(57)【要約】呼吸器系への凍結および他の粒子の濃密相輸送のためのシステムは、粒子源と、源からの粒子のボーラスを計量するための送達チャンバと、患者インターフェースへの粒子の流体輸送のための移送管とを含む。深部体温を制御するため、または他の目的のための患者へのボーラス送達の率および量を調節するためのコントローラが、提供され得る。一実施形態において、移送管の出口端部は、患者インターフェースに取り外し可能に接続されるように構成されている。
2020501663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者インターフェースへの送達のための一連の凍結固体粒子（ＦＳＰ）のボーラスを生産する方法であって、前記方法は、
（ａ）ＦＳＰの源を提供することと、
（ｂ）ＦＳＰの計量されるボーラスを前記源から送達チャンバの中に移送することと、
（ｃ）前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することと、
（ｄ）前記ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを前記患者インターフェースに移送することと、
（ｅ）ステップ（ｂ）からステップ（ｄ）を繰り返し、一連の個々のＦＳＰボーラスを前記患者インターフェースの中に送達することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記ＦＳＰの源を提供することは、ある体積の事前に形成されたＦＳＰをホッパの中に貯蔵することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＦＳＰの源を提供することは、ＦＳＰにおける凍結材料の凝集源を粉砕することを含む、請求項に記載１の方法。
【請求項４】
前記ＦＳＰの源を提供することは、液体原材料を原位置でＦＳＰに凍結することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＦＳＰの計量されるボーラスを送達チャンバの中に移送することは、前記ＦＳＰを前記源から前記送達チャンバの中に流動させることと、弁を用いて計量することとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記弁は、前記送達チャンバと統合されている、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＦＳＰを前記源から前記送達チャンバの中に流動させることは、前記源および送達チャンバの重力流動ならびに差動加圧のうちの少なくとも１つを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記ＦＳＰを前記源から前記送達チャンバの中に流動させることは、前記源の重力流動および差動加圧の両方を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＦＳＰの計量されたボーラスを前記送達チャンバから移送管を通して前記患者インターフェースに移送することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することは、前記送達チャンバ、前記移送管、および前記患者インターフェースのうちの少なくとも１つの中で流体化することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することは、前記送達チャンバ、前記移送管、および前記患者インターフェースの各々の中で流体化することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記送達チャンバおよび前記移送管は、単一のユニットに統合されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者インターフェースに送達される前記ＦＳＰの密度を制御するために、前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することと、前記ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを前記患者インターフェースに移送することとの条件を制御することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記条件は、コントローラによって制御される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記条件は、前記患者インターフェースへの索状流をもたらすように制御される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記条件は、前記患者インターフェースへの砂丘流をもたらすように制御される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記条件は、前記患者インターフェースへの栓流栓流をもたらすように制御される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記移送管は、前記ＦＳＰが前記患者インターフェースに流動するにつれてそれらを高密度化するために、前記送達チャンバから前記患者インターフェースに向かった方向にテーパ状である、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
患者の深部体温を低下させる方法であって、前記方法は、
（ａ）ＦＳＰの源を提供することと、
（ｂ）ＦＳＰの計量されるボーラスを前記源から送達チャンバの中に移送することと、
（ｃ）前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することと、
（ｄ）前記ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを前記患者の肺に送達することと
を含み、
前記ＦＳＰは、前記患者の肺の中で散乱させられ、それによって、前記散乱させられたＦＳＰは、前記肺の中で融解し、前記患者の深部体温を低下させる、方法。
【請求項２０】
呼吸ガスを前記患者の肺に送達することをさらに含み、前記ＦＳＰは、前記呼吸ガスの中に散乱させられる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＦＳＰは、前記患者の呼吸サイクルと同期して前記呼吸ガスの中に散乱させられる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＦＳＰは、吸気中に呼吸ガスの中に散乱させられるが、呼気中には散乱させられない、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＦＳＰは、吸気または呼気のいずれか一方に連続して前記吸気ガスの中に散乱させられる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（ｂ）からステップ（ｄ）を繰り返し、一連の個々のＦＳＰボーラスを前記患者の肺の中に送達し、前記深部体温を標的温度に制御することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記流体化されたＦＳＰと前記呼吸ガスとは、患者インターフェース内の別個の導管を通して送達され、前記ＦＳＰは、前記患者インターフェースから解放された後、前記患者の肺内の前記呼吸ガスの中に分散する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記流体化されたＦＳＰと前記呼吸ガスとは、少なくとも部分的に患者のインターフェース内の共通導管を通して送達され、前記ＦＳＰは、前記患者インターフェースからの解放に先立って前記呼吸ガスの中に分散する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
薬学的または生物学的に活性である物質を前記呼吸ガスの中に送達することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記呼吸ガスは、前記患者の吸気サイクルのうちのいくつかのもののうちの少なくとも一部中に送達されるが、前記患者の呼気サイクル中には送達されない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＦＳＰの源を提供することは、ある体積の事前に形成されたＦＳＰをホッパの中に貯蔵することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＦＳＰの源を提供することは、ＦＳＰにおける凍結材料の凝集源を粉砕することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＦＳＰの源を提供することは、液体原材料を原位置でＦＳＰに凍結することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＦＳＰの計量されるボーラスを送達チャンバの中に移送することは、前記ＦＳＰを前記源から前記送達チャンバの中に流動させることと、弁を用いて計量することとを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３３】
