(57)【要約】本明細書に記載される方法および組成物は、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、およびプロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物を特徴とし、緑内障などの眼科障害の治療および／または予防に有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において眼疾患を治療する方法であって、前記方法が、前記患者に対する有効量の、
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物；および
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物を共投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記第一の化合物が式（Ｂ−１）の化合物、
【化１０１】
2020505476.tif 000052
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一の化合物がＯｃｃ−Ｓｎｉ−Ｐｈｅ−ｏｒｎ（Ｍｅ２）−Ｌｅｕ−Ｈｙｐ−Ｎｍｌ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（配列番号１）、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一の化合物が、
【化１０２】
2020505476.tif 000053
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第二の化合物が、以下の式
【化１０３】
2020505476.tif 000054
による構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第二の化合物が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはタフルプロストであるプロスタグランジンアゴニスト、あるいはベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロールであるβ−アドレナリンアンタゴニストである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記第二の化合物がラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、またはチモロールである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記眼疾患が、眼圧亢進または高眼圧症と関連付けられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記眼疾患が緑内障、眼圧亢進または高眼圧症である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
それを必要とする患者の眼圧降下方法であって、前記方法が、前記患者に対する有効量の、
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、および
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物を共投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記第一の化合物が式（Ｂ）の化合物、
【化１０４】
2020505476.tif 000055
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一の化合物がＯｃｃ−Ｓｎｉ−Ｐｈｅ−ｏｒｎ（Ｍｅ２）−Ｌｅｕ−Ｈｙｐ−Ｎｍｌ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（配列番号１）、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一の化合物が、
【化１０５】
2020505476.tif 000056
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第二の化合物が、以下の式
【化１０６】
2020505476.tif 000057
による構造を有する、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第二の化合物が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはタフルプロストであるプロスタグランジンアゴニスト、あるいはベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロールであるβ−アドレナリンアンタゴニストである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第二の化合物が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、またはチモロールである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
それを必要とする患者の緑内障を治療する方法であって、前記方法が、
前記患者に対し、有効量の、
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、および
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物を共投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記第一の化合物が、式（Ｂ）の化合物、
【化１０７】
2020505476.tif 000058
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一の化合物が、Ｏｃｃ−Ｓｎｉ−Ｐｈｅ−ｏｒｎ（Ｍｅ２）−Ｌｅｕ−Ｈｙｐ−Ｎｍｌ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（配列番号１）、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の化合物が、
【化１０８】
2020505476.tif 000059
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記第二の化合物が、以下の式
【化１０９】
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による構造を有する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記第二の化合物が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはタフルプロストであるプロスタグランジンアゴニスト、あるいはベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロールであるβ−アドレナリンアンタゴニストである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第二の化合物がラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、またはチモロールである、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記緑内障が、原発開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、正常眼圧緑内障、先天性緑内障、血管新生緑内障、ステロイド誘発緑内障、または眼球外傷に関連する緑内障である、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記緑内障が、原発開放隅角緑内障である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第一の化合物および前記第二の化合物が同時に、または同期間に投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第一の化合物が、前記第二の化合物の投与前、投与中、または投与後に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第一の化合物および前記第二の化合物が単一組成物として投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記単一組成物が、
約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量である、前記第一の化合物、
約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量である、前記第二の化合物、および
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記単一組成物が、
約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）の量である、前記第一の化合物、および
約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量である、前記第二の化合物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記単一組成物が、粘性促進剤、界面活性剤、緩衝剤、または張性剤、またはそれらの任意の組み合わせである少なくとも一つの賦形剤を含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記単一組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、および塩化ナトリウムを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記単一組成物が約６．８〜約７．２のｐＨを有する、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記第一の化合物および前記第二の化合物が同期間に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記第一の化合物が、前記第二の化合物の投与前、投与中、または投与後に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第一の化合物および前記第二の化合物が二つの別個の組成物として投与される、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
第一の組成物が、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で前記第一の化合物を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第一の組成物が、粘性促進剤、防腐剤、キレート剤、界面活性剤、緩衝剤、または張性剤、またはそれらの任意の組み合わせである少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記第一の組成物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、一つ以上のテトラアルキルアンモニウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、および塩化ナトリウムを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第一の組成物が約７．２〜約７．６のｐＨを有する、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
第二の組成物が、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０４％（ｗ／ｗ）の量で前記第二の化合物を含む、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記第二の組成物が、防腐剤または緩衝剤、またはそれらの任意の組み合わせである少なくとも一つの賦形剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第二の組成物が、リン酸緩衝剤および少なくとも一つのテトラアルキルアルコニウム塩を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記第二の組成物が約７のｐＨを有する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記第一の化合物および／または前記第二の化合物が局所投与される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記第一の化合物および／または前記第二の化合物が医療用インプラントを使用して投与される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記医療用インプラントが眼内インプラントである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記医療用インプラントが注射可能である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記医療用インプラントが生分解性である、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項５０】
前記医療用インプラントがヒドロゲルを含む、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
【請求項５１】
医薬組成物であって、
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物、および
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５２】
前記第一の化合物が式（Ｂ−１）の化合物、
【化１１０】
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、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記第一の化合物が、Ｏｃｃ−Ｓｎｉ−Ｐｈｅ−ｏｒｎ（Ｍｅ２）−Ｌｅｕ−Ｈｙｐ−Ｎｍｌ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（配列番号１）、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項５１または５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記第一の化合物が、
【化１１１】
2020505476.tif 000062
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記第二の化合物が、以下の式
【化１１２】
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による構造を有する、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記第二の化合物が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはタフルプロストであるプロスタグランジンアゴニスト、あるいはベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロールであるβ−アドレナリンアンタゴニストである、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記第二の化合物が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、またはチモロールである、請求項５５または５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．９００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．８００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．６００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．４００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．３００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、約０．０２０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０２０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、または約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記第二の化合物が、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％〜約０．１００％、約０．００１％〜約０．０９０％、約０．００１％〜約０．０７５％、または約０．００１％〜約０．０５０％、または約０．００１％〜約０．０１０％の量で存在する、請求項５１から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）、または約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、および
前記第二の化合物が、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１００％（ｗ／ｗ）、または約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、および
前記第二の化合物が、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記第一の化合物と前記第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）が、約１００対約１、約５０対約１、約４０対約１、約３０対約１、約２０対約１、約１０対約１、約１対約１、約１対約１０、または約１対約２０である、請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記第一の化合物と前記第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）が、約４０対約１、約３５対約１、約３０対約１、約２５対約１、約２０対約１、約１５対約１、約１０対約１、または約５対約１である、請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記第一の化合物と前記第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）が、約３０対約１、約２５対約１、約２０対約１、または約１５対約１である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記医薬組成物が眼科用途向けに製剤化される、請求項５１〜６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記医薬組成物が局所投与用に製剤化される、請求項５１〜６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記医薬組成物が注射可能なインプラントを使用して投与するために製剤化される、請求項５１〜６６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記医薬組成物がヒドロゲルを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
前記ヒドロゲルが一つ以上のセルロース系ポリマーを含む、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記ヒドロゲルがＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムを含む、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記注射可能なインプラントが生分解性ポリマーを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記注射可能なインプラントがポリエステル生分解性ポリマーを含む、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記注射可能なインプラントが、ＰＬＡまたはＰＬＧＡであるポリエステル生分解性ポリマーを含む、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記注射可能なインプラントが、約３〜２４ヶ月、約３〜１８ヶ月、約３〜１５ヶ月、約３〜１２ヶ月、約３〜６ヶ月、約４〜１５ヶ月、約４〜１２ヶ月、約５〜１５ヶ月、約５〜１２ヶ月、約６〜１５ヶ月、または約６〜１２ヶ月の間、前記医薬組成物を放出する、請求項６７〜７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記医薬組成物が、張性剤、粘性促進剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、防腐剤、キレート剤、およびこれらの組み合わせから選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項５１〜７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記医薬組成物が、約６．５〜約７．５、約６．５〜約７．０、約７．０〜約７．５、約６．４５〜約６．５５、約６．５５〜約６．６５、約６．６５〜約６．７５、約６．７５〜約６．８５、約６．８５〜約６．９５、約６．９５〜約７．０５、約７．０５〜約７．１５、約７．１５〜約７．２５、約７．２５〜約７．３５、約７．３５〜約７．４５、または約７．４５〜約７．５５のｐＨを有する、請求項５１〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
患者の眼疾患を治療する方法であって、前記方法が、請求項５１〜７６のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項７８】
それを必要とする患者の眼圧降下方法であって、前記方法が、請求項５１〜７６のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項７９】
それを必要とする患者の緑内障を治療する方法であって、前記方法が、請求項５１〜７６のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項８０】
前記投与することが、一日一回、二回、三回、または四回を発生する、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記投与することが一日一回発生する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
式（Ｉ）の化合物、
【化１１３】
2020505476.tif 000064
、
またはその薬学的に許容可能な塩、式中、
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ１−であり、
Ｒ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルであり、
ＲＸ１は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｌは、共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表すか、あるいは
Ｌは、−（Ｌ１）−Ｌ２−（Ｌ３）−構造を有するリンカーを表し、ここにおいて
Ｌ１、およびＬ３各々は、独立して共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンであり、および
Ｌ２は、任意で置換されるＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意で置換される５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【請求項８３】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブイル、またはベンジルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１が、水素である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項８２〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
リンカーＬが任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレンである、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の化合物。。
【請求項８７】
リンカーＬが任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンである、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
リンカーＬが一つ以上のエチレングリコール副構造を含む、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
リンカーＬが、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である副構造を含む、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
リンカーＬが、オキソ（＝Ｏ）部分である置換基を含む、請求項８２〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
リンカーＬが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここにおいて、ｎは２、３、４、または５である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
リンカーＬが、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９３】
前記化合物が式（ＩＩ）、
【化１１４】
2020505476.tif 000065
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブイル、またはベンジルである、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１は水素である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９６】
式（ＩＩＩ）の化合物、
【化１１５】
2020505476.tif 000066
、
またはその薬学的に許容可能な塩、式中、
Ｒ２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルであり、
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ１−であり、
Ｘ２は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ２−であり、
ＲＸ１、およびＲＸ２各々は、独立して水素、または任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｌは、共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表すか、あるいは
Ｌは、−（Ｌ１）−Ｌ２−（Ｌ３）−構造を有するリンカーを表し、ここにおいて
Ｌ１、およびＬ３各々は、独立して共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンであり、および
Ｌ２は、任意で置換されるＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意で置換される５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【請求項９７】
Ｒ２が水素であり、あるいは、Ｒ２が、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、オクタノイル、シクロプロパノイル、シクロヘキサノイル、またはベンジルであり、そのそれぞれが任意で置換されている、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ２が水素である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項９６〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｘ２が−Ｏ−である、請求項９６〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
リンカーＬが任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレンである、請求項９６〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
リンカーＬが任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンである、請求項９６〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
リンカーＬが一つ以上のエチレングリコール副構造を含む、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
リンカーＬが、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である副構造を含む、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
リンカーＬが、オキソ（＝Ｏ）部分である置換基を含む、請求項９６〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
リンカーＬが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここにおいて、ｎは２、３、４、または５である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
リンカーＬが、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記化合物が式（ＩＶ）、
【化１１６】
2020505476.tif 000067
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｌは、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表す、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記リンカーは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいて、ｎは２、３、４、または５である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
以下の構造を有する化合物、
【化１１７】
2020505476.tif 000068
、
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１１】
医薬組成物であって、
請求項８２〜１１０のいずれか一項に記載の化合物、および、
薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１２】
前記化合物を、
約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％〜約０．１５０％、約０．００１％〜約０．１００％、約０．００１％〜約０．０９０％、約０．００１％〜約０．０７５％、約０．００１％〜約０．０５０％、または約０．００１％〜約０．０１０％、
約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００５％〜約０．１５０％、約０．００５％〜約０．１００％、約０．００５％〜約０．０９０％、約０．００５％〜約０．０７５％、約０．００５％〜約０．０５０％、または約０．００５％〜約０．０１０％、
約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．９００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．８００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．６００（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％〜約０．１５０％、約０．０１０％〜約０．１００％、約０．０１０％〜約０．０９０％、約０．０１０％〜約０．０７５％、または約０．０１０％〜約０．０５０％、
約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％〜約０．１５０％、または約０．０５０％〜約０．１２５％、
約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、または約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１１１に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
前記医薬組成物が眼科用途向けに製剤化される、請求項１１１または１１２に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記医薬組成物が局所投与用に製剤化される、請求項１１１〜１１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
前記医薬組成物が注射可能なインプラントを使用して投与するために製剤化される、請求項１１１〜１１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
前記医薬組成物がヒドロゲルを含む、請求項１１５に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
前記ヒドロゲルが一つ以上のセルロース系ポリマーを含む、請求項１１６に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記ヒドロゲルがＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムを含む、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記注射可能なインプラントが生分解性ポリマーを含む、請求項１１５に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記注射可能なインプラントがポリエステル生分解性ポリマーを含む、請求項１１９に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記注射可能なインプラントが、ＰＬＡまたはＰＬＧＡであるポリエステル生分解性ポリマーを含む、請求項１２０に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
前記注射可能なインプラントが、約３〜２４ヶ月、約３〜１８ヶ月、約３〜１５ヶ月、約３〜１２ヶ月、約３〜６ヶ月、約４〜１５ヶ月、約４〜１２ヶ月、約５〜１５ヶ月、約５〜１２ヶ月、約６〜１５ヶ月、または約６〜１２ヶ月の間、前記医薬組成物を放出する、請求項１１５〜１２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
前記医薬組成物が、張性剤、粘性促進剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、防腐剤、キレート剤、およびこれらの組み合わせから選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む、請求項１１１〜１２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
前記医薬組成物が、約６．５〜約７．５、約６．５〜約７．０、約７．０〜約７．５、約６．４５〜約６．５５、約６．５５〜約６．６５、約６．６５〜約６．７５、約６．７５〜約６．８５、約６．８５〜約６．９５、約６．９５〜約７．０５、約７．０５〜約７．１５、約７．１５〜約７．２５、約７．２５〜約７．３５、約７．３５〜約７．４５、または約７．４５〜約７．５５のｐＨを有する、請求項１１１〜１２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
患者の眼疾患を治療する方法であって、前記方法が、請求項１１１〜１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２６】
それを必要とする患者の眼圧降下方法であって、前記方法が、請求項１１１〜１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２７】
それを必要とする患者の緑内障を治療する方法であって、前記方法が、請求項１１１〜１２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２８】
前記投与することが、一日一回、２回、３回、または４回を発生する、請求項１２５〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記投与することが一日一回発生する、請求項１２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月１日に出願された米国特許仮出願第６２／４５３，１５３号に対する優先権を主張するものであり、この仮出願の全体が参照によって本明細書に援用される。
配列表
【０００２】
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列リストを含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０１８年１月３１日に作成されたＡＳＣＩＩコピーは、「ＳＨＲ−１２５３ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称で、サイズは１，０１５バイトである。
【０００３】
本発明は一般的に、眼科障害などの障害の治療および／または予防に有用な新規化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
緑内障は、世界中の失明の第二の主要原因である（ＴｈｙｌｅｆｏｒｓおよびＮｅｇｒｅｌ、１９９４、Ｂｕｌｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ．７２：３２３−３２６）。開放隅角緑内障（ＯＡＧ）および閉塞隅角緑内障の組み合わせは、世界中の失明の第二の主要原因を表す（ＱｕｉｇｌｅｙおよびＢｒｏｍａｎ、２００６  Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．９０：２６２−２６７）。閉塞隅角緑内障または開放隅角緑内障の罹患率は、異なるサブ集団間で異なる（例えば、Ｆｏｓｔｅｒら、２０００、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１８：１１０５−１１を参照；Ｌｅｓｋｅら、２００７、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１４：１６６−１７２を参照）。緑内障は、疾患の持続時間によって視力喪失のリスクが増加する進行性疾患である。世界中の老齢人口の観点から、この失明障害の影響は、将来の増加を予想することができる。
【０００５】
緑内障と呼ばれる疾患状態は、視神経に対する不可逆性損傷のため視覚的機能の永久的損失によって特徴付けられる疾患に属する。より具体的には、緑内障は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）機能の喪失につながる視神経症をもたらし、その後アポトーシス細胞死が起こり視力喪失が急激に進行する。形態的または機能的に異なる種類の緑内障は、典型的には、疾患の病理学的過程の重要なリスク因子と考えられる眼圧（ＩＯＰ）亢進によって特徴付けられる。
【０００６】
ＩＯＰを高める通常の房水流出の破損は、緑内障の病態生理に一体化される。高眼圧症はＩＯＰが高いが、視覚的機能の明らかな損失が発生しない状態であり、このような患者は、緑内障に関連する視覚損失の最終的な進行のリスクが高いと考えられる。緑内障による視野欠損を有する一部の患者は、比較的低いＩＯＰを持つ。これらいわゆる正常眼圧または低眼圧緑内障患者は、ＩＯＰを低減させ制御する薬剤からも利益を得ることができる。
【０００７】
緑内障は、典型的には、ＩＯＰの変化、視野欠損および／または視神経円板での眼底の変化によって特定される。ほとんどの緑内障患者に見られる高まるＩＯＰは、眼の虹彩角膜角度に位置する房水濾過組織である小柱網（ＴＭ）での形態学的および生化学的変化の結果である。緑内障が進行するにつれて、ＴＭ細胞の損失および細胞外産物の蓄積があり、これは正常な房水の流出を阻害し、ＩＯＰ上昇をもたらす。高まったＩＯＰに加えて、遺伝的欠陥などの他の要因は、最終的には、視神経乳頭部（ＯＮＨ）の機械的歪みにつながる可能性があり、これによってＯＮＨの陥凹ならびにＲＧＣ、およびその軸索の喪失がもたらされうる。この病理学的プロセスの正確なメカニズムは現在不明である。緑内障と診断された患者のＩＯＰを少なくとも２０〜３０％低減させることは、疾患の悪化の進行を５０〜６０％（Ｑｕｉｇｌｅｙ  ２００５  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１２：１６４２−１６４３）に減少させることを示唆している。適切な診断および治療がない限り、緑内障は完全な不可逆的失明に進行することがある。
最初に、ほとんどの開放隅角緑内障患者は、房水の流出の増加および／または房水産生の減少に作用する幅広い点眼または経口の降圧薬剤のうちの一つ以上、またはレーザー繊維柱帯形成術および濾過手術などの外科手術により管理される。高まったＩＯＰを呈する患者のために現在利用可能な治療計画は、原因にかかわらず、典型的には、低分子ＩＯＰ低減化合物を含む一つまたは複数の点眼薬またはピル剤の一日一回から複数回までの局所適用を含む。また、作り出された房水の量を減少させるピル剤は、一日二〜四回与えられうる。緑内障治療薬には典型的には、コリンアゴニスト、アドレナリンアゴニスト、ベータアドレナリン遮断剤、炭酸脱水酵素阻害薬、およびプロスタグランジン類似体が含まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＴｈｙｌｅｆｏｒｓおよびＮｅｇｒｅｌ、１９９４、Ｂｕｌｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ．７２：３２３−３２６
【非特許文献２】ＱｕｉｇｌｅｙおよびＢｒｏｍａｎ、２００６  Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．９０：２６２−２６７
【非特許文献３】Ｆｏｓｔｅｒら、２０００、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１８：１１０５−１１
【非特許文献４】Ｌｅｓｋｅら、２００７、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１４：１６６−１７２
【非特許文献５】Ｑｕｉｇｌｅｙ  ２００５  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１２：１６４２−１６４３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
これらのクラスの薬剤はＩＯＰの制御に有効であるが、それらの各々は有効性の限界および悪影響を持つ。例えば、夜間ではベータアドレナリン遮断剤はＩＯＰを低減させない、多くの緑内障患者が特定の薬剤クラスに応答しない、緑内障患者の大部分は、薬剤の組み合わせの使用を必要とする。さらに、多くの薬物は、ヒリヒリするような感覚、チクチクするような感覚、痒み、涙が出る、結膜充血、異物の感覚、視覚のぼやけ、眼の痛みなど、眼の局所的な刺激を引き起こす。時には全身的な副作用を誘発する場合もある。したがって、新規および改善された緑内障治療薬に対する真正かつ連続的なニーズがある。
【００１０】
眼組織におけるナトリウム排泄増加ペプチドおよびそれらの受容体の存在、特に眼圧（ＩＯＰ）の調節に関与するもの、が実証されている。過去２０年間で、ナトリウム排泄増加ペプチドは、ＩＯＰ降下剤として非常に効果的であることが示されている。ＩＯＰの低減を実施するために、硝子体内注射、結膜下注射、前房内注入、または全身投与を使用したナトリウム排泄増加ペプチドの投与が研究されている。ナトリウム排泄増加ペプチドは好ましい治療効果を持つ一方、局所投与はこれらのペプチドが角膜を貫通できないために課題を呈する。最近、改善された生物学的利用度（単離されたまたは合成されたナトリウム排泄増加ペプチドと比較して）を有する新しい直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストが、眼科障害などのナトリウム排泄増加ペプチド媒介性障害の治療に有用であることが特定され、開発されている。
【００１１】
眼科障害の治療に適した第二のクラスの治療剤は、ＩＯＰを減少させるために使用できるプロスタグランジンアゴニストである。四つのプロスタグランジンアゴニスト−ビマトプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、およびトラボプロストが、緑内障治療薬として米国食品医薬品局によって承認されている。こうした化合物は、希釈された点眼液として局所的に投与することができる。
【００１２】
眼科障害の治療に適したなおさらなる治療剤のクラスには、ＩＯＰを減少させるためにも使用できるβ−アドレナリンアンタゴニストが含まれる。例示的なβ−アドレナリンアンタゴニストとしては、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、およびチモロール（例えば、チモロールマレイン酸塩またはチモロール半水和物）が挙げられる。
【００１３】
本発明は、部分的には、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストと、プロスタグランジンアゴニスト、またはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の薬剤との組み合わせが、ＩＯＰ低減の増加などの治療効果の改善（例えば、相乗効果）をもたらすことができるという発見に基づく。本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、本明細書に記載される眼科障害などの障害の治療または予防に有用でありうる。
【００１４】
第一の態様では、本発明は、患者における眼疾患を治療する方法を特徴とし、前述の方法は前述の患者に対し、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、および、プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物の有効量を共投与することを含む。実施形態において、眼疾患は、眼圧亢進または高眼圧症と関連付けられる。実施形態において、眼疾患は緑内障、眼圧亢進または高眼圧症である。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【００１５】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者における眼圧降下方法を特徴とし、前述の方法は、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、およびプロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物の有効量を前述の患者に共投与することを含む。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【００１６】
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者における緑内障を治療する方法を特徴とし、前述の方法は、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、およびプロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物の有効量を前述の患者に共投与することを含む。実施形態において、緑内障は、原発開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、正常眼圧緑内障、先天性緑内障、血管新生緑内障、ステロイド誘発緑内障、または眼球外傷に関連する緑内障である。実施形態において、緑内障は原発開放隅角緑内障である。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【００１７】
実施形態において、第一の化合物は式（Ｂ−１）の化合物、
【化１】
2020505476.tif 000003
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。
【００１８】
実施形態において、第一の化合物はＯｃｃ−Ｓｎｉ−Ｐｈｅ−ｏｒｎ（Ｍｅ２）−Ｌｅｕ−Ｈｙｐ−Ｎｍｌ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（配列番号１）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１９】
実施形態において、第一の化合物は、
【化２】
2020505476.tif 000004
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２０】
実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。
【００２１】
実施形態において、第二の化合物は、以下の式による構造を有する、
【化３】
2020505476.tif 000005
。
【００２２】
実施形態において、第二の化合物は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはタフルプロストである。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はタフルプロストである。
【００２３】
実施形態において、第二の化合物は、以下の式による構造を有する、
【化４】
2020505476.tif 000006
。
【００２４】
実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【００２５】
実施形態において、第二の化合物は、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロール（例えば、チモロールマレイン酸塩またはチモロール半水和物）である。実施形態において、第二の化合物はベタキソロールである。実施形態において、第二の化合物はカルテオロールである。実施形態において、第二の化合物はレボブノロールである。実施形態において、第二の化合物はメチプラノロールである。実施形態において、第二の化合物はチモロール（例えば、チモロールマレイン酸塩またはチモロール半水和物）である。
【００２６】
実施形態において、第一の化合物および第二の化合物は同時に投与される。
【００２７】
実施形態において、第一の化合物および第二の化合物は、同期間に投与される。
【００２８】
実施形態において、第一の化合物は、第二の化合物の投与前、投与中、または投与後に投与される。実施形態において、第一の化合物は、第二の化合物の投与の前に投与される。実施形態において、第一の化合物は、第二の化合物の投与中に投与される。実施形態において、第一の化合物は、第二の化合物の投与後に投与される。
【００２９】
実施形態において、第一の化合物および第二の化合物は、単一組成物（例えば、単一の医薬組成物）として投与される。
【００３０】
実施形態において、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００３１】
実施形態において、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０２％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０４％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０６％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０７％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０８％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０９％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．１％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．１１％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．１２％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．１３％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．１４％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．１５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．２％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の化合物は、配列番号１の化合物などの式（Ｂ−１）の化合物である。
【００３２】
実施形態において、単一組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。
【００３３】
実施形態において、単一組成物は、約０．０００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．００５％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０００２％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０００３％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０００４％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０００５％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。
【００３４】
実施形態において、単一組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００２％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００３％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００４％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００５％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００６％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００７％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００８％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．００９％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。
【００３５】
実施形態において、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０２％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０４％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０６％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０７％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０８％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．０９％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、単一組成物は、約０．１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。
【００３６】
実施形態では、単一組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物、および約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物を含む。実施形態において、第一の化合物は、配列番号１の化合物などの式（Ｂ−１）の化合物である。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。
【００３７】
実施形態において、単一組成物は、（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．１０％（ｗ／ｗ）など、または、約０．６０％（ｗ／ｗ）の量の）配列番号１の化合物のような式（Ｂ−１）の化合物である第一の化合物、および（例えば、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．００５％（ｗ／ｗ）などの量の）ラタノプロストである第二の化合物を含む。
【００３８】
実施形態において、単一組成物は、（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．１０％（ｗ／ｗ）など、または、約０．６０％（ｗ／ｗ）の量の）配列番号１の化合物のような式（Ｂ−１）の化合物である第一の化合物、および（例えば、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．００５％（ｗ／ｗ）などの量の）トラボプロストである第二の化合物を含む。
【００３９】
実施形態において、単一組成物は、（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．１０％（ｗ／ｗ）など、または、約０．６０％（ｗ／ｗ）の量の）配列番号１の化合物のような式（Ｂ−１）の化合物である第一の化合物、および（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）などの量の）ビマトプロストである第二の化合物を含む。
【００４０】
実施形態において、単一組成物は、粘性促進剤、界面活性剤、緩衝剤、または張性剤、またはそれらの任意の組み合わせである少なくとも一つの賦形剤を含む。実施形態において、単一組成物は、粘性促進剤、界面活性剤、緩衝剤、および張性剤からなる群から選択される一つ以上の賦形剤を含む。実施形態において、粘性促進剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、粘性促進剤は、約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、界面活性剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、緩衝剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、緩衝剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、張性剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、張性剤は、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００４１】
実施形態において、単一組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、および塩化ナトリウムを含む。実施形態において、粘性促進剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。実施形態において、ＨＰＭＣは、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＨＰＭＣは、約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＨＰＭＣは、０．５（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ポリソルベート８０は０．０５（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、緩衝剤は、二塩基性リン酸ナトリウムである。実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、０．２（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、張性剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。実施形態において、ＮａＣｌは、  約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＮａＣｌは、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＮａＣｌは、０．７５（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００４２】
実施形態において、単一組成物は、約６．８〜約７．２のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は、約６．９〜約７．１のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約６．８のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約６．９のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．０のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．１のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．２のｐＨを有する。
【００４３】
実施形態において、第一の化合物および第二の化合物は、二つの別個の組成物として投与される。すなわち、第一の組成物は第一の化合物を含み、第二の組成物は第二の化合物を含む。実施形態では、組成物は医薬組成物である。実施形態では、第一の組成物は医薬組成物である。実施形態では、第二の組成物は医薬組成物である。実施形態では、第一の組成物および第二の組成物の両方は医薬組成物である。
