(57)【要約】本発明は、毒性アルデヒドのスカベンジャーとして作用する小分子治療剤の投与による、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置するのに有用な遊離塩基および塩形態、ならびにその組成物および方法を提供する。。一般に、塩形態または遊離塩基形態、および薬学的に許容されるそれらの組成物は、本明細書において詳細に記載されている種々の疾患または障害を処置する、またはそれらの重症度を低下させるのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１：
【化３７】
2020511461.tif 000066
【請求項２】
結晶である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
不純物を実質的に含まない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
約９．３、約１６．９および約２６．４度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
約９．３、約１６．９および約２６．４度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
形態Ａの化合物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
図５に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
約９．６、約１９．１および約２８．８度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
約９．６、約１９．１および約２８．８度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
形態Ｂの化合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
図７に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリア、賦形剤またはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項１４】
患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している状態を処置する方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記患者に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
形態ＡもしくはＢの化合物Ａ：
【化３８】
2020511461.tif 000067
形態ＡもしくはＢの化合物２：
【化３９】
2020511461.tif 000068
化合物３：
【化４０】
2020511461.tif 000069
もしくはその結晶形態；
化合物４：
【化４１】
2020511461.tif 000070
もしくはその結晶形態；
化合物５：
【化４２】
2020511461.tif 000071
もしくはその結晶形態；
化合物６：
【化４３】
2020511461.tif 000072
もしくはその結晶形態；
化合物７：
【化４４】
2020511461.tif 000073
もしくはその結晶形態；
化合物８：
【化４５】
2020511461.tif 000074
もしくはその結晶形態；
または
化合物９：
【化４６】
2020511461.tif 000075
もしくはその結晶形態
から選択される化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリア、賦形剤またはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項１８】
患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している状態を処置する方法であって、前記患者に、請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記患者に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｘの塩化合物：
【化４７】
2020511461.tif 000076
を調製するための方法であって、
Ａ：
【化４８】
2020511461.tif 000077
を、式Ｘの塩化合物を形成させるための条件下、酸、および必要に応じて溶媒と組み合わせるステップを含む方法。
【請求項２１】
（ａ）好適な前記酸がメタンスルホン酸であり、これにより、化合物Ａのメシル酸塩を形成し、必要に応じて、前記メシル酸塩を形態Ａもしくは形態Ｂに結晶化させる、
（ｂ）好適な前記酸がベンゼンスルホン酸であり、これにより、化合物Ａのベシル酸塩を形成し、必要に応じて、前記ベシル酸塩を結晶化させて形態Ａもしくは形態Ｂを形成させる、
（ｃ）好適な前記酸が硫酸であり、これにより、化合物Ａの硫酸塩を形成し、必要に応じて、前記硫酸塩を結晶化させて形態Ａを形成させる、
（ｄ）好適な前記酸がｐ−トルエンスルホン酸であり、これにより、化合物Ａのトシル酸塩を形成し、必要に応じて、前記トシル酸塩を結晶化させて形態Ａを形成させる、
（ｅ）好適な前記酸が塩酸であり、これにより、化合物Ａの塩酸塩を形成し、必要に応じて、前記塩酸塩を結晶化させて形態Ａを形成させる、
（ｆ）好適な前記酸がシュウ酸であり、これにより、化合物Ａのシュウ酸塩を形成し、必要に応じて、前記シュウ酸塩を結晶化させて形態Ａを形成させる、
（ｇ）好適な前記酸がリン酸であり、これにより、化合物Ａのリン酸塩を形成し、必要に応じて、前記リン酸塩を結晶化させて形態Ａを形成させる、
（ｈ）好適な前記酸がカンファースルホン酸であり、これにより、化合物Ａのカンシル酸塩を形成し、必要に応じて、前記カンシル酸塩を結晶化させて形態Ａを形成させる、または
（ｉ）好適な前記酸が酒石酸であり、これにより、化合物Ａの酒石酸塩を形成し、必要に応じて、前記酒石酸塩（tatrate  salt）を再結晶化させて形態Ａを形成させる、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、毒性アルデヒドのスカベンジャーとして作用する小分子治療剤の投与による、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置するのに有用な様々な形態および組成物、ならびに方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、４−ヒドロキシル−２−ノネナール（４ＨＮＥ）、グリオキサールおよびメチルグリオキサールを生じさせる。これらのアルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質およびＤＮＡと高度に反応性であり、化学修飾された生物学的分子、炎症メディエーター、例えば、ＮＦ−カッパＢの活性化、および多種多様な器官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と反応して、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の発達および進行に関与していると考えられるリポフスチンの構成成分であるＡ２Ｅと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多くの身体防御機構は、アルデヒドデヒドロゲナーゼによる代謝、分子、例えばＧＳＨによる緩衝化、およびトランスポーター、例えばＡＢＣＡ４による潜在的な毒性部位からの除去を含む、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるように機能する。新規な小分子治療剤を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドをスカベンジし、こうしてＡ２Ｅの形成を低減させ、ＡＭＤのリスクを低下させることができる（Jordanら（２００６年））。
【０００３】
アルデヒドは、多種多様な病的状態、例えば、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、光学的角膜屈折矯正手術（ＰＲＫ）の治癒または他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、および眼以外の障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害（例えば、狼瘡）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に関係している（Negre-Salvagreら（２００８年）、Nakamuraら（２００７年）、Batistaら（２０１２年）、Kenneyら（２００３年）、Int  J  Dermatol、４３巻：４９４頁（２００４年）、Invest  Ophthalmol  Vis  Sci、４８巻：１５５２頁（２００７年）、Graefe's  Clin  Exp  Ophthalmol、２３３巻：６９４頁（１９９４年）、Molecular  Vision、１８巻：１９４頁（２０１２年））。したがって、アルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を緩徐にするはずである。
【０００４】
ＭＤＡ、ＨＮＥおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸（arachadonic  acid）代謝（Rizzo（２００７年））、ポリアミン代謝（Woodら（２００６年））、脂質過酸化、酸化的代謝（Buddiら（２００２年）、Zhouら（２００５年））、およびグルコース代謝（Pozziら（２００９年））を含む多種多様な代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびＤＮＡ上の第一級アミノ基および他の化学部分と架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、変異誘発および発癌をもたらす（Marnett（２００２年））。ＭＤＡは、状態、例えば円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィーにおける疾患性の角膜と関連する（Buddiら（２００２年））。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン症候群における皮膚の水バリアの機能障害は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と関連する可能性がある（Rizzoら（２０１０年））。さらに、脂質過酸化の増加および結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する（Sciutoら（２００４年）およびPalら（２００９年））。
【０００５】
アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよび／またはＨＮＥに対するスカベンジャーとして作用する小分子治療剤の投与によって、毒性アルデヒドと関連する様々な状態を処置することについては当技術分野で示唆されてこなかった。したがって、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することが必要とされる。本発明は、このような必要性に対処するものである。
従って、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する方法についての必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Int  J  Dermatol、４３巻：４９４頁（２００４年）
【非特許文献２】Invest  Ophthalmol  Vis  Sci、４８巻：１５５２頁（２００７年）
【非特許文献３】Graefe's  Clin  Exp  Ophthalmol、２３３巻：６９４頁（１９９４年）
【非特許文献４】Molecular  Vision、１８巻：１９４頁（２０１２年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明の化合物およびその組成物は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減するのに有用であることが今や見出された。一般に、塩形態または遊離塩基形態、および薬学的に許容されるそれらの組成物は、本明細書において詳細に記載されている種々の疾患または障害を処置する、またはそれらの重症度を低下させるのに有用である。このような化合物は、化合物Ａとして表される以下の化学構造：
【化１】
2020511461.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩によって表される。
【０００８】
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、毒性アルデヒドと関連する種々の疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害または条件には、本明細書に記載のものが含まれる。
【０００９】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学および病理学的現象における、ある特定のアルデヒドの研究にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物Ａの形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００１１】
【図２】図２は、化合物Ａの形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００１２】
【図３】図３は、化合物Ａの形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００１３】
【図４】図４は、化合物Ａの形態ＢのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００１４】
【図５】図５は、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００１５】
【図６】図６は、化合物１の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００１６】
【図７】図７は、化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００１７】
【図８】図８は、化合物１の形態ＢのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００１８】
【図９】図９は、化合物２の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００１９】
【図１０】図１０は、化合物２の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００２０】
【図１１】図１１は、化合物２の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００２１】
【図１２】図１２は、化合物３の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００２２】
【図１３】図１３は、化合物３の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００２３】
【図１４】図１４は、化合物４の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００２４】
【図１５】図１５は、化合物４の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００２５】
【図１６】図１６は、化合物５の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００２６】
【図１７】図１７は、化合物５の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００２７】
【図１８】図１８は、化合物６の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００２８】
【図１９】図１９は、化合物６の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００２９】
【図２０】図２０は、化合物７の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００３０】
【図２１】図２１は、化合物７の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００３１】
【図２２】図２２は、化合物８の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００３２】
【図２３】図２３は、化合物８の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【００３３】
【図２４】図２４は、化合物９の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【００３４】
【図２５】図２５は、化合物９の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本発明のある特定の態様の一般説明
２０１２年１２月１０日に出願し、ＵＳ２０１３／０１９０５００として２０１３年７月２５日に公開された、米国特許出願番号ＵＳ１３／７０９，８０２（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、「第’５００号公報（the  '500  publication）」）は、ある特定のアルデヒドスカベンジ化合物を記載している。このような化合物は、化合物Ａ：
【化２】
2020511461.tif 000003
を含む。
【００３６】
化合物Ａである（６−クロロ−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシプロピル）−１−アザナフタレン）は、第’５００号公報では化合物Ａと表されており、化合物Ａの合成は、第’５００号公報の実施例５に詳細に記載されており、容易に参照されるよう本明細書において再現する。
【００３７】
特徴、例えば、水溶解度、安定性および製剤化の容易さの改善をもたらす、化合物Ａ（例えば、その遊離塩基またはその塩として）の固体形態を提供するのが望ましいと思われる。したがって、本発明は、化合物Ａの遊離塩基形態および塩形態のどちらも提供する。
【００３８】
化合物Ａの遊離塩基形態
化合物Ａは種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物Ａは、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａは、固体形態にある。化合物Ａが固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【００３９】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物Ａの形態を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、化合物Ａの異なる形態、残留溶媒、または化合物Ａの調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物Ａの形態が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物Ａの形態が、少なくとも約９９重量％存在する。
【００４０】
一実施形態によれば、化合物Ａの形態は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、本組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物Ａの形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物Ａの形態は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【００４１】
化合物Ａの形態について図示されている構造はまた、化合物Ａのすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００４２】
化合物Ａは種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「多形」とは、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が結晶化することができる、異なる結晶構造を指す。
【００４４】
ある特定の実施形態では、化合物Ａは、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物Ａは、非晶質化合物Ａを実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物Ａを実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物Ａを含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物Ａが、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物Ａが、少なくとも約９９重量％存在する。
【００４５】
化合物Ａは、少なくとも２つの区別される多形形態で存在することができることが見出された。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ａと称される化合物Ａの多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｂと称される化合物Ａの多形形態を提供する。
【００４６】
一部の実施形態では、化合物Ａは、非晶質である。一部の実施形態では、化合物Ａは非晶質であり、結晶性化合物Ａを実質的に含まない。
【００４７】
化合物Ａの形態Ａ
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、以下の表１に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表１−１】
2020511461.tif 000004
【００４８】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、約５．４、約１０．８および約１６．６度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、約５．４、約１０．８および約１６．６度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ａは、約５．４、約１０．８および約１６．６度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。本明細書で使用する場合、用語「約」とは、度の２θ値を参照して使用する場合、確定した値±０．２度の２θを指す。
【００４９】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図１に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【００５０】
化合物Ａの形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【００５１】
化合物Ａの形態Ｂ
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、以下の表２に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表２−１】
2020511461.tif 000005
【００５２】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、約１１．６、約２３．３および約３５．３度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、約１１．６、約２３．３および約３５．３のピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物Ａの形態Ｂは、約１１．６、約２３．３および約３５．３のピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【００５３】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図３に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【００５４】
化合物Ａの形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
【００５５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａ：
【化３】
2020511461.tif 000006
であって、結晶性である化合物Ａを提供する。
【００５６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、非晶質化合物Ａを実質的に含まない化合物Ａを提供する。
【００５７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａであって、不純物を実質的に含まない化合物Ａを提供する。
【００５８】
一部の実施形態では、本発明は、約５．４、約１０．８および約１６．６度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約約５．４、約１０．８および約１６．６度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物Ａを提供する。
【００５９】
一部の実施形態では、本発明は、図１に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物Ａを提供する。
【００６０】
一部の実施形態では、本発明は、約５．４、約１０．８および約１６．６度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約５．４、約１０．８および約１６．６度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物Ａを提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ｂの化合物である化合物Ａを提供する。
【００６１】
