(57)【要約】【課題】  強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により患者を処置する方法を提供する。【解決手段】  本開示は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により患者を処置する方法を提供し、患者はまずポサコナゾールの複数回用量により処置され、ポサコナゾール処置を中止し、その後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を、ポサコナゾール投与中止から約２〜２１日間延期する。一部の実施形態において、ポサコナゾールの投与中止から約２〜２１日間、患者に対してＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして処置をする、あるいは処方する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により患者を処置する方法であって、
（ａ）ポサコナゾールの複数回用量により患者を処置すること、
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること、
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから２〜２１日間後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４薬物を用いて前記患者に最初の処置をすること、又は最初の処置を開始するように処方すること、
を含む方法。
【請求項２】
前記患者に対して、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行わない、あるいは、前記患者に対して、ポサコナゾール処置を中止してから２〜２１日が経過するまで前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を延期するように処方する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者に対して、前記２〜２１日間のあいだに前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置をする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者に対して、前記２〜２１日間のあいだに前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を開始するように処方する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性もしくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不���（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、アレルギーならびに移植からなる群から選択される疾患又は症状に対して、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される、あるいは前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が処方される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ及びコルヒチンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記患者は、肥満ではなくＣＹＰ３Ａ４正常代謝者である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者は、ＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者は、下記から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項１に記載の方法：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比（％ＩＢＷ）が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【請求項１０】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者は、下記から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項１０に記載の方法：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比（％ＩＢＷ）が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【請求項１２】
ルラシドンのＡＵＣは、１２０ｍｇでルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ルラシドンのＣｍａｘは、１２０ｍｇでルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、及び、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）からなる群から選択される疾患又は症状に対して、ルラシドンにより処置されるか、ルラシドンが処方される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者は、下記から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項１５に記載の方法：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比（％ＩＢＷ）が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【請求項１７】
ラノラジンのＡＵＣは、１０００ｍｇでラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ラノラジンのＣｍａｘは、１０００ｍｇでラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者は、慢性狭心症に対して、ラノラジンにより処置されるか、ラノラジンが処方される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者は、下記から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項２０に記載の方法：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比（％ＩＢＷ）が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【請求項２２】
タダラフィルのＡＵＣは、２０ｍｇでタダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約２６０％以下のレベルを維持する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
タダラフィルのＣｍａｘは、２０ｍｇでタダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者は、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）からなる群から選択される疾患又は症状に対して、タダラフィルにより処置されるか、タダラフィルが処方される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]  NoxafilやPosanolとも呼ばれるポサコナゾールは、重度の免疫不全により侵襲性のアスペルギルス及びカンジダ感染症が発症するリスクが高い患者、例えば、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）患者、化学療法による好中球減少症が長期に渡る血液悪性腫瘍患者に適応されて上記の感染症を予防し、イトラコナゾール及び／又はフルコナゾールに対する難治性の中咽頭カンジダ症（ｒＯＰＣ）を含む中咽頭カンジダ症（ＯＰＣ）の処置、侵襲性アスペルギルス症の処置、接合菌症の処置を行うものである。ポサコナゾールは、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の処置、ＨＩＶ感染に続発する食道の再発性カンジダ症の予防や処置、フザリウム感染症、慢性又は空洞性の壊死性肺アスペルギルス症に「適応外」で使用されている。
【０００２】
[0002]  ポサコナゾールは、肝臓に存在する酸化酵素のシトクロムＰ４５０ファミリーに属するＣＹＰ３Ａ４酵素の強力な阻害剤である。このようなシトクロムＰ４５０酵素、例えばＣＹＰ３Ａ４は、毒素や特定の薬物など、体内の有機小分子を酸化して、不活性化及び／又は分解を行う。主に特定の酵素により酸化される体内の有機分子（薬物など）は、関連酵素の「基質」と称される。つまり、ＣＹＰ３Ａ４酵素により主に酸化される薬物は、「ＣＹＰ３Ａ４基質薬物」となる。
【０００３】
[0003]  Noxafilのラベルは、シロリムスなどのＣＹＰ３Ａ４により代謝される特定の薬物、ピモジドやキニジンなどのＣＹＰ３Ａ４基質、主にＣＹＰ３Ａ４を介して代謝されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、麦角アルカロイドと、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物との同時投与を特に禁じ、また、タクロリムス、シクロスポリン、ビンクリスチンやビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピンなどのカルシウム拮抗剤を含む、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される他の薬物とポサコナゾールを同時に投与する場合には、用量の調整を考慮する必要があると示している。しかしながらNoxafilのラベルは、ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物の併用投与に伴う特定の薬物間相互作用については特定しているが、ポサコナゾールの投与中止後のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に関しては何も示していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[0004]  本発明の発明者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による危険な副作用の発生を防止又は低減するために、ポサコナゾールの投与中止後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与を延期するか、場合によっては、指定された時間間隔を置いてＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を調整する必要があることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0005]  本開示は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により、事前に治療的に有効なレジメンによりポサコナゾールを投与された患者を処置する方法を提供する。
【０００６】
[0006]  出願人は、ほとんどのＣＹＰ３Ａ４基質薬物がポサコナゾールなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与のみを禁じられているが、ポサコナゾール処置を中止した直後にＣＹＰ３Ａ４基質薬物を患者に投与した場合、安全を保障できないことを発見した。更に出願人は、患者、特に本明細書に記載の特定の患者集団の体内にポサコナゾールが蓄積している場合、ポサコナゾール養生療法を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与が早すぎると深刻且つ生命に支障を来す可能性のある副作用を引き起こす恐れがあることを見出した。従って、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物、特に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ポサコナゾールを含むがこれに限らない）との共投与を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物に対し、ポサコナゾール投与の中止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与開始の間、約２〜２１日の休薬期間又は延期期間を置いて、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に起因する副作用の発生を回避又は低減する必要がある。あるいは、出願人によると、一部の実施形態においてポサコナゾール投与中止の後にＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与を延期する代わり、ポサコナゾール養生療法を中止した後、一定期間（約２〜２１日）、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして（ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の推奨用量より減らす）投与し、その後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を推奨レベルまで増やしていけば、投与される患者の安全を保障することができる。
【０００７】
[0007]  特定の実施形態において、ポサコナゾール投与中止の後、約２〜２１日間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期する、あるいはＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らす本開示の方法は、正常な患者、例えば、肥満ではないＣＹＰ３Ａ４正常代謝者を対象とする。特定の実施形態において、ポサコナゾール投与中止の後、約２〜２１日間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期する、あるいはＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らす本開示の方法は、本明細書に記載の特定の生理的特性を有する患者を対象とする。患者は、ポサコナゾール投与中止の後、周知より大量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物に曝露する可能性があるので、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置に伴う副作用の発生を回避又は低減するため、ポサコナゾール投与中止の後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の開始に先立って「休薬」期間をより長めに設定するか、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らした処置をより延長する必要がある。より具体的には、出願人の知見によると、特定の生理的特性を有する患者は、「正常な」患者（例えば、他については同じであるが、本明細書に記載の特定の生理的特性は有していない患者）に比べ、ポサコナゾール投与中止の後、投与されたＣＹＰ３Ａ４基質薬物に予想以上に曝露されることになる。例えば、ＢＭＩ値が「正常」範囲（約１８．５〜２４．９）の患者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の排泄が大幅に減少する可能性があり、患者をＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者と称する。よって、本明細書に記載の通り、本発明の発明者らの知見によると、特定の患者集団に対しては、ポサコナゾール投与中止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置開始までの休薬期間を長めに設定するか、あるいは、ポサコナゾール処置を中止した後、特定の期間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして処置を行うべき場合もある。
【０００８】
[0008]  様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾール投与を中止してから２〜２１日が経過するまでＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を延期する患者の処置法を提供する。実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールであるがそれに限らないＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用を禁じられる薬物である。従って、様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾールの複数回用量での処置を事前に受けた患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用処置を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する方法を提供し、方法は、ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２〜２１日間、一定の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者に最初の処置を行う、あるいは最初の処置を開始するように処方することを含む。
【０００９】
[0009]  様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾール処置を中止してから２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者に最初の処置を行う、あるいは最初の処置を開始するように処方する方法を提供する。従って、様々な実施形態において、方法は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置有効量を用いて、それを必要とする患者に対して処置を行う、あるいは処置の開始を処方することを含む。一部の実施形態において、患者はポサコナゾール処置を事前に受けている。一部の実施形態において、患者に対して、ポサコナゾール養生療法を中断してから２〜２１日間、基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置を行うか、あるいは処置を処方する。
【００１０】
[0010]  様々な実施形態において、本開示は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者、あるいはイマチニブを含む前処置に耐性又は不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者��閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回の抗ＣＤ２０系処置を受けた患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、アレルギー、移植からなる群から選択される疾患又は症状を有する患者に対して処置を行う、あるいは処置を処方する方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて疾患又は症状を処置することを含むが、患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（つまりポサコナゾール）により処置される必要がある。一部の実施形態において、方法は、（ａ）ポサコナゾール投与中止の後、少なくとも約２〜２１日間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を延期し、その後、（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行う、あるいは最初の処置を処方することを含む。他の実施形態において、方法は、（ａ）ポサコナゾール投与中止から少なくとも約２〜２１日間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を延期し、その後、（ｂ）ポサコナゾール投与中止から少なくとも約２〜２１日間、基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行う、あるいは最初の処置を処方することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
