(57)【要約】  本開示は、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む組成物、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む医薬組成物、当該組成物または医薬組成物を作製する方法、状態（例えば、ニコチン嗜癖）または疾患の治療方法、組成物または医薬組成物を用いた治療方法などを提供する。本開示の実施形態は、ニコチン欲求の低減及びニコチン嗜癖の治療に使用することができる。当該組成物は、ニコチン依存に関与すると思われるα４β２受容体に対する選択的親和性を有する。
2020520952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2020520952.tif 000018
及びその立体異性体を有するα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む組成物。
［式中、Ｘは独立的に、Ｈ、ＮＨ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル基、または置換アルキル基から選択され、二重結合３は、Ｘに基づいて形成され、
Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、
Ｑは、Ｈであるか存在せず、存在しない場合は二重結合２が形成され、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択される］
【請求項２】
以下の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【化２】
2020520952.tif 000019
【請求項３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【化３】
2020520952.tif 000020
【請求項４】
前記ヘテロアリール基が、ピリジル、イミダゾイル、ピリジンイミダゾイル、オキサゾリル、またはハロゲン置換ピリジルから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
病態を治療するための、治療有効量のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストまたはα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物であって、前記α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストが、以下の構造：
【化４】
2020520952.tif 000021
及びその立体異性体を有する、医薬組成物。
［式中、Ｘは独立的に、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル基、または置換アルキル基から選択され、二重結合３は、Ｘに基づいて形成され、
Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、
Ｑは、Ｈであるか存在せず、存在しない場合は二重結合２が形成され、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択される］
【請求項６】
前記ヘテロアリール基が、ピリジル、イミダゾイル、ピリジンイミダゾイル、オキサゾリル、またはハロゲン置換ピリジルから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストが、以下の構造：
【化５】
2020520952.tif 000022
のうちの１つから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
病態を治療する方法であって、前記病態の治療を必要とする対象に医薬組成物を送達することを含み、前記医薬組成物が、前記病態を治療するための、治療有効量のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストまたはα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含み、前記α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストが、以下の構造：
【化６】
2020520952.tif 000023
及びその立体異性体を有する、方法。
［式中、Ｘは独立的に、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル基、または置換アルキル基から選択され、二重結合３は、Ｘに基づいて形成され、
Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、
Ｑは、Ｈであるか存在せず、存在しない場合は二重結合２が形成され、
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択される］
【請求項９】
前記α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストが、以下の構造：
【化７】
2020520952.tif 000024
のうちの１つから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヘテロアリール基が、ピリジル、イミダゾイル、ピリジンイミダゾイル、オキサゾリル、またはハロゲン置換ピリジルから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、複数のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含んでもよい、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類における病態を治療する方法であって、前記方法は、前記病態の治療を必要とする哺乳類に、医薬有効量の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくは請求項５〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記病態がニコチン嗜癖である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記病態がニコチン嗜癖の再発である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記病態が強迫性障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記病態が、抑うつ、不安、パニック症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記病態が、不安または全般不安症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
以下の反応スキームを含む、化合物を作製する方法。
【化８】
2020520952.tif 000025
［上記において、ａ）は、化合物１を形成するために、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｄｒｙｌａｍｉｎｅ）を中和することと、Ｂｏｃ−アミノ酸をカップリングすることとを含み、ｂ）は、化合物２を形成するために、Ｂｏｃ保護基を除去することと、前記Ｂｏｃ−アミノ酸を用いてカルボン酸をカップリングすることとを含み、ｃ）は、化合物３を形成するために、アミド還元を含み、ｄ）は、化合物４を形成するために、グアニジン環化を実施することを含み、ｅ）は、化合物５を形成するために、樹脂を切断することを含み、
Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒの場合、ｎは１から５であり、Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択される］
【請求項１９】
化合物５が、以下の構造：
【化９】
2020520952.tif 000026
のうちの１つである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヘテロアリール基が、ピリジル、イミダゾイル、ピリジンイミダゾイル、オキサゾリル、またはハロゲン置換ピリジルから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
以下の反応スキームを含む、化合物を作製する方法。
【化１０】
2020520952.tif 000027
［上記において、アミノアミドは、任意選択で樹脂に結合し、アシルカップリングまたは還元的アミノ化またはアルキル化のうちの１つを経て、全てのアミド基の還元後にジアミンを形成し、前記ジアミンは、グアニジンに環化され、次いで任意選択で前記樹脂は切断され、
Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒの場合、ｎは０から５であり、Ａｒは、独立的にヘテロアリール基から選択される］
【請求項２２】
前記グアニジンが、以下の構造：
【化１１】
2020520952.tif 000028
のうちの１つである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヘテロアリール基が、ピリジル、イミダゾイル、ピリジンイミダゾイル、オキサゾリル、またはハロゲン置換ピリジルから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
以下の反応スキームを含む、化合物を作製する方法。
【化１２】
2020520952.tif 000029
［上記において、保護ジアミンは、（１）アシルカップリングの次に還元、または（２）還元的アミノ化、または（３）アルキル化のうちの１つを経てジアミン化合物をもたらし、前記ジアミンは、保護が脱保護された場合は前記グアニジンに環化され、または結合している樹脂が前記グアニジンに環化されている場合は、任意選択で前記樹脂は切断され、
Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択され、ｎは０から５である］
【請求項２５】
形成された前記化合物が、以下の構造：
【化１３】
2020520952.tif 000030
のうちの１つである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヘテロアリール基が、ピリジル、イミダゾイル、ピリジンイミダゾイル、オキサゾリル、またはハロゲン置換ピリジルから選択される、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月２２日に出願された“ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ，ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ”という表題の米国仮特許出願第６２／５０９，２１１号に対する利益及び優先権を主張し、この全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府の助成による研究または開発に関する記載
本発明は、国立衛生研究所内の国立薬物乱用研究所の認可を受けたＲ４４ＤＡ０３６９６８の下、政府支援によってなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
毎年、全世界で６００万人（米国の４８万人を含む）が、喫煙誘発性疾患によって若年で死亡している１。数十年にわたる公衆衛生の試みにもかかわらず、米国の成人の１７．８％が喫煙を継続しており、直接的な医療コストは平均で１７００億ドル／年、生産性コストの損失は平均で１５６０億ドル／年となっている１、２。さらに、喫煙者の７０％が喫煙を止めたいと言っているにもかかわらず、喫煙の強力な依存性により、少なくとも９０％が失敗に終わっている１、３。
【０００４】
ニコチン嗜癖は、他の精神運動刺激剤の嗜癖と同様、ドーパミン作動性中脳皮質辺縁系経路の活性化が原因と考えられている８、９。この領域内で最も優勢なニコチン受容体サブタイプはα４β２  ｎＡＣｈＲであるが、顕著なレベルのα６サブユニットも存在する１０、１１。多くのエビデンスからは、α４β２受容体がニコチン依存に関与することが示唆される。詳細には、β２ノックアウトマウスはニコチンを自己投与せず８、１２、選択的アンタゴニストであるジヒドロ−β−エリスロイジン（ＤＨβＥ）及び２−フルオロ−３−（４−ニトロ−フェニル）デスクロロエピバチジン（４−ニトロ−ＰＦＥＢ）はニコチン自己投与をブロックしており１３、１４、α４β２  ｎＡＣｈＲ部分アゴニストであるバレニクリンが禁煙薬剤として臨床的に使用されている４。より最近では、ニコチン自己投与における他のｎＡＣｈＲサブユニット、詳細には腹側被蓋野（ＶＴＡ）におけるα６及びα５、ならびに手綱−脚間経路におけるα５及びβ４の重要性が実証されている１５−１８。それでもなお、バレニクリンで実証されているように、α４β２  ｎＡＣｈＲの調節は、喫煙を調節する機構として明らかに有望である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示の実施形態は、組成物、使用方法、治療方法、化合物を作製する方法などを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
【０００７】
本開示の一実施形態は、特に、以下の構造：
【化１】
2020520952.tif 000003
及びその立体異性体を有するα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む、組成物を含む。
［式中、Ｘは独立的に、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル基、または置換アルキル基から選択され、二重結合３は、Ｘに基づいて存在し、Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、Ｑは、Ｈであるかまたは存在せず、存在しない場合は二重結合２が形成され、ｎは、０、１、２、３、４、または５であり、Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択される］
一態様において、Ｈは、任意選択で（環の２つの隣接する炭素（１つの炭素はＲ１に結合している）上に）存在し、存在しない場合は、二重結合１が存在し得る。
【０００８】
本開示の一実施形態は、特に、病態を治療するための、治療有効量の上記及び本明細書に記載のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストまたはα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物を含む。一態様において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、すぐ前の段落に記載されている。
【０００９】
本開示の一実施形態は、特に、病態を治療する方法であって、当該病態の治療を必要とする対象に、上記及び本明細書に記載の医薬組成物を送達することを含み、当該医薬組成物が、病態を治療するための、治療有効量の上記のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストまたはα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、方法を含む。一態様において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、本段落の２段落上に記載されている。
【００１０】
本開示の一実施形態は、特に、哺乳類における病態（例えば、ニコチン嗜癖、ニコチン嗜癖の再発、強迫性障害、抑うつ、不安、パニック症、不安、または全般不安症）のための治療方法であって、当該病態の治療を必要とする哺乳類に、医薬有効量の、上記及び本明細書に記載の組成物もしくは医薬組成物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法を含む。一態様において、組成物または医薬組成物は、本段落の３段落上に記載のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む。
【００１１】
本開示の一態様は、以下の反応スキームを含む、化合物を作製する方法を含む。
【００１２】
【化２】
2020520952.tif 000004
［上記において、ａ）は、化合物１を形成するために、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｄｒｙｌａｍｉｎｅ）を中和することと、Ｂｏｃ−アミノ酸をカップリングすることとを含み、ｂ）は、化合物２を形成するために、Ｂｏｃ保護基を除去することと、当該Ｂｏｃ−アミノ酸を用いてカルボン酸をカップリングすることとを含み、ｃ）は、化合物３を形成するために、アミド還元を含み、ｄ）は、化合物４を形成するために、グアニジン環化を実施することを含み、ｅ）は、化合物５を形成するために、樹脂（または保護基）を切断することを含み、Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、ｎは１から５であり、Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択される］。一態様において、アミンは、保護されていても、樹脂を含んでもよい。
【００１３】
本開示の一態様は、以下の反応スキームを含む、化合物を作製する方法を含む。     
【００１４】
【化３】
2020520952.tif 000005
［上記において、アミノアミドは、任意選択で樹脂（Ｚ）またはＨに結合し、アシルカップリングまたは還元的アミノ化またはアルキル化のうちの１つを経て、全てのアミド基の還元後にジアミンを形成し、当該ジアミンは、グアニジンに環化され、次いで任意選択で当該樹脂は切断され、Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、ｎは０から１０または０から５であり、Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択される］
別の態様において、Ｚは保護基であり得る。
【００１５】
本開示の一態様は、以下の反応スキームを含む、化合物を作製する方法を含む。
【００１６】
【化４】
2020520952.tif 000006
［上記において、保護ジアミンは、（１）アシルカップリングの次に還元、または（２）還元的アミノ化、または（３）アルキル化のうちの１つを経てジアミン化合物をもたらし、当該ジアミンは、保護が脱保護された場合はグアニジンに環化され、または結合している樹脂が当該グアニジンに環化されている場合は、任意選択で当該樹脂は切断され、Ｒ１は独立的に、アルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され、Ａｒは独立的に、ヘテロアリール基から選択され、ｎは０から１０または０から５である］
【００１７】
その他の組成物、方法、特徴、及び利点は、以下の図面及び詳細な説明の検討により、当業者には明らかであるか、または明らかになるであろう。全てのこのような追加的な組成物、方法、特徴、及び利点は、本記載内に含まれ、本開示の範囲内であり、添付の特許請求の範囲によって保護されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本開示のさらなる態様は、添付の図面と共に考慮するときに、下記に記載される様々な実施形態に対する詳細な説明を検討すれば、より容易に理解されよう。
【００１９】
【図１】ビス環式グアニジン骨格が、α４β２  ｎＡＣｈＲに対する中程度の親和性を備えた化合物を含有することを示している。
【図２】合成した化合物のＳＡＲを示している。
【図３】ＨＥＫ細胞内のα４β２  ｎＡＣｈＲに対するＡＰ−２０２及びＴＰＩ−２１１の活性を示している。ＡＰ−２０２及びＴＰＩ−２１１は単体で試験した場合アゴニスト活性を欠いているが、エピバチジン誘発性の膜電位変化を強力にブロックする。
【図４】２０２による、１２０分のセッションにおいてビヒクル群と比較したニコチン自己投与の阻害（＊ｐ＜０．０５）（Ａ）と、ビヒクル対象と比較したニコチン復元（１時間のセッション）とを示している。（Ｂ）復元はニコチンプライミング（０．１５ｍｇ／ｋｇ皮下）、ｎ＝７によって誘発され、（Ｃ）復元は合図によって誘発された。
【図５】（Ａ）ＴＰＩＭＳ−２０２及び（Ｂ）ＴＰ２２１２−５９がオペラントＦＲ−３ニコチン及びアルコール同時投与に及ぼす効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示は、記載されている特定の実施形態に限定されておらず、そのため、当然ながら変化し得る。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、また、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、このような用語が限定的であるようには意図されていない。
【００２１】
値の範囲が示されている場合、その間に存在する各値（その範囲の上限と下限との間、及びその範囲における他の任意の記載値または間に存在する値において、文脈による別段の明確な指示がない限り、下限の１０分の１の単位まで）は、本開示に含まれる。これらのより小さな範囲における上限及び下限は、独立的にその小さな範囲に含めることができ、これらも本開示に包含され、記載された範囲において任意の具体的に除外された制限に供される。記載された範囲が上限下限の一方または両方を含む場合、この含まれた上限下限の一方または両方を除外する範囲も、本開示に含まれる。
【００２２】
本開示を読めば当業者には明らかとなるように、本明細書で説明及び例示がなされている個々の実施形態は別々の要素及び特徴を有し、これらは、本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から分離することもそれらと組み合わせることも容易にできる。任意の示された方法は、示された事象の順に実行することも、他の任意の論理的に可能な順に実行することもできる。
【００２３】
本開示の実施形態は、別段の指示がない限り、当業者の技能範囲内の有機化学、生化学、分子生物学、薬理学、医学などの技法を用いる。このような技術は、文献で十分に説明されている。
【００２４】
様々な実施形態を説明する前に、以下の定義を示す。別段の指示がない限り、これらの定義が使用されるべきである。
【００２５】
定義：
別途定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、分子生物学、医薬品化学、及び／または有機化学の分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書では、本開示の実施または試験に好適な方法及び材料を記載するが、本明細書に記載のものに類似または同等の方法及び材料を使用することもできる。
【００２６】
本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含み得る。したがって、例えば、「（１つの）支持体」に対する言及は、複数の指示体を含む。本明細書及びその後の特許請求の範囲では、複数の用語について言及されるが、これらの用語は、反対の意図が明らかでない限り、以下の意味を有するように定義される。
【００２７】
「置換（された）」という用語は、示された基から選択されたものに置き換えられ得る、指示原子上の任意の１つ以上の水素を指し、ただし、指示原子の正常な原子価を超えず、置換によって安定した化合物がもたらされることを条件とする。
【００２８】