一部の実施形態では、本発明は、図３に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物Ａを提供する。
【００６２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａおよび薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物Ａまたはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物Ａまたはその組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、化合物Ａは、形態Ｂの化合物である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【００６５】
化合物Ａの塩形態
一部の実施形態では、酸および化合物Ａはイオン結合して、以下に記載されている化合物１〜９のうちの１つを形成する。化合物１〜９は、種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１〜９は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１〜９は固体形態にある。化合物１〜９が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。化合物１〜９の例示的なこのような固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【００６６】
化合物１（化合物Ａのメシル酸塩）
一実施形態によれば、本発明は、化合物１によって表される、化合物Ａのメシル酸塩：
【化４】
2020511461.tif 000007
を提供する。
【００６７】
メタンスルホン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物１を形成することは当業者により理解される。化合物１は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物１は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、固体形態にある。化合物１が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のメタンスルホン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物１の調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物１が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物１が、少なくとも約９９重量％存在する。
【００６９】
一実施形態によれば、化合物１は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【００７０】
化合物１の図示されている構造はまた、化合物１のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００７１】
化合物１は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【００７２】
ある特定の実施形態では、化合物１は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物１は、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物１を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物１を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物１が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物１が、少なくとも約９９重量％存在する。
【００７３】
化合物１は、少なくとも２つの区別される多形形態で存在することができることが見出された。一部の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ａと称される化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｂと称される化合物１の多形形態を提供する。
【００７４】
一部の実施形態では、化合物１は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物１は非晶質であり、結晶性化合物１を実質的に含まない。
【００７５】
化合物１の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、以下の表３に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表３−１】
2020511461.tif 000008
【００７６】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、約９．３、約１６．９および約２６．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、約９．３、約１６．９および約２６．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ａは、約９．３、約１６．９および約２６．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【００７７】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図５に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【００７８】
化合物１の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【００７９】
化合物１の形態Ｂ
一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、以下の表４に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表４−１】
2020511461.tif 000009
【００８０】
一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、約９．６、約１９．１および約２８．８度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、約９．６、約１９．１および約２８．８度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｂは、約９．６、約１９．１および約２８．８度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【００８１】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図７に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【００８２】
化合物１の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
【００８３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１：
【化５】
2020511461.tif 000010
を提供する。
【００８４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、結晶性である化合物１を提供する。
【００８５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体である化合物１を提供する。
【００８６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１であって、不純物を実質的に含まない化合物１を提供する。
【００８７】
一部の実施形態では、本発明は、約９．３、約１６．９および約２６．４度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約９．３、約１６．９および約２６．４度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物１を提供する。
【００８８】
一部の実施形態では、本発明は、図５に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物１を提供する。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明は、約９．６、約１９．１および約２８．８度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約９．６、約１９．１および約２８．８度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物１を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ｂの化合物である化合物１を提供する。
【００９０】
一部の実施形態では、本発明は、図７に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物１を提供する。
【００９１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物１および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【００９２】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物１またはその組成物を投与することを含む方法を提供し、化合物１は、本明細書に記載されているとおりの結晶形態である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【００９４】
化合物２（化合物Ａのベシル酸塩）
一実施形態によれば、本発明は、化合物２によって表される、化合物Ａのベシル酸塩：
【化６】
2020511461.tif 000011
を提供する。
【００９５】
ベンゼンスルホン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物２を形成することは当業者により理解される。化合物２は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物２は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物２は、固体形態にある。化合物２が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【００９６】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物２を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のベンゼンスルホン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物２の調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物２が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物２が、少なくとも約９９重量％存在する。
【００９７】
一実施形態によれば、化合物２は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【００９８】
化合物２の図示されている構造はまた、化合物２のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００９９】
化合物２は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【０１００】
ある特定の実施形態では、化合物２は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物２は、非晶質化合物２を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物２を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物２を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物２が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物２が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１０１】
化合物２は、少なくとも２つの区別される多形形態で存在することができることが見出された。一部の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ａと称される化合物２の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書において形態Ｂと称される化合物２の多形形態を提供する。
【０１０２】
一部の実施形態では、化合物２は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物２は非晶質であり、結晶性化合物２を実質的に含まない。
【０１０３】
化合物２の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物２の形態Ａは、以下の表５に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表５−１】
2020511461.tif 000012
【０１０４】
一部の実施形態では、化合物２の形態Ａは、約８．４、約１４．０および約２５．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ａは、約８．４、約１４．０および約２５．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ａは、約８．４、約１４．０および約２５．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図９に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１０６】
化合物２の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１０７】
化合物２の形態Ｂ
一部の実施形態では、化合物２の形態Ｂは、以下の表６に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表６−１】
2020511461.tif 000013
【０１０８】
一部の実施形態では、化合物２の形態Ｂは、約８．４、約２６．８および約２９．３度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｂは、約８．４、約２６．８および約２９．３度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物２の形態Ｂは、約８．４、約２６．８および約２９．３度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図１１に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１１０】
化合物２の形態Ｂを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１１１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２：
【化７】
2020511461.tif 000014
を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、結晶性である化合物２を提供する。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、非晶質化合物２を実質的に含まない結晶性固体である化合物２を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２であって、不純物を実質的に含まない化合物２を提供する。
【０１１５】
一部の実施形態では、本発明は、約８．４、約１４．０および約２５．４度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約８．４、約１４．０および約２５．４度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物２を提供する。
【０１１６】
一部の実施形態では、本発明は、図９に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物２を提供する。
【０１１７】
一部の実施形態では、本発明は、約８．４、約２６．８および約２９．３度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約８．４、約２６．８および約２９．３の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物２を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ｂの化合物である化合物２を提供する。
【０１１８】
一部の実施形態では、本発明は、図１１に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物２を提供する。
【０１１９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物２および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１２０】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物２またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載されるとおりの化合物２または結晶形態を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【０１２２】
化合物３（化合物Ａの硫酸塩）
一実施形態によれば、本発明は、化合物３によって表される、化合物Ａの硫酸塩：
【化８】
2020511461.tif 000015
を提供する。
【０１２３】
硫酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物３を形成することは当業者により理解される。化合物３は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物３は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物３は、固体形態にある。化合物３が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０１２４】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない、化合物３を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰な硫酸、過剰な化合物Ａ、残留溶媒、または化合物Ａの調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物３の形態が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物３が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１２５】
一実施形態によれば、化合物３は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、本組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物３は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物３は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【０１２６】
化合物３について図示されている構造はまた、化合物３のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１２７】
化合物３は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、化合物３は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物３は、非晶質化合物Ａを実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物３を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物３を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物３が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物３が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１２９】
一部の実施形態では、化合物３は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物３は非晶質であり、結晶性化合物３を実質的に含まない。
【０１３０】
化合物３の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物３の形態Ａは、以下の表７に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表７−１】
2020511461.tif 000016
【０１３１】
一部の実施形態では、化合物Ａの形態３は、約１７．２、約２３．８および約２５．５度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物３の形態Ａは、約１７．２、約２３．８および約２５．５度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物３の形態Ａは、約１７．２、約２３．８および約２５．５度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図１２に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１３３】
化合物３の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１３４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３：
【化９】
2020511461.tif 000017
を提供する。
【０１３５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、結晶性である化合物３を提供する。
【０１３６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、非晶質化合物３を実質的に含まない結晶性固体である化合物３を提供する。
【０１３７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３であって、不純物を実質的に含まない化合物３を提供する。
【０１３８】
一部の実施形態では、本発明は、約１７．２、約２３．８および約２５．５度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物３を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約１７．２、約２３．８および約２５．５度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物３を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物３を提供する。
【０１３９】
一部の実施形態では、本発明は、図１２に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物３を提供する。
【０１４０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物３および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１４１】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物３またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載される化合物３または結晶形態を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【０１４３】
化合物４（化合物Ａのトシル酸塩）
一実施形態によれば、本発明は、化合物４によって表される、化合物Ａのトシル酸塩：
【化１０】
2020511461.tif 000018
を提供する。
【０１４４】
「トシル酸塩」とは、ｐ−トルエンスルホン酸塩、すなわちｐ−トルエンスルホン酸のイオン性形態を意味する。ｐ−トルエンスルホン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物４を形成することは当業者により理解される。化合物４は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物４は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物４は、固体形態にある。化合物４が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０１４５】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物４を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のｐ−トルエンスルホン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物４の調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物４が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物４が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１４６】