前記弁は、前記送達チャンバと統合されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＦＳＰを前記源から前記送達チャンバの中に流動させることは、前記源および送達チャンバの重力流動ならびに差動加圧のうちの少なくとも１つを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＦＳＰを前記源から前記送達チャンバの中に流動させることは、前記源の重力流動および差動加圧の両方を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＦＳＰの計量されたボーラスを前記送達チャンバから移送管を通して前記患者インターフェースに移送することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することは、前記送達チャンバ、前記移送管、および前記患者インターフェースのうちの少なくとも１つの中で流体化することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することは、前記送達チャンバ、前記移送管、および前記患者インターフェースの各々の中で流体化することを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者インターフェースに送達される前記ＦＳＰの密度を制御するために、前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することと、前記ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを前記患者インターフェースに移送することとの条件を制御することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項４０】
前記条件は、コントローラによって制御される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記条件は、前記患者インターフェースへの索状流をもたらすように制御される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記条件は、前記患者インターフェースへの砂丘流をもたらすように制御される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記条件は、前記患者インターフェースへの栓流栓流をもたらすように制御される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記移送管は、前記ＦＳＰが前記患者インターフェースに流動するにつれてそれらを高密度化するために、前記送達チャンバから前記患者インターフェースに向かった方向にテーパ状である、請求項１９に記載の方法。
【請求項４５】
凍結固体粒子（ＦＳＰ）の流体化された計量されたボーラスを生産するためのシステムであって、前記システムは、
ＦＳＰの源と、
前記源からＦＳＰの計量されるボーラスを受け取るように構成された送達チャンバと、
前記送達チャンバから前記ＦＳＰの計量されたボーラスを受け取るように構成された入口端部と、出口端部とを有する、移送管と、
前記送達チャンバおよび／または前記移送管に動作可能に結合され、前記ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを前記移送管を通して移送するための流体化装置と
を備え、
前記移送管の前記出口端部は、患者インターフェースに結合されるように構成されている、システム。
【請求項４６】
前記移送管の前記出口端部は、前記患者インターフェースに取り外し可能に接続されるように構成されている、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
前記移送管の前記出口端部は、前記患者インターフェースと統合されている、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４８】
コントローラをさらに備え、前記コントローラは、前記ＦＳＰ源から前記送達チャンバへの送達の量または率、および前記送達チャンバから前記患者インターフェースを通したＦＳＰの送達の量または率を調節するように構成され、それによって、前記患者の標的深部体温は、前記ＦＳＰ送達の量または率を調節することによって達成および／または維持されることが可能である、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４９】
呼吸可能ガス出力を有する患者換気装置をさらに備え、前記患者換気装置は、前記流体化装置および／または前記患者インターフェースに前記呼吸可能ガス出力の少なくとも一部を送達するように構成されている、請求項４８に記載のシステム。
【請求項５０】
前記患者換気装置は、前記送達チャンバに前記呼吸可能ガス出力の少なくとも一部を送達するようにさらに構成されている、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５１】
前記患者換気装置は、前記移送管に前記呼吸可能ガス出力の少なくとも一部を送達するようにさらに構成されている、請求項４９に記載のシステム。
【請求項５２】
前記患者インターフェースをさらに備えている、請求項４５に記載のシステム。
【請求項５３】
前記患者インターフェースは、前記呼吸ガスおよび前記ＦＳＰの両方を受け取るように構成された単一の管腔を備えている、請求項４３に記載のシステム。
【請求項５４】
前記患者インターフェースは、前記ＦＳＰを受け取るように構成された第１の管腔と、前記呼吸ガスを受け取るための第２の隔離された管腔とを備えている、請求項５３に記載のシステム。
【請求項５５】
前記換気装置は、前記移送管および前記患者インターフェースのうちの少なくとも１つを通して前記呼吸ガスを送達する、請求項５３に記載のシステム。
【請求項５６】
前記呼吸ガスは、ライン流体化装置を通して前記移送管および前記患者インターフェースのうちの前記少なくとも１つに送達される、請求項５５に記載のシステム。
【請求項５７】
前記患者インターフェースは、前記呼吸ガスを受け取るように構成された第１の管腔と、前記ＦＳＰを受け取るように構成された第２の管腔とを備えている、請求項５０に記載のシステム。
【請求項５８】
前記コントローラは、
（ａ）ＦＳＰの計量されたボーラスを前記源から前記送達チャンバの中に移送することと、
（ｂ）前記ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することと、
（ｃ）前記ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを前記患者インターフェースに移送することと、
（ｄ）ステップ（ａ）からステップ（ｃ）を繰り返し、一連の個々のＦＳＰボーラスを前記患者インターフェースの中に送達することと
を行うように構成されている、請求項４５に記載のシステム。
【請求項５９】
前記コントローラは、ステップ（ａ）からステップ（ｃ）を繰り返し、一連の個々のＦＳＰボーラスを前記患者の肺の中に送達し、患者の深部体温を標的温度に制御するように構成されている、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６０】
前記コントローラは、前記患者の吸気サイクルのいくつかのもののうちの少なくとも一部中に前記呼吸ガスを送達するが、前記患者の呼気サイクル中には送達しないように構成されている、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６１】
前記コントローラは、前記ＦＳＰの前記送達チャンバの中に移送されるボーラスを開閉弁の開放および閉鎖によって計量するように構成されている、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６２】
前記移送管は、前記送達チャンバから前記患者インターフェースへの方向に狭まるようにテーパ状である、請求項５８に記載のシステム。
【請求項６３】
前記患者インターフェースは、前記移送管から離れる方向に狭まるようにテーパ状である、請求項５８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６２／４３３，６４２号（２０１６年１２月１３日出願、代理人事件番号３２１３８−７１３．１０１）の利益を主張し、上記出願の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、医療システムおよび方法に関する。より具体的には、本発明は、患者に低体温症を誘発し、随意に、低体温症が誘発されているときに患者に薬剤を送達するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
全身性低体温症をもたらし、随意に、氷および他の凍結粒子を患者の肺、腹腔、ならびに他の標的部位に送達することによって薬物を投与する方法およびシステムが、本願の譲受人である、Ｑｏｏｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって説明され、実装されている。例えば、第ＷＯ／２０１６／１３８０４５号（特許文献１）は、凍結生理食塩水粒子（ＦＳＰ）および他の凍結粒子が、エアロゾルまたは気管内チューブ等の患者インターフェースを通した患者への一連のボーラスとして送達され得ることを教示する。Ｑｏｏｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された他の特許および特許出願はさらに、薬物、生物学的製剤、ならびに他の活性剤も、ＦＳＰ送達と同時に肺に送達され得ることを教示する。例えば、第ＵＳ２０１２０１６７８７８号、第ＵＳ８１００１２３号（特許文献２）、および第ＷＯ／２０１７／１３２６０９号を参照されたい。
