(57)【要約】  がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療方法において使用するためのブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）が開示される。【解決手段】  方法は、（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量のＢＳＯ、および（ｂ）臨床的に許容される投与量のメタロドラッグを投与することを含む。
2020511496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療方法において使用するためのブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）であって、前記方法が、
（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量のＢＳＯ、および
（ｂ）臨床的に許容される投与量のメタロドラッグ
を投与することを含む、ＢＳＯ。
【請求項２】
前記治療ががんの治療であり、かつ、前記ＢＳＯが、９ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で投与される、請求項１に記載のＢＳＯ。
【請求項３】
前記がんが、血液学的悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、前立腺がん、肝細胞癌、乳がん、膠芽腫、子宮頸癌またはカポジ肉腫である、請求項１または２に記載のＢＳＯ。
【請求項４】
前記ＢＳＯが、０．４５ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＢＳＯ。
【請求項５】
前記治療がＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療である、請求項１に記載の使用のＢＳＯ。
【請求項６】
前記治療がリウマチ性関節炎またはループスの治療である、請求項１または５に記載の使用のＢＳＯ。
【請求項７】
前記ＢＳＯが、０．４５ｍｇ／ｋｇ〜４５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１、５または６のいずれか１項に記載のＢＳＯ。
【請求項８】
前記メタロドラッグが金含有メタロドラッグおよび／または白金含有メタロドラッグを含む、請求項１〜７のいずれかに記載のＢＳＯ。
【請求項９】
前記治療が、リウマチ性疾患またはＨＩＶの治療であり、かつ、前記メタロドラッグが金含有メタロドラッグを含む、請求項８に記載のＢＳＯ。
【請求項１０】
前記金含有メタロドラッグが、オーラノフィン、アウロチオグルコースおよび／もしくはアウロチオマレートを含み、かつ／または、前記白金含有メタロドラッグがシスプラチンまたはカルボプラチンを含む、請求項８に記載のＢＳＯ。
【請求項１１】
前記金含有メタロドラッグが、オーラノフィン、アウロチオグルコースおよび／またはアウロチオマレート、好ましくはオーラノフィンを含む、請求項９に記載のＢＳＯ。
【請求項１２】
ＢＳＯ：金含有メタロドラッグの比が１：０．２５〜１：１０であり、かつ／または、ＢＳＯ：白金含有メタロドラッグの比が１：５〜１：２５である、請求項８に記載のＢＳＯ。
【請求項１３】
前記治療ががんの治療であり、かつ、ＢＳＯ：金含有メタロドラッグの前記比が１：１〜１：１０であり、かつ／または、ＢＳＯ：白金含有メタロドラッグの前記比が１：５〜１：２５である、請求項１２に記載のＢＳＯ。
【請求項１４】
前記治療が、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療であり、かつ、ＢＳＯ：金含有メタロドラッグの前記比が１：０．２５〜１：１である、請求項１２に記載のＢＳＯ。
【請求項１５】
前記メタロドラッグが、３〜９ｍｇ／日の投与量で投与されるオーラノフィンを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＢＳＯ。
【請求項１６】
前記治療ががんの治療であり、かつ、前記メタロドラッグが、１００ｍｇ／ｍ２以下の投与量で投与されるシスプラチンを含む、請求項１〜４、８〜１０、１２、１３および１５のいずれか１項に記載のＢＳＯ。
【請求項１７】
がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に
（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量のＢＳＯ、および
（ｂ）臨床的に許容される投与量のメタロドラッグ
を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に
（ａ）０．５〜２０μＭのピーク血漿濃度を達成するために充分な投与量のＢＳＯ、および
（ｂ）臨床的に許容される投与量のメタロドラッグ
を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記ＢＳＯが、０．０５〜２μＭの平均血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療のための方法である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
がんの治療のための方法であり、かつ、前記ＢＳＯが、０．０５〜０．８μＭの平均血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
ＢＳＯおよびメタロドラッグを含むキットであって、
（ａ）前記ＢＳＯが、５０００ｍｇ以下の投与量であり、かつ、
（ｂ）前記メタロドラッグが、臨床的に許容される投与量である、
キット。
【請求項２３】
ＢＳＯおよびメタロドラッグを含む医薬組成物であって、前記メタロドラッグが、臨床的に許容される量で存在し、かつ、ＢＳＯ：メタロドラッグの比が１：０．２５〜１：２５であり、かつ、前記医薬組成物が、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタロドラッグと共に医薬として使用するためのブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）、ＢＳＯおよびメタロドラッグを使用する治療方法、ＢＳＯおよびメタロドラッグを含むキット、ならびにＢＳＯおよびメタロドラッグを含む組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
免疫活性化の低減は、がんおよびＨＩＶ／ＡＩＤＳのための新規の治療法の開発のための有望なフロンティアである。これらの疾患は、免疫疲弊に関連する悪性免疫過剰活性化により特徴付けられる。しかしながら、特にＨＩＶ／ＡＩＤＳの状況において、免疫過剰活性化の遮断を目的とする治療的介入は、臨床的状況において混合的または限られた結果を生じさせてきた（ＳｈｙｔａｊおよびＳａｖａｒｉｎｏ、２０１５年）。
【０００３】
抗がん療法における研究の新たに現れてきた流行は、金（Ｉ）含有メタロドラッグおよび白金（ＩＩ）含有メタロドラッグのようなメタロドラッグにより生じる酸化ストレスおよびニトロソ化ストレスを活用する。有用であると考えられるメタロドラッグの他の群は、金（ＩＩＩ）含有メタロドラッグおよび白金（ＩＶ）含有メタロドラッグである。実際、白金（ＩＩ）含有メタロドラッグであるシスプラチンが化学療法剤として現在使用されている。加えて、金含有メタロドラッグであるオーラノフィンは、関節リウマチの治療において有用であることが示されており、抗がん戦略において考慮されている。
【０００４】
さらなる研究領域は、酸化ストレスを増強するための他の医薬品とのメタロドラッグの組合せであった。２つの主な細胞抗酸化経路、すなわち、チオレドキシン（Ｔｒｘ）／チオレドキシンレダクターゼ（ＴｒｘＲ）システムおよびグルタチオン（ＧＳＨ）が存在する。これらの機構は部分的に重なり合い、互いに補完し合うことができる（Ｂｅｎｈａｒら、ＪＣＩ  ２０１６年）。２つのシステムの１つが遮断された場合、他方が上方調節されて、細胞内酸化防止機構のための少なくとも部分的な補填を提供し得る。一部のメタロドラッグ、特にオーラノフィンのような金含有化合物は、ＴｒｘＲを阻害することが公知である。加えて、メタロドラッグは、ブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）の存在下で投与された時に複数の種類のがんに由来する細胞を選択的に殺傷することが示されている。ＢＳＯは、グルタチオン合成経路における制限性の酵素であるガンマ−グルタミルシステインシンセターゼを阻害し（Ｇｒｉｆｆｉｔｈら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  １９７９年）、したがって、２つの抗酸化経路のうちの他方を阻害する。したがって、疾患を治療するためにＢＳＯとオーラノフィンおよびシスプラチンのようなメタロドラッグを組み合わせる可能性は、ａ）酸化およびニトロソ化ストレスを誘導する能力、ならびにｂ）酸化ストレスの効果を制限するために活性化する細胞酸化機構に対抗する能力を通じて有用な可能性がある。
【０００５】
Ｍａｌａｋｅｒらは、マレイン酸ジエチルによるグルタチオン枯渇後のグルタチオンレベルに対する、マイクロモル濃度以下の濃度を含むＢＳＯの効果を研究した。この研究は、細胞を放射線増感させるために、エタニダゾールを用いる抗がん治療においてＢＳＯを使用することを目的として実行された（Ｍａｌａｋｅｒら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ．  １９９４年）。グルタチオンレベルの９０％の減少を達成するために、６μＭのＢＳＯが必要とされ、著者らはまた、ＢＳＯの過少量投与に伴う起こり得る問題を報告した。
【０００６】
