(57)【要約】本発明は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ））などのがんの治療に関する。より具体的には、本発明は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び抗アンドロゲン薬を含む併用療法による、前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ、例えば、転移性ＣＲＰＣ）を有するヒト患者の治療に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺癌を有する対象を治療するための方法であって、前記対象に有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び抗アンドロゲン薬を１つ以上の投薬周期で投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記抗アンドロゲン薬が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＡＲアンタゴニストが、非ステロイド系ＡＲアンタゴニストである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記非ステロイド系ＡＲアンタゴニストが、エンザルタミドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記方法が、約８０ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でエンザルタミドを投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、約１６０ｍｇの用量でエンザルタミドを投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、前記１つ以上の投薬周期の各日に約１６０ｍｇの用量でエンザルタミドを投与することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合、またはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）、
（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ−Ｈ１配列、
（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ−Ｈ２配列、
（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ−Ｈ３配列、
（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ−Ｌ１配列、
（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び
（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、約１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、約１５ｍｇ／ｋｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、固定用量でアテゾリズマブを投与することを含む、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、前記１つ以上の投薬周期の各々の約１日目に前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記１つ以上の投薬周期の各々の長さが、１８〜２４日である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記１つ以上の投薬周期の各々の長さが、２１日である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体の前に、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体と同時に、または前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体の後に前記抗アンドロゲン薬を投与することを含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与することを含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内投与することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が、前記抗アンドロゲン薬を経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与することを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、前記抗アンドロゲン薬を経口投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象に由来する試料中のバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記バイオマーカーが、Ｔ−エフェクター関連遺伝子、活性化間質関連遺伝子、または骨髄性抑制性細胞関連遺伝子である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｔ−エフェクター関連遺伝子が、ＣＤ８Ａ、パーフォリン（ＰＲＦ１）、グランザイムＡ（ＧＺＭＡ）、グランザイムＢ（ＧＺＭＢ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）、ＣＸＣＬ９、またはＣＸＣＬ１０である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記活性化間質関連遺伝子が、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、コラーゲン遺伝子、またはバイグリカン（ＢＧＮ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記骨髄性抑制性細胞関連遺伝子が、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＦＯＸＰ３、またはアンドロゲン制御遺伝子１である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記バイオマーカーが、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、またはアンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記バイオマーカーが、ＰＤ−Ｌ１である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
基準レベルと比較した前記バイオマーカーの前記発現レベルの変化が、前記対象が前記治療に応答する可能性を予測する、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＲＰＣが、転移性ＣＲＰＣである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＲＰＣが、局所限局性及び手術不能ＣＲＰＣである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記対象が、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療に応答できていない、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、アンドロゲン合成阻害剤及びタキサンレジメンを含む以前の治療に応答できていない、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象が、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療に応答できておらず、かつタキサンレジメンに不適格であるか、またはそれによる治療を拒否している、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記タキサンレジメンが、ホルモン感受性前立腺癌またはＣＲＰＣの治療のためのものである、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記アンドロゲン合成阻害剤を含む前記以前の治療が、少なくとも２８日間であった、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記アンドロゲン合成阻害剤が、アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、またはセビテロネル（ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ）である、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書が、抗アンドロゲン薬と併用して前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与して、前立腺癌を有する対象を治療するための指示を含む、前記キット。
【請求項４６】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第１の薬剤、抗アンドロゲン薬を含む第２の薬剤、及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書が、前立腺癌を有する対象を治療するための前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤の投与の指示を含む、前記キット。
【請求項４７】
抗アンドロゲン薬及び添付文書を含むキットであって、前記添付文書が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と併用して前記抗アンドロゲン薬を投与して、前立腺癌を有する対象を治療するための指示を含む、前記キット。
【請求項４８】
前記抗アンドロゲン薬が、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストである、請求項４５〜４７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４９】
前記ＡＲアンタゴニストが、非ステロイド系ＡＲアンタゴニストである、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記非ステロイド系ＡＲアンタゴニストが、エンザルタミドである、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
エンザルタミドが、約８０ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量で投与するために製剤化される、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
エンザルタミドが、約１６０ｍｇの用量で投与するために製剤化される、請求項５１に記載のキット。
【請求項５３】
エンザルタミドが、前記１つ以上の投薬周期の各日に約１６０ｍｇの用量で投与するために製剤化される、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合、またはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項４５〜５３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５５】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される、請求項４５〜５４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５６】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）、
（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ−Ｈ１配列、
（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ−Ｈ２配列、
（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ−Ｈ３配列、
（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ−Ｌ１配列、
（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び
（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む、請求項４５〜５５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５７】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または
（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または
（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
アテゾリズマブが、約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇの用量で投与するために製剤化される、請求項６０に記載のキット。
【請求項６２】
アテゾリズマブが、約１２００ｍｇの用量で投与するために製剤化される、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
アテゾリズマブが、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するために製剤化される、請求項６２に記載のキット。
【請求項６４】
アテゾリズマブが、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与するために製剤化される、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
アテゾリズマブが、固定用量で投与するために製剤化される、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６６】
前記前立腺癌が、ＣＲＰＣである、請求項４５〜６５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６７】
前記ＣＲＰＣが、転移性ＣＲＰＣである、請求項６６に記載のキット。
【請求項６８】
前記ＣＲＰＣが、局所限局性及び手術不能ＣＲＰＣである、請求項６６に記載のキット。
【請求項６９】
前記対象が、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療に応答できていない、請求項４５〜６８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７０】
前記対象が、アンドロゲン合成阻害剤及びタキサンレジメンを含む以前の治療に応答できていない、請求項６９に記載のキット。
【請求項７１】
前記対象が、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療に応答できておらず、かつタキサンレジメンに不適格であるか、またはそれによる治療を拒否している、請求項６９に記載のキット。
【請求項７２】
前記タキサンレジメンが、ホルモン感受性前立腺癌またはＣＲＰＣの治療のためのものである、請求項７０または７１に記載のキット。
【請求項７３】
前記アンドロゲン合成阻害剤を含む前記以前の治療が、少なくとも２８日間であった、請求項６９〜７２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７４】
前記アンドロゲン合成阻害剤が、アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、またはセビテロネルである、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０１７年１２月４日作成の該ＡＳＣＩＩコピーは、名称が５０４７４−１５３ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１２．４．１７＿ＳＴ２５であり、サイズが９，５５３バイトである。
【０００２】
本発明は、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ））などのがんの治療に関する。より具体的には、本発明は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）と抗アンドロゲン薬（例えば、エンザルタミド）との組み合わせを投与することによる、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）または局所限局性手術不能ＣＲＰＣなどの前立腺癌を有するヒト患者の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、細胞亜集団の制御されない成長を特徴とする。がんは、先進国世界において主要な死因の第１位、及び発展途上国において主要な死因の第２位であり、毎年１４００万を超える新たながん症例が診断され、８００万を超えるがん死亡が生じている。米国国立がん研究所は、２０１６年には５０万人を超えるアメリカ人ががんによって死亡すると推定しており、これは、米国における死亡のほぼ４件に１件を占める。がんの発症確率は７０歳を過ぎると２倍超高くなるため、高齢者の人口が増加するにつれて、がんの発生率も同時に上昇している。したがって、がん治療は、重大かつ増え続ける社会的負担を意味する。
【０００４】
毎年世界中で約１１０万件の症例が新たに診断され、３０万件を超える死亡が生じており、前立腺癌は、男性において最も一般的に診断されるがん、かつ西洋世界の男性における主要な死因の第２位である。発生率は、北米及び豪州を含む先進国地域において最も高い。
【０００５】
局所前立腺癌を有する男性のほとんどが治療によって治癒する一方で、再発性または新たに診断された転移性前立腺癌を有する男性は有意な罹患率及び死亡率に悩まされる。局所治療後に再発性前立腺癌を有する患者及び新規の転移性前立腺癌を有すると特定されている患者について、主要な治療はアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）であるが、外科的去勢または医学的去勢を通してテストステロンレベルが去勢レベル（５０ｎｇ／ｄＬ未満）まで低減しているにも関わらず、前立腺癌患者の最大３分の１が進行してしまう。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、特に転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）を有するこれらの男性のほとんどは、生活の質の悪化、障害、及び疾患による死亡を経験する。ｍＣＲＰＣと診断された患者における平均余命中央値は３年未満であり、２つの事前選択の治療に失敗している患者では１年未満である。
【０００６】
前立腺癌（例えば、ｍＣＲＰＣ）を有する患者、及び特に以前にアンドロゲン合成阻害剤での治療に失敗しており、かつタキサンレジメンに失敗しているか、それに不適格であるか、またはそれを拒否している前立腺癌（例えば、ｍＣＲＰＣ）患者に利用可能な現在の治療の限界を考慮すると、当該技術分野において、前立腺癌（例えば、ｍＣＲＰＣ）のための改善された許容可能な治療選択肢に対する満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）と抗アンドロゲン薬（例えば、エンザルタミド）との組み合わせを投与することによる、がん（例えば、前立腺癌、例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、例えば、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）または局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象を治療する方法に関する。
【０００８】
一態様において、本発明は、前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ）を有する対象を治療する方法であって、対象に有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び抗アンドロゲン薬を１つ以上の投薬周期で投与することを含む、方法を特徴とする。
【０００９】
