(57)【要約】本発明で提供するのは、ＭＡＧＬ及び／またはＦＡＡＨのモジュレーターとして有用な化合物、ならびに前記化合物を含む医薬組成物である。本発明の化合物及び組成物は、疼痛及び神経障害の治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化１】
2020511536.tif 000162
式中、
【化２】
2020511536.tif 000163
が、
【化３】
2020511536.tif 000164
であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
式中、各Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３】
下記の式（ＩＩ）の構造を有する化合物であって、
【化４】
2020511536.tif 000165
式中、
【化５】
2020511536.tif 000166
が、
【化６】
2020511536.tif 000167
であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
【請求項４】
式中、ｐが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項５】
式中、ｐが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項６】
式中、Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項７】
式中、
【化７】
2020511536.tif 000168
が、
【化８】
2020511536.tif 000169
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項８】
式中、
【化９】
2020511536.tif 000170
が、
【化１０】
2020511536.tif 000171
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項９】
式中、
【化１１】
2020511536.tif 000172
が、
【化１２】
2020511536.tif 000173
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１０】
式中、ｎが１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１１】
式中、
【化１３】
2020511536.tif 000174
が、
【化１４】
2020511536.tif 000175
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１２】
下記の式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物であって、
【化１５】
2020511536.tif 000176
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１であり、
ｗが、１または２であり、
ｘが、０または１であり、
ｙが、０または１であり、
ｚが、０または１であり、
ｙ及びｚが０であるときには、ｘが１であるとともに、ｗが２であり、
ｙ及びｚが１であるときには、ｗが１であり、
ｙが１であり、ｚが０であるか、またはｙが０であり、ｚが１であるときには、ｘが１である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
【請求項１３】
下記の式（ＩＩＩａ）の構造を有する、請求項１２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【化１６】
2020511536.tif 000177
【請求項１４】
下記の式（ＩＩＩｂ）の構造を有する、請求項１２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【化１７】
2020511536.tif 000178
【請求項１５】
下記の式（ＩＶ）の構造を有する化合物であって、
【化１８】
2020511536.tif 000179
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
【請求項１６】
式中、ｍが１である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１７】
式中、ｍが２である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１８】
式中、Ｒ３が、Ｃ１−６ハロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１９】
式中、Ｒ３が−ＣＦ３である、請求項１８に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２０】
式中、Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２１】
式中、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２２】
式中、Ｒ３が、−ＣＮである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２３】
式中、ｑが０である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２４】
式中、ｑが１である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２５】
式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２６】
式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２７】
式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２８】
式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２９】
式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３０】
式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、
【化１９】
2020511536.tif 000180
から選択したヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３１】
式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−ＯＲ７から選択されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３２】
式中、Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３３】
式中、Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びアリールから選択されている、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３４】
式中、２つの隣接するＲ１が、任意に１つまたは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３５】
式中、各Ｒ１１が、ハロゲンである、請求項３４に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３６】
【化２０】
2020511536.tif 000181
2020511536.tif 000182
2020511536.tif 000183
2020511536.tif 000184
2020511536.tif 000185
から選択した化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３７】
活性成分として、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を有効量と、少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３８】
疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、前記患者に、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む前記方法。
【請求項３９】
神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、前記患者に、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む前記方法。
【請求項４０】
患者の疼痛の治療方法で使用するための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４１】
患者の神経障害の治療方法で使用するための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項４２】
療法による治療方法で使用するための、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２０１７年３月１３日に出願した米国特許仮出願６２／４７０，８３０号の優先権を主張するものであり、この仮出願は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）、アラキドネート系脂質のようなエンドカンナビノイドの加水分解を担う酵素である。脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、アナンダミドのようなエンドカンナビノイドの加水分解を担う別の酵素である。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬ及び／またはＦＡＡＨのモジュレーターである化合物及び組成物、それらを薬効剤と使用すること、それらの調製プロセス、ならびに開示されている化合物を少なくとも１つの活性成分として含む医薬組成物を提供する。本開示は、医薬として、及び／またはヒトのような温血動物においてＭＡＧＬ及び／またはＦＡＡＨの活性を阻害するための医薬の製造の際に、開示されている化合物を使用することも提供する。
【０００４】
いくつかの実施形態では、下記の式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2020511536.tif 000002
式中、
【化２】
2020511536.tif 000003
が、
【化３】
2020511536.tif 000004
であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【０００５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ４がＨであるものである。
【０００６】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＩ）の化合物であって、
【化４】
2020511536.tif 000005
式中、
【化５】
2020511536.tif 000006
が、
【化６】
2020511536.tif 000007
であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ２が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化７】
2020511536.tif 000008
が
【化８】
2020511536.tif 000009
であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化９】
2020511536.tif 000010
が
【化１０】
2020511536.tif 000011
であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化１１】
2020511536.tif 000012
が
【化１２】
2020511536.tif 000013
であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化１３】
2020511536.tif 000014
が
【化１４】
2020511536.tif 000015
であるものである。
【０００８】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化１５】
2020511536.tif 000016
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１であり、
ｗが、１または２であり、
ｘが、０または１であり、
ｙが、０または１であり、
ｚが、０または１であり、
ｙ及びｚが０であるときには、ｘが１であるとともに、ｗが２であり、
ｙ及びｚが１であるときには、ｗが１であり、
ｙが１であり、ｚが０であるか、またはｙが０であり、ｚが１であるときには、ｘが１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＩＩａ）の構造を有する、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化１６】
2020511536.tif 000017
【００１０】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＩＩｂ）の構造を有する、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化１７】
2020511536.tif 000018
【００１１】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＶ）の化合物であって、
【化１８】
2020511536.tif 000019
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、
【化１９】
2020511536.tif 000020
から選択したヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、２つの隣接するＲ１が、任意に１つまたは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、２つの隣接するＲ１が、任意に１つまたは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、各Ｒ１１が独立して、ハロゲンから選択されているものである。
【００１３】
別の実施形態では、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、及び少なくとも１つの製薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。
【００１４】
別の実施形態では、疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。
【００１５】
別の実施形態では、神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示は、少なくとも部分的には、ＭＡＧＬ及び／またはＦＡＡＨのモジュレーターまたはインヒビターに対するものである。例えば、本発明で提供するのは、ＭＡＧＬ及び／またはＦＡＡＨを阻害できる化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ＭＡＧＬ及びＦＡＡＨを阻害できるデュアルインヒビターである。
【００１７】
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形には、文脈上明らかに別に解すべき場合を除き、複数の言及物が含まれる。したがって、例えば、「薬剤」に言及している際には、複数のその薬剤が含まれ、「細胞」に言及している際には、１つ以上の細胞（または複数の細胞）及びその等価物が含まれる。分子量のような物理的特性、または化学式のような化学的特性に関して、範囲が用いられているときには、本発明における範囲及び具体的実施形態のすべてのコンビネーション及びサブコンビネーションが含まれるように意図されている。「約」という用語は、数または数値範囲に言及しているときには、言及している数または数値範囲が、実験的変動内（または統計的な実験誤差内）の近似値であることを意味し、すなわち、その数または数値範囲は、示されている数または数値範囲の１％〜１５％間で変動する。「含むこと」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する」または「挙げられる」などの関連用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載されているいずれかの合成物、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態において、記載されている特徴「からなる」か、またはその特徴「から本質的になる」かしてよいことを除外するようには意図されていない。
【００１８】
定義
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、反対の定めのない限り、下記の用語は、下記の意味を有する。
【００１９】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃｘには、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３……Ｃ１−Ｃｘが含まれる。Ｃ１−Ｃｘとは、示されている部分（任意の置換基を除く）を構成する炭素原子の数を指す。
【００２０】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
【００２１】
「シアノ」とは、−ＣＮ基である。
【００２２】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
【００２３】
「オキサ」とは−Ｏ−基を指す。
【００２４】
「オキソ」とは、＝Ｏ基を指す。
【００２５】
「チオキソ」とは、＝Ｓ基を指す。
【００２６】
「イミノ」とは、＝Ｎ−Ｈ基を指す。
【００２７】
「オキシモ」とは、＝Ｎ−ＯＨ基を指す。
【００２８】
「アルキル」または「アルキレン」とは、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基であって、不飽和結合を含まず、１〜１５個の炭素原子を有する基（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態では、アルキルは、１〜１３個の炭素原子を含む（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは、１〜８個の炭素原子を含む（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、１〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、１〜３個の炭素原子を含む（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、１〜２個の炭素原子を含む（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、１個の炭素原子を含む（例えばＣ１アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、５〜１５個の炭素原子を含む（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、５〜８個の炭素原子を含む（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）。別の実施形態では、アルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）。別の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）及び１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択されている。アルキルは、分子の残部に単結合によって結合している。本明細書に別段の具体的な記載がない限り、アルキル基は任意に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは、１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）という置換基のうちの１つ以上によって置換されており、この各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００２９】
「アルコキシ」とは、酸素原子を通じて結合した、−Ｏ−アルキルという式の基を指し、このアルキルは、上記のようなアルキル鎖である。
【００３０】
「アルケニル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖Ｒ基であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する基である。特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニルは、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、分子の残部に単結合によって結合しており、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ−１−エニル（すなわちアリル）、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書に別段の具体的な記載がない限り、アルケニル基は任意に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは、１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）という置換基のうちの１つ以上によって置換されており、この各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
「アルキニル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖Ｒ基であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、分子の残部に単結合によって結合しており、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書に別段の具体的な記載がない限り、アルキニル基は任意に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（式中、ｔは、１または２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）という置換基のうちの１つ以上によって置換されており、この各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００３２】