これらの特許および公開出願において説明されるシステムならびに方法が、有効であるが、代替のＦＳＰ送達およびＦＳＰ送達の代替モードを提供する低体温症システムの必要性が、存在する。特に、ＦＳＰ、および他の凍結粒子流、スラリー、ならびにボーラスの密度を制御するための能力を改良し得る、異なるＦＳＰ送達システムおよび送達プロトコルの可用性が、望ましい。密度制御は、ひいては、ＦＳＰが肺および他の標的部位に進入するにつれて、その散乱性ならびに浸透性を制御するために役立つことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１６／１３８０４５号
【特許文献２】米国特許第８１００１２３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
以下の発明は、凍結生理食塩水粒子（ＦＳＰ）等の１つ以上の大量の固形相原材料を呼吸器系に送達するための装置および方法を説明する。装置は、呼吸器系への粉体または粉体様材料の効率的かつ有効な送達を可能にするような構成粒子間の相互作用を使用する。噴霧器等のエアロゾル物理特性を使用する従来の技術は、概して、肺への呼吸サイクルあたり約０．１グラムの最大材料送達率に限定される。さらに、概して、２０％未満の小さい割合の材料のみが、肺の標的化領域に正常に送達される。所望される粉体および流体特性を得るような送達機構を設計することによって、典型的には、吸気サイクルあたり０．１グラム〜３グラムまたはそれを上回る範囲に及ぶ材料の計量される量が、安全かつ効率的に呼吸器系の中に輸送され得る。ある事例では、単一または複数の最大１００グラムのより多くのボーラスが、呼吸器系の中に輸送され得る。機械設定／ハードウェア構成および／またはバルク密度、粒子サイズ分布、もしくは形態等の粉体物性を変調させることが、原材料堆積のための標的領域が変動されることを可能にし、気管、気管支樹、上気道、下気道、ならびに肺胞、またはそのいくつかの組み合わせ等の領域のための特定領域療法を可能にする。呼吸器系に送達される原材料は、とりわけ、凍結水溶液、凍結生理食塩水、凍結乳酸リンゲル液、水（付加的成分（例えば、塩類）の添加の有無を問わない）、薬物、および生物製剤（例えば、凍結され得る、幹細胞の全部および／または一部ならびに／もしくは誘導体）等の微粒子／粉末状固形物を含み得る。単一の原材料または複数の原材料が、単独で、組み合わせられて、連続して、もしくは他の組み合わせで、呼吸器系に、および／または希薄相（エアロゾル）から濃密相−栓流を含む、移送領域の範囲にわたって送達され得る。
【０００６】
現在容認され、最も一般的な肺への薬物／粒子送達の方法は、エアロゾル化を介している。エアロゾル化は、いくつかの物理的物質（本質的に、液体または粉体である）を、ガス状流体もしくは空気によって搬送されるために十分に軽い粒子に変換するプロセスである。液体物質をエアロゾル化するための最も一般的なアプローチは、噴霧療法である。エアロゾル、すなわち、ガス状流体内に懸濁される粒子の集合は、それが搬送かつ輸送し得る材料（本質的に、流体または粉体である）の量において限定される。原末産業では、粉体エアロゾルが、それらの名前が暗示するように、エアロゾルが、多数の粒子を搬送し得ない、または実質的な量の質量を懸濁し得ないため、時として、「希薄相」もしくは「希薄相」懸濁液と呼ばれる。ガス状混合物内に、エアロゾル化される実体において支持され得るものより多い粒子が存在する場合、増加される率の粒子相互作用が、凝集作用をもたらし、粉体（または流体）を懸濁液から脱出させ得る。エアロゾル中に懸濁され得る粒子（流体または粉体）の最大質量は、限定ではないが、粒子サイズ、粒子密度、キャリアガス密度、キャリアガス速度、および粒子速度を含む、いくつかの因子によって判定される。エアロゾルの希薄な性質の結果として、比較的に少数の材料を輸送するために、非常に大きい体積のガスを要する。
【０００７】
本発明の１つの側面は、粒子間相互作用を利用し、個々の粒子質量、サイズ、および一括大量送達（呼吸あたりの送達されるグラム数）の従来の送達限界を克服することを可能にする。エアロゾルを肺系統の中に送達するために調節することは、典型的には、懸濁されるエアロゾルが気管支を通した空気の流動を辿ることを可能にする、粒子の推進力を低減させることを伴う。粒子が最適なサイズ範囲の外側にある場合、それらは、取り扱う、計量する、またはエアロゾル化するための減少される能力をもたらす、困難なバルク性質を呈し得る。小さすぎる粒子は、肺系統内に正常に堆積しない（呼気の間に患者から排出される）場合がある、または凝集作用および限定される送達率をもたらす粒子相互作用の増加される率を示し得る。粒子が巨大すぎる場合、推進力が、それらをキャリアガスによって搬送されないように妨げ、上気道内に望ましくない堆積をもたらし、治療上の利点を限定する可能性がある。肺系統内での堆積のためのエアロゾル粒子は、一般的には直径１０μｍ未満である。本発明は、有意により高い最大送達率で、幅広い範囲の粒子サイズを効率的かつ確実に送達することができる。
【０００８】
一般的には、エアロゾルは、本発明を用いて達成され得るレベルをかなり下回る、作動または吸気サイクルあたり最大約０．１グラムの材料のみを送達し得る。（Ａ）希薄相（エアロゾル）、（Ｂ）希薄相−索状流、（Ｃ）濃密相−砂丘流、および（Ｄ）濃密相−栓流粒子輸送の略図が、それぞれ、図１Ａ−１Ｄに示される。
【０００９】
エアロゾルは、典型的には、標的化されていない領域内の堆積に起因して低い生物学的利用能を被り、非効率かつ不成功な療法をもたらす。２０％未満の生物学的利用能は、吸入薬物に関して一般的である。本発明を利用することによって、呼吸器系に送達される材料の生物学的利用能を有意に増加させることが、可能である。
【００１０】
本発明による送達システムは、１つ以上の原材料を、希薄相輸送（エアロゾル）と比較してより高い密度相において呼吸器系に送達することが可能である。本増加される密度の材料が、より低い速度で進行するキャリアガスのより小さい量を使用して輸送され、材料のより多数を搬送する。材料の一定の流動ではなく、材料は、より個々の単位、すなわち、本質的には、材料の濃密波または栓で移動させられる。
【００１１】
本発明の送達システムは、材料のある計量される量を、濃密相輸送を使用して呼吸器系に送達することが可能である。エアロゾルにおけるものとは異なり、濃密相輸送における粒子は、主として、ガスによって懸濁されない。粒子間相互作用は、濃密相輸送におけるボーラス支援の多くのものに関して重要である。このため、粒子サイズ、質量、密度、および形状の従来の制限は、呼吸器系に送達されるとき、低減または排除され得る。濃密相−栓流輸送は、同一数量のキャリアガスに関して、従来のエアロゾル送達方法より１０倍を上回る材料を輸送かつ送達するための能力を有する。
【００１２】
本発明の送達システムは、希薄相−索状流および濃密相−砂丘流輸送における計量される量の材料を送達することが可能である。
【００１３】
エアロゾル化粒子送達と比較して呼吸あたりのより高い送達率を可能にすることに加え、希薄相−索状流および／または濃密相輸送を使用する本発明の送達システムはまた、送達機構ならびに動態の変動を提供する。適切に実装されると、これらの機構は、標的化された薬物のための新しい送達オプションを提供し、幹細胞の全体および／または一部ならびに幹細胞の誘導体は、原材料粒子への形態変化を可能にし（もしくは粒子サイズ制約を緩和し得る）、所望されると、粒子および気管支樹の相互作用を低減させること等によって肺の遠位領域への送達効率を増加させ、改良される呼吸器系への送達動態を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる側面では、材料を、希薄相（エアロゾル）輸送と比較してより高い密度相で呼吸器系に送達する方法が、提供される。そのような方法は、概して、（Ａ）送達されるべき材料の所望されるボーラスを計量または選択するステップと、（Ｂ）材料を、希薄相（エアロゾル）輸送と比較してより高い密度相で呼吸器系に送達するステップとを含む。本発明のさらなる側面、詳細、実施例、および実施形態が、下記に記載される本発明の詳細説明を熟読することに応じて、当業者によって理解されるであろう。
【００１５】
第１の具体的側面において、本発明は、患者の肺に呼吸およびキャリアガスを送達することが意図されている内視鏡、呼吸マスク、または他のインターフェース等の患者インターフェースへの送達のための、一連の凍結固体粒子（ＦＳＰ）のボーラスを生産する方法を提供する。方法は、ＦＳＰの源を提供することと、ＦＳＰの計量されるボーラスを源から送達チャンバの中に移送することと、ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することとを含む。ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスが、典型的には、下記に説明されるような移送管を通して患者インターフェースに移送され、一連の個々のＦＳＰボーラスを患者インターフェースの中に送達するために、計量されるボーラスを送達チャンバに移送すること、計量されたボーラスを流体化すること、および流体化された計量されたボーラスを患者インターフェースに移送することが、典型的には、繰り返される。
【００１６】