上記の態様のいくつかの実施形態において、抗アンドロゲン薬は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＡＲアンタゴニストは、非ステロイド系ＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、非ステロイド系ＡＲアンタゴニストは、エンザルタミドである。いくつかの実施形態において、本方法は、約８０ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量でエンザルタミドを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約１６０ｍｇの用量でエンザルタミドを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、１つ以上の投薬周期の各日に約１６０ｍｇの用量でエンザルタミドを投与することを含む。
【００１０】
上記の態様のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合、またはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、以下の超可変領域（ＨＶＲ）、（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ−Ｈ１配列、（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ−Ｈ２配列、（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ−Ｈ３配列、（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ−Ｌ１配列、（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【００１１】
上記の態様のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、本方法は、約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約１５ｍｇ／ｋｇの用量でアテゾリズマブを投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、固定用量（例えば、約１２００ｍｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇの固定用量）でアテゾリズマブを投与することを含む。
【００１２】
上記の態様のいくつかの実施形態において、本方法は、１つ以上の投薬周期の各々の約１日目に抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の投薬周期の各々の長さは、１８〜２４日である。いくつかの実施形態において、１つ以上の投薬周期の各々の長さは、２１日である。
【００１３】
上記の態様のいくつかの実施形態において、本方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の前に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と同時に、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の後に抗アンドロゲン薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗アンドロゲン薬を経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、抗アンドロゲン薬を経口投与することを含む。
【００１４】
上記の態様のいくつかの実施形態において、本方法は、対象に由来する試料中のバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、Ｔ−エフェクター関連遺伝子、活性化間質関連遺伝子、または骨髄性抑制性細胞関連遺伝子である。いくつかの実施形態において、Ｔ−エフェクター関連遺伝子は、ＣＤ８Ａ、パーフォリン（ＰＲＦ１）、グランザイムＡ（ＧＺＭＡ）、グランザイムＢ（ＧＺＭＢ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＣＸＣＬ９、またはＣＸＣＬ１０である。いくつかの実施形態において、活性化間質関連遺伝子は、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、コラーゲン遺伝子、またはバイグリカン（ＢＧＮ）である。いくつかの実施形態において、骨髄性抑制性細胞関連遺伝子は、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＦＯＸＰ３、またはアンドロゲン制御遺伝子１である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ８、またはアンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子である。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、ＰＤ−Ｌ１である。いくつかの実施形態において、基準レベルと比較したバイオマーカーの発現レベルの変化は、対象が治療に応答する可能性を予測する。
【００１５】
上記の態様のいくつかの実施形態において、前立腺癌は、ＣＲＰＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態において、ＣＲＰＣは、局所限局性及び手術不能ＣＲＰＣである。
【００１６】
上記の態様のいくつかの実施形態において、対象は、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療に応答できていない。いくつかの実施形態において、対象は、アンドロゲン合成阻害剤及びタキサンレジメンを含む以前の治療に応答できていない。いくつかの実施形態において、対象は、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療に応答できておらず、かつタキサンレジメンに不適格であるか、またはそれによる治療を拒否している。いくつかの実施形態において、タキサンレジメンは、ホルモン感受性前立腺癌または去勢抵抗性前立腺癌の治療のためのものである。いくつかの実施形態において、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療は、少なくとも２８日間であった。いくつかの実施形態において、アンドロゲン合成阻害剤は、アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、またはセビテロネル（ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ）である。
【００１７】
第２の態様において、本発明は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び添付文書を含むキットであって、添付文書が、抗アンドロゲン薬と併用して抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与して、前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣ）を有する対象を治療するための指示を含む、キットを特徴とする。
【００１８】
第３の態様において、本発明は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第１の薬剤、抗アンドロゲン薬を含む第２の薬剤、及び添付文書を含むキットであって、添付文書が、前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣ）を有する対象を治療するための第１の薬剤及び第２の薬剤の投与の指示を含む、キットを特徴とする。
【００１９】
第４の態様において、本発明は、抗アンドロゲン薬及び添付文書を含むキットであって、添付文書が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と併用して抗アンドロゲン薬を投与して、前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣ）を有する対象を治療するための指示を含む、キットを特徴とする。
【００２０】
第２、第３、または第４の態様のいくつかの実施形態において、抗アンドロゲン薬は、ＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＡＲアンタゴニストは、非ステロイド系ＡＲアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、非ステロイド系ＡＲアンタゴニストは、エンザルタミドである。いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、約８０ｍｇ〜約２４０ｍｇの用量で投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、約１６０ｍｇの用量で投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、エンザルタミドは、１つ以上の投薬周期の各日に約１６０ｍｇの用量で投与するために製剤化される。
【００２１】
第２、第３、または第４の態様のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合、またはＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、以下のＨＶＲ、（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ−Ｈ１配列、（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ−Ｈ２配列、（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ−Ｈ３配列、（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ−Ｌ１配列、（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【００２２】
第２、第３、または第４の態様のいくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇの用量で投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、８００ｍｇ〜約１２００ｍｇの用量で投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、約１２００ｍｇの用量で投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、アテゾリズマブは、固定用量（例えば、約１２００ｍｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇの固定用量）で投与するために製剤化される。
【００２３】
第２、第３、または第４の態様のいくつかの実施形態において、前立腺癌は、ＣＲＰＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣである。いくつかの実施形態において、ＣＲＰＣは、局所限局性及び手術不能ＣＲＰＣである。いくつかの実施形態において、対象は、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療に応答できていない。いくつかの実施形態において、対象は、アンドロゲン合成阻害剤及びタキサンレジメンを含む以前の治療に応答できていない。いくつかの実施形態において、対象は、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療に応答できておらず、かつタキサンレジメンに不適格であるか、またはそれによる治療を拒否している。いくつかの実施形態において、タキサンレジメンは、ホルモン感受性前立腺癌またはＣＲＰＣの治療のためのものである。いくつかの実施形態において、アンドロゲン合成阻害剤を含む以前の治療は、少なくとも２８日間であった。いくつかの実施形態において、アンドロゲン合成阻害剤は、アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、またはセビテロネルである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者に容易に既知であるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「を投与する」という用語は、ある投薬量の化合物（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／または抗アンドロゲン薬）または組成物（例えば、薬学的組成物、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／または抗アンドロゲン薬を含む薬学的組成物）を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載の方法において利用される化合物及び／または組成物は、例えば、静脈内（例えば、静脈内注入により）、皮下、筋肉内、皮内、経皮、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜的、結膜下、小胞内、粘膜的、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入により、注射により、注入により、持続注入により、標的細胞に直接的に流す局所灌流により、カテーテルにより、洗浄により、クリームで、または脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な要因（例えば、投与されている化合物または組成物、及び治療されている病態、疾患、または障害の重症度）に応じて異なり得る。
【００２６】
「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一結合部位の間の非共有結合相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載の方法を含む当技術分野において既知である一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的かつ例示的な実施形態が、以下に記載される。
【００２７】
「親和性成熟」抗体は、改変を有しない親抗体と比較して、１つ以上の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ以上の改変を有し、そのような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
【００２８】
対象に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカーの「量」または「レベル」は、生物学的試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知であり、かつ本明細書にも開示される方法によって測定することができる。評価されるバイオマーカーの発現レベルまたは量を使用して、治療に対する応答を決定することができる。
【００２９】
「抗アンドロゲン薬」という用語は、体内の正常に応答する組織に対するアンドロゲン（例えば、テストステロンまたはジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））の生物学的効果を防止または阻害することができる薬剤を指す。抗アンドロゲン薬には、アンドロゲン受容体（ＡＲ）またはその活性（例えば、ＡＲアンタゴニスト）のうちの１つ以上に直接的に結合する、かつ／またはそれを阻害する薬剤、アンドロゲンの酵素生合成を直接的に阻害する薬剤（例えば、アンドロゲン合成阻害剤）、ゴナドトロピンのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）誘導性放出を抑制する薬剤（抗ゴナドトロピン薬）が含まれる。抗アンドロゲン薬は、ステロイド系または非ステロイド系化合物であり得る。ステロイド系抗アンドロゲン薬としては、１７α−ヒドロキシプロゲステロン誘導体（例えば、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、または酢酸メゲストロール）、１９−ノルテストステロン誘導体（例えば、ジエノゲストまたはオキセンドロン）、及び１７α−スピロラクトン誘導体（例えば、ドロスピレノンまたはスピロノラクトン）が挙げられるが、これらに限定されない。ＳＡＡは、ＡＲアンタゴニスト及び抗ゴナドトロピン薬として機能し得る。非ステロイド系抗アンドロゲン薬（ＮＳＡＡ）の例としては、第一世代ＮＳＡＡ（例えば、ビカルタミド、フルタミド、もしくはニルタミド）、第二世代ＮＳＡＡ（例えば、アパルタミド、ダロルタミド、もしくはエンザルタミド）、または非世代型ＮＳＡＡ（例えば、シメチジンもしくはトピルタミド（ｔｏｐｉｌｕｔａｍｉｄｅ））が挙げられる。
【００３０】
「アンドロゲン受容体」または「ＡＲ」は、アンドロゲンとの相互作用を通して様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質を指し、これは、受容体−タンパク質相互作用及び受容体−ＤＮＡ相互作用に影響を与える受容体の立体構造変化を誘導する。ＡＲは主に、前立腺、骨格筋、肝臓、及び中枢神経系（ＣＮＳ）などのアンドロゲン標的組織内で発現され、前立腺、副腎、及び精巣上体において最も高い発現レベルが観察される。ＡＲは、テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）を含む内在性アンドロゲンの結合によって活性化され得る。未結合のＡＲは主に、細胞質に位置し、ＡＲリガンド結合ドメインとの相互作用を通して熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ、例えば、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ５６、及びｐ２３）の複合体に関連する。アゴニスト結合（例えば、アンドロゲンの結合）時に、ＡＲは一連の立体構造変化を経験し、ＡＲから熱ショックタンパク質が解離し、形質転換したＡＲが二量体化、リン酸化、及び核への移行（これは核局在化シグナルによって媒介される）を受ける。その後、移行したＡＲは、３つの無作為のヌクレオチドによってスペーシングされた６つのヌクレオチド半部位コンセンサス配列５’−ＴＧＴＴＣＴ−３’を特徴とし、かつＡＲ遺伝子標的のプロモーター領域またはエンハンサー領域に位置するアンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）に結合する。他の転写共制御因子（共活性化因子及び共抑制因子を含む）の動員ならびに転写機構は、ＡＲ制御遺伝子発現のトランス活性化をさらに確実にする。これらのプロセスの全ては、リガンド結合ドメインにおけるリガンド誘導型立体構造変化によって開始される。
【００３１】
「アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト」または「ＡＲ阻害剤」は、共活性化因子結合（例えば、ＡＮＰＫ、ＡＲＡ２４、ＡＲＡ５４、ＡＲＡ７０、ＡＲＡ１６０、ＡＲＡ２６７、ＡＲＩＰ３、ＢＡＧ−１Ｌ、β−カテニン、ＢＲＣＡ１、カベオリン１、ＢＣＰ、サイクリンＥ、Ｅ６−Ａｐ、ＦＨＬ２、ゲルゾリン、ＨＭＧ−１／−２、ＨＳＰ４０、ＰＧＣ−１、ＰＩＡＳ１、ＲＡＦ、Ｒｂ、ＲＩＰ１４０、ＳＮＵＲＦ、ＳＲＣ−１、ＳＲＣ−３、スーパービリン、ＴＩＦ２、Ｔｉｐ６０、Ｕｂｃ９、及び／もしくはＺａｃ−１結合）、共抑制因子結合（例えば、カルレティキュリン、サイクリンＤ１、及び／もしくはＨＢＯ１結合）、ＤＮＡ結合（例えば、ＡＲ制御遺伝子のアンドロゲン応答エレメントへの結合）、リガンド結合（例えば、アンドロゲン、例えば、テストステロンもしくは５α−ＤＨＴ）、または核移行を含むが、これらに限定されない、少なくとも１つのＡＲポリペプチドの活性を直接的または間接的に阻害または低減する薬剤を指す。ＡＲ共制御因子（例えば、共活性化因子、共抑制因子）の追加の例の概説については、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｅｉｎｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．２３（２）：１７５−２００（２００２）を参照されたい。
【００３２】
「アンドロゲン合成阻害剤」は、アンドロゲンの酵素生合成を阻害する薬剤を指す。アンドロゲン合成阻害剤の例としては、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤（例えば、酢酸アビラテロン、ケトコナゾール、もしくはセビテロネル（ｓｅｖｉｔｅｒｏｎｅｌ））、ＣＹＰ１１Ａ１（Ｐ４５０ｓｃｃ）阻害剤（例えば、アミノグルテチミド）、または５α還元酵素阻害剤（例えば、アルファトラジオール、デュタステリド、もしくはフィナステリド）が挙げられる。
【００３３】
