(57)【要約】  【解決手段】    ｍＴＯＲ阻害剤の局所送達のための組成物および方法が本明細書に開示される。一実施形態において、前記無水組成物は、１またはそれ以上のｍＴＯＲ阻害剤、１またはそれ以上の溶媒、１またはそれ以上のゲル化剤、および１またはそれ以上の抗酸化剤を含む。そのような組成物を用いて皮膚疾患を治療する方法もまた本明細書に開示される。  【選択図】      図１
2020504182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物であって、
有効量の１またはそれ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１またはそれ以上の溶媒と、１またはそれ以上のゲル化剤と、１またはそれ以上の抗酸化剤と、選択的に薬学的に許容される賦形剤と
を有する、無水組成物。
【請求項２】
前記組成物が、高分子界面活性剤、保湿剤、冷却剤、レオロジー調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、およびこれらの組み合わせをさらに有する、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項３】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％を占める、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項４】
前記溶媒が全組成物の約１重量％〜約９９．９重量％を占める、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項５】
前記ゲル化剤が全組成物の約０．１重量％〜約５重量％を占める、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項６】
前記抗酸化剤が全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％を占める、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項７】
前記冷却剤が全組成物の約０．５重量％〜約１０重量％を占める、請求項２に記載の無水組成物。
【請求項８】
前記高分子界面活性剤が全組成物の約０．１重量％〜約５０重量％を占める、請求項２に記載の無水組成物。
【請求項９】
前記保湿剤が全組成物の約０．５重量％〜約１０重量％を占める、請求項２に記載の無水組成物。
【請求項１０】
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ラパマイシンプロドラッグＡＰ−２３５７３、ＡＰ−２３４８１、トリン−１、トリン−２、ＷＹＥ−３５４、ダクトリシブ、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、ＰＫＩ−５８７、ＩＮＫ１２８、ＡＺＤ８０５５、ＮＶＰＢＥ２３５、ＡＺＤ２０１４、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ＰＰ３０、ＫＵ−００６３７９４、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＷＹＥ−３５４、ＯＳ１０２７、オミパリシブ、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ＸＬ７６５、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項１１】
前記溶媒が、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ジグリコール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アジピン酸ジイソプロピル、イソプロピルアルコール、グリセロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項１２】
前記溶媒が、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセロール、ポリエチレングリコール、イソプロピルアルコール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１１に記載の無水組成物。
【請求項１３】
前記ゲル化剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー９８１、カルボマー９３４Ｐ、グリセリルトリス１２−ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジン、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項１４】
前記抗酸化剤が、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート、α−トコフェロール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項１５】
前記組成物が局所用組成物である、請求項１に記載の無水組成物。
【請求項１６】
前記組成物がアルコールを含まない、請求項２に記載の無水組成物。
【請求項１７】
それを必要とする対象において皮膚疾患を治療する方法であって、
有効量の１またはそれ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１またはそれ以上の溶媒と、１またはそれ以上のゲル化剤と、１またはそれ以上の抗酸化剤とを有する有効量の無水組成物を局所投与する工程を有する、方法。
【請求項１８】
前記皮膚疾患が、足底角化症、水疱、結節性硬化症、脂漏性角化症、毛孔性角化症、表皮水疱症、多発性微小角化症、レンチキュラ性角膜症、鬱血性皮膚炎、限局性先端角化症、濾胞性角化症、苔癬様角化症（扁平苔癬、硬化性苔癬）、慢性侵食性口腔苔癬、コンラディ−エルティナーマン、表皮剥離性魚鱗癬、エリスロケラトデルマ・ビアビリス、魚鱗癬症、ＫＩＤ症候群、ネザートン症候群、オルムステッド症候群、レフサム病、シェーグレンラルソン症候群、光線性角化症、先天性爪肥厚症、多汗症、いぼ、角質症、皮膚炎（接触性皮膚炎、薬物性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎）、乾癬、にきび、カルブンケル症、蜂巣炎、せつ腫症、肉芽腫、黒色表皮症、水虫、細菌性膣炎、亀頭炎、隆起性皮膚線維肉腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、メルケル細胞癌、ケロイド、嚢胞性リンパ管腫、海綿状リンパ管腫、静脈奇形、表皮母斑、臭汗症、皮膚糸状菌症、カンジダ症、爪甲真菌症、白癬（ティネアアルバ（tinea alba）、足白癬、爪白癬、手白癬、頑癬、体部白癬、頭部白癬、顔白癬、白癬性毛瘡、渦状癬、黒癬、癜風、ティネアインコグニト（tinea incognito））、湿疹、発汗異常性湿疹、褥瘡性潰瘍、膿瘡、丹毒、多形性紅斑、膿痂疹、虫刺され、性器疣贅、血管腫、ヘルペス、じんましん、多汗症、フィラリア症、黒子、狼瘡、汗疹、搾乳者結節、伝染性軟属腫、ハエうじ症、疥癬、皮膚幼虫移行症、せつ性ハエ幼虫症、移動性ハエうじ症、シラミ寄生症、星芒状血管腫、脂肪織炎、爪周囲炎、類天疱瘡、粃糠疹、外陰掻痒症、酒さ、トリコモナス症、膣内イースト菌感染症、白斑、乾皮症、血管線維腫、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、基底細胞母斑症候群、バート・ホッグ・デュベ症候群、青色ゴムまり様母斑症候群、カウデン病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性小球性リンパ管形成異常、単純型表皮水疱症、乳房外ページェット、家族性多発性円板状線維腫、ヘイリーヘイリー病、乳児血管腫、若年性ポリポーシス症候群、カポジ肉腫、カポジ型血管内皮腫、ケロイド瘢痕病、レルミット・ダクロス症候群、転移性黒色腫、ミュア・トール症候群、神経線維腫症、非黒色腫皮膚癌、口腔移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、ポイツ・ジェガース症候群、ポートワイン母斑、プロテウス症候群、プロテウス様症候群、マフッチ症候群の難治性血管内皮腫、スタージ・ウェーバー症候群、イヌの遺伝性足蹠角化症（ＨＦＨ）、皮膚サルコイドーシス、皮膚キャッスルマン病、水疱性類天疱瘡、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記皮膚疾患が先天性爪肥厚症またはその症状である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記皮膚疾患が血管線維腫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
疼痛、かゆみ、またはこれらの組み合わせから選択される先天性爪肥厚症の症状が軽減される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、高分子界面活性剤、保湿剤、冷却剤、レオロジー調整剤、非水性ｐＨ調整剤、防腐剤、およびこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、「ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法」と題する２０１７年１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／４４３，１１７号の優先権を主張し、これはこの参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ｍＴＯＲ阻害剤の局所送達のための組成物および方法が本明細書に開示される。一実施形態において、無水組成物は、有効量の１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１つ以上の溶媒と、１つ以上のゲル化剤と、１つ以上の抗酸化剤とを含む。いくつかの実施形態では、前記ｍＴＯＲ阻害剤は全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態において、前記溶媒は全組成物の約１重量％〜約９９．９重量％で存在する。いくつかの実施形態において、前記ゲル化剤は全組成物の約０．１重量％〜約５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、前記抗酸化剤は全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％で存在する。
【０００３】
さらなる実施形態では、それを必要とする対象において皮膚疾患を治療する方法は、有効量の１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１つ以上の溶媒と、１つ以上のゲル化剤と、１つ以上の抗酸化剤とを含む有効量の無水組成物を局所投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記ｍＴＯＲ阻害剤は全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態において、前記溶媒は全組成物の約１重量％〜約９９．９重量％で存在する。いくつかの実施形態において、前記ゲル化剤は全組成物の約０．１重量％〜約５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、前記抗酸化剤は全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％で存在する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、ラパマイシン組成物（Ｏ３、ＮＡ２１、ＮＡ２２、ＮＡ２３、ＮＡ１７、ＮＡ１９、ＮＡ２５、ＡＧ１４、ＮＡ２６、ＮＡ２４、ＴＤ２０１）の適用後の組織（表皮と真皮との混合）におけるラパマイシン総平均沈着量（ｎｇ）を示す。各エラーバーは、１標準偏差を用いて平均から決定した（ｎ＝５）。
