(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物に関し、式中、Ｒ１はＣ１アルキルであり、Ｒ２はＣ１アルキルであり、Ｒ３はＣ２アルキルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素である。本発明は更に、治療における使用のための上記化合物、上記化合物を含む医薬組成物、自己免疫疾患の治療における使用のための上記化合物、及び上記化合物の製造のための中間体にも関する。2020504186.tif 000061
2020504186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2020504186.tif 000058
の化合物であって、
式中、
Ａは任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ６シクロアルキルを表し、
Ｒ１は任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ２はＲ６から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ３はＲ７から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ２アルキルを表し、
Ｒ４は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ５は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ６はシアノを表し、
Ｒ７はヒドロキシルを表す
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）
【化２】
2020504186.tif 000059
であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２、Ｒ４〜Ｒ７は請求項１に定義されたとおりであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｂ）
【化３】
2020504186.tif 000060
であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２、Ｒ４〜Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ならびにＲｄは、請求項１または２に定義されたとおりである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
トランス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（トリジュウテリオメチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
シス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、及び
シス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防及び／または治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
アトピー性皮膚炎の予防及び／または治療における、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
１種または複数種の他の治療上活性な化合物を共に含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＪＡＫ１キナ−ゼ活性の阻害に応答性である疾患の治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
自己免疫疾患などの免疫系の疾患の予防、治療、または改善方法であって、前記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種または複数種の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または１種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
２−［トランス−４−［（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトニトリルから選択される化合物またはその塩。
【請求項１４】
２−［トランス−４−［６−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
２−［トランス−４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、及び
トランス−２−［４−［６−クロロ−２−（１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
から選択される化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヤヌスキナーゼの阻害剤である化合物及びそれらの誘導体、上記化合物の製造のための中間体、治療における使用のための上記化合物、ならびに上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）、特にはヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）などのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤である新規化合物に関する。
【０００３】
プロテインチロシンキナーゼは、タンパク質基質中のチロシン残基へのアデノシン三リン酸の末端リン酸の転移を触媒する酵素のファミリーである。タンパク質基質上のチロシン残基のリン酸化によって、細胞増殖分化ならびに活性化、代謝、造血、宿主防御、及び免疫調節などの多種多様な過程を調節する細胞内シグナルの伝達が生じる。多くの炎症性疾病及び他の免疫系の障害（例えば自己免疫疾患）における分子機序の解明によって、これらの細胞内シグナル経路の重要な役割が脚光を浴びたことから、プロテインチロシンキナーゼの活性の調節が炎症性疾患の治療への魅力的な道であると思われる。受容体型プロテインチロシンキナーゼ、例えばインスリン受容体、または非受容体型プロテインチロシンキナーゼである可能性がある、多数のプロテインチロシンキナーゼが同定されている。
【０００４】
プロテインチロシンキナーゼＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２は、種々のサイトカイン受容体鎖の細胞質ドメインと選択的に会合し、組織恒常性のサイトカイン依存性の調節、自然免疫の開始、適応免疫応答の形成、及び炎症過程において本質的な役割を有する。上記プロテインチロシンキナーゼは、サイトカイン受容体の刺激によるチロシンのリン酸化を介した該プロテインチロシンキナーゼの活性化に応答するシグナル伝達において重要である。（１）  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：  ｆｒｏｍ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｔｏ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２００７；２８２（２８）：２００５９；（２）  Ｏ’Ｓｈｅａ  Ｊ．Ｊ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｊａｋ／ＳＴＡＴ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ；Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．  ２００４；６３  Ｓｕｐｐｌ  ２：ｉｉ６７；（３）  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００２；１０９（９）：１１３３）；（４）  Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ．  Ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．  １０９，  Ｓ１２１−Ｓ１３１，  ２００２；（５）  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｄ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，  ２０１６；１２（１）：  ２５−３６；（６）  Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１３；３６８（２）：  １６１−１７０。
【０００５】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は偏在的に発現されるが、ＪＡＫ３は圧倒的に造血細胞において発現される。
【０００６】
ＪＡＫ１は生物学的応答の媒介において重要な役割を果たし、ＪＡＫ１は広く発現され、いくつかの主要なサイトカイン受容体ファミリーと会合している。ＪＡＫ１は、ＩＬ−２受容体γサブユニットファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７Ｒ、ＩＬ−９Ｒ、ＩＬ−１５Ｒ、及びＩＬ−２１Ｒ）、ＩＬ−４受容体ファミリー（ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ）、ｇｐ１３０受容体ファミリー、ならびにＩＬ−１０受容体ファミリー及びＩ型及びＩＩ型ＩＦＮ受容体ファミリーの両方を含む、クラスＩＩサイトカイン受容体のメンバーによるシグナル伝達に関与する。
【０００７】
ＪＡＫ２は、いくつかの単鎖受容体（Ｅｐｏ−Ｒ、ＧＨＲ、ＰＲＬ−Ｒを含む）、ＩＬ−３受容体ファミリー、ｇｐ１３０受容体ファミリー、ＩＬ−１２受容体ファミリー（ＩＬ−１２及びＩＬ−２３）、ならびにいくつかのクラスＩＩ受容体サイトカインファミリーによるシグナル伝達に関与する。したがって、ＪＡＫ２は、Ｅｐｏ、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−５、及びＩＦＮγのシグナル伝達に重要な役割を果たす。ＪＡＫ２ノックアウトマウスは胚致死性表現型を示す。
【０００８】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２受容体ファミリーとしても知られるＩ型サイトカイン受容体ファミリー（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）の共通ガンマ鎖を用いる受容体によるシグナル伝達に関与する。ＸＳＣＩＤ患者集団は、ＪＡＫ３タンパク質のレベルが低いまたは共通ガンマ鎖に遺伝的欠陥があることが特定されており、このことは、免疫抑制がＪＡＫ３経路によるシグナル伝達の遮断に起因するはずであることを示唆している。動物実験により、ＪＡＫ３はＢリンパ球及びＴリンパ球の成熟において重要な役割を果たすのみならず、ＪＡＫ３はＴ細胞機能を維持するために構成的に必要とされることが示唆されている。この新規な機序による免疫活性の調節は、免疫系疾患、特に自己免疫疾患などのＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることが証明可能である。
【０００９】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３シグナル伝達に関与する。ＴＹＫ２欠損症のヒト患者が報告されており、この患者には、ウイルス、細菌、及び真菌による多くの日和見感染症を伴う、高ＩｇＥ様症候群を特徴とする原発性免疫不全障害があった。ＩＬ−２３は多くの慢性炎症疾病において重要な役割を果たすことが判っていることから、ＴＹＫ２阻害剤はおそらく、ＩＬ−２３によって影響を受ける疾患の治療に非常に有効である可能性がある。
【００１０】
貧血症及び好中球減少症は、それぞれＥＰＯ及びＧＭ−ＣＳＦの阻害に関係している可能性があり、それは、これら２種のサイトカインによる生物学的作用は明らかに専らＪＡＫ２の活性化に依存しているからである。同様に、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３は、ウイルス、細菌、及び真菌に対する先天性免疫防御及び適応免疫防御に関与する。これらのサイトカインは、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２のシグナル伝達カスケードにおいてＪＡＫ２及びＴＹＫ２をリクルートする受容体に結合するため、選択的なＪＡＫ１阻害剤はＪＡＫ２及びＴＹＫ２の生物学的活性に影響を及ぼさず、したがってＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２を阻害する化合物と比較してより安全なプロファイルを有することとなると考えられる。
【００１１】
ＪＡＫの活性化によってＳＴＡＴ分子が活性化され、延いてはリン酸化事象によって高度に調節されるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を誘導する。ＳＴＡＴ分子の活性化はＪＡＫ活性に関する有効な薬力学的マーカーと考えられ、特定のＪＡＫ分子の活性は、優先的にリクルートされる活性なＳＴＡＴ分子のレベルによって評価することができる。
【００１２】
特に、免疫細胞によって発現されるＩＬ−４の受容体は、リガンド結合に際してそれぞれＪＡＫ１及びＪＡＫ３を活性化する２種の異なる鎖、リガンド高親和性及びシグナルトランスデューサーＩＬ−４Ｒａならびに共通γ鎖によって構成され、上記ＪＡＫ１及びＪＡＫ３の活性化によってＳＴＡＴ６がリクルートされ且つ活性化される。同様に、ＩＬ−６受容体は、ＩＬ−６高親和性受容体鎖（ＩＬ−６Ｒａ）及びＪＡＫ１が優先的に会合するシグナルトランスデューサー糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）鎖によって形成されるヘテロ二量体受容体である。上記ｇｐ１３０鎖はリガンド結合に際してＪＡＫ１及びＳＴＡＴ３シグナル伝達経路を活性化する。したがって、ＪＡＫ１の活性を調べるために、免疫細胞における活性ＳＴＡＴ６またはＳＴＡＴ３のレベルを、それぞれＩＬ−４またはＩＬ−６で刺激した後に評価してもよい。
【００１３】
更に、エリスロポエチンの受容体（ＥＰＯＲ）は、２の同一の受容体鎖によって構成されるホモ二量体受容体である。したがって、このＥＰＯＲ鎖は高親和性リガンド結合鎖及びシグナルトランスデューサー鎖の両方であり、リガンド結合に際して会合したＪＡＫ２分子のみを活性化し、これによりＳＴＡＴ５がリクルートされ且つ活性化される。ＧＭ−ＣＳＦの受容体は、ＧＭ−ＣＳＦ高親和性受容体鎖（ＧＭ−ＣＳＦＲα）及びシグナルトランスデューサー鎖（ＧＭ−ＣＳＦＲβ）によって構成されるヘテロ二量体受容体であり、これにＪＡＫ２が特異的に会合する。リガンド結合に際して、α及びβ受容体鎖が会合することによって、ＪＡＫ２及びＳＴＡＴ５シグナル伝達経路が活性化される。したがって、ＪＡＫ２の活性を調べるために、ＧＭ−ＣＳＦまたはエリスロポエチン（ＥＰＯ）のいずれかで刺激した後の免疫細胞における活性ＳＴＡＴ５のレベルを評価してもよい。
【００１４】
ヤヌスキナーゼの阻害剤は、これらのキナーゼが関与する炎症性且つ非感染性の自己免疫疾患の治療において有用性を示すことが期待される。最近、汎ＪＡＫ阻害剤であるトファシチニブ及びルキソリチニブが、それぞれ関節リウマチ及び骨髄線維症の治療用に発売された。ＪＡＫ１阻害剤ＰＦ−０４９６５８４２は現在、アトピー性皮膚炎の治療のための第ＩＩＩ相治験中であり、ＪＡＫ１阻害剤バリシチニブは関節リウマチの治療用に発売されており、且つアトピー性皮膚炎の治療のための第ＩＩＩ相治験中であり、ＪＡＫ１阻害剤ウパダシチニブは現在、関節リウマチ及び乾癬性関節炎の治療のための第ＩＩＩ相治験中であり、且つアトピー性皮膚炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎の治療のための第ＩＩ相治験中である。
【００１５】
したがって、ＪＡＫ阻害剤は更に、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、強皮症、酒さ、皮膚癌、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、膚筋炎、白斑症、円形脱毛症、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、魚鱗癬、じんましん、慢性特発性そう痒、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、及び扁平苔癬などの皮膚疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、鼻炎、細気管支炎、ビシノーシス、じん肺、気管支拡張症、過敏性肺炎、肺癌、中皮腫、及びサルコイドーシスなどの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後腹膜線維症、セリアック病、及び癌などの胃腸疾患；重症筋無力症、シェーグレン症候群、結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎、虹彩炎などの眼疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病及び糖尿病による合併症、がん、強直性脊椎炎、及び乾癬性関節炎などの全身性適応症；骨軟部腫瘍、頭頸部癌などの癌、ならびに免疫抑制が望ましい他の自己免疫疾患及び適応症、例えば臓器移植を含む、ヤヌスキナーゼの活性に関連する疾患の治療にも有用である可能性がある。
【００１６】
ＷＯ２０１３００７７６８は、ＪＡＫ阻害剤としての、三環式ヘテロ環式化合物、それらの組成物、及びそれらの使用方法を開示する。
【００１７】
ＷＯ２０１３００７７６５は、ヤヌスキナーゼの阻害剤としての使用のための縮合三環式化合物を開示する。
【００１８】
ＷＯ２０１１０８６０５３は、三環式ヘテロ環式化合物、それらの組成物、及びそれらの使用方法を開示する。
【００１９】
Ｚａｋ，  Ｍ．  ｅｔ．  Ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  （２０１３），  ５６，  ４７６４−８５は、ＪＡＫ１阻害剤としてのイミダゾピロロピリジンを開示する。
【００２０】
特定のＪＡＫ酵素を効果的かつ選択的に阻害する新規化合物、特にはＪＡＫ２に対してＪＡＫ１を選択的に阻害して、全体としての抗炎症効果に影響を与えることなく副作用を低減する阻害剤が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００２１】
本発明の化合物はヤヌスキナーゼに対する阻害活性を示し、特に本発明の化合物はＪＡＫ１に対する阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物はＪＡＫキナーゼ阻害選択性を示し、特に本化合物はＪＡＫ２に対するＪＡＫ１の阻害選択性を示す。その結果として、本発明の化合物は、ＳＴＡＴ５に対するＳＴＡＴ６またはＳＴＡＴ３の阻害選択性も示す場合がある。本発明のいくつかの化合物は、高い代謝安定性及び高い水溶性などの、全身的な使用に対して特に好ましい薬物動態学的特性を有する。本発明のいくつかの化合物は、高いキナーゼ選択性ならびに全般的な非特異的選択性、ＣＹＰ阻害がないこと、ＣＹＰ誘導が低いかまたはないこと、低細胞毒性などの特に好ましい毒物学的特性を有するのみならず、反復投与による毒物学的検討においても忍容性が高い。
【００２２】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2020504186.tif 000003
の化合物であって、
式中、
Ａは任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ６シクロアルキルを表し、
