(57)【要約】  本明細書には、ソマトスタチン受容体である化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、およびソマトスタチン活性の調節から恩恵を受けるであろう疾病、疾患、または障害の処置においてそのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーまたはプロドラッグであって：
【化１】
2020511452.tif 000089
式中、
ＸはＣ−Ｒ１またはＮであり；
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２またはＲ４であり；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって置換または非置換の４員、あるいは置換または非置換の５員、あるいは置換または非置換の６員のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり；
Ｒａは、
【化２】
2020511452.tif 000090
またはＲｂ−ＯＮ＝ＣＨ−であり；
Ｒｂは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、または置換または非置換の単環式の複素環であり、
Ｒ５は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；
またはＲ６および隣接するＲ７は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の５員あるいは６員の環を形成し；
Ｒ８とＲ９は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり；
Ｒ１１とＲ１２は独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ１３は、水素、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり；
またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
各Ｒ１４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ１５は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され；
あるいは同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーまたはプロドラッグ。
【請求項２】
化合物は、式（ＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化３】
2020511452.tif 000091
【請求項３】
ＸはＣ−Ｒ１である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４】
化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化４】
2020511452.tif 000092
【請求項５】
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項６】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換の４員、置換または非置換の５員、あるいは置換または非置換の６員のＮ含有複素環を形成する、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項７】
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルを形成する、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項８】
Ｒ３は水素である、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項９】
Ｒ１は−ＯＲ２である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１０】
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１１】
Ｒ１がＲ４であり；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１２】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１３】
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１４】
化合物は、式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化５】
2020511452.tif 000093
【請求項１５】
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は、水素、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の４〜７員の飽和したＮ含有複素環を形成する、請求項１−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または単一のエナンチオマー。
【請求項１６】
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり：
またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルを形成し；
Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；
またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルから選択される、置換または非置換の単環式の４〜７員の複素環を形成する、請求項１−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１７】
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素または−ＣＨ３である、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項１８】
化合物は、式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化６】
2020511452.tif 000094
【請求項１９】
化合物は、式（ＶＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化７】
2020511452.tif 000095
【請求項２０】
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、またはＣＨ２ＣＦ３である、請求項１８または１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２１】
化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化８】
2020511452.tif 000096
【請求項２２】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２３】
化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化９】
2020511452.tif 000097
【請求項２４】
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２５】
Ｘ１はＮである、請求項１−２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２６】
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ７であり；
およびＸ３はＣ−Ｒ７である、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２７】
Ｘ２はＮであり、およびＸ３はＣ−Ｒ７であり；
または、Ｘ２はＣ−Ｒ７であり、およびＸ３はＮである、請求項１−２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２８】
各Ｒ６とＲ７は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項２９】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；
各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３０】
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３１】
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、アゼチジニル、ピロリジニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３２】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）であり；
各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３３】
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３４】
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＯ２ＮＨ２である、請求項１−２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３５】
化合物は、式（ＩＸ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１０】
2020511452.tif 000098
【請求項３６】
化合物は、式（Ｘ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１１】
2020511452.tif 000099
【請求項３７】
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換の４員、置換または非置換の５員、あるいは置換または非置換の６員のＮ含有複素環を形成する、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３８】
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルを形成する、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項３９】
Ｒ３は水素である、請求項３７または３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４０】
Ｒ１は−ＯＲ２であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４１】
Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４２】
Ｒ１はＲ４であり；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４３】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４４】
Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４５】
化合物は、式（ＸＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【化１２】
2020511452.tif 000100
【請求項４６】
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は、水素、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；
またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の４〜７員の飽和したＮ含有複素環を形成する、請求項３５−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４７】
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり：
またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルを形成し；
Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；
またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルから選択される、置換または非置換の単環式の４〜７員の複素環を形成する、請求項３５−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４８】
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素または−ＣＨ３である、請求項３５−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項４９】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；
およびＲ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）である、請求項１−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項５０】
Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、またはピロリジニルであり；
Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、または−ＯＣＦ３である、請求項１−４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項５１】
Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり；
Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である、請求項１−４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマー。
【請求項５２】
１−１：４−（４−アミノピペリジン‐１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エテニル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−７：４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−９：２−［２−アミノ‐４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホンアミド；
１−１０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−１１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−１２：２−［２−アミノ‐４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−１３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−１４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン；
１−１５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−１６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン；
１−１７：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボキサミド；
１−１８：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボキサミド；
１−１９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−シクロブトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−２０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−シクロプロポキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−２１：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボニトリル；
１−２２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛７−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−２３：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボキサミド；
１−２４：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボキサミド；
１−２５：３−［６−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチルベンゾニトリル；
１−２６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン；
１−２７：メチルＮ−｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝カルバマート；
１−２８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−２９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛５，５−ジフルオロ−４，６−ジオキサ−１０，１２−ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ−１，３（７），８，１０−テトラエン−１１−イル｝−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３２：３−［６−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
１−３３：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
１−３４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（プロパノ−２−イルオキシ）イミノ］メチル］ピリジン−２−アミン；
１−３５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）イミノ］メチル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）イミノ］メチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（プロパノ−２−イルオキシ）イミノ］メチル］ピリジン−２−アミン；
１−３８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）イミノ］メチル］−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−アミン；
１−４０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛５−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−４１：トランス−４−アミノ−１−［２−アミノ−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
１−４２：トランス−４−アミノ−１−［２−アミノ−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
１−４３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［５−（アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−４４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−４５：メチルＮ−｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル｝カルバマート；
１−４６：１−｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル｝−３−メトキシ尿素；
１−４７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛５−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−４８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−４９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−５２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−５３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−５４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−５６：３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；
１−５７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン。
１−６０：２−（｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル｝オキシ）アセトニトリル；
１−６１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛７−フルオロ−５−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−６２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛６−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−６４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛７−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−６５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−エチニル−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６９：２−［２−アミノ‐４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−７０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル；
１−７１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−７２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−７３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−７４：２−（｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝オキシ）アセトニトリル；
１−７５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−７６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛７−メトキシ−５−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−７７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−７８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−７９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−８０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−８１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−８２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−８３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−８４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−８５：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−８６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン；
１−８７：２−（｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝オキシ）アセトニトリル；
１−８８：２−（｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル｝オキシ）アセトニトリル；
１−８９：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−９０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−９１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−９２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−９３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−９４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
２−１：１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−３：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オール；
２−５：１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−６：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル］−５−メチルベンゾニトリル；
２−７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オール；
２−８：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
２−９：１−（３−｛６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オール；
２−１１：１−［２−クロロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１２：１−｛３−［（１Ｅ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）イミノ］メチル］−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン；
２−１３：１−（３−｛５−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１４：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１５：１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−２：１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−３：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−４：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−５：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−６：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−７：１−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−８：１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−９：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１０：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１１：トランス−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］−３−メトキシピペリジン−４−アミン；
３−１２：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−１３：１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１４：１−［３−（３，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１５：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１６：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１７：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−１８：メチル２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート；
３−１９：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−２０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−２１：１−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−２２：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