「抗がん療法」という用語は、がん（例えば、前立腺癌、例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、例えば、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）または局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を治療する上で有用な治療法を指す。抗がん療法剤の例としては、例えば、化学療法剤、成長阻害剤、細胞傷害性剤、放射線療法において使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組み合わせもまた、本発明に含まれる。
【００３４】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
【００３５】
「抗体断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する無傷抗体の一部分を構成する、無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「抗ＰＤ−Ｌ１抗体」及び「ＰＤ−Ｌ１に結合する抗体」という用語は、抗体がＰＤ−Ｌ１を標的とする上で診断剤及び／または治療剤として有用になるように、十分な親和性でＰＤ−Ｌ１に結合することができる抗体を指す。一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の無関係の非ＰＤ−Ｌ１タンパク質への結合の程度は、例えば、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、抗体のＰＤ−Ｌ１への結合の約１０％未満である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、異なる種に由来するＰＤ−Ｌ１間で保存されているＰＤ−Ｌ１のエピトープに結合する。特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）はまた、当該技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７−Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。例示的なヒトＰＤ−Ｌ１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示される。
【００３７】
「製品」は、少なくとも１つの試薬、例えば、疾患もしくは障害（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を治療するための薬剤、または本明細書に記載のバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む、任意の製造物（例えば、パッケージもしくは容器）またはキットである。特定の実施形態において、製造物またはキットは、本明細書に記載の方法を実行するためのユニットとして、販売促進、流通、または販売される。
【００３８】
「遮断」抗体または「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物学的活性を阻害または低減する抗体である。好ましい遮断抗体またはアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的または完全に阻害する。
【００３９】
「結合ドメイン」は、標的エピトープ、抗原、リガンド、または受容体に特異的に結合する化合物または分子の一部を意味する。結合ドメインとしては、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組み換え、ヒト化、及びキメラ抗体）、抗体断片またはそれらの部分（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ−Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、ならびに抗体のＶＨ及び／またはＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、及び特定された結合パートナーを有する他の分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／または予後指標を指す。バイオマーカーは、特定の分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的特徴を特徴とする疾患または障害（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の特定のサブタイプの指標として機能し得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／もしくはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の改変（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、ならびに／または糖脂質系分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性障害は、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、細胞増殖性障害は、腫瘍である。
【００４２】
「がん」及び「がん性」という用語は、典型的に未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的病態を指すか、または説明する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなのより具体的な例としては、前立腺癌（転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）及び局所限局性手術不能ＣＲＰＣを含む去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）など）、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平上皮癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌及び胃腸間質癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱癌（例えば、尿路上皮膀胱癌（ＵＢＣ）、筋層非浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）、及びＢＣＧ不応性非筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））、尿路癌、肝臓癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）、乳癌（例えば、ＨＥＲ２＋乳癌、ならびにエストロゲン受容体（ＥＲ−）、プロゲステロン受容体（ＰＲ−）、及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２−）陰性である三種陰性乳癌（ＴＮＢＣ））、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫（表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、及び末端黒子型黒色腫、結節型黒色腫を含む）、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、有毛細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）、移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連する浮腫など）、メイグス症候群、脳癌、頭頸部癌、及び関連する転移が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「化学療法剤」は、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を治療する上で有用な化学化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファンなどなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；エチレンイミン及びメチラメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含む）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドレゼシン、カルゼレシン、及びビセレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩＩ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）；経口アルファ−４インテグリン阻害剤であるＣＤＰ３２３；ダイネミシン（ダイネミシンＡを含む）；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルフォリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグリ化（ｐｅｇｌｙｌａ��ｅｄ）リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充因子；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサマイトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｍｅ−Ｐｏｕｌｅｎｅ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンなどの白金剤；チューブリン重合が微小���を形成するのを防止するビンカ（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））を含む）；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）もしくはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））などのビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））など）；ならびに細胞増殖を低減するＶＥＧＦ−Ａ；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）及び遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ、Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；ティピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））などのＢｃｌ−２阻害剤；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））などのセリン−チロシンキナーゼ阻害剤；ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略称）及びＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵ及びロイコボリンと併用する治療レジメンの略称）などの上記の２つ以上の組み合わせ、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、���たは誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００４４】
本明細書で定義される化学治療剤は、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の成長を促進し得るホルモンの効果を制御、低減、遮断、または阻害するように作用する「抗ホルモン剤」または「内分泌治療薬」を含む。それらは、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ．ｃｎｄｏｔ．トレミフェンを含む）；例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタイン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールなどの、副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの（ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、及びＨ−Ｒａｓなど）；ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビン及びエスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号を参照されたい）、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない、ホルモン自体であり得る。
【００４５】
「キメラ」抗体という用語は、重鎖及び／または軽鎖の一部分が特定の源または種に由来する一方で、重鎖及び／または軽鎖の残りが異なる源または種に由来する抗体を指す。
【００４６】
抗体の「クラス」は、その重鎖が有する定常ドメインまたは定常領域の種類を指す。抗体には、５つの主要なクラス、つまり、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
【００４７】
本明細書に記載される本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、かつ「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００４８】
「同時に」という用語は、本明細書において、投与の時間が少なくとも部分的に重複している、２つ以上の治療剤の投与を指すために使用される。したがって、同時投与には、１つ以上の薬剤（複数可）の投与が１つ以上の他の薬剤（複数可）の投与を中止した後で継続する投薬レジメンが含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「細胞傷害性剤」という用語は、細胞機能を阻害もしくは防止する、かつ／または細胞死もしくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤もしくは化学療法薬（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン、または他の挿入剤）；成長阻害剤；核酸分解酵素などの酵素及びそれらの断片；抗生物質；細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素（それらの断片及び／またはバリアントを含む）などの毒素；ならびに以下に開示される様々な抗腫瘍剤または抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で使用される場合、障害または疾患の「進行を遅延させる」は、疾患または障害（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の発達を延期する、妨げる、減速させる、遅滞させる、安定化させる、かつ／または延滞させることを意味する。この遅延は、病歴及び／または治療されている対象に応じて異なる期間であり得る。当業者に明らかであるように、十分なまたは著しい遅延は、事実上、対象が疾患を発症しないという点で予防を包含し得る。
【００５１】
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む、任意の検出手段を含む。
【００５２】
「障害」または「疾患」は、哺乳動物を問題の障害（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）に罹患しやすくする病態を含む、慢性及び急性の障害または疾患を含むが、これらに限定されない、治療から利益を受ける任意の病態である。
【００５３】
「エフェクター機能」は、抗体アイソタイプにより異なる抗体のＦｃ領域に起因し得る生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、食作用、細胞表面受容体（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の下方制御、及びＢ細胞活性化が挙げられる。
【００５４】
「有効量」の化合物、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくは抗アンドロゲン薬、またはその組成物（例えば、薬学的組成物）は、特定の疾患または障害（例えば、例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の全生存期間または無増悪生存期間の測定可能な増加などの所望の治療的または予防的結果の達に必要とされる少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の病状、年齢、性別、及び体重、ならびに抗体が対象において所望の応答を誘発する能力などの要因に応じて異なり得る。有効量はまた、治療的に有益な効果が治療の任意の毒性効果または有害効果を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益な結果または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／または挙動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に提示される中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除もしくは低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発症の遅延などの結果が含まれる。治療的使用の場合、有益な結果または所望の結果には、疾患から生じる１つ以上の症状の減少（例えば、がん関連疼痛、症候性骨関連事象（ＳＳＥ）の低減または遅延、欧州がん研究治療機関の生活の質調査表に従う症状の低減（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０、例えば、疲労、悪心、嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠、食欲喪失、便秘、下痢、または身体的、感情的、認知的、もしくは社会的機能の一般的なレベル）、例えば、（一番強い時に測定される）１０点制疼痛重症度の数値的評価尺度（ＮＲＳ）によって測定される疼痛の低減、ならびに／あるいはＥＯＲＴＣの生活の質調査表−排尿尺度（ＱＬＱ−ＰＲ２５、例えば、排尿頻度の増加、排尿痛、もしくは失禁）に従う前立腺癌に関連する排尿症状の低減、疾患に罹患している者の生活の質の増加、疾患を治療するのに必要とされる他の医薬品の用量の減少、標的化などを介した別の医薬品の増強効果、疾患の進行の遅延（例えば、無増悪生存期間もしくはＸ線検査無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）；明白な臨床的進行の遅延（例えば、がん関連疼痛進行、症候性骨関連事象、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標（例えば、疾患が患者の日常生活の能力にどのような影響を与えるか）の悪化、及び／または次の全身抗がん療法の開始）、ならびに／あるいは前立腺特異的抗原進行までの時間の遅延）、ならびに／あるいは生存期間の延長などの臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を低減、腫瘍サイズを低減、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速もしくは望ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速もしくは望ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、かつ／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本発明の目的に関しては、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成されても、されなくて���よい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤の投与の文脈において考慮され得、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられると見なされ得る。
【００５５】
「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」は、疾患もしくは障害（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）に罹患していない対象（複数可）または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した、対象におけるバイオマーカーの発現の増加またはそのレベルの増加を指す。
【００５６】
