(57)【要約】  本発明は、真菌疾患を治療するための、アゾール類、ポリエン類、リポペプチド類及びアリルアミド類などの他の抗真菌剤と組み合わせたエンフマファンギン誘導体トリテルペノイド抗真菌化合物の使用に関するものである。詳細には、本発明は、カビによって引き起こされる感染の治療及び／又は予防のための、ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール及びアムホテリシンＢなど（これらに限定されるものではない）のカビに対する活性を有するカビ活性剤などの他の抗真菌剤と組み合わせた、（１，３）−？−Ｄ−グルカン合成の阻害剤であるエンフマファンギン誘導体トリテルペノイドの抗真菌組み合わせに関するものである。【選択図】図１
2020513037.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩：
【化１】
2020513037.tif 000014
［式中、
ＸはＯ又はＨ、Ｈであり；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は１個若しくは２個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリ
ール基であり、前記ヘテロアリール基は、環炭素上でフルオロ若しくはクロロによって、
又は環窒素上で酸素によってモノ置換されていても良く；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル又はＣ４−Ｃ５シクロアルキ
ル−アルキルであり；
Ｒ９はメチル又はエチルであり；
Ｒ８及びＲ９が一体となって、１個の酸素原子を含む６員飽和環を形成していても良い
。］である第１の治療剤；及び
（ｂ）アゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、オロトミ
ド、Ｇｗｔ１阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長
因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌／透過性誘発（ＢＰＩ）タンパク質産
生物、又は免疫調節剤である第２の治療剤
の医薬組み合わせ。
【請求項２】
前記第２の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾー
ル、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュラフ
ァンギン、ミカファンギン、又はカスポファンギンである、請求項１に記載の医薬組成物
。
【請求項３】
前記第１の治療剤及び前記第２の治療剤が、処置を必要とする対象者で真菌感染又は細
菌感染を治療する上で有効な医薬組み合わせとする量で存在する、請求項１に記載の医薬
組み合わせ。
【請求項４】
前記第１の治療剤及び前記第２の治療剤が、処置を必要とする対象者で真菌感染を治療
する上で有効な医薬組み合わせとする量で存在する、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項５】
前記第１の治療剤及び前記第２の治療剤が、処置を必要とする対象者で真菌感染又は細
菌感染を予防する上で有効な医薬組み合わせとする量で存在する、請求項１に記載の医薬
組み合わせ。
【請求項６】
前記第１の治療剤及び前記第２の治療剤が、処置を必要とする対象者で真菌感染を予防
する上で有効な医薬組み合わせとする量で存在する、請求項１に記載の医薬組み合わせ。
【請求項７】
前記第１の治療剤及び前記第２の治療剤が、処置を必要とする対象者で浸潤性肺アスペ
ルギルス症を治療する上で有効な医薬組み合わせとする量で存在する、請求項１に記載の
医薬組み合わせ。
【請求項８】
前記第１の治療剤及び前記第２の治療剤が、処置を必要とする対象者で浸潤性肺アスペ
ルギルス症を予防する上で有効な医薬組み合わせとする量で存在する、請求項１に記載の
医薬組み合わせ。
【請求項９】
前記第１の治療剤が、下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2020513037.tif 000015
［それは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４
Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−
［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０
ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−
１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である
。］又は当該化合物の薬学的に許容される塩であり；
第２の治療剤がボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾー
ル、又はアムホテリシンＢである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ
。
【請求項１０】
前記第１の治療剤が、下記式（ＩＩａ）の化合物：
【化３】
2020513037.tif 000016
［それは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４
Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキ
シ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１
０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチ
ル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボ
ン酸である。］又は当該化合物の薬学的に許容される塩であり；
前記第２の治療剤がボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナ
ゾール、又はアムホテリシンＢである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組み合
わせ。
【請求項１１】
処置を必要とする対象者でのカビ感染の治療方法であって、対象者に対して、請求項１
〜１０のいずれか１項に記載の医薬組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１２】
処置を必要とする対象者でのカビ感染の予防方法であって、対象者に対して、請求項１
〜１０のいずれか１項に記載の医薬組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記カビ感染が、アスペルギロシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ）属種によって引き
起こされる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記カビ感染が、アスペルギロシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ）属種によって引き
起こされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
処置を必要とする対象者での浸潤性肺アスペルギルス症の治療方法であって、
（ａ）下記式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2020513037.tif 000017
［それは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４
Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−
［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０
ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−
１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である
。］又はそれの薬学的に許容される塩である第１の治療剤；及び
（ｂ）ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、又は
アムホテリシンＢである第２の治療剤
の医薬組み合わせを対象者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
処置を必要とする対象者での浸潤性肺アスペルギルス症の治療方法であって、
（ａ）下記式（ＩＩａ）の化合物：
【化５】
2020513037.tif 000018
［それは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４
Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキ
シ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１
０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチ
ル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボ
ン酸である。］又はそれの薬学的に許容される塩である第１の治療剤；及び
（ｂ）ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、又は
アムホテリシンＢである第２の治療剤
の医薬組み合わせを対象者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記第２の治療剤がボリコナゾールである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載
の方法。
【請求項１８】
前記第２の治療剤がイサブコナゾールである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記
載の方法。
【請求項１９】
前記第２の治療剤がポサコナゾールである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載
の方法。
【請求項２０】
前記第２の治療剤がイトラコナゾールである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記
載の方法。
【請求項２１】
前記第２の治療剤がアムホテリシンＢである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記
載の方法。
【請求項２２】
前記第１の治療剤を前記第２の治療剤と順次に投与する、請求項１５及び１６のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の治療剤を前記第２の治療剤と同時に投与する、請求項１５及び１６のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項２４】
ある量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組み合わせを用いることを含む、
真菌感染の治療のための医薬の調製。
【請求項２５】
浸潤性肺アスペルギルス症の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜１０のいず
れか１項に記載の医薬組み合わせの使用。
【請求項２６】
処置を必要とする対象者でのガラクトマンナンレベルを低下させる方法であって、当該
対象者に対して、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含
む方法。
【請求項２７】
前記第１の治療剤が、下記式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2020513037.tif 000019
［それは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４
Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−
［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０
ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−
１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸である
。］又はそれの薬学的に許容される塩であり；
前記第２の治療剤がボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナ
ゾール、又はアムホテリシンＢである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第１の治療剤が、下記式（ＩＩａ）の化合物：
【化７】
2020513037.tif 000020
［それは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４
Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキ
シ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１
０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチ
ル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボ
ン酸である。］又はそれの薬学的に許容される塩であり；
前記第２の治療剤がボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナ
ゾール、又はアムホテリシンＢである、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真菌疾患を治療するためのアゾール類、ポリエン類、リポペプチド類及びア
リルアミド類などの他の抗真菌剤と組み合わせたエンフマファンギン誘導体トリテルペノ
イド抗真菌化合物の使用に関するものである。詳細には、本発明は、カビによって引き起
こされる感染の治療及び／又は予防のための、カビに対して活性を有するカビ活性剤など
の他の抗真菌剤、例えばボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコ
ナゾール、及びアムホテリシンＢ（これらに限定されるものではない）と組み合わせた、
（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成の阻害剤であるエンフマファンギン誘導体トリテルペ
ノイド類（又はそれの薬学的に許容される塩）の抗真菌剤組み合わせに関するものである
。
【背景技術】
【０００２】
カビによって生じる真菌感染は、主要な保健上の問題であり、関連する死亡率は高い。
【０００３】
いくつかのカビ、例えばアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属種、接合菌、フサ
リウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属種、及びスケドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）
属種が、全身真菌感染を引き起こし得る。これらのうち、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ）属種が最も一般的であり、症例の約８５％を占める。浸潤性肺アスペルギル
ス症は、免疫不全患者にとっては生命にかかわる感染であり、病原体（アスペルギルス（
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属種）に対する活性を有する抗真菌剤が使えるにも拘わらず死
亡率が高い（範囲２０〜４０％）。浸潤性アスペルギルス症に対する第１の推奨の治療選
択肢は、カビ活性アゾール系抗真菌剤（例えば、ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポ
サコナゾール、及びイトラコナゾール）である。アムホテリシンＢ製剤は、かなりの腎臓
毒性のため第２の選択肢である。カビ活性抗真菌剤が使えるにも拘わらず、治療成績は至
適ではなく、高頻度の治療不首尾である場合が多く、死亡に至ることが多い。
【０００４】
さらに、アゾール抵抗性アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属種が発生してお
り、それがさらに患者の治療選択肢を制限している。異なる及びより効果的な治療アプロ
ーチが必要であり、併用療法が重要な役割を果たし得る。併用療法は、有効であるために
は、一緒に投与した場合、単独療法と比較して、抗真菌効力を高め、毒性を低減させ、よ
り早く治癒させ、抵抗性の発生を予防若しくは回避し、及び／又はより広いスペクトルの
抗真菌活性を提供し得る相乗的相互作用を示す抗真菌剤を含むべきである。しかしながら
、併用療法は、拮抗的相互作用があると有害でもあり得て、抗真菌効力が低下し、毒性が
高くなり得る。
【０００５】
エンフマファンギンは、ジュニペラス・コミュニス（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｃｏｍｍｕ
ｎｉｓ）の生存葉関連のホルモネマ（Ｈｏｒｍｏｎｅｍａ）属種の発酵で産生されるヘミ
アセタールトリテルペングリコシドである（米国特許第５，７５６，４７２号；Ｐｅｌａ
ｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ，  ２３：３３３−３４３，  ２０００；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ
．，  ＪＡＣＳ，  １２２：４８８２−４８８６，  ２０００；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  
Ｒ．Ｅ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅ
ｎｔｓ，  １１（１１）：１７６１−１７７２，  ２００１）。エンフマファンギンは、
イン・ビトロで抗真菌活性を有するいくつかのトリテルペングリコシドの一つである。エ
ンフマファンギン及び他の抗真菌トリテルペノイドグリコシド類の抗真菌作用機序は、（
１，３）−β−Ｄ−グルカンシンターゼに対する特異的作用による真菌細胞壁グルカン合
成の阻害であることが確認された（Ｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ４４：３６８−３７７
，  ２０００；  Ｐｅｌａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐ
ｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ２３：３３３−３４３，  ２０００）。（１
，３）−β−Ｄ−グルカンシンターゼは、多くの病原性真菌に存在することで、広い抗真
菌スペクトルを与えることから、現在もなお抗真菌薬作用の魅力的な標的であり；さらに
、哺乳動物で対応するものがなく、結果的に、これらの化合物は、機序に基づく毒性をほ
とんど持たない。本発明に関連するエンフマファンギンのトリテルペノイド化合物誘導体
は、他のグルカンシンターゼ阻害剤（例えば、リポペプチド剤、例えばエキノカンジン類
）に対して抵抗性である真菌単離物に対して活性を示しており、それはエンフマファンギ
ン誘導体の生物及び分子標的が他のグルカンシンターゼ阻害剤の標的と異なることを示し
ている。
【０００６】
各種エンフマファンギン誘導体は、例えば国際特許公開番号ＷＯ２００７／１２６９０
０及びＷＯ２００７／１２７０１２に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，７５６，４７２号
【特許文献２】ＷＯ２００７／１２６９００
【特許文献３】ＷＯ２００７／１２７０１２
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｐｅｌａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ２３：３３３−３４３，  ２０００
【非特許文献２】Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＣＳ，  １２２：４８８２−４８８６，  ２０００
【非特許文献３】Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｒ．Ｅ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１（１１）：１７６１−１７７２，  ２００１
【非特許文献４】Ｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ４４：３６８−３７７，  ２０００
【非特許文献５】Ｐｅｌａｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ２３：３３３−３４３，  ２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
過去の研究によって、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属種感染の治療に関
して、併用での他の抗真菌剤の効力が評価されているが、最終的に、転帰の改善は示さな
かった（Ｍａｒｒ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．  ２０１５
；１６２：８１−８９）。使用可能な抗真菌剤の併用療法によるこれらの準最適の転帰は
、長期使用（長期使用は多くの場合、カビ感染の治療に必要である）を制限する経口製剤
（例えば、エキノカンジン類及びアムホテリシンＢに関して）が使えないこと、及び特に
アゾール類（アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）感染に対する経口及びＩＶ投与
に利用可能な唯一の薬剤）に対する抵抗性の発生に関係するものであり得る。カビ感染治
療に現在使用可能な抗真菌剤の他の制限には、アゾール類の薬物−薬物相互作用の高リス
ク、及びアムホテリシンＢ関連の腎臓毒性などがある。カビ感染の治療に必要な、真菌感
染についての治癒及び生存転帰を改善し、長期併用療法に好適である抗真菌剤組み合わせ
が、当業界において必要とされている。アムホテリシンＢ及びアゾール類の使用を減らす
ことで（例えば、１日用量の低減又は治療期間の短縮によって）、関連する毒性のリスク
を低下させ得る組み合わせで使用される安全かつ効果的な抗真菌剤も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、カビ感染の治療及び／又は予防のための、他のカビ活性抗真菌剤と併用され
るエンフマファンギン誘導体に関するものである。エンフマファンギン誘導体及びそれの
薬学的に許容される塩は、（１，３）−β−Ｄ−グルカンシンターゼの阻害において有用
であり、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ケカビ、フサリウム、及びスケド
スポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）属種など（これらに限定されるものではない）
の各種病原体の１以上によって生じるカビ感染の予防又は治療において他のカビ活性剤と
の併用に有用である。少なくとも、エンフマファンギン誘導体がアゾール抵抗性アスペル
ギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属種に対して活性であり、静注及び経口の両方で投与
可能であり、薬剤−薬剤相互作用のリスクが非常に低く、本明細書に記載のそれらの併用
が他の抗真菌化合物及び組み合わせの限界を克服するものであることから、本発明は上記
のものなどの当業界におけるニーズを扱うものである。
【００１１】
本発明は、
（ａ）下記式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩：
【化１】
2020513037.tif 000003
【００１２】
［式中、
ＸはＯ又はＨ、Ｈであり；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は１個若しくは２個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリ
ール基であり、前記ヘテロアリール基は、環炭素上でフルオロ若しくはクロロによって、
又は環窒素上で酸素によってモノ置換されていても良く；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル又はＣ４−Ｃ５シクロアルキ
ル−アルキルであり；
Ｒ９はメチル又はエチルであり；
Ｒ８及びＲ９が一体となって、１個の酸素原子を含む６員飽和環を形成していても良い
。］；及び
（ｂ）第２の抗真菌剤、例えばカビに対して活性を有するカビ活性剤、例えば抗真菌ア
ゾール化合物又はポリエン、例えばアムホテリシンＢ
の組み合わせを提供する。
【００１３】
本発明は、第２の抗真菌剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を用いる、患者における真
菌感染の治療又は予防方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】抗真菌剤で処理していない（対照）、又は次にＳＣＹ−０７８単独で、イサブコナゾール単独で、若しくはＳＣＹ−０７８とイサブコナゾールの組み合わせで処理した、アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離物を接種したニュージーランドホワイトウサギの試験からの累積生存確率を示すグラフである。
【図２】図１で言及した試験からの肺梗塞スコアを示すグラフである。
【図３】図１で言及した試験からのウサギからの血清中で検出されたガラクトマンナン抗原レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、
（ａ）下記式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩：
【化２】
2020513037.tif 000004
