(57)【要約】  クルクミンの健康促進特性及び治癒特性を、少なくとも１つの更なる活性物質と組み合わせても、ヒト又は動物生物に利用可能にするために、本発明は、特に栄養補助食品及び／又は炎症、癌及び他の疾患を含む疾患を治療及び／又は予防するための調合薬としての使用のための、１０重量％以下、好ましくは７．５重量％以下、最も好ましくは６重量％以下の含有量のクルクミンと、１８未満、好ましくは１３〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの乳化剤、すなわち、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物とからなるか、又はそれらを含有し、クルクミンが負荷されたミセルの平均直径は、５ｎｍ〜４０ｎｍ、好ましくは６ｎｍ〜２０ｎｍ、最も好ましくは７ｎｍ〜１０ｎｍの範囲である可溶化物を提供する。【選択図】図１ｂ【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患の治療及び／又は予防における、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール、特にＬＤＬコレステロール、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させるための、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減させるための、特に脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、特にテイ・サックス病、動脈硬化症、心疾患、関節炎を治療及び／又は予防するための調合薬としての使用のための、
１０重量％以下、好ましくは７．５重量％以下、最も好ましくは６重量％の含有量のクルクミンと、
１８未満、好ましくは１３〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの乳化剤、すなわち、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物と、
を含有する、特にそれらからなる可溶化物であって、
クルクミンが負荷されたミセルの平均直径は、５ｎｍ〜４０ｎｍ、好ましくは６ｎｍ〜２０ｎｍ、最も好ましくは７ｎｍ〜１０ｎｍである、可溶化物。
【請求項２】
１０重量％以下、好ましくは８重量％以下、最も好ましくは３重量％〜７重量％の含有量のクルクミンと、
少なくとも１つの更なる活性物質と、
１８未満、好ましくは１３〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの乳化剤、特に、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物と、
を含有する、特にそれらからなる可溶化物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの更なる活性物質は、二次性植物性化学物質、特にフラボノイド、天然フェノール、特にキサントフモール等のカルコン、植物抽出物、特にフランキンセンスの木の樹脂、甘草からの植物抽出物、カンナビノイド、酵素、特にセラペプターゼ、コエンザイムＱ１０、α−リポ酸、レスベラトロールからなる群から選択される１つ以上の物質を含む、請求項２に記載の可溶化物。
【請求項４】
炎症、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患の治療及び／又は予防における、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール、特にＬＤＬコレステロール、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させるための、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減させるための、特に脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、特にテイ・サックス病、動脈硬化症、心疾患、関節炎を治療及び／又は予防するための調合薬としての使用のための、請求項２又は３に記載の可溶化物。
【請求項５】
抗炎症性栄養補助食品としての、及び／又は癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）に対して効果を有する調合薬としての、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール低下調合薬、特にＬＤＬコレステロールに対するコレステロール低下調合薬としての、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させる効果を有する調合薬としての、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減するための、特に脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、特にテイ・サックス病、動脈硬化症、心疾患、関節炎に対して効果を有する調合薬としての使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の可溶化物の形態のクルクミン５００ｍｇの経口投与の１時間後に測定されるヒト血漿中の総クルクミノイド濃度は、血漿１ｍＬ当たりクルクミノイド約５００ｎｇ±血漿１ｍＬ当たりクルクミノイド１００ｎｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項７】
総クルクミン血漿濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣ）として２４時間にわたって測定されるヒト血漿中の総クルクミノイド濃度は、約９５００ｎｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約１００００ｎｍｏｌ・ｈ／Ｌの範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項８】
５ｍｇ／体重１ｋｇのクルクミンの用量の前記可溶化物の単回投与後の関節炎ラットの血清中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の濃度として測定される抗炎症活性は、約２１００ｐｇ／ｍＬ〜約２５００ｐｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項９】
１０ｍｇ／体重１ｋｇのクルクミンの用量の前記可溶化物の単回投与後の関節炎ラットの血清中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の濃度として測定される抗炎症活性は、約１４００ｐｇ／ｍＬ〜約１８００ｐｇ／ｍＬの範囲である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１０】
５ｍｇ／体重１ｋｇのクルクミンの用量の前記可溶化物の単回投与後の関節炎ラットの血清中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の濃度として測定される抗炎症作用は、約８００ｍＵ／ｍＬ〜約９００ｍＵ／ｍＬの範囲である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１１】
農業、養魚業及び／又は園芸における、及び／又は食品衛生の分野における使用のための、及び／又は消毒薬としての、及び／又は包装の分野における、好ましくは牛肉、家禽肉又は魚肉の包装における使用のための、及び／又は消毒薬としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１２】
前記乳化剤含有量、特に前記ポリソルベート含有量は、少なくとも７０重量％、好ましくは７５重量％〜９５重量％の範囲、最も好ましくは７９重量％〜８８重量％の範囲である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１３】
最大２０重量％、好ましくは最大１５重量％のエタノールを含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１４】
最大２５重量％、好ましくは１２重量％〜２０重量％、最も好ましくは最大１０重量％のグリセロールを含有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１５】
最大１０重量％、好ましくは最大７重量％の水を更に含有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１６】
生理学的条件（ｐＨ１．１及び３７℃）下で１：５００の比の蒸留水を用いた前記可溶化物の希釈液中の前記ミセルの直径分布は、約ｄ１０＝６ｎｍ〜約ｄ９０＝２０ｎｍの範囲である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１７】
生理学的条件（ｐＨ１．１及び３７℃）下で１：５０又は１：５００の比の前記可溶化物の水中希釈で、ＩＳＯ７０２７規格の仕様に従って赤外光を使用した散乱光測定によって測定される、前記可溶化物の濁度は、２５ＦＮＵ未満、好ましくは３ＦＮＵ未満である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の可溶化物を充填したカプセルであって、軟質ゼラチンカプセル若しくは硬質ゼラチンカプセル又は例えばセルロースカプセルの形態といった軟質ゼラチンフリーカプセル若しくは硬質ゼラチンフリーカプセルである、カプセル。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の可溶化物を含有する流動物であって、食品、栄養補助食品、飲料、化粧品、及び医薬品からなる群から選択される、流動物。
【請求項２０】
前記可溶化物の水性希釈液を含む、請求項１９に記載の流動物。
【請求項２１】
栄養補助食品の消費者又は患者に、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の可溶化物、特に請求項１８に記載のカプセル中の前記可溶化物、又は請求項１９若しくは２０に記載の流動物としての前記可溶化物を、投与、特に経口投与することを含む、炎症、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患を治療及び／又は予防するための、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール、特にＬＤＬコレステロール、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させるための、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減させるための、特に脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、特にテイ・サックス病、動脈硬化症、心疾患、関節炎を治療及び／又は予防するための調合薬としての方法。
【請求項２２】
前記可溶化物は、前記栄養補助食品の消費者又は患者に、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲のクルクミンの用量で、好ましくは０．８１ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、特に１日１回投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記可溶化物は、前記栄養補助食品の消費者又は患者に、１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２ｍｇ／体重１ｋｇの範囲のボスウェリア用量で、好ましくは１．６２ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、特に１日１回投与される、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記可溶化物は、前記栄養補助食品の消費者又は患者に、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲のキサントフモール用量で、好ましくは０．８１ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
（ｄ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を準備する工程と、
（ｅ）少なくとも１つの更なる活性物質、特にボスウェリア・セラータ抽出物及び／又はキサントフモールを添加する工程と、
（ｆ）クルクミン粉末を添加する工程と、
を含み、
工程（ａ）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度に、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度に、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱することを含み、
工程（ｂ）は、工程（ａ）と比較して温度を変化させずに保つこと、又は６０℃〜７５℃の範囲の温度に、好ましくは６１℃〜７０℃の範囲の温度に、最も好ましくは６３℃〜６７℃の範囲の温度に加熱することを含み、
工程（ｃ）は、８２℃〜９７℃の範囲の温度に、好ましくは８３℃〜９２℃の範囲の温度に、最も好ましくは８５℃〜８９℃の範囲の温度に加熱することを含む、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の可溶化物を生産する方法。
【請求項２６】