【図２】図２は、ラパマイシン組成物（Ｏ３、ＮＡ２１、ＮＡ２２、ＮＡ２３、ＮＡ１７、ＮＡ１９、ＮＡ２５、ＡＧ１４、ＮＡ２６、ＮＡ２４、ＴＤ２０１）の適用後に表皮および真皮から別々に回収されたラパマイシンの総平均量（ｎｇ）を示す。各エラーバーは、１標準偏差を用いて平均から決定した（ｎ＝５）。
【図３】図３は、ラパマイシン組成物（ＮＡ２２、ＮＡ２８、ＮＡ３３、ＮＡ３４、Ｏ１１、ＴＤ２０１）の適用後の組織（表皮と真皮との混合）におけるラパマイシンの総平均沈着量（ｎｇ）を示す。各エラーバーは、１標準偏差を用いて平均から決定した（ｎ＝５）。
【図４】図４は、ラパマイシン組成物（ＮＡ２２、ＮＡ２８、ＮＡ３３、ＮＡ３４、Ｏ１１、ＴＤ２０１）の適用後に表皮および真皮から別々に回収されたラパマイシンの総平均量（ｎｇ）を示す。各エラーバーは、１標準偏差を用いて平均から決定した（ｎ＝５）。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間のそれぞれの位置する値と、その記載された範囲内の他の記載または位置する値とが本開示内に包含されることが意図される。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載されている場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍも明示的に開示されることが意図され、１μｍ以上の値の範囲、および８μｍ以下の値の範囲も同様に明示的に開示される。
【０００６】
本出願および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうではないと指示しない限り複数形を含む。さらに、「含む」という用語は「有する」を意味する。
【０００７】
本明細書で使用されるとおり、すべての特許請求された数値用語は、「約」という用語が先行するものとして読まれるべきであり、それが使用されている数の数値のプラスマイナス１０％を意味する。したがって、「５０％」に対する特許請求は、「約５０％」を意味し、４５％〜５５％の範囲を包含する。
【０００８】
「患者」および「対象」という用語は互換的であり、本発明の化合物で治療することができるあらゆる生物を意味すると解釈することができる。そのように、「患者」および「対象」という用語は、これらに限定されるものではないが、任意の非ヒト哺乳動物、霊長類、またはヒトを含み得る。いくつかの実施形態では、前記「患者」または「対象」は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトなどの哺乳動物である。いくつかの実施形態では、前記患者または対象は成人、子供、または乳児である。いくつかの実施形態では、前記患者または対象はヒトである。
【０００９】
ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用される場合の「投与する」とは、ｍＴＯＲ阻害剤が患者に投与されることを意味し、これによってｍＴＯＲ阻害剤はそれが標的とする組織に積極的に影響を与える。本明細書に記載のｍＴＯＲ阻害剤は、単独でまたは他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて（同時にまたは連続的に）投与することができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、他の抗癌剤もしくは抗新生物剤と組み合わせて、または皮膚疾患を治療するための他の療法と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のｍＴＯＲ阻害剤はまた、他の治療薬と組み合わせて（すなわち、混合組成物として、または別々の組成物として）投与され得る。
【００１０】
組成物の「有効量」は、所望の効果を達成するために、すなわち患者の望ましくない状態、疾患または症状を緩和、予防、または改善するために計算された所定量である。本方法によって企図される活性は、必要に応じて、治療的処置および／または予防的処置の両方を含み得る。治療的および／または予防的効果を得るために本発明に従って投与される薬剤の具体的な用量は、もちろん、例えば、投与される化合物、投与経路、および治療される疾患を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。投与される有効量は、治療される症状、投与される化合物の選択、および選択された投与経路を含む関連する状況を考慮して医師によって決定され得る。
【００１１】
本明細書で使用される用語「担体」は、担体、賦形剤、および希釈剤を含み、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または医薬品、化粧品、または角質層または有棘層などの組織層を横切る他の薬剤の運搬または輸送に関与する封入材料などの材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
【００１２】
「含む」または「によって特徴付けられる」と同義である移行句「有する」は、包括的またはオープンエンドであり、列挙されていない追加の要素または方法の工程を排除するものではない。対照的に、「からなる」という移行句は、請求項に特定されていない任意の要素、工程、または成分を除外する。「から本質的になる」という移行句は、請求項の範囲を特定の材料または工程、および請求項に係る発明の基本的および新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。用語「有する」が移行句として使用される実施形態または請求項において、そのような実施形態はまた、「有する」という用語を「からなる」または「から本質的になる」という用語で置き換えることも想定され得る。
【００１３】
「治療する」という用語は、本明細書では、例えば、皮膚疾患または全身状態を治療する方法に関して使用され、一般に、化合物または組成物を投与されていない対象と比較して、医学的状態の頻度を低下させ、または医学的状態の症状の発症を遅らせ、または対象の組織表面の意図された組織治療領域の質感、外観、色、感覚、または水和を増強する化合物または組成物の投与を含む。これには、対象の症状を改善または安定させるために、状態の症状、臨床徴候、および根本的な病理を逆転、軽減、または阻止することが含まれる。
【００１４】
「障害」という用語は、本開示では、特段の指定がない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するために使用され、それらと互換的に使用される。
【００１５】
本明細書に開示される重量百分率は、必要に応じて、重量対重量または重量対体積の百分率であり得る。
【００１６】
ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１つ以上の溶媒と、１つ以上のゲル化剤と、１つ以上の抗酸化剤とを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、表皮において約１２０〜９９０マイクロモル、および真皮において約３６〜３５０マイクロモルのＣｍａｘを有する。いくつかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、表皮において約１５〜２４時間のＴｍａｘを有する。いくつかの実施形態では、前記無水組成物は、認定された局所バイオアベイラビリティ研究によって測定される場合に、本明細書に記載のｍＴＯＲ阻害剤を含む無水組成物と生物学的に同等または実質的に生物学的に同等であると考えられる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、前記無水組成物は少なくとも１つのｍＴＯＲ阻害剤を含む。ｍＴＯＲ阻害剤の限定されない例としては、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、ピメクロリムス、リダホロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ラパマイシンプロドラッグＡＰ−２３５７３、ＡＰ−２３４８１、トリン−１、トリン−２、ＷＹＥ−３５４、ダクトリシブ、ボクスタリシブ、オミパリシブ、アピトリシブ、ビスツセルチブ、ジェダトリシブ、ＷＹＥ−１２５１３２、ＢＧＴ２２６、パロミド５２９、ＧＤＣ−０３４９、ＸＬ３８８、ＣＺ４１５、ＣＣ−２２３、ＡＢＴ−５７８、ＳＦ１１２６、ＰＫＩ−５８７、ＩＮＫ１２８、ＡＺＤ８０５５、ＮＶＰＢＥ２３５、ＡＺＤ２０１４、バイオリムスＡ９（ウミロリムス）、ＧＳＫ２１２６４５８、ＯＳＩ０２７、ＰＰ１２１、ＷＹＥ−６８７、ＷＡＹ−６００、ＸＬ７６５、ＰＩ−１０３、ＢＥＺ２３５、ＫＵ−００６３７９４、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ＰＦ−０４６９１５０２、およびこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または非晶質固体、および組み合わせが挙げられる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はまた、ＴＯＲ複合体１の特異的阻害剤、ＴＯＲ複合体２の特異的阻害剤などを含む。一実施形態では、ＴＯＲ複合体２を阻害するために使用することができる薬剤としては、これらに限定されるものではないが、小分子、核酸、タンパク質、および抗体が挙げられる。小分子としては、これらに限定されるものではないが、ピリジノンキノリン、ピラゾロピリミジン、およびピリドピリミジンが挙げられる。さらなる態様において、ＴＯＲ複合体１および２を阻害する小分子には、トリン１、トリン２、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ＰＰ３０、ＫＵ−００６３７９４、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−６８７、ＷＹＥ−３５４、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、ＯＳ１０２７、ＡＺＤ２０１４、オミパリシブ、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、およびＮＶＰ−ＢＥＺ２３５が含まれる。さらなる態様において、前記阻害剤は、これらに限定されるものではないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびこれらの組み合わせを含む。さらなる態様において、ＴＯＲ複合体２を阻害する薬剤はＴＯＲ複合体１を阻害しない。
【００２０】
いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、タクロリムス、メトホルミンなどのｍＴＯＲ経路を調節する他の化合物をさらに含み得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ阻害剤は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約１５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約４．５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約２重量％、または全組成物の約０．１重量％〜約１重量％、及びこれらの値のいずれか２つの間の任意の個々の量または任意の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される重量パーセントは、重量対重量または重量対体積のパーセンテージであり得る。限定されない例としては、約０．１重量％、約０．５重量％、約０．８重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記ｍＴＯＲ阻害剤はラパマイシンであり、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％で存在する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、前記ｍＴＯＲ経路を調節する化合物は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約１５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約４．５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約２重量％、または全組成物の約０．１重量％〜約１重量％、及びこれらの値のいずれか２つの間の任意の個々の量または任意の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される重量パーセントは、重量対重量または重量対体積のパーセンテージであり得る。限定されない例としては、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、または約２０重量％が挙げられる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤の可溶化を促進する１つ以上の溶媒を含み得る。いくつかの実施形態では、前記溶媒はアルコール、ポリオール、アミド、エステル、プロピレングリコールエーテル、およびこれらの混合物を含む。アルコールまたはポリオールの限定されない例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３３５０、ＳＲ−ＰＥＧ４００、ＳＲ−ＤＭＩ、オレイルアルコール、ヒマシ油、ミグリオール８１０、流動パラフィン、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、グリセロールトリアセテート、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスカトール（登録商標）Ｐ（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、トランスカトールＨＰ、アジピン酸ジイソプロピル、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、ならびにこれらの混合物が含まれる。アミドの例としては、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドン、およびこれらの混合物が含まれる。エステルの例としては、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、前記溶媒は、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ジグリコール、プロピレングリコールモノカプリレート（カプリロール９０）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスカトール（登録商標））、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル（グリコフロール）、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、およびこれらの組み合わせを含む。より好ましくは、いくつかの実施形態において、溶媒は、プロピレングリコールモノカプリレート、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、およびこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、前記無水組成物はエタノールを含まない。いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、１０重量％未満、８重量％未満、６重量％未満、４重量％未満、または２重量％未満のベンジルアルコールを含有する。いくつかの実施形態では、前記無水組成物はベンジルアルコールを含まない。
【００２５】
いくつかの実施形態において、前記溶媒は、全組成物の約１重量％〜約９９．９重量％、全組成物の約１重量％〜約９０重量％、全組成物の約１重量％〜約８０重量％、全組成物の約１重量％〜約７０重量％、全組成物の約１重量％〜約６０重量％、全組成物の約１重量％〜約５０重量％、全組成物の約１重量％〜約４０重量％、全組成物の約１重量％〜約３０重量％、全組成物の約８０重量％〜約９９．９重量％、全組成物の約８５重量％〜約９９．９重量％組成物、全組成物の約９０重量％〜約９９．９重量％、または全組成物の約９５重量％〜約９９．９重量％で存在する。限定されない例としては、約１重量％、約２５重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９２重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９９重量％、または約９９．９重量％が含まれる。
【００２６】
いくつかの実施形態では、前記無水組成物は、ポロキサマーおよびカルボマーなどの１またはそれ以上のゲル化剤を含む。ポロキサマーの限定されない例は、ポロキサマーＰ−１８８、ポロキサマーＰ−１３８、ポロキサマーＰ−２３７、ポロキサマーＰ−２８８、ポロキサマーＰ−１２４、ポロキサマーＰ−３３８、およびポロキサマーＰ−４０７である。ポリ（エチレングリコール／ＤＬラクチドコグリセリド）、ポリ（  −カプロラクタム）、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））、グリセリルトリス１２−ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジンなどの他のブロックコポリマーもまたゲル化剤として使用可能である。用いることのできるカルボマーの限定されない例は、カルボマー９８１、カルボマー９３４、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４０、カルボマー９４１、カルボマー１３４２、ポリカルボフィル、およびカルシウムポリカルボフィルである。好ましい実施形態では、前記ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー９８１、カルボマー９３４Ｐ、グリセリルトリス１２−ヒドロキシステアレート、ヒドロキシステアリン、プロピレンカーボネート、ポリビニルピロリジン、およびこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、前記ゲル化剤は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、全組成物の約０．１重量％〜約４重量％、全組成物の約０．１重量％〜約３重量％、全組成物の約０．１重量％〜約２重量％、または全組成物の約０．１重量％〜約１重量％で存在する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、アスコルビン酸、ビタミンＥおよびその誘導体、α−トコフェロール、ψ−トコフェロール、δ−トコフェロール、アスコルビルパルミテート、プロピルガレート（ＰＧ）、オクチルガレート、ドデシルガレート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ならびにＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートなどの１またはそれ以上の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、前記抗酸化剤は、全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％、全組成物の約０．００１重量％〜約０．５重量％、全組成物の約０．００１重量％〜約０．１重量％、全組成物の約０．００１重量％〜約０．０５重量％、または全組成物の約０．００１重量％〜約０．０１重量％で存在する。
【００２８】
いくつかの実施形態では、前記無水組成物は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％で存在する有効量の１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、全組成物の約１重量％〜約９９重量％で存在する１つ以上の溶媒と、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％で存在する１つ以上のゲル化剤と、全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％で存在する１つ以上の抗酸化剤とを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、前記無水組成物は、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％で存在する有効量の１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、全組成物の約１重量％〜約７０重量％で存在する１つ以上の溶媒と、全組成物の約０．１重量％〜約４重量％で存在する１つ以上のゲル化剤と、全組成物の約０．０１重量％〜約１重量％で存在する１つ以上の抗酸化剤とを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、全組成物の約１重量％〜約１０重量％で存在する有効量の１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、全組成物の約１０重量％〜約７０重量％で存在する１つ以上の溶媒と、全組成物の約１重量％〜約５重量％で存在する１つ以上のゲル化剤と、全組成物の約０．０１重量％〜約０．５重量％で存在する１つ以上の抗酸化剤とを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、全組成物の約１重量％〜約５重量％で存在する有効量の１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、全組成物の約１０重量％〜約５０重量％で存在する１つ以上の溶媒と、全組成物の約１重量％〜約４重量％で存在する１つ以上のゲル化剤と、全組成物の約０．００１重量％〜約０．０１重量％で存在する１つ以上の抗酸化剤とを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、１つ以上の有効量のｍＴＯＲ阻害剤と、１つ以上の溶媒と、１つ以上の抗酸化剤とを含み、ゲル化剤を含まない。