(57)【要約】  本発明は、微生物増殖を抑制するための、抗微生物活性粒子を含む組成物および医療機器に関する。本発明はさらに、このような組成物および医療機器を製造する方法を提供する。【選択図】図24
2020532371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗微生物粒子を含む組成物であって、前記粒子は
（ｉ）無機または有機コアと；
（ｉｉ）前記コアに化学的に結合した抗微生物活性単位と
を含み；
前記抗微生物活性単位は直接的（結合を介して）または間接的に（第３のリンカーを介して）前記コアに接続されており；
前記抗微生物活性単位は抗微生物活性基を含むモノマー単位を含み；
各抗微生物活性単位当たりの前記抗微生物活性基の数は１〜２００である
組成物。
【請求項２】
ポリマー材料と、抗微生物粒子とを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子が前記ポリマー材料に分散している、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記粒子が構造（１）によって表される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物：
【化１】
2020532371.tif 000045
（式中、
コアは有機ポリマーまたは無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ２は第２のリンカーであり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立に、何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３またはＲ３’が何もない場合、窒素は帯電しておらず；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物活性単位であり；
ｎ１はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ２はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ１＋ｎ２≧１であり；
ｍは１〜２００の整数であり、繰り返し単位は同じであるまたは異なる）。
【請求項５】
前記粒子が構造（２）によって表される、請求項４に記載の組成物：
【化２】
2020532371.tif 000046
。
【請求項６】
前記粒子が構造（３）によって表される、請求項４に記載の組成物：
【化３】
2020532371.tif 000047
。
【請求項７】
ｎ１＋ｎ２≧２である、請求項４から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ｎ１＋ｎ２＝１およびｍ＝１である、請求項４から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記粒子の前記コアがシリカを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記シリカが多面体オリゴマーシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）、非晶質シリカ、高密度シリカ、エアロゲルシリカ、多孔質シリカ、メソポーラスシリカおよびヒュームドシリカである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマー材料が有機ポリマー、無機ポリマーまたはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記有機ポリマーがヒドロゲル、ポリオレフィン、エポキシ樹脂、アクリレート樹脂またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ヒドロゲルがポロキサマーまたはアルギン酸塩である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記無機ポリマーが、シリコーンポリマーセラミック、金属、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ポリマー材料に対する前記粒子の重量比が０．２５〜５％である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記粒子が異なる粒子の混合物である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
コーティング、歯科用、外科用、整形外科用または包装組成物である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
歯科用接着剤、虫歯空洞、根管治療で根管空間を充填するための歯科修復歯内充填材料、暫定的および最終的な歯の修復または歯置換に使用される歯科修復材料、歯科インレー、歯科アンレー、クラウン、部分床義歯、完全床義歯、歯科インプラント、歯科インプラントアバットメント、ならびにクラウンブリッジ、アンレー、部分床義歯および歯科矯正器具を歯エナメルおよび象牙質に恒久的にセメントで固めるために使用されるセメントを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
クリーム、ゲル、軟膏またはペーストである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
バイオフィルム形成または成長を抑制または防止する方法であって、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
抗微生物粒子を含む医療機器であって、前記粒子は
（ｉ）無機または有機コアと；
（ｉｉ）前記コアに化学的に結合した抗微生物活性単位と
を含み；
前記抗微生物活性単位は直接的（結合を介して）または間接的に（第３のリンカーを介して）前記コアに接続されており；
前記抗微生物活性単位は抗微生物活性基を含むモノマー単位を含み；
各抗微生物活性単位当たりの前記抗微生物活性基の数は１〜２００である
医療機器。
【請求項２２】
ポリマー材料と、前記抗微生物粒子とを含む組成物を含む、請求項２１に記載の医療機器。
【請求項２３】
前記粒子が構造（１）によって表される、請求項２１および２２に記載の医療機器：
【化４】
2020532371.tif 000048
（式中、
コアは有機ポリマーまたは無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ２は第２のリンカーであり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立に、何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、共役アルキル、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３またはＲ３’が何もない場合、窒素は帯電しておらず；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位であり；
ｎ１はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ２はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ１＋ｎ２≧１であり；
ｍは１〜２００の整数であり、繰り返し単位は同じであるまたは異なる）。
【請求項２４】
ステント、カテーテル、外科用ドレーン、外科用メッシュまたは乳房インプラントであり、前記ポリマー材料がシリコーン系ポリマーである、請求項２２から２３のいずれか一項に記載の医療機器。
【請求項２５】
前記粒子の前記コアがシリカを含む、請求項２４に記載の医療機器。
【請求項２６】
前記シリカが多面体オリゴマーシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）、非晶質シリカ、高密度シリカ、エアロゲルシリカ、多孔質シリカ、メソポーラスシリカおよびヒュームドシリカである、請求項２６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微生物増殖を抑制するための、抗微生物活性粒子を含む組成物および医療機器に関する。本発明はさらに、このような組成物および医療機器を製造する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ある個体の皮膚、消化管および口腔内の細菌の圧倒的な多様性が十分に記載されており、多微生物バイオフィルムが標準である複雑な生態系を解剖学的かつ動的に実証している。
【０００３】
生物の外側と内側の組織に形成されたバイオフィルムは、感染性疾患の主因である。例えば、口腔では、歯の硬組織または軟組織に形成されたバイオフィルムが虫歯および歯周病の主因である（Ｓｂｏｒｄｏｎｅ  Ｌ．，Ｂｏｒｔｏｌａｉａ  Ｃ．，Ｃｌｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ２００３；７：１８１−８）。細菌バイオフィルムは、自然表面と人工表面の両方に形成する。
【０００４】
生物に接触する人工表面は、バイオフィルムと戦うための主要な自然機構である上皮脱落がなく、よって、バイオフィルム蓄積が、生命を脅かす合併症を引き起こす可能性のある医学的問題の主因になっているため、近年、これらの表面には特別な注意が払われている。細菌を蓄積する表面の感受性に影響を及ぼす２つの主要な因子：表面粗さと使用される材料の特性である表面自由エネルギー。表面の粗さは、表面自由エネルギーよりも細菌の付着に大きな影響を及ぼす。これに関連して、人工修復材料は、典型的には自然表面よりも表面粗さが大きいので、細菌蓄積を生じやすい。したがって、バイオフィルム形成を減少させる新たな材料の開発は重要なトピックである。
【０００５】
抗バイオフィルム特性を有する材料の開発の究極の目標は、健康を改善し、疾患発生を減少させることである。既存の医療機器のいずれも、バイオフィルムの即時かつ包括的な除去も二次感染の予防も保証できない。
【０００６】
例えば、口腔防御を維持するために、以下の抗バイオフィルム特性を有する歯科材料が求められている：（１）微生物の初期結合の阻害、（２）バイオフィルム成長の防止、（３）バイオフィルムの微生物代謝への影響、（４）バイオフィルム細菌の殺傷、および（５）バイオフィルムの脱離（Ｂｕｓｓｃｈｅｒ  ＨＪ，Ｒｉｎａｓｔｉｔｉ  Ｍ，Ｓｉｓｗｏｍｉｈａｒｄｊｏ  Ｗ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｉ  ＨＣ．，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ，２０１０；８９：６５７−６５；Ｍａｒｓｈ  ＰＤ．Ｊ  Ｄｅｎｔ，２０１０；３８）。
【０００７】
レジンコンポジットは、疎水性樹脂マトリックスおよび疎水性の低いフィラー粒子からなる複雑な歯科材料であり、これはレジンコンポジット表面が決して均質な界面でなく、マトリックスが豊富で、フィラーが乏しい領域、ならびにマトリックスが乏しく、フィラーが豊富な領域を生じるものであることを意味している（Ｉｏｎｅｓｃｕ  Ａ，Ｗｕｔｓｃｈｅｒ  Ｅ，Ｂｒａｍｂｉｌｌａ  Ｅ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ−Ｆｅｙｒｅｒ  Ｓ，Ｇｉｅｓｓｉｂｌ  ＦＪ，Ｈａｈｎｅｌ  Ｓ．；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ  ２０１２；１２０：４５８−６５）。
【０００８】
コンポジット上のバイオフィルムは、表面劣化を引き起こし得る。研磨、ならびにレジンコンポジットの組成の違いが、レジンコンポジット表面上のバイオフィルム形成に影響を及ぼし得る（Ｏｎｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｎｔ  Ｍａｔｅｒ  Ｊ，２００７；２６：６１３−２２）。研磨によって駆動されるレジンコンポジットの表面劣化が、粗さの増加、微小硬さの変化、およびインビトロでのバイオフィルムへの曝露時のフィラー粒子曝露につながる。さらに、コンポジット上のバイオフィルムは、表面劣化を引き起こし得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｂｏｒｄｏｎｅ  Ｌ．，Ｂｏｒｔｏｌａｉａ  Ｃ．，Ｃｌｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ２００３；７：１８１−８
【非特許文献２】Ｂｕｓｓｃｈｅｒ  ＨＪ，Ｒｉｎａｓｔｉｔｉ  Ｍ，Ｓｉｓｗｏｍｉｈａｒｄｊｏ  Ｗ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｉ  ＨＣ．，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ，２０１０；８９：６５７−６５
【非特許文献３】Ｍａｒｓｈ  ＰＤ．Ｊ  Ｄｅｎｔ，２０１０；３８
【非特許文献４】Ｉｏｎｅｓｃｕ  Ａ，Ｗｕｔｓｃｈｅｒ  Ｅ，Ｂｒａｍｂｉｌｌａ  Ｅ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ−Ｆｅｙｒｅｒ  Ｓ，Ｇｉｅｓｓｉｂｌ  ＦＪ，Ｈａｈｎｅｌ  Ｓ．；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ  ２０１２；１２０：４５８−６５
【非特許文献５】Ｏｎｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｎｔ  Ｍａｔｅｒ  Ｊ，２００７；２６：６１３−２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
費用対効果が高く、非毒性であり、汚染された表面に適用しやすい広範な抗微生物活性コンポジット、医薬組成物および医療機器が依然として必要とされており、これらを有することが有利となるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施形態では、本発明は、抗微生物粒子を含む組成物であって、粒子は
（ｉ）無機または有機コアと；
（ｉｉ）コアに化学的に結合した抗微生物活性単位と
を含み；
抗微生物活性単位は直接的（結合を介して）または間接的に（第３のリンカーを介して）コアに接続されており；
抗微生物活性単位は抗微生物活性基を含むモノマー単位を含み；
各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数は１〜２００である
組成物に関する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、抗微生物粒子を含む医療機器であって、粒子は
（ｉ）無機または有機コアと；
（ｉｉ）コアに化学的に結合した抗微生物活性単位と
を含み；
抗微生物活性単位は直接的（結合を介して）または間接的に（第３のリンカーを介して）コアに接続されており；
抗微生物活性単位は抗微生物活性基を含むモノマー単位を含み；
各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数は１〜２００である
医療機器に関する。
【００１３】
別の実施形態では、抗微生物粒子が構造（１）によって表される：
【化１】
2020532371.tif 000003
【００１４】
（式中、
コアは有機ポリマーまたは無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ２は第２のリンカーであり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立に、何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、共役アルキル、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３またはＲ３’が何もない場合、窒素は帯電しておらず；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位であり；
ｎ１はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ２はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ１＋ｎ２≧１であり；
ｍは１〜２００の整数であり、繰り返し単位は同じであるまたは異なる）。
【００１５】
本発明と見なされる主題は、本明細書の結論部分で特に指摘され、明確に請求される。しかしながら、本発明は、その目的、特徴および利点と共に、構成と動作方法の両方に関して、添付の図面と共に読むと、以下の詳細な説明を参照することによって最もよく理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】抗微生物活性粒子スキームを示している。図１Ａは、１抗微生物活性単位当たりのオリゴマー／ポリマー骨格を示す図である。図１Ｂは、１抗微生物活性単位当たりのモノマー骨格を示す図である。図１Ｃは、詳細なモノマー単位スキームを示す図である。
【図１Ｂ】抗微生物活性粒子スキームを示している。図１Ａは、１抗微生物活性単位当たりのオリゴマー／ポリマー骨格を示す図である。図１Ｂは、１抗微生物活性単位当たりのモノマー骨格を示す図である。図１Ｃは、詳細なモノマー単位スキームを示す図である。
【図１Ｃ】抗微生物活性粒子スキームを示している。図１Ａは、１抗微生物活性単位当たりのオリゴマー／ポリマー骨格を示す図である。図１Ｂは、１抗微生物活性単位当たりのモノマー骨格を示す図である。図１Ｃは、詳細なモノマー単位スキームを示す図である。
【図２】抗微生物活性基が少なくとも１つのテルペノイド部分を含む第三級アミンまたは第四級アンモニウム基であり、抗微生物単位が１つのモノマー単位（図１Ｂに示されるモノマー骨格）を有する本発明による粒子を調製するための代表的なスキームを示す図である。円は有機または無機コアを表し、Ｒ１−Ｙ・・・Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｙはハロゲンまたはスルホネートなどの脱離基である。
【図３】抗微生物単位が１つのモノマー単位（図１Ｂに示されるモノマー骨格）を有する、アミノ官能性リンカーを介してコア（円によって表される）を有するシンナミル基を有する本発明の粒子を調製するための代表的なスキームを示す図である。第三級アミンの第四級アンモニウム基への変換は任意であり、第三級アミンと基Ｒ１−Ｙ（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｙはハロゲンまたはスルホネートなどの脱離基である）の反応を伴う。
【図４】抗微生物単位が１つのモノマー単位（図１Ｂに示されるモノマー骨格）を有する、第四級アンモニウム塩（ＱＡＳ）官能化粒子を調製するための３つの経路の代表的なスキームを示す。円は有機または無機コアを表す。図４Ａは、第三級アミンを得るための還元的アミノ化、引き続いてアルキル化反応によるものを示す図である。図４Ｂは、段階的アルキル化反応によるものを示す図である。図４Ｃは、脱離基（例えば、Ｃｌまたは他のハロゲン）で官能化されたリンカーを第三級アミンと反応させることによるものを示す図である。Ｒ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。Ｒ１およびＲ２は異なる基であっても同じ基であってもよい。Ｙは任意の脱離基、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ、またはスルホネート（例えばメシル、トシル）を表す。
【図５】抗微生物単位が１つのモノマー単位（図１Ｂに示されるモノマー骨格）を有する、本発明の粒子を調製するための固体支持体法および溶液法のスキームを示す図である。円は有機または無機コアを表す。Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はエトキシ、メトキシ、メチル、エチル、水素、スルホネートおよびハロゲン化物からなる群から独立に選択され、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の少なくとも１つはエトキシ、メトキシ、スルホネート（例えば、メシル、トシル）およびハロゲン化物から選択される脱離基である。明快にするために、スキームは、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３が脱離基を表し；Ｑ４が抗微生物基を表し；ＷがＮＨ２、ハロゲン化物、スルホネートおよびヒドロキシルからなる群から選択され；ｎが１〜１６の整数である場合を示している。
【図６】抗微生物部分が１つのモノマー単位（図１Ｂに示されるモノマー骨格）を有する、固体支持体法と溶液法の両方による１２−（トリエトキシシリル）−ドデカン−１−アミンリンカーを利用して官能化されたコア粒子（円として表される）を有するジシンナミル基を調製するための代表的なスキームを示す図である。ｎは１〜１６の整数である。
【図７】抗微生物単位がオリゴマーまたはポリマー骨格（２つ以上のモノマー単位）を有する、固体支持体法による本発明による粒子を調製するための代表的なスキームを示す図である。円はコアを表す。出発材料は表面がヒドロキシル基で終結したコアであり；Ｑ１０１、Ｑ１０２およびＱ１０３ならびに独立にアルコキシ、アルキルまたはアリール；ＬＧはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレートまたはトリフレートであり；ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；ｑ、ｑ１、ｑ２およびｑ３は独立に、０〜１６の整数であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、共役アルキル、アルケニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３は何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせである。
【図８Ａ】トリアルコキシシランリンカーの自己重合を示している。図８Ａは、固体支持体法を介したトリアルコキシシランリンカーの自己重合を示す図である。図８Ｂは、溶液中のトリアルコキシシランリンカーの自己重合を示す図である。図８Ｃは、シラン基の重合と単純なシラン化の比較を示す図である。
【図８Ｂ】トリアルコキシシランリンカーの自己重合を示している。図８Ａは、固体支持体法を介したトリアルコキシシランリンカーの自己重合を示す図である。図８Ｂは、溶液中のトリアルコキシシランリンカーの自己重合を示す図である。図８Ｃは、シラン基の重合と単純なシラン化の比較を示す図である。
【図８Ｃ】トリアルコキシシランリンカーの自己重合を示している。図８Ａは、固体支持体法を介したトリアルコキシシランリンカーの自己重合を示す図である。図８Ｂは、溶液中のトリアルコキシシランリンカーの自己重合を示す図である。図８Ｃは、シラン基の重合と単純なシラン化の比較を示す図である。
【図９】抗微生物単位が２つ以上のモノマー単位を有する（すなわち、オリゴマーまたはポリマー骨格を有する）、溶液法における本発明による粒子を調製するための代表的なスキームを示す図である。円はコアを表す。出発材料は表面がヒドロキシル基で終結したコアであり；Ｑ１０１、Ｑ１０２およびＱ１０３ならびに独立にアルコキシ、アルキルまたはアリール；ＬＧはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレートまたはトリフレートであり；ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；ｑ、ｑ１、ｑ２およびｑ３は独立に、０〜１６の整数であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、共役アルキル、アルケニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３は何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせである。
【図１０】抗微生物単位が２つ以上のモノマー単位を有する（すなわち、オリゴマーまたはポリマー骨格を有する）、固体支持体法における、抗微生物活性基としてジメチルエチルアンモニウムを含む本発明によるシリカ系抗微生物粒子を調製するためのスキームを示す図である。
【図１１】抗微生物単位が２つ以上のモノマー単位を有する（すなわち、オリゴマーまたはポリマー骨格を有する）、溶液法における、抗微生物活性基としてジメチルエチルアンモニウムを含む本発明によるシリカ系抗微生物粒子を調製するためのスキームを示す図である。
【図１２】グラハム陽性菌黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する、何も含まないポリプロピレンマトリックス（ＰＰ）および１％ｗｔ／ｗｔシリカ系抗微生物粒子を含むポリプロピレンマトリックス（ＰＰ＋１％ＮＰ）、または２％ｗｔ／ｗｔの１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ系抗微生物粒子を含むポリプロピレンマトリックス（ＰＰ＋２％ＮＰ）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１８６ｎｍであり、結果を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の自然な増殖と比較する。