工程（ｂ）の前に、４０℃〜６２℃の範囲の温度で、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度で、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度で水を添加することを含む工程（ｂ１）が実施される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｂ１）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度で、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度で、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度でエタノールを添加することを更に含む、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物と、少なくとも第１の活性物質、特にα−リポ酸とを準備することによって、第１の調製物を調製する工程と、
（ｂ）水と、少なくとも１つの更なる活性物質、特にセラペプターゼとを準備することによって、第２の調製物を調製する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）からの該第２の調製物に、少なくとも１つの更なる活性物質、特にキサントフモール及び／又はボスウェリア・セラータ抽出物及び／又はグラボノイド及び／又はレスベラトロール及び／又はコエンザイムＱ１０を添加して、クルクミン粉末を添加する工程と、
（ｄ）工程（ａ）からの該第１の調製物と、工程（ｃ）からの該第２の調製物とを組み合わせる工程と、
なお、工程（ａ）〜工程（ｄ）の実行中、温度は１８℃〜２２℃の範囲であり、
（ｅ）８０℃〜９７℃の範囲の温度に、好ましくは８３℃〜９２℃の範囲の温度に、最も好ましくは８５℃〜８９℃の範囲の温度に加熱する工程と、
を含む、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の可溶化物を生産する方法。
【請求項２９】
工程（ｃ）は、エタノール及び／又はグリセロール及び／又はＭＣＴオイル及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を添加することを更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ｂ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物並びにグリセロール並びにエタノールを準備する工程と、
（ｂ）少なくとも１つの更なる活性物質、特にホップ由来の硬質樹脂のエタノール抽出物、特にＸａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ粉末を添加する工程と、
なお、工程（ａ）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度に、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度に、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱することを含み、
なお、工程（ｂ）は、６０℃〜７５℃の範囲の温度に、好ましくは６１℃〜７０℃の範囲の温度に、最も好ましくは６３℃〜６７℃の範囲の温度に加熱することを含み、
（ｃ）クルクミン粉末を、７０℃〜９２℃の範囲の温度で、好ましくは７５℃〜８７℃の範囲の温度で、最も好ましくは７８℃〜８２℃の範囲の温度で添加する工程と、
（ｄ）グラボノイドを、８０℃〜９７℃の範囲の温度への、好ましくは８３℃〜９２℃の範囲の温度への、最も好ましくは８５℃〜８９℃の範囲の温度への加熱下で添加する工程と、
を含む、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の可溶化物を生産する方法。
【請求項３１】
クルクミン可溶化物と、少なくとも１つの更なる活性物質の可溶化物とを、特に１：１の量比の個々の可溶化物で混合することによって、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の可溶化物を生産する方法。
【請求項３２】
（ａ）ホップ由来の硬質樹脂のエタノール抽出物、特にＸａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ粉末を準備するする工程と、
（ｂ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を添加する工程と、
を含み、
工程（ｂ）は、８０℃〜９５℃の範囲の温度に、好ましくは８１℃〜９０℃の範囲の温度に、最も好ましくは８３℃〜８７℃の範囲の温度に加熱することを含む、特に請求項３１に記載の方法における使用のための、キサントフモール可溶化物を生産する方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）の前に、ホップ由来の硬質樹脂のエタノール抽出物、特にＸａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ粉末を、４０℃〜６２℃の範囲の温度への、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度への、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度への加熱下でエタノール中に溶解することを含む工程（ｂ１）が実施される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（ａ）水と、酵素、特にセラペプターゼとを準備する工程と、
（ｂ）ＭＣＴオイルを添加する工程と、
（ｃ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を添加する工程と、
を含み、
工程（ａ）を実施する間、温度は１８℃〜２２℃の範囲であり、工程（ｂ）は、７７℃〜９３℃の範囲の温度に、好ましくは８０℃〜９０℃の範囲の温度に、最も好ましくは８３℃〜８７℃の範囲の温度に加熱することを含む、特に請求項３１に記載の方法における使用のための、酵素可溶化物、特にセラペプターゼ可溶化物を作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１に記載の使用のためのクルクミンと、任意選択で少なくとも１つの更なる活性物質とを含む可溶化物に関する。さらに、本発明は、かかる可溶化物を含有する流動物、かかる可溶化物又は流動物を充填したカプセル、及びかかる可溶化物を含有する栄養補助食品及び／又は調合薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
クルクミンは、様々な潜在的な薬理学的特性に基づいて、活性物質として議論されている。例えば、クルクミンの抗酸化作用に関して、またクルクミンの抗炎症作用に関して、更にウイルス及び細菌並びに癌に対する有効性に関して指摘されている。したがって、適応症は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、結腸直腸腫瘍、膵臓癌、及び肝機能障害であり得る。
【０００３】
経口摂取後に血流に入ることが可能となるには、活性物質は、小腸血液関門を通過しなくてはならず、続いて、肝臓で代謝されて、生体利用可能な画分として肝静脈に入る。体内に摂取及び放出される総活性物質の残りは、腸で微生物により分解されるか、又は糞便若しくは胆汁とともに排除される。
【０００４】
本発明者らは、天然クルクミンと比較して、大幅に増加されたバイオアベイラビリティを有するクルクミン可溶化物を既に創出している。この可溶化物は、特許文献１に記載されている。驚くことに、このクルクミン可溶化物はまた、その高いバイオアベイラビリティの他に、その特定の配合で、特に炎症又は癌と関連付けられる疾患症状の低減に対して、予期せぬほど大きな効果を有することが、幾つかの研究で見出されている。
【０００５】
天然形態と比較した、本発明による活性物質のミセル化に起因した毒性は、細胞生存率に関するＭＴＴアッセイを用いた研究に基づいて除外され得る。ＭＴＴアッセイによる細胞生命力の検証は、水溶性の黄色色素である臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の、水不溶性の青紫色ホルマザンへの還元に基づいている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１４０９４９２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明者らは、クルクミンの健康促進特性又は治癒特性を、少なくとも１つの更なる活性物質との組合せを考慮しても、ヒト又は動物生物に利用可能にする配合物を提供するという課題を定めてきた。特に、本発明の目的は、少なくとも１つの更なる活性物質と組み合わせて、クルクミンの可能な限り最も高いバイオアベイラビリティを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
これらの目的は、請求項１に記載の可溶化物を用いて、驚くほど簡素な方法で達成される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１ａ】血清ＣＲＰレベル（ｐｇ／Ｌ）に対する天然形態及び可溶化形態のクルクミン、並びにジクロフェナクの効果を示す図である。
【図１ｂ】ジクロフェナクと比較した、血清ＣＲＰレベル（ｐｇ／Ｌ）に対するボスウェリア又はキサントフモールのいずれかと一緒に投与された場合の天然形態及び可溶化形態のクルクミン（５ｍｇ／ｍＬ）の効果を示す図である。
【図２】血清ＭＰＯレベル（ｍＵ／ｍＬ）に対する天然形態及び可溶化形態のクルクミン、並びにジクロフェナクの効果を示す図である。
【図３】ジクロフェナクと比較した、血清ＭＰＯレベル（ｍＵ／ｍＬ）に対するボスウェリア又はキサントフモールのいずれかと一緒に投与された場合の天然形態及び可溶化形態のクルクミンの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
この可溶化物は、特に炎症、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患の治療及び／又は予防における調合薬としての、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール、特にＬＤＬコレステロール、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させるための、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減させるための、特に脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、特にテイ・サックス病、動脈硬化症、心疾患、関節炎を治療及び／又は予防するための調合薬としての使用のために、１０重量％以下、好ましくは７．５重量％以下、最も好ましくは６重量％の含有量のクルクミンと、１３〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの乳化剤、すなわち、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物とからなるか、又はそれらを含有し、クルクミンが負荷されたミセルの平均直径は、５ｎｍ〜４０ｎｍ、好ましくは６ｎｍ〜２０ｎｍ、最も好ましくは７ｎｍ〜１０ｎｍである。
【００１１】
本発明者は、治癒プロセス又は健康の維持に対するクルクミンのプラス効果が、驚くことに、少なくとも部分的に他の活性物質と組み合わせて、相乗的に利用され得ることを更に見出した。有利な実施の形態において、本発明は、１０重量％以下、好ましくは８重量％以下、最も好ましくは３重量％〜７重量％の含有量のクルクミンと、少なくとも１つの更なる活性物質と、１８未満、好ましくは１３〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する少なくとも１つの乳化剤、特に、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物とからなるか、又はそれらを含有する可溶化物を提供する。
【００１２】
有利な実施の形態において、可溶化物は、特に０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲のクルクミン用量で、好ましくは０．８１ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、特に１日１回経口投与され得る形態で提供される。
【００１３】
本出願の目的で、「活性物質」という用語は、薬学的に有効な濃度で提供され、好ましくは薬学的効果を得る目的で添加される物質を指す。ここで、各々の活性物質の名称は、身体中で、活性物質に及び／又はその生物学的に活性な形態に変換される物質もまた包含すると理解される。
【００１４】
本出願の目的で、これらの「活性物質」は、エネルギー代謝でもなく、また同化又は異化代謝でもなく、植物によって化学化合物として生産される二次性植物性化学物質を含む。二次性植物性化学物質の一群、したがって、本出願の趣旨での活性物質は、フラボノイドである。本出願の趣旨での活性物質はまた、レスベラトロール又は甘草由来のポリフェノール等の天然ポリフェノール、及び天然フェノール、特にキサントフモール等のカルコンを含み、また植物抽出物、すなわち、抽出剤（extractant）を使用して植物又は植物の一部から抽出された物質を含む。これらは、ホップからの、又は甘草植物の根の材料からの抽出物を含む。活性物質は、依然として抽出剤中に溶解されたままでも、「抽出物」と称される。
【００１５】
本出願の趣旨での活性物質はまた、酵素を含む。本出願における活性物質としての酵素の一例は、セラペプターゼである。しかしながら、本出願は、この酵素に限定されない。
【００１６】
