(57)【要約】  本発明は、クエン酸カルシウムを含む水性懸濁液の形態の製剤に関する。前記製剤は優れた安定性およびコンプライアンスを示し、このような補給を必要とする対象におけるカルシウム補給における使用を見出す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエン酸カルシウム、キサンタンガムおよび乳酸を含む水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項２】
クエン酸カルシウムが、クエン酸カルシウム四水和物である、請求項１に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項３】
乳酸が、８０％の乳酸である、請求項１または２に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項４】
クエン酸カルシウムが、カルシウムを参照して表現した場合、懸濁液１ｍｌあたり２５〜１００ｍｇの範囲、好ましくは懸濁液１ｍｌあたり５０ｍｇの濃度である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項５】
キサンタンガムが、製剤の全重量に対して、０．３〜５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは、０．４〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約０．４５％（w／のｗ）の百分率濃度（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項６】
乳酸、好ましくは、８０重量％の乳酸を含む水性溶液の形態の乳酸が、製剤の全重量に対して、０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは０．２５〜０．３５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、０．２７％（ｗ／ｗ）の百分率濃度（ｗ／ｗ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項７】
水性懸濁液が単位用量の形態である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項８】
単位用量の形態の水性懸濁液が、２００〜１５００ｍｇ、好ましくは、４００〜１２００ｍｇの範囲のカルシウムの単位用量に対応する量のクエン酸カルシウムを含む、請求項７に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項９】
単位用量の形態の水性懸濁液が、約５００ｍｇまたは約１５００ｍｇのカルシウムの単位用量に対応する量のクエン酸カルシウムを含む、請求項８に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１０】
キサンタンガムが、３０〜２００ｍｇ、好ましくは、４５〜１５０ｍｇの範囲、さらにより好ましくは、約５０または約１００ｍｇの量である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１１】
乳酸、好ましくは、８０重量％の乳酸を含む水性溶液の形態の乳酸が、１５〜８０ｍｇの範囲、好ましくは、２５〜６５ｍｇ、さらにより好ましくは、約３０または約６０ｍｇの量である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１２】
水性懸濁液の全容量が、５〜３０ｍｌの範囲、好ましくは、８〜２５ｍｌ、さらに好ましくは、約１０または約２０ｍｌである、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１３】
５００ｍｇのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウムを約１０ｍｌの総容量で含む、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１４】
スクラロースをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤を含む、医薬製剤または栄養補給剤の単位用量を含有する、単一用量可撓性容器。
