(57)【要約】  本開示は、一般に、キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物、中間体、それらの製造方法、ならびにそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物：
【化１】
2020520924.tif 000154
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体類似体もしくは異性体（式中、
Ｗ１、Ｗ３およびＷ４は、ＣＲ７であり、
Ｗ２は、ＮまたはＣＲ７であり、
ただしＷ２が、ＣＲ７である場合、
ａ）Ｗ４は、Ｃ−ＣＮであるか、または
ｂ）Ｒ１ａは、水素ではなく、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは一緒になって、（Ｒ５）ｎにより置換されているピペリジニル環を形成し、ｎは、０〜９であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＳＲ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２または−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、１〜８個のＲ５により場合により独立に置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、水素以外であるか；または
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ５〜１０シクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａは存在せず、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ１ｄは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルによって場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１〜８個のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｅはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、場合により一緒になって、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されており；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ４ａＲ４ｂまたはＮＲ４ｃであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ１ｂは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５はそれぞれ、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、（４〜１２員のヘテロシクリル）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、（５〜１２員のヘテロアリール）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２または−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されているか、または
２個のＲ５は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ５ｃはそれぞれ、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、（Ｃ１〜８アルコキシ）（Ｃ１〜８アルコキシ）、ヒドロキシル、ＳＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｄ）２、Ｎ（Ｒ５ｄ）２（Ｃ１〜８アルコキシ）、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
２個のＲ５ｃは、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであるか、または
２個のＲ６は、一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであるか、または
同一原子上の２個のＲ６ａは、場合により一緒になって、４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ８により場合により独立に置換されており；
Ｒ７ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ７ａは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルによって場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１〜８個のＲ８により場合により置換されており；
Ｒ７ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ８はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａであるか、または
２個のＲ８は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ８ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ８ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９またはＮＲ９であり；
ただしＺがＮである場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはオキソではないことを条件とし；
Ｒ９はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａであり；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
Ｒ９およびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されている）。
【請求項２】
Ｗ２は、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚは、Ｏであり；
Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉに関して定義されている通りである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａ：
【化２】
2020520924.tif 000155
による請求項１に記載の化合物
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、ＹおよびＺは、式Ｉに定義されている通りであり；
ｎは、０〜９であり；
ただしＷ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７である場合、Ｒ１ａは水素でないことを条件とする）。
【請求項５】
Ｒ５の少なくとも１つは、ピペリジン窒素原子に結合している、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｂ：
【化３】
2020520924.tif 000156
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＹおよびＺは、式Ｉに関して定義されている通りである）
による請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４は、ＣＲ７である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ３は、ＣＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ２は、Ｎであり、Ｒ７は、それぞれ、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ１〜８アルコキシである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ２は、ＣＲ７である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は、それぞれ、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ１〜８アルコキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
少なくとも１個のＲ７は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１個のＲ７は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノまたはブロモである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７の１または２個は、７−クロロ、７−メチル、８−メトキシ、９−フルオロ、６−フルオロ、６−フルオロ−９−シアノ、７−フルオロ−９−シアノ、９−シアノ、６−シアノ、８−シアノ、７−フルオロ−または９−ブロモ−７−フルオロ−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗ１は、ＣＨ、ＣＦまたはＣＣＮである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ２は、ＣＨ、ＣＣｌ、ＣＦまたはＣＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ３は、ＣＨ、ＣＯＣＨ３、ＣＣＮ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＣＣＦ３である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗ４は、ＣＨ、ＣＣＮ、ＣＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＣｌまたはＣＣＦ３である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚは、ＣＨ２である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚは、Ｏである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙは、Ｏである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび−ＣＮにより場合により置換されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび−ＣＮにより場合により置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、クロロ、メチル、−ＣＤ３、エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１−シアノエチル、フルオロメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、ジフルオロメチルシクロプロピル、シアノシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、１−メチルエチル、メチルスルファニル、メトキシメチル、５−フルオロピリミジン−２−イルスルファニル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、シアノまたはヒドロキシルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これは、１〜８個のＲ５により場合により置換されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、窒素環原子を含有する４、５、６または７員のヘテロシクリルであって、１〜８個のＲ５により場合により置換されている、４、５、６または７員のヘテロシクリルを形成する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ヘテロシクリルは、１〜４個のＲ５により置換されている、請求項２６または請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
少なくとも１個のＲ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−ＯＨまたはシアノである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
少なくとも１個のＲ５は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはシアノである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５の少なくとも１つは、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されている、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５の少なくとも１つは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されている、５〜１２員のヘテロアリールである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
５〜１２員のヘテロアリールは、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル、ピリダジン−４−イル、キナゾリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、メトキシピリダジン−３−イル、５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、プリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、イソキノリノール−３−イル、キノリノール−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−２−イルおよびイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルから選択され、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ヘテロシクリルは、１〜３個のＲ５ｃにより置換されている、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５ｃは、独立に、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２，２−ジフルオロエトキシ、メチルスルファニル、ジメチルアミノプロポキシ、クロロ、２−メトキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、エトキシ、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキソである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１ａは、水素である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノまたはヒドロキシルである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、アゼパン−４−イル、１，４−オキセパン−７−イル、テトラヒドロピラン−２−イルまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イルを形成する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、Ｃ１〜８アルキルである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４ａは、水素またはメチルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に水素またはメチルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
表１または実施例２５８〜３０９から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体類似体もしくは異性体。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
式Ａによる化合物：
【化４】
2020520924.tif 000157
またはその塩を製造する方法であって、該方法は、
式ＩＩｃによる化合物
【化５】
2020520924.tif 000158
を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩａによる化合物
【化６】
2020520924.tif 000159
を、式ＩＩｂによる化合物
【化７】
2020520924.tif 000160
に接触させる工程、
式ＩＩｃの化合物を式ＩＩｄの化合物
【化８】
2020520924.tif 000161
に変換する工程、および
式Ａの化合物を形成するのに十分な条件下で、
式ＩＩｄの化合物に式ＩＩｅの化合物
【化９】
2020520924.tif 000162
を接触させる工程を含み、
式中、
Ｚ１は、場合により保護されている第１の反応性基であり；
Ｚ２は、場合により保護されている第２の反応性基であり；
Ｑは、−ＯＨまたは脱離基であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立に、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＳＲ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２または−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、１〜８個のＲ５により場合により独立に置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、水素以外であるか；または
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されているか、または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ５〜１０シクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａは存在せず、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ１ｄは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１〜８個のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｅはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、場合により一緒になって、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されており；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ４ａＲ４ｂまたはＮＲ４ｃであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ１ｂは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５はそれぞれ、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、（４〜１２員のヘテロシクリル）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、（Ｃ６〜０アリール）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、（５〜１２員のヘテロアリール）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２または−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されているか、または
２個のＲ５は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ５ｃはそれぞれ、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、（Ｃ１〜８アルコキシ）（Ｃ１〜８アルコキシ）、ヒドロキシル、ＳＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｄ）２、Ｎ（Ｒ５ｄ）２（Ｃ１〜８アルコキシ）、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
２個のＲ５ｃは、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり、
Ｒ６はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであるか、または
２個のＲ６は、一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであるか、または
同一原子上の２個のＲ６ａは、場合により一緒になって、４〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ８により場合により独立に置換されており；
Ｒ７ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ７ａは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１〜８個のＲ８により場合により置換されており；
Ｒ７ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ８はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａであるか、または
２個のＲ８は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ８ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ８ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９またはＮＲ９であり；
Ｒ９はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａであり；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
Ｒ９およびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されている、前記方法。
【請求項４７】
式ＩＩｄによる化合物：
【化１０】
2020520924.tif 000163
またはその塩（式中
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立に、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、場合により一緒になって、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されており；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ４ａＲ４ｂまたはＮＲ４ｃであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ１ｂは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ６はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであるか、または
２個のＲ６は、一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであるか、または
同一原子上の２個のＲ６ａは、場合により一緒になって、４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ８により場合により独立に、置換されており；
Ｒ７ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ７ａは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１〜８個のＲ８により場合により置換されており；
Ｒ７ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ８はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａであるか、または
２個のＲ８は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ８ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ８ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９またはＮＲ９であり；
Ｒ９はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａであり；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、または
Ｒ９およびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されている）。
【請求項４８】
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１を阻害する方法であって、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に有効量の請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物を接触させる工程を含む、前記方法。
【請求項４９】
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１媒介性疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４５に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項５０】
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１は、壊死性腸炎、結節性硬化症、タンジール病、ウォルマン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、すい臓炎（例えば、急性すい臓炎）、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、脈管炎、骨関節炎、非アルコール脂肪性肝炎、アルコール脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫肝胆道系疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫ＩＴＰ、移植拒絶、虚血、固形臓器の虚血再灌流損傷、脳虚血、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管障害、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、歯周炎、感染、細菌感染、ブドウ球菌属感染、マイコバクテリウム属感染、インフルエンザ、移植拒絶、火傷、低酸素症、外傷、脳卒中、心筋梗塞、リソソーム蓄積症、ニーマンピック病、ゴーシェ病、クラッベ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリッグ病）、ＨＩＶ関連認知症、脳症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、フリードライヒ運動失調症、レビー小体病、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ポリＱ）病、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、プリオン病、アテローム性動脈硬化、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、大うつ障害、双極性障害、せん妄、術後認知障害、自閉症、統合失調症または化膿性汗腺炎である、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１７日に出願された米国仮出願第６２／５０７，６９８号、および２０１８年４月３０日に出願された米国仮出願第６２／６６４，８９５号に対する利益を主張するものであり、これらの出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、病原体の侵襲および組織損傷のような有害な刺激に応答する防御機構であり得るが、慢性炎症は、神経変性、関節リウマチ、自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびにがんのような多数のヒト疾患における重要な基礎的因子である。同様に、感染細胞または損傷細胞を排除するのに有用な、壊死およびアポトーシスのような細胞死経路の活性化は、急性および慢性の神経変性疾患を含めた、ヒト疾患に対する重要な根本的機構でもある。
【０００３】
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ  Ｑ１３５４６）は、炎症、アポトーシスおよびネクロプトーシスの重要な制御因子である。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１は、活性化Ｂ細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ−κＢ）によって媒介される炎症応答をモジュレートする際に重要な役割を有する。より最近の研究により、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１のキナーゼ活性は、壊死性細胞死の形態であるネクロプトーシスを制御しており、これは、受動性で調節されていないと従来から考えられており、特有の形態を特徴としている。さらに、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１つは、アポトーシスを調節する際にその活性を示す、アポトーシス促進性複合体の一部である。
【０００４】
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１は、ユビキチン化、脱ユビキチン化およびリン酸化を含めた、複合体および複雑な調節機構を受ける。これらの調節事象は、細胞が生き残り炎症応答を活性化するか、またはアポトーシスもしくはネクロプトーシスにより死滅するかどうかをまとめて判定する。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１のシグナル伝達の調節異常は、過度の炎症または細胞死をもたらす恐れがあり、逆に言うと、研究によって、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害は、炎症または細胞死を含む疾患の有効な治療法となり得ることが示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害剤として有用な化合物が、本明細書において提供される。
【０００６】
別の態様では、化合物およびその中間体を作製する方法が提供される。
【０００７】
関連態様では、本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
【０００８】
別の態様では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１を阻害する方法が、本明細書において提供される。治療的有効量の化合物または本明細書に記載されている医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に媒介される疾患または障害を処置する方法がさらに提供される。本開示はまた、受容体相互作用タンパク質キナーゼにより媒介される（または受容体相互作用タンパク質キナーゼにより少なくとも部分的に媒介される）疾患、障害または状態を処置するための医薬の製造における、本化合物またはその組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
Ｉ．定義
本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の部分として、指定されている炭素原子数を有する直鎖状または分枝状の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ１〜９、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６およびＣ５〜６のような、任意の炭素数を含むことができる。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルはまた、これらに限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどのような、最大で２０個の炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は、置換されているか、また非置換である。別段の指定がない限り、「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシ基のうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
【００１０】
本明細書において使用する場合、用語「アルコキシ」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、式−ＯＲを有する基を指し、Ｒはアルキルである。
【００１１】
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、３〜１２個の環原子または表示されている原子数を含有する、飽和もしくは部分不飽和な単環式、縮合二環式または架橋多環式環アセンブリ（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を指す。シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１およびＣ３〜１２のような任意の炭素数を含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基は、部分的に不飽和であり、環内に１つもしくはそれ以上の二重結合または三重結合を有する。部分的に不飽和な代表的なシクロアルキル基には、これらに限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが含まれる。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３〜８シクロアルキルである場合、例示的な基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルが、飽和単環式Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、例示的な基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、置換されているか、または非置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシ基のうちの１つまたはそれ以上により置換されている。用語「低級シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含めた、３〜７個の炭素を有するシクロアルキルラジカルを指す。
【００１２】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアルキル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、任意の好適な長さのアルキル基であって、Ｎ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を１〜３個有するアルキル基を指すが、ただし置換基の結合は炭素原子におけるものであることを条件とする。例えば、ヘテロアルキルは、エーテル、チオエーテルおよびアルキル−アミンを含むことができる。これらに限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含む追加のヘテロ原子もまた、有用となり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のような部分を形成することができる。ヘテロアルキルのヘテロ原子部分は、アルキル基の水素と置き換り、ヒドロキシ基、チオ基またはアミノ基を形成することができる。代替的に、ヘテロ原子部分は、２個の炭素原子間に挿入されている。
【００１３】
本明細書において使用する場合、用語「アルケニル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分枝炭化水素を指す。アルケニルは、Ｃ２、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ２〜７、Ｃ２〜８、Ｃ２〜９、Ｃ２〜１０、Ｃ３、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６、Ｃ５、Ｃ５〜６およびＣ６のような、任意の炭素数を含むことができる。アルケニル基は、これらに限定されないが、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれより多い二重結合を含む、好適な数の二重結合を有することができる。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、イソペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，５−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニルまたは１，３，５−ヘキサトリエニルが含まれる。アルケニル基は、置換されているか、または非置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換アルケニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシ基のうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
【００１４】
本明細書において使用する場合、用語「アルキニル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分枝炭化水素のどちらかを指す。アルキニルは、Ｃ２、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ２〜７、Ｃ２〜８、Ｃ２〜９、Ｃ２〜１０、Ｃ３、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６、Ｃ５、Ｃ５〜６およびＣ６のような、任意の炭素数を含むことができる。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、ブタジイニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、イソペンチニル、１，３−ペンタジイニル、１，４−ペンタジイニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１，３−ヘキサジイニル、１，４−ヘキサジイニル、１，５−ヘキサジイニル、２，４−ヘキサジイニルまたは１，３，５−ヘキサトリイニルが含まれる。アルキニル基は、置換されているか、または非置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換アルキニル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシ基のうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
【００１５】
本明細書において使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、それら自体で、または別の置換基の部分として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を指す。
【００１６】
本明細書において使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、水素原子の一部またはすべてがハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を指す。アルキル基に関すると、ハロアルキル基は、Ｃ１〜６のような任意の好適な炭素原子数を有することができる。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが含まれる。一部の例では、用語「パーフルオロ」とは、水素がすべてフッ素と置き換えられている、化合物またはラジカルを定義するために使用することができる。例えば、パーフルオロメチルとは、１，１，１−トリフルオロメチルを指す。
【００１７】
本明細書において使用する場合、用語「アリール」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、任意の好適な炭素環原子数および任意の好適な環数を有する芳香族環系を指す。アリール基は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５またはＣ１６、およびＣ６〜１０、Ｃ６〜１２またはＣ６〜１４のような任意の好適な炭素環原子数を含むことができる。アリール基は、単環式とすることができる、縮合して二環式基（例えば、ベンゾシクロヘキシル）もしくは三環式基を形成することができるか、または結合により連結されて、ビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。一部のアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルのような６〜１２環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルのような６〜１０環員を有する。一部の他のアリール基は、フェニルのような６環員を有する。アリール基は、置換されているか、または非置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシ基のうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
【００１８】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、それ自体で、または別の置換基の部分として、５〜１６個の環原子を含有する単環式、または縮合二環式もしくは三環式芳香族環アセンブリであって、環原子のうちの１〜５個が、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子である、芳香族環アセンブリを指す。これらに限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含む追加のヘテロ原子もまた、有用となり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のような部分を形成することができる。ヘテロアリール基は、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１またはＣ３〜１２のような任意の数の環原子を含むことができ、この場合、炭素原子の少なくとも１個がヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロアリール基中には、１個、２個、３個、４個；または５個、または１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個、２〜３個、２〜４個、２〜５個、３〜４個もしくは３〜５個のような任意の好適な数のヘテロ原子が含まれる。例えば、ヘテロアリール基は、１〜４個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５〜８ヘテロアリール；１〜３個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５〜８ヘテロアリール；または１〜４個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５〜６ヘテロアリール；または１〜３個の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５〜６ヘテロアリールとすることができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールのような基を含むことができる。ヘテロアリール基はまた、フェニル環のような芳香族環系に縮合して、これらに限定されないが、インドールおよびイソインドールのようなベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンのようなベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリンのようなベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランを含めた員を形成することができる。他のヘテロアリール基は、ビピリジンのような結合によって連結されているヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、置換されているか、または非置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシ基のうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
【００１９】
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結することができる。例えば、ピロールには、１−、２−および３−ピロールが含まれ、ピリジンには、２−、３−および４−ピリジンが含まれ、イミダゾールには、１−、２−、４−および５−イミダゾールが含まれ、ピラゾールには、１−、３−、４−および５−ピラゾールが含まれ、トリアゾールには、１−、４−および５−トリアゾールが含まれ、テトラゾールには、１−および５−テトラゾールが含まれ、ピリミジンには、２−、４−、５−および６−ピリミジンが含まれ、ピリダジンには、３−および４−ピリダジンが含まれ、１，２，３−トリアジンには、４−および５−トリアジンが含まれ、１，２，４−トリアジンには、３−、５−および６−トリアジンが含まれ、１，３，５−トリアジンには、２−トリアジンが含まれ、チオフェンには、２−および３−チオフェンが含まれ、フランには、２−および３−フランが含まれ、チアゾールには、２−、４−および５−チアゾールが含まれ、イソチアゾールには、３−、４−および５−イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには、２−、４−および５−オキサゾールが含まれ、イソオキサゾールには、３−、４−および５−イソオキサゾールが含まれ、インドールには、１−、２−および３−インドールが含まれ、イソインドールには、１−および２−イソインドールが含まれ、キノリンには、２−、３−および４−キノリンが含まれ、イソキノリンには、１−、３−および４−イソキノリンが含まれ、キナゾリンには、２−および４−キナゾリン（ｑｕｉｎｏａｚｏｌｉｎｅ）が含まれ、シンノリンには、３−および４−シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには、２−および３−ベンゾフランが含まれる。
【００２０】
一部のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランのような、Ｎ、ＯまたはＳを含めた、５〜１０つの環員および１〜３個の環原子を有するものが含まれる。他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールのような５〜８つの環員および１〜３個のヘテロ原子を有するものが基を含まれる。一部の他のヘテロアリール基には、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジンのような、９〜１２の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれる。さらに他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールのような、Ｎ、ＯまたはＳを含めた５〜６の環員および１〜２個の環原子を有するものが基を含まれる。
【００２１】
一部のヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンのような、５〜１０の環員および窒素ヘテロ原子だけを含む。他のヘテロアリール基は、フランおよびベンゾフランのような、５〜１０の環員および酸素ヘテロ原子だけを含む。一部の他のヘテロアリール基は、チオフェンおよびベンゾチオフェンのような、５〜１０の環員および硫黄ヘテロ原子だけを含む。さらに他のヘテロアリール基は、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンのような、５〜１０の環員および少なくとも２個のヘテロ原子を含む。
【００２２】
本明細書において使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、それ自体、または別の置換基の部分として、３〜１２の環員、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和環系を指す。これらに限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰなどの、追加的なヘテロ原子もまた有用となり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のような部分を形成することができる。ヘテロシクリル基は、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１またはＣ３〜１２のような任意の数の環原子を含むことができ、この場合、炭素原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロシクリル基中に、１個、２個、３個もしくは４個、または１〜２個、１〜３個、１〜４個、２〜３個、２〜４個、または３〜４個のような任意の好適な数の炭素環原子がヘテロ原子により置き換えられている。ヘテロシクリル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンのような基を含むことができる。ヘテロシクリル基はまた、芳香族または非芳香族環系に縮合して、これらに限定されないが、インドリンを含む員を形成することができる。ヘテロシクリル基は、非置換または置換とすることができる。別段の指定がない限り、「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよび／またはアルコキシのうちの１つまたはそれ以上により置換されている。
【００２３】