Ｒ１は任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ２はＲ６から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ３はＲ７から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ２アルキルを表し、
Ｒ４は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ５は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ６はシアノを表し、
Ｒ７はヒドロキシルを表す
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、本明細書で規定される一般式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体（複数可）と共に、任意選択で１種または複数種の他の治療上活性な化合物と共に含む医薬組成物に関する。
【００２４】
更に別の態様において、本発明は、医薬としての使用のための、本明細書で規定される一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
更に別の態様において、本発明は、自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防及び／または治療における使用のための、本明細書で規定される一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
更に別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
用語の定義
用語「Ｃａアルキル」は、分枝鎖状または直鎖状炭化水素から１の水素原子が除去されたときに得られる基を示すことが意図される。上記アルキルは、メチル及びエチルのように１〜２の炭素原子を含む。「アルキル」中の炭素原子の数は接頭辞「Ｃａ」によって示され、但し、ａは当該炭化水素基中の炭素の数である。したがって、例えば、Ｃ１アルキルは、１の炭素原子を含むアルキル基、すなわちメチルを示すことが意図される。Ｃ２アルキルは、２の炭素原子を含むアルキル基、すなわちエチルを示すことが意図される。
【００２８】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基であって、当該炭素原子を介して親分子の部分に結合した上記基を示すことが意図される。
【００２９】
用語「Ｃ６シクロアルキル」は、６の炭素原子を含む飽和シクロアルカン炭化水素基、すなわちシクロヘキシルを示すことが意図される。
【００３０】
用語「炭化水素ラジカル」は、水素及び炭素原子のみを含有するラジカルを示すことが意図され、１もしくは複数の炭素−炭素二重結合及び／または三重結合を含有していてもよく、分枝鎖状または直鎖状部分と組み合わされた環状部分を含んでいてもよい。上記炭化水素は、１〜１０の炭素原子を含み、好ましくは１〜６、例えば１〜４、例えば１〜３、例えば１〜２、例えば６の炭素原子を含む。上記用語は、本明細書に示されるアルキル及びシクロアルキルを包含する。
【００３１】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を示すことが意図される。
【００３２】
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓは、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを示すことが意図される。
【００３３】
ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓは、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルを示すことが意図される。
【００３４】
ｔＢｕＸＰｈｏｓは、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを示すことが意図される。
【００３５】
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇｌは、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）を示すことが意図される。
【００３６】
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３は、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩を示すことが意図される。
【００３７】
ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３は、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩を示すことが意図される。
【００３８】
ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇｌは、［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）塩化物塩を示すことが意図される。
【００３９】
ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３は、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩を示すことが意図される。
【００４０】
複数の置換基が群から独立に選択されると記載される場合には、それぞれの置換基は他の置換基から独立に選択される。したがって、それぞれの置換基は他の置換基（複数可）と同一であってもよく、または他の置換基（複数可）と異なっていてもよい。
【００４１】
用語「任意選択で置換された」とは「非置換であるかまたは置換された」を意味し、したがって、本明細書に記載の一般式は、上記指定された任意選択の置換基（複数可）を含む化合物、ならびに上記任意選択の置換基（複数可）を含まない化合物を包含する。
【００４２】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基性部分を含む一般式（Ｉ）の化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−リンゴ酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、フマル酸、アセツル酸、Ｌ−乳酸、グリコール酸、シュウ酸、糖酸、ＤＬ−マンデル酸、もしくはＬ−酒石酸などの適宜の無機または有機の酸と反応させるによって調製される塩を示すことが意図される。薬学的に許容される塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ，  Ｓ．Ｍ．；Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．；（１９７７），  ６６（１），  １−１９に記載され、該文献は参照により本明細書に援用される。
【００４３】
用語「溶媒和物」とは、化合物、例えば一般式（Ｉ）の化合物と溶媒、例えばアルコール、グリセリン、ジオキサン、または水との間の相互作用によって形成される種であって、結晶形または非晶形である上記種を示すことが意図される。水が上記溶媒である場合、上記種は水和物と呼ばれる。
【００４４】
本明細書では、用語「治療」とは、疾患、障害、または疾病と戦うことを目的とした患者の管理及び保護を意味する。この用語は、上記疾患、障害、もしくは疾病の進行の遅延、症状及び合併症の改善、軽減、もしくは除去、ならびに／あるいは上記疾患、障害、もしくは疾病の治癒または除去を包含することが意図される。この用語は上記疾病の予防も包含し、ここで予防とは、上記疾患、疾病、または障害と戦うことを目的とした患者の管理及び保護として理解されるべきであり、症状または合併症の発症を防ぐための本活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ））処置と治療的（治癒的）処置とは２つの異なる態様である。
【００４５】
刊行物、特許出願、及び特許を含む本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書の他所においていずれかの特定の文献の援用が個別に記載されているか否かにかかわらず、本記載をもって、それらの全体が且つ各文献が個別に且つ具体的に参照により本明細書に援用されることが示されているのと同様の程度に、参照により本明細書に援用される。
【００４６】
本発明の実施形態
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）が一般式（Ｉａ）
【化２】
2020504186.tif 000004
であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２、Ｒ４〜Ｒ７は上記に定義されたとおりであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｂ）
【化３】
2020504186.tif 000005
であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２、Ｒ４〜Ｒ７は上記に定義されたとおりであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｃ）
【化４】
2020504186.tif 000006
であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２、Ｒ４〜Ｒ７は上記に定義されたとおりであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）が一般式（Ｉｄ）
【化５】
2020504186.tif 000007
であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２、Ｒ４〜Ｒ７は上記に定義されたとおりであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、本明細書において規定される一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＡはＣ６シクロアルキルを表し、Ｒ１はＣ１アルキルを表し、Ｒ２はＲ６から選択される置換基で置換されたＣ１アルキルを表し、Ｒ３はＲ７から選択される置換基で置換されたＣ２アルキルを表し、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ６はシアノを表し、Ｒ７はヒドロキシルを表す上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、本明細書において規定される一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、ＡはＣ６シクロアルキルを表し、Ｒ１は任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、Ｒ２はＲ６から選択される置換基で置換されたＣ１アルキルを表し、Ｒ３はＲ７から選択される置換基で置換されたＣ２アルキルを表し、Ｒ４は水素を表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ６はシアノを表し、Ｒ７はヒドロキシルを表す上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５２】
本明細書に記載の２以上の実施形態の任意の組み合わせは、本発明の範囲内にあると見なされる。
【００５３】
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、本明細書の何処かに記載される任意の組み合わせで組み合わされた全ての実施形態を包含する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、
トランス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（トリジュウテリオメチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
シス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、及び
シス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
から選択される、本明細書において規定される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、
トランス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、及び
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
から選択される、本明細書において規定される一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、
トランス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
トランス−２−［４−［２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、及び
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
の重水素化形態から選択される、本明細書において規定される一般式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５７】
本発明の一実施態様は、トランス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５８】
本発明の一実施形態は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５９】
本発明の一実施形態は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００６０】
本発明の一実施形態は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（トリジュウテリオメチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００６１】
本発明の一実施形態は、トランス−２−［４−［２−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
本発明の一実施形態は、シス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００６３】
本発明の一実施形態は、シス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその水和物を提供する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物を提供する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、重水素化形態のトランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルである一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルマロン酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルグリコール酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルＬ−酒石酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルＬ−リンゴ酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル硫酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル塩酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルコハク酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルシュウ酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルフマル酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルＤＬ−マンデル酸塩である一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８０】
１または複数の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）
【化６】
2020504186.tif 000008
の中間体であって、
式中、
ＡはＣ６シクロアルキルを表し、
Ｒ２はＲ６から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ４は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ５は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ６はシアノを表し、
Ｒ８はハロゲンを表す、
一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用な上記中間体またはそれらの塩を提供する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、２−［トランス−４−［（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトニトリルから選択される中間体及びそれらの塩を提供する。
【００８２】
１または複数の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）
【化７】
2020504186.tif 000009
の中間体であって、
式中、
Ｒ２はＲ６から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ４は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ５は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ６はシアノを表し、
Ｒ７はヒドロキシルを表し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択され、
Ｒ８はハロゲンを表す、
一般式（Ｉａ）の化合物の製造に有用な上記中間体またはそれらの塩を提供する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、
２−［トランス−４−［６−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、
２−［トランス−４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル、及び
トランス−２−［４−［６−クロロ−２−（１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
から選択される中間体、またはその塩を提供する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、パラジウム触媒の存在下での化合物（ＩＩＩ）のアミノ化を含む、化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉａ）の製造方法に関し、
