(57)【要約】本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を雌の哺乳動物（例えば、妊娠中または授乳中の雌の哺乳動物）に投与するステップを含む、母体および／または子の健康を向上させるための方法を提供する。本発明のある特定の実施形態では、母体の健康および子の健康（例えば、新生児および幼児期の健康、ならびに成体の健康）を向上させるための、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）ならびにその誘導体および類似体等のＮＡＤ前駆体の使用を提供する。
2020504168.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする前記雌の哺乳動物および／または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための方法であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、方法。
【請求項２】
前記健康上の利益が、前記雌の哺乳動物に付与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＮＡＤ前駆体が、妊娠前、妊娠中および／または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
妊娠に伴う体重増加が、少なくとも約１０％減少する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
妊娠に伴う体重増加が、少なくとも約３０％減少する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記健康上の利益が、妊娠後の体重減少の促進である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
体重減少が、少なくとも約１０％増加する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記雌の哺乳動物が、前年以内に出産している、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
母乳産生および／または乳腺の発達が、前記雌の哺乳動物において増大される、請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記健康上の利益が、母乳産生の増大である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
母乳産生が、少なくとも約１０％増大する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記母乳の質が向上する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記母乳が、高レベルの脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記健康上の利益が、前記雌の哺乳動物の前記子に付与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＮＡＤ前駆体が、前記雌の哺乳動物へ妊娠中に投与され、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＮＡＤ前駆体が、前記雌の哺乳動物へ授乳中に投与され、ここで前記子は、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益が前記子に付与される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記健康上の利益が、前記子が乳児であるときに生じる、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記健康上の利益が、前記子が成体であるときに生じる、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記健康上の利益が、代謝の向上である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記健康上の利益が、血糖管理の向上である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
血糖管理が、少なくとも約５％向上する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
血糖管理が、少なくとも約１０％向上する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記健康上の利益が、脳の質量の増加である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記脳の質量が、少なくとも約５％増加する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記子の認知および／または行動機能が向上している、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記健康上の利益が、身体活動の増加である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
身体活動が、少なくとも約１０％増加する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記健康上の利益が、発達の向上である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記発達の向上が、身体的発達の向上である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記発達の向上が、認知的発達の向上である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記健康上の利益が、身体能力（例えば、協調）の向上である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記健康上の利益が、加齢による体重増加の防止である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記健康上の利益が、不安の減少である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記雌の哺乳動物が、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギまたは家畜である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記雌の哺乳動物が、ヒトである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記子が雌である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記子が雄である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＮＡＤ前駆体が、経口的、経粘膜的（例えば、経鼻的）に、吸入により、注射により、または局所的（例えば、経皮的）に投与される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＮＡＤ前駆体が、経口的に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
第２の生物活性剤を投与するステップをさらに含む、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の生物活性剤が、前記ＮＡＤ前駆体の吸収および／または分布を調節するのに有用である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の生物活性剤および前記ＮＡＤ前駆体が、同時に投与される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記第２の生物活性剤および前記ＮＡＤ前駆体が、順次投与される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＮＡＤ前駆体が、ｉｎ  ｖｉｖｏでＮＡＤに変換され得る化合物である、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＮＡＤ前駆体が、式（Ｉ）：
【化１７】
2020504168.tif 000024
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ａ１は、
【化１８】
2020504168.tif 000025
であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｃ）ＯＲａであり、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルであり、
ｉ）Ｘは、存在しないか、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）であるか、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）であり、
Ｙは、Ｗ、もしくは
【化１９】
2020504168.tif 000026
であり、または
ｉｉ）Ｘは、存在せず、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルであり、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、またはアリールであり、各（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、アリール、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Ｗは、Ｈおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
Ａ２は、
【化２０】
2020504168.tif 000027
であり、
Ｚは、薬学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ４は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、またはアリールであり、各（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、アリール、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されている、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１が、−ＣＯＯＨである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ２が、Ｈである、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルである、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ２が、アシルである、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルである、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ３が、アシルである、請求項４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
Ｘが、存在しないか、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）であるか、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）であり、
Ｙが、Ｗまたは
【化２１】
2020504168.tif 000028
である、請求項４６から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｘが、存在しない、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｘが、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
Ｘが、存在せず、Ｙが、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルである、請求項４６から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｙが、アシルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒａが、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項４６から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
各Ｗが、Ｈである、請求項４６から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
各Ｗが、薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択される、請求項４６から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
各Ｗが、ナトリウムおよびカリウムから独立して選択される、請求項４６から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
Ａ２が、
【化２２】
2020504168.tif 000029
である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
Ａ２が、
【化２３】
2020504168.tif 000030
である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
式（Ｉ）の化合物が、
【化２４−１】
2020504168.tif 000031
【化２４−２】
2020504168.tif 000032
および
薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項６７】
式（Ｉ）の化合物が、
【化２５】
2020504168.tif 000033
または薬学的に許容されるその塩である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
式（Ｉ）の化合物が、
【化２６】
2020504168.tif 000034
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４６に記載の方法。
【請求項６９】
それを必要とする雌の哺乳動物および／または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するためのＮＡＤ前駆体であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、ＮＡＤ前駆体。
【請求項７０】
健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物および／または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するのに有用な医薬を調製するためのＮＡＤ前駆体の使用であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、使用。