一実施形態によれば、化合物４は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物４は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物４は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【０１４７】
化合物４の図示されている構造はまた、化合物４のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１４８】
化合物４は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、化合物４は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物４は、非晶質化合物４を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物４を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物４を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物４が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物４が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１５０】
一部の実施形態では、化合物４は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物４は非晶質であり、結晶性化合物４を実質的に含まない。
【０１５１】
化合物４の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物４の形態Ａは、以下の表８に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表８−１】
2020511461.tif 000019
【０１５２】
一部の実施形態では、化合物４の形態Ａは、約１３．４、約１７．０および約２５．９度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物４の形態Ａは、約１３．４、約１７．０および約２５．９度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物４の形態Ａは、約１３．４、約１７．０および約２５．９度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図１４に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１５４】
化合物４の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１５５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４：
【化１１】
2020511461.tif 000020
を提供する。
【０１５６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４であって、結晶性である化合物４を提供する。
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４であって、非晶質化合物４を実質的に含まない結晶性固体である化合物４を提供する。
【０１５８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４であって、不純物を実質的に含まない化合物４を提供する。
【０１５９】
一部の実施形態では、本発明は、約１３．４、約１７．０および約２５．９度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物４を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約１３．４、約１７．０および約２５．９度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物４を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物４を提供する。
【０１６０】
一部の実施形態では、本発明は、図１４に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物４を提供する。
【０１６１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物４および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１６２】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物４またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１６３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載されるとおりの化合物４または結晶形態を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【０１６４】
化合物５（化合物Ａの塩酸塩）
一実施形態によれば、本発明は、化合物５によって表される、化合物Ａの塩酸塩：
【化１２】
2020511461.tif 000021
を提供する。
【０１６５】
塩酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物５を形成することは当業者により理解される。化合物５は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物５は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物５は、固体形態にある。化合物５が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０１６６】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物５を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰の塩酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物５の調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物５が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物５が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１６７】
一実施形態によれば、化合物５は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物５は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物５は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【０１６８】
化合物５の図示されている構造はまた、化合物５のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１６９】
化合物５は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、化合物５は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物５は、非晶質化合物５を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物５を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物５を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物５が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物５が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１７１】
一部の実施形態では、化合物５は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物５は非晶質であり、結晶性化合物５を実質的に含まない。
【０１７２】
化合物５の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物５の形態Ａは、以下の表９に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表９−１】
2020511461.tif 000022
【０１７３】
一部の実施形態では、化合物５の形態Ａは、約１７．０、約２２．６および約２６．１度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物５の形態Ａは、約１７．０、約２２．６および約２６．１度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物５の形態Ａは、約１７．０、約２２．６および約２６．１度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図１６に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１７５】
化合物５の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１７６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５：
【化１３】
2020511461.tif 000023
を提供する。
【０１７７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、結晶性である化合物５を提供する。
【０１７８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、非晶質化合物５を実質的に含まない結晶性固体である化合物５を提供する。
【０１７９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５であって、不純物を実質的に含まない化合物５を提供する。
【０１８０】
一部の実施形態では、本発明は、約１７．０、約２２．６および約２６．１度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物５を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約１７．０、約２２．６および約２６．１度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物５を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物５を提供する。
【０１８１】
一部の実施形態では、本発明は、図１６に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物５を提供する。
【０１８２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物５および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１８３】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物５またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１８４】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載されるとおりの化合物５または結晶形態を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【０１８５】
化合物６（化合物Ａのシュウ酸塩）
一実施形態によれば、本発明は、化合物６によって表される、化合物Ａのシュウ酸塩：
【化１４】
2020511461.tif 000024
を提供する。
【０１８６】
シュウ酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物６を形成することは当業者により理解される。化合物６は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物６は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物６は、固体形態にある。化合物６が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０１８７】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物６を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のシュウ酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物６の調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物６が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物６が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１８８】
一実施形態によれば、化合物６は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物６は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物６は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【０１８９】
化合物６の図示されている構造はまた、化合物６のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０１９０】
化合物６は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、化合物６は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物６は、非晶質化合物６を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物６を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物６を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物６が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物６が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０１９２】
一部の実施形態では、化合物６は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物６は非晶質であり、結晶性化合物６を実質的に含まない。
【０１９３】
化合物６の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物６の形態Ａは、以下の表１０に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表１０−１】
2020511461.tif 000025
【０１９４】
一部の実施形態では、化合物６の形態Ａは、約１６．９、約１９．８および約２５．３度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物６の形態Ａは、約１６．９、約１９．８および約２５．３度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物６の形態Ａは、約１６．９、約１９．８および約２５．３度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図１８に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０１９６】
化合物６の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０１９７】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６：
【化１５】
2020511461.tif 000026
を提供する。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６であって、結晶性である化合物６を提供する。
【０１９９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６であって、非晶質化合物６を実質的に含まない結晶性固体である化合物６を提供する。
【０２００】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６であって、不純物を実質的に含まない化合物６を提供する。
【０２０１】
一部の実施形態では、本発明は、約１６．９、約１９．８および約２５．３度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物６を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約１６．９、約１９．８および約２５．３度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物６を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物６を提供する。
【０２０２】
一部の実施形態では、本発明は、図１８に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物６を提供する。
【０２０３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物６および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２０４】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物６またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０５】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載されるとおりの化合物６または結晶形態を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【０２０６】
化合物７（化合物Ａのリン酸塩）
一実施形態によれば、本発明は、化合物７によって表される、化合物Ａのリン酸塩：
【化１６】
2020511461.tif 000027
を提供する。
【０２０７】
リン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物７を形成することは当業者により理解される。化合物７は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物７は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物７は、固体形態にある。化合物７が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０２０８】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物７を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のリン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物７の調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物７が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物７が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２０９】
一実施形態によれば、化合物７は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物７は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物７は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【０２１０】
化合物７の図示されている構造はまた、化合物７のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０２１１】
化合物７は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、化合物７は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物７は、非晶質化合物７を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物７を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物７を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物７が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物７が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２１３】
一部の実施形態では、化合物７は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物７は非晶質であり、結晶性化合物７を実質的に含まない。
【０２１４】
化合物７の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物７の形態Ａは、以下の表１１に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表１１−１】
2020511461.tif 000028
【０２１５】
一部の実施形態では、化合物７の形態Ａは、約１６．８、約２４．３および約２７．８度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物７の形態Ａは、約１６．８、約２４．３および約２７．８度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物７の形態Ａは、約１６．８、約２４．３および約２７．８度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図２０に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２１７】
化合物７の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０２１８】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７：
【化１７】
2020511461.tif 000029
を提供する。
【０２１９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、結晶性である化合物７を提供する。
【０２２０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、非晶質化合物７を実質的に含まない結晶性固体である化合物７を提供する。
【０２２１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７であって、不純物を実質的に含まない化合物７を提供する。
【０２２２】
一部の実施形態では、本発明は、約１６．８、約２４．３および約２７．８度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物７を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約１６．８、約２４．３および約２７．８度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物７を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物７を提供する。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明は、図２０に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物７を提供する。
【０２２４】
一部の実施形態では、本発明は、化合物７および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２２５】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物７またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２６】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載されるとおりの化合物７または結晶形態を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【０２２７】
化合物８（化合物Ａのカンシル酸塩（camsylate  salt））
一実施形態によれば、本発明は、化合物８によって表される、化合物Ａのカンシル酸塩：
【化１８】
2020511461.tif 000030
を提供する。
【０２２８】
