(57)【要約】本発明は、とりわけ、線維症および／または癌などの疾患の治療に有用な化合物、このような化合物を含有する薬学的製剤、ならびにこれらの化合物と少なくとも１つの追加の治療薬との組み合わせを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物であって
【化１】
2020529396.tif 000038
式中、Ｚが、−ＣＯＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、Ｒ５が、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｙが、Ｈ、またはハロゲン、またはニトロ、またはシアノ、または置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、またはＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成し、
Ｘが、Ｈ、またはハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する、化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
構造
【化２】
2020529396.tif 000039
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
構造
【化３】
2020529396.tif 000040
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、Ｈ、またはＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが、Ｈ、またはＮＨ２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｙが、ハロゲン、または非置換のアルキル、またはＮＲ１Ｒ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｙが、Ｂｒ、またはＣｌ、またはＣＨ３、またはアミノ置換ピリジンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｙが、ＮＨＲ１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｙが、ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と一緒に結合して、非置換の５または６員環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化４】
2020529396.tif 000041
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化５】
2020529396.tif 000042
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と、解糖阻害剤、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と、を含む組み合わせ。
【請求項１３】
前記解糖阻害剤、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物が、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２ＤＧ）、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物である、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
薬学的製剤であって、
ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物もしくは組み合わせ、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と、
ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的製剤。
【請求項１５】
前記薬学的製剤が単位剤形である、請求項１４に記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
前記化合物の前記塩が、薬学的に許容される塩である、請求項１４または請求項１５に記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａを阻害する方法であって、前記ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａを有効量の請求項１〜１６に記載の化合物と接触させ、それによりＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａを阻害することを含む、方法。
【請求項１８】
動物における疾患を治療する方法であって、前記疾患に罹患している動物に治療有効量の請求項１〜１７に記載の化合物を投与することによって、前記疾患を治療することを含む、方法。
【請求項１９】
ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａ活性が関与する疾患を治療する方法であって、前記疾患に罹患している動物に治療有効量の請求項１〜１８に記載の化合物を投与することによって、前記疾患を治療することを含む、方法。
【請求項２０】
前記疾患が癌である、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が線維症であり、前記線維症が、腎臓の線維症、または肝臓の線維症、または肺の線維症、または皮膚の線維症である、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記動物がヒトである、請求項１８、または請求項１９、または請求項２０、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
線維症の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１７年７月３１日に出願された米国仮出願第６２／５３９，２３７号の優先権の利益を主張するものあり、その開示はその全体が参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
当技術分野では、線維症および／または癌を治療できる化合物が必要である。これらの化合物のこの使用および他の使用が本明細書に記載される。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、とりわけ、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａに関連する疾患の治療に有用な化合物、かかる化合物を含有する薬学的製剤、ならびにこれらの化合物と少なくとも１つの追加の治療薬との組み合わせを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１Ａ】急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のデータの細胞生存率の方法およびデータ（ウエスタンブロット）を示す。（Ａ）化合物２９（２４時間）で処置したＭＶ−４−１１。
【図１Ｂ】（Ｂ）化合物２９（４８時間）で処置したＭＶ−４−１１。
【図１Ｃ】（Ｃ）化合物２９で４８時間処置したＭＶ−４−１１。
【図１Ｄ】（Ｄ）化合物２９（２４時間）で処置したＭＯＬＭ−１４。
【図１Ｅ】（Ｅ）化合物２９（４８時間）で処置したＭＯＬＭ−１４。
【図２Ａ】急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）データの細胞生存率の方法およびデータ（ＭＶ−４−１１マウス異種移植片モデル、ＭＯＬＭ−１４マウス異種移植片モデル）を示す。（Ａ）ＭＶ−４−１１異種移植片の腫瘍体積。
【図２Ｂ】（Ｂ）体重−ＭＶ−４−１１異種移植片。
【図２Ｃ】（Ｃ）腫瘍体積ＭＯＬＭ−１４異種移植片、化合物２９。
【図２Ｄ】（Ｄ）体重−ＭＯＬＭ−１４異種ｓ植片、化合物２９。
【図２Ｅ】（Ｅ）腫瘍重量ＭＯＬＭ−１４異種移植片、化合物２９。
【図２Ｆ】（Ｆ）化合物２９で処置したＭＯＬＭ−１４異種移植片マウス腫瘍。
【図２Ｇ】（Ｇ）化合物２９で処理したＭＯＬＭ−１４異種移植片の薬力学的研究。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
定義および略語
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上別途明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「活性剤」への言及は、単一の活性剤ならびに２つ以上の異なる活性剤の組み合わせを含む。本教示は、本明細書に開示される特定の剤形、担体、または同様のものなどに限定されないため、変化し得ることを理解されたい。
【０００６】
本明細書で使用される略語は、概して、化学的および生物学的技術分野における従来の意味を有する。
【０００７】
以下の略語を使用した：Ａｃはアセチルであり；ＡｃＯＨは酢酸であり；ＡＣＴＢｒは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルまたは２，２−アゾビスイソブチロニトリルであり；ａｑ．は水性であり；Ａｒはアリールであり；Ｂ２ｐｉｎ２はビス（ピナコラート）ジボロンであり；Ｂｎは一般にベンジルであり［例外の一例についてはＣｂｚを参照］；（ＢｎＳ）２はベンジルジスルフィドであり；ＢｎＳＨはベンジルチオールまたはベンジルメルカプタンであり；ＢｎＢｒは臭化ベンジルであり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートであり；Ｂｚは一般にベンゾイルであり；ＢｚＯＯＨは過酸化ベンゾイルであり；ＣｂｚまたはＺがベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルであり；Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムであり；ＣＳＡはカンファースルホン酸であり；ＣＴＡＢは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり；Ｃｙはシクロヘキシルであり；ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；ＤＣＭはジクロロメタンまたは塩化メチレンであり；ＤＨＰはジヒドロピランであり；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ｅｑｕｉｖまたはｅｑ．は当量であり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥＤＣＩはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥＬＳは蒸発光散乱であり；ｅｑｕｉｖまたはｅｑは当量であり；ｈは時間であり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＣｌは塩酸であり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり；ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎは、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能なＵＶ吸収による分別分析を伴う自動フラッシュクロマトグラフィー装置であり；ＫＯＡｃまたはＡｃＯＫは酢酸カリウムであり；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり；ＬｉＡｌＨ４またはＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸であり；ＭｅＣＮまたはＡＣＮはシアン化メチルまたはシアノメタンまたはエタンニトリルまたはアセトニトリルであり（これらは全て同じ化合物の名前である）；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり；ｍｉｎｓまたはｍｉｎは分であり；ＭｐまたはＭＰは融点であり；ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムであり；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり；Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウム���あり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり；Ｎ２は窒素であり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；一晩はＯ／Ｎであり；ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）は１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素として知られる触媒であり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）として知られる有機金属触媒であり；Ｒａ  ＮｉまたはＲａｎｅｙ  Ｎｉはラネーニッケルであり；Ｐｈはフェニルであり；ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルであり；ＰｒＯＨは１−プロパノールであり；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールであり；ＰＯＣｌ３は塩化リン酸化物であり；ＰＴＳＡはパラトルエンスルホン酸であり；本明細書で使用されるＰｙｒ．またはＰｙｒまたはＰｙはピリジンを意味し；ＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．は室温であり；ｓａｔ．は飽和であり；Ｓｉ−アミンまたはＳｉ−ＮＨ２はＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なアミノ官能化シリカであり；Ｓｉ−ｐｙｒはＳｉｌｉＣｙｃｌｅから入手可能なピリジル官能化シリカであり；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物であり；ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり；ＴＭＳＩはヨウ化トリメチルシリルであり；Ｈ２Ｏは水であり；ｄｉＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌはジニトロフェニルスルホニルクロリドであり；３−Ｆ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは３−フルオロ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドであり；２−ＭｅＯ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは２−メトキシ−４−ニトロフェニルスルホニルクロリドであり；かつ（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＥｔはトリエチルホスホノアセテートとして知られるホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。
【０００８】
本明細書で使用される「本発明の化合物」は、本明細書で論じられる化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物、および水和物を指す。
【０００９】
置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、これらは、構造を右から左に書くことによって生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−も指すこが意図される。
【００１０】
本明細書で使用される「ポリ」という用語は、少なくとも２を意味する。例えば、多価金属イオンは、原子価が少なくとも２の金属イオンである。
【００１１】
「部分」は、分子の残部に結合している分子のラジカルを指す。
【００１２】
記号〜は、結合として利用されても、結合に垂直に表示されても、表示された部分が分子の残部に結合する点を示す。
【００１３】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、指定数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）二価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、「アルキル」という用語は、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和であってもよく、二価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるがこれに限定されないアルカンから誘導される二価ラジカルを意味し、さらに「ヘテロアルキレン」として以下に記載される基を含む。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００１５】
「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００１６】
「シクロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、シクロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００１７】
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００１８】
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロシクロアルカンから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００１９】
「アリーレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アリールから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２０】
「ヘテロアリーレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。
【００２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖または環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、記載された数の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子からなる安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。例示的な実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択され得、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｂ、Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置されてもよい。例としては、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などの最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、それ自体または別の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端のいずれかまたは両方を占有することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。また更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の配向は、連結基の式が書かれている方向によって示唆されていない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ´−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ´−と−Ｒ´Ｃ（Ｏ）２−との両方を表す。
【００２３】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、または１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを非限定的に含むことを意味する。
【００２５】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、一緒に縮合しているかまたは共有結合している単環または多環（好ましくは、１または２または３環）であり得る多価不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、窒素原子および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子（複数可）は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上述のアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【００２６】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上で定義したアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合しているラジカルを含むことを意味し、これらのアルキル基には、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）で代置されているアルキル基が含まれる。
【００２７】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されたラジカルの置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各種のラジカルの好ましい置換基は、以下に提供される。
【００２８】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）の置換基は、総称して「アルキル基置換基」と呼ばれ、これらは、０〜（２ｍ´＋１）の範囲の数で、−Ｒ´、−ＯＲ´、＝Ｏ、＝ＮＲ´、＝Ｎ−ＯＲ´、−ＮＲ´Ｒ´´、−ＳＲ´、−ハロゲン、−ＳｉＲ´Ｒ´´Ｒ´´´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＣＯ２Ｒ´、−ＣＯＮＲ´Ｒ´´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＮＲ´−Ｃ（Ｏ）ＮＲ´´Ｒ´´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）２Ｒ´、−ＮＲ´´´´´−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´Ｒ´´´）＝ＮＲ´´´´、−ＮＲ´´´´−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´）＝ＮＲ´´´、−Ｓ（Ｏ）Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´´ＳＯ２Ｒ´、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるが、これらに限定されない様々な基のうちの１つ以上とすることができる。Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´、Ｒ´´´´、およびＲ´´´´´は、各々、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの２つ以上が存在する場合、各々Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´、Ｒ´´´´、およびＲ´´´´´基であるように独立して選択される。Ｒ´およびＲ´´が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と組み合わさって、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ´Ｒ´´は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを非限定的に含むことを意味する。置換基の上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するであろう。
【００２９】
アルキルラジカルについて説明した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、一般に「アリール基置換基」と称される。これらの置換基は、例えば、０〜芳香環系の空原子価の総数の範囲の数で、−Ｒ´、−ＯＲ´、＝Ｏ、＝ＮＲ´、＝Ｎ−ＯＲ´、−ＮＲ´Ｒ´´、−ＳＲ´、−ハロゲン、−ＳｉＲ´Ｒ´´Ｒ´´´、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ´、−Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＣＯ２Ｒ´、−ＣＯＮＲ´Ｒ´´、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）Ｒ´、−ＮＲ´−Ｃ（Ｏ）ＮＲ´´Ｒ´´´、−ＮＲ´´Ｃ（Ｏ）２Ｒ´、−ＮＲ´´´´´−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´Ｒ´´´）＝ＮＲ´´´´、−ＮＲ´´´´−Ｃ（ＮＲ´Ｒ´´）＝ＮＲ´´´、−Ｓ（Ｏ）Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ´、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´´ＳＯ２Ｒ´、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´，Ｒ´´´´、およびＲ´´´´´は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択されることが好ましい。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの２つ以上が存在する場合、各々Ｒ´、Ｒ´´、Ｒ´´´、Ｒ´´´´、およびＲ´´´´´基であるように独立して選択される。
【００３０】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ´）ｑ−Ｕ−の置換基で代置されてもよく、式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ´−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ´−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。このようにして形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意に二重結合で置換されてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に式−（ＣＲＲ´）ｓ−Ｘ−（ＣＲ´´Ｒ´´´）ｄ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ´−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´−である。置換基Ｒ、Ｒ´、Ｒ´´、およびＲ´´´は、好ましくは、独立して、水素、または置換もしくは非置換のＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５もしくはＣ６アルキルから選択される。
【００３１】
本明細書で使用される「環」は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールを意味する。環は縮合環部分を含む。環内の原子数は、典型的には、環内の員数によって定義される。例えば、「５〜７員環」は、取り囲む形で５または６または７個の原子が存在することを意味する。特に明記しない限り、環は任意にヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」または「５または６または７員環」という用語は、例えば、フェニル、ピリジニル、およびピペリジニルを含む。他方、「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」、「５または６または７員ヘテロシクロアルキル環」という用語は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。「環」という用語は、２つ以上の「環」を含む環系を更に含み、各「環」は上記のように独立して定義される。
【００３２】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子を含む。例としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、およびアルミニウム（Ａｌ）が挙げられる。
【００３３】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、トリフレート基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が挙げられる。
【００３４】
記号「Ｒ」は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
【００３５】
薬物、製剤、または浸透剤の「有効な」量とは、所望の局所的または全身的作用を提供するのに十分な量の活性剤を意味する。「局所的に有効な」、「薬学的に有効な」、または「治療的に有効な」量は、所望の治療結果を達成するために必要な薬物の量を指す。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される本発明の化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のかかる化合物を純粋なまたは好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ（コリンもしくはジエチルアミン、またはｄ−アルギニン、ｌ−アルギニン、ｄ−リジン、もしくはｌ−リジンなどのアミノ酸）、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩は、中性形態のかかる化合物を純粋なまたは好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などといった比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’’，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されるのを可能にする塩基官能性および酸官能性の両方を含む。
【００３７】
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生される。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性などのある特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なる。
【００３８】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する。加えて、プロドラッグは、生体外環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【００３９】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、これも本発明の範囲内に包含される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶質または非晶質形態で存在していてもよい。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用される、ラセミ化合物、アンビスカレミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）およびスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）または鏡像体的に純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０から由来したものである特に記載されない限り、立体中心の絶対配置を示すために、実線および破線のくさびが使用される。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含み、特に明記されない限り、化合物はＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物を含む全ての化合物を企図し、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に濃縮された混合物などのそれらの他の混合物も本発明の範囲内に含まれる。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのかかる異性体、およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００４２】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにｄおよびｌ異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技法を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、これは、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導体化によって調製することができ、ここでは、得られた鏡像異性体混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基で形成し、続いてこうして当該技術分野で既知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋な鏡像異性体を回収することができる。加えて、鏡像異性体およびジアステレオマーの分離は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを、任意に化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせて使用して達成されることが多い。
【００４３】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４４】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で定義される活性剤の有効量の適切な送達を提供し、活性剤の生物学的活性の有効性を妨げず、宿主／患者／動物に対して十分に非毒性である任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体には、水、植物油および鉱物油の両方、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの塩基には、懸濁化剤、増粘剤、浸透増強剤などが含まれる。それらの製剤化は、美容および局所用医薬品分野の当業者には周知である。担体に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に見出すことができる。
【００４５】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬物製剤分野で知られているかまたは使用され、活性剤の生物学的活性の有効性を過度に妨げず、宿主／患者／動物に対して十分に非毒性である保存剤、抗酸化剤、香料、乳化剤、色素、および賦形剤を指す。局所製剤のための添加剤は、当該技術分野において周知であり、それらが薬学的に許容され、上皮細胞またはその機能に有害でない限り、局所組成物に添加され得る。更に、それらは、組成物の安定性を低下させてはならない。例えば、不活性充填剤、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、その他の浸透増強剤、および当該技術分野で既知である局所または経皮送達製剤の他の従来的な成分。