３−２３：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
３−２４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−２５：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
３−２６：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３，６−ジカルボニトリル；
４−１：３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン；
４−２：２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル；
４−３：２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
４−４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
４−５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
４−６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
４−７：１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
４−８：１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
４−９：１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
４−１０：３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン；
４−１１：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、個々のエナンチオマー。
【請求項５３】
請求項１−５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、個々のエナンチオマー、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５４】
医薬組成物が、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
ソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）活性の調節から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患または疾病を処置する方法であって、該方法は、請求項１−５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを、必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項５７】
疾患または疾病は、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、眼の疾患または疾病、神経障害、腎症、呼吸器疾患または疾病、癌、痛み、神経変性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、精神疾患または疾病、あるいはそれらの組み合わせである、請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１７年３月１６日出願の米国仮特許出願第６２／４７２，４８０号の利益を主張するものであり、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
＜連邦政府による資金提供を受けた研究の記載＞
本発明は部分的に、国立衛生研究所によって契約番号ＳＢＩＲ  １Ｒ４４ＮＳ０９２２３１−０１下で米国政府の支援を得てなされた。
【０００３】
本明細書には、ソマトスタチンモジュレータ、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、およびソマトスタチン活性の調節により恩恵を受けるであろう疾病、疾患、または障害の処置においてそのような化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００４】
ソマトスタチンは、内分泌系を調整し、Ｇタンパク質結合ソマトスタチン受容体との相互作用と多数の第２のホルモンの放出の阻害を介して、神経伝達と細胞増殖に影響を与えるペプチドホルモンである。６つのサブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質が特定されており（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる。特定のサブタイプのソマトスタチン受容体またはその組み合わせの調節は、ソマトスタチン活性の調節から恩恵を受けるであろう疾病、疾患または障害の処置にとって魅力的である。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書に記載される化合物は、ソマトスタチンモジュレータ化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、サブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質の１つ以上を調節する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つのサブタイプのソマトスタチン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＳＳＴＲ２ソマトスタチン受容体を調節する。蓄積注射として調剤されたオクトレオチドとパシレオチド等のソマトスタチンペプチド類似体は、成長ホルモン（ＧＨ）分泌腺腫、膵臓の神経内分泌腫瘍、およびカルチノイドの処置のためにホルモンレベルを標準化するために慣例的に使用される。不運にも、これらの類似体は、ＧＨ腺腫を有する先端巨大症患者の約半分にのみ効果的であり、およびカルチノイドを有する患者はしばしば、ＳＳＴ２ａ受容体の内在化と脱感作ゆえに治療に抵抗力を示すようになる。加えて、これらのペプチド医薬品は非常に高価であり、かつ注射部位反応をもたらし得る痛い注射を受けるために医師のオフィスを頻繁に訪問する必要がある。本明細書に記載される化合物は、ペプチド類似体とは構造的に異なる分子である。本明細書に記載される化合物は、ホルモン分泌物の強力な阻害剤であるソマトスタチンモジュレータである。
【０００６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーまたはプロドラッグが本明細書に記載され：
【０００７】
【化１】
2020511452.tif 000002
式中、
ＸはＣ−Ｒ１またはＮであり；
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２またはＲ４であり；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって置換または非置換の４員、あるいは置換または非置換の５員、あるいは置換または非置換の６員のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり；
Ｒａは、
【０００８】
【化２】
2020511452.tif 000003
またはＲｂ−ＯＮ＝ＣＨ−であり；
Ｒｂは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、または置換または非置換の単環式の複素環であり、
Ｒ５は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；
またはＲ６および隣接するＲ７は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の５員あるいは６員の環を形成し；
Ｒ８とＲ９は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり；
Ｒ１１とＲ１２は独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ１３は、水素、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり；
またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
各Ｒ１４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ１５は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され；
あるいは同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【０００９】
様々な変形のための上記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００１０】
さらに本明細書には、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。
【００１１】
さらに本明細書には、ソマトスタチン受容体の活性の調節から恩恵を受けるであろう哺乳動物の疾患または疾病を処置する方法が記載され、該方法は、小分子非ペプチジル化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、小分子非ペプチジル化合物は経口で投与される。いくつかの実施形態において、小分子非ペプチジル化合物は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、小分子非ペプチジル化合物は、本明細書に記載されるＳＳＴＲ２モジュレータ、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、眼の疾患または疾病、神経障害、腎症、呼吸器疾患または疾病、癌、痛み、神経変性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、精神疾患または疾病、あるいはそれらの組み合わせである。
【００１２】
前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）吸入によって投与され、および／または（ｅ）経鼻投与によって投与され、および／または（ｆ）哺乳動物に注入によって投与され、および／または（ｇ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｈ）経眼投与によって投与され、および／または（ｉ）哺乳動物に直腸投与され、および／または（ｊ）哺乳動物に非全身に、または局所に投与される。
【００１３】
上述の態様のいずれかにおいて、化合物が哺乳動物に１日１回投与される、または化合物が哺乳動物に１日に複数回投与されるさらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、連続的な投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、連続的な毎日の投与スケジュールで投与される。
【００１４】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ヒトに経口投与される。
【００１６】
パッケージング材、パッケージング材内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−酸化物、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、１つ以上のサブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質の調節のために、または１つ以上のサブタイプのソマトスタチン受容体タンパク質の調節から恩恵を受けるであろう疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防または改善のために使用されることを示すラベルを含む製品が提供される。
【００１７】
本明細書に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正が、この詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも例示として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
成長ホルモン分泌抑制因子（ＳＲＩＦ）としても知られるソマトスタチン（ＳＳＴ）は、ヒツジの視床下部から１４−アミノ酸として最初に単離された（Ｂｒａｚｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １７９，７７−７９，１９７３）。１４アミノ酸ソマトスタチンに類似する生物学的活性を備えた、Ｎ末端基拡張２８アミノ酸ペプタイドがその後、単離された（Ｐｒａｄａｙｒｏｌ  ｅｔ，ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０９，５５−５８，１９８０；Ｅｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７，６８２７−６８３１，１９８０）。ＳＳＴは、他の神経ペプチド、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、および成長因子に反応して、いくつかの細胞型によって生成された調節性のペプチドである。ＳＳＴは、その標的細胞に影響を与えるために内分泌物とパラクリン経路の両方を介して作用する。これらの効果の多くは、他のホルモン、最も顕著なものは成長ホルモン（ＧＨ）の分泌物の阻害に関係する。それらは、中枢神経系（ＣＮＳ）と腸で種々様々な細胞タイプによって生成され、抗増殖性の他の多くのホルモンと同様に、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、グルカゴンの分泌物の調節を含む多面的機能を有している。
【００１９】
ソマトスタチンのこれらの多面的な作用は、６つのソマトスタチン受容体タンパク質（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）によって媒介される。６つのソマトスタチン受容体タンパク質は、５つの異なるソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる（Ｒｅｉｓｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ．１６，４２７−４４２，１９９５；Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  Ｓｒｉｋａｎｔ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８，３９８−４０５，１９９７）。すべての受容体は、ＧＰＣＲスーパーファミリーのＡクラスの部分群の構成員である。ＳＳＴ２ａ受容体は、ヒト腫瘍に最も広く発現するサブタイプであり、およびＧＨ分泌物を抑制する優性受容体である。別記されない限り、用語ＳＳＴＲ２はＳＳＴＲ２ａを意味する。
【００２０】
ソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを選択的に調節することが可能である。いくつかの実施形態において、他のソマトスタチン受容体サブタイプと比較してソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つを選択的に調節することは、様々な臨床応用において不要な副作用を低減する。
【００２１】
例えば、ＳＳＴＲ２活性の選択的調節は、下垂体前葉製剤からの成長ホルモン（ＧＨ）放出と膵臓からのグルカゴン放出の阻害を媒介する。ＳＳＴＲ２もまた、限定されないが、細胞増殖、侵害受容、炎症、および血管新生等の他の多くの生物学的機能に関係する。いくつかの実施形態において、選択的ＳＳＴＲ２モジュレータは、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、痛み、神経障害、腎症、および炎症、さらに異常な血管成長に起因する網膜症の処置に使用される。他のいくつかの実施形態では、選択的ＳＳＴＲ２モジュレータは、とりわけ、関節炎、痛み、癌、炎症性大腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、クッシング病、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群、および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、およびグレーヴス眼症等の眼障害の処置に使用される。
【００２２】
一態様において、本明細書に記載される化合物はＳＳＴＲ２のモジュレータである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他のソマトスタチン受容体と比較して、ＳＳＴＲ２の活性を選択的に調節する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ソマトスタチンモジュレータでの処置を必要とする哺乳動物への経口投与に適用可能である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、広範な治療用途にわたって有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、限定されないが、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、網膜症および他の眼障害、神経障害、腎症、呼吸器疾患、癌、痛み、神経変性疾患、炎症性疾患、および精神疾患と神経変性疾患等の様々な疾患または疾病の処置に使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、哺乳動物における先端巨大症の処置に使用される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、哺乳動物における様々なホルモンおよび栄養因子の分泌物を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、限定されないがＧＨ、インスリン、グルカゴン、およびプロラクチン等の、特定の内分泌腺分泌物を抑制するために使用される。特定の内分泌腺分泌物の抑制は、先端巨大症；類癌腫、ＶＩＰ腺腫、インスリノーマ、およびグルカゴノーマ等の内分泌腺腫瘍；または網膜症、神経障害、および腎症を含む糖尿病および糖尿病関連の病状等の障害の処置に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、ＡＩＤＳまたはコレラ等の疾患に関係した膵炎、フィステル、出血性潰瘍、および下痢等の障害の処置のために、膵臓、胃、および腸において外分泌腺分泌物を抑制するために使用される。本明細書に記載される化合物の投与によって処置され得るＩＧＦ−１（いくつかの内分泌腺因子と同様に）等の栄養因子のオートクリンまたはパラクリン分泌物を含む障害は、乳癌、前立腺、および肺（小細胞と非小細胞類上皮腫の両方）、さらに肝臓癌、神経芽腫、結腸と膵臓の腺癌（管型）、軟骨肉腫および黒色腫、糖尿病網膜症、血管形成術後の代用血管と再狭窄に関係するアテローム動脈硬化症を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、神経原性炎症（例えばサブスタンスＰまたはタキキニン）の媒介物質を抑制するために使用され、および関節リウマチ；乾癬；日焼け、湿疹、またはそう痒の他の要因に関係するもの等の局所的炎症；炎症性腸疾患；過敏性大腸症候群；喘息と他の呼吸器疾患を含むアレルギーの処置に使用され得る。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、中枢神経系において神経修飾物質として機能し、およびアルツハイマー病と、痴呆の他の形態、痛み、および頭痛の処置に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレータは、硬変と食道静脈瘤を含む、内臓血流を含む障害において細胞保護作用を提供する。
【００２７】
＜化合物＞
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物は、ソマトスタチン受容体モジュレータである。いくつかの実施形態において、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＳＳＴＲ２モジュレータである。いくつかの実施形態において、ソマトスタチン受容体モジュレータは、ソマトスタチン受容体アゴニストである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＳＳＴＲ４受容体活性よりもＳＳＴＲ２活性の調節において、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、または４００倍以上、選択的である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物のＲ１群は、ＳＳＴＲ２活性の調節に関して選択性を付与する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ＳＳＴＲ２モジュレータの、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはｈＥＲＧの阻害に関する責任を減らしておくことが望ましい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはｈＥＲＧの阻害に関する責任を減らした。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６とｈＥＲＧの阻害に関する責任を減らした。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物のＲ１群は、ＣＹＰ２Ｄ６および／またはｈＥＲＧの阻害に関する責任を減らした。
【００３０】
ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子は、主として肝臓に発現した酵素をコードする。ＣＹＰ２Ｄ６は、シトクロムＰ４５０ファミリーの構成員であり、およびヒトの外因性化学物質の代謝に関与するより重要な酵素の１つである。薬剤は、ＣＹＰ２Ｄ６活性の阻害剤、またはＣＹＰ２Ｄ６酵素発現の誘発因子として機能する場合もあり、これらはそれぞれ、ＣＹＰ２Ｄ６活性の減少と増加をもたらす。そのような薬剤が、ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される第２の薬剤として同時に摂取される場合、第１の薬剤は、薬物・薬物相互作用として知られるものを介して第２の排出速度に影響を与える場合もある。そのため、創薬と開発中のＣＹＰ２Ｄ６阻害のモニタリングと最小化は、臨床的開発に進み得る化合物の評価に際し、重要な選択性アッセイになっている（Ｗｏｌｆ＆Ｓｍｉｔｈ，ＩＡＲＣ  Ｓｃｉ  Ｐｕｂｌ  １９９９，１４８，２０９−２２９）。
【００３１】
ｈＥＲＧ（ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ）遺伝子は、Ｋｖ１１．１カリウムイオンチャネルのアルファサブユニットをコードする。細胞膜にわたって電流を伝導するためのこのチャネルの容量が、薬剤または突然変異のいずれかによって阻害され、または損なわれる場合、遺伝性ＱＴ延長症候群と呼ばれる致命的な可能性のある障害に帰結し得る。そのため、創薬と開発中のｈＥＲＧ阻害のモニタリングと最小化は、臨床的開発に進み得る化合物の評価に際して、重要な選択性アッセイになっている（Ａｂｂｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９９，９７，１７５−１８７；Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ＆Ｔｒｉｓｔａｎｉ−Ｆｉｒｏｕｚｉ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４４０，４６３−９）。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＸ基は、同族性の化合物と比較して化合物の特性が改善されており、ここでＸはＣＨである。例えば、本明細書で論じられるように、いくつかの事例において、式（Ｉ）の化合物のＸ基は、ＳＳＴＲ２活性を調節するための選択性を付与し、および／またはＣＹＰ２Ｄ６および／またはｈＥＲＧ阻害に関係する責務を減らす。いくつかの実施形態において、ＸがＣ−ＮＲ２Ｒ３であれば、ＸがＣＨの場合と比較して、ｐＨ７．４の緩衝液における水溶解度が増加する。
【００３３】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグが本明細書で提供され：
【００３４】
【化３】
2020511452.tif 000004
式中、
ＸはＣ−Ｒ１またはＮであり；
Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２またはＲ４であり；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって置換または非置換の４員、あるいは置換または非置換の５員、あるいは置換または非置換の６員のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２であり；
Ｒａは、
【００３５】
【化４】
2020511452.tif 000005
またはＲｂ−ＯＮ＝ＣＨ−であり；
Ｒｂは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、または置換または非置換の単環式の複素環であり、
Ｒ５は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、または置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；
またはＲ６および隣接するＲ７は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の５員あるいは６員の環を形成し；
Ｒ８とＲ９は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、置換または非置換の単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；
Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり；
Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり；
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ７またはＮであり；
Ｒ１１とＲ１２は独立して、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
Ｒ１３は、水素、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、あるいは置換または非置換の単環式の複素環であり；
またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成し；
各Ｒ１４は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ１５は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され；
あるいは同じＮ原子上の２つのＲ１５は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有複素環を形成する。
【００３６】
実施形態のいずれかまたはすべてに関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、ＸはＣ−Ｒ１またはＮである。他の実施形態では、ＸはＣ−Ｒ１である。いくつかの実施形態では、ＸはＮである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、またはＲ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲ４である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００３９】
【化５】
2020511452.tif 000006
【００４０】
いくつかの実施形態において、ＸはＣ−Ｒ１である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００４２】
【化６】
2020511452.tif 000007
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換の４員の、置換または非置換の５員の、あるいは置換または非置換の６員の、Ｎ含有複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＮであり；Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ４であり；Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルと−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００４９】
【化７】
2020511452.tif 000008
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１３は、水素、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の４〜７員の飽和したＮ含有複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１３は水素である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり：またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルを形成し；Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルから選択される、置換または非置換の単環式の４〜７員の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり：またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルを形成し；Ｒ１３は水素である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は水素または−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は水素である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は水素である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００５５】
【化８】
2020511452.tif 000009
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００５７】