ＢＳＯは、がん、特に神経芽腫の治療においてメルファランと組み合わせて使用されている。例えば、Ｖｉｌｌａｂｌａｎｃａら（２０１６年）は、再発性または抵抗性の高リスク神経芽腫を有する患者に、３ｇ／ｍ２のボーラスの後に２４ｇ／ｍ２／日のＢＳＯを漸増用量のメルファラン（２０〜１２５ｍｇ／ｍ２）と共に投与した。
【０００７】
Ａｎｄｅｒｓｏｎら（２０１５年）は、再発性または難治性の高リスク神経芽腫の小児に対する効果を決定するために、ＢＳＯを３ｇ／ｍ２の固定負荷用量の後に０．７５ｇ／ｍ２または１ｇ／ｍ２の７２時間の連続的な注入として、１５ｍｇ／ｍ２のメルファランと共に投与した。
【０００８】
Ｏ’Ｄｗｙｅｒら（１９９２年）は、１．５ｇ／ｍ２のＢＳＯを６回の投与について１２時間の間隔で、単独で、または５回目の投与の後に１５ｍｇ／ｍ２のメルファランと共に投与した。細胞ＧＳＨの著明な枯渇が認められた。
【０００９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験から、オーラノフィンのような金（Ｉ）含有化合物とＢＳＯとの組合せは免疫活性化を制限することが公知であるが（Ｖｉｎｔら、１９９３年）、ｉｎ  ｖｉｖｏのがんでの状況における免疫活性化に対するこの薬物の組合せの効果は未調査のままであった。免疫活性化の制限は、突然変異を受ける可能性がより低い抗原に対してより「集中的」である免疫応答の維持に有利に働き得る「ボトルネック効果」に繋がる可能性があることを数学モデルを使用して予測することが可能であった。これらの抗原は、より進化的に保存されていることに起因して典型的なウイルス集団中に統計的により多く現れ、したがって、それらを標的化するリンパ球性クローンは、過剰に現れ、上述の「ボトルネック効果」を乗り越える可能性がより高い（Ｂｅｎｈａｒら、ＪＣＩ  ２０１６年）。したがって、リンパ球拘束を通じた効率的な免疫応答の誘導は、これまでに実行されたｉｎ  ｖｉｖｏ研究におけるオーラノフィンおよびＢＳＯの治療効果において極めて重要な役割を果たした可能性がある。がんにおける悪性免疫過剰活性化に対抗できる扱いやすい剤を利用可能とすることは、新たな研究上の優先事項である。
【００１０】
がんの治療のためのシスプラチンのような白金含有メタロドラッグと組み合わせたＢＳＯもまた研究されてきた。シスプラチンは、例えば、特に、悪性中皮腫、膀胱がん、卵巣がん、精巣がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、陰茎がん、頭頸部がん、肛門がん、胆道がん、肝細胞がんおよび胃がん、非ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫および神経芽腫を治療するために使用される化学療法剤である。１００ｍｇ／ｍ２までの投与量が安全であると考えられている（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ’ｓ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  -  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ；  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｒ．ｎｅｔ／ｄｒｕｇ−ｓｕｍｍａｒｙ／Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−１４７２）。
【００１１】
Ｔｓｕｔｓｕｉら（１９８６年）は、５ｍｍｏｌ／ｋｇ（１１１．５ｍｇ／ｋｇに相当する）のＢＳＯを１２時間投与した後にシクロホスファミド、シスプラチンまたはブレオマイシンを投与した。シスプラチンは、２．５、５、７．５または１０ｍｇ／ｋｇの量で投与された。ＢＳＯはこれらの３つの化学療法剤の抗がん効果を増加させることが発見された。
【００１２】
Ｓａｉｋａｗａら（１９９３年）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＢＳＯによるシスプラチンの抗腫瘍活性の増進を評価することを試みた。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、ＢＳＯ（５、１０および２５ｍＭ）を用いるＭＫＮ−２８およびＭＫＮ−４５細胞の前処理は、シスプラチン（ＭＫＮ−２８について０．１、０．３、１．０および３．０μｇ／ｍｌ、ならびにＭＫＮ−４５について０．０１、０．１、０．３および１μｇ／ｍｌ）の抗腫瘍活性を増加させた。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、シスプラチン（６または９ｍｇ／ｋｇ）の抗腫瘍効果は、５００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に投与されたＢＳＯを用いる前処置により増進された。
【００１３】
新生物性状態と同様に、レンチウイルス（ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含むウイルス属）による感染は、オーラノフィン／ＢＳＯの組合せに影響を受けやすいようであり、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）と組み合わせた、ＨＩＶホモログＳＩＶｍａｃ２５１に感染したマカクへのオーラノフィン（０．４ｍｇ／ｋｇ／日）およびＢＳＯ（４５０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、全ての療法の停止後の疾患の機能的治癒を誘導した（Ｓｈｙｔａｊら、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０１３年；Ｓｈｙｔａｊら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．  ２０１５年）。この機能的な治癒は、２年までのウイルス負荷の長期化された制御からなるものであり、安楽死に供されなかったマカクは、療法の停止後４年半にわたり健康および良好な状態のままであった。この機能的な治癒は、ＡＲＴが停止されたオーラノフィン／ＢＳＯ非処置マカクにおいて観察されたものより高いＨＩＶ特異的な応答を伴った。ＨＩＶの場合、免疫活性化の制限は免疫応答の増加を結果としてもたらし得るだけでなく、主なＨＩＶリザーバー、すなわち、薬物により攻撃され得ずかつ免疫系により認識され得ないウイルスＤＮＡのサイレントコピーを宿す潜伏感染したメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞の減少を結果としてもたらし得る。がん細胞と同様に、これらの細胞は、ＡＲＴにより提供されるウイルス複製の高レベルの抑制にもかかわらず生物体内で増殖する（Ｂｅｎｈａｒら、ＪＣＩ  ２０１６年）。ＨＩＶ感染個体におけるウイルスリザーバーの規模と免疫活性化のレベルとの間には相関がある（ＳｈｙｔａｊおよびＳａｖａｒｉｎｏ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０１５年）。免疫活性化自体は、その高いレベルが、心臓血管疾患およびがんのようなＡＩＤＳと定義されない事象のより高い発生率と関連付けられるので、ＡＲＴ処置されたＨＩＶ＋個体において問題となる。ＡＲＴの間の免疫活性化を制限することを目的とする戦略は、これまで満たされていない医学上の必要性である。
【００１４】
オーラノフィンは、数十年にわたり関節リウマチの治療のために使用されており、該状態ではオーラノフィンは、メタ解析研究によればある程度の有効性を示した（Ｓｕａｒｅｚ−Ａｌｍａｚｏｒら、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．  ２０００年）。しかしながら、その使用の１つの制限は、安全性のために、該薬物は９ヶ月より長い期間にわたり投与できないという事実にある。さらに、９ｍｇ／日より多い用量は、金毒性を引き起こし得るので、安全でないと考えられている（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ’ｓ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  -  Ａｕｒａｎｏｆｉｎ；  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｒ．ｎｅｔ／ｄｒｕｇ−ｓｕｍｍａｒｙ／Ｒｉｄａｕｒａ−ａｕｒａｎｏｆｉｎ−７９５）。したがって、治療期間の間のその治療的効力を増加させることが非常に望まれており、ＢＳＯはオーラノフィンに対する添加物のオプションであると考えられている。しかしながら、ＢＳＯの使用は、その合成のコストおよび複雑性（爆発性のステップが合成経路に関与する；Ｇｒｉｆｆｉｔｈら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  １９７９年）ならびにｉｎ  ｖｉｖｏでこれまで採用されてきた極めて多い投与量により制限される（Ｂａｉｌｅｙら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  １９９４年、Ｏ’Ｄｗｙｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  １９９６年、Ｂａｉｌｅｙら、Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  １９９７年；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２０１５年）。これらの投薬は、最良のｉｎ  ｖｉｔｒｏ効果が記録されたものと合致するピーク血漿薬物濃度を結果としてもたらすが（Ｍｅｉｓｔｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．  １９９１年；Ｖｉｎｔら、Ｃｅｌｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９３年；Ｓｈｙｔａｊら、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ  ２０１５年）、それらは、副作用のリスク、および、この薬物の臨床試験の間の非常に長い中断により示されるように、臨床使用のための充分なＢＳＯの製造に伴う問題を増加させる。
