(57)【要約】本発明は、電界紡糸繊維から作製される疎水性の第２の材料（２）に接続される、電界紡糸繊維から作製される親水性の第１の材料（１）を含む、２層生成物（３）を作製するための方法であって、該第１の材料は薬物物質を含有し、−該方法は、第１の表面（１００）と第２の表面（２００）とを備えるプレス（５）を使用するステップを含み、該第２の表面は該第１の表面より高い温度を有し、−該第１の材料および第２の材料は、プレスの第１の表面と第２の表面との間で層状組み合わせにおいて配列され、圧力が、該プレスの該第１の表面および第２の表面から層状組み合わせに向かって提供され、それによって、該第１の材料は、該プレスの該第１の表面と接触し、−第１の表面と第２の表面との間の圧力と該第２の材料の温度の組み合わせは、該第１の材料および第２の材料を該２層生成物に接続することを特徴とする方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
電界紡糸繊維から作製される、疎水性の第２の材料（２）に接続される、電界紡糸繊維から作製される、親水性の第１の材料（１）を含む、２層生成物（３）を作製するための方法であって、前記第１の材料（１）は、薬物物質を含有し、
−前記方法は、第１の表面（１００）と、第２の表面（２００）とを備える、プレス（５）を使用するステップを含み、前記第２の表面（２００）は、前記第１の表面（１００）より高い温度を有し、
−前記第１の材料（１）および第２の材料（２）は、プレス（５）の第１の表面（１００）と第２の表面（２００）との間で層状組み合わせにおいて配列され、圧力が、前記プレス（５）の前記第１の表面（１００）および第２の表面（２００）から層状組み合わせに向かって提供され、それによって、前記第１の材料（１）は、前記プレス（５）の前記第１の表面（１００）と接触し、
−第１の表面（１００）と第２の表面（２００）との間の圧力と前記第２の材料（２）の温度の組み合わせは、前記第１の材料（１）および第２の材料（２）を前記２層生成物（３）に接続する、
ことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記プレスは、反回転ローラのセットを構成する、第１のローラ（１０）と、第２のローラ（２０）とを備える、ローラプレス（６）であって、前記ローラ（１０、２０）のセットは、前記層状組み合わせが給送される、間隙（４）を画定する距離によって分離され、前記間隙（４）は、前記第１の材料（１）および第２の材料（２）を前記２層生成物（３）に接合するために必要とされる圧力を促進するサイズである、請求項１に記載の２層生成物（３）を作製するための方法。
【請求項３】
前記ローラプレスは、カレンダロールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記プレスは、実施的に平坦かつ相互に平行である、第１の表面（１００）と、第２の表面（２００）とを備える、プレートプレス（５）であって、前記層状組み合わせは、前記平面間に配列される、請求項１に記載の２層生成物（３）を作製するための方法。
【請求項５】
前記プレス（７）は、ローラ（３０）と平坦表面（４４）の組み合わせであって、前記ローラ（３０）は、その上に前記層状組み合わせが配列される、前記平坦表面（４４）を横断して回転し、前記ローラ（３０）は、前記第１の（１）および第２の材料（２）が前記２層生成物（３）に接合することを確実にする圧力を供給する、請求項１に記載の２層生成物（３）を作製するための方法。
【請求項６】
前記第２の表面の温度は、親水性および疎水性材料のいずれかの融点を下回る、前記請求項のいずれかに記載の２層生成物（３）を作製するための方法。
【請求項７】
前記第２の表面（２００）と前記第１の表面（１００）との間の温度差は、少なくとも２０℃である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記第２の表面（２００）と前記第１の表面（１００）との間の温度差は、最大で１００℃である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記第２の表面（２００）と前記第１の表面（１００）との間の温度差は、約３０〜約６０℃の範囲内である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の表面の温度は、室温（すなわち、約２０〜２５℃）であって、前記第２の表面は、加熱される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、電界紡糸繊維を含む、２層生成物の製作のための方法に関する。該２層生成物は、疎水性材料および親水性材料から生成され、生成物は、薬物物質を含有し得る。通常、親水性材料が、薬物物質を含有し得る。２層生成物は、接合プロセスにおいて作製され、圧力および熱が、２つの前述の材料に印加される。したがって、本方法は、親水性および疎水性材料をともに層状組成物において固定するために、糊の存在を要求しない。