「脂肪族基」という用語は、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状（置換または非置換）の炭化水素基を指し、例えば、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を包含する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」または「アルキル基」とは、１から２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状（置換または非置換）であり得る飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指し、このとき、記載された炭素原子の範囲は、間に存在する各整数を個別に含み、さらにサブ範囲も含む。アルキルの例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが挙げられる。「低級アルキル」という用語は、１０個未満の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」または「アルケニル基」とは、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有し、２から２０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状（置換または非置換）であり得る脂肪族炭化水素ラジカルを指し、このとき、記載された炭素原子の範囲は、間に存在する各整数を個別に含み、さらにサブ範囲も含む。アルケニル基の例としては、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどが挙げられる。
【００３１】
「アリールアルキル」という用語は、アリール及びアルキルが本明細書に記載の通りであるアリールアルキル基（置換または非置換）を指す。アリールアルキルの例としては、以下に限定されないが、−フェニルメチル、フェニルエチル、−フェニルプロピル、−フェニルブチル、及び−フェニルペンチルが挙げられる。
【００３２】
「置換アルキル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ビアリール」、「置換縮合アリール」、及びその他の置換基におけるような「置換」という用語は、１つ以上の水素の代わりに、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、またはカルボキシなどの基を含有し得、そのため当該用語は、ハロアルキル、アルコキシ、フルオロベンジル、ならびに以下で言及される置換を含有する硫黄及びリンといった用語を包含する。一実施形態において、「置換」は、１つ以上の水素の代わりに、ハロゲンまたはアルキル基（例えば、直鎖状または分枝状のＣ１からＣ４の部分）などの基を含有する置換基を含む。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲンラジカル」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、ならびにこれらのラジカルを指す。さらに、「ハロ」は、「ハロアルキル」または「ハロアルケニル」などの化合物の語で使用される場合、１つ以上の水素がハロゲンラジカルによって置換されているアルキルまたはアルケニルラジカルを指す。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルが挙げられる。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、示された数の炭素原子が酸素橋を通じて結びついている、上記で定義されている通りのアルキル基を表す。アルコキシの例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、及びｓ−ペントキシが挙げられる。「低級アルコキシ」という用語は、１０個未満の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式の環系（置換または非置換）を指す。この環系の環の好ましい環サイズは、約５から約６個の環原子を含む。例示的な単環式シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。例示的な多環式シクロアルキルとしては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンタ−（１−または２−）イルなどが挙げられる。
【００３６】
「シクロアルケニル」という用語は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式の環系（置換または非置換）であって、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する環系を指す。この環系の環の好ましい環サイズは、約５から約６個の環原子を含む。例示的な単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。例示的な多環式シクロアルケニルは、ノルボルニレニルである。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子の芳香族の単環式または多環式の環系（置換または非置換）を指す。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、環内、または縮合環構造における１つ以上の環内における、１つ以上の炭素でない原子、例えば、酸素、窒素、及び硫黄を伴った、炭素原子の芳香族の環または縮合環の構造（置換または非置換）を示すために使用される。例としては、フラニル、ピラニル、チエニル、イミダジル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジンイミダゾイル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、及びキナゾリニルがある。好ましい例は、フラニル、インダゾリル、イミダジル、オキサゾリル、ピラニル、ピロリル、及びピリジルである。
【００３９】
「ビアリール」という用語は、上記で定義されるようなアリールであって、２つのアリール基（置換または非置換）が、直接的な結合により、または間に存在するアルキル基、好ましくは低級アルキル基を通じて連結しているアリールを指す。
【００４０】
「縮合アリール」という用語は、「アリール」という用語に含まれるような多環式の環系（置換または非置換）を指し、縮合されているアリール基及びヘテロアリール基を含む。例としては、ナフチル、アントリル、及びフェナントリルがある。結合は、環のうちのいずれと結びついてもよい。
【００４１】
「アラルキル」及び「ヘテロアラルキル」とは、例えば、１つ以上のメチレン基を含有する、間に存在するアルキル基によって主構造に結合している、それぞれアリール及びヘテロアリールの部分（置換または非置換）を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「単位剤形」という用語は、ヒト及び／または動物の対象向けの単位薬用量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、医薬的に許容される希釈剤、担体、またはビヒクルと共に所望の効果をもたらすのに十分な量で計算された所定量の化合物（例えば、本明細書に記載されているような組成物または医薬組成物）を含有する。単位剤形に関する仕様は、用いられる特定の化合物、投与の経路及び頻度、ならびに達成すべき効果、ならびに対象における各化合物に関連する薬物力学に依存する。
【００４３】
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される希釈剤」、「医薬的に許容される担体」、または「医薬的に許容されるアジュバント」とは、概して安全、無毒であり、生物学的にも別の点においても望ましくないことがない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤、希釈剤、担体、及び／またはアジュバントを意味し、獣医学的使用及び／またはヒトの医薬使用において許容される賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。本明細書及び請求項で使用する場合、「医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、及び／またはアジュバント」は、１つ以上のこのような賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、対象（例えば、哺乳類、特にヒト）への投与に好適な組成物または医薬組成物を包含するように意図されている。概して、「医薬組成物」は無菌であり、好ましくは、対象内で望ましくない応答を誘発可能な不純物を含まない（例えば、医薬組成物中の化合物（単数または複数）は医薬グレードである）。医薬組成物は、それを必要とする対象または患者に、経口、静脈内、頬側、経直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入などを含めた複数の異なる投与経路を介して投与するように設計することができる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、治療が行われている疾患（すなわち、ニコチン中毒）の症状のうちの１つ以上をある程度軽減する、投与されている組成物もしくは医薬組成物の実施形態の量、及び／または、治療を受けている対象が有するもしくは発生するリスクがある疾患（すなわち、ニコチン中毒）の症状のうちの１つ以上をある程度防止する量を指す。
【００４６】
「医薬的に許容される塩」とは、生物学的有効性及び任意選択で遊離塩基のその他の特性を保持し、かつ無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸などとの反応によって得られる塩を指す。
【００４７】
組成物または医薬組成物中の本開示化合物の実施形態が塩を形成する場合、このような塩は本開示の範囲内である。本明細書における任意の式の組成物または医薬組成物で使用される化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いる場合、「塩（単数または複数）」という用語は、無機及びまたは有機の酸及び塩基を用いて形成された酸性及び／または塩基性の塩を示す。加えて、化合物が塩基性部分及び酸性部分の両方を含有する場合は、双性イオン（「分子内塩」）が形成される可能性があり、これは本明細書で使用する「塩（単数または複数）」という用語に含まれる。医薬的に許容される（例えば、無毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も、例えば、調製中に用いられ得る単離または精製のステップでは有用である。化合物の、化合物の塩は、例えば、化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体中または水性媒体中で、ある量（例えば、当量）の酸または塩基に反応させ、次に凍結乾燥することにより、形成することができる。
【００４８】
塩基性部分を含有する本開示の組成物または医薬組成物の化合物の実施形態は、様々な有機及び無機の酸と共に塩を形成することができる。例示的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて形成されたもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、（塩酸を用いて形成された）塩酸塩、（臭化水素酸を用いて形成された）臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、（マレイン酸を用いて形成された）マレイン酸塩、（メタンスルホン酸を用いて形成された）メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸を用いて形成されたもの）、スルホン酸塩（例えば、本明細書で言及されているもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシル酸塩）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００４９】
酸性部分を含有する本開示の組成物または医薬組成物の化合物の実施形態は、様々な有機及び無機の塩基と共に塩を形成することができる。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウムの塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと共に形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。
【００５０】
塩基性の窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、硫化ジアルキル（例えば、硫化ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）ならびにその他の薬剤を用いて四級化することができる。
【００５１】
本明細書では、本開示の組成物または医薬組成物の化合物の溶媒和物も企図されている。
【００５２】
本開示の組成物または医薬組成物の開示された化合物、及びその塩が互変異性形態で存在し得る程度において、全てのこのような互変異性形態は、本明細書では本開示の一部として企図される。
【００５３】
本開示の組成物または医薬組成物の化合物の全ての立体異性体、例えば、様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得る立体異性体は、鏡像異性形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）及びジアステレオ異性形態を含めて、本開示の範囲内で企図されている。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まない場合もあれば、例えば、ラセミ体として、または全ての他のもしくは他の選択された立体異性体と混合される場合もある。本開示の化合物の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告により定義されているＳまたはＲ配置を有し得る。
【００５４】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的活性に変換される本開示の組成物または医薬組成物の化合物の不活性前駆体を指す。プロドラッグは、一部の状況では親化合物よりも投与が容易であり得るため、有用であることが多い。例えば、親化合物が経口投与により生体利用可能ではないのに対し、プロドラッグは生体利用可能である場合がある。また、プロドラッグは、親薬物より医薬組成物中の可溶性が改善している場合もある。プロドラッグは、酵素的プロセス及び代謝的加水分解を含めた様々な機序により、親薬物に変換することができる。Ｈａｒｐｅｒ，Ｎ．Ｊ．（１９６２）．Ｄｒｕｇ  Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｊｕｃｋｅｒ，ｅｄ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４：２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，ＡＰｈＡ；Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．（１９７７）．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ＡＰｈＡ；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１，：３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１−６９６；Ｍ．Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ（２０００）．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｖｉａ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｉｎ  Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｐ．Ｉ．Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｔｏｐｐ，Ｅｄｓ．，Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ｐ．１８５−２１８；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１５（２）：１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ（１９９９）．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，３９（１−３）：１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ（１９９７）．Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ），Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（１９７９）．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ−−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１−３９；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．（１９８５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０−８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９８３）．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２（３）：３２４−３２５；Ｈａｎ，Ｈ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．，２（１）：Ｅ６；Ｓａｄｚｕｋａ  Ｙ．（２０００）．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．，１（１）：３１−４８；Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ（２０００）Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１５−２７；Ｗａｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，５（４）：２６５−８７．
【００５５】
「投与」という用語は、本開示の組成物を対象内に導入することを指す。組成物における１つの好ましい投与経路は、経口投与である。もう１つの好ましい経路は、静脈内投与である。ただし、局所、皮下、経腹膜、動脈内、吸入、経膣、経直腸、経鼻、脳脊髄液内への導入、または身体区画内への点滴注入などの任意の投与経路が使用されてもよい。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療」、「治療すること」などは、病態、疾患、または障害に対し改善または改変により影響を及ぼす組成物を用いて、病態、疾患、または障害に作用することを指す。改善または改変は、病態、疾患、または障害に関連する症状の改善または生理的経路の改変を含むことができる。本明細書で使用する場合、「治療」とは、対象（例えば、哺乳類、典型的には、ヒトまたは獣医学的対象となる非ヒト動物）における疾患（例えば、病態（例えば、ニコチン嗜癖、ニコチン嗜癖の再発、強迫性障害、抑うつ、不安、パニック症、不安、もしくは全般不安症）、及び関連する障害または状態）に対する１つ以上の治療を網羅し、「治療」は、（ａ）病態または疾患の素因があると判定されているがまだその診断を受けていない対象における疾患の発生リスクを低減すること、（ｂ）病態または疾患の発生を妨害すること、ならびに／あるいは（ｃ）病態疾患を軽減すること、例えば、病態もしくは疾患の発生の後退を引き起こすこと、及び／または１つ以上の疾患症状を軽減することを含む。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「予防的に治療する」または「予防的に治療すること」という用語は、完全もしくは部分的に（例えば、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、もしくは約９９％以上）病態、疾患、もしくはその症状を防止することを指し、ならびに／または当該用語は、病態、疾患、及び／もしくは有害作用の部分的もしくは完全な治癒という観点において治療的であってもよい。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒト及び哺乳類（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、及びウマ）を含む。本開示の化合物が投与され得る典型的な対象は、哺乳類、詳細には霊長類、特にヒトとなる。獣医学的用途に関しては、幅広い種類の対象が好適となり、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなどの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの家禽；飼い慣らされた動物、詳細にはイヌ及びネコなどのペットが好適となる。診断または研究の用途に関しては、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、及び近交系ブタなどのブタなどを含めた幅広い種類の哺乳類が好適な対象となる。「生体対象」という用語は、生存している上述の対象または別の生物を指す。「生体対象」という用語は、全体の対象または生物を指すものであり、生体対象から切除された単なる一部（例えば、肝臓またはその他の臓器）を指すものではない。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「活性薬剤」または「活性成分」とは、生物学的に活性であるか、または投与する対象に対する生物学的もしくは生理的効果を誘発する物質、化合物、または分子を指し得る。言い換えると、「活性薬剤」または「活性成分」とは、組成物の効果の全部または一部に寄与する組成物の構成成分（単数または複数）を指す。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「嗜癖」は、急性的な物質使用が物質探索行動、再発への脆弱性、ならびに自然の報酬刺激への応答能力の低下及び鈍化の発生に進行することを伴う病的（身体的及び／または精神的）状態を指すために使用され得る。精神障害の診断と統計マニュアル第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、嗜癖を３つのステージ：没頭／期待、熱中／中毒（ｂｉｎｇｅｌｉｎｔｏｘｉｃａｔｉｏｎ）、及び禁断／陰性感情に大別している。これらのステージは、それぞれあらゆるところで、物質を得ることに関する定常的な欲求及び没頭；中毒効果を経験するために必要以上の物質を使用すること；ならびに耐性、禁断症状、及び正常な生活活動に対する意欲低下を経験すること、により特徴づけられる。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅの定義によれば、物質嗜癖は、物質依存及び物質耐性とは異なる。物質嗜癖という用語は、物質依存または物質乱用の診断を受け得る同じ人物を含むことができるカテゴリーとしても使用される。