【００１５】
ＢＳＯは、低いマイクロモル濃度の濃度範囲において投与された時にグルタチオンを減少させることが以前に報告されているが、より高い濃度においてより大きなグルタチオン枯渇が観察されており、この現象は、研究者らに、上記で議論したように、成功のチャンスを最大化させるために、大掛かりなグルタチオン枯渇（約８０％）を結果としてもたらす投与量においてｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を試験することを促した。これも上記で議論したように、高いＢＳＯ濃度（ミリモル濃度範囲まで）はまた、抗新生物剤および抗ＨＩＶ潜伏剤に対して細胞を化学増感させる目的でｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験において大規模に採用されてきた。したがって、ＢＳＯの高投与量（すなわち、２５０μＭのピーク血漿濃度を誘導する）が以前に特定されている。
【００１６】
Ｗａｎｇら（Ｏｎｃｏｔｇａｒｇｅｔ  ２０１７年）は、低用量／濃度のＢＳＯ（１μＭのピーク血漿濃度を生じさせる）とオーラノフィンとの組合せの抗がん応用の可能性を調べた。しかしながら、低いマイクロモル濃度範囲へのＢＳＯの濃度の減少は、臨床的状況において許容されるものをはるかに凌ぎ（≧６倍）、かつオーラノフィンが、グルタチオンレベルの減少のＢＳＯ様の誘導などのオフターゲット効果を有する濃度までのオーラノフィンの増加により補填された（Ｙｏｕら、Ｍｅｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１５年）。さらに、彼らが採用した高度に抵抗性のマウス乳癌細胞株において、Ｗａｎｇらは、オーラノフィン／マイクロモル濃度以下のＢＳＯの組合せのいかなる直接的な細胞傷害性／抗がん効果も検出することができず、腫瘍細胞の放射線増感の点で上述の薬物の組合せを解析した。臨床的に許容される濃度でのメタロドラッグの細胞傷害効果に対する、薬物の組合せによる細胞の化学増感（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ）は解析されなかった。
【００１７】
したがって、これまで、高い治療的投与量のＢＳＯが、メタロドラッグを用いる治療のために必要とされ、または高用量のメタロドラッグが、ＢＳＯの任意の低い投与量を補填するために必要とされると考えられてきた。実際、低い投与量のＢＳＯは、メタロドラッグに対して反対の効果を有すると考えられてきた。例えば、Ｍａｙｅｒらは、ＢＳＯはラットにおいてメタロドラッグシスプラチンの腎毒性を低減させ得ることを示した（Ｍａｙｅｒら、Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  １９８９年）。したがって、メタロドラッグとＢＳＯとの抗がん用の組合せにおける関心は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの有望な結果にもかかわらず、長年にわたって衰退していた。
【００１８】
したがって、上記で議論した問題および欠点を克服する治療を提供する必要性が存在する。特に、オフターゲット効果、悪性免疫過剰活性化および非効率的な免疫応答の問題を克服する治療を提供することが望ましい。ＢＳＯの製造のコストおよび複雑性、ならびに不都合な治療レジームの問題を克服することも望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
驚くべきことに、臨床的に許容される量のメタロドラッグと共に、以前に使用されていた投与量より１０〜１０００倍低い投与量のＢＳＯは、がん細胞を殺傷しかつ化学療法剤に対してがん細胞を増感させるため、悪性免疫過剰活性化を制限するためおよび免疫応答の効率を向上させるために有用であることが発見されたので、本発明は、上記で議論した問題に対する解決策を提供する。したがって、メタロドラッグに対するＢＳＯの比を減少させることができ、また患者におけるオフターゲット効果の可能性を制限することができる。
【００２０】
減少させた投与量のＢＳＯは、免疫過剰活性化の低減を伴う抗炎症効果を通じての、または直接的な細胞傷害効果を通じての疾患の治療を提供する。例えば、本発明の低減された投与量のＢＳＯは、ＨＩＶリザーバー細胞の増殖を制限する潜在能力を有する。低減された投与量のＢＳＯはまた、免疫系の標的に対する直接的な効果、特に、がん細胞の殺傷および化学増感を提供する。ＢＳＯは、メタロドラッグと別々に、逐次的にまたは同時に投与され得る。したがって、ＢＳＯを使用する治療のコストを低減させることができ、またＢＳＯの製造の複雑性を軽減することができる。さらに、ＢＳＯの量の低減は、ＢＳＯおよびメタロドラッグを単一の組成物中に提供し、それにより、患者にとっての治療の不都合を低減させ、かつさらにより簡便な投与経路を提供できることを意味する。
【００２１】
本発明はまた、ＢＳＯおよびメタロドラッグを用いて患者を治療する方法、ＢＳＯおよびメタロドラッグを含むキット、ならびにＢＳＯおよびメタロドラッグを含む組成物に関する。方法、キットおよび組成物は、ＢＳＯが上記のような投与量、すなわち、以前に使用されていた投与量より１０〜１０００倍低い投与量で投与されることを提供する。
【００２２】
したがって、本発明は、臨床的に許容される量のメタロドラッグと別々に、同時にまたは逐次的に治療方法において使用するためのＢＳＯであって、方法が、ＢＳＯを、以前に使用されていた量より１０〜１０００倍低い量で投与することを含む、ＢＳＯを提供する。
【００２３】
本発明はまた、がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療方法において使用するためのＢＳＯであって、方法が、（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量のＢＳＯ、および（ｂ）臨床的に許容される投与量のメタロドラッグを投与することを含む、ＢＳＯを提供する。
【００２４】
治療はがんの治療であってよく、かつ、ＢＳＯは、９ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で投与されてよい。
【００２５】
特に、がんは、血液学的悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、前立腺がん、肝細胞癌、乳がん、膠芽腫、子宮頸癌またはカポジ肉腫であってよい。
【００２６】
ＢＳＯは、０．４５ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されてよい。
【００２７】
あるいは、治療は、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療であってよい。
【００２８】
特に、治療は、リウマチ性関節炎またはループスの治療であってよい。
【００２９】
ＢＳＯは、０．４５ｍｇ／ｋｇ〜４５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されてよい。
【００３０】
メタロドラッグは、金含有メタロドラッグおよび／または白金含有メタロドラッグを含んでよい。
【００３１】
治療は、リウマチ性疾患またはＨＩＶの治療であってよく、かつ、メタロドラッグは金含有メタロドラッグを含む。
【００３２】
金含有メタロドラッグは、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アウロチオプロパノールスルホン酸ナトリウムおよび／もしくはアウロチオリンゴ酸ナトリウムを含んでよく、かつ／または、白金含有メタロドラッグは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチンおよび／もしくはサトラプラチンを含む。
【００３３】
金含有メタロドラッグは、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アウロチオプロパノールスルホン酸ナトリウムおよび／またはアウロチオリンゴ酸ナトリウムを含んでよく、好ましくはオーラノフィンであってよい。
【００３４】
ＢＳＯ：金含有メタロドラッグの比は１：０．２５〜１：１０であってよく、かつ／または、ＢＳＯ：白金含有メタロドラッグの比は１：５〜１：２５であってよい。
【００３５】
好ましくは、治療はがんの治療であり、かつ、ＢＳＯ：金含有メタロドラッグの比は１：１〜１：１０であり、かつ／または、ＢＳＯ：白金含有メタロドラッグの比は１：５〜１：２５である。
【００３６】
あるいは、治療は、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療であってよく、かつ、ＢＳＯ：金含有メタロドラッグの比は１：０．２５〜１：１であってよい。
【００３７】
好ましくは、メタロドラッグは、３〜９ｍｇ／日の投与量で投与されるオーラノフィンを含む。
【００３８】
あるいは、治療はがんの治療であり、かつ、メタロドラッグは、１００ｍｇ／ｍ２以下の投与量で投与されるシスプラチンを含む。
【００３９】
本発明はまた、がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ以下のＢＳＯ、および（ｂ）臨床的に許容される投与量のメタロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００４０】