【０００２】
本明細書に開示される方法によって作製される２層生成物は、２層生成物を構成する個々の材料の製作の複雑性を低減させるため、望ましい。本明細書に開示される方法は、該材料への圧力および熱の印加によって、上記に説明される２つの材料を接合することのみに依拠するため、産業実装のために適用可能なスケーラブルかつ高速技法である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６２８４２号は、皮膚、唇、または粘膜上に適用し、具体的量の１つまたはそれを上回る薬物物質を皮膚または粘膜に送達するために、親水性ポリマーと、生体接着剤物質と、随意に、薬物物質とを使用した、電界紡糸繊維の製作を開示する。
【０００４】
一般に、個々の層の全てが、親水性または疎水性のいずれかである場合、層状生成物を提供することが可能である。しかしながら、本発明者らは、親水性および疎水性層の両方の層状生成物を提供することは、電界紡糸によってでは困難であることを見出した。例えば、層状生成物の使用と併せて、そのような生成物を提供する必要があり、表面のうちの１つは、第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６２８４２号に説明される生成物のように、水に対して疎水性かつ不浸透性でなければならない。本発明は、電界紡糸親水性および疎水性材料が相互に付着される方法を提供することによって、本必要性に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の説明
本発明は、例えば、第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０６２８４２号に開示されるような材料と疎水性層を組み合わせるための方法である。本発明は、親水性層および疎水性層の両方が、電界紡糸繊維として提供され、それらが、本方法を用いて、すなわち、２つの層に提供される圧力および温度差を用いて、相互に付着される、２層生成物を提供する。原理上、本発明の方法は、例えば、２つの層を付着するための糊または他の化学手段の使用が、望ましくないまたは不十分であるとき、２層生成物の調製において使用されることができる。
【０００６】
本方法の利点は、相互に独立して、電界紡糸層を提供することが可能である、すなわち、親水性電界紡糸材料が、１つの電界紡糸プロセスによって、疎水性電界紡糸材料が、別の電界紡糸プロセスにおいて提供され得、これらの異なる（または類似）プロセスによって提供される層が、本方法によって合体されることである。本発明者らは、例えば、糊を用いて、そのような２つの材料を組み合わせることが、望ましくない様式において、最終生成物の性質を変化させ得ることを観察した。したがって、親水性層が、薬物物質を含有し、それが特定の放出パターンにおいてそこから放出されるべき場合、２つの層を組み合わせるための糊の使用は、放出に悪影響を及ぼし得る。したがって、特に、薬物物質の含有量を伴う組成物を設計する際、原料からの悪影響を排除することが重要であって、したがって、そのような原料の含有量を伴わない、層状生成物を取得する必要性がある。
【０００７】
本方法は、本問題に対処し、化学的に相溶性がない層間および具体的接着剤物質を含有しない層間においてさえ、自己接着剤層を提供し、これは、不均一な加熱と圧力の組み合わせによって助長される。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、材料の融点を通常下回る温度における臨界熱および圧力の印加は、電界紡糸繊維の一意の体積に対する高い表面比率に起因して、強度の接着を助長する。疎水性材料において使用される疎水性繊維形成ポリマーの融点の近傍またはさらにそれを上回る温度は、加熱された表面と疎水性材料との間の接触時間が、比較的に短く、加熱された表面への接着をもたらす材料の全体的溶融または部分的溶融を回避することを前提として、採用されてもよいことが言及されるべきである。したがって、本発明者らは、疎水性繊維形成ポリマーの融点を最大約１０℃上回る温度の使用が、接触時間が約１〜３分未満である限り、可能であることを観察した。
【０００８】
本文脈では、用語「２層生成物」は、生成物が、少なくとも２つの層を含有する層状生成物であって、そのうちの一つが、親水性であって、その他が、疎水性であることを示すために使用される。本定義内にはまた、相互に接触する層のうちの２つが、親水性および疎水性層であることを前提として、多層生成物、すなわち、３つ、４つ、５つ、またはそれを上回る層を含有する生成物も入る。したがって、例えば、以下の別個の層を有する、生成物は、本定義内に入る。
ｉ）         疎水性層
ｉｉ）       親水性層
ｉｉｉ）      １つまたはそれを上回るさらなる親水性および／または疎水性層ならびに全ての層が、ともに狭着される。
【０００９】
本発明の範囲は、上記に開示されるような成分を伴う電界紡糸繊維から作製される材料を２層生成物に接合するための方法を提供する。
【００１０】