治療「に応答できていない」またはそれに「失敗している」対象は、治療後（例えば、少なくとも２８日間アンドロゲン合成阻害剤での治療を受けた後）に疾患進行（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣの進行）を示す個体を指す。
【００５７】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む。一実施形態において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端にまで及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在することもあれば、しないこともある。別途本明細書に明記されない限り、Ｆｃ領域または定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載される、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
【００５８】
「フレームワーク」または「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは一般に、４つのＦＲドメイン、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ配列及びＦＲ配列は一般に、ＶＨ（またはＶＬ）において以下の配列、ＦＲ１−Ｈ１（Ｌ１）−ＦＲ２−Ｈ２（Ｌ２）−ＦＲ３−Ｈ３（Ｌ３）−ＦＲ４で出現する。
【００５９】
「完全長抗体」、「無傷抗体」、及び「全抗体」という用語は、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、または本明細書に定義されるＦｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指すために本明細書で互換的に使用される。
【００６０】
「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞により産生された抗体、またはヒト抗体レパートリーもしくは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。ヒト抗体は、ファージ提示ライブラリを含む当技術分野において既知である様々な技術を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載の方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製のために利用可能である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８−７４（２００１）もまた参照されたい。ヒト抗体は、抗原負荷に応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、その内在性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫化異種マウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関しては、米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関しては、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）を参照されたい。
【００６１】
「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、及び典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そのＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は任意で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含み得る。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化型」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変であり（「相補性決定領域」もしくは「ＣＤＲ」）、かつ／または構造的に定義されたループ（「超可変ループ」）を形成し、かつ／または抗原接触残基（抗原接触）を含有する、抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、このうち３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。本明細書における例示的なＨＶＲとしては、
（ａ）アミノ酸残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、９１〜９６（Ｌ３）、２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））、
（ｂ）アミノ酸残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）、８９〜９７（Ｌ３）、３１〜３５ｂ（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）、及び９５〜１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ〜３６（Ｌ１）、４６〜５５（Ｌ２）、８９〜９６（Ｌ３）、３０〜３５ｂ（Ｈ１）、４７〜５８（Ｈ２）、及び９３〜１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５（１９９６））、ならびに
（ｄ）ＨＶＲアミノ酸残基４６〜５６（Ｌ２）、４７〜５６（Ｌ２）、４８〜５６（Ｌ２）、４９〜５６（Ｌ２）、２６〜３５（Ｈ１）、２６〜３５ｂ（Ｈ１）、４９〜６５（Ｈ２）、９３〜１０２（Ｈ３）、及び９４〜１０２（Ｈ３）を含む、（ａ）、（ｂ）、及び／または（ｃ）の組み合わせが挙げられる。
【００６３】
別途示されない限り、可変ドメイン内のＨＶＲ残基及び他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書においてＫａｂａｔら（上記）に従って番号付けされる。
【００６４】
「個体応答」または「応答」は、（１）減速及び完全停止を含む疾患進行（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣの進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）がん細胞の隣接する末梢器官及び／もしくは組織への浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、もしくは完全停止）、（５）疾患もしくは障害（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）に関連する１つ以上の症状のある程度の軽減、（６）全生存期間及び無増悪生存期間を含む生存期間の長さの増加もしくは延長、ならびに／または（９）治療後の所与の時点での死亡率の減少を非限定的に含む、対象に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができる。
【００６５】
「単離された」抗体は、その天然環境の構成成分から分離された抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフ（例えば、イオン交換もしくは逆相ＨＰＬＣ）によって決定して、９５％または９９％を超える純度に精製される。抗体の純度を評価するための方法の概説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ８４８：７９−８７（２００７）を参照されたい。
【００６６】
「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は一般に互換的に使用され、一般に生物学的試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は一般に、それにより情報（例えば、遺伝子コード及び／またはエピジェネティック）が、細胞内に存在し、そこで機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」は、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにポリヌクレオチド及び／もしくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指し得る。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド及び／もしくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片もまた、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物もしくは分解された転写物に由来するか、または例えば、タンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかに関わらず、発現されたものと見なされるべきである。「発現された遺伝子」は、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移ＲＮＡ及びリボソームＲＮＡ）も含む。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指し、すなわち、例えば、天然に存在する変異を含有するか、またはモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる可能性のあるバリアント抗体（そのようなバリアントは一般に少量で存在する）を除いて、その集団を構成する個々の抗体は同一である、かつ／または同じエピトープに結合する。異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージ提示法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むが、これらに限定されない、様々な技術により作製することができ、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法が、本明細書に記載される。
【００６８】
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）または放射標識にコンジュゲートされていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的製剤中に存在し得る。
【００６９】
「天然抗体」は、異なる構造を有する天然に存在する免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然ＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合されている２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖で構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）を有し、その後に３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）が続く。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）を有し、その後に定常軽（ＣＬ）ドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの種類のうちの１つに割り当てることができる。
【００７０】
「添付文書」という用語は、そのような治療製品の適応症、使用法、投薬量、投与、併用療法、禁忌症、及び／またはその使用に関する警告についての情報を含有する、治療製品の商業用パッケージに通例含まれる指示を指すために使用される。
【００７１】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効となるような形態にあり、かつ製剤が投与される対象に許容できない毒性を有する追加の構成成分を含有しない調製物を指す。
【００７２】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「前立腺癌」は前立腺の腺癌を指し、それは組織学的に確認されたものであり得る。前立腺癌は、転移性または非転移性のいずれかであり得る。いくつかの例において、前立腺癌は、根治する意図をもって治療することができない（例えば、治癒的介入の可能性がない）局所限局性手術不能前立腺癌である。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「去勢抵抗性前立腺癌」または「ＣＲＰＣ」は、テストステロンレベルの適切な抑制（例えば、去勢血清テストステロンレベルが５０ｎｇ／ｄｌ（１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）以下である）にも関わらず、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）尺度またはＸ線検査尺度によって測定される疾患進行によって定義される前立腺癌である。ＣＲＰＣを有する対象は、例えば、外科的去勢（例えば、両側精巣摘出）または化学的去勢（例えば、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニストもしくはアンタゴニストもしくはリン酸ポリエストラジオールによるアンドロゲン除去療法の維持）を受けた後に前立腺癌の疾患進行を示し得る。ＣＲＰＣは、転移性（ｍＣＲＰＣ）または局所限局性手術不能ＣＲＰＣのいずれかであり得る。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「完全長」の非プロセシングタンパク質、及び細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のタンパク質を包含する。この用語はまた、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントも包含する。
【００７６】
基準ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入して、最大の配列同一性パーセントを達成した後に、かついかなる保存的置換も配列同一性の一部とは見なさずに、候補配列内のアミノ酸残基が、基準ポリペプチド配列内のアミノ酸残基と同一であるパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するための整列は、当該技術分野の範囲内の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、達成することができる。当業者であれば、比較されている配列の完全長にわたって最大の整列を達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含む、配列を整列させるための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって記述され、ソースコードは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２０５５９）に提出されており、米国著作権番号ＴＸＵ５１００８７の下に登録されている。ＡＬＩＧＮ−２は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから公的に入手可能であるか、またはソースコードからコンパイルすることができる。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ  Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用する場合はコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムにより設定されており、変動しない。
【００７７】
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較に用いられる状況において、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、それとの、またはそれに対する特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、または含む所与のアミノ酸配列Ａとも表現され得る）は、以下、
１００×分数Ｘ／Ｙ
のように計算され、式中、Ｘは、配列整列プログラムＡＬＩＧＮ−２によって、そのプログラムのＡとＢとの整列において完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢへのアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡへのアミノ酸配列同一性％とは等しくないことが理解されるだろう。別途具体的に述べられない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、直前の段落に記載のようにＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して得られる。
【００７８】
「薬学的製剤」という用語は、その中に含有される活性成分の生物学的活性が有効となるような形態にあり、かつ製剤が投与される対象に許容できない毒性を有する追加の構成成分を含有しない調製物を指す。
【００７９】
「薬学的に許容される担体」は、対象にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体としては、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じるＴ細胞機能障害を除去するように、ＰＤ−１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺滅）を復元または増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
【００８１】
「ＰＤ−１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−１とその結合パートナー（ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２など）のうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。特定の一態様において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体、それらの抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１及び／またはＰＤ−Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＰＤ−１を通したシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減して、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより少なくする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００８２】
「ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ−Ｌ１とその結合パートナー（ＰＤ−１またはＢ７−１など）のうちのいずれか１つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する分子を指す。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及び／またはＢ７−１への結合を阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、それらの抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ−Ｌ１とその結合パートナー（ＰＤ−１またはＢ７−１など）のうちのいずれか１つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、抑止、または妨害する他の分子を含む。一実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ−Ｌ１を通したシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上に発現される細胞表面タンパク質によってまたはそれを通して媒介される負の共刺激シグナルを低減して、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより少なくする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。特定の一実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られており、かつ本明細書に記載されるアテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号１４２２１８５−０６−５）である。別の特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の特定の実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ−１１０５である。さらに別の特定の態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＥＤＩ４７３６である。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「完全奏効」または「ＣＲ」は、全ての標的病巣の消滅を指す。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「部分奏効」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを基準として、標的病巣の最長径和（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「安定した疾患」または「ＳＤ」は、治療開始以来の最小ＳＬＤを基準として、ＰＲと言えるほどの標的病変の十分な収縮も、ＰＤと言えるほどの十分な増加もないことを指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」または「ＰＤ」は、治療開始以来記録された最小ＳＬＤ、または１つ以上の新たな病変の存在を基準として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療されている疾患（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）がその間に悪化しない治療中及び治療後の時間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、及び患者が安定した疾患を経験した時間量を含み得る。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「全生存期間」（ＯＳ）は、ある群において、特定の期間後に生存している可能性が高い対象のパーセンテージを指す。
【００８９】
「低減または阻害する」は、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上の全体的な減少を引き起こす能力を意味する。低減または阻害するは、治療されている障害（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の症状、転移の存在もしくはサイズ、または原発腫瘍のサイズに言及し得る。
【００９０】
「低減した発現」、「低減した発現レベル」、または「低減したレベル」は、疾患もしくは障害（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）に罹患していない対象（複数可）または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）などの対照と比較した、対象におけるバイオマーカーの発現の減少またはそのレベルの減少を指す。いくつかの実施形態において、低減した発現は、発現がほとんどまたは全くないことである。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「基準試料」、「基準細胞」、「基準組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」は、比較目的で使用される試料、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。一実施形態において、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象の身体の健常及び／または非罹患部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、罹患細胞または組織に隣接する健常及び／または非罹患細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）。別の実施形態において、基準試料は、同じ対象の身体の未治療の組織及び／または細胞から得られる。さらに別の実施形態において、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象ではない対象の身体の健常及び／または非罹患部分（例えば、組織または細胞）から得られる。さらに別の実施形態において、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象ではない個体の身体の未治療の組織及び／または細胞から得られる。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／または生理学的特徴に基づいて、特性評価及び／または特定されるべき細胞及び／または他の分子主体を含有する、対象となる対象及び／または個体から得られるか、またはそれに由来する組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特性評価されるべき細胞及び／または分子主体を含有することが予想されるか、またはそれを含有することが既知である、対象となる対象から得られる任意の試料を指す。試料としては、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物（均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物など）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
「対象」または「個体」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、対象または個体は、ヒトである。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「治療」（及び「治療する」または「治療すること」などのその文法的変化形）は、治療されている対象の自然経過を改変することを目的とした臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理経過中に実行され得る。治療の望ましい効果としては、疾患（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的病理学的帰結の縮小、転移の予防、疾患進行速度の減少、病状の回復または寛解、及び緩解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の抗体を使用して、疾患の発症を遅延させるか、または疾患（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の進行を減速させる。いくつかの例において、治療は、全生存期間（ＯＳ）を（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上）増加させ得る。いくつかの例において、治療は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）を（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上）増加させ得る。
【００９５】
「組織試料」または「細胞試料」は、対象または個体の組織から得られる同様の細胞の集合を意味する。組織源または細胞試料源は、新鮮な、凍結した、及び／または保存された器官、組織試料、生検、及び／または吸引液からなどの固形組織；血液または血漿などの任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠または発育における任意の時期に由来する細胞であり得る。組織試料はまた、初代または培養細胞または細胞株であってもよい。任意で、組織または細胞試料は、疾患（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）組織／器官から得られる。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、または抗生物質などの、天然の組織と天然では混合されない化合物を含有し得る。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「腫瘍」は、悪性か良性かに関わらず、全ての新生物細胞成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。本明細書で言及される場合、「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、相互排他的ではない。
【００９７】
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれ、ＶＨ及びＶＬ）は一般に、同様の構造を有し、各ドメインが４つの保存フレームワーク領域（ＦＲ）及び３つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ｐａｇｅ９１（２００７）を参照されたい。）単一のＶＨドメインまたはＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。さらに、特定の抗原に結合する抗体を、ＶＨドメインまたはＶＬドメインを使用して抗原に結合する抗体から単離して、それぞれ相補的ＶＬドメインまたはＶＨドメインのライブラリをスクリーニングすることができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０−８８７（１９９３）、Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８（１９９１）を参照されたい。
【００９８】
ＩＩ．治療方法
対象におけるがん（例えば、前立腺癌、例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、例えば、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）または局所限局性手術不能ＣＲＰＣ））を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、対象に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【００９９】
Ａ．投薬及び投与
本明細書に記載の本発明の方法は、治療有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）を、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象に投与し、それにより対象を治療することを含む。特定の例において、対象は、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）を有し、かつ以前にアンドロゲン合成阻害剤での治療に失敗しており、かつタキサンレジメンに失敗しているか、それに不適格であるか、またはそれを拒否している。ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び／または抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）の適切な用量及び投薬レジメンは、疾患（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の重症度及び経過、対象の臨床病態、対象の臨床歴及び治療への応答、ならびに主治医の判断に基づいて決定することができる。
【０１００】
いくつかの例において、治療有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、約６０ｍｇ〜約５０００ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ〜約４５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約１１５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ〜約１２２５ｍｇ、または約１１９０ｍｇ〜約１２１０ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇ±５ｍｇ、約１２００±２．５ｍｇ、約１２００±１．０ｍｇ、約１２００±０．５ｍｇ、約１２００±０．２ｍｇ、もしくは約１２００±０．１ｍｇ）であり得る。いくつかの例において、治療有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ〜１１００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８００〜約８２５ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約９５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１０５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１１００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１１２５ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１１５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、または約１１７５ｍｇ〜約１２００ｍｇ）であり得る。いくつかの例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、約１２００ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇの固定用量）で投与される。いくつかの例において、投与されるＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）の量は、対象の体重の約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。いくつかの例において、投与されるＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）の量は、対象��体重の約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１４ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１１ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、または約１３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。いくつかの例において、本方法は、１５ｍｇ／ｋｇでＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）を投与することを含む。いずれの投薬量または製剤においても、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、１回用量または複数回用量（例えば、２回用量もしくは３回用量）として投与され得る。併用治療において投与される抗体の用量は、単独治療と比較して低減され得る。この治療法の進行は、従来の技術によって容易に監視することができる。
【０１０１】
本発明の方法は、治療有効量の抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）を投与することをさらに含む。いくつかの例において、治療有効量の抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、約１ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、または約１５５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、例えば、約１６０ｍｇ±２．５ｍｇ、約１６０ｍｇ±１ｍｇ、約１６０±０．５ｍｇ、約１６０±０．２ｍｇ、もしくは約１６０±０．１ｍｇ）であり得る。いくつかの例において、治療有効量の抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、約８０ｍｇ〜約２４０ｍｇ（例えば、約８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、または約１５５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、例えば、約１６０ｍｇ±２．５ｍｇ、約１６０ｍｇ±１ｍｇ、約１６０±０．５ｍｇ、約１６０±０．２ｍｇ、もしくは約１６０±０．１ｍｇ）であり得る。いくつかの例において、本方法は、約１６０ｍｇの用量で抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）を投与することを含む。いずれの投薬量または製剤においても、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、１回用量または複数回用量（例えば、２回用量もしくは３回用量）として投与され得る。いくつかの例において、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、２回以上の用量で投与され得る。いくつかの例において、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、１用量当たり約４０ｍｇの４回用量で投与される。
【０１０２】
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、１つ以上の投薬周期（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０、またはそれ以上の投薬周期）で投与され得る。いくつかの例において、各投薬周期の長さは、約１８〜２４日間（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、または２４日間）であり得る。いくつかの例において、投薬周期の長さは、約２１日間であり得る。いくつかの例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、投薬周期の約１日目（例えば、１日目＋／−３日）に投与され得る。例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、各２１日周期の１日目に１２００ｍｇの用量で静脈内投与され得る。いくつかの例において、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、投薬周期の各日に１つ以上の用量で静脈内投与され得る。例えば、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、１日１６０ｍｇ（例えば、４つの４０ｍｇカプセル）の用量で経口投与され得る。いくつかの例において、対象は、臨床的利益が喪失する（例えば、疾患進行、薬物抵抗性、死亡、または許容できない毒性が確認される）まで、１つ以上の投薬周期でＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）での治療を受ける。
【０１０３】
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び／または抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、当該技術分野において既知である任意の好適な様式で投与され得る。例えば、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、（異なる時間に）連続的または（およそ同じ時間に）同時に投与され得る。いくつかの例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、同じ投薬周期中であるが、異なる投薬レジメンで投与される（例えば、異なる日に投与される、かつ／または異なる頻度で投与される）。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）とは別個の組成物中にある。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）と同じ組成物中にある。
【０１０４】
さらに、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与され得る。特定の一例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、静脈内投与（例えば、静脈内注入）され得る。いくつかの例において、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、または鼻腔内投与され得る。特定の一例において、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、経口投与され得る。
【０１０５】