[0011]  本明細書が引用する特許、出願、非特許刊行物を含むすべての文献は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる
【００１２】
[0012]  本明細書において、「約（about）」とは、指定された指標値よりある程度多いか少ない量を指すものであり、例えば、「約」が修飾する指示語の±５〜１０％、あるいは、当業者が文脈から推定できる範囲を示す（例えば、中間値の約５０％）。「約」はまた、基準となる値を含む。例えば、ＢＭＩが約４０である場合、４０前後の値を含むことになる。
【００１３】
[0013]  本明細書において、「患者」とは、ヒト被験体を指す。一部の実施形態において、患者は男性又は女性である。一部の実施形態において、患者は成人であってもよく、小児であってもよい。
【００１４】
[0014]  本明細書において、「処置」又は「処方」は、ポサコナゾール処置中止の後２〜２１日の期間中のＣＹＰ３Ａ４基質薬物に共に使用される場合、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の全体的な処置レジメンを指す。例えば、患者はこの期間中、減らした用量（例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下）のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を処方又は投与（自己投与を含む）されることになる。一部の実施形態において、患者は、２〜２１日間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与されない、あるいは医者が処方した用量レジメンにおいて、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を服用しないことを勧められ、その後、例えば基準量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の服用を再開することができる（あるいはそのように処方される）。
【００１５】
[0015]  本明細書において、「処置」及び「処置する」は、（ｉ）特定の疾患又は疾病の素因を持ち得るが、その疾患又は疾病を有するとはまだ診断されていない被験体に対して疾患又は疾病の発生を防止する行為、（ｉｉ）疾患を治癒、処置、又は抑制する行為、つまりその発症を阻止する行為、あるいは、（ｉｉｉ）症候や症状の軽減又は除去、及び／又は疾患の退縮により疾患を改善する行為を指す。一部の実施形態において、「処置」及び「処置する」は、本明細書に定義された通り、治療的に有効なレジメンにより投与する行為を含む。
【００１６】
[0016]  本明細書において、「治療的に有効なレジメン」とは、薬物が処方された疾患又は症状を処置するのに十分な期間又は用量の治療的に有効なレジメンを指す。
【００１７】
[0017]  本明細書において、「患者」とは、ポサコナゾール処置により改善できる兆候を有し、またＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される必要があるヒト被験体を指す。例えば、ポサコナゾールの処置や処方を受ける前に、患者は、ポサコナゾール処置により改善できる第１の兆候と、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる第２の兆候とを同時に持つ。一部の実施形態において、患者はまずポサコナゾール処置され、その後ポサコナゾール養生療法を中止し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による本明細書に記載の処置に切り替える。他の実施形態において、患者は、ポサコナゾール処置される途中に、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる兆候を発症する。一部の実施形態において、患者はポサコナゾール養生療法を中止し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による本明細書に記載の処置に切り替える。本明細書において、「患者」には、ポサコナゾール処置を中止した後のある時点で、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる兆候を発症した被験体は含まれない。
【００１８】
[0018]  本明細書において、「ポサコナゾール処置された患者」又は「事前にポサコナゾールを服用した患者」は、ポサコナゾール処置により改善できた兆候を有する患者を指す。
【００１９】
[0019]  本明細書において、「通常ベースラインＣｍａｘ」とは、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量を投与したときに測定される薬物の平均Ｃｍａｘを指す。例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がラノラジンである場合、ラノラジンの「通常ベースラインＣｍａｘ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量のラノラジンを投与したときに測定されるラノラジンの平均Ｃｍａｘである。他の例として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンである場合、ルラシドンの「通常ベースラインＣｍａｘ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量のルラシドンを投与したときに測定されるルラシドンの平均Ｃｍａｘである。更に他の例として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである場合、タダラフィルの「通常ベースラインＣｍａｘ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量のタダラフィルを投与したときに測定されるタダラフィルの平均Ｃｍａｘである。
【００２０】
[0020]  本明細書において、「通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量を投与したときに測定される薬物の平均ＡＵＣを指す。例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がラノラジンである場合、ラノラジンの「通常ベースラインＡＵＣ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量のラノラジンを投与したときに測定されるラノラジンの平均ＡＵＣである。他の例として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンである場合、ルラシドンの「通常ベースラインＡＵＣ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量のルラシドンを投与したときに測定されるルラシドンの平均ＡＵＣである。更に他の例として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである場合、タダラフィルの「通常ベースラインＡＵＣ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量のタダラフィルを投与したときに測定されるタダラフィルの平均ＡＵＣである。
【００２１】
[0021]  本明細書において、「正常」、「基準」、その派生やバリエーションは、ＢＭＩが約３５未満、理想体重比（％ＩＢＷ）が約１５０％未満、ウェストサイズが約４２インチ未満、体脂肪率が約４０％未満、アンドロイド型体脂肪率が約４０％未満、ジノイド型体脂肪率が約４０％未満、総体脂肪が約４０ｋｇ未満という特性のうち少なくとも１つを有するヒトにおける、肥満でない状態を指す。別途に定義されない限り、「正常代謝者」は更に、ＣＹＰ３Ａ４正常代謝者を意味する。
【００２２】
[0022]  本明細書において、「基準用量」とは、ＦＤＡ認可を受けた製造者のラベルに記載され、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に処方される、特定のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を指す。
【００２３】
[0023]  本明細書は、ポサコナゾール処置を事前に受けている患者に対して、特に本明細書に記載の生理的特性を１つ以上有する患者がその後ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される場合に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により患者の処置を行う、あるいは処置を処方する方法を開示する。つまり、本開示は、異なる患者集団（例えば「正常」な患者、肥満患者、及び／又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はそれ以下の代謝者（例えば、低活性型））に対して、患者に対するポサコナゾール処置を中止した後、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置を行う方法を提供している。本明細書は更に、事前にポサコナゾール処置されている患者の様々な症状や疾病の処置を目的としてＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を開始する方法についても記載している。本開示はまた、正常な患者、肥満患者、及び／又はＣＹＰ３Ａ４機能障害を有する患者（例えば、ＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者）であり、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置又は処方の前にポサコナゾール養生療法を受けている患者に対する、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の過剰曝露に伴う副作用のリスクを予防又は低減する方法（本明細書に記載の症状の処置方法を含む）を提供する。
【００２４】
[0024]  様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾールを含む治療的に有効なレジメンにより処置された患者に対して、ポサコナゾール投与中止から約２〜２１日の「休薬」期間が経過した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行う、又は処置を処方する方法を提供する。休薬期間を置くことによりポサコナゾールの血漿濃度が適切なレベルまで低下するので、その後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による重度の副作用のリスクを高めることなく、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することができる。本明細書に記載の通り、本発明の出願人は、ポサコナゾール処置を事前に受けている患者に対し、患者へのポサコナゾール処置を中止した時点から約２〜２１日の「休薬」期間を置いてＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を行う、又は最初の処置を処方する（つまり、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を開始する）ことで、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を安全に投与できることを見出している。しかしながら、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は通常、ポサコナゾールとの併用投与が禁じられているため、このような休薬期間の必要性は今まで知られていなかった。また、本明細書に記載の通り、一部の実施形態において本発明の出願人は、休薬期間を置く代わり、ポサコナゾール処置を事前に受けている患者に対し、患者へのポサコナゾール処置を中止した時点から約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すると、潜在的に安全であることも見出している。同様に、そのような投与レジメンは今まで知られていなかった。
【００２５】
[0025]  シトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）は、特定の薬物（特に本明細書に記載の「ＣＹＰ３Ａ４基質薬物」を含む薬物）などの有機小分子を修飾する酵素である。それにより、分子は代謝されて人体から除去される。いくつかの物質、いわゆる「ＣＹＰ３Ａ４阻害剤」は、ＣＹＰ３Ａ４酵素の活性を低下させるため、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はＣＹＰ３Ａ４基質薬物に対する患者の曝露を増加させる可能性がある。一方、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、適切な用量で投与するとＣＹＰ３Ａ４を不活性化し、併用投与されたＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルを過剰に増加させ、潜在的に危険な状況をもたらし得る。よって、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物と強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の併用投与は禁じられている。
【００２６】
[0026]  本明細書において、「強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤」とは、ＦＤＡが強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤として認可された薬物、及び／又は感受性ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣを少なくとも約５倍増加させる、もしくは感受性ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のクリアランスを約８０％以上減少させる薬物を指す。本明細書に開示された方法は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールなどにより処置されている患者に対する、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤のいずれとも併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いた処置に適用することができる。
【００２７】
[0027]  ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物の共投与はＱＴｃ間隔を延長させることが知られているため、禁じられている。ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物に伴う臨床的に有意な血漿レベルは、ＱＴを延長するリスクをもたらすＣＹＰ３Ａ４基質薬物のレベルを著しく上昇させ得る。ＱＴ延長がもたらし得る結果には、不整脈、頻拍、心調律異常、動悸、めまい、立ちくらみ、突然の失神、発作、トルサード・ド・ポワント、心臓死が含まれる。
【００２８】
[0028]  例えば、ポサコナゾールの薬剤ラベル（ＮＯＸＡＦＩＬ（登録商標）のラベル、２０１５年１１月改訂）によると、患者は、セロリムス、ピモジド、キニジン、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、麦角アルカロイド、又はＱＴｃ間隔を延長しＴｄＰの事例を引き起こすと知られている薬物など、特定のＣＹＰ３Ａ４基質薬物とポサコナゾールの共投与を避けるように勧められている。ＮＯＸＡＦＩＬ（登録商標）のラベルは更に、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される他の薬物、例えばタクロリムス、シクロスポリン、ビンカアルカロイド、カルシウム拮抗剤とポサコナゾールを併用投与する場合、用量の調整を考慮すべきであることを警告している。しかしながら、ポサコナゾールの薬剤ラベルは、ポサコナゾールの投与を中止してからＣＹＰ３Ａ４基質の投与を開始するまで、患者に対して休薬期間の設定や集団階層化が必要であることについては、一切言及していない。
【００２９】
[0029]  一部の実施形態において、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾール（つまりNoxafil、Posanol）である。現在、ポサコナゾールは経口懸濁液（４０ｍｇ／ｍＬ）、静脈内注射液（１８ｍｇ／ｍＬ）、遅延放出性錠剤（１００ｍｇ）として製剤されている。薬剤ラベル（Ｍｅｒｃｋ社）によると、侵襲性のアスペルギルス及びカンジダ感染症に対する現在の推奨用量は、静脈内注射液又は遅延放出性錠剤の場合、初日は１日２回３００ｍｇ、その後は１日１回３００ｍｇ、経口懸濁液の場合、１回３回２００ｍｇである。中咽頭カンジダ症の処置における現在の推奨用量は、経口懸濁液の場合、初日は１日２回１００ｍｇ、その後の１３日間は１日１回１００ｍｇである。イトラコナゾール及び／又はフルコナゾールに対して難治性の中咽頭カンジダ症の処置における現在の推奨用量は、経口懸濁液の場合、初日は１日２回４００ｍｇである。
【００３０】
[0030]  一部の実施形態において、ポサコナゾールは真菌感染の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはカンジダによる感染症、例えば中咽頭カンジダ症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールは、イトラコナゾール及び／又はフルコナゾールに対して難治性の中咽頭カンジダ症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはアスペルギルスによる感染症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールは接合菌による感染症の処置に適応することができる。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、重度の免疫不全により侵襲性のアスペルギルス及びカンジダ感染症を発症するリスクが高い患者、例えば、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）患者、化学療法による好中球減少症が長期に渡る血液悪性腫瘍患者に適応して感染症を予防することができる。一実施形態において、ポサコナゾールは接合菌症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはアレルギー性気管支肺アスペルギルス症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはＨＩＶ感染に続発する食道の再発性カンジダ症の予防や処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはフザリウム感染症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールは慢性又は空洞性の壊死性肺アスペルギルス症の処置に適応することができる。
【００３１】