【請求項１６】
前記可撓性容器が、チアーパックまたはスティックパック、好ましくはスティックパックである請求項１５に記載の容器。
【請求項１７】
約５００ｍｇのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウム四水和物、約５０ｍｇのキサンタンガム、８０重量％の乳酸を含む化合物の形態の約３０ｍｇの乳酸の、を含む約１０ｍｌの水性懸濁液を含む、請求項１５または１６に記載の容器。
【請求項１８】
スクラロースをさらに含む、請求項１７に記載の容器。
【請求項１９】
カルシウム補給を必要とする対象の治療に使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の水性懸濁液または請求項１５から１８のいずれか一項に記載の容器の形態の製剤。
【請求項２０】
カルシウム補充を必要とする対象が、高齢患者または小児患者である、請求項１９に記載の使用のための製剤または使用のための容器。
【請求項２１】
カルシウム補給を必要とする前記対象が、好ましくは、骨粗鬆症、骨折、慢性下痢症候群、高血圧、結腸癌からなる群から選択される、骨量減少に関連する疾患に罹患している患者である、請求項１９に記載の使用のための製剤または使用のための容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、上記の補給を必要とする対象におけるカルシウム補給のために使用され得るクエン酸カルシウムを含む水性懸濁製剤に関する。
前記組成物の使用は、骨粗鬆症および骨折などの骨量減少に関連する疾患の発症を予防し、それを妨げる。
【０００２】
従来技術の状況
カルシウムはヒト生物において最も豊富なミネラルの１つ、骨および歯の主要な構成要素であり、種々の生理学的系において重要な役割を果たす。
我々の身体はミネラルを産生しないので、その含有量は、食事または補給によるその外部摂取に完全に依存する。
したがって、その正しい摂取は、小児における歯の発達、およびヒトの生涯にわたる骨の健康にとって不可欠である。
実際、我々の身体中のカルシウムのレベルは、特により先進国において、平均人口寿命の延長を考慮すると、ますます大きな人口セグメントを代表する高齢被験者における骨粗鬆症の発症に関与する主要な因子の１つでもある。
たとえば、１９９４年、米国では、国立衛生研究所（ＮＩＨ）コンセンサス開発パネルが年齢に応じて１日当たり８００〜１５００ｍｇに確立されたカルシウムの推奨１日摂取量を検討した。
【０００３】
長年、カルシウムサプリメントおよび薬物の多数の製剤が、その要求を満たすために正しいサプリメントを可能にするために開発されてきた。
国際市場で最も広く普及している製品は、主に５００〜１０００ｍｇの種々の用量の、主に錠剤の形態の炭酸カルシウムをベースとする製品である。
これらの製品は明らかにカルシウム補給の必要性を満たすが、他方、それらは副作用を免除されない。
現在では、文献でよく知られているように、実際、炭酸カルシウムの長期摂取は、しばしば腎結石（腎結石症）の発症と関連している。
事実上、この分野で事業を行っている会社によってこれまで行われてきた多くの医薬品開発の試みは、消化管で容易に吸収可能であり、より生物生体利用可能であり、したがって、カルシウム腎結石症を抑制しながら、所望のカルシウム用量をより効果的に提供することができる、炭酸カルシウムに代替するカルシウム塩の研究を目的としている。
種々のカルシウム塩（リン酸塩、クエン酸塩、塩化物、酢酸塩、乳酸塩、グルコノラクテート等）が長年、考慮されており、その各々は分子量に応じて異なる量のカルシウムを提供し、それ自体の溶解性を有し、吸収の原因である腸管を通過する間に、そのバイオアベイラビリティを決定する。
【０００４】
これらのうちの１つである、塩化カルシウムは、たとえば、心肺緊急事態の場合に静脈内注射投与経路によってのみ現在使用されている高い溶解度を有する塩であり、カルシウムサプリメントとしての、その経口摂取は、消化管全体の粘膜の刺激を引き起こし、患者を血液および尿中のアシドーシスの危険にさらし、患者における二酸化炭素および塩素のレベルの絶え間ないモニタリングを必要とするので、特に長期間は不可能である。
