(57)【要約】  本発明は、食物製品の分野、特に、製品を定期的に、例えば毎日のように消費している患者に、栄養という基本的な機能を超えた健康利益を提供するために特にデザインされた食物製品に関する。特に、本発明は、患者において認知機能を改善するための非治療的方法であって、該方法は、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と、ルテインおよびゼアキサンチンから選択される少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物を患者に投与することを含み、これにおいて前記認知機能の改善が、認知機能低下の防止もしくは治療、または認知機能の改善である、該方法に関する。加えて、本発明は特に、認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または認知機能の改善における使用のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と、ルテインおよびゼアキサンチンから選択される少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において認知機能を改善する非治療的方法であって、該方法が：
（１）少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と；および
（２）ルテインおよびゼアキサンチンから選択される少なくとも１つのキサントフィルと、
を含む組成物を患者に投与することを含み、
これにおいて、ルテインが、１日当たり約０，２ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／またはゼアキサンチンが、１日当たり約０，１ｍｇと０，６ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬され、かつ
これにおいて、前記認知機能の改善が、認知機能低下の防止もしくは治療、または認知機能の改善である、該方法。
【請求項２】
患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と、ルテインおよびゼアキサンチンから選択される少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物であって、これにおいて、ルテインが、１日当たり約０，２ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／またはゼアキサンチンが、１日当たり約０，１ｍｇと０，６ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、該組成物。
【請求項３】
患者の認知機能が、前記患者への前記組成物の投与開始時にすでに低下していた、請求項１に記載の非治療的方法、または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのキサントフィルが、２つのキサントフィル、ルテインおよびゼアキサンチンである、請求項１または３に記載の非治療的方法、または請求項２または３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択され、好ましくは、前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１、３、または４のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記患者が健康な患者である、請求項１、もしくは３から５のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記患者が、中期加齢黄斑変性の患者であるか、または後期加齢黄斑変性の患者である、請求項１、もしくは３から６のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記患者がヒトである、請求項１、もしくは３から７のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
改善された認知機能が、全身の敏捷性、運動速度、短期記憶、例えば短期視覚認知記憶、作業記憶、視覚記憶、新たな学習、持続的注意、および計画効率の任意の１つ以上であり、好ましくは前記認知機能が、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能からなる群の任意の１つ以上であり、より好ましくは前記改善された認知機能が、前記群の少なくとも２つの認知機能であり、最も好ましくは学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能が全て改善される、請求項１、もしくは３から８のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記患者が４０歳を超え、好ましくは５０歳を超え、例えば５８歳と７０歳の間、より好ましくは６０歳を超え、例えば約６４歳、最も好ましくは７０歳を超える、請求項１、もしくは３から９のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのキサントフィルが、水性分散物中に含有される、請求項１、もしくは３から１０のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記水性分散物が、脱脂乳、半脱脂乳、バターミルク、バターミルク画分、発酵乳、ヨーグルト、大豆飲料、豆乳、発酵豆乳、果実ジュース、果実ピューレ、シロップ、野菜ジュース、野菜ピューレからなる群より選択される、請求項１１に記載の非治療的方法、または請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記水性分散物が、バターミルクまたはバターミルク画分である、請求項１１に記載の非治療的方法、または請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記組成物が卵黄を含む、請求項１、もしくは３から１３のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記組成物が脱水される、請求項１、もしくは３から１４のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記組成物が食物製品中に含有される、請求項１、もしくは３から１５のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記組成物がダイエタリー・サプリメントの形態にある、請求項１、もしくは３から１６のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、前記組成物で富化された、飲み物などの食料品の形態にある、請求項１、もしくは３から１７のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、１日当たり約５０ｍｇと３ｇの間、好ましくは少なくとも約６０ｍｇ、より好ましくは少なくとも約７５ｍｇ、最も好ましくは約１２０ｍｇと６００ｍｇの間のオメガ−３脂肪酸量を提供するべく投薬される、請求項１、もしくは３から１８のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
ルテインが１日当たり０，２５ｍｇと１０ｍｇの間、好ましくは１日当たり０，５ｍｇと５，０ｍｇの間、より好ましくは１日当たり約１，１ｍｇと１，８ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／または、ゼアキサンチンが、１日当たり０，１２ｍｇと０，５ｍｇの間、好ましくは１日当たり０，１５ｍｇと０，４０ｍｇの間、より好ましくは１日当たり約０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、請求項１に記載の非治療的方法、または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
ルテインが１日当たり１，１ｍｇと１，８ｍｇの間のルテインの量を提供するべく投薬され、かつゼアキサンチンが１日当たり０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、請求項１に記載の非治療的方法、または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項２２】
ルテインが１日当たり約１，１ｍｇのルテインの量を提供するべく投薬され、かつゼアキサンチンが１日当たり約０，２０ｍｇのゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、請求項１に記載の非治療的方法、または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸であり、かつ１日当たり約１７０ｍｇの量を提供するべく投薬される、請求項１、もしくは３から２２のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から２２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食物製品の分野、特に、製品を定期的に、例えば毎日のように消費している患者に、栄養という基本的な機能を超えた健康利益を提供するために特にデザインされた食物製品に関する。特に、本発明は、患者において認知機能を改善するための非治療的方法であって、該方法は、オメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物を患者に投与することを含み、これにおいて前記認知機能の改善が、認知機能低下の防止もしくは治療、または認知機能の改善である、該方法に関する。加えて、本発明は特に、認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または認知機能の改善における使用のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物に関する。本発明によれば、特に適切なキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンである。特に適切なオメガ−３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸である。
【背景技術】
【０００２】
主として高齢の、健康なヒト患者において見られる認知（思考）機能の低下は、加齢の通常の結果であると考えられる。しかしながら、今日では、かかる低下が軽度認知障害（ＭＣＩ）の発症の、および、さらにはそれに続く認知症の発症の、リスクの初期のサインであり得ることから、その他の点では健康な患者の認知機能の低下に増々多くの注意が向けられている。世界人口は常に増えている高齢患者の数を含んでおり、それ故、当該技術分野においては、記憶および認知機能の低下を治療するため、ならびに認知機能を維持するための方法に、高い緊急のニーズがある。その上、最も軽度の認知機能の低下であっても、結果として記憶および学習、注意力、ならびに集中力における悪化を患う罹患高齢患者を生じる得ることから、言語および他の精神機能を使うことは、彼らの生活の質に多大な影響を及ぼす。例えば高齢患者などの、その他の点では健康な患者の、記憶および認知機能の低下を治療する方法、ならびに患者の認知機能を維持する方法が、それ故、当該技術分野において緊急に必要とされている。その上、ＭＣＩを発症した患者の約５％から１５％が、しばしば非常に衰弱させる認知症をその後１年以内に発症することから、ＭＣＩがアルツハイマー病などの認知症を短期間内に発症させる強力なリスク因子となっている。
【０００３】
［特許文献１］は、ヒトにおいて食物カロテノイドの吸収を増加させるための組成物および方法を記載している。かかる組成物および方法を用いて、神経障害または記憶障害の開始を遅くするか、低減するか、または防止すること、学習および認知を改善すること、ならびに記憶の維持および獲得を改善することができる。［特許文献１］は、治療上または予防上有効な量のルテインおよびＤＨＡを含む医薬組成物を開示している。
【０００４】
Ｊｏｈｎｓｏｎらは、［非特許文献１］において、高齢女性におけるＤＨＡおよびルテイン補給についての探索的試験の、認知に関する所見を記載している。無傷の高齢女性におけるＤＨＡおよびルテインの認知に関する利益が、目の健康に対するＤＨＡおよびルテイン補給についての、４ヶ月間、二重盲検、介入試験という状況において探索された。被験者は、言語流暢性、記憶、処理速度および精度を測定する認知試験を受け、そして無作為化時および試験完了時の気分について自己報告した。
【０００５】
［特許文献２］は、ヒトミルクオリゴ糖、ＤＨＡなどの多価不飽和脂肪酸、ヌクレオチド、およびルテインを含む粉ミルクを記載している。さらに、乳児における認知、学習、および記憶の少なくとも１つを改善するための、粉ミルクの使用法が［特許文献２］において提供されている。該方法は、粉ミルクを乳児に投与することを含む。
【０００６】
［特許文献３］は、脳機能改善機能などの種々の生理的機能を発揮することができる内部組成物の提供を記載しており、該内部組成物は、活性成分としてＤＨＡ、カプサンチン、ルテイン、およびゼアキサンチンを含む。
【０００７】
［特許文献４］は、製品を定期的に、例えば毎日のように消費している患者に、栄養という基本的な機能を超えて健康利益を提供するために、特にデザインされた食物製品を記載している。１つ以上の薬理学的活性のある栄養素、例えば、オメガ−３脂肪酸、特にＤＨＡ，キサントフィル、特にルテインおよび／またはゼアキサンチンが強化されている卵、特に鶏卵の生産が記載されている。上記の卵から得られた卵黄は、機能性食物製品に通常必要とされる全ての特徴を有する機能性食物製品の成分として、高量で適宜に使用可能であり、かかる機能性食物製品は、例えば加齢黄斑変性、白内障、アテローム性動脈硬化症の発生率および／または重症度を低減すること、および／または皮膚の健康を改善することを意図したものである。
【０００８】
［非特許文献２］は、数ある中でもオメガ−３脂肪酸およびルテイン／ゼアキサンチンの、認知機能に対する効果に関連した無作為化臨床試験である、加齢性眼疾患研究２（ＡＲＥＤＳ２）の結果を記載している。プラセボに対する長鎖多価不飽和脂肪酸（１ｇ）、特にＤＨＡ、および／またはルテイン（１０ｍｇ）／ゼアキサンチン（２ｍｇ）の摂取が、後期加齢黄斑変性の発症のリスクがある参加者において試験された。全ての参加者はまた、加齢性眼疾患研究サプリメントとして知られる、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、および亜鉛の様々な組合せが与えられた。いくつかの検証済みの認知機能試験が、ベースラインおよび５年間の試験中２年ごとに、電話により施行された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６５０６（国際公開第２００６／１１６７５５号）
【特許文献２】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６２７２１（国際公開第２０１６／０８６１５７号）
【特許文献３】米国特許出願ＵＳ１４／７８７，３９９（米国特許出願公開第２０１６／００６７２０３号明細書）
【特許文献４】国際特許出願ＰＣＴ／ＮＬ２００８／０５０８１０（国際公開第２００９／０７８７１６号）
