(57)【要約】  本発明は、低い細胞傷害性を有しながら、競合結合および高いウイルス中和活性を通して決定されるインフルエンザヘマグルチニンの幹領域（ウイルス膜近位部）への高い親和性を示すピペラジン誘導体を提供する。さらに、本発明は、前記ピペラジン誘導体を含む医薬組成物、前記ピペラジン誘導体を調製する方法および特にインフルエンザを予防または治療するための医学的予防または治療において使用するための前記ピペラジン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020506192.tif 000041
（式中、
・Ｂは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−であり；
・Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
・Ｘは、ＣＲ4またはＮであり；
・Ｙ1は、−（ＣＨ2）p−（式中、ｐは、０、１、２または３である）であり、およびＹ2は、−（ＣＨ2）q−（式中、ｑは、０、１、２または３である）であり；
・Ｚ1およびＺ2は、ＣＨまたはＮであり、少なくともＺ1またはＺ2は、ＣＨであり；
・Ｒ1は、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）m、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）oＮＨ2（式中、ｍは、１または２であり、ｎおよびｏは、２または３である）、またはオキソ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアセトアミド、メタンアミン、アゼチジン、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシシクロブチルおよびモルホリノメタノンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびイミダゾリジルから選択される炭素環基もしくは複素環基であり、およびＲ4は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；またはＲ1、ＸおよびＲ4は、一緒にされて炭素環または複素環を形成し；
・Ｒ2は、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、およびＲ3は、水素であるか；またはＲ2およびＲ3は、一緒にされて１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成し；
・Ａｒは、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換された５員の芳香環または複素環式芳香環、６員の芳香環または複素環式芳香環であり；
・Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＳＯ2ＣＨ3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリドオキサゾリルまたはメトキシフェニルアセトアミドである）
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
【請求項２】
Ｗは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂは、−ＣＨ2−であり、およびＲ3は、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｐおよびｑは、０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＳＯ2ＣＨ3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンゾキサゾール−２−イルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ベンゾキサゾール−２−イルは、５位に置換基を含み、前記置換基は、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3またはシクロプロポキシから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記置換基は、ＯＣＦ3、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3またはシクロプロポキシから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒは、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたフェニル、フラン−２−イルまたはピリジンジイルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒは、１，３−フェニル、１，５−（２−フルオロ）−フェニル、１，５−（３−フルオロ）−フェニル、２，５−フラニル、２，４−ピリジンジイルまたは２，６−ピリジンジイルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、式Ｉａの中間体を式Ｉｂの中間体と好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させる工程
【化２】
2020506192.tif 000042
を含み、式中、全ての変量Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1およびＺ2は、請求項１に規定される通りであり、Ｌは、好適な脱離基を表す、方法。
【請求項１２】
有効成分として請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体と、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物とを密に混合する工程を含む、請求項１２に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
インフルエンザを予防および／または治療するのに使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗インフルエンザウイルス薬の分野に関する。より詳細には、本発明は、低い細胞傷害性を有し、競合結合を通して決定されるインフルエンザヘマグルチニンの幹領域（ウイルス膜近位部）への高い親和性を示し、かつ高いウイルス中和活性を有するピペラジン誘導体の分野に関する。さらに、本発明は、前記ピペラジン誘導体を含む医薬組成物、前記ピペラジン誘導体を調製する方法ならびに特にインフルエンザを予防および／または治療するための医学的予防および／または治療において使用するための前記ピペラジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは、ヒトの集団で高い発生率を有する深刻な公衆の健康上の問題であり、定期的な大規模の罹患率および死亡率をもたらす。インフルエンザは、急性の発熱性疾患を引き起こす伝染性の高い空気感染性疾患である。全身性症状は、軽度の倦怠感から呼吸不全および死まで重症度が変化する。ＷＨＯによれば、毎年の大流行の平均的な世界的負担は、毎年約１０億例の症例、３００万〜５００万例の重症疾患および３００，０００〜５００，０００例の死亡であり得る。毎年、インフルエンザウイルスは、ヒトに拡がり、典型的にはあらゆる年齢群で人口の５〜２０％に影響を及ぼし、この数字は、大流行期中に３０％まで上昇する。深刻な疾患および死亡の割合は、６５歳超の人々、２歳未満の子供、および慢性の心臓、肺、腎臓、肝臓の血液疾患もしくは代謝性疾患または免疫系の機能低下など、インフルエンザによる合併症のリスク増加をもたらす病状を有するあらゆる年齢の人々の間で最も高い。死亡は、子供の間では稀であるが、入院の割合は、併発状態の存在または非存在に依存して５歳未満の子供について１００，０００人当たりおよそ１００〜５００人の範囲である。月齢が２４カ月未満の幼児の間の入院率は、６５歳超の人々の間で報告されている入院率に匹敵する。
【０００３】
米国では、毎年のインフルエンザ大流行により、およそ３，０００万人が外来患者となり、医療費は、年間＄１００億に達する。病気および死亡による収入の損失は、年間＄１５０億を超える経費に相当し、毎年のインフルエンザ大流行による米国の経済的負担は、合計で＄８５０億超に達する。
【０００４】
インフルエンザを引き起こす病原体は、オルソミクソウイルス（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科に属する、マイナス鎖の一本鎖ＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスにはＡ、ＢおよびＣの３つの型がある。インフルエンザＡ型ウイルスは、最も一般的な形態であり、哺乳類および鳥類に広がり得る。インフルエンザＡ型の亜型は、表面タンパク質のヘマグルチニン（Ｈ）およびノイラミニダーゼ（Ｎ）の型によって命名されている。１８種の異なるヘマグルチニンおよび１１種の公知のノイラミニダーゼがある。ヒトで見出される今日の季節性インフルエンザウイルスは、主にＨ１Ｎ１亜型およびＨ３Ｎ２亜型である。インフルエンザＢ型ウイルスは、通常、ヒトにおいてのみ見出される。それらは、亜型に分類されていないが、さらに異なる株に分類することができる。循環インフルエンザウイルスは、毎年高度に可変性であり、インフルエンザＡ型およびＢ型の両方は、世界中で季節的大流行を引き起こしている。インフルエンザＣ型ウイルスは、症状が非常に穏やかであり、大流行を引き起こすことはない。
【０００５】
３種の型のウイルスは、全て類似のゲノム構造を有する。ゲノムは、型に応じて、９〜１１種のタンパク質をエンコードする８つのセグメントを含む。インフルエンザＡ型は、表面タンパク質であるヘマグルチニン（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）、ポリメラーゼ複合体（ＰＡ、ＰＢ１およびＰＢ２）、核タンパク質（ＮＰ）、膜タンパク質（Ｍ１およびＭ２）ならびに他のタンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＥＰ）を含む１１種のタンパク質をエンコードする。３つのインフルエンザウイルスの型の中では、インフルエンザＡ型が最も高い率で変異する。インフルエンザＢ型は、Ａ型よりも遅いが、Ｃ型よりも速く進化する。分節ゲノムは、遺伝子が異なるウイルス株間で交換することを可能にし、それは、インフルエンザウイルスの新たな変異株を生み出す。
【０００６】
インフルエンザウイルスは、感染した個体またはウイルスに汚染された物質と直接接触することにより、ヒトの間で感染し得る。ヒトは、空気中に浮遊するウイルスの飛沫を吸入することによっても感染し得る。それらの飛沫は、感染した個体の咳、くしゃみまたは会話によって生じる。季節性インフルエンザは、急激な高熱、（通常、乾いた）咳、頭痛、筋肉痛および関節痛、重度の倦怠感（気分が悪い感じ）、喉の痛みならびに鼻水を特徴とする。咳は、ひどくなることがあり、２週間以上続くことがある。ほとんどの人々は、治療しなくとも１週間以内に熱または他の症状から回復する。しかし、インフルエンザは、上述したような高いリスクを有する人々では特に重度の疾患または死を引き起こし得る。感染から発病するまでの潜伏期間として知られる時間は、約２日間である。
【０００７】
疾患および／または病気がもたらす重度の転帰を防止する最も有効な方法は、ワクチン接種である。安全で有効なワクチンが入手可能であり、６０年を超えて使用されてきた。健康な成人の間では、インフルエンザワクチンは、妥当な保護を提供し得る。しかしながら、ワクチン接種にはいくつかの制限がある。第１に、インフルエンザワクチンは、高齢者の病気の予防に効果が少なく、疾患の重症度ならびに合併症および死亡の発生率を低下させ得るのみである。さらに、インフルエンザワクチン接種は、循環ウイルスがワクチンウイルスと良好にマッチする場合に最も有効であり、ワクチン接種の成功は、その季節の最も蔓延するウイルス型の良好な予測に大きく依存する。抗原連続変異によるインフルエンザウイルス株の急速で継続的な進化は、現在のインフルエンザワクチンに対するワクチン誘発免疫応答が短いという性質と相まって、季節的に適切な株のワクチン接種が予防のために毎年必要であることを意味する。
【０００８】
インフルエンザの現在の治療は、直接的な抗ウイルス薬またはインフルエンザが引き起こす症状を除く医薬のいずれかを使用する。市場で入手可能な抗インフルエンザウイルス薬には少数の種類のみがあり、ほとんどがノイラミニダーゼ阻害剤およびＭ２チャネル阻害剤である。近年、日本では、新規または再出現したインフルエンザウイルスに対して使用するためにファビピラビル（Ｔ−７０５）ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤が承認された。ノイラミニダーゼ阻害剤のオセルタミビルまたはザナミビルは、インフルエンザの予防および治療のために推奨される主要な抗ウイルス薬である。これらは、インフルエンザのＡ型ウイルスおよびＢ型ウイルスの両方に有効である。これらの抗ウイルス薬に対する耐性の発現は、季節性インフルエンザの治療期間中および散発的なオセルタミビル耐性２００９Ｈ１Ｎ１ウイルスにおいて特定されているが、現在までところ公衆の健康への影響は限られている。アマンタジンおよびリマンタジン（アマンタダン）などのＭ２チャネル阻害剤は、インフルエンザＡ型株に対して有効であるが、インフルエンザＢ型株に有効でない。循環インフルエンザＡ型ウイルス間でのアダマンタン耐性は、２００３年〜２００４年中に始まって世界中で急速に増加した。このため、アマンタジンおよびリマンタジンは、現在循環しているインフルエンザＡ型ウイルス株の抗ウイルス治療または化学的予防のために推奨されない。
【０００９】
インフルエンザ感染を予防および／または治療するための代替戦略としての、表面タンパク質であるヘマグルチニンに対する新規な抗インフルエンザウイルス作用の発見も、このタンパク質の膨大な配列多様性によって妨げられる。したがって、これまでに報告されたヘマグルチニンリガンドは、少数の関連性の高いインフルエンザ株に対してのみ活性を示す。それでもなお、極めて様々なヘマグルチニンタンパク質と相互作用でき、かつ広範囲のインフルエンザＡ型および／またはＢ型ウイルスを中和できる抗体、例えばＣＲ９１１４（国際公開第２０１３／００７７７０号パンフレットに開示されている）およびＣＲ６２６１（国際公開第２００８／０２８９４６号パンフレットに開示されている）などが近年報告されている。ヘマグルチニンの幹領域内のそのような抗体の結合エピトープは、低いｐＨでヘマグルチニンタンパク質の大きい構造的再配列の妨害を引き起こし、これは、ウイルスがそのゲノムを細胞質内に遊離させて感染を進行させるために利用する膜融合機構にとって決定的に重要である（Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１３  Ｄｅｃ  １１；８（１２）：ｅ８００３４）。それらの効力および幅広さの結果として、現在、症状の重い患者の治療および高リスク群に属する人々の予防に適用するために、そうした抗体の開発が進められている。しかし、製品の価格がかなり高いことおよび非経口投与であることにより、より多くの集団でのモノクローナル抗体の使用は、制限されると予想される。
