語は、特に特定しない限り、２０〜２５℃、特に、約２２℃の温度に関する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、化合物が、光、湿気又は他の化学反応性の高い条件の不在下で、約−８０℃〜約＋４０℃、特に、約−８０℃〜＋２５℃の温度で少なくとも１週間、特に、少なくとも１ヶ月、より詳細には、少なくとも６ヶ月、さらに詳細には、少なくとも１年間保管したときに、化学構造が変更されない化合物、並びに／又は、ＩＵＰＡＣ標準条件下で、及び、光、湿気又は他の化学反応性の高い条件の不在下で、患者に対する治療的又は予防的投与に有用であるように、十分長い時間、すなわち、少なくとも１週間、その構造的完全性を維持する化合物を指定する。上述したように安定ではない化合物は、特に、本発明に包含されない。特に、ＩＵＰＡＣ標準条件にて、１日未満の期間で自発的に分解するような化合物は、安定な化合物ではないと見なされる。当業者は、彼の専門分野における一般的な知識に基づいて、どの化合物及びどの置換パターンが安定な化合物をもたらすかを容易に認識するであろう。
【００７６】
化合物、特に、式（Ｉ）の化合物は、所定の標的（特に、ＴＬＲ７）に対して結合することができ、該所定の標的に対して活性（特に、アゴニスト活性）を発揮することができるが、他の標的に対しては結合することができず、かつ他の標的に対してアゴニスト活性（特に、アゴニスト及びアンタゴニスト活性）を発揮することができない場合、すなわち、標準アッセイにおいて他の標的に対して有意なアゴニスト活性を発揮しない場合、所定の標的に対して選択的である。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７に対してアゴニスト活性を発揮できるが、他の標的、特に、ＴＬＲ８に対してアゴニスト活性を（実質的に）発揮できない場合、ＴＬＲ７に対して選択的である。好ましくは、化合物、特に、式（Ｉ）の化合物は、そのような他の標的（特に、ＴＬＲ８）に対するアゴニスト活性がＬＤＬ受容体、インスリン受容体、若しくはトランスフェリン受容体などのＴＬＲ非関連タンパク質、又は任意の他の特定のポリペプチドに対するアゴニスト活性を有意に超えない場合、ＴＬＲ７に対して選択的である。好ましくは、化合物、特に、式（Ｉ）の化合物は、所定の標的（特に、ＴＬＲ７）に対するそのアゴニスト活性（ＥＣ５０）が、それが選択的ではない標的（特に、ＴＬＲ８）に対するアゴニスト活性よりも少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、又は１０３倍低い場合、前記標的に対して選択的である。例えば、化合物のＥＣ５０、特に、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０が、化合物が選択的である標的について１μＭである場合、化合物が選択的でない標的に対するＥＣ５０は、少なくとも２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、４５μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、又は１ｍＭである。
【００７７】
本発明は、上記で言及した置換基の全ての組み合わせを包含することを理解されたい。特に、本発明は、上記の特定のグループの全ての組み合わせを網羅する。
【００７８】
二重結合を含む本発明の化合物及びその塩は、Ｅ異性体及びＺ異性体として存在し得る。前記異性体は両方とも本発明に含まれる。Ｚ異性体は、二重結合によって結合された２つの炭素原子が各々二重結合と同じ側に２つの最高位の基を有している幾何異性体である。Ｅ異性体は、二重結合によって結合された２つの炭素原子が各々二重結合の反対側に２つの最高位の基を有している幾何異性体である。
【００７９】
本発明による化合物及び塩のいくつかは、異なる結晶形態（結晶多形）で存在する場合があり、それらは全て本発明の範囲に入る。
【００８０】
以下において、「化合物」という用語は、特に明記しない限り、本明細書で定義される生理学的に機能性の誘導体、溶媒和物及び塩を包含すると理解されるべきである。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患の完全又は部分的な治癒、疾患の予防、疾患の緩和、又は所定の疾患の進行の停止を含む。
【００８２】
「病状」、「疾患」、及び「障害」という用語は、本明細書では互換的に使用され、癌などの増殖性疾患、特に本明細書に記載のそれらの病的状態（癌形態を含む）を含む任意の病的状態を指す。好ましくは、疾患は、ＴＬＲ７を刺激することにより治療できることを特徴とする。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「増殖性疾患」は、異常調節された細胞成長、増殖、分化、接着、及び／又は遊走を特徴とする疾患を含む。増殖性疾患の特定の例は癌である。「癌細胞」とは、急速で制御されない細胞増殖によって成長し、新たな増殖を開始させた刺激が停止した後も成長を続ける異常な細胞を意味する。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「医薬」という用語は、純粋な形態で被験体に投与される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は生理学的に機能性の誘導体、並びに、被験者への投与に適した、少なくとも１つの本発明による化合物、その薬学的に許容される塩又は生理学的に機能性の誘導体を含む組成物を含む。
【００８５】
本発明による化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩及び生理学的に機能性の誘導体は、それ自体が治療薬として、互いの混合物として、或いは、特に、経腸（例えば、経口）若しくは非経口投与を可能にする、かつ活性成分として治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明による化合物、又はその塩若しくは生理学的に機能性の誘導体を、例えば、通常のアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、溶媒、分散剤、乳化剤、可溶化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、充填剤、結合剤、錯化剤、崩壊剤、浸透促進剤、ポリマー、潤滑剤、被覆剤、噴射剤、張性調整剤、界面活性剤、着色剤、香味料、甘味剤、染料、及び／又は他の通常の医薬補助剤からなる群から選択される１つ以上の構成成分に加えて含む、医薬調製物又は組成物の形態で、動物、特に哺乳動物、特にヒトに投与することができる。
【００８６】
本発明による医薬組成物、医学的使用、及び治療方法は、複数の本発明による化合物を含み得る。
【００８７】
本発明による化合物、又は薬学的に許容される塩若しくは生理学的に機能性の誘導体を含む医薬組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物ではない１つ以上のさらなる治療的に活性な物質を任意に含み得る。本明細書で使用される場合、「治療的に活性な物質」という用語は、投与後に被験体内で医学的効果を誘導することができる物質を指定する。前記医学的効果は、本発明の式（Ｉ）の化合物について本明細書に記載される医学的効果を含み得るが、本発明による化合物と同時投与される治療的に活性な物質の場合、例えば、非排他的に、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、５−フルオロウラシル、セツキシマブ（アービタックス）、パニツムマブ（ベクティビックス）、ベバシズマブ（アバスチン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、タキソール、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、バルルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、ボルテゾミブ、イマチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、コビメチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、パゾパニブ、ソルフェニブ、スニチニブ、ベムラフェニブ、及び他のキナーゼ阻害剤、ボリノスタット、パノビノスタット、ベリノスタット、及び他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤などの他の医学的物質も含み得る。
【００８８】
「薬学的に許容される」という用語は、当業者に周知であり、特に、各存在物が、当該存在物又は当該存在物を含む組成物が投与される被験体に対して有害ではなく、前記存在物が安定であり、前記存在物が、各医薬組成物の他の成分と化学的に適合性（すなわち、非反応性）を有することを意味する。
少なくとも１つの本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩生理学的に機能性の誘導体を含む、本発明による医薬及び医薬組成物は、経口、経直腸、径気管支、経鼻、局所、頬内、舌下、経膣又は非経口（経皮、皮内、皮下、筋肉内、肺内、血管内、頭蓋内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内、胸骨内、冠動脈内、経尿道、注射又は注入を含む）投与に適切なもの、又は、粉末及び液体エアロゾル投与を含む吸入若しくは通気による、若しくは制御放出（例えば、徐放、ｐＨ−制御放出、遅延放出、段階的放出（ｒｅｐｅａｔ  ａｃｔｉｏｎ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、延長放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ））システムによる投与に適切な形態にあるものを含む。制御放出システムの適切な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、このマトリクスは、成形物品、例えば、フィルムー若しくはマイクロカプセル、又はコロイド薬剤担体、例えば、高分子ナノ粒子、又は制御放出固体剤形、例えば、コア錠剤若しくは多層錠剤の形態にあってもよい。本発明における特定の投与経路は静脈内投与である。
【００８９】
本発明による化合物は、特に、非経口投与（例えば、注射、例えば、大量注射又は持続注入による）用に製剤化されてもよく、アンプル、事前充填注射器、小容量注入液中の単位用量形態で、又は保存剤を添加した多回用量容器で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。代替的に、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌の、発熱物質を含有しない水を用いた再構成のために、無菌固体の無菌単離、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態にあってもよい。
【００９０】
錠剤、ロゼンジ、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、他の従来の剤形のいずれも使用することができる。本発明による医薬組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤（糖衣錠）、丸剤、カシェ剤、カプセル（カプレット）、顆粒、粉末、坐剤、溶液（例えば、無菌溶液）、乳濁液、懸濁液、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、油、ジェル、スプレー、及びパッチ（例えば、経皮治療システム）に製剤化することができる。さらに、医薬組成物は、例えば、リポソーム送達システム、活性化合物がモノクローナル抗体にカップリングされているシステム、及び活性化合物がポリマー（例えば、可溶性又は生分解性ポリマー）にカップリングされているシステムとして調製することができる。
【００９１】
錠剤、被覆錠剤（糖衣錠）、丸剤、カシェ剤、カプセル（カプレット）、顆粒、溶液、乳濁液、及び懸濁液は、例えば、経口投与に適している。特に、前記製剤は、例えば、腸溶性形態、即時放出形態、遅延放出形態、反復投与放出形態、  持続放出形態、又は徐放形態を示すように適合させることができる。前記形態は、例えば、錠剤を被覆することにより、錠剤を異なる条件下（例えばｐＨ条件）で崩壊する層により分離されたいくつかの区画に分割することにより、又は活性化合物を生分解性ポリマーにカップリングさせることにより得ることができる。
【００９２】
吸入による投与は、特に、エアロゾルを用いて行われる。エアロゾルは、液−気分散体、固−気分散体、又は混合液／固−気分散体である。
【００９３】
エアロゾル粒子（固体、液体又は固体／液体粒子）の粒径は、特に、１００μｍ未満であり、より詳細には、０．５〜１０μｍの範囲にあり、さらに詳細には２〜６μｍの範囲にある（ＩＤ５０値、レーザー回折により測定）。
【００９４】
エアロゾルは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、加圧定量吸入器（ＰＭＤＩ）、ネブライザーなどのエアロゾル生成装置によって生成され得る。投与される活性化合物の種類に応じて、エアロゾル生成装置は、粉末、溶液又は分散体の形で活性化合物を含むことができる。粉末は、例えば、以下の補助剤の１つ以上を含み得る：担体、安定化剤、及び充填剤。溶液は、溶媒に加えて、例えば、以下の補助剤の１つ以上を含み得る：噴射剤、可溶化剤（共溶媒）、界面活性剤、安定化剤、緩衝剤、張性調整剤、保存剤、及び香味料。分散体は、分散剤に加えて、例えば、以下の補助剤の１つ以上を含み得る：噴射剤、界面活性剤、安定化剤、緩衝剤、保存剤、及び香味料。担体の例には、糖類、例えば、ラクトース及びグルコースが含まれるが、これらに限定されない。噴射剤の例には、フッ化炭化水素、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
吸入投与に使用できる具体的なエアロゾル生成デバイスには、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｊｅｔｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）、及びＭｙｓｔｉｃ吸入器が含まれるが、これらに限定されない。エアロゾル生成装置は、吸入効率を改善するために、スペーサー又はエキスパンダー、例えば、Ａｅｒｏｃｈａｍｂｅｒ（登録商標）、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標）、及びＲｏｎｄｏ（登録商標）と組み合わせてもよい。
【００９６】
本発明による化合物を含む医薬又は医薬組成物の製造及びそれらの投与は、医療従事者に周知の方法に従って実施することができる。
【００９７】
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又は生理学的に機能性の誘導体を含む医薬組成物又は医薬の調製に使用される薬学的に許容される担体は、固体又は液体であり得る。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又は生理学的に機能性の誘導体を含む固体形態の医薬組成物には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、サシェ、坐剤、及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材としても作用する１つ以上の成分を含み得る。
【００９８】
粉末の場合、担体は微粉化された固体であり、微粉化された活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状とサイズに圧縮される。錠剤化混合物は、粒状化、篩分け及び圧縮、又は直接圧縮することができる。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製物」という用語は、担体を有する又は有さない活性成分が、担体により囲まれ、したがって、担体と関連するカプセルを提供する、担体としてのカプセル化材を有する活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、サシェ及びロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、小袋、サシェ、及びロゼンジは、経口投与に適した固体形態として使用できる。
【００９９】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスが最初に融解され、活性成分が撹拌などによりその中に均質に分散される。次いで、融解した均質な混合物を都合の良い大きさの型に注ぎ、冷却させ、それにより固化させる。膣内投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーとして提供され得る。液体調製物は、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として製剤化することができる。
【０１００】
経口投与に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により、例えば、適切な着色剤、香料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化された活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他のよく知られた懸濁剤などの粘性材料とともに水中に分散させることにより作製できる。
【０１０１】
また、投与の直前に経口投与用の液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、例えば、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、医薬は、局所的に、例えば、経皮治療システム（例えば、パッチ）又は局所製剤（例えば、リポソーム、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、分散体、懸濁液、スプレー、溶液、フォーム、粉末）の形態で、局所投与される。これは、起こり得る副作用を減らし、また、適切な場合、必要な治療を罹患した領域に制限するのに適切であり得る。
【０１０３】
特に、医薬は、親油性相（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ポリアルキルシロキサン）、油（オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油、トリグリセリド油）、乳化剤（例えば、レシチン、ホスファチジルグリセロール、アルキルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ）、コレステロール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセロール及び−エステル、ポロキサマー）、保存剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、パラベン、又はチオメルサール）、香味剤、緩衝物質（例えば、酢酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、酒石酸、トロメタモール、又はトロラミンの塩）、溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、イソプロパノール、又はプロピレングリコール）又は可溶化剤、デポ効果を達成するための薬剤、浸透圧を変更するための塩、パッチ用の担体材料（例えば、ポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテート−コポリマー、ポリアクリレート、シリコン）又は酸化防止剤（例えば、アスコルベート、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル、又はブチルヒドロキシトルオール）を含む担体材料又は賦形剤を含み得るが、これらに限定されない。
【０１０４】
軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤で製剤化され得る。ローションは、水性又は油性基剤で製剤化することができ、また一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含む。
【０１０５】
口への局所投与に適した組成物は、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；並びに、適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１０６】
