(57)【要約】  本発明は、方法及びＳｌｉｔ−２リガンド結合ドメイン及びＳＤＦ−１αリガンド結合ドメインを有するＳｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体を含んでなる医薬組成物に関する。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｌｉｔ−２リガンド結合ドメイン及びＳＤＦ−１αリガンド結合ドメインを有するＳｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
さらに、約４０Åの長さのリンカーを含んでなる請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
リンカーが、（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２及び（ＰＥＧ３−ＰＥＧ３）２（ここで、「Ａｃｐ」はアミノカプロン酸であり、「Ｇ」はグリシンであり、及び「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールである）の１つである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＳＤＦ−１αリガンド結合ドメインが、ＡＹＷＫＥＮＫＥＱである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｓｌｉｔ−２リガンド結合ドメインが、ＬＬＲドメインを含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｓｌｉｔ−２リガンド結合ドメインが、ＴＩＴＥＩＲＬＥＱＮ、ＬＲＲＩＤＬＳＮＮ、ＬＮＳＬＶＬＹＧＮ、ＬＱＬＬＬＬＮＡＮ、及びＬＮＬＬＳＬＹＤＮの１つである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｓｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体のペプチド配列が、Ａｃ−ＴＩＴＥＩＲＬＥＱＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、Ａｃ−ＬＲＲＩＤＬＳＮＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、Ａｃ−ＬＮＳＬＶＬＹＧＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、Ａｃ−ＬＱＬＬＬＬＮＡＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、Ａｃ−ＬＮＬＬＳＬＹＤＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、及びＡｃ−ＬＱＬＬＬＬＮＡＮ−（ＰＥＧ３−ＰＥＧ３）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２（ここで、「Ａｃｐ」はアミノカプロン酸であり、「Ｇ」はグリシンであり、及び「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールである）の１つである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ペプチド結合体が、Ｎ−末端でアセチル化されているか、又はＣ−末端でアミド化されており、又はＮ−末端でアセチル化され且つＣ−末端でアミド化されている請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ペプチド結合体が、Ｓｌｉｔ−２のペプチドミメティックを含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ペプチド結合体が、ＳＤＦ−１αのペプチドミメティックを含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
タイプ１糖尿病を治療する方法であって、Ｓｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体を含んでなる医薬組成物を治療上有効量でヒト又は哺乳類の患者に投与することを含んでなるタイプ１糖尿病の治療法。
【請求項１２】
さらに、インスリンを患者に投与することを含んでなる請求項１１に記載の治療法。
【請求項１３】
β細胞又は膵臓の１つを患者に移植することを含んでなる請求項１１に記載の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０１７年１月２７日出願の米国仮特許出願第６４／４５１０９３号（参照して、ここに完全に再び述べるかの如く、本明細書に組み込む）の優先権を主張する。組み込まれたものと、本明細書の具体的な教示との間のいかなる矛盾も、後者を優先して解決される。同様に、語句の当分野で理解される定義と、本明細書において具体的に教示された語句の定義との間のいかなる矛盾も、後者を優先して解決される。
【０００２】
本発明は、自己免疫性糖尿病のための二官能性低分子ペプチドに関する。
【背景技術】
【０００３】
タイプ１糖尿病（Ｔ１Ｄ）については、いつまでも続く、効果性に欠ける抗糖尿病治療が存在する。Ｔ１Ｄは、インスリン欠乏症及び高血糖症につながるインスリン生産性膵臓β細胞の破壊によって特徴付けられる破壊性の自己免疫性疾患である。最も重要なことには、自己免疫性Ｔ細胞の浸潤は、膵臓β細胞のサイレントキラーであり、診断時によって、大部分のβ細胞が既に失われている。さらに、持続的な血糖コントロール及びインスリン補充療法は、Ｔ１Ｄ患者にとっては重大である。Ｔ１Ｄ患者における慢性の高血糖症は、しばしば、患者らの存命中に、遅かれ早かれ、重篤な合併症、例えば、心血管系疾患、腎疾患、糖尿病網膜症、及び糖尿病ニューロパチーを引き起こす。Ｔ１Ｄの最も易損性の人は、１４歳未満の子供である。２０１５年では、Ｔ１Ｄに罹っている子供が５０万人以上いることが報告されており、米国における生存者の２番目に高い割合である。さらに、Ｔ１Ｄの発症率は、世界的には、毎年３％ずつ上昇しており、毎年、８６０００人の子供がＴ１Ｄを発症していることが報告されている。Ｔ１Ｄに関連する免疫学的異常の発生に対処するために、いくつかの疾患修飾性戦略が追及されているが、効果的な治療法の発見の成功はわずかである。世界的なデータ分析による最近の報告では、世界的なＴ１Ｄ薬市場は、２０２３年までに、６６憶ドルから２倍の１３６億ドルに突出すると予測しており、このような市場の圧力があるにもかかわらず、十分な治療法は未だ開発されていない。Ｔ１Ｄについての現在の治療レジメンは、血糖の積極的な管理及びインスリン補充療法を含む。さらに、Ｔ１Ｄのいくつかのケースでは、β細胞又は膵臓の移植を含む治療法が報告されている。しかし、ドナー及び組織の数が膵臓移植を制限している。さらに、現在の治療法は、病気を治療する又は少なくともその進行を遅らせる治療に欠けている。このように、Ｔ１Ｄの進行を阻止するために、選択的にβ細胞の破壊を防止することを目的とする治療法を緊急に開発する必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故、本発明の目的は、現在の治療法に関連する上述の欠陥及び欠点を克服することにある。本発明は、上述の欠陥及び欠点を満足するＴ１Ｄの治療法及び治療用組成物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、治療薬（例えば、Ｓｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体、「ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓ」）、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの医薬組成物、及びこれら組成物のＴ１Ｄの治療のための使用に関する。
【０００６】
いくつかの具体例では、治療薬、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、薬学上許容される添加剤をさらに含む医薬組成物として投与される。
【０００７】
いくつかの具体例では、ヒトへの医薬組成物の投与では、０．０５〜１０μＭ（例えば、０．０５〜５μＭ）の治療薬のピーク血漿濃度を生ずる。
【０００８】
いくつかの具体例では、治療薬のピーク血漿濃度は１４時間まで持続される。他の具体例では、治療薬のピーク血漿濃度は１時間まで持続される。
【０００９】
いくつかの具体例では、疾患はＴ１Ｄである。
【００１０】
特定の具体例では、Ｔ１Ｄは、軽症から中等度のＴ１Ｄである。
【００１１】