「アリール」とは、環炭素原子から水素原子を取り除くことによって、芳香族の単環または多環炭化水素環系から誘導された基を指す。芳香族の単環または多環炭化水素環系は、水素と炭素（６〜１８個の炭素原子）のみを含み、その環系内の環の少なくとも１つは、完全不飽和であり、すなわち、ヒュッケル則に従って、環状に非局在化した（４ｎ＋２）π電子系を含む。アリール基を誘導する環系としては、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン及びナフタレンのような基が挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段の具体的な記載がない限り、「アリール」という用語または「ａｒ−」という接頭文字（「アラルキル」におけるような「ａｒ−」）は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）から選択した１つ以上の置換基によって任意に置換されたアリール基を含むことを意味し、この各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に１つ以上のハロ基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
【００３３】
「アリールオキシ」とは、酸素原子を通じて結合した、−Ｏ−アリールという式の基を指し、そのアリールは、上で定義したようなものである。
【００３４】
「アラルキル」は、−Ｒｃ−アリールという式の基を指し、式中、Ｒｃは、上で定義したようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に関して上記したように、任意に置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基に関して上記したように、任意に置換されている。
【００３５】
「アラルキルオキシ」とは、酸素原子を通じて結合した、−Ｏ−アラルキルという式の基を指し、そのアラルキルは、上で定義したようなものである。
【００３６】
「アラルケニル」とは、−Ｒｄ−アリールという式の基を指し、式中、Ｒｄは、上で定義したようなアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基に関して上記したように、任意に置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基に関して上で定義したように、任意に置換されている。
【００３７】
「アラルキニル」とは、−Ｒｅ−アリールという式の基を指し、式中、Ｒｅは、上で定義したようなアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基に関して上記したように、任意に置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖に関して上で定義したように、任意に置換されている。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環または多環炭化水素基であり、縮合環または架橋環系を含み、３〜１５個の炭素原子を有する基を指す。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、分子の残部に単結合によって結合している。シクロアルキルは、飽和である（すなわち、Ｃ−Ｃ単結合のみを含む）か、または部分不飽和である（すなわち、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）。単環シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。特定の実施形態では、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）。別の実施形態では、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を含む（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）。別の実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）。別の実施形態では、シクロアルキルは、３〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）。別の実施形態では、シクロアルキルは、３〜４個の炭素原子を含む（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）。部分不飽和シクロアルキルは、「シクロアルケニル」ともいう。単環シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。多環シクロアルキル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に別段の具体的な記載のない限り、「シクロアルキル」という用語には、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）から選択した１つ以上の置換基によって任意に置換されたシクロアルキル基が含まれるように意図されており、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に１つ以上のハロ基で置換されている）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖である。
【００３９】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ置換基、クロロ置換基、フルオロ置換基またはヨード置換基を指す。
【００４０】
「ハロアルキル」とは、上で定義したようなアルキル基が、上で定義したような１つ以上のハロ基によって置換されているものを指す。
【００４１】
「フルオロアルキル」とは、上で定義したようなアルキル基が、上で定義したような１つ以上のフルオロ基によって置換されているものを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基に関して上で定義したように、任意に置換されている。
【００４２】
「ハロアルコキシ」とは、上で定義したようなアルコキシ基が、上で定義したような１つ以上のハロ基によって置換されているものを指す。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、２〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択した１〜６個のヘテロ原子を含む３〜１８員の安定な非芳香族環基を指す。本明細書に別段の具体的な記載がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環系、二環系、三環系または四環系であり、その環系には、縮合環系、スピロ環系または架橋環系が含まれる。ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、任意に酸化されている。１つ以上の窒素原子が存在する場合、それらの原子は、任意に４級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部分的または完全に飽和されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、分子の残部に、環（複数可）のいずれかの原子を通じて結合している。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段の具体的な記載がない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語には、上で定義したようなヘテロシクロアルキル基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）から選択した１つ以上の置換基によって任意に置換されているものであって、式中、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂが独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃが、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であるものが含まれるように意図されている。
【００４４】
「ヘテロアリール」とは、５〜１８員の芳香族環基から誘導される基であって、１〜１７個の炭素原子、ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択した１〜６個のヘテロ原子を含む基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基は、単環系、二環系、三環系または四環系であり、その環系の環の少なくとも１つは、完全不飽和であり、すなわち、ヒュッケル則に従って、環状に非局在化した（４ｎ＋２）π電子系を含む。ヘテロアリールには、縮合環系または架橋環系が含まれる。ヘテロアリール基のヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化されている。１つ以上の窒素原子が存在する場合、それらの原子は、任意に４級化されている。ヘテロアリールは、分子の残部に、環（複数可）のいずれかの原子を通じて結合している。本明細書に別段の具体的な記載がない限り、「ヘテロアリール」という用語には、上で定義したようなヘテロアリール基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）から選択した１つ以上の置換基によって任意に置換されているものであって、式中、各Ｒａが独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂが独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃが、直鎖または分岐鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であるものが含まれるように意図されている。
【００４５】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、上で定義したようなヘテロアリール基のうち、少なくとも１つの窒素を含み、分子の残部へのヘテロアリール基の結合点が、ヘテロアリール基の窒素原子を介したものである基を指す。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基に関して上記したように、任意に置換されている。
【００４６】
「Ｃ−ヘテロアリール」とは、上で定義したようなヘテロアリール基のうち、分子の残部へのヘテロアリール基の結合点が、ヘテロアリール基の炭素原子を介したものである基を指す。Ｃ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基に関して上記したように、任意に置換されている。
【００４７】
「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子を介して結合した、−Ｏ−ヘテロアリールという式の基であり、そのヘテロアリールは、上で定義したようなものである。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、−Ｒｃ−ヘテロアリールという式の基であって、式中、Ｒｃが、上で定義したようなアルキレン鎖である基を指す。ヘテロアリールが、窒素を含むヘテロアリールである場合、そのヘテロアリールは、その窒素原子の位置でアルキル基に任意に結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖に関して上で定義したように、任意に置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上で定義したように、任意に置換されている。
【００４９】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、酸素原子を介して結合した、−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールという式の基であって、式中、Ｒｃが、上で定義したようなアルキレン鎖である基を指す。ヘテロアリールが、窒素を含むヘテロアリールである場合、そのヘテロアリールは、窒素原子の位置でアルキル基に任意に結合している。ヘテロアリールアルコキシ基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖に関して上で定義したように、任意に置換されている。ヘテロアリールアルコキシ基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基に関して上で定義したように、任意に置換されている。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含むので、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性体を生じさせる。別段の記載のない限り、本明細書に開示されている化合物のすべての立体異性体が、本開示によって想定されているように意図されている。本明細書に記載されている化合物が、アルケン二重結合を含み、別段の定めのない限りは、本開示には、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方（例えば、シス体またはトランス体）が含まれるように意図されている。同様に、考え得るすべての異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、ならびにすべての互変異性体も含まれるように意図されている。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥ幾何異性体またはＺ幾何異性体（例えば、シス体またはトランス体）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環周囲におけるオルト異性体、メタ異性体及びパラ異性体のように、中央の環の周囲における構造異性体を指す。
【００５１】
「互変異性体」とは、分子の一方の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能である分子を指す。特定の実施形態では、本明細書に示されている化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体化が可能である状況では、その互変異性体の化学平衡が存在することになる。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因によって左右される。互変性平衡のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。
【化２０】
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【００５２】
「任意の」または「任意に」とは、その後に記載されている事象または状況が、生じても生じなくてもいいことと、その記載に、その事象または状況が生じる場合と、生じない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」とは、そのアリール基が、置換されているかまたは置換されていないことと、その記載に、置換アリール基と、置換基を有さないアリール基の両方が含まれることを意味する。
【００５３】
「製薬学的に許容可能な塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載されているピラゾール化合物のうちのいずれか１つの製薬学的に許容可能な塩は、製薬学的に好適なあらゆる塩形態を含むように意図されている。本明細書に記載されている化合物の好ましい製薬学的に許容可能な塩は、製薬学的に許容可能な酸付加塩と製薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００５４】
「製薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性及び特性を保持し、生物学的にも別段の形でも有害でなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸などのような無機酸と形成されている塩を指す。脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸などのような有機酸と形成されている塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。したがって、例示的な塩としては、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトレート、ホスフェート、一水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、カプリレート、イソブチレート、オキサレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、マンデレート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、シトレート、ラクテート、マレート、タートレート、メタンスルホネートなどが挙げられる。アルギネート、グルコネート及びガラクツロネートのような、アミノ酸の塩も想定されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を充分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製する。
【００５５】
「製薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な有効性及び特性を保持し、生物学的にも別段の形でも有害でない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することから調製する。いくつかの実施形態では、製薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミンと形成されている。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限らない。有機塩基から誘導される塩としては、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限らない。上記のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．の文献を参照されたい。
【００５６】
治療用途では、本発明の化合物の塩は、その対イオンが製薬学的に許容可能である塩である。しかしながら、例えば、製薬学的に許容可能な化合物の調製または精製の際には、製薬学的に許容可能ではない、酸及び塩基の塩も有用である場合がある。製薬学的に許容可能であるか否かにかかわらず、いずれの塩も、本発明の範囲に含まれる。
【００５７】
「付加塩」または「塩」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物、及びその（溶媒和物ではない）塩が形成できる溶媒和物を含むようにも意図されている。このような溶媒和物は例えば、水和物、アルコレート、例えばメタノレート、エタノレート、プロパノレートなどである。好ましいのは、製薬学的に許容可能である溶媒和物である。したがって、本発明には、本明細書に定められている化合物の製薬学的に許容可能な溶媒和物も含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、Ｎ−オキシド形態で存在してもよい。Ｎ−オキシド形態は、本発明の化合物のうち、１つまたはいくつかの窒素原子が酸化されていて、いわゆるＮ−オキシドとなっている化合物を含むように意図されている。式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態に変換する手順のうち、当該技術分野において知られている手順に従って、対応するＮ−オキシド形態に変換されていてよい。前記Ｎ−酸化反応は概して、式（Ｉ）の出発物質と、適切な有機または無機ペルオキシドとを反応させることによって行ってよい。適切な無機ペルオキシドは例えば、水素ペルオキシド、アルカリ金属ペルオキシドまたはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えばナトリウムペルオキシド、カリウムペルオキシドを含み、適切な有機ペルオキシドは、例えば、ベンゼンペルオキシカルボン酸またはハロ置換ベンゼンペルオキシカルボン酸、例えば３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んでよい。好適な溶媒は例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びこのような溶媒の混合物である。
【００５９】
本発明の化合物は、４級アミンとして存在してもよい。「４級アミン」という用語は、本発明の化合物の塩基性窒素と、例えば、任意に置換されたアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばメチルアイオダイドまたはベンジルアイオダイドのような適切な４級化剤との反応によって、本発明の化合物が形成できる４級アンモニウム塩を定義している。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートなど、好適な脱離基を有する他の反応基質を用いてもよい。４級アミンは、正の電荷を持つ窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートが挙げられる。選択した対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入できる。
【００６０】
本発明の化合物は、金属結合特性、金属キレート特性、金属錯体形成特性を有し得るので、金属錯体または金属キレートとして存在し得ることは明らかであろう。本発明の化合物のこのようなメタル化誘導体は、本発明の範囲に含まれるように意図されている。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療すること」、「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書では同義的に用いられている。これらの用語は、有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチを指し、この結果としては、治療効果及び／または予防効果が挙げられるが、これらに限らない。「治療効果」とは、治療する基礎障害の根絶または改善を意味する。患者が基礎障害に罹患したままである場合でも、治療効果は、基礎障害と関連する生理学的な症状の１つ以上を根絶または改善して、患者において改善が観察されるようにしても得られる。予防効果では、特定の疾患の診断がなされていなくても、その疾患を発症するリスクのある患者、またはその疾患の生理学的な症状の１つ以上が報告されている患者に、組成物を投与する。
【００６２】
化合物
本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）の化合物は、ＭＡＧＬ及び／またはＦＡＡＨのインヒビターである。いくつかの実施形態では、この化合物は、ＭＡＧＬのインヒビターである。いくつかの実施形態では、この化合物は、ＦＡＡＨのインヒビターである。いくつかの実施形態では、この化合物は、ＭＡＧＬ及びＦＡＡＨのインヒビターである。本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）の化合物、及びこれらの化合物を含む組成物は、疼痛または神経障害の治療に有用である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、下記の式（Ｉ）の化合物であって、