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊｏｈｎｓｏｎら著、「Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、２００８年、第１１巻、第２号、Ｐ．７５−８３．
【非特許文献２】Ｃｈｅｗら著、「ＪＡＭＡ」、２０１５年８月２５日、第３１４巻、第８号、Ｐ．７９１−８０１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、患者、好ましくは健康な患者において、認知機能を保護するか、または維持するか、または増大するか、または強化するか、または改善する組成物、例えば、時間が経過する間の、認知機能の損失を防止する組成物を提供する。加えて、本発明は、患者、好ましくは健康な患者において、認知機能の損失を治療するか、防止するか、遅延させるか、または速度低下させる組成物であって、軽度認知障害（ＭＣＩ）もしくは認知症、例えばアルツハイマー病の、発症または発生が防止されるようにするか、或いは前記障害もしくは疾患、例えば、認知症の開始が遅延されるようにする、該組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の態様は、患者において認知機能を改善する非治療的方法であって、該方法が、
（１）少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と；および
（２）少なくとも１つのキサントフィルと、
を含む組成物を、患者に投与することを含んでおり、
これにおいて、前記認知機能の改善が、認知機能低下の防止もしくは治療、または認知機能の改善である、該方法に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明の非治療的方法において、患者に投与される組成物中の少なくとも１つのキサントフィルは、ルテイン、メソ−ゼアキサンチン、およびゼアキサンチンからなる群より選択され、好ましくは、選択されたキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンを含む。一実施形態では、本発明の非治療的方法において、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択され、好ましくは、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸である。
【００１４】
一実施形態では、本発明の非治療的方法において、組成物が投与される患者は、健康な患者、好ましくはヒト患者である。
【００１５】
本発明の第２の態様は、患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または患者の認知機能の改善における使用のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物に関する。
【００１６】
一実施形態では、本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物において、少なくとも１つのキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンからなる群より選択され、好ましくは選択されたキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンを含む。一実施形態では、本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物において、オメガ−３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択され、好ましくは、オメガ−３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸である。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、患者において認知機能を改善する非治療的方法であって、該方法が、
（１）少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と；および
（２）ルテインおよびゼアキサンチンから選択される少なくとも１つのキサントフィルと、
を含む組成物を、患者に投与することを含んでおり、
これにおいて、ルテインが、１日当たり約０，２ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／またはゼアキサンチンが、１日当たり約０，１ｍｇと０，６ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬され、かつこれにおいて、前記認知機能の改善が、認知機能低下の防止もしくは治療、または認知機能の改善である、該方法に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または患者の認知機能の改善における使用のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と、ルテインおよびゼアキサンチンから選択される少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物であって、これにおいて、ルテインが、１日当たり約０，２ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／またはゼアキサンチンが、１日当たり約０，１ｍｇと０，６ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、該組成物に関する。
【００１９】
特に、本発明によれば、少なくとも１つのキサントフィルは、２つのキサントフィル、ルテインおよびゼアキサンチンである。
【００２０】
典型的には、本発明の非治療的方法について、および／または、本発明による患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための組成物については、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸は、１日当たり約５０ｍｇと３ｇの間、好ましくは少なくとも約６０ｍｇ、より好ましくは少なくとも約７５ｍｇ、最も好ましくは約１２０ｍｇと６００ｍｇの間のオメガ−３脂肪酸量を提供するべく投薬される。
【００２１】
本発明の非治療的方法について、および／または、患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または患者の認知機能の改善における使用のための、本発明の組成物については、ルテインは、１日当たり約１，１ｍｇと１，８ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、かつゼアキサンチンは、１日当たり約０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間のゼアキサンチンを提供するべく投薬される。
【００２２】
一実施形態においては、認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または認知機能の改善における使用のための、本発明による組成物は、患者、好ましくはヒト患者に投与され、これにおいて該患者は健康な患者である。
【００２３】
組成物は、医薬組成物としてまたは栄養サプリメントとして製剤されてもよく、或いは組成物は、ドリンクなどの強化食品中に存在していてもよい。
【００２４】
一実施形態においては、本発明の非治療的方法を用いて、組成物が患者に投与された場合に改善する認知機能は、全身の敏捷性、運動速度、短期記憶、例えば短期視覚認知記憶、作業記憶、視覚記憶、新たな学習、持続的注意、および計画効率からなる群の任意の１つ以上である。
【００２５】
一実施形態においては、認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または認知機能の改善における使用のための、本発明による組成物を用いて、該組成物が患者に投与された場合に改善する認知機能は、全身の敏捷性、運動速度、短期記憶、例えば短期視覚認知記憶、作業記憶、視覚記憶、新たな学習、持続的注意、および計画効率からなる群の任意の１つ以上である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、特定の実施形態について、且ついくつかの実施例を参照して記載されるが、しかし本発明はそれらに限定されず、クレームによってのみ限定される。
【００２７】
さらに、種々の実施形態は、「好ましい」として紹介されてはいるが、本発明の範囲を限定するものとしてよりもむしろ、本発明が実施される代表的な方法として見なされるべきである。
【００２８】
クレームにおいて使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その後に列記される要素または工程に限定されるものとして解釈されるべきではない；それは、他の要素または工程を排除しない。それは、言及された特徴、整数、工程、または成分の存在を、特定するものとして解釈される必要はあるが、しかし、１つ以上の他の特長、整数、工程、または成分、あるいはそれらの群の存在または付加を排除するものではない。したがって、「ＡおよびＢを含む組成物」という表現の範囲は、成分ＡおよびＢのみからなる組成物に限定されるべきではなく、むしろ本発明に関しては、組成物の列挙された成分がＡおよびＢであるにすぎず、かつさらに、クレームはそれらの成分の等価物、例えばそれらの誘導体を含むものとして解釈されるべきである。
【００２９】
「認知機能を改善すること」における用語「改善すること」は、その一般的な意味を有し、かつ本明細書では、認知機能低下の防止もしくは認知機能低下の治療、または認知機能の改善か、或いは初期に起こる認知機能低下の逆転もしくは回復、または認知機能低下の遅延、延期、もしく減速を指す。
【００３０】
用語「認知機能」とは、その一般的な意味を有し、かつ少なくとも、全身の敏捷性、運動速度、短期記憶、例えば短期視覚認知記憶、作業記憶、視覚記憶、新たな学習、持続的注意、および計画効率という機能を包含する。
【００３１】
用語「認知」とは、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書では、思考、経験、および感覚を通して知識を得かつ理解する、精神的な活動またはプロセスを指す。認知（思考）は、６つの主な領域：学習および記憶、社会的機能、言語、視空間機能、複雑性注意、および遂行機能、からなる。
【００３２】
用語「基本的な認知機能」とは、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書では以下を指す：
Ａ．注意
ａ．選択的注意とは、何らかの刺激に対応するとともに、手元にある作業とは無関係である他を無視する能力を指す
・一般に高齢成人は、標的に対する反応において若年成人よりも遅いように見えるが、しかし注意散漫によって差別的に影響を受けることはない
ｂ．分配性注意および注意切り替え：同時に２つ以上の情報源を処理すること、または２つ以上の作業を遂行することが必要
・特に作業が複雑である場合には、年齢に伴う遂行の低下と結び付けられてきた
・高齢成人は、若年成人よりも注意の分配による影響を受けやすい
ｃ．持続的注意とは、長時間にわたり１つの作業に集中力を維持する能力を指す
Ｂ．作業記憶
・高齢成人は、作業記憶の内容の能動的処理、再編成、または統合を含む作業において、有意な低下を示す
Ｃ．長期記憶：もはや存在しないかまたは有効な状態で維持されていない情報を想起することが必要
ａ．エピソード記憶：特定の場所で特定の時間に起きた、個人的に経験した事象
・脳損傷に最も影響されやすく、かつ通常の老化によって最も影響されるように見える
ｂ．意味記憶：言語および概念についての、事実情報および知識を含めた、その人の一般知識の記憶を指す
ｃ．自伝的記憶は、その人の個人的過去についての記憶を含み、事実上、エピソード的および意味的の双方である記憶を含む
ｄ．手続き記憶は、自転車に乗ること、ピアノを弾くこと、または本を読むことなどの、技能および手続きの知識を指す
ｅ．潜在記憶は、その人に何ら過去の経験の意識的または顕在的な回想がないにもかかわらず、その過去の経験の結果として生じる挙動の変化を指す
ｆ．展望的記憶：未来において何かをすることを覚えていること
Ｄ．知覚
・大部分の高齢成人において減退し、かつ外部の支援によって必ずしも修正できない。
【００３３】
用語「高次認知機能」は、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書では、以下を指す：
Ａ．発話および言語
・処理時間は若年成人よりも若干遅くなり得るが、正常な条件下では高齢成人において殆んど無傷
Ｂ．意思決定
Ｃ．実行制御：多くの非日常的活動の計画、組織化、調整、実施、および評価に関わるある範囲の様々な異なるプロセスからなる、多成分構造。
【００３４】
［参考文献：Ｇｌｉｓｋｙ，Ｅ．著、Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ａｇｉｎｇ（ヒト加齢における認知機能の変化）、「Ｂｒａｉｎ  Ａｇｉｎｇ：Ｍｏｄｅｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」（Ｄ．Ｒｉｄｄｌｅ編）、ボカラトン（フロリダ州）：ＣＲＣ出版／Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ、２００７年；Ｓａｎｆｏｒｄ  ＡＭ  著、Ｍｉｌｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｂｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（軽度認知障害）「Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、２０１７年、第３３巻、Ｐ．３２５−３３７；アメリカ精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）著、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（精神障害の診断および統計マニュアル）、第５版」、アーリントン（バージニア州）、アメリカ精神医学会、２０１３年；Ｓａｃｈｄｅｖ  ＰＳ、Ｂｌａｃｋｅｒ  Ｄ、Ｂｌａｚｅｒ  ＤＧら著、Ｃｌａｓｓｉｆｙｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｔｈｅ  ＤＳＭ−５  ａｐｐｒｏａｃｈ（神経認知障害の分類：ＤＳＭ−５アプローチ）、「Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｒｏｌｏｇｙ」、２０１４年、第１０巻、Ｐ．６３４−６４２］。
【００３５】
用語「軽度認知障害」、または略して「ＭＣＩ」は、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書では、通常の加齢性認知低下について見られるものを超えるが、しかし日常の機能に著しい障害を引き起こすのに充分なほど重大ではない、認知における障害を指す。ＭＣＩは一般に、新たな情報を学習するかまたは復元された情報を想起する能力における低下を指す。それは以下の点によって特徴づけられる：
・保存された日常の機能
・１つ以上の認知ドメインの障害
・自己または情報提供者が記録した認知低下
・認知症の基準には合致しない。
【００３６】