【化９】
2020511452.tif 000010
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００６０】
【化１０】
2020511452.tif 000011
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００６３】
【化１１】
2020511452.tif 000012
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０であり；Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１５）２、またはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣ−Ｒ１０であり；Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ７であり；およびＸ３はＣ−Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ−Ｈであり；およびＸ３はＣ−Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ−Ｒ７であり；およびＸ３はＣ−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ−Ｈであり；およびＸ３はＣ−Ｈである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり；およびＸ３はＣ−Ｒ７である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、およびＸ３はＣ−Ｈである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｘ２はＣ−Ｒ７であり；およびＸ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ−Ｈであり；およびＸ３はＮである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ６とＲ７は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；各Ｒ７は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、アゼチジニル、ピロリジニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＯ２ＮＨ２であり；各Ｒ７は独立して、水素、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）であり；各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ４アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ１−Ｃ５ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ＯＲ１５、−Ｃ（Ｒ１５）＝Ｎ−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、各Ｒ７は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチロキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；各Ｒ７は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ３ＯＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００８０】
【化１２】
2020511452.tif 000013
【００８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００８２】
【化１３】
2020511452.tif 000014
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換の単環式の炭素環式化合物、あるいは置換または非置換の単環式の複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、水素、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換の４員、置換または非置換の５員、あるいは置換または非置換の６員のＮ含有複素環を形成する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素または−ＣＨ３であり；Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；またはＲ２とＲ３は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、あるいは置換または非置換のピペラジニルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ３は、水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ２であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＲ４であり；Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルと−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【００９１】
【化１４】
2020511452.tif 000015
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは１つのＯ原子を有する置換または非置換のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり；またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のＮ含有ヘテロシクロアルキルを形成し；Ｒ１３は、水素、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキルであり；またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している介在原子と一体となって、置換または非置換の４〜７員の飽和したＮ含有複素環を形成する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり：またはＲ１１とＲ１２は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルを形成し；Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３であり；またはＲ１２とＲ１３は、それらが付着している窒素原子と一体となって、置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のモルホリニル、置換または非置換のチオモルホリニル、置換または非置換のピペラジニル、あるいは置換または非置換のアゼパニルから選択される、置換または非置換の単環式の４〜７員の複素環を形成する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は水素または−ＣＨ３である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１５、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２であり；およびＲ９は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換の単環式のＣ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ４フルオロアルキル）である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、またはピロリジニルであり；Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、アゼチジニル、またはピロリジニルであり；Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、（Ｉ）の化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【０１００】
【化１５】
2020511452.tif 000016
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒ１３、Ｒ８、およびＲ９は、表１、表２、または表３に示されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は表１に示されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ８、およびＲ９は、表１に示されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒ８、およびＲ９は、表１、表２、表３、または表４に示されるとおりである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【０１０３】
【化１６】
2020511452.tif 000017
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒ８、およびＲ９は、表１、表２、または表３に示されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は表２に示されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ８、およびＲ９は、表２に示されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒ８、およびＲ９は、表１、表２、表３、または表４に示されるとおりである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【０１０６】
【化１７】
2020511452.tif 000018
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒ１３、Ｒ８、およびＲ９は、表１、表２、または表３に示されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒ１３、Ｒ８、およびＲ９は、表３に示されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒ８、およびＲ９は、表１、表２、表３、または表４に示されるとおりである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、またはプロドラッグを有する。
【０１０９】
【化１８】
2020511452.tif 000019
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ９は、表４に示されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒ８、およびＲ９は、表１、表２、表３、または表４に示されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は表４に示されるとおりである。
【０１１１】
様々な変形のための上述の基の組み合わせが、本明細書で熟考される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０１１２】
本明細書に記載される典型的な化合物は、以下の表に記載される化合物を含む：
【０１１３】
【化１９】
2020511452.tif 000020
【０１１４】
【表１−１】
2020511452.tif 000021
【０１１５】
【表１−２】
2020511452.tif 000022
【０１１６】
【表１−３】
2020511452.tif 000023
【０１１７】
【表１−４】
2020511452.tif 000024
【０１１８】
【表１−５】
2020511452.tif 000025
【０１１９】
【表１−６】
2020511452.tif 000026
【０１２０】
【表１−７】
2020511452.tif 000027
【０１２１】
【表１−８】
2020511452.tif 000028
【０１２２】
【表１−９】
2020511452.tif 000029
【０１２３】
表１の化合物は以下の名称である：
１−１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
２−２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エテニル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−７：４−［トランス−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル］−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−９：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−スルホンアミド；
１−１０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−１１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−１２：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−１３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−１４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン；
１−１５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−１６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［５−（オキセタン−３−イルオキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン；
１−１７：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボキサミド；
１−１８：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボキサミド；
１−１９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−シクロブトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−２０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−シクロプロポキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−２１：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−カルボニトリル；
１−２２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛７−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−２３：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボキサミド；
１−２４：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボキサミド；
１−２５：３−［６−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチルベンゾニトリル；
１−２６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン；
１−２７：メチルＮ−｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝カルバマート；
１−２８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−２９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛５，５−ジフルオロ−４，６−ジオキサ−１０，１２−ジアザトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ−１，３（７），８，１０−テトラエン−１１−イル｝−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３２：３−［６−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
１−３３：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
１−３４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（プロパノ−２−イルオキシ）イミノ］メチル］ピリジン−２−アミン；
１−３５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）イミノ］メチル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）イミノ］メチル］−５−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（プロパノ−２−イルオキシ）イミノ］メチル］ピリジン−２−アミン；
１−３８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）イミノ］メチル］−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−３９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−アミン；
１−４０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛５−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−４１：トランス−４−アミノ−１−［２−アミノ−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
１−４２：トランス−４−アミノ−１−［２−アミノ−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
１−４３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−［５−（アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−４４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−４５：メチルＮ−｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル｝カルバマート；
１−４６：１−｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル｝−３−メトキシ尿素；
１−４７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛５−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−４８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−４９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−エチル−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−５２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−５３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−５４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−５６：３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン；
１−５７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−５９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−６０：２−（｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル｝オキシ）アセトニトリル；
１−６１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛７−フルオロ−５−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−６２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−｛６−フルオロ−４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−６４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛７−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−６５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−エチニル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−エチニル−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−６９：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−７０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル；
１−７１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−７２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−７３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−７４：２−（｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝オキシ）アセトニトリル；
１−７５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−７６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛７−メトキシ−５−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
１−７７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−７８：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−７９：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−８０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−８１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−８２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−８３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−８４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−８５：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−８６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン；
１−８７：２−（｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−７−イル｝オキシ）アセトニトリル；
１−８８：２−（｛２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル｝オキシ）アセトニトリル；
１−８９：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
１−９０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−９１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−９２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロフェニル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
１−９３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン；
１−９４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、表１に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。
【０１２５】
【化２０】
2020511452.tif 000030
【０１２６】
【表２−１】
2020511452.tif 000031
【０１２７】
【表２−２】
2020511452.tif 000032
【０１２８】
表２の化合物は以下の名称である：
２−１：１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−２：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−３：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オール；
２−５：１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−６：３−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル］−５−メチルベンゾニトリル；
２−７：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オール；
２−８：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
２−９：１−（３−｛６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１０：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オール；
２−１１：１−［２−クロロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１２：１−｛３−［（１Ｅ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）イミノ］メチル］−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル｝ピペリジン−４−アミン；
２−１３：１−（３−｛５−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン；
２−１４：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
２−１５：１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、表２に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩である。
【０１３０】
【化２１】
2020511452.tif 000033
【０１３１】
【表３−１】
2020511452.tif 000034
【０１３２】
【表３−２】
2020511452.tif 000035
【０１３３】
【表３−３】
2020511452.tif 000036
【０１３４】
表３の化合物は以下の名称である：
３−１：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−２：１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−３：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−４：１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−５：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−６：１−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−７：１−［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−８：１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−９：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１０：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１１：トランス−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］−３−メトキシピペリジン−４−アミン；
３−１２：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−１３：１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１４：１−［３−（３，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１５：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１６：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−１７：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−１８：メチル２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート；
