(57)【要約】  本発明は、一部では、式Ｉの複素環式スピロ化合物およびその薬学的に許容できる塩；そのような化合物または塩を調製するプロセス；それらを調製する際に使用される中間体；およびそれらを含有する組成物、ならびに例えば、疼痛、炎症性障害、うつ病、不安、アルツハイマー病、代謝障害、卒中、またはがんを含むＭＡＧＬ媒介性疾患および障害を処置するためのそれらの使用を提供する。【化１】2020506903.tif 000082
2020506903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020506903.tif 000078
またはその薬学的に許容できる塩：
［式中、
環Ａ１は、Ｃ４〜７シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｒ１ＡまたはＲ１Ｂであり、
Ｒ１Ａは、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル−であり、
Ｒ１Ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−であり、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＲ６からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｔ１は、０、１、または２であり、
ｔ２は、０、１、２、３、または４であり、
ｔ３は、０または１である］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｒ１Ａである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ１Ｂである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
環Ａ１が、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
環Ａ１が、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式Ｉの式Ｍ−１の部分：
【化２】
2020506903.tif 000079
が、式Ｍ１−ａ：
【化３】
2020506903.tif 000080
の部分である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩
［式中、環Ａ２は、５または６員ヘテロシクロアルキルである］。
【請求項８】
式Ｉの式Ｍ−１の部分が、式Ｍ−１ｂ、Ｍ−１ｃ、Ｍ−１ｄ、またはＭ−１ｅの部分：
【化４】
2020506903.tif 000081
である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ２が、ハロゲン、メチル、Ｃ１フルオロアルキルであり、ｔ１が、０または１であり、各Ｒ３が独立に、ハロゲン、オキソ、メチル、Ｃ１フルオロアルキルであり、ｔ２が、０、１、または２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
ｔ１が、０である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
ｔ２が、０または１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
ｔ２が、０である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
式Ｉの式Ｍ−１の部分が、式Ｍ−１ｂの部分であり、Ｒ４が、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）、および−ＯＲ６からなる群から選択される、請求項１から６および８から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
式Ｉの式Ｍ−１の部分が、式Ｍ−１ｃの部分であり、Ｒ４が、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、請求項１から６および８から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
式Ｉの式Ｍ−１の部分が、式Ｍ−１ｄの部分であり、Ｒ４が、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＲ６からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
式Ｉの式Ｍ−１の部分が、式Ｍ−１ｅの部分であり、Ｒ４が、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
Ｎ−［（３Ｒ）−８−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ピラジン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−８−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；および
１−｛［（２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
哺乳動物においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
前記障害が、代謝障害（例えば、肥満）；腎臓疾患（例えば、急性炎症性腎臓損傷および糖尿病性腎障害）；嘔吐または吐出（例えば、化学療法誘発性嘔吐）；悪心（例えば、難治性悪心または化学療法誘発性悪心）；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、前頭−側頭葉認知症、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；睡眠症；進行性多巣性白質脳症；Ｄｅ  Ｖｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；非外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢腫、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスサイレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；脳内出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞成長または増殖に関連した障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳のがん（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性疾患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ストレス障害；パニック障害；物質誘発性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸部痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛  くも膜炎、ヘルペスウイルス性疼痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかまれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、カウザルギー、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛疼痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視覚神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連した認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連した認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または請求項２０に記載の方法、または請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
ＭＡＧＬを阻害するための方法であって、ＭＡＧＬを請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害薬である新規の複素環式スピロ化合物、その医薬組成物、ならびに疼痛、炎症性障害、うつ病、不安、アルツハイマー病、代謝障害、卒中、またはがんなどのＭＡＧＬ媒介性障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＡＧＬは、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１およびＣＢ２）の内在性リガンドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）のｉｎ  ｖｉｖｏ分解を担う主な酵素である。例えば、Ｐａｔｅｌ，Ｊ．Ｚ．ら、「Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ＭＡＧＬ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１５、２５（７）：１４３６〜４２；Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ２−ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｇｕｔ，ｔｈａｔ  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５０（１９９５）、８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｔ．ら、「２−Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：  ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２１５（１９９５）、８９〜９７を参照されたい。
【０００３】
ＭＡＧＬ阻害薬は、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置に有用である可能性がある。ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の例には、代謝障害（例えば、肥満）；嘔吐または吐出；悪心；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；睡眠症；進行性多巣性白質脳症；Ｄｅ  Ｖｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢胞、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスサイレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞増殖または増殖に関連する障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳のがん（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃腺炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性疾患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系の炎症（ＣＮＳ）］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ストレス障害；パニック障害；物質誘導性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛  くも膜炎、ヘルペスウイルス痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、カウザルギー、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連する認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連する認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］が包含される。例えば、ＵＳ８，４１５，３４１、ＵＳ８，８３５，４１８、またはＵＳ８，７７２，３１８を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
代替のＭＡＧＬ阻害薬が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一部では、新規の式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
2020506903.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩を提供する：
［式中、
環Ａ１は、Ｃ４〜７シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｒ１ＡまたはＲ１Ｂであり、
Ｒ１Ａは、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル−であり、
Ｒ１Ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい（すなわち、０、１、２、３、または４個の置換基で置換されている）２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−であり、
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＲ６からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、およびＣ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよく、
ｔ１は、０、１、または２であり、
ｔ２は、０、１、２、３、または４であり、
ｔ３は、０または１である］。
【０００７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ａである。したがって、このような実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−１の化合物：
【０００８】
【化２】
2020506903.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩である。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ｂである。したがって、このような実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−２の化合物：
【００１０】
【化３】
2020506903.tif 000005
またはその薬学的に許容できる塩である［式中、ｑ１は、０、１、２、３、または４であり、各ＲＳは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からなる群から独立に選択される］。
【００１１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１Ｂであり、Ｒ１Ｂは、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−である。したがって、このような実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−２Ａの化合物：
【００１２】
【化４】
2020506903.tif 000006
またはその薬学的に許容できる塩である。
【００１３】
本明細書に記載の次の実施形態では、別段に示されていない限り、これらの実施形態のそれぞれは、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、もしくはＩ−２Ａの化合物、またはその薬学的に許容できる塩であってよい。
【００１４】
一部の実施形態では、環Ａ１は、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルである。一部のさらなる実施形態では、環Ａ１は、Ｃ４〜６シクロアルキルである。一部のまたさらなる実施形態では、環Ａ１は、Ｃ４シクロアルキル（すなわちシクロブチル）である。
【００１５】
一部の実施形態では、環Ａ１は、Ｃ４〜６シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００１６】
一部の実施形態では、環Ａ１は、４〜６員ヘテロシクロアルキルである。一部のさらなる実施形態では、環Ａ１は、５〜６員ヘテロシクロアルキルである。
【００１７】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）：
【００１８】
【化５】
2020506903.tif 000007
は、式Ｍ１−ａの部分：
【００１９】
【化６】
2020506903.tif 000008
である［式中、環Ａ２は、５または６員ヘテロシクロアルキルである］。
【００２０】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｂ、Ｍ−１ｃ、Ｍ−１ｄ、またはＭ−１ｅの部分：
【００２１】
【化７】
2020506903.tif 000009
である。
【００２２】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｂの部分である。
【００２３】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｃの部分である。
【００２４】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｄの部分である。
【００２５】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｅの部分である。
【００２６】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、メチル、またはＣ１フルオロアルキルであり、ｔ１は、０または１であり、各Ｒ３は独立に、ハロゲン、オキソ、メチル、またはＣ１フルオロアルキルであり、ｔ２は、０、１、または２である。
【００２７】
一部の実施形態では、ｔ１は、０である。
【００２８】
一部の実施形態では、ｔ２は、０または１である。一部のさらなる実施形態では、ｔ２は、０である。
【００２９】
一部の実施形態では、ｔ１は、０であり、ｔ２は、０または１であり、ｔ３は、１である。一部のさらなる実施形態では、ｔ１は、０であり、ｔ２は、０であり、ｔ３は、１である。
【００３０】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｂの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）、および−ＯＲ６からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６または−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
式Ｉ−１の化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−１の式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｂの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６または−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい。一部のさらなる実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ６である。
【００３２】
式Ｉ−２またはＩ−２Ａの化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−２またはＩ−２Ａの式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｂの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６または−ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい。一部のさらなる実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ６である。
【００３３】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｃの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６である。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルなどの５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｄの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、および−ＯＲ６からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、および−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）からなる群から選択される。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、５〜１０員ヘテロアリール（例えば、５または６員ヘテロアリール）、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−，（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい。一部のいっそうさらなる実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）、および（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され；選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
式Ｉ−１の化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−１の式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｄの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、および−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）、および（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。一部のいっそうさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
式Ｉ−２またはＩ−２Ａの化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−２またはＩ−２Ａの式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｄの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）、および−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）、および（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。一部のいっそうさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
式Ｉ−１の化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−１の式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｄの部分であり、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）、および（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
式Ｉ−２またはＩ−２Ａの化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−２またはＩ−２Ａの式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｄの部分であり、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ５）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６）および−Ｎ（Ｒ５）（Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６）からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）、５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）、および（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｅの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｒ６および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される。
【００４０】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｅの部分であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピペラジニル、またはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピペラジニル、またはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）である。
【００４１】
式Ｉ−１の化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−１の式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｅの部分であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピペラジニル、またはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピペラジニル、またはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）である。
【００４２】
式Ｉ−２またはＩ−２Ａの化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−２またはＩ−２Ａの式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｅの部分であり、Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）および５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピペラジニル、またはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピペラジニル、またはチアゾリルなどの５または６員ヘテロアリール）である。
【００４３】
一部の実施形態では、式Ｉの式Ｍ−１の部分（式Ｉ−１、式Ｉ−２、または式Ｉ−２Ａの式Ｍ−１の部分を含む）は、式Ｍ−１ｅの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−［例えば、（５〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−］である。
【００４４】
式Ｉ−１の化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−１の式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｅの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−［例えば、（５〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−］である。
【００４５】
式Ｉ−２またはＩ−２Ａの化合物の一部の実施形態では、式Ｉ−２またはＩ−２Ａの式Ｍ−１の部分は、式Ｍ−１ｅの部分であり、Ｒ４は、Ｒ６である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、または４個）の置換基で置換されていてもよい（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−［例えば、（５〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−］である。
【００４６】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に下記の実施例セクションにおける実施例１〜５３から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩（または、例示的化合物が例えば塩である場合は、その親化合物）を提供する。
【００４７】
一部の実施形態では、本発明は、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
Ｎ−［（３Ｒ）−８−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（ピラジン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−８−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］  （メチル）アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；および
１−｛［（２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００４８】
本発明は、本明細書に記載の任意の実施形態の任意のサブセットを含む。
【００４９】
本発明は、本明細書に上記の２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意のサブセットを含む。
【００５０】
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の使用を提供する。
【００５２】
本発明はさらに、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の使用を提供する。
【００５４】
