(57)【要約】  本発明は、自己免疫疾患、癌、循環器疾患、炎症性疾患、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上を処置するのに有用な新規な化学化合物、及びその医薬組成物、並びにそれを調製及び使用する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）の構造式を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態であって、
【化１】
2020506877.tif 000052
式中、
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【化２】
2020506877.tif 000053
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る、
化合物。
【請求項２】
Ｌは以下を含み、
【化３】
2020506877.tif 000054
式中、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、以下から成る群から選択され、
【化４】
2020506877.tif 000055
式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ８はＯＲ７であり、ここでＲ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３は、
Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝ＣＲ３；
Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝Ｎ、Ｙ３＝ＣＲ３；
Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝Ｎ；
Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝Ｎ、Ｙ３＝ＣＲ３；及び
Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝Ｎ
から成る群から選択される、請求項１乃至３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々はＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ３は−ＣＲ５であり、Ｚ４は−ＣＲ６であり、以下の構造式：
【化５】
2020506877.tif 000056
を有し、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１乃至５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１及びＺ２は、
Ｚ１＝Ｚ２＝ＣＲ；
Ｚ１＝Ｚ２＝Ｎ；
Ｚ１＝Ｎ、Ｚ２＝ＣＲ；及び
Ｚ１＝ＣＲ、Ｚ２＝Ｎ
から成る群から選択される、請求項１乃至６の何れか１つに記載の化合物。
【請求項８】
各ＲはＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の構造式：
【化６】
2020506877.tif 000057
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化７】
2020506877.tif 000058
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸはＦ又はＣｌであり、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈであり、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ８はＯＲ９であり、ここでＲ９は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＮである、請求項９乃至１１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ２及びＹ３の少なくとも１つはＮではない、請求項９乃至１１の何れか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造式：
【化８】
2020506877.tif 000059
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸはＦであり、Ｒ９はＣＨ３であり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１はＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸはＦであり、Ｒ９はＣＨ３であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸはＦであり、Ｒ９はＣＨ３であり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＣＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１はＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって、５〜８員の環Ｑを形成する場合があり、以下の構造式：
【化９】
2020506877.tif 000060
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが６〜７員の環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ３＝Ｚ４＝ＣＨである、請求項２１又は２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有するある量の化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物であって、
【化１０】
2020506877.tif 000061
式中、
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【化１１】
2020506877.tif 000062
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る、
医薬組成物。
【請求項２５】
自己免疫疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌、或いは関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
循環器疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
炎症性疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
糖尿病、或いは関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１乃至２３の何れか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項２４乃至３０の何れか１つに記載の医薬組成物を含む単位剤形。
【請求項３２】
疾患又は障害を処置、予防、又は減少するための方法であって、該方法は、ヒトを含む哺乳動物の自己免疫疾患又は障害、癌、循環器疾患又は障害、炎症性疾患又は障害、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含み：
【化１２】
2020506877.tif 000063
式中、
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【化１３】
2020506877.tif 000064
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る、
方法。
【請求項３３】
自己免疫疾患又は障害を処置するための、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
癌、或いは関連する疾患又は障害を処置するための、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
循環器疾患又は障害を処置するための、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
炎症性疾患又は障害を処置するための、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
糖尿病、或いは関連する疾患又は障害を処置するための、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
疾患又は障害を処置、予防、又は減少するための方法であって、請求項１乃至２３の何れか１つに記載の化合物を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
化合物は、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）１及び／又は２を効果的に阻害する、請求項３２乃至３８の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張及び関連出願
本出願は、２０１６年１２月７日出願の米国仮特許出願第６２／４３１，２０３号の利益を主張するものであり、その全内容は全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は一般的に、特定の疾患及び疾病に対する治療及び処置の方法に関する。より具体的に、本発明は、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の活性を調節するのに有効な新規な化学化合物及びその医薬組成物、並びにそれらを調製且つ使用する方法を提供する。本発明の化合物及び医薬組成物は、自己免疫疾患、癌、循環器疾患、炎症性疾患、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上の処置、予防、或いは減少における使用に適している。
【背景技術】
【０００３】
ＳＧＫ（別名セリン／トレオニンプロテインキナーゼ）は、血清及びグルココルチコイドを含む、様々な刺激により急性の転写調節下にあるセリン／トレオニンキナーゼのサブファミリーである。ヒトを含む大半の脊椎動物において、遺伝子ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、及びＳＧＫ３によってコードされた３つのアイソフォームが存在し、中でもＳＧＫ１遺伝子が最も集中的に研究されている。ＳＧＫ１は、ホスファチジルイノシチド−３−キナーゼ、ホスホイノシチド依存性キナーゼＰＤＫ１、及びラパマイシンｍＴＯＲＣ２の哺乳動物標的を介してインスリン及び成長因子によって活性化され、輸送の調節、ホルモン放出、神経興奮性、炎症、細胞増殖、及びアポトーシスの一因となる。研究は、個々の発達段階、及び高血圧症、糖尿病性神経障害、虚血、外傷、及び神経変性疾患などの病理学的疾病の両方の間に、ＳＧＫ１発現が調節されることを示した。（Ｌａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ５８８：  ３３４９−３３５４；  Ｌａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ．  ２７  （１）：  ３−１２；  Ｓｃｈｏｅｎｅｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３０  （２）：  ２４９−２６４）。
【０００４】
ＳＧＫ１は、正常細胞及び癌細胞における、インスリン、ＩＧＦ１（インスリン様成長因子１）、グルココルチコイド、及びＩＬ２（インターロイキン２）に依存する生存シグナルの媒介に関与している。ＳＧＫ１の抗アポトーシス機能は、ヒトの発癌における起こり得る関与を示唆する。ＳＧＫ１により増大した発現は、ヒトの腫瘍、例えば前立腺癌、及び扁平上皮亜型の非小細胞肺癌に見出され、ここでＳＧＫ１  ｍＲＮＡのレベルは、様々な臨床的な予後の指標と相関する。活性ＳＧＫ１キナーゼは、ｐ５３をユビキチン化及びプロテオソーム分解に向けるＭｄｍ２（Ｍｏｕｓｅ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ  ２）を介して、細胞の生存、増殖、及び分化を調節する。（Ｌｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３  ２７８：５８７１−５８８２；  Ｍｉｋｏｓｚ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６：１６６４９−１６６５４；  Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４：１７５７−１７６４；  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２００２  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌｓ  １４：３８２−３８７；  Ａｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ８５：７０７−７２１；  Ｓｈｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６８：７４７５−７４８３；  Ａｂｂｒｕｚｚｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３１：４；  Ｎａｓｉｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ  ６１：７６８−７７６；  Ａｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ８７：１２２１−１２３９；  Ａｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２：４５７２−  ４５７８；  Ｄ’Ａｎｔｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１５  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３５：２００６−２０１８）。
【０００５】
研究は、初代上皮細胞がｐ５３腫瘍サプレッサー活性を失い、且つ腫瘍発達中に重要なままであることから、ＳＧＫ２が細胞増殖／生存度に重要になることを示した。ｐ５３腫瘍サプレッサー活性の損失はヒト腫瘍形成の最も一般的な特徴（ｈａｌｌｍａｒｋ）であるため、ＳＧＫ２損失を伴う合成致死性は、このタンパク質が潜在的な化学療法の標的として評価され得ることを示唆する。（２０１０  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０７（２８）：  １２４６３−１２４６８）。
【０００６】
加えて、研究は、発達するＴｈ１７細胞の転写のプロファイリングを使用して、それらのシグナルネットワークのモデルを構築し、且つＴｈ１７発達を調節する多重ノードを指定（ｎｏｍｉｎａｔｅ）してきた。ＳＧＫ１はＩＬ−２３シグナル伝達の下流の必須のノードとして同定された。ＳＧＫ１は、ＩＬ−２３Ｒ発現を調節し、且つ、Ｆｏｘｏ１、ＩＬ−２３Ｒ発現の直接的な抑制因子の不活性化によってＴｈ１７細胞表現型を安定化させるのに重要である。ＳＧＫ１は、他の細胞中のＮａ＋輸送及び塩（ＮａＣｌ）ホメオスタシスに影響を与えると示されている。様々な研究からのデータは、ＳＧＫ１が病原性Ｔｈ１７細胞の誘導において重大な役割を果たし、且つ高塩分食などの環境要因がＴｈ１７発達を誘発して組織炎症を促進する機構に分子的洞察を提供することを実証している。（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１３  Ｎａｔｕｒｅ  ４９６（７４４６）：  ５１３−５１７）。
【０００７】