【００６１】
考察：
本開示は、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む組成物、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む医薬組成物、当該組成物または医薬組成物を作製する方法、状態（例えば、ニコチン嗜癖）または疾患の治療方法、組成物または医薬組成物を用いた治療方法などを提供する。本開示の実施形態は、ニコチン欲求の低減及びニコチン嗜癖の治療に使用することができる。当該組成物は、ニコチン依存に関与すると思われるα４β２受容体に対する選択的親和性を有する。加えて、本開示の組成物は、合併性のニコチン及びアルコールの欲求を減弱させるのにも使用することができる。追加的な詳細は、実施例で説明する。
【００６２】
本開示の一実施形態は、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む組成物及び医薬組成物を含む。一態様において、医薬組成物、及び疾患または状態（例えば、ニコチン嗜癖及び／もしくは依存、ニコチン嗜癖の再発、強迫性障害、抑うつ、不安、パニック症、不安、または全般不安症）の治療方法は、治療有効量のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストまたはα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含み、これは任意選択で別のｎＡＣｈＲアンタゴニストと組み合わされてもよい。本開示の組成物の利点は、当技術分野における他の治療によって誘発される不安様行動を、本開示における化合物のα４β２に対する選択性ゆえに回避または低減できることである。
【００６３】
一実施形態において、組成物または医薬組成物（及びその鏡像異性体）は、以下の一般構造により表され得るα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニスト、及びその立体異性体、さらにこれらの医薬的に許容される塩を含む。
【００６４】
【化５】
2020520952.tif 000007
【００６５】
一態様において、Ｘは、Ｈ、ＮＨ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１からＣ６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基）、または置換アルキル（例えば、Ｆなどのハロゲンで置換されたもの）から選択され得る。Ｒ１は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１からＣ６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基）、置換アルキル（例えば、Ｆなどのハロゲンで置換されたもの）、ヒドロキシアルキル基、または置換ヒドロキシアルキル基から選択され得、このとき、Ｒ１に結合している炭素は、ＲまたはＳ配置を有し得る。Ｑは、Ｈであっても存在しなくてもよく、存在しない場合は二重結合２が形成される。下付き文字「ｎ」は、０から１０、または０、１、２、３、４、もしくは５であり得る。Ａｒは、ヘテロアリール基（置換または非置換）から選択され得る。二重結合３は、任意選択で、Ｘの選択（例えば、ＮＨ）に基づいて存在し得る。二重結合１は任意選択で存在し得、存在しない場合は、Ｈが存在して正常な原子価を維持する。
【００６６】
一実施形態において、Ｘは、メチル基またはヒドロキシアルキル基であり得、Ａｒは、ピリジル、イミダゾイル、ピリジンイミダゾイル、オキサゾリル、またはハロゲン置換ピリジル（各々が置換または非置換）から選択され得る。
【００６７】
一実施形態において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、
【００６８】
【化６】
2020520952.tif 000008
（置換または非置換）、及び各々の立体異性体から選択され得る。
【００６９】
一実施形態において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、
【００７０】
【化７】
2020520952.tif 000009
（置換または非置換）、及び各々の立体異性体であり得る。
【００７１】
α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニスト（単数または複数）（例えば、各々が単体でまたは互いに組み合わせて）を対象に取り込ませるための治療有効量は、例えば、対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食事；投与時間；投与経路；用いられる特定の化合物の排泄率；治療の持続期間；用いる特定の組成物と組み合わせてまたは同時に使用する他の薬物の存在；ならびに医学分野で周知されている類似の因子を含めた、様々な因子に依存する。
【００７２】
医薬製剤及び投与経路
本開示の実施形態は、本明細書で同定されているようなα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含み、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、及び／またはアジュバントと共に製剤化することができる。加えて、本開示の実施形態は、１つ以上の医薬的に許容される補助物質と共に製剤化されるα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含む。詳細には、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、及び／またはアジュバントと共に製剤化されて、本開示の組成物の一実施形態を提供することができる。
【００７３】
幅広い種類の医薬的に許容される賦形剤が当技術分野で知られている。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．を含めた様々な刊行物で十分に説明されている。
【００７４】
ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤などの医薬的に許容される賦形剤は、一般の人が容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、張度調整剤、安定化剤、湿潤剤などの医薬的に許容される補助物質も、一般の人が容易に入手可能である。
【００７５】
本開示の一実施形態において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、所望される効果をもたらすことができる任意の手段を用いて対象に投与することができる。したがって、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、治療投与向けの様々な製剤に組み込むことができる。例えば、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、適切な医薬的に許容される担体または希釈剤との組合せにより医薬組成物に製剤化され得、また固体、半固体、液体、または気体の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、粒剤、軟膏、溶液、坐薬、注射液、吸入剤、及びエアロゾルに製剤化することができる。
【００７６】
医薬剤形において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、その医薬的に許容される塩の形態で投与することができ、主題活性組成物は、単体で、または他の医薬的に活性の化合物と適切に連合して、及び組み合わせて、使用することができる。以下の方法及び賦形剤は、例示に過ぎないものであり、決して限定的ではない。
【００７７】
経口用調製物に関しては、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、単体で、または錠剤、粉剤、粒剤、もしくはカプセルを作製するための適切な添加剤と組み合わせて、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、もしくはジャガイモデンプンなどの従来的な添加剤と；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、もしくはゼラチンなどの結合剤と；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と；タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と；ならびに所望の場合、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料、及び香味剤と組み合わせて、使用することができる。
【００７８】
α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態は、水性または非水性の溶媒、例えば、植物油または他の類似の油、合成の脂肪族系酸グリセリド、高級脂肪族系酸またはプロピレングリコールのエステルに、所望の場合、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、及び保存料と共にα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態を溶解、懸濁、または乳化することにより、注射用の調製物に製剤化することができる。
【００７９】
α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態は、吸入を介し投与されるエアロゾル製剤で利用することができる。α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容される噴射剤に製剤化することができる。
【００８０】
さらに、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することにより、坐薬にすることができる。α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態は、坐薬を介して経直腸投与することができる。坐薬としては、体温で融解するが室温で凝固するカカオバター、カーボワックス、及びポリエチレングリコールなどのビヒクルを挙げることができる。
【００８１】
経口または経直腸投与向けの剤形（例えば、シロップ、エリキシル、及び懸濁液）は、各剤形（例えば、小さじ１杯、大さじ１杯、錠剤、または坐薬）が、所定量の、１つ以上の組成物を含有する組成物を含有するように提供され得る。同様に、注射または静脈内投与向けの剤形は、無菌水、生理食塩水、または別の医薬的に許容される担体中の溶液としての組成物中にα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含み得る。
【００８２】
α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態は、本開示に従って注射用組成物に製剤化することができる。典型的には、注射用組成物は溶液または懸濁液として調製され、また、注射の前に液体ビヒクルに溶解または懸濁するのに好適な固体形態も調製され得る。また調製物は、乳化させることも、本開示に従ったリポソームビヒクルにカプセル化された活性成分（トリアミノ−ピリジン誘導体及び／または標識されたトリアミノ−ピリジン誘導体）とすることもできる。
【００８３】
一実施形態において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、持続的送達システムによる送達向けに製剤化することができる。「持続的送達システム」は、本明細書では「制御型送達システム」と互換的に使用され、カテーテル、注射デバイスなどと組み合わせた持続的（例えば、制御型）送達デバイス（例えば、ポンプ）を包含し、幅広い種類のものが当技術分野で知られている。
【００８４】
機械的または電気機械的注入ポンプも、本開示と共に使用するのに好適であり得る。このようなデバイスの例としては、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；第４，３６０，０１９号；第４，４８７，６０３号；第４，３６０，０１９号；第４，７２５，８５２号；第５，８２０，５８９号；第５，６４３，２０７号；第６，１９８，９６６号などが挙げられる。概して、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの送達は、様々な補充可能なポンプシステムのいずれを用いても遂行することができる。ポンプは、一貫した制御放出を経時的にもたらす。一部の実施形態において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、薬物不透過性リザーバー内の液体製剤中に存在し得、持続的な様式で個体に送達される。
【００８５】
一実施形態において、薬物送達システムは、少なくとも部分的に植込み型のデバイスである。植込み型デバイスは、当技術分野で周知されている方法及びデバイスを用いて任意の好適な植込み部位に植え込むことができる。植込み部位は、薬物送達デバイスが導入または位置決めされる対象の体内の部位である。植込み部位としては、必ずしも以下に限定されないが、真皮下、皮下、筋肉内、または対象体内のその他の好適な部位が挙げられる。皮下植込み部位は、薬物送達システムの植込み及び除去の利便性ゆえに、一部の実施形態で使用される。
【００８６】
本開示で使用するのに好適な薬物放出デバイスは、様々な動作モードのいずれに基づいていてもよい。例えば、薬物放出デバイスは、拡散性システム、対流性システム、または浸食性システム（例えば、浸食に基づいたシステム）に基づいていてもよい。例えば、薬物放出デバイスは、電気機械的ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透ポンプ、蒸気圧ポンプ、または浸透圧バーストマトリックス（例えば、薬物がポリマーに組み込まれ、そのポリマーが薬物含浸ポリマー材料（例えば、生分解性の薬物含浸ポリマー材料）の分解を伴う薬物製剤の放出をもたらす場合）であり得る。他の実施形態において、薬物放出デバイスは、電気拡散システム、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解システムなどに基づいている。
【００８７】
機械的または電気機械的注入ポンプに基づいた薬物放出デバイスも、本開示と共に使用するのに好適であり得る。このようなデバイスの例としては、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；第４，３６０，０１９号；第４，４８７，６０３号；第４，３６０，０１９号；第４，７２５，８５２号などが挙げられる。概して、対象の治療方法は、様々な補充可能な非交換性ポンプシステムのいずれを用いても遂行することができる。ポンプ及びその他の対流システムは、概してより一貫した制御放出を経時的にもたらすことから、概して好ましい。浸透圧ポンプは、より一貫した制御放出及び比較的小さなサイズという利点の組合せゆえに、一部の実施形態で使用される（例えば、ＰＣＴ公開出願第ＷＯ９７／２７８４０号及び米国特許第５，９８５，３０５号及び第５，７２８，３９６号を参照）。本開示で使用するのに好適である例示的な浸透圧駆動型デバイスとしては、必ずしも以下に限定されないが、米国特許第３，７６０，９８４号；第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，９２３，４２６号；第３，９８７，７９０号；第３，９９５，６３１号；第３，９１６，８９９号；第４，０１６，８８０号；第４，０３６，２２８号；第４，１１１，２０２号；第４，１１１，２０３号；第４，２０３，４４０号；第４，２０３，４４２号；第４，２１０，１３９号；第４，３２７，７２５号；第４，６２７，８５０号；第４，８６５，８４５号；第５，０５７，３１８号；第５，０５９，４２３号；第５，１１２，６１４号；第５，１３７，７２７号；第５，２３４，６９２号；第５，２３４，６９３号；第５，７２８，３９６号などが挙げられる。
【００８８】
一部の実施形態において、薬物送達デバイスは、植込み型デバイスである。薬物送達デバイスは、当技術分野で周知されている方法及びデバイスを用いて任意の好適な植込み部位に植え込むことができる。本明細書で述べられているように、植込み部位は、薬物送達デバイスが導入または位置決めされる対象の体内の部位である。植込み部位としては、必ずしも以下に限定されないが、真皮下、皮下、筋肉内、または対象体内のその他の好適な部位が挙げられる。
【００８９】
一部の実施形態において、活性薬剤（例えば、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニスト）は、植込み型薬物送達システム、例えば、薬剤の投与をもたらすようにプログラム可能なシステムを用いて、送達することができる。例示的なプログラム可能な植込み型システムとしては、植込み型注入ポンプが挙げられる。このようなポンプに関して有用な例示的な植込み型注入ポンプまたはデバイスは、例えば、米国特許第４，３５０，１５５号；第５，４４３，４５０号；第５，８１４，０１９号；第５，９７６，１０９号；第６，０１７，３２８号；第６，１７１，２７６号；第６，２４１，７０４号；第６，４６４，６８７号；第６，４７５，１８０号；及び第６，５１２，９５４号で説明されている。本開示に適合し得るさらなる例示的なデバイスは、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ注入ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）である。
【００９０】
α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストに好適な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、そしてこれらの組合せである。加えて、所望される場合、ビヒクルは、湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含有してもよい。このような剤形を調製する方法は公知であり、または本開示を検討すれば当業者には明らかになる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５を参照。投与される組成物または製剤は、いずれの場合においても、治療を受けている対象において所望される状態を達成するのに妥当な量のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを含有する。
【００９１】
本開示の組成物は、徐放または制御放出マトリックスを含む組成物を含み得る。加えて、本開示の実施形態は、徐放製剤を使用する他の治療と連携して使用することができる。本明細書で使用する場合、徐放マトリックスは、酵素的もしくは酸ベースの加水分解または溶解により分解可能な材料、通常はポリマーから作られたマトリックスである。マトリックスは、ひとたび体内に挿入されると、酵素及び体液の作用を受ける。徐放マトリックスは、望ましくは、生分解性材料、例えば、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、硫酸コンドロイチン、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸、例えば、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、及びシリコーンから選択される。例示的な生分解性マトリックスとしては、ポリラクチドマトリックス、ポリグリコリドマトリックス、及びポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）マトリックスが挙げられる。
【００９２】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物（及び組合せ組成物）は、制御放出システムにおいて送達することができる。例えば、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、静脈内注入、植込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、またはその他の投与様式を用いて投与することができる。一実施形態において、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）．ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８０）．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４）。別の実施形態において、ポリマー材料が使用される。また別の実施形態において、制御放出システムは、治療標的の近くに位置決めされるため、必要とする全身的用量はわずかに過ぎない。また別の実施形態において、制御放出システムは、治療標的の近くに位置決めされるため、必要とする全身的はわずかに過ぎない。その他の制御放出システムについては、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３による概説で論じられている。
【００９３】
別の実施形態において、本開示の組成物（及び別々または一緒の組合せ組成物）は、組成物を送達するために、本明細書に記載のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストを吸収性材料（例えば、縫合糸、包帯、及びガーゼ）に含浸させることにより形成されたもの、または固相材料（例えば、外科用ステープル、ジッパー、及びカテーテル）の表面にコーティングしたものを含む。その他のこのタイプの送達システムは、本開示を考慮すれば当業者には容易に明らかである。
【００９４】
薬用量
α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態は、１回以上の用量で患者に投与され得る。当業者は、用量レベルが、投与される特定のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストと、症状の重症度と、副作用に対する対象の感受性との関数として変動し得ることを容易に理解するであろう。所与の化合物に対する好ましい薬用量は、様々な手段により、当業者によって容易に決定される。
【００９５】
一実施形態において、複数回用量のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストが投与される。α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの投与頻度は、任意の様々な因子、例えば、症状の重症度などに応じて変動し得る。例えば、一実施形態において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、１ヵ月に１回、１ヵ月に２回、１ヵ月に３回、２週間ごと（ｑｏｗ）、１週間に１回（ｑｗ）、１週間に２回（ｂｉｗ）、１週間に３回（ｔｉｗ）、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、２日ごと（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日に２回（ｑｉｄ）、または１日に３回（ｔｉｄ）投与され得る。上記で論じられているように、一実施形態において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは継続的に投与される。
【００９６】
