(57)【要約】  式（Ｉ）2020529436.tif 000073［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、ｎ、およびｐは本明細書にて定義される］で示される化合物またはその塩が開示される。かかる化合物を、トル様受容体７、８または９を介するシグナル伝達の阻害剤として使用する方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。これらの化合物は、炎症および自己免疫疾患を治療するのに有用である。
2020529436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020529436.tif 000072
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、−ＣＲｚ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、またはテトラヒドロピラニルであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２＋、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４アルコキシアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−ＮＲｙＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＲｘ（ＣＨ２−シクロプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ−オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または−Ｃ（Ｏ）（チアゾリル）であり；
Ｒ３は：
（ａ）−Ｌ１−Ａであるか；または
（ｂ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、−ＣＲｘＲｘＣＲｘ（ＯＨ）ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３クロロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３シアノアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｏ（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−３シアノアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｙ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−５ヒドロキシ−フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ（Ｃ１−２アルキル））、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘ（ＮＨ２）（ＣＲｘＲｘ）１−４ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘ（ＮＨ２）（ＣＲｘＲｘ）１−４ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３シアノアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨＲｙ（ＣＨ２ＯＨ））、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−３シアノアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−３ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＮＲｙＲｙであり；
Ｌ１は、結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｘ）２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−４−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｎ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘ（ＮＨ２）ＣＲｘＲｘ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、２−オキサ−６−アザスピロ［３,３］ヘプタニル、４−オキサスピロ［２.５］オクタニル、７−アザスピロ［３.５］ノナニル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、９−アザビシクロ［３.３.１］ノナニル、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジアゼパニル、ジヒドロイノニル、ジヒドロピリミジノニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、ジオキシドチアジナニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ナフタレニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラニル、オキサゾリジノニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、またはトリアゾリルであり、各々、−Ｌ２−Ｒａおよび０〜４個のＲｂで置換され；
Ｌ２は、結合手、または−ＣＲｘＲｘ−であり；
Ｒａは：
（ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３ＮＲｙＲｙ、−（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｏ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｏ（ＣＲｘＲｘ）１−３ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３シアノアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）であるか；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）であり、ここで各シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）より独立して選択される０〜２個の置換基で置換されるか；または
（ｃ）Ａ１、−ＣＨ２Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−ＮＲｘＡ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＡ１であり、ここでＡ１は、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、またはトリアゾリルであって、各々、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＲｘＲｘ、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、−ＣＨ２（ブロモフェニル）、および−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）より独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；
各Ｒｂは、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ｒｙは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、または−ＯＣＨ３であるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｃは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−ＯＣＨ３であり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、３、または４である］
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルであり；
各Ｒ２が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３が
（ａ）−Ｌ１−Ａであるか；または
（ｂ）Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｙＲｙであり；
Ｌ１が、結合手または−（ＣＲｘＲｘ）１−２−であり；
Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリジノニル、ピロリジノニル、またはジオキソイソチアゾリジニルより選択される環であって、各々、Ｒａおよび０〜４個のＲｂで置換され；
ＲａがＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；
各Ｒｂが、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄが、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｃが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
ｎが０または１であり；および
ｐが０、１、または２である
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
各Ｒ２が、独立して、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ジフルオロシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（メチルオキセタニル）、−ＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２（メチルトリアゾリル）、−ＣＨ２（メチルピリミジニル）、−ＣＨ２（メトキシピリミジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（オキサゾリジノニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジノニル）、または−ＣＨ２ＣＨ２（ジオキソ−イソチアゾリジニル）であり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄが、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｃが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；および
ｎが０であって；および
ｐが０、１、または２である
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄが、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ４ａおよびＲ４ｃが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ４ｂがＨであり；および
Ｒ４ｄがＨである
請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（５）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１０）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２）；２−（４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３）；２−（４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル���セトアミド（１７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２３）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２４）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２６）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（２８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３０）；２−（４−（２−（３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリ��ン−１−イル）アセトニトリル（３１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３３）；２−（４−（２−（３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３６）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（３７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（３−（メトキシメチル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３８）；２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４１）；２−（４−（２−（５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）���７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４５）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４６）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４７）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４８）；２−（４−（２−（８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４９）；２−（４−（２−（８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（５０）；２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（５１）；２−（２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソチアゾリジン  １,１−ジオキシド（５２）；２−（２−（４−（２−（８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソチアゾリジン  １,１−ジオキシド（５３）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（５４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリ
ジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（５５）；３−（２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン（５６）；１−（２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピロリジン−２−オン（５７）；１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５８）；１−（４−（２−（５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５９）；１−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（６０）；１−（４−（２−（８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（６１）；１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メトキシ−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（６２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６６）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）��８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７６）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７９）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８０）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８１）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−���ンドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８３）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８４）；６−（５−（１−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８６）；６−（５−（１−（２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９１）；６−（５−（１−（２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９４）；６−（５−（１−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９６）；６−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２,２,６,６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１００）；６−（５−（１−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１０１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１０２および１０３）；２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１０４）；１−（４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オン（１０５）；２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１０６）；２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１０７）；２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−
５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１０８）；６−（５−（２,６−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１０９）；６−（５−（２,６−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１０〜１１１）；２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２,６−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１２）；６−（５−（２,６−ジメチル−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１３〜１１４）；および６−（５−（２,６−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１５）より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
