(57)【要約】  本発明は、ＲＯＲガンマのモジュレーターである、式（Ｉａ）の新規化合物を提供する。これらの化合物、及びこれらの化合物を含む医薬組成物は、ＲＯＲガンマのモジュレーションが、例えば、自己免疫疾患、自己免疫関連疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患又は胆汁鬱滞性疾患において治療効果を有する、任意の疾患を治療するための好適な手段である。2020505410.tif 000114
2020505410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物
【化１】
2020505410.tif 000110
［式中、
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｂは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうちの少なくとも１つは、水素原子ではなく、
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている複素環式基であり、
Ｒ’２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
Ｌ１は、ＮＲ７−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＲ７−ＣＯ−、ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ又はＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｌ２は、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又はＣＲ８Ｒ’８基を表し、
ただし、Ｌ１が、ＮＲ７−ＣＯ−又はＣＯ−ＮＨ基である場合、Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又はＣＲ８Ｒ’８基を表し、
Ｒ８及びＲ’８は、独立して、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ８及びＲ’８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成することができ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５は、独立して、炭素原子又は窒素原子であり、
Ｘ６は、ＣＨ基又は窒素原子を表し、
Ｘ７は、硫黄原子、ＳＯ２基又は酸素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子；ヒドロキシ基又はアルコキシ基により任意選択的に置換されているアルキル基；ハロゲン原子；アルキルオキシ基又はヒドロキシ基である］。
【請求項２】
Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、少なくとも１個のハロゲン原子により任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘキサニル基又はアゼパニル基であり、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基又はアザビシクロヘキサニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、少なくとも１個のハロゲン原子により任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘキサニル基又はアゼパニル基であり、ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ’２が水素原子である、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ６が、窒素原子であり、Ｘ７が、ＳＯ２基又は酸素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が、ＮＲ７−ＣＯ−基であり、Ｌ２が、ＣＲ８Ｒ’８基である、請求項１又は４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａが、ハロゲン原子、（臭素など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基であり、このようなメチル基は、トリフルオロメチル基のように、ハロゲン原子により置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基など、特に、ジメチルアミノ基）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イルなど）、アザビシクロヘキサニル基（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基など）又はアゼパニル基（アゼパン−１−イル基など）であり、ピペリジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘキサニル基又はアゼパニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基など、特にメトキシ基）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、フェニル基又は複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ−基を表し、
Ｌ２が、ＣＨ２基、又は式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）の基
【化２】
2020505410.tif 000111
を表し、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子（フッ素原子など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基など、特にメトキシ基）であり、
環
【化３】
2020505410.tif 000112
が、Ｘ３の置換基（Ｌ１−Ｌ２基のパラ位又はメタ位に存在する）であり、
Ｘ６が、窒素原子であり、Ｘ７が、ＳＯ２基又は酸素原子である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａが、複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ−基を表し、
Ｌ２が、ＣＨ２基を表し、
Ｒ４が、水素原子であり、
環
【化４】
2020505410.tif 000113
が、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の置換基、特に、Ｘ３（Ｌ１−Ｌ２基のメタ位又はパラ位に存在する）の置換基であり、
Ｘ６が、窒素原子であり、Ｘ７が、ＳＯ２基である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド、
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド、
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド、
２−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−（｛４−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝（５−メチルフラン−２−イル）メチル）アセトアミド、
Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド、
２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−｛［５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］アセトアミド、
２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、
２−［６−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］アセトアミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、
１−［３−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロブタン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］アセトアミド、
１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−｛［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロブタン−１−カルボキサミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝プロパンアミド、
１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−［３−メチル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ブチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（４−メチルフェニル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド、及び
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｉ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ）ＰＰＡＲアクチベーターなどの別の治療活性剤
を含む、組合せ物。
【請求項１０】
構成成分ｉｉ）が、エラフィブラノル、又はセラデルパル、サログリタザル、ラニフィブラノール、ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
構成成分ｉ）及びｉｉ）並びに薬学的に許容される担体を含む組成物である、請求項９又は１０に記載の組合せ物。
【請求項１２】
組合せ物が、逐次使用、個別使用又は同時使用のための、構成成分ｉ）及びｉｉ）を含むキットオブパーツである、請求項９又は１０に記載の組合せ物。
【請求項１３】
構成成分ｉ）及びｉｉ）が、注射可能な懸濁液剤、ゲル剤、油剤、丸剤、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤、又は延長放出及び／若しくは減速放出のためのガレニル形態の手段に製剤化されている、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
自己免疫疾患、自己免疫関連疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患及び胆汁鬱滞性疾患の治療のための方法に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＲガンマのモジュレーターである新規化合物、及びこのような化合物の医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ）は、３種の遺伝子；ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ及びＲＯＲＣ（ＲＯＲγとしても知られている）を含む、核内受容体のＲＯＲサブファミリーのメンバーである。ｒｏｒγ遺伝子は、２種のアイソフォームであるＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとも称される）をコードする。ＲＯＲγ１は、骨格筋、並びに膵臓、胸腺、前立腺、肝臓及び精巣を含めたいくつかの他の組織に優先的に発現する（Ｈｉｒｏｓｅら、１９９４年；Ｏｒｔｉｚら、１９９５年）。ＲＯＲγｔは、いくつかの別個の免疫細胞タイプに限定される（Ｈｅら、１９９８年）。この免疫系特定的アイソフォーム（ＲＯＲγｔ）は、ＣＤ４＋Ｔヘルパーのサブセットである、Ｔヘルパータイプ１７（Ｔｈ１７）細胞、並びに多数の免疫性疾患及び炎症性疾患にとって重要な病原性因子と考えられる、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２及びＩＬ−２３のようないくつかの炎症性サイトカインの産生における最も主要な細胞の分化プログラムに対する重要な系統定義転写因子である。疾患過程の間に、Ｔｈ１７が活性化され、好中球のような他の炎症細胞タイプを動員して、標的組織における病理を媒介することを担う（Ｋｏｒｎら、２００９年）。ＲＯＲγｔはまた、ナイーブなＣＤ４＋Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ、ＮＫＴ及びｉＮＫＴ細胞（Ｒａｃｈｉｔｓｋａｙａら、２００８年）、γδＴ細胞（Ｍｕｒｄｏｃｈ及びＬｌｏｙｄ、２０１０年）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｌｉｕら、２００７年）及びＣＤ４−ＣＤ８＋ＴＣＲａｂ＋Ｔ細胞（Ｃｒｉｓｐｉｎら、２００８年）において、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆを誘発することができる。ＲＯＲγｔは、ＬＴｉ細胞においてやはり発現し、この産生にとって必要とされ（Ｅｂｅｒｌら、２００４年）、この細胞は、リンパ節及びパイエル板のようなリンパ球臓器の成長の中心をなす（Ｌｉｐｐ及びＭｕｌｌｅｒ、２００４年）。
【０００３】
ナイーブなＣＤ４＋Ｔ細胞における、ＲＯＲγｔの過剰発現は、Ｔｈ１７細胞の誘導及び成長を推進することが実証された。対照的に、マウスにおいて、ＲＯＲγｔが欠乏することによりＴｈ１７細胞分化が完全に損なわれ、多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（Ｄａｎｇら、２０１１年；Ｙａｎｇら、２００８年）又は実験的自己免疫心筋炎（ＥＡＭ）（Ｙａｍａｓｈｉｔａら、２０１１年）のような自己免疫疾患の発症に対する抵抗性を誘発する。同様に、ＩＬ−１７の欠損マウスは、関節リウマチのモデルである、ＥＡＥ及びコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）の発症に対して抵抗性がある。標的抗体によるＩＬ−１７中和は、自己免疫炎症、関節損傷及び骨破壊を抑制する（Ｆｕｒｕｚａｗａ−Ｃａｒｂａｌｌｅｄａら、２００７年；Ｌｕｂｂｅｒｔｓら、２００４年；Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒら、２００７年）。さらに、Ｔｈ１７経路の遮断は、一部の慢性炎症性疾患を有する患者において、良好な効力があることを実証した。例えば、それぞれ、ＩＬ−２３及びＩＬ−１２を介して、Ｔｈ１７及びＴｈ１を標的とする抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）は、成人患者において、中度から重度の尋常性乾癬の治療に承認されており、不応性クローン病患者において、臨床的（第ＩＩｂ相）有効性を示した（Ｔｕｓｋｅｙ及びＢｅｈｍ、２０１４年）。
【０００４】
低分子ＲＯＲγｔモジュレーターは、前臨床疾患モデルにおいて、治療効果を有する。特に、化合物ＴＭＰ７７８及びＳＲ１００１は、注射により投与されると、それぞれ、乾癬モデル及び多発性硬化症モデルにおいて有効であった（Ｓｋｅｐｎｅｒら、２０１４年；Ｓｏｌｔら、２０１１年）。最近、Ｖｉｔａｅ  Ｐｈａｒｍａは、中度から重度な乾癬を有する患者において、低分子ＲＯＲｇｔのインバースアゴニストであるＶＴＰ−４３７４２が、プラセボと比べて、乾癬面積重症度指数（ＰＡＳＩ）スコア及び血漿ＩＬ−１７レベルを低下させることを報告している。
【０００５】
要約すると、ＲＯＲγｔ活性モジュレーションは、ＩＬ−１７依存性の免疫応答及び炎症応答のモジュレーションをもたらす。
【０００６】
現在、ＲＯＲγｔ／ＩＬ−１７構成要素が、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、ブドウ膜炎及び肺疾患のような、幅広い範囲の慢性炎症性疾患に密接に関連していることを示唆する多数の証拠が存在する。ＲＯＲγｔ活性をモジュレートすることができる化合物は、自己免疫、炎症、喘息のような線維性障害及び胆汁鬱滞性障害、強直性脊椎炎、自己免疫心筋症、自己免疫性肝炎、クローン病、慢性閉塞性増殖疾患（ＣＯＰＤ）、１型糖尿病、エリテマトーデス、ループス腎炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、心筋炎、肺線維症（特発性肺、間質性肺、嚢胞性線維症及び進行性塊状線維症）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、心臓線維症及び心筋線維症及び心内膜心筋線維症、動脈線維症、アテローム性動脈硬化／再狭窄、腸線維症（例えば、クローン病及び膠原線維性大腸炎において起こる）、腎線維症、強皮症及び全身性硬化症、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆道閉鎖症、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症（ＰＦＩＣ）、肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）を含めた、多数の医療的障害の治療において、治療的利益をもたらすことがやはり予期されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｉｒｏｓｅ  Ｔ，Ｓｍｉｔｈ  ＲＪ，Ｊｅｔｔｅｎ  ＡＭ（１９９４年）ＲＯＲ−γ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ＲＯＲ／ＲＺＲ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  Ｔｈａｔ  Ｉｓ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０５巻：１９７６〜１９８３頁
【非特許文献２】Ｏｒｔｉｚ  ＭＡ，Ｐｉｅｄｒａｆｉｔａ  ＦＪ，Ｐｆａｈｌ  Ｍ，Ｍａｋｉ  Ｒ（１９９５年）ＴＯＲ：ａ  ｎｅｗ  ｏｒｐｈａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｙｍｕｓ  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ａｎｄ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｉｇｎａｌｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９巻：１６７９〜１６９１頁
【非特許文献３】Ｈｅ  Ｙ−Ｗ，Ｄｅｆｔｏｓ  ＭＬ，Ｏｊａｌａ  ＥＷ，Ｂｅｖａｎ  ＭＪ  （１９９８年）ＲＯＲγｔ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ａｎ  Ｏｒｐｈａｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｆａｓ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ＩＬ−２  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９巻：７９７〜８０６頁
【非特許文献４】Ｋｏｒｎ  Ｔ，Ｂｅｔｔｅｌｌｉ  Ｅ，Ｏｕｋｋａ  Ｍ，Ｋｕｃｈｒｏｏ  ＶＫ（２００９年）ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２７巻：４８５〜５１７頁
【非特許文献５】Ｒａｃｈｉｔｓｋａｙａ  ＡＶ，Ｈａｎｓｅｎ  ＡＭ，Ｈｏｒａｉ  Ｒ，Ｌｉ  Ｚ，Ｖｉｌｌａｓｍｉｌ  Ｒ，Ｌｕｇｅｒ  Ｄ，Ｎｕｓｓｅｎｂｌａｔｔ  ＲＢ，Ｃａｓｐｉ  ＲＲ  （２００８年）  Ｃｕｔｔｉｎｇ  Ｅｄｇｅ：ＮＫＴ  Ｃｅｌｌｓ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ＩＬ−２３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ＲＯＲγｔ  ａｎｄ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  ＩＬ−１７  ｕｐｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ＩＬ−６−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｆａｓｈｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ：１９５０）１８０巻：５１６７〜５１７１頁
【非特許文献６】Ｍｕｒｄｏｃｈ  ＪＲ，Ｌｌｏｙｄ  ＣＭ（２０１０年）Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ａｉｒｗａｙ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｉｒｗａｙ  Ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  γδＴ  Ｃｅｌｌｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １８２巻：４６４〜４７６頁
【非特許文献７】Ｌｉｕ  Ｓ−Ｊ，Ｔｓａｉ  Ｊ−Ｐ，Ｓｈｅｎ  Ｃ−Ｒ，Ｓｈｅｒ  Ｙ−Ｐ，Ｈｓｉｅｈ  Ｃ−Ｌ，Ｙｅｈ  Ｙ−Ｃ，Ｃｈｏｕ  Ａ−Ｈ，Ｃｈａｎｇ  Ｓ−Ｒ，Ｈｓｉａｏ  Ｋ−Ｎ，Ｙｕ  Ｆ−Ｗ，Ｃｈｅｎ  Ｈ−Ｗ（２００７年）Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ＣＤ８  Ｔｎｃ１７  ｓｕｂｓｅｔ  ｂｙ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８２巻：３５４〜３６０頁
【非特許文献８】Ｃｒｉｓｐｉｎ  ＪＣ，Ｏｕｋｋａ  Ｍ，Ｂａｙｌｉｓｓ  Ｇ，Ｃｏｈｅｎ  ＲＡ，Ｖａｎ  Ｂｅｅｋ  ＣＡ，Ｓｔｉｌｌｍａｎ  ＩＥ，Ｋｙｔｔａｒｉｓ  ＶＣ，Ｊｕａｎｇ  Ｙ−Ｔ，Ｔｓｏｋｏｓ  ＧＣ（２００８年）Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  Ｐｒｏｄｕｃｅ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ  ｔｈｅ  Ｋｉｄｎｅｙｓ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １８１巻：８７６１〜８７６６頁
【非特許文献９】Ｅｂｅｒｌ  Ｇ，Ｍａｒｍｏｎ  Ｓ，Ｓｕｎｓｈｉｎｅ  ＭＪ，Ｒｅｎｎｅｒｔ  ＰＤ，Ｃｈｏｉ  Ｙ，Ｌｉｔｔｍａｎ  ＤＲ（２００４年）Ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａ（ｔ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｔａｌ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ５巻：６４〜７３頁