【００４４】
実施形態において、第一の化合物を含む第一の組成物は、第二の化合物を含む第二の組成物の前に投与される。
【００４５】
実施形態において、第一の化合物を含む第一の組成物は、第二の化合物を含む第二の組成物と共に投与される。
【００４６】
実施形態において、第一の化合物を含む第一の組成物は、第二の化合物を含む第二の組成物の後に投与される。
【００４７】
実施形態において、第一の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の第二の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００４８】
実施形態において、第一の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０２％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０４％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０６％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０７％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０８％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０９％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．１％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．１１％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．１２％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．１３％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．１４％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．１５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．２％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の化合物は、配列番号１の化合物などの式（Ｂ−１）の化合物である。
【００４９】
実施形態において、第一の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．１０％（ｗ／ｗ）、または約０．６０％（ｗ／ｗ）である量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の化合物は、配列番号１の化合物などの式（Ｂ−１）の化合物である。実施形態において、第一の組成物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．１０％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の組成物は、約０．６０％（ｗ／ｗ）の量の第一の化合物を含む。実施形態において、第一の化合物は、配列番号１の化合物などの式（Ｂ−１）の化合物である。
【００５０】
実施形態において、第一の組成物は、粘性促進剤、防腐剤、キレート剤、界面活性剤、緩衝剤、または張性剤、またはそれらの任意の組み合わせである、少なくとも一つの賦形剤をさらに含む。実施形態において、第一の組成物は、粘性促進剤、防腐剤、キレート剤、界面活性剤、緩衝剤、および張性剤からなる群から選択される、一つ以上の賦形剤を含む。実施形態において、粘性促進剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、粘性促進剤は、約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、界面活性剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、界面活性剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、緩衝剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、緩衝剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、張性剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、張性剤は、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、防腐剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、防腐剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、キレート剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、キレート剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００５１】
実施形態において、第一の組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、一つ以上のテトラアルキルアンモニウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、および塩化ナトリウムを含む。実施形態において、粘性促進剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。実施形態において、ＨＰＭＣは、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＨＰＭＣは、約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＨＰＭＣは、０．５（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ポリソルベート８０は０．０５（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、緩衝剤は、二塩基性リン酸ナトリウムである。実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、０．２（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、張性剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。実施形態において、ＮａＣｌは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＮａＣｌは、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＮａＣｌは、０．７５（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、防腐剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。実施形態において、ＢＡＫは、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＢＡＫは、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＢＡＫは、０．０１（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。実施形態において、ＥＤＴＡは、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＥＤＴＡは、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＥＤＴＡは０．０１（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００５２】
実施形態において、第一の組成物は約７．２〜約７．６のｐＨを有する。実施形態において、第一の組成物は約６．８〜約７．６のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約６．８のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約６．９のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．０のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．１のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．２のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．３のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．４のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．５のｐＨを有する。実施形態において、単一組成物は約７．６のｐＨを有する。
【００５３】
実施形態において、第二の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で前述の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で前述の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で前述の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の量で前述の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０２％（ｗ／ｗ）の量で前述の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量で前述の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０４％（ｗ／ｗ）の量で前述の第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で前述の第二の化合物を含む。
【００５４】
実施形態において、第二の組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。
【００５５】
実施形態において、第二の組成物は、約０．０００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．００５％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０００２％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０００３％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０００４％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０００５％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。
【００５６】
実施形態において、第二の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００２％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００３％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００４％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００５（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００６（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００７（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００８（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００９（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０１（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。
【００５７】
実施形態において、第二の組成物はトラバタンズ（登録商標）を含む。
【００５８】
実施形態において、第二の組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０１（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０２（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０３（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０４（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０５（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０６（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０７（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０８（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０９（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．１（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。
【００５９】
実施形態において、第二の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００２％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００３％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００４％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００５（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００６（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００７（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００８（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．００９（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の組成物は、約０．０１（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。実施形態において、第二の化合物はチモロールである。実施形態において、第二の化合物はチモロールマレイン酸塩である。
【００６０】
実施形態において、第二の組成物はＴＩＭＯＰＴＩＣ（登録商標）を含む。
【００６１】
実施形態において、第二の組成物は、防腐剤、緩衝剤、または張性剤、またはそれらの任意の組み合わせである、少なくとも一つの賦形剤をさらに含む。実施形態において、防腐剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、防腐剤は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、緩衝剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、緩衝剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、張性剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、  張性剤は、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００６２】
実施形態では、第二の組成物は、一つ以上のテトラアルキルアンモニウム塩、リン酸緩衝剤、および塩化ナトリウムをさらに含む。実施形態において、緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。実施形態において、リン酸ナトリウムは、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、リン酸ナトリウムは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、張性剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。実施形態において、ＮａＣｌは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＮａＣｌは、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、防腐剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。実施形態において、ＢＡＫは、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＢＡＫは、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＢＡＫは、０．０２（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００６３】
実施形態において、第二の組成物は約６．８〜約７．６のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約６．８のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約６．９のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約７．０のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約７．１のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約７．２のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約７．３のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約７．４のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約７．５のｐＨを有する。実施形態において、第二の組成物は約７．６のｐＨを有する。
【００６４】
実施形態では、第一の組成物は約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で第一の化合物を、および第二の組成物は約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で第二の化合物を含む。実施形態において、第一の化合物は、配列番号１の化合物などの式（Ｂ−１）の化合物である。実施形態において、第二の化合物はラタノプロストである。実施形態において、第二の化合物はトラボプロストである。実施形態において、第二の化合物はビマトプロストである。
【００６５】
実施形態において、第一の組成物は、（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．１０％（ｗ／ｗ）など、または、約０．６０％（ｗ／ｗ）の量の）配列番号１の化合物のような式（Ｂ−１）の化合物である第一の化合物を含み、第二の組成物は、（例えば、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．００５％（ｗ／ｗ）などの量の）ラタノプロストである第二の化合物を含む。
【００６６】
実施形態において、第一の組成物は、（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．１０％（ｗ／ｗ）など、または、約０．６０％（ｗ／ｗ）の量の）配列番号１の化合物のような式（Ｂ−１）の化合物である第一の化合物を含み、第二の組成物は、（例えば、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．００５％（ｗ／ｗ）などの量の）トラボプロストである第二の化合物を含む。
【００６７】
実施形態において、第一の組成物は、（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．１０％（ｗ／ｗ）など、または、約０．６０％（ｗ／ｗ）の量の）配列番号１の化合物のような式（Ｂ−１）の化合物である第一の化合物を含み、第二の組成物は、（例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．０３％（ｗ／ｗ）などの量の）ビマトプロストである第二の化合物を含む。
【００６８】
実施形態において、第一の化合物および／または第二の化合物が局所投与される。実施形態において、第一の化合物および第二の化合物を含む単一組成物が局所投与される。実施形態において、第一の化合物を含む第一の組成物および化合物を含む第二の組成物が、局所投与される。
【００６９】
実施形態において、第一の化合物および／または第二の化合物は、医療用インプラントを使用して投与される。実施形態において、第一の化合物および第二の化合物は両方とも医療用インプラントを使用して投与される。
【００７０】
実施形態において、医療用インプラントは眼内インプラントである。
【００７１】
実施形態において、医療用インプラントは注射可能である。
【００７２】
実施形態において、医療用インプラントは生分解性である。
【００７３】
実施形態において、医療用インプラントはヒドロゲルを含む。
【００７４】
さらなる態様では、本発明は、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【００７５】
実施形態において、第一の化合物は式（Ｂ−１）の化合物、
【化５】
2020505476.tif 000007
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。
【００７６】
実施形態において、第一の化合物はＯｃｃ−Ｓｎｉ−Ｐｈｅ−ｏｒｎ（Ｍｅ２）−Ｌｅｕ−Ｈｙｐ−Ｎｍｌ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（配列番号１）、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００７７】
実施形態において、第一の化合物は、
【化６】
2020505476.tif 000008
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００７８】
実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。
【００７９】
実施形態において、第二の化合物は、以下の式による構造を有する、
【化７】
2020505476.tif 000009
。
【００８０】
実施形態において、第二の化合物は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはタフルプロストである。
【００８１】
実施形態において、第二の化合物は、以下の式による構造を有する、
【化８】
2020505476.tif 000010
。
【００８２】
実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【００８３】
実施形態において、第二の化合物は、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロール（例えば、チモロールマレイン酸塩またはチモロール半水和物）である。実施形態において、第二の化合物はベタキソロールである。実施形態において、第二の化合物はカルテオロールである。実施形態において、第二の化合物はレボブノロールである。実施形態において、第二の化合物はメチプラノロールである。実施形態において、第二の化合物はチモロール（例えば、チモロールマレイン酸塩またはチモロール半水和物）である。
【００８４】
実施形態において、第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．９００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．８００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．６００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．４００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．３００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、約０．０２０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０２０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、または約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００８５】
実施形態において、第二の化合物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％〜約０．１００％、約０．００１％〜約０．０９０％、約０．００１％〜約０．０７５％、または約０．００１％〜約０．０５０％、または約０．００１％〜約０．０１０％の量で存在する。
【００８６】
実施形態において、第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）、または約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、および第二の化合物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１００％（ｗ／ｗ）、または約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００８７】
実施形態では、第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、および第二の化合物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【００８８】
実施形態において、前述の第一の化合物と前述の第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）は、約１００対約１、約５０対約１、約４０対約１、約３０対約１、約２０対約１、約１０対約１、約１対約１、約１対約１０、または約１対約２０である。
【００８９】
実施形態において、前述の第一の化合物と前述の第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）は、約４０対約１、約３５対約１、約３０対約１、約２５対約１、約２０対約１、約１５対約１、約１０対約１、または約５対約１である。
【００９０】
実施形態において、前述の第一の化合物と前述の第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）は、約３０対約１、約２５対約１、約２０対約１、または約１５対約１である。
【００９１】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、眼科用途のために製剤化される。
【００９２】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、局所投与のために製剤化される。
【００９３】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、注射可能なインプラントを使用して投与するために製剤化される。
【００９４】
実施形態において、注射可能なインプラントはヒドロゲルを含む。
【００９５】
実施形態において、ヒドロゲルは一つ以上のセルロース系ポリマーを含む。
【００９６】
実施形態において、ヒドロゲルは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムを含む。
【００９７】
実施形態において、注射可能なインプラントは生分解性ポリマーを含む。
【００９８】
実施形態において、注射可能なインプラントはポリエステル生分解性ポリマーを含む。
【００９９】
実施形態において、注射可能なインプラントは、ＰＬＡまたはＰＬＧＡであるポリエステル生分解性ポリマーを含む。
【０１００】
実施形態において、注射可能なインプラントは、約３〜２４ヶ月、約３〜１８ヶ月、約３〜１５ヶ月、約３〜１２ヶ月、約３〜６ヶ月、約４〜１５ヶ月、約４〜１２ヶ月、約５〜１５ヶ月、約５〜１２ヶ月、約６〜１５ヶ月、または約６〜１２ヶ月の間、医薬組成物を放出する。
【０１０１】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、張性剤、粘性促進剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、防腐剤、キレート剤、およびこれらの組み合わせから選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む。実施形態において、医薬組成物は、粘性促進剤、防腐剤、キレート剤、界面活性剤、緩衝剤、および張性剤からなる群から選択される、一つ以上の賦形剤を含む。実施形態において、医薬組成物は、粘性促進剤、防腐剤、キレート剤、界面活性剤、緩衝剤、および張性剤を含む。実施形態において、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、一つ以上のテトラアルキルアンモニウム塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ポリソルベート８０、リン酸緩衝剤、および塩化ナトリウムを含む。
【０１０２】
実施形態において、医薬組成物は、約６．５〜約７．５、約６．５〜約７．０、約７．０〜約７．５、約６．４５〜約６．５５、約６．５５〜約６．６５、約６．６５〜約６．７５、約６．７５〜約６．８５、約６．８５〜約６．９５、約６．９５〜約７．０５、約７．０５〜約７．１５、約７．１５〜約７．２５、約７．２５〜約７．３５、約７．３５〜約７．４５、または約７．４５〜約７．５５のｐＨを有する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、患者における眼疾患を治療する方法を特徴とし、前述の方法は、本明細書に記載される任意の医薬組成物（例えば、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、プロスタグランジンアゴニストである第二の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）の有効量を前述の患者に投与することを含む。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者における眼圧降下方法を特徴とし、前述の方法は、本明細書に記載される任意の医薬組成物（例えば、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、プロスタグランジンアゴニストである第二の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）の有効量を前述の患者に投与することを含む。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者における緑内障を治療する方法を特徴とし、前述の方法は、本明細書に記載される任意の医薬組成物（例えば、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、プロスタグランジンアゴニストである第二の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物）の有効量を前述の患者に投与することを含む。