カンファースルホン酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物８を形成することは当業者により理解される。化合物８は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物８は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物８は、固体形態にある。化合物８が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０２２９】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物８を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰のカンファースルホン酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物８の調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物８が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物８が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２３０】
一実施形態によれば、化合物８は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物８は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物８は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【０２３１】
化合物８の図示されている構造はまた、化合物８のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０２３２】
化合物８は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、化合物８は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物８は、非晶質化合物８を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物８を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物８を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物８が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物８が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２３４】
一部の実施形態では、化合物８は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物８は非晶質であり、結晶性化合物８を実質的に含まない。
【０２３５】
化合物８の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物８の形態Ａは、以下の表１２に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表１２−１】
2020511461.tif 000031
【０２３６】
一部の実施形態では、化合物８の形態Ａは、約７．１、約１７．２および約１８．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物８の形態Ａは、約７．１、約１７．２および約１８．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物８の形態Ａは、約７．１、約１７．２および約１８．４度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０２３７】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図２２に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２３８】
化合物８の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０２３９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８：
【化１９】
2020511461.tif 000032
を提供する。
【０２４０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、結晶性である化合物８を提供する。
【０２４１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、非晶質化合物８を実質的に含まない結晶性固体である化合物８を提供する。
【０２４２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８であって、不純物を実質的に含まない化合物８を提供する。
【０２４３】
一部の実施形態では、本発明は、約７．１、約１７．２および約１８．４度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物８を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約７．１、約１７．２および約１８．４度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物８を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物８を提供する。
【０２４４】
一部の実施形態では、本発明は、図２２に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物８を提供する。
【０２４５】
一部の実施形態では、本発明は、化合物８および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２４６】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物８またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２４７】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に本明細書に記載されるとおりの化合物８または結晶形態を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【０２４８】
化合物９（化合物Ａの酒石酸塩）
一実施形態によれば、本発明は、化合物９によって表される、化合物Ａの酒石酸塩：
【化２０】
2020511461.tif 000033
を提供する。
【０２４９】
酒石酸と化合物Ａは、イオン結合して化合物９を形成することは当業者により理解される。化合物９は種々の物理形態で存在することができることが企図されている。例えば、化合物９は、溶液、懸濁液で、または固体形態で存在することができる。ある特定の実施形態では、化合物９は、固体形態にある。化合物９が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶、またはそれらの混合物であってもよい。例示的な固体形態は、以下に一層詳細に記載されている。
【０２５０】
一部の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物９を提供する。本明細書で使用する場合、用語「不純物を実質的に含まない」は、この化合物が有意な量の外来物質を含有しないことを意味する。このような外来物質は、過剰の酒石酸、過剰の化合物Ａ、残留溶媒、または化合物９の調製および／もしくは単離に起因しうる任意の他の不純物を含むことができる。ある特定の実施形態では、化合物９が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、化合物９が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２５１】
一実施形態によれば、化合物９は、少なくとも約９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、この場合、百分率は、組成物の総重量を基準とする。別の実施形態によれば、化合物９は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約３．０ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有し、ある特定の実施形態では、約１．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の有機不純物の合計を含有する。他の実施形態では、化合物９は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、約１．０％ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物、約０．６ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有し、ある特定の実施形態では、約０．５ＨＰＬＣ面積パーセント以下の任意の単一不純物を含有する。
【０２５２】
化合物９の図示されている構造はまた、化合物９のすべての互変異性形態を含むことが意図される。さらに、本明細書において図示されている構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない、化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【０２５３】
化合物９は種々の固体形態で存在することができることが見出された。例示的な、このような形態は、多形、例えば本明細書に記載されているものを含む。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、化合物９は、結晶性固体である。他の実施形態では、化合物９は、非晶質化合物９を実質的に含まない結晶性固体である。本明細書で使用する場合、用語「非晶質化合物９を実質的に含まない」は、その化合物が有意な量の非晶質化合物９を含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では、結晶性化合物９が、少なくとも約９５重量％存在する。本発明のさらに他の実施形態では、結晶性化合物９が、少なくとも約９９重量％存在する。
【０２５５】
一部の実施形態では、化合物９は、非晶質である。一部の実施形態では、化合物９は非晶質であり、結晶性化合物９を実質的に含まない。
【０２５６】
化合物９の形態Ａ
一部の実施形態では、化合物９の形態Ａは、以下の表１３に列挙されているピークから選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのスペクトルピークを有する。
【表１３−１】
2020511461.tif 000034
【０２５７】
一部の実施形態では、化合物９の形態Ａは、約７．２、約８．１および約１６．１度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける１つまたは複数のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物９の形態Ａは、約７．２、約８．１および約１６．１度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける２つまたはそれより多いピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物９の形態Ａは、約７．２、約８．１および約１６．１度の２θのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンにおける３つのピークすべてを有することを特徴とする。
【０２５８】
ある特定の実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、図２４に提示されているＸＲＰＤに実質的に類似している。
【０２５９】
化合物９の形態Ａを調製するための方法は、以下に記載されている。
【０２６０】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９：
【化２１】
2020511461.tif 000035
を提供する。
【０２６１】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９であって、結晶性である化合物９を提供する。
【０２６２】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９であって、非晶質化合物９を実質的に含まない結晶性固体である化合物９を提供する。
【０２６３】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９であって、不純物を実質的に含まない化合物９を提供する。
【０２６４】
一部の実施形態では、本発明は、約７．２、約８．１および約１６．１度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける１つまたは複数のピークを有する、化合物９を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、約７．２、約８．１および約１６．１度の２θのピークから選択される、そのＸＲＰＤにおける少なくとも２つのピークを有する、化合物９を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、形態Ａの化合物である化合物９を提供する。
【０２６５】
一部の実施形態では、本発明は、図２４に図示されているＸＲＰＤと実質的に類似したＸＲＰＤを有する、化合物９を提供する。
【０２６６】
一部の実施形態では、本発明は、化合物９および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。
【０２６７】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、Ａ２Ｅの蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に化合物９またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２６８】
一部の実施形態では、本発明は、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態を処置する方法であって、前記患者に化合物９またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。一部のこのような実施形態では、患者における、アルデヒド毒性が病態形成に関係している様々な状態は、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス内皮ジストロフィー、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、光学的角膜屈折矯正手術（ＰＲＫ）の治癒または他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、および眼以外の障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害（例えば、狼瘡）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態を含むことができる。
【０２６９】
一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの形態Ａ；化合物Ａの形態Ｂ；化合物１の形態Ａ；化合物１の形態Ｂ；化合物２の形態Ａ；化合物２の形態Ｂ；化合物３の形態Ａ；化合物４の形態Ａ；化合物５の形態Ａ；化合物６の形態Ａ；化合物７の形態Ａ；化合物８の形態Ａおよび化合物９の形態Ａから選択される化合物を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、上記の化合物の形態の１つ、および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む組成物を提供する。一部のこのような実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている、疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を処置する方法を提供する。
【０２７０】
塩化合物を提供する一般方法
化合物Ａは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、第’５００号公報に詳細に記載されている方法に従って調製する。その式がとりわけ塩化合物１〜９、および／またはその特定の形態を包含する、一般式Ｘの塩化合物は、以下の一般スキームに従って、化合物Ａから調製される。
【化２２】
2020511461.tif 000036
【０２７１】
例えば、化合物１〜９の各々、およびそれらの形態は、化合物Ａから、化合物Ａを適切な酸と組み合わせて、その酸の塩を形成させることにより調製される。したがって、本発明の別の態様は、化合物１〜９、およびそれらの形態を調製するための方法を提供する。
【０２７２】
上で一般に記載されている通り、一部の実施形態では、本発明は、一般式Ｘの塩化合物：
【化２３】
2020511461.tif 000037
を調製するための方法であって、
化合物Ａ：  
【化２４】
2020511461.tif 000038
を、一般式Ｘの塩化合物を形成するのに好適な条件下、好適な酸、および必要に応じて好適な溶媒と組み合わせるステップを含む方法を提供する。
【０２７３】
一部の実施形態では、好適な酸はメタンスルホン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのメシル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのメシル酸塩は化合物１である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのメシル酸塩は、化合物１の形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物Ａのメシル酸塩は、化合物１の形態Ｂである。
【０２７４】
一部の実施形態では、好適な酸は、ベンゼンスルホン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのベシル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は化合物２である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、化合物２の形態Ａである。ある特定の実施形態では、化合物Ａのベシル酸塩は、化合物２の形態Ｂである。
【０２７５】
一部の実施形態では、好適な酸は、硫酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの硫酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａの硫酸塩は化合物３である。ある特定の実施形態では、化合物Ａの硫酸塩は、化合物３の形態Ａである。
【０２７６】
一部の実施形態では、好適な酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのトシル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのトシル酸塩は化合物４である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのトシル酸塩は、化合物４の形態Ａである。
【０２７７】
一部の実施形態では、好適な酸は、塩酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの塩酸塩（hydrochloride  salt）を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩（hydrochloric  salt）は化合物５である。ある特定の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩は、化合物５の形態Ａである。
【０２７８】
一部の実施形態では、好適な酸は、シュウ酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのシュウ酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのシュウ酸塩は化合物６である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのシュウ酸塩は、化合物６の形態Ａである。
【０２７９】
一部の実施形態では、好適な酸は、リン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのリン酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのリン酸塩は化合物７である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのリン酸塩は、化合物７の形態Ａである。
【０２８０】
一部の実施形態では、好適な酸は、カンファースルホン酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａのカンシル酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａのカンシル酸塩は化合物８である。ある特定の実施形態では、化合物Ａのカンシル酸塩は、化合物８の形態Ａである。
【０２８１】
一部の実施形態では、好適な酸は、酒石酸である。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ａの酒石酸塩を作製する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物Ａの酒石酸塩は化合物９である。ある特定の実施形態では、化合物Ａの酒石酸塩は、化合物９の形態Ａである。
【０２８２】
好適な溶媒は、化合物Ａおよび／もしくは酸が可溶である、または少なくとも一部が可溶である任意の溶媒系（例えば、１種の溶媒、または溶媒の混合物）とすることができる。
【０２８３】
本発明において有用な好適な溶媒の例には、これらに限定されないが、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態では、好適な溶媒には、エーテル、エステル、アルコール、ケトンまたはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、溶媒は、１種または複数種の有機アルコールである。一部の実施形態では、溶媒は塩素化されている。一部の実施形態では、溶媒は芳香族溶媒である。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトンであり、前記溶媒は、無水であるか、または水もしくはヘプタンとの組合せである。一部の実施形態では、好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム、メチルｔ−ブチルエーテル、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノールおよびアセトニトリルが含まれる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、エタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、無水エタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、ＭＴＢＥである。
【０２８５】
一部の実施形態では、好適な溶媒は、酢酸エチルである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、メタノールと塩化メチレンとの混合物である。一部の実施形態では、好適な溶媒は、アセトニトリルと水との混合物である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、アセトンまたはテトラヒドロフランである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、ジエチルエーテルである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、水である。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メチルエチルケトンである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、トルエンである。
【０２８６】
一部の実施形態では、本発明は、一般式Ｘの塩化合物を調製するための方法であって、溶媒の除去および溶媒の添加のうちの１つまたは複数のステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、添加される溶媒は、除去される溶媒と同一である。一部の実施形態では、添加される溶媒は、除去される溶媒と異なる。溶媒除去の手段は、合成技術および化学技術において公知であり、これらに限定されないが、本明細書および実施例に記載されている手段のいずれも含む。
【０２８７】
一部の実施形態では、一般式Ｘの塩化合物を調製するための方法は、調製物の加熱または冷却のうちの１つまたは複数のステップを含む。
【０２８８】
一部の実施形態では、一般式Ｘの塩化合物を調製するための方法は、調製物の振とうまたは撹拌のうちの１つまたは複数のステップを含む。
【０２８９】
一部の実施形態では、一般式Ｘの塩化合物を調製するための方法は、好適な酸を化合物Ａの溶液またはスラリーに添加するステップを含む。
【０２９０】
一部の実施形態では、一般式Ｘの塩化合物を調製するための方法は、加熱するステップを含む。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、式Ｘの塩化合物は、混合物から沈殿する。別の実施形態では、式Ｘの塩化合物は、混合物から結晶化する。他の実施形態では、式Ｘの塩化合物は、溶液の種を加えた（すなわち、式Ｘの塩化合物の結晶を溶液に加えること）後に溶液から結晶化する。
【０２９２】
式Ｘの塩化合物は、反応混合物から析出することができるか、または方法、例えばエバポレーション、蒸留、濾過（例えば、ナノ濾過、限外濾過）、逆浸透、吸収および反応により溶媒の一部もしくは全部を除去することにより、貧溶媒、例えばヘプタンを添加することにより、冷却することにより、またはこれらの方法の様々な組合せにより生成することができる。
【０２９３】