【００１０】
２００９年、新規なブタＨ１Ｎ１株が、ヒト、ブタおよび鳥のＨ１Ｎ１ウイルス由来の遺伝子の再集合の結果として予期されないインフルエンザの大流行を引き起こした。この過去の大流行は、高病原性鳥Ｈ５Ｎ１株の継続している循環、および中国で単離されてヒトからヒトへの感染に潜在的に適合し得た、死亡率４０％の深刻な呼吸器系疾患を伴う、鳥起源の新しい再集合体であるＨ７Ｎ９ウイルスの最近の出現とともに、新規なインフルエンザ株に対する世界の集団の脆弱性を浮き彫りにした。ワクチン接種は、インフルエンザ感染の制御に向けた主要な予防戦略であり続けているが、新しいワクチンが入手可能になる前の期間を埋め、重度のインフルエンザ症例を治療し、かつウイルス耐性の問題に対処するために抗インフルエンザ薬の幅広い選択が求められている。このため、新規な抗インフルエンザウイルス薬の開発は、再び、高い優先度を有しかつ依然として達成されていない医学的要求となっている。
【００１１】
新規な抗インフルエンザウイルス化合物が近年開示された。国際公開第２０１２／１４４７５２号パンフレットは、ウイルス感染、特にインフルエンザウイルス感染に対する治療材料として有用であるフェニル−イソキサゾール誘導体化合物またはその薬学的に許容される誘導体、その調製方法および有効成分としてその化合物を含む疾病治療用医薬組成物を開示している。国際公開第２０１２／０３３７３６号パンフレットは、インフルエンザウイルスを予防および治療するための組成物において有用なピペラジンアミド類似体を提案している。国際公開第２０１１／０１５０３７号パンフレットは、特にインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性を示す化合物ならびにそれを製造および使用する方法を開示している。１つの実施形態では、これらの化合物は、任意選択的に１つ以上の置換基と置換されるピペラジンおよびイソザゾール（ｉｓｏｚａｚｏｌｅ）環を含有する複素環式アミドである。これらの化合物は、好ましくは、例えばＨ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７などのインフルエンザＡ型感染を治療または予防するために使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、代替的な作用機序を提供し、細胞傷害性が低く、抗ウイルス中和活性を有する新規な抗ウイルス剤が依然として求められている。本発明は、インフルエンザヘマグルチニンの幹領域を標的とし、かつウイルス性インフルエンザ感染を予防および／または治療するために使用できるそうした化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の化合物は、少なくとも、例えばＨ１Ｎ１インフルエンザウイルス株のＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９およびＡ／Ｎｅｗ  Ｃａｌｅｄｏｎｉａ／２０／１９９９などのＨ１亜型のＨＡ、ならびに例えばＨ５Ｎ１インフルエンザ株のＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４などのＨ５亜型のＨＡに対する競合的な結合活性を有することが証明されている。本発明の化合物の少なくとも一部は、系統発生グループ１由来の異なるＨＡ亜型のＨＡをそれぞれ含む少なくとも２種の異なるインフルエンザＡ型ウイルス株、例えばＨ１Ｎ１インフルエンザウイルス株のＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９およびＡ／Ｎｅｗ  Ｃａｌｅｄｏｎｉａ／２０／１９９９などのＨ１亜型のＨＡを含むインフルエンザウイルス、ならびに例えばＨ５Ｎ１インフルエンザ株のＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４などのＨ５亜型のＨＡを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有することも証明されている。さらに、本発明の化合物の少なくとも一部は、経口投与後のインビボの抗ウイルス作用を達成するのにそれらを好適にする代謝安定性およびバイオアベイラビリティのような薬物動態学的特性を有する。
【００１４】
本発明は、請求項１に記載のウイルス融合阻害ピペラジン誘導体を提供する。
【００１５】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020506192.tif 000002
（式中、
・Ｂは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−であり；
・Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
・Ｘは、ＣＲ4またはＮであり；
・Ｙ1は、−（ＣＨ2）p−（式中、ｐは、０、１、２または３である）であり、およびＹ2は、−（ＣＨ2）q−（式中、ｑは、０、１、２または３である）であり；
・Ｚ1およびＺ2は、ＣＨまたはＮであり、少なくともＺ1またはＺ2は、ＣＨであり；
・Ｒ1は、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）m、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）oＮＨ2（式中、ｍは、１または２であり、ｎおよびｏは、２または３である）、またはオキソ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアセトアミド、メタンアミン、アゼチジン、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシシクロブチルおよびモルホリノメタノンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびイミダゾリジルから選択される炭素環基もしくは複素環基であり、およびＲ4は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；またはＲ1、ＸおよびＲ4は、一緒にされて炭素環または複素環を形成し；
・Ｒ2は、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、およびＲ3は、水素であるか；またはＲ2およびＲ3は、一緒にされて１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成し；
・Ａｒは、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換された５員の芳香環または複素環式芳香環、６員の芳香環または複素環式芳香環であり；
・Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＳＯ2ＣＨ3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリドオキサゾリルまたはメトキシフェニルアセトアミドである）
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を提供する。
【００１６】
そのような化合物は、細胞傷害性を全く示さないかまたは許容可能な低い細胞傷害性のみを示す一方、代表的な一連のインフルエンザウイルスに向けて効率的なウイルス結合および中和活性を示す。
【００１７】
任意の機序に限定することなく、本明細書に記載する化合物は、インフルエンザヘマグルチニンの幹領域、すなわちウイルス膜近位部、例えばＣＲ９１１４（国際公開第２０１３／００７７７０号パンフレット）、ＣＲ６２６１（国際公開第２００８／０２８９４６号パンフレット）およびＨＢ８０．４（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１２  Ｍａｙ  ２７；３０（６）：５４３−８）などの明確に特徴付けられたヘマグルチニン結合タンパク質の結合エピトープと類似するかまたは少なくとも重複する結合部位に結合すると推定される。特定の実施形態では、これらの化合物は、ＨＡ１鎖の残基Ｈｉｓ１８、Ｈｉｓ３８、Ｖａｌ４０、Ｌｅｕ２９２、Ｔｈｒ３１８ならびにＨＡ２鎖の残基Ｖａｌ１８、Ｇｌｙ２０、Ｔｒｐ２１、Ｔｈｒ４１、Ｉｌｅ４５、Ｉｌｅ４８、Ｔｈｒ４９、Ｖａｌ５２、Ａｓｎ５３およびＩｌｅ５６の近位にあるヘマグルチニンＨＡ１鎖およびＨＡ２鎖の界面で浅い溝に結合し、ヘマグルチニンの幹領域がウイルス膜と宿主細胞膜との融合に適応するために受ける必要がある構造変化を妨害する。
【００１８】
本発明は、前記化合物、前記化合物を含む医薬組成物ならびに特にウイルス性インフルエンザ感染を予防および／または治療するための医薬として使用するための前記化合物を製造する方法にさらに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
他に特に規定しない限り、本発明を開示する際に使用する技術用語および科学用語を含む全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。用語の定義は、追加のガイダンスにより、本発明の教示をより明確に理解するために含まれる。
【００２０】
本明細書で使用する下記の用語は、下記の意味を有する。
【００２１】
本明細書で使用する「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明確に他のことを指示しない限り、単数および複数の両方の指示対象に関する。一例として、「区画」は、１つまたは２つ以上の区画を意味する。
【００２２】
本明細書で使用する、例えばパラメーター、量、持続時間などの測定可能な数値に関する「約」は、既定値のおよび既定値からの＋／−２０％以下、好ましくは＋／−１０％以下、より好ましくは＋／−５％以下、さらにより好ましくは＋／−１％以下およびなおもより好ましくは＋／−０．１％以下の変形を、そのような変形が、開示される本発明において実施するために適切である限り含むことが意図される。しかし、修飾語句「約」が関連する数値自体は、同様に詳細に開示されることが理解されるべきである。
【００２３】
本明細書で使用する「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」ならびに「構成される」は、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含している」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有している」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義語であり、その後に続く、例えば構成成分の存在を規定し、追加の言及されていない、当技術分野で公知であるかまたは本明細書に開示される構成成分、機能、素子、部材、工程の存在を排除または除外しない包括的または制限のない用語である。
【００２４】
本発明の化合物に関連して本明細書で使用する用語「中和する」または「中和」は、それによって中和が達成される機構とは無関係に、インビトロでおよび／または対象内においてインビボで本化合物がインフルエンザウイルスの複製を阻害する能力を指す。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルスが標的細胞に付着した後のウイルス膜と細胞膜との融合を阻害することにより、インフルエンザウイルスを中和する。本発明の化合物に関連して、本明細書で使用する用語「交差中和する」または「交差中和」は、インフルエンザＡ型の異なる亜型のインフルエンザウイルス株を中和する能力に関する。中和活性は、例えば、本明細書中に記載されるように測定することができる。中和活性を測定する代替アッセイは、例えば、ＷＨＯ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，２００５，ｖｅｒｓｉｏｎ  ２００２．５に記載されている。典型的には、本発明の化合物は、例えば、実施例で記載するように、インビトロでのウイルス中和アッセイ（ＶＮＡ）による測定で決定される６以上、好ましくは７以上、より好ましくは８以上のｐＥＣ５０を有する。
【００２５】
終点による数的範囲の列挙には、その範囲内に包含される全ての数字および端数ならびに列挙された終点が含まれる。全てのパーセンテージは、他に特に規定されていない限り、または異なる意味がその使用からかつそれが使用される状況下で当業者に明白でない限り、重量によるパーセンテージであると理解すべきであり、「重量％」と略記される。
【００２６】
化合物
本発明の化合物は、少なくとも、例えばＨ１Ｎ１インフルエンザウイルス株のＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９およびＡ／Ｎｅｗ  Ｃａｌｅｄｏｎｉａ／２０／１９９９などのＨ１亜型のＨＡを含むインフルエンザウイルス、ならびに例えばＨ５Ｎ１インフルエンザ株のＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４などのＨ５亜型のＨＡを含むインフルエンザウイルスに対する競合的結合活性を有することが証明されている。本発明の化合物の少なくとも一部は、系統発生グループ１由来の異なるＨＡ亜型のＨＡをそれぞれ含む少なくとも２種の異なるインフルエンザＡ型ウイルス株、例えばＨ１Ｎ１インフルエンザウイルス株のＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９およびＡ／Ｎｅｗ  Ｃａｌｅｄｏｎｉａ／２０／１９９９などのＨ１亜型のＨＡを含むインフルエンザウイルス、ならびに例えばＨ５Ｎ１インフルエンザ株のＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４などのＨ５亜型のＨＡを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有することも証明されている。さらに、本発明の化合物の少なくとも一部は、経口投与後にインビボの抗ウイルス作用を達成するのにそれらを好適にする代謝安定性およびバイオアベイラビリティのような薬物動態学的特性を有する。
【００２７】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2020506192.tif 000003
（式中、
・Ｂは、−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−であり；
・Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
・Ｘは、ＣＲ4またはＮであり；
・Ｙ1は、−（ＣＨ2）p−（式中、ｐは、０、１、２または３である）であり、およびＹ2は、−（ＣＨ2）q−（式中、ｑは、０、１、２または３である）であり；
・Ｚ1およびＺ2は、ＣＨまたはＮであり、少なくともＺ1またはＺ2は、ＣＨであり；
