(57)【要約】  本発明は、化合物:(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩の四水和物形態、その製造方法及びその治療用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A)の化合物の四水和物形態:
【化１】
2020511507.tif 000018
(A):(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩。
【請求項２】
毛細管法で測定したとき191℃の融解ピークを示す、請求項1に記載の四水和物形態。
【請求項３】
15.3±0.7質量%の水含量を含む、請求項1又は2に記載の四水和物形態。
【請求項４】
粉末X線回折線:2-シータ°(d、オングストローム)=9.7(9.1)、12.5(7.1)、14.6(6.1)、15.2(5.8)、16.5(5.4)、19.0(4.7)、19.5(4.6)、22.0(4.1)、24.3(3.7)、24.8(3.6)、26.2(3.4)、28.4(3.1)を示す、請求項1から3のいずれか一項に記載の四水和物形態。
【請求項５】
以下の工程:
-  化合物(A)を水に溶解させる工程;
-  結晶化するまで濃縮する工程;
-  ろ過する工程;及び
-  乾燥する工程
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の四水和物形態の製造方法。
【請求項６】
以下の工程:
-  化合物(A)を水に溶解させる工程;
-  アセトンを加え、結晶化するまで温度を低下させる工程;
-  ろ過する工程;及び
-  乾燥する工程
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の四水和物形態の製造方法。
【請求項７】
請求項1から4のいずれか一項に記載の四水和物形態を少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒト患者においてアルツハイマー病;注意力;覚醒及び記憶障害;精神病理における認知障害;高齢者における気分、警戒又は認知障害;抑うつ又は無力症状態;パーキンソン病;閉塞性睡眠時無呼吸;レビー小体型認知症;血管性認知症;めまい;乗り物酔い;肥満;糖尿病及びメタボリック症候群;睡眠障害;ストレス;向精神性障害;てんかん;うつ病;脱力発作を伴う又は伴わないナルコレプシー;視床下部下垂体分泌、脳循環及び/又は免疫系の障害;パーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸又は認知症に関連する日中の過度の眠気及び疲労;物質、とりわけアルコール依存障害;注意力欠如障害;物質乱用、とりわけアルコール依存障害;物質乱用離脱症候群の予防;脳卒中後疲労、気分、認知及び警戒障害;自閉症における認知障害;小児若しくは成人における注意欠陥多動性障害(ADHD)の注意力及び警戒障害を治療及び/又は予防するため、及び/又は健康なヒトにおける夜間勤務又は時間シフトへの順応を容易にするための使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の四水和物形態。
【請求項９】
睡眠障害、例えば不眠症、入眠及び睡眠維持の障害、睡眠断片化、睡眠時随伴症、睡眠呼吸障害、概日リズム障害、脱力発作を伴う又は伴わないナルコレプシー、日中の過度の眠気(「睡眠発作」を含む)、例えばパーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸又は認知症に関連する日中の過度の眠気;物質乱用障害、例えばアルコール依存症、脳卒中に関連する気分、認知及び警戒障害;ADHDにおける認知及び注意力障害の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の四水和物形態。
【請求項１０】
前記使用が、化合物(A)の前記四水和物の、化合物(A)の塩基に関して1日当たり10〜90μgの間に含まれる用量でのヒトへの投与を含む、請求項7又は9に記載の四水和物形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(A):
【０００２】
【化１】
2020511507.tif 000002
【０００３】
のH3リガンドの四水和物形態に関する。
【０００４】
本発明はまた、化合物(A)の前記四水和物の製造方法、それを含有する医薬組成物、及びその治療用途にも関する。
【背景技術】
【０００５】
式(A)の化合物は(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩である。
【０００６】
WO2006/117609にはそのシュウ酸塩及び塩酸塩がその遊離の塩基形態と共に開示されており、そこには多くのその他の非イミダゾールヒスタミンH3リガンド及びそれらの治療用途が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO2006/117609
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、PA、2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
