(57)【要約】式（Ｉ）2020532581.tif 000115によって表される芳香族誘導体、その薬学的に受容可能な塩またはそれを含有する薬学的組成物、そのための調製方法、ならびにこの芳香族誘導体およびその薬学的に受容可能な塩またはそれを含有する薬学的組成物の、治療剤、特にＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ阻害剤の調製における使用、ならびに新生物性疾患および炎症性疾患を処置および／または予防するための医薬の調製における使用。式（Ｉ）の置換基は、本明細書中で定義されるものと同じである。
2020532581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物：
【化８４】
2020532581.tif 000100
であって、一般式（Ｉ）において、
環Ａは、存在しないか、または６員〜１４員アリーレン、５員〜１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび３員〜１０員ヘテロシクリレンからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ６は各々独立して、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択され、そしてＲ６が−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、その他方の末端はＸに結合しており、そして必要に応じて、−ＣＨ２ＣＨ２−の一方のメチレン基は、−Ｏ−または−ＮＨ−で置き換えられており；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３または−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルによって必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；ただし、ＸおよびＹのうちの少なくとも一方はＣＨ２であり；
Ｗは、化学結合、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｐは、１または２である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化８５】
2020532581.tif 000101
に示される化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物であって、一般式（ＩＩ）において、
環Ａは、６員〜１０員アリーレン、５員〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ６は各々独立して、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択され、そしてＲ６が−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、その他方の末端はＸに結合しており；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そしてＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；ただし、ＸおよびＹのうちの少なくとも一方はＣＨ２であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；
好ましくは、
環Ａは、フェニレンまたは５員〜６員ヘテロアリーレンであり；そして好ましくは、環Ａはフェニレンであり；
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そして好ましくは、Ｒ７はＨであり；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；そして好ましくは、Ｒ８は、ビニルまたはプロピニルであり；
Ｘは−ＣＨ２−であり；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そして
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして好ましくは、ｍは０である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化８６】
2020532581.tif 000102
に示される化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物であって、一般式（ＩＩＩ）において、
環Ａは、６員〜１０員アリーレン、５員〜６員ヘテロアリーレンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり；好ましくは、環Ａは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびシクロヘキシルの二価ラジカルからなる群より選択され、そして好ましくは、環Ａは、フェニレン、ピラゾリレンおよびシクロヘキシレンからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
好ましくは、
環Ａは、フェニレンまたは５員〜６員ヘテロアリーレンであり；好ましくは、環Ａは、フェニレンまたは５員ヘテロアリーレンであり；そして好ましくは、環Ａは、フェニレンまたはピラゾリレンであり；
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；そして好ましくは、Ｒ８は、ビニルまたはプロピニルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは、０、１または２であり；そして好ましくは、ｍは１であり；
好ましくは、
環Ａは、フェニレンまたは５員〜６員ヘテロアリーレンであり；好ましくは、環Ａは、フェニレンまたは５員ヘテロアリーレンであり；そして好ましくは、環Ａは、フェニレンまたはピラゾリレンであり；
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、または４−メチル−ピペラジニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；そして好ましくは、Ｒ８はビニルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは、０、１または２であり；そして好ましくは、ｍは１であり；
好ましくは、
環Ａは、フェニレンまたは５員〜６員ヘテロアリーレンであり；好ましくは、環Ａは、フェニレンまたは５員ヘテロアリーレンであり；そして好ましくは、環Ａは、フェニレンまたはピラゾリレンであり；
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または４−メチル−ピペラジニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；そして好ましくは、Ｒ８はビニルであり；そして
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは、０、１または２であり；そして好ましくは、ｍは１である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）：
【化８７】
2020532581.tif 000103
に示される化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物であって、一般式（ＩＶ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｘは−ＮＨ−であり、そしてＹは−ＣＨ２−であるか；または
Ｘは−ＣＨ２−であり、そしてＹは−ＮＨ−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
好ましくは、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７はＨであり；
Ｒ８は、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択され；
Ｘは−ＮＨ−であり；
Ｙは−ＣＨ２−であり；そして
ｍは１である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。
【請求項５】
一般式（Ｖ）：
【化８８】
2020532581.tif 000104
に示される化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物であって、一般式（Ｖ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
ｍは、０、１または２であり；
好ましくは、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、好ましくは、ＣｌまたはＦであり、そしてより好ましくは、Ｃｌであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ８は、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択され、そして好ましくは、ビニルであり；
ｍは１であり；
好ましくは、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；そして好ましくは、Ｒ７は、Ｈおよびメチルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；そして好ましくは、Ｒ８はビニルであり；そして
ｍは、０、１、または２であり；そして好ましくは、ｍは１である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。
【請求項６】
一般式（ＶＩ）：
【化８９】
2020532581.tif 000105
に示される化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物であって、一般式（ＶＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたは−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
好ましくは、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、メトキシであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そしてＲ７は好ましくは、Ｈ、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、そしてビニルおよびプロピニルからなる群より選択され；
ｍは１であり；
好ましくは、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；そして好ましくは、Ｒ８は、ビニルまたはプロピニルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは、０、１または２であり；そして好ましくは、ｍは１であり；
好ましくは、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈ、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲンおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および４−メチル−ピペラジニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；そして好ましくは、Ｒ８はビニルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは、０、１または２であり；そして好ましくは、ｍは１であり；
好ましくは、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および４−メチル−ピペラジニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；そして好ましくは、Ｒ８はビニルであり；そして
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは、０、１または２であり；そして好ましくは、ｍは１である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。
【請求項７】
一般式（ＶＩＩ）：
【化９０】
2020532581.tif 000106
に示される化合物である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物であって、一般式（ＶＩＩ）において、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、ハロゲン、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）２およびモルホリニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；そして好ましくは、Ｒ８はビニルであり；そして
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは、０、１または２であり；そして好ましくは、ｍは１である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。
【請求項８】
前記化合物は：
【化９１】
2020532581.tif 000107
【化９２】
2020532581.tif 000108
【化９３】
2020532581.tif 000109
【化９４】
2020532581.tif 000110
【化９５】
2020532581.tif 000111
【化９６】
2020532581.tif 000112
【化９７】
2020532581.tif 000113
【化９８】
2020532581.tif 000114
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、ならびに薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項１０】
ＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ媒介性疾患を処置および／または予防するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは請求項９に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１１】
被験体におけるＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ媒介性疾患を処置および／または予防するための方法であって、該被験体に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは請求項９に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
ＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ媒介性疾患の処置および／または予防において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、腫瘍、例えば、胃がん、甲状腺がん、前立腺がん、乳がん、肉腫（例えば、横紋筋肉腫）、皮膚がん（例えば、黒色腫）、肝がん（例えば、肝細胞がんおよび胆管癌）、膵臓がん（例えば、膵臓の表皮内新形成および膵臓の管腺癌）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび肺腺癌）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、結腸直腸がん、ならびに卵巣がんである、請求項１０に記載の使用、または請求項１１に記載の方法、または請求項１２に記載の化合物もしくは組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な芳香族誘導体またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいはそれを含有する薬学的組成物、ならびにその調製方法に関する。本発明はさらに、この芳香族エーテル誘導体を使用してＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ媒介性疾患を処置および／または予防する方法、ならびにＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ阻害剤および薬物の調製におけるこの芳香族エーテル誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、下垂体および視床下部によって分泌されるポリペプチドである。ＦＧＦは、線維芽細胞有糸分裂の促進、中胚葉芽細胞の成長、脈管形成の刺激、創傷治癒、および肢の再生において、重要な役割を果たす。ＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達系は、正常な発達および生理学的プロセスにおいて、重大な役割を果たす。ＦＧＦＲは、４つのサブタイプ、すなわち、ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４を有し、これらは、高度に保存されたアミノ酸配列を有する。ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４は、異なる増殖因子に対する異なる結合力を有し、そしてこれらの組織分布は互いに異なる。完全なＦＧＦＲ受容体タンパク質は、細胞外部分、疎水性の短鎖細胞膜部分、および細胞内チロシンキナーゼ部分を含む。ＦＧＦＲの細胞外部分がＦＧＦ増殖因子と相互作用する場合、下流鎖のシグナル伝達（Ｒａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、ホスホリパーゼＣ）が開始され、最終的に、細胞の成長、分裂および分化に影響を与え、これらを調節する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００５）。