【請求項７１】
健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物および／または前記雌の哺乳動物の子への健康上の利益の付与における使用のための、ＮＡＤ前駆体および許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、組成物。
【請求項７２】
雌の哺乳動物および／または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、ＮＡＤ前駆体およびそれを必要とする前記雌の哺乳動物に前記ＮＡＤ前駆体を投与するための指示を含むキットであって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、キット。
【請求項７３】
雌の哺乳動物および／または前記雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、１）ＮＡＤ前駆体および担体を含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、経口投与用に製剤化されている組成物、ならびに２）前記ＮＡＤ前駆体を前記雌の哺乳動物へ経口的に投与するための指示を含む、キットであって、
前記雌の哺乳動物に付与される前記健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または前記雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
前記子に付与される前記健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、キット。
【請求項７４】
健康上の利益の付与を必要とする雌の哺乳動物に健康上の利益を付与するための、請求項６９から７３のいずれか一項に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキット。
【請求項７５】
妊娠前、妊娠中および／または妊娠後に前記雌の哺乳動物へ投与するための、請求項７４に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキット。
【請求項７６】
前記雌の哺乳動物の前記子に健康上の利益を付与するための、請求項６９から７３のいずれか一項に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキット。
【請求項７７】
妊娠中の前記雌の哺乳動物に投与するための、請求項７６に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキットであって、これにより後に産まれる前記子に前記健康上の利益を付与する、ＮＡＤ前駆体、使用またはキット。
【請求項７８】
授乳中の前記雌の哺乳動物に投与するための、請求項７６に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキットであって、ここで前記子が、授乳中の前記雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより前記健康上の利益を前記子に付与する、ＮＡＤ前駆体、使用またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１６年１１月２９日に出願された米国仮出願第６２／４２７，６６１号の優先権の利益を主張し、その出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
妊娠中または妊娠後の母体の健康を適切に維持することに関連して多くの課題が存在する。例えば、母親は、妊娠中に増加した不必要な体重を減少させ、十分な母乳の産生を持続して有効かつ時間効率よく、新産児を養い、ナイアシンの適切な状態を維持することが困難であることが多い（Bakerら、J.  Am.  Coll.  Nutr.２００２年２月、２１巻（１号）、３３〜７頁）。さらに、新生児および小児の健康および脳の発達は、母乳の利用可能性、ならびに新生児および幼児の体組成、低血糖および運動不足により制限されることが多い。しかし、このような課題に対処する現在の方法および治療は、限られている。
【０００３】
したがって、母体の健康および／または子の健康（例えば、新生児、幼児期および／または成体の健康）を向上させるための新規の方法および療法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．（２００２年２月）２１巻（１号）、３３〜７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物および／または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための方法であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、方法を提供する。
【０００６】
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする雌の哺乳動物および／または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するためのＮＡＤ前駆体であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、ＮＡＤ前駆体を提供する。
【０００７】
本発明のある特定の実施形態ではまた、それを必要とする雌の哺乳動物および／または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するのに有用な医薬を調製するためのＮＡＤ前駆体の使用であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、使用を提供する。
【０００８】
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする雌の哺乳動物および／または雌の哺乳動物の子への健康上の利益の付与における使用のための、ＮＡＤ前駆体および許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、組成物を提供する。
【０００９】
本発明のある特定の実施形態ではまた、雌の哺乳動物および／または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、ＮＡＤ前駆体、およびそれを必要とする雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与するための指示を含むキットであって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、キットを提供する。
【００１０】
本発明のある特定の実施形態では、雌の哺乳動物および／または雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、１）ＮＡＤ前駆体および担体を含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、経口投与用に製剤化されている組成物、ならびに２）ＮＡＤ前駆体を雌の哺乳動物へ経口的に投与するための指示を含むキットであって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進および／または雌の哺乳動物が授乳時の母乳産生の増大であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、キットを提供する。
【００１１】
本発明のある特定の実施形態ではまた、本明細書に記載の方法、化合物、組成物またはキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１。ＮＣまたはＮＣ＋ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を与えた雌マウスにおける、交配から授乳終了までの体重増加（ｇｍ）（左パネル）および交配から授乳終了までのパーセント体重増加（右パネル）。
【００１３】
【図２】図２。ＮＣまたはＮＣ＋ＮＲを与えた授乳中の雌マウスから収集した母乳容積。
【００１４】
【図３】図３。ＮＣまたはＮＣ＋ＮＲを与えた母親により育てられたマウスの体脂肪量（fat  mass）（左パネル）および脳の質量（右パネル）。
【００１５】
【図４】図４。ＮＣまたはＮＣ＋ＮＲを与えた母親により育てられたマウスの空腹時血糖。
【００１６】
【図５】図５。実験計画。
【００１７】
【図６Ａ】図６Ａ〜Ｄ。２１日の授乳期間中、摂食量を減少せずに、ＮＲを補給したマウスの母親は、体重が減少する（７〜２１日目）。デルタ体重は、産後２１日目の母体重マイナス産後０日目の体重を指す（図６Ａ）。摂食量は、７〜２１日目のものであった（図６Ｂ）。ＮＲを補給した母親は、脂肪量減少の傾向があり（図６Ｃ）、除脂肪量（lean  mass）を維持する（図６Ｄ）。体組成は、産後２１日目の母体の脂肪量および除脂肪量マイナス産後０日目の母体の脂肪量および除脂肪量を指す。
【図６ＢＣ】図６Ａ〜Ｄ。２１日の授乳期間中、摂食量を減少せずに、ＮＲを補給したマウスの母親は、体重が減少する（７〜２１日目）。デルタ体重は、産後２１日目の母体重マイナス産後０日目の体重を指す（図６Ａ）。摂食量は、７〜２１日目のものであった（図６Ｂ）。ＮＲを補給した母親は、脂肪量減少の傾向があり（図６Ｃ）、除脂肪量（lean  mass）を維持する（図６Ｄ）。体組成は、産後２１日目の母体の脂肪量および除脂肪量マイナス産後０日目の母体の脂肪量および除脂肪量を指す。
【図６Ｄ】図６Ａ〜Ｄ。２１日の授乳期間中、摂食量を減少せずに、ＮＲを補給したマウスの母親は、体重が減少する（７〜２１日目）。デルタ体重は、産後２１日目の母体重マイナス産後０日目の体重を指す（図６Ａ）。摂食量は、７〜２１日目のものであった（図６Ｂ）。ＮＲを補給した母親は、脂肪量減少の傾向があり（図６Ｃ）、除脂肪量（lean  mass）を維持する（図６Ｄ）。体組成は、産後２１日目の母体の脂肪量および除脂肪量マイナス産後０日目の母体の脂肪量および除脂肪量を指す。
【００１８】
【図７】図７。ＮＲを補給した母親がより多くの母乳を産生した。
【００１９】
【図８ＡＢ】図８Ａ〜Ｃ。ＮＲを補給した母親からの母乳が、正常な多量養素密度を有した。指示日におけるオキシトシンにより誘導された母乳の収集。タンパク質（図８Ａ）、炭水化物（図８Ｂ）および脂質の濃度（図８Ｃ）は、変化しなかった。
【図８Ｃ】図８Ａ〜Ｃ。ＮＲを補給した母親からの母乳が、正常な多量養素密度を有した。指示日におけるオキシトシンにより誘導された母乳の収集。タンパク質（図８Ａ）、炭水化物（図８Ｂ）および脂質の濃度（図８Ｃ）は、変化しなかった。
【００２０】
【図９Ａ】図９Ａ〜Ｂ。経口投与したＮＲが、母乳を介して直接には伝わらない。ニコチンアミドおよびＮＲの濃度が、母親にＮＲを補給した場合にわずかに増加した。しかし、ニコチンアミドおよびＮＲのリボース部分における重原子を有するＮＲを経口的に母親に与えた場合、質量分析により、母乳のニコチンアミドのうちのいくつかは標識されるが、母乳のＮＲは標識されないことが示される。これは、母親への経口ＮＲが、その母乳の産生を増加させるいくつかの体細胞標的を母体内に有するが、母体が経口摂取したＮＲは、子に直接には伝わらないことを示す。
【図９Ｂ】図９Ａ〜Ｂ。経口投与したＮＲが、母乳を介して直接には伝わらない。ニコチンアミドおよびＮＲの濃度が、母親にＮＲを補給した場合にわずかに増加した。しかし、ニコチンアミドおよびＮＲのリボース部分における重原子を有するＮＲを経口的に母親に与えた場合、質量分析により、母乳のニコチンアミドのうちのいくつかは標識されるが、母乳のＮＲは標識されないことが示される。これは、母親への経口ＮＲが、その母乳の産生を増加させるいくつかの体細胞標的を母体内に有するが、母体が経口摂取したＮＲは、子に直接には伝わらないことを示す。
【００２１】
【図１０】図１０。ＮＲを補給した母親が、脳由来神経栄養因子をより高度に含む母乳を産生する。ＮＣおよびＮＲの母親からの母乳を試験した。ＮＲを補給した母親は、母乳中のＢＤＮＦのレベルが２倍高く、これは、ＮＲの補給が、新生児の発達および健康を支持する強力な機構を示唆している。
【００２２】
【図１１ＡＢ】図１１Ａ〜Ｄ。ＮＲではなく授乳により、肝臓においてＮＡＤ代謝産物が蓄積せず肝臓のＮＡＤ生合成が強化され、授乳によって、肝臓がＮＡＤ代謝産物を他所に動員することが推進されることを示唆する。授乳により、肝臓におけるＮＡＤ生合成遺伝子（図１１Ａ）およびＮＡＤレベル（図１１Ｂ）が強化される。ＮＲは、肝臓において過剰誘導することはない。図１８Ｃ〜Ｄ。授乳により、肝臓におけるＮＲ（図１１Ｃ）およびＮａｍ（図１１Ｄ）のレベルが抑制されると考えられる。ＮＲを補給すると、肝臓におけるこのような代謝産物の蓄積がさらにいっそう抑制される。肝臓が、ＮＲおよびＮａｍを乳腺のような他の組織に動員するように作用している可能性があることが、このようなデータにより示唆される。
【図１１ＣＤ】図１１Ａ〜Ｄ。ＮＲではなく授乳により、肝臓においてＮＡＤ代謝産物が蓄積せず肝臓のＮＡＤ生合成が強化され、授乳によって、肝臓がＮＡＤ代謝産物を他所に動員することが推進されることを示唆する。授乳により、肝臓におけるＮＡＤ生合成遺伝子（図１１Ａ）およびＮＡＤレベル（図１１Ｂ）が強化される。ＮＲは、肝臓において過剰誘導することはない。図１８Ｃ〜Ｄ。授乳により、肝臓におけるＮＲ（図１１Ｃ）およびＮａｍ（図１１Ｄ）のレベルが抑制されると考えられる。ＮＲを補給すると、肝臓におけるこのような代謝産物の蓄積がさらにいっそう抑制される。肝臓が、ＮＲおよびＮａｍを乳腺のような他の組織に動員するように作用している可能性があることが、このようなデータにより示唆される。
【００２３】
【図１２ＡＢ】図１２Ａ〜Ｄ。授乳およびＮＲにより、乳腺ＮＡＤプログラムが強化される。図１２Ａ。ＮＲにより、乳腺においてＮＡＤ生合成遺伝子の発現が促進される。図１２Ｂ。授乳中の乳腺では、ＮＡＤ＋レベルが高く、ＮＲを補給すると、ＮＡＤ＋レベルをさらに上昇させる傾向がある。図１２Ｃ。授乳により、乳腺においてＮＭＮが強化される。図１２Ｄ。授乳およびＮＲにより、乳腺ＮＲが相加的に強化される。
【図１２ＣＤ】図１２Ａ〜Ｄ。授乳およびＮＲにより、乳腺ＮＡＤプログラムが強化される。図１２Ａ。ＮＲにより、乳腺においてＮＡＤ生合成遺伝子の発現が促進される。図１２Ｂ。授乳中の乳腺では、ＮＡＤ＋レベルが高く、ＮＲを補給すると、ＮＡＤ＋レベルをさらに上昇させる傾向がある。図１２Ｃ。授乳により、乳腺においてＮＭＮが強化される。図１２Ｄ。授乳およびＮＲにより、乳腺ＮＲが相加的に強化される。
【００２４】
【図１３ＡＢ】図１３Ａ〜Ｄ。ＮＲにより、プロラクチン循環ならびにタンパク質、脂肪および炭水化物の乳腺生合成経路が強化される。図１３Ａ。ＮＣまたはＮＲ固形飼料を与えた雌親由来の血漿中のプロラクチンレベル。図１３Ｂ。ｍＴＯＲ経路が、ＮＲを補給した乳腺組織において活性化される。図１３Ｃ。脂質の生合成に関与する遺伝子が、ＮＲを補給した乳腺組織において活性化される。図１３Ｄ。ラクトース合成経路に関与する遺伝子が、ＮＲを補給した乳腺組織において活性化される。
【図１３ＣＤ】図１３Ａ〜Ｄ。ＮＲにより、プロラクチン循環ならびにタンパク質、脂肪および炭水化物の乳腺生合成経路が強化される。図１３Ａ。ＮＣまたはＮＲ固形飼料を与えた雌親由来の血漿中のプロラクチンレベル。図１３Ｂ。ｍＴＯＲ経路が、ＮＲを補給した乳腺組織において活性化される。図１３Ｃ。脂質の生合成に関与する遺伝子が、ＮＲを補給した乳腺組織において活性化される。図１３Ｄ。ラクトース合成経路に関与する遺伝子が、ＮＲを補給した乳腺組織において活性化される。
【００２５】