ヘテロシクリル基は、環上の任意の位置を介して連結することができる。例えば、アジリジンは、１−または２−アジリジンとすることができ、アゼチジンは、１−または２−アゼチジンとすることができ、ピロリジンは、１−、２−または３−ピロリジンとすることができ、ピペリジンは、１−、２−、３−または４−ピペリジンとすることができ、ピラゾリジンは、１−、２−、３−または４−ピラゾリジンとすることができ、イミダゾリジンは、１−、２−、３−または４−イミダゾリジンとすることができ、ピペラジンは、１−、２−、３−または４−ピペラジンとすることができ、テトラヒドロフランは、１−または２−テトラヒドロフランとすることができ、オキサゾリジンは、２−、３−、４−または５−オキサゾリジンとすることができ、イソキサゾリジンは、２−、３−、４−または５−イソキサゾリジンとすることができ、チアゾリジンは、２−、３−、４−または５−チアゾリジンとすることができ、イソチアゾリジンは、２−、３−、４−または５−イソチアゾリジンとすることができ、モルホリンは、２−、３−または４−モルホリンとすることができる。
【００２４】
ヘテロシクリルが、３〜８つの環員および１〜３個のヘテロ原子を含む場合、代表的な員は、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンを含む。ヘテロシクリルはまた、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンを含む、代表的な員を有する、５〜６つの環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環を形成することができる。
【００２５】
本明細書において使用する場合、用語「カルボニル」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、−Ｃ（Ｏ）−、すなわち、酸素に二重結合している炭素原子、およびカルボニルを有する部分中の２つの他の基を指す。
【００２６】
本明細書において使用する場合、用語「アミノ」とは、−ＮＲ２部分であって、Ｒ基がそれぞれ、Ｈまたはアルキルである−ＮＲ２部分を指す。アミノ部分は、イオン化して、対応するアンモニウム陽イオンを形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、Ｒ基がそれぞれアルキルである、アミノ部分を指す。
【００２７】
本明細書において使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ部分を指す。
【００２８】
本明細書において使用する場合、用語「シアノ」とは、窒素原子に三重結合している炭素原子（すなわち、−Ｃ≡Ｎ部分）を指す。
【００２９】
本明細書において使用する場合、用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分を指す。カルボキシ部分は、イオン化して、対応するカルボン酸陰イオンを形成することができる。
【００３０】
本明細書において使用する場合、用語「アミド」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部分であって、Ｒ基がそれぞれ、Ｈまたはアルキルである−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部分を指す。
【００３１】
本明細書において使用する場合、用語「ニトロ」は、−ＮＯ２部分を指す。
【００３２】
本明細書において使用する場合、用語「オキソ」とは、化合物に二重結合している酸素原子（すなわち、Ｏ＝）を指す。
【００３３】
本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される添加剤」とは、対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される」とは、添加剤が、製剤の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに有害であってはないことを意味する。本開示において有用な医薬品用添加剤には、これらに限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および着色剤が含まれる。
【００３４】
本明細書において使用する場合、用語「塩」とは、本明細書において開示されている化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、など）塩である。薬学的に許容される塩とは非毒性であると理解される。
【００３５】
本明細書に開示されている酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩、ならびにトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩のような陽イオン性塩である。
【００３６】
同様に、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のようなものの酸付加塩もまた可能であり、ただしピリジルのような塩基性基が、構造部分を構成していることを条件とする。
【００３７】
化合物の中性形態は、塩を、塩基または酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成することができる。本化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度のような、ある物理特性の様々な塩形態とは異なるが、そうでない場合、塩は、本開示の目的の場合、本化合物の親形態と等価である。
【００３８】
塩形態に加えて、プロドラッグ形態の化合物が、本明細書に記載されている。本明細書において記載されている化合物のプロドラッグは、本開示の化合物をもたらす生理的条件下で、化学変化を容易に受ける化合物である。さらに、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によって、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境中で、本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザーバーに入れられると、本開示の化合物にゆっくりと変換される。
【００３９】
本明細書において示す任意の化合物または式はまた、化合物の標識されていない形態および同位体的に標識された形態を表すことを意図する（すなわち、「同位体類似体」）。同位体標識化合物は、１個もしくはそれ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において示す式によって示される構造を有する。開示された化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、それに放射性同位体、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが組み込まれているもの。このような同位体標識された化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた、代謝研究、反応速度研究、検出もしくはイメージング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射性処置において有用である。
【００４０】
本開示はまた、炭素原子に取り付けられている１〜ｎ個の水素が、重水素で置き換えられている、本明細書に記載されている化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を示し、したがって、哺乳動物、特に、ヒトに投与したとき、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個もしくはそれ以上の水素が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【００４１】
本開示の重水素標識されたまたは重水素置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減および／または治療指数の改善からもたらされるある特定の治療上の利点を提供し得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴまたは他のイメージング研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体的標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬で置換することによって、スキームまたは下記の実施例および製造において開示されている手順を行うことによって製造することができる。重水素は、この文脈において、本明細書に記載されている化合物における置換基とみなされると理解される。
【００４２】
このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。他に記述しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に指定されているとき、その位置は、その天然存在度同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００４３】
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。有益または所望の臨床結果は、下記の１つもしくはそれ以上を含み得る：ａ）疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態からもたらされる１つもしくはそれ以上の症状を減少させること、および／または疾患もしくは状態の程度を縮小させること）；ｂ）疾患もしくは状態と関連する１つもしくはそれ以上の臨床症状の発生を遅延または抑止すること（例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防または遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること）；ならびに／またはｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすこと（例えば、病態を回復させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全寛解を実現すること、別の医薬品の効果を増進すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増加させること、および／または生存を延長すること）。
【００４４】
「予防」または「予防すること」は、疾患もしくは状態の臨床症状が発生しないことをもたらす、疾患もしくは状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患もしくは状態の危険性があるか、または疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含めた）に投与し得る。
【００４５】
「対象」は、処置、観察または実験の目的であったか、またはこれからそうなる、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含めた）を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学用途において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【００４６】
本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくはその重水素化類似体の、用語「治療的有効量」または「有効量」は、対象に投与したときに処置を成し遂げ、治療上の利点、例えば、症状の回復または疾患の進行の遅延を実現するのに十分な量を意味する。例えば、治療的有効量は、本明細書に記載のような疾患もしくは状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。治療的有効量は、対象、ならびに処置される疾患もしくは状態、対象の体重および年齢、疾患もしくは状態の重症度、ならびに投与の様式によって変化し得、これを当業者は容易に決定することができる。
【００４７】
ＩＩ．キナーゼ阻害剤
一態様では、式Ａによる化合物：
【化１】
2020520924.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体類似体もしくは異性体（式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立に、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＳＲ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２または−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により独立に置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、水素以外であるか；または
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ５〜１０シクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａは存在せず、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ１ｄは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｅはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、場合により一緒になって、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されており；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ４ａＲ４ｂまたはＮＲ４ｃであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ１ｂは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５はそれぞれ、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、（４〜１２員のヘテロシクリル）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、（５〜１２員のヘテロアリール）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２または−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５ｃにより場合により置換されているか、または
２個のＲ５は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ５ｃはそれぞれ、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、（Ｃ１〜８アルコキシ）（Ｃ１〜８アルコキシ）、ヒドロキシル、ＳＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｄ）２、Ｎ（Ｒ５ｄ）２（Ｃ１〜８アルコキシ）、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
２個のＲ５ｃは、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであるか、または
２個のＲ６は、一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであるか、または
同一原子上の２個のＲ６ａは、場合により一緒になって、４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ８により場合により独立に置換されており；
Ｒ７ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ７ａは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ８により場合により置換されており；
Ｒ７ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ８はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａであるか、または
２個のＲ８は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ８ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ８ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９またはＮＲ９であり；
Ｒ９はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａであり；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
Ｒ９およびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されている）
が提供される。
【００４８】
一態様では、式Ｂによる化合物：
【化２】
2020520924.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体類似体もしくは異性体（式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、独立に、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＳＲ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２または−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により独立に置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、水素以外であるか；または
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ５〜１０シクロアルキルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａは存在せず、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ１ｄは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｅはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、場合により一緒になって、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されており、
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ４ａＲ４ｂまたはＮＲ４ｃであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ１ｂは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２または−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５ｃにより場合により置換されているか、または
２個のＲ５は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５ｃはそれぞれ、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよび４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
２個のＲ５ｃは、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ６はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであるか、または
２個のＲ６は、一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ６ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであるか、または
同一原子上の２個のＲ６ａは、場合により一緒になって、４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ８により場合により独立に置換されており、
Ｒ７ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ７ａは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ８により場合により置換されており；
Ｒ７ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ８はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａであるか、または
２個のＲ８は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ８ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ８ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９またはＮＲ９であり；
Ｒ９はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａであり；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、または
Ｒ９およびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されている）
が提供される。
【００４９】
一態様では、式Ｉによる化合物：
【化３】
2020520924.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体類似体もしくは異性体（式中、
Ｗ１、Ｗ３およびＷ４は、ＣＲ７であり；
Ｗ２は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
ただしＷ２が、ＣＲ７である場合、
ａ）Ｗ４は、Ｃ−ＣＮであるか、または
ｂ）Ｒ１ａは、水素ではなく、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは一緒になって、（Ｒ５）ｎにより置換されているピペリジニル環を形成し、ｎは、０〜９であるかのどちらかであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、−ＳＲ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２または−ＮＲ１ｄＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｄ）２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ、１〜８個のＲ５により場合により独立に置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、水素以外であるか；または
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ５〜１０シクロアルキルまたは６〜８員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａは存在せず、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ１ｄは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１〜８個のＲ５により場合により置換されており；
Ｒ１ｅはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、場合により一緒になって、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されており；
Ｙは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＲ４ａＲ４ｂまたはＮＲ４ｃであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルであり、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、場合により一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ１ｂは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ａおよびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されているか、または
Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり；
Ｒ５はそれぞれ、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、（４〜１２員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、（Ｃ６〜１０アリール）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、（５〜１２員のヘテロアリール）（Ｃ１〜８ヘテロアルキル）、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２または−ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２であり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されているか、または
２個のＲ５は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ５ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ５ｃはそれぞれ、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、（Ｃ１〜８アルコキシ）（Ｃ１〜８アルコキシ）、ヒドロキシル、ＳＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｄ）２、Ｎ（Ｒ５ｄ）２（Ｃ１〜８アルコキシ）、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
２個のＲ５ｃは、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ５ｄはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであるか、または
２個のＲ６は、一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ６ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであるか、または
同一原子上の２個のＲ６ａは、場合により一緒になって、４〜６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ８により場合により独立に置換されており；
Ｒ７ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
同一原子上の２個のＲ７ａは、場合により一緒になって、オキソ、ハロまたはＣ１〜６アルキルにより場合により置換されている４〜８員のヘテロシクリルを形成し、前記アルキルは、１〜８個のＲ８により場合により置換されており；
Ｒ７ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ８はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ８ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ｂまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａであるか、または
２個のＲ８は、場合により一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ８ａはそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｒ８ｂはそれぞれ、独立に、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８ハロアルキルであり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ９）２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９またはＮＲ９であり；
ただしＺがＮである場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはオキソではないことを条件とし；
Ｒ９はそれぞれ、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａであり；
Ｒ９ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルであるか、または
Ｒ９およびＲ３ａは、場合により一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ６により場合により置換されている）
が提供される。
【００５０】
一部の実施形態では、式Ａ、式Ｂまたは式Ｉの化合物中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの２つが、ピペリジニルまたはピロリジニルである場合、前記ピペリジニルまたはピロリジニルは、少なくとも１個のＲ１ｄ基により置換されている。
【００５１】
一部の実施形態では、式Ａ、式Ｂおよび式Ｉの化合物中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素であり、Ｒ１ａが非置換メチルであり、Ｒ１ｂが、非置換メチル、クロロメチルまたは非置換エチルであり、Ｒ１ｃが、メチルである場合、前記Ｒ１ｃは、１〜３個のＲ１ｄにより置換されている。
【００５２】
一部の実施形態では、式Ａ、式Ｂおよび式Ｉの化合物中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素であり、Ｒ１ａが非置換アミノメチルまたは非置換２−アミノプロパ−２−イルであり、Ｒ１ｂが、非置換メチルまたは非置換エチルであり、Ｒ１ｃが、メチルまたはエチルである場合、前記Ｒ１ｃは、１〜４個のＲ１ｄにより置換されている。
【００５３】
一部の実施形態では、式Ａ、式Ｂおよび式Ｉの化合物中、Ｒ３ａまたはＲ３ｂが、メチルである場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも２つは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールである。
【００５４】
一部の実施形態では、式Ａ、式Ｂおよび式Ｉの化合物中、Ｗ２はＮである。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｚは、Ｏであり；Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂに関して定義されている通りである。
【００５６】
一部の実施形態では、式Ｉａの化合物
【化４】
2020520924.tif 000005
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、ＹおよびＺは、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂに関して定義されている通りであり、
ｎは、０〜９であり；
ただしＷ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７である場合、Ｒ１ａは水素でないことを条件とする）
が本明細書において提供される。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つが、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５ｃにより場合により置換されている、式Ｉａの化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つが、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５ｃにより場合により置換されている、５〜１２員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つは、ピペリジン窒素に結合している。
【００５８】
一部の実施形態では、式Ｉｂの化合物
【化５】
2020520924.tif 000006
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＹおよびＺは、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂに関して定義されている通りである）
が本明細書において提供される。
【００５９】
一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物中、Ｗ２はＮであり、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４はＣＲ７である。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物中、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨである。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物中、Ｗ２はＮであり、Ｒ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ１〜８アルコキシである。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物中、Ｗ２は、ＣＲ７である。
【００６０】
一部の実施形態では、式Ｉｃによる化合物：
【化６】
2020520924.tif 000007
（式中、
Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、ＹおよびＺは、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂに関して定義されている通りであり；
Ｒ１１ａは、ハロアルキルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により独立に置換されているか；または
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているＣ３〜１０シクロアルキルを形成するか；または
Ｒ１ｂおよびＲ４ａは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されており；
ただし上記の化合物は、以下：
【表１】
2020520924.tif 000008
でないことを条件とする）
が本明細書において提供される。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうちの少なくとも１つが窒素である、式Ｉｃの化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｒ１１ａがジフルオロメチルである、式Ｉｃの化合物が本明細書において提供される。
【００６２】
一部の実施形態では、式Ｉｄの化合物
【化７】
2020520924.tif 000009
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、ＹおよびＺは、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂに関して定義されている通りであり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうちの少なくとも１つは、窒素であり（例えば、Ｗ１、Ｗ３およびＷ４は、ＣＲ７であり、Ｗ２は、ＮまたはＣＲ７である）；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｄまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により独立に置換されているか；または
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているＣ３〜１０シクロアルキルを形成するか；または
Ｒ１ｂおよびＲ４ａは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているＣ５〜１０シクロアルキルを形成し、
ただし上記の化合物は、以下：
【表２】
2020520924.tif 000010
でないことを条件とする）
が本明細書において提供される。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうちの２つまたは３つが、ＣＲ７であり、Ｒ７が、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａであり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ８により場合により独立に置換されている。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃのうちの１つがジフルオロメチルである式Ｉｄの化合物が、本明細書において提供される。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの１つがシクロプロピルである式Ｉｄの化合物が、本明細書において提供される。
【００６６】
一部の実施形態では、式Ｉｅの化合物
【化８】
2020520924.tif 000011
（式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ７、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、ＹおよびＺは、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂに関して定義されている通りであり；
Ｃｙは、Ｃ３〜８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｃｙは、ハロ、Ｃ１〜８アルキルおよびハロＣ１〜８アルキルから独立に選択される、１〜６個の置換基により場合により置換されており；
ただしＷ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、ＣＲ７である場合、Ｃｙは、シクロプロピルであり、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているＣ１〜８アルキルであり、少なくとも１個のＲ７は、水素ではないことを条件とする）
が本明細書において提供される。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４のうちの少なくとも１つが窒素である、式Ｉｅの化合物が本明細書において提供される。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｃｙが、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されている、Ｃ３〜８シクロアルキルである、式Ｉｅの化合物が本明細書において提供される。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｗ１がＮである、式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｉａ、式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅによる化合物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｗ２がＮである、式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｉａ、式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅによる化合物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｗ３がＮである、式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｉａ、式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅによる化合物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｗ３およびＷ４がＮであり、Ｗ１およびＷ２がＣＲ７である、式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｉａ、式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅによる化合物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｗ４がＮであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がＣＲ７である、式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｉａ、式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅによる化合物が、本明細書において提供される。
【００７０】
一部の実施形態では、
Ｗ２がＮであり；
Ｗ１、Ｗ３およびＷ４が、ＣＲ７であり；
Ｚが、Ｏであり；
Ｙが、ＣＲ４ａＲ４ｂであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、Ｈであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、上で説明されている通り定義される、
式Ｉの化合物が本明細書において提供される。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ７がそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ１〜８アルコキシである、式Ｉ、式Ａ、式Ｂ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄまたは式Ｉｅによる化合物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノまたはヘテロアリールである。
一部の実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、ブロモ、トリアゾリルである。一部の実施形態では、Ｒ７の２つは、７−クロロ、７−メチル、８−メトキシ、９−フルオロ、６−フルオロ、６−フルオロ−９−シアノ、７−フルオロ−９−シアノ、９−シアノ、６−シアノ、８−シアノ、７−フルオロ−、９−ブロモ−７−フルオロ−または９−トリアゾール−２−イルである。
【００７２】
一部の実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはシアノである。一部の実施形態では、少なくとも１個のＲ７は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノまたはブロモである。一部の実施形態では、Ｒ７の１または２個は、７−クロロ、７−メチル、８−メトキシ、９−フルオロ、６−フルオロ、６−フルオロ−９−シアノ、７−フルオロ−９−シアノ、９−シアノ、６−シアノ、８−シアノ、７−フルオロ−または９−ブロモ−７−フルオロ−である。
【００７３】
一部の実施形態では、式Ｉｆによる化合物：
【化９】
2020520924.tif 000012
（式中、
Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、ＹおよびＺは、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂに関して定義されている通りであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により独立に置換されているか；または
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により独立に置換されているか；または
Ｒ１ｂおよびＲ４ａは、場合により一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ６により場合により置換されているか；または
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、場合により一緒になって、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されているＣ５〜１０シクロアルキルを形成するが；
Ｒ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ８により場合により独立に置換されており；
ただし少なくとも１個のＲ７は、水素以外であることを条件とする）
が本明細書において提供される。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ７がそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＳＣＦ３、Ｃ２〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ８により場合により独立に置換されている、式Ｉｆによる化合物が本明細書において提供される。
【００７５】
一部の実施形態では、少なくとも１個のＲ７が、ハロ、シアノまたは５〜１２員のヘテロアリールである、式Ｉｆによる化合物が本明細書において提供される。
【００７６】
一部の実施形態では、少なくとも１個のＲ７が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、ブロモ、トリアゾリルである、式Ｉｆによる化合物が本明細書において提供される。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ７の１または２個が、７−クロロ、７−メチル、８−メトキシ、９−フルオロ、６−フルオロ、６−フルオロ−９−シアノ、７−フルオロ−９−シアノ、９−シアノ、６−シアノ、８−シアノ、７−フルオロ−、９−ブロモ−７−フルオロ−または９−トリアゾール−２−イルである、式Ｉｆによる化合物が本明細書において提供される。
【００７８】
一部の実施形態では、ＺがＣＨ２である化合物が、本明細書において提供される。
【００７９】
一部の実施形態では、ＺがＯである化合物が、本明細書において提供される。
【００８０】
一部の実施形態では、ＹがＣＲ４ａＲ４ｂである化合物が、本明細書において提供される。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルであり、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルが、ハロゲンまたは−ＣＮにより場合により置換されている、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、クロロ、フルオロ、メチル、−ＣＤ３、エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメトキシ、１−シアノエチル、フルオロメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、ジフルオロメチルシクロ−プロピル、シアノシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、１−メチルエチル、メチルスルファニル、メトキシメチル、５−フルオロピリミジン−２−イルスルファニル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎ）−３−イル、シアノまたはヒドロキシルである。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも１つは、クロロ、メチル、−ＣＤ３、エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１，１−ジフルオロエチルである。一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、アゼパン−４−イル、１，４−オキセパン−７−イル、テトラヒドロピラン−２−イルまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、ビシクロ［１．１．１］ペンタンを形成する。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成し、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ５により場合により置換されている。Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、窒素環原子を含有する４、５、６または７員のヘテロシクリルであって、１〜８個のＲ５により場合により置換されている、４、５、６または７員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、１〜４個のＲ５により置換されている。一部の実施形態では、少なくとも１個のＲ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−ＯＨまたはシアノである。一部の実施形態では、少なくとも１個のＲ５は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはシアノである。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つは、４〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ５の少なくとも１つは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されている、５〜１２員のヘテロアリールである。例えば、Ｒ５は、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル、ピリダジン−４−イル、キナゾリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、メトキシピリダジン−３−イル、５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、プリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、イソキノリノール−３−イル、キノール−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−２−イルまたはイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルとすることができ、これらのそれぞれは、１〜８個のＲ５ｃにより場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ５中のヘテロシクリルは、１〜３個のＲ５ｃにより置換されている。一部の実施形態では、Ｒ５ｃは、独立に、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２，２−ジフルオロエトキシ、メチルスルファニル、ジメチルアミノプロポキシ、クロロ、２−メトキシエトキシ、ジメチルアミノエトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、エトキシ、ジフルオロメチル、シクロプロピルおよびオキソである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、一緒になって、２，２−ジフルオロシクロブチル（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｙｃｏｂｕｔｙｌ）、３，３−ジフルオロシクロブチル（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｙｃｏｂｕｔｙｌ）、（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｐｙｒａｎ）−４−イル、テトロヒドロピラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｐｙｒａｎ）−３−イル、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎ）−３−イル、シクロプロピル（ｃｙｌｃｏｐｒｏｐｙｌ）またはシクロブチルを形成する。