【図１３】グラハム陰性菌緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する、何も含まないポリプロピレンマトリックス（ＰＰ）および１％ｗｔ／ｗｔシリカ系抗微生物粒子を含むポリプロピレンマトリックス（ＰＰ＋１％ＮＰ）、および２％ｗｔ／ｗｔの１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ系抗微生物粒子を含むポリプロピレンマトリックス（ＰＰ＋２％ＮＰ）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１８６ｎｍであり、結果を緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の自然な増殖と比較する。
【図１４】グラハム陰性菌緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する、何も含まないポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）マトリックスおよび１％ｗｔ／ｗｔの１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ系抗微生物粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ＋１％ＮＰ）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１３μｍであり、結果を緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の自然な増殖と比較する。
【図１５】グラハム陽性菌黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する、何も含まないポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ）および１％ｗｔ／ｗｔの１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ系抗微生物粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ＋１％ＮＰ）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１３μｍであり、結果を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の自然な増殖と比較する。
【図１６】グラハム陰性菌緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対する、何も含まないポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ）および１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ系抗微生物粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ＋１％ＮＰ）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１８６ｎｍであり、結果を緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の自然な増殖と比較する。
【図１７】グラハム陽性菌黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する、何も含まないポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ）および
【化２】
2020532371.tif 000004
のモノマー骨格を有する、ジシンナミルアミン基で官能化されたシリカ系抗微生物粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ＋１％ＮＰ）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１８６ｎｍおよびｐ＝４であり、結果を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の自然な増殖と比較する。
【図１８】グラハム陽性菌フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する、何も含まないポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ）および１％ｗｔ／ｗｔ磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）系抗微生物粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ＋１％ＮＰ）、または２％ｗｔ／ｗｔの１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）系抗微生物粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ＋２％ＮＰ）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径７８ｎｍであり、結果をフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の自然な増殖と比較する。
【図１９】グラハム陽性菌フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する、何も含まないポリ（メチルメタクリレート）マトリックス（ＰＭＭＡ）および２％ｗｔ／ｗｔ（ＰＭＭＡ＋２％ＮＰ）または３％ｗｔ／ｗｔ（ＰＭＭＡ＋３％ＮＰ）の１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ系抗微生物粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）マトリックスの抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１８６ｎｍであり、結果をフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の自然な増殖と比較する。
【図２０Ａ】非修飾ポリマーと比較した、官能化抗菌粒子を含む修飾ポリマーのヤング率を測定する機械的特性試験。図２０Ａは、対照（ｕｎｉｆａｓｔ）、ＱＳｉおよびＱＰＥＩの円柱形標本の画像である。図２０Ｂは、修飾標本および非修飾標本の圧縮強度試験を示す図である。対照：非修飾材料（Ｕｎｉｆａｓｔ対照）、ＱＳｉ：１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ粒子およびＱＰＥＩ：第四級アンモニウムポリエチレンイミン。
【図２０Ｂ】非修飾ポリマーと比較した、官能化抗菌粒子を含む修飾ポリマーのヤング率を測定する機械的特性試験。図２０Ａは、対照（ｕｎｉｆａｓｔ）、ＱＳｉおよびＱＰＥＩの円柱形標本の画像である。図２０Ｂは、修飾標本および非修飾標本の圧縮強度試験を示す図である。対照：非修飾材料（Ｕｎｉｆａｓｔ対照）、ＱＳｉ：１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ粒子およびＱＰＥＩ：第四級アンモニウムポリエチレンイミン。
【図２１Ａ】何も使用しないで（Ｕｎｉｆａｓｔ）または８％ナノ粒子（ＮＰ）：シリカ＋第四級ジメチルオクチルアンモニウム基（ＱＳｉ）およびＰＥＩ＋第四級ジメチルオクチルアンモニウム（ＱＰＥＩ）を使用して調製されたＵｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ（自己硬化、メチルメタクリレート樹脂）の修飾および非修飾標本の抗微生物活性を示している。図２１Ａは、グラハム陽性菌フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する抗微生物活性を示す図である。結果をフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の自然な増殖と比較する。図２１Ｂは、グラハム陽性菌黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する抗微生物活性を示す図である。結果を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の自然な増殖と比較する。
【図２１Ｂ】何も使用しないで（Ｕｎｉｆａｓｔ）または８％ナノ粒子（ＮＰ）：シリカ＋第四級ジメチルオクチルアンモニウム基（ＱＳｉ）およびＰＥＩ＋第四級ジメチルオクチルアンモニウム（ＱＰＥＩ）を使用して調製されたＵｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ（自己硬化、メチルメタクリレート樹脂）の修飾および非修飾標本の抗微生物活性を示している。図２１Ａは、グラハム陽性菌フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する抗微生物活性を示す図である。結果をフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の自然な増殖と比較する。図２１Ｂは、グラハム陽性菌黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する抗微生物活性を示す図である。結果を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の自然な増殖と比較する。
【図２２】血液寒天でインプリント法によって評価される抗微生物活性を示す図である。測定した試料は、１）ジメチルアミン官能化シリカ粒子；および２）２つのシンナミル基を有する第三級アミンで官能化されたシリカ粒子である。
【図２３】０．５〜２％ｗｔ／ｗｔのＱＰＥＩ粒子（国際公開第２００８／０２２６７２８号でＰＥＩとして記載されている）を組み込んだ場合の、ポリジメチルシロキサン材料上でのフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の抑制を示す図である。
【図２４】グラハム陽性菌フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する、１ｎｍ２当たり１７０個のジメチルオクチルアンモニウム基で官能化された（構造１：（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７０）シリカ系抗菌粒子を含む歯科用コンポジット（実施例１６）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１８６ｎｍであり、結果をフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の自然な増殖と比較する。
【図２５】グラハム陽性菌フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する、何も含まない歯科用コンポジット（実施例１６）および
【化３】
2020532371.tif 000005
のモノマー骨格を有する、ジシンナミルアミン基で官能化されたシリカ系抗菌粒子（ＰＭＭＡ＋１％ＮＰ）を含む歯科用コンポジット（ＳＮＰ−Ｃｉａｌ）の抗微生物活性を示す図である。埋め込まれた粒子は平均で直径１８６ｎｍおよびｐ＝４であり、結果をフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の自然な増殖と比較する。
【００１７】
説明を簡単かつ明確にするために、図に示される要素は必ずしも縮尺通りに描かれていないことが理解されるだろう。例えば、要素のいくつかの寸法は、明確にするために他の要素に比べて誇張されている場合がある。さらに、適切であると考えられる場合、対応する要素または類似の要素を示すために、参照番号を図の間で繰り返すことがある。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多数の具体的詳細を示す。しかしながら、これらの具体的な詳細なしで本発明を実施できることが当業者によって理解されるだろう。他の例では、本発明を不明瞭にしないために、周知の方法、手順および構成要素を詳細に記載しなかった。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、抗微生物粒子を含む組成物であって、粒子は
（ｉ）無機または有機コアと；
（ｉｉ）コアに化学的に結合した抗微生物活性単位と
を含み；
抗微生物活性単位は直接的（結合を介して）または間接的に（第３のリンカーを介して）コアに接続されており；
抗微生物活性単位は抗微生物活性基を含むモノマー単位を含み；
各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数は１〜２００である
組成物に関する。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、ポリマー材料と、抗微生物粒子とを含む組成物であって、粒子は
（ｉ）無機または有機コアと；
（ｉｉ）コアに化学的に結合した抗微生物活性単位と
を含み；
抗微生物活性単位は直接的（結合を介して）または間接的に（第３のリンカーを介して）コアに接続されており；
抗微生物活性単位は抗微生物活性基を含むモノマー単位を含み；
各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数は１〜２００である
組成物に関する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、抗微生物粒子を含む医療機器であって、粒子は
（ｉ）無機または有機コアと；
（ｉｉ）コアに化学的に結合した抗微生物活性単位と
を含み；
抗微生物活性単位は直接的（結合を介して）または間接的に（第３のリンカーを介して）コアに接続されており；
抗微生物活性単位は抗微生物活性基を含むモノマー単位を含み；
各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数は１〜２００である
医療機器に関する。
【００２２】
抗微生物粒子
いくつかの実施形態では、抗微生物粒子が、（ｉ）無機または有機コアと；（ｉｉ）コアに化学的に結合した抗微生物活性部分とを含む。一実施形態では、抗微生物活性部分が１つのモノマー単位を含む。一実施形態では、抗微生物活性部分が２つ以上のモノマー単位を含む。別の実施形態では、２つ以上のモノマー単位を有する抗微生物活性部分が、２つ以上のリンカーを含む。別の実施形態では、抗微生物活性単位が２〜２００個のモノマー単位を有する。別の実施形態では、抗微生物活性単位が２〜５個のモノマー単位を有する。別の実施形態では、抗微生物活性単位が５〜１０個のモノマー単位を有する。別の実施形態では、抗微生物活性単位が１０〜２０個のモノマー単位を有する。別の実施形態では、抗微生物活性単位が２０〜５０個のモノマー単位を有する。別の実施形態では、抗微生物活性単位が５０〜１００個のモノマー単位を有する。別の実施形態では、抗微生物活性単位が１００〜２００個のモノマー単位を有する。
【００２３】
一実施形態では、抗微生物活性単位が２つ以上のモノマー単位を含む。別の実施形態では、モノマー単位が、第１のリンカー、第２のリンカーまたは両方を介して互いに接続されている。別の実施形態では、各モノマー単位が抗微生物活性基を含む。別の実施形態では、抗微生物活性単位が、少なくとも１つの抗微生物活性基を含む。別の実施形態では、抗微生物活性単位が、少なくとも２つの抗微生物活性基を含む。別の実施形態では、図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃが、本発明の抗微生物活性粒子を概略的に示している（図１Ａ：２つ以上のモノマー；図１Ｂ：１つのモノマー単位および図１Ｃ：１つのモノマーの詳細なスキーム）。
【００２４】
いくつかの実施形態では、抗微生物粒子が構造（１）によって表される：
【化４】
2020532371.tif 000006
【００２５】
（式中、
コアは有機ポリマーまたは無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ２は第２のリンカーであり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立に、何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、共役アルキル、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３またはＲ３’が何もない場合、窒素は帯電しておらず；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位であり；
ｎ１はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ２はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ１＋ｎ２≧１であり；
ｍは１〜２００の整数であり、繰り返し単位は同じであるまたは異なる）。
【００２６】
いくつかの実施形態では、抗微生物粒子が構造（２）によって表される：
【化５】
2020532371.tif 000007
【００２７】
（式中、
コアは有機ポリマーまたは無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ２は第２のリンカーであり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位であり；
ｎ１はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ２はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ１＋ｎ２≧１であり；
ｍは１〜２００の整数であり、繰り返し単位は同じであるまたは異なる）。
【００２８】
別の実施形態では、各抗微生物活性部分当たりの抗微生物活性基の数が少なくとも２である、すなわち、ｎ１＋ｎ２≧２およびｍ≧１である。別の実施形態では、各抗微生物活性部分当たりの抗微生物活性基の数が１である、すなわち、ｎ１＋ｎ２＝１およびｍ＝１である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、抗微生物粒子が構造（３）によって表される：
【化６】
2020532371.tif 000008
【００３０】
（式中、
コアは有機ポリマーまたは無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ２は第２のリンカーであり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位であり；
ｎ１はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ２はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ１＋ｎ２≧１であり；
ｍは１〜２００の整数であり、繰り返し単位は同じであるまたは異なる）。
【００３１】
別の実施形態では、各抗微生物活性部分当たりの抗微生物活性基の数が少なくとも２である、すなわち、ｎ１＋ｎ２≧２およびｍ≧１である。別の実施形態では、各抗微生物活性部分当たりの抗微生物活性基の数が１である、すなわち、ｎ１＋ｎ２＝１およびｍ＝１である。
【００３２】
別の実施形態では、構造（１）〜（３）の粒子が、１抗微生物活性単位当たり１つのモノマー単位を含む。別の実施形態では、構造（１）〜（３）の粒子が、１抗微生物活性単位当たり２つ以上の抗微生物活性基を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、抗微生物粒子が構造（４）によって表される：
【化７】
2020532371.tif 000009
【００３４】
（式中、
コアは有機ポリマーまたは無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３は何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３またはＲ３’が何もない場合、窒素は帯電しておらず；
Ｘは結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｘ’は何もないまたは水素であり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位であり；
Ｌ１およびＸが結合である場合、窒素はコアの一部であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つは疎水性である）。
【００３５】
いくつかの実施形態では、抗微生物粒子が構造（５）によって表される：
【化８】
2020532371.tif 000010
【００３６】
（式中、
コアは有機ポリマー材料または無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｘは結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｘ’は何もないまたは水素であり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位であり；
Ｌ１およびＸが結合である場合、窒素はコアの不可欠な部分であり；
Ｒ１、Ｒ２の少なくとも１つは疎水性である）。
【００３７】
いくつかの実施形態では、抗微生物粒子が構造（６）によって表される：
【化９】
2020532371.tif 000011
【００３８】
（式中、
コアは有機ポリマー材料または無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｘは結合、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｘ’は何もないまたは水素であり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位であり；
Ｌ１およびＸが結合である場合、窒素はコアの不可欠な部分であり；
Ｒ１、Ｒ２の少なくとも１つは疎水性である）。
【００３９】
本発明の抗微生物粒子の具体例としては以下が挙げられる：
【化１０】
2020532371.tif 000012
【化１１】
2020532371.tif 000013
【００４０】
（式中、ｎ＝１〜２００であり；「ＳＮＰ」は本発明の粒子のシリカコアを指し；ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物単位である）。別の実施形態では、ｎ＝１〜３である。別の実施形態では、ｎ＝３〜２０である。別の実施形態では、ｎ＝２０〜５０である。別の実施形態では、ｎ＝５０〜１００である。別の実施形態では、ｎ＝１００〜２００である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、「抗微生物活性基」という用語および「モノマー抗微生物活性基」という用語は同じものを指し、以下の式によって表されるプロトン化第三級アミン、第三級アミンまたは第四級アンモニウムを含む：
【化１２】
2020532371.tif 000014
【化１３】
2020532371.tif 000015
【００４２】
または
【化１４】
2020532371.tif 000016
【００４３】
（式中、
Ｒ１はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３は何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３またはＲ３’が何もない場合、窒素は帯電していない）。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが疎水性である。
【００４５】
別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が少なくとも２である、すなわち、ｎ１＋ｎ２≧２およびｍ≧１である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が１である、すなわち、ｎ１＋ｎ２＝１およびｍ＝１である。
【００４６】
別の実施形態では、構造（４）〜（６）の粒子が、１抗微生物活性単位当たり１つのモノマー単位を含む。別の実施形態では、構造（１）〜（３）の粒子が、１抗微生物活性単位当たり１つまたは２つ以上の抗微生物活性基を含む。
【００４７】