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、高分子界面活性剤、保湿剤、冷却剤、レオロジー調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、およびこれらの組み合わせをさらに含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は１つまたは複数の高分子界面活性剤を含む。界面活性剤特性を有するポリマー（ポリマー界面活性剤）は、これらに限定されるものではないが、疎水的に変性されたポリアクリル酸（商品名ペムレン（商標）ＴＲ−１およびＴＲ−２）、アクリルアミドアルキルスルホン酸および環状Ｎ−ビニルカルボキサミドをベースとするコポリマー（商品名アリストフレックス（登録商標）ＡＶＣ）、アクリルアミドアルキルスルホン酸および疎水的に変性されたメタクリル酸をベースとするコポリマー（商品名アリストフレックス（登録商標）ＨＭＢ）、およびアクリルアミドアルキルスルホン酸のホモポリマー（商品名Ｇｒａｎｔｈｉｘ  ＡＰＰ）であり得る。注目すべき別の種類の高分子乳化剤としては、ランダムポリマーを含む疎水的に変性された架橋アニオン性アクリルコポリマーが挙げられるが、ブロック、スター、グラフトなどのような他の形態でも存在し得る。一実施形態では、前記疎水的に変性された架橋アニオン性アクリルコポリマーは、少なくとも１つの酸性モノマーと少なくとも１つの疎水性エチレン性不飽和モノマーとから合成され得る。適切な酸性モノマーの例には、塩基によって中和されていてもよいエチレン性不飽和酸モノマーが含まれる。適切な疎水性エチレン性不飽和モノマーの例には、少なくとも約３個の炭素原子の炭素鎖長を有する疎水性鎖を含有するものが含まれる。適切な高分子界面活性剤であり得る他の材料は、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）で販売されているエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、商品名ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）（ヒドロキシプロピルセルロース）で記載されるものなどの変性セルロースポリマー、モノマーアニオン界面活性剤、モノマー両性界面活性剤、ベタイン、およびこれらの組み合わせを含み得る。他の適切な高分子界面活性剤には、アクリルアミドアルキルスルホン酸および環状Ｎ−ビニルカルボキサミドおよび／または線状Ｎ−ビニルカルボキサミドをベースとするコポリマー（例えば、アリストフレックス（登録商標）ＡＶＣおよびアリストフレックス（登録商標）ＨＭＢ）およびベタインが含まれる。好ましい態様において、前記ポリマー界面活性剤は、ポロキサマーＰ−１８８、ポロキサマーＰ−１３８、ポロキサマーＰ−２３７、ポロキサマーＰ−２８８、ポロキサマーＰ−１２４、ポロキサマーＰ−３３８、ポロキサマーＰ−４０７、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート、Ｂｒｉｊ０２０、およびこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記ポリマー界面活性剤は、全組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約４０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約３０重量％、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％、または全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％で存在する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、１つまたは複数の保湿剤または皮膚軟化剤成分、例えば鉱油、ジメチコーン、シクロメチコン、コレステロール、またはこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、前記無水組成物は、多価アルコール、ポリオール、糖類、トリグリセリド、炭化水素、シリコーン、脂肪酸、脂肪、エステル、脂肪アルコール、およびこれらの混合物などの液体軟化剤を含む。いくつかの実施形態において、前記保湿剤は、全組成物の約０．５重量％〜約１０重量％、全組成物の約０．５重量％〜約８重量％、全組成物の約０．５重量％〜約６重量％、全組成物の約０．５重量％〜約４重量％、または全組成物の約０．５重量％〜約１重量％で存在する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、Ｌ−メントール、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、イソプレゴール、メントキシプロパン−１，２，−ジオール、乳酸メンチル（Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ（登録商標）ＭＬなど）、ジンゲロール、イシリン、ティーツリー油、サリチル酸メチル、ショウノウ、ペパーミント油、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、エチル３−（ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）アセテート、２−イソプロピル−Ｎ，２，３−トリメチルブチルアミド、メントングリセロールケタール、メントングリセリンアセタール、クーラクト１０；ＷＳ３、ＷＳ５、ＷＳ２３、グルタル酸メンチル、およびこれらの混合物などの１つまたは複数の冷却剤を含む。いくつかの実施形態では、前記冷却剤は、全組成物の約０．５重量％〜約１０重量％、全組成物の約０．５重量％〜約８重量％、全組成物の約０．５重量％〜約６重量％、全組成物の約０．５重量％〜約４重量％、または全組成物の約０．５重量％〜約２重量％で存在する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水組成物は水を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水組成物は実質的に水を含まない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水組成物は、全組成物中に１％未満の水を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水組成物は、全組成物中に０．５％未満の水を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水組成物は、全組成物中に０．１％未満の水を含有する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、レオロジー調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、およびこれらの組み合わせをさらに含む。
【００３９】
本発明の組成物はまた、増粘特性を有するポリマー（レオロジー改質剤）をさらに含み得る。一実施形態では、前記増粘特性を有するポリマーは、疎水的に変性された架橋アクリレートコポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ２０）であり得る。同様の特性を有する他のポリマーもまた使用され得る。前記増粘特性を有するポリマーの限定されない例としては、ＰＥＧ−１５０ジステアレート、ＰＥＧ−７グリセリルココエート、ＰＥＧ−２００水素化グリセリルパルミテート、ＰＥＧ−１２０メチルグルコースジオレエート、カルボキシメチレンポリマー、カルボキシビニルポリマー、アクリレート、Ｃ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマー、ミリスチン酸イソプロピル、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、前記増粘特性を有するポリマーは、約０．１重量％〜約３重量％を占めることができる。別の実施形態では、前記増粘特性を有するポリマーは全組成物の０．４重量％〜約１．０重量％の量で存在することができる。一実施形態では、前記増粘特性を有するポリマーは、全組成物の約０．５重量％〜約０．７５重量％を占める。いくつかの実施形態では、当該増粘ポリマーを界面活性剤ポリマーと混合することができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、望ましいレオロジー特性を有する組成物の形成を促進するため、前記増粘ポリマーを中和および／または活性化するために前記組成物中に存在する非水性ｐＨ調整剤または非水性緩衝剤をさらに含むことができる。本分野で公知であり、皮膚接触用途における使用に適した任意の無水塩基または緩衝系が使用できる。一実施形態では、前記塩基は、トリエタノールアミン、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム（ＥＤＴＡ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などのアルカリ金属水酸化物、乳酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムなどの弱酸の塩、またはこれらの混合物を含み得る。前記塩基成分はまた、組成物全体のｐＨを、ｐＨ効果による皮膚の刺激を最小限にするのに有益な範囲に調整することができるという点で有用性を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、無水酸または緩衝系の酸成分も含むことができ、本分野において公知であり、ヒトの皮膚接触に適した任意の酸を使用することができる。本組成物において有用であり、局所用組成物のｐＨを調整するために一般的に使用される酸の例としては、これらに限られるものではないが、クエン酸、乳酸、アスコルビン酸、酒石酸、および塩酸、ならびにこれらおよび類似の酸の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、リン酸緩衝系が前記組成物に使用される。いくつかの実施形態では、前記組成物はさらにリン酸緩衝系およびＢｒｉｊ０２０を含む。いくつかの実施形態では、リン酸／クエン酸緩衝系が前記組成物に使用される。いくつかの実施形態において、前記組成物は、リン酸／クエン酸緩衝剤およびＢｒｉｊ０２０を含む。前記組成物のｐＨレベルの具体例としては、約ｐＨ４、約ｐＨ４．５、約ｐＨ５、約ｐＨ５．６、約ｐＨ６、約ｐＨ７、約ｐＨ７．４、約ｐＨ８、およびこれらの値のうちの任意の２つの間の範囲が挙げられる。
【００４１】