α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストアナログの投与の持続期間、例えば、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストが投与される時間期間は、任意の様々な因子（例えば、患者応答など）に応じて変動し得る。例えば、組合せまたは別々でのα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、約１日から１週間、約２週間から４週間、約１ヵ月から２ヵ月、約２ヵ月から４ヵ月、約４ヵ月から６ヵ月、約６ヵ月から８ヵ月、約８ヵ月から１年、約１年から２年、または約２年から４年、またはそれ以上の時間期間にわたり投与され得る。
【００９７】
投与経路
本開示の実施形態は、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｅｘ  ｖｉｖｏの方法ならびに全身的及び局在性投与経路を含めた、薬物送達に好適な任意の利用可能な方法及び経路を用いて、対象（例えば、ヒト）に活性薬剤（例えば、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニスト）を投与するための方法及び組成物を提供する。
【００９８】
投与経路としては、鼻腔内、気管内、皮下、皮内、局所適用、静脈内、経直腸、経鼻、経口、ならびにその他の経腸及び非経口の投与経路が挙げられる。投与経路は、所望される場合は組み合わされてもよく、薬剤及び／または所望される効果に応じて調整されてもよい。活性薬剤（例えば、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニスト）は、単回用量で投与されても複数回用量で投与されてもよい。
【００９９】
α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの実施形態は、利用可能な従来的方法と、全身的経路または局在性経路を含めた従来的薬物の送達に好適な経路とを用いて、対象に投与することができる。概して、本開示により企図される投与経路としては、以下に限定されないが、経腸、非経口、または吸入経路が挙げられる。
【０１００】
吸入投与以外の非経口の投与経路としては、以下に限定されないが、局所、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、及び静脈内の経路、すなわち、消化管を通じた経路以外の任意の投与経路が挙げられる。非経口投与は、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの全身的または局在的送達をもたらすように行うことができる。全身的送達が所望される場合、投与は、典型的には、侵襲的なまたは全身吸収性の医薬調製物の局所または粘膜投与を伴う。
【０１０１】
一実施形態において、α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストは、経腸投与によって対象に送達されてもよい。経腸の投与経路としては、以下に限定されないが、経口及び経直腸（例えば、坐薬を使用）の送達が挙げられる。
【０１０２】
皮膚または粘膜を通じたα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストの投与方法としては、以下に限定されないが、好適な医薬調製物の局所適用、経皮透過、注射、及び表皮投与が挙げられる。経皮透過に関しては、吸収促進剤またはイオン導入が好適な方法である。イオン導入透過は、数日またはそれ以上の期間の間、電気パルスを介して破損していない皮膚を通って生成物を送達する市販の「パッチ」を用いて遂行することができる。
【０１０３】
実施例ならびに対応する文及び図面と共に本開示の実施形態が説明されているが、本開示をこのような記載内の実施形態に限定する意図はない。そうではなく、本開示の実施形態の趣旨及び範囲内に含まれる全ての代替物、変更、及び等価物を網羅するように意図されている。
【実施例】
【０１０４】
毎年、全世界で６００万人（米国の４８万人を含む）が、喫煙誘発性疾患によって若年で死亡している１。数十年にわたる公衆衛生の試みにもかかわらず、米国の成人の１７．８％が喫煙を継続しており、直接的な医療コストは平均で１７００億ドル／年、生産性コストの損失は平均で１５６０億ドル／年となっている１、２。さらに、喫煙者の７０％が喫煙を止めたいと言っているにもかかわらず、喫煙の強力な依存性により、少なくとも９０％が失敗に終わっている１、３。
【０１０５】
禁煙を推進するための現状のＦＤＡ承認薬物療法としては、ニコチン置換療法（パッチ、ガム、吸入器、及び経鼻スプレー）、抗うつ薬のブプロピオン、ならびにバレニクリンが挙げられる。残念ながら、これらの療法の臨床試験のほとんどにおいて、禁煙率の平均は今なお、ニコチン置換療法では１０−２０％、ブプロピオンでは１５−２５％、バレニクリンでは２３−４０％からとなっている４−６。バレニクリンは、臨床使用で最も好結果を収めている治療であるものの、一部の使用者は、抑うつ及び自殺思考を含めた顕著な心理的問題を抱えるようになっている７。非選択的ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アンタゴニストのメカミラミン、オピオイドアンタゴニストのナルトレキソン、及びニコチンモノクローナル抗体療法を含めた追加的なニコチン薬物療法が臨床試験中である。新規の薬剤の優先度が高いことは明らかである。
【０１０６】
ニコチン嗜癖は、他の精神運動刺激剤の嗜癖と同様、ドーパミン作動性中脳皮質辺縁系経路の活性化が原因と考えられている８、９。この領域内で最も優勢なニコチン受容体サブタイプはα４β２  ｎＡＣｈＲであるが、顕著なレベルのα６サブユニットも存在する１０、１１。多くのエビデンスからは、α４β２受容体がニコチン依存に関与することが示唆される。詳細には、β２ノックアウトマウスはニコチンを自己投与せず８、１２、選択的アンタゴニストであるジヒドロ−β−エリスロイジン（ＤＨβＥ）及び２−フルオロ−３−（４−ニトロ−フェニル）デスクロロエピバチジン（４−ニトロ−ＰＦＥＢ）はニコチン自己投与をブロックしており１３、１４、α４β２  ｎＡＣｈＲ部分アゴニストであるバレニクリンが禁煙薬剤として臨床的に使用されている４。より最近では、ニコチン自己投与における他のｎＡＣｈＲサブユニット、詳細には腹側被蓋野（ＶＴＡ）におけるα６及びα５、ならびに手綱−脚間経路におけるα５及びβ４の重要性が実証されている１５−１８。それでもなお、バレニクリンで実証されているように、α４β２  ｎＡＣｈＲの調節は、喫煙を調節する機構として明らかに有望である。
【０１０７】
Ｔｏｒｒｅｙ  Ｐｉｎｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｕｄｉｅｓ（ＴＰＩＭＳ）は、体系的に形式設定された混合物で編成した小分子ライブラリーのコレクションを有する１９。ＴＰＩＭＳ小分子ライブラリーのコンピューター分析により、このコレクションは、ケミカルスペースの新規領域に加えて他の化合物コレクションでは対応していない構造的特徴を網羅していることが実証されている２０。ＴＰＩＭＳコレクションは５００万種超の個別の小分子を含むが、混合物の形式設定により、中程度のスループット能力（典型的には、３００−５００種未満のサンプルの試験が必要）で個別の活性化合物を同定することができる。ＴＰＩＭＳ小分子ライブラリーコレクションを利用して、α４β２  ｎＡＣｈＲ及びα３β４  ｎＡＣｈＲにおける化合物の結合親和性をスクリーニングした。最初に、「骨格ランク付けライブラリー」を試験した。このライブラリーは３７種の混合物から構成され、各混合物は平均１３５，０００種の構造的に類似した化合物（同一の骨格）を含有する。ビス環式グアニジンを含有する１つの混合物（図１）は、［３Ｈ］エピバチジン結合に対する顕著な阻害を示した。この混合物に関連する位置スキャンニングライブラリーをスクリーニングした後、これらの化合物における一連の個別のアナログを同定したが、これらの一部はα４β２  ｎＡＣｈＲにおける低マイクロモル濃度（μＭ）の親和性を示した。これらのアナログのいくつかは、α３β４  ｎＡＣｈＲの１０倍超のα４β２  ｎＡＣｈＲに対する選択性を示している。発明者らの最近の刊行物２１では、全てのこれらのステップについて論じられている。ライブラリースクリーニングで同定された化合物から従来の医薬品化学を開始した。本明細書において、発明者らは、選択的α４β２  ｎＡＣｈＲの純粋なアンタゴニストとして同定された高親和性の化合物について論じ、とりわけ、ニコチン摂取及び探索行動の減少において顕著な活性を示した一化合物［５（ＡＰ−２０２）］についての詳細を提供する。
【０１０８】
結果
ＳＡＲ研究。１６種のＲ１及び２１種のＲ２の官能基を利用して、コアＡを有する１４０種を超える種々のアナログを作製した（図２、全てのＲ基の組合せが作製されたわけではないことに注意）。最初に、化合物について、α４β２及びα３β４  ｎＡＣｈＲの両方において単一濃度（１０μＭ）における［３Ｈ］エピバチジン結合の阻害能力を試験した。代表的なデータを図２に示す［８種のＲ１基（ｘ軸）及び２１種のＲ２基（ｙ軸）］。図２内の各ドットは、試験を行った化合物を表す。ドットは、α３β４親和性で色分けされており［色のグラデーション：赤（０％、結合なし）から緑（１００％、結合親和性）を使用］、α４β２親和性でサイズ分けされている［大きいほど親和性が高い］。大きな緑色のドットは１０μＭにて両方の標的に結合し、大きな赤色のドットは１０μＭにてα４β２のみに結合することを示し、小さな緑色のドットは１０μＭにてα３β４のみに結合することを示す。１０μＭにてα４β２選択性を示さない化合物（大きな緑色のドット）の多くは、用量応答に基づきα４β２に選択的である。Ｒ基官能性は、親和性及び選択性の両方において決定的な役割を果たす。Ｒ１位置でサイズを増大させると、化合物の親和性が顕著に低減される（この傾向は、追加で試験した８種のＲ１基にも見られた（データは示されず））。Ｒ２位置に関しては、特定の置換された芳香族官能基が最も高い親和性の化合物をもたらす。また、ピリジル環に対する接続位置（すなわちＲ２−２からＲ２−３）または炭素鎖の長さ（すなわち、Ｒ２−２からＲ２−９）は、親和性に顕著な影響を及ぼした。注目すべきことに、Ｒ２位置に脂肪族基を含有する化合物は、１０μＭにおいて、低減されたレベルではあったがα４β２親和性を維持し、一方α３β４親和性は示さなかった（Ｒ２−２０）。
【０１０９】
このデータに基づき、化合物をＫｉ決定により選択した。表１は、２−（ピリジン−３−イル）エチル（Ｒ２：図２からの２）がＲ２位置で固定されている一連の化合物からナノモル（ｎＭ）で報告されたデータを含む。この系列における化合物は、図２において先述されたような小さなＲ１置換（水素、メチル、及びヒドロキシメチル）を好む親和性のシフトにより、いずれもα４β２に対する選択性を示している。次に、Ｒ１位置が小さなＲ１官能基のうちの１つで固定されＲ２が調整された一連のアナログにおけるＫｉ値を決定した（表２）。２−（ピリジン−３−イル）エチルまたは２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチルのいずれかをＲ２位置に用いて、強力でα４β２  ｎＡＣｈＲ選択的な化合物を得た（２４は１１倍の選択性により１１ｎＭ、１３は７４倍の選択性により１３ｎＭ）。Ｒ２で非ピリジル芳香族基を利用すると、所望される選択性が消去されるかわずかに反転し（すなわち、化合物１、３、１７、及び２１）、Ｒ２リンカー炭素鎖を短くすると、両方の標的に対する親和性が顕著に低減する（１５ｖｓ８及び１４ｖｓ５）。α４β２  ｎＡＣｈＲに対する親和性及び選択性がα３β４  ｎＡＣｈＲを上回って最も高い化合物は５及び１３であった。
【０１１０】
５及び１３について、α４β２、α３β４、α４β４、α３β２、及びα３β４α５  ｎＡＣｈＲに対する結合親和性を、これらの受容体をトランスフェクトした細胞からの膜で試験した。表３に見られるように、５及び１３は、β２含有ｎＡＣｈＲに対する結合親和性がβ４含有受容体よりも高く、α４β２に対する選択性は、α３β４、α４β４、及びα３β４α５  ｎＡＣｈＲの１４倍以上高かった。
【０１１１】
【化８】
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【０１１２】
表１．２−（ピリジン−３−イル）エチル（Ｒ２：図２からの２）がＲ２位置で固定されている一連の化合物におけるα４β２及びα３β４  ｎＡＣｈＲに対する結合親和性及び選択性
【表１】
2020520952.tif 000011
【０１１３】
【化９】
2020520952.tif 000012
【０１１４】
表２．３つの小さなＲ１官能基及び調整されたＲ２基を有する一連の化合物のα４β２及びα３β４  ｎＡＣｈＲに対する化合物の結合親和性及び選択性
【表２】
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【０１１５】
図３は、５及び１３におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を示している。化合物について、ラットα４β２  ｎＡＣｈＲ及びα３β４  ｎＡＣｈＲをそれぞれトランスフェクトしたＨＥＫ細胞内での膜電位変化またはＣａ２＋流動を誘発する能力を試験した。このｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルでは、５及び１３（ＡＰ−２１１）はいずれもアゴニスト活性を欠いており（図３Ａ）、これらはいずれも、α４β２  ｎＡＣｈＲを含有する細胞内におけるエピバチジン誘発性の膜電位変化に対する非常に強力な阻害剤であり、ＩＣ５０はおよそ１０ｎＭである（図３Ｂ）。α３β４  ｎＡＣｈＲを含有する細胞内では、これらの化合物は弱いアゴニスト活性を有し、ＥＣ５０値は３５０９ｎＭ及び２５３８ｎＭであり（図３Ｃ）、また、受容体に対する脱感作作用も弱く、ＩＣ５０値はそれぞれ６７３０ｎＭ及び２７１７ｎＭである（図３Ｄ）。これらの化合物のいずれも、α７  ｎＡＣｈＲをトランスフェクトした細胞内において、α７  ｎＡＣｈＲを活性化する能力も、アセチルコリン誘発性の膜電位変化をブロックする能力も有しない（データは示されず）。そのため、これらの化合物は、高親和性かつ選択的なα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストである。
【０１１６】
発明者らのリード化合物である５及び１３は、経口利用可能な中枢神経系（ＣＮＳ）活性薬物向けの望ましい範囲内である多くの特性を所持しており、表４に示される市販のＣＮＳ薬物の平均値２２と比較する。
【０１１７】
表３．様々なｎＡＣｈＲサブタイプにおける５及び１３のＫｉ（ｎＭ）値
【表３】
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【０１１８】
【表４】
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【０１１９】
ｉｎ  ｖｉｖｏ活性
５について、２時間のオペラントセッション中にニコチン自己投与をブロックする能力を試験した。実験終了時の応答率は、それぞれ、ビヒクル群では２５．４±４．４回、５の０．３ｍｇ／ｋｇ群では２１．４±４．４回、５の１．０ｍｇ／ｋｇ群では２２．１±４．８回の注入であった。２時間のセッションで得られた累積注入回数に対し行った当初の一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）からは、５の処置の効果がないことが明らかになった（Ｆ（２，１２）＝２．７、有意差なし）（図４Ａ）。しかし、得られた注入回数を３０分間隔で分析することにより、本実験からは、５がニコチン自己投与の顕著な減弱に有効性を示すという異なる結果が導き出された。実際に、二元配置ＡＮＯＶＡからは、「時点×処置」の有意な相互作用が明らかになった（Ｆ（６，３６）＝４．１、ｐ＜０．０１）。事後分析により、５の処置は最初の３０分の間ニコチン自己投与を減少させているが残りのセッション期間の９０分の間は減少させていないことが示され、よってこれはアンタゴニストの短期活性を示唆するものであった（図４Ｂ）。加えて、検討した５の２つの用量、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇは共に有効であった（それぞれｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１）。これらのデータは、同様にニコチン自己投与をブロックする他のα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニスト１３、１４と整合している。
【０１２０】
続いて、５について、ニコチン探索行動を低減する能力を試験した。図５Ａに示すように、ニコチン関連レバーにおいて実施したＡＮＯＶＡ分析により、消去条件と比較した場合の、ニコチン探索行動の誘発における０．１５ｍｇ／ｋｇニコチンプライミングの主効果が示された（Ｆ（１，６）＝１９．５、ｐ＜０．０１）。ニコチンプライミング注射の前に行う５の前処置の効果を検討したところ、全体的なＡＮＯＶＡにより、５がニコチンプライミングに対する応答を減少させるという有意な効果が示された（Ｆ（２，１２）＝３．９、ｐ＜０．０５）。事後比較により、０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇの両用量が有意に応答を減少させることが明らかになった（両用量に対しｐ＜０．０５）。
【０１２１】
事前にニコチン注入に関連づけた条件刺激は、ニコチン探索の復元も引き出すことができた（Ｆ（１，６）＝７．９、ｐ＜０．０５）。５は、この効果を減弱できると考えられた［Ｆ（２，６）＝５．１、ｐ＜０．０５］。事後比較検定により、５は、１ｍｇ／ｋｇの用量において、ビヒクル群と比較して応答回数の減少をもたらすことが明らかになった（ｐ＜０．０５、図５Ｂ）。
【０１２２】
５を試験して、ニコチン誘発性低体温をブロックすることができるかどうかを判定した。ニコチン誘発性低体温は、他の選択的及び非選択的ｎＡＣｈＲアゴニストにより模倣され得る効果である２３。全体的に見て、処置は体温を顕著に変更した。ＡＮＯＶＡにより、ペアワイズ比較を用いた「処置」×「時点」相互作用（Ｆ（１２，８４）＝７．３、ｐ＜０．００１）は、ニコチン０．５ｍｇ／ｋｇの皮下（ｓｃ）投与に起因するラットの深部体温低減を示すことが示された（１５及び３０分時点においてｐ＜０．００１）。しかし、５（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）は、ラットにおける低体温を誘発することも、ニコチン誘発性低体温をブロックすることもできなかった（図６）。これらのデータは、α４β２以外のｎＡＣｈＲサブユニットがニコチンの体温調節効果の媒介と結びついている可能性があることを示唆している。
【０１２３】
５の薬物動態パラメーターを決定するため、ラットにおいて、５のｓｃ投与（２．０ｍｇ／ｋｇ）後に相対的血液含量及び血液脳関門透過率を検討した。結果は、５が迅速に血液（Ｆ（３，９）＝１７．７、ｐ＜０．００１）及び脳（Ｆ（３，９）＝８．７、ｐ＜０．０１）に取り込まれ、１０分以内に最大濃度に到達し、１時間未満の半減期を有する（血液：Ｔ＝１０、ｐ＜０．００１；Ｔ＝３０、ｐ＜０．０５；脳：Ｔ＝１０、ｐ＜０．０１；Ｔ＝３０、ｐ＜０．０１；図７）ことを示している。この時間の間、５の脳内濃度は５の血中濃度に接近した。このデータは、発明者がニコチン自己投与で実証した短時間作用型効果と整合している。
【０１２４】
考察
ｎＡＣｈＲに対し活性を有する薬剤は、前臨床及び臨床両方の現場においてニコチン及びアルコール両方の使用を減弱する能力の研究が行われてきた。最も好結果を収めた化合物はバレニクリンである。Ｃｈａｎｔｉｘとして数十億ドルの販売実績があるこの化合物は、強力なα４β２  ｎＡＣｈＲ部分アゴニストである。結合研究では非常に強力かつ選択的であった（α３β４またはα７  ｎＡＣｈＲの１０００倍のα４β２に対する選択性）ものの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性研究では、実際にはα４β２  ｎＡＣｈＲに対し比較的有効性が低い部分アゴニストであると判定され、ＥＣ５０は１μＭ範囲であった。驚くべきことに、バレニクリンは、α３β４及びα７  ｎＡＣｈＲに対し幾分類似した効力及び完全アゴニスト活性を有する２４。しかし、バレニクリンは、受容体を強力に脱感作することにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでナノモル濃度にて機能的アンタゴニストとして作用する２５、２６。バレニクリンのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を完全に補完する２７、２８のは、脱感作と部分アゴニスト活性の組合せである可能性がある。逆に、他の研究者は、α３β４またはα７活性がニコチン消費を低減する構成要素であり得ることを示唆している２４、２５。実際には、バレニクリンは、ニコチン及びアルコール両方の自己投与をブロックしており、α３β４  ｎＡＣｈＲ活性が両薬物の消費の低減を媒介することが示唆されている２５、２９。発明者らの過去の研究は、選択的α３β４  ｎＡＣｈＲ部分アゴニストのＡＴ−１００１が、アルコール自己投与に影響を及ぼさない用量でニコチン自己投与をブロックし得ることを実証しているため２６、３０、別のことが示唆される。さらに、α４含有ｎＡＣｈＲの活性化は、バレニクリンがアルコール消費を低減するのに必要かつ十分なものであることが示されている３１。禁煙薬剤としてのバレニクリンは、精神神経性副作用の報告という問題も抱えている７、３２。ＦＤＡにより黒枠警告は除去されたものの、依然としてラベルには、当該薬物による治療を受けた患者における重大なまたは臨床的に意味のある精神神経性の有害事象が市販後研究で報告されていることが記載されている。最後に、バレニクリンは、二重盲検試験においてプラセボ及び他の薬剤よりも良好であるものの、最近の禁煙に関する非盲検試験では、６ヵ月及び１年の時点においてニコチン置換療法と同等であることが見いだされている３３。結局のところ、副作用及び中程度の有効性が、バレニクリンがα４β２  ｎＡＣｈＲに対する部分アゴニスト活性を有するという事実によるものなのか、あるいはバレニクリンがα３β４及びα７  ｎＡＣｈＲなどの他のｎＡＣｈＲに対するアゴニスト活性を有するという事実によるものなのかは、明らかではない。
【０１２５】
多くの追加的なｎＡＣｈＲ活性薬剤の試験が動物モデル及び臨床試験において行われてきた。システインは、ｎＡｃｈＲ部分アゴニストかつバレニクリンに近いアナログであり、マウスの自己投与が行われ３４、限られた数の禁煙に関する臨床試験でいくらかの有効性が示されている３５。部分アゴニストのサゼチジン−Ａも、ニコチン自己投与及びアルコール嗜好性ラットにおけるアルコール自己投与を減弱することができる３６、３７。α４β２  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、ニコチンの摂取及び探索を減弱する３８、３９。古典的な非選択的ｎＡＣｈＲアンタゴニストのメカミラミンも、ニコチン自己投与のブロックにおける有効性を示しており１４、またニコチンパッチと組み合わせた場合において臨床試験でいくらかの有効性を示している４０、４１。選択的α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストのＤＨβＥも、ラットにおいてニコチン自己投与を減弱することが実証されている１４。しかし、この化合物は、非常に選択的であるものの、中程度の親和性を有するに過ぎないため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体阻害における効力はかなり不十分なものである４２。Ｃａｒｒｏｌｌ及びその同僚は、過去数年にわたり、非常に高い親和性と選択的なα４β２  ｎＡＣｈＲアゴニスト及びアンタゴニスト活性とを有する複数のエピバチジンアナログを同定してきた４３−４５。とりわけ、１つのアンタゴニストの４−ニトロ−ＰＦＥＢは、α４β２  ｎＡＣｈＲに対するピコモルに近い結合親和性を有し、ナノモル範囲においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで受容体活性を阻害する４６が、より最近の研究では、この化合物についても部分アゴニスト活性が示唆されている４７。また、４−ニトロ−ＰＦＥＢは、ラットにおけるニコチン自己投与及びマウスにおけるニコチン条件性場所嗜好をブロックすることも実証されている１３。