精神障害の診断および統計マニュアル、第５版（ＤＳＭ−Ｖ）［参考文献：アメリカ精神医学会、ＤＳＭ−５特別委員会著「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ−５、第５版」、ワシントンＤ．Ｃ．：アメリカ精神医学会、２０１３年］は、ＭＣＩを「軽度認知障害」として分類し、かつ６つの認知ドメイン（学習および記憶、社会的機能、言語、視空間機能、複雑性注意、および遂行機能）の１つ以上における機能の、過去のレベルからの主観的及び客観的双方の低下がなければならないこと、そのことが、手段的日常生活動作を実質的に妨げず、かつ、せん妄または他の心理障害の状態では起こらないことを明記している。ＭＣＩは、個人が年を取るにつれて通常観察される、加齢に伴う認知の低下を超える。ＭＣＩは、全ての場合に何ら認知症の前兆ではなく、また全ての場合に進行性でもない。ＭＣＩとポジティブに関連する他の医学的障害は、パーキンソン病、外傷性脳損傷、脳血管事故、ハンチントン病、およびヒト免疫不全ウイルスを含む。
【００３７】
用語「認知低下」は、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書ではまた、通常の老化と一致する「物忘れ」も指す。年齢によって最も影響される基本的な認知機能は、注意および記憶である。知覚もまた加齢に伴う重大な低下を示すが、それらは主に感覚能力の低下に起因する。加えて、言語処理および意思決定などの高次認知機能は、年齢により影響され得る。
【００３８】
例えば、その人の認知機能が本発明により改善される「健康な患者」における、用語「健康な」は、その一般的な意味を有し、かつ本明細書ではまた、認知機能に影響するかまたは損傷を与える何らの病気または健康上の訴えにも特に苦しんでいない患者を指す。
【００３９】
用語「記憶障害」は、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書では、記憶の貯蔵、保持、および回想を妨害する、神経解剖学的構造の損傷の結果を指す。
【００４０】
「軽度認知障害」において使用されるような、用語「認知障害」は、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書では、神経心理学的欠損（例えば、注意、作業記憶、または遂行機能）などの、認知プロセスに対する障害として作用する任意の特徴を指す。
【００４１】
用語「認知障害」は、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書では、主として学習、記憶、知覚、および問題解決に影響を及ぼすメンタルヘルス障害を指し、健忘、認知症、およびせん妄を含む。
【００４２】
用語「神経障害」は、その標準的な科学的意味を有し、かつ本明細書では、認知症およびアルツハイマー病などの神経変性疾患を含む、神経系の任意の障害を指す。
【００４３】
本明細書で用いるとき、用語「キサントフィル」は、１種以上のキサントフィルを包含し、かつ用語「少なくとも１つのキサントフィル」と同等である。適当なキサントフィルの例は、ルテイン、メソ−ゼアキサンチン、およびゼアキサンチンである。
【００４４】
本明細書で用いるとき、用語「オメガ−３脂肪酸」は、１種以上のオメガ−３脂肪酸を包含し、かつ用語「少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸」と同等である。
【００４５】
本明細書で用いるとき、用語「し得る（ｍａｙ）」は、用語「できる（ｃａｎ）」を包含し、かつ用語「であり得る（ｍａｙ  ｂｅ）」は、状況に応じて「である（ｉｓ）」または「である（ａｒｅ）」を包含する。さらに、用語「し得る（ｍａｙ）」の存在は、本開示を実践もしくは実現するためのオプションを、制限することなく説明することが意図されている。
【００４６】
キサントフィルが、脳、皮膚、眼、および肝臓における炎症プロセスに対し、有益な効果をもつことの充分な証拠がある。キサントフィルは、かかる治療を必要とする患者に対し、便利に投与される。ルテイン、ゼアキサンチン、およびオメガ−３脂肪酸、例えばドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、それぞれ抗酸化活性および抗炎症作用を有する。
【００４７】
米国特許第６５０９１７８号明細書は、ＤＨＡが記憶学習を改善することで知られていること、およびとりわけアルツハイマー病の治療に有用であると見なされていることを開示する。
【００４８】
本発明の第１の態様は、患者において認知機能を改善する非治療的方法であって、該方法が：
（１）少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸；および
（２）少なくとも１つのキサントフィル、
を含む組成物を患者に投与することを含み、
これにおいて、前記認知機能の改善が、認知機能低下の防止もしくは治療、または認知機能の改善である、該方法に関する。
【００４９】
本発明の第２の態様は、患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または患者の認知機能の改善における使用のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む、組成物に関する。
【００５０】
本発明の第３の態様は、医薬品の製造のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物の使用であって、これにおいて、該医薬品が、患者の認知機能低下の防止もしくは治療のため、または患者の認知機能の改善のためである、該組成物の使用に関する。
【００５１】
本発明の第４の態様は、認知機能低下を治療するかまたは認知機能を改善する方法であって、これにおいて、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物が、それを必要とする患者に投与される、該方法に関する。
【００５２】
本発明の一態様は、患者の認知機能低下の防止もしくは治療のため、または患者の認知機能の改善のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む本発明の組成物の使用である。
【００５３】
本発明の一態様は、認知機能低下を患っているかまたは認知機能低下のリスクがある患者、或いは認知機能の改善の必要がある患者を治療する方法であって、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む本発明による組成物を患者に投与することを含む、該方法である。
【００５４】
本発明の一態様は、認知機能低下の治療もしくは防止のため、および／または認知機能の改善のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む本発明による組成物の、患者への投与である。
【００５５】
本発明の一態様は、認知機能低下の治療もしくは防止のため、および／または認知機能の改善のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む本発明による組成物である。
【００５６】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において、または本発明による使用のための組成物に関しては、組成物が投与される患者の認知機能は、前記患者への組成物の投与開始時にすでに低下していた。
【００５７】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において適用される組成物において、または本発明による使用のための組成物においては、少なくとも１つのキサントフィルは、ルテイン、メソ−ゼアキサンチン、およびゼアキサンチンからなる群より選択され、好ましくは、選択されたキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンを含む。
【００５８】
一実施形態においては、少なくとも１つのキサントフィルは、アンテラキサンチン、ネオキサンチン、ビオラキサンチン、フラボキサンチン、α−クリプトキサンチン、β−クリプトキサンチン、ルテイン、メソ−ゼアキサンチン、およびゼアキサンチンから本発明に従って選択される。好ましい実施形態においては、少なくとも１つのキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンからなる群より選択され、本発明によれば、好ましくは、選択されたキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンを含む。それ故、好ましい実施形態は、本発明による非治療的方法における使用のための、または認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能改善における使用のための、本発明による組成物であって、これにおいて該組成物は、キサントフィルであるルテイン、メソ−ゼアキサンチン、およびゼアキサンチンを、より好ましくはルテインおよびゼアキサンチンを含む。
【００５９】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において適用される組成物において、または本発明による使用のための組成物においては、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択され、好ましくは、オメガ−３脂肪酸はドコサヘキサエン酸である。
【００６０】
一実施形態では、本発明による方法において適用される組成物、または本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物は、さらに、コリン（またビタミンＢ４とも称される）、ビタミンＤ、ウリジン、葉酸、ビタミンＥ、ヨウ素、セレン、および亜鉛からなる群より選択される薬理活性化合物を含む。特に好ましいのは、薬理活性化合物であるコリンをさらに含む、本発明の方法において適用される組成物、または本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物である。例えば食料品、食餌製品、食品、飲料、飲み物などにおいて、（ヒト）患者に頻繁に投与される、例えば毎日のように投与されるコリンは、認知に対し有益効果があることが知られている。コリンの適当な供給源は、卵黄である。典型的には、卵黄は約１５０ｍｇのコリンを含む。
【００６１】
したがって、本発明による非治療的方法において適用される組成物、または本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物は、さらに、追加の薬理活性物質または栄養上有益な化合物、例えば、コリン、ウリジン、ビタミンＤ、葉酸、ビタミンＥ、ヨウ素、セレン、および亜鉛からなる群より選択される化合物を含む。好ましくは、前記組成物は、コリンまたはその誘導体を含む。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、患者において認知機能を改善する非治療的方法であって、該方法が：
（１）少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸；および
（２）ルテインおよびゼアキサンチンから選択される少なくとも１つのキサントフィル、
を含む組成物を患者に投与することを含み、
これにおいて、ルテインが、１日当たり約０，２ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／またはゼアキサンチンが、１日当たり約０，１ｍｇと０，６ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬され、かつこれにおいて、前記認知機能の改善が、認知機能低下の防止もしくは治療、または認知機能の改善である、該方法に関する。
【００６３】
本発明の一態様は、患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と、ルテインおよびゼアキサンチンから選択される少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物であって、これにおいて、ルテインが、１日当たり約０，２ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／またはゼアキサンチンが、１日当たり約０，１ｍｇと０，６ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、該組成物に関する。
【００６４】
特に、少なくとも１つのキサントフィルは、本発明によれば、２つのキサントフィルであるルテインおよびゼアキサンチンである。
【００６５】
典型的には、本発明の非治療的方法のため、および／または、本発明による患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための組成物については、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸は、１日当たり約５０ｍｇと３ｇの間の、好ましくは少なくとも約６０ｍｇ、より好ましくは少なくとも約７５ｍｇ、最も好ましくは約１２０ｍｇと６００ｍｇの間のオメガ−３脂肪酸量を提供するべく投薬される。
【００６６】
本発明の非治療的方法について、および／または、本発明による患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための組成物については、ルテインは、１日当たり１，１ｍｇと１，８ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、かつゼアキサンチンは、１日当たり０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される。
【００６７】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において、組成物が投与される患者は、健康な患者である。
【００６８】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において、組成物が投与される患者は、ヒト患者である。
【００６９】
好ましくは、本発明による非治療的方法において、組成物が投与される患者は、健康なヒト患者である。
【００７０】
例えば健康な患者などの、本発明の組成物が投与される患者が、女性又は男性であることは、本発明の一部である。典型的には、本発明の組成物は、男性および女性の双方に対し、本発明に従って適宜に投与される。典型的には、本発明の組成物が投与されるヒト患者は、男性および女性、例えば健康な男性および女性であり、典型的には、約６０歳以上、例えば少なくとも約６５歳、または約６５歳と８０歳の間、例えば約７０歳、または約７５歳の高齢患者である。本発明の組成物が投与されるヒト患者は７０歳まで、したがって７０歳よりも若い患者であることが好ましい。例えば、ヒト患者は、約５８歳と７０歳の間、例えば約６４歳、または６０歳と６８歳の間である。
【００７１】
一実施形態においては、本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物は、患者、好ましくはヒト患者に投与される。好ましい実施形態においては、本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物は、健康な患者、好ましくは健康なヒト患者に投与される。
【００７２】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において適用される組成物、または本発明による使用のための組成物は、患者への前記組成物の投与の開始時点で、過去に記憶障害または認知機能障害、例えば軽度認知障害と診断されたことがない、前記患者に投与される。