【０００３】
このシグナル伝達経路の異常な刺激（ＦＧＦ増殖因子の過剰発現、ＦＧＦＲ受容体の過剰発現、およびＦＧＦＲ受容体の遺伝子変異が挙げられる）は、腫瘍の増殖および処置に対する耐性をもたらす。何千もの腫瘍サンプルのＤＮＡ配列決定から、ＦＧＦＲ経路はしばしば変異することが見出された。ＦＧＦＲ４は、ＦＧＦＲ−４遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＦＧＦＲ４遺伝子は、１８のエキソンを有する。ＦＧＦ−ＦＧＦＲシグナル障害は、腫瘍形成および腫瘍進化に関連している。ＦＧＦＲ４−ＦＧＦ１９シグナル軸は、マウスにおける肝細胞がん（ＨＣＣ）に密接に関連していることが見出されている。ＦＧＦＲ４発現は、肝臓がんなどの数種類のがんにおいて、有意に増加する。また、ＦＧＦＲ４は、肝臓がんが発症するために必要である。ＦＧＦ１９トランスジェニックマウスの子供は、肝臓がんを発症し得、一方で、ＦＧＦＲ４ノックアウトマウスの子供は、肝臓がんを発症しない。ＦＧＦ１９がＦＧＦ１９特異的抗体により中和された後に、腫瘍の増殖は阻害される。さらに、ＦＧＦＲ４の過剰発現はまた、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、前立腺がん、肺がん、および甲状腺がんを含めた、他の型の腫瘍においても起こる。ＦＧＦＲ４変異は、横紋筋肉腫において起こる。低分子で標的化される、ＦＧＦＲ４の阻害は、がん処置に使用され得る。マウスをＦＧＦＲ−１阻害剤で処置すると、リン酸カルシウム沈着などの副作用が軟部組織において起こることが見出されている（Ｂｒｏｗｎ，  ＡＰ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  ２００５，  ｐ．  ４４９−４５５）。このことは、ＦＧＦＲ１〜ＦＧＦＲ４受容体の広範な阻害よりもむしろ、ＦＧＦＲ４レセプターの選択的阻害が、このような副作用を回避することを示す。
【０００４】
国際公開第２０１４０１１９００号、国際公開第２０１５０６１５７２号、国際公開第２０１５０１９７５１９号、国際公開第２０１５００８８４４号、国際公開第２０１５０５７９３８号、国際公開第２０１５０５９６６８号、国際公開第２０１２１７４４７６号、国際公開第２０１５０５７９６３号、国際公開第２０１６０６４９６０号、国際公開第２０１６１３４２９４号、国際公開第２０１６１３４３１４号および国際公開第２０１６１３４３２０号などを含めた、ＦＧＦＲ４阻害剤についての一連の特許出願は、ここまで開示しているが、より良好な効力を有する新規化合物の開発が、依然として必要とされている。絶え間ない努力により、一般式（Ｉ）に示される構造を有する化合物が、本発明において設計され、そしてこのような構造を有する化合物は、優れた結果および特性を示すことが見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０１１９００号
【特許文献２】国際公開第２０１５／０６１５７２号
【特許文献３】国際公開第２０１５／０１９７５１９号
【特許文献４】国際公開第２０１５／００８８４４号
【特許文献５】国際公開第２０１５／０５７９３８号
【特許文献６】国際公開第２０１５／０５９６６８号
【特許文献７】国際公開第２０１２／１７４４７６号
【特許文献８】国際公開第２０１５／０５７９６３号
【特許文献９】国際公開第２０１６／０６４９６０号
【特許文献１０】国際公開第２０１６／１３４２９４号
【特許文献１１】国際公開第２０１６／１３４３１４号
【特許文献１２】国際公開第２０１６／１３４３２０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００５
【非特許文献２】Ｂｒｏｗｎ，  ＡＰ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  ２００５，  ｐ．  ４４９−４５５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明は、下記の技術的解決策に関する：
１つの局面において、本発明は、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物：
【化１】
2020532581.tif 000003
を提供し、一般式（Ｉ）において、
環Ａは、存在しないか、または６員〜１４員アリーレン、５員〜１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび３員〜１０員ヘテロシクリレンからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ６は各々独立して、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択され、そしてＲ６が−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、その他方の末端はＸに結合しており、そして必要に応じて、−ＣＨ２ＣＨ２−の一方のメチレン基は、−Ｏ−または−ＮＨ−で置き換えられており；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３または−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そしてＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；ただし、ＸおよびＹのうちの少なくとも一方はＣＨ２であり；
Ｗは、化学結合、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｐは、１または２である。
【０００８】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、ならびに薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、この薬学的組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、他の治療剤をさらに含有する。
【０００９】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物を収容する第一の容器；ならびに必要に応じて、他の治療剤を収容する第二の容器；ならびに必要に応じて、この化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に受容可能な賦形剤を収容する第三の容器を備える、キットを提供する。
【００１０】
別の局面において、本発明は、ＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ阻害剤の調製における、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは本発明の薬学的組成物の使用をさらに提供する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、ＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ媒介性疾患を処置および／または予防するための薬物の調製における、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは本発明の薬学的組成物の使用をさらに提供する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、ＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ媒介性疾患の処置および／または予防において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは本発明の薬学的組成物をさらに提供する。
【００１３】
別の局面において、本発明は、被験体におけるＦＧＦＲ４チロシンキナーゼ媒介性疾患を処置および／または予防するための方法をさらに提供し、この方法は、この被験体に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物、あるいは本発明の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００１４】
上記局面の特定の実施形態において、上記疾患は、腫瘍、例えば、胃がん、甲状腺がん、前立腺がん、乳がん、肉腫（例えば、横紋筋肉腫）、皮膚がん（例えば、黒色腫）、肝がん（例えば、肝細胞がんおよび胆管癌）、膵臓がん（例えば、膵臓の表皮内新形成および膵臓の管腺癌）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび肺腺癌）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、結腸直腸がんならびに卵巣がんである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
定義
本発明において使用される用語は、当業者に周知である意味を有する。本発明において定義が与えられる場合、本発明での定義が優先的に採用される。
【００１６】
範囲の値が列挙される場合、この範囲内の各値および部分範囲を含むことが認められる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５およびＣ５〜Ｃ６のアルキルを包含する。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいい、「低級アルキル」としても公知である。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが特に好ましい。アルケニルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、およびこれらの種々の分枝異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１８】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２個〜６個の炭素原子および１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素の炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。この１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合は、内部にあっても（例えば、２−ブテニルにおいて）、末端にあってもよい（例えば、１−ブテニルにおいて）。いくつかの実施形態において、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが特に好ましい。アルケニルの例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびこれらの種々の分枝異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２個〜６個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。いくつかの実施形態において、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが特に好ましい。いくつかの実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。この１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合は、内部にあっても（例えば、２−ブチニルにおいて）、末端にあってもよい（例えば、１−ブチニルにおいて）。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびこれらの種々の分枝異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２０】
「Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル」とは、１個またはそれより多く（例えば、１個、２個、３個または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をその親鎖中にさらに含む、本明細書中で定義されるアルキルをいい、ここでこの１個またはそれより多くのヘテロ原子は、親炭素鎖中の隣接炭素原子間にあり、そして／または１個またはそれより多くのヘテロ原子は、炭素原子と親分子との間、すなわち、結合点間にある。ヘテロアルキルは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態において、具体例として、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノなどを含み、これらは以下のように詳細に定義される。
【００２１】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、基−ＯＲをいい、ここでＲは、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが特に好ましい。特に、アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシならびにこれらの種々の分枝異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオールが特に好ましい。特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール基としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオおよび１，２−ジメチルブチルチオならびにこれらの種々の分枝異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルチオールは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲまたは−ＮＲ２をいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノが特に好ましい。特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−イソプロピルアミノ、ｉ−イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノおよびジエチルアミノ、ならびにこれらの種々の分枝異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルアミノは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２４】
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）をいう。
【００２５】
「シアノ」とは、−ＣＮをいう。
【００２６】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」とは、１個またはそれより多くのハロゲン基によって置換された、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」をいう。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルが特に好ましく、そしてＣ１〜Ｃ２ハロアルキルがより好ましい。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシが特に好ましく、そしてＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシがより好ましい。例示的に、ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的に、アルコキシとしては、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルおよびアルコキシは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２７】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」とは、３個〜８個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族シクロ炭化水素基をいう。いくつかの実施形態において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルが特に好ましく、そしてＣ５〜Ｃ６シクロアルキルがより好ましい。シクロアルキルは、上記シクロアルキル基が、１個またはそれより多くのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールに、縮合、架橋またはスピロ結合している環系であって、これらの結合点がシクロアルキル環上にある、環系をさらに含み、この場合、炭素の数は依然として、このシクロアルキル系内の炭素の数を表す。例示的に、シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、およびこれらの種々の分枝異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２８】