あるいは、炭酸カルシウムに完全に匹敵する４０％のカルシウム含量を有する不溶性の塩である、リン酸カルシウムの使用は、炭酸塩に関して、製剤においても臨床的にも、いかなる特定の利点も有さない。とりわけ、補給を最も必要とする集団セグメントを代表する高齢者のような、無酸症の被験体において使用可能ではなく、この塩の臨床的効力が炭酸塩の効力よりもさらに低いように思われる、
代わりに、リン酸イオンに対するそのキレート化特性のために、既に知られており、臨床現場で使用されている酢酸カルシウムの潜在的な使用は、重度の腎不全の場合に選択される薬剤となり、腹痛、便秘、または下痢のようなその慢性摂取の典型的な副作用を拡大するので、カルシウムの正確な補給を可能にするために必要とされる用量では不可能である。
炭酸カルシウムの有効な代替物と考えられることが証明されている、長年にわたって特に研究されてきたさらなる塩は、クエン酸カルシウムである。
実際、この塩はリン酸カルシウムのバイオアベイラビリティの約２倍であっても、高いバイオアベイラビリティを示し、炭酸カルシウムのバイオアベイラビリティよりも約２０〜３０％高い。
【０００５】
このより大きなバイオアベイラビリティは、腸レベルで関与する異なる吸収メカニズムに依存するように見え：カルシウムは、カルシウムがイオン化形成にある場合には能動輸送によって、そしてカルシウムがクエン酸イオンとの複合体の形成にある場合には傍細胞経路を通る受動拡散によって、腸レベルで吸収される。
【０００６】
それはまた、完全に許容され、従って、無酸症の対象において使用可能であり、従って、広範な高齢の患者セグメント、炎症性腸疾患の対象、吸収障害の対象、Ｈ２遮断薬またはプロトンポンプ阻害剤で処置された対象に適しており、そして、それは、結晶化のクエン酸イオン阻害剤である炭酸カルシウムと比較して、腎結石（腎結石症）の発生の非常に減少したリスクに関連する。
さらに、食品の存在下および非存在下の両方で、一日の任意の時間に自由に摂取され得るので、それは、それを含む医薬製品またはインテグレーターに広い使用の柔軟性を与える。
したがって、クエン酸カルシウムは、今日、カルシウム補給のための医薬製品またはサプリメントを調製することを望む場合、炭酸カルシウムと比較して、より少ない副作用で、最も有効な治療代替物を代表するように見える。
しかし、処方上の観点からは、クエン酸カルシウムの使用が種々の理由から単純とは程遠い。
【０００７】
第１に、クエン酸カルシウム分子は、カルシウムを約２１％（たとえば、炭酸カルシウム分子中の４０％と比較して）しか含有せず、したがって、医薬製品または錠剤サプリメントの調製中に、等しい用量、典型的には単位用量当たり５００または１０００ｍｇのカルシウムを投与するために、比例的にはるかに高い単回用量のための体積および重量を達成することが必要であり、実際には、そのような用量を有する錠剤を調製することを不可能にする。
このような錠剤は実際に、より脆く、脆く、機械加工が困難であり、したがって製造が困難であり、いずれにしても、それらの製造に関連する技術的問題が克服される場合、患者、特に高齢者および小児が嚥下することが困難な非常に大きな錠剤が得られる。
実際、市場に到達したクエン酸カルシウム単独に基づく少数の製剤は、推奨される用量よりもはるかに低い用量、典型的には単位用量当たり約２００ｍｇのカルシウムを有し、コンプライアンスが悪く、患者は推奨される１日用量に到達するために、毎日、３〜５個の錠剤を服用する必要がある。
【０００８】
それにもかかわらず、クエン酸カルシウムの形態でカルシウムを投与する試みにおいて、摂取時に、ある体積の水（典型的には、１用量あたり１５０〜２００ｍｌ以上）への溶解による、可溶性粉末（たとえば、発泡性の粉末または錠剤）の形態の製剤が研究され、そして長期間開発されてきた。
【０００９】
これらの調製物は、典型的には、またそれらの混合物中に炭酸カルシウムまたは他のカルシウム塩を、および、クエン酸、または、他の有機酸（たとえば、酒石酸またはリンゴ酸のような）との混合物中にクエン酸を含有し、これらは、溶液中でのカルシウム可溶化に有利であり、したがって、容易に同化可能な可溶性クエン酸カルシウムへの部分的または全体的な変換を可能にする。