自己免疫疾患、癌、循環器疾患、炎症性疾患、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害に対する治療及び処置の方法の改善の必要性が急務であり、且つ高まっている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＳＧＫ、特にＳＧＫ１及びＳＧＫ２の活性を効果的に調節する、新規性があり、経口利用可能で、選択的で、且つ強力な化合物及びその医薬組成物を提供する。本発明の化合物及び医薬組成物は、自己免疫疾患、癌、循環器疾患、炎症性疾患、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上の処置、予防、或いは減少における使用に適している。
【０００９】
一態様において、本発明は一般的に、（Ｉ）の構造式を持つ化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態に関し：
【００１０】
【化１】
2020506877.tif 000002
式中、
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【００１１】
【化２】
2020506877.tif 000003
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る。
【００１２】
別の態様において、本発明は一般的に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を持つある量の化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【００１３】
【化３】
2020506877.tif 000004
式中、
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【００１４】
【化４】
2020506877.tif 000005
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る。
【００１５】
また別の態様において、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
【００１６】
また別の態様において、本発明は、疾患又は障害を処置、予防、又は減少するための方法に関し、該方法は、ヒトを含む哺乳動物の自己免疫疾患又は障害、癌、循環器疾患又は障害、炎症性疾患又は障害、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含み：
【００１７】
【化５】
2020506877.tif 000006
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【００１８】
【化６】
2020506877.tif 000007
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る。
【００１９】
本発明のこれら及び他の特徴、態様、及び利点は、もしあれば、以下の記載、請求項、及び図面を参照することでより良く理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＮＥＰ  ｃｐｄｓ  Ｓｇｋ１  ＩＣ５０判定の典型的な結果を示す。
【図２】静脈内投与と経口投与後の、オスのＩＣＲマウスにおける化合物Ｎの濃度時間曲線を示す。
【図３】キナーゼプロファイリングを示す典型的なデータを示す。
【図４】耳の厚さの変化を示す典型的なデータ（化合物Ｎ）を示す。
【図５】毎日のＩＬ−２３注入後の、耳の厚み（化合物Ｎ）における％阻害に関するデータを示す。
【図６】ＥＬＩＳＡアッセイにより耳サンプルで測定されたＩＬ−１７Ａに関する典型的なデータ（化合物Ｎ）を示す。
【図７】右耳の厚み（ＳＤ）の典型的なデータを示す。
【図８】ＥＡＥスコアの典型的なデータを示す。
【００２１】
定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。有機化学の一般的な原理の他、特異的な官能性部分及び反応性も、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  ２００６に記載されている。
【００２２】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性の形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内にあるような、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、そのような全ての化合物を企図する。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての化合物の他、それらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。
【００２３】
様々な異性体比率の何れかを含む異性体混合物は、本発明に従って活用され得る。例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、又は１００：０の異性体比率を含む混合物が、本発明によって企図される。当業者は、同様の比率が更に複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に認識する。
【００２４】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、これは、不斉合成、又はキラル補助基による派生によって調製される場合があり、ここで結果として生じるジアステレオ異性混合物は分離され、純粋な望ましいエナンチオマーを得るために補助基は切断される。代替的に、分子が、アミノなどの塩基性官能基、或いはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸又は塩基で形成され、その後、従って当該技術分野で周知の分別結晶又はクロマトグラフィー法によって形成されたジアステレオマーの分解が行われて、続いて純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
【００２５】
本明細書で使用されるように、開示された化合物の「投与」は、本明細書で説明されるように、適切な製剤又は投与経路を使用した、本明細書に記載されるような化合物、プロドラッグ、又は他のその薬学的に許容可能な誘導体の、被験体への送達を包含する。
【００２６】
本明細書で使用されるように、用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、以下に示されるように、疾患の処置を含むがこれに限定されない意図した用途を達成するのに十分な、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の量を指す。
【００２７】
幾つかの実施形態において、量は、癌細胞の増殖又は拡散の検出可能な死滅又は増殖に有効な量；腫瘍のサイズ又は数；又は、癌のレベル、段階、進行、又は重症度の測定値である。幾つかの実施形態において、量は、自己免疫疾患又は障害の進行又はその効果の減少を止めるのに有効な量である。幾つかの実施形態において、量は、循環器疾患又は障害の進行又はその効果の減少を止めるのに有効な量である。幾つかの実施形態において、量は、炎症性疾患又は障害の進行又はその効果の減少を止めるのに有効な量である。幾つかの実施形態において、量は、糖尿病に関連する疾患又は障害の進行又はその効果の減少を止めるのに有効な量である。
【００２８】
治療上有効な量は、意図した用途、或いは処置される被験体及び疾患状態、例えば、望ましい生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与の形態、及び患者の体重と年齢によって変動する場合があり、これらは当業者により容易に決定可能である。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば細胞移動の減少を引き起こす投与量に適用される。特異的な投与量は、例えば、選択された特定の化合物、被験体の種及びそれらの年齢／既存の健康状態或いは健康状態に対するリスク、従われる投与レジメン、疾患の重症度、他の薬剤と組み合わせるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、及び運ばれる身体送達系に依存して変動する。
【００２９】
本明細書で使用されるように、疾患又は障害を「処置」又は「処置すること」は、それらが生じる前又は後にそのような状態を減らし、遅延し、又は改善する方法を指す。処置は、疾患及び／又は根本的な病状の１つ以上の効果又は症状を対象とし得る。処置は、治療効果及び／又は予防効果を含むがこれらに限定されない有益な又は望ましい結果を得ることを目的とする。治療効果は、処置されている根本的な疾病の根絶又は改善を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶又は寛解により達成される。予防効果に関して、医薬化合物及び／又は組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行する危険のある患者に、又は、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者に投与され得る。処置は何らかの減少であり、疾患或いはその症状の完全な除去であり得るが、これに限定されない。同等の未処置の対照と比較して、標準技術によって測定されるように、そのような減少又は予防の程度は、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％である。
【００３０】
本明細書で使用されるように、用語「治療効力」は、本明細書に記載されるような治療効果及び／又は予防効果を指す。予防効力は、疾患又は疾病の出現を遅らせるか排除すること、疾患又は疾病の症状の発症を遅らせるか排除すること、疾患又は疾病の進行を遅らせるか、停止させるか、或いは逆転させること、又はこれらの任意の組み合わせを含んでいる。
【００３１】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルを指し、ヒトの身体において容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。そのようなエステルは本明細書で定義されるようなプロドラッグとして作用し得る。薬学的に許容可能なエステルは、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、及びボロン酸を含むがこれらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルのエステルを含む。エステルの例は、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、及びエチルコハク酸塩を含む。エステルは、親化合物のヒドロキシ又はカルボン酸の基で形成され得る。
【００３２】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能なエノールエーテル」は、限定されないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体を含み、ここで、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択され得る。薬学的に許容可能なエノールエステルは、限定されないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体を含み、ここで、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、及びシクロアルキルから選択され得る。
【００３３】
本明細書で使用されるように、開示された化合物の「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル類、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む。一実施形態において、「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む。幾つかの実施形態において、「薬学的に許容可能な形態」は、限定されないが、開示された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む。
【００３４】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は、薬学的に許容可能な塩である。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な塩」は、適切な医学良識の範囲内で、不適当な毒性、炎症、アレルギー反応等なしに被験体の組織に接触させて使用するのに適切であり、且つ合理的なベネフィット・リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６：１−１９において薬学的に許容可能な塩を詳述している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩に由来するものを含む。薬学的に許容可能で無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸か、或いは、イオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩の塩などを含む。幾つかの実施形態において、塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含んでいる。
【００３５】
塩は、親化合物の遊離塩基又は遊離酸を適切な塩基又は酸と反応させることなどによって、開示された化合物の単離及び精製中にインサイツで、或いは別個に調製することができる。適切な塩基に由来した薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩を含む。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含む。更なる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオンを含む。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンを含む。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択され得る。
【００３６】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は「溶媒和物」（例えば水和物）である。本明細書で使用されるように、用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力によって結合された溶媒の化学量論又は非化学量を更に含む、化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。薬学的に許容可能な溶媒和物及び水和物は、例えば、１〜約１００、１〜約１０、又は１〜約２、３、又は４の溶媒或いは水分子を含み得る、複合体である。本明細書で使用されるような用語「化合物」は、化合物及びその溶媒和物の他、その混合物を含むことが理解されるだろう。
【００３７】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な形態は、プロドラッグである。本明細書で使用されるように、用語「プロドラッグ」（又は「プロ−ドラッグ」）は、開示された化合物又はその薬学的に許容可能な形態をもたらすためにインビボで形質転換される化合物を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば、加水分解（例えば血液中での加水分解）により活性化合物へとインビボで変換される。特定の場合、プロドラッグは、親化合物よりも物理的及び／又は送達の特性を改善した。プロドラッグは、（例えば、経口投与後に血液への吸収の増強を可能にすることにより）被験体に投与された時の化合物の生物学的利用能を増加させることができ、或いは、親化合物に比べて対象の生物学的区画（例えば脳又はリンパ系）への送達を増強する。典型的なプロドラッグは、親化合物に比べて、水溶解度又は腸膜を介した能動輸送を増大させた、開示された化合物の誘導体を含む。
【００３８】