[0031]  本明細書において、「ＣＹＰ３Ａ４基質薬物」とは、薬学的に許容される剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、経口液剤、注射剤、注入剤、その徐放性又は持続放出性製剤）で投与される、ＣＹＰ３Ａ４酵素により主に代謝される薬物を指す。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４薬物はルラシドン（Latuda）である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４薬物はラノラジン（Ranexa）である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルマカフトル／イバカフトル（Orkambi）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はベネトクラックス（Venclexta）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はトラベクテジン（Yondelis）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はリボシクリブコハク酸塩（Kisqali）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はデフラザコルト（Emflaza）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はシナカルセト塩酸塩（Sensipar）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はピマバンセリン酒石酸塩（Nuplazid）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアリピプラゾールラウロキシル（Aristada）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はカリプラジン塩酸塩（Vraylar）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はシメプレビルナトリウム（Olysio）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエベロリムス（Afinitor、Afinitor Disperz、Zortress）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はサクサグリプチン塩酸塩（Onglyza）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はサクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩（Kombiglyze XR）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はチカグレロル（Brilinta）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はビラゾドン塩酸塩（Viibryd）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアピキサバン（Eliquis）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はトファシチニブクエン酸塩（Xeljanz）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエレトリプタン臭化水素酸塩（Relpax）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はニロチニブ塩酸塩水和物（Tasigna）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はドロネダロン塩酸塩（Multaq）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩（Advair Diskus）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はリバーロキサバン（Xarelto）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィル（Cialis、Adcirca）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコルヒチン（Colcrys）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はイブルチニブ（Imbruvica）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコビメチニブ（Cotellis）を含む。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の他の例としては、ＨＩＶプロテーゼ阻害剤（アンプレナビル（Agenerase）、アタザナビル（Reyataz）、ダルナビル（Prezista）、フォサンプレナビル（Lexiva、Telzir）、インジナビル（Crixivan）、ロピナビル（Kaletra）、ネルフィナビル（Viracept）、リトナビル（Norvir）、サキナビル（Invirase、Forovase）、チプラナビル（Aptivus）など）、ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム（Xanax）、クロナゼパム（Klonopin）、ジアゼパム（Valium）など）、カルシウム拮抗剤（アムロジピン（Norvasc）、アラニジピン（Sapresta）、アゼルニジピン（Calblock）、バルニジピン（HypoCa）、ベニジピン（Coniel）、シルニジピン（Atelec、Cinalong、Siscard）、クレビジピン（Cleviprex）、イスラジピン（DynaCirc、Prescal）、エホニジピン（Landel）、フェロジピン（Plendil）、ラシジピン（Motens、Lacipil）、レルカニジピン（Zanidip）、マニジピン（Calslot、Madipine）、ニカルジピン（Cardene、Carden SR）、ニフェジピン（Procardia、Adalat）、ニルバジピン（Nivadil）、ニモジピン（Nimotop）、ソルジピン（Baymycard、Sular、Syscor）、ニトレンジピン（Cardif、Nitrepin、Baylotensin）、プラニジピン（Acalas）など）、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ−レダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン（Lipitor、Ator）、ロバスタチン（Mevacor、Altocor、Altoprev）、メバスタチン（Compactin）、シンバスタチン（Zocor、Lipex）など）、抗腫瘍薬（ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）など）、非鎮静性抗ヒスタミン薬（フェキソフェナジン（Allegra）、ロラタジン（Claritin）、デスロラタジン（Clarinex）、セチリジン（Zyrtec）、レボセチリジン（Xyza）など）、免疫抑制剤（シクロスポリンなど）が挙げられるが、これらに限られない。
【００３２】
[0032]  一部の実施形態において、本明細書に開示された方法で用いられるＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物、特にＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物で、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているか、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与について用量の調整が勧められている薬物であれば、種類を問わない。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の１種以上が事前にポサコナゾール処置されている患者の処置に用いられる処置レジメン、例えばＣＹＰ３Ａ４基質薬物を他の薬物と組み合わせた患者の処置を伴う処置レジメンに適用することができる。
【００３３】
[0033]  一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者、あるいはイマチニブを含む前処置に耐性又は不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾��を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回の抗ＣＤ２０系処置を受けた患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、アレルギー、移植からなる群から選択される疾患又は症状の処置に適応することができる。
【００３４】
[0034]  一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、及び、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソードの処置に、単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として適応することができる。
【００３５】
[0035]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は慢性狭心症の処置に適応することができる。
【００３６】
[0036]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えばＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である、６歳以上の患者の嚢胞性線維症の処置に適応することができる。
【００３７】
[0037]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病の処置に適応することができる。
【００３８】
[0038]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫の処置に適応することができる。
【００３９】
[0039]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えばホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌の処置に適応することができる。さらなる実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、閉経後の女性における陰性の進行性又は転移性乳癌の処置、例えば、初期内分泌療法としてアロマターゼ阻害剤と併用する処置に適応することができる。
【００４０】
[0040]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置に適応することができる。
【００４１】
[0041]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における、二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば副甲状腺癌患者における、高カルシウム血症の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者における、高カルシウム血症の処置に適応することができる。
【００４２】
[0042]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はパーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想の処置に適応することができる。
【００４３】
[0043]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は統合失調症の処置に適応することができる。
【００４４】
[0044]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＩ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソードの処置に適応することができる。
【００４５】
[0045]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染の処置に、代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として適応することができる。
【００４６】
[0046]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性の処置に、例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）患者の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）患者の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）を患う患者の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）を患う患者の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣの処置に適応することができる。
【００４７】
[0047]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、成人のＩＩ型糖尿病の処置に、例えば血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として適応することができる。
【００４８】
[0048]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）発生率の低減に適応することができる。
【００４９】
[0049]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置に適応することができる。
【００５０】
[0050]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症のリスクの軽減に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の予防に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＤＶＴ又はＰＥの処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥのリスクを軽減することに適応することができる。
【００５１】
[0051]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えばメトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における、中度〜重度の活動性関節リウマチの処置に適応することができる。
【００５２】
[0052]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛の処置に適応することができる。
【００５３】
[0053]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば新たに診断を受けた患者、あるいはイマチニブを含む前処置に耐性又は不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の処置に適応することができる。
【００５４】
[0054]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）による入院のリスクの軽減に適応することができる。
【００５５】
[0055]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば４歳以上の患者における喘息の維持処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少の維持処置に適応することができる。
【００５６】
[0056]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は勃起不全（ＥＤ）の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は前立腺肥大症（ＢＰＨ）の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、運動能力の改善を目的として、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）の処置に適応することができる。
【００５７】
[0057]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は痛風発赤の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は家族性地中海熱の処置に適応することができる。
【００５８】
[0058]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫に対して適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫に対して適応することができる。
【００５９】
[0059]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症に対して適応することができる。
【００６０】
[0060]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置を受けた患者の辺縁帯リンパ腫に対して適応することができる。
【００６１】
[0061]  一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫に対して適応することができる。
【００６２】
[0062]  ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が処方される症状又は疾患の他の例としては、抗レトロウイルス療法、例えばＨＩＶ／ＡＩＤＳ、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中、狭心症）、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、アレルギー、移植などの処置が挙げられるが、これらに限られない。
【００６３】
[0063]  上述した通り、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ポサコナゾールを含むがこれに限らない）による処置を中止した後にも、ポサコナゾールは患者の体内に蓄積され、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の代謝を低減、あるいは妨害する。従って、以前にポサコナゾールを服用し、その後ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置された患者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルが、その他の条件は同じであるがポサコナゾール処置されていない患者の血漿レベルを超えると思われる。本明細書は、様々な実施形態において、事前に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）の複数回用量を受けている患者に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤による処置を中止してから約２〜２１日間適用されるＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置レジメンを記載している。一部の実施形態において、処置レジメンは、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の５０％以下を用量とする処置又は処方を含む。本明細書において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の基準用量の５０％未満の用量とは、２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の０％（つまり、投与無し）から約５０％までのいずれの量にもなり得る。従って、本明細書に開示された処置レジメンは、一部の実施形態において、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の投与を延期する、あるいは、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして処置を行うことを含む。本明細書に記載の方法は、ポサコナゾールを服用していたが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置で改善できる兆候を有する患者、例えば正常な患者（肥満状態でない正常代謝者）、肥満患者、低活性型代謝者、中活性型代謝者、あるいはこれらの組み合わせを含む患者に適用することができる。