【００８８】
一部の実施形態は、Ｒ１ａが水素である、上記の化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノまたはヒドロキシルである。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂがＣ１〜８アルキルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素である、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｚが、Ｏであり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび／または−ＣＮにより場合により置換されている、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＨ２であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび／または−ＣＮにより場合により置換されている。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｚが、Ｏであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素であり、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび／または−ＣＮにより場合により置換されている、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供されている。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素であり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび／または−ＣＮにより場合により置換されている。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｚが、Ｏであり；Ｒ２ａが水素であり；Ｒ２ｂがＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび／または−ＣＮにより場合により置換されている、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ２ｂはメチルである。一部の実施形態では、ＺはＣＨ２であり；Ｒ２ａは水素であり；Ｒ２ｂはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロゲンおよび／または−ＣＮにより場合により置換されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ２ｂはメチルである。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、独立に選択されるＣ１〜８アルキルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。例えば、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、分枝ペンチル、ｎ−ヘキシル、分枝ヘキシル、ｎ−ヘプチル、分枝ヘプチル、ｎ−オクチルまたは分枝オクチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に選択されるＣ１〜４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれメチルである。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、独立に選択されるＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ａが、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルキルまたはシクロプロピルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に選択される、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ１ａは、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれメチルであり、Ｒ１ａが、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルキルまたはシクロプロピルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれメチルであり、Ｒ１ａは、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがＣ１〜８ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。例えば、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立に、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである。
【００９８】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、独立に、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ１ａが水素である、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ１ａは水素である。
【００９９】
一部の実施形態では、ＺがＯまたはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、独立に選択されるＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１ａが、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルキルまたはシクロプロピルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１００】
一部の実施形態では、ＺがＯまたはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、独立に選択されるＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１ａが、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１０１】
一部の実施形態では、ＺがＯまたはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれメチルであり；Ｒ１ａが、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ−Ｃ１〜４アルキルまたはシクロプロピルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１０２】
一部の実施形態では、ＺがＯまたはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがそれぞれ、メチルであり；Ｒ１ａが、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１０３】
一部の実施形態では、ＺがＯまたはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり;Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、独立にＣ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ１ａが水素である、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１０４】
一部の実施形態では、ＺがＯまたはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ１ａが水素である、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｙは、ＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが一緒になって、４〜１２員のヘテロシクリルを形成する、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ１ａが存在せず、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、一緒になって、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールを形成する、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ４ａが水素またはメチルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１０８】
一部の実施形態では、ＹがＯである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、水素またはメチルである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７である、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７であり；Ｗ２、Ｗ３およびＷ４中の少なくとも１個のＲ７が、水素であり；Ｗ１がＣＲ７であり、Ｗ１中のＲ７が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば、１〜８つ）のＲ８により、場合により独立に置換されている、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ１中のＲ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７であり；Ｗ１、Ｗ３およびＷ４中の少なくとも１個のＲ７が水素であり；Ｗ２がＣＲ７であり、Ｗ２中のＲ７が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば，１〜８つ）のＲ８により、場合により独立に置換されている、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ２中のＲ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ４がＣＲ７であり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ４中の少なくとも１個のＲ７が水素であり；Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ３中のＲ７が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば，１〜８つ）のＲ８により、場合により独立に置換されている、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ３中のＲ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がＣＲ７であり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３中の少なくとも１個のＲ７が水素であり；Ｗ４がＣＲ７であり、Ｗ４中のＲ７が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２または−ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）２であり、これらのそれぞれは、１つまたはそれ以上（例えば，１〜８つ）のＲ８により、場合により独立に置換されている、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ４中のＲ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである。
【０１１５】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７であり；Ｗ２、Ｗ３およびＷ４中のＲ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａであり；Ｗ１中のＲ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７であり；Ｗ１、Ｗ３およびＷ４中のＲ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａであり；Ｗ２中のＲ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１１７】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７であり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ４中のＲ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａであり；Ｗ３中のＲ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７であり；Ｗ１、Ｗ２およびＷ３中のＲ７はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａであり；Ｗ４中のＲ７は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。
【０１１９】
一部の実施形態では、Ｗ１がＮであり、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７ある、式Ａまたは式Ｂによる化合物が、本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のそれぞれにおけるＲ７は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである。
【０１２０】
一部の実施形態では、Ｗ２がＮであり、Ｗ１、Ｗ３およびＷ４がＣＲ７ある、式Ｉ、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ１、Ｗ３およびＷ４のそれぞれにおけるＲ７は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである。
【０１２１】
一部の実施形態では、Ｗ３がＮであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ４がＣＲ７ある、式Ａまたは式Ｂによる化合物が本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ４のそれぞれにおけるＲ７は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである。
【０１２２】
一部の実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＮである、式Ａまたは式Ｂによる化合物が、本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のそれぞれにおけるＲ７は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜８ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）３Ｒ７ａである。
【０１２３】
一部の実施形態では、Ｗ４がＣＲ７であり、Ｗ４のＲ７がＣＮまたはハロゲンである、式Ａまたは式Ｂによる化合物が、本明細書において提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ４は、Ｃ−ＣＮである。一部のこのような実施形態では、Ｗ４は、Ｃ−ＣＮであり、Ｗ２はＮである。一部の実施形態では、Ｗ４は、Ｃ−ＣＮであり、Ｗ２は、Ｎであり、Ｚは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｗ４は、Ｃ−Ｘであり、Ｘは、ハロゲンであり；Ｗ２は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｗ４は、Ｃ−Ｘであり、Ｘは、ハロゲンであり；Ｗ２は、Ｎであり、Ｚは、ＯまたはＳである。一部のこのような実施形態では、ＺはＯである。
【０１２４】
一部のこのような実施形態では、Ｗ４はＣ−ＣＮであり；Ｗ２はＣＨまたはＣ−Ｘであり、Ｘはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｗ４はＣ−ＣＮであり、Ｗ２はＣＨまたはＣ−Ｘであり、Ｘはハロゲンであり；Ｚは、ＯまたはＳである。一部の実施形態では、Ｗ４はＣ−ＣXであり、Ｘはハロゲンであり；Ｗ２はＣＨまたはＣ−Ｘであり、Ｘはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｗ４はＣ−Ｘであり、Ｘはハロゲンであり；Ｗ２はＣＨまたはＣ−Ｘであり、Ｘはハロゲンであり；Ｚは、ＯまたはＳである。一部のこのような実施形態では、ＺはＯである。
【０１２５】
一部の実施形態では、Ｗ１がＮであり、Ｒ１ａは存在し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのうちの少なくとも２つが水素以外である、式Ａまたは式Ｂによる化合物が、本明細書において提供される。
【０１２６】
一部の実施形態では、Ｒ７がそれぞれ、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキルまたはＣ１〜８アルコキシである、式Ｉによる化合物が、本明細書において提供される。
【０１２７】
一部の実施形態では、表１、または実施例２５８〜３０９から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、同位体類似体もしくは異性体が本明細書において提供される。
【０１２８】
ＩＩＩ．化合物の合成
本明細書において開示されている方法およびその通例の修飾を使用して、本発明の化合物を製造することができ、これらの方法および修飾は、本明細書における開示および当分野で周知の方法を考慮すると明白となろう。従来および周知の合成法は、本明細書における教示に追加して使用されてもよい。典型的な本明細書に記載されている化合物の合成は、以下の実施例に記載されている通りに実施することができる。入手可能な場合、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学品供給業者から商業的に購入することができる。典型的なまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、特に明記されていない限り、他の工程条件も使用することができることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、このような条件は、通例の最適化手順によって、当業者により決定することができる。
【０１２９】
さらに、当業者に明白な通り、ある官能基が、望ましくない反応を受けるのを防止するために従来的な保護基が、必要となり得る。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護するおよび脱保護するための好適な条件は、当分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｈｏｂｏｋｅｎ、Ｎ．Ｊ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、およびそれらに引用されている参照文献に記載されている。
【０１３０】
さらに、本開示の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含有してもよい。したがって、所望の場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、または立体異性体に富む混合物として製造または単離することができる。特に示さない限り、このような立体異性体（および、富化混合物）はすべて、本開示の範囲内に含まれている。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば、光学活性な出発原料、または当分野で周知の立体選択的試薬を使用して製造される。代替的に、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルなカラムクロマトグラフィー、キラルな分割剤など使用して分離することができる。
【０１３１】
以下の反応用の出発原料は、一般に公知化合物であるか、または公知の手順もしくはその明白な修正により製造することができる。例えば、出発原料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、米国）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）、Ｅｒｎｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）のような商業供給元から入手可能である。他は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第５版、２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）のような標準参照教本に記載されている、手順または明白な修正によって製造することができる。
【０１３２】
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、例えば、それらと一緒に組み合わせて記載される反応条件下で、溶媒が不活性であることを意味する（ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）。反対に指定されない限り、本開示の反応に使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素下で行われる。
【０１３３】
スキーム１は、Ｑがヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）または脱離基（例えば、塩化物）であり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、本明細書で定義されている通りである、式Ｉの化合物の合成を示している。
【０１３４】
【化１０】
2020520924.tif 000013
【０１３５】
スキーム１に図示されている通り、式Ｉの化合物は、標準的なアミド結合形成反応条件下で、好適に置換されているアミン１−ａを化合物１−ｂと接触させることによって製造することができる。Ｑがヒドロキシである場合、活性化剤を使用して、反応を促進することができる。好適なカップリング剤（または活性化剤）は、当分野で公知であり、例えば、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロペンチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルボジイミド（ＢＭＣ）、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、１，３−ビス（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）カルボジイミド（ＢＤＤＣ）など）、ホスホニウム塩（ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＡｔなど）、アミニウム／ウロニウム塩（例えば、テトラメチルアミニウム塩、ビスピロリジノアミニウム塩、ビスピペリジノアミニウム塩、イミダゾリウムウロニウム塩、ピリミジニウムウロニウム塩、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−フェニルウレアに由来するウロニウム塩、モルホリノをベースとするアミ二ウム／ウロニウムカップリング試薬、アンチモン酸ウロニウム塩など）、有機リン試薬（例えば、ホスフィン酸およびリン酸誘導体）、有機硫黄試薬（例えば、スルホン酸誘導体）、トリアジンカップリング試薬（例えば、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４メチルモルホリニウムクロリド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４メチルモルホリニウムテトラフルオロボレートなど）、ピリジニウムカップリング試薬（例えば、Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬、ピリジニウムテトラフルオロボレートカップリング試薬など）、ポリマー支持試薬（例えば、ポリマーに結合したカルボジイミド、ポリマーに結合したＴＢＴＵ、ポリマーに結合した２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ポリマーに結合したＨＯＢｔ、ポリマーに結合したＨＯＳｕ、ポリマーに結合したＩＩＤＱ、ポリマーに結合したＥＥＤＱなど）など（例えば、Ｅｌ−Ｆａｈａｍら  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２０１１、１１１（１１）：６５５７〜６６０２頁；Ｈａｎら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４、６０：２４４７〜２４６７頁を参照されたい）を含む。Ｑが−ＯＨであるカルボン酸は、Ｑが脱離基である活性化誘導体に転換することができ、これらに限定されないが、無水物（対称型、混合型または環式無水物を含む）、活性化エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−スクシンイミジルエステルなど）、アシルアゾール（例えば、カルボニルジイミダゾールを使用して製造されるアシルイミダゾールなど）、アシルアジドおよび酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）を含む。
【０１３６】
スキーム１で使用するための式１−ａおよび１−ｂの化合物は、このスキーム、および本明細書において提示されている実施例に記載されている通り、または適切な出発原料を使用して当分野において公知の慣用的な合成方法から得ることができる。いくつかの非置換および置換ベンゾアゼピンおよびベンゾキシアゼピン出発原料が、市販されており、本明細書に記載されている方法で使用することができる。このような出発原料の例には、これらに限定されないが：１，２，４，５−テトラヒドロ−３，２−ベンゾキシアゼピン；２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン；２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル；２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−６−カルボニトリル；２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−９−カルボニトリル；２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；４−ベンジル−９−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン；６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；９−ブロモ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン塩酸塩；９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン；およびそれらの塩（例えば、塩酸塩など）が含まれる。
【０１３７】
一部の実施形態では、化合物１−ｂによるアシル化のための二環式アミンは、スキーム２にまとめられている通り製造され、ここでは、Ｑは、ヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）または脱離基（例えば、塩素）である；Ｖは、水素またはアミン保護基である；Ｚ１は、第１の反応性官能基である；Ｚ２は第２の反応性官能基である；ならびにＷ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、本明細書で定義されている通りである。
【０１３８】
【化１１】
2020520924.tif 000014
【０１３９】
化合物２−ａ（例えば、Ｙが、ＣＲ４ａＲ４ｂまたはヒドロキシルアミンであり、ＹがＯである、第一級または第二級アミン）は、ケトンまたはアルデヒド２−ｂを用いる還元アミノ化に使用して、アミン２−ｃを得ることができるか、または化合物２−ａは、化合物２−ｅとのアシル化に使用して、アミド２−ｆを得ることができる。アミン２-ｃを形成するための還元アミノ化は、通常、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または別の好適な還元剤を用いて行われる。アミド２−ｆを形成するためのアシル化工程は、スキーム１に関して上に記載されている通り、カルボン酸２−ｅ（式中、ＱはＯＨである）または活性化カルボン酸誘導体２−ｅ（式中、Ｑは脱離基である）を用いて行うことができる。次に、アミド２−ｆは、好適な触媒（例えば、酢酸亜鉛、ジエチル亜鉛、トリス（ペンタフルオロフェニル）ホウ素など）を使用してまたは使用しないで、ボラン、水素化アルミニウムリチウムまたはシラン試薬（例えば、ジエチルシラン、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンなど）のような還元剤を使用して還元し、アミン２−ｇを得ることができる。
【０１４０】
アミン２−ｃおよび２−ｇは、補助反応性基Ｚ１およびＺ２を含有しており、これらは、環化工程で反応させて、二環式アミン２−ｄおよび２−ｈを得ることができる。例えば、アルコールＺ１基は、塩基（例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなど）の存在下で、ハライドＺ２基（例えば、クロロ）と反応させることができる。当業者は、環化工程前に、Ｚ１基を好適な保護基（例えば、ＴＢＳＯのようなシリルエーテルとして）を用いて保護し、望ましくない反応を防止することができる。次に、この保護基は、Ｚ２基との反応前に除去（例えば、ＨＣｌのような酸を用いる）することができる。同様に、アミン２−ａは、スキーム１に示されている通り、保護基Ｖ（例えば、ベンジルオキシカルボニル）を含有させて、アシル化前に望ましくない反応を防止することができる。保護基Ｖは、カルボン酸またはその活性化誘導体によるアシル化前に除去（例えば、水素化による）することができる。Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｙ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂにおける所望の官能基は、スキーム２における環化工程前またはその後に、当分野において公知の慣用的な合成方法（例えば、ハロゲン化、還元、酸化、オレフィン化、アルキル化など）を使用することにより導入される。
【０１４１】
一部の実施形態では、式Ａによる化合物またはその塩を製造する方法が提供される。
【化１２】
2020520924.tif 000015
この方法は、
式ＩＩｃによる化合物
【化１３】
2020520924.tif 000016
を形成するのに十分な条件下で、
式ＩＩａによる化合物
【化１４】
2020520924.tif 000017
に、式ＩＩｂによる化合物
【化１５】
2020520924.tif 000018
を接触させて、式ＩＩｃの化合物を式ＩＩｄの化合物
【化１６】
2020520924.tif 000019
に変換する工程、および式Ａの化合物を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩｄの化合物に式ＩＩｅ
【化１７】
2020520924.tif 000020
の化合物を接触させる工程を含み、
式中、
Ｚ１は、場合により保護されている第１の反応性基であり、
Ｚ２は、場合により保護されている第２の反応性基であり、
Ｑは、−ＯＨまたは脱離基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、ＹおよびＺは、上で説明されている通り定義される。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｚ１は、場合により保護されているアルコールである。一部の実施形態では、Ｚ２はハロゲンである。一部の実施形態では、式ＩＩｃの化合物の式ＩＩｄの化合物への変換は、式ＩＩｃの化合物に塩基（例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなど）を接触させることを含む。当業者は、式Ａの化合物を製造する方法はまた、式Ｂおよび／または式Ｉによる化合物を製造するために使用することができる。
【０１４３】
同様に、上で説明されている通り、式ＩＩｄによる化合物を含む、キナーゼ阻害剤の合成のための中間体が提供される。一部の実施形態では、Ｗ２がＮである、式ＩＩｄの化合物が提供される。一部のこのような実施形態では、Ｗ１、Ｗ３およびＷ４はＣＲ７である。一部の実施形態では、Ｗ２はＮであり、Ｗ１は、ＣＨであり、Ｗ３は、ＣＨであり、Ｗ４はＣＲ７である。一部の実施形態では、Ｗ２がＮであり、Ｗ１がＣＨであり、Ｗ３がＣＨであり、Ｗ４がＣ（ＣＮ）である、式ＩＩｄの化合物が提供される；一部のこのような実施形態では、ＹはＣＨ２であり、ＺはＯである。一部の実施形態では、式ＩＩｄの化合物は、以下：
【化１８】
2020520924.tif 000021
またはその塩である。一部の実施形態では、塩は塩酸塩である。一部の実施形態では、塩は二塩酸塩である。
【０１４４】
ＩＶ．医薬組成物
本明細書において提供される化合物は、医薬組成物の形態で通常、投与される。したがって、本明細書において記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグまたは重水素化類似体のうちの１つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび添加剤から選択される１種またはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。好適な薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、不活性固体賦形剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた賦形剤、ならびに様々な有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含むことができる。このような組成物は、医薬品分野における周知の方法で製造される。
【０１４５】
本開示の医薬組成物は、下記のために適合させたものを含めた固体または液体形態での投与のために特に製剤化し得る：経口投与、例えば、水薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、口腔内頬側、舌下および全身的吸収を標的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；非経口投与、例えば、皮下、筋内、静脈内もしくは硬膜外の注射、例えば、無菌溶液剤もしくは懸濁剤もしくは持続放出製剤による；局所適用、例えば、皮膚に塗布されるクリーム剤、軟膏剤もしくは制御放出パッチもしくはスプレー剤；腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくはフォーム剤として；舌下；目；経皮的；または経鼻、肺および他の粘膜表面へ。
【０１４６】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずに、人間および動物の組織と接触させる使用に適した、合理的な利益／リスク比に見合った、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【０１４７】
語句「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用する場合、１つの器官または体の部分から別の器官または体の部分へと対象化合物を運ぶか、または輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、賦形剤、添加剤または溶媒カプセル化材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者には傷害性ではないという意味で、「許容され」なくてはならない。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例は：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに医薬製剤中で用いられる他の無毒性の適合性物質を含む。このような製剤の例には、これらに限定されないが、ＤＭＳＯ、１０ｍＭのＤＭＳＯ、ＰＢＳ中の８％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、プロピレングリコールなどが含まれる。例えば、ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、非経口投与のためのＰＢＳ中の８％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン中の４ｍＭ溶液として使用することができる。別のある特定の実施形態では、本開示の化合物は、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する、０．５％ＣＭＣ水溶液中の懸濁剤として使用することができる。
【０１４８】
本明細書に示したように、本化合物のある特定の実施形態は、塩基性官能基、例えば、アミノまたはメチルアミノ（ＮＣＨ３）を含有し得、このように、薬学的に許容される酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、この点において、本開示の化合物の相対的に無毒性の無機および有機の酸付加塩を指す。これらの塩は、ｉｎ  ｓｉｔｕで投与ビヒクルにおいて、または剤形生産工程において、またはその遊離塩基の形態の本開示の精製された化合物と適切な有機酸または無機酸とを別々に反応させ、それに続く精製の間にこのように形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチレート（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などを含む。
【０１４９】
対象化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性の有機酸または無機酸からの、化合物の通常の無毒性の塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒性の塩は、無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来するもの；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから製造される塩を含む。
【０１５０】
他の場合では、本開示の化合物は、１個もしくはそれ以上の酸性官能基を含有し得、このように、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、これらの場合において、本開示の化合物の相対的に無毒性の無機および有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様にｉｎ  ｓｉｔｕで投与ビヒクルにおいて、または剤形生産工程において、またはその遊離酸の形態の精製した化合物と、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンとを別々に反応させることによって製造することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などを含む。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１５１】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤はまた、組成物中に存在することができる。
【０１５２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１５３】
本開示の製剤は、経口、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、直腸、膣ならびに／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提示し得、製剤分野で周知の任意の方法によって製造し得る。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、投与の特定のモードによって変化する。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生じさせる化合物のその量である。一般に、この量は、活性成分の約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本開示の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ酸無水物；ならびに本開示の化合物の１つまたはそれ以上を含む。ある特定の実施形態では、上記の製剤は、本開示の化合物を経口的に生体利用可能なものとする。
【０１５５】
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本開示の化合物と、担体、および場合により、１つもしくはそれ以上の補助成分とを混合するステップを含む。一般に、製剤は、本開示の化合物と、液体担体または微粉化した固体担体または両方とを均一および密接に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を形作ることによって製造される。
【０１５６】
経口投与に適した本開示の製剤は、それぞれが活性成分として所定の量の本開示の化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用した）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアを使用した）として、ならびに／または口内洗浄剤などであり得る。本開示の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与し得る。
【０１５７】
経口投与のための本開示の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分を、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／または下記のいずれか：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えば、グリセリン；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよび非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟殻および硬殻ゼラチンカプセル中の充填剤として用い得る。
【０１５８】
錠剤は、場合により、１つもしくはそれ以上の補助成分を伴って、圧縮または成形によって作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤を使用して製造し得る。成形錠剤は、その中で粉末状化合物の混合物が不活性な液体賦形剤で湿らされる適切な機械において作製し得る。
【０１５９】
本開示の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、場合により、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤化の技術分野において周知の他のコーティングで、刻み目をつけるか、または製造し得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを実現する変動する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、その中の活性成分の持続放出または制御放出を実現するために製剤化し得る。これらは、急速な放出のために製剤化し、例えば、凍結乾燥し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用の直前に、滅菌水もしくはいくつかの他の無菌の注射可能な媒体に溶解することができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって無菌化し得る。これらの組成物はまた、場合により、乳白剤を含有し得、活性成分（複数可）のみをもしくは優先的に、胃腸管の特定の部分において、場合により、遅延した様式で放出する組成のものであり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。活性成分はまた、適正な場合、上記の添加剤の１つもしくはそれ以上を伴うマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１６０】
本開示の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１６１】
不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含むことができる。
【０１６２】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１６３】
直腸または膣投与のための本開示の医薬組成物の製剤は、１つもしくはそれ以上の本開示の化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、かつ室温にて固体であるが、体温にて液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する１つもしくはそれ以上の適切な非刺激性の添加剤または担体とを混合することによって製造し得る坐剤として提示し得る。
【０１６４】
膣投与に適した本開示の製剤はまた、適正であるとして当技術分野において公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤製剤を含む。
【０１６５】
本開示の化合物の局所または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、無菌状態下にて、薬学的に許容される担体と、および必要とし得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混合し得る。
【０１６６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本開示の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含有し得る。
【０１６７】
散剤およびスプレー剤は、本開示の化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有することができる。
【０１６８】
経皮パッチは、体への本開示の化合物の制御された送達を実現する付加された利点を有する。適当な媒体に化合物を溶解または分散させることによって、このような剤形を作製することができる。吸収増強剤をまた使用して、皮膚を通る化合物の流れを増加させることができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散することによって、このような流れの速度を制御することができる。
【０１６９】
眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤などはまた、本開示の範囲内であると意図される。
【０１７０】
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、使用の直前に無菌の注射可能な溶液剤もしくは分散物へと再構成し得、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張とする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される無菌で等張の水溶液もしくは非水溶液、分散物、懸濁剤もしくは乳剤もしくは無菌の散剤と組み合わせた、１つもしくはそれ以上の本開示の化合物を含む。
【０１７１】
本開示の医薬組成物中に用い得る適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【０１７２】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有し得る。対象化合物による微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェニル、ソルビン酸などを含むことによって確実にし得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含むことがまた望ましい。さらに、注射可能な医薬形態の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらし得る。
【０１７３】
場合によって、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、乏しい水溶解度を有する結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬物の吸収の速度は、その溶解速度によって決まり、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１７４】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で対象化合物のマイクロカプセル化したマトリックスを形成させることによって作製される。薬物とポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって製造される。
【０１７５】
Ｖ．処置方法