プロドラッグ化合物は大抵、哺乳動物の生物体において溶解度、組織適合性、又は遅延放出といった利点を有する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．  ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−  ９，  ２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖオール．  １４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７において提供され、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。プロドラッグの典型的な利点は、限定されないが、親化合物に比べて生理的ｐＨでの非経口投与に対して増強された水溶解度などの物理的性質を含み、或いは、消化器官からの吸収を増強し、又は長期保管のために薬物安定性を増強することができる。
【００３９】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な」賦形剤、担体、又は希釈剤は、被検体に薬学的に医薬品を、１つの臓器又は身体部分から、別の臓器又は身体部分へと運ぶ又は輸送することに関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封止材料などの、薬学的に許容可能な物質、組成物、又はビヒクルを指す。担体希釈剤はそれぞれ、製剤の他の成分に適合可能であり、且つ患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として機能し得る物質の幾つかの例は、以下を含む：ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンとジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターと座剤用ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルとラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤中で利用される他の非毒性の適合性の物質。ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドのコポリマーなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤の他、着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
【００４０】
本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、特定の処置のレシピエントである、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない任意の動物（例えば哺乳動物）を指す。典型的に、「被験体」及び「患者」という用語は、ヒト被験体に関して本明細書で交換可能に使用される。
【００４１】
本発明の化合物は、それらの調製後、好ましくは９５％以上（「実質的に純粋」）の重量を含む組成物を得るために単離され且つ精製され、その後、本明細書で記載されるように使用又は製剤される。特定の実施形態において、本発明の化合物は９９％を超える純度である。
【００４２】
本発明の化合物の溶媒和物及び多形体も本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を含む。
【００４３】
特異的な官能基及び化学用語の定義は、以下により詳しく記載される。値の範囲が表記されると、その範囲内の各値及びサブ範囲を含むように意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ５−６アルキルを含むように意図される。
【００４４】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１〜１０の炭素原子（例えば、Ｃ１−１０アルキル）を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。「１〜１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１〜１０の炭素原子」は、アルキル基が、最大１０の炭素原子を含む、１、２、３つなどの炭素原子から成り得ることを意味するが、この定義は、数的範囲が設定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。幾つかの実施形態において、「アルキル」はＣ１−６アルキル基であり得る。幾つかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０、１〜８、１〜６、又は１〜３の炭素原子を有する。代表的な飽和した直鎖アルキルは、限定されないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、及び−ｎ−ヘキシルを含み；一方で飽和した分子鎖アルキルは、限定されないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどを含む。アルキルは、単結合によって親分子に結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバマート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各々は本明細書で定義されるように随意に置換され得る。非限定的な実施形態において、置換されたアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、及びフェネチルから選択され得る。
【００４５】
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」は、酸素を介して親分子の構造に結合される、直鎖の、分子鎖の、飽和した環状の構成及びその組み合わせの、１〜１０の炭素原子（Ｃ１−１０）を含む基−Ｏ−アルキルを指す。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンタオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。「低級アルコキシ」は、１〜６の炭素を含むアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１−３アルコキシは、１〜３つの炭素原子の直鎖と分子鎖両方のアルキルを含むアルコキシ基である。本明細書において別段の定めのない限り、アルコキシ基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバマート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各々は本明細書で定義されるように随意に置換され得る。
【００４６】
本明細書で使用されるように、用語「芳香族」又は「アリール」は、６〜１４の環原子（例えばＣ６−１４芳香族、又はＣ６−１４アリール）を持つラジカルを指し、これは、炭素環式である結合したπ電子系を有する少なくとも１つの環を持つ（例えばフェニル、フルオレニル、及びナフチル）。幾つかの実施形態において、アリールはＣ６−１０アリール基である。例えば、置換されたベンゼン誘導体から形成され、且つ環原子にて自由原子価を持つ二価のラジカルは、置換されたフェニレン基を含むラジカルとして命名される。他の実施形態において、自由原子価を持つ炭素原子からの１つの水素原子の除去により「−イル」で名称が終わる、一価の多環式炭化水素ラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名称に「−イデン（ｉｄｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を持つナフチル基はナフチリデンと命名される。「６〜１４のアリール」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「６〜１４の環原子」は、アリール基が、最大１４の環原子を含む６つ、７つなどの環原子から成り得ることを意味する。この用語は、単環式又は縮合環の多環式（つまり、隣接する環原子対を共有する環）の基を含む。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。多環基において、１つの環のみが芳香族であることを求められ、そのため、インダニルなどの基はアリールの定義によって包含される。アリール基の非限定的な例は、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、インドリル、インダニルなどを含む。本明細書において別段の定めのない限り、アリール部分は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバマート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキ���であり、これら部分の各々は本明細書で定義されるように随意に置換され得る。
【００４７】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」及び「カルボシクリル」は各々、炭素及び水素しか含まない単環式又は多環式ラジカルを指し、飽和されているか、又は部分的に不飽和であり得る。部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合は「シクロアルケニル」、又は炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合は「シクロアルキニル」と命名され得る。シクロアルキル基は、３〜１３の環原子（即ち、Ｃ３−１３シクロアルキル）を持つ基を含む。「３〜１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「３〜１３の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大１３の炭素原子を含む３つ、４つ、５つなどの炭素原子から成り得ることを意味する。用語「シクロアルキル」はまた、ヘテロ原子を含まない、架橋された及びスピロ縮合された環式構造を含む。この用語は、単環式又は縮合環の多環式（つまり、隣接する環原子対を共有する環）の基も含む。多環式アリール基は、二環、三環、四環などを含む。幾つかの実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３−８シクロアルキルラジカルであり得る。幾つかの実施形態において、「シクロアルキル」はＣ３−５シクロアルキルラジカルであり得る。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：Ｃ３−６カルボシクリル基は、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを含む。Ｃ３−７カルボシクリル基の例はノルボルニル（Ｃ７）を含む。Ｃ３−８カルボシクリル基の例は、前記のＣ３−７カルボシクリル基の他、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなども含む。Ｃ３−１３カルボシクリル基の例は、前記のＣ３−８カルボシクリル基の他、オクタヒドロ−１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなども含む。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキル基は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバマート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各々は本明細書で定義されるように随意に置換され得る。用語「シクロアルケニル」及び「シクロアルキニル」は、「シクロアルキル」の上述の記載を映し、ここで、接頭辞「ａｌｋ」は「ａｌｋｅｎ」又は「ａｌｋｙｎ」それぞれと置換され、親「アルケニル」又は「アルキニル」との用語は本明細書に記載される通りである。例えば、シクロアルケニル基には５〜８つの環原子などの３〜１３の環原子を有し得る。幾つかの実施形態において、シクロアルキニル基は、５〜１３の環原子を有し得る。
【００４８】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン化物」、「ハロ」、又は代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ（ｃｈｉｏｒｏ）、ブロモ、又はヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、１以上のハロ基又はそれらの組み合わせによって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシの構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」はハロアルキル基及びハロアルコキシ基それぞれを含み、そこにおいて、ハロは、限定されないがトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどのフッ素である。アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基の各々は、本明細書で定義される通りであり、随意に本明細書で定義されるように更に置換され得る。
【００４９】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する、アルキルラジカルを指す。数的な範囲が与えられ、例えば、Ｃ１−４ヘテロアルキルは、この例では４つの原子長である、総合的な鎖長を指す。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは原子鎖長の記載においてヘテロ原子中心を含む。親分子構造への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子又は炭素の何れかを介して行われ得る。例えば、Ｎ含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の１つ以上のヘテロ原子は随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子はまた、存在する場合、随意に四級化され得る。例えば、ヘテロアルキルは、１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された骨格鎖も含む。典型的なヘテロアルキル基は、限定されないが、メトキシエタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、エトキシメタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、（メトキシメトキシ）エタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、（メトキシメトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、及び（メトキシエトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）などのエーテル；（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３））などのアミンを含む。
【００５０】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」、又は代替的に「ヘテロ芳香族」は、中に環炭素原子及び１−６の環ヘテロ原子が提供される、５−１８員の単環式又は多環式（例えば、二環式、三環、四環式など）の芳香族環系のラジカル（例えば、環状の配置に６、１０、又は１４のπ電子が共有されている）を指し、ここで、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄（「５−１８の員ヘテロアリール」）から選択される。ヘテロアリールの多環式環系は、１つ又は両方の環において１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「５〜１８」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「５〜１８の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８の環原子を含む５つ、６つなどの環原子から成り得ることを意味する。幾つかの例において、ヘテロアリールは、５〜１４の環原子を有し得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、例えば、自由原子価を持つ原子からの１つの水素原子の除去により「−イル」で名称が終わる、一価のヘテロアリールラジカルに由来する二価のラジカルを有し、これは、対応する一価のラジカルに「−エン（ｅｎｅ）」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を持つピリジル基はピリジレンと命名される。