溶液又は懸濁液は、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーなどの従来の手段によって鼻腔に直接投与され得る。組成物は、単回又は多回用量形態で提供され得る。後者のドロッパー又はピペットの場合、これは、患者が適切な所定量の溶液又は懸濁液を投与することにより達成されてもよい。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成されてもよい。
【０１０７】
気道への投与はまた、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤とともに活性成分が加圧パックで提供されるエアロゾル製剤によっても達成することができる。エアロゾルは、都合よくは、レシチンなどの界面活性剤を含み得る。薬剤の用量は、定量弁を設けることにより制御され得る。
【０１０８】
代替的に、医薬は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。都合よくは、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、吸入器によって粉末を投与することができる、ゼラチンなどのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックにおいて、単位用量形態で提供されてもよい。
【０１０９】
鼻腔内組成物を含む気道への投与のための組成物中で、化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野で既知の手段、例えば、微粒子化によって得ることができる。
【０１１０】
所望の場合、活性成分の徐放をもたらすように適合された組成物が使用され得る。
【０１１１】
医薬製剤は、特に、単位剤形である。そのような形態において、調製物は、適量の活性成分を含む単位用量に更に分割される。単位剤形は、パッケージ錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の粉末などの個別の量の調製物を収容するパッケージ調製物であり得る。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、サシェ、又はロゼンジ自体であってもよく、又はパッケージ形態におけるこれらのいずれかの適切な数であってもよい。経口投与用の錠剤又はカプセル、並びに静脈内投与及び持続注入用の液体は、特に組成物である。
【０１１２】
製剤及び投与のための技術に関する更なる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の第２１版に見出すことができる。
本発明の化合物は、本明細書に開示する病状の治療で既知の放射線療法と組み合わせて、又は放射線療法及び他の活性化合物と組み合わせて使用することができ、それにより好ましい添加剤又は増幅効果が認められる。
【０１１３】
医薬調製物を調製するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、被覆錠剤、及び硬ゼラチンカプセルを調製するために、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤及び坐剤の賦形剤は、例えば、脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、並びに天然又は硬化油などである。溶液及びシロップの製造に適した賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射溶液の製造に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【０１１４】
「治療的に有効な量」という用語は、ＴＬＲ７の活性化などの治療効果を誘導するのに十分な化合物の量を指す。これにより、サイトカイン誘導、抗腫瘍活性及び／又は抗ウイルス活性を生じることができる。本発明の医薬組成物中で使用される活性化合物の正確な量は、その化合物の物理的及び化学的性質、並びに、担体の性質及び意図した投与計画などの当業者に公知の要因によって変化するが、本発明の組成物は、被験体に適切な用量を提供するのに十分な活性成分を含むことが期待される。前記用量は、広い範囲内で変化可能であり、個々の各症例の個々の状態に合わせられる。本発明の医学的用途の場合、適切な用量は、投与モード、治療される特定の状態、及び所望の効果に応じて変化する。しかしながら、一般に、本発明の化合物の投与率が、約１ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ被験体体重、特に、１００ｎｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より詳細には、１μｇ／ｌｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇであれば満足な結果が得られる。投与量は、都合よくは、２週間に１回、１週間に１回若しくは数回、又は１日に２〜４回、分割された容量で、又は徐放形態で投与することができる。
【０１１５】
驚くべきことに、本願の化合物は、ＴＬＲ７に対して選択的なアゴニストである（特にＴＬＲ８よりも）。特に、本願の発明者らは、式（Ｉ）のアミノ基ＮＲ２Ｒ３の二重置換がＴＬＲ７選択性に関連し、一方、式（Ｉ）のアミノ基ＮＲ２Ｒ３のモノ置換（すなわち、Ｒ２がＨ）の場合、ＴＬＲ８に対して選択的な化合物が生成することを見出した。従って、一実施形態において、本願の化合物は、ＴＬＲ７を刺激することにより治療することができる病状、疾患、又は障害の治療に適している。
【０１１６】
本発明の化合物は、好ましくは、ウイルス性障害及び増殖性疾患、特に、癌を含む腫瘍の良性及び悪性形態などの過剰増殖性疾患の治療に適している。
【０１１７】
本発明の文脈における例示的な癌のタイプは、肝細胞癌、副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ−関連のリンパ腫を含むＡＩＤＳ−関連の癌、肛門癌、基底細胞癌、胆管癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳星状細胞腫、脳星細胞腫（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、悪性グリア細胞種、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路及び視床下部グリア細胞種を含む脳腫瘍、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、胃腸癌、原発不明癌腫、中枢神経系リンパ腫、頸部癌、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む眼癌、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、グリア細胞種、小児脳幹グリオーマ、頭部及び頸部癌、血液癌、成人及び小児（原発性）肝細胞癌、下咽頭癌、膵島細胞又は膵臓癌、腎癌、喉頭癌、急性リンパ性白血病、成人及び小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌を含む肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、メルケル細胞癌腫、中皮腫、潜在性原発部位を有する転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成・骨髄増殖性障害、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管癌、移行上皮癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、軟組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、黒色腫及び非黒色腫皮膚癌を含む皮膚癌、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、睾丸癌、胸腺、胸腺及び胸腺癌腫、甲状腺癌、絨毛性腫瘍、妊娠性、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、経膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍である。
【０１１８】
本発明のより特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下の癌タイプの治療において使用され得る：前立腺、膀胱、腎臓（すなわち、腎）、筋肉、卵巣、皮膚、肺、膵臓、乳房、子宮頸部、結腸、肝臓、結合組織、胎盤、骨、脳、子宮、唾液腺、又は精巣。
【０１１９】
例示的な癌は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、胚細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓部、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び外陰部の癌；遺伝性癌、網膜芽細胞腫及びウィルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群、原発不明癌腫、及びＡＩＤＳ関連悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
特に、ＴＬＲ７アゴニストは、皮膚、乳房、結腸、胃、膵臓、又は腎臓の癌の治療に使用される。ＴＬＲ７を活性化する所与の癌の感受性は、原発性又は転移性腫瘍負荷の減少（軽度、部分的又は完全な退縮）の測定、血液像の変化、血液中のホルモン又はサイトカイン濃度の変化、腫瘍負荷のさらなる増加の阻害、患者における疾患の安定化、疾患に関連するバイオマーカー又は代替マーカーの評価、患者の全生存期間の延長、患者の疾患進行期間の延長、患者の無増悪生存期間の延長、患者の無病生存期間の延長、患者の生活の質の改善、又は疾患の同時罹患率の調節（例えば、非限定的に、疼痛、悪液質、運動能、入院、血液像の変化、体重減少、創傷治癒、発熱など）により評価することができるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の化合物は治療計画において単一の治療剤として投与することができ、或いは、互いに及び／又は、さらなる抗癌剤、免疫応答調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、解熱剤などを含む他の活性剤と組み合わせて投与することができる。
【０１２２】
本発明による医薬組成物は、本発明による化合物の１つ以上、特に、１つ又は２つ、より詳細には、１つを含み得る。同様に、本発明の医学的用途は、本発明による化合物の１つ以上、特に、１つ又は２つ、より詳細には、１つを含み得る。
【０１２３】
活性化合物及び少なくとも１つの補助剤を含む医薬組成物は、当業者に公知の方法で、例えば、溶解、混合、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。
【０１２４】
局所投与の場合、適切な医薬製剤は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、粉末、溶液、乳濁液、懸濁液、油、スプレー、及びパッチ（例えば、経皮治療システム）である。
【０１２５】
例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、及び胸骨内投与などの非経口投与モードでは、特に、溶液（例えば、無菌溶液、等張溶液）が使用される。それらは、特に、注射又は注入技術によって投与される。
【０１２６】
鼻腔内投与の場合、例えば、スプレー及び液滴形態で投与される溶液は、特定の製剤である。
【０１２７】
眼球内投与では、液滴形態で投与される溶液、ゲル、及び軟膏が例示される製剤である。
【０１２８】
一般に、本発明の医薬組成物は、活性化合物の用量がＴＬＲ７のアクチベーターについて通常の範囲にあるように投与することができる。特に、活性化合物の投与量は、体重が７０ｋｇの平均成人患者に対して、１週間あたり０．００１〜２００ｍｇ、特に、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、より詳細には、０．１ｍｇ〜４ｍｇ、さらに詳細には、０．２ｍｇ〜２ｍｇの範囲にある。この点に関して、投与量は、例えば、使用される特定の化合物、治療される種、年齢、体重、一般健康状態、治療される被験体の性別及び食事、投与のモード及び時間、排泄速度、治療される疾患の重症度、並びに薬剤の組み合わせに依存することに留意されたい。
【０１２９】
本発明の化合物の投与により誘導され得るサイトカインは、一般に、インターフェロン（ＩＦＮ）及び／又は腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、並びに特定のインターロイキン（ＩＬ）を含む。本発明の化合物によって生合成が誘導され得るサイトカインは、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２、並びに他の様々なサイトカインを含む。他の効果の中でも、サイトカインは、ウイルス産生及び腫瘍細胞成長を阻害し、化合物が腫瘍及びウイルス性疾患の治療に有用となるようにする。
【０１３０】
サイトカイン産生を誘導する能力に加えて、本発明の化合物は、自然免疫応答の他の側面に影響を及ぼす。例えば、ナチュラルキラー細胞活性が刺激されることがあり、これはサイトカイン誘導に起因し得る効果である。化合物はまた、マクロファージを活性化することがあり、次にマクロファージが一酸化窒素の分泌とさらなるサイトカインの産生を刺激する。さらに、化合物は、Ｔリンパ球及び／又はＢリンパ球の増殖及び分化を生じることができる。
【０１３１】
化合物の免疫応答修飾効果は、それらが多種多様な状態の治療において有用となるようにする。ＩＦＮ−α及び／又はＴＮＦ−α、及びＩＬ−１２などのサイトカインの産生を誘導する能力があるため、化合物はウイルス性疾患及び腫瘍の治療に特に有用である。この免疫調節活性は、本発明の化合物が、限定されるわけではないが、ウイルス性疾患、例えば、陰部疣贅；尋常性疣贅；足底疣贅；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；単純ヘルペスタイプＩ及びタイプＩＩ；伝染性軟属腫、ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；子宮頸部上皮内腫瘍などの上皮内腫瘍；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び関連腫瘍形成；真菌性疾患、例えば、カンジダ、アスペルギルス及びクリプトコッカス髄膜炎；腫瘍性疾患、例えば、基底細胞癌、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、腎細胞癌、扁平上皮癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫及び他の癌；寄生虫病、例えば、ニューモシスチス−カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染、及びリーシュマニア症；及び、細菌感染、例えば、結核及びマイコバクテリウム・アビウムによる感染などの疾患の治療に有用であることを示唆する。
【０１３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量を動物に投与することを含む、動物のウイルス感染症を治療する方法を提供する。ウイルス感染症の治療又は阻害に有効な量とは、未治療の対照動物と比較して、ウイルス病変、ウイルス量、ウイルス産生速度、及び死亡率などのウイルス感染の症状の１つ以上の減少を引き起こす量である。正確な量とは、当技術分野で公知の要因によって変化するが、ＴＬＲ７の活性化については上記に示したとおりの投与量、又は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であることが期待される。腫瘍性状態を治療するのに有効な量は、腫瘍の大きさ又は腫瘍病巣の数の減少を引き起こす量である。繰り返しになるが、正確な量とは、当技術分野で公知の要因によって変化するが、ＴＬＲ７の活性化については上記に示したとおりの投与量、又は、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であることが期待される。
【０１３３】
本発明による化合物は、例えば、以下に記載するように、以下の特定の反応工程に従って、又は、特に、例として以下の実施例に記載する方法で調製することができる。
【０１３４】
本発明による化合物は、それ自体公知の方法、例えば、溶媒を真空で蒸留し、適切な溶媒から得られた残渣を再結晶することによって、又は、適切な支持体材料上でのカラムクロマトグラフィーなどの通常の精製方法の１つに供することによって、単離及び精製される。
【０１３５】
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物を  所望の酸又は塩基を含む適切な溶媒（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンなどのケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル、塩化メチレン又はクロロホルムなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの低分子量脂肪族アルコール）に溶解させるか、又は、遊離化合物を所望の酸又は塩基を含む適切な溶媒に溶解させたものに所望の酸又は塩基を添加することによって、得ることができる。酸又は塩基は、一塩基性若しくは多塩基性の酸又は塩基が関与するかによって、そしてどの塩を所望するかによって、等モル量比又はそれとは異なる量で塩の調製に使用できる。塩は、濾過、再沈殿、塩の非溶媒での沈殿、又は、溶媒の蒸発により得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換することができ、次いで、塩に変換することができる。このようにして、例えば、工業規模での製造におけるプロセス生成物として得ることができる薬学的に許容されない塩を、当業者に知られているプロセスによって薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１３６】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、例えば、メタノール中の過酸化水素の補助により、又は、ジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸の補助により、それらのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、Ｎ酸化を実施するための反応条件を熟知している。
【０１３７】
立体異性体の形態で存在する本発明による化合物及び塩の純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成によって、合成時にキラル出発化合物を用いることによって、並びに、合成で得られたエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を分離することによって、得ることができる。
【０１３８】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、当業者に知られている方法により、純粋なエナンチオマーと純粋なジアステレオマーに分離することができる。特に、ジアステレオマー混合物は、結晶化、特に、分別結晶化、又はクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマー混合物は、キラル補助剤とともにジアステレオマーを形成し、得られたジアステレオマーを分割し、そして、キラル補助剤を除去することにより分離することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸を用いてエナンチオマー塩基を分離することができ、そしてキラル塩基を用いてジアステレオマー塩の形成を介してエナンチオマー酸を分離することができる。さらに、ジアステレオマーエステルなどのジアステレオマー誘導体は、キラル補助剤として、それぞれキラル酸又はキラルアルコールを用いて、それぞれアルコールのエナンチオマー混合物又は酸のエナンチオマー混合物から形成することができる。さらに、エナンチオマー混合物を分離するために、ジアステレオマー錯体又はジアステレオマー包接化合物を用いることができる。代替的に、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーのキラル分離カラムを用いて分離することができる。エナンチオマーの単離に適した別の方法は、酵素分離である。
【０１３９】