方法の具体的な実施形態では、ＦＳＰの源を提供することは、ある体積の事前に形成されたＦＳＰをホッパまたは他の受器の中に貯蔵することを含み得る。随意に、ホッパは、冷却、混合、換気、および他の環境制御を行い、ＦＳＰが、送達チャンバへの移送に先立って流動可能かつ流体化可能（分散性）な状態であるように維持し得る。代替として、提供することは、凍結または他のＦＳＰ材料の凝集源からある質量のＦＳＰ粒子を粉砕、典型的には、粉砕、ダイカット、押砕、もしくは別様に形成することを含み得る。例えば、凍結生理食塩水のブロックまたは他の大きい体積が、本明細書の下記に説明される所望のサイズ範囲内の粒子に切削、粉砕、切刻、もしくは別様に形成され得る。第３の代替物として、ＦＳＰの源は、例えば、液体原材料を冷却ガス流動の中に噴霧することによって、液体原材料を原位置でＦＳＰに凍結することを含み得る。
【００１７】
方法の別の具体的実施形態では、ＦＳＰのボーラスが、ＦＳＰを源から送達チャンバの中に流動させ、計量することによって、送達チャンバの中で計量され得る。計量することは、開閉弁、回転ボルト弁、または同等物等の弁を使用して実施され得、いくつかの事例では、弁は、送達チャンバの中に組み込まれ、ならびに／もしくはＦＳＰ源と送達チャンバとの間の移送インターフェースとして作用することができる。典型的には、そのような計量することは、重力流動、源の加圧、または両方の組み合わせによって、ＦＳＰを源から送達チャンバの中に流動することによってもたらされるであろう。例えば、ＦＳＰ源内の圧力が、上昇され得る、送達チャンバ内の圧力が、低減され得る、またはその組み合わせが、使用され、差動加圧を作成し、ＦＳＰ源から送達チャンバの中への流動を開始もしくは向上させ得る。送達チャンバは、随意に、貯蔵ホッパに関して上で説明されるものに類似する、混合および環境制御を行い得る。
【００１８】
方法のさらに具体的な実施形態では、送達チャンバからのＦＳＰの計量されたボーラスが、移送管、典型的には、管または管様構成要素、より典型的には、送達チャンバから患者インターフェースに向かった方向に断面において減少するようにテーパ状である、テーパ状管を通して患者インターフェースに移送される。例えば、断面積は、入口端部から出口端部まで１０％〜９５％、好ましくは、６０％〜９０％減少し得る。そのようなテーパリングが、ＦＳＰが送達チャンバから患者インターフェースに流動するにつれてＦＳＰを圧密し、所望される高密度化を提供することができる。そのような実施形態では、ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することは、典型的には、送達チャンバおよび移送管のうちの少なくとも１つの中で流体化すること、典型的には、送達チャンバおよび移送管の両方の中で流体化することを含むであろう。いくつかの事例では、送達チャンバおよび移送管は、単一ユニットに統合され得る。いくつかの事例では、患者インターフェースは、移送管から離れる方向に狭まるようにテーパ状であり得る。
【００１９】
さらに追加の具体的実施形態では、方法はさらに、インターフェースに送達されるＦＳＰの密度を制御するために、ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することと、ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを患者インターフェースに移送することとの条件を制御することを含む。例えば、条件は、さらに下記に説明されるように、患者インターフェースに「索状」流をもたらすように制御され得る。代替として、条件は、さらに下記に説明されるように、患者インターフェースに「砂丘」流をもたらすように制御され得る。なおもさらなる代替として、条件は、一般的に理解され、かつさらに下記に説明されるように、患者インターフェースに栓流をもたらすように制御され得る。
【００２０】
第２の特定の側面において、本発明は、患者の深部体温を低下させる方法を提供する。方法は、ＦＳＰの源を提供することと、ＦＳＰの計量されるボーラスを源から送達チャンバの中に移送することと、ＦＳＰの計量されたボーラスを流体化することと、ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを患者の肺に送達することと、随意に、呼吸ガスを患者の肺に送達することとを含む。いくつかの事例では、ＦＳＰは、患者を別個に換気することなく、典型的には、ＦＳＰの小さい体積が送達されているとき、例えば、全身性低体温症を伴わない薬物送達の間に、患者の肺にもたらされることができる。低体温症を誘発するとき、対照的に、ＦＳＰの大きな体積が、典型的には、散乱させられるＦＳＰが肺の中で融解し、患者の深部体温を低下させるように、患者の肺に送達される呼吸ガスの中に散乱させられるであろう。したがって、これらの方法は、通常、さらに、呼吸ガスを患者の肺に送達することを含み、ＦＳＰが、ガスの中に散乱させられる。より通常では、ＦＳＰは、患者の呼吸サイクルと同期して、典型的には、吸気中に呼吸ガスの中に散乱させられるが、呼気中には散乱させられない。さらに他の事例では、ＦＳＰは、誘発された（換気された）または自然呼吸サイクル呼吸の間、吸気または呼気のいずれか一方に連続して送達され得る。
【００２１】
方法の具体的実施形態では、一連の個々のＦＳＰボーラスを患者の肺の中に送達し、深部体温を標的温度に制御するために、方法のことが、反復される。随意に、流体化されたＦＳＰおよび呼吸ガスが、患者インターフェース内の別個の導管を通して送達され得、ＦＳＰは、患者インターフェースから解放された後、患者の肺内の呼吸ガスの中に散乱させられる。代替として、流体化されたＦＳＰおよび呼吸ガスが、少なくとも部分的に患者のインターフェース内の共通導管を通して送達され得、ＦＳＰは、患者インターフェースからの解放に先立って呼吸ガスの中に分散する。さらに随意に、呼吸ガスは、ＦＳＰとともに患者に送達されるべき薬学的または生物学的に活性である物質を含み得る。
【００２２】
方法の具体的なプロトコルでは、呼吸ガスが、患者の吸気サイクルのうちのいくつかのもののうちの少なくとも一部中に送達され得るが、典型的には、患者の呼気サイクル中には送達されないこともある。ＦＳＰの源を提供することは、全て概して、計量されるＦＳＰボーラスを生産する方法に関して上で説明されるように、ある体積の事前に形成されたＦＳＰをホッパの中に貯蔵すること、ＦＳＰの凝集源を粉砕すること、および／または液体原材料を原位置でＦＳＰに凍結することとを含み得る。
【００２３】
第３の特定の側面において、本発明は、患者の深部体温を低下させるためのシステムを提供する。システムは、ＦＳＰの源と、ＦＳＰ源からＦＳＰの計量されるボーラスを受け取るように構成された送達チャンバと、入口端部と、出口端部とを有する、移送管と、送達チャンバからＦＳＰの計量されたボーラスを受け取り、ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを移送管の入口端部に送達するように構成されている、流体化装置とを備えている。典型的には、移送管の出口端部は、患者インターフェースに取り外し可能に結合されるように構成され、患者インターフェースは、ＦＳＰの流体化された計量されたボーラスを患者の肺の中に送達し、深部体温冷却をもたらすように構成される。他の事例では、患者インターフェースは、移送管と統合され得る。
【００２４】
本発明のシステムの具体的実施形態はさらに、ＦＳＰ源から送達チャンバへの、および／または送達チャンバから患者インターフェースを通し、したがって、患者へのＦＳＰ送達の量ならびに／もしくは率を調節するように構成されている、コントローラを備え得る。このように、患者の標的深部体温は、コントローラを使用して、ＦＳＰ送達の量および／または率を調節することによって達成かつ維持されることができる。従来の給送バックおよび他の公知の制御アルゴリズムが、使用され得る。具体的な制御プロトコルおよびアルゴリズムが、第ＷＯ／２０１６／１３８０４５号（その全開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる）に説明される。
【００２５】
随意に、本発明のシステムはさらに、流体化装置にガス出力の少なくとも一部を送達するように構成されている、患者換気装置または他の呼吸可能ガス源を備え得る。代替として、または加えて、換気装置はさらに、送達チャンバに呼吸可能ガス出力の少なくとも一部を送達するように構成され得る。なおもさらに加えて、または代替として、換気装置は、呼吸可能ガス出力の少なくとも一部を患者インターフェースに送達するように構成され得る。
【００２６】
本発明によるさらなる例示的システムでは、システムはさらに、患者インターフェースを含むであろう。そのような事例では、患者インターフェースは、呼吸ガスおよびＦＳＰの両方を受け取る、典型的には、または、ＦＳＰが呼吸ガスの中に流体化かつ懸濁されるように構成された単一の管腔を備え得る。加えて、または代替として、呼吸ガスが、ライン流体化装置を通して呼吸管に送達され得る。代替として、または加えて、患者インターフェースは、呼吸ガスを受け取るように構成された第１の管腔と、ＦＳＰを受け取るように構成された第２の管腔とを備え得る。
【００２７】
本発明のシステムのコントローラは、本発明の方法に関連して上で説明される具体的なＦＳＰプロトコルのうちのいずれかを実装するように構成され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
本発明の種々の実施形態が、ここで、添付図面を参照して議論されるであろう。図面は、本発明の典型的実施形態のみを描写し、したがって、範囲を限定するものと見なされないことを理解されたい。
【００２９】
【図１Ａ】図１Ａは、希薄相（エアロゾル）粒子輸送を図示する。
【００３０】
【図１Ｂ】図１Ｂは、希薄相−索状流粒子輸送を図示する。
【００３１】