本明細書に開示される組成物は、有害な微生物の増殖を防ぐために防腐剤をさらに含み得る。微生物が増殖する傾向があるのは水相にいるときであるところ、微生物は油相に存在することもできる。そのため、油溶性を有する防腐剤が本発明の組成物に好ましく使用される。一般に、１／１０〜１重量％の防腐剤が適切である。化粧品および医薬品用の伝統的な防腐剤は、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルである。ごく最近使用されるようになった他の防腐剤には、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、塩化ベンザルコニウムのようなカチオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、ソルビン酸、および種々の４級アンモニウム化合物が含まれる。化粧品化学者は適切な防腐剤に精通しており、防腐剤負荷試験を満足させ、製品安定性を提供するために防腐剤を日常的に選択する。本発明の好ましい無水組成物のための特に好ましい防腐剤は、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、イミダゾリジニル尿素、およびクオタニウム−１５である。前記防腐剤は、前記組成物の使用および前記防腐剤と前記組成物中の他の成分との間の起こり得る不適合性を考慮して選択されるべきである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、前記無水組成物は、適用される薬剤の急速な取り込みおよび全身吸収を減少させるために、ｍＴＯＲ阻害剤を制御放出するための持続放出組成物である。持続（または制御）放出とは、ある期間にわたって当該組成物からｍＴＯＲ阻害剤が徐々に放出されることを指す。初期バースト段階があり得るが、いくつかの実施形態では、その放出は比較的線形の動態を示し、これにより放出期間にわたってｍＴＯＲ阻害剤の一定の供給を提供することが好ましい。当該放出期間は、皮膚疾患およびその意図する用途に応じて、約１時間〜約８時間まで変わり得る。前記組成物は、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリカプロラクトン酸ラクトン（ＰＣＬ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、グリコール酸アミル（ＰＨＶ）、ＰＨＢおよびＰＨＶコポリマー（ＰＨＢＶ）、およびポリ乳酸（ＰＬＡ）−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コポリマー（ＰＬＥＧ）などの徐放を促進するための様々な生分解性ポリマーをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、好ましいポリマーはプルロニック（登録商標）１２７である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている無水組成物の粘度は、一般的に濃厚な液体またはゲルの粘度であるが、ペースト様の稠度に達することができる。一般に、粘度は最小で約５，０００、１０，０００、または１５，０００、好ましくは約２０，０００から、最大で約１２，０００，０００、２，０００，０００、または約６００，０００ｃＰにさえなる。
【００４４】
ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、必要に応じてさらなる成分を含み得る。例えば、前記無水組成物は更なる活性成分、例えばコルチコステロイド、抗生物質、抗真菌剤、および／または抗ウイルス剤を含んでもよい。さらに、前記無水組成物は、浸透促進剤（ＤＭＳＯ、トランスカトール（登録商標）、メントール、オレイン酸、ｎ−アルカノール、１−アルキル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアルカンアミド、および１，２−アルカンジオール等）のような１つ以上のさらなる賦形剤を含み得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、これらに限定されるものではないが、レチノール、ステロイド、日焼け止め、サリチレート、ミノサイクリン、抗真菌剤、ペプチド、抗体、リドカインなど、およびこれらの組み合わせを含む他のスキンケア剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、他のスキンケア剤は、例えば、Ｎ−アシルフェニルアラニン、Ｎ−アシルチロシンなどを含むＮ−アシルアミノ酸化合物、それらのＤおよびＬ異性体を含むそれらの異性体、塩、誘導体、ならびにこれらの混合物を含む。適切なＮ−アシルアミノ酸の例は、Ｎ−ウンデシレノイル−Ｌ−フェニルアラニンであり、商品名ＳＥＰＩＷＨＩＴＥ（登録商標）で市販されている。他の皮膚活性剤としては、これらに限定されるものではないが、Ｌａｖａｎｄｏｘ、Ｔｈａｌｌａｓｉｎｅ２、アルジレリンＮＰ、ガチュリンインテンスおよびガチュリンエクスプレッション、ミオキシノールＬＳ９７３６、Ｓｙｎ−ａｋｅ、およびインステンシル（登録商標）、セサフラッシュ（商標）、Ｎ−アセチルＤ−グルコサミン、パンテノール（例えば、Alps Pharmaceutical Inc.から入手可能なＤＬパンテノール）、トコフェリルニコチネート、過酸化ベンゾイル、３−ヒドロキシ安息香酸、フラボノイド（例えば、フラバノン、カルコン）、ファルネソール、フィタントリオール、グリコール酸、乳酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アセチルサリチル酸、２−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシペンタン酸、２−ヒドロキシヘキサン酸、シス−レチノイン酸、トランス−レチノイン酸、レチノール、レチニルエステル（例えば、レチニルプロピオネート）、フィチン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、リポ酸、トコフェロールおよびそのエステル（例えば、エーザイから入手可能な酢酸トコフェリル：ＤＬ−α−酢酸トコフェリル）、アゼライン酸、アラキドン酸、テトラサイクリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ヒドロコルチゾン、アセトミノフェン、レゾルシノール、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニリド、オクトピロックス、塩酸リドカイン、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、硫酸ネオマイシン、テオフィリン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４６】
１以上の日焼け止め剤が本発明の無水組成物に配合されてもよい。ｐ−（２−エチルヘキシル）ジメチルアミノベンゾエートなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体、および（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）フェニルメタノンなどのベンゾフェノン誘導体、メキソリル（商標）ＳＸ、およびメキソリル（商標）ＸＬ、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、およびドロメトリゾールトリシロキサンを含む様々な日焼け止め剤を使用することができる。他の限定されない例としては、ベンゾフェノン（オキシベンゾンおよびスルイソベンゾン）、シンナメート（オクチルメトキシシンナメートおよびシノキサート）、サリチレート（ホモメチルサリチレート）アントラニレート、ＴｉＯ２、アボベンゾン、ベモトリジノール、ビソクリゾール、３−（４−メチルベンジリデン）−カンフル、シノキサート、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート、ジオキシベンゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、エカムスル、エチルヘキシルトリアゾン、ホモサラート、メンチルアントラニレート、オクトクリレン、オクチルサリチレート、イスコトリジノール、イソペンテニル−４−メトキシシンナメート、オクチル−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、オクチル−メトキシシンナメート、オキシベンゾン、ポリシリコーン−１５、トロラミンサリチレート、およびＺｎＯが含まれる。本組成物に使用される日焼け止め剤の正確な量は、太陽の有害な光線からの望ましい保護の程度に応じて変わるであろう。
【００４７】
本発明の無水組成物はまた、前記組成物を着色するための１またはそれ以上の顔料、および前記組成物を嗅覚系になだめるようにするためのFirmenich and Co. 66.001/NY/G フレグランスオイルなどの香料を含んでもよい。前記組成物中に存在するこれらの成分の量は、所望の特定の効果に依存するだろう。
【００４８】
実施形態において、前記無水組成物は、これらに限定されるものではないが、溶液、粉末、液体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、ゼリー、および泡を含む局所剤形、及びこれらに限定されるものではないが、溶液、懸濁液、および乾燥粉末を含む非経口剤形を含む固体剤形であり得る。前記活性成分は、薬学的に許容される希釈剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などを有する組成物に含まれ得る。前記化合物の医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含み得る。そのような担体または賦形剤の例としては、これらに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ゼラチン、および例えばポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される無水組成物は、ペースト、液体、ローション、スプレー、エアゾール、粉末、軟膏、クリーム、マウスウォッシュ、練り歯磨き、泡、ゲル、固形スティック、およびこれらの組み合わせの形態であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、広がりやすく、速やかに吸収され、保湿し、べたつかず、患者の皮膚を刺激せず、審美的に使用しやすく、冷却効果を有する。
【００５０】
実施形態では、本明細書に記載の組成物は液体として製剤化することができる。局所投与用の液体剤形は、例えばアルコール、グリコール、油などのような希釈剤を含み得る。そのような組成物は湿潤剤または乳化剤も含み得る。いくつかの実施形態では、実施形態の組成物は、水中油型または油中水型エマルジョンとして製剤化することができる。クリームは、水相が油相に分散している油中水型（ｗ／ｏ）エマルジョン、または油が水性基剤に分散している水中油型（ｏ／ｗ）エマルジョンであり得る。軟膏は一般に、より粘性のある水中油型クリームを指す。伝統的な軟膏基剤（すなわち担体）としては、炭化水素（ワセリン、ミツロウなど）植物油、脂肪アルコール（コレステロール、ラノイリン、ウールアルコール、ステアリルアルコールなど）、またはシリコーンが挙げられる。デンプン、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、またはタルクなどの不溶性固体も軟膏およびクリームに使用することができる。上記の組成物のゲル形態は、ポリマーまたはコロイド状固体粒子のネットワーク中に大量の水性または水性−アルコール性液体を捕捉することによって形成することができる。そのようなポリマーまたはコロイド（ゲル化剤または増粘剤）は、典型的には１０％ｗ／ｗ未満の濃度で存在し、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ペクチン、トラガカント、カラギーン、寒天、粘土、ケイ酸アルミニウム、カルボマーなどを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は長期間安定である。例えば、いくつかの実施形態では、前記組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約５０℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。いくつかの実施形態において、前記組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約４５℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。いくつかの実施形態において、前記組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約４０℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。いくつかの実施形態において、前記組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約３５℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。いくつかの実施形態では、前記組成物中のｍＴＯＲ阻害剤は、約４℃〜約３０℃の温度範囲で１２〜３６ヶ月間安定である。