【非特許文献１０】Ｌｉｐｐ  Ｍ，Ｍｕｌｌｅｒ  Ｇ  （２００４年）  Ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｇｅｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｇｒｅｅｎ  ｌｉｇｈｔ  ｆｒｏｍ  ＲＯＲｇａｍｍａ（ｔ）．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ５巻：１２〜１４頁
【非特許文献１１】Ｄａｎｇ  Ｅｒｉｃ  Ｖ，Ｂａｒｂｉ  Ｊ，Ｙａｎｇ  Ｈ−Ｙ，Ｊｉｎａｓｅｎａ  Ｄ，Ｙｕ  Ｈ，Ｚｈｅｎｇ  Ｙ，Ｂｏｒｄｍａｎ  Ｚ，Ｆｕ  Ｊ，Ｋｉｍ  Ｙ，Ｙｅｎ  Ｈ−Ｒ，Ｌｕｏ  Ｗ，Ｚｅｌｌｅｒ  Ｋ，Ｓｈｉｍｏｄａ  Ｌ，Ｔｏｐａｌｉａｎ  Ｓｕｚａｎｎｅ  Ｌ，Ｓｅｍｅｎｚａ  Ｇｒｅｇｇ  Ｌ，Ｄａｎｇ  Ｃｈｉ  Ｖ，Ｐａｒｄｏｌｌ  Ｄｒｅｗ  Ｍ，Ｐａｎ  Ｆ（２０１１年）  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ＴＨ１７／Ｔｒｅｇ  Ｂａｌａｎｃｅ  ｂｙ  Ｈｙｐｏｘｉａ−Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｆａｃｔｏｒ  １．Ｃｅｌｌ  １４６巻：７７２〜７８４頁
【非特許文献１２】Ｙａｎｇ  ＸＯ，Ｐａｐｐｕ  Ｂ，Ｎｕｒｉｅｖａ  Ｒ，Ａｋｉｍｚｈａｎｏｖ  Ａ，Ｋａｎｇ  ＨＳ，Ｃｈｕｎｇ  Ｙ，Ｍａ  Ｌ，Ｓｈａｈ  Ｂ，Ｐａｎｏｐｏｕｌｏｓ  ＡＤ，Ｓｃｈｌｕｎｓ  Ｋ，Ｗａｔｏｗｉｃｈ  ＳＳ，Ｔｉａｎ  Ｑ，Ｊｅｔｔｅｎ  ＡＭ，Ｄｏｎｇ  Ｃ  （２００８年）  ＴＨ１７  ｌｉｎｅａｇｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｂｙ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＲＯＲα  ａｎｄ  ＲＯＲγ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８巻：２９〜３９頁
【非特許文献１３】Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｔ，Ｉｗａｋｕｒａ  Ｔ，Ｍａｔｓｕｉ  Ｋ，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  Ｈ，Ｏｂａｎａ  Ｍ，Ｈａｙａｍａ  Ａ，Ｍａｅｄａ  Ｍ，Ｉｚｕｍｉ  Ｙ，Ｋｏｍｕｒｏ  Ｉ，Ｏｈｓｕｇｉ  Ｙ，Ｆｕｊｉｍｏｔｏ  Ｍ，Ｎａｋａ  Ｔ，Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ  Ｔ，Ｎａｋａｙａｍａ  Ｈ，Ｆｕｊｉｏ  Ｙ（２０１１年）ＩＬ−６−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｈ１７  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＲＯＲγｔ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ，９１巻
【非特許文献１４】Ｆｕｒｕｚａｗａ−Ｃａｒｂａｌｌｅｄａ  Ｊ，Ｖａｒｇａｓ−Ｒｏｊａｓ  ＭＩ，Ｃａｂｒａｌ  ＡＲ  （２００７年）  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｈ１７  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６巻：１６９〜１７５頁
【非特許文献１５】Ｌｕｂｂｅｒｔｓ  Ｅ，Ｋｏｅｎｄｅｒｓ  ＭＩ，Ｏｐｐｅｒｓ−Ｗａｌｇｒｅｅｎ  Ｂ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｓｓｅｌａａｒ  Ｌ，Ｃｏｅｎｅｎ−ｄｅ  Ｒｏｏ  ＣＪＪ，Ｊｏｏｓｔｅｎ  ＬＡＢ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＷＢ  （２００４年）  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｍｕｒｉｎｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｅｒｏｓｉｏｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ５０巻：６５０〜６５９頁
【非特許文献１６】Ｓｔｏｃｋｉｎｇｅｒ  Ｂ，Ｖｅｌｄｈｏｅｎ  Ｍ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｂ  （２００７年）  Ｔｈ１７  Ｔ  ｃｅｌｌｓ：Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９巻：３５３〜３６１頁
【非特許文献１７】Ｔｕｓｋｅｙ  Ａ，Ｂｅｈｍ  ＢＷ（２０１４年）Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ７巻：１７３〜１７９頁
【非特許文献１８】Ｓｋｅｐｎｅｒ  Ｊ，Ｒａｍｅｓｈ  Ｒ，Ｔｒｏｃｈａ  Ｍ，Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ，Ｂａｌｏｇｌｕ  Ｅ，Ｌｏｂｅｒａ  Ｍ，Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｔ，Ｈｉｌｌ  Ｊ，Ｏｒｂａｎｄ−Ｍｉｌｌｅｒ  ＬＡ，Ｂａｒｎｅｓ  Ａ，Ｂｏｕｄｊｅｌａｌ  Ｍ，Ｓｕｎｄｒｕｄ  Ｍ，Ｇｈｏｓｈ  Ｓ，Ｙａｎｇ  Ｊ（２０１４年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  Ｔｈ１７  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９２巻：２５６４〜２５７５頁
【非特許文献１９】Ｓｏｌｔ  ＬＡ，Ｋｕｍａｒ  Ｎ，Ｎｕｈａｎｔ  Ｐ，Ｗａｎｇ  Ｙ，Ｌａｕｅｒ  ＪＬ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｉｓｔｒａｔｅ  ＭＡ，Ｋａｍｅｎｅｃｋａ  ＴＭ，Ｒｏｕｓｈ  ＷＲ，Ｖｉｄｏｖｉｃ  Ｄ，Ｓｃｈｕｒｅｒ  ＳＣ，Ｘｕ  Ｊ，Ｗａｇｏｎｅｒ  Ｇ，Ｄｒｅｗ  ＰＤ，Ｇｒｉｆｆｉｎ  ＰＲ，Ｂｕｒｒｉｓ  ＴＰ  （２０１１年）  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＴＨ１７  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＲＯＲ  ｌｉｇａｎｄ．Ｎａｔｕｒｅ  ４７２巻：４９１〜４９４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、新規ＲＯＲγｔモジュレーター、これらの調製、並びに治療において、特に免疫性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患及び胆汁鬱滞性疾患の治療におけるこの使用を記載している。
（発明の要旨）
ＲＯＲγインバースアゴニストは、Ｓｋｅｐｎｅｒら、２０１４年において提案され、乾癬モデルにおいて、化合物Ｔが、注射により投与されると有効であることを示したとされている。
【０００９】
最近、ＲＯＲｇｔインバースアゴニスト（ＶＴＰ−４３７４２）による、第２ａ相ＰＯＣ（ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｃｏｎｃｅｐｔ）臨床試験からのデータが報告された（Ｖｉｔａｅ  Ｐｈａｒｍａのプレスリリース）。ＶＴＰ−４３７４２は、プラセボに比べると、乾癬面積重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアの２４％低下を実現した３５０ｍｇの用量群の患者の場合に、明確な効力の前兆があることを実証した。７００ｍｇの用量群において、患者は、３０％のプラセボにより調整されたＰＡＳＩスコアの低下を実現した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、ＲＯＲγのモジュレーターであり、以下の式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する新規化合物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を提供し、それは、医薬組成物がインビトロでも細胞モデルでもＲＯＲγをモジュレートし、これらの化合物が、医薬的関心のある特性を有することを示すからである。したがって、本発明のさらなる目的は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患及び胆汁鬱滞性疾患のようなＲＯＲγ関連疾患の治療のための前記医薬組成物を投与するステップを含む治療方法を含む。
【００１２】
本発明はまた、医薬として使用するための式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＲＯＲγ関連疾患を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、好ましい式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を調製する方法、及び他の化合物と組み合わせた若しくは組み合わせない、好ましい医療的使用又は方法を含めて、発明を実施するための形態に提供されている。
図中及び本明細書中に使用されている略称：
ＡＣＬＦ          慢性肝不全の急性増悪
ＡＤＭＥ        吸収、分布、代謝及び排出
ＡＬＦ          急性肝不全
ＡＳＨ          アルコール性脂肪性肝炎
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＣＤ            分化抗原群
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
ＣＦＡ          完全フロイントアジュバント
ＣＨ２Ｃｌ２    ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ      アセトニトリル
ＣＩＡ          コラーゲン誘発性関節炎
ＣＭＣ          カルボキシメチルセルロース
ＣＮＳ          保存された非コード配列
ＣＯＰＤ        慢性閉塞性増殖疾患
Ｃｐｄ：        化合物
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム
ＤａｖｅＰｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥＭ        ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｅＡＤＭＥ      早期吸収、分布、代謝及び排出
ＥＡＥ          実験的自己免疫性脳脊髄炎
ＥＡＭ          実験的自己免疫心筋炎
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ    Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑｕｉｖ      当量
Ｅｔ２Ｏ        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｈ２Ｏ          水
Ｈ２ＳＯ４      硫酸
ＨＣｌ          塩酸
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＤ          炎症性腸疾患
ＩＣ５０          半数阻害濃度
ＩＣＰ          妊娠性肝臓内胆汁鬱滞
ＩＬ−１２      インターロイキン１２
ＩＬ−１７      インターロイキン１７
ＩＬ−２３      インターロイキン２３
ＩＵＰＡＣ      国際純正応用化学連合
Ｋ３ＰＯ４      リン酸カリウム
ＫＮＯ３        硝酸カリウム
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析法
Ｍｅ３ＳｉＣｌ    塩化トリメチルシリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｇ            ミリグラム
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｉｎ          分
ｍＬ            ミリリットル
μＬ            マイクロリットル
ｍｍｏｌ        ミリｍｏｌ
ＭＯＧ          ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質
ｍｐ            融点
Ｎ２            窒素
ＮＡＦＬＤ      非アルコール性脂肪性肝疾患
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ    ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＡＳＨ        非アルコール性脂肪性肝炎
ＮＨ４Ｃｌ      塩化アンモニウム
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＮＲ            核内受容体
ＰＢＣ          原発性胆汁性胆管炎
ＰＣＲ          ポリメラーゼ連鎖反応
Ｐｄ／Ｃ        活性炭担持パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰＭＡ          ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート
ｐｐｍ          百万分率
ＰＳＣ          原発性硬化性胆管炎
ＲＡ            関節リウマチ
ＲＯＲ          レチノイン酸関連オーファン受容体
ＲＰＭＩ        ロズウェルパーク記念研究所培地
ｒｔ            室温
ｓａｔ．        飽和
ＳＩＲＳ        全身性炎症反応症候群
ＳＰＦ          特異的病原体不含
ｔＢｕＯＨ      ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔＢｕＸＰｈｏｓ      ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
Ｔｈ１７        Ｔヘルパー１７
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＵＶ            紫外
ＸａｎｔＰｈｏｓ      ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ      ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１ＡＡ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］酢酸（実施例１）（図１ＡＡ）。
【図１ＡＢ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］酢酸（実施例３）（図１ＡＢ）。
【図１ＡＣ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−フルオロフェニル］酢酸（実施例４）（図１ＡＣ）。
【図１ＡＤ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イル）フェニル］酢酸（実施例７）（図１ＡＤ）。
【図１ＡＥ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］酢酸（実施例１０）（図１ＡＥ）。
【図１ＡＦ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］酢酸（実施例１７）（図１ＡＦ）。
【図１ＡＧ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］酢酸（実施例１９）（図１ＡＧ）。
【図１ＡＨ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］酢酸（実施例２２）（図１ＡＨ）。
【図１ＡＩ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］酢酸（実施例２３）（図１ＡＩ）。
【図１ＡＪ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［６−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］酢酸（実施例２４）（図１ＡＪ）。
【図１ＡＫ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メトキシフェニル］酢酸（実施例２６）（図１ＡＫ）。
【図１ＡＬ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル］酢酸（実施例２７）（図１ＡＬ）。
【図１ＡＭ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例２８）（図１ＡＭ）。
【図１ＡＮ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［３−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例２９）（図１ＡＮ）。
【図１ＡＯ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］酢酸（実施例３０）（図１ＡＯ）。
【図１ＡＰ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］酢酸（実施例３１）（図１ＡＰ）。
【図１ＡＱ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例３２）（図１ＡＱ）。
【図１ＡＲ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロブタン−１−カルボン酸（実施例３３）（図１ＡＲ）。
【図１ＡＳ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］酢酸（実施例３６）（図１ＡＳ）。
【図１ＡＴ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例３７）（図１ＡＴ）。
【図１ＡＵ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例４１）（図１ＡＵ）。
【図１ＡＶ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−ヒドロキシフェニル］酢酸（実施例４３）（図１ＡＶ）。
【図１ＡＷ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−（メトキシメチル）フェニル］酢酸（実施例４４）（図１ＡＷ）。
【図１ＡＸ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸（実施例４５）（図１ＡＸ）。
【図１ＡＹ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］酢酸（実施例４６）（図１ＡＹ）。
【図１ＡＺ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例４９）（図１ＡＺ）。
【図１ＢＡ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例５０）（図１ＢＡ）。
【図１ＢＢ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例５１）（図１ＢＢ）。
【図１ＢＣ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例５２）（図１ＢＣ）
【図１ＢＤ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する：例えば、１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例５３）（図１ＢＤ）。
【図２Ａ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する。同じ方法で以下を合成した：  ［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例１１）、（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例１２）、（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例２０）、（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミン（実施例４７）及び（５−クロロフラン−２−イル）（４−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（実施例４８）（図２Ａ）。
【図２Ｂ】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間化合物を示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を合成するための中間体を独立して生成する。同じ方法で以下を合成した：  ［４−メトキシ−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例１３）、｛４−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例１４）、２−［アミノ（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（実施例１５）、（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例１６）、［５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例１８）、（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（実施例２１）、（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例２５）、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例３４）、及び［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例３５）、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例３４）、（４−クロロ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例３８）、（２，４−ジクロロフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例３９）、（２−クロロ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（実施例４０）（図２Ｂ）。