【化２１】
2020511536.tif 000022
式中、
【化２２】
2020511536.tif 000023
が、
【化２３】
2020511536.tif 000024
であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ４が独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、各Ｒ４がＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、１つのＲ４がＨであり、１つのＲ４がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、１つのＲ４がＨであり、１つのＲ４が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、１つのＲ４がＨであり、１つのＲ４が−ＣＨ２ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、１つのＲ４がＨであり、１つのＲ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、１つのＲ４がＨであり、１つのＲ４が−ＣＨ（ＣＨ３）２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、各Ｒ４がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、各Ｒ４が−ＣＨ３であるものである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）２であるものである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であるである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６ハロアルキルであるものである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化２４】
2020511536.tif 000025
が
【化２５】
2020511536.tif 000026
であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化２６】
2020511536.tif 000027
が
【化２７】
2020511536.tif 000028
であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化２８】
2020511536.tif 000029
が
【化２９】
2020511536.tif 000030
であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化３０】
2020511536.tif 000031
が
【化３１】
2020511536.tif 000032
であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが３であるものである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＩ）の化合物であって、
【化３２】
2020511536.tif 000033
式中、
【化３３】
2020511536.tif 000034
が
【化３４】
2020511536.tif 000035
であり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
ｐが、０または１であり、
ｑが、０または１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であり、Ｒ２が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｐが１であり、Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）２であるものである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６ハロアルキルであるものである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化３５】
2020511536.tif 000036
が
【化３６】
2020511536.tif 000037
であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択さ
れているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化３７】
2020511536.tif 000038
が
【化３８】
2020511536.tif 000039
であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化３９】
2020511536.tif 000040
が
【化４０】
2020511536.tif 000041
であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、
【化４１】
2020511536.tif 000042
が
【化４２】
2020511536.tif 000043
であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択さ
れているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが３であるものである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化４３】
2020511536.tif 000044
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１であり、
ｗが、１または２であり、
ｘが、０または１であり、
ｙが、０または１であり、
ｚが、０または１であり、
ｙ及びｚが０であるときには、ｘが１であるとともに、ｗが２であり、
ｙ及びｚが１であるときには、ｗが１であり、
ｙが１であり、ｚが０であるか、またはｙが０であり、ｚが１であるときには、ｘが１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｙが１であり、ｚが１であり、ｗが１であり、ｘが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｙが１であり、ｚが１であり、ｗが１であり、ｘが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｙが１であり、ｚが０であり、ｗが１であり、ｘが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｙが１であり、ｚが０であり、ｗが２であり、ｘが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｙが０であり、ｚが０であり、ｗが２であり、ｘが１であるものである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６ハロアルキルであるものである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、１つまたは２つのＲ１０で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されているアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７
、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７
、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが３であるものである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＩＩａ）の化合物であって、
【化４４】
2020511536.tif 000045
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６ハロアルキルであるものである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６
ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６
ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが３であるものである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＩＩｂ）の化合物であって、
【化４５】
2020511536.tif 000046
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６ハロアルキルであるものである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６
ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６
ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが３であるものである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、下記の式（ＩＶ）の化合物であって、
【化４６】
2020511536.tif 000047
式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つもしくは２つの基で置換されているか、または２つの隣接するＲ１が、任意に１つもしくは２つのＲ１１で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
Ｒ３ａが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択されており、
各Ｒ５及びＲ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されているか、またはＲ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つもしくは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択した１つまたは２つの基で置換されており、
各Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各Ｒ１０が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択されており、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから選択されており、
各Ｒ１２が独立して、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−８シクロアルキルから選択されており、
ｍが、０、１、２、３、４または５であり、
ｑが、０または１である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｑが１であり、Ｒ３ａがＣ１−６ハロアルキルであるものである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものであ
る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｍが３であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが０であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がハロゲンであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＦであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＮであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−Ｃ≡ＣＨであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ１−６ハロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＣ３−８シクロアルキルであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８及び−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つのＲ１０で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＦ３であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ１２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＦ５であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が−ＳＲ８であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたヘテロアリールであるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択した１つまたは２つの基で任意に置換されたチアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であるものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル−ＯＲ７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＦ５、−ＳＲ８、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ７、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものであ
る。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが２であり、各Ｒ１が独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及び−ＯＲ７から選択されており、各Ｒ７が独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、ｎが３であるものである。
【００９１】
さらに、本明細書に示されている実施形態には、上に示した具体的な実施形態を１つ以上組み合わせたものが含まれる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている化合物は、実施例１〜８６のいずれか１つの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体である。
【００９３】
化合物の調製
本明細書に記載されている反応で用いる化合物は、市販の化学物質及び／または化学文献に記載されている化合物を起点として、既知の有機合成技法に従って作製する。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）、Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ，（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）及びＷｕＸｉ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を含む一般的な供給業者から入手する。
【００９４】
本明細書に記載されている化合物の調製に有用な反応基質の合成について詳述しているか、またはこの調製について説明している論文に言及している好適な参照書籍及び専門書としては例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”２ｎｄ  Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３、Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，Ｃａｌｉｆ．１９７２、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２が挙げられる。本明細書に記載されている化合物の調製に有用な反応基質の合成について詳述しているか、またはこの調製について説明している論文に言及しているさらなる好適な参照書籍及び専門書としては例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２、Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１、Ｐａｔａｉ，Ｓ．“Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ���ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０、Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．，“Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２、“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ，ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ及び“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓが挙げられる。
【００９５】
特有の反応基質及び類似の反応基質も、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙの作成した、既知の化学物質のインデックスを通じて特定され、このインデックスは、大半の公共図書館及び大学図書館、ならびにオンラインデータベースで入手可能である（さらなる詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）に問い合わせることができる）。既知であるが、カタログで市販されていない化学物質は、カスタム型化学合成企業によって任意に調製されており、一般的な化学物質供給業者の多く（例えば、上に列挙した業者）が、カスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載されている化合物の医薬塩の調製及び選択に関する参照文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２である。
【００９６】
本明細書に開示されている化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示されている化合物には、あらゆるシス異性体、トランス異性体、シン異性体、アンチ異性体、エントゲーゲン（Ｅ）異性体及びツザンメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの対応する混合物が含まれる。いくつかの状況では、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載されている化合物には、本明細書に記載されている式における考え得るあらゆる互変異性体が含まれる。いくつかの状況では、本明細書に記載されている化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各キラル中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載されている化合物には、あらゆるジアステレオマー体、エナンチオマー体及びエピマー体、ならびにそれらの対応する混合物が含まれる。本発明で提供する化合物及び方法のさらなる実施形態では、本明細書に記載されている用途には、単一の調製工程、混合または相互変換に起因するエナンチオマー及び／またはジアステレオマーの混合物が有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、キラルクロマトグラフィーによるラセミ混合物の分割によって、光学的に純粋なエナンチオマーとして調製する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、その化合物のラセミ混合物と、光学活性分割剤とを反応させて、１対のジアステレオマー化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として調製する。いくつかの実施形態では、解離性の複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特有の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの違いを利用して分離する。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解性の違いに基づく分離／分割技法によって分離する。いくつかの実施形態では、その後に、ラセミ化を起こさないいずれかの実用的手段によって、分割剤とともに、光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。
【００９７】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、その同位体標識形態として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような同位体標識化合物を投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている化合物には、１つ以上の原子が、通常天然において見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数の原子に置き換えられている以外は、本明細書に示されている化合物と同一である同位体標識化合物が含まれる。本明細書に記載されている化合物に導入されている同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈのような水素の同位体、１３Ｃ、１４Ｃのような炭素の同位体、ｌ５Ｎのような窒素の同位体、１８Ｏ、１７Ｏのような酸素の同位体、３１Ｐ、３２Ｐのようなリンの同位体、３５Ｓのような硫黄の同位体、１８Ｆのようなフッ素の同位体、及び３６Ｃｌのような塩素の同位体が挙げられる。本明細書に記載されている化合物、及びその製薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体であって、上記の同位体及び／または他の原子のその他の同位体を含むものは、本発明の範囲内である。特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が導入されている化合物は、薬物及び／または基質組織分布アッセイで有用である。調製及び検出のしやすさから、トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち１４Ｃという同位体が特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのような重同位体で置換すると、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の減少に起因して、治療上の特定の利点が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物、その製薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、いずれかの好適な方法によって調製する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、他の手段によって標識されており、その手段としては、発色団部分、蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用が挙げられるが、これらに限らない。