他の実施形態では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１媒介性疾患または障害を処置する方法が、本明細書において提供される。本方法は、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載されている化合物または医薬組成物を投与する工程を含む。一部の実施形態では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１媒介性疾患または障害は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患である。
【０１７６】
用語「外傷」は、本明細書において使用する場合、暴力、事故、骨折などによってもたらされる体への任意の身体的損傷を指す。用語「虚血」は、組織における低酸素をもたらす動脈血供給の閉塞または不適切な血流量が通常原因である、低酸素状態によって特性決定される心血管障害を指す。用語「脳卒中」は、血管を遮断する血餅からのように、脳内の血液の流れにおける中断によって最も一般にもたらされる脳内の血餅または出血によってもたらされる心血管障害を指し、本開示のある特定の実施形態では、脳卒中という用語は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中を指す。用語「心筋梗塞」は、血液供給の閉塞に起因する限局性壊死によって特性決定される心血管障害を指す。
【０１７７】
本明細書に記載の方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで細胞集団に適用し得る。「Ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のような、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用し得る。「Ｅｘ  ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外を意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏでの細胞集団の例は、個体から得た液体または組織サンプルを含めた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞培養物および生体サンプルを含む。このようなサンプルは、当技術分野で周知の方法によって得られる。例示的な体液サンプルは、血液、脳脊髄液、尿および唾液を含む。この文脈において、本明細書に記載されている化合物および組成物は、治療および実験目的を含めた種々の目的のために使用し得る。例えば、本明細書に記載されている化合物および組成物は、ｅｘ  ｖｉｖｏで使用して、所与の適応症、細胞型、個体および他のパラメーターのための本開示の化合物の投与の最適なスケジュールおよび／または投薬を決定し得る。このような使用から収集した情報を実験目的のためにまたはクリニックにおいて使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のためのプロトコルを設定し得る。本明細書に記載されている化合物および組成物が適している他のｅｘ  ｖｉｖｏでの使用は、下記で記載するか、または当業者には明らかである。選択した化合物は、ヒトまたはヒトではない対象における安全性または耐量を調査するために、さらに特性決定し得る。このような特性は、当業者には一般に公知の方法を使用して調査し得る。
【０１７８】
ノックアウト動物モデルおよびネクロスタチン１、受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤による実験は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、乾癬、網膜剥離により誘発される光受容体壊死、網膜色素変性症、セルレインにより誘発される急性膵炎および敗血症／全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）から組織を保護し、かつ虚血性脳傷害、網膜虚血／再灌流傷害、ハンチントン病、腎臓虚血再灌流傷害、シスプラチン誘発腎臓傷害、外傷性脳傷害、血液系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染症（例えば、結核およびインフルエンザ）ならびにリソソーム蓄積症を軽減することにおいて、受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害の有効性を示してきた。したがって、本開示の受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、これらに限定されないが、炎症性疾患または障害、壊死細胞疾患、神経変性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、眼疾患、感染症および悪性腫瘍を含めた、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患および状態を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、処方された疾患もしくは状態のいずれかを患っている患者において、炎症を阻害し、組織または細胞を損傷または望まれない細胞死（例えば、壊死もしくはアポトーシス）から保護し、症状を回復させ、免疫応答または神経機能を改善させることができる。さらに、化合物は、これらに限定されないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患などの免疫介在性疾患の処置、および移植による拒絶の予防に適し得る。
【０１７９】
本明細書において提供するのは、医薬において使用するための化合物および組成物である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害の処置における使用のためである。また提供するのは、治療的有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害を処置する方法である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、Ａ２０  ＳＮＰに関連する炎症性疾患である。
【０１８０】
様々な特定の疾患および障害が、以下に記載されている。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、壊死性腸炎、結節性硬化症、タンジール病、ウォルマン症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、黄斑変性、すい臓炎（例えば、急性すい臓炎）、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、脈管炎、骨関節炎、非アルコール脂肪性肝炎、アルコール脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫肝胆道系疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫ＩＴＰ、移植拒絶、固形臓器の虚血再灌流損傷、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管障害、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素関連熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、歯周炎、細菌感染、ブドウ球菌属感染、マイコバクテリウム属感染、網膜色素変性、インフルエンザ、移植拒絶、火傷または低酸素症である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染、リソソーム蓄積症、ニーマンピック病、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリッグ病）、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、脳症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患である。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、リソソーム蓄積症またはプリオン病である。ある特定の実施形態では、疾患はＡＬＳである。ある特定の実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。ある特定の実施形態では、疾患はリソソーム蓄積症である。ある特定の実施形態では、疾患はパーキンソン病である。ある特定の実施形態では、障害は、これらに限定されないが、脳、心臓、腎臓および肝臓を含めた、臓器の虚血性疾患である。一部の異なる実施形態では、障害は、網膜変性疾患、緑内障または加齢黄斑変性のような眼障害である。一部の異なる実施形態では、障害は。中枢神経系（ＣＮＳ）障害である。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、乾癬の処置に有用である。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、障害は、クローン病または潰瘍性大腸炎（どちらも、一般に、炎症性腸疾患として一緒に知られている）のような腸の炎症性疾患である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は霊長類、イヌ科またはネコ科の対象である。ある特定の実施形態では、哺乳動物はヒト対象である。理論によって拘泥されることを望むものではないが、現在開示されている化合物による受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害は、その抗炎症活性に少なくとも一部、担っていると考えられる。したがって、本開示の実施形態はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはそれを必要とする対象においてのどちらかで、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１を阻害する方法であって、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に本明細書において開示されている化合物を接触させる工程を含む方法を含む。これらの実施形態の一部では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害は、ＴＮＦおよび／またはＩＬ６のような炎症メディエーターの放出を遮断（一部または完全に）するのに有効である。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、関節リウマチ、全身性発症若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、脊椎関節炎、骨関節炎、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎または多発性硬化症を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量の本明細書において提供されている化合物を投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、自己免疫性肝炎、アテローム性動脈硬化、好中球性皮膚症またはＡ２０、ＮＥＭＯおよび／もしくはＬＵＢＡＣ変異により推進される希少疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書において提供されている化合物を投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、本化合物は、式Ｉ（または本明細書に記載されている任意の式、またはその互変異性体）であり、Ａはトリアゾールである。ある特定の実施形態では、化合物は、式ＶまたはＶａである。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物４２またはその互変異性体を投与する工程を含む。
【０１８４】
炎症性疾患または障害
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、炎症性疾患および障害を処置し得る。炎症性疾患および障害は典型的には、結合組織における高レベルの炎症またはこれらの組織の変性を示す。
【０１８５】
炎症性疾患および障害の非限定的例には、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、骨関節炎を含めた関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎炎、パーキンソン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、脳炎、同種異系移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病および橋本甲状腺炎）、自己免疫性網膜ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および末端回腸炎を含めた）、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、サルコイドーシス、強皮症、ならびに全身性エリテマトーデスを処置するために有用である。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、自己免疫性脳炎を処置するのに有用である。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置のために有用である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、潰瘍性大腸炎の処置のために有用である。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、乾癬の処置のために有用である。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、障害は、腸の炎症性疾患、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎である（両方とも一般に、一緒に炎症性腸疾患として公知である）。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、霊長類、イヌまたはネコ対象である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒト対象である。理論に束縛されるものではないが、現在開示されている化合物による受容体共役タンパク質キナーゼ１の阻害は、少なくとも部分的に、それらの抗炎症活性に関与していると考えられる。したがって、本開示の実施形態はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでまたはそれを必要とする対象において、受容体共役タンパク質キナーゼ１を阻害する方法を含み、方法は、受容体共役タンパク質キナーゼ１と本明細書において開示されている化合物とを接触させることを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、受容体共役タンパク質キナーゼ１を阻害することは、炎症メディエーター、例えば、ＴＮＦおよび／またはＩＬ６の放出を（部分的にまたは完全に）ブロックするのに有効である。
【０１８８】
壊死細胞疾患
本明細書に記載されている化合物は、細胞壊死で引き起こされるか、またはその他の点で関連する疾患／障害の処置のために使用し得る。特に、本開示は、前記哺乳動物に治療的有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与するステップを含む、哺乳動物における細胞壊死と関連する障害を予防または処置する方法を提供する。用語「壊死細胞疾患」は、細胞壊死と関連するか、または細胞壊死に起因する疾患、例えば、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、感染症、ゴーシェ病、クラッベ病、敗血症、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、網膜変性疾患、緑内障、加齢黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎または炎症性腸疾患を指す。
【０１８９】
壊死細胞疾患は、急性疾患、例えば、外傷、虚血、脳卒中、心筋梗塞、炭疽致死毒素により誘発される敗血症性ショック、敗血症、ＬＰＳにより誘発される細胞死、および免疫不全をもたらすＨＩＶにより誘発されるＴ細胞死であり得る。ある特定の実施形態では、障害は、これらに限定されないが、脳、心臓、腎臓および肝臓を含めた臓器の虚血性疾患である。
【０１９０】
壊死細胞疾患はまた、慢性神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、感染性脳症、認知症、例えば、ＨＩＶ関連認知症を含む。
【０１９１】
いくつかの異なる実施形態では、障害は、目の障害、例えば、網膜変性疾患、緑内障または加齢黄斑変性症である。いくつかの異なる実施形態では、障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害である。
【０１９２】
神経変性のおよびＣＮＳ疾患
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤をまた使用して、神経変性疾患を処置し得る。神経変性疾患は、体の活動、例えば、バランス、動作、会話、呼吸および心臓機能の多くに影響を与えることができる。神経変性疾患は、遺伝的であるか、または医学的状態、例えば、アルコール依存、腫瘍、脳卒中、毒素、化学物質およびウイルスによってもたらし得る。
【０１９３】
神経変性疾患の非限定例には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病および脊髄性筋萎縮症が含まれる。ある特定の実施形態では、神経変性疾患およびＣＮＳ疾患は、ニーマンピック病Ｃ１型（ＮＰＣ１）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリートライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病および脊髄性筋萎縮症を含む。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、ニューロンの喪失をもたらすネクロプトーシスを阻害することによってＮＰＣ１を処置し得る。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、アルツハイマー病を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、パーキンソン病を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置するのに有用である。
【０１９５】
より一般に、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、ニューロン生存度を保存し、中枢神経系（ＣＮＳ）内の軸索成長および神経機能を促進することができる。したがって、化合物を使用して、ニューロン生存度を保存し、かつ／または軸索再生および／もしくは神経機能を促進することによって、ＣＮＳ疾患または障害と関連する認知機能、運動機能および感覚機能の喪失を低減させるか、またはそれどころか反転し得る。
【０１９６】
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、ＣＮＳニューロン、例えば、ＣＮＳ感覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳ニューロンにおける軸索再生を促進する方法において使用することができる。ＣＮＳニューロンへの傷害に続いて、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、神経機能を促進するか、または生存度を保存する方法において使用することができる。別の実施形態では、これらの化合物を使用して、ＣＮＳ疾患または障害において変性しているＣＮＳニューロンにおける軸索の再生を促進することができる。ＲＩＰ受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤は、任意の通常の手段によって、例えば、局所的にニューロンへと投与されるか、またはｅｘ  ｖｉｖｏで再埋込の前に適用し得る。
【０１９７】
したがって、一態様において、本開示は、それを必要とする対象においてＣＮＳ障害を処置する方法を提供し、ＣＮＳ障害の症状は、ＣＮＳニューロン内の軸索の変性または傷害である。この方法は、対象に有効量の本明細書において開示されている化合物または組成物を投与し、それによって、ＣＮＳ障害によって影響を受けるＣＮＳニューロンにおける軸索の再生を促進することを含む。投与に続いて、神経機能を、例えば、軸索再生の表れとして測定し得る。化合物または組成物の投与に続いて、ＣＮＳニューロンのニューロン機能は、投与の前のニューロン機能に対して保存または改善されることがまた意図される。
【０１９８】
ＣＮＳ疾患または障害の非限定例には、脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ポリＱ）病、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血およびプリオン病が含まれる。
【０１９９】
例示的な実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳傷害または脊髄傷害である。
【０２００】
本明細書においてまた提供するのは、ＣＮＳにおけるニューロン生存および軸索再生を促進する方法である。損なわれたもしくは衰えつつある軸索成長または軸索変性によって特性決定されるＣＮＳ障害は、ＣＮＳニューロン傷害（例えば、外傷、手術、神経圧迫、神経挫傷、神経切断、神経毒性、または脳もしくは脊髄への他の身体的傷害）、または神経変性ＣＮＳ疾患から生じ得、障害の症状は、軸索変性（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、プリオン障害（例えば、クロイツフェルトヤコブ病）である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害は、脳傷害（例えば、外傷性脳傷害）または脊髄傷害（例えば、慢性、急性もしくは外傷性脊髄傷害）である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、脳幹への傷害または脳幹における動脈瘤は、対象の基本的な極めて重要な生命機能、例えば、呼吸、心拍動および血圧に影響を与える。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、対象の認知能力に影響を及ぼす。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、対象の運動および／または強さに影響を及ぼす。ある特定の実施形態では、ＣＮＳ疾患または障害は、対象の協調性に影響を及ぼす。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、大脳皮質への脳傷害、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺およびプリオン障害は、対象の認識能力に影響を与える。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、脳もしくは脊髄への傷害、または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症および遺伝性痙性不全麻痺は、対象の動作および／または強度に影響を与える。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、ＣＮＳ障害、例えば、小脳への脳傷害または神経変性ＣＮＳ障害、例えば、脊髄小脳萎縮症、フリートライヒ運動失調症およびプリオン障害は、対象の協調に影響を与える。
【０２０５】
上記の方法のそれぞれにおいて、ＣＮＳ障害には、これらに限定されないが、脳傷害、脊髄傷害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルーゲーリック病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ポリグルタミン（ポリＱ）疾患、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、プリオン障害（例えば、クロイツフェルトヤコブ病）、認知症（例えば、前頭側頭型認知症、レビー小体を伴う認知症）、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、遺伝性痙性不全対麻痺および脊髄小脳萎縮症が含まれる。
【０２０６】
神経変性疾患の非限定例には、アルツハイマー病、リソソーム蓄積症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病および脊髄性筋萎縮症が含まれる。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、アルツハイマー病の処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、パーキンソン病の処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物および組成物は、リソソーム蓄積症の処置に有用である。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、障害は、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、ルビー小体型認知症、進行性核上麻痺、多発性硬化症、視神経脊髄炎、虚血性脳損傷（脳卒中）、低酸素性脳損傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、敗血症誘発性脳損傷、ＣＮＳ感染、ＣＮＳ膿瘍、多形膠芽細胞腫、てんかん、神経障害性疼痛、大うつ病、双極性障害、統合失調症、自閉症、ニーマンピック病、神経ベーチェット病のような脳障害である。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書において提供される化合物を投与する工程を含む、ＣＮＳ疾患または障害を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。ある特定の実施形態では、本化合物は、式Ｉ（または本明細書に記載されている任意の式）であり、Ａはトリアゾール以外である。ある特定の実施形態では、本化合物は、式ＶＩである。
【０２１０】
目の状態
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤をまた使用して、目の状態を処置し、例えば、光受容体および／または網膜色素上皮細胞生存度の喪失を低減または予防することができる。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、本開示は、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における光受容体細胞生存度の喪失である。方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存することを含む。投与後に、目の視覚機能（例えば、視力）は、投与前の目の視覚機能に対して保存または改善し得る。
【０２１２】
目の状態は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜色素変性症（ＲＰ）、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ベスト病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、近視性変性症、中心性漿液性網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎または光誘発性毒性であり得る。ＡＭＤは、ＡＭＤの血管新生形態または乾燥形態であり得る。網膜剥離は、裂孔原性、漿液性および牽引性網膜剥離であり得る。ある特定の実施形態では、眼の状態は、地図状萎縮、緑内障、または別の虚血性眼疾患とすることができる。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物の投与による眼の状態を有する対象の網膜内の網膜顔料上皮（ＲＰＥ）細胞の生存を保護する方法を提供する。処置される対象は、状態を有する眼の網膜における網膜色素上皮細胞の損失を有することがあり、この眼の状態は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ベスト病、近視性変性、シュタルガルト病、ブドウ膜炎、成人型卵黄様黄斑変性、眼底黄点症、多発消失性白点症候群、匍行性脈絡膜症、急性後部多発性小板状上皮症（ＡＭＰＰＥ）または別のブドウ膜炎障害とすることができる。ある特定の実施形態では、本方法は、対象の眼に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、これにより網膜色素上皮細胞の生存を保護する工程を含む。
【０２１４】
別の実施形態では、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜色素変性（ＲＰ）、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、ベスト病、成人型卵黄様疾患（ａｄｕｌｔ  ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ  ｄｉｓｅａｓｅ）、模様黄斑ジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性脈絡網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー（Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎（ｔｏｘｉｃ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ）または光誘発性毒性を有する対象の網膜内に位置する光受容体の生存を保護する方法が提供される。したがって、ある特定の実施形態では、方法は、目に、有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、状態を有する対象の網膜内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存することを含む。
【０２１５】
別の実施形態では、哺乳動物の、網膜剥離後の眼の網膜内にある光受容体細胞の生存度を保護する方法が提供される。網膜剥離は、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離または漿液性網膜剥離であり得る。他の実施形態では、網膜剥離は、網膜裂孔、網膜芽細胞腫、黒色腫または他のがん、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、脈絡膜血管新生、網膜虚血、病的近視または外傷の結果として起こり得る。ある特定の実施形態では、この方法は、本明細書に記載されている化合物または組成物を、網膜の領域が剥離している目に、剥離した網膜の領域内に配置されている光受容体細胞の生存度を保存するのに十分な量で投与することを含む。
【０２１６】
別の実施形態では、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜色素変性（ＲＰ）、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、網膜剥離、糖尿病性網膜症、ベスト病、成人型卵黄様疾患、模様黄斑ジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性脈絡網膜症、シュタルガルト病、錐体杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、中毒性網膜炎または光誘発性毒性を有する対象の眼の視覚機能を保護する方法であって、眼の状態の症状は、眼の網膜における光受容体細胞の生存度の喪失であり、この方法は、対象への本明細書に記載されている化合物または組成物により、対象を処置する工程を含む方法が提供される。
【０２１７】
別の態様において、本開示は、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、目の状態の症状は、目の網膜における光受容体細胞生存度および／またはＲＰＥ生存度の喪失であり、この方法は、対象への本明細書に記載されている化合物または組成物で対象を処置することを含む。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、目の状態を有する対象の目の視覚機能を保存する方法を提供し、ここで、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における網膜神経節細胞生存度の喪失である。この方法は、対象の目に有効量の化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存することを含む。化合物または組成物の投与の後で、目の視覚機能は、投与の前の目の視覚機能に対して、保存または改善し得る。さらに、投与の後で、保存された網膜神経節細胞は、軸索再生を支えることができる。
【０２１９】
眼の状態に関連する症状の非限定例には、眼の網膜内の網膜神経節細胞の生存の喪失、緑内障、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症が含まれる。
【０２２０】
本明細書において記載されている化合物はまた、虚血性神経症（例えば、動脈炎性または非動脈炎性前部虚血性神経症および後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、中毒性視神経症および遺伝性視神経症（例えば、レーバー視神経症、優性視神経萎縮、ベール症候群）のような）視神経症の処置に使用することもできる。
【０２２１】
また開示されているのは、緑内障、視神経傷害、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症または網膜中心静脈閉塞症を有する対象の目の視覚機能を保存する方法である。この方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度および目の視覚機能を保存することを含む。
【０２２２】
別の態様において、本明細書において開示されているのは、例えば、緑内障、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症によって影響を受けている、哺乳動物の目の網膜内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存する方法である。この方法は、本明細書に記載されている化合物または組成物を、影響を受けている網膜の領域内に配置されている網膜神経節細胞の生存度を保存するのに十分な量で、網膜の領域が影響を受けている目に投与することを含む。保存された網膜神経節細胞は、軸索再生を支えることができる。
【０２２３】
また開示されているのは、目の状態を有する対象の目において軸索再生を促進する方法であり、ここで、目の状態の症状は、状態を有する目の網膜における網膜神経節細胞生存度の喪失である。この方法は、対象の目に有効量の本明細書に記載されている化合物または組成物を投与し、それによって、目の網膜内の網膜神経節細胞の軸索再生を促進することを含む。
【０２２４】
上記の実施形態のそれぞれにおいて、本明細書に記載されている方法および組成物を使用して、これらに限定されないが、緑内障、視神経傷害、視神経炎、視神経症、糖尿病性網膜症、網膜中心動脈閉塞症および網膜中心静脈閉塞症を含めた根底にある状態の処置の間に、網膜神経節細胞の生存度を保存し、かつ／または軸索再生を促進することができることが理解される。
【０２２５】
組織の傷害もしくは損傷
炎症および細胞死を阻害する本明細書に記載されている化合物の能力によって、これらは組織の傷害もしくは損傷を回復させるのに適したものとなる。組織の傷害もしくは損傷は、上記の疾患もしくは状態のいずれかの結果であり得る。例えば、化合物は、虚血性脳傷害もしくは外傷性脳傷害に続く脳組織の傷害もしくは損傷の回復、または心筋梗塞に続く心臓組織の傷害もしくは損傷の回復、またはハンチントン病、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病と関連する脳組織の傷害もしくは損傷の回復、または非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患もしくは原発性硬化性胆管炎と関連する肝臓組織の傷害もしくは損傷の回復、またはアセトアミノフェンの過量服用と関連する肝臓組織の傷害もしくは損傷の回復、または腎移植もしくは腎毒性薬もしくは物質の投与に続く腎臓組織の傷害もしくは損傷の回復のために使用し得る。ある特定の実施形態では、例えば、本化合物は、肺損傷または損傷後の脳組織傷害または損傷の改善に使用されてもよい。
【０２２６】
脳傷害もしくは損傷の非限定的例には、脳卒中（例えば、出血性および非出血性）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳出血、くも膜下出血、大脳動脈奇形に続発する頭蓋内出血、脳梗塞、周産期脳傷害、非外傷性脳傷害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳出血、脳の感染症、脳腫瘍、無症状性脳傷害、脊髄傷害、低酸素性虚血性脳傷害、局所脳虚血、全脳虚血、および低酸素性低酸素症が含まれる。
【０２２７】
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、腹膜組織傷害を処置し得る。腹膜組織傷害の非限定的例は、腹膜の劣化、腹膜硬化症、および腹膜がんを含む。例えば、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、腹膜透析液（ＰＤＦ）およびＰＤに関連する副作用によってもたらされる腹膜損傷を処置し得る。
【０２２８】
肝臓の傷害および疾患
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、肝臓の傷害および疾患を処置し得る。肝臓の傷害もしくは損傷の非限定的例は、ある特定の要因によってもたらされる傷害に起因する肝実質細胞の変性または壊死だけでなく、単独でまたは組み合わせて起こる、傷害に対する生体反応、例えば、クッパー細胞、白血球などの動員、浸潤、活性化、肝臓組織の線維症などによってもたらされる望ましくない現象もまた含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、肝細胞の受容体共役タンパク質キナーゼ１活性依存性アポトーシス、および肝臓癌形成を阻害することによって、脂肪性肝炎および肝細胞癌を処置し得る。実施形態では、本明細書に記載されている受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害剤は、アルコール性肝炎、自己免疫性肝炎、劇症型肝不全、急性胆汁鬱滞および肝臓損傷を処置するために使用することができる。
【０２２９】
腎臓の傷害および疾患
一実施形態では、本開示の化合物および組成物を使用して、腎臓の傷害および疾患を処置し得る。腎臓疾患の非限定的例は、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）（例えば、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、閉塞、多発性嚢胞腎疾患）、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、糖尿病性ネフロパシー、線維症、糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、免疫複合体ネフロパシー、結晶性ネフロパシーまたはループス腎炎を含む。腎臓疾患は、薬物によって誘発される腎傷害または腎移植片拒絶によってもたらし得る。腎臓疾患は、ネフローゼ症候群または腎機能不全として特性決定し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、腎臓疾患における細胞死経路を阻害することによって、腎臓疾患（例えば、ＡＫＩ）を処置し得る。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、腎臓結石を有する患者を処置し、かつ受容体共役タンパク質キナーゼ３−ＭＬＫＬによって媒介されるネクロプトーシスを阻害することによって、結晶誘発性細胞毒性および急性腎臓傷害を予防し得る。
【０２３０】
皮膚疾患
実施形態では、本開示の化合物および組成物は、これらに限定されないが、炎症皮膚疾患または好中球性皮膚症を含めた、真皮（または皮膚）疾患の処置に使用することができる。
【０２３１】
悪性腫瘍
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、悪性腫瘍／がん、例えば、癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫または白血病を処置するのに有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される悪性腫瘍の非限定的例は、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、肝細胞がん、黒色腫、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、血管外皮細胞腫、カポジ肉腫、粘液様癌、円形細胞癌、扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、口腔癌、外陰がん、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、リンパ腫、および白血病を含む。
【０２３２】
感染症
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、病原性ウイルス、病原菌、真菌、原虫、多細胞寄生虫、およびプリオンとして公知の異常なタンパク質を含めた病原体の存在からもたらされる感染症の処置に有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される感染症の非限定的例は、ウイルス感染症および細菌感染症を含む。ウイルス感染病は特に限定されず、例えば、呼吸器感染ウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどのような呼吸器感染ウイルスによる感染病）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）肺炎、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）出血性肺炎、ヘルペスウイルスにより引き起こされる帯状疱疹、ロタウイルスにより引き起こされる下痢、ウイルス肝炎、ＡＩＤＳなどを含む。細菌感染症は、特に限定されず、例えば、バチルス・セレウス、腸炎ビブリオ、腸管出血性大腸菌、スタフィロコッカス・アウレウス、ＭＲＳＡ、サルモネラ、ボツリヌス、カンジダなどに起因する感染症を含む。
【０２３３】
骨疾患
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、それによって骨形成および骨吸収の間のバランスがシフトする、骨リモデリング障害からもたらされる骨疾患を処置するのに有用である。骨リモデリング障害の非限定的例は、骨粗鬆症、パジェット病、骨関節炎、関節リウマチ、軟骨無形成、骨軟骨炎、副甲状腺機能亢進、骨形成不全症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性骨異形成、多発性骨髄腫、異常な骨代謝、溶骨性骨疾患および歯周疾患を含む。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される骨疾患のさらなる例は、骨折、骨外傷、または外傷後骨手術、補綴後の関節手術、整形後の骨手術、ポスト歯科手術、骨化学療法処置もしくは骨放射線療法処置と関連する骨欠損状態を含む。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される骨または関節に影響を与える疾患のさらなる例は、転移性骨がん、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎および他の炎症性関節症を含む。一実施形態では、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、骨細胞ネクロプトーシスおよび骨梁劣化を阻害することによって、閉経後骨粗鬆症を処置し得る。
【０２３４】
心血管疾患
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、脆弱性プラーク障害、閉塞性障害および狭窄症の心血管障害と関連し得る心血管疾患を処置するのに有用である。非限定的な心血管疾患は、他の中でも、アテローム性動脈硬化、動脈閉塞、動脈瘤形成、血栓形成、外傷後の動脈瘤形成、再狭窄、および手術後移植片閉塞を含めた冠動脈障害および末梢動脈障害を含む。アテローム性動脈硬化症は、マクロファージによって主に促進される非適応性炎症からもたらされると考えられる。このように、本開示の化合物および組成物を使用して、マクロファージネクロプトーシスを阻害することを介して、アテローム性動脈硬化症を処置し得る。
【０２３５】
移植術
一実施形態では、本開示の化合物および組成物は、臓器移植患者を処置するのに有用である。本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される臓器移植患者の非限定的例は、実質臓器および非実質臓器および組織の移植術および移植体、例えば、肝臓、心臓、腎臓、ならびに異種および自家骨髄の移植術／移植体を有する患者を含む。典型的には、免疫抑制治療を使用して、実質臓器移植体のレシピエントにおける移植片拒絶を回避する。骨髄移植のレシピエントは通常、移植術の前に広範な照射および化学療法に供される。死にかけている細胞における受容体共役タンパク質キナーゼ１およびＮＦ−κＢシグナル伝達は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の交差提示を決定すると考えられる。このように、本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤を使用して、臓器移植患者を処置し、ＣＤ８＋Ｔ細胞の交差提示をモジュレートすることによって移植片拒絶を回避し得る。
【０２３６】
他の疾患および状態
本明細書に記載されている受容体共役タンパク質キナーゼ１阻害剤によって適切に処置される疾患および障害のさらなる例は、ゴーシェ病、臓器不全、膵炎、アトピー性皮膚炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、腎臓の損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えば、シスプラチンの投与、急性腎臓傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫ＩＴＰ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アレルギー性疾患（喘息を含めた）、糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ／カスパーゼ−１）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマもしくはＩＫＫＧとしてまた公知である）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしてまた公知である）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖状ユビキチン鎖アセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染症およびウイルス感染症（例えば、結核およびインフルエンザ）ならびにリソソーム蓄積症を含む。
【０２３７】
リソソーム蓄積症の非限定的例は、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、異染性脳白質変性症、ムコ多糖症障害、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマンピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス病およびウォルマン病を含む。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、医薬において使用するための化合物および組成物を提供する。ある特定の実施形態では、化合物および組成物は、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害の処理における使用のためである。また提供するのは、治療的有効量の本明細書において開示されている化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、受容体共役タンパク質キナーゼ１によって媒介される疾患または障害を処置する方法である。
【０２３９】
別の実施形態では、本開示は、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１を阻害する方法を提供する。本方法は、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に有効量の本明細書に記載されている化合物を接触させる工程を含む。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害は、一般に、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に、本化合物の非存在下での受容体相互作用タンパク質キナーゼ１と比べて、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の活性を低下させるのに十分な化合物の量を接触させることを含む。例えば、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に本化合物を接触させると、約１％〜約９９％の受容体相互作用タンパク質キナーゼ１の阻害をもたらすことができる（すなわち、阻害された酵素の活性は、本化合物の非存在下での酵素活性の９９％〜１％の範囲となる）。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害のレベルは、約１％〜約１０％、または約１０％〜約２０％、または約２０％〜約３０％、または約３０％〜約４０％、または約４０％〜約５０％、または約５０％〜約６０％、または約６０％〜約７０％、または約７０％〜約８０％、または約８０％〜約９０％、または約９０％〜約９９％の範囲とすることができる。受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害のレベルは、約５％〜約９５％、または約１０％〜約９０％、または約２０％〜約８０％、または約３０％〜約７０％、または約４０％〜約６０％の範囲とすることができる。一部の実施形態では、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１に本明細書に記載されている化合物を接触させると、完全（すなわち、１００％）な阻害がもたらされる。
【０２４０】
投薬
語句「非経口投与」および「非経口的に投与すること」は、本明細書において使用する場合、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
【０２４１】