本発明の抗微生物活性基は、コア表面の１０平方ｎｍ当たり少なくとも１つの抗微生物活性基の表面密度でコアに化学的に結合している。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり少なくとも１つの抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜３００の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜２５０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜２００の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜１５０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜１００の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜５０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜２０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜１７の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜１５の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜１０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜４の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり０．００１〜１の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり５０〜１００の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり１００〜１５０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり１５０〜２００の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり２００〜２５０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり２５０〜３００の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり１〜４の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり１〜６の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり１〜２０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり１〜１０の抗微生物基である。別の実施形態では、コア表面の１平方ｎｍ当たり１〜１５の抗微生物基である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数［（ｎ１＋ｎ２）×ｍ］が１〜２００である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が１〜１５０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が１〜１００である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が１〜５０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が１〜３０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が１〜２０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が１〜１０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が５０〜１００である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性基の数が１００〜１５０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりの抗微生物活性単位の数が１５０〜２００である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１〜２００である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１〜１５０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１〜１００である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１〜５０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１〜３０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１〜２０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１〜１０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が５０〜１００である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１００〜１５０である。別の実施形態では、各抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１５０〜２００である。
【００５０】
別の実施形態では、構造（１）〜（６）の粒子が無機コアを有する。別の実施形態では、構造（１）〜（６）の粒子が有機コアを有する。別の実施形態では、有機コアがポリマー有機コアである。別の実施形態では、コアが不活性である。一実施形態では、構造（１）〜（３）によって表される本発明の粒子が、−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）の抗微生物活性基を含む。一実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’、Ｒ２および／またはＲ２’ならびにＲ３および／またはＲ３’が同じであるまたは異なり、独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立に、アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’、Ｒ２および／またはＲ２’ならびにＲ３および／またはＲ３’が独立に、テルペノイドである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’、Ｒ２および／またはＲ２’ならびにＲ３および／またはＲ３’が独立に、シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’、Ｒ２および／またはＲ２’ならびにＲ３および／またはＲ３’が独立に、アリールである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’、Ｒ２および／またはＲ２’ならびにＲ３および／またはＲ３’が独立に、複素環である。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’、Ｒ２および／またはＲ２’ならびにＲ３および／またはＲ３’が独立に、アルケニルである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’、Ｒ２および／またはＲ２’ならびにＲ３および／またはＲ３’が独立に、アルキニルである。別の実施形態では、Ｒ３が何もない。別の実施形態では、Ｒ３および／またはＲ３’が水素である。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’、Ｒ２および／またはＲ２’ならびにＲ３および／またはＲ３’の少なくとも１つが疎水性アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせである。各々が本発明の別個の実施形態を表す。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が同じである。別の実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が同じである。別の実施形態では、Ｒ３およびＲ３’が同じである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’が異なる。別の実施形態では、Ｒ２およびＲ２’が異なる。別の実施形態では、Ｒ３およびＲ３’が異なる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」という用語は、特に明記しない限り、最大約２４個の炭素を含む任意の直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。一実施形態では、アルキルがＣ１〜Ｃ３炭素を含む。一実施形態では、アルキルがＣ１〜Ｃ４炭素を含む。一実施形態では、アルキルがＣ１〜Ｃ５炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ１〜Ｃ６炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ１〜Ｃ８炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ１〜Ｃ１０炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ１〜Ｃ１２炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ４〜Ｃ８炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ４〜Ｃ１０炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ４〜Ｃ１８炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ４〜Ｃ２４炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ１〜Ｃ１８炭素を含む。別の実施形態では、アルキルがＣ２〜Ｃ１８炭素を含む。別の実施形態では、分岐アルキルが１〜５個の炭素のアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。一実施形態では、アルキル基が非置換であってもよい。別の実施形態では、アルキル基が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよび／またはチオアルキルによって置換されていてもよい。別の実施形態では、疎水性アルキルが、少なくとも４個の炭素を有するアルキルを指す。別の実施形態では、疎水性アルキルがＣ４〜Ｃ２４アルキルを指す。別の実施形態では、疎水性アルキルがＣ４〜Ｃ８アルキルを指す。別の実施形態では、疎水性アルキルがＣ４アルキルを指す。別の実施形態では、疎水性アルキルがＣ５アルキルを指す。別の実施形態では、疎水性アルキルがＣ６アルキルを指す。別の実施形態では、疎水性アルキルがＣ７アルキルを指す。別の実施形態では、疎水性アルキルがＣ８アルキルを指す。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、別の基に直接結合しており、置換されていても非置換でもよい任意の芳香環を指す。アリール基は単独の置換基であってもよいし、またはアリール基はアリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミド等などより大きな置換基の成分であってもよい。例示的なアリール基には、限定されないが、フェニル、トリル、キシリル、フラニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン−イル、ピロリル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミド等が含まれる。置換には、それだけに限らないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分岐アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５直鎖もしくは分岐ハロアルコキシ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２が含まれる。別の実施形態では、疎水性アリールが、少なくとも６個の炭素を有するアリールを指す。
【００５４】
「アルケニル」または「アルケニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を含む物質を指す。一実施形態では、アルケニルが２〜７個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルケニルが２〜１２個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルケニルが２〜１０個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルケニルが３〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルケニルが２〜４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルケニルが４〜８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、疎水性アルケニルが、少なくとも４個の炭素を有するアルケニルを指す。別の実施形態では、疎水性アルケニルがＣ４〜Ｃ８アルケニルを指す。
【００５５】
「アルキニル」または「アルキニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を含む物質を指す。一実施形態では、アルキニルが２〜７個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキニルが２〜１２個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキニルが２〜１０個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキニルが３〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキニルが２〜４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキニルが３〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキニルが４〜８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、疎水性アルキニルが、少なくとも４個の炭素を有するアルキニルを指す。別の実施形態では、疎水性アルキニルがＣ４〜Ｃ８アルケニルを指す。
【００５６】
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では、酸素に結合した上に定義されるアルキルを指す。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
【００５７】
「シクロアルキル」基は、一実施形態では、飽和であっても不飽和であってもよく、置換されていても非置換であってもよい、環原子として炭素原子を含む環構造を指す。別の実施形態では、シクロアルキルが３〜１２員環である。別の実施形態では、シクロアルキルが６員環である。別の実施形態では、シクロアルキルが５〜７員環である。別の実施形態では、シクロアルキルが３〜８員環である。別の実施形態では、シクロアルキル基が、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよび／またはチオアルキルによって置換されていてもよい。別の実施形態では、シクロアルキル環が、別の飽和または不飽和のシクロアルキルまたは複素環式３〜８員環に縮合していてもよい。別の実施形態では、シクロアルキル環が飽和環である。別の実施形態では、シクロアルキル環が不飽和環である。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロクチル、シクロオクタジエニル（ＣＯＤ）、シクロオクタエン（ＣＯＥ）等が挙げられる。別の実施形態では、疎水性シクロアルキルが、少なくとも６個の炭素を有するシクロアルキルを指す。
【００５８】
「複素環」基は、一実施形態では、環の一部として、炭素原子に加えて、硫黄、酸素、窒素またはこれらの任意の組み合わせを含む環構造を指す。別の実施形態では、複素環が３〜１２員環である。別の実施形態では、複素環が６員環である。別の実施形態では、複素環が５〜７員環である。別の実施形態では、複素環が３〜８員環である。別の実施形態では、複素環基が、非置換であっても、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよび／またはチオアルキルによって置換されていてもよい。別の実施形態では、複素環が、別の飽和または不飽和のシクロアルキルまたは複素環式３〜８員環に縮合していてもよい。別の実施形態では、複素環式環が飽和環である。別の実施形態では、複素環式環が不飽和環である。複素環式環の非限定的な例としては、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオフェン、ピロール、ベンゾジオキソールまたはインドールが挙げられる。別の実施形態では、疎水性複素環式基が、少なくとも６個の炭素を有する複素環を指す。
【００５９】
一実施形態では、構造（１）のＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つならびに／あるいはＲ１’、Ｒ２’およびＲ３’の少なくとも１つが疎水性である。一実施形態では、構造（２）および（３）のＲ１およびＲ２の少なくとも１つならびに／あるいはＲ１’およびＲ２’の少なくとも１つが疎水性である。
【００６０】
「疎水性」という用語は、少なくとも４個の炭素を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルを指す、または疎水性という用語は、テルペノイド、少なくとも６個の炭素を有するシクロアルキル、アリールもしくは複素環を指す。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００６１】
一実施形態では、構造（１）のＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つならびに／あるいはＲ１’、Ｒ２’およびＲ３’の少なくとも１つがＣ４〜Ｃ２４アルキル、Ｃ４〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ４〜Ｃ２４アルキニルまたはテルペノイドである。一実施形態では、構造（２）および（３）のＲ１およびＲ２の少なくとも１つならびに／あるいはＲ１’およびＲ２’の少なくとも１つがＣ４〜Ｃ２４アルキル、Ｃ４〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ４〜Ｃ２４アルキニルまたはテルペノイドである。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００６２】
一実施形態では、構造（１）のＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つならびに／あるいはＲ１’、Ｒ２’およびＲ３’の少なくとも１つがＣ４〜Ｃ８アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８アルキニルまたはテルペノイドである。一実施形態では、構造（２）および（３）のＲ１およびＲ２の少なくとも１つならびに／あるいはＲ１’およびＲ２’の少なくとも１つがＣ４〜Ｃ８アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルケニル、Ｃ４〜Ｃ８アルキニルまたはテルペノイドである。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００６３】
一実施形態では、構造（１）〜（６）のＲ１および／またはＲ１’がテルペノイドである。別の実施形態では、Ｒ１および／またはＲ１’がテルペノイドであり、Ｒ２および／またはＲ２’がＣ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、コアが有機ポリマーコアであり、Ｒ３および／またはＲ３’が何もなく、Ｒ１および／またはＲ１’がテルペノイドである。別の実施形態では、コアが有機ポリマーコアであり、Ｒ３および／またはＲ３’が水素であり、Ｒ１および／またはＲ１’がテルペノイドである。別の実施形態では、コアが無機コアであり、Ｒ３および／またはＲ３’が何もなく、Ｒ１および／またはＲ１’がテルペノイドである。別の実施形態では、コアが無機コアであり、Ｒ３および／またはＲ３’が水素であり、Ｒ１および／またはＲ１’がテルペノイドである。別の実施形態では、コアが無機コアであり、Ｒ３および／またはＲ３’がＣ１〜Ｃ２４アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、共役Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり、Ｒ１および／またはＲ１’がテルペノイドである。
【００６４】
一実施形態では、構造（１）〜（６）の「ｐ」がコア表面の１平方ｎｍ当たりの抗微生物活性単位の表面密度を定義する。別の実施形態では、「ｐ」がコア表面の１平方ｎｍ当たり０．０１〜３０の抗微生物活性単位である。別の実施形態では、「ｐ」がコア表面の１平方ｎｍ当たり０．０１〜２０の抗微生物活性単位である。別の実施形態では、「ｐ」がコア表面の１平方ｎｍ当たり０．０１〜１０の抗微生物活性単位である。別の実施形態では、「ｐ」がコア表面の１平方ｎｍ当たり０．０１〜１５の抗微生物活性単位である。別の実施形態では、「ｐ」がコア表面の１平方ｎｍ当たり０．０１〜５の抗微生物活性単位である。
【００６５】
一実施形態では、構造（１）〜（６）のｎ１が０〜２００である。別の実施形態では、ｎ１が０〜１０である。別の実施形態では、ｎ１が１０〜２０である。別の実施形態では、ｎ１が２０〜３０である。別の実施形態では、ｎ１が３０〜４０である。別の実施形態では、ｎ１が４０〜５０である。別の実施形態では、ｎ１が５０〜６０である。別の実施形態では、ｎ１が６０〜７０である。別の実施形態では、ｎ１が７０〜８０である。別の実施形態では、ｎ１が８０〜９０である。別の実施形態では、ｎ１が９０〜１００である。別の実施形態では、ｎ１が１００〜１１０である。別の実施形態では、ｎ１が１１０〜１２０である。別の実施形態では、ｎ１が１２０〜１３０である。別の実施形態では、ｎ１が１３０〜１４０である。別の実施形態では、ｎ１が１４０〜１５０である。別の実施形態では、ｎ１が１５０〜１６０である。別の実施形態では、ｎ１が１６０〜１７０である。別の実施形態では、ｎ１が１７０〜１８０である。別の実施形態では、ｎ１が１８０〜１９０である。別の実施形態では、ｎ１が１９０〜２００である。
【００６６】
一実施形態では、構造（１）〜（６）のｎ２が０〜２００である。別の実施形態では、ｎ２が０〜１０である。別の実施形態では、ｎ２が１０〜２０である。別の実施形態では、ｎ２が２０〜３０である。別の実施形態では、ｎ２が３０〜４０である。別の実施形態では、ｎ２が４０〜５０である。別の実施形態では、ｎ２が５０〜６０である。別の実施形態では、ｎ２が６０〜７０である。別の実施形態では、ｎ２が７０〜８０である。別の実施形態では、ｎ２が８０〜９０である。別の実施形態では、ｎ２が９０〜１００である。別の実施形態では、ｎ２が１００〜１１０である。別の実施形態では、ｎ２が１１０〜１２０である。別の実施形態では、ｎ２が１２０〜１３０である。別の実施形態では、ｎ２が１３０〜１４０である。別の実施形態では、ｎ２が１４０〜１５０である。別の実施形態では、ｎ２が１５０〜１６０である。別の実施形態では、ｎ２が１６０〜１７０である。別の実施形態では、ｎ２が１７０〜１８０である。別の実施形態では、ｎ２が１８０〜１９０である。別の実施形態では、ｎ２が１９０〜２００である。
【００６７】
一実施形態では、構造（１）〜（６）のｍが１〜２００である。別の実施形態では、ｍが１〜１０である。別の実施形態では、ｍが１０〜２０である。別の実施形態では、ｍが２０〜３０である。別の実施形態では、ｍが３０〜４０である。別の実施形態では、ｍが４０〜５０である。別の実施形態では、ｍが５０〜６０である。別の実施形態では、ｍが６０〜７０である。別の実施形態では、ｍが７０〜８０である。別の実施形態では、ｍが８０〜９０である。別の実施形態では、ｍが９０〜１００である。別の実施形態では、ｍが１００〜１１０である。別の実施形態では、ｍが１１０〜１２０である。別の実施形態では、ｍが１２０〜１３０である。別の実施形態では、ｍが１３０〜１４０である。別の実施形態では、ｍが１４０〜１５０である。別の実施形態では、ｍが１５０〜１６０である。別の実施形態では、ｍが１６０〜１７０である。別の実施形態では、ｍが１７０〜１８０である。別の実施形態では、ｍが１８０〜１９０である。別の実施形態では、ｍが１９０〜２００である。
【００６８】
一実施形態では、本発明の抗微生物活性基が以下から選択され得る：（ａ）少なくとも１つのテルペノイド部分を含む第三級アミン（すなわち、Ｒ３および／またはＲ３’が何もない）または第三級アンモニウム（すなわち、Ｒ３および／またはＲ３’が水素である）（ｂ）少なくとも１つのテルペノイド部分を含む第四級アンモニウム基（ｃ）４〜２４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基を含む第四級アンモニウム基；および（ｄ）４〜２４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基を含む第三級アミン（すなわち、Ｒ３および／またはＲ３’は何もない）または第三級アンモニウム（すなわち、Ｒ３および／またはＲ３’は水素である）。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００６９】