「３員〜１０員ヘテロシクリル」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する３員〜１０員の非芳香環系の基をいい、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素からなる群より選択される。１個またはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリルにおいて、その結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子上であっても窒素原子上であってもよい。いくつかの実施形態において、３員〜８員ヘテロシクリルが好ましく、これは、環炭素原子および１個〜３個の環ヘテロ原子を有する３員〜８員の非芳香環系である。いくつかの実施形態において、４員〜７員ヘテロシクリルが特に好ましく、これは、環炭素原子および１個〜３個の環ヘテロ原子を有する４員〜７員の非芳香環系である。そして５員〜６員ヘテロシクリルがより好ましく、これは、環炭素原子および１個〜３個の環ヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環系である。例示的な、１個のヘテロ原子を含む３員ヘテロシクリルとしては、アザシクロプロピル、オキサシクロプロピルおよびチアシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリルとしては、アザシクロブチル、オキサシクロブチルおよびチアシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルとしては、ジオキサシクロペンチル、オキサチアシクロペンチル、ジチアシクロペンチルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルとしては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルとしては、ピペリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルとしては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアシクロヘキシル、およびジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリルとしては、ヘキサヒドロトリアジニルが挙げられるが、これに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含む７員ヘテロシクリルとしては、アザシクロヘプチル、オキサシクロヘプチルおよびチアシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個のヘテロ原子を含む８員ヘテロシクリルとしては、アザシクロオクチル、オキサシクロオクチルおよびチアシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、６員芳香環が縮合した５員ヘテロシクリル（本明細書中で、５，６−ビシクロヘテロシクリルとも称される）としては、インドリニル、ｉ−インドリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、およびベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、６員芳香環が縮合した６員ヘテロシクリル（本明細書中で、６，６−ビシクロヘテロシクリルとも称される）としては、テトラヒドロキノリル、およびテトラヒドロイソキノリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環および架橋環のヘテロシクリルを含む。
【００２９】
「スピロヘテロシクリル」とは、１個の原子（スピロ原子と称される）が単環式環間で共有されている、５員〜２０員の多環式ヘテロシクリルをいい、ここでこれらの環原子のうちの１個またはそれより多くは、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環原子は炭素である。これらは、１個またはそれより多くの二重結合を含み得るが、これらの環のいずれも芳香族性を有さない。これらは好ましくは６員〜１４員であり、そしてより好ましくは７員〜１０員である。環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロアルキルは、モノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリルまたはポリ−スピロヘテロシクリルに分類され、そして好ましくは、モノ−スピロヘテロシクリルおよびジ−スピロヘテロシクリルである。これらは、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員の、モノ−スピロアルキルである。スピロアルキルの非限定的な例としては、
【化２】
2020532581.tif 000004
が挙げられる。
【００３０】
「縮合ヘテロシクリル」とは、環内の各環が、その系内の他の環と、隣接原子の対を共有し、１個またはそれより多くの環は、１個またはそれより多くの二重結合を含み得るが、これらの環は芳香族性を有さない、５員〜２０員の多環式ヘテロシクリルをいい、ここで１個またはそれより多くの環原子は、窒素、酸素およびＳ（Ｏ）ｍ（ここでｍは０〜２の整数である）のヘテロ原子からなる群より選択され、そして残りの環原子は炭素である。これらは好ましくは６員〜１４員であり、そしてより好ましくは７員〜１０員である。構成環の数に応じて、これらは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリルに分類され得、そしてこれらは好ましくは、二環式または三環式であり、そしてより好ましくは、５員／５員、または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては、
【化３】
2020532581.tif 000005
が挙げられる。
【００３１】
このヘテロシクリル環は、アリール環、ヘテロアリール環またはシクロアルキル環に縮合し得、ここで親構造に結合している環は、ヘテロシクリルであり、そして非限定的な例としては、
【化４】
2020532581.tif 000006
などが挙げられる。
【００３２】
ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３３】
「６員〜１４員アリール」とは、６個〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、６個、１０個または１４個のπ電子が環状配置で共有されている）の基をいう。いくつかの実施形態において、アリールは、６個の環炭素原子を有する（「６員アリール」、例えばフェニル）。いくつかの実施形態において、アリールは、１０個の環炭素原子を有する（「１０員アリール」、例えば、ナフチル、例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの実施形態において、アリールは、１４個の環炭素原子を有する（「１４員アリール」、例えばアントリル）。いくつかの実施形態において、６員〜１０員アリールが特に好ましく、そして６員アリールがより好ましい。アリールは、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環に縮合し得、ここで親構造に結合している環は、アリール環であり、そして非限定的な例としては、
【化５】
2020532581.tif 000007
が挙げられ、アリールは、置換されていても非置換であってもよい。
【００３４】
「５員〜１０員ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する、５員〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、６個または１０個のπ電子が環状配置で共有されている）の基をいい、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。１個またはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリールにおいて、その結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子上であっても窒素原子上であってもよい。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロアリールが特に好ましく、これは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する、５員〜６員の単環式４ｎ＋２芳香環系である。例示的な、１個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールとしては、ピロリル、フリルおよびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、２個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールとしては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ｉ−イソオキサゾリル、チアゾリルおよびｉ−チアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールとしては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、４個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールとしては、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。例示的な、１個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールとしては、ピリジニルが挙げられるが、これに限定されない。例示的な、２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールとしては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、３個または４個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールとしては、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、１個の窒素原子を含む７員ヘテロアリールとしては、アザシクロヘプタトリエニル、オキサシクロヘプタトリエニルおよびチアシクロヘプタトリエニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリールとしては、インドリル、ｉ−インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ｉ−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイソフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドラジニルおよびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリールとしては、ナフチリジニル、プテリジル、キノリル、ｉ−キノリル、シンノリニル、キノキサリル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、アリール環、ヘテロシクリル環またはシクロアルキル環に縮合し得、ここで親構造に結合している環は、ヘテロアリール環である。そして非限定的な例としては、
【化６】
2020532581.tif 000008
が挙げられ、ヘテロアリールは、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３５】
本明細書中で使用される、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「シクロアルキレン」および「ヘテロシクリレン」は、それぞれ、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの二価ラジカルをいう。この基は、必要に応じて置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから１個の水素を除去することによって形成される、二価のアルキレンをいい、そして置換または非置換アルキレンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンが特に好ましい。非置換アルキレンとしては、これらに限定されない。メチレン（−ＣＨ２−）、エチリデン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピリデン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチリデン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチリデン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキシリデン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、例示的な置換アルキレン、例えば、１個またはそれより多くのアルキル（メチル）によって置換されたアルキレンとしては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチリデン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換プロピリデン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルから１個の水素を除去することによって形成される、二価のアルケニルをいい、そして置換または非置換アルケニレンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンが特に好ましい。例示的な非置換アルケニレンとしては、エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）ならびにプロペニリデン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン、例えば、１個またはそれより多くのアルキル（メチル）によって置換されたアルケニレンとしては、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、置換プロペニリデン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン」とは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルから１個の水素を除去することによって形成される、二価のアルキニレンをいい、そして置換または非置換アルキニレンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレンが特に好ましい。例示的に、アルキニレンとしては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）および置換または非置換プロピニレン（−Ｃ≡ＣＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「６員〜１４員アリーレン」、「５員〜１０員ヘテロアリーレン」、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン」および「３員〜１０員ヘテロシクリレン」は、それぞれ、上記６〜１４員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび３員〜１０員ヘテロシクロアルキルから１個の水素を除去することによって形成される、二価の基をいう。
【００４０】
本明細書中の全ての基は、必要に応じて置換されている。「必要に応じた」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起こり得るが、必ずしも起こらなくてもよいことを意味し、その事象または状況が起こることと起こらないこととの両方を含む。例えば、「アルキルによって必要に応じて置換されたヘテロシクリル」とは、アルキルが存在するかもしれないが、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、ヘテロシクリルが、アルキルによって置換されている場合、およびアルキルによって置換されていない場合を含む。
【００４１】
「置換（された）」とは、基の１個またはそれより多くの水素原子、好ましくは最大５個、そしてより好ましくは１個〜３個の水素原子が、対応する数の置換基によって独立して置換されていることをいう。いうまでもなく、置換基は、それらの可能な化学的位置にのみ存在し、そして当業者は、過度の努力をすることなく、可能な置換または不可能な置換を（実験的にまたは理論的に）決定し得る。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン性）結合を有する炭素原子と一緒になると、不安定であり得る。
【００４２】
炭素原子上の例示的な置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基によって置換されるか；
あるいは炭素原子上の２個のｇｅｍ−水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝０）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；