【図１４】図１４Ａ〜Ｂ。産後のＮＲ補給により乳腺の発達が促進される（１群当りｎ＝５マウス）（図１４Ａ）。ＮＲは、ＵＣＰ１の発現を増加させることにより熱損失を増大させる（図１４Ｂ）。
【００２６】
【図１５】図１５。母体のＮＲが、新生児期の初期に子の成長を増加させる。０日目から１４日目までの新生児の子の体重を示す（１群当りｎ＝５同腹仔）。
【００２７】
【図１６ＡＢ】図１６Ａ〜Ｄ。ＮＲを補給した母親の２１日齢の子は、より大きい。雄および雌を別々に分析した。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図１６ＣＤ】図１６Ａ〜Ｄ。ＮＲを補給した母親の２１日齢の子は、より大きい。雄および雌を別々に分析した。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【００２８】
【図１７ＡＢ】図１７Ａ〜Ｃ。ＮＲを補給した母親の２２日齢の子では、絶食後のグルコース恒常性が向上しており、糖新生遺伝子の発現が高くなり、肝臓のグリコーゲン貯蔵が高くなる。ＮＲを補給した母親の子が多少大きくなるだけでなく、その血糖管理もまた、より良くなる。これは、糖新生遺伝子の発現がより良くなり、グリコーゲン貯蔵が高くなるためである。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図１７Ｃ】図１７Ａ〜Ｃ。ＮＲを補給した母親の２２日齢の子では、絶食後のグルコース恒常性が向上しており、糖新生遺伝子の発現が高くなり、肝臓のグリコーゲン貯蔵が高くなる。ＮＲを補給した母親の子が多少大きくなるだけでなく、その血糖管理もまた、より良くなる。これは、糖新生遺伝子の発現がより良くなり、グリコーゲン貯蔵が高くなるためである。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【００２９】
【図１８Ａ】図１８Ａ〜Ｂ。母親のＮＲ補給により、冒険的な新生児の子が産まれる。ＮＲを補給した母親の１５日齢の子は、オープンフィールド試験においてより長い距離を踏破し、雄はまた、その中央で、より長い時間を過ごす。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜Ｂ。母親のＮＲ補給により、冒険的な新生児の子が産まれる。ＮＲを補給した母親の１５日齢の子は、オープンフィールド試験においてより長い距離を踏破し、雄はまた、その中央で、より長い時間を過ごす。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【００３０】
【図１９Ａ】図１９Ａ〜Ｄ。母親への介入後４９日に、ＮＲを補給した母親からの７０日齢の成体が、オープンフィールド試験において、より長い距離を踏破し、より迅速に動き、不動時間がより少ない傾向がある。雄は、中央でより短い時間を過ごす。このような成体は、離乳以降、等しく処置した。唯一の違いは、母親に２１日間、ＮＲを補給したかどうかである。それらは、より機敏かつより冒険的である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図１９ＢＣ】図１９Ａ〜Ｄ。母親への介入後４９日に、ＮＲを補給した母親からの７０日齢の成体が、オープンフィールド試験において、より長い距離を踏破し、より迅速に動き、不動時間がより少ない傾向がある。雄は、中央でより短い時間を過ごす。このような成体は、離乳以降、等しく処置した。唯一の違いは、母親に２１日間、ＮＲを補給したかどうかである。それらは、より機敏かつより冒険的である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図１９Ｄ】図１９Ａ〜Ｄ。母親への介入後４９日に、ＮＲを補給した母親からの７０日齢の成体が、オープンフィールド試験において、より長い距離を踏破し、より迅速に動き、不動時間がより少ない傾向がある。雄は、中央でより短い時間を過ごす。このような成体は、離乳以降、等しく処置した。唯一の違いは、母親に２１日間、ＮＲを補給したかどうかである。それらは、より機敏かつより冒険的である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【００３１】
【図２０Ａ】図２０Ａ〜Ｃ。母親への介入後５４日に、ＮＲを補給した母親の７５日齢の雌の子が、明所でより長い時間を過ごす（例えば、不安が減少し、より恐怖を感じない）。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図２０ＢＣ】図２０Ａ〜Ｃ。母親への介入後５４日に、ＮＲを補給した母親の７５日齢の雌の子が、明所でより長い時間を過ごす（例えば、不安が減少し、より恐怖を感じない）。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【００３２】
【図２１】図２１Ａ〜Ｂ。母親への介入後６４日に、ＮＲを補給した母親の８５日齢の雄の子が、高架十字迷路上で不安がより少なくなる。雄は、「頭を突き出す」ことを怖がらない。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【００３３】
【図２２ＡＢ】図２２Ａ〜Ｃ。その母親への介入後６４日に、ＮＲを補給した母親からの８５日齢の成体が、平均台上でより良い成績を有する。この成体は、平均台をより速く渡る（未訓練で）。この成体は、滑る回数が少なく、その尾で桁をほとんど掴まない。概して、このようなマウスは、より協調的であり、身体的に優れた被検動物である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図２２Ｃ】図２２Ａ〜Ｃ。その母親への介入後６４日に、ＮＲを補給した母親からの８５日齢の成体が、平均台上でより良い成績を有する。この成体は、平均台をより速く渡る（未訓練で）。この成体は、滑る回数が少なく、その尾で桁をほとんど掴まない。概して、このようなマウスは、より協調的であり、身体的に優れた被検動物である。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【００３４】
【図２３Ａ】図２３Ａ〜Ｃ。その母親への介入後６９日に、ＮＲを補給した母親の９０日齢の成体の子は、体脂肪量がより少ない。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図２３ＢＣ】図２３Ａ〜Ｃ。その母親への介入後６９日に、ＮＲを補給した母親の９０日齢の成体の子は、体脂肪量がより少ない。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【００３５】
【図２４ＡＢ】図２４Ａ〜Ｄは、その母親への介入後６９日に、雌の子は、脳が大きくなる傾向にある（統計的に有意）（図２４Ａ）。ＮＲを補給した母親の子は、２２日目に、尾状核被殻の高度な刈込みを示した（図２４Ｂ〜Ｃ）。しかし、ＮＲを補給した母親からの子の尾状核被殻は、成体期に通常のサイズに発達する（図２４Ｄ）。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【図２４ＣＤ】図２４Ａ〜Ｄは、その母親への介入後６９日に、雌の子は、脳が大きくなる傾向にある（統計的に有意）（図２４Ａ）。ＮＲを補給した母親の子は、２２日目に、尾状核被殻の高度な刈込みを示した（図２４Ｂ〜Ｃ）。しかし、ＮＲを補給した母親からの子の尾状核被殻は、成体期に通常のサイズに発達する（図２４Ｄ）。棒は左から右の順に、通常の固形飼料（ＮＣ）の母親からの雄（明灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雄（明灰色で塗りつぶされた棒）、続いてＮＣの母親からの雌（濃灰色の輪郭を有する白色の棒）、続いてＮＲを補給した母親からの雌（濃灰色で塗りつぶされた棒）である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明のある特定の実施形態では、母体の健康および子の健康（例えば、新生児および幼児期の健康、ならびに成体の健康）を向上させるための、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）ならびにその誘導体および類似体等のＮＡＤ前駆体の使用を提供する。本明細書に記載するように、妊娠中および妊娠後にＮＡＤ前駆体を投与する多数の利点が、驚くべきことに見出された（例えば、実施例を参照）。例えば、懐胎および懐胎後の期間にわたる体重増加がほぼ完全に解消されたことが、ＮＲを投与した妊娠／授乳マウスにおいて予想外に認められた。さらに、授乳中の雌により産生される母乳量の有意な増加が認められた。妊娠／授乳中のマウスにＮＲを投与する利点が、子に伝わることも驚くべきことに見出された。例えば、新生児の健康に対する以下の利点、１）離乳時の新生児のより重い体重、２）離乳時の新生児のより重い脳の質量、３）新生児のより高い身体活動、および４）わずかに低いレベルから理想的なレベルまでの新生児の血糖管理の補正が、ＮＲの母体への投与により認められた。したがって、例えば、懐胎および懐胎後の体重管理のために、妊娠または授乳中の雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与して、妊娠中および妊娠後の代謝適合性（metabolic  fitness）を向上させ、授乳を促進させ、乳幼児の栄養を向上させ、乳幼児の体組成および／もしくは血糖管理を向上させ、ならびに／または子（例えば、乳児）の脳の発達、身体活動、認知および／もしくは行動機能を向上させることができる。本明細書に記載するように、妊娠または授乳中の雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与して、子に、生涯の後の時点において（例えば、その母乳摂取の休止にかかわらず、成体において）ある特定の利点をもたらすこともできる（例えば、実施例を参照）。
【００３７】
雌の哺乳動物（例えば、生殖活性を有する雌、妊娠中の雌または保育中の雌）へＮＡＤ前駆体を投与すると、例えば、１）母親から乳児へ質の高いカロリーの伝達が増加することから生じる母体由来の利点のうちのいくつかによる、母体脂肪症の減少および新生児／小児代謝の向上、２）授乳期間中の乳児のストレスを減少させる、母乳容積および授乳効率の上昇、３）脳由来神経栄養因子等の生理活性分子の含量の増加により明らかとなる母乳の質の向上、４）乳児の栄養必要量を満たす授乳期間の減少／母子の絆を結ぶ機会の向上、５）その乳児の栄養必要量を良好に満たすことができるような母親に対する情緒ストレスの減少、６）びくつき（jitteriness）、チアノーゼ、無呼吸、低体温、体調不良（poor  body  tone）、不十分な授乳、嗜眠および発作を含む、新生児低血糖症に伴う続発症からの解放、ならびに／または７）子（例えば、乳児）の身体活動、認知および行動機能の向上を含む多重の機構により、母体の健康および／または子の健康（例えば、新生児、幼児期および／または成体の健康）を向上させることができる。
【００３８】
本発明の方法
したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物および／または（例えば、それを必要とする）雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための方法であって、
雌の哺乳動物に付与される健康上の利益が、妊娠に伴う体重増加の減少、妊娠後の体重減少の促進、授乳時の母乳産生の増大および／または母乳の質の向上であり、
子に付与される健康上の利益が、代謝の向上、血糖管理の向上、脳の質量の増加、身体活動の増加、発達の向上、身体能力の向上、加齢による体重増加の防止および／または不安の減少である、方法を提供する。
【００３９】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、雌の哺乳動物に付与される。ある特定の実施形態では、妊娠前、妊娠中および／または妊娠後の雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠前の雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠中の雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠後の雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠中および妊娠後の雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与する。ある特定の実施形態では、妊娠前、妊娠中および妊娠後の雌の哺乳動物にＮＡＤ前駆体を投与する。
【００４０】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、妊娠に伴う体重増加の減少である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物（例えば、ヒト）における妊娠に伴う体重増加を減少させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加が少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれよりも大きく減少する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない雌の哺乳動物により妊娠中に増加した体重量等の対照と比較して）。ある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加を防ぐ（すなわち、母親の体重が、出産後その妊娠前の体重に戻る）。
【００４１】
本明細書において使用する場合、用語「それを必要とする」は、任意の目的で（例えば、医学的理由またはその他の目的で）本明細書に記載の方法を実行することを欲している／望んでいる任意の哺乳動物を指す。
【００４２】
本明細書において使用する場合、用語「妊娠に伴う体重増加」は、出産時に排出される子、羊水および他の組織／体液の重量を除外した、妊娠中の雌の哺乳動物において増えた体重を指す。したがって、「妊娠に伴う体重増加」は、出産後（例えば、出産から１日、１週間、２週間、１ヶ月以内等）の雌の哺乳動物の体重を雌の哺乳動物の妊娠前の体重から減算することにより算出することができる。
【００４３】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、妊娠後の体重減少の促進である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする雌の哺乳動物（例えば、ヒト）における妊娠後の体重減少を促進するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、体重減少は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれより多く増加する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない雌の哺乳動物による体重減少量等の対照と比較して）。ある特定の実施形態では、母乳産生および／または乳腺の発達は、雌の哺乳動物において増大される。ある特定の実施形態では、雌の哺乳動物において脂肪が減少し、除脂肪量が維持される。
【００４４】
本明細書において使用する場合、用語「妊娠後の体重減少」は、出産後（例えば、出産後１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年等）の体重減少を指す。