一実施形態では、構造（１）〜（６）によって表される本発明の粒子が、抗微生物活性単位と、不活性コアとを含み、抗微生物活性単位およびコアは間接的に結合している。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２またはＬ３がそれぞれ独立に、同じまたは異なるリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が任意の可能な方法で互いに接続されている。いくつかの実施形態では、Ｌ３が何もなく、Ｌ１またはＬ２がコアに共有結合的に接続されている。別の実施形態では、Ｌ３がコアに共有結合的に接続されており、Ｌ１またはＬ２がＬ３に接続されている。別の実施形態では、Ｌ１がＸ、Ｘ’およびＬ３またはコアに接続されている。別の実施形態では、「リンカー」が、このようなリンカーに隣接している少なくとも２つの他の化学部分を接続することができる任意の可能な化学部分を含む。別の実施形態では、抗微生物活性単位のモノマー単位が、第１および／または第２のリンカー（Ｌ１またはＬ２）と、抗微生物基とを含む。別の実施形態では、Ｌ１および／またはＬ２が抗微生物活性単位の骨格である。いくつかの実施形態では、リンカーが官能基を含む。別の実施形態では、リンカーが２つの（同じまたは異なる）官能基を含む。別の実施形態では、官能基が、ホスフェート、ホスホネート、シロキサン、シラン、エーテルアセタール、アミド、アミン、無水物、エステル、ケトン、または前記部分のいずれかで官能化された１または複数の芳香環を含む。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００７１】
別の実施形態では、Ｌ１またはＬ２が、少なくとも１つのカルボキシル部分で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはアリールであり、カルボキシル末端がコアに結合している。このリンカーは、少なくとも１つのカルボキシル部分で置換され、抗微生物活性基［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］に修飾されたアミノ末端を有するＣ１〜Ｃ１８アルキレンから誘導され得る。このリンカーは、２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する天然もしくは合成起源のアミノ酸（ポリペプチド）、または前記アミノ酸のハロゲン化アシルから誘導され得る。このようなアミノ酸の非限定的な例は、１８−アミノオクタデカン酸および１８−アミノステアリン酸である。別の実施形態では、Ｌ１またはＬ２が、少なくとも１つのアミンまたはアミド部分で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキレンである。
【００７２】
別の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはこれらの任意の組み合わせが、Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたはアリールである。このリンカーは、ハロゲン部分をコアに結合する官能基に置き換えること、およびハロゲン部分を置き換えて［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］を得ることによって、それぞれ、コアおよび抗微生物活性基で各末端が官能化されたジハロアルキレンから誘導され得る。
【００７３】
別の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはこれらの任意の組み合わせが、４，４−ビフェノール、ジ安息香酸、ジ安息香酸ハロゲン化物、ジ安息香酸スルホネート、テレフタル酸、テトラフタル酸ハロゲン化物、およびテレフタル酸スルホネートという非限定的な例から誘導される芳香族基である。このリンカーは、その官能基（すなわち、ヒドロキシル、カルボキシまたはスルホネート）を通して、それぞれコアおよび抗微生物活性基で官能化される。別の実施形態では、このリンカーが、一端でコアに直接的にまたは第３のリンカー（Ｌ３）を介して間接的に結合しており、他端で抗微生物活性基［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］に修飾されている。
【００７４】
別の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはこれらの任意の組み合わせが、トリアルコキシアルキルシラン、トリアルコキシアリールシラン、トリハロアルキルシラン、トリハロアリールシラン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＥＳ）およびＮ−２アミノエチル−３−アミノプロピルトリメトキシシランという非限定的な例から誘導および／または選択されるシロキサンまたはシラン基である。このリンカーは、その官能基（すなわち、ヒドロキシル、シロキサン、カルボキシ、アミドまたはスルホネート）を通して、それぞれコアおよび抗微生物活性基で官能化される。別の実施形態では、このリンカーが、一端でコアに直接的にまたは第３のリンカー（Ｌ３）を介して間接的に結合しており、他端で抗微生物活性基［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］に修飾されている。
【００７５】
一実施形態では、本発明の抗微生物活性基が以下から選択され得る：（ａ）少なくとも１つのテルペノイド部分を含む第三級アミン（すなわち、Ｒ３および／またはＲ３’が何もない）または第三級アンモニウム（すなわち、Ｒ３および／またはＲ３’が水素である）（ｂ）少なくとも１つのテルペノイド部分を含む第四級アンモニウム基（ｃ）４〜２４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基を含む第四級アンモニウム基；および（ｄ）４〜２４個の炭素原子を有する少なくとも１つのアルキル基を含む第三級アミン（すなわち、Ｒ３および／またはＲ３’は何もない）または第三級アンモニウム（すなわち、Ｒ３および／またはＲ３’は水素である）。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００７６】
このリンカーは、その官能基（すなわち、ヒドロキシル、シロキサン、カルボキシ、アミドまたはスルホネート）を通して、それぞれコアおよび抗微生物活性基で官能化される。別の実施形態では、このリンカーが、一端でコアに直接的にまたは第３のリンカー（Ｌ３）を介して間接的に結合しており、他端で抗微生物活性基［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］に修飾されている。
【００７７】
別の実施形態では、本発明の抗微生物活性単位内のモノマー単位が、式ＩＡの構造：
【化１５】
2020532371.tif 000017
【００７８】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、直鎖もしくは分岐アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３は何もない、直鎖もしくは分岐アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３が何もない場合、窒素は帯電しておらず、
ｑは０〜１６の整数である）
によって表され、
前記モノマー単位が、直接または第３のリンカー（Ｌ３）を介して無機コアの表面に化学的に結合している。
【００７９】
別の実施形態では、本発明の抗微生物活性単位内のモノマー単位が、式ＩＢの構造：
【化１６】
2020532371.tif 000018
【００８０】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、直鎖もしくは分岐アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３は何もない、直鎖もしくは分岐アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３が何もない場合、窒素は帯電しておらず、
ｑおよびｑ１は独立に、０〜１６の整数である）
によって表され、
前記モノマー単位が、直接または第３のリンカー（Ｌ３）を介して無機コアの表面に化学的に結合している。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の抗微生物活性単位内のリンカー分子が、式ＩＣの構造：
【化１７】
2020532371.tif 000019
【００８２】
（式中、
Ｑ２０１、Ｑ２０２およびＱ２０３はアルコキシ、メチル、エチル、水素、スルホネートおよびハロゲン化物からなる群から独立に選択され、Ｑ２０１、Ｑ２０２およびＱ２０３の少なくとも１つはエトキシ、メトキシ、スルホネート（例えば、メシル、トシル）およびハロゲン化物から選択され；
ｑは０〜１６の整数である）
によって表され；
リンカー分子が、ケイ素原子を通して無機コアの表面に化学的に結合することができ、
抗微生物活性基が、上記のように、少なくとも１つのテルペノイド基を含む抗微生物活性第三級アミンまたは第四級アンモニウム基を得るために、第一級アミンを官能化することによって導入される。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の抗微生物活性単位内のリンカー分子が、式ＩＤの構造：
【化１８】
2020532371.tif 000020
【００８４】
（式中、
Ｑ２０１、Ｑ２０２およびＱ２０３はアルコキシ、メチル、エチル、水素、スルホネートおよびハロゲン化物からなる群から独立に選択され、Ｑ２０１、Ｑ２０２およびＱ２０３の少なくとも１つはエトキシ、メトキシ、スルホネート（例えば、メシル、トシル）およびハロゲン化物から選択され；
ＷはＮＨ２、ハロゲン化物、スルホネートおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
ｑは０〜１６の整数である）
によって表され；
前記リンカーが、ケイ素原子を通して前記無機コアの表面に化学的に結合することができ；
抗微生物活性基が、基Ｗを抗微生物活性基で置換する、または基Ｗを抗微生物活性基に変換することによって導入される。
【００８５】
本発明の粒子は、強化された抗微生物活性を示す。いかなる理論にも機構にも拘束されることはないが、このような活性は、所与のコアの表面上に密集した抗微生物基の存在、ならびにホスト材料の表面上に詰まっている高密度の粒子に起因すると仮定できる。この密度は、本発明の粒子中の各抗微生物活性単位が増加する数の抗微生物活性基を含むにつれて増加し、活性官能基の高い局所濃度をもたらし、抗微生物活性基の高い有効濃度をもたらし、比較的少量の粒子を使用して、有効な細菌消滅を達成することを可能にする。抗微生物基の密集は、とりわけ、各粒子表面から突出する多数の抗微生物活性単位によるものである。したがって、抗微生物基は、粒子の利用可能な表面積の大部分（表面を覆う幅寸法）をカバーする。抗微生物基の表面密度は、抗微生物抑制効果を促進する高い有効濃度をもたらす。本発明の原理によると、高い表面密度は高い抗微生物効率を規定する。
【００８６】
本明細書で使用される「ナノ粒子」という用語は、約１０００ｎｍ未満の直径を有する粒子を指す。本明細書で使用される「微粒子」という用語は、約１０００ｎｍ以上の直径を有する粒子を指す。
【００８７】
本発明の抗微生物粒子は、約５〜約１０００００ｎｍの直径を有することを特徴とし、したがって、ナノ粒子組成物と微粒子組成物の両方を包含する。約１０〜約５００００ｎｍの粒子が好ましい。他の実施形態では、粒子の直径が１０００ｎｍ超である。他の実施形態では、粒子の直径が１００００ｎｍ超である。他の実施形態では、粒子の直径が１０００〜５００００ｎｍである。他の実施形態では、粒子の直径が５〜２５０ｎｍである。他の実施形態では、粒子の直径が５〜５００ｎｍである。別の実施形態では、粒子の直径が５〜１０００ｎｍである。他の粒径範囲が適用可能であり、本発明の範囲内に包含されることは、当業者には明らかである。
【００８８】
テルペノイド基を含む抗微生物活性基
一実施形態では、本発明の抗微生物活性基が、少なくとも１つのテルペノイド基を含み、（ａ）少なくとも１つのテルペノイド部分を含む第三級アミン（Ｒ３および／またはＲ３’は何もない）または第三級アンモニウム（Ｒ３および／またはＲ３’はＨである）；および（ｂ）少なくとも１つのテルペノイド部分を含む第四級アンモニウム基から選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式（１）〜（６）の抗微生物活性基が、（ａ）各第三級アミン／アンモニウムの窒素原子がＸ１またはＸ２への少なくとも１つの結合およびテルペノイド部分への１つの結合を有する、第三級アミン（Ｒ３および／またはＲ３’は何もない）または第三級アンモニウム（Ｒ３および／またはＲ３’はＨである）；（ｂ）各第三級アミン／アンモニウムの窒素原子がＸ１またはＸ２への１つの結合、および互いに同じであっても異なっていてもよいテルペノイド部分への２つの結合を有する第三級アミン（Ｒ３および／またはＲ３’は何もない）または第三級アンモニウム（Ｒ３および／またはＲ３’はＨである）、または前記第三級アミンの塩；（ｃ）各第四級アンモニウム基の窒素原子がＸ１またはＸ２への少なくとも１つの結合および互いに同じであっても異なっていてもよいテルペノイド部分への１つまたは２つの結合を有する、第四級アンモニウム基から選択される；各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００９０】
「イソプレノイド」としても知られる「テルペノイド」という用語は、５炭素イソプレン単位から誘導される天然に存在する化合物の大きなクラスを指す。
【００９１】
一実施形態では、少なくとも１つのテルペノイド部分が、シンナムアルデヒド、ケイヒ酸、クルクミン、ビスシドンまたはシンナミルアルコールから誘導されるシナミル（ｃｉｎａｍｍｙｌ）基である。別の実施形態では、少なくとも１つのテルペノイド部分が、樟脳、ハロゲン化ボルニルまたはボルニルアルコールから誘導されるボルニル基である。別の実施形態では、少なくとも１つのテルペノイド部分がシトラールから誘導される。別の実施形態では、少なくとも１つのテルペノイド部分がペリルアルデヒドから誘導される。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００９２】
シンナムアルデヒドは、ニッケイ属（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ）から抽出される天然アルデヒドである。これは、低い毒性ならびに種々の細菌および真菌に対する有効性で知られている。
【００９３】
樟脳はクスノキ（クスノキ（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｍｐｈｏｒａ））およびカプールの木の木材中に見られる。樟脳はまた、クスノキ科のいくつかの他の関連樹木、例えばオコテア・ウサンバレンシス（Ｏｃｏｔｅａ  ｕｓａｍｂａｒｅｎｓｉｓ）、ならびに他の天然資源にも生じる。樟脳は、テレビン油から合成的に製造することもできる。樟脳は、ＲまたはＳエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、およびラセミ混合物として見い出すことができる。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００９４】
シトラール、または３，７−ジメチル−２，６−オクタジエナールまたはレモナールは、２つのジアステレオマーテルペノイドの混合物である。２つの化合物は二重結合異性体である。Ｅ異性体はゲラニアールまたはシトラールＡとして知られている。Ｚ異性体はネラールまたはシトラールＢとして知られている。シトラールは抗微生物活性を有することが知られている。
【００９５】
ペリラアルデヒドとしても知られるペリルアルデヒドは、一年草シソで最も、ならびに多種多様な他の植物および精油でも見られる天然テルペノイドである。
【００９６】
テルペノイドの他の例としては、それだけに限らないが、ウコンおよびカラシの種子に見られるクルクミノイド、オガルカヤ属（Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ）（レモングラス）に見られるシトロネラール、ならびにオリガヌム・ヴルガレ（Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ）（オレガノ）、タイム、コショウソウ、ワイルドベルガモットおよびリピア・グラベオレンス（Ｌｉｐｐｉａ  ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ）に見られるカルバクロールが挙げられる。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【００９７】
上記実施形態によると、抗微生物活性テルペノイド部分が、以下からなる群から選択される。
【化１９】
2020532371.tif 000021
【化２０】
2020532371.tif 000022
【化２１】
2020532371.tif 000023
【化２２】
2020532371.tif 000024
【００９８】
またはこれらの任意の組み合わせ；
【化２３】
2020532371.tif 000025
【化２４】
2020532371.tif 000026
【化２５】
2020532371.tif 000027
【００９９】
各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１００】
本発明の原理による官能性抗微生物活性第三級アミン基またはそのプロトン化形態の非限定的な例は以下である：
【化２６】
2020532371.tif 000028
2020532371.tif 000029
2020532371.tif 000030
【化２７】
2020532371.tif 000031
【０１０１】
（式中、Ｒ２はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせである）。
【０１０２】
本発明の原理による抗微生物活性第四級アンモニウム基の非限定的な例は以下である：
【化２８】
2020532371.tif 000032
2020532371.tif 000033
2020532371.tif 000034
2020532371.tif 000035
【化２９】
2020532371.tif 000036
【０１０３】
（式中、Ｒ２はアルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３はアルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせである）。
【０１０４】
本発明の抗微生物活性基は、上記のように、第三級アミンの形態、またはプロトン化された前記第三級アミンの形態、または第四級アンモニウム塩の形態であり得る。アンモニウム基は正に帯電しているので、その電荷はアニオンと釣り合う。好ましくは、本発明による粒子では、このアニオンがハロゲン化物、例えばフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物であり、およびフッ化物が最も好ましい。他の可能なアニオンには、それだけに限らないが、重炭酸、硝酸、リン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸および硫酸が含まれる。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１０５】
１つの長いアルキル基を含む抗微生物活性基。
【０１０６】
別の実施形態によると、本発明の抗微生物活性基［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］が、各アミン／アンモニウム基の窒素原子がＸ１またはＸ２への少なくとも１つの結合、４〜２４個の炭素原子を有するアルキル基（Ｒ１および／またはＲ１’）への少なくとも１つの結合を有する第四級アンモニウム基、第三級アミンまたは第三級アンモニウムである。別の実施形態では、各アミン／アンモニウム基の窒素原子が、コアへの１つの結合、４〜２４個の炭素原子を有するアルキル基（Ｒ１および／またはＲ１’）への１つの結合を有する。
【０１０７】
アンモニウム基は正に帯電しているので、その電荷はアニオンと釣り合うはずである。上記の対イオンのいずれかを使用して、第四級アンモニウム基を釣り合わせることができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、各第四級アンモニウムまたは第三級アンモニウム基の窒素原子が、（ｉ）Ｘ１またはＸ２への少なくとも１つの結合、および（ｉｉ）４〜２４個の炭素原子を有するアルキル基への少なくとも１つの結合を有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式（１）〜（６）の抗微生物活性基が、（ａ）各第三級アミン／アンモニウムの窒素原子がＸ１またはＸ２への少なくとも１つの結合および４〜２４個の炭素原子を有するアルキル基への１つの結合を有する、第三級アミン（Ｒ３および／またはＲ３’は何もない）または第三級アンモニウム（Ｒ３および／またはＲ３’はＨである）；（ｂ）各第三級アミン／アンモニウムの窒素原子がＸ１またはＸ２への１つの結合、および互いに同じであっても異なっていてもよい４〜２４個の炭素原子を有するアルキル基への２つの結合を有する第三級アミン（Ｒ３および／またはＲ３’は何もない）または第三級アンモニウム（Ｒ３および／またはＲ３’はＨである）、または前記第三級アミンの塩；（ｃ）各第四級アンモニウム基の窒素原子がＸ１またはＸ２への少なくとも１つの結合および互いに同じであっても異なっていてもよい４〜２４個の炭素原子を有するアルキル基への１つまたは２つの結合を有する、第四級アンモニウム基から選択される。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１１０】
「第四級アンモニウム基」という用語は、窒素原子とそこに結合した４つの置換基（水素とは異なる）からなる原子群を指す。別の実施形態では、「第四級アンモニウム基」が、窒素原子と各基が炭素原子を通して窒素に結合している４つの基からなる原子群を指す。「長いアルキル基」または鎖という用語は、第四級アンモニウム基の窒素原子上で置換され、４〜２４個の炭素原子を有するこのようなアルキル基または鎖を指す。いくつかの現在好ましい実施形態では、アルキル基が４〜１８個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの現在好ましい実施形態では、アルキル基が４〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの現在好ましい実施形態では、アルキル基が４〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。他の現在好ましい実施形態では、アルキル基が６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基であり、各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１１１】
有機ポリマーコア
いくつかの実施形態では、抗微生物粒子のコアが有機ポリマーコアである。一実施形態では、有機コアが少なくとも１つの脂肪族ポリマーを含む。本発明の範囲内で使用される「脂肪族ポリマー」は、芳香族側基を含む（がこれに限定されない）種々の側基で置換され得る脂肪族モノマーでできたポリマーを指す。本発明による粒子に含まれ得る脂肪族ポリマーは、ポリマー骨格の一部として窒素原子（ならびに他のヘテロ原子）を含む。一実施形態では、粒子のコアが、構造１について定義されるＲ１、Ｒ２および／またはＲ３で置換され得るアミンを含む；あるいはアミンに化学的に修飾され、次いで、構造１について定義されるＲ１、Ｒ２および／またはＲ３で置換されるイミンを含む有機ポリマーコアである。脂肪族ポリマーの非限定的な例は、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルアミン（ＰＶＡ）、ポリ（アリルアミン）（ＰＡＡ）、ポリ（アミノエチルアクリレート）、ぶら下がったアルキル−アミノ基を有するポリペプチド、およびキトサンである。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。１つの現在好ましい実施形態では、ポリマーがポリエチレンイミン（ＰＥＩ）である。
【０１１２】
別の実施形態では、有機コアが、以下の群：ポリスチレン、アミノメチル化スチレンポリマー、芳香族ポリエステル、好ましくはポリエチレンテレフタレート、およびポリビニルピリジンから選択される少なくとも１つの芳香族ポリマーを含む。
【０１１３】
ポリマーコアは、直接（すなわち、構造（１）〜（３）中：Ｌ３は結合である）またはリンカーを介して抗微生物活性部分に結合し得る。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１１４】
一実施形態では、有機ポリマーコアが、２つ以上の異なる有機ポリマーの組み合わせを含む。別の実施形態では、有機ポリマーコアがコポリマーを含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、抗微生物活性単位が、直接（Ｌ３は結合である）またはリンカー（Ｌ３）を介して有機ポリマーコアに結合している。これらの実施形態では、リンカーが以下から選択され得る：