本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（またはその代謝産物）は、ＭＡＧＬ阻害薬である。したがって、本発明はさらに、ＭＡＧＬ（すなわち、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかでのＭＡＧＬの活性）を阻害するための方法であって、ＭＡＧＬを、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載の実施例１〜５３から選択されるものなど）と接触させること（インキュベートすることを含む）を含む方法を提供する。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「接触させること」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系において、示されている成分を一緒にすることを指す。例えば、ＭＡＧＬを本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物を、ＭＡＧＬを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、さらには、例えば、本発明の化合物を、ＭＡＧＬを含有する細胞または精製調製物を含有するサンプルに導入することを含む。
【００５６】
本発明の方法（または使用）のいずれか１つにおいて使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の量は、ＭＡＧＬの阻害において有効である。
【００５７】
ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害には、例えば、代謝障害（例えば、肥満）；嘔吐または吐出；悪心；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害（ｐｅｌｌａｇｒｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；アフリカ睡眠症；進行性多巣性白質脳症；Ｄｅ  Ｖｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢腫、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスサイレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞成長または増殖に関連した障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳のがん（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性疾患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ス���レス障害；パニック障害；物質誘発性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸部痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛  くも膜炎、ヘルペスウイルス性疼痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかまれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛（ｐｏｓｔ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、カウザルギー、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛疼痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視覚神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連した認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連した認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］が包含される。
【００５８】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、処置される障害の症状の１種または複数をある程度低減する、投与される化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）の量を指す。ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、炎症、または疼痛）の処置に関して、治療有効量は、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害（例えば、アルツハイマー病の精神病性徴候）に関連した１種または複数の症状をある程度低減する（または、例えば、除去する）効果を有する量を指す。
【００５９】
用語「処置すること」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状を反転するか、緩和するか、その進行を阻害するか、または防止することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、処置する行為を指し、「処置」は、本明細書において定義されている。用語「処置すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「ｎ員」（ｎは整数である）は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を記載しており、その環形成原子の数がｎである。例えば、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員のヘテロアリール基の例である。
【００６１】
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本発明は、そのような群および範囲のメンバーのいずれもすべての個々の部分的組合せを含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、具体的に、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを含むことが意図されている。別の例では、用語「５〜１０員のヘテロアリール基」は、具体的に、任意の５員、６員、７員、８員、９員、または１０員のヘテロアリール基を含むことが意図されている。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を含めた飽和脂肪族炭化水素を含むと定義される。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」、さらには、本明細書において言及される他の基のアルキル部分（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル）を指す。また別の例では、用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指し、用語「Ｃ１〜３アルキル」は、１〜３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指し、用語「Ｃ１〜２アルキル」は、メチルおよび／またはエチルを指し、用語「Ｃ１アルキル」は、メチルを指す。アルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めた、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、これだけに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めた、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカル（少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する）を意味する。アルケニル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。式Ｉの化合物が、アルケニル基を含有する場合、そのアルケニル基は、純粋なＥ型、純粋なＺ型、または任意のその混合物として存在してよい。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環式、またはスピロ、縮合、もしくは架橋系を含めた二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはビシクロ［５．２．０］ノナニル、デカヒドロナフタレニルなど）を指す。シクロアルキル基は、３〜１５個（例えば、３〜１４個、３〜１０個、３〜６個、３〜４個、または４〜６個）の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキルは、１個、２個、またはそれ以上の非累積非芳香族二重もしくは三重結合および／または１〜３個のオキソ基を含有してもよい。一部の実施形態では、ビシクロアルキル基は、６〜１４個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、３〜１０個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、またはシクロデカニル）を指し、用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル、またはビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イル）を指し、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環を指す。別の例では、用語「Ｃ４〜７シクロアルキル」は、４〜７個の環形成炭素原子の飽和または不飽和、非芳香族、単環式または多環式（二環式など）炭化水素環を指し；用語「Ｃ４〜６シクロアルキル」は、４〜６個の環形成炭素原子の飽和または不飽和、非芳香族、単環式または多環式（二環式など）炭化水素環を指し；用語「Ｃ４シクロアルキル」は、シクロブチルを指す。さらに別の例では、用語「Ｃ３−４シクロアルキル」は、シクロプロピルまたはシクロブチルを指す。他にも、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した１個または複数の芳香環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）が含まれる。シクロアルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。アリール基は、環（複数可）中に６または１０個の炭素原子を有する。最も一般的には、アリール基は、環中に６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香環ラジカルを意味する。アリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中にＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を有する単環式または縮合環多環式芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール基は、１〜１３個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜８個のヘテロ原子を含む５〜１４個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環形成原子を有する。ヘテロアリール基はまた、１〜３個のオキソ基またはチオノ基（すなわち＝Ｓ）を含有することができる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５〜８個の環形成原子を有する。例えば、用語「５員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に５個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指し、用語「６員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に６個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指し、用語「５または６員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に５または６個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指す。別の例では、用語「５または１０員ヘテロアリール」は、単環式または二環式ヘテロアリール環中に５、６、７、８、９、または１０個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式または二環式ヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。単環式ヘテロアリールの例には、１〜３個のヘテロ原子を含む５個の環形成原子を有するもの、または１個、２個、もしくは３個の窒素ヘテロ原子を含む６個の環形成原子を有するものが含まれる。縮合二環式ヘテロアリールの例には、１〜４個のヘテロ原子を含む２つの縮合５員および／または６員単環式環が含まれる。
【００６７】
ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル）、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜１４個の環形成炭素原子ならびにＯ、Ｓ、およびＮ（および存在する場合ＰまたはＢでもよい）からそれぞれ独立に選択される１〜１０個の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式［スピロ、縮合、または架橋系を含めた一緒に縮合している２個以上の環、例えば、二環式環系を含む］の飽和または不飽和非芳香族４〜１５員環系（４〜１４員環系、４〜１２員環系、５〜１０員環系、４〜７員環系、４〜６員環系、または５〜６員環系など）を指す。ヘテロシクロアルキル基はまた、１個または複数のオキソ（すなわち、＝Ｏ）またはチオノ（すなわち、＝Ｓ）基を含有してもよい。例えば、用語「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式、飽和または不飽和、非芳香族４〜１０員環系を指し；用語「４〜７員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式、飽和または不飽和、非芳香族４〜７員環系を指す。別の例では、用語「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族４〜６員環系を指し、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族５〜６員環系を指す。他にも、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピラゾリル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、および非芳香族ヘテロシクロアルキル環のベンゾ誘導体に縮合している１個または複数の芳香環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分が含まれる。ヘテロシクロアルキル環は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００６９】
そのようなヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル｛例えば、２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イル｝、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル，１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）、２−オキソアゼパン−３−イルなどが含まれる。芳香族縮合ヘテロシクロアルキル基の一部の例には、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリン−１−オン−３−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル、および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イル基などが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、５員または６員単環式環、および９員または１０員縮合二環式環が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含むと定義される。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。例えば、用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。別の例では、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜４アルキル基を指し（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）、用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜３アルキル基を指し（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）、用語「Ｃ１〜２ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜２アルキル基（すなわち、メチルまたはエチル）を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。また別の例では、用語「Ｃ１ハロアルキル」は、１個、２個、または３個のハロゲン置換基を有するメチル基を指す。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌなどが含まれる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するアルキル基を指す。用語「Ｃ１〜６ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜６アルキル基を指す。用語「Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜４アルキル基を指し、用語「Ｃ１〜３ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜３アルキル基を指し、用語「Ｃ１〜２ヒドロキシルアルキル」または「Ｃ１〜２ヒドロキシアルキル」は、１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＯＨ置換基を有するＣ１〜２アルキル基を指す。ヒドロキシルアルキルの例は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」または「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）基を指し、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」または「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基を指し、別の例では、用語「Ｃ１〜２アルコキシ」または「Ｃ１〜２アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。アルコキシまたはアルキルオキシ基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜６ハロアルキル）基を指す。別の例では、用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜４ハロアルキル）基を指し、用語「Ｃ１〜２ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜２ハロアルキル）基を指す。また別の例では、用語「Ｃ１ハロアルコキシ」は、１、２、または３個のハロゲン置換基を有するメトキシ基を指す。ハロアルコキシの例は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２である。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。オキソが炭素原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、カルボニル部分［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成している。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、スルフィニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）−］を形成しており、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、スルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を形成している。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」は、置換が、場合によるものであり、したがって、非置換および置換の原子および部分の両方を含むことを意味する。「置換の」原子または部分は、指定の原子または部分上の任意の水素が、示されている置換基からの選択肢で置き換えられていてよいことを示しているが（指定の原子または部分上のすべての水素原子が、示されている置換基からの選択肢で置き換えられるまで）、ただし、指定の原子または部分の通常の原子価を超えず、また、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。例えば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）が置換されていてもよい場合、炭素原子上の最高３個の水素原子が、置換基で置き換えられていてよい。
【００７７】
本明細書で使用する場合、指定がない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からであってよい。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（ピペリジニルのＮ原子を介して結合）、ピペリジン−２−イル（ピペリジニルの２位のＣ原子を介して結合）、ピペリジン−３−イル（ピペリジニルの３位のＣ原子を介して結合）、またはピペリジン−４−イル（ピペリジニルの４位のＣ原子を介して結合）であってよい。別の実施例では、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）、または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であってよい。
【００７８】
本明細書で使用する場合、置換基の結合点は、置換基が別の部分に結合する位置を示すように明記され得る。例えば、「（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−」は、結合点が「（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−」の「Ｃ１〜２アルキル」部分で生じていることを意味する。別の例では、「（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−」は、結合点が「（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−」の「Ｃ１〜２アルキル」部分で生じていることを意味する。
【００７９】
本明細書で使用する場合、置換基への結合が、環（または環中の２個の原子を連結する結合）を横切って示されている場合、そのような置換基は、別段の指定があるかまたは別段に文脈から暗示されていない限り、その環中の置換可能な（すなわち、１個または複数の水素原子に結合している）環形成原子のいずれに結合していてもよい。例えば、以下の式Ｍ−１００において示されているとおり、Ｒ３は、水素原子（例えば、ＮＨまたはＣＨ２）を担持する環Ａ１の環形成原子（例えば、窒素または炭素）のいずれにも結合し得る。別の例では、以下の部分Ｍ−２００において示されているとおり、Ｒ３は、置換可能なテトラヒドロフラン環のいずれの環形成原子（すなわち、テトラヒドロフラン環の−ＣＨ２−ＣＨＲ４−ＣＨ２−部分の炭素原子のうちの１個）にも結合し得るが；部分Ｍ−２００のピペリジン環上では結合せず、それというのも、その結合が、ピペリジン環を横切っていないためである。また別の例では、Ｍ−３００の構造において示されているとおり、Ｒ５５は、（ＮＨ）の窒素または炭素原子のうちの１個に結合し得る。
【００８０】
【化８】
2020506903.tif 000010
【００８１】
その原子を介して置換基に結合している原子を示すことなく、置換部分または置換されていてもよい部分が記載されている場合、置換基は、そのような部分中の任意の適切な原子を介して結合していてよい。置換アリールアルキルの例では、アリールアルキル［例えば、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−］上の置換基は、アリールアルキルのアルキル部分またはアリール部分の上の任意の炭素原子に結合していてよい。置換基および／または変項の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【００８２】
上記のとおり、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の酸付加塩および／または塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」には、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸付加塩または塩基塩が含まれる。
【００８３】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００８４】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩が含まれる。
【００８５】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
【００８６】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も、形成され得る。
【００８７】
適切な塩についての総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ２００２）を参照されたい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に知られている。
【００８８】
本明細書で使用する場合、用語「式Ｉ」または「式Ｉまたは薬学的に許容できるその塩」は、水和物、溶媒和物、異性体（例えば、回転立体異性体を含む）、結晶質および非結晶質形態、同類形態、多形、代謝産物、ならびにそのプロドラッグを含めた式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩のすべての形態を含むと定義される。
【００８９】
当業者には知られているとおり、アミン化合物（すなわち、１個または複数個の窒素原子を含むもの）、例えば、第三級アミンは、Ｎ−オキシド（アミンオキシドまたはアミンＮ−オキシドとしても知られている）を形成することができる。Ｎ−オキシドは、（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎ＋−Ｏ−の式を有し、親アミン（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎは、例えば、第三級アミン（例えば、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３００のそれぞれは、独立に、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである）、複素環式または複素芳香族アミン［例えば、（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎは、一緒に、１−アルキルピペリジン、１−アルキルピロリジン、１−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成している］であってよい。例えば、イミン窒素、特に、複素環式もしくは複素芳香族イミン窒素、またはピリジン−型窒素（
【００９０】
【化９】
2020506903.tif 000011
）原子［ピリジン、ピリダジン、またはピラジン中の窒素原子など］は、Ｎ−酸化されて、基（
【００９１】
【化１０】
2020506903.tif 000012
）を含むＮ−オキシドを形成し得る。したがって、１個または複数の窒素原子（例えば、イミン窒素原子）を含む本発明による化合物は、そのＮ−オキシドを形成し得る（例えば、安定なＮ−オキシドを形成するために適した窒素原子の数に応じて、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド、またはマルチ−Ｎ−オキシド（ｍｕｌｔｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ）、またはそれらの混合物）。
【００９２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ−オキシド（複数可）」は、モノ−Ｎ−オキシド（アミン化合物の１個より多い窒素原子がモノＮ−オキシドを形成し得る場合には、異なる異性体を含む）もしくはマルチ−Ｎ−オキシド（例えば、ビス−Ｎ−オキシド）、またはあらゆる比でのそれらの混合物など、本明細書に記載のアミン化合物（例えば、１個または複数のイミン窒素原子を含む化合物）のすべての可能な、とりわけ、すべての安定なＮ−オキシド形態を指す。
【００９３】
式Ｉの化合物および本明細書に記載のそれらの塩は、それらのＮ−オキシドをさらに含む。
【００９４】
本明細書において下記では、別段に指定しない限り、式Ｉの化合物（または本発明の化合物）には、化合物の塩、および化合物または塩のＮ−オキシドが包含される。
【００９５】
当業者にも知られているとおり、第三級アミン化合物（すなわち、１個または複数の第三級アミン窒素原子を含むもの）は、第四級アンモニウム塩を形成することができる。本明細書において下記では、別段に指定しない限り、式Ｉの化合物（または本発明の化合物）はさらに、それらの第四級アンモニウム塩を包含する。
【００９６】
式Ｉの化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体の外観から液体の特性を持つ物質への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化によって特徴づけられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴づけられる（「融点」）。
【００９７】
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