６−（５−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１６および１１７）；２−（（１Ｒ,５Ｓ）−３−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１８および１１９）；６−（３−イソプロピル−５−（（１Ｒ,５Ｓ）−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１２０および１２１）；ならびに６−（３−イソプロピル−５−（（１Ｒ,５Ｓ）−８−（オキセタン−３−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１２２および１２３）より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を治療する療法において用いるための、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）およびシェーグレン症候群より選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、トル様受容体（Toll-like receptor）７、８または９（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）またはその組み合わせを介するシグナル伝達の阻害剤として有用な［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジニル置換のインドール化合物に関する。［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジニル置換のインドール化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書にて提供される。本発明はさらには、炎症および自己免疫疾患などのＴＬＲ調整と関連付けられる症状の治療に有用である、本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に、哺乳類におけるＴＬＲの活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トル／ＩＬ−１受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。トル様受容体ファミリーは、細菌、真菌、寄生生物およびウイルスを含む感染性微生物から由来の分子パターンを認識する（Kawai, T.ら、Nature Immunol., 11：373-384（2010）を参照のこと）。該受容体と結合するリガンドは、アダプター分子の二量化およびトル／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと称される受容体に保存された細胞質モチーフへの該アダプター分子の補充を誘発する。ＴＬＲ３を除き、すべてのＴＬＲはアダプター分子のＭｙＤ８８を補充する。ＩＬ−１受容体ファミリーも細胞質ＴＩＲモチーフを含有し、リガンド結合でＭｙＤ８８を補充する（Sims, J.E.ら、Nature Rev. Immunol., 10：89-102（2010）を参照のこと）。
【０００３】
トル様受容体（ＴＬＲ）は、第一の防御線に関与する、進化的に保存された膜貫通型自然免疫受容体のファミリーである。ＴＬＲは、パターン認識受容体として、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）によって活性化される異質分子に拮抗して、あるいは傷害関連分子パターン（ＤＡＭＰ）によって活性化される損傷組織から保護するかである。細胞表面またはエンドソーム区画のいずれかに広がる、合計１３種の、ヒトで１０種のＴＬＲファミリーメンバーが同定されている。その中で、ＴＬＲ７−９はエンドソームに位置し、一本鎖ＲＮＡに応答するか（ＴＬＲ７およびＴＬＲ８）、またはシトシン−ホスフェート−グアニン（ＣｐＧ）モチーフを含有する非メチル化一本鎖ＤＮＡに応答する（ＴＬＲ９）
【０００４】
ＴＬＲ７／８／９の活性化は種々の炎症性応答（サイトカイン産生、Ｂ細胞活性化およびＩｇＧ産生、Ｉ型インターフェロン応答）を引き起こし得る。自己免疫障害の場合には、ＴＬＲ７／８／９の異常に持続した活性化が病態の悪化をもたらす。マウスにおけるＴＬＲ７の過剰発現が自己免疫疾患を悪化させることが示されたのに対して、マウスにおけるＴＬＲ７のノックアウトは、狼瘡になりやすいＭＲＬ／ｌｐｒマウスでの疾患に対して保護的であることが判明した。ＴＬＲ７と９のデュアルノックアウトは保護のさらなる強化を示した。
【０００５】
多くの症状が、サイトカインの調整、ＩＦＮ産生、およびＢ細胞活性に作用する処理によって利益を受けるため、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９の調整能を有する新規な化合物が、およびこれらの化合物を用いる方法が、多種多様な患者に対して実質的な治療効果を提供し得ることがすぐに分かる。
【０００６】
本発明は、ＴＬＲ７／８／９を介するシグナル伝達の効果的な阻害剤であることが判明した、新規な一連の［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジニル置換のインドール化合物に関する。これらは、そのドラッガビリティにとって重要である、所望する安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬として有用である、化合物として提供される。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、トル様受容体７、８または９を介するシグナル伝達の阻害剤として有用であり、増殖疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患および炎症疾患の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【０００８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはそのその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、トル様受容体７、８または９を阻害する方法であって、かかる処理を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはそのその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫および炎症疾患の治療方法であって、かかる処理を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはそのその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明は炎症および自己免疫疾患の治療方法を提供する。とりわけ、炎症性および自己免疫性疾患として、限定されないが、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、成人発症スチル病、若年発症全身性特発性関節炎、多発性硬化症が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2020529436.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、−ＣＲｚ＝ＣＨ２、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、またはテトラヒドロピラニルであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２＋、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アミノアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３フルオロアルコキシ、Ｃ２−４アルコキシアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−ＮＲｙＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＲｘ（ＣＨ２−シクロプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、アミノ−オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または−Ｃ（Ｏ）（チアゾリル）であり；
Ｒ３は：
（ａ）−Ｌ１−Ａであるか；または
（ｂ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、−ＣＲｘＲｘＣＲｘ（ＯＨ）ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３クロロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３シアノアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｏ（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−３シアノアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｙ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−５ヒドロキシ−フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ（Ｃ１−２アルキル））、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘ（ＮＨ２）（ＣＲｘＲｘ）１−４ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘ（ＮＨ２）（ＣＲｘＲｘ）１−４ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３シアノアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨＲｙ（ＣＨ２ＯＨ））、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−３シアノアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−３ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＮＲｙＲｙであり；
Ｌ１は、結合手、−（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｘＲｘ）２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−１−、−ＣＲｘＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−４−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｎ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ−、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＣＲｘ（ＯＨ）−、−（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）（ＣＲｘＲｘ）１−２−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−２ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘ（ＮＨ２）ＣＲｘＲｘ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＲｘＲｘ）１−２−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、２−オキサ−６−アザスピロ［３,３］ヘプタニル、４−オキサスピロ［２.５］オクタニル、７−アザスピロ［３.５］ノナニル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、９−アザビシクロ［３.３.１］ノナニル、アダマンタニル、アゼパニル、アゼチジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジアゼパニル、ジヒドロイノニル、ジヒドロピリミジノニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、ジオキシドチアジナニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソチオモルホリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ナフタレニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラニル、オキサゾリジノニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジノニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、キノリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、またはトリアゾリルであり、各々、−Ｌ２−Ｒａおよび０〜４個のＲｂで置換されており；
Ｌ２は結合手または−ＣＲｘＲｘ−であり；
Ｒａは：
（ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３ＮＲｙＲｙ、−（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｏ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｏ（ＣＲｘＲｘ）１−３ＮＲｘＲｘ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３シアノアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）であるか；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）であって、ここで各シクロアルキルは、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）より独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されているか；または
（ｃ）Ａ１、−ＣＨ２Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−ＮＲｘＡ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＡ１であり、ここでＡ１はフラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロリル、オキサゾリル、オキセタニル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、またはトリアゾリルであって、各々、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＲｘＲｘ、フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、−ＣＨ２（ブロモフェニル）、および−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、独立して、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各Ｒｙは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、または−ＯＣＨ３であるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｃは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、または−ＯＣＨ３であり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、または２であり；および
ｐは、０、１、２、３、または４である］
で示される少なくとも１つの化合物またはその塩を提供する。
【００１３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄが独立してＨまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、各々、−ＣＨ３であり；およびＲ２ｃおよびＲ２ｄが、各々、Ｈである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ４ａが−ＣＨ３であり；Ｒ４ｂがＨであり；Ｒ４ｃが−ＣＨ３であって；Ｒ４ｄがＨである化合物も含まれる。
【００１４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄが、各々、Ｈである、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄが、各々、−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ４ａおよびＲ４ｃが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；Ｒ４ｂがＨまたは−ＣＨ３であり；およびＲ４ｄがＨまたは−ＣＨ３である、化合物またはその塩を提供する。
【００１５】
この実施態様の化合物は、式（Ｉａ）：
【化２】
2020529436.tif 000004
で示される。
この実施態様には、Ｒ４ｂおよびＲ４ｄが、各々、Ｈである化合物が含まれる。
【００１６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１がＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルであり；Ｒ２が、各々、独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ３が（ａ）−Ｌ１−Ａ；または（ｂ）Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｙＲｙであり；Ｌ１が結合手または−（ＣＲｘＲｘ）１−２−であり；ＡがＣ３−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリジノニル、ピロリジノニル、またはジオキソ−イソチアゾリジニルより選択される環であり、各々が、Ｒａおよび０〜４個のＲｂで置換され；ＲａがＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；Ｒｂが、各々、独立してＦ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄが、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であるか；あるいはＲ４ａおよびＲ４ｃが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；ｎが０または１であり；ｐが０、１または２である、化合物またはその塩を提供する。
【００１７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ジフルオロシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２（オキセタニル）、−ＣＨ２（メチルオキセタニル）、−ＣＨ２（メチルピラゾリル）、−ＣＨ２（メチルトリアゾリル）、−ＣＨ２（メチルピリミジニル）、−ＣＨ２（メトキシピリミジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（オキサゾリジノニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジノニル）、または−ＣＨ２ＣＨ２（ジオキソ−イソチアゾリジニル）であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄが、独立してＨまたは−ＣＨ３であるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｃが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；ｎが０であり；およびｐが０、１、または２である、化合物またはその塩を提供する。
【００１８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１がＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または−ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）であり；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、ｎ、およびｐが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１がＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−２フルオロアルキルである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物も含まれる。
【００１９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ２が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、ｎ、およびｐが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ２が、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ２が、各々独立して、Ｃｌまたは−ＣＨ３である化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物も含まれる。
【００２０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ２が、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ｐが０、１、または２であり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、およびｎが第１のにて定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ｐが１であり；Ｒ２が−ＣＨ３である化合物が含まれる。この実施態様には、ｐが２であって；１のＲ２が−ＣＨ３であり、別のＲ２が−ＣＨ３またはＣｌである化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、化合物も含まれる。