・Ｒ1は、水素、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）m、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）oＮＨ2（式中、ｍは、１または２であり、ｎおよびｏは、２または３である）、またはオキソ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアセトアミド、メタンアミン、アゼチジン、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシシクロブチルおよびモルホリノメタノンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびイミダゾリジルから選択される炭素環基もしくは複素環基であり、およびＲ4は、水素、メチル、エチルまたはプロピルであるか；またはＲ1、ＸおよびＲ4は、一緒にされて炭素環または複素環を形成し；
・Ｒ2は、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、およびＲ3は、水素であるか；またはＲ2およびＲ3は、一緒にされて１，２−エタンジイルまたは１，３−プロパンジイルを形成し；
・Ａｒは、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換された５員の芳香環または複素環式芳香環、６員の芳香環または複素環式芳香環であり；
・Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＳＯ2ＣＨ3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリドオキサゾリルまたはメトキシフェニルアセトアミドである）
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を提供する。
【００２８】
１つの好ましい実施形態では、Ｗは、Ｎである。
【００２９】
１つの好ましい実施形態では、Ｂは、−ＣＨ2−であり、およびＲ3は、水素である。
【００３０】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ2は、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり、およびＲ3は、水素である。
【００３１】
１つの好ましい実施形態では、Ｘは、ＣＲ4である。好ましくは、Ｒ4は、水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ4は、水素である。
【００３２】
１つの好ましい実施形態では、ｐおよび／またはｑは、０である。より好ましくは、ｐおよびｑは、０である。
【００３３】
１つの好ましい実施形態では、Ｚ1およびＺ2は、ＣＨである。
【００３４】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ1は、オキソ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアセトアミド、メタンアミン、アゼチジン、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシシクロブチルおよびモルホリノメタノンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびイミダゾリジルから選択される炭素環基または複素環基である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ1は、オキソ、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアセトアミド、メタンアミン、アゼチジン、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシシクロブチルおよびモルホリノメタノンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたオキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される複素環基である。より好ましくは、Ｒ1は、メチル、エチルまたはメトキシで置換されたオキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される複素環基である。
【００３６】
１つの好ましい実施形態では、Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＳＯ2ＣＨ3、シクロプロポキシまたはメタンスルホニルニトリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたベンゾキサゾール−２−イルである。本出願の枠組みでは、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基である。好ましくは、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。
【００３７】
好ましくは、前記ベンゾキサゾール−２−イルは、５位に置換基を含み、前記置換基は、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3またはシクロプロポキシから選択される。より好ましくは、前記置換基は、−ＯＣＦ3、−ＮＣ（Ｏ）ＣＨ3またはシクロプロポキシから選択される。
【００３８】
１つの好ましい実施形態では、Ａｒは、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されたフェニル、フラン−２−イルまたはピリジンジイルである。１つのより好ましい実施形態では、Ａｒは、１，３−フェニル、１，５−（２−フルオロ）−フェニル、１，５−（３−フルオロ）−フェニル、２，５−フラニル、２，４−ピリジンジイルまたは２，６−ピリジンジイルから選択される。最も好ましくは、Ａｒは、１，３−フェニルまたは２，６−ピリジンジイルから選択される。
【００３９】
本明細書の上記または下記で記述する「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）による化合物が形成し得る治療上有効な非毒性酸付加塩形態を含むことを意味する。前記酸付加塩は、式（Ｉ）による化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸によって処理することによって得ることができる。
【００４０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの治療上有効な非毒性金属付加塩形態またはアミン付加塩形態に変換され得る。本明細書の上記または下記に記載する薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る治療上有効な非毒性金属付加塩形態またはアミン付加塩形態（塩基付加塩形態）も含むことが意図される。適切な塩基付加塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの第１級、第２級および第３級の脂肪族アミンおよび芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩ならびに例えばアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。逆に、前記酸付加塩形態または塩基付加塩形態は、適切な塩基または酸による処理によって遊離形態に変換され得る。
【００４１】
用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、適切な４級化剤、例えば任意選択的に置換されたＣ１〜６ハロゲン化アルキル、アリールＣ１〜６ハロゲン化アルキル、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルカルボニル、ハロゲン化アリールカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルまたはＨｅｔ−ハロゲン化カルボニル、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応によって形成することができる第４級アンモニウム塩（第４級アミン）も含む。好ましくは、「Ｈｅｔ」は、フラニルもしくはチエニルから選択される単環式複素環またはベンゾフラニルもしくはベンゾチエニルから選択される二環式複素環を表し、各単環式複素環および二環式複素環は、各置換基が、独立して、ハロゲン、アルキルおよびアリールの群から独立して選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換され得る。好ましくは、４級化剤は、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルである。例えば、Ｃ１〜６トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、Ｃ１〜６メタンスルホン酸アルキルおよびＣ１〜６ｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどの優れた脱離基を含む他の反応物質も使用できる。第４級アミンは、正に帯電した窒素を有する。薬学的に許容される対イオンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、トリフレート、硫酸塩、スルホン酸塩が挙げられる。好ましくは、対イオンは、ヨードである。最適な対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００４２】
これに関連して、アルキルは、１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素基であるか；または３〜６つの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；または１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素基に付着した３〜６つの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は、任意選択的にシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはオキソで置換され得る。好ましくは、アルキルは、１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素基であるか；または３〜６つの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり、ここで、各炭素原子は、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルキルオキシで任意選択的に置換され得る。好ましくは、アルキルは、メチル、エチルまたはシクロヘキシルメチル、より好ましくはメチルまたはエチルである。上記または下記で使用する全ての用語の定義におけるアルキルの興味深い実施形態は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチル、ペンチル、ヘキシルなどの１〜６つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素を表すＣ１〜６アルキルである。Ｃ１〜６アルキルの好ましい亜群は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどの１〜４つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基を表すＣ１〜４アルキルである。
【００４３】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る水和物形態および溶媒付加形態ならびにそれらの塩を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００４４】
用語「多形体」は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在する能力に関する。
【００４５】
本出願に関連して、本発明による化合物は、その全ての立体化学的異性体を含むことが本質的に意図される。本明細書の上記および下記で使用する用語「立体化学的異性体」は、式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が有し得るあらゆる可能な立体異性体を規定する。他に記述または指示がない限り、化合物の化学的名称は、あらゆる可能な立体化学的異性体の混合物を表示する。特に、不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置であり得；二価環式（部分）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれも有し得る。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合でＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）型またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）型立体配置を取ることができる。用語のシス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは、当業者に周知である。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されることが明白に意図される。特に関心が高いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
ＣＡＳ命名法規約によると、絶対配置が知られている２つの不斉中心が分子中に存在する場合、ＲまたはＳの記述子が、（カーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づいて）最小番号のキラル中心、すなわち基準中心に割り当てられる。第２の不斉中心の立体配置は、相対記述子［Ｒ*，Ｒ*］または［Ｒ*，Ｓ*］（式中、Ｒｘは、常に基準中心であると規定され、［Ｒ*，Ｒ*］は、同一キラル性を備える中心を表し、［Ｒ*，Ｓ*］は、異なるキラル性の中心を表す）を使用して指示される。例えば、分子内の最小数のキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述子は、Ｓ−［Ｒ*，Ｓ*］であると規定されるであろう。「α」および「β」が使用される場合、最少環数を有する環系内の不斉炭素上の最優先置換基の位置は、自由裁量で常に環系によって決定される平均平面の「α」位にある。参照原子上の最高優先置換基の位置と比較した環系内の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、それが環系によって決定される平均平面の同側上に存在する場合に「α」と命名されるか、またはそれが環系によって決定される平均平面の反対側の上に存在する場合に「β」と命名される。
【００４７】