【００９８】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の複合体（例えば、共結晶）としても存在し得る。薬物およびホストが、化学量論的量または非化学量論的量で存在しているクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に包含される。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機構成成分を含有する式Ｉの化合物の複合体も包含される。その結果生じる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。共結晶は、典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子構成成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体でもあり得るであろう。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または構成成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．２００４、１７、１８８９〜１８９６を参照されたい。多構成成分錯体の一般的総説に関しては、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７５、６４、１２６９〜１２８８を参照されたい。
【００９９】
本発明の化合物は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の構成成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性極性ヘッド基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【０１００】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。
【０１０１】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られており、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）、またはＰｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄ、２００７版、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  Ｓｔｅｌｌａ、Ｒｏｎａｌｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈａｇｅｍａｎ、Ｒｅｚａ  Ｏｌｉｙａｉ、Ｈａｎｓ  Ｍａａｇ、Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｔｉｌｌｅｙ編、１３４〜１７５頁（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７）に記載されているとおりの特定の部分に置き換えることによって作製することができる。
【０１０２】
さらに、ある種の式Ｉの化合物は、それ自体が、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１０３】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、立体異性体および互変異性体のすべてを含む。式Ｉの立体異性体には、１種より多い種類の異性を示す化合物；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオ異性体対など）を含めた式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、ならびに配座異性体が含まれる。他にも、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０１０５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物（その塩を含む）は、不斉炭素原子を有することがある。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【０１０６】
【化１１】
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）、波線（
【０１０７】
【化１２】
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）、黒塗りのくさび型（
【０１０８】
【化１３】
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）、または破線のくさび型（
【０１０９】
【化１４】
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）を使用して示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための波線の使用は、その立体化学が未知であることを示すことが意図されている（別段に指定しない限り）。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【０１１０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、１種または複数のアトロプ鏡像異性体）として存在し得、かつ／または単離することができる。当業者であれば、アトロプ異性は、２個以上の芳香環（例えば、単結合を介して連結している２個の芳香環）を有する化合物で存在し得ることが分かるであろう。例えば、Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｔ．Ｂ．ら、Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ．  Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ２００３、１５、７４３〜７５８；およびＢｒｉｎｇｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｘｉａｌｌｙ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｂｉａｒｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００５、４４、５３８４〜５４２７を参照されたい。
【０１１１】
任意のラセミ体を結晶化させると、異なる種類の結晶が可能である。１つの種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じるラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。別の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量もしくは異なるモル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、式Ｉの化合物は、エノールおよびイミンの形態、アミドおよびイミド酸の形態、ならびにケトおよびエナミンの形態を含めた複数の互変異性型、幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在し得る。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体のすべてを含む。例えば、次の２種の互変異性体（式中、Ｒは、例えば、さらに置換されているフェニルであり得る）の一方が開示されているとき、当業者は、他方の互変異性体を容易に分かるであろう。
【０１１３】
【化１５】
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【０１１４】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物またはその塩のすべてを含む。
【０１１５】
本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【０１１６】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【０１１７】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。
【０１１８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０１１９】
当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスによって、同位体標識された式Ｉの化合物を一般的に調製することができる。
【０１２０】
本発明はまた、新規の式Ｉの化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）新規の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、場合により、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、場合により、薬学的に許容できる担体および場合により、少なくとも１種の追加の薬品または医薬品（下記の抗精神病薬または抗統合失調症薬など）を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の薬品または医薬品は、下記のとおりの抗統合失調症薬である。
【０１２１】
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水、および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、およびある種の錯体ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、また、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は、多くの場合に、製錠の目的のために有用である。同様の種類の固体組成物を、充填された軟および硬ゼラチンカプセル剤中で使用することもできる。したがって、材料の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましいときには、その中の活性化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
【０１２２】
医薬組成物は、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、もしくは懸濁剤として、非経口注射では滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤として、局所投与では軟膏剤もしくはクリーム剤として、または直腸投与では坐剤として適した形態で存在してよい。
【０１２３】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。そのような剤形は、所望の場合には、適切に緩衝されていてよい。
【０１２４】
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。当業者であれば、複数の用量が想定されるように、組成物を治療量以下の投薬量で製剤化することができることは分かるであろう。
【０１２５】
一実施形態では、本組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩および薬学的に許容できる担体を含む。
【０１２６】
式Ｉの化合物（その塩を含む）は、ＭＡＧＬ阻害薬である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物（またはその代謝産物）のＩＣ５０は、本明細書において下記の実施例ＡＡにおける方法により決定する場合、約１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０、４０、３０、２０、１０、５、２、または１ｎＭ未満である。
【０１２７】
式Ｉの化合物（その塩を含む）の投与は、当該化合物を作用部位に送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、例えば、腸内経路（例えば、経口経路、頬側経路、唇下経路、舌下経路）、経口経路、鼻腔内経路、吸入経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、髄腔内経路、硬膜外経路、脳内経路、脳室内経路、局所、および直腸投与が含まれる。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物を、非経口注射経路（例えば、静脈内注射経路）により投与する／作用させることができる。
【０１２９】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、経口経路により投与する／作用させることができる。
【０１３０】
投与計画を、最適な所望の応答が得られるように調節することができる。例えば、単回ボーラス剤を投与することができるか、複数の分割用量を経時的に投与することができるか、または用量を、治療状況の急迫によって示されるとおりに、比例して低減または増加することができる。投与の容易さ、および投薬量の均一のために、非経口組成物を投薬単位形態に製剤化することが、有利であり得る。投薬単位形態は、本明細書で使用する場合、治療する哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し；各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定の量を含有する。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、治療薬の特有の特徴、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果などの様々な因子により規定される。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、ヒトを処置するために使用することができる。
【０１３１】
投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類および重症度と共に変動してよく、また、単回または多回用量を含んでよいことに注意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与計画を、個々の必要性、および組成物を投与するか、または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調節すべきこと、かつ本明細書に記載の投薬量範囲は、例示に過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図したものではないことを理解されたい。例えば、用量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づき調節することができる。したがって、本発明は、当業者によって決定されるとおりの患者内用量漸増を含む。化学療法薬を投与するための適切な投薬量およびレジメンの決定は、関連分野においてよく知られており、本明細書において開示されている教示を得れば、当業者によって達成されることは理解されるであろう。
【０１３２】
投与される式Ｉの化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存するはずである。一般に、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば、約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、どのような有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、ただし、そのような多い用量は、初めに、一日を通じて投与するために、複数の小さな用量に分割されることを条件とする。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、逐次に、または同時に、少なくとも１種の追加の医薬品または薬品（例えば、抗統合失調症薬）と一緒に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを指す。
【０１３４】
本発明は、式Ｉの化合物（その塩を含む）と、１種または複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を含む。活性薬剤の組合せを投与する場合には、それらを、逐次に、または同時に、別々の剤形で、または単一の剤形に組み合わせて投与することができる。したがって、本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤の量を含む医薬組成物を含む。
【０１３５】
様々な薬学的に活性な薬剤を、処置される疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩を含む）と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤には、限定ではないが：
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；またはＰｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ  ４２０８１４）またはＳＣＨ  ４１２３４８などのＡｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト；
（ｉｉ）ｐａｎ  ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）にコンジュゲートしたＡβ１−１５およびＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）などのアミロイド−β（またはその断片）；
（ｉｉｉ）バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）およびＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）などのアミロイド−β（またはその断片）に対する抗体；
（ｉｖ）コロストリニンおよびビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）などのアミロイド低下性（ａｍｙｌｏｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ）または阻害性薬剤（アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む）および；
（ｖ）クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）などのα−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｖｉ）カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）などの抗コリン作動薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）；
（ｘｉ）トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）などのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）カフェインなどの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）などのドーパミン受容体アゴニスト；
（ｘｖ）テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ、クエチアピンなどのドーパミンＤ２アンタゴニスト）などのドーパミン受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）などのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）などのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）などのヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬（コポリマー−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥとしても知られている）；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンβ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含めたインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ））と組み合わせたレボドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）などのムスカリン様受容体（詳細には、Ｍ１またはＭ４サブタイプ）アゴニスト；
（ｘｘｖｉ）２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシムなどの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、例えば、ＢＡＹ  ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）などのＰＤＥ９阻害薬およびパパベリンなどのＰＤＥ１０（例えば、ＰＤＥ１０Ａ）阻害薬；
（ｘｘｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ））、（ｃ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロリプラム）、および（ｄ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ））を含めた他のＰＤＥ阻害薬；
（ｘｘｘｉ）キニン（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む）などのキノリン；
（ｘｘｘｉｉ）ＷＹ−２５１０５などのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＬＹ−４１１５７５（Ｌｉｌｌｙ）などのγ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｖ）スピペロンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖｉ）ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）などのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
（ｘｘｘｉｘ）リバロキサバンまたはアピキサバンなどの止血（すなわち、止血作用のある）薬
などが含まれる。
【０１３６】
式Ｉの化合物（その塩を含む）は、別の活性薬剤と組み合わせて使用することもできる。そのような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬または抗パーキンソン病薬または抗アルツハイマー病薬であってよい。したがって、本発明の別の実施形態では、哺乳動物におけるＭＡＧＬ媒介性の疾患または障害（例えば、Ｄ１と関連する神経および精神障害）を処置する方法であって、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を投与することを含み、さらに、別の活性薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
本明細書で使用する場合、用語「別の活性薬剤」は、対象の障害を処置するために有用である、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩を含む）以外の任意の治療薬を指す。追加の治療薬の例には、抗うつ薬、抗精神病薬（抗統合失調症など）、抗疼痛薬、抗パーキンソン病薬、抗ＬＩＤ薬（レボドパ誘発性ジスキネジア）、抗アルツハイマー病薬、抗不安薬、および止血薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の詳細なクラスの例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、および非定型抗うつ薬が含まれる。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が含まれる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが含まれる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬の例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が含まれる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害薬の例には、モクロベミドが含まれる。本発明において有用な適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬の例には、ベンラファキシンが含まれる。適切な非定型抗うつ薬の例には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジンが含まれる。抗アルツハイマー病薬の例には、メマンチンなどのＤｉｍｅｂｏｎ、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗不安薬の適切なクラスの例には、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロンが含まれる。適切な非定型抗精神病薬には、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが含まれる。適切なニコチンアセチルコリンアゴニストには、イスプロニクリン、バレニクリ���、およびＭＥＭ３４５４が含まれる。抗疼痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが含まれる。適切な抗パーキンソン病薬の例には、Ｌ−ＤＯＰＡ（またはそのメチルまたはエチルエステル）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト［例えば、Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ  ４２０８１４）またはＳＣＨ  ４１２３４８］、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）、ドーパミンアゴニスト［アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン（ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびサリゾタンなど］、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬［セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（Ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパチン（ｔｅｌｅｐａｔｈｉｎｅ）またはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）など］、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬［トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなど］、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト［アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）など］、抗コリン作動薬［アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、��ＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエナート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）など］、またはこれらの組合せが含まれる。抗統合失調症薬の例には、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンが含まれる。一部の追加の「別の活性薬剤」の例には、リバスチグミン（エクセロン）、クロザピン、レボドパ、ロチゴチン、アリセプト、メチルフェニデート、メマンチン、ミルナシプラン、グアンファシン、ブプロピオン、およびアトモキセチンが含まれる。止血薬（ａｎｔｉｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、凝固因子、活性化因子、または安定剤を含む）の例には、Ｘａ因子阻害薬（例えば、リバロキサバンまたはアピキサバン）および組換え凝固因子ＶＩＩａ（例えば、ＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（登録商標））が包含される。
【０１３８】
上記のとおり、式Ｉの化合物またはその塩は、本明細書に記載の１種または複数の追加の抗アルツハイマー薬と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用する場合は、１種または複数の追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物と逐次または同時に投与することができる。一実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物を投与する前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物を投与した後に、哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物（もしくはその薬学的に許容できる塩）の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。
【０１３９】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において炎症性障害（例えば、神経炎症）を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（その塩を含む）（前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む）を１種または複数（例えば、１〜３種）の抗炎症剤と組み合わせて含み、活性薬剤および組合せの量は、服用した場合に、全体として、炎症性障害を処置するために治療上有効である、医薬組成物を提供する。
【０１４０】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（その塩を含む）（前記化合物またはその塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む）を、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための１種または複数（例えば、１〜３種）の他の薬剤と組み合わせて含み、活性薬剤および組合せの量は、服用した場合に、全体として、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するために治療上有効である、医薬組成物を提供する。
【０１４１】
上記の式Ｉの化合物は、示されている特定の立体異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）に限定されず、そのすべての立体異性体および混合物を含むと理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１４２】