【００４６】
「賦形剤」という用語は、従来、所望の使用に有効な薬物組成物を処方するのに使用される担体、希釈剤、および／またはビヒクルを意味することが知られている。
【００４７】
薬物または薬理学的活性剤の「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の効果を提供するための非毒性であるが十分な量の薬物または薬剤を指す。本開示の経口剤形において、組み合わせの一方の活性物質の「有効量」は、組み合わせの他方の活性物質と組み合わせて使用される場合に所望の効果を提供するのに有効な活性物質の量である。「有効」な量は、個体の年齢および全身状態、特定の活性剤（単数または複数）に応じて動物ごとに異なり、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。
【００４８】
「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」、または「活性剤」という語句は、標的とされた障害、疾患、または状態を治療するのに有効であり得る化学物質を意味する。
【００４９】
「薬学的に許容される」という語句は、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などといった望ましくない生物学的作用を引き起こすことなくヒトにおける使用に好適である、医学的判断の範囲内にある部分または化合物を意味する。
【００５０】
「経口剤形」という語句は、口腔を介して動物に投与される任意の薬学的製剤を意味する。典型的な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、フィルム、粉末、サシェ、顆粒、溶液、固体、懸濁液、または共投与のために一緒にパッケージングされた２つ以上の別個の単位（例えば、異なる活性物質を含む顆粒、錠剤、および／またはカプセル剤）、および当該技術分野で既知の他の製剤が挙げられる。経口剤形は、１、２、３、４、５、または６単位であり得る。経口剤形が複数の単位を有する場合、全ての単位は単一のパッケージ（例えば、ボトル、またはブリスターパックなどの他の形態のパッケージ）内に収容される。経口剤形が単一の単位である場合、これは単一のパッケージに入っている場合もそうでない場合もある。好ましい実施形態において、経口剤形は、１、２、または３単位である。特に好ましい実施形態では、経口剤形は１単位である。
【００５１】
本明細書で使用される「単位」という語句は、投薬形態を含む投与すべき個別の物体の数を指す。いくつかの実施形態において、剤形は、１つのカプセルに本発明の化合物を含む。これは単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効用量のクリームまたは軟膏の一部として本発明の化合物を含む。これも単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、本発明の化合物および別の活性成分を、１つのカプセル内に含まれた状態で、または治療有効用量のクリームまたは軟膏の一部として含む。これは、カプセルの内部が有効成分の複数の個別の顆粒を含むか否かにかかわらず、単一の単位である。いくつかの実施形態において、剤形は、本発明の化合物を１つのカプセルに含み、活性成分を第２のカプセルに含む。これは、２つのカプセル剤または錠剤などの２つの単位剤形であるので、かかる単位は単一のパッケージに含まれる。したがって、「単位」という用語は、物体の内部構成要素ではなく、動物に投与される物体を指す。
【００５２】
本明細書で使用される「生物培地」は、インビトロおよびインビボ両方の生物学的環境を指す。例示的なインビトロの「生物培地」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿、および血液が挙げられるが、これらに限定されない。インビボ用途は、一般に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて行われる。
【００５３】
「阻害」および「遮断」は、本明細書において互換的に使用され、ＣＤＫ８（サイクリン依存性キナーゼ８）および／またはＣＤＫ１９（サイクリン依存性キナーゼ１９）および／またはＨＩＰＫ２（ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ２）および／またはＣＫ２ａ（カゼインキナーゼＩＩアルファ）などの酵素の部分的または完全な遮断を指す。
【００５４】
本発明の実施形態はまた、例えば、本発明で役立つ化合物の二量体、三量体、四量体、および高級同族体、またはその反応性類似体などの種を含む、多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）または多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種である化合物を包含する。
【００５５】
ＩＩ．導入
本発明は新規の化合物を提供する。新規の化合物、ならびにかかる化合物またはこれらの化合物と少なくとも１つの追加の治療剤との組み合わせを含む薬学的製剤は、とりわけ、癌を含む疾患の治療に使用することができる。
【００５６】
ＩＩＩ．化合物
ＩＩＩ．ａ）
一態様では、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物である。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の式による化合物である。
【００５７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）による構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【化１】
2020529396.tif 000002
式中、
Ｚは、−ＣＯＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここでＲ５は、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｙは、Ｈ、またはハロゲン、またはニトロ、またはシアノ、または置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、またはＮＲ１Ｒ２であり、ここでＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成し、
Ｘは、Ｈ、またはハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）による構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【化２】
2020529396.tif 000003
式中、Ｚは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、構造は式（ＩＩ）によるものであり、Ｚは、−ＣＯＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである。例示的な実施形態において、構造は式（ＩＩ）によるものであり、Ｚは、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００５９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）による構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【化３】
2020529396.tif 000004
式中、Ｚは、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、ハロゲン、またはニトロ、またはシアノ、または置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキル、またはＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。例示的な実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｙは、本明細書に記載されている通りである。例示的な実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｂ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｙは、本明細書に記載されている通りである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＩＩａ）による構造を有し、式中、ＺはＣＯＯＨであり、Ｙは本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＩＩｂ）による構造を有し、式中、ＺはＣＯＯＨであり、Ｙは本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＩＩａ）による構造を有し、式中、ＺはＣＯＮＨ２であり、Ｙは本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＩＩｂ）による構造を有し、式中、ＺはＣＯＮＨ２であり、Ｙは本明細書に記載される通りである。
【００６０】
別の態様において、本発明は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）による構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【化４】
2020529396.tif 000005
式中、Ｚは本明細書に記載される通りであり、Ｘは、ハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＶａ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｘは、ハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＶｂ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｘは、ハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＶａ）による構造を有し、式中、Ｚは、ＣＯＯＨであり、Ｘは、ハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＶｂ）による構造を有し、式中、Ｚは、ＣＯＯＨであり、Ｘは、ハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＶａ）による構造を有し、式中、Ｚは、ＣＯＮＨ２であり、Ｘは、ハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。例示的な実施形態において、化合物は式（ＩＶｂ）による構造を有し、式中、Ｚは、ＣＯＮＨ２であり、Ｘは、ハロゲン、またはＯＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素一緒になって任意に結合して、置換もしくは非置換の４〜８員環を形成する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）または（Ｖｃ）または（Ｖｄ）による構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【化５】
2020529396.tif 000006
Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）または（Ｖｃ）または（Ｖｄ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｘは、本明細書に記載されている通りであり、Ｙは、ハロゲンである。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）または（Ｖｃ）または（Ｖｄ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｘは、本明細書に記載されている通りであり、Ｙは、ハロゲンである。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）または（Ｖｃ）または（Ｖｄ）による構造を有し、Ｚは−ＣＯＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここでＲ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｘは、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、Ｂｒである。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）または（Ｖｃ）または（Ｖｄ）による構造を有し、Ｚは、−ＣＯＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｙは、本明細書に記載の通りであり、ＸはＮＨ２である。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）または（Ｖｃ）または（Ｖｄ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｙは、ＮＨＲ１であり、ここで、Ｒ１は、本明細書に記載される通りであり、Ｘは、Ｈ、またはＮＨ２である。
【００６２】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）による構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【化６】
2020529396.tif 000007
式中、ＹおよびＸは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）による構造を有し、式中、Ｘは、本明細書に記載の通りであり、Ｙはハロゲンである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）による構造を有し、式中、Ｘは、本明細書に記載の通りであり、Ｙは、Ｃｌである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）による構造を有し、式中、Ｘは、本明細書に記載の通りであり、Ｙは、Ｂｒである。例示的な実施形態において、化合物は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）による構造を有し、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ｘは、ＮＨ２である。例示的な実施形態において、化合物は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）による構造を有し、式中、Ｙは、ＮＨＲ１であり、Ｒ１は、本明細書に記載される通りであり、Ｘは、ＨまたはＮＨ２である。
【００６３】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）による構造を有する化合物、またはその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【化７】
2020529396.tif 000008
式中、ＹおよびＸは、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｘは、本明細書に記載の通りであり、Ｙはハロゲンである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｘは、本明細書に記載の通りであり、Ｙは、Ｃｌである。例示的な実施形態において、化合物は式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｘは、本明細書に記載の通りであり、Ｙは、Ｂｒである。例示的な実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｙは、本明細書に記載される通りであり、Ｘは、ＮＨ２である。例示的な実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｙは、ＮＨＲ１であり、Ｒ１は、本明細書に記載される通りであり、Ｘは、ＨまたはＮＨ２である。
【００６４】
例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、ＺおよびＸ（変数として列挙されている場合）は、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、Ｂｒ、またはＣｌ、またはＣＮ、またはＮＯ２である。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、ＺおよびＸ（変数として列挙されている場合）は、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、非置換のＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４アルキル、またはｐ−ハロフェニル−、またはｍ−ハロフェニル、またはｏ−ハロフェニル、またはピリジニル、またはアミノピリジニル、またはピラゾリルである。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、ＺおよびＸ（変数として列挙されている場合）は、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、メチル、またはフェニル、またはｐ−クロロフェニル、またはシクロプロピル、またはピリジン−３−イル、または６−アミノピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル、またはピラゾール−３−イルである。
【００６５】
例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、ＺおよびＸ（変数として列挙されている場合）は、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、または非置換のＣ１もしくはＣ２もしくはＣ３もしくはＣ４もしくはＣ５アルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または非置換のＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、またはハロ置換のアリール、またはピリジニルから選択される。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、ＺおよびＸ（変数として列挙されている場合）は、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、またはプロピル、またはｓｅｃ−ブチル、またはシクロプロピル、またはシクロブチル、またはシクロペンチル、またはｐ−ハロフェニル−、またはｍ−ハロフェニル、またはｏ−ハロフェニルから選択される。