フランキンセンスの木の樹脂からの抽出物、すなわちボスウェリア・セラータ（Boswellia serrata）抽出物は、まとめて総ボスウェル酸（「総ＢＡ」）と称される場合が多い幾つかの五員環トリテルペンを含有する。「ボスウェル酸」という用語は、上述のフランキンセンスの木の樹脂中に天然に存在する化学化合物群を指す。２つの基本構造は、α−ボスウェル酸及びβ−ボスウェル酸である。また、ボスウェル酸の幾つかの誘導体、特に１１位にケト基を保有し、及び／又は３位でアセチル化された化合物が知られている。特に、薬理学的効果の観点で重要であると現在みなされているボスウェル酸は、α−ボスウェル酸（αＢＡ）及びβ−ボスウェル酸（βＢＡ）並びにそれらの誘導体である１１−ケト−β−ボスウェル酸（ＫＢＡ）；ＣＡＳ  １７０１９−９２−０及び３−Ｏ−アセチル−１１−ケト−β−ボスウェル酸（ＡＫＢＡ）；ＣＡＳ  ６７４１６−１６−９、及び３−Ｏ−アセチル−α−ボスウェル酸（ＡαＢＡ）、及び３−Ｏ−アセチル−β−ボスウェル酸（ＡβＢＡ）を含む。特に、誘導体ＡＫＢＡは、抗炎症作用を有するとみなされている。
【００１７】
本出願の文脈において、特に「ボスウェリア可溶化物」という用語中の「ボスウェリア」という用語は、「ボスウェリア」という用語がフランキンセンスの木の樹脂由来の活性物質を指す、すなわち、少なくとも１つのボスウェル酸及び／又はボスウェル酸の少なくとも１つの誘導体を指すという趣旨で使用される。「ボスウェル酸可溶化物」という用語は、少なくとも１つのボスウェル酸誘導体も含有し得る少なくとも１つのボスウェル酸のミセル配合物を指す。
【００１８】
キサントフモールは、ホップ中に天然に存在するフラボノイドである。キサントフモールは、カルコンに帰属され、これまでホップ中で唯一同定されたプレニル化植物ポリフェノールである。より苦いホップ変種は、アロマ変種よりも非常に高い含有量のキサントフモールを有する。試験において、キサントフモールは、癌細胞の出現及び発達に対して有効であることがわかった。研究室実験において、キサントフモールは、脳の神経細胞を防御することが可能であり、したがって、場合によっては、アルツハイマー病又はパーキンソン病のような疾患の経過を遅らせるのを助長することができることが更に見出された。
【００１９】
中鎖トリグリセリド中の疎水性物質である甘草ポリフェノールからなる甘草フラボノイドオイル（ＬＦＯ）は、体脂肪の減少と関連付けられる減量効果を有する。さらに、抗酸化特性は、甘草のエタノール抽出物に起因する。３％のグラブリジン濃度を有する甘草フラボノイドオイルは、「ＫＡＮＥＫＡ  ＧＬＡＶＯＮＯＩＤ（商標）」という商品名を有する。それを、以下で「グラボノイド」と称する。
【００２０】
レスベラトロールは、ポリフェノールに属する抗酸化特性を有するフィトアレキシンである。この物質は、ブドウ中に、例えば、赤ブドウの皮中に、比較的大量でも見出されているが、ラズベリー、クワ、プラム、ピーナッツ、及びイタドリ（Japanese Knotweed）においても見出される。レスベラトロールはまた、ブドウの木自体から単離することもできる。オンライン百科事典のウィキペディアへのエントリによれば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究により、アテローム性動脈硬化症、心疾患、アルツハイマー病、関節炎、及び幾つかの自己免疫疾患等の疾患において、潜在的な抗癌活性及び有益な効果の根拠が示されている。
【００２１】
セラチア属（Serratia）ペプチダーゼ又はセラペプターゼは、カイコの腸に生息するセラチア属の細菌によって生産されるタンパク質分解酵素である。セラペプターゼは、疼痛、炎症、外傷性腫脹、及び生物による過剰な粘液分泌を緩和するのに有益な効果を有するとされている。セラペプターゼは、アセチルサリチル酸、イブプロフェン又は他の非ステロイド系鎮痛薬と同様に、抗炎症及び鎮痛のような効果があるとされている。セラペプターゼはまた、組織において線維素溶解性抗炎症活性及び抗浮腫活性を誘導するとされている。全ての酵素と同様に、セラペプターゼは、胃によって生産される酸に対して感受性が高い。したがって、胃の通過を可能する配合物中で提供することが、本発明の目的である。
【００２２】
本発明による可溶化物は、１０重量％以下、好ましくは８重量％以下、最も好ましくは４．７重量％〜６．６重量％の含有量で、１つ以上のボスウェル酸及び／又は１つ以上のボスウェル酸誘導体を含有し得る。
【００２３】
高い比率のボスウェリアに起因して、本発明は、それらの有利な実施の形態において、可溶化物が、１つ以上のボスウェル酸及び／又は１つ以上のボスウェル酸誘導体の供給源として、酢酸エチルを使用した抽出によってボスウェリア・セラータの植物の樹脂から得られる抽出物を含有し、ボスウェル酸は、この抽出物中に少なくとも８５重量％の濃度で含有されることを意図する。
【００２４】
本発明による可溶化物は、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、最も好ましくは１重量％〜３重量％の量で、キサントフモールを含有し得る。
【００２５】
高い比率のキサントフモールに起因して、本発明は、それらの有利な実施の形態において、可溶化物が、キサントフモールの供給源として、ホップ由来の硬質樹脂のエタノール抽出物を含有し、この抽出物中のキサントフモール濃度は、６５重量％〜９５重量％の範囲であり、好ましくは８０重量％〜９２重量％の範囲の濃度であることを意図する。特に、以下でより詳述される「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ」又は「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ」という製品は、本発明の文脈におけるキサントフモール供給源として使用され得る。
【００２６】
本発明による可溶化物は、３５重量％以下、好ましくは２０重量％以下、最も好ましくは０．３重量％〜１７重量％の量で、甘草の根抽出物を含有する流動物、特に甘草の根抽出物の疎水性溶液、好ましくはグラボノイド、及び／又はグラブリジンを含有し得る。
【００２７】
本発明による可溶化物は、１重量％〜１５重量％の範囲、最も好ましくは５重量％〜１０重量％の範囲のレスベラトロールを含有し得る。
【００２８】
本発明による可溶化物は、最大３重量％の範囲、好ましくは０．１重量％〜２重量％の範囲、最も好ましくは０．１８重量％〜０．３５重量％の範囲で、セラペプターゼを含有し得る。
【００２９】
本発明による可溶化物は、最大１０重量％の範囲、好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲、最も好ましくは０．５重量％〜１．５重量％の範囲で、コエンザイムＱ１０を含有し得る。
【００３０】
本発明による可溶化物は、最大１０重量％の範囲、好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲、最も好ましくは０．８重量％〜２．５重量％の範囲で、α−リポ酸を含有し得る。
【００３１】
クルクミンと、少なくとも１つの更なる活性物質とからなるか、又はそれらを含有する可溶化物はまた、抗生物質としての、及び／又は炎症、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患の治療及び／又は予防における調合薬としての、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール、特にＬＤＬコレステロール、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させるための、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減させるための、特に脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、特にテイ・サックス病、動脈硬化症、心疾患、関節炎を治療及び／又は予防するための調合薬としての使用のための、本発明の文脈内で有利に提供され得るか、又は用いられ得る。
【００３２】
特に、本発明は、抗炎症薬としての、及び／又は抗生物質としての、及び／又は癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）に対して効果を有する調合薬としての、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール低減用調合薬、特にＬＤＬコレステロールに関するコレステロール低減用調合薬としての、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させる効果を有する調合薬としての、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減するための、特に脂肪肝、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、特にテイ・サックス病、動脈硬化症、心疾患、関節炎に対する効果を有する調合薬としての使用のための、上述の可溶化物を提供する。
【００３３】
また、本発明による可溶化物に関して、本文脈において、上述の可溶化物の形態のクルクミン５００ｍｇの経口投与の１時間後に測定されるヒト血漿中の総クルクミノイド濃度は、血漿１ｍＬ当たりクルクミノイド約５００ｎｇ±血漿１ｍＬ当たりクルクミノイド１００ｎｇであることが、有利であると証明されている。総クルクミン血漿濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣ）として２４時間にわたって測定されるヒト血漿中の総クルクミノイド濃度は、約９５００ｎｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約１００００ｎｍｏｌ・ｈ／Ｌの範囲である。したがって、可溶化物は、経口投与後でさえ、大いに身体に利用可能である。
【００３４】
本発明は、有利には、非常に良好な抗炎症特性を有する可溶化物を提供する。５ｍｇ／体重１ｋｇのクルクミンの用量での本発明による可溶化物の単回投与後の関節炎ラットの血清中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の濃度として測定される抗炎症活性は、約２１００ｐｇ／ｍＬ〜約２５００ｐｇ／ｍＬの範囲であり、１０ｍｇ／体重１ｋｇのクルクミンの用量での可溶化物の単回投与後の抗炎症活性は、約１４００ｐｇ／ｍＬ〜約１８００ｐｇ／ｍＬの範囲である。
【００３５】
５ｍｇ／体重１ｋｇのクルクミンの用量での可溶化物の単回投与後の関節炎ラットの血清中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の濃度として測定される抗炎症作用は、約８００ｍＵ／ｍＬ〜約９００ｍＵ／ｍＬの範囲である。これらの値は、以下でより詳細に説明するように、天然クルクミンに関する値よりも著しく低い。
【００３６】
５ｍｇ／体重１ｋｇのクルクミン及び１０ｍｇ／体重１ｋｇのボスウェル酸の用量での可溶化物の単回投与後の関節炎ラットの血清中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の濃度として測定される、クルクミン及びボスウェリアを含む本発明の可溶化物の抗炎症活性は、それぞれ、同じ用量の天然クルクミン及びボスウェリアの投与後の約３２００ｐｇ／ｍＬ〜約３５００ｐｇ／ｍＬと比較して、約１２００ｐｇ／ｍＬ〜約１５００ｐｇ／ｍＬの範囲である。
【００３７】
５ｍｇ／体重１ｋｇのクルクミン及び１０ｍｇ／体重１ｋｇのボスウェル酸の用量での可溶化物の単回投与後の関節炎ラットの血清中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の濃度として測定される、クルクミン及びボスウェリアを含む本発明の可溶化物の抗炎症作用は、約７５０ｍＵ／ｍＬ〜約８１５ｍＵ／ｍＬの範囲であり、したがって、それぞれ、同じ用量の天然クルクミン及びボスウェリアの投与後の約１１５０ｍＵ／ｍＬ〜約１２５０ｍＵ／ｍＬよりも著しく低い。
【００３８】
酵素単位（Ｕ）は、酵素活性を示すカタール（ｋａｔ）で置き換えられる単位である。カタールが使用される場合には、数値が変化するため、酵素単位（Ｕ）は、医学及び臨床化学で使用され続けている。１酵素単位Ｕは、１分当たりの１マイクロモルの基質変換に相当する。
【００３９】
さらに、本発明は、農業、養魚業及び／又は園芸における、及び／又は食品衛生の分野における使用のための、及び／又は消毒薬（disinfectant）としての、及び／又は包装の分野における、好ましくは牛肉、家禽肉又は魚肉の包装における使用のための、及び／又は消毒薬（disinfectant）としての使用のための本発明による可溶化物を提供する利点を示す。
【００４０】
特に、唯一の活性物質としてクルクミンを有する可溶化物に関して、食品の病原菌汚染の観点から、本発明による可溶化物による処理が、微生物負荷を著しく低減させることを示すことが可能であった。クルクミンは、この場合では光増感剤として有効である。クルクミンは、微生物によって感染された表面に局所的に適用されて、そこで微生物によって吸収され、次に、その表面は、光に曝されて、それにより、光増感剤が活性化され、続いて、微生物中に活性酸素種（「酸素ラジカル」）を生じ、微生物はそれにより死滅される。
【００４１】
食品分野では、例えば、抗微生物包装では、食肉等の食品に本発明による可溶化物の水溶液を噴霧して、ＰＰ、ＰＥ、ＰＣ等で作製される透明フィルム中に該食品を包装し、続いて、既に包装された食品の表面が無菌状態を維持するように光に曝される。他の品目の無菌包装に相当する用途はまた、本発明の範囲内にある。これは、例えば、手術器具及び同様の用具の包装を含む。
【００４２】
このタイプの用途に関する本発明による可溶化物としての配合物の利点は、処理された表面の色彩の負荷が、実質的に完全に排除され得るように、活性物質、特に、クルクミンが非常に高い水性希釈液中で使用することができることである。多数の非常に小さなミセルに起因して、可溶化物の活性物質の一様で十分な分布は、強力な希釈液を用いた場合でさえ、処理される表面上で達成される。これは、例として、簡素で非常にコスト効率の良い方法で、たいていの無菌可能性がある包装の分野における本発明の適用を可能にする。
【００４３】
活性物質の安定なミセルを提供するために、乳化剤含有量、特にポリソルベート含有量は、可溶化物中に含有される更なる構成成分に応じて、本発明の文脈内で、少なくとも７０重量％、好ましくは７５重量％〜９５重量％の範囲、最も好ましくは７９重量％〜８８重量％の範囲であり得る。