Ｒａａは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは２個のＲａａ基が結合して、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂは各々独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは２個のＲｂｂ基が結合して、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｃｃは各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは２個のＲｃｃ基が結合して、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄは各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基によって置換されるか、あるいは２個のｇｅｍ−Ｒｄｄ置換基が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅは各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆは各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは２個のＲｆｆ基が結合して、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｇｇ基によって置換され；そして
Ｒｇｇは各々独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリレン、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであるか；あるいは２個のｇｅｍ−Ｒｇｇ置換基が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；ここでＸ−は対イオンである。
【００４３】
窒素原子上の例示的な置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、あるいは２個のＲｃｃ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立して、０個、１個、２個、３個、４個、または５個のＲｄｄ基によって置換され、そしてＲａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上記のとおりである。
【００４４】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、過度の毒性、刺激、およびアレルギーなどなしに、ヒトおよび下等動物の組織との接触に適しており、そして信頼できる医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比に見合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、薬学的に受容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６：  １−１９に詳細に記載されている。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸から形成されるものである。イオン交換法などの、当該分野における従来の方法によって形成される塩もまた含まれる。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナイアシン、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ジヒドロキシナフタレン酸塩、ペクチン酸塩、化硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどの塩が挙げられる。適切であれば、他の薬学的に受容可能な塩としては、非毒性のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、ならびにハロゲンイオンなどの対イオン、ヒドロキシルラジカル、カルボキシレートラジカル、スルフェートラジカル、ホスフェートラジカル、ニトレートラジカル、低級アルキルスルホネートラジカルおよびアリールスルホネートラジカルと形成されるアミン陽イオンが挙げられる。
【００４５】
投与を受ける「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児被験体（例えば、乳児、児童および青少年）または成人被験体（例えば、初期成人、中年成人および老人））ならびに／あるいは非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザルおよびアカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、齧歯類、ネコおよび／またはイヌなどの哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、被験体はヒトである。いくつかの実施形態において、被験体は非ヒト動物である。
【００４６】
「疾患」、「障害」および「病気」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００４７】
他に特定されない限り、用語「処置」は、本明細書中で使用される場合、特定の疾患、障害または病気に罹患する被験体において起こる、その疾患、障害または病気の重篤度の低下、あるいはその疾患、障害または病気の発症の遅延または遅くすることの効果（「治療処置」）を含み、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害、または病気に罹患し始める前に起こる効果（「予防処置」）を含む。
【００４８】
一般に、化合物の「有効量」とは、目的の生物学的反応を引き起こすために十分な量をいう。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、例えば、生物学的目的、化合物の薬物動力学、処置されるべき疾患、投薬様式、ならびに被験体の年齢、健康状態および症状に従って変更され得る。この有効量には、治療有効量および予防有効量が含まれる。
【００４９】
他に記載されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病気の処置の過程において治療的利点を提供するために十分な量、あるいはこの疾患、障害または病気に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延または最小化させるための量である。化合物の治療有効量とは、単独でかまたは他の治療との併用で使用される場合の、疾患、障害または病気の処置の過程において治療的利点を提供する、治療剤の量をいう。用語「治療有効量」は、全体としての処置を改善するために必要とされる量、疾患または病気の症状または原因を減少または回避するために必要とされる量、あるいは他の治療剤の治療効果を増強するために必要とされる量を含み得る。
【００５０】
他に記載されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害または病気の処置を予防するために十分な量、あるいはこの疾患、障害または病気に関連する１つまたはそれより多くの症状を予防するために十分な量、あるいはこの疾患、障害または病気の再発を予防するための量である。化合物の予防有効量とは、単独でかまたは他の薬剤との併用で使用される場合の、疾患、障害または病気の予防の過程において予防的利点を提供する、治療剤の量をいう。用語「予防有効量」は、全体としての予防を改善するために必要とされる量、あるいは他の予防剤の予防効果を増強するために必要とされる量を含み得る。
【００５１】
「併用」および関連の用語は、本発明の化合物と他の治療剤との、同時または逐次の投薬をいう。例えば、本発明の化合物は、他の治療剤と、別々の単位剤形中で同時にもしくは逐次的に、または他の治療剤と、単一の単位剤形中で同時に、投与され得る。
【００５２】
「プロドラッグ」とは、体内での加水分解により、例えば血液中で、医学的効果を有する活性形態に転換される化合物をいう。薬学的に受容可能なプロドラッグは、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４；  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８７）；およびＤ．  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，  Ｓ．  Ｒａｍｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂａｒｂｒａ，  “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （１９９６）  １９（２）：  １１５−１３０に記載されており、これらの各々は、本明細書中に参考として援用される。
【００５３】
プロドラッグは、任意の共有結合したキャリアであり、そしてこのプロドラッグが患者に与えられると、インビボで本発明の化合物を放出する。プロドラッグは、通常、官能基を修飾することにより調製され、そしてこの修飾が、このプロドラッグをインビボで分離させて、親化合物を生成させる。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが任意の基に結合している、本発明の化合物が挙げられ、そしてこのプロドラッグが患者に与えられると、分離してヒドロキシ、アミノまたはメルカプトを形成し得る。従って、プロドラッグの代表的な例としては、酢酸、ギ酸または安息香酸と、本発明による化合物中のヒドロキシ官能基、アミノ官能基またはメルカプト官能基を介して形成される、本発明による化合物の共有結合による誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステルまたはエチルエステルなどのエステルが使用され得る。このエステル自体が活性であり得、そして／または人体内の条件で加水分解可能であり得る。適切な薬学的に受容可能なインビボで加水分解可能なエステルとしては、人体内で容易に分解して、親酸またはその塩を放出する、エステルが挙げられる。
【００５４】
多くの有機化合物は、これらが反応、沈殿、または結晶化する溶媒と、複合体を形成し得ることが、当業者によって理解されるべきである。これらの複合体は、「溶媒和物」と称される。この溶媒が水である場合、これらの複合体は、「水和物」と称される。本発明は、本発明による化合物の全ての溶媒和物を包含する。
【００５５】
本発明の化合物は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含み得、従って、複数の立体異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体の形態）を有し得る。例えば、本発明の化合物は、別々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）であり得るか、あるいは立体異性体の混合物（ラセミ混合物が挙げられる）および１つもしくはそれより多くの立体異性体が富化された混合物の形態であり得る。異性体は、当業者に公知である方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化が挙げられる）によって、混合物から分離され得るか、または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【００５６】
さらに、本発明の化合物はまた、「互変異性体」として存在し得る。「互変異性体」とは、元の化合物の構造に起因して、２つの官能基間の平衡および完全な転換の現象により生成される、異性体をいう。
【００５７】
化合物
１つの実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物：
【化７】
2020532581.tif 000009
を提供し、一般式（Ｉ）において、
環Ａは、存在しないか、または６員〜１４員アリーレン、５員〜１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび３員〜１０員ヘテロシクリレンからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ６は各々独立して、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択され、そしてＲ６が−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、その他方の末端はＸに結合しており、そして必要に応じて、−ＣＨ２ＣＨ２−の一方のメチレン基は、−Ｏ−または−ＮＨ−で置き換えられており；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３または−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；ただし、ＸおよびＹのうちの少なくとも一方はＣＨ２であり；
Ｗは、化学結合、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｐは、１または２である。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦである。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、メトキシである。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、そして好ましくは、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、そして好ましくは、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、環Ａは６員〜１４員アリーレンであり、そして好ましくは、６員アリーレンである。
【００６５】
特定の実施形態において、環Ａは、５員〜１０員ヘテロアリーレン、好ましくは、５〜６員ヘテロアリーレン、そして好ましくは、５員ヘテロアリーレンである。
【００６６】
特定の実施形態において、環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。
【００６７】
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびシクロヘキシルの二価ラジカルからなる群より選択され、そして好ましくは、環Ａは、フェニレン、ピラゾリレンおよびシクロヘキシレンからなる群より選択され；
特定の実施形態において、Ｗは化学結合である。
【００６８】
特定の実施形態において、ｍは１である。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物：
【化８】
2020532581.tif 000010
を提供し、一般式（ＩＩ）において、
環Ａは、存在しないか、または６員〜１４員アリーレン、５員〜１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび３員〜１０員ヘテロシクリレンからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ６は各々独立して、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択され、そしてＲ６が−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、その他方の末端はＸに結合しており、そして必要に応じて、−ＣＨ２ＣＨ２−の一方のメチレンは、−Ｏ−または−ＮＨ−によって置き換えられており；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３または−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そしてＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；ただし、ＸおよびＹのうちの少なくとも一方はＣＨ２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｐは、１または２である。
【００７０】
特定の実施形態において、環Ａは６員〜１４員アリーレンであり、そして好ましくは、６員アリーレンである。
【００７１】
特定の実施形態において、環Ａは、５員〜１０員ヘテロアリーレン、好ましくは、５〜６員ヘテロアリーレン、そして好ましくは、５員ヘテロアリーレンである。
【００７２】
特定の実施形態において、環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。
【００７３】
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびシクロヘキシルの二価ラジカルからなる群より選択され、そして好ましくは、環Ａは、フェニレン、ピラゾリレンおよびシクロヘキシレンからなる群より選択され；
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦである。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、メトキシである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｒ６は各々独立して、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択され、そしてＲ６が−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、その他方の末端はＸに結合している。特定の実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈから選択される。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、そしてＲ７は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、好ましくは、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、そして好ましくは、Ｈである。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、そして好ましくは、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択される。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；ただし、ＸおよびＹのうちの少なくとも一方はＣＨ２であり；