【００６６】
例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、ＺおよびＸ（変数として列挙されている場合）は、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、ＮＨＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、またはプロピル、またはｓｅｃ−ブチル、またはシクロプロピル、またはシクロブチル、またはシクロペンチル、またはｐ−クロロフェニル−、またはｍ−クロロフェニルである。
【００６７】
例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、ＺおよびＸ（変数として列挙されている場合）は、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に結合して、置換もしくは非置換の５または６員環を形成する。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、ＺおよびＸ（変数として列挙されている場合）は、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に結合して、アミノピペリジンまたはピペリジンを形成する。
【００６８】
例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＨであり、Ｘは、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、ハロゲン、またはシアノ、またはニトロ、またはメチル、またはフェニル、またはハロゲン置換フェニル、またはシクロプロピル、またはピペリジン、またはアミノ置換ピペリジン、またはピリジニル、またはピラゾール、またはＮＨＲ１であり、ここで、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｚは−ＣＯＮＨ２  であり、Ｘは、本明細書に記載される通りであり、Ｙは、ハロゲン、またはシアノ、またはニトロ、またはメチル、またはフェニル、またはハロゲン置換フェニル、またはシクロプロピル、またはピペリジン、またはアミノ置換ピペリジン、またはピリジニル、またはピラゾール、またはＮＨＲ１であり、ここで、Ｒ１は、本明細書に記載される通りである。
【００６９】
例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＨであり、Ｘは、ＨまたはＮＨ２  あり、Ｙは、ハロゲン、またはシアノ、またはニトロ、またはメチル、またはフェニル、またはハロゲン置換フェニル、またはシクロプロピル、またはピペリジン、またはアミノ置換ピペリジン、またはピリジニル、またはピラゾールである。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｚは−ＣＯＮＨ２であり、Ｘは、Ｈ、またはＮＨ２であり、Ｙは、ハロゲン、またはシアノ、またはニトロ、またはメチル、またはフェニル、またはハロゲン置換フェニル、またはシクロプロピル、またはピペリジン、またはアミノ置換ピペリジン、またはピリジニル、またはピラゾールである。
【００７０】
例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｘは、ＨまたはＮＨ２であり、Ｙは、ハロゲン、またはシアノ、またはニトロ、またはメチル、またはフェニル、またはハロゲン置換フェニル、またはシクロプロピル、またはピペリジン、またはアミノ置換ピペリジン、またはピリジニル、またはピラゾールである。例示的な実施形態において、化合物は、式（Ｉ）、または（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）、または（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）、または（Ｖａ）、または（Ｖｂ）、または（Ｖｃ）、または（Ｖｄ）、または（ＶＩａ）、または（ＶＩｂ）、または（ＶＩｃ）、または（ＶＩｄ）、または（ＶＩＩａ）、または（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）、または（ＶＩＩｄ）による構造を有し、式中、Ｘは、ＨまたはＮＨ２であり、Ｙは、ＮＨＲ１であり、ここで、Ｒ１は：
【化８】
2020529396.tif 000009
である。
【００７１】
例示的な実施形態において、化合物は、
【化９】
2020529396.tif 000010
式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
【００７２】
例示的な実施形態において、化合物は、
【化１０】
2020529396.tif 000011
である。
【００７３】
例示的な実施形態において、化合物は、
【化１１】
2020529396.tif 000012
式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである。
【００７４】
例示的な実施形態において、化合物は、
【化１２】
2020529396.tif 000013
である。
【００７５】
例示的な実施形態において、アルキルは直鎖アルキルである。別の例示的な実施形態において、アルキルは分枝鎖アルキルである。
【００７６】
例示的な実施形態において、ヘテロアルキルは、直鎖ヘテロアルキルである。別の例示的な実施形態において、ヘテロアルキルは分枝鎖ヘテロアルキルである。
【００７７】
例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその塩を提供する。例示的な実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその水和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物またはそのプロドラッグを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の塩を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。
【００７８】
ＩＩＩ．ｂ）追加の治療剤を含む組み合わせ
本発明の化合物はまた、追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物を、少なくとも１つの追加の治療剤、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と共に含む組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、この組み合わせは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と共に含む。例示的な実施形態において、追加の治療剤は、本発明の化合物である。例示的な実施形態において、この組み合わせは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療剤、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含む。例示的な実施形態において、組合せは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、ｃ）第２の追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含む。例示的な実施形態において、組合せは、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、ｃ）第２の追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、ｄ）第３の追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含む。例示的な実施形態において、組み合わせは、ａ）本明細書に提供される式による本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含む。例示的な実施形態において、組合せは、ａ）本明細書に提供される式による本発明の化合物と、ｂ）第１の追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、ｃ）第２の追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含む。
【００７９】
例示的な実施形態において、追加の治療薬、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物は、化学療法薬および／または放射線治療薬である。例示的な実施形態において、追加の治療薬は、解糖阻害剤、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。例示的な実施形態において、追加の治療薬は、グルコース類似体である解糖阻害剤、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。例示的な実施形態において、追加の治療薬は、２−デキシ−Ｄ−グルコース（２ＤＧ）である解糖阻害剤、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【００８０】
本発明の化合物が、同じ病状に対して活性な少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には主治医の判断となることが理解されるであろう。
【００８１】
例示的な実施形態において、追加の治療剤は、癌の治療に有用である。
【００８２】
例示的な実施形態において、本発明は、本発明の化合物および２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２ＤＧ）、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【００８３】
かかる組み合わせの個々の成分は、単位剤形で同時にまたは逐次的に投与されてもよい。単位剤形は、単一または複数の単位剤形であってもよい。例示的な実施形態において、本発明は、単一の単位剤形における組み合わせを提供する。単一の単位剤形の例は、本発明の化合物および追加の治療薬の両方が同じカプセル内に含まれるカプセル剤である。例示的な実施形態において、本発明は、２単位剤形における組み合わせを提供する。２単位剤形の例は、本発明の化合物を含む第１のカプセル剤、および追加の治療剤を含む第２のカプセル剤である。したがって、「１単位」または「２単位」または「複数単位」という用語は、動物が摂取する物体を指し、物体の内部成分を指すものではない。既知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【００８４】
本明細書で言及される組み合わせは、薬学的製剤の形態で使用するために都合よく提示され得る。したがって、本発明の例示的な実施形態は、ａ）本発明の化合物と、ｂ）追加の治療剤と、ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的製剤である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は１単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は２単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、第１の単位剤形および第２の単位剤形を含む２単位剤形であり、ここでは、第１の単位剤形は、ａ）本発明の化合物と、ｂ）第１の薬学的に許容される賦形剤とを含み、第２の単位剤形は、ｃ）追加の治療剤と、ｄ）第２の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００８５】
本発明は、態様および／または実施形態の全ての組み合わせ、ならびに本明細書に記載の好適かつ簡便な好ましい群を網羅することを理解されたい。
【００８６】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の方法と同様の方法によって、水和物および溶媒和物に変換することができる。
【００８７】
ＩＶ．ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａを阻害する方法
本発明の化合物は、１つ以上のタンパク質を阻害し、該１つ以上のタンパク質は、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａであるため、これらのタンパク質が関連する疾患を治療する可能性を有する。本発明の化合物は、ＣＤＫ８を阻害するため、ＣＤＫ８が関連する疾患を治療する可能性を有する。本発明の化合物は、ＣＤＫ１９を阻害するため、ＣＤＫ１９が関連する疾患を治療する可能性を有する。本発明の化合物は、ＨＩＰＫ２を阻害するため、ＨＩＰＫ２が関連する疾患を治療する可能性を有する。本発明の化合物は、ＣＫ２ａを阻害するため、ＣＫ２ａが関連する疾患を治療する可能性を有する。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上のタンパク質を阻害し、該１つ以上のタンパク質は、ＣＤＫ８および／または  ＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａであるため、これらのタンパク質が関連する疾患を治療する可能性を有する。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、ＣＤＫ８を阻害する方法を提供し、該方法は、該ＣＤＫ８を有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該ＣＤＫ８を阻害することを含む。さらなる態様において、本発明は、ＣＤＫ１９を阻害する方法を提供し、該方法は、該ＣＤＫ１９を有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該ＣＤＫ１９を阻害することを含む。さらなる態様において、本発明は、ＨＩＰＫ２を阻害する方法を提供し、該方法は、該ＨＩＰＫ２を有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該ＨＩＰＫ２を阻害することを含む。さらなる態様において、本発明は、ＣＫ２ａを阻害する方法を提供し、該方法は、該ＣＫ２ａを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、該ＣＫ２ａを阻害することを含む。
【００８９】
Ｖ．病気の治療法
本発明の化合物は、癌などの疾患に対する効力を呈するため、本明細書に記載の動物において治療有効性を達成する可能性を有する。
【００９０】
例示的な実施形態において、本発明は、疾患を治療する方法を提供する。本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。例示的な実施形態において、本発明は、動物において疾患を治療する方法を提供し、本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする動物に投与することを含む。別の態様では、本発明は、動物において疾患を治療する方法を提供し、本方法は、疾患を治療するのに十分な治療有効量の本発明の化合物を、本発明の化合物による治療を別段必要としない動物に投与することを含む。例示的な実施形態において、疾患は線維症である。例示的な実施形態において、疾患は腎臓の線維症である。例示的な実施形態において、疾患は肝臓の線維症である。例示的な実施形態において、疾患は肺の線維症である。例示的な実施形態において、疾患は皮膚の線維症である。
【００９１】
例示的な実施形態において、疾患は腫瘍である。例示的な実施形態において、疾患は腫瘍であり、腫瘍は良性または非癌性である。例示的な実施形態では、疾患は腫瘍であり、腫瘍は悪性または癌性である。例示的な実施形態では、疾患は腫瘍であり、腫瘍は良性（非癌性）である。例示的な実施形態において、疾患は癌である。例示的な実施形態において、疾患は癌である。例示的な実施形態において、「癌」という用語は、任意の悪性癌性増殖を定義する。例示的な実施形態において、疾患は血液の癌である。例示的な実施形態において、疾患は白血病である。例示的な実施形態において、疾患は急性骨髄性白血病である。例示的な実施形態において、疾患は骨髄腫である。例示的な実施形態において、疾患は頭部癌である。例示的な実施形態において、疾患は頚部癌である。例示的な実施形態において、疾患は、子宮頸部癌である。例示的な実施形態において、疾患は非小細胞肺癌である。例示的な実施形態において、疾患は中皮腫である。例示的な実施形態において、疾患は、肺癌である。例示的な実施形態において、疾患は、結腸癌である。例示的な実施形態において、疾患は、乳癌である。
【００９２】
例示的な実施形態において、疾患は神経変性病である。例示的な実施形態において、疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。例示的な実施形態において、疾患はアルツハイマー病である。
【００９３】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａ活性を阻害することによって、動物における疾患を治療する。したがって、本発明は、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａ活性を阻害することによって疾患を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、治療を必要とする動物に投与する工程を含む。
【００９４】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、疾患の初期段階で、または早期発症前に、または癌の場合の転移を含む顕著な進行の後に使用される。腫瘍に適用される「治療」または「治療する」という用語は、動物の負担の軽減、例えば、細胞増殖速度の低下、罹患した増殖細胞の破壊、腫瘍の量または腫瘍の大きさの減少、腫瘍進行の遅延、または完全な腫瘍抑制を指すことができる。