本発明者らは、圧力および熱を含む、方法が、電界紡糸繊維から作製される、疎水性の第２の材料に接続される、電界紡糸繊維から作製される、親水性の第１の材料を含む、２層生成物を製作するために好適であって、該第１の材料は、薬物を含有し得、
−該方法は、第１の表面と、第２の表面とを備える、プレスを使用するステップを含み、該第２の表面は、該第１の表面の温度より高い温度を有し、
−該第１および第２の材料は、プレスの第１の表面と第２の表面との間に層状組み合わせにおいて配列され、圧力が、該層状組み合わせに向かって該プレスの該第１および第２の表面から提供され、それによって、該第１の材料は、該プレスの該第１の表面と接触し、
−第１の表面と第２の表面との間の圧力と該第２の材料の温度の組み合わせは、該第１および第２の材料を該２層生成物に接続する、
ことを特徴とすることを見出した。
【００１１】
層状組み合わせとは、その一次平面が、平行である、すなわち、該材料が、スタックまたはサンドイッチ同様に相互の上に配列されるように、第１の材料および第２の材料が配列されることを意味する。
【００１２】
第１の材料と第２の材料との間の接続とは、該材料が偶発的に分離されないことを確実にする、物理的および／または化学的の任意の種類の接続を意味する。物理的接続は、電界紡糸繊維間の交絡であってもよい一方、化学的接続は、化学結合として現れてもよい。接続は、分子レベルにおける物理的接続または弱相互作用（イオン間相互作用、ファンデルワールス力）によって確立されることも企図される。
【００１３】
第２の表面による疎水性の第２の材料の加熱は、親水性の第１の材料と疎水性の第２の材料との間の接合の強度を増加させる。より具体的には、疎水性の第２の材料のポリマーを、ポリマーの融点を下回る温度まで、または代替として、その融点までまたは上回るが、ポリマーの全体的溶融および第２の表面へのポリマーの接着を回避するために比較的に短時間にわたって加熱することによって行われる。加熱の終了を通した２層生成物の後続冷却によって、親水性および疎水性電界紡糸層は、その新しい位置に係止される。
【００１４】
親水性の第１の材料は、本発明によると、薬物物質を含有してもよく、該親水性の第１の材料の温度上昇は、該薬物の性質を改変し得る。したがって、該第１の親水性材料の加熱を回避することが望ましい。しかしながら、これは、使用される薬物に依存し得る。
【００１５】
加熱手段は、プレスの表面を所定の温度まで加熱することが可能な任意の手段であってもよい。加熱は、電気抵抗、熱を表面に伝達する高温流体、または開示されるようなプレスの中に組み込まれることが可能な任意の他の加熱手段から生じてもよい。
【００１６】
接合されるべき材料と接触する、プレスの表面の材料は、電界紡糸繊維の化学組成物を損傷させない、任意の材料であってもよい。さらに、熱を伝達するための優れた熱容量を伴う材料および高圧に耐えることが可能な材料が、所望される。したがって、金属は、好ましい材料であるが、セラミックも同様に、本発明の範囲内と見なされる。
【００１７】
ある実施形態では、プレスは、カレンダロールとも称される、２つの反回転ローラを伴う、ローラプレスである。ローラは、そのようなプレスの分野において一般に使用される、任意の機械類によって駆動されてもよい。２つのローラは、相互に平行であって、第１および第２の材料を２層生成物に接合するために必要とされる圧力を促進するサイズの間隙を有するように整合される。ローラのうちの１つの表面は、他のローラの表面の温度より高い温度まで加熱される。ローラが相互に反対方向に回転することに起因して、入力は、２つのローラの表面が間隙に収束する場所に生成される一方、出力は、２つのローラの表面が間隙から発散する場所に生成される。２層生成物を達成するために、疎水性材料および親水性材料は、層状組み合わせにおいて配列され、疎水性材料が加熱された表面を有するローラと接触するように、入力の中に給送される。ローラの回転、十分な圧力を確実にする間隙のサイズ、およびローラの表面の温度に起因して、２つの材料は、２層生成物に接合され、ローラの出力を通して排出される。
【００１８】
ある実施形態では、プレスは、実施的に平坦であって、相互に平行である、第１および第２の表面を備える、プレートプレスである。該２つの相互に平行表面は、後退し、かつ相互に対してより近密になることが可能である。該表面のうちの一方は、他方の表面の温度より高い温度まで加熱される。接合に先立って、接合されるべき第１の親水性材料および第２の疎水性材料は、疎水性材料が加熱された表面と接触した状態で、層状組み合わせにおいて、２つの表面間に配列される。第１および第２の表面を相互により近密になることによって、圧力が、層状組み合わせ上に印加され、表面の温度と組み合わせて、接合が、生じる。続いて、平行表面は、後退され、接合から形成された２層生成物は、プレスから除去される。プレスは、油圧によって駆動されてもよいが、他の機械プレスも、本発明の範囲内と見なされる。
【００１９】