本発明はさらに、がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に（ａ）０．５〜２０μＭのピーク血漿濃度を達成するために充分な投与量のＢＳＯ、および（ｂ）臨床的に許容される投与量のメタロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
好ましくは、ＢＳＯは、０．０５〜２μＭの平均血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される。
【００４２】
方法は、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療のための方法であってよい。
【００４３】
あるいは、方法は、がんの治療のための方法であり、かつ、ＢＳＯは、０．０５〜０．８μＭの平均血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される。
【００４４】
本発明はまた、ＢＳＯおよびメタロドラッグを含むキットであって、（ａ）ＢＳＯが、５０００ｍｇ以下の投与量であり、かつ、（ｂ）メタロドラッグが、臨床的に許容される投与量である、キットを提供する。
【００４５】
本発明はさらに、ＢＳＯおよびメタロドラッグを含むキットであって、メタロドラッグが、臨床的に許容される投与量であり、かつ、キットにおけるＢＳＯ：メタロドラッグの比が１：０．２５〜１：２５である、キットを提供する。
【００４６】
本発明はまた、ＢＳＯおよびメタロドラッグを含む医薬組成物であって、メタロドラッグが、臨床的に許容される量で存在し、かつ、ＢＳＯが、５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で存在し、かつ、医薬組成物が、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、ＢＳＯおよびメタロドラッグを含む医薬組成物であって、メタロドラッグが、臨床的に許容される量で存在し、かつ、ＢＳＯ：メタロドラッグの比が１：０．２５〜１：２５であり、かつ、医薬組成物が、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００４８】
「臨床的に許容される量」は、本明細書で使用される場合、関連する医療の権威者により安全であると認識される量を意味する。臨床的に許容される投与量のガイダンスは、例えば、Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ’ｓ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｒ．ｎｅｔ／）に見出すことができる。
【００４９】
「メタロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、活性成分として金属、例えば、銀、亜鉛、白金または金を含有する薬剤である。それらは、一般的に、抗がん薬および抗菌薬として使用される。メタロドラッグは当該技術分野において周知であり、金含有、白金含有、銀含有および亜鉛含有薬物が挙げられる。特定のメタロドラッグとしては、シスプラチン、オーラノフィン、カルボプラチンおよび銀スルファジアジンが挙げられる。
【００５０】
「平均血漿濃度」は、本明細書で使用される場合、単回投与後または定常状態における濃度−時間曲線の曲線下面積として算出される平均血漿濃度を意味する。
【００５１】
「ピーク血漿濃度」は、本明細書で使用される場合、薬物の投与後に達成される薬物の最高血漿濃度を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、ＭＴＴアッセイを用いて測定した、異なる濃度のオーラノフィンおよびブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）を用いて処理した活性化初代ＣＤ４＋Ｔ細胞の生存能力を示すグラフである。細胞を薬物と２４時間プレインキュベートした後、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）を用いて活性化させ、活性化の７２時間後に生存能力についてアッセイしたか（Ａ）、または細胞をαＣＤ３−αＣＤ２８ビーズを用いて活性化させた後、オーラノフィンおよびＢＳＯの異なる組合せを用いて４８時間処理した（Ｂ）。（Ａ）において、クロロキンの効果は、免疫過剰活性化を制限するために診療所において採用される薬物との比較として示す。全ての濃度をμＭとして表す。
【図２】図２は、異なる濃度のオーラノフィン（ＡＵ）またはブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）を用いて処理したＳｕｐｔ−１  Ｔ細胞の生存能力を示すグラフである。生存能力は、ＭＴＳアッセイを用いて、指し示した濃度の薬物を用いた処理の７２時間後に測定した。吸光度の値を非処理対照に対して正規化し、パーセンテージとして表した。ＢＳＯ＝ブチオニンスルホキシイミン。濃度をμＭとして表す。データを平均±ＳＥＭとして表し、一元配置分散分析後にチューキーの事後検定により解析した。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１  ＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。ＮＳ：有意でない。単一薬物処理と比較して有意差が存在する場合、相乗指数（ＳＩ）を表す。
【図３】図３は、異なる濃度のオーラノフィンまたはブチオニンスルホキシイミンを用いて処理したＳｕｐｔ−１  Ｔ細胞の顕微鏡写真である。
【図４】図４は、異なる濃度のシスプラチン、オーラノフィンおよび／またはブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）を用いて処理したＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞の生存能力を示すグラフである。生存能力は、ＭＴＴアッセイを用いて、指し示した濃度の薬物を用いた処理の４８時間後に測定した。吸光度の値を非処理対照に対して正規化し、パーセンテージとして表した。濃度をμＭとして表す。データを平均±ＳＥＭとして表す。アステリスクは有意差を示す［＊ｑ＜０．０５；＊＊ｑ＜０．０１；ｑは、偽発見率を調整することにより多重比較のために補正したＰ値である（有意性の閾値＝ｑ＝０．０５）］。ＮＳ：有意でない。単一薬物処理と比較して有意差が存在する場合、相乗指数（ＳＩ）を表す。
【図５】図５は、異なる濃度のシスプラチン、オーラノフィンまたはブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）を用いて処理したＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞の顕微鏡写真である。
【図６】図６は、異なる濃度のシスプラチンまたはブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）を用いて処理したＳｕｐｔ−１  Ｔ細胞の生存能力を示すグラフである。生存能力は、ＭＴＳアッセイを用いて、指し示した濃度の薬物を用いた処理の７２時間後に測定した。吸光度の値を非処理対照に対して正規化し、パーセンテージとして表した。ＢＳＯ＝ブチオニンスルホキシイミン。濃度をμＭとして表し、アステリスクは有意差を示す［＊ｑ＜０．０５；＊＊ｑ＜０．０１；ｑは、偽発見率を調整することにより多重比較のために補正したＰ値である（有意性の閾値＝ｑ＝０．０５）］。ＮＳ：有意でない。単一薬物処理と比較して有意差が存在する場合、相乗指数（ＳＩ）を表す。
【図７】図７は、ウイルスリザーバーのプログラムされた拡大および収縮を伴うＲｏｎｇおよびＰｅｒｅｌｓｏｎモデルの数値シミュレーションの結果を示す。ヒトモデルにおけるウイルス負荷（ＲＮＡコピー／ｍｌ）およびウイルスリザーバー（Ｌ細胞）動態のシミュレーションを提供する。生産的に感染した細胞（Ｔ＊）の傾向も示す。シミュレーションは、ＲｏｎｇおよびＰｅｒｅｌｓｏｎ（２００９年）における５つの異なる等式モデルに基づく。ウイルス負荷のピークは、潜伏感染したＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化の期間に対応する。開始データについてＲｏｎｇおよびＰｅｒｅｌｓｏｎ（２００９年）を参照。異なる増殖速度（ｐ）を示し（日−１）、これは異なる薬物処理、またはいかなる処理の非存在に対応する。下の３つのパネルは、ｐ＝１．４日−１での薬物なしのシナリオを描写する。１：０．２５（上の３つのパネル）、１：０．５（上から２行目のパネル）、１：１（上から３行目のパネル）の血漿モル比（ＢＳＯ／オーラノフィン）においてオーラノフィンと組み合わせたＢＳＯの効果をシミュレートしている。オーラノフィンの血漿濃度は５００マイクロＭである。抗原とのリンパ球の遭遇をシミュレートするために採用した活性化関数は、ＲｏｎｇおよびＰｅｒｅｌｓｏｎ（２００９年）に説明されている。
【発明の詳細な説明】
【００５３】
本発明は、臨床的に許容される量のメタロドラッグと共に（別々に、同時にまたは逐次的に）以前に使用されていた濃度よりはるかに低い濃度のＢＳＯを使用することにより患者の治療における、向上したものではないとしても、同じ治療効果を達成することが可能であるという発見に基づく。本発明は、一般的に、患者を治療するための、以前に使用されていた濃度よりはるかに低い濃度のＢＳＯ、およびメタロドラッグの使用に関する。特に、本発明のＢＳＯの投与量は、以前に使用されていた投与量より１０〜１０００倍少なく、これは、ＢＳＯ：メタロドラッグの比を増加させることを可能とする。
【００５４】