特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−であり；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そして
特定の実施形態において、ｍは１である。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物：
【化９】
2020532581.tif 000011
を提供し、一般式（ＩＩＩ）において、
環Ａは、存在しないか、または６員〜１４員アリーレン、５員〜１０員ヘテロアリーレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび３員〜１０員ヘテロシクリレンからなる群より選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３または−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｐは、１または２である。
【００８３】
特定の実施形態において、環Ａは６員〜１４員アリーレンであり、そして好ましくは、６員アリーレンである。
【００８４】
特定の実施形態において、環Ａは、５員〜１０員ヘテロアリーレン、好ましくは、５〜６員ヘテロアリーレン、そして好ましくは、５員ヘテロアリーレンである。
【００８５】
特定の実施形態において、環ＡはＣ３〜Ｃ８シクロアルキレンである。
【００８６】
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびシクロヘキシルの二価ラジカルからなる群より選択され、そして好ましくは、環Ａは、フェニレン、ピラゾリレンおよびシクロヘキシレンからなる群より選択され；
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈ、ＣｌまたはＦである。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦである。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、メトキシである。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そしてＲ７は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−アルキル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２または４−メチル−ピペラジニルであり、好ましくは、Ｈ、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＮ（ＣＨ３）２または４−メチル−ピペラジニルであり、好ましくは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＮＲａＲｂであり、そして好ましくは、メチル−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、好ましくは、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択され、そして好ましくは、ビニルである。
【００９３】
特定の実施形態において、ｍは１である。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＶ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物：
【化１０】
2020532581.tif 000012
を提供し、一般式（ＩＶ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３および−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；ただし、ＸおよびＹのうちの少なくとも一方はＣＨ２であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｐは、１または２である。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、メトキシである。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、そしてＲ７は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、そして好ましくは、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、そして好ましくは、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択される。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、そしてＹは−ＣＨ２−である。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−であり、そしてＹは−ＮＨ−である。
【０１０３】
特定の実施形態において、ｍは１である。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｖ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物：
【化１１】
2020532581.tif 000013
を提供し、一般式（Ｖ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３および−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択され；
ｍは、０、１または２であり；そして
ｐは、１または２である。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈ、ＣｌまたはＦである。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦである。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、メトキシである。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、そしてＲ７は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、好ましくは、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、そして好ましくは、Ｈまたはメチルである。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、好ましくは、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択され、そして好ましくは、ビニルである。
【０１１２】
特定の実施形態において、ｍは１である。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物を提供し、これは、一般式（ＶＩ）：
【化１２】
2020532581.tif 000014
に示される化合物であり、一般式（ＶＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３または−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
ｐは、１または２である。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、そして好ましくは、Ｈ、ＣｌまたはＦである。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌまたはＦである。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、メトキシである。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そしてＲ７は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−アルキル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択され、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２または４−メチル−ピペラジニルであり、好ましくは、Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または４−メチル−ピペラジニルであり、好ましくは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＮＲａＲｂであり、そして好ましくは、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、好ましくは、ビニルおよびプロピニルからなる群より選択され、そして好ましくは、ビニルである。
【０１２１】
特定の実施形態において、ｍは１である。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＶＩＩ）に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物、およびこれらの混合物を提供し、これは、一般式（ＶＩ）：
【化１３】
2020532581.tif 000015
に示される化合物であり、一般式（ＶＩ）において、
Ｒ１およびＲ５は各々独立して、ハロゲンであり、そして好ましくは、ＣｌおよびＦからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、そして好ましくは、−ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ７は各々独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂは、これらに結合しているＮ原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルにより必要に応じて置換された３員〜１０員ヘテロシクリル（例えば、６員ヘテロシクリル）を形成し；そして好ましくは、Ｒ７は、ハロゲン、メチル、−Ｎ（ＣＨ３）２およびモルホリニルからなる群より選択され；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；そして好ましくは、Ｒ８はビニルであり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは、０、１または２であり；そして好ましくは、ｍは１である。
【０１２３】
本発明の代表的な化合物としては、
【表１−１】
2020532581.tif 000016
【表１−２】
2020532581.tif 000017
【表１−３】
2020532581.tif 000018
【表１−４】
2020532581.tif 000019
【表１−５】
2020532581.tif 000020
【表１−６】
2020532581.tif 000021
【表１−７】
2020532581.tif 000022
【表１−８】
2020532581.tif 000023
【表１−９】
2020532581.tif 000024
【表１−１０】
2020532581.tif 000025
【表１−１１】
2020532581.tif 000026
【表１−１２】
2020532581.tif 000027
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
基
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）において、各一般式中に現われる基Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１１〜Ｒ１３、Ｘ、Ｙ、Ｗ、および環Ａなどは、これらの一般式中に存在する場合、以下のように定義される。同様に、本発明は、これらの定義を互いに組み合わせることによって得られる技術的解決策もまた包含する。
【０１２５】
Ｒ１
本発明において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され、ここでＮＲ、Ｒ１２、Ｒ１３およびｐは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群より選択される。
【０１２６】
Ｒ２
本発明において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され、ここでＮＲ、Ｒ１２、Ｒ１３およびｐは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。
【０１２７】
Ｒ３
本発明において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され、ここでＮＲ、Ｒ１２、Ｒ１３およびｐは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【０１２８】
Ｒ４
本発明において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され、ここでＮＲ、Ｒ１２、Ｒ１３およびｐは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。
【０１２９】
Ｒ５
本発明において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ１３および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３からなる群より選択され、ここでＮＲ、Ｒ１２、Ｒ１３およびｐは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシおよびエトキシからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群より選択される。
【０１３０】
Ｒ６
本発明において、Ｒ６は、Ｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される。Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、その他方の末端はＸに結合しており、そして必要に応じて、−ＣＨ２ＣＨ２−の一方のメチレン基は、−Ｏ−または−ＮＨ−で置き換えられている。
【０１３１】
Ｒ７
本発明において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１３および−ＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは各々独立して、Ｈおよび必要に応じて−ＮＲｃＲｄにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；ＲｃおよびＲｄは各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そしてＲ１３は、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲａＲｂからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ７は、メチルまたは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１３２】
Ｒ８
本発明において、Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群より選択され、ここでこの必要に応じた置換基は、本明細書中で定義されるとおりである。好ましくは、Ｒ７は、ビニル、エチニルまたはプロピニルである。
【０１３３】
Ｒ１１
本発明において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択される。
【０１３４】
Ｒ１２
本発明において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択される。
【０１３５】
Ｒ１３
本発明において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３員〜１０員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリールおよび６員〜１４員アリールからなる群より選択される。
【０１３６】
環Ａ
本発明において、環Ａは、６員〜１４員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは３員〜１０員ヘテロシクリレンからなる群より選択され；好ましくは、環Ａは、６員〜１０員アリールまたは５員〜６員ヘテロアリールである。好ましくは、環Ａは、６員アリールまたは５員ヘテロアリールである。好ましくは、環Ａは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され、そして好ましくは、フェニル、ピラゾリルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される。