開示されているH3リガンドのうちで、(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシドは非常に強力であることが判明した。しかし、それは液体であり、薬学的用途には好ましくない。
そのシュウ酸塩も、シュウ酸塩はシュウ酸カルシウムの析出を起こすことがあるので、薬剤候補として適していない。
その一塩酸塩は74℃で融解し、丸薬を製造する際の圧縮中に融解するようである。従って、やはり更なる開発に適さないと予想される。
二塩酸塩は吸湿性が高過ぎて医薬品としての安定性要件を満たさないことが判明している。
従って、化合物(A)のいずれの形態も薬学的用途に適していない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
予想外のことに、化合物(A)の四水和物は極めて安定で、結晶質であり、高い融点をもち、それ故薬剤候補として必要な要件を満たすことが判明した。
【００１１】
それ故、第1の目的に従って、本発明は式(A)の化合物の四水和物形態に関する。
【００１２】
「化合物(A)の四水和物」という表現は1分子の化合物(A)及び4分子の水を含む化学物質を意味する。
【００１３】
「化合物(A)の塩基」とは次の化合物をいう:
【００１４】
【化２】
2020511507.tif 000003
【００１５】
化合物(A)の四水和物形態は結晶形態で存在し得る。
それ故、一実施形態によると、本発明はまた化合物(A)の四水和物の結晶形態にも関する。
【００１６】
化合物(A)の四水和物の結晶形態は一般に粉末の形態であり、その特徴は化合物(A)の遊離の塩基形態又はその他の塩と比較して改良されている。化合物(A)の四水和物は少なくとも30%〜70%の範囲の相対湿度で安定であり、これは既に記載された二塩酸塩の吸湿性と比較して改良された特性である。また化合物(A)の四水和物は20℃〜40℃の範囲の温度でも安定である。
【００１７】
化合物(A)の四水和物は次の特徴の1つ又は複数を示す:
一実施形態によると、化合物(A)の四水和物形態は毛細管法で測定したとき191℃付近に融解ピークを示す。
別の実施形態によると、示差走査熱量測定による分析は、4つの水分子の喪失に対応して53℃及び83℃付近で始まる2つの吸熱事象を示す;最後の事象は191℃付近で始まって観察される。
別の実施形態によると、化合物(A)の四水和物の水含量は質量で14〜16%の間に含まれ、通常約15.3±0.7%である。
【００１８】
別の実施形態によると、化合物(A)の四水和物形態は以下に記載する粉末X線回折線の1つ又は複数を示す:
【００１９】
【表１】
2020511507.tif 000004
【００２０】
より具体的には、以下のピークを示す:
【００２１】
【表２】
2020511507.tif 000005
【００２２】
更なる目的によると、本発明はまた、化合物(A)の四水和物形態の製造方法にも関する。化合物(A)の四水和物は、濃縮による溶媒からの不溶化、非溶媒の添加、又は温度の低下等の通常の方法によって製造することができる。
一実施形態によると、化合物(A)の四水和物形態の製造方法は次の工程:
-  化合物(A)を水に溶解させる工程;
-  固体が分離するまで濃縮する工程;及び
-  固体を所望の最終水含量、例えば質量で14〜16%、特に約15.3±0.7%まで乾燥する工程
を含む。
【００２３】
濃縮は一般に蒸発によって達成できる。
【００２４】
別の実施形態によると、方法は次の工程:
-  水性の塩酸を化合物(A)の塩基形態に加える工程;
-  アセトンを加え、固体が分離するまでシード処理する工程;
-  ろ過する工程;及び
-  固体を所望の最終水含量、例えば質量で14〜16%、特に約15.3±0.7%まで乾燥する工程
を含む。
【００２５】
化合物(A)はWO2006/117609に開示されているように製造してもよい。
【００２６】
本発明はまた、ヒト患者においてアルツハイマー病;注意力;覚醒及び記憶障害;精神病理における認知障害;特に高齢者における認知、気分及び警戒障害;抑うつ又は無力症状態;パーキンソン病;閉塞性睡眠時無呼吸;レビー小体型認知症;血管性認知症;めまい;乗り物酔い;肥満;糖尿病及びメタボリック症候群;睡眠障害;ストレス;向精神性障害;てんかん;うつ病;脱力発作を伴う又は伴わないナルコレプシー（発作性睡眠）;自閉症における認知障害;物質乱用、とりわけアルコール依存障害;物質乱用離脱症候群の予防;脳卒中後疲労;小児若しくは成人における注意欠陥多動性障害(ADHD)の注意力及び警戒障害;視床下部下垂体分泌、脳循環及び/又は免疫系の障害;日中の過度の眠気、例えばパーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸又は認知症に関連する日中の過度の眠気及び疲労から選択される障害を治療及び/又は予防するため;及び/又は健康なヒトにおける夜間勤務又は時間シフトへの順応を容易にするための使用のための化合物(A)の四水和物にも関し、ここで前記使用は、(A)の四水和物の、(化合物(A)の塩基に関して)1日当たり10〜90μgの間に含まれる用量でのヒトへの投与を含む。
【００２７】