実際、実施例１は、低減された濃度のＢＳＯは、臨床的に許容される投与量のメタロドラッグと共に、免疫活性化に対する制限効果を有しかつ抗増殖効果を有することを示す。実施例１に議論されるように、臨床的に許容される投与量のメタロドラッグと共に、２μＭまでのＢＳＯのピーク血漿濃度の低減は、２５０μＭの以前に使用されていたピーク血漿ＢＳＯ濃度と類似の程度まで細胞生存能力を制限した。マイクロモル濃度以下の濃度のＢＳＯはまた、直接的な抗がん効果を有することが示され（図２および図３）、また相乗効果（０．９未満の相乗指数により指し示される）がマイクロモル濃度以下の範囲内のＢＳＯ濃度についてのみ測定された。本発明のＢＳＯ濃度はまた、不良な細胞生存能力と関連する形態学的変化を誘導することが示された（図３）。類似の効果は、臨床的に許容される投与量においてオーラノフィンの代わりにシスプラチンを使用して見られ（図４および図６）、抗がん効果は、３桁大きいＢＳＯの濃度により生じるものと類似していた。さらには、以前に使用されていた濃度より１０〜１０００倍低い濃度のＢＳＯは、オーラノフィンおよびシスプラチンの両方と共に使用された時に、増加した抗新生物効果を生じさせることが発見された（図４および図５）。
【００５５】
実施例２および実施例３の結果はまた、オーラノフィンと組み合わせた低いマイクロモル濃度またはマイクロモル濃度以下の濃度範囲内のＢＳＯは、以前に使用された投与量により達成されるものと少なくとも類似の（例えば、ＨＩＶにおける）ウイルスリザーバーに対する影響力を良好に有し得ることを示す。
【００５６】
ＢＳＯは、現在使用されているまたは要求されている投与量より１０〜１０００倍低い投与量で患者に投与される。特に、ＢＳＯは、４５ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で与えられる。一部の実施形態では、ＢＳＯは、４０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇもしくは０．１ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で投与される。
【００５７】
一部の実施形態では、ＢＳＯは、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ  ０．９ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【００５８】
好ましい実施形態では、ＢＳＯは、０．４５ｍｇ／ｋｇ〜４５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。他の好ましい実施形態では、ＢＳＯは、０．４５ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。一部の実施形態では、ＢＳＯは、０．４５ｍｇ／ｋｇ〜８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
【００５９】
ＢＳＯの投与量はまた、ＢＳＯの投与により達成されるべきピークまたは平均血漿濃度の点で表すことができる。ピークおよび平均血漿濃度を測定するための技術は当業者に周知である。特に、薬物のピークおよび平均血漿濃度は、薬物の投与後の設定された時点、例えば、投与の０〜２４時間後に１時間毎に薬物の血漿レベルを測定することにより決定される。血漿濃度−時間プロファイルがプロットされる。平均血漿濃度は、台形公式を使用してプロファイル下の面積（曲線下面積；ＡＵＣ）を算出することにより決定される。ピーク血漿濃度は、薬物の単回投与後に達成される最高血漿濃度である。薬物の血漿濃度は、キャピラリー電気泳動／ＨＰＬＣ（Ｓａｎｄｏｒら、１９９５年）および誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ；Ｃａｐｐａｒｅｌｌｉら、２０１７年）のような周知の技術により測定することができる。
【００６０】
一部の実施形態では、ＢＳＯは、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１もしくは０．０５μＭ以下のピーク血漿濃度を達成する投与量で投与される。一部の実施形態では、ピーク血漿濃度は、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、１０、１５、および２０μＭ以上である。一部の実施形態では、ピーク血漿濃度は、２μＭ未満または１μＭ未満である。他の実施形態では、ピーク血漿濃度は０．５〜２０μＭである。
【００６１】
一部の実施形態では、ＢＳＯは、２５、２０、１５、１０、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１もしくは０．０５μＭ以下の平均血漿濃度を達成する投与量で投与される。一部の実施形態では、平均血漿濃度は、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、１０、１５、および２０μＭ以上である。一部の実施形態では、平均血漿濃度は、２μＭ未満または１μＭ未満である。他の実施形態では、ピーク血漿濃度は０．０５〜２μＭである。さらなる実施形態では、ピーク血漿濃度は０．０５〜０．８μＭである。
【００６２】
本発明において使用されるメタロドラッグは任意のメタロドラッグであってよい。特に、金属、特に遷移金属は、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成を通じて酸化ストレスを誘導することができる。それらはまた、反応性窒素種（ＲＮＳ）の生成を通じてニトロソ化ストレスを生じさせることができる。グルタチオンはＲＯＳの主なスカベンジャーの１つであるので、この酸化および／またはニトロソ化ストレスは、ＢＳＯによる阻害ＧＳＨのような細胞抗酸化経路の阻害により増強させることができる。さらには、薬物療法において使用および研究されている一部の重金属（すなわち、金、白金、銀、ルテニウムおよび銀）は、Ｔｒｘ／ＴｒｘＲ抗酸化経路を阻害することができ、メタロドラッグにより誘導される酸化および／またはニトロソ化ストレスをさらに増強させる。したがって、本発明の減少した投与量の（すなわち、メタロドラッグに対するＢＳＯの増加した比を提供する）ＢＳＯは、ＢＳＯにより引き起こされるオフターゲット副作用の量を低減させながら、ＲＯＳの効果の増強を維持する。
【００６３】
興味深いことに、本発明を用いて達成され得るオーラノフィンまたはシスプラチンに対するＢＳＯの比（以下においてさらに詳述される）は重なり合うため、ＢＳＯは、他のメタロドラッグ、特に、類似の機序により酸化促進効果を発揮することができるメタロドラッグ、より具体的には、他の金または白金含有薬物と類似のモル比において組み合わせて相乗効果を発揮することが予期される。
【００６４】
一部の実施形態では、ＢＳＯは、金含有、銀含有、亜鉛含有および／または白金含有薬物のようなメタロドラッグと組み合わせて投与される。使用され得る金含有メタロドラッグの例は、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アウロチオプロパノールスルホン酸ナトリウムおよびアウロチオリンゴ酸ナトリウムである。使用され得る白金含有メタロドラッグの例は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチンおよび／またはサトラプラチンである。一部の実施形態では、メタロドラッグはオーラノフィンまたはシスプラチンである。
【００６５】
一部の実施形態では、１つより多くのメタロドラッグが使用されてよい。例えば、１つより多くの金含有メタロドラッグ、１つより多くの白金含有薬物、１つより多くの亜鉛含有メタロドラッグ、または１つより多くの銀含有メタロドラッグが使用されてよい。一部の実施形態では、１つより多くのメタロドラッグは、１つもしくは複数の金含有メタロドラッグ、１つもしくは複数の白金含有薬物、１つもしくは複数の亜鉛含有メタロドラッグおよび／または１つもしくは複数の銀含有メタロドラッグの組合せであってよい。したがって、一部の実施形態では、メタロドラッグは、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アウロチオプロパノールスルホン酸ナトリウム、アウロチオマレート、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチンおよび／またはサトラプラチンのうちの１つまたは複数である。一部の実施形態では、金含有メタロドラッグおよび白金含有メタロドラッグが使用される。好ましくは、オーラノフィンおよびシスプラチンが使用される。
【００６６】
メタロドラッグは、臨床的に許容される量で投与される。特に、疾患の治療のためのメタロドラッグの使用、および安全であると考えられるその最大投与量は周知である。例えば、上述したように、オーラノフィンのような金含有メタロドラッグは、９ｍｇ／日より多い投与量において安全でないと考えられる（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ’ｓ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  -  Ａｕｒａｎｏｆｉｎ；  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｒ．ｎｅｔ／ｄｒｕｇ−ｓｕｍｍａｒｙ／Ｒｉｄａｕｒａ−ａｕｒａｎｏｆｉｎ−７９５）。１つより多くのメタロドラッグが使用される実施形態では、各メタロドラッグの投与量は、臨床的に許容される投与量である。
【００６７】
したがって、例えば、オーラノフィンを含む実施形態では、投与量は、９ｍｇ／日以下である。他の実施形態では、オーラノフィンの投与量は３〜９ｍｇ／日または３〜６ｍｇ／日である。オーラノフィンの投与量は、３μＭ、２μＭもしくは１μＭ以下の平均血漿濃度を結果としてもたらし得る。好ましくは、オーラノフィンの投与量は、１μＭ未満の平均血漿濃度を結果としてもたらす。一部の実施形態では、オーラノフィンは、０．２〜１μＭの平均血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される。