【００５２】
対象における皮膚疾患を治療する方法もまた本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、対象の皮膚疾患を治療する方法は、有効量の１またはそれ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１またはそれ以上の溶媒と、１またはそれ以上のゲル化剤と、１またはそれ以上の抗酸化剤とを含む有効量の無水組成物を局所投与する工程を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、対象の皮膚疾患を治療する方法は、有効量の１またはそれ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１またはそれ以上の溶媒と、１またはそれ以上の抗酸化剤とを含む有効量の無水組成物を局所投与する工程を含む。
【００５４】
前記無水組成物によって治療することができる皮膚疾患の限定されない例としては、足底角化症、水疱、結節性硬化症、脂漏性角化症、毛孔性角化症、表皮水疱症、多発性微小角化症、レンチキュラ性角膜症、鬱血性皮膚炎、限局性先端角化症、濾胞性角化症、苔癬様角化症（扁平苔癬、硬化性苔癬）、慢性侵食性口腔苔癬、コンラディ−エルティナーマン、表皮剥離性魚鱗癬、エリスロケラトデルマ・ビアビリス、魚鱗癬症、ＫＩＤ症候群、ネザートン症候群、オルムステッド症候群、レフサム病、シェーグレンラルソン症候群、光線性角化症、先天性爪肥厚症、多汗症、いぼ、角質症、皮膚炎（接触性皮膚炎、薬物性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、口囲皮膚炎、神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎）、乾癬、にきび、カルブンケル症、蜂巣炎、せつ腫症、肉芽腫、黒色表皮症、水虫、細菌性膣炎、亀頭炎、隆起性皮膚線維肉腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、メルケル細胞癌、ケロイド、嚢胞性リンパ管腫、海綿状リンパ管腫、静脈奇形、表皮母斑、臭汗症、皮膚糸状菌症、カンジダ症、爪甲真菌症、白癬（ティネアアルバ（tinea alba）、足白癬、爪白癬、手白癬、頑癬、体部白癬、頭部白癬、顔白癬、白癬性毛瘡、渦状癬、黒癬、癜風、ティネアインコグニト（tinea incognito））、湿疹、発汗異常性湿疹、褥瘡性潰瘍、膿瘡、丹毒、多形性紅斑、膿痂疹、虫刺され、性器疣贅、血管腫、ヘルペス、じんましん、多汗症、フィラリア症、黒子、狼瘡、汗疹、搾乳者結節、伝染性軟属腫、ハエうじ症、疥癬、皮膚幼虫移行症、せつ性ハエ幼虫症、移動性ハエうじ症、シラミ寄生症、星芒状血管腫、脂肪織炎、爪周囲炎、類天疱瘡、粃糠疹、外陰掻痒症、酒さ、トリコモナス症、膣内イースト菌感染症、白斑、乾皮症、血管線維腫、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、基底細胞母斑症候群、バート・ホッグ・デュベ症候群、青色ゴムまり様母斑症候群、カウデン病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、びまん性小球性リンパ管形成異常、単純型表皮水疱症、乳房外ページェット、家族性多発性円板状線維腫、ヘイリーヘイリー病、乳児血管腫、若年性ポリポーシス症候群、カポジ肉腫、カポジ型血管内皮腫、ケロイド瘢痕病、レルミット・ダクロス症候群、転移性黒色腫、ミュア・トール症候群、神経線維腫症、非黒色腫皮膚癌、口腔移植片対宿主病、尋常性天疱瘡、ポイツ・ジェガース症候群、ポートワイン母斑、プロテウス症候群、プロテウス様症候群、マフッチ症候群の難治性血管内皮腫、スタージ・ウェーバー症候群、イヌの遺伝性足蹠角化症（ＨＦＨ）、皮膚サルコイドーシス、皮膚キャッスルマン病、水疱性類天疱瘡、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【００５５】
いくつかの態様において、治療される皮膚疾患は血管線維腫である。いくつかの実施形態では、治療される皮膚疾患は先天性爪肥厚症である。いくつかの実施形態では、先天性爪肥厚症の症状が治療され、その症状は疼痛、かゆみ、またはこれらの組み合わせから選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、前記組成物の投与は局所適用による。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は局所投与され、前記ｍＴＯＲ阻害剤は吸収によって表皮層および真皮層に到達する。いくつかの実施形態において、前記無水組成物の局所適用は、前記ｍＴＯＲ阻害剤の全身吸収をもたらさない。
【００５８】
いくつかの実施形態において、前記無水組成物の局所投与は、皮膚の表皮への前記ｍＴＯＲ阻害剤の送達をもたらす。いくつかの実施形態では、前記無水組成物の局所投与は、表皮および真皮への前記ｍＴＯＲ阻害剤の送達をもたらす。
【００５９】
いくつかの実施形態では、前記皮膚疾患を治療する方法は、全組成物の約０．１重量％〜約２０重量％で存在する１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、全組成物の１重量％〜約９９重量％で存在する１つ以上の溶媒と、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％で存在する１つ以上のゲル化剤と、全組成物の約０．００１重量％〜約１重量％で存在する１つ以上の抗酸化剤とを含む無水組成物を局所投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、高分子界面活性剤、保湿剤、冷却剤、レオロジー調整剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、およびこれらの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、前記無水組成物はゲル化剤を含まない。
【００６０】
いくつかの実施形態では、前記無水組成物は、好ましくは皮膚に塗布された量を手でこすって皮膚を完全にコーティングすることによって、皮膚に局所塗布することができる。こする動作は、皮膚全体に広がるように、少なくとも約５秒間、好ましくは約５〜約３０秒間の穏やかなこすり合わせまたはマッサージであることが好ましい。皮膚上に存在する水分または水は、連続的なこすり合わせおよびマッサージのために前記無水組成物を乳化することができ、その結果、皮膚上にインサイチュでエマルジョンを形成する。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態は、対象における脱毛を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、前記脱毛を治療する方法は、有効量の１つ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１つ以上の溶媒と、１つ以上のゲル化剤と、１つ以上のゲル化剤と、１つ以上の抗酸化剤とを含む有効量の無水組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。実施形態では、髪の毛、毛幹、毛嚢、毛球、油腺、およびこれらの構成要素に関連する疾患の治療としては、例えば、脱毛、フケ、脂漏性皮膚炎、円形脱毛症、毛髪病、輪癬、白癬、毛包炎、脱毛症、休止期脱毛症、新生児頭部皮膚炎、抜毛癖、けん引性脱毛症、結節性裂毛症、脱毛性毛包炎、アタマシラミ感染症、前頭線維化性脱毛症、非瘢痕性脱毛症、石綿状粃糠疹、頭皮分裂性蜂巣炎、項部息肉性毛嚢炎、連珠毛、シラミ寄生症、完全脱毛症、萎縮性脱毛症、バブルヘア奇形、毛鞘、多毛症、内方発育毛、連珠毛、若白髪、脱毛症、重積性裂毛症などが含まれる。
【００６２】
本明細書に開示されている組成物は、発毛を減少させることが望まれる身体の選択された領域に局所的に適用することができる。例えば、前記組成物は、顔、特に顔の顎髭領域、すなわち頬、首、上唇、および顎に適用することができる。前記組成物はまた、剃毛、ワックスがけ、機械的脱毛、化学的脱毛、電気分解、およびレーザーアシスト脱毛を含む他の脱毛方法の補助として使用することもできる。それらの概念を出現させる他の行動は、脱毛に加えて同時に肌に良い効果がある。前記組成物は、脚、腕、胴体、または脇の下にも塗布することができる。前記組成物は、例えば女性の不必要な毛の成長を抑えるのに適している。ヒトにおいて、前記組成物は、発毛の知覚される減少を達成するために、１日に１回または２回、さらにもっと頻繁に適用されてもよい。発毛の減少は、例えば、発毛速度が遅くなる、除去の必要性が減少する、処置部位の毛が少ないと対象が感じる、または除去された毛の重量（すなわち、毛量）が量的に減少した場合に実証される。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態は、対象におけるドライアイ症候群を治療する方法に関する。いくつかの実施形態において、前記ドライアイ症候群を治療する方法は、それを必要とする対象に、１またはそれ以上のｍＴＯＲ阻害剤と、１またはそれ以上の溶媒と、１またはそれ以上のゲル化剤と、１またはそれ以上の抗酸化剤とを含む有効量の無水組成物を投与する工程を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明の無水組成物は、例えば、プラスター、パッチ、包帯、またはフィルムに塗布することができる。いくつかの実施形態では、局所送達は超音波技術の使用によって支援される。超音波エネルギーは組織にわたって適用され、当該組織を通り越して前記組成物が拡散するのを助ける。
【００６５】