【００４５】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、母乳産生の増大である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする授乳中の雌の哺乳動物における母乳の産生を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、母乳の産生は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれよりも大きく増加する（例えば、投与前の母乳産生等の対照と比較して）。母乳産生は、当分野において公知の技術を使用して、例えば、収集した母乳容積を測定する等の実施例に記載の方法を使用して測定することができる。
【００４６】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、母乳の質の向上である。本明細書において使用する場合、用語「母乳の質」は、母乳中に存在する栄養素およびビタミンのレベルを指す。したがって、質が向上した母乳は、高レベルのある特定の栄養素および／またはビタミン（例えば、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、実施例に記載の栄養素をまた参照）を含み得る。したがって、本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を雌の哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする授乳中の雌の哺乳動物の母乳の質を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、母乳は、高レベルのＢＤＮＦを含む。ある特定の実施形態では、ＢＤＮＦレベルは、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれよりも大きく向上する（例えば、投与前の雌の哺乳動物の母乳中のＢＤＮＦレベル等の対照と比較して）。
【００４７】
上で述べたように、ＮＡＤ前駆体を母体へ投与すると、子に伝わる多数の利点が生じ得る。このような利点は、ｉｎ  ｕｔｅｒｏにより（すなわち、ＮＡＤ前駆体を妊娠中の母親に投与する）、および／または母乳を母親から経口摂取することにより（すなわち、ＮＡＤ前駆体を授乳中の母親に投与する）得ることができる。このような利点は、新生児、思春期および／または成体の段階に（例えば、その母親からの母乳摂取の休止にかかわらず、子の生涯にわたって）認めることができる。
【００４８】
したがって、ある特定の実施形態では、健康上の利益は、雌の哺乳動物の子に（母体への投与を介して）付与される。ある特定の実施形態では、有効量のＮＡＤ前駆体を雌の哺乳動物へ妊娠中に投与し、これにより後に産まれる子に健康上の利益を付与する。ある特定の実施形態では、有効量のＮＡＤ前駆体を、授乳中の雌の哺乳動物へ投与し、ここで子は、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより健康上の利益を子に付与する。
【００４９】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子が乳児（例えばヒトでは、例えば３歳未満）である場合に生じる。ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子が小児または思春期（例えばヒトでは、例えば３〜１７歳）である場合に生じる。ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子が成体（例えばヒトでは、例えば１８歳またはそれを超える歳）である場合に生じる。ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子の生涯にわたって生じる。
【００５０】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子における代謝の向上である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において代謝を向上させるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において代謝を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において代謝を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において代謝の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において代謝を向上させる（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の代謝と比較して）ステップを含む。代謝を測定する方法は、当分野で公知であり、例えば、本明細書に記載のアッセイを使用する。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、代謝の向上は、子が乳児であるときに経験される。したがって、本発明のある特定の実施形態ではまた、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において代謝を向上させるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において代謝を向上させるステップを含む、哺乳動物の乳児において代謝を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において代謝の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において代謝の向上を生じさせる（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの乳児の代謝と比較して）ステップを含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児は、血糖管理が向上している。ある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児は、グリコーゲンの貯蔵が増加している。
【００５１】
本明細書において使用する場合、用語「乳児」は、乳幼児または幼児を指す。ある特定の実施形態では、乳児は、その母親から母乳を経口摂取する、乳幼児または幼児である。ある特定の実施形態では、乳児は、３歳未満（例えば、２歳未満、１８ヶ月未満、１歳未満、６ヶ月未満等）である。
【００５２】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、血糖管理の向上である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において血糖管理の向上を生じさせるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において血糖管理を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、血糖管理の向上は、子が乳児であるときに生じる。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において血糖管理を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより乳児において血糖管理の向上を生じさせるステップを含む。
【００５３】
ある特定の実施形態では、血糖管理は、少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％またはそれよりも大きく向上する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の血糖管理等の対照と比較して）。ある特定の実施形態では、子（例えば、乳児）の血糖値は、正常範囲内である。
【００５４】
本明細書において使用する場合、用語「血糖管理」は、血糖値を正常範囲内に維持する能力を指す（すなわち、低血糖でも高血糖でもない）。グルコースレベルは、当分野において公知の技術を使用して、例えば、実施例に記載のアッセイを使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、グルコースレベルは、乳児等の子から（例えば、絶食後に）採取する血液試料から決定することができる。
【００５５】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、脳の質量の増加である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において脳の質量の増加を生じさせるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において脳の質量を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、脳の質量は、少なくとも約０．２５％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％またはそれよりも大きく増加する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の脳の質量等の対照と比較して）。ある特定の実施形態では、子の脳は、白質がより高度に発達する。ある特定の実施形態では、子は、認知および／または行動機能が向上している。ある特定の実施形態では、子は雄である。ある特定の実施形態では、子は雌である。脳の質量は、当分野において公知の技術を使用して、例えば、脳スキャンを使用して測定することができる。ある特定の実施形態では、脳の質量の増加は、子が成体であるときに生じる。ある特定の実施形態では、脳の質量の増加は、子が乳児であるときに生じる。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において脳の質量を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において脳の質量の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、脳の質量は、少なくとも約０．２５％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％またはそれよりも大きく増加する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの乳児の脳の質量等の対照と比較して）。ある特定の実施形態では、乳児の脳は、白質がより高度に発達する。ある特定の実施形態では、乳児は、認知および／または行動機能が向上している。ある特定の実施形態では、乳児は雄である。ある特定の実施形態では、乳児は雌である。
【００５６】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、身体活動の増加である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体活動の増加を生じさせるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において身体活動を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、身体活動は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれよりも大きく増加する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の身体活動等の対照と比較して）。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、身体活動の増加は、子が乳児であるときに経験される。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む、哺乳動物の乳児において身体活動を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、哺乳動物の乳児が、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより哺乳動物の乳児において身体活動の増加を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、身体活動は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれよりも大きく増加する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの乳児の身体活動等の対照と比較して）。
【００５７】
本明細書において使用する場合、用語「身体活動」は、肉体的運動を指す。例えば、身体活動は、運動に要した時間対休息に要した時間を測定することにより評価することができる。身体活動を測定するための他の方法は、当分野において公知であり、例えば、実施例に記載のアッセイを使用する。
【００５８】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子における発達の向上である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において発達を向上させるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において発達を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において発達を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において発達の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において発達の向上を生じさせる（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の発達と比較して）ステップを含む。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、発達の向上は、子の生涯にわたって経験される。ある特定の実施形態では、子は、高度な脳および／または神経認知的発達および／または身体的機能を有する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の発達と比較して）。
【００５９】
本明細書において使用する場合、用語「発達」は、身体的発達または機能、ならびに認知的発達または機能を指し得る。ある特定の実施形態では、発達は、身体的発達（例えば、粗大および／または微細運動技能の発達）である。ある特定の実施形態では、発達は、認知的発達（例えば、情報処理、概念的情報源（conceptual  resource）、知覚的技能、および／または言語学習の発達）である。身体的および認知的発達を測定するための方法は、当分野において公知であり、例えば、実施例に記載のアッセイを使用する。
【００６０】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、子における身体能力（例えば、協調）の向上である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体能力を向上させるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体能力を向上させるステップを含む、雌の哺乳動物の子において身体能力を向上させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において身体能力の向上を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において身体能力を向上させる（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の身体能力と比較して）ステップを含む。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、身体能力の向上は、子の生涯にわたって経験される。