３−１９：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−２０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−２１：１−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
３−２２：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
３−２３：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
３−２４：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
３−２５：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
３−２６：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３，６−ジカルボニトリル。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、表３に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。
【０１３６】
【化２２】
2020511452.tif 000037
【０１３７】
【表４】
2020511452.tif 000038
【０１３８】
表４の化合物は以下の名称である：
４−１：３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン；
４−２：２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニトリル；
４−３：２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニトリル；
４−４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
４−５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
４−６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
４−７：１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
４−８：１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
４−９：１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン；
４−１０：３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン；
４−１１：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、表４に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供される。
【０１４０】
一態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物は、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。
【０１４１】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの物質を指し、これは、化合物の生物活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、すなわちその物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与される。
【０１４２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は典型的に、非イオン種よりも可溶性であり、胃液および腸液中でより急速に可溶し、したがって固体の剤形に有用である。さらに、それらの可溶性がしばしばｐＨに影響されるため、消化管のある部分または別の部分における選択的溶解が可能であり、この能力は、遅延放出および徐放性の挙動の一態様として操作され得る。また、塩成形分子が中性形態と平衡になり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、および有機酸または無機酸と反応する。
無機酸として、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸があげられる。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；ケイ皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；
およびウンデシレン酸を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を基部と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は酸性であり、および塩基と反応させられる。そのような状況では、式（Ｉ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと交換される。いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と同等である。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないがアルギニン、リジンなどのアミノ酸と共に塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と共に塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基として、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
【０１４６】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量または非化学量のいずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水であるときに水和物が形成され、あるいは溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に好適に調製され、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在する。
【０１４７】
本明細書に記載される方法と製剤は、Ｎ−酸化物（適切な場合）、または式（Ｉ）の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩、さらに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の有機ラジカル（例えばアルキル基、芳香環）上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカルにある適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小、最小化、または排除する。具体的な実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少または排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素アルキル基である。
【０１４９】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（例えば放射性同位体で）同位体標識されるか、あるいは限定されないが、発色団または蛍光の部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む別の他の手段によって標識される。
【０１５０】
１以上の原子が、通常は自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書に記載される化合物は、本明細書で提示される様々な式と構造で列挙されたものと同一の、同位体標識された化合物を含む。本化合物に組み込むことのできる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素塩素、ヨウ素、およびリンの同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、および３３Ｐなどがあげられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の立体中心を備えており、各立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかで独立して存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ配置で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ配置で存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、個々のエナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマーの形態と共に、それらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と共に、それらの適切な混合物を含む。
【０１５２】
個々の立体異性体は、望ましい場合には、立体選択的合成、および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、または非キラルあるいはキラルクロマトグラフィーカラムのいずれかによるジアステレオマーの分離、または適切な溶媒または溶媒の混合物における結晶化と再結晶化等の手法によって得られる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的活性のある分解剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、個々のエナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分割の技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成と再結晶による分離、またはクロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせによって実行される。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的合成によって得られる。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変えられる薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。それらは例えば経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらに、または代替的に、プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物において溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大する。プロドラッグの非限定的な例は、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性のある実体を提供するために代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を明らかにする酸基に結合された、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態では、インビボでの投与に際してプロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態へと化学的に変えられる。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０１５４】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ−アルキルオキシアシル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐ．１１３−１９１；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１−３８を参照されたい。これらの各々は引用により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここでヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル等に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはその後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を使用してエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後、インビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０１５５】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれるものであり、このプロドラッグはインビボで代謝されて、本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物を生成する。
いくつかの場合では、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、水酸基、アミノ基、および／またはカルボン酸基のいずれか１つは、プロドラッグ部分を提供するための適切な手法で官能化される。いくつかの実施形態では、プロドラッグ部分は上記の通りである。
【０１５７】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする有機体への投与に際して代謝され、それにより代謝産物が産生され、これはその後、望ましい治療効果を含む望ましい効果をもたらすために使用される。
【０１５８】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションと、その結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
【０１５９】
いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に左右される。互変異性平衡のいくつかの例として、以下があげられる。
【０１６０】
【化２３】
2020511452.tif 000039
【０１６１】
いくつかの例では、複素環は互変異性体に存在し得る。そのような状況では、前記化合物の構造は、１つの互変異性体として例示または命名されるが、代替的な互変異性体として例示または命名されてもよいことが理解される。代替的な互変異性体は本開示に明確に含まれており、例えば以下に例示される構造等である。例えば、ベンゾイミダゾールまたはイミダゾールは、以下の互変異性体に存在し得る。
【０１６２】
【化２４】
2020511452.tif 000040
【０１６３】
＜化合物の合成＞
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または当該技術分野で既知の方法を本明細書に記載される方法と組み合わせて、合成される。
【０１６４】
他に指示のない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が利用される。
【０１６５】
例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される技術等の、標準的な有機化学技術を使用して化合物が調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変更の他に、異なる化学試薬および他の反応条件などの、本明細書に記載される合成変換のための代替的な反応条件が利用されてもよい。
【０１６６】
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＡに記載されるように調製される。
【０１６７】
【化２５】
2020511452.tif 000041
【０１６８】
４−ＢｏｃアミノピペリジンによるＩの求核置換は、中間体ＩＩを産出した。化合物ＩＩをＮＢＳを用いて処理して中間体ＩＩＩを得て、これをその後、ＡｒＲ８Ｒ９Ｂ（ＯＨ）２との鈴木・宮浦反応等の有機金属のカップリング反応によって中間体ＩＶに変換した。ＩＶと対応する１，２−ジアミノベンゼンとの間のベンゾイミダゾール形成は、空中酸素下でＮａ２Ｓ２Ｏ５を用いて、または用いずに、湿ったＤＭＦまたはＮＭＰまたはＤＭＳＯまたは他の溶媒中での加熱によって達成された。適切な脱保護法を使用した保護基のその後の除去は、中間体Ｖを産出した。中間体ＩＶはまた、適切な酸条件において、ピリジンの存在下でのＲ８Ｏ−ＮＨ２を用いたオキシム形成、および保護基のその後の除去によって、ＶＩに変換された。
【０１６９】
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるように調製される。
【０１７０】
【化２６】
2020511452.tif 000042
【０１７１】
市販のＶＩＩは、４−ＢｏｃアミノピペリジンとのＳＮ２反応をうけて中間体ＶＩＩＩを生成し、これはＡｒＲ８Ｒ９Ｂ（ＯＨ）２との鈴木・宮浦反応によってＩＸに変換された。その後、中間体Ｘへの選択的な臭素化が、ＮＢＳでの処理によって達成された。次に、対応するインドール−２−ボロン酸との鈴木・宮浦反応、および適切な脱保護法を使用した保護基のその後の除去によって、化合物ＸをＸＩに変換した。
【０１７２】
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＣに記載されるように調製される。
【０１７３】
【化２７】
2020511452.tif 000043
【０１７４】
化合物ＸＩＩＩは、市販のＸＩＩから開始されるスキームＡの工程ａ）と工程ｅ）に類似する方法によって調製された。ＸＩＶへの変換は、ＸＩＩＩの酸触媒脱メチル化によって達成された。ヒドロキシルピリジンを、ＰＯＣｌ３中での還流によってＸＶに変換した。シアノ類似体（ＸＶＩ）は、３つの工程、第一級アミンの保護、ＣＮでのＣｌの置換、および酸性条件での脱保護を通じて得られる。２つの位置でのアルキル基の導入もまた、スティルカップリング反応によって達成することができる。
【０１７５】
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＤに記載されるように調製される。
【０１７６】
【化２８】
2020511452.tif 000044
【０１７７】
ＮａＨＣＯ３またはＫＨＣＯ３等の無機性塩基の存在下でのＸＶＩＩと４−Ｂｏｃアミノピペリジンとの間のＳＮ２反応は、２つの位置異性体（〜１／１比率）の混合物を生成し、これを分離して中間体ＸＶＩＩＩを得た。その後、ＸＶＩＩＩは、ＡｒＲ８Ｒ９Ｂ（ＯＨ）２との鈴木・宮浦反応によってＸＩＸに変換された。化合物ＸＸＩは、ＸＩＸから２つの工程を介して、すなわちＰＯＣｌ３での塩素化と、対応するインドール−２−ボロン酸との鈴木・宮浦反応から得られた。適切な脱保護法を使用した保護基の除去により化合物ＸＸＩＩを得て、さらにＮＣＳでの処理によるインドールの３つの位置での塩素化と酸を用いた脱保護により化合物ＸＸＩＩＩ（Ｒ＝Ｃｌ）を得た。インドール（ＸＸＩＩＩ、Ｒ＝ＣＮ）の３つの位置でのシアノ化反応は、クロロスルホニルイソシアン酸（ＣＳＩ）での処理により達成された。
【０１７８】
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＥに記載されるように調製される。
【０１７９】
【化２９】
2020511452.tif 000045
【０１８０】
中間体ＸＸを、２−フェニルビニルボロン酸との鈴木・宮浦反応によってＸＸＩＶに変換した。オレフィンは、ＸＸＶを形成するためにＬｅｍｉｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ酸化によってスムーズに酸化的開裂を受けた。対応する１，２−ジアミノベンゼンとのベンゾイミダゾール形成は、空中酸素下での、湿ったＤＭＦまたはＤＭＳＯまたは他の溶媒中での加熱によって達成された。適切な脱保護法を使用した保護基のその後の除去は、中間体ＸＸＶＩを産出した。
【０１８１】
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＦに記載されるように調製される。
【０１８２】
【化３０】
2020511452.tif 000046
【０１８３】
アミノピリジンＩＶは、対応するハロゲン化アルキル（Ｒ２−Ｘ）と塩基を使用して、ＸＸＶＩＩへとアルキル化された。スキームＡに記載の方法に類似する方法によるベンゾイミダゾール形成と脱保護により化合物ＸＸＶＩＩＩを得た。ハロゲン化アルキル（Ｒ５−Ｘ）でのＸＸＩＸのＮ−アルキル化が、位置選択的に達成可能であり、およびアミノ保護基の脱保護もまた化合物ＸＸＸを生成した。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、化合物は、スキームＧに記載されるように調製される。
【０１８５】
【化３１】
2020511452.tif 000047
【０１８６】
２，４−ジクロロピリジン−３−カルボキサルデヒドＸＸＸＩを保護された４−アミノピペラジン類似体と漸次に置き換え（工程ａ）、次に反応物を別のアミン（Ｒ２Ｒ２’ＮＨ）またはメタンチオールナトリウム塩のいずれかと置き換えることによって（工程ｂ）、ＸＸＸＩＩを生成した。続く臭素化（工程ｃ）と、その後の鈴木カップリング（工程ｄ）により化合物ＸＸＸＩＩＩを得て、これにフェニレンジアミンを用いたベンゾイミダゾール形成を行って、ＸＸＸＩＶを得た（工程ｅ）。スキームＡ（工程ｇ）に記載の方法に類似する方法による続く脱保護は、化合物ＸＸＸＶをもたらし、この時、Ｙ＝ＮＲ２Ｒ２またはアルキルであった。Ｙ＝ＳＣＨ３の場合では、ＸＸＸＩＶをｍ−ＣＰＢＡなどの酸化試薬にさらして対応するスルホキシドを得て、これを次にＲ２Ｒ２’ＮＨで置換し、その後にアミン上の保護基の脱保護を行って、所望の生成物ＸＸＸＶを得た。
【０１８７】
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＨに記載されるように調製される。
【０１８８】
【化３２】
2020511452.tif 000048
【０１８９】
ＮＢＳでのＩの位置選択的な臭素化により中間体ＸＸＸＶＩを得た。ＸＸＸＩＸへのＸＸＸＶＩの変換は、スキームＡに記載される方法に類似の方法によって完了した。
【０１９０】
いくつかの他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＩに記載されるように調製される。
【０１９１】
【化３３】
2020511452.tif 000049
【０１９２】
化合物ＸＸＸＩＸはアミンと反応してＸＬを形成した。ＸＬの臭素化と続く鈴木カップリング反応は、結果としてＸＬＩをもたらし、これはアリル−ジアミンと共に加熱されてＸＬＩＩを生成した。アルコールの存在下での一酸化炭素挿入はＸＬＩＩＩの形成をもたらし、これはアンモニアによってＸＬＩＶＩに変換することができ、さらなる脱水によってＸＬＶを産出することができる。
ＸＬＩＩＩまたはＸＬＶＩまたはＸＬＶの脱保護は、ＸＬＶＩを生み出した。
【０１９３】
＜特定の用語＞
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定を行うものではない。本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
【０１９４】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ６」として指定された基は、部分に１〜６の炭素原子があることを示し、すなわち基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１〜４の炭素原子があることを示し、すなわちアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
【０１９５】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子、すなわちＣ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書では常に、与えられた範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから成り、最大で１０の炭素原子までを含むことを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基は、まったく限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルを含む。
【０１９６】
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基として、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等があげられる。いくつかの実施形態では、アルキレンは−ＣＨ２−である。
【０１９７】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１９８】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでｘは０であり、ｙは２であり、あるいはｘは１であり、ｙは１であり、またはｘは２であり、ｙは０である。
【０１９９】
「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がヒドロキシルと置き換えられているアルキルを指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキル基の例として、限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどがあげられる。
【０２００】
「アミノアルキル」は、１つの水素原子がアミノと置き換えられているアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アミノアルキルはＣ１−Ｃ４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキルの例として、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などがあげられる。
【０２０１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、式中、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、これは同じであってもよいし、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわちビニル）、プロペニル（すなわちアリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２があげられる。
【０２０２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例として、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨがあげられる。
【０２０３】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに付けられる。一態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２０４】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。
【０２０５】
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環または環系を指す。したがって該用語は、炭素環式を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」環または「複素環」と区別している。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環は、アリールおよびシクロアルキルを含む。
【０２０６】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（つまりアリーレン基）である。
【０２０７】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、ここで環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環と縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２０８】
用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」あるいは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０２０９】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子により置き換えられているアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０２１０】
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環を指し、環の各々のヘテロ原子はＯ、ＳおよびＮから選択され、各々の複素環基はその環系に３〜１０の原子を有し、および環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないことを条件とする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３〜１０の原子を有する環を含み、および芳香族複素環基は、その環系に５〜１０の原子を有する環を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル（ｔｈｉｏｘａｎｙｌ）、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１、３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能である場合にＣが付けられ（またはＣ結合され）、あるいはＮが付けられる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎが付けられた）またはピロール−３−イル（Ｃが付けられた）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮが付けられた）あるいはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣが付けられた）を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１または２のオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式複素環の両方の環は、芳香族である。
【０２１１】