実施形態では、本明細書に開示されている組成物は、経皮パッチの形態であり得る。前記経皮パッチは、例えばストリップ、ガーゼ、フィルムなどのような任意の従来の形態であり得る。パッチ材料は、不織布または織布（例えば、ガーゼの包帯）であり得る。加工中に層を積層することもできる。それは非密封的でも密封的でもよいが、支持層には後者が好ましい。前記パッチは、貯蔵（例えば、ホイル包装）のために気密封止されるのが好ましい。前記パッチは皮膚上に保持することができ、前記パッチの構成要素は様々な接着剤を使用して一緒に保持することができる。例えば、前記経皮パッチは、バンドエイド型の装置の形態であってもよく、または小さな金属またはプラスチックの「カップ」に包装されてもよく、これは接着剤、テープ、または時計の一部として着用されているものと同様に外布またはレザーストラップを使用して適切な部位に縛り付けられる。前記パッチの全体は使い捨てであってもよく、または詰め替え可能であってもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている組成物は、包帯上にコーティングされてもよく、生体接着剤と混合されてもよく、または包帯に含まれてもよい。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ハンドポンプを使用して、ｍＴＯＲ阻害剤無水組成物を分配することができる。例えば、前記ハンドポンプは、政府規制機関によって承認された対応するラベルによって指定された許容範囲内で必要量のｍＴＯＲ阻害剤を分配するように構成されてもよい。前記ハンドポンプは、ポンプ動作あたり１、２、３、４、または５ｍＬの前記組成物など、ポンプ動作あたり０．５〜１０ｍＬの前記組成物を送達することができる。いくつかの実施形態では、前記ｍＴＯＲ阻害剤組成物は、薬学的に許容されるハンドポンプと一緒に包装することができる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、前記無水組成物は、それらが活性を保持する任意の経路によって従来の方法で投与することができる。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物は、これらに限定されるものではないが、局所または経皮を含む経路によって投与することができる。したがって、前記化合物の投与方法（単独で、または他の医薬品と組み合わせて）は、これらに限定されるものではないが、舌下投与、または膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、直腸坐剤、ならびにパッチやクリーム、ローション、ジェルなどの経皮および局所形態の使用によるものであってもよい。
【００６８】
投与される組成物の特定の量は、もちろん、投与される組成物、皮膚の状態、使用者の年齢、皮膚疾患の程度、および同様の考慮事項などを含むその使用を取り巻く特定の状況によって決定されるであろう。例えば、投与量は、治療される特定の動物、対象の年齢、体重、および健康状態、もしあれば併用治療の種類、および治療の頻度に依存し得る。これらの要因の多くは、当業者によって（例えば臨床医によって）容易に決定することができる。典型的には、前記組成物の単回適用は、皮膚の患部を適切に覆うために局所的に塗布されるであろう。所望のレベルのｍＴＯＲ阻害剤を送達するために必要に応じて次の適用を行うことができる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、前記組成物は毎日１回、２回、３回、４回、５回またはそれ以上投与することができ、適用は少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、または１２ヶ月の期間にわたって実施することができる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、１回、必要に応じて１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、隔週、１日おきなどで、１またはそれ以上の投薬周期で投与することができる。投与サイクルは、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、または約１０週間の投与を含み得る。このサイクルの後、次のサイクルは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間後に開始され得る。治療計画は、１、２、３、４、５、または６サイクルを含むことができ、各サイクルは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間の間隔をおく。
【００７１】
実施形態では、本明細書に記載の無水組成物を投与する工程を有する皮膚疾患の治療方法であって、前記皮膚疾患の治療のための追加の医学的または治療的介入をさらに含まない方法が提供される。
【００７２】
実施形態において、皮膚疾患を治療する方法は、本明細書に記載の無水組成物を投与する工程を含み、前記ｍＴＯＲ阻害剤は、皮膚疾患を治療するために投与される唯一の活性剤である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、前記方法は、例えば適用部位の表面組織を洗浄することなどを含む様々な追加の工程を含むことができる。
【００７４】
実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の組成物の投与前、投与中、または投与後に組織表面のスケール除去または創傷清拭をさらに含むことができる。実施形態では、組織表面をスケール除去または創傷清拭するための方法は、電磁放射、レーザー、皮膚剥離、化学的剥離、超音波、加熱、冷却、または針によるものを含み得る。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前記組織表面は擦過とともにスケール除去または創傷清拭される。皮膚の外層または表皮の擦過（皮膚削り）は、瘢痕、傷、または例えばニキビ、日光曝露、および老化によって引き起こされ得る他の皮膚状態を滑らかにし、または一体化させるのに望ましい。皮膚を擦過するために使用される標準的な技術は、一般に、皮膚剥離術およびマイクロダーマブレーションと呼ばれる２つの分野に分けられる。両者の技術は、角質層と呼ばれる表皮の一部を取り除き、身体がこれを軽度の損傷として解釈する。その後、身体は失われた皮膚細胞を置き換え、皮膚の新しい外層ができる。加えて、処置に伴う軽度の浮腫および紅斑にもかかわらず、その皮膚は、皮膚の新しい外層のおかげでより滑らかに見え、また感じる。
【００７６】
実施形態では、組織表面は、マイクロダーマブレーションを用いてスケール除去または創傷清拭される。マイクロダーマブレーションとは、一般に、砂または砂粒の流れを発するハンドピースによる機械的なこすりによって皮膚の表面が除去される処置を指す。例えば、ハンドピースを使用して、酸化アルミニウム、塩化ナトリウム、または重炭酸ナトリウムの小さな結晶を含む気流を向けることができる。砂粒の勢いは、ハンドピースを通過するたびに皮膚の２〜３個の細胞層をすり減らす傾向がある。あるいは、新しい「クリスタルフリー」のマイクロダーマブレーション技術では、砂粒の流れがないダイヤモンドチップのハンドピースを使用する。
【００７７】
実施形態では、組織表面は、例えばいわゆるフラクショナルレーザー治療を使用して、電磁放射線でスケール除去または創傷清拭される。例として、そのような方法は、約１，８５０〜１００，０００ナノメートルの１またはそれ以上の波長を有し、かつ約１Ｊ／ｃｍ２〜３００Ｊ／ｃｍ２のフルエンスで約１フェムト秒（１×１０−１５ｓ）〜１０ミリ秒（１０×１０−３ｓ）のパルス幅を有する電磁放射線（ＥＭＲ）を使用する。他の例では、組織は、約２２００〜５０００ナノメートルの１つまたはそれ以上の波長を有する電磁放射でスケール除去または創傷清拭される。さらに他の例では、組織は、１Ｊ／ｃｍ２〜３００Ｊ／ｃｍ２のフルエンスで、約１９０〜３２０ナノメートルの１つまたはそれ以上の波長を有する電磁放射でスケール除去または創傷清拭される。選択的に、組織の部分を創傷清拭するために選択された条件は、例えば凝固区域を、切除された空隙を囲む比較的小さい直径に保つことによって、組織損傷の凝固区域を最小にする。
【００７８】
特にレーザー光または他の光放射の形態の電磁放射（ＥＭＲ）は、皮膚科、歯科、眼科、婦人科、耳鼻咽喉科、および内科での使用を含む、さまざまな化粧用途および医療用途で使用されている。ほとんどの皮膚的な用途では、ＥＭＲ治療は、標的組織の表面にＥＭＲを送達する装置を用いて実施することができる。ＥＭＲ治療は通常、（ａ）特定の化学反応を誘発するために１つまたは複数の特定波長（または特定の連続範囲の波長）のエネルギーを組織に供給し、（ｂ）温度上昇を引き起こすためにエネルギーを組織に供給し、または（ｃ）皮膚リモデリングのためなど、細胞または細胞外構造を損傷または破壊するためにエネルギーを組織に供給する。皮膚の若返り術などの美容処置中に皮膚を治療するために使用されてきた装置の例には、Ｐａｌｏｍａｒ（登録商標）ＬｕｘＩＲ、Ｐａｌｏｍａｒ（登録商標）１５４０、１４４０、および２９４０フラクショナルハンドピース、Ｒｅｌｉａｎｔ  Ｆｒａｘｅｌ（登録商標）ＳＲレーザー、およびＬｕｍｅｎｉｓ、Ａｌｍａ  Ｌａｓｅｒｓ、Ｓｃｉｔｏｎ、及びその他多くの業者による類似の装置が含まれる。
【００７９】
実施形態では、前記方法は、本明細書に記載の組成物の投与前、投与中、または投与後に光線力学療法をさらに含み得る。光線力学療法は、さまざまな疾患を治療するために光増感剤と呼ばれる光活性化薬を使用する低侵襲の２段階の医療手技である。はじめに、光増感剤を投与し、これが標的組織を透過したら、次いで前記光増感剤を、特定の波長の所定量の電磁（通常は光）放射線に曝露することによって活性化する。本明細書に開示される組成物は光増感剤を含有してもよい。実施形態では、任意の適切な光増感剤または薬剤の混合物を本明細書で使用することができる。一般に、これらは約３８０ｎｍ〜約９００ｎｍの放射線を吸収するであろう。本明細書で使用されるように、「光増感剤」または「光増感薬剤」は、好ましくは、特定の波長の放射線と接触すると一重項酸素または熱エネルギーを形成する化合物を意味する。光増感剤の限定されない例としては、アミノレブリン酸エステル、ポルフィリン、ポルフィリン誘導体、バクテリオクロリン、イソバクテリオクロリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、ピロフェオホルバイド、サフィリン、テキサフィリン、テトラヒドロクロリン、プルプリン、ポルフィセン、フェノチアジニウム、およびこれらに限定されるものではないが、アルミニウム、亜鉛、ルテチウム、およびエチルエチオプルプリンすず（ＳｎＥＴ２）、およびこれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００８０】
本発明の組成物はまた、他の活性成分、またはそのような組み合わせが本明細書に記載の方法の所望の効果を達成するのに望ましいかまたは有利であると思われる他の適合性のある薬物もしくは化合物と組み合わせて投与され得る。
【００８１】
使用される方法および材料を説明する本発明および実施形態は、以下の限定されない実施例を参照することによってさらに理解され得る。
【００８２】
実施例
【実施例１】
【００８３】
例示的な無水組成物を以下に示す。
【００８４】
【表１】
2020504182.tif 000003
【実施例２】
【００８５】
例示的な無水組成物を以下に示す。
【００８６】
【表２】
2020504182.tif 000004
【実施例３】
【００８７】
例示的な無水組成物を以下に示す。
【００８８】
【表３】
2020504182.tif 000005
【実施例４】
【００８９】
例示的な無水組成物（ＮＡ１７）を以下に示す。
【００９０】
【表４】
2020504182.tif 000006
【実施例５】
【００９１】
例示的な無水組成物（ＮＡ１９）を以下に示す。
【００９２】
【表５】
2020504182.tif 000007
【実施例６】
【００９３】
例示的な無水組成物（ＮＡ２１）を以下に示す。
【００９４】
【表６】
2020504182.tif 000008
【実施例７】
【００９５】
例示的な無水組成物（ＮＡ２２）を以下に示す。
【００９６】
【表７】