語句「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」および「末梢的に投与された」は、本明細書において使用する場合、化合物、薬物または他の材料が患者の系に入り、このように、代謝および他の同様のプロセスに供されるような、中枢神経系へ直接以外の、化合物、薬物または他の材料の投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０２４２】
これらの化合物は、経口的、経鼻、例えば、スプレーによる、直腸、腟内、非経口的、大槽内、ならびに口腔内頬側および舌下を含めて、局所的、例えば、散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるものを含めた任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与し得る。
【０２４３】
選択した投与経路に関わらず、適切な水和形態および／または本開示の医薬組成物中で使用し得る本開示の化合物は、当業者には公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０２４４】
本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることを伴わずに、特定の患者、組成および投与のモードについて、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変化し得る。
【０２４５】
選択した投与量レベルは、用いられる本開示の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄率または代謝、処置の期間、他の薬物、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康および前病歴、ならびに医術において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって決まる。毎日、毎週もしくは毎月の投与量（または他の時間間隔）を使用することができる。
【０２４６】
当技術分野で通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に用いられる本開示の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるものより低いレベルで開始し、次いで、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
【０２４７】
一般に、本開示の化合物の適切な１日用量は、治療効果（例えば、壊死の阻害）を生じさせるのに有効である最も低い用量である化合物のその量である。このような有効用量は一般に、上記の要因によって決まる。一般に、患者のための本開示の化合物の用量は、示された効果のために使用されるとき、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、１日投与量は、体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの化合物、さらにより好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇの化合物の範囲である。
【０２４８】
必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、場合により、単位剤形で、１日を通して適正な間隔で別々に投与される、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくはそれ超の部分用量として投与し得る。
【０２４９】
ある特定の実施形態では、本開示は、細胞死を阻害するための化合物に関し、化合物は、構造（Ｉ）によって表される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、細胞死の阻害剤である。いずれにしても、本開示の化合物は好ましくは、約５０マイクロモル未満の濃度で、より好ましくは、約１０マイクロモル未満の濃度で、最も好ましくは、１マイクロモル未満の濃度で、細胞死を阻害することに対してこれらの効果を発揮する。
【０２５０】
本開示の化合物は、脳卒中の標準的な動物モデルおよび標準的なプロトコル、例えば、Ｈａｒａ，Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４（５）：２００７〜１２頁によって記載されているものにおいて試験することができる。
【０２５１】
本開示の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与されるとき、これらはそれ自体として、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１％〜９９．５％（より好ましくは、０．５％〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
【０２５２】
本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切なモードを使用して、毎日１回、２回、３回または４回投与し得る。また、化合物による投与または処置は、数日間続き得る；例えば、一般に、処置は、１サイクルの処置について少なくとも７日間、１４日間または２８日間続く。処置サイクルは周知であり、サイクルの間の約１〜２８日、一般に、約７日または約１４日の休止期間と頻繁に交代する。処置サイクルはまた、ある特定の実施形態では、連続的であり得る。
【０２５３】
経口的に投与されるとき、ヒト対象のための１日総投与量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１，０００〜２，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日または約１００〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０２５４】
１日投与量はまた、用量毎または１日毎で投与される、本明細書に記載されている化合物の総量として記載し得る。化合物の１日投与量は、約１ｍｇ〜４，０００ｍｇ、約２，０００〜４，０００ｍｇ／日、約１〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約２０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日または約１５〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、方法は、対象に約１〜８００ｍｇの本明細書に記載されている化合物の最初の１日用量を投与し、臨床的効能が達成されるまで用量を一定量ずつ増やすことを含む。約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの増加を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日おき、週２回または週１回増加させることができる。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、化合物または医薬製造物は、経口的に投与される。ある特定の実施形態では、化合物または医薬製造物は、静脈内に投与される。代替の投与経路は、舌下、筋内および経皮的投与を含む。
【０２５７】
本開示の製造物は、経口的、非経口的、局所的または直腸に与え得る。これらは当然ながら、それぞれの投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル剤形態、注射、吸入による、目薬、軟膏剤、坐剤など、注射、注入または吸入による投与；ローション剤もしくは軟膏剤によって局所；および坐剤によって直腸に投与される。ある特定の実施形態では、投与は、経口である。
【０２５８】
ＶＩ．実施例
使用したすべての溶媒は市販されており、それ以上精製することなく使用した。反応は典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実行した。略称ａｑ．（水性）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）、ＰＥ（石油エーテル）、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ｈｅｘ（ヘキサン）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＭｓＣｌ（塩化メタンスルホニル）、Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）、ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄）、ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）、ＢＡＳＴ（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、ＢＩＮＡＰ（（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、Ｓｅｌｅｃｔ  Ｆ（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート））、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＴＭＳＣＦ３（（トリフルオロメチル）トリメチルシラン）、ＡＣＮ（アセトニトリル、シアン化メチル）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）、ＮＭＩ（Ｎ−メチルイミダゾール）、ｅｑｕｉｖ．（当量）、Ｍ（モル濃度）、ｍＭ（ミリモル濃度）、μＭ（マイクロモル濃度）、ｈ（時間）、ｍｉｎ．（分間）、ｍｍ（ミリリットル）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、Ｎ（規定）、ＲＴ（室温）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリｍｏｌ）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｓａｔ．（飽和）、ｖ／ｖ（体積／体積）、ｉ．ｄ．（内径）、ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量スペクトル）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフ）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフ）。
【０２５９】
ＮＭＲ分光法。１Ｈ  核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、３００ＭＨｚで操作するＢＢＦＯ  ３００ＭＨｚのプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、または以下の機器の１つ：プローブＤＵＡＬ  ４００ＭＨｚ  Ｓ１を装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００機器、プローブ６  Ｓ１  ４００ＭＨｚ  ５ｍｍ  １Ｈ−１３Ｃ  ＩＤを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００機器、プローブブロードバンドＢＢＦＯ  ５ｍｍダイレクトを装備したナノベイを備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ４００機器、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＢＢＯプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ＮＭＲ分光計を使用して行い、すべて、４００ＭＨｚで操作した。重水素化溶媒はすべて、０．０３％〜０．０５％のｖ／ｖテトラメチルシランを通常、含有し、これは、参照シグナルとして使用した（１Ｈおよび１３Ｃの両方に対して、δ０．００に設定）。ある特定の場合、特に明記しない限り、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、室温付近で記述した溶媒を使用する４００メガヘルツ（ＭＨｚ）に操作したＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００機器を使用して行った。すべての例では、ＮＭＲデータは、提案した構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの指定についての通常の略語を使用した百万分率で示す：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｄｄ、二重線の二重線の二重線、ｄｔ、三重線の二重線；ｂｒ、幅広い；ｍ、多重線。化学シフトは、Ｈｚ（ヘルツ）で表される。
【０２６０】
クロマトグラフィー。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ製のシリカゲルＦ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートまたはＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０  Ｆ２５４）を使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＤＣＭのような典型的な溶媒で溶出したシリカゲル上の自動フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して行った。逆相ＨＰＬＣは、添加物としてギ酸、ＴＦＡまたはＨＣｌを含有する水およびアセトニトリルのような典型的な溶媒で溶出させるＣ１８カラムを使用して行った。
【０２６１】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ａ：総イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークと関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、ＰＤＡ検出器を備えており、かつ交互のポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計にカップリングしている、ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム上で取得した。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：下記を使用して分析を行った。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（商標）ＣＳＨ、Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍの粒径）、カラム温度４０℃、移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ、流量：１．０ｍＬ／分、実行時間＝２．０分、勾配：ｔ＝０分、３％Ｂ、ｔ＝１．５分、９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分、９９．９％Ｂ、ｔ＝２．０分、３％Ｂ、停止時間２．０分。ポジティブＥＳ１００〜１０００、ネガティブＥＳ１００〜１０００、ＵＶ検出ＤＡＤ２１０〜３５０ｎｍ。
【０２６２】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｂ：総イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークと関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、ＰＤＡ検出器を備えており、かつ交互のポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計にカップリングしている、ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム上で取得した。使用したカラムは、Ｃｏｒｔｅｃｓ  ＵＰＬＣ  Ｃ１８、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍであった。２．５分の総実行時間を伴う、２．０分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．１％ギ酸）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、０．８ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２６３】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｃ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍであった。２．６分の総実行時間を伴う、２．２分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ）で開始し、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．０ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２６４】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｄ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ、２．６μｍ、３．０×５０ｍｍであった。３．０分の総実行時間を伴う、２．７分に亘り９０％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．３ｍＬ／分の流量を伴って４０℃であった。
【０２６５】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｅ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×５０ｍｍであった。２．０分の総実行時間を伴う、１．７０分に亘り９０％Ａ（Ａ：水中の０．１％ギ酸）で開始し、１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．０ｍＬ／分の流量を伴って４５℃であった。
【０２６６】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｆ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ上で行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えた。質量分析計は、０．５〜１．０秒のスキャン時間を伴ってｍ／ｚ９０〜９００でスキャンした。使用したカラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０ｍｍであった。３分の総実行時間を伴う、２．７分に亘り９５％Ａ（Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）で開始し、９５％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）で終了する、直線勾配を適用した。カラム温度は、１．５ｍＬ／分の流量を伴って４５℃であった。
【０２６７】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｇ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳで行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍで走査した。質量分析計は、ポジティブモードまたはネガティブモードで操作したエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を装備した。質量分析計は、０．５〜１．０秒の走査時間で、ｍ／ｚ９０〜９００の間で走査した。使用したカラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０ｍｍとした。９５％のＡ（Ａ：水中０．０５％  ＮＨ４ＨＣＯ３）で開始し、４．７分間かけて、９５％  Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％  ＮＨ４ＨＣＯ３）で終了する直線勾配を適用し、全稼働時間は５．０分間であった。カラム温度は、１．５ｍＬ／分の流速で４０℃とした。
【０２６８】
液体クロマトグラフィー質量分析法Ｈ：ＬＣＭＳ分析は、ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤおよびＬＣＭＳ  ２０２０ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳで行った。ダイオードアレイ検出器は、１９０〜４００ｎｍで走査した。質量分析計は、ポジティブモードまたはネガティブモードで操作したエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を装備した。質量分析計は、０．５〜１．０ｓの走査時間で、ｍ／ｚ９０〜９００の間で走査した。使用したカラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＨＰＨ−Ｃ１８、２．７μｍ、３．０×５０ｍｍとした。９５％  Ａ（Ａ：水中０．０５％  ＮＨ４ＨＣＯ３）で開始し、１．８分間かけて、９５％  Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０５％  ＮＨ４ＨＣＯ３）で終了する直線勾配を適用し、全稼働時間は２．０分間であった。カラム温度は、１．５ｍＬ／分の流速で４０℃とした。
【０２６９】
方法Ａ、Ｔ３Ｐカップリング：溶媒（０．１Ｍ）中にアミン（１．０当量）およびカルボン酸（２．０当量）を含有するフラスコに、Ｎ−メチルイミダゾール（２．０当量）、次いでＴ３Ｐ溶液（２．０当量、ＥｔＯＡｃ中５０％）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、この時点で、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、次いでＥｔＯＡｃを加えた。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０２７０】
方法Ｂ、ＨＡＴＵカップリング：アミン（１．０当量）、カルボン酸（１．５当量）およびＨＡＴＵ（２．０当量）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（０．１Ｍ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３〜５当量）を加えた。得られた反応混合物を一晩、撹拌し、ブラインおよびＥｔＯＡｃにより希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の生成物を得た。
【０２７１】
方法Ｃ、ＨＡＴＵカップリング：アミン（１．０当量）、カルボン酸（１．５当量）およびＨＡＴＵ（２．０当量）を含有するバイアルに、ＴＥＡ（５．０当量）およびＤＭＦ（０．１５Ｍ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、この時点で、水を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の生成物を得た。
【０２７２】
方法Ｄ：酸塩化物を製造する必要がある場合、ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルのどちらかを使用する標準的手順を使用する対応する酸からそのようにした。酸塩化物（１．５当量）のＴＨＦ（０．１５Ｍ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（５当量）およびＴＨＦ（０．１５Ｍ）中のアミン（１当量）溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、この時点で、この混合物をＥｔＯＡｃ、および飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。層を分離して、有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。
【０２７３】
方法Ｅ：９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピンの製造
【化１９】
2020520924.tif 000022
【０２７４】
４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド：Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９．２３ｇ、９１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−３０℃で１５分間かけて、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７６．０３ｍｍｏｌ、３６．４９ｍＬ）を加え、１５分間、撹拌した。４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（１０ｇ、７６．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で１５分間、かけて滴下して加え、次に、−７８℃で６時間、撹拌した後、ＤＭＦ（７．０２ｍＬ、９１．２４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃までゆっくりと昇温した。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３×５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜４：１）によって精製して、表題化合物（１２ｇ、９９％）を褐色油として得た。
【０２７５】
２−［（４−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）メチルアミノ］エタノール：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（１．５１ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）、次いで２−アミノエタノール（３．８３ｇ、６２．６８ｍｍｏｌ）を加え、次に、この反応溶液を２５℃で３時間、撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．３６ｇ、３７．６１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を、０℃で水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝１０：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４６ｇ、５７％）を黄色の油として得た。
【０２７６】
９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン：２−［（４−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）メチルアミノ］エタノール（１．４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％）（１．３７ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈した。この混合物をＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、３×３０ｍＬ）により抽出して、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（０．８２ｇ、７１％）を黄色の油として得た。
【０２７７】
以下の中間体は、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【化２０】
2020520924.tif 000023
【０２７８】
方法Ｆ：１−（９−ブロモ−６−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−イル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの製造
【化２１】
2020520924.tif 000024
【０２７９】
４−ベンジル−９−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキソアゼピン。４−ベンジル−９−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−５−オン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）溶液に、室温で、ＢＨ３・ＳＭｅ２（５．７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２時間、加熱し、０℃まで冷却して、ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ、１Ｍ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でゆっくりと処理した。得られた混合物を１５分間、撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、所望の生成物を濁りのない油として得た。
【０２８０】
９−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキソアゼピン。４−ベンジル−９−ブロモ−６−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン（４３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５．１ｍＬ）に溶解し、９０℃で１時間、クロロギ酸１−クロロエチル（０．２８ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を濃縮して、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃まで２時間、加熱した。この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製反応混合物を精製することなく直接、使用した。
【０２８１】
１−（９−ブロモ−６−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−イル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。表題化合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、９−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン（７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ｂを使用して製造した。ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈでカラムクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）、次に逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の生成物を褐色固体として得た。
【０２８２】
方法Ｇ：７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−９−カルボニトリル塩酸塩の製造
【化２２】
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【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメート。３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、室温でエタノールアミン（８０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌し、０℃まで冷却して、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで温め、４時間、撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、二相混合物を１時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、この層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）およびＤＣＭ（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に懸濁させて、０℃まで冷却した。ＮＥｔ３（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、所望の生成物を濁りのない油として得た。
【０２８４】
ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−７−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（１１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を一晩、撹拌して、室温まで温めた。反応混合物を濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、所望の生成物を濁りのない油として得た。
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル９−シアノ−７−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−７−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２６．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。この溶液に１５分間、アルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩、加熱し、室温まで冷却して、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、所望の生成物を濁りのない油として得た。
【０２８６】
７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−９−カルボニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル９−シアノ−７−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液に溶解し（２．０ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）、室温で１時間、撹拌した。得られた沈殿物を採集し、直接、使用した。
【０２８７】
方法Ｈ：２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−８−カルボニトリル塩酸塩の製造
【化２３】
2020520924.tif 000026
【０２８８】
３−ヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル。エタノールアミン（０．１３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）および４−ホルミル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６４．３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、２×ｍＬ水、次に、１×ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次に、有機物を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、濃縮乾固した。この組成物を次の工程にそのまま持ち越したLC-MS: m/z = 193.01 [M-Boc+H]+.
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（２３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−カーボネート（２６６．８３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、所望の生成物を無色の油として得た。
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４５８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０．３１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を一晩、撹拌して、室温まで温めた。反応混合物を濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの０〜３０％グラジエント）を使用して精製して、所望の生成物を濁りのない油として得た。LC-MS: m/z = 175.02 [M-Boc +H]+.
【０２９１】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン−８−カルボニトリル塩酸塩。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２．５５ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に加えた。２０分間後に、この反応混合物をエーテルで希釈し、白色固体を濾過により採集して、所望の生成物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65-9.63 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.28 (dt, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H). LC-MS: m/z = 175.02 [M+H]+.
【０２９２】
以下の中間体は、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【化２４】
2020520924.tif 000027
【０２９３】
方法Ｉ：２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル二塩酸塩および４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化２５】
2020520924.tif 000028
【０２９４】
２−［（５−ブロモ−４−クロロ−３−ピリジル）メチルアミノ］エタノール。５−ブロモ−４−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１当量）をジクロロエタンに溶解した（０．２３Ｍ）。ＡｃＯＨをエタノールアミン（２当量）と共に加え、この混合物を１０分間、撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。ｐＨが塩基性になるまで、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨにより処理し、ＤＣＭで抽出して、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の物質を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H).  LCMS: m/z = 266.87 [M + H]+.
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０当量）の１０℃のＭｅＴＨＦ（２．２５Ｍ）溶液に、１５℃未満の温度を維持しながら２−［（５−ブロモ−４−クロロ−３−ピリジル）メチルアミノ］エタノール（１．０当量）のＭｅＴＨＦ（０．３８Ｍ）溶液を加えた。この反応混合物を１０〜１５℃で１時間、撹拌した後、ＡｃＯＨ（２．０当量）のＭｅＴＨＦ（１．５Ｍ）溶液でクエンチした。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０当量）のＭｅＴＨＦ（０．３８Ｍ）溶液を加えた。この反応混合物を、１０〜１５℃で３．５時間、撹拌した後、水で希釈した。これらの層を分離して、水層をＭｅＴＨＦにより抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄して真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.60 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 9H). LCMS: m/z = 330.40 [M+H]+.
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル９−ホルミル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（１当量）の０℃のＴＨＦ（０．７５Ｍ）溶液に、不活性雰囲気下、１０℃未満の温度を維持しながら、ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ  １．３Ｍ溶液（１．３当量）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間、撹拌し、１０℃まで冷却して、ＤＭＦ（１．５当量）を滴下漏斗により加えた。この反応混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した後、真空で濃縮した。得られた残留物を水とＥｔＯＡｃ  １：１  ｖ／ｖとの間に分配した。層を分離して、有機溶液を真空で濃縮して、表題化合物（９５％収率）を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 2H), 4.41 (br s, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 1.40 (br s, 9H). LCMS: m/z = 279 [M + H]+.
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル９−ホルミル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）およびトルエン中のＮＥｔ３（２当量）（０．６Ｍ）からなる混合物を９０℃で３０分間、加熱し、次に５０℃まで冷却した。ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ（２当量）の５０％溶液を加え、この反応混合物を９０℃で３０分間、加熱し、次に、室温まで冷却した。この混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３に加え、この層を分離した。有機層を１０％水性Ｋ２ＣＯ３および５％水性ＫＨ２ＰＯ４により洗浄し、次に、真空で濃縮して、表題化合物を黄色の油として（７８％収率）として得た。1H-NMR (CDCl3) = 8.62 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 4.40-4.70 (m, 4H), 3.84-3.91 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 9H) ppm.  LCMS: m/z = 276.2 [M + H]+.
【０２９８】
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル二塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（１当量）のトルエンおよびＩＰＡ１：１ｖ／ｖ（０．５Ｍ）溶液に、１０℃で塩化アセチル（６当量）を加えた。この反応混合物を室温で約３時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了していないことが示された。追加の塩化アセチル（３当量）を加え、この混合物を一晩、撹拌した。得られた沈殿物を真空濾過により採集し、ＭＴＢＥにより洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（８７％収率）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.17 (br s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 4.54-4.74 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). LCMS: m/z = 176 [M + H]+.
【０２９９】
４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル。３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（１．３当量）のＣＨ３ＣＮ溶液（１Ｍ）に、Ｎ−メチルイミダゾール（７当量）、次いでＭｓＣｌ（１．３当量）を加えた。この反応混合物を、５５℃で９０分間、加熱した。この反応混合物を２０℃まで冷却し、２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル二塩酸塩（１当量）を加え、この反応混合物を４５分間、撹拌した。１０％水性Ｋ２ＣＯ３およびＤＣＭ（１：１  ｖ／ｖ）を加え、層を分離した。有機層を１０％水性Ｋ２ＣＯ３により洗浄し、次に、真空で濃縮した。得られた固体をＩＰＡから再結晶させて、表題化合物を得た。
【０３００】
２−［（５−ブロモ−４−クロロ−３−ピリジル）メチルアミノ］エタノール。５−ブロモ−４−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨをエタノールアミン（３３２ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）と共に加え、この混合物を１０分間、撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７３０ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において一晩、撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。ｐＨが塩基性になるまで、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨにより処理し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出して、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の物質を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H).  LCMS (方法B): m/z [M + H]+ = 266.87, 268.76.
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート。２−［（５−ブロモ−４−クロロ−３−ピリジル）メチルアミノ］エタノール（０．４８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（０．３６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩、撹拌した後、この反応物を０℃で水により注意深く処理した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈した。次に、有機物を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、濃縮乾固して、所望の環化中間体（ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．９５、２３０．９３）を得た。次に、粗製物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で２時間、撹拌した。次に、この反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。次に、有機物を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、濃縮乾固した。次に、この粗製物を０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.60 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 9H). LC-MS (方法B): m/z = 330.40 [M+H]+.
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。この溶液に１５分間、アルゴンを吹き付け、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩、加熱し、室温まで冷却して、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。次に、有機物を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮乾固した。次に、この粗製物を０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油として得た。LC-MS (方法B): m/z = 276.48 [M+H]+.
【０３０３】
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル塩酸塩。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１０ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加えた。２０分後に、この反応混合物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により採集して、所望の生成物をオレンジ色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04-10.03 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.55-4.54 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H). LC-MS (方法B): m/z = 176.37 [M+H]+.
【０３０４】
４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル塩酸塩（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（３４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順Ｃを使用して製造した。逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 6.11 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.13 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 1.3 Hz, 6H). LC-MS (方法B): m/z = 296.29 [M+H]+.