【図３】式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一般合成スキームを示す図である。  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、図３に要約したプロトコルＡを使用して生成される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、ＲＯＲガンマのモジュレーターである新規化合物を提供する。これらの化合物、及びこれを含む医薬組成物は、例えば、多発性自己免疫障害、炎症性障害、代謝性障害、線維性障害及び胆汁鬱滞性障害において、ＲＯＲガンマ活性が関与する、任意の疾患を治療するのに好適である。
【００１７】
本発明による化合物は、以下の式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
2020505410.tif 000003
（式中、
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｂは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
Ｒ’２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
Ｌ１は、ＮＲ７−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＲ７−ＣＯ−、ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ又はＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｌ２は、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又はＣＲ８Ｒ’８基を表し、
Ｒ８及びＲ’８は、独立して、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ８及びＲ’８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成することができ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５は、独立して、ＣＨ基、Ｃ−Ｒ４基、Ｃ−Ｘ６基又は窒素原子であり、
Ｘ６は、ＣＨ基又は窒素原子を表し、
Ｘ７は、硫黄原子、ＳＯ２基、酸素原子又はＣＨ基を表し、
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子である）
を有する。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物
【００２０】
【化２】
2020505410.tif 000004
に関し、式中、
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｂは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうちの少なくとも１つは、水素原子ではなく、
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲン原子により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
Ｒ’２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
Ｌ１は、ＮＲ７−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＲ７−ＣＯ−、ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ又はＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２基であり、
Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｌ２は、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又はＣＲ８Ｒ’８基を表すが、
ただし、Ｌ１が、ＮＲ７−ＣＯ−又はＣＯ−ＮＨ基である場合、Ｌ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又はＣＲ８Ｒ’８基を表し、
Ｒ８及びＲ’８は、独立して、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ８及びＲ’８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成することができ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５は、独立して、炭素原子又は窒素原子であり、
Ｘ６は、ＣＨ基又は窒素原子を表し、
Ｘ７は、硫黄原子、ＳＯ２基又は酸素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子；ヒドロキシ基又はアルコキシ基により任意選択的に置換されているアルキル基；ハロゲン原子；アルキルオキシ基又はヒドロキシ基である。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の純粋な立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体）又は混合立体異性体、並びにラセミ混合物及び幾何異性体、又は互変異性体を含む。本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物の塩、溶媒和物（特に、水和物）及び多形又は結晶形態をさらに含む。
【００２２】
特定の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、少なくとも１個のハロゲン原子により任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘキサニル基又はアゼパニル基であり、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼパニル基又はアザビシクロヘキサニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得る、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物に関する。別の特定の実施形態において、Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン基、少なくとも１個のハロゲン原子により任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イル基など）、アザビシクロヘキサニル基（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基など）又はアゼパニル基（アゼパン−１−イル基など）である。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒ１ｂは、水素原子である。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基である。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ１ｄは、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。別の実施形態において、Ｒ１ｄは、水素原子である。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ１ｅは、水素原子である。
【００２７】
別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソブチル基などのブチル基）、アリール基又はヘテロアリール基である。さらなる実施形態において、Ｒ２は、フェニル基、又は５−メチルフラン−２−イル基又は５−クロロフラン−２−イル基などの、置換若しくは無置換のフラニル基である。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ’２は、水素原子である。
【００２９】
別の特定の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソブチル基などのブチル基）、アリール基又はヘテロアリール基（例えば、フェニル基、又は５−メチルフラン−２−イル基又は５−クロロフラン−２−イル基などの置換若しくは無置換のフラニル基）であり、Ｒ’２は、水素原子である。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｘ６は、窒素原子であり、Ｘ７は、ＳＯ２基又は酸素原子である。好ましい実施形態において、Ｘ６は、窒素原子であり、Ｘ７はＳＯ２基である。
【００３１】
特定の実施形態において、環
【００３２】
【化３】
2020505410.tif 000005
は、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の置換基、特にＸ３（すなわち、Ｌ１−Ｌ２基のパラ位に存在する）及びＸ２（すなわち、Ｌ１−Ｌ２基のメタ位に存在する）の置換基である。
【００３３】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシル基又はハロゲン原子である。さらなる特定の実施形態において、Ｒ４は、水素原子；アルコキシ基又はヒドロキシ基により任意選択的に置換されているメチル基；メトキシ基又はハロゲン原子である。
【００３４】
特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＲ７−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２基である。
【００３５】
特定の実施形態において、Ｌ２は、結合である。
【００３６】
特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＲ７−ＣＯ−ＣＨ２、ＮＲ７−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２又はＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２基であり、Ｌ２は、結合である。さらなる特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＲ７−ＣＯ−ＣＨ２基である。別の特定の実施形態において、Ｒ７は、水素原子である。
【００３７】
特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＲ７−ＣＯ−基であり、Ｌ２は、ＣＲ８Ｒ’８である。さらなる特定の実施形態においてＬ１は、ＮＲ７−ＣＯであり、Ｒ７は、水素原子であり、Ｌ２は、ＣＲ８Ｒ’８基であり、Ｒ８及びＲ’８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、好ましくは式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基又は式（ＩＶ）のシクロブチル基を形成する。
【００３８】
【化４】
2020505410.tif 000006
【００３９】
特定の実施形態において、Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２基であり、Ｌ２は、結合である。別の実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−ＣＯ−基であり、Ｌ２は、ＣＲ８Ｒ’８基であり、Ｒ８及びＲ’８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式（ｆｏｒｍｕｌａｔ）（ＩＩＩ）のシクロアルキル基を形成する。
【００４０】
さらなる特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘキサニル基又はアゼパニル基であり、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘキサニル基又はアゼパニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基であり、
Ｒ２が、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ’２が水素原子である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物に関する。
【００４１】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、ハロゲン原子、（臭素（ｂｒｏｍｅ）など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基であり、このようなメチル基は、トリフルオロメチル基のように、ハロゲン原子により置換され得る）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基など、特に、ジメチルアミノ基）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イルなど）、アザビシクロヘキサニル基（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基など）又はアゼパニル基（アゼパン−１−イル基など）であり、前記ピペリジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘキサニル基又はアゼパニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基など、特にメトキシ基）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、フェニル基又は複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２基を表し、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子（フッ素（ｆｌｕｏｒ）原子）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）、アルコキシ基若しくはヒドロキシル基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ＣＨ２ＯＣＨ３基又はＣＨ２ＯＨ基など）、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基など、特にメトキシ基）であり、
環
【００４２】
【化５】
2020505410.tif 000007
が、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の置換基、特に、Ｘ３（Ｌ１−Ｌ２基のパラ位に存在する）又はＸ２（Ｌ１−Ｌ２基のメタ位に存在する）の置換基であり、
Ｘ６が、窒素原子であり、Ｘ７は、ＳＯ２基又は酸素原子である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物に関する。
【００４３】
この実施形態の特定の変形において、Ｌ２は結合である。
【００４４】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２基を表し、
Ｒ４が、水素原子であり、
環
【００４５】
【化６】
2020505410.tif 000008
が、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の置換基、特に、Ｘ３（Ｌ１−Ｌ２基のパラ位に存在する）又はＸ２（Ｌ１−Ｌ２基のメタ位に存在する）の置換基であり、
Ｘ６が、窒素原子であり、Ｘ７は、ＳＯ２基である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物に関する。
【００４６】
この実施形態の特定の変形において、Ｌ２は結合である。
【００４７】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、ハロゲン原子（臭素原子など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特に、メチル基であり、このようなメチル基は、トリフルオロメチル基のように、少なくとも１個のハロゲン原子により任意選択的に置換されている）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基など、特にジメチルアミノ基）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）、モルホリニル基（モルホリン−４−イルなど）、アザビシクロヘキサニル基（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基など）又はアゼパニル基（アゼパン−１−イル基など）であり、前記ピペリジニル基、モルホリニル基、アザビシクロヘキサニル基又はアゼパニル基が、少なくとも１つの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換され得、
Ｒ１ｂが、水素原子であり、
Ｒ１ｃが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基など、特にメトキシ基）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、水素原子であり、
Ｒ２が、フェニル基、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に５−メチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｌ１が、ＮＲ７−ＣＯ−基を表し、
Ｒ７が、水素原子であり、
Ｌ２が、ＣＲ８Ｒ’８基（式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基又は式（ＩＶ）のシクロブチル
【００４８】
【化７】
2020505410.tif 000009
など）を表し、
特に、Ｌ２が、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基であり、
Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子（臭素原子など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基など、特にメトキシ基）であり、
環
【００４９】
【化８】
2020505410.tif 000010
が、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の置換基、特に、Ｘ３（Ｌ１−Ｌ２基のパラ位に存在する）又はＸ２（Ｌ１−Ｌ２基のメタ位に存在する）の置換基であり、
Ｘ６が、窒素原子であり、Ｘ７は、ＳＯ２基である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物に関する。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｒ１ａが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は複素環式基（特に、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など））であり、
Ｒ１ｃが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）であり、
Ｒ２が、複素環式基（置換又は無置換のフラニル基など、特に、５−メチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基）であり、
Ｌ１が、ＮＲ７−ＣＯ−基を表し、
Ｒ７が、水素原子であり、
Ｌ２が、ＣＲ８Ｒ’８基（式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基又は式（ＩＶ）のシクロブチル：
【００５１】
【化９】
2020505410.tif 000011
など）を表し、
特に、Ｌ２が、式（ＩＩＩ）のシクロプロピル基であり、
Ｒ４が、水素原子であり、
環
【００５２】
【化１０】
2020505410.tif 000012
が、Ｘ１、Ｘ２又はＸ３の置換基、特に、Ｘ３（Ｌ１−Ｌ２基のパラ位に存在する）又はＸ２（Ｌ１−Ｌ２基のメタ位に存在する）の置換基であり、
Ｘ６が、窒素原子であり、
Ｘ７が、ＳＯ２基である、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物に関する。
【００５３】
特定の実施形態において：
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子（臭素原子（ｂｒｏｍｉｎｅ  ａｔｏｍｅ）など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）、ピペリジニル基（ピペリジン−１−イル基など）又はアザビシクロヘキサニル基（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル基など）であり、
Ｒ１ｂは、水素原子であり、
Ｒ１ｃは、ハロゲン原子（塩素原子など）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基（メトキシ基又はエトキシ基など、特にメトキシ基）であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、水素原子であり、
Ｒ２は、フェニル基、又は置換若しくは無置換のフラニル基、特に、５−メチルフラニル基、より詳細には５−メチルフラン−２−イル基であり、
Ｌ１は、ＮＨ−ＣＯ−基を表し、
Ｌ２は、ＣＨ２基又は式（ＩＩＩ）の基
【００５４】
【化１１】
2020505410.tif 000013
を表し、
Ｒ４は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（メチル基又はエチル基など、特にメチル基）を表し、
Ｘ６は、窒素原子であり、
Ｘ７は、ＳＯ２基である。
【００５５】
特定の実施形態において：
Ｒ１ａは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基（ＮＯ２）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｂは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は複素環式基であり、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのうちの少なくとも１つは、水素原子ではなく、
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基若しくはハロゲンにより任意選択的に置換されている複素環式基であり、
Ｒ’２は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
又はＲ２及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