当該化合物の塩を含めた本発明の化合物は、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってよい。所与の反応を、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、当業者は、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０１４３】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。当業者であれば、保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学作用は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）において見出され得る。
【０１４４】
反応を、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、可視ＵＶ）などの分光学的手段、質量分析法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによる方法によりモニターすることができる。
【０１４５】
式Ｉの化合物、塩およびその中間体は、次の反応スキームおよび添付の論述に従って調製することができる。別段に示さない限り、次の反応スキームおよび論述におけるＲ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＳ、環Ａ１、ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｑ１、および構造式Ｉ（例えば、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−２Ａを含む）は、上記で定義したとおりである。一般に、本発明の化合物は、化学分野において知られているプロセスと類似のプロセスを含むプロセスにより、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、作製することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するための特定のプロセスを本発明のさらなる特徴として提供し、次の反応スキームにより例示する。他のプロセスを、実験セクションにおいて記載する。本明細書において提供されているスキームおよび実施例（対応する説明を含む）は、単なる例示のためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【０１４６】
スキーム１は、式Ｉの化合物の合成に関する。式１−４の化合物としても示されている式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、Ｒ１Ａ、すなわち、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル−である）は、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトニトリルなどの溶媒中で式１−１のアミンを式１−２の化合物［式中、Ｌｇ１は、ペンタフルオロフェノキシなどの脱離基である］と反応させることにより調製することができる。別法では、式１−１のアミンは、当業者によく知られているカルバマート形成の標準方法を使用して、例えば、ホスゲン、トリホスゲン、またはビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナートもしくはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートなどの適切に活性化されたカルボナート試薬などの試薬を使用して、式１−３のヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）との反応により、式１−４の化合物に変換することができる。
【０１４７】
スキーム１にも示されているとおり、式１−６の化合物としても示されている式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、Ｒ１Ｂ、すなわち、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からなる群から独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−である）は、式１−１の化合物を、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒）中で、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート１−５で処理することにより調製することができる。式１−１のアミンは、市販されているか、本明細書に記載の方法により合成することができるか、または当業者によく知られている他の方法により作製することができる。
【０１４８】
【化１６】
2020506903.tif 000018
【０１４９】
スキーム２は、スキーム３において式３−１の化合物の例として使用することができる式２−６のスピロモルホリン（式中、Ｐｇ１は、Ｂｏｃなどの適切なアミン保護基である）の合成に関する。スキーム２を参照すると、弱塩基、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切に保護された式２−１の４−オキソ−ピペリジンをニトロメタンと反応させると、式２−２の化合物が得られる。式２−２の化合物のニトロ基を還元して式２−３のアミノアルコールを得ることは、パラジウム触媒水素化などの方法を使用して、例えば、アルコール溶媒中で、水素の雰囲気下で炭素上の１０％パラジウムを利用することにより達成することができる。式２−３の化合物のアセチル化は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で塩化クロロアセチルで処理することにより達成することができる。式２−４の塩化物化合物の閉環は、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、還流条件下で、適切な塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）で処理することにより達成し、式２−５の化合物を得ることができる。式２−６のスピロモルホリン化合物は、例えば、適切な還元剤（例えば、ＴＨＦ中のボラン−硫化ジメチル複合体）を使用して式２−５の化合物中のアミド（またはオキソ）官能基を還元することにより得ることができる。
【０１５０】
【化１７】
2020506903.tif 000019
【０１５１】
スキーム３は、式３−１のアミンからの式３−４または３−７のアミン化合物の合成に関する。スキーム２の式２−６のアミンは、式３−１のアミンの例として使用することができる。
【０１５２】
式３−３の化合物は、当業者によく知られている還元的アミノ化条件下で、式３−１のアミンを式３−２のアルデヒド［式中、Ｒ６Ａは、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−、および（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−からなる群から選択することができ、選択肢のそれぞれは、例えば、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよい］と反応させることにより調製することができる。例えば、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドおよびホウ水素化ナトリウムなどの還元剤での処理を使用することができる。適切な塩基（ピリジンまたは炭酸水素ナトリウムなど）の存在下で式３−１のアミンを式３−５の化合物（式中、Ｘ１は、脱離基、例えば、Ｃｌである）と反応させると、式３−６のスルホンアミドが得られる。式３−３または３−６の化合物は、適切な脱保護により、それぞれ式３−４または３−７の化合物に変換することができる。例えば、Ｐｇ１がＢｏｃであるとき、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより達成することができる。式３−４または３−７の化合物は、スキーム１に記載のとおりに式Ｉの化合物を合成するための式１−１のアミンとして使用することができる。
【０１５３】
【化１８】
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【０１５４】
スキーム４は、スキーム１において式１−１のアミン化合物として使用することができる式４−９のアミンの合成に関する。スキーム４を参照すると、式４−１のケトン［式中、Ｐｇ１は、Ｂｏｃなどの適切なアミン保護基である］は、例えば、水性緩衝液中でトランスアミナーゼ酵素触媒、アミン供給源、および適切な補因子を使用するなど、生体内変換反応を使用して、式４−２のアミンに変換することができる。例えば、（４％ＤＭＳＯ／水溶液中の）式４−１のケトンの溶液を、ｐＨ８緩衝液（例えば、０．１Ｍリン酸カリウム、塩化マグネシウム）中で、３５℃などの温度で、Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＡＴＡ−２００トランスアミナーゼ触媒、プロパン−２−アミン、ピリドキサール５’−ホスファート一水和物で処理すると、式４−２のアミンが得られる。トランスアミナーゼ触媒を適切に選択することにより、式４−２のアミンの特定の鏡像異性体を得ることができる。当業者は、代替の方法により式４−２の化合物を調製することもでき、その一例は、アジド置換およびその後の還元により、スキーム６における式６−３の化合物を式４−２の化合物に変換することであり得る。式４−２の化合物［式中、Ｐｇ２は、Ｐｇ１に対して好ましくは直交しているＡｌｌｏｃなどの別のアミン保護基である］は、選択されたＰｇ２（およびＰｇ１）の性質に応じて適切な条件下で、式４−３の化合物に変換することができる。例えば、Ｐｇ２がＡｌｌｏｃであり、Ｐｇ１がＢｏｃである場合、Ｐｇ２は、Ｐｇ１に対して直交的に除去することができる。式４−３の化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で、式４−４の化合物、例えば、ＭｅＩなどのハライド化合物（式中、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）で任意選択でアルキル化すると、式４−５の化合物が得られる。保護基の選択に応じて、Ｐｇ２を、適切な試薬で処理することにより除去することができる。例えば、Ｐｇ２が、Ａｌｌｏｃであり、Ｐｇ１が、Ｂｏｃである場合、式４−５の化合物を、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理すると、式４−６の化合物を得ることができる。式４−６の化合物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適切な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で、式４−７の化合物（式中、Ｘ１は、例えば、クロリドなどのハライドであり得る）でスルホニル化すると、式４−８の化合物が得られる。Ｐｇ１がＢｏｃである場合、Ｐｇ１を、トリフルオロ酢酸などの試薬を使用して除去すると、式４−９の化合物を得ることができる。
【０１５５】
【化１９】
2020506903.tif 000021
【０１５６】
スキーム５は、スキーム１において式１−１のアミンの例として使用することができる式５−４の化合物の調製に関する。スキーム５を参照すると、式５−１の化合物［式中、Ｐｇ１は、アミン保護基（例えば、ＢＯＣ）である］は、市販されているか、スキーム４に記載のとおりに、または当業者によく知られている方法を使用して容易に合成することができる。式５−３の化合物は、式５−１の化合物を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適切な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で、式５−２の化合物（式中、Ｌｇ２は、脱離基、例えば、クロリドなどのハライドである）と反応させることにより得ることができる。当業者によく知られている適切な条件を使用して式５−３の化合物を脱保護すると、式５−４の化合物が得られる。
【０１５７】
【化２０】
2020506903.tif 000022
【０１５８】
スキーム６は、スキーム１において式１−１のアミンの例として使用することができる式６−６のアミン化合物を合成するための方法に関する。ジクロロメタンなどの溶媒中でＢｒ２を使用して式６−２のアルケン［式中、Ｐｇ１は、Ｂｏｃなどのアミン保護基である］を臭素化すると、式６−２の二臭化物が得られる。式６−２の二臭化物を環化させて式６−３の臭化物を得ることは、式６−２の化合物をメタノールなどの極性プロトン性溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基で処理することにより達成することができる。式６−４のボロン酸［式中、各Ｒは独立に、例えば、置換されていてもよいアルキルであるか；または２個のＯＲ基は、それらが結合しているＢ原子と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している］を式６−３の臭化物にカップリングさせて、式６−５の化合物を形成することは、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノールなどのリガンドの存在下で、ヨウ化ニッケルなどの触媒およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基を使用することにより達成することができる。反応は、２−プロパノールなどのプロトン性溶媒中で、高温（例えば、６０℃）で実施することができる。例えば、Ｐｇ１がＢｏｃである場合、トリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより、保護基を、式６−５の化合物から除去すると、式６−６の化合物を得ることができる。
【０１５９】
【化２１】
2020506903.tif 000023
【０１６０】
スキーム７は、スキーム１において式１−１の化合物の例として使用することができる式７−４のアミンの調製方法に関する。式７−１の化合物［式中、Ｐｇ１は、Ｂｏｃなどのアミン保護基であり；Ｙ１は、Ｂｒ、メシラート、またはトシラートなどの脱離基であり；ｍは、１または２である］を、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、適切な温度（例えば、８０℃）で、式７−２の１Ｈ−ピラゾール化合物（これは、１位では非置換であるが、３、４、および／または５位で置換されていてもよく；ｔ１０は、０、１、２、または３であり；各Ｒ３０は、例えば、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択される）で処理すると、式７−３の化合物が得られる。保護基Ｐｇ１を標準条件下で切断すると、式７−４のアミンを得ることができる。
【０１６１】
【化２２】
2020506903.tif 000024
【０１６２】
スキーム８は、式８−４のヘテロアリールエーテルまたはアリールエーテルの合成に関する。式８−２のアリールまたはヘテロアリールアルコールを式８−１のアルコールと光延反応させると、式８−３の化合物（式中、Ｐｇ１は、アミン保護基、例えば、Ｂｏｃである）が得られる。光延条件の例には、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で、適切な温度、例えば、室温で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンで処理することが含まれる。次いで、式８−３の化合物からＰｇ１を除去すると、式８−４の化合物の形成が生じる。
【０１６３】
【化２３】
2020506903.tif 000025
【０１６４】
本発明の化合物を作製するために有用な追加の出発物質および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの化学薬品供給業者から得ることができるか、または化学分野において記載されている方法に従って作製することができる。
【０１６５】
当業者であれば、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＳなどの官能（反応）基が、化合物構造の一部の上に存在するならば、適切かつ／または所望の場合には、当業者によく知られている方法を使用して、さらなる変更形態を作製することができることは分かり得る。例えば、−ＣＮ基を加水分解して、アミド基を得ることができ；カルボン酸をアミドに変換することができ；カルボン酸をエステルに変換することができ、次いで、これを、アルコールに還元することができ、次いで、これを、さらに修飾することができる。別の例では、ＯＨ基を、メタンスルホナートなどのより良好な脱離基に変換することができ、次いで、これは、シアニドイオン（ＣＮ−）などによる求核性置換に適している。別の例では、−Ｓ−を、−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化させることができる。また別の例では、Ｃ＝ＣまたはＣ≡Ｃなどの不飽和結合を、水素化により飽和結合に還元することができる。また別の実施例では、アミノ基を、アミドまたはスルホンアミド基に変換することができる。当業者であれば、さらなるそのような修飾が分かるであろう。したがって、官能基を含有する置換基を有する式Ｉの化合物は、別の置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１６６】
同様に、当業者であればまた、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、官能（反応）基が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、などの置換基上に存在するならば、これらの官能基を、適切および／または所望の場合には、本明細書に記載の合成スキームの経過において、保護／脱保護することができることが分かり得る。例えば、ＯＨ基を、ベンジル、メチル、またはアセチル基により保護することができ、これらを、合成プロセスの後の段階において、ＯＨ基に再び脱保護および変換することができる。別の例では、ＮＨ２基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＢＯＣ／Ｂｏｃ基により保護することができ；合成プロセスの後の段階において脱保護により、ＮＨ２基への再変換を行うことができる。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、用語「反応させること」（または「反応」または「反応させる」）は、化学的転換が生じて、系に最初に導入された任意のものとは異なる化合物が生成するように、指定の化学的反応物を一緒にすることを指す。反応は、溶媒の存在下または不在下で実施することができる。
【０１６８】
式Ｉの化合物は、アトロプ異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が含まれる。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。その結果生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、２−プロパノール０〜５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。当業者に知られている従来の技法により、立体異性体集合体を分離することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）を参照されたい。適切な立体選択的技術は、当業者によく知られている。
【０１６９】
式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン（アルキリデン）基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【０１７０】
もともと塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成し得る。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、引き続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０１７１】
本発明の化合物が塩基である場合は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、イソニコチン酸、乳酸、パントテン酸、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、グルコン酸、サッカリン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ［すなわち、４，４’−メタンジイルビス（３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）］酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。
【０１７２】
もともと酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の適切な方法により、例えば、遊離酸を、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、その結果生じた溶液を例えば、減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同じ手法で、その結果生じた溶液を蒸発乾固させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、例えば、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
【０１７３】
式Ｉの化合物（式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を含む）の薬学的に許容できる塩は、例えば、３つの方法の１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【０１７４】
３つの反応をすべて、典型的には溶液中で実施する。その結果生じた塩は、沈殿し得るか、濾過により収集し得るか、または溶媒の蒸発により回収し得る。その結果生じた塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々であり得る。
【０１７５】
当業者によく知られている技法に従って、例えば、結晶化により、多形を調製することができる。
【０１７６】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均質な形態の結晶が生じる、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じる、ラセミ混合物または集合体である。
【０１７７】
ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は、ほとんど同一の物理的特性を有する可能性があるが、それらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技法により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
【０１７８】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された式Ｉの化合物を含む。同位体標識された式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、一般に、そうでなければ使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技法により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
【０１７９】
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることにより、本発明によるプロドラッグを生産することができる。
【０１８０】
提示された適応症の処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、式Ｉの化合物を溶解度および溶液安定性（ｐＨ全域で）、透過性などのその生物製剤特性について評価すべきである。
【０１８１】
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
【０１８２】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１８３】
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩）を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
【０１８４】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下、および／または化合物が口から直接、血流に入る頬側、舌面、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
【０１８５】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体、および液体系；マルチもしくはナノ微粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；ロゼンジ剤（液体充填を含む）；チューイング剤；ゲル剤；急速分散剤形；フィルム剤；卵形剤；噴霧剤；ならびに頬側／粘膜接着パッチ剤が含まれる。
【０１８６】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することもできる。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することもできる。
【０１８８】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、例えば、５重量％〜２０重量％を構成している。
【０１８９】
結合剤を一般的には使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１９０】
錠剤はまた場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０１９１】
また錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、例えば０．５重量％〜３重量％を構成する。
【０１９２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤、および矯味剤が含まれる。
【０１９３】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１９４】
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、被覆されていてよいか、または被覆されていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。
【０１９５】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１９６】
ヒトまたは獣医学的使用のための一般用経口フィルム剤（ｃｏｎｓｕｍａｂｌｅ  ｏｒａｌ  ｆｉｌｍ）は、典型的には柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは迅速溶解性または粘膜付着性であり得、典型的には式Ｉの化合物、フィルム形成性ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤、または乳化剤、粘度改質剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、１つより多い機能を果たし得る。
【０１９７】
式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、水溶性または水不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。溶解性の低い化合物は、組成物のより小さい割合、典型的には３０重量％までの溶質を含み得る。別法では、式Ｉの化合物は、多粒子ビーズの形態であり得る。
【０１９８】
フィルム形成性ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択され得、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲で、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１９９】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、および香味増強剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、膨化剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が含まれる。
【０２００】
本発明によるフィルムは、典型的には、剥脱可能な裏張り支持体または紙上に被覆される水性薄フィルムの蒸発乾燥により調製される。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的には複合コーティング乾燥機（ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｏａｔｅｒ  ｄｒｙｅｒ）中で、または凍結乾燥もしくは真空処理により実行され得る。
【０２０１】
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２０２】
本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子などの他の適切な放出技法の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、（２００１）において見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０２０３】
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（たとえば微小針）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
【０２０４】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（例えば、ｐＨ３〜９）などの添加剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途では、それらは、滅菌非水性溶液として、または滅菌、発熱物質不含の水などの適切なビヒクルと併せて用いられるべき乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
【０２０５】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製剤技法を使用して容易に達成することができる。
【０２０６】
非経口液剤を調製する際に使用される式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の溶解度を、溶解度増強剤の導入などの適切な製剤技法の使用により、上昇させることができる。