当業者によって理解されるように、本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲内にある前記実施形態の全ての変更を網羅する。
【０１４０】
下記の実施例は、本発明を限定することなく、より詳細に本発明を例示する。本発明による化合物のうち、調製法が明記されていないさらなる化合物は類似の様式で調製され得る。
【０１４１】
実施例で言及される化合物は、本発明の特定の実施形態を表す。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、適切な場合、限定するものではなく、含むものとして理解されることを意味する。
【実施例】
【０１４３】
本発明の化合物の調製：
全般
略語：ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン：ＴＨＦ、アセトニトリル：ＣＨ３ＣＮ、酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ、メタノール：ＭｅＯＨ、エタノール：ＥｔＯＨ、酢酸：ＡｃＯＨ、ギ酸：ＨＣＯ２Ｈ、塩酸：ＨＣｌ、水酸化ナトリウム：ＮａＯＨ、水酸化リチウム：ＬｉＯＨ、重炭酸ナトリウム：ＮａＨＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン：ＤＩＰＥＡ、室温：ＲＴ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム：ＳＴＡＢ、プロピオン酸：ＰＰＡ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル：ＴＢＤＭＳ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ、メチル：Ｍｅ、エチル：Ｅｔ、高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ、質量分析：ＭＳ、薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ。
【０１４４】
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｒｏｂｏｔ  Ｓｉｘｔｙシステムを用いてマイクロ波化学を実施した。特に特定しない限り、ＴＬＣは全てＳｉＯ２プレート（蛍光指示薬Ｆ２５４で被覆されたシリカゲル）で行い、分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は全て勾配系０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ／１５→９５％ＣＨ３ＣＮを使用して、ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８，５μｍ，１９ｘ１５０ｍｍカラムで行った。ＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ  １／１／１又はＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＤＭＦ  ８０／１５／５を使用して、サンプルを逆相カラムにロードした。特に特定しない限り、全てのＨＣｌ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＬｉＯＨ溶液は水性である。
【０１４５】
これらの化合物は、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚＮＭＲ機器（Ｂｒｕｋｅｒ）でのｄ６−ジメチルスルホキシド又はｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲ、及び、一般にＣ１８−材料上の高速勾配におけるＨＬＰＣ／ＭＳによりＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）又はＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）モードを用いて記録される質量分析により特性決定された。［Ｍ＋Ｈ］＋又は［Ｍ−Ｈ］−の値は、プロトン化又は脱プロトン化の際の特定の化合物の対応するＨＰＬＣ／ＭＳクロマトグラムで得られる値である。これらの値は全て、計算された正確な質量値に対して＋／−０．２の許容範囲内にあることが分かった。
【０１４６】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で表される化学シフト（δ）を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのシフトの相対面積は、分子内の特定の機能タイプの水素原子の数に対応する。多重度に関するシフトの性質は、一重項（ｓ）、ブロード一重項（ｂｒ  ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）、及び多重項（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ  ｏｒ  ｍａｓｓｉｆ）（ｍ）として示される。
【０１４７】
中間体及びビルディングブロックの調製
スキーム１：調製物Ａ−Ｃの合成
【０１４８】
【化４】
2020532571.tif 000006
【０１４９】
調製物Ａ
【０１５０】
【化５】
2020532571.tif 000007
４−クロロ−３−ニトロキノリン
【０１５１】
ステップ１：４−ヒドロキシキノリン（２５０ｇ、１．７２ｍｏｌ）をプロピオン酸（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を１２５℃で撹拌した。次いで、反応温度を１２５℃に維持しながら、硝酸（１５８ｍＬ、３．７９ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下した。添加終了後、反応混合物を１２５℃で６０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾別し、エタノール、水、最後にエタノールで連続的に洗浄した。残りの固体を熱エタノールから再結晶させ、冷却し、濾別し、減圧下で乾燥させ、２５２．３ｇ（７７％）の３−ニトロキノリン−４−オールをベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
ステップ２：ＰＯＣｌ３（６６１ｍＬ、７．２１ｍｏｌ、１８．３ｅｑ）を６０℃に加熱し、３−ニトロキノリン−４−オール（７５ｇ、０．３９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、得られた懸濁液を１２０℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を氷（１ｋｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の混合物に注いだ。水層を廃棄し、蒸発中に固体を有機相から結晶化した。得られた固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、４０．４ｇ（５０％）の所望の物質を明るいベージュ色の固体として得た。これ以上の精製なし。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２０９．０  ２１１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
ステップ２の代替条件：
ステップ２：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、３−ニトロキノリン−４−オール（４１．８２ｇ、２１９．９０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０５Ｌ）、及び無水ＤＭＦ（８．５１ｍＬ、１０９．９５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を投入して、ベージュ色の懸濁液を得た。塩化チオニル（３４．０１ｇ、２８５．８７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した後、反応混合物を５時間還流した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の進行をモニターした。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そのまま次のステップに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２０８．９  ２１０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
調製物Ｂ
【０１５５】
【化６】
2020532571.tif 000008
１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【０１５６】
ステップ１：４−クロロ−３−ニトロキノリン（調製物Ａ）（１５ｇ、７１．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１９．９９ｍＬ、１４３．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を室温で少しずつ加えた。４−アミノ−１−ブタノール（８．６８ｍＬ、９３．４８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を得られた溶液に滴下し（注意、発熱反応）、次いで、反応混合物を、還流下で２時間、続いて室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングは反応の完了を示した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２と飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、１２．８ｇ（６８％）の所望の物質を暗黄色の固体として得た。この物質は、さらに精製することなく使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４−９．００（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９９−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
ステップ２：４−（（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ブタン−１−オール（４２．８ｇ、１６３．８０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８００ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）のクロロホルム（３５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３４．２ｍＬ、２４５．７０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を室温で滴下し、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２．１ｇ、２１２．９４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳによる反応モニタリングは反応の完了を示した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、次いで濾別した。濾液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、５４．７ｇ（８８％）の表題化合物を黄緑色の固体として得た。この物質は、さらに精製することなく使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４−８．９５（ｍ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、７．９４−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、−０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
ステップ３：５００ｍＬのＰＡＲＲ容器（圧力容器、Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ、ドイツ）に、Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（３５．６ｇ、９４．７９ｍｍｏｌ）、炭素上５％白金（１８．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を投入した。容器をＰＡＲＲシェーカーに置き、水素で５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）に加圧した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：５）により反応をモニターし、１時間後に完了したと判断した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒｃｅｌの小型パッドを通して濾過することにより、触媒を除去した。フィルターケーキをトルエン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせた。揮発物を減圧下で除去し、３１．６５ｇ（９６％）の所望の生成物を暗色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．３１−４．４５（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、−０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
ステップ４：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、Ｎ４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（８．９９ｇ、２６．０２ｍｍｏｌ）、オルトプロピオン酸トリエチル（９．１７ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、及びトルエン（７６ｍＬ）を投入した。ＴＬＣモニタリング（ベンゼン／メタノール／アセトン１：１：８）及びＨＰＬＣ／ＭＳが２０時間後に変換の完了を示すまで、反応物を還流下で加熱してエタノール副産物の除去を促進した。反応物を冷却し、揮発物を減圧下で除去して、９．９７ｇ（定量）の１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを濃い暗褐色の油として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、３．０１（ｑ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｔ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
調製物Ｃ
【０１６１】
【化７】
2020532571.tif 000009
４−（２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール
【０１６２】
丸底フラスコに、磁気撹拌棒、Ｎ４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．００ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン酸（１．８１ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、６．６０ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ、２．２４ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及び無水１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、６０ｍＬ）を投入した。ＴＬＣモニタリング（ベンゼン／メタノール／アセトン１：１：８）が２０時間後に反応の完了を示すまで、得られた溶液を１２０℃で撹拌した。所望の生成物の質量は、ＨＰＬＣ／ＭＳにより検出された。次いで、反応混合物を１０倍量の水で希釈し、液液抽出器を使用して酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５〜９０：１０）で精製して、９．４８ｇ（定量、まだ不純物を含む）の赤みがかった褐色の油を得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３００．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
スキーム２：調製物Ｄの合成
【０１６４】
【化８】
2020532571.tif 000010
【０１６５】
調製物Ｄ
【０１６６】
【化９】
2020532571.tif 000011
４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミン
【０１６７】
丸底フラスコに、磁気撹拌棒、市販のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ）ブチル）カルバメート（３．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、オルトプロピオン酸トリエチル（３．２０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、及びトルエン（５０ｍＬ）を投入した。ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが２４時間後に変換の完了を示すまで、反応物を還流下で加熱してエタノール副産物の除去を促進した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に溶解し、凍結及び凍結乾燥した。凍結乾燥物を無水エタノール（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濾別し、減圧下で濃縮して、２．１４６ｇ（８８％）の４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミンを赤みがかった黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、３．０１（ｑ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．４９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６９．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
スキーム３：調製物Ｅの合成
【０１６９】
【化１０】
2020532571.tif 000012
【０１７０】
調製物Ｅ
【０１７１】
【化１１】
2020532571.tif 000013
ベンジル（（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート
【０１７２】