【００９５】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９および／またはＨＩＰＫ２および／またはＣＫ２ａが役割を果たす任意の疾患状態で使用することができる。
【００９６】
例示的な実施形態において、疾患はウイルス感染である。例示的な実施形態において、疾患はヒトパピローマウイルスによるものである。例示的な実施形態において、疾患はヒトパピローマウイルス感染に関連している。
【００９７】
例示的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載の疾患を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００９８】
例示的な実施形態において、本発明の化合物は、単回用量または一連の用量で投与されてもよい。
【００９９】
別の例示的な実施形態において、動物は真核生物である。別の例示的な実施形態において、動物は脊椎動物である。別の例示的な実施形態において、動物は哺乳動物である。別の例示的な実施形態において、動物は齧歯類である。別の例示的な実施形態において、動物はマウスである。別の例示的な実施形態において、動物は馬である。別の例示的な実施形態において、動物は霊長類またはサルである。別の例示的な実施形態において、動物は、サルまたは類人猿である。別の例示的な実施形態において、動物は、ヒトまたは家畜または愛玩動物である。別の例示的な実施形態において、動物はヒトである。別の例示的な実施形態において、動物は、ヤギまたはブタまたはヒツジまたはウマまたは雌ウシまたは雄ウシである。別の例示的な実施形態において、動物はネコである。別の例示的な実施形態において、動物はイヌである。別の例示的な実施形態において、動物はウサギである。
【０１００】
ＶＩ．薬学的組成物
別の態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本発明の化合物とを含む薬学的製剤である。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の式による化合物とを含む。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせとを含む。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組み合わせとを含む。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物とを含む別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物の塩とを含む。例示的な実施形態において、塩は薬学的に許容される塩である。別の態様では、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物のプロドラッグとを含む。別の例示的な実施形態において、本薬学的製剤は、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）本明細書に記載の化合物とを含む。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は単位剤形である。例示的な実施形態において、本薬学的製剤は単一の単位剤形である。別の態様において、本発明は、本明細書に記載の組み合わせを含む薬学的製剤である。
【０１０１】
本発明の薬学的製剤は、選択された投与経路に適合した様々な形態をとることができる。例示的な実施形態において、本発明の薬学的製剤は、経口投与される。例示的な実施形態において、本発明の薬学的製剤は、経口剤形である。当業者であれば、本明細書に記載の化合物を組み込んだ非毒性の薬学的製剤を調製するために用いることができる様々な合成方法を認識するであろう。当業者は、有用な薬学的賦形剤に関する情報について、医薬品添加物ハンドブック、第４版、レイモンド・ロウ編集、などの参考文献を利用することができる。
【０１０２】
本発明は、以下の実施例によって更に例解される。実施例は、本発明の範囲を定義または限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１０３】
以下の実施例は、本発明で使用される代表的な化合物の合成を例解し、以下の参照例は、それらの調製における中間体の合成を例解する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるものでもない。本発明は、本明細書に特に記載されている以外の方法で実施されてもよいことは明らかであろう。本発明の多くの修正および変形が、本明細書の教示を考慮して可能であり、したがって、本発明の範囲内である。
【０１０４】
すべての温度は摂氏で与えられる。室温は２０〜２５℃を意味する。試薬は、商業的供給源から購入するか、標準的な文献手順に従って調製した。特に明記しない限り、反応は窒素の正圧下で実施した。反応容器は、ゴム製セプタムまたはテフロン製のスクリューキャップで密封した。窒素は、大口径の注射針を備えたタイゴン管を通して導入した。真空下での濃縮とは、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターでの溶媒の除去を指す。
【０１０５】
２１０ｎｍのＡｇｉｌｅｎｔ  １０５０シリーズＶＷＤ  ＵＶ検出器と連結したＳｕｐｅｌｃｏ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８  １５ｃｍ×４．６ｍｍ／５μｍのカラムを使用して、分析ＨＰＬＣを実施した。条件：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／１％アセトニトリル／０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：メタノール。
【０１０６】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ＮＭＲ分光計［４００ＭＨｚ（１Ｈ）または５００ＭＨｚ（１Ｈ）］で記録した。すべてのスペクトルは、示された溶媒で決定した。化学シフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告されるが、これらは１Ｈ  ＮＭＲのそれぞれの溶媒ピークの残留プロトンピークを基準としている。陽子間結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１０７】
ＬＣＭＳスペクトルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ａｑｕａ  ５ミクロンＣ１８  １２５Å  ５０×４．６０ｍｍカラムを使用したＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  ＭＳ  ＥＳＩ機器を使用して取得した。ＭＳプローブのスプレー設定は３５０μＬ／分で、コーン電圧は２５ｍＶ、プローブ温度は４５０℃であった。ＥＬＳおよびＵＶ（２５４ｎｍ）検出を使用してスペクトルを記録した。あるいは、ＬＣＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化で動作する６１３０質量分析計を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ  ＨＰＬＣを使用して取得した。
【０１０８】
シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｐａｎｉｏｎ  Ｒｆフラッシュクロマトグラフィーシステムで、５〜１００ｍＬ／分の可変流量で実施した。使用したカラムは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ使い捨てフラッシュカラム（４、１２、４０、８０、または１２０  ｇの充填済みシリカゲル）で、シリカゲル１０ｇあたり最大容量１ｇの粗試料で分析した。試料は、フリット（１／イン、１／アウト）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘサンプルローディングカートリッジの内のセライト上にセライトに予め充填した。溶離液は、分析時間（１４〜２０分）にわたって直線勾配としてのヘプタン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ、またはＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨであった。可変波長ＵＶ吸収（２００〜３６０ｎｍ）によりピークを検出した。得られた分画を分析し、必要に応じて組み合わせ、減圧下で蒸発させて、精製された物質を得た。
【０１０９】
５０ｍｍ  Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＨＰＬＣ  ２１．４ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｇｕａｒｄ−８  Ｃ１８カラム、カラム、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  ３２０  ＵＶ−ｖｉｓ検出器（２５４ｎｍ）およびＳｅｄｅｘ５５  ＥＬＳ検出器と組み合わせたＤｙｏｎｅｘ  Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎオペレーティングシステムを使用して、ＨＰＬＣ精製を実施した。条件：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／１％のアセトニトリル／０．１％のＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ。精製のための適切な溶媒勾配は、分析ＨＰＬＣ実験の結果に基づいて決定した。得られた分画を分析し、必要に応じて組み合わせ、減圧下で蒸発させて、精製された物質を得た。
【０１１０】
以下の実験セクションは、本発明による中間体の調製手順および生成物の調製方法を示している。本明細書に開示される材料および方法の両方の適切な置換が、以下に例示される実施例および本発明の範囲に包含される実施例を生み出すことは、当業者には明らかなはずである。
【０１１１】
使用した溶媒はすべて市販されており、さらに精製することなく使用した。反応は、通常、Ｎ２の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して実行した。
【０１１２】
化合物は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ（商標）Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ２用のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００アドオンまたは市販されている場合はカタログ名を使用して命名される。
【０１１３】
使用した出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または文献の手順に従って調製したものであり、報告されたものに従う実験データを有した。
【０１１４】
実施例１
本発明の化合物の合成
実験
【化１３】
2020529396.tif 000014
３−ホルミル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）安息香酸メチル（Ｍ−１）。２５ｍＬの容器に、４−ブロモ−３−メチルピリジン（２３３．１ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（５７３ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６９９ｍｇ、３．２９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（５ｍＬ−１ｍＬ）中の溶液を導入し、マイクロ波空洞内に配置した。次いで、マイクロ波源のスイッチを入れ、反応混合物を一定のマイクロ波下で１２５℃で２時間照射した。室温に冷却した後、反応物を濃縮し、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ホルミル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）安息香酸メチル（３３２ｍｇ、９２％）を得た。Ｃ５Ｈ１３ＮＯ３のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４】
2020529396.tif 000015
【０１１５】
ベンゾ［ｆ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−２）。３−ホルミル−４−（３−メチルピリジン−４−イル）安息香酸メチル（３３２ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（２９３ｍｇ、２．６０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２環境下でゆっくりと添加した。茶色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、出発物質の完了時に０℃で１ＮのＨＣｌでクエンチした。得られた混合物を蒸発させ、さらに真空下で３時間乾燥させた。固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、１８時間還流した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンゾ［ｆ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（５４ｍｇ、２段階で１８％）を得た。Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５】
2020529396.tif 000016
【０１１６】
ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−３）。Ｍ−２の合成と同様の手順に従って、標題化合物を、３−ブロモ−４−メチルピリジンと、３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルとから調製した。
【化１６】
2020529396.tif 000017
【０１１７】
５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−４）。氷／水浴下の、ベンゾ［ｆ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の硫酸（４ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、激しい攪拌しながら添加した。反応物を撹拌せずに冷蔵庫（２℃）に一晩置いた。反応物を氷／水で希釈し、３５％水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、２４０ｍｇ（９２％）の５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルを得て、Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０１１８】
化合物１〜３の合成：
【化１７】
2020529396.tif 000018
５−ブロモベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（１）：５−ブロモベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、０．２ＭのＮａＯＨ（２．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸で酸性化し、濃縮し、水で希釈し、濾過して、８．１ｍｇの酸を得た。０．２ＭのＮａＯＨの１当量を添加することにより酸をナトリウム塩に変換し、溶液を凍結乾燥して、８．３ｇの５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｄ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ８ＢｒＮＯ２についてのＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１９】
ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボキン酸ナトリウム（２）この化合物は、実施例１と同様の方法でＭ−３から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ９ＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２４［Ｍ＋Ｈ］。
【化１８】
2020529396.tif 000019
【０１２０】
５−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（３）：Ｍ−３の５−クロロベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−４Ａ）への変換は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を使用したＭ−４の合成と同様である。次いで、Ｍ−４Ａを、実施例１と同様の方法で表題化合物に変換した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ８ＣｌＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
化合物４〜５の合成：
【化１９】
2020529396.tif 000020
５−（（３−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−５）：窒素ガスを、５−ブロモベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（２６ｕｌ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（１３ｕｌｌ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を通して５分間泡立てた。混合物を一晩８０℃に加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ上で、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で精製して、１０ｍｇの生成物Ｍ−５を得た：ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