【図１Ｃ】図１Ｃは、濃密相−砂丘流粒子輸送を図示する。
【００３２】
【図１Ｄ】図１Ｄは、濃密相−栓流粒子輸送を図示する。
【００３３】
【図２】図２は、凍結水性粒子発生器の概略図である。
【００３４】
【図３】図３は、凍結水性粒子送達機構の第１の実施形態である。
【００３５】
【図４】図４は、本発明の原理に従って構成される凍結水性粒子送達機構のある代替実施形態である。
【００３６】
【図５】図５は、本発明の原理に従って構成される凍結水性粒子送達機構のある代替実施形態である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の以下の詳細説明は、主に、凍結生理食塩水粒子または他の原材料等の凍結水性粒子（ＦＳＰ）１８の呼吸器系への濃密相輸送に焦点をあてる。本明細書に説明されるシステムは、凍結水性粒子１８の呼吸器系の中への濃密相送達を行うことが可能である。本明細書に説明されるシステムはさらに、１つ以上の原材料を、単独で、組み合わせられて、連続して、もしくは他の組み合わせで、同一または異なる時点において、呼吸器系に、ならびに／もしくは希薄相（エアロゾル）から濃密相−栓流を含む、移送領域の範囲にわたって送達することが可能である。本詳細説明は、必要に応じて、凍結水性粒子１８の肺への希薄相−索状流および濃密相輸送を可能にするための制御部、患者インターフェース２００、ならびに換気装置３００等の構成要素を含む、生成および送達システムに焦点をあてる。本発明のシステムは、肺への凍結水性粒子１８の希薄相−索状流および濃密相輸送に限定されない。本発明のシステムは、原材料また複数の原材料を生成する必要がなく、送達機構１００と、患者インターフェース２００と、随意に、コントローラ１９５とのみを備え得る。例えば、凍結され得る完全幹細胞またはその一部等の原材料が、本発明を使用した呼吸器系への送達のための送達機構１００の中にもたらされ得る。凍結され得るそのような完全または部分的幹細胞は、凍結水性粒子１８等の他の原材料と混合され、同一の時点で送達され得、ならびに／もしくはそれらは、混合されず、連続的または異なる時点で送達され得る。
【００３８】
サンプル粒子に関して、種々の粒子輸送流が、図１Ａ−１Ｄに描写される。図１Ａは、比較的により低いキャリアガスの体積あたり粒子輸送率を伴う、比較的に高いガスおよび粒子速度を有する希薄相（エアロゾル）を描写する。材料の大部分がキャリアガスを用いて懸濁液の中に輸送されると、希薄相流が、生じる。したがって、懸濁液の中にあるべき材料の大部分に関して、大量のキャリアガスと、比較的に少ない材料とが、存在する必要がある。希薄相輸送領域を維持するために、キャリアガス速度は、比較的に高く保たれなければならない。
【００３９】
図１Ｂは、希薄相−索状流を描写する。希薄相−索状流は、材料物性またはキャリアガスの速度に起因して、材料の一部を「スライドする索状物」として移送管もしくは他の患者インターフェースの底部に沿って希薄相内に均一に輸送させると、生じる。
【００４０】
図１Ｃは、濃密相−砂丘流を描写する。濃密相−砂丘流は、材料が、懸濁液から離脱するが、典型的には、キャリアガスによって流体化されたままであり、流体化された砂丘として輸送される場合である。
【００４１】
図１Ｄは、希薄相（エアロゾル）より比較的により低いキャリアガスおよび材料速度と、より高いキャリアガスの体積あたり材料輸送率とを有する、濃密相−栓流を描写する。濃密相−栓流は、典型的には、輸送されている材料が材料の栓、すなわち、移送管の断面を概して充填するものとして輸送するために十分なキャリアガス透過率を有する場合であり、典型的には、材料の個々の「パケット」で送達される。濃密相−栓流は、断続的であり、設計によって、移送管中の「パケット」の輸送を停止かつ再開し得る。
【００４２】
本明細書で使用されるようなバルク密度は、粒子および粒子の群の間のガスが占有する体積によって分割される、粒子の群の質量を指す。例えば、流体化ガスまたはキャリアガスにおける増加が、所与の質量の粒子により大きい体積を占有させる場合、その粒子の群のバルク密度は、減少される。
【００４３】
粒子サイズ分布、凝集性、形態（球形状対非球形状）、および輸送相は、選択的に、気管、気管支樹、上気道、下気道、ならびに肺胞における粒子堆積、またはそれらの組み合わせにおける粒子堆積を可能にし、標的化療法のための複数の領域を可能にするように設計され得る。
【００４４】
凍結水性粒子１８は、通常（０．９％）生理食塩水等の液体水溶液１２を凍結させることによって、かつ要求に応じて、その凍結された水溶液１４を所望される全体的物性を達成するようなサイズおよび形状に修正することによって生成される。液体水溶液１２を凍結させるステップは、例えば、低温材料（例えば、液体窒素）、熱電冷却、機械冷凍、真空、またはその組み合わせを使用して、温度をその氷点を下回るものに低下させることによって遂行され得る。冷却率および液体水溶液１２が凍結される温度が、凍結された水溶液１４の物性に影響を及ぼし得る。緩徐に凍結される大量の液体水溶液１２は、非常に急速に凍結される非常に小量の液体水溶液１２と非常に異なる物性を有し得る。異なる冷却率によってもたらされる物性における任意の変化が、例えば、各サブシステムもしくはシステム全体が動作する動作温度または機構を調節することによってシステム内に考慮され得る。
【００４５】
液体水溶液１２が凍結されると、次いで、凍結水性粒子１８の所望される物性を得るように、凍結された水溶液１４の形状およびサイズを修正することが、望ましくあり得る。凍結された水溶液１４は、粉砕、製粉化、微粉化、切刻等を行うことによって修正され、呼吸器系への送達のための所望される凍結水性粒子１８を形成し得る。流体化レベル、圧力、温度等のシステム動作パラメータ、ならびに寸法、材料、テーパ部１８０等のシステム物理的パラメータと組み合わせられる、凍結水性粒子１８のサイズおよび形状は、全て、標的化される送達、安全性、および有効性を最適化するように修正されることができる。
【００４６】
図２は、液体生理食塩水等の液体水溶液１２を凍結し、凍結された水溶液１４を、凍結水性粒子１８をもたらす所望される形状およびサイズに粉砕かつ製粉化するための凍結水性粒子発生器１装置の概略図である。容器、ＩＶバッグ等（図示せず）等の好適な源からの液体水溶液１２が、リザーバ２０の中にもたらされる。液体水溶液１２が、電熱／電気機械冷却器３０の領域の中に流動し、液体水溶液１２の温度が、液体水溶液１２を凍結された水溶液１４に凍結するように十分に低下される。液体水溶液１２の体積および温度差が、凍結された水溶液１４の種々の物性を提供するように制御され得る。随意に、凍結された水溶液１４が、粗粉砕機４０によって、中間のサイズおよび形状を示す粗粉砕された凍結水性粒子１６に粉砕される。
【００４７】
粗粉砕された凍結水性粒子１６の物性は、粉砕パラメータ（速度、給送率等）、温度、粗粉砕機ブレード４２の構成等を変更することによって調節され得る。粗粉砕された凍結水性粒子１６は、随意に、粗粉砕された凍結水性粒子１６を、呼吸器系の中への送達のために所望されるような最終サイズおよび形状を示す凍結水性粒子１８に製粉する、製粉機５０の中に給送されることができる。凍結水性粒子１８の最終物性は、速度、給送率、温度、製粉機カッタ５２の構成等の製粉化パラメータを調節することによって修正され得る。凍結水性粒子１８の最終物性を得るための他の技法も、使用され得る。所望されるように、凍結水性粒子１８は、液体水溶液１２の小さい単位の低温凍結等によって所望されるサイズおよび形状に直接凍結することによって、液体水溶液１２から直接作製され得る。凍結された水溶液１４はまた、凍結水性粒子１８の最終の所望されるサイズおよび形状に変換される、または１つ以上の中間ステップを通し得る。凍結水性粒子１８の公称サイズおよび形状は、概して、約０．１μｍ〜１，０００μｍ、より適切には、０．１μｍ〜５００μｍの範囲内、より好ましくは、０．１μｍ〜３００μｍである。
【００４８】
凍結水性粒子１８は、種々の率および／または時点において生産され得る。実施例は、以下の実施例、すなわち、生成されている凍結水性粒子１８の量が、送達率に基づいて変動され得る送達されている凍結水性粒子１８の量に近い実施例と、ある数量の凍結水性粒子１８が、ホッパリザーバ１２０または他のシステム構成要素もしくは貯蔵デバイス内で、任意の時点で生成かつ貯蔵または維持される実施例と、ある数量の凍結水性粒子１８が、ホッパリザーバ１２０または他のシステム構成要素もしくは貯蔵デバイス内で生成かつ維持される一方、新しい凍結水性粒子１８の生成率が、送達されている凍結水性粒子１８の量に近似的に関係している実施例とを含む。加えて、凍結水性粒子１８は、将来の使用のために生成かつ貯蔵され、所望されると、ホッパ１１０、ホッパリザーバ１２０、または他のシステム構成要素の中にもたらされ得る。液体水溶液１２はまた、任意の時点で、例えば、立方体、塊、または粗粉砕要件より大きいもしくはそれに等しいある他のサイズとして凍結され、次いで、その時点で貯蔵または使用されるべき最終サイズに粗粉砕され得る。
【００４９】
凍結水性粒子１８の生産の後またはその間の任意の時点において、凍結水性粒子１８は、例えば、サイズならびに／もしくは物性に基づいて、篩、ボルテックス、または他の分類方法によって分類され得る。これは、ある凍結水性粒子１８を含むまたは除外するための能力を可能にする。
【００５０】