ステップ１：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、市販のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ）ブチル）カルバメート（４０．００ｇ、１２１．０５ｍｍｏｌ）、２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（エチル）アミノ｝酢酸（Ｃｂｚ−Ｎ−Ｅｔ−Ｇｌｙ−ＯＨ、３４．４６ｇ、１４５．２７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、５５．２３ｇ、１４５．２７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、トリエチルアミン（３６．７５ｇ、３６３．１６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．４８ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及び無水ＤＭＦ（８００ｍＬ）を投入し、赤みがかった黄色の溶液を得た。ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが約１０〜１２時間後にほぼ完全な変換を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。粗暗黄色中間体を氷酢酸（４００ｍＬ）に溶解し、混合物を還流下で３６時間加熱し、ＨＰＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、反応混合物を減圧下でトルエン−酢酸共沸混合物の蒸留により濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に懸濁し、濾別した。濾液をクロロホルム（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、水層を３Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ１０−１１に調整し、クロロホルム（９ｘ１００ｍＬ）で抽出した。フィルターケーキと水層は廃棄した。集めた有機層を、ブライン（４００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液２９０：９：１）で精製し、１３．８２ｇ（２４％）のベンジル（（１−（４−アセトアミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメートを赤みがかった黄色の油として、及び８．７５ｇ（〜８０％純度、１６％）のベンジル（（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾの［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメートを赤みがかった黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
ステップ２：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、還流コンデンサー、ベンジル（（１−（４−アセトアミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（１３．２０ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、及びテトラヒドロフラン（４２０ｍＬ）を投入し、黄色の溶液を得た。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．２５ｇ、８３．６２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、混合物を還流下で１６時間加熱した。ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、不完全な変換を示した。変換の完了を達成するには、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０８ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をさらに加え、さらに２時間還流することが必要であった。メタノール（４２０ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（１１．１６ｇ、２２２．９８ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳによる変換の完了を達成するには、ヒドラジン一水和物（２．７９ｇ、５５．７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をさらに加え、さらに一晩撹拌することが必要であった。次いで、反応混合物をジクロロメタン（８００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、１０％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（２５０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解し、ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）が反応の完了を示すまで、室温で６０分間、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）で処理した。次に、反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、３Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨを１０〜１１に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を水層とプールし、減圧下でｓｅｃ−ブタノール−水共沸混合物を蒸留することにより濃縮した。粗生成物を、１０％無水エタノールを含むジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空で濃縮し、１２．８０ｇ（８０−９０％純度、定量）のベンジル（（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメートを暗黄色の油として得た。この物質は、次のステップでさらに精製することなく使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
スキーム４：実施例１の合成（例示目的のため）
【０１７５】
【化１２】
2020532571.tif 000014
【０１７６】
実施例１（例示目的のため）
【０１７７】
【化１３】
2020532571.tif 000015
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
【０１７８】
ステップ１：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（調製物Ｂを参照）（９．９７ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（１３０ｍＬ）を投入した。固体の３−クロロベンゾペルオキソ酸（４．９３ｇ、２８．５９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１５分かけて少しずつ溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣモニタリング（ベンゼン／メタノール／アセトン１：１：８）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、３−クロロベンゾペルオキソ酸（１．３５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）をさらに添加し、さらに３０分撹拌した後、出発物質の消費の完了を示した。次いで、反応混合物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、層を分離した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、９．６４ｇ（９３％）の１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシドをベージュ褐色の固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
ステップ２：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（９．６４ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１００ｍＬ）、及びアンモニア溶液（３２％、１００ｍＬ）を投入した。４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．５２ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を二相混合物に一度に加え、ＴＬＣモニタリング（ベンゼン／メタノール／アセトン１：１：８）及びＨＰＬＣ／ＭＳが２時間後に変換の完了を示すまで、反応物を室温で激しく撹拌した。次いで、混合物をクロロホルム（１５０ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を水層から分離し、ブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で蒸発させて、８．５７ｇ（８９％）の１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを錆褐色の固体として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
ステップ３：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８．５７ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）、酢酸（２７０ｍＬ）、及び得られた赤みがかった溶液を投入し、ＴＬＣモニタリング（ベンゼン／メタノール／アセトン１：１：８）ＨＰＬＣ／ＭＳが１６時間後に変換の完了を示すまで、６０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１０Ｍ  ＮａＯＨ（約３３３ｍＬ）を滴下してｐＨ８に調整した。水層を、酢酸エチルとエタノールの混合物（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた固体をＤＭＦで抽出して酢酸ナトリウム塩を除去した。抽出物を真空で濃縮し、６．７８ｇ（９２％）の４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール酢酸塩をベージュ褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
ステップ４：塩化チオニル（７．０４ｇ、５９．２０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を、４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール酢酸塩（６．７８ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３００ｍＬ）懸濁液に加え、黄ベージュ色の混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングは、変換の完了を示した。混合物を０℃まで冷却し、メタノール（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。揮発物を減圧下で除去し、残渣をアセトン及びジエチルエーテルで連続して洗浄し、高真空下で乾燥させて、５．０２１ｇ（７５％）の１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩を黄色ベージュ色の固体として得た。洗浄溶液を濾別し、沈殿物をアセトン及びジエチルエーテルで連続的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物の第２画分０．４０１ｇ（６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｑ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
ステップ５：１−（４−クロロブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２２９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１３４ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、混合物を１００℃で４．５日間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングは、所望の物質の形成を示した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６７ｍｇ（４２％）の２−エチル−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄ベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，２Ｈ）、２．９６（ｑ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、１．９３−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
ステップ６：ナシ型フラスコに、磁気撹拌棒、２−エチル−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ；微量のギ酸を除去するためにＡｇｉｌｅｎｔ  ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂上のイオン交換クロマトグラフィーにより調製）、２Ｍ  ＮａＯＨ（８８μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び水（１ｍＬ）を投入し、淡黄色の懸濁液を得た。無水酢酸（２２μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した後、ＴＬＣモニタリング（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが２日後に出発物質の消費の完了を示すまで、得られた混合物を室温（ＲＴ）で撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  ２０ｃｍ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）に直接供して、１０．４ｍｇ（２２％）のオフホワイトの固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）（回転異性体の混合物）δ８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、４．５９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，０．４Ｈ）、４．０１−３．７７（ｍ，２．６Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，１．８Ｈ）、２．０７（ｓ，１．２Ｈ）、２．０２−１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
スキーム５：実施例２及び実施例４の合成（例示目的のため）
【０１８５】
【化１４】
2020532571.tif 000016
【０１８６】
実施例２（例示目的のため）
【０１８７】
【化１５】
2020532571.tif 000017
１−（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【０１８８】
ステップ１：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミン（調製物Ｄを参照）（１．４３０ｇ、５．３２９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５３３ｍｇ、５．３２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及び１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を投入した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．５８１ｇ、７．４６０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）及び酢酸（３２０ｍｇ、５．３２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した後、混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）による反応モニタリングは、出発物質の消費の完了を示した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水相を１，２−ジクロロエタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、減圧下で、続いて高真空でトルエン−水共沸混合物を蒸留することにより、油性残渣を乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液４４０：９：１〜１９０：９：１）に供して、１．６５２ｇ（８８％）のＮ−（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを暗黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５３．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
ステップ２：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、Ｎ−（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８２４ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７３ｇ、４．６７５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を投入し、黄色の溶液を得た。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）による反応モニタリングは、出発物質の消費の完了を示した。反応混合物を５％クエン酸（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、１．００６ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートを赤褐色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．４９（ｍ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５３．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
ステップ３：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（１．００２ｇ、２．２１４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を投入し、暗黄色の溶液を得た。固体の３−クロロベンゾペルオキソ酸（０．９５５ｇ、５．５３５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を５分かけて少しずつ溶液に加え、ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが３時間後に反応の完了を示すまで、反応物を室温で撹拌した。アンモニア溶液（３２％、１５ｍＬ）を溶液に加え、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０１３ｇ、５．３１３ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を加え、二相混合物を室温で一晩激しく撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）による反応モニタリングは、出発物質の消費の完了を示した。２つの層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（飽和重炭酸ナトリウム溶液：水＝１：１、１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液５４０：９：１）に供し、６１３ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメートを黄ベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物）δ７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２．５Ｈ）３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．１８（２．４Ｈ）、２．９４（ｑ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