【００６４】
[0064]  一部の実施形態において、ポサコナゾールの中断（つまり、ポサコナゾール養生療法における最後の投与）からＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置開始（つまり、本明細書に記載のＣＹＰ３Ａ４基質薬物のいずれかによるＣＹＰ３Ａ４養生療法における最初の投与）まで、約２日〜約２１日、例えば、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、又は約２１日（全ての範囲とその部分範囲を含む）が経過していなければならない。一部の実施形態において、患者は「正常」な患者（つまり、「正常」なＣＹＰ３Ａ４酵素機能を有し（本技術分野では「正常代謝者」としばしば呼ばれる）、正常な体重、例えばＢＭＩが１８．５〜２４．９の範囲である患者）である。他の実施形態において、患者は、本明細書に記載の生理的特性のうち１つを有する患者である。例えば、肥満と見なされる患者、及び／又はＣＹＰ３Ａ４酵素活性のレベルが本技術分野で低活性型又は中活性型と称される状態の患者である。
【００６５】
[0065]  ポサコナゾール処置の中止又は停止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の開始までの「延期」又は待機期間は、ポサコナゾール処置を中止してからＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の最初の用量まで経過する時間と見なすことができる。当業者であれば、一般的にその後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の追加的な用量が行われるか処方されることを理解するであろう。但し、本明細書に記載の「延期」又は「休薬」期間は、あくまでもポサコナゾール処置の中止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を開始する最初の用量までの時間である。
【００６６】
[0066]  代替の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期する代わり、ポサコナゾール処置を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を基準用量（ＣＹＰ３Ａ４基質薬物に関してＦＤＡの認可を受けたラベルに患者の推奨用量として記載されている量）の５０％以下、例えば、基準用量の５０％以下、４９％以下、４８％以下、４７％以下、４６％以下、４５％以下、４４％以下、４３％以下、４２％以下、４１％以下、４０％以下、３９％以下、３８％以下、３７％以下、３６％以下、３５％以下、３４％以下、３３％以下、３２％以下、３１％以下、３０％以下、２９％以下、２８％以下、２７％以下、２６％以下、２５％以下、２４％以下、２３％以下、２２％以下、２１％以下、２０％以下、１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、又は１０％以下（全ての範囲とその部分範囲を含む）の用量で、ポサコナゾール養生療法を中止してから少なくとも約２〜２１日間、例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、又は約２１日間（全ての範囲とその部分範囲を含む）、投与又は処方する。
【００６７】
[0067]  さらなる代替の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物に応じて、患者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を基準用量（ＣＹＰ３Ａ４基質薬物に関してＦＤＡの認可を受けたラベルに患者の推奨用量として記載されている量）の１００％未満、例えば、基準用量の約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、又は約５０％（全ての範囲とその部分範囲を含む）の用量で、ポサコナゾール養生療法を中止してから少なくとも約２〜２１日間、例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、又は約２１日間（全ての範囲とその部分範囲を含む）処置されてもよく、あるいは処方されてもよい。
【００６８】
[0068]  「正常」な患者（例えば、肥満状態でないＣＹＰ３Ａ４正常代謝者）に対して処置を行う、あるいは処置を処方する方法に加え、本開示は、本明細書に記載の生理的特性を少なくとも１つ有し、ポサコナゾールの用量を複数回受けている患者に対して、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行う、あるいは処置を処方する方法を開示している。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置は、本明細書に記載の延期時間の後に開始される、あるいは開始するように処方される（あるいは、ポサコナゾール処置を中止してから最初の用量が始める）。もしくは、本明細書に記載の通り、ポサコナゾール処置を中止した後に一定の期間、減らした用量（基準用量の１００％未満のいずれかの量、例えば基準用量の約１／３、約１／２、約２／３を含むがこれらに限られない）で行う、あるいは行うように処方される。患者の生理的特性には、肝酵素機能の低下、特にＣＹＰ３Ａ４酵素機能の低下（患者は、本技術分野でＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者と称される）、及び／又は本明細書に記載の体重又は体脂肪の状態が含まれる。一部の実施形態において、患者は様々な体脂肪状態の特性を有し得る。「体脂肪状態」、「体脂肪特性」、「肥満状態」、「肥満特性」、その派生やバリエーションは、本明細書に記載の通り、少なくとも７つの特性（ＢＭＩ、理想体重比、ウェストサイズ、体脂肪率、アンドロイド型体脂肪率、ジノイド型体脂肪率、総体脂肪）を指す。一部の実施形態において、体脂肪状態は肥満と称され、患者は肥満又は肥満患者と呼ばれる。
【００６９】
[0069]  本明細書に記載の通り、本発明の出願人は、特定の患者、つまり本明細書の記載の特定の生理的特性、例えば体脂肪状態や体重状態、及び／又は肝代謝酵素状態を有する患者は、ポサコナゾール処置を中止した後、ポサコナゾールの血漿レベルが実質的に高いか、及び／又は、例えばＮＯＸＡＦＩＬのラベルに記載された既知の、又は意図されたポサコナゾールの排出半減期（ｔ１／２）より長い半減期を示すので、ポサコナゾール処置を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置前に又はＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を処方する前に、本明細書に記載の延期期間を置く、あるいは、本明細書に記載の通り、ポサコナゾール処置を中止してから一定の期間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を調整（低減）する必要があることを見出した。一部の実施形態において、延期期間又は用量調整期間、あるいは用量の調整レベルは、「正常」な患者と見なされる患者対して設定される延期や用量減量の期間／量より大きくなる。ポサコナゾールの血漿レベルが実質的に高いか、及び／又は、例えばＮＯＸＡＦＩＬのラベルに記載されたポサコナゾールの期待排出半減期（ｔ１／２）に比べて長い半減期を示す患者、あるいは、長い延期期間、長い用量調整期間、又は高い用量の調整レベルを必要とする患者には、例えば肥満患者、例えばＢＭＩが少なくとも約３５、理想体重比が少なくとも約１５０％、ウェストサイズが約４２インチ超、体脂肪率が約４０％超、アンドロイド型体脂肪率が約４０％超、ジノイド型体脂肪率が約４０％超、総体脂肪が約４０ｋｇ超のうち１つ以上の特性を有し、場合によっては肝機能障害、例えば、ＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝又は低活性型代謝と組み合わせた患者が含まれる。あるいは、肥満ではないが（例えば、本明細書に記載の体脂肪状態の様々な測定値が肥満と見なされる範囲ではない、つまり、ＢＭＩが約３５未満、理想体重比が約１５０％未満、ウェストサイズが約４２インチ未満、体脂肪率が約４０％未満、アンドロイド型体脂肪率が約４０％未満、ジノイド型体脂肪率が約４０％未満、総体脂肪が約４０ｋｇ未満）、肝代謝機能に障害がある患者、例えばＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者と見なされる患者についても、本発明の出願人によると、「正常」な患者（つまり、本明細書に記載の特定の生理的特性を示さない患者）に期待されるものより、あるいはＮＯＸＡＦＩＬのラベルの推奨値より、定常状態のポサコナゾールの血漿レベルが高く、及び／又はポサコナゾールの排出半減期（ｔ１／２）が長いので、ポサコナゾール処置を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を開始する前まで、休薬期間を長めに（本明細書に記載の通り）設定する必要がある。あるいは、患者に対して、ポサコナゾール処置を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量より減らした用量（本明細書に記載の通り）で処置を開始する前まで、より長めの期間（本技術分野）を設定し、ＱＴｃ延長や本技術分野で周知のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の他の副作用など、悪影響を最小化又は回避する必要がある。従来には、上記の生理的特性を有する患者の場合、定常状態のポサコナゾールの血漿レベル、及び／又は排出半減期に生理的特性が及ぼす影響のため、ポ���コナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量の間に長めの「休薬」期間を必要とすること、もしくは、ポサコナゾール投与を中止した後、一定期間はＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を減らして患者の処置を行う、あるいは処置を処方する必要があることは、全く知られていなかった。
【００７０】
[0070]  ポサコナゾールは、主にシトクロムＰ４５０イソ酵素、特にＣＹＰ３Ａ４を介した酸化により代謝される。研究によると、他のＣＹＰイソ酵素、例えばＡ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１などは、ポサコナゾールの対象に関与していない。ポサコナゾールを代謝するＰ４５０イソ酵素の活性レベルは、人によって異なり得る。代謝者の分類基準には、Ｐ５４０イソ酵素遺伝子の対立遺伝子異質性が含まれるが、これに限らない。例えば、ＣＹＰ３Ａ４遺伝子は対立遺伝子異質性を有し、ＣＹＰ３Ａ４＊２２対立遺伝子の発現を用いて、被験体をＣＹＰ３Ａ４発現低下者（つまり、ＣＹＰ３Ａ４＊２２対立遺伝子を１つ保有する人）と、ＣＹＰ３Ａ４正常発現者（つまり、ＣＹＰ３Ａ４＊２２対立遺伝子を有しない人）に分類することができる。
【００７１】
[0071]  一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、ボディマス指数（ＢＭＩ、別途の定義がない限り単位はｋｇ／ｍ２）が約２５未満、例えば約２４．５未満、約２４未満、約２３．５未満、約２３未満、約２２．５未満、約２２未満、約２１．５未満、約２１未満、約２０．５未満、約２０未満、約１９．５未満、約１９、又は約１８．５未満（全ての範囲とその部分範囲を含む）である。
【００７２】
[0072]   一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、ボディマス指数（ＢＭＩ、別途の定義がない限り単位はｋｇ／ｍ２）が、少なくとも約２５、少なくとも約２６、少なくとも約２７、少なくとも約２８、少なくとも約２９、少なくとも約３０、少なくとも約３１、少なくとも約３２、少なくとも約３３、少なくとも約３４、少なくとも約３５、少なくとも約３６、少なくとも約３７、少なくとも約３８、少なくとも約３９、少なくとも約４０、少なくとも約４１、少なくとも約４２、少なくとも約４３、少なくとも約４４、少なくとも約４５、少なくとも約４６、少なくとも約４７、少なくとも約４８、少なくとも約４９、少なくとも約５０、少なくとも約５１、少なくとも約５２、少なくとも約５３、少なくとも約５４、少なくとも約５５、少なくとも約５６、少なくとも約５７、少なくとも約５８、少なくとも約５９、少なくとも約６０、少なくとも約６１、少なくとも約６２、少なくとも約６３、少なくとも約６４、少なくとも約６５、少なくとも約６６、少なくとも約６７、少なくとも約６８、少なくとも約６９、少なくとも約７０、少なくとも約７１、少なくとも約７２、少なくとも約７３、少なくとも約７４、少なくとも約７５、少なくとも約７６、少なくとも約７７、少なくとも約７８、少なくとも約７９、少なくとも約８０、少なくとも約８１、少なくとも約８２、少なくとも約８３、少なくとも約８４、少なくとも約８５、少なくとも約８６、少なくとも約８７、少なくとも約８８、少なくとも約８９、少なくとも約９０、少なくとも約９１、少なくとも約９２、少なくとも約９３、少なくとも約９４、少なくとも約９５、少なくとも約９６、少なくとも約９７、少なくとも約９８、少なくとも約９９、少なくとも約１００、少なくとも約１０１、少なくとも約１０２、少なくとも約１０３、少なくとも約１０４、少なくとも約１０５、少なくとも約１０６、少なくとも約１０７、少なくとも約１０８、少なくとも約１０９、少なくとも約１１０、少なくとも約１１１、少なくとも約１１２、少なくとも約１１３、少なくとも約１１４、少なくとも約１１５、少なくとも約１１６、少なくとも約１１７、少なくとも約１１８、少なくとも約１１９、少なくとも約１２０、少なくとも約１２１、少なくとも約１２２、少なくとも約１２３、少なくとも約１２４、少なくとも約１２５、少なくとも約１２６、少なくとも約１２７、少なくとも約１２８、少なくとも約１２９、少なくとも約１３０、少なくとも約１３１、少なくとも約１３２、少なくとも約１３３、少なくとも約１３４、少なくとも約１３５、少なくとも約１３６、少なくとも約１３７、少なくとも約１３８、少なくとも約１３９、少なくとも約１４０、少なくとも約１４１、少なくとも約１４２、少なくとも約１４３、少なくとも約１４４、少なくとも約１４５、少なくとも約１４６、少なくとも約１４７、少なくとも約１４８、少なくとも約１４９、少なくとも約１５０、少なくとも約１５１、少なくとも約１５２、少なくとも約１５３、少なくとも約１５４、少なくとも約１５５、少なくとも約１５６、少なくとも約１５７、少なくとも約１５８、少なくとも約１５９、少なくとも約１６０、少なくとも約１６１、少なくとも約１６２、少なくとも約１６３、少なくとも約１６４、少なくとも約１６５、少なくとも約１６６、少なくとも約１６７、少なくとも約１６８、少なくとも約１６９、少なくとも約１７０、少なくとも約１７１、少なくとも約１７２、少なくとも約１７３、少なくとも約１７４、少なくとも約１７５、少なくとも約１７６、少なくとも約１７７、少なくとも約１７８、少なくとも約１７９、少なくとも約１８０、少なくとも約１８１、少なくとも約１８２、少なくとも約１８３、少なくとも約１８４、少なくとも約１８５、少なくとも約１８６、少なくとも約１８７、少なくとも約１８８、少なくとも約１８９、少なくとも約１９０、少なくとも約１９１、少なくとも約１９２、少なくとも約１９３、少なくとも約１９４、少なくとも約１９５、少なくとも約１９５、少なくとも約１９６、少なくとも約１９７、少なくとも約１９８、少なくとも約１９９、少なくとも約２００、少なくとも約２０１、少なくとも約２０２、少なくとも約２０３、少なくとも約２０４、少なくとも約２０５、少なくとも約２０６、少なくとも約２０７、少なくとも約２０８、少なくとも約２０９または少なくとも約２１０（全ての範囲とその部分範囲を含む）である。一実施形態において、患者は、少なくとも約３５のボディマス指数（ＢＭＩ、別途の定義がない限り単位はｋｇ／ｍ２）を有する。別の実施形態において、患者は、少なくとも約４０のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。別の実施形態において、患者は、少なくとも５０のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。
【００７３】
[0073]  一部の実施形態において、本発明の方法により処置される患者のＢＭＩは、少なくとも約２５から少なくとも約２９．９、少なくとも約２５．５から少なくとも約２９、少なくとも約２６から少なくとも約２８．５、少なくとも約２６．５から少なくとも約２８、又は少なくとも約２７から少なくとも約２７．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、過体重又は前肥満と見なされる。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは、少なくとも約３０から少なくとも約３４．９、少なくとも約３０．５から少なくとも約３４、少なくとも約３１から少なくとも約３３．５、少なくとも約３１．５から少なくとも約３３、又は少なくとも約３２から少なくとも約３２．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）であって、肥満と見なされる。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは、少なくとも約３５から少なくとも約３９．９、少なくとも約３５．５から少なくとも約３９、少なくとも約３６から少なくとも約３８．５、少なくとも約３６．５から少なくとも約３８、又は少なくとも約３７から少なくとも約３７．５（すべての範囲とその部分範囲を含む）、及び本明細書に記載のいずれかのＢＭＩであって、肥満と見なされる。他の実施形態において、発明の方法により処置される患者のＢＭＩは、少なくとも約３５以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、１１０以上、１２０以上、１３０以上、１４０以上、１５０以上、１６０以上、１７０以上、１８０以上、１９０以上、２００以上、又は２１０以上（全ての範囲とその部分範囲を含む）である。
【００７４】
[0074]  一部の実施形態において、本発明の方法により処置される患者は、ＢＭＩが少なくとも約８５パーセンタイルから少なくとも約９５パーセンタイル、少なくとも約８６パーセンタイルから少なくとも約９４パーセンタイル、少なくとも約８７パーセンタイルから少なくとも約９３パーセンタイル、少なくとも約８８パーセンタイルから少なくとも約９２パーセンタイル、少なくとも約８９パーセンタイルから少なくとも約９０パーセンタイル（すべての範囲とその部分範囲を含む）、及び本明細書に記載のいずれかである児童又は青少年であって、過体重又は前肥満と見なされる。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは、少なくとも約９５パーセンタイル、少なくとも約９６パーセンタイル、少なくとも約９７パーセンタイル、少なくとも約９８パーセンタイル、少なくとも約９９パーセンタイル、又は少なくとも約１００パーセンタイル（すべての範囲とその部分範囲を含む）、及び本明細書に記載のいずれかのＢＭＩパーセンタイルであって、肥満と見なされる。一実施形態において、患者は約５歳〜約１９歳、又は約７歳〜約１８歳である。
【００７５】
[0075]  一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、妊娠第一期から第三期の女性患者であり、ＢＭＩは少なくとも２５から少なくとも約２９．９、少なくとも約２５．５から少なくとも約２９、少なくとも約２６から少なくとも約２８．５、少なくとも約２６．５から少なくとも約２８、又は少なくとも約２７から少なくとも約２７．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）で、過体重又は前肥満と見なされる。一部の実施形態において、患者は、妊娠第一期から第三期の女性患者であり、ＢＭＩは少なくとも約３０から少なくとも約３４．９、少なくとも約３０．５から少なくとも約３４、少なくとも約３１から少なくとも約３３．５、少なくとも約３１．５から少なくとも約３３、又は少なくとも約３２から少なくとも約３２．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）で、肥満と見なされる。一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、妊娠第一期から第三期の女性患者であり、ＢＭＩは少なくとも約３５から少なくとも約３９．９、少なくとも約３５．５から少なくとも約３９、少なくとも約３６から少なくとも約３８．５、少なくとも約３６．５から少なくとも約３８、少なくとも約３７から少なくとも約３７．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）で、高度肥満と見なされる。