【００７３】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において適用される組成物、または本発明による使用のための組成物は、認知障害または神経障害、例えば、認知症またはアルツハイマー病からなる群より選択される神経変性疾患、と診断されたことがない患者に投与される。
【００７４】
一実施形態においては、本発明の非治療的方法による患者への組成物の投与は、前記患者において認知機能を改善する結果を生じ、これにおいて認知機能は、全身の敏捷性、運動速度、短期記憶、例えば短期視覚認知記憶、作業記憶、視覚記憶、新たな学習、持続的注意、および計画効率からなる群の任意の１つ以上である。
【００７５】
好ましい実施形態においては、本発明の非治療的方法による患者への組成物の投与は、前記患者において認知機能を改善する結果を生じ、これにおいて認知機能は、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能からなる群の１つ以上であり、好ましくは、本発明の方法に患者を供した場合、または組成物が本発明に従って認知機能低下の防止もしくは治療のために使用されるかまたは認知機能の改善のために使用される場合に、改善された認知機能は、前記群の認知機能の少なくとも２つであり、より好ましくは、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能が全て改善される。
【００７６】
一実施形態においては、認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物を、本発明に従って患者に投与することは、前記患者において認知機能を改善する結果を生じ、これにおいて認知機能は、全身の敏捷性、運動速度、短期記憶、例えば短期視覚認知記憶、作業記憶、視覚記憶、新たな学習、持続的注意、および計画効率からなる群の任意の１つ以上である。
【００７７】
好ましい実施形態においては、認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物を、本発明に従って患者に投与することは、前記患者において認知機能を改善する結果を生じ、これにおいて認知機能は、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能からなる群の任意の１つ以上であり、好ましくは、本発明の方法に患者を供した場合、または組成物が本発明に従って、認知機能低下の防止もしくは治療のために使用されるかまたは認知機能の改善のために使用される場合に、改善された認知機能は、前記群の少なくとも２つであり、より好ましくは、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能が全て改善される。
【００７８】
したがって、好ましい実施形態においては、本発明の非治療的方法を、または患者、例えば健康な患者に投与される本発明による使用のための組成物を、適用することにより、結果として改善された認知機能を生じ、これにおいて認知機能は、全身の敏捷性、運動速度、短期記憶、例えば短期視覚認知記憶、作業記憶、視覚記憶、新たな学習、持続的注意、および計画効率からなる任意の１つ以上であり、好ましくは、認知機能は、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能からなる群の任意の１つ以上であり、より好ましくは、改善された認知機能は、前記認知機能の群の少なくとも２つであり、最も好ましくは、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能が全て改善される。
【００７９】
認知機能の改善が、ケンブリッジ自動神経心理学的テストバッテリー（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂａｔｔｅｒｙ、ＣＡＮＴＡＢ）の充分に確立された検査セットを行うことにより評価されることは、本発明の一部である。好ましくは、ヒト患者は、本発明の非治療的方法に供され、好ましくは、ヒト患者は、健康なヒト患者である。好ましくは、本発明による使用のための組成物は、ヒト患者、好ましくは健康な患者、最も好ましくは健康なヒト患者に投与される。
【００８０】
したがって、本発明の非治療的方法、および認知機能低下の防止もしくは治療におけるまたは認知機能の改善における使用のための本発明による組成物の使用は、認知、すなわち、学習および記憶、社会的機能、言語、視空間機能、複雑性注意、および遂行機能、に関連する認知ドメインの、全てではないが多くにわたる認知機能の改善を提供する。
【００８１】
ＣＡＮＴＡＢシリーズの試験［参考文献：Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｔ．Ｗ．，Ｊａｍｅｓ，Ｍ．，Ｏｗｅｎ，Ａ．Ｍ．ら著、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＡＢＴＡＢ）：ａ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎａｌｙｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｓａｍｐｌｅ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ（ケンブリッジ自動神経心理学的テストバッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）：正常な高齢ボランティアの多数のサンプルについての因子分析的研究）、「Ｄｅｍｅｎｔｉａ」、１９９４年、第５巻、Ｐ．２６６−２８１］を、本発明に従って適用して、以下の認知機能を、示したようなパラメータを用いて評価する：
−学習および記憶：適用されたＣＡＮＴＡＢ試験は、空間スパン（Ｓｐａｔｉａｌ  Ｓｐａｎ、ＳＳＰ）前向きおよびＳＳＰ逆向き、対連合学習（Ｐａｉｒｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ、ＰＡＬ）、遅延見本合わせ（Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｍａｔｃｈ  ｔｏ  Ｓａｍｐｌｅ、ＤＭＳ）である
−複雑性注意：適用されたＣＡＮＴＡＢ試験は、短時間視覚情報処理（Ｒａｐｉｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、ＲＶＰ）、および選択反応時間（Ｃｈｏｉｃｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ、ＣＲＴ）である
−遂行機能：適用されたＣＡＮＴＡＢ試験は、ストッキングス・オブ・ケンブリッジ（Ｓｔｏｃｋｉｎｇｓ  ｏｆ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＳＯＣ）である。
【００８２】
前記ＣＡＮＴＡＢ試験の詳細な要約については、実施例セクション、実施例３が参照される。
【００８３】
一実施形態においては、本発明の非治療的方法に従って本発明の組成物を投与した後の、または本発明による認知機能の治療における使用のための組成物を投与した後の、患者、好ましくはヒト患者、最も好ましくは健康なヒト患者、例えば６０歳を超える高齢の健康なヒト患者について、前記組成物が少なくとも１２ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月の期間にわたり毎日のように投与される場合、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能が改善される。好ましくは、前記組成物は、ＤＨＡ、ルテイン、およびゼアキサンチンを含む。特に、本発明の非治療的方法に供されたか、または、本発明による患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための組成物が投与された、患者、好ましくはヒト患者、最も好ましくは健康なヒト患者、例えば６０歳を超える高齢の健康なヒト患者における、改善された学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能は、本発明によれば、少なくとも６ヶ月にわたり、特に少なくとも１２ヶ月にわたり、例えば６から１２か月にわたり確立される。
【００８４】
したがって、本発明によれば、患者を、前記患者において認知機能を改善する非治療的方法に供することは、結果として前記患者において学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能の改善を生じ、前記改善は、少なくとも６から１２ヶ月にわたり、例えば６ケ月月以上にわたり、または１２ヶ月以上にわたり存続する。したがって、本発明によれば、患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための、本発明の組成物の患者への投与は、結果として前記患者において学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能の改善を生じ、前記改善は、少なくとも６から１２ヶ月にわたり、例えば６ケ月以上にわたり、または１２ヶ月以上にわたり存続する。代表的な実施形態は、本明細書の以下の実施例セクションにおいて提供されており、例えば、本発明の組成物が１２ヶ月間にわたり投与され、結果としてヒト患者に認知機能の改善を生じた、該ヒト患者についてのトライアルの結果を表している表４において具現化されている。
【００８５】
本発明によれば、患者において認知機能を改善する本発明の非治療的方法に供される該ヒト患者、例えば健康なヒト患者、例えば６０歳を超えるか、または例えば７０歳までか、または５８歳と７０歳の間といった高齢の健康なヒト患者は、ＤＨＡ、ルテイン、およびゼアキサンチンを含む本発明の組成物を投与され、これにおいて、ＤＨＡは、１日当たり約１２０ｍｇと約６００ｍｇの間のＤＨＡ量、好ましくは１日当たり約１７０ｍｇのＤＨＡを提供するべく投薬され、ルテインは、１日当たり約１，１ｍｇと約１，８ｍｇの間のルテイン量、好ましくは１日当たり約１，１ｍｇのルテインを提供するべく投薬され、かつゼアキサンチンは、１日当たり約０，１７ｍｇと約０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン量、好ましくは１日当たり約０，２ｍｇのゼアキサンチンを提供するべく投薬されることが好ましい。
【００８６】
本発明によれば、本発明の患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための組成物が投与される、ヒト患者、例えば健康なヒト患者、例えば６０歳を超えるか、または例えば７０歳までか、または５８歳と７０歳の間といった高齢の健康なヒト患者が、該組成物を受けることが好ましく、ここで前記組成物は、ＤＨＡ、ルテイン、およびゼアキサンチンを含み、これにおいてＤＨＡは、１日当たり約１２０ｍｇと約６００ｍｇの間のＤＨＡ量、好ましくは１日当たり約１７０ｍｇのＤＨＡを提供するべく投薬され、ルテインは、１日当たり約１，１ｍｇと約１，８ｍｇの間のルテイン量、好ましくは１日当たり約１，１ｍｇのルテインを提供するべく投薬され、かつゼアキサンチンは、１日当たり約０，１７ｍｇと約０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン量、好ましくは１日当たり約０，２ｍｇのゼアキサンチンを提供するべく投薬される。
【００８７】
特に、組成物を投与することを含む本発明による非治療的方法について、または本発明による使用のための組成物については、組成物はルテインおよびゼアキサンチンを含み、これにおいて、ルテインは、１日当たり約１，１ｍｇのルテイン量を提供するべく投薬され、かつゼアキサンチンは、１日当たり約０，２０ｍｇのゼアキサンチン量を提供するべく投薬される。特に、組成物を投与することを含む本発明による非治療的方法について、または本発明による使用のための組成物については、組成物は、ドコサヘキサエン酸でありかつ１日当たり約１７０ｍｇのＤＨＡ量を提供するべく投薬される、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸を含む。
【００８８】
一実施形態においては、組成物が投与される患者が、肝機能に影響するかまたは腎機能に影響する疾患、糖尿病、および高血圧の任意の１つ以上と診断されたことがないことは、本発明の非治療的方法の一部である。
【００８９】
一実施形態においては、本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物は、肝機能に影響するかまたは腎機能に影響する疾患、糖尿病、および高血圧の任意の１つ以上と診断されたことがない患者に使用するためのものである。
【００９０】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において、組成物が投与される患者は、中期加齢黄斑変性および早期加齢黄斑変性からなる群より選択される黄斑変性と診断される。
【００９１】
一実施形態においては、本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物は、中期加齢黄斑変性および早期加齢黄斑変性からなる群より選択される黄斑変性と診断される患者に使用するためのものである。
【００９２】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において、組成物が投与される患者は、ＡＲＥＤＳスケールで３または４としてグレード付けされたＡＭＤに対応する、中期加齢黄斑変性または後期加齢黄斑変性と診断される。中期加齢黄斑変性または後期加齢黄斑変性と診断される患者が本発明の組成物を投与される場合、以下の４つの試験において特段の改善が見られる：ＤＭＳ、ＳＳＰ前向き、「ＰＡＬ総エラー」試験、および「ＳＯＣ最少問題解決」試験。
【００９３】
一実施形態では、本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用または認知機能の改善における使用のための組成物は、ＡＲＥＤＳスケールで３または４としてグレード付けされたＡＭＤに対応する、中期加齢黄斑変性または後期加齢黄斑変性と診断される患者に使用するためのものである。中期加齢黄斑変性または後期加齢黄斑変性と診断される患者に本発明の組成物が投与される場合、以下の４つの試験において特段の改善が見られる：ＤＭＳ、ＳＳＰ前向き、「ＰＡＬ総エラー」試験、および「ＳＯＣ最少問題解決」試験。
【００９４】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において、患者は４０歳を超え、好ましくは５０歳を超え、より好ましくは６０歳を超え、最も好ましくは７０歳を超える。本発明による非治療的方法は、例えばいかなる年齢のヒト患者にも適用可能ではあるが、認知機能の改善について最も著しい有益効果は、該方法が高齢者、例えば４０歳を超える患者に適用される場合に達せられる。好ましいのは、５５歳を超える、より好ましくは６５歳を超える、他の点では健康な患者である。
【００９５】
一実施形態においては、本発明による使用のための組成物は、患者に投与され、これにおいて、患者は４０歳を超え、好ましくは５０歳を超え、より好ましくは６０歳を超え、最も好ましくは７０歳を超える。本発明の組成物が投与されるヒト患者は、７０歳まで、したがって７０歳より若い患者である。例えば、ヒト患者は、約５８歳と７０歳の間、例えば約６４歳、または６０歳と６８歳の間である。以下の４つの試験における特段の改善は、７０歳よりも若い、例えば約６４歳の患者が、本発明の組成物を投与された場合に見られる：ＤＭＳ試験、ＳＳＰ前向き試験、ＲＶＰ  Ｂ試験、および「ＳＯＣ最少問題解決試験」。以下の４つの試験における特段の改善は、本発明の組成物が、７０歳よりも若い、例えば約６４歳の患者に投与された場合に見られる：ＤＭＳ試験、ＳＳＰ前向き試験、ＲＶＰ  Ｂ試験、およびＳＯＣ最少問題解決試験。