ステップ４：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（６０２ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を投入し、黄ベージュ色の懸濁液を得た。４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２．５日間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）による反応モニタリングは、出発物質の消費の完了を示した。得られた沈殿物を濾別し、無水Ｅｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（固相抽出（ＳＰＥ）によるＴＦＡ又はＨＣｌ塩の除去のためのポリマー担持四級アミン（ＨＣＯ３−型）装置−Ａｇｉｌｅｎｔ、注文番号ＰＬ３５４０−Ｇ６０３）上のイオン交換クロマトグラフィーによって脱イオン化して、遊離アミンを単離した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）で精製し、３６３ｍｇの２−エチル−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄ベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄｔ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄｔ，２Ｈ）、２．９４（ｑ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３６８．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
ステップ５：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、２−エチル−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３６７ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及び無水クロロホルム（５ｍＬ）を投入した。黄色の溶液を氷浴で０〜４℃に冷却し、イソシアン酸トリメチルシリル（１２７ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、混合物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）による反応モニタリングは、１時間後に出発物質の消費の未完了を示した。イソシアン酸トリメチルシリル（１２７ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を次の５時間にわたって３０分ごとにさらに加え、変換の完了を達成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  ２０ｃｍ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）により精製して、２７３ｍｇ（６７％）のオフホワイトの固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
実施例４（例示目的のため）
【０１９４】
【化１６】
2020532571.tif 000018
１−（４−（４−アミノ−２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【０１９５】
ステップ１〜５：ベンジル（（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（調製物Ｅを参照）（３．５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して実施例２に記載のように調製し、２４９ｍｇ（５ステップの全体収率５％）のベンジル（（４−アミノ−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ブチル））−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメートを褐色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
ステップ６：栓付きセプタム注入口フラッシュアダプターを備えた丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ベンジル（（４−アミノ−１−（４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（２４５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を投入し、淡黄色の溶液を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した後、装置を水素で充填されたバルーンに接続し、排気と水素充填を交互に３回繰り返した。次いで、水素を系に入れ、反応混合物を大気圧下、室温で一晩撹拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２７０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を次の２０時間にわたってさらに加え、ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングによる変換の完了を達成した。次いで、装置をアルゴンでパージし、触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の薄型パッドを通して濾過することにより除去した。全ての生成物がフィルターから洗い流されるまでフィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  ２０ｃｍ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１００：１０：１）により精製し、５４ｍｇ（２８％）の白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、４．０２−３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、２．６３（ｑ，２Ｈ）、１．８５  （ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
スキーム６：実施例３の合成（例示目的のため）
【０１９８】
【化１７】
2020532571.tif 000019
【０１９９】
実施例３（例示目的のため）
【０２００】
【化１８】
2020532571.tif 000020
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
【０２０１】
ステップ１：３口の２Ｌ丸底フラスコに、５０ｍｍｘ２１ｍｍの八角形ＫＯＭＥＴＴＭ（商標）磁気撹拌棒、鉱油バブラーに接続された還流コンデンサー、及び２つのガラス栓を取り付けた。Ｎ−Ｂｏｃ−プトレシン（５６．４１ｇ、２９９．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及び分子篩（４Å、５ミクロン未満の粉末）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９０ｇ）を投入し、混合物を室温で５分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４．６８ｇ、３９９．５３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を少しずつ加え、得られた混合物を撹拌しながら４０℃で５分間加熱した。オキサン−４−オン（２０．００ｇ、１９９．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を迅速に添加し、得られた混合物を一晩還流した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）で反応の進行をモニターし、ニンヒドリン試薬及び塩素／ｏ−トリジン試薬で処理することでスポットを検出した。オキサン−４−オン（４．００ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を次の２日間にわたってさらに加え、変換の完了を達成した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（７５．８０ｇ、７４９．１２ｍｍｏｌ、３．７５ｅｑ）及び無水酢酸（４５．８９ｇ、４４９．４７ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）で反応の進行をモニターした。次いで、反応混合物を冷水（１．４Ｌ）に注ぎ、分子篩を濾過により除去し、ジクロロメタン層を水層から分離した。水層をジクロロメタン（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液４４０：９：１）で精製し、６２．８ｇ（定量）のｔｅｒｔ−ブチル（４−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ブチル）カルバメートをオレンジ色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物）δ４．８１−４．４３（ｍ、１．６Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，０．４Ｈ）、３．５６−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．３５（ｍ，１７Ｈ）。化合物がＵＶで検出されないため、ＬＣ−ＭＳは行われなかった。
【０２０２】
ステップ２：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ブチル）カルバメート（６２．８１ｇ、１９９．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３Ｌ）溶液を投入した。４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．３Ｌ）の溶液を注意深く加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液２４０：９：１）で反応の進行をモニターし、ニンヒドリン試薬で処理することでスポットを視覚化した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、５１．４６ｇのＮ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド塩酸塩をベージュ色の固体として得た。この物質は、次のステップでさらに精製することなく使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体の混合物）δ７．９３（ｍ，３Ｈ，ＮＨ３＋）、４．２５（ｍ，０．４５Ｈ）、３．９９−３．７１（ｍ，２．５５Ｈ）、３．４５−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，１．６Ｈ）、２．０１（ｓ，１．４Ｈ）、１．８９−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．３３（ｍ，６Ｈ）。化合物がＵＶで検出されないため、ＬＣ−ＭＳは行われなかった。
【０２０３】
ステップ３：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド塩酸塩（粗、５１．４６ｇ、１９９．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２１．３７ｇ、１１９９．４３ｍｍｏｌ、６ｅｑ））、及びジクロロメタン（２．１Ｌ）を投入し、得られた淡黄色の溶液を氷浴で０〜４℃に冷却した。前のステップで調製したＣＨ２Ｃｌ２（１．０５Ｌ）中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（調製物Ａを参照）（４５．８７ｇ、２１９．９０ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く加え、得られた混合物を０−４℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液８０：１８：２及び２４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳで反応の進行をモニターし、ニンヒドリン試薬で処理することでスポットを視覚化した。次いで、反応混合物を水（６Ｌ）とジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、１Ｌ）とに分配した。水層を有機層から分離し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液５４０：９：１）で精製し、７２．８９ｇ（９４％）のＮ−（４−（（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミドを赤黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
ステップ４：２５０ｍＬのＰＡＲＲ容器（圧力容器、Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＧｍｂＨ、ドイツ）に、Ｎ−（４−（（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（１６．８９ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）、炭素上５％白金（８．６０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、及びトルエン（９０ｍＬ）を投入した。容器をＰＡＲＲシェーカーに置き、５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）に加圧した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液２４０：９：１）で反応をモニターし、１時間後に完了した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒｃｅｌの小型パッドを通して濾過することにより、触媒を除去し、フィルターケーキをエタノールで数回洗浄し、濾液を合わせた。揮発物を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液２４０：９：１〜１４０：９：１）により精製し、１４．２８ｇ（９２％）のＮ−（４−（（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ）ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミドを赤橙色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物）δ８．４９（ｓ，０．４Ｈ）、８．４５（ｓ，０．６Ｈ）、８．０２−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．３８（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，０．６Ｈ）、４．１６−３．０５（ｍ，１１．４Ｈ）、２．１４（ｓ，１．８Ｈ）、２．０４（ｓ，１．２Ｈ）、１−９０−１．４４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
ステップ５：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、Ｎ−（４−（（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ）ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（１．００ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−エチルグリシン（０．６８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ、１．２８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、トリエチルアミン（０．８５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入し、赤黄色溶液を得た。ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが約１０〜１２時間後に変換の完了を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルに溶解した残渣を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（４．９１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を加え、ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが１８時間後に変換の完了を示すまで、得られた混合物を還流した。反応物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液２４０：９：１）で精製し、１．２４ｇ（８４％）のｔｅｒｔ−ブチルエチル（（１−（４−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）カルバメートを黄橙色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５２４．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
ステップ６：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（１−（４−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）カルバメート（１．２４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（１００ｍＬ）を投入した。固体３−クロロベンゾペルオキソ酸（１．０２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を１５分かけて溶液に少しずつ加え、ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが変換の完了を示すまで、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液をクロロホルム（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、１．３３ｇ（定量）の２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１−（４−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシドを赤褐色の油として得た。この物質は、次のステップでさらに精製することなく使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