【００９９】
製薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、その製薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような製薬学的に許容可能な塩を投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような製薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、酸性基または塩基性基を有するので、数多くの無機塩基または有機塩基と、無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、製薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に記載されている化合物を最後に単離及び精製する際に、インサイチューで調製するか、または、遊離形態の精製化合物を好適な酸もしくは塩基と別個に反応させて、その結果形成された塩を単離することによって調製する。
【０１０１】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態では、このような溶媒和物を投与することによって、疾患を治療する方法である。本明細書にさらに記載されているのは、このような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法である。
【０１０２】
溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどのような製薬学的に許容可能な溶媒で結晶化するプロセス中に形成される。溶媒が水であるときには、水和物が形成され、溶媒がアルコールであるときには、アルコレートが形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は利便的なことに、本明細書に記載されているプロセス中に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載されている化合物の水和物は利便的なことに、有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって調製され、この有機溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールが挙げられるが、これらに限らない。加えて、本発明で提供する化合物は、非溶媒和型形態及び溶媒和型形態で存在する。概して、溶媒和型形態は、本発明で提供する化合物及び方法の目的上、非溶媒和型形態と均等とみなす。
【０１０３】
プロドラッグ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグ形態で存在する。本明細書にさらに記載されているのは、このようなプロドラッグを投与することによって、疾患を治療する方法である。また、本明細書に記載されているのは、このようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、プロドラッグには、１つのアミノ酸残基、または２つ以上（例えば、２つ、３つもしくは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本明細書に記載されている化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に、アミド結合またはエステル結合によって共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基としては、２０個の天然アミノ酸が挙げられるが、これらに限らず、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。別の実施形態では、プロドラッグには、１つの核酸残基、または２つ以上（例えば、２つ、３つもしくは４つ）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本明細書に記載されている化合物に共有結合している化合物が含まれる。
【０１０５】
本明細書に記載されている化合物の製薬学的に許容可能なプロドラッグとしては、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、ホスフェートエステル、金属塩及びスルホネートエステルも挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する化合物が、プロドラッグに変換されている。例えば、遊離カルボキシル基がアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化されている。特定のケースでは、これらのプロドラッグ部分のすべてに、基が導入されており、その基としては、エーテル官能基、アミン官能基及びカルボン酸官能基が挙げられるが、これらに限らない。
【０１０６】
ヒドロキシプロドラッグには、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５に概説されているように、アシルオキシアルキル（例えばアシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、ホスフェートエステル、スルホネートエステル、サルフェートエステル及びジスルフィド含有エステルなど（ただし、これらに限らない）のエステル、エーテル、アミド、カルバメート、ヘミサクシネート、ジメチルアミノアセテート、ならびにホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれる。
【０１０７】
アミン由来のプロドラッグとしては、下記の群及び下記の群を組み合わせたもの、
【化４７】
2020511536.tif 000048
ならびに、スルホンアミド及びホスホンアミドが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０８】
特定のケースでは、いずれかの芳香族環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすいので、芳香族環構造に適切な置換基を導入すると、この代謝経路が低下、最小化または消失する。
【０１０９】
医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載されているような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）の化合物を純粋な化学物質として投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）の化合物が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されているような所定の投与経路及び標準的な製剤作業に基づき選択した、製薬学的に好適または許容可能な担体（本明細書では、製薬学的に好適な（もしくは許容可能な）賦形剤、生理学的に好適な（もしくは許容可能な）賦形剤、または生理学的に好適な（もしくは許容可能な）担体ともいう）と組み合わされている。
【０１１０】
したがって、本発明で提供するのは、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体とともに、１つ以上の製薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。担体（複数可）（または賦形剤（複数可））は、その組成物の他の成分と適合するとともに、その組成物の被投与者（すなわち対象）にとって有害でない場合に、許容可能または好適である。
【０１１１】
一実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
一実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＩ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１３】
一実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＩＩ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
一実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＩＩａ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
一実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１６】
一実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＶ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＩ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＩＩ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＩＩａ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩から本質的になる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、製薬学的に許容可能な賦形剤、及び式（ＩＶ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩から本質的になる医薬組成物を提供する。
【０１１８】
特定の実施形態では、本明細書に記載されているような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上において生成される夾雑中間体または副生物のような他の有機小分子を約５％未満、約１％未満、約０．１％未満含む点で、実質的に純粋である。
【０１１９】
これらの医薬組成物としては、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔内投与、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内もしくは静脈内）投与、膣内投与、点眼投与またはエアゾール投与に適する組成物が挙げられる。
【０１２０】
例示的な医薬組成物は、外用、経腸適用または非経口適用に適する有機または無機担体または賦形剤との混合物中に、開示されている化合物の１つ以上を活性成分として含む医薬調製物の形態で、例えば、固体、半固体または液体形態で使用する。いくつかの実施形態では、その活性成分は、使用するのに適する錠剤、ペレット、カプセル剤、座剤、液剤、乳剤、懸濁剤及びいずれかの他の形態に合わせて、例えば、通常の製薬学的に許容可能な無毒の担体とともに配合する。活性な目的の化合物は、疾患のプロセスまたは状態に所望の作用をもたらすのに充分な量で、医薬組成物に含まれている。
【０１２１】
錠剤のような固体組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、主要な活性成分を製剤用担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、ジカルシウムホスフェートまたはガムのような従来の錠剤化成分、及び他の製剤用希釈剤、例えば水と混合して、開示されている化合物またはその製薬学的に許容可能な無毒の塩との均一混合物を含む固体前駆製剤組成物を形成する。これらの前駆製剤組成物を均一なものと称するときには、その組成物が、錠剤、丸剤及びカプセル剤など、有効性の等しい単位剤形に容易に小分けされるように、その活性成分が、その組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。
【０１２２】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）では、ナトリウムシトレートもしくはジカルシウムホスフェートのような１つ以上の製薬学的に許容可能な担体、及び／または（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸のような充填材または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアのような結合剤、（３）グリセロールのような保湿剤、（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、寒天、カルシウムカーボネート、バレイショデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート及びナトリウムカーボネートのような崩壊剤、（５）パラフィンのような溶解遅延化剤、（６）４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、（９）タルク、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレート、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルサルフェート及びこれらの混合物のような潤沢剤、ならびに（１０）着色剤のうちのいずれかと、本発明の組成物とを混合する。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤においては、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、及び高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、同様のタイプの固体組成物を充填材として用いる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、任意に１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって、錠剤を作製する。いくつかの実施形態では、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を用いて、圧縮錠を調製する。いくつかの実施形態では、不活性液体希釈剤で湿らせた本発明の組成物の混合物を好適な機械で成形することによって、成形錠を作製する。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤のようなその他の固体剤形に割り線を入れるか、またはこれらの剤形を腸溶性コーティング及びその他のコーティングのようなコーティング及び剤皮とともに調製する。
【０１２４】
吸入または通気用の組成物としては、製薬学的に許容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。経口投与用の液体剤形としては、製薬学的に許容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、本発明の組成物に加えて、いくつかの実施形態では、例えば水またはその他の溶媒のような不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンのような可溶化剤及び乳化剤、ならびにこれらの混合物を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、懸濁剤は、本発明の組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント及びこれらの混合物を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、直腸投与または膣内投与用の製剤は、座剤として提供され、この坐剤は、本発明の組成物と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリシレートを含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体を混合することによって調製し、室温では固体であるが、体温では液体であるので、体腔内で融解して、活性剤を放出することになる。
【０１２７】
本発明の組成物の経皮投与用の剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ及び吸入剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、活性成分が、滅菌条件下で、製薬学的に許容可能な担体と、必要に応じていずれかの保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合されている。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、軟膏剤、パスタ剤、クリーム及びゲル剤は、本発明の組成物に加えて、動物性油脂、植物性油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び亜鉛オキシド、またはこれらの混合物のような賦形剤を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、散剤及び噴霧剤は、本発明の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケート及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、加えて、噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素のような通常の噴射剤、ならびにブタン及びプロパンのような揮発性無置換炭化水素を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、点眼投与用の点眼剤として調合されている。
【０１３１】
あるいは、本明細書に開示されている組成物及び化合物は、エアゾールによって投与する。この投与は、本発明の化合物を含む水性エアゾール剤、リポソーム調製剤または固体粒子を調製することによって実現する。いくつかの実施形態では、非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁剤を用いる。いくつかの実施形態では、音波ネブライザーを使用する。音波ネブライザーは、薬剤にせん断が加わるのを最小限にするからである（せん断力が加わると、本発明の組成物に含まれている化合物が分解される）。通常、水性エアゾール剤は、従来の製薬学的に許容可能な担体及び安定剤とともに、本発明の組成物の水溶液または懸濁液を調合することによって作製する。この担体及び安定剤は、本発明の具体的な組成物の要件によって変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが挙げられる。エアゾールは概して、等張溶液から調製する。
【０１３２】
非経口投与に適する医薬組成物は、１つ以上の製薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液または非水性溶液、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液もしくは分散剤に再構成する滅菌散剤と組み合わせて、本発明の組成物を含み、いくつかの実施形態では、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、対象とする被投与者の血液とその製剤を等張にする溶質、懸濁化剤または増粘剤を含む。
【０１３３】
本発明の医薬組成物で用いる好適な水性担体と非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの好適な混合物、オリーブ油のような植物油、エチルオレエートのような注射可能な有機エステル、ならびにシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質を使用することによって、分散剤の場合には、所要粒径を維持することによって、また、界面活性剤を使用することによって維持する。
【０１３４】
開示されている化合物、腸溶性物質、及びその製薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む経腸用医薬製剤も想定されている。腸溶性物質とは、胃の酸性環境に実質的に不溶であるとともに、特定のｐＨの腸液に主として溶解するポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間にある胃腸管（消化管）部分であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、回腸末端部のｐＨは約７．５である。したがって、腸溶性物質は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８または約１０．０のｐＨまでは溶解しない。例示的な腸溶性物質としては、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレエート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、セラック及びコーパルコロフォリウムのような天然樹脂、ならびにいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記物質のそれぞれの溶解性は、知られているか、またはインビボで容易に決定可能であるかのいずれかである。
【０１３５】
本明細書に記載されているような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち、疾患の病期、全身の健康状態、年齢及びその他の要因に応じて異なる。
【０１３６】
医薬組成物は、治療する（または予防する）疾患に適切な形式で投与する。適切な投与量、ならびに好適な投与期間及び投与頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類及び重症度、活性成分の具体的形態、ならびに投与方法のような要因によって決定することになる。概して、適切な投与量及び治療レジメンでは、治療効果及び／または予防効果（例えば、完全寛解または部分寛解の頻度の上昇、無病生存期間及び／または全生存期間の延長、あるいは症状の重症度の低減のような臨床転帰の改善をもたらすのに充分な量で、組成物（複数可）を供給する。最適な投与量は概して、実験モデル及び／または臨床試験を用いて決定する。いくつかの実施形態では、最適な投与量は、患者のボディマス、体重または血液量に左右される。