【００７６】
[0076]  一部の実施形態において、ＢＭＩの算出方法として体重（ｋｇ単位）／（メートル単位の高さ）２、体重（ポンド単位）／（インチ単位の高さ）２×７０３などの方法が挙げられるが、これらに限られない。
【００７７】
[0077]  一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、代替的に、少なくとも約１１０％、少なくとも約１１１％、少なくとも約１１２％、少なくとも約１１３％、少なくとも約１１４％、少なくとも約１１５％、少なくとも約１１６％、少なくとも約１１７％、少なくとも約１１８％、少なくとも約１１９％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１２１％、少なくとも約１２２％、少なくとも約１２３％、少なくとも約１２４％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１２６％、少なくとも約１２７％、少なくとも約１２８％、少なくとも約１２９％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１３１％、少なくとも約１３２％、少なくとも約１３３％、少なくとも約１３４％、少なくとも約１３５％、少なくとも約１３６％、少なくとも約１３７％、少なくとも約１３８％、少なくとも約１３９％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１４１％、少なくとも約１４２％、少なくとも約１４３％、少なくとも約１４４％、少なくとも約１４５％、少なくとも約１４６％、少なくとも約１４７％、少なくとも約１４８％、少なくとも約１４９％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１５１％、少なくとも約１５２％、少なくとも約１５３％、少なくとも約１５４％、少なくとも約１５５％、少なくとも約１５６％、少なくとも約１５７％、少なくとも約１５８％、少なくとも約１５９％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１６１％、少なくとも約１６２％、少なくとも約１６３％、少なくとも約１６４％、少なくとも約１６５％、少なくとも約１６６％、少なくとも約１６７％、少なくとも約１６８％、少なくとも約１６９％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１７１％、少なくとも約１７２％、少なくとも約１７３％、少なくとも約１７４％、少なくとも約１７５％、少なくとも約１７６％、少なくとも約１７７％、少なくとも約１７８％、少なくとも約１７９％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１８１％、少なくとも約１８２％、少なくとも約１８３％、少なくとも約１８４％、少なくとも約１８５％、少なくとも約１８６％、少なくとも約１８７％、少なくとも約１８８％、少なくとも約１８９％、少なくとも約１９０％、少なくとも約１９１％、少なくとも約１９２％、少なくとも約１９３％、少なくとも約１９４％、少なくとも約１９５％、少なくとも約１９６％、少なくとも約１９７％、少なくとも約１９８％、少なくとも約１９９％、少なくとも約２００％、少なくとも約２０１％、少なくとも約２０２％、少なくとも約２０３％、少なくとも約２０４％、少なくとも約２０５％、少なくとも約２０６％、少なくとも約２０７％、少なくとも約２０８％、少なくとも約２０９％、少なくとも約２１０％、少なくとも約２１１％、少なくとも約２１２％、少なくとも約２１３％、少なくとも約２１４％、少なくとも約２１５％、少なくとも約２１６％、少なくとも約２１７％、少なくとも約２１８％、少なくとも約２１９％、少なくとも約２２０％、少なくとも約２２１％、少なくとも約２２２％、少なくとも約２２３％、少なくとも約２２４％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２２６％、少なくとも約２２７％、少なくとも約２２８％、少なくとも約２２９％、少なくとも約２���０％、少なくとも約２３１％、少なくとも約２３２％、少なくとも約２３３％、少なくとも約２３４％、少なくとも約２３５％、少なくとも約２３６％、少なくとも約２３７％、少なくとも約２３８％、少なくとも約２３９％、少なくとも約２４０％、少なくとも約２４１％、少なくとも約２４２％、少なくとも約２４３％、少なくとも約２４４％、少なくとも約２４５％、少なくとも約２４６％、少なくとも約２４７％、少なくとも約２４８％、少なくとも約２４９％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２５１％、少なくとも約２５２％、少なくとも約２５３％、少なくとも約２５４％、少なくとも約２５５％、少なくとも約２５６％、少なくとも約２５７％、少なくとも約２５８％、少なくとも約２５９％、少なくとも約２６０％、少なくとも約２６１％、少なくとも約２６２％、少なくとも約２６３％、少なくとも約２６４％、少なくとも約２６５％、少なくとも約２６６％、少なくとも約２６７％、少なくとも約２６８％、少なくとも約２６９％、少なくとも約２７０％、少なくとも約２７１％、少なくとも約２７２％、少なくとも約２７３％、少なくとも約２７４％、少なくとも約２７５％、少なくとも約２７６％、少なくとも約２７７％、少なくとも約２７８％、少なくとも約２７９％、又は少なくとも約２８０％（すべての範囲とその部分範囲を含む）の理想体重比（％ＩＢＷ）及び本明細書に記載のいずれかの理想体重比（％ＩＢＷ）有するものとして説明することもできる。。一実施形態において、患者は、少なくとも約１５０％の％理想体重（ＩＢＷ）を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも約２５０％の％理想体重（ＩＢＷ）を有する。別の実施形態において、患者は少なくとも１５０％の％ＩＢＷを有し、肥満とみなすことができる。
【００７８】
[0078]  一部の実施形態において、本開示により処置される患者は、約３２インチ超、約３３インチ超、約３４インチ超、約３５インチ超、約３６インチ超、約３７インチ超、約３８インチ超、約３９インチ超、約４０インチ超、約４１インチ超、約４２インチ超、約４３インチ超、約４４インチ超、約４５インチ超、約４６インチ超、約４７インチ超、約４８インチ超、約４９インチ超、約５０インチ超、約５１インチ超、約５２インチ超、約５３インチ超、約５４インチ超、約５５インチ超、約５６インチ超、約５７インチ超、約５８インチ超、約５９インチ超、約６０インチ超、約６１インチ超、約６２インチ超、約６３インチ超、約６４インチ超、約６５インチ超（すべての範囲とその部分範囲を含む）、及び本明細書に記載のいずれかのウェストサイズ又は胴囲を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、約４２インチのウェストサイズ又は胴囲を有する患者は、肥満と見なされる。他の実施形態において、患者は約４８インチを超えるウェストサイズ又は胴囲を有する。他の実施形態において、患者のウェストサイズ又は胴囲は、少なくとも４２インチである。
【００７９】
[0079]  一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、約２０％超、約２１％超、約２２％超、約２３％超、約２４％超、約２５％超、約２６％超、約２７％超、約２８％超、約２９％超、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、又は約５０％超（全ての範囲とその部分範囲を含む）の体脂肪率、及び本明細書に記載のいずれかの体脂肪率を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、患者の体脂肪率は約４０％を超える。一実施形態において、患者の体脂肪率は少なくとも約５０％である。他の実施形態において、体脂肪率が約４０％を超える患者は肥満と見なされる。一部の実施形態において、体脂肪率の算出方法は、総体脂肪を総体重の割合として表す方法を含むが、これに限らない。肥満に関する他の判定基準を用いることもできる。例えば、米国運動審議会は、女性の体脂肪の「平均」割合を約２５〜３１％、男性は約１８〜２４％、肥満女性の場合は約３２％以上、肥満男性の場合は約  ２５％以上との定義を提示している。
【００８０】
[0080]  他の実施形態において、患者は、代替的に、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、約５０％超、約５１％超、約５２％超、約５３％超、約５４％超、約５５％超、約５６％超、約５７％超、約５８％超、約５９％超、約６０％超、約６１％超、約６２％超、約６３％超、約６４％超、約６５％超、約６６％超、約６７％超、約６８％超、約６９％超、約７０％超、約７１％超、約７２％超、約７３％超、約７４％超、約７５％超、約７６％超、約７７％超、約７８％超、約７９％超、又は約８０％超（全ての範囲とその部分範囲を含む）のアンドロイド型体脂肪率、及び本明細書に記載のいずれかのアンドロイド型体脂肪率を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、約４０％を超える％のアンドロイド型体脂肪率を有する患者を肥満とみなすことができる。一実施形態において、約５０％を超える％のアンドロイド型体脂肪率を有する患者を肥満とみなすことができる。
【００８１】
[0081]  他の実施形態において、患者は、代替的に、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％（全ての範囲とその部分範囲を含む）のアンドロイド型体脂肪率、及び本明細書に記載のいずれかのアンドロイド型体脂肪率を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、患者は、少なくとも約５０％のアンドロイド型体脂肪率を有する。
【００８２】
[0082]  他の実施形態において、患者は、代替的に、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、約５０％超、約５１％超、約５２％超、約５３％超、約５４％超、約５５％超、約５６％超、約５７％超、約５８％超、約５９％超、約６０％超、約６１％超、約６２％超、約６３％超、約６４％超、約６５％超、約６６％超、約６７％超、約６８％超、約６９％超、約７０％超、約７１％超、約７２％超、約７３％超、約７４％超、約７５％超、約７６％超、約７７％超、約７８％超、約７９％超、又は約８０％超（全ての範囲とその部分範囲を含む）のジノイド型体脂肪率、及び本明細書に記載のいずれかのジノイド型体脂肪率を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する患者は、肥満とみなすことができる。一実施形態において、約５０％より大きい％ジノイド体脂肪を有する患者は、肥満とみなすことができる。
【００８３】
[0083]他の実施形態において、患者は、代替的に、約３０ｋｇ超、約３１ｋｇ超、約３２ｋｇ超、約３３ｋｇ超、約３４ｋｇ超、約３５ｋｇ超、約３６ｋｇ超、約３７ｋｇ超、約３８ｋｇ超、約３９ｋｇ超、約４０ｋｇ超、約４１ｋｇ超、約４２ｋｇ超、約４３ｋｇ超、約４４ｋｇ超、約４５ｋｇ超、約４６ｋｇ超、約４７ｋｇ超、約４８ｋｇ超、約４９ｋｇ超、約５０ｋｇ超、約５１ｋｇ超、約５２ｋｇ超、約５３ｋｇ超、約５４ｋｇ超、約５５ｋｇ超、約５６ｋｇ超、約５７ｋｇ超、約５８ｋｇ超、約５９ｋｇ超、約６０ｋｇ超、約６１ｋｇ超、約６２ｋｇ超、約６３ｋｇ超、約６４ｋｇ超、約６５ｋｇ超、約６６ｋｇ超、約６７ｋｇ超、約６８ｋｇ超、約６９ｋｇ超、約７０ｋｇ超、約７１ｋｇ超、約７２ｋｇ超、約７３ｋｇ超、約７４ｋｇ超、約７５ｋｇ超、約７６ｋｇ超、約７７ｋｇ超、約７８ｋｇ超、約７９ｋｇ超、約８０ｋｇ超、約８１ｋｇ超、約８２ｋｇ超、約８３ｋｇ超、約８４ｋｇ超、約８５ｋｇ超、約８６ｋｇ超、約８７ｋｇ超、約８８ｋｇ超、約８９ｋｇ超、約９０ｋｇ超、約９１ｋｇ超、約９２ｋｇ超、約９３ｋｇ超、約９４ｋｇ超、約９５ｋｇ超、約９６ｋｇ超、約９７ｋｇ超、約９８ｋｇ超、約９９ｋｇ超、約１００ｋｇ超、少なくとも１０１ｋｇ、少なくとも１０２ｋｇ、少なくとも１０３ｋｇ、少なくとも１０４ｋｇ、少なくとも１０５ｋｇ、少なくとも１０６ｋｇ、少なくとも１０７ｋｇ、少なくとも１０８ｋｇ、少なくとも１０９ｋｇ、又は少なくとも１１０ｋｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）の総体脂肪、及び本明細書に記載のいずれかの総体脂肪を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者を肥満とみなすことができる。一実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者を肥満とみなすことができる。
【００８４】
[0084]  他の実施形態において、本開示の方法により処置される患者の肥満状態は、ウエスト・ヒップ比で測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、皮膚の厚さで測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、生体電気インピーダンスで測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、水中計量又はデンシトメトリーで測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、空気置換法で測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、希釈法又は比重測定法で測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、二重エネルギーＸ線吸収測定法で測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、コンピューター断層撮影と磁気共鳴画像で測定することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法を用いるとき、臨床基準、従来の基準、及び／又は世界保健機関及び疾病対策予防センター（Center of Disease Control）により刊行された基準（両方ともあらゆる目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる）を採用して肥満状態を定義することもできるが、これに限らない。例えば、ＷＨＯは肥満をＢＭＩ３０以上、過体重をＢＭＩ２５以上（３０未満）と定義する。同様に、ＣＤＣはＢＭＩ１８．５〜２５未満までを正常、２５．０〜３０未満までを過体重、３０．０以上を肥満と定義する。ＣＤＣは肥満を３クラスに更に細分化し、ＢＭＩ３０〜３５未満をクラス１、ＢＭＩ３５〜４０未満をクラス２、ＢＭＩ４０以上をクラス３としている。ＣＤＣは、クラス３の肥満を「極度」の肥満、又は「重度」の肥満と称するときがある。
【００８５】
[0085]  一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、本明細書に記載の生理的特性を２つ以上有し得る。例えば、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、ウェストサイズは約４２インチ超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。他の様々な実施形態において、患者は、本明細書に記載の特定の生理指標のうち任意の２つ以上を組み合わせて有してもよい。
【００８６】
[0086]  一部の実施形態において、患者は本明細書に記載の生理指標を３つ以上有してもよく、例えばＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。他の様々な実施形態において、患者は、本明細書に記載の特定の生理指標のうち任意の３つ以上を組み合わせて有してもよい。
【００８７】
[0087]  一部の実施形態において、患者は本明細書に記載の生理指標を４つ以上有してもよく、例えば患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、女性体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、総体脂肪は約４３ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。一実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。他の様々な実施形態において、患者は、本明細書に記載の特定の生理指標の一部又は全部を組み合わせて有してもよい。
【００８８】
[0088]  一部の実施形態において、患者のウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。
【００８９】
[0089]  一部の実施形態において、患者の体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者の体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者の体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者のアンドロイド型体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４３ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者は、本明細書に記載の肥満特性の任意の組み合わせを有してもよい。
【００９０】
[0090]  一部の実施形態において、本明細書に記載の肥満特性を少なくとも１つ有する患者は、ＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である。一部の実施形態において、本明細書に記載の肥満特性を少なくとも１つ有する患者は、ＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である。一部の実施形態において、本明細書に記載の肥満特性を少なくとも１つ有する患者は、ＣＹＰ３Ａ４正常代謝者である。他のさらなる実施形態において、患者は肥満ではなく、例えば正常体重を有しているが、ＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である。
【００９１】
[0091]  あるいは、一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４遺伝子型は、標的バリアント分析を用いてテストすることができる。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４遺伝子型は、選択されたエクソンの配列分析を用いてテストすることができる。
【００９２】