【０１０６】
実施形態において、投与することは、一日一回、二回、三回、または四回発生する。
【０１０７】
実施形態において、投与することは一日一回発生する。
【０１０８】
さらなる態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物、
【化９】
2020505476.tif 000011
、
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、式中、
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ１−であり、
Ｒ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルであり、
ＲＸ１は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｌは、共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表すか、あるいは
Ｌは、−（Ｌ１）−Ｌ２−（Ｌ３）−構造を有するリンカーを表し、ここにおいて
Ｌ１、およびＬ３各々は、独立して共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンであり、および
Ｌ２は、任意で置換されるＣ６−Ｃ１０アリーレンまたは任意で置換される５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【０１０９】
実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブイル、またはベンジルである。
【０１１０】
実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１１１】
実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０１１２】
実施形態において、リンカーＬは任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレンである。
【０１１３】
実施形態において、リンカーＬは、任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンである。
【０１１４】
実施形態において、リンカーＬは、一つ以上のエチレングリコール副構造を含む。
【０１１５】
実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である副構造を含む．
【０１１６】
実施形態において、リンカーＬは、オキソ（＝Ｏ）部分である置換基を含む。
【０１１７】
実施形態において、リンカーＬは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここにおいて、ｎは２、３、４、または５である。
【０１１８】
実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１１９】
実施形態において、化合物は式（ＩＩ）、
【化１０】
2020505476.tif 000012
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルである。
【０１２０】
実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブイル、またはベンジルである。
【０１２１】
実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１２２】
別の態様では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物、
【化１１】
2020505476.tif 000013
、
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、式中、
Ｒ２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルであり、
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ１−であり、
Ｘ２は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ２−であり、
ＲＸ１、およびＲＸ２各々は、独立して水素、または任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｌは、共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表すか、あるいは
Ｌは、−（Ｌ１）−Ｌ２−（Ｌ３）−構造を有するリンカーを表し、ここにおいて
Ｌ１、およびＬ３各々は、独立して共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンであり、および
Ｌ２は、任意で置換されるＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意で置換される５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【０１２３】
実施形態において、Ｒ２は水素であり、あるいは、Ｒ２は、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、オクタノイル、シクロプロパノイル、シクロヘキサノイル、またはベンジルであり、そのそれぞれが任意で置換されている。
【０１２４】
実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１２５】
実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０１２６】
実施形態において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０１２７】
実施形態において、リンカーＬは任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレンである。
【０１２８】
実施形態において、リンカーＬは、任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンである。
【０１２９】
実施形態において、リンカーＬは、一つ以上のエチレングリコール副構造を含む。
【０１３０】
実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である副構造を含む。
【０１３１】
実施形態において、リンカーＬは、オキソ（＝Ｏ）部分である置換基を含む。
【０１３２】
実施形態において、リンカーＬは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここにおいて、ｎは２、３、４、または５である。
【０１３３】
実施形態において、リンカーＬは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１３４】
実施形態において、化合物は式（ＩＶ）、
【化１２】
2020505476.tif 000014
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｌは、任意で置換されるＣ１Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表す。
【０１３５】
実施形態において、リンカーＬは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここにおいて、ｎは２、３、４、または５である。
【０１３６】
別の態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物、
【化１３】
2020505476.tif 000015
、
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とする。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【０１３８】
実施形態において、医薬組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％〜約０．１５０％、約０．００１％〜約０．１００％、約０．００１％〜約０．０９０％、約０．００１％〜約０．０７５％、約０．００１％〜約０．０５０％、または約０．００１％〜約０．０１０％の量で、本明細書に記述される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）を含む。
【０１３９】
実施形態において、医薬組成物は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００５％〜約０．１５０％、約０．００５％〜約０．１００％、約０．００５％〜約０．０９０％、約０．００５％〜約０．０７５％、約０．００５％〜約０．０５０％、または約０．００５％〜約０．０１０％の量で、本明細書に記述される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）を含む。
【０１４０】
実施形態において、医薬組成物は、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．９００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．８００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．６００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％〜約０．１５０％、約０．０１０％〜約０．１００％、約０．０１０％〜約０．０９０％、約０．０１０％〜約０．０７５％、または約０．０１０％〜約０．０５０％の量で、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）を含む。
【０１４１】
実施形態において、医薬組成物は、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％〜約０．１５０％、または約０．０５０％〜約０．１２５％の量で、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）を含む。
【０１４２】
実施形態において、医薬組成物は、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、または約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）の量で、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）を含む。
【０１４３】
実施形態において、医薬組成物は眼科用途向けに製剤化される。
【０１４４】
実施形態において、医薬組成物は局所投与用に製剤化される。
【０１４５】
実施形態において、医薬組成物は、注射可能なインプラントを使用して投与するために製剤化される。
【０１４６】
実施形態において、注射可能なインプラントはヒドロゲルを含む。
【０１４７】
実施形態において、ヒドロゲルは一つ以上のセルロース系ポリマーを含む。
【０１４８】
実施形態において、ヒドロゲルは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムを含む。
【０１４９】
実施形態において、注射可能なインプラントは生分解性ポリマーを含む。
【０１５０】
実施形態において、注射可能なインプラントはポリエステル生分解性ポリマーを含む。
【０１５１】
実施形態において、注射可能なインプラントは、ＰＬＡまたはＰＬＧＡであるポリエステル生分解性ポリマーを含む。
【０１５２】
実施形態において、注射可能なインプラントは、約３〜２４ヶ月、約３〜１８ヶ月、約３〜１５ヶ月、約３〜１２ヶ月、約３〜６ヶ月、約４〜１５ヶ月、約４〜１２ヶ月、約５〜１５ヶ月、約５〜１２ヶ月、約６〜１５ヶ月、または約６〜１２ヶ月の間、医薬組成物を放出する。
【０１５３】
実施形態において、医薬組成物は、張性剤、粘性促進剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、防腐剤、キレート剤、およびこれらの組み合わせから選択される薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０１５４】
実施形態において、医薬組成物は、約６．５〜約７．５、約６．５〜約７．０、約７．０〜約７．５、約６．４５〜約６．５５、約６．５５〜約６．６５、約６．６５〜約６．７５、約６．７５〜約６．８５、約６．８５〜約６．９５、約６．９５〜約７．０５、約７．０５〜約７．１５、約７．１５〜約７．２５、約７．２５〜約７．３５、約７．３５〜約７．４５、または約７．４５〜約７．５５のｐＨを有する。
【０１５５】
別の態様では、本発明は、患者内の眼疾患を治療する方法を特徴とし、前述の方法は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）を含む任意の医薬組成物の有効量を、前述の患者に投与することを含む。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者における眼圧下降方法を特徴とし、前述の方法は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）を含む任意の医薬組成物の有効量を、前述の患者に投与することを含む。
【０１５７】
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者の緑内障を治療する方法を特徴とし、前述の方法は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の任意の化合物、例えば化合物（１）など）を含む任意の医薬組成物の有効量を、前述の患者に投与することを含む。
【０１５８】
実施形態において、投与することは、一日一回、二回、三回、または四回発生する。
【０１５９】
実施形態において、投与することは一日一回発生する。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】図１は、以下の時点、投与前、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、および２４時間で測定される、（１）ビヒクル、（２）配列番号１、（３）ラタノプロスト、または、（４）ラタノプロストおよび配列番号１で得られた眼圧（ＩＯＰ）を示す。
【０１６１】
【図２】図２は、ＩＯＰの最大減少をもたらすラタノプロストと配列番号１の組み合わせの曲線（ＡＵＣ）分析による領域に基づく相乗効果を確認する統計解析を示す。
【０１６２】
【図３−１】図３Ａ〜３Ｅは、０〜４時間図３Ａ）、１時間（図３Ｂ）、２時間（図３Ｃ）、３時間（図３Ｄ）または４時間（図３Ｅ）で測定された、（１）ビヒクル、（２）配列番号１、（３）ラタノプロスト、または（４）ラタノプロストおよび配列番号１を使用して観察された最大ＩＯＰ低減に基づいて、最大ＩＯＰ低減および統計解析（ＡＮＯＶＡおよびＴｕｋｅｙ）を示す。
【図３−２】同上。
【図３−３】同上。
【０１６３】
【図４】図４は、ラタノプロストの用量レベルの増加と組み合わせた０．０３％の配列番号１を、局所眼投与を介して投与された雌イヌに対する眼圧の平均デルタ百分率の変化を示す。
【０１６４】
【図５】図５は、０．００５％ラタノプロストおよび／または０．０３％配列番号１を、局所眼投与を介して投与された雌イヌに対する眼圧の平均デルタ百分率の変化を示す。
【０１６５】
【図６】図６は、０．００５％ラタノプロスト、０．０３％配列番号１、および配列番号１とラタノプロストの組み合わせを、局所眼投与を介して投与された雌イヌに対する眼圧の平均デルタ百分率の変化を示す。
【０１６６】
【図７】図７は、０．００５％ラタノプロスト、０．０３％配列番号１、および配列番号１とラタノプロストの組み合わせを、局所眼投与を介して投与された雌イヌの眼圧（ｍｍＨｇ）を示す。
【０１６７】
【図８】図８は、配列番号１０．１％／ラタノプロスト０．００５％の補助投与、および配列番号１０．１％／ラタノプロスト０．００５％の固定用量合剤を、局所眼投与を介して投与された雌ウサギに対する眼圧の平均デルタ百分率の変化を示す。
【０１６８】
【図９】図９は、配列番号１０．１％／ラタノプロスト０．００５％の補助投与、および配列番号１０．１％／ラタノプロスト０．００５％の固定用量合剤を、局所眼投与を介して投与された雌イヌに対する眼圧の平均デルタ百分率の変化を示す。
【０１６９】
【図１０】図１０は、配列番号１０．１％／ラタノプロスト０．００５％の補助投与、配列番号１０．１％／ラタノプロスト０．００５％の固定用量合剤、および配列番号１０．６％／ラタノプロスト０．００５％の固定用量合剤を、局所眼投与を介して投与された雌イヌに対する眼圧の平均デルタ百分率の変化を示す。
【０１７０】
【図１１】図１１は、単剤療法および併用療法の両方における、トラバプロスト（トラバタン）、チモロール、および配列番号１を使用したイヌにおけるＩＯＰ低減の試験を表す。併用療法では、トラバタンまたはチモロールは、配列番号１の約５分前に投与される。
【０１７１】
【図１２】図１２は、トラバプロストおよび配列番号１の併用療法を用いたイヌにおける有意なＩＯＰ低減を示す。
【０１７２】
【図１３】図１３は、トラバプロストと配列番号１との組み合わせが、配列番号１での単剤療法と比較して長期間の作用が観察されるという、ＡＵＣに有意な効果をもたらすことを示す。左から右へ、図は、０．０３％配列番号１、０．００４％トラバタン、０．０３％配列番号１と０．００４％のトラバタンとを用いた併用療法（トラバタンは、配列番号１の約５分前に投与）、０．５％チモロール、および０．０３％配列番号１と０．５％のチモロールとを用いた併用療法（チモロールは、配列番号１の約５分前に投与）で観察されるＡＵＣ値を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１７３】
定義
文脈から明示的に明記されていない限り、または文脈から明確でない限り、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語およびその様々な形態（「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」など）は、オープンエンドであることが意図されている。つまり、”を含む”という意味は、「含むがこれに限定されない」を意味する。同じことが、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」などの他の例示の用語にも適用される。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、完全に飽和された、直鎖（すなわち、非分枝状）または分岐状、置換または非置換の、炭化水素鎖を意味する。特に指定がない限り、アルキル基は１〜８個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、一部の実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む（「Ｃ１−４アルキル」と表す）。いくつかの実施形態ではアルキル基は、「Ｃ０−４アルキル」として特徴付けられ、共有結合またはＣ１−４アルキル鎖のいずれかを表す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、本明細書で説明したアルキル基の二価形態を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンおよびこれに類するものによって例示される。
【０１７６】
「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、本明細書に定義されるように、アリールアルキル部分の、末端アリールとの連結部分を形成する分岐鎖または直鎖でありうることを記述するために使用される。アラルキル基の例には、任意で置換されるベンジル、フェネチル、フェンプロピル、およびフェンブチル、例えば、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニルエチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピリ３−（２−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル）ブチル、および１０−フェニルデシルが挙げられる。部分のいずれかの部分は非置換または置換されている。
【０１７７】
「アラルキル」の場合と同様に、単独でまたはより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計６〜１４個の環部材を持つ単環式、二環式、または三環式炭素環構造を意味し、ここにおいて、前述の環構造は、分子の残りと単一の結合点を有し、システム内の少なくとも一つの環は芳香族であり、およびここにおいて、システム内の各環は４〜７個の環部材を含む。アリールの例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが含まれる。
【０１７８】
「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子に加え、１〜１４の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝状アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルは、三次アミン、二次アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、リン酸ジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、およびジスルフィドを含む。ヘテロアルキル基は、任意で、単環式、二環式、または三環式環を含む場合があり、各環は望ましくは３〜６員を有する。ヘテロアルキルの例には、メトキシメチルおよびエトキシエチルなどのポリエーテルが含まれる。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書に記載のヘテロアルキル基の二価形態を表す。
【０１８０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたはより大きな部分の一部として使用される場合、合計５〜１４個の環部材を持つ単環式、二環式、または三環式芳香環構造を指し、ここで、構造内の少なくとも一つの環は、芳香族であり、そのうち少なくとも一つの環状原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子である。例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびこれに類するものなどの５員の単環、ならびに、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、およびこれに類するものなどの６員の単環を含む。ヘテロアリール環のさらなる具体的な例には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、およびカルバゾリルが含まれる。
【０１８１】
特に指定がない限り、本明細書に記載される分子群は任意で置換されうる。本明細書において使用される場合、「任意で置換される」という語句は、この語句が言及する部分は、非置換である可能性がある、または一つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６）の置換基で置換されてもよいことを意味すると、当業者によって理解されるものとする。代表的な置換基としては、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。
【０１８２】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内であることを意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に、部分的に依存するであろう。実施形態において、「約」は、当該技術分野における実践当たりの一つの標準偏差内を意味することができる。実施形態において、「約」は、所与の変数または値「ｘ」の最大２０％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を指す。実施形態において、「約」は、当該技術分野における実践当たりの一つの標準偏差内を意味することができる。実施形態において、「約」は、所与の変数または値「ｘ」の最大で１０％の範囲を指す。
【０１８３】
「水性」という用語は一般に、水性組成物（例えば、水性医薬組成物）を意味し、ここで担体は＞５０重量％、より好ましくは＞７５重量％、とりわけ＞９０重量％の範囲の水である。これらの液滴は、好ましくは滅菌されうる単一用量アンプルから送達されてもよく、そのため製剤の静菌または殺菌性の成分を不必要にすることができる。別の方法として、液滴は複数回投与容器から送達されてもよく、これが送達されるにつれて製剤から防腐剤を抽出する装置を備えることが好ましく、こうした装置は当技術分野で周知である。
【０１８４】
一つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載される直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストおよびプロスタグランジンアゴニスト）の投与に適用されるとき、「同期間に」という用語は、同時に投与すること、および連続的に投与することを包含する。
【０１８５】
「用量」という用語は本明細書で使用される場合、単一投与イベントで使用される特定の薬学的に活性な成分の量を指す。
【０１８６】
「共投与」および「組み合わせで投与される」という用語は、治療剤、および／またはその代謝産物の両方が同時に対象に存在するように、二つ以上の治療剤の対象への投与を包含する。共投与とは、別個の組成物での同時投与、別個の組成物の異なる時での投与、または両方の薬剤が存在する単一組成物による投与を含む。したがって、実施形態において、同一製剤において共投与される薬剤があってもよい。他の実施形態では、共投与される薬剤は別個の製剤であってもよい。
【０１８７】
「有効量」または「治療上有効な量」という用語は、本明細書に記載されるように、意図された用途（疾患治療を含む）の作用をもたらすのに十分な本明細書に記載される化合物または化合物の組み合わせの量を指す。治療有効量は、意図される用途（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、または治療される対象および疾患状態（例えば、対象の重量および年齢、疾患状態の重症度、投与方法など）に応じて変更することが可能で、当業者によって容易に決定できる。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するか否か、投与のタイミング、投与される組織、および運搬される物理的送達システムに応じて変化する。
【０１８８】
「薬学的に許容可能な担体」という語句は当技術分野で認識されており、例えば、身体の一つの器官または一部分から、身体の別の器官または別の一部分まで、任意の補助剤または組成物、またはその成分を運搬または輸送することに関する、薬学的に許容可能な物質、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などを指す。各担体は、補助剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害ではないという意味で「許容可能」である必要がある。
【０１８９】
二つの異なる時点での二つ以上の治療剤（例えば、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の治療剤およびプロスタグランジンアゴニストである第二の治療剤）の投与に適用される「逐次的に」という用語。実施形態において、第一の治療剤は、第二の治療剤の前に投与されてもよく、投与時間は約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、または約１２時間で分離される。実施形態において、第一の治療剤は、第二の治療剤の後に投与されてもよく、投与時間は約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約８時間、または約１２時間で分離される。
【０１９０】
「同時の」または「同時に」という用語は、二つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載される直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストおよびプロスタグランジンアゴニスト）の投与に適用されるとき、同時に二つ以上の治療剤を投与することを指す。実施形態において、二つ以上の治療剤を単一製剤で投与することによって、二つの異なる治療薬の同時投与が達成される。実施形態において、同時に二つの異なる治療剤の投与は、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、または約１時間以下で分離される二つの異なる時点での各治療剤の投与を意味する。実施形態において、第一の治療剤の投与は、第二の治療剤の投与前または投与後に起こり、ここで二つの投与事象は、約１分、約２分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、または約１時間で分離される。
【０１９１】
薬剤または療法の「準治療量」は、その薬剤または療法の有効量未満の量であるが、別の薬剤または治療の有効量または準治療量と組み合わせられる場合、例えば、結果的な有効効果の相乗効果、または副作用の低下による治療効果が生じうる。
【０１９２】
組み合わせて使用される（同時にまたは逐次的に）二つ以上の薬学的に活性な成分の効果に適用される「相乗的な」および「相乗的に」という用語は、二つの薬剤のいずれかが単独で使用される時よりもより大きな効果を意味する。
【０１９３】
本明細書で使用される場合、「治療効果」は、本明細書に記載される治療的利益および／または予防的利益を包含する（例えば、ＩＯＰの低減）。予防的利益には、疾患もしくは状態の外観の遅延または除去、疾患もしくは状態の発症の遅延または除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、または回復、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１９４】
「疾患」または「健康に関連する状態」は、感染、外傷、遺伝子欠損、身体機能の加齢劣化、および／または環境ストレスなど、任意の原因から生じる身体部分、器官またはシステムの任意の病理学的状態でありうる。原因は周知であってもよく、または知らない場合もある。疾患の例には、緑内障、網膜症、眼球外傷、および視神経障害が含まれる。したがって、当業者であれば、治療は疾患状態を改善しうるが、疾患の完全な治癒ではないことを理解する。
【０１９５】