【００１６】
［式中、
ＸはＯ又はＨ、Ｈであり；
Ｒｅは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ又は１個若しくは２個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリ
ール基であり、前記ヘテロアリール基は、環炭素上でフルオロ若しくはクロロによって、
又は環窒素上で酸素によってモノ置換されていても良く；
Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル又はＣ４−Ｃ５シクロアルキ
ル−アルキルであり；
Ｒ９はメチル又はエチルであり；
Ｒ８及びＲ９が一体となって、１個の酸素原子を含む６員飽和環を形成していても良い
。］；及び
（ｂ）第２の抗真菌剤、例えばカビに対して活性を有するカビ活性剤、例えば抗真菌ア
ゾール化合物又はポリエン、例えばアムホテリシンＢ
の組み合わせを提供する。
【００１７】
本発明は、
（ａ）下記式（Ｉａ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩：
【化３】
2020513037.tif 000005
【００１８】
［式中、置換基は式（Ｉ）で提供の通りである。］；及び
（ｂ）第２の抗真菌剤、例えばカビに対して活性を有するカビ活性剤、例えば抗真菌ア
ゾール化合物又はポリエン、例えばアムホテリシンＢ
の組み合わせも提供する。
【００１９】
実施形態１において：ＸはＨ、Ｈであり、他の置換基は式（Ｉ）で提供の通りである。
【００２０】
実施形態２において：Ｒｅは、環炭素でフルオロ若しくはクロロによって、又は環窒素
で酸素によってモノ置換されていても良いピリジル又はピリミジルであり、他の置換基は
実施形態１又は式（Ｉ）で提供の通りである。
【００２１】
実施形態３において：Ｒｅは４−ピリジルであり、他の置換基は実施形態１又は式（Ｉ
）で提供の通りである。
【００２２】
実施形態４において：ＲｅはＣ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）
であり、他の置換基は実施形態１又は式（Ｉ）で提供の通りである。
【００２３】
実施形態５において：Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９はメチルであり、他の置
換基は実施形態１、２、３若しくは４、又は式（Ｉ）で提供の通りである。
【００２４】
実施形態６において：Ｒ８はｔ−ブチルであり、Ｒ９はメチルであり、他の置換基は実
施形態１、２、３若しくは４又は式（Ｉ）で提供の通りである。
【００２５】
実施形態７において：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素又はメチルであり、他の置
換基は実施形態１、２、３、４、５若しくは６又は式（Ｉ）で提供の通りである。
【００２６】
実施形態１′において：ＸはＨ、Ｈであり、他の置換基は式（Ｉａ）で提供の通りであ
る。
【００２７】
実施形態２′において：Ｒｅは、環炭素でフルオロ若しくはクロロによって又は環窒素
で酸素によってモノ置換されていても良いピリジル又はピリミジルであり、他の置換基は
実施形態１′又は式（Ｉａ）で提供の通りである。
【００２８】
実施形態３′において：Ｒｅは４−ピリジルであり、他の置換基は実施形態１′又は式
（Ｉａ）で提供の通りである。
【００２９】
実施形態４′において：ＲｅはＣ（Ｏ）ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル
）であり、他の置換基は実施形態１′又は式（Ｉａ）で提供の通りである。
【００３０】
実施形態５′において：Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９はメチルであり、他の
置換基は実施形態１′、２′、３′若しくは４′又は式（Ｉａ）で提供の通りである。
【００３１】
実施形態６′において：Ｒ８はｔ−ブチルであり、Ｒ９はメチルであり、他の置換基は
実施形態１′、２′、３′若しくは４′又は式（Ｉａ）で提供の通りである。
【００３２】
実施形態７′において：Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立に水素又はメチルであり、他の置
換基は実施形態１′、２′、３′、４′、５′若しくは６′又は式（Ｉａ）で提供の通り
である。
【００３３】
好ましい実施形態において、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2020513037.tif 000006
【００３４】
［これは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１
４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８
−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１
０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ
−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸であ
る。］又はそれの薬学的に許容される塩；及び
（ｂ）ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール及びア
ムホテリシンＢから選択される第２の抗真菌剤
の組み合わせを提供する。
【００３５】
他の好ましい実施形態において、本発明は、
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物（本明細書において、ＳＣＹ−０７８と称される）：
【化５】
2020513037.tif 000007
【００３６】
［これは、（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１
４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オ
キシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（４−ピリジニル
）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，
１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメ
チル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カル
ボン酸である。］又はそれの薬学的に許容される塩；
（ｂ）ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール及びア
ムホテリシンＢから選択される第２の抗真菌剤
の組み合わせを提供する。
【００３７】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のクエン酸塩、及びボ
リコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール及びアムホテリシ
ンＢから選択される第２の抗真菌剤の組み合わせを提供する。
【００３８】
他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物のクエン酸塩、及び
ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール及びアムホテリ
シンＢから選択される第２の抗真菌剤の組み合わせを提供する。
【００３９】
本発明の他の実施形態には、下記のものなどがある。
【００４０】
（ａａ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合物又はそれの薬学的
に許容される塩、及び担体、補助剤若しくは媒体を含む組成物；及び第２の治療剤の組み
合わせ。
【００４１】
（ｂｂ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合物又はそれの薬学的
に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、補助剤若しくは媒体を含む医薬組成物；
及び第２の治療剤の組み合わせ。
【００４２】
（ｃｃ）第２の治療剤がアゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド
阻害剤、オロトミド、Ｇｗｔ１阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体
、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌／透過性誘発（ＢＰ
Ｉ）タンパク質産生物、又は免疫調節剤である、（ｂｂ）の組み合わせ。
【００４３】
（ｄｄ）第２の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナ
ゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュ
ラファンギン、ミカファンギン、又はカスポファンギンである、（ｃｃ）の組み合わせ。
【００４４】
（ｅｅ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合物又はそれの薬学的
に許容される塩；及び第２の治療剤である医薬組み合わせであって、前記化合物（又はそ
れの薬学的に許容される塩）及び第２の治療剤が、真菌感染及び／又は細菌感染の治療又
は予防に有効な組み合わせとする量で用いられている医薬組み合わせ。
【００４５】
（ｆｆ）第２の治療剤がアゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド
阻害剤、オロトミド、Ｇｗｔ１阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体
、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌／透過性誘発（ＢＰ
Ｉ）タンパク質産生物、又は免疫調節剤である、（ｅｅ）の組み合わせ。
【００４６】
（ｇｇ）第２の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナ
ゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュ
ラファンギン、ミカファンギン、又はカスポファンギンである、（ｆｆ）の組み合わせ。
【００４７】
（ｈｈ）処置を必要とする対象者におけるカビ感染の治療又は予防方法であって、当該
対象者に対して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合物又はそれの
薬学的に許容される塩である第１の治療剤；及び真菌感染及び／又は細胞感染に対して有
効である第２の治療剤の組み合わせを投与することを含む方法。
【００４８】
（ｉｉ）第２の治療剤がアゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド
阻害剤、オロトミド、Ｇｗｔ１阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体
、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌／透過性誘発（ＢＰ
Ｉ）タンパク質産生物、又は免疫調節剤である（ｈｈ）の方法、
（ｊｊ）第２の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナ
ゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュ
ラファンギン、ミカファンギン、又はカスポファンギンである、（ｈｈ）の方法。
【００４９】
（ｋｋ）前記第１の治療剤を、第２の治療剤と順次又は同時に投与する、（ｈｈ）の方
法。
【００５０】
（ｌｌ）前記治療剤を静脈、経口及び／又は局所投与する、（ｈｈ）の方法。
【００５１】
（ｍｍ）前記カビ感染がアスペルギロシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ）属種によっ
て引き起こされる、（ｈｈ）の方法。
【００５２】
（ｎｎ）処置を必要とする対象者での浸潤性肺アスペルギルス症の治療又は予防方法で
あって、当該対象者に対して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合
物又はそれの薬学的に許容される塩である第１の治療剤；及び真菌感染及び／又は細菌感
染に対して有効である第２の治療剤の組み合わせを投与することを含む方法。
【００５３】
（ｏｏ）第２の治療剤がアゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド
阻害剤、オロトミド、Ｇｗｔ１阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体
、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌／透過性誘発（ＢＰ
Ｉ）タンパク質産生物、又は免疫調節剤である、（ｎｎ）の方法。
【００５４】
（ｐｐ）第２の治療剤がイトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナ
ゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フル
シトシン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、又はカスポファンギンである、（ｎ
ｎ）の方法。
【００５５】
（ｑｑ）前記第１の治療剤を第２の治療剤と順次又は同時に投与する、（ｎｎ）の方法
。
【００５６】
（ｒｒ）前記治療剤を静脈、経口及び／又は局所投与する、（ｎｎ）の方法。
【００５７】
（ｓｓ）処置を必要とする対象者での真菌及び／又はカビ感染の治療方法であって、当
該対象者に対して、治療上有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の
化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び担体、補助剤若しくは媒体；及び第２の抗
真菌剤（当該組み合わせは相乗的である）を投与することを含む方法。
【００５８】
本発明は、処置を必要とするガラクトマンナン（アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌ
ｕｓ）属種の細胞壁の成分）のレベルを低下させる方法であって、当該対象者に対して、
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合物又はそれの薬学的に許容され
る塩である第１の治療剤；及び真菌感染及び／又は細菌感染に対して有効である第２の治
療剤の組み合わせを投与することを含む方法に関するものでもある。ある種の実施形態に
おいて、第１の治療剤は、式（ＩＩ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩であり；
第２の治療剤はボリコナゾール、イサブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール
、又はアムホテリシンＢである。さらなる実施形態において、第１の治療剤は式（ＩＩａ
）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩であり；第２の治療剤はボリコナゾール、イ
サブコナゾール、ポサコナゾール、イトラコナゾール、又はアムホテリシンＢである。対
象者におけるガラクトマンナンレベルは、例えば、対象者から採取した血液検体からの血
清若しくは結晶中のガラクトマンナンを測定することで、又は気管支肺胞洗浄によって測
定することができる。
【００５９】
本発明は、処置を必要とする対象者でのカビ感染の治療若しくは予防で使用される、そ
のための医薬として使用される、若しくはそのための医薬製造で使用される；又は処置を
必要とする対象者での浸潤性肺アスペルギルス症の治療若しくは予防で使用される、その
ための医薬として使用される、若しくはそのための医薬製造で使用されるいずれかの前記
組み合わせも含む。
【００６０】
上記実施形態における化合物の説明において、示された置換は、当該置換基が、定義と
適合する安定な化合物を提供する程度までしか含まれるものではない。
【００６１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容さ
れる塩及び／又は水和物型は、酵母並びに他の真菌、例えばアクレモニウム、アブシディ
ア（例えば、アブシディア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ
））、アルテルナリア、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）（例えば、アスペル
ギルス・クラバツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・
フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガツス（Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニヅランス（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕ
ｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕ
ｓ）、及びアスペルギルス・ベルシコロル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌ
ｏｒ）、ビポラリス、ブラストミセス（例えば、ブラストミセス・デルマチチディス（Ｂ
ｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ））、ブラストスキゾミセス（Ｂｌａ
ｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）（例えば、ブラストスキゾミセス・カピタツス（Ｂｌａ
ｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｉｔａｔｕｓ））、カンジダ（例えば、カンジダ
・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎ
ｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）（トルロプシス・グラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ  ｇ
ｌａｂｒａｔａ））、カンジダ・ギリエルモンジ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍ
ｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・クルセ
イ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニアエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕ
ｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏ
ｓｉｓ）、カンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉ
ｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ
）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ウ
チリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌ
ｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・ファマタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）及びカン
ジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ））、クラドスポリウム（例えば、クラド
スポリウム・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）及びクラド
スポリウム・トリクロイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ）、
コクシジオイデス（例えば、コクシジオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ
ｉｍｍｉｔｉｓ））、クリプトコッカス（例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマン
ス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、カーブラリア、クニングハ
メラ（例えば、クニングハメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｅｌｅｇ
ａｎｓ））、皮膚糸状菌、エクソフィアラ（例えば、エクソフィアラ・デルマチチディス
（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）及びエクソフィアラ・スピニフェラ
（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｓｐｉｎｉｆｅｒａ）、表皮菌（例えば、エピデルモフィトン・
フロッコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ））、フォンセセア
（例えば、フォンセセア・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ））、フ
サリウム（例えば、フサリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ））、ゲオト
リカム（例えば、ゲオトリカム・カンジダム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ
）及びゲオトリカム・クラバツム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ））、ヒス
トプラズマ（例えば、ヒストプラズマ・カプスラタム変種カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌ
ａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ  ｖａｒ．  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、マラセジア（例
えば、マラセジア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ））、小胞子菌（例
えば、ミクロスポラム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）及びミクロスポ
ラム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ））、ケカビ、パラコクシ
ディオイデス（例えば、パラコクシディオイデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃ
ｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、ペニシリウム（例えば、ペニシリウ
ム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ））、フィアロフォラ
、ピチロスポルム・オバレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ）、ニューモシステ
ィス（例えば、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉ
ｉ））、シューダレシェリア（例えば、シューダレシェリア・ボイジ（Ｐｓｅｕｄａｌｌ
ｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ））、リゾプス（例えば、リゾプス・ミクロスポルム変
種リゾポジフォルミス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ  ｖａｒ．  ｒｈｉ
ｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）及びリゾプス・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ
））、サッカロミセス（例えば、サッカロミセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙ
ｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、スケドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）（
例えば、スケドスポリウム・アピオスペルム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐ
ｅｒｕｍ））、スコプラリオプシス、スポロトリックス（例えば、スポロトリックス・シ
ェンキ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ））、トリコデルマ、白癬菌（例え
ば、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒ
ｏｐｈｙｔｅｓ）及びトリコフィトン・ルブラム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒ
ｕｍ））、及びトリコスポロン（例えば、トリコスポロン・アサヒイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐ
ｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、トリコスポロン・ベイゲリイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  
ｂｅｉｇｅｌｉｉ）及びトリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕ
ｔａｎｅｕｍ））の１以上に対する抗菌（例えば抗真菌）活性を有する。当該化合物は、
全身ヒト病原性カビ感染を引き起こす生物に対して有用であるだけでなく、トリコデルマ
属種及び他のカンジダ属種などの表在性真菌感染を引き起こす生物に対しても有用である
。その化合物は、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）
、アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、カン
ジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・パラプシロシス
（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス
（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、サッカロミセス・セレビシアエ
（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、及びトリコフィトン・メンタ
グロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）に対して特
に有効である。
【００６２】
抗真菌活性を考慮すると、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及
びそれの薬学的に許容される塩及び／又は水和物型は、皮膚、眼球、毛髪、爪、口腔粘膜
、消化管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、子宮膣部、口腔、眼、全身、腎臓、
気管支、心臓、外耳道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関
節、筋肉、腱、肺の間質性形質細胞、血液などでの表在性、皮膚及び全身のカビ感染の１
以上の治療及び／又は予防に有用である。
【００６３】
従って、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に
許容される塩及び／又は水和物型は、１以上の各種感染疾患、例えば皮膚糸状菌症（例え
ば、白癬症、白癬感染又は白癬感染症）、水虫、爪周囲炎、癜風、紅色陰癬、間擦疹、真
菌性おむつ皮膚炎、カンジダ外陰炎、カンジダ性亀頭炎、外耳道炎、カンジダ症（皮膚及
び皮膚粘膜）、慢性粘膜カンジダ症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｕｃｏｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ
）（例えば、鵞口瘡及び膣カンジダ症）、クリプトコッカス症、ジオトリクム症、砂毛症
、アスペルギロシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ）、ペニシリウム症、フサリウム症、
接合菌症、スポロトリクム症、クロモミコーシス、コクシジオイデス症、ヒスとプラズマ
症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、シュードアレシェリア症（ｐｓｅｕｄ
ａｌｌｅｓｃｈｅｒｉｏｓｉｓ）、菌腫、真菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスチス症
、及び真菌血症の予防及び治療に有用である。当該化合物は、全身及び局所真菌感染を予
防するための予防薬として用いることもできる。予防薬としての使用は、例えば、免疫不
全患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、がん療法を受ける患者又は移植患者）での感染の予防に
おける選択的腸除染法の一部として適切であり得る。抗生物質治療中の真菌過剰増殖の防
止も、一部の疾患症候群又は医原性状態において望ましい可能性がある。
【００６４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許容され
る塩及び／又は水和物型は、米国特許第８，１８８，０８５号（その内容は、参照によっ
て全体が本明細書肉見込まれる。）で開示の合成方法に従って作ることができる。
【００６５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物及びそれの薬学的に許容される
塩及び／又は水和物型と組み合わせて用いることができるアゾール類の例には、ボリコナ
ゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ラブコ
ナゾール、デトコナゾール、クロトリマゾール、及びポサコナゾールなどがあるが、これ
らに限定されるものではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、
及びそれの薬学的に許容される塩及び／又は水和物型と組み合わせて用いることができる
ポリエン類の例には、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、それらのリポソーム型及び脂質
型、例えばＡｂｅｌｃｅｔ（登録商標）、ＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標）、及びＡｍｐｈ
ｏｃｉｌ（登録商標）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）、（Ｉ
ａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許容される塩及び／又は水
和物型と組み合わせて用いることができるプリン又はピリミジンヌクレオチド阻害剤の例
には、フルシトシン又はポリキシン類（ｐｏｌｙｘｉｎｓ）、例えばニッコーマイシン類
、特にはニッコーマイシンＺ又はニッコーマイシンＸなどがあるが、これらに限定される
ものではない。キチン阻害剤が、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物
、及びそれの薬学的に許容される塩及び／又は水和物型と組み合わせて使用可能な別の種
類の治療剤である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの
薬学的に許容される塩及び／又は水和物型と組み合わせて用いることができる伸長因子阻
害剤の例には、ソルダリン及びそれの類縁体などがあるが、それらに限定されるものでは
ない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許容
される塩及び／又は水和物型と組み合わせて用いることができるオロトミド類の例には、
Ｆ９０１３１８などがあるが、それに限定されるものではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（
ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許容される塩及び／又は水和物型と
組み合わせて用いることができるＧｗｔ１阻害剤の例には、ＡＰＸ００１などがあるが、
それに限定されるものではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物
、及びそれの薬学的に許容される塩及び／又は水和物型と組み合わせて用いることができ
るニューモカンジン又はエキノカンジン誘導体の例には、シロフンギン、アニデュラファ
ンギン、ミカファンギン、及びカスポファンギンなどがあるが、それに限定されるもので
はない。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許
容される塩及び／又は水和物型と組み合わせて用いることができるマンナン阻害剤の例に
は、プレダマイシンなどがあるが、それに限定されるものではない。式（Ｉ）、（Ｉａ）
、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許容される塩及び／又は水和物
型と組み合わせて用いることができる殺菌／透過性誘発（ＢＰＩ）タンパク質産生物の例
には、ＸＭＰ．９７及びＸＭＰ．１２７などがあるが、それらに限定されるものではない
。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許容され
る塩及び／又は水和物型と組み合わせて用いることができる免疫調節剤の例には、インタ
ーフェロン類（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３及びＩＬ−８）、ディフェンシン
類、タクロリムス及びＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などがあるが、それらに限
定されるものではない。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有す
る直鎖若しくは分岐アルキル基を指す。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「
Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体並びにｎ−、
イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルの全てを指
す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、
ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを指す。
【００６７】
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有するアルカンの環を指す
。従って、例えば、「Ｃ３−４シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル」）
は、シクロプロピル及びシクロブチルを指す。
【００６８】
本明細書で使用される「シクロアルキル−アルキル」（又は等価に「アルキル−シクロ
アルキル」）という用語は、上記のアルキル部分を含み、上記シクロアルキル部分も含む
系を指す。「シクロアルキル−アルキル」（又は「アルキル−シクロアルキル」）への結
合は、シクロアルキル部分又はアルキル部分を介したものであることができる。「シクロ
アルキル−アルキル」系中の炭素原子の指定数は、アルキル部分及びシクロアルキル部分
の両方における炭素原子の総数を指す。Ｃ４−Ｃ５シクロアルキル−アルキルの例には、
メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロプ
ロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル及びシクロブチルメチルなどがあ
るが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す（
或いは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと称される）。
【００７０】
本明細書で使用される「又は」という用語は、適切な場合、組み合わせることができる
選択肢を指す。
【００７１】
逆の意味が明瞭に言及されていない限り、本明細書で引用されている全ての範囲は包括
的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その環
が１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含むことができることを意味している。やはり
理解すべき点として、本明細書で引用の範囲は、その範囲内の下位範囲の全てをそれの範
囲に包含する。従って、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素
環は、それの態様として、２〜４個のヘテロ原子、３若しくは４個のヘテロ原子、１〜３
個のヘテロ原子、２若しくは３個のヘテロ原子、１若しくは２個のヘテロ原子、１個のヘ
テロ原子、２個のヘテロ原子などを含む複素環を包含するものである。
【００７２】
本明細書で定義の各種シクロアルキル及び複素環／ヘテロアリール環及び環系のいずれ
も、安定な化合物となるのであれば、いずれかの環原子（即ち、いずれかの炭素原子又は
いずれかのヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合していることができる。好適な５員
若しくは６員ヘテロ芳香環には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及び
トリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
「安定な」化合物は、製造・単離が可能であり、構造及び特性が変わらないか、本明細
書に記載の目的に関して化合物の使用を可能とするだけの期間にわたって未変化のままと
することができる化合物である（例えば、対象者への治療的又は予防的投与）。化合物に
ついての言及は、安定な水和物などの当該化合物の安定な錯体も含むものである。
【００７４】
置換基及び置換基パターンの選択の結果として、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（
ＩＩａ）の化合物のある種のものは、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物