用語「ヘテロアリール」、または代替的に「複素芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例として、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールがあげられる。単環式ヘテロアリールとして、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルがあげられる。単環式ヘテロアリールとして、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンがあげられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０２１２】
「ヘテロシクロアルキル」の基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。用語ヘテロシクロアルキルはまた、限定されないが単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。
【０２１３】
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合の、２原子または２部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合である場合、言及された基は存在せず、したがって残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０２１４】
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学部分はしばしば、分子に埋め込まれた、または付加された化学物質と認識される。
【０２１５】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照された基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に独立して選択される、１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、置換アルキル、置換フルオロアルキル、置換ヘテロアルキル、置換炭素環式化合物、および置換複素環の各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、単環式の炭素環式化合物、単環式の複素環、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＲ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１７、−ＳＯ２Ｒ１７、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２から独立して選択される１つ以上のＲ基で置換され；各Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択され；または２つのＲ１６基は、それらが付着しているＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し；各Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから独立して選択される。
【０２１７】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物、または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
【０２１８】
本明細書で使用される用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性が変更されるように直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
【０２１９】
本明細書で使用される用語「モジュレータ」は、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用する分子を指す。相互作用として、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用があげられる。いくつかの実施形態では、モジュレータはアゴニストである。
【０２２０】
本明細書で使用される用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」等は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法として、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または注入を含む）、局所投与、および直腸投与があげられる。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法と共に使用可能な投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０２２１】
用語「同時投与」等は、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択される治療薬の投与を包含するように意図され、同じまたは異なる投与経路あるいは同じまたは異なる時間で治療薬が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
【０２２２】
本明細書で使用される用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、処置されている疾患又は疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果として、疾患の徴候、症状または原因の低減および／または緩和、あるいは生体系の他の望ましい変更があげられる。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々の場合での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０２２３】
本明細書で使用される用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能または持続時間のいずれかにおいて望ましい結果を増大または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大または延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強する有効な量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。
【０２２４】
本明細書で使用される用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１より多くの有効成分の混合または組み合わせから生じる生成物を意味し、有効成分の固定された配合と固定されていない配合の両方を含む。用語「固定された配合」は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が共に、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない配合」は、有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在時間の制限なしに、同時に、同時発生的に、または連続して、別々の実体として患者に投与され、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０２２５】
用語「製品」および「キット」は同義で使用される。
【０２２６】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿とサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物があげられる。一態様では、哺乳動物はヒトである。
【０２２７】
本明細書で使用される用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的におよび／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状の緩和、軽減、または改善、さらなる症状の予防、疾患または疾病の阻害、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病の軽減、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態の軽減、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０２２８】
＜医薬組成物＞
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を容易にする１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見ることができ、これらの文献は、そのような開示に関して引用により本明細書に組み込まれる。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独で、あるいは薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法として、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下を含む注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、バッカル錠剤、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達があげられるが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所投与され得る。投与はまた、病変組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの個別のユニットとして；粉末または顆粒として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンとして提供される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤またはペースト剤として提供される。
【０２３１】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔らかい密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮された錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で、有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られる場合もある。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングまたはスコア化され、有効成分の徐放または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁されてもよい。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。ドラゼーコアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別のために、または活性化合物の用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料または色素を錠剤またはドラゼーコーティングに加えてもよい。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、注入による、例えば、ボーラス注入または持続注入による非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の防腐剤とともに、単位用量の形態で、例えばアンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性の媒介物中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、および懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。医薬組成物は、単位用量また複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに存在してもよく、使用の直前に、粉末形態で、または滅菌した液体担体、例えば生理食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即席の注射液および懸濁液は、上記の種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０２３３】
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌した注射液；および懸濁化剤と増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌した懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大させる適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０２３４】
医薬組成物はまた、デポー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、（例えば皮下または筋肉内の）移植によって、または筋肉内注入によって投与されてもよい。したがって、例えば化合物は、適切なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤されてもよい。
【０２３５】
バッカルまたは舌下の投与のために、医薬組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとってもよい。そのような医薬組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味ベース（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｉｓ）の有効成分を含んでもよい。
【０２３６】
医薬組成物は、局所に、つまり非全身に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および耳と目と鼻へのそのような化合物の滴下を含み、その結果、化合物は血流にそれほど入ることはない。これに対して全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０２３７】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの、皮膚を介した炎症部位への浸透に適した液体または半液体の調製物、および目、耳、または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１％〜２％ｗ／ｗを含み得る。
【０２３８】
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器加圧パック（ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）、またはエアロゾル噴霧を送達する他の都合の良い手段により、都合良く送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含んでもよい。加圧したエアロゾルの場合、用量単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。代替的に、吸入またはガス注入による投与のために、医薬製剤は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとってもよい。乾燥粉末組成物は、粉末が吸入器または送気器の助けにより投与され得る単位用量形態で、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供されてもよい。
【０２３９】
特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、問題の製剤の種類を考慮して、当該技術分野の従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に適したものは香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０２４０】
＜投薬の方法および処置レジメン＞
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ソマトスタチン活性の調節から恩恵を受けるであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝産物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で前記哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２４１】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療用途において、医薬組成物は、既に疾患または疾病を患っている患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治療する、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増試験および／または用量範囲の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０２４２】
予防用の用途において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受けやすい、またはそのリスクにある患者に投与される。そのような量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量もまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者に使用される場合、この使用のための有効な量は、疾患、障害または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置を行っている医師の判断に左右される。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、および現在は寛解期にある哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０２４３】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病の症状を改善するために、またはそうでなければ制御あるいは制限するために、医師の裁量により化合物の投与は慢性的に、つまり患者の生存期間すべてを含む長期間、投与される。
【０２４４】
一旦、患者の状態が改善すると、必要ならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方が、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減らされる。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発に際して長期間にわたり間欠性の処置を必要とする。
【０２４５】
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態とその重症度、処置を必要とする被験体または宿主のアイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因に応じて変化するが、それにも関わらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り巻く特定の環境に応じて決定される。
【０２４６】
しかしながら、一般に、成人の処置に利用される用量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−２０００ｍｇの範囲である。一実施形態では、望ましい用量は、単回投与で、あるいは、例えば１日当たり２、３、４回、またはそれ以上のサブ用量として、同時または適切な間隔で投与される分割量で、好適に提供される。
【０２４７】
一実施形態では、本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に適した１日あたりの用量は、体重当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の用量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少ない、または多い。様々な実施形態では、１日あたりの用量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む多くの変数に依存して変更される。
【０２４８】
そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物において標準的な医薬的手順によって判定される。毒性と治療効果の用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物における使用のための、治療上有効な１日あたりの用量範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤するのに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日の用量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日の用量範囲および／または単位用量は、利用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で様々である。
【０２４９】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、さらなる実施形態において、（ａ）哺乳動物に全身投与され、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または（ｄ）哺乳動物に注入によって投与され、および／または（ｅ）哺乳動物に局所投与され、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身に、または局所に投与される。
【０２５０】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は１日１回、または（ｉｉ）化合物は１日に複数回、哺乳動物に投与される。
【０２５１】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態が提供され、該実施形態において、（ｉ）化合物は、継続的または断続的に投与され；単回投与として；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される。さらなるまたは代替的な実施形態では、該方法は休薬期間を含み、ここで化合物の投与は一時的に中断され、または投与されている化合物の用量が一時的に減らされ、休薬期間の終わりに化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年の間で様々である。
【０２５２】
＜併用療法＞
特定の例では、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与するのが適切である。
【０２５３】
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強される（即ち、それ自体ではアジュバントは最小限の治療効果しかないが、別の治療薬と併用すると、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。または、いつかの実施形態では、患者が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の薬剤（これもまた治療レジメンを含む）と共に投与することによって増強される。
【０２５４】
１つの具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と共に投与され、ここで式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害または疾病の様々な態様を調節し、それによって、いずれかの治療薬単独の投与よりも大きな全体的効果をもたらす。
【０２５５】
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な恩恵は、単純に２つの治療薬を足したものであり、または患者は相乗的な恩恵を経験する。
【０２５６】
本明細書に記載される併用療法では、同時投与された化合物の用量は、利用される共薬の種類、利用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病等に依存して変動する。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時投与された時に、１つ以上の他の治療薬と同時または連続的のいずれかで投与される。
【０２５７】
併用療法では、複数の治療薬（その１つは、本明細書に記載される化合物の１つである）は、あらゆる順序で、または同時に投与される。投与が同時の場合、複数の治療薬は、ほんの一例として、単一の、一体となった形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０２５８】
併用療法に加えて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、間または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾病または疾患が進行する傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知され、または疑われた後に実施可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調整される。
【実施例】
【０２５９】
上記で使用されるように、および本発明の記載の全体にわたって、以下の略語は、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される。
【０２６０】
＜略語＞
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；
ＰｄＡＭｐｈｏｓまたはＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２：ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３：トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；
ＨＢＦ４：テトラフルオロ硼酸；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
分取ＨＰＬＣ：分取高性能液体クロマトグラフィー；
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析法；
ＭＳ：質量分析法；
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＨＣｌ：塩酸または塩酸塩；
ＭｅＣＮまたはＣＨ３ＣＮまたはＡＣＮ：アセトニトリル；
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；
Ｈ２Ｏ：水；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；
Ｂｒ２：臭素；
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド；
ｒｔ：室温；
ＳＳＴ：ソマトスタチン；
ＳＳＴＲ：ソマトスタチン受容体；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ｈｒｓ：時間；
ｈまたはｈｒ：時間；
ｍｉｎ：分
Ｎ２：窒素ガス；
ｍｇ：ミリグラム；
ｍＬ：ミリリットル；
ｅｑ．：当量；
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｐｐｔｓ：沈殿物；
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＯｓＯ４：オスミウム酸
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
【０２６１】
以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される特許請求の範囲を制限するものではない。
【０２６２】
化合物の合成
【０２６３】
実施例１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン（化合物１−２）
【０２６４】
【化３４】
2020511452.tif 000050
【０２６５】
＜工程１−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート（０．８１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃアミノピペリジン（１．２ｇ、１．９当量）、およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ、２．５当量）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、濃縮して揮発性溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．４８ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１．３。
【０２６６】
＜工程１−２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（２．２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（１．６ｇ、１．３当量）を加えた。反応物を室温で１５分間攪拌し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．７ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．１。
【０２６７】
＜工程１−３、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル）］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１＝２０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−メチルボロン酸（１．０ｇ、１．７当量）、ＰｄＣｌ２（ｔ−Ｂｕ２ＰＰｈＮＭｅ２）２（２８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、２当量）の混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、その後密封した。反応混合物を８０℃で１．２時間撹拌し、そして室温に冷ました。反応物をセライトのパッドに通してろ過し、揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３５ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．４。