プレスは、平坦表面と、該表面を横断して回転するように配列されるローラの組み合わせであってもよい。ローラの表面または平坦表面のいずれかが、反対表面の温度より高い温度まで加熱される。親水性の第１の材料および疎水性の第２の材料は、第２の疎水性材料が加熱された表面と接触した状態で、平坦表面上に、層状組み合わせにおいて配列される。ローラは、ロール該層状組み合わせを横断して回転し、第１および第２の材料を２層生成物に接合するために十分な圧力を印加するように設定される。圧力は、平坦表面の上方の所定の距離に設定されるローラを通して印加され得るか、またはさらに油圧等の外部力学の使用によって、層状組み合わせ上に押進され得るかのいずれかである。
【００２０】
ある実施形態では、疎水性材料および親水性材料は、接合プロセスに先立って、シートまたは層に成形され、該シートの厚さは、シートの任意の他の寸法より有意に小さい。
【００２１】
親水性および疎水性材料の厚さは、同一である必要はない。疎水性層が厚いほど、あまり可撓性ではなくなる。したがって、可撓性層を達成するために、疎水性層は、親水性層と同一またはより小さい厚さを伴って適用される。疎水性層の機能が、水または体液が疎水性層を介して親水性層に進入しないように保つことである、それらの場合では、層は、水または体液の影響に耐えるために、十分に厚く、かつ堅牢でなければならない。通常、疎水性層は、１０〜５０ｇ／ｍ２の量で存在する。通常、１００μｍ未満の厚さが、取得される。
【００２２】
また、疎水性材料が、疎水性材料がまた親水性材料の縁も被覆するように、親水性材料より大きい延在部を有する状況が、存在し得る。
【００２３】
ある実施形態では、プレスの第１および第２の表面は両方とも、所定の温度まで加熱される、または両表面は、加熱される能力を有してもよい。表面の温度は、温度差を保有する。
（親水性電界紡糸層）
【００２４】
親水性ポリマーは、親水性材料における基本原料であって、繊維材料を形成する能力を有する、原料である。電界紡糸繊維またはその組成物のいずれか内に存在する他の原料との任意の混乱を回避するために、用語「繊維形成親水性ポリマー」が、使用される。繊維形成親水性ポリマーは、好適には、メタノール、エタノール、プロパノール、またはイソプロパノール等のＣ１−Ｃ３アルカノール、とりわけ、エタノール、プロパノール、またはイソプロパノール、もしくは水含有量が、最大で２０％ｗ／ｗ、好ましくは、最大で５〜１０％ｗ／ｗまたは３〜５％ｗ／ｗ等、はるかに少ない、それらの水混合物中で可溶性である、またはその中でゲルを形成する、ポリマーである。紡糸プロセスは、繊維の主要構成要素であるか、ポリマーが、溶解された形態であって、溶解されたポリマーの定常流が、紡糸プロセスの間、ジェット状方式で針から接地された収集プレートに流動することを可能にすることを要求する。
【００２５】
好適な繊維形成親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリレート、およびアクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ならびにそれらの混合物である。例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの混合物のような他のポリマーもまた、使用されてもよい。エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの混合物は、特に、アクリルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を含む、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および／またはアクリレートと組み合わせて、使用されてもよい。実施例では、特に、ＰＶＰおよびアクリルコポリマーが、使用されている。他の親水性ポリマーは、ポリビニルアルコールおよびカルボキシメチルセルロース（そのアルカリ塩を含む）、ならびにそれらの混合物であってもよい。
ポリビニルピロリドンは、近似分子量２，５００Ｄａ〜３，０００，０００Ｄａを有するグレードにおいて使用されることができる（例えば、１２〜１２０のＫ値を伴うポビドン）。ＰＶＰは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）として購入されることができる。
【表Ａ】
2020505461.tif 000002
【００２６】
低ＭＷ範囲では、好適なグレードは、ＭＷ約２５，０００〜約１２０，０００Ｄａ、とりわけ、約７０，０００〜約１００，０００Ｄａを有することが企図される。本明細書における実施例では、Ｋｏｌｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆが、主に、使用されており、故に、好ましいＰＶＰは、Ｍｗ約９００，０００〜約３，０００，０００、とりわけ、約１，０００〜約１，５００，０００を有する。
【００２７】