更なる具体例では、Ｔ１Ｄは、中等度から重篤なＴ１Ｄである。
【００１２】
他の具体例では、治療薬は、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ（ヒトの体重）の用量で投与される。
【００１３】
特定の具体例では、医薬組成物は、経口投与用として処方される。
【００１４】
他の具体例では、医薬組成物は、持続放出性として処方される。
【００１５】
さらに他の具体例では、医薬組成物は、即時放出性として処方される。
【００１６】
いくつかの具体例では、医薬組成物は、Ｔ１Ｄの治療又は予防のための１以上の追加の治療薬と同時に投与される。
【００１７】
いくつかの具体例では、治療薬又はその薬学上許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグは、さらに、薬学上許容される添加物を含む医薬組成物として投与される。
【００１８】
いくつかの具体例では、医薬組成物のヒトへの投与は、０．０５〜１０μＭ（例えば、０．０５〜５μＭ）の治療薬のピーク血漿濃度を生ずる。
【００１９】
いくつかの具体例では、治療薬のピーク血漿濃度は、１４時間まで持続する。他の具体例では、治療薬のピーク血漿濃度は、１時間まで持続する。
【００２０】
他の具体例では、治療薬は、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ（ヒトの体重）の用量で投与される。
【００２１】
特定の具体例では、医薬組成物は、経口投与用に処方される。
【００２２】
他の具体例では、医薬組成物は、持続放出性として処方される。
【００２３】
さらに他の具体例では、医薬組成物は、即時放出性として処方される。
【００２４】
本発明は、方法及びＳｌｉｔ−２リガンド結合ドメイン及びＳＤＦ−１αリガンド結合ドメインを有するＳｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体を含んでなる医薬組成物に関する。他の具体例は、約４０Åの長さのリンカーを含んでなることを含む。
他の具体例は、（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２及び（ＰＥＧ３−ＰＥＧ３）２（ここで、「Ａｃｐ」はアミノカプロン酸であり、「Ｇ」はグリシンであり、及び「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールである）の１つであるリンカーを含む。他の具体例は、ＡＹＷＫＥＮＫＥＱを含むＳＤＦ−１αリガンド結合ドメインを含む。他の具体例は、ＬＬＡドメインを含有するＳｌｉｔ−２リガンド結合ドメインを含む。他の具体例は、ＴＩＴＥＩＲＬＥＱＮ、ＬＲＲＩＤＬＳＮＮ、ＬＮＳＬＶＬＹＧＮ、ＬＱＬＬＬＬＮＡＮ、及びＬＮＬＬＳＬＹＤＮの１つを含有するＳｌｉｔ−２リガンド結合ドメインを含む。他の具体例は、Ａｃ−ＴＩＴＥＩＲＬＥＱＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、Ａｃ−ＬＲＲＩＤＬＳＮＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、Ａｃ−ＬＮＳＬＶＬＹＧＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、Ａｃ−ＬＱＬＬＬＬＮＡＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、Ａｃ−ＬＮＬＬＳＬＹＤＮ−（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２、及びＡｃ−ＬＱＬＬＬＬＮＡＮ−（ＰＥＧ３−ＰＥＧ３）２−ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ−ＮＨ２（ここで、「Ａｃｐ」はアミノカプロン酸であり、「Ｇ」はグリシンであり、及び「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールである）の１つを含有するＳｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体のペプチド配列を含む。他の具体例は、Ｎ−末端でアセチル化されるか、又はＣ−末端でアミド化されたもの、又はＮ−末端でアセチル化され且つＣ−末端でアミド化されたものであるペプチド結合体を含む。他の具体例は、ＳＬＩＴ２のペプチドミメティックを含有するペプチド結合体を含む。他の具体例は、ＳＤＦ−１αのペプチドミメティックを含有するペプチド結合体を含む。
【００２５】
本発明は、さらに、組成物及びＳｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体を含む医薬組成物の治療上有効量を、哺乳類の患者に投与することを含んでなるタイプ１糖尿病を治療する方法に関する。他の具体例は、インスリンを患者に投与する工程を含んでなる。他の具体例は、β細胞又は膵臓の１つを患者に移植することを含んでなる。
【００２６】
本発明の各種の目的、特徴、態様、及び利点は、添付図面（数字は同様の成分を表す）とともに、下記の本発明の好適な具体例の詳細な記載から、より明らかになるであろう。本発明は、上述の現在の技術の課題及び欠陥の１以上を処理できる。しかし、本発明は、かなりの技術領域における他の課題及び欠陥を処理することにおいて有用であることが明らかであると予期される。それ故、特許請求の範囲に記載の発明は、ここに開示された特別な課題又は欠陥のいずれかを処理することに限定されるものであると理解されてはならない。
【００２７】
添付図面（明細書の一部に組み込まれ、及び構成する）は、本発明の各種の具体例を説明し、上記の発明の一般的な記載及び下記の図面の詳細な記載とともに、発明の原理を説明するように機能する。図面は、発明の原理を説明する際、むしろ強調がなされているため、必ずしも原寸に比例していないと理解されるべきである。次に、添付図面を参照して、例として、本発明を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の１具体例に従って二官能性ペプチド結合体の原理の概略図であり、ＣＸＣＲ４に結合するＳＤＦ−１αペプチドアゴニスト領域及びＲｏｂｏ−１を結合するＬＲＲドメインからのＳｌｉｔ−２ペプチドを含有するペプチド結合体を示す。このようにして、二官能性ペプチドは、糖尿病誘発性Ｔ細胞の化学反発をシミュレートするために、同時に、両レセプターに結合できる。
【図２】ＳＤＦ−１が、選択的に、Ｔ１ＤのＮＯＤ／ＬｔＪマウス及びＴ１Ｄ患者の糖尿病誘発性Ｔ細胞の化学反発をシミュレートすることを示す棒グラフである。このグラフは、Ｃ５７ＢＬ、ＮＯＮ／ＬｔＪ、又はＮＯＤ／ＬｔＪからのＣＤ３Ｔ細胞のＴＮＦ−ａ活性化膵島毛細血管内皮細胞への付着におけるＳＤＦ−１依存変化率を示す。＊：ｐ＜０．０５ｖｓコントロール、＾：ｐ＜０．０５増大ｖｓＴＮＦ−ａ処置、＃：ｐ＜０．０５減少ｖｓＴＮＦ−ａ処置。
【図３】ＳＤＦ−１前処置した又はしない新鮮な凍結ヒト膵臓組織からの非糖尿病ヒトＣＤ３Ｔ細胞のせん断介在脱離を示す折れ線グラフである。
【図４】ＳＤＦ−１前処置した又はしない新鮮な凍結ヒト膵臓組織からのＴ１ＤヒトＣＤ３Ｔ細胞の脱離を示す折れ線グラフである。Ｔ細胞の分離のために、＜１歳の非糖尿病対象３人及びＴ１Ｄ患者３人の診断を使用した。＊：ｐ＜０．０１ｗ／ｏ  ｖｓ  ＳＤＦ−１処置あり。
【図５】ＳＤＦ−１が、Ｒｏｂｏ−１依存様式で、ＮＯＤＣＤ  Ｔ細胞のせん断介在脱離を刺激することを示す概略図である。
【図６】ＳＤＦ−１が、１ダイン／ｃｍ２で、ＮＯＤＴ細胞のせん断脱離を刺激することを示す棒グラフである。＊：ｐ＜０．０５比較間。
【図７】ＳＤＦ−１が、２．５ダイン／ｃｍ２で、ＮＯＤＴ細胞のせん断脱離を刺激することを示す棒グラフである。抗−Ｒｏｂｏ−１は、ＳＤＦ−１介在せん断脱離を逆転させる。＊：ｐ＜０．０５比較間。
【図８】ＮＯＤ／ＬｔＪマウスにおける経時的ＣＸＣＲ４タンパク質の発現を示す棒グラフである。
【図９】ＮＯＤ／ＬｔＪマウスにおける経時的Ｒｏｂｏ−１タンパク質の発現を示す棒グラフである。
【図１０】Ｔ１Ｄヒト患者におけるＣＸＣＲ４タンパク質の発現のグラフ及び写真である。
【図１１】Ｔ１Ｄヒト患者におけるＲｏｂｏ−１タンパク質の発現のグラフ及び写真である。
【図１２】Ｓｌｉｔ−２／ＳＤＦ−１依存性のＮＯＤＣＤ３Ｔ細胞介在せん断脱離を示す概略図である。
【図１３】ＳＤＦ−１（２５０ｎｇ／ｍｌ）±Ｓｌｉｔ−２（２０μｇ／ｍｌ）による、１ダイン／ｃｍ２におけるＮＯＤＣＤ３Ｔ細胞の接着分子へのせん断脱離を示す棒グラフである。＊：ｐ＜０．０５示された比較間。