【００９６】
一実施形態においては、本発明による組成物は、水性組成物である。
【００９７】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において適用される組成物において、または本発明による使用のための組成物において、少なくとも１つのキサントフィルは、水溶性分散物に含有される。
【００９８】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において適用される組成物について、または本発明による使用のための組成物については、組成物によって含まれる水性分散物は、脱脂乳、半脱脂乳、バターミルク、バターミルク画分、発酵乳、ヨーグルト、大豆飲料、豆乳、発酵豆乳、果実ジュース、果実ピューレ、シロップ、野菜ジュース、野菜ピューレからなる群より選択される。
【００９９】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において適用される組成物について、または本発明による使用のための組成物については、組成物によって含まれる水性分散物は、バターミルクまたはバターミルク画分である。
【０１００】
本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物は、調理不要（ｒｅａｄｙ−ｆｏｒ−ｕｓｅ）の溶液として、日用量がそこから得られるストック溶液として提供されてもよく、または希釈により調製されてもよく、或いはそれは、液体を添加することによって日用量がそこから得られる乾燥組成物、例えば粉末もしくは結晶性の組成物、好ましくは粉末であってもよい。組成物はまた、乾物として使用されて、食料品と混合されてもよい。当業者は、組成物を、該組成物を必要とする患者に投与するこれらのおよび他の方法を熟知している。
【０１０１】
本発明の非治療的方法における適用のための組成物中の、または本発明による使用のための組成物中のキサントフィルは、水性もしくは非水性の溶液、または乾燥状態で含有され得る。しかしながら、キサントフィルは水性分散物中に含有されることが好ましい。かかる分散物は、本発明による用語「水性組成物」および「組成物」中に含有され、かつかかる分散物は、脱脂乳、半脱脂乳、バターミルク、バターミルク画分、発酵乳、ヨーグルト、大豆飲料、豆乳、発酵豆乳、果実ジュース、果実ピューレ、シロップ、野菜ジュース、野菜ピューレからなる群より選択され得る。好ましくは、水性分散物は、バターミルクまたはバターミルク画分である。
【０１０２】
好ましい実施形態においては、本発明の非治療的方法における、または本発明による使用のための組成物における適用のための組成物は、組成物１ｋｇ当たり少なくとも２０ｍｇ、例えば少なくとも４０、６０、８０、または１００ｍｇ／ｋｇの乳由来の極性脂質を含む。好ましい実施形態においては、組成物は、組成物１ｋｇ当たり少なくとも２００ｍｇの、例えば３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００ｍｇの乳由来の極性脂質を含む。組成物の乳由来の極性脂質含量には殆ど上限がない一方、実用目的には、乳由来の極性脂質含量は、組成物１ｋｇ当たり１０，０００ｍｇ未満に維持され得る。
【０１０３】
本明細書で用いるとき、用語「バターミルク」が全乳などの乳製品の発酵において得られる乳製品を指すことに留意するべきである。酸性化された低脂肪乳または無脂肪乳などの「合成バターミルク」と称され得るものは、乳製品製造業者によりしばしば「バターミルク」としてラベル付けされているが、あまり好ましくはない。発酵プロセスは、合成バターミルク製品には低レベルでしか存在しないかまたは全くない望ましい極性脂質でバターミルクを富化する。一般に、１リットル当たり少なくとも８０ｍｇの極性脂質を含有するバターミルクなどの乳製品が、本発明の組成物の製造における使用に適している。１リットル当たり少なくとも１００ｍｇ、例えば１リットル当たり１２０、１４０、１８０、２２０、２６０、３００、３４０、３８０、またはさらに、少なくとも４２０ｍｇの、より高い乳由来の極性脂質含量をもつ乳製品の使用が好ましい。
【０１０４】
好ましい実施形態においては、キサントフィルは卵黄に含有される。ニワトリ、すなわち産卵鶏がキサントフィルで富化された食餌が与えられると、その卵の卵黄は、これらの天然物質の含有量が増え、それらはミセル中に見出される。しかしながら、安全に投与され得るキサントフィルの量は、一方では卵黄中に含有されるキサントフィルの量によって、他方では患者に対し安全に投与され得る卵黄の最大量によって制限される。血流中で効果的に送達され得るキサントフィルの量を最大化する目的で、腸におけるキサントフィルの吸収を最大化するための戦略が展開されてきた。
【０１０５】
キサントフィル含有卵黄を極性脂質と混合することで、腸における吸収が大いに増強されることは既に記載されている。例えば、ある乳製品は、適当な極性脂質またはリン脂質の良好な供給源である。
【０１０６】
卵黄は、乳由来の分散物などの水性分散物として配合され得る。腸におけるルテインおよびゼアキサンチンなどのキサントフィルの吸収は、この配合により大いに増強される。理論に縛られることを望むものではないが、この吸収の改善は、混合物中に存在するミセルの形成に起因するものと考えられる。
【０１０７】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において、組成物は患者に投与され、これにおいて該組成物は脱水されている。
【０１０８】
当業者には、水性組成物などの本発明の組成物の脱水が、組成物を脱水するための多くの異なる技術の１つを適用することにより達成され得ることが理解される。例えば、好ましい実施形態においては、本発明の方法により患者に投与される組成物は、水性溶液またはより好ましくは水性分散物であり、これは、粉末が提供されるようにする噴霧乾燥を適用することにより脱水される。
【０１０９】
同様に、一実施形態においては、本発明による使用のための組成物は、好ましくは、粉末が提供されるようにする噴霧乾燥を適用することにより脱水される。
【０１１０】
したがって、本明細書で記載されるような、本発明の方法において適用されるか、または本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためのまたは認知機能の改善における使用のための組成物はまた、本明細書で記載されるような、水性組成物を脱水することによって得られる、濃縮されたか、脱水されたか、または乾燥された状態であってもよい。
【０１１１】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において、組成物は卵黄および水性分散物を含み、これにおいて、卵黄および水性分散物は、１：２と１：７の間、好ましくは、１：２と１：３の間の重量比で組成物中に存在する。
【０１１２】
一実施形態においては、本発明による使用のための組成物は、卵黄および水性分散物を含み、これにおいて卵黄および水性分散物は１：２と１：７の間、好ましくは、１：２と１：３の間の重量比で、本発明による組成物中に存在する。
【０１１３】
キサントフィルは、好ましくは、ゼアキサンチン、ルテイン、およびメソ−ゼアキサンチンからなる群より選択され、かつ卵黄中に含まれ得る。それ故、本発明の方法において適用されるか、または本発明による認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のための組成物はまた、卵黄、または卵黄のキサントフィル成分を含有する卵黄画分を含み得る。
【０１１４】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において適用される組成物、または本発明による使用のための組成物は、食物製品中に含有される。
【０１１５】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において適用される組成物、または本発明による使用のための組成物は、ダイエタリー・サプリメントの形態にある。
【０１１６】
一実施形態においては、本発明による非治療的方法において適用される組成物、または本発明による使用のための組成物は、組成物で富化された、飲み物などの食料品の形態にある。
【０１１７】
本発明による組成物は、食物製品として、食物サプリメントとして、または例えば認知機能低下などの治療のための医薬品として、有利に使用され得る。より特定的には、それは認知機能低下の防止もしくは治療において、または認知機能の改善における使用のために使用され得る。
【０１１８】
一実施形態では、本発明による非治療的方法において、患者に投与される組成物は、ルテインが、１日当たり約０，２ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン、好ましくは１日当たり０，２５ｍｇと１０ｍｇの間、より好ましくは１日当たり０，５ｍｇと５，０ｍｇの間、最も好ましくは１日当たり約１，１ｍｇと１，８ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／またはゼアキサンチンが、１日当たり約０，１ｍｇと０，６ｍｇの間のゼアキサンチン、好ましくは１日当たり０，１２ｍｇと０，５ｍｇの間、より好ましくは１日当たり０，１５ｍｇと０，４０ｍｇの間、最も好ましくは１日当たり約０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬されるようにする、ルテインおよび／またはゼアキサンチン量を含む。典型的には、本発明による非治療的方法において、患者に投与される組成物は、１日用量あたり少なくとも０，２ｍｇのゼアキサンチンを含む。典型的には、本発明による非治療的方法において、患者に投与される組成物は、１日用量当たり少なくとも１，１ｍｇのルテインを含む。
【０１１９】
一実施形態では、認知機能低下の防止もしくは治療における使用のため、または認知機能の改善における使用のための組成物は、ルテインが、１日当たり約０，２ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン、好ましくは１日当たり０，２５ｍｇと１０ｍｇの間、より好ましくは１日当たり０，５ｍｇと５，０ｍｇの間、最も好ましくは１日当たり約１，１ｍｇと１，８ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／またはゼアキサンチンが、１日当たり約０，１ｍｇと０，６ｍｇの間のゼアキサンチン、好ましくは１日当たり０，１２ｍｇと０，５ｍｇの間、より好ましくは１日当たり０，１５ｍｇと０，４０ｍｇの間、最も好ましくは１日当たり約０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬されるようにする、ルテインおよび／またはゼアキサンチン量を含む。典型的には、本発明による使用のための組成物において、患者に投与される組成物は、１日用量あたり少なくとも０，２ｍｇのゼアキサンチン、例えば１日用量あたり０，２ｍｇのゼアキサンチンを含む。典型的には、本発明による使用のための組成物において、患者に投与される組成物は、１日用量当たり少なくとも１，１ｍｇのルテイン、例えば１日用量当たり１，１ｍｇのルテインを含む。したがって、本発明によれば、本発明による使用のための組成物において、例えば患者に投与される組成物は、１日用量あたり少なくとも０，２ｍｇのゼアキサンチン、例えば１日用量あたり０，２ｍｇのゼアキサンチンを含み、かつ１日用量当たり少なくとも１，１ｍｇのルテイン、例えば１日用量当たり１，１ｍｇのルテインを含む。
【０１２０】
好ましくは、ルテインは、本発明の方法において投与される組成物中に、または本発明による使用のための組成物中に投薬され、ルテインが１日当たり約１ｍｇと１５ｍｇの間のルテイン、好ましくは１日当たり２ｍｇと８ｍｇの間、より好ましくは１日当たり３ｍｇと６ｍｇの間、最も好ましくは１日当たり約３，３ｍｇと５，０ｍｇの間のルテイン量を提供するべく本発明により投薬されるようにする。ルテインのかかる用量は、例えば、卵黄、例えばニワトリなどの家禽からの卵黄を、ルテインの供給源として組成物中に適用することにより提供され、これにおいて、例えば産卵鶏は、ルテインで富化された食餌が給餌され、卵黄中のルテイン濃度が前述のルテイン用量を含む本発明による組成物を提供するという目的に適用できるようにする。本発明による使用のための、および本発明の方法において患者に投与するための組成物において、キサントフィル、例えばルテインおよびゼアキサンチンの所望の投与は、組成物において、所望の用量に達するのに必要な卵黄の量を選択しかつ含むことにより調整可能である。
【０１２１】
理論に縛られることを望むものではないが、本発明の非治療的方法における適用のため、または本発明による使用のための、組成物ＮＷＴ０２からのルテインのバイオアベイラビリティは、ルテインがその中で供給されるＮＷＴ０２のマトリックスに関係して、カプセルで供給されるルテインよりも５−７倍高いことが予想される。
【０１２２】
本発明の非治療的方法における適用のための組成物、または本発明による使用のための組成物の適切な１日用量は、ヒト患者、例えば健康なヒト患者では、約５グラム（ｇ）と２５０ｇの間、好ましくは約１０ｇと２００ｇの間、例えば約２０ｇと１００ｇの間、例えば２５ｇ、または５０ｇ、または好ましくは６０ｇである。当業者は他の患者、例えば非ヒト動物、に適した推奨１日用量を充分に承知している。
【０１２３】
表１においては、本発明の方法において適用される好ましい組成物、および認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは認知機能の改善における使用のために本発明により適用される好ましい組成物が提供される。
【０１２４】
【表１】
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【０１２５】
本発明の非治療的方法における適用のための組成物の、または本発明による使用のための組成物の、１ｋｇ当たり、少なくとも２ｍｇのキサントフィル含量が好ましく、好ましくは、組成物は、１ｋｇ当たり少なくとも３、４、５、６、８、１０、１５、２０、３０、またはさらに少なくとも５０ｍｇを含む。好ましいキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンである。さらなる好ましい実施形態においては、組成物は、組成物１ｋｇ当たり少なくとも１０ｍｇのルテイン、例えば１ｋｇ当たり１２、１４、１６、１８、または少なくとも２０ｍｇ、例えば１ｋｇ当たり２５、３０、３５、または少なくとも４０ｍｇを含む。
【０１２６】
さらなる好ましい実施形態においては、本発明は、組成物１ｋｇ当たり少なくとも１．０００ｍｇのＤＨＡなどのオメガ−３脂肪酸、例えば組成物１ｋｇ当たり少なくとも２．０００、３．０００、４．０００、５．０００、６．０００、７．０００、８．０００、９．０００、またはさらに１０．０００ｍｇ以上を含む組成物に関する。組成物のＤＨＡ含量に何ら最大値はないが、実用目的には組成物は、組成物１ｋｇ当たり５０．０００ｍｇを超えるＤＨＡを含有し得えない。
【０１２７】