【０３０５】
方法Ｊ：２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキソアゼピンの製造
【化２６】
2020520924.tif 000029
【０３０６】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−クロロピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（１．６９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２９ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル））−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／２）によって残留物を精製して、表題化合物を黄色の油として得た（２．２ｇ、８５％）。LC-MS: m/z = 405.00 [M+H]+.
【０３０７】
Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）エタンアミン。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−クロロニコチンアミド（１．４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、テトラヒドロフラ中のボラン溶液（１Ｍ、１７．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、９０℃で加熱し、窒素下、１時間、撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下することによりクエンチして、真空下で濃縮して、表題化合物（１．７ｇ  粗製）を白色の油として得た。LC-MS: m/z = 391.15 [M+H]+.
【０３０８】
２−（ベンジル（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）エタノール。Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）エタンアミン（１．７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を塩酸（６Ｎ、１５ｍＬ）に加えた。得られた混合物を、９０℃で加熱し、２時間、撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物のｐＨの値を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で８に調節した。次に、得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、２工程で５７％収率）を白色の油として得た。LC-MS: m/z = 277.05 [M+H]+.
【０３０９】
４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキソアゼピン。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（ベンジル（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）エタノール（５５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で水素化ナトリウム（９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を９０℃まで加熱し、１時間、撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって残留物を精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、９８％）を白色の油として得た。LC-MS: m/z = 241.2 [M+H]+.
【０３１０】
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキソアゼピン。メタノール（５ｍＬ）中の４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキソアゼピン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、水酸化パラジウム（２０％、１２０ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下（２〜３ａｔｍ）で水素化した。室温で一晩、撹拌した後に、この反応混合物をセライトにより濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、８８％収率）を白色の油として得た。LC-MS: m/z = 150.88 [M+H]+.
【０３１１】
以下の中間体は、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【化２７】
2020520924.tif 000030
【０３１２】
方法Ｋ：２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパン酸の製造：
【化２８】
2020520924.tif 000031
【０３１３】
２−シクロプロピル酢酸エチル：２−シクロプロピル酢酸（１０．００ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１７．８２ｇ、１４９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を７０℃で４時間、撹拌した後、直接、濃縮して、所望の生成物（７ｇ、５５％）を無色の油として得た。
【０３１４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−シクロプロピルマロネート：ＬＤＡ（２Ｍ、４３．８９ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル酢酸エチル（４．５０ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を−７８℃で３０分間、および０℃で３０分間、撹拌した。次に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．０５ｇ、３６．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。この反応溶液を２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１０：１）によって精製して、表題化合物（５．５５ｇ、６９％）を無色の油として得た。
【０３１５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−シクロプロピル−２−メチルマロネート：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−シクロプロピルマロネート（５．５５ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（１．４６ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ、６０％純度）をゆっくりと加えた。３０分間後、ＭｅＩ（６．９０ｇ、４８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃において１６時間、撹拌した。この反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（３．６ｇ、６１％）を黄色の油として得た。
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノエート：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−シクロプロピル−２−メチルマロネート（１．８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）および水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１Ｍ、４４．５７ｍｍｏｌ）からなる混合物を１６時間、加熱して還流した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、所望の化合物（１．３ｇ、粗製物）を黄色の油として得た。
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−２−メチル−３−オキソ−プロパノエート：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノエート（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＰ（３．３０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０℃で３時間、撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノエート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−２−メチル−３−オキソ−プロパノエート（０．３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（６１０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、３０℃で１６時間、撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮して、表題化合物（０．３１ｇ）を黄色の油として得た。
【０３１９】
２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパン酸：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノエート（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。この反応溶液を２５℃で５時間、撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮して、表題化合物（０．０８ｇ）を暗黄色の油として得て、この油をさらに精製することなく使用した。LCMS: m/z = 163.1 [M-H]-.
【０３２０】
方法Ｌ：塩化２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタノイルの製造
【化２９】
2020520924.tif 000032
【０３２１】
エチル−２−ホルミル−２−メチル−ブタノエート：２−メチルブタン酸エチル（１０ｇ、７６．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ、４６．０９ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、次に、ギ酸エチル（６．８３ｇ、９２．１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。この混合物を２５℃で２．５時間、撹拌して、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮し、表題化合物（７ｇ、５８％）を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.22-1.24 (m, 6H), 1.07-1.10 (m, 3H).
【０３２２】
エチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタノエート：エチル２−ホルミル−２−メチル−ブタノエート（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１．０２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃まで温め、１２時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、６１％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.00 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 6H), 0.92-0.88 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
【０３２３】
２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタン酸：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ブタノエート（３５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（２３３．０７ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃で１２時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。水をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により洗浄し、水溶液を２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝４に調節し、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、５１％）を黄色の油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.02 (t, J = 56 Hz, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.00-0.96 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
【０３２４】
塩化２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタノイル：２−（ジフルオロメチル）−２−メチル−ブタン酸（１００ｍｇ、６５７．２９μｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（４．３７ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）溶液を７０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ）を黄色の油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２５】
方法Ｍ：８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化３０】
2020520924.tif 000033
【０３２６】
２−（１−エトキシエチリデン）プロパンジニトリル：Ｎ２下、２０℃で、マロノニトリル（４５．５ｇ、６８８．７５ｍｍｏｌ）に、１，１，１−トリエトキシエタン（１３４ｇ、８２６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２．１ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ）を、逐次、加えた。この混合物を撹拌し、９０℃まで２時間、穏やかに加熱し、蒸留によりエタノールを除去した。次に、この反応物をさらに１時間、１３０℃で撹拌し、反応の完了を確実にした。この反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体にヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。固体を粉末にして、濾過により採集し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（８７ｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０３２７】
２，４−ジクロロ−５−ホルミル−ピリジン−３−カルボニトリル：２−（１−エトキシエチリデン）プロパンジニトリル（３５ｇ、２５７．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｇ、１．０８ｍｏｌ）溶液に、９５℃でＰＯＣｌ３（１６５．６ｇ、１．０８ｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。この混合物を、９５℃で２日間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１Ｌ）により希釈して、１時間、撹拌した後、この溶液をＨ２Ｏ（１Ｌ）にゆっくりと注ぎ入れ、さらに１時間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３×６００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、ブライン（８００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（３７ｇ、３６％）を黄色固体として得た。
【０３２８】
２，４−ジクロロ−５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル：２，４−ジクロロ−５−ホルミル−ピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、２５℃でＡｃＯＨ（３ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ）を加え、次に、この溶液を３０分間、撹拌した。２−アミノエタノール（１．７ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、２５℃で２時間、撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．８ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応溶液を２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、飽和ＮａＨＣＯ３で水相をｐＨ＝７まで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１まで）によって精製して、表題化合物（２．７ｇ、４４％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z = 246.1 [M+H]+.
【０３２９】
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：２，４−ジクロロ−５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］ピリジン−３−カルボニトリル（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％）（１６３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃において４時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１まで）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z = 210.1.1 [M+H]+.
【０３３０】
方法Ｎ：４−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタン酸の製造
【化３１】
2020520924.tif 000034
【０３３１】
（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタノイル）オキシナトリウム：３，３−ジメチルテトラヒドロフラン−２−オン（０．７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＮａＯＨ（２４５．３１ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で加熱し、３時間、撹拌した。この混合物を濃縮して、表題化合物（１．１ｇ）を白色固体として得て、これを次の工程に直接、使用した。
【０３３２】
ベンジル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタノエート：（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタノイル）オキシナトリウム（１．１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２５℃でブロモメチルベンゼン（１．２８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で１６時間、撹拌した後、０℃で水（２０ｍＬ）でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２５４ｍｇ、１６％）を黄色の油として得た。
【０３３３】
ベンジル２，２−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−ブタノエート：ベンジル４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタノエート（０．０９ｇ、４０５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＴＥＡ（６１．４６ｍｇ、６０７μｍｏｌ、８５μＬ）およびＭｓＣｌ（６９．５７ｍｇ、６０７μｍｏｌ、４７μＬ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）により洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮して、表題化合物（０．１２ｇ、９９％）を無色の油として得て、これを次の工程に直接、使用した。
【０３３４】
４−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノエート：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、４ｍＬ）中のベンジル２，２−ジメチル−４−メチルスルホニルオキシ−ブタノエート（０．１２ｇ、３９９μｍｏｌ）の溶液を７０℃で加熱し、４時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（０．０７ｇ、７８％）を無色の油として得た。
【０３３５】
４−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタン酸：ベンジル４−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノエート（０．０７ｇ、３１２μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２により３回、パージした。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、表題化合物（０．０３ｇ、７２％）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３３６】
方法Ｏ：９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン二塩酸塩の製造
【化３２】
2020520924.tif 000035
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、９１１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、９１μｍｏｌ）およびＺｎＭｅ２（１Ｍ、１．８ｍＬ）を加え、次に、Ｎ２下、６５℃で４時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（２３３ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。
【０３３８】
９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン二塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル９−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（２３０ｍｇ、７６５μｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を２５℃で１２時間、撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（７２％）を褐色固体として得た。
【０３３９】
方法Ｐ：８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピンの製造
【化３３】
2020520924.tif 000036
【０３４０】
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸：無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３３．２６ｇ、２３５．４７ｍｍｏｌ、３９．９８ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２３５．４７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ、９４．１９ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した。６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（１５ｇ、７８．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に、この混合物を−７８℃で滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、ヘキサクロロエタン（３７．１６ｇ、１５６．９８ｍｍｏｌ、１７．７８ｍＬ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に加え、−７８℃で３時間、撹拌した。この反応混合物を−４０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、２５℃まで温めた。この混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で粉末にして、表題化合物（１０ｇ、２７％収率）を黄色固体として得た。LCMS: m/z = 225.9 [M+H]+.
【０３４１】
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルメタノール：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（５ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（６６．５０ｍｍｏｌ、１Ｍ、６６．５０ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）によって精製して、表題化合物（１．５ｇ、３２％）を無色の油として得た。LCMS: m/z = 211.9 [M+H]+.
【０３４２】
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボアルデヒド：ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の［４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］メタノール（７００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＭｎＯ２（１．４４ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、６６％）を黄色の油として得た。
【０３４３】
２−［（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）メチルアミノ］エタノール：ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボアルデヒド（４６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ２下、２５℃でＡｃＯＨ（２６４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間、撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間、撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、有機相を分離した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調節し、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して、表題化合物（１６３ｍｇ、２９％）を無色の油として得た。
【０３４４】
８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［（４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）メチルアミノ］エタノール（１６３ｍｇ、６４０．１３μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＮａＨ（６４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、６０％純度）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３×５ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３４ｍｇ、２４％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 219.1 [M+H]+.
【０３４５】
方法Ｑ：２−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）プロパン酸の製造
【化３４】
2020520924.tif 000037
【０３４６】
ベンジル２−（トリフルオロメトキシ）プロパノエート：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＡｇＯＴｆ（１２．８３ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８．８５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３．８７ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でベンジル２−ヒドロキシプロパノエート（３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−フルオロピリジン（４．８５ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、４．２９ｍＬ）およびＴＭＳＣＦ３（７．１ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、４１％）を無色の油として得た。
【０３４７】
ベンジル２−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）プロパノエート：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１２．０９ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃でＨＭＰＡ（７２２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、７０８μＬ）およびベンジル２−（トリフルオロメトキシ）プロパノエート（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で５分間、撹拌し、次に、ＭｅＩ（５７２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃のままにして、２時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製して、表題化合物（０．３ｇ、２８％）を無色の油として得た。
【０３４８】
２−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）プロパン酸：ベンジル２−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）プロパノエート（２００ｍｇ、７６２．７１μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２により３回、パージした。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１２ｇ、９１％）を無色の油として得て、これを次の工程に直接、使用した。
【０３４９】
方法Ｒ：３−シアノ−２，２−ジメチルブタン酸の製造
【化３５】
2020520924.tif 000038
【０３５０】
メチル３−シアノ−２，２−ジメチルブタノエート：ＬＤＡ（２Ｍ、３．５０ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でメチル２−メチルプロパノエート（０．６５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を１時間、撹拌し、次に、２−ブロモプロパンニトリル（１．０２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を、２５℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で水性ＨＣｌ（３ｍＬ、１Ｎ）でクエンチし、次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈してＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（０．８４ｇ、８５％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３５１】
３−シアノ−２，２−ジメチルブタン酸：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル３−シアノ−２，２−ジメチル−ブタノエート（４００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３３ｍｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で３時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物を水（２ｍＬ）により希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）水溶液でｐＨ＝４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、７４％）を黄色の油として得て、これを次の工程に直接、使用した。LCMS: m/z = 140.1 [M-H]-.
【０３５２】
以下の中間体は、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【化３６】
2020520924.tif 000039
【０３５３】
方法Ｓ：３，３−ジフルオロ−２−メトキシカルボニル−２−メチル−ブタン酸および２−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−プロパン酸の製造
【化３７】
2020520924.tif 000040
【０３５４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル）−２−メチルマロネートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネート：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−メチルマロネート（２０ｇ、１０６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中、１Ｍ、１０６．２６ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、次に、ＭｅＬｉ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１０６．２６ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間、撹拌し、次に、ＴＭＳＣＦ３（７５．５５ｇ、５３１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃までゆっくりと昇温させながら、この反応混合物を１６時間、撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。有機相を分離して、水相をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｇ、粗製物）を無色液体として得た。
【０３５５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチルマロネートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネート：ＫＦ（１．６８ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）を真空乾燥し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル）−２−メチルマロネートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネート（３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４．１２ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）からなる混合物に、Ｎ２下、２５℃で加えた。次に、この混合物を８０℃まで加熱し、６時間、撹拌した。これを４回の回分で行った。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して濃縮して、残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝３０：１〜１０：１）によって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチルマロネートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネートの混合物を無色液体として得た。（６．５ｇ、６７％；比＝２：３）
【０３５６】
３，３−ジフルオロ−２−メトキシカルボニル−２−メチル−ブタン酸および２−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−プロパン酸：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチルマロネートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−（ジフルオロメチル）−２−メチルマロネート（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃において２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、３，３−ジフルオロ−２−メトキシカルボニル−２−メチル−ブタン酸および２−（ジフルオロメチル）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−プロパン酸の混合物（２．７ｇ、粗製物；比＝２：３）を淡黄色の油として得た。この残留物を、精製することなく次の工程に使用した。
【０３５７】
方法Ｔ：３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタン酸および２，２−ジメチルブタ−３−エン酸の製造
【化３８】
2020520924.tif 000041
【０３５８】
ベンジル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタノエート：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンジル２−メチルプロパノエート（１０．０ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃でＬＤＡ（１Ｍ、５６．１１ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物に、−７８℃で撹拌しながらアセトアルデヒド（３．０ｇ、６７．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を−７８℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜２０：１）によって精製して、表題化合物（４ｇ、３２％）を黄色の油として得た。
【０３５９】
ベンジル３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノエート：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のベンジル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタノエート（２．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃でＤＡＳＴ（１．７４ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）により希釈してＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（５００ｍｇ、２５％）を黄色の油として得た。
【０３６０】
３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタン酸および２，２−ジメチルブタ−３−エン酸：ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のベンジル３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノエート（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２０℃で、１回で、ＫＯＨ（３７５ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で、１０分間、撹拌し、次に、７０℃まで加熱して、１６時間、撹拌した。この反応混合物を水（１４ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離した。水相をｐＨ＝４〜５に調節し、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（３×８ｍＬ、ｖ：ｖ＝３／１）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ）の混合物を無色の油として得た。
【０３６１】
方法Ｕ：２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−メチルプロパン酸の製造
【化３９】
2020520924.tif 000042
【０３６２】
メチル２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−メチルプロパノエート：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１−エトキシシクロプロポキシ）−トリメチル−シラン（５．０ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ）および（１−メトキシ−２−メチル−プロパ−１−エノキシ）−トリメチル−シラン（１０．０ｇ、５７．３７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、−７８℃でＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（６．５ｇ、４５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間かけて、ゆっくりと２５℃に温めた。この反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝２０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、６６％）を黄色の油として得た。
【０３６３】
２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−メチルプロパン酸：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９８ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で３時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。この残留物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）により抽出した。１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより水相をｐＨ＝５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、４２％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 143.1 [M-H]-.
【０３６４】
方法Ｖ：（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノンの製造
【化４０】
2020520924.tif 000043
表題化合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン（１４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（３４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール（２４６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ溶液（９５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いる一般手順Ａを使用して製造した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する精製により、所望のＢｏｃ保護中間体を白色泡状物として得た。この物質をＨＣｌ溶液（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）に溶解した。この溶液を、室温で１時間、撹拌して濃縮して、所望の化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０３６５】
以下の中間体は、一般手順Ａ、ＢまたはＣを使用し、次いでＨＣｌを使用して脱保護して製造した。
【０３６６】
【化４１】
2020520924.tif 000044
【０３６７】
方法Ｗ：求核芳香族置換：
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中のアミン（１当量）、ハロゲン化ヘテロアリール（２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３当量）からなる混合物を、反応が完了するまで１００℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いでＥｔＯＡｃを加えた。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって精製した。一部の場合、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３またはＮＥｔ３を塩基として使用し、アセトニトリル、ジオキサンまたはＩＰＡを溶媒として使用した。
【０３６８】
方法Ｘ：２−（２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチル−プロパン酸の製造
【化４２】
2020520924.tif 000045
【０３６９】
メチル２−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）シクロプロパンカルボキシレート：ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（２２．６５ｇ、２２３．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８９．５３ｍＬ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃まで温め、３０分間、撹拌した。次に、エチル２−メチルプロパノエート（２０ｇ、１７２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、−７８℃で滴下して加えた。この混合物を３０分間、撹拌した。次に、メチル（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノエート（３０．８２ｇ、１７２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この混合物を２５℃までゆっくりと温め、３時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｇ、８１％）を黄色の油として得た。
【０３７０】
２−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）シクロプロパンカルボン酸：ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のメチル２−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）シクロプロパンカルボキシレート（３０ｇ、１４０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、１回で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．７５ｇ、２８０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を水（５０ｍＬ）により希釈し、次に、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液により有機相をｐＨ＝３〜４に調節した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（２１ｇ、７５％）を黄色の油として得た。
【０３７１】
エチル２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート：２−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、１４９．８３ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で、３０分間、撹拌し、次に、２５℃まで温めて、３時間、撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（６ｇ、６５％）を黄色の油として得た。
【０３７２】
エチル２−（２−ホルミルシクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート：エチル２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＤＭＰ（１．３７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃において１時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ、１０％）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００〜１０：１）によって精製して、表題化合物（０．２５ｇ、５１％）を無色の油として得た。
【０３７３】
エチル２−（２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル２−（２−ホルミルシクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート（１５０ｍｇ、８１４．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＤＡＳＴ（３２８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で、３０分間、撹拌し、次に、２５℃まで温めて、１６時間、撹拌した。この反応混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３溶液にゆっくりと注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、８９％）を黄色の油として得た。
【０３７４】
２−（２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチル−プロパン酸：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル２−（２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート（１５０ｍｇ、７２７．３５μｍｏｌ）の混合物に、２５℃で、１回で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８３．１３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で、３０分間、撹拌し、次に、７０℃まで加熱して、１６時間、撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物を水（３ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝３〜４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮し、黄色の油としての表題化合物（７０ｍｇ、５４％）になった。
【０３７５】
方法Ｙ：２−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−プロパン酸の製造
【化４３】
2020520924.tif 000046
【０３７６】
エチル２−（２−カルバモイルシクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート：２−（２−エトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）シクロプロパンカルボン酸（２８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２５℃でＮＨ４Ｃｌ（４４９ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ、２９３．３３μＬ）およびＤＩＥＡ（１．０８ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を加え、１０分間、撹拌した。ＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次に、この混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、７９％）を淡黄色の油として得た。
【０３７７】
エチル２−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート：エチル２−（２−カルバモイルシクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート（０．２２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、２５℃でＴ３Ｐ（３．５１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を加え、次に、この溶液を７５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００〜５：１）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５５％）を淡黄色の油として得た。LC-MS: m/z = 182.2 [M+H]+.
【０３７８】
２−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−プロパン酸：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル２−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート（５０ｍｇ、２７５．８９μｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、次に、２５℃で４時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（3×１０ｍＬ）により洗浄した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することにより水層をｐＨ＝４〜５に調節し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、９５％）を淡黄色の油として得た。
【０３７９】
方法Ｚ：２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−プロパン酸の製造
【化４４】
2020520924.tif 000047
【０３８０】
エチル２−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート：エチル２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート（３．２ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。この懸濁液を減圧で脱気し、Ｈ２で数回、パージした。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で２時間、撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２ｇ）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３８１】
エチル２−メチル−２−（３−オキソシクロブチル）プロパノエート：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル２−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート（２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＤＭＰ（５．４７ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（１ｇ、５１％）を無色の油として得た。
【０３８２】
エチル２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート：エチル２−メチル−２−（３−オキソシクロブチル）プロパノエート（０．３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＤＡＳＴ（７８７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃において１６時間、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、氷−水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調節し、ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝３０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（０．３ｇ、８９％）を淡黄色の油として得た。
【０３８３】
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−プロパン酸：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート（０．３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６６ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間、加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。残りの水相を水（５ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄した。水相を水性ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３〜４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮して、表題化合物（０．１７ｇ、６６％）を淡黄色の油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８４】
方法ＡＡ：２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−２−メチル−プロパン酸の製造
【化４５】
2020520924.tif 000048
【０３８５】
メチル２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−２−メチル−プロパノエート：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル２−（アゼチジン−３−イル）−２−メチル−プロパノエートトリフルオロアセテート（０．２ｇ、７３７．３７μｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１９５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＫ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間、加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、氷−水（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（０．１１ｇ、５９％）を淡黄色の油として得た。
【０３８６】
２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−２−メチル−プロパン酸：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−２−メチル−プロパノエート（０．１１ｇ、４３４．３２μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、水性ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３〜４に調節して、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物（０．１０３ｇ）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC-MS: m/z = 240.2 [M+H]+.
【０３８７】
以下の中間体は、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。一部の場合、第１の工程は、塩基としてＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ、および溶媒としてＥｔＯＨを使用して、マイクロ波照射により加熱しながら行った。
【０３８８】
【化４６】
2020520924.tif 000049
【０３８９】
方法ＡＢ：４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩の製造
【化４７】
2020520924.tif 000050
【０３９０】
エチル４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル４−フルオロピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（３１３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃において１２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）によって精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、５８％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 272.1 [M+H]+.
【０３９１】
４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩：エチル４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１９０ｍｇ、７００．４３μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。LCMS: m/z = 244.1, [M+H]+.
【０３９２】
以下の中間体は、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【化４８】
2020520924.tif 000051
【０３９３】
方法ＡＣ：ｃｉｓ−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボン酸の製造
【化４９】
2020520924.tif 000052
【０３９４】
ｃｉｓ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボキシレート塩酸塩：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、４Ｎ）中のｃｉｓ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、４１４．４５μｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間、加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．０９６ｇ）を白色固体として得て、これを次の工程に直接、使用した。
【０３９５】
メチルｃｉｓ−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボキシレート：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチルｃｉｓ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボキシレート塩酸塩（０．０９ｇ、４６９．５９μｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１２４ｍｇ、９３９．１９μｍｏｌ）からなる混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間、加熱した。この混合物を２５℃に冷却して、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（０．１ｇ、８５％）を白色固体として得た。LC-MS: m/z = 252.1 [M+H]+.