【図１４】ＳＤＦ−１（２５０ｎｇ／ｍｌ）±Ｓｌｉｔ−２（２０μｇ／ｍｌ）による、２．５ダイン／ｃｍ２におけるＮＯＤＣＤ３Ｔ細胞の接着分子へのせん断脱離を示す棒グラフである。＊：ｐ＜０．０５示された比較間。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、下記の詳細な説明（添付図面と合わせて読まれるべきである）を参照することによって理解されるであろう。各種の具体例の下記の詳細な説明は、例としてのみ述べたものであり、いかなる意味でも、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されなければならない。上述の記載、下記の詳細な説明、特許請求の範囲、及び添付図面において、本発明の特徴（方法の工程を含む）を参照する。明細書における発明の開示は、明白に記載されたものだけでなく、このような特徴の全ての可能な組み合わせを含むことが理解されなければならない。例えば、特徴が、本発明の特別な態様又は具体例又は特別な特許請求の範囲という文脈において開示されている場合、このような特徴は、可能な範囲内で、組み合わせて及び／又は本発明の他の特徴及び具体例という文脈において、及び本発明において一般的にも使用される。用語「含んでなる」及びその文法上等価物は、ここでは、他の部材、成分、工程等が任意に存在することを意味するために使用する。例えば、部材Ａ、Ｂ、及びＣを含んでなる物品は、部材Ａ、Ｂ、及びＣからなる（のみを含有する）か、又は部材Ａ、Ｂ、及びＣだけでなく、１以上の他の部材を含有できる。ここで、２以上の限定された工程を含んでなる方法を参照する場合、限定された工程は、いずれかの順番で又は同時に行われ、方法は、限定された工程のいずれかの前、限定された２つの工程の間、又は全ての限定された工程の後に行われる１以上の他の工程（文脈がその可能性を除外する場合を除く）を含むことができる。
【００３０】
数字の前の用語「少なくとも」は、ここでは、その数字で始まる範囲（定義される変数に応じて、上限を有する又は上限のない範囲でもよい）の開始点を表示するために使用される。例えば、「少なくとも１」は、ここでは、１以上を示すように使用される。数字の前の用語「多くとも」は、その数字で終わる範囲（定義される変数に応じて、その下限として１又は０を有する範囲、又は下限を持たない範囲でもよい）の終末点を表示するために使用される。例えば、「多くとも４」は４以下を意味し、「多くとも４０％」は４０％以下を意味する。この明細書において、範囲が、「（第１の数）から（第２の数）」又は「（第１の数）〜（第２の数）」として示される場合、これは、その下限が第１の数であり、その上限が第２の数である範囲を意味する。例えば、２５から１００ｍｍは、その下限が２５ｍｍであり、上限が１００ｍｍである範囲を意味する。下記に示す具体例は、当業者が本発明を実施することを可能にする必要な情報を提示するものであり、本発明の実施の最良のモードを説明するものである。さらに、本発明は、全ての有利な特徴及び全ての利点が、本発明の各具体例に組み込まれることが必要であることを要求しない。
【００３１】
次に、図１に戻って、本発明の各種の具体例に関する概要を、簡単に検討する。発明者らは、ここに、膵臓への自己免疫性Ｔ細胞補充を崩壊させることによってＴ１Ｄにおける免疫応答を選択的に調節する新規の二官能性ペプチド結合体であるＳｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体（ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓ）を開示する。発明者らは、最近、ＳＤＦ−１α／ＣＸＣＲ４及びＳｌｉｔ−２／Ｒｏｂｏ−１の作用を介する糖尿病誘発性Ｔ細胞の選択的化学反発に関与する差次的な自己免疫性白血球補充の新規な機構を明らかにした（米国特許９２３４８８６号、参照して、ここに組み込む）。しかし、このようなアプローチは、化学反発用に十分な個々の細胞表面レセプターを結合させるために、有意の量のペプチドアンタゴニストを必要とする。
【００３２】
本発明は、Ｔ１ＤＴ−細胞化学反発を選択的に調節するために、一緒に結合されるＳｌｉｔ−２及びＳＤＦ１αの分離したリガンド結合領域からなる二官能性ペプチド結合体の使用を開示する。図１に示されるように、新規の二官能性ペプチド結合体は、非基質型リンカーを介して相互に結合される２つの低分子結合ペプチド、Ｓｌｉｔ−２及びＳＤＦ１α、からなる。さらに、膵臓の内皮へのＴ細胞の接着を選択的に阻止するために、Ｓｌｉｔ−２及びＳＤＦ１α二官能性ペプチド結合体が、糖尿病誘発性Ｔ細胞上の各レセプターＲｏｂｏ−１及びＣＸＣＲ４と同時に会合することは、自己免疫性糖尿病を有効に減少させることが期待される。発明者らは、ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓが、奏効率を増大させ、治療時間を減少させることができる強力で効果的な抗糖尿病治療薬であると考えている。また、ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓは、インスリン補充療法が、β細胞増殖のＳＤＦ−１α刺激効果により、診断時に残された残留β細胞マスを救出することを援助でき、及び病気の進行を遅らせるため、インスリン補充療法と組み合わせて使用される。さらに、タンパク質療法は、低分子治療を凌駕する利点を有する（より高度に特異的であり、有害効果の低減を導くことが証明されている）。加えて、ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣは、新たに移植された組織への自己免疫性Ｔ細胞の浸潤を防止するために、β細胞又は膵臓の移植療法と組み合わせて使用される。
【００３３】
現在利用可能なＴ１Ｄ治療は、病気の予防又は根本原因の治療に焦点を当てるものではない。ヒトインスリン及び類似体は、現在まで、市場において優位を占めているが、患者にとっての最大の未達成の要求は、自己免疫性細胞を破壊し、Ｔ１Ｄの発病を妨げる治療に欠けていることである。発明者らの焦点は、患者の未達成の要求にあり、Ｔ１Ｄの発病を阻害できる新規の生成物を提供する。
【００３４】
自己免疫性糖尿病の発現は、現在、自己抗原へのＴ細胞の異常な活性化、変性された免疫寛容応答、及び不完全な調節性免疫制御を含む（ただし、これらに限定されない）多様な態様の免疫学的機能不全が関与するものと広く理解されている。これらの課題に立ち向かうために、多様な治療戦略が考案されているが、膵島炎及びβ細胞破壊を防止するために利用できるＦＡＤ承認の治療法は１つとしてない。Ｔ１Ｄの発病の最も重要な態様は、自己免疫細胞の膵臓組織への輸送及び接着である。膵臓における自己免疫細胞の補充を選択的に調節するとの未達成の治療上の要求が存在する。
【００３５】
Ｓｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド（ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓ）は、ＳＤＦ−１α刺激糖尿病誘発性Ｔ細胞化学反発は、ＣＸＣＲ４及びＲｏｂｏ−１同時刺激に呼応するとの発明者らの発見に基づく新規のペプチド結合体である。Ｓｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体は、Ｔ１ＤにおけるＴ細胞の接着及び補充を防止するために、Ｔ細胞の表面上のＲｏｂｏ−１及びＣＸＣＲ４レセプターに同時に結合するように選定された第１のタイプの分子である。開示されている二官能性結合体分子は、一般的な免疫応答の際、最小の潜在効果で、自己免疫性Ｔ細胞免疫輸送を選択的に調節するものとされていた（これは、患者の免疫システムを不全のままとする以前の及び現在の治療アプローチとは著しく異なる）。この研究において指定されたＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓは、有効かつ選択的にＴ１Ｄを制御することができると考えられる。
【００３６】
ＳＤＦ−１αは糖尿病誘発性Ｔ細胞化学反発を刺激する：Ｔ１Ｄにおける可能性がある治療介入の新規の機構。Ｔ１Ｄでは、ケモカインが差次的に発現され、ケモカインは、白血球の浸潤及び接着において役割を果たす。ＳＤＦ−１αは、白血球インテグリンを、より高い親和性状態に活性化して、それらのクラスタリングを促進することにより、白血球の接着において重要な役割を果たす。この効果のため、ＳＤＦ−１αは、低いナノモル濃度で普遍的に有力な白血球の補充のための化学誘引物質として検討されていた。しかし、発明者らは、自己免疫ＮＯＤ／ＬｔＪ糖尿病マウスにおいて及びヒトＴ１ＤのＴ細胞における１〜１００ｎＭのＳＤＦ−１濃度での自己免疫性Ｔ細胞化学反発応答の新規の機構を発見した。図２におけるデータは、ＳＤＦ−１α（５０ｎｇ／ｍｌ）が、ＮＯＮ又はＣ５７Ｔ細胞と比べて、選択的に、ＮＯＤＣＤ３Ｔ細胞のＴＮＦ−α活性化膵島内皮細胞への接着を防止することを示している。同様に、図３及び４は、ＳＤＦ−１α前処置が、生理学的せん断応力の下、ヒトＴ１ＤのＴ細胞の新鮮なヒト膵臓組織からの脱離を選択的に刺激したが、非Ｔ１Ｄ対象のＴ細胞の脱離を刺激しなかったことを示す。これらのデータは、Ｔ１Ｄのためのユニークな治療アプローチの１つのレグを提供するＳＤＦ−１αを介する糖尿病誘発性のＴ細胞補充応答を表す。この観念と一致して、ＡＭＤ３１００によるＣＸＣＲ４活性の阻害が、糖尿病の養子移植を悪化させたため、ＳＤＦ−１α／ＣＸＣＲシグナル伝達は、ＮＯＤマウスにおける自己免疫糖尿病を防ぐことが示されている。