【００４４】
特定の用途に応じて、本発明の可溶化物は、例えば、最大２０重量％、好ましくは最大１５重量％のエタノール、及び／又は最大２５重量％、好ましくは１２重量％〜２０重量％、最も好ましくは最大１０重量％のグリセロール、及び／又は更に最大１０重量％、好ましくは最大７重量％の水を含有し得る。エタノールを添加する場合、ポリソルベートの含有量は低減することができ、それは、ＷＨＯによって推奨されるポリソルベートに関するＡＤＩ値（２５ｍｇ／体重１ｋｇ）を考慮して有益な点である。ポリソルベートの含有量はまた、グリセロールを添加することによって低減することができる。
【００４５】
本発明の可溶化物は、胃の通過の生理学的条件下でさえ、小さな平均粒径を有する狭い粒径分布を示し、ｐＨ１．１及び３７℃で、１：５００の比の希釈水を用いた可溶化物の希釈液中のミセルの直径の分布は、約ｄ１０＝６ｎｍ〜約ｄ９０＝２０ｎｍの範囲である。これらの値は、体積分布から決定された。可溶化物のミセルの粒径分析の詳細は、以下で論述される。
【００４６】
本発明によりミセル化されていないクルクミンの組成物又はクルクミンと少なくとも１つの更なる活性物質との組成物と比較したバイオアベイラビリティの改善は、可溶化物の濁度の測定によって示され、濁度は、測定技法にはるかに利用しやすい。本発明による配合物の結果として、生理学的条件（ｐＨ１．１及び３７℃）下で１：５０又は１：５００の比の可溶化物の水中希釈で、ＩＳＯ７０２７規格の仕様に従って赤外光を使用した散乱光測定によって測定される可溶化物の濁度は、好ましくは２５ＦＮＵ未満、より好ましくは３ＦＮＵ未満である。
【００４７】
消費者又は患者にとってより簡素で利便性の高い方法で、本発明の可溶化物の口腔適用を容易にするために、本発明はまた、上述するような可溶化物を充填したカプセルを提供し、ここで、カプセルは、軟質ゼラチンカプセル若しくは硬質ゼラチン、又は例えばセルロースカプセルの形態といった軟質ゼラチンフリーカプセル若しくは硬質ゼラチンフリーカプセルである。
【００４８】
さらに、本発明の文脈において、本発明による可溶化物は、他の流動物、特に液体に取り込まれてもよい。活性物質を充填した小さなミセルは、取り込まれることで保持される。したがって、本発明はまた、上述するような可溶化物を含有する流動物を提供し、ここで、流動物は、食品、栄養補助食品、飲料、化粧品、及び医薬品からなる群から選択される。本発明の文脈において、流動物は特に、可溶化物の水性希釈液を含み得る。
【００４９】
本発明は、炎症、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患を治療及び／又は予防するための、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール、特にＬＤＬコレステロール、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させるための、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減させるための、特に脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、特にテイ・サックス病、動脈硬化症、心疾患、関節炎を治療及び／又は予防するための調合薬としての、黄斑色素密度を改善するための方法を更に提供し、ここで、上記方法は、栄養補助食品の消費者又は患者に、本発明による可溶化物を、特にカプセル中の、又は流動物としての本発明による可溶化物を、特に１日１回投与、特に経口投与することを含む。
【００５０】
本発明の方法の好ましい実施の形態において、前記可溶化物は、前記栄養補助食品の消費者又は患者に、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲のクルクミンの用量で、好ましくは０．８１ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与される。
【００５１】
本発明の方法の好ましい実施の形態において、前記可溶化物は、前記栄養補助食品の消費者又は患者に、１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２ｍｇ／体重１ｋｇの範囲のボスウェリア用量で、好ましくは１．６２ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与される。
【００５２】
本発明の方法の好ましい実施の形態において、前記可溶化物は、前記栄養補助食品の消費者又は患者に、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇの範囲のキサントフモール用量で、好ましくは０．８１ｍｇ／体重１ｋｇの用量で投与される。
【００５３】
クルクミンと少なくとも１つの更なる活性物質とを含む本発明による可溶化物を生産するために、個々に調製した可溶化物を一緒に混合すること、又は、クルクミンと少なくとも１つの更なる活性物質とを含有する可溶化物を直接調製することのいずれかが可能である。
【００５４】
本発明は、上述するような可溶化物を生産する方法を更に提供する。クルクミン及び少なくとも１つの更なる活性物質の同時ミセル化が望ましい場合、本発明は、
（ａ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を準備する工程と、
（ｂ）少なくとも１つの更なる活性物質、特にボスウェリア・セラータ抽出物及び／又はキサントフモールを添加する工程と、
（ｃ）クルクミン粉末を添加する工程と、
を含み、
工程（ａ）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度に、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度に、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱することを含み、
工程（ｂ）は、工程（ａ）と比較して温度を変化させずに保つこと、又は６０℃〜７５℃の範囲の温度に、好ましくは６１℃〜７０℃の範囲の温度に、最も好ましくは６３℃〜６７℃の範囲の温度に加熱することを含み、
工程（ｃ）は、８２℃〜９７℃の範囲の温度に、好ましくは８３℃〜９２℃の範囲の温度に、最も好ましくは８５℃〜８９℃の範囲の温度に加熱することを含む、作製方法の上記の第１の変形を提供する。
【００５５】
この作製方法は、水性希釈液中で、クルクミン及び少なくとも１つの更なる活性物質を負荷したミセルを形成することが可能な可溶化物を生産することを可能にする。また、この目的で、適切に対応される温度制御下で、予備工程において、少なくとも２つの活性物質を互いに混合して、続いて、それらを組み合わせた形態で、混合物として添加することが可能である。
【００５６】
特に、工程（ｂ）の前に、４０℃〜６２℃の範囲の温度で、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度で、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度で水を添加することを含む工程（ｂ１）を実施することが可能である。
【００５７】
さらに、又は或いは、工程（ｂ１）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度で、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度で、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度でエタノールを添加することを含み得る。
【００５８】
クルクミン及び少なくとも１つの更なる活性物質の同時ミセル化を含む作製方法に関する別の選択肢は、
（ａ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物と、少なくとも第１の活性物質、特にα−リポ酸とを準備することによって、第１の調製物を調製する工程と、
（ｂ）水と、少なくとも１つの更なる活性物質、特にセラペプターゼとを準備することによって、第２の調製物を調製する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）からの該第２の調製物に、少なくとも１つの更なる活性物質、特にキサントフモール及び／又はボスウェリア・セラータ抽出物及び／又はグラボノイド及び／又はレスベラトロール及び／又はコエンザイムＱ１０を添加して、クルクミン粉末を添加する工程と、
（ｄ）工程（ａ）からの該第１の調製物と、工程（ｃ）からの該第２の調製物とを組み合わせる工程と、
なお、工程（ａ）〜工程（ｄ）の実行中、温度は１８℃〜２２℃の範囲であり、
（ｅ）８０℃〜９７℃の範囲の温度に、好ましくは８３℃〜９２℃の範囲の温度に、最も好ましくは８５℃〜８９℃の範囲の温度に加熱する工程と、
を含む方法を用いた本発明の上記の第２の変形によって提供される。
【００５９】
工程（ｃ）は、エタノール及び／又はグリセロール及び／又はＭＣＴオイル及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０、及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を添加することを更に含んでもよい。
【００６０】
クルクミン及び少なくとも１つの更なる活性物質の同時ミセル化を含む作製方法に関する更なる選択肢は、
（ａ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物並びにグリセロール並びにエタノールを準備する工程と、
（ｂ）少なくとも１つの更なる活性物質、特にホップ由来の硬質樹脂のエタノール抽出物、特にＸａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ粉末を添加する工程と、
なお、工程（ａ）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度に、好ましくは４５℃〜５７℃の範囲の温度に、最も好ましくは４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱することを含み、
なお、工程（ｂ）は、６０℃〜７５℃の範囲の温度に、好ましくは６１℃〜７０℃の範囲の温度に、最も好ましくは６３℃〜６７℃の範囲の温度に加熱することを含み、
（ｃ）クルクミン粉末を、７０℃〜９２℃の範囲の温度で、好ましくは７５℃〜８７℃の範囲の温度で、最も好ましくは７８℃〜８２℃の範囲の温度で添加する工程と、
（ｄ）グラボノイドを、８０℃〜９７℃の範囲の温度への、好ましくは８３℃〜９２℃の範囲の温度への、最も好ましくは８５℃〜８９℃の範囲の温度への加熱下で添加する工程と、
を含む方法を用いた本発明の上記の第３の変形によって提供される。
【００６１】
本発明はまた、作製の少なくとも直後に、クルクミン単独を、又はそうでなければ別の活性物質単独を負荷した水性希釈液中にミセルを示す可溶化物に関する。したがって、本発明はまた、特に１：１の量比の個々の可溶化物で、クルクミン可溶化物と少なくとも１つの更なる活性物質の可溶化物とを混合することによって、上述するような可溶化物を生産する方法を提供する。
【００６２】
ここで、本発明は、例示的な実施の形態を用いて、より詳細に説明される。下記の構成成分を使用した。
【００６３】
クルクミン
Green Leaf Extraction Pvt社（インド、ケーララ）からの製品コードＥＰ−５００１の「Ｔｕｒｍｅｒｉｃ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ  Ｃｕｒｃｕｍｉｎ  Ｐｏｗｄｅｒ  ９５％」と称される製品を、クルクミンとして使用した。クルクミン粉末は、ＣＡＳ番号４５８−３７−７を有する。クルクミン粉末は、ウコン（Curcuma Longa）の根茎の溶媒抽出によって得られる天然産物である。粉末のクルクミン含有量は、製造業者の規格によると、少なくとも９５％である。このクルクミン含有量は、ＡＳＴＡ方法１８．０によって決定される。
【００６４】
また、上述のGreen Leaf社からの「ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ  ｔｕｒｍｅｒｉｃ  ９５％」に対する代替物として、以下に記載する例示的な実施の形態は、クルクミンとして、例えば、Neelam Phyto-Extracts社（インド、ムンバイ）による９５％クルクミン抽出物、又はeurochem GmbH（ドイツ、グレーベンツェル）からのクルクミンＢＣＭ−９５−ＳＧ若しくはクルクミンＢＣＭ−９５−ＣＧ、又はHenry Lamotte OILS GmbH（ドイツ、ブレーメン）からのＣｕｒｃｕｍａ  Ｏｌｅｏｒｅｓｉｎ  ９５％を使用することが可能である。
【００６５】
ボスウェリア
本出願の文脈において、「ボスウェリア」という用語は、特に、フランキンセンス植物の樹脂からの抽出物を指す。具体的には、ボスウェリア・セラータ種の抽出物が使用され、それは、Frutarom Belgium N.V.社（ベルギー、ロンデルゼール）によって製造される製品コード「ＨＣ２２５１９」の、ボスウェリア・セラータという植物学名を持つ植物の樹脂からの酢酸エチルによる抽出によって得られる抽出物であった。この抽出物を含有する可溶化物はまた、ボスウェル酸のその含有量の理由から、「ボスウェル酸可溶化物」と称される。
【００６６】
フランキンセンス植物の樹脂からの抽出物の他に、本発明による可溶化物の目的で、ボスウェル酸及び／又はボスウェル酸の誘導体を使用することも可能である。特に、下記が認められ得る：アルファ−ボスウェル酸（ＣＡＳ番号４７１−６６−９）、ベータ−ボスウェル酸（ＣＡＳ番号６３１−６９−６）並びにそれらの誘導体である３−Ｏ−アセチル−アルファ−ボスウェル酸（ＣＡＳ番号８９９１３−６０−０）、３−Ｏ−アセチル−ベータ−ボスウェル酸（ＣＡＳ番号５９６８−７０−７）、１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸（ＫＢＡ、ＣＡＳ番号１７０１９−９２−０）、及び３−Ｏ−アセチル−１１−ケト−ベータ−ボスウェル酸（ＡＫＢＡ、ＣＡＳ番号６７４１６−６１−９）。