Ｌ１は、ＮＲ７−ＣＯ−又はＣＯ−ＮＨ−基であり、
Ｒ７は、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｌ２は、（Ｃ４〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又はＣＲ８Ｒ’８基を表し、
Ｒ８及びＲ’８は、独立して、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、
Ｒ８及びＲ’８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成することができ、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５は、独立して、炭素原子又は窒素原子であり、
Ｘ６は、ＣＨ基又は窒素原子を表し、
Ｘ７は、硫黄原子、ＳＯ２基、酸素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子；ヒドロキシ基又はアルコキシ基により任意選択的に置換されているアルキル基；ハロゲン原子；アルキルオキシ基又はヒドロキシ基である。
【００５６】
特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、特に、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基とすることができ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基は、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、特に、置換又は無置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ基とすることができ、
（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基は、置換又は無置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基とすることができ、
複素環式基は、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基とすることができる。
【００５７】
用語「アルキル」とは、好ましくは１〜６つ、さらにより好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｓｅｃ−ブチルなどの１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状若しくは分岐状の置換されている又は無置換の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、１つ以上のハロゲン原子、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基によって、任意選択的に置換され得る。アルキル基のさらに可能な置換基はまた、−ＮＨ２基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ、アルキルオキシ及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基から選択される１つ以上の置換基を含む。
【００５８】
用語アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素基を表す。３〜６個の炭素原子を含有するアルキニルの例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、及びこれらの異性体である。
【００５９】
用語「アルキルオキシ」及び「アルキルチオ」は、それぞれ、酸素原子又は硫黄原子によって、本化合物の残りに連結している、上で定義したアルキル基を指す。
【００６０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ」とは、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキルアミノ基のアルキル基は、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、複素環式基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基により置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６１】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は、独立して、上で定義した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。特定の実施形態において、ジアルキルアミノ基のアルキル基は、独立して、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、複素環式基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基により置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６２】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの３〜１４個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を有する、１つの環を形成する、置換又は無置換アルキル基を表す。本発明のシクロアルキル基は、無置換であってもよく、又は例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により、特にＣＦ３基などの１個以上のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により、置換されていてもよい。
【００６３】
用語「シクロアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又は−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基を指す。
【００６４】
用語「アミノ基」は、−ＮＨ２基を表す。
【００６５】
用語「ヒドロキシル基」は、−ＯＨ基を指す。
【００６６】
用語「カルボニル」は、ＣＯ基を表す。
【００６７】
用語「カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００６８】
用語「アミド」は、ＣＯ−ＮＨ２基を表す。
【００６９】
用語「アルキルアミド」は、ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミド」とは、ＣＯ−ＮＲＲ’を表し、Ｒ及びＲ’は、上で定義した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００７１】
スルホン基は、ＳＯ２基を表す。
【００７２】
用語「アリール」は、フェニル、ａ−ナフチル、ｂ−ナフチル又はビフェニルなどの、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する、置換又は無置換の芳香族基を表す。
【００７３】
用語「複素環式」とは、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素又は硫黄の中から選択される１個又はいくつかのヘテロ原子をさらに含む、上で示されているシクロアルキルを指す。これらは、一般に、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジチオラニル基及びアゼパニル基などの、４〜１４個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員環、６員環又は７員環である。用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又は硫黄の中から選択される１個又はいくつかのヘテロ原子をさらに含む、上で示されている、置換又は無置換のアリール基を指す。これらは、４〜１４個の炭素原子を一般に含む。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５員、６員又は１０員のヘテロアリール基である。代表的なヘテロアリール基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、フラニル基、チオフェニル基、キノレイニル基及びイソキノレイニル基を含む。
【００７４】
アリール基又は複素環式基は、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基のうちの１個以上により任意選択的に置換され得る。ハロゲン原子とは、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素の原子、特に臭素、塩素又はフッ素の原子であると理解される。
【００７５】
本発明による具体的な化合物は、以下を含む：
化合物１：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物２：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物３：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−｛フェニル［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル｝アセトアミド
化合物４：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド
化合物５：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物６：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物７：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（モルホリン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド
化合物８：２−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル｝アセトアミド
化合物９：Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド
化合物１０：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１１：Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド
化合物１２：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１３：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１４：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］−Ｎ−（｛４−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝（５−メチルフラン−２−イル）メチル）アセトアミド
化合物１５：Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド
化合物１６：Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド
化合物１７：２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−｛［５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１８：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物１９：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］アセトアミド
化合物２０：２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物２１：Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］アセトアミド
化合物２２：Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド
化合物２３：Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド
化合物２４：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物２５：Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
化合物２６：Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物２７：２−［６−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物２８：Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］アセトアミド
化合物２９：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物３０：２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物３１：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物３２：１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物３３：２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物３４：Ｎ−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物３５：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物３６：Ｎ−［（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物３７：１−［３−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物３８：２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物３９：２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４０：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
化合物４１：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロブタン−１−カルボキサミド
化合物４２：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物４３：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］アセトアミド
化合物４４：１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物４５：Ｎ−｛［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物４６：Ｎ−｛［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物４７：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物４８：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物４９：Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物５０：Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物５１：Ｎ−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］アセトアミド
化合物５２：Ｎ−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物５３：Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物５４：Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物５５：１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロブタン−１−カルボキサミド
化合物５６：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝プロパンアミド
化合物５７：１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物５８：１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物５９：１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−［３−メチル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］ブチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６０：１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］メチル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６１：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物６２：２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−（メトキシメチル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物６３：２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物６４：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６５：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−｛［４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メチル｝アセトアミド
化合物６６：Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６７：Ｎ−［（５−クロロフラン−２−イル）（４−メチルフェニル）メチル］−１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６８：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物６９：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７０：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７１：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
化合物７２：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド及び
化合物７３：Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド。
【００７６】
本発明において、用語「ＲＯＲガンマ」、「ＲＯＲγ」及び「ＲＯＲｇ」は、互換的に使用される。
【００７７】
「ＲＯＲγモジュレーター」とは、ＲＯＲγの活性を直接又は間接的のどちらかでモジュレートする化学化合物を指す。特に、ＲＯＲγモジュレーターは、ＲＯＲγの活性をモジュレートする、特に阻害する又は活性化し、より詳細には、直接又は間接的のどちらかで阻害する。ＲＯＲγモジュレーターは、ＲＯＲγのアンタゴニスト、インバースアゴニスト及びアゴニスト、特にアンタゴニスト及びインバースアゴニストを含む。
【００７８】
ＲＯＲガンマモジュレーターは、医薬製品として使用することができる。したがって、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００７９】
本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。１種以上の他の治療活性物質と任意選択的に組み合わせた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、ＲＯＲガンマのモジュレーションが、これを必要とする対象において正の効果を有する、疾患を治療するための方法に使用され得る。
【００８０】
本発明は、ＲＯＲγ関連疾患を治療において使用するための、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物をさらに提供する。本発明はまた、これを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の投与を含む、ＲＯＲγ関連疾患を治療する方法を提供する。本発明は、ＲＯＲγ関連疾患の治療において使用するための、医薬の製造における、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用をさらに提供する。
【００８１】
本発明の化合物は、自己免疫又は自己免疫関連疾患、炎症関連疾患、代謝性疾患及び／又は線維性疾患、胆汁鬱滞性疾患、胆汁鬱滞関連疾患又はがんのようなＲＯＲγ関連疾患の治療において特に使用され得る。特定の実施形態において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、自己免疫又は自己免疫関連疾患、炎症関連疾患、代謝性疾患、線維性疾患、胆汁鬱滞性疾患又は胆汁鬱滞関連疾患の治療に使用される。
【００８２】
用語「自己免疫疾患」は、身体に通常、存在する物質及び組織に対する身体の異常な免疫応答に起因する状態を表すために使用される。この疾患は、ある特定の臓器（例えば、Ｉ型糖尿病における膵臓、又は自己免疫甲状腺炎における甲状腺）に制限され得る、又は様々な場所における特定の組織（例えば、グッドパスチャー病は、肺及び腎臓における基底膜の疾患である）が関与し得る。
【００８３】
用語「炎症」は、宿主細胞、血管、及びタンパク質、並びに細胞／組織傷害及び元々の損傷に起因する壊死細胞／組織の原因を排除する、及び修復の過程を開始する働きをし得る他のメディエータを含めた、保護応答に起因する状態を表すために使用される。炎症反応は、疼痛、熱、紅化、腫脹、血管拡張、血流の増加及び機能喪失により現れることがある。
【００８４】