式中、
Ｒ１は、任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ２はＲ６から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で１もしくは複数の重水素で置換されたＣ１アルキルを表し、
Ｒ４は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ５は水素もしくは重水素を表し、
Ｒ６はシアノを表し、
Ｒ７はヒドロキシルを表し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択され、
Ｒ８はハロゲンを表す、
またはそれらの塩。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、パラジウム触媒の存在下での化合物（ＩＩＩ）のアミノ化を含む、化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉａ）の製造方法であって、上記パラジウム触媒が、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、またはｔＢｕＸＰｈｏｓ配位子を含む上記製造方法に関する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、パラジウム触媒の存在下での化合物（ＩＩＩ）のアミノ化を含む、化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉａ）の製造方法であって、上記パラジウム触媒が、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１、またはｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３から選択される上記製造方法に関する。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、パラジウム触媒の存在下での化合物（ＩＩＩ）のアミノ化を含む、化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉａ）の製造方法であって、上記パラジウム触媒が、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム源から、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、またはｔＢｕＸＰｈｏｓ配位子と組み合わせて調製される上記製造方法に関する。
【００８８】
一般式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒から濃縮することにより直接、あるいは有機溶媒もしくは上記溶媒と有機もしくは水などの無機であってもよい共溶媒との混合物から、結晶化または再結晶化することによってのいずれかで、結晶形態で得てもよい。上記結晶は、本質的に溶媒を含まない形態で、または水和物などの溶媒和物として単離されてもよい。本発明は、多形体及び偽多形体、ならびにそれらの混合物などの、全ての結晶形を包含する。
【００８９】
一般式（Ｉ）の化合物は、異性体、例えば鏡像異性体及びジアステレオマーの存在を誘起する、非対称に置換された（キラル）炭素原子を含む。本発明は、光学的に純粋な形態、またはそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物または部分的に精製された光学的混合物）としてのいずれかの、全てのかかる異性体に関する。本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当技術分野において公知の手順を適用することによって得ることができる。種々の異性体は、選択的結晶化及びクロマトグラフィー技法、例えばキラル固定相を用いる高速液体クロマトグラフィーなどの物理的分離方法によって分離することができる。鏡像異性体は、光学活性酸を用いて形成される場合がある上記鏡像異性体のジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離することができる。続いて、上記精製されたジアステレオマーの塩から光学的に精製された化合物を遊離させることができる。ジアステレオマー誘導体の形成によって鏡像異性体を分割してもよい。あるいは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技法によって鏡像異性体を分離してもよい。純粋な立体異性体はまた、当該の反応が立体選択的または立体特異的に起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導してもよい。特定の立体異性体が所望の場合、上記化合物は、立体選択的または立体特異的調製方法によって合成されることとなることが好ましい。これらの方法では、キラルで純粋な出発物質を有利に用いることとなる。
【００９０】
更に、分子内に二重結合または完全もしくは部分飽和環系が存在する場合、幾何異性体が形成される場合がある。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物としての任意の幾何異性体が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９１】
２置換シクロヘキサンなどの２置換シクロアカンは、幾何異性体、すなわち、シス及びトランス異性体を形成する場合がある。シス異性体は両方の置換基を当該の環の同一側にもち、トランス異性体はそれらの置換基を当該の環の反対側にもつ。分離された、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体、またはそれらの混合物としての如何なる幾何異性体も本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００９２】
一般式（Ｉ）の化合物において、当該の原子はそれらの天然の同位体存在量を示してもよく、または１もしくは複数の当該原子が、同一の原子番号を有するが、天然に存在する原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する、特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての適当な同位体変種を包含することを意図する。例えば、異なる水素の同位体としては１Ｈ、２Ｈ、及び３Ｈが挙げられ、異なる炭素の同位体としては、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが挙げられ、異なる窒素の同位体としては、１４Ｎ及び１５Ｎが挙げられる。重水素（２Ｈ）を富化させることにより、例えば、イン・ビボ半減期を増大させるもしくは投薬計画量を低減できる場合があり、または生物学的試料のキャラクタリゼーションのための標準として有用な化合物を提供できる場合がある。一般式（Ｉ）の範囲内の同位体富化化合物は、適宜の同位体富化反応剤及び／または中間体を用いた、当業者に周知の従来の技法によって、または本明細書の概括的手順及び実施例に記載の方法と類似の方法によって調製することができる。
【００９３】
本発明の１または複数の実施形態において、上記で規定された一般式（Ｉ）の化合物は、治療に有用であり、特に、例えば、増殖性及び炎症性皮膚疾患である、乾癬、アトピー性皮膚炎、強皮症、酒さ、皮膚癌、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、膚筋炎、白斑症、円形脱毛症、接触性皮膚炎、湿疹、乾燥症、魚鱗癬、じんましん、慢性特発性そう痒、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、及び扁平苔癬などの皮膚疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、鼻炎、細気管支炎、ビシノーシス、じん肺、気管支拡張症、過敏性肺炎、肺癌、中皮腫、及びサルコイドーシスなどの呼吸器疾患；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、後腹膜線維症、セリアック病、及び癌などの胃腸疾患；重症筋無力症、シェーグレン症候群、結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、角膜炎、虹彩炎などの眼疾患；狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病及び糖尿病による合併症、がん、強直性脊椎炎、及び乾癬性関節炎などの全身性適応症；骨軟部腫瘍、頭頸部癌などの癌、ならびに免疫抑制が望ましい他の自己免疫疾患及び適応症、例えば臓器移植の治療に有用である。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎の予防及び／または治療における使用のための、上記で規定された一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎の予防及び／または治療における使用のための、上記で規定された一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患などの免疫系の疾患の予防、治療、または改善方法であって、上記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種または複数種の上記一般式（Ｉ）の化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または１種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で、投与することを含む上記方法を提供する。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎の予防、治療、または改善方法であって、上記疾患の少なくとも１種に罹患している人に、有効量の１種または複数種の上記一般式（Ｉ）の化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または１種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で、投与することを含む上記方法を提供する。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎の予防、治療、または改善方法であって、上記疾患の少なくとも１種に罹患した人に、有効量の１種または複数種の上記一般式（Ｉ）の化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または１種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で投与することを含む上記方法を提供する。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患、例えば乾癬もしくはアトピー性皮膚炎などの免疫系の疾患の予防及び／または治療用の医薬の製造における使用のための一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、免疫系の疾患、例えばアトピー性皮膚炎などの自己免疫疾患の予防及び／または治療用の医薬の製造における使用のための、一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０１】
本発明の１または複数の実施形態において、上記で規定された一般式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２プロテインチロシンキナーゼなどのＪＡＫファミリーのプロテインチロシンキナーゼのプロテインチロシンキナーゼの活性を調節することができる抗炎症剤として有用である。
【０１０２】
１または複数の実施形態において、本発明は、ＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に応答性である疾患の治療における使用のための一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の化合物は、ヒトの治療に有用であることに加えて、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、及びネコなどの哺乳動物を含む動物の獣医学的治療にも有用である場合がある。
【０１０４】
本発明の医薬組成物
治療に用いるための本発明の化合物は一般的に医薬組成物の形態にある。したがって本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を、任意選択で１種または複数種の他の治療上活性な化合物と共に、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクル、または担体（複数可）と共に含む医薬組成物に関する。上記賦形剤は、当該組成物の他の成分に適合性であり、且つ該賦形剤を摂取する者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものである必要がある。
【０１０５】
本活性成分は当該製剤の０．０００１〜９９．９重量％を構成することが好都合である。
【０１０６】
本化合物は、単位剤形中で、１日に１回または適宜の間隔で複数回、但し常に患者の状態に応じて、且つ医師による処方に従って投与されてもよい。単位剤形には、０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１５０ｍｇ、例えば３〜１００ｍｇの一般式（Ｉ）の化合物が含まれることが好都合である。
【０１０７】
本発明の化合物の適切な投与量は、とりわけ、当該の患者の年齢及び状態、治療を受ける疾患の重篤度、ならびに医師に周知である他の因子に依存することとなる。本化合物は、経口投与、非経口投与、局所投与、経皮投与、もしくは皮内投与するか、または異なる投与計画に従って、例えば、毎日、毎週、もしくは１月の間隔で、他の経路により投与するかのいずれかであってよい。一般に、単回用量は、０．００１〜４００ｍｇ／ｋｇ−体重、例えば０．１ｇ〜４ｍｇ／ｋｇの範囲となる。本化合物は、急速静注として投与する（すなわち、日用量全体を一度に投与する）か、または１日に２回以上に分割して投与してもよい。
【０１０８】
局所治療に関しては、「使用単位」に言及することがより適切である場合があり、「使用単位」とは、患者に投与することができ、容易に取り扱う及び包装することができ、当該活性物質それ自体として、またはその、固体、半固体、もしくは液体の医薬希釈剤または担体との混合物のいずれかからなる、物理的及び化学的に安定な単位用量の状態を維持する単回用量を意味する。
【０１０９】
局所使用における用語「使用単位」とは、平方センチメートルの治療面積当たり０．００１マイクログラム〜１ｍｇ、好ましくは０．０５マイクログラム〜０．５ｍｇの対象となる活性成分の塗布量で患者に局所投与することができる単位用量、すなわち単回用量を意味する。
【０１１０】
特定の治療レジメンにおいて、より長い間隔、例えば隔日、毎週、または更に長い間隔での投与であっても有益である場合も想定される。
【０１１１】
当該の治療が別の治療上活性な化合物の投与を含む場合、該化合物の有用な投与量については、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊ．Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ  （Ｅｄｓ．），  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９５を調べることが推奨される。
【０１１２】
本発明の化合物を１種または複数種の他の活性化合物と共に投与する場合、その投与は同時投与または逐次投与のいずれであってもよい。
【０１１３】
上記製剤としては、例えば、経口投与、経直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内、及び静脈内投与を含む）、経皮投与、皮内投与、眼科投与、局所投与、経鼻投与、舌下投与、または口腔内投与に適した形態の製剤が挙げられる。
【０１１４】
上記製剤は利便性のよい単位剤形で提供されてもよく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｅｄ  ｅｄ．，  ２００５に開示される、但しこれらに限定されない、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。全ての方法は、本活性成分を１種または複数種の副成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に、上記製剤は、本活性成分を液体担体、半固体担体、もしくは微粉固体担体、またはこれらの組み合わせと均一かつ密接に組み合わせ、次いで必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【０１１５】
経口投与及び口腔内投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の本活性成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、チューインガム剤、またはロゼンジ剤としての個別の単位の形態；散剤、顆粒剤、またはペレット剤の形態；水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤の形態；あるいは、ゲル剤、ナノもしくはマイクロエマルション剤、水中油型乳化液剤、油中水型乳化液剤、または他の分配系の形態であってよい。水性懸濁液剤に適した分散剤または懸濁剤としては、合成または天然の界面活性剤及び増粘剤が挙げられる。本活性成分はまた、急速静注剤、舐剤、またはペースト剤の形態で投与されてもよい。
【０１１６】
錠剤は、本活性成分を、任意選択で１種または複数種の副成分と共に圧縮、成型、または凍結乾燥することによって製造してもよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の本活性成分（複数可）を、任意選択で結合剤及び／または充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または分散剤と混合し、適宜の機械で圧縮することによって製剤化してもよい。成形錠剤は、粉末状の本活性成分と不活性液体希釈剤で湿らせた適宜の担体との混合物を、適宜の機械で成形することによって製造してもよい。凍結乾燥錠剤は、原薬の溶液から凍結乾燥機中で形成させてもよい。適宜の充填剤が含まれていてもよい。
【０１１７】
経直腸投与用製剤は、本発明の化合物が低融点の水溶性または水不溶性の固体と混合された坐剤の形態であってよい。
【０１１８】
非経口投与に適した製剤は、利便性のよい、無菌の本活性成分の油性または水性製剤からなり、該製剤は好ましくは被投与者の血液と等張である、等張生理学的食塩水、等張グルコース溶液、または緩衝液である。更に、上記製剤は、共溶媒、可溶化剤、及び／または錯化剤を含有していてもよい。上記製剤は、例えば、細菌保持フィルタによるろ過、当該製剤への滅菌剤の添加、当該製剤への放射線照射、または当該製剤の加熱によって利便性よく滅菌してもよい。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．９，  １９９４に開示されるリポソーム製剤もまた、非経口投与に好適である。
【０１１９】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、使用直前に無菌溶媒に容易に溶解する無菌固形製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供されてもよい。
【０１２０】
経皮投与用製剤は、プラスター剤、貼付剤、マイクロニードル剤、リポソームもしくはナノ粒子送達系、または皮膚に塗布する他の皮膚用製剤の形態であってよい。
【０１２１】