【００３７】
ＳＤＦ−１α刺激糖尿病誘発性Ｔ細胞化学反発は、ＣＸＣＲ４及びＲｏｂｏ−１の同時刺激に呼応する。発明者らは、化学反発が、それらの各リガンドＳＤＦ−１α及びＳｌｉｔ−２の協同的結合を介して、ＣＸＣＲ４及びＲｏｂｏ−１の同時刺激に呼応することを発見した。興味深いことには、増大されたＴ細胞のＣＸＣＲ４及びＲｏｂｏ−１の発現は、ＮＯＤ／ＬｔＪマウス及びＴ１Ｄ患者の両方において認められ、これは、レセプター同時刺激作動薬のためのユニークな分子ターゲットを示唆する。Ｒｏｂｏ−１／Ｓｌｉｔ−２は、ニューロン忌避物質及び中枢神経系における軸索ガイダンスにおいて役割を果たす。Ｓｌｉｔ−２／Ｒｏｂｏ−１も、自己免疫性糖尿病Ｔ細胞接着の選択的化学反発を有する。有利なことには、ヒト及びマウスのＳＬＩＴ−２ＬＲＲドメインペプチド配列は、高度に類似している。全Ｓｌｉｔ−２配列のタンパク質ＢＬＡＳＴ分析は、ヒト及びマウスのｓｌｉｔアイソフォーム１の間で９６．２％の相同性、アイソフォーム２について９６．５％の相同性、及びアイソフォーム３について９６．７％の相同性を示した。さらに、二官能性ペプチドの構成において使用されるＬＲＲドメイン２（Ｄ２）ペプチド及びＳＤＦ−１α作動性ペプチドは、ヒトとマウスとの間の相同性１００％であり、これにより、ヒトＴ１Ｄ患者へのクロス翻訳の最大の可能性が許容される。
【００３８】
二官能性ペプチド分子は、抗原性ペプチド及び細胞接着ペプチドの間の結合体の崩壊を介して、抗原提示を阻害するために使用されていた。開示されたＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓは、この二官能性ペプチドが、Ｔ１Ｄにおいて、自己免疫性Ｔ細胞接着を選択的に阻害することによって、免疫応答を調節する点でユニークであり、多数の自己免疫状態（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、等）のために使用された他の広スペクトル免疫抑制剤のものから顕著に逸脱している。
【００３９】
糖尿病の自己反応性Ｔ細胞補充は、正常なＴ１Ｄ補充から差次的に調節される。このような知見は、自己免疫性疾患の発生を変えるための選択的手段を提供できる自己反応性免疫細胞補充の調節のためのいくつかの新たな可能性を提供する。発明者らは、上記の確認された化学反発応答の利点を考慮すると、二官能性ペプチド結合体ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓの使用は、Ｔ１Ｄの治療法についての歴史的に長期にわたり未達成の要求に対する新規の治療法を提供するものと考えている。
【００４０】
Ｔ細胞Ｒｏｂｏ−１発現は、ＳＤＦ−１介在脱離を支配する：発明者らは、Ｒｏｂｏ−１免疫中和が、ＮＯＤ／ＬｔＪＣＤ３Ｔ細胞のＳＤＦ−１α介在化学反発に影響を及ぼすかどうかを試験した。図５〜７は、ＴＮＦ−α活性化膵島内皮細胞からのＴ細胞の流体学的せん断脱離アッセイからの結果を示す。図５のイラストは、分子事象を示す。図６及び７は、低いせん断率及びより高いせん断率（それぞれ、１及び２．５ダイン／ｃｍ２）におけるＴ細胞の脱離に対するＲｏｂｏ−１抗体の影響を説明する。Ｒｏｂｏ−１結合の抗体遮断は、ＳＤＦ−１α介在ＮＯＤ／ＬｔＪＴ細胞の化学反発に対する増大された感度を完全に逆転させ、これは、Ｔ細胞のＲｏｂｏ−１発現を、化学反発応答についての臨界として関係づける。
【００４１】
Ｒｏｂｏ−１及びＣＸＣＲ４の発現は、ヒト糖尿病性Ｔ細胞において増大される：発明者らは、次に、Ｔ細胞のＲｏｂｏ−１及びＣＸＣＲ４の発現における変化が、ＮＯＤマウス及びＴ１Ｄ患者からのＴ細胞において増大するかどうかを調査した。図８及び９は、ＮＯＤマウスからのＲｏｂｏ−１及びＣＸＣＲ４のＴ細胞タンパク質発現が経時的に増大することを説明する。同様に、１年未満と診断されたＴ１Ｄ患者からのＴ細胞は、Ｒｏｂｏ−１及びＣＸＣＲ４の両方の発現の上昇を顕著に示した。図１０及び１１は、ＣＸＣＲ４及びＲｏｂｏ−１発現の増大が、同年齢のＴ２Ｄ患者では観察されなかったため、これらの分子の発現における増大は、自己免疫プロセスにはユニークであり、代謝機能不全によって影響される可能性は低いことを示している。これらのデータは、同様の化学反発経路が、ＮＯＤマウスにおいて見られるように、ヒトＴ１ＤのＴ細胞では、完全のままであることを示す。
【００４２】
Ｓｌｉｔ−２は、ＳＤＦ−１介在ＮＯＤ／ＬｔＪＴ細胞脱離を刺激する：発明者らは、次に、ＮＯＤ／ＬｔＪＴ細胞Ｒｏｂｏ−１のＳｌｉｔ−２係合が、ＳＤＦ−１介在化学反発を促進できるかどうかを調査した。明白な方法で調査を行うように、接着分子及びケモカインの密度及び提示を正確に制御するため、ＳＤＦ−１αとともに又はなしで、組み換えＦｃキメラ内皮細胞接着分子ＩＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１を使用して、平行平板フローチャンバーの表面を被覆した。図１２〜１４は、ＮＯＤ／ＬｔＪＣＤ３Ｔ細胞せん断介在脱離が、ＩＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１が平板に結合される際に、有意に減少され、ＳＤＦ−１の存在下において、せん断脱離に対して、さらにいっそう耐性である（図１３）ことを示す。しかし、Ｓｌｉｔ−２ペプチドの添加は、より小さい及びより大きいせん断応力の下で、ほぼ完全なＮＯＤＴ細胞の脱離を刺激する（図１３〜１４）。ＳＤＦ−１αとＲｏｂｏ−１／Ｓｌｉｔ−２との間の協調関係の重要性に注目すると、Ｓｌｉｔ−２は、それ自体では、ＩＣＡＭ−１及びＶＣＡＭ−１単独からの脱離を刺激することはできなかった。図１２のイラストは、化学反発の間に関与する推定上のインテグリンの変化を示す。
【００４３】
発明者らは、証拠は、ＣＸＣＬ１２及びＳｌｉｔ−２リガンド結合ドメインを含有する二官能性ペプチド結合体作動薬による、Ｔ細胞上でのＣＸＣＲ４及びＲｏｂｏ−１の選択的二重脱離を示唆しており、Ｓｌｉｔ−２は、流体学的フロー条件下において、細胞接着分子への糖尿病誘発性Ｔ細胞の堅い接着の化学反発を刺激するであろうと考える。重要なことには、検討したように、使用されるマウス及びヒトのＳｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１αドメインの間の相同性が１００％である。
【００４４】
Ｓｌｉｔ−２及びＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体（ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓ）の設計及び合成：ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓ設計の理論的根拠は、二官能性ペプチド結合体分子が、それらの各レセプターに同時に結合して、Ｔ細胞の接着を変性するために必要な信号を調節することである。ＳａＳ−ｂｉＦ−ＰＣｓのサンプルが開示されているが、各リガンドレセプターＣＸＣＲ４及びＲｏｂｏ−１を能率的に会合させるための二官能性ペプチド結合体の更なるモデリング及び改良が予測され、これらは、開示される発明の範囲内にあると考えられる。モデリング後、二官能性ペプチド結合体（ＢＰＣ）分子は、Ｒｏｂｏ−１のための異なるＳｌｉｔ−２ペプチド結合サイトにリンクされる既知のＳＤＦ−１αのアゴニストペプチド領域（例えば、ＡＹＷＫＥＮＫＥＱ）を使用して、合成される。ＬＲＲドメインを含有するＳｌｉｔ−２ペプチド（ＬＲＲ−７、−８、−９、−１０、−１１）（表１）は、ＳＤＦ−１αと合わせて、組換え内皮細胞接着分子からのＮＯＤ／ＬｔＪＴ細胞の脱離を防止できることが示された。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