特定の立体異性体が指示される場合、これは、前記形態が他の異性体を実質的に含有しない、すなわち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満および最も好ましくは１％未満のみを伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ、Ｓ）と規定される場合、これは、化合物が（Ｓ、Ｒ）異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物および中間化合物の一部も、例外なくそれらの構造中に少なくとも２つの不斉中心を有し、それによって少なくとも４つの立体化学的に異なる構造がもたらされ得る。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、混合物の形態、特に当技術分野で知られた分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性形態は、反応が立体特異的に発生することを前提として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態からも誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体形態は、式（Ｉ）（式中、例えば、エノール基は、ケト基に変換される（ケト−エノール互変異性））の化合物を含むことが意図される。式（Ｉ）の化合物または本発明の中間体の互変異性体形態は、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００５０】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、式（Ｉ）（式中、１つまたはいくつかの第３級窒素原子は、いわゆるＮ−オキシドに酸化されている）の化合物を含むことが意図される。式（Ｉ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−オキシド形態に変換させるための当技術分野において知られている手順に従い、対応するＮ−オキシド形態に変換され得る。前記Ｎ酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機または無機過酸化物と反応させることによって実施され得る。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含み；適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドなどを含み得る。好適な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【００５１】
本出願の枠組みでは、本発明による化合物は、その化学元素のあらゆる同位体の組合せを全て含むことが本質的に意図される。本出願の枠組みでは、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述するとき、化学元素は、天然存在度を備えていても同位体濃縮形態であっても、天然型であるかまたは合成的に製造されるかのいずれかのこの元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。特に、水素が言及される場合、水素は、1Ｈ、2Ｈ、3Ｈおよびそれらの混合物を意味することが理解され；炭素が言及される場合、炭素は、11Ｃ、12Ｃ、13Ｃ、14Ｃおよびそれらの混合物を意味することが理解され；窒素が言及される場合、窒素は、13Ｎ、14Ｎ、15Ｎおよびそれらの混合物を意味することが理解され；酸素が言及される場合、酸素は、14Ｏ、15Ｏ、16Ｏ、17Ｏ、18Ｏおよびそれらの混合物を意味することが理解され；およびフルオロが言及される場合、フルオロは、18Ｆ、19Ｆおよびそれらの混合物を意味することが理解される。このため、本発明による化合物は、１つ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つによって置換されている、放射標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む、１種以上の元素の１種以上の同位体を有する化合物およびそれらの混合物を本来的に含む。「放射標識化合物」という用語は、少なくとも１つの放射性原子を含有する、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による任意の化合物、それらの薬学的に許容される塩またはそれらのＮ−オキシド形態もしくはその溶媒和物を意味する。例えば、化合物は、陽電子またはγ線を放射する放射性同位体を用いて標識することができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体アッセイ）のために、3Ｈ原子または125Ｉ原子は、置換される最適な原子である。イメージングのために、最も一般に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射性同位体は、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎであり、それらの全部が加速器によって製造され、それぞれ２０分間、１００分間、２分間および１０分間の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は、極めて短いため、それらの製造のために現場に加速器を有する施設でのみそれらを使用することが実行可能であり、したがってそれらの使用が限定される。これらの中で最も広範囲に使用されるのは、18Ｆ、99mＴｃ、201Ｔｌおよび123Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子内への組み込みは、当業者に知られている。特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。好ましくは、放射性原子は、水素、炭素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位体は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒの群から選択される。好ましくは、放射性同位体は、3Ｈ、11Ｃおよび18Ｆの群から選択される。
【００５２】
本発明による特に好ましい実施形態は、
【化３】
2020506192.tif 000004
【化４】
2020506192.tif 000005
から選択される化合物である。
【００５３】
本発明が取り上げる化合物の他の好ましい実施形態は、表１および２に列挙される。
【００５４】
化合物の調製
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による化合物を調製する方法であって、式Ｉａの中間体を式Ｉｂの中間体と好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させる工程を含み、式中、全ての変量Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ1およびＺ2は、請求項１に規定される通りであり、Ｌは、好適な脱離基を表す、方法に関する。
【００５５】
この反応は、Ｒｘ１として概略的に示される。
【化５】
2020506192.tif 000006
【００５６】
好適な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【００５７】
好適な塩基は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど；アルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムなど；有機塩基、例えば第１級、第２級および第３級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールなどである。
【００５８】
好適な脱離基Ｌは、二窒素、ジアルキルエーテル、スルホン酸パーフルオロアルキル（例えば、トリフレート）、トシレート、メシレート、ヨウ化物、臭化物、塩化物、フッ化物、水、アルコール、硝酸塩、リン酸塩、チオレート、アミン、アンモニア、カルボン酸塩、フェノキシド、水酸化物およびアルコキシドである。
【００５９】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、化合物Ｉのエナンチオマー的に純粋な形態を単離する工程を含む、本発明の第２の態様による方法を提供する。
【００６０】
所望の化合物を得るために上記反応を最適化する目的で、適切な温度、希釈および反応時間を探索することは、当業者の知識の範囲内に含まれると考えられる。
【００６１】
医薬組成物
第３の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の化合物は、結晶質または非晶質の製品として投与され得る。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独でまたは本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせてもしくは１種以上の他の薬物と組み合わせて投与され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と結び付けた製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、例えば、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす作用ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００６３】
第４の態様では、本発明は、本発明の第３の態様による医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体を本発明の第１の態様による治療有効量の化合物と密に混合する工程を含む方法に関する。
【００６４】
本発明の化合物またはそれらの任意の亜群は、投与目的のために様々な医薬形態に製剤化され得る。適切な組成物としては、全身性投与薬物のために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として任意選択的に付加塩形態である有効量の特定の化合物が、薬学的に許容される担体と密な混合物中で組み合わされ、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、経直腸または経皮投与に好適な単一剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形で調製する際、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油およびアルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体担体などの通常の医薬媒体のいずれでも使用することができる。錠剤およびカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。使用直前に液状形態に変換することができる固形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物の場合、担体は、任意選択的に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に少ない割合の任意の性質の好適な添加物と組み合わせて含み、これらの添加物は、皮膚に有意な有害作用を及ぼすものではない。前記添加物は、皮膚への投与を容易にし得、かつ／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法において、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与することができる。本発明の化合物は、吸入または吹送を介して、吸入または吹送による投与のために当技術分野において使用される方法および製剤によって投与することもできる。したがって、一般に、本発明の化合物は、液剤、懸濁剤または乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。
【００６５】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有益である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された規定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
【００６６】
一般に、有効１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）であろうことが企図される。必要な用量を２、３、４以上の分割用量として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記分割用量は、例えば、１単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化することができる。
【００６７】
正確な用量および投与頻度は、当業者に周知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定患者の年齢、体重および全身状態ならびに個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量または増量され得ることが明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は、指針であるに過ぎず、本発明の範囲または使用をいかなる程度にも限定することを意図されない。
【００６８】
医学的使用
第５の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第１の態様による化合物に関する。さらに、本発明は、医薬として使用するための、本発明の第３の態様による組成物に関する。
【００６９】
第６の態様では、本発明は、インフルエンザを予防および／または治療するのに使用するための、本発明の第１の態様による化合物に関する。さらに、本発明は、インフルエンザを予防および／または治療するのに使用するための、本発明の第３の態様による組成物に関する。
【００７０】
１つの好ましい実施形態では、本発明は、系統発生グループ１からの亜類型のヘマグルチニンを含む、インフルエンザＡ型ウイルス株による感染に関連するインフルエンザを予防および／または治療するのに使用するための、本発明の第１の態様による化合物に関する。より好ましくは、本発明は、ヘマグルチニンの幹領域に結合する化合物に関する。さらにより好ましくは、前記化合物は、低いｐＨでヘマグルチニンの幹領域の立体構造変化を阻害する。
【実施例】
【００７１】
下記の実施例は、本発明をさらに明確にすることを意図され、本発明の範囲を限定することを決して意図されない。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の調製
化合物１の合成
【化６】
2020506192.tif 000007