【００５１】
例えば、Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の１つ以上のヘテロ原子は随意に酸化され得る。１つ以上の窒素原子はまた、存在する場合、随意に四級化され得る。ヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ−オキシドなどの１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された環系を含む。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して親分子構造に結合する。
【００５２】
「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環が上記で定義されるように、親分子構造の結合点がアリール環又はヘテロアリール環の何れかの上にある１つ以上のアリール基で縮合される環系を含み、或いは、ヘテロアリール環が上記で定義されるように、親分子構造の結合点がヘテロアリール環の上にある１つ以上のシクロアルキル又はヘテロシクリル基で縮合される環系を含む。１つの環がヘテロ原子（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾイル等）を含まない多環式ヘテロアリール基に関して、親分子構造の結合点は何れかの環の上にあり、即ち、ヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）又はヘテロ原子を含まない環（例えば５−インドリル）の何れかの上にあり得る。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、中に環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子が提供された５−１０員の芳香環族系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５−１０員のヘテロアリール」）。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、中に環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子が提供された５−８員の芳香環族系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５−８員のヘテロアリール」）。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、中に環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子が提供された５−６員の芳香環族系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される（「５−６員のヘテロアリール」）。幾つかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択された１−３の環ヘテロ原子がある。幾つかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択された１−２の環ヘテロ原子がある。幾つかの実施形態において、５−６員のヘテロアリールには、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択された１つの環ヘテロ原子がある。
【００５３】
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１、６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−ｌＨ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアニジル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリール部分は、独立して以下を含む置換基の１つ以上によって随意に置換される：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバマート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホン酸塩、尿素−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１又は２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、又は−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、ここで各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら部分の各々は本明細書で定義されるように随意に置換され得る。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、ＳＧＫ、特にＳＧＫ１及びＳＧＫ２の活性を効果的に調節する、新規性があり、経口利用可能で、選択的で、且つ強力な化合物及びその医薬組成物の、予測されない発見に基づく。本発明の化合物及び医薬組成物は、自己免疫疾患、癌、循環器疾患、炎症性疾患、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上の処置、予防、或いは減少における使用に適している。
【００５５】
例えば、研究では、ＳＧＫ１がｍＴＯＲＣ２の下流のヘルパーＴ細胞の分化を選択的且つ相互的に調節することが示されている。Ｔｈ２免疫応答によって媒介したＳＧＫ１影響自己免疫疾患の阻害。癌及び腫瘍に関して、阻害ＳＧＫ１は、細胞増殖及びアポトーシスに影響を及ぼし、故に、癌と腫瘍を処置するために治療上使用され得る。
【００５６】
一態様において、本発明は一般的に、（Ｉ）の構造式を持つ化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態に関し：
【００５７】
【化７】
2020506877.tif 000008
式中、
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【００５８】
【化８】
2020506877.tif 000009
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る。
【００５９】
Ｌは任意の適切な結基であり得る。特定の好ましい実施形態において、Ｌは、以下を含む基であり、
【００６０】
【化９】
2020506877.tif 000010
式中、Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００６１】
Ａは、ヘテロ−アリール基を含む、任意の適切な非置換又は置換の５又は６員のアリール基であり得る。特定の好ましい実施形態において、Ａは、以下から成る基から選択され、
【００６２】
【化１０】
2020506877.tif 000011
式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ８はＯＲ７であり、ここでＲ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００６３】
本発明の実施形態は、Ｎ原子であるＹ１、Ｙ２、及びＹ３を何れも含まず、そのうち１つを含み、そのうち２つを含む。特定の実施形態において、Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝ＣＲ３である。特定の実施形態において、Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝Ｎ、Ｙ３＝ＣＲ３である。特定の実施形態において、Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝Ｎである。特定の実施形態において、Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝Ｎ、Ｙ３＝ＣＲ３である。特定の実施形態において、Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝Ｎである。ここで、各Ｒ１は独立して、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈから選択され、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；各Ｒ２は独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され；及び各Ｒ３は独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、Ｈである。
【００６４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。本発明の実施形態は、Ｎ原子であるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４を何れも含まず、そのうち１つを含み、そのうち２つを含み、或いはそのうち３つを含む。特定の好ましい実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の１つはＮである。特定の好ましい実施形態において、Ｚ１及びＺ３のうち１つはＮであり、Ｚ２及びＺ４のうち１つはＮである。
【００６５】
特定の好ましい実施形態において、Ｚ３は−ＣＲ５であり、Ｚ４は−ＣＲ６であり、化合物には以下の構造式があり：
【００６６】
【化１１】
2020506877.tif 000012
式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及びＲ６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｚ１及びＺ２のうち１つはＮであり、Ｚ３及びＺ４のうち１つはＮである。特定の好ましい実施形態において、Ｚ１＝Ｚ２＝ＣＲである。特定の実施形態において、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｎである。特定の実施形態において、Ｚ１＝Ｎであり、Ｚ２＝ＣＲである。特定の実施形態において、Ｚ１＝ＣＲであり、Ｚ２＝Ｎである。特定の実施形態において、各ＲはＨである。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明の化合物には以下の構造式があり：
【００６９】
【化１２】
2020506877.tif 000013
式中、Ｘ、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、本明細書で定義される通りである。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明の化合物には以下の構造式があり：
【００７１】
【化１３】
2020506877.tif 000014
式中、Ｘ、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、本明細書で定義される通りである。
【００７２】
（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の特定の好ましい実施形態において、ＸはＦ又はＣｌであり、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈであり、Ｒ４はＮＨ２であり、Ｒ８はＯＲ９であり、ここでＲ９は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００７３】
（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の特定の好ましい実施形態において、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＮである。
【００７４】
（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の特定の好ましい実施形態において、Ｙ２及びＹ３の少なくとも１つはＮではない。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明の化合物には以下の構造式がある：
【００７６】
【化１４】
2020506877.tif 000015
【００７７】
（Ｖ）の特定の実施形態において、ＸはＦであり、Ｒ９はＣＨ３であり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基である。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【００７８】
（Ｖ）の特定の実施形態において、ＸはＦであり、Ｒ９はＣＨ３であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３はＣＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基である。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【００７９】
（Ｖ）の特定の実施形態において、ＸはＦであり、Ｒ９はＣＨ３であり、Ｙ２はＣＨであり、Ｙ３はＣＨであり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基である。特定の好ましい実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【００８０】
（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって、５〜８員の環Ｑを形成する場合があり、これは以下の構造式を有する：
【００８１】
【化１５】
2020506877.tif 000016
【００８２】
Ｑは、ヘテロ−環状環を含む適切な６又は７員の環状部分であり得る。
【００８３】
（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝ＣＲ３である。特定の実施形態において、Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝Ｎ、Ｙ３＝ＣＲ３である。特定の実施形態において、Ｙ１＝ＣＲ１、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝Ｎである。特定の実施形態において、Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝Ｎ、Ｙ３＝ＣＲ３である。特定の実施形態において、Ｙ１＝Ｎ、Ｙ２＝ＣＲ２、Ｙ３＝Ｎである。
【００８４】
（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｚ１及びＺ２の各々はＮであり、Ｚ３及びＺ４の各々はＮではない。特定の実施形態において、Ｚ３＝Ｚ４＝ＣＨである。特定の好ましい実施形態において、Ｚ１＝Ｚ２＝ＣＲである。特定の実施形態において、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｎである。特定の実施形態において、Ｚ１＝Ｎであり、Ｚ２＝ＣＲである。特定の実施形態において、Ｚ１＝ＣＲであり、Ｚ２＝Ｎである。特定の実施形態において、各ＲはＨである。
【００８５】
【表１−１】
2020506877.tif 000017
【００８６】
【表１−２】
2020506877.tif 000018
【００８７】
【表１−３】
2020506877.tif 000019