５−（（３−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（４）：この化合物は、実施例１と同様の方法でＭ−５から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］
【０１２３】
５−（（４−クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（５）：この化合物は、上記の実施例２と同様の方法で、Ｍ−４と４−クロロアニリンとから調製した。Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］
【０１２４】
化合物６〜８の合成：
【化２０】
2020529396.tif 000021
５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−６）：窒素ガスを、５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）、フッ化セシウム（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を通して５分間泡立てた。混合物を８０℃に２４時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ上で、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンでカラム精製して、１７ｍｇの５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−６）を得た：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（６）：５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（１７ｍｇ）、水酸化リチウム水和物（２５ｍｇ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸で中和し、濾過して、８．２ｍｇの酸を得た。０．２ＭのＮａＯＨの１当量を添加することにより酸をナトリウム塩に変換し、凍結乾燥して、標題化合物７．４ｍｇの生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（Ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．６６（Ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．１９（Ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
上記の同様の方法で、以下の化合物を調製した：
【０１２７】
５−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
５−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
化合物９〜１１の合成：
【化２１】
2020529396.tif 000022
５−メチルベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（９）：５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（２８．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２００ｍｇ、３．３４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（３ｍＬ−１ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−メチルベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルを得た。Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
５−メチルベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、２：１：１）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させて約１ｍＬの混合物とし、０．５ｍＬのＡｃＯＨを添加した。懸濁液を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−メチルベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸を得た。対応する酸を、水／アセトニトリル中の１当量のＮａＯＨで処理し、その後、凍結乾燥して、５−メチルベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸のナトリウム塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１５Ｈ１１ＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
以下の化合物は、上記の実施例４に記載されている類似の方法で調製した。
【０１３２】
５−（６−アミノピリジン−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（１０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（１１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
化合物１２〜２２の合成：
５−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（１２）
【化２２】
2020529396.tif 000023
５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（２８．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の溶液に、シクロヘキシルアミン（１２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃に４時間加熱した。得られた混合物を真空で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルを得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
メチルエステルを、ＴＨＦ、メタノール、および水の２：１：１混合物（２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水、メタノール、および酢酸を添加し、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物、５−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸を得た。対応する酸を、水／アセトニトリル中の１当量のＮａＯＨで処理し、その後、凍結乾燥して、５−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋、純度＞９８％。
【０１３６】
上記の実施例５と類似の方法で、以下の化合物を調製した：
【０１３７】
（Ｒ）−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸（１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、３．８２−８．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸（１４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｂｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
５−（シクロペンチルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（１５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
５−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（１６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｔ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、６Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
５−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（１７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
５−（シクロブチルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（１８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８１７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ  ２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
（Ｓ）−５−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸（１９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
５−（イソプロピルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
（Ｒ）−５−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
化合物２３〜２５の合成：
５−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２３）および５−ブロモ−３−クロロベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２４）
【化２３】
2020529396.tif 000024
氷／水浴下の、５−ブロモ−８−（メトキシカルボニル）ベンゾ［Ｈ］イソキノリン２−オキシド（Ｍ−７）：５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（０．９５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭＣＰＢＡ（１．４２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（３回）。沈殿物を濾過により収集して、純粋なＭ−７（０．４５ｇ）を得た。次に、残っている有機濾液を固体Ｋ２  ＣＯ３のプラグに通して、残っているｍＣＰＢＡを除去した。得られたＤＣＭ濾液を濃縮して、追加の０．４５ｇのＭ−７を得た。総収量０．９０ｇ、ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］総収量０．９０ｇ、ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
５−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−８）、５−ブロモ−３−クロロベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（Ｍ−９）：５−ＰＯＣｌ３（２．５ｍＬ）中のブロモ−８−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン２−オキシド（６０ｍｇ）の混合物を１１５℃に１時間加熱し、濃縮し、ＤＣＭ、続いて水で希釈した。ＤＣＭ層を濃縮し、溶離剤としてＤＣＭを使用するシリカのカラムにより、Ｍ−８（２４ｍｇ）およびＭ−９（１４ｍｇ）を得て、ｍ／ｚ  ３５０、３５２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。両方の生成物は、ＨＮＭＲで区別することができる。
【０１４９】
５−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２３）：Ｍ−８（８５ｍｇ）、ＬｉＯＨ（８０ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物を、２時間攪拌し、濃縮して有機溶媒を除去し、酸性酸で酸性化し、濾過して、５−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸（７５ｍｇ）を得た。実施例１と同様の手順を使用して、酸をナトリウム塩に変換した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋、９５％純度。
【０１５０】
５−ブロモ−３−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２４）：上記と同様の手順を使用して、Ｍ−９を標題化合物に変換した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ７ＢｒｃｌＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋、＞９５％純度。
【化２４】
2020529396.tif 000025
【０１５１】
１−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２５）。実施例６と同様の手順でＭ−３から標題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ８ＣｌＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋、９５％純度。
【０１５２】
化合物２６の合成：
【化２５】
2020529396.tif 000026
５−ニトロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２６）。メチルベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボキシレート（４８０ｍｇ、２．０２５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４ｍＬ）中の溶液に、０℃でＫＮＯ３（６１４ｍｇ、６．０７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、氷で満たしたフラスコに注いだ。得られた混合物をＮＨ４ＯＨでｐＨ８〜９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、黄色の固体を得た。固体をＥｔＯＡｃで粉砕して、５−ニトロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
５−ニトロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（４１．１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ、メタノール、および水の２：１：１混合物（４ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水、メタノール、および酢酸を添加し、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−ニトロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸を得た。固体をアセトニトリル中の０．２ＮのＮａＯＨ（１．０ｅｑ）で処理し、凍結乾燥して、５−ニトロベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウムを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｂｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ８Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
化合物２７の合成：
【化２６】
2020529396.tif 000027
５−シアノベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２７）：Ｍ−４（４５．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ）、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（４滴）、およびＮＭＰ（２ｍｌ）の混合物を１２０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水でクエンチし、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで分離し、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：ヘキサン（２：１：１）で溶出して、シアノエステル（純度９０％）を得た。エステルを加水分解し、実施例１と同様の方法で所望のナトリウム塩に変換した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｍ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１５Ｈ８Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
化合物２８の合成：
【化２７】
2020529396.tif 000028
５−シクロプロピルベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２８）：メチル５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）の混合物を、窒素下で８５℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製して、４ｍｇの所望のエステル中間体を得た。実施例１と同じ方法を使用して、エステルを加水分解し、ナトリウム塩（１．５ｍｇ）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