【００６７】
キサントフモール
Simon H. Steiner, Hopfen, GmbH（ドイツ、マインブルク）による「Ｈｏｐｓｔｅｉｎｅｒ」というブランドの製品「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ」又は「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ」を、キサントフモール供給源として使用した。上記製品はともに、ホップから生産される天然産物である。活性物質は、ホップポリフェノールキサントフモールである。これは、製造業者の規格によれば、「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ」中では６５％〜８５％及び「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ」中では少なくとも８５％のキサントフモール含有量を有する黄色粉末である。
【００６８】
「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ」中のキサントフモール及びイソキサントフモールの濃度は、外部の較正標準である純粋なＸＮ（３７０ｎｍ）又はＩＸ（２９０ｎｍ）を使用して、ＵＶ分光光度分析又はＨＰＬＣ  ＥＢＣ  ７．８に従って製造業者によって定量化される。「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ」は、非常に高濃度で、プレニル化されたフラボノイドであるキサントフモールを含有する。本出願の文脈における例示的な実施の形態に関して、バッチ番号９４３２の「Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ」が使用された。
【００６９】
グラボノイド／グラブリジン
「グラボノイド」は、活性物質としてグラブリジンを含有する株式会社カネカ（日本、大阪）の組成物の製品名である。グラブリジンは、甘草植物（スペインカンゾウ（Glycyrrhiza glabra））のフラボノイドである。「Ｋａｎｅｋａ  Ｇｌａｖｏｎｏｉｄ」という製品は、製造業者によれば、甘草抽出物３０％及び食用油７０％を含有する。「Ｋａｎｅｋａ  Ｇｌａｖｏｎｏｉｄ」は、製造業者によれば、３％グラブリジンに標準化され、グラブリジンは、甘草植物のポリフェノールの主な構成成分である。グラブリジンのＣＡＳ番号は、５９８７０−６８−７である。
【００７０】
レスベラトロール
「ｅｖｅＲｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ」という製品が、レスベラトロールとして使用された。これは、発酵によって得られるトランスレスベラトロールである。この製品は、添加物を有さない白みがかった粉末として提供される。トランスレスベラトロールの含有量は、少なくとも９８重量％であり、残部は水である。この製品は、ＣＡＳ番号５０１−３６−０及び製品コードＲＳＸＯＬ  ９８００を有する。
【００７１】
セラペプターゼ
Shaanxi Pioneer Biotech Co. Ltd.からのバッチ番号ＰＢＤ  ２０１７０７０８のＳｅｒｒａｔｉｏｐｅｐｔｉｄａｓｅと称される製品が、セラペプターゼとして使用された。これは、灰白色〜薄褐色の粉末である。
【００７２】
コエンザイムＱ１０
コエンザイムＱ１０は、Xiamen Kingdomway Group社から購入された。コエンザイムＱ１０は、微生物発酵によって生産され、製造業者の規格によれば、０．５％未満のシス異性体を含有する。
【００７３】
α−リポ酸（アルファ−リポ酸）
アルファ−リポ酸は、Jiangsu Tohope Pharmaceutical Co. Ltd.（中国）から購入された。
【００７４】
ポリソルベート８０
ポリソルベート８０の供給源は、Evonik Nutrition & Care GmbH（ドイツ、エッセン）からの規格コード「Ｋ０４  ＥＵ−ＦＯＯＤ」の材料「ＴＥＧＯ  ＳＭＯ  ８０  Ｖ  ＦＯＯＤ」であった。この製品は、食品添加物Ｅ  ４３３に関してＥＵ要件に適合するものである。上述のEvonik社からのＴＥＧＯ  ＳＭＯ  ８０  Ｖの代替物として、以下で記載する例示的な実施の形態におけるポリソルベート８０として、InCoPA Gmbh（ドイツ、イラーティッセン）からのＴＥＧＯ  ＳＭＯ  ８０  Ｖ、又はCRODA GmbH（ドイツ、ネッテタール）からのＣｒｉｌｌｅｔ  ４／Ｔｗｅｅｎ  ８０−ＬＱ−（ＳＧ）、又はUnivar社若しくはKolb Distributions AG（スイス、ヘディンゲン）からのＬａｍｅｓｏｒｂ  ＳＭＯ  ２０及びＫｏｔｉｌｅｎ−Ｏ／１  ＶＬもまた、使用することが可能である。
【００７５】
ポリソルベート２０
ポリソルベート２０の供給源は、Evonik Nutrition & Care GmbH（ドイツ、エッセン）からの規格コード「Ｋ０９  ＥＵ−ＦＯＯＤ」の材料「ＴＥＧＯ  ＳＭＬ  ２０  Ｖ  ＦＯＯＤ」であった。この製品は、食品添加物Ｅ  ４３２に関してＥＵ要件に適合するものである。上述のEvonik社からのＴＥＧＯ  ＳＭＬ  ２０の代替物として、本発明の文脈内のポリソルベート２０として、CRODA GmbH（ドイツ、ネッテタール）からのＣｒｉｌｌｅｔ  １／Ｔｗｅｅｎ  ２０−ＬＱ−（ＳＧ）もまた、使用することが可能である。
【００７６】
エタノール
本出願の文脈において、エタノールは、Berkel Pfaelzische Spritfabrik GmbH & Co. KGから購入された。「ｕｎｄｅｎａｔｕｒｅｄ  ｎｅｕｔｒａｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  １４１１Ｕ  ｔａｘｅｄ」に関する規格によれば、この製品のエタノールの含有量は、約９２．６重量％〜９５．２重量％である。
【００７７】
グリセロール
本出願の文脈においてグリセロールとして使用される製品は、Glaconchemie GmbH（ドイツ、メルゼブルク）からの「Ｇｌｙｃａｍｅｄ  ９９．７％」であった。この製品のグリセロール含有量は、製造業者の規格によれば、少なくとも９９．５％である。
【００７８】
中鎖トリグリセリド
中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、中鎖脂肪酸を含有するトリグリセリドである。中鎖脂肪酸として、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸が挙げられる。これらは、ココナッツ油及びパーム核油等のトロピカル植物の脂肪中に天然に存在する飽和脂肪酸である。程度は劣るが、それらは、乳脂肪中にも含有される。自然界には、純粋なＭＣＴオイルは存在しないが、純粋なＭＣＴオイルを合成的に得ることができる。個々のＭＣＴ又は異なるＭＣＴの混合物は、本発明の範囲内の中鎖トリグリセリドとして使用され得る。中鎖トリグリセリドは、Cognis GmbH（ドイツ、モンハイム）によって製造されるＭＣＴオイルＤｅｌｉｏｓ  ＶＫ  Ｋｏｓｈｅｒの形態で、又はDHW Deutsche Hydrierwerke Rodleben GmbH（ドイツ、デッサウ＝ロスラウ）によって製造されるＣＡＳ番号７３−３９８−６１−５のＭＣＴオイル（７０／３０）  Ｒｏｆｅｔａｎ  ＧＴＣＣ  ７０／３０の形態で使用された。
【００７９】
さらに、中鎖トリグリセリドは、ＲＯＦＥＴＡＮ  ＤＴＣＣ  ７０／３０（欧州薬局方）という製品の形態で使用され得る。これは、ＣＡＳ番号７３３９８−６１−５を有するカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。この製品は、出願日に有効な欧州薬局方のモノグラフ「中鎖トリグリセリド」に対応している。製造業者は、Ecogreen Oleochemicals DHW, Deutsche Hydrierwerke GmbH（ドイツ、ロードレーベン）である。
【００８０】
混合トコフェロール
例えば、VitaeNaturals社によって製造される植物油中の７０％混合トコフェロールであるＶｉｔａｐｈｅｒｏｌｅ  Ｔ−７０  Ｎｏｎ  ＧＭＯは、混合トコフェロールとして使用され得る（Ｅ３０６、ＣＡＳ番号５９−０２−９、１６６９８−３５−４、５４−２８−４、及び１１９−１３−１）。
【００８１】
水が可溶化物の調製において添加される場合、蒸留水が使用される。
【００８２】
カイロ大学のFaculty of Pharmacy at the Institute for PharmacologyのM. T. Khayyal教授（Prof. Dr. Ing.）は、天然形態で、及び本発明による可溶化物形態で、それぞれ、クルクミン及びクルクミンとボスウェリア又はキサントフモールとの組合せの抗炎症効果に関する研究を実施していた。
【００８３】
抗炎症マーカー及び抗酸化能を決定した。Pearsonらの方法(1956)によれば、体重１５０ｇ〜２００ｇの雌ウィスターラットを、アジュバント誘導性関節炎に曝露させた。０日目に、動物に、足底下注射（subplantar injection）によって、右後足にフロイントアジュバント（ＦＣＡ）０．１ｍｌを投与した。動物を、それぞれ８匹の動物を含む１２個のグループに無作為に分けた。
【００８４】
グループ１は、対照群であり、
グループ２には、３ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、参照薬物としてジクロフェナクを投与し、
グループ３には、５ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、天然クルクミンを投与し、
グループ４には、５ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、本発明による可溶化されたクルクミンを投与し、
グループ５には、１０ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、天然クルクミンを投与し、
グループ６には、同じ用量で、可溶化されたクルクミンを投与し、
グループ７には、５ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、天然キサントフモールを投与し、
グループ８には、同じ用量で、可溶化キサントフモールを投与し、
グループ９には、５ｍｇ／体重１ｋｇの用量の天然クルクミンと、１０ｍｇ／体重１ｋｇの用量の天然ボスウェリア抽出物との混合物を投与し、
グループ１０には、それぞれ同じ用量で、可溶化クルクミンと、可溶化ボスウェリアとの混合物を投与し、
グループ１１には、５ｍｇ／体重１ｋｇの用量の天然クルクミンと、５ｍｇ／体重１ｋｇの用量の天然キサントフモールとの混合物を投与し、
グループ１２には、それぞれ同じ用量で、可溶化クルクミンと、可溶化キサントフモールとの混合物を投与した。
【００８５】
抽出物又は可溶化物は全て、アジュバントによるワクチン接種の０日後〜２１日後に、１日１回経口投与した。２１日後に、動物を屠殺して、血清試料を調製して、−８０℃で保管した。ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、総抗酸化能（ＴＡＣ）、及びチオバルビツール酸（正：thiobarbituric acid）反応性物質（ＴＢＡＲＳ）の測定を行った。
【００８６】
ここで、添付の図面を参照して、結果を説明する。
【００８７】
図１ａは、血清ＣＲＰレベル（ｐｇ／Ｌ）に対する天然形態及び可溶化形態のクルクミン、並びにジクロフェナクの効果を示す図である。
図１ｂは、ジクロフェナクと比較した、血清ＣＲＰレベル（ｐｇ／Ｌ）に対するボスウェリア又はキサントフモールのいずれかと一緒に投与された場合の天然形態及び可溶化形態のクルクミン（５ｍｇ／ｍＬ）の効果を示す図である。
図２は、血清ＭＰＯレベル（ｍＵ／ｍＬ）に対する天然形態及び可溶化形態のクルクミン、並びにジクロフェナクの効果を示す図である。
図３は、ジクロフェナクと比較した、血清ＭＰＯレベル（ｍＵ／ｍＬ）に対するボスウェリア又はキサントフモールのいずれかと一緒に投与された場合の天然形態及び可溶化形態のクルクミンの効果を示す図である。
【００８８】
まず、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）に対する効果について研究した。Ｃ反応性タンパク質は、抗炎症活性に特異的なマーカーである。天然形態及び可溶化形態のクルクミンはともに、用量依存的にラット血清ＣＲＰレベルを阻害したが、可溶化形態は、天然形態の２倍ほど有効であり、選択した用量でジクロフェナクよりも有意に有効であった（図１ａ）。
【００８９】
ボスウェリアが、天然形態のクルクミンと一緒に投与される場合、血清ＣＲＰに対する阻害効果は、有意に変化しない（図１ｂ）。しかしながら、クルクミン及びボスウェリアが、可溶化形態で一緒に、適切な用量で投与される場合、抗炎症効果が高められる。この点に関して、ボスウェリアは、考慮した用量のクルクミンの効果を増強するのにキサントフモールよりも優れている。
【００９０】
血漿中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、関節リウマチにおける炎症誘発性メディエーターとして中心的な役割を果たし、罹患組織への好中球顆粒の浸潤の指標である。その濃度は、関節リウマチを有する患者において高められ、酸化的ストレスを引き起こす。研究において、ＭＰＯ濃度は、可溶化クルクミンによって、同じように考慮した両投与量で効果的に低減され、ジクロフェナクと有意に異ならなかった。しかしながら、天然クルクミンは、ＭＰＯレベルに対して効果がなかった（図２）。クルクミンと一緒にボスウェリアを投与することは、天然形態及び可溶化形態の両方において、ＭＰＯレベルを低減するのにクルクミンの効果を改善しなかった。
【００９１】