エチルセルロースは、商標名ＥＴＨＯＣＥＬＴＭ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）下で販売されており、多くの異なるグレードで利用可能である。Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙは、２つのエトキシルタイプ（標準および中程度として示される）においてエチルセルロースを生産している。そのエトキシル含有量に応じて、エチルセルロースは、異なる軟化点および融点温度を有し得る。エチルセルロースはまた、いくつかの異なる粘度で生産される。下記の表は、利用可能なエチルセルロースの一覧を与える。
ＥＴＨＯＣＥＬポリマー
【表Ｂ】
2020505461.tif 000003
【００２８】
可塑化形態では、優れた熱可塑性を有し、成形、押出成形、またはラミネートによって作製される組成物に有用である。エチルセルロースはまた、優れたフィルム形成体であって、例えば、錠剤のコーティングにおいて使用される。上記に述べられたエチルセルロース品質は、少なくとも４５．０％のエトキシル含有量を有し、故に、それらは、エタノール中に可溶性であって、事実上、水中に不溶性である。
【００２９】
アクリレートおよびアクリル酸誘導体は、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、アクリルコポリマー、およびメタクリレートポリマーを含む。好ましいアクリレートは、商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）下で販売されているものであって、これは、エタノールまたはアクリレート／オクタアクリルアミドコポリマー（ＤＥＲＭＡＣＲＹＬ７９という名の下で販売されている）中で可溶性である。これらは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２，５（アミノメタクリレートコポリマー）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００（アミノメタクリレートコポリマー；塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ（（アミノメタクリレートコポリマー）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００（メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー１：１）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００（メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー１：２）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００（アンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００（アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯを含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴＥは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび他の中性メタクリル酸エステルに基づく、カチオン性ポリマーであって、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＳは、メタクリル酸コポリマーであって、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのカチオン性共重合生成物である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬまたはＲＳは、アクリル酸およびメタクリル酸から合成されるアンモニオメタクリレートコポリマーである。
【００３０】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００は、最大ｐＨ５．５まで可溶性であって、Ｅ１２．５は、ｐＨ５を上回って可溶性である。
【００３１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５、Ｌ−１００−５５（メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー１：１）、Ｌ１００、Ｌ１２，５は、通常、腸溶性製剤において使用されるが、本発明の繊維からの薬物物質の放出を遅延させるために使用されてもよい。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５およびＬ−１００−５５は、ｐＨ約５．５で溶解し、グレードＬ１００およびＬ１２，５は、ｐＨ６またはそれを上回って溶解する。
【００３２】
唾液中のｐＨは、通常、約５〜６であるため、これらのポリマーは、経口使用のための繊維として着目されている。徐放性または長期放出が、所望される場合、より低いまたはより高いｐＨにおいて可溶性のポリマーが、使用のためにより好適であり得る。