【０１３７】
経口投与量は典型的には、１日当たり、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１〜４回以上の範囲である。
【０１３８】
方法及び用途
本発明で開示するのは、ＭＡＧＬ及び／またはＦＡＡＨの活性を調節するインビトロ（エキソビボ）及びインビボ法である。想定されている方法は例えば、前記酵素を、本明細書に記載されている化合物に暴露することを含む。いくつかの実施形態では、上記方法の１つ以上で用いる化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体など、本明細書に記載されているジェネリック、サブジェネリックまたは特定な化合物の１つである。本明細書に記載されている化合物が、ＭＡＧＬ及びＦＡＡＨを調節または阻害する能力は、当該技術分野において知られており及び／または本明細書に記載されている手順によって評価する。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、及びそれらのいずれかのサブグループ、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、ＭＡＧＬ及び／またはＦＡＡＨの不健康なレベルまたは異常なレベルによって特徴付けられる状態の治療方法で用いるものに関するものでもある。「ＭＡＧＬ及びＦＡＡＨの不健康なレベルまたは異常なレベルによって特徴付けられる」状態としては、神経病性疼痛、不安及び炎症性腸疾患のような状態、ならびにがん細胞の増殖及び移動が挙げられる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、及びそれらのいずれかのサブグループ、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、患者の疼痛の治療方法で用いるものに関するものでもある。いくつかの実施形態では、疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、及びそれらのいずれかのサブグループ、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、患者の神経障害の治療方法で用いるものに関するものでもある。いくつかの実施形態では、神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＩＩ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。いくつかの実施形態では、神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、その患者に、本明細書に記載されている式（ＩＶ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む方法である。
【０１４１】
特定の実施形態では、開示されている化合物であって、上記方法の１つ以上で用いる化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＶ）の化合物など、本明細書に記載されているジェネリック、サブジェネリックまたは特定な化合物の１つである。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、及びそれらのいずれかのサブグループ、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、上記治療方法の１つ以上で用いるものに関するものでもある。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）の化合物、及びそれらのいずれかのサブグループ、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、療法による治療方法で用いるものに関するものでもある。
【０１４２】
開示されている化合物は、最適な医薬効果をもたらす投与量で、上記のような治療が必要な患者（動物及びヒト）に投与する。いずれかの特定の用途で用いる際に必要とされる投与量は、選択した具体的な化合物または組成物のみならず、投与経路、治療する状態の性質、患者の年齢及び状態、併用薬またはその時点で患者が従っている特別食、及びその他の要因にも応じて、患者によって異なり、その適切な投与量は最終的には、主治医の裁量にゆだねられることは明らかであろう。上記の病態及び疾患の治療には、従来の製薬学的に許容可能な無毒な担体、アジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤で、本明細書に開示されている想定化合物を経口投与、皮下投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または直腸投与する。非経口投与には、皮下注射、静脈内または筋肉内注射または注入の技法が含まれる。
【０１４３】
また、本発明で想定されているのは、例えば、開示されている化合物、及び追加の活性剤の相互作用による有益な作用をもたらすように意図されている所定の治療レジメンの一部として、これらの治療剤を併用投与する併用療法である。併用の有益な作用としては、治療剤の併用に起因する薬物動態学的または薬力学的相互作用が挙げられるが、これらに限らない。これらの治療剤の併用投与は典型的には、所定の期間（選択した組み合わせに応じて、通常、数週間、数カ月または数年）にわたって行う。併用療法には、複数の治療剤を順次に投与すること、すなわち、各治療剤を異なる時点に投与すること、及びこれらの治療剤、または治療剤の少なくとも２つを実質的に同時に投与することが含まれるように意図されている。
【０１４４】
実質的に同時の投与は、例えば、各治療剤を一定の比率で有する単一の製剤または組成物（例えば、錠剤もしくはカプセル剤を対象に投与するか、または、治療剤ごとに、単一の製剤（例えばカプセル剤）を複数投与することによって行う。各治療剤の順次投与または実質的に同時の投与は、いずれかの適切な経路によって行い、その経路としては、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通じた直接吸収が挙げられるが、これらに限らない。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与する。例えば、選択した組み合わせのうちの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与し、その組み合わせのうちの別の治療剤は、経口投与する。あるいは、例えば、すべての治療剤を経口投与するか、またはすべての治療剤を静脈内注射によって投与する。
【０１４５】
併用療法には、上記のような治療剤をさらに他の生物活性成分及び非薬物療法と組み合わせて投与することも含まれる。併用療法に非薬物治療がさらに含まれる場合、非薬物治療は、治療剤と非薬物治療の組み合わせの相互作用による有益な作用が得られることを条件として、いずれかの好適な時点に行う。例えば、適切なケースでは、治療剤の投与から非薬物治療を一時的に、おそらくは数日またはさらには数週間まで除外しても、有益な作用を得られる。
【０１４６】
その組み合わせの成分は、患者に同時または順次に投与する。その成分は、製薬学的に許容可能な同じ担体に存在するので、同時に投与することは明らかであろう。あるいは、活性成分は、従来の経口剤形のように、同時または順次のいずれかで投与する別々の製剤用担体に存在する。
【０１４７】
例えば、開示されている化合物は、例えば想定されている疼痛治療では、オピオイド、カンナビノイドレセプター（ＣＢ−１もしくはＣＢ−２）モジュレーター、ＣＯＸ−２インヒビター、アセトアミノフェン及び／または非ステロイド性抗炎症剤のような別の疼痛治療剤と併用投与する。併用投与する例えば疼痛治療用の追加の治療剤としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、トラマドール及びレボルファノールが挙げられる。
【０１４８】
想定されているその他の併用投与用治療剤としては、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デキシブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバント及び／またはエトリコキシブが挙げられる。
【０１４９】
下記の実施例は、各種実施形態の例示として示されているに過ぎず、いかなる場合も、本発明を限定するものとして解釈しないものとする。
【実施例】
【０１５０】
略語のリスト
上記及び本発明の説明全体を通じて使用する場合、下記の略語は、別段に示されていない限り、下記の意味を有すると理解するものとする。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量（複数可）
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：エチルアセテート
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：リチウムアルミニウムハイドライド
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１５１】
Ｉ．化学合成
別段の断りのない限り、試薬及び溶媒は、市販業者から受領した状態で使用した。水分及び／または酸素の影響を受けやすい合成変換には、無水溶媒、及び炉で乾燥したガラス器具を使用した。収率は最適化しなかった。反応時間は概略値であり、最適化しなかった。別段の断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルで行った。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示されており、結合定数（Ｊ）はヘルツで報告されている。プロトンスペクトルでは、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
【０１５２】
実施例１：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化４８】
2020511536.tif 000049
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化４９】
2020511536.tif 000050
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリエチルアミン（３．７７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。メタンスルホニルクロライド（２．１３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）を０℃で加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４．５５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを褐色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化５０】
2020511536.tif 000051
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（メチルスルホニル）オキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（０．９０９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５５４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、セシウムカーボネート（２．７９ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。その反応物を一晩、８０℃で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をエチルアセテートで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、０．８８０ｇ（収率８０％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
工程３：２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナンの調製
【化５１】
2020511536.tif 000052
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（８８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を１Ｍのナトリウムヒドロキシド溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６３８ｍｇ（収率９８％）の２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナンを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
工程４：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化５２】
2020511536.tif 000053
５０ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（１５８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、０．７０ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（２４８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）とピリジンを順に０℃で加え、その混合物を２時間、０℃で攪拌し続けた後、２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２１７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物（９００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、２０６．５ｍｇ（収率５７％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ８．７５（ｓ， １Ｈ）， ８．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ − ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５１６ ［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋
【０１５６】
実施例２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（４−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化５３】
2020511536.tif 000054
工程１：３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製
【化５４】
2020511536.tif 000055
２５０ｍＬの３口丸底フラスコに、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、フェニルメタノール（２．９８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を窒素下で入れた。ナトリウムハイドライド（６０％鉱油分散液、２．３２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を１部ずつ０℃で加えた。得られた溶液を２時間、４０℃で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．００ｇ（収率４３％）の３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
工程２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールの調製
【化５５】
2020511536.tif 000056
２５０ｍＬの３口丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、メタノール（３０ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を４時間、５０℃において水素下で攪拌した。固体をろ過し、メタノールで洗浄した（３×３０ｍＬ）。そのろ液を減圧下で濃縮して、１．６０ｇ（収率８３％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレートの調製
【化５６】
2020511536.tif 000057
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（０．９７１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、０．３７ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルクロロフォーメート（２．０８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。ピリジン（１．９４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下した。得られた溶液を２時間、０℃で攪拌してから、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１．８５ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１．４０ｇ（収率４１％）の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
工程４：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化５７】
2020511536.tif 000058
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート（１．４０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮して、１．０２ｇの５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
工程５：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（４−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化５８】
2020511536.tif 000059
４０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３６．４ｍｇ（収率１６％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（４−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ − ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ − ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．０４ − ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｂｒ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例３：５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化５９】
2020511536.tif 000060
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化６０】
2020511536.tif 000061
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、３．６７ｇ（収率９０％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
工程２：２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
【化６１】
2020511536.tif 000062
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３．６７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、濃塩酸（１０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮して、２．８２ｇの２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
工程３：５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化６２】
2020511536.tif 000063
４０ｍＬのバイアルに、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）、トリホスゲン（９３．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．３３ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。ピリジン（３９５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下し、得られた溶液を３時間、０℃で攪拌した。２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）をナトリウムハイドライド（６０％鉱油分散液、４８．０ｍｇ、１．２０ｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）と、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で合わせ、この溶液を上記の反応物に加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５０．１ｍｇ（収率１０％）の５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２９ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｂｒ， ２Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
実施例４：５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【化６３】
2020511536.tif 000064
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化６４】
2020511536.tif 000065