１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１ｂ）。炭酸カリウム（１７．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．５等量）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェノール１ａ（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１等量）およびジブロモエタン（２６ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、６等量）の混合物に添加した。生じた不均質混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加し、この混合物をセライトパッドに通してろ過した。ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を蒸発乾固させた。粗混合物を自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、明白色の固体として生成物１ｂを得た（１２．１ｇ、収率７９％）。1ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．２５−７．４２（ｍ，５Ｈ）６．８１−６．９７（ｍ，４Ｈ）５．０２（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｔ，２Ｈ）３．６１（ｔ，２Ｈ）．
【００７３】
１−（ベンジルオキシ）−４−（ビニルオキシ）ベンゼン（１ｃ）。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、１．２等量）を室温でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１ｂの溶液（１２．１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、１等量）に少量ずつ添加した。クリーム色の沈殿物が形成され、生じた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を塩水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて、緩徐に結晶化する透明油として１ｃを得た（９ｇ、定量的収率）。この物質は、次の工程においてさらなる精製をせずに使用するために十分に純粋であった。
【００７４】
１−（ベンジルオキシ）−４−シクロプロポキシベンゼン（１ｄ）。ジエチル亜鉛（ヘキサン中で１Ｎ、５０．４ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ、１．２６等量）を滴下漏斗に通してジクロロエタン（１３５ｍＬ）中の１ｃ（９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１等量）およびクロロヨードメタン（９ｍＬ、１１９．３ｍｍｏｌ、３等量）の冷却（−１０℃）溶液へ緩徐に（２０分間をかけて）添加した。反応物は、発熱性であり、沈殿物が形成された。添加の完了後、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止させ、水層をＤＣＭにより３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。粗油は、亜鉛塩の完全排除を保証するために、シリカゲルプラグ（ヘプタン中の１０％のＥｔＯＡｃを用いて溶出する）に通してろ過した。化合物１ｄを透明な油として単離し、放置して結晶化させて白色の固体を得た（７ｇ、収率７３％）。1ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）７．２２−７．４５（ｍ，５Ｈ）６．８６−７．０２（ｍ，４Ｈ）５．０２（ｓ，２Ｈ）３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ）０．７１−０．８２（ｍ，４Ｈ）．
【００７５】
４−シクロプロポキシフェノール（１ｅ）。Ｐｄ／Ｃ（１０重量／重量％、０．７ｇ）をＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）の１／１混合物中の１ｄ（７ｇ、２９．１３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に一度に添加した。この不均質混合物をＰａｒｒ容器に移し、水素圧を５バールに調整し、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。この黒色混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させて１ｅを暗色の固体として得た（４．３２ｇ、定量的収率）。1ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）６．９２（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．７８（ｍ，４Ｈ）．
【００７６】
４−シクロプロポキシ−２−ニトロフェノール（１ｆ）。Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび硝酸銀を７０℃のアセトニトリル中で混合し、次に生じた白濁溶液を８０℃のアセトニトリル中の１ｅの撹拌溶液に１５分間かけて添加した。出発物質の転換後にＴＬＣ（ヘプタン中の５％のＥｔＯＡｃ）を実施し、８０℃で１時間攪拌した後に混合物を蒸発乾固させた。生じた暗色粗混合物を自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の１％〜５％のＡｃＯＥｔ）によって精製して、生成物１ｆを黄色の固体として得た（１．３５ｇ、収率２５％）。1ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ）７．１５（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．９２（ｍ，４Ｈ）．
【００７７】
２−アミノ−４−シクロプロポキシフェノール（１ｇ）。Ｐｄ／Ｃ（１３５ｍｇ、１０重量／重量％）をメタノール（２５ｍＬ）中の１ｆ（１．３５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。フラスコに水素バルーンを適合させ、生じた不均質混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発乾固させて暗褐色の粘性固体を得た。ＤＣＭ中の１０％〜２０％のＭｅＯＨからの溶離液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、対応するアミノフェノール１ｇが褐色の固体として得られた（０．８ｇ、収率７０％）。1ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）６．５９（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．２４−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．７３（ｍ，４Ｈ）．
【００７８】
メチル３−（５−シクロプロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾエート（１ｉ）。化合物１ｇ（４６０ｍｇ、２．７６５ｍｍｏｌ、１等量）およびメチル３−ホルミルベンゾエート１ｈ（４５４ｍｇ、２．７６５ｍｍｏｌ、１等量）をメタノール（１０ｍＬ）中で混合し、この均質混合物をイミンへの完全転換が観察されるまで２時間にわたり８０℃で撹拌した。蒸発乾固させた後、対応するイミンをＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＤＱ（７５３．２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．２等量）を一度に加えた。対応する混合物を室温で一晩攪拌し、その後、セライトパッドに通してろ過し、その後、ＤＣＭを用いて洗浄した。ろ液は、蒸発乾固させた。粗生成物を自動シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、対応するベンゾキサゾール１ｉが透明なピンク色の固体として得られた（４５０ｍｇ、収率５３％）。1ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム，ｄ）８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，）３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．８５（ｍ，４Ｈ）．
【００７９】
メチル２−（４−（３−（５−シクロプロポキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテート。水酸化リチウム一水和物（７３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．２等量）をＴＨＦ／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の１ｉ（４５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。酸性ｐＨになるまでＨＣｌの１Ｎ水溶液を数滴添加し、混合物を蒸発乾固させた。固体をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に取り出し、ピペラジン１ｊ（３７３．４ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ、１．１等量）、ＨＡＴＵ（６２５ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、３等量）を連続的に添加した。生じた黄色混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、生じた混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水中に取り上げた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、塩水および水を用いて連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させると、化合物の混合物が得られた。２回の自動シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中で１％〜５％のＭｅＯＨ、次にヘプタン中の１０％〜５０％のＡｃＯＥｔ）後、化合物１を白色の固体として単離した（１２０ｍｇ、２工程を経て収率１６％、ＨＰＬＣによる純度９７％）。1ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム，ｄ）８．２０−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，）４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．９８（ｍ，７Ｈ），２．３７−２．７８（ｍ，５Ｈ），０．７５−０．９２（ｍ，４Ｈ）．
【００８０】
化合物２の合成
【化７】
2020506192.tif 000008
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の化合物２ａ（０．２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に化合物２ｂ（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（０．６４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、純度５０％）およびＤＩＥＡ（０．６５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２０ｍＬ×２）を用いて洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（添加剤としてＮＨ3）。化合物２を凍結乾燥させると、（１４２．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率２４．０％）が生じ、白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ＲＴ：２．６６２，面積％：９２．２２１，ＭＨ＋：５３７．２；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）７．９７−８．０６（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．５３（ｍ，４Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ）４．６８（ｓ，１Ｈ）３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４７−２．７０（ｍ，４Ｈ）２．４２（ｓ，４Ｈ）２．２０（ｓ，１Ｈ）．
【化８】
2020506192.tif 000009
【００８１】
２の分離を分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４のｉＰｒＮＨ2）によって実施した。化合物２−Ｓ（５１ｍｇ）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ＲＴ：１．３５，Ｍ＋Ｈ＝５３７．
【００８２】
化合物３の合成
【化９】
2020506192.tif 000010
ＤＭＦ（２００．００ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−２−フェニル−酢酸塩３ａ（２０．００ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ、１３．７０ｍＬ、１．００等量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１６．２６ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にＫ2ＣＯ3（１４．４８ｇ、１０４．７７ｍｍｏｌ、１．２０等量）を添加した。この混合物を１６℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、メチル２−ブロモ−２−フェニル−酢酸塩が消失したことおよび新規なスポット（Ｒｆ＝０．３）が検出されたことを示した。反応混合物をＨ2Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合有機層を塩水（２００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、無色の油として所望の生成物を得た。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩３ｂ（２８．００ｇ、８３．７３ｍｍｏｌ、収率９５．９０％）を無色の油として得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【００８３】