眼科投与に適した製剤は、本活性成分の無菌水性製剤の形態であってよく、該製剤は、微結晶形態、例えば、水性微結晶懸濁液剤の形態であってよい。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．２，  １９８９に開示されるリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、眼科投与用の本活性成分を提供するために用いてもよい。
【０１２２】
経皮投与、皮内投与、または眼科投与などの局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、ゲル剤、塗布剤、噴霧剤、フォーム剤、フィルム形成剤、マイクロニードル剤、マイクロまたはナノエマルション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの水中油型もしくは油中水型乳化液剤；あるいは滴剤などの溶液剤または懸濁液剤が挙げられる。
【０１２３】
局所投与に関しては、一般式（Ｉ）の化合物は、一般的には、上記組成物の０．００１〜２０重量％、例えば０．０１％〜約１０％の量で存在してもよいが、該組成物の約１００％までの量で存在してもよい。
【０１２４】
経鼻投与または口腔内投与に適した製剤としては、散剤、エアロゾル及び霧吹き器などの自己噴射型製剤ならびに噴霧製剤が挙げられる。かかる製剤は、例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ  （Ｅｄｓ．），  ｐａｇｅ  ４２７−４３２，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３ｔｈ  ｅｄ．，  Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ  （Ｅｄｓ．），  ｐａｇｅ  ６１８−６１９  ａｎｄ  ７１８−７２１，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．  １０，  Ｊ．  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ  （Ｅｄｓ），  ｐａｇｅ  １９１−２２１，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに更に詳細に開示される。
【０１２５】
上記一般式（Ｉ）の化合物の製剤は、上述の成分に加えて、希釈剤、緩衝剤、香味料、着色料、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、溶解促進剤、防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（酸化防止剤を含む）、乳化剤などの、１種または複数種の更なる成分を含んでいてもよい。
【０１２６】
調製方法
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、有機合成化学の分野で公知の方法、または当業者に理解されるそれらの変化形と共に、以下に概説する反応及び技法を用いて調製してもよい。好ましい方法としては以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。これらの反応は、用いる反応剤及び材料に対して適当であり、且つ実施する変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、及び後処理手順を含む全ての提案された反応条件は、当該の反応の標準条件となるように選択されていることを理解されたく、このことは、当業者であれば容易に認識するべきものである。所与の部類に分類される全ての化合物が、記載される方法のいくつかにおいて必要とされるいくつかの反応条件に適合するとは限らない。上記反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであろうし、且つ代替の方法を用いることができる。本発明の化合物または任意の中間体は、必要ならば、有機合成化学者に周知の標準的な方法、例えば、“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ”，  ６ｔｈ  ｅｄ．  ２００９，  Ｗ．  Ａｍａｒｅｇｏ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｃｈａｉ，  Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎに記載の方法を用いて精製してもよい。出発物質は、市販されている公知の化合物であるか、または当業者に周知の慣用的な合成方法によって調製されるかのいずれであってもよい。
【０１２７】
概括的操作及び調製
出発物質は市販されているかまたは文献公知であった。試薬及び溶媒は市販品であり、別段の注記がない限り精製することなく使用した。クロマトグラフィーによる精製は、予め充填されたＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓを備えたＧｒａｃｅ  ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）システム、またはＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆシステム、またはシリカゲル６０を使用して手動で実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン（δ＝０．００ｐｐｍ）を用い、３００、４００、または６００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒの装置上で記録した。化学シフト値（δ、ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシラン（δ＝０．００）標準に対する値で示す。多重腺の値は、区別した二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、または区別していない場合（ｍ）のいずれにおいても、範囲を示していない限り、おおよその中心点の値で示す。（ｂｒ）はブロードピークを表す一方、（ｓ）は一重線を表す。
【０１２８】
全体を通して以下の略語を用いている。
ＡｃＯＨ          酢酸
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ            デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ            示差走査熱量測定法
ｅｅ              鏡像異性体過剰率
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間（複数可）
ＨＡＴＵ          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ          高分解能質量分析法
Ｌ                リットル
ｍ                ミリ
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分（複数可）
ｍ．ｐ．          融点
Ｍｓ              メタンスルホニル
ＭＳ              質量分析法または質量スペクトル
ＮＭＲ            核磁気共鳴分光法
ｒｔ              室温
ＲｕＰｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ＳＦＣ            超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
Ｔｊ              加熱ジャケット温度
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｔｒ              保持時間
Ｔｒ              反応混合物の温度
ＵＨＰＬＣ        超高速液体クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ          超高速液体クロマトグラフィー
キサントホス      ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１２９】
分取ＨＰＬＣ
酸性法
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５５検出器を備えるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ
試薬：（Ａ）０．１％ギ酸水溶液；（Ｂ）ＭｅＣＮ
ポンプ：  流速：３０ｍＬ／分
2020504186.tif 000010
【０１３０】
塩基性方法
装置：Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５５検出器を備えるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×２５０ｍｍ
試薬：（Ａ）５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液；（Ｂ）ＭｅＣＮ
ポンプ：  流速：３０ｍＬ／分
2020504186.tif 000011
【０１３１】
分析用ＬＣ−ＭＳ
方法Ａ
装置：          Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＨＰＬＣ  ２０２０
カラム：        Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ、２．１×５０ｍｍ
試薬：          ・ギ酸≧９８％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
・ＨＰＬＣ用アセトニトリル  ＵＶ／勾配グレード、Ｂａｋｅｒ
・純ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｃｈｅｍｐｕｒ
・ＨＰＬＣ用精製水
ＨＰＬＣ条件：      ・波長：２１４ｎｍ±４ｎｍ、２５４ｎｍ±４ｎｍ
・流速：０．５ｍｌ／分
・カラム温度：２５℃
・自動試料注入装置温度：２０℃
・注入容量：３．０μｌ
・分析時間：６分間
・溶離：勾配
2020504186.tif 000012
移動相Ａ：ギ酸の０．１％  ｖ／ｖ水溶液
移動相Ｂ：ギ酸の０．１％  ｖ／ｖアセトニトリル溶液
シリンジ洗浄用溶液：２０％  ＭｅＯＨ
ＭＳ条件：
・質量範囲：１００〜１０００ｍ／ｚ
・イオン化：交互
・走査時間：０．５秒
【０１３２】
方法Ｂ
ＵＰＬＣ−ＭＳ分析を、２．１×５０ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍカラム及びポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化で運転するＡｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ検出器を備える、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いて実施した。移動相は、緩衝液Ａについては０．１％ギ酸を添加した１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、緩衝液Ｂについては０．１％ギ酸を添加したアセトニトリルで構成した。流速１．２ｍＬ／分で、１．４分にわたる２元系勾配（Ａ：Ｂ  ９５：５→５：９５）を用い、カラム温度は６０℃であった。
【０１３３】
方法Ｃ
高分解能質量スペクトルを用いたＵＰＬＣ−ＭＳ分析を、２５４ｎｍでのＵＶ検出器及びポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化で運転するＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ高分解能ＴＯＦ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いて実施した。方法Ｂと同一のカラムならびに移動相Ａ及びＢを使用したが、よりゆっくりとした勾配（４．８分にわたってＡ：Ｂ  ９９：１→１：９９；０．７ｍＬ／分；カラム温度４０℃）とした。
【０１３４】
方法Ｄ
ＬＣ−ＭＳ：質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化及び大気圧化学イオン化を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ分光計上で得た。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液；勾配：時間（分）／Ｂの割合（％）：０／２、０．２／２、２．３／９８、３．４／９８、３．４１／２、３．５／２；カラム流速：０．８ｍＬ／分。
【０１３５】
方法Ｅ
ＬＣ−ＭＳ：質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化及び大気圧化学イオン化を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ分光計上で得た。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；移動相：Ａ：０．１％ギ酸水溶液；Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液；勾配：時間（分）／Ｂの割合（％）：０／３、０．４／３、２．５／９８、３．４／９８、３．５／３、４／３；カラム温度：３５℃、流速：０．６ｍＬ／分。
【０１３６】
分析用キラル固定相ＳＦＣ
キラル固定相ＳＦＣ分析を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ（登録商標）３μｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４（１５０×４．６ｍｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２  ＳＦＣ装置を用いて実施した。ＣＯ２：ＭｅＯＨ  ８０：２０からなる移動相及び３ｍＬ／分の流速での一定組成溶離条件を用いた。分析対象物の鏡像異性体比はＵＶピーク面積の積分によって決定した。
【実施例】
【０１３７】
中間体
中間体１
２−［トランス−４−［（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化８】
2020504186.tif 000013
トランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシル］アンモニウムトリフルオロ酢酸塩（Ｌｉ，  Ｙ．−Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  ＵＳ２０１４／０１２１１９８）（２６．７ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２２．４ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５．３ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、真空下で留去した。この粗生成物をヘキサン、ジエチルエーテル、及び水で粉体化して、標記化合物（２９．８ｇ、９５％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）： ｔＲ ＝ ３．４１分， ｍ／ｚ ＝ ２９４．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ７．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．０４ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， １２．９， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０１３８】
中間体２
２−［トランス−４−［（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化９】
2020504186.tif 000014
中間体１（３．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水  ９：１（９９ｍＬ）の溶液に、鉄（１．８６ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．９１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５時間還流下で撹拌した。室温に冷却した後、セライト充填層に通してろ過することにより固形分を除去した。ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮して揮発分を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮して、標記化合物を褐色固体として得た（３．０ｇ、９５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）： ｔＲ ＝ １．８５分， ｍ／ｚ ＝ ２６５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ − １．１６ （ｍ， ５Ｈ）。
【０１３９】
中間体３
２−［トランス−４−［６−クロロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１０】
2020504186.tif 000015
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（９．３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）及びラクトアミド（４．４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した（透明溶液）。この溶液を、中間体２（２．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１８時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液として２０％  ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液及び１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により半固体を得、これをジエチルエーテルで粉体化して、標記化合物を赤味がかった固体として得た（２．３ｇ、７３％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）： ｔＲ ＝ ２．５２分， ｍ／ｚ ＝ ３１９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１４０】
実施例
実施例１
トランス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物１）
【化１１】
2020504186.tif 000016
ステップ１：
２−［トランス−４−［６−アミノ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１２】
2020504186.tif 000017