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．８６０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を入れた。その混合物を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．９０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１．５０ｇ（収率８４％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
工程２：２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製
【化６５】
2020511536.tif 000066
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、及び濃縮塩化水素（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮して、１．２０ｇの２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
工程３：２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニルクロライドの調製
【化６６】
2020511536.tif 000067
４０ｍＬの丸底フラスコに、２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリホスゲン（０．３５８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．４０ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（０．７７７ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下し、得られた溶液を２時間、０℃で攪拌してから、水（５ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．１８ｇの２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニルクロライドを黄色油として得た。
【０１６７】
工程４：５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化６７】
2020511536.tif 000068
４０ｍＬのバイアルに、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド（８３．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ナトリウムハイドライド（６０％鉱油分散液、１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を窒素下で入れた。その混合物を２時間、室温で攪拌してから、２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニルクロライド（２３７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を一晩、６０℃で攪拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４２．６ｍｇ（収率１４％）の５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８− ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ − ６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０ − ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ − １．７４ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例５：５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化６８】
2020511536.tif 000069
工程１：５−カルバモイルピリジン−３−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートの調製
【化６９】
2020511536.tif 000070
４０ｍＬのバイアルに、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ピリジン（１５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を入れた。４−ニトロフェニルクロロフォーメート（２２２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）を０℃で加えた。得られた溶液を２時間、０℃で攪拌し、減圧下で濃縮して、３０３ｍｇの５−カルバモイルピリジン−３−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートを黄色固体として得た。
【０１６９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化７０】
2020511536.tif 000071
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（４５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（４６６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。その混合物を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、７００ｍｇ（収率７９％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを白色半固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
工程３：２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンの調製
【化７１】
2020511536.tif 000072
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（４４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、及び濃縮塩化水素（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮して、３４３ｍｇの２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
工程４：５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化７２】
2020511536.tif 000073
４０ｍＬのバイアルに、２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（３４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及びナトリウムハイドライド（６０％鉱油分散液、１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）を窒素下で入れた。得られた溶液を３０分、室温で攪拌してから、５−カルバモイルピリジン−３−イル４−ニトロフェニルカーボネート（３０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、６０℃で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２１．２ｍｇ（収率４％）の５−カルバモイルピリジン−３−イル２−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ − ６．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２３ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．７８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．８７ （ｂｒ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例６：５−アミノピリジン−３−イル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2020511536.tif 000074
工程１：４−クロロ−３−イソプロポキシベンズアルデヒドの調製
【化７４】
2020511536.tif 000075
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、２−ヨードプロパン（４．３０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、セシウムカーボネート（１２．４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びＤＭＦ（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、８０℃で攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、２．３７ｇ（収率９３％）の４−クロロ−３−イソプロポキシベンズアルデヒドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化７５】
2020511536.tif 000076
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−３−イソプロポキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１．４９ｇ（収率８０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
工程３：１−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジンの調製
【化７６】
2020511536.tif 000077
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮して、０．８０７ｇの１−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジンを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
工程４：４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロライドの調製
【化７７】
2020511536.tif 000078
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン（５３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリホスゲン（２９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下した。得られた溶液を３時間、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６６２ｍｇの４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロライドを黄色固体として得た。
【０１７６】
工程５：５−アミノピリジン−３−イル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化７８】
2020511536.tif 000079
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロライド（３９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、５−アミノピリジン−３−オール（１０８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２４９．０ｍｇ（収率６３％）の５−アミノピリジン−３−イル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７１ − ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ − ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ − ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ − ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．９０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３０ − ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ − １．４０ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
実施例７：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化７９】
2020511536.tif 000080
工程１：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化８０】
2020511536.tif 000081
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（２．０８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、及びカリウムカーボネート（３．４０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を窒素下で入れた。その反応物を一晩、８０℃で攪拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をエチルアセテートで抽出し（３×２５ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、０．８００ｇ（収率３８％）の３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレートの調製
【化８１】
2020511536.tif 000082
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（０．９８６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を入れた。ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で加えてから、ＤＩＰＥＡ（３．４３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を２時間、室温で攪拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３×１５ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（１．３０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×７５ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１．６０ｇ（収率５８％）の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
工程３：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化８２】
2020511536.tif 000083
実施例２の工程４〜５に記載されているようにして、工程５では３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を合成して、１１１ｍｇ（収率５０％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６２ − ８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ − ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．１１ − ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ − １．８５ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例８：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（４−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化８３】
2020511536.tif 000084
工程１：４−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化８４】
2020511536.tif 000085
２５０ｍＬの丸底フラスコに、カリウムカーボネート（４．３０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、２−クロロフェノール（２．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．９４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を窒素下で入れた。得られた溶液を一晩、８０℃で攪拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、２．２０ｇ（収率６１％）の４−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
工程２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（４−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化８５】
2020511536.tif 000086
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ、実施例２の工程１〜４に記載されているようにして調製）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５６．２ｍｇ（収率２５％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（４−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ − ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ − ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．１０ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．９７ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
実施例９：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化８６】
2020511536.tif 000087
工程１：３−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化８７】
2020511536.tif 000088
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロフェノール（１．２８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリエチルアミン（５．０５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑｕｉｖ）、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）、及び銅（ＩＩ）アセテート（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、７６０ｍｇ（収率３３％）の３−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
工程２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化８８】
2020511536.tif 000089
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ、実施例２の工程１〜４に記載されているようにして調製）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１６．５ｍｇ（収率７％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ − ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ − ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ − ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ − ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｂｒ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
実施例１０：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化８９】
2020511536.tif 000090
工程１：３−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化９０】
2020511536.tif 000091
５００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロフェノール（１．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）、カリウムカーボネート（１１．２ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、８．００ｅｑｕｉｖ）、３−ブロモベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、キノリン（５０ｍＬ）、ピリジン（１００ｍＬ）、及び銅（ＩＩ）オキシド（６．５０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ、８．００ｅｑｕｉｖ）を窒素下で入れた。得られた溶液を２日間、１７０℃で攪拌し、減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、５００ｍｇ（収率２０％）の３−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