所望される凍結水性粒子１８の生産に応じて、それらは、将来の使用のために貯蔵される、または送達機構１００に輸送される、もしくは直接それに給送され得る。凍結水性粒子１８等の微粒子材料を、希薄相−索状流および濃密相輸送を使用して呼吸器系に送達するための送達機構１００が、図３に描写される。凍結水性粒子発生器１から凍結水性粒子１８を受け取り、貯蔵し、それらを計量および送達するために保持するための、ホッパ１１０が、所望される。凍結水性粒子１８は、ホッパ１１０の中で計量され、ホッパリザーバ１２０中に存在する。ホッパリザーバ１２０中の凍結水性粒子１８は、１つ以上の流体化拡散器１４０、ポート、ノズル等を通して、凍結水性粒子１８の中に冷却され得る空気等のガスを注入することによって流体化され得る。流体化は、凍結水性粒子１８が液体のものに類似する様式で流動する、または凝集を別様に低減させ、流動を改良もしくは増加させることを可能にするために使用され得る。これは、凍結水性粒子１８を正確に計量するための能力を改善する。キャリアガス流動が、凍結水性粒子１８を流体化された状態に保つために使用され得る。適切なパラメータが、送達機構１００を通した、呼吸器系の標的領域の中への凍結水性粒子１８の所望される流動を可能にするように維持されるべきである。ホッパリザーバ１２０中の凍結水性粒子１８の体積および流体化ガスの体積／流率／圧力／組成が、送達チャンバ１５０の中への凍結水性粒子１８の所望される流動特性を得るように調節され得る。ホッパ１１０および／またはホッパリザーバ１２０は、１つ以上の圧力に制御され、かつ周囲／大気圧力に、もしくはそれより高いまたはより低いレベルに維持され得る。加えて、または代替物として、撹拌機構、および／またはホッパ１１０ならびに／もしくはホッパリザーバ１２０および／または送達機構１００の他の構成要素の振動等の機械的撹拌が、凍結水性粒子１８を流体化するまたはその流体化を補助するために使用され得る。
【００５１】
計量を可能にし得るホッパリザーバ隔離弁１３０が、送達チャンバ１５０からホッパリザーバ１２０を隔離するために使用され得る。ホッパリザーバ隔離弁１３０は、ホッパ１１０、ホッパリザーバ１２０、送達チャンバ１５０のうちのいずれかの加圧（連続的または断続的、正もしくは負）を可能にし、かつ凍結水性粒子１８をホッパリザーバ１２０から送達チャンバ１５０の中に計量することを可能にするために使用され得る。計量するステップは、例えば、具体的な量の凍結水性粒子１８が送達チャンバ１５０の中に移送されるように、ホッパリザーバ隔離弁１２０の開放の時間および／または割合を変調させることによって遂行され得る。計量するステップは、重力送り式、および／または正もしくは負の圧力を用いて補助される空気圧式、および／または機械的補助を用いたものであり得る。
【００５２】
送達チャンバ１５０は、ホッパリザーバ１２０から呼吸器系に送達されるべき凍結水性粒子１８の計量されるボーラス（ｂｏｌｕｓ）を受け取るために使用される。送達チャンバ１５０は、そのサイズおよび形状が、主として、それが受け取るであろう凍結水性粒子１８の量に影響を及ぼし、ボーラスを有効に計量するようなものであり得る。送達チャンバ１５０は、概して、ホッパ１１０に隣接し、ホッパリザーバ隔離弁１３０によって隔離されるであろう。代替として、ホッパ隔離弁１３０は、ホッパリザーバ１２０または送達チャンバ１５０の中に統合され得る。送達チャンバ１５０はまた、ホッパ１１０および／またはホッパリザーバ１２０の必要性なく、凍結水性粒子１８を凍結水性粒子発生器１もしくは貯蔵部から直接受け取る役割を果たし得る。送達チャンバ１５０は、空気、空気と異なる割合の酸素を含有するガス、ガス状薬物、微粒子を含有するガス等のキャリアガスによる送達に先立っておよび／またはその間に加圧され得る。キャリアガスは、酸素濃度において、換気装置の酸素割合に整合され得る。キャリアガスは、送達チャンバ１５０を加圧するために、調節される様式（流動、圧力、連続的、断続的等）で送達チャンバの中にもたらされ得る。キャリアガスは、流体化拡散器１４０を通して送達チャンバ１５０の中にもたらされ、凍結水性粒子１８を流体化するために使用され得る。キャリアガスは、凍結水性粒子１８を送達チャンバ１５０から患者に輸送するために使用され得る。送達チャンバはまた、凍結水性粒子１８をホッパリザーバ１２０から送達チャンバ１５０の中に移動させることを補助するために圧力を低下させ得る。
【００５３】
送達の間に凍結水性粒子１８の中にガスまたは他の材料を注入するための、ライン流体化装置１７０が、組み込まれ得る。これは、流体化、粒子分布／バルク密度、温度、ガス／材料構成等を維持または調節するために行われ得る。ライン流体化装置１７０は、所望される送達性質を達成するために好適である半径方向、線形、または他の構成であり得る。
【００５４】
患者隔離弁１９０が、送達チャンバ１５０と患者インターフェース２００との間に位置し得る。患者インターフェース弁１９０は、送達チャンバ１５０から患者の中への凍結水性粒子１８の送達を可能にするように開放する。患者インターフェース弁１９０または送達チャンバ１５０はまた、ガス、湿度、液体、生体材料等の患者から患者インターフェース２００もしくは送達チャンバ１５０の中に戻る任意の潜在的な移送を防止／低減させるために使用され得る。これは、衛生的なハードウェアを維持し、凍結水性粒子１８の呼吸器への送達の性質および／またはそれにおける変化を防止するために望ましい。患者隔離弁１９０または別の管内弁は、送達チャンバ１５０の加圧および放出を制御するために使用され得る。
【００５５】
送達経路は、凍結水性粒子１８のバルク密度および／または移送管／患者インターフェース内のそれらの相対的位置ならびに分布を増加もしくは減少させるために使用され得る、断面積または蛇行率もしくは構成／材料における増加または減少を伴う、１つ以上のテーパ状部１８０もしくは区分を含み得る。１つ以上のテーパ状部１８０は、それを通して凍結水性粒子１８が輸送される断面積を減少させるために使用され得る。断面積を減少させることによって、凍結水性粒子１８が、圧密され、送達される凍結水性粒子１８のバルク密度を増加させ得る。そのようなテーパ状部１８０は、輸送相を、例えば、希薄相から濃密相に、濃密相−砂丘流から濃密相−栓流等に移動させるために使用され得る。逆に、テーパ状部１８０は、断面積における増加を有し、送達される凍結水性粒子１８のバルク密度を減少させるために使用され得る。この場合、例えば、送達される凍結水性粒子１８は、濃密相−栓流から濃密相−砂丘流に移動させられ得る。
【００５６】
送達チャンバ１５０および下流の特徴の幾何学形状に応じて、凍結水性粒子１８が送達チャンバ１５０ならびに／もしくは患者インターフェース２００を充填する方法を変調させることによって、送達を、濃密相−栓流から濃密相−砂丘流または希薄相−索状流に向かってシフトさせることが可能である。凍結水性粒子１８が送達チャンバ１５０を完全に充填しない場合、キャリアガスが、凍結水性粒子１８を通過するように／それにわたって突進し、それとともに凍結水性粒子１８を引きずり、濃密相−砂丘流または希薄相−索状流をもたらす。凍結水性粒子１８のバルク密度を増加させるための１つ以上のテーパ状部１８０もしくは特徴を含むことによって、濃密相−砂丘流または希薄相−索状流を濃密相−栓流に向かって、もしくはそれにシフトさせることが可能である。輸送を修正するための１つの方法は、例えば、凍結水性粒子１８をキャリアガスの中に混入させるための送達チャンバ１５０内のノズルを使用して、流率を局所的に増加させることである。同一の流率において、希薄相（エアロゾル）を、希薄相−索状流、濃密相−砂丘流、および濃密相−栓流送達を通して送達するための異なる開口部（または可変型の開口部）が、作製され得る。
【００５７】
複数の方法で凍結水性粒子１８の送達を変更するために、凍結水性粒子１８の送達のタイミングが、使用され得る。患者隔離弁１９０の開放が、肺から被られる背圧に起因して、輸送相に影響を及ぼし得る。呼吸サイクルにおいて早期に患者隔離弁１９０を開放することは、気管支樹があまり膨張されていない間に凍結水性粒子１８を送達し得る。呼気のピークに先立ったまたはその後、すなわち、呼吸サイクルにおける後期に患者隔離弁１９０を開放することは、呼気のピークの間もしくはさらにピーク呼気の後に気管支樹が完全に膨張される間、凍結水性粒子１８の送達に影響を及ぼす。凍結生理食塩水粒子から、残りのシステム構成要素を通して、患者インターフェースから外に、そして標的組織への遷移時間に応じて、患者隔離弁１９０の開放のタイミングが、例えば、標的領域、堆積／分布特性、流動／輸送相特性、送達され得る材料の量／タイプ等を最適化／修正するために使用され得る。
【００５８】
輸送相に影響を及ぼすための別の方法は、送達チャンバ１５０をガスで事前に充填し、それを患者の中に放出することを可能にすることである。これは、輸送相を、キャリアガスを用いて凍結水性粒子１８の送達を空気圧式に押動することによって作成される濃密相−栓流ではなく、より希薄な、すなわち、濃密相−砂丘流に向かって移動させる傾向にある。患者の中に押動するステップおよび放出／減圧するステップのいずれか一方または両方が、標的領域、堆積／分布特性、流動／輸送相特性、送達され得る材料の量／タイプ等に応じて使用され得る。
【００５９】
凍結水性粒子１８または薬物／生物製剤等の輸送相が、気管、上気道、遠位気管支樹、肺胞、もしくはその組み合わせへの標的化送達を提供するように調節され得る。例えば、凍結水性粒子１８、特に、凍結通常生理食塩水の遠位気管支樹および肺胞への送達に関して、０．１ｇ〜１０ｇ、より好ましくは、０．１ｇ〜３ｇの凍結通常生理食塩水の個々のボーラスを典型的には、６Ｌ未満、好ましくは、１Ｌ未満、より好ましくは、０．５Ｌまたはそれ未満のキャリアガスを伴う濃密相−栓流で送達することが、望ましくあり得る。送達チャンバ１５０の近位にある流動制限器（例えば、テーパ部１８０）が、その流動が凍結水性粒子１８に到達する前に正常化されるように組み込まれ得るのに対し、気管または上部気管支樹に標的化される薬物／生物製剤に関して、より希薄相に向かった輸送相が、類似する流動および圧力を使用するが、高い局所的速度が送達されるべき凍結水性粒子１８を混入させるように、送達チャンバ１５０の直前に流動制限物（例えば、テーパ部１８０）を設置して標的化され得る。ある実施形態では、単一または複数の最大１００グラムのより多くのボーラスが、呼吸器系の中に輸送され得る。
