(57)【要約】  本発明は、アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における；アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防における；アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進における；アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療におけるマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール使用障害患者によるアルコール使用を低減する治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２】
アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃を予防する治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３】
アルコール使用障害患者によるアルコール禁断を促進する治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項４】
アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項５】
アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項６】
アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項７】
前記使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項８】
前記使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９】
前記心理社会療法又は前記行動療法がコンピュータ支援による、請求項８に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
前記使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１２】
前記患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも１つの更なる活性薬剤とを含む併用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬の使用に関する。
【０００２】
本発明は、アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減；アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防；アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進；アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における、マボグルラントという名称のｍＧｌｕＲ５拮抗薬、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。特に、本発明は、アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減／アルコール使用再燃の予防におけるマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルコール使用障害（ＡＵＤ）は、ＤＳＭ−５基準に準拠して（即ち、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３に従い）定義される複合精神障害であり、医学的、社会的及び経済的に有害な効果を及ぼす重大な世界的健康問題へと拡大し続けている。現在までのところ、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＦＤＡ）がＡＵＤの治療用に３つの医薬、即ち、ジスルフィラム、ナルトレキソン及びアカンプロサートを承認し、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ：ＥＭＡ）が、加えてナルメフェンを承認しているに過ぎない。ＡＵＤは不均一であるため、これらの医薬の有効性はごく限られたものであり、従ってＡＵＤの治療用のより有効で安全な薬物を見つけ出すことが、なおも高い医療ニーズとなっている（Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ，Ｖｏｌ  ４０，Ｎｏ  ７，２０１６，１３６８−１３７９）。試験が行われてきた他の薬理学的薬剤には、例えば、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント（ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ））、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）及びα２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）が含まれる。
【０００４】
１９９５年、Ｅｎｇｌｉｓｈらは、長期的又は慢性的アルコール消費効果によって引き起こされることが示されている健康問題を開示するレビューを発表した（Ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｃａｕｓｅｄ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ．Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ  ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｃａｎｂｅｒｒａ）。アルコール使用から生じる有害な医学的影響は、例えば、限定はされないが、心血管障害（例えば、高血圧症、脳卒中、心不整脈、心筋症）、胃腸障害（例えば、胃炎、膵炎、肝硬変、胃又は十二指腸潰瘍）及び癌（例えば、中咽頭癌、食道癌、肝癌、胃癌）である。更なる健康上の関連リスクとしては、感染症（例えば、Ｃ型肝炎又はＨＩＶ）、並びに、最終的に死に至り得る深刻な医療上の緊急事態が挙げられる。加えて、ＡＵＤに関連する更なる危険としては、事故、負傷及び暴力のリスクが挙げられる。更に、アルコール使用障害患者は、抑鬱、不安、双極性障害及び統合失調症などの精神障害との併存症を呈することが一般的である。
【０００５】
アルコール依存の完全な生物学的機構は、未だ十分に解明されていない。従って、アルコール使用障害の薬理学的治療は、アルコール使用障害患者が経験し得る様々なステージに焦点が置かれており、従って種々の側面を標的化すること、例えば：ｉ）アルコール消費の強化効果（例えば、軽い多幸感などの心地良い自覚効果）を減弱する、ｉｉ）アルコールの「置換治療」として働く、ｉｉｉ）アルコール離脱症状（例えば、アルコール渇望又は不安）を軽減することが目標とされている。ＡＵＤにおける薬理学的治療はまた、３段階に分けることもできる：ａ）離脱から禁断へ、ここでの目的は、患者をアルコール消費から抜け出させるよう導くことである（例えば、ベンゾジアゼピン系薬、ガバペンチン、プレガバリン及びバクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎｅ）治療により提供されるとおり）、ｂ）禁断及び再燃予防（例えば、アカンプロサート、ナルトレキソン又はジスルフィラム治療により提供されるとおり）及びｃ）アルコール消費の低減（例えば、ナルメフェン治療により提供されるとおり）。
【０００６】
アルコール使用障害患者に対する薬物療法を見つけ出すことは、これらの患者の強い再燃傾向によって複雑化し（Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，２００６，１０１，２１２−２２２）、従って臨床試験の早期中止率はかなり高い（Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ，１９９６，２０，１６−２０）。従って、アルコール使用障害の治療、特に、アルコール使用の禁断を達成し又は維持する助けとなり得る医薬を見つけ出すことは、大きな課題であるとともに高い医療ニーズである。
【０００７】
前臨床モデルでは、ＭＰＥＰ［即ち２−メチル−６−（２−フェニルエチニル）ピリジン］など、又はＭＴＥＰ［即ち３−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン］などの他のｍＧｌｕＲ５拮抗薬が、マウスにおいてエタノール自己投与を減少させたこと（例えば、Ｓｈａｒｋｏ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．７８３．７８１，２００２；ｉｎ  Ｏｌｉｖｅ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００５，  ６７：３４９−３５５０）が示されている。しかしながら、ＭＴＥＰもＭＰＥＰも、治療剤としてのその欠点に起因してそれ以上開発されていない（Ｋｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２９（２）：２５３−６５）：ＭＴＥＰは、例えば、強力なシトクロムＰ４５０  １Ａ２阻害及び急速な代謝を示し（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １４：５４８１−５４８４）、ＭＰＥＰは、例えば、ＮＭＤＡ受容体、モノアミンオキシダーゼ、及びノルエピネフリントランスポーターに対するオフターゲット効果を示す（Ｃｏｓｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６（２），ｐｐ  ２０４−２０６；Ｏ’Ｌｅａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １３１：１４２９−１４３７；Ｈｅｉｄｂｒｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｙｎａｐｓｅ  ５０：２６９−２７６；Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆａｄｅｎ，２００６  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ  １２：１４９−１６６）。
【０００８】
マボグルラントは、以下のうちの１つ以上など、アルコール使用障害と診断された患者に対する治療上の利点を有するため、前記患者集団の治療に理想的な候補であり得ることが分かっている：
ｉ）マボグルラントは、例えば、検尿によって［例えば、エチルグルクロニド（ＥｔＧ）など、尿中アルコール代謝物を計測することにより］評価したとき、又はタイムラインフォローバック自己報告［Ｓｏｂｅｌｌ，Ｌ．Ｃ．，Ｓｏｂｅｌｌ，Ｍ．Ｂ．（１９９６）Ｔｉｍｅｌｉｎｅ  Ｆｏｌｌｏｗｂａｃｋ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｃａｌｅｎｄａｒ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｕｓｅ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ；Ｊ．Ａｎａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏ．，２００２，２６：３９３−４００］のような標準化されたツールによる自己報告アルコール使用を用いることによって評価したとき、例えばプラセボと比較して、例えば禁断を維持することによるか、又はアルコール使用の量若しくは頻度を低減することによりアルコール禁断を促進する；
ｉｉ）マボグルラントは、例えばプラセボと比較してアルコール使用再燃を減少させ、例えばマボグルラントは、臨床試験などの治療プログラムにおける再燃までの時間又は患者再燃率を増加させる；
ｉｉｉ）マボグルラントは、例えばプラセボと比較して、以下から選択されるアルコール使用障害に関連する症状のうちの１つ以上を（例えば、消失させることによるか、強度、持続期間若しくは頻度を低減することにより）軽減する：
ａ．例えば、ベック抑鬱質問票［Ｂｅｃｋ，Ａ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，（１９６１）Ａｎ  ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４，５６１−５７１；Ｂｅｃｋ，Ａ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｖｅ  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，８（１），７７−１００］により評価したときの、抑鬱症状；及び
ｂ．例えば、状態特性不安質問票［Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．Ｄ．（１９８９）．Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｙ（２ｎｄ  Ｅｄ．）．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ：Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｓｔｓ  Ｐｒｅｓｓ；Ｓｐｉｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９８３）．Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔａｔｅ−Ｔｒａｉｔ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ：Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｓｔｓ  Ｐｒｅｓｓ］により評価したときの、不安症状。