工程２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化９１】
2020511536.tif 000092
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、０．８３ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ、実施例２の工程１〜４に記載されているようにして調製）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１０．８ｍｇ（収率４％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（３−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ − ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ − ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ − １．８９ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例１１：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化９２】
2020511536.tif 000093
工程１：３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化９３】
2020511536.tif 000094
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモピリミジン（３．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、セシウムカーボネート（１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、銅（Ｉ）アイオダイド（３８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ）、Ｌ−プロリン（４６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、及びジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を窒素下で入れた。得られた溶液を一晩、１２０℃で攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１．００ｇ（収率２５％）の３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアルデヒドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
工程２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化９４】
2020511536.tif 000095
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１８９ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ、実施例２の工程１〜４に記載されているようにして調製）、トリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３６．５ｍｇ（収率１５％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを灰色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．８７ （ｂｒ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５００ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例１２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化９５】
2020511536.tif 000096
工程１：３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化９６】
2020511536.tif 000097
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３３０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２４４ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、セシウムカーボネート（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を窒素下で入れた。得られた溶液を一晩、１２０℃で攪拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、０．４３８ｇ（収率８２％）の３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
工程２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化９７】
2020511536.tif 000098
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１８９ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ、実施例２の工程１〜４に記載されているようにして調製）、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８６．４ｍｇ（収率２５％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５０ − ８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ − ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ − ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ − ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ − １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例１３：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（２−クロロ−３−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化９８】
2020511536.tif 000099
工程１：ビス（２−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートの調製
【化９９】
2020511536.tif 000100
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．２０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑｕｉｖ）、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（１．４８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ボロントリフルオリドエーテレート（２．１８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３０分攪拌し、０℃まで冷却してから、（２−クロロフェニル）ボロン酸（１．０８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を３０分、室温で攪拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１．３６ｇ（収率５０％）のビス（２−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４９ ［Ｍ−ＢＦ４］＋
【０１９１】
工程２：２−クロロ−３−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化１００】
2020511536.tif 000101
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３６６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２８９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）、ビス（２−クロロフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボレート（１．２３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、４０℃で攪拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．４８１ｇの２−クロロ−３−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
工程３：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（２−クロロ−３−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化１０１】
2020511536.tif 000102
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−３−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ、実施例２の工程１〜４に記載されているようにして調製）、トリエチルアミン（９１．１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５２．８ｍｇ（収率２１％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（２−クロロ−３−（２−クロロフェノキシ）ベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ − ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ − ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， １．８１ − ２．００ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
実施例１４：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（２，４−ジクロロ−３−フェノキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート
【化１０２】
2020511536.tif 000103
工程１：２，４−ジクロロ−３−フェノキシベンズアルデヒドの調製
【化１０３】
2020511536.tif 000104
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３８０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、４０℃で攪拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．３８０ｇの２，４−ジクロロ−３−フェノキシベンズアルデヒドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
工程２：５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（２，４−ジクロロ−３−フェノキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの調製
【化１０４】
2020511536.tif 000105
５０ｍＬの丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（１３４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ、実施例２の工程１〜４に記載されているようにして調製）、トリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６０．３ｍｇ（収率２１％）の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル２−（２，４−ジクロロ−３−フェノキシベンジル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ − ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９ − ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ − ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ４Ｈ）， １．９０ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
実施例１５：５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
2020511536.tif 000106
工程１：５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１０６】
2020511536.tif 000107
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−アミノピリジン−３−イル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ、実施例６の工程１〜５に記載されているようにして調製）、トリエチルアミン（６３．６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。メチルスルホニルクロライド（３６．２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）を０℃で加えた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８３．４ｍｇ（収率８４％）の５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル４−（４−クロロ−３−イソプロポキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１４ − ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ − ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ − ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ − ３．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ − ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ − １．４７ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
実施例１６：５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（３−カルバモイル−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１０７】
2020511536.tif 000108
工程１：２−クロロ−５−ホルミルベンズアミドの調製
【化１０８】
2020511536.tif 000109
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−５−ホルミルベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）及び硫酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、１１０℃で攪拌し、氷水（２０ｍＬ）に注いだ。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×３０ｍＬ）、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４３０ｍｇ（収率７８％）の２−クロロ−５−ホルミルベンズアミドを黄色固体として得た。
【０１９７】
工程２：５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（３−カルバモイル−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１０９】
2020511536.tif 000110
４０ｍＬのバイアルに、５−カルバモイルピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、２−クロロ−５−ホルミルベンズアミド（１３５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６１．４ｍｇ（収率３７％）の５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（３−カルバモイル−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．８２ − ８．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ − ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ − ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ − ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例１７：５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１０】
2020511536.tif 000111
工程１：４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化１１１】
2020511536.tif 000112
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、セシウムカーボネート（１．８２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、２−メチルピロリジン（０．３６７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１１６ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ）、トリス（ジベンジルイデネアセトン）ジパラジウム（０．１００ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑｕｉｖ）、及びトルエン（１０ｍＬ）を窒素下で入れた。得られた溶液を一晩、８０℃において、窒素雰囲気下で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、０．３００ｇ（収率５９％）の４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを白色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１２】
2020511536.tif 000113
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．８６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリホスゲン（２．２９ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（７．９５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で加え、得られた溶液を２時間、室温で攪拌した。その反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．８２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０２００】
工程３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの調製
【化１１３】
2020511536.tif 000114
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５９８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をエチルアセテートで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、４３７ｍｇ（収率６２％）の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートを白色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
工程４：５−カルバモイルピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１４】
2020511536.tif 000115
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（５−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、及びジクロロメタン（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮して、１４３ｍｇの５−カルバモイルピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキシレートを白色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ/ｚ）： ２５１ ［Ｍ＋Ｈ]＋
【０２０２】
工程５：５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１５】
2020511536.tif 000116