いくつかの例において、本方法は、対象に、各投薬周期（例えば、２１日の投薬周期）の第１日目に約１２００ｍｇの用量でアテゾリズマブを、及び各投薬周期（例えば、２１日の投薬周期）の各日に約１６０ｍｇの用量（例えば、１用量当たり約４０ｍｇの４回用量）でエンザルタミドを経口投与することを含む。
【０１０６】
Ｂ．ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト
対象におけるがん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を治療するか、またはその進行を遅延させるための方法であって、対象に有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストであり得る。
【０１０７】
いくつかの例において、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であり得る。ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、及びＢ７−Ｈとしても知られるＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）は、膜貫通タンパク質であり、ＰＤ−１とのその相互作用はＴ細胞活性化及びサイトカイン産生を阻害する。いくつかの例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する。特定の一態様において、ＰＤ−Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１である。いくつかの例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との間及び／またはＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。
【０１０８】
いくつかの例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。いくつかの例において、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に結合する。
【０１０９】
いくつかの特定の例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号１４２２１８５−０６−５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）はまた、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られている。
【０１１０】
アテゾリズマブは、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＨＶＲ−Ｈ）を含み、
（ａ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）である。
【０１１１】
アテゾリズマブは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＨＶＲ−Ｌ）をさらに含み、
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）である。
【０１１２】
アテゾリズマブは、重鎖配列及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖可変（ＶＨ）領域配列は、アミノ酸配列、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）を含み、
（ｂ）軽鎖可変（ＶＬ）領域配列は、アミノ酸配列、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）を含む。
【０１１３】
アテゾリズマブは、重鎖配列及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）を含み、
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）を含む。
【０１１４】
いくつかの例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（ａ）（配列番号７）の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性）を含むを有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）（配列番号８）の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％の配列同一性）を含むを有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、または（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む。他の例において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ならびにＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、ＰＣＴ公開第２０１１／０６６３８９号及び米国公開第２０１３／０３４５５９号に記載の抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体、及びそれらを作製するための方法の例は、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／０７７６３４号、同第ＷＯ２００７／００５８７４号、及び同第ＷＯ２０１１／０６６３８９号、ならびに米国特許第８，２１７，１４９号及び米国公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている。本発明において有用なＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）（そのような抗体を含有する組成物を含む）は、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）と併用して使用して、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を治療することができる。
【０１１５】
いくつかの例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群から選択される抗ＰＤ−１抗体などの抗ＰＤ−１抗体である。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、またはニボルマブとしても知られるＭＤＸ−１１０６は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ペンブロリズマブまたはランブロリズマブとしても知られるＭＫ−３４７５は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ−１、またはピディリズマブとしても知られるＣＴ−０１１は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／１０１６１１号に記載の抗ＰＤ−１抗体である。他の例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。他の例において、ＰＤ−１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ−２２４である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、ＰＣＴ公開第２０１０／０２７８２７号及び同第ＷＯ２０１１／０６６３４２号に記載のＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１１６】
他の例において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ−Ｌ２抗体（例えば、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗ＰＤ−Ｌ２抗体）である。いくつかの例において、ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
【０１１７】
（ｉ）置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の例において、本発明の方法、組成物、及び／またはキットにおいて使用するための、１つ以上のアミノ酸置換を有するＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）バリアントが提供される。置換変異原性の対象となる部位は、ＨＶＲ及びＦＲを含む。保存的置換は、表１の「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表１の「例示的な置換」の見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、対象となる抗体内に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の減少、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善についてスクリーニングされ得る。
表１．例示的なアミノ酸置換及び好ましいアミノ酸置換
2020511408.tif 000002
【０１１８】
アミノ酸は、一般的な側鎖特性、に従って群分けすることができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０１１９】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０１２０】
１種類の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される、結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修飾（例えば、改善）を有し、かつ／または実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換バリアントは、例えば、本明細書に記載の技術などのファージ提示に基づく親和性成熟技術を使用して好都合に生成され得る親和性成熟抗体である。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異し、バリアント抗体がファージに提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
【０１２１】
ＨＶＲにおいて改変（例えば、置換）を行って、例えば、抗体親和性を改善することができる。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／または抗原に接触する残基で行うことができ、結果として生じるバリアントＶＨまたはＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの実施形態において、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向変異原性）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。その後、二次ライブラリが作製される。その後、所望の親和性を有する任意の抗体バリアントを特定するために、ライブラリがスクリーニングされる。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４〜６つの残基）が無作為化されるＨＶＲ指向アプローチを伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異原性またはモデル化を使用して、特異的に特定することができる。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が標的とされることが多い。
【０１２２】
特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、そのような改変によって抗体が抗原に結合する能力が実質的に低減されない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低減しない保存的改変（例えば、本明細書に提供されるような保存的置換）がＨＶＲ内で行われ得る。そのような改変は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上記に提供されるバリアントＶＨ配列及びＶＬ配列の特定の実施形態において、各ＨＶＲは、改変されていないか、または１つ、２つ、もしくは３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
【０１２３】
変異原性の標的とされ得る抗体の残基または領域を特定するのに有用な方法は、「アラニンスキャニング変異原性」と呼ばれ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載されている。この方法では、標的残基の残基または基（例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、及びＧｌｕなどの荷電残基）を特定し、中性または負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えて、抗体と抗原との相互作用が影響を受けたかどうかを決定する。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。あるいは、または加えて、抗原−抗体複合体の結晶構造は、抗体と抗原との間の接触点を特定する。そのような接触残基及び隣接する残基が、置換の候補として標的とされても、排除されてもよい。バリアントをスクリーニングして、それらが所望の特性を含有するかを決定してもよい。
【０１２４】
アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲であるアミノ末端及び／またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、（例えば、ＡＤＥＰＴのための）酵素またはポリペプチドへの抗体のＮ末端もしくはＣ末端の融合が含まれ、これは、抗体の血清半減期を増加させる。
【０１２５】
（ｉｉ）グリコシル化バリアント
いくつかの例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）バリアントは、二重特異性抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように修飾されている。ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作製または除去するようにアミノ酸配列を改変することによって、好都合に達成することができる。
【０１２６】
二重特異性抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合する分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ１５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖としては、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを挙げることができる。いくつかの実施形態において、特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体内にオリゴ糖の修飾が行われてもよい。
【０１２７】
いくつかの例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）バリアントは、Ｆｃに（直接的または間接的に）結合したフコースを欠如する炭水化物構造を有する。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であり得る。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析によって測定して、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７の糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体内の小規模な配列変異のため、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４〜３００位の間に位置してもよい。そのようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、同第ＵＳ２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関する刊行物の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）、及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１（Ａｄａｍｓら、特に実施例１１））、ならびにアルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が挙げられる。
【０１２８】
上記の観点から、いくつかの例において、本発明の方法は、アグリコシル化部位変異を含むＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）バリアントを、分画用量漸増投薬レジメンの文脈において対象に投与することを伴う。いくつかの例において、アグリコシル化部位変異は、二重特異性抗体のエフェクター機能を低減する。いくつかの例において、アグリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの例において、二重特異性抗体は、Ｆｃ領域内にエフェクター機能を低減する置換変異を含む。いくつかの例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／またはＤ２６５（ＥＵ番号付け）におけるものである。いくつかの例において、置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい一実施形態において、置換変異は、Ｎ２９７Ａである。
【０１２９】
他の例において、二分されたオリゴ糖を有する（例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分される）二重特異性抗体バリアントが、本発明の方法に従って使用される。そのような抗体バリアントは、フコシル化の低減及び／またはＡＤＣＣ機能の改善を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔら）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）、及びＵＳ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａら）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントもまた、提供される。そのような抗体バリアントは、ＣＤＣ機能の改善を有し得る。そのような抗体バリアントは、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌら）、ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及びＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【０１３０】
（ｉｉｉ）Ｆｃ領域バリアント
いくつかの例において、１つ以上のアミノ酸修飾が二重特異性抗体のＦｃ領域内に導入されているＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）バリアント（すなわち、Ｆｃ領域バリアント（例えば、ＵＳ２０１２／０２５１５３１を参照されたい））が、本発明の方法に従って、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象に投与され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含み得る。
【０１３１】