好ましくはＤＨＡである少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸の好ましい１日用量は、約５０ｍｇ、例えば６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、例えば１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００、４００、または５００ｍｇ、または６００ｍｇである。一実施形態では、本発明による非治療的方法において、患者に投与される組成物は、オメガ−３脂肪酸（複数または単数）が１日当たり少なくとも１７０ｍｇ、好ましくは１日当たり少なくとも１７０ｍｇを超える量を提供するべく投薬されるようにする、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸、好ましくはＤＨＡの量を含む。典型的には、本発明による患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための組成物は、オメガ−３脂肪酸（複数または単数）が１日当たり少なくとも１７０ｍｇ、好ましくは１日当たり１７０ｍｇを超え、例えば１日当たり約１７０ｍｇの量を提供するべく投薬されるようにする、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸、好ましくはＤＨＡの量を含む。
【０１２８】
本発明の患者において認知機能を改善する非治療的方法における適用のための本発明の組成物、または本発明による患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための組成物は、ＤＨＡが１日当たり少なくとも１７０ｍｇ、例えば１日当たり約１７０ｍｇの量を提供するべく投薬されるようにするＤＨＡ量を含み、かつルテインが１日当たり１，１ｍｇと１，８ｍｇの間、好ましくは１日当たり少なくとも１，１ｍｇのルテイン、例えば１日当たり１，１ｍｇのルテインの量を提供するべく投薬されるようにするルテイン量を含み、かつゼアキサンチンが１日当たり０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン、好ましくは１日当たり少なくとも０，１７ｍｇのゼアキサンチン、例えば１日当たり約０，２ｍｇのゼアキサンチンの量を提供するべく投薬されるようにするゼアキサンチン量を含む。
【０１２９】
ヒト患者において認知機能を改善する非治療的方法において本発明の組成物が投与される、該ヒト患者、例えば健康なヒト患者、例えば６５歳を超える高齢患者、または約５８歳と７０歳の間、例えば約６４歳のヒト患者、および／または、患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは本発明の患者の認知機能の改善における使用のための組成物が投与されるヒト患者、例えば健康なヒト患者、例えば６５歳を超える高齢患者、または例えば約５８歳と７０歳の間、例えば約６４歳のヒト患者は、本発明による組成物の１日用量を少なくとも６および１２ヶ月にわたり摂取した後に、改善された視覚適合能および短期視覚認知記憶から利益を得る。
【０１３０】
本発明によれば、ヒト患者の適合対照群に比較して、本発明による組成物の１日用量を摂取するヒト患者は、６ケ月後および１２か月後に、少なくとも、改善されたＤＭＳ（視覚記憶）、改善されたＳＳＰ（作業記憶）、および改善されたＰＡＬ（視覚記憶および新たな学習）から利益を得る。典型的には、ＤＭＳ（視覚記憶）、ＳＳＰ（作業記憶）、およびＰＡＬ（視覚記憶および新たな学習）における改善は、本発明の非治療的方法に供された場合に本発明の組成物を摂取する患者について、および／または本発明の患者の認知機能の改善における使用のための組成物が投与されるヒト患者について、それぞれ約２７％、３３％、および４３％である。典型的には、かかる改善は、例えば５５歳と１００歳の間、例えば約６８歳以上、または約７５歳以上、または例えば約５８歳と約７０歳の間、例えば６０歳と６８歳、６２歳と６６歳の間、または約６４歳の、高齢のヒト患者について達成される。典型的には、かかる改善は、健康なヒト患者、例えば男性および女性の双方において達成される。
【０１３１】
したがって、１日当たり少なくとも５０ｍｇの１日用量のＤＨＡ、例えば１日当たり５０ｍｇと３ｇの間のオメガ−３脂肪酸、好ましくは少なくとも約６０ｍｇ、より好ましくは少なくとも約７５ｍｇ、最も好ましくは約１２０ｍｇと６００ｍｇの間、例えば好ましくは１日当たり約１７０ｍｇの１日用量のＤＨＡを含む本発明の組成物であって、ルテインを含んでおり、これにおいて、ルテインが１日当たり０，２５ｍｇと１０ｍｇの間、好ましくは１日当たり０，５ｍｇと５，０ｍｇの間、より好ましくは１日当たり約１，１ｍｇと１，８ｍｇの間のルテイン、例えば、好ましくは１日当たり約１，１ｍｇのルテイン量を提供するべく投薬され、かつこれにおいて、ゼアキサンチンが、１日当たり０，１２ｍｇと０，５ｍｇの間、好ましくは１日当たり０，１５ｍｇと０，４０ｍｇの間、より好ましくは１日当たり約０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間、例えば、好ましくは１日当たり約０，２ｍｇの１日用量のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、該組成物を適用することにより、ヒト患者は、本発明によれば、少なくとも６ヶ月、好ましくは少なくとも１２ヶ月の期間にわたり、改善されたＤＭＳ（視覚記憶）、改善されたＳＳＰ（作業記憶）、および改善されたＰＡＬ（視覚記憶および新たな学習）から利益を得るが、一方で本発明の組成におけるルテインおよび／またはゼアキサンチンの１日用量は、認知に影響する目的でヒト患者に投与される組成物について当該技術分野において適用されるような用量よりも低く、また一方で当該技術分野においては、ルテインおよび／またはゼアキサンチンおよび／またはＤＨＡを含む組成物をヒト患者に投与することの効果は、本発明によりここで達成された期間よりも短い期間について明らかであるにすぎなかった。本発明の組成物であって、ルテインおよび／またはゼアキサンチンに関する１日用量を比較的低くするように投与される前記組成物を、ヒト患者に投与することが、結果として、ＤＭＳ、ＳＳＰ、およびＰＡＬの少なくとも１つ以上について、比較的延長された有益効果を生じることは、ここで本発明の一部であり、これにおいて、視覚記憶、作業記憶、ならびに視覚記憶および新たな学習の少なくとも１つ以上に対する前記有益効果は、ルテインおよび／またはゼアキサンチンを含む当該技術分野において既知の組成物について現在見られるものよりも大いに明らかである。
【０１３２】
当該技術分野においては、本発明の組成物中に存在するものよりも高い用量でルテインおよび／またはゼアキサンチンを含む組成物を投与することに関連した認知に対する効果が、例えば９０日または４ケ月の期間について報告されている。
【０１３３】
典型的には、当該技術分野において、ルテインおよび／またはゼアキサンチンの１日摂取量は、１日当たり１２ｍｇのルテイン、および１日当たり約０，５ｍｇのゼアキサンチンであった。典型的には、当該技術分野において、ヒト患者が当該技術分野において既知の、１日用量で１２ｍｇのルテイン、約０，５ｍｇのゼアキサンチンを含み、かつさらに１日用量当たり８００ｍｇのＤＨＡを含むような組成物を投与された場合、４ケ月後の買い物リスト記憶テストにおける改善は、約１９％であり、ＭＩＲアパートメント記憶テスト（Ａｐａｒｔｍｅｎｔ  ｍｅｍｏｒｙ  ｔｅｓｔ）における改善は、約９％であった。
【０１３４】
買い物リスト記憶テスト、または買い物リスト課題は、口頭で述べられる最大５回の連続した試験において、患者への１０個の関連する単語（スーパーマーケットで見られる一般的な食品品目）を読むことを通した言語想起により、短期・長期的記憶をテストすることを目指す。メモリー・イン・リアリティ（Ｍｅｍｏｒｙ  Ｉｎ  Ｒｅａｌｉｔｙ，ＭＩＲ）テスト、またはＭＩＲアパートメント記憶テストは、１０個の一般的な日用品をモデルアパートメントの７つの部屋に配置することによって、遅延後の口頭および視空間（場所）想起により、短期・長期的記憶をテストすることを目指す。かかるテストは、本発明の非治療的方法の一部として、または患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のために、本発明の組成物が投与されたヒト患者について適用された、テストの目的に類似するかまたは同じである認知に関するパラメータに基づき、治療の効果、患者への組成物投与の効果などを測定するべく展開され、該患者は、本発明によれば、男性または女性であり、例えば高齢の男性および女性、例えば６０歳を超える、例えば６０歳と７０歳の間、例えば約６４歳の健康な高齢患者である（以下の実施例セクションにおける、代表的な実施形態を参照のこと）。
【０１３５】
本発明はさらに、以下の実施例によって例証されるが、それらは何ら本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１３６】
実施例１：キサントフィルを含む組成物の製造
キサントフィルおよびオメガ−３脂肪酸を含む組成物は、ルテインおよびゼアキサンチンをニワトリに給餌すること、およびこれらのニワトリにより生み出された卵から卵黄を収集することにより、得られた卵から製造された（国際公開第２００９／０７８７１６号における製造法および実施例１が参照される）。これらの卵は、本明細書では富化卵と称される。
【０１３７】
富化卵を生産するための飼料は、動物の飼料に関する法的必要条件の範囲内で配合および製造された。ルテインおよびゼアキサンチンの使用は、ＥＵ規制１８３１／２００３の下に管理されている。飼料中のルテインおよびゼアキサンチンの用量は、動物飼料中の合法的限度８０ｐｐｍを超えなかった。
【０１３８】
ルテインおよびゼアキサンチン富化飼料を給餌された家禽により生産された富化卵は、卵黄１ｋｇ当たり４５−８０ｍｇのルテインおよび卵黄１ｋｇ当たり１０−３０ｍｇのゼアキサンチンを含有していた。
【０１３９】
動物はまた、オメガ−３脂肪酸が豊富な食餌も与えられた；卵は、１０ｍｇの標準偏差で、卵黄１ｋ当たり約２００ｍｇのオメガ−３脂肪酸を含有していた。
【０１４０】
実施例２：キサントフィルおよびオメガ−３脂肪酸を含む水性分散物の製造
キサントフィルおよびオメガ−３脂肪酸を富化された卵は、ＩＳＯ  ２２０００／ＨＡＣＣＰ認定クオリティスキームの下に、実施例１に記載されたように生産された。卵は、ＩＳＯ  ２２０００：２００５認定プラントにおける自動化された設備において、卵黄と卵白に分けられた。１６５，０００個の富化卵からの卵黄を、１リットル当たり８０ｍｇの極性脂質を含有する５，５００リットルのバターミルク、および１７０ｋｇの糖と混合した（１５分、４℃）。液体を６５℃で３分間殺菌し、そして４℃に冷却した。この組成物は、本明細書においてＮＷＴ０２またはＮＷＴ０２液体製剤と称される。
【０１４１】
保存には、組成物は含水率４（±１）％の粉末に乾燥され、フリーフローイング剤（ＳｉＯ２、Ｓｉｐｅｒｎａｔ２２Ｓ）と混合された。
【０１４２】
実施例３：ヒト患者における少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物の認知機能に対する影響の分析
以下に概説された臨床試験の第１の目的は、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と少なくとも１つのキサントフィルとを含む組成物が投与されたヒト患者の認知機能を、計量的心理テストによって評価することであった。少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸は、ＤＨＡであり、少なくとも１つのキサントフィルは、ルテインおよびゼアキサンチンであった。臨床試験は、タフツ（Ｔｕｆｔｓ）大学（米国、マサチューセッツ州、ボストン）において実行される。
【０１４３】
研究デザイン
研究は、ルテイン、ゼアキサンチン、およびＤＨＡを富化された卵を含有する乳飲料の、認知機能に対する効果をヒト患者において試験するべくデザインされた、単一施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験である。患者には、初期または中期のＡＭＤの兆候があった。飲料は、乾燥粉末として供給され、水の添加により調製された。
【０１４４】
患者：女性および男性（Ｎ＝１３、年齢（標準偏差）、群Ａで７４．０（１５．１）歳（ｎ＝患者６名；女性患者５、男性患者１）および群Ｂで６８．８（７．４）歳（ｎ＝患者７名；女性患者４、男性患者３）、ＢＭＩ＝１８−３５ｋｇ／ｍ２）は、現場で募集された。研究の２週間前、患者は病歴、身体検査を含むスクリーニング検査を受け、かつ臨床化学用のチェックとして患者から空腹時血液サンプルが採取された。加えて、血清コレステロール、リポタンパク質、およびトリグリセリドが、このスクリーニング訪問またはビジット（Ｖｉｓｉｔ）１において測定できた。患者には、食餌摂取量を測定するための食物摂取頻度質問票が与えられた。肝臓、腎臓、もしくは膵臓の疾患、貧血、活動期腸疾患もしくは切除、萎縮性胃炎、あざができやすいかまたは出血しやすい、出血障害、高グリセリド血症、高脂血症、脂肪吸収を妨げる疾患、またはアルコール依存症の何らかの病歴または生化学的エビデンスをもつボランティアは、研究から除外された。
【０１４５】
さらに、胆汁吸着剤のような、脂肪吸収を妨げることが疑われる薬物を服薬している個人は、排除された。患者は、研究への受入れ前の１か月以内にカロテノイド、魚油、またはオメガ−３脂肪酸サプリメントを常用していれば除外された。
【０１４６】
飲料の供給が開始される前に、患者には眼科的検査が行われた。患者はＡＭＤを有し、かつＡＲＥＤＳカテゴリー２または３の定義に合致する少なくとも一方の眼（「被験眼」と指名された）を有していた。他の眼疾患（緑内障、白内障）の病歴を持つ患者は、除外された。喫煙は、研究の期間中は許可されなかった。臨床試験の患者には、インフォームドコンセントが与えられた。
【０１４７】
ｔ＝０、ｔ＝６ケ月、およびｔ＝１２か月において、食品摂取頻度質問票（ＦＦＱ）が臨床試験のヒト患者によって記入された。さらに、同じ時点において、認知測定が評価された（以下参照）。
【０１４８】
調査対象母集団
母集団（ベース）
ＡＭＤの初期の兆候がある、５０歳以上の、１３名の健康な患者（女性および男性）
【０１４９】
選択基準
−初期ＡＭＤ（ＡＲＥＤＳカテゴリー２）
・多数の小さい晶洞、または
・数個の中間サイズ（直径６３−１２４マイクロメートル）の晶洞、もしくは黄斑色素変化
或いは
−中期ＡＭＤ（ＡＲＥＤＳカテゴリー３）
・広範囲の中間サイズ（直径６３−１２４マイクロメートル）の晶洞、または
・少なくとも１つの大きい（直径＞１２５マイクロメートル）晶洞、または
・中心窩を含まない地図状萎縮
−女性および男性  年齢＞５０歳
−ＢＭＩ  １８−３５ｋｇ／ｍ２
−視力  スネレン視力について＞２０／４０
−ルテイン摂取  ＜２ｍｇ／日（サプリメントを含む）
−ＤＨＡ摂取  ＜１５０ｍｇ／日（サプリメントを含む）
−書面によるインフォームドコンセントに同意することができなければならない
−正常な血液学的パラメータを有する
−血漿アルブミンの正常値
−肝および腎機能の正常値
−カロテノイド、魚油、またはｎ３脂肪酸サプリメントを使用していない（研究開始の１か月以内に）
【０１５０】
除外基準
−透光体混濁（重度白内障）
−活動期腸疾患の病歴もしくは切除
−萎縮性胃炎
−高脂血症の病歴または以下のようなスクリーニング値（ＬＤＬ＞５．３３ｍｍｏｌ／Ｌもしくは２０５ｍｇ／ｄＬ；トリグリセリド＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは４００ｍｇ／ｄＬ）
−高血圧（＞１５０／９０ｍｍＨｇ）
−糖尿病
−アルコール摂取  ＞飲酒２回／日または飲酒１４回／週