線維症は、組織損傷への応答として、結合組織による、瘢痕形成及び細胞外マトリックスの過剰産生を含む、病理学的過程である。組織への損傷は、自己免疫反応及び機械的傷害を含めた、様々な刺激に起因し得る。このことは、臓器又は組織において発生する、反応性状態、良性状態又は病理学的状態とすることができる。傷害に応答して、これは、瘢痕化と呼ばれ、線維症が、単一細胞系から発生した場合、これは、線維腫と呼ばれる。生理学的に、結合組織の堆積により、その下の臓器又は組織のアーキテクチャ及び機能が完全に破壊される恐れがある。
【００８５】
胆汁鬱滞は、肝細胞による排出の障害（肝細胞の胆汁鬱滞）による、又は肝内若しくは肝外胆管への胆汁流の閉塞（閉塞性胆汁鬱滞）による、胆汁流の低下として定義される。臨床実践において、胆汁鬱滞とは、肝臓からの胆汁の流れが減速される、又は遮断される任意の状態である。
【００８６】
がんは、身体を侵す、又はこの他の部分に広がる可能性を有する異常な細胞成長を含む、疾患の大きなファミリーである。ＩＬ−１７発現がＲＯＲｇｔに依存する、免疫細胞を含めたいくつかのタイプの細胞によって産生されるＩＬ−１７は、いくつかのがんの悪性転換及び転移に寄与することが知られている。
【００８７】
自己免疫疾患、自己免疫関連疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患、胆汁鬱滞性疾患及びがんの例は、関節炎、喘息、重症なグルココルチコイド不応性喘息、現在及び／又は過去の肺感染症による喘息悪化、アジソン病、アレルギー、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫心筋症、自己免疫性腸症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫膵臓炎、自己免疫末梢神経障害、クローン病、セリアック病、大腸炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚筋炎、１型糖尿病、びまん性皮下全身性硬化症、湿疹、胃腸障害、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群、ループス、エリテマトーデス、ループス腎炎、混合型結合組織病、川崎病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ナルコレプシー、視神経炎、変形性膝関節症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発筋炎、乾癬、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発軟骨炎、呼吸器障害、関節リウマチ、リウマチ熱、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、横断性脊髄炎、未分化結合組織疾患、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、ベーチェット病、アレルギー性接触皮膚炎、皮下エリテマトーデス、ドライアイ及び糸球体腎炎、心筋炎、急性肝不全（ＡＬＦ）（慢性肝不全の急性増悪（ＡＣＬＦ）を含む）、肺線維症（特発性肺、間質性肺、嚢胞性線維症及び進行性塊状線維症）、肝線維症及び多様な病因の肝硬変（心代謝性疾患、アルコール消費、胆汁鬱滞、薬物、感染性因子、外傷、照射によって誘発される先天性の自己免疫源）、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、心臓線維症及び心筋線維症及び心内膜心筋線維症、動脈線維症、アテローム性動脈硬化／再狭窄、縦隔線維症（縦隔の軟部組織）、黄斑変性、網膜及び硝子体網膜症、眼の瘢痕化、白内障、アルツハイマー病、がん、局所性がん、播種性がん又は転移性がん、強皮症、神経膠芽腫、骨髄線維症（骨髄）、後腹膜線維症（腹膜後腔の軟部組織）、腎性全身性線維症（皮膚、関節、眼及び内臓）、ケロイド（皮膚）、腸線維症（例えば、クローン病及び膠原線維性大腸炎において起こる）、腎線維症、強皮症及び全身性硬化症（皮膚、肺、腎臓、心臓及び胃腸管）、関節線維症（膝、肩、他の関節）、ペーロニー病（陰茎）、デュピュイトラン拘縮（手及び指）、癒着性関節包炎（肩）の一部の形態、肥満、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、妊娠性肝臓内胆汁鬱滞（ＩＣＰ）、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症（ＰＦＩＣ）、胆道閉鎖症、胆石症、感染性胆管炎、ランゲルハンス細胞組織球症に関連する胆管炎、アラジール症候群、非症候性管欠乏、肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、アルファ１−抗トリプシン欠乏症、胆汁酸合成の先天異常、薬物誘発性胆汁鬱滞、中心静脈栄養法（ＴＰＮ）関連胆汁鬱滞、乳がん及び乳がんの転移、膵臓がん及び膵臓がんの転移、膵管腺癌、肝臓がん及び肝臓がんの転移、肝細胞癌、肺がん及び肺がんの転移、非小細胞肺がん、結腸直腸がん及び結腸直腸がんの転移、直腸結腸癌、前立腺がん及び前立腺がんの転移、胆嚢がん及び胆嚢がんの転移を含む。
【００８８】
特に、ＲＯＲｇモジュレーターは、喘息、強直性脊椎炎、自己免疫心筋症、自己免疫性肝炎、クローン病、慢性閉塞性増殖疾患（ＣＯＰＤ）、１型糖尿病、エリテマトーデス、ループス腎炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、心筋炎、肺線維症（特発性肺、間質性肺、嚢胞性線維症及び進行性塊状線維症）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、心臓線維症及び心筋線維症及び心内膜心筋線維症、動脈線維症、アテローム性動脈硬化／再狭窄、腸線維症（例えば、クローン病及び膠原線維性大腸炎において起こる）、腎線維症、強皮症、全身性硬化症、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、胃がん、肝臓がん、精巣がん、子宮がん、白血病、腺癌、黒色腫及び中枢神経系組織のがんの治療に使用され得る。
【００８９】
用語「治療」又は「治療すること」とは、これを必要とする対象における、障害の治療、予防又は防止を指す。治療は、障害を公表している対象（例えば、患者）に医薬組成物を投与して、障害を予防する、治癒する、この進行を遅延させる、反転させる、又は減速させ、これらにより患者の状態を改善することを含む。治療はまた、健常である、又は自己免疫障害、炎症性障害、線維性障害若しくは胆汁鬱滞性障害のような障害を発症するリスクにあるどちらか一方の対象に投与されてもよい。
【００９０】
用語「対象」は、哺乳動物、より詳細には、ヒトを指す。本発明により治療される対象は、以前の及び／若しくは現在の薬物治療、関連病理、遺伝子型、リスク因子への暴露のような自己免疫、炎症、線維性及び胆汁鬱滞性の病理学的過程に関連するいくつかの基準、並びに任意の好適な免疫学的、生化学的又は酵素的方法により評価され得る任意の他の関連バイオマーカーに基づいて適切に選択され得る。
【００９１】
実施例は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物が、どのように生成されて試験され得るかを示す。
【００９２】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物のための中間生成物の合成及び精製の一般方法の詳細が、実施例１に提示されている。
【００９３】
特定の反応中間体は、既に商業的に入手可能な、又は容易に合成され得る化合物から合成して精製され得る。
【００９４】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の合成及び精製の一般方法の詳細は、実施例２に提示されている。
【００９５】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の合成の一般スキームが、図３Ａに提示されている。
【００９６】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の所望の化合物を得るために生成される反応中間体中に任意選択的に存在する官能基は、恒久的に又は一時的のどちらかで保護基によって保護され得、これにより、所望の化合物の明確な合成を確実にする。保護及び脱保護の反応は、当業者によって周知の技法、又は「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｕｔｓ及びＧｒｅｅｎｅ、２００７年）という書物のような文献に記載されているもののような技法に従い行われる。
【００９７】
本発明による化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよい。本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の純粋な立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体）又は混合立体異性体、並びにラセミ混合物及び幾何異性体、又は互変異性体を含む。鏡像異性体として純粋な（又は富む）混合物が望ましい場合、最終生成物若しくはキラル中間体の精製、又は当業者により公知の方法に従う不斉合成（例えば、キラル反応剤及び触媒を使用する）のどちらかによって得ることができる。本発明によるある種の化合物は、様々な安定な互変異性体及びすべてのこれらの形態を有することができ、これらの混合物が、本発明に含まれる。純粋な立体異性体若しくは混合立体異性体、並びにラセミ混合物及び幾何異性体、又は互変異性体を得る及び特徴づける技法は、「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」（Ｒｅｄｄｙ及びＭｅｈｖａｒ、２００４年）という書物のような文献に記載されている。
【００９８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、反応媒体の溶媒蒸発後に、沈殿又は固体／液体抽出によって精製することができる。さらに又は他の精製工程は、文献、又は一層一般に、化学品に関する文献において周知な技法を適用することによって、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、又はこの化合物が固体形態として安定である場合、結晶化によって行うことができる（Ａｒｍａｒｅｇｏ及びＣｈａｉ、２００９年）。
【００９９】
さらに、反応混合物から式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を単離するための適切な必要とされる精製及び／又は（再）結晶化工程は、アモルファス、多形、単結晶若しくは多結晶の形態を得るために使用され得る。このような多形は、医薬組成物及び／若しくは生物学的流体において、例えば、溶解度、固有の溶出速度、融点、生体利用率、並びに／又は多形状態から別の状態への可能な遷移に関して、個別の薬理学的性質及び／又は化学的性質を呈することがある。
【０１００】
（再）結晶化アッセイは、様々な溶媒（イソプロパノール、アセトン、メタノール、ジイソプロピルエーテル又は水など）又はこれらの混合物のパネルにおいて、及び反応体積又は温度のような様々な条件を適用することにより行われ得る。得られた試料は、構造、溶解度、安定性、又は他の形態への転化のような特定の結晶形態の特徴を確立することが可能な、顕微鏡法、熱量測定法及び／又は分光法のような様々な技法によって分析され得る（Ｂａｕｅｒ、２００４年；Ｅｒｄｅｍｉｒら、２００７年；Ｍｏｒｉｓｓｅｔｔｅら、２００４年；Ｙｉｎ及びＧｒｏｓｓｏ、２００８年）。
【０１０１】
このような多形検討により、薬理学的観点及び製造観点の両方にとって、薬学的に許容される化合物の結晶形態を特徴づけることが可能になる。
【０１０２】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）のある種の化合物は、双性イオンの形態で単離され得、これらの形態の各々、及びこれらの混合物が本発明に含まれる。
【０１０３】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及びそれらの塩は、液体形態又は固体形態において安定となり得る。本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）のすべての固体形態及び液状形態を含み、これは、アモルファス、多形、単結晶形態及び多結晶形態を含む。特に、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、遊離形態又は溶媒和物形態、すなわち、溶媒の１つ以上の分子と、例えば、水（水和物）又はエタノールのような薬学的に許容される溶媒との会合形態又は組合せ形態で存在することができる。本発明はまた、対象に投与された後に、本発明において記載されている化合物、又は本発明による化合物に匹敵する治療的活性を有するこの代謝産物に変換される、本発明による化合物のプロドラッグを含む。
【０１０４】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の具体的な化合物は、同位体（放射活性である、又はそうではない）により置き換えられた、構造の少なくとも１個の原子を含むことができる。本発明による化合物の構造に含まれ得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓのような水素、炭素、窒素、酸素、硫黄から選択され得る。非放射活性である場合、吸収、分布、代謝及び排出（ＡＤＭＥ）検討を行う手段としてだけでなく、元の化合物の所望の生化学的効能及び選択性を保持し得る化合物を得るための手段として、安定な同位体が、水素（重水素の場合）又は炭素（１３Ｃの場合）の代わりに、構造内に選択的に取り込まれ得ると同時に、代謝運命が実質的に改変される。いくつかの好都合な場合において、この修飾は、元の化合物の安全性、効力及び／又は耐容性に及ぼす正の効果を持たせる可能性を有する（Ｍｕｔｌｉｂ、２００８年）。そうでない場合、放射活性同位体３Ｈ及び１４Ｃは、調製、及び物質のインビボでの生体利用率の検討における検出が容易であるので、それらは特に好ましい。重同位体（２Ｈなど）は、分析検討における内部標準として、及び目的の医薬品の可能な変形体として使用されるので、特に好ましい。
【０１０５】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、化合物の最終的な精製工程の間、又は塩の場合、塩を既に精製されている化合物に組み込むことによって得ることができる特定の塩、水和物及び多形として得られ得る。薬物開発の最適候補として、本発明の方法により生成する式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の選択は、スケールアップ段階における包括的なバイオ医薬品特徴づけ、並びに所望の投与経路及び治療的適応症にとって適切な固体製剤又は液状製剤向けに自動化され得る（Ｋｕｍａｒら、２００７年；Ｍａｈａｔｏ及びＮａｒａｎｇ、２０１１年；Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ、２００２年）。
【０１０６】
医薬製品としてのこれらの使用を考慮すると、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、このような化合物の有機塩基若しくは無機塩基、又は有機酸若しくは無機酸から得られる薬学的に許容される塩として製剤化され得る。代替的に、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、このような化合物の薬学的に許容される水和物又は多形として製剤化され得る。これらの塩、水和物及び多形は、化合物の最終的な精製工程の間、又は塩の場合、塩を既に精製されている化合物に組み込むことによって得られ得る（Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ、２００２年）。
【０１０７】
これらの塩類は、薬学的に許容される酸により調製され得るが、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩もまた、本発明の部分を形成する。特に、本発明による化合物が、塩の形態にある場合、この形態とは、アルカリ金属の塩、特にナトリウム若しくはカリウムの塩、又はアルカリ土類金属、特に、マグネシウム若しくはカルシウムの塩、又は有機アミン、より詳細には、アルギニン若しくはリシンなどのアミノ酸との塩である。
【０１０８】
本発明は、式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び任意選択的に少なくとも１種の薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物は、医薬品背景内において許容される、１種若しくはいくつかの賦形剤又はビヒクルを含んでもよい（例えば、液体製剤、生理食塩水溶液剤、生理学的溶液剤、等張性溶液剤のために）。
【０１０９】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤とを混合するステップを含む、このような医薬組成物の調製方法である。これらの方法は、例えば、慣用的な混合法、溶解法、造粒法、糖衣作製法、粉末化法、エマルション化法、封入法、捕捉法、凍結乾燥法又は噴霧乾燥（Ｇｅｎｎａｒｏ、２０００年；Ｒｏｗｅら、２００３年）を含む。
【０１１０】
言い回し「薬学的に許容される」とは、薬理学的／毒物学的観点から、患者に対して、並びに組成物、製剤、安定性、患者の許容性及び生体利用率に関する物理的／化学的観点から、製造医薬品化学者に対して、許容可能な特性及び／又は物質を指す。
【０１１１】
用語「担体」、「ビヒクル」又は「賦形剤」は、これ自体が治療剤ではない、任意の物質であって、この取扱い特性若しくは保管特性を改善するため、又は組成物の投与量単位の個別の物品への形成を可能にする若しくは容易にするため、対象への治療剤を送達するための担体、ビヒクル及び／又は希釈剤として使用される医薬組成物に添加される、任意の物質を指す。本発明の医薬組成物は、個々に又は組合せのどちらかで、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤などの中から選択される１種又はいくつかの作用剤又はビヒクルを含むことができる。これらの製剤（液体及び／又は注射可能物及び／又は固体）に有用な作用剤又はビヒクルは、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、リポソームなどである。許容可能な賦形剤は、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、風味剤、色素、フレグランス、ステアリン酸、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム並びにカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、ラクトース、スクロース、デンプン、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールのようなポリマー、並びに組成物の風味、香り又は外観を改善するために添加される他の薬学的に許容される物質の中から選択され得る。
【０１１２】
本化合物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤などのような固体形態又は液状形態、エアゾール剤、滅菌溶液剤、懸濁液剤又はエマルション剤などにおいて構成され得る。本組成物は、固体の事前の製剤化組成物で提供されてもよく、この場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散されており、この結果、本組成物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等価な有効投与量形態に容易に小分けにされ得る。さらに、一緒にした組成物は、持続放出製剤を使用して送達されてもよい。
【０１１３】
本組成物は、延長放出及び／又は減速放出を確実にするガレニル形態（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍ）又はデバイスにより、注射可能な懸濁液剤、ゲル剤、油剤、丸剤、坐剤、散剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、エアゾール剤などとして最終的に製剤化され得る。この種の製剤の場合、セルロース、カーボネート又はデンプンのような作用剤が、有利なことに使用され得る。本発明の組成物はまた、小型単層ラメラ小胞、大型単層ラメラ小胞及び多層ラメラ小胞のようなリポソーム送達系の形態で製剤化され得る。リポソームは、以下に限定されないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン及びステアリルアミン、トリグリセリドのような中性脂質及びこれらの組合せのような両親媒性脂質を含めた、様々な脂質から形成され得る。
【０１１４】
本発明の組合せ医薬品は、経口、局所、舌下、経鼻、直腸、経粘膜、経皮、腸内、筋肉内、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、肺内又は眼内経路を使用することにより、当分野において公知の方法を使用することにより、全身性又は非経口的に投与され得る。
【０１１５】
経口投与向け製剤は、固体錠剤及びカプセル製剤に加えて、水溶液剤及び懸濁液剤の形態にあってもよい。水溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌散剤又は顆粒剤から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は様々な緩衝液に溶解することができる。
【０１１６】
吸入による投与の場合、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の好適なガスを単独で又は組み合わせて使用することによる、加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレー形（ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｐｒａｙ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で都合よく送達される。加圧エアゾール剤は、懸濁液剤又は溶液剤として製剤化されてもよく、適切な噴射製剤、及び界面活性剤、共溶媒などのような様々な賦形剤を含む。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、計量した量を送達するための弁を設けることにより決定され得る。吸入器又は吸送器において使用するための、化合物、及びラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤からなる粉末ミックスを含有する、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジが製剤化され得る。
【０１１７】
組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよく、又はそうでない場合、調合されて、作用の延長という利点をもたらす剤形を実現することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与用及び外側投与用の構成成分を含むことができ、後者の外側投与用の構成成分は、前者の内側投与用の構成成分の上から包まれた形態にある。２種の構成成分は、胃における崩壊に耐性を示すよう働く腸溶層により隔離され得、内側構成成分が十二指腸まで無傷のまま通過することができる又は放出が遅延され得る。このような腸溶層又はコーティング剤に様々な物質が使用され得、このような物質は、シェラック及び酢酸セルロースのようなものを含むいくつかのポリマー酸を含む。