【００２１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでｐが０であり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、およびｎが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物が含まれる。
【００２２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３がＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、ｎ、およびｐが第１の態様において定義されるとおりである、化合物を提供する。この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物が含まれる。
【００２３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシ−フルオロアルキル、−ＣＲｘＲｘＣＲｘ（ＯＨ）ＣＲｘ＝ＣＲｘＲｘ、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘＲｙ、−（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３クロロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３シアノアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２Ｏ（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＮＲｘＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘＲｘＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−３シアノアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−２ＮＲｙ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（Ｃ１−５ヒドロキシ−フルオロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｏ（Ｃ１−２アルキル））、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘ（ＮＨ２）（ＣＲｘＲｘ）１−４ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｘ（ＮＨ２）（ＣＲｘＲｘ）１−４ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｘ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３シアノアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−１ＮＲｘ（ＣＨＲｙ（ＣＨ２ＯＨ））、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（Ｃ１−３シアノアルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＣＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−３ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−２ＮＲｘＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ（ＣＨ２）１−３ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）１−２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２）１−３ＮＲｘＲｘ、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−（ＣＨ２）０−２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ（ＣＲｘＲｘ）１−２ＮＲｙＲｙであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、ｎ、およびｐが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。
【００２４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、−（ＣＲｘＲｘ）１−４Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｘ）０−３ＮＲｙＲｙであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ｒｘ、Ｒｙ、ｎ、およびｐが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｒ３がＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２シアノアルキル、−（ＣＲｘＲｘ）１−３ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）１−２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−（ＣＲｘＲｘ）１−２Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲｙＲｙである化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である化合物も含まれる。加えて、この実施態様には、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物も含まれる。
【００２５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ３が−Ｌ１−Ａであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ５、Ａ、Ｌ１、ｎ、およびｐが第１の態様において定義されるとおりである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、Ｌ１が結合手または−（ＣＲｘＲｘ）１−２−であり；ＡがＣ３−６シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリジノニル、ピロリジノニル、またはジオキソ−イソチアゾリジニルより選択される環であり、各々がＲａおよび０〜４個のＲｂで置換される、化合物が含まれる。この実施態様には、Ｒ３がシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリミジニル、オキサゾリジノニル、ピロリジノニル、またはジオキソ−イソチアゾリジニルであり；ＲａがＨ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；およびＲｂが、各々独立して、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である化合物も含まれる。
【００２６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（５）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（メトキシメチル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１０）；６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２）；２−（４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１３）；２−（４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１５）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１６）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１���−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２３）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２４）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２６）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール（２８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３０）；２−（４−（２−（３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−��ル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（３１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３３）；２−（４−（２−（３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３６）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（３７）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（３−（メトキシメチル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３８）；２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（３９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４１）；２−（４−（２−（５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）���チル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４５）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４６）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４７）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４８）；２−（４−（２−（８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４９）；２−（４−（２−（８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（５０）；
【００２７】
２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセトニトリル（５１）；２−（２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソチアゾリジン  １,１−ジオキシド（５２）；２−（２−（４−（２−（８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）イソチアゾリジン  １,１−ジオキシド（５３）；２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（５４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（４,４,４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（５５）；３−（２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン（５６）；１−（２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピロリジン−２−オン（５７）；１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５８）；１−（４−（２−（５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５９）；１−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（６０）；１−（４−（２−（８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（６１）；１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メトキシ−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（６２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６６）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（６９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７４）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７６）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（��−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（７９）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８０）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８１）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８３）；８−クロロ−６−（３−イソプロピル−５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８４）；６−（５−（１−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８６）；６−（５−（１−（２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９０）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９１）；６−（５−（１−（２,６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インド���ル−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９２）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９３）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９４）；６−（５−（１−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９５）；６−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９６）；６−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９７）；６−（３−イソプロピル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９８）；６−（３−イソプロピル−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（９９）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（２,２,６,６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１００）；６−（５−（１−（４,４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１０１）；６−（３−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１０２および１０３）；２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−
（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１０４）；１−（４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オン（１０５）；２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１０６）；２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１０７）；２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１０８）；６−（５−（２,６−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１０９）；６−（５−（２,６−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１０〜１１１）；２−（４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２,６−ジメチルピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１２）；６−（５−（２,６−ジメチル−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１３〜１１４）；および６−（５−（２,６−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１５）より選択される、化合物またはその塩を提供する。
【００２８】
１の実施態様は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩であって、ここでＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２が、各々、−ＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、オキセタニル、または−ＣＨ２（メチルオキセタニル）であり；Ｒ４ｂがＨであり；Ｒ４ｄがＨであり；ｎが０であり；およびｐが０、１、または２である、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、ｐが２である化合物が含まれる。
【００２９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、ここで６−（５−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１１６および１１７）；２−（（１Ｒ,５Ｓ）−３−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１８および１１９）；６−（３−イソプロピル−５−（（１Ｒ,５Ｓ）−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１２０および１２１）；ならびに６−（３−イソプロピル−５−（（１Ｒ,５Ｓ）−８−（オキセタン−３−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１２２および１２３）より選択される、化合物またはその塩を提供する。
【００３０】
本発明はその精神および本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される発明の態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素も任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わされ、さらなる実施態様を記載するものと理解される。
【００３１】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読み進むにつれて、当業者によってさらに容易に理解され得る。理由を明確にするために、別の実施態様との関連でその前後に記載される本発明の特定の特徴も組み合わされて、単一の実施態様を形成してもよいと理解されるべきである。反対に、理由を簡潔にするために、単一の実施態様との関連で記載される本発明の種々の特徴はそのサブコンビネーションを形成するように組み合わされてもよい。典型的な、または好ましい例としての本明細書に記載の実施態様は、例示であり、発明を限定するものではないものとする。
【００３２】
本明細書中で特記されない限り、単数形でなされる言及はまた、複数形を含んでもよい。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１あるいは１または複数のいずれを言うものであってもよい。
本明細書にて使用されるような、「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の２またはそれ以上の化合物を包含する。
【００３３】
特記されない限り、原子価が充足されていないいずれのヘテロ原子も、原子価を充足するのに十分な水素原子を有するものとする。