−膵臓疾患
−認知症またはアルツハイマー病
−貧血、および出血障害
−卵または卵製品に対する既知のアレルギー
−牛乳および乳製品に対する既知のアレルギー
−ココアまたはチョコレート製品に対する既知のアレルギー
−魚または魚油に対する既知のアレルギー
−乳糖不耐症
−妊娠または授乳
−脂肪吸収を妨害する疾患、例えば大腸炎、セリアック病、クローン病、嚢胞性線維症（スクリーニング・インタビューにより測定されるような）
−１日当たり０．２５ｍｇを超えるルテイン量を含む、有意レベルのカロテノイドを含有する薬物またはサプリメント
−脂肪吸収を妨害する疾患、例えば胆汁吸着剤（スクリーニング・インタビューにより測定されるような）
−抗精神病薬、抗躁薬、または認知症薬の使用
−喫煙、またはニコチンパッチもしくはガムの使用（過去６ケ月以内）
−極めて高いカロテノイド食餌摂取量を有する患者
−卒中、意識喪失または発作を伴う脳損傷
−米国または英国施設について：英語を話さない
【０１５１】
患者の治療
臨床試験用医薬品／治療
介入は、バターミルクと組合された、ルテイン、ゼアキサンチン、およびＤＨＡを含有する卵黄をベースとする。卵黄は、ルテイン、ゼアキサンチン、およびＤＨＡを富化された卵を割ることに続いて収集される（実施例１、実施例２参照）。乳飲料は殺菌され、続いて噴霧乾燥により大規模で乾燥される。得られた粉末には、チョコレート味をもたらす香料が添加される。粉末は、約２５グラムの小袋にパッケージされる。２５グラムパッケージは、それぞれ少なくとも１，１ｍｇ、少なくとも０，２ｍｇ、および少なくとも１７０ｍｇの、ルテイン、ゼアキサンチン、およびＤＨＡの１日用量を含む。
【０１５２】
毎朝、患者は１包の内容物を水６０ｍｌ中に溶解するよう要請された。患者には小瓶が与えられた。患者は、ボトル内に水を入れ、粉末を添加し、そして内容物を飲む前にボトルを振る必要があった；飲料は調整後すぐに消費されねばならなかった。
【０１５３】
適合対照（プラセボ）飲料もまた、小袋中の粉末から作られており、同様の栄養負荷（カロリー）および官能特性を有していた。
【０１５４】
臨床試験用医薬品
ルテイン、ゼアキサンチン、およびＤＨＡは、充分に確立された食品成分であり、医薬品に相当するものではない。さらに、これらの成分は、食物および食物サプリメントにおいて広く使用されている。
【０１５５】
ルテインおよびゼアキサンチンは、多くの食物製品、とりわけホウレンソウなどの緑色の葉物野菜に存在する天然産物質である。
【０１５６】
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、ヒトの大脳皮質、精子、精巣、および網膜の主要な構造成分である、オメガ−３脂肪酸である。それは、魚油から直接得ることができる。魚は、通常の食品におけるＤＨＡの一般的な天然の供給源である。
【０１５７】
投与の経路および用量の記載および正当化
介入製品は、ルテイン／ゼアキサンチン／ＤＨＡを富化された卵の卵黄を含有する。研究により、卵黄がルテインおよびゼアキサンチンの吸収のための効果的および効率的な媒体であることが示されている。介入および対照製品の双方は、乾燥粉末を主成分とする。
【０１５８】
小袋からの粉末を水中に溶解することにより、６０ｍｌの飲み物が調製され、それは、飲込み易く消化され易いものであった。
【０１５９】
先の研究は、毎日の消費に適する飲料製剤が、高いバイオアベイラビリティを有し、かつ、血漿コレステロールレベルの制限された上昇とともに、ルテインおよびゼアキサンチン双方の適切な血漿濃度を達成することを示した。
【０１６０】
現在までの臨床プログラムは、富化卵黄を含有する全ての飲料−乾燥バージョンおよび液体バージョンの双方−が、６週間の介入後に対照飲料に比較して血清ルテインレベルを有意に上昇させることができたことを示した。富化卵黄を含有する飲料は、乾燥された個々の成分から出発して調製された飲料に比較して、より大きい範囲まで血清ルテインレベルを上昇させた。ルテイン富化卵黄飲料ＮＷＴ０２と、乾燥成分から出発して得られた飲料との間で、血清ルテインレベルに対する効果には何ら有意差は見られなかった。
【０１６１】
投薬、投薬調整、および投与方法
患者は、毎朝体積６０ｍｌの試験製品を１年間にわたり消費した。介入製品（バターミルクをベースとする）は、飲料中に卵黄を含有していた。
【０１６２】
最終製品におけるルテイン、ゼアキサンチン、およびＤＨＡのレベルは、卵が自然な方法で生産され、またそれにより濃度が卵間で限られた範囲内で変動することになるため、およその投薬量として記載されねばならない。しかしながら、カロテノイドであるルテインおよびゼアキサンチンの卵中濃度は、繰返し測定されており、限られた濃度変化を示すにすぎない。
【０１６３】
インフォームドコンセント（告知に基づく同意）および同意を得ること：
インフォームドコンセントは、スクリーニング訪問の間に、現場において職員によって得られた。スクリーニングに合格した患者は、研究に参加するよう求められた。研究に参加することに対するインフォームドコンセントは、スタディナースまたは関係する職員によって患者から得られた。
【０１６４】
研究室試験：
空腹時血液は、バキュテイナ（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ）内に吸込まれた。安全分析用のサンプルは、安全分析を行ったローカルラボの指示に従って処理された。
【０１６５】
カロテノイド分析用のサンプルは、直ちに遠沈されねばならず、それらが分析のためにセントラルラボに送付されるまで、摂氏−７０度で保存されねばならなかった。
【０１６６】
安全パネル（スクリーニング時および１２ケ月における）
安全パネルは、以下のパラメータを含んでおり、かつ現地で評価された：
血液学：ヘモグロビンおよびヘマトクリット
生化学：ナトリウム、カリウム、クレアチニン、ビリルビン、アルブミン、アルカリホスファターゼ、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ、ＡＳＡＴ、およびＡＬＡＴ
【０１６７】
カロテノイド（−１または０ケ月のいずれか、６ケ月、および１２ケ月における）
カロテノイドは、以下のパラメータを含んでおり、かつ評価された：
ルテインおよびゼアキサンチン。
【０１６８】
これらのサンプルは収集され、光から防御され、かつ１時間以内に遠心分離され（１５分間、１．０００ｘｇ、４℃）、血清を分離した。アリコートを（−７０℃で）分析まで保存した。
【０１６９】
脂質プロファイル（−１または０ケ月のいずれか、６ケ月、および１２ケ月における）
脂質プロファイルは、以下のパラメータを含んでおり、かつ評価された：
総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、およびトリグリセリド。
【０１７０】
記述研究手順
認知機能
認知機能は、ケンブリッジ・コグニション株式会社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｌｔｄ）（英国、ケンブリッジ、ボッティシャム、タンブリッジレイン、タンブリッジコート）により開発および提供されたような、標準的な対話型試験システム「ＣＡＮＴＡＢ」を用いて評価された。それは、信頼性および妥当性について広く評価された、コンピューター化された認知評価バッテリーであり、かつ敏感で特異的な認知評価ツールであることが実証されている。ＣＡＮＴＡＢは、加齢に伴う認知低下の評価において実績があり、かつダイエタリー・サプリメンテーションと認知との研究において使用されてきた。推定された病前知能のテストのスコア、ならびに疲労および気分についてのアンケートを、データ分析における共変量として、かつ群の比較可能性を評価するために使用した。
【０１７１】
患者タイムライン：
患者は、研究訪問により、スクリーニング時、および介入開始時（０ケ月）、６ケ月および１２ケ月後に、空腹時血液サンプルのため、および種々の評価を行うために、研究施設を訪問した。
【０１７２】
０および６ケ月訪問において、彼らはまた、試験またはプラセボ飲料の供給を手に入れた。２ケ月分の飲料の供給は、集められることもでき、または別々に、２，４，８および１０か月の研究月に参加者に供給された。参加者は、乾燥粉末から飲料をいかに調製するかについて、研究管理栄養士または他の職員により指導された。参加者は、彼らの飲料を１２ケ月にわたり毎日摂取した。
【０１７３】
ケンブリッジ自動神経心理学的テストバッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）の説明、および臨床試験において測定されたそのサブテスト
行われた全てのテストは、ケンブリッジ自動神経心理学的テストバッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）のサブセットである。テストは、コンピューター化されており、そのことは、古典的な筆記試験を超えてデータの正確さおよび信頼度を増しており、そして広く使用され、実証され、かつ信頼性のある神経心理学的テストバッテリーである［Ｒｏｂｂｉｎｓら、１９９４年］。テストは結果として、認知パフォーマンスの包括的で、詳細で、かつ敏感な評価を生じる。以下に、および表２において、ＣＡＮＴＡＢによって含まれるテストのサブセットが詳述されているが、このテストは、臨床試験において、試験の開始時、６ケ月の時点、および１２ケ月の時点において、群Ａおよび群Ｂの患者について適用される。群Ａは、プラセボを受け；群Ｂは、本発明の非治療的方法による、および本発明による使用のための、ＮＷＴ０２と称される組成物を受けた。
【０１７４】
以下の注意試験を実施した。
１．選択反応時間（ＣＲＴ）課題は、処理速度および注意能力の複合測定である。ＣＲＴ課題は、選択的注意、または無関係な情報を除外するための能力を研究するために使用される。ＣＲＴは、単純な反応時間試験に類似した、二択反応時間試験である。しかしながら、ここでは、刺激および応答の不確実性は、２つの可能な刺激および２つの可能な応答を用いて導入される。矢印形がスクリーンの左側または右側のいずれかに表示される。参加者は、刺激がスクリーンの左側に表示されれば左手のボタンを、そして刺激がスクリーンの右側に表示されれば右手のボタンを選択しなければならない。評価基準（ｏｕｔｃｏｍｅ  ｍｅａｓｕｒｅ）は、「ＣＲＴ平均遅延時間」であり、これは、刺激の出現からボタンを押すまでの応答の平均遅延時間（応答速度）である。
ドメイン：全般的認知試験
【０１７５】
２．短時間視覚情報処理（ＲＶＰ）は、持続的注意および処理速度の目安である。
このテストの間、コンピュータスクリーンの中央に、１分間当たり１００桁の速度で疑似ランダム順に出現する、２から９の数字をつけた白いボックスが現れる。患者は、３桁の標的配列（例えば２−４−６、３−５−７）を検出して、プレスパッドを用いて応答を記録するよう依頼された。評価基準は、応答を引き出すのに必要な痕跡の強さのシグナル検出であった。
ドメイン：注意および神経運動速度試験
【０１７６】
視覚記憶試験
１．遅延見本合わせ（ＤＭＳ）試験は、言語化可能ではないパターンについて、同時見本合わせ能と短期視覚認知記憶の双方を評価する。
参加者には、抽象的かつ非言語的の双方である複雑な視覚パターン（サンプル）が示され、その後、わずかな遅延の後に、４つの類似したパターンが示される。参加者は、サンプルに厳密に一致するパターンを選択しなければならない。本研究では、選択された正しいパターンの数が、評価基準であった。
ドメイン：記憶
【０１７７】
２．対連合学習（ＰＡＬ）は、視空間連合学習およびエピソード想起記憶を評価する。このテストは、内側側頭葉機能障害に対し非常に敏感である。
このテストの間、スクリーン上に、１つ以上が１つのパターンを含有するボックスが示され、そして無作為化された順序で開けられる。次にスクリーンの中央にパターンが一度に１つ表示され、患者はそのパターンが最初に位置していたボックスにタッチしなければならない。参加者がエラーをすれば、ボックスは再び順序通りに開かれ、参加者にパターンの位置を想起させる。エラーの総数および完了したステージが、このテストのアウトカムとして使用される。
ドメイン：記憶
【０１７８】
遂行機能、作業記憶、および計画試験
１．空間スパン（ＳＳＰ）前向きおよびＳＳＰ逆向きは、視空間作業記憶能を評価する。
白色の正方形がスクリーン上に示され、そのいくつかが、定めない順序で短時間、色を変える。参加者は、色を変えたボックスを、それらがコンピューターによって示されたものと同じ順序（前向きバリアント）で、または逆順（逆向きバリアント）で選択しなければならない。その順序にあるボックスの数は、テスト開始時の２個から、終了時の９個まで増え、順序および色はテストを通して変えられる。
ドメイン：遂行機能
【０１７９】
２．空間作業記憶（ＳＷＭ）は、空間情報を保持し、かつ覚えていた事項を作業記憶の中で操作する、個人の能力を評価する。空間作業記憶は、作業記憶の中で活性のある空間情報を、短時間にわたり保持する能力を必要とする。テストは、前頭葉および高次機能障害の敏感な指標であり、戦略ならびに作業記憶エラーの指標を提供する。
テストは、いくつかの着色された正方形（ボックス）がスクリーン上に示されることで始まる。このテストの目標は、ボックスを選択すること、および除外するプロセスを使用することにより、参加者が１つの黄色の「トークン」をいくつかのボックスのそれぞれから見つけ出し、それらを用いてスクリーンの右側の空のカラムを満たさねばならないことである。ボックスの数は、このテストに用いた難易度レベルに応じて、最大１２個のボックスが研究のため参加者に示されるまで徐々に増加され得る。用いたボックスの色および位置は、ステレオタイプの研究戦略の使用を阻止するべく、トライアルごとに変えられた。
空間作業記憶は、視空間情報の保持および操作を必要とする。
ドメイン：記憶
【０１８０】
３．ストッキングス・オブ・ケンブリッジ（ＳＯＣ）は、空間計画、思考、および問題解決能などの、種々の前頭葉−遂行機能を評価するためのテストである。
参加者には、色付けされたボールを含有する２つのディスプレイが見せられる。ディスプレイは、梁からぶら下がっているストッキングまたはソックス内に保持された着色されたボールの積み重ねとしてそれらが容易に理解され得るように提示される。参加者は、下部のディスプレイ中のボールを移動させて、上部ディスプレイに示されたパターンをコピーしなければならない。ボールは、必要なボールを選択すること、ついでそれが移動されるべき場所を選択することにより、一度に１つ移動され得る。参加者は、２つのパターンをマッチさせるために、できるだけ少ない移動を起こすように指示される。
ドメイン：一般認知試験
【０１８１】
【表２】
2020532580.tif 000003
【０１８２】
参考文献
１．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｔ．Ｗ．，Ｊａｍｅｓ，Ｍ．，Ｏｗｅｎ，Ａ．Ｍ．ら著、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＣＡＮＴＡＢ）：ａ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎａｌｙｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｓａｍｐｌｅ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ（ケンブリッジ自動神経心理学的テストバッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）：正常な高齢ボランティアの多数のサンプルについての因子分析的研究）、「Ｄｅｍｅｎｔｉａ」、１９９４年、第５巻、Ｐ．２６６−２８１．
【０１８３】