【０１２６】
５は、上記で論じられている化合物とは異なる特性を有するように思われる。５は、公知のニコチン構造に基づいて開発されたのではなく、従来的な医薬品化学により、先験的に、非常に膨大な小分子の混合物ライブラリーから開始して開発された２１。開始点としての元のスクリーニングキャンペーンで同定されたヒットを利用して、切断されたアナログのセットを合成し、効力及び選択性を駆動する決定的な構造的特徴を同定するためにスクリーニングした。これにより、単環式グアニジンのヒットがもたらされた。次に、コア単環式グアニジンの周りの一連の異なるＲ１及びＲ２官能基から観察された効力及び選択性の変化を評価するために、さらなる医薬品化学の試みに着手した。５及びそのアナログ１３は、α４β４、α３β２、及びα３β４α５  ｎＡＣｈＲと比較して、α４β２  ｎＡＣｈＲとの結合における高い親和性及び選択性を有する。親和性及び選択性は、エピバチジンアナログほど高くはないものの、「プロトタイプ的」α４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニストのＤＨβＥよりもかなり高い。これらの化合物は、α４β２  ｎＡＣｈＲをトランスフェクトした細胞内で明らかなアゴニスト活性を有さず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてこれらの結合親和性に相当する濃度にて受容体活性を強力に阻害する。これらの化合物は、非常に高い濃度におけるα３β４  ｎＡＣｈＲに対し中程度の活性を有し、α７  ｎＡＣｈＲに対しては明らかな影響は及ぼさない。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのアゴニスト活性欠如は、５が低体温を誘発できないことと整合している。
【０１２７】
５は、禁煙薬剤としての潜在的有効性を判定するための前臨床モデルで使用したときに、ニコチン自己投与を強力に（１ｍｇ／ｋｇ）減弱した。しかし、作用の持続時間は短く、ニコチン自己投与を低減したのは自己投与セッションの最初の３０分のみであった。このことは、全身投与後の血中及び脳内濃度の時間経過と整合している。しかし、５は、再発モデルではより有効にニコチン探索を低減しており、ニコチンのプライミング誘発性及び合図誘発性両方のニコチン探索の復元を完全に阻害した。
【０１２８】
結論として、発明者らは、元は小分子混合物の組合せライブラリーから誘導された、新規の高親和性の選択的なα４β２  ｎＡＣｈＲアンタゴニスト（５）を同定した。５（及びアナログ１３）は、α４β２  ｎＡＣｈＲに対する低いナノモル親和性を有する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、これらの化合物は、ラットα４β２  ｎＡＣｈＲをトランスフェクトした細胞内でアゴニスト活性を欠いており、ナノモル濃度におけるエピバチジンのアンタゴニストとして作用し、α３β４  ｎＡＣｈＲに対する非常に弱い部分アゴニスト活性を有する。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいても、５はアゴニスト活性を欠いており、ニコチン自己投与に加えてニコチン探索の復元を強力に阻害する。これらの結果は、このような化合物が喫煙の低減及び再発のブロックの両方が可能であったことを実証しており、このことは、５が、作用の持続時間を増加するための適切な製剤化を伴えば、禁煙薬剤として有望であることを示唆するものである。
【０１２９】
材料及び方法
化学
スキーム１に記載される通りに化合物を合成した。利用した合成アプローチは、過去に報告された樹脂結合ポリアミンから環式グアニジンを得るためのアプローチ２１、４８から変更したものである。「ティーバッグ」方法論４９を用いて固相合成を実施した。最初に、１００ｍｇのｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｄｒｙｌａｍｉｎｅ）（ＭＢＨＡ）樹脂（１．１ｍｍｏｌ／ｇ、１００−２００メッシュ）をメッシュ「ティーバッグ」内に密封し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中５％のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で中和し、続いて追加のＤＣＭ洗浄で膨張させた。Ｂｏｃ−アミノ酸（６当量）を、ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ  ＤＭＦ）中で１２０分間、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、６当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、６当量）の存在下でカップリングさせた（スキーム１の１）。５５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭを用いて３０分間Ｂｏｃ保護基を除去し、続いて５％のＤＩＥＡ／ＤＣＭで中和した（３回）。カルボン酸を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）中ＤＩＣ（１０当量）及びＨＯＢｔ（１０当量）の存在下で、（６当量）を用いて１２０分間カップリングさせた（スキーム１の２）。ニンヒドリン試験により、全てのカップリング反応の完了をモニターした。窒素下の４０００ｍＬのＷｉｌｍａｄ  ＬａｂＧｌａｓｓ容器内で還元を実施した。各アミド結合に対し４０倍過剰量で１．０Ｍテトラヒドロフラン中ボラン錯体溶液を使用した。容器を６５℃に加熱し、温度を７２時間維持した。次いで溶液を廃棄し、バッグをＴＨＦ及びメタノールで洗浄した。完全に乾いたら、バッグを６５℃にてピペリジンで処置し、メタノール、ＤＭＦ、及びＤＣＭで数回洗浄した（スキーム１の３）。過去に報告されているように、ボランによるポリアミドの還元はラセミ化を含まない５０、５１。先に進める前に、還元の完了を対照切断によりモニターし、ＬＣＭＳにより分析した。５倍過剰量の０．１Ｍ無水ＤＣＭ溶液中臭化シアン（ＣＮＢｒ）を用いてグアニジン環化（スキーム１のＥ）を実施した。環化後、バッグをＤＭＦ及びＤＣＭですすいだ。氷浴中でアニソールの存在下、０℃にて９０分間樹脂をＨＦで切断した（スキーム１の５）。９５％の酢酸を用いて生成物を抽出した。次いで、試料を５０％のアセトニトリル及び水中で繰り返し凍結及び凍結乾燥した。所望生成物の確認は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣＭＳシステム（ＬＣ−２０ＡＤ二成分溶媒ポンプ、ＤＧＵ−２０Ａ脱気ユニット、ＣＴＯ−２０Ａカラムオーブン、ＳＩＬ−２０Ａ  ＨＴオートサンプラー、及び１９０−６００ｎｍをスキャンするように設定したＳＰＤ−Ｍ２０Ａダイオードアレイからなる）を用いた逆相ＬＣ−ＭＳ分析によって得た。分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラムガード（５μｍ、内径４×３．０ｍｍ）で保護したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（５μｍ、内径５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を用いて達成した。
【０１３０】
粗生成物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ分取ＨＰＬＣシステム（ＬＣ−８Ａ二成分溶媒ポンプ、ＳＣＬ−１０Ａシステムコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡＰオートサンプラー、ＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター、及びＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａ  ＵＶ検出器からなる）における逆相モードを用いて精製した。分析中、波長を２１４ｎｍに設定した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８分取カラム（５μｍ、内径１５０ｍｍ×２１．５ｍｍ）を用いてクロマトグラフィー分離を得た。このカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラムガード（５μｍ、内径１５ｍｍ×２１．２ｍｍ）により保護されていた。Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ分取ソフトウェアを使用して全ての検出及び収集パラメーターを設定した。ＨＰＬＣ精製に用いた移動相は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ及びＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手したＨＰＬＣグレードであった。移動相Ａは水及び０．１％のＴＦＡからなり、移動相Ｂはアセトニトリル及び０．１％のトリフルオロ酢酸からなった。初期設定を２％の移動相Ｂに設定し、各化合物に対し理想的な分離を達成するように経時的に徐々に増加させた。所望生成物の計算値ｍ／ｚに対応するピークを収集し濃縮した。濃縮した純粋な生成物をＬＣ−ＭＳで分析し、ピーク面積に基づき９５％以上の純度と判定した。
【０１３１】
Ｈ１  ＮＭＲは、５ｍｇの純粋な材料を重水素化ＤＭＳＯに溶解することによって得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  Ａｓｃｅｎｄ（４００ＭＨｚ）を利用して得た。ＮＭＲ化学シフトは、内部標準としてのＤＭＳＯ−ｄ６、クロロホルム、または重水（１Ｈ  ＮＭＲ）のδ２．５０シグナルを用いてδ（ｐｐｍ）で報告した。
【０１３２】
以下は、本開示の化合物を作製する方法の実施形態である。一態様において、溶媒、酸、及びその他の反応物は、反応スキームに示される反応を遂行することが当技術分野で知られており、かつ本明細書で示される溶媒、酸、及びその他の反応物に整合するものに変えることができる。
【０１３３】
【化１０】
2020520952.tif 000016
【０１３４】
アミノアミド（場合により樹脂が結合）またはジアミン（樹脂が結合するか好適に保護される）からの化合物の考えられる合成について、合成スキームを下記に示す。アミンを好適な求電子剤と反応させ、（必要な場合）その後に還元することで、所望のジアミノ化合物がもたらされる。次いでジアミンを環化することでグアニジン化合物がもたらされる。「ｎ」は、０から１０、または０から５であり得る。
【０１３５】
【化１１】
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【０１３６】
Ｂｏｃ−グリシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３，４−ジクロロフェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、１−（３，４−ジクロロフェネチル）イミダゾリジン−２−イミン（１）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３［２５８．０５］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２５７．９及び２５９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ２．８２−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．６７（ｍ，５Ｈ）７．０２−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．４９（ｍ，２Ｈ）８．５２−８．７９（ｍ，１Ｈ）８．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１３７】
Ｂｏｃ−Ｌ−グリシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、イソニコチン酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、１−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−２−イミン（２）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ４［１７７．１１］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値１７６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ２．６７−２．９４（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．７２（ｍ，４Ｈ）４．４４−４．６４（ｍ，２Ｈ）８．２２−８．５０（ｍ，１Ｈ）８．５１−８．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０１３８】
Ｂｏｃ−グリシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、フェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、１−フェネチルイミダゾリジン−２−イミン（３）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９０．１３［１９０．１３］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値１９０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１４−２．４１（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．３１−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．５３−３．７５（ｍ，３Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．４５（ｍ，３Ｈ）．
【０１３９】
Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−５−ベンジル−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−２−イミン（４）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４［２８１．１７］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２８０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７１−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．０５−３．２７（ｍ，３Ｈ）３．４１−３．５５（ｍ，３Ｈ）３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１２，８．７８，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ）７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ）８．２３−８．４８（ｍ，２Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０１４０】
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−５−メチル−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−２−イミン（５）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４［２０５．１４］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２０４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９−１．３９（ｍ，２Ｈ）２．８５−３．１０（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−４．００（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．６０（ｍ，３Ｈ）９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１４１】
Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンイソロイシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−５−イソブチル−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−２−イミン（６）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４［２４７．１８］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２４７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８０−１．００（ｍ，６Ｈ）１．２６−１．４２（ｍ，１Ｈ）１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ）２．７８−３．０５（ｍ，３Ｈ）３．０９−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．７４−３．８９（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４２】
Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−５−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−２−イミン（７）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４［２４７．１８］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２４７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．９８（ｍ，５Ｈ）１．０８−１．２８（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．８５−３．１２（ｍ，３Ｈ）３．１４−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９８，６．９０，３．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１５．０６，７．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，２Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．Ｂｏｃ−グリシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−２−イミン（８）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４［１９１．１２］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値１９０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）３．２９−３．５６（ｍ，１０Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）８．３９−８．４９（ｍ，１Ｈ）．
【０１４３】
Ｂｏｃ−Ｌ−バリンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−５−イソプロピル−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−２−イミン（９）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４［２３３．１７］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２３３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７０−０．９１（ｍ，５Ｈ）２．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．６３，６．７７，６．７７，３．８３Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄｑ，Ｊ＝９．０７，６．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７４，８．９７，５．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．１７−３．３９（ｍ，４Ｈ）３．３９−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０７，６．４３，３．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．４６（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４４】
Ｂｏｃ−Ｌ−アルギニンイソロイシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−１−（３−（２−イミノ−３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−４−イル）プロピル）グアニジン（１０）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ２３Ｎ７［２９０．２０］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２８９．９及び１４５．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１４−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１４５】