【０１３７】
ＸおよびＹ
本発明において、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され、そしてＹは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され；ただし、ＸおよびＹのうちの少なくとも一方はＣＨ２であり；好ましくは、Ｘは−Ｏ−であり、そしてＹは−ＣＨ２−である。好ましくは、Ｘは−ＮＨ−であり、そしてＹは−ＣＨ２−である。好ましくは、Ｘは−ＣＨ２−であり、そしてＹは−ＣＨ２−である。好ましくは、Ｘは−Ｏ−であり、そしてＹは−ＣＨ２−である。好ましくは、Ｘは−ＮＨ−であり、そしてＹは−ＣＨ２−である。さらに、ＸがＲ６と結合して環を形成する場合、Ｘは−Ｏ−ではないべきである。
【０１３８】
Ｗ
本発明において、Ｗは、化学結合、−ＮＨ−および−ＣＨ２−からなる群より選択される。
【０１３９】
薬学的組成物、製剤、およびキット
別の局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、有効量の活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含有する。
【０１４０】
本発明のための、薬学的に受容可能な賦形剤とは、一緒に製剤化される化合物の薬理活性を損なわない、非毒性のキャリア、アジュバントまたは媒体をいう。本発明の組成物のために有用な薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたは媒体としては、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカゲル、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリプロピレンオキシド−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびラノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
本発明は、キット（例えば、薬物パッケージ）をさらに包含する。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物および他の治療剤を収容する第一の容器および第二の容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、および／もしくは分散可能なパッケージまたは他の適切な容器）を備え得る。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本発明の化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁させるための薬学的賦形剤を収容する第三の容器を、必要に応じてさらに備え得る。いくつかの実施形態において、第一の容器および第二の容器内に提供される本発明の化合物および他の治療剤は、合わせられて単位用量形態を形成する。
【０１４２】
投与
本発明によって提供される薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、経口投与、経膣投与、移植物投与または他の投与方法が挙げられるがこれらに限定されない、多くの方法で投与され得る。例えば、本明細書中で使用される非経口投与としては、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑液包内投与、基質内投与、髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内注射または注入の技術が挙げられる。
【０１４３】
代表的に、有効量の、本明細書中で提供される化合物が与えられる。関連する条件（処置される病気、選択された投与経路、実際に与えられる化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などが挙げられる）に従って、実際に与えられる化合物の量は、医師によって決定され得る。
【０１４４】
本発明の病気を予防するために使用される場合、本明細書中に適用される化合物は、この病気を罹患する危険がある被験体に、代表的には医師の助言に基づいて、医師の監督下で、上に記載されたような用量レベルで与えられる。特定の病気を罹患する危険がある被験体としては、通常、その病気の家族暦がある被験体、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって、その病気の罹患に特に感受性である被験体が挙げられる。
【０１４５】
本明細書中で提供される薬学的組成物はまた、長期間にわたって与えられ得る（「長期投与」）。長期投与とは、化合物またはその薬学的組成物を、長期間、例えば、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間、３年間、５年間などにわたって与えることをいい、またはこの投与は、無制限に、例えば、その患者の寿命の残りにわたって、続けられ得る。いくつかの実施形態において、長期投与は、血液中での化合物の一定レベルを、長時間にわたって、例えば、処置ウィンドウ内で、提供することを意図される。
【０１４６】
種々の投与方法が、本発明の薬学的組成物をさらに送達するために使用され得る。例えば、いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、注射により投与され得る。注射用量は、体全体での活性成分の目標全身レベルに基づくものであり、例えば、筋肉内または皮下への注射用量は、活性成分をゆっくりと増大させ、一方で、静脈内に（例えば、ＩＶ静脈内点滴により）直接送達される注射は、より速い送達を提供し得、血液中の活性成分の濃度を、有効レベルまで迅速に上昇させ得る。他の実施形態において、薬学的組成物は、連続注入の形態で、例えば、ＩＶ静脈内点滴により与えられ得、これによって、被験体の身体内で、活性成分の定常状態の濃度を提供し得る。さらに、他の実施形態において、注射用量の薬学的組成物は、最初に与えられ得、その後、連続注入が与えられ得る。
【０１４７】
経口組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁物、またはバルク粉末の形態であり得る。しかし、より一般的には、正確な用量での投与を容易にする目的で、組成物は、単位用量の形態で提供される。用語「単位用量の形態」とは、ヒト患者および他の動物のための単位用量として適切な、物理的に不連続な単位をいい、各単位が、所定の数の活性物質、および所望の治療効果を生じるために適した適切な薬学的賦形剤を含む。代表的な単位用量の形態としては、予め包装された、予め計量された液体組成物のアンプルまたは注射器、あるいは固体組成物の場合には、丸剤、錠剤、およびカプセル剤などが挙げられる。この組成物において、化合物は、通常、小さい割合（約０．１〜約５０  ｗｔ％、または好ましくは約１〜４０  ｗｔ％）の成分であり、そして残りの部分は、所望の投与形態を形成するために有用な、種々のキャリアもしくは賦形剤および加工助剤である。
【０１４８】
経口用量について、代表的なプロトコルは、１日あたり１回〜５回、特に２回〜４回、そして代表的には３回の経口用量である。これらの用量投与様式を使用して、各用量は、約０．０１〜約２０  ｍｇ／ｋｇの、本発明の化合物を提供し、そして好ましい用量はそれぞれ、約０．１〜約１０  ｍｇ／ｋｇ、そして特に、約１〜約５  ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１４９】
注射用量が使用される場合と類似またはそれより低い血中レベルを提供する目的で、経皮用量は一般に、約０．０１〜約２０  ｗｔ％、好ましくは約０．１〜約２０  ｗｔ％、好ましくは約０．１〜約１０  ｗｔ％、そしてより好ましくは約０．５〜約１５  ｗｔ％の量が選択される。
【０１５０】
約１時間から約１２０時間まで、そして特に、２４時間から９６時間まで、注射用量レベルは、約０．１  ｍｇ／ｋｇ／ｈ〜少なくとも１０  ｍｇ／ｋｇ／ｈの範囲である。十分なレベルを安定な状態で得る目的で、約０．１  ｍｇ／ｋｇ〜約１０  ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前装填注射もまた与えられ得る。４０〜８０  ｋｇのヒト患者について、最大許容用量は、約２  ｇ／日を超えるべきではない。
【０１５１】
経口投与に適した液体形態は、適切な水性または非水性のキャリア、ならびに緩衝剤、懸濁化剤および分散剤、着色剤、および矯味矯臭剤などを含有し得る。固体形態は、例えば、下記の成分のうちのいずれか、または類似の特性を有する化合物を含有し得る：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動助剤、例えばコロイド状シリカ；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；あるいは矯味矯臭剤、例えば、ミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味剤。
【０１５２】
注射可能な組成物は、代表的に、注射のために使用可能な滅菌食塩水またはリン酸緩衝化食塩水、あるいは当該分野において公知である他の注射可能な賦形剤をベースとする。上記のように、この組成物において、活性化合物は代表的に、小さい割合（しばしば、約０．０５〜１０  ｗｔ％）の成分であり、そして残りの部分は、注射可能な賦形剤などである。
【０１５３】
経皮組成物は代表的に、活性成分を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として、製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は代表的に、パラフィンまたは水混和性軟膏マトリックスと合わせられる。あるいは、活性成分は、例えば水中油型クリームマトリックスと合わせられて、クリームに製剤化され得る。この経皮製剤は当該分野において周知であり、そして一般に、活性成分または製剤の安定な皮膚浸透を増強するための、他の成分を含有する。このような全ての公知の経皮製剤および成分は、本発明により提供される範囲に含まれる。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、経皮デバイスを通して与えられ得る。従って、経皮投与は、レザバ、または多孔膜型もしくは複数固体マトリックスパッチの使用によって、達成され得る。
【０１５５】
経口投与、注射または局所投与のための上記組成物の成分は、単に代表的なものである。他の材料および加工技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第８部に説明されており、これは、本明細書中に参考として援用される。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、持続放出形態で、または持続放出投与システムから、与えられ得る。代表的な持続放出材料の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出され得る。
【０１５７】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に受容可能な製剤に関する。１つの実施形態において、この製剤は、水を含有する。別の実施形態において、この製剤は、シクロデキストリン誘導体を含有する。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなる、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンである。結合した糖部分に、これらは必要に応じて、１つまたはそれより多くの置換基（メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。いくつかの実施形態において、このシクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンであり、これはＣａｐｔｉｓｏｌとしても公知である。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。いくつかの実施形態において、この製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水中１０〜５０％）を含有する。
【０１５８】
組成物
本発明の化合物またはその組成物は、疾患を処置するために、他の治療剤と組み合わせて投与され得る。公知の治療剤の例としては、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、プラチン誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、デュラスチン１０（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０）、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびグリベックＴＭが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、本発明の化合物は、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）またはベクチビックス（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）などの生物学的薬剤と組み合わせて投与される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその組成物は、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバシズマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、ドノマイシン、デニロイキン（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ）、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｖｅｋｉｎ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）、パミドロネート、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）、ペグアスパラガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレアート、滑石、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸からなる群より選択される、任意の１つまたはそれより多くの抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与され得る。
【０１６０】
本発明の化合物がまた組み合わせられ得る治療剤の他の例としては、アルツハイマー病のための治療剤、例えば、塩酸ドネペジルおよびリバスチグミン；パーキンソン病のための治療剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジルおよびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）のための治療剤、例えば、βインターフェロン、グラチラマー酢酸塩およびミトキサントロン；喘息のための治療剤、例えば、アルブテロールおよびモンテルカスト；統合失調症のための治療剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、鎮痙薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾールおよびパーキンソン病に対する薬剤；心血管疾患のための治療剤、例えば、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチン；肝疾患のための治療剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤；血液疾患のための治療剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤および増殖因子；ならびに免疫学的欠損の病気のための治療剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
これらの他の活性剤は、本発明の化合物を含有する組成物とは別に、複数投与プロトコルの一部として投与され得る。あるいは、これらの活性剤は、本発明の化合物と一緒に単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投与プロトコルの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時にか、逐次的にか、または互いの間である期間の間隔（通常、互いの間で５時間未満の間隔）で、提供され得る。
【０１６２】
適応症および疾患
ＦＧＦＲ−４は、肝細胞がん（ＨＣＣ）の進行中の増殖、生存、およびα−フェトプロテイン分泌を調節する。従って、ＦＧＦＲ−４阻害剤は、この満たされない医学的必要性のための、有望な潜在的な治療剤である（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００９，  ５０：  １１８−２７）。ＨＣＣは、毎年世界中で５５０，０００人を超える人々を苦しめており、あらゆるがんの種類のうちで、最も低い１年間生存率のうちの１つを有する。
【０１６３】