【００６０】
患者インターフェース２００、テーパ状部１８０、送達チャンバ１５０、または他のシステム構成要素の直径およびサイズが、例えば、寸法、場所等を変更することによって所望される輸送相に影響を及ぼすように、調整かつ最適化され得る。
【００６１】
ある実施形態では、複数の粒子発生器、システム構成要素、および／または送達機構１００が、複数の原材料のために使用され得る。複数の原材料が、個別に送達される、またはともに送達される送達に先立って、またはその間に、組み合わせられてもよい。実施例は、共通ホッパ１１０の中に給送され、ともに送達される複数の原材料と、それぞれ、送達機構１００の中に給送され、異なるまたは同一の時点に送達される複数の原材料と、材料を、１つ以上の患者インターフェース２００を通して１つ以上の標的領域に送達する、複数の原材料および複数の送達機構１００とを含む。
【００６２】
理解され得るように、システムは、複数の原材料を含む多数のパラメータを、安全かつ効率的に標的領域に送達された所望される量の材料を達成するように、生産、送達、かつ調節／修正することが可能である、またはそうするように構成されることができる。
【００６３】
患者インターフェース２００は、好ましくは、患者隔離弁１９０から延在し、気管内チューブ等の管、また別の構成要素と一体型である、すなわち、それに接続する構成要素として構成され得、気管内チューブ等の患者の気管の中への拡張物を可能にし、および／またはそれは、マスク、鼻腔チューブ、もしくは呼吸装置に接続される、またはその一部であり得る。患者インターフェース２００および送達管は、全く同一の構成要素であり得る。患者隔離弁１９０は、使用される場合、送達チャンバ１５０の下流の任意の場所に位置し得る。患者インターフェース２００は、凍結水性粒子１８を、患者にまたは患者に向かって輸送するために使用される。患者インターフェース２００または他のシステム構成要素（例えば、患者隔離弁１９０）もしくは外部構成要素（例えば、患者インターフェース２００と明確に異なる場合、気管内チューブ）が、患者に呼吸ガス、麻酔、薬物等を提供するために、別個または統合された換気装置３００と共に使用され得る。
【００６４】
凍結水性粒子１８の患者への送達は、体積、重量、密度等によって計量され得る。限定ではないが、酸素濃度における変更、任意の薬物（麻酔、気管支拡張剤）の包含、および／または微粒子、圧力、体積、流率、速度等を含む、キャリアガスの量、送達、ならびにその組成が、調整され得る。流体化ガスも同様に、同様に調節され得る。流体化ガスおよび／またはキャリアガスを冷却する等、ガスのうちの任意のものが、選択される温度において調節もしくは使用され得る。凍結水性粒子１８の送達ならびに動作パラメータの全てが、個々の送達の間（例えば、呼吸から呼吸の間）に、または事前設定されるもしくは可変の具体的な時間枠にわたって調節かつ計量され得る。
【００６５】
システムの動作パラメータのいずれかまたは全ては、医師の入力の有無を問わず、例えば、ソフトウェア制御下で、例えば、換気装置、患者モニタ／監視機器、データベース、コンピュータ等の他の機器、もしくはそのある組み合わせからの入力を受信する場合とそうではない場合がある、１つ以上のアルゴリズムを介して、システムコントローラ１９５によって制御もしくは修正され得る。コントローラ１９５は、アナログ式であり得る。コントローラ１９５は、例えば、弁、送達機構１００、凍結水溶液粒子発生器１、材料流動／移動装置、温度／湿度管理装置、圧力装置、粉砕装置、製粉装置、流体化装置、撹拌装置、換気部／換気装置等に接続され、それを動作させ、および／またはそれとインターフェースをとり得る。コントローラ１９５は、タッチスクリーン、手動／アナログ制御部、およびその組み合わせ等の好適なユーザインターフェース１９７を使用し得る。凍結水性粒子１８、薬物／生物製剤等の送達は、呼吸毎に行われ得る、または呼吸をスキップして行われ得る。これらのパラメータは、患者の生理学的パラメータ、システム動作要件（例えば、温度、電力等）、局所的条件（例えば、相対湿度）、患者に関して所望される療法等における変化に基づいて修正され得る。送達相および／またはバルク密度は、システム全体を通して異なっていてもよく、例えば、材料は、１つの位相、例えば、希薄もしくは濃密相−砂丘流で計量チャンバ１５２から退出し、次いで、システム内の他所において別の位相に変更され、例えば、テーパ部１８０または他の特徴に起因して増加されたバルク密度が、患者インターフェース２００ならびに患者の中への濃密相−栓流をもたらし得る。送達相の変化および／またはバルク密度における変化は、より濃密相に向かったシフト、より希薄相に向かったシフト、ならびに／もしくはバルク密度における増加もしくは減少であり得る。例えば、凍結水性粒子１８は、１つのバルク密度における濃密相−栓流で送達チャンバ１５２から退出し、次いで、濃密相−栓流を維持しながらバルク密度を増加させる、テーパ部１８０を通過し得る。患者インターフェース２００および／または他のシステム構成要素は、局所的にバルク密度を増加もしくは減少させ、異なる送達相をもたらす、テーパ状部１８０または他の特徴を有し得る。患者インターフェース２００と患者の解剖学的構造との間の遷移はまた、患者インターフェース２００または解剖学的構造の横断面を横断した凍結水性粒子１８の位相もしくは分布を最適化するために使用され得る。
【００６６】
限定ではないが、ホッパ１１０、ホッパリザーバ１２０、ホッパリザーバ隔離弁１３０、キャリアガス送達弁１６０、患者隔離弁１９０、送達チャンバ１５０、計量チャンバ１５２、テーパ状部１８０、および患者インターフェース２００等のシステムの構成要素のいずれかまたは全てが、環境制御ならびに／もしくはシールされ得る。ホッパ１１０、ホッパリザーバ１２０、ホッパリザーバ隔離弁１３０、キャリアガス送達弁１６０、患者隔離弁１９０、送達チャンバ１５０、計量チャンバ１５２、テーパ状部１８０、および患者インターフェース２００の／内の具体的な温度ならびに／もしくは湿度のレベルを、凍結水性粒子１８の凝集の可能性および／または送達に及ぼす負の影響を低減させるような凍結水性粒子１８のある温度ならびに／もしくは湿度の近傍またはそれに維持することが、望ましくあり得る。温度および／または湿度レベルは、構成要素毎ならびに流体化およびキャリアガス等のために変動し得る。例えば、凍結生理食塩水の送達に関して、湿度は、主に、チャンバおよび患者インターフェース２００内の温度を用いて制御される。キャリアおよび／または流体化ガスは、意図された動作時間にわたる凍結水性粒子１８の蓄積もしくは分解が無視することができる、十分に低い湿度に維持され得る。
【００６７】
湿度および／または温度が制御され得る追加の方法は、患者隔離弁１９０を使用すること等による、患者から患者インターフェース２００もしくは他のシステム構成要素の中への、暖かく湿度のある空気の逆流を防止することによる。流体化ガスも、周囲湿度移動が材料（粒子）物性または材料の化学的安定性のいずれか一方に対して危険をもたらす原因である場合、チャンバならびに／もしくは材料における低い温度および／または湿度レベルを維持するために、排出手段として使用され得る。
【００６８】
システムの任意の構成要素は、相互に統合され、かつ別個の構成要素であり得る。例えば、ホッパ１１０およびホッパリザーバ１２０は、単一の構成要素であり得る。凍結水性粒子発生器１および送達機構１００も、単一の構成要素であり得る。システムは、別個の換気装置または他の機器と統合される、それを包含する、それと接続する、もしくはそれを使用し得る。
【００６９】
送達機構１００の代替実施形態が、図４に示される。図４では、ホッパリザーバ１２０中の凍結水性粒子１８が、モータ１５６によって駆動される撹拌機構１５４からの撹拌によって流体化される。これらの流体化された凍結水性粒子１８は、次いで、送達のための所望されるボーラスを用いて計量チャンバ１５２の中に給送される。計量チャンバ１５２が、ボルト１５３と併せて、またはそれによって形成される。ボルト１５３は、凍結水性粒子１８を受け取るように回転式、線形、またはその組み合わせであり得る。ボルト１５３の作動は、空気圧式、モータ駆動式、または凍結水性粒子１８の計量チャンバ１５２の中への導入を可能にするような動作の任意のタイプもしくはその組み合わせであり得る。ボルト１５３が開放する量、それが開放される時間、ホッパ１１０の充填高、ホッパ１１０と送達チャンバ１５０との間の差圧、持続時間、ガス流動または振動等の流体化パラメータのタイミングもしくは大きさ、またはこれらもしくは他のパラメータのある組み合わせが、送達チャンバ１５０の中に装填された凍結水性粒子１８を流動させ、かつその量を計量するために使用され得る。加えて、ボルト１５３は、ホッパリザーバ１２０を隔離するために使用され得る。本実施例では、キャリアガス送達弁１６０および患者隔離弁１９０は、凍結水性粒子１８が患者インターフェース２００を辿って患者の呼吸器系の中に輸送されることを可能にするように開放する。ホッパリザーバ１２０および／または計量チャンバ１５２は、連続的もしくは断続的に加圧（正または負）される、もしくは全く加圧されないこともある。空気圧シリンダ１５８または他の好適な構成要素が、凍結水性粒子１８の計量チャンバ１５２の中への送達の間に、負圧を引き戻すもしくは引動するために組み込まれ得る。凍結水性粒子をホッパリザーバ１２０から移動することを補助する減少される圧力が、それを局所的に流体化させ、より多くの凍結水性粒子１８が計量チャンバ１５２の中に流動することを可能にするために使用され得る。加えて、テーパ状部１８０および患者隔離弁１９０も、組み込まれ得る。