「予防」および「予防する」という用語は、本明細書では通常の平易な意味で使用され、「事前に作用すること」またはこのような作用を意味する。特定の疾患または健康に関連する状態の文脈において、これらの用語は、疾患または健康関連の状態の症状の阻害または最小化の目的がある、対象に対する薬剤、薬品、または療法の投与または適用、ならびに対象に対する手順または形式の遂行を指す。例えば、緑内障を発症するリスクのある眼を有する個体（高眼圧症をもつ個体）は、緑内障の兆候または症状の阻害または最小化の目的（緑内障の防止）で、本明細書に記載される化合物または組成（例えば、医薬組成物）で治療することができる。実施形態において、予防は、眼圧亢進を低めること、対象における緑内障の結果として検出可能な視神経損傷を遮断すること、対象における視力喪失の速度を低減すること、または対象の視力喪失を停止することに関連する。対象は、関連する予防剤が投与される時点で、特定の疾患または健康に関連する状態を含まないことが知られているか、または推測される対象とすることができる。対象は、既知の疾患または健康に関連する状態を有しない対象とすることができる（すなわち、健康な対象）。実施形態において、対象は、過去に治療された前の疾患を有し、現在は疾患がないことが既知であるか、または推測される。当業者であれば、特定の用語または一般用語において異なる疾患が要約されていることを理解する。これらの要約は限定されず、各疾患をそれ自体で見ることができ、本発明による化合物で治療または防止できる。
【０１９６】
本明細書で使用される場合、「感受性を有する」または「感受性」という用語は、眼圧亢進と関連付けられる視神経損傷または網膜損傷を発症しているまたは発症するリスクのある個人または対象を指す。
【０１９７】
「治療」および「治療する」は、疾患または健康に関連する状態の治療的利益を得る目的のために、対象に対する、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の投与または適用を指す。本出願全体を通して使用される「治療的利益」という用語は、病状の医学的治療に関して対象の健康を促進または向上させる何らかのものを指す。これには、疾患の兆候または症状の頻度または重症度の減少が含まれる。治療的利益としては、緑内障を有する対象における緑内障に関連する兆候または症状の減少も含まれる。例えば、緑内障を有する患者における治療的利益は、影響を受ける眼にさらなる視野損失の進行がないこと、または影響を受ける眼の視野損失の速度の遅延があること、または視覚の改善あることなどの場合、得ることができる。
【０１９８】
本明細書で使用される場合、「緑内障」および「緑内障性視神経障害」および「緑内障性網膜症」は互換性がある。緑内障とは、網膜および視神経の網膜神経節細胞に対する不可逆性損傷に起因する視覚的機能の永久的損失によって特徴付けられる疾患を指す。緑内障の主なリスク因子および視覚的機能の関連する損失は、眼圧亢進である。原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、閉塞隅角緑内障および先天性／発育性緑内障を含む、異なるタイプの緑内障がある。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、「眼圧」または「ＩＯＰ」という用語は、眼内の内容物の圧力を意味する。通常のヒトの眼では、ＩＯＰは典型的には１０〜２１ｍｍＨｇの範囲である。ＩＯＰは、個人間で変化するが、例えば、解剖学的問題、眼の炎症に起因して、薬剤からの副作用として、または遺伝因子に起因して高くなることがある。「亢進する」眼圧は、現在、２１ｍｍＨｇ以上であると考えられ、これは緑内障の発症に対する主要なリスク因子とも考えられる。
【０２００】
本明細書で使用される場合、「高眼圧症」とは、対象の眼の眼圧が通常よりも高いが、視神経および視野が正常な限界内である状態を指す。これらの個体は、一般的に緑内障と関連する視覚的機能の喪失を発症する可能性がある。
コンジュゲートおよびその組成物
【０２０１】
実施形態において、本発明は、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む第一の副構造を含む化合物を特徴とし、前述の第一の副構造が、（例えば、本明細書に記載される共有結合または別のリンカー基を介して）プロスタグランジンアゴニストを含む第二の副構造（例えば、プロスタグランジンアゴニストから形成された第二の副構造）との共有結合を含む。
【０２０２】
実施形態において、第一の副構造は、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書に援用される米国特許第８，５４６，５２３号または国際公開第２０１１／０３８０６１号に記載される、ペプチドである直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含有する（例えば、それから形成される）。
【０２０３】
実施形態において、第一の副構造は、以下の式（Ａ）に従った化合物である直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含み（例えば、それから形成され）、
【化１４】
2020505476.tif 000016
、
式中、
Ｂ、Ｒｂ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ１１ｂのうちの一つ（例えば、一つ、および一つのみ）、または本明細書に記載されるようなこれらの変動要素の例示的な組み合わせは、（例えば、共有結合を介して、または本明細書に記載されるリンカーを介して）前述の第二の副構造への共有結合を含み、または共有結合であり、ここにおいて、これらの部分に対してさらに他の例示的な許容された群は以下の通りである。
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここにおいて、
Ｒｂ１は、ＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、ＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、および、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、および、
Ｒ１ｂは、水素、ＯＨで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、およびＯＨで任意に置換されるヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、または別の方法として、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒に複素環を形成し、
ｎ１は、０、または１であり、
Ｒ２ａは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ１−Ｃ２アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、およびアリールＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、少なくともＲ２ｂおよびＲ２ｃのうちの一つが水素であるという条件で、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２ｄは、０〜３個の置換基を表し、それぞれの置換基は独立して、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２ｅおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ２ｅは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ３ｂは、水素、および−（ＣＨ２）ｎ３ａ−Ｘ３ａからなる群から選択され、ここにおいて、
ｎ３ａは１〜５であり、および
Ｘ３ａは、水素およびＮＲ３ｃＲ３ｄからなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｎ）−ＮＨ２からなる群から選択され、または別の方法として、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、環状構造を形成するように連結されており、または別の方法として、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子と連結され、複素環式構造を形成し、
Ｒ４ａは、水素、ならびにＯＨおよびＣＯ２Ｒ４ｃからなる群から選択される部分で任意で置換される、Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ４ｃは水素、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ５ａは、（ＣＨ２）ｎ５ａＸ５ａであり、ここにおいて、
ｎ５ａは１〜６であり、および、
Ｘ５ａは、水素、ＮＨ２、およびＣ４−Ｃ７アミン−含有脂肪族複素環からなる群から選択され、および、
Ｒ５ｃは、水素およびメチルからなる群から選択され、または別の方法として、
Ｒ５ｃおよびＲ５ａを組み合わせて、４〜６員の複素環を形成することであって、ここにおいて、前述の複素環が０〜２個の置換基を有し、それぞれの置換基が独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アリール、およびＮＲ５ｅＲ５ｆからなる群から選択され、ここにおいて、
Ｒ５ｅは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ５ｂ−Ｘ５ｂ、および−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ５ｃＸ５ｂからなる群から選択され、および、
Ｒ５ｆは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ５ｄ−Ｘ５ｃからなる群から選択され、ここにおいて、
ｎ５ｂは、１、２、３、および４からなる群から選択され、
ｎ５ｃおよびｎ５ｄは、独立して２、３、および４からなる群から選択され、および、
Ｘ５ｂおよびＸ５ｃは、水素およびＮＲ５ｇＲ５ｈからなる群から独立して選択され、ここにおいて、Ｒ５ｇおよびＲ５ｈは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ６ａは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ４−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、前述のＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣ４−Ｃ７シクロアルキルの各々は、任意で、ＯＨおよびＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される部分で置換され、
Ｒ６ｂ水素であり、
Ｒ６ｃは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、２−チエニル、（ＣＨ２）ｎ７ａ−Ｘ７ａ、および、ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、
ｎ７ａは、１、および２からなる群から選択され、
Ｘ７ａは、２−チエニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ７ｅは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ｂは、水素または２−チエニルであり、
Ｒ７ｃは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ８ａは、（ＣＨ２）ｍ８ａ−Ｘ８ａであり、ここにおいて、
ｍ８ａ＝１〜５であり、
Ｘ８ａは、水素、ＮＨ２、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ８ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ９ａは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ４−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、および、
Ｒ９ｂは、水素およびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、または別の方法として、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、５〜７員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９ｃは、水素およびメチルからなる群から選択され、および、
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキルアリール、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２０４】
実施形態において、Ｒ５ｃおよびＲ５ａの組み合わせによって形成され、４〜６員の複素環を形成する、任意で置換される部分は、（例えば、共有結合を介して、または本明細書に記載されたリンカーを介して）前述の第二の副構造への共有結合を含み、および部分Ｂ、Ｒｂ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ１１ｂに対して許容される群は、本明細書に記載された通りである。実施形態において、前述の共有結合は、前述の４〜６員の複素環上のヒドロキシル置換基の修飾を介して行われる。
【０２０５】
実施形態において、Ｒ７ａは、（例えば、共有結合を介して、または本明細書に記載されたリンカーを介して）前述の第二の副構造への共有結合を含み、および部分Ｂ、Ｒｂ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ１１ｂに対して許容される群は、本明細書に記載された通りである。実施形態において、Ｒ７ａは、−（ＣＨ２）ｎ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｌであり、またはＲ７ａは、−（ＣＨ２）ｎ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｌであり、ここにおいて、Ｌは、（例えば、共有結合を介して、または本明細書に記載されるリンカーを介して）前述の第二の副構造への前述の共有結合を表す。
【０２０６】
実施形態において、第一の副構造は、式（Ｂ−１）の化合物、
【化１５】
2020505476.tif 000017
、
である直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩を含み（例えば、それから形成され）、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２０７】
実施形態において、式（Ｂ−１）の化合物は、式（Ｂ−２）の化合物であり、
【化１６】
2020505476.tif 000018
、
式中、残基のうちの一つが、（例えば、共有結合を介して、または本明細書に記載されるリンカーを介して）、前述の第二の副構造への共有結合を含むように修飾される。
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、ＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、ＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２０８】
実施形態において、ＢはＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキルであり、ならびにＲ１１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される。
【０２０９】
実施形態において、残基「Ｈｙｐ」（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から形成された残基）は、前述の第二の副構造への共有結合（例えば、本明細書に記載される共有結合または別のリンカー基）を含むよう修飾される。実施形態において、残基「Ｈｙｐ」は、ヒドロキシル（−ＯＨ）部分の修飾を介する前述の第二の副構造への共有結合（例えば、本明細書に記載される共有結合または別のリンカー基）を含む。
【０２１０】
実施形態において、残基「Ａｓｐ」（アスパラギン酸から形成された残基）は、前述の第二の副構造への共有結合（例えば、本明細書に記載される共有結合または別のリンカー基）を含むよう修飾される。実施形態において、残留物「Ａｓｐ」は、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）部分の修飾を介して前述の第二の副構造への共有結合（例えば、本明細書に記載される共有結合または別のリンカー基）を含む。
【０２１１】
実施形態において、第一の副構造は、以下の配列を有する直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含み（例えば、それから形成され）、
Ｏｃｃ−Ｓｎｉ−Ｐｈｅ−ｏｒｎ（Ｍｅ２）−Ｌｅｕ−Ｈｙｐ−Ｎｍｌ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（配列番号：１）、
ここにおいて、残基のうちの一つが、前述の第二の副構造への共有結合を含むように修飾され（例えば、前述の第二の副構造への、本明細書に記載される共有結合または別のリンカー基を含むように修飾されているアミノ酸残基の誘導体）、およびここにおいて、
「Ｏｃｃ」は、オクタン酸またはその誘導体から形成される部分を表し、
「Ｓｎｉ」は、（Ｓ）−ニペコチン酸またはその誘導体から形成される残基を表し、
「ｏｒｎ（Ｍｅ２）」は、（Ｒ）−２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）ペンタン酸またはその誘導体から形成される残基を表し、
「Ｌｅｕ」は標準略語であり、ロイシンまたはその誘導体から形成される残基を表し、
「Ｈｙｐ」は、（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸またはその誘導体から形成される残基を表し、
「Ｎｍｌ」は、（Ｓ）−Ｎ−メチル−ロイシンまたはその誘導体から形成される残基を表し、
「Ａｓｐ」は標準略語であり、アスパラギン酸またはその誘導体から形成される残基を表し、
「Ａｒｇ」は標準略語であり、アルギニンまたはその誘導体から形成される残基を表し、および、
「Ｉｌｅ」は標準略語であり、イソロイシンまたはその誘導体から形成される残基を表す。
【０２１２】
実施形態において、残留物「Ｈｙｐ」は、前述の第二の副構造への共有結合（例えば、本明細書に記載の共有結合または別のリンカー基）を含む。
【０２１３】
実施形態において、残留物「Ａｓｐ」は、前述の第二の副構造への共有結合（例えば、本明細書に記載の共有結合または別のリンカー基）を含む。
【０２１４】
実施形態において、前述の第二の副構造は、プロスタグランジンアゴニストを含む。
【０２１５】
実施形態において、前述の第二の副構造は、それを必要とする対象の眼圧（ＩＯＰ）を減少させるプロスタグランジンアゴニストを含み（例えば、前述の第二の副構造は、それを必要とする対象の眼圧（ＩＯＰ）を減少させるプロスタグランジンアゴニストから形成され）、ここにおいて前述の第二の副構造は、前述の第一の副構造への共有結合（例えば、本明細書に記載の共有結合または別のリンカー基）を含む。
【０２１６】
実施形態において、前述の第二の副構造は、それを必要とする患者の緑内障を治療または防止するのに適したプロスタグランジンアゴニストを含み（例えば、前述の第二の副構造は、それを必要とする患者の緑内障を治療または防止するのに適したプロスタグランジンアゴニストから形成され）、ここにおいて前述の第二の副構造は、前述の第一の副構造への共有結合（例えば、本明細書に記載の共有結合または別のリンカー基）を含む。
【０２１７】
実施形態において、前述の第二の副構造は、キサラタン（登録商標）（ラタノプロスト）、ルミガン（登録商標）（ビマトプロスト）、トラバタンズ（登録商標）（トラボプロスト）、またはジオプタン（商標）（タフルプロスト）であるプロスタグランジンアゴニストを含み、ここにおいて前述のプロスタグランジンアゴニストは、（例えば、本明細書に記載の共有結合または別のリンカー基を介して）前述の第一の副構造への共有結合を含む。実施形態において、前述の第二の副構造は、キサラタン（登録商標）（ラタノプロスト）、ルミガン（登録商標）（ビマトプロスト）、トラバタンズ（登録商標）（トラボプロスト）、またはジオプタン（商標）（タフルプロスト）であるプロスタグランジンアゴニストから形成され、ここにおいて前述のプロスタグランジンアゴニストは、（例えば、本明細書に記載の共有結合または別のリンカー基を介して）前述の第一の副構造への共有結合を含む。
【０２１８】
実施形態において、前述の第二の副構造は、以下の化合物から形成される、
【化１７】
2020505476.tif 000019
。
【０２１９】
実施形態において、前述の第二の副構造は、ラタノプロストから形成される、
【化１８】
2020505476.tif 000020
。
【０２２０】
実施形態において、前述の第二の副構造は、ラタノプロストを含む（例えば、ラタノプロストから形成される）。実施形態において、前述の第二の副構造は、ラタノプロストのカルボン酸エステル（−ＣＯ２ｉＰｒ）の修飾を介して前述の第一の副構造への共有結合を含む。実施形態において、前述の第二の副構造は、ラタノプロストのヒドロキシル（−ＯＨ）部分の修飾を介して前述の第一の副構造への共有結合を含む。
【０２２１】
実施形態において、前述の第二の副構造は、以下の化合物から形成される、
【化１９】
2020505476.tif 000021
。
【０２２２】
実施形態において、前述の第二の副構造は、ビマトプロストから形成される、
【化２０】
2020505476.tif 000022
。
【０２２３】
実施形態において、前述の第二の副構造は、ビマトプロストを含む。実施形態において、前述の第二の副構造は、ビマトプロストのカルボン酸アミド（−ＣＯＮＨＥｔ）の修飾を介して前述の第一の副構造はへの共有結合を含む。実施形態において、前述の第二の副構造は、ビマトプロストのヒドロキシル（−ＯＨ）部分の修飾を介して前述の第一の副構造への共有結合を含む。
【０２２４】
実施形態において、前述の第二の副構造は、以下の化合物から形成される、
【化２１】
2020505476.tif 000023
。
【０２２５】
実施形態において、前述の第二の副構造は、トラボプロストから形成される、
【化２２】
2020505476.tif 000024
。
【０２２６】
実施形態において、前述の第二の副構造はトラボプロストを含む。実施形態において、前述の第二の副構造は、トラボプロストのカルボン酸エステル（−ＣＯ２ｉＰｒ）の修飾を介して前述の第一の副構造への共有結合を含む。実施形態において、前述の第二の副構造は、トラボプロストのヒドロキシル（−ＯＨ）部分の修飾を介して前述の第一の副構造への共有結合を含む。
【０２２７】
実施形態において、前述の第二の副構造は、以下の化合物から形成される、
【化２３】
2020505476.tif 000025
。
【０２２８】
実施形態において、前述の第二の副構造は、タフルプロストから形成される、
【化２４】
2020505476.tif 000026
。
【０２２９】
実施形態において、前述の第二の副構造はタフルプロストを含む。実施形態において、前述の第二の副構造は、タフルプロストのカルボン酸エステル（−ＣＯ２ｉＰｒ）の修飾を介して前述の第一の副構造への共有結合を含む。実施形態において、前述の第二の副構造は、タフルプロストのヒドロキシル（−ＯＨ）部分の修飾を介して前述の第一の副構造への共有結合を含む。
【０２３０】
実施形態において、前述の第一の副構造と前述の第二の副構造との間の共有結合は、部分Ｌとして表される。
【０２３１】
実施形態において、Ｌは共有結合である。
【０２３２】
実施形態において、Ｌは任意で置換されるＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意で置換されるＣ２−Ｃ２０アルケニレン、または任意で置換されるＣ２−Ｃ２０アルキニレンである。実施形態において、Ｌは非置換である。実施形態において、Ｌは置換される（例えば、本明細書に記載されるものなど、１、２、３、４、５、または６個の置換基によって）。
【０２３３】
実施形態において、Ｌは、任意で置換される２〜２０員のヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌは、任意で置換される３〜２０員のヘテロアルケニレンである。実施形態において、Ｌは、任意で置換される３〜２０員のヘテロアルキニレンである。実施形態において、Ｌは非置換である。実施形態において、Ｌは置換される（例えば、本明細書に記載されるものなど、１、２、３、４、５、または６個の置換基によって）。
【０２３４】
実施形態では、Ｌはペプチドリンカーである（例えば、Ｌはアミノ酸残基を含む）。
【０２３５】
実施形態において、Ｌは非ペプチドリンカーである（例えば、Ｌはアミノ酸残基を全く含まない）。
【０２３６】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２５】
2020505476.tif 000027
、
またはその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、式中、
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ１−であり、
Ｒ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルであり、
ＲＸ１は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｌは、共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表すか、あるいは
Ｌは構造−（Ｌ１）−Ｌ２−（Ｌ３）−を有するリンカーを表し、
Ｌ１、およびＬ３各々は、独立して共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンであり、および
Ｌ２は、任意で置換されるＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意で置換される５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【０２３７】
実施形態において、Ｒ１は水素である。実施形態において、Ｒ１は任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態において、Ｒ１任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルである。
【０２３８】
実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブイル、またはベンジルである。
【０２３９】
実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０２４０】
実施形態において、Ｘ１は共有結合である。実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。実施形態において、Ｘ１は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘ１は−ＮＲＸ１−である。
【０２４１】
実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０２４２】
実施形態において、ＲＸ１は水素である。実施形態において、ＲＸ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２４３】
実施形態において、Ｌは共有結合であるリンカーを表す。実施形態において、Ｌは、任意で置換されるＣ１Ｃ１２アルキレンであるリンカーを表す（例えば、任意で置換されるＣ２−Ｃ１２アルキレン）。実施形態において、Ｌは、任意で置換された２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表す。実施形態において、Ｌは、構造−（Ｌ１）−Ｌ２−（Ｌ３）−を有するリンカーを表す。
【０２４４】
実施形態において、Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して、共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して共有結合である。実施形態において、Ｌ１およびＬ３のうちの一方は共有結合であり、他方は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンである。実施形態において、Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンである。
【０２４５】
実施形態において、Ｌ２は任意で置換されるＣ６−Ｃ１０アリーレンである。
【０２４６】
実施形態において、Ｌ２は任意で置換される５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【０２４７】
実施形態において、リンカーＬは任意で置換されるＣ１Ｃ１２アルキレンである（例えば、任意で置換されるＣ２Ｃ１２アルキレン）。実施形態において、リンカーＬは非置換Ｃ１Ｃ１２アルキレンである。実施形態において、リンカーＬは、本明細書に記載の例示的な置換基などの１、２、３、４、５、または６個の置換基を含む、置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレンである。
【０２４８】
実施形態において、リンカーＬは、任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンである。実施形態において、リンカーＬは、非置換の２〜１２員のヘテロアルキレンである。実施形態において、リンカーＬは、本明細書に記載の例示的置換基などの１、２、３、４、５、または６個の置換基を含む、置換される２〜１２員のヘテロアルキレンである。
【０２４９】
実施形態において、リンカーＬは、一つ以上のエチレングリコール副構造（例えば、１、２、３、４、５、または６個のエチレングリコール副構造）を含む。
【０２５０】
実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−または
−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である副構造を含む。
【０２５１】
実施形態において、リンカーＬは、オキソ（＝Ｏ）部分である置換基を含む。実施形態において、リンカーＬはさらなる置換基を含まない。実施形態において、リンカーＬは、追加の置換基（例えば、本明細書に記載の例示的な置換基などの、１、２、３、４、または５個の追加の置換基）を含む。
【０２５２】
実施形態において、リンカーＬは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、およびｎは２、３、４、または５である。実施形態において、ｎは２である。実施形態において、ｎは３である。実施形態において、ｎは４である。実施形態において、ｎは５である。
【０２５３】
実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である。実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である。実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２５４】
実施形態において、Ｘ１およびＬの各々は、共有結合である。
【０２５５】
実施形態において、化合物は式（ＩＩ）の化合物、
【化２６】
2020505476.tif 000028
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルである。
【０２５６】
実施形態において、Ｒ１は水素である。実施形態において、Ｒ１は任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態において、Ｒ１は、任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルである。
【０２５７】
実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブイル、またはベンジルである。
【０２５８】
実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０２５９】