【００３３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ製品もまた、徐放性製剤のために利用可能であって、そのようなグレードは、単独で、または別の親水性ポリマーとともにのいずれかにおいて、本発明の繊維内に組み込むために着目され得る。関連グレードは、ＲＬ１００、ＲＬ  ＰＯ、ＲＬ３０Ｄ、およびＲＬ１２，５、ＲＳ１００、ＲＳＰＯ、ＲＳ３０Ｄ、およびＲＳ１２，５、ＮＥ３０ＤおよびＮＥ４０Ｄ、ならびにＮＭ３０Ｄ等のＲＬ、ＲＳ、ＮＥ、およびＮＭシリーズに属する。
【００３４】
ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性水溶性セルロースエーテルである。これは、有機溶媒可溶性、熱可塑性、および表面活性と、その厚化および安定化性質を組み合わせる。繊維は、可撓性であって、高湿度で非粘着性である。ヒドロキシプロピルセルロースは、商標名ＫＬＵＣＥＬＴＭ下で販売されている。
【００３５】
カルボキシメチルセルロースは、広範な選択肢のグレードにおいて利用可能である。粘度は、１０〜１００，０００ｍＰａ＊ｓに及ぶ。また、広範囲の代用レベルを伴って、そのナトリウム塩としてもよい利用可能である。Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙは、商標名ＷＡＬＯＣＥＬＴＭ下でカルボキシメチルセルロースナトリウムを販売している。
【００３６】
ポリビニルアルコールは、近似分子量２０，０００Ｄａ〜２００，０００Ｄａを有するグレードにおいて使用されることができる。
【００３７】
好ましい繊維形成親水性ポリマーは、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アクリレート、およびアクリル酸誘導体、ならびにそれらの混合物から選択される。
（疎水性電界紡糸層）
【００３８】
親水性材料は、電界紡糸繊維層の形態であって、また、１つまたはそれを上回る薬物物質と、１つまたはそれを上回る生体接着剤物質と、１つまたはそれを上回る薬学上または審美上容認可能な賦形剤とを含有してもよい。そのような賦形剤は、ｐＨ調節剤、保存料、矯味剤、酸化防止剤、安定剤、浸透増進剤等を含む。さらに、意図される使用に応じて、可塑剤、界面活性剤等の他の賦形剤が、存在してもよい。
【００３９】
本発明による親水性材料内の繊維形成親水性ポリマーの濃度は、通常、最大１００％ｗ／ｗである。他の原料が含まれるとき、繊維形成親水性ポリマーの最小濃度は、概して、約２５％ｗ／ｗであって、繊維が全ての原料を含有するように形成されることを確実にする。とりわけ、濃度は、約４０％〜約９２％ｗ／ｗ、とりわけ、約５０〜約８５％ｗ／ｗまたは約６０％〜７５％ｗ／ｗである。
【００４０】
組成物が粘膜表面上での使用のために設計される、それらの場合では、生体接着剤物質を含み、粘膜への接着力を助長することが着目され得る。
【００４１】
強度の生体接着力が、所望される場合、電界紡糸繊維内の生体接着剤物質の濃度は、２０％ｗ／ｗまたはそれを上回る、とりわけ、４０％ｗ／ｗまたはそれを上回る等の比較的に高濃度でなければならない。そのような高含有量の生体接着剤物質を伴う繊維を取得するために、電界紡糸プロセスにおいて使用される溶媒中で低溶解度を有する、生体接着剤物質を選択する必要があり、それらが可溶性である場合、それらは、膨張し、電界紡糸を不可能または少なくとも非常に困難にする。
【００４２】
軽度の生体接着力が、所望される場合、電界紡糸繊維内の生体接着剤物質の濃度は、最大で２０％ｗ／ｗまたはそれ未満、とりわけ、１０％ｗ／ｗまたはそれ未満の濃度でなければならない。
【００４３】
本発明の繊維はまた、生体接着剤物質を含有する。繊維の容易な製造を確実にし、粘膜への適用後、所望の生体接着剤性質を原位置で取得するために、生体接着剤自体は、繊維形成親水性ポリマーを含有する溶液の粘度に有意に寄与しないことが重要である。
【００４４】
本文脈では、用語「生体接着剤」または「生体接着力」は、皮膚、唇、または粘膜表面の表面等の規定された生物学的場所への付着を示す。生体接着剤物質は、生体接着性を本発明の薬物含有繊維に付与するか、またはある場合には、例えば、適用後、皮膚または粘膜に面した内側層、すなわち、皮膚または粘膜と接触する層となる、別個の層として、本発明の組成物内に含まれてもよい。
【００４５】
本文脈において使用するための生体接着剤物質は、デキストラン、酸化ポリエチレン、アルギン酸、トラガント、カラギーナン、ペクチン、ゼラチン、グアー、キサンタン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースおよびそのアルカリ塩、アクリル酸のポリマー（ＰＡＡ誘導体）、キトサン、レクチン、チオール化ポリマー、ポリオックスＷＳＲＡ、ＰＡＡ−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＥＧは、ポリエチレングリコールである）、ならびにそれらの混合物から選択されることができる。