【００６１】
本明細書において使用する場合、用語「身体能力」は、身体的行動を行う能力を指す。例えば、身体能力は、例えば、体力、持久力、柔軟性、平衡および協調に影響するものを含む。したがって、ある特定の実施形態では、子は、体力、持久力、柔軟性、平衡および／または協調が向上していることがある。身体能力の向上を測定するための方法は、例えば、実施例に記載のように、当分野において公知である。
【００６２】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、加齢による体重増加の防止である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において加齢による体重増加を防止するステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において加齢による体重増加を防止するステップを含む、雌の哺乳動物の子において加齢による体重増加を防止するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において加齢による体重増加を防止するステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において加齢による体重増加を防止する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の加齢による体重増加と比較して）ステップを含む。ある特定の実施形態では、加齢による体重増加は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれよりも大きく減少する（例えば、成体期間の特定の期間の間にＮＡＤ前駆体を投与しない雌の哺乳動物において増えた体重の量等の対照と比較して）。
【００６３】
本明細書において使用する場合、用語「加齢による体重増加」は、加齢する間の体組成の変化により増えた体重を指す。したがって、加齢による体重増加は、例えば、生涯の成体段階の特定の期間にわたって評価することとなる。ある特定の実施形態では、成体期初期の哺乳動物の体重は、生涯の後の時点における哺乳動物の体重と比較して、加齢による体重増加を決定することができる。加齢による体重増加を評価する方法は、当分野において公知である。
【００６４】
ある特定の実施形態では、健康上の利益は、不安の減少である。したがって、本発明のある特定の実施形態では、
１）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において不安の減少を生じさせるステップ、および／または
２）有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において不安の減少を生じさせるステップを含む、雌の哺乳動物の子において不安を減少させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を妊娠中の雌の哺乳動物に投与し、これにより後に産まれる子において不安の減少を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、方法は、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を授乳中の雌の哺乳動物に投与するステップであって、子が授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより子において不安の減少を生じさせるステップを含む。ある特定の実施形態では、不安は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれよりも大きく減少する（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しない母親からの子の不安等の対照と比較して）。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子が乳児であるときに経験される。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子が成体であるときに経験される。ある特定の実施形態では、不安の減少は、子の生涯にわたって経験される。
【００６５】
本明細書において使用する場合、用語「不安」は、神経質、恐怖、懸念、および／または心配を引き起こす種々の障害を指す。したがって、ある特定の実施形態では、子は、より神経質でなくなり、恐怖が減少し、懸念が少なくなり、および／または心配が低減する。
【００６６】
本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を細胞に接触させるステップを含む、それを必要とする哺乳動物において細胞内の脱共役タンパク質１（ＵＣＰ１）の発現（例えば、ｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベル）を増加させるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、細胞は、ＮＡＤ前駆体を哺乳動物に（例えば、経口的または局所的に）投与することにより接触させる。
【００６７】
本発明のある特定の実施形態では、有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）前駆体を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物において熱損失を増大させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、脱共役タンパク質１（ＵＣＰ１）の発現（例えば、ｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベル）は、増加する（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれよりも大きく（例えば、ＮＡＤ前駆体を投与しなかった哺乳動物における発現レベル等の対照と比較して））。
【００６８】
用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ニワトリ他）等の任意の哺乳動物種を指す。したがって、ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギまたは家畜である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、妊娠中である。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、前年以内、または直近１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１ヶ月以内に出産している。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、授乳中である。
【００６９】
ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、雌の哺乳動物に１日１〜３回投与される。
【００７０】
ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、雌の哺乳動物に受胎前に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、例えば、受胎の１日〜１年前から開始して雌の哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、例えば、受胎の１日、１週間、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１ヶ月前から開始して雌の哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、妊娠中の雌の哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、授乳中の雌の哺乳動物に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、雌の哺乳動物に妊娠後に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、直近３年、２年、１年、または直近１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１ヶ月以内に出産した雌の哺乳動物に投与される。
【００７１】
ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、経口的、経粘膜的（例えば、経鼻的）に、吸入により、または局所的に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、経口的に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、注射により投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、経皮的に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、丸剤、散剤、点鼻薬もしくは液剤、または軟膏もしくはクリームとして製剤化される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、親油性の製剤中にある。
【００７２】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、第２の生物活性剤を投与するステップをさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、ＮＡＤ前駆体の吸収および／または分布を調節する（例えば、ＮＡＤ前駆体のバイオアベイラビリティを向上させる）のに有用である。第２の生物活性剤は、ＮＡＤ前駆体と同時にまたは順次投与され得る。ある特定の実施形態では、第２の生物活性剤は、ＮＡＤ前駆体と同時に投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体および第２の生物活性剤を含む医薬組成物を投与する。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体および第２の生物活性剤は、順次投与される。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は最初に投与され、第２の生物活性剤は２番目に投与される。ある特定の実施形態では、第２の生物活性剤は最初に投与され、ＮＡＤ前駆体は２番目に投与される。
【００７３】
本発明のある特定の実施形態では、医学療法における使用のためのＮＡＤ前駆体を提供する。
【００７４】
本発明のある特定の実施形態では、雌の哺乳動物（例えば、ヒト）において、妊娠に伴う体重増加を減少させるため、および／または妊娠後の体重減少を促進させるためのＮＡＤ前駆体を提供する。
【００７５】
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする雌の哺乳動物（例えば、ヒト）において、妊娠に伴う体重増加を減少させ、かつ／または妊娠後の体重減少を促進させるための医薬を調製するためのＮＡＤ前駆体の使用を提供する。
【００７６】
本発明のある特定の実施形態では、授乳中の哺乳動物（例えば、ヒト）において母乳の産生を増加させるためのＮＡＤ前駆体を提供する。
【００７７】
本発明のある特定の実施形態では、授乳中の哺乳動物（例えば、ヒト）において母乳の質を向上させるためのＮＡＤ前駆体を提供する。
【００７８】
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする授乳中の哺乳動物（例えば、ヒト）において母乳の産生を増加させるための医薬を調製するためのＮＡＤ前駆体の使用を提供する。
【００７９】
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児（例えば、ヒト）において代謝を向上させるためのＮＡＤ前駆体を提供する。
【００８０】
本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする哺乳動物の乳児（例えば、ヒト）において代謝を向上させるための医薬を調製するためのＮＡＤ前駆体の使用を提供する。
【００８１】
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児（例えば、ヒト）において血糖管理を向上させるためのＮＡＤ前駆体を提供する。
【００８２】
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児において血糖管理を向上させるための医薬を調製するためのＮＡＤ前駆体の使用を提供する。
【００８３】
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児（例えば、ヒト）において脳の質量を増加させるためのＮＡＤ前駆体を提供する。
【００８４】
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児において脳の質量を増加させるための医薬を調製するためのＮＡＤ前駆体の使用を提供する。
【００８５】
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児（例えば、ヒト）において身体活動を増加させるためのＮＡＤ前駆体を提供する。
【００８６】
本発明のある特定の実施形態では、哺乳動物の乳児において身体活動を増加させるための医薬を調製するためのＮＡＤ前駆体の使用を提供する。
【００８７】
本発明のある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体、および許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む、本発明の方法における使用のための組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。
【００８８】
本発明のある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加を減少させるため、妊娠後の体重減少を促進させるため、母乳の産生を増加させるため、哺乳動物の乳児における代謝を向上させるため、哺乳動物の乳児における血糖管理を向上させるため、哺乳動物の乳児における脳の質量を増加させるため、および／または哺乳動物の乳児の身体活動を増加させるための、ＮＡＤ前駆体、および許容される担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。
【００８９】
本発明のある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加を減少させるため、妊娠後の体重減少を促進させるため、母乳の産生を増加させるため、哺乳動物の乳児における代謝を向上させるため、哺乳動物の乳児における血糖管理を向上させるため、哺乳動物の乳児における脳の質量を増加させるため、および／または哺乳動物の乳児の身体活動を増加させるための、ＮＡＤ前駆体およびＮＡＤ前駆体を雌の哺乳動物に投与するための指示を含むキットを提供する。
【００９０】