一実施形態によると、使用は、睡眠障害、例えば不眠症、入眠及び睡眠維持の障害、睡眠断片化、睡眠時随伴症、睡眠呼吸障害、概日リズム障害、脱力発作を伴う又は伴わないナルコレプシー、日中の過度の眠気(「睡眠発作」を含む)、例えばパーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸又は認知症に関連する日中の過度の眠気を治療及び/又は予防するためである。別の使用は、物質乱用障害、とりわけアルコール依存症の治療及び/又は予防のためである。別の使用は、脳卒中に関連する気分、認知及び警戒障害の治療及び/又は予防のためである。別の使用は、ADHDにおける認知及び注意力障害を治療及び/又は予防するためである。
【００２８】
また、本明細書には、(化合物(A)の塩基に関して)1日当たり10〜90μgの間に含まれる塩基の用量で化合物(A)の四水和物を薬学的に許容できる担体又は賦形剤と共にそれを必要とする患者に投与することを含む上記障害の予防及び/又は治療方法も開示されている。
【００２９】
一実施形態によると、ヒトへの投与のための(A)の四水和物の1日用量は(化合物(A)の塩基に関して)1日当たり20〜50μgの間に含まれ、好ましくは1日当たり30〜45μgである。
【００３０】
別の実施形態によると、本発明の方法は、3日毎に一回、一日おきに一回(qod)、1日一回(qd)の間に含まれる頻度での化合物(A)の四水和物の投与を含み得る。それ故、好ましくは、投与は1日一回起こり得る。
本発明の用量は1日以内に与えられる各投与用量の累積用量であると理解されたい。
【００３１】
本明細書に記載されている疾患及び状態の治療を必要とするこれらの対象の同定は十分当業者の能力及び知識の範囲内である。当技術分野に精通している臨床医は、臨床検査、健康診断、遺伝子検査及び病歴/家族歴を使用することによって、かかる治療を必要とするこれらの対象を容易に同定することができる。
【００３２】
本発明の式(A)の化合物の四水和物の実際の用量レベルは、特定の組成物及び投与の方法に対して所望の治療反応を得るのに有効な活性成分の量を得るように変えることができる。従って、選択される用量レベルは所望の治療効果、投与の経路、所望の治療の時間及びその他の要因、例えば患者の状態に依存する。
治療上有効な量は、慣用技術を使用することにより、類似の状況で得られた結果を観察することによって、当業者としての担当診断医により容易に決定することができる。治療上有効な量を決定する際には、限定されることはないが:対象の種;その大きさ、年齢、及び全般的健康状態;関与する具体的な疾患;関与の程度又は疾患の重症度;個々の対象の反応;投与される特定の化合物;投与機序;投与される製剤の生物学的利用性;選択される投与計画;併用薬の使用;及びその他関連する状況を含む多くの要因が担当診断医により考慮される。
所望の生物学的効果を達成するのに必要とされる化合物(A)の四水和物の量は投与される薬剤の投薬量、疾患の種類、患者の病状及び投与の経路を始めとして多くの要因に応じて変化する。
一般的に言って、投与される薬剤の好ましい投薬量は疾患又は障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的効率、並びに化合物賦形剤の配合、及びその投与の経路等の可変要素に依存するようである。化合物(A)の四水和物の1日用量は一般に患者一人に付き1日当たり90μg未満である。
【００３３】
更なる実施形態によると、本発明の方法はまた、レボドパ、ロピノロール(ropinorole)、リスリド、ブロモクリプチン、プラミキセポール(pramixepole)等の抗パーキンソン薬から選択される、又はモダフィニルを含む別の種類の抗ナルコレプシー薬若しくは抗ナルコレプシー薬とされる薬剤から選択される1種又は複数の更なる活性成分の投与も含む。
【００３４】
化合物(A)の四水和物は1種又は複数の薬学的に許容できる賦形剤と混和することにより医薬組成物に配合することができる。
組成物は単位剤形として都合よく投与することができ、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy、20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、PA、2000に記載されているように製薬分野で周知の方法のいずれかで製造できる。
化合物(A)の四水和物は経口;非経口、例えば皮下、筋肉内、静脈内;舌下、局所;局部;気管内;鼻腔内経皮又は直腸等の様々な投与経路により投与することができ、活性成分は薬学的に許容できる賦形剤又はビヒクルと共に医薬組成物中に組み合わせられる。
【００３５】
それ故、別の目的によれば、本発明はまた、化合物(A)の四水和物及び薬学的に許容できる賦形剤又はビヒクルを含む医薬組成物にも関する。
一実施形態によると、前記組成物は上記障害を治療及び/又は予防する際に使用される。
一実施形態によると、前記組成物は(化合物(A)の塩基に関して)1日当たり10〜90μgの間に含まれる用量で化合物(A)の四水和物を投与するのに適している。
【００３６】
局所適用の場合、本発明の組成物は、クリーム、ゲル、軟膏又はローションとして配合してもよい。
特に、非経口投与に適した配合は無菌であり、懸濁剤及び増粘剤及び酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬及び、配合物を対象の受容者の血液と等張にし、適切に調整されたpHを有する溶質を含有し得るエマルション、懸濁液、水性及び非水性の注射液を包含する。