実際には、このタイプの医薬製剤は、常に水を携帯しているわけではなく、いずれにせよ、水を発見することを余儀なくされる患者が、摂取時に水の利用可能性を必要とするので、患者のコンプライアンスの点で、依然として不利である。このため、患者は、１５０〜２００ｍｌ以上の量の製剤の量を摂取する必要があり、これは全ての患者が飲むことを好まないかなりの量の液体である；ならびに、製剤中に存在するカルシウム塩が完全に可溶化するのに数分かかり、依然として容易に再沈殿する傾向があるという事実がある。
【００１０】
これらの証拠および制限は、患者のための調製物摂取の容易さおよび快適さに明らかに影響を及ぼし、したがって、コンプライアンスを低下させる。
一例として、米国特許第５，７５９，５７５号では、カルシウム塩の不十分な溶解性、それらの再沈殿傾向、および調製された錠剤および発泡性の粉末がしばしば機械加工するのが困難であるという事実に関連する問題を解決するために、長時間、検討された解決の試みの広範なレビューが報告されている。
したがって、本発明の目的は、前述の欠点を生じないクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
特に、本発明の目的は、溶解を実施するための溶液を見出す必要なしに、任意の状況で容易に摂取することができるクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
したがって、本発明の目的は、高齢患者および小児患者の両方がすぐに使用でき、容易に服用できるクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
【００１１】
したがって、本発明の最終的な目的は、推奨される毎日のカルシウム摂取を確実にし、したがって骨粗鬆症および骨折のような骨量減少に関連する疾患の発症を予防し、打ち消すように、任意の年齢および身体状態の患者によって容易に摂取され得るクエン酸カルシウムを含むすぐに使用できる製剤を提供することである。
【００１２】
発明の概要
本発明者らは驚くべきことに、クエン酸カルシウム、キサンタンガムおよび乳酸を含む水性懸濁液の形態の製剤を製造することによって、本発明の目的を達成することができることを見出した。
【００１３】
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、クエン酸カルシウム、キサンタンガムおよび乳酸を含む水性懸濁液の形態の製剤に関する。
【００１４】
本発明の目的のために、用語「クエン酸カルシウム」は、カルシウムイオンとクエン酸イオンとの間で得られる任意の塩形成（水和形成であっても）、ならびにその任意の非晶質または多形形成を意味することが意図される。
好ましくは、前記クエン酸カルシウムはクエン酸カルシウム四水和物である。
本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、懸濁液１ｍｌあたり２０〜１００ｍｇの範囲、好ましくは、懸濁液１ｍｌあたり４０〜７０ｍｇの範囲、より好ましくは、懸濁液１ｍｌあたり約５０ｍｇのカルシウムとして表される濃度のクエン酸カルシウムを含む。
本発明の水性懸濁液の形態の前記製剤は、最終製剤の重量に対して、０．３〜５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは、０．４〜２％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約０．４５％（ｗ／ｗ）の百分率濃度（ｗ／ｗ）で、キサンタンガムを含む。
前記の本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、乳酸を、最終製剤の重量に対して、０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは、０．２５〜０．３５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約０．２７％（ｗ／ｗ）の百分率濃度（ｗ／ｗ）で含む。
好ましくは、前記乳酸は、８０重量％の乳酸を含む水溶液の形態の乳酸である。
以下の実験部分から明らかになるように、本発明者らは驚くべきことに、クエン酸カルシウム塩を、キサンタンガムおよび乳酸の存在下で水溶液中に懸濁させることによって、長期間、安定なすぐに使用できる懸濁液が得られることを発見した。