【００８８】
別の態様において、本発明は一般的に、ヒトを含む哺乳動物の１つ以上の疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を持つある量の化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物に関し：
【００８９】
【化１６】
2020506877.tif 000020
式中、
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【００９０】
【化１７】
2020506877.tif 000021
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、自己免疫疾患、癌、循環器疾患、炎症性疾患、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上を含む、様々な疾患及び疾病を効果的に処置、予防、又は減少するために使用され得る。
【００９２】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、自己免疫疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、癌、或いは関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、循環器疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、炎症性疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、糖尿病、或いは関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するのに有効である。
【００９７】
また別の態様において、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物を含む単位剤形に関する。
【００９８】
また別の態様において、本発明は、疾患又は障害を処置、予防、又は減少するための方法に関し、該方法は、ヒトを含む哺乳動物の自己免疫疾患又は障害、癌、循環器疾患又は障害、炎症性疾患又は障害、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上を処置、予防、又は減少するのに有効な、（Ｉ）の構造式を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な形態、及び薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含み：
【００９９】
【化１８】
2020506877.tif 000022
式中、
Ａは、非置換の５員又は６員アリール基及び置換された５員又は６員アリール基から成る群から選択されたアリール基であり；
Ｌは、以下を含む結合基であり、
【０１００】
【化１９】
2020506877.tif 000023
Ｙ１はＣＲ１又はＮであり、ここで、Ｒ１は水素、又はＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−Ｒｈ、−Ｓ−Ｒｈ、−Ｎ（Ｒ’）Ｒｈであり、ここで、Ｒ’は、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、Ｒｈはヒドロカルビル基であり；
Ｙ２はＣＲ２又はＮであり、ここで、Ｒ２はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｙ３はＣＲ３又はＮであり、ここで、Ｒ３はＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の各々は、ＣＲ及びＮから成る群から独立して選択され、ここで、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；及び
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ”、Ｒ’−Ｏ−Ｒ”であり、ここで、Ｒ’及びＲ”の各々は独立してＨ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から成る群から選択され、ここで、Ｒ４及びＹ１は随意に一体となって５員から８員の環を形成し得る。
【０１０１】
本発明の治療方法は、自己免疫疾患、癌、循環器疾患、炎症性疾患、及び糖尿病、或いはそれらに関連する疾患又は障害の１つ以上を含む、様々な疾患及び疾病を効果的に処置、予防、又は減少するために使用され得る。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明の方法は、自己免疫疾患又は障害を処置、予防、又は減少するためのものである。
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明の方法は、癌、或いは関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するためのものである。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明の方法は、循環器疾患又は障害を処置、予防、又は減少するためのものである。
【０１０５】
特定の実施形態において、本発明の方法は、炎症性疾患又は障害を処置、予防、又は減少するためのものである。
【０１０６】
特定の実施形態において、本発明の方法は、糖尿病、或いは関連する疾患又は障害を処置、予防、又は減少するためのものである。
【０１０７】
また別の態様において、本発明は、本明細書に開示されるＳＧＫ阻害剤を被験体に投与することによる、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）１及び／又は２の効果的な阻害に関する。
【０１０８】
また別の態様において、本発明は、本明細書に開示されるＳＧＫ阻害剤を含む医薬組成物を被験体に投与することによる、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）１及び／又は２の効果的な阻害に関する。
【０１０９】
あらゆる適切な投与経路を利用することができ、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、脳室内、体内、腹腔内、直腸、又は経口の投与がある。特定の患者に最も適した投与手段は、処置される疾患また疾病の性質及び重症度、或いは使用される治療の性質、並びに活性化合物の性質に依存する。
【０１１０】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒を含む。そのような固体剤形において、本明細書に記載される化合物又はその誘導体は、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な慣例の賦形剤（又は担体）、或いは（ｉ）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；（ｉｉ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア；（ｉｉｉ）保水剤、例えばグリセロール；（ｉｖ）崩壊剤、例えば、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、特定の複雑ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（ｖ）溶液凝固遅延剤、例えばパラフィン；（ｖｉ）吸収促進物質、例えば第四級アンモニウム化合物；（ｖｉｉ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト；及び（ｉｘ）滑沢剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、或いはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固形組成物は、ラクトース又は乳糖などの賦形剤の他、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、柔らかい及び硬い充填ゼラチンカプセルとしても利用され得る。錠剤、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、及び顆粒などの固体剤形は、腸溶コーティングや当該技術分野で既知の他のものなどの、コーティング及びシェルを用いて調製可能である。
【０１１１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれら物質の混合物などを含み得る。そのような不活性な希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、又は芳香剤などの追加の薬剤を含み得る。
【０１１２】
本明細書に開示される物質、組成物、及び構成要素は、開示された方法及び組成物のために使用され、それらと組み合わせて使用され、それらの調製のために使用され得、或いは、それらの産物であり得る。これら物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などは、これら化合物の様々な個々の且つ集合的な組み合わせ及び順列の特定の言及が明確に開示されていない一方で、各々が本明細書中で具体的に企図且つ記載されることを開示されることが、理解される。例えば、方法が開示且つ議論され、該方法において多数の分子に行われ得る多くの修飾が議論される場合、方法の各々及び全ての組み合わせ及び順列、並びに可能な修飾は、それとは反対に具体的に明示されていない限り、具体的に企図される。同様に、これらのあらゆるサブセット又は組み合わせも具体的に企図且つ開示される。この概念は、開示された組成物を使用する方法における工程を含むがこれに限定されない、本開示の全ての態様に適用される。故に、実行可能な様々な追加の工程が存在する場合、これら追加の工程の各々が、特定の方法の工程又は開示された方法の工程の組み合わせにより実行可能であり、且つ、そのような組み合わせ又は組み合わせのサブセットの各々が具体的に企図され、考慮且つ開示されるべきであることが、理解される。
【０１１３】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性の形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内にあるような、シス及びトランス異性体、Ｒ及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、そのような全ての化合物を企図する。追加の不斉炭素原子はアルキル基などの置換基に存在し得る。そのような全ての化合物の他、それらの混合物も、本発明に含まれることが意図される。
【０１１４】
様々な異性体比率の何れかを含む異性体混合物が、本発明に従って活用され得る。例えば、２つの異性体のみが組み合わせられる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、又は１００：０の異性体比率を含む混合物が、本発明によって企図される。当業者は、同様の比率が更に複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に認識する。
【０１１５】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーは、望ましい場合、不斉合成、又はキラル補助基による派生によって調製される場合があり、ここで、結果として生じるジアステレオ異性混合物は分離され、純粋な望ましいエナンチオマーを得るために補助基が切断される。代替的に、分子が、アミノなどの塩基性官能基、或いはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性の酸又は塩基で形成され、その後、従って当該技術分野で周知の分別結晶又はクロマトグラフィー法によって形成されたジアステレオマーの分解が行われて、続いて純粋なエナンチオマーの回収が行われる。
【実施例】
【０１１６】
化合物合成
Ｉ．２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド）（Ａ）の調製
【０１１７】
【化２０】
2020506877.tif 000024
【０１１８】
１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）オキシ）−メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩の調製
【０１１９】
氷浴で冷やした、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温めて、３０分間撹拌し、氷浴で再度冷やし、次に２，４，６−トリクロロピリジン（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温めて、０．５時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、水で洗浄し（５０ｍＬ×５）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、無色の油として表題化合物を得て、それを一晩、室温において凝固させた（２．１ｇ、収率：５８％）。
【０１２０】
２．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２，６−ジクロロ−３−ホルミルピリジン−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩の調製
【０１２１】
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）オキシ）メチル）−モルホリン−４−カルボキシラート（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷やし、そしてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次にＨＣＯＯＥｔ（１．２２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を回収し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬｘ２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗製の表題化合物を得て、それをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０１２２】
３．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩）の調製
【０１２３】
上記の粗製の化合物を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてヒドラジン水化物（８２５ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、０．５時間、ふたをしたバイアルで１００℃で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で取り上げ、水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、淡黄色の泡を得た（５００ｍｇ、収率：２４％（２工程））。
【０１２４】
４．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩の調製
【０１２５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４―イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（３４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）とＤＨＰ（１２５ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間、撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。混合物を濃縮し、そして残留物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、表題化合物を得た（３１６ｍｇ、収率：５２％）。