【０２０７】
非経口投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、懸濁剤として、または活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤化され得る。このような製剤の例には、薬物被覆ステントならびに薬物充填ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０２０８】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、局所的、皮膚（皮膚内）的、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与することができる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、仕上げ剤、発泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウエハース剤、埋め込み注射剤、スポンジ剤、繊維剤、包帯剤、およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むことができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０２０９】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、超音波導入法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、および顕微針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０２１０】
局所投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２１１】
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥散剤（単独で；たとえばラクトースとの乾燥配合物中で混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合構成成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射推進剤の使用を伴って、または伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば、微細霧を生み出すために電気流体力学を使用するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤として、または点鼻薬として、鼻腔内に、または吸入により投与することができる。鼻腔内使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０２１２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、活性構成成分、溶媒としての噴射剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの場合による界面活性剤の分散、可溶化、または放出延長のために、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または適切な代替薬剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０２１３】
乾燥粉末または懸濁液製剤中で用いる前に、薬物製品を、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉状にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕方法により達成することができる。
【０２１４】
吸入器または注入器中で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、ならびにＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するよう製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０２１５】
微細霧を生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー中で使用するための適切な溶液製剤は、一動作当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、動作体積は、１μＬから１００μＬまで変わり得る。典型的な製剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２１６】
メタノールおよびレボメタノールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加することができる。
【０２１７】
吸入／鼻腔内投与のための製剤を、例えば、ＰＬＧＡを使用して、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２１８】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように調整される。総１日用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常では、１日を通して分割用量として投与することができる。
【０２１９】
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を、直腸にまたは膣に、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは伝統的な座剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
【０２２０】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２２１】
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）はまた、典型的には、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋め込み注射剤、ウエハース剤、レンズ剤、およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞状系が含まれる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。このような製剤も、イオン泳動法により送達することができる。
【０２２２】
眼／耳投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０２２３】
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）は、上述の投与方式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性、生物学的利用能、および／または安定性を改良するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子物質、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０２２４】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または溶解補助剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
【０２２５】
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与することができる活性成分の組合せで処置することに関する態様を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。このキットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上記の第２の化合物とを含む。このキットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの、別個の組成物を収容するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の構成成分の投与についての説明書を含む。キットの形態は、別個の構成成分を、例えば、異なる剤形で（例えば、経口および非経口で）投与する場合に、異なる投薬間隔で投与する場合に、または処方する医師が、組合せの個々の構成成分の用量設定を所望する場合に、特に有利である。
【０２２６】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界においてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに凹部を形成する。この凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部の中に配置し、比較的堅い材料のシートを、凹みが形成された方向とは反対のホイル面において、プラスチックホイルに密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部の中に密封される。一部の実施形態では、シートの強度は、凹部に手で圧力をかけ、それによって凹部の位置でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部から取り出すことができる。
【０２２７】
例えば、錠剤またはカプセル剤に隣り合い、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである計画の期日と一致する番号の形態で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましいことがある。そのようなメモリーエイドの別の例は、例えば、「１週間目、月曜日、火曜日など・・・２週間目、月曜日、火曜日・・・」などのようにカードに印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明白であろう。「１日用量」は、単一の錠剤もしくはカプセル剤であっても、または所与の日に服用されるいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、式Ｉの化合物の１日用量が、１個の錠剤またはカプセル剤からなってよい一方で、第２の化合物の１日用量が、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなってもよく、その逆も同様である。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
【０２２８】
本発明の別の詳細な実施形態では、その意図されている使用の順序で、１日用量を１回分ずつ分配するように設計されたディスペンサーを提供する。例えば、このディスペンサーは、計画の服薬遵守をさらに促進するように、メモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの一例は、分配された１日用量の数を表示する機械式計数機である。そのようなメモリーエイドの別の例は、液晶表示装置と連結された電池式のマイクロチップメモリ、または例えば、直近の１日用量が服用された日付を読み出す、かつ／または次の用量を服用する時期を人に気付かせる可聴式の注意信号である。
【０２２９】
本発明を、具体的な例により、より詳細に記載する。次の例は、例示を目的として提供するものであって、本発明をいかようにも限定することを意図したものではない。当業者であれば、変更または修正しても本質的に同じ結果を得ることのできる決定的ではない様々なパラメーターが容易に分かるであろう。本発明の範囲内の追加の化合物を、これらの実施例において例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、調製することができる。次の実施例および調製例において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、濃度に関する場合の「Ｎ」は規定を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【実施例】
【０２３０】
下記で、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技法と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
【０２３１】
特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を使用した場合では、実験を、一般に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬を、一般にさらに精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒を使用した（一般に、Ａｃｒｏｓ  ＯｒｇａｎｉｃｓのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品）。他の場合には、水について次のＱＣ標準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランでは＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンでは＜１８０ｐｐｍが達成されるまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通した。非常に感受性のある反応では、溶媒を、金属のナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物を、一般に、さらなる反応に進めるか、または生物学的試験に送る前に真空乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。一部の実施例では、キラル分離を実施して、ある種の本発明の化合物の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体またはそれらの前駆体／中間体を分離した。一部の実施例では、それらの溶離順序により、分離した鏡像異性体をＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と称する。一部の実施例では、それらの溶離順序により、分離したジアステレオ異性体をＤＩＡＳＴ１およびＤＩＡＳＴ２と称し；その指定は、一部の前駆体／中間体について決定され、これらの指定が、それぞれ、それらのその後の生成物に引き継がれる。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光性は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）により、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）−鏡像異性体と指定し、および半時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（−）−鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在により示され、これらの場合には、示されている立体化学は、化合物の置換基の（絶対的ではなく）相対的配置を表す。
【０２３２】
検出可能な中間体を介して進行する反応を、一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、その後の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変わることがある。一般に、反応を、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合は、後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０２３３】
略語：
以下は、本明細書に記載の実験手順またはスキームにおいて現れ得る略語である：
ＢＯＣ（またはＢｏｃ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
Ａｌｌｏｃ−アリルオキシカルボニル
【０２３４】
調製例
調製例Ｐ１〜Ｐ６で、ある種の本発明の化合物を調製するために使用される一部の出発物質または中間体の調製を説明する。
【０２３５】
調製例Ｐ１
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｐ１）
【０２３６】
【化２４】
2020506903.tif 000026
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ１）の合成。
水（１１Ｌ）中の炭酸カリウム（１．３２ｋｇ、９．５５ｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（１１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１．１０ｋｇ、４．７８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化クロロアセチル（５９５ｇ、５．２７ｍｏｌ）で滴下処理した。添加の完了後に、反応混合物を２５℃に加温し、１６時間にわたって撹拌した。水層を酢酸エチル（３×１０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０Ｌ）で摩砕して、生成物（１０４０ｇ）を得た。摩砕からの濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび石油エーテルの混合物（１：１；３００ｍＬ）で摩砕して、追加の生成物（１２３ｇ）を白色の固体として得た。合わせた収量：１．１６ｋｇ、３．７８ｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (br t, J=5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H),
3.88-3.70 (br m, 2H), 3.43-3.28 (br s, 2H), 3.20 (br dd, J=11, 11 Hz, 2H), 2.71
(s, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
【０２３７】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ２）の合成。
この反応を、２つの同様のバッチで実施した。２−プロパノール（２０Ｌ）中のＣ１（５４０ｇ、１．７６ｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９８ｋｇ、１７．６ｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を酢酸エチル（１５Ｌ）と水（２０Ｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×１５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）で２５℃で３時間にわたって摩砕して、生成物を白色の固体として得た。２つのバッチからの合計収量：５４０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78-6.59 (br m, 1H), 4.16 (s, 2H),
3.96-3.74 (br s, 2H), 3.24 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.11 (br dd, J=12, 12 Hz, 2H),
1.89 (br d, J=13 Hz, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０２３８】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｐ１）の合成。
この反応を、次のとおりに１２バッチで実施した。ボラン−硫化ジメチル複合体（硫化ジメチル中１０Ｍ、７５ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のＣ２（５０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を６時間にわたって還流において（７０℃）加熱し、続いて、２５℃で１０時間にわたって撹拌した。次いで、これをメタノール（５００ｍＬ）でクエンチし、３０分間にわたって２５℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をメタノール（１Ｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６５ｇ、７４０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間にわたって還流において（７０℃）加熱した。１２の反応混合物を合わせ、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物を得；これを、ジクロロメタン（４Ｌ）に溶解し、塩化アンモニウム水溶液（４×２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）で、２５℃で３０分間にわたって摩砕して、生成物（３０４ｇ）を白色の固体として得た。摩砕からの濾液を真空中で濃縮し、残渣を石油エーテル（２００ｍＬ）で２５℃で３６時間にわたって摩砕して、追加の生成物（１３５ｇ）を白色の固体として得た。合計収量：４３９ｇ、１．７１ｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 257.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.59 (m, 4H), 3.14 (br dd, J=11, 11 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=4.9,
4.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.02-1.84 (br m, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.45 (s,
9H).
【０２３９】
調製例Ｐ２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｐ２）
【０２４０】
【化２５】
2020506903.tif 000027
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３）の合成。
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．９８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。ベンゼンスルホニルクロリド（１．４９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２３時間にわたって室温で撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このラセミ物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 2.88 g, 7.26 mmol, 94%. LCMS m/z 395.4 [M-H+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.00 (br
d, J=7.8 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.58-3.48
(m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.96 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.66-1.48 (m, 4H),
1.47-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０２４１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｐ２）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４）の単離。
化合物Ｃ３（先行するステップから；２．８８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５μｍ；溶離液：二酸化炭素中７．５％（１：１のメタノール／アセトニトリル）］により、その構成成分の鏡像異性体に分離した。第１溶離生成物は、マイナスの（−）回転を示す粘着性の白色の固体として得られ、これをＰ２と称した。収量：１．３５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 395.5 [M-H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.81 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m,
3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H),
1.48-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
第２溶離生成物は、プラスの（＋）回転を示す粘着性の白色の固体として得られ、これをＣ４と称した。収量：１．１５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３８％。LCMS m/z 395.5 [M-H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.79 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m,
3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H),
1.47-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０２４２】
示されている絶対配置は、次のとおりに確立した：Ｐ２のこのバッチの一部をジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させ、その絶対配置を単結晶Ｘ線構造決定により決定した。
【０２４３】
Ｐ２の単結晶Ｘ線構造決定
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
【０２４４】
構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスーツを使用する直接的な方法により、空間群Ｐ２１２１２１において解析した。構造を後で、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。窒素上に位置する水素原子をフーリエ差分マップから見出し、拘束距離で精密化した。残りの水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
【０２４５】
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して行った。結果は、絶対構造が正確に指定されたことを示す。この方法により、構造が正確である確率が１００．０であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．０９のｅｓｄで、０．０１５と報告される。
【０２４６】
最終Ｒ指数は、４．２％であった。最終差分フーリエは、欠失または誤入電子密度がないことを明らかにした。
【０２４７】
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表１にまとめる。原子座標、結合長さ、結合角度、および変位パラメーターを表２〜５に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
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Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
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H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
【０２４８】
【表１】
2020506903.tif 000028
【０２４９】
【表２】
2020506903.tif 000029
【０２５０】
【表３−１】
2020506903.tif 000030
【０２５１】
【表３−２】
2020506903.tif 000031
【０２５２】
【表３−３】
2020506903.tif 000032
【０２５３】
【表４】
2020506903.tif 000033
【０２５４】
【表５】
2020506903.tif 000034
【０２５５】
調製例Ｐ３
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｐ３）
【０２５６】
【化２６】
2020506903.tif 000035
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジブロモプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ５）の合成。
この反応を、２つの同一のバッチで実施した。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０９ｇ、０．８６６ｍｏｌ）の溶液を、冷水浴内で冷却した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の臭素（１５２ｇ、０．９５１ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の色が強くならないような速度で添加した。添加の終了時に、チオ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液を反応混合物に添加し、混合物が完全に脱色するまで、撹拌を継続した。この時点で、２つのバッチを合わせた。水層をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を赤色のゴム状物として得た。収量：６００ｇ、１．５ｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43-4.33 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.91
(dd, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.0, 9.8 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H),
2.47 (dd, ABXパターンの半分, J=15.8, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dd,
ABXパターンの半分, J=15.7, 8.9 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H),
1.65-1.53 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.47 (s, 9H).