本発明のある特定の実施形態では、妊娠に伴う体重増加を減少させるため、妊娠後の体重減少を促進させるため、母乳の産生を増加させるため、哺乳動物の乳児における代謝を向上させるため、哺乳動物の乳児における血糖管理を向上させるため、哺乳動物の乳児における脳の質量を増加させるため、および／または哺乳動物の乳児の身体活動を増加させるための、１）ＮＡＤ前駆体および担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）であって、経口投与用に製剤化されている組成物、ならびに２）ＮＡＤ前駆体を雌の哺乳動物へ経口的に投与するための指示を含むキットを提供する。
【００９１】
したがって、本発明のある特定の実施形態では、それを必要とする雌の哺乳動物に健康上の利益を付与するための、本明細書に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキットを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキットは、妊娠前、妊娠中および／または妊娠後に雌の哺乳動物へ投与するためのものである。
【００９２】
本発明のある特定の実施形態では、雌の哺乳動物の子に健康上の利益を付与するための、本明細書に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキットを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキットは、雌の哺乳動物へ妊娠中に投与し、これにより後に産まれる子に健康上の利益を付与するためのものである。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＮＡＤ前駆体、使用またはキットは、授乳中の雌の哺乳動物へ投与するためのものであり、ここで子は、授乳中の雌の哺乳動物から母乳を経口摂取し、これにより健康上の利益を子に付与する。
【００９３】
ＮＡＤ前駆体
本明細書において使用する場合、用語「ＮＡＤ前駆体」は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＮＡＤに変換／合成され得る分子を指す。ＮＡＤ前駆体は、当分野において公知であり、例えば、ＮＲならびにその誘導体および類似体（例えば、ニコチノイルリボシド）とｉｎ  ｖｉｖｏでＮＲに変換／合成され得る分子を含む。ＮＲは、天然産物であり、現在、ＧＭＰの下で生成され、ＦＤＡ新規食事性成分のステータス（new  dietary  ingredient  status）を達成し、一般に安全であるとされる（BieganowskiおよびBrenner、Cell（２００４年）、１１７巻（４号）、４９５〜５０２頁；Trammellら、Journal  of  Nutrition（２０１６年）、１４６巻（５号）、９５７〜９６３頁）。さらに、ある特定のＮＡＤ前駆体は、ＷＯ２００６／１１６３２２、ＷＯ２０１５０１４７２２、ＷＯ２０１５１８６１１４、ＷＯ２０１５１８６０６８、ＷＯ２０１６０１４９２７、ＷＯ２０１６／１４９２７７、ＷＯ２０１６０４９２３６、ＷＯ２０１５０６６３８２、ＵＳ９，４０８，８３４、およびKulikovaら、Journal  of  Biological  Chemistry（２０１５年）、２９０巻（４５号）、２７１２４〜２７１３７頁において考察されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、式（Ｉ）：
【化１】
2020504168.tif 000003
の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、
Ａ１は、
【化２】
2020504168.tif 000004
であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルであり、
ｉ）Ｘは、存在しないか、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）であるか、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）であり、
Ｙは、Ｗ、もしくは
【化３】
2020504168.tif 000005
であり、または
ｉｉ）Ｘは、存在せず、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルであり、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、またはアリールであり、各（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、アリール、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Ｗは、Ｈおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
Ａ２は、
【化４】
2020504168.tif 000006
であり、
Ｚは、薬学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ４は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂであり、
Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、またはアリールであり、各（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、アリール、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換されている。
【００９５】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである。
【００９６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨである。
【００９７】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ではない。
【００９９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａである。
【０１００】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルである。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、アシルである。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルである。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、アシルである。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、Ｘは、存在しないか、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）であるか、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）であり、
Ｙは、Ｗまたは
【化５】
2020504168.tif 000007
である。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、Ｙは、
【化６】
2020504168.tif 000008
である。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、Ｘは、存在しない。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、Ｘは、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＷ）（Ｏ−）である。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、Ｘは、存在せず、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルである。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、Ｙは、アシルである。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、Ｘは、存在し、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルではない。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、各Ｗは、Ｈである。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、各Ｗは、薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択される。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、各Ｗは、ナトリウムおよびカリウムから独立して選択される。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、Ａ２は、
【化７】
2020504168.tif 000009
である。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、Ａ２は、
【化８】
2020504168.tif 000010
である。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、Ｚは、塩化物である。
【０１１９】
一実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、式（Ｉ）：
【化９】
2020504168.tif 000011
の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、
Ａ１は、
【化１０】
2020504168.tif 000012
であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルであり、
Ｘは、存在せず、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルであり、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、またはアリールであり、各（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、アリール、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
Ｚは、薬学的に許容されるアニオンである。
【０１２０】
一実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、式（Ｉ）：
【化１１】
2020504168.tif 000013
の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）であり、式中、
Ａ１は、
【化１２】
2020504168.tif 000014
であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａであり、
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルであり、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルであり、
Ｘは、存在せず、
Ｙは、Ｗまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルであり、
Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、またはアリールであり、各（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルおよびアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、アリール、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基で必要に応じて置換され、
各Ｗは、Ｈおよび薬学的に許容されるカチオンからなる群より独立して選択され、
Ｚは、薬学的に許容されるアニオンである。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１３−１】
2020504168.tif 000015
【化１３−２】
2020504168.tif 000016
【化１３−３】
2020504168.tif 000017
【化１３−４】
2020504168.tif 000018
【化１３−５】
2020504168.tif 000019
【化１３−６】
2020504168.tif 000020
およびその塩（例えば、薬学的に許容されるその塩）からなる群より選択される。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、ＮＲ：
【化１４】
2020504168.tif 000021
またはその塩（例えば、薬学的に許容されるその塩）である。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、ＮＲ塩化物：
【化１５】
2020504168.tif 000022
またはその塩（例えば、薬学的に許容されるその塩）である。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、ＮＡＭＮＨではない。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、ＮＡＲＨではない。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、ＮＡＭＮＨである。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ前駆体は、ＮＡＲＨである。
【０１２６】
他に記載しない限り、次の定義を使用する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、およびアルケニル等は、直鎖と分枝の両方の基を示すが、プロピル等の個々のラジカルへの参照は、直鎖ラジカルのみを包含し、イソプロピル等の分枝鎖の異性体については、具体的に言及する。アリールは、フェニルラジカル、または少なくとも１個の環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環ラジカルを示す。
【０１２７】
ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙する特定の値は、あくまでも例示のためであり、ラジカルおよび置換基に関する他の定義する値または定義する範囲内の他の値を除外しない。
【０１２８】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルであり得る。（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシであり得る。（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、または１−デセニルであり得る。（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはプロポキシカルボニルであり得る。（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイルオキシは、ホルミルオキシ、アセトキシ、またはプロパノイルオキシであり得る。アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得る。
【０１２９】