（ａ）少なくとも１つのカルボキシル部分で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキレン。このリンカーは、カルボキシル末端がコアに結合しており、アミノ末端が抗微生物活性基［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］に修飾された、少なくとも１つのカルボキシル部分および少なくとも１つのアミノ部分で置換されたアルキレンから誘導され得る。このリンカーは、２〜１８個の炭素原子の鎖長を有する天然もしくは合成起源のアミノ酸、または前記アミノ酸のハロゲン化アシルから誘導され得る。このようなアミノ酸の非限定的な例は、１８−アミノオクタデカン酸および１８−アミノステアリン酸である；
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン。このリンカーは、ハロゲン部分をコアに結合する官能基に置き換えること、およびハロゲン部分を置き換えて［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］を得ることによって、それぞれ、コアおよび抗微生物活性基で各末端が官能化されたジハロアルキレンから誘導され得る；および
（ｃ）４，４−ビフェノール、ジ安息香酸、ジ安息香酸ハロゲン化物、ジ安息香酸スルホネート、テレフタル酸、テトラフタル酸ハロゲン化物、およびテレフタル酸スルホネートから誘導される芳香族分子。このリンカーは、その官能基（すなわち、ヒドロキシル、カルボキシまたはスルホネート）を通して、それぞれコアおよび抗微生物活性基で官能化される。別の実施形態では、このリンカーが、一端でコアに結合しており、他端で抗微生物活性基［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（６）に定義される）］に修飾されている。別の実施形態では、リンカーが、アルキル、アルケニル、リン酸アルキル、アルキルシロキサン、カルボキシレート、エポキシ、ハロゲン化アシルおよび無水物、またはこれらの組み合わせを含み、官能基がコアに結合している。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１１６】
種々のポリマー鎖が、それ自体が種々のポリマー特性の蓄積となり得る一定範囲の特性を提供し、予想外の相乗特性を提供さえし得る。このような混合ポリアミン粒子の例としては、ジハロアルカンを介したポリエチレンイミンおよびポリ（４−ビニルピリジン）などの脂肪族および芳香族ポリアミンの架橋；直鎖短鎖ポリエチレンイミンと分岐高分子量ポリエチレンイミンの混合物；架橋ポリビニルピリジン粒子内に埋め込まれたポリエチレンイミンなどのポリアミン足場内のポリアミンの相互貫入組成物、またはポリスチレン粒子などの低密度非アミン足場へのポリアミンの相互貫入が挙げられる。換言すれば、化学的架橋または物理的架橋（相互貫入ネットワーク）によって、粒子を形成する目的でポリアミン組み合わせを使用すると、様々な特性の構造を得ることができる（ある細菌を別の種類の細菌と比較してよく殺傷することができるなど）。このような特性は、本質的に相加的または相乗的であり得る。
【０１１７】
１つの具体的な実施形態では、有機ポリマーコアが架橋剤で架橋されている。好ましい架橋度は１％〜２０％であり、約２％〜約５％の架橋である場合が好ましい。架橋は、ポリマーのアンフォールディングおよび粒子を形成する種々のポリマー鎖の分離を防止し得る。
【０１１８】
架橋は、有機合成およびポリマー科学の当業者に知られ得るように、それ自体が当技術分野で知られている種々の薬剤および反応によって及ぼされ得る。例えば、架橋は、ジブロモエタン、ジブロモシクロヘキサン、またはビスブロモメチルベンゼンなどのジハロアルカンでポリマー鎖をアルキル化することによって及ぼされ得る。あるいは、還元的アミノ化による架橋を使用してもよい。この方法では、第一級アミンを含むポリアミンをジケトンまたはアルカンジアルデヒドと反応させてイミン架橋剤を形成し、次いで、これを対応するアミンにさらに水素化する。このアミンをさらに反応させて、抗微生物有効性第四級アンモニウム基を形成する。このような方法では、ジハロアルカンまたはジアルデヒドの代わりに、トリもしくはポリハロアルカンまたはポリアルデヒドまたはポリケトンを使用する。
【０１１９】
本発明によるポリマーコアを調製するのに有用な好ましいポリマーは、１０％未満の架橋剤を使用して架橋され得る３０モノマー単位、好ましくは１００モノマー単位でできた鎖を有するものである。ポリマーが長いほど、不溶性コアを得るために必要な架橋結合が少なくなる。不溶性コアを形成するのに必要な架橋が少量であるので、分岐ポリマーが架橋に好ましい。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、有機ポリマーコア中のアミン基の少なくとも約１０％が、本明細書に記載される抗微生物活性第三級アミン／アンモニウムまたは第四級アンモニウム基またはその塩である。
【０１２１】
一実施形態では、本発明による抗微生物粒子が、ホストポリマーまたはそのモノマーと反応することができる官能基を有する。このような官能基は、粒子がホスティング材料に化学的に結合できるように設計される。
【０１２２】
無機コア
いくつかの実施形態では、本発明の抗微生物粒子のコアが、１つまたは複数の無機材料を含む無機コアである。無機コアは、有機ポリマーコアに対するいくつかの利点を有する：１）高温での安定性が高い；２）種々の溶媒および試薬に対する化学的安定性が高い；３）機械的強度の改善；４）両親媒性のために、コンポジットの取り扱い品質が良い；および５）低コスト。
【０１２３】
無機コアの追加の利点は、ポリマーマトリックス（ホスト）内のポリマー材料への官能化粒子の挿入に関連している。ラジカル重合によって製造される有機コア（例えば、アクリレート樹脂）と対照的に、重合反応を妨害する傾向がある有機ポリマーコアと対照的に、無機コアは重合プロセスを妨害しないので、最終基質の機械的特性を危険にさらさない。
【０１２４】
一実施形態では、無機コアが、シリカ、金属、金属酸化物またはゼオライトを含む。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１２５】
一実施形態では、本発明の粒子のコアがシリカ（ＳｉＯ２）を含む。シリカは当技術分野で既知の任意の形態であってよく、その非限定的な例としては、多面体オリゴマーシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）、非晶質シリカ、高密度シリカ、エアロゲルシリカ、多孔質シリカ、メソポーラスシリカおよびヒュームドシリカが挙げられる。
【０１２６】
粒子表面上の活性基の表面密度は、抗微生物活性に対して比例した影響を及ぼす。これは、有機粒子と無機粒子の両方に同様に当てはまる。別の実施形態では、本発明の粒子のコアが、ケイ酸塩（ＳｉＯ４−４）のガラスまたはセラミックを含む。ケイ酸塩の非限定的な例としては、アルミノケイ酸塩、ホウケイ酸塩、ケイ酸バリウム、ホウケイ酸バリウムおよびホウケイ酸ストロンチウムが挙げられる。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明の粒子のコアが、銀、金、白金、パラジウム、銅、亜鉛および鉄の群から選択される表面活性化金属を含む。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明の粒子のコアが、二酸化ジルコニウム、二酸化チタン、二酸化バナジウム、酸化亜鉛、酸化銅および磁鉄鉱の群から選択される金属酸化物を含む。
【０１２９】
無機コアは、典型的には、低空隙率の固体均一形態、または約１〜約３０ｎｍの孔径直径を有する多孔質形態を有する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の粒子のコアが、天然または人工ゼオライトを含む。
【０１３１】
一実施形態では、コアが、直接（すなわち、構造（１）〜（３）中：Ｌ３は結合である）またはリンカー（Ｌ３）を介して抗微生物単位に結合し得る。好ましくは、シリカ（ＳｉＯ２）系無機コアは、リンカー（Ｌ３）を通して抗微生物部分に結合し得るが、ケイ酸塩（ＳｉＯ４−４）のガラスもしくはセラミック、金属または金属酸化物は、直接（すなわち、構造（１）〜（３）中：Ｌ３は結合である）抗微生物単位に結合し得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、無機コアが、抗微生物単位に直接（すなわち、構造（１）〜（３）中：Ｌ３は結合である）結合している。他の実施形態では、無機コアが、リンカーを通して抗微生物単位に結合している。いくつかの実施形態では、リンカーが以下の群から選択される：Ｃ１〜Ｃ１８アルキレン；少なくとも１つのシランまたはアルコキシシラン部分で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキレン；少なくとも１つのホスフェート部分で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキレン；少なくとも１つの無水物部分で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキレン；少なくとも１つのカルボキシレート部分で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキレン；および少なくとも１つのグリシジル部分で置換されたＣ１〜Ｃ１８アルキレン。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１３３】
上記の粒子の無機コアは、一般に、球、不定形多角形、浅いフレーク状、およびロッドから選択される形態であり得る。いくつかの代表的な実施形態では、無機コアが球状であり、約５〜約１０００００ｎｍの直径を有する。いくつかの代表的な実施形態では、無機コアが球状であり、約１０００〜１０００００ｎｍの直径を有する。いくつかの代表的な実施形態では、無機コアが球状であり、約１〜約１００ｎｍの孔径で約１００〜１０００ｎｍの直径を有する。別の実施形態では、無機球状コアが、約１〜約５０ｎｍの孔径を有する。別の実施形態では、無機球状コアが、約１〜約３０ｎｍの孔径を有する。別の実施形態では、無機粒子が、約５〜約１０００ｎｍの直径および約１０〜約１００００００ｎｍの長さを有するロッドの形態である。別の実施形態では、長さが５０〜１０００００ｎｍである。別の実施形態では、長さが１００〜２５００００ｎｍである。別の実施形態では、長さが２００〜５０００００ｎｍであり、孔径が約１〜約５０ｎｍである。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１３４】
抗微生物活性部分１つ当たり１つのモノマー単位を含む抗微生物粒子の調製
本発明の粒子は、コアの性質、抗微生物活性基、およびリンカーの存在または非存在に応じて、種々の方法に従って調製され得る。調製方法のいくつかの非限定的な例を以下に提供する。
【０１３５】
一実施形態では、本発明は、抗微生物粒子を調製する方法であって、粒子が１抗微生物活性単位当たり１つのモノマー単位を含む方法を提供する。以下では、このような方法を詳細に提示する。
【０１３６】
抗微生物活性基が少なくとも１つのテルペノイド部分を含む第三級アミンまたは第四級アンモニウム基である、本発明による粒子を調製する代表的な方法が図２に表されている。図２によると、本明細書で定義されるコアは、第一級アミンで官能化されている。第一級アミンはアルデヒドと反応して最初に式（Ａ’）のイミン（シッフ塩基）中間体を生成し、次いで、還元的アミノ化条件下で第２のアルデヒドと反応して式（Ｂ’）の第三級アミンを生成する。ＲＣ（＝Ｏ）ＨおよびＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈはそれぞれ、テルペノイドであるまたはテルペノイドから誘導されるアルデヒドを表す。ＲＣ（＝Ｏ）ＨとＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｈは同じであっても互いに異なっていてもよい。第三級アミンの第四級アンモニウム基への変換は任意であり、第三級アミンと基Ｒ１−Ｙ（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｙはハロゲンまたはスルホネートなどの脱離基である）の反応を伴う。
【０１３７】
この群
【化３０】
2020532371.tif 000037
【０１３８】
は、以下の１つまたは複数を表し得ることが理解される：
１．ＮＨ２に直接結合した有機コア。
【０１３９】
２．本明細書に記載されるリンカーを通してＮＨ２に結合した有機コア。
【０１４０】
３．ＮＨ２に直接結合した無機コア。
【０１４１】
４．本明細書に記載されるリンカーを通してＮＨ２に結合した無機コア。
【０１４２】
例示される反応（図２）は、「ワンポット合成」であってもよく、または第１のステップで形成された中間体の単離を伴う２つの連続した反応を含んでもよい。第１のステップは、アミン官能化コアを、還元剤の存在下でテルペノイド部分、この場合はＮａＢＨ４の存在下でシンナミルと反応させることによる、イミン（シッフ塩基）である中間体（Ａ’）の形成である。所望であれば、この段階でイミン官能化コアを単離することができる。あるいは、還元剤の存在下で中間体（Ａ’）をテルペノイド部分とさらに反応させると、２つのテルペノイド部分を含む第三級アミン（Ｂ’）が得られる。第四級アンモニウムを得るために、図２に記載されるように追加のアルキル化ステップが実施される。
【０１４３】
図３に提示される方法はシンナムアルデヒドを使用しているが、他のアルデヒドにも適用可能である。よって、いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）無機コアまたは有機ポリマーコアと、（ｉｉ）好ましくは１０平方ｎｍ当たり少なくとも１つのイミン基の表面密度で、コアに化学的に結合したイミン部分とを含む粒子であって、イミン基はテルペノイド部分を含む粒子を提供する。イミン部分は一般に、図２の式（Ｂ’）の構造によって表される。より具体的な実施形態は、図３の式（Ｂ）の構造である。本明細書に記載される他のテルペノイド基を含む他のイミン中間体化合物も本発明によって包含されることが当業者によって理解される。
【０１４４】
抗微生物活性基が４〜１８個の炭素原子を有する１つのアルキル基を含む第四級アンモニウム基である、本発明による粒子を調製する代表的な方法が、図４に提示される。この方法は、第四級アンモニウム塩（ＱＡＳ）官能化粒子を調製する３つの経路を含む。Ａ）最初に第三級アミンを得るための還元的アミノ化の利用、引き続いてアルキル化反応、Ｂ）段階的アルキル化反応；およびＣ）脱離基（例えば、Ｃｌまたは他のハロゲン）で官能化されたリンカーを第三級アミンと反応させること。Ｒ１およびＲ２はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。Ｒ１およびＲ２は異なる基であっても同じ基であってもよい。Ｙは任意の脱離基、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩ、またはスルホネート（例えばメシル、トシル）を表す。
【０１４５】
この群
【化３１】
2020532371.tif 000038
【０１４６】
は、図２および３について前述した意味のいずれか１つを持っていることが理解されます。
【０１４７】
この群
【化３２】
2020532371.tif 000039
【０１４８】
は、以下の１つまたは複数を表し得ることが理解される：
１．Ｙに直接結合した有機コア。
【０１４９】
２．本明細書に記載されるリンカーを通してＹに結合した有機コア。
【０１５０】
３．Ｙに直接結合した無機コア。
【０１５１】
４．本明細書に記載されるリンカーを通してＹに結合した無機コア。
【０１５２】
コア官能化は、固体支持体法または溶液法によって行われ得る（図２〜図６）。
【０１５３】
抗微生物活性部分１つ当たり１つのモノマー単位を含む抗微生物粒子を調製する方法としての固体支持体
官能化粒子の調製は、２つの一般的なステップで行われる。最初に、脱離基の加水分解を介してリンカー分子を粒子表面上で縮合させて（表面官能化）、式（図５、Ｄ’）の中間体を生成する。第２に、リンカー分子の官能性部位が、（図２〜図４）のいずれか１つに言及されるさらなる官能化（リンカー官能化）を受けて、式（Ｅ’）の官能化粒子を生成する。
【０１５４】
抗微生物活性部分１つ当たり１つのモノマー単位を含む抗微生物粒子を調製する方法としての溶液法
この方法では、リンカー分子を最初に抗微生物活性基で官能化して、式（図５、Ｆ’）の中間体を生成する。第２の段階では、中間体（Ｆ’）を粒子の固体表面上に沈降させて（表面官能化）、式（図５、Ｅ’）の官能化粒子を生成する。
【０１５５】
この方法は、シンナムアルデヒドについて図６に例示されているが、他のアルデヒドにも適用可能である。
【０１５６】
１抗微生物活性単位当たり２つ以上のモノマー単位を含む抗微生物粒子の調製
一実施形態では、本発明は、本発明のコンポジットの粒子を調製するための方法であって、粒子が１抗微生物活性単位当たり２つ以上のモノマー単位を含む方法を提供する。以下では、このような方法を詳細に提示する。
【０１５７】
１抗微生物活性単位当たり２つ以上のモノマー単位を含む抗微生物粒子を調製する方法としての固体支持体
固体支持体法はいくつかの段階を含む。最初に、脱離基の（酸触媒）加水分解を介してリンカー分子（数パーセントの希釈溶液）を粒子表面上で縮合させると（表面官能化）、結果としてリンカーがコアに結合する（図７、ステップ１）。第２に、結合したリンカーを伸長する。別の実施形態では、この段階が、１つ以上のステップを介して合成的に達成される。別の実施形態では、伸長が、二官能化アルカンおよびジアミノアルカンの連続添加によって達成され、（結合したリンカーおよびジアミノアルカンの）アミンが二官能化アルカンの求電子中心を攻撃する（図７、ステップ２および３）。別の実施形態では、このような連続添加を１〜１０回繰り返してもよい。最後に、抗微生物活性基（通常はアルキレン鎖に結合している）を、結果として結合および伸長したリンカーにグラフトする。別の実施形態では、結合および伸長したリンカー上のアミンが、グラフトされる抗微生物活性基の分子のハロゲン化アシル部分を攻撃すると、グラフトが達成される（図７、ステップ４）。
【０１５８】
別の実施形態では、同じトリアルコキシシランリンカー分子が最初に使用されるが、より高濃度（１０重量％以上）であり、塩基性触媒作用下で最初に自己重合する（図８Ａ）。固体支持リンカーの官能化は、１抗微生物活性単位当たりさらに１つのモノマー単位を含む粒子について前記の手順と同様に進行する（図２〜図５）。
【０１５９】
１抗微生物活性単位当たり２つ以上のモノマー単位を含む抗微生物粒子を調製する方法としての溶液法
溶液法はいくつかの段階を含む。第１のステップは、リンカー分子の伸長を伴う。別の実施形態では、このステップが、１つ以上のステップを介して合成的に達成される。別の実施形態では、伸長が、二官能化アルカンおよびジアミノアルカンの連続添加によって達成され、（リンカーおよびジアミノアルカンの）アミンが二官能化アルカンの求電子中心を攻撃する（図９、ステップ１および２）。別の実施形態では、このような連続添加を１〜１０回繰り返してもよい。第２の段階では、抗微生物活性基（通常はアルキレン鎖に結合している）を、結果として伸長したリンカーにグラフトする。別の実施形態では、伸長したリンカー上のアミンが、グラフトされる抗微生物活性基の分子のハロゲン化アシル部分を攻撃すると、グラフトが達成される（図９、ステップ３）。最後に、伸長した抗微生物活性リンカーを、その官能化を介してコアに結合する。このステップでは、脱離基の（酸触媒）加水分解を介してリンカー分子（数パーセントの希釈溶液）を粒子表面上で縮合させると（表面官能化）、結果としてリンカーがコアに結合する（図９、ステップ４）。
【０１６０】
この方法は、ジメチルエチルアンモニウムで官能化されたシリカについて図１０〜図１１に例示されているが、他のヒドロキシル末端コアおよび抗微生物活性基にも適用可能である。
【０１６１】
別の実施形態では、同じトリアルコキシシランリンカー分子が最初に使用されるが、より高濃度（１０重量％以上）であり、塩基性触媒作用下で最初に自己重合する（図８Ｂ）。リンカーの官能化は、抗微生物活性部分１つ当たりさらに１つのモノマー単位を含む粒子について前記の手順と同様に進行する（図２〜図５）。
【０１６２】
コア粒子の調製
いくつかの実施形態では、抗微生物活性部分１つ当たり１つまたは複数のモノマー単位を含む本発明のコンポジットの粒子が、以下に従って調製されるコアを含む。
【０１６３】
多孔質シリカ材料は、ＳｉＣｌ４とアルコールまたは水の反応、引き続いて遠心分離を使用した乾燥および／または気流を利用したもしくは真空条件下での加熱によって調製することができる。高密度ヒュームドシリカ粒子（発熱性）は、ＳｉＣｌ４の熱分解によって調製した。
【０１６４】
シリカコア材料の代替調製方法は、アルコールまたは水溶液の存在下、および塩基性（ストーバー）または酸性触媒条件下で、テトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）またはテトラメチルオルトシリケート（ＴＭＳ）の加水分解によって行うことができる。
【０１６５】
メソポーラスシリカ粒子は、低温、好ましくは６０℃を超えない温度でＴＥＯＳまたはＴＭＳを加水分解し、引き続いて遠心分離により脱水および／または気流もしくは真空条件下で蒸発させることによって調製することができる。
【０１６６】
高密度粒子は、焼成と呼ばれる方法での強い加熱を利用して調製することができる。通常、このような方法は約２５０℃の高温で行われる。
【０１６７】
本発明の粒子を含む組成物
いくつかの実施形態では、本発明の組成物が、本発明の抗微生物粒子と、有機ポリマー、無機ポリマーまたはこれらの任意の組み合わせを含むポリマー材料とを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される粒子がポリマー材料に分散している。別の実施形態では、粒子がポリマー材料内に均一に分散している。別の実施形態では、粒子がポリマー材料の表面に見られる。別の実施形態では、粒子がポリマー材料を被覆する。別の実施形態では、粒子がポリマー材料と弱くまたは物理的に（機械的に）相互作用する。別の実施形態では、抗微生物粒子がポリマー材料内に機械的に埋め込まれている。別の実施形態では、これらの粒子が、複雑なネットワーク外への移動を防ぐポリマー鎖間に三次元的に「ロック」される。これらの粒子の強い疎水性も、生理学、歯科、整形外科、または他の医学用途の場合などに、粒子が親水性周囲に移動するのを防ぐ役割を果たす。別の実施形態では、ポリマー材料が粒子に対して不活性であり、粒子と反応しない。一実施形態では、粒子がポリマー材料の部分と反応することができる官能基を含む。別の実施形態では、粒子がポリマー材料と化学的に相互作用する。別の実施形態では、粒子が異なる粒子の混合物である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物が、本発明の抗微生物粒子と、有機ポリマー、無機ポリマーまたはこれらの任意の組み合わせを含むポリマー材料とを含む。別の実施形態では、ポリマー材料が熱可塑性ポリマー、熱硬化性ポリマーまたはこれらの任意の組み合わせを含む。別の実施形態では、有機ポリマーが、ヒドロゲル、ポリオレフィン、例えばポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレン、ポリスチレンおよびポリプロピレン、エポキシ樹脂、アクリレート樹脂、例えばポリメチルメタクリレート、ポリウレタンまたはこれらの任意の組み合わせを含む。別の実施形態では、無機ポリマーが、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）などのシリコーンポリマー、セラミック、金属、またはこれらの任意の組み合わせを含む。別の実施形態では、ヒドロゲルがポロキサマーまたはアルギン酸塩である。別の実施形態では、市販のポロキサマーが使用される、またはこれがポリマーと他の試薬との間の反応によって形成される。別の実施形態では、ポリマーが、反応性末端基（ＰＥＧ−ジグリシジルエーテル中のエポキシドなど）を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）であり、試薬が、複数の反応部位（例えば、ジエチレントリアミン）を有する。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、ポリマー材料に対する粒子の重量比が０．２５〜５％である。別の実施形態では、重量比が０．５〜２％である。別の実施形態では、重量比が１〜５％である。
【０１７０】
本発明の文脈で使用される別のポリマー材料は、歯科用、外科用、外科用（ｃｈｉｒｕｒｇｉｃａｌ）および整形外科用の複合材料に使用される樹脂である。このような用途では、抗微生物粒子を最初に樹脂部品内に分散させる、またはフィラーもしくは他の固体成分（もしあれば）と同時に添加することができるだろう。これらの樹脂のほとんどが、インビボで重合を受けるアクリルまたはエポキシ型モノマーである。
【０１７１】
本発明の組成物の調製