ステップ７：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１−（４−（Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（１．３３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、クロロホルム（３０ｍＬ）、及びアンモニア溶液（３２％、３０ｍＬ）を投入した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を二相混合物に一度に加え、ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが変換の完了を示すまで、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（７０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、クロロホルム（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液２４０：９：１）により精製して、４３０ｍｇの黄ベージュ色の固体を得た。後者を高温の溶媒（連続して酢酸エチル、アセトン、メタノール）でトリチュレートし、冷却し、濾別して副産物を除去した。固体の一部をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）の溶液で室温で一晩処理して、Ｂｏｃ保護基を除去した。揮発物の真空での蒸発後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）により精製して、２０２ｍｇのオフホワイトの固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（回転異性体の混合物）δ７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，２．４Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，０．６Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｔ，２Ｈ）、２．７９（ｑ，２Ｈ）  、２．１３（ｓ，１．８Ｈ）、２．０９（ｓ，１．２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
スキーム７：実施例５及び実施例６の合成（例示目的のため）
【０２０９】
【化１９】
2020532571.tif 000021
【０２１０】
実施例５（例示目的のため）
【０２１１】
【化２０】
2020532571.tif 000022
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド
【０２１２】
ステップ１：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、４−（２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（調製物Ｃを参照）（９．４８ｇの粗物質、約１４．４７ｍｍｏｌの出発物質に相当）及びジクロロエタン（４００ｍＬ）を投入し、黄褐色の溶液を得た。塩化チオニル（６．８９ｍＬ、９５．００ｍｍｏｌ、６．５ｅｑ）を添加した後、ＴＬＣモニタリング（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示すまで、混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（７．４５ｇ、７３．６７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で塩基性化し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５）で精製して３．３５ｇ（７２％、出発物質１４．４７ｍｍｏｌに対して）の１−（４−クロロブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを赤みがかった褐色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１７．９  ３１９．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
ステップ２：反応フラスコに、磁気撹拌棒、１−（４−クロロブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン塩酸塩（３．３５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）及び水（３００ｍＬ）を投入し、赤みがかった褐色の懸濁液を得た。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（ＭＭＰＰ）（４．６８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した後、混合物を６０℃で撹拌した。２時間の反応時間の後、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（４．６８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ＴＬＣモニタリング（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが反応の完了を示すまで、混合物を６０℃で９０分間さらに撹拌した。反応混合物をクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。重炭酸塩層をクロロホルム（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空で濃縮して、１．７５ｇ（５５％）の１−（４−クロロブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシドを暗黄色の油として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３３．９  ３３５．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
ステップ３：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、１−（４−クロロブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（１．７５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５０ｍＬ）、及びアンモニア溶液（３２％、５０ｍＬ）を投入した。４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を二相混合物に一度に加え、反応物を室温で一晩激しく撹拌した。ＴＬＣモニタリング（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、反応の完了と所望の生成物の形成を示した。混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水層から分離し、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で蒸発させた。残った褐色がかった黄色の油を分取ＨＰＬＣにより精製し、５８６ｍｇ（３４％）の１−（４−クロロブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３２．９  ３３４．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
ステップ４：密閉バイアルにおいて、ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングが反応の完了と所望の物質の形成を示すまで、無水ＤＭＡ（４．５ｍＬ）中の１−（４−クロロブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１６ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、４−アミノテトラヒドロピラン（１３７ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及び分子篩（４Å、５ミクロン未満の粉末）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７５０ｍｇ）の混合物を１００℃で４日間撹拌した。反応混合物を濾別し、減圧下で濃縮して、３０２ｍｇの２−（２−メトキシエチル）−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを褐色の残渣として得た。この物質は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
ステップ５：ナシ型フラスコに、磁気撹拌棒、２−（２−メトキシエチル）−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３０２ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３．７９９ｍＬ、７．５９７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、及び水（５ｍＬ）を投入し、黄色の溶液を得た。無水酢酸（０．７７６ｇ、７．５９７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した後、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ／ＭＳで反応の進行をモニターした。次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５．１９４ｍＬ、３０．３８８ｍｍｏｌ、４０ｅｑ）及び無水酢酸（３．１０２ｇ、３０．３８８ｍｍｏｌ、４０ｅｑ）を加え、さらに混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を濾別し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離して、８９ｍｇ（２７％）の褐色がかった黄色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２４−３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．４５−３．０９（ｍ，９Ｈ）、２．０１（ｄ，３Ｈ）、１．８９−１．３４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３９．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
実施例６（例示目的のため）
【０２１８】
【化２１】
2020532571.tif 000023
１−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【０２１９】
丸底フラスコに、磁気撹拌棒、（実施例５、ステップ１〜４で得られた）２−（２−メトキシエチル）−１−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２８１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水クロロホルム（５ｍＬ）を投入し、黄色の溶液を得た。溶液を氷浴で０〜４℃に冷却し、イソシアン酸トリメチルシリル（８９ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した後、反応物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）による反応モニタリングは、１時間後に出発物質の消費の未完了を示した。イソシアン酸トリメチルシリル（８１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を次の３．５時間にわたって３０分ごとにさらに加え、変換の完了を達成した。次いで、水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、続いて室温で３０分間撹拌した。混合物を１００ｍＬの無水エタノールで希釈し、次いで、減圧下で約半分の体積に濃縮した。さらに１００ｍＬの無水エタノールを加え、溶液を真空で蒸発させた。粗物質をＴＬＣ（ＳｉＯ２  ２０ｃｍ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）で精製して、９１ｍｇ（２９％）のオフホワイトの固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．０４−３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．３８−３．２４（ｍ，５Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、１．８８−１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４１．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
スキーム８：実施例７〜１１の合成
【０２２１】
【化２２】
2020532571.tif 000024
【０２２２】
実施例７
【０２２３】
【化２３】
2020532571.tif 000025
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド
【０２２４】
ステップ１：４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−アミン（調製物Ｄを参照）（１０．４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１．５ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（５１．９ｍＬ、３７３．５ｍｍｏｌ、９．６５ｅｑ）の溶液を滴下した。次いで、３−ブロモチエタン１，１−ジオキシド（９．３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を少しずつ加え、ＴＬＣモニタリング（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが１８時間後にほぼ完全な変換を示すまで、得られた溶液を７０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。褐色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配し、有機相を水で数回洗浄し、合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。  合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、蒸発させた。次いで、得られた固体をＥｔＯＡｃ及び石油エーテルで連続的に洗浄し、真空下で乾燥させて、３−（（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アミノ）チエタン１，１−ジオキシド（５．６８ｇ、３９％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｑ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ））；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
ステップ２：３−（（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アミノ）チエタン１，１−ジオキシド（３．１４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の０℃溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した無水酢酸（３．１ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングで変換の完了が示されるまで室温で１８時間撹拌した。反応物を濾別し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分配した。有機相を水で３回洗浄し、合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。次いで、得られた固体をＥｔＯＡｃ及び石油エーテルで連続して洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アセトアミド（２．１６ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、４．７２−４．１２（ｍ，７Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｑ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
ステップ３：Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−Ｎ−（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アセトアミド（３３０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、室温でペルオキシ酢酸（酢酸中３８〜４０％、３９８μＬ、２．３８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）に加え、次いで、得られた混合物を還流下で３時間撹拌した。変換の完了は、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析によってモニターした。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。次いで、有機溶媒を蒸発させ、得られた水相を凍結乾燥して、粗１−（４−（Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド）ブチル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（３４０ｍｇ）を白色粉末として得た（ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。固体をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、過剰の３２％水酸化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで、塩化トシル（１５１ｍｇ、０．７９０ｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を室温で激しく撹拌した混合物に滴下し、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングが１．５時間後に変換の完了を示すまで、撹拌を続けた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で超音波処理した。得られた固体を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄して、１６０ｍｇ（４７％）の白色粉末を得た。代替的に、Ｎ−オキシド中間体を単離することなく、２つの連続する化学反応をワンポットで行うことができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．９３−４．１３  （ｍ，７Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｑ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
実施例８
【０２２８】
【化２４】
2020532571.tif 000026
メチル（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメート
【０２２９】
６００ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の（ステップ１の）３−（（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アミノ）チエタン１，１−ジオキシドから出発してカルバメートの形成にクロロギ酸メチル（２ｅｑ）を使用して実施例７に記載のように調製し、１９０ｍｇ（３ステップの全体収率２３％）のトシレート塩をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，０．８Ｈ，２ｘトシレートのＣＨ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，０．８Ｈ，２ｘトシレートのＣＨ）、４．６２−４．２４（ｍ，７Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｑ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，１．２Ｈ，トシレートのＣＨ３）、１．８４−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４６．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
実施例９
【０２３１】
【化２５】
2020532571.tif 000027
１−（４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）尿素