【００１５】
本発明は、安定なクエン酸カルシウム懸濁液を得るために、多くのタイプの可溶化剤、錯化剤、粘性化剤、および共溶媒を、個々に、およびそれらの混合物として試験したが、ほとんどの場合、最初の懸濁液が得られた場合でさえ、それはすでに数時間以内に、またはせいぜい数日以内に、迅速に沈降し、不溶性の「ケーキ」を生じる同じ傾向があったので、驚くべきことである。
代わりに、乳酸の存在下でクエン酸カルシウムと、増粘剤、増粘剤、安定剤としてのキサンタンガムの特定の組み合わせにより、驚くべきことに、心地よい官能特性を備えた沈降のない安定した懸濁液の調製が可能になった。
【００１６】
本発明の水性懸濁製剤は、単位用量として有利に調製することもできる。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、２００〜１５００ｍｇの範囲、好ましくは、４００〜１２００ｍｇ、さらにより好ましくは、５００または１０００ｍｇのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウムを含む。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、３０〜２００ｍｇの範囲、好ましくは、４５〜１５０ｍｇ、依然としてより好ましくは、約５０または約１００ｍｇの量のキサンタンガムを含む。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、乳酸、好ましくは乳酸を８０重量％含む水溶液の形態で、１５〜８０ｍｇの範囲、好ましくは２５〜６５ｍｇ、依然としてより好ましくは、約３０または約６０ｍｇの量で含む。
【００１７】
単位剤形における本発明の前記水性懸濁液は、５〜３０ｍｌの範囲、好ましくは、８〜２５ｍｌ、さらにより好ましくは約１０または約２０ｍｌの総容量を有する。
クエン酸カルシウム、キサンタンガム、および乳酸を含む本発明の水性懸濁製剤は、単位投与形態でも、その調製に有用な任意の医薬賦形剤、例えば、甘味料、可溶化剤、pH調整剤、安定剤、防腐剤、香料をさらに含んでもよい。
好ましくは、本発明の水性懸濁液は、甘味料を含み、さらにより好ましくは、前記甘味料はスクラロースである。
好ましくは、本発明の水性懸濁液は、防腐剤を含み、さらにより好ましくは、前記防腐剤は、ソルビン酸カリウムである。
本発明の水性懸濁液はまた、これらの調製物の典型的な「チョークのような」風味を隠すために、容易に風味付けすることができ、患者、特に小児患者がより口当たりがよく、摂取しやすい懸濁液を得ることができる。
使用できる典型的なフレーバーは、例えば、クリームキャラメルフレーバー、オレンジフレーバー、チェリーフレーバー、ストロベリーフレーバー、レモンフレーバーである。
したがって、好ましくは、本発明の水性懸濁液は、フレーバーも含み、より好ましくは、前記フレーバーはチェリーフレーバーである。
したがって、本発明の好ましい実施形態では、本発明は、クエン酸カルシウム四水和物、キサンタンガム、乳酸、好ましくは８０重量％の乳酸を含む水溶液の形態の乳酸、スクラロース、ソルビン酸カリウムそしてチェリー味を含む水性懸濁製剤に関する。
特に、本発明の水性懸濁液は、容易に吸収可能なクエン酸カルシウムの形態で、一般に、５〜１５ｍｌの範囲、好ましくは約１０ｍｌの、減少した体積の調製物の摂取によって、５００ｍｇのカルシウムの単位用量の投与を可能にする。
【００１８】
本発明の水性懸濁液により提供される単一用量で５００ｍｇのカルシウムの単位用量を提供する可能性により、１日当たりわずか２回の摂取で、科学および医学界により推奨される毎日のカルシウム用量に到達することも可能になる。
さらに、５００ｍｇのカルシウムの単位用量を提供するための、このような少容量の水性懸濁液によって提供される可能性は、嚥下困難を有する対象によってさえ、その摂取を容易かつ快適にする。
したがって、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、高齢患者および小児患者から容易に使用することができる。
【００１９】