上で一般に記載されている通り、式Ｘの塩化合物は、必要に応じて単離される。式Ｘの塩化合物は、当業者に公知の任意の好適な物理手段によって単離することができることを理解される。ある特定の実施形態では、式Ｘの沈殿した固体塩化合物は、濾過によって上澄み液から分離される。他の実施形態では、式Ｘの沈殿した固体塩化合物は、上澄み液のデカンテーションにより上澄み液から分離される。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、式Ｘの塩化合物は、濾過によって上澄み液から分離される。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、式Ｘの単離された塩化合物は、空気中で乾燥させる。他の実施形態では、式Ｘの単離された塩化合物は、必要に応じて高温で、減圧下で乾燥させる。
【０２９６】
化合物および薬学的に許容されるその組成物の使用
本明細書に記載のある特定の化合物は、毒性アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジするのに有用であることが見出されている。本明細書に記載の化合物は、ＭＤＡ、ＨＮＥ、または他の毒性アルデヒドとのシッフ塩基縮合を起こし、エネルギー的に起こりやすい反応でアルデヒドと錯体を形成し、したがって、タンパク質、脂質、炭水化物、またはＤＮＡとの反応に利用され得るアルデヒドを減少させるかまたは排除する。重要なことに、本明細書に記載の化合物は、アルデヒドと反応して、アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、したがってアルデヒドを捕捉し、アルデヒドが細胞環境中に再び放出されることを予防する。
【０２９７】
本明細書において使用する場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、本明細書に記載の通り、疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状の進行を反転させること、軽減すること、それらの発症を遅延させること、または阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施される。例えば、処置は、症状の発症前（例えば、症状の病歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）に、感受性の高い個体に施される。処置はまた、例えば、その再発を予防する、遅延させる、またはその重症度を低下させるために、症状が消散した後にも継続される。
【０２９８】
本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している疾患、障害、または状態を処置する、予防する、かつ／またはそのリスクを低減するための、本明細書に記載の化合物に関する。
【０２９９】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態の例は、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態を含む。一例では、眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性、例えば、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）、またはシュタルガルト病ではない。さらなる例では、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群、眼性酒さ、またはブドウ膜炎である。
【０３００】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、状態または徴候の例はまた、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、火傷および／または創傷が関連する皮膚状態、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、加齢関連障害ならびに線維性疾患を含めた眼以外の障害を含む。さらなる例では、眼以外の障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および放射線皮膚炎から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。別の例では、眼以外の障害は、シェーグレン−ラルソン症候群および、火傷および／もしくは創傷に関連する美容上の徴候から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。
【０３０１】
さらなる例では、アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態は、加齢関連障害である。加齢関連疾患、障害、または状態の例には、皮膚のしわ、乾燥および色素沈着が含まれる。
【０３０２】
アルデヒド毒性が関係している疾患、障害、または状態の例は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態をさらに含む。本明細書に記載の化合物は、毒性アルデヒドを減少させるかまたは排除し、したがって、これらの疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する。
【０３０３】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に関係している眼の疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。眼の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに角膜におけるフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症が高いアルデヒドレベルをもたらす他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））が含まれる。眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、ＡＭＤ、またはシュタルガルト病を含まない。一例示では、眼の疾患、障害、または状態において、ＭＤＡまたはＨＮＥの量または濃度は、眼の組織または細胞において増加している。例えば、アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、正常な眼の組織または細胞におけるものと比較したとき、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、５倍、１０倍増加している。化合物１などの本明細書に記載の化合物は、時間依存的様式でアルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）濃度を減少させる。アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、当技術分野で公知の方法または技術、例えば、Ｔｕｋｏｚｋａｎら、Ｆｕｒａｔ  Ｔｉｐ  Ｄｅｒｇｉｓｉ、１１巻：８８〜９２頁（２００６年）に記載されているものによって測定することができる。
【０３０４】
一つのクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群である。第２のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である。例えば、本発明は、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、進行中のＰＲＫの治癒または他の角膜の治癒を対象とする。第３のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、炎症からもたらされる高いアルデヒドレベルと関連する眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）である。第４のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、またはアレルギー性結膜炎である。本明細書に記載の化合物は、本明細書の下記に記載のように局所的または全身に投与されうる。
【０３０５】
第２の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している、皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む。皮膚の障害または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の色と張り、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または火傷および／もしくは創傷に関連する皮膚状態が挙げられる。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている通り、皮膚の加齢関連疾患、障害または状態に関する。
【０３０６】
様々な皮膚の障害または状態、例えば、アトピー性皮膚炎、局部（円板状）狼瘡、乾癬および強皮症は、高いＭＤＡおよびＨＮＥレベルによって特徴付けられる（Br  J  Dermatol、１４９巻：２４８頁（２００３年）；JEADV、２６巻：８３３頁（２０１２年）；Clin  Rheumatol、２５巻：３２０頁（２００６年））。さらに、シェーグレン−ラルソン症候群（ＳＬＳ）の特徴である魚鱗癬は、脂肪アルデヒドの蓄積に起因し、これはラメラ体（ＬＢ）の正常機能および分泌を撹乱し、角質層（strateum  corneum）（ＳＣ）における細胞間脂質沈着、および皮膚層における水バリアの欠陥をもたらす（W.B.  Rizzoら（２０１０年））。ＳＬＳ患者では、アルデヒドを代謝する酵素である脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼが機能異常を起こしている。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルデヒド毒性が病態形成に関係している皮膚の障害または状態、例えば、本明細書に記載のものを処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。さらに、水バリアの改善およびアルデヒドが媒介する炎症（線維症および弾力線維症（Chairpottoら（２００５年）を含む）の予防を伴って、多くの美容上の徴候、例えば、日光弾力線維症／しわ、肌の色、張り（腫脹）、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化および皮膚切開美容術、ならびに火傷および／または創傷に関連する皮膚状態は、本発明の方法を使用して処置することができる。
【０３０７】
１つのクラスでは、皮膚疾患、障害または状態は、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。一例では、皮膚疾患、障害または状態は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。第２のクラスでは、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の色  張り、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または火傷および／もしくは創傷に関連する皮膚状態である。
【０３０８】
第３の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係しているびらん剤（blister  agent）の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減であって、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【０３０９】
びらん剤には、これらに限定されないが、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムが含まれる。びらん剤の毒性作用または傷害性作用は、疼痛、刺激、ならびに／または皮膚、目、および／もしくは粘膜における裂け、ならびに結膜炎ならびに／または目への角膜の損傷を含む。サルファマスタードは、化合物ビス（２−クロルエチル）スルフィドである。ナイトロジェンマスタードは、化合物ビス（２−クロルエチル）エチルアミン、ビス（２−クロルエチル）メチルアミン、およびトリス（２−クロルエチル）アミンを含む。サルファマスタードまたはその類似体は、酸化ストレス、特に、ＨＮＥレベルの増加を引き起こすことができ、抗酸化防御系を枯渇させ、それによって脂質過酸化を増加させることによって、酸化ストレス応答を誘発し、こうしてアルデヒドレベルを増加させうる（Jafariら（２０１０年）；Palら（２００９年））。抗酸化物質の酵素の活性の増加は、サルファマスタードによって生じる活性酸素種への代償性応答でありうる。抗酸化剤、例えば、シリビニンは、局所に適用されたとき、サルファマスタードまたはその類似体への曝露によって誘発される皮膚の傷害を減弱する（Jafariら（２０１０年）；Tewari-Singhら（２０１２年））。さらに、フリーラジカル種を低減させる介入は、ホスゲン誘発性肺傷害に対する曝露後の有効な処置であった（Sciutoら（２００４年））。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、びらん剤、例えば、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムの毒性作用と関連する状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。
【０３１０】
アルカリ剤には、これらに限定されないが、石灰、灰汁、アンモニア、および排水管洗浄剤が含まれる。アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルカリ剤からの火傷と関連する状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。
【０３１１】
第４の実施形態では、本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に関係している自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、それを必要とする被験体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む。自己免疫性または免疫媒介性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および関節リウマチが含まれる。炎症性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、敗血症、ならびに線維症（例えば、腎臓、肝臓、肺、および心臓の線維症）が含まれる。心血管の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害が含まれる。神経系の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群の神経学的態様（認知の遅延および痙縮）が含まれる。
【０３１２】
本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、１つより多い病理学的機構が関与しうることを当業者は理解する。例えば、本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、免疫応答および炎症応答における調節不全に関与しうる。したがって、疾患、障害、または状態の上記の分類は絶対的ではなく、疾患、障害、または状態は、免疫性、炎症性、心血管性、神経系、および／または代謝性の疾患、障害、または状態であると考えうる。
【０３１３】
アルデヒドデヒドロゲナーゼの欠乏を有する個体は、高いアルデヒドレベル、ならびにパーキンソン病（ＰＮＡＳ、１１０巻：６３６頁（２０１３年））およびアルツハイマー病（BioChem  Biophys  Res  Commun.、２７３巻：１９２頁（２０００年））のリスクの増加を有することが見出されている。パーキンソン病において、アルデヒドは特に、ドパミンの生理機能を妨げる（Free  Radic  Biol  Med、５１巻：１３０２頁（２０１１年）；Mol  Aspects  Med、２４巻：２９３頁（２００３年）；Brain  Res、１１４５巻：１５０頁（２００７年））。さらに、アルデヒドレベルは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症、および線維性疾患において上昇しており、ＨＮＥ、ＭＤＡ、グリオキサールおよびメチルグリオキサールのレベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の進行に関係している（J.  Cell.  Mol.  Med.、１５巻：１３３９頁（２０１１年）；Arthritis  Rheum、６２巻：２０６４頁（２０１０年）；Clin  Exp  Immunol、１０１巻：２３３頁（１９９５年）；Int  J  Rheum  Dis、１４巻：３２５頁（２０１１年）；JEADV、２６巻：８３３頁（２０１２年）；Clin  Rheumatol、２５巻：３２０頁（２００６年）；Ｇｕｔ、５４巻：９８７頁（２００５年）；J  Am  Soc  Nephrol、２０巻：２１１９頁（２００９年）；Curr.  Aging  Sci.、１０巻：１８頁（２０１７年））；Oxid.  Med.  Cell  Longev．論文１６２５１３０（２０１７年）。ＭＤＡは、アテローム性動脈硬化症をもたらす泡沫細胞の形成の増加にさらに関係している（Leibundgutら、Current  Opinion  in  Pharmacology、１３巻：１６８頁（２０１３年））。また、アルデヒドに関連する毒性は、多くの炎症性肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病態形成において重要な役割を果たす（Bartoliら、Mediators  of  Inflammation、２０１１年、論文８９１７５２）。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、ニューロンにおけるアルデヒド媒介性細胞死を予防する。さらに、本明細書に記載の化合物は、広範囲の炎症促進性サイトカインをダウンレギュレートし、かつ／または抗炎症性サイトカインをアップレギュレートするが、このことは本明細書に記載の化合物が、炎症性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症の処置に有用であることを示す。
【０３１４】
上で議論されている通り、開示されている組成物は、黄斑変性、ならびにその病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するために、被験体に投与されうる。Ａ２Ｅの蓄積によって特徴付けられる、他の疾患、障害、または状態が同様に処置されうる。
【０３１５】
一実施形態では、Ａ２Ｅの形成を低減する化合物が、被験体に投与される。例えば、本化合物は、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応に関してＰＥと競合することができ、それにより、形成されるＡ２Ｅの量を低減し得る。別の実施形態では、Ａ２Ｅの蓄積を防止する化合物が、被験体に投与される。例えば、本化合物は、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応に関して、ＰＥとかなり首尾よく競合し、Ａ２Ｅが形成されない。
【０３１６】
処置される個体は、３つの群に分類される：（１）目視検査および／もしくは網膜電図検査によって決定される視覚的欠陥（これらに限定されないが、暗順応、コントラスト感度および明瞭度を含む）、ならびに／またはドルーゼンの蓄積、組織萎縮および／もしくはリポフスチン蛍光に関して、網膜およびＲＰＥ組織の眼底検査（fundoscopic  examination）によって示される網膜の健康状態に基づくと、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態であると臨床的に診断される者、（２）黄斑変性疾患の発症前にあるが、同一尺度のいずれかまたはすべてにおける異常な結果に基づいてリスクがあると考えられる者、ならびに（３）発症前であるが、黄斑変性疾患の家族歴、および／あるいは疾患と関連する１つもしくは複数のアレルまたは多形を示す遺伝子型判定結果に基づいて、遺伝的にリスクがあると考えられる者。組成物は、１か月、１週または１日当たり、１回または複数回、局所にまたは全身に投与される。投与量は、ある場合、暗順応における視覚性能における副作用を回避するよう選択されうる。処置は、少なくとも１か月間、３か月間、６か月間もしくは１２か月間、またはそれよりも長い期間、継続される。患者は、安全性および有効性を評価するために、１か月間、３か月間、６か月間もしくは１２か月間、またはそれよりも長い間隔で試験されうる。有効性は、上記の視覚性能および網膜の健康状態を検査することにより測定される。
【０３１７】
一実施形態では、被験体は、黄斑変性の症状を有すると診断されて、次いで開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、黄斑変性を発症するリスク（リスク要因には、喫煙歴、年齢、女性の性別および家族歴が含まれる）があると同定され得、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、両目に萎縮型ＡＭＤを有している場合があり、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、一方の目に滲出型ＡＭＤを有しているが、他方の目に萎縮型ＡＭＤを有している場合があり、次いで、開示した化合物が投与される。さらに別の実施形態では、被験体は、シュタルガルト病を有すると診断され得、次いで、開示した化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、その病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態の症状を有すると診断され、次いで、化合物が投与される。別の実施形態では、被験体は、その病因にＡ２Ｅおよび／またはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を発症するリスクがあると同定され得、次いで、開示した化合物が投与される。一部の実施形態では、化合物は、予防的に投与される。一部の実施形態では、被験体は、網膜の損傷が明らかとなる前に、疾患を有すると診断されている。例えば、被験体は、ＡＢＣＡ４に関する遺伝子変異を担持することが見出されており、任意の眼科的兆候が明白になる前に、シュタルガルト病のリスクにあると診断されており、または被験体は、被験体が視力に関してなんらかの影響を自覚する前に、黄斑変性を示す早期黄斑変化を有することが見出されている。一部の実施形態では、ヒト被験体は、黄斑生成（macular  generation）の処置または予防を必要としていることを知っている場合がある。
【０３１８】
一部の実施形態では、被験体は、黄斑変性の程度がモニターされうる。被験体は、例えば、眼検査、散瞳検査（dilated  eye  examination）、眼底検査、視力検査および／または生検による種々の方法でモニターされうる。モニタリングは、種々の時間で行うことができる。例えば、被験体は、化合物が投与された後にモニターされうる。モニタリングは、化合物の最初の投与後、例えば、１日間、１週間、２週間、１か月間、２か月間、６か月間、１年間、２年間、５年間、または任意の他の期間、行うことができる。被験体は、繰り返しモニターすることができる。一部の実施形態では、化合物の用量は、モニタリングに応じて、変更することができる。
【０３１９】
一部の実施形態では、開示した方法は、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／も
しくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するための他の方法、例えば光線力学療法と組み合わせてもよい。例えば、患者は、１つもしくは複数の疾患または障害に対する、１つよりも多い療法により処置されうる。例えば、患者は、一方の目が萎縮型のＡＭＤに罹患しており、このＡＭＤは、本発明の化合物により処置され、他方の目が滲出型のＡＭＤを罹患しており、このＡＭＤは、例えば、光線力学療法により処置される。
【０３２０】
一部の実施形態では、黄斑変性、またはその病因にＡ２Ｅおよび／もしくはリポフスチンの蓄積が関与する網膜疾患の他の形態を処置または予防するための化合物は、長期間、投与されてもよい。化合物は、毎日、１日１回よりも多く、１週間に２回、１週間に３回、毎週、２週間毎、１か月毎、２か月毎、半年毎、１年毎、および／または２年毎、投与されうる。
【０３２１】
多様な細胞機能を有する生物活性シグナル伝達分子である、スフィンゴシン１−リン酸は、小胞体酵素であるスフィンゴシン１−リン酸リアーゼによって、不可逆的に分解され、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールおよびホスホエタノールアミンを生じる。ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、ＪＮＫ依存経路を介して、複数の細胞タイプにおいて、細胞骨格再構築、脱離およびアポトーシスを引き起こすことが実証されている。Biochem  Biophys  Res  Commun.  ２０１２年７月２０日；４２４巻（１号）：１８〜２１頁を参照。これらの知見および関連するα，β−不飽和アルデヒドの公知の化学的性質は、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールが追加の細胞構成成分と相互作用する可能性を喚起する。ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、デオキシグアノシンおよびＤＮＡと容易に反応して、環式１，Ｎ（２）−デオキシグアノシン付加体のジアステレオ異性体である、３−（２−デオキシ−β−ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８Ｒ−ヒドロキシ−６Ｒ−トリデシルピリミド［１，２−ａ］プリン−１０（３Ｈ）オンおよび３−（２−デオキシ−β−ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８Ｓ−ヒドロキシ−６Ｓ−トリデシルピリミド［１，２−ａ］プリン−１０（３Ｈ）オンを生成することが示された。これらの知見により、スフィンゴシン１−リン酸リアーゼによって内生的に産生されたｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセナールは、変異誘発性の帰結を潜在的に有するＤＮＡ形成性アルデヒドに由来するＤＮＡ付加体と直接反応することが実証される。
【０３２２】