実施形態において、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物、
【化２７】
2020505476.tif 000029
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ２は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキル、または任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルであり、
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ１−であり、
Ｘ２は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＸ２−であり、
ＲＸ１、およびＲＸ２各々は、独立して水素、または任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルであり、
Ｌは、共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表すか、あるいは
Ｌは構造−（Ｌ１）−Ｌ２−（Ｌ３）−を有するリンカーを表し、
Ｌ１、およびＬ３各々は、独立して共有結合、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレン、または任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンであり、および
Ｌ２は、任意で置換されるＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意で置換される５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【０２６０】
実施形態において、Ｒ２は水素である。実施形態において、Ｒ２は任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。実施形態において、Ｒ２は、任意で置換されるＣ７−Ｃ１６アラルキルである。
【０２６１】
実施形態において、Ｒ２は水素であり、あるいは、Ｒ２は、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、オクタノイル、シクロプロパノリル、シクロヘキサノイル、またはベンジルであり、そのそれぞれが任意で置換されている。
【０２６２】
実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０２６３】
実施形態において、Ｘ１は共有結合である。実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。実施形態において、Ｘ１は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘ１は−ＮＲＸ１−である。実施形態において、ＲＸ１は水素である。実施形態において、ＲＸ１は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２６４】
実施形態において、Ｘ２は共有結合である。実施形態において、Ｘ２は−Ｏ−である。実施形態において、Ｘ２は−Ｓ−である。実施形態において、Ｘ２は−ＮＲＸ２−である。実施形態において、ＲＸ２は水素である。実施形態において、ＲＸ２は、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０２６５】
実施形態において、Ｘ１は−Ｏ−である。
【０２６６】
実施形態において、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０２６７】
実施形態において、Ｌは共有結合であるリンカーを表す。
【０２６８】
実施形態において、Ｌは、任意で置換されるＣ１Ｃ１２アルキレンであるリンカーを表す（例えば、任意で置換されるＣ２−Ｃ１２アルキレン）。
【０２６９】
実施形態において、Ｌは、任意で置換された２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表す。
【０２７０】
実施形態において、Ｌは、構造−（Ｌ１）−Ｌ２−（Ｌ３）−を有するリンカーを表す。
【０２７１】
実施形態において、Ｌ１は独立して共有結合である。実施形態において、Ｌ１は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ１は、任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンである。
【０２７２】
実施形態において、Ｌ３は独立して共有結合である。実施形態において、Ｌ３は任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキレンである。実施形態において、Ｌ３は、任意で置換される２〜６員のヘテロアルキレンである。
【０２７３】
実施形態において、Ｌ２は任意で置換されるＣ６−Ｃ１０アリーレンである。実施形態において、Ｌ２は任意で置換される５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【０２７４】
実施形態において、リンカーＬは任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレンである（例えば、任意で置換されるＣ２−Ｃ１２アルキレン）。実施形態において、リンカーＬは非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキレンである。実施形態では、リンカーＬは置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン（例えば、本明細書に記載のものなど、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有するＣ１−Ｃ１２アルキレン）である。
【０２７５】
実施形態において、リンカーＬは、任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンである。実施形態において、リンカーＬは、非置換の２〜１２員のヘテロアルキレンである。実施形態において、リンカーＬは、２〜１２員のヘテロアルキレン（例えば、本明細書に記載のものなど、１、２、３、４、５、または６個の置換基を有する２〜１２員のヘテロアルキレン）で置換される。
【０２７６】
実施形態において、リンカーＬは、一つ以上のエチレングリコール副構造（例えば、１、２、３、４、５、または６個のエチレングリコール構造）を含む。
【０２７７】
実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である副構造を含む。実施形態において、リンカーＬは、
−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である構造を含む。実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である副構造を含む。
【０２７８】
実施形態において、リンカーＬは、オキソ（＝Ｏ）部分である置換基を含む。実施形態において、リンカーＬはさらなる置換基を含まない。実施形態において、リンカーＬは、追加の置換基（例えば、本明細書に記載の例示的な置換基などの、１、２、３、４、または５個の追加の置換基）を含む。
【０２７９】
実施形態において、リンカーＬは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、およびｎは２、３、４、または５である。実施形態において、ｎは２である。実施形態において、ｎは３である。実施形態において、ｎは４である。実施形態において、ｎは５である。
【０２８０】
実施形態において、リンカーＬは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である。実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である。実施形態において、リンカーＬは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０２８１】
実施形態では、化合物は式（ＩＶ）の化合物、
【化２８】
2020505476.tif 000030
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｌは、任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレン、または任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンであるリンカーを表す。
【０２８２】
実施形態において、Ｌは任意で置換されるＣ１−Ｃ１２アルキレンである（例えば、任意で置換されるＣ２−Ｃ１２アルキレン）。
【０２８３】
実施形態において、Ｌは、任意で置換される２〜１２員のヘテロアルキレンである。
【０２８４】
実施形態において、リンカーＬは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、およびｎは２、３、４、または５である。実施形態において、ｎは２である。実施形態において、ｎは３である。実施形態において、ｎは４である。実施形態において、ｎは５である。
【０２８５】
実施形態において、化合物は以下の構造、
【化２９】
2020505476.tif 000031
、
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【０２８６】
一態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、化合物（１）のような、式（Ｉ）〜（Ｖ）のうちのいずれか一つの化合物）を含む組成物を特徴とする。
【０２８７】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、化合物（１）のような、式（Ｉ）〜（Ｖ）のうちのいずれか一つの化合物）および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【０２８８】
実施形態において、組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％〜約０．１５０％、約０．００１％〜約０．１００％、約０．００１％〜約０．０９０％、約０．００１％〜約０．０７５％、約０．００１％〜約０．０５０％、または約０．００１％〜約０．０１０％の量で化合物を含む。
【０２８９】
実施形態において、組成物は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００５％〜約０．１５０％、約０．００５％〜約０．１００％、約０．００５％〜約０．０９０％、約０．００５％〜約０．０７５％、約０．００５％〜約０．０５０％、または約０．００５％〜約０．０１０％の量で化合物を含む。
【０２９０】
実施形態では、組成物は、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．９００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．８００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．６００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％〜約０．１５０％、約０．０１０％〜約０．１００％、約０．０１０％〜約０．０９０％、約０．０１０％〜約０．０７５％、または約０．０１０％〜約０．０５０％の量で化合物を含む。
【０２９１】
実施形態において、組成物は、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％〜約０．１５０％、または約０．０５０％〜約０．１２５％の量で化合物を含む。
【０２９２】
実施形態において、組成物は、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）の量で化合物を含む。
ＮＰＲ−Ｂアゴニストとプロスタグランジンアゴニストの組み合わせ
【０２９３】
一態様では、本発明は、
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および、
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を特徴とする。
【０２９４】
実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。
【０２９５】
実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【０２９６】
別の態様では、本発明は、
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および
薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
【０２９７】
実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。
【０２９８】
実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。別の態様では、本発明は、それを必要とする患者を治療する方法を特徴とし、前述の方法は、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、およびプロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の、前述の患者への共投与を含む。
【０２９９】
実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。
【０３００】
実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【０３０１】
実施形態において、第二の組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量でトラボプロストを含む。実施形態において、トラボプロストは、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、トラボプロストは、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、トラボプロストは、約０．０１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、トラボプロストは、約０．０２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、トラボプロストは、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、トラボプロストは、約０．０４％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、トラボプロストは、約０．０５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３０２】
実施形態において、前述の第一の化合物および前述の第二の化合物は同時に投与される。実施形態において、単一の医薬製剤は、前述の第一の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに前述の第二の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０３０３】
実施形態において、前述の第一の化合物および前述の第二の化合物は、同期間に投与される（例えば、前述の第一の化合物は、前述の第二の化合物の投与前、投与中、または投与後に投与される）。
【０３０４】
実施形態において、前述の第一の化合物および前述の第二の化合物は、別個の医薬組成物（例えば、前述の第一の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む第一の医薬組成物、および前述の第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む第二の医薬組成物）で投与される。
【０３０５】
従って、実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む第一の組成物（例えば、医薬組成物）、
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む第二の組成物（例えば、医薬組成物）を、投与する方法も特徴とする。
【０３０６】
実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストは、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許第８，５４６，５２３号または国際公開第２０１１／０３８０６１号に記載されるペプチドである。
【０３０７】
実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストは、以下の式（Ａ）に従った化合物であり、
【化３０】
2020505476.tif 000032
式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここにおいて、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、および、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ａは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、および、
Ｒ１ｂは、水素、ＯＨで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、およびＯＨで任意に置換されるヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、または別の方法として、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒に複素環を形成し、
ｎ１は、０、または１であり、
Ｒ２ａは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ１−Ｃ２アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、およびアリールＣ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、少なくともＲ２ｂおよびＲ２ｃのうちの一つが水素であるという条件で、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２ｄは、０〜３個の置換基を表し、それぞれの置換基は独立して、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２ｅおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ２ｅは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ３ｂは、水素、および−（ＣＨ２）ｎ３ａ−Ｘ３ａからなる群から選択され、ここにおいて、
ｎ３ａは１〜５であり、および
Ｘ３ａは、水素およびＮＲ３ｃＲ３ｄからなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、および−（Ｃ＝Ｎ）−ＮＨ２からなる群から選択され、または別の方法として、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、環状構造を形成するように連結されており、または別の方法として、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子と連結され、複素環式構造を形成し、
Ｒ４ａは、水素、ならびにＯＨおよびＣＯ２Ｒ４ｃからなる群から選択される部分で任意で置換される、Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ４ｃは水素、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ５ａは、（ＣＨ２）ｎ５ａ−Ｘ５ａであり、ここにおいて、
ｎ５ａは１〜６であり、および、
Ｘ５ａは、水素、ＮＨ２、およびＣ４−Ｃ７アミン含有脂肪族複素環からなる群から選択され、および、
Ｒ５ｃは、水素およびメチルからなる群から選択され、または別の方法として、
Ｒ５ｃおよびＲ５ａを組み合わせて、４〜６員の複素環を形成することであって、ここにおいて、前述の複素環が０〜２個の置換基を有し、それぞれの置換基が独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アリール、およびＮＲ５ｅＲ５ｆからなる群から選択され、ここにおいて、
Ｒ５ｅは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ５ｂ−Ｘ５ｂ、および−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ５ｃ−Ｘ５ｂからなる群から選択され、および、
Ｒ５ｆは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ５ｄ−Ｘ５ｃからなる群から選択され、ここにおいて、
ｎ５ｂは、１、２、３、および４からなる群から選択され、
ｎ５ｃおよびｎ５ｄは、独立して２、３、および４からなる群から選択され、および、
Ｘ５ｂおよびＸ５ｃは、水素およびＮＲ５ｇＲ５ｈからなる群から独立して選択され、ここにおいて、Ｒ５ｇおよびＲ５ｈは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ６ａは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ４−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここにおいて、前述のＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣ４−Ｃ７シクロアルキルはそれぞれ、任意で、ＯＨおよびＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される部分で置換され、
Ｒ６ｂ水素であり、
Ｒ６ｃは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、２−チエニル、（ＣＨ２）ｎ７ａ−Ｘ７ａ、および、ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、
ｎ７ａは、１、および２からなる群から選択され、
Ｘ７ａは、２−チエニル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７ｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、およびＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択され、ここにおいて、Ｒ７ｅは、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ｂは、水素または２−チエニルであり、
Ｒ７ｃは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ８ａは、（ＣＨ２）ｍ８ａ−Ｘ８ａであり、ここにおいて、
ｍ８ａ＝１〜５であり、
Ｘ８ａは、水素、ＮＨ２、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ８ｂは、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ９ａは、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびＣ４−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、および、
Ｒ９ｂは、水素およびＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択され、または別の方法として、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、５〜７員のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９ｃは、水素およびメチルからなる群から選択され、および、
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキルアリール、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。
【０３０８】
実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストは、式（Ｂ−１）の化合物、
【化３１】
2020505476.tif 000033
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。
【０３０９】
実施形態において、式（Ｂ−１）の化合物は、式（Ｂ−２）の化合物、
【化３２】
2020505476.tif 000034
、
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｂは、Ｒｂ１−およびＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒｂ１は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキル、およびＮＲｂ４Ｒｂ５によって置換されたＣ６−Ｃ１０アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ４およびＲｂ５は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、および
Ｒ１１ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。
【０３１０】
実施形態において、ＢはＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒｂ２は、Ｃ６−Ｃ１０アルキルであり、ならびにＲ１１ｂは、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される。
【０３１１】
実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩は、以下の配列を有し、
Ｏｃｃ−Ｓｎｉ−Ｐｈｅ−ｏｒｎ（Ｍｅ２）−Ｌｅｕ−Ｈｙｐ−Ｎｍｌ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−ＮＨ２（配列番号１）、
式中、
「Ｏｃｃ」は、オクタン酸から形成される部分を表し、
「Ｓｎｉ」は、（Ｓ）−ニペコチン酸から形成される残基を表し、
「ｏｒｎ（Ｍｅ２）」は、（Ｒ）−２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）ペンタン酸から形成される残基を表し、
「Ｌｅｕ」は標準略語であり、ロイシンから形成される残基を表し、
「Ｈｙｐ」は、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から形成される残基を表し、
「Ｎｍｌ」は、（Ｓ）−Ｎ−メチル−ロイシンから形成される残基を表し、
「Ａｓｐ」は標準略語であり、アスパラギン酸から形成される残基を表し、
「Ａｒｇ」は標準略語であり、アルギニンから形成される残基を表し、および、
「Ｉｌｅ」は標準略語であり、イソロイシンから形成される残基を表す。
【０３１２】
配列番号１のペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩はまた、以下の化学構造によって表される、
【化３３】
2020505476.tif 000035
。
【０３１３】
実施形態において、組成物は直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む。実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む組成物は、プロスタグランジンアゴニストもβ−アドレナリンアンタゴニストも全く含まない。
【０３１４】
実施形態において、組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の量で直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む。実施形態において、組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）の量で直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む。実施形態において、組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量で直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む。実施形態において、組成物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量で直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む。実施形態において、組成物は、約０．１％（ｗ／ｗ）の量で直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む。実施形態において、組成物は、約０．６％（ｗ／ｗ）の量で直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む。実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストは、配列番号１などの式（Ｂ−１）の化合物である。実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストは、配列番号１の化合物である。
【０３１５】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、一つ、および一つのみのプロスタグランジンアゴニストを含有する。
【０３１６】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、プロスタグランジンアゴニスト（例えば、１、２、３、または４種の異なるプロスタグランジンアゴニスト）の混合物を含む。
【０３１７】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は一つ、および一つのみのβ−アドレナリンアンタゴニストを含む。
【０３１８】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、プロスタグランジンアゴニスト（例えば、１、２、３、または４種の異なるβ−アドレナリンアンタゴニスト）の混合物を含む。
【０３１９】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、プロスタグランジンアゴニストおよびβ−アドレナリンアンタゴニストを含む。
【０３２０】
実施形態において、第二の化合物は、それを必要とする対象の眼圧（ＩＯＰ）を減少させるプロスタグランジンアゴニストである。
【０３２１】
実施形態において、第二の化合物は、それを必要とする患者の緑内障の治療または予防に適したプロスタグランジンアゴニストである。
【０３２２】
実施形態において、第二の化合物は、キサラタン（登録商標）（ラタノプロスト）、ルミガン（登録商標）（ビマトプロスト）、トラバタンズ（登録商標）（トラボプロスト）、またはジオプタン（商標）（タフルプロスト）であるプロスタグランジンアゴニストである。
【０３２３】