【０３９６】
ｃｉｓ−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボン酸：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチルｃｉｓ−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（０．１ｇ、３９８．００μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＮａＯＨ（２Ｎ、０．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２５で１６時間、次に５０℃で４時間、撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）により希釈した。この溶液をＫＨＳＯ４水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝３〜４に調節し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．０９ｇ、９５％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９７】
方法ＡＤ：２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸の製造
【化５０】
2020520924.tif 000053
【０３９８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、９００μＬ）の混合物に、Ｎ２下、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．４７ｍＬ）を加えた。この混合物を−４０℃で１時間、撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃において１時間、撹拌した。この混合物にＭｅＩ（１．７５ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、７６８μＬ）を加え、この反応混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、２５℃まで温めて、２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物の混合物（０．５ｇ）を黄色の油として得た。
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（６１０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、８５１μＬ）の混合物に、Ｎ２下、−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．３３ｍＬ）を加えた。この混合物を−４０℃で１時間、撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、次に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。この混合物にＭｅＩ（１．６５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、７２６μＬ）を加え、この反応混合物を−７８℃において３０分間、撹拌した。次に、この混合物を２５℃まで温め、２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（０．２ｇ）を黄色の油として得た。
【０４００】
メチル２−メチル−２−ピロリジン−３−イル−プロパノエートトリフルオロアセテート：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、７３７μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で４時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０４０１】
メチル２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエート：メチル２−メチル−２−ピロリジン−３−イル−プロパノエートトリフルオロアセテート（３９０ｍｇ、６８４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１８１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１６９μＬ）を加えた。この混合物を１００℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 268.1 [M+H]+.
【０４０２】
２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−２−メチル−プロパノエート（１４０ｍｇ、５２４μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５９ｍｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃において２０時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）により希釈し、ｐＨ＝４に調節した。この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３２ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０４０３】
方法ＡＥ：３−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］−ペンタン−１−カルボン酸の製造
【化５１】
2020520924.tif 000054
【０４０４】
メチル３−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート：メチル１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（２５４．６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＤＭＰＵ（９８４．８ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、４ÅのモレキュラーシーブおよびＮａＨ（１５３．７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を加えた。この反応混合物を２０℃において３時間、撹拌した。この混合物をセライトパッドにより濾過して、濾液を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、３：１、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。LCMS: m/z = 253.1 [M+H]+.
【０４０５】
３−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル１−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシメチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４９．９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）により希釈し、ＨＣｌでｐＨ＝４に調節し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS: m/z = 239.1 [M+H]+.
【０４０６】
方法ＡＦ：４−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化５２】
2020520924.tif 000055
【０４０７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−ホルミルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＢＡＳＴ（２．０５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この混合物を氷−水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により水相をｐＨ＝７〜８に調節した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（０．８ｇ、６２％）を無色の油として得た。
【０４０８】
エチル４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩：ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（０．６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．５ｇ）を無色の油として得て、これを次の工程に直接、使用した。LC-MS: m/z = 208.1 [M+H]+.
【０４０９】
エチル４−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃でＣｓ２ＣＯ３（２．６７ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（５４３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、加熱した。この混合物を２５℃まで冷却し、氷−水（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（０．５２ｇ、８４％）を無色の油として得た。LC-MS: m/z = 304.1 [M+H]+.
【０４１０】
４−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル４−（ジフルオロメチル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＮａＯＨ（１４７．７１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間、撹拌した。この混合物を、２５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）により希釈した。水相をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、２ＮＫＨＳＯ４水溶液でｐＨを３〜４に調節した。水相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．２４ｇ、９５％）を白色固体として得て、これを次の工程に直接、使用した。LC-MS: m/z = 276.3 [M+H]+.
【０４１１】
方法ＡＧ：４−フルオロ−１−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化５３】
2020520924.tif 000056
【０４１２】
エチル４−フルオロ−１−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル４−フルオロピペリジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（１５１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３６６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７６％）を得た。LCMS: m/z = 281.2 [M+H]+.
【０４１３】
４−フルオロ−１−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル４−フルオロ−１−（ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８０ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２０℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物をｐＨ＝５に調節して、減圧下で濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS: m/z = 253.2 [M+H]+.
【０４１４】
方法ＡＨ：３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化５４】
2020520924.tif 000057
【０４１５】
エチル３，３−ジフルオロ−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３，３−ジフルオロ−４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ、４Ｎ）溶液を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４１６】
エチル３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシレート：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびエチル３，３−ジフルオロ−４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（２３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃において１回で、ＤＩＥＡ（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、封管中、１２０℃で加熱し、１６時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、１８％）を淡黄色の油として得た。LCMS: m/z = 304.1 [M+H]+.
【０４１７】
３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のエチル３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、１９８μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この混合物を５０℃で４時間、加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（２ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を添加することにより、水相をｐＨ＝３に調節した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。
【０４１８】
以下の中間体は、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【化５５】
2020520924.tif 000058
【０４１９】
方法ＡＩ：メチル７，７−ジフルオロ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−カルボキシレートの製造
【化５６】
2020520924.tif 000059
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、臭化テトラブチルアンモニウム（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、次に、Ｎ２下、［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−トリメチル−シラン（８４２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を封管中で１１０℃において加熱し、１６時間、撹拌した。この残留物を濾過して、減圧下で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ）を褐色油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS: m/z = 192.1 [M+H]+.
【０４２０】
方法ＡＪ：パラジウムを触媒とするカップリング：
１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）中のアミン（１当量）、ハロアリール（１当量）、ＸＰｈｏｓ（０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（４当量）からなる混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１２０分間、加熱した。この反応混合物を濾液して、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィーによって精製した。一部の場合、使用される配位子はＢＩＮＡＰであり、溶媒はトルエンであるか、または溶媒としてＴＨＦ中、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３を使用した。
【０４２１】
方法ＡＫ：２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−フルオロ−ピリミジンの製造
【化５７】
2020520924.tif 000060
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエタノール（５４０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（２８７ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を小分けにして加えた。この混合物を１５℃まで温めて、１時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。LCMS: m/z = 213.0 [M+H]+.
【０４２２】
以下の中間体は、上記の手順と同様の手順を使用して製造した。
【化５８】
2020520924.tif 000061
【０４２３】
方法ＡＬ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（フルオロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの製造
【化５９】
2020520924.tif 000062
【０４２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴｆ２Ｏ（３２４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２０℃で２時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、７８％）を黄色の油として得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４２５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（フルオロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１．０７ｍＬ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。
【０４２６】
方法ＡＭ：４−クロロ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化６０】
2020520924.tif 000063
【０４２７】
エチル１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート：ＭｅＣＮ（３１．８ｍＬ）中のエチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．５７ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）を含有する乾燥丸底フラスコにＤＩＰＥＡ（６．６５ｍＬ、３８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物一晩、還流して撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用してを精製して、所望の生成物を無色の油として得た。
【０４２８】
エチル４−クロロ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４２６．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．４１ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（２．０２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃から０℃まで３時間かけて温め、この時点で、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、ヘキサクロロエタン（４７８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃から室温まで一晩で温め、この時点で、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用してを精製して、所望の生成物を無色の油として得た。
【０４２９】
４−クロロ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル４−クロロ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（６７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈した。有機層を水（２×１０ｍＬ）により抽出した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で水層をｐＨ＝１へと酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３０】
方法ＡＮ：３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化６１】
2020520924.tif 000064
【０４３１】
エチル３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２０ｍＬ）溶液を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０４３２】
エチル１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（３１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、８０℃で２．５時間、撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、１５％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 268.1 [M+H]+.
【０４３３】
エチル４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４６４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を氷−水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３７ｇ）を淡黄色の油として得た。LCMS: m/z = 286.0 [M+H]+.
【０４３４】
エチル３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル４−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃でＤＡＳＴ（４１８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を氷−水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４ｇ）を淡黄色の油として得た。LCMS: m/z = 308.1 [M+H]+.
【０４３５】
３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩：エチル３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（０．２ｇ、６５１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃で６Ｎ  ＨＣｌ（０．６５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で加熱し、２４時間、撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１８ｇ、８８％）を赤色固体として得た。LCMS: m/z = 280.2 [M+H]+.
【０４３６】
方法ＡＯ：塩化１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルピペリジン−４−カルボニルの製造
【化６２】
2020520924.tif 000065
３，３−ジフルオロ−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（６ｍＬ）溶液を７０℃で加熱し、２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、４４％）を褐色の油として得た。
【０４３７】
方法ＡＰ：塩化３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニルの製造
【化６３】
2020520924.tif 000066
【０４３８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−フルオロ−４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−フルオロ−４−メチル−２，３−ジヒドロピリジン−１，４−ジカルボキシレート（２２５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回、パージした。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、セライトパッドにより濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、９７％）を黄色の油として得た。
【０４３９】
エチル３−フルオロ−４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−フルオロ−４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を１０℃で２時間、撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。この固体を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４４０】
エチル３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシレート：エチル３−フルオロ−４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（３２９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（８０２ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を封管中、１２０℃で１６時間、加熱した。次に、この反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。
【０４４１】
３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を５０℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を飽和ＫＨＳＯ４溶液でｐＨ＝３に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。
【０４４２】
塩化３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル：３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１５５ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）溶液を７０℃で２時間、加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、定量的）を黄色の油として得た。
【０４４３】
方法ＡＱ：７−クロロ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび３，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造
【化６４】
2020520924.tif 000067
７−クロロ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび３，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（５５４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、７−クロロ−３−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび３，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの混合物の混合物（１１０ｍｇ、Ｆ：Ｃｌ＝約５：２）を黄色固体として得た。
【０４４４】
方法ＡＲ：スピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−９−カルボニトリルの製造
【化６５】
2020520924.tif 000068
【０４４５】
［１−［（５−ブロモ−４−クロロ−３−ピリジル）メチルアミノ］シクロプロピル］メタノール：ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（３．５ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）および（１−アミノシクロプロピル）メタノールＨＣｌ塩（２．９４ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ２下、０℃でＴＥＡ（２．７３ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ、３．７６ｍＬ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間、撹拌した後、ＡｃＯＨ（３．１５ｇ、５２．３９ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を加え、１時間、撹拌した。この混合物に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．０９ｇ、４７．６３ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（３×３０ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）により抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．６８ｇ）を黄色ガム状物として得た。LCMS: m/z = 292.9 [M+H]+.
【０４４６】
９−ブロモスピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−３，１’−シクロプロパン］：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の［１−［（５−ブロモ−４−クロロ−３−ピリジル）メチルアミノ］シクロプロピル］メタノール（４．６ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（５．４９ｇ、４８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（３×３０ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）により抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．７８ｇ、９３％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 255.0 [M+H]+.
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモスピロ［２，５−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−４−カルボキシレート：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の９−ブロモスピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−３，１’−シクロプロパン］（３．７８ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ、４．１２ｍＬ）からなる混合物に、Ｎ２下、２０℃でＢｏｃ２Ｏ（４．８５ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ、５．１１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、２０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（１．７ｇ、３２％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z = 355.0 [M+H]+.
【０４４８】
ｔｅｒｔ−ブチル９−シアノスピロ［２，５−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−４−カルボキシレート：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモスピロ［２，５−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−４−カルボキシレート（１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（３３１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１７９μＬ）からなる混合物に、Ｎ２下、２０℃でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製して、表題化合物（６７０ｍｇ、７９％）を黄色の油として得た。
【０４４９】
スピロ［４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−９−カルボニトリル二塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル９−シアノスピロ［２，５−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−４−カルボキシレート（６７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の２０℃のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６０ｍｍｏｌ、４Ｍ、１５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、２０℃で１時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０４５０】
方法ＡＳ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−オキサゼパン−７−カルボン酸の製造
【化６６】
2020520924.tif 000069
【０４５１】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンジルオキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート：７−（ベンジルオキシメチル）−１，４−オキサゼパン（３．２ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃でＢｏｃ２Ｏ（３．７９ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ、３．９９ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）によって精製して、表題化合物（４．２ｇ、９０％）を無色の油として得た。
【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ヒドロキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル７−（ベンジルオキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（４．２ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を加えた。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２により３回、パージした。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を濾過して、セライトパッドにより濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．９ｇ、９６％）を無色の油として得た。
【０４５３】
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−オキサゼパン−７−カルボン酸：ＤＣＭ（４ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（ヒドロキシメチル）−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でＮａＩＯ４（１．３９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、３５９μＬ）を加えた。ＲｕＣｌ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、４３μｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えた。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約４〜５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（０．３２ｇ、６０％）を灰色の油として得た。
【０４５４】
方法ＡＴ：３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化６７】
2020520924.tif 000070
【０４５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート：エーテル（９２ｍＬ）中で激しく撹拌したｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液に、シアン化カリウム（１．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．９ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の水溶液（６０ｍＬ）を滴下して加えた。この反応混合物を１５時間、撹拌し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．９ｇ、８６％収率）を無色固体として得た。LCMS: m/z = 245.3 [M+H]+.
【０４５６】
３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。得られた残留物に、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、次いで２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．３１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７７ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、８０℃で１６時間、加熱し、次に、真空で濃縮して、黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）による精製によって、表題化合物を無色固体（１．３１ｇ、６１％収率）として得た。LCMS: m/z = 241.3 [M+H]+.
【０４５７】
３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボン酸：３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を水中６．０Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を７０℃で６時間、加熱した。この混合物を濃縮乾固し、水（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用してｐＨを４．０に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、表題化合物を得て、これを次の工程に直接、使用した。LC-MS: m/z = 260.3 [M+H]+.
【０４５８】
方法ＡＵ：（３Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化６８】
2020520924.tif 000071
【０４５９】
（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−４−クロロ−３−ピリジル）メチルアミノ］プロパン−１−オール：５−ブロモ−４−クロロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（５ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に、２５℃で（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（３．４１ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ、３．５４ｍＬ）、次いでＡｃＯＨ（２．７２ｇ、４５．３６ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間、撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．４２ｇ、６８．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、２０分間、撹拌した。層を分離して、水層をｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（ｖ：ｖ＝１：３、３×５０ｍＬ）の混合物で抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３により水層をｐＨ＝７〜８に調節した。水層をｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（ｖ：ｖ＝１：３、３×１００ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（３．７７ｇ、５９％）を黄色固体として得た。
【０４６０】
（３Ｒ）−９−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン：（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−４−クロロ−３−ピリジル）メチルアミノ］プロパン−１−オール（３．４ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＮａＨ（４８６ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を加え、次に、この混合物を２５℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次に、ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（ｖ：ｖ＝１：３；３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（２７ｇ、８２％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 243.1 [M+H]+.
【０４６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−９−ブロモ−３−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート：（３Ｒ）−９−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン（２７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２５℃でＢｏｃ２Ｏ（４．１２ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ、４．３４ｍＬ）を加え、この溶液を２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を２５℃で水（１００ｍＬ）により希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜０：１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ、７７％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 344.2 [M+H]+.
【０４６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−９−シアノ−３−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−９−ブロモ−３−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（２．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（８５５ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、次に、この溶液を１００℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜０：１）によって精製して、表題化合物（２．１９ｇ、８３％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 290.0 [M+H]+.
【０４６３】
（３Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル二塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−９−シアノ−３−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボキシレート（２．１９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、２３．３６ｍＬ）溶液を２５℃で１４時間、撹拌した。反応混合物を濾過してＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１．２ｇ、７６％収率）を白色固体として得た。
【０４６４】
〔実施例１〕
（３，３−ジフルオロシクロブチル）（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４（５Ｈ）−イル）メタノンの製造
【化６９】
2020520924.tif 000072
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキシアゼピン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でｉＰｒＭｇＢｒ溶液（１８３μＭ、３Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。この溶液を室温まで温めて、メチル３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート（１１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を一晩、撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用してを精製して、所望の生成物を濁りのない油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.02 (m, 4H), 4.68-4.51 (m, 2H), 4.13-3.79 (m, 4H), 3.25-2.83 (m, 3H), 2.81-2.61 (m, 2H). LC-MS: m/z = 268.0 [M+H]+.
【０４６５】
〔実施例２〕
４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−６−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化７０】
2020520924.tif 000073
４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−６−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−９−カルボニトリル。１−（９−ブロモ−６−フルオロ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキシアゼピン−４−イル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（４３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１３．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えた。この溶液に１５分間、アルゴンで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃まで一晩、加熱し、室温まで冷却して、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣを使用して粗製反応混合物を精製して、所望の生成物を濁りのない油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 56.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 5.6, 4.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 1.3 Hz, 6H). LC-MS: m/z = 313.27 [M+H]+.
【０４６６】
表１の化合物は、本明細書に記載されている方法に準拠して製造することができる。
【０４６７】
【表３】
2020520924.tif 000074
【表４】
2020520924.tif 000075
【表５】
2020520924.tif 000076
【表６】
2020520924.tif 000077
【表７】
2020520924.tif 000078
【表８】
2020520924.tif 000079
【表９】
2020520924.tif 000080
【表１０】
2020520924.tif 000081
【表１１】
2020520924.tif 000082
【表１２】
2020520924.tif 000083
【表１３】
2020520924.tif 000084
【表１４】
2020520924.tif 000085
【表１５】
2020520924.tif 000086
【表１６】
2020520924.tif 000087
【表１７】
2020520924.tif 000088
【表１８】
2020520924.tif 000089
【表１９】
2020520924.tif 000090
【表２０】
2020520924.tif 000091
【表２１】
2020520924.tif 000092
【表２２】
2020520924.tif 000093
【表２３】
2020520924.tif 000094
【表２４】
2020520924.tif 000095
【表２５】
2020520924.tif 000096
【表２６】
2020520924.tif 000097
【表２７】
2020520924.tif 000098
【表２８】
2020520924.tif 000099
【表２９】
2020520924.tif 000100
【表３０】
2020520924.tif 000101
【表３１】
2020520924.tif 000102
【表３２】
2020520924.tif 000103
【表３３】
2020520924.tif 000104
【表３４】
2020520924.tif 000105
【表３５】
2020520924.tif 000106
【表３６】
2020520924.tif 000107
【表３７】
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【表３８】
2020520924.tif 000109
【表３９】
2020520924.tif 000110
【表４０】
2020520924.tif 000111
【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【０４６８】
実施例２５８および２５９：４−［（２Ｓ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイル）］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（２Ｒ）−２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイル）］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化７１】
2020520924.tif 000120
【０４６９】
ラセミ４−（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、内径５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；グラジエント：Ｂ％＝２５％；流速：６５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒ；を用いるＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０４７０】
４−（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２５８）。淡黄色の油として単離された。LCMS: m/z = 322.3 [M+H]+.
【０４７１】
４−（２−シクロプロピル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２５９）。淡黄色の油として単離された。LCMS: m/z = 322.3 [M+H]+.
【０４７２】
〔実施例２６０および２６１〕
４−［（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタノイル）］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタノイル）］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化７２】
2020520924.tif 000121
【０４７３】
ラセミ４−（２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、内径５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；グラジエント：Ｂ％＝３５％流速：６５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒ：によりＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０４７４】
４−（２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２６０）。黄色の油として単離された。LCMS: m/z = 310.3 [M+H]+.
【０４７５】
４−（２−（ジフルオロメチル）−２−メチルブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２６１）。黄色の油として単離された。LCMS: m/z = 310.3 [M+H]+.
【０４７６】
〔実施例２６２〕
４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−８−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化７３】
2020520924.tif 000122
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８−クロロ−４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）、次いでＺｎ（Ｍｅ）２（１Ｍ、９１μＬ）を加え、この反応混合物を８０℃で３時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、ブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を以下の分取ＨＰＬＣ条件（カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ  ５μｍ；移動相：［Ａ−ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝０．０７５％  ｖ／ｖ；Ｂ−ＡＣＮ］、グラジエントＢ％：１０分間をかけて１５％〜４０％）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有するフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS: m/z = 310.3 [M+H]+.
【０４７７】
〔実施例２６３〕
２，２，３，３−テトラジュウテリオ−４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化７４】
2020520924.tif 000123
【０４７８】
９−ブロモ−２，２，３，３−テトラジュウテリオ−４，５−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン：表題化合物を、９−ブロモ−２，２，３，３−テトラジュウテリオ−４，５−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン酸（３９１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を使用する方法Ｃを使用して製造した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、表題化合物を黄色シロップ状物として得た。LCMS: m/z = 352.9 [M+H]+.
【０４７９】
２，２，３，３−テトラジュウテリオ−４−（３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパノイル）−５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：１−（９−ブロモ−２，２，３，３−テトラジュウテリオ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−イル）−３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９１ｍｇ、４２４．６９μｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１８３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃まで加熱し、Ｎ２下で１２時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、減圧下で濃縮した。濾液を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、粗生成物（９２％  ＨＰＬＣ純度）を得た。粗生成物は、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０．５分間かけて、２０％〜５０％を用いる分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。溶離液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。LCMS: m/z = 300.3 [M+H]+.
【０４８０】
〔実施例２６４および２６５〕
４−［（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（２Ｒ）−２−（シアノメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化７５】
2020520924.tif 000124
【０４８１】
ラセミ４−［２−（シアノメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件下：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、内径５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；グラジエント：Ｂ％＝４２％；流速：７０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒでＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０４８２】
４−［２−（シアノメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２６４）。無色の油として単離された。LCMS: m/z = 299.1, [M+H]+.
【０４８３】
４−［２−（シアノメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２６５）。無色の油として単離された。LCMS: m/z = 299.1 [M+H]+.
【０４８４】
〔実施例２６６および２６７〕
４−［３，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２６６）および４−［３，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２６７）の製造
【化７６】
2020520924.tif 000125
【０４８５】
２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノエートおよびメチル２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノエート：表題化合物を、方法Ｄを使用することにより製造し、メチル２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノエートおよびメチル２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノエート（２９０ｍｇ、２９％；比＝４：５）の混合物を無色の油として得た。LC-MS: m/z = 340.3 [M+H]+; m/z = 354.3 [M+H]+.
【０４８６】
４−［３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノエートおよびメチル２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノエート（０．２９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃で水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（４．１ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）の溶液を加えた。次に、この混合物を８４℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、氷冷した水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、セライトパッドにより濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により洗浄した。濾液をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して、表題化合物の混合物（１００ｍｇ、３８％、比＝１：１）を無色の油として得た。LC-MS: m/z = 312.0 [M+H]+; m/z = 326.0 [M+H]+.
【０４８７】
４−［３，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［３，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−［３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ２下、−７８℃でＤＡＳＴ（１９８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、１時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３を用いて、ｐＨ＝８に調節した。有機相を分離してブライン（５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０．５分間かけて２５％〜４５％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０４８８】
４−［３，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（ＨＰＬＣにおける最初の溶出ピーク、実施例２６６）。無色の油として単離された。LCMS: m/z = 314.3 [M+H]+.
【０４８９】
４−［３，３−ジフルオロ−２−（フルオロメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（ＨＰＬＣでは２番目の溶出ピーク、実施例２６７）。淡黄色の油として単離された。LCMS: m/z = 328.3 [M+H]+.
【０４９０】
〔実施例２６８および２６９〕
４−［２−（ジフルオロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２６８）および４−［２−（ジフルオロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２６９）の製造
【化７７】
2020520924.tif 000126
【０４９１】
４−（３，３−ジフルオロ−２−ホルミル−２−メチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−（３，３−ジフルオロ−２−ホルミル−２−メチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−［３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［３，３−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（０．１ｇ、３０７．４μｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ２下、０℃でＤＭＰ（１４３ｍｇ、３３８．１４μｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３時間、撹拌した。追加のＤＭＰ（１４３ｍｇ、３３８．１４μｍｏｌ）をこの混合物に０℃で加え、この混合物をさらに３時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物の混合物（０．０７ｇ、７１％）を無色の油として得た。LCMS: m/z = 310.0 [M+H]+; m/z = 324.0 [M+H]+.
【０４９２】
４−［２−（ジフルオロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［２−（ジフルオロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：４−（３，３−ジフルオロ−２−ホルミル−２−メチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−（３，３−ジフルオロ−２−ホルミル−２−メチル−プロパノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（０．１２ｇ、３７１．１８μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃で無溶媒のＤＡＳＴ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で６時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈し、次に、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物は、以下の条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０分間かけて２５％〜３５％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０４９３】
４−［２−（ジフルオロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（ＨＰＬＣでは最初の溶出ピーク、実施例２６８）。淡黄色固体として単離された。LCMS: m/z = 332.3 [M+H]+.
【０４９４】
４−［２−（ジフルオロメチル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（ＨＰＬＣでは２番目の溶出ピーク、実施例２６９）。淡黄色固体として単離された。LCMS: m/z = 346.3 [M+H]+.