として、又は個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして生じ得る。別段の断
りがない限り、これら化合物（並びにそれの薬学的に許容される塩及び／又は水和物型）
の全ての異性体型が、単離状態であるか混合物であるかを問わず、本発明の範囲に含まれ
る。本発明の範囲に含まれるものには、描かれている化合物（及びそれの薬学的に許容さ
れる塩及び／又は水和物型）の互変異型もある。
【００７５】
いずれかの可変要素が、いずれかの構成要素又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しく
は（ＩＩａ）で複数ある場合、各場合でのそれの定義は、あらゆる他の場合でのそれの定
義から独立である。さらに、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み
合わせによって安定な化合物となる場合に限って許容される。
【００７６】
「置換された」という用語は、そのような単一及び複数置換（同一部位での複数置換を
含む）が化学的に許容される程度まで、記載の置換基によるモノ置換及び多置換を含む。
【００７７】
逆の意味に明瞭に記載されていない限り、記載の置換基による置換は、そのような環置換
が化学的に許容され、安定な化合物を生じる場合に、環（例えば、アリール、シクロアル
キル、ヘテロアリール、又は複素環）中のいかなる原子上でも許容される。
【００７８】
本発明において、波線によって終わる結合は、置換基又は部分構造の結合箇所を表すの
に用いられる。この使用は、下記の例によって説明される。
【化６】
2020513037.tif 000008
【００７９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許容され
る塩及び／又は水和物型は、抗真菌化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び
実行でも有用である。例えば、当該化合物は、さらなる抗真菌化合物を確認するための優
れたスクリーニング手段である突然変異体を単離する上で有用である。
【００８０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物は、適宜に「薬学的に許容され
る塩」又は水和物の形態で投与することができる。しかしながら、他の塩は、当該化合物
又はそれの薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。例えば、化合物が塩基
性アミン基を含む場合、それらはトリフルオロ酢酸塩として簡便に単離することができる
（例えば、ＨＰＬＣ精製に従って）。トリフルオロ酢酸塩の薬学的に許容される塩などの
他の塩への変換は、当業界で公知の多くの標準的方法によって行うことができる。例えば
、適切なイオン交換樹脂を用いて、所望の塩を発生させることができる。或いは、トリフ
ルオロ酢酸塩の親遊離アミンへの変換は、当業界で公知の標準的な方法によって行うこと
ができる（例えば、ＮａＨＣＯ３などの適切な無機塩基による中和）。次に、他の所望の
アミン塩は、従来法で、遊離塩基を好適な有機若しくは無機酸と反応させることで製造す
ることができる。代表的な薬学的に許容される四級アンモニウム塩には、塩酸塩、硫酸塩
、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩
、ステアリン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン
酸塩、アジピン酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒ
ｏｎａｔｅ）、プロピオン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、オレイン酸塩、
ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲン
チジン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩、キシナホ酸塩、ナパ
ジシル酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ウンデシ
レン酸塩及びカンシル酸塩などがある。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の
化合物の多くが、酸性のカルボン酸部分を有しており、その場合、それの好適な薬学的に
許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩；アルカリ
土類金属塩、例えばカルシウム塩若しくはマグネシウム塩；及び好適な有機配位子ととも
に形成される塩、例えば四級アンモニウム塩などがあり得る。
【００８１】
本発明は、それの範囲内に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）のプロドラ
ッグの使用を含む。概して、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで必要な化合物に容
易に変換可能である当該化合物の官能性誘導体であろう。従って、本発明の治療方法にお
いて、「投与する」という用語は、具体的に開示されている化合物又は患者への投与後に
イン・ビボでその特定の化合物に変換される化合物で記載されている各種状態の治療を包
含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための従来の手順が、例えば、″Ｄ
ｅｓｉｇｎ  ｏｆ  プロドラッグｓ，″  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ，  １９８５（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されてい
る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物の代謝物には、化合物の生物
環境への導入時に産生される活性化学種などがある。
【００８２】
「投与」という用語及びそれの変形形態（例えば、化合物「を投与する」）は、化合物
又はその化合物のプロドラッグを、治療を必要とする対象者に提供することを意味する。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物若しくはそれの薬学的に許容され
る塩又はそれの水和物若しくはプロドラッグが第２の活性剤（例えば、真菌及び／又は細
菌感染の治療に有用な他の抗真菌剤及び／又は抗菌剤）と組み合わせて提供される場合、
「投与」及びそれの変形形態はそれぞれ、当該化合物（又はそれの塩、水和物若しくはプ
ロドラッグ）及び他の活性剤の同時及び順次提供を含むものと理解される。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を含む製造物、並び
に特定成分を組み合わせることで直接又は間接に得られる製造物を包含するものである。
【００８５】
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合し、被投与者に対して有害
ではないものでなければならないことを意味する。
【００８６】
本明細書で使用される「対象者」（或いは、本明細書においては、「患者」と称される
）という用語は、治療、観察若しくは実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最
も好ましくはヒトを指す。
【００８７】
「相乗的」という用語は、障害を予防、管理若しくは治療する上での、第２の活性抗真
菌剤と組み合わせて提供される、効果が個々の療法薬の相加的効果より良好又は有益又は
顕著である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩａ）の化合物又はそれの薬学的
に許容される塩又はそれの水和物若しくはプロドラッグの効果を指す。療法薬の組み合わ
せの相乗効果によって、１以上の個々の療法薬の使用用量を低下させ、及び／又は障害を
持つ対象者への療法薬の投与回数を減らすことができると考えられる。療法薬の用量を低
くし、及び／又は療法薬の投与回数を減らすことができることで、障害の予防若しくは治
療におけるその療法薬の効力を低下させることなく、対象者への療法薬の投与に関連する
毒性が下がる。さらに、相乗効果は、障害の予防若しくは治療における薬剤の効力改善を
生じさせ得るものである。最後に、療法薬の組み合わせの相乗効果によって、いずれかの
療法薬単独の使用に関連する有害若しくは望ましくない副作用の回避又は低減が可能とな
り得る。
【００８８】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係
者が追求している組織、系、動物若しくはヒトにおける生理応答又は医学的応答を誘発す
る有効成分又は医薬剤の量を意味する。１実施形態において、「有効量」は、治療対象の
疾患若しくは障害の症状を軽減する治療上有効量であることができる。別の実施形態にお
いて、「有効量」は、予防対象の疾患若しくは状態の症状を予防する上で、又は発生確率
を低下させる上で予防的に有効な量であることができる。その用語は、（１，３）−β−
Ｄ−グルカンシンターゼを阻害することで、求める応答を誘発する上で十分なエンフマフ
ァンギン誘導体の阻害上有効量を指すこともできる。その用語は、カビ増殖を阻害するの
に十分な、第２の抗真菌剤、例えばカビ活性剤の量を指すこともできる。その用語は、併
用投与した場合に、カビの増殖を阻害することで、求めている応答を誘発するのに十分で
あるエンフマファンギン誘導体及び第２の薬剤の量（例えば、治療上有効量、予防上有効
量、又は阻害上有効量）を指すこともできる。エンフマファンギン誘導体及び第２の抗真
菌剤を塩の形態で投与する場合、これら化合物の量についての言及は、化合物の遊離酸型
若しくは遊離塩基型についてのものである。
【００８９】
真菌感染の予防又は治療を目的として、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩ
ａ）の化合物（任意に、塩又は水和物の形態で）である第１の抗真菌剤及び第２の抗真菌
剤を含む併用療法薬は、活性剤とその薬剤の作用部位との接触を生じさせる形で投与する
ことができる。第１薬剤及び第２薬剤は、医薬品と組み合わせての使用に使える従来の方
法で、単独治療剤として、又は併用治療剤として投与することができる。それらは単独で
投与することができるが、代表的な実務によれば、選択される投与経路及び標準的な薬学
的実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与することができる。それらは、所期の
目的に適したいずれか許容される投与経路を介して、抗真菌法の一部期間又は全期間にわ
たり、同時又は順次に投与することができる。例えば、第１薬剤及び第２薬剤は静脈、経
口若しくは局所投与することができ；又は一方を静脈投与し、他方を経口投与することが
でき；又は一方を経口投与し、他方を局所投与し；又は治療若しくは予防される真菌感染
に適切であると考えられる投与経路のいずれかの組み合わせで投与することができる。例
えば、侵襲性アスペルギロシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ）の場合、好ましい投与経
路は、静脈及び／又は経口となり；皮膚真菌感染に関して、抗真菌化合物は両方とも局所
的に、又は一方を経口的及び他方を局所的に投与することができ；眼球真菌感染に関して
、抗真菌剤は、両方とも局所的に、又は一方を静脈若しくは経口的に、そして他方を局所
的に投与することができる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化
合物、及びそれらの医薬的塩及び／又は水和物型及び第２の抗真菌剤を、有効量の当該化
合物及び従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及び媒体を含む医薬組成物の単
位用量の形態で、次の経路の１以上：経口、非経口（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内注射
又は注入技術など）、吸入（例えば、鼻若しくは口腔吸入スプレー、定量吸入器からのエ
アロゾル、及び乾燥粉末吸入器）、ネブライザーにより、眼球、局所、経皮、又は直腸投
与によって投与することができる、経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロッ
プ、エリシキル剤など）は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、水、グリ
コール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体を用いることができる。経口投与に
適した固体製剤（例えば、粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤）は、当業界で公知の技術に従
って製造することができ、デンプン、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固
体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って製造する