臨床試験の結果
表３は、認知機能の改善に対する本発明による組成物の影響を評価するための臨床試験に加わった、その他の点では健康なヒト患者であった、ヒト患者の特徴を要約する。
【０１８４】
【表３】
2020532580.tif 000004
【０１８５】
表４−６には、ｔ＝０（それぞれプラセボまたはＮＷＴ０２の毎日摂取の開始）、ｔ＝６ケ月、およびｔ＝１２か月における、ＣＡＮＴＡＢテストの指示されたサブセットに関する群Ａおよび群Ｂの認知スコアが示されている。
【０１８６】
【表４】
2020532580.tif 000005
【０１８７】
【表５】
2020532580.tif 000006
【０１８８】
【表６】
2020532580.tif 000007
【０１８９】
手短に言えば、臨床試験の結果は以下のように要約される：
ＤＭＳ（視覚記憶、変化、すなわち改善、ＮＷＴ０２群でプラセボに対し６ケ月で：２７％）：参加者には、抽象的かつ非言語的の双方である複雑な視覚パターン（サンプル）が示され、その後、わずかな遅延の後に、４つの類似したパターンが示される。参加者は、サンプルに厳密に一致するパターンを選択しなければならない。ある試験では、サンプルと選択パターンが同時に示され、他では４つの選択肢が現れる前に遅延（０，４または１２秒）がある。
【０１９０】
ＳＳＰ（視空間作業記憶、変化、すなわち改善、ＮＷＴ０２群でプラセボに対し１２ケ月で：３３％）：白色の正方形がスクリーン上に示され、そのいくつが、定めない順序で短時間、色を変える。参加者は、色を変えたボックスを、それらがコンピューターによって示されたものと同じ順序（前向きバリアント）で、または逆順（逆向きバリアント）で選択しなければならない。その順序にあるボックスの数は、テスト開始時の２個から、終了時の９個まで増え、順序および色はテストを通して変えられる。
【０１９１】
ＰＡＬ（視覚記憶および新たな学習、変化、すなわち改善、ＮＷＴ０２群でプラセボに対し１２ケ月で：４３％）：スクリーン上にボックスが示され、そして無作為化された順序で「開けられる」。それらの１つ以上が１つのパターンを含有する。次にスクリーンの中央にパターンが一度に１つ表示され、参加者はそのパターンが最初に位置していたボックスを選択しなければならない。参加者がエラーをすれば、ボックスは再び順序通りに開かれ、参加者にパターンの位置を想起させる。増大された難易度レベルを用いて、高機能の健康な個体を試験することができる。
【０１９２】
要約の中でここに上述した全てのパラメータは、認知の「記憶」ドメインにおけるものであり、かつｐ＜０．０５の統計学的有意性に達している。
【０１９３】
群Ａおよび群Ｂについて１２ケ月間にわたり得られたデータセットに基づき、指示されたＣＡＮＴＡＢ試験に関し、以下の結果が得られた。群Ａは、プラセボを受けた；群ＢはＮＷＴ０２と称される、本発明の非治療的方法による組成物を受けた（実施例１、２参照）。
全身の敏捷性：選択反応時間（ＣＲＴ）、ｔ＝６ケ月およびｔ＝１２ケ月においてプラセボに対し改善
運動速度：選択反応時間（ＣＲＴ）、ｔ＝６およびｔ＝１２においてプラセボに対し改善
記憶、例えば短期記憶または視覚認知記憶：遅延見本合わせ（ＤＭＳ）、ｔ＝６およびｔ＝１２において低下の防止（改善）
作業記憶：空間スパン（ＳＳＰ）前向きおよびＳＳＰ逆向き、およびストッキングス・オブ・ケンブリッジ（ＳＯＣ）、ｔ＝６およびｔ＝１２において低下の防止（改善）
記憶、例えば視覚記憶および新たな学習：対連合学習（ＰＡＬ）、ｔ＝１２において改善
新たな学習：対連合学習（ＰＡＬ）、ｔ＝１２において改善
持続的注意：短時間視覚情報処理（Ｒａｐｉｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、ＲＶＰ）：ｔ＝６およびｔ＝１２において、Ｂ群についてプラセボに比較して遅延の阻害
計画効率、また「空間作業記憶および空間計画」とも称される：ストッキングス・オブ・ケンブリッジ（ＳＯＣ）、ｔ＝６およびｔ＝１２において、最少の移動で完了したＳＯＣ、ならびに３および５移動の平均移動数に改善、ｔ＝１２において、４移動のＳＯＣ平均移動数に改善
【０１９４】
したがって、ＣＡＮＴＡＢ試験は、本発明の組成物の、認知機能に対する有益効果、すなわち、ヒト患者による１２ケ月までの組成物の投与に際しての改善が、以下の通りであることを示している：
−学習および記憶：適用されたＣＡＮＴＡＢ試験は、空間スパン（ＳＳＰ）前向きおよびＳＳＰ逆向き、対連合学習（ＰＡＬ）、遅延見本合わせ（ＤＭＳ）である
−複雑性注意：適用されたＣＡＮＴＡＢ試験は、短時間視覚情報処理（ＲＶＰ）、選択反応時間（ＣＲＴ）である
−遂行機能：適用されたＣＡＮＴＡＢ試験は、ストッキングス・オブ・ケンブリッジ（ＳＯＣ）である
【０１９５】
表７において、試験組成物ＮＷＴ０２の有益効果が要約されている。明確で顕著な有益効果、すなわち、認知機能の改善は、プラセボ群Ａに比較して、テスト群ＢへのＮＷＴ０２の投与の６および１２ケ月後に得られる。ＮＷＴ０２を１２ケ月まで毎日のように摂取することにより、Ｂ群の健康な患者は、改善された学習および記憶、改善された複雑性注意、および改善された遂行機能から利益を得る。前記認知機能は、臨床試験開始時のベースラインに比較した際の絶対値スケールで改善されるか、または前記認知機能は、プラセボ群Ａに比較した場合、群Ｂでは認知機能が時間とともにより小さい範囲で低下したという点において改善されている。
【０１９６】
【表７】
2020532580.tif 000008
【０１９７】
実施例：年齢および処置群に基づく患者階層化
前述の認知試験に供せられる患者は、まず治療（プラセボ対本発明の組成物投与、本明細書ではＮＷＴ０２と称される；群Ａ対群Ｂ）に基づき分類され、そしてその後、治療／認知試験の時点での年齢に基づきさらに分類される（７０歳より若い場合は「若年（Ｙｏｕｎｇ）」、７０歳以上の場合は「老年（Ｏｌｄ）」）（表８参照）。この二段階の患者の細分化は、実施された認知試験のアウトカムに基づく本発明の組成物の摂取の効果について、患者の年齢という観点からの患者の階層化を可能にする。
【０１９８】
驚くべきことに、７０歳よりも若い患者については、同じ年齢のプラセボ群Ａに比較して、本発明の組成物の投与は、認知の改善に対し特に顕著な効果を有していた。とりわけ、７０歳よりも若くかつ本発明の組成物が投与された患者は、少なくともＤＭＳ試験、ＳＳＰ前向き試験、ＲＶＰ  Ｂ試験、および「ＳＯＣ最少問題解決」試験では、７０歳以下という同じ年齢をもつプラセボ群に比較してより良いスコアを出した。
【０１９９】
【表８】
2020532580.tif 000009
【０２００】
実施例：加齢黄斑変性のＡＲＥＤＳステージに基づく患者階層化
実施例において概説されたような上述の認知試験に供される患者は、まず治療（プラセボ対本発明の組成物投与、本明細書ではＮＷＴ０２と称される；群Ａ対群Ｂ）に基づき分類され、そしてその後、患者が患っている加齢黄斑変性のＡＲＥＤＳステージに基づきさらに分類される。この二段階の患者の細分化は、実施された認知試験のアウトカムに基づく本発明の組成物の摂取の効果について、ＡＲＥＤＳグレーディングに基づく患者の加齢黄斑変性の程度という観点からの患者の階層化を可能にする。
【０２０１】
驚くべきことに、ＡＲＥＤＳスケーリングによりグレード３とされた中期加齢黄斑変性を有するか、またはＡＲＥＤ４の後期ＡＭＤを有する患者について、本発明の組成物の投与は、中期ＡＭＤおよび後期ＡＭＤ、ＡＲＥＤＳグレード３および４を有する患者のプラセボ群に比較して、認知の改善に対し、特に顕著な効果を有していた。とりわけ、中期ＡＭＤおよび後期ＡＭＤ、ＡＲＥＤＳグレード３および４を有し、かつ本発明の組成物「ＮＷＴ０２」が投与された患者は、少なくともＤＭＳ試験、ＳＳＰ前向き試験、「ＰＡＬ総エラー」試験、および「ＳＯＣ最少問題解決」試験では、ＡＲＥＤＳグレード３および４に関係する同じステージのＡＭＤを有する患者のプラセボ群に比較して、より良いスコアを出した。
【０２０２】
【表９】
2020532580.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月25日(2020.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において認知機能を改善する非治療的方法であって、該方法が：
（１）少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と；および
（２）ルテインおよびゼアキサンチンと、
を含む組成物を患者に投与することを含み、
これにおいて、ルテインが、１日当たり０，５ｍｇと５ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、およびゼアキサンチンが、１日当たり０，１５ｍｇと０，４０ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、該方法。
【請求項２】
患者の認知機能低下の防止もしくは治療における使用のためまたは患者の認知機能の改善における使用のための、少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸と、ルテインおよびゼアキサンチンとを含む組成物であって、これにおいて、ルテインが、１日当たり０，５ｍｇと５ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、およびゼアキサンチンが、１日当たり０，１５ｍｇと０，４０ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、該組成物。
【請求項３】
患者の認知機能が、前記患者への前記組成物の投与開始時にすでに低下していた、請求項１に記載の非治療的方法、または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択され、好ましくは、前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項１または３に記載の非治療的方法、または請求項２または３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記患者が健康な患者である、請求項１、もしくは３から４のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記患者が、中期加齢黄斑変性の患者であるか、または後期加齢黄斑変性の患者である、請求項１、もしくは３から５のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記患者がヒトである、請求項１、もしくは３から６のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
改善された認知機能が、全身の敏捷性、運動速度、短期記憶、例えば短期視覚認知記憶、作業記憶、視覚記憶、新たな学習、持続的注意、および計画効率の任意の１つ以上であり、好ましくは前記認知機能が、学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能からなる群の任意の１つ以上であり、より好ましくは前記改善された認知機能が、前記群の少なくとも２つの認知機能であり、最も好ましくは学習および記憶、複雑性注意、および遂行機能が全て改善される、請求項１、もしくは３から７のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記患者が４０歳を超え、好ましくは５０歳を超え、例えば５８歳と７０歳の間、より好ましくは６０歳を超え、例えば約６４歳、最も好ましくは７０歳を超える、請求項１、もしくは３から８のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのキサントフィルが、水性分散物中に含有される、請求項１、もしくは３から９のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記水性分散物が、脱脂乳、半脱脂乳、バターミルク、バターミルク画分、発酵乳、ヨーグルト、大豆飲料、豆乳、発酵豆乳、果実ジュース、果実ピューレ、シロップ、野菜ジュース、野菜ピューレからなる群より選択される、請求項１０に記載の非治療的方法、または請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記水性分散物が、バターミルクまたはバターミルク画分である、請求項１０に記載の非治療的方法、または請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記組成物が卵黄を含む、請求項１、もしくは３から１２のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記組成物が脱水される、請求項１、もしくは３から１３のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１３のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記組成物が食物製品中に含有される、請求項１、もしくは３から１４のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１４のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記組成物がダイエタリー・サプリメントの形態にある、請求項１、もしくは３から１５のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、前記組成物で富化された、飲み物などの食料品の形態にある、請求項１、もしくは３から１６のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１６のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、１日当たり約５０ｍｇと３ｇの間、好ましくは少なくとも約６０ｍｇ、より好ましくは少なくとも約７５ｍｇ、最も好ましくは約１２０ｍｇと６００ｍｇの間のオメガ−３脂肪酸量を提供するべく投薬される、請求項１、もしくは３から１７のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
１日当たり約１，１ｍｇと１，８ｍｇの間のルテイン量を提供するべく投薬され、および／または、ゼアキサンチンが、１日当たり約０，１７ｍｇと０，３０ｍｇの間のゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、請求項１に記載の非治療的方法、または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
ルテインが１日当たり約１，１ｍｇのルテインの量を提供するべく投薬され、かつゼアキサンチンが１日当たり約０，２０ｍｇのゼアキサンチン量を提供するべく投薬される、請求項１に記載の非治療的方法、または請求項２に記載の使用のための組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのオメガ−３脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸であり、かつ１日当たり約１７０ｍｇの量を提供するべく投薬される、請求項１、もしくは３から１９のいずれか１項に記載の非治療的方法、または請求項２から１９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【国際調査報告】
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