【０２６８】
＜工程１−４、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９／１＝１５ｍＬ／１．７ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル）］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（１．７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）と３，５−ジフルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（０．６９ｇ、１．２当量）の混合物を、空中酸素下で５日間、１００°Ｃで撹拌した。反応物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（〜１２０ｍＬ）で希釈して沈殿物を形成し、これをろ過し、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄して乾かした。固形物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーから精製して、表題化合物（０．８１ｇ、３７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３．４。
【０２６９】
＜工程１−５、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミンの調製＞
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（０．８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して揮発性溶媒を除去した。０．１％のＴＦＡと共にＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使用して、残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーから精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、ｓａｔ−ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ〜１０に酸性を抑えた。生成物を、揮発性のＡＣＮの除去中に水層に沈殿させた。固形の沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄し、乾かして、白色粉末として表題化合物（０．４６ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２。
【０２７０】
＜工程１−６、ＨＣｌ塩の調製＞
工程１−５に記載される生成物を、ジオキサンまたはＤＣＭに溶解した。結果として生じた溶液を、ジオキサン（〜２．５当量）中の４Ｎ−ＨＣｌで処理し、室温で１０分間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、２つのＨＣｌ塩として最終生成物を得た。
【０２７１】
以下の化合物は、適切な代わりの試薬、溶媒、および基質を用いて、異なる工程で、実施例１と同様に調製され、および適切な試薬を用いた周知の化学作用を介したベンズイミダゾイル基側鎖上の追加の官能基修飾を要求してもよく、そしてＴＦＡまたはギ酸等の異なる塩が得られる場合もある。
【０２７２】
【表５−１】
2020511452.tif 000051
【０２７３】
【表５−２】
2020511452.tif 000052
【０２７４】
実施例２：２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（化合物１−３３）
【０２７５】
【化３５】
2020511452.tif 000053
【０２７６】
＜工程２−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロピリジン（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃアミノピペリジン（０．３１ｇ、２．０当量）、およびＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、２．５当量）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈して、固形物を生成した。固形物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｈ２ＯとＨ２Ｏ中の〜１０％のＡｃＯＨで洗浄し、乾かして、表題化合物（０．２３ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．１。
【０２７７】
＜工程２−２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル）］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１＝３ｍＬ／０．３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−メチルボロン酸（９１ｍｇ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｔ−Ｂｕ２ＰＰｈＮＭｅ２）２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８２ｍｇ、２当量）の混合物を、５分間、Ｎ２で脱気し、その後密封した。反応混合物を７５℃で１．５時間撹拌し、そして室温に冷ました。反応物をセライトのパッドに通してろ過し、揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．５。
【０２７８】
＜工程２−３、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−ブロモ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル）］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（６０ｍｇ、１．３当量）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌し、そして濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７３ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．０。
【０２７９】
＜工程２−４、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１＝２．５ｍＬ／０．２５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−ブロモ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル）］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（５５ｍｇ、２．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｔ−Ｂｕ２ＰＰｈＮＭｅ２）２（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、２当量）の混合物を、Ｎ２で５分間脱気し、そして密封した。反応混合物を８０℃で１．０時間撹拌し、室温に冷ました。反応物をセライトのパッドに通してろ過し、そして揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．３。
【０２８０】
＜工程２−５、２−［２−アミノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリルの調製＞
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．５。
【０２８１】
＜工程２−６、ＨＣｌ塩の調製＞
工程２−５に記載される生成物を、ジオキサンまたはＤＣＭに溶解した。結果として生じた溶液を、ジオキサン（〜２．５当量）中の４Ｎ−ＨＣｌで処理し、室温で１０分間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、２つのＨＣｌ塩として最終生成物を得た。
【０２８２】
実施例３：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（プロパノ−２−イルオキシ）イミノ］メチル］ピリジン−２−アミン（化合物１−３７）
【０２８３】
【化３６】
2020511452.tif 000054
【０２８４】
＜工程３−１、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（プロパノ−２−イルオキシ）イミノ］メチル］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１の工程１−１から工程１−３に記載される方法に類似する方法から得られた、メタノール（２ｍＬ）中のベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｏ−（プロパノ−２−イル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ピリジン（９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、その結果として、黄色固形物として５０ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．２。
【０２８５】
＜工程３−２、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（プロパノ−２−イルオキシ）イミノ］メチル］ピリジン−２−アミントリフルオロ酢酸の調製＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−３−［（１Ｅ）−［（プロパノ−２−イルオキシ）イミノ］メチル］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を、油浴内で、５０°で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を以下の条件（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７）で分取−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８、５μｍ、１９ｘ１００ｍｍ移動相、Ａは水中の０．０３％のトリフルオロ酢酸、およびＢはＣＨ３ＣＮである（１５分で２５％のＣＨ３ＣＮ〜最大８０％）；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ。これは結果として、淡黄色固形物として３２．６ｍｇ（６８％）の表題化合物をもたらした。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．２。
【０２８６】
シス／トランス異性体の混合物、または単にトランス異性体あるいは単にシス異性体のいずれかとして、以下の化合物を適切な代わりの試薬と基質を用いて異なる工程で、実施例３と同様に調製した。
【０２８７】
【表６】
2020511452.tif 000055
【０２８８】
実施例４：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（化合物２−２）
【０２８９】
【化３７】
2020511452.tif 000056
【０２９０】
＜工程４−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ホルミル−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ＡＣＮ（１４ｍＬ）中の、４−クロロ−３−ホルミル−２−メトキシピリジン（０．４３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、２．５当量）の混合物を、１００℃で４０分間撹拌した。揮発性溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．８４ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６．５。
【０２９１】
＜工程４−２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−３−ホルミル−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ＡＣＮ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ホルミル−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（０．２９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（０．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２０分内に完了し、反応の経過中に生成物を沈殿物として形成した。固形物をろ過し、ＡＣＮとヘキサンで洗浄して乾燥させ、表題化合物（０．２７ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２。
【０２９２】
＜工程４−３、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−メトキシピリジン−４−イル）］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
表題化合物を、実施例１の工程１−３に記載される方法に類似して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．４。
【０２９３】
＜工程４−４、Ｎ−［１−［３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−［［（２−メチルプロポキシ）イミノ］メチル］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９／１＝１．５、ｍＬ／０．１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−メトキシピリジン−４−イル）］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１，２−ジアミノベンゼン（３０ｍｇ、１．１当量）の混合物を、空中酸素下で、９０℃で一晩撹拌した。反応物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物（７５ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６．４。
【０２９４】
＜工程４−５、１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミンの調製＞
表題化合物は、実施例１のための工程１−５に記載される方法に類似して調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．３。
【０２９５】
＜工程４−６、ＡｃＯＨ塩の調製＞
工程４−５に記載される遊離塩基としての生成物を、ＡＣＮまたはＤＣＭに溶解した。結果として生じた溶液をＡｃＯＨ（〜２当量）で処理し、室温で１０分間撹拌した。溶液を高真空下で濃縮して、ＡｃＯＨ塩として最終生成物を得た。
【０２９６】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例４と同様に調製した。
【０２９７】
【表７】
2020511452.tif 000057
【０２９８】
実施例５：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オール（化合物２−４）
【０２９９】
【化３８】
2020511452.tif 000058
【０３００】
＜工程５−１、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オールの調製＞
ジオキサン（１ｍＬ）中の１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（５３μＬ、５当量）を加えた。反応物を７０℃で２時間撹拌した。揮発性溶媒の除去後、残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．５ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．３。
【０３０１】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例５と同様に調製した。
【０３０２】
【表８】
2020511452.tif 000059
【０３０３】
実施例６：１−［２−クロロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（化合物２−１１）
【０３０４】
【化３９】
2020511452.tif 000060
【０３０５】
＜工程６−１、１−［２−クロロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミンの調製＞
ＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ）中の４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−オール（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２．５時間、還流した。反応物を室温に冷まし、そして注意深く氷の中に注いだ。反応物を５０％のＮａＯＨで塩基性に変化させて、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。混合した有機質層をブラインで洗浄し（１ｘ）、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２６ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．３。
【０３０６】
実施例７：１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（化合物３−５）
【０３０７】
【化４０】
2020511452.tif 000061
【０３０８】
＜工程７−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
窒素下の４，５−ジクロロピリダジン−３−オール（１０．００ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ピペリジン−４−イル）カルバマート（１４．５７ｇ、７２．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（７．６４ｇ、９０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で１ｄ加熱した。混合物を真空内で濃縮し、残留物（スラリー）をＤＣＭで粉末にした。第１の固形物を真空濾過により回収して、より極性の、望ましくないｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートを得た。濾液を真空内で濃縮乾固して、ＭｅＯＨで粉末にした。第２の固形物を真空濾過により回収して、さほど極性でない所望の生成物を得た。濾液を用いて、上記のＤＣＭまたはＭｅＯＨ粉砕手順を繰り返し、より多くの生成物を得た。全反応物が、淡黄色固形物として所望の生成物（９．８１ｇ、４９．２％の収率）を産出した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．３。
【０３０９】
＜工程７−２、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
封管内のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（４．００ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（３．７４８ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ２Ｐ（４−ＮＭｅ２Ｃ６Ｈ４）］２Ｃｌ２（０．８６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．４１ｇ、３９．１２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４０ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間、Ｎ２（ｇ）で泡立たせ、次に１００℃で２時間加熱した。混合物を真空内で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固形物として表題化合物（２．８１ｇ、５７．３％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．５。
【０３１０】
＜工程７−３、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（２．８１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ、０．２１４ｍｏｌ）を加えて、混合物を還流で２時間加熱した。混合物を注意深く氷に注いで一晩撹拌した。次に混合物を氷浴内でＮａＯＨ（ｃａ．４５ｇ）を用いて塩基化し、続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＢｏｃ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を真空内で濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として表題化合物（１．３６ｇ、４６．２％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．３。
【０３１１】
＜工程７−４、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
封管内のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（１００．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１３０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ｔ−Ｂｕ２Ｐ（４−ＮＭｅ２Ｃ６Ｈ４）］２Ｃｌ２（１６．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９８．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間、Ｎ２で泡立たせ、次に１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として表題化合物（５９．２ｍｇ、４６．６％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２．３。
【０３１２】
＜工程７−５、１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン二塩化水素化物の調製＞
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（５９．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で塩基化し、濃縮してＭｅＣＮを除去した。水性の残留物をＤＣＭで抽出し（３Ｘ）、組み合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して中性生成物を得て、これをエーテル（０．２ｍＬ）中の２ＮのＨＣｌで粉末にして、ゴールデンイエローの固形物として表題化合物の２ＨＣｌ塩（４７．１ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ、８４．１％収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．４。
【０３１３】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例７と同様に調製した。
【０３１４】
【表９】
2020511452.tif 000062
【０３１５】
実施例８：１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（化合物３−３）
【０３１６】
【化４１】
2020511452.tif 000063
【０３１７】
＜工程８−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
実施例７の工程７−３に記載のものと類似する方法を使用して、表題化合物を黄色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．４。
【０３１８】
＜工程８−２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（１６１．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（０．４ｍＬ）中のＯｓＯ４（８．４ｍｇ、０．０３ｍｍｌ）の溶液、続いて過ヨウ素酸ソーダ（３８９．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。組み合わせた有機物を真空内で濃縮乾固し、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色のゴムとして表題化合物（１２０．０ｍｇ、８７．６％の収率）を得た。
【０３１９】
＜工程８−３、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ＤＭＦ（６ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（１２０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（６２．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、週末にわたって８０℃で撹拌した。混合物を半分の体積に濃縮し、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で塩基化し、濃縮してＭｅＣＮを除去した。水性の残留物をＤＣＭで抽出し（３Ｘ）、および組み合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、薄茶色固形物として表題化合物（８６．４ｍｇ、５５．５％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７．５。
【０３２０】
＜工程８−４、１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン二塩化水素化物の調製＞
表題化合物を、実施例７の工程７−５に記載のものと類似する方法を使用して、黄色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．３。
【０３２１】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例８と同様に調製した。
【０３２２】
【表１０】
2020511452.tif 000064
【０３２３】
実施例９：１−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（化合物３−２１）
【０３２４】
【化４２】
2020511452.tif 000065
【０３２５】
＜工程９−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（実施例６、工程６−４より）（１２６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（６３．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。非常に小さな生成物が示され、したがってより多くのＮＣＳ（３１．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を引き続き室温で１０分間撹拌した。未反応の出発物質が依然として残っていたが、水と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）を用いてクエンチすることにより反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、および組み合わせた有機物を真空内で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６９．５ｍｇ、５１．９％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６．５。
【０３２６】
＜工程９−２、１−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン二塩化水素化物の調製＞
表題化合物を、実施例７の工程７−５に記載のものと類似する方法を使用して、黄色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．２。
【０３２７】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例９と同様に調製した。
【０３２８】
【表１１】
2020511452.tif 000066
【０３２９】
実施例１０：２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（化合物３−２５）
【０３３０】
【化４３】
2020511452.tif 000067
【０３３１】
＜工程１０−１、２−［１−（５−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製＞
表題化合物を、実施例６の工程６−１に記載のものと類似する方法を使用して、淡黄色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．８。
【０３３２】
＜工程９−２、２−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製＞
表題化合物を、実施例７の工程７−２に記載のものと類似する方法を使用して、淡黄色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．２。
【０３３３】
＜工程１０−３、２−｛１−［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製＞