ことができ、代表的には、担体としての無菌水及び任意に他の成分、例えば溶解助剤を用
いる。注射溶液は、当業界で公知の方法に従って製造することができ、担体は生理食塩水
、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。
【００９０】
医薬組成物に製造での使用に好適な方法及び当該組成物での使用に好適な成分について
のさらなる説明が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  ２０００にある。
【００９１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物、及びそれの薬学的に許容され
る塩及び／又は水和物型は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば
、ヒト）体重／日の用量範囲で、単一用量で又は分割用量で、例えば経口若しくは静注で
投与することができる。用量範囲の１例は、単一用量で又は分割用量で、経口又は静注で
０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量範囲の別の例は、単一用量で又は分割
用量で、経口又は静注で０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合、組
成物は、治療される患者への用量の症候的調節のため、例えば１．０〜１０００ｍｇの有
効成分、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００
、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、及び１０００ｍｇの有効成分を含
む錠剤若しくはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者についての具体的な
用量レベル及び投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、そ
の化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与の形
態及び時刻、排泄速度、薬剤併用、特定の状態の重度、及び療法を受ける宿主などの多様
な要素によって決まる。
【００９２】
アゾール類又はアムホテリシンＢ化合物及びそれの薬学的に許容される塩及び／又は水
和物型など（これらに限定されるものではない）の第２の抗真菌剤は、例えば、０．００
１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の用量範囲で、単一用量で又
は分割用量で、より好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で（例えば経口若
しくは静注で）投与することができる。用量範囲の１例は、単一用量で又は分割用量で、
経口又は静注で１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量範囲の別の例は、単一用量で
又は分割用量で、経口又は静注で２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与されるボリコ
ナゾールなどがある。用量範囲の別の例は、単一用量で又は分割用量で、静注で０．２〜
１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で投与されるアムホテリシンＢなどがある。経口投与の場
合、組成物は、治療される患者への用量の症候的調節のため、例えば１．０〜５００ｍｇ
の有効成分、特には５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３７５、４
００、及び５００ｍｇの有効成分を含む（例えば）錠剤、懸濁液、液剤又はカプセルの形
態で提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベル及び投与回数は変
動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作
用の長さ、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与形態及び時刻、排泄速度、薬剤併
用、特定の状態の重度、及び療法を受ける宿主などの多様な要素によって決まる。静脈投
与の場合、組成物は、例えば１．０〜５００ｍｇの有効成分を含む（例えば）液剤、懸濁
液その他の許容される医薬形態の形態で提供することができる。局所投与の場合、第２の
抗真菌剤は、例えば０．００１〜９００ｍｇの有効成分／製品１ｇを含む（例えば）クリ
ーム、液剤、軟膏、泡剤、粉剤、ラッカー、乳濁液その他の薬学的に許容される形態とし
て提供することができる。
【００９３】
化合物の抗真菌活性は、当業界で公知の各種アッセイによって、例えば、微量液体希釈
アッセイでの線維状カビ及び皮膚糸状菌に対するグルカン合成阻害活性（ＩＣ５０）、最
小阻害濃度（ＭＩＣ）及び最小有効濃度（ＭＥＣ）、又はマウス若しくはウサギモデルで
のイン・ビボ抗アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）活性によって示すことができ
る。米国特許第８，１８８，０８５号の実施例中で提供の式（Ｉ）の化合物は、＜０．０
３〜３２μｇ／ｍＬの範囲でアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆ
ｕｍｉｇａｔｕｓ）に対するＭＥＣを与えることが認められた。
【００９４】
実施例
下記の実施例は、本発明及びそれの実施を説明することのみを目的とするものである。
【００９５】
これら実施例は、本発明の範囲又は精神に対する制限と解釈すべきではない。
【００９６】
併用試験
異なる薬剤間の相互作用は、相乗的、無関係又は拮抗的として多様に記述される。イン
・ビトロ薬剤相互作用の評価は通常、「無相互作用」理論に基づくものであり、それは、
併用薬剤が互いに相互作用しないことから、無関係であると考えられると仮定するもので
ある。薬剤併用の観察される効果が「無相互作用」理論から予見されたものより高い場合
、相乗効果があると言われる。他方、観察される効果が予見されるのものより低い場合は
、拮抗作用があると言われる。
【００９７】
ヒトにおいて侵襲性疾患を生じさせるカビで最も頻度のものであるアスペルギルス・フ
ミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対するいくつかの抗真菌剤
とエンフマファンギン誘導体の代表的化合物（ＳＣＹ−０７８）の間の相互作用の種類を
確認するために、チェッカーボード法を用いた。試験では、化合物のクエン酸塩を用いた
。
【００９８】
チェッカーボード法では、異なる薬剤組み合わせの存在下での真菌細胞の増殖阻害パー
セントの測定を行う。増殖阻害パーセントは、細胞のみを含み、薬剤を含まない対照ウェ
ルでの増殖と比較して計算する。アッセイは、９６ウェルマイクロプレートで行い、各行
及び各列が０から最小阻害濃度（ＭＩＣ）より若干高い範囲の濃度で薬剤Ａ及び薬剤Ｂの
２倍連続希釈液を含むものとした。各ウェルは、その２薬剤の固有の組み合わせを有して
いた。次に、各ウェルに接種物を加え、４８時間のインキュベーション後に増殖を評価し
て、増殖が阻害された最初のウェルを確認した。組み合わせた抗真菌剤のＭＩＣのチェッ
カーボードに基づく測定後に、下記等式によって定義されるノンパラメトリック部分阻害
濃度（ＦＩＣＩ）を用いるさらなる解析を行った。
【数１】
2020513037.tif 000009
【００９９】
式中、ＭＩＣ−Ａ及びＭＩＣ−Ｂは、それぞれ、薬剤Ａ及びＢのＭＩＣである。Ｏｄｄ
ｓの用語によれば（Ｏｄｄｓ，  Ｆ．  Ｃ．  ２００３．  Ｓｙｎｅｒｇｙ，  ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｍ，  ａｎｄ  ｗｈａｔ  ｔｈｅ  ｃｈｅｑｕｅｒｂｏａｒｄ  ｐｕｔｓ  ｂ
ｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅｍ．  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ５
２：１）、０．５以下のＦＩＣＩ値は相乗効果と考えられ、４．００より大きいＦＩＣＩ
値は拮抗作用と考えられ、及び０．５超〜４．０のＦＩＣＩ値は無相互作用と考えられる
。
【０１００】
最初に、各薬剤を、その薬剤が水溶性であるか水不溶性であるかに応じて、それぞれ無
菌蒸留水又はＤＭＳＯで希釈した。ＳＣＹ−０７８は水に不溶であることから、水不溶性
製剤を用いた。
【０１０１】
ＳＣＹ−０７８の原液を、薬剤プレートで使用するのに望まれる濃度の２００倍濃度で
ＤＭＳＯ中で調製した。原液の連続希釈をＤＭＳＯで行って、１１種類の２倍薬剤希釈液
を得た。次に、そのＳＣＹ−０７８溶液をＲＰＭＩ−１６４０培地で所望濃度の４倍まで
希釈することで、ＤＭＳＯが生物の増殖を制限しないようにし、ＤＭＳＯの量が全ての希
釈液について同じとなるようにした。
【０１０２】
併用試験を行うには、二つの９６ウェルプレートが必要である。マルチチャンネルピペ
ットを用い、最低濃度の第１の薬剤（薬剤Ａ）５０μＬを、第１のプレート（プレートＡ
）の列１及び第２のプレート（プレートＢ；行Ａ〜Ｄ）の列１の各ウェルに加えた。次に
、薬剤Ａの次に最も高い作業希釈液５０μＬを列２における各ウェルに加え、全ての列１
〜１１が充填されるまで希釈液の添加を続けた。列１２は空のままとした。最低濃度の薬
剤Ｂ  ５０μＬをプレートＢの行Ｄにおける各ウェルに加えた。薬剤Ｂの次に最も高い作
用希釈液５０μＬをプレートＢの行Ｃにおける各ウェルに加え、プレートＡの行Ｂからの
全ての行が充填されるまで希釈液の添加を続けた。プレートＡの行Ａは、薬剤Ｂを含まな
かった。行Ａ及び列１２にはＲＰＭＩ  ５０μＬを加えた（ウェルＡ−１２は、無希釈Ｒ
ＰＭＩ  １００μＬを有していた。）。
【０１０３】
上記の後、生物接種物１００μＬを全てのウェルに加えた。次に、プレートを４８時間
インキュベートし、インキュベーション後に肉眼で読み取った。
【０１０４】
この試験の目的は、ＳＣＹ−０７８とボリコナゾール、イサブコナゾール又はアムホテ
リシンＢの組み合わせによって、各薬剤単独の活性の合計を超える組み合わせイン・ビト
ロ抗真菌活性を生じるか否かを決定することにあった。上記で記載のチェッカーボードア
ッセイを用いて、組み合わせＭＩＣ試験を行った。
【０１０５】
材料
試験単離物：次の６種類のアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の臨床株（４種
類の野生型及び２種類の抵抗性型）を調べた。
【０１０６】
野生型株
Ａ．フミガツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＭＲＬ＃２０４３８
Ａ．フミガツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＭＲＬ＃２８３８２
Ａ．フミガツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＭＲＬ＃２８４０１
Ａ．フミガツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＭＲＬ＃２８３７８
抵抗性株
Ａ．フミガツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＭＲＬ＃２８３８３
Ａ．フミガツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）ＭＲＬ＃２８５００
Ａ．フミガツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）２８５００は、Ｆ４６ＹにＣＹＰ５１突
然変異を有する。
【０１０７】
抗真菌剤：次の組み合わせを調べた。
【０１０８】
ＳＣＹ−０７８＋ボリコナゾール
ＳＣＹ−０７８＋イサブコナゾール
ＳＣＹ−０７８＋アムホテリシンＢ
Ａ．フミガツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株は、Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅ
ｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｏｈｉ
ｏ，  Ｕｎｉｔｅｄ  ＳｔａｔｅｓのＭｙｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｌｉｂｒ
ａｒｙ（ＭＲＬ）から入手した。ＳＣＹ−０７８は、Ａｖｉｓｔａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓが製造した。
【０１０９】
ボリコナゾール、イサブコナゾール、及びアムホテリシンＢは、商業的販売業者から入手
した。
【０１１０】
方法
個々の抗真菌剤の初期ＭＩＣ測定は、線維性真菌の感受性試験に関するｔｈｅ  Ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
（ＣＬＳＩ）Ｍ３８−Ａ２基準に従って行った。
【０１１１】
組み合わせＭＩＣ試験を、ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｙｃｏ
ｌｏｇｙ  ＳＯＰ  Ａ１１．３に従って、チェッカーボード試験法を用いて行った。チェ
ッカーボード組み合わせ試験法は、二つの試験化合物を濃度を変えて組み合わせることで
、それらが個々のＭＩＣ値に対して相乗的、拮抗的又は無効であるか否かを確認する微量
希釈抗真菌感受性試験の変法である。
【０１１２】
抗真菌剤をＲＰＭＩ培地で連続２倍希釈して、それぞれ１１種類の濃度とし、マイクロ
タイタープレートのウェルで合わせた。各個々の薬剤の連続希釈液からなる二つの行を含
めた。全ての組み合わせ試験は二連で行った。個々の薬剤のＭＩＣの組み合わせ薬剤のＭ
ＩＣとの比較が、それらの相対的効力を示すものである。
【０１１３】
この解釈は、ｔｈｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従ったものであり、それはチェッカーボード
組み合わせデータの保守的解釈を推奨するものである。
【０１１４】
結果
表１は、調べたアゾール感受性及び抵抗性Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）
単離物に対するイサブコナゾールと組み合わせたＳＣＹ−０７８についてのＦＩＣＩスコ
ア及び解釈を示すものである（試験は二連で行った。）。被験感受性単離物に対して、Ｓ
ＣＹ−０７８及びイサブコナゾールの組み合わせは、調べた四つの単離物で相乗作用を示
した。抵抗性ＣＹＰ５１突然変異体Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）株２８５
００及び抵抗性株２８３８３に対して、イサブコナゾールと組み合わせたＳＣＹ−０７８
は、無相互作用を示した。
【０１１５】
表２は、調べたアゾール感受性及び抵抗性Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）
単離物に対するボリコナゾールと組み合わせたＳＣＹ−０７８についてのＦＩＣＩスコア
及び解釈を示すものである（試験は二連で行った。）。被験感受性単離物に対して、ＳＣ
Ｙ−０７８及びボリコナゾールの組み合わせは、評価した四種類全ての単離物に対する相
乗効果を示した。ＳＣＹ−０７８及びボリコナゾールの組み合わせは、抵抗性Ａ．フミガ
ツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離物に対して試験を行った場合に無相互作用を示した
。
【０１１６】
表３は、調べたアゾール感受性及び抵抗性Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）
単離物に対するアムホテリシンＢと組み合わせたＳＣＹ−０７８についてのＦＩＣＩスコ
ア及び解釈を示すものである（試験は二連で行った。）。ＳＣＹ−０７８及びアムホテリ
シンＢの組み合わせは、評価した全ての感受性単離物に対する相乗効果を示した。抵抗性
単離物Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）２８３８３に対して、アムホテリシン
Ｂと組み合わせたＳＣＹ−０７８は無相互作用を示した。しかしながら、ＣＹＰ５１突然
変異株（Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）２８５００）に対しては、アムホテ
リシンＢと組み合わせたＳＣＹ−０７８は、相乗的活性を示した。
【０１１７】
表１．Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対するＳＣＹ−０７８及びイサブ
コナゾールについての単独及び組み合わせでのＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）。ＭＩＣは４８時
間で読み取り、各試験は二連で行った。
【表１】
2020513037.tif 000010
【０１１８】
表２．Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対するＳＣＹ−０７８及びボリコ
ナゾールについての単独及び組み合わせでのＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）。ＭＩＣは４８時間
で読み取り、各試験は二連で行った。
【表２】
2020513037.tif 000011
【０１１９】
表３．Ａ．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対するＳＣＹ−０７８及びアムホ
テリシンＢについての単独及び組み合わせでのＭＩＣ値（μｇ／ｍＬ）。ＭＩＣは４８時
間で読み取り、各試験は二連で行った。
【表３】
2020513037.tif 000012
【０１２０】
これらのデータは、ＳＣＹ−０７８及びボリコナゾール、イサブコナゾール、及びアム
ホテリシンＢの組み合わせが、調べた野生型アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離物の全てに対する相乗活性を示したことを示して
いる。ＳＣＹ−０７８並びにボリコナゾール、イサブコナゾール及びアムホテリシンＢの
それぞれの組み合わせが、調べたアゾール抵抗性アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離物に対して相乗活性又は無相互作用を示した
。重要な点として、これらの組み合わせで示された拮抗作用は全くなかった。
【０１２１】
イン・ビボ試験
ＳＣＹ−０７８のイサブコナゾールとの組み合わせの効力を評価するために試験を行っ
た。イソブコナゾールは、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属種に対する活性
を有する第２世代抗真菌トリアゾールである。上記で記載のように、浸潤性肺アスペルギ
ルス症は、免疫抑制患者−特にはがん治療のための骨髄毒性化学療法の結果としての重度
及び長期好中球減少のある患者、並びに臓器移植後の拒絶予防又は同種骨髄移植後の移植
片対宿主病（ＧＶＨＤ）の治療のための免疫抑制薬投与を受けている患者での生命にかか
わる感染である。関連する免疫抑制群でのＳＣＹ−０７８及びアゾールの併用療法の効果
をさらに示すため、このイン・ビボ評価には好中球減少症ウサギモデルを選択した。
【０１２２】
方法
本試験では、体重２．５〜３．５ｋｇのニュージーランドホワイトウサギ（Ｃｏｖａｎ
ｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｄｅｎｖｅｒ，  ＰＡ）を
用いた。血管アクセスは、シラスティックトンネル型中心静脈カテーテルの外科的留置に
よって確立した。シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）５２５ｍｇ／ｍ２を、第
１日〜第５日に、及び第８、９、１３及び１４日に静脈投与して、重度且つ持続的な好中
球減少症（好中球濃度＜好中球１００／μＬ）を生じさせた。メチルプレドニゾロン（Ｓ
ｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標），  Ｐｆｉｚｅｒ，  ＮＹ）５ｍｇ／ｋｇを、第１日
〜第３日に投与して、マクロファージ活性を阻害した。抗生物質（セフタジジム７５ｍｇ
／ｋｇ、１日２回静脈投与；ゲンタマイシン５ｍｇ／ｋｇ、２日に１回静脈投与；バンコ
マイシン１５ｍｇ／ｋｇ、１日１回静脈投与）を、好中球減少症中の日和見細菌感染の予
防に用いた。
【０１２３】
接種物：肺アスペルギロシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ）の致死的症例の患者から
得たＮＩＨアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ
）単離物４２１５（ＡＴＣＣ番号ＭＹＡ−１１６３）を、本試験では用いた。Ａ．フミガ
ツス（Ａ．  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離物を、ポテトデキストロース寒天斜面培地（Ｒｅ
ｍｅｌ  Ｉｎｃ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ）で二次培養し、３７℃で２４時間イン
キュベートし、次に室温で５日間維持してから使用に供した。第２日（即ち、シトシンア
ラビノシドの最初の用量から１日後）に、直接肉眼観察下で、接種物（２．５×１０８Ａ
．フミガツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）分生子）を、声帯を越えて気管に投与した。
【０１２４】
抗真菌療法：表４に示したように、下記の６治療群について調べた：２．５ｍｇ／ｋｇ
／日のＳＣＹ−０７８投与を受ける群（ＳＣＹ２．５）；７．５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＣＹ
−０７８投与を受ける群（ＳＣＹ７．５）；４０ｍｇ／ｋｇ／日のイサブコナゾール投与
を受ける群（ＩＳＡ４０）；２．５ｍｇ／ｋｇ／日のＳＣＹ−０７８及び４０ｍｇ／ｋｇ
／日のイサブコナゾール投与を受ける群（ＳＣＹ２．５＋ＩＳＡ４０）；７．５ｍｇ／ｋ
ｇ／日のＳＣＹ−０７８及び４０ｍｇ／ｋｇ／日のイサブコナゾール投与を受ける群（Ｓ
ＣＹ７．５＋ＩＳＡ４０）；及び未治療対照群（ＵＣ）。各群には、ウサギ６匹を含めた
。抗真菌剤に投与を行う場合、それらは、１日１回静注投与した。ＳＣＹ−０７８のクエ
ン酸塩を用いた。抗真菌療法を受ける群では、そのような投与を、気管内接種から２４時
間後に開始し、１日１回で１２日間続けた。治療群中の生存ウサギを、抗真菌剤の最終投
与から２４時間後に屠殺した。未治療群の動物で第８日を過ぎて生存したものはなかった
。
【０１２５】
評価：生存率、肺梗塞、及びガラクトマンナン抗原血症（アスペルギルス（Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ）感染の血清学的マーカー）を、治療応答の指標として評価した。死亡又は
屠殺後、肺を秤量し、肺アスペルギロシス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ）に代表的な出
血性梗塞の病変の存在について、２名の盲検観察者によって調べた。血清ガラクトマンナ
ン濃度の測定のため、２日に１回、各ウサギから採血を行った。血清ガラクトマンナン濃
度は、Ｐｌａｔｅｌｉａ（登録商標）アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）酵素イ
ムノアッセイ（ＥＩＡ）（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｍａｒｎｅｓ−ｌａ−Ｃｏｑｕｅｔｔｅ，  
ＤＦｒａｎｃｅ）１段階免疫酵素サンドイッチマイクロプレートアッセイ法によって求め
た。酵素免疫アッセイデータは、経時的にプロットした血清ＧＭＩ（ガラクトマンナン指
数）として表した。
【０１２６】
表４．治療群
【表４】
2020513037.tif 000013
【０１２７】
結果
生存率は、ＳＣＹ−０７８のみの投与を受けた動物（ＳＣＹ７．５又はＳＣＹ２．５）
又はイサブコナゾールのみの投与を受けた動物（ＩＳＡ４０）と比較した、ＳＣＹ７．５
＋ＩＳＡ４０又はＳＣＹ２．５＋ＩＳＡ４０で処理した動物で有意に上昇した（図１）。
【０１２８】
具体的には、ＳＣＹ７．５＋ＩＳＡ４０又はＳＣＹ２．５＋ＩＳＡ４０投与を受けたウサ
ギでは、所定の屠殺日（第１３日）までで生存率は８３％（各群６匹中５匹）であったが
、ＩＳＡ４０のみの投与を受けた動物の生存率は３２％であり（６匹中２匹）；ＳＣＹ２
．５のみの投与を受けた動物の生存率は１６％であり（６匹中１匹）；ＳＣＹ７．５のみ
投与を受けた動物及び未治療対照には第１３日まで生存した動物はなかった。肺損傷のマ
ーカー（肺梗塞スコア）は、同様の応答パターンを示した（図２）。血清ガラクトマンナ
ン抗原血症は、単一薬剤で治療した動物と比較して、ＳＣＹ７．５＋ＩＳＡ４０又はＳＣ
Ｙ２．５＋ＩＳＡ４０で治療した動物において顕著に減少した（図３）。ＳＣＹ−０７８
及びイサブコナゾールの組み合わせは、いずれかの薬剤単独より、ガラクトマンナンレベ
ルの低下において有効であった。さらに、ＳＣＹ−０７８及びイサブコナゾールの組み合
わせは、いずれかの薬剤単独より、ガラクトマンナン抗原血症に低下が早かった。
【０１２９】
この試験によってさらに、ＳＣＹ−０７８のアゾールとの組み合わせが、このモデルで
のＳＣＹ−０７８又はアゾール単独の場合と比較して、浸潤性肺アスペルギルス症の治療
においてより有効であり、相乗効果を示すことが明らかになった。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態を参照して、本発明を特に示し、説明してきたが、本開示を
考慮して、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲を逸脱しない限り、形
式及び詳細における各種変更を行うことができることは、当業者によって理解されるであ
ろう。
【図１】
2020513037.tif 000021
【図２】
2020513037.tif 000022
【図３】
2020513037.tif 000023
【国際調査報告】
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2020513037.tif 000025
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