４−ヒドロキシ酪酸尿症またはガンマ−ヒドロキシ酪酸尿症としても公知の、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（ＳＳＡＤＨＤ）は、ＧＡＢＡ代謝の最も一般的な常染色体性劣性遺伝障害であり（Vogelら、２０１３年）、幼児期における発達遅延および緊張低下、ならびに青年期および成人期における重症な表出性言語障害および強迫性障害の表現型を呈する。てんかんは、通常、全身性強直性間代性発作として、患者の半分に起こるが、時として、アブサンス発作およびミオクローヌス発作が起こる（Pearlら、２０１４年）。青年期および成人期において、３分の２よりも多い患者が、身体障害となる恐れのある、神経精神病学的問題（すなわち、ＡＤＨＤ、ＯＣＤおよび攻撃性）を呈する。代謝的に、神経調節性モノカルボン酸である、主要な抑制性神経伝達物質、ＧＡＢＡおよびガンマ−ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）の蓄積がある（SneadおよびGibson、２００５年）。さらに、この障害に特有のいくつかの他の中間体が、患者および対応するネズミモデルの両方において検出されている。ＧＡＢＡ−トランスアミナーゼの不可逆性阻害剤である、ビガバトリン（ＶＧＢ；γ−ビニル−ＧＡＢＡ）は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼを阻害することによって、ＧＡＢＡがＧＨＢに変換されるのを阻止するので、ＳＳＡＤＨ欠乏症の処置に対する論理的な選択である。転帰は様々であり、選択された患者では、処置は、悪化をもたらした（Good、２０１１年；Pellock、２０１１年；Escaleraら、２０１０年；Casaranoら、２０１１年；Maternら、１９９６年；Al-Essaら、２０００年）。ＳＳＡＤＨ欠乏症の標的療法は、依然として当てにならず、介入は姑息的である。
【０３２３】
上で議論されている通り、本開示の化合物は、炎症性障害を処置するために使用される。一部の実施形態では、本化合物は、全身性炎症性障害を処置するために、被験体に治療有効量で投与される。一部の実施形態では、全身性炎症性障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬、痙攣性結腸を含むＩＢＳ（過敏性腸症候群または痙攣性結腸）、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、アテローム性動脈硬化症、乾癬性関節炎、肺動脈性高血圧症、ピリドキシン依存性てんかん、アトピー性皮膚炎、酒さ、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、敗血症、好酸球性食道炎、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、線維性腎疾患、慢性好酸球性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、子癇前症（pre-clampsia）、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、女性受精能の低下、精子生存率および運動性の低下、またはシクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎である。
【０３２４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、全身性疾患、障害または状態を処置するために使用される。一部の実施形態では、全身性疾患、障害または状態は、軽鎖沈着症、ＩｇＡ腎症、末期腎疾患、痛風、偽痛風、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、外傷性脳損傷、騒音誘発性難聴、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、子宮平滑筋腫、サルコイドーシスまたは慢性腎疾患である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３２５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３２６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３２７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、クローン病を処置するために有効な量で投与される。
【０３２８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３２９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、乾癬を処置するために有効な量で投与される。
【０３３０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）または痙攣性結腸を処置するために有効な量で投与される。
【０３３１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、強直性脊椎炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３３２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、骨粗鬆症を処置するために有効な量で投与される。
【０３３３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、関節リウマチ（ＲＡ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３３４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、乾癬性関節炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３３５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３３６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）を処置するために有効な量で投与される。
【０３３７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アテローム性動脈硬化症を処置するために有効な量で投与される。
【０３３８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、乾癬性関節炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３３９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、肺動脈性高血圧症を処置するために有効な量で投与される。
【０３４０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ピリドキシン依存性てんかんを処置するために有効な量で投与される。
【０３４１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アトピー性皮膚炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３４２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、酒さを処置するために有効な量で投与される。
【０３４３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３４４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３４５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ループス腎炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３４６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、敗血症を処置するために有効な量で投与される。
【０３４７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、好酸球性食道炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３４８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３４９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、線維性腎疾患を処置するために有効な量で投与される。
【０３５０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、慢性好酸球性肺炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３５１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、外因性アレルギー性肺胞炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３５２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、子癇前症を処置するために有効な量で投与される。
【０３５３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、子宮内膜症を処置するために有効な量で投与される。
【０３５４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３５５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、女性受精能の低下を処置するために有効な量で投与される。
【０３５６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、精子生存率および運動性の低下を処置するために有効な量で投与される。
【０３５７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、シクロホスファミド誘発性出血性膀胱炎を処置するために有効な量で投与される。
【０３５８】
一部の実施形態では、炎症性障害は、眼の炎症性障害である。一部の実施形態では、眼の炎症性障害は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）、春季カタル（ＶＫＣ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ疾患、非感染性前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、汎ぶどう膜炎、術後眼痛および炎症である。
【０３５９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、放射状角膜切開術後の角膜線維症の予防、外傷もしくは発赤剤への曝露後の角膜線維症の予防、または感染後の角膜線維症の予防に有効な量で投与される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を処置するために有効な量で投与される。一部の実施形態では、処置のための糖尿病性黄斑浮腫は、非臨床的に深刻な黄斑浮腫（非ＣＳＭＥ）である。一部の実施形態では、処置のための糖尿病性黄斑浮腫は、臨床的に深刻な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）である。
【０３６０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、原発性基礎障害に続発しうる眼の障害である、汎ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、および非感染性ぶどう膜炎を含めたぶどう膜炎を処置するのに有効な量で投与される。ぶどう膜炎が時として関連している障害のうちのいくつかは、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、ライム病、サルコイドーシスおよび乾癬である。ぶどう膜炎は、虹彩、毛様体および脈絡膜の炎症である。ぶどう膜炎は、かすみ目；暗い浮遊性の斑点（「浮遊物」）が見えること；眼痛；目の赤み；および光への感受性（光恐怖症）に関連する。ぶどう膜炎の治療の標準的方針は、局所コルチコステロイドであり、一部の例では、拡張剤、例えば（such）シクロペントレートまたは免疫調節剤である。
【０３６１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）または春季カタル（ＶＫＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３６２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３６３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３６４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アレルギー性結膜炎（ＡＣ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３６５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アレルギー性結膜炎を伴うドライアイ疾患を処置するために有効な量で投与される。
【０３６６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、術後眼痛および炎症を処置するために有効な量で投与される。
【０３６７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、放射状角膜切開術後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０３６８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、外傷後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０３６９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、感染後の角膜線維症を予防するために有効な量で投与される。
【０３７０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するために有効な量で投与される。
【０３７１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、軽鎖沈着症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ＩｇＡ腎症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、末期腎疾患を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、痛風を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、偽痛風を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、糖尿病性腎症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、糖尿病性神経障害を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、外傷性脳損傷を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３７９】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、騒音誘発性難聴を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８０】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、アルツハイマー病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８１】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、パーキンソン病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８２】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、ハンチントン病を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８３】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、筋萎縮性側索硬化症を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８４】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、原発性胆汁性肝硬変を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８５】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、原発性硬化性胆管炎を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８６】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、子宮平滑筋腫を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、サルコイドーシスを処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８８】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、慢性腎疾患を処置および／または予防するために有効な量で投与される。
【０３８９】
薬学的に許容される組成物
本発明の方法による化合物および組成物は、上で提示されている障害を処置する、またはその重症度を低下させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて、被験体毎に様々である。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投薬単位形態（dosage  unit  form）で好ましくは製剤化される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書において使用する場合、処置される患者に適切な、薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含めた、種々の因子に依存する。
【０３９０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染の重症度に応じて、経口で、直腸に、非経口で、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉剤・散剤（powder）、軟膏またはドロップ剤によって）口腔に、経口または鼻用スプレーとしてなどにより、ヒトおよび他の動物に投与されうる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、１日当たり、被験体の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日に１回または複数回、経口または非経口投与されて、所望の治療効果が得られる。
【０３９１】
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含むことができる。
【０３９２】
注射用調製物、例えば、注射用の滅菌の水性または油性の懸濁剤を、適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する、公知の技術に従って製剤化することができる。注射用滅菌調製物は、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、注射用滅菌液剤、懸濁剤またはエマルジョンとすることもできる。用いられうる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射剤の調製に使用される。
【０３９３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解または分散することができる、滅菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０３９４】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢にすることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい、結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成されうる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶性形態に依存しうる。あるいは、非経口で投与される化合物の形態の吸収の遅延は、油状ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することにより調製される。皮下用デポー製剤はまた、ヒアルロニダーゼを用いて調製される。
【０３９５】
直腸または膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適当な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる、好ましくは坐剤である。
【０３９６】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤・散剤（powder）および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）増量剤もしくはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含みうる。
【０３９７】
また、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物が増量剤として用いられてもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、および医薬製剤化分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を任意選択で含有してもよく、有効成分（複数可）のみ放出する、または腸管のある特定の部分において、任意選択で遅れて、優先的に有効成分（複数可）を放出する組成物のものとすることもできる。使用することができる埋め込み式組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。また、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物が増量剤として用いられてもよい。
【０３９８】
上記の通り、活性化合物はまた、１種または複数種の賦形剤を含むマイクロ封入化形態とすることができる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤化分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混和することができる。このような剤形はまた、通常の実行の通り、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、打錠用滑沢剤、および他の打錠用助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を任意選択で含有してもよく、有効成分（複数可）のみ放出する、または腸管のある特定の部分において、任意選択で遅れて、優先的に有効成分（複数可）を放出する組成物のものとすることもできる。使用することができる埋め込み式組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０３９９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤・散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下、薬学的に許容されるキャリア、および必要な任意の保存剤、または必要な場合にはバッファと混和される。眼科用製剤、点耳薬および点眼薬もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図しており、経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分配することにより作製されうる。吸収増強剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０４００】
本発明の化合物はまた、局所に、例えば、目に直接的に、例えば、点眼薬または眼科用軟膏として投与することができる。点眼薬は、典型的には、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、および目に安全に適用することができるキャリアを含む。例えば、点眼薬は、等張液の形態であり、溶液のｐＨは、目の刺激がないように調整される。多くの場合、上皮バリアは、目への分子の浸透を妨げる。したがって、大部分の現在使用される眼科用薬物は、なんらかの形態の浸透増強剤が補充されている。これらの浸透増強剤は、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く（Burstein、１９８５年、Trans  Ophthalmol  Soc  U  K  １０４巻（Ｐｔ４）：４０２〜９頁；Ashtonら、１９９１年、J  Pharmacol  Exp  Ther  ２５９巻（２号）：７１９〜２４頁；Greenら、１９７１年、Am  J  Ophthalmol  ７２巻（５号）：８９７〜９０５頁）。最も一般に使用される浸透増強剤は、微生物汚染に対する保存剤としても働く塩化ベンザルコニウムである（Tangら、１９９４年、J  Pharm  Sci  ８３巻（１号）：８５〜９０頁；Bursteinら、１９８０年、Invest  Ophthalmol  Vis  Sci  １９巻（３号）：３０８〜１３頁）。塩化ベンザルコニウムは、典型的には、０．０１〜０．０５％の最終濃度となるよう添加される。
【０４０１】