【０１２６】
５．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル−スルホンアミド）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩の調製
【０１２７】
ジオキサン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４―（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（９４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２０ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０８８４ｍｍｏｌ）、および５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．３ｍＬ、１．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で一晩、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を回収し、水で洗浄し（１５ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）で精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、収率：８４％）。
【０１２８】
６．２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド）の調製
【０１２９】
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルスルホン−アミド）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。混合物を２ＭのＮａＯＨを用いてＰＨ＝７〜８に調節し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分割して濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、収率：６３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：５１３．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｄ３ｏｄ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，３Ｈ）。
【０１３０】
ＩＩ．２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド）（Ｂ）の調製
【０１３１】
【化２１】
2020506877.tif 000025
【０１３２】
１．４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製
【０１３３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）とＤＨＰ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を２時間、６０℃で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していることを示した。混合物を濃縮し、そして残留物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、表題化合物を得た（４６５ｍｇ、収率：８９％）。
【０１３４】
２．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩の調製
【０１３５】
氷浴で冷やした、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（１５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、そして氷浴で再度冷やし、その後に４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を回収し、水で洗浄し（５０ｍＬ×５）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、表題化合物を得た（２５８ｍｇ、収率：７８％）。
【０１３６】
３．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル−スルホンアミド）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩の調製
【０１３７】
ジオキサン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、および５Ｍの水性Ｋ３ＰＯ４（０．３ｍＬ）の溶液を、１１０℃で一晩、撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層を回収し、水で洗浄し（１５ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）で精製して、表題化合物を得た（６７ｍｇ、収率：８７％）。
【０１３８】
４．２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド）の調製
【０１３９】
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（６−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルスルホン−アミド）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。混合物を２ＭのＮａＯＨを用いてＰＨ＝７〜８に調節し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分割して濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率：４３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：５１４．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０１４０】
ＩＩＩ．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド）（Ｃ）の調製
【０１４１】
【化２２】
2020506877.tif 000026
【０１４２】
１．４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリルの調製
【０１４３】
０℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりとナトリウムメトキシド（６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間、撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分割した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残留物を、ヘキサン（０〜５パーセント）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（９０ｍｇ、収率：３９％）。
【０１４４】
２．Ｎ−（４’−シアノ−３’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１４５】
ジオキサン（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４―（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（０−３０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、収率：８０％）。
【０１４６】
３．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１４７】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のＮ−（４’−シアノ−３’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（１ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間、ふたをしたバイアルで１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、収率：４５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４４３．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４８】
ＩＶ．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｄ）の調製
【０１４９】
【化２３】
2020506877.tif 000027
【０１５０】
１．Ｎ−（４−（４−クロロ−５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１５１】
ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、４，６−ジクロロ−２−メチルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０°で１６時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（１０−５０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率：５５％）。
【０１５２】
２．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１５３】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中のＮ−（４−（４−クロロ−５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（７０ｍｇ、６当量）を加えた。混合物を１６時間、ふたをしたバイアルで１３０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た（７５ｍｇ、収率：４８％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４２８．３（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
Ｖ．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｅ）の調製
【０１５５】
【化２４】
2020506877.tif 000028
【０１５６】
１．Ｎ−（４−（６−クロロ−５−シアノ−５−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１５７】
ジオキサン（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（０−３０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率：７８％）。
【０１５８】
２．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１５９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（６−クロロ−５−シアノ−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を８時間、ふたをしたバイアルで１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物をメタノールで粉末にして、表題化合物を得た（１８ｍｇ、収率：１０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４２８．３（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
ＶＩ．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｆ）の調製
【０１６１】
【化２５】
2020506877.tif 000029
【０１６２】
１．２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジンの調製
【０１６３】
０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリジン（３．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％、８４０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（６７３ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）に分割した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残留物を、ヘキサン（０〜５パーセント）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３．０ｇ、収率：９４％）。
【０１６４】
２．２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチンアルデヒドの調製
【０１６５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（３．４９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８．６３ｍｌ、２１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をその温度で３０分間、撹拌し、そしてギ酸エチル（４．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。結果として生じた混合物をその温度で３０分間、撹拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えた反応物を−７８℃でクエンチした。混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、そしてヘキサン（０〜３０パーセント）中の酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３．３ｇ、収率：５３％）。
【０１６６】
３．２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチンアルデヒドオキシムの調製
【０１６７】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチンアルデヒド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でヒドロキシルアミン塩酸塩（７６５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）で希釈した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製の生成物（３．３ｇ）を得た。
【０１６８】
４．２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチノニトリルの調製
【０１６９】
ＣＮＣｌ３（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチンアルデヒドオキシム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、８８℃で３時間、撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、白色固形物として望ましい生成物を得た（３．０ｇ、９４％）。