いくつかの例において、二重特異性Ｆｃ領域抗体バリアントは、全てではないがいくつかのエフェクター機能を有し、それによりインビボでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要または有害である用途にとって望ましい候補となる。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを実行して、ＣＤＣ活性及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／欠乏を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠如する（故にＡＤＣＣ活性を欠如する可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための初代細胞であるＮＫ細胞が、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。対象となる分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、同第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）、及びＣＹＴＯＴＯＸ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい）。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。あるいは、または加えて、対象となる分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるものなどの動物モデルにおいて評価することができる。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができず、故にＣＤＣ活性を欠如することを確認することもできる。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９及びＷＯ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実行してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ  Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボク���アランス／半減期決定もまた、当該技術分野において既知である方法を使用して実行することができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
【０１３２】
エフェクター機能が低減している抗体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。そのようなＦｃ変異体は、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
【０１３３】
特定の例において、抗体内の野生型ヒトＦｃ領域の３２９位のプロリンは、グリシンもしくはアルギニン、またはＦｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃγ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基で置換される（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．４０６，２６７−２７３（２０００））。特定の実施形態において、二重特異性抗体は、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を含む。一実施形態において、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、またはＰ３３１Ｓであり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、またはヒトＩｇＧ４  Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、ＵＳ２０１２／０２５１５３１を参照されたい）であり、さらに別の実施形態において、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
【０１３４】
ＦｃＲへの結合が改善または縮小している特定の抗体バリアントが、記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい。）
【０１３５】
特定の例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／または３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【０１３６】
いくつかの例において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載の改変（すなわち、改善または減少のいずれか）したＣ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域内で行われる。
【０１３７】
半減期が増加しており、かつ母体ＩｇＧの胎児への移入に関与する新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善している抗体（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントは、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０１３８】
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ９４／２９３５１も参照されたい。
【０１３９】
（ｉｖ）システイン操作された抗体バリアント
特定の実施形態において、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の利用可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基を抗体の利用可能な部位に位置付け、それを使用して、抗体を他の部分（薬物部分またはリンカー−薬物部分など）にコンジュゲートして、本明細書にさらに記載される免疫コンジュゲートを作製することができる。特定の実施形態において、以下の残基、軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）のいずれか１つ以上が、システインで置換され得る。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載のように生成することができる。
【０１４０】
（ｖ）他の抗体誘導体
いくつかの例において、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、本明細書に記載の方法に従って、当該技術分野において既知であり、かつ容易に利用可能であり、かつ対象に投与される追加の非タンパク質性部分を含有するように修飾することができる。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられる、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造に有利であり得る。ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は異なってもよく、２つ以上のポリマーが結合している場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下にある治療法に使用されるかなどを含むが、これらに限定されない、考慮事項に基づいて決定され得る。
【０１４１】
Ｃ．抗アンドロゲン薬
いくつかの例において、本発明の方法及び／または組成物（例えば、薬学的組成物、キットなど）において使用される抗アンドロゲン薬は、ＡＲアンタゴニスト（例えば、エンザルタミド）であり得る。ＡＲアンタゴニストは、ステロイド系または非ステロイド系ＡＲアンタゴニストであり得る。いくつかの例において、ＡＲアンタゴニストは、第一世代ＮＳＡＡ（例えば、ビカルタミド、フルタミド、もしくはニルタミド）、第二世代ＮＳＡＡ（例えば、アパルタミド、ダロルタミド、もしくはエンザルタミド）、または非世代型ＮＳＡＡ（例えば、シメチジンもしくはトピルタミド（ｔｏｐｉｌｕｔａｍｉｄｅ））を含むが、これらに限定されない、非ステロイド系抗アンドロゲン薬（ＮＳＡＡ）を含み得る。いくつかの例において、ＮＳＡＡは、エンザルタミド（例えば、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、ＸＴＡＮＤＩ（登録商標）（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ，Ａｓｔｅｌｌａｓ））、またはその薬学的に許容される塩であり得る。エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））を投与するための例示的な方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国におけるエンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））の処方情報（Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＵＳ，Ｉｎｃ．（２０１６年１０月２０日））に記載されている。
【０１４２】
いくつかの例において、ＡＲアンタゴニストは、１７α−ヒドロキシプロゲステロン誘導体（例えば、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、または酢酸メゲストロール）、１９−ノルテストステロン誘導体（例えば、ジエノゲストまたはオキセンドロン）、及び１７α−スピロラクトン誘導体（例えば、ドロスピレノンまたはスピロノラクトン）を含むが、これらに限定されない、ステロイド系抗アンドロゲン薬（ＳＡＡ）を含み得る。いくつかの例において、ＳＡＡは、ＡＲアンタゴニスト及び抗ゴナドトロピン薬として機能し得る。
【０１４３】
Ｄ．治療の適応症
本明細書に記載の本発明の方法は、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象の治療に有用であり得る。特に、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）での治療に適しているがんには、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）（転移性ＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣを含む））が非限定的に含まれる。いくつかの例において、がんは、初期または後期にある。
【０１４４】
本明細書に記載の方法は、他の抗がん療法に不応性であるがん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象の治療において、または他の抗がん療法を許容することができないか、もしくはそれに不適格である対象において特に有用である。例えば、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の治療を受ける対象は、本明細書に記載の治療法を受ける前に抗がん療法で以前に治療されていてもよく、この場合、対象は、以前の抗がん療法に応答できていない。いくつかの例において、対象（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣを有する対象）は、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、及び／またはセビテロネル）を含む治療を受けており、かつそれに応答できていなくてもよい。いくつかの例において、対象（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣを有する対象）は、少なくとも２８日間投与したアンドロゲン合成阻害剤（アビラテロン、オルテロネル、ガレテロン、ケトコナゾール、及び／またはセビテロネル）を含む治療に応答できていない。加えて、またはあるいは、対象（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣを有する対象）は、タキサンレジメン（例えば、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つまたは少なくとも３つ）の投薬周期のタキサン含有レジメン）を含む治療を受けており、かつそれに応答できていなくてもよい。いくつかの例において、対象（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣを有する対象）は、タキサンレジメン（例えば、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つまたは少なくとも３つ）の投薬周期のタキサン含有レジメン）を含む治療を受けるのに不適格であるか、またはそれを拒否していてもよい。いくつかの例において、事前のタキサンレジメンは、ホルモン感受性前立腺癌またはＣＲＰＣの治療のためのものである。
【０１４５】
いくつかの例において、対象は、１つ以上の抗がん療法に対して抵抗性であるがん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する。いくつかの例において、抗がん療法に対する抵抗性には、がんの再発または不応性がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）が含まれる。再発は、元の部位または新たな部位における、治療後のがん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の再出現を指し得る。いくつかの例において、抗がん療法に対する抵抗性には、抗がん療法での治療中または治療後（例えば、医学的去勢または外科的去勢中またはその後）のがん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）の進行が含まれる。例えば、いくつかの例において、対象は、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）進行（例えば、各進行測定を少なくとも１週間離して行って、以前の基準値と比較してＰＳＡの２つ以上の増加（例えば、３、４、または５つ以上の増加）（例えば、最小開始値として、以前の基準値と比較して１ｎｇ／ｍｌ以上のＰＳＡの増加））を示し得る。いくつかの例において、がん療法に対する抵抗性には、治療（例えば、アンドロゲン合成阻害剤及び／またはタキサンレジメンを含む治療）に応答しないがん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）が含まれる。がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）は、治療（例えば、アンドロゲン合成阻害剤及び／またはタキサンレジメンを含む治療）の開始時に抵抗性であり得るか、またはそれは、治療（例えば、アンドロゲン合成阻害剤及び／またはタキサンレジメンを含む治療）中に抵抗性となり得る。
【０１４６】
ＩＩＩ．バイオマーカー
対象におけるがん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を治療するための方法が、本明細書に追加で提供され、治療は、対象から得られる試料中の１つ以上のバイオマーカーの存在及び／または発現レベル／量の決定を伴う診断方法によって誘導される。
【０１４７】
バイオマーカーとしては、腫瘍組織上のＰＤ−Ｌ１及びＣＤ８発現、Ｔ−エフェクター関連遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、パーフォリン（ＰＲＦ１）、グランザイムＡ（ＧＺＭＡ）、グランザイムＢ（ＧＺＭＢ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＣＸＣＬ９、またはＣＸＣＬ１０）、活性化間質関連遺伝子（例えば、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、線維芽細胞−活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、コラーゲン遺伝子、またはバイグリカン（ＢＧＮ））、骨髄性抑制性細胞関連遺伝子（例えば、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＦＯＸＰ３、またはアンドロゲン制御遺伝子１）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の発現、ＷＧＳ及び／またはＮＧＳを通して特定された、腫瘍組織から及び／または血中の循環腫瘍ＤＮＡからの生殖系列変異及び体細胞変異（変異負荷、ＭＳＩ、及びＭＭＲ欠損を含むが、これらに限定されない）、ならびに血漿由来サイトカインを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの例において、ＰＤ−Ｌ１バイオマーカーは、ＰＤ−Ｌ１である。
【０１４８】
いくつかの例において、本方法は、個体由来の試料中のバイオマーカー（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の存在及び／または発現レベル／量を決定することと、有効量のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び／または抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）を個体に投与することとを含む。
【０１４９】
いくつかの例において、第１の試料中のバイオマーカー（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の発現レベルまたは量は、第２の試料中の発現レベルまたは量と比較して、増加または上昇する（例えば、発現または量の少なくとも約１．５倍、１．６倍、１．８倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍の増加）。いくつかの例において、第１の試料中のバイオマーカー（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の発現レベルまたは量は、第２の試料中の発現レベルまたは量と比較して、減少または低減する（例えば、発現または量の少なくとも約１．５倍、１．６倍、１．８倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、または１０倍の減少）。特定の例において、第２の試料は、基準試料、基準細胞、基準組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。特定の例において、第１の試料は、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象から得られる生物学的試料（例えば、組織、血清、血漿、全血、または尿）である。
【０１５０】
いくつかの例において、バイオマーカー（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の存在及び／または発現レベル／量は、対象がＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び／または抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）で治療した場合に、対象が増加した臨床的利益を有する可能性が高いことを示す。いくつかの例において、増加した臨床的利益は、以下、全生存期間（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、及びこれらの組み合わせのうちの１つ以上の相対的増加を含む。バイオマーカー（例えば、ＰＤ−Ｌ１）の存在及び／または発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片、及び／または遺伝子コピー数を含むが、これらに限定されない、当該技術分野において既知である任意の好適な基準に基づいて、定性的及び／または定量的に決定することができる。
【０１５１】
ＩＶ．薬学的組成物及び製剤
本明細書に記載の薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有するより多くの活性成分（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び／または抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド））を１つ以上の任意の薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製することができる。薬学的に許容される担体は一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントにとって無毒であり、それらには、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む）；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼなどの１つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
【０１５２】
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及びＷＯ２００６／０４４９０８に記載のものが含まれ、後者の製剤には、ヒスチジン−酢酸緩衝液が含まれる。
【０１５３】