中間体３（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びリン酸三カリウム（０．３１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物をアルゴンで２０分間脱気し、次いでマイクロ波照射下、１３０℃で４５分間加熱した。この混合物をセライト充填層に通してろ過し、ケーキをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）で洗浄し、ろ液を濃縮した。マイクロ波反応器の容量制限のために、同一の量及び条件を用いてこの反応を更に４回繰り返した。得られた残渣を１つにまとめた。ショートカラムクロマトグラフィー（溶離液として２％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により粗混合物（０．７ｇ）を得、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＴＦＡ（１．３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ４：９６→７．５Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５：９５の溶液の勾配）により、標記化合物を黄色味がかった発泡物として得た（０．１９５ｇ、２１％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）： ｔＲ ＝ １．７２分， ｍ／ｚ ＝ ３００ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１４１】
ステップ２：
トランス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１３】
2020504186.tif 000018
ステップ１の生成物（０．１９５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０７８ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（０．１７６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱還流した。２時間後、この混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を注意深く加えることによって反応をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液として４％→１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により、標記化合物を白色発泡物として得た（０．１５２ｇ、７６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）： ｔＲ ＝ １．６７分， ｍ／ｚ ＝ ３１４．１９３９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ − １．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ − １．２３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１４２】
実施例２及び３
トランス−２−［４−［２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物２）及びトランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物３）
【化１４】
2020504186.tif 000019
実施例１の鏡像異性体（１６６ｍｇ）を、以下の条件を用いてキラル固定相ＳＦＣにより分離した。
2020504186.tif 000020
（Ｒ）−ラクトアミドから調製した（Ｒ）鏡像異性体の試料と比較することにより絶対配置を確定した。後述の実施例３（別法による調製）を参照されたい。
実施例２（化合物２）
収量：７３ｍｇ、＞９８％  ｅｅ
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）： ｔＲ ＝ １．６７分， ｍ／ｚ ＝ ３１４．１９０８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ − １．２０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３（化合物３）
収量：６７ｍｇ、＞９８％  ｅｅ
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）： ｔＲ ＝ １．６７分， ｍ／ｚ ＝ ３１４．１９７５ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．７７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ − １．１９ （ｍ， ２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．３， ４．０ Ｈｚ １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｑｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．４， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．３， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ （ｑｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ７．６， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５５．５， １５５．４， １４１．３， １３９．２， １３３．３， １１９．５， ８６．４， ６１．９， ５４．０， ３２．９， ３０．７， ３０．７， ２９．１， ２８．８， ２８．８， ２２．９， ２１．５。
【０１４３】
実施例３（別法による調製その１）
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物３）
【化１５】
2020504186.tif 000021
ステップ１
２−［トランス−４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１６】
2020504186.tif 000022
１００ｍＬのネジ蓋式バイアルに、アルゴン下でテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（８．００ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及び脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を仕込んだ。この白色懸濁液に（Ｒ）−ラクトアミド（３．８７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を室温で撹拌した。約６分後、弱い発熱反応が起こり、上記反応容器を水浴中で冷却した。室温で２時間後、この溶液を中間体２（２．２３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４５ｍＬ）懸濁液に添加し、得られた溶液を８０℃で終夜撹拌した。揮発分を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。揮発分を留去して残渣（１３．５ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２→９５：５）を用いて精製して、褐色発泡物（１．９２ｇ）を得た。これをエーテル（２０ｍＬ）で粉体化して、標記化合物を固体として得た（１．６２ｇ、５７％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．５２分， ｍ／ｚ ＝ ３１９．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
標記化合物の絶対配置を単結晶Ｘ線回折により確認した。
【０１４４】
ステップ２
２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６−クロロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１７】
2020504186.tif 000023
ステップ１の生成物（２．４７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、イミダゾール（７９１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、ＴＢＳＣｌ（１．２８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を添加し、氷浴を取り外した。室温で５時間後に、この混合物を４５℃に加温し、この温度で終夜撹拌した。完全に転化させるために、更にイミダゾール（７９１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．２８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を４５℃で更に２４時間撹拌し、飽和食塩水（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の混合液に注ぎ入れた。これをＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０→８０：２０）により精製して、標記化合物（２．９５ｇ、８３％）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９２分， ｍ／ｚ ＝ ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
【０１４５】
ステップ３
２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルメチルアミノ］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１８】
2020504186.tif 000024
２ｍＬのネジ蓋式バイアルにステップ２の生成物（４６．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（３２．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをアルゴンで置換し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３．０ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７２ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物をアルゴン下、１１０℃で１７時間撹拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタン（０．４５ｍＬ）を加えた。この混合物を飽和食塩水：水  ２：１（０．４５ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×０．４５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去して、標記化合物及び対応する脱ＴＢＳ類似体を含む粗生成物を得た（７５．３ｍｇ）。この物質を精製することなく次のステップに用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９５分， ｍ／ｚ ＝ ５４８．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
ステップ４
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化１９】
2020504186.tif 000025
ステップ３由来の粗生成物を０℃でＴＦＡ（０．２５ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残渣を４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（０．２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、揮発分を留去し、残渣をジクロロメタン（０．２５ｍＬ）に溶解した。ここに２Ｍアンモニアのメタノール溶液（０．６０ｍＬ）を添加してｐＨを約１０に調整した。揮発分を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５（２ｍＬ）に溶解し、この混合物をろ過した。ろ液を留去し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９６：４→９４：６で溶離する、４ｇの予め充填されたシリカゲルカラム）により精製して、標記化合物（３７．７ｍｇ）を、約３０％の４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミンを含む半固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｔＲ ＝ ０．３８分， ｍ／ｚ ＝ ３１４．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
分析用キラル固定相ＳＦＣ：（Ｓ）鏡像異性体（従） ｔＲ ＝ ５．３７分；（Ｒ）鏡像異性体（主） ｔＲ ＝ ５．７８分。
【０１４７】
実施例３（別法による調製その２）
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物３）
【化２０】
2020504186.tif 000026
ステップ１
２−［トランス−４−［（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化２１】
2020504186.tif 000027
機械式撹拌機、還流凝縮器、及びアルゴン導入口を備えた２０Ｌのガラス製反応器を排気し、アルゴンで２回置換した。この反応器に７００ｇの２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３．６３ｍｏｌ、１．０当量）、６６５ｇのトランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシルアンモニウム塩酸塩（３．８１ｍｏｌ、１．０５当量）、及び７．００Ｌの２−プロパノールを仕込んだ。得られたスラリーを２５℃で撹拌し、１．９０Ｌのジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｋｇ、１０．９ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。添加用の管を０．１００Ｌの２−プロパノールで洗浄し、このスラリーを還流温度に加熱した（Ｔｊ設定値＝９５℃）。この混合物を還流下で１５時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。インプロセス制御装置（ＬＣＭＳ）は９９％の転化率を示した。生成物をろ過により単離し、フィルタ上で１．７５Ｌの２−プロパノール、次いで３．８０Ｌの２−プロパノールで洗浄した。このろ過ケーキをガラス製ボウルに移し、恒量になるまで真空中、５０℃で乾燥し、１．００ｋｇ（９４％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９８．８面積％。
【０１４８】
ステップ２
２−［トランス−４−［（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化２２】
2020504186.tif 000028
２．０ＬのＰａｒｒ振とう機用反応フラスコをアルゴンで置換し、５．００ｇの５％  Ｐｔ／Ｃ（５０％の水を含むペースト状、０．０５ｇ／ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１００ｇの２−［トランス−４−［（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトニトリル（３３９ｍｍｏｌ）、及び１．００Ｌのエタノールを仕込んだ。このＰａｒｒ振とう機用反応フラスコをＰａｒｒ振とう機に設置し、排気し、アルゴンで２回再充填した。次にこのフラスコを排気し、水素を再充填した。圧力を１．５バールに調整し、振とう機を始動させた。追加の水素を数回添加したが、２時間後に水素の消費はなくなった。インプロセス制御装置（ＨＰＬＣ）は＞９９％の転化率を示し、標記化合物の沈殿を防止するために６００ｍＬのジクロロメタンを加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、セライト上でろ過した。ろ過ケーキを２５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、１つにまとめたろ液から、減圧下、５０℃で留去することにより溶媒を除去した。残渣をガラス製ボウルに移し、恒量になるまで真空中、５０℃で乾燥して、８５．１ｇ（９５％）の標記化合物を褐色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９４面積％。
【０１４９】
ステップ３
２−［トランス−４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化２３】
2020504186.tif 000029
機械式撹拌機、還流凝縮器、及びアルゴン導入口を備えた２０Ｌのガラス製反応器を排気し、アルゴンで２回置換した。この反応器に４０９ｇの（Ｒ）−ラクトアミド（４．５９ｍｏｌ、２．５当量）及び４．９０Ｌのテトラヒドロフランを仕込んだ。温度を２３℃に調整し、８７２ｇのテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（４．５９ｍｏｌ、２．５当量）を一度に添加した。要注意！  反応は発熱性であり、添加後に温度は４３℃に達した。反応混合物を冷却し、２３℃で９０分間撹拌した。この混合物を１０Ｌのブルーキャップフラスコ（ｂｌｕｅ  ｃａｐ  ｆｌａｓｋ）に移し、アルゴン下で貯蔵した。上記反応器を２．７Ｌのエタノールですすぎ、清浄になった反応器に４８６ｇの２−［トランス−４−［（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル］アセトニトリル（１．８４ｍｏｌ、１．０当量）及び７．３Ｌのエタノールを仕込んだ。温度を２３℃に調整し、（Ｒ）−ラクトアミド及びテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを含有するテトラヒドロフラン溶液を約２〜４分間にわたって添加した。この反応混合物を加熱還流した（Ｔｒ＝７０℃、Ｔｊ設定値＝８５℃）。白色の塩の沈殿が見られた。この反応混合物は不透明な橙色であった。６時間後、インプロセス制御装置（ＨＰＬＣ）は＞９５％の転化率を示し、この反応混合物を２３℃に冷却し、更に１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを２．０Ｌのテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を上記反応器に戻し、溶媒を減圧下、５０℃で蒸留により除去した。Ｔｒ＝３１℃／１７ミリバールで凝縮がなくなった７時間後に蒸留を停止した。残留したスラリーを７．３Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び７．３Ｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。このスラリーを２３℃で１４時間撹拌し、その後標記化合物をろ過により単離した。ろ過ケーキを５．０Ｌの水で洗浄し、吸引乾燥し、上記反応器中に戻した。次に、５．０Ｌの水を上記反応器に加え、得られたスラリーを２３℃で６０分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを５．０Ｌの水で洗浄し、吸引乾燥した。得られた灰白色の固体をガラス製ボウルに移し、恒量になるまで真空中、５０℃で乾燥した。灰白色固体としての標記化合物の一般的な収率は７０〜９０％、湿ったろ過ケーキのＨＰＬＣ純度は９５面積％。