ｉｖ）マボグルラントは、例えばプラセボと比較して、治療における患者の継続性を増加させ、例えばマボグルラントは、臨床試験などの治療プログラムにおける患者継続率（例えば、予定されている来診への患者の出席及び／又は臨床プロトコルから脱落するまでの時間によって計測したとき）を増加させる；
ｖ）マボグルラントは、例えば臨床全般印象尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）及び改善度（ＣＧＩ−Ｉ）Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００７，４（７）：２８−３７）により評価したときの、全般的機能を改善する
ｖｉ）マボグルラントは、有利な安全性プロファイル又は代謝プロファイルなど、有利な治療プロファイル、例えば、精神医学的有害事象、遺伝毒性、又は心血管有害事象（例えば、血圧、心拍数、心電図パラメータ）に関する有利なプロファイルを有する；例えば、マボグルラントは、アルコール使用障害の治療において有効性を示している１つ又は複数の公知の治療剤と比較して良好な治療プロファイル（例えば、少ない副作用、オフターゲット効果の減少又は遺伝毒性の減少など、毒性の減少）を有する；又は
ｖｉｉ）マボグルラントは、以上に挙げたとおりの治療上の利点ｉ）〜ｖｉ）のうちの１つ以上を有し、またマボグルラントは、例えば検尿によって評価したとき（例えば、エチルグルクロニドなどのアルコール代謝物を測定する）、又はタイムラインフォローバック自己報告（Ｊ．Ａｎａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏ  ２００２，２６：３９３−４００）のような標準化されたツールによる自己報告アルコール使用を用いることによって評価したとき、例えばプラセボと比較して、例えばアルコール使用の量又は頻度を低減することによりアルコール使用も低減する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
−アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における；
−アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防における；
−アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進における；
−アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における
マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】第Ｉ段階におけるコカイン（０．３ｍｇ／ｋｇ／注入、ＦＲ５）自己投与学習曲線。データは平均値＋ＳＥＭを表す。Ｎ＝１２／治療群。
【図２】ラットの２つのサブコホートにおいてマボグルラントがコカイン自己投与に及ぼす急性効果。データは平均値＋ＳＥＭとして提示される。アスタリスク（＊＊＊：Ｐ＜０．００１）は生理食塩水又は媒体治療と比較した有意差を示す。Ｎ＝１２／治療群。
【図３】ラットの２つのサブコホートにおけるコカイン自己投与反応の習得及び消去（第ＩＩ段階）。データは平均値＋ＳＥＭを表す。Ｎ＝１４〜１５／群。
【図４】マボグルラント（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、１時間前治療）がラットにおけるコカイン自己投与反応の復元に及ぼす効果。データは平均値＋ＳＥＭとして提示される。アスタリスク（＊＊＊：Ｐ＜０．００１）は有意差を示す。Ｎ＝１４〜１５／治療群。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の実施形態は以下である。
【００１２】
実施形態（ａ）：
１ａ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１３】
２ａ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１４】
３ａ．アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１５】
４ａ．アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１６】
５ａ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ａ〜４ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１７】
６ａ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ａ〜５ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１８】
７ａ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ａ〜６ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１９】
８ａ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ａ〜７ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２０】
９ａ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ａに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２１】
１０ａ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ａ〜９ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２２】
１１ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ａ〜１０ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２３】
１２ａ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１１ａに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２４】
１３ａ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ａ〜１２ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２５】
１４ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ａ〜１３ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２６】
１５ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ａ〜１４ａのいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２７】
１６ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ａに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２８】
１７ａ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ａ又は１６ａに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００２９】
１８ａ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【００３０】
実施形態（ｂ）：
１ｂ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３１】
２ｂ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３２】
３ｂ．アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３３】
４ｂ．アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３４】
５ｂ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ｂ〜４ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３５】
６ｂ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｂ〜５ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３６】
７ｂ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｂ〜６ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３７】
８ｂ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ｂ〜７ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３８】
９ｂ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｂに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００３９】
１０ｂ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｂ〜９ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４０】
１１ｂ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｂ〜１０ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４１】
１２ｂ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１１ｂに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４２】
１３ｂ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｂ〜１２ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４３】
１４ｂ．即時放出形態又は放出調節形態である、実施形態１ｂ〜１３ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４４】
１５ｂ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｂ〜１４ｂのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４５】
１６ｂ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ｂに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４６】
１７ｂ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｂ又は１６ｂに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４７】
１８ｂ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【００４８】
実施形態（ｃ）：
１ｃ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００４９】
２ｃ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５０】
３ｃ．アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５１】
４ｃ．アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５２】
５ｃ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ｃ〜４ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５３】
６ｃ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｃ〜５ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５４】
７ｃ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｃ〜６ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５５】
８ｃ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ｃ〜７ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５６】
９ｃ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｃに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５７】
１０ｃ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｃ〜９ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５８】