本明細書の組成物及び製剤はまた、必要に応じて治療されている特定の適応症に対する２つ以上の活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する活性成分も含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、本明細書上記に引用したものなどの化学療法剤、細胞傷害性剤、成長阻害剤、及び／または抗ホルモン剤）をさらに提供することが望ましくあり得る。そのような活性成分は、意図される目的に有効な量の組み合わせで好適に存在する。
【０１５４】
活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系内（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、またはマクロ乳濁液中に封入され得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０１５５】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例には、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態にある。インビボ投与に使用される製剤は一般に、無菌である。無菌性は、例えば、無菌濾過膜を通した濾過によって、容易に達成することができる。
【０１５６】
Ｖ．製品及びキット
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、及び／または診断に有用な材料を含有する製品またはキットが提供される。本製品またはキットは、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び／または抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）を含み得る。いくつかの例において、本製品またはキットは、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）を抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）と併せて使用して、対象におけるがん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣもしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を治療するか、またはその進行を遅延させるための指示を含む添付文書をさらに含む。本明細書に記載のＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び／または抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）のいずれも、本製品またはキットに含まれてもよい。
【０１５７】
いくつかの例において、本製品またはキットは、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び添付文書を含み、添付文書は、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）を抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）と併用して投与して、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象を治療するための指示を含む。
【０１５８】
いくつかの例において、本製品またはキットは、ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）を含む第１の薬剤と、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）を含む第２の薬剤と、添付文書とを含み、添付文書は、第１の薬剤及び第２の薬剤を投与して、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象を治療するための指示を含む。
【０１５９】
いくつかの例において、本製品またはキットは、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）及び添付文書を含み、添付文書は、抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）をＰＤ−１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）と併用して投与して、がん（例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ）を有する対象を治療するための指示を含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本製品は、容器と、容器上のもしくは容器に関連するラベルまたは添付文書とを含む。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）及び抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）は、同じ容器内または別々の容器内にある。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。いくつかの実施形態において、容器は、それ自体で、または別の組成物との組み合わせで、病態の治療、予防、及び／または診断に有効である組成物を保持し、かつ無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る）。この組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選択される病態（例えば、がん、例えば、前立腺癌、例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣまたは局所限局性ＣＲＣＰ）を治療するために使用されることを示し、本明細書に記載の投薬レジメンの少なくとも１つに関する情報をさらに含む。さらに、本製品は、（ａ）本明細書に記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を含む組成物をその中に含有する第１の容器と、（ｂ）抗アンドロゲン薬（例えば、ＡＲアンタゴニスト、例えば、エンザルタミド）及び任意で細胞傷害性剤またはその他の治療剤を含む組成物をその中に含有する第２の容器とを含み得る。あるいは、または加えて、本製品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２（または第３）の容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１６１】
ＶＩ．実施例
以下は、本発明の方法の一実施例である。上記に提供される概要を考慮すると、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
【０１６２】
実施例１．去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有する患者における、エンザルタミドと併用した抗ＰＤ−Ｌ１抗体の有効性
エンザルタミド単独と比較して、前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ（例えば、転移性または局所限局性手術不能ＣＲＰＣ））を有する患者における抗アンドロゲン薬（エンザルタミド）と併用した抗ＰＤ−Ｌ１抗体（アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ））での治療の安全性及び有効性を評価するために、患者を第ＩＩＩ相多施設無作為非盲検研究に登録する。適格となるためには、患者は、（ｉ）以前に前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ（例えば、転移性もしくは局所限局性手術不能ＣＲＰＣ））のためのアンドロゲン合成阻害剤での治療に失敗して（例えば、アンドロゲン合成阻害剤（例えば、アビラテロン）での治療中に進行して）いなければならず、かつ（ｉｉ）タキサンレジメン（例えば、前立腺癌（例えば、転移性ホルモン感受性及び／もしくはＣＲＰＣ（例えば、ｍｒＣＰＲＣ））のためのタキサンレジメン）での治療に失敗しているか、前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣ）のためのタキサンレジメンでの治療に不適格であったか、または前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣ）のためのタキサンレジメンでの治療を拒否していなければならない。臨床試験は、以下に詳細に記載される２つの相、つまり導入相及び無作為相からなる。
【０１６３】
安全性導入相（第１相）
まず、試験は、安全性導入相を含む。安全性導入相は、研究の無作為相を開始する前に、エンザルタミドと併用したアテゾリズマブの予備的な安全性プロファイルを評価するために研究設計に組み込まれる。現在、アテゾリズマブとエンザルタミドとの組み合わせについて入手可能な安全性データはない。各製品の異なる作用機序に基づいて、エンザルタミド及びアテゾリズマブの重複するリスクは最小であると考えられ、単独療法研究において見られる有害事象の発生率を有意に増加させることは予想されない。
【０１６４】
研究の安全性導入相において、１０人の患者がエンザルタミドと併用してアテゾリズマブを受ける。１０人の患者を登録した後、登録を一時的に停止し、最後の患者が第１の周期（２１日間）を完了するまで１０人の患者を有害事象について厳格に監視する。患者を有害事象について観察するために、アテゾリズマブ及び／またはエンザルタミドに関連することが既知である臨床的に関連する毒性について、患者を評価する。これらの有害事象としては、胃腸毒性（例えば、下痢及び免疫関連大腸炎）、免疫関連肝炎、免疫関連膵炎、免疫関連間質性肺炎、免疫関連内分泌疾患（例えば、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、または副腎不全）、ならびに神経障害（例えば、免疫関連髄膜脳炎、免疫関連ニューロパチー（例えば、筋無力症候群及び／もしくは重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、回転性めまい及び／もしくはめまい、転倒、てんかん発作、または可逆性白質脳症（ＰＲＥＳ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
１０人の患者が研究治療を受け、少なくとも１つ投薬周期（２１日間）を完了した後、データを評価して、研究の無作為相を開始する前に併用治療の安全性を評価する。安全性導入相からのデータを評価するために、観察された有害事象の種類及び頻度を、アテゾリズマブまたはエンザルタミドを用いた研究において以前に記載された事象の種類及び頻度と比較する。この評価に基づいて、研究では、１０人の追加の患者を研究の安全性導入相に登録することができる。さらに、いくつかの例において、最後の患者が２周期（４２日間）を完了するまで観察期間を延長するか、または研究の無作為相中の定期的な安全性監視の頻度を増加させてもよい。
【０１６６】
無作為相（第２相）
この研究の第２相において、１：１の比率（実験群対対照群）で２つの治療群のうちの１つに患者を無作為化する。実験群において、患者は、エンザルタミドと併用してアテゾリズマブを受ける。対照群において、患者は、エンザルタミドを単独で受ける。前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ、例えば、ｍＣＲＰＣ）の事前のタキサン含有レジメン（例えば、少なくとも１周期のタキサン含有レジメンを受けた患者）、疼痛の重症度（例えば、過去２４時間で一番強い時の疼痛を評価する簡易疼痛調査票の質問）、肝臓転移の存在、及び血清乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）レベル（例えば、ＬＤＨ≦正常上限（ＵＬＮ）対＞ＵＬＮ）に基づいて、無作為化を層別化する。これらの層別化因子は、ｍＣＲＰＣを有する患者の重要な予後因子として特定されている。特に、ホルモン系療法で治療した患者における利益の大きさは、タキサン含有療法後に減弱され得る。
【０１６７】
治療中、患者は、３週間毎（２１±３日）に静脈内注入によって投与される１２００ｍｇのアテゾリズマブの固定用量（平均体重に基づく１５ｍｇ／ｋｇの用量に相当）を受ける。アテゾリズマブは、各投薬周期の１日目に投与される。エンザルタミドは、１日１回１６０ｍｇ（４つの４０ｍｇカプセル）の用量で経口投与される。臨床的利益の欠如、症状の悪化、活動指標の低下、またはプロトコルが許容する治療法によって容易に管理することができない重要な部位での腫瘍進行まで、治療を継続する。
【０１６８】
バイオマーカー
保存記録用腫瘍組織、ならびに尿、血清、血漿、及び全血を含む患者試料を、無作為相の全ての患者の診査用バイオマーカー評価のために収集する。ＰＤ−Ｌ１状態の評価に加えて、抵抗性、疾患進行、ならびにアテゾリズマブ及び／またはエンザルタミドの臨床的利益に関連するバイオマーカーを分析する。例えば、アテゾリズマブ及び／またはエンザルタミドの臨床的利益及び安全性に関連する潜在的な予測及び予後バイオマーカーを分析する。
【０１６９】
ベースラインで収集した腫瘍組織及び血液試料（ならびに研究者によって臨床的に実行可能であると見なされる場合、疾患進行の時点で収集した腫瘍組織）は、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）及び／もしくは次世代配列決定（ＮＧＳ）を行って、研究治療に対する応答を予測する体細胞変異を特定することを可能にするか、より重度の病状への進行に関連するか、研究治療に対する獲得抵抗性に関連するか、有害事象を発症する感受性に関連するか、または疾患生物学についての知識及び理解を増加させ得る。
【０１７０】
バイオマーカーとしては、腫瘍組織上のＰＤ−Ｌ１及びＣＤ８発現、Ｔ−エフェクター関連遺伝子（例えば、ＣＤ８Ａ、パーフォリン（ＰＲＦ１）、グランザイムＡ（ＧＺＭＡ）、グランザイムＢ（ＧＺＭＢ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＣＸＣＬ９、またはＣＸＣＬ１０）、活性化間質関連遺伝子（例えば、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、線維芽細胞−活性化タンパク質（ＦＡＰ）、ポドプラニン（ＰＤＰＮ）、コラーゲン遺伝子、またはバイグリカン（ＢＧＮ））、骨髄性抑制性細胞関連遺伝子（例えば、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＦＯＸＰ３、またはアンドロゲン制御遺伝子１）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）遺伝子の発現、ＷＧＳ及び／またはＮＧＳを通して特定された、腫瘍組織から及び／または血中の循環腫瘍ＤＮＡからの生殖系列変異及び体細胞変異（変異負荷、ＭＳＩ、及びＭＭＲ欠損を含むが、これらに限定されない）、ならびに血漿由来サイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
併用療法
特定の併用療法が容認される。併用療法としては、研究治療開始の７日前から治療中止訪問までプロトコル指定研究治療に加えて患者によって使用される任意の医薬品（例えば、処方薬、一般用医薬品、ワクチン、薬草またはホメオパシー療法、栄養補助食品）が挙げられる。
【０１７２】
患者は、研究中に以下の併用療法を使用することが容認される。両側精巣摘出を受けている患者は、研究全体（すなわち、治療相及び経過観察の両方）を通してＧｎＲＨ類似体またはＧｎＲＨアンタゴニストが維持されなければならない。さらに、患者は、予防的または治療的抗凝固療法（例えば、エンザルタミドとワルファリンとの間の潜在的な薬物間相互作用のための、低分子量ヘパリン）、不活化インフルエンザワクチン、ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、ＣＯＰＤまたは喘息のために投与されるコルチコステロイド、起立性低血圧症または副腎皮質機能低下症のために投与される低用量コルチコステロイド、１日当たり１０ｍｇのプレドニゾンまたはプレドニゾロン相当量以下の標準治療のコルチコステロイドの使用、骨格関連事象を治療するための寛解的外科手技、局所寛解的放射線療法（例えば、疾患の単一部位に対処するための外部照射療法）を使用することが容認される。加えて、寛解的放射線療法中、アテゾリズマブ及びエンザルタミド治療を継続することができる。
【０１７３】
登録前にビスホスホネートまたはデノスマブを受けている患者は、スクリーニング中及び研究薬での積極的な治療中、ビスホスホネートまたはデノスマブ療法が維持される。潜在的な免疫調節特性のため、研究の治療相中、ビスホスホネートまたはデノスマブの開始は回避される。しかしながら、そのような治療の開始は、研究治療の中止をもたらすべきではない。
【０１７４】
輸血は、研究全体を通して許容される。いくつかの例において、抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／または鎮痛剤による事前医薬品は、研究者の判断で第２及び後続アテゾリズマブ注入にのみ投与される。一般に、研究者は、現地の標準的な慣行に従って、臨床的に示される支持療法によって患者ケアを管理することができる。注入関連症状を経験する患者は、現地の標準的な慣行に従って、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／もしくはＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、または相当する医薬品による対症療法を受けてもよい。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈症、酸素飽和度低減、または呼吸促拍症によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補充及びβ２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理されなければならない。
【０１７５】
有効性エンドポイント
エンザルタミド単独と比較した、アテゾリズマブ及びエンザルタミドの有効性を評価するために、全生存期間（例えば、無作為化から任意の原因による死亡までの時間）をエンドポイントとして測定する。有効性エンドポイントには、１２または２４ヶ月での全生存率、研究治療を受けている間のがん関連疼痛進行までの時間、最初の症候性骨事象（ＳＳＥ）までの時間、Ｘ線検査無増悪生存期間（ｒＰＦＳ、例えば、無作為化から、骨スキャンによる最初の進行発生、軟部組織病変の進行、または任意の原因による死亡までの時間）、６または１２ヶ月でのｒＰＦＳ確率、及び免疫修飾ｒＰＦＳ（例えば、無作為化から、骨スキャンによって検出される最初の進行発生、軟部組織病変の進行、または任意の原因による死亡までの時間）がさらに含まれ得る。他の有効性エンドポイントには、研究治療を受けている間のがん疼痛のためのオピエート鎮痛剤の使用開始または増加までの時間、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）奏効率（例えば、連続確認ＰＳＡ測定によって３週間以上後に確認されたベースラインからのＰＳＡの５０％を超える減少）、ＰＳＡ進行までの時間（例えば、無作為化からＰＳＡ進行までの時間）、軟部組織病変における客観的奏効率（例えば、６週間以上離れた２回の連続する機会にＣＲまたはＰＲのいずれかを有する患者の割合）が含まれ得る。またさらなる有効性エンドポイントには、軟部組織病変における奏効期間、疾患制御率、修飾された無増悪生存期間、明白な臨床的進行までの時間、次の全身抗がん療法の開始までの時間、身体機能、健康に関連する生活の質、前立腺癌に関連する症状、疼痛寛解までの時間、健康経済モデル化のためのＥｕｒｏＱｏｌの５次元５レベル調査表（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌを使用して測定される健康状態）調査表、及び／またはアテゾリズマブありもしくはなしでのエンザルタミドの許容可能性が含まれ得る。
【０１７６】
薬物動態分析
エンザルタミドと併用して投与した場合のアテゾリズマブの薬物動態を特性評価するために、異なる時点で対象からアテゾリズマブの血清濃度を決定する。さらに、エンザルタミドを単独で、またはアテゾリズマブと併用して投与した場合のアテゾリズマブ及びその活性代謝物であるＮ−デスメチルエンザルマチド（ｅｎｚａｌｕｍａｔｉｄｅ）の薬物動態を特性評価するために、無作為相にあるＰＫコホートの安全性導入相の異なる時点で対象からエンザルタミド及び／またはＮ−デスメチルエンザルタミドの血漿濃度を得る。記述統計学を使用して、ＰＫ分析を報告し、要約する。
【０１７７】
ＶＩＩ．他の実施形態
前述の発明は、明確な理解のために例証及び実施例によっていくらか詳細に記載されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、それらの全体が参照により明示的に組み込まれる。
【配列表】
2020511408000001.app
【国際調査報告】
2020511408.tif 000003
2020511408.tif 000004
2020511408.tif 000005
2020511408.tif 000006