本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれているいずれの特許、特許出願、および／または公開公報に記載の定義にも優先する。
【００３４】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々に、あるいは大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に（それらが特定の場合に限定される場合を除き）適用される。
明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を得るのに当業者により選択されてもよい。
【００３５】
当該分野における慣習によれば、
【化３】
2020529436.tif 000005
は、本明細書の構造式中で、部分または置換基と、コアまたは骨格構造物との接続点である結合を示すのに使用される。
【００３６】
本明細書にて使用されるような「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
「シアノ」なる語は−ＣＮ基をいう。
「アミノ」なる語は−ＮＨ２基をいう。
「オキソ」なる語は＝Ｏ基をいう。
【００３７】
本明細書にて使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例として、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に数字が下付で表されている場合、その下付文字は、特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書にて使用される「フルオロアルキル」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例として、限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００３９】
本明細書にて使用される「クロロアルキル」なる語は、１または複数の塩素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４クロロアルキル」は、１または複数の塩素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例として、限定されないが、−ＣＣｌ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３が挙げられる。
【００４０】
「シアノアルキル」なる語は、１または複数のシアノ基で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「シアノアルキル」は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、およびＣ１−４シアノアルキルを包含する。
【００４１】
「アミノアルキル」なる語は、１または複数のアミノ基で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「アミノアルキル」は−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１−４アミノアルキルを包含する。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
【００４３】
「ヒドロキシ−フルオロアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基および１または複数のフッ素原子で置換された、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシ−フルオロアルキル」は−ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシ−フルオロアルキルを包含する。
【００４４】
本明細書にて使用される「シクロアルキル」なる語は、飽和環炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。記号「Ｃ」の後に数字が下付で表されている場合、その下付文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に規定する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４５】
本明細書にて使用される「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分と結合するアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」は１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００４６】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」なる語は、酸素連結（−Ｏ−）を介して結合した上記のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を包含するものとする。
【００４７】
本明細書にて使用される「アルコキシアルコキシ」なる語は、アルコキシ基を介して親分子部分と結合するアルコキシ基、例えば、メトキシメトキシ基（−ＯＣＨ２ＯＣＨ３）をいう。例えば、「Ｃ１−４アルコキシアルコキシ」は、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００４８】
本明細書にて使用される「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられている、メチル基をいう。そのフェニル環は置換されていなくても、原子価が許す限り、１または複数置換基を含有してもよい。
【００４９】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／危険の割合に見合う、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥操作を用いて、式（Ｉ）の化合物は非晶質固体として提供され得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあるとさらに認識すべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、有機であろうと、無機であろうと１または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に組み込まれている場合、その溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と分離可能な溶媒和物との両方からなる。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール和物、メタノール和物、イソプロパノール和物、アセトニトリル溶媒和物、および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
【００５２】
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり、以下の文献：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G. Wermuthら、Ch 31（Academic Press, 1996）；
ｂ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development、P. Krogsgaard-Larsen およびH. Bundgaard編, Ch. 5, pp. 113-191（Harwood Academic Publishers, 1991）；および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bennard Testa およびJoachim M. Mayer（Wiley-VCH, 2003）
に記載される。
【００５３】
さらに、式（Ｉ）の化合物を調製した後に、該化合物を単離かつ精製し、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得ることができ、次にそれは本明細書に記載されるように用いられるか、または処方される。そのような「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物もまた、本明細書にて本発明の一部として考えられる。
【００５４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すものとする。本発明は安定した化合物を具現化するものとする。
【００５５】
「治療上有効な量」は、本発明の化合物の単独での量、または特許請求の範囲に記載の化合物を組み合わせた量、あるいは本発明の化合物をＴＬＲ７／８／９の阻害剤として作用するのに効果的な、あるいはＳＬＥ、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、および関節リウマチなどの自己免疫性および／または炎症性病態を治療または予防するのに効果的な他の活性成分と併用した量を包含するものとする。
【００５６】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）哺乳動物における病態の発症を防止すること、特にかかる哺乳動物がその病態に罹りやすいが、今のところそうであると診断されていない場合に、その発症を防止すること；（ｂ）その病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｃ）その病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を生じさせることを包含する。
【００５７】
本発明の化合物はその化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（Ｄ）および三重水素（Ｔ）を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは別の方法で使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）はまた、−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
【００５８】
有用性
感染、疾患または死亡を惹起し得る、微生物、ウイルスおよび寄生体から人体を防御するのにヒト免疫系が進化した。複雑な調節機構は、免疫系の種々の細胞成分が、個体に対して恒久的または有意な損傷を引き起こすものではないが、異種物質または生物を標的とすることを確かなものとする。自己免疫病態におけるその起因事象は今のところよく分かっていないが、免疫系がその炎症応答を管理し、その罹患した個体の器官を標的とする。様々な自己免疫疾患が、典型的には、関節リウマチの場合には関節、橋本甲状腺炎の場合には甲状腺、多発性硬化症の場合には中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合には膵臓、および炎症性腸疾患の場合には腸などの、罹患した優勢または最初の標的器官または組織によって特徴付けられる。
【００５９】
本発明の化合物は、トル様受容体７、８または９（ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）あるいはその組み合わせを介するシグナル伝達を阻害する。従って、式（Ｉ）の化合物は、１または複数のＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９を介するシグナル伝達の阻害と関連付けられる症状を治療するのに有用性がある。かかる症状は、サイトカイン濃度が細胞内シグナル伝達の結果として調節される、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体関連の疾患を包含する。
【００６０】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療を網羅し、（ａ）哺乳動物における病態の発症を防止するか、または遅らせること、特にかかる哺乳動物がその病態に罹りやすいが、今のところそうであると診断されていない場合に、その発症を防止または遅延させること；（ｂ）その病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｃ）その徴候または病態の完全または部分的な軽減を達成すること、および／または該疾患または障害および／またはその徴候を緩和、軽減、または治癒することを包含する。
【００６１】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９の選択的阻害剤としてのその活性に鑑みて、式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９ファミリー受容体関連疾患を、限定されないが、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、乾癬などの自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身性発症若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連の骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性疾患；充実性腫瘍、眼内血管新生症、および小児血管腫を含む血管形成障害などの血管形成障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血などの神経変性疾患、外傷性損傷により引き起こされる神経変性疾患；転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫などの腫瘍性およびウイルス性疾患、ならびにＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎およびＡＩＤＳの各々を治療するのに有用である。
【００６２】
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る具体的な症状または疾患は、限定されないが、膵臓炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、胸やけ（pyresis）、インフルエンザ、骨粗しょう症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷性損傷により惹起される神経変性疾患；充実性腫瘍、眼内血管新生、および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス疾患；発作、心筋虚血、卒中および心臓発作での虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流損傷、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンターゼ−２に付随する症状、および尋常性天疱瘡を包含する。好ましい治療方法は、その症状がクローン病、潰瘍性結腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡より選択されるところの、方法である。あるいはまた、好ましい治療方法は、その症状が、卒中に起因する脳虚血性再灌流損傷、および心筋梗塞に起因する心虚血性再灌流損傷を含む、虚血性再灌流損傷より選択されるところの、方法である。もう一つ別の好ましい治療方法は、その症状が多発性骨髄腫であるところの、方法である。
【００６３】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫を含む、がんを治療するのに有用である。
【００６４】
加えて、本発明のＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９阻害剤は、プロスタグランジン・エンドペルオキシド・シンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも称される）、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ケモカインなどの誘導性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、ＴＬＲ７／８／９関連のさらなる症状は、浮腫、無痛覚症、発熱と疼痛、例えば、神経筋痛、頭痛、がんによって引き起こされる疼痛、歯痛および関節痛を包含する。本発明の化合物はまた、ウマ感染性貧血ウイルスを含むが、限定されない、レンチウイルス感染症；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含む、レトロウイルス感染症などの動物ウイルス感染を治療するのに使用されてもよい。
【００６５】
かくして、本発明は、かかる症状の治療方法であって、その必要とする対象に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、単独で、組み合わせて投与した場合に、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患を阻害するのに効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。
【００６６】
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９関連症状を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、または相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用な他の適切な治療薬と組み合わせて投与することを含んでもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を阻害するのに、および／またはＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９と関連する症状を治療するのに効果的である、請求の範囲に記載の化合物を併用した量を含むものとする。
【００６７】
かかる他の治療薬として、例えば、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド抗炎症薬；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス薬；メトトレクサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、PROGRAF（登録商標））などの抗増殖薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体などのＴＮＦ−α阻害剤、およびラパマイシン（シロリムスまたはRAPAMUNE（登録商標））またはそれらの誘導体が挙げられる。
【００６８】
上記した他の治療薬を、本発明の化合物と組み合わせて利用する場合、それは、例えば、the Physicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）に示されるそれらの量で使用されるか、さもなければその分野の当業者が決定した量で使用される。本発明の方法にて、そのような他の治療薬は、本発明の化合物を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるようなＩＬ−１ファミリー受容体介在性疾患を含む、ＴＬＲ７／８／９受容体関連症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明の組成物は上記されるような他の治療薬を含有してもよく、例えば、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適する型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭剤等）を利用することによって処方されてもよい。
従って、本発明は、式（Ｉ）の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに包含する。
【００７０】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な剤を動物に、特に哺乳動物にデリバリーするのに当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の十分な権限の範囲内にある多数の因子に従って処方される。これらは、限定されるものではなく、処方される活性剤の型および特性；該剤含有の組成物が投与される対象；該組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多数の異なる成分および添加剤を包含することができ、そのような付加的な成分は、様々な理由、例えば、当業者に周知の、活性剤、結合剤の安定化等の理由から、処方に含められ得る。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、出典明示により本明細書の一部とする、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版（1985）などの様々な容易に入手可能な情報源にて見受けられる。
【００７１】