【０１１８】
本医薬組成物が経口投与向け又は注射によって組み込まれ得る液状形態は、水溶液剤、好適に風味付けされたシロップ剤、水性懸濁液剤又は油性懸濁液剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油のような可食油との風味付けされたエマルション剤、並びにエリキシル剤、及び類似の医薬品用ビヒクルを含む。水性懸濁液に好適な分散化剤又は懸濁化剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンなどの合成ガム及び天然ガムを含む。好適に風味付けされた懸濁化剤又は分散化剤中の液状形態はまた、合成ガム及び天然ガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含むことができる。非経口投与の場合、滅菌懸濁液剤及び溶液剤が望ましい。当業者は、本発明に潜在的に付随する有利な特性が、文献、例えば「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」（２００７年；Ｍａｈａｔｏ  Ｒ（編）；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓによる出版）という書物にやはり説明される通り、想定される下記の添加によって改変されないように、又は実質的に改変されないように、これらの組成物に添加される可能な化合物（単数又は複数）の選択に注意を払うであろう。
【０１１９】
本明細書において開示されている医薬組成物は、ＲＯＲγ関連疾患を治療するのに有用であると理解され、すなわち、活性成分は、これらの所期の目的を実現する量で含まれている。この範囲において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、上で定義されている医薬組成物を使用することによって有効量で投与されるべきである。投与は、必要な場合、このような化合物に通常、使用される投与量と比較した場合、最適又は準最適となり得る量で、毎日、投与され得る、又は１日あたり数回でさえ投与され得る。
【０１２０】
用語「有効量」は、所望の治療的結果を生じるのに十分な量の化合物の量を指す。特に、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、所望の結果を呈するのに十分な量で投与される。
【０１２１】
投与される式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の最適投与量は、当業者により容易に決定され得、使用される具体的な化合物、調製物の強度、投与形式及び治療される状態の重症度に応じて様々となろう。さらに、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含めた、治療される具体的な患者に関連する因子が、投与量及び間隔を調節するために必要となろう。同時又は個別の投与に関する頻度及び／又は用量は、患者、病理、投与の形態などに応じて、当業者により適合され得る。例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、０．０１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日となる量でこの投与を可能にする投与量で供給されるべきである。
【０１２２】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、市販されている、又は開発中の１種以上の他の治療活性物質と組み合わせて、有利に製剤化及び／又は投与され得、該治療活性物質は、具体的な自己免疫障害、炎症性障害、線維性障害若しくは胆汁鬱滞性障害、又は医療設定における前記障害に関連して見出され得る、及びやはり治療されるべき任意の他の障害に応じて選択される。このような組合せ投与は、以下の２つの可能性を含む：２種の薬剤が、実質的に類似した時間に対象に投与される、又は２種の薬剤が、重なってもよい若しくは同時であってもよい、又はそうでなくてもよい独立した間隔で、異なる時間に対象に投与される。したがって、本発明はまた、治療において、特に自己免疫障害、炎症性障害、線維性障害又は胆汁鬱滞性障害の治療において、同時に、個別に又は逐次に使用するための、別の治療活性剤を伴う本発明の化合物を含む、キットオブパーツに関連する。
【０１２３】
本発明はまた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療活性剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２４】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物と共に有利に製剤化及び／又は投与され得る活性剤の非排他的リストは以下を含む：
・  抗炎症
・抗酸化剤
・免疫抑制剤
・喘息の治療に使用される薬剤
・乾癬の治療に使用される薬剤
・呼吸器疾患の治療に使用される薬剤
・肝臓保護剤
・心不全又は冠不全の治療に使用される薬剤である、抗昇圧剤及び抗血圧降下剤
・抗凝固剤、血管拡張剤
・抗虚血剤
・抗糖尿病剤、脂質低下剤、コレステロール低下剤、抗アテローム性動脈硬化剤及び抗肥満剤などの代謝性疾患の治療に使用される薬剤
・抗ウイルス剤
・抗がん剤及びがん予防剤
・抗胆汁鬱滞剤
・抗線維化剤
・抗ＮＡＦＬＤ剤
・抗ＮＡＳＨ剤
特定の実施形態において、本発明は、抗線維化剤、抗ＮＡＦＬＤ剤又は抗ＮＡＳＨ剤と組み合わせた、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用に関する。したがって、本発明は、
ａ）  式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩などのＲＯＲガンマモジュレーター、及び
ｂ）  別の治療活性剤
を含む、第１の組合せ物に関する。
【０１２５】
特定の実施形態において、他の治療活性剤は、抗線維化剤、抗ＮＡＦＬＤ剤又は抗ＮＡＳＨ剤である。別の特定の実施形態において、他の治療活性剤は、以下に定義されているＰＰＡＲアクチベーターである。
【０１２６】
特定の実施形態において、本組合せ物は、ＲＯＲガンマモジュレーター及び他の治療活性剤、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物である。
【０１２７】
別の実施形態において、本組合せ物は、組合せ物の構成成分ａ）及びｂ）を含むキットオブパーツである。本発明のキットオブパーツは、上記の疾患のいずれかの治療において、連続して、個別に又は同時に使用するためのものである。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、ＲＯＲγモジュレーターとＰＰＡＲアクチベーターとの組合せ物に関する。特定の実施形態において、本発明は、ＲＯＲγモジュレーター及びＰＰＡＲアクチベーターを含む組成物に関する。別の実施形態において、本発明は、同時使用、個別使用又は逐次使用のためのＲＯＲγモジュレーター及びＰＰＡＲアクチベーターを含むキットオブパーツに関する。
【０１２９】
ＰＰＡＲ（α、β／δ（本明細書のこれ以降δ）、γ）は、ホルモン活性化核内受容体ファミリーに属する。ＰＰＡＲ又は「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」は、以下のリガンド：ステロイド／甲状腺ホルモン／レチノイドによって活性化された転写因子のスーパーファミリーからの核内受容体である。現在のところ、マウス及びヒトにおいて、３種のＰＰＡＲアイソタイプ：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγが特定されている。ヒトにおけるＰＰＡＲｂ／ｄ発現は、偏在しているように思われる一方、ＰＰＡＲα及びγは、様々な組織分布を示す（Ｂｒａｉｓｓａｎｔ  Ｏ及びＷａｈｌｉ  Ｗ、１９９８年）。ＰＰＡＲａは、高い脂肪酸の異化活性を有する細胞、及び高いペルオキシゾーム活性を有する細胞（肝細胞、心筋細胞、腎近位尿細管、腸粘膜）において発現される。ＰＰＡＲｂ／ｄは、大部分の組織において、偏在して、かつ豊富に発現される。ＰＰＡＲγ発現に関する限り、これは、脂肪組織、ある免疫系細胞及び網膜に主に限定され、他の臓器においてわずか微量しか存在しない（Ｂｒａｉｓｓａｎｔ  Ｏ及びＷａｈｌｉ  Ｗ、１９９８年）。
【０１３０】
ＰＰＡＲαの例を挙げると、この作用は、脂質低下作用を有するフィブレートのようなクラスの化合物により媒介される。例えば、脂肪酸、エイコサノイド（ロイコトリエンＢ４）及び８（Ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸のような天然リガンドもまた、特定されている（Ｋｌｉｅｗｅｒ  ＳＡら、１９９７年）。ＰＰＡＲは、主に脂質及びグルコース代謝に関わっている。フィブレートのようなＰＰＡＲアクチベーターは、ＰＰＡＲａの活性化により、血漿コレステロール及びトリグリセリド濃度の調節を可能にする（Ｈｏｕｒｔｏｎ  Ｄら、２００１年）。フィブレート治療により、肝臓における脂肪酸酸化の増大がもたらされる。フィブレートはまた、トリグリセリドの合成を低減させる（Ｓｔａｅｌｓ  Ｂ及びＡｕｗｅｒｘ  Ｊ、１９９８年）。ＰＰＡＲαアクチベーターはまた、高血糖症及びインスリンのレベルを修正することが可能である。フィブレートはまた、食物摂取及びレプチン遺伝子発現と無関係な機構により脂肪組織量を低減する（Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ  Ｍら、２０００年）。ＰＰＡＲγアゴニストの治療的関心は、２型糖尿病の治療において幅広く検討されてきた（Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ  ＢＭ、１９９８年）。ＰＰＡＲγアゴニストは、２型糖尿病の動物モデルとヒトの両方において、標的組織のインスリン感度を回復して、血漿グルコース、脂質及びインスリンレベルを低減することが示されている（Ｒａｍ  ＶＪ、２００３年）。リガンドによるＰＰＡＲ活性はまた、炎症、血管新生、細胞増殖及び分化、アポトーシスのような過程、並びにｉＮＯＳ、ＭＭＰアーゼ及びＴＩＭＰの活性に関与する遺伝子の発現を調節する際に、ある役割を果たす。ケラチノサイトにおけるＰＰＡＲαの活性化により、分化に関与する遺伝子のこのような増殖及び発現が停止する（Ｋｏｍｕｖｅｓ  ＬＧら、２０００年）。ＰＰＡＲは、ＮＦ−κＢのような他の転写因子、又はＳＴＡＴ及びＡＰ−１のような転写活性化因子を含む転写機構を負に妨害するので、抗炎症特性を有する（Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ  Ｂ及びＷａｈｌｉ  Ｗ、１９９９年）。前記抗炎症及び抗増殖性特性により、ＰＰＡＲ（特に、ＰＰＡＲα）は、脈管閉塞性疾患（アテローム性動脈硬化など）、高血圧症、血管新生に関連する疾患（糖尿病性網膜症など）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、乾癬など）及び腫瘍性疾患（発がんなど）のような疾患の治療のための興味深い治療標的となる。
【０１３１】
本発明の組合せ物は、医薬として使用され得る。特定の実施形態において、本組合せ物は、上記の疾患の１つの治療のために使用される。ＲＯＲγモジュレーター及びＰＰＡＲアクチベーターは、それぞれ、これを必要とする対象に、治療有効量で投与される。
【０１３２】
特定の実施形態において、組合せ物中のＲＯＲモジュレーターは、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物である。
【０１３３】
特定の実施形態において、組合せ物中のＰＰＡＲアクチベーターは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα／δ（又は二重ＰＰＡＲα／δ）、ＰＰＡＲα／γ（又は二重ＰＰＡＲα／γ）、ＰＰＡＲγ／δ（又は二重ＰＰＡＲγ／δ）又はＰＰＡＲα／γ／δ（又はパン−ＰＰＡＲ）アクチベーターである。
【０１３４】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲアルファアゴニストは、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ペマフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ビニフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブリン酸、ニコフィブレート、ピリフィブレート、プラフィブリド、ロニフィブレート、テオフィブレート、トコフィブレート又はＳＲ１０１７１のようなフィブレートである。
【０１３５】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲガンマアゴニストは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素化ピオグリタゾン、エファツタゾン（ｅｆａｔｕｔａｚｏｎｅ）、ＡＴｘ０８−００１、ＯＭＳ−４０５、ＣＨＳ−１３１、ＴＨＲ−０９２１、ＳＥＲ−１５０−ＤＮ、ＫＤＴ−５０１、ＧＥＤ−０５０７−３４−Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ−３００１又はＡＬＬ−４のようなグリタゾン（又はチアゾリジンジオン）である。
【０１３６】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲデルタアゴニストは、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル（Ｅｎｄｕｒａｂｏｌ）又は（｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパル又は｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルシルファニル（ｙｌｍｅｔｈｙｌｓｙｌｆａｎｙｌ）］−フェノキシ｝−酢酸）、ＧＷ０７４２（［４−［［［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−５−チアゾリル］メチル］チオ］−２−メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ−５９３又はＮＣＰ−１０４６である。
【０１３７】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニストは、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル又はＤＳＰ−８６５８のようなグリタザルである。
【０１３８】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲアルファ／デルタ二重アゴニストは、エラフィブラノル（ＧＦＴ５０５）又はＴ９１３６５９である。
【０１３９】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲガンマ／デルタ二重アゴニストは、コンジュゲートされているリノール酸（ＣＬＡ）又はＴ３Ｄ−９５９である。
【０１４０】
特定の実施形態において、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストは、ＩＶＡ３３７、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブレート、ロベグリタゾン又はＣＳ０３８である。
【０１４１】
より特定の実施形態において、ＰＰＡＲアクチベーターは、式（ＩＩ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【０１４２】
【化１２】
2020505410.tif 000014
であり、
式中、
Ｙ１は、ハロゲン、Ｒａ又はＧａ−Ｒａ基を表し、
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２−ＣＨ２基を表し、
Ｙ２は、Ｇｂ−Ｒｂ基を表し、
Ｇａ及びＧｂは、同一であり又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒａは、水素原子、無置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、１個以上のハロゲン原子により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基，（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキルチオ基又は複素環式基を表し、
Ｒｂは、少なくとも−ＣＯＯＲｃ基によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子、又は１個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基又は複素環式基を表し、
Ｙ４及びＹ５は、同一であり又は異なり、１個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、又は複素環式基を表す。
【０１４３】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｙ１は、ハロゲン、Ｒａ又はＧａ−Ｒａ基を表し、
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ基を表し、
Ｙ２は、Ｇｂ−Ｒｂ基を表し、
Ｇａ及びＧｂは、同一であり又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、特に、１個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基を表し、
Ｒｂは、−ＣＯＯＲ３基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｙ４及びＹ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。
【０１４４】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｙ１は、Ｒａ又はＧａ−Ｒａ基を表し、
Ａは、ＣＨ２−ＣＨ２基を表し、
Ｙ２は、Ｇｂ−Ｒｂ基を表し、
Ｇａは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｇｂは、酸素原子を表し、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基を表し、
Ｒｂは、少なくとも−ＣＯＯＲｃ基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｙ４及びＹ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。
【０１４５】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｙ１は、ハロゲン原子又はＲａ又はＧａ−Ｒａ基を表し、
Ａは、ＣＨ２−ＣＨ２基を表し、
Ｙ２は、Ｇｂ−Ｒｂ基を表し、
Ｇａは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｇｂは、酸素原子を表し、
Ｒａは、１個以上のハロゲン原子により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基を表し、
Ｒｂは、１個以上のハロゲン原子により置換されている又は置換されていない（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、少なくとも−ＣＯＯＲｃ基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｃは、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｙ４及びＹ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。
【０１４６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｇｂは酸素原子であり、Ｒｂは、−ＣＯＯＲｃ基により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、又は直鎖状若しくは分岐状の無置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。
【０１４７】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｙ１は、１個以上のハロゲン原子により置換されている又は置換されていない、直鎖状又は分岐状の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を含む（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基である。
【０１４８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン（エラフィブラノル又はＧＦＴ５０５）、１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−トリフルオロメチルオキシフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、１−［４−トリフルオロメチルオキシフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン、２−［２，６−ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸、及び２−［２，６−ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸イソプロピルエステルからなる群において選択される。
【０１４９】
より特定の実施形態において、ＰＰＡＲアクチベーターは、１−［４−メチルチオフェニル］−３−［３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル］プロパ−２−エン−１−オン（又はエラフィブラノル−ＧＦＴ５０５）又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１５０】
特定の態様において、本発明は、
ｉ）  ＲＯＲガンマモジュレーター、特に式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩
ｉｉ）  ＰＰＡＲアクチベーター、特に、式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ物に関する。
【０１５１】
特定の実施形態において、本組合せ物は、
ｉ）  ＲＯＲガンマモジュレーター、特に式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ）  ＰＰＡＲアクチベーター、特に、式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉｉ）  薬学的に許容される担体
を含む組成物である。
【０１５２】
特定の実施形態において、本組合せ物は、上記の疾患のいずれかの治療において、連続して、個別に又は同時に使用するための、