ＥｔＯＨ（３００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩３ｂ（２８．００ｇ、８３．７３ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＮＨ2ＮＨ2．Ｈ2Ｏ（２４．６６ｇ、４１８．６５ｍｍｏｌ、２３．９４ｍＬ、５．００等量）の混合物を１６時間にわたり８０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残留していないことおよび所望の生成物Ｍｓが検出されたことを示した。混合物を濃縮して所望の生成物３ｃを白色の固体として得た。粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２８．００ｇ、粗）を次の工程でそのまま使用した。1ＨＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝５．１，９．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【００８４】
ジオキサン（５０．００ｍＬ）および水（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩３ｃ（１２．００ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にＮａ2ＣＯ3（１９．０２ｇ、１７９．４２ｍｍｏｌ、５．００等量）および次にメチルカルボノクロリデート（２７．１３ｇ、２８７．０７ｍｍｏｌ、２２．２４ｍＬ、８．００等量）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＷ４１０２−１７−Ｐ１Ａ）は、出発物質が消失したことおよび所望の生成物Ｍｓが検出されたことを示した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）により抽出した。有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮して、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−メトキシカルボニルヒドラジノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩３ｄ（１４．００ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色の固体として得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ  ４００ＭＨｚ）７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【００８５】
ＥｔＯＡｃ（１００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（２−メトキシカルボニルヒドラジノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩３ｄ（１４．００ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３４．０１ｇ、１４２．６９ｍｍｏｌ、４．００等量）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、微量の出発物質が残留していることおよび所望の生成物スポット（Ｒｆ＝０．４３）が検出されたことを示した。混合物を濃縮して残留物を得た。残留物をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜６：１）によって精製すると、所望の生成物が黄色の油として生じた。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩３ｅ（６．００ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、収率４０％、純度８９％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ  ４００ＭＨｚ）７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【００８６】
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチル］ピペラジン−１−カルボン酸塩３ｅ（６．００ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にＴＦＡ（１２．３２ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、６．７４等量）を添加した。この混合物を１６℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消失したことおよび所望の生成物Ｍｓが検出されたことを示した。この混合物を濃縮した。この残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液によって約９のｐＨに塩基性化した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、所望の生成物が黄色の油として得られ、これを次の工程でそのまま使用した。２−メトキシ−５−［フェニル（ピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール３ｆ（１．２０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率２７．０３％、純度９９％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ  ４００ＭＨｚ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，４Ｈ）．
【００８７】
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の２−メトキシ−５−［フェニル（ピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール３ｆ（１．０１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．２０等量）、４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にＤＩＥＡ（７９６．１２ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、２．００等量）およびＴ3Ｐ（３．９２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ、純度５０％、２．００等量）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２つの反応物質が消失したことおよび所望の生成物が検出されたことを示した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。結合有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が生じた。この残留物をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製すると、所望の生成物３が黄色の固体として生じた。［４−［（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチル］ピペラジン−１−イル］−［４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］−２−ピリジル］メタノン（１．００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率５５％、純度９８％）。
【００８８】
［４−［（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチル］ピペラジン−１−イル］−［４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］−２−ピリジル］メタノン（１．００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００等量）をＳＦＣ（ＡＤ−３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ；内径、３μｍ；移動相：ＣＯ２中の５％〜４０％のメタノール（０．０５％のＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、２種の所望の生成物を得た。ＳＦＣにおいて短いランタイムを備えるピーク１は、白色の固体としての［４−［（Ｒ）−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチル］ピペラジン−１−イル］−［４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］−２−ピリジル］メタノン３−Ｒ（３３７．５７ｍｇ、５６４．０６ｕｍｏｌ、収率３３％、純度９７％）であった。ＳＦＣにおいて長いランタイムを備えるピーク２は、淡黄色の固体としての［４−［（Ｓ）−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル−メチル］ピペラジン−１−イル］−［４−［５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル］−２−ピリジル］メタノン（３７３．３２ｍｇ、６１７．３６ｕｍｏｌ、収率３６％、純度９６％）であった。ＳＦＣ法は、短いランからであった。ＨＰＬＣは、ＳＦＣ分離を目的とする混合物のスペクトルであった。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）２．４４−２．７３（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）４．４４（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０２，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）．
【００８９】
化合物６の合成
【化１０】
2020506192.tif 000011
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物６ａ（２．００ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の溶液にメチル３−ホルミルベンゾエート（２．００ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次に６０℃で２時間攪拌した。この混合物を次に真空中で濃縮した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次にＤＤＱ（４．００ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０℃で１６時間攪拌した。沈殿物をろ過によって取り除き、混合物を真空中で濃縮した。褐色の油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１、ＵＶ）によって精製し、ＬＣＭＳによって確証された化合物６ｂ（３．００ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ：０．６８９，Ｍ＋Ｈ：３１１．１．
【００９０】
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２．００ｍＬ）中の化合物６ｂ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００等量）および４Ｍの水性ＬｉＯＨ（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で２．０時間攪拌した。この混合物を４Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物６ｃ（１１０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ：０．６２１，Ｍ＋Ｈ：２９７．０．
【００９１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物６ｃ（１００．０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に化合物６ｄ（１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｔ3Ｐ（２５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、純度５０％）およびＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で０．５時間攪拌した。この混合物を次に室温に冷却させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。有機層をＮａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、褐色の固体としての化合物６（１９．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）が生じた。1ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．６９（ｍ，４Ｈ）３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６９−３．９６（ｍ，２Ｈ）４．６８（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｓ，２Ｈ）７．４３−７．５５（ｍ，６Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲＴ：２．８００，Ｍ＋Ｈ：５３６．２．
【００９２】
化合物１３３の合成
【化１１】
2020506192.tif 000012
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物１３３ａ（３０．００ｇ、２８２．７０ｍｍｏｌ、２８．５７ｍＬ、１．００等量）の無色の溶液にＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａＨＳＯ3（３５．３０ｇ、３３９．２４ｍｍｏｌ、２３．８５ｍＬ、１．２０等量）の溶液を０℃で一度に添加し、その後、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（７８．９８ｇ、４２４．０５ｍｍｏｌ、１．５０等量）の溶液を０℃で一度に添加した。次に、Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ）中のＫＣＮ（４６．０２ｇ、７０６．７５ｍｍｏｌ、３０．２８ｍＬ、２．５０等量）の溶液を上記の混合物に０℃で滴下した。この期間中に大量の白色の固体が沈殿した。生じた混合物を２０℃で１２時間にわたり撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、主要新規スポットのＲｆ約０．５５、Ｉ2）は、化合物１３３ａが消費し尽くされたことおよび高い極性を備える主要新規スポットが検出されたことを示した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００×３ｍＬ）を用いて抽出し、結合有機層を塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜３：１）によって精製すると、1ＨＮＭＲによって確証された化合物１３３ｂ（３５．００ｇ、１１６．１３ｍｍｏｌ、収率４１．０８％）が淡黄色の固体として得られた。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【００９３】