[0092]  様々な実施形態において、本開示は更に、事前にポサコナゾール処置された患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールとの併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置する方法を開示し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＡＵＣをＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＡＵＣ（上記の定義を参照）の約４５０％以下、例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＡＵＣの約４４５％以下、約４４０％以下、約４３５％以下、４３０％以下、約４２５％以下、約４２０％以下、約４１５％以下、約４１０％以下、約４０５％以下、約４００％以下、約３９５％以下、約３９０％以下、約３８５％以下、約３８０％以下、約３７５％以下、約３７０％以下、約３６５％以下、約３６０％以下、約３５５％以下、約３５０％以下、約３４５％以下、約３４０％以下、約３３５％、３３０％以下、約３２５％以下、約３２０％以下、約３１５％以下、約３１０％以下、約３０５％以下、又は約３００％以下、約２９５％以下、約２９０％以下、約２８５％以下、約２８０％以下、約２７５％以下、約２７０％以下、約２６５％以下、約２６０％以下、約２５５％以下、約２５０％以下、約２４５％以下、約２４０％以下、約２３５％以下、２３０％以下、約２２５％以下、約２２０％以下、約２１６％以下、約２１５％以下、約２１０％以下、約２０５％以下、約２００％以下、約１９５％以下、約１９０％以下、約１８５％以下、約１８０％以下、約１７５％以下、約１７０％以下、約１６５％以下、約１６０％以下、約１５５％以下、約１５０％以下、約１４５％以下、約１４０％以下、約１３５％以下、１３０％以下、約１２５％以下、約１２０％以下、約１１５％以下、約１１０％以下、約１０５％以下、又は約１００％以下（すべての範囲とその部分範囲を含む）に維持している。具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであって、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のラノラジンに対して測定される定常状態のＡＵＣ０−１２を示す。一部の実施形態において、定常状態のＡＵＣ０−１２（％ＣＶ）は、ラノラジン５００ｍｇの投与後に測定すると、１３，７２０（６７．０％）ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。一部の実施形態において、定常状態のＡＵＣ０−１２（％ＣＶ）は、ラノラジン１０００ｍｇの投与後に測定すると、３２，０９１（４２．２％）ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであって、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する。本明細書において、「ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のルラシドンに対して測定される平均ＡＵＣ０−ｔａｕを示す。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ０−ｔａｕは、３５０ｋｃａｌの食事をした状態でルラシドン１２０ｍｇを投与した後に測定すると、約７４３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４薬物はタダラフィルであって、タダラフィルのＡ���Ｃは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のタダラフィルに対して測定される平均ＡＵＣ０−∞（％ＣＶ）を示す。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ０−∞（％ＣＶ）は、タダラフィル１０ｍｇの投与後に測定すると、約３６４７（３４．０％）μｇ＊ｈ／Ｌである。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ０−∞（％ＣＶ）は、タダラフィル２０ｍｇに対して約１３，００６（４３．９％）μｇ＊ｈ／Ｌである。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ０−∞（％ＣＶ）は、タダラフィル２０ｍｇに対して約７，０００〜約１３，０００（４０．０％）μｇ＊ｈ／Ｌである。
【００９３】
[0093]  他の様々な実施形態において、本開示は、事前にポサコナゾール処置された患者の処置を行う方法であって、本明細書に記載の通り、方法は、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜２１日間、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして（例えば、基準用量の約１０％〜９０％）処置を行う、あるいは、減らした用量を処方することを含む方法を開示し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＡＵＣをＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＡＵＣ（上記の定義を参照）の約４５０％以下、例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＡＵＣの約４４５％以下、約４４０％以下、約４３５％以下、４３０％以下、約４２５％以下、約４２０％以下、約４１５％以下、約４１０％以下、約４０５％以下、約４００％以下、約３９５％以下、約３９０％以下、約３８５％以下、約３８０％以下、約３７５％以下、約３７０％以下、約３６５％以下、約３６０％以下、約３５５％以下、約３５０％以下、約３４５％以下、約３４０％以下、約３３５％以下、３３０％以下、約３２５％以下、約３２０％以下、約３１５％以下、約３１０％以下、約３０５％以下、約３００％以下、約２９５％以下、約２９０％以下、約２８５％以下、約２８０％以下、約２７５％以下、約２７０％以下、約２６５％以下、約２６０％以下、約２５５％以下、約２５０％以下、約２４５％以下、約２４０％以下、約２３５％以下、２３０％以下、約２２５％以下、約２２０％以下、約２１６％以下、約２１５％以下、約２１０％以下、約２０５％以下、約２００％以下、約１９５％以下、約１９０％以下、約１８５％以下、約１８０％以下、約１７５％以下、約１７０％以下、約１６５％以下、約１６０％以下、約１５５％以下、約１５０％以下、約１４５％以下、約１４０％以下、約１３５％以下、１３０％以下、約１２５％以下、約１２０％以下、約１１５％以下、約１１０％以下、約１０５％以下、又は約１００％以下（全ての範囲とその部分範囲を含む）に維持している。具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約２６０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約２０７％以下のレベルを維持する。
【００９４】
[0094]  様々な実施形態において、本開示は更に、事前にポサコナゾール処置された患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールとの併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置する方法を開示し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＣｍａｘをＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下、例えば、約２１０％以下、約２０５％以下、約２００％以下、約１９５％以下、１９０％以下、約１８５％以下、約１８０％以下、約１７５％以下、約１７０％以下、１６５％以下、約１６０％以下、約１５５％以下、約１５０％以下、約１４５％以下、約１４０％以下、約１３５％以下、約１３０％以下、約１２５％以下、約１２０％以下、約１１５％以下、約１１０％以下、約１０５％以下、又は約１００％以下（全ての範囲とその部分範囲を含む）に維持している。具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであって、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のラノラジンに対して測定される定常状態のＣｍａｘを示す。一部の実施形態において、定常状態のＣｍａｘ（％ＣＶ）は、ラノラジン５００ｍｇの投与後に測定すると、１０８１（４９．１％）ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、定常状態のＣｍａｘ（％ＣＶ）は、ラノラジン１０００ｍｇの投与後に測定すると、１９５５（５４．０％）ｎｇ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであって、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のルラシドンに対して測定される平均Ｃｍａｘを示す。一部の実施形態において、平均Ｃｍａｘ（％ＣＶ）は、３５０ｋｃａｌの食事をした状態でルラシドン１２０ｍｇを投与した後に測定すると、約１６０ｎｇ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであって、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のタダラフィルに対して測定される平均Ｃｍａｘを示す。一部の実施形態において、平均Ｃｍａｘ（％ＣＶ）は、タダラフィル１０ｍｇの投与後に測定すると、約１９０（２１．７％）μｇ／Ｌである。一部の実施形態において、平均Ｃｍａｘ（％ＣＶ）は、タダラフィル２０ｍｇの投与後に測定すると、約５４８（２４．０％）μｇ／Ｌである。
【００９５】
[0095]  他の様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも約２日間から少なくとも約２１日間、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして（例えば、基準用量の約１０％〜５０％）、事前にポサコナゾールを服用している患者に対して処置を行う方法を開示し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＣｍａｘをＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＣｍａｘの約２５０％以下、例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＣｍａｘの約２５０％以下、約２４５％以下、約２４０％以下、約２３５％以下、２３０％以下、約２２５％以下、約２２０％以下、約２１５％以下、約２１０％以下、２０５％以下、約２００％以下、約１９５％以下、約１９０％以下、約１８５％以下、約１８０％以下、約１７５％以下、約１７０％以下、約１６５％以下、約１６０％以下、約１５５％以下、約１５０％以下、約１４５％以下、約１４０％以下、約１３５％以下、１３０％以下、約１２５％以下、約１２０％以下、約１１５％以下、約１１０％以下、約１０５％以下、又は約１００％以下（全ての範囲とその部分範囲を含む）に維持している。具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する。
【００９６】
[0096]  ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がラノラジンである実施形態において、ラノラジンの１日用量は約５００ｍｇ以下、例えば、約４９０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２７０ｍｇ、２６０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７０ｍｇ、１６０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約５０ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾール養生療法の中断から少なくとも２〜２１日間処置を延期する、あるいは、ポサコナゾール養生療法の中断から約２〜２１日間用量を減らすものとする。
【００９７】
[0097]  ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンである実施形態において、ルラシドンの１日用量は約８０ｍｇ以下、例えば、約７５ｍｇ、約７０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５５ｍｇ、約５０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾール養生療法の中断から少なくとも２〜２１日間処置を延期する、あるいは、ポサコナゾール養生療法の中断から約２〜２１日間用量を減らすものとする。
【００９８】
[0098]  ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである実施形態において、タダラフィルの１日用量は約２．５ｍｇ以下、例えば、約２．２５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾール養生療法の中断から少なくとも２〜２１日間処置を延期する、あるいは、ポサコナゾール養生療法の中断から約２〜２１日間用量を減らすものとする。
【００９９】
[0099]  ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである他の実施形態において、タダラフィルの７２時間当たりの用量は約１０ｍｇ以下、例えば、約９．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、又は０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾール養生療法の中断から少なくとも２〜２１日間処置を延期する、あるいは、ポサコナゾール養生療法の中断から約２〜２１日間用量を減らすものとする。
【０１００】
[00100]  一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の延期期間、あるいは減らしたＣＹＰ３Ａ４基質の用量（例えば、基準用量の約９０％以下、約７５％、約５０％、約２５％など）で患者を処置する期間は、報告されているポサコナゾールの平均ｔ１／２の少なくとも約１．５倍、例えば、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍（全ての範囲とその部分範囲を含む）である。
【０１０１】
[00101]  本開示は更に、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に先だってポサコナゾールを投与されている患者に対し、本明細書に記載の疾病又は症状のいずれかを処置する目的で、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置を行う、あるいは処置を処方する方法を提供する。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置可能な疾病又は症状の処置に加え、一部の実施形態において、本発明の方法は、ポサコナゾール投与中止後のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に伴う副作用の重症度又は発生率を低下させる。実施形態において、方法は、（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置し、（ｂ）ポサコナゾールの投与中はＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与せず患者を処置し、（ｃ）ポサコナゾール投与を中止し、（ｄ）ポサコナゾール養生療法を中止してから少なくとも２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期し、あるいはＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期するように処方し、（ｅ）その後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行うことを含む。他の実施形態において、方法は、（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置し、（ｂ）ポサコナゾールの投与中はＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与せず、（ｃ）ポサコナゾール処置を中止し、（ｄ）ポサコナゾール養生療法を中止してから少なくとも２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量（例えば、上述した通り、基準用量の約１０％〜約５０％、又は約１０％〜約９０％の範囲の量）でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置することを含む。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、もしくはＣＹＰ３基質薬物の投与対象である疾患又は症状を含み得る。一部の実施形態において、疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）からなる群から選択された。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物投与の延期期間、あるいはＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量を投与する期間は、例えば本明細書に記載の生理的特性を１つ以上有する患者に対しては、約２１日より長くなる。
【０１０２】
[00102]  他の具体的な実施形態を、以下に説明する。
【０１０３】
[00103]  １．治療的に有効なレジメンによりポサコナゾールを事前に投与された患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置する方法であって、ポサコナゾール投与中止から少なくとも２〜２１日後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者に対する最初の処置をする、あるいは最初の処置の開始を処方することを含む、方法。
【０１０４】
[00104]  ２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１０５】
[00105]  ３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態２の方法。
【０１０６】
[00106]  ４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態２の方法。
【０１０７】
[00107]  ５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態２の方法。
【０１０８】
[00108]  ６．患者は肥満である、実施形態１から５のいずれかの方法。
【０１０９】
[00109]  ７．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態６の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０１１０】
[00110]  ８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１から７のいずれかの方法。
【０１１１】
[00111]  ９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１から７のいずれかの方法。
【０１１２】
[00112]  １０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態１から７のいずれかの方法。
【０１１３】
[00113]  １１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態１から７のいずれかの方法。
【０１１４】
[00114]  １２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態１から７のいずれかの方法。
【０１１５】
[00115]  １３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態１から７のいずれかの方法。
【０１１６】
[00116]  １４．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態１から１０のいずれかの方法。
【０１１７】
[00117]  １５．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置する方法であって、
それを必要とする患者に、処置有効量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置すること又は治療処置有効量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を処方することを含み、
患者は、治療的に有効なレジメンによりポサコナゾールを事前に投与され、ポサコナゾール養生療法の中断から少なくとも２〜２１日間、患者は、基準用量の約５０％以下の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される、方法。
【０１１８】