【００６８】
シスプラチンを含む実施形態では、臨床的に許容される投与量は、１００ｍｇ／ｍ２以下である（Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ’ｓ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  -  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ；  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｒ．ｎｅｔ／ｄｒｕｇ−ｓｕｍｍａｒｙ／Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−１４７２）。他の実施形態では、シスプラチンの投与量は、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０もしくは２５ｍｇ／ｍ２以下である。一部の実施形態では、シスプラチンは、５０、４０、３０、２０、１０もしくは５μＭ以下の平均血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される。一部の実施形態では、シスプラチンは、２〜５０μＭの平均血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される。他の実施形態では、シスプラチンは、２〜３０μＭの平均血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される。一部の実施形態では、シスプラチンは、３０〜５０μＭのピーク血漿濃度を達成するために充分な投与量で投与される。
【００６９】
オーラノフィンおよびシスプラチンの両方が使用される実施形態では、オーラノフィンの投与量は上記の通りであり、かつ、シスプラチンの投与量は上記の通りである。
【００７０】
一部の実施形態では、ＢＳＯおよびメタロドラッグの投与量は、比として定義することができ、メタロドラッグの量は、臨床的に許容される量のままである。本発明では、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は、ＢＳＯの量を１０〜１０００倍低減させることにより減少する。一部の実施形態では、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は１：０．２５〜１：２５である。一部の実施形態では、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は、１：０．２５〜１：１３、１：０．２５〜１：１０、１：０．２５〜１：５、１：０．２５〜１：１、１：０．２５〜１：０．５である。一部の実施形態では、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は、１：１〜１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９または１：１０である。一部の好ましい実施形態では、メタロドラッグは金含有メタロドラッグであり、かつ、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は１：１〜１：１０である。そのような実施形態では、金含有メタロドラッグはオーラノフィンであってよい。他の実施形態では、メタロドラッグは金含有メタロドラッグであってよく、かつ、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は、１：０．２５、１：０．５または１：１である。そのような実施形態では、金含有メタロドラッグはオーラノフィンであってよい。一部の実施形態では、メタロドラッグは白金含有メタロドラッグであり、かつ、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は、１：５〜１：２５、または、より好ましくは、１：１３〜１：２５である。そのような実施形態では、白金含有メタロドラッグはシスプラチンであってよい。
【００７１】
一部の実施形態では、２つまたはそれより多くのメタロドラッグをＢＳＯと共に投与することができ、かつ、ＢＳＯに対する各メタロドラッグの比は、上記に定義される通りであってよい。一部の実施形態では、ＢＳＯ：第１のメタロドラッグ：第２のメタロドラッグの比は１：１〜１３：５〜２５である。一部の実施形態では、ＢＳＯは、オーラノフィンおよびシスプラチンと共に投与され、かつ、ＢＳＯ：オーラノフィン：シスプラチンの比は１：１〜３：５〜２５である。
【００７２】
ＢＳＯおよびメタロドラッグは、抗炎症効果および／または細胞傷害効果を介する治療のために有用である。特に、抗炎症効果は、免疫過剰活性の低減を伴う。抗炎症効果は、例えば、ＣＤ３８＋ＨＬＡＤＲ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージのようなリンパ球活性化マーカーを測定することにより決定することができる。細胞傷害効果は、例えば、新生物性の塊を測定することにより決定することができる。ＨＩＶの場合、細胞傷害効果は、例えば、末梢血単核細胞中のＨＩＶ  ＤＮＡの量を測定することにより決定することができる。
【００７３】
ＢＳＯおよびメタロドラッグは、特に、がん、リウマチ性疾患またはＨＩＶの治療のために使用することができる。細胞傷害効果および抗炎症効果のいずれか、または両方を、がんを治療するために使用することができる。リウマチ性疾患およびＨＩＶは、抗炎症効果を介して治療される。一部の実施形態では、がんは、血液学的悪性腫瘍、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、肺癌、前立腺がん、肝細胞癌、乳がん、膠芽腫、子宮頸癌、またはカポジ肉腫である。リウマチ性疾患は、リウマチ性関節炎またはループスであってよい。ＨＩＶはＨＩＶ−１であってよい。
【００７４】
上記で議論したように、メタロドラッグは、臨床的に許容される量で投与され、これはまた、問題とする疾患を治療するための適切なメタロドラッグの選択を含む。したがって、一部の実施形態では、治療される疾患はがんであり、かつ、メタロドラッグは、金含有メタロドラッグ、白金含有メタロドラッグ、亜鉛含有メタロドラッグおよび／または銀含有メタロドラッグである。好ましくは、メタロドラッグは、金含有メタロドラッグおよび／または白金含有メタロドラッグである。そのような実施形態では、メタロドラッグは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、ヘプタプラチン  サトラプラチン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アウロチオプロパノールスルホン酸ナトリウムおよび／またはアウロチオリンゴ酸ナトリウムであってよい。好ましい実施形態では、メタロドラッグは、シスプラチンおよび／またはオーラノフィンである。他の実施形態では、治療される疾患は、リウマチ性疾患またはＨＩＶであり、かつ、メタロドラッグは金含有メタロドラッグである。
【００７５】
一部の実施形態では、ＢＳＯは、細胞傷害効果を介した治療のためにメタロドラッグと共に使用される。細胞傷害効果を介して治療される疾患はがんであってよい。細胞傷害効果を介する治療の一部の実施形態では、ＢＳＯは０．４５〜９ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、かつ、メタロドラッグは、臨床的に許容される量で投与される。ＢＳＯの投与量は、患者に投与された時に０．０５〜０．８μＭの平均血漿濃度を達成するようなものであってよい。一部の実施形態では、メタロドラッグはオーラノフィンである。そのような実施形態では、ＢＳＯ：オーラノフィンの比は１：１〜１：１０であってよい。他の実施形態では、メタロドラッグはシスプラチンである。これらの実施形態では、ＢＳＯ：シスプラチンの比は１：５〜１：２５であってよい。他の実施形態では、ＢＳＯ：シスプラチンの比は１：１３〜１：２５である。一部の実施形態では、メタロドラッグはオーラノフィンおよびシスプラチンであり、かつ、ＢＳＯ：オーラノフィン：シスプラチンの比は１：１〜１０：５〜２５である。
【００７６】
一部の実施形態では、ＢＳＯは、抗炎症効果を介した治療のためにメタロドラッグと共に使用される。一部のそのような実施形態では、ＢＳＯは０．４５〜４５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され、かつ、メタロドラッグは、臨床的に許容される量で投与される。ＢＳＯの投与量は、０．０５〜２μＭの平均血漿濃度を達成するようなものであってよい。一部の実施形態では、メタロドラッグはオーラノフィンである。一部の実施形態では、ＢＳＯ：オーラノフィンの比は１：０．２５〜１：１、好ましくは１：０．２５である。一部の実施形態では、上記されるもののような、がん、リウマチ性疾患またはＨＩＶは、抗炎症効果を介して治療される。
【００７７】
ＢＳＯは、問題とする疾患のための既存の療法と共に、メタロドラッグと共に使用することができる。したがって、一部の実施形態では、ＢＳＯおよびメタロドラッグは、最適化されたバックグラウンド療法と共に使用することができ、最適化されたバックグラウンド療法は、がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患のための最適化されたバックグラウンド療法であってよい。一部の実施形態では、ＢＳＯは、最適化されたバックグラウンド療法および／またはメタロドラッグを用いる治療の期間と織り交ぜられて、サイクルで投与される。ＢＳＯの使用は、最適化されたバックグラウンド療法および／またはメタロドラッグを用いる全ての治療の投与の中断を伴う計画的治療中断（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｏｎ）（ＳＴＩ）を含んでよい。一部の実施形態では、ＢＳＯはサイクルで投与され、かつ、ＳＴＩは、ＢＳＯ投与の最終サイクルの終わりにおいて為される。