式（Ｉ）に係る化合物は、治療される症状に適するいずれかの手段であって、部位特異的治療の必要性に、または送達される式（Ｉ）の化合物の量に依存しうる手段により投与され得る。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物と、１または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書にて包括的に「担体」材料と称する）と、所望により別の活性成分とを含む、一連の医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、適切ないずれかの経路で、好ましくはかかる経路に適応する医薬組成物の形態にて、意図する治療に効果的な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜を介して、または非経口的に（血管内に、静脈内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、および胸骨下に、を含む）、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールまたはラクトースと、微結晶セルロースとの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、およびクロスポビドンなどの崩壊剤等のさらなる成分を含有してもよい。該担体混合物はゼラチンカプセルに充填されても、錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形として、または点滴で投与されてもよい。
【００７３】
経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態にて製造される。例えば、該医薬組成物は、活性成分を、約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０.２５〜２５０ｍｇ、より好ましくは約０.５〜１００ｍｇの範囲にある量で含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物で適切な日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００７４】
本明細書にて考えられるいずれの医薬組成物も、例えば、いずれかの許容され、かつ適切な経口製剤を介して経口的に送達され得る。典型的な経口製剤として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性散剤または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与を意図とする医薬組成物は、経口投与用医薬組成物を製造する分野において公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に口当たりのよい製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、粘滑剤、酸化防止剤、および保存剤より選択される少なくとも１つの剤を含有し得る。
【００７５】
錠剤は、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、錠剤の製造に適する少なくとも一つの非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合することにより製造され得る。典型的な賦形剤として、例えば、限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチ、およびアルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えば、スターチ、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアなどの結合剤；および、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。さらには、錠剤は、被覆されていなくても、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、または崩壊を遅らせ、活性成分の消化管での吸収を遅らせ、それによって活性成分の効果を長期間に及んで持続させるかのいずれかのために既知の技法によって被覆されるかのいずれかであり得る。典型的な水溶性味マスキング材料は、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを包含する。典型的な時間遅延材料は、以下に限定されないが、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートを包含する。
【００７６】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合することにより製造され得る。
【００７７】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの、例えば、ポリエチレングリコールなどの水可溶性担体；および少なくとも一つの、例えば、落花生油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの油性媒体と混合することにより製造され得る。
【００７８】
水性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合することにより製造され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤として、例えば、以下に限定されないが、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤；例えば、天然に存するホスファチド、例えば、レシチンなどの分散または湿潤剤；アルキレンオキシドの、例えば、ポリオキシエチレンステアレートなどの脂肪酸との縮合生成物；エチレンオキシドの、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；エチレンオキシドの、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトールより誘導される部分エステルとの縮合生成物；およびエチレンオキシドの、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも一つの、例えば、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；少なくとも一つの着色剤、少なくとも一つの矯味矯臭剤；および／または少なくとも一つの、以下に限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む甘味剤を含有し得る。
【００７９】
油性懸濁液は、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびココナッツ油などの植物油、あるいは例えば、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより製造され得る。油性懸濁液はまた、少なくとも一つの、例えば、ビーズワックス、ハードパラフィン、およびセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を提供するために、上記される少なくとも一つの甘味剤、および／または少なくとも一つの矯味矯臭剤を該油性懸濁液に添加することができる。油性懸濁液は、例えば、以下に限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を含む、少なくとも一つの保存剤をさらに含有し得る。
【００８０】
分散性散剤および顆粒は、例えば、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの分散剤および／または湿潤剤と、少なくとも一つの懸濁化剤と、および／または少なくとも一つの保存剤と混合することにより製造され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は上記にて既に記載されるとおりである。典型的な保存剤として、例えば、以下に限定されないが、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。加えて、分散性散剤および顆粒はまた、以下に限定されないが、少なくとも一つの、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤を含む、賦形剤を含有し得る。
【００８１】
少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物のそのエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして製造され得る。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は既知の方法にて公知の成分より構成されてもよい。油相は、例えば、以下に限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油、例えば、流動パラフィンなどの鉱油、およびその混合液により提供され得る。該相は単に乳化剤を含むだけであってもよいが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪または油あるいは脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤として、例えば、以下に限定されないが、天然に存するホスファチド、例えば、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導されるエステルまたは部分エステル；および、例えば、部分エステルと、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤を、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含ませる。油および脂肪の両方を含ませるのも好ましい。乳化剤は安定化剤と一緒になって、または無しで、いわゆる乳化ろうを作り上げ、該ろうは油および脂肪と一緒になって、いわゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する、乳化性軟膏基剤を作り上げる。エマルジョンはまた、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および／または抗酸化剤を含有し得る。本発明の製剤にて使用するのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤として、ツィーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートを単独で、あるいはろう、または当該分野にて周知の他の材料と一緒にしたものが挙げられる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、また、医薬的に許容され、かつ適するいずれかの注射可能な形態を介して、静脈内、皮下、および／または筋肉内にデリバリーされ得る。典型的な注射可能な形態として、例えば、以下に限定されないが、例えば、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液；水中油型滅菌マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【００８３】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤にて使用するのに言及される１または複数の担体または希釈剤を用いることで、あるいは他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることにより、滅菌散剤または顆粒より製造され得る。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または種々のバッファーに溶かされてもよい。他のアジュバントおよび投与経路も薬剤の分野では十分かつ広く知られている。活性成分はまた、セイライン、デキストロースまたは水を含む適切な担体との、あるいはシクロデキストリン（すなわち、Captisol）、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、ツィーン（Tween）80）との組成物として注射により投与されてもよい。
【００８４】
滅菌注射用製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が好ましい。加えて、滅菌固定油は、慣用的に、溶媒または懸濁化媒体として利用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含め、いずれの無菌性固定油を利用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射製剤の製造において用途が見つかる。
【００８５】
滅菌注射性水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を、例えば、大豆油とレシチンの混合液などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）含有の油相を水およびグリセロール混合液と合わせ；および３）その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することによって製造され得る。
【００８６】
滅菌水性または油性懸濁液は、当該分野にて既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、滅菌水性溶液または懸濁液は、非毒性の非経口的に許容される、例えば、１,３−ブタンジオールなどの希釈剤または溶媒を用いて製造され得；滅菌油性懸濁液は、滅菌で非毒性の許容される、例えば、滅菌固定油、例えば合成モノまたはジグリセリドなどの溶媒または懸濁化媒体、および例えば、オレイン酸などの脂肪酸を用いて製造され得る。
【００８７】
本発明の医薬組成物にて使用されてもよい医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換材料、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えば、ツィーン、ポリエトキシル化ヒマシ油、例えば、クレモホール（CREMOPHOR）界面活性剤（BASF）、あるいは他の同様のポリマーデリバリーマトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、あるいは２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学的に修飾された誘導体もまた、有利には、本明細書に記載の製剤の化合物のデリバリーを強化するのに使用されてもよい。
【００８８】
本発明の医薬的に活性な化合物は、調剤の慣用的方法に従って、加工処理され、ヒトおよび他の哺乳動物を含む、患者に投与するための薬剤を生成することができる。医薬組成物は滅菌処理などの慣用的製薬操作に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー等などの慣用的アジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルはさらには腸溶性コーティング剤を用いて製造され得る。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【００８９】
投与される化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物を用いて病態を治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性別、病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む、種々の因子に依存する。かくして、投与計画は大きく変化してもよく、標準方法を用いて慣用的に決定され得る。約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.００２５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が適切であるかもしれない。その日用量は一日に付き１ないし４回の用量で投与され得る。他の投与計画は１週間に１回の投与のサイクル、および２日に１回の投与のサイクルを包含する。
【００９０】
治療を目的とした場合、本発明の活性化合物は、通常、示唆される投与経路に適合する１または複数のアジュバントと組み合わされる。経口投与されるならば、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に従来の投与用に打錠またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は、活性な化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供することのできる放出制御製剤を含有してもよい。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含み、所望により医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバント、およびビヒクルより選択される剤を含んでもよい。本発明の代替となる組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバント、およびビヒクルを含む。
【００９２】
本発明はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器に収められる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が心血管性および／または炎症性障害（上記と同意義）の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、心血管性および／または炎症性障害の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に収め、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含み得る。第１および第２の容器に収めるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
【００９３】
第１の容器は、医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものであり得る。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【００９４】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望により添付文書を保持してもよいために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に入れて置くこともできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接させることも、または接触させることもできる。
【００９５】
添付文書は、第１の容器に収められた医薬組成物に関連する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカー等である。該記載情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は、該医薬組成物が認可された事柄を具体的に記載する。添付文書は、ある人がそれ内またはそれ上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、添付文書は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
【００９６】
製造方法
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形することによって、合成され得る。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、これらに限定されない。本明細書にて引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされる。
【００９７】
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造されてもよい。反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換がなされるのに適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間、および後処理操作の選択を含む、提案されるすべての反応条件は、当該分野の当業者によって容易に認識される、その反応にとって標準的な条件であるように選択される。分子の様々な部分にある官能基が提案される試薬および反応を相容れるものでなければならないことは当業者であれば理解する。その反応を相容れることのできる置換基に対するかかる制限は当業者であれば容易に理解するであろうし、その場合には別の方法を使用しなければならない。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のプロセススキームよりも一の特定のプロセススキームを選択する判断を求めることとなるであろう。この分野で合成経路を計画するにおいて別に大きく考えるべきことは、本発明にて記載される化合物中に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。訓練を受けている実務者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、GreeneおよびWuts（Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999）である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームに示される方法を参考にすることにより製造され得る。本明細書にて示されるように、最終生成物は式（Ｉ）と同様の構造式を有する化合物である。式（Ｉ）の化合物は、適切な置換基を有する試薬を適宜選択することで該スキームによって生成され得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当該分野における当業者であれば容易に選択し得る。出発材料は、商業的に入手可能であるか、当業者によって容易に製造される。化合物の構成要素は本明細書のいずれかの箇所にて定義されるとおりである。