したがって、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、補給を必要とする対象のカルシウム補給において、したがって、たとえば、骨粗鬆症、骨折、慢性下痢症候群、高血圧、結腸癌などの骨量減少を特徴とする疾患の予防および治療において、有効に使用することができる。
【００２０】
さらに、本発明の水性懸濁液は、たとえば、チアーパックまたはスティックパック、好ましくはスティックパックなどの可撓性容器に充填され、これらの容器は嵩張らず、容易に運搬可能であるので、患者が任意の場所または一日の任意の時間に摂取することを可能にし、また、それらは、衣類の内側、例えば、単に内側のポケットに保持することもできる。
したがって、本発明はまた、クエン酸カルシウム、キサンタンガムおよび乳酸を含む水性懸濁液の形態の医薬製剤または栄養補給剤を含有する、好ましくは可撓性の、さらにより好ましくはスティックパックである単一用量容器に関する。
【００２１】
好ましくは、前記クエン酸カルシウムはクエン酸カルシウム四水和物である。
好ましくは、前記乳酸は、８０重量％の乳酸を含む水溶液の形態の乳酸である。
【００２２】
したがって、本発明のさらなる実施形態では、本発明は、クエン酸カルシウム、好ましくは、クエン酸カルシウム四水和物、キサンタンガム、乳酸、好ましくは８０重量％の乳酸を含む水溶液の形態の乳酸、スクラロース、ソルビン酸カリウム、およびチェリーフレーバーを含む水性懸濁液を含む単回用量のスティックパックに関する。
【００２３】
好ましくは、前記単回用量のスティックパックは、約５００ｍｇのカルシウムの単位用量に等しい量のクエン酸カルシウム四水和物、キサンタンガム、乳酸、好ましくは８０重量％の乳酸、スクラロース、ソルビン酸カリウム、およびチェリーフレーバーを含む約１０ｍｌの水性懸濁液を含有する。
【００２４】
さらにより好ましくは、本発明の水性懸濁液の約１０ｍｌを含有する前記単回用量スティックパックは、約５００ｍｇのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウム四水和物、約５０ｍｇのキサンタンガム、約３０ｍｇの８０％乳酸、約２ｍｇのスクラロース、約２２ｍｇのソルビン酸カリウムおよび約９ｍｇのチェリーフレーバーを含む。
また、以下の実験の部分から明らかであるように、乳酸の存在下、クエン酸カルシウムと組み合わせてキサンタンガムを含む、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、高用量のクエン酸カルシウムおよび少量の懸濁液体積を使用する場合でさえ、特に安定であることが証明された。
したがって、本発明の製剤は、カルシウム補給を必要とする任意のタイプの患者、特に高齢患者および小児患者が容易に服用するのに有利であった。
【００２５】
上述のクエン酸カルシウムを含む水性懸濁製剤に好ましくかつ有利であると確認された全ての態様は、前記製剤を含む単回用量容器、およびカルシウム補給を必要とする患者の治療におけるそのそれぞれの使用にも同様に好ましくかつ有利であると考えられることを理解されたい。
【００２６】
本発明の実施形態の例は、非限定的な例として以下に提供される。
【００２７】
実施例
実施例１
【００２８】
安定な懸濁液を得る目的で、可溶化、安定化、および粘着特性を有する種々の添加剤の存在下で、脱イオン水中にクエン酸カルシウム四水和物を分散させることにより、種々の溶液を調製した。
以下の表１では、数十の試験製剤のうちのいくつかの例示的な製剤が報告されており、特に、脱イオン水中で種々の成分を表に示す重量比で混合することによって得られたＡ−Ｈ製剤が報告されている。
【００２９】
2020532569.tif 000002
【００３０】
種々の水性懸濁液を一旦調製し、それらの安定性、従って沈降現象の潜在的な発生を検証するために、それらの経時的観察を行った。
同じ表１に報告されるように、各製剤に対応して、懸濁液の外観および挙動を、調製時（時点ｔ＝０）、調製から２４時間後（時点ｔ＝２４時間）、および最後に調製から４８時間後（時点ｔ＝４８時間）に記録した。
【００３１】
Ａ−Ｆ：懸濁液は、多かれ少なかれ、急速な沈殿物形成現象（ケーキ）のせいで、もはや再懸濁できないために、完全に不十分であることが判明した。
安定剤、増粘剤、懸濁剤および／または可溶化剤として、キサンタンガムと乳酸の両方、特に８０重量％の乳酸を含む水溶液を含むＧーＨの製剤のみが、その調製から４８時間後でも流体のままである懸濁液を得た。