ｉ）  ＲＯＲガンマモジュレーター、特に式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び
ｉｉ）  ＰＰＡＲアクチベーター、特に、式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩
を含む、キットオブパーツである。
【０１５３】
以下の実施例を一読すると、本発明の他のいくつかの利点が浮き彫りになる。これらの利点は、例示的なデータとしてみなされるべきであり、限定的なものとしてみなされるべきではない。
【実施例】
【０１５４】
化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法に従う。出発原料及び溶媒は、市販供給業者（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ）から購入し、さらに精製することなく、受領したまま使用した。一部の出発原料は、当業者によって容易に合成され得る。空気及び水分に敏感な反応は、窒素の不活性雰囲気下で行い、ガラス器具はオーブン乾燥した。反応収率を最適化する試みは行わなかった。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  ＵＶ２５４（２５０μｍ）プレート上で行った。可視化は、ＵＶ光を用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のＧｅｄｕｒａｎシリカゲル６０（４０−６３μｍ）上で行った。融点（ｍｐ）は、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４５を用いて記録し、補正しない。マイクロ波照射実験はすべて、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置において行った。１Ｈスペクトルは、３００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｉ  分光計で記録した。ケミカルシフト（δ）は、内部標準として重水素化溶媒の水素化残留物に対する参照によって、ｐｐｍ（百万分率）で報告する：ＤＭＳＯ−ｄ６の場合、２．５０ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３の場合、７．２６ｐｐｍ、及びメタノール−ｄ４の場合、３．３１及び４．７８である。スペクトルの分裂パターンは、以下の通り表す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ  ｓ、ブロードなシングレット。カップリング定数（Ｊ）は、最も近い０．１Ｈｚを引用する。試験化合物はすべて、ＭｅＯＨ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（０．１％ギ酸を含有する）のグラジエントを使用する、ＷａｔｅｒｓカラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６＊７５ｍｍ）を備えたＭｅｒｃｋ  ＨＩＴＡＣＨＩ  Ｌａｃｈｒｏｍ  Ｌ−７０００シリーズ及びＭｅｒｃｋ  ＨＩＴＡＣＨＩダイオードアレイ検出器Ｌ−７４５５で、ＨＰＬＣによって評価すると、≧９５％の化学純度を示した。クロマトグラムは、Ｌａｃｈｒｏｍソフトウェアバージョン８９０−８８００−０９を用いて解析した。質量分析法の測定は、ＷａｔｅｒｓカラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６＊７５ｍｍ）及びＭｅＯＨ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（０．１％ギ酸を含有する）のグラジエント（クロマトグラムは、Ｅｍｐｏｗｅｒ３ソフトウェアを用いて解析した）を使用する、Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ  ＱＤａ検出器を備えるＡｌｌｉａｎｃｅ２６９５及びＤＡＤ検出器２９９８で行った又はこの測定は、ＷａｔｅｒｓカラムＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（３．５μｍ、４．６＊７５ｍｍ）及びＭｅＯＨ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（０．１％ギ酸を含有する）のグラジエント（クロマトグラムは、ＭａｓｓＬｙｎｘ４．１を用いて解析した）を使用する、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５バイナリーグラジエントモジュール、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／可視検出器及びＡｃｑｕｉｔｙ  ＱＤａ検出器を備える装置で行った。分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５バイナリーグラジエントモジュール、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／可視検出器、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＱＤａ検出器及びＷａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネージャーを備える装置で、ＷａｔｅｒｓカラムＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ  Ｃ１８（７μｍ、１９＊１５０ｍｍ）及びＭｅＯＨ／Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水（０．１％ギ酸を含有する）のグラジエント（クロマトグラムは、ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１を用いて解析した）を使用して行った。溶媒はすべて、ＨＰＬＣグレードである。
【０１５５】
本発明の化合物は、以下に示されている合成の一般方法及び一般プロトコルに準拠して調製する。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の調製に好適な代表的な手順は、中間体（図１及び図２）及び最終（図３）化合物の反応スキームに概説されている。試薬及び条件を順応させて、代替的な置換基を有する、本発明において包含されるさらなる化合物を生成するよう、又は一層高い収率及び／若しくは一層高い純度のこのような化合物を実現するよう追加の工程を使用する。
【０１５６】
［実施例１］  本発明による化合物を合成するための中間体の合成
以下において、「Ｅｘ．Ｘ」と称される化合物は、本発明の化合物の合成に使用した中間化合物である。
【０１５７】
一般的な処理及び精製工程は、当業者により周知の技法、又は文献に記載されているもののような技法に従って行う。反応は、水、ブライン又は飽和ＮＨ４Ｃｌのいずれかによってクエンチした。反応に使用した過剰溶媒又は溶媒を減圧下で除去した。水層を非水混和性溶媒（例えばＥｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて３回、抽出した。有機層をＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して溶液を減圧下において濃縮した。粗製物質の精製は、濃ＨＣｌ及び２Ｎ  ＮａＯＨを使用する二重抽出、塩酸塩形成、又は標準混合物系（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上での精製のどちらかによって実現した。
【０１５８】
［実施例１ａ］  本発明による化合物を合成するための酸中間体の合成
中間体実施例１：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］酢酸（図１ＡＡ）
４−アミノフェニル酢酸（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に懸濁した。ジビニルスルホン（７９７μＬ、７．９４ｍｍｏｌ）、ホウ酸（１２３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びグリセロール（１４６μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４時間、加熱して還流した。この混合物を室温まで冷却して一晩撹拌すると、懸濁液が得られた。ＥｔＯＡｃを加え、すべての固体が溶解するまで相を混合した。有機相を分離して、水層をＥｔＯＡｃより洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して溶液を濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを［１００：０］から［９５：５］までのグラジエントにより溶出したカラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製した。残留物をＥｔ２Ｏにより粉末にし、次に、重量が一定になるまで６０℃において真空下で乾燥すると、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］酢酸（１．４６ｇ、８２％）が黄色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：  ３．１１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ）  ３．７４  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．１４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０１５９】
中間体実施例３：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］酢酸（図１ＡＢ）
【０１６０】
【表１】
2020505410.tif 000015
2020505410.tif 000016
【０１６１】
中間体実施例４：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−フルオロフェニル］酢酸（図１ＡＣ）
【０１６２】
【表２】
2020505410.tif 000017
2020505410.tif 000018
【０１６３】
中間体実施例７：２−［２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イル）フェニル］酢酸（図１ＡＤ）
【０１６４】
【表３】
2020505410.tif 000019
【０１６５】
中間体実施例１０：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］酢酸（図１ＡＥ）
【０１６６】
【表４】
2020505410.tif 000020
【０１６７】
中間体実施例１７：２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］酢酸（図１ＡＦ）
【０１６８】
【表５】
2020505410.tif 000021
2020505410.tif 000022
【０１６９】
中間体実施例１９：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］酢酸（図１ＡＧ）
２−（４−アミノ−２−メチルフェニル）酢酸（１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に懸濁した。ジビニルスルホン（７２９μＬ、７．２６ｍｍｏｌ）、ホウ酸（１１２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びグリセロール（１３３μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間、加熱して還流した。この混合物を室温まで冷却して、一晩、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４により脱水してろ過し、溶液を濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを［１００：０］から［９５：５］までのグラジエントにより溶出したカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製した。生成物フラクションを合わせて、濃縮乾固すると、オフ淡黄色固体が得られた。この固体をＥｔ２Ｏにより粉末にしてろ過し、次に、一定重量になるまで６０℃において真空下で乾燥すると、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］酢酸（実施例１９）（１．２１４ｇ、７１％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｂｒ（ｓ），  ４Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  １２．１９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１７０】
中間体実施例２２：２−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］酢酸（図１ＡＨ）
【０１７１】
【表６】
2020505410.tif 000023
【０１７２】
中間体実施例２３：２−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］酢酸（図１ＡＩ）
【０１７３】
【表７】
2020505410.tif 000024
【０１７４】
中間体実施例２４：２−［６−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］酢酸（図１ＡＪ）
【０１７５】
【表８】
2020505410.tif 000025
【０１７６】
中間体実施例２６：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メトキシフェニル］酢酸（図１ＡＫ）
【０１７７】
【表９】
2020505410.tif 000026
【０１７８】
中間体実施例２７：２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル］酢酸（図１ＡＬ）
【０１７９】
【表１０】
2020505410.tif 000027
【０１８０】
中間体実施例２８：１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＭ）
【０１８１】
【表１１】
2020505410.tif 000028
【０１８２】
中間体実施例２９：１−［３−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＮ）
【０１８３】
【表１２】
2020505410.tif 000029
2020505410.tif 000030
【０１８４】
中間体実施例３０：２−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル］酢酸（図１ＡＯ）
【０１８５】
【表１３】
2020505410.tif 000031
【０１８６】
中間体実施例３１：２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル］酢酸（図１ＡＰ）
【０１８７】
【表１４】
2020505410.tif 000032
【０１８８】
中間体実施例３２：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸（図１ＡＱ）
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン／ｔＢｕＯＨ（５：１、１５ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。この混合物に窒素をパージした。チオモルホリン−１，１−ジオキシド（８５１ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（８４５ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を管に加え、これを窒素雰囲気下において閉じた。この混合物を、１２０℃において２０時間、加熱した。室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃ及び水、次いで激しい撹拌下、ｐＨ４に到達するまで、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４により脱水してろ過し、溶液を濃縮乾固すると、２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例３２）（５１０ｍｇ、６８％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：  １．４４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．１１  （ｂｒ（ｓ），  ４Ｈ），  ３．７４  （ｂｒ（ｓ），  ４Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．２２  （ｄ，  ２Ｈ  Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
【０１８９】
中間体実施例３３：１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロブタン−１−カルボン酸（図１ＡＲ）
１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン／ｔＢｕＯＨ（５：１、１５ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。この混合物に窒素をパージした。チオモルホリン−１，１−ジオキシド（８０２ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（７９８ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を管に加え、これを窒素雰囲気下において閉じた。この混合物を、１２０℃において２０時間、加熱した。室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃ及び水、次いで激しい撹拌下、ｐＨ４に到達するまで、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４により脱水してろ過し、溶液を濃縮乾固すると、１−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロブタン−１−カルボン酸（実施例３３）（６１９ｍｇ、８４％）が白色固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：  １．６９−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｂｒ（ｓ），  ４Ｈ），  ３．７５  （ｂｒ（ｓ），  ４Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０１９０】
中間体実施例３６：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］酢酸（図１ＡＳ）
【０１９１】
【表１５】
2020505410.tif 000033
【０１９２】
中間体実施例３７：１−［２−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＴ）
【０１９３】
【表１６】
2020505410.tif 000034
2020505410.tif 000035
【０１９４】
中間体実施例４１：１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＵ）
【０１９５】
【表１７】
2020505410.tif 000036
【０１９６】
中間体実施例４３：２−［４−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−ヒドロキシフェニル］酢酸（図１ＡＶ）
【０１９７】
【表１８】
2020505410.tif 000037
2020505410.tif 000038
【０１９８】
中間体実施例４４：２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−（メトキシメチル）フェニル］酢酸（図１ＡＷ）
【０１９９】
【表１９】
2020505410.tif 000039
2020505410.tif 000040
【０２００】
中間体実施例４５：２−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸（図１ＡＸ）
【０２０１】
【表２０】
2020505410.tif 000041
2020505410.tif 000042
【０２０２】
中間体実施例４６：２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−２−イル］酢酸（図１ＡＹ）
【０２０３】
【表２１】
2020505410.tif 000043
2020505410.tif 000044
【０２０４】
中間体実施例４９：１−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−４−メトキシフェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＡＺ）
【０２０５】
【表２２】
2020505410.tif 000045
2020505410.tif 000046
【０２０６】
中間体実施例５０：１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２−メチルフェニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＡ）
【０２０７】
【表２３】
2020505410.tif 000047
2020505410.tif 000048
【０２０８】
中間体実施例５１：１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＢ）
【０２０９】
【表２４】
2020505410.tif 000049
2020505410.tif 000050
【０２１０】
中間体実施例５２：１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＣ）
【０２１１】
【表２５】
2020505410.tif 000051
2020505410.tif 000052
【０２１２】
中間体実施例５３：１−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（図１ＢＤ）
【０２１３】
【表２６】
2020505410.tif 000053
2020505410.tif 000054
【０２１４】
［実施例１ｂ］  本発明による化合物を合成するためのアミン中間体の合成
以下のアミンは、市販されている。
【０２１５】
以下のアミンは、ＷＯ２００６０３５１５７に記載されている手順に従って得られた。
【０２１６】
【表２７】
2020505410.tif 000055
【０２１７】
以下のアミンは、ＷＯ２０１６１０２６３３に記載されている手順に従って得られた。
【０２１８】