本発明によると、適当な配合物としての化合物又は組成物の経口投与が有利に使用される。患者に経口で投与するのに適した配合物は、各々が所定量の式(A)の化合物の四水和物を含有する軟又は硬ゼラチンカプセル等のカプセル、錠剤等の個別の単位を含む。配合物はまた、粉末若しくは顆粒;水性液体若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液、或いは水中油乳濁液若しくは油中水乳濁液としても包含する。
【００３７】
「薬学的に」又は「薬学的に許容できる」とは、必要に応じて動物、又はヒトに投与したときに不利、アレルギー又はその他の有害な反応を生じない分子実体及び組成物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容できる賦形剤、ビヒクル又は担体」には、特に希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルが含まれる。薬学的に活性な物質に対するかかる成分の使用は当技術分野で周知である。
【００３８】
本発明に関連して、「治療する」又は「治療」という用語は、本明細書で使用されるとき、かかる用語が使われる障害若しくは状態、又はかかる障害若しくは状態の1つ又は複数の症状の進行を逆転、軽減、抑制するか又は予防することを意味する。
【００３９】
「治療上有効な量」は、所望の治療効果を生じるのに有効な本発明による化合物/医薬の量を意味する。
【００４０】
本発明において、用語「患者」、又は「それを必要とする患者」は、上記障害に侵されているか又は侵されているようであるヒト又は非ヒト哺乳動物を意図している。好ましくは、患者はヒトである。
【００４１】
化合物(A)の四水和物は単位剤形として投与することができ、ここで「単位用量」という用語は、活性な化合物自身を、又は薬学的に許容できる組成物として含む物理的及び化学的に安定な単位用量のままである、患者に投与することができ、且つ容易に取り扱い包装することができる単一用量を意味する。適当な単一の剤形は経口形態、舌下、頬側、気管内、眼球内、鼻腔内形態、吸入による形態、局所、経皮、皮下形態、非経口形態、直腸形態及びインプラントを含む。本発明による(化合物(A)の塩基に関して)10〜90μgの間の1日用量は上市されている単位剤形、投与される1日用量及び開業医により指示される投与の頻度に従って単位剤形の半分、単一の単位剤形又は2つ以上の単位剤形を投与することによって達成できる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実施例1で得られた化合物(化合物(A)の四水和物)のX線回折図(粉末)を示す図である。
【図２】化合物(A)のX線回折図(粉末)を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下の実施例は本発明の説明のための非限定実施形態として挙げられる。
【実施例】
【００４４】
(実施例1)
(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩四水和物の合成
210±15gの化合物(A)及び200±10gの水を蒸発容器に仕込む。蒸発システム内の浴の温度を約40℃に設定し、全ての沈殿が溶けるまで混合物を掻き混ぜる。生成物が固体形態として分離するまで水を蒸発させる。
生成物を含有する蒸発容器を真空トレイドライヤーに移し、生成物を30℃で乾燥する。生成物を蒸発容器から実際の乾燥容器に移し、生成物の水含量が質量で15.3±0.7%になるまで30℃で乾燥を続ける。最後に生成物を粉砕し、包む。
【００４５】
(実施例2)
(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩四水和物の合成
2.5kgの(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシドを塩酸溶液に溶かし、温度を22〜30℃に調節する。アセトンを反応器に加え、混合物をシード処理し、掻き混ぜる。更にアセトンを、加えた総量が20.0kgになるまで22〜30℃で加える。混合物の温度を18〜24℃に調節し、混合物を1.0〜2.0h掻き混ぜる。生成物をろ過により単離し、水とアセトンの混合物で洗浄する。生成物を一定の窒素流下20〜30℃で乾燥し、粉砕し、包む。
【００４６】
(実施例3)
X線粉末回折
粉末形態の(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩四水和物(実施例1)のX線粉末回折を記録した。
・回折計Bruker社D5000 Matic回折計;
・銅アノード、40KV電圧、40mA強度
・θ-θ配置、固定標本
・室温
・測定の範囲:3°〜30°(2シータ)
・段階増分:0.04°
・段階毎の測定時間:4秒
・内部標準なし
・EVAソフトウェア(v 11.0)によるデータの実験処理
【００４７】
(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩四水和物の典型的な回折図を図1に示す。明らかに、図2に示されている(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩の非四水和物形態とは異なっている。