用語「生物学的試料」には、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液、またはそれらの抽出物が含まれる。
【０４０２】
併用療法
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために、通常、投与される追加の治療剤は、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与されてもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために、通常、投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切なもの」として公知である。
【０４０３】
ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０４０４】
追加の治療剤は、複数回投与量レジメンの一部として、提供される併用療法とは個別に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数回投与量レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に供給されうる。
【０４０５】
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の組合せは、個別の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一の単位剤形で一緒に投与されてもよい。
【０４０６】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常、投与される量以下である。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常、存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０４０７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は式Ｉの化合物と一緒に投与されてもよく、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与されてもよい。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大で５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前または１８時間前に投与されてもよい。他の実施形態では、式Ｉの化合物は、治療剤の最大で５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後または１８時間後に投与されてもよい。
【０４０８】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている障害を処置する方法であって、提供される化合物またはその組成物を追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、追加の治療は、処置されている障害の標準治療である。
【０４０９】
本明細書で使用する場合、用語「標準治療」とは、ある特定のタイプの疾患に対する適切な処置として、医療専門家により受け入れられており、医療従事者により幅広く使用されている処置を指す。最良実施、標準医療および標準治療法としても公知である。当業者は、本明細書に記載されている障害の処置のための、標準治療処置プロトコールを認識する。
【０４１０】
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、障害または状態の処置を必要としている患者に、式Ｉの化合物および１種または複数種の追加の治療剤を投与することによる、炎症性疾患、障害または状態を処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤とすることができ、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブから選択される抗炎症剤、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど、メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、「抗ＴＮＦ」剤、例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤、例えば、トファシチニブ、抗体、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））または「抗ＩＬ−６」剤、例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））を含む。
【０４１１】
一部の実施形態では、本発明は、アレルギー性結膜炎の処置を必要としている患者においてアレルギー性結膜炎を処置する方法であって、患者に、提供される化合物またはその組成物を、アレルギーまたは少なくとも１つのアレルギー関連症状を処置するのに有用な追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、追加の治療剤は抗ヒスタミン薬である。一部の実施形態では、抗ヒスタミン薬は、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ）、テルフェナジン（Ｓｅｌｄａｎｅ）、トリプロリジン（Ｚｙｍｉｎｅ）、ブロムフェニラミン（Ｌｏｄｒａｎｅ）、クロルフェニラミン（Ｃｈｌｏｒ−Ｔｒｉｍｅｔｏｎ）、セチリジン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、プロメタジン、ロラタジン（loratedine）（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）、デスロラタジン（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ）、クレマスチン（Ａｌｌｅｒｈｉｓｔ）、レボセチリジン（Ｘｙｚａｌ）またはヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ）から選択される。
【０４１２】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗アレルギー剤である。このような抗アレルギー剤は、当分野で周知であり、抗炎症性鼻噴霧剤、点眼薬、鼻充血除去薬（例えば、オキシメタゾリン、フェニレフリンまたはシュードエフェドリン）および免疫療法（例えば、アレルギーショット）を含む。このような薬剤には、肥満細胞阻害剤（例えば、クロモリンナトリウム）およびロイコトリエン阻害剤（例えば、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）が含まれる。一部の実施形態では、追加の治療剤は、セチリジン（例えば、セチリジン眼科溶液剤であるＺｅｒｖｉａｔｅ）である。
【０４１３】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ロイコトリエン阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤、転写因子の核内受容体ファミリーのモジュレーター、ＨＳＰ９０阻害剤、アデノシン受容体（Ａ２Ａ）アゴニスト、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、Ａｘｌキナーゼのモジュレーターまたはそれらの組合せである。
【０４１４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ロイコトリエン阻害剤である。一部の実施形態では、ロイコトリエン阻害剤は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、ジロートンまたはそれらの組合せである。
【０４１５】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤである。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナイオキセン（naioxen）、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブまたはそれらの組合せである。
【０４１６】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ステロイドである。一部の実施形態では、ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、トリアムシノロン（triacmcinolone）、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグである。
【０４１７】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、とりわけ、ＪＡＫ、Ｓｙｋ、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ＭＡＰＫ、ＰＩ−３ＫまたはＲｉｐｋ２を含めた、上記のキナーゼの阻害剤である。一部の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ルキソリチニブ、トファシチニブ、オクラクチニブ（ｏｃｌａｃｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ、ガノチニブ（ｇａｎｏｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ、フェドラチニブ、ベンタマピモド（ｂｅｎｔａｍａｐｉｍｏｄ）、Ｄ−ＪＮＫＩ−１（ＸＧ−１０２、ＡＭ−１１１）、ポナチニブ、ＷＥＨＩ−３４５、ＯＤ３６、ＧＳＫ５８３、イデラリシブ、コパンリシブ、タセリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、ウムブラリシブ（umbralisib）、ダクトリシブ、ＣＵＤＣ−９０７、エントスプレチニブ、フォスタマチニブまたはそれらの組合せである。
【０４１８】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、とりわけ、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２の阻害剤を含む受容体キナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、受容体キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、トラスツズマブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ペルツズマブ、またはそれらの組合せである。
【０４１９】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、とりわけ、ＰＰＡＲ、ＲＸＲ、ＦＸＲまたはＬＸＲの阻害剤を含む、転写因子の核内受容体ファミリーのモジュレーターである。一部の実施形態では、阻害剤は、ピオグリタゾン、ベキサロテン、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、フェキサラミン、ヒポコラミド（ｈｙｐｏｃｈｏｌａｍｉｄｅ）、またはそれらの組合せである。
【０４２０】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、Ｈｓｐ９０阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０またはそれらの組合せである。
【０４２１】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、アデノシン受容体（Ａ２Ａ）アゴニストである。一部の実施形態では、アデノシン受容体アゴニストは、とりわけ、参照により本明細書に組み込まれている、ＵＳ９，０６７，９６３に開示されている。一部の実施形態では、アデノシン受容体アゴニストは、ＬＮＣ−３０５０、ＬＮＣ−３０１５、ＬＮＣ−３０４７、ＬＮＣ−３０５２またはそれらの組合せである。
【０４２２】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）である。一部の実施形態では、ＤＭＡＲＤＳは、とりわけ、トシリズマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、ゴリムマブ、ウテスキヌマブまたはそれらの組合せである。
【０４２３】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤である。一部の実施形態では、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、アプレミラスト、クリサボロール、ピクリミラスト、ドロタベリン、イブデュラスト、ロフルミラスト、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、またはそれらの組合せである。
【０４２４】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、好中球エラスターゼ阻害剤である。一部の実施形態では、好中球エラスターゼ阻害剤は、とりわけ、シベレスタットである。
【０４２５】
一部の実施形態では、第２の治療剤は、Ａｘｌキナーゼのモジュレーターである。一部の実施形態では、Ａｘｌキナーゼのモジュレーターは、ベムセンチニブ（ＢＧＢ３２４またはＲ４２８）、ＴＰ−０９０３、ＬＹ２８０１６５３、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ＭＧＣＤ２６５、ＡＳＰ２２１５、カボザンチニブ（ＸＬ１８４）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９／ＸＬ８８０）またはＳＧＩ−７０７９である。一部の実施形態では、Ａｘｌキナーゼのモジュレーターは、ＡＸＬを標的とするモノクローナル抗体（例えば、ＹＷ３２７．６Ｓ２）またはＡＸＬデコイ受容体（例えば、ＧＬ２Ｉ．Ｔ））またはグレサチニブ、メレスチニブまたはデュアルＦｌｔ３−Ａｘｌ阻害剤、例えば、ギルテリチニブである。
【０４２６】
本発明の態様のそれぞれの特徴はすべて、必要な変更を加えて、他のすべての態様に適用する。
【０４２７】
本明細書に記載の本発明が、一層完全に理解されうるよう、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本発明を決して限定するものとして解釈されるものではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０４２８】
例示
以下の実施例に示されている通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的な方法、および当業者に公知の他の方法が、すべての化合物、ならびに本明細書に記載のこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用されうることが理解される。
【０４２９】
一般手順
粉末Ｘ線回折パターンは、２つの機器、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計のどちらか一方で収集した。
【０４３０】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計で収集した粉末Ｘ線回折パターンの場合、以下のパラメーターを使用した。粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動試料位置調整用レーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ二次元領域検出器を使用して収集した。Ｘ線レンズは、０．３ｍｍのピンホールコリメーターに接続した単一のゲーベル多層膜ミラー（multilayer  mirror）を含んだ。この機器は、認証済みコランダム標準品（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して性能確認する。ビーム発散（例えば、試料に対するＸ線ビームの有効サイズ）は、約４ｍｍであった。３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲をもたらす２０ｃｍの試料−検出器間距離で、θ−θ連続走査モードを使用した。通常、試料は、Ｘ線ビームに対し１２０秒間、曝露させる。データ収集に使用したソフトウェアは、ＸＰ／２０００  ４．１．４３用のＧＡＤＤＳであり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用して、データを解析して提示した。
【０４３１】
周囲条件：周囲条件下で処理した試料は、粉砕することなく、得られたままの粉末を使用して、平板検体として調製した。平らな表面を得るため、約１〜２ｍｇの試料をガラス製スライドに軽く押圧した。非周囲条件：非周囲条件下で処理した試料を、熱伝導性化合物と共にシリコンウェハ上にマウントした。次に、試料を２０℃／分で適切な温度まで加熱し、続いてデータ収集を開始する前に、１分間、等温状態に保持した。
【０４３２】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計で収集した粉末Ｘ線回折パターンの場合、以下のパラメーターを使用した。Ｃｕ  Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーターおよびＶ４の発散および受信スリット、ＧｅモノクロメーターおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、粉末Ｘ線回折パターンを収集した。この機器は、認証済みコランダム標準品（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して性能確認する。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用して、データを解析して提示した。試料は、得られた粉末をそのまま使用して、平板検体として周囲条件下で処理した。試料は、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハに切込みを入れた空洞に緩やかに充填した。試料を、分析中、それ自体の平面内で回転させた。データ収集の詳細は、以下である：Ａ）角度範囲：２〜４２°  ２θ；Ｂ）ステップサイズ：０．０５°  ２θ；およびＣ）収集時間：０．５秒／ステップ。
【０４３３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、オートサンプラーを装備し、ＤＲＸ４００コンソールによって制御したＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ機器で収集した。標準Ｂｒｕｋｅｒ搭載実験を使用して、Ｔｏｐｓｐｉｎ  ｖ１．３で実行するＩＣＯＮ−ＮＭＲ  ｖ４．０．７を使用して、自動化した実験を取得した。非ルーチン分光法の場合、データは、Ｔｏｐｓｐｉｎ単独使用により取得した。試料は、特に明記しない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中で調製した。オフライン分析は、ＡＣＤ  Ｓｐｅｃｔｒｕｓプロセッサ２０１４を使用して実施した。
【０４３４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、５０位置オートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００で収集した。熱容量の較正はサファイアを使用して実施し、エネルギーおよび温度の較正は、認証済みインジウムを使用して実施した。通常、ピンホール付きアルミニウム製パン中の０．５〜３ｍｇの各試料を、２５℃から３００℃まで、１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを試料上で維持した。温度変調ＤＳＣは、２℃／分の基礎加熱速度、および６０秒（期間）ごとの±０．３１８℃（振幅）となる温度調整パラメーターを使用して実施した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９４およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用して解析した。
【０４３５】
熱重量分析（ＴＧＡ）データは、１６位置オートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡで収集した。この機器は、認証済みアルメルおよびニッケルを使用して温度較正した。通常、予め風袋測定したアルミニウム製ＤＳＣパン上に５〜１０ｍｇの各試料を載せ、周囲温度から３５０℃まで、１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分の窒素のパージを試料上に維持した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．５．０．２５６およびＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であり、データは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用して解析した。
【０４３６】
（実施例Ａ）
化合物Ａの一般調製
【化２５】
2020511461.tif 000039
表題化合物は、以下、およびその全体が参照により本明細書に組み込まれている、第’５００号公報中に記載されているステップおよび中間体（例えば、スキーム１）に従って調製した。
【化２６】
2020511461.tif 000040
【０４３７】
ステップ１：中間体Ａ−１の合成
２Ｌの丸底フラスコに、エタノール（２２０ｍＬ）およびピリジン（３１ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を投入し、得られた溶液を、窒素下、温和なかき混ぜ速度で撹拌した。この溶液に、ブロモピルビン酸エチル（７６．６ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を、遅い安定液流で添加した。反応混合物を６５±５℃で２時間、撹拌した。
【０４３８】
ステップ２：中間体Ａ−２の合成
実施例１における２時間の撹拌時間の完了時に、反応混合物を１８〜２２℃にゆっくりと冷却した。フラスコに３回、真空パージして、この時点で、長いプラスチック製漏斗を使用して、２−アミノ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（ＡＣＢ）（５０．０ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を固体として、反応フラスコに直接、添加した。ピリジン（６４．０ｇ、８０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔＯＨすすぎ液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下、８０±３℃で約１６時間（一晩）、加熱し、この時点で、ＨＰＬＣ分析により、反応は効果的に完了したことが示された。
【０４３９】
ステップ３：中間体Ａ−３の合成
実施例２からの反応混合物を約７０℃に冷却し、２Ｌの反応フラスコに滴下漏斗を使用して、モルホリン（７６．０ｇ、８７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２．５時間、８０±２℃で加熱し、この時点で、反応は、ＨＰＬＣ分析により完了していると考えられた（Ａ−３の面積％の増加が停止している）。クエンチ、後処理および単離のために、反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。
【０４４０】
ステップ４：中間体Ａ−３の単離
２Ｌの反応フラスコに、滴下漏斗を使用して、３０〜６０分間かけて水（６００ｇ）を投入し、添加速度を調整し、冷却浴を使用することにより、温度を１５℃未満に維持した。反応混合物を１０〜１５℃でさらに４５分間、撹拌し、次いで、ブフナー漏斗を使用する濾過によって、粗製Ａ−３を単離した。ケーキを水（１００ｍＬ×４）で洗浄して、各回、ケーキに水を浸透させた後、真空を適用した。ケーキを空気乾燥して、粗製Ａ−３をほぼ乾燥した茶色固体として得た。ケーキを２Ｌの反応フラスコに戻し、ヘプタン（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）を添加し、混合物を３０〜６０分間、７０±３℃に加熱した。スラリーを０〜５℃に冷却し、真空下で濾過することにより単離した。Ａ−３を真空下、および３５±３℃で一晩（１６〜１８時間）、真空乾燥オーブン中で乾燥して、Ａ−３を、暗緑色固体として得た。
【０４４１】
ステップ５：化合物Ａの合成
２Ｌの丸底フラスコにメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液を２００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を、氷浴を使用して、０〜５℃に冷却した。
【０４４２】
５００ｍＬのフラスコ（磁気撹拌）に、実施例４からのＡ−３を２２．８グラムおよびＴＨＦ（３６５ｍＬ）を投入し、撹拌して溶解し、次いで、２Ｌの反応フラスコ上の滴下漏斗に移した。反応フラスコに５．７５時間かけてＡ−３溶液を滴下添加し、添加全体を通じて、反応フラスコの温度を０〜５℃の間に維持した。添加の終了時点で、フラスコの内容物を０〜５℃でさらに１５分間、撹拌し、次いで、冷却浴を除去して、反応物を周囲温度で一晩、撹拌した。
【０４４３】
フラスコを氷浴中で冷却し、反応混合物にＥｔＯＨ（３９．５ｇ、８５７ｍｍｏｌ）を滴下添加することにより、反応混合物を注意深くクエンチし、添加の経過の間、反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。次いで、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（水４１５ｍＬ中に８４．７ｇのＮＨ４Ｃｌ）を注意深く添加し、混合物を約３０分間、温和なかき混ぜ下で撹拌し、次いで、分液漏斗に移して、層を分離した。固体が、水相中に存在し、そこで、ＨＯＡｃ（１２．５ｇ）を添加し、内容物を穏やかに回転させ、下部にほぼ均一な水相を得た。下部の水層を２Ｌの反応フラスコに移して戻し、２−メチルＴＨＦ（５０ｍＬ）と共に約１５分間、温和なかき混ぜ下で撹拌した。元の上部の有機層を≦４０℃、ロータリーエバポレーターを使用し、必要な場合、真空下で、約４０ｍＬに体積を低下させた。分液漏斗中の相を分離し、上部の２−ＭｅＴＨＦ相を生成物の残留物と合わせ、５００ｍＬのフラスコに移して、約２５ｍＬの体積に真空蒸留した。この残留物に、２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、約５０ｍＬの体積になるように蒸留した。粗製化合物Ａ溶液を２−ＭｅＴＨＦ（１２５ｍＬ）で希釈し、５〜１０℃に冷却し、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水性）（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、周囲温度に戻るように、混合物を３０分間、撹拌した。ヘプタン（４０ｍＬ）を投入し、反応混合物をさらに１５分間、撹拌し、次いで、分液漏斗に移して層を分離した。下部の水性生成物層を追加のヘプタン（３５ｍＬ）で抽出し、次いで、下部の水相を、機械式撹拌機を備えた１Ｌの反応フラスコに移し、混合物を５〜１０℃に冷却した。合わせた有機層を廃棄した。２５％  ＮａＯＨ（水性）の溶液を調製し（ＮａＯＨ、４７ｇ、水２００ｍＬ）、１Ｌの反応フラスコにゆっくりと添加して、ｐＨを６．５〜８．５の範囲にした。