【０１７０】
５．Ｎ−（４−（６−クロロ−５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド）の調製
【０１７１】
ジオキサン（２４ｍＬ）とＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の、２，６−ジクロロ−４−メトキシニコチノニトリル（８１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（０〜３０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗製の表題化合物を得た（１．０ｇ）。
【０１７２】
６．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７３】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−（４−（６−クロロ−５−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、粗製）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を３時間、ふたをしたバイアルで９５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た（１１０ｍｇ）。ＭＳ−ＥＳＩ：４４４．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
ＶＩＩ．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド）（Ｇ）の調製
【０１７５】
【化２６】
2020506877.tif 000030
【０１７６】
１．Ｎ−（４’−シアノ−３’−フルオロ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７７】
ジオキサン（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（０〜３０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、収率：８８％）。
【０１７８】
２．Ｎ−（４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１７９】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−（４’−シアノ−３’−フルオロ−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間、ふたをしたバイアルで１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製して、表題化合物を得た（２７ｍｇ、収率：１６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４２７．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
ＶＩＩＩ．２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−オキソ−１，３，４，５−テトラ−ヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｃｄ］インダゾール−８−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｈ）の調製
【０１８１】
【化２７】
2020506877.tif 000031
【０１８２】
１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−酢酸塩の調製
【０１８３】
０℃に冷ました、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ酢酸塩（１．４５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２４２ｍｇ、６．０５）を加えた。混合物を室温に温め、次に４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３０ｍＬｘ３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜１０：１）で精製して、望ましい化合物を得た（１．４ｇ、収率：７７％）。
【０１８４】
２．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−シアノ−５−フルオロ−４’−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−ｙｌ）オキシ）酢酸塩の調製
【０１８５】
ジオキサン（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロフェノキシ）酢酸塩（１．５５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３８３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（１０〜５０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２．１ｇ、収率：８４％）。
【０１８６】
３．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−６−（４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）酢酸塩の調製
【０１８７】
ｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−シアノ−５−フルオロ−４’−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルスルホンアミド）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）酢酸塩（１．８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、９８％のヒドラジン水化物（５４３ｍｇ、５当量）を加えた。混合物を１６時間、ふたをしたバイアルで１０５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、メチルアルコール（１０パーセント）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（８９０ｍｇ、収率：４３％）。
【０１８８】
４．２−（（３−アミノ−６−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル−スルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）酢酸塩の調製
【０１８９】
ＴＦＡ（５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−アミノ−６−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルスルホン−アミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）酢酸塩（８９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で中和し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗製の生成物を得て（５３０ｍｇ、収率：６６％）、さらなる精製なしにこれを次の工程に使用した。
【０１９０】
５．２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−オキソ−１，３，４，５−テトラ−ヒドロ−［１，４］オキサゼピノ［５，６，７−ｃｄ］インダゾール−８−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、２−（（３−アミノ−６−（４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニルスルホン−アミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ）酢酸（３３０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、そして分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率：３４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４６９．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
ＩＸ．Ｎ−（６−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｉ）の調製
【０１９３】
【化２８】
2020506877.tif 000032
【０１９４】
１．Ｎ−（６−（４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９５】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビスジボロン（３３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩、Ｎ２下で加熱した。反応混合物に、Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（２３４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。混合物を一晩、１１０℃でＮ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（１０〜５０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、収率：５７％）。
【０１９６】
２．Ｎ−（６−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９７】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中のＮ−（６−（４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（１１４ｍｇ、６当量）を加えた。混合物を１６時間、ふたをしたバイアルで１０５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た（４６ｍｇ、収率：３２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４４４．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
Ｘ．Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｊ）の調製
【０１９９】
【化２９】
2020506877.tif 000033
【０２００】
１．Ｎ−（４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２０１】
ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、２，６−ジクロロニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４―（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２５９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（１０〜５０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１６８ｍｇ、収率：６９％）。
【０２０２】
２．Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２０３】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中のＮ−（４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（１２０ｍｇ、６当量）を加えた。混合物を１６時間、ふたをしたバイアルで１３０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、収率：３６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４１４．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
ＸＩ．Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド）（Ｋ）の調製
【０２０５】
【化３０】
2020506877.tif 000034
【０２０６】
ジオキサン（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：１から５０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（７７ｍｇ、収率：７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４１（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
ＸＩＩ．Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｌ）の調製
【０２０８】
【化３１】
2020506877.tif 000035
【０２０９】
１．２−クロロ−Ｎ−（４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−フェニル）−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２１０】
ジオキサン（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（１０〜５０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（７０ｍｇ、収率：４６％）。
【０２１１】
２．Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−フェニル）−２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２１２】
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−（６−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（４８ｍｇ）を加えた。混合物を１８時間、ふたをしたバイアルで１３０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、収率：７２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４３０．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
ＸＩＩＩ．Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍ）の調製
【０２１４】
【化３２】
2020506877.tif 000036
【０２１５】
１．Ｎ−（４−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２１６】
ジオキサン（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、４，６−ジクロロニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（２５９ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（０〜３０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２４４ｍｇ、収率：１００％）。