酸化的ストレスは、関節リウマチ（ＲＡ）における関節破壊に寄与する主要な要因の１つである。いわゆる「活性酸素種（ＲＯＳ）」の生産の増加が、内因性抗酸化剤の供給を低減させ、最終的には、細胞の破壊をもたらす。リウマチ様関節において放出される好中球顆粒は、血清ＴＢＡＲＳの増加を示す脂質ペルオキシドの形成の増大を引き起こす酸素フリーラジカルを生じる。したがって、ＴＡＣの増大によって表される抗酸化状態の増加は、変性炎症性プロセスの発達に対する防御の指標として使用することができる。ＴＡＣのレベルとＴＢＡＲＳのレベルとの間に反比例相関が見られ、高レベルの抗酸化能ＴＡＣは、低いＴＢＡＲＳ濃度に相当する。
【００９２】
実施した研究により、考慮した両投与量で、天然形態のクルクミンは、ＴＢＡＲＳ又はＴＡＣのレベルに対して重要な効果を持たないことが示された。本発明による可溶化クルクミンは、選択した両投与量で、ＴＢＡＲＳレベルを低減させ、ＴＡＣを増大させて、ジクロフェナクの効果とほぼ違いはなかった。
【００９３】
これらのデータを以下の表にまとめる。表には、単独で、又は体重１ｋｇ当たり３ｍｇの用量のジクロフェナクと組み合わせて、１日１回２１日間投与された天然形態及び可溶化形態のクルクミン及びボスウェリアの、関節炎ラット（ｎ＝８）の血清における抗酸化能ＴＡＣ及びチオバルビツール酸反応性物質ＴＢＡＲＳに対する効果に関するデータが含まれている。平均値±平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。
【００９４】
【表１】
2020529974.tif 000002
【００９５】
表に示した結果によれば、ボスウェリアをクルクミンと一緒に、それぞれ天然形態で投与することにより、酸化的ストレスを低減させるいかなる重要な効果も示されなかった。しかしながら、可溶化形態では、これらの組合せは、関節炎ラット血清において、ＴＢＡＲＳを低減させて、ＴＡＣを増大させるのに、ジクロフェナクと同等に有効であった。
【００９６】
乳癌に関する系統（ＭＣＦ−７）及び（Ｔ４７Ｄ）、肝臓癌に関する系統（Ｈｅｐｇ−２）、結腸癌に関する系統（ＨＣＴ−１１６）、並びに前立腺癌に関する系統（ＰＣ３）の癌細胞に対抗する際の本発明によるクルクミン可溶化物の使用に関する第１の研究は、治療を免れる細胞の最小の考え得る比率を達成するという観点で、非常に良好な結果を示す。クルクミン可溶化物は、約１５％〜約２５％の範囲の「免れる割合」の低減を可能にした。
【００９７】
本発明による可溶化物の水性希釈液中のミセルの粒径分析は、別記しない限り、波長７８０ｎｍのレーザー光を使用した動的光散乱の原理に従って測定された。粒径測定は、ＰａｒｔｉｃｌｅＭｅｔｒｉｘ  ＮＡＮＯ−ｆｌｅｘ後方散乱粒子分析器を使用して実施された。測定原理は、１８０°のヘテロダイン後方散乱設定での動的光散乱（ＤＬＳ）に基づいている。
【００９８】
本発明による可溶化物の濁度の実験的測定に関して、濁度計は、標準物質懸濁液を用いて較正される。したがって、測定される光強度に代わって、較正懸濁液の濃度が表示される。そのため、任意の懸濁液が測定される場合、その表示は、各々の液体が、表示された濃度で標準物質懸濁液と同じ光散乱を引き起こすことを意味する。国際的に定義される濁度標準物質は、ホルマジンである。最も一般的な単位として、ＦＮＵ、すなわちホルマジン比濁法単位という表示が挙げられる。これは、例えば、ＩＳＯ７０７２規格の要件に応じて９０°で測定するために、水処理で使用される単位である。
【００９９】
活性物質クルクミンと、少なくとも１つの更なる活性物質とを含む本発明による可溶化物を調製するために、個々に調製された可溶化物を互いに混合すること、又はクルクミンと、少なくとも１つの更なる活性物質又は幾つかの更なる活性物質とを含有する可溶化物を直接調製することのいずれかが可能である。
【０１００】
クルクミン可溶化物
例として、７％クルクミン可溶化物が調製される。この目的で、
ポリソルベート８０    ９２５ｇと、
クルクミン粉末９５％    ７５ｇ（＝クルクミン７１．２ｇ）と、
が使用される。
【０１０１】
ポリソルベート８０を４８℃〜５２℃に加熱する。９５℃〜９７℃の範囲の温度に更に加熱しながら、クルクミン粉末を、攪拌下でポリソルベートに添加する。攪拌中に乳化剤へ均一に引き込まれるように、粉末を適切な速度で添加する。最大６０℃未満の温度に冷却した後、クルクミン可溶化物を瓶に入れる。この可溶化物を、クルクミン及びボスウェリア可溶化物の調製に使用した。
【０１０２】
ｐＨ１．１及び温度３７℃での１：５００の水中希釈で、７％クルクミン可溶化物は、０．９ＦＮＵの平均濁度を示す。
【０１０３】
しかしながら、クルクミン含有量は、例えば、ミセルの安定性の観点で、悪影響を容認する必要なく、更に増加させることができることに留意すべきである。９５％クルクミン粉末１００ｇ及びポリソルベート８０  ９００ｇからなる組成物は、９５％クルクミン粉末１２０ｇ及びポリソルベート８０  ８８０ｇ、又は９５％クルクミン粉末７０ｇ及びポリソルベート８０  ９３０ｇからなる組成物と同様に安定な生成物を生じる。
【０１０４】
さらに、ポリソルベート８０は、ポリソルベート２０で完全に又は部分的に置き換えられてもよい。例えば、ポリソルベート２０だけを用いてクルクミン可溶化物を調製するためには、ポリソルベート２０  ８９４ｇ及び９５％クルクミン粉末１０６ｇが使用され得る。ポリソルベート２０を、約６３℃〜約６７℃に加熱する。攪拌しながら、クルクミン粉末を、ポリソルベート２０に徐々に添加する。クルクミン粉末を添加しながら、約８３℃〜約８７℃へ加熱を続ける。得られた可溶化物を約４５℃未満に徐々に冷却することで、瓶に入れる準備が整う。
【０１０５】
他の場合では、これらの変形の調製は、上述に対応する。最大約１１％の可溶化物が、このようにして生産され得る。
【０１０６】
１．５％セラペプターゼ可溶化物
以下のものを使用する：
１５ｇ        セラペプターゼ：セラチオペプチダーゼ２００００Ｕ／ｍｇ＝３００００００００Ｕ、
１５ｇ        水、
１６．５ｇ    ＭＣＴオイル、
９５３．５ｇ  ポリソルベート８０。
【０１０７】
１８℃〜２２℃の範囲の温度で、水をセラペプターゼと混合し、混合物を均質化する。このことは、セラペプターゼが水中で可能な限り均一に分布することを意味する。これにより、セラペプターゼが水中で大部分が完全に溶解される条件が作り出される。８３℃〜８７℃の範囲の温度に加熱しながら、ＭＣＴオイルを、一定の攪拌下で、水−セラペプターゼ混合物に組み込む。攪拌は、セラペプターゼが、水中で均一に溶解するのに十分強く実施される。温度を変化させずに、ポリソルベート８０を攪拌下で添加して、均質化する。攪拌は、ポリソルベート８０が均一に分布するのに十分強く実施される。生成物を６０℃未満の温度に冷却して、瓶に入れる。続いて、それを２５℃以下での暗所で保管する。
【０１０８】
３０００００Ｕ／ｇは、酵素単位において１５ｍｇ／ｇの１．５％セラペプターゼに相当する。１：５０の水中希釈で、この可溶化物の濁度を、ｐＨ１．１及び３７℃での生理学的条件下で決定した。得られた値は、１．８ＦＮＵであった。
【０１０９】
セラペプターゼ可溶化物の粒径分析に関して、この可溶化物をまず、１：５００の比で、蒸留水で希釈して、マグネチックスターラー及びホットプレートを使用して、一定の攪拌下で３７℃に加熱した。続いて、３２％塩酸を使用して、ｐＨを１．１に調節した。次に、試料を即時に測定した。結果を以下の表にまとめ、２つの測定のデータの平均値を求めた。
【０１１０】
【表２】
2020529974.tif 000003
【０１１１】
１０％レスベラトロール可溶化物
以下のものを使用する：
１００ｇ      レスベラトロール、
４５ｇ        ＭＣＴオイル、
６００ｇ      ポリソルベート８０、
１８０ｇ      ポリソルベート２０、及び、
７５ｇ        混合トコフェロール。
【０１１２】
１８℃〜２２℃の範囲の温度で、ポリソルベート、混合トコフェロール及びＭＣＴオイルを混合して、構成成分が均一に分布するように十分に攪拌しながら均質化する。８３℃〜８７℃の範囲の温度に加熱しながら、レスベラトロールが乳化剤含有調製物へ均一に引き込まれるように十分に攪拌しながら、レスベラトロールを、ポリソルベート、ＭＣＴオイル及び混合トコフェロールの混合物又は溶液に添加する。均質で透明な生成物が得られたら、生成物を３０℃未満の温度に冷却して、瓶に入れる。生成物は黄色がかっており、透明で粘性があり、温度２５℃の暗所で保管する。
【０１１３】
治療目的で、天然形態のレスベラトロール原材料３５００ｍｇの投与を基準とする場合に、下記の計算が、同等量の可溶化物に適用される。
【０１１４】
それぞれが可溶化物６７５ｍｇを有する３つのカプセル充填物は、１日当たり２０２５ｍｇ、又は活性物質レスベラトロール２００ｍｇ及び混合トコフェロール１００ｍｇの量に相当する。１：１７のＤＶ係数を用いて、下記が適用される：レスベラトロールの純粋な物質２００ｍｇ×１７＝３４００ｍｇ。
【０１１５】
この可溶化物の濁度はまた、１：５０の水中希釈で、生理学的条件（ｐＨ１：１、３７℃）下で決定された。得られた値は、１６．１ＦＮＵであった。
【０１１６】
５％コエンザイムＱ１０可溶化物
以下のものを使用する：
５７．５ｇ    コエンザイムＱ１０、
１６０ｇ      ＭＣＴオイル、及び、
７８２．５ｇ  ポリソルベート８０。
【０１１７】
ポリソルベートを、８３℃〜８７℃の範囲の温度に加熱する。続いて、攪拌下で、コエンザイムＱ１０粉末を組み込む。攪拌は、構成成分が均一に分布するように十分強く実施される。その温度を維持しながら、又は８３℃〜８７℃の範囲の温度に再加熱しながら、コエンザイムＱ１０をポリソルベート８０中に溶解させる。続いて、温度を維持しながら、ＭＣＴオイルを組み込む。均質で透明な生成物が得られたら、生成物を６０℃未満の温度に冷却して、瓶に入れる。生成物は橙赤色であり、透明で、室温で部分的に固体である。生成物を、温度２５℃の暗所で保管する。
【０１１８】
１：５０の水中希釈での生理学的条件（ｐＨ１．１、３７℃）下での濁度の測定により、３回の測定の平均値として１１．９ＦＮＵの値が得られた（１１．４ＦＮＵ、１０．５ＦＮＵ、１３．９ＦＮＵ）。
【０１１９】
Wyatt Technology Europe GmbHによるＥｃｌｉｐｓｅプログラムでの、すなわちフィールドフローフラクショネーションによる食塩（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）及びアジ化ナトリウム（２００ｍｇ／Ｌ）の溶液中の１：５０の希釈比での試料２０マイクロリットルの粒径分析により、この可溶化物のミセルに関して、半径１６．５ｎｍを有するピークが得られた。したがって、ミセルの直径は、３３ｎｍである。
【０１２０】
１０％α−リポ酸可溶化物
以下のものを使用する：
８９６．７ｇ  ポリソルベート８０、
１０３．３ｇ  α−リポ酸。
【０１２１】
ポリソルベート８０を、２８℃〜３２℃に加熱する。攪拌下で、α−リポ酸粉末をポリソルベートに添加して、組み込む。粉末が攪拌中に乳化剤へ均一に引き込まれるような速度で、粉末を添加する。この後、８３℃〜８７℃の範囲の温度に加熱する。均質で透明な生成物が得られたら、生成物を６０℃未満の温度に冷却して、瓶に入れる。生成物は黄色であり、粘性があり、温度２５℃の暗所で保管する。
【０１２２】
生成物は、ポリソルベート２０、又はポリソルベート８０及びポリソルベート２０の混合物を使用しても生産することができる。
【０１２３】
ｐＨ１．１及び温度３７℃での１：５０の水中希釈比で、可溶化物は、平均濁度２．９ＦＮＵを示す。
【０１２４】
Wyatt Technology Europe GmbHによるＥｃｌｉｐｓｅプログラムでの、すなわちフィールドフローフラクショネーションによる食塩（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）及びアジ化ナトリウム（２００ｍｇ／Ｌ）の溶液中の１：５０の希釈比での試料２０マイクロリットルの粒径分析により、この可溶化物のミセルに関して、１０ｎｍ未満の半径を有するピークが得られた。したがって、ミセルの直径は、２０ｎｍ以下である。
【０１２５】
エタノールを有する１０％Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ可溶化物（９．２％キサントフモールに相当）
本発明によるキサントフモール可溶化物のこの変形に関して、下記を使用した：
１００ｇ  Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ（≒９２ｇのキサントフモール）
１５０ｇ  中性アルコールグレード１４１１Ｕのエタノール（９６％）、及び、
７５０ｇ  ポリソルベート８０。
【０１２６】
まず、Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ粉末を、４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱しながら、エタノール中に溶解させる。均質な溶液が作り出される。次に、ポリソルベート８０を、８３℃〜８７℃に加熱しながら、エタノール中のＸａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅの溶液に添加する。２つの流動物が攪拌下で十分に均質になるような速度で、添加を行う。得られた可溶化物を６０℃未満に冷却して、瓶に入れて、冷暗所で、すなわち、２５℃未満の温度で保管する。
【０１２７】
グリセロールを有する１５％グラボノイド可溶化物（＝０．４５％グラブリジン）
以下のものを使用した：
１５０ｇ    グラボノイド（＝４．５ｇのグラブリジン）、
１００ｇ    ９９％グリセロール、
７５０ｇ    ポリソルベート８０。
【０１２８】
まず、グリセロール及びグラボノイドを、１８℃〜２２℃の範囲の温度で、混合及び均質化した。８３℃〜８７℃に加熱しながら、ポリソルベート８０を、攪拌下でグリセロール及びグラボノイドからなる流動物に添加した。均質な可溶化物が得られるように十分強く、攪拌を実施して、均質な可溶化物を最大３０℃に冷却して、瓶に入れた後、２５℃未満の温度の暗所で保管した。
【０１２９】
上述の可溶化物を使用して、混合することによって、クルクミンと、少なくとも１つの更なる活性物質とを含む本発明による可溶化物を調製することができる。これは、例示的な実施形態３、例示的な実施形態５、例示的な実施形態６及び例示的な実施形態７を参照して、以下で記載される。