【００４６】
一般に、ポリマーの接着剤効果は、分子量の増加に伴って増加されることが予期される。したがって、一般に、比較的に高分子量を有する接着剤ポリマーが、好ましい。
【００４７】
酸化ポリエチレンは、近似分子量１００，０００〜４，０００，０００を有するグレードにおいて使用されることができる。酸化ポリエチレンは、１００，０００〜７，０００，０００Ｄａに及ぶ分子量を伴って、商標名ＰＯＬＹＯＸＴＭ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）下で販売されている。ある場合には、１００，０００〜４００，０００の範囲内の分子量を伴うＰＥＯ等のより低い範囲内の分子量を伴うＰＥＯが、好ましい。
【００４８】
デキストランは、近似分子量４００，０００Ｄａ〜約２，０００，０００Ｄａを有するグレードにおいて使用されることができる。
【００４９】
セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースを含む。
【００５０】
メチルセルロースは、商標名ＭＥＴＨＯＣＥＬＴＭ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）下で販売されており、広範囲の粘度グレード（３未満〜１００，０００ｍＰＡ＊ｓ超）において利用可能である。
【００５１】
ＨＰＭＣは、粘度に応じて、種々の品質で販売される。ＨＰＭＣは、商標名Ｍｅｔｏｃｅｌ（登録商標）およびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）下で販売されている。好適なＨＰＭＣは、平均分子量約８０，０００〜約１４０，０００を有する。
【００５２】
好ましい生体接着剤物質は、酸化ポリエチレン、デキストラン、またはそれらの組み合わせである。
【００５３】
本発明による２層生成物の製作において使用される、親水性材料は、薬物物質を含有してもよい。原理上、薬物物質は、疾患または病状の処置のために、粘膜または皮膚への適用に好適な任意の薬物物質であってもよい。特に着目すべきものは、皮膚、唇、または粘膜の疾患の処置のために適応性がある、薬物物質から選択された薬物物質である、または繊維が本明細書に説明されるように内部表面上への適用のために組成物内に含まれる場合、薬物物質は、具体的処置のために適応性がある、任意の薬物物質であってもよい。本文脈では、薬物物質は、口腔内の疾患の局所処置のために適応性がある薬物物質等、口腔内の疾患の処置のために適応性がある薬物物質から選択されてもよい。薬物物質は、使用される親水性ポリマーおよび生体接着剤物質中の薬物溶解度に応じて、溶解、非溶解、または部分溶解形態で存在してもよい。
【００５４】
疎水性材料は、疎水性電界紡糸層である。とりわけ、水不浸透性であって、例えば、体液等の流体に対して閉塞効果および／または保護効果をもたらす。後者は、２層生成物が、特に、親水性材料内の薬物物質が流体の中に溶解されないように保護することが望ましい、湿潤環境において使用するためのものである場合に関連する。水不浸透性コーティングを提供するための好適な材料は、ポリエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル、エチルセルロース、ポリ（カプロラクトン）、カーボタン、またはポリソフタンを含む。
【００５５】
親水性材料に関連して述べられたように、材料は、１つまたはそれを上回る容認可能賦形剤を含有してもよい。親水性材料に関して述べられた賦形剤がまた、疎水性材料において使用されてもよく、その逆も同様である。
【００５６】
上記で本明細書に述べられた賦形剤に加え、疎水性および／または親水性繊維は、可塑剤を含有してもよい。可塑剤は、ある可塑性を繊維に付与し、製造プロセスを促進し、および／またはポリマーの可撓性および加工性を改良し得る。好適な可塑剤の実施例は、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、またはクエン酸トリエチルのようなクエン酸エステル、ひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ソルビトール、トリアセチンまたはトリブチリンのようなグリセロールまたはグリセロール誘導体、硝酸セルロースのようなセルロース誘導体、ポリエチレングリコール、とりわけ、分子量約１００〜約１５００を伴うポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールのようなグリコール、またはそれらの混合物である。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、２層生成物を作製するための第１のかつ一般的方法の側面図を示す。
【００５８】
【図２】図２は、２層生成物を作製するための第２のかつ好ましい方法の斜視図を示す。
【００５９】
【図３】図３は、図２における方法の側面図を示す。