【０２３２】
８０ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）の（ステップ１の）３−（（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アミノ）チエタン１，１−ジオキシドから出発して尿素の形成にトリメチルシリルイソシアネート（４ｅｑ）を使用して実施例７に記載のように調製し、８．５ｍｇ（３ステップの全体収率９％）のベージュ色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体の混合物）δ８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、６．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ）、４．６７−４．１４（ｍ，７Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
実施例１０
【０２３４】
【化２６】
2020532571.tif 000028
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド
【０２３５】
ステップ１〜３：ベンジル（（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（調製物Ｅを参照）（１ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して実施例７に記載のように調製し、２６１ｍｇ（３ステップで１９％）のベンジル（（４−アミノ−１−（４−（Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメートをオフホワイトの泡として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．４３−７．２８（ｍ，６Ｈ）、５．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６６−４．１９（ｍ，７Ｈ）、３．５５−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７３．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
ステップ４：栓付きセプタム注入口フラッシュアダプターを備えた丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ベンジル（（４−アミノ−１−（４−（Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（２６１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）を投入し、無色の溶液を得た。１０％パラジウム活性炭（４６９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した後、装置を水素で充填されたバルーンに接続し、排気と水素充填を交互に３回繰り返した。次いで、水素を系に入れ、反応混合物を大気圧下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、不完全な変換を示した。変換の完了を達成するには、１０％パラジウム活性炭（０．４６９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）をさらに加え、さらに一晩撹拌することが必要であった。次いで、装置をアルゴンでパージし、部分的に粗い多孔性（多孔度＝１６〜４０μｍ）のガラス濾過漏斗でＣＥＬＩＴＥ（登録商標）Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒｃｅｌの薄型パッドを通して濾過させることにより、触媒を除去した。フィルターケーキをメタノール（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を０．４５μｍＰＴＦＥメンブレンで濾別して触媒残渣を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  ２０ｃｍ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）により精製し、１０８ｍｇ（５３％）のオフホワイトの固体を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，２Ｈ）、４．６１−４．２１（ｍ，５Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、２．７９（ｑ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ））；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
実施例１１
【０２３９】
【化２７】
2020532571.tif 000029
メチル（４−（４−アミノ−２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメート
【０２４０】
１ｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）のベンジル（（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（調製物Ｅを参照）から出発してカルバメートの形成にクロロギ酸メチル（１ｅｑ）を使用して実施例１０に記載のように調製し、１３１ｍｇ（４ステップの全体収率１２％）のオフホワイトの固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．５４−４．３５（ｍ，３Ｈ）、４．３３−４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｑ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
スキーム９：実施例１２の合成
【０２４２】
【化２８】
2020532571.tif 000030
【０２４３】
実施例１２
【０２４４】
【化２９】
2020532571.tif 000031
１−（４−（４−アミノ−２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）尿素
【０２４５】
ステップ１：還流コンデンサーを備えた５０ｍＬの２つ口丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ベンジル（（１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（調製物Ｅを参照）（１．０００ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキシドチエタン−３−イルメタンスルホネート（５５７ｍｇ、２．７８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．７９７ｇ、１３．９０４ｍｍｏｌ、６ｅｑ）及びＴＨＦ／水（４：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）の混合物を投入し、黄色の懸濁液を得、これをＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液９０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが２時間後に出発物質の消費の完了を示すまで、還流下で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却させた。次に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（５０６ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９９ｍｇ、４．６３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１８時間後、ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、変換が不完全であることを示した。Ｂｏｃ２Ｏ（５０６ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をさらに加え、反応混合物を６０℃で一晩さらに撹拌した。ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、まだ変換が不完全であることを示した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．０１１ｇ、４．６３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（５９９ｍｇ、４．６３５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を次の４時間にわたって８０分ごとにさらに加え、反応混合物を６０℃でさらに撹拌して変換の完了を達成した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、１０％ａｑＣｕＳＯ４（２ｘ５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、１．４８ｇ（定量、粗）のｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメートを、さらに精製することなく次のステップで使用する赤みがかった黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
ステップ２：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、粗ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−  １−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメート（１．４８０ｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を投入し、赤みがかった黄色の溶液を得た。固体３−クロロベンゾペルオキソ酸（１．００４ｇ、５．８２０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を５分かけて少しずつ加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、変換の完了を示した。アンモニア溶液（３２％、２０ｍＬ）を溶液に加え、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０６５ｇ、５．５８７ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を加え、二相混合物を室温で一晩激しく撹拌した。ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、変換の完了を示した。２つの層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空で濃縮して、１．５１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメートを、さらに精製することなく次のステップに使用する赤みがかった黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
ステップ３：セプタムとアルゴン注入口を備えた丸底フラスコに、粗ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−アミノ−２−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメート（１．５１５ｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を投入し、赤みがかった黄色の溶液を得た。次いで、トリエチルアミン（２８３ｍｇ、２．７９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及びクロロギ酸ベンジル（４７７ｍｇ、２．７９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。クロロギ酸ベンジル（２．５４ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．５１ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ）をさらに次の３時間にわたって少しずつ加え、ＴＬＣモニタリング（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３２％アンモニア溶液１４０：９：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳが変換の完了を示すまで、反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロエタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空で濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（２％濃縮アンモニア溶液を含む石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ３：１）で精製して、２５７ｍｇ（１４％）のベンジル（（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ））−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメートを黄色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７８５．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
ステップ４：磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル（（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（１，１−ジオキシチエタン−３−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（２５７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及び無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を投入し、黄色の溶液を得た。４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加した後、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ＴＬＣモニタリング（２％濃縮アンモニア溶液を含む石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ３：１）は、変換の完了を示した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジ（上記を参照）上のイオン交換クロマトグラフィーにより脱イオン化して、２３０ｍｇ（定量、粗）のベンジル（（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（４−（（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメートを黄色の油として単離した。この物質は、次の実験でさらに精製することなく使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８５．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
ステップ５：丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ベンジル（（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（４−（（１，１−ジオキシチエタン−３−イル）アミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及び無水クロロホルム（５ｍＬ）を投入し、得られた黄色の溶液を氷浴で０〜４℃に冷却した。イソシアン酸トリメチルシリル（４６μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した後、反応物を室温で撹拌した。ＴＬＣ（２％濃縮アンモニア溶液を含む石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ３：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳで反応の進行をモニターした。変換の完了を達成するには、４５分の反応時間後、イソシアン酸トリメチルシリル（１滴）をさらに加え、室温でさらに２時間撹拌することが必要であった。次いで、水（１ｍＬ）の添加により反応を停止させ、続いて室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を無水エタノール（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で約半分の容量（約１０ｍＬ）に濃縮した。無水エタノール（２０ｍＬ）を加え、溶液を真空で蒸発させた。残渣を少量のメタノールに溶解し、ＥＸｔｒｅｌｕｔ（登録商標）ＮＴ（注文番号１．１５０９２．１０００、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）にロードし、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（２％濃縮アンモニア溶液を含む石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ３：１）で精製し、１１０ｍｇ（４５％）のベンジル（（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（４−（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ウレイド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメートを淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７２８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。一般的なＮＭＲ溶媒に対する化合物の不溶性のため、ＮＭＲ測定は行われなかった。
【０２５０】
ステップ６：栓付きセプタム注入口フラッシュアダプターを備えた丸底フラスコに、磁気撹拌棒、ベンジル（（４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（４−（１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ウレイド）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチル）（エチル）カルバメート（９７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）を投入し、無色の懸濁液を得た。１０％パラジウム活性炭（１４２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した後、装置を水素で充填されたバルーンに接続し、排気と水素充填を交互に３回繰り返した。次いで、水素を系に入れ、反応混合物を大気圧下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣモニタリング（２％濃縮アンモニア溶液を含む石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ３：１）及びＨＰＬＣ／ＭＳは、出発物質の消費の完了を示した。装置をアルゴンでパージし、部分的に粗い多孔性（多孔度＝１６〜４０μｍ）のガラス濾過漏斗でＣＥＬＩＴＥ（登録商標）Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒｃｅｌの薄型パッドを通して濾過させることにより、触媒を除去した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を０．４５μｍＰＴＦＥメンブレンで濾別して触媒残渣を除去し、減圧下で濃縮して、３０ｍｇ（４９％）の黄ベージュ色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．５６−４．３７（ｍ，３Ｈ）、４．３３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｑ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