【０１５０】
ステップ４
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化２４】
2020504186.tif 000030
機械式撹拌機、還流凝縮器、及びアルゴン導入口を備えた４００ｍＬのＥａｓｙＭａｘガラス製反応器をアルゴンで置換した。この反応器に５．４３ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、５．５４ｇのフェノール（５８．８ｍｍｏｌ、１．２５当量）、及び１９５ｍＬのテトラヒドロフランを仕込んだ。この混合物を２５℃で２０分間撹拌し、その後１５．０ｇの２−［トランス−４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（４７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。添加用ロートを３０ｍＬのテトラヒドロフランで置換し、９４．１ｍＬの２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１８８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱した（Ｔｊ設定値＝５５℃）。別個の反応フラスコ中で、０．２１０ｇのｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．２３５ｍｍｏｌ、０．００５当量）を４．０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。５５℃で上記反応混合物に上記ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３溶液を添加した。２３時間後に暗色の均一溶液を２３℃に冷却し、分液ロートに移した。この反応混合物を２×２２５ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧下、５０℃で留去することによって約５０％の容量に濃縮し、１２５ｍＬのヘプタンで希釈した。
【０１５１】
シリカ充填層によるろ過：１０５ｇのシリカゲル（７．０ｇ／ｇ）を２５０ｍＬのヘプタン／酢酸エチル（１：１）で活性化し、ガラスフィルタ（直径８ｃｍ）上に注ぎ入れた。粗製の標記化合物を含有する有機相を上記シリカ充填層上にゆっくりと載置した。不純物を２×２５０ｍＬのヘプタン／酢酸エチル（１：１）、次いで２５０ｍＬの酢酸エチルで溶離させた。次に、標記化合物を５×２００ｍＬのテトラヒドロフランで溶離させた。標記化合物を含有する画分を１つにまとめ、溶媒を減圧下で留去することにより除去し、１２．３ｇ（８３％）の粗製の標記化合物を褐色固体として得た。ＨＰＬＣ純度９５面積％。
【０１５２】
Ｐｄの除去：１００ｍＬのフラスコに３．００ｇの上記粗製の標記化合物（９．５７ｍｍｏｌ）及び４５ｍＬのメタノールを仕込んだ。全ての固体が溶解するまでこの混合物を撹拌し、次いで０．３０ｇのＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（１０％  ｗ／ｗ  ジメルカプトトリアジン、４０〜６３μｍ、６０Å）を添加した。このスラリーを５０℃に加熱し、４時間撹拌し、その後この混合物を２３℃に冷却し、セライト上でろ過した。ろ過ケーキを６．０ｍＬのメタノールで洗浄し、１つにまとめたろ液から減圧下で留去することにより溶媒を除去し、２．７５ｇ（９２％回収率）の標記化合物を得た。
【０１５３】
再結晶：１００ｍＬのフラスコに３．００ｇ（９．５７ｍｍｏｌ；ＨＰＬＣ純度９６面積％）の上記標記化合物及び２０ｍＬの酢酸エチルを仕込んだ。この混合物を還流温度に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。この混合物を放冷し、次いで温かいこの溶液に１０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを滴加した。この混合物を室温に放冷し、１７時間撹拌した。沈殿をろ過により単離し、フィルタ上で２×１．０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、恒量になるまで真空中、５０℃で乾燥して、１．８１ｇ（６０％）の標記化合物を灰白色固体として得た（結晶性、ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度）１４３±２℃）；ＨＰＬＣ純度９８面積％。
【０１５４】
実施例４
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（トリジュウテリオメチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物４）］
【化２５】
2020504186.tif 000031
ステップ１
１，１，１−トリジュウテリオ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］メタンアミン
【化２６】
2020504186.tif 000032
アルゴン下、室温で、無水エタノール（３．０ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（０．２４３ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、トリジュウテリオメタンアミン塩酸塩（２８２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５５８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液に、わずかな冷却下、テトライソプロポキシチタン（ＩＶ）を２分かけて添加した。次いでこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。室温で１７時間後に、ＮａＢＨ４（１１３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの懸濁液を室温で更に６．５時間撹拌し、その後２Ｍアンモニア水溶液（６ｍＬ）を冷却下で注意深く添加した。固体部分をろ過により除去し、ろ過ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を単離した。ろ過ケーキを再度ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめたろ液を水洗し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で処理した。この酸性の水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、その後２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加によってｐＨを約１１に調整した。次いで水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過した。減圧下（６０ミリバール／３５℃）で留去して、標記化合物（２６８ｍｇ、８３％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）。
【０１５５】
ステップ２
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルトリジュウテリオメチルアミノ］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化２７】
2020504186.tif 000033
４ｍＬのネジ蓋式バイアルに、トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６−クロロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリジュウテリオ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］メタンアミン（１０７ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをアルゴンで置換し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物をアルゴン下、１１０℃で１８時間撹拌した。これを室温に冷却し、ジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９５：５溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を飽和食塩水：水  ２：１（１．２ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン／ＥｔＯＨ  ９５：５溶液（２×１．５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去した。カラムクロマトグラフィー（溶離液として１％→５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により、標記化合物及び対応する脱ＴＢＳ類似体（０．１０９ｇ）を黄色発泡物として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに用いた。
【０１５６】
ステップ３
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（トリジュウテリオメチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化２８】
2020504186.tif 000034
ステップ２由来の粗生成物を０℃でＴＦＡ（０．７５ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、残渣を０℃で４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（０．７５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で１７時間撹拌し、その後揮発分を留去により除去した。残渣に水（０．５ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２×０．５ｍＬ）で洗浄した。有機相を水（０．５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた水相のｐＨを飽和炭酸ナトリウム水溶液で約１１に調節した。次いで水相をＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５（３×０．５ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去した。カラムクロマトグラフィー（溶離液として３％→５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により、標記化合物（４８ｍｇ、４２％）を灰白色発泡物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．３８分， ｍ／ｚ ＝ ３１７．３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５７】
実施例５
トランス−２−［４−［２−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物５）
【化２９】
2020504186.tif 000035
ステップ１
トランス−２−［４−（２−アセチル−６−クロロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル
【化３０】
2020504186.tif 000036
０℃〜５℃〜室温で、２−［トランス−４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（１０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完結したところで、この反応混合物をセライト床を通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として１０→２０％  ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）により精製して、標記化合物（３．５ｇ、７１％）を灰白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）： ｔＲ ＝ １．８４分， ｍ／ｚ ＝ ３１６．１１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３−５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２Ｈ）， ２．３１−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．８９ （ｍ， ４Ｈ） １．３０−１．２７ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１５８】
ステップ２
トランス−２−［４−［６−クロロ−２−（２，２，２−トリジュウテリオアセチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化３１】
2020504186.tif 000037
室温で、トランス−２−［４−（２−アセチル−６−クロロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトニトリル（３．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて得られた混合物をその温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で４時間撹拌し、その後氷冷水を加えた。酢酸エチル（７０ｍＬ）を加えた。相を分離した。水相を酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０→２０％  ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）により精製して、２．５ｇの粗生成物を灰白色固体として得た。得られた物質はアイソトポマーの混合物であった。１Ｈ  ＮＭＲに基づけば、アイソトポマーの分布は、未重水素化（ＣＨ３）：７．６％、一重水素化（ＣＨ２Ｄ）：２６．３３％、二重水素化（ＣＨＤ２）：３２．３４％、三重水素化（ＣＤ３）：３３．７２％であった。
【０１５９】
得られた粗生成物を用いて上記の手順を繰り返し、１．８ｇの新たな粗生成物を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲに基づけば、アイソトポマーの分布は、未重水素化（ＣＨ３）：０．６６％、一重水素化（ＣＨ２Ｄ）：４．４７％、二重水素化（ＣＨＤ２）：２３．８４％、三重水素化（ＣＤ３）：７１．０２％であった。
【０１６０】
得られた粗生成物を用いて上記の手順を再度繰り返して、１．２ｇ（全体を通した収率３５％）の「標記化合物」を灰白色固体として得た。同位体純度：９９．３％。１Ｈ  ＮＭＲに基づけば、アイソトポマーの分布は、未重水素化（ＣＨ３）：０．６６％、一重水素化（ＣＨ２Ｄ）：３．４７％、二重水素化（ＣＨＤ２）：２１．８５％、三重水素化（ＣＤ３）：７４．０２％であった。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）： ｔＲ ＝ １．７９分， ｍ／ｚ ＝ ３２０．１９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２Ｈ）， ２．２７−２．２１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．３９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６１】
ステップ３
トランス−２−［４−［６−クロロ−２−（１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化３２】
2020504186.tif 000038
０℃〜５℃で、トランス−２−［４−［６−クロロ−２−（２，２，２−トリジュウテリオアセチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１．５ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＣＤ３ＯＤ（１５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＤ４（０．２９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完結したところで、反応をＤ２Ｏでクエンチし、この混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をＨ２Ｏに溶解し、１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（２×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として１→３％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、標記化合物（１．２ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。得られた化合物はアイソトポマーの混合物であった。１Ｈ  ＮＭＲに基づけば、アイソトポマーの分布は、一重水素化（ＣＤＯＨＣＨ３）：０．６６％、二重水素化（ＣＤＯＨＣＨ２Ｄ）：３．４７％、三重水素化（ＣＤＯＨＣＨＤ２）：２１．８５％、四重水素化（ＣＤＯＨＣＤ３）：７４．０２％であった。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）： ｔＲ ＝ １．４８分， ｍ／ｚ ＝ ３２３．２３ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８−４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６， ２Ｈ）， ２．２７−２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２−１．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６２】
ステップ４
トランス−２−［４−［２−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル
【化３３】
2020504186.tif 000039