１１ｃ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１ｃ〜１０ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００５９】
１２ｃ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｃ〜１１ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００６０】
１３ｃ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｃ〜１２ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００６１】
１４ｃ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｃ〜１３ｃのいずれか１つに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００６２】
１５ｃ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１４ｃに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００６３】
１６ｃ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１４ｃ又は１５ｃに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００６４】
１７ｃ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る使用のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用。
【００６５】
実施形態（ｄ）：
１ｄ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００６６】
２ｄ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００６７】
３ｄ．アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００６８】
４ｄ．アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００６９】
５ｄ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ｄ〜４ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７０】
６ｄ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｄ〜５ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７１】
７ｄ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｄ〜６ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７２】
８ｄ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ｄ〜７ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７３】
９ｄ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｄに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７４】
１０ｄ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｄ〜９ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７５】
１１ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｄ〜１０ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７６】
１２ｄ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１１ｄに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７７】
１３ｄ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｄ〜１２ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７８】
１４ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｄ〜１３ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００７９】
１５ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｄ〜１４ｄのいずれか１つに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００８０】
１６ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ｄに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００８１】
１７ｄ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｄ又は１６ｄに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００８２】
１８ｄ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係るマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００８３】
実施形態（ｅ）：
１ｅ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００８４】
２ｅ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００８５】
３ｅ．アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００８６】
４ｅ．アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００８７】
５ｅ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ｅ〜４ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００８８】
６ｅ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｅ〜５ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００８９】
７ｅ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｅ〜６ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９０】
８ｅ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ｅ〜７ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９１】
９ｅ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｅに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９２】
１０ｅ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｅ〜９ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９３】
１１ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｅ〜１０ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９４】
１２ｅ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１１ｅに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９５】
１３ｅ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｅ〜１２ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９６】
１４ｅ．即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｅ〜１３ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９７】
１５ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｅ〜１４ｅのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９８】
１６ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ｅに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【００９９】
１７ｅ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｅ又は１６ｅに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１００】
１８ｅ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の使用。
【０１０１】
実施形態（ｆ）：
１ｆ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１０２】
２ｆ．アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１０３】
３ｆ．アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１０４】
４ｆ．アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療用医薬品の製造のための、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１０５】
５ｆ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ｆ〜４ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１０６】
６ｆ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｆ〜５ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１０７】
７ｆ．使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｆ〜６ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１０８】
８ｆ．使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ｆ〜７ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１０９】
９ｆ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｆに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１０】
１０ｆ．使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｆ〜９ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１１】
１１ｆ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１ｆ〜１０ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１２】
１２ｆ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｆ〜１１ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１３】
１３ｆ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｆ〜１２ｆのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１４】
１４ｆ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｃ〜１３ｃのいずれか１つに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１５】
１５ｆ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１４ｆに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１６】