【００９９】
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、置換５−ブロモインドール（２）で出発して生成されてもよい。２は、アルキル化を介して、３−Ｈインドールより製造され得る。２とボロネート３の遷移金属触媒のクロスカップリングに付し、つづいてオレフィン還元、臭素化、そして遷移金属触媒のホウ素化反応に付して４を得、次にそれをブロモ−置換［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジンとカップリングさせ、脱保護して６を得ることができる。６のアルキル化は式Ｉの化合物を生成するに至る。
【０１００】
スキーム１
【化４】
2020529436.tif 000006
【化５】
2020529436.tif 000007
【０１０１】
略語
【表１】
2020529436.tif 000008
【表２】
2020529436.tif 000009
【０１０２】
分析ＨＰＬＣ条件：
ＱＣ−ＡＣＮ−ＡＡ−ＸＢ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ〜１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１０３】
ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ  Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ〜１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１０４】
（ＴＳ１）：カラム：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝１００％水＋０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１００％アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配＝１分間にわたって２−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
【０１０５】
（Ｂ）：ウォーターズ・アクイティ  ＢＥＨ  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）１.７ミクロン；バッファー：５ｍＭ酢酸アンモニウム  ＨＣＯＯＨでｐＨ５に調整、溶媒Ａ：バッファー：ＡＣＮ（９５：５）、溶媒Ｂ：バッファー：ＡＣＮ（５：９５）、方法：％Ｂ：０分間−５％：１.１分間−９５％：１.７分間−９５％、流速：０.８ｍＬ／分
【０１０６】
（Ｃ）：カラム−アセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）移動相Ａ：水中０.１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＡＣＮ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１.０ｍＬ／分
【０１０７】
（Ｄ）：キネテックス（Kinetex）ＸＢ−Ｃ１８（７５ｘ３ｍｍ）２.６ミクロン；溶媒Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル（９８：０２）；移動相Ｂ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル（０２：９８）；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速：１.１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１０８】
（Ｈ）：カラム：アセンティス・エクスプレス（Acentis Express）Ｃ１８（５０ｘ２.１ｍｍ）１.７μｍ、アセンティス（Acentis）Ｃ８−ＮＨ４ＣＯＯＨ  ５分間；Ｍ、移動相Ａ：−１０ｍＭギ酸アンモニウム：ＡＣＮ（９８：２）、移動相Ｂ：−１０ｍＭギ酸アンモニウム：ＡＣＮ（２：９８）、流速：１ｍＬ／分
【０１０９】
テンプレート１：tert−ブチル  ４−（２−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６】
2020529436.tif 000010
【０１１０】
中間体Ｔ−１Ａ：５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール
【化７】
2020529436.tif 000011
【０１１１】
２５０ｍＬの丸底フラスコにトリエチルシラン（８.９０ｇ、７７ミリモル）、トリクロロ酢酸（６.２５ｇ、３８.３ミリモル）およびトルエン（５０ｍＬ）を入れた。該溶液を７０℃に加熱し、ついで５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５.０ｇ、２５.５ミリモル）およびアセトン（２.２４７ｍＬ、３０.６ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介して滴下して加えた。得られた褐色の溶液を７０℃で１.５時間加熱した。該溶液を１０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウムでクエンチさせ、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出して精製し、５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール（５.５ｇ、２３.１０ミリモル、収率９５％）を油として得た。ＬＣ保持時間  １.４２分間［Ｄ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：２３８.２（Ｍ＋Ｈ）
【０１１２】
中間体Ｔ−１Ｂ：tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化８】
2020529436.tif 000012
【０１１３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の５−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール（５.５ｇ、２３.１０ミリモル）、tert−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７.５０ｇ、２４.２５ミリモル）の混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を、つづいて二塩基性リン酸カリウム（１２.０７ｇ、６９.３ミリモル、２０ｍＬ）の水溶液を添加した。得られた反応混合物を窒素で１０分間脱気処理に付し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.４７２ｇ、０.５７７ミリモル）を添加した。該混合物を５分間再び脱気処理に付し；得られた反応混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分離漏斗に注ぎ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。該粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して精製した。フラクションを集め、濃縮してtert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６.５ｇ、収率８３％）を油として得た。ＬＣＭＳ保持時間  １.２１分間［Ｂ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ−Ｈ）
【０１１４】
中間体Ｔ−１Ｃ：tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化９】
2020529436.tif 000013
【０１１５】
tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７.９ｇ、２３.２０ミリモル）の窒素雰囲気下での酢酸エチル（１５０ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（０.６１７ｇ、０.５８０ミリモル）を添加した。容器を窒素気体でのポンピング／パージ（pimp/purged）に３回付し、次に窒素を容器から抜いた。水素をバルーンを介して導入し、その混合物を室温で５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得た。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して精製した。フラクションを合わせ、集め、濃縮してtert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６.５ｇ、８２収率％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間  ２.４８分間［Ｃ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ−Ｈ）
【０１１６】
テンプレート１：tert−ブチル  ４−（２−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０】
2020529436.tif 000014
【０１１７】
tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６.３ｇ、１８.４０ミリモル）のＤＣＥ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶かしたＮＢＳ（３.２７ｇ、１８.４０ミリモル）を滴下漏斗を介して０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。得られた褐色の溶液を室温で２０分間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチさせた。揮発物を除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、水層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。該粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。化合物を石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出させ、フラクションを集め、濃縮してtert−ブチル  ４−（２−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６.４ｇ、８３収率％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間  ２.５８分間［Ｈ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：３６７.２（Ｍ−Ｈ）
【０１１８】
テンプレート２：tert−ブチル  ４−（３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１】
2020529436.tif 000015
【０１１９】
５０ｍＬの試験管中のtert−ブチル  ４−（２−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.０ｇ、２.３７３ミリモル）、２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（０.１１７ｇ、０.２８５ミリモル）およびビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０２７ｇ、０.０７１ミリモル）の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を１０分間脱気処理に付し、次にピナコルボラン（０.４５６ｇ、３.５６ミリモル）を加え、つづいてＴＥＡ（０.９９２ｍＬ、７.１２ミリモル）を滴下して加えた。反応物を再び５分間の脱気処理に付した。得られた反応混合物を８５℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗残渣酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、分離漏斗に注ぎ、水（２ｘ２５０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製した。フラクションを濃縮した後、生成物をガム状生成物（０.７５ｇ、収率６７.５％）として単離した。ＬＣＭＳ保持時間  ４.２７分間［Ｈ］；ＭＳ（Ｅ−）  ｍ／ｚ：４６７.３（Ｍ−Ｈ）
【０１２０】
フラグメント
フラグメント１：６−ブロモ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
商業的に入手可能な［１０８２８１−７９−４］
【化１２】
2020529436.tif 000016
【０１２１】
フラグメント２：６−ブロモ−３−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
商業的に入手可能な［１０８２８１−７８−３］
【化１３】
2020529436.tif 000017
【０１２２】
フラグメント３：６−ブロモ−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化１４】
2020529436.tif 000018
【０１２３】
操作Ａ：５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（２００ｍｇ、１.０５ミリモル）およびヒドラジン水和物（０.２６ｍＬ、５.２６ミリモル）のＥｔＯＨ（２.１ｍＬ）中溶液を密封し、８０℃で１６時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を真空濾過で集め、水でトリチュレートし、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−２−ヒドラゾノ−３−メチル−１,２−ジヒドロピリジン（１５２ｍｇ、０.７５２ミリモル、収率７１.５％）を得た。この材料（１５２ｍｇ、０.７５２ミリモル）をジクロロメタン（１.５ｍＬ）に懸濁させ、オルトギ酸トリメチル（０.３３ｍＬ、３.０１ミリモル）およびＴＦＡ（５８μＬ、０.７５２ミリモル）を連続して添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了時に、トリエチルアミン（０.２ｍＬ）を添加することで該反応物をクエンチさせた。反応混合物を濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜８５／１５で溶出して精製した。フラクションを濃縮した後、６−ブロモ−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（８５ｍｇ、０.４０１ミリモル、収率５３.３％）である生成物をオフホワイトの固体として単離した。ＬＣ保持時間  ０.５８分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：２１２.０８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝１.５、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.０８（ｍ，１Ｈ）、２.７２−２.６５（ｍ，３Ｈ）
【０１２４】
フラグメント４：６−ブロモ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化１５】
2020529436.tif 000019
【０１２５】
操作Ａにて示されるように、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジンより出発して製造された：ＬＣ保持時間  ０.５４分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：２１２.０８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.７３（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.６３−７.６０（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，３Ｈ）
【０１２６】
フラグメント５：６−ブロモ−５−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化１６】
2020529436.tif 000020
【０１２７】
操作Ａにて示されるように、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジンより出発して製造された：ＬＣ保持時間  ０.５５分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２１２.０８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.７６（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）
【０１２８】
フラグメント６：６−ブロモ−８−メトキシ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化１７】
2020529436.tif 000021
【０１２９】
フラグメント６は、操作Ａにて示されるように、５−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシピリジンより出発して製造された：ＬＣ保持時間  ０.５４分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２８.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）
【０１３０】
フラグメント７：６−ブロモ−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化１８】
2020529436.tif 000022
【０１３１】
操作Ｂ：５−ブロモ−３,４−ジメチルピリジン−２−アミン（１.００ｇ、４.９７ミリモル）を濃塩酸（２３ｍＬ）に懸濁させ、−１５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１.７２ｇ、２４.９ミリモル）をゆっくりと添加し、反応混合物をゆっくりとした加温に付して２５℃とした。１６時間後、水およびジクロロメタンを加えることで反応物をクエンチさせた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗橙色の固体を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００で溶出して精製した。フラクションを濃縮した後、５−ブロモ−２−クロロ−３,４−ジメチルピリジン（７０９ｍｇ、３.２２ミリモル、収率６４.７％）である生成物を透明な油として単離した。ＬＣ保持時間  ０.９７分間［ＴＳ１］。この材料の一部（３５４ｍｇ、１.６１ミリモル）をＤＭＳＯ（１.６ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０.７８ｍＬ、１６.１ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、１３０℃で８時間加熱した。完了時に、反応混合物を２５℃に冷却した。水（２０ｍＬ）および４／１  クロロホルム／イソプロパノール（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を４／１  クロロホルム／イソプロパノール（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の粗固体を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０で溶出して精製した。フラクションを濃縮した後、６−ブロモ−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（２０３ｍｇ、０.８９６ミリモル、収率５５.８％）である生成物を白色の固体として単離した。ＬＣ保持時間  ０.５６分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２６.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）
【０１３２】
フラグメント８：６−ブロモ−５,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化１９】
2020529436.tif 000023
【０１３３】
フラグメント８は、５−ブロモ−３,６−ジメチルピリジン−２−アミンより出発して、操作Ｂにあるように製造された：ＬＣ保持時間  ０.６０分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２６.０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】
フラグメント９：６−ブロモ−８−クロロ−７−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化２０】
2020529436.tif 000024