【０４４４】
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、この混合物を一晩、撹拌した。この混合物を分液漏斗に移し、下部相を廃棄した。上部の有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、上部の有機生成物層をロータリーエバポレーターで体積を低下させ、粗製化合物Ａを、暗色油状物として得、これは、数分以内に固化した。粗製化合物ＡをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（２３ｇ）のプラグにより濾過し、３／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いて、すべての化合物Ａが溶出するまで（約４２０ｍＬが必要であった）溶出し、化合物Ａの暗着色物の大部分を除去した。溶媒を真空中で除去して、１４．７ｇの化合物Ａを黄褐色固体として得た。化合物ＡをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、７／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃから３／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（合計１４００ｍＬ）の移動相グラジエントを使用する、シリカゲル（７２ｇ）のカラムにより溶出した。化合物Ａを含有している溶媒画分を除去し、化合物ＡをＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０脱色炭（４．０ｇ）を含むフラスコ中で約１時間、撹拌した。フリット漏斗（fitted  funnel）を使用してセライトに通して混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで除去し、化合物Ａをヘプタン（１６０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）に７６℃で溶解した。均一な溶液を０〜５℃にゆっくりと冷却し、２時間、保持して、次いで、化合物Ａを濾過により単離した。最高の真空下、３５℃で５時間、真空オーブン中で乾燥した後、化合物Ａを白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：１００％（ＡＵＣ）。
【０４４５】
（実施例１）
化合物Ａの遊離塩基形態ＡおよびＢの調製
【化２７】
2020511461.tif 000041
化合物Ａは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、第’５００号公報の実施例１〜５に詳細に記載されている方法に従って調製する。
【０４４６】
化合物Ａの形態Ａ
化合物Ａの形態Ａは、以下の通り調製した。
【０４４７】
化合物Ａを、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１５ｍｌ）に溶解した。澄明な溶液を周囲条件でヘプタン（１３０ｍｌ）により処理した。得られた固体を濾過して空気乾燥した。
【０４４８】
得られた物質の特徴付けにより、非吸湿性の溶媒和されていない結晶形態Ａであることが実証された。
【０４４９】
上記の表１を、以下に再現し、これは、化合物Ａの形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表１−２】
2020511461.tif 000042
【０４５０】
図１は、化合物Ａの形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０４５１】
図２は、化合物Ａの形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０４５２】
化合物Ａの形態Ｂ
化合物Ａの形態Ｂは、以下の通り調製した。
【０４５３】
形態Ａ（直前に記載した通りに得た）を、周囲条件で、イソプロピルアルコール：シクロヘキサン（７００μｌ：７ｍｌ）の事前混合溶液で処理した。この試料を７５℃まで加熱して、７５℃で５分間、撹拌した。次に、この溶液を毎分０．３℃の速度で５℃まで冷却した。約１２時間、５℃で撹拌した後、一定分量をＸＲＰＤにより分析した。形態Ａが得られた。形態Ｂ（ＡＢ−１３２４−０９−２９）の種をこの試料に加えた。この試料を４日間、５℃で撹拌し、濾過後にＸＲＰＤにより分析した。
【０４５４】
得られた物質の特徴付けにより、わずかに吸湿性の溶媒和されていない結晶形態Ｂであることが実証された。
【０４５５】
上記の表２を、以下に再現し、これは、化合物Ａの形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表２−２】
2020511461.tif 000043
【０４５６】
図３は、化合物Ａの形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０４５７】
図４は、化合物Ａの形態ＢのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０４５８】
遊離塩基の競合的スラリー：
この一連の実験は、様々な溶媒および溶媒組合せを使用して行った。交差種添加実験（cross-seeding  experiment）を、ある範囲の温度で行い、形態Ａと形態Ｂとの間の関係を明確にする一助にした。
【０４５９】
手順：等量の形態ＡおよびＢ（重量／重量、合計２５ｍｇ）を添加することにより、２１種の交差種添加実験を行った。この混合物を室温で、所与の溶媒／系（約５体積、１２５μｌ）中でスラリーにし、次いで、指定温度（５℃、２５℃または５０℃）で７２時間、熟成させた。この固体を濾過して空気乾燥し、ＸＲＰＤによって分析した。２日後に、試料３および１５は完全に乾燥しており、追加分量のそれらの対応する溶媒を加えた（試料３には、２５０μｌを加え、試料１５には２４８．６μｌを加えた）。得られた固体をＸＲＰＤにより特徴付けた。これらの結果が、以下の表１４に示されている。
【表１４】
2020511461.tif 000044
【０４６０】
２つの無水形態（形態Ａおよび形態Ｂ）の競合的スラリーは、形態Ｂが、調査した条件下では最も安定な形態であることを示した。それにもかかわらず、形態Ａは、単離されると安定である。特定の形態の優位性は、溶媒および温度に依存する。形態Ａと形態Ｂとの間の遷移温度は、５０℃未満であり、このことは、特定の形態を単離するためには、特定の方法を開発して、これに従わなければならないことを意味する。
【０４６１】
５℃では、試料の大部分は、形態Ｂに転換した。シクロヘキサンからの試料は、形態Ａと形態Ｂとの混合物のままであった。２５℃では、試料のすべてが、形態Ｂに転換した。５０℃では、試料の大部分は、形態Ｂに転換した。アセトン：水１０％実験からの試料は、形態Ａと形態Ｂとの混合物のままであった。トルエンからの試料は、形態Ａに転換した。考慮すべき一側面は、試料は、指定温度で３日間、インキュベートした後に分析したということである。長時間のインキュベーションは、形態Ｂの形成に有利になるようであり、このことは、形態Ｂの形成は、速度論因子により誘導されることを示唆しており、転じて、保持時間は、結晶化の進展の間に考慮すべき重要なパラメーターであることを意味する。２つの形態間のモノトロピー関係またはエナンチオトロピー関係を確立することができなかった。純粋な形態Ａまたは純粋な形態Ｂのどちらか一方が、この実験から単離される場合、この形態が、安定状態のままであり、もう一方には転換しない。しかし、形態Ａが、長時間のインキュベーションの間に溶媒媒体中に残留する場合、形態Ａは形態Ｂに転換する。
【０４６２】
（実施例２）
化合物１の形態ＡおよびＢの調製
【化２８】
2020511461.tif 000045
化合物１の形態Ａ
化合物１の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０４６３】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、メタンスルホン酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、この溶液を周囲条件において、貧溶媒（ＴＢＭＥ、４ｍｌ）で処理した。冷却後に固体が得られなかった場合、貧溶媒の溶液を濾過して空気乾燥し、得られた固体を適切な技法によりさらに分析した。
【０４６４】
得られた物質の特徴付けにより、水和していない結晶形態Ａであることが実証された。
【０４６５】
上記の表３を、以下に再現し、これは、化合物１の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表３−２】
2020511461.tif 000046
【０４６６】
図５は、化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０４６７】
図６は、化合物１の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０４６８】
化合物１の形態Ｂ
化合物１の形態Ｂは、以下の通り調製した。
【０４６９】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を周囲条件でメタンスルホン酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、得られた固体を濾過して空気乾燥し、ＸＲＰＤによって分析した。この溶液を周囲条件において貧溶媒（ＴＢＭＥ、４ｍｌ）で処理した。周囲条件で４８時間撹拌した後、得られた固体を濾過して空気乾燥し、適切な技法によって分析した。
【０４７０】
得られた物質の特徴付けにより、水和形態の可能性があるわずかに吸湿性の結晶形態Ｂであることが実証された。
【０４７１】
上記の表４を、以下に再現し、これは、化合物１の形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表４−２】
2020511461.tif 000047
【０４７２】
図７は、化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０４７３】
図８は、化合物１の形態ＢのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０４７４】
（実施例３）
化合物２の形態ＡおよびＢの調製
【化２９】
2020511461.tif 000048
化合物２の形態Ａ
化合物２の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０４７５】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、ベンゼンスルホン酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、この溶液を周囲条件において貧溶媒（ＴＢＭＥ、４ｍｌ）で処理した。冷却後に固体が得られなかった場合、貧溶媒の溶液を濾過して空気乾燥し、得られた固体を適切な技法によりさらに分析した。
【０４７６】
得られた物質の特徴付けにより、わずかに吸湿性の水和していない形態Ａであることが実証された。
【０４７７】
上記の表５を、以下に再現し、これは、化合物２の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表５−２】
2020511461.tif 000049
【０４７８】
図９は、化合物２の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０４７９】
図１０は、化合物２の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０４８０】
化合物２の形態Ｂ
化合物２の形態Ｂは、以下の通り調製した。
【０４８１】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、ベンゼンスルホン酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、この溶液を周囲条件において貧溶媒（ＴＢＭＥ、４ｍｌ）で処理した。冷却後に固体が得られなかった場合、貧溶媒の溶液を濾過して空気乾燥し、得られた固体を適切な技法によりさらに分析した。次に、回収した固体の一定分量を１週間、４０℃／７５％ＲＨで保存し、ＸＲＰＤを分析した。
【０４８２】
この物質にはＸＲＰＤ分析しか行わなかった。
【０４８３】
上記の表６を、以下に再現し、これは、化合物２の形態Ｂについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表６−２】
2020511461.tif 000050
【０４８４】
図１１は、化合物２の形態ＢのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０４８５】
（実施例４）
化合物３の形態Ａの調製
【化３０】
2020511461.tif 000051
化合物３の形態Ａ
化合物３の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０４８６】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、硫酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、この溶液を周囲条件において貧溶媒（ＴＢＭＥ、４ｍｌ）で処理した。冷却後に固体が得られなかった場合、貧溶媒の溶液を濾過して空気乾燥し、得られた固体を適切な技法によりさらに分析した。
【０４８７】
得られた物質の特徴付けにより、わずかに吸湿性の水和していない形態Ａであることが実証された。
【０４８８】
上記の表７を、以下に再現し、これは、化合物３の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表７−２】
2020511461.tif 000052
【０４８９】
図１２は、化合物３の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０４９０】
図１３は、化合物３の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０４９１】
（実施例５）
化合物４の形態Ａの調製
【化３１】
2020511461.tif 000053
化合物４の形態Ａ
化合物４の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０４９２】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、トルエンスルホン酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、固体は得られず、次に、この溶液を４８時間、−２０℃でさらに冷却した。固体は得られず、この溶液を周囲条件でエバポレートし、その結果、ガム状物が得られた。このガム状物を５００μｌのヘプタンで処理し、２４時間、熟成させるために静置した（５０℃／室温）。この実験から固体が得られ、次に、この固体を濾過して空気乾燥し、適切な技法により分析した。
【０４９３】
得られた物質の特徴付けにより、結晶性の水和した可能性のある形態であることが実証された。
【０４９４】
上記の表８を、以下に再現し、これは、化合物４の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表８−２】
2020511461.tif 000054
【０４９５】
図１４は、化合物４の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０４９６】
図１５は、化合物４の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０４９７】
（実施例６）
化合物５の形態Ａの調製
【化３２】
2020511461.tif 000055
化合物５の形態Ａ
化合物５の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０４９８】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、塩酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、得られた固体を濾過して空気乾燥し、適切な技法によって分析した。
【０４９９】
得られた物質の特徴付けにより、水和したわずかに吸湿性の結晶形態Ａであることが実証された。
【０５００】
上記の表９を、以下に再現し、これは、化合物５の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表９−２】
2020511461.tif 000056
【０５０１】
図１６は、化合物５の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０５０２】
図１７は、化合物５の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０５０３】
（実施例７）
化合物６の形態Ａの調製
【化３３】
2020511461.tif 000057
化合物６の形態Ａ
化合物６の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０５０４】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、シュウ酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、固体は得られず、そして（wand）、この溶液を４８時間、−２０℃で冷却した。固体が冷却後に得られなかった場合、この溶液を貧溶媒（ＴＢＭＥ、５００μｌ）で処理した。２４時間後に固体が得られなかった場合、この溶液を周囲条件でエバポレートした。２４時間後に固体が得られ、適切な技法により分析した。
【０５０５】
得られた物質の特徴付けにより、結晶性の水和した形態Ａであることが実証された。
【０５０６】
上記の表１０を、以下に再現し、これは、化合物６の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表１０−２】
2020511461.tif 000058
【０５０７】
図１８は、化合物６の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０５０８】
図１９は、化合物６の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０５０９】
（実施例８）
化合物７の形態Ａの調製
【化３４】
2020511461.tif 000059
化合物７の形態Ａ
化合物７の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０５１０】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、１ｍｌ）に溶解した。この澄明な溶液をリン酸（１．０ｍｏｌ当量、ＴＨＦ中の保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。その酸の添加後、澄明な溶液を得て、所与の貧溶媒（ヘプタン）８ｍｌで処理した。この試料を一晩、撹拌した。試料を濾過し、周囲条件で空気乾燥し、適切な技法によって分析した。
【０５１１】
得られた物質の特徴付けにより、わずかに吸湿性の水和していない結晶形態Ａであることが実証された。
【０５１２】
上記の表１１を、以下に再現し、これは、化合物７の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表１１−２】
2020511461.tif 000060
【０５１３】
図２０は、化合物７の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０５１４】
図２１は、化合物７の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０５１５】
（実施例９）
化合物８の形態ＡおよびＢの調製
【化３５】
2020511461.tif 000061
化合物８の形態Ａ
化合物８の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０５１６】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、カンファースルホン酸（１．０ｍｏｌ当量、保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、この溶液を周囲条件において貧溶媒（ＴＢＭＥ、４ｍｌ）で処理した。冷却後に固体が得られなかった場合、貧溶媒の溶液を濾過して空気乾燥し、得られた固体を適切な技法によりさらに分析した。
【０５１７】
得られた物質の特徴付けにより、結晶性の無水形態Ａであることが実証された。
【０５１８】
上記の表１２を、以下に再現し、これは、化合物８の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表１２−２】
2020511461.tif 000062
【０５１９】
図２２は、化合物８の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０５２０】
図２３は、化合物８の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０５２１】
（実施例１０）
化合物９の形態Ａの調製
【化３６】
2020511461.tif 000063
化合物９の形態Ａ
化合物９の形態Ａは、以下の通り調製した。
【０５２２】
化合物Ａを周囲条件でＥｔＯＨ（１０体積、５００μｌ）に溶解した。この溶液を５０℃まで加熱し、次に、酒石酸（１．０ｍｏｌ当量、保存溶液（１Ｍ）として添加）で処理した。冷却勾配は０．１℃／分で、５０℃から５℃まで適用した。２０時間後、固体は得られず、そして（wand）、この溶液を４８時間、−２０℃で冷却した。固体が冷却後に得られなかった場合、この溶液を貧溶媒（ＴＢＭＥ、５００μｌ）で処理した。２４時間後に固体が得られなかった場合、この溶液を周囲条件でエバポレートした。２４時間後に固体が得られ、適切な技法により分析した。
【０５２３】
得られた物質の特徴付けにより、結晶性の水和した形態Ａであることが実証された。
【０５２４】
上記の表１３を、以下に再現し、これは、化合物９の形態Ａについて観察されたＸ線回折ピークを示している。
【表１３−２】
2020511461.tif 000064
【０５２５】
図２４は、化合物９の形態ＡのＸＲＰＤパターンを図示する。
【０５２６】
図２５は、化合物９の形態ＡのＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡトレースを図示する。
【０５２７】
（実施例１１）
化合物１および３〜８に関する水溶解度研究
塩化合物１および３〜８の水溶解度研究は、較正曲線によって決定した。化合物１および３〜８はそれぞれ、５種の異なる濃度レベルで調製し（例えば、０．２５ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７５ｍＭ、１．０ｍＭおよび２．０ｍＭ）、各塩に関する較正曲線を、塩溶液濃度に対してＨＰＬＣ応答測定値をプロットして導いた。
【０５２８】
溶解度の決定は以下の通り行った。５０〜１００ｍｇの物質を最小量の水（０．１〜０．２ｍＬから開始）に添加することにより塩懸濁液をそれぞれ、作製した。溶解度に基づいて、追加の物質を加え、塩懸濁液を得た。次に、この懸濁液を０．２５μｍのフィルターに通して濾過し、この濾液を水でさらに希釈し、塩溶液をＨＰＬＣにより分析した。注入した塩溶液の濃度は、較正曲線から誘導した直線式ｙ＝ｍｘ＋ｃ（Ｙは、注入した塩溶液について得られたＨＰＬＣ応答を指す）を用いて算出した。これらの結果が、以下の表１５に示されている。
【表１５】
2020511461.tif 000065
【０５２９】
確認できる通り、化合物１および３〜８は、遊離塩基化合物Ａよりもかなり溶解度が高く、化合物１が、最高の溶解度を示した。
【０５３０】
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってというよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解される。
【図１】
2020511461.tif 000078
【図２】
2020511461.tif 000079
【図３】
2020511461.tif 000080
【図４】
2020511461.tif 000081
【図５】
2020511461.tif 000082
【図６】
2020511461.tif 000083
【図７】
2020511461.tif 000084
【図８】
2020511461.tif 000085
【図９】
2020511461.tif 000086
【図１０】
2020511461.tif 000087
【図１１】
2020511461.tif 000088
【図１２】
2020511461.tif 000089
【図１３】
2020511461.tif 000090
【図１４】
2020511461.tif 000091
【図１５】
2020511461.tif 000092
【図１６】
2020511461.tif 000093
【図１７】
2020511461.tif 000094
【図１８】
2020511461.tif 000095
【図１９】
2020511461.tif 000096
【図２０】
2020511461.tif 000097
【図２１】
2020511461.tif 000098
【図２２】
2020511461.tif 000099
【図２３】
2020511461.tif 000100
【図２４】
2020511461.tif 000101
【図２５】
2020511461.tif 000102
【国際調査報告】
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