Ｒｏｂｏ−１と相互作用することが知られているＳｌｉｔ−２からの５つのペプチドを合成し、ＳＤＦ−１αペプチドと結合させる（ＳａＳ−ＢｉＦ−ＰＣ−１〜ＳａＳ−ＢｉＦ−ＰＣ−６と名付ける；表１参照）。２つのペプチドは、リンカーによって分離され、ペプチドが、細胞表面上で、両レセプターを結合することが可能なように、その間は、好ましくは〜４０Åである。成功した二官能性ペプチド分子からの確立されたリンカー（Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ−Ｇ−Ａｃｐ）２）は、１具体例において、ＳａＳ−ＢｉＦ−ＰＣ分子の効力を確実なものとするために使用される。さらに、ペプチドは、それぞれ、Ｎ−及びＣ−末端でアセチル化及び／又はアミド化されるか、別な方法では、それらの血漿安定性を改善するために安定化される。さらに、両レセプターへのＳａＳ−ＢｉＦ−ＰＣへの結合を許容するために、それらは、レセプターにタグ付けされる。これを達成するため、リンカーＧｌｙ残基の１つは、Ｌｙｓ残基で置換され、Ｌｙｓ残基の側鎖アミノ酸には、蛍光タグ、例えば、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）又はフィコエリトリン（ＰＥ）が取り付けられる。両レセプターへのＳａＳ−ＢｉＦ−ＰＣの結合は、異なった蛍光タグを担持する両レセプターとの蛍光ラベル化ＢＰＣ及び抗体の共存研究を使用することによって測定される。
【００４７】
分子モデリング研究は、インシリコ方法論を使用することにより、ＳａＳ−ＢｉＦ−ＰＣの結合親和性に至る洞察を得るために実施される。さらに、ＢＰＣとそれらの各レセプターとの間の結合を研究するために実験を、分子動力学シミュレーション及び分子ドッキング実験の組み合わせを使用することによって行われる。
【００４８】
生成するペプチドは疎水性の可能性がある：この場合、ＰＥＧリンカーは、好ましくは、ペプチドの溶解性を改善し、ペプチドの免疫原性を低下させるために使用される。さらに、リジン残基は、ＳａＳ−ＢｉＦ−ＰＣペプチドの溶解性を改善し、及びペプチドへの哺乳類又はヒトの潜在的なアレルギー反応を低下させるために、リンカーの中央に組み入れられる。結合相互作用は、さらに、Ｒｏｂｏ−１及びＣＸＣＲ４細胞表面位置の近接ライゲーションアッセイを介して確証される。
【００４９】
ここで使用するように、用語「遅延放出性」は、実質的にそのままで胃を通過し、小腸及び／又は大腸（例えば、結腸）で溶解する医薬製剤、例えば、経口投与製剤を含む。いくつかの具体例では、活性剤（例えば、ここに記載するように治療薬）の遅延放出は、経口薬（経口剤形）の全体コーティングの使用から生ずる。
【００５０】
活性剤の用語「有効量」とは、ここで使用するように、有益な又は所望の結果、例えば、臨床結果をもたらすに十分な量であり、「有効量」自体、適用される状況に左右される。
【００５１】
用語「持続放出性」又は「徐放性」は、交換可能に、同じ薬剤の即時放出性製剤と比べて、延長された期間、例えば、６〜１２時間以上の間での薬剤の除放出を提供する薬剤製剤を含む。好ましくは、必ずしもというわけではないが、治療レベル内にあり、延長された期間にわたって、例えば、０．０５〜１０μＭ、０．１〜１０μＭ、０．１〜５．０μＭ、又は０．１〜１μＭのピーク血漿濃度範囲に入る薬剤の実質的に一定の血中レベルを生ずる。
【００５２】
ここで使用するように、用語「腸溶放出製剤」及び「腸溶製剤」は、胃の強酸性（低ｐＨ）環境において、溶解からの保護を提供できる経口投与のための医薬組成物、例えば、経口剤を含む。腸溶製剤は、例えば、医薬組成物に、胃液中での溶解に抵抗性のポリマーを配合することによって得られる。いくつかの具体例では、ポリマーは、約５．０〜７．０の範囲に溶解最適ｐＨを有する（「ｐＨ感受性ポリマー」）。例となるポリマーとしては、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）によって知られているメタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート（例えば、Ｃｏａｔｅｉｃ（登録商標））、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はシェラック、その水性分散液が含まれる。これらポリマーの水性分散液としては、セルロースアセテートフタレート（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標））又はシェラック（例えば、ＭａｒＣｏａｔ１２５及び１２５Ｎ）の分散液が含まれる。腸溶製剤は、即時放出製剤と比較して、胃に放出される投与された用量の割合を、少なくとも、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９８％まで低減する。このようなポリマーが錠剤又はカプセルを被覆する場合、このコーティングは、「腸溶コーティング」とも称される。
【００５３】
用語「即時放出性」とは、薬剤（例えば、治療薬）が、単位剤形として処方されるように、インビトロ条件下、例えば、ヒトへの投与後２時間以内に、薬剤の少なくとも５５％、６５％、７５％、８５％、又は９５％が放出される溶解放出プロフィールを有する場合を含む。望ましくは、単位剤形として処方された薬剤は、インビトロ条件下、投与の少なくとも３０分、４５分、又は６０分以内で、薬剤の少なくとも５０％、６５％、７５％、８５％、９０％、又は９５％が放出される溶解放出プロフィールを有する。
【００５４】
用語「医薬組成物」は、ここで使用するように、薬学上許容される添加剤とともに処方された、哺乳類の疾患の治療レジメンの一部としての政府機関の許可とともに、製造及び販売される、ここに記載の化合物（例えば、Ｔ１Ｄ、又はその各種の薬学上許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ）を含有する組成物を含む。
【００５５】
医薬組成物は、例えば、単位用量剤型の経口投与（例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、又はシロップ）、局所投与（例えば、クリーム、ジェル、ローション、又は軟膏）、静脈内投与（例えば、微粒子状栓子フリー及び静脈内使用に好適な溶媒システムにおける無菌液）、又は個々に記載の各種の他の剤形として処方される。
【００５６】
「薬学上許容される添加剤」としては、ここで使用されるように、ここに記載の化合物以外で（例えば、活性化合物を懸濁化又は溶解することができるビヒクル）、患者において非毒性及び非炎症性であるとの特性を有する各種の成分を含む。添加剤としては、例えば、粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、賦形剤（希釈剤）、膜形成剤又は塗膜剤、香味料、香料、滑剤（フローエンハンサー）、滑沢剤、保存料、印刷インク、吸着剤、懸濁又は分散剤、甘味料、又は水和の水が含まれる。例としての添加剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（コーン）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
用語「薬学上許容されるプロドラッグ」は、ここで使用するように、可能であれば、双性イオン型の本発明の化合物と同様に、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応等を有するヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、ベネフィット／リスク比に見合っており、及びそれらの意図する用途について有効である本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【００５８】
用語「薬学上許容される塩」は、ここで使用するように、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応等を有していないヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、ベネフィット／リスク比に見合っている塩を含む。薬学上許容される塩は、当分野においてよく知られている。例えば、薬学上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，１９７７、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：特性、選択、及び使用，（編者Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製の間にその場で、又は別に、遊離塩基を好適な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロオピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロオピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。無毒アンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない）と同様に、代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。