【０２５７】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｐ３）の合成。
炭酸カリウム（１１９ｇ、８６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５Ｌ）中のＣ５（２３０ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、反応混合物を１０℃〜１５℃で１６時間にわたって撹拌した。粗製の反応混合物を、Ｃ５（３５０ｇ、８７３ｍｍｏｌ；および２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を使用した２つの同様の反応からの粗製の反応混合物と合わせ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた赤色の油状物を、石油エーテル（１５０ｍＬ）から０℃で再結晶化させて、薄黄色の固体（３６０ｇ）を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）に掛け、精製した物質を石油エーテル（１２０ｍＬ）から再結晶化させ、石油エーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た（１８０ｇ）。再結晶化からの母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）を用いて精製した。得られた物質を石油エーテル（１００ｍＬ）から再結晶化させ、石油エーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄して、追加の生成物を白色の固体として得た（９５ｇ）。合計収量：２７５ｇ、０．８５９ｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71-4.63 (m, 1H), 4.12 (dd, J=10.4, 4.9
Hz, 1H), 3.90 (dd, J=10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H),
2.41 (dd, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m,
1H), 1.65 (br ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 10, 4 Hz, 1H),
1.55-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
【０２５８】
調製例Ｐ４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸塩（Ｐ４）
【０２５９】
【化２７】
2020506903.tif 000036
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ６）の合成。
０．１Ｍリン酸カリウム水溶液および２ｍＭ塩化マグネシウムを含有するｐＨ８．０緩衝液を調製した。基質のストック溶液を次のとおりに調製した：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１８．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を、４％ジメチルスルホキシドを含有する水（１４．４ｍＬ）に溶解した。加温および撹拌が溶解のために必要であり、得られた溶液を４０℃で維持した。
【０２６０】
プロパン−２−アミン塩酸塩（１６．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を、５’−リン酸ピリドキサール一水和物（１．８７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびｐＨ８．０緩衝液（３００ｍＬ）の混合物に添加した。得られたｐＨは約６．５であった；ｐＨを、水酸化カリウム水溶液（６Ｍ；約４ｍＬ）の添加により８に調節した。基質のストック溶液を、シリンジにより５ｍＬポーションで添加して、懸濁液を生じさせたが、まだｐＨ８であった。Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＡＴＡ−２００トランスアミナーゼ（１．４ｇ）をｐＨ８緩衝液（２０ｍＬ）にほぼ完全に溶解し、反応混合物に注ぎ入れた。追加のｐＨ８緩衝液（２５．６ｍＬ）を使用して、酵素の完全な移動を保証した。反応混合物を３５℃で、反応表面の約０．５ｃｍ上に設置された針により窒素掃引（３２ｍＬ／分）しながら撹拌した。撹拌が困難であるので、真空（２２０Ｔｏｒｒ、３００ｍｂａｒ）を３時間後に適用して、トランスアミノ化反応により生成したアセトンを除去した。懸濁した固体を手動で破壊したが、これにより、反応混合物の撹拌が改善された。２６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液（６Ｍ、５ｍＬ）を添加して、ｐＨを８から６．５にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加の後に、混合物を５分間にわたって激しく撹拌し、次いで、珪藻土（４３ｇ；このフィルター助剤を水中でスラリー化し、その後、濾過用漏斗に導入した。次いで、水を除去して、密に充填された床を得た）を通して濾過した。フィルターパッドを水（１２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で順に洗浄し、合わせた濾液の水層を、水酸化カリウム水溶液（６Ｍ；約１０ｍＬ）でｐＨ９〜９．５に調節した。次いで、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５分間にわたって激しく撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、上記と同じ手法で、合わせた濾液の水層をジクロロメタンで２回抽出し、ｐＨを９〜１０に調節した（これは、両方の場合に、６Ｍ水酸化カリウム水溶液約２ｍＬを必要とした）。ジクロロメタン抽出物のすべてを合わせ、激しく撹拌しながら、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、真空中で濃縮して、生成物を油性の黄色の固体（１４．７６ｇ）として得た。第４の抽出を同じ手法で実施したが、この場合は、水層を１０超のｐＨに調節した。この抽出から得られた生成物は、白色の固体（１．９ｇ）であった。合計収量：１６．６１ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.95 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.63
(m, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.6-2.2 (v br s, 2H), 2.07 (dd,
J=13.0, 7.6 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H),
1.45 (s, 9H).
【０２６１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸塩（Ｐ４）の合成。
エタノール（４００ｍＬ）中のＣ６（１６．６１ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ）の溶液を６３℃に加熱し、（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（７．７８ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。次いで、反応混合物を加熱浴から取り外し、終夜冷却した。混合物を氷浴内で１２℃に冷却し、濾過した。収集した固体を冷エタノール（２×５０ｍＬ）で、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、生成物を淡黄色の固体（１９．２ｇ）として得た。合わせた濾液を真空中で濃縮して、溶媒約４００ｍＬを除去した。固体の薄い線が、フラスコの内部表面周囲に形成された。これを残りの溶媒中に、渦を巻くように攪拌させて戻し；ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、撹拌しながら氷浴内で冷却した。約１５分後に、混合物を濾過し、収集した固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、追加の生成物を黄色の固体（１．５ｇ）として得た。合計収量：２０．７ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.16 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.11 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.4, 5.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H),
3.93 (dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.53-2.36
(m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H),
1.72-1.65 (m, 1H), 1.59 (ddd, ABXYパターンの半分, J=18, 9, 4.5
Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０２６２】
絶対立体化学を確認するための、Ｐ４からＰ２への変換
Ｐ４の少量のサンプルを、塩化ベンゼンスルホニルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１時間にわたって４０℃で反応させることにより誘導体化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を窒素流下で、抽出物から除去した。超臨界流体クロマトグラフィー分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：５％〜６０％Ｂ）は、９９％超の鏡像異性体過剰率を有する生成物を明らかにした。Ｐ２およびＣ４（調製例Ｐ２を参照されたい）のサンプルの同じ条件下での注入は、Ｐ２と同一の誘導体化生成物を立証し、その絶対配置を、Ｘ線結晶解析により決定した（上記を参照されたい）。
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ６）の合成の改善。
０．１Ｍリン酸カリウム水溶液を含有するｐＨ８．０緩衝液を調製した。基質のストック溶液を次のとおり調製した：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解したが；溶解を行うために、多少の加温を必要とした。
【０２６４】
プロパン−２−アミン、塩酸塩の水溶液（４．０Ｍ；９．８０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を、リン酸カリウム緩衝液（６３．８ｍＬ）と合わせた。次いで、基質溶液を２分かけてゆっくり添加した。この混合物を終夜撹拌した後に、Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＡＴＡ−２００トランスアミナーゼ（バッチＤ１１０９９；３２０ｍｇ）およびピリドキサール５’−ホスファート一水和物（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間にわたって、３５℃で、反応物表面上に設置された針を介して窒素掃気（５０ｍＬ／分）しながら撹拌した。次いで、ｐＨを、塩酸水溶液（１２Ｍ、約５００μＬ）の添加により３．２に調整し、得られた混合物を、珪藻土（２．６ｇ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、３０分にわたって撹拌した。混合物を、珪藻土のパッド（水１．３ｇで予め湿らせた）を通して濾過し、濾液の水層を、水酸化ナトリウム水溶液（２５％；約３．５ｍＬ）を添加することによりｐＨ１０．２に調整した。これを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で繰り返し抽出し、水層を、抽出の間に、ｐＨ１０．２に調整した。４回の抽出の後に、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。｛ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたは２−メチルテトラヒドロフランのいずれか中の、この種の溶液を通常、その後の反応でそのまま利用し；Ｃ６の濃度を、溶液の比体積から溶媒を引き、残渣の質量を決定することにより決定した｝。真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量: 1.85 g, 7.22 mmol, 46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 3.94 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1H),
3.67-3.51 (m, 3H), 3.49 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.06 (dd,
J=12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.77-1.42 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
【０２６５】
調製例Ｐ５
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−（メチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｐ５）
【０２６６】
【化２８】
2020506903.tif 000037
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７）の合成。
プロパ−２−エン−１−イルカルボノクロリダート（８．０６ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１５．３ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加し、反応混合物を２．５時間かけてゆっくり室温に加温した。反応混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を用いて実施された同様の反応と合わせ、混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。合わせた収量: 14.0 g, 41.1 mmol, 65%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 5.98-5.86 (m, 1H), 5.35-5.27
(m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.94-4.84 (br m, 1H), 4.56 (br d, J=5.5 Hz, 2H),
4.38-4.27 (br m, 1H), 4.00 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 3.67 (br dd, J=9.8, 4.3 Hz,
1H), 3.66-3.54 (br m, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 2.14 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H),
1.73-1.57 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.46 (s. 9H).
【０２６７】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛メチル［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ８）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；２．１１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中のＣ７（９．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、その後、ヨードメタン（９．３８ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１．５時間かけて０℃から室温に加温した。次いで、これを、Ｃ７（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から得られた同様の反応混合物と合わせ、氷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４：１の石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製し、生成物を淡茶色の油状物として得た。
合わせた収量: 9.0 g, 25 mmol, 95%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00-5.89 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H),
5.25-5.20 (m, 1H), 5.10-4.86 (br m, 1H), 4.60 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.0 Hz, 2H),
3.94 (dd, ABXパターンの半分, J=9.5,
7.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, ABXパターンの半分, J=9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.68-3.53 (br m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.88
(s, 3H), 2.09 (dd, J=13.0, 9.0 Hz, 1H), 1.75-1.61 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 1H),
1.46 (s, 9H).
【０２６８】
ステップ３．  プロパ−２−エン−１−イルメチル（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）カルバマート、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ９）の合成。
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＣ８（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去して、生成物（６．２ｇ）を淡茶色のゴム状物として得、その一部をそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 255.2[M+H]+.
【０２６９】
ステップ４．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−｛メチル［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１０）の合成。
ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（６．１０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．６０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。トリエチルアミン（７．８３ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって、次いで、２８℃で２時間にわたって撹拌し、溶液Ａを得た。その間に、トリエチルアミン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＣ９（先行するステップから；３．１ｇ、≦８．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加した。この反応混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後に、溶液Ａを添加し、反応混合物を２６℃で１８時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量: 3.5 g, 7.8 mmol, 2ステップで92%. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.01-5.89 (m, 1H), 5.76 (七重線, J=6.2 Hz,
1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 5.08-4.90 (br m, 1H), 4.64-4.58 (m,
2H), 4.01-3.77 (m, 3H), 3.78 (dd, J=10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.48-3.27 (m, 2H), [2.89
(s)および2.88 (s), 計3H],
[2.17-2.08 (m)および2.10 (dd, J=13.6, 9.0 Hz), 計1H], 1.88-1.67 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 1H).
【０２７０】
ステップ５．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−（メチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｐ５）の合成。
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＣ１０（３．３０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．３０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５７９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６５ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油中０％〜１００％酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中０％〜１０％メタノールを使用する第２のクロマトグラフィー精製）により精製して、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量: 2.4 g, 6.6 mmol, 90%. LCMS m/z 365.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 5.75 (七重線, J=6.1
Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.90-3.71 (br m, 3H), 2.47 (br s, 3H), 2.15-2.02
(m, 1H), 1.91-1.47 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２７１】
調製例Ｐ６
１−（｛［３−（メチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（Ｐ６）
【０２７２】
【化２９】
2020506903.tif 000038
ステップ１．  プロパ−２−エン−１−イル（８−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）メチルカルバマート（Ｃ１１）の合成。
アセトニトリル（６０ｍＬ）中のＣ９（調製例Ｐ５のステップ３から；３．１ｇ、≦８．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（３．２３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間かけて０℃から室温に加温し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１７％〜５０％酢酸エチル）により精製した。得られた物質を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、塩酸（０．５Ｍ；４×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量: 3.0 g, 7.6 mmol, 2ステップで89%. LCMS m/z 396.1
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.01-5.89 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H),
5.26-5.20 (m, 1H), 5.08-4.88 (br m, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.99-3.74 (m, 4H),
3.55-3.25 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 2.10 (dd, J=13.0, 9.0 Hz, 1H),
1.94-1.59 (m, 4H), 1.72 (dd, J=13.0, 7.0 Hz, 1H).
【０２７３】
ステップ２．  １−（｛［３−（メチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（Ｐ６）の合成。
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のＣ１１（２．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．２１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５５７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５９ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油中０％〜１００％酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中０％〜１０％メタノールを使用する第２のクロマトグラフィー精製）を使用して精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、この物質は不純物を含有した。収量: 2.0 g, 6.4 mmol, 90%. LCMS m/z 312.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 3.98 (dd, J=9.5, 6.0 Hz, 1H), 2.82 (s,
4H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 1.89-1.56 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２７４】
（実施例１）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１）
【０２７５】
【化３０】
2020506903.tif 000039
ステップ１．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルペンタフルオロフェニルカルボナート（Ｃ１２）の合成。
ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（１１２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４７．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで、１５℃で２時間にわたって撹拌した。得られたＣ１２の溶液をそのまま、ステップ４で使用した。Ｃ１２を利用する本明細書に記載のその後の合成では、この物質を適切な規模で生成し、Ｃ１２の反応溶液をそのまま、カップリング反応で使用した。
【０２７６】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ１３）の合成。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）およびベンゼンスルホニルクロリド（４４．８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中のＰ１（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を１５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、これを、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量: 76 mg, 0.19 mmol, 95%. LCMS m/z 419.1 [M+Na+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.64 (br dd, ABXパターンの半分, J=7.5, 7.0 Hz, 1H), 7.57 (br dd, ABXパターンの半分, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 3.81-3.65 (br m, 2H), 3.79 (dd, J=5.0, 5.0 Hz,
2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.10-2.64 (br m, 4H), 1.98-1.79 (br m, 2H), 1.54-1.45
(m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０２７７】
ステップ３．  ４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１４）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ１３（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１５℃で２時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去して、生成物を無色の油状物として得、これをそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 296.8[M+H]+.
【０２７８】
ステップ４．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（１）の合成。
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ１４（先行するステップから；≦０．１９ｍｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）の０℃溶液に、トリエチルアミン（９６．１ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で数分間にわたって撹拌した。化合物Ｃ１２［ステップ１から、アセトニトリル（２ｍＬ）中の粗製の反応混合物として；０．２８４ｍｍｏｌ］をこの冷溶液に滴下添加し、反応混合物を０℃で数分間にわたって撹拌し、次いで、１５℃で２日間にわたって撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５８％〜７８％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 16.8 mg, 34.3 μmol,
2ステップで18%. LCMS m/z 491.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 5.76 (七重線, J=6.2 Hz, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.79 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 2H),
3.33-3.18 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.80 (AB四重線, JAB=11.5
Hz, ΔνAB=15.2 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H).