２−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ヒドロキシピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３２５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を加えて、混合物を１時間、還流で加熱した。混合物を注意深く氷の中に注ぎ、および固形物を減圧ろ過によって回収して水で洗浄し、黄色固形物として表題化合物（３７９．４ｍｇ、９２．８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１。
【０３３４】
＜工程１０−４、２−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製＞
表題化合物を、実施例７の工程７−４に記載のものと類似する方法を使用して、茶色固形物として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６２．４。
【０３３５】
＜工程１０−５、２−｛４−［４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの調製＞
０℃のＤＭＦ（０．５ｍＬ）とＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合溶媒中の２−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアナート（０．０２０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物を真空内で濃縮乾固し、および残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色固形物として表題化合物（２１．８ｍｇ、４３．５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６．６。
【０３３６】
＜工程１０−６、２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル二塩化水素化物の調製＞
封管内のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−｛１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリダジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２１．８ｇ、０．０３７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（５滴）を加え、混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で塩基化し、濃縮してＭｅＣＮを除去した。水性の残留物をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、組み合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して中性化合物を得て、これをエーテル（０．２ｍＬ）中の２ＮのＨＣｌで粉末にして、黄色固形物として表題化合物（９．０ｍｇ、４５．７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．４。
【０３３７】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例１０と同様に調製した。
【０３３８】
【表１２】
2020511452.tif 000068
【０３３９】
実施例１１：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（化合物１−４８）
【０３４０】
【化４４】
2020511452.tif 000069
【０３４１】
＜工程１１−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＣＨ３Ｉ（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。結果として生じた溶液を５０℃で３０分間攪拌した。粗生成物を以下の条件（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）で、分取−ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム、Ｘブリッジ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水とＣＨ３ＣＮ（１３分で４５％のＣＨ３ＣＮから最大８５％）；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ、これは結果として、淡黄色固形物として１６５ｍｇ（３２％）の表題化合物をもたらした。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．２。メチル化の位置をＮＭＲ  ＮＯＥ実験によって確認した。
【０３４２】
＜程１１−２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（１６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１４２ｍｇ、２．００当量）、ＮＭＰ（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。結果として生じた溶液を１００℃で８時間攪拌した。粗生成物を以下の条件（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）で、分取−ＨＰＬＣによってさらに精製した：カラム、Ｘブリッジ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％  ＴＦＡ）とＣＨ３ＣＮ（１２分で５％のＣＨ３ＣＮから最大５５％）；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ、これにより茶色固形物として６０ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７．５。
【０３４３】
＜工程１１−３、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン塩酸塩の調製＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を、２５℃で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを残留物に加えて、混合物を凍結乾燥させ、結果として茶色固形物として４９．０ｍｇ（９２％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．２。Ｈ１−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４４】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例１１と同様に調製した。
【０３４５】
【表１３】
2020511452.tif 000070
【０３４６】
実施例１２：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン（化合物１−５）
【０３４７】
【化４５】
2020511452.tif 000071
【０３４８】
＜工程１２−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマートの調製＞
浄化し、かつ窒素の不活性雰囲気で保全した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）カルバマート（１５．０ｇ、６５．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を入れた。これに続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５５．１ｍＬ、２．００当量）を、−７８℃で３０分間、撹拌しながら滴加し、次に−７８℃で５分間、撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．１ｍＬ、３．００当量）を滴加した。結果として生じた溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次に３００ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液を用いて注意深くクエンチした。混合物を３ｘ３００ｍＬの酢酸エチルで抽出して、組み合わせた有機物を３ｘ１００ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物を除去するためのろ過の後、溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として１２．０ｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．１。
【０３４９】
＜工程１２−２、ベンジルＮ−［１−（２−アミノ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート（８．１ｇ、３１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジルＮ−（ピペリジン−４−イル）カルバマート（８．１ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（１２．２ｇ、９４．４０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＡＣＮ（１００ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を、８５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製して、黄色固形物として４．６ｇ（４１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２。
【０３５０】
＜工程１２−３、ベンジルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−（２−アミノ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（４．５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（２．９ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＤＣＥ（５０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を、８５℃で４０分間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として３．９ｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．１／４３５．１。
【０３５１】
＜工程１２−４、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
浄化し、窒素の不活性雰囲気で保全した１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（３．９ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（２．８ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（４００ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（５．７ｇ、３．００当量）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を３０℃で２時間撹拌し、２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次に３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を除去するためのろ過の後、溶液を真空下で濃縮し、結果として生じた粗製物を酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固形物として３．１ｇ（７４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．２。
【０３５２】
＜工程１２−５、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（２．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３．１ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を１００℃で４８時間攪拌した。結果として生じた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を３ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過し、結果として生じた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色固形物として１．８ｇ（７１％）の表題化合物を生成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７．１。
【０３５３】
＜工程１２−６、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−３−（１−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
８ｍＬの封管に、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ヨードエタン（９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として生じた溶液を５０℃で１時間撹拌し、次に１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。混合物を３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル層を３ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物を除去するためのろ過後に、結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、分取−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、茶色固形物として１２０ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１５．３。
【０３５４】
＜工程１２−７、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（１−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン二塩化水素化物の調製＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−３−（１−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を５０℃で２時間攪拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取−ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固形物として６５ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．２。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．２３（ｍ，３Ｈ），８．１１−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１−０．９８（ｍ，６Ｈ），０．５９（ｍ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５５】
エチルの位置をＮＭＲ  ＮＯＥ実験によって確認した。
【０３５６】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例１２と同様に調製した。
【０３５７】
【表１４】
2020511452.tif 000072
【０３５８】
実施例１３：３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（化合物１−５６）
【０３５９】
【化４６】
2020511452.tif 000073
【０３６０】
＜工程１３−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
４０ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ピペリジン−４−イル）カルバマート（２．３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３．５ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を４０℃で１時間撹拌し、次に５０ｍＬの水でクエンチした。粗生成物を３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を４ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過した。結果として生じた混合物を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として３．２ｇ（８３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．１／３４２．１。
【０３６１】
＜工程１３−２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−ホルミル−２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（２．０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、（メチルスルファニル）ナトリウム（５００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。結果として生じた溶液を７０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷まし、２０ｍＬの水でクエンチした。粗製物を３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを３ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かし、真空下で濃縮して、結果として黄色固形物として１．６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２．２。
【０３６２】
＜工程１３−３、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−ブロモ−３−ホルミル−２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−ホルミル−２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（２０ｍＬ）、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。結果として生じた溶液を８０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷ました。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として１．２ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．９／４３１．９。
【０３６３】
＜工程１３−４、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
浄化し、かつ窒素の不活性雰囲気で保全した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−ブロモ−３−ホルミル−２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（５４６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２４０ｍｇ、０．１０当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３．ＢＨＦ４（１３５ｍｇ、０．２０当量）、トルエン（１５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を８０℃で２時間攪拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムに適用して、結果として黄色固形物として７００ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．２。
【０３６４】
＜工程１３−５、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
８ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１６６ｍｇ、２．００当量）、ＮＭＰ（３ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を１２０℃で４８時間攪拌した。その後、反応物を１０ｍＬの水でクエンチして、３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を３ｘ１０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過し、結果として生じた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として２００ｍｇ（７９％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．３。
【０３６５】
＜工程１３−６、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メタンスルフィニルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（メチルスルファニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ｍ−ＣＰＢＡ（７３．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次に１０ｍＬの水で希釈した。粗製物を３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを３ｘ１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過し、そして結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、その結果として、灰色固形物として２００ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６００．３。
【０３６６】
＜工程１３−７、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
８ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メタンスルフィニルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−メトキシエタン−１−アミン（１ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を１００℃で１２時間攪拌した。濃縮後に、粗製物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いて分取−ＴＬＣにより精製し、淡黄色固形物として５０ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１．４。
【０３６７】
＜工程１３−８、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−アミンの調製＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を次に真空下で濃縮した。粗製物を、以下の条件で分取−ＨＰＬＣにより精製した（分取−ＨＰＬＣ−０１３）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｎｍ；移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）、およびＡＣＮ（６分間で１１．０％のＡＣＮから最大２３．０％、１分間９５．０％で保持、１分間１１．０％で保持）；検出器、２２０ｎｍにより、トリフルオロ酢酸塩のオフホワイト固形物として３３．８ｍｇ（６６％）の表題化合物を生成。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ，７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，３Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．００（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３６８】
実施例１４：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−｛６−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝ピリジン−２−アミン（１−４０）
【０３６９】
【化４７】
2020511452.tif 000074
【０３７０】
＜工程１４−１、メチル２−［２−アミノ−４−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボキシラートの調製＞
４０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル３，４ジアミノベンゾアート（５７５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（３２９ｍｇ、２．００当量）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を１２０℃で４８時間攪拌した。結果として生じた溶液を、２０ｍＬの水で希釈した。結果として生じた溶液を、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機質層を組み合わせた。結果として生じた混合物を、３ｘ２０ｍＬの水で洗浄した。結果として生じた混合物を、３ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾かした。次に固形物をろ過し、溶液を真空下で濃縮し、粗製物を酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶出したシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけて、茶色の固形物として２４０ｍｇ（４６％）の表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．０。
【０３７１】
＜工程１４−２、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
浄化し、かつ窒素の不活性雰囲気で保全した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、メチル２−［２−アミノ−４−（４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＬｉＡｌＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）を、０℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、次に１０ｍＬの水でクエンチした。混合物を２ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機質層を３ｘ２０ｍＬの水で洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物を除去するためのろ過の後、結果として生じた溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルカラム上に適用して、結果として淡黄色固形物として３５．０ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．３。
【０３７２】
＜工程１４−３、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−ホルミル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
８ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、ＩＢＸ（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として生じた溶液を、室温で２４時間撹拌し、次に１０ｍＬの水を加え、そして混合物を３ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた酢酸エチルを３ｘ１０ｍＬの水で洗浄して、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物を除去するためのろ過の後、結果として生じた溶液を真空下で濃縮して、黄色固形物として３０ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．２。
【０３７３】
＜工程１４−４、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［６−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
８ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（６−ホルミル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、ピリジン（８．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。結果として生じた溶液を室温で５時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、粗製の黄色固形物として３５ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．３。
【０３７４】