【０１３５】
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２.６７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（３５７ｍｇ、２.６７ミリモル）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチさせた。水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗単離体をシリカゲルクロマトグラフィーに付してＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０で溶出して精製し、５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルピリジン−２−アミン（６４０ｍｇ、収率９９％）を得た。この材料で上記にて詳説されるように操作Ｂを遂行し、フラグメント９（Ｆ−９）を得た。ＬＣ保持時間  ０.６４分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４６.０８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，１Ｈ）
【０１３６】
フラグメント１０：６−ブロモ−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化２１】
2020529436.tif 000025
【０１３７】
操作Ｃ：５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（４４０ｍｇ、２.３２ミリモル）およびヒドラジン水和物（０.５６ｍＬ、１１.６ミリモル）のＥｔＯＨ（４.６ｍＬ）中溶液を密封し、８０℃で４１時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を真空濾過で集め、水でトリチュレートし、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−２−ヒドラゾノ−３−メチル−１,２−ジヒドロピリジン（４０５ｍｇ、２.００ミリモル、収率８７％）を得た。この材料（４０５ｍｇ、２.００ミリモル）をＤＣＭ（４.０ｍＬ）に懸濁させ、オルト酢酸トリメチル（１.４７ｍＬ、８.０２ミリモル）およびＴＦＡ（０.１５ｍＬ、２.００ミリモル）を連続して添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了時に、Ｅｔ３Ｎ（０.４ｍＬ）の添加を介して反応物をクエンチさせた。反応混合物を濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０で溶出して精製した。フラクションを濃縮した後、６−ブロモ−３,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（３０５ｍｇ、１.３５ミリモル、収率６７.３％）である生成物をオフホワイトの固体として単離した。ＬＣ保持時間  ０.５４分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２２６.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９０−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.６８−２.６５（ｍ，３Ｈ）
【０１３８】
フラグメント１１：６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化２２】
2020529436.tif 000026
【０１３９】
操作Ｄ：５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５００ｍｇ、２.８４ミリモル）およびヒドラジン水和物（６９０μｌ、１４.２１ミリモル）のＥｔＯＨ（５６８２μｌ）中溶液を密封し、９０℃で４時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、水を添加して沈殿物を形成させた。沈殿物を真空濾過で集め、水でトリチュレートし、真空下で乾燥させ、所望の生成物、５−ブロモ−２−ヒドラゾノ−１,２−ジヒドロピリジン（３６０ｍｇ、１.９２ミリモル、収率６７.４％）を得た。この材料の一部（１００ｍｇ、０.５３２ミリモル）をＤＭＦ（２.５ｍＬ）に溶かした。２−メトキシ酢酸（７１.９ｍｇ、０.７９８ミリモル）、トリエチルアミン（０.２２ｍＬ、１.６０ミリモル）、およびＤＭＦ中５０％Ｔ３Ｐ（０.４７ｍＬ、０.７９８ミリモル）を連続して添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了時に、水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の添加を介して反応物をクエンチさせた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ’−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２−メトキシアセトヒドラジドを粗油として得、それをさらに精製することなく次に持ち越し、その後の工程については定量的であると推定した。この材料（０.５３２ミリモル）をトルエン（１.８ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０.３７ｍＬ、６.３８ミリモル）を添加した。該反応容器を密封し、１１０℃で４３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色の粗油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜８０／２０で溶出して精製した。フラクションを濃縮した後、６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（５７ｍｇ、０.２３５ミリモル、収率４４.３％）である固形生成物を単離した。ＬＣ保持時間  ０.５７分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４１.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３８（ｄｄ，Ｊ＝１.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝９.７、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）
【０１４０】
実施例１
６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化２３】
2020529436.tif 000027
【０１４１】
中間体１Ａ：tert−ブチル  ４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化２４】
2020529436.tif 000028
【０１４２】
テンプレート２（２５０ｍｇ、０.５３４ミリモル）、フラグメント１（１５９ｍｇ、０.８０１ミリモル）、および［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３９.１ｍｇ、０.０５３ミリモル）のジオキサン（３.６ｍＬ）中溶液に、水中２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（０.８０ｍＬ、１.６０ミリモル）を添加した。該二相混合物を窒素で１０分間脱気処理に付した。バイアルを密封し、９０℃で２.５時間撹拌した。完了時に、反応混合物を２５℃に冷却した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を真空濾過で集めた。該固体をイソプロパノールおよびエーテルでトリチュレートし、tert−ブチル  ４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０.５１６ミリモル、収率９７％）をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.９５分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４６０.０８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.１１（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｓ，１Ｈ）、２.９４−２.６９（ｍ，３Ｈ）、１.８０（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４７−１.３８（ｍ，１５Ｈ）
【０１４３】
実施例１：
tert−ブチル  ４−（２−（［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０.５１６ミリモル）の２５℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（２.５８ｍＬ、１０.３ミリモル）を添加した。該反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了時に、反応混合物を濃縮した。この材料の全体は定量的であると考えられ、そのままで後の反応に持ち越された。少量を次の方法を用いて精製した：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＬＣＭＳ保持時間  ０.５５分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３６０.５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１５（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.１５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２−２.６６（ｍ，３Ｈ）、１.８１（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７５−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０１４４】
表１に記載の例は、指示されるフラグメントを用い、実施例１についての一般的操作に従って製造された。
表１
【表３】
2020529436.tif 000029
【表４】
2020529436.tif 000030
【０１４５】
実施例１２
２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド 
【０１４６】
【化２５】
2020529436.tif 000031
【０１４７】
方法Ａ：６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１４.８ｍｇ、０.０３９７ミリモル）／ＤＭＦ（０.５ｍＬ）に、ＤＢＵ（０.０３６ｍＬ、０.２３８ミリモル）および２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.０１２ｍＬ、０.１１９ミリモル）を添加した。反応混合物を２５℃で撹拌した。出発材料がすべて消費されたならば、水（０.０２５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を次の方法を用いて精製した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（５.８ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率３０.６％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.９６［ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５９.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０７（ｓ，１Ｈ）、９.３０（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４（ｄｔ，Ｊ＝１３.７、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１９−３.１５（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１−１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０１４８】
表２に記載の例は、指示される実施例を用い、実施例１２についての一般的操作に従って製造された。
表２
【表５】
2020529436.tif 000032
【表６】
2020529436.tif 000033
【表７】
2020529436.tif 000034
【表８】
2020529436.tif 000035
【表９】
2020529436.tif 000036
【表１０】
2020529436.tif 000037
【表１１】
2020529436.tif 000038
【表１２】
2020529436.tif 000039
【０１４９】
実施例５８
１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２６】
2020529436.tif 000040
【０１５０】
６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン・ＨＣｌ（２９.２ｍｇ、０.０７１２ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁させた。２,２−ジメチルオキシラン（０.０１９ｍＬ、０.２１４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５９.０ｍｇ、０.４２７ミリモル）を添加し、反応容器を密封した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了時に、反応混合物をＤＭＦ（０.９ｍＬ）、水（０.０２５ｍＬ）で希釈し、次の方法を用いて精製した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該生成物を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件でさらに精製した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２５分間にわたって１０−３５％Ｂとし、次に３５％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール・ＴＦＡ（１２.０ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率３０.１％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.９８［ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ］を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４４６.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.１５（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２−３.０９（ｍ，５Ｈ）、２.８８（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.２９−２.０２（ｍ，２Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，６Ｈ）
【０１５１】
表３に記載の例は、指示される実施例を用い、実施例５８についての一般的操作に従って製造された。
表３
【表１３】
2020529436.tif 000041
【０１５２】
実施例６３
６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化２７】
2020529436.tif 000042
【０１５３】
方法Ｂ：６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン・ＨＣｌ（０.０５０ｇ、０.０９０ミリモル）、オキセタン−３−オン（０.０１６ｍＬ、０.２７１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０１３ｍＬ、０.０９０ミリモル）の２５℃でのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、０.３５４ミリモル）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。出発材料が完全に消費された時に、水（０.０２５ｍＬ）およびＤＭＦ（０.９ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチさせた。該材料を次の方法を用いて精製した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、６−（３−イソプロピル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１４.５ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率３７.４％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.８７［ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４２９.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０８（ｓ，１Ｈ）、９.３１（ｓ，１Ｈ）、８.４９（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８−４.５２（ｍ，２Ｈ）、４.４６（ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２（ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.２５（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０１５４】
表４に記載の例は、指示される実施例を用い、実施例６３についての一般的操作に従って製造された。
表４
【表１４】
2020529436.tif 000043
【表１５】
2020529436.tif 000044
【表１６】
2020529436.tif 000045
【表１７】
2020529436.tif 000046
【表１８】
2020529436.tif 000047
【表１９】
2020529436.tif 000048
【表２０】
2020529436.tif 000049
【０１５５】
実施例１０４
２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化２８】
2020529436.tif 000050
【０１５６】
方法Ｃ：６−（３−イソプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン・ＨＣｌ（１６.２８ｍｇ、０.０３９７ミリモル）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（８.１９ｍｇ、０.０７９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０３３ｍＬ、０.２３８ミリモル）の２５℃でのＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ中５０％  Ｔ３Ｐ（０.０９３ｍＬ、０.１５９ミリモル）を添加した。反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。完了時に、反応混合物を水（０.０２５ｍＬ）およびＤＭＦ（０.９ｍＬ）で希釈した。生成物を次の方法を用いて精製した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分に付して精製した。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（３−イソプロピル−２−（８−メチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（７.５ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率４１.２％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.９５［ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５９.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.０８（ｓ，１Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.２３（ｄｔ，Ｊ＝１３.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８−３.０３（ｍ，３Ｈ）、２.８９−２.７８（ｍ，１Ｈ）、２.６４（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，６Ｈ）、１.８９−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４２（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）
【０１５７】