１６ｆ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１４ｆ又は１５ｆに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１７】
１７ｆ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の使用。
【０１１８】
実施形態（ｇ）：
１ｇ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１１９】
２ｇ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１２０】
３ｇ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１２１】
４ｇ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１２２】
５ｇ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ｇ〜４ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１２３】
６ｇ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｇ〜５ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１２４】
７ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｇ〜６ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１２５】
８ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ｇ〜７ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１２６】
９ｇ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｇに係る方法。
【０１２７】
１０ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投与がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｇ〜９ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１２８】
１１ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｇ〜１０ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１２９】
１２ｇ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１１ｇに係る方法。
【０１３０】
１３ｇ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｇ〜１２ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１３１】
１４ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１ｇ〜１３ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１３２】
１５ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｇ〜１４ｇのいずれか１つに係る方法。
【０１３３】
１６ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が食事と共に投与される、実施形態１５ｇに係る方法。
【０１３４】
１７ｇ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｇ又は１６ｇに係る方法。
【０１３５】
１８ｇ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る方法。
【０１３６】
実施形態（ｈ）：
１ｈ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１３７】
２ｈ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１３８】
３ｈ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１３９】
４ｈ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１４０】
５ｈ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ｈ〜４ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１４１】
６ｈ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｈ〜５ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１４２】
７ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の投与が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｈ〜６ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１４３】
８ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の投与が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ｈ〜７ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１４４】
９ｈ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｈに係る方法。
【０１４５】
１０ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物の投与がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｈ〜９ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１４６】
１１ｈ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１ｈ〜１０ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１４７】
１２ｈ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１１ｈに係る方法。
【０１４８】
１３ｈ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｈ〜１２ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１４９】
１４ｈ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が即時放出形態又は放出調節形態である、実施形態１ｈ〜１３ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１５０】
１５ｈ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｈ〜１４ｈのいずれか１つに係る方法。
【０１５１】
１６ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が食事と共に投与される、実施形態１５ｈに係る方法。
【０１５２】
１７ｈ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１５ｈ又は１６ｈに係る方法。
【０１５３】
１８ｈ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る方法。
【０１５４】
実施形態（ｊ）：
１ｊ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１５５】
２ｊ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１５６】
３ｊ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１５７】
４ｊ．それを必要としているアルコール使用障害患者によるアルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療方法であって、有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用を前記アルコール使用障害患者に投与することを含む方法。
【０１５８】
５ｊ．アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１ｊ〜４ｊのいずれか１つに係る方法。
【０１５９】
６ｊ．アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１ｊ〜５ｊのいずれか１つに係る方法。
【０１６０】
７ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の投与が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１ｊ〜６ｊのいずれか１つに係る方法。
【０１６１】
８ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の投与が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１ｊ〜７ｊのいずれか１つに係る方法。
【０１６２】
９ｊ．心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８ｊに係る方法。
【０１６３】
１０ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用の投与がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１ｊ〜９ｊのいずれか１つに係る方法。
【０１６４】
１１ｊ．更なる活性薬剤が、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１０ｊに係る方法。
【０１６５】
１２ｊ．患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１ｊ〜１１ｊのいずれか１つに係る方法。
【０１６６】
１３ｊ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用が即時放出形態又は放出調節形態である、実施形態１ｊ〜１２ｊのいずれか１つに係る方法。
【０１６７】
１４ｊ．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１ｊ〜１３ｊのいずれか１つに係る方法。
【０１６８】
１５ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用が食事と共に投与される、実施形態１４ｊに係る方法。
【０１６９】
１６ｊ．有効量のマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの更なる医薬活性成分とを含む医薬併用が朝夕に１２時間の間隔を空けて投与される、実施形態１４ｊ又は１５ｊに係る方法。
【０１７０】
１７ｊ．アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る方法。
【０１７１】
更なる実施形態：
実施形態１：アルコール使用障害患者によるアルコール使用の低減における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１７２】
実施形態２：アルコール使用障害患者によるアルコール使用再燃の予防における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１７３】
実施形態３：アルコール使用障害患者によるアルコール禁断の促進における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１７４】
実施形態４：アルコール使用障害に関連する抑鬱又は不安症状の治療における使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１７５】
実施形態５：アルコール使用障害が、急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連する（即ち、アルコール使用障害が、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費量に関連する）、実施形態１〜４のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１７６】
実施形態６：アルコール使用障害が、反社会性人格障害、境界性人格障害、抑鬱、不安、統合失調症、注意欠陥多動障害、双極性障害、強迫性障害又は気晴らし食い障害など、精神障害と併存する、実施形態１〜５のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１７７】
実施形態７：使用が、例えば個人又は集団レベルでの標準化された心理学的治療と併用される、実施形態１〜６のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１７８】