【０２７９】
（実施例２）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（２）
【０２８０】
【化３１】
2020506903.tif 000040
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ１５）の合成。
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４．１８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、Ｐ１（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５５ｍＬ）、およびジクロロメタン（１９５ｍＬ）の混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、生成物を白色の泡状物として得た。収量：８．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、定量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.8-3.66 (m, 2H), 3.79
(dd, J=5.0, 5.0 Hz, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 2H), 2.89-2.67 (m,
2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０２８１】
ステップ２．  ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、塩酸塩（Ｃ１６）の合成。
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のＣ１５（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および塩化水素の溶液の混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収量：１０５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 315.1[M+H]+.
【０２８２】
ステップ３．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（２）の合成。
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（１．７５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１４時間にわたって撹拌した。この反応混合物の一部（１ｍＬ、約０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ１６（１０５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加した。さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加したが、その間、反応混合物を０℃で維持し、その後、反応混合物を１２時間にわたって室温で撹拌した。次いで、これを氷水に慎重に添加し、得られた混合物を、希塩酸を添加することによりｐＨ７に調節し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４５％〜７５％Ｂ）により精製して、生成物を固体として得た。収量: 65.0 mg, 0.123 mmol, 41%. LCMS m/z 509.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 2H), 7.26 (br dd, J=8.6, 8.4 Hz, 2H), 5.76 (七重線, J=6.2 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.80 (dd, J=5.1, 4.8 Hz, 2H),
3.33-3.18 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.80 (AB四重線, JAB=11.4
Hz, ΔνAB=14.5 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.6-1.45 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２８３】
（実施例３）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（３）
【０２８４】
【化３２】
2020506903.tif 000041
この合成を、ライブラリー形式で実施した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒド（１６３μｍｏｌ、１．３当量）およびＰ１［（１，２−ジクロロエタン中の酢酸の０．０１２５Ｍ溶液）中の０．１２５Ｍ溶液；１．０ｍＬ、１２５μｍｏｌ、１．０当量］の混合物を、密封バイアル中で３０℃で１６時間にわたって振盪し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５０μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、振盪を３０℃で、さらに１６時間にわたって継続した。溶媒をＳｐｅｅｄＶａｃ蒸発器を使用して除去し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｃ１７（ｔｅｒｔ−ブチル４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート）を得た。この物質をメタノール（５００μＬ）に溶解し、メタノール中の塩化水素（４．０Ｍ；１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、３０℃で２時間にわたって振盪した。ＳｐｅｅｄＶａｃ蒸発器を使用して濃縮して、中間体Ｃ１８（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、塩酸塩）を得た。別のバイアルで、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（０．３３当量）の溶液を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって、次いで、３０℃で１６時間にわたって撹拌して、Ｃ１９（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルカルボノクロリダート）の溶液を得た。
【０２８５】
上記で合成したＣ１８をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０当量）で処理した。上記で合成したＣ１９の溶液を添加し、反応混合物を３０℃で１６時間にわたって撹拌した。ＳｐｅｅｄＶａｃ蒸発器を使用して揮発性物質を除去した後に、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水中水酸化アンモニウム、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５３％〜９３％Ｂ）により精製して、生成物を得た。収量：６．１ｍｇ、１４μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 449[M+H]+.保持時間２．７５分（分析条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：０．６分かけて１％〜５％Ｂ；３．４分かけて５％〜１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分）。
【０２８６】
（実施例４）
１−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（４）
【０２８７】
【化３３】
2020506903.tif 000042
ステップ１．  ４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２０）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＣ１５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得、その一部をそのまま、次のステップで使用した。
【０２８８】
ステップ２．  １−［（｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル｝カルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（４）の合成。
４−メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣ２０（先行するステップからの物質の半分；≦０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後に、これを真空中で濃縮し、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 16 mg, 35 μmol, 2ステップで29%. LCMS m/z 477.9 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.81-7.74
(m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.80 (dd, J=5.0, 4.5 Hz,
2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.88-2.76 (m,
2H), 2.83 (s, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２８９】
（実施例５）
１−｛［（４−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（５）
【０２９０】
【化３４】
2020506903.tif 000043
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシラート（Ｃ２１）の合成。
エタノール（１．５ｍＬ）中のＰ１（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の２８℃懸濁液に、ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１１３ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８．１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で１４時間にわたって撹拌し、その後、これを、追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を４５℃で１６時間にわたって継続した。この時点で、ＬＣＭＳ分析が中間体イミンの存在を示したので、ホウ水素化ナトリウム（３５．４ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃でさらに１６時間にわたって撹拌した後に、これを濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により精製して、不純な生成物を白色の固体として得た。この物質をそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 347.1[M+H]+.
【０２９１】
ステップ２．  ４−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２２）の合成。
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ２１（先行するステップから、≦０．３１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２８℃で２時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得た。この物質をそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 278.9[M+Na+].
【０２９２】
ステップ３．  １−｛［（４−ベンジル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（５）の合成。
４−メチルモルホリン（１１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ２２（先行するステップから；≦０．３１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（１１９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２８℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％〜５５％Ｂ）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量: 4.2 mg, 11 μmol, 3ステップで4%. LCMS m/z 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.35-7.24
(m, 5H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.75 (dd, J=4.8, 4.8 Hz, 2H),
3.46 (s, 2H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.49-2.41 (m,
2H), 2.24 (s, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.6-1.42 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０２９３】
（実施例６）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（６）
【０２９４】
【化３５】
2020506903.tif 000044
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２３）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；８０．７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＰ２（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のヨードメタン（１８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を冷反応混合物にゆっくり添加し、次いで、これを室温で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物のLCMS:m/z 433.1[M+Na+]。水（７０ｍＬ）で希釈した後に、混合物を酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量: 390 mg, 0.950 mmol, 94%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.79 (br d, J=8 Hz, 2H),
7.64-7.58 (m, 1H), 7.54 (br dd, ABXパターンの半分, J=7.5, 7.5
Hz, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.79 (dd, J=10.0, 7.5 Hz, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H),
3.56 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.88 (dd,
J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 1.64-1.55 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.33 (m, 1H).
【０２９５】
ステップ２．  Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩（Ｃ２４）の合成。
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の塩化水素の溶液を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＣ２３（３８５ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１時間にわたって２０℃で撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮して、粗製の生成物（３５０ｍｇ）を白色の固体として得た。この物質の一部をそのまま、さらに精製せずに、実施例６および７の合成のために使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.64-7.58
(m, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.82 (dd, J=10.3, 7.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=10.5,
5.0 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.71-1.61 (m,
1H), 1.60 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H).
【０２９６】
粗製の生成物の別のポーション（１１０ｍｇ）を、次のとおりに中和および精製のために使用した。この物質をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１イオン交換樹脂（４００ｍｇ；メタノール２０ｍＬで事前洗浄）で処理し；得られた混合物を２３℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％〜９５％Ｂ）により精製して、Ｃ２４の遊離塩基を茶色の油状物として得た。精製中和生成物（Ｃ２４の遊離塩基）に基づく補正全収量、：６０．８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、６７％。LCMS: C24の遊離塩基: m/z 310.9 [M+H]+.
1H NMR: C24の遊離塩基: (400 MHz, CD3OD)
δ 7.86-7.81 (m, 2H), 7.71-7.65
(m, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.73-4.64 (m, 1H), 3.79 (dd, J=10.3, 7.3 Hz, 1H),
3.54 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.76 (s,
3H), 1.92 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 1.77-1.67 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.49
(dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H).
【０２９７】
ステップ３．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［メチル（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（６）の合成。
アセトニトリル（２ｍＬ）中のＣ２４（先行するステップから；１３０ｍｇ、≦０．３４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液をＣ１２の０℃溶液（０．６８ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル中の反応溶液）に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した後に、これを、追加のＣ１２（０．６８ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル中の反応溶液）で処理し、撹拌を２０時間にわたって室温で継続した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｓｏ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜６０％Ｂ）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量: 91.6 mg, 0.182 mmol, 2ステップで52%. LCMS m/z
527.1 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85-7.80 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H),
7.63-7.57 (m, 2H), 6.09 (七重線, J=6.4 Hz, 1H), 4.74-4.66
(m, 1H), 3.80 (dd, J=10.0, 7.3 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.55 (dd, J=10.0,
5.0 Hz, 1H), 3.42-3.24 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.76 (s, 3H), 1.92 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 1.74-1.61 (m, 3H),
1.52 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H).
【０２９８】
（実施例７）
Ｎ−［（３Ｒ）−８−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（７）
【０２９９】
【化３６】
2020506903.tif 000045
トリエチルアミン（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ２４（実施例６のステップ２から；９０ｍｇ、≦０．２４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（６６．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の０℃混合物に添加した。反応混合物を室温で２０時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｓｏ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３２％〜６２％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 56.3 mg, 0.125 mmol, 2ステップで51%. LCMS m/z
474.0 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86-7.81 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 1H),
7.64-7.58 (m, 2H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.87-3.75 (br m, 1H), 3.82 (dd, J=10.0,
7.3 Hz, 1H), 3.74-3.65 (br m, 1H), 3.57 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.50-3.3 (br
m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.80
(s, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.93 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 1.81-1.67 (br m, 3H),
1.64-1.47 (br m, 1H), 1.53 (dd, J=13.4, 6.6 Hz, 1H).
【０３００】
（実施例８）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−ベンゾイル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（８）
【０３０１】
【化３７】
2020506903.tif 000046
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンゾイル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２５）の合成。
塩化ベンゾイル（１５５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、トリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、２．５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１７％〜３３％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量: 250 mg, 0.726 mmol, 86%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.46-7.38
(m, 3H), 3.74 (dd, J=7.5, 7.0 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 3H), 3.42-3.26 (m, 4H),
[1.87 (dd, J=7.5, 7.0 Hz)および1.78 (dd, J=7.0, 7.0 Hz), 計2H], 1.68-1.5 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), [1.48 (s)および1.44 (s), 計9H].
【０３０２】
ステップ２．  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル（フェニル）メタノン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２６）の合成。
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ２５（１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を室温（２９℃）で５時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。生成物を淡黄色のゴム状物として得、これをそのまま、次のステップで使用した。
【０３０３】
ステップ３．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−ベンゾイル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（８）の合成。
トリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ２６（先行するステップから；≦０．４３５ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加した。混合物を３０分間にわたって０℃で撹拌した後に、Ｃ１２（０．８９ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル中の反応溶液）を添加し、反応混合物を２６℃で１８時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％〜６０％Ｂ）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量: 129 mg, 0.294 mmol, 2ステップで68%. LCMS m/z
439.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.38 (m, 5H), 5.82-5.67 (m, 1H),
3.81-3.69 (m, 2H), [3.60 (s)および3.32 (s), 計2H], 3.59-3.39 (m, 4H), [1.91 (dd, J=7.5, 7.5 Hz)および1.82 (dd, J=7.5, 7.0 Hz), 計2H], 1.77-1.49
(br m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０３０４】
（実施例９）
１−｛［（２−ベンゾイル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（９）
【０３０５】
【化３８】
2020506903.tif 000047
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ２６（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８．１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（１１２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（２６℃）にゆっくり加温し、１８時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１５％〜３５％Ｂ）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量: 77.8 mg, 0.202 mmol, 72%. LCMS m/z 386.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.37 (m, 5H), 3.86-3.65 (m, 2H), 3.62-3.38 (m, 4H), [3.59 (s)および3.32 (s), 計2H], [2.83 (s)および2.80 (s), 計4H], [1.91 (dd, J=7.5, 7.0 Hz)および1.82 (dd, J=7.0, 7.0 Hz), 計2H], 1.8-1.53 (m,
4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０３０６】
（実施例１０）
４−（８−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ベンゾニトリル（１０）
【０３０７】
【化３９】
2020506903.tif 000048
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２７）の合成。
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；３．１２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（活性化４Å分子ふるい上で事前乾燥；１０ｍＬ）中のＰ３（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（４５９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール（３６．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ニッケル（９７．６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を、６０℃で１６時間にわたって加熱した。次いで、これを、Ｐ３に由来する同様の反応混合物（３０ｍｇ、９４μｍｏｌ）と合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。合わせた収量: 420 mg, 1.23 mmol, 74%. LCMS m/z 286.9 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
7.61 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.24 (dd, J=8.5, 7.5 Hz,
1H), 3.81 (dd, J=9.0, 8.5 Hz, 1H), 3.72-3.60 (br m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H),
3.41-3.29 (m, 2H), 2.30 (dd, J=12.6, 8.0 Hz, 1H), 1.79 (dd, J=12.6, 10.0 Hz,
1H), [1.78-1.67 (m)および1.63-1.51 (m), 計4H, 推定; 水のピークにより一部不明確], 1.47 (s, 9H).
【０３０８】
ステップ２．  ４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２８）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ２７（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２８℃で１時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮して、生成物を無色のゴム状物として得；この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 243.0[M+H]+.
【０３０９】
ステップ３．  ４−（８−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ベンゾニトリル（１０）の合成。
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ２８（先行するステップから；≦０．２６ｍｍｏｌ）の０℃混合物を、トリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間にわたって０℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（８１．１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２８℃（室温）で１５時間にわたって継続した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜４５％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 48.6 mg, 0.127 mmol, 2ステップで49%. LCMS m/z
384.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (br d,
J=8.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 4.01-3.91 (br m, 1H), 3.91-3.82
(br m, 1H), 3.82 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.63-3.32 (m, 3H), 2.83 (s, 4H), 2.31
(dd, J=12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.93-1.65 (br m, 4H), 1.84 (dd, J=12.8, 9.7 Hz, 1H).