2020504182.tif 000009
【実施例８】
【００９７】
例示的な無水組成物（ＮＡ２３）を以下に示す。
【００９８】
【表８】
2020504182.tif 000010
【実施例９】
【００９９】
例示的な無水組成物（ＮＡ２４）を以下に示す。
【０１００】
【表９】
2020504182.tif 000011
【実施例１０】
【０１０１】
例示的な無水組成物（ＮＡ２５）を以下に示す。
【０１０２】
【表１０】
2020504182.tif 000012
【実施例１１】
【０１０３】
例示的な無水組成物（ＮＡ２６）を以下に示す。
【０１０４】
【表１１】
2020504182.tif 000013
【実施例１２】
【０１０５】
例示的な軟膏組成物（Ｏ３）を以下に示す。
【０１０６】
【表１２】
2020504182.tif 000014
【実施例１３】
【０１０７】
例示的な水性組成物（ＴＤ２０１）を以下に示す。
【０１０８】
【表１３】
2020504182.tif 000015
【実施例１４】
【０１０９】
例示的な無水組成物（ＮＡ２８）を以下に示す。
【０１１０】
【表１４】
2020504182.tif 000016
【実施例１５】
【０１１１】
例示的な無水組成物（ＮＡ３３）を以下に示す。
【０１１２】
【表１５】
2020504182.tif 000017
【実施例１６】
【０１１３】
例示的な無水組成物（ＮＡ３４）を以下に示す。
【０１１４】
【表１６】
2020504182.tif 000018
【実施例１７】
【０１１５】
例示的な軟膏組成物（Ｏ１１）を以下に示す。
【０１１６】
【表１７】
2020504182.tif 000019
【実施例１８】
【０１１７】
生体外皮膚透過実験
ヒトのドナーの皮膚を上部区画と下部区画の間に置いた。下部区画はレシーバー液で満たした。様々なラパマイシン組成物を上部区画に面する皮膚の表面に適用し（１１製剤（すなわち、Ｏ３、ＮＡ２１、ＮＡ２２、ＮＡ２１、ＮＡ１７、ＴＤ２０１、ＮＡ１９、ＮＡ２５、ＡＧ１４、ＮＡ２６、およびＮＡ２４）、ｎ＝６再現、用量１０ｍｇ／ｃｍ２）、２４時間放置した。容積式ピペットを用いて前記製剤（〜１０ｍｇ／ｃｍ２）を１ｍＬシリンジのプランジャーに適用した。前記製剤（１０±０．５ｍｇ）を皮膚表面に塗布し、前記プランジャーを用いて拡散領域上に広げた。この塗布の前後に、前記プランジャーの重量を記録し、この値から細胞当たりの用量を計算した。
【０１１８】
この期間の後、過剰のラパマイシン組成物を皮膚表面から拭き取り、皮膚層を角質層、表皮、および真皮に分離した。テープ剥離手順を用いて角質層をヒトの皮膚から除去した。６０℃で２分間乾熱することにより表皮を真皮から分離した。ラパマイシンを９０：１０ｖ／ｖのエタノール：水溶媒混合物によって各層から抽出し、定量した。下部区画のレシーバー液もラパマイシンの存在について分析した。
【０１１９】
予想されるように、最大量のラパマイシンが２４時間後に皮膚の表面に見られた。さらに、角質層または真皮層よりも表皮に多くの薬物が存在するようにみえた。さらに、経時的に、表皮および真皮の両方で定量されたラパマイシンの量が増加した。実験期間中のどの時点においてもラパマイシンはレシーバー液中に検出されず、これはラパマイシンが皮膚層を完全に通過しなかったことを示唆している。
【０１２０】
図１及び図２に示すように、浸透実験の結果は、ＴＤ２０１から皮膚から回収された薬物の量が８倍高かったＮＡ２４を除いて、ＴＤ２０１と比較した場合の全製剤の適用後の表皮薬物回収率の類似性を示した。ＴＤ２０１と比較した場合、真皮中の薬物の量が有意に多いことがＯ３から観察された（ｐ<０．０２）が、他のすべての製剤は統計的に匹敵したがＮＡ２１、ＮＡ２２およびＮＡ２３はＴＤ２０１で観察されるものより高い平均真皮レベルを示した。全組織、すなわち表皮および真皮を組み合わせたものへの薬物の送達を考慮した場合、すべての製剤は統計的にＴＤ２０１と同様の薬物回収率を示した。
【０１２１】
また、図３及び図４に示すように、浸透実験の結果は、Ｏ１１と比較した場合、ＮＡ２２、ＮＡ３３、およびＮＡ２８の適用後に有意に多量のラパマイシンが表皮に送達されたことを示し（ｐ<０．０５）、その一方で、他の比較はすべて統計的に類似した（すなわちＴＤ２０１はすべての無水製剤と同様に実施された）。さらに、真皮薬物送達のレベルを考慮した場合、ＮＡ２２はＴＤ２０１、ＮＡ３４、およびＯ１１よりも優れていることが示され、この皮膚層における堆積は前述の製剤よりも有意に高かった（ｐ<０．０５）。この結果は、製剤ＴＤ２０１と比較した場合、ＮＡ２２は、真皮への薬物送達の増強および表皮に匹敵する送達を示したことを示唆している。
【０１２２】
要約すると、無水組成物は、水性組成物であるＡＧ１４、およびＴＤ２０１と比較した場合、皮膚層中に有意な量のラパマイシン堆積を示した。
【実施例１９】
【０１２３】
局所バイオアベイラビリティの評価
皮膚薬物動態（ＤＰＫ）試験
皮膚薬物動態（ＤＰＫ）アプローチは、角質層に適用される血液、血漿、尿のＰＫアプローチに相当する。ＤＰＫは時間に関する薬物濃度測定を包含し、角質層濃度−時間曲線に基づいて角質層からの薬物取り込み、見かけの定常状態レベル、および薬物消失に関する情報を提供する。
【０１２４】
試験および参照製品の塗布および除去：角質層／皮膚を乱したり傷つけたりすることなくテンプレートを使用して治療領域をマーキングする。治療領域の大きさは、薬物強度、分析感度、薬物拡散の程度、および曝露時間を含む複数の要因によって異なる。角質層は特定の環境要因に非常に敏感である。バイアスを避け、実験の利便性と精度の限界内に留まるため、治療部位と治療群は無作為化される。以下により詳細に記載するように、取り込み、定常状態、および消失の段階は、対象の左右の腕の間で無作為化され得る。各段階の曝露時点は、各腕の様々な部位で無作為化されてもよい。特定の暴露時点の試験および参照製品は、違いを最小限に抑えるために現場で適用することができる。試験および参照製品は、以前に開発され検証されたＳＯＰに従って、同じ対象に同時に適用されるべきである。予め印を付けられた部位は、所定量（例えば、５ｍｇ／ｃｍ２）の製品で処理され、非閉塞ガードで覆われる。製品表示で推奨されている場合にのみ、閉塞が使用される。薬物製品の除去は、角質層の損傷を避けるように注意しながら、複数の綿棒またはＱチップを使用して、指定された時点でＳＯＰに従って行われる。軟膏のような特定の油性調製物の場合には、皮膚を剥脱する前にその領域を低刺激洗剤で洗うことが必要な場合がある。洗浄が行われた場合、それはＳＯＰの一部となる。
【０１２５】
適用部位および適用期間：生物学的利用能／生物学的同等性（ＢＡ／ＢＥ）研究は、角質層への薬物の取り込みおよび皮膚からの薬物消失の測定を含む。各製品からの取り込み／消失を評価するために、最低８つの部位が採用される。角質層において定常状態に達するまでの時間は、サンプルのタイミングを決定するために使用される。例えば、薬物が３時間で定常状態に達した場合、取り込みを決定するために処置後０．２５、０．５、１、および３時間を選択することができ、消失を評価するために４、６、８、および２４時間を使用することができる。各対象のゼロ時点（試験部位から離れた対照部位）を選択して、ベースラインデータを得る。試験／参照薬品が両方の前腕で研究される場合、片方の腕の無作為に選択された部位が薬の取り込み／定常状態を測定するために指定することができる。反対側の腕の部位は、その後、薬物消失を測定するために指定してもよい。薬物の取り込み中、過剰な薬物の除去と角質層の剥離の時間の両方は同じであり、角質層の剥離は過剰な薬物の除去の直後に続いて行われる。消失段階では、定常状態の時点で過剰な薬物をその部位から除去し、角質層が２４時間にわたる連続した時間に採取されて消失段階の推定値が得られる。
【０１２６】
サンプルの収集：市販の製品（例えば、Ｄ−Ｓｑｕａｍｅ、Ｔｒａｎｓｐｏｒｅ）を使用して、２つの粘着テープストリップ／ディスク用途で角質層の最初の１〜２層を除去することで、皮膚剥離が最初に進行する。これらの最初の２つのテープストリップは、浸透または吸収されたものとは対照的に、通常吸収されていない薬物を含み、したがって残りのテープストリップとは別に分析される。各部位からの残りの角質層は、指定された時間間隔で剥離される。これは、追加の１０個の粘着テープストリップでその部位を剥離することによって達成される。所定の時点から得られた１０本のテープストリップすべてを組み合わせて抽出し、有効な分析方法を用いて薬物含有量を決定する。その値は一般に、報告された値の統一性を維持するために量／面積（例えばｎｇ／ｃｍ２）として表される。試験製品および参照製品について、全薬物濃度−時間プロファイル、Ｃｍａｘ−ｓｓ、Ｔｍａｘ−ｓｓ、およびＡＵＣを得るためにデータを計算することができる。
【０１２７】
皮膚剥離の手順：
薬物取り込みの評価：試験および／または参照薬品は、複数の部位で同時に適用される。適切な間隔の後、特定の部位からの余分な薬物はティッシュまたは綿棒で３回軽く拭くことによって取り除かれる。予備的研究からの情報を使用して、薬物取り込みを評価するためのサンプル収集の適切な時期が決定される。接着テープの適用は、最初の２本のテープストリップを捨て、均一な圧力で２回繰り返される。同じ部位で剥離を続けてさらに１０個の角質層サンプルを集める。他の部位でコンタミネーションが起きないように注意する。この手順は、他の指定された時点で各部位に対して繰り返される。薬物は、組み合わされた１０個の剥離皮膚から抽出され、濃度は有効な分析方法を用いて決定される。結果は、粘着テープの１平方センチメートルの治療面積当たりの薬物の量として表される。
【０１２８】
薬物消失の評価：試験および参照薬品は、予備試験の結果に基づいて選択された複数の部位に同時に適用される。見かけの定常状態レベルに達するのに十分な暴露期間が与えられる。皮膚表面からの過剰な薬物は、最初の２つの皮膚剥離を含めて、前述のように除去される。予備試験に基づいた時間間隔で１０個の一連のテープストリップを使用して皮膚剥離サンプルを収集し、薬物含有量を分析する。
【０１２９】
測定基準および統計解析：角質層薬物濃度対時間プロファイルのプロットを構築して、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣの角質層測定基準を得る。有意水準α＝０．０５での２つの片側仮説は、検定平均と参照平均の比の９０％信頼区間（ＣＩ）を構築することによって、ＡＵＣとＣｍａｘについて検定される。個々の対象のパラメータ、および要約統計量（平均、標準偏差、変動係数、９０％ＣＩ）が報告される。試験製品がＢＥであるためには、試験および参照処置の平均（対数変換されたデータに基づく母集団幾何平均）の比率についての９０％ＣＩは、ＡＵＣについて８０〜１２５％およびＣｍａｘについて７０〜１４３％内に入る。
【０１３０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ皮膚オープンフロー微小灌流
皮膚オープンフロー微小灌流（ｄＯＦＭ）では、細い中空のチューブが皮膚表面の真下に挿入され、皮膚の数インチ幅の部分を通って外部に出る。体液に似た液体がチューブに注入される。皮膚の下のチューブの一部は多孔質であるため、皮膚の外層を通して塗布され、かつ吸収されたあらゆる薬物は流れる液体に入り、それは続いて分析のために集められる。ｄＯＦＭは、皮膚用医薬品の局所塗布後に皮膚内の変化する薬物の量を確実に測定することができる。
【図１】
2020504182.tif 000020
【図２】
2020504182.tif 000021
【図３】
2020504182.tif 000022
【図４】
2020504182.tif 000023
【国際調査報告】
2020504182.tif 000024