ＦＧＦ１９（線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーのメンバーであり、ホルモンから構成される）による、血中グルコース、脂質およびエネルギーホメオスタシスの調節の改善は、ＦＧＦＲ−４とＨＣＣとの関係の他の証拠を示す。増大した肝細胞増殖および肝腫瘍形成が、ＦＧＦ１９トランスジェニックマウスにおいて観察されている。ＦＧＦ１９はＦＧＦＲ−４（その肝臓における主要な受容体）を活性化させ、そしてＦＧＦＲ−４の活性化は、ＦＧＦ１９が肝細胞の増殖を増大させ得、そして肝細胞がんの形成を誘導し得る機構であると考えられる（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  ｃｈｅｍ  （２０１０）  ２８５  （８）：  ５１６５−５１７０）。ＦＧＦ１９はまた、ＨＣＣにおける駆動遺伝子として認識されている（Ｓａｗｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  （２０１１）  １９：  ３４７−３５８）。従って、ＦＧＦＲ−４の潜在的かつ選択的な阻害剤である、本明細書中に開示される化合物は、ＨＣＣおよび他の肝がんを処置するために使用され得ると考えられる。
【０１６４】
活性化した線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ−４）のＹ３６７Ｃ変異は、腫瘍ゲノムスクリーニングによって、ヒト乳がん細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４５３において同定されている。従って、ＦＧＦＲ−４は、乳がんにおける腫瘍増殖の駆動因子であり得ることが提唱されている（Ｒｏｉｄｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  （２０１０）  ２９  （１０）：  １５４３−１５５２）。従って、本明細書中に開示される化合物（これは、ＦＧＦＲ−４の強力な選択的阻害剤である）は、ＦＧＦＲ−４により調節される乳がんを処置するために使用され得ると考えられる。
【０１６５】
ＦＧＦＲ−４の上流遺伝子の分子変化（例えば、転座）は、ＦＧＦＲ−４の活性化／過剰発現をもたらし得る。例えば、ＰＡＸ３−ＦＫＨＲ転座／遺伝子融合は、ＦＧＦＲ−４の過剰発現をもたらす。従って、この機構により引き起こされるＦＧＦＲ−４の過剰発現は、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）と関連付けられている（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  （２０１０）  ７０  （１６）：  ６４９７−６５０８）。ＦＧＦＲ−４自体の変異（例えば、キナーゼドメイン変異）は、タンパク質の過剰活性化をもたらす。従って、この機構は、ＲＭＳサブグループと関連付けられている（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  （２００９）  １１９：  ３３９５−３４０７）。従って、本明細書中に開示される化合物（これは、ＦＧＦＲ−４の強力な選択的阻害剤である）は、ＦＧＦＲ−４により調節されるＲＭＳおよび他の肉腫を処置するために使用され得ると考えられる。
【０１６６】
他の疾患が、ＦＧＦＲ−４上流遺伝子の変化またはＦＧＦＲ−４自体の変異に関連付けられている。例えば、ＦＧＦＲ−４のキナーゼドメインの変異は、過剰活性化をもたらし、これは、肺腺癌と関連付けられている（Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  （２００８）  ４５５  （７２１６）：  １０６９−１０７５）。ＦＧＦＲ−４の増幅は、腎細胞癌などの病理と関連付けられている（ＴＣＧＡ暫定データ）。さらに、ＦＧＦＲ４のサイレンスおよびリガンド−受容体結合の阻害は、卵巣腫瘍の成長を有意に遅くし、このことは、ＦＧＦＲ４阻害剤が卵巣がんを処置するために使用され得ることを示す（Ｚａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  （２０１３）  ８０９）。
【０１６７】
胆汁酸レベルの病原性の増加は、ＦＧＦ１９レベルの変化と関連付けられている（Ｖｅｒｇｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  （２０１３）  １７，  ９１６−２８）。従って、ＦＧＦ１９レベルの低下は、胆汁酸の合成の促進において、および従って、高脂質血症の処置において、有利であり得る。
【０１６８】
従って、本発明の化合物は、種々のＦＧＦＲ関連疾患を処置するために使用され得、ここでこれらの疾患としては、胃がん、甲状腺がん、前立腺がん、乳がん、肉腫（例えば、横紋筋肉腫）、皮膚がん（例えば、黒色腫）、肝がん（例えば、肝細胞がんおよび胆管癌）、膵臓がん（例えば、膵臓表皮内新形成および膵臓管腺癌）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび肺腺癌）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、結腸直腸がんならびに卵巣がんが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１６９】
実施形態
本発明の一般式（Ｉ）に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、下記の実施形態に記載される例示的な方法、および当業者によって使用される関連する公開された文献にある操作によって、調製され得るが、これらの実施形態は、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１７０】
化合物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）により決定する。ＮＭＲによる決定において、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００またはＶａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ−３００核磁気機器を使用し、決定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、そして化学シフトを、１０−６（ｐｐｍ）の単位で与える。
【０１７１】
ＭＳによる決定において、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＱＤ（ＥＳＩ）質量分析器（製造業者：Ａｇｉｌｅｎｔ、モデル：６１１０）またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＱＤ（ＥＳＩ）質量分析器（製造業者：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、モデル：２０２０）を使用する。
【０１７２】
ＨＰＬＣによる決定において、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、クロマトグラフィーカラム）およびＷａｔｅｒｓ  ２６９５−２９９６高圧液体クロマトグラフィー（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５μｍクロマトグラフィーカラム）を使用する。
【０１７３】
Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｍａｒｉｎｅ  ＧＦ２５４シリカゲルプレートを、薄層クロマトグラフィーのためのシリカゲルプレートとして使用する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のためのシリカゲルプレートの仕様は、０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、そして生成物の分離および精製のための薄層クロマトグラフィーのためのシリカゲルプレートの仕様は、０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。
【０１７４】
Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｍａｒｉｎｅの２００〜３００メッシュのシリカゲルを一般に、カラムクロマトグラフィーでのキャリアとして使用する。
【０１７５】
本発明の既知の出発原料は、当該分野において公知である方法によって、または従って、合成され得るか、あるいはＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、およびＡｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、およびＢｅｉｊｉｎｇ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓなどの会社から市販で入手可能であり得る。
【０１７６】
実施形態において、特に記載されない限り、反応は全て、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われる。
【０１７７】
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気とは、反応フラスコを、約１Ｌの体積のアルゴンまたは窒素のバルーンに接続することをいう。
【０１７８】
水素雰囲気とは、反応フラスコを、約１Ｌの体積の水素バルーンに接続することをいう。
【０１７９】
Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｊｉａｗｅｉ  Ｋｅｃｈｕａｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＧＣＤ−５００Ｇ高純度水素発生器およびＢＬＴ−２０００中圧水素化機器を、加圧水素化反応に使用する。
【０１８０】
水素化反応において、反応物を通常排気し、そして水素ガスで満たし、この操作を３回繰り返す。
【０１８１】
モデルＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−ＳＰのマイクロ波反応器を、マイクロ波反応に使用する。
【０１８２】
実施形態において、反応温度は、特に記載されない限り、２０℃〜３０℃の範囲の室温である。
【０１８３】
実施形態において、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して、反応の進行を監視し、そしてこの反応に使用した展開剤系は、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系；Ｂ：石油エーテルおよび酢酸エチル系を含み、そしてこれらの溶媒の体積比を、化合物の様々な極性に応じて調整する。
【０１８４】
化合物の精製に使用したカラムクロマトグラフィーの溶出液系および薄層クロマトグラフィーの展開剤系は、Ａ：ジクロロメタンおよびメタノール系；Ｂ：石油エーテルおよび酢酸エチル系を含み、そしてこれらの溶媒の体積比を、化合物の様々な極性に応じて調整するか、あるいは少量の酸性試薬またはアルカリ性試薬（例えば、トリエチルアミン）を、調整のために添加し得る。
【０１８５】
実施形態１０
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド
【化１４】
2020532581.tif 000028
実施例１０ａを、実施例０９３ｂの操作工程を参照して調製した。
【０１８６】
工程１
２−（４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−カルボニルシクロヘキシル）−２−カルボニル酢酸エチル１０ｂ
リチウムジイソプロピルアミドを、−７８℃で、化合物３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン１０ａ（９．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン中の溶液に滴下により添加し、そして−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、シュウ酸ジエチル（８．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの反応溶液中に滴下により添加し、そしてこの溶液を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。後処理：１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を添加してこの反応をクエンチし、その有機相を層状にし、溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）に通して精製して、目標生成物である２−（４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−カルボニルシクロヘキシル）−２−カルボニル酢酸エチル１０ｂ（７．７ｇ、黄色液体）を得た。収率：５７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３３５［Ｍ＋１］。
【０１８７】
工程２
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｃ
化合物２−（４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−カルボニルシクロヘキシル）−２−カルボニル酢酸エチル１０ｂ（７．７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン水和物（１．６ｇ、１．１当量）をエタノール／酢酸１０：１（９０ｍＬ）中に溶解させ、そして６５℃で３時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に通して精製して、目標生成物である６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｃ（３．５ｇ、黄色液体）を得た。収率：４６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３３１［Ｍ＋１］。
【０１８８】
工程３
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｄ
化合物６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｃ（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）および塩化カリウム（３５９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２当量）をジオキサン／水３：１（４０ｍＬ）中に溶解させ、そしてオキサン（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃の条件でゆっくりと滴下により添加した。この混合物をさらに３時間撹拌した。後処理：５０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液を希釈のために添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機相を減圧下での溶媒除去に供し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に通して精製して、目標生成物である６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｄ（７００ｍｇ、黄色液体）を得た。収率：７２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９９［Ｍ＋１］。
【０１８９】
工程４
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｅ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｄ（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（０．３８ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃の条件でゆっくりと滴下により添加し、そして０．５時間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をそれに添加し、そしてこの混合物をさらに３時間撹拌した。後処理：この反応を、添加した５０ｍＬの水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を減圧下での溶媒除去に供し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、目標生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−メトキシベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｅ（１．２ｇ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５１９［Ｍ＋１］。
【０１９０】
工程５
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート１０ｆ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル１０ｅ（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール／テトラヒドロフラン／水＝１０：１０：３（２３ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃の条件で滴下により添加した。この混合物を５０℃まで昇温させ、そして５時間撹拌した。後処理：その有機相を減圧下で溶媒除去し、５０ｍＬの１Ｎ希塩酸をそれに添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてスピン乾燥させた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸１０ｆ（１．１ｇ、白色固体）を得た。収率：５８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４９１［Ｍ＋１］。