【０１３０】
例示的な実施形態１
５．４％クルクミン／６．６％ボスウェル酸の可溶化物
本発明による可溶化物のこの例示的な実施形態を直接調製した。活性物質は、同時にミセル化した。この目的のため、ここでは以下のものを使用した：
８２ｇ    ８０％ボスウェリア・セラータ抽出物（＝６５．６ｇのボスウェル酸）、
５７ｇ    ９５％クルクミン粉末（＝５４．１ｇのクルクミン）、
７０ｇ    水、
３５０ｇ  ポリソルベート２０、
４４１ｇ  ポリソルベート８０。
【０１３１】
４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱しながら、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０を互いに均質化させて、それにより、攪拌下で互いの中に溶解する。その温度を維持しながら、水及びエタノールが乳化剤溶液中に均一に溶解されるように十分強く攪拌しながら、乳化剤混合物を水と混合する。温度を変化させずに、ボスウェリア・セラータ抽出物を、攪拌下で、水で希釈した乳化剤へ組み込む。攪拌下で希釈乳化剤溶液へ均一に引き込まれるのに十分ゆっくりとした速度で、ボスウェリア・セラータ抽出物を添加する。続いて、強攪拌下で、温度を６３℃〜６７℃の範囲に上げる。クルクミン粉末を攪拌下で組み込む。クルクミンが調製物中で均一に分布して、均質化されるのに十分強く攪拌しながら、温度を８５℃〜８９℃の範囲の値に更に上げる。
【０１３２】
ｐＨ１．１及び温度３７℃での１：５００の水中希釈比で、可溶化物は、平均濁度１．９ＦＮＵを示す。
【０１３３】
本出願の文脈において、本発明による可溶化物を形成するための構成成分の均質化が、任意の可溶化物の調製物中で十分に完了したかどうかに関する検証は、レーザービームを使用して、完全なミセル化を示す生成物の透明性の測定によって得られる。かかるレーザービーム測定は、例えば、特に６５０ｎｍ〜１７００ｎｍの範囲の波長（スペクトル色赤）を有する市販のレーザーポインターを使用して、試料を照射することと、続いて、照射された可溶化物の目視検査することとによって実施され得る。検証は、反応容器をサンプリングすること、したがって、反応容器の外側ではなく、反応容器中で達成される。レーザービームは、反応容器の前面に位置するのぞき窓（sight glass）に通して、反応容器と垂直に誘導される。散乱が完全に見られずに、光の点が、単に反応容器の後方の内側表面上に出現する場合、反応容器中の得られた粒子構造は、可視光の波長よりも小さく、したがって、これは、ミセル化のプロセスが完了されたことの目視確認となる。
【０１３４】
本発明の文脈において、個々の可溶化物におけるクルクミン及びボスウェリア抽出物の含有量はまた、適用事例に応じて、示した実施例よりも著しく高くなるように調節されてもよい。
【０１３５】
例示的な実施形態２
１．８％キサントフモールを有する３．３％クルクミン／３．６％ボスウェル酸の可溶化物
以下のものを使用する：
４５ｇ    ８０％ボスウェリア・セラータ抽出物（３６ｇのボスウェル酸）、
３５ｇ    ９５％クルクミン粉末（３３．２５ｇのクルクミン）、
２３ｇ    少なくとも８０％のキサントフモールを有するＸａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ（１８．４ｇのキサントフモール）、
６０ｇ    水、
５０ｇ    エタノール（９６％）  中性アルコール、グレード１４１１Ｕ、
３５０ｇ  ポリソルベート２０、
４３７ｇ  ポリソルベート８０。
【０１３６】
４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱しながら、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０を、攪拌下で互いの中に溶解しながら、互いに均質化させる。その温度を維持しながら、乳化剤混合物を、水及びエタノールと混合する。水及びエタノールが乳化剤溶液中に均一に溶解されるように十分強く、攪拌を実施する。温度を変化させずに、ボスウェリア・セラータ抽出物及びキサントフモールを、攪拌しながら、水で希釈した乳化剤混合物へ組み込む。ボスウェリア・セラータ抽出物及びキサントフモールが攪拌下で希釈乳化剤溶液へ均一に引き込まれるように十分ゆっくりとした速度で、添加を行う。続いて、強攪拌下で、温度を６３℃〜６７℃の範囲に上げる。クルクミン粉末を、攪拌しながら組み込む。クルクミンが調製物中で均一に分布して、均質化されるように十分強く攪拌しながら、温度を８５℃〜８９℃の範囲の値に更に上げる。
【０１３７】
この後、４５℃以下の温度に冷却する。続いて、クルクミン及びボスウェル酸及びキサントフモールの可溶化物を含む濃黄色の粘性のある調製物を瓶に入れて、冷暗所で、すなわち２５℃未満で保管する。
【０１３８】
ｐＨ１．１及び温度３７℃での１：５００の水中希釈比で、可溶化物は、平均濁度１．９ＦＮＵを示す。
【０１３９】
本発明による可溶化物の粒径分析に関して、別記しない限り、この可溶化物をまず、１：５００の比で、蒸留水で希釈して、マグネチックスターラーを用いて、ホットプレートを使用して、一定の攪拌下で３７℃にした。続いて、３２％塩酸を使用して、ｐＨを１．１に調節した。次に、試料を即座に測定した。結果を以下の表にまとめる。
【０１４０】
【表３】
2020529974.tif 000004
【０１４１】
例示的な実施形態３
１．５％クルクミン／３％ボスウェル酸／２％キサントフモール／０．３５％セラペプターゼの可溶化物
下記は、上述の配合物に従って使用される：
２５０ｇ  ７％クルクミン可溶化物、
２５０ｇ  １２％ボスウェリア可溶化物、
２５０ｇ  ９．２％キサントフモール可溶化物、及び、
２５０ｇ  １．５％セラペプターゼ可溶化物。
【０１４２】
４つの全ての可溶化物を、５０℃〜６０℃の範囲の温度に加熱して、粘度を下げ、したがって、流動度を高めることができる。続いて、それらを攪拌することによって一緒に混合する。均質な完全生成物が得られたら、任意選択で６０℃未満の温度に冷却して、瓶に入れる。
【０１４３】
カプセルへの充填等の更なる加工に先立って、生成物を再び攪拌して、生成物を均質化させること、また必要に応じて、生成物を適度に、すなわち約４０℃〜５０℃の温度に加熱することは有益である。
【０１４４】
ｐＨ１．１及び温度３７℃での１：５００の水中希釈比で、可溶化物は、平均濁度１．０ＦＮＵを示す。
【０１４５】
粒径分析の結果を、以下の表にまとめる。
【０１４６】
【表４】
2020529974.tif 000005
【０１４７】
例示的な実施形態４
５％グラボノイド（＝１．８％グラブリジン）／３％クルクミン／３．５％キサントフモールの可溶化物
以下のものを使用する：
３２ｇ    ９５％クルクミン粉末（＝３０．４ｇのクルクミン）、
４４ｇ    Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ  Ｐｕｒｅ粉末（＝３５．２ｇのキサントフモール）、
６０ｇ    カネカグラボノイド（＝１．８ｇのグラブリジン）、
６０ｇ    ９６％エタノール、中性アルコールグレード１４１１Ｕ、
４４ｇ    ９９．５％グリセロール、
７６０ｇ  ポリソルベート８０。
【０１４８】
４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱しながら、ポリソルベート８０及びグリセロールを攪拌下で一緒に混合して、混合物を十分に均質化させる。温度を一定に保ちながら、均質な溶液を形成するのに十分強く攪拌しながら、エタノールをポリソルベート−グリセロール混合物へ組み込む。続いて、キサントフモールが、調製した溶液と均質に組み合わさるのに十分強い攪拌下で、温度を６３℃〜６７℃の値に上げながら、キサントフモールを、ポリソルベート、グリセロール、及びエタノールの溶液へ組み込む。
【０１４９】
続いて、温度を７８℃〜８２℃の範囲の値に上げながら、クルクミン粉末をキサントフモール可溶化物へ組み込む。キサントフモールと同様に、また以下に記載するグラボノイドの組込みと同様に、可溶化物の新たに添加される構成成分が、調製した流動物中の可溶化生成物と均質に組み合わさるように十分強く、攪拌を実施する。グラボノイドの添加に関して、温度を８５℃〜９８℃の範囲の値に更に上げる。
【０１５０】
生成物は、同時にミセル化されたクルクミン、キサントフモール、及びグラボノイドを有する可溶化物である。攪拌しながら、生成物を最大値４５℃に冷却した後、瓶に入れる。
【０１５１】
例示的な実施形態５
１．５％クルクミン／２％キサントフモール／３．５％グラボノイド（０．１％グラブリジン）／１．２％コエンザイムＱ１０の可溶化物
下記は、上述の配合物に従って使用される：
２５０ｇ  ７％クルクミン可溶化物、
２５０ｇ  ９．２％キサントフモール可溶化物、
２５０ｇ  １５％グラボノイド可溶化物、及び、
２５０ｇ  ５％コエンザイムＱ１０可溶化物。
【０１５２】
４つの全ての可溶化物を、５０℃〜６０℃の範囲の温度に加熱して、粘度を下げ、したがって、流動度を高めることができる。続いて、それらを攪拌することによって一緒に混合する。均質な完全生成物が得られたら、任意選択で６０℃未満の温度に冷却して、瓶に入れる。
【０１５３】
カプセルへの充填等の更なる加工に先立って、生成物を再び攪拌して、生成物を均質化させること、またこの目的を達成するのに必要であれば、生成物を適度に、すなわち約４０℃〜５０℃の温度に加熱することは有益である。
【０１５４】
粒径分析の結果を、以下の表にまとめる。
【０１５５】
【表５】
2020529974.tif 000006
【０１５６】
例示的な実施形態６
１．３％クルクミン／１．６％キサントフモール／３％グラボノイド（０．０９％グラブリジン）／１％コエンザイムＱ１０／２％α−リポ酸の可溶化物
下記は、上述の配合物に従って使用される：
２００ｇ  ７％クルクミン可溶化物、
２００ｇ  ９．２％キサントフモール可溶化物、
２００ｇ  １５％グラボノイド可溶化物、
２００ｇ  ５％コエンザイムＱ１０可溶化物、及び、
２００ｇ  １０％α−リポ酸可溶化物。
【０１５７】
５つの全ての可溶化物を、５０℃〜６０℃の範囲の温度に加熱して、粘度を下げ、したがって、流動度を高めることができる。続いて、それらを攪拌することによって一緒に混合する。均質な完全生成物が得られたら、任意選択で６０℃未満の温度に冷却して、瓶に入れる。
【０１５８】
カプセルへの充填等の更なる加工に先立って、生成物を再び攪拌して、生成物を均質化させること、またこの目的を達成するのに必要であれば、生成物を適度に、すなわち約４０℃〜５０℃の温度に加熱することは有益である。
【０１５９】
粒径分析の結果を、以下の表にまとめる。
【０１６０】
【表６】
2020529974.tif 000007
【０１６１】
例示的な実施形態７
０．８％クルクミン／１．５％ボスウェル酸／１％キサントフモール／１．８％グラボノイド（０．０５％グラブリジン）／０．１８％セラペプターゼ／１．２％レスベラトロール／０．６％コエンザイムＱ１０／１．２％α−リポ酸の可溶化物
下記は、上述の配合物に従って使用される：
１２５ｇ  ７％クルクミン可溶化物、
１２５ｇ  １２％ボスウェリア可溶化物、
１２５ｇ  ９．２％キサントフモール可溶化物、
１２５ｇ  １５％グラボノイド可溶化物、
１２５ｇ  １．５％セラペプターゼ可溶化物、
１２５ｇ  １０％レスベラトロール可溶化物、
１２５ｇ  ５％コエンザイムＱ１０可溶化物、及び、
１２５ｇ  １０％α−リポ酸可溶化物。
【０１６２】
８つの全ての可溶化物を、５０℃〜６０℃の範囲の温度に加熱して、粘度を下げ、したがって、流動度を高めることができる。続いて、それらを攪拌することによって一緒に混合する。均質な完全生成物が得られたら、任意選択で６０℃未満の温度に冷却して、瓶に入れる。
【０１６３】
カプセルへの充填等の更なる加工に先立って、生成物を再び攪拌して、生成物を均質化させること、またこの目的を達成するのに必要であれば、生成物を適度に、すなわち約４０℃〜５０℃の温度に加熱することは有益である。
【０１６４】
ｐＨ１．１及び温度３７℃での１：５０の水中希釈比で、可溶化物は、平均濁度１２．５ＦＮＵを示す。
【０１６５】
粒径分析の結果を、以下の表にまとめる。
【０１６６】
【表７】
2020529974.tif 000008
【０１６７】
例示的な実施形態８
直接調製での０．８％クルクミン／１．５％ボスウェル酸／１％キサントフモール／１．８％グラボノイド（０．０５％グラブリジン）／０．１８％セラペプターゼ／１．２％レスベラトロール／０．６％コエンザイムＱ１０／１．２％α−リポ酸の可溶化物
以下のものを使用する：
９．３７５ｇ    ９５％クルクミン粉末、
１９ｇ          ボスウェリア・セラータ抽出物（１５．２  ボスウェル酸）、
１２．５ｇ      Ｘａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ粉末（少なくとも８０％のキサントフモール＝１０ｇのキサントフモール）、
１８．７５      グラボノイド（０．５６ｇのグラブリジン）、
１．８７５ｇ      セラペプターゼ（３７５０００００Ｕ）、
１２．５ｇ        レスベラトロール、
７．１９ｇ        コエンザイムＱ１０、
１２．５ｇ        α−リポ酸、
７．８７５ｇ      水、
１８．７５ｇ      エタノール、
１２．５ｇ        グリセロール、
９．３７５ｇ      混合トコフェロール、
２７．６８５ｇ    ＭＣＴオイル、
１２２．５ｇ      ポリソルベート２０、及び、
７０７．２２５ｇ  ポリソルベート８０。
【０１６８】
均質な混合物が作り出されるように十分強く攪拌しながら、１８℃〜２２℃の範囲の温度で、ポリソルベート８０をα−リポ酸と混合する。別々に、セラペプターゼを同様に、１８℃〜２２℃の範囲の温度で水中に溶解する。更なる成分であるエタノール、キサントフモール、クルクミン、ボスウェリア、グラボノイド、レスベラトロール、コエンザイムＱ１０、混合トコフェロール、グリセロール、ＭＣＴオイル、及びポリソルベート２０を、徐々にかつ連続的に、セラペプターゼ及び水の混合物又は溶液に一定の攪拌下で、温度は依然として１８℃〜２２℃の範囲のままで添加する。確実に生成物が良好に混合されて、均質になるように注意を払う。適切な場合、物質の添加と、次の物質の添加との間に、休止を取る。添加及び攪拌は、添加される特定の成分が調製物へ均一に組み込まれるように十分ゆっくりと実施する。