[00118]  １６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、実施形態１５の方法。
【０１１９】
[00119]  １７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態１６の方法。
【０１２０】
[00120]  １８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態１６の方法。
【０１２１】
[00121]  １９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態１６の方法。
【０１２２】
[00122]  ２０．患者は肥満である、実施形態１５から１９のいずれかの方法。
【０１２３】
[00123]  ２１．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態２０の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０１２４】
[00124]  ２２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１５から２１のいずれかの方法。
【０１２５】
[00125]  ２３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１５から２１のいずれかの方法。
【０１２６】
[00126]  ２４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態１５から２１のいずれかの方法。
【０１２７】
[00127]  ２５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態１５から２１のいずれかの方法。
【０１２８】
[00128]  ２６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態１５から２１のいずれかの方法。
【０１２９】
[00129]  ２７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態１５から２１のいずれかの方法。
【０１３０】
[00130]  ２８．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態１５から２７のいずれかの方法。
【０１３１】
[00131]  ２９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、１日用量は、ポサコナゾール養生療法の中断から少なくとも約２〜２１日間５００ｍｇ以下である、実施形態１５の方法。
【０１３２】
[00132]  ３０．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて、ポサコナゾール処置も必要とする患者を処置する方法であって、
（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置すること、
（ｂ）ポサコナゾール養療療法を行う間、及びポサコナゾール養生療法の中止から少なくとも２〜２１日間は、患者にＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行わないこと、
（ｃ）処置有効量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置すること、又は処置の開始を処方すること、
を含み、
ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の対象となる疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者、あるいはイマチニブを含む前処置に耐性又は不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性���疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回の抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、アレルギー並びに移植からなる群から選択される、方法。
【０１３３】
[00133]  ３１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ及びコルヒチンからなる群から選択される、実施形態３０の方法。
【０１３４】
[00134]  ３２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態３１の方法。
【０１３５】
[00135]  ３３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態３１の方法。
【０１３６】
[00136]  ３４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態３１の方法。
【０１３７】
[00137]  ３５．患者は肥満である、実施形態３０から３４のいずれかの方法。
【０１３８】
[00138]  ３６．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態３５の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０１３９】
[00139]  ３７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態３０から３６のいずれかの方法。
【０１４０】
[00140]  ３８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態３０から３６のいずれかの方法。
【０１４１】
[00141]  ３９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態３０から３６のいずれかの方法。
【０１４２】
[00142]  ４０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態３０から３６のいずれかの方法。
【０１４３】
[00143]  ４１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態３０から３６のいずれかの方法。
【０１４４】
[00144]  ４２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態３０から３６のいずれかの方法。
【０１４５】
[00145]  ４３．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態３０から４２のいずれかの方法。
【０１４６】
[00146]  ４４．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて、ポサコナゾール処置も必要とする患者を処置する方法であって、
（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置すること、
（ｂ）ポサコナゾール養療療法を行う間は、患者にＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行わないこと、
（ｃ）ポサコナゾール養生療法の中止から少なくとも２〜２１日間、基準用量の約５０％以下の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者の処置をすること又は処方すること、
を含み、
ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の対象となる疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者、あるいはイマチニブを含む前処置に耐性又は不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性���疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、痛風発赤、家族性地中海熱からなる群から選択される、方法。
【０１４７】
[00147]  ４５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、実施形態４４の方法。
【０１４８】
[00148]  ４６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態４５の方法。
【０１４９】
[00149]  ４７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態４５の方法。
【０１５０】
[00150]  ４８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態４５の方法。
【０１５１】
[00151]  ４９．患者は肥満である、実施形態４４から４８のいずれかの方法。
【０１５２】
[00152]  ５０．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態４９の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０１５３】
[00153]  ５１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態４４から５０のいずれかの方法。
【０１５４】
[00154]  ５２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態４４から５０のいずれかの方法。
【０１５５】
[00155]  ５３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態４４から５０のいずれかの方法。
【０１５６】
[00156]  ５４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態４４から５０のいずれかの方法。
【０１５７】
[00157]  ５５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態４４から５０のいずれかの方法。
【０１５８】
[00158]  ５６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態４４から５０のいずれかの方法。
【０１５９】
[00159]  ５７．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態４４から５６のいずれかの方法。
【０１６０】
[00160]  ５８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、１日用量は、ポサコナゾール養生療法の中断から少なくとも約２〜２１日間５００ｍｇ以下である、実施形態４４の方法。
【０１６１】
[00161]  ５９．処置を必要とする患者を処置する方法であって、ポサコナゾール投与中止から約２〜２１日が経過するまでＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の処置を延期することを含む、方法。
【０１６２】
[00162]  ６０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、実施形態５９の方法。
【０１６３】
[00163]  ６１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態６０の方法。
【０１６４】
[00164]  ６２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態６０の方法。
【０１６５】
[00165]  ６３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態６０の方法。
【０１６６】
[00166]  ６４．患者は肥満である、実施形態５９から６３のいずれかの方法。
【０１６７】
[00167]  ６５．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態６４の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０１６８】
[00168]  ６６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態５９から６５のいずれかの方法。
【０１６９】
[00169]  ６７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態５９から６５のいずれかの方法。
【０１７０】
[00170]  ６８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態５９から６５のいずれかの方法。
【０１７１】
[00171]  ６８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態５９から６５のいずれかの方法。
【０１７２】
[00172]  ６９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態５９から６５のいずれかの方法。
【０１７３】
[00173]  ７０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態５９から６５のいずれかの方法。
【０１７４】
[00174]  ８０．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態５９から７０のいずれかの方法。
【０１７５】
[00175]  ８１．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて、事前にポサコナゾールを服用している患者を処置する方法であって、ポサコナゾール投与の中止から少なくとも約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の処置を延期すること、又は最初の処置を延期するように処方することを含む、方法。
【０１７６】
[00176]  ８２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、実施形態８１の方法。
【０１７７】
[00177]  ８３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態８２の方法。
【０１７８】
[00178]  ８４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態８２の方法。
【０１７９】
[00179]  ８５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態４５の方法。
【０１８０】
[00180]  ８６．患者は肥満である、実施形態８１から８５のいずれかの方法。
【０１８１】
[00181]  ８７．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態８６の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０１８２】
[00182]  ８８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態８１から８７のいずれかの方法。
【０１８３】
[00183]  ８９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態８１から８７のいずれかの方法。
【０１８４】
[00184]  ９０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態８１から８７のいずれかの方法。
【０１８５】
[00185]  ９１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態８１から８７のいずれかの方法。
【０１８６】
[00186]  ９２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態８１から８７のいずれかの方法。
【０１８７】
[00187]  ９３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態８１から８７のいずれかの方法。
【０１８８】
[00188]  ９４．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態８１から９３のいずれかの方法。
【０１８９】
[00189]  ９５．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置する方法であって、ポサコナゾール投与の中止から少なくとも約２〜２１日間、基準用量の約５０％以下の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置する、又は処置を処方することを含む、方法。
【０１９０】
[00190]  ９６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、実施形態９５の方法。
【０１９１】
[00191]  ９７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態９６の方法。
【０１９２】
[00192]  ９８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態９６の方法。
【０１９３】
[00193]  ９９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態９６の方法。
【０１９４】
[00194]  １００．患者は肥満である、実施形態９５から９９のいずれかの方法。
【０１９５】
[00195]  １０１．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態１００の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０１９６】
[00196]  １０２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。
【０１９７】
[00197]  １０３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。
【０１９８】
[00198]  １０４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。
【０１９９】
[00199]  １０５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。
【０２００】
[00200]  １０６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。
【０２０１】
[00201]  １０７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。
【０２０２】
[00202]  １０８．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態９５から１０７のいずれかの方法。
【０２０３】
[00203]  １０９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、１日用量は、ポサコナゾール養生療法の中断から少なくとも約２〜２１日間５００ｍｇ以下である、実施形態９５の方法。
【０２０４】
[00204]  １１０．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者の疾患又は症状を処置する方法であって、
（ａ）ポサコナゾール投与の中止から少なくとも約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の処置を延期すること、又は最初の処置を延期するように処方すること、及び、その後、
（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すること
を含み、
ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者、あるいはイマチニブを含む前処置に耐性又は不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を���する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、アレルギー並びに移植からなる群から選択される、方法。