化合物が、十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、式Ｉの化合物を薬学的に許容される酸性塩または塩基性塩として投与することが適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適した無機塩もまた形成することができ、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む。
【０１３０】
正電荷を有する窒素（例えば、ピリジニウム窒素原子または四級窒素原子）とカルボン酸基の両方を含む式（Ｉ）の化合物が、正電荷と負電荷の両方を有する単一分子（例えば、双性イオン）として存在し得ることが理解される。したがって、本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、このような双性イオンを含む。例えば、下記の化合物１００は、化合物１０１の薬学的に許容される塩を示す。
【化１６】
2020504168.tif 000023
【０１３１】
薬学的に許容される塩は、当分野において周知の標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを生じさせるのに適した酸と反応させることにより得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を生成してもよい。
【０１３２】
薬学的に許容されるカチオンは、当分野において周知であり、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムを含む。
【０１３３】
薬学的に許容されるアニオンは、当分野において周知であり、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸、およびα−グリセロリン酸を含む。
【０１３４】
投与
本発明における使用のための本明細書に記載の化合物は、組成物（例えば、医薬組成物）として製剤化し、妊娠する予定の女性、妊娠中の女性または授乳中の母親等の哺乳動物の宿主に、選択された投与経路、すなわち、静脈内、筋肉内、局所的（例えば、経皮的、経粘膜的）、吸入または皮下経路による、経口的または非経口的投与に適応した多様な形態で投与することができる。
【０１３５】
したがって、本発明の化合物は、全身的に、例えば経口的に（例えば、飲料水に加えて）、不活性な希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは同化可能な食用担体と組み合わせて投与することができる。これらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者の食事の食品に直接組み込んでもよい。経口治療投与では、化合物は、１つまたは複数の賦形剤と合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤等の形態で使用してもよい。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は、当然、変化する可能性があり、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であり得る。このような治療上有用な組成物中の化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるような量である。
【０１３６】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、以下を含むことができる。トラガントゴム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン等の結合剤、リン酸二カルシウム等の賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸他等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、ウインターグリーン油、もしくはチェリー香料等の矯味矯臭剤を添加することができる。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含むことができる。他の種々の物質がコーティング剤その他として存在し、固体単位剤形の物理的形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、甘味料として化合物スクロースまたはフルクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香味等の香料を含むことができる。当然のことながら、任意の単位剤形の調製において使用する任意の物質は、薬学的に許容され、用いる量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、化合物は、持続放出調製物およびデバイスに組み込んでもよい。
【０１３７】
化合物はまた、静脈内または腹腔内に、注入または注射により投与することができる。化合物またはその塩の溶液は、水中に調製し、非毒性の界面活性剤と必要に応じて混合することができる。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中、ならびに油中に調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、微生物の増殖を防ぐため、このような調製物は保存料を含む。
【０１３８】
注射または注入に適した医薬剤形は、無菌の注射用または注入用溶液または分散物の即時調製に適応し、必要に応じてリポソームに被包されている有効成分を含む、無菌の水溶液もしくは分散物または無菌の粉末を含むことができる。すべての場合において、最終的な剤形は、製造および貯蔵の条件下で、無菌、流体および安定であるべきである。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、およびそれらの適した混合物を含む、溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散物の場合に必要とする粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらすことができる。多くの場合、等張剤（isotonic  agent）、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の延長性吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中に使用することによりもたらすことができる。
【０１３９】
他の多様な上記に列挙する成分を有する適切な溶媒中に必要量の化合物を組み込み、必要に応じて、その後ろ過滅菌することにより、無菌の注射用溶液を調製する。無菌の注射用溶液の調製のための無菌の粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって、以前に滅菌ろ過した溶液中に存在する、有効成分と任意の追加の所望の成分の粉末を得る。
【０１４０】
局所的投与では、本発明の化合物は、純粋な形で、すなわち、液体である場合に適用することができる。ただし、これを組成物または製剤として、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて皮膚に投与することが一般に望ましく、これらは、固体または液体であってもよい。
【０１４１】
有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ他等の微細固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールのブレンドを含み、これにより本発明の化合物を、必要に応じて非毒性界面活性剤の補助の下、有効レベルで溶解または分散することができる。芳香剤等のアジュバントおよび追加の抗菌剤を加えて、所与の使用のために特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、絆創膏および他の包帯材に含浸させるのに使用する吸収パッドから適用するか、またはポンプ型もしくはエアロゾルの噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。
【０１４２】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質等の増粘剤も液体担体とともに用いて、使用者の皮膚に直接適用するための、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
【０１４３】
化合物を皮膚に送達するのに使用可能である有用な皮膚科学的組成物の例は、当分野において公知であり、例えば、Jacquetら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Geria（米国特許第４，９９２，４７８号）、Smithら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびWortzman（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０１４４】
化合物の有用な投与量は、動物モデルにおける、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性およびｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物での有効投与量をヒトへ外挿するための方法は、当分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１４５】
治療における使用に必要とされる、化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、また投与経路、治療する状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変化し、主治医または臨床医の判断に最終的に委ねられる。
【０１４６】
化合物は、単位剤形に好都合に製剤化することができる。一実施形態では、本発明は、このような単位剤形に製剤化した化合物を含む組成物を提供する。
【０１４７】
所望の用量は、適切な間隔で、単一用量中に、または例えば、１日に２、３、４回またはそれより多い部分用量（sub-dose）で投与される分割用量として好都合に提示され得る。部分用量それ自体は、例えば、いくつかのおおまかに間隔をあけた別々の投与に、例えば、注入器からの複数回の吸入、または眼への複数回の液滴を適用することにより、さらに分割してもよい。
【０１４８】
ＮＡＤ前駆体はまた、他の治療剤または生物活性剤、例えば、ＮＡＤ前駆体の吸収および／または分布を調節する（例えば、経口的、経鼻的または局所的バイオアベイラビリティ等のＮＡＤ前駆体のバイオアベイラビリティを向上させる）のに有用な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明はまた、ＮＡＤ前駆体、少なくとも１つの他の治療剤または生物活性剤、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む組成物を提供する。本発明はまた、ＮＡＤ前駆体、少なくとも１つの他の治療剤または生物活性剤、包装材料、ならびにＮＡＤ前駆体および他の治療剤／生物活性剤（複数可）を雌の哺乳動物に投与するための指示を含む、母体、新生児および／または小児の健康を向上させるためのキットを提供する。
【０１４９】
これより、以下の非限定的実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【０１５０】
（実施例１）
マウスは、ヒトの健康の多くの態様を再現することが可能であるため、広範に使用されるヒト代謝モデルである。具体的には、雌マウスは、妊娠の経過において相当な体脂肪を増やし、最良の飼畜を実践しても、離乳した子の空腹時血糖値は、わずかに低血糖から有意に低血糖となり得る。したがって、母体に補給したＮＲが、母体および／または新生児の健康および発達を向上させる能力を有するかどうかを評価する一連のｉｎ  ｖｉｖｏ実験にマウスを使用した。具体的には、ＮＲ塩化物（３ｇ／ｋｇの固形飼料）を雌マウスの食餌に加えると、妊娠中および妊娠後に、その健康を変化させるかどうか、ならびにこの投与により、子に対して何らかの有益な効果が生じるかどうかを調べた。
【０１５１】
方法
雌のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスを１２時間の明暗サイクルにおいて、Ｔｅｋｌａｄ２９２０Ｘ固形飼料（ＮＣ）で飼育した。単一のＣ５７ＢＬ／６Ｎの雄との交配前の１２週間にわたり、雌には、ＮＣ（ｎ＝４）またはＮＣ＋ＮＲ（ｎ＝４）のいずれかを与えた。懐胎および誕生後２１日の離乳を通じて同じ食餌で雌を維持した。
【０１５２】
結果
本明細書に記載のように、雌マウスの食餌においてニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を与えると、１）懐胎および懐胎後の期間にわたる体重増加のほぼ完全な解消、２）授乳中の雌により産生される母乳量の有意な増加、３）離乳時の新生児の低脂肪体重、４）離乳時の新生児のより重い脳の質量、５）空腹時の新生児のより高い身体活動、および６）わずかに低いレベルから理想的なレベルへの新生児の血糖管理の補正がもたらされた。
【０１５３】
具体的には、図１に示すように、ＮＣを与えた雌では、交配日から離乳日までに、ほぼ１５％体重が増加したが、ＮＲを補給した雌では、この体重増加が防止された。さらに、離乳時に、ＮＲを補給した母親では、体脂肪が低い傾向があることが決定された。
【０１５４】
図２は、ＮＲを補給した雌は、母乳産生が２〜３倍増加したことを示す。母乳の産生を決定するために、本発明者らは、数時間、母親を子から離し、産後０、７、１４および２１日目にオキシトシンの注射を与えた。母乳をピペット操作で慎重に収集し、１母親当りの収集容積をプロットした。ＮＲの催乳活性は顕著であり、全く予想外であった。
【０１５５】
図３は、ＮＲを補給した母親により育てられたマウスが、離乳時に、低脂肪であり、より大きな脳への傾向があることを示す。ＮＲを補給した母親からのマウスの体組成の向上は、全く予想外であった。
【０１５６】
図４は、ＮＲを補給した母親により育てられたマウスは、一晩の絶食後にグルコースをより良く維持することを示す。標準的固形飼料で飼育したマウスが軽度の低血糖を示すことは予想しておらず、母親への補給による血糖管理の向上は、予想外であった。
【０１５７】
（実施例２）
一連のｉｎ  ｖｉｖｏマウス実験を実施して、母体へ補給したＮＲが、母体および新生児の健康および発達を向上させる能力を有するかどうかを評価した。このような実験および後続の実験において、ならびに図５に示すように、出産した後のマウスの母親にのみＮＲを与えたことに留意されたい。図６Ａ〜Ｄに示すように、ＮＲを補給した母親は、少なくとも補給しない母親と同程度に摂食したが、その除脂肪量を維持しながら、体重を有意に減少させ、具体的には、体脂肪量を減少させた。ＮＲを補給すると、懐胎後の体重減少が増加し、この効果を得るために、ＮＲの補給を産後に開始し得ることが、このようなデータにより裏付けられる。
【０１５８】
（実施例３）
ニコチンアミドリボシドは、乳分泌を刺激し、かつ脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の産生を刺激することにより母乳の量および質を増大させる。
【０１５９】