【００７０】
送達機構１００の代替実施形態が、図５に示される。図５では、ホッパリザーバ１２０中の凍結水性粒子１８が、流体化拡散器１４０を通して流体化される。これらの流体化された凍結水性粒子１８は、次いで、送達のための所望されるボーラスを用いて計量チャンバ１５２の中に直接給送される。計量チャンバ１５２が、ボルト１５３と併せて、またはそれによって形成される。ボルト１５３は、凍結水性粒子１８を受け取るように回転式、線形、またはその組み合わせであり得る。ボルト１５３の作動は、空気圧式、モータ駆動式、または凍結水性粒子１８の計量チャンバ１５２の中への導入を可能にするような動作の任意のタイプもしくはその組み合わせであり得る。ボルト１５３が開放する量、それにわたってそれが開放される時間、ホッパ１１０の充填高、ホッパ１１０と送達チャンバ１５０との間の差圧、またはこれらもしくは他のパラメータのある組み合わせが、送達チャンバ１５０の中に装填された凍結水性粒子１８の量を計量するために使用され得る。加えて、ボルト１５３は、ホッパリザーバ１２０を隔離するために使用され得る。本実施例では、キャリアガス送達弁１６０および患者隔離弁１９０は、凍結水性粒子１８が患者インターフェース２００を辿って患者の呼吸器系の中に輸送されることを可能にするように開放する。ホッパリザーバ１２０および／または計量チャンバ１５２は、連続的もしくは断続的に加圧（正または負）される、もしくは全く加圧されないこともある。空気圧シリンダ１５８または他の好適な構成要素が、凍結水性粒子１８の計量チャンバ１５２の中への送達の間に、負圧を引き戻すもしくは引き込むために組み込まれ得る。凍結水性粒子１８をホッパリザーバ１２０から移動することを補助する減少される圧力が、それを局所的に流体化させ、より多くの凍結水性粒子１８が計量チャンバ１５２の中に流動することを可能にするために使用され得る。加えて、テーパ状部１８０および患者隔離弁１９０も、組み込まれ得る。
【００７１】
希薄相輸送（エアロゾル）と比較してより高い密度相で材料を呼吸器系に送達する方法の代表的な実施例は、以下のステップのうちの１つ以上のものを含み得る。本実施例では、水溶液は、通常（０．９％）生理食塩水であるであろう。手技のために十分な量の液体生理食塩水が、１Ｌバッグ内に得られている。液体生理食塩水は、リザーバ２０の中に導入される。液体生理食塩水は、電熱／電気機械冷却器３０を辿ってそれを通過するように流動し、液体生理食塩水を凍結生理食塩水に相変化させるために十分な温度に低減される。凍結生理食塩水は、粗粉砕機４０の中に給送され、通常、公称でサイズ１０ｍｍ未満、好ましくは、５ｍｍ未満に断片状に粗粉砕された凍結生理食塩水に粉砕される。粉砕するステップは、凍結を可能にし、大気湿気の蓄積を防止するように十分に低い温度、例えば、水溶液中のＮａＣｌのための最低凍結温度である−２１．１℃またはそれ未満の温度において生じる。粗粉砕された凍結生理食塩水は、粒子サイズまたは他の物理的パラメータに関して分類され得る。粗粉砕された凍結生理食塩水は、製粉機５０に移送され、製粉機カッタ５２を通過され、そこで、粗粉砕された凍結生理食塩水は、公称で最大５：１、好ましくは、３：１のアスペクト比を伴う、公称でサイズ２，０００μｍ未満、より好ましくは、５００μｍ未満のサイズに低減される。ホッパ１１０および／またはホッパリザーバ１２０は、最小限の湿度を伴う０℃未満に、凍結生理食塩水粒子の分解を防止するために十分に環境制御され得る。ホッパ１１０および／またはホッパリザーバ１２０内の凍結生理食塩水粒子は、随意に、冷却され得る空気等のガスを用いて、連続的もしくは断続的に流体化される。凍結生理食塩水粒子は、ホッパリザーバ隔離弁１３０を通過し、送達チャンバ１５０の中で計量される。送達チャンバ１５０は、最小限の湿度を伴う０℃未満等に、凍結生理食塩水粒子の分解を防止するために十分に環境制御される。送達チャンバ１５０中の凍結生理食塩水粒子は、随意に、冷却され得る空気等のガスを用いて、連続的または断続的に流体化される。キャリアガス送達弁１６０が、開放され、送達チャンバ１５０が、換気装置を通して送達されるものに類似する空気またはガス等のキャリアガスで充填される。凍結生理食塩水粒子が、凍結生理食塩水粒子のバルク密度を増加させるテーパ状部１８０を通過する。患者隔離弁が、開放し、凍結生理食塩水粒子が、患者インターフェース２００の中に流動する。凍結生理食塩水粒子は、濃密相−栓流で患者インターフェース２００を通過し、次いで、患者の肺の中に入り、そこで、凍結生理食塩水粒子は、好ましくは、遠位気管支樹および肺胞の中に堆積される。
【００７２】
本発明の種々の実施形態の前述の説明は、例証および説明の目的のために提示されている。本発明を、開示される精密な形態に限定するようには意図されない。多くの修正、変形例、および改良が、当業者に明白となるであろう。例えば、本デバイスの実施形態は、種々の小児科用途、ならびに種々の獣医科用途のために定寸かつ別様に適合され得る。また、当業者は、日常的な実験を使用してのみ、本明細書に説明される具体的なデバイスおよび方法の多数の同等物を認識または確認し得るであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内であり、かつ下記の添付された請求項によって網羅されると見なされる。一実施形態からの要素、特性、または作用は、他の実施形態からの１つ以上の要素、特性、もしくは作用と容易に再度組み合わせられる、または置換され、本発明の範囲内の多数の追加の実施形態を形成し得る。その上、他の要素と組み合わせられていると示されるもしくは説明される要素は、種々の実施形態において、独立要素として存在し得る。故に、本発明の範囲は、説明される実施形態の具体的なものに限定されないが、代わりに、添付された請求項によってのみ限定される。
【００７３】
エアロゾルにおけるものとは異なり、濃密相輸送における粒子は、ガスによって懸濁されない。粒子の相互作用は、濃密相輸送におけるボーラス支援の多くのものに関して重要である。このため、粒子サイズ、質量、密度、および形状に関する本従来の制限は、低減または排除され得る。
【００７４】
室温粉体は、潜在的に、後に説明されるものに類似する非冷却システムによって送達され得るが、現在のところ、生理学的パラメータが、そのような大量の乾燥粉体の送達成功を妨げるであろうと考えられている。濃密相で送達される乾燥粉体は、湿度含有量を急速に低減させ、肺系統を潜在的に乾燥させることによって肺を圧倒し得る。したがって、低温（多相）粒子生成システムが、必要となるであろう。本粒子生成システムは、以前のＱｏｏｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの特許またはＩＰ開示において説明されているようなものであり得、代替として、それは、ボール粉砕、ジェットミル、もしくは利用可能な任意の他の低温粉砕（低温微粉砕）技術を使用し得る。濃密相を介して大量の乾燥材料を送達することが必要である場合、これは、肺系統の乾燥化を防止する、薬物および凍結生理食塩水の混合物を供給することによって遂行され得る。
【００７５】
濃密相輸送を管理する機構が、より広い範囲の粒子サイズ、密度、および他の物理物性の理論的使用を可能にするであろうが、粉体または粉体混合物を調節することが、標的化送達に重要となるであろう。異なる粒子サイズ分布、凝集性、形態（球形状対雪片形状）を伴う粒子の混合物は、全て、肺、気管支樹、および上気道における堆積のモードを変化させ、標的化治療のための複数の経路を可能にする可能性があるであろう。
【００７６】
本発明を実行するための、発明者らに公知である最良形態を含む、本発明の好ましい実施形態が、本明細書に説明される。それらの好ましい実施形態の変形例は、前述の説明を熟読することに応じて、当業者に明白となり得る。発明者らは、当業者がそのような変形例を適切なものとして採用することを予期し、発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に説明されるものとは別様に実践されることを意図する。故に、本発明は、適用法令によって可能にされるように、本明細書に添付される請求項において列挙される主題の修正および均等物の全てを含む。さらに、本明細書に別様に示される、または文脈によって別様に明確に矛盾されない限り、その可能性として考えられる変形例の全てにおける、上で説明される要素のいかなる組み合わせも、本発明によって含有される。
【００７７】
本明細書に引用される、公開文書、特許出願、および特許を含む全ての参照物は、各参照物が、個々にかつ具体的に、参照することによって組み込まれ、全体として本明細書に記載されると示される場合、同程度が参照することによって本明細書によって組み込まれる。
【図１Ａ】
2020501663.tif 000003
【図１Ｂ】
2020501663.tif 000004
【図１Ｃ】
2020501663.tif 000005
【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
2020501663.tif 000011
2020501663.tif 000012
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