【０２１７】
２．Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２１８】
ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−（４−（４−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（７２ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間、ふたをしたバイアルで８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まして濃縮した。残留物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率：２０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４１３．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．０６（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
ＸＩＶ．Ｎ−（６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｎ）の調製
【０２２０】
【化３３】
2020506877.tif 000037
【０２２１】
１．Ｎ−（６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２２２】
ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼン−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５４１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（１０−５０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率：４５％）。
【０２２３】
２．Ｎ−（６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２２４】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中のＮ−（６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％のヒドラジン水化物（１３２ｍｇ、６当量）を加えた。混合物を１６時間、ふたをしたバイアルで１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率：１９％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４１４．３（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
ＸＶ．Ｎ−（２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｏ）の調製
【０２２６】
【化３４】
2020506877.tif 000038
【０２２７】
１．Ｎ−（２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２２８】
ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮し、そしてヘキサン（１０〜５０パーセント）中で酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１２５ｍｇ、収率：４９％）。
【０２２９】
２．Ｎ−（２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドの調製
【０２３０】
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中のＮ−（２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、９８％のヒドラジン水化物（４０ｍｇ、４当量）を加えた。混合物を１６時間、ふたをしたバイアルで１３５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率：７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：４１４．２（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
典型的なアッセイプロトコル
１．ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、およびＡｋｔ１に関する酵素ベースのアッセイ
【０２３２】
キナーゼ酵素反応を、ビオチン化Ａｋｔ基質−２ペプチド基質を用いて行なう。リン酸化基質を次に、ストレプトアビジンと結合したＥｕ３＋クリプタートおよびＸＬ６６５に結合した特異的な抗ホスホペプチド抗体を使用して検出する。
【０２３３】
典型的なアッセイ条件
・酵素：〜０．１ｎＭ
・基質：０．２μＭ
・ＡＴＰ：５０μＭおよび１ｍＭ
・Ｍｇ２＋：１０ｍＭ
・反応時間：５０μＭ  ＡＴＰで６０分、および１ｍＭ  ＡＴＰで３０分
・ＳＡ−ＸＬ対ビオチン：１対１０
・詳細な工程
１．Ｃｉｓｂｉｏからの緩衝液を用いて酵素と基質溶液を調製する。
２．酵素と基質溶液を、希釈化合物プレートに加える。
３．５μＬの化合物、酵素、および基質混合物を３８４のウェルアッセイプレートに移す。
４．反応を開始させるために、５μＬのＡＴＰ（Ｍｇ２＋を有する）溶液を加える。
５．所定の時間後、ＳＡ−ＸＬと特異抗体を含む１０μＬの停止液を加える。
６．室温での２時間のインキュベーション後に、プレートを読み取る。
７．プリズムソフトウェアを使用してデータを処理する。
（典型的な結果を図１に示す）
【０２３４】
２．ＰＫ試験プロトコル
【０２３５】
３匹のオスのマウス／グループの、合計８グループに静脈内投与と経口投与を行い、次に血漿における化合物濃度を測定する。
【０２３６】
【化３５】
2020506877.tif 000039
【０２３７】
例は図２に示され、これは、静脈内投与と経口投与後の、オスのＩＣＲマウスにおける化合物Ｎの濃度時間曲線を示す。
【０２３８】
【表２】
2020506877.tif 000040
【０２３９】
３．キナーゼプロファイリングプロトコル
【０２４０】
キナーゼプロファイリングは、放射分析アッセイを使用して、複製して１濃度（１μＭ）での５０のキナーゼ標的に対して行なわれる。選択された全てのキナーゼは、特異的な基質を有するヒトキナーゼである。結果は、対照と比較した％活性変化として観察される。キナーゼプロファイリングを示す典型的なデータは図３に提供される。
【０２４１】
４．ｈＥＲＧアッセイプロトコル
【０２４２】
【表３】
2020506877.tif 000041
【０２４３】
【表４】
2020506877.tif 000042
【０２４４】
５．典型的なＩＬ−２３動物モデルプロトコル：
動物：ＣＲＬモデルからの１５  ＢＡＬＢ／Ｃのメスのマウス（９ｗｋｓ）
モデル：ＢｉｏｌｅｇｅｎｄからのＩＬ−２３、０．４ｍｃｇ／耳でのｑｄｘ４、耳の両側、１日目に開始
処置：５つのグループ、１グループにつき３匹
１）ビヒクル：０．５％のＣＭＣＮａ
２）デキサメタゾン：２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ  ｑｄｘ４、食塩水中の５％のＤＭＳＯ
３）化合物Ｎ：２５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄｘ４、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ
４）化合物Ｎ：５０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄｘ４、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ
５）化合物Ｎ：１００ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄｘ４、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ
マーカー：試験中の体重と耳の厚さ（ＩＬ−２３投与前、および他のいずれかの日）。
最終日における、プロテアーゼＰＢＳでの耳ホモジネートにおける脾臓の重さとＩＬ−１７レベル
【０２４５】
耳の厚さの変化を示す典型的なデータ（化合物Ｎ）は、図４に提供される。図５は、毎日のＩＬ−２３注入後の、耳の厚み（化合物Ｎ）における％阻害に関するデータを示す。
【０２４６】
６．典型的なＩＬ−１７Ａ  ＥＬＩＳＡアッセイプロトコル：
ＢｉｏＬｅｇｅｎｄからのマウスＩＬ−１７Ａ  ＥＬＩＳＡ  Ｍａｘ（商標）Ｄｅｌｕｘｅアッセイキットを使用。
サンプル：プロテアーゼ緩衝液でのマウスの耳のホモジネート
陽性対照：マウスＩＬ−１７Ａ標準
実施例：化合物Ｎ
【０２４７】
ＥＬＩＳＡアッセイにより耳サンプルで測定されたＩＬ−１７Ａに関する典型的なデータ（化合物Ｎ）は、図６に示される。
【０２４８】
７．イミキモド誘発乾癬様皮膚炎プロトコル
動物：ＢＫ．Ｌｔｄ．（上海、中国）からのＢＡＬＢ／Ｃのメスのマウス（８ｗｋｓ）
モデル：乾癬に似た皮膚炎のマウスモデルを、連続７日間の右耳の内部への１０ｍｇ／ｃｍ２の用量のＩＭＱクリーム（５％）の毎日の局所投与によって生成する。
処置：６つのグループ、１グループにつき６匹
１）２０ｍｇ／ｃｍ２のＩＭＱクリーム（５％）、ビヒクル：ｂｉｄｘ７、０．５％のＣＭＣＮａ
２）２０ｍｇ／ｃｍ２のＩＭＱクリーム（５％）、デキサメタゾン：２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ  ｑｄｘ７、生理食塩水中の５％のＤＭＳＯ
３）２０ｍｇ／ｃｍ２のＩＭＱクリーム（５％）、化合物Ｎ：２５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄｘ７、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ
４）２０ｍｇ／ｃｍ２のＩＭＱクリーム（５％）、化合物Ｎ：５０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄｘ７、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ
５）２０ｍｇ／ｃｍ２のＩＭＱクリーム（５％）、化合物Ｎ：１００ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄｘ７、０．５％のＣＭＣ−Ｎａ
６）ブランク（未処置）
マーカー：試験中の体重と耳の厚み。
【０２４９】
典型的なデータを図７に示す。
【０２５０】
８．ＥＡＥ動物モデルプロトコル：
動物：ＣＲＬからの、４０  Ｃ５７ＢＬ／６、メスの１０週齢のマウス。マウスの２つの部位に０．１ｍＬ／部位（０．２ｍＬ／マウス全頭部と尾部）の抗原（ＭＯＧ３５−５５／ＣＦＡ）エマルジョンをｓ．ｃ．で投与し、その後１〜６時間以内に、新たに調製したＰＴＸ溶液（０．１ｍＬ／用量）をｉ．ｐで注入する。翌日、新たに調製されたＰＴＸ溶液ｉ．ｐ．を再度マウスに注入する。１グループあたり８匹のマウスを含む５つのグループにマウスを割り当てる。
Ｇ１：ビヒクル        １％  ＣＭＣＮａ
Ｇ２：ＦＴＹ７２０    ３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、ｐｏ  ５ｍＬ／ｋｇ、
Ｇ３：化合物Ｎ        ２５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、ｐｏ  ５ｍＬ／ｋｇ、１％のＣＭＣＮａ、４ｗｋｓ  Ｄ０−Ｄ３５
Ｇ４：化合物Ｎ        ５０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、ｐｏ  ５ｍＬ／ｋｇ、１％のＣＭＣＮａ、４ｗｋｓ  Ｄ０−Ｄ３５
Ｇ５：化合物Ｎ        １００ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、ｐｏ  ５ｍＬ／ｋｇ、１％のＣＭＣＮａ、４ｗｋｓ  Ｄ０−Ｄ３５
免疫処置後０日目から開始し、重症度を毎日５ポイントの測定尺度でスコア付けし、および体重を同様にモニタリングする。
【０２５１】
典型的なデータを図８に示す。
【０２５２】
【表５−１】
2020506877.tif 000043
【０２５３】
【表５−２】
2020506877.tif 000044
【０２５４】
【表５−３】
2020506877.tif 000045
【０２５５】
【表５−４】
2020506877.tif 000046
【０２５６】
【表５−５】
2020506877.tif 000047
【０２５７】
【表５−６】
2020506877.tif 000048
【０２５８】
【表５−７】
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【０２５９】
【表５−８】
2020506877.tif 000050
【０２６０】
【表５−９】
2020506877.tif 000051
【０２６１】
出願人名の開示は、図面を参照し好ましい実施形態を用いて本明細書に記載され、図面における類似の数字は、同じまたは類似の要素を表す。本明細書を通じて「１つの実施形態」「一実施形態」、または同様の言葉への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通じて「１つの実施形態において」、「一実施形態では」、および同様の言葉の見かけは、必須というわけではないが、すべて同じ実施形態を指す。
【０２６２】
出願人の開示の記載された特徴、構造または特性は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方式で組み合わされてもよい。本明細書の記載において、多数の具体的詳細は、本発明の実施形態の完全な理解を提供するために詳述される。関連する技術分野の当業者は、しかしながら、出願人の組成物および／または方法が、１つ以上の具体的詳細なしに、または他の方法、構成要素、材料等を用いずに実施されてもよいことを認識するだろう。他の例では、本開示の態様を不明瞭にしないように、周知の構造、材料、または操作は示されず、または詳細には記述されない。
【０２６３】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に規定しない限り複数の指示物を含む。
【０２６４】
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似又は同等である方法と材料もまた、本開示の実施又は試験に使用可能であるが、好ましい方法と材料がここで記載される。本明細書に詳述された方法は、開示された特定の順序に加えて、論理上可能な任意の順序で実行されてもよい。
【０２６５】
引用による組み込み
特許、特許出願、特許公報、雑誌、本、新聞、ウェブコンテンツ等の他の文書への言及と引用が、本開示において行われる。そのような文書はすべて、あらゆる目的でそれらの全体が引用によって本明細書に組み込まれる。引用によって本明細書に組み込まれるとされるが、既存の定義、記述、又は本明細書に明確に記載される他の開示の材料と矛盾する材料またはその一部は、その組み込まれた材料と本開示の材料とが矛盾しない程度に組み込まれるのみである。矛盾がある場合、矛盾は、本開示の利益となるように好ましい開示として解決されることになる。
【０２６６】
同等物
代表的な実施例は、本発明の例示を助けることを意図しており、本発明の範囲を制限するようには意図されておらず、かつそのように理解されるべきではない。実際に、本発明の様々な修正、およびそれらのさらに多くの実施形態が、本明細書に示され記述されたものに加えて、本明細書に含まれる実施例および科学文献と特許文献への参照を含む本明細書の全内容から当業者に明らかになるだろう。実施例は、様々な実施形態とその同等物における本発明の実施に適合可能な追加の情報、実例、および指針を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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