トルエン（２４０．００ｍＬ）およびＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中の化合物１３３ｂ（２０．００ｇ、６６．３６ｍｍｏｌ、１．００等量）およびアジド（トリブチル）スタンナン（３３．０５ｇ、９９．５４ｍｍｏｌ、１．５０等量）の混合物を１２０℃で３６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ約０．２５、Ｉ2）は、化合物１３３ｂが消費し尽くされたことおよび高い極性を備える主要新規スポットが検出されたことを示した。混合物を飽和Ｋ2ＣＯ3（２００ｍＬ×３）水溶液で洗浄し、結合水相を４．０Ｍの水性ＨＣｌによりｐＨ約４．０に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。結合有機層をＮａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、粗化合物１３３ｃ（２１．００ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ、収率９１．８８％）が淡黄色のガムとして得られ、これを次の工程でそれ以上精製せずに使用した。
【００９４】
ＣＨ3ＣＮ（２００．００ｍＬ）中の化合物１３３ｃ（２１．００ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＣＨ3Ｉ（１７．３１ｇ、１２１．９４ｍｍｏｌ、７．５９ｍＬ、２．００等量）およびＫ2ＣＯ3（２５．２８ｇ、１８２．９１ｍｍｏｌ、３．００等量）の混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物１３３ｃが消費し尽くされたことおよび所望の生成物が検出されたことを示した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、主要新規スポットのＲｆ約０．６および０．５４、Ｉ2）は、化合物１３３ｃが消費し尽くされたことおよび低い極性を備える主要新規スポットが検出されたことを示した。これをセライトパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮すると、残留物が生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０；１〜１：１）によって精製すると、粗生成物が生じた。また、それをさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５体積／体積％の水酸化アンモニア）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜６５％、３２、最少３８％）によって精製すると、２種の異性体が生じた。Ｈ  ＮＭＲおよびＮＯＥは、ピーク１（保持時間＝ＬＣ−ＭＳでは１．４００）が白色の固体としての化合物１３３ｅ（６．００ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ、収率２７．４５％）であることを示した。Ｈ  ＮＭＲおよびＮＯＥは、ピーク２（保持時間＝ＬＣ−ＭＳでは１．４６３）が淡黄色のガムとしての化合物１３３ｄ（３．１０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、収率１４．１８％）であることを示した。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．
【００９５】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の化合物１３３ｄ（２．６０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０８．７４ｍＬ、１１５．１１等量）の混合物を２０℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、化合物１３３ｄのＲｆ約０．６、Ｉ2）は、化合物１３３ｄが消費し尽くされたことおよび高い極性を備える主要新規スポットが検出されたことを示した。それを濃縮して残留物を得、これをＨ2Ｏ（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×２）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた水相を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液によってｐＨ約１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×６）により抽出した。結合有機層をＮａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、ＬＣ−ＭＳによって確証された化合物１３３ｆ（１．７０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、収率８９．９６％、純度９９．１０４％）が淡黄色のガムとして得られた。ＬＣＭＳ：カラムＣ１８  ２．１Ｘ５０ｍｍ，５ｕｍ；Ｒｆ＝０．９８５；Ｍ＋Ｈ＝２５９．
【００９６】
化合物１３３ｆ（２．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．００等量）を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［塩基−ＭｅＯＨ］；Ｂ％：％−％、３．５分間、３００分間、ワークアップ：濃縮）によって分離すると、２種の対応する異性体が得られた。ＬＣ−ＭＳおよびＳＦＣによって確証された化合物１３３ｆ−Ｒ（６５０．００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率３２．１２％、純度９８．８％）が淡黄色のガムとして得られた。
【００９７】
ＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）中の化合物１３３ｇ（６．０ｇ、２６．８９ｍｍｏｌ、１．００等量））の溶液にＮ2雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（５００．００ｍｇ、５０．００ｍｍｏｌ、純度１０％、１．８６等量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ2で数回パージした。この混合物を１６℃のＨ2（４０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことおよび新規スポット（Ｒｆ＝０．４）が検出されたことを示した。この反応混合物をろ過し、フィルターを濃縮すると、化合物１３３ｈ（５．１８ｇ、２６．６９ｍｍｏｌ、収率９９．２５％、純度９９．５％）が褐色の固体として生じ、これを次の工程でそのまま使用した。1ＨＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，２．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９８】
ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中の化合物１３３ｈ（５．１８ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）および６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（４．９９ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、微量の出発物質が残留していることおよび新規スポット（Ｒｆ＝０．６）が形成されたことを示した。この混合物を濃縮すると、所望の生成物（９．６８ｇ、粗）が赤色の油として生じ、これを次の工程でそのまま使用した。
【００９９】
ＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中の化合物１３３ｉ（９．６８ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にＤＤＱ（７．３０ｇ、３２．１７ｍｍｏｌ、１．２０等量）を添加した。この混合物を１６℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、出発物質が消失したことおよび新規スポット（Ｒｆ＝０．７）が検出されたことを示した。この混合物をＮａ2ＣＯ3溶液（４００ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製すると、化合物１３３ｊ（６．５０ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、収率６７．５２％）が橙色の油として生じた。1ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄｄ，Ｊ＝０．７，１．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１００】
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の化合物１３３ｊ（９．００ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にオートクレーブ内でＴＥＡ（１０．１４ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ、１３．９０ｍＬ、４．００等量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３．６７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、０．２０等量）を添加した。この混合物をＣＯ雰囲気（２ＭＰａ）下の１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、出発物質が消失したことおよび新規スポット（Ｒｆ＝０．２）が検出されたことを示した。ろ過後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製すると、化合物１３３ｋ（６．００ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、収率５８．０４％、純度８２％）が橙色の固体として生じた。
【０１０１】
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）および水（５０．００ｍＬ）中の化合物１３３ｋ（６．００ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、１．００等量）の混合溶液にＮａＯＨ（３．５５ｇ、８８．７０ｍｍｏｌ、５．００等量）を添加した。この混合物を１６℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発物質が消失したことおよびより高い極性を備える新規スポットが形成されたことを示した。この混合物を濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。ＥｔＯＡｃ層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、白色の固体としての化合物１３３ｌ（４．２０ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、収率７３．０２％）が生じ、これを次の工程でそのまま使用した。1ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）８．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１０２】
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の化合物１３３ｆ−Ｒ（３００．００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００等量）、化合物１３３ｌ（４１４．１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ＥＤＣＩ（３３３．９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ＨＯＢｔ（２３５．３８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５０等量）およびＤＩＰＥＡ（２２５．１４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３０４．２４μＬ、１．５０等量）の混合物を１５℃で１２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、主要ピークが所望の生成物であることを示した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＝１００％、Ｒｆ約０．５３、ＵＶ）は、主要スポットを検出した。この反応物を最終のワークアップおよび精製のためにＥＷ４１０３−４２と結合した。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4の上方に通して乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜０：１）によって精製して１３３−Ｒ（７０９．８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率１０７．７９％、純度９９．４３４％）を得た。1ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．７７−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４２（ｍ，１Ｈ）．
【０１０３】
化合物１３４の合成
【化１２】
2020506192.tif 000013