Ｂｏｃ−Ｌ−チロシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−４−（（２−イミノ−３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−４−イル）メチル）フェノール（１１）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ［２９７．１６］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２９６．９及び１４９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５３−２．６８（ｍ，１Ｈ）２．７５−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．０９−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．３８−３．５４（ｍ，３Ｈ）３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０９，８．７５，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ）６．４８−６．７３（ｍ，２Ｈ）６．９２−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．８４，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２０−８．４６（ｍ，２Ｈ）８．５０−８．５３（ｍ，１Ｈ）．
【０１４６】
Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−５−（２−（メチルチオ）エチル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−２−イミン（１２）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｓ［２６５．１４］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２６４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６２−１．８６（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．１３（ｍ，３Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）２．８６−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．４７（ｍ，６Ｈ）３．５０−３．７４（ｍ，２Ｈ）３．９０−４．０１（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．８０，０．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．８７，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２１−８．４７（ｍ，２Ｈ）．
【０１４７】
Ｂｏｃ−Ｌ−セリンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ピリジニル酢酸をステップｂ（スキーム１）におけるＲ２試薬として使用し、（Ｒ）−（２−イミノ−３−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−４−イル）メタノール（１３）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：２２１．１  ＭＷ実測値２２０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）ｄ  ｐｐｍ  ２．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４９−３．６８（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．
【０１４８】
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、ニコチン酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−５−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２−イミン（１４）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４［１９１．１２］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値１９０．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３５（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）３．５３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．５４−８．８１（ｍ，１Ｈ）．
【０１４９】
Ｂｏｃ−グリシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、ニコチン酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、１−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−２−イミン（１５）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ９Ｈ１２Ｎ４［１７７．１１］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値１７６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．２６（ｍ，３Ｈ）２．９３−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．７５（ｍ，２Ｈ）８．４６−８．６９（ｍ，２Ｈ）８．７５−９．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５０】
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、フェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−５−メチル−１−フェネチルイミダゾリジン−２−イミン（１６）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４［２０５．１４］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２０４．０。
【０１５１】
Ｂｏｃ−Ｌ−セリンセリンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３，４−ジクロロフェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｒ）−（３−（３，４−ジクロロフェネチル）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）メタノール（１７）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ［２８８．０６］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２８７．８及び２８９．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）ｄ  ｐｐｍ  １．７３−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８４−４．０５（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．５７（ｍ，２Ｈ）．
【０１５２】
Ｂｏｃ−グリシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−フルオロフェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、１−（３−フルオロフェネチル）イミダゾリジン−２−イミン（１８）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）［２０８．１２］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２０７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）δ  ｐｐｍ  ２．８３−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．６９（ｍ，５Ｈ）４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９４−７．１８（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５３】
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−フルオロフェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用した（Ｓ）−１−（３−フルオロフェネチル）−５−メチルイミダゾリジン−２−イミン（１９）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ３［２２２．１３］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２２２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）ｄ  ｐｐｍ  １．１２−１．２８（ｍ，３Ｈ）２．８１−２．９５（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．４５−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．８０−３．９９（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．１４（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．８１，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５４】
Ｂｏｃ−Ｌ−セリンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−フルオロフェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｒ）−（３−（３−フルオロフェネチル）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）メタノール（２０）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）［２３８．１３］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２３８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）ｄ  ｐｐｍ  ２．８５−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．７５−３．９３（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．１５（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．４１（ｍ，１Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５５】
Ｂｏｃ−グリシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ブロモフェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、１−（３−ブロモフェネチル）イミダゾリジン−２−イミン（２１１）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３［２６８．０４］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２６７．９及び２６９．９  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７５−１．９４（ｍ，１Ｈ）２．７４−２．９５（ｍ，２Ｈ）３．３８−３．６４（ｍ，６Ｈ）７．３４−７．４７（ｍ，２Ｈ）８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５６】
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ブロモフェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−１−（３−ブロモフェネチル）−５−メチルイミダゾリジン−２−イミン（２２）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ３［２８２．０５］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２８１．８及び２８３．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）ｄ  ｐｐｍ  １．０９−１．２４（ｍ，３Ｈ）２．７７−２．９２（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，７．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．６７（ｍ，３Ｈ）３．８０−３．９７（ｍ，１Ｈ）７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．５２（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）．
【０１５７】
Ｂｏｃ−Ｌ−セリンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、３−ブロモフェニル酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｒ）−（３−（３−ブロモフェネチル）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）メタノール（２３）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ［２９８．０５］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２９７．８及び２９９．７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）δ  ｐｐｍ  ２．８２−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７３−３．９２（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１５８】
Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｓ）−１−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−５−メチルイミダゾリジン−２−イミン（２４）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ４［２３８．１０］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２３８．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）δ  ｐｐｍ  １．１０−１．３４（ｍ，３Ｈ）２．８３−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６６，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．４７−３．７３（ｍ，３Ｈ）３．９６（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝９．１４，６．５０，６．５０，６．５０，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５９】
Ｂｏｃ−Ｌ−グリシンチロシンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、１−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）イミダゾリジン−２−イミン（２５）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ４［２２５．０８］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２２４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）δｐｐｍ  ２．８６−３．１０（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．７２（ｍ，５Ｈ）４．６５（ｓ，１Ｈ）４．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．８２（ｍ，１Ｈ）８．１５−８．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０１６０】
Ｂｏｃ−Ｌ−セリンをステップａにおけるＲ１試薬として使用し、２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸をステップｂにおけるＲ２試薬として使用し、（Ｒ）−（３−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−２−イミノイミダゾリジン−４−イル）メタノール（２６）を合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ［２５４．０９］＋のｍ／ｚ計算値：ＭＷ実測値２５４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水）δ  ｐｐｍ  １．９４−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．８８−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０４，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１−３．７３（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６１，３．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．９３−４．１０（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｓ，１Ｈ）４．７６−５．０３（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）．
細胞培養。
ラットα３β４、α４β４、α４β２、及びα３β２  ｎＡＣｈＲ（Ｄｒ．Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｋｅｌｌａｒ及びＤｒ．Ｙｉｎｇｘｉａｎ  Ｘｉａｏ，Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手）ならびにα３β４α５（Ｄｒ．Ｊｏｎ  Ｌｉｎｄｓｒｏｍから入手）を含有するＨＥＫ細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．５％のペニシリン／ストレプトマイシン、及び０．４ｍｇ／ｍｌのジェネティシンを追加）中で培養し、３７℃の加湿したインキュベーター内で７．５％のＣＯ２雰囲気下で維持した。結合アッセイ向けに細胞を１５０ｍｍの皿で継代させ、コンフルエントになったら採取した。
結合アッセイ。
ゴム製ポリスマンでプレートを掻き取ることにより細胞を採取し、５０ｍＭのトリスバッファーｐＨ７．４に懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて均質化し、２０，０００ｘｇ（１３，５００ｒｐｍ）にて２０分間の遠心分離を２回繰り返した。結合のため、０．３ｎＭの［３Ｈ］エピバチジンの存在下で、細胞膜を試験化合物または混合物と共にインキュベートした。２時間のインキュベート後、室温にて、Ｔｏｍｔｅｃハーベスターを用いて、０．０５％のポリエチレンイミンに予浸しておいたグラスファイバーフィルターで試料を濾過した。フィルターをｂｅｔａｐｌａｔｅリーダー（Ｗａｌｌａｃ）上で計数した。１μＭのＡＴ−１００１または０．１μＭの非標識エピバチジンを使用することにより、非特異的結合を決定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ／ＰＲＩＳＭプログラムを使用することにより、ＩＣ５０値を決定した。Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ変換：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）を用いてＫｉ値を計算した（式中、Ｌは放射リガンド濃度であり、Ｋｄは放射リガンドの結合親和性であり、これらは飽和度の分析により事前に決定される）。
ｎＡＣｈＲ機能的アッセイ
ｎＡＣｈＲ誘発性の膜電位変化を測定することによりｎＡＣｈＲ機能的活性を決定した。この膜電位変化は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ３（登録商標）マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いたＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ膜電位アッセイキット（青色色素）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により、直接読み取ることができる。実験の１日前に、α３β４またはα４β２  ｎＡＣｈＲをトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を９６ウェルプレートに播種する（ウェル当たり４，０００細胞）。アゴニストアッセイ向けに、短時間の洗浄後、青色色素を含有する２２５μｌのＨＢＳＳアッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むハンクス平衡塩類溶液、ｐＨ７．４）を細胞に装填し、３７℃にてインキュベートする。３０分後、２５μｌの適切な化合物をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎによりウェルに分注し、ｎＡＣｈＲ刺激媒介の膜電位変化を、５３０ｎＭ波長にて励起された５６５ｎＭの蛍光を読み取ることにより、３秒ごとに１２０秒間記録する。アンタゴニストアッセイ向けに、青色色素を含有する２００μｌのＨＢＳＳバッファーを細胞に装填し、３７℃にてインキュベートする。２０分後、２５μｌの試験化合物を添加し、さらに１０分後、２５μｌのエピバチジン（またはニコチン）をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎにより添加し、１００ｎＭの最終濃度とし、上述のように蛍光を測定する。蛍光の変化は、最大応答から各ウェルにおける最小応答を差し引いたものに相当する。Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭを使用してＥＣ５０及びＩＣ５０の値を決定した。
【０１６１】
動物。