【００５９】
用語「薬学上許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、ここで使用するように、好適な溶媒の分子が結晶格子内に組み込まれた本発明の化合物を含む。好適な溶媒は、投与量において、生理的に容認可能である。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、又はその混合物を含む溶液から、結晶化、再結晶、又は析出によって調製される。好適な溶媒の例としては、エタノール、水（例えば、１、２、及び３水和物）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ´−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ´−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１,３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジルエステル、等が含まれる。水が溶媒である場合、溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる。
【００６０】
用語「防止する」は、ここで使用するように、ここに記載する疾患、障害、又は症状（例えば、Ｔ１Ｄ）の１以上の兆候又は症状を防止する予防措置又は処置を含む。処置は、例えば、疾患、障害、又は兆候の開始に先んずる事象の前に（暴露前予防）又は後に（暴露後予防）開始される。本発明の化合物、又はその医薬組成物の投与を含む処置は、急性、短期、又は慢性である。投与量は、予防処置の過程において変動される。
【００６１】
用語「プロドラッグ」は、ここで使用するように、インビボで、上記化学式の親化合物に迅速に変換される化合物を含む。プロドラッグは、ヒトに投与される際に、治療薬のインビボ形成をもたらす生物学的同等性の化合物も包含する。徹底した検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，新規の送達システムとしてプロドラッグ，Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、それぞれを、参照して、ここに組み込む。好ましくは、本発明の化合物のプロドラッグは薬学上許容される。
【００６２】
ここで使用するように、及び当分野で良く理解されているように、「治療」は、有益な又は所望の結果、例えば、臨床結果を得るためのアプローチを含む。有益な又は所望の結果としては、１以上の兆候又は症状の軽減又は改善；疾患、障害、又は症状の程度の縮減；疾患、障害、又は症状の安定化（すなわち、非悪化）状態；疾患、障害、又は状態の展開の防止；疾患、障害、又は症状の進行の遅延又は緩慢化；疾患、障害、又は症状の改善又は寛解；及び検出可能又は検出不可の緩和（部分的又は完全）が含まれる。「治療」は、治療を行わない場合に期待される生存と比較して、生存が延長されることを意味する。ここで使用するように、用語「治療する」及び「治療」は、治療が適用された疾患又は症状又はこのような疾患又は症状の１以上の兆候、開始を遅延させること、進行を妨害又は逆進させること、又は軽減することも含む。
【００６３】
用語「単位剤形」は、ヒト患者及び他の哺乳類のための単位用量として、物理的に別々のユニットを含み、各ユニットは、好適な薬学上許容される添加剤を伴って、所望の治療効果を生じるように算定された所定量の活性物質を含有する。
【００６４】
ここで使用するように、用語「血漿濃度」は、治療患者の血漿中に存在する治療薬の量を含む（例えば、下記のアッセイを使用するウサギにおいて又はヒトにおいて測定されるように）。
【００６５】
医薬組成物
ここに記載する方法は、治療薬、又はその薬学上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む薬学上許容される組成物の投与を含むことができる。医薬品として使用される場合、いずれかの本発明の化合物が、医薬組成物の形で投与される。これらの組成物は、薬学の分野において良く知られている様式で調製され、局所的治療又は全身治療のいずれが望まれるかに応じて、及び治療されるべき領域に応じて、各種ルートによって投与される。投与は、局所、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、脳内、眼窩内、眼内、心室内、関節内、脊髄内、槽内、腹腔内、鼻腔内、エーロゾルによる、坐剤による、又は経口投与である。
【００６６】
本発明は、１以上の薬学上許容されるキャリヤーを含有できる医薬組成物も含む。本発明の医薬組成物の製造では、代表的には、活性剤を添加剤と混合し、添加剤によって希釈し、又は例えば、カプセル、小袋、ペーパー、又は他の容器の形の容器内に封入される。添加剤が希釈剤として働く場合、添加剤は、固体、半固体、又は液体物質（例えば、生理食塩水）であり、活性成分用のビヒクル、キャリヤー、又は媒質である。このように、組成物は、錠剤、粉末、トローチ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ及びハードゼラチンカプセル剤の形である。当分野において知られているように、希釈剤のタイプは、意図する投与ルートに応じて変動できる。得られる組成物は、追加の剤、例えば、保存料を含むことができる。
【００６７】
本発明の治療薬は、単独で、又は薬学上許容される添加剤又はキャリヤーの存在下、混合物として投与される。添加剤又はキャリヤーは、投与の様式又はルートに基づいて選択される。医薬処方における使用のために薬学上の必需品とともに、好適な医薬キャリヤーは、この分野において公知の文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２版，Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （２０１２）、及びＵＳＰ／ＮＦ（米国薬局方，Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ発行所）に記載されており、それぞれを、参照して、ここに組み込む。製剤では、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して、好適な粒径とする。活性化合物が実質的に不溶性であれば、活性化合物を２００メッシュ未満の粒径に粉砕できる。活性化合物が実質的に水溶性であれば、剤形内に実質的に均一に分散するように、粉砕によって粒径を調節する（例えば、約４０メッシュ）。
【００６８】
好適な添加剤の例は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースである。剤は、さらに、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化及び懸濁化剤；保存料、例えば、メチル−及びプロピルヒドロキシ安息香酸；甘味料；及び香料を含むことができる。他の代表的な添加剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８版，Ｓｈｅｓｋｅｙら編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  （２０１７）に記載されており、参照して、ここに組み込む。
【００６９】
ここに記載の方法は、治療薬、又はそのプロドラッグ又は医薬組成物、又は他の治療薬の投与を含むことができる。代表的な治療薬としては、Ｒｏｂｏ−１及びＣＸＣＲ４の両方を結合するもの（Ｓｌｉｔ−２およびＳＤＦ−１α二官能性ペプチド結合体を含む）が含まれる。
【００７０】
医薬組成物は、当分野において知られた方法を使用する患者への投与の後、活性成分の即時放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように製剤される。
【００７１】