化合物２９〜３２の合成：
【化２８】
2020529396.tif 000029
５−ブロモ−１−フェノキシベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボキシレート（Ｍ−１０）：フェノール（７６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中の混合物に、Ｍ−８（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、セライトで濾過した。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶媒としてのＤＣＭ）で精製して、Ｍ−１０（１４０ｍｇ）を得た：ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
５−ブロモ−１−フェノキシベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸（Ｍ−１１）：Ｍ−１０（１０８ｍｇ）、ＬｉＯＨ水和物（１１０ｍｇ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、および水（６ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＨＯＡｃで酸性化し、濾過してＭ−１１（９０ｍｇ）を得た：ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
１−アミノ−５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（２９）：Ｍ−１１（９０ｍｇ）と酢酸アンモニウム（１９００ｍｇ）の混合物を、密封チューブ内で、１４５℃で３日間加熱した。反応混合物を水で希釈し、濾過して粗アミノ生成物を得て、次いでこれを触媒硫酸を含むメタノール中で１６時間還流した。得られた粗エステル溶液を濃縮し、ＮＨ４ＯＨで処理し、濾過した。固体をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５４ｍｇのエステルを得た。エステルを酸に加水分解し、所望の１−アミノ−５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（３０ｍｇ）に変換した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
上記の実施例１０と類似の方法で、以下の化合物を調製した：
【０１６０】
５−ブロモ−１−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（３０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋、９５％純度。
【０１６１】
５−ブロモ−１−（シクロプロピルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（３１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５７、３５９［Ｍ＋、Ｍ＋２］＋、９５％純度。
【０１６２】
５−ブロモ−１−（メチルアミノ）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（３２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３１、３３３［Ｍ＋、Ｍ＋２］＋、９０％純度。
【０１６３】
化合物３３の合成
【化２９】
2020529396.tif 000030
１−アミノ−５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボキサミド（３３）。密封チューブのＭ−８（３０ｍｇ）とＮＨ４ＯＡｃ（４０ｍｇ）との混合物を、９５℃に１週間加熱した。反応混合物を水で希釈し、濾過して、酸とアミドとの粗混合物を得た。粗混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１００ｕｌ）、およびＤＭＦとの反応に供した。得られた反応混合物を水でクエンチし、濾過して、１−アミノ−５−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボキサミドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
化合物３４の合成：
【化３０】
2020529396.tif 000031
５−ブロモ−１−メトキシベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（３４）：Ｍ−８（２４ｍｇ）、ＬｉＯＨ水和物（２５ｍｇ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、および水（１ｍｌ）の混合物、そして、水（１ｍｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸で中和し、濾過し、分取（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）精製した。実施例１と同様の方法で酸をナトリウム塩に変換して、所望の生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３３（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯ３のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋、９５％純度。
【０１６５】
化合物３５の合成：
【化３１】
2020529396.tif 000032
３−ブロモ−４−メチル−２−フェノキシピリジン（Ｍ−１２）。ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（３２０ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０５ｇ、６．１８５ｍｍｏｌ）およびフェノール（５８２．１ｍｇ、６．１８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃に一晩加熱した。得られた混合物を分割し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−４−メチル−２−フェノキシピリジンを得た。Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯのＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
３−ホルミル−４−（４−メチル−２−フェノキシピリジン−３−イル）安息香酸メチル（Ｍ−１３）。３−ブロモ−４−メチル−２−フェノキシピリジン（１０６．３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル安息香酸メチル（１２９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５７ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓＰｄＧ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（３ｍＬ−０．６ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−ホルミル−４−（４−メチル−２−フェノキシピリジン−３−イル）安息香酸メチル（８６６ｍｇ）を得た。Ｃ２１Ｈ１７ＮＯ４のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
１−フェノキシベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸（Ｍ−１４）。３−ホルミル−４−（４−メチル−２−フェノキシピリジン−３−イル）安息香酸メチル（８６．６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（５６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２環境下でゆっくりと添加した。茶色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、０℃で１ＮのＨＣｌでクエンチした。得られた混合物を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−フェノキシベンゾ［Ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（４４ｍｇ、４７％）を得た。Ｃ２１Ｈ１５ＮＯ３のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
１−アミノベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸（Ｍ−１５）。１−フェノキシベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸メチル（４４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（４００ｍｇ）との混合物を密封チューブに入れ、１５５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに溶解した。沈殿した固体を水で洗浄し、一晩乾燥させて、１−アミノベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸を得た。（２７．４ｍｇ、８３％）。Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
１−アミノ−６−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸ナトリウム（３５）：氷／水浴下での硫酸中の１−アミノベンゾ［ｈ］イソキノリン−８−カルボン酸（８．２ｍｇ）を、ＮＢＳ（６．２ｍｇ）に添加した。ＮＢＳが完全に溶解した後、反応混合物を冷蔵庫（２℃）に一晩置いた。反応混合物を水で希釈し、ＮＨ４ＯＨでクエンチし、濾過した。得られた固体を、硫酸触媒と一緒にメタノール中で一晩還流し、水系後処理の後、カラムを精製して、５ｍｇのエステルを得た。エステルを加水分解し、所望のナトリウム塩に（３５）に変換した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１７、３１９［Ｍ＋、Ｍ＋２］＋、９５％純度。
【０１７０】
実施例２
ＨＩＰＫ２酵素活性阻害：選択された化合物のＩＣ５０値の決定
ＨＩＰＫ２阻害に関する半阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ´ｓ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのＺ´−ＬＹＴＥ（商標）を使用することにより、本発明の化合物について決定した。化合物を、ウェル中の１％のＤＭＳＯ（最終）でスクリーニングした。１０点滴定では、開始濃度から３倍連続希釈を実施した。２Ｘ  ＨＩＰＫ２／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  ０９混合物を、５０ｍＭの  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製した。黒い３８４ウェルプレートＣｏｒｎｉｎｇカタログ番号４５１４）をアッセイに使用した。
【０１７１】
１００ｎＬの、１００％のＤＭＳＯ中の１００Ｘ試験化合物、２．４ｕＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ）、５μＬの２Ｘ  ＨＩＰＫ２／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  ０９、および２．５ｕＬの４Ｘ  ＡＴＰ溶液を混合し、３０秒間攪拌した。次いで、キナーゼ反応物を室温で６０分間インキュベートした。最終の１０ｕＬのキナーゼ反応は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中の３．５３〜１９ｎｇのＨＩＰＫ２および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ  ０９からなった。１時間のキナーゼ反応インキュベーションの後、５ｕＬの発色試薬Ａの１：５１２希釈液を添加する。３０秒間プレートを振った後、反応プレートを室温でさらに６０分間インキュベートした。次いで、プレートをプレートリーダーとして蛍光プレートリーダー（ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で読み取り、ＩＤＢＳのＸＬｆｉｔを使用してデータを分析した。用量反応曲線は、モデル番号２０５（シグモイド用量反応モデル）に適合した曲線であった。曲線の下部が−２０％〜２０％の阻害に収まらない場合、０％の阻害に設定した。曲線の上部が７０％〜１３０％の阻害に収まらない場合、１００％の阻害に設定した。
【０１７２】
ＣＫ２α１酵素活性阻害：選択した化合物のＩＣ５０値の決定
ＣＫ２α１阻害に関する半阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ´ｓ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのＺ´−ＬＹＴＥ（商標）を使用することにより、本発明の化合物について決定した。化合物を、ウェル中の１％のＤＭＳＯ（最終）でスクリーニングした。１０点滴定では、開始濃度から３倍連続希釈を実施した。２Ｘ  ＣＳＮＫ２Ａ１（ＣＫ２α１）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  １１混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製した。黒い３８４ウェルプレートＣｏｒｎｉｎｇカタログ番号４５１４）をアッセイに使用した。１００ｎＬの、１００％のＤＭＳＯ中の１００Ｘ試験化合物、２．４ｕＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ）、５ｕＬの２Ｘ  ＣＳＮＫ２Ａ１（ＣＫ２α１）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  １１、および２．５ｕＬの４ＸＡＴＰ溶液を混合し、３０秒間攪拌した。次いで、キナーゼ反応物を室温で６０分間インキュベートした。最終の１０μＬのキナーゼ反応は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中の０．６８〜２５．７ｎｇのＣＳＮＫ２Ａ１（ＣＫ２α１）および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ  １１からなった。１時間のキナーゼ反応インキュベーションの後、５ｕＬの発色試薬Ｂの１：１６希釈液を添加する。３０秒間プレートを振った後、反応プレートを室温でさらに６０分間インキュベートした。次いで、プレートを、蛍光プレートリーダー（ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で読み取り、ＩＤＢＳのＸＬｆｉｔを使用してデータを分析した。用量反応曲線は、モデル番号２０５（シグモイド用量反応モデル）に適合した曲線であった。曲線の下部が−２０％〜２０％の阻害に収まらない場合、０％の阻害に設定した。曲線の上部が７０％〜１３０％の阻害に収まらない場合、１００％の阻害に設定した。
【０１７３】
ＣＤＫ８酵素活性阻害：選択された化合物のＩＣ５０値の決定
ＣＤＫ８阻害に関する半阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ´ｓ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを使用することにより、本発明の化合物について決定した。化合物を、ウェル中の１％のＤＭＳＯ（最終）でスクリーニングした。１０点滴定では、開始濃度から３倍連続希釈を実施した。
【０１７４】
２Ｘ  ＣＤＫ８／サイクリックＣ／Ｅｕ抗ＨｉＳ混合物を、キナーゼ緩衝液Ａ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ）中で調製する。バーコード化された少量の白い３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４２０７）をアッセイに使用した。１００％ＤＭＳＯ中の１６０ｎＬの１００Ｘ試験化合物、３．８４ｕＬのキナーゼ緩衝液Ａ、８ｕＬの２Ｘ  ＣＤＫ８／サイクリンＣ／Ｅｕ抗ＨｉＳ混合物、および４ｕＬの４Ｘトレーサー２３６を混合し、３０秒間振盪した。次いで、キナーゼ反応物を室温で６０分間インキュベートした。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、プレートを、蛍光プレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００，Ｔｅｃａｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ，ＵＳＡ）で読み取り、ＩＤＢＳのＸＬｆｉｔを使用してデータを分析した。用量反応曲線は、モデル番号２０５（シグモイド用量反応モデル）に適合した曲線であった。曲線の下部が−２０％〜２０％の阻害に収まらない場合、０％の阻害に設定した。曲線の上部が７０％〜１３０％の阻害に収まらない場合、１００％の阻害に設定した。
【０１７５】
ＣＤＫ１９（不活性）酵素活性阻害：選択された化合物のＩＣ５０値の決定
ＣＤＫ１９（不活性）阻害に関する半阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ´ｓ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを使用することにより、本発明の化合物について決定した。ＣＤＫ１９（不活性）（ＣＤＫ１９がＣＤＫ１１に等しいことに留意されたい）阻害に関する半阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ´ｓ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを使用することにより、本発明の化合物について決定した。化合物を、ウェル中の１％のＤＭＳＯ（最終）でスクリーニングした。１０点滴定では、開始濃度から３倍連続希釈を実施した。