封管中で、トランス−２−［４−［６−クロロ−２−（１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−ヒドロキシエチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（０．１０ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３０２ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１（０．０３７ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間パージし、その後２Ｍ  ＣＨ３ＮＨ２のＴＨＦ溶液（０．６０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完結したところで、この反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水中にすくい入れ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。１つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（溶離液として３％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、標記化合物（０．０４ｇ、４１％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）： ｔＲ ＝ １．１４分， ｍ／ｚ ＝ ３１８ （Ｍ＋Ｈ＋）。
推定されるジュウテリウム同位体分布（ｍｏｌ％）：Ｄ０、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４＝０、０、３、２１、７６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ （ｐｐｍ） ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３−５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１−１．２３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０１６３】
実施例６
シス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物６）
【化３４】
2020504186.tif 000040
実施例３の「別法による調製その２」に概説したものと同様の小規模での手順に従って、但し、ステップ１においてトランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシルアンモニウム塩酸塩をシス−４−（シアノメチル）シクロヘキシルアンモニウム塩酸塩（ＣＡＳ登録番号１４６１７１８−４０−０）に置き換えたこと及びステップ３において（Ｒ）−ラクトアミドをラクトアミドに置き換えたことのみを主要な違いとして、シス−２−［４−［２−［１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）： ｔＲ ＝ １．６２分， ｍ／ｚ ＝ ３１４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ − ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ − ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ − １．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１６４】
実施例７
シス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（化合物７）
【化３５】
2020504186.tif 000041
実施例３の「別法による調製その２」に概説したものと同様の小規模での手順に従って、但し、反応手順のステップ１においてトランス−４−（シアノメチル）シクロヘキシルアンモニウム塩酸塩をシス−４−（シアノメチル）シクロヘキシルアンモニウム塩酸塩（ＣＡＳ登録番号１４６１７１８−４０−０）に置き換えたことのみを主要な違いとして、シス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）： ｔＲ ＝ １．６２分， ｍ／ｚ ＝ ３１４．４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２７ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ − １．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【０１６５】
実施例８
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルマロン酸塩（化合物８）
【化３６】
2020504186.tif 000042
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１．４０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を４５℃でイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解した。マロン酸（２３２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５．０ｍＬ）溶液を添加した。減圧下、４５℃で留去することにより、この反応混合物の容積を減少させた（約３０ｍＬのイソプロパノールを留去した）。少量の標記化合物の標準結晶を添加することによって結晶化を開始させた。減圧下で留去することにより、この反応混合物の容積を更に減少させた（約１５ｍＬのイソプロパノールを留去した）。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、しばらくして固体をろ過し、氷冷イソプロパノール（３×２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（９３２ｍｇ、約１００％）を灰白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １０９ ± ２℃。
【０１６６】
実施例９
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルグリコール酸塩（化合物９）
【化３７】
2020504186.tif 000043
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１．８０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を４５℃でイソプロパノール（６５ｍＬ）に溶解した。グリコール酸（４３７ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８．０ｍＬ）溶液を添加した。減圧下、４５℃で留去することにより、この反応混合物の容積を減少させた（約６５ｍＬのイソプロパノールを留去した）。少量の標記化合物の標準結晶を添加することによってゆっくりと結晶化を開始させた。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、しばらくして固体をろ過し、氷冷した９：１のＥｔＯＡｃ：イソプロパノール混合物（２×２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（１．５７ｇ、７０％）を灰白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １００ ± ２℃。
【０１６７】
実施例１０
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルＬ−酒石酸塩（化合物１０）
【化３８】
2020504186.tif 000044
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１．５０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を４５℃でメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。Ｌ−酒石酸（３６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を添加した。減圧下、４５℃で留去することによりこの反応混合物の容積を減少させた（約１０ｍＬのメタノールを留去した）。少量の標記化合物の標準結晶を添加することによって結晶化を開始させた。イソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、減圧下、４５℃で留去することによりこの反応混合物の容積を減少させた（約２０ｍＬを留去した）。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、しばらくして固体をろ過し、氷冷イソプロパノール（４×４ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（１．５５ｇ、８３％）を灰白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） ９８ ± ２℃。
【０１６８】
実施例１１
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルＬ−リンゴ酸塩（化合物１１）
【化３９】
2020504186.tif 000045
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１．５０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を４５℃でメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。Ｌ−リンゴ酸（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を添加した。減圧下、４５℃で留去することによりこの反応混合物の容積を減少させた（約２０ｍＬのメタノールを留去した）。少量の標記化合物の標準結晶を添加することによって結晶化を開始させた。イソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、減圧下、４５℃で留去することによりこの反応混合物の容積を減少させた（約１０ｍＬを留去した）。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、しばらくして固体をろ過し、氷冷イソプロパノール（４×４ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（１．５１ｇ、７９％）を灰白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ５．３ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．２５ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） ９４ ± ２℃。
【０１６９】
実施例１２
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル硫酸塩（化合物１２）
【化４０】
2020504186.tif 000046
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１．５０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を４５℃でメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。硫酸（１．０Ｍ、４．７９ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５．０ｍＬ）溶液を添加した。減圧下、４５℃で留去することによりこの反応混合物の容積を減少させた（約７ｍＬを留去した）。少量の標記化合物の標準結晶を添加することによって結晶化を開始させた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、しばらくして固体をろ過し、氷冷イソプロパノール（２×２ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（１．５７ｇ）を灰白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − １．８７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ − １．２７ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １６９ ± ２℃。
【０１７０】
実施例１３
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル塩酸塩（化合物１３）
【化４１】
2020504186.tif 000047
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を４５℃でイソプロパノール（７０ｍＬ）に溶解した。メタノール性塩酸（３．０Ｍ、６．３８ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。減圧下、４５℃で留去することによってこの反応混合物の容積を減少させた（約４５ｍＬを留去した）。少量の標記化合物の標準結晶を添加することによって結晶化を開始させた。減圧下で留去することにより、この反応混合物の容積を更に減少させた（約５ｍＬを留去した）。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、しばらくして固体をろ過し、氷冷イソプロパノール（４×４ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥して、標記化合物（１．３０ｇ）を灰白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １４．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ − １．２８ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １４８ ± ２℃。
【０１７１】
実施例１４
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルコハク酸塩（化合物１４）
【化４２】
2020504186.tif 000048
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（３１．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を約５０℃でエタノール（０．２０ｍＬ）に溶解した。コハク酸（１１．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のエタノール（０．２５ｍＬ）溶液を添加した。減圧下、４５℃で留去することによってこの反応混合物の容積を減少させた（約０．１４ｍＬのエタノールを留去した）。結晶化が起きた後、エタノール（０．１０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、しばらくしてろ過して、標記化合物（１６ｍｇ、３３％）を灰白色色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２５ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １６２ ± ２℃。
【０１７２】
実施例１５
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルシュウ酸塩（化合物１５）
【化４３】
2020504186.tif 000049
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（３１．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を約５０℃でエタノール（０．２０ｍＬ）に溶解した。シュウ酸（４．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．２５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、しばらくしてろ過して、標記化合物（２７ｍｇ）を灰白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １３４ ± ２℃。
【０１７３】
実施例１６
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルフマル酸塩（化合物１６）
【化４４】
2020504186.tif 000050
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルフマル（３．００ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（６．０ｍＬ）に溶解した。約５０℃でエタノール（１２ｍＬ）に溶解したフマル酸（１．１１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。結晶化が起こった。得られた懸濁液を室温とし、しばらくして固体をろ過し、エタノール（２×０．５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（３．２６ｇ、７９％）を灰白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １１１ ± ２℃。
【０１７４】
実施例１７
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（化合物１７）
【化４５】
2020504186.tif 000051
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１１．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を約５０℃で酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解した。１，５−ナフタレンジスルホン酸（四水和物）（１５．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０μＬ）溶液を添加した。この溶液を磁気撹拌機で約３日間非常にゆっくりと撹拌した上で、灰白色結晶をろ過により単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ − １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ − １．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １１０ ± ２℃。
【０１７５】
実施例１８
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルＤＬ−マンデル酸塩（化合物１８）
【化４６】
2020504186.tif 000052
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（９．９２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＤＬ−マンデル酸（５．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を約５０℃で酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解した。この溶液を磁気撹拌機で約３日間非常にゆっくりと撹拌した上で、灰白色結晶をろ過により単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ − １．２１ （ｍ， ２Ｈ）。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） １５３ ± ２℃。
【０１７６】
実施例１９
トランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルジオキサン溶媒和物（化合物１９）