いくつかの実施形態では、本発明のコンポジットが、抗微生物粒子を本発明のポリマー材料に埋め込むことによって調製される。別の実施形態では、１つのタイプの粒子がポリマー材料に埋め込まれる。別の実施形態では、異なる粒子タイプの組み合わせがポリマー材料に埋め込まれる。いくつかの実施形態では、埋め込みが種々の方法論によって達成され得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、官能化微粒子をポリマー材料に埋め込むことが、２つの方法論によってなされる：Ａ）押出技術：粒子を押出機、好ましくは二軸押出機で溶融熱可塑性ポリマーに添加する。Ｂ）熱可塑性または熱硬化性ポリマーを、還流条件下、有機溶媒（非限定的な例としてはキシレン、トルエン、これらの誘導体またはこれらの組み合わせが挙げられる）中で加熱して、ポリマーの完全な溶解を達成する。次いで、抗微生物粒子をポリマーに使用されるのと同じ溶媒に分散させ、混合物を、オーバーヘッドスターラーまたはホモジナイザーを使用して溶解したポリマーに添加する。ポリマー内に粒子が完全に分散した後、従来の蒸留または蒸発法を使用して溶媒を蒸発させる。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、官能基化された微粒子をシリコーン系ポリマー材料に埋め込むことが、いくつかの方法論によって達成される：Ａ）粒子を非重合または予備重合シリコーンに組み込んだ後、最終濃度０．５〜８重量％粒子／シリコーンポリマーで最終硬化する、シリコーン前駆体の室温加硫（ＲＴＶ）を達成する。別の実施形態では、硬化が水分によって活性化される。別の実施形態では、硬化が熱によって活性化される。Ｂ）重合混合物の２つの成分を混合することによって重合を誘導する、シリコーン前駆体のＲＴＶを達成する。別の実施形態では、粒子を、最終濃度０．５〜８重量％粒子／シリコーンポリマーで両方の部分に組み込む、または２倍の濃度の部分の１つで、最終濃度０．５〜８重量％粒子／シリコーンポリマーを得る。
【０１７４】
よって、いくつかの実施形態によると、本発明は、粒子が材料に埋め込まれる、上記のポリマー材料に複数の抗微生物粒子を埋め込むことを含む組成物を調製する方法であって、上記の粒子を、押出を利用して溶融ポリマー材料に、または溶媒中のポリマー溶液に添加するステップを含む、あるいは粒子およびポリマー前駆体を用いた重合を介する方法を提供する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本発明による粒子が、１平方マイクロメートル当たり約０．１〜約１００個の粒子の表面濃度で、ポリマー材料の外表面上に均一に分布している。別の実施形態では、本発明による粒子が、１平方マイクロメートル当たり約１〜約１００個の粒子の表面濃度で、ポリマー材料の外表面上に均一に分布している。「均一な分布」という用語は、１平方μｍ当たりの粒子数の標準偏差が、１平方マイクロメートル当たりの粒子の平均数以下であることを特徴とする分布を示すために使用される。再現性および製品仕様のために、均一な分布が好ましい。分布が均一でない場合、製品は異なる領域で異なる特性を示す場合がある。外表面から離れた粒子の分布、すなわち、それらのバルク濃度は、外表面上の分布と同様であり得る。原則として、粒子の全表面は、好ましくは、材料の表面の最大で約２０％、好ましくは材料の表面の１％〜１５％、より好ましくは１％〜５％、最も好ましくは約１％〜３％を占める。
【０１７６】
いくつかの実施形態によると、平均して、ポリマー材料の外表面のあらゆる平方マイクロメートルが、本発明の少なくとも１つの粒子を有する。
【０１７７】
組成物およびその使用方法
本発明の別の態様によると、細菌を本発明の抗微生物粒子、または本発明の（１または複数の）粒子を含む組成物もしくは医薬組成物と接触させることによって、細菌を抑制する方法が提供される。「抑制」という用語は、細菌の少なくとも９９％、好ましくは細菌の９９．９％、最も好ましくは９９．９９％の破壊、すなわち消滅；細菌の増殖速度の低下；細菌の集団のサイズの減少；細菌の増殖の防止；細菌に回復不能な損傷を引き起こすこと；このような細菌のバイオフィルムの破壊；既存のバイオフィルムの一部または全体に、短期的または長期的に損傷を誘導すること；このようなバイオフィルムの形成を防止すること；バイオフィルム管理の誘導；あるいはこのような集団またはバイオフィルムに影響を及ぼし、それに即時または長期の損傷（部分的または完全な）を与え得る他の種類の結果をもたらすことを指す。
【０１７８】
「バイオフィルム」という用語は、固体表面に付着した生物種（細菌）の集団を指す。
【０１７９】
「抗微生物」および「抗菌」という用語は、本明細書で互換的に使用される。本発明の第四級アンモニウムおよび第三級アミン基［−＋Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）、−＋ＮＨ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）−＋Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（Ｒ３’）、−＋ＮＨ（Ｒ１’）（Ｒ２’）または−Ｎ（Ｒ１’）（Ｒ２’）（構造（１）〜（３）に定義される）］は、抗微生物活性を提供する。第四級アンモニウムの活性は、どのｐＨでも強いままである。第三級アミンは高いｐＫａ値を有するため、ほとんど全てのｐＨレベル（最大１０であるがそれより高くはない）で活性である。皮膚もしくは粘膜と接触して使用される場合、または医薬組成物として使用される場合、第三級アミンならびに第三級アンモニウム官能基は、軟部組織の刺激などの望ましくない副作用を引き起こす可能性が低い。
【０１８０】
好ましい実施形態では、抑制が、細菌を、最大５％ｗ／ｗ、より好ましくは最大１％の本発明による粒子、またはそれらを含む組成物を含有するマトリックスと接触させることによって達成される。
【０１８１】
一実施形態では、本発明は、上で言及される抗微生物粒子を含む組成物または医薬組成物をさらに提供する。別の実施形態では、組成物／医薬組成物が１つのタイプの粒子を含む。別の実施形態では、組成物／医薬組成物が異なる粒子タイプの組み合わせを含む。一実施形態では、本発明の組成物／医薬組成物の非限定的な例が、歯科用接着剤、骨セメント、歯科修復材料、例えば虫歯空洞を充填するためのあらゆる種類のコンポジット、根管治療で根管空間を充填するための歯内充填材料（セメントおよびフィラー）、暫定的および最終的な歯の修復または歯の置換に使用される材料（それだけに限らないが、インレー、アンレー、クラウン、部分床義歯（固定または取り外し可能）歯科インプラントを含む）、ならびに種々の既知の目的で歯科で使用される永久および一時セメント、歯科および整形外科用樹脂ベースセメント、シーラー、複合材料、接着剤およびセメント、歯科修復コンポジット、骨セメント、練り歯磨き、ローション、手指消毒剤、皮膚科、創傷ケアまたは化粧品産業で使用される軟膏およびクリーム、医療および研究室用のプラスチックウェア；主に乳製品ならびに生鮮肉および魚用の食品包装；医薬品包装、バイオフィルムの成長を防止する、または内部のバイオフィルムもしくは細菌を処理、分解および／または殺傷する船舶用塗料、浴室用塗料、病院およびクリーンルーム用塗料；水濾過媒体などである。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、粒子またはそれを含む組成物が、歯科および整形外科用樹脂ベースセメント、シーラー、複合材料、接着剤、およびセメント；歯科および整形外科用金属製インプラントおよびワイヤー；外科縫合；カテーテル、金属製手術器具、非外科医療機器に使用される。各可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【０１８２】
一実施形態では、本発明の組成物またはコンポジットが、本発明の粒子を含む、歯の表面、歯の修復物またはクラウンに適用されるワニスまたはグレーズである。別の実施形態では、ワニスまたはグレーズが、歯の表面、歯の修復物またはクラウンに保護コーティング、ラッカー；表面上光沢のある外観を提供する。別の実施形態では、ワニスが、局所用フッ化物療法の一種として、歯の表面に適用されるフッ化物の高濃度形態であるフッ化物ワニスである。別の実施形態では、グレージングの目的が、焼成磁器の表面の開いた孔を密閉することである。歯科用グレーズは、光沢のある表面を生成するために、焼成クラウン表面に適用される無色のガラス粉末で構成される。素焼きのまたはトリミングされた磁器も、接触する軟部組織の炎症を引き起こす可能性がある。
【０１８３】
一実施形態では、本発明の組成物／医薬組成物が、クリーム、軟膏、ペースト、ドレッシングおよびゲルからなる群から選択される形態であり、より好ましくは、組成物が局所施用または投与用に製剤化される。別の実施形態では、組成物が、口腔への投与を意図している。組成物は練り歯磨きとして配合されてもよい、および／または以下からなる群から選択される表面もしくは医療機器に適用されてもよい：義歯クリーナー、衛生的処置後のドレッシングまたはゲル、粘膜接着剤ペースト、歯科用接着剤、歯、虫歯空洞を充填するための歯科修復コンポジット、根管治療で根管空間を充填するための歯科修復歯内充填材料、暫定的および最終的な歯の修復または歯置換に使用される歯科修復材料、歯科インレー、歯科アンレー、クラウン、部分床義歯、完全床義歯、歯科インプラント、および歯科インプラントアバットメント。
【０１８４】
一実施形態では、医薬組成物が、少なくとも１つの医薬品有効成分をさらに含む。別の実施形態では、医薬品有効成分の非限定的な例として、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗鬱薬、抗がん剤、抗てんかん薬、統合失調症治療薬、抗ウイルス剤、鎮静剤および抗糖尿病薬が挙げられる。別の実施形態では、鎮痛剤の非限定的な例として、パラセタモール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、モルヒネ、およびオキシコドンが挙げられる。別の実施形態では、抗生物質の非限定的な例として、ペニシリン、セファロスポリン、シプロフロキサシンおよびエリスロマイシンが挙げられる。別の実施形態では、抗凝固剤の非限定的な例として、ワルファリン、ダビガトラン、アピキサバンおよびリバロキサバンが挙げられる。別の実施形態では、抗鬱薬の非限定的な例として、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラムおよびパロキセチンが挙げられる。別の実施形態では、抗がん剤の非限定的な例として、カペシタビン、マイトマイシン、エトポシドおよびペンブロリズマブが挙げられる。別の実施形態では、抗てんかん薬の非限定的な例として、アセタゾラミド、クロバザム、エトスクシミドおよびラコサミドが挙げられる。別の実施形態では、統合失調症治療薬の非限定的な例として、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドンおよびルラシドンが挙げられる。別の実施形態では、抗ウイルス剤の非限定的な例として、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビルおよびザナミビルが挙げられる。別の実施形態では、鎮静剤の非限定的な例として、アルプラゾラム、クロラゼペート、ジアゼパムおよびエスタゾラムが挙げられる。別の実施形態では、抗糖尿病薬の非限定的な例として、グリメピリド、グリクラジド、グリブリドおよびグリピジドが挙げられる。
【０１８５】
別の実施形態では、医薬組成物が、賦形剤をさらに含む。別の実施形態では、賦形剤が、結合剤、コーティング、潤滑剤、香味料、防腐剤、甘味料、ビヒクルおよび崩壊剤を含む。別の実施形態では、結合剤の非限定的な例として、糖類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。別の実施形態では、コーティングの非限定的な例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類およびゼラチンが挙げられる。別の実施形態では、潤滑剤の非限定的な例として、タルク、ステアリン、シリカおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。別の実施形態では、崩壊剤の非限定的な例として、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）および加工デンプンデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８６】
一実施形態では、本発明は、上に言及される抗微生物粒子が埋め込まれた熱可塑性ポリマーおよび／またはヒドロゲルを含む包装組成物に関する。別の実施形態では、熱可塑性ポリマーおよび／またはヒドロゲルが、２つ以上の異なる粒子の混合物が埋め込まれている。別の実施形態では、包装組成物が、食品、飲料、医薬品成分、医療機器、手術前の外科用器具、手術前器具、化粧品、および滅菌器具／材料の包装に使用される。
【０１８７】
一実施形態では、包装組成物が、上に言及される粒子が埋め込まれた熱可塑性ポリマーおよび／またはヒドロゲルを含む。別の実施形態では、熱可塑性ポリマーが、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、シリコーン、エポキシ樹脂またはアクリルポリマーである。別の実施形態では、熱可塑性ポリマーがポリメチルメタクリレートまたはポリウレタンである。
【０１８８】
別の実施形態では、包装組成物が、結合剤、コーティング、潤滑剤および崩壊剤をさらに含む。別の実施形態では、結合剤の非限定的な例として、糖類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。別の実施形態では、コーティングの非限定的な例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類およびゼラチンが挙げられる。別の実施形態では、潤滑剤の非限定的な例として、タルク、ステアリン、シリカおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。別の実施形態では、崩壊剤の非限定的な例として、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）および加工デンプンデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８９】
一実施形態では、包装組成物が、医薬成分を包装するために使用される。別の実施形態では、医薬成分の非限定的な例として、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗鬱薬、抗がん剤、抗てんかん薬、統合失調症治療薬、抗ウイルス剤、鎮静剤および抗糖尿病薬が挙げられる。別の実施形態では、鎮痛剤の非限定的な例として、パラセタモール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、モルヒネおよびオキシコドンが挙げられる。別の実施形態では、抗生物質の非限定的な例として、ペニシリン、セファロスポリン、シプロフロキサシンおよびエリスロマイシンが挙げられる。別の実施形態では、抗凝固剤の非限定的な例として、ワルファリン、ダビガトラン、アピキサバンおよびリバロキサバンが挙げられる。別の実施形態では、抗鬱薬の非限定的な例として、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラムおよびパロキセチンが挙げられる。別の実施形態では、抗がん剤の非限定的な例として、カペシタビン、マイトマイシン、エトポシドおよびペンブロリズマブが挙げられる。別の実施形態では、抗てんかん薬の非限定的な例として、アセタゾラミド、クロバザム、エトスクシミドおよびラコサミドが挙げられる。別の実施形態では、統合失調症治療薬の非限定的な例として、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドンおよびルラシドンが挙げられる。別の実施形態では、抗ウイルス剤の非限定的な例として、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビルおよびザナミビルが挙げられる。別の実施形態では、鎮静剤の非限定的な例として、アルプラゾラム、クロラゼペート、ジアゼパムおよびエスタゾラムが挙げられる。別の実施形態では、抗糖尿病薬の非限定的な例として、グリメピリド、グリクラジド、グリブリドおよびグリピジドが挙げられる。
【０１９０】
一実施形態では、包装組成物が、食品成分の包装に使用される。別の実施形態では、本発明の包装材料で包装される食品成分の非限定的な例として、生鮮食品、防腐剤、甘味料、着色添加物、香味料および香辛料、栄養素、乳化剤、結合剤および増粘剤が挙げられる。別の実施形態では、生鮮食品の非限定的な例として、肉、家禽、魚、乳製品、果物および野菜が挙げられる。別の実施形態では、防腐剤の非限定的な例として、アスコルビン酸、クエン酸、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、エリソルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、銀、クロルヘキシジン、トリクロザン（ｔｒｉｃｈｌｏｚａｎ）および亜硝酸ナトリウムが挙げられる。別の実施形態では、甘味料の非限定的な例として、スクロース（糖）、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトールおよびコーンシロップが挙げられる。別の実施形態では、着色添加物の非限定的な例として、オレンジＢ、シトラスレッド２号、アナトー抽出物、ベータカロテン、ブドウ皮抽出物、コチニール抽出物またはカルミンおよびパプリカオレオレジンが挙げられる。別の実施形態では、香味料および香辛料の非限定的な例として、グルタミン酸ナトリウム、グリシンスラット（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｌａｔｓ）、イノシン酸、酢酸イソアミル、およびリモネン、およびヘキサン酸アリルが挙げられる。別の実施形態では、栄養素の非限定的な例として、チアミン塩酸塩、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン、ナイアシンアミド、葉酸塩または葉酸が挙げられる。別の実施形態では、乳化剤の非限定的な例として、大豆レシチン、モノおよびジグリセリド、卵黄、ポリソルベート、ならびにモノステアリン酸ソルビタンが挙げられる。別の実施形態では、結合剤および増粘剤の非限定的な例として、ゼラチン、ペクチン、グアーガム、カラギーナン、キサンタンガムおよび乳清が挙げられる。
【０１９１】
一実施形態では、本発明は、バイオフィルム形成を抑制または防止する方法であって、本発明の組成物を、感受性または感染した表面または医療機器に適用するステップを含む方法を提供する。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は、バイオフィルム形成を抑制または防止するのに使用するための本発明の組成物を提供する。
【０１９３】
一実施形態では、本発明は、バイオフィルム形成または成長を抑制または防止する方法であって、（上に言及される本発明の組成物を含む）本発明の医療機器を処理される表面に配置するステップを含む方法を提供する。別の実施形態では、医療機器が創傷被覆材である。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明は、バイオフィルム形成または成長を抑制または防止するのに使用するための本発明の医療機器を提供する。
【０１９５】
一実施形態では、本発明は、細菌を抑制する方法であって、細菌を本発明の医薬組成物または包装組成物またはコンポジットと接触させるステップを含む方法を提供する。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、細菌の抑制に使用するための医薬組成物または包装組成物を提供する。
【０１９７】
一実施形態では、本発明は、内部のバイオフィルムまたは細菌を処理、分解または殺傷する方法であって、本発明の医薬もしくは包装組成物またはコンポジットを、感受性または感染した表面または医療機器に適用するステップを含む方法を提供する。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明は、内部のバイオフィルムまたは細菌を処理、分解または殺傷するのに使用するための本発明のコンポジットまたは医薬もしくは包装組成物を提供する。
【０１９９】
医療分野以外の用途としては、例えば衣類（例えば、スポーツまたは屋外活動用；細菌によって誘発される汗臭を防ぐため）、細菌が集まる傾向のあるアスリートシューズまたは靴の内側、スポーツウェアおよび屋外活動用衣類、歯ブラシおよびヒトの体と接触するいずれかのブラシ、空気および水フィルター、水処理および配水システム、ペットケージ、ならびにその他の獣医用品等があるだろう。
【０２００】
いくつかの実施形態では、本発明の抗微生物組成物またはコンポジットが、接触した細菌の少なくとも約９９％、好ましくは接触した細菌の少なくとも約９９．９９％の消滅を及ぼす。
【０２０１】
さらに驚くべきことに、本発明の組成物／コンポジット／医療機器内の粒子が、浸出することなく、ホスティングマトリックスの特性を変化させることなく、長期にわたって高い抗微生物特性を維持することが発見された。このような粒子は、所与の粒子の表面上に密集した抗菌基の存在に起因する抗菌活性増強を示す。
【０２０２】
本発明の医療機器
一実施形態では、本発明は、本発明の組成物を含む医療機器をさらに提供する。一実施形態では、本発明の医療機器の非限定的な例が、カテーテル、ステント、外科用メッシュ、乳房インプラント、関節置換、人工骨、人工血管、人工心臓弁（心臓学）、人工皮膚、形成外科インプラントまたは補綴、子宮内器具（婦人科）、神経外科シャント、コンタクトレンズ（眼科）、眼内レンズ、眼球補綴、尿道ステント、皮下（整形外科または歯科など）インプラント用コーティング、インスリンポンプ、避妊用具、ペースメーカー、静脈内注入に使用されるチューブおよびカニューレ、透析に使用されるチューブおよびカニューレ、外科的ドレナージチューブ、尿道カテーテル、気管内チューブ、創傷被覆材（ドレッシングおよび絆創膏）および治療（例えば、バイオフィルムおよび細菌を減少させて創傷治癒を助ける創傷ケア用のゲル、軟膏、ペーストおよびクリーム）材料、縫合糸、血管および尿路系に一時的または恒久的に挿入されるあらゆる種類のカテーテル、脳用途に使用するためのシャント、手術用手袋、耳の検査用チップ、スタトスコープの端および医療関係者が使用するその他の要素；歯ブラシ、つまようじ、デンタルフロス、歯間ブラシおよび舌ブラシ、外科用縫合糸、金属製手術器具、非外科用医療機器、歯科用および整形外科用金属製インプラントおよびワイヤー、ならびに外科用ドレーン、注射器、トレイ、チップ、手袋および一般的な医療または歯科処置で使用される他の付属品である。
【０２０３】
一実施形態では、本発明は、歯科用器具を含む医療機器をさらに提供する。一実施形態では、本発明は、歯科矯正用器具を含む医療機器をさらに提供する。歯科用器具および歯科矯正用器具は、本発明の粒子および組成物を含む。いくつかの実施形態では、歯科矯正用器具が、歯の整列を加速するためのアライナー、ブラケット、歯科用アタッチメント、ブラケット補助具、リガチャータイ、ピン、ブラケットスロットキャップ、ワイヤー、ねじ、マイクロステープル、ブラケットおよびアタッチメントおよびその他の歯科矯正器具用のセメント、義歯、部分義歯、歯科インプラント、歯周探針、歯周チップ、フィルム、または歯の間のスペースを含む。いくつかの実施形態では、歯科用器具が、歯研削（ブラキサー（ｂｒｕｘｅｒ）、歯ぎしり）を防止するために使用されるマウスガード、ナイトガード、睡眠時無呼吸の治療／予防に使用される口腔装置、スポーツ活動で使用されるティースガードを含む。
【０２０４】
一実施形態では、本発明は、骨固定および安定化に使用される整形外科外部固定ねじおよびワイヤーなどの経皮医療機器、ならびにねじ保持またはセメント保持歯科補綴物用の治療用キャップ、アバッチメント（マルチユニットなど）などの歯科インプラントで使用される経粘膜要素をさらに提供する。
【０２０５】
一実施形態では、本発明は、それだけに限らないが、結腸鏡、胃内視鏡、十二指腸内視鏡、気管支鏡、膀胱鏡、ＥＮＴスコープ、腹腔鏡、喉頭鏡、および患者の体の任意の部分を含む患者の体の内側を検査または治療するための同様の器具および付属品を含む内視鏡（剛性および可撓性）、ならびに体組織または体液と接触する処置に使用される他の装置；それを通して流体、空気またはガスが患者に送り込まれるまたは吸い出され、患者によって汚染され得るまたは他の患者からの汚染物質を運び得るチューブ、ポンプ、容器およびコネクタ（体の内側または外側で使用される）；このような機器の再処理、洗浄、輸送および保管に使用され、ホスト生物学的汚染物質を伝達し得るブラシ、トレイ、カバー、チューブ、コネクタキャビネットおよびバッグなどのアイテム、ならびに歯科または医療処置で使用される空気または水用のフィルター、病院表面（床、テーブルトップなど）、ドレープ、カーテン、リネン、ハンドルなどを含む医療機器をさらに提供する。
【０２０６】
抗微生物特性は、患者から患者へ、または患者から検査員への相互汚染から患者および医療スタッフを保護することができる。手術室に入る医薬品およびアイテムのための自己滅菌包装も有益である。
【０２０７】
一実施形態では、本発明は、コンポジットを含む医療機器を調製する方法をさらに提供する。別の実施形態では、医療機器が、本発明のコンポジットの流体相を提供するステップ；流体を成形するステップ；および成形された流体を硬化させ、所望の医療機器を得るステップを介して調製される。別の実施形態では、医療機器が、コンポジットの固相を提供するステップ；および固体を成形して、所望の医療機器を得るステップを介して調製される。別の実施形態では、成形が、押出または造型を介して達成される。別の実施形態では、コンポジットの流体相が、溶融コンポジットまたは溶媒に溶解したコンポジットを含む。
【０２０８】
本発明の文脈で使用される別のポリマー材料は、歯科用、外科用、外科用（ｃｈｉｒｕｒｇｉｃａｌ）および整形外科用の複合材料に使用される樹脂である。このような用途では、抗微生物粒子を最初に樹脂部品内に分散させる、またはフィラーもしくは他の固体成分（もしあれば）と同時に添加することができるだろう。これらの樹脂のほとんどが、インビボで重合を受けるアクリルまたはエポキシ型モノマーである。