【００７８】
ＨＩＶを治療するためにＢＳＯおよびメタロドラッグが使用される実施形態では、患者は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を与えられてよい。
【００７９】
本発明はまた、ＢＳＯおよびメタロドラッグを用いてそれを必要とする患者を治療する方法を提供する。ＢＳＯおよびメタロドラッグは、別々に、同時にまたは逐次的に投与されてよい。ＢＳＯは、５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量、または上記される任意の他の投与量で投与される。メタロドラッグは、上記のように、臨床的に許容される投与量で投与される。ＢＳＯおよびメタロドラッグは、上記される投与量の比で投与されてよい。治療方法は、上記のように、メタロドラッグと共にＢＳＯの細胞傷害効果を介して、またはメタロドラッグと共にＢＳＯの抗炎症効果を介して患者を治療するためのものであってよい。特に、治療方法は、がん、リウマチ性疾患またはＨＩＶの治療のためのものであってよい。
【００８０】
本発明はまた、ＢＳＯおよびメタロドラッグを含むキットを提供する。キットは、上記のようにＢＳＯおよびメタロドラッグを投与するためのものである。したがって、キットは、５０００ｍｇ以下の投与量のＢＳＯ、および臨床的に許容される投与量のメタロドラッグを含む。キット中のＢＳＯおよびメタロドラッグの投与量は、メタロドラッグが、臨床的に許容される投与量である時に、キットにおけるＢＳＯ：メタロドラッグの比が、上記に開示される比であるようなものである。キットは、５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量、または上記されるような任意の他の投与量でのＢＳＯの投与を可能とする。キット中のメタロドラッグの投与量はまた、上記される投与量によるものであってよい。キットは、上記されるように、がん、リウマチ性疾患およびＨＩＶの治療のために有用である。
【００８１】
本発明はまた、ＢＳＯおよびメタロドラッグの両方、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む組成物を提供する。そのような薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤は当業者に公知である。組成物は、単回剤形において、ＢＳＯおよびメタロドラッグの両方の同時の投与を提供する。一部の実施形態では、ＢＳＯおよびメタロドラッグは、単一の溶液中に存在する。一部の実施形態では、ＢＳＯおよびメタロドラッグは、固体形態で存在する。固体形態は、患者への投与の前に再構成されてよい。一部の実施形態では、組成物は、連続的な注入により投与される。
【００８２】
組成物中のＢＳＯおよびメタロドラッグの量は上記の通りである。したがって、組成物は、５０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量、または上記される任意の他の投与量のＢＳＯを含み、かつ、メタロドラッグは、上記されるように、臨床的に許容される投与量で存在する。例えば、一部の実施形態では、組成物は、９ｍｇ／日以下、好ましくは３〜９ｍｇのメタロドラッグ、例えばオーラノフィンを含んでよい。あるいは、組成物は、１００ｍｇ／ｍ２以下、好ましくは３０〜１００ｍｇ／ｍ２のメタロドラッグ、例えばシスプラチンを含んでよい。ＢＳＯ：メタロドラッグの比は上記の通りである。例えば、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は、メタロドラッグが、臨床的に許容される投与量である時に、１：０．２５〜１：２５であってよい。一部の実施形態では、メタロドラッグはオーラノフィンであり、かつ、ＢＳＯ：オーラノフィンの比は１：０．２５〜１：１０である。他の実施形態では、メタロドラッグはシスプラチンであり、かつ、ＢＳＯ：メタロドラッグの比は１：１３〜１：２５である。
【００８３】
組成物は、１つより多くのメタロドラッグを含むことができ、かつ、１つより多くのメタロドラッグは、上記の通りのものであり得る。ＢＳＯおよび１つより多くのメタロドラッグの量および比もまた、上記の通りである。
【００８４】
組成物は、上記に開示されるような疾患の治療のためのものである。がん、リウマチ性疾患およびＨＩＶは特に好ましい適応症であり、かつ、上記される疾患のいずれも、本発明の組成物を用いて治療することができる。
【００８５】
ＢＳＯおよびメタロドラッグは、当業者に公知の任意の好適な送達技術を使用して投与することができる。例えば、他の技術の中でも、ＢＳＯおよびメタロドラッグは、経口的に、静脈内注入によりまたは筋肉内注射のような注射により患者に投与することができる。
【００８６】
ＢＳＯおよびメタロドラッグが単一の組成物中に提供される実施形態では、組成物は、好ましくは、筋肉内注射により投与される。
【実施例】
【００８７】
実施例１．
活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞および白血病／リンパ腫に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
【００８８】
方法．静止ＣＤ４＋Ｔ細胞、培養されたＴ細胞白血病性Ｊｕｒｋａｔ細胞およびＳｕｐ−Ｔ１細胞を未処理のままとしたか、または様々な濃度のオーラノフィンおよび／もしくはブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）、もしくはクロロキン（ＣＤ４＋Ｔ細胞のみ）もしくはシスプラチン（ＪｕｒｋａｔおよびＳｕｐｔ−Ｔ１細胞のみ）と２４〜７２時間インキュベートした  次いで、フィトヘマグルチニン（２μｇ／ｍＬ）を加えることによりＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化させた。あるいは、ＣＤ４＋Ｔ細胞を最初に抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズを用いて活性化させ、７２時間後に、未処理のままとしたか、またはオーラノフィンおよび／もしくはブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）、もしくはクロロキンとインキュベートした。細胞生存能力を活性化の２４〜７２時間後にＭＴＴアッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）またはＭＴＳアッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ；Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて決定した。アッセイのために、３００×１０５個の細胞を１００μＬの培地中に再懸濁し、９６ウェルプレートに移した。次いで、細胞を３７℃のＣＯ２（５％）インキュベーター中で３〜４時間２０μＬの基質溶液（Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ）とインキュベートした。ＭＴＴアッセイのために、１００μＬのＳｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ／Ｓｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを使用して反応を停止させた。培地のみを含有するウェルをブランク対照として働かせるために含めた。吸光度レベルを４９０ｎｍ（ＭＴＳ）または５７０ｎｍ（ＭＴＴ）において記録し、ブランクを差し引いた後、吸光度の値を対照のパーセンテージとして表した。
【００８９】
結果．新たな投与量の組合せからの結果を非処理細胞の他に、単一の薬物または「古典的」な投与量を用いて処理した細胞に対して多重比較分析において比較した。したがって、示される統計的有意性はまた、非処理細胞と比較して有意である。
【００９０】
図１における結果は、２μＭもの低い濃度のＢＳＯが、古典的に記載される濃度（２５０μＭ）と類似の様式で活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞の生存能力の制限におけるオーラノフィンとの相乗効果を有し、かつ臨床的に達成可能な濃度のクロロキンを使用して観察される効果より優れた効果を有することを明確に示す。クロロキンは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳにおける悪性免疫過剰活性化に対して研究されている免疫調節薬である（ＳａｖａｒｉｎｏおよびＳｈｙｔａｊ、２０１５年）。これらの効果は、細胞を薬物の組合せとプレインキュベートした場合（図１Ａ）およびそれらを付随的に活性化まで処理した場合（図１Ｂ）の両方において見られた。図１Ｂは、ＢＳＯの効果は、薬物をマイクロモル濃度以下の濃度で使用した場合にもまだ存在することを示す。
【００９１】
図２および図３に示す結果は、マイクロモル濃度以下の濃度のＢＳＯが、臨床的に達成可能なオーラノフィン濃度と組み合わせて使用された時にリンパ芽球性Ｓｕｐｔ−１細胞株において直接的な抗がん効果を誘導したことを示す。驚くべきことに、オーラノフィンとの相乗効果（相乗指数＜０．９）は、マイクロモル濃度以下の範囲のＢＳＯ濃度を使用してのみ見られた。特に、オーラノフィンおよび２５０μＭの「古典的」な濃度のＢＳＯは低い生存能力を示したが、見られた細胞傷害効果は２５０μＭのＢＳＯのみの効果に帰せられたので、薬物の組合せの効果は明確でなかった。実際、２５０μＭのＢＳＯのみとオーラノフィンの存在下での同じＢＳＯ濃度との間に有意差はなかった。代わりに、マイクロモル濃度以下のＢＳＯ濃度を使用して、組み合わせた薬物処理の効果と対応する濃度の単一の薬物単独の効果との間に極めて有意な差があり、相乗指数＜０．９をもたらした（例えば、オーラノフィン０．５＋ＢＳＯ  ０．７５と比較して、単独でＢＳＯ  ０．７５および単独でオーラノフィン０．５を参照）。