【００４８】
(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩四水和物を特徴付けるピークを以下に示す:
【００４９】
【表３】
2020511507.tif 000006
【００５０】
(実施例4)
(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩四水和物の特性評価
微量分析
WO2006/117609の実施例52に開示されている二塩酸塩を微量分析により分析した。結果を無水及び四水和物二塩酸塩に対する理論値と対比することができる:
【００５１】
【表４】
2020511507.tif 000007
【００５２】
測定値は無水の二塩酸塩に対する理論値とよく合っており、明らかに二塩酸塩四水和物の測定値とは異なっている。
従って、WO2006/117609の実施例52に開示されている化合物は四水和物形態ではない。
【００５３】
塩化物滴定
硝酸銀による塩化物滴定を本実施例1及びWO2006/117609の先の実施例52に対して実施した。
本実施例1に対する塩化物の含量は理論値と全く同じように15.0%であった。
WO2006/117609号の実施例52に対する塩化物の含量は17.75%の理論値に対して17.8%であった。
実施例1は、WO2006/117609の実施例50(塩化物を含有しない遊離の塩基及びシュウ酸塩)及び実施例52に先に記載された化合物とは異なる。
【００５４】
融点
【００５５】
【表５】
2020511507.tif 000008
【００５６】
融点の比較は、本実施例1がWO2006/117609の実施例51とは明白に異なることを立証している。
【００５７】
水滴定(カール・フィッシャーによる)
【００５８】
【表６】
2020511507.tif 000009
【００５９】
水滴定は明らかに、新たな相は四水和物であるが、WO2006/117609の実施例52はそうではなかったことを示している。
【００６０】
(実施例5)
安定性
WO2006/117609の実施例52の安定性
安定性研究はICHに従って行った。
40℃/75%相対湿度で幾らかの減成が観察される:
【００６１】
【表７】
2020511507.tif 000010
【００６２】
類似の結果が30℃/65%相対湿度で3ヶ月の試料に対して得られた:
【００６３】
【表８】
2020511507.tif 000011
【００６４】
このように安定性研究は実施例52の分解傾向を示している。物質は仕様98.0〜102.0%内に留まるが、純度の低下はかなりであり、保存可能期間が低下する可能性があった。
【００６５】
本実施例1の安定性
安定性はICH条件下で評価した。
40℃/75%相対湿度での結果を下記表に示す:減成は観察されない:
【００６６】
【表９】
2020511507.tif 000012
【００６７】
経時的に純度の有意な変化はない。二塩酸塩四水和物は、6ヶ月以内に2%失われた先に記載された相(WO2006/117609の実施例52)より安定である。
【００６８】
また、動的水蒸気吸着及びX線粉末回折による本実施例1の分析は、四水和物形態が25℃で10〜90%の相対湿度に対して良好な安定性を示すことを示していた。
【００６９】
(実施例6)
吸湿性
WO2006/117609の実施例52
この化合物は吸湿性であり、時間が経つうちに水を取り込む。
【００７０】
調製し、製造管理及び品質管理規則に基づいて保管したバッチは時間と共に増大する量の水含量を示すことが見出された:
【００７１】
【表１０】
2020511507.tif 000013
【００７２】
これは乾燥することで矯正できなかった。また、下記表に示すように幾らか減成を起こすことが見出された。
乾燥は60℃、24時間で完全ではなかった。80℃又は100℃での乾燥によって水の完全な排除が可能になったが、幾らかの分解が生じた。
【００７３】
【表１１】
2020511507.tif 000014
【００７４】
【表１２】
2020511507.tif 000015
【００７５】
【表１３】
2020511507.tif 000016
【００７６】
(本実施例1)
実施例1は吸湿性ではない。
40℃/75%相対湿度で水含量の変化は観察されない:
【００７７】
【表１４】
2020511507.tif 000017
【００７８】
このように、(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩の四水和物形態は(3S)-4-{4-[3-(3-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン1-オキシド二塩酸塩より安定である。
【００７９】
四水和物は、薬学的な開発のために改善された特性を示し、薬剤開発のために高まった特性を示す。
【図１】
2020511507.tif 000019
【図２】
2020511507.tif 000020
【国際調査報告】
2020511507.tif 000021
2020511507.tif 000022
2020511507.tif 000023