【００６０】
【図４】図４は、２層生成物を作製するための第３の方法の斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
図面の説明
図１は、プレス５を使用して２層生成物３を作製するための一般的方法の側面図を示す。該プレス５は、第１の表面１００と、第２の表面２００とを備え、該第２の表面２００は、第１の表面１００の温度より高い温度まで加熱される。加熱手段は、示されない。親水性材料１および疎水性材料２が、プレス５内に配列される。圧力が、２つの表面１００および２００によって、矢印ＡおよびＢによって示される方向において、２つの材料１および２上に印加される。圧力を付与する力のうちの一方は、表面（１００または２００）のうちの一方が静止していると仮定して、垂直力であってもよい。
【００６２】
図２は、本発明による、２層生成物３を作製するための好ましい方法を示す。プレス６は、相互に平行である、ローラ（１０、２０）のセットを備える。ローラ（１０、２０）のセットは、第１の表面１１を有する、第１のローラ１０と、第２の表面２２を有する、第２のローラ２０とを備え、間隙４をローラ（１０、２０）間に画定する。ローラ（１０、２０）は、入力Ｉが２つの回転ローラ（１０、２０）の表面（１１、２２）が集まる場所に生成される一方、出力Ｏが２つの回転ローラ（１０、２０）の表面（１１、２２）が離れる場所に生成されるように、破線矢印によって示される反対方向に回転する。第２の表面２２は、第１の表面１１の温度より高い温度まで加熱される。加熱手段は、示されない。疎水性材料２のシートおよび親水性材料１のシートは、疎水性材料２が加熱された第２の表面２２と親水性材料１との間に配列されるように、入力Ｉの中に給送される。入力Ｉの中への挿入に応じて、ローラ（１０、２０）の回転は、２つの材料（１、２）を間隙４を通して誘導し、間隙４の幅は、２つの材料（１、２）間の接合を確実にし、２層生成物３を出力Ｏに生成するために十分な圧力をローラ（１０、２０）の表面（１１、２２）から材料（１、２）上に提供するようなサイズである。
【００６３】
図３は、図２に説明されるような本発明による２層生成物３を作製するための好ましい方法の側面図を示す。この側面図は、２つの相互に平行なローラ１０および２０のセット間に形成される間隙４に焦点を当てる。間隙４のサイズは、第１の親水性材料１および第２の疎水性材料２を２層生成物３に接合するために十分な圧力を確実にするようなサイズに設定される。さらなる機構および数字は、図２に説明される通りである。
【００６４】
図４は、ローラ３０と平坦表面４４とを備える、別のプレス７を示す。親水性材料１および疎水性材料２は、示されるように、層状組み合わせに配列され、親水性材料１は、平坦表面４４と接触する。ローラ３０は、矢印の方向に従って回転するように設定される。ローラ３０の表面３３は、平坦表面４４の温度より高い温度まで加熱される。加熱手段は、示されない。ローラ３０の回転に応じて、層状組み合わせに向かって圧力が、提供される。圧力は、平坦表面４４およびローラ３０の表面３３の温度と組み合わせて、２つの材料（１、２）間の接合を確実にするために十分であるように設定される。２層生成物３は、それによって、ローラ３０がシート（１、２）を通過すると、連続的に生成される。加熱される表面は、平坦表面４４がローラ３０の表面３３の温度より高い温度まで加熱されるように入れ替えられてもよい。親水性材料１および疎水性材料２の層状組み合わせも、次いで、同様に入れ替えられる。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
圧縮高温プレスを使用した２層繊維パッチの調製。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
親水性と疎水性層との間の良好な接着力が、２つの層の温度差を制御することで見出された。試験３に説明される条件は、２つの層間の接着力を向上および最適化させることが見出された。
（実施例２）
産業用カレンダロールの使用
【００６８】
層間接着力が連続して行われることを可能にし、カレンダロールを使用して産業用プロセスまで拡張される、実験１において実施された学習研究に基づく層間接着力に関する最適化されたパラメータが、表２に示される。カレンダロールでは、主要作業パラメータは、フィルムがロールを通して通過される速度およびＰＣＬ接触側のロールの温度である。親水性層と疎水性層との間の良好な接着力は、ＰＣＬ側の７０℃における設定によって得られた。
【００６９】
【表２】
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【００７０】
当業者は、上記の実施例に与えられる指針に照らして、具体的カレンダロールの設定を判定する方法を把握する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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