【０２０９】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をさらに十分に説明するために提示される。しかしながら、これらは決して本発明の広い範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２１０】
［実施例］
［実施例１］
非晶質ＳｉＯ２（シリカ）のコア粒子の調製
二酸化ケイ素コア粒子を、アルカリ条件下でのテトラアルコキシシリケートの加水分解によって調製した。９重量部のエタノール、０．４部の脱イオン水および０．１部のアンモニアを混合し、ｐＨを１０〜１４の範囲内に維持することによって、反応溶液を調製した。粒径および反応速度の制御を、反応溶液中の水およびアンモニアの濃度を調整することによって達成する。０．５部のテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）を、１０００ＲＰＭで１時間撹拌しながら、溶液に一度に添加した。反応混合物は最初不透明になり、引き続いて白色固体沈殿が生じて、反応の終点を示し、一次粒子の凝集体が形成した。粒子を遠心濾過によって回収し、２０部の脱イオン水ですすぎ、凍結乾燥または加熱を使用して乾燥した。「ピルハナ（ｐｉｒｈａｎａ）溶液」として一般的に知られている硫酸／過酸化水素溶液で粒子を短時間すすぐことによって、さらなる表面活性化を行ってもよい。この最後のステップが、粒子の表面のほとんどをヒドロキシル形態に変換し、効率的な表面官能化を促進する。
【０２１１】
［実施例２］
シリカ粒子の形態学的特性評価
窒素吸着法を使用して、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｊｏｙｎｅｒ＿Ｈａｌｅｎｄａ（ＢＪＨ）モデルを利用することにより、多孔質二酸化ケイ素粒子の形態を決定した。非官能化メソポーラス二酸化ケイ素粒子をＭｉｌｌｉ−Ｑ水ですすぎ、乾燥させ、次いで、脱気した。ＢＪＨモデルを適用することにより、吸着／脱着等温線から孔径を得た。動的光散乱法を使用して平均粒径を測定した。したがって、前記粒子は直径１８６ｎｍであり、５．０ｎｍの孔径を有する。
【０２１２】
［実施例３］
磁鉄鉱コア粒子の調製
磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）粒子を、ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ約１２）を利用した塩基性条件で、水溶液中のＦｅＣｌ２（１ｍｏｌ当量）およびＦｅＣｌ３（０．５ｍｏｌ当量）からのＦｅ２＋およびＦｅ３＋イオンの共沈によって調製した。沈殿後、粒子を一定の磁場の下で回収した。官能化の前に、粒子をＭｉｌｉ−Ｑ水ですすぎ、引き続いて真空乾燥した。得られた磁鉄鉱粒子の表面活性化を、粒子を硝酸または硫酸および過酸化水素溶液で短時間すすぐことによって行った。最後のステップで、粒子の表面のほとんどがヒドロキシ形態に変換され、コアのさらなる官能化が可能になった。
【０２１３】
［実施例４］
無機コア粒子の表面官能化
固体支持体法
固体支持体法では、いくつかの段階を使用した。最初に、メトキシ基の加水分解を介してリンカー３−アミノプロピルトリメトキシシランを粒子表面上で縮合させると（表面官能化）、結果としてリンカーがシリカコアに結合した（図１０、ステップ１）。第２に、１，２−ジクロロエタンおよび１，２−ジアミノエタンの連続添加によって、結合したリンカーを伸長した（図１０、ステップ２および３）。場合によっては、抗微生物基の所望の数に応じて、このような連続添加を数回繰り返した。最後に、抗微生物活性基を、臭化アシル部分を介して、結果として結合および伸長したリンカーにグラフトした（図１０、ステップ４）。
【０２１４】
溶液法
溶液法では、いくつかの段階を使用した。最初の段階で、１，２−ジクロロエタンおよび１，２−ジアミノエタンの連続添加によって、リンカー分子を伸長した（図１１、ステップ１および２）。場合によっては、抗微生物基の所望の数に応じて、このような連続添加を数回繰り返した。第２の段階で、抗微生物活性基を、臭化アシル部分を介して、結果として結合および伸長したリンカーにグラフトした（図１１、ステップ３）。最後に、伸長した抗微生物活性リンカーを、その官能化を介してシリカコアに結合した。この段階では、メトキシ基の加水分解を介してリンカー分子を粒子表面上で縮合させると（表面官能化）、結果としてリンカーがコアに結合した（図１１、ステップ４）。
【０２１５】
シリカ粒子の官能化を２段階で実施した。最初に、第一級アミン官能化シリカ粒子を調製した。第一級アミンを、還元的アミノ化によって官能化して、テルペノイド基を含む第三級アミン、あるいは１つの８炭素の伸長アルキル鎖を含む第四級アンモニウム基を生成した。
【０２１６】
無機コア（例えば、ＳｉＯ２、Ｆｅ３Ｏ４）の前処理は、溶媒または他のリガンドなどの残留有機材料のいずれかを除去するために不可欠であり、表面を、官能化（シラン化）を受ける準備ができた活性ヒドロキシル基に変換する。前処理は、周囲条件または高温で少なくとも５分間、好ましくは６０℃で少なくとも３０分間、粒子を過酸化水素の硫酸中２０〜４０％溶液あるいは２０〜４０％の硫酸中ＮＨ４溶液ですすぐことを含んでいた。
【０２１７】
シラン基の重合（図８Ｃ、モードＢ）と単純なシラン化（図８Ｃ、モードＡ）を、乾燥粒子を無水トルエンに浸漬する（粒子１〜１０ｇ；トルエン５０ｍｌ）ことによって行った。触媒酸（好ましくは酢酸または塩酸）の存在下、粒子１ｇ当たり少なくとも１０ｍｍｏｌの比で過剰のシランカップリング剤（例えば、ＡＰＴＥＳ）を添加した。カップリング／重合を６０℃で１時間行い、次いで、１２０℃に加熱し、還流下で少なくとも３時間撹拌した。反応中のシランカップリング剤の濃度、酸、温度、および時間によって、官能化のモード（モードＡとモードＢ）および表面密度の全体的な程度が決まる。
【０２１８】
［実施例５］
官能化シリカ粒子を含むマトリックスの抗微生物活性
抗微生物試験条件−直接接触試験
８ウェルのセットで各試験材料試料に１０μｌの細菌懸濁液を適用することによって、細菌と試験材料との間の直接接触を達成した。プレートを垂直位置で、３７℃で１時間インキュベートした。このインキュベーション期間中に、懸濁液の液体が蒸発し、細菌の薄層が得られ、細菌と試験材料との間の直接接触が保証された。次いで、プレートを水平に置き、材料を含有する各ウェルに２２０μｌのブレインハートインフュージョンブロスを添加した。全ての試験を、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｉｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびフェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）をグラハム陽性菌の代表として、また緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）をグラハム陰性菌の代表として使用して行った。
【０２１９】
温度制御されたマイクロプレート分光光度計（ＶＥＲＳＡｍａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｅｎｌｏ  Ｏａｋｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｃｅｎｔｒｅ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、ＣＡ、米国）を使用して、細菌増殖の反応速度測定を行った。マイクロタイタープレートを３７℃の分光光度計に入れ、全ての読み取り前に５秒間ボルテックスした。細菌増殖を、２４時間、２０分毎に６５０ｎｍで、各ウェルのＯＤ変化によって推定した。
【０２２０】
試料調製
１）第四級アンモニウム官能化シリカ粒子を含むポリプロピレン
第四級ジメチルオクチルアンモニウムで官能化された平均直径１８６  ｎｍのシリカ粒子をポリプロピレンに埋め込んだ。０、１、２％ｗｔ／ｗｔの粒子で、ポリプロピレンと官能化シリカ粒子を熱成形することによって、ポリマーフィルムの試料を調製した。調製したフィルムの５×１０ｍｍ試料を、各ウェルの内側の側壁に触れるマイクロタイタープレートのウェルに配置した。
【０２２１】
抗菌試験の結果は、１および２％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有するポリプロピレン試料について実験中、一貫して低いＯＤ（０．１）レベルを示したが、粒子を含有しないポリプロピレン試料および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を含有する対照試料は、有意なＯＤ増加（０．７）（図１２）を示した。
【０２２２】
緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の存在下でも同様の結果が得られ、２％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有するポリプロピレン試料は低いＯＤレベル（０．０５）を示し、１％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有する試料はわずかに高いＯＤレベル（０．１５）を示した。対照的に、粒子を含有しないポリプロピレン試料および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含有する対照試料は、有意なＯＤ増加（０．７）を示した（図１３）。
【０２２３】
これらの結果は、第四級アンモニウム官能化シリカ粒子を利用した修飾ポリプロピレン基質によって得られる抗微生物効果を明らかにしている。この実験で使用した粒子は、コアの表面の１ｎｍ２当たり１７０個という多数の抗微生物活性官能基（１７０＝（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ；ｎ１、ｎ２、ｍおよびｐは構造１で定義される）がグラフトしていた。
【０２２４】
２）第四級アミン官能化シリカ粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）
第四級ジメチルオクチルアンモニウムで官能化された平均直径１３μｍのシリカ粒子を、市販の歯科用重合性メチルメタクリレート（Ｕｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ、ＧＣ  Ａｍｅｒｉｃａ  ｉｎｃ）に０および１％ｗｔ／ｗｔの濃度で埋め込んだ。製造業者の指示に従って、メチルメタクリレートをシリコーンるつぼ中でそれぞれ２ｇ／ｍｌの液体／粉末比で混合し、次いで、３７℃で２４時間マイクロタイターウェルの側壁で重合させた後、微生物試験をした。この実験で使用した粒子は、コアの表面の１ｎｍ２当たり１７０個という多数の抗微生物活性官能基がグラフトしていた（１７０＝（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ；ｎ１、ｎ２、ｍおよびｐは構造１で定義される）。
【０２２５】
抗菌試験の結果は、１％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有するメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）試料について実験中、一貫して低いＯＤ（０．１）レベルを示したが、粒子を含有しないＰＭＭＡ試料および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含有する対照試料は、有意なＯＤ増加（０．８）（図１４）を示した。
【０２２６】
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の存在下でも同様の結果が得られ、１％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有するＰＭＭＡ試料は低いＯＤレベル（０．１）を示し、粒子を含有しない試料および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を含有する対照試料は有意なＯＤ増加（０．８）を示した（図１５）。
【０２２７】
これらの結果は、第四級アンモニウム官能化シリカマクロサイズ粒子を利用した修飾ＰＭＭＡ基質によって得られる抗微生物効果を明らかにしている。
【０２２８】
３）第三級アミン官能化シリカ粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）
ジシンナミルアミン（第三級アミン）で官能化された平均直径１８６ｎｍのシリカ粒子を、市販の歯科用重合性メチルメタクリレート（Ｕｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ、ＧＣ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ）に０および１％ｗｔ／ｗｔの濃度で埋め込んだ。製造業者の指示に従って、メチルメタクリレートをシリコーンるつぼ中でそれぞれ２ｇ／ｍｌの液体／粉末比で混合し、次いで、３７℃で２４時間マイクロタイターウェルの側壁で重合させた後、微生物試験をした。この実験で使用した粒子は、コアの表面の１ｎｍ２当たり１７０個という多数の抗微生物活性官能基がグラフトしていた（１７０＝（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ；ｎ１、ｎ２、ｍおよびｐは構造１で定義される）。
【０２２９】
抗菌試験の結果は、１％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有するメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）試料について実験中、一貫して低いＯＤレベルを示したが、粒子を含有しないＰＭＭＡ試料および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含有する対照試料は、有意なＯＤ増加（図１６）を示した。
【０２３０】
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の存在下でも同様の結果が得られ、１％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有するＰＭＭＡ試料は低いＯＤレベル（０．１）を示し、粒子を含有しない試料および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を含有する対照試料は有意なＯＤ増加（０．７）を示した（図１７）。
【０２３１】
これらの結果は、ジテルペノイド（第三級アミン）官能化シリカコア系粒子を利用した修飾ＰＭＭＡ基質によって得られる抗微生物効果を明らかにしている。
【０２３２】
４）第四級アミン官能化磁鉄鉱粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）
第四級ジメチルオクチルアンモニウムで官能化された平均直径７８ｎｍの磁鉄鉱（Ｆｅ３Ｏ４）粒子（実施例３に記載されるように調製した）を、市販の歯科用重合性メチルメタクリレート（Ｕｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ、ＧＣ  Ａｍｅｒｉｃａ  ｉｎｃ）に０、１および２％ｗｔ／ｗｔの濃度で埋め込んだ。製造業者の指示に従って、ＰＭＭＡをシリコーンるつぼ中でそれぞれ２ｇ／ｍｌの液体／粉末比で混合し、次いで、３７℃で２４時間マイクロタイターウェルの側壁で重合させた後、微生物試験をした。
【０２３３】
抗菌試験の結果は、１および２％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有するメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）試料について実験中、一貫して低いＯＤレベル（０．１）を示したが、粒子を含有しないＰＭＭＡ試料およびフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）を含有する対照試料は、有意なＯＤ増加（０．８）（図１８）を示した。
【０２３４】
これらの結果は、第四級アンモニウム官能化磁鉄鉱コア系粒子を利用した修飾ＰＭＭＡ基質によって得られる抗微生物効果を明らかにしている。
【０２３５】
５）第四級アミン官能化シリカ粒子を含むポリ（メチルメタクリレート）
ジシンナミルメチル置換基を含む第四級アンモニウムで官能化された平均直径１８６ｎｍのシリカ粒子（実施例４に記載されるように調製した）を、市販の歯科用重合性メチルメタクリレート（Ｕｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ）に０、２および３％ｗｔ／ｗｔの濃度で埋め込んだ。製造業者の指示に従って、ＰＭＭＡをシリコーンるつぼ中でそれぞれ２ｇ／ｍｌの液体／粉末比で混合し、次いで、３７℃で２４時間マイクロタイターウェルの側壁で重合させた後、微生物試験をした。ポリマー材料の液体部分と固体部分の両方を製造元の指示に従って操作し、次いで、３７℃で２４時間マイクロタイターウェルの側壁で重合させた後、抗微生物試験をした。
【０２３６】
抗菌試験の結果は、３％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有するメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）試料について実験中、低いＯＤ（０．１）レベルを示し、２％ｗｔ／ｗｔの粒子を含有する試料について、わずかに高いレベルを示した。対照的に、粒子を含有しないＰＭＭＡ試料およびフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）を含有する対照試料は、有意なＯＤ増加（０．７）を示した（図１９）。
【０２３７】
これらの結果は、ジテルペノイド第四級アンモニウム官能化シリカコア系粒子を利用した修飾ＰＭＭＡ基質によって得られる抗微生物効果を明らかにしている。
【０２３８】
［実施例６］
官能化粒子を含む樹脂の機械的試験
ポリプロピレンパイプ状型を使用して、直径０．４ｍｍおよび長さ１０ｍｍのポリメチルメタクリレート（Ｕｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ）円柱形標本を調製した。標本を型内で、室温で１時間重合させ、次いで、３７°Ｃで２４時間ＤＤＷ中で保管した後、試験した。各試験群は、８％ｗｔ／ｗｔのＮＰを含む硬化セメントの標本１０個を含んでいた。官能基化粒子を含まないポリマー標本を使用して、対照群を得た。変位速度１ｍｍ／分で動作する万能試験機（Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３６６、Ｃａｎｔｏｎ、ＭＡ）を使用して圧縮強度試験を行った。圧縮強度およびヤング率を計算したＭｅｒｌｉｎソフトウェアでデータを即座に分析した。
【０２３９】
試験したＮＰを以下のようにマークした：
１）ＳｉＣｉａｌ−８重量％の直径１８６ｎｍの２つのシンナミル置換基を有する第三級アミン官能基で官能化された二酸化ケイ素粒子（実施例４で定義されるように調製）を含有。
【０２４０】
２）ＱＰＥＩ−８重量％の２４ｎｍのジメチルオクチル第四級アンモニウム官能化ＰＥＩ粒子（実施例５で定義されるように調製）を含有。
【０２４１】
３）非修飾ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）樹脂の試料を対照として使用した。
【０２４２】
結果は、応力条件下でのシリカ系粒子を含む修飾アクリレート樹脂の比較的高い安定性を示した。非修飾ＰＭＭＡ、ＳｉＣｉａｌおよびＱＰＥＩの圧縮強度は、それぞれ５６．６１、７８．７９および０．４３ＭＰａである。シリカ官能化抗菌粒子の埋め込みは、樹脂の機械的特性を危険にさらさず、ポリマー官能化樹脂（ＱＰＥＩ）と比較して応力安定性の点で有利であるように思われた（図２０Ｂ）。
【０２４３】
［実施例７］
官能化粒子を含む樹脂の抗菌試験
実施例７に記載される試料を、上に記載される（実施例６）直接接触試験によって、抗菌活性について試験した。
【０２４４】
結果は、フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）（図２１Ａ）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（図２１Ｂ）の存在下で描かれるように、非修飾樹脂対照試料および細菌の自然増殖と比較して、官能化シリカ系粒子およびＰＥＩ系粒子の埋め込みによる修飾樹脂の強力な抗菌効果を示している。
【０２４５】
［実施例８］
インプリント法による抗菌試験
ヒドロキシル化ガラス表面への官能化シリカ系粒子を含有する溶液の噴霧を利用して、３枚のスライドガラスをコーティングした。シラン基は、脱離基の加水分解時に官能化粒子をスライドに固定し、スライドを高温でさらに乾燥させて、粒子を表面上で完全に縮合させた。ガラスを以下のようにマークした：１）ジメチルアミン官能化シリカ粒子；２）２つのシンナミル基を有する第三級アミンで官能化されたシリカ粒子。
【０２４６】
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）懸濁液を各官能化スライドに均一に適用した。スライドを、１５分間、寒天に向き合った血液寒天ペトリ皿と接触させて配置した。その後、スライドを取り外し、ペトリ皿を３７℃で２４時間維持してコロニーを形成させた。
【０２４７】
結果は、官能化スライド２と接触するペトリ皿上にコロニーが形成されないことを明らかにし、２つのシンナミル基を含む第三級アミンの有利な抗菌活性を示した（図２２）。
【０２４８】
［実施例９］
コアへの抗菌活性基の負荷度の決定。
【０２４９】
図２３は、コアへの抗微生物基の負荷濃度を決定する様々な方法のスキームを提示している。
【０２５０】
方法１−粒子の表面へのアミン負荷の程度。直径１８０ｎｍの乾燥アミン官能化シリカ粒子粉末１．０ｇを無水トルエン２０ｍｌに浸漬した。次いで、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）クロリド０．１ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で連続撹拌しながら１２時間反応させた。得られた粒子を濾過し、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）５ｍｌで３回すすぎ、次いで、ジエチルエーテル５ｍｌで３回すすぎ、次いで、真空中で乾燥させた。Ｆｍｏｃの剥離を、Ｆｍｏｃ標識粒子０．０１ｇを、ピペリジンのＮＭＰ中２０体積％溶液２ｍｌに浸漬することによって行い、３０分間振盪し、引き続いて溶媒を濾過した。この手順をもう一度繰り返して、両溶液を合わせた（合計４ｍｌの溶液に）。溶液中のＦｍｏｃの濃度を、３０１ｎｍの分光光度計の吸光度を使用して決定し、ベールの法則Ａ＝ＥｂＣ（式中、Ａは吸光度であり、Ｅはモル吸収定数（６３００ｃｍ−１Ｍ−１）であり、ｂは経路長（１ｃｍ）であり、Ｃはモル濃度である）に従って計算した。分光測定読み取り前に、溶液をＮＭＰに１：１００比で希釈した。
【０２５１】
結果：Ａ＝１．１、したがってＣ＝１００×（１．７×１０−４）Ｍ＝０．０１７Ｍ。したがって、Ｎ（モル）＝０．０１７Ｍ×０．００４Ｌ＝６．９８Ｘ１０−５モル。したがって、総負荷は６．９８×１０−５ｍｏｌ／０．０１ｇ＝０．００７モル／ｇｒである。粒子の完全な球幾何学を仮定すると、単一粒子のシェル表面積は１０２０００ｎｍ２であり、粒子平均体積は３０５００００ｎｍ３である。アルキメデス法を使用して計算される粒子密度は２．５ｇ／（１×１０２１ｎｍ３）であり、単一粒子の質量は７．６×１０−１６ｇとなる。したがって、官能基の負荷は、（（７．６×１０−１６ｇ）×（０．００７モル／ｇ））／１０２０００ｎｍ２＝５．２×１０−２３モル／ｎｍ２であり、これは１ｎｍ２当たりおよそ３１アミン／アンモニウムである。
【０２５２】
方法２−２つのシンナミル基で置換された官能性第三級アミンの程度。ジシンナミルアミンで官能化された１８６ｎｍシリカ粒子０．００１ｇを無水エタノール１００ｍｌに浸漬した。分光光度法読み取りは、３２７ｎｍの波長で行った。Ｅ（シンナムアルデヒド）＝２５１１８ｃｍ−１Ｍ−１。全ての計算は、方法１に記載されるように実施した。
【０２５３】
結果：Ａ＝１．５、したがって、総第三級アミン数は６．０×１０−６モルであり、これは３．０×１０−３モル／ｇである。
【０２５４】
したがって、官能基負荷は１ｎｍ２当たりおよそ１３アミン／アンモニウムである。
【０２５５】
両方法は、あらゆる種類の無機および有機コア粒子に適用可能であるが、有機粒子（ポリマー粒子）の場合、Ｆｍｏｃ官能化を架橋ステップの後に実施する。
【表１】
2020532371.tif 000040
【０２５６】
上記の表に示されるように、本発明のポリメチルメタクリレート修飾粒子は、無機コアと有機コアの両方に対して抗菌活性を示した。より高密度の官能基が粒子表面に詰め込まれるほど、有機コアと無機コアの両方について、および第四級アンモニウム塩と第三級アミン（テルペノイド）の両方について、両試験生物に対する抗菌活性が強くなる。このようなより高密度の詰め込みは、抗微生物活性部分１つ当たりの抗微生物活性基の数が増加するにつれて見られる；例えば、各無機コアの最初の（上部）項目は、抗微生物活性部分１つ当たりわずか１つの抗微生物活性基の比を有するが、無機コアの他の項目はより高い比を含み、これらの最初の項目が最も低い抗菌活性を示した。
【０２５７】
［実施例１０］
本発明のシリカ系粒子の活性