ＥｔＯＨ（１００．００ｍＬ）中のＮａ（５１６．５８ｍｇ、２２．４７ｍｍｏｌ、５３２．５６μＬ、１．８０等量）の溶液に化合物ＣＨ3Ｃ（ＮＨ）（ＯＥｔ）．ＨＣｌ（２．７８ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ、１．８０等量、ＨＣｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１時間撹拌し、次に反応混合物をろ過し、ろ液を化合物１３４ａ（４．１７ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）に添加した。この反応物を２５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）は、化合物１３４ａ（Ｒf＝０．０１）が消費されたことおよび低い極性を備える新規なスポット（Ｒf＝０．４）が形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物（Ｒt＝０．６１９、純度＝７０．３０３％）が検出されたことを示した。この反応混合物を濃縮した。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。化合物１３４ｂ（５．００ｇ、粗）を薄紅色の固体として得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）９．１１−８．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
【０１０４】
Ｏ−キシレン（８０．００ｍＬ）中の化合物１３４ｂ（５．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を１２０℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、化合物１３４ｂが消費されたことおよび３つの新規なスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物（Ｒt＝０．６７４、純度＝８７．９１３％）が検出されたことを示した。この反応混合物を濃縮した。所望の生成物は、シリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１：１）によって単離した。化合物１３４ｃ（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、収率４２．０１％）は、淡黄色の固体として得られた。）1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）７．５５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．４６−１．２７（ｍ，９Ｈ）．
【０１０５】
ＤＣＭ（２４．００ｍＬ）中の化合物１３４ｃ（４．００ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液にＴＦＡ（１２．３２ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、９．６６等量）を添加した。この溶液を１６℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、化合物１３４ｃ（Ｒf＝０．４）が消費されたことおよび高い極性を備える新規なスポット（Ｒf＝０．１）が形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物（Ｒt＝１．２３３、純度＝７９．０８９％）が検出されたことを示した。この反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、飽和Ｎａ2ＣＯ3によってｐＨ＝１１に塩基性化し、ＤＣＭおよびプロパン−２−オール（体積比＝３：１、２００ｍＬ×５）により抽出し、濃縮した。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。化合物１３４ｄ（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、収率６９．４６％）は、淡黄色の固体として得られた。
【０１０６】
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の化合物１３４ｄ（１．２７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．１０等量）の溶液に化合物１３３ｌ（１．４６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｔ3Ｐ（５．７３ｇ、９．００ｍｍｏｌ、５．３５ｍＬ、純度５０％、２．００等量）およびＤＩＥＡ（１．１６ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、２．００等量）を添加した。この溶液を１６℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、化合物１３３ｌ（Ｒf＝０．０１）の大部分が消費されたことおよび高い極性を備える２つの新規なスポット（Ｒf1＝０．３、Ｒf2＝０．３５）が形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、所望の生成物（Ｒt＝０．７６４、純度＝８０．９６２％）が検出されたことを示した。この反応混合物を塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮した。粗生成物は、シリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０〜３０：１）によって精製した。化合物１３４（１．２０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率４７．３２％）を黄色の固体として得た。ＨＰＬＣは、生成物の純度が９１．７０２％であることを示した。
【０１０７】
（１．２０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００等量）を分取ＳＦＣ分取−ＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［塩基−ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％−５０％、４．１ＭＩＮ；２５０分間）によって分離して所望のキラル純度エナンチオマーが得られ、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＥＡ＝１０：１：１１）によって精製した。化合物１３４−Ｒを白色の固体として得た。ＨＰＬＣは、純度が９９．２８６％であることを示した。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．７３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０８（ｄｄ，Ｊ＝４，４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．００−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，４Ｈ）．
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物のウイルス結合および中和活性
競合結合試験は、例えば、ＣＲ９１１４、ＣＲ６２６１またはＨＢ８０．４などのＨＡ上の公知のエピトープを備える明確に特徴付けられたＨＡ結合タンパク質との競合について化合物を試験するために設計された。エピトープは、ＨＡの幹領域（ＨＡのウイルス膜近位部）または対照の目的でＨＡの球状部（ＨＡのウイルス膜遠位部）に配置された。化合物が競合を示した場合、ＨＡの表面で類似するエピトープまたは少なくとも重複するエピトープに結合すると解釈された。ＨＡ球状部結合剤および幹領域結合剤との競合は、非特異的結合であると解釈された。
【０１０９】
この点に関して、ＨＡ特異的結合剤によって結合された、全長および三量体ＨＡタンパク質（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）に依存するＡｌｐｈａＬＩＳＡ競合アッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）が確立された。ＨＡタンパク質と結合タンパク質との相互作用は、２種のビーズである、ビオチン化ＨＡを認識するストレプトアビジンドナービーズおよび結合タンパク質についての認識モチーフを含有するアクセプタービーズの室温でのインキュベーション後に検出された。励起したドナービーズおよびアクセプタービーズの緊密な近接性は、発光シグナル（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＮｅｏプレートリーダーまたはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー）として測定した。これらの化合物を１ｎＭ〜５０μＭの範囲内でそれらが競合する能力について試験し、生じたシグモイド型阻害曲線をＳＰＳＳにおける標準の４パラメーターロジスティック非線形回帰モデルに当てはめた。競合結合は、結合の幅を判定するために複数のインフルエンザ株に由来するＨＡについて繰り返し試験した。算出されたｐＩＣ５０値の平均値は、表１に示される。
【０１１０】
化合物が哺乳類細胞のインフルエンザウイルス感染を予防する能力について、ウイルス中和アッセイ（ＶＮＡ）で分析した。このため、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎尿細管上皮（ＭＤＣＫ）細胞を９６ウエル平底プレート（細胞２５，０００個／ウエル）内に播種した。化合物を連続的に希釈し、遠心して（１０００ｇ、１５分間）、潜在的凝集体を除去し、ウイルスを植菌し、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび３μｇ／ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡが補給された完全なダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で５％のＣＯ2の雰囲気下において４〜６時間３７℃でインキュベートした。この混合物（約１〜５のＴＣＩＤ５０／ウエル）を次にコンフルエントなＭＤＣＫ単層に添加した。細胞を９６時間培養し、その後、細胞変性作用（ＣＰＥ）を、ＡＴＰｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）発光アッセイ（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏプレートリーダー）を通して測定した。化合物のｐＥＣ５０は、ＳＰＳＳソフトウェアを使用して決定した。複数のインフルエンザ株について、中和の幅を評価するために繰り返し試験した。算出されたｐＥＣ５０値の平均値は、表１に示される。
【０１１１】
【表１】
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【０１１２】
【表２】
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【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の細胞傷害活性
細胞傷害性のレベルを決定するためにＶＮＡをさらにウイルスの非存在下でも実施した。細胞変性作用（ＣＰＥ）は、ＡＴＰｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）発光アッセイ（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｎｅｏプレートリーダー）を通して測定した。化合物のｐＣＣ５０は、ＳＰＳＳソフトウェアを使用して算出した。算出したｐＣＣ５０値の平均値は、表２に示される。
【０１１６】
【表５】
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【０１１７】
【表６】
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【０１１８】
【表７】
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【０１１９】
【表８】
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【０１２０】
【表９】
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【０１２１】
【表１０】
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【０１２２】
【表１１】
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【０１２３】
【表１２】
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【０１２４】
【表１３】
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【０１２５】
【表１４】
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【０１２６】
【表１５】
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【０１２７】
【表１６】
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【０１２８】
【表１７】
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【０１２９】
【表１８】
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【０１３０】
【表１９】
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【０１３１】
【表２０】
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【０１３２】
【表２１】
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【０１３３】
【表２２】
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【０１３４】
【表２３】
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【０１３５】
【表２４】
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【０１３６】
【表２５】
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【０１３７】
【表２６】
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【０１３８】
【表２７】
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【国際調査報告】
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