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−カルバモイルピリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１１７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１８２ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４．５ｍｇ（収率８％）の５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．７５ − ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ − ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ − ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ − ６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ − ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０５ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ４Ｈ）， １．９１ − ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ５０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
実施例１８：５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１６】
2020511536.tif 000117
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１７】
2020511536.tif 000118
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．０８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．８２３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．７０ｇ、８．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で攪拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、０．９８０ｇ（収率５５．６％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１８】
2020511536.tif 000119
４０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリス（ジベンジルイデネアセトン）ジパラジウム（１８３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８５．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ）、カリウムヒドロキシド（４４９ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ）、水（２ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を１２時間、１００℃で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、６６１ｍｇ（収率８７．７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１１９】
2020511536.tif 000120
４０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、２−ヨードプロパン（０．２４８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）、セシウムカーボネート（１．３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を入れた。その反応物を一晩、６０℃で攪拌し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をエチルアセテートで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、４２０ｍｇ（収率７６％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
工程４：４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロライドの調製
【化１２０】
2020511536.tif 000121
４０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮して、１５２ｍｇの１−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジンを白色固体として得た。（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。この粗生成物を４０ｍＬのバイアルに移し、そのバイアルに、トリホスゲン（７１．３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑｕｉｖ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（２７８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、４．５０ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下した。その反応物を２時間、室温で攪拌し、水（５ｍＬ）で希釈した。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×５ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１８２ｍｇの４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロライドを黄色固体として得た。
【０２０７】
工程５：５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２１】
2020511536.tif 000122
４０ｍＬのバイアルに、４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロライド（１８２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド（６６．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６０．３ｍｇ（収率２６％）の５−カルバモイルピリジン−３−イル４−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ８．８９ − ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ − ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ − ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ − ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．３３ − １．３５ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
実施例１９：５−シアノピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２２】
2020511536.tif 000123
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（クロロカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２３】
2020511536.tif 000124
１００ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（０．７４３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で加えた。その反応物を３時間、室温で攪拌し、水（８０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をジクロロメタンで抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．４０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（クロロカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
工程２：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（５−シアノピリジン−３−イル）（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの調製
【化１２４】
2020511536.tif 000125
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（クロロカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．３１ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル（０．７２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。その反応物を一晩、６０℃で攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（２×８０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１．３０ｇ（収率７５％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（５−シアノピリジン−３−イル）（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
工程３：５−シアノピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２５】
2020511536.tif 000126
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（５−シアノピリジン−３−イル）（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮して、８００ｍｇの５−シアノピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
工程４：５−シアノピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２６】
2020511536.tif 000127
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−シアノピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒド（１０６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリエチルアミン（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を入れた。その混合物を１時間、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、９４．９ｍｇ（収率３９％）の５−シアノピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ − ８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．９９ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
実施例２０：５−カルバモイルピリジン−３−イル（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２７】
2020511536.tif 000128
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１２８】
2020511536.tif 000129
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、トリエチルアミン（３．１６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を入れた。その混合物を３０分、室温で攪拌してから、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６．６３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を加えた。その反応物を一晩、室温で攪拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、３．００ｇ（収率７７％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
工程２：（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチルピペラジンの調製
【化１２９】
2020511536.tif 000130
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．８７ｇの（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチルピペラジンを淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
工程３：（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニルクロライドの調製
【化１３０】
2020511536.tif 000131
５０ｍＬの丸底フラスコに、トリホスゲン（６４６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑｕｉｖ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及び（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチルピペラジン（１．２０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（２．２４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下した。その反応物を２時間、室温で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．４０ｇ（収率９５％）の（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニルクロライドを黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ３３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
工程４：５−カルバモイルピリジン−３−イル（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１３１】
2020511536.tif 000132
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニルクロライド（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサミド（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。その反応物を一晩、６０℃で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物（４００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、９６．９ｍｇ（収率２１％）の５−カルバモイルピリジン−３−イル（Ｒ）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ − ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
実施例２１：５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１３２】
2020511536.tif 000133
工程１：５−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリルの調製
【化１３３】
2020511536.tif 000134
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、亜鉛シアニド（８０２ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑｕｉｖ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（６１５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。その反応物を一晩、１００℃で攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をエチルアセテートで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、２５０ｍｇ（収率３５％）の５−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリルを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： １３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
工程２：５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【化１３４】
2020511536.tif 000135
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニルクロライド（２４０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ、実施例２０の工程１〜３のようにして調製）、５−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（１１５ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。その反応物を一晩、６０℃で攪拌し、水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し（３×２０ｍＬ）、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水ナトリウムサルフェートで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、９５．３ｍｇ（収率３１％）の５−シアノ−２−メチルピリジン−３−イル（Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．５３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｂｒ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
実施例２２〜８６：実施例２２〜８６は、実施例１〜２１に記載されているものと同様の手順によって調製した。
【表１】
2020511536.tif 000136
2020511536.tif 000137
2020511536.tif 000138
2020511536.tif 000139
2020511536.tif 000140
2020511536.tif 000141
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2020511536.tif 000152
2020511536.tif 000153
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【０２１９】
ＩＩ．生物学的評価
下記のインビトロアッセイ及びインビボアッセイを用いて、化合物を試験して、ＭＡＧＬ及びＦＡＡＨの活性を評価した。
【０２２０】
インビトロ競合活性ベースのタンパク質プロファイリング
プロテオーム（マウスアッセイではマウス脳膜画分または細胞溶解液、ヒトアッセイではヒト前頭前皮質または細胞膜画分）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を様々な濃度のインヒビターと３７℃で予めインキュベートした。３０分後、ＦＰ−ＲｈまたはＨＴ−０１（１．０μＬ、ＤＭＳＯ中に５０μＭ）を加え、その混合物をさらに３０分、３７℃でインキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（１５μＬ−４ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけた。ゲルイメージング後、ＩｍａｇｅＪ  １．４３ｕというソフトウェアを用いて、ＭＡＧＬ及びＦＡＡＨに対応するゲルバンドの蛍光強度を測定することによって、セリン加水分解酵素活性を求めた。このアッセイから得られたＩＣ５０データが、表１に示されている。
【０２２１】
インヒビターで処理したマウスのマウス脳プロテオームの調製
インヒビターをポリエチレングリコールのビヒクル中で、野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに強制経口投与した。投与の４時間後に、各マウスを殺処分し、脳プロテオームを調製し、以前に確立された方法に従って解析した（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．及びＬｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：３７−４４を参照されたい）。
【０２２２】
表１に示されているように、本明細書に記載されているアッセイにおいて、化合物によって活性が示された。
表１
【表２】
2020511536.tif 000159
2020511536.tif 000160
2020511536.tif 000161
＊＊＊ＩＣ５０が１００ｎＭ以下である。＊＊ＩＣ５０が、１００ｎＭ超、１μＭ未満である。＊ＩＣ５０が１μＭ以上、１０μＭ以下である。
Ａ＝阻害率（％）が７５％以上である。Ｂ＝阻害率（％）が５０％以上、７５％未満である。Ｃ＝阻害率（％）が２５％以上、５０％未満である。Ｄ＝阻害率（％）が０％以上、２５％未満である。
【国際調査報告】
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