【表２８】
2020505410.tif 000056
【０２１９】
中間体実施例１１：［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ａ）
【０２２０】
【表２９】
2020505410.tif 000057
【０２２１】
中間体実施例１２：（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ａ）
【０２２２】
【表３０】
2020505410.tif 000058
【０２２３】
中間体実施例１３：［４−メトキシ−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｂ）
【０２２４】
【表３１】
2020505410.tif 000059
2020505410.tif 000060
【０２２５】
中間体実施例１４：｛４−メトキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｂ）
【０２２６】
【表３２】
2020505410.tif 000061
2020505410.tif 000062
【０２２７】
中間体実施例１５：２−［アミノ（５−メチルフラン−２−イル）メチル］−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（図２Ｂ）
【０２２８】
【表３３】
2020505410.tif 000063
2020505410.tif 000064
【０２２９】
中間体実施例１６：（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メトキシフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｂ）
【０２３０】
【表３４】
2020505410.tif 000065
2020505410.tif 000066
【０２３１】
中間体実施例１８：［５−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｂ）
【０２３２】
【表３５】
2020505410.tif 000067
2020505410.tif 000068
【０２３３】
中間体実施例２０：（２，４−ジメチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ａ）
【０２３４】
【表３６】
2020505410.tif 000069
【０２３５】
中間体実施例２１：（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｂ）
【０２３６】
【表３７】
2020505410.tif 000070
2020505410.tif 000071
【０２３７】
中間体実施例２５：（２−｛３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｂ）
【０２３８】
【表３８】
2020505410.tif 000072
【０２３９】
中間体実施例３４：（４−メトキシ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（図２Ｂ）
【０２４０】
【表３９】
2020505410.tif 000073
【０２４１】
中間体実施例３５：［２−（アゼパン−１−イル）−４−メトキシフェニル］（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｂ）
【０２４２】
【表４０】
2020505410.tif 000074
2020505410.tif 000075
【０２４３】
中間体実施例３８：（４−クロロ−２−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｂ）
【０２４４】
【表４１】
2020505410.tif 000076
【０２４５】
中間体実施例３９：（２，４−ジクロロフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｂ）
【０２４６】
【表４２】
2020505410.tif 000077
【０２４７】
中間体実施例４０：（２−クロロ−４−メチルフェニル）（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン（図２Ｂ）
【０２４８】
【表４３】
2020505410.tif 000078
【０２４９】
中間体実施例４７：（５−クロロフラン−２−イル）（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミン（図２Ａ）
【０２５０】
【表４４】
2020505410.tif 000079
【０２５１】
中間体実施例４８：（５−クロロフラン−２−イル）（４−メチルフェニル）メタンアミン塩酸塩（図２Ａ）
【０２５２】
【表４５】
2020505410.tif 000080
【０２５３】
［実施例２］  本発明による化合物の合成
プロトコルＡ：置換酸のＤＭＦ（０．２５ｍｍｏｌ／ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２〜４当量）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１〜１．５当量）及び置換アミン（１当量）を加えた。この反応混合物を室温において撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングする）、飽和ＮＨ４Ｃｌ又は０．５Ｎ  ＨＣｌを加え、この溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌにより洗浄して、ＭｇＳＯ４により脱水してろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
【０２５４】
【表４６】
2020505410.tif 000081
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2020505410.tif 000103
2020505410.tif 000104
【０２５５】
［実施例３］  ＲＯＲＥルシフェラーゼ／ＲＯＲγｔトランス活性化アッセイ
ＲＯＲγは、ＩＬ−１７プロモータにおける保存された非コード配列（ＣＮＳ）エンハンサー要素に結合することは周知である。したがって、本発明者らは、このアッセイにおいて、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサー要素及びＲＯＲγｔを過剰発現するプラスミドを有するヒトＩＬ−１７プロモータ断片を含有するルシフェラーゼリポーター遺伝子構築物を使用して、ＲＯＲγ活性に及ぼす化合物の効果を間接的に評価した。試験化合物によるＲＯＲγ活性の阻害により、リポーター構築物をトランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞におけるルシフェラーゼ活性の低下がもたらされる。
【０２５６】
ＣＯＳ−７細胞系の培養物
サル腎臓ＣＯＳ−７細胞系は、５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、３７℃において、１０％ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％必須アミノ酸及び１％抗生物質を補給した、標準培養培地であるダルベッコの改変イーグル最小（ＤＭＥＭ）培地中に維持する。培養培地は、２日ごとに変えた。
【０２５７】
構築物の説明
ＲＯＲｙ特異的ＣＮＳエンハンサー要素を含有する４．３ＫｂヒトＩＬ−１７プロモータを、ヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅し、ｐＧＬ３−ＴＫＬｕｃ２Ｃｐリポータープラスミドにクローニングした。ＲＯＲγｔを過剰発現させるため、ヒトＲＯＲγｔ（公開されている配列ＮＭ００１００１５２３と同一）の完全長ｃＤＮＡを、いかなる制限もなしにｐｃｄｎａ３．１ＤＶ５−Ｈｉｓ−ｔｏｐｏにクローニングして、ＲＯＲｙｔ過剰発現プラスミド「ＲＯＲｙｔ＿ＦＬ＿ｈ＿ｐｃＤＮＡ３．１ＤＶ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯ＿１」を生成した。
【０２５８】
ＣＯＳ−７細胞のトランスフェクション
ＤＮＡの４μＬＪｅｔＰＥＩＴＭ／μｇを使用して、ルシフェラーゼリポータープラスミド及びＲＯＲγｔ過剰発現プラスミドをＣＯＳ−７細胞系にトランスフェクトした。手短に言えば、１５０ｎｇのＤＮＡ（ＲＯＲＥ−Ｔｋ  Ｌｕｃ２ＣｐとｃＤＮＡ  ＲＯＲγｔとの間の比は１／２である、又はネガティブ対照に対してエンプティベクター）に、完全培地中の２２５ｃｍ３の培養物フラスコ中の接着性ＣＯＳ−７細胞をトランスフェクトする働きをさせる（ｃｏｓ−７細胞系培養物を参照されたい）。５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、細胞を２４時間、インキュベートした。
【０２５９】
次に、細胞を剥がし（トリプシンを使用）、３００ｇにおいて１０分間、遠心分離することにより洗浄した。細胞ペレットを、血清不含／フェノールレッド不含ＤＭＥＭ中に再懸濁し、３８４ウェルプレートに、１００００個の細胞／ウェルの密度で播種し、次に、３７℃において４時間インキュベートした。
【０２６０】
アッセイ
化合物を１００％  ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの保存溶液を得た。各化合物の場合、試験濃縮物を、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｆｒｅｅｄｏｍ２００ＴＭ（ＴＥＣＡＮ）を使用する血清不含／フェノールレッド不含ＤＭＥＭに希釈して、上記の細胞に加え、０．３％ＤＭＳＯ最終濃度を得た（ウェルあたり４０μＬの最終体積中）。Ｔ０９１３１７を参照化合物として使用した。５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、化合物の存在下、３７℃において、細胞をさらに２０時間、インキュベートした。
【０２６１】
次に、室温で３０分間、インキュベートした後、ルシフェラーゼ活性を４０μＬ／ウェルのｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて測定した。この発光は、Ｕｌｔｒａ３８４リーダ（ＴＥＣＡＮ）を使用して評価した。データを採集し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアＶ５．０２、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を使用して解析した。μＭでのＩＣ５０及び％でのＥｍａｘを各化合物について報告した。
【０２６２】
結果：
ＲＯＲγｔ活性に及ぼす参照化合物の効果：このアッセイにおいて、参照化合物Ｔ０９１３１７は、ＲＯＲγｔ活性に関して、０．２μＭのＩＣ５０及び８３．７％のＥｍａｘとなる阻害を示した。
【０２６３】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）に属するいくつかの化合物は、異なるレベルのＲＯＲγの高い転写活性を阻害する。これらの化合物、特に化合物２、４、７〜８、１７、２４、３３、３５、４２、４３、５０、５２及び５９は、１〜１０μＭからなるＩＣ５０を示した。化合物１、５、９〜１１、１３〜１６、２５〜２６、２８〜３０、３４、３６、４０〜４１、４５、５４〜５８、６０、６２〜６４、６８及び７３は、０．１〜１μＭからなるＩＣ５０を示した。最良化合物（化合物６、１２、１８〜２３、２７、３１〜３２、３７〜３９、４４、４６〜４９、５３、６１、６５〜６７及び７１〜７２など）は、０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２６４】
さらに、この一連の化学品からの大部分の化合物は、この実験において、ネガティブ対照として使用したエンプティベクターをトランスフェクトした細胞から得たリポーターシグナルから判断すると、３０μＭにおいて細胞毒性作用を示さなかった。
【０２６５】
［実施例４］  ＦＲＥＴ
一般的考察
時間分解ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）ＲＯＲγｔコアクチベータアッセイを使用して、リガンド依存性コアクチベータ置き換えによりＲＯＲγモジュレーター化合物を特定した。このアッセイは、ｄ２標識化抗ＧＳＴ抗体である、核内受容体コアクチベータタンパク質ＲＩＰ１４０から誘導した合成Ｎ末端ビオチン化ペプチド、及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）をタグ付けしたＲＯＲγｔリガンド結合性ドメイン（ＲＯＲγｔ−ＬＢＤ）を使用するものである。ＲＯＲγ−ペプチド相互作用に及ぼす化合物の影響は、供与体から目的の結合性パートナーに結合した受容体フルオロフォアへの結合依存性エネルギー移動に依存する。ＲＯＲγは、構成的に活性であるので、ストレプトアビジン−テルビウムコンジュゲート標識化コアクチベータペプチドは、リガンドの非存在下において動員され、抗ＧＳＴ抗体上のテルビウムｄ２は３４０ｎｍにおいて励起され、エネルギーが、コアクチベータペプチド上のテルビウム標識に移動し、６６５ｎｍにおいて発光として検出される。化合物の蛍光からのバックグランドの減算に関すると、ＴＲ−ＦＲＥＴ法により、一般的なフルオロフォア標識及び時間分解検出の使用が可能になる。
【０２６６】
アッセイ
このアッセイは、３８４ウェルプレートにおいて、２０ｎＭのＧＳＴに融合した組換え発現ＲＯＲγ−ＬＢＤ、３０ｎＭのＮ−末端ビオチン化ペプチド、１ｎＭストレプトアビジン−テルビウムコンジュゲート及び２０ｎＭのｄ２標識化抗ＧＳＴを含有するＣＨＡＰＳ緩衝液（２ｍｍ  ＣＨＡＰＳ；１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．１％ＢＳＡ）中、２０μｌの最終体積において行った。試験化合物を１０ｍＭの保存溶液を使用して希釈した。この試験において使用した最終化合物濃度の範囲を、０．３ｎＭ〜３０μＭ（対数スケール）とした。試料のＤＭＳＯ含有率を１％に維持した。アッセイを３８４ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）中、室温において、２時間、暗所で平衡にした。Ｕｌｔｒａ３８４リーダ（ＴＥＣＡＮ）によりシグナルを検出した。６６５ｎｍ及び６２０ｎｍにおける発光量の間の比をプロットすることにより、これらの結果を可視化した。ＲＯＲγ−ペプチド形成の基底レベルを、添加した化合物の非存在下において観察する。コアクチベータ置き換えを促進する化合物により、時間分解蛍光シグナルの濃度依存的低下が誘発された。データを採集し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアＶ５．０２、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を使用して解析した。μＭでのＩＣ５０及び％でのＥｍａｘを各化合物について報告した。
【０２６７】
結果：
ＲＯＲγｔ活性に及ぼす参照化合物の効果：このアッセイにおいて、参照化合物Ｔ０９１３１７は、ＲＯＲγｔ活性に関して、０．０９７μＭのＩＣ５０及び３７％のＥｍａｘとなる阻害を示した。
【０２６８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）に属するいくつかの化合物は、リガンド依存性コアクチベータ−ＲＯＲｙｔ結合を阻害する。
【０２６９】
化合物２、４２、５１及び６４は、１〜１０μｍからなるＩＣ５０を示した。化合物４〜５、７〜８、１０、１３〜１４、１７、２３〜２４、３０、３２、３４〜３５、３７、４６、５５〜５６、５９及び７０は、０．１μｍ〜１μｍからなるＩＣ５０を示した。最良化合物（化合物１、６、９、１１〜１２、１５〜１６、１８〜２２、２５〜２９、３１、３６、３８〜４１、４３〜４５、４７〜４８、５２〜５４、５８、６０、６５〜６８及び７１など）は、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２７０】
［実施例５］  ＥＬ４マウスリンパ腫からのＩＬ−１７分泌
ヒトＲＯＲγｔを過剰発現するマウスＥＬ−４リンパ腫細胞系を、この機能アッセイに使用して、ＩＬ−１７サイトカイン分泌を阻害する化合物の能力を評価した。
【０２７１】
ＥＬ−４細胞のトランスフェクション
５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、３７℃において、１０％ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％必須アミノ酸及び１％抗生物質を補給した、標準培養培地ＲＰＭＩ中に、ＥＬ−４細胞を維持する。培養培地は、２日ごとに交換した。ｈＲＯＲγｔ（公開されている配列ＮＭ００１００１５２３と同一の配列）をコードするプラスミドをＥＬ４細胞にトランスフェクトした。ＥＬ４細胞（Ａｍａｘａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ  Ｋｉｔ  Ｌ、Ａｍａｘａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の場合、製造業者のプロトコルの通り、Ａｍａｘａ電気穿孔装置（Ａｍａｘａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ドイツ）を用いて、ＥＬ４細胞のトランスフェクションを実現した。手短に言えば、１μｇのＤＮＡ／百万個の細胞を、ＥＬ−４細胞のトランスフェクションに供した。細胞／ＤＮＡ懸濁液を保証済みキュベットに移し、適切なＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（登録商標）プログラムを使用して、ＲＯＲγｔプラスミドの電気穿孔を行った。
【０２７２】
ＩＬ−１７分泌アッセイ
細胞を１５００００個の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、次に、表示濃度の本発明の化合物により処理し、５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、３７℃において２４時間、インキュベートした。ＥＬ−４細胞を試験化合物（ＲＯＲγモジュレーター）により事前処理し、５％ＣＯ２及び９５％空気からなる加湿雰囲気中、３７℃でさらに２４時間、試験化合物濃縮物の存在下、ＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍＬ）及びイノマイシン（１μｍの最終濃度）により刺激した。続いて、上澄み液を採集し（３００ｇにおいて１０分間の遠心分離後）、製造業者のプロトコルに準拠し、ＨＴＲＦ（ＣｉｓＢｉｏ、フランス）又はＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｅｕｒｏｐｅ）によりＩＬ−１７の濃度を決定した。
【０２７３】
結果：
ヒトＲＯＲγｔをトランスフェクトしたＥＬ４  Ｔ細胞において、上に列挙されている化合物の多数にＩＬ−１７分泌阻害を評価した。このアッセイに由来するデータは、ＲＯＲＥ  Ｔｋ  ｌｕｃ／ＲＯＲγｔアッセイにおいて観察された活性に相関する。
【０２７４】
化合物５７及び７０は、１〜１０μＭからなるＩＣ５０を示した。
【０２７５】
化合物１、５、９〜１１、１３、２１〜２３、２５、２８、５２〜５４、５９及び７１は、０．１μＭ〜１μＭからなるＩＣ５０を示した。
【０２７６】
最良化合物（化合物６、１２、１５〜１６、１８〜２０、２７、３１〜３２、３８〜３９、４６、４８、６０、６６及び７２など）は、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０２７７】
【表４７】
2020505410.tif 000105
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【図１ＡＡ】
2020505410.tif 000115
【図１ＡＢ】
2020505410.tif 000116
【図１ＡＣ】
2020505410.tif 000117
【図１ＡＤ】
2020505410.tif 000118
【図１ＡＥ】
2020505410.tif 000119
【図１ＡＦ】
2020505410.tif 000120
【図１ＡＧ】
2020505410.tif 000121
【図１ＡＨ】
2020505410.tif 000122
【図１ＡＩ】
2020505410.tif 000123
【図１ＡＪ】
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【図１ＡＫ】
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【図１ＡＬ】
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【図１ＡＭ】
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【図１ＡＮ】
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【図１ＡＯ】
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【図１ＡＰ】
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【図１ＡＱ】
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【図１ＡＲ】
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【図１ＡＳ】
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【図１ＡＴ】
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【図１ＡＵ】
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【図１ＡＶ】
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【図１ＡＷ】
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【図１ＡＸ】
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【図１ＡＹ】
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【図１ＡＺ】
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【図１ＢＡ】
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【図１ＢＢ】
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【図１ＢＣ】
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【図１ＢＤ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2020505410.tif 000146
【図３】
2020505410.tif 000147
【国際調査報告】
2020505410.tif 000148
2020505410.tif 000149