【００９２】
図２は、０．５μＭのオーラノフィンのみを用いて細胞生存能力の点で有意な相乗効果を示すが、図３は、マイクロモル濃度以下の濃度のＢＳＯと組み合わせた０．２５μＭのオーラノフィンは、クラスタリングの破壊のような乏しいリンパ芽球性細胞生存能力に関連する形態学的変化を誘導することを示す。
【００９３】
有意な相乗効果はまた、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞（白血病性細胞株；図４）において、白血病／リンパ腫治療のためのいくつもの化学療法プロトコールにおいて使用されるメタロドラッグであるシスプラチンとＢＳＯとの組合せを用いても見出された。加えて、オーラノフィンと低濃度のＢＳＯとの組合せは、シスプラチンの抗新生物効果を増加させることができた（図４および図５）。細胞生存能力の点で観察された効果は、シスプラチンへの感受性に対するＢＳＯの化学増感効果に帰せられ（図４）、また処理された細胞の顕微鏡解析は、臨床的に許容される濃度におけるオーラノフィンのさらなる添加は、リンパ芽球性細胞の死に関連する上述の形態学的変化を増加させることを示した（図５）。
【００９４】
シスプラチンへの感受性に対するＢＳＯの化学増感効果はまた、Ｓｕｐｔ−１細胞株において検出された（図６）。驚くべきことに、両方の細胞株において、臨床的に許容される濃度のシスプラチン（１０μＭ）と組み合わせたマイクロモル濃度以下の濃度のＢＳＯは、「古典的」なマイクロモル濃度以上のＢＳＯ濃度（２５０μＭ；処理間で統計的差異なし）を用いて得られた阻害と類似の細胞増殖の阻害を誘導した。２５０μＭのＢＳＯは、シスプラチン誘導性の細胞死を増加させたが、効果は拮抗性であった（相乗指数＞１．１；図６）。代わりに、マイクロモル濃度以下の濃度のＢＳＯおよび１０μＭの平均血漿濃度のシスプラチンを組み合わせることにより真の相乗効果が観察された（図４〜６）。
【００９５】
実施例２
臨床使用
【００９６】
以下は、ＨＩＶの診断を受けた患者を治療するために臨床的に許容される投与量のオーラノフィンと共に低減された濃度のＢＳＯが使用される典型的な状況についての理論的な例である。
【００９７】
患者ＸＸ（男性、２８歳）は２００８年にＨＩＶの診断を受けた。彼のウイルス負荷およびＣＤ４＋Ｔ細胞数の結果は、それぞれ４８，０００個の血漿ウイルスＲＮＡコピー／ｍＬおよび４３０細胞／μＬであった。テノホビル／エムトリシタビンおよびエファビレンツからなる標準療法が開始される。３ヶ月後、ＣＤ４＋Ｔ細胞数は６８０細胞／μＬに上昇し、ウイルス負荷は検出不可能なレベルまで低下した。状況は、以後の９年間、本質的に安定に維持され、唯一の大きな事象は、エファビレンツからラルテグラビルへの切換えおよび時折のウイルスのブリップであり、ウイルス負荷は５００ウイルスＲＮＡコピー／ｍＬより高くなることは決してなかった。
【００９８】
患者はウイルスＤＮＡの定量化に供され、その結果は２２コピー／１０６個のＣＤ４＋Ｔ細胞である。患者は、オーラノフィン（６ｍｇを１日２回６ヶ月間）および低用量ＢＳＯ（６時間毎に経口的に０．０８ｇの３回の１週間のサイクル、３週間のＢＳＯの中止を挟んで、オーラノフィン治療を３ヶ月目に開始する）を含む薬物レジメンを開始する。６ヶ月の期間の全体にわたりバックグラウンド抗レトロウイルス療法を維持する。実施例３に提示するコンピュータによるシミュレーションは、患者ＸＸのウイルスリザーバーは、最も高感度の技術の検出限度未満、すなわち、１００万個の細胞当たり１０コピー未満のウイルスＤＮＡまで減少し、それにより彼は、いかなるさらなる治療的介入なしで自発的な確認の下でウイルス負荷を維持できるかどうかを調べることを目的として計画的治療中断のために適格となる。
【００９９】
実施例３
コンピュータによるシミュレーション．
【０１００】
ＨＩＶ潜伏感染細胞の動態のコンピュータによるシミュレーションは、同じ著者らにより示されたベースラインパラメーターを適用して、ＲｏｎｇおよびＰｅｒｅｌｓｏｎ（ＲｏｎｇおよびＰｅｒｅｌｓｏｎ；２００９年）により開発された微分方程式系に基づいた。数値シミュレーションは、Ｍａｔｈｌａｂソフトウェアの常微分方程式ソルバーを用いて行った。活性化による増殖率（以下、増殖率）は、１．４日−１（通常の率）から０．５６、０．２８および０．１４日−１まで減少した。
【０１０１】
その結果、ウイルスリザーバーはリンパ球増殖率が減少した時に減少したが、予想外なことに、その分解率は増殖率の減少の大きさとは部分的に独立していたことが示された（図７）。これらの結果は、臨床的に達成可能なオーラノフィン投与量に低いＢＳＯ投与量を加えることができるというシナリオをさらに支持し、また、この薬理学的組合せが、より多くの量のＢＳＯを含有する「古典的」なオーラノフィン／ＢＳＯの組合せにより引き起こされるものと同じレベルのｉｎ  ｖｉｖｏでの抗リンパ増殖性に関する有効性には達しないにしても、治療の成功の可能性を示唆する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月16日(2019.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの悪性免疫過剰活性化の治療の方法において使用するための、ブチオニンスルホキシイミン（ＢＳＯ）を含む医薬であって、前記方法が、
（ａ）９ｍｇ／ｋｇ以下の投与量のＢＳＯ、および
（ｂ）臨床的に許容される投与量の金含有メタロドラッグ
を投与することを含む、医薬。
【請求項２】
前記治療が、がん、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記がんが、血液学的悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、前立腺がん、肝細胞癌、乳がん、膠芽腫、子宮頸癌またはカポジ肉腫である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記ＢＳＯが、０．４５ｍｇ／ｋｇ〜９ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
前記治療がＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療である、請求項２に記載の使用の医薬。
【請求項６】
前記治療がリウマチ性関節炎またはループスの治療である、請求項１、２または５に記載の使用の医薬。
【請求項７】
前記金含有メタロドラッグが、オーラノフィン、アウロチオグルコースおよび／もしくはアウロチオマレートを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
ＢＳＯ：金含有メタロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏにおけるモル比が１：０．２５〜１：１０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
前記治療ががんの治療であり、かつ、ＢＳＯ：金含有メタロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏにおけるモル比が１：０．５〜１：１０である、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
前記治療が、ＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療であり、かつ、ＢＳＯ：金含有メタロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏにおけるモル比が１：０．２５〜１：１である、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
前記金含有メタロドラッグが、３〜９ｍｇ／日の投与量で投与されるオーラノフィンを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
ヒトのＨＩＶまたはリウマチ性疾患の治療方法において使用するための、ＢＳＯを含む医薬であって、前記治療方法が、それを必要とする患者に
（ａ）０．５〜２０μＭのピーク血漿濃度を達成するために充分な投与量のＢＳＯ、および
（ｂ）臨床的に許容される投与量の金含有メタロドラッグ
を投与することを含む、医薬。
【請求項１３】
ヒトのがんの治療方法において使用するための、ＢＳＯを含む医薬であって、前記治療方法が、それを必要とする患者に
（ａ）０．０５〜０．８μＭの平均血漿濃度を達成するために充分な投与量のＢＳＯ、および
（ｂ）臨床的に許容される投与量の金含有メタロドラッグ
を投与することを含む、医薬。
【請求項１４】
ＢＳＯおよび金含有メタロドラッグを含むキットであって、
（ａ）前記ＢＳＯが、９００ｍｇ以下の投与量であり、かつ、
（ｂ）前記金含有メタロドラッグが、臨床的に許容される投与量である、
キット。
【請求項１５】
ＢＳＯおよび金含有メタロドラッグを含む医薬組成物であって、前記金含有メタロドラッグが、ヒトに投与されるための臨床的に許容される量で存在し、かつ、ＢＳＯ：金含有メタロドラッグのモル比が１：０．００３以下であり、かつ、前記医薬組成物が、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ヒトの悪性免疫過剰活性化の治療の方法において使用するための、金含有メタロドラッグを含む医薬であって、前記方法が、
（ａ）臨床的に許容される投与量の金含有メタロドラッグ、および
（ｂ）９ｍｇ／ｋｇ以下の投与量のＢＳＯ
を投与することを含む、医薬。
【国際調査報告】
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