【００３２】
実施例２
実施例１のＧおよびＨの製剤の場合に得られた優れた結果に照らして、以下の表２に記載の成分を特定の重量割合で混合することにより得られた約１１ｋｇの懸濁液Ｉのバルクを調製した。
【００３３】
2020532569.tif 000003
特に、スクラロースとソルビン酸カリウムの指示された量は、最初に適切なミキサーで水に溶解した。
次いで、前記溶液に、激しく撹拌しながら、クエン酸カルシウム四水和物を添加し、その後、依然として撹拌しながら、キサンタンガムを少しずつ添加した。
最後に、懸濁液を乳酸で酸性化し、チェリーフレーバーの添加により調製を完了した。
このようにして得られた懸濁液は、調製から数日後でも完全に安定であり、優れた感覚刺激特性を有し、小児への投与にも適していた。
【００３４】
実施例３
実施例２のクエン酸カルシウム水性懸濁製剤Ｉの原体を使用して、単回投与スティックパック容器を調製した。
次に、懸濁液を、スティック充填機を使用して、標的の柔軟なスティックパック容器に投与し、約１０ｍｌの懸濁液を各単回投与容器に充填した。
したがって、こうして作成された各単回投与容器は、約５００ｍｇのカルシウムの単位用量に相当する約１０ｍｌのクエン酸カルシウム四水和物水性懸濁液、約５０ｍｇのキサンタンガム、約３０ｍｇの８０％乳酸（すなわち、８０重量％の乳酸を含む水溶液の形態）約２ｍｇのスクラロース、約２２ｍｇのソルビン酸カリウム、および約９ｍｇのチェリーフレーバーを含んでいた。
【００３５】
実施例４
実施例３のスティックパック形式で包装された実施例２の水性懸濁製剤Ｉの安定性を試験し、特に以下の条件下で、代表的な数の前記スティックパックを安定性試験にかけた。
（ａ）長期：温度約２５℃、相対湿度約６０％；
（ｂ）中間：温度約３０℃、相対湿度約６５％；（ｃ）加速：温度約４０℃、相対湿度約７５％。
したがって、一定の分析チェックを行って、サンプルの経時的な安定性を検証した。特に、安定性の開始前、および上記の温度および湿度条件下での、１、３および６か月後の、ｐＨおよびカルシウムのアッセイ値を測定した。
最初に、約４．４に等しいｐＨ値は、すべてのテストされた安定性条件（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で、仕様書で許容される範囲内に常に、つまり、常に４．３から４．５の範囲内において、観測期間全体にわたって維持された。
カルシウムアッセイは、最初は、スティックパックあたり約５００ｍｇだったが、観察期間全体において、許容される変動仕様を決して超えなかった。
したがって、スティックパックに含まれる懸濁液Ｉは、その調製から６ヶ月後でさえも、条件（ｂ）および（ｃ）などの特にストレスの多い条件下に置かれたときでさえ、完全に安定のままであった。
したがって、スティックパックは、その軽さと輸送の容易さ、開け方のシンプルさ、１日のあらゆる時間での摂取の即時性のため、安全な形式で、製造および販売が容易であり、カルシウム補給を必要とする患者の高いコンプライアンスを確保するのに適し、量の減少による摂取の迅速さ、現在市販されている顆粒または粉末の場合のように追加の分散手段を必要としない摂取の実用性、ならびに、フレーバーの存在のおかげで快適な摂取；その製品を、全体として、すべてのタイプの患者、特に高齢者や小児患者などの最も困難な患者にとって非常に許容可能なサプリメントにした特徴を証明した。
【００３６】
したがって、明らかなように、乳酸、好ましくは８０重量％の乳酸を含む水溶液の存在下に、クエン酸カルシウムと組み合わせてキサンタンガムを含む、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、非常に長い観察時間の後、特にストレスのかかる保存条件下でさえも、高用量のクエン酸カルシウムと少量の懸濁液を使用しても、驚くほど安定していることが判明した。したがって、骨粗鬆症や骨折などの骨量減少に関連する疾患を予防または対抗するために、その補充が必要な患者に、クエン酸カルシウムのような容易に生体利用可能な形態でカルシウムを投与するための理想的な解決策を提供する。
【国際調査報告】
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