表５に記載の例は、指示される実施例を用い、実施例１０４についての一般的操作に従って製造された。
表５
【表２１】
2020529436.tif 000051
【０１５８】
実施例１０９
６−（５−（２,６−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化２９】
2020529436.tif 000052
【０１５９】
中間体１０９Ａ：５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール
【化３０】
2020529436.tif 000053
【０１６０】
中間体１０９Ａは、Ｔ−１Ａについての一般的操作に従って、５−クロロ−１Ｈ−インドールより出発して製造された。ＬＣ保持時間  １.０２分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １９４.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４−３.１０（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）
【０１６１】
中間体１０９Ｂ：２−ブロモ−５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール
【化３１】
2020529436.tif 000054
【０１６２】
中間体１０９Ｂは、テンプレート１についての一般的操作に従って、５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドールより出発して製造された。ＬＣ保持時間  １.０８分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７２.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.１５（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.０７（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１６３】
中間体１０９Ｃ：５−クロロ−３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化３２】
2020529436.tif 000055
【０１６４】
中間体１０９Ｃは、テンプレート２についての一般的操作に従って、２−ブロモ−５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドールより出発して製造された。得られた材料は純度が４５％であると推定された。ＬＣ保持時間  １.１８分間［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２０.２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６５】
中間体１０９Ｄ：６−（５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化３３】
2020529436.tif 000056
【０１６６】
５−クロロ−３−イソプロピル−２−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（純度４５％、１４２８ｍｇ、２.０１ミリモル）、フラグメント７（５００ｍｇ、２.２１ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３.６ｍｇ、０.１０１ミリモル）のジオキサン（１３.４ｍＬ）中溶液に、水中３Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（２.０１ｍＬ、６.０３ミリモル）を添加した。二相混合物を窒素で脱気処理に付した。反応容器を密封し、該反応混合物を９０℃で１.５時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却して濃縮した。該粗材料をシリカゲルにて１００％ＤＣＭ〜８５％ＤＣＭ／１５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、６−（５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（４９１ｍｇ、１.４５ミリモル、収率７２.１％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.８７［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３９.１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】
中間体１０９Ｅ：tert−ブチル  ４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２,６−ジメチル−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート 
【化３４】
2020529436.tif 000057
【０１６８】
６−（５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（１２６ｍｇ、０.３７１ミリモル）、tert−ブチル  ２,６−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０.３７１ミリモル）（ジアステレオマーの混合物）、および水中２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（３７１μｌ、１.１１ミリモル）のジオキサン（２.４７ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４.６ｍｇ、０.０１９ミリモル）を添加した。二相混合物を窒素で脱気処理に付した。反応容器を密封し、該反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却して濃縮した。該粗材料をシリカゲルにて１００％ＤＣＭ〜８５％ＤＣＭ／１５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、tert−ブチル  ４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２,６−ジメチル−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.２９２ミリモル、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.９７［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１４.３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６９】
中間体１０９Ｆ：tert−ブチル  ４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２,６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2020529436.tif 000058
【０１７０】
パール振盪器（Parr shaker）中の、tert−ブチル  ４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２,６−ジメチル−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０.５８４ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（１２４ｍｇ、０.１１６ミリモル）を添加した。反応容器に５０ｐｓｉの水素気体を入れ、室温で１７時間振盪した。完了時に、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮してtert−ブチル  ４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２,６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０.４５６ミリモル、収率７８％）をジアステレオマー混合物として得た。単離した材料をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ保持時間  １.００［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１６.３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】
実施例１０９：
tert−ブチル  ４−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２,６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０.４５６ミリモル）の室温でのＤＣＭ（９.０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２.２８ｍＬ、９.１１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３.５時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して６−（５−（２,６−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン・ＨＣｌ（１９６ｍｇ、０.４３４ミリモル、収率９５％）を異性体混合物として得た。この反応からの粗材料をさらに精製することなく持ち越し、誘導化して表６において列挙される化合物を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.６６［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１６.３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７２】
表６に記載の例は、上記した一般的方法の１つで実施例１０９を用いて製造された。
表６
【表２２】
2020529436.tif 000059
【表２３】
2020529436.tif 000060
【０１７３】
実施例１１６および１１７
６−（５−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン
【化３６】
2020529436.tif 000061
【０１７４】
中間体１１６Ａ：tert−ブチル  ３−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−エン−８−カルボキシレート
【化３７】
2020529436.tif 000062
【０１７５】
６−（５−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン（中間体１０９Ｄ、１３５ｍｇ、０.３９８ミリモル）、tert−ブチル  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−エン−８−カルボキシレート（ラセミ体）（１６０ｍｇ、０.４７８ミリモル）、およびＸＰｈｏｓ  Ｇ２プレ触媒（３１.３ｍｇ、０.０４０ミリモル）のジオキサン（２.６５ｍＬ）中溶液に、水中２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（３９８μｌ、１.１９５ミリモル）を添加した。二相混合物を窒素で脱気処理に付した。反応容器を密封し、９０℃で１.５時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却して濃縮した。該粗材料をシリカゲルにて１００％ＤＣＭ〜８５％／１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して精製し、tert−ブチル  ３−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−エン−８−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.９４［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１２.３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７６】
中間体１１６Ｂ：tert−ブチル  ３−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレート
【化３８】
2020529436.tif 000063
【０１７７】
tert−ブチル  ３−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−エン−８−カルボキシレート（１１６ｍｇ、０.２２７ミリモル）のＭｅＯＨ（２.２７ｍＬ）およびＤＣＭ（２.２７ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（７２.４ｍｇ、０.０６９ミリモル）を添加した。反応容器に水素気体を５０ｐｓｉで詰め、パール水添装置で１９時間にわたって振盪した。触媒を濾去し、該反応混合物を濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（６.０ｍＬ）に溶かし、新たな１０％パラジウム炭素（２４.１ｍｇ、０.０２３ミリモル）を添加した。該反応容器に水素気体を５０ｐｓｉで詰め、パール水添装置で３時間にわたって振盪した。完了時に、反応混合物を濾過し、濃縮してtert−ブチル  ３−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレート（９５ｍｇ、０.１８５ミリモル、収率８２％、異性体混合物）を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.９５［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１４.３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７８】
中間体１１６Ｃ：６−（５−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン・ＨＣｌ
【化３９】
2020529436.tif 000064
【０１７９】
tert−ブチル  ３−（２−（７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレート（９５ｍｇ、０.１８５ミリモル）の室温でのＤＣＭ（３.７０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０.９３ｍＬ、３.７０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。完了時に、反応混合物を濃縮して６−（５−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン・ＨＣｌ（８３ｍｇ、０.１８５ミリモル、収率１００％、異性体混合物）を得た。ＬＣＭＳ保持時間  ０.６５、０.６６［ＴＳ１］；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１４.４、４１４.３（Ｍ＋Ｈ）。この異性体混合物の大部分はそのままで誘導化に持ち越され、個々の異性体に分割され、後続反応の後に表７において列挙される実施例を得た。
【０１８０】
実施例１１６および１１７：
６−（５−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン・ＨＣｌのほんの一部を精製し、個々の異性体を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件で分割した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって４−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。生成物含有のフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。その材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件でさらに精製した：カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１９分間にわたって０−３０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。
【０１８１】
実施例１１６：最初に溶出する異性体（ＴＦＡ塩）ＬＣＭＳ保持時間  ０.９４［ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１４.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１.００（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝３.９Ｈｚ，２Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２４−３.１２（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.４６−２.３５（ｍ，２Ｈ）、２.２５−２.１０（ｍ，２Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１（ｂｒｓ，６Ｈ）
【０１８２】
実施例１１７：２番目に溶出する異性体（ＴＦＡ塩）ＬＣＭＳ保持時間  １.０１［ＱＣ−ＡＣＮ−ＴＦＡ−ＸＢ］；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１４.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０.９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０−７.００（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１６（ｓ，１Ｈ）、２.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.１２−１.９６（ｍ，９Ｈ）、１.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１（ｂｒｓ，６Ｈ）
【０１８３】
表７における実施例は、上記に列挙された一般的方法の１つの方法を用い、６−（５−（８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−７,８−ジメチル−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピリジン・ＨＣｌ（異性体混合物）より出発して製造された。
【０１８４】
表７
【表２４】
2020529436.tif 000065
【表２５】
2020529436.tif 000066
【０１８５】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は多くの生物学的アッセイにより確認され得る。下記の例示としての生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて実施した。
【０１８６】
ＴＬＲ７／８／９阻害受容体アッセイ
ヒトＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９受容体を過剰発現するＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞（Invivogen）を、５つのＮＦ−κＢおよびＡＰ−１結合部位と縮合したＩＦＮ−β最小プロモーターの制御下にて、誘導性ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）受容体遺伝子を用いてこれらの受容体の阻害剤をスクリーニングするのに用いた。簡単に言えば、細胞をグライナー（Greiner）３８４ウェルプレート（ＴＬＲ７についてはウェルに付き１５,０００個の細胞、ＴＬＲ８では２０,０００個、およびＴＬＲ９では２５,０００個）に播種し、次に試験化合物／ＤＭＳＯで処理し、最終用量応答を０.０５ｎＭ−５０μＭの濃度範囲で得た。化合物を用いて室温にて３０分間前処理した後、次に細胞をＴＬＲ７リガンド（７.５μＭの最終濃度でのガージクイモド（gardiquimod））、ＴＬＲ８リガンド（１５.９μＭの最終濃度でのＲ８４８）またはＴＬＲ９リガンド（５ｎＭの最終濃度でのＯＤＮ２００６）で刺激し、ＳＥＡＰ産生を誘発するＮＦ−κＢおよびＡＰ−１を活性化した。３７℃、５％ＣＯ２で２２時間インキュベートした後、製造業者の仕様書に従って、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（登録商標）検出試薬（Invivogen）、ＳＥＡＰの検出を可能とする細胞培地を添加してＳＥＡＰレベルを測定した。既知の阻害剤で処理したウェルと比べて、アゴニスト＋ＤＭＳＯ単独で処理したウェルにおいて存在するＨＥＫ−Ｂｌｕｅシグナルでの％減少として阻害％を測定する。
【０１８７】
表８
ＴＬＲ７／８／９阻害データ
【表２６】
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【表２７】
2020529436.tif 000068
【表２８】
2020529436.tif 000069
【表２９】
2020529436.tif 000070
【表３０】
2020529436.tif 000071
【国際調査報告】
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