小さな磁気撹拌子を備え、蓋をした２．５ｍＬのバイアル中で、約１５ｍｇのトランス−２−［４−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（メチルアミノ）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキシル］アセトニトリルの、０．４ｍＬの１，４−ジオキサン：ヘプタン（１：１）混合物中の懸濁液を作製した。このバイアルを磁石撹拌機に載置し、室温で２週間、約６００ｒｐｍで撹拌した。固体物質をろ過により単離し、乾燥した後に融点を測定した。
ｍ．ｐ．（ＤＳＣ立ち上がり温度） ７７ ± ２℃。
【０１７７】
ＪＡＫキナーゼアッセイ
ヒトバキュロウイルス発現ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）１、２、３、及びチロシンキナーゼ（ＴＹＫ）２をＣａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．から購入した（それぞれ、カタログ番号０８−１４４、−０４５、−０４６、−１４７）。４種全ての精製酵素は触媒ドメインのみを含む。ＪＡＫ１（アミノ酸８５０〜１１５４）及びＴＹＫ２（アミノ酸８７１〜１１８７）はＮ末端融合ＧＳＴタグ付きで発現され、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３はＮ末端融合Ｈｉｓタグ付きで発現される。合成ペプチドのリン酸化の阻害を、ＨＴＲＦに基づくアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ  カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）で測定した。まず、Ｌａｂｃｙｔｅ  ＥＣＨＯ  ５５０液体取扱装置を用いて、７５ｎＬの被験化合物溶液（１００％  ＤＭＳＯ）を白色浅底３８４ウェルプレート（ＮＵＮＣ  カタログ番号２６４７０６）に添加した。その後、１μＬの化合物希釈緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０５％  ウシ血清アルブミン）及び２μＬのＴＫ溶液（キナーゼ緩衝液中のＴＫ基質−ビオチン［ＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ  ＴＫキットの１×酵素緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ］）を添加した。次いで、５μＬのキナーゼ−ＡＴＰ混合物（キナーゼ緩衝液中で調製）を上記ウェルに添加し、これらのプレートを室温で２０分間（ＪＡＫ２、３、及びＴＹＫ２）ならびに４０分間（ＪＡＫ１）インキュベートした。４種全てのキナーゼについて、ＡＴＰのＫｍに対応する濃度のＡＴＰを用いた。緩衝液、基質、キナーゼ、及びＡＴＰの最終濃度は、ＪＡＫ１：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、７μＭ  ＡＴＰ、５０ｎＭ  ＳＥＢ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び５ｎｇ／ウェル  ＪＡＫｌ；ＪＡＫ２：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、４μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．１ｎｇ／ウェル  ＪＡＫ２；ＪＡＫ３：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．３ｎｇ／ウェル  ＪＡＫ３；ＴＹＫ２：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１３μＭ  ＡＴＰ、５０ｎＭ  ＳＥＢ、１μＭ  ＴＫ基質−ビオチン、及び０．８ｎｇ／ウェル  ＴＹＫ２であった。その後、４μＬの検出混合物（最終濃度：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液  ｐＨ７．０、０．０１％  ＢＳＡ、０．８Ｍ  ＫＦ、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４２ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５、及び１：４００  ＳＴＫ  Ａｂ  Ｃｒｙｐｔａｔｅ）を添加することによってキナーゼ反応を停止させ、これらのプレートを暗所で終夜インキュベートした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを使用し、以下のフィルタ、すなわち、３２０ｎｍの励起フィルタ、６６５ｎｍの発光フィルタ、及び６１５ｎｍの第２発光フィルタを用いてＨＴＲＦシグナルを定量した。比（（６６５／６１５）×１０４）を各ウェルについて算出した。
【０１７８】
ＳＴＡＴ６アッセイ
２５μＬのＳＴＡＴ６  ｂｌａ−ＲＡ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号Ｋ１２４３）細胞懸濁液を、透明底の３８４ウェル黒色ＶｉｅｗＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  カタログ番号６００７４６０）において、アッセイ培地（５５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０リガンド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号ＰＨＰ００２５）を含む、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１１０５８−０２１）＋０．５％熱不活化ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１００８２−１４７）＋１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１１１４０−０５０）＋１％ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１１３６０−０７０）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（インビトロジェン  カタログ番号１５１４０−１２２））中に３０〜４０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。これらの細胞プレートを、加湿した３７℃の空気／ＣＯ２（９５％／５％）のインキュベータ中で終夜インキュベートした。翌日、Ｌａｂｃｙｔｅ  ＥＣＨＯ  ５５０液体取扱装置を用いて、１２５ｎＬの被験化合物及び基準化合物の溶液を細胞プレートに移した。次いでこれらのプレートを加湿した３７℃の空気／ＣＯ２（９５％／５％）のインキュベータ中で１時間インキュベートした。その後、上記プレートに組換えヒトインターロイキン４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号ＰＨＣ００４５）を、これもＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５０を用いて、１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度となるように添加した。次いで、これらの細胞を加湿した３７℃の空気／ＣＯ２（９５％／５％）のインキュベータ中で４．５〜５時間インキュベートした。次いで、８μＬのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ基質混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号Ｋ１０９５）を上記アッセイプレートに添加し、これを室温で終夜インキュベートした。次いで、励起：４０５ｎｍ；発光：４６０ｎｍ（緑色チャネル）；発光：５３５ｎｍ（青色チャネル）で蛍光を測定した。両発光チャネルにおいてバックグラウンドを差し引き、４６０／５３５ｎｍの比を各ウェルについて算出した。
【０１７９】
ＳＴＡＴ５アッセイ
２５μＬのＳＴＡＴ５  ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＴＦ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号Ｋ１２１９）細胞懸濁液を、透明底の３８４ウェル黒色ＶｉｅｗＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  カタログ番号６００７４６０）において、アッセイ培地（Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１１０５８−０２１）＋０．５％熱不活化ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１００８２−１４７）＋１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１１１４０−０５０）＋１％ピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１１３６０−０７０）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（インビトロジェン  カタログ番号１５１４０−１２２））中に約１０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。これらの細胞プレートを、加湿した３７℃の空気／ＣＯ２（９５％／５％）のインキュベータ中で終夜インキュベートした。翌日、Ｌａｂｃｙｔｅ  ＥＣＨＯ  ５５０液体取扱装置を用いて、１２５ｎＬの被験化合物及び基準化合物の溶液を細胞プレートに移した。次いでこれらのプレートを加湿した３７℃の空気／ＣＯ２（９５％／５％）のインキュベータ中で１時間インキュベートした。その後、上記プレートに組換えヒトエリスロポエチン（ＥＰＯ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号ＰＨＣ９６３４）を、これもＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５０を用いて、１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度となるように添加した。次いで、これらの細胞を加湿した３７℃の空気／ＣＯ２（９５％／５％）のインキュベータ中で４．５〜５時間インキュベートした。次いで、８μＬのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ基質混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号Ｋ１０９５）を上記アッセイプレートに添加し、これを室温で終夜インキュベートした。次いで、励起：４０５ｎｍ；発光：４６０ｎｍ（緑色チャネル）；発光：５３５ｎｍ（青色チャネル）で蛍光を測定した。両発光チャネルにおいてバックグラウンドを差し引き、４６０／５３５ｎｍの比を各ウェルについて算出した。
【０１８０】
本発明の化合物を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２キナーゼアッセイならびにＳＴＡＴ６及びＳＴＡＴ５アッセイにおいて試験した。結果を表１に開示する。
【表１】
2020504186.tif 000053
＊ＷＯ２０１１０８６０５３の実施例６４１及び実施例６４４はＷＯ２０１１０８６０５３に従って調製
【０１８１】
ＪＡＫ２またはＪＡＫ３に対するＪＡＫ１に関する選択性は、それぞれ、ＪＡＫ２：ＪＡＫ１またはＪＡＫ３：ＪＡＫ１に関するＥＣ５０の比として算出される。ＳＴＡＴ５に対するＳＴＡＴ６に関する選択性についても、同様の計算を行う。表１から明らかなように、本発明の化合物は、ＪＡＫ２阻害及びＪＡＫ３阻害に対するＪＡＫ１阻害に関する高い選択性、ならびにＳＴＡＴ５阻害（ＪＡＫ２阻害を反映）に対するＳＴＡＴ６阻害（ＪＡＫ１阻害を反映）に関する高い選択性を示す。
【０１８２】
キナーゼ選択性
本発明の実施例３ならびにＷＯ２０１１０８６０５３の実施例６４４及び６４１のキナーゼ選択性プロファイルを、ＪＡＫ１を含む２３種のチロシンキナーゼ（ＡＢＬ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＹＫ２、ＳＲＣ、ＴＩＥ２、ＴＲＫＡ、及びＴＹＲＯ３）、ならびに６８種のセリン及びトレオニンキナーゼ（ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＡＫＴ１、ＡＭＰＫα１／β１／γ１、ＡｕｒＡ、ＡｕｒＢ、ＡｕｒＣ、ＢＲＳＫ２（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＣａＭＫ１α（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＣａＭＫ２α（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＣａＭＫ４、ＣＤＣ２／ＣｙｃＢ１、ＣＤＣ７／ＡＳＫ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ２、ＣＤＫ２／ＣｙＥ１、ＣＤＫ３／ＣｙＥ１（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＣＤＫ４／ＣｙＤ３、ＣＤＫ６／ＣｙＤ３、ＣＤＫ７／ＣｙｃＨ／ＭＡＴ１、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１、ＣＨＫ１、ＣＫ１ε、ＣＫ２α１／β、ＣＫ２α２／β、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＤＡＰＫ１、ＤＹＲＫ１Ｂ、Ｅｒｋ２、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、ＨＧＫ、ＩＫＫβ、ＩＲＡＫ４（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＪＮＫ２、ＬＯＫ（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＭＡＰＫＡＰ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＮＫ２（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＮＥＫ１、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ｐ３８α、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＡＫ１（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＰＡＫ２、ＰＡＫ５（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＰＢＫ、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＡＣα、ＰＫＣα、ＯＫＤ２、ＰＫＮ１（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、ＲＯＣＫ１、ＲＳＫ１、ＳＧＫ、ｓｋＭＬＣＫ（［ＡＴＰ］＝Ｋｍ値）、及びＴＳＳＫ１）からなるパネルを用いて、ＣＡＲＮＡ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．において評価した。評価は、全般的には１ｍＭのＡＴＰ濃度で行ったが、特定のキナーゼについては対応するＫｍ値に近いＡＴＰ濃度を用いた（これはそれぞれの関連するキナーゼに括弧書きする）。阻害率は、ＪＡＫ１  ＥＣ５０の約１０００倍の阻害剤濃度で測定した。結果を表２にまとめる。
【表２】
2020504186.tif 000054
【０１８３】
表２に示すように、本発明の実施例３は大きなパネルのキナーゼに対して非常に高レベルの選択性を示した。すなわち、ＪＡＫ１を除く被験キナーゼはいずれも５０％を超えて阻害されることはなかった。
【０１８４】
ＷＯ２０１１０８６０５３の実施例６４４及び６４１は、９種のＪＡＫ１以外の他のキナーゼを５０％以上阻害した。
【０１８５】
標的外キナーゼの阻害は副作用の危険性を増大させる、すなわち、キナーゼ選択性が高いと副作用の危険性を低減することができる。
【０１８６】
ＣＹＰ阻害及びＣＹＰ誘導
可逆的ＣＹＰ阻害、時間依存性ＣＹＰ阻害（ＴＤＩ）、及びＣＹＰ誘導を、当局による指針に従って、Ｃｙｐｒｏｔｅｘ  ＰＬＣにおいて試験した。可逆的ＣＹＰ阻害については、ＩＣ５０を、実施例３については５０μＭ、ＷＯ２０１１０８６０５３の実施例６４４及び６４１については２５μＭの基質濃度まで測定した。可逆的ＣＹＰ阻害の結果を表３にまとめる。
【表３】
2020504186.tif 000055
ＮＤ＝測定せず
【０１８７】
表３から明らかなように、実施例３は、５０μＭまでの基質濃度で測定した場合、ＣＹＰ阻害を示さない。ＷＯ２０１１０８６０５３の実施例６４４及び６４１は、弱いＣＹＰ３Ａ４阻害を示す。実施例３については、時間依存性ＣＹＰ阻害は示されなかった。ＣＹＰ３Ａ４阻害は、望ましくない薬物−薬物間相互作用を示す場合がある。ＣＹＰ阻害は血漿レベルに影響を及ぼし、同時投与された薬物の曝露を増加させ、潜在的に有害な薬物反応または毒性を生じる場合がある。
【０１８８】
ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、及びＣＹＰ３Ａ４遺伝子発現の誘導は、それぞれアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）、及び構成的アンドロスタン受容体（ＣＡＲ）の活性化についての敏感な代表的評価項目として役立つ場合がある。これらの核内受容体の誘導を、妥当な濃度で、それぞれＡｈＲ、ＣＡＲ、及びＰＸＲをコードするｍＲＮＡの増加を測定することによって評価した。２倍を超える変化がＣＹＰ誘導を示す。３種の最も高いインキュベーション濃度の結果を表４にまとめる。
【表４】
2020504186.tif 000056
【０１８９】
表４から明らかなように、実施例３は、少なくとも５０μＭの濃度まではＣＹＰ３Ａ４誘導を、または少なくとも１０μＭの濃度まではＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｂ６誘導を引き起こさない。ＷＯ２０１１０８６０５３の実施例６４４は、１０μＭの濃度でＣＹＰ３Ａ４誘導を、且つ１０μＭの濃度でＣＹＰ２Ｂ６誘導を引き起こし、ＷＯ２０１１０８６０５３の実施例６４１は、２０μＭ以上の濃度でＣＹＰ３Ａ４誘導を引き起こす。ＣＹＰ３Ａ４誘導は、望ましくない薬物−薬物間相互作用を示す場合がある。ＣＹＰ誘導は、同時投与された薬物の曝露を低減し、その結果効力を低下させる場合がある。更に、ＣＹＰ誘導はまた、反応性代謝産物形成を増加させることによって毒性に繋がる場合もある。
【０１９０】
結晶性物質の水溶性
異なるｐＨにおける結晶性の実施例３、ＷＯ２０１１０８６０５３の実施例６４４及び６４１の水溶性を評価した。ｍｇ／ｍＬで表した溶解度を表５にまとめる。
【表５】
2020504186.tif 000057
【０１９１】
一般に、水溶性は経口製剤の開発に影響を与える重要な特徴の１つであり、経口投与による生物学的利用能は薬物の溶解度に大きく依存する。溶解度が高ければ、消化管内での当該化合物の迅速な溶解が促進され、高い濃度に到達することにより、腸上皮を通過する吸収が促進されることとなる。それ故、高い溶解度によって、妥当な用量で高い経口投与による生物学的利用能及び所望の全身曝露を達成する可能性が顕著に高くなる場合がある。
【国際調査報告】
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