組成物は、単位剤形として製剤され、各用量は、例えば、活性成分０．１〜５００ｍｇを含有する。例えば、用量は、約０．１〜約５０ｍｇ、約０．１〜約４０ｍｇ、約０．１〜約２０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．２〜約２０ｍｇ、約０．３〜約１５ｍｇ、約０．４〜約１０ｍｇ、約０．５〜約１ｍｇ、約０．５〜約１００ｍｇ、約０．５〜約５０ｍｇ、約０．５〜約３０ｍｇ、約０．５〜約２０ｍｇ、約０．５〜約１０ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約１〜約５０ｍｇ、約１〜約３０ｍｇ、約１〜約２０ｍｇ、約１〜約１０ｍｇ、約１〜約５ｍｇ、約５〜約５０ｍｇ、約５〜約２０ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、約２０〜約２００ｍｇ、約３０〜約１５０ｍｇ、約４０〜約１００ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約５０〜約３００ｍｇ、約５０〜約２５０ｍｇ、約１００〜約３００ｍｇ、又は約１００〜約２５０ｍｇを含有できる。固体組成物、例えば、錠剤の調製については、主たる活性成分を、１以上の医薬添加剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体のバルク処方組成物を形成する。これらのバルク処方組成物が均質である場合、活性成分は、一般的には、組成物を通して均一に分散しており、従って、組成物は、等しく効果的な単位剤形、例えば、錠剤及びカプセル剤に、容易に、細分される。この固体バルク処方は、ついで、例えば、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する、上記対応の単位剤形に細分される。
【００７２】
経口投与のための組成物
本発明によって考慮された医薬組成物には、経口投与用として処方されたもの（経口投与剤形）が含まれる。経口投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体溶液又は懸濁液、粉末、又は、液体又は固体結晶の形であり、非毒性の薬学上許容される添加剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの添加剤は、例えば、不活性の希釈剤又はフィラー（例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、デンプン（ジャガイモデンプンを含む）、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）；結合剤（例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）；及び滑沢剤、流動促進剤、及び粘着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、又はタルク）である。他の薬学上許容される添加剤は、着色料、香味料、過疎化剤、湿潤剤、緩衝剤、等である。
【００７３】
経口投与剤形は、チュアブル錠として、硬ゼラチンカプセル剤（活性成分が、不活性の固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている）として、又は軟ゼラチンカプセル剤（活性成分が、水、又はオイル媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されている）としても提供される。錠剤及びカプセルのもとでは、粉末、顆粒、及びペレットは、上記成分を、例えば、ミキサー、流動床装置、又はスプレー乾燥器具を使用する一般的な様式で使用して調製される。
【００７４】
経口用途の制御された放出性の組成物は、活性薬剤物質の分解及び／又は拡散を制御することによって活性薬剤を放出するように構成される。制御された放出性及び目標とされた血漿濃度ｖｓ時間プロフィールを得るために、多くの戦略のいずれかが追及される。１例では、制御された放出性は、例えば、各種のタイプの制御された放出性の組成物及びコーティングを含む各種の処方パラメーター及び成分の好適な選択によって得られる。このように、薬剤は、好適な添加剤と一緒に、投与の際、制御された様式で薬剤を放出する医薬組成物に製剤される。例としては、単一又は多重の単位錠剤又はカプセル組成物、オイル溶液、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、微球状、ナノ粒子、パッチ、及びリポソームが含まれる。いくらかの具体例では、組成物は、生分解性、ｐＨ及び／又は温度感受性のポリマーコーティングを含む。
【００７５】
分解又は拡散による制御された放出性は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、又は顆粒の好適なコーティングによって、又は化合物を好適なマトリックスへ組み入れることによって達成される。制御された放出性のコーティングは、上記コーティング物質、例えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス、カスターワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノスステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールの１以上を含むことができる。制御された放出性のマトリックスの処方では、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリン、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンが含まれる。
【００７６】
本発明の化合物又は組成物が、経口投与用に組み入れられる液体剤形としては、エリキシル及び同様の薬用ビヒクルと同様に、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性又はオイル懸濁液、及び食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナツ油、又はピーナツ油）を含有する風味付けされたエマルジョンが含まれる。
【００７７】
口腔粘膜投与（例えば、口内投与又は舌下投与）に適する組成物としては、錠剤、トローチ剤が含まれ、活性成分は、キャリヤー（例えば、糖、アラビアゴム、トラガント、又はゼラチン及びグリセリン）と一緒に処方される。
【００７８】
コーティング
経口送達用に処方された医薬組成物、例えば、本発明の錠剤又はカプセル剤は、コーティングされるか、或いは、混ぜ合わされて、遅延放出又は持続放出の利点を与える剤形を提供する。コーティングは、所定のパターンで活性薬剤物質を放出するように適合される（例えば、制御された放出性の処方を達成するため）か、又は例えば、腸溶性コーティング（例えば、ｐＨ感応性のポリマー（「ｐＨ制御放出性」）、ゆっくりとした又はｐＨに依存する膨潤、分解又は崩壊率を有するポリマー（「時間制御放出」）、酵素によって分解されるポリマー（「酵素制御放出」又は「生分解性放出」））、及び圧力の増大によって分解されるフィルム層を形成するポリマー（「圧力制御放出」）の使用によって、胃の通過後まで、活性薬剤物質が放出されないように適合される。ここに記載の医薬組成物において使用される腸溶性コーティングの例としては、糖コーティング、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール及び／又はポリビニルピロリドン系）、又はメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラック、及び／又はエチルセルロース、等のコーティングが含まれる。さらに、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンが使用される。
【００７９】
例えば、錠剤又はカプセル剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分を含んでなる（後者は前者の上の外被の形である）。２つの成分は、胃での消化に抵抗し、内部投薬成分が、そのままで十二指腸に通過すること又は放出を遅らせることを許容するように働く腸溶性の層によって分離され得る。
【００８０】
腸溶性コーティングを使用する場合、実質的な量の薬剤が、下部消化管において放出される。
【００８１】
遅延又は持続放出を生ずるコーティングに加えて、固体錠剤組成物は、組成物を、不必要な化学変化（例えば、活性薬剤物質の放出前の化学分解）から保護するように適合するコーティングを含むことができる。コーティングは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５及び６巻，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ及びＢｏｙｌａｎｄ編，２０００における記載と同様の様式で固体剤形の上に適用される。
【００８２】
非経口投与