スキーム１０：実施例１３〜１５の合成
【０２５２】
【化３０】
2020532571.tif 000032
【０２５３】
実施例１３
【０２５４】
【化３１】
2020532571.tif 000033
Ｎ−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド
【０２５５】
ステップ１：１−（４−クロロブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（実施例５、ステップ１〜３で取得）（２８６ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２９ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４４９μＬ、２．５７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、チエタン−３−アミン塩酸塩（３４１ｍｇ、２．５７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及び分子篩（４Å、５ミクロン未満の粉末）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．５ｇ）を加えた。ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングが４日後に反応の完了と所望の物質の形成を示すまで、黄色の反応混合物を１００℃で撹拌した。反応混合物を濾別し、減圧下で濃縮して、５０４ｍｇ（粗）の２−（２−メトキシエチル）−１−（４−（チエタン−３−イルアミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを褐色の残渣として得た。この原料は、次のステップでさらに精製することなく使用された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８５．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
ステップ２：ナシ型フラスコに、磁気撹拌棒、粗２−（２−メトキシエチル）−１−（４−（チエタン−３−イルアミノ）ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（６．５３６ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、及び水（５ｍＬ）を投入し、褐色がかった懸濁液を得た。無水酢酸（１．２２ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングは、出発物質の消費の完了を示した。反応混合物を濾別し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離して、９１ｍｇ（１６％）のＮ−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（チエタン−３−イル）アセトアミドを黄ベージュ色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
ステップ３：ナシ型フラスコに、磁気撹拌棒、Ｎ−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（チエタン−３−イル）アセトアミド（９１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５ｍＬ）、及びメタノール（５ｍＬ）を投入し、淡黄色溶液を得た。固体３−クロロベンゾペルオキソ酸（１１０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を溶液に少しずつ加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングは、反応の未完了を示した。出発物質の変換の完了を達成するには、３−クロロベンゾペルオキソ酸（７３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をさらに加え、さらに一晩撹拌することが必要であった。溶液をクロロホルム（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、６．４ｍｇ（７％）のオフホワイトの固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、４．６６−４．１６（ｍ，７Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５９．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
実施例１４
【０２５９】
【化３２】
2020532571.tif 000034
メチル（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）カルバメート
【０２６０】
ステップ１：Ｎ−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）アセトアミド（実施例１３）（４４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に懸濁した後、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングが２．５時間後にほぼ完全な変換を示すまで、マイクロ波照射下で混合物を１００℃で撹拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、３８０ｍｇ（８７％）の３−（（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アミノ）チエタン１，１−ジオキシド塩酸塩を、次のステップでさらに精製することなく使用された淡黄色のアモルファス固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１８．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
ステップ２：クロロギ酸メチル（２１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を室温で３−（（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アミノ）チエタン１，１−ジオキシド塩酸塩（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）の懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳモニタリングは、変換の未完了を示した。出発物質を完全に消費するには、クロロギ酸メチル（２１  μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をさらに加え、さらに１時間撹拌することが必要であった。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相を廃棄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  ２０ｃｍ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／３２％アンモニア溶液１９０：９：１〜２３０：１８：２、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／３２％アンモニア溶液１５０：９：１）に供して、５０ｍｇ（３８％）の白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，２Ｈ）、４．５９−４．２４（ｍ，７Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７６．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
実施例１５
【０２６３】
【化３３】
2020532571.tif 000035
１−（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）尿素
【０２６４】
３−（（４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル）アミノ）チエタン１，１−ジオキシド塩酸塩（実施例１４、ステップ１で取得）（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０４μＬ、２．９１ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）をクロロホルム（１０ｍＬ）で混合した。イソシアン酸トリメチルシリル（９６μＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３／メタノール／３２％アンモニア溶液１００：８０：１８：２）及びＨＰＬＣ／ＭＳで反応をモニターした。出発物質の消費の完了を達成するには、イソシアン酸トリメチルシリル（１９２μＬ、１．４０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）をさらに加え、室温でさらに一晩撹拌することが必要であった。次いで、反応混合物を濾別し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／３２％アンモニア溶液１５０：９：１、次いで、１８０：１８：２）により精製して、３４ｍｇ（１１％）のオフホワイトの固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，２Ｈ）、４．７３−４．１７（ｍ，７Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，５Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６１．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
実施例Ａ−インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）プロファイリング：
【０２６６】
ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲアゴニストによるＩＦＮ−α誘導アッセイ
略語：ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＰＢＳ＝リン酸緩衝液ｐＨ７．４；ＰＥ＝フィコエリトリン；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩。
材料及びデバイス：Ｂｉｏ  Ｐｌｅｘ２００Ｌｕｍｉｎｅｘデバイス、ＢｉｏＰｌｅｘ  Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア；マルチスクリーンフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＢＶＮ１２５０）；低結合反応バイアル１．５  ｍＬ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，７２．７０６．６００）；活性化緩衝液：０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム、０．１Ｍリン酸水素二ナトリウムｐＨ６．２；スルホＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド）溶液：水中５０ｍｇ／ｍＬ（調製したての）；ＥＤＣ溶液：水中５０ｍｇ／ｍＬ（調製したての）；カップリング緩衝液：ＰＢＳ；洗浄緩衝液：ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０；ブロッキング緩衝液：ＰＢＳ＋１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ＋０．０５％アジ化ナトリウム；アッセイ緩衝液：ＰＢＳ＋１０ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ；
その他の材料及びデバイス（ピペット、反応容器、シェーカーなど）は、標準的なラボ機器；水はＭｉｌｌｉＱグレードの品質であり、緩衝液は使用前に無菌濾過した。
【０２６７】
細胞の（プレ）インキュベーション：
９６ウェルＵ字底プレートの各ウェルにおいて、本発明の化合物又は対照をそれぞれ添加する前に、２００，０００個のＰＢＭＣを培地（ＲＰＭＩ１６４０-Ｇｉｂｃｏ＃６１８７０−０４４＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｌ−グルタミン）で３７℃、５％ＣＯ２で５時間プレインキュベートした。本発明の化合物又は対照の添加後、細胞を３７℃及び５％ＣＯ２でさらに２４時間インキュベートする。
【０２６８】
Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ、ステップ１：ビーズへの抗体のカップリング：
−約５００万個のＭｉｃｒｏＰｌｅｘ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ（＝ビーズ）の懸濁液（ビーズはメーカーによって提供されるように緩衝液に保存されている）を低結合反応バイアルに移す
−ビーズ懸濁液を１０，０００ｇで１分間遠心分離し、上清を捨て、１６０μＬの活性化緩衝液にペレットを再懸濁し、１回繰り返す
−２０μＬのスルホＮＨＳ溶液と２０μＬのＥＤＣ溶液を加え、ボルテックスする
−光のない状態で２０分間インキュベートする
−ビーズ懸濁液を１０，０００ｇで１分間遠心分離し、上清を捨て、５００μＬカップリング緩衝液にペレットを再懸濁し、１回繰り返す
−捕捉抗体（ＣａｐｔｕｒｅＡＫ  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃ＢＭＳ１６０、１  Ｍｉｏビーズあたり５μｇ）を加える
−揺り動かしながら、光のない状態で室温で２時間インキュベートする
−ビーズ懸濁液を１０，０００ｇで１分間遠心分離し、上清を捨て、５００μＬの洗浄緩衝液にペレットを再懸濁し、１回繰り返す
−ビーズ懸濁液を１０，０００ｇで１分間遠心分離し、上清を捨て、１００μＬのブロッキング緩衝液にペレットを再懸濁する
【０２６９】
Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイ、ステップ２：測定
−１００μＬのアッセイ緩衝液を各フィルタープレートウェルに加え（未使用のウェルを粘着テープでシールする）、次いで緩衝液を除去する
−５０μＬのアッセイ緩衝液に懸濁した、検体ごとにウェルあたり約２，０００個のビーズ（検体ごとに異なる蛍光色を有する異なるビーズタイプが使用される）を加える
−緩衝液を除去し、ウェルあたり１００μＬの洗浄緩衝液で２回洗浄する
−ウェルあたり５０μＬの（プレ）インキュベーションステップからのサンプル溶液（細胞上清）又は標準（ＩＦＮ−α標準ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃ＢＭＳ２１６ＭＳＴ−濃度勾配、最高標準濃度２５００ｐｇ／ｍＬ）又はアッセイ緩衝液（ブランクとして）を加える
−プレートを振る
−プレートを揺り動かしながら、光のない状態で室温で２時間プレートをインキュベートする
−ウェルあたり１００μＬの洗浄緩衝液で３回洗浄する
−ウェルあたりアッセイ緩衝液中の２５μＬの抗体検出ミックス（ＤｅｔｅｃｔｉｏｎＡＫ  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＃ＢＭＳ１０１６ＢＴ１：１０００希釈）を加え、次いでプレートをボルテックスする
−プレートを揺り動かしながら、光のない状態で室温で１時間プレートをインキュベートする
−ウェルあたり１００μＬの洗浄緩衝液で３回洗浄する
−ウェルあたり５０μＬのストレプトアビジン／ＰＥ（アッセイ緩衝液で１：２００に希釈）を加え、次いでプレートをボルテックスする
−プレートを揺り動かしながら、光のない状態で室温で１０分間プレートをインキュベートする
−ウェルあたり１００μＬの洗浄緩衝液で３回洗浄する
−ウェルあたり１００μＬのアッセイ緩衝液を加え、次いでプレートをボルテックスする
−メーカーの使用説明書に従ってＬｕｍｉｎｅｘの測定を開始し、検体ごとにウェルあたり少なくとも５０個のビーズを測定する
【０２７０】
半対数希釈を使用して、化合物を８種類の濃度（１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭ）でテストした。インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）の放出は、希釈ウィンドウ内でベル型分布を示す。最小有効濃度（ＭＥＣ）は、所望のＩＦＮ−α放出を誘導するのに必要な最低濃度である。これはベル型分布の開始点を表し、ｎＭで表される。言い換えれば、ＭＥＣは、所望のＩＦＮ−α放出を達成しながら、化合物を低濃度で投与できるかどうかを決定する。
【０２７１】
本実施例７〜１５の化合物は、以下の結果を示した：
【０２７２】
【表１】
2020532571.tif 000036
【０２７３】
さらに、以下の表２のデータから分かるように、Ｒ３位で１，１−ジオキシドチエタンテトラヒドロ−３−チエニル基の代わりに１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル基を有する、対応する比較化合物（例えば、実施例Ｉとして国際公開第２００９／１１８２９６号に記載されている化合物であるＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アセトアミド）は、本発明の化合物と比較して、ＩＦＮ−α放出に対して少なくとも３倍高い最小有効濃度を示すか、或いは全く活性でもなかった。
【０２７４】
【表２】
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【表３】
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【０２７５】
実施例Ｂ−インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）プロファイリング：
【０２７６】
以下の研究において、本発明による化合物を、インビボのカニクイザルモデルにおいて調べた。化合物がＩＦＮ−αの分泌を引き起こすかどうか、また、どの投与量でＩＦＮ−αの分泌を引き起こすかを評価した。
【０２７７】
特に、試験化合物の定義された単回用量を、３０分注入によりカニクイザルに静脈内投与した。静脈内化合物投与の開始後のいくつかの時点で、動物から血液サンプル（約０．２５ｍＬの血漿に対して０．５ｍＬ）を橈側皮静脈又は伏在静脈からＫ３ＥＤＴＡチューブに採取した。血液サンプルは、遠心分離の前に砕いた氷の上に保存した。血漿は、４℃で約１８００ｇで１０分間の遠心分離により得られ、ラベル付きマイクロチューブに分注し、−７０℃以下で凍結保存した。血漿サンプルを解凍し、希釈し、メーカーの使用説明書に従ってＩＦＮ−αＥｌｉｓａキット（例えば、ＶｅｒｉＫｉｎｅＴＭ  Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ／ＲｈｅｓｕｓＩＦＮ−αＥＬＩＳＡキット）を使用してＩＦＮ−αレベルの測定に使用した。
【０２７８】
結果は、本発明の化合物はカニクイザルにおいてインビボでＩＦＮ−α分泌を引き起こすが、ビヒクルの投与は測定可能なＩＦＮ−αレベルをもたらさないことを示す。ＩＦＮ−αの血漿中ピーク濃度は、通常、化合物の投与開始から約１５０分後に到達する。特に、本発明の実施例７の化合物１０、３、又は１ｍｇ／ｋｇの単回用量の投与は、それぞれ、約３０，０００ｐｇ／ｍＬ、約２５００〜約２２，０００ｐｇ／ｍＬ、及び約３０００〜約１５，０００ｐｇ／ｍＬのピーク血漿ＩＦＮ−α濃度をもたらす。実施例７の化合物について試験した最小用量は３ｍｇ／ｋｇであり、約５０００ｐｇ／ｍＬのピーク血漿ＩＦＮ−α濃度をもたらした。
【国際調査報告】
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