実施形態において、第二の化合物は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト）であるプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量でラタノプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００２％（ｗ／ｗ）の量でラタノプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００３％（ｗ／ｗ）の量でラタノプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００４％（ｗ／ｗ）の量でラタノプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００５％（ｗ／ｗ）の量でラタノプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００６％（ｗ／ｗ）の量でラタノプロストを含む。
【０３２４】
実施形態において、第二の化合物は、Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）（ビマトプロスト）であるプロスタグランジンアゴニストである。実施形態において、組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量でビマトプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）の量でビマトプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．０２％（ｗ／ｗ）の量でビマトプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）の量でビマトプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．０４％（ｗ／ｗ）の量でビマトプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）の量でビマトプロストを含む。
【０３２５】
実施形態において、第二の化合物は、トラバタンズ（登録商標）であるプロスタグランジンアゴニストである（トラボプロスト）。実施形態において、組成物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量でトラボプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００２％（ｗ／ｗ）の量でトラボプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００３％（ｗ／ｗ）の量でトラボプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００４％（ｗ／ｗ）の量でトラボプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００５％（ｗ／ｗ）の量でトラボプロストを含む。実施形態において、組成物は、約０．００６％（ｗ／ｗ）の量でトラボプロストを含む。
【０３２６】
実施形態において、第二の化合物は、（タフルプロスト）であるプロスタグランジンアゴニストである。
【０３２７】
実施形態において、第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式による構造を有する、
【化３４】
2020505476.tif 000036
。
【０３２８】
実施形態において、第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式による構造を有する、
【化３５】
2020505476.tif 000037
。
【０３２９】
実施形態において、第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式による構造を有する、
【化３６】
2020505476.tif 000038
。
【０３３０】
実施形態において、第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式による構造を有する、
【化３７】
2020505476.tif 000039
。
【０３３１】
実施形態において、第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式による構造を有する、
【化３８】
2020505476.tif 000040
。
【０３３２】
実施形態において、第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式による構造を有する、
【化３９】
2020505476.tif 000041
。
【０３３３】
実施形態において、第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式による構造を有する、
【化４０】
2020505476.tif 000042
。
【０３３４】
実施形態において、第二の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、以下の式による構造を有する、
【化４１】
2020505476.tif 000043
。
【０３３５】
実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【０３３６】
実施形態において、第二の化合物は、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロール（例えば、チモロールマレイン酸塩またはチモロール半水和物）である。
【０３３７】
実施形態において、第二の化合物はベタキソロールである。
【０３３８】
実施形態において、第二の化合物はカルテオロールである。実施形態において、第二の化合物はレボブノロールである。
【０３３９】
実施形態において、第二の化合物はメチプラノロールである。
【０３４０】
実施形態において、第二の化合物はチモロール（例えば、チモロールマレイン酸塩またはチモロール半水和物）である。
【０３４１】
実施形態において、組成物は、
構造
【化４２】
2020505476.tif 000044
を有する第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および、
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物を含む。
【０３４２】
実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。
【０３４３】
実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【０３４４】
実施形態において、医薬組成物は、
構造
【化４３】
2020505476.tif 000045
を有する第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、
プロスタグランジンアゴニストまたはβ−アドレナリンアンタゴニストである第二の化合物、および
薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０３４５】
実施形態において、第二の化合物はプロスタグランジンアゴニストである。
【０３４６】
実施形態において、第二の化合物はβ−アドレナリンアンタゴニストである。
【０３４７】
実施形態において、前述の第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約２．０００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約１．０００％、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．９００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．８００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．７００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．６００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．４００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．３００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０１０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）、約０．０２０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、約０．０２０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）、約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．２００％（ｗ／ｗ）、または約０．０５０％（ｗ／ｗ）〜約０．１５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、第一の化合物は、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）、または約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、第一の化合物は約０．０３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、第一の化合物は約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、第一の化合物は約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３４８】
実施形態において、前述の第二の化合物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５００％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２５０％（ｗ／ｗ）、約０．００１％〜約０．１００％、約０．００１％〜約０．０９０％、約０．００１％〜約０．０７５％、約０．００１％〜約０．０５０％、または約０．００１％〜約０．０１０％の量で存在する。
【０３４９】
実施形態において、前述の第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）、０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．２０％（ｗ／ｗ）、または約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、および前述の第二の化合物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１００％（ｗ／ｗ）、または約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３５０】
実施形態では、前述の第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、および前述の第二の化合物は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３５１】
実施形態において、前述の第一の化合物と前述の第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）は、約１００対約１、約５０対約１、約４０対約１、約３０対約１、約２０対約１、約１０対約１、約１対約１、約１対約１０、または約１対約２０である。
【０３５２】
実施形態において、前述の第一の化合物と前述の第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）は、約４０対約１、約３５対約１、約３０対約１、約２５対約１、約２０対約１、約１５対約１、約１０対約１、または約５対約１である。
【０３５３】
実施形態において、前述の第一の化合物と前述の第二の化合物との相対比（ｗ／ｗ）は、約３０対約１、約２５対約１、約２０対約１、または約１５対約１である。
医薬組成物
【０３５４】
本明細書に提示されるように、本発明の例示的組成物は、本明細書に記載される任意の化合物（例えば、化合物（１）のような、式（Ｉ）〜（Ｖ）のうちのいずれか一つの化合物）および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０３５５】
本明細書に提示されるように、本発明の例示的組成物には、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロスタグランジンアゴニストである第二の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。
【０３５６】
本明細書に提示されるように、本発明の例示的組成物は、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む第一の医薬組成物、ならびにプロスタグランジンアゴニストである第二の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む第二の医薬組成物を含む。
【０３５７】
実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、当業者に公知の任意の方法で製剤化することができる。実施形態において、個別の化合物の濃度は、眼圧亢進または高眼圧症と関連する眼疾患の治療および／または予防において利益であると、当業者に知られているかまたは推測される任意の濃度でありうる。実施形態において、組み合わされた治療剤の総濃度は、眼圧亢進または高眼圧症と関連する眼疾患の治療および／または予防において利益であると、当業者に知られているかまたは推測される任意の濃度でありうる。
【０３５８】
実施形態において、医薬組成物は、表１〜５に列挙された任意の成分、またはそれらの任意の組み合わせを含む。実施形態において、医薬組成物は表１に記載の組成物である。実施形態において、医薬組成物は表２に記載の組成物である。実施形態において、医薬組成物は表３に記載の組成物である。実施形態において、医薬組成物は表４に記載の組成物である。実施形態において、医薬組成物は表５に記載の組成物である。実施形態において、表１〜５のいずれかに記載される任意の指定された値または任意の指定範囲は、いずれかの方向で約１〜２０％、約１〜１５％、または約１〜５％変化しうる。
【０３５９】
対象に投与される本発明の組成物の実際の投薬量は、体重、状態の重症度、治療される疾患のタイプ、事前または同時治療的介入、患者の突発性疾患および投与経路などの物理的因子および生理学的因子によって決定されうる。投与に責任を持つ実施者は、いかなる場合にも、組成物中の活性成分の濃度および個別の対象用の適切な用量を決定する。
【０３６０】
用量は、治療的利益であると知られているか、または推測される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の任意の量であってよい。例えば、投薬量は、一投与につき体重１ｋｇ当たり約１マイクログラム〜体重１ｋｇ当たり約５００マイクログラム以上とすることができ、およびそこに導き出せる任意の範囲である。望ましい治療効果を達成するために、用量は当業者によって決定される必要に応じて繰り返されうる。例えば、用量は、一回、二回、三回など繰り返されてもよい。実施形態において、用量は一日二回、一日三回、一日四回、またはそれより多く投与される。実施形態において、用量は、隔日、週二回、月に一回、またはより長い間隔で投与される。
【０３６１】
実施形態において、化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の投与は、一日一回、二回、三回、または四回行われる。実施形態において、化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の投与は一日一回行われる。
【０３６２】
実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、複数のＮＰＲ−Ｂアゴニストを含みうる。当業者であれば、複数の治療剤を含む医薬組成物の調製および投与について精通しているであろう。実施形態において、組成物は、ＮＰＲ−Ｂアゴニストではない一つ以上の追加的治療剤を含む。
【０３６３】
ＮＰＲ−Ｂアゴニストに加えて、本発明の組成物は任意で一つ以上の賦形剤を含む。医薬組成物で一般的に使用される賦形剤には、担体、張性剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、および抗酸化剤が含まれる。
【０３６４】
実施形態において、製剤用組成物は粘性促進剤を含む。
【０３６５】
実施形態において、粘性促進剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【０３６６】
実施形態において、ＨＰＭＣは、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＨＰＭＣは、約０．２５％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＨＰＭＣは、０．５（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３６７】
実施形態において、製剤用組成物は防腐剤を含む。
【０３６８】
実施形態において、防腐剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。
【０３６９】
実施形態において、ＢＡＫは、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＢＡＫは、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＢＡＫは、０．０１（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３７０】
実施形態において、製剤用組成物はキレート剤を含む。
【０３７１】
実施形態において、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。
【０３７２】
実施形態において、ＥＤＴＡは、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＥＤＴＡは、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＥＤＴＡは０．０１（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３７３】
実施形態において、製剤用組成物は界面活性剤を含む。
【０３７４】
実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【０３７５】
実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ポリソルベート８０は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ポリソルベート８０は０．０５（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３７６】
実施形態において、製剤用組成物は緩衝剤を含む。
【０３７７】
実施形態において、緩衝剤は、二塩基性リン酸ナトリウムである。
【０３７８】
実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは、０．２（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３７９】
実施形態において、製剤用組成物は張性剤を含む。
【０３８０】
実施形態において、張性剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。
【０３８１】
実施形態において、ＮａＣｌは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＮａＣｌは、約０．３％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）の量で存在する。実施形態において、ＮａＣｌは、０．７５（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０３８２】
実施形態において、医薬組成物はｐＨ調整剤を含む。
【０３８３】
実施形態において、製剤用組成物は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニスト（例えば、配列番号１などの式（Ｂ）の化合物）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）の量でプロスタグランジンアゴニスト（例えば、ラタノプロスト）、約０．００５％〜約０．１％（例えば、約０．０１％）の量でキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で増粘剤（例えば、ＨＰＭＣ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で防腐剤（例えば、ＢＡＫ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の量で界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．７５％（ｗ／ｗ）の量で存在するリン酸緩衝剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム）、および約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）の量で張性剤（例えば、ＮａＣｌ）を含む。
【０３８４】
当業者であれば、本発明の組成物は、成分（例えば、活性剤、ポリマー、賦形剤など）の任意の数の組み合わせを含み得ることを認識するであろう。これらの成分の濃度は変化しうることも意図されている。一部の態様では、組成物中の各成分の割合は、合計組成物の重量または体積によって計算されうる。当業者であれば、所与の組成物中の特定の成分の追加、置換、および／または削減に応じて濃度が変化する可能性があることを理解するであろう。
【０３８５】
水、水と水混和性溶剤との混合物、例えばＣ１−７アルカノール類、植物油または、０．５〜５％の非毒性の水溶性ポリマー含有の鉱物油、天然産物、例えばゼラチン、アルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、およびアカシア、デンプン誘導体、例えば酢酸デンプン、およびヒドロキシプロピルデンプン、ならびにまた、ほかの合成品、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸、それらのポリマーの混合物を含む、任意の様々な担体を本発明の製剤中で使用することができる。担体の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の１〜１０００００倍である。
【０３８６】
適切な張性調節剤には、マンニトール、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、グリセリン、ソルビトールなどが含まれる。適切な防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、ベンゾドデシニウム臭化物、ポリクォータニウム−１などが含まれる。適切なキレート剤は、エデト酸ナトリウムなどを含む。適切な緩衝剤には、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などが含まれる。適切な界面活性剤には、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が含まれるが、非イオン性界面活性剤が好ましく、例えばポリソルベート、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化ひまし油誘導体およびオキシチル化第三級オクチルフェノールホルムアルデヒドポリマー（チロキサポール）などである。適切な酸化防止剤には、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩、ＢＨＡおよびＢＨＴ  が含まれる。本発明の組成物は任意に、追加的な活性薬剤を含む。
【０３８７】
適切なｐＨ調整剤には、  乳酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、酢酸、塩酸、硝酸、メタホリン酸ナトリウムまたはメタホリン酸カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムなど、およびそれらの混合物が含まれる。
【０３８８】
実施形態において、医薬組成物は眼科用途向けに製剤化される。実施形態において、組成物は、眼（例えば、哺乳類の眼）への適用に適している。例えば、眼科投与に関しては、製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、または軟膏、または任意の他の適切な製剤であってもよい。
【０３８９】
実施形態において、医薬組成物（例えば、眼科医薬製剤）は、局所投与用に製剤化される。
【０３９０】
実施形態において、医薬製剤は、眼への局所適用のために液滴の形態の水溶液で製剤化される。
【０３９１】
実施形態において、本発明の成分は、まぶたの下に配置された溶解可能な挿入物を形成する濃縮ゲルまたは類似のビヒクルとして眼に送達されてもよい。
【０３９２】
実施形態において、本発明の組成物はまた、眼への投与に伴いゲルへの相転移を起こす溶液として製剤化されてもよい。
【０３９３】
実施形態において、医薬組成物は、注射可能な医薬組成物として製剤化される。
【０３９４】
実施形態において、医薬組成物は、注射可能な眼科医薬組成物として製剤化される。
【０３９５】
実施形態において、医薬組成物は、持続放出医薬組成物として製剤化される。
【０３９６】
実施形態において、医薬組成物はゲルとして製剤化される。
【０３９７】
実施形態において、医薬組成物は薬物封入マイクロスフェアを含む。
【０３９８】
実施形態において、医薬組成物はデポインプラントとして製剤化される。
【０３９９】
実施形態において、医薬組成物は一つ以上のポリマーを含む。
【０４００】
実施形態において、医薬組成物はコラーゲンを含む。
【０４０１】
実施形態において、医薬組成物はヒドロゲル（例えば、ヒドロゲル担体）を含む。
【０４０２】
実施形態において、ヒドロゲルはポリエチレングリコールを含む。
【０４０３】
実施形態において、ヒドロゲルは一つ以上のセルロース系ポリマーを含む。
【０４０４】
実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムを含む。実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムの任意の組み合わせを含む。実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムのコポリマーを含む。
【０４０５】
本発明の医薬組成物は、その他の成分を賦形剤として含みうる。例えば、組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な緩衝剤、防腐剤（防腐補助剤を含む）、非イオン性張性調節剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、快適性増進剤、ポリマー、軟化剤、ｐＨ調整剤および／または潤滑剤を含みうる。
【０４０６】
実施形態において、前述の医薬組成物は、張性剤、粘性促進剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、防腐剤、キレート剤、およびこれらの組み合わせから選択される、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０４０７】
本明細書で説明した製剤は、一つ以上の防腐剤を含みうる。防腐剤の例には、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）または塩化ベンゾキソニウムなどの四級アンモニウム化合物が含まれる。防腐剤の他の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオサリチル酸のアルキル水銀塩、例えばチメロサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、パラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン、アルコール、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えばクロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
【０４０８】
実施形態において、医薬組成物は、一つ以上の涙液代用品をさらに含む。様々な涙液代用品が当該技術分野で既知であり、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどの単量体ポリオール、ポリエチレングリコールなどの多量体ポリオール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエステル、デキストラン、例えばデキストラン７０、ゼラチンなどの水溶性タンパク質、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポビドンなどのビニルポリマー、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐなどのカルボマーを含む。本発明の製剤は、コンタクトレンズまたはその他の眼科製品と併用されうる。
【０４０９】
実施形態において、本明細書に記載の組成物は、約０．５〜約１０ｃｐｓ、例えば約０．５〜約５ｃｐｓ、または約１〜約２ｃｐｓの粘度を持つ。このような比較的低粘度であることで、製品が快適であることを確実にし、かすみを起こさず、製造、移動、充填作業中に簡単に処理される。
【０４１０】
実施形態において、前述の医薬組成物は、約６．５〜約７．５、約６．５〜約７．０、約７．０〜約７．５、約６．４５〜約６．５５、約６．５５〜約６．６５、約６．６５〜約６．７５、約６．７５〜約６．８５、約６．８５〜約６．９５、約６．９５〜約７．０５、約７．０５〜約７．１５、約７．１５〜約７．２５、約７．２５〜約７．３５、約７．３５〜約７．４５、または約７．４５〜約７．５５のｐＨを有する。
【０４１１】
実施形態において、医薬組成物（例えば、眼への局所製剤）は、蒸発および／または疾患によって引き起こされる涙の任意の高張性に対処するために、等張性またはわずかに低張性である。本発明の組成物は、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内のオスモル濃度を一般的に有し、２３５〜２６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内のオスモル濃度を有することが好ましい。本発明の組成物は、約６．５〜約７．５または約６．９〜約７．４など、約５〜約９の範囲のｐＨを持つ。
医療用インプラント
【０４１２】
一部の態様では、本発明は、本明細書に記載の任意の医薬組成物を含む医療用インプラントを特徴とする。
【０４１３】
実施形態において、前述の医薬組成物は、医療用インプラントを使用して投与するために製剤化される。実施形態において、前述の医薬組成物は、注射可能な医療用インプラントを使用して投与するために製剤化される。実施形態において、前述の医薬組成物はヒドロゲルを含む。実施形態において、前述のヒドロゲルは一つ以上のセルロース系ポリマーを含む。実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムを含む。実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムの任意の組み合わせを含む。実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムのコポリマーを含む。
【０４１４】
実施形態において、医療用インプラントは注射可能である。