【０３１０】
（実施例１１）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル３−（４−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１１）
【０３１１】
【化４０】
2020506903.tif 000049
トリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＣ２８（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１０分間にわたって撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、Ｃ１２（０．６０ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル中の反応溶液）で滴下処理し、その後、反応混合物を室温に加温し（２８℃から３０℃に）、１６時間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５０％〜７０％Ｂ）を使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 24.5 mg, 56.1 μmol,
22%. LCMS m/z 437.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.62 (br d, J=8.4 Hz, 2H),
7.35 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 5.77 (七重線, J=6.2 Hz, 1H),
4.25 (br dd, J=8.4, 7.9 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.82 (dd, J=8.8, 8.8 Hz,
1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.31 (dd, J=12.8, 8.4 Hz, 1H),
1.89-1.55 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
【０３１２】
（実施例１２）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１２）
【０３１３】
【化４１】
2020506903.tif 000050
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２９）の合成。
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の２７℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これを、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で実施された同様の反応物と合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。
合わせた収量: 640 mg, 1.56 mmol, 85%. LCMS m/z 434.0 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36
(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.13-5.06 (br m, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.67-3.53 (br m,
2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (br dd, ABXパターンの半分, J=14.3, 2.0 Hz, 1H), 1.93 (dd, ABXパターンの半分, J=14.5, 6.6 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.45
(s, 9H).
【０３１４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３０）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３１）の単離。
超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して、Ｃ２９（先行するステップから；６４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をその構成成分の鏡像異性体に分離した。プラスの（＋）回転を示す無色のゴム状物として得られた第１溶離生成物をＣ３０と称した。示されているＣ３０の絶対立体化学は、その鏡像異性体Ｃ３１で決定されたＸ線結晶構造に基づき確立した（下記を参照されたい）。収量: 259 mg, 0.629 mmol, 40%. LCMS m/z 434.0 [M+Na+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.14-5.06 (br m,
1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.67-3.54 (br m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.47 (s, 3H),
2.01 (br dd, ABXパターンの半分, J=14.3, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (dd,
ABXパターンの半分, J=14.6, 6.5 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H),
1.60-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０３１５】
同じく無色のゴム状物として得られた第２溶離生成物はマイナスの（−）回転を示し、これをＣ３１と称した。収量: 263 mg, 0.639 mmol, 41%. LCMS m/z 434.1 [M+Na+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.13-5.06 (br m,
1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.68-3.53 (br m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.46 (s, 3H),
2.01 (br dd, ABXパターンの半分, J=14.3, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (dd,
ABXパターンの半分, J=14.6, 6.5 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H),
1.61-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０３１６】
Ｃ３１のサンプルをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ペンタンから再結晶化させ、Ｘ線結晶学により絶対配置を決定するために使用した：
【０３１７】
Ｃ３１の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｑｕｅｓｔ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
【０３１８】
構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスーツを使用する直接的な方法により、斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１において解析した。構造を後で、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【０３１９】
水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
【０３２０】
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して行った。サンプルがエナンチオピュアであると想定すると、結果は、絶対構造が正確に指定されたことを示す。この方法により、構造が正確に指定されている確率が１００．０であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．００２のｅｓｄで、０．０４と報告される。
【０３２１】
最終Ｒ指数は、６．０％であった。最終差分フーリエは、欠失または誤入電子密度がないことを明らかにした。
【０３２２】
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表６にまとめる。原子座標、結合長さ、結合角度、および変位パラメーターを表７〜９に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006,
39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41,
96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
【０３２３】
【表６】
2020506903.tif 000051
【０３２４】
【表７】
2020506903.tif 000052
【０３２５】
【表８−１】
2020506903.tif 000053
【０３２６】
【表８−２】
2020506903.tif 000054
【０３２７】
【表８−３】
2020506903.tif 000055
【０３２８】
【表８−４】
2020506903.tif 000056
【０３２９】
【表８−５】
2020506903.tif 000057
【０３３０】
【表９】
2020506903.tif 000058
【０３３１】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３２）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３３）の合成。
ホウ水素化ナトリウム（４４５ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．５０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を２３℃で２時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮して、Ｃ３２およびＣ３３の混合物を無色の油状物として得た。ラセミ体生成物の収量: 1.45 g, 5.63 mmol, 96%. GCMS m/z 257.1 [M+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54-4.48 (br m, 1H), 3.93 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.67-3.53 (br m, 2H), 3.40-3.28 (m,
2H), 1.97 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 6.2 Hz, 1H),
1.89-1.48 (m, 6H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.46 (s, 9H).
【０３３２】
このラセミ物質の一部（１．３０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  アミロース−１、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により、その構成成分に分離した。マイナスの（−）回転を示すゴム状物として得られた第１溶離生成物をＣ３２と称した。収量：６５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、分離では５０％。プラスの（＋）回転を示す固体として得られた第２溶離生成物をＣ３３と称した。収量：６２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、分離では４８％。示されたＣ３２およびＣ３３の絶対立体化学は、Ｃ３２からＣ３０への変換に基づき指定した（ステップ４を参照されたい）。
【０３３３】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３０）の代替合成。
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＣ３２（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２８５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、撹拌した。水を添加した後に、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％〜５５％酢酸エチル）により精製した。生成物は、プラスの（＋）回転を示すゴム状物として得られた。収量: 426 mg, 1.04 mmol, 89%. LCMS m/z 412.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.10-5.03 (m, 1H),
3.94-3.86 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98
(dd, ABXパターンの半分, J=14.4, 2.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, ABXパターンの半分, J=14.6, 6.4 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 3H), 1.42
(s, 9H).Ｃ３２から得られたこのサンプルは、その旋光性を、上記ステップ２で合成されたＣ３０サンプルの旋光性と比較することにより、示された絶対立体化学を持つと立証された。
【０３３４】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３４）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ３０（２２２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（６９．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、室温で、次いで、５０℃で３時間にわたって撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％〜６５％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量: 148 mg, 0.455 mmol, 84%. LCMS m/z 326.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H),
4.15 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.68-3.56 (br m, 2H),
3.37-3.26 (m, 2H), 2.28 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 8.6
Hz, 1H), 2.17 (dd, ABXパターンの半分, J=13.5, 5.3 Hz, 1H),
1.80-1.59 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０３３５】
ステップ６．  （３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３５）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．７１ｍＬ）を、ジクロロメタン（６．２ｍＬ）中のＣ３４（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３５分間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、ヘプタン（３×１０ｍＬ）と共に繰り返し共沸して、生成物を油状物として得た。この物質をそのまま、次のステップに進めた。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 類似のスケールで行ったC34使用の反応から得た: δ 8.2-7.9 (br s, 2H), 7.48 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=4.7
Hz, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.23 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 5.9
Hz, 1H), 3.47-3.30 (br m, 4H), 2.44 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.1, 8.2 Hz, 1H), 2.27 (dd, ABXパターンの半分, J=14.1, 4.7
Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 4H).
【０３３６】
ステップ７．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１２）の合成。
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ３５（先行するステップから；≦０．６１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって０℃で撹拌した。Ｃ１２（０．８０ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル中の反応溶液）を、この冷溶液に２０分かけてゆっくり添加し、撹拌を０℃で３０分間にわたって継続した。次いで、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した後に、残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。次いで、有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）、続く、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５０％〜１００％Ｂ）により、生成物を得た。収量: 47.4 mg, 0.113 mmol, 2ステップで18%. LCMS m/z
420.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.3 Hz,
1H), 5.82-5.70 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.92-3.80 (m,
2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 2.31 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7,
8.2 Hz, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.93-1.84 (br m, 1H), 1.83-1.54 (m, 3H).
【０３３７】
（実施例１３）
１−（｛［（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（１３）
【０３３８】
【化４２】
2020506903.tif 000059
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ３５（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート（８４．８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．３９５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、水を添加し、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩酸（１Ｍ；２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜７５％酢酸エチル）により、生成物を固体として得た。収量: 53 mg, 0.145 mmol, 69%. LCMS m/z 367.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H),
4.17 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.14 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.98-3.77 (m, 2H),
3.55-3.30 (m, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.31 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.7, 8.2 Hz, 1H), 2.24 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 5.1
Hz, 1H), 1.93-1.62 (m, 4H).
【０３３９】
（実施例１４）
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１４）
【０３４０】
【化４３】
2020506903.tif 000060
ステップ１．  ６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（Ｃ３６）の合成。
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５３７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３７７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の３０℃溶液に添加した。反応混合物を窒素で５分間にわたって脱気した後に、１８時間にわたって１１５℃で撹拌し、その後、これを濾過した。濾液を濃縮して、黒色の固体（１．１７ｇ）を得、これを、次の試薬を添加するために２つのポーションに分けた。この物質の一方のポーション（８７０ｍｇ、≦１．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、過酸化水素（３０％水溶液；４８７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）で２８℃で処理した。反応混合物を１５時間にわたって２８℃で撹拌し、その後、それを第２のポーションからの反応混合物と合わせ、酸化体を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした（得られた混合物をヨウ化カリウム−デンプン試験紙で試験して陰性になるまで）。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２５％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量: 148 mg, 1.02 mmol, 53%. LCMS m/z 145.9 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.5,
2.5 Hz, 1H), 6.62 (t, JHF=55.7 Hz, 1H).
【０３４１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ３７）の合成。
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｃ３６（３９．１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８３．８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２８℃で１５時間にわたって撹拌した。次いで、これをそのまま、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のゴム状物（１００ｍｇ）として得ると、これは、１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートに由来する物質で汚染されていた。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.22 (d, J=2.5
Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.61 (t, JHF=55.7
Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.42-3.36 (m 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.49-2.41 (m,
2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.46 (s, 9H).
【０３４２】
ステップ３．  ２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３８）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ３７（２５０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を１０℃で１時間にわたって撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。この物質の一部をそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 268.9[M+H]+.
【０３４３】
ステップ４．  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１４）の合成。
トリエチルアミン（０．１７０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ３８（先行するステップから；≦０．４０８ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加し、混合物を３０分にわたって０℃で撹拌した。Ｃ１２の溶液（１．０７ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル中の反応溶液）を氷冷下で添加し、反応混合物を１０℃で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５５％〜７５％Ｂ）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 74.9 mg, 0.162 mmol, 2ステップで40%. LCMS m/z
463.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz,
1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (t, JHF=55.7 Hz, 1H), 5.76 (七重線, J=6.2 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.50-3.44 (m,
2H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H).
【０３４４】
【表１０−１】
2020506903.tif 000061
【０３４５】
【表１０−２】
2020506903.tif 000062
【０３４６】
【表１０−３】
2020506903.tif 000063
【０３４７】
【表１０−４】
2020506903.tif 000064
【０３４８】
【表１０−５】
2020506903.tif 000065
【０３４９】
【表１０−６】
2020506903.tif 000066
【０３５０】
【表１０−７】
2020506903.tif 000067
【０３５１】
【表１０−８】
2020506903.tif 000068
【０３５２】
【表１０−９】
2020506903.tif 000069
【０３５３】
【表１０−１０】
2020506903.tif 000070
【０３５４】
【表１０−１１】
2020506903.tif 000071
【０３５５】
実施例ＡＡ：ＭＡＧＬ酵素アッセイ
ＭＡＧＬ阻害の評価では、ヒト組換えモノアシルグリセロールリパーゼおよび蛍光原基質７−ヒドロキシクマリニルアラキドナート（７−ＨＣＡ、Ｂｉｏｍｏｌ  ＳＴ−５０２）を利用する。漸減濃度の試験化合物４００ｎＬ（１５０μＭから下に１．５ｎＭの範囲）を、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを使用して３８４ウェル黒色（ｂａｃｋ）プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２７９）にスポットし、続いて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および２５％グリセリン）中のＭＡＧＬ酵素１０μＬを添加した。すぐに（Ｔ＝０分）、または３０分のインキュベーションの後に（Ｔ＝３０分）、１０％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の等体積の７−ＨＣＡを添加して、反応を開始した。ＭＡＧＬ酵素の最終濃度は８８ｐＭであり、７−ＨＣＡ基質は５μＭであった。これらの希釈の後に、試験化合物の最終濃度は、３μＭ〜０．０３ｎＭの範囲であった。反応を６０分間にわたって進行させ、その後、プレートを３４０／４６５のＥｘ／Ｅｍで読み取った。阻害パーセントを、化合物を含有しない（０％阻害）、および対照化合物（例えば、その活性が既知であるか、または文献において以前に報告されたＭＡＧＬ阻害薬、例えば、約１００％阻害を示すもの）を含有する対照ウェルに対して計算した。ＩＣ５０値を、ＩＤＢＳからのＡＢＡＳＥソフトウェアを使用して４パラメーターフィットモデルに基づき生成した。例えば、Ｗａｎｇ．Ｙ．ら、「Ａ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｌｉｐａｓｅ  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２００８、Ｖｏｌ．６（３）、３８７〜３９３頁（ＭＡＧＬ活性を測定するためのアッセイを報告）を参照されたい。
【０３５６】
ＭＡＧＬ不活性化を測定するために、（Ｔ＝０分）ＭＡＧＬ阻害ＩＣ５０アッセイのための同じプロトコルを行い、データを毎分収集して、化合物の漸減濃度での酵素進行曲線を得た。Ｋｏｂｓ値を、このデータから計算し、ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ比を、Ｋｏｂｓ値対化合物濃度のプロットから決定した。
【０３５７】
【表１１−１】
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【０３５８】
【表１１−２】
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【０３５９】
【表１１−３】
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【０３６０】
【表１１−４】
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【０３６１】
【表１１−５】
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【０３６２】
【表１１−６】
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【０３６３】
本明細書に記載の形態に加えて、本発明の様々な変更形態が、上述の記載から当業者には明らかであろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図されている。本出願において引用した各参照文献（すべての特許、特許出願、雑誌論文、書籍、および任意の他の刊行物を含む）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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