＜工程１４−５、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［６−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−２−アミンの調製＞
８ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［６−［（メトキシイミノ）メチル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を５０℃で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、結果として、トリフルオロ酢酸塩の白色固形物として２．５ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３７５】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例１４と同様に調製した。
【０３７６】
【表１５】
2020511452.tif 000075
【０３７７】
実施例１５：１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（化合物４−８）
【０３７８】
【化４８】
2020511452.tif 000076
【０３７９】
＜工程１５−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−ホルミル−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
工程１３−１で作られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、モルホリン（５ｍｌ）の混合物を、封管内で５時間、１００℃で加熱し、次に室温に冷ました。次にそれを水で希釈し、粗製物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾かし、固形物をろ過した後に濃縮して、黄色固形物（５３０ｍｇ）として望ましい生成物、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−ホルミル−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２。
【０３８０】
＜工程１５−２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−ブロモ−３−ホルミル−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−ホルミル−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（５ｍｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１３８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。結果として生じた溶液を、室温で３０分間撹拌して濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、黄色固形物として表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２，４７１．２。
【０３８１】
＜工程１５−３、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
Ｎ２下で、トルエン（１０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−ブロモ−３−ホルミル−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（２８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（２７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（６０ｍｇ）、水（１ｍＬ）、およびＫ３ＰＯ４（３７９ｍｇ、３．００当量）を混合し、７０℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷ました。粗製物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物（２４０ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３。
【０３８２】
＜工程１５−４、１−［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミンの調製＞
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（７６ｍｇ、２．００当量）の混合物を、１２０℃で１６時間、封管内で撹拌しながら加熱した。反応混合物をその後、室温に冷ました。固形物をろ過した。粗生成物を以下の条件で、分取−ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ＝水（０．０５％のＴＦＡ）、Ｂ＝ＡＣＮ（０．０５％のＴＦＡ）、Ｂは６分で１０．０％から３３．０％；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。純生成物を含むフラクションを組み合わせて凍結乾燥させ、オフホワイト固形物（４６．１ｍｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．８９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３８３】
以下の化合物を、適切な代わりの試薬と基質を用いて、異なる工程で、実施例１５と同様に調製した。
【０３８４】
【表１６】
2020511452.tif 000077
【０３８５】
実施例１６：４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミン（１−５８）
【０３８６】
【化４９】
2020511452.tif 000078
【０３８７】
＜工程１６−１、５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロアニリンの調製＞
４０ｍＬの封管に、３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（２０ｍＬ）、水酸化カリウム（２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物をろ過した後、結果として生じた溶液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムによって精製して、黄色固形物として望ましい５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロアニリン（１．１ｇ）、および黄色固形物として３−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン（３００ｍｇ）のより極性のマイナー異性体を得た。表題化合物では：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ，６．５０（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３８８】
＜工程１６−２、５−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンの調製＞
プロパノ−２−オール（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロアニリン（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）とパラジウム炭素（５０ｍｇ）の混合物を、水素ガスの存在下で、室温で４時間撹拌した。固形物をろ過した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、茶色固形物として表題化合物（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７．１。
【０３８９】
＜工程１６−３、ベンジルＮ−［１−（２−アミノ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート（８．１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンジルＮ−（ピペリジン−４−イル）カルバマート（８．１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（１２．２ｇ、９４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＡＣＮ（１００ｍＬ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。次に、結果として生じた混合物を冷まして、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、黄色固形物として表題化合物（４．６ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２。
【０３９０】
＜工程１６−４、ベンジルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ベンジルＮ−［１−（２−アミノ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＢＳ（２．９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＤＣＥ（５０ｍＬ）の混合物。結果として生じた溶液を８５℃で４０分間攪拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、黄色固形物として表題化合物（３．９ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１，４３５．１。
【０３９１】
＜工程１６−４、ベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
浄化し、窒素の不活性雰囲気で保全した１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルＮ−［１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（３．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（２．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（４００ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（５．７ｇ、３．０当量）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を入れた。結果として生じた溶液を３０℃で２時間攪拌した。結果として生じた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機質層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物をろ過し、結果として生じた溶液を真空下で濃縮した。残りの残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、淡黄色固形物として表題化合物（３．１ｇ）を生成した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。
【０３９２】
＜工程１６−５、ベンジルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマートの調製＞
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のベンジルＮ−［１−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（２４５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２０７ｍｇ、２．０当量）、および水（０．３ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。結果として生じた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機質層を組み合わせ、３ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過した後、溶液を真空下で濃縮した。残留物を分取−ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、淡黄色固形物として表題化合物（２００ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．５。
【０３９３】
＜工程１６−６、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−アミンの調製＞
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のベンジルＮ−｛１−［２−アミノ−３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５０℃で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で、分取−ＨＰＬＣにより精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；グラジエント：Ｂは６分で１５％〜３８％；流量：２０ｍＬ／分；検出器、２２０ｎｍ。純生成物を含むフラクションを組み合わせて凍結乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩（オフホワイト固形物、１８８ｍｇ）として表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ，８．１６（ｓ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０３９４】
実施例１７：１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミン（化合物２−１５）
【０３９５】
【化５０】
2020511452.tif 000079
【０３９６】
＜工程１７−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
実施例１３の工程１３−１から作られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気下で、１００℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに直接載せて、酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、茶色固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートを生成した（１１０ｍｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．２。
【０３９７】
＜工程１７−２、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのフラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、結果として生じた溶液を１００ｍＬの水で希釈した。生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かした。固形物をろ過した後に、溶液を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、酢酸エチル／石油エーテルで溶出して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。
【０３９８】
＜工程１７−３、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマートの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５−ブロモ−３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルで溶出したシリカゲルカラムにより精製して、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．６。
【０３９９】
＜工程１７−４、１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミンの調製＞
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−ホルミル−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル］カルバマート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（工程１７−２、２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、工程１５−４に従って調製された、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛１−［３−（５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバマート（１８ｍｇ）を、室温で１時間、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＴＦＡ（１ｍｌ）と共に撹拌した。混合物を濃縮し、水（５ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）で再度希釈し、次に凍結乾燥させて、トリフルオロ酢酸（オフホワイト固形物、６．９ｍｇ）として１−［３−（６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミンを生成した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８０４−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０４００】
＜実施例Ａ−１：非経口医薬組成物＞
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物の１−１００ｍｇの水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を滅菌水に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに随意に加えてｐＨを調整した。混合物を、注入による投与に適した単位用量形態に組み込む。
【０４０１】
＜実施例Ａ−２：経口溶液＞
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。
【０４０２】
＜実施例Ａ−３：経口錠剤＞
２０−５０重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の総重量を１００−５００ｍｇに維持する。
【０４０３】
＜実施例Ａ−４：経口カプセル＞
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０−５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０４０４】
別の実施形態において、１０−５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。
【０４０５】
＜実施例Ａ−５：局所ゲル組成物＞
局所ゲル医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
【０４０６】
＜実施例Ｂ−１：ＳＳＴＲアッセイ＞
【０４０７】
＜膜の調製＞
粗製の膜フラクションを、ヒトまたは齧歯類の５つのソマトスタチン受容体サブタイプの１つを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から調製する。細胞を、以下の添加物を用いて、ＤＭ−ＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）において、標準的な組織培養皿上で８５−１００％のコンフルエンスまで成長させる：１０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン（Ｇｉｂｃｏ）、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８（Ｇｉｂｃｏ）。膜を調製するために、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含む１Ｘダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で細胞を１回洗浄し、次にナトリウムを含まない結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ  Ｂａｓｅ、５ｍＭのＭｇＣ１２−６Ｈ２Ｏ、およびｐＨ７．８に調節された１ｍＭのＥＧＴＡ）で洗浄した。次に、プロテアーゼ阻害剤カクテル（１００ｕｇ／ｍＬのペプスタチＡ（Ｓｉｇｍａ）、５０ｕｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）、２５ｕｇ／ｍＬのアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）、および１０ｍｇ／ｍＬのバシトラシン（ＵＳＢ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を含む結合緩衝液に細胞をすりつける。細胞を４３，５００ｘｇで遠心分離にかけ、均質化し、結果として生じた膜を６７，０００ｘｇでの遠心分離により回収する。次に、ガラス製ダウンス型ホモジナイザーを使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む結合緩衝液に膜を再懸濁する。
【０４０８】
＜ＳＳＴＲ２アゴニストに関する官能性アッセイ＞
一般的な概略：全ての５つのＳＳＴＲサブタイプは、Ｇｉ結合Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、アゴニストによって活性化された時に細胞内の環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の低下をもたらす。したがって、本発明の化合物がＳＳＴＲサブタイプのアゴニストであるかどうかを評価するために、細胞内のｃＡＭＰレベルの測定を使用することができる（Ｊｏｈｎ  Ｋｅｌｌｙ，Ｔｒｏｙ  Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｗ．Ｊｏｓｅｐｈ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ａｎｄ  Ｒｏｌａｎｄ  Ｓｅｉｆｅｒｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，２．２．１−２．２）。細胞内ｃＡＭＰアッセイの一実施例が、以下に記載される。
【０４０９】
＜ｃＡＭＰアッセイプロトコル＞
アッセイに先立って４日間、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ２を安定して発現する５，０００のチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ  ＃ＣＣＬ−６１）を、１０％のドナーウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃１００−５０６）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン；１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＃４００−１１０）、および０．２ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（ＧｏｌｄＢｉｏ  ＃３１２８２−０４−９）を補った、ハムのＦ１２増殖培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃１０−０８０−ＣＭ）の各９６ウェルの組織培養プレートに平板培養する。細胞を３７℃、５％のＣＯ２、および９５％の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、およびアッセイ緩衝液［ｌｘハンクス平衡塩溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＃ＳＨ３０５８８０２）、０．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ，ＶＷＲ  ＃２００００２−７９０）］において、本発明の化合物の様々な希釈物と共に、５０μＬの１．６μＭのＮＫＨ４７７（Ｓｉｇｍａ＃Ｎ３２９０）で細胞を処理する。細胞を３７℃で２０分間インキュベートする（本発明の化合物の終濃度は典型的に０−１０，０００ｎＭである）。細胞を、５０μＬの溶解緩衝液（ＨＲＴＦ  ｃＡＭＰキット、Ｃｉｓｂｉｏ）で処理する。溶解物を３８４ウェルのプレートに移し、ｃＡＭＰ検出および視覚化抗体を加え、室温で１−２４時間インキュベートする。時間分解の蛍光シグナルを、Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダーで読み取る。細胞内ｃＡＭＰ濃度を、標準曲線への回帰によって算出し、本発明の化合物の濃度と比較してプロットし、および化合物のＥＣ５０を標準的な方法を使用して算出する。全てのデータの操作は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ６で行われる。
【０４１０】
化合物の例示的な生物学的活性は、ヒトＳＳＴ２受容体（ＳＳＴＲ２）を介したｃＡＭＰ活性の阻害の評価によって、以下の表で実証される。
【０４１１】
【表１７−１】
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【０４１２】
【表１７−２】
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【０４１３】
【表１７−３】
2020511452.tif 000082
【０４１４】
【表１７−４】
2020511452.tif 000083
【０４１５】
以下の表は、ｈＳＳＴＲ２対ｈＳＳＴＲ４を介したｃＡＭＰの阻害のための典型的な化合物の改善された選択性を実証する。
【０４１６】
【化５１】
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【０４１７】
【表１８−１】
2020511452.tif 000085
【０４１８】
【表１８−２】
2020511452.tif 000086
【０４１９】
＜実施例Ｂー２：ＣＹＰ２Ｄ６アッセイプロトコル＞
アッセイの日に、本発明の被験物質の様々な希釈物を、アッセイ緩衝液（Ｖｉｖｉｄ（登録商標）ＣＹＰ２Ｄ６  Ｂｌｕｅ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｋｉｔ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃Ｐ２９７２）中に調整し、官能性ヒトＣＹＰ２Ｄ６イソチームを発現するＣＹＰ４５０ミクロソーム（キットにより供給）の調製物に希釈物を加え、３７℃で１５分間インキュベートして、酵素ターンオーバーの欠如下での本発明の被験物質と酵素との相互作用を可能にする。酵素反応を、蛍光原基質の存在下でＮＡＤＰＨ共因子を加えることによって開始する。正常条件下では、この基質（蛍光性でない）は、活性ＣＹＰ２Ｄ６によって切断されて、蛍光性の生成物を産生する。被験物質の存在下では蛍光性の生成物の出現がないのは、被験物質によるＣＹＰ２Ｄ６酵素の阻害の証拠である。酵素反応を３７℃で３０分間、進行させ、その後に０．５Ｍのトリス、ｐＨ１０．８の添加によって終了させる。蛍光性の分解産物の濃度は、Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダーを用いて、キットに規定された分光学パラメータを使用して測定される。パーセント阻害を、各アッセイに含まれる、陽性の制御阻害剤、キニジン（Ｓｉｇｍａ＃Ｑ３６２５）の存在下で観察された蛍光強度に基づいて算出する。パーセント阻害を、被験物質の濃度に対してプロットし、およびＣＹＰ２Ｄ６阻害に関するＩＣ５０を標準的な方法を使用して算出する。全てのデータの操作は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ６で行われる。
【０４２０】
＜実施例Ｂ−３：ｈＥＲＧアッセイプロトコル＞
アッセイの日に、本発明の被験物質の様々な希釈物を、アッセイ緩衝液（Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ（商標）ｈＥＲＧ蛍光偏光アッセイキット、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃ＰＶ５３６５）において調製し、および希釈物を、官能性ｈＥＲＧイオンチャネルを含む膜フラクション（キットによって供給）に加える。高親和性の蛍光性のｈＥＲＧイオンチャネルリガンドまたはトレーサーを加え、室温で２時間インキュベートする。正常条件下では、トレーサーはｈＥＲＧチャネルに結合し、および測定される蛍光偏波は高い。本発明の被験物質によるトレーサー置換はより低い蛍光偏波をもたらし、被験物質のｈＥＲＧチャネルへの親和性を示す。遊離したトレーサーの濃度は、Ｔｅｃａｎ  Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダーを用いて、キットに規定されたパラメータを使用して、蛍光偏光を介して測定される。強力なｈＥＲＧチャネルリガンド、キットに供給されたＥ−４０３１は、すべてのアッセイに含まれ、およびデータ分析のためのアッセイウィンドウを確立するトレーサーの１００％を置換する。蛍光偏光を被験物質濃度に対してプロットし、およびｈＥＲＧ阻害に関するＩＣ５０を標準的な方法を使用して算出する。全てのデータの操作は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ６で行われる。
【０４２１】
典型的な化合物に対するＣＹＰ２Ｄ６とｈＥＲＧの阻害は、表Ｃに示される。
【０４２２】
【化５２】
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【０４２３】
【表１９】
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【０４２４】
本明細書に記載される実施例と実施形態は、例示目的のみのためのものであり、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本出願の趣旨および範囲、並びに添付された特許請求の範囲内に含まれるべきものである。
【国際調査報告】
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