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から入手した到着時体重２００−２２５ｇのオスのスプレーグドーリーラットを本研究で使用した。ラットを２つの群に分け、逆転した１２時間明期／１２時間暗期サイクルの部屋に収容した（午前０７：３０に消灯）。サイクルの暗期フェーズ中に全ての実験を行った。動物を水及び飼料（Ｔｅｋｌａｄ  Ｄｉｅｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で７日間順化させ、実験を開始する前に３回ハンドリングした。全てのオペラント手順にわたり、ラットは食餌制限を受け（毎日２０ｇの飼料を与える）、水は自由に摂取させた。
【０１６２】
薬物及び化学物質。
５を０．９％食塩水のビヒクルに溶解し、（０．０、０．３、１．０ｍｇ／ｋｇ）の用量にて皮下注射した。注射量は１ｍｌ／ｋｇであった。コノトキシンＴＰ２２１２−５９を０．９％食塩水に溶解し、１μ／ラットの体積にて脳室内注射した。（−）ニコチン酒石酸水素塩及びアルコールをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。アルコールを水中１０％ｖ／ｖに希釈し、経口利用可能にした。塩を０．９％食塩水に溶解し、ｐＨを３Ｍの水酸化ナトリウムで７．０−７．４に調整することにより、静脈内注射用ニコチン溶液（３０マイクログラム／ｋｇ／０．１ｍｌ注入）を得た。ニコチン自己投与用量は、遊離塩基濃度として報告する。
【０１６３】
装置。
自己投与ボックスは、照明、消音、換気環境の小部屋で囲まれたオペラント条件づけチャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）からなるものであった。各チャンバーは、フロントパネルに位置する２つの格納式レバーを備え、これは飼料ペレット庫に対し側面側にあった。ペレットディスペンサーを、ボックスのフロントパネルの裏側に設置した。また、チャンバーは、スピーカーを介して提示される音声刺激及び視覚刺激も備え、視覚刺激は、レバーの上方（合図灯）及びフロントパネルのレバーの反対側のチャンバー頂部付近（室内灯）に位置した。注入は、外部カテーテル末端に取り付けるために柔軟な金属シースで保護されたプラスチックチューブに接続したシリンジポンプ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）及び液体スイベル（Ｉｎｓｔｅｃｈ  Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）により行った。１つの強化因子単体による自己投与の場合、注入ポンプは、右（アクティブ）レバー応答により起動され、一方左（非アクティブ）レバーは、記録はされるがいかなるプログラムされた結果ももたらさなかった。ポンプの起動により、液体０．１ｍｌの送達がもたらされた。静脈内ニコチン及び経口アルコールの同時投与中は、チャンバーの構成をわずかに変更した。２つのレバーの間にある試料ペレット庫を飲用容器に置き換えた。チャンバーは、２つのアクティブレバー及び２つの注入ポンプを備え、一方はニコチン（０．１ｍｌ）を静脈内に送達し、一方はアルコール（０．１ｍｌ）を飲用容器に送達した。したがって、右レバーに対する適切な応答は、ニコチンを収容するポンプの起動をもたらし、一方、左レバーに対する応答は、アルコールを放出するポンプ（ＰＥ−１６０チューブを通じて飲用容器に接続）の起動をもたらした。マイクロコンピューターが強化因子の送達、音声の提示、及び視覚刺激、ならびに行動データの記録を制御した。
【０１６４】
給餌トレーニング及び静脈内カテーテル挿入。
到着してから１週間後、全てのラット（同時投与実験に使用するラットを除く）に対し、４５ｍｇの飼料ペレット（Ｔｅｓｔ  Ｄｉｅｔ，５−ＴＵＭ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＩＮ）のためにレバー押しをする訓練を３日間、３０分のセッションで固定比率１回（ＦＲ−１）の強化スケジュールの下で行った。次いで、動物はイソフルラン麻酔下で静脈内手術を受けた。切開を行って右頸静脈を露出させた。ｍｉｃｒｏ−ｒｅｎａｔｈａｎｅチューブ（内径＝０．０２０インチ、外径＝０．０３７インチ）から作製したカテーテルを、（Ｃｉｐｐｉｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ  ２０１６）に記載の通り、静脈と背中との間に皮下的に設置した。実験の期間中、カテーテルを、エンロフロキサシン（０．７ｍｇ／ｍｌ）を含有するヘパリン処置した食塩水０．２ｍｌで毎日フラッシュした。自己投与実験は、手術回復から１週間後に開始した。
【０１６５】
５がニコチン自己投与に及ぼす効果
ラット（ｎ＝７）に対し、ニコチンを自己投与する訓練を、１日２時間５セッションのためのＦＲ−１強化スケジュール及び追加の９セッションのためのＦＲ−３の下で行った。３回アクティブレバーを押すごとに、１回のニコチン用量（０．０３ｍｇ／ｋｇ／０．１ｍｌ注入）の送達がもたらされた。各ニコチン注入後、２０秒のタイムアウト（ＴＯ）期間が生じ、この間のアクティブレバーに対する応答は、プログラムされた結果をもたらさなかった。このＴＯ期間は、正の強化の送達を信号で伝えるためのアクティブレバーの上方にある合図灯の点灯と同時に発生した。加えて、２時間のニコチンセッションの全体にわたり断続的なトーン（７ｋＨｚ、７０ｄＢ）を鳴らした。ラットは、安定した強化のベースラインが確立するまで、ニコチンを自己投与する訓練を受けた。
【０１６６】
ラテン方格の対象内設計を薬物処置に使用した。セッション開始１０分前に、ラットに薬物（０．０、０．３、及び１．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射した。動物は、薬物試験日の間に少なくとも４８時間の間隔をおいて、均衡した順序で全ての処置に供した。
【０１６７】
５がニコチンプライミング誘発性のニコチン探索復元に及ぼす効果。
ラット（ｎ＝７）に対し、１日２時間セッションで０．０３ｍｇ／ｋｇ／注入にてニコチンを自己投与する訓練を、上述のようにＦＲ−１強化スケジュールの下、その後にＦＲ−３強化スケジュールの下で行った。各ニコチン注入（０．１ｍｌ）後、２０秒のタイムアウト（ＴＯ）期間が生じ、この間のアクティブレバー押しは、プログラムされた結果をもたらさなかった。ＴＯに付随して、正の強化の送達を信号で伝えるためのアクティブレバーの上方の合図光を点灯させ、一方断続的なトーンをセッション全体にわたり鳴らした。１４セッションの後に消去フェーズを行った。１時間の消去セッション中、レバー押しはもはやニコチン送達を伴わず、一方付随の消去を可能にするために全ての合図を提示した。消去基準は、各動物に対し個別に確立させ、試験前の連続３日間における安定した消去応答として定義した。全ての動物が１２セッション以内に消去基準に到達した。最終消去セッションの後の日に、０．１５ｍｇ／ｋｇの用量におけるニコチン皮下注射により、ラットを復元試験に供した。ＡＰ−２０２がニコチンプライミング誘発性復元に及ぼす影響を評価するため、ラットに、ニコチン注射の１０分前にこの薬物（０．３及び１．０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（０．０ｍｇ／ｋｇ）を均衡した順序（ラテン方格法）で投与し、ニコチン注射については１時間の復元セッションの１０分前に投与した。薬物試験の間に３日の間隔をおき、その間動物を消去セッションに供した。ニコチン用量、注射の時間、及び実験設計は以前に説明されている２６。
【０１６８】
５が合図誘発性のニコチン探索復元に及ぼす効果。
ラット（ｎ＝７）に対し、１日２時間セッションで０．０３ｍｇ／ｋｇの用量のニコチンのためにレバー押しをする訓練を、５日間のＦＲ−１強化スケジュール及び追加の９日間のＦＲ−３の下で行った。レバー押しと同時に、２０秒のタイムアウト期間を有効にした。また、動物をオペラントチャンバーに入れた直後及びあらゆる条件づけセッションの開始直前に、ニコチンの刺激予測（オレンジ香）も提示した５７。さらに、２時間のニコチンセッションの全体にわたり断続的なトーン（７ｋＨｚ、７０ｄＢ）を鳴らした。次いで、１日１時間セッションを１０日間継続して、ニコチン強化応答を消去した。このフェーズでは、ニコチンもトーンも、室内灯もオレンジの合図も利用できなかった。最後の消去セッションの次の日（１日目）に、いかなる薬物処置も伴わずに１時間の復元セッションを行った。トーン、香気、及び合図光を提示し、ただしニコチンは提示せず、復元応答率（すなわち、以前ニコチンに関連づけられたレバーに対する応答）を記録した。これらの応答率を使用して、この後の薬物処理実験についての応答率において均衡が保たれた処置群に動物を割り付けた。次いで、ＡＰ−２０２の効果を評価するため、３日ごとに［４、７、１０日目に］復元実験を行った。自己投与研究に使用したものに対応するラテン方格法の均衡した順序において、復元セッションの開始１０分前に、動物をＡＰ−２０２（０．０、０．３、１．０ｍｇ／ｋｇ、皮下）で前処置した。実験全体にわたり、非アクティブレバーに対する応答も記録した。
【０１６９】
体温の評価：
ＡＰ−２０２注射（１．０ｍｇ／ｋｇ、皮下）またはビヒクル注射（０．９％食塩水）の直前にベースライン直腸温を測定した。１０分後、ニコチン（０．５ｍｇ／ｋｇ、皮下）またはビヒクル（０．９％食塩水）を注射し、１５、３０、６０、及び１２０分後に再び体温を測定した。
【０１７０】
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１０．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｃ．；Ｍａｏ，Ｄ．；Ｇｏｌｄ，Ａ．Ｂ．；ＭｃＩｎｔｏｓｈ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｅｚｚｕｌｌｏ，Ｊ．Ｃ．；Ｋｅｌｌａｒ，Ｋ．Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｌｐｈａ６−  ａｎｄ  ｂｅｔａ３−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００７，３２２，３０６−１５．
１１．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｃ．；Ｘｉａｏ，Ｙ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｎ．；Ｍｕｓａｃｈｉｏ，Ｊ．Ｌ．；Ｄａｖｉｌａ−Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｉ．；Ｋｅｌｌａｒ，Ｋ．Ｊ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２，ａｌｐｈａ３ｂｅｔａ２  ａｎｄ  ａｌｐｈａ３ｂｅｔａ４  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｂｙ  ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００２，８２，４６８−８１．
１２．Ｅｐｐｉｎｇ−Ｊｏｒｄａｎ，Ｍ．Ｐ．；Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．Ｐ．；Ｐｉｃｈ，Ｅ．Ｍ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｔａｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１９９９，１４７，２５−６．
１３．Ｔｏｂｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｗａｌｅｎｔｉｎｙ，Ｄ．Ｍ．；Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．；Ｄａｍａｊ，Ｍ．Ｉ．；Ａｚａｒ，Ｍ．Ｒ．；Ｋｏｏｂ，Ｇ．Ｆ．；Ｇｅｏｒｇｅ，Ｏ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｓ．；Ｖａｎｎ，Ｒ．Ｅ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ｎＡＣｈＲ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，２−ｆｌｕｏｒｏ−３−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｄｅｓｃｈｌｏｒｏｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ，ｏｎ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｒｅｗａｒｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｅ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２０１２，２２３，１５９−６８．
１４．Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｓ．Ｓ．；Ｅｐｐｉｎｇ−Ｊｏｒｄａｎ，Ｍ．Ｐ．；Ｋｏｏｂ，Ｇ．Ｆ．；Ｍａｒｋｏｕ，Ａ．Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  １９９９，６２，７４３−５１．
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１６．Ｆｒａｈｍ，Ｓ．；Ｓｌｉｍａｋ，Ｍ．Ａ．；Ｆｅｒｒａｒｅｓｅ，Ｌ．；Ｓａｎｔｏｓ−Ｔｏｒｒｅｓ，Ｊ．；Ａｎｔｏｌｉｎ−Ｆｏｎｔｅｓ，Ｂ．；Ａｕｅｒ，Ｓ．；Ｆｉｌｋｉｎ，Ｓ．；Ｐｏｎｓ，Ｓ．；Ｆｏｎｔａｉｎｅ，Ｊ．Ｆ．；Ｔｓｅｔｌｉｎ，Ｖ．；Ｍａｓｋｏｓ，Ｕ．；Ｉｂａｎｅｚ−Ｔａｌｌｏｎ，Ｉ．Ａｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｂｅｔａ４  ａｎｄ  ａｌｐｈａ５  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌＨａｂｅｎｕｌａ．Ｎｅｕｒｏｎ  ２０１１，７０，５２２−３５．
１７．Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｌ．；Ｖｉｎａｌｓ，Ｘ．；Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｓｏｌｉｓ，Ａ．；Ｆｌｏｒｅｓ，Ａ．；Ｍｏｒｅｌ，Ｃ．；Ｔｏｌｕ，Ｓ．；Ｆａｕｒｅ，Ｐ．；Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ．；Ｍａｓｋｏｓ，Ｕ．；Ｒｏｂｌｅｄｏ，Ｐ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｅｔａ４＊  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅＨａｂｅｎｕｌｏ−Ｉｎｔｅｒｐｅｄｕｎｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１６，４１，１７９０−８０２．
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１９．ＭｃＫｅｅ，Ｓ．Ａ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｅ．Ｌ．；Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ，Ｓ．Ｓ．；Ｋｒｉｓｈｎａｎ−Ｓａｒｉｎ，Ｓ．；Ｓｈｉ，Ｊ．；Ｔｅｔｒａｕｌｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ，Ｍ．Ｒ．；Ｐｅｔｒａｋｉｓ，Ｉ．Ｌ．；Ｅｓｔｅｖｅｚ，Ｎ．；Ｂａｌｃｈｕｎａｓ，Ｅ．Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎＨｅａｖｙ−ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００９，６６，１８５−９０．
２０．Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．；Ｓｌａｄｅ，Ｓ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｃ．；Ｐｅｔｒｏ，Ａ．；Ｌｕｍｅｎｇ，Ｌ．；Ｌｉ，Ｔ．Ｋ．；Ｘｉａｏ，Ｙ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｐａｉｇｅ，Ｍ．Ａ．；ＭｃＤｏｗｅｌｌ，Ｂ．Ｅ．；Ｒｏｓｅ，Ｊ．Ｅ．；Ｋｅｌｌａｒ，Ｋ．Ｊ．；Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓａｚｅｔｉｄｉｎｅ−Ａ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｏｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｂｒｅｄ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ（Ｐ）ｒａｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２０１０，２１１，１６１−７４．
２１．Ｓｔｅｅｎｓｌａｎｄ，Ｐ．；Ｓｉｍｍｓ，Ｊ．Ａ．；Ｈｏｌｇａｔｅ，Ｊ．；Ｒｉｃｈａｒｄｓ，Ｊ．Ｋ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｓ．Ｅ．Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ，ａｎ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００７，１０４，１２５１８−２３．
２２．Ｔａｐｐｅｒ，Ａ．Ｒ．；ＭｃＫｉｎｎｅｙ，Ｓ．Ｌ．；Ｎａｓｈｍｉ，Ｒ．；Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｊ．；Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｐ．；Ｌａｂａｒｃａ，Ｃ．；Ｗｈｉｔｅａｋｅｒ，Ｐ．；Ｍａｒｋｓ，Ｍ．Ｊ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｃ．；Ｌｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ａ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ４＊  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｒｅｗａｒｄ，ｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，３０６，１０２９−３２．
２３．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｓ．；Ｓｔｅｅｎｓｌａｎｄ，Ｐ．；Ｓｉｍｍｓ，Ｊ．Ａ．；Ｈｏｌｇａｔｅ，Ｊ．；Ｃｏｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｓ．；Ｓｈａｆｆｅｒ，Ｃ．Ｌ．；Ｌｏｗｅ，Ｊ．；Ｒｏｌｌｅｍａ，Ｈ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｓ．Ｅ．Ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ３ｂｅｔａ４＊  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｄｕｃｅ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１１，３６，６０３−１５．
２４．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．；Ｚｈａｏ−Ｓｈｅａ，Ｒ．；Ｔａｐｐｅｒ，Ａ．Ｒ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｄｒｉｎｋｉｎｇ−ｉｎ−ｔｈｅ−ｄａｒｋ  ｂｙ  ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ｍｉｃｅ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２００９，２０４，５６３−７２．
２５．Ｌｅ，Ａ．Ｄ．；Ｃｏｒｒｉｇａｌｌ，Ｗ．Ａ．；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．；Ｊｕｚｙｔｓｃｈ，Ｗ．；Ｌｉ，Ｔ．Ｋ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ  ２０００，２４，１５５−６３．
２６．Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｒ．Ａ．；Ｐｉｎｉｌｌａ，Ｃ．；Ｇｉｕｌｉａｎｏｔｔｉ，Ｍ．Ａ．；Ａｐｐｅｌ，Ｊ．Ｒ．；Ｄｏｏｌｅｙ，Ｃ．Ｔ．；Ｎｅｆｚｉ，Ａ．；Ｏｓｔｒｅｓｈ，Ｊ．Ｍ．；Ｙｕ，Ｙ．；Ｍａｇｇｉｏｒａ，Ｇ．Ｍ．；Ｍｅｄｉｎａ−Ｆｒａｎｃｏ，Ｊ．Ｌ．；Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｄ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｊ．Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｍｉｘｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ：ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｒａｎｋｉｎｇ，ｄｉｒｅｃｔ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ  ２００８，１０，３−１９．
２７．Ｌｏｐｅｚ−Ｖａｌｌｅｊｏ，Ｆ．；Ｇｉｕｌｉａｎｏｔｔｉ，Ｍ．Ａ．；Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｒ．Ａ．；Ｍｅｄｉｎａ−Ｆｒａｎｃｏ，Ｊ．Ｌ．Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｐａｃｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ２０１２，１７，７１８−２６．
２８．Ｗｕ，Ｊ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｍａｉｄａ，Ｌ．Ｅ．；Ｓａｎｔｏｓ，Ｒ．Ｇ．；Ｗｅｌｍａｋｅｒ，Ｇ．Ｓ．；ＬａＶｏｉ，Ｔ．Ｍ．；Ｎｅｆｚｉ，Ａ．；Ｙｕ，Ｙ．；Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｒ．Ａ．；Ｔｏｌｌ，Ｌ．；Ｇｉｕｌｉａｎｏｔｔｉ，Ｍ．Ａ．Ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｒａｎｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｕｔｉｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎＡＣｈＲ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１３，５６，１０１０３−１７．