【０１７６】
２Ｘ  ＣＤＫ１９（不活性）／Ｅｕ抗ＨｉＳ混合物を、（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ）中で調製する。バーコード化された少量の白い３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４２０７）をアッセイに使用した。１００％ＤＭＳＯ中の１６０ｎＬの１００Ｘ試験化合物、３．８４ｕＬのキナーゼ緩衝液Ａ、８ｕＬの２Ｘ  ＣＤＫ１９（不活性）／Ｅｕ抗Ｇｓｔ混合物、および４ｕＬの４Ｘトレーサー２３６を混合し、３０秒間振盪した。次いで、キナーゼ反応物を室温で６０分間インキュベートした。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、プレートを蛍光プレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００、Ｔｅｃａｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ、米国）で読み取り、ＩＤＢＳのＸＬｆｉｔを使用してデータを分析しました。用量反応曲線は、モデル番号２０５（シグモイド用量反応モデル）に適合した曲線であった。曲線の下部が−２０％〜２０％の阻害に収まらない場合、０％の阻害に設定した。曲線の上部が７０％〜１３０％の阻害に収まらない場合、１００％の阻害に設定した。
【０１７７】
本発明の化合物のこれらのアッセイから得られたデータを以下に提供する。
【表１−１】
2020529396.tif 000033
【表１−２】
2020529396.tif 000034
ＣＤＫ８およびＣＤＫ１９に対する化合物２９のＩＣ５０データは、それぞれＡおよびＡである。
ここで、Ａ：＜３００ｎＭ；Ｂ：＜１０００かつ＞３００ｎＭ；Ｃ：＜５０００かつ＞１０００ｎＭおよびＤ：５０００ｎＭである。
【０１７８】
実施例４
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のデータ
細胞生存率法およびデータ：
ＭＶ−４−１１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９５９１）、ＲＳ４；１１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１８７３）およびＴＧ−１（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１６０８）は、ＡＴＣＣから取得した。ＭＯＬＭ１４（ＡＣＣ７７７）は、ＤＳＭＺから取得した。すべての細胞は、化合物を用いた試験（ｎ＝３）のために、ウェルあたり５０００個の細胞で３通りにプレーティングした（９６ウェル）。３日目に、すべてのウェルで同じ量を、新鮮な培地と化合物で分割した。７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を実施して、応答を測定した。細胞生存率アッセイでは、２つの独立した実験が行われた。
【表２】
2020529396.tif 000035
ＡＭＬ癌細胞株（ＭＶ−４−１１、ＭＯＬＭ−１４、ＲＳ４；１１、ＴＧ−１およびＳＥＴ−２）を化合物２９で処理した。化合物２９は、すべてのＡＭＬ細胞株の細胞生存率アッセイで１μＭ未満の効力を示し、化合物２９がＡＭＬ癌細胞株の治療に有効であることを示した。
【０１７９】
ウエスタンブロット：
細胞株の場合：すべての細胞を、１ウェルあたり５Ｘ１０５個の細胞で１％のＦＢＳを含有する培地で一晩プレーティングした（６ウェル）。次いで、化合物２９を１％のＦＢＳを含有する培地とともに異なる濃度で添加した。１６時間後、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤（８８６６９、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｐｉｅｒｃｅ）を含むＭ−ｐｅｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（７８５０１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で細胞を溶解した。Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット（＃２３２２７）を使用して、総タンパク質濃度を測定した。
【０１８０】
組織の場合：組織をホモジナイズし、Ｔ−ｐｅｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎタンパク質抽出試薬（７８５１０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してタンパク質を抽出した。薬力学的研究では、腫瘍を有するマウスを、ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇで６時間処理した。治療の６時間後、さらなる処置のために腫瘍を摘出した。
【０１８１】
タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ニトロセルロース膜に移した。免疫ブロットは、特定の抗体、すなわち、蛍光体−Ｓｔａｔ１−ｐＳ７２７（８８２６、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、総−Ｓｔａｔ１（１４９９４、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓｔａｔ３（Ｔｙｒ７０５）（９１３１、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、Ｓｔａｔ３（９１３９、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ｐＳＴＡＴ５−ｐＳ７２６（ａｂ１２８８９６、ａｂｃａｍ）、ｓｔａｔ５（９４２０５、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＹＡＰ（１４０７４、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＣＹＲ６１（１４４７９、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ＣＴＧＦ（ａｂ６９９２、Ａｂｃａｍ）、ｃ−Ｍｙｃ（１３９８７、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、Ｍｃｌ−１（９４２９６、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）およびＧＡＰＤＨ（ＡＭ４３００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して実施した。（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ）。ＭＶ−４−１１癌細胞株を、それぞれ、２４時間および４８時間、様々な濃度の化合物２９（３０ｎＭ〜１０μＭ）で処理した。上記の治療のウエスタンの結果は、２４時間設定と４８時間設定の両方で化合物２９を処理すると、ｐ−ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）、ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）、ｐ−ＳＴＡＴ５（Ｓｅｒ７２６）のレベルの用量反応下方制御を示した。結果は、化合物２９が２４時間および４８時間の治療後の用量反応様式でｐ−ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）、ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）およびｐ−ＳＴＡＴ５（Ｓｅｒ７２６）のレベルを下方制御できることを示唆している。ウエスタンの結果はまた、化合物２９を４８時間処置した際のＹＡＰ、ＣＹＲ６１、ＣＴＧＦ、Ｃ−ＭＹＣ、およびＭＣＬ−１のレベルの用量反応も示しており、化合物２９が、ＭＶ−４−１１  ＡＭＬ癌細胞株のＹＡＰ、ＣＹＲ６１、ＣＴＧＦ、Ｃ−ＭＹＣ、およびＭＣＬ−１のレベルを下方制御できることを示唆している（図１Ｄ）。化合物２９がＳＴＡＴ経路とＹＡＰを調節できるかどうかをさらに証明するために、別のＡＭＬ癌細胞株であるＭＯＬＭ−１４を様々な濃度（３０ｎＭ〜３μＭ）の化合物２９で、それぞれ２４時間および４８時間処置した。上記の治療のウエスタン結果は、化合物２９の処置の際に、ｐ−ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）、ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）、ｐ−ＳＴＡＴ５（Ｓｅｒ７２６）およびＹＡＰのレベルの用量反応が、ＭＯＬＭ−１４  ＡＭＬ癌細胞株において、ｐ−ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）、ｐ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）、およびｐ−ＳＴＡＴ５（Ｓｅｒ７２６）を下方制御できることを示した。これらの結果は、化合物２９がＡＭＬ癌細胞株におけるｐ−ＳＴＡＴ１、ｐ−ＳＴＡＴ３、ｐ−ＳＴＡＴ５およびＹＡＰの制御に有効であることを確認した（図１Ｅ）。
【０１８２】
実施例５
ＭＶ−４−１１マウス異種移植片モデル（図２Ａ〜２Ｂ）：
４０匹のＣＲ雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の脇腹に、皮下注射で５０％マトリゲル液中の１×１０７ＭＶ−４−１１細胞を注射した。ＭＶ−４−１１細胞の場合、細胞注入量は０．１ｍＬ／マウスである。開始日のマウスの年齢は、８〜１２週齢である。腫瘍が２週間後に成長したときにペアマッチを実行し、処置を開始する。化合物２９は、１日２回、２１日間連続して経口投与された。体重および腫瘍サイズは、３日ごとに測定した。
【０１８３】
ＭＶ−４−１１異種移植片モデルでは、マウスを５０ｍｇ／ｋｇの化合物２９で、２１日間処置した（経口、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ））。対照群とビヒクル群からの腫瘍体積を測定し、比較した。統計的有意性を計算し、グラフに示した。処置群の腫瘍は、各測定時点で対照群の腫瘍と比較して程度が小さく、最後の測定時点で対照群の腫瘍の約半分のサイズにしか達していなかった。腫瘍体積のグラフは、化合物２９がＭＶ−４−１１異種移植モデルで腫瘍の成長を阻害するのに有効であることを証明した。両群のマウスの体重を測定し、プロットした。データは、２１日間の処置中、マウスは体重減少を被らなかったため、処置されたマウスで化合物２９が十分に忍容されることを示唆している。これらの得られたデータの２つのセットは、まとめると、化合物２９が、ＭＶ−４−１１  ＡＭＬ異種移植モデルに有効であることを実証した。
【０１８４】
ＭＯＬＭ−１４マウス異種移植片モデル（図２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、２Ｇ）：
４０匹の胸腺欠損ヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の脇腹に、皮下注射で５０％マトリゲル液中の５×１０６  ＭＯＬＭ−１４細胞を注射した。ＭＯＬＭ−１４の場合、細胞注入量は、０．２ｍＬ／マウスである。開始日のマウスの年齢は、１２〜１４週齢である。腫瘍が２週間後に成長したときにペアマッチを実行し、処置を開始する。化合物２９を生理食塩水に溶解し、３週間の５日間オン／２日間オフのスケジュールで１日２回経口投与した。体重および腫瘍サイズは、マウスが処置される２日ごとに測定した。最後の投与後、腫瘍収集のためにマウスを安楽死させた。
【０１８５】
ＡＭＬ異種移植片モデルにおける化合物２９の有効性をさらに証明するために、別のモデル、ＭＯＬＭ異種移植片モデルを採用した。ＭＯＬＭ−１４異種移植片モデルでは、マウスを５０ｍｇ／ｋｇの化合物２９で、２１日間処置した（経口、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ））。対照群とビヒクル群からの腫瘍体積を測定した。統計的有意性を計算し、グラフに示した。対照群からの腫瘍は２１日間の実験で急速に成長し続ける野に対し、処置群からの腫瘍の成長は化合物２９によって大幅に阻害された。腫瘍体積のグラフは、ＭＯＬＭ−１４異種移植片モデルにおける化合物２９の有効性を証明した。両群のマウスの体重を測定し、プロットした。データは、処置中に、処置群のマウスが許容可能な体重減少（＜５％）のみを被ったことを示しており、化合物２９は治療されたマウスによって十分に忍容されることを示している。これらの２つのデータセットは、化合物２９が、ＭＶ−４−１１  ＡＭＬ異種移植片モデルだけでなく、ＭＯＬＭ−１４  ＡＭＬ異種移植片モデルにも有効であることを実証した。
【０１８６】
ＭＯＬＭ−１４異種移植片研究からの腫瘍を収集し、ウエスタン分析のために処理した。上に示すウエスタンの結果では、処置群から３匹のマウスの試料におけるｐ−ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）のレベルは、対照群からの３匹のマウスの試料のレベルと比較してはるかに低かった。同じ現象がｐ−ＳＴＡＴ５（Ｓｅｒ７２６）のレベルでも観察され、処置群ではより低いレベルのｐ−ＳＴＡＴ５を示した。これらの結果は、化合物２９による処置がインビボでｐ−ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）およびｐ−ＳＴＡＴ（Ｓｅｒ７２６）のレベルを下方制御し、ＳＴＡＴ経路を通してのＭＯＬＭ−１４  ＡＭＬ異種移植片研究における化合物２９の有効性を説明できることを示唆している。
【０１８７】
化合物２９で処置したＭＯＬＭ−１４異種移植片研究の薬力学的研究では、ｐ−ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）の下方制御の用量反応（１０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇ）が観察された。ここでのウエスタンの結果は、インビボでの研究において、化合物２９は用量反応的にｐ−ＳＴＡＴ１（Ｓｅｒ７２７）のレベルを下方制御できることを示唆している。これは、化合物２９が、ＡＭＬ異種移植片モデルにおいてインビボでＳＴＡＴ経路を下方制御できることを提供した。
【０１８８】
実施例６
急性リンパ芽球性白血病、結腸癌、乳癌、子宮頸癌、中皮腫および肺癌のデータ
細胞生存率アッセイ
ＣＬＬ−１１９、Ｈｅｌａ、ＨＣＴ１１６、ＭＣＦ７、Ｃｏｌｏ２０５、ＳＷ６２０、Ｈ２０５２、ＭＳＴＯ−２１１Ｈ、Ｕ−２５１、Ｃｏｌｏ３５７、ＯＥ３３、Ｈｕｈ−７、Ａ５４９、ＢＴ４７４、Ａ２０４、およびＨ２９０細胞はＵＣＳＦ  ＣｅｌｌおよびＧｅｎｏｍｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｅから取得した。Ａ５４９−Ｂｒｍ３およびＨ２０３０−Ｂｒｍ３は、ＵＣＳＦ胸部腫瘍学研究室からのものであった。すべての細胞は、化合物を用いた試験（ｎ＝３）のために、ウェルあたり５００個の細胞で３通りにプレーティングした（９６ウェル）。培地は、３日目に１回交換した。７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を実施して、応答を測定した。細胞生存率アッセイでは、２つの独立した実験が行われた。
【表３】
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化合物２９の細胞生存率データは、化合物２９が急性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ−１１９）、結腸癌（ＨＣＴ１１６、ｃｏｌｏ２０５、ＳＷ６２０）、子宮頸癌（Ｈｅｌａ）、乳癌（ＭＣＦ７、ＢＴ４７４）、中皮腫（Ｈ２０５２、Ｈ２９０、ＭＳＴＯ−２１１Ｈ）、肝臓癌（Ｈｕｈ−７）、食道癌（ＯＥ３３）、膠芽腫（Ｕ−２５１）、膵臓癌（Ｃｏｌｏ  ３５７）、肉腫（Ａ２０４）および肺癌（Ａ５４９、Ａ５４９−ｂｒｍ３、Ｈ２０３０−ｂｒｍ３）を含む様々な癌細胞株の増殖を阻害するのに有効であることを証明した。
【０１８９】
実施例７
大腸癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌における化合物２９と解糖阻害剤との相乗作用
化合物２９と２ＤＧとの相乗効果実験の方法：
ＳＷ６２０細胞は、５ｍＭの２−ＤＧおよび異なる濃度の化合物２９（０〜１０ｕＭ）を用いて、試験（ｎ＝３）のために１ウェル当たり５００細胞で３通りでプレーティングした（９６ウェル）。培地は、３日目に１回交換した。７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を実施して、応答を測定した。細胞生存率アッセイでは、２つの独立した実験が行われた。
【表４】
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【０１９０】
癌の特徴の１つは、その好気性解糖（つまり、ワールブルク（Ｗａｒｂｕｒｇ）効果）である。ＣＤＫ８キナーゼは、グルコース代謝に必要な複数の遺伝子（例えば、ＧＬＵＴ１）の転写に必要である。ＣＤＫ８の阻害は、グルコースの取り込みと解糖を低下させ、癌細胞をグルコース類似体２−デオキシ−Ｄグルコース（２ＤＧ）などの解糖阻害剤に対して感作させる。化合物２９は、結腸直腸癌細胞株ＳＷ６２０の生存率アッセイにおいて２ＤＧと相乗作用を示す。２ＤＧとの併用治療は生存率をさらに低下させ、化合物２９が癌細胞に対する２ＤＧの効果を増強できることを確認した。これらの結果は、化合物２９および解糖の薬理学的阻害が、結腸直腸癌、および肺癌ならびに中皮腫などの他の腫瘍型を標的とするための有効な戦略であることを示している。
【０１９１】
本明細書に記載した実施例および実施形態は、単に例示を目的とし、それを踏まえた様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および権限ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【国際調査報告】
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