実施形態８：使用が、心理社会療法又は行動療法又はこれらの組み合わせ、特に随伴性マネージメントに基づく療法又は１２ステップ促進療法と併用される、実施形態１〜７のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１７９】
実施形態９：心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による、実施形態８に係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１８０】
実施形態１０：使用がメサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる、実施形態１〜９のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１８１】
実施形態１１：マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が更なる活性薬剤と併用して投与される、実施形態１〜１０のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１８２】
実施形態１２：患者が、アルコール使用障害に関連する遺伝的変異など、物質使用障害に関連する遺伝的変異を有する、実施形態１〜１１のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１８３】
実施形態１３．マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が即時放出形態又は放出調節形態で投与される、実施形態１〜１２のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１８４】
実施形態１４：マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩が、５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ〜２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ、特に５０ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ又は２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．、例えば２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄ．の量で投与される、実施形態１〜１３のいずれか１つに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１８５】
実施形態１５：アルコール使用障害が気晴らし飲みに関連する、前出の実施形態のいずれかに係る使用のためのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩。
【０１８６】
実施形態１６：マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩と、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも１つの更なる活性薬剤とを含む併用。
【０１８７】
一般的用語
用語「アルコール使用障害」又は「ＡＵＤ」は、本明細書で使用されるとき、ＤＳＭ−５基準に準拠して（即ち、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３に従い）定義される（この内容は全て、参照により本明細書に援用される）。本明細書で使用されるとき、用語「アルコール使用障害」は、以下のうちの少なくとも２つに現れるとおりの、１２ヵ月の期間内に起こる臨床的に有意な機能障害又は窮迫につながる問題のあるアルコール使用パターンとして定義される：
１）多くの場合にアルコールが意図したより多量に又はより長い期間にわたって服用される。
２）アルコール使用への持続的欲求がある、又はそれを削減若しくは抑制しようとする努力が不成功に終わる。
３）アルコールの入手、アルコールの使用、又はその効果からの回復に必要な活動に多くの時間が費やされる。
４）アルコール使用への渇望、又は強い欲求若しくは衝動。
５）アルコール使用が繰り返され、それにより職場、学校、又は家庭での主要な役割義務を果たせなくなる。
６）アルコールの効果によって引き起こされ又は悪化する社会的又は対人上の問題が絶えない又は繰り返されるにも関わらず継続されるアルコール使用。
７）重要な社会的、職業的、又は娯楽的活動がアルコール使用のために断念され又は減少する。
８）物理的に危険な状況で繰り返されるアルコール使用。
９）アルコールによって引き起こされ又は悪化した可能性が高い身体的又は心理的問題が絶えない又は繰り返されることを分かっているにも関わらずアルコール使用が継続される。
１０）以下のいずれかによって定義されるとおりの、耐性：ａ）中毒状態又は所望の効果に達するためにアルコールの著しい増量が必要である；ｂ）同じ量のアルコールの常用に伴う著しい効果の低下。
１１）以下のいずれかに現れるとおりの、離脱：
ａ）アルコールに特徴的な離脱症候群：
ｉ）大量及び長期にわたるアルコール使用の中止（又は減少）；
ｉｉ）アルコール使用の中止（又は減少）後数時間〜数日以内に生じる、以下のうちの２つ（又はそれ以上）：自律神経系の活動亢進（例えば、発汗又は１００ｂｐｍより高い脈拍）；手の震えの増加；不眠症；悪心又は嘔吐；一過性の視覚性、触覚性、又は聴覚性幻覚又は錯覚；精神運動性激越；不安；全身性強直間代発作。
ｂ）離脱症状を軽減又は回避するためにアルコール（又はベンゾジアゼピンなどの密接に関連している物質）が摂取される。
【０１８８】
「アルコール使用障害」は、以下の３つのカテゴリに分けることができる：軽度（即ち、ＤＳＭ−５基準に準拠して定義される症状が２〜３つある）、中等度（即ち、ＤＳＭ−５基準に準拠して定義される症状が４〜５つある）及び重度（即ち、ＤＳＭ−５基準に準拠して定義される症状が６つ以上ある）。一実施形態において「アルコール使用障害」は、本明細書で使用されるとき、「軽度アルコール使用障害」、「中等度アルコール使用障害」及び「重度アルコール使用障害」を指す。更なる実施形態において、「アルコール使用障害」は、本明細書で使用されるとき、「軽度アルコール使用障害」、「中等度アルコール使用障害」又は「重度アルコール使用障害」を指す。
【０１８９】
用語「アルコール使用障害患者」は、本明細書に定義するとおりのＡＵＤと診断された患者を指す。一実施形態において、用語「アルコール使用障害患者」は、例えば少なくとも１日間、例えば３日間以上アルコールを禁断中のＡＵＤと診断された患者を指す。用語「アルコールを禁断中のアルコール使用障害患者」は、ある期間、例えば少なくとも１日間アルコールを禁断中のＡＵＤと診断された患者を指す。用語「気晴らし飲み」は、アルコール乱用者（即ち大量飲酒者）を指す。ｈｔｔｐ：／／ｄｒｕｇａｂｕｓｅ．ｃｏｍ／ｌｉｂｒａｒｙ／ａｌｃｏｈｏｌ−ａｂｕｓｅ／に説明されるとおり、アルコール乱用者は常に飲酒しているとは限らず、例えば週１回飲酒するに過ぎないこともあるが、しかし飲酒時は大量に飲酒し得るため、アルコール中毒症に罹るなど、それが問題を引き起こすことになる。明確にする目的から、本明細書では、アルコール乱用者はアルコール使用障害患者ではない（即ち、ＤＳＭ−５基準に準拠して定義されるアルコール使用障害の基準を満たさない）。用語「大量飲酒者」は、大量のアルコール使用パターンを持つ人を指す。国立アルコール乱用・アルコール中毒研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：ＮＩＡＡＡ）によれば、薬物乱用・精神衛生管理庁（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＳＡＭＨＳＡ）は「大量アルコール使用」を、過去１ヵ月で５日以上の気晴らし飲みと定義している。ＮＩＡＡＡは気晴らし飲みを、血中アルコール濃度（ＢＡＣ）値を０．０８ｇ／ｄＬに至らせる飲酒パターンと定義している。これは典型的には、約２時間で女性について４アルコールドリンク及び男性について５アルコールドリンク後に起こる。薬物乱用・精神衛生管理庁（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＳＡＭＨＳＡ）は「気晴らし飲み」を、過去１ヵ月で少なくとも１日の、同じ機会における（即ち、同時の又は互いの数時間以内における）男性について５アルコールドリンク以上又は女性について４アルコールドリンク以上と定義している。
【０１９０】
用語「アルコール」は、本明細書で例えば「ドリンク」、「アルコールドリンク」又は「飲酒」に関して使用されるとき、エチルアルコール（即ちエタノール）を指す。用語「アルコール渇望」は、本明細書で使用されるとき、アルコール消費への意識的な欲求又は衝動を指す。
【０１９１】
用語「アルコール使用」は、本明細書で使用されるとき、アルコール消費を指す。
【０１９２】
用語「アルコール使用を低減する」又は「アルコール使用の低減」は、本明細書で使用されるとき、例えば、検尿によって［例えば、エチルグルクロニド（ＥｔＧ）など、尿中アルコール代謝物を計測することにより］評価したとき、又はタイムラインフォローバック自己報告（Ｓｏｂｅｌｌ  ＬＣ，Ｓｏｂｅｌｌ  ＭＢ，１９９６，Ｔｉｍｅｌｉｎｅ  ＦｏｌｌｏｗＢａｃｋ  ｕｓｅｒ’ｓ  ｇｕｉｄｅ：Ａ  ｃａｌｅｎｄａｒ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｕｓｅ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ；Ｊ．Ａｎａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌｏ．，２００２，２６：３９３−４００）のような標準化されたツールによる自己報告アルコール使用を用いることによって評価したときアルコール使用の量又は頻度の低減を指す。一実施形態において、「アルコール使用を低減する」又は「アルコール使用の低減」は、ドリンク／日の低減、ドリンク／飲酒日の低減、又は飲酒頻度の低減、例えば飲酒日数の割合又は大量飲酒日数の割合の低減を指す。別の実施形態において「アルコール使用を低減する」又は「アルコール使用の低減」は、任意の飲酒に至るまでの時間又は最初の大量飲酒日までの時間の増加を指す。用語「飲酒」、「ドリンク」又は「アルコールドリンク」は、本明細書で使用されるとき、人の飲用に意図される蒸留酒又はブレンドなどの「スタンダードドリンク」の文脈で理解され、ここで「スタンダードドリンク」は１２ｇエタノールに等しい。用語「大量飲酒日」は、本明細書で使用されるとき、総アルコール消費が男性について≧６０ｇ及び女性について≧４０ｇのエタノールの日を指す。
【０１９３】
用語「アルコール禁断」又は「アルコールを禁断中」は、本明細書で使用されるとき、アルコールを服用していないことを指す。用語「アルコール禁断を促進する」又は「アルコール禁断の促進」は、本明細書で使用されるとき、特に少なくとも１日間アルコールを服用しなかった後の、アルコール使用の禁断の維持、例えば、アルコール使用の禁断の例えば少なくとも１週間、２週間、３週間、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月又はそれ以上、特に少なくとも１週間又はそれ以上、例えば２週間の期間にわたる維持を助けることを指す。
【０１９４】
用語「アルコール使用再燃」又は「アルコール消費再燃」は、本明細書で使用されるとき、アルコール禁断期間の後、例えば、少なくとも１日又はそれ以上、例えば３日、１週間、２週間、３週間、１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月又はそれ以上のアルコール禁断期間の後のアルコール摂取（即ちアルコールを服用すること）を指す。
【０１９５】
用語「アルコール使用再燃を予防する」又は「アルコール消費再燃を予防する」は、本明細書で使用されるとき、患者がアルコール摂取を停止した後、特に１日又はそれ以上アルコールを服用しなかった後のＡＵＤ患者によるアルコール摂取の予防を指す。一部の実施形態において、この用語には、アルコール摂取の永久的な停止が包含される。他の実施形態において、この用語には、本発明の化合物を投与されていない対象による再開までの時間と比較したときのアルコール摂取再開の遅延が包含される。再開の遅延は、例えば、数日（例えば、２、３、４、５、６、７日）、数週間（例えば、１、２、３週間）、数ヵ月（例えば、１、２、３、４、５、６ヵ月）、又はそれ以上であってもよい。
【０１９６】
用語「急性問題が起こるリスクの高い飲酒に関連するＡＵＤ」は、本明細書で使用されるとき、男性について≧６０ｇ／日及び女性について≧４０ｇ／日のエタノールの１日アルコール消費に関連するアルコール使用障害を指す（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈａｒｍ，ＷＨＯ／ＭＳＤ／ＭＳＢ／００．４；Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ２０００，ｐ．５１：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｉｒｉｓ／ｈａｎｄｌｅ／１０６６５／６６５２９）。
【０１９７】
用語「衝動性」は、本明細書で使用されるとき、内部又は外部刺激に急に予想外に反応し、衝動行為者又は他人へのそうした反応の負の影響に関する注意力が低下する傾向を指す（Ｍｏｅｌｌｅｒ  ＦＧ  ａｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００１；１５８：１７８３−１７９３）。
【０１９８】