【０４１５】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、注射可能な医療用インプラント）は眼科医療用インプラントである。
【０４１６】
実施形態において、注射可能な医療用インプラントは眼科医療用インプラントである。
【０４１７】
実施形態において、眼科医療用インプラントは緑内障排出装置である。
【０４１８】
実施形態において、眼科医療用インプラントは、シリコーン、ポリプロピレン、生体適合性金属、またはコラーゲンを含む。実施形態において、眼科医療用インプラントはシリコーンを含む。実施形態において、眼科医療用インプラントはポリプロピレンを含む。実施形態において、眼科医療用インプラントは、生体適合性金属（例えば、ステンレス鋼、チタン、または金）を含む。実施形態において、眼科医療用インプラントはコラーゲン（例えば、コラーゲンマトリックス）を含む。
【０４１９】
実施形態において、眼科医療用インプラントはステントである。実施形態において、眼科医療用インプラントはゲルステントである。
【０４２０】
実施形態において、眼科医療用インプラントはシャントインプラントである。実施形態において、眼科医療用インプラントはチューブシャントである。実施形態において、眼科医療用インプラントはシャントインプラントである。実施形態において、眼科医療用インプラントはソフトシャントインプラントである。
【０４２１】
実施形態において、眼科医療用インプラントは緑内障バルブである。
【０４２２】
実施形態において、眼科医療用インプラントは排液管である。
【０４２３】
実施形態において、眼内医療用インプラントは、それを必要とする対象の眼圧（ＩＯＰ）を低減させるために使用される。
【０４２４】
実施形態において、眼科医療用インプラントは眼内インプラントである。
【０４２５】
実施形態において、眼科医療用インプラントはデポインプラントである。
【０４２６】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、眼科医療用インプラント）は生分解性である。
【０４２７】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、眼科医療用インプラント）はポリマーを含む。
【０４２８】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、眼科医療用インプラント）は生分解性ポリマーを含む。
【０４２９】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、眼科医療用インプラント）は生分解性ポリマーの混合物を含む。
【０４３０】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、注射可能な医療用インプラント）は、ポリエステル生分解性ポリマーを含む。実施形態において、医療用インプラント（例えば、注射可能な医療用インプラント）は、ポリエステル生分解性ポリマーの混合物を含む。
【０４３１】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、注射可能な医療用インプラント）は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）であるポリエステル生分解性ポリマーを含む。
【０４３２】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、注射可能な医療用インプラント）は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）のコポリマーであるポリエステル生分解性ポリマーを含む。
【０４３３】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、注射可能な医療用インプラント）は、ポリエステル生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）および／またはポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含む混合物）の混合物を含む。
【０４３４】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、眼科用医療インプラント）はヒドロゲルを含む。
【０４３５】
実施形態において、ヒドロゲルは生分解性である。
【０４３６】
実施形態において、ヒドロゲルはポリエチレングリコールを含む。
【０４３７】
実施形態において、ヒドロゲルは一つ以上のセルロース系ポリマーを含む。
【０４３８】
実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムを含む。実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムの任意の組み合わせを含む。実施形態において、前述のヒドロゲルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリカルボフィル、またはキサンタンガムのコポリマーを含む。
【０４３９】
実施形態において、医療用インプラント（例えば、注射可能な医療用インプラント）は、約３〜２４ヶ月、約３〜１８ヶ月、約３〜１５ヶ月、約３〜１２ヶ月、約３〜６ヶ月、約４〜１５ヶ月、約４〜１２ヶ月、約５〜１５ヶ月、約５〜１２ヶ月、約６〜１５ヶ月、または約６〜１２ヶ月の間、医薬組成物を放出する。
投与経路  
【０４４０】
本明細書に記載される化合物、組成物、または医薬組成物の投与は、当業者に公知の任意の方法によることができる。
【０４４１】
実施形態において、投与は局所投与を介して行われる。
【０４４２】
眼への局所投与経路の例には、局所的、結膜化、眼窩周囲、眼球後方、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、強膜および上脈絡膜投与が含まれる。
【０４４３】
実施形態において、投与は局所投与である。
【０４４４】
静脈内、皮下、筋肉内、および経口送達を含む全身投与または非経口投与が実現可能でありうる。
【０４４５】
実施形態において、投与方法は、溶液または懸濁液の硝子体内またはテノン嚢下注射、あるいは生体浸食性または非生体浸食性装置の硝子体内またはテノン嚢下への配置、あるいは溶液または懸濁液の局所眼投与による、またはゲル製剤の後部強膜投与による方法である。
【０４４６】
実施形態において、投与方法は、注射を介して（例えば、デポ注射を介して）である。
疾患の治療および予防方法
【０４４７】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）を投与することを含む、対象の疾患を治療または予防する方法を対象とする。本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、有益な治療効果（例えば、それを必要とする患者の眼圧を下げること）をもたらす可能性がある。
【０４４８】
対象は、ヒト、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、またはラットなどの哺乳類であってもよい。実施形態において、対象はヒトである。
【０４４９】
一部の態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の有効量を対象に投与することを含む、対象における眼疾患を治療または防止する方法に関する。
【０４５０】
実施形態において、眼疾患は緑内障、眼圧亢進または高眼圧症である。
【０４５１】
一部の態様では、本発明は、それを必要とする患者における緑内障を治療する方法を特徴とし、前述の方法は、本明細書に記載される任意の化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の有効量を前述の患者に投与することを含む。
【０４５２】
緑内障は、原発開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、正常眼圧緑内障、先天性緑内障、血管新生緑内障、ステロイド誘発緑内障または眼球外傷に関連する緑内障（例えば、幽霊細胞緑内障または脈絡膜剥離に関連する緑内障）など、任意のタイプの緑内障であってよい。
【０４５３】
実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）は、眼圧（例えば、緑内障と関連する眼圧）を下げるであろう。
【０４５４】
実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニスト（例えば、配列番号１などの式（Ｂ）の化合物）およびプロスタグランジンアゴニスト（例えば、ラタノプロスト）を含む医薬組成物は、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストまたはプロスタグランジンアゴニストのいずれかが単独で投与されるときに比較して、眼圧（例えば、緑内障と関連する眼圧）を著しく低減させるであろう。
【０４５５】
別の態様では、本発明はそれを必要とする患者における眼圧降下方法を特徴とし、前述の方法は、本明細書に記載される任意の化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の有効量を前述の患者に投与することを含む。例えば本発明は、対象における眼圧降下の方法であって、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）を対象に投与することを含み、ここにおいて眼圧が下降されている、方法に関する。実施形態において、対象はヒトである。実施形態において、ヒトは、高眼圧症または高まったＩＯＰを有する患者である。
【０４５６】
高まったＩＯＰを有する一部の個体は、緑内障を発症しない場合があるが、高眼圧症を持つと考えられることに留意されたい。
【０４５７】
本発明の実施形態において、対象は、本明細書に記載される眼疾患などの眼疾患の治療または予防に向けられる治療の一つ以上の追加的形態を受けている。
【０４５８】
実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）は、眼疾患の治療または予防に向けられた別の薬剤または治療方法と共に投与されてもよい。例えば、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の、ヒトである対象への投与は、緑内障、眼圧亢進、または高眼圧症のためのその他の療法に先行してもよく、追随してもよく、または同時に行われてもよい。実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）は、治療の二次的形態と同じ組成物で製剤化される。実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）は、治療の二次的形態とは別個に製剤化される。当業者であれば、疾患を有する対象に対する薬理療法の複数の形態を投与するためのプロトコルを熟知しており、同じ組成物中の複数の薬理学的薬剤を製剤化する方法に精通しているであろう。
【０４５９】
二次的治療剤の例としては、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロールを含むベータブロッカーなどの抗緑内障剤、ピロカルピンを含むミオティクス、カルボン酸アンヒドラーゼ阻害剤、プロスタグランジン、セレトネルジクス、ムスカリニクス、ドーパミンアゴニスト、アプラクロニジンおよびブリモニジンを含むアドレナリンアゴニスト、抗血管新生剤、シプロフロキサシンなどのキノロン、ならびにトブラマイシンおよびゲンタマイシンなどのアミノグリコシドを含む抗感染症薬、スプロフェン、ジクロフェナック、ケトロラック、リメキソロンおよびテトラヒドロコルチゾールなどの非ステロイド性およびステロイド性抗炎症剤、神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体性好中球性因子（ＣＮＴＦ）などの成長因子、免疫抑制剤、およびオロパタジンを含む抗アレルギー剤が挙げられる。オロパタジン製剤に関する情報は、米国特許第６，９９５，１８６号、米国特許出願公開第２００５／０１５８３８７号および米国特許出願公開第２００３／００５５１０２号に記載され、それぞれが明確に参照により本明細書に援用される。眼科薬剤は、例えばチモロールマレイン酸塩、ブリモニジン酒石酸塩またはジクロフェナクナトリウムなどの薬学的に許容可能な塩の形態で存在してもよい。
【０４６０】
二次的治療剤の他の例は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤を含む。例示的なＲＴＫ阻害剤は、米国特許出願公開第２００６／０１８９６０８号および米国特許第７，２９７，７０９号に記載され、その両方が明確に参照により本明細書に援用される。好ましい実施形態では、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、Ｎ−［４−［３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素である。
【０４６１】
実施形態において、二次的治療剤はステロイドである。例えば、ステロイドは、グルココルチコイド、プロゲスチン、ミネラロコルチコイド、またはコルチコステロイドであってもよい。例示的なコルチコステロイドには、コーチゾン、ハイドロコーチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、フルオロメタロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ベタメタゾン、ロテプレドノール、フルオシノロン、フルメタゾン、またはモメタゾンが含まれる。ステロイドの他の例には、テストステロン、メチルテストステロン、またはダナゾールなどのアンドロゲンが含まれる。二次的治療剤はまた、コルチゼンなどの典型的なグルココルチコイド副作用を欠いているグルココルチコイドであってもよい。本発明の方法で使用するための好ましいコルチゼンは、酢酸アネコルタブおよびアネコルタブデスアセテートを含む。多くの場合、ステロイドはエステル、アセタール、またはケタールプロドラッグとして投与され、その多くは水不溶性である。二次的治療剤は、単一疾患の治療または予防を目的としてもよく、または二つ以上の疾患の治療または予防に向けてもよい。
【０４６２】
薬理学的薬剤に加えて、本明細書に記載される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）の投与と組み合わせて外科手術手技を実施できる。
【０４６３】
こうした一つの外科手術手技は、レーザー繊維柱帯形成術または繊維柱帯切除術を含みうる。レーザー繊維柱帯形成術では、レーザーからのエネルギーは、小柱網での多数の非連続スポットに適用される。レーザーエネルギーは、繊維柱帯細胞の代謝を刺激し、細胞外物質を小柱網で変化させると考えられる。
【０４６４】
別の外科手術手技は、濾過手術を含みうる。濾過手術では、隅角の近くの強膜に穴が作られる。この穴により、房水が眼から代替経路を通して出ることができる。最も一般的に実施される濾過手技は、繊維柱帯切除術である。繊維柱帯切除術では、結膜切開が行われ、結膜は強膜を覆う透明組織である。結膜はわきへ移動され、強膜を角膜輪部で露出する。部分的な厚さの強膜弁を作製し、角膜に向かって半分の厚さだけ切開される。前眼房は強膜弁の下で進入され、深部強膜および／または小柱網の切片が切除される。強膜弁は所定位置にゆるく縫い戻される。結膜の切開が密接に閉じられる。術後に、房水は、いくらかの抵抗を提供する強膜弁の下の穴を通過し、ブレブと呼ばれる結膜の下の高所の空間内に収集される。次いで、房水は、結膜内の血管を通って、または結膜を渡って横切る血管を通って涙液膜に吸収される。
【０４６５】
実施形態において、本明細書に記載される、化合物（例えば、化合物１のような式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれか一つの化合物）、または組み合わせ（例えば、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストである第一の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、およびプロスタグランジンアゴニストである第二の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物）は相乗的治療効果をもたらしうる。
【０４６６】
治療剤の組み合わせの相乗効果を分析する方法は、当技術分野で公知である（例えば、統計的解析）。
【０４６７】
本明細書に記載される化合物および組成物は、例えば、改善された治療効果など、特定の改善を提供することができる。
【０４６８】
例えば、単一の治療剤の投与から得られた治療効果、または複数の治療剤の付加である治療効果と比較した場合、改善された治療効果が観察されうる。
【０４６９】
実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニスト（例えば、米国特許第８，５４６，５２３号または国際公開第２０１１／０３８０６１号などに記載されるペプチド、あるいは本明細書に記載される配列番号１に従ったペプチド）の投与から得られた治療効果と比較した場合、改善された治療効果が観察されうる。
【０４７０】
実施形態において、プロスタグランジンアゴニスト（例えば、ラタノプロスト）の投与から得られた治療効果と比較した場合、改善された治療効果が観察されうる。
【０４７１】
実施形態において、例えば、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストおよびプロスタグランジンアゴニストの独立投与から得られた計算された付加的な治療効果と比較した場合、改善された治療効果が観察されうる。
【０４７２】
実施形態において、眼圧の低減に対する改善された効果が観察される。
【０４７３】
実施形態おいて、組み合わされた治療剤（例えば、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストおよびプロスタグランジンアゴニスト）のうちの一つ以上の、前述の治療剤が単剤療法として投与された時に効果的な投薬量よりも低い投薬量（例えば、低いモル量）での投与から生じる治療効果によって、改善された効果が実証される。実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニスト（例えば、米国特許第８，５４６，５２３号または国際公開第２０１１／０３８０６１号に記載されるペプチド、あるいは本明細書に記載される配列番号１に従ったペプチドなど）は、単剤療法で使用される有効投薬量よりも低い投薬量で使用される。実施形態において、プロスタグランジンアゴニスト（例えば、ラタノプロスト）は、単剤療法で使用される有効投薬量よりも低い投薬量で使用される。
【０４７４】
実施形態において、組み合わされた治療剤（例えば、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストおよびプロスタグランジンアゴニスト）のうちの一つ以上の、前述の治療剤が単剤療法として投与された時に一般的に使用される投与の頻度よりも少ない頻度での投与から生じる治療効果によって、改善された効果が実証される。実施形態において、直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニスト（例えば、米国特許第８，５４６，５２３号または国際公開第２０１１／０３８０６１号などに記載されるペプチド、あるいは本明細書に記載される配列番号１に従ったペプチド）を一日一回投与する。
【実施例】
【０４７５】
略語のリスト
【表１】
2020505476.tif 000046
実施例１．化合物
【０４７６】
化合物は、当技術分野で周知の方法に従って調製することができる。本明細書に記載される例示的な直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを、米国特許第８，５４６，５２３号に記載の方法に従って調製することができる。プロスタグランジンアゴニスト（例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、またはビマトプロスト）は、当該技術分野において公知の方法に従って調製されてもよく、または市販の供給源から得られていてもよい。
実施例２．単一の活性薬剤を含む例示的な組成物
【０４７７】
単一の活性薬剤を含む例示的な組成物を本明細書に記載する。これらの例示的組成物は、本明細書に記載される任意の方法で使用するのに、または本明細書に記載される組成物のいずれかの調製のために適切である。例示的組成物で指定された任意の成分の量は、変動することができる（例えば、成分の量は、いずれかの方向で最大約２０％、最大約１５％、最大約１０％、または最大約５％変化することができる）。
【０４７８】
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストを含む例示的な医薬組成物が表１に提供されている。例示的な医薬組成物の各個々の成分を変化させることができる。例えば、配列番号１の約０．０３％（ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を調製することができる。
表１．配列番号１を含む例示的な医薬組成物
【表２】
2020505476.tif 000047
【０４７９】
プロスタグランジンアゴニストを含む例示的な医薬組成物が、表２および表３に記載されている。
表２．ラタノプロストを含む例示的な医薬組成物
【表３】
2020505476.tif 000048
表３．トラボプロストを含む例示的な医薬組成物
【表４】
2020505476.tif 000049
【０４８０】
β−アドレナリンアンタゴニストを含む例示的な医薬組成物が、表４で提供される。
表４．チモロールを含む例示的な医薬組成物
【表５】
2020505476.tif 000050
実施例３．直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストおよびプロスタグランジンアゴニストを含む例示的な組成物
【０４８１】
複数の活性薬剤を含む例示的組成物が本明細書に記載される。この例示的組成物は、本明細書に記載される任意の方法で使用するのに、または本明細書に記載される組成物のいずれかの調製のために適切である。例示的組成物で指定された任意の成分の量は、変動することができる（例えば、成分の量は、いずれかの方向で最大約２０％、最大約１５％、最大約１０％、または最大約５％変化することができる）。
【０４８２】
直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストおよびプロスタグランジンアゴニストを含む例示的な医薬組成物が、表５で提供される。
表５．直鎖状ペプチドＮＰＲ−Ｂアゴニストおよびプロスタグランジンアゴニストを含む例示的な医薬組成物
【表６】
2020505476.tif 000051
実施例４．活性アッセイ。
ラタノプロストおよびＮＰＲ−Ｂアゴニストペプチド（配列番号１）の局所適用の併用試験。
【０４８３】
ラタノプロストおよびＮＰＲ−Ｂアゴニストペプチド（配列番号１）の治療効果の併用試験が、正常血圧のオランダ産ウサギ（Ｄｕｔｃｈ−Ｂｅｌｔｅｄ  ｒａｂｂｉｔｓ）で行われた。ラタノプロストチャレンジに基づいて治療群を選択し、ラタノプロスト応答動物であるウサギをラタノプロストのみの治療、およびラタノプロストと配列番号１とを含む併用療法にランダム化した。
【０４８４】
治療群は以下のうちどれか一つを受け取った：ビヒクルのみ、ラタノプロスト（０．００５％のみ）、配列番号１（３０μｇ）；０．１％）、またはラタノプロスト（０．００５％のみ）および配列番号１（３０μｇ）；０．１％）の組み合わせであって、ここにおいてラタノプロストが配列番号１の５分前に投与されたもの。
【０４８５】
眼圧（ＩＯＰ）を、投与前、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、および２４時間の時点で測定した（図１）。ラタノプロストおよび配列番号１の併用療法を使用してＩＯＰの最大の低減が観察され、ここにおいて、曲線（ＡＵＣ）値下の領域に基づいて相乗効果が観察された（図２）。
【０４８６】
相乗効果は、０〜４時間にわたる最大のＩＯＰ低減の分析によっても確認された。図３Ａ〜３Ｅは、０〜４時間にわたって測定された（１）ビヒクル、（２）配列番号１、（３）ラタノプロスト、または（４）ラタノプロストおよび配列番号１を使用して観察された最大のＩＯＰ低減に基づいて、最大のＩＯＰ低減および統計解析（ＡＮＯＶＡおよびＴｕｋｅｙ）を示す。
【０４８７】
図８に示されるように、二つの別個の液滴を５分間隔で投与した、配列番号１０．１％／ラタノプロスト０．００５％の補助投与（ＢＡＫにより防腐されている）に対する最大のＩＯＰ低減は、ＢＡＫなし（すなわち、防腐剤未使用）での固定用量合剤（すなわち、一つの瓶に両方の薬剤がある状態）と同様であった。図８さらに、固定用量合剤の持続時間が補助製剤のと比較して長いことを実証する。
実施例５．ラタノプロストおよびＮＰＲ−Ｂアゴニストペプチド（配列番号１）の局所適用の薬力学。
【０４８８】
配列番号１、ラタノプロスト、またはラタノプロスト／配列番号１の組み合わせの、単一の眼局所漸増用量に基づく薬力学の調査を、正常血圧のイヌで行った。
用量投与
【０４８９】
投与前に動物を絶食しなかった。必要に応じて、ラタノプロストを最初に投与し、その後およそ５分後に配列番号１を投与した。眼局所用量（３５μＬ）は、マイクロピペットを介して角膜の中央または上部に投与され、眼の表面全体に広げさせた（偏差）。用量が投与された後、眼は自然に閉鎖された。それぞれの動物を約１分間拘束し、眼をこすることを防止した。右の眼に最初に投与された。すべての測定および収集時間は、第二の眼（左）の投与時間に基づいた。
眼圧  （ＩＯＰ）  プレコンディショニング
【０４９０】
到着後、動物は、フェーズ１の前に約七週間、少なくとも一週間あたり三回、一日三回（すなわち、０７時００分、１２時００分、および１５時００分±０．５時間）ＩＯＰ測定手順に対するプレコンディショニング（訓練）を受けた。トノベット手持眼圧計（ＴｏｎｏＶｅｔ）を使用して片眼につき三つの読取値を取得した。
眼圧（ＩＯＰ）測定
【０４９１】
眼圧は、−１、０（投与前）、投与１、２、４、８、１２、２４、および４８時間後（適宜、最後の投与後）に、グループ１の全ての動物について、フェーズ１〜１０に渡って測定された。トノベット手持眼圧計（ＴｏｎｏＶｅｔ）を使用して片眼につき三つの読取値を取得した。
薬力学調査
【０４９２】
薬力学に対して選択された動物（グループ１）は、配列番号１（１２、３５、１０５、または２１０μｇ／片眼）、ラタノプロスト（０．３５、０．８７５、または１．７５μｇ／片眼）、およびラタノプロスト／配列番号１の組み合わせを右眼（ＯＤ）に、ならびにビヒクルまたはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を左眼（ＯＳ）に投与された。
【０４９３】
眼圧（ＩＯＰ）は、投与前〜投与４８時間後の様々な時点で測定された。
【０４９４】
薬力学動物（グループ１）は、ラタノプロストの単一眼局所用量（０．００１、０．００２５、および０．００５％）で単一的に処理され、次いで約５分後、右眼（ＯＤ）のみ、０．０３％の配列番号１を投与された。
【０４９５】
三つの濃度で配列番号１（０．０３％）およびラタノプロストの投与後、投与後４〜８時間で観察された最大効果（Ｅｍａｘ）につれて平均デルタＩＯＰパーセンテージは減少した（ＴＥｍａｘ）（図４）。
【０４９６】
図４で示されるように、配列番号１との組み合わせでのラタノプロスト用量応答は、配列番号１と組み合わせてラタノプロスト濃度が増加するにつれてＩＯＰ中の最大デルタ減少（Ｅｍａｘ）が観察された。
【０４９７】
ラタノプロスト／配列番号１の組み合わせとして相乗効果が観察され、ラタノプロストまたは配列番号１のいずれか単独に比べて平均デルタＩＯＰの減少がより大きかった（図５）。
【０４９８】
配列番号１およびラタノプロストを併用して雌のイヌに投与された場合、配列番号１およびラタノプロストが単独で投与されたとき（１２  ｍｍＨｇ）に比べ、眼圧は低かった（７〜９  ｍｍＨｇ）（図７）。
【０４９９】
図６で示されるように、配列番号１がラタノプロストに対する補助として投与された場合、眼圧の減少に著しい改善があった。０．０３％の配列番号１が単独で投与されたとき、対側の眼と比べた眼圧における最大変化率は１６％であり、０．００５％のランタノプロストが単独で投与されたときは２１％であった。配列番号１の補助投与としての相乗効果が観察され、ラタノプロストは２４％の対側の眼に比べて眼圧の最大パーセント変化を生じた．
実施例６。固定用量合剤と比較した、ラタノプロストおよびＮＰＲ−Ｂアゴニストペプチド（配列番号１）の補助療法の薬力学。
【０５００】
配列番号１およびラタノプロストの補助療法、または配列番号１およびラタノプロストの固定用量合剤に基づく薬力学の調査を正常血圧のビーグル犬で実施した。
【０５０１】
眼圧（ＩＯＰ）を、投与１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、および４８時間後の時点で測定した（図９および図１０）。
【０５０２】
図９  および  図１０で示すように、配列番号１およびラタノプロストの固定用量合剤の投与（ＢＡＫ含有せず）と比較して、補助投与（ＢＡＫ含有）によるＩＯＰ低減に差異はないため、ＢＡＫはイヌの薬物吸収に影響を及ぼさないことを、データは示唆している。
【０５０３】
図１０で示されるように、配列番号１の濃度が、固定用量製剤に対して０．１％から０．６％に増加した場合、ＩＯＰ低減に差異はなかった。
実施例７。トラボプロストおよびチモロールを伴う補助療法
【０５０４】
トラボプロスト（トラバタンズ（登録商標））とチモロールとに組み合わせた配列番号１を使用した補助療法に関して、追加の調査が行われた。
【０５０５】
８匹の雌の正常血圧のビーグル犬をクロスオーバー研究のデザインで使用し、以下の治療グループを用いた。
１．  ０．０３５％の配列番号１
２．  ０．０００３％のトラボプロスト、
３．  ０．００４％のトラボプロスト、
４．  ０．５％のチモロール、
５．  ０．０００３％のトラボプロスト、または０．００４％のトラボプロストと組み合わせた０．０３％の配列番号１、および
６．チモロールと組み合わせた０．０３％の配列番号１。
【０５０６】
トラボプロストおよびチモロールは、配列番号１の約５分前に投与された。ＡＨにおける曝露を異なるイヌで評価した。
【０５０７】
図１１は、トラボプロスト（トラバタンズ（登録商標））およびチモロールいずれかでの補助療法を使用したイヌにおけるＩＯＰ低減の影響を示し、ＩＯＰの変化率は対側の眼と比較して測定された。特に、配列番号１とトラボプロストとの組み合わせを使用して著しく改善されたＩＯＰ低減が観察され、これは図１２においても明らかである。さらに、単剤療法と比較して、配列番号１とトラボプロストとの組み合わせで、長い持続時間が観察された（図１３）。
【０５０８】
それぞれの個別の刊行物または特許出願が参照により組み込まれると明確に個々に示唆されているかのように、および各参照物の全体が完全に明記されているかのように、本明細書に引用されるすべての出版物および特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に援用される公開または特許出願の間に矛盾がある限りにおいては、本明細書が制御する。上述の本発明は、理解の明瞭性のために、例示および実施例を用いてある程度詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、特定の変更および修正をそれに対して行うことができることは、本発明の教示に照らして当業者には明らかであろう。
【図１】
2020505476.tif 000069
【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020505476.tif 000076
【図７】
2020505476.tif 000077
【図８】
2020505476.tif 000078
【図９】
2020505476.tif 000079
【図１０】
2020505476.tif 000080
【図１１】
2020505476.tif 000081
【図１２】
2020505476.tif 000082
【図１３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2020505476.tif 000085
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