４種類のＳｉＯ２系粒子を２重量％の濃度で軟質パラフィンに添加し、セラミック製の乳棒およびるつぼを使用して、均一なペーストが形成されるまで分散させた。試料を実施例４に従って調製し、２つのシンナミル置換基を有する第三級アミン官能基を有する粒子については２％二酸化ケイ素−ジ−シンナミルアミン、第四級窒素に結合した１つのオクチルおよび２つのメチルを有する粒子については２％二酸化ケイ素−第四級アンモニウム、第四級アンモニウムポリエチレンイミンについては２％ＱＰＥＩ、窒素上に２つのメチレンの第三級アミンを含む試料については２％二酸化ケイ素ジメチルアミノ、およびパラフィン単独群の対照については「フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）」としてマークした。パラフィン試料のそれぞれで処理したガーゼパッドについて、直接接触試験（ＤＣＴ）を実施した。結果（図２４）は、ジメチルアミノ変形を除く全ての試験試料について、細菌増殖の強い抑制を示した。特に、遊離テルペノイドの既知の抗微生物活性とは異なり、その固定化のために、第三級アミン官能基上でのテルペノイド置換基の活性は驚くべきものである。
【０２５８】
［実施例１１］
このシリカ系粒子を含む抗菌練り歯磨き
抗菌練り歯磨きの組成：グリセロール、水、ソルビトール、ラウリルサルコシンナトリウム、水和シリカ、二酸化チタンおよび抗菌粒子。抗菌粒子は、市販の練り歯磨きで一般的に使用されるＳｉＯ２粒子を含み、粒子のいくらかは抗菌基を共有結合することによって修飾されている。抗菌基は、２つのシンナミル基を有する、または２つのシトラール基を有する第三級アミンを有する第四級アンモニウムおよび第三級アミンであり得る。５重量％の２つのシンナミル基を有する第三級アミンを有する抗菌ＳｉＯ２粒子を含有する練り歯磨きの結果を以下に示す。
【０２５９】
表面保持実験：Ａ：市販の練り歯磨き（対照）；Ｂ：抗菌粒子を含まない上に提示される練り歯磨き組成物（対照）およびＣ：スライドガラス上に抗菌粒子が保持される提案される練り歯磨きの３つの練り歯磨き組成物による１分間の歯磨き手順のシミュレーションによって調べたガラス表面上の粒子保持の結果を本明細書で提示する。ブラッシング後、スライドを同様に同量の水ですすいだ。保持を視覚的に調べた（図２５）。市販の練り歯磨き（Ｃｏｌｇａｔｅ（登録商標）合計）および非官能化ＳｉＯ２粒子を含む練り歯磨き配合物（上記の組成を有する）は、ガラス表面への目に見える保持を示さない。５重量％の本発明の抗菌粒子（２つのシンナミル基を有する第三級アミンを有するＳｉＯ２）を含む練り歯磨き配合物は、ガラス表面への有意かつ目に見える保持を示す。
【０２６０】
抗菌活性実験：提案された練り歯磨きの抗菌活性を、総体積２２０μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および提案された練り歯磨きに１０μｌのミュータンス菌（Ｓ．ｍｕｔａｒｓ）（約１０６個の生細胞）を分散させることによって調べた。この実験では、抗菌粒子を含む練り歯磨き配合物を、以下の最終濃度（重量％）：０、０．２５、０．５、１および２で試験した。各試料を、９６ウェルプレートで８連で実施した。３７℃でインキュベートしながら、６５０ｎｍで光学濃度を読み取ることによって、細菌増殖を監視した（図２６）。抗菌活性は粒子濃度に比例する（用量依存的効果）。２重量％の濃度では、１０６個のインキュベート生菌細胞から生き残った細菌細胞は１つもなかった。
【０２６１】
［実施例１２］
本発明のシリカ系粒子を含むコンタクトレンズ。
【０２６２】
２重量％の最終濃度でポリメチルメタクリレートに組み込まれた２つのシンナミル基を有する第三級アミンを有する抗菌ＳｉＯ２粒子を含むコンタクトレンズ組成物を調製した。ポリメチルメタクリレートの重合を、以下の方法で行った：過酸化物が完全に溶解するまで、５００ｒｐｍのオーバーヘッドスターラーを使用して、ガラスビーカー中でメチルメタクリレートモノマー４８ｇを過酸化ベンゾイル１ｇと混合した。並行して、完全に溶解するまで、メチルメタクリレート５０ｇをジヒドロキシエチルｐ−トルイジン１ｇと混合した。メチルメタクリレート／ジヒドロキシエチルおよびｐ−トルイジン溶液に、２つのシンナミル基を有する第三級アミンを有するＳｉＯ２粒子２ｇを添加し、均一な溶液が得られるまで、３０００ｒｐｍで高せん断ホモジナイザーを使用して分散させた。次いで、両溶液を混合し、９６ウェルプレートの側壁で重合させた。
【０２６３】
抗菌活性実験：試験細菌としてフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）を使用して、３７°Ｃで２４時間、直接接触試験（ＤＣＴ）を実施した。図２２は、本実験では、同じ濃度でポリメチルメタクリレートに埋め込んだ場合、第三級アミンが第四級アンモニウムよりも抗菌活性が高いことを示している。
【０２６４】
［実施例１３］
本発明のシリカ系粒子を含む骨セメント
骨セメントは、外科手術中にインプラントを固定するために整形外科で使用される。骨セメント組成物：このセメント組成物は、コンタクトレンズについて上に示されるように、開始剤を含む液体モノマーメチルメタクリレート溶液および活性剤としての開始剤を含む固体予備重合ポリメチルメタクリレートに基づく。
【０２６５】
抗菌活性実験：本発明のシリカ系抗菌粒子を、市販の骨セメントの固体部分に添加した。３つの試料を抗菌活性について試験した：（Ｉ）：２つのシンナミル基を有する第三級アミンを有するＳｉＯ２粒子、（ＩＩ）：骨セメントの液体部分と混合した後の各試料中の粒子の全体濃度が２重量％であった第四級アンモニウムを有するＳｉＯ２粒子、および（ＩＩＩ）この実験の対照としての非修飾骨セメント。非修飾および抗菌粒子で修飾したボンドセメントの試料を、９６ウェルプレートの側壁に適用し、試験細菌として黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を使用してＤＣＴプロトコルを実施した。図２２は、１０６個の細菌細胞のうち、２重量％の本発明のシリカ系抗菌粒子を含有する骨セメントの表面で増殖した細菌細胞は１つもなかったことを示している。
【０２６６】
［実施例１４］
水濾過媒体における本発明のシリカ系抗菌粒子の抗菌活性。
【０２６７】
クロロメチル−ポリスチレンビーズ（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂）１ｇをジクロロメタン５０ｍｌに分散させた。均一な懸濁液が得られるまで、２つのシトラール基を有する第三級アミンを有するＳｉＯ２粒子１ｇを、３０００ｒｐｍで高せん断ホモジナイザーを使用してジクロロメタン１０ｍｌに分散させた。両溶液を合わせ、室温で７２時間撹拌した。その後、抗菌粒子を含む修飾ビーズをＤＣＭ  ２０ｍｌで５回、次いで、ジエチルエーテル２０ｍｌで２回すすぎ、最終的に真空下で一晩乾燥させた。
【０２６８】
抗菌活性実験：黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）細菌に対する効果を試験するために、修飾ビーズのブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）懸濁液で抗菌試験を実施した。２２０μｌの様々な濃度の修飾ビーズを含むＢＨＩ懸濁液を、各濃度について８ウェルで、９６ウェルプレートのウェルに注ぎ入れた。その後、１０μｌの細菌（１０６個の生細胞）を各試験ウェルに添加し、吸光度を２４時間、２０分毎に６５０ｎｍで測定した。実験中、試料を含む各プレートを３７℃に維持し、各読み取り前に５秒間振盪した。図２４に示されるように、１重量％の試料で部分的な抗菌活性が得られ、続いて２重量％の試料でより強い効果が得られ、５重量％で完全な細菌抑制が得られる。
【０２６９】
［実施例１５］
種々の１平方ナノメートル当たり表面濃度の官能基で２つのシンナミル基を有する第三級アミンまたは第四級アンモニウムを有する本発明のシリカ系抗菌粒子の抗菌活性。
【表２】
2020532371.tif 000041
【０２７０】
表２は、シリカ粒子上の官能基の数と２つの選択された細菌に対する抗菌活性との間の関係を示している。項目１および３は、抗微生物活性部分１つ当たりわずか１つの抗菌活性基のみの比を有するが、他はより高い比を含む。さらに、第四級アンモニウム官能性と２つのシンナミル基を有する第三級アミンの差を示している。（ｉ）官能基の数は粒子が細菌増殖を阻害する能力に比例し、（ｉｉ）第四級アンモニウム官能性が、２つのシンナミル基を有する第三級アミンよりも細菌増殖を阻害する最も強い効力を示すと結論付けられる。
【０２７１】
［実施例１６］
本発明の歯科修復コンポジット
典型的な歯科修復コンポジットを、以下の成分を混合することによって調製した（括弧内は重量％）：
−ビス−ＧＭＡ（ビスフェノールＡ−グリシジルメタクリレート）（１０重量％）；
−ＵＤＭＡ（ウレタンジメタクリレート）（５重量％）；
−ＴＥＧＤＭＡ（トリエチレングリコールジメタクリレート）（５重量％）；
−カンファーキニン（Ｃａｍｐｈｏｒｑｕｉｎｉｎｅ）（１重量％）；
−エチル−４−ジメチルアミノベンゾエート（ＥＤＭＡＢ）（１重量％）；
−ヒュームドシリカ（５重量％）；
−シラン化ガラスフィラー（７３重量％）；および
−抗微生物粒子（上記組成の２重量％）。
【０２７２】
［実施例１７］
本発明のコンポジットを使用したフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）の抑制
シリコーンポリマー中の抗菌第四級ポリエチレンイミン（ＱＰＥＩ）粒子のコンポジットを、以下に従って調製した：２部の室温加硫シリコーン材料を、乳房インプラントおよびフォーリーカテーテルなどのシリコーン医療機器の製造に使用されるモデルシリコーン材料として使用した。非修飾シリコーンポリマーを参照として使用した（「シリコーン」としてマークされる）。シリコーン前駆体を、２つの成分と混合したＱＰＥＩを適用した平らなプラスチック表面に平らなプラスチックシートで押し付けることによって重合した。得られたシリコーンシートを５×１５ｍｍ標本に切断し、９６ウェルプレートの側壁に置いた。直接接触試験（ＤＣＴ）をフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対して実施した。エラー！参照元が見つからなかったに示されるように、１％ｗｔ／ｗｔのＱＰＥＩ粒子で細菌増殖の完全な抑制が得られた。
【０２７３】
［実施例１８］
抗微生物活性部分に異なる数のモノマー単位を有する粒子を含むコンポジットの抗菌活性の比較
抗微生物粒子［メチルオクチルアンモニウム第四級アンモニウム基で官能化されたシリカコア、ｎ＝１〜３（すなわち、抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数が１〜３である）、抗微生物活性基の数は、コア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり１７４である（構造１；（ｎ１＋ｎ２）×ｍ×ｐ＝１７４）］を、市販の歯科用重合性メチルメタクリレート（Ｕｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ、ＧＣ  Ａｍｅｒｉｃａ  ｉｎｃ）に０〜２％ｗｔ／ｗｔの濃度で埋め込んだ。製造業者の指示に従って、メチルメタクリレートをシリコーンるつぼ中でそれぞれ２ｇ／ｍｌの液体／粉末比で混合し、次いで、３７℃で２４時間マイクロタイターウェルの側壁で重合させた後、微生物試験をした。
【０２７４】
抗菌試験（直接接触試験、実施例５参照）結果（図２４）は、「ｎ」の増加がより高い抗菌活性（フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）のＯＤの減少）につながり、ｎ＝３のときに最も強力な抗菌効果が達成されることを示した。
【０２７５】
［実施例１９］
２つのシンナムアルデヒド基を有する第三級アミンを有するシリカコア系粒子（ＳＮＰ−Ｃｉａｌ）を含むコンポジットの抗菌活性
２つのシンナムアルデヒド基を有する第三級アミンで官能化されたシリカコア系粒子（ＳＮＰ−Ｃｉａｌ、図２５）を、市販の歯科用重合性メチルメタクリレート（Ｕｎｉｆａｓｔ  Ｔｒａｄ、ＧＣ  Ａｍｅｒｉｃａ  ｉｎｃ）に埋め込んだ。製造業者の指示に従って、メチルメタクリレートをシリコーンるつぼ中でそれぞれ２ｇ／ｍｌの液体／粉末比で混合し、次いで、３７℃で２４時間マイクロタイターウェルの側壁で重合させた後、微生物試験をした。抗菌試験（直接接触試験、実施例５参照）の結果（図２５）は、抗微生物粒子の非存在下での対照と比較して、組成物の抗菌活性（フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）のＯＤの減少）を示した。
【０２７６】
［実施例２０］
本発明のシリカナノ粒子を含むポロキサマーヒドロゲルコンポジット
ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテルをジエチレントリアミンと反応させることによって、ヒドロゲルを調製した。両反応物質を混合した直後に、２ＱＳｉ粒子［＝メチルオクチルアンモニウム第四級アンモニウム基で官能化されたシリカコア、抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数は２である［ｍ＝２；構造１）］を導入し、均一な懸濁液が得られるまで混合した。このブレンドを平らな型に注ぎ入れ、３７℃で４８時間乾燥させて重合を完了させた。その後、ポリマーの薄膜を脱イオン水に浸漬し、水分を吸収させた。
【０２７７】
表３に提示されるように、ＤＣＴプロトコル（実施例５）を使用して、２ＱＳｉを含む修飾ヒドロゲルの抗菌活性を評価した。
【表３】
2020532371.tif 000042
【０２７８】
表に示されるように、ポロキサマーコンポジット内の２ＱＳｉ粒子濃度が増加すると、抗菌活性（フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する）が増加した。
【０２７９】
［実施例２１］
本発明のシリカコア系粒子を含むアルギン酸塩ヒドロゲルコンポジット
２ＱＳｉ粒子［＝メチルオクチルアンモニウム第四級アンモニウム基で官能化されたシリカコア、抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数は２である［ｍ＝２；構造１）］を、乾燥アルギン酸塩粉末を２ＱＳｉ粒子と予備混合することによって、アルギン酸塩ヒドロゲルに組み込んだ。その後、十分な量の水を添加し、均一なペーストが形成されるまで化合物を混合した。
【０２８０】
ヒドロゲルをＤＣＴプレートの側壁上で乾燥させ、表４に提示されるように、ＤＣＴプロトコル（実施例５）に従って抗菌活性を評価した。
【表４】
2020532371.tif 000043
【０２８１】
表に示されるように、アルギン酸塩コンポジット内の２ＱＳｉ粒子濃度が増加すると、抗菌活性（フェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）に対する）が増加した。
【０２８２】
［実施例２２］
インビボでの皮下インプラントにおける活性
設計：皮下埋め込みで、２％ｗ／ｗでシリコーンインプラントに組み込まれた２ＱＳｉ−ＰＯＳＳ粒子［＝メチルオクチルアンモニウム第四級アンモニウム基で官能化されたＰＯＳＳコア、抗微生物活性単位当たりのモノマー単位の数は２である（ｍ＝２；構造１）］の抗菌活性を試験した。ｎ＝２の第四級アンモニウム官能性を有するＰＯＳＳ粒子を、脊椎の片側（右側）のマウスの背中に埋め込まれたシリコーンロッドに組み込み、脊椎の反対側（左側）に粒子を含まない同一のロッドを対照として埋め込んだ。インプラントに、１０μｌの１０８個／ｍｌフェカリス菌（Ｅ  ｆａｅｃａｌｉｓ）をエキソビボ（移植前）で１回（Ａ群、ｎ＝１０）またはインサイツで２日間隔で８回（回復を可能にするため移植１週間後に開始、Ｂ群、ｎ＝４）接種した。説明後、インプラントをボルテックスし、すすいで遊離（浮遊）細菌を除去し、次いで、寒天プレート上で転がしてＣＦＵ数（スタンプ試験）によってインプラント上のバイオフィルムの存在を評価した。
【０２８３】
結果：Ａ群（エキソビボ接種）では、外植および分析に利用可能な９／１０匹の動物のうち、有意な増殖を有した６対照（無粒子）インプラント、わずかな増殖を有した２および増殖なしの１と比較して、スタンプ試験でバイオフィルムを有した粒子含有インプラントはなかった（ゼロＣＦＵ）。同様に、対照インプラントから回収された１．５×１０３に対して、試験インプラントからのボルテックス懸濁液では緩く結合した細菌は検出されなかった。Ｂ群（インサイツ接種）では、スタンプ試験は、試験インプラントと対照インプラントの両方で、２匹の動物でバイオフィルムを示さなかったが、他の２匹の動物では、対照インプラントで大きく増殖したのに対し、試験インプラントでは増殖がなかった。結果を以下の表５に要約する。
【０２８４】
これらの結果は、抗菌粒子がバイオフィルムの成長を防止し、シリコーン皮下インプラント上の細菌の総数を有意に減少させることができることを示している。
【表５】
2020532371.tif 000044
【０２８５】
本発明の一定の特徴を本明細書で例示および記載してきたが、多くの修正、置換、変更および等価物がここで当業者に思い浮かぶだろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の精神の範囲内にあるこのような全ての修正および変更を網羅することを意図していることを理解すべきである。
【図１Ａ】
2020532371.tif 000049
【図１Ｂ】
2020532371.tif 000050
【図１Ｃ】
2020532371.tif 000051
【図２】
2020532371.tif 000052
【図３】
2020532371.tif 000053
【図４】
2020532371.tif 000054
【図５】
2020532371.tif 000055
【図６−１】
2020532371.tif 000056
【図６−２】
2020532371.tif 000057
【図７−１】
2020532371.tif 000058
【図７−２】
2020532371.tif 000059
【図８Ａ】
2020532371.tif 000060
【図８Ｂ】
2020532371.tif 000061
【図８Ｃ】
2020532371.tif 000062
【図９−１】
2020532371.tif 000063
【図９−２】
2020532371.tif 000064
【図１０−１】
2020532371.tif 000065
【図１０−２】
2020532371.tif 000066
【図１１−１】
2020532371.tif 000067
【図１１−２】
2020532371.tif 000068
【図１２】
2020532371.tif 000069
【図１３】
2020532371.tif 000070
【図１４】
2020532371.tif 000071
【図１５】
2020532371.tif 000072
【図１６】
2020532371.tif 000073
【図１７】
2020532371.tif 000074
【図１８】
2020532371.tif 000075
【図１９】
2020532371.tif 000076
【図２０Ａ】
2020532371.tif 000077
【図２０Ｂ】
2020532371.tif 000078
【図２１Ａ】
2020532371.tif 000079
【図２１Ｂ】
2020532371.tif 000080
【図２２】
2020532371.tif 000081
【図２３】
2020532371.tif 000082
【図２４】
2020532371.tif 000083
【図２５】
2020532371.tif 000084
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月28日(2020.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗微生物粒子とポリマー材料を含む組成物であって、前記粒子は
（ｉ）無機コアと；
（ｉｉ）前記コアに化学的に結合した抗微生物活性単位と
を含み；
前記抗微生物活性単位は直接的（結合を介して）または間接的に（第３のリンカーを介して）前記コアに接続されており；
前記抗微生物活性単位は抗微生物活性基を含むモノマー単位を含み；
各抗微生物活性単位当たりの前記抗微生物活性基の数は１〜２００であり；
前記粒子が構造（１）によって表される、前記組成物：
【化１】
2020532371.tif 000085
（式中、
コアは有機ポリマーまたは無機材料であり；
Ｌ１は第１のリンカーまたは結合であり；
Ｌ２は第２のリンカーであり；
Ｌ３は第３のリンカーまたは結合であり；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に、アルキル、テルペノイド、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立に、何もない、水素、アルキル、テルペノイド部分、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルまたはこれらの任意の組み合わせであり；Ｒ３またはＲ３’が何もない場合、窒素は帯電しておらず；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
ｐはコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たりの抗微生物活性単位の数を定義し、前記密度は、粒子のコア表面の１平方ｎｍ（ｎｍ２）当たり０．０１〜２０の抗微生物活性単位であり；
ｎ１はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ２はそれぞれ独立に、０〜２００の整数であり；
ｎ１＋ｎ２≧１であり；
ｍは１〜２００の整数であり、繰り返し単位は同じであるまたは異なる）。
【請求項２】
前記粒子が構造（２）によって表される、請求項１に記載の組成物：
【化２】
2020532371.tif 000086
。
【請求項３】
前記粒子が構造（３）によって表される、請求項１に記載の組成物：
【化３】
2020532371.tif 000087
。
【請求項４】
前記粒子が前記ポリマー材料に分散している、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ｎ１＋ｎ２≧２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｎ１＋ｎ２＝１およびｍ＝１である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記粒子の前記コアがシリカを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記シリカが多面体オリゴマーシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）、非晶質シリカ、高密度シリカ、エアロゲルシリカ、多孔質シリカ、メソポーラスシリカおよびヒュームドシリカである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリマー材料が有機ポリマー、無機ポリマーまたはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記有機ポリマーがヒドロゲル、ポリオレフィン、エポキシ樹脂、アクリレート樹脂またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒドロゲルがポロキサマーまたはアルギン酸塩である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記無機ポリマーが、シリコーンポリマーセラミック、金属、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリマー材料に対する前記粒子の重量比が０．２５〜５％である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記粒子が異なる粒子の混合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
コーティング、歯科用、外科用、整形外科用または包装組成物である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
歯科用接着剤、虫歯空洞、根管治療で根管空間を充填するための歯科修復歯内充填材料、暫定的および最終的な歯の修復または歯置換に使用される歯科修復材料、歯科インレー、歯科アンレー、クラウン、部分床義歯、完全床義歯、歯科インプラント、歯科インプラントアバットメント、ならびにクラウンブリッジ、アンレー、部分床義歯および歯科矯正器具を歯エナメルおよび象牙質に恒久的にセメントで固めるために使用されるセメントを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
クリーム、ゲル、軟膏またはペーストである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
バイオフィルム形成の抑制または防止における使用のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
バイオフィルム形成を抑制または防止する方法であって、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物を、感受性または感染した表面または医療機器に適用することを含む前記方法。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物を含む医療機器。
【請求項２１】
ステント、カテーテル、外科用ドレーン、外科用メッシュまたは乳房インプラントであり、前記ポリマー材料がシリコーン系ポリマーである、請求項２０に記載の医療機器。
【国際調査報告】
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