用語「心理社会療法又は行動療法」は、本明細書で使用されるとき、限定はされないが、１２ステップ促進療法［例えば、ＮＩＡＡＡ，Ｐｒｏｊｅｃｔ  ＭＡＴＣＨ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ．Ｖｏｌｕｍｅ  １，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ９４−３７２２，（１９９５）ｒｅｐｒｉｎｔｅｄ  １９９９］、認知行動療法（例えば、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９；５６：４９３−５０２に記載されるとおり）、対人関係療法（例えば、Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ  ２００９；２３（１）：１６８−１７４に記載されるとおり）、随伴性マネージメントに基づく療法（例えば、Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ  ２００９；２３（１）：１６８−１７４；Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．２００５；７３（２）：３５４−５９；又はＣａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ７３１６３８に記載されるとおり）、コミュニティ強化アプローチに基づく療法（例えば、Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ  ２００４；７４：１−１３に記載されるとおり）、動機づけ面接に基づく療法（例えば、Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．２００１；６９（５）：８５８−６２に記載されるとおり）、動機付け強化に基づく療法（例えば、Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ  ２００７，９１：９７−１０１に記載されるとおり）又は瞑想に基づく療法、例えば超越瞑想に基づく療法（例えば、Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ２００４；９９（７）：８６２−８７４又はＪ．Ｃｏｎｓｕｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．２０００；６８（３）：５１５−５２に記載されるとおり）；特に随伴性マネージメントに基づく療法を指す。
【０１９９】
用語「標準化された心理学的治療」又は「標準化された心理学的支援」は、本明細書で使用されるとき、例えば週１回の、標準的なカウンセリングセッション、特にアルコール消費に焦点を置いたカウンセリングを指す。
【０２００】
表現「心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による」の中の用語「コンピュータ支援による」は、本明細書で使用されるとき、オンラインツール、スマートフォン、無線デバイス又は健康アプリケーションなどの電子的ツールの使用を含む心理社会療法又は行動療法を指す。一実施形態において、表現「心理社会療法又は行動療法がコンピュータ支援による」の中の用語「コンピュータ支援による」は、本明細書で使用されるとき、「コンピュータ実装されている」（即ち心理社会療法又は行動療法がコンピュータ実装されている）と理解されるべきである。
【０２０１】
用語「食事と共に投与される」は、例えば、固体又は液体の、カロリー含有量を伴う任意の食品を指す。マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投薬量は、例えば食前３０分〜例えば食後１時間の間に対象に投与されてもよい。特に、マボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩の投与は、食後すぐ〜食後約３０分までに行われる。
【０２０２】
用語「遺伝的変異」は、参照配列（例えば、一般に見出される配列及び／又は野生型配列）と比べた遺伝子配列の変化を指す。遺伝的変異は、点突然変異及びスプライス部位突然変異のような置換／欠失／挿入イベントなどの組換えイベント又は突然変異であり得る。一実施形態において、遺伝的変異はｍＧｌｕＲ５の遺伝的変異である。
【０２０３】
用語「治療する」「治療している」「治療」又は「療法」は、本明細書で使用されるとき、有益な又は所望の結果、例えば臨床結果を達成することを意味する。有益な又は所望の結果としては、限定はされないが、アルコール使用障害に関連する不安症状又は抑鬱症状など、本明細書に定義するとおりのアルコール使用障害患者の、特に本明細書に定義されるとおりのアルコールを禁断中のアルコール使用障害患者による１つ以上の症状の軽減を挙げることができる。治療の一側面は、例えば、前記治療が患者に対して最小限の有害作用しか有してはならず、例えば使用される薬剤が、例えばこれまでに公知の治療レジメンの副作用を生じることのない、高い安全性レベルを有しなければならないことである。用語「軽減」は、例えば病態の症状に関して、本明細書で使用されるとき、患者における病態の症状の頻度及び幅のうちの少なくとも１つを低減することを指す。
【０２０４】
用語「並行して行われる」は、本明細書で使用されるとき、例えば「メサドン又はブプレノルフィン治療と並行して行われる」に関して、同時投与及び逐次投与の両方を指す。
【０２０５】
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、哺乳類生物、好ましくはヒト（男性又は女性）を指す。
【０２０６】
本明細書で使用されるとき、用語「患者」は、疾患に罹っている、且つ治療から利益を受け得る対象を指す。
【０２０７】
本明細書で使用されるとき、対象は、かかる対象（患者）が治療から生物学的に、医学的に又はクオリティ・オブ・ライフ上利益を受け得る場合に、かかる治療を「必要としている」。
【０２０８】
用語「医薬組成物」は、本明細書では、対象に発症する特定の病態（即ち、疾患、障害又は病態又はその臨床症状の少なくとも１つ）を治療するため対象に投与される少なくとも１つの活性成分又は治療剤を含有する混合物又は溶液を指すものと定義される。
【０２０９】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な賦形剤」には、当業者には公知であろうとおりのあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など及びこれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｎｄ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０１３，ｐｐ．１０４９−１０７０を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物又は医薬組成物中におけるその使用が企図される。
【０２１０】
用語「薬物」、「活性物質」、「活性成分」、「医薬活性成分」、「活性薬剤」又は「治療剤」は、遊離形態又は薬学的に許容可能な塩の形態の化合物、特に本明細書に指定される種類の化合物を意味するものと理解されるべきである。特に、本明細書で（例えば、上述の実施形態（ａ）〜（ｊ）のいずれか、又は以下の特許請求の範囲にあるいずれかにおいて）使用されるとおりの更なる活性薬剤との併用でのマボグルラント、又はその薬学的に許容可能な塩への言及は、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルメフェン、ナルトレキソン）、ＣＢ−１拮抗薬（例えば、リモナバン）、ＣＲＨ１受容体拮抗薬（例えば、ベルセルフォント、ペキサセルフォント）、ＮＫ１Ｒ拮抗薬（例えば、トラジピタント）、ＯＴＲ作動薬（例えば、オキシトシン）、ＧＡＢＡ系薬剤（例えば、トピラマート、バクロフェン、ベンゾジアゼピン系薬、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム又はロラゼパムなど）、電位開口型ナトリウムチャネル阻害薬（例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸、ゾニサミド）、電位依存性カルシウムチャネル作動薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン）、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬（例えば、バレニクリン）、５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン）、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬（例えば、アリピプラゾール）、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（例えば、クエチアピン、オランザピン、ミルタザピン）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例えば、トラゾドン）、ＳＥＲＴ阻害薬（例えば、デュロキセチン）、α１アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（例えば、ミフェプリストン）、α１アドレナリン受容体作動薬（例えば、グアンファシン）、ＡＣｈＥ阻害薬（例えば、シチコリン）、ドパミンＤ２受容体拮抗薬（例えば、チアプリド）、α２アドレナリン受容体作動薬（例えば、クロニジン）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、アカンプロサート）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えば、ジスルフィラム）；又はその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも１つの更なる活性薬剤との併用でのマボグルラントを指す。
【０２１１】
用語「即時放出形態」は、活性物質を生体内投与後即時に放出するように設計された医薬組成物を指す。
【０２１２】
用語「放出調節形態」は、活性物質を即時に放出するのでなく、持続性の、遅れた、継続的な、徐々の、長期にわたる又はパルス状の放出を提供し、従って即時放出形態と比べて薬物血漿レベルを特徴的に変化させる医薬組成物を指す。用語「放出調節形態」には、放出制御形態、持続放出形態、延長放出形態、及び長時間作用形態；特に持続放出形態として記載される形態が包含される。
【０２１３】
用語「併用」又は「医薬併用」は、１つの単位投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、カプレット又は粒剤）における多剤混合型併用か、非多剤混合型併用のいずれか、又は併用投与用のキット・オブ・パーツを指し、ここでは本発明の化合物と１つ以上の併用パートナー（例えば、本明細書に指定されるとおりの別の薬物、更に「医薬活性成分」、「治療剤」又は「共薬剤」とも称される）とが独立に同時に又は時間間隔内で別個に投与されてもよく、特にこれらの時間間隔が、併用パートナーが協同効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする。用語「共投与」又は「併用投与」などは、本明細書において利用されるとき、それを必要としている単一の対象（例えば患者）への選択された併用パートナーの投与を包含することが意味され、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって投与されない又は同時に投与されない治療レジメンが含まれることが意図される。用語「多剤混合型併用」は、活性成分、例えば本発明の化合物と１つ以上の併用パートナーとが両方ともに単一の実体又は投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「非多剤混合型併用」は、活性成分、例えば本発明の化合物と１つ以上の併用パートナーとが両方ともに別個の実体として患者に同時投与されるか、又は特に制限時間を設けることなく逐次投与されるかのいずれかを意味し、ここでかかる投与は患者の体内で２つの化合物の治療上有効なレベルを提供する。
【０２１４】
本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって別個に投与されても、又は他方の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。本発明の併用療法では、本発明の化合物及び他方の治療剤は同じ又は異なる製造者により製造され、及び／又は製剤化されてもよい。更に、本発明の化合物及び他方の治療薬は、併用療法となるように：（ｉ）医師への併用製品のリリース前に（例えば、本発明の化合物と他方の治療剤とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導下で）；（ｉｉｉ）患者自身の体内で、例えば本発明の化合物及び他方の治療剤を逐次投与する間に、一つにまとめられてもよい。
【０２１５】
本明細書で使用されるとき、本発明との関連において（特に特許請求の範囲との関連において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び類似の用語は、本明細書に特に指示されない限り、又は文脈上明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
【０２１６】
本明細書に提供されるいかなる例、又は例えを示す文言（例えば「など」）の使用も、単に本発明をより良く明らかにすることが意図されるに過ぎず、本来特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０２１７】
本明細書で使用されるとき、本発明の化合物、別称、化合物（Ｉ）は、本明細書において上記及び以下で使用されるとき、式：
【化１】
2020529978.tif 000002