【０１６９】
次に、両方の混合物、すなわちポリソルベート８０調製物及びα−リポ酸調製物、並びに全ての他の成分の残りの混合物を一緒に混合して、１８℃〜２２℃の範囲の温度で更に攪拌する。これにより、スラリーと類似した均質なペースト状の塊が作り出され、それを８５℃〜８９℃の範囲の温度に加熱する。一定の攪拌下で、加熱されたスラリーが常に、可能な限り均質に混合されたままであるように十分ゆっくりと、加熱を実施する。６０℃未満の温度に冷却した後、生成物を瓶に入れる。生成物は、濃くて粘性があり、２５℃以下の温度の暗所で保管する。カプセルへの充填等の更なる加工に先立って、生成物を再び攪拌して、生成物を均質化させること、またこの目的を達成するのに必要であれば、生成物を適度に、すなわち約４０℃〜５０℃の温度に加熱することは有益である。
【０１７０】
ｐＨ１．１及び温度３７℃での１：５０の水中希釈比で、可溶化物は、濁度１．０ＦＮＵを示す。
【０１７１】
粒径分析の結果を、以下の表にまとめる。
【０１７２】
【表８】
2020529974.tif 000009
【０１７３】
例示的な実施形態９
３％クルクミン／３．２％ボスウェル酸／１．６％キサントフモール／１％ＣＢＤオイルの可溶化物
以下のものを使用する：
４０．５ｇ  ８０％ボスウェリア・セラータ抽出物（３２．４％ボスウェル酸）、
３１．５ｇ  ９５％クルクミン粉末（２９．９２５ｇのクルクミン）、
２０．７ｇ  少なくとも８０％のキサントフモールを含むＸａｎｔｈｏ−Ｆｌａｖ粉末（１６．５ｇのキサントフモール）、
５４ｇ      水、
４５ｇ      エタノール、
３１５ｇ    ポリソルベート２０、
４８３ｇ    ポリソルベート８０、
１０ｇ      ＣＢＤオイル：３０％カンナビジオール。
【０１７４】
カンナビジオール（ＣＢＤ）は、雌性麻カンナビス・サティバ（Cannabis sativa：大麻）又はカンナビス・インディカ（Cannabis indica：インド大麻）から得られる向精神薬に近いカンナビノイドである。非ＴＨＣフリーのＣＢＤオイルを使用した。これは、非ＴＨＣフリーのＣＢＤオイルが微量のＴＨＣを含有し得ることを意味する。テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、麻植物の幻覚作用の原因となる。
【０１７５】
４８℃〜５２℃の範囲の温度に加熱しながら、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０を、攪拌下で互いの中に溶解しながら、互いに均質化させる。その温度を維持しながら、乳化剤混合物を、水及びエタノールと混合する。水及びエタノールが乳化剤溶液中に均一に溶解されるように十分強く、攪拌を実施する。温度を変化させずに、ボスウェリア・セラータ抽出物及びキサントフモールを、攪拌しながら、水で希釈した乳化剤混合物へ組み込む。ボスウェリア・セラータ抽出物及びキサントフモールが、攪拌下で希釈乳化剤溶液へ均一に引き込まれるように十分ゆっくりとした速度で、添加を行う。続いて、強攪拌下で、温度を６３℃〜６７℃の範囲に上げる。攪拌しながら、クルクミン粉末を組み込む。クルクミンが調製物中で均一に分布して、均質化されるように十分強く攪拌しながら、温度を８５℃〜８９℃の範囲の値に更に上げる。続いて、ＣＢＤオイルが調製物中で均一に分布して、均質化されるように十分強く攪拌しながら、ＣＢＤオイルを混合物へ組み込む。
【０１７６】
この後、４５℃以下の温度に冷却する。次に、クルクミン及びボスウェル酸及びキサントフモール及びＣＢＤオイルの可溶化物を含む濃黄色の粘性のある調製物を瓶に入れて、冷暗所で、すなわち２５℃未満で保管する。可溶化物及びその水溶液は、安定して均質であり、例示的な実施形態２による可溶化物と全く同等に、透明な結晶形態で可溶性である。
【０１７７】
本発明は、上述の実施例に限定されず、それどころか、多様な方法で変化させることがきることが、当業者に明らかである。特に、個々に説明した実施例の特徴を、組み合わせること、又は交換することが可能である。
【図１ａ】
2020529974.tif 000010
【図１ｂ】
2020529974.tif 000011
【図２】
2020529974.tif 000012
【図３】
2020529974.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月11日(2020.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患の治療及び／又は予防における、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させるための、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減させるための、脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、動脈硬化症、心疾患、関節炎を治療及び／又は予防するための調合薬としての使用のための、
３重量％〜７重量％の含有量のクルクミンと、
キサントフモール、植物抽出物、甘草の抽出物、カンナビノイド、酵素、コエンザイムＱ１０、α−リポ酸、レスベラトロールからなる群から選択される１つ以上の物質を含む少なくとも１つの更なる活性物質と、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物と、
を含有する可溶化物であって、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の該混合物の含有量は、少なくとも７０重量％である、可溶化物。
【請求項２】
抗炎症性栄養補助食品としての、及び／又は癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満、高コレステロール、高血糖、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は自己免疫疾患、多発性硬化症（ＭＳ）に対して効果を有する調合薬としての、内臓脂肪を低減させるための、熱産生のための、コレステロール低下調合薬としての、及び／又は血中のグルコース及び／又は血中のトリグリセリドを低減させる効果を有する調合薬としての、黄斑色素密度を改善するための、酸化的ストレスを低減させるための、及び／又は肝細胞中の脂肪の蓄積を低減するための、脂肪肝疾患、フリードライヒ運動失調症、ライソゾーム病、動脈硬化症、心疾患、関節炎に対して効果を有する調合薬としての使用のための、請求項１に記載の可溶化物。
【請求項３】
農業、養魚業及び／又は園芸における、及び／又は食品衛生の分野における使用のための、及び／又は消毒薬としての、及び／又は包装の分野における、及び／又は消毒薬としての使用のための、
３重量％〜７重量％の含有量のクルクミンと、
キサントフモール、植物抽出物、甘草の抽出物、カンナビノイド、酵素、コエンザイムＱ１０、α−リポ酸、レスベラトロールからなる群から選択される１つ以上の物質を含む少なくとも１つの更なる活性物質と、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物と、
を含有する可溶化物であって、
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の該混合物の含有量は、少なくとも７０重量％である、可溶化物。
【請求項４】
最大２０重量％のエタノールを含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項５】
最大２５重量％のグリセロールを含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項６】
最大１０重量％の水を更に含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項７】
ｐＨ１．１及び３７℃の条件下で１：５００の比の蒸留水を用いた前記可溶化物の希釈液中の前記ミセルの直径分布は、ｄ１０＝６ｎｍ〜ｄ９０＝２０ｎｍの範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項８】
ｐＨ１．１及び３７℃の条件下で１：５０又は１：５００の比の前記可溶化物の水中希釈で、ＩＳＯ７０２７規格の仕様に従って赤外光を使用した散乱光測定によって測定される、前記可溶化物の濁度は、２５ＦＮＵ未満である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の可溶化物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶化物を充填したカプセルであって、軟質ゼラチンカプセル若しくは硬質ゼラチンカプセル又は例えばセルロースカプセルの形態といった軟質ゼラチンフリーカプセル若しくは硬質ゼラチンフリーカプセルである、カプセル。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶化物を含有する流動物であって、食品、栄養補助食品、飲料、化粧品、及び医薬品からなる群から選択される、流動物。
【請求項１１】
前記可溶化物の水性希釈液を含む、請求項１０に記載の流動物。
【請求項１２】
（ａ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を準備する工程と、
（ｂ）少なくとも１つの前記更なる活性物質を添加する工程と、
（ｃ）クルクミン粉末を添加する工程と、
を含み、
工程（ａ）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度に加熱することを含み、
工程（ｂ）は、工程（ａ）と比較して温度を変化させずに保つこと、又は６０℃〜７５℃の範囲の温度に加熱することを含み、
工程（ｃ）は、８２℃〜９７℃の範囲の温度に加熱することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶化物を生産する方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）の前に、４０℃〜６２℃の範囲の温度で水を添加することを含む工程（ｂ１）が実施される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ１）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度でエタノールを添加することを更に含む、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物と、少なくとも第１の活性物質とを準備することによって、第１の調製物を調製する工程と、
（ｂ）水と、少なくとも１つの更なる活性物質とを準備することによって、第２の調製物を調製する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）からの該第２の調製物に、少なくとも１つの活性物質、ただし前記第１の活性物質および前記更なる活性物質とは異なる、を添加して、クルクミン粉末を添加する工程と、
（ｄ）工程（ａ）からの該第１の調製物と、工程（ｃ）からの該第２の調製物とを組み合わせる工程と、
なお、工程（ａ）〜工程（ｄ）の実行中、温度は１８℃〜２２℃の範囲であり、
（ｅ）８０℃〜９７℃の範囲の温度に加熱する工程と、
を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶化物を生産する方法。
【請求項１６】
工程（ｃ）は、エタノール及び／又はグリセロール及び／又はＭＣＴオイル及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を添加することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物並びにグリセロール並びにエタノールを準備する工程と、
（ｂ）少なくとも１つの更なる活性物質を添加する工程と、
工程（ａ）は、４０℃〜６２℃の範囲の温度に加熱することを含み、
工程（ｂ）は、６０℃〜７５℃の範囲の温度に加熱することを含み、
（ｃ）クルクミン粉末を、７０℃〜９２℃の範囲の温度で添加する工程と、
（ｄ）グラボノイドを、８０℃〜９７℃の範囲の温度への加熱下で添加する工程と、
を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶化物を生産する方法。
【請求項１８】
クルクミン可溶化物と、少なくとも１つの更なる活性物質の可溶化物とを混合することによって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の可溶化物を生産する方法。
【請求項１９】
（ａ）キサントフモールを準備するする工程と、
（ｂ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を添加する工程と、
を含み、
工程（ｂ）は、８０℃〜９５℃の範囲の温度に加熱することを含む、キサントフモール可溶化物を生産する方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）の前に、ホップ由来の硬質樹脂のエタノール抽出物を、４０℃〜６２℃の範囲の温度への加熱下でエタノール中に溶解することを含む工程（ｂ１）が実施される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）水と、酵素とを準備する工程と、
（ｂ）ＭＣＴオイルを添加する工程と、
（ｃ）ポリソルベート８０及び／又はポリソルベート２０及び／又はポリソルベート２０及びポリソルベート８０の混合物を添加する工程と、
を含み、
工程（ａ）を実施する間、温度は１８℃〜２２℃の範囲であり、工程（ｂ）は、７７℃〜９３℃の範囲の温度に加熱することを含む、酵素可溶化物を作製する方法。
【国際調査報告】
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