２９．Ｃｈａｎｇ，Ｙ．Ｐ．；Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｊ．；Ｄｏｗｅｌｌ，Ｃ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｇｙａｎｄａ，Ｒ．；Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｒ．Ａ．；Ｔｏｌｌ，Ｌ．；ＭｃＩｎｔｏｓｈ，Ｊ．Ｍ．；Ａｒｍｉｓｈａｗ，Ｃ．Ｊ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ３ｂｅｔａ４  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ａｌｐｈａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｌｉｂｒａｒｙ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１４，５７，３５１１−２１．
３０．Ｐａｊｏｕｈｅｓｈ，Ｈ．；Ｌｅｎｚ，Ｇ．Ｒ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｒｕｇｓ．ＮｅｕｒｏＲｘ  ２００５，２，５４１−５３．
３１．Ｃｉｐｐｉｔｅｌｌｉ，Ａ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｇａｉｏｌｉｎｉ，Ｋ．Ａ．；Ｍｅｒｃａｔｅｌｌｉ，Ｄ．；Ｓｃｈｏｃｈ，Ｊ．；Ｇｏｒｍａｎ，Ｍ．；Ｒａｍｉｒｅｚ，Ａ．；Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ，Ｒ．；Ｋｈｒｏｙａｎ，Ｔ．Ｖ．；Ｙａｓｕｄａ，Ｄ．；Ｚａｖｅｒｉ，Ｎ．Ｔ．；Ｐａｓｃｕａｌ，Ｃ．；Ｘｉｅ，Ｘ．Ｓ．；Ｔｏｌｌ，Ｌ．ＡＴ−１００１：ａＨｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｌｐｈａ３ｂｅｔａ４  ｎＡＣｈＲ  ｌｉｇａｎｄ  ｗｉｔｈ  ｎｏｖｅｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１５，１７２，１８３４−４５．
３２．Ｅｒｗｉｎ，Ｂ．Ｌ．；Ｓｌａｔｏｎ，Ｒ．Ｍ．Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ２０１４，４８，１４４５−５５．
３３．Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．；Ｗａｒｅ，Ｒ．；Ｂｒｉｅａｄｄｙ，Ｌ．Ｅ．；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｈ．Ａ．；Ｄａｍａｊ，Ｍ．Ｉ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ２’−ｆｌｕｏｒｏ−３’−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎｙｌ）ｄｅｓｃｈｌｏｒｏｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４，４７，４５８８−９４．
３４．Ｍｉｈａｌａｋ，Ｋ．Ｂ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．；Ｌｕｅｔｊｅ，Ｃ．Ｗ．Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ  ｉｓ  ａ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｔ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ａｎｄ  ａ  ｆｕｌｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｔ  ａｌｐｈａ７  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６，７０，８０１−５．
３５．Ｒｏｌｌｅｍａ，Ｈ．；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｌ．Ｋ．；Ｃｏｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｇｌｏｗａ，Ｊ．；Ｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｓ．；Ｌｅｂｅｌ，Ｌ．Ａ．；Ｌｕ，Ｙ．；Ｍａｎｓｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．；Ｍａｔｈｅｒ，Ｒ．Ｊ．；Ｒｏｖｅｔｔｉ，Ｃ．Ｃ．；Ｓａｎｄｓ，Ｓ．Ｂ．；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｅ．；Ｓｃｈｕｌｚ，Ｄ．Ｗ．；Ｔｉｎｇｌｅｙ，Ｆ．Ｄ．，３ｒｄ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｋ．Ｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ，ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｉｄ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００７，５２，９８５−９４．
３６．Ｒｏｌｌｅｍａ，Ｈ．；Ｃｏｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｌ．Ｋ．；Ｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｓ．；Ｓｔａｈｌ，Ｓ．Ｍ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｋ．Ｅ．Ｒａｔｉｏｎａｌｅ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ｎＡＣｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００７，２８，３１６−２５．
３７．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｓ．；Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｓ．Ｅ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２０１０，９，６０−７６．
３８．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．；Ｚｈａｏ−Ｓｈｅａ，Ｒ．；Ｐａｎｇ，Ｘ．；Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｐ．Ｄ．；Ｔａｐｐｅｒ，Ａ．Ｒ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ４＊  ｎＡＣｈＲｓ  ｉｓ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ａｎｄ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１０，３０，１０１６９−７６．
３９．Ａｈｍｅｄ，Ａ．Ｉ．；Ａｌｉ，Ａ．Ｎ．；Ｋｒａｍｅｒｓ，Ｃ．；Ｈａｒｍａｒｋ，Ｌ．Ｖ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｗ．Ｍ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｒｅｐｏｒｔｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１３，３３，５５−６２．
４０．Ｂａｋｅｒ，Ｔ．Ｂ．；Ｐｉｐｅｒ，Ｍ．Ｅ．；Ｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｈ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｓ．；Ｂｏｌｔ，Ｄ．Ｍ．；Ｆｒａｓｅｒ，Ｄ．Ｌ．；Ｆｉｏｒｅ，Ｍ．Ｃ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｐａｔｃｈ  ｖｓ  Ｖａｒｅｎｉｃｌｉｎｅ  ｖｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  Ｓｍｏｋｉｎｇ  Ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ａｔ  ２６  Ｗｅｅｋｓ：Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ  ２０１６，３１５，３７１−９．
４１．Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｔ．；Ｓｗｅｄｂｅｒｇ，Ｍ．Ｄ．Ｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ  ｍｉｃｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  １９９８，６０，５６７−７３．
４２．Ｃａｈｉｌｌ，Ｋ．；Ｌｉｎｄｓｏｎ−Ｈａｗｌｅｙ，Ｎ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｈ．；Ｆａｎｓｈａｗｅ，Ｔ．Ｒ．；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｔ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ２０１６，ＣＤ００６１０３．
４３．Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．；Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．；Ｘｉａｏ，Ｙ．；Ｓｌａｄｅ，Ｓ．；Ｃａｕｌｅｙ，Ｍ．；Ｗｅｌｌｓ，Ｃ．；Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｄ．；Ｐｅｔｒｏ，Ａ．；Ｒｏｓｅ，Ｊ．Ｅ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｐａｉｇｅ，Ｍ．Ａ．；ＭｃＤｏｗｅｌｌ，Ｂ．Ｅ．；Ｋｅｌｌａｒ，Ｋ．Ｊ．Ｓａｚｅｔｉｄｉｎｅ−Ａ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ，ｒｅｄｕｃｅｓ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０１０，３３２，９３３−９．
４４．Ｒｏｓｅ，Ｊ．Ｅ．；Ｂｅｈｍ，Ｆ．Ｍ．；Ｗｅｓｔｍａｎ，Ｅ．Ｃ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ−ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｒｅ−ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８，６，３３１−４３．
４５．Ｒｏｓｅ，Ｊ．Ｅ．；Ｂｅｈｍ，Ｆ．Ｍ．；Ｗｅｓｔｍａｎ，Ｅ．Ｃ．；Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．；Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｍ．；Ｒｉｐｋａ，Ｇ．Ｖ．Ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｋｉｎ  ｐａｔｃｈ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ  ｂｅｙｏｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｐａｔｃｈ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｌｏｎｅ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９９４，５６，８６−９９．
４６．Ｆｉｔｃｈ，Ｒ．Ｗ．；Ｘｉａｏ，Ｙ．；Ｋｅｌｌａｒ，Ｋ．Ｊ．；Ｄａｌｙ，Ｊ．Ｗ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ：ａ  ｒａｐｉｄ  ａｎｄＨｉｇｈｌｙ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ２００３，１００，４９０９−１４．
４７．Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｒ．；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｈ．Ａ．；Ｂｒｉｅａｄｄｙ，Ｌ．Ｅ．；Ａｂｒａｈａｍ，Ｐ．；Ｄａｍａｊ，Ｍ．Ｉ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ２−ｅｘｏ−２−（２’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−３’−ｐｈｅｎｙｌ−５’−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−７−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｅｓ．Ｎｏｖｅｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，４４，４０３９−４１．
４８．Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．；Ｌｉａｎｇ，Ｆ．；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｈ．Ａ．；Ｂｒｉｅａｄｄｙ，Ｌ．Ｅ．；Ａｂｒａｈａｍ，Ｐ．；Ｄａｍａｊ，Ｍ．Ｉ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ２−ｅｘｏ−２−（２’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ５’−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−７−ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｅｓ．Ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，４４，２２２９−３７．
４９．Ｏｎｄａｃｈｉ，Ｐ．；Ｃａｓｔｒｏ，Ａ．；Ｌｕｅｔｊｅ，Ｃ．Ｗ．；Ｄａｍａｊ，Ｍ．Ｉ．；Ｍａｓｃａｒｅｌｌａ，Ｓ．Ｗ．；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｈ．Ａ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ２’−ｆｌｕｏｒｏ−３’−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎｙｌ）ｄｅｓｃｈｌｏｒｏｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ２’−ｆｌｕｏｒｏ−３’−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｄｅｓｃｈｌｏｒｏｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１２，５５，６５１２−２２．
５０．Ａｂｄｒａｋｈｍａｎｏｖａ，Ｇ．Ｒ．；Ｄａｍａｊ，Ｍ．Ｉ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．２−Ｆｌｕｏｒｏ−３−（４−ｎｉｔｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）ｄｅｓｃｈｌｏｒｏｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆＨｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ２  ｎＡＣｈＲｓ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６，６９，１９４５−５２．
５１．Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．；Ｍａ，Ｗ．；Ｄｅｎｇ，Ｌ．；Ｎａｖａｒｒｏ，Ｈ．Ａ．；Ｄａｍａｊ，Ｍ．Ｉ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ，ａｎｄ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ３’−（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎｙｌ）ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ  ２０１０，７３，３０６−１２．
５２．Ｃｉｐｐｉｔｅｌｌｉ，Ａ．；Ｂｒｕｎｏｒｉ，Ｇ．；Ｇａｉｏｌｉｎｉ，Ｋ．Ａ．；Ｚａｖｅｒｉ，Ｎ．Ｔ．；Ｔｏｌｌ，Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ａｌｃｏｈｏｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ３ｂｅｔａ４＊  ｎＡＣｈＲ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＡＴ−１００１．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１５，９３Ｃ，２２９−２３６．
５３．Ｌｅ，Ａ．Ｄ．；Ｆｕｎｋ，Ｄ．；Ｌｏ，Ｓ．；Ｃｏｅｎ，Ｋ．Ｏｐｅｒａｎｔ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｏ−ａｂｕｓｅ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２０１４，２３１，４０１９−２９．
５４．Ｂａｔｅｌ，Ｐ．；Ｐｅｓｓｉｏｎｅ，Ｆ．；Ｍａｉｔｒｅ，Ｃ．；Ｒｕｅｆｆ，Ｂ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｔｏｂａｃｃｏ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓ  ａｍｏｎｇ  ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓ  ｗｈｏ  ｓｍｏｋｅ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  １９９５，９０，９７７−８０．
５５．ＤｉＦｒａｎｚａ，Ｊ．Ｒ．；Ｇｕｅｒｒｅｒａ，Ｍ．Ｐ．Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｓｍｏｋｉｎｇ．Ｊ  Ｓｔｕｄ  Ａｌｃｏｈｏｌ  １９９０，５１，１３０−５．
５６．Ｃｉｐｐｉｔｅｌｌｉ，Ａ．；Ｓｃｈｏｃｈ，Ｊ．；Ｄｅｂｅｖｅｃ，Ｇ．；Ｂｒｕｎｏｒｉ，Ｇ．；Ｚａｖｅｒｉ，Ｎ．Ｔ．；Ｔｏｌｌ，Ｌ．Ａ  ｋｅｙ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｎ／ＯＦＱ−ＮＯＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｔａｋｉｎｇ  ｉｎ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉ  Ｒｅｐ  ２０１６，６，２６５９４．
５７．Ｃｉｐｐｉｔｅｌｌｉ，Ａ．；Ｄａｍａｄｚｉｃ，Ｒ．；Ｈａｎｓｓｏｎ，Ａ．Ｃ．；Ｓｉｎｇｌｅｙ，Ｅ．；Ｓｏｍｍｅｒ，Ｗ．Ｈ．；Ｅｓｋａｙ，Ｒ．；Ｔｈｏｒｓｅｌｌ，Ａ．；Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ（ＮＰＹ）ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｓｅｅｋｉｎｇ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２０１０，２０８，４１７−２６．
５８．Ｃｉｐｐｉｔｅｌｌｉ，Ａ．；Ｄａｍａｄｚｉｃ，Ｒ．；Ｓｉｎｇｌｅｙ，Ｅ．；Ｔｈｏｒｓｅｌｌ，Ａ．；Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ，Ｒ．；Ｅｓｋａｙ，Ｒ．Ｌ．；Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇＨｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １（ＣＲＨ１Ｒ）ｒｅｄｕｃｅｓ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｏｆＨｉｇｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｗｉｓｔａｒ  ｒａｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ２０１２，１００，５２２−９．
５９．Ｌｅ，Ａ．Ｄ．；Ｌｏ，Ｓ．；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｓ．；Ｊｕｚｙｔｓｃｈ，Ｗ．；Ｍａｒｉｎｅｌｌｉ，Ｐ．Ｗ．；Ｆｕｎｋ，Ｄ．Ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２０１０，２０８，４７５−８６．
６０．Ｐｅｌｌｏｗ，Ｓ．；Ｆｉｌｅ，Ｓ．Ｅ．Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ａｎｄ  ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｎ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ−ｍａｚｅ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｅｓｔ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  １９８６，２４，５２５−９．
【０１７１】
比率、濃度、量、及びその他の数値データは、本明細書では範囲形式で表現され得ることに留意されたい。このような範囲形式は、利便性及び簡潔性のために使用されており、そのため、範囲の限界として明示的に挙げられた数値を含むだけではなく、全ての個々の数値またはその範囲内に包含される下位範囲についても、各数値及び下位範囲が明示的に挙げられているかのごとく含むように、柔軟な方式で解釈されるべきであることを理解されたい。例示として、「約０．１％から約５％」という濃度範囲は、明示的に挙げられた約０．１ｗｔ％から約５ｗｔ％のみを含むのではなく、示された範囲内の個々の濃度（例えば、１％、２％、３％、及び４％）ならびに下位範囲（例えば、０．５％、１．１％、２．２％、３．３％、及び４．４％）も含むように解釈されるべきである。一実施形態において、「約」という用語は、数値の有効数字に従った従来的な丸めを含むことができる。加えて、「約『ｘ』から『ｙ』」という表現は、「約『ｘ』から約『ｙ』」を含む。
【０１７２】
上述の実施形態に対し、多くの変形及び変更が行われ得る。全てのこのような変更及び変形は、本開示の範囲内で本明細書に含まれ、かつ以下の請求項により保護されるように意図されている。
【図１】
2020520952.tif 000031
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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