のｍＧｌｕＲ５拮抗薬（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−ｍ−トルイルエチニル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル、また（−）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−４−［２−（３−メチルフェニル）エチニル］ペルヒドロインドール−１−カルボン酸メチルエステルとも称されるもの、別名マボグルラントであり、これは例えば、国際公開第２００３／０４７５８１号パンフレット、例えば実施例１に記載されるとおり調製するか、又は国際公開第２０１０／０１８１５４号パンフレットに記載されるとおり調製することができる。国際公開第２００３／０４７５８１号パンフレット（参照により本明細書に援用される）はまた、第７頁のとおり、そのインビトロ生物学的データも記載している。本明細書で使用されるとき、マボグルラントは遊離形態を指し、その薬学的に許容可能な塩へのいかなる言及も、その薬学的に許容可能な酸付加塩を指す。従って本明細書で使用されるとき、本発明との関連において（特に、上記又は以下の実施形態のいずれか及び特許請求の範囲との関連において）使用されるとおりの用語マボグルラント、又はその塩、例えばその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に特に指示されない限り、遊離形態及びその薬学的に許容可能な塩の両方を包含すると解釈されるべきである。
【０２１８】
一実施形態において、化合物（Ｉ）はまた、同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、上記の式に描かれた構造を有するが、但し１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている点が異なる。本発明の化合物に取り込むことのできる同位体としては、例えば水素の同位体、即ち、式：
【化２】
2020529978.tif 000003
［式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３はＨ又は重水素から独立して選択され；但し、化合物中に少なくとも１つの重水素が存在するものとする］の化合物が挙げられる。他の実施形態において、化合物中には重水素原子は複数存在する。
【０２１９】
更に、特定の同位体、特に重水素（即ち２Ｈ又はＤ）を取り込むと、代謝安定性の高まり、例えば生体内半減期の増加又は必要投薬量の減少又は治療指数若しくは忍容性の向上によってもたらされる特定の治療上の利点がもたらされ得る。これに関連した重水素は本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は同位体濃縮係数によって定義し得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、指定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表示される場合、かかる化合物は、各指定される重水素原子について同位体濃縮係数が少なくとも３５００（各指定される重水素原子に５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）である。用語「同位体濃縮係数」は、重水素についての記載と同じように任意の同位体に適用できることが理解されなければならない。
【０２２０】
本発明の化合物中に取り込むことのできる同位体の他の例としては、重水素以外の水素の同位体、炭素、窒素、酸素、及びフッ素の同位体、例えば、それぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆが挙げられる。従って、本発明が、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が中に存在するものを含め、前述の同位体のいずれかの１つ以上を取り込む化合物を含むことは理解されなければならない。かかる同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含めた陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出又はイメージング技法、又は患者の放射線治療において有用である。特に、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験には１８Ｆ又は標識化合物が特に望ましいものであり得る。同位体標識化合物は、概して、これまで用いられてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、当業者に公知の従来技術によるか、又は本発明の化合物の記載される調製と類似した方法によって調製することができる。
【０２２１】
本明細書で使用されるとき、用語「遊離形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍ）」又は「遊離形態（ｆｒｅｅ  ｆｏｒｍｓ）」は、それぞれの化合物、例えば本明細書に指定される化合物（例えばマボグルラント又は例えば本明細書に定義されるとおりの更なる医薬活性成分）の塩基遊離形態又は酸遊離形態など、非塩形態の化合物を指す。
【０２２２】
本明細書で使用されるとき、用語「塩（ｓａｌｔ）」、「塩（ｓａｌｔｓ）」又は「塩形態」は、それぞれの化合物、例えば本明細書に指定される化合物（例えばマボグルラント又は例えば本明細書に定義されるとおりの更なる医薬活性成分）の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容可能な塩」が含まれる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、典型的には生物学的に又は他の点で望ましくないものでない、化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩を指す。本明細書に指定されるとおりの化合物（例えばマボグルラント又は例えば本明細書に定義されるとおりの更なる医薬活性成分）は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はこれらと同様の基が存在するおかげで酸性塩及び／又は塩基性塩の形成能を有し得る。本発明の化合物は酸付加塩の形成能を有し、従って、本明細書で使用されるとき、マボグルラントの薬学的に許容可能な塩という用語は、マボグルラントの薬学的に許容可能な酸付加塩を意味する。
【０２２３】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成されることができる。
【０２２４】
塩の由来元となり得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０２２５】
塩の由来元となり得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
【０２２６】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基と形成されることができる。
【０２２７】
塩の由来元となり得る無機塩基としては、例えばアンモニウム塩及び周期表第Ｉ族〜第ＸＩＩ族の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。
【０２２８】
塩の由来元となり得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含めた置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。幾つかの有機アミン類としては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
【０２２９】
薬学的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分から、従来の化学的方法により合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態の化合物を化学量論量の適切な塩基（水酸化、炭酸、重炭酸Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、又はＫなど）と反応させることによるか、又は遊離塩基形態の化合物を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。かかる反応は、典型的には水中又は有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中で実行される。概して、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。更なる好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（２０１３）；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０１１，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照することができる。
【０２３０】
本明細書に指定される化合物（例えばマボグルラント又は例えば本明細書に定義されるとおりの更なる医薬活性成分）は、従来の経路により、特に、当該技術分野において公知のとおりの製薬技法に従い製造することのできる錠剤、カプセル、カプレット又は粒剤の形態など、経口的に投与することができ（例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１３，１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｎｄａ  Ｆｅｌｔｏｎ編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ２０１２，ＩＳＢＮ  ９７８  ０  ８５７１１  １０５  ０；特にＣｈａｐｔｅｒ  ３０）、ここで医薬賦形剤は、例えば、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１２，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ，Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，Ｗａｌｔｅｒ  Ｇ．Ｃｏｏｋ及びＭａｒｉａｎ  Ｅ．Ｆｅｎｔｏｎ編，ＩＳＢＮ  ９７８  ０  ８５７１１  ０２７  ５”に記載されるとおりである。特に、国際公開第２０１４／１９９３１６号パンフレットは、マボグルラントを含む製剤、特にその放出調節製剤について記載しており、より詳細にはその中にある実施例、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲が、参照により本明細書に援用される。
【０２３１】
本発明の医薬組成物又は併用は、１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に５０ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、より詳細には２００ｍｇの量のマボグルラント（遊離形態のマボグルラントの量を基準とし、その塩が使用される場合には、この量はそれに応じて適合されることになる；特にマボグルラントは遊離形態である）を含む単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、カプレット又は粒剤）であってもよい。上述の使用／治療方法について、適切な投薬量は、例えば、年齢、体重、性別、用いられる投与経路又は塩など、種々の要因に応じて変わり得る。例えば５０〜７０ｋｇ体重の患者では、指示される１日投薬量は、例えば、２００ｍｇ／ｂ．ｉ．ｄである（遊離形態のマボグルラントの量を基準とし、その塩が使用される場合には、この量はそれに応じて適合されることになる）。
【０２３２】
略語
ＢＥ＝ベンゾイルエクゴニン
ＥｔＧ＝エチルグルクロニド
ＣＭ＝随伴性マネージメント
ＤＳＭ  ５＝Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ  Ｅｄ
ＡＵＤ＝アルコール使用障害
ＣＵＤ＝コカイン使用障害
ＰＫ＝薬物動態
ＴＬＦＢ＝タイムラインフォローバック
ｍｇ＝ミリグラム
ｂｉｄ＝ｂ．ｉ．ｄ＝１日に２度（２回）
ｍｍＨｇ＝水銀柱ミリメートル（ｍｉｌｌｉｍｉｔｅｒ  ｏｆ  ｍｅｒｃｕｒｙ）
ｍｓｅｃ＝ミリ秒
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着アッセイ
ＥＣＧ＝心電図
ＱＴ＝Ｑ波の始まりからＴ波の終わりまでの間の時間
Ｔ波＝各ＱＲＳ群後の陽性の振れ
ＳＴ波＝Ｓ波の始まりからＴ波の終わりまでの間の時間
ＱＲＳ＝Ｑ波の始まりからＴ波の終わりまでの間の時間
ＱＴｃＦ＝フリデリシアＱＴ補正式
ＳｏＡ＝標準治療
ＳＳＲＩ＝選択的セロトニン再取り込み阻害薬
Ｃ−ＳＳＲＳ＝コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）
ｈＣＧ＝ヒト絨毛性ゴナドトロピン
ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＵＬＮ＝正常範囲上限
ＧＧＴ＝γ−グルタミルトランスペプチダーゼ
ＡＶブロック＝房室ブロック
ＵＤＳ＝尿中薬物スクリーニング
ＭＤＭＡ＝３，４−メチレンジオキシ−メタンフェタミン
ＭＤＥＡ＝３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−エチルアンフェタミン
ＭＤＡ＝３，４−メチレンジオキシ−アンフェタミン
【実施例】
【０２３３】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示するために提供される。用語「マボグルラント」は、これらの例との関連において使用されるとき、遊離形態を指す。
【０２３４】
実施例１：
スプラーグドーリーラットにおける静脈内自己投与モデルを使用したコカイン依存及びコカイン復元に対するマボグルラントの効果の判定
動物
Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｉｎｄｉａｎａ、ＵＳＡ）からの成体雄スプラーグドーリーラット（到着時３００〜３２５ｇ）を使用した。到着後、ラットに一意の識別番号を割り付けた（尾に付した）。動物は吊り下げたフィルタ上蓋付きポリカーボネートラットケージで単独飼育し、最長７日間順化させた。ラットは全て、試験開始前に検査、ハンドリング、及び秤量して健康及び適性が十分であることを確かめた。試験の経過中、１２時間／１２時間の明暗サイクルを維持した。室温は２１〜２３℃とし、相対湿度は３０〜７０％に維持した。試験の継続期間中、水は自由に給水させた。
【０２３５】
試験化合物
塩酸コカイン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）（１．０５ｍｇ／ｍｌ、これは３５０ｇ体重及び０．１ｍｌ／注入速度の下で０．３ｍｇ／ｋｇ／注入に相当する）を生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）に溶解した。この製剤は澄明な溶液であった。
【０２３６】
マボグルラント（遊離形態）を１、３及び１０ｍｇ／ｋｇで０．５％メチルセルロース（ＭＣ）中に製剤化し、試験６０分前に１ｍｌ／ｋｇの用量容積で経口投与した。
【０２３７】
装置
静脈内薬物自己投与は、換気扇を備えた防音オペラントチャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、ＶＴ）において行った。各チャンバーには、チャンバーの１つの壁に位置する２つのレバーが含まれた。２つのレバーのうちの一方のみがアクティブであった（左側に位置した）。アクティブレバーを押すと、強化子（餌又はコカイン）の給与が起こった。他方のレバーは「非アクティブ」であり、即ちそれを押しても強化は給与されなかった。各レバーの上には刺激光が位置したが、タイムアウト期間（以下に定義する）の間はアクティブレバーの上にある刺激光のみがオンになった。室内光（照明を提供する）が反対側の壁の上に位置した。食餌訓練（以下の詳細を参照）のため、２つのレバーの間にペレット飼料（Ｂｉｏ−Ｓｅｒｖ’ｓ  Ｄｕｓｔｌｅｓｓ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｐｅｌｌｅｔｓ  ＃Ｆ０１６５、４５ｍｇ）の給与用のペレット容器を置いた。各チャンバーの上に据え付けられた輸液ポンプから、単一のチャネル流体スイベルに接続したＴｙｇｏｎチューブを介して薬物溶液が給与され、スイベルはオペラントチャンバーの上にあるバランスアームに据え付けられた。液体スイベルの出力は静脈内カテーテルの外部に置かれた終端に取り付けられた。
【０２３８】
方法
第Ｉ段階：ラットにおけるコカイン自己投与に対するマボグルラントの急性効果
食餌訓練及び手術
静脈内カテーテル留置手術の前に、アクティブレバーを押して餌を得るようラットを訓練した。食餌訓練は、ラットを食餌制限して自由摂餌体重の約８５％に至らせた後に開始した。餌を得るためのレバー押し反応の習得後、ラットに内頸静脈カテーテル（Ａｃｃｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳＡ）を植え込んだ。カテーテルは毎日０．２ｍｌヘパリン−エンロフロキサシン溶液でフラッシュして詰まりを防ぎ、円滑な薬物注入を確実にした。フラッシュ液は５０ｍｌ容積単位で作り、これは１５００Ｕヘパリン及び３２０ｍｇエンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標））を含有した。この溶液は滅菌バイアル中で４℃の冷蔵庫に保管した。ラットは手術の２日前及び回復中全体を通じて自由摂餌とした。
【０２３９】
試験では、メトヘキシタールナトリウム（Ｂｒｅｖｉｔａｌ（登録商標）、Ｈｅｎｒｙ  Ｓｃｈｅｉｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）を使用して、植え込まれたカテーテルからの適切な注入を確認した。Ｂｒｅｖｉｔａｌは短時間作用型のバルビツール酸塩であり、カテーテルから注入すると、数秒以内に明らかな鎮静徴候が生じる。Ｂｒｅｖｉｔａｌ試験（０．２ｍｌの１％溶液）は両段階の習得セッション後及び第Ｉ段階の化合物試験セッション後に実施した。即時の鎮静徴候を示さなかった動物は実験から取り除いた。
【０２４０】
コカイン自己投与反応の習得
手術の１週間後、単独飼育のラットを食餌制限し、試験全体を通じてその自由摂餌年齢対応対照体重の約８５％に維持した。次にラットに定率（ＦＲ）強化スケジュールでアクティブレバーを押すことによるコカインの自己投与を行わせた。この試験では、ＦＲ５スケジュールを使用し、即ち５回のレバー押しにつき１回のコカイン給与とした。コカインの用量は０．３ｍｇ／ｋｇ／注入であった（これは各注入（０．１ｍｌ溶液）におけるラット１匹（３５０ｇ）当たり０．１０５ｍｇに等しい）。各コカイン注入は１．０秒続いた。コカインの給与後に２０秒のタイムアウト期間が続き、この間はアクティブレバーを押しても薬物は給与されなかった。タイムアウトの間、アクティブレバーの上の刺激光はオンであった。１５日間の訓練後、全てのラットがコカインについて多数の安定したレバー押し回数を示した。各訓練又はテストセッションは１時間続いた。
【０２４１】
マボグルラントによる薬理学的治療
安定したコカイン自己投与ベースラインが確立された後（１日の薬物注入量が連続３日にわたって２０％未満の変動；１セッション当たり最低６回の薬物注入）、薬理学的試験を開始した。薬理学的試験は週２回（通常は水曜日及び金曜日）行い、他の日はベースラインコカイン訓練を維持した。
Ｎ＝１２
媒体
マボグルラント１ｍｇ／ｋｇ
マボグルラント３ｍｇ／ｋｇ
マボグルラント１０ｍｇ／ｋｇ
【０２４２】
第ＩＩ段階：手がかり誘発性の自己投与反応復元に対するマボグルラントの効果
食餌訓練及び手術
食餌訓練、カテーテル手術、フラッシュ及び注入確認の方法は第Ｉ段階と同じであった。
【０２４３】
習得
このステージにおけるコカイン自己投与訓練は、別個のラットコホート（Ｎ＝３２）で行った。訓練方法は第Ｉ段階と同じであったが、コカイン注入の間に同時に手がかり（光フラッシュ＋音）が出たとともに、手がかり光は２０秒のタイムアウト期間にわたってオンのままであった。第Ｉ段階と同じく、ラットは１５日間の習得訓練を受けた。
【０２４４】
消去及び手がかり誘発性の復元
安定したコカイン自己投与率が達成された後、ラットは９日間消去手順を受け、これは習得訓練と同様のものであったが、但し、アクティブレバーを押すとコカインの代わりに生理食塩水の注入が起こった。消去セッションの間はアクティブレバーを押した後も手がかりは提示されなかった。ラットは全て、消去訓練の９日目（最終日）には消去基準に達した（注入回数≦５、即ち１時間セッションでアクティブレバー反応回数＜３０）。
【０２４５】
最終回の消去セッションの翌日に行われた復元セッションの間、セッションの開始時にラットに手がかり（フラッシュ＋音）を提示し、そのレバー押し反応を記録した。この復元セッションの間、コカイン注入はなく、対象はＦＲ５スケジュールで生理食塩水のみを受けた。この試験には独立群設計を用い、即ち、復元セッション前に約半数のラット（注入確認後Ｎ＝１５）に至適用量のマボグルラントを投与し、約半数（注入確認後Ｎ＝１４）に媒体を投与した。第Ｉ段階の結果に基づけば、第ＩＩ段階で用いるマボグルラントの至適用量は１０ｍｇ／ｋｇであった。
【０２４６】
結果
第Ｉ段階：コカイン自己投与に対するマボグルラントの急性効果
コカイン依存の習得
第Ｉ段階におけるコカイン自己投与反応の習得が図１に示される。この試験には、Ｂｒｅｖｉｔａｌの適切な注入の確認後、各群１２匹のラットを組み入れた。コカイン自己投与は訓練第１週目の間に着実に増加し、訓練２週目の間に安定した。二元配置ＡＮＯＶＡによって学習が確認された（訓練日数効果：Ｆ［１４，３３０］＝６．１９９；Ｐ＜０．００１）。また、有意な群×日数の相互作用もあったが（Ｆ［１，３３０］＝４．８５０、Ｐ＜０．０５）、しかしながら事後比較では各訓練日における群間の有意差は示されず、従って群間（サブコホート間）で自己投与成績が同等であることが確認された。
【０２４７】
コカイン自己投与に対するマボグルラントの急性効果
サブコホートＩ−ｂについて、反復測定による一元配置ＡＮＯＶＡにより、マボグルラントの有意な効果が確認された［治療効果：Ｆ（３，３３）＝６．３５８；Ｐ＜０．０１］。事後比較により、マボグルラントは３ｍｇ／ｋｇでアクティブレバーに対する反応を低減する傾向があり（ｐ＜０．１０）、１０ｍｇ／ｋｇでは反応を有意に低減した（ｐ＜０．００１）ことが更に確認された。
【０２４８】
第ＩＩ段階：手がかり誘発性の自己投与復元に対するマボグルラントの効果
コカイン依存の習得及び消去
コカイン自己投与反応の習得が図３に示される。これらの２群（サブコホート）には、Ｂｒｅｖｉｔａｌの適切な注入の確認後に１４及び１５匹のラットを組み入れた。第Ｉ段階と同様に、コカイン自己投与は訓練第１週目の間に着実に増加し、訓練２週目の間に安定した。二元配置ＡＮＯＶＡにより、訓練日数に有意な効果があり（Ｆ［１４，４０５］＝３．４６３；Ｐ＜０．００１）及びサブコホート間に差がない（Ｆ［１，４０５］＝１．５３８、ｎ．ｓ．）ことが確認され、群間で学習成績が同等であることが示された。
【０２４９】
消去段階の間、アクティブレバーに対する反応の漸進的で有意な減少があり、これは二元配置ＡＮＯＶＡによって確認された（日数効果：Ｆ［８，２４３］＝４１．６３５；Ｐ＜０．００１）。また、サブコホートの有意な主効果もあったが（Ｆ［１，２４３］＝５．３０６、Ｐ＜０．０５）、しかしながら事後比較では、各消去セッションにおける群間の成績が同等であることが示された。ラットは全て、訓練９日までに消去基準に達した。
【０２５０】
手がかり誘発性の自己投与反応復元
手がかり誘発性の自己投与反応復元に対する媒体及びマボグルラント（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、テスト１時間前）の効果が図４に示される。二元配置ＡＮＯＶＡにより、セッションの有意な効果（消去対復元、Ｆ［１，５４］＝１２，６９０；Ｐ＜０．００１）、有意な治療効果（媒体対マボグルラント、Ｆ［１，５４］＝８．１９４；Ｐ＜０．０１）及び有意な治療×セッション相互作用（Ｆ［１，５４］＝１２，８０５；Ｐ＜０．００１）が確認された。事後分析では、セッション効果が媒体治療のみに属し、即ち手がかりはアクティブレバー押しの有意な復元を誘発したが（Ｐ＜０．００１）、マボグルラント治療ラットにおいては手がかり誘発性の復元は抑制されたことが示された。
【０２５１】
結論：
本試験では、ラットコカイン自己投与モデル及びコカイン摂取再燃モデル（即ち手がかり誘発性の復元）におけるマボグルラントの有効性を調べた。マボグルラント（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、テスト１時間前）はラットにおけるコカイン自己投与を有意に低減した。
【０２５２】
更に、自己投与反応の消去後、マボグルラント（１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、テスト１時間前）は手がかり誘発性の自己投与反応復元を完全に防止した。
【０２５３】
結論として、本試験では、ラットコカイン自己投与モデル並びに再燃モデルにおいてマボグルラントが効果的であることが示された。これらの結果及び物質使用障害におけるｍＧｌｕＲ５受容体の既知の役割に基づけば（例えば、Ｇｌｕｔａｍａｔｅ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２０００，ＩＳＢＮ  ９７８−３−０３４６−０２４０−２，ｐ．１３３−１４７：Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬マボグルラントはアルコール自己投与モデル及びアルコール再燃モデルにおいて効果的となり得ることが予想される。同様に、前臨床モデルは、他のｍＧｌｕＲ５拮抗薬、例えば、ＭＰＥＰ［即ち、２−メチル−６−（２−フェニルエチニル）ピリジン］など、マウスにおいてコカイン自己投与を減少させたもの（例えば、Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，４，８７３−８７４）、ラットにおいてコカイン自己投与を減少させたもの（例えば、Ｋｅｎｎｙ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，Ｓ５５）及びまたマウスにおいてエタノール自己投与を減少させたもの（例えば、Ｓｈａｒｋｏ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．７８３．７８１，２００２）、又はＭＴＥＰ［即ち、３−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン］など、マウスにおいてエタノール消費を減少させたもの（例えば、Ｏｌｉｖｅ，Ｍ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５，６７：３４９−３５５０）及びラットにおいてコカイン自己投与を減少させたもの（Ｍａｒｔｉｎ−Ｆａｒｄｏｎ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００９，３２９（３）：１０８４）を示している。
【０２５４】
２．臨床試験
マボグルラントの臨床試験は、例えば標準的な臨床実践に従い（例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ；ｏｐｅｎｔｒｉａｌｓ．ｎｅｔにあるものなど、アルコール使用障害患者におけるプラセボ対照試験）、例えば２００ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ／放出調節製剤（遊離形態）を投与することにより実施されてもよい。
【図１】
2020529978.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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