一連のｉｎ  ｖｉｖｏマウス実験を実施して、母乳産生に対するニコチンアミドリボシドの効果を評価した。図７に示すように、母乳産生の大幅な増加が、懐胎後の母親への補給により再現された。図８Ａ〜Ｃに示すように、ＮＲを補給した母親の母乳中のタンパク質、炭水化物および脂肪の濃度は正常であった。ＮＲを補給した母親により、約２倍の母乳が産生されるため、ＮＲを補給した母親は、より高いカロリーをその子に伝え、これにより母体の体重減少および新生児の発達が助けられる。図９Ａでは、対照の母親およびＮＲを補給した母親からの母乳中のＮＡＤ前駆体ビタミンの濃度を決定した。ＮＲを補給した母親からの母乳は、ニコチンアミド（Ｎａｍ）およびＮＲの濃度が、補給しない母親からの母乳よりもやや高いことが見出された。母乳容積の増加と相まって、ＮＲを補給した母親は、ＮＡＤ前駆体ビタミン（総Ｂ３）を、補給しない母親よりも有意に多く伝える。図９Ｂに示すように、経口ＮＲが、母乳により子に直接伝えられるかどうか、またはそれが母体中に標的を有するかどうかを検討した。経口ＮＲを、ニコチンアミドおよびＮＲのリボース部分において重原子で標識し、これを授乳中の母親に胃管栄養法により与えた。母親は、その母乳中に、単一標識ニコチンアミドのみを放出し、二重標識ＮＲは放出しなかった。母体ＮＲの標的が、その代謝過程の刺激におけるものであり、単に経口ＮＲを母乳ＮＲへと通過させるように限定されないことが、このようなデータにより示される。
【０１６０】
認められた高度な脳および神経行動的発達に基づいて、ＮＲを補給した母親が、より多くのＢＤＮＦをその母乳中に産生するかどうかを検討した。驚くべきことには、図１０に示すように、ＮＲを補給した母親の母乳中のＢＤＮＦの濃度が、補給しない母親の濃度よりも２倍高かった。ＮＲを補給した母親もまた、より多くの母乳を産生することを考慮すれば、ＮＲを補給すると、母体により産生されるＢＤＮＦの大幅な増加がもたらされて、新生児の発達が助けられる。
【０１６１】
（実施例４）
授乳および母体のニコチンアミドリボシドにより、ＮＡＤ前駆体が肝臓から乳腺へ動員される。
【０１６２】
図１１Ａに示すように、ＮＲ補給有り無しの授乳中マウスの肝臓に対して、雌の未交配マウスの肝臓中のＮＡＤ生合成遺伝子のＲＮＡ発現を調べた。授乳により、ＮＡＤ生合成遺伝子、特には、ＮＡＭＰＴ、ＮＲＫ１、ＮＭＮＡＴ１およびＮＡＤＫの発現が大いに増加した。授乳によりＣＤ３８の発現も増加しており、授乳中の肝臓では、複数の前駆体からより多くのＮＡＤを産生し、次いで、それを分解して他の組織へ循環させていることを示唆した。肝臓のＮＡＤ生合成遺伝子は、ＮＲの補給によって、さらには増加しなかった。図１１Ｂに示すように、授乳中の肝臓は、非授乳中の肝臓よりもＮＡＤのレベルが高いが、ＮＲ（図１１Ｃ）またはＮａｍ（図１１Ｄ）が高レベルに留まるようには思われず、これは、授乳により、ＮＡＤ前駆体の乳腺への循環が生じ得ることを示唆する。
【０１６３】
図１２Ａに示すように、ＮＲを補給した母親における授乳中の乳腺では、ＮＡＤ生合成遺伝子の発現レベルが非常に高い。図１２Ｂ〜図１２Ｃに示すように、母体のＮＡＤおよびＮＭＮは、非授乳中の乳腺組織に対して、授乳中の乳房（mammary）の乳腺において上昇する。図１２Ｄに示すように、授乳中の雌マウスに与えた母体ＮＲにより、乳腺ＮＲが、授乳中の雌において既に上昇したＮＲのレベルを超えて大幅に増加する。
【０１６４】
（実施例５）
産後のニコチンアミドリボシドにより乳腺生合成プログラムが強化される。
【０１６５】
図１３Ａに示すように、ＮＲを補給した母親が、非常に高レベルのプロラクチンを循環させることが見出された。高レベルのプロラクチンの循環および高レベルの母乳産生と一致して、図１３Ｂに示すように、ＮＲを補給した母親の乳腺においてｐｈｏｓｐｈ−ｍＴＯＲのレベルが高くなり、タンパク質の合成が高度に推進される。図１３Ｃおよび１３Ｄに示すように、乳腺脂質生合成遺伝子およびラクトース生合成遺伝子が、食餌中にＮＲを供給することにより強力に誘導される。さらに、乳腺組織それ自体のサイズは、ＮＲを補給しない母親よりもＮＲを補給した母親においてより大きい（図１４Ａ）。図１４Ｂに示すように、ＮＣおよびＮＲを補給した母親に由来する乳腺組織をプローブしたところ、ＮＲを補給することによりＵＣＰ１発現の増加が生じることが見出され、これによりＮＲを補給した母親が、母乳からのカロリー伝達の増加および熱産生の増加の両方による体重減少の利点を得ることができることが示された。
【０１６６】
（実施例６）
産後のニコチンアミドリボシドにより新生児の健康および発達が向上する。
【０１６７】
図１５に示すように、特に７日目および９日目には、母親にＮＲを補給すると、新生児のサイズが強化される。図１６Ａ〜Ｃに示すように、ＮＲを補給した母親の２１日齢の離乳児は、総体重、体脂肪量および除脂肪量がより大きい。図１６Ｄに示すように、雌は、脳の重量が大きくなる傾向がある。
【０１６８】
以前に、妊娠中および授乳期中の雌にＮＲを補給すると、血糖管理のより良好な子が産まれることが示された。ここで再び、補給しない母親の１５日齢の雄の子が、１６時間の絶食により、その血糖を維持できないことが判明した。さらに、母親がＮＲを補給された雄および雌は、糖新生バイパス遺伝子であるＰＥＰＣＫの肝臓における高い発現を有し（図１７Ｂ）、グリコーゲンを肝臓中により多く貯蔵した（図１７Ｃ）ことが見出された。特には、ＮＲは、ＮＲを補給した母親の子に直接には伝わらないため、母体により補給されるＮＲのこのような効果のいずれも予想することができなかった。
【０１６９】
（実施例７）
産後のニコチンアミドリボシドにより、子の活動性、抗不安、冒険性（adventurousness）および身体能力に対する著明な持続的効果が生じる。
【０１７０】
１５日齢において、ＮＲを補給した母親の子が、より身体的に活動的となることが認められた。この実験において、ＮＲを補給した、または補給しない母親の、１５日齢の雄および雌の子の身体活動を定量化した。特に、それらをオープンフィールド試験に導入した最初の５分において、ＮＲを補給した母親の子は、対照の１５日齢マウスの子よりもはるかに身体的に活動的であった（図１８Ａ）。雄はまた、中間の５分間にオープンフィールド試験の中央において有意に長い時間を自発的に過ごし（図１８Ｂ）、雄が不安を感じていないことを示唆した。
【０１７１】
２１日目に、子をその母親から離し、通常の固形飼料を摂食させた（ＮＲ）。ＮＲの子は、ＮＲ固形飼料を摂食していた可能性があったが、本発明者らは、母親への２１日の介入が、その神経認知的および／または身体的発達に対する持続的効果に十分であるかどうかを決定することを目指した。図１９Ａ〜Ｄに示すように、母親への介入後４９日に、ＮＲを補給した母親からの７０日齢の成体は、オープンフィールド試験において、より長い距離を踏破し、より迅速に動き、不動時間がより少ない傾向がある。雄は、中央でより短い時間を過ごす。
【０１７２】
ＮＲを補給した母親からの雄および雌の成体が、母親の微量栄養補給（micronutrition）を基にして、明確な身体的利点を成体期まで維持することは興味深いと考えられた。７５日齢（母親がＮＲを摂取してから、または摂取しなかった５４日後）で、ＮＲを補給した母親の子は、明暗チャンバーのうちの明チャンバーにおいて、より自発的に時間を過ごした（図２０）。これは、活動の単純な増加および／または不安のより少ない状態として解釈することができた。
【０１７３】
ＮＲを補給した母親からの雄の成体が、母親に補給しなかった遺伝的に同一のマウスよりも持続的かつ統計的に有意な利点を有したことと全く同じように、ＮＲを補給した母親からの雌のマウスは、統計的に有意で実証可能な他の利点を示した。
【０１７４】
母親への介入後６４日目に、この実験（ＮＣまたはＮＲを補給した）に由来するマウスの８５日齢の成体の子が、高架十字迷路において、その頭を突き出す自発性（willingness）を試験した。図２１Ａ〜Ｂに示すように、抗不安の明確な指標において、ＮＲを補給した母親の子は、これを行う自発性が高くなり、ＮＲを補給した母親からの雄がこれを行う傾向は、容易に統計的有意性に達した。明確な指標は、母体ＮＲにより、母性挙動の向上ならびに／または子の発達と健康を向上させるのに十分な授乳の定性的および／もしくは定量的向上が生じることである。２１日の母親の微量栄養補給が、その子に対して成体期まで有益な効果をもたらす能力は、全く予想されていなかった。
【０１７５】
ＮＲを補給した母親からの成体の子の身体機能の向上は、スペース、明所および暗所に移動するかについて、不安のより少ない選択をするという利点のみに限定されなかった。マウスが、母親への介入後さらに６４日経過した（再びすべてのマウスに６４日間、ＮＣ固形飼料を与えた）８５日齢で、訓練せずに平均台を渡る能力を試験した。図２２Ａ〜Ｃに示すように、ＮＲを補給した母親の雄および雌の子は、滑ることも少なく、平均台を掴むためにその尾を実質的に使用することもなく、より速く渡る。これは予想外であった。
【０１７６】
９０日齢で、体組成分析をマウスについて実施した。図２３Ａ〜Ｃに示すように、ＮＲを補給した母親の雄の子は、わずかに小さかった。図２３Ｂに示すように、ＮＲを補給した母親からの雄および雌では、母親への介入後６９日には脂肪組織はより少ない。除脂肪量の総量に対する効果はない（２３Ｃ）。特に、母体介入により、体脂肪量および除脂肪量のより多い幾分大きい離乳児が生じるため、加齢による体重増加の防止は予想されていなかった。
【０１７７】
９１日目に、マウスを屠殺し、その脳について調べた。図２４Ａでは、ＮＲを補給した母親からの雌マウスは、成体期に脳が大きくなることが示された。本発明者らは、それらが摂取する母乳の質および／もしくは量の増加ならびに／または母性ケアの向上のいずれかにより、母親にＮＲを補給したマウスにおいて、脳の運動学習の中枢である尾状核被殻が、より急速に発達した可能性があると仮定した。２１日目に、ＮＲを補給した母親の離乳児について、尾状核被殻は、わずかに小さくなり、より小さくかつより集束したＰＳＤ９５染色領域によって実証されるように、雌において明らかに高度な刈込みを示した（図２４Ｃ）。図２４Ｄに示すように、成体の尾状核被殻は影響されず、ＮＲ補給の効果は、脳の発達を阻止することではなく、新生児の刈込みを進行させることであることを示した。
【０１７８】
母体および新生児の健康に対する、母体へのＮＲ補給のある特定の予想外の活性を以下に記載する。
【０１７９】
母体の体重減少
ここで、ＮＲが予想外の催乳特性を有する、すなわち、乳分泌を刺激することが示される。本明細書において記載するように、ＮＲが、乳腺生合成プログラムを強化し、さらに、ＮＲによって、授乳中の雌で、より高度のＵＣＰ１発現を伴って、より大きな乳腺が生じることが示された。図１および図６に示すように、ＮＲを与えたマウスの母親は、除脂肪量を保ちながら産後の体重管理において顕著な利点を有した。産後の体重管理の知見および機構は予想外であった。これは、商業的、かつ実用への橋渡しとなる顕著な可能性を有する。
【０１８０】
ＮＲを補給した母親からの子の新生児代謝および全身発達
母体の乳分泌を促進するＮＲの注目すべき能力により、ＮＲを補給した母親の子が空腹時の正常血糖を維持する能力を調べた。データは、母親へＮＲを補給すると、一晩の絶食後にマウスの低血糖が防止されることを示した。具体的には、ＮＲを補給した子の子が、幾分速く成長し、肝臓糖新生遺伝子がより良く発現し、より多くのグルコースを貯蔵し、離乳時に幾分大きくなり得ることが見出された。通常のマウス固形飼料は、いかなる微量栄養素も欠乏していないため、このような効果のいずれも予見不可能であった。
【０１８１】
ＮＲを補給した母親からの子の神経認知的および身体的発達
１５日目に、マウスは眼を開けることができる。３０日までには、マウスは成体であると一般にみなされる。ＮＲを補給したマウスの子が、１５日目から３ヶ月齢の成体期まで通して、よく発達しており、冒険的であり、不安のない、身体的に優れた被検動物であることが一貫して判明した。公知のＮＲの活性に基づいて、このような知見のいずれも予想することができなかった。さらに、この効果は、ＮＲそれ自体によるものではなく、むしろ母体の母乳産生および／または挙動に対するＮＲの効果によるものである。母親への経口ＮＲが、その子に直接には伝わらないことが示された。母親は、そのＮＲの補給に基づいて、補給しない母親よりも多くの母乳を確かに産生し、また、より長い時間、すなわちより多くの質のよい母性ケアの時間を割くことができる。際立ったことには、ＮＲにより、授乳中のマウスがより多くのＢＤＮＦを産生した。母乳容積の増加は、母乳中のＢＤＮＦおよび他の潜在的な神経活性物質の濃度の増加と相まって、尾状核被殻における高度な刈込みを促進する可能性を有し、これによって、より高く優れた身体的能力がもたらされる。本発明者らは、ＮＲを補給した母親の母乳の質により、成体期まで持続する、脳の高度な発達、抗不安および身体的成績の向上が促進されることをさらに提唱する。
【０１８２】
すべての刊行物、特許、および特許文献は、参照により個々に組み込まれているように、参照により本明細書に組み込む。本発明は、種々の特定かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。ただし、本発明の趣旨および範囲内に留まりながら、多くの変形および改変が、なされ得ることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６ＢＣ】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８ＡＢ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１ＡＢ】
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【図１１ＣＤ】
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【図１２ＡＢ】
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【図１２ＣＤ】
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【図１３ＡＢ】
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【図１３ＣＤ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６ＡＢ】
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【図１６ＣＤ】
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【図１７ＡＢ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９ＢＣ】
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【図１９Ｄ】
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【図２０Ａ】
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【図２０ＢＣ】
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【図２１】
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【図２２ＡＢ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３Ａ】
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【図２３ＢＣ】
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【図２４ＡＢ】
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【図２４ＣＤ】
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【国際調査報告】
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