【０２０５】
[00205]  １１１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、実施形態１１０の方法。
【０２０６】
[00206]  １１２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態１１１の方法。
【０２０７】
[00207]  １１３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態１１１の方法。
【０２０８】
[00208]  １１４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態１１１の方法。
【０２０９】
[00209]  １１５．患者は肥満である、実施形態１１０から１１４のいずれかの方法。
【０２１０】
[00210]  １１６．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態１１５の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０２１１】
[00211]  １１７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。
【０２１２】
[00212]  １１８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。
【０２１３】
[00213]  １１９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。
【０２１４】
[00214]  １２０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。
【０２１５】
[00215]  １２１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。
【０２１６】
[00216]  １２２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。
【０２１７】
[00217]  １２３．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態１１０から１２２のいずれかの方法。
【０２１８】
[00218]  １２４．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置する方法であって、
（ａ）ポサコナゾール投与の中止から少なくとも約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の処置を延期すること、又は最初の処置を延期するように処方すること、及び、その後、
（ｄ）ポサコナゾール投与の中止から少なくとも約２〜２１日間、基準用量の約５０％以下の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者の処置をすること、
を含み、
ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者、あるいはイマチニブを含む前処置に耐性又は不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を���する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、アレルギー並びに移植からなる群から選択される、方法。
【０２１９】
[00219]  １２５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、実施形態１２４の方法。
【０２２０】
[00220]  １２６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態１２５の方法。
【０２２１】
[00221]  １２７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態１２５の方法。
【０２２２】
[00222]  １２８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態１２５の方法。
【０２２３】
[00223]  １２９．患者は肥満である、実施形態１２４から１２８のいずれかの方法。
【０２２４】
[00224]  １３０．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態１２９の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【０２２５】
[00225]  １３１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。
【０２２６】
[00226]  １３２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。
【０２２７】
[00227]  １３３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。
【０２２８】
[00228]  １３４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。
【０２２９】
[00229]  １３５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。
【０２３０】
[00230]  １３６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。
【０２３１】
[00231]  １３７．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態１３４から１３６のいずれかの方法。
【０２３２】
実施例
実施例１：ポサコナゾール及びルラシドンの薬物動態研究
[00232]  本発明者らは、ポサコナゾール経口助剤（１日１回３００ｍｇ）とルラシドン（１日１回２０ｍｇ）を服用する、肥満の男女被験体６人（１８〜５０歳、ＢＭＩ＞３５）を対象として研究を行った。被験体６人の体重とＢＭＩの測定値を、下記の表１にまとめた。
【表１】
2020520380.tif 000002
【０２３３】
[00233]  被験体らには、１日目はルラシドンのみを用量し、続いてポサコナゾールを、２日目には１日２回３００ｍｇ、それ以降の１４日間は１日１回３００ｍｇの用量で、定常状態のポサコナゾールレベルになるまで用量した。その後、ポサコナゾール投与を中止し、ルラシドン（１日１回２０ｍｇ）を投与中止の日から２日目、４日目、６日目（それぞれ研究開始から１７日目、１９日目、２１日目）に投与した。各投与から２４時間が経過したとき、ルラシドンＡＵＣを測定した、ポサコナゾール投与の中止から２日目、４日目、６日目の被験体のルラシドンＡＵＣレベル、ポサコナゾール投与の中止から２日目、４日目、６日目のポサコナゾールＡＵＣレベル、ポサコナゾール処置後のルラシドンＡＵＣと、ポサコナゾール処置の前に測定したルラシドンベースラインＡＵＣとの比を、表２にまとめた。
【表２】
2020520380.tif 000003
【０２３４】
[00234]  表３では、ポサコナゾール処置後のルラシドンＡＵＣレベルとルラシドンベースライン（基線）ＡＵＣレベルとの比を比較する。
【表３】
2020520380.tif 000004
【０２３５】
[00235]  表３に示されているように、ポサコナゾール処置後のルラシドンＡＵＣ比の平均は、ベースライン（基線）より約３倍も高い。このデータは、肥満被験体の体内にポサコナゾールが蓄積されているため、ポサコナゾール処置前に測定したベースラインレベルに比べ、ルラシドンＡＵＣレベルが有意に高くなる。
【０２３６】
[00236]  患者２人（ＤＴＧ００８及びＫＤＨ００２）から得たＡＵＣ測定値は、両方ともポサコナゾール処置レジメンに準じた処置を受けていないことを示すので、対応するＡＵＣ測定値を研究から除外した。その結果を下記の表４にまとめた。
【表４】
2020520380.tif 000005
【０２３７】
[00237]  この結果から、ポサコナゾール処置中止から２〜６日間、ポサコナゾール処置後のルラシドンに対する平均ＡＵＣ比が３．６〜４．３倍の範囲にあることが分かる。
【０２３８】
[00238]  結論として、実施例１で報告されている臨床テストの結果から、処置中止後も肥満患者の体内にポサコナゾールが蓄積されるため、患者に対するルラシドンの最初の用量を延期し、あるいはルラシドンの最初の用量を低減して、ルラシドンの血漿レベルの安全性を確保する必要があることが分かる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月15日(2020.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により患者を処置する方法に用いるための、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を含む医薬組成物であって、前記方法が、
（ａ）ポサコナゾールの複数回用量により患者を処置すること、
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること、
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから２〜２１日間後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量で、ＣＹＰ３Ａ４薬物を含む医薬組成物を用いて前記患者に処置をすること、又は最初の処置を開始するように処方すること、
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記方法において、前記患者に対して、ポサコナゾール処置を中止してから２〜２１日が経過するまで前記医薬組成物による処置を行わない、あるいは、前記医薬組成物による最初の処置を延期するように処方する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記方法において、前記患者に対して、前記２〜２１日間のあいだに前記医薬組成物による最初の処置をする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記方法において、前記患者に対して、前記２〜２１日間のあいだに前記医薬組成物による最初の処置を開始するように処方する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記患者が、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性もしくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不���（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、アレルギーならびに移植からなる群から選択される疾患又は症状に対して、前記医薬組成物により処置される、あるいは前記医薬組成物が処方される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ及びコルヒチンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が、肥満ではなくＣＹＰ３Ａ４正常代謝者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者が、下記から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項１に記載の医薬組成物：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比（％ＩＢＷ）が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【請求項１０】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記患者が、下記から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項１０に記載の医薬組成物：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比（％ＩＢＷ）が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【請求項１２】
ルラシドンのＡＵＣが、１２０ｍｇでルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ルラシドンのＣｍａｘが、１２０ｍｇでルラシドンの通常ベースラインＣｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記患者が、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、及び、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）からなる群から選択される疾患又は症状に対して、ルラシドンを含む医薬組成物により処置されるか、ルラシドンを含む医薬組成物が処方される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がラノラジンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記患者が、下記から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項１５に記載の医薬組成物：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比（％ＩＢＷ）が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【請求項１７】
ラノラジンのＡＵＣが、１０００ｍｇでラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ラノラジンのＣｍａｘが、１０００ｍｇでラノラジンの通常ベースラインＣｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記患者が、慢性狭心症に対して、ラノラジンを含む医薬組成物により処置されるか、ラノラジンを含む医薬組成物が処方される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記患者が、下記から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項２０に記載の医薬組成物：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比（％ＩＢＷ）が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。
【請求項２２】
タダラフィルのＡＵＣが、２０ｍｇでタダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約２６０％以下のレベルを維持する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
タダラフィルのＣｍａｘが、２０ｍｇでタダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記患者が、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）からなる群から選択される疾患又は症状に対して、タダラフィルを含む医薬組成物により処置されるか、タダラフィルを含む医薬組成物が処方される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物により患者を処置する方法に用いるための、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を含む医薬組成物であって、前記方法が、
（ａ）ポサコナゾール処置を中止すること、
（ｂ）工程（ａ）でポサコナゾールを中止してから少なくとも３日後まで、基準用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与を延期すること、
を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
前記患者が肥満ではない、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記患者が、下記からなる群から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項２５に記載の医薬組成物：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｉｉ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｉｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖ）医学的に肥満と診断された。
【請求項２８】
前記方法において、工程（ａ）でのポサコナゾール処置の中止に先立って、患者にポサコナゾールと同時にＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法において、工程（ｂ）の投与が、工程（ａ）でポサコナゾールを中止してから３〜２１日後である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法において、工程（ｂ）の投与が、工程（ａ）でポサコナゾールを中止してから９日後である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法において、工程（ｂ）の投与が、工程（ａ）でポサコナゾールを中止してから１０日後である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法において、工程（ｂ）の投与が、工程（ａ）でポサコナゾールを中止してから１１日後である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法において、工程（ｂ）の投与が、工程（ａ）でポサコナゾールを中止してから１２日後である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法において、工程（ｂ）の投与が、工程（ａ）でポサコナゾールを中止してから１３日後である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法において、工程（ｂ）の投与が、工程（ａ）でポサコナゾールを中止してから１４日後である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記方法において、工程（ｂ）における延期が少なくとも２１日である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者が、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、あるいはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含む養生療法を受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人のＩＩ型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性もしくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不���（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫、アレルギーならびに移植からなる群から選択される疾患又は症状に対して、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトル／イバカフトル、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコルト、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サクサグリプチン塩酸塩、サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチンからなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2020520380.tif 000006