生分解性ポリマーからの非経口デポーシステムも、本発明の範囲内にある。これらのシステムは、筋肉又は皮下組織内に注入又は移植され、数日から数か月の範囲の延長された期間で、配合された薬剤を放出する。ポリマーの特性及び器具の構造の両方により、連続型又はパルス型で放出速度を制御される。ポリマー系非経口デポーシステムは、インプラント又は微粒子として分類される。前者は、皮下組織内に注入される円筒型器具であり、一方、後者は、１０〜１００μｍの範囲の球状粒子として定義される。インプラントの製造には、押出成形、圧縮成形又は射出成型が使用され、一方、微粒子については、相分離法、スプレー乾燥法、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルジョン技術がしばしば使用される。微粒子を形成するために最も一般的に使用される生分解性ポリマーは、乳酸及び／又はグリコール酸からのポリエステル、例えば、ポリ（グリコール酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＧ／ＰＬＡミクロスフェア）である。「その場で」形成されるシステム、例えば、熱可塑性ペースト及び凝固によって、冷却によって、又はゾル−ゲル転移によって形成されるゲル化システム、架橋システム、及び両親媒性脂質によって形成されるオルガノゲルが特に興味深い。上述のシステムにおいて使用される感熱性ポリマーの例としては、Ｎ−イソプロピルアルリルアミド、ポロキサマー（酸化エチレン及び酸化プロピレンブロック共重合体、例えば、ポロキサマー１８８及び４０７）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、ポリ（シロエチレングリコール）、ポリホスファゼン誘導体及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡが含まれる。
【００８３】
粘膜薬剤送達
ここに記載の方法では、粘膜薬剤送達（例えば、鼻、直腸、膣、眼球、又は口腔の粘膜内層を経由する薬剤送達）も使用できる。口腔粘膜薬剤送達法としては、舌下投与（口腔底を覆う粘膜を経由する）、頬側投与（頬を覆う粘膜を経由する）、及び局所送達（Ｈａｒｒｉｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，８１（１）：１−１０，１９９２）が含まれる。
【００８４】
口腔粘膜吸収は、粘膜への豊富な血管供給のため、一般に迅速であり、治療薬の血中濃度の迅速な上昇を許容する。
【００８５】
舌下投与について、組成物は、一般的な様式で製剤された、例えば、錠剤、トローチ等の剤形をとることができる。舌下薬剤送達では、透過促進剤も使用できる。模範的な促進剤としては、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、シクロデキストリン、デキストラン硫酸、ラウリン酸、リゾホスファチジルコリン、メタノール、メトキシサリチル酸エステル、オレイン酸メチル、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム、グリコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、スルホキシド、及びアルキルグリコシドが含まれる。頬側薬剤送達システムでは、生体付着性ポリマーが広く使用されてきており、生体付着性ポリマーとしては、ヒアルロン酸及びキトサンと同様に、シアノアクリレート、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリメタクリレートポリマーが含まれる。
【００８６】
液体剤形（例えば、中和剤及び液体スプレー器具及び電気流体力学（ＥＨＤ）エーロゾル器具との使用に適する）も使用できる。エーロゾル器具での使用に適する液体薬剤溶液又は懸濁液を製剤する他の方法は、当業者にはよく知られている（例えば、米国特許第５１１２５９８号（Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ）及び米国特許第５５５６６１１号（Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ）参照）。
【００８７】
粉末及びエーロゾル製剤を含め、舌下用剤形も使用できる。模範的な剤形としては、速崩壊性錠剤及び液体充填軟ゼラチンカプセル剤が含まれる。
【００８８】
投与計画
Ｔ１Ｄを治療する本発明の方法は、糖尿病誘発性Ｔ細胞化学反発を生ずるに十分な時間及び量で治療薬を投与することによって実施される。
【００８９】
組成物の投与の量及び頻度は、例えば、投与される物、患者の状態、及び投与様式に応じて変動される。治療への応用では、組成物は、Ｔ１Ｄの兆候及びその合併症を軽減する又は少なくとも部分的に軽減するに十分な量で、Ｔ１Ｄの患者に投与される。用量は、恐らく、Ｔ１Ｄのタイプ及び進行の程度、Ｔ１Ｄの重篤度、特定の患者の年齢、体重及び全身状態、選択された組成物、添加剤処方の生物学的効率、投与ルート、及び担当医の判断のような変数に依存する。有効な用量は、インビトロ又は動物モデルテストシステムに由来の用量−応答曲線から外挿される。有効な用量は、例えば、Ｔ１Ｄの徴候又は兆候を改善することによって、又はその合併症を遅延させることによって、所望の臨床成績を生ずる用量である。
【００９０】
服用量当たりの治療薬の量は変動できる。例えば、患者は約０．１〜１００００μｇ／ｋｇを服用できる。一般に、治療薬は、ピーク血漿濃度が１５０ｎＭ〜２５０μＭとなる量で投与される。
【００９１】
模範的な用量は、０．１〜５０００μｇ／ｋｇ、１００〜１５００μｇ／ｋｇ、１００〜３５０μｇ／ｋｇ、３４０〜７５０μｇ／ｋｇ、又は７５０〜１０００μｇ／ｋｇの範囲内である。模範的な用量は、０．２５、０．５、０．７５、１、又は２ｍｇ／ｋｇである。他の具体例では、投与される用量は、治療薬０．０５〜５ｍモル（例えば、０．０８９〜３．９ｍモル）又は治療薬０．１〜５０μモル（例えば、０．１〜２５μモル又は０．４〜２０μモル）の範囲である。
【００９２】
治療薬の血漿濃度は、当分野において知られている方法に従って測定される。治療薬の模範的なピーク血漿濃度は、０．０５〜１０μＭ、０．１〜１０μＭ、０．１〜５．０μＭ、又は０．１〜１μＭの範囲である。或いは、治療薬の平均血漿レベルは、４００〜１２００μＭ（例えば、５００〜１０００μＭ）又は５０〜２５０μＭ（例えば、４０〜２００μＭ）の範囲である。薬剤の除放出が望ましいいくつかの具体例では、ピーク血漿濃度（例えば、治療薬の）は、６〜１４時間、例えば、６〜１２又は６〜１０時間持続される。薬剤の即時放出が望ましい他の具体例では、ピーク血漿濃度（例えば、治療薬の）は、例えば、３０分間維持される。
【００９３】
治療頻度も変動される。患者は、１日当たり１以上の回数（例えば、１、２、３、４又はそれ以上の回数）で、又はある一定の時間毎（例えば、約２、４、６、８、１２、又は２４時間毎に）に、治療薬にて治療される。好ましくは、医薬組成物は、２４時間当たり１又は２回投与される。治療の時間経過は、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、それ以上の日数の変動する期間である。例えば、治療は、３日間で日に２回、７日間で日に２回、１０日間で日に２回である。治療サイクルは、例えば、１週間、２か月、１か月の間隔で繰り返される（治療しない期間を挟んで）。治療は、単回治療でもよいし、患者の寿命の限り（例えば、多年）継続してもよい。
【００９４】
キット
ここに記載する本発明の医薬組成物のいずれかが、１組の指示と一緒に、すなわち、キットを形成して使用される。キットは、ここに記載するように、療法としての医薬組成物の使用についての指示を含むことができる。例えば、指示は、Ｔ１Ｄの兆候及び／又は根本原因を消滅させるために、本発明の化合物の使用についての用量及び治療計画を提供できる。
【００９５】
ここに、実例として、好適に開示する発明は、ここには具体的には開示していない各種の要素の不存在下でも明白に実施される。本発明の各種の具体例を詳細に記載しているが、これらの具体例の各種の変更及び変形が可能であり、当業者には明白であろう。しかし、このような変更及び変形は、特許請求の範囲に記載するように、本発明の範囲及び精神の範囲内にあることは明確に理解されなければならない。さらに、ここに記載する発明は、他の具体例も可能であり、各種の他の関連する方法で実行又は実施される。加えて、ここで使用する語法及び用語は、記載を目的とするものであり、限定とみなされてならないことは理解されなければならない。「含む」、「含んでなる」、又は「有する」及びそのバリエーションの使用は、追加の項目と同様に、その後にリストした項目及びその均等物を包含することを意味し、用語「からなる」及び「のみからなる」のみが、限定的な意味で解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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