【０４９５】
〔実施例２７０および２７１〕
４−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２７０）および４−（２，２−ジメチルブタ−３−エノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２７１）の製造
【化７８】
2020520924.tif 000127
【０４９６】
表題化合物を、一般手順Ｃを使用して製造し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、次いで、以下の条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０×３０ｍｍ、内径５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；グラジエント：Ｂ％＝２０％；流速：４８ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒによるＳＦＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０４９７】
４−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２７０）。黄色の油として単離された。ＬＣＭＳ：LCMS: m/z: 292.3, [M+H]+.
【０４９８】
４−（２，２−ジメチルブタ−３−エノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２７１）。黄色の油として単離された。LCMS: m/z = 272.3 [M+H]+.
【０４９９】
〔実施例２７２および２７３〕
４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（３Ｒ）−３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化７９】
2020520924.tif 000128
【０５００】
ラセミ４−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、内径５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；グラジエント：Ｂ％＝２５％；流速：６５ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒ；サイクル時間：４分間。注入量：１回の注入当たり３ｍｇによりＳＦＣによって分離し、純粋な鏡像異性体を得た。
【０５０１】
４−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２７２）を黄色の油として単離された。LCMS: m/z = 292.3 [M+H]+.
【０５０２】
４−（３−フルオロ−２，２−ジメチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２７３）。黄色の油として単離された。LCMS: m/z = 292.3 [M+H]+.
【０５０３】
〔実施例２７４〕
４−（２−メチル−２−（２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化８０】
2020520924.tif 000129
【０５０４】
２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−プロパン酸：ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のエチル２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−プロパノエート（６．５ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃で１回で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．８ｇ、２０９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、水相をＨＣｌ（２Ｎ）水溶液によりｐＨ＝３〜４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、２７％）を黄色の油として得た。
【０５０５】
４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：方法Ｃを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ＝１：０〜３０：１によって精製して、表題化合物（０．７ｇ、２７％）を白色固体として得た。LCMS: m/z = 316.2 [M+H]+.
【０５０６】
４−（２−メチル−２−（２−（（トリフルオロメトキシ）メチル）シクロプロピル）プロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：撹拌子を装備し、スズ箔で覆われた反応フラスコに、Ｎ２下、ＡｇＯＴｆ（７３３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（５０６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２２１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、２−フルオロピリジン（２７７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＦ３（４０６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、内温を３０℃未満に維持しながら、水浴下、２５℃で連続して滴下して加えた、この反応混合物を２５℃で１２時間、撹拌した。反応混合物をシリカのプラグにより濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０．５分間かけて３５％〜６５％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。LCMS: m/z = 384.2 [M+H]+.
【０５０７】
〔実施例２７５および２７６〕
４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２７５）および４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２７６）の製造
【化８１】
2020520924.tif 000130
【０５０８】
エチル２−（３−ベンジルオキシシクロブチリデン）プロパノエート：無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（２．７ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）の混合物に、Ｎ２下、０℃でエチル２−ジエトキシホスホリルプロパノエート（２０．３ｇ、８５．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌した。０℃で撹拌しながら、この混合物に３−ベンジルオキシシクロブタノン（１０．０ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に２５℃まで温めて、１６時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）によりクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０〜３０：１）によって精製して、表題化合物（１４ｇ、９５％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 261.1 [M+H]+.
【０５０９】
エチル２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）プロパノエート：エチル２−（３−ベンジルオキシシクロブチリデン）プロパノエート（５．０ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。この懸濁液を減圧で脱気し、Ｈ２で数回、パージした。この混合物を、Ｈ２（２０ｐｓｉ）下、２５℃で１．５時間、撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５．０ｇ、９９％）を無色の油として得た。LCMS: m/z = 263.1 [M+H]+.
【０５１０】
エチル２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、１４．２９ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下、−７８℃でエチル２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）プロパノエート（５．０ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。ＭｅＩ（４．１ｇ、２８．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を２５℃まで温め、１６時間、撹拌した。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０〜３０：１）によって精製して、表題化合物（３．７ｇ、７０％）を白色固体として得た。LCMS: m/z = 277.2 [M+H]+.
【０５１１】
２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−２−メチル−プロパン酸：エチル２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート（１．２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃で、１回で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．１ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で加熱し、１６時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ＝３〜４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（６２０ｍｇ、５８％）を無色の油として得た。LCMS: m/z = 247.1 [M-H]+.
【０５１２】
２−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル−プロパン酸：２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−２−メチル−プロパン酸（６２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この懸濁液を減圧で脱気し、Ｈ２で数回、パージした。この混合物を、Ｈ２（２０ｐｓｉ）下、５０℃で２時間、撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、８８％）を無色の油として得た。LCMS: m/z = 157.1 [M-H]+.
【０５１３】
４−［２−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：方法Ｃを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜３０：１）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。LCMS: m/z = 316.2 [M+H]+.
【０５１４】
［３−［２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］シクロブチル］メタンスルホネート：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［２−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２７０ｍｇ、８５６．１５μｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ２下、０℃でＭｓＣｌ（１０８ｍｇ、９４１．７６μｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で、３０分間、撹拌し、次に、２５℃まで温めて、１時間、撹拌した。この反応混合物を水（３ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８９％）を黄色の油として得た。LCMS: m/z = 394.2 [M+H]+.
【０５１５】
４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２Ｈ−トリアゾール（７０．２１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および［３−［２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］シクロブチル］メタンスルホネート（２００ｍｇ、５０８．３２μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃で、１回でＣｓ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で、３０分間、撹拌し、次に、１００℃まで加熱して、１６時間、撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物は、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％〜４４％、１０．５分間を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０５１６】
４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２７５）。白色固体として単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.31 (s, 6H). LCMS: m/z = 367.2 [M+H]+.
【０５１７】
４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２７６）。白色固体として単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.17 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.69-2.46 (m, 4H), 1.31 (s, 6H). LCMS: m/z = 367.2 [M+H]+.
【０５１８】
〔実施例２７７〕
４−［２−［３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）シクロブチル］−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化８２】
2020520924.tif 000131
４−［２−［３−（４−フルオロピラゾール−１−イル）シクロブチル］−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：［３−［２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］シクロブチル］メタンスルホネート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２５℃でＣｓ２ＣＯ３（３３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、次に、この溶液を１００℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ：ｖ＝３：１、３×１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離してブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物は、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０．５分間かけて３０％〜５０％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を淡黄色の油として得た。LCMS: m/z = 384.4 [M+H]+.
【０５１９】
〔実施例２７８〕
４−［２−（３−クロロシクロブチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化８３】
2020520924.tif 000132
［３−［２−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］シクロブチル］メタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃で１回でＬｉＣｌ（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で６時間、加熱した。この反応混合物を水（２ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物は、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０．５分間かけて２８％〜５８％）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS: m/z = 334.1 [M+H]+.
【０５２０】
〔実施例２７９〕
４−［２−メチル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化８４】
2020520924.tif 000133
４−［２−メチル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のＡｇＯＴｆ（４３３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２９８ｍｇ、０．８４μｍｏｌ）およびＫＦ（１３０．４３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ２下、４−［２−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（１７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン（１６３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２３９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ  ５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０．５分間かけて、３８％〜５８％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を無色の油として得た。LCMS: m/z = 384.3 [M+H]+.
【０５２１】
〔実施例２８０および２８１〕
４−［２−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［２−［（３Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化８５】
2020520924.tif 000134
【０５２２】
ラセミ４−（２−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルプロパノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件下：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ  ２５０×３０ｍｍ、内径５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；グラジエント：Ｂ％＝３５％；流速：６２ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒでＳＦＣによって分離し、表題化合物を純粋な鏡像異性体として得た。
【０５２３】
４−［２−（−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２８０）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 411.4 [M+H]+.
【０５２４】
白色固体としての４−［２−（−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メチル−プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２８１）LCMS: m/z = 411.4 [M+H]+.
【０５２５】
〔実施例２８２および２８３〕
４−［（２Ｓ）−２−メトキシ−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−メチル−ブタノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化８６】
2020520924.tif 000135
【０５２６】
ラセミ４−（２−メトキシ−２−メチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、内径５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２  移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；グラジエント：Ｂ％＝２５％；流速：６７ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒ；サイクル時間：２．５分間を用いるＳＦＣによって分離し、表題化合物を純粋な鏡像異性体として得た。
【０５２７】
４−（２−メトキシ−２−メチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２８２）。LCMS: m/z = 290.7 [M+H]+.
【０５２８】
４−（２−メトキシ−２−メチル−ブタノイル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２８３）．LCMS: m/z = 290.7 [M+H]+.
【０５２９】
〔実施例２８４および２８５〕
４−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化８７】
2020520924.tif 000136
【０５３０】
ラセミ４−［３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：［０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：４分間かけて４５％〜４５％によりＳＦＣによって分離し、純粋な鏡像異性体を得た。
【０５３１】
４−［３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２８４）。無色の油として単離された。LCMS: m/z = 433.3 [M+H]+.
【０５３２】
４−［３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２８５）。無色の油として単離された。LCMS: m/z = 433.3 [M+H]+.
【０５３３】
〔実施例２８６〕
４−［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化８８】
2020520924.tif 000137
【０５３４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボニル）−４−フルオロ−１−ピペリジル］−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート：トルエン（２ｍＬ）中の４−（４−フルオロピペリジン−４−カルボニル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）からなる混合物に、１５℃で１回で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１５３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、Ｎ２下で２時間、撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、３６％）を褐色の油として得た。LCMS: m/z = 523.3 [M+H]+.
【０５３５】
４−［１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（９−シアノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−４−カルボニル）−４−フルオロ−１−ピペリジル］−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）溶液を１５℃で１時間、撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）により希釈して減圧下で濃縮し、１，４−ジオキサンを除去した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）により洗浄し、ｐＨを９に調節し、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（５×５ｍＬ、ｖ：ｖ＝３：１）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物は、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：１０．５分間かけて１５％〜４５％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を無色の油として得た。LCMS: m/z = 423.4 [M+H]+.
【０５３６】
〔実施例２８７および２８８〕
４−［１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２８７）および４−［１−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２８８）の製造
【化８９】
2020520924.tif 000138
【０５３７】
エチル１−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボキシレート：２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（９６１ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２６７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレート（０．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１２時間、撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製して、表題化合物（０．３ｇ、３３％）を無色の油として得た。LCMS: m/z = 289.1 [M+H]+.
【０５３８】
１−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸：エチル１−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ（２８１ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を８０℃で１２時間、加熱した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水に溶解し、ＨＣｌによりｐＨを４に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物の混合物（１３０ｍｇ、９６％）を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。LCMS: m/z = 261.1, 273.1 [M+H]+.
【０５３９】
４−［１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［１−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、１−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル二塩酸塩（１０９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４５μＬ）およびＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１２時間、撹拌し、水（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３×５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を、以下の条件：カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００×３０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：１０分間かけて４０％〜５０％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０５４０】
４−［１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２８７）。白色固体として取得された。LCMS: m/z = 430.4 [M+H]+.
【０５４１】
４−［１−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２８８）。白色固体として取得された。LCMS: m/z = 418.3 [M+H].
【０５４２】
〔実施例２８９〕
４−［１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化９０】
2020520924.tif 000139
【０５４３】
メチル４−メトキシ−１−（３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート。メチル４−メトキシピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（２８８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２４０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃において１２時間、撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、表題化合物（２８７ｍｇ、９９％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LCMS: m/z = 305.1 [M+H]+.
【０５４４】
１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸。メチル４−メトキシ−１−（３，５，６−トリフルオロ−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（２４９ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１２時間、撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。この混合物を６０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）により希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝４に調節した。この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LCMS: m/z = 303.1 [M+H]+.
【０５４５】
４−（１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−カルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル。２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ−２−ピリジル）−４−メトキシ−ピペリジン−４−カルボン酸（１４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して真空で濃縮した。得られた残留物を、以下の条件：カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）移動相Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：１０．５分間かけて４３％〜６３％を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。LCMS: m/z = 460.4 [M+H]+.
【０５４６】
〔実施例２９０および２９１〕
ｔｒａｎｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実際例２９０）およびｃｉｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２９１）の製造
【化９１】
2020520924.tif 000140
【０５４７】
エチル２−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート：エチル２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート（９ｇ、３２．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２により３回、パージした。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（６．３ｇ）を無色の油として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０５４８】
エチル２−メチル−２−（３−オキソシクロブチル）プロパノエート：エチル２−（３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート（６．３ｇ、３３．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＤＭＰ（１７．２２ｇ、４０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、１時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１５：１）によって精製して、表題化合物（４．５ｇ、７２％）を無色の油として得た。
【０５４９】
エチル２−［３−（メトキシメチレン）シクロブチル］−２−メチル−プロパノエート：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の塩化メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウム（１３．４ｇ、３９．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、−４０℃でＮａＨＭＤＳ（３６．６４ｍｍｏｌ、３６．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。この混合物を３０分間、０℃で撹拌し、次に、−４０℃まで冷却し、２−メチル−２−（３オキソシクロブチル）プロパノエート（４．５ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を２５℃で１６分間、撹拌して、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（４．３ｇ、８３％）を無色の油として得た。
【０５５０】
エチル２−（３−ホルミルシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート：エチル２−［３−（メトキシメチレン）シクロブチル］−２−メチル−プロパノエート（４．３ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、２５℃でＴＦＡ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で３時間、撹拌し、層を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜２０：１）によって精製して、表題化合物（３ｇ、７５％）を無色の油として、シスおよびトランス異性体の１：１混合物として単離された。
【０５５１】
エチル２−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２−メチル−プロパノエート：エチル２−（３−ホルミルシクロブチル）−２−メチル−プロパノエート（３ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＮａＢＨ４（８５９ｍｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、０℃で水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。残りの水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ、７３％）を無色の油として単離されるシスおよびトランス異性体の１：１混合物として得た。
【０５５２】
エチル２−メチル−２−［３−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロブチル］プロパノエート：エチル２−［３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２−メチル−プロパノエート（１．１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＴＥＡ（８３４ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）およびＭｓＣｌ（７５５ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、９２％）を無色の油として単離されたシスおよびトランス異性体の１：１混合物として得た。残留物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５５３】
エチル２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノエートおよびエチル２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパノエート：ＤＭＦ（２８ｍＬ）中のエチル２−メチル−２−［３−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロブチル］プロパノエート（１．４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）および２Ｈ−トリアゾール（５２１ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＣｓ２ＣＯ３（３．２８ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃まで加熱し、１６時間、撹拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、氷−水（１４０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）によりを精製して、最初の溶出物であるエチル２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノエート（０．７ｇ、５５％）を、無色の油として単離されたシスおよびトランス異性体の１：１混合物として、および２番目の溶出生成物であるエチル２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパノエート（０．５ｇ、４０％）を、無色の油として単離されたシスおよびトランス異性体の１：１混合物として得た。
【０５５４】
２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパン酸：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノエート（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１６時間、加熱した。この混合物を水（４０ｍＬ）に加えた。水相をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、希ＨＣｌによりｐＨを３〜４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮して、表題化合物（０．１９ｇ、８６％）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS: m/z = 224.1 [M+H]+.
【０５５５】
ｔｒａｎｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよびｃｉｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパン酸（１９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル二塩酸塩（４２２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＴＥＡ（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）によって精製して、シスおよびトランス異性体の混合物を無色シロップ状物として得た。以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：３分間かけて３５％〜３５％を使用するＳＦＣによる精製によって、２種の異性体を得た。
【０５５６】
ｔｒａｎｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２９０）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 381.2 [M+H]+.
【０５５７】
ｃｉｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２９１）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 381.4 [M+H]+.
【０５５８】
〔実施例２９２および２９３〕
ｔｒａｎｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２９２）およびｃｉｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（実施例２９３）の製造
【化９２】
2020520924.tif 000141
【０５５９】
２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパン酸：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル２−メチル−２−［３−（トリアゾール−２−イルメチル）シクロブチル］プロパノエート（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間、加熱した。この混合物を水（４０ｍＬ）に加え、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を希ＨＣｌでｐＨ＝約３〜４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、無色の油として単離されたシスおよびトランス異性体の混合物として表題化合物（０．１８ｇ、８１％）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS: m/z = 224.2 [M+H]+.
【０５６０】
ｔｒａｎｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよびｃｉｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパン酸（１８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル二塩酸塩（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＴＥＡ（４０８ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜５：１）によって精製して、シスおよびトランス異性体の混合物を無色の油として得た。以下の条件を使用するＳＦＣによる精製：（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：３分間かけて４０％〜４０％）により、２種の異性体を得た。
【０５６１】
ｔｒａｎｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２９２）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 381.2 [M+H]+.
【０５６２】
白色固体としてのｃｉｓ−４−［２−メチル−２−［３−（トリアゾール−１−イルメチル）シクロブチル］プロパノイル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２９３）。LCMS: m/z = 381.4 [M+H]+.
【０５６３】
〔実施例２９４〕
４−［４−フルオロ−１−（５−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化９３】
2020520924.tif 000142
４−［４−フルオロ−１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、−３０℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３４ｍｇ、９５．８８μｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を２０℃で１２時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を無色シロップ状物として得た。LCMS: m/z = 441.1 [M+H]+.
【０５６４】
〔実施例２９５および２９６〕
４−［（４Ｓ）−３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（４Ｒ）−３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化９４】
2020520924.tif 000143
ラセミ４−［３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件下：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ）；移動相：［０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５．７６分間をかけて２９％〜２９％）でＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０５６５】
４−［３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２９５）。無色のガム状物として単離された。LCMS: m/z = 437.3 [M+H]+.
【０５６６】
４−［３，３，４−トリフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２９６）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 437.3 [M+H]+.
【０５６７】
〔実施例２９７および２９８〕
４−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化９５】
2020520924.tif 000144
【０５６８】
ラセミ４−［３，３−ジフルオロ−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ］；Ｂ％：１２分間をかけて、２４％〜２４％）によって精製し、２つの鏡像異性体を得た。
【０５６９】
４−［３，３−ジフルオロ−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２９７）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 415.3 [M+H]+.
【０５７０】
４−［３，３−ジフルオロ−４−メチル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例２９８）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 415.4 [M+H]+.
【０５７１】
〔実施例２９９および３００〕
４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化９６】
2020520924.tif 000145
【０５７２】
ラセミ４−［３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：１３．５分間をかけて２８％〜２８％によるＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０５７３】
４−［３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例２９９）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 415.4 [M+H]+.
【０５７４】
４−［３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例３００）。白色固体として単離された。LCMS: m/z = 415.4 [M+H]+.
【０５７５】
〔実施例３０１および３０２〕
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化９７】
2020520924.tif 000146
【０５７６】
ラセミ４−［３−フルオロ−１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ］；Ｂ％：５分間をかけて３５％〜３５％によるＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０５７７】
４−［３−フルオロ−１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例３０１）。無色の油として取得された。LCMS: m/z = 423.3 [M+H]+.
【０５７８】
４−［３−フルオロ−１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例３０２）。無色の油として取得された。LCMS: m/z = 423.1 [M+H]+.
【０５７９】
〔実施例３０３および３０４〕
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化９８】
2020520924.tif 000147
【０５８０】
ラセミ４−［３−フルオロ−１−（３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％  ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４．５分間をかけて４０％〜４０％によるＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０５８１】
４−［３−フルオロ−１−（３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例３０３）。白色固体として取得された。LCMS: m/z = 440.2 [M+H]+.
【０５８２】
４−［３−フルオロ−１−（３−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例３０４）。白色固体として取得された。LCMS: m/z = 440.1 [M+H]+.
【０５８３】
〔実施例３０５および３０６〕
４−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化９９】
2020520924.tif 000148
【０５８４】
ラセミ４−［３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：ＩＰＡ；Ｂ％：１２分間をかけて２４％〜２４％によるＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０５８５】
４−［３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例３０５）。白色固体として取得された。LCMS: m/z = 401.4 [M+H]+.
【０５８６】
４−［３−フルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例３０６）。白色固体として取得された。LCMS: m/z = 401.4 [M+H]+.
【０５８７】
〔実施例３０７および３０８〕
４−［（４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルおよび４−［（４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化１００】
2020520924.tif 000149
【０５８８】
ラセミ４−［３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルは、以下の条件：（カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：ＩＰＡ；Ｂ％：１２分間をかけて２４％〜２４％）によるＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た。
【０５８９】
４−［３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（最初の溶出ピーク、実施例３０７）を、白色固体として得た。LCMS: m/z = 419.3 [M+H]+.
【０５９０】
４−［３，３−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（２番目の溶出ピーク、実施例３０８）を白色固体として取得された。LCMS: m/z = 419.4 [M+H]+.
【０５９１】
〔実施例３０９〕
４−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリルの製造
【化１０１】
2020520924.tif 000150
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキソアゼピン−９−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌した後、ヨードメタン（２１．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍＬ）により希釈し、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮した。得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、表題生成物を無色固体として得た。LCMS: m/z = 413.4 [M+H]+.
【０５９２】
〔実施例３１０〕
受容体相互作用タンパク質キナーゼ１阻害の評価
１０ｎＭのＧＳＴ−ｈＲＩＰＫ１（８−３２７）酵素および５ｎＭの蛍光標識配位子である（１４−（２−｛［３−（｛２−｛［４−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−６，７，７ａ，８ａ，９，１０，１６，１８−オクタヒドロベンゾ［２”，３”］インドリジノ［８”，７”：５’，６’］ピラノ［３’，２’：３，４］ピリド［１，２−ａ］インドール−５−イウム−２−スルホネートを使用する１０．１μＬ／ウェルの最終体積中で、室温で、ポリスチレン製の低容量３８４ウェル黒色プレートにおいて、蛍光偏光結合（ＦＰ結合）アッセイ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｓ．Ｂ．ら（２０１５）Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１：１５００９；Ｍａｋｉ  Ｊ．Ｌ．ら（２０１２）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４２７（２）：１６４〜１７４頁）を行った。
【０５９３】
アッセイにおいて、試験化合物を１００倍の最終濃度でＤＭＳＯ中、段階的に希釈した（１％ＤＭＳＯが最終）。３８４ウェルプレートの各ウェルにおいて、アッセイ用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％  ＣＨＡＰＳ、０．５ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７）中、２倍の最終濃度で、０．１μＬの化合物溶液（または対照の場合、ＤＭＳＯ）、次いで５μＬのＧＳＴ−ｈＲＩＰＫ１（８−３２７）を分注した。ネガティブ対照に関しては、酵素添加をアッセイ用緩衝液のみによって置き換えた。
【０５９４】
アッセイ用緩衝液中、２倍の最終濃度の蛍光標識配位子５μＬの添加後、プレートを室温で３０分間、インキュベートした。終わりに、励起λ＝５３１ｎｍ  ＦＰおよび発光λ＝５９５ｎｍ  ＦＰ（Ｓ＆Ｐ−ｐｏｌ）用のフィルターを使用するＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）プレートリーダーで、ＦＰ値として結合を測定した。ＧＳＴ−ｈＲＩＰＫ１（８−３２７）酵素は、バキュロウィルス発現によって生成した。
【０５９５】
試験化合物の阻害は内部アッセイ対照の阻害率として表した。濃度応答曲線に関すると、正規化されたデータをＥｘｃｅｌのＸＬ−ｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用してあてはめ、ＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０値は、２つの独立した実験の最小値に関して、平均して、平均値を決定した。結果は、表２（ＲＩＰＫ１  ＩＣ５０値：＋＋＋＝０．１ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００ｎＭ；＋＋＝１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ；＋＝１μＭ＜ＩＣ５０）に示されている。
【０５９６】
【表４９】
2020520924.tif 000151
【０５９７】
【表５０】
2020520924.tif 000152
【０５９８】
【表５１】
2020520924.tif 000153
【０５９９】
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本開示の趣旨および範囲内、ならびに添付の特許請求の範囲に包含されるべきことが理解される。
【国際調査報告】
2020520924.tif 000164
2020520924.tif 000165