【０１９１】
工程６
（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル１０ｇ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸１０ｆ（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（９３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリエチルアミン（０．６６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）をｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして窒素ガスの保護下で還流下で４時間反応させた。後処理：その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてスピン乾燥させた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）に通して精製して、目標生成物である（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル１０ｇ（０．６ｇ、白色固体）を得た。収率：５０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５６２［Ｍ＋１］。
【０１９２】
工程７
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｈ
化合物（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル１０ｇ（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をそれに添加し、そして反応を室温で２時間実施した。後処理：その有機相を減圧下で溶媒除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｈ（０．３ｇ、白色固体）を得た。収率：６０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３４２［Ｍ＋１］。
【０１９３】
工程８
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｉ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｈ（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモ−１−メチル−３−ニトロベンゼン（２８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２当量）、トリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．４当量）、および炭酸セシウム（４２４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、そして窒素ガスの保護条件下で９０℃で４時間加熱した。後処理：その有機相を減圧下で溶媒除去し、水溶液（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてスピン乾燥させた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）に通して精製して、目標生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｉ（０．１３ｇ、黄色固体）を得た。収率：３４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５９７［Ｍ＋１］。
【０１９４】
工程９
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｊ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｉ（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５ｍＬ）をそれに添加し、そして反応を室温で３０分間実施した。後処理：飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｊ（９０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：８６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７７［Ｍ＋１］。
【０１９５】
工程１０
Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルフェニレン−１，２−ジアミン１０ｋ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン１０ｊ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（１２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１０当量）および（２１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１０当量）をこれに添加し、そして反応を５０℃で３時間実施した。後処理：この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物であるＮ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルフェニレン−１，２−ジアミン１０ｋ（６０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：７０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４７［Ｍ＋１］。
【０１９６】
工程１１
Ｎ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド１０
化合物Ｎ１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−メチルフェニレン−１，２−ジアミン１０ｋ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの混合物を−４０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン中の溶液をこれにゆっくりと添加し、そして反応を０．５時間実施した。化合物２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン１５ｃ（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの混合物を−４０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン中の溶液をこれにゆっくりと添加し、そして反応を０．５時間実施した。後処理：この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるＮ−（２−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド１０（５．８ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５０１  ［Ｍ＋１］。
【０１９７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  11.77  (s,  1H),  9.67  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.12-6.97  (m,  2H),  6.88  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  6.46  (dd,  J  =  17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.21  (dd,  J  =  17.0,  1.7  Hz,  1H),  5.73  (dd,  J  =  10.2,  1.7  Hz,  1H),  3.90  (dd,  J  =  18.3,  3.2  Hz,  7H),  3.32-3.20  (m,  2H),  2.57  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  2.34-2.24  (m,  1H),  2.16  (s,  3H),  1.70  (d,  J  =  9.9  Hz,  1H)。
【０１９８】
実施形態１５
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１５】
2020532581.tif 000029
実施例１５ａを、実施例０９３ｄの操作工程を参照して調製した。
【０１９９】
工程１
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１５ｂ
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１５ａ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌの酢酸に添加し、ＮＣＳ（１８４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．１当量）をそれに添加し、そして反応を５０℃で３時間実施した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１５ｂ（２００ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：６８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４８［Ｍ＋１］。
【０２００】
工程２
２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン１５ｃ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１５ｂ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）１５ｂ（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（２９０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１０当量）および塩化アンモニウム（５１７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１０当量）をこれに添加し、そして反応を５０℃で３時間実施した。後処理：この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そしてその有機相をスピン乾燥させて、目標生成物である２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン１５ｃ（１３１ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：７０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１８［Ｍ＋１］。
【０２０１】
工程３
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド１５
化合物２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン１５ｃ（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの混合物を−４０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン中の溶液をこれにゆっくりと添加し、そして反応を０．５時間実施した。後処理：この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド１５（５ｍｇ、白色固体）を得た。収率：４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５０１［Ｍ＋１］。
【０２０２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.98  (s,  1H),  11.48  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  6.9Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.0Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.18  (t,  J  =  7.1Hz,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.43-6.20(m,  2H),  5.82  (d,  J  =  9.2Hz,  1H),  4.03  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.6Hz,  6H),  3.42  (d,  J  =  12.8Hz,  1H),  2.86-2.57  (m,  4H),  1.84  (d,  J  =  11.6Hz,  1H)。
【０２０３】
実施形態２７
【化１６】
2020532581.tif 000030
【０２０４】
工程１
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸２７ｂ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル２７ａ（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール／テトラヒドロフラン／水＝５：５：２（１２ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化ナトリウム（０．２１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃の条件で添加した。この混合物を５０℃まで昇温させ、そして５時間撹拌した。後処理：その有機相を減圧下で溶媒除去し、１５ｍＬの１Ｎ希塩酸をそれに添加し、そしてその固体を濾過し、そして乾燥させて、目標生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸２７ｂ（０．５２ｇ、白色固体）を得た。収率：７０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３７１［Ｍ＋１］。
【０２０５】
工程２
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン２７ｃ
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸２７ｂ（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（２．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２当量）をアセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解させ、そして窒素ガスの保護下で還流下で４時間反応させた。後処理：その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてスピン乾燥させた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１））に通して精製して、目標生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン２７ｃ（０．３ｇ、明黄色固体）を得た。収率：１３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３４２［Ｍ＋１］。
【０２０６】
工程３
Ｎ−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アクリルアミド２７
化合物６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン２７ｃ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２当量）をこれに添加した。この混合物を−４０℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン中の溶液を滴下により添加し、そして３０分間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そして調製した液体を相分離に供し、そしてフリーズドライさせて、目標生成物であるＮ−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アクリルアミド２７（３ｍｇ、白色固体）を得た。収率：２５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９６  ［Ｍ＋１］。
【０２０７】
1H  NMR  (400MHz,  MeOD)  δ  8.53  (s,1H),  7.42  (dd,  J  =  17.3,  10.5Hz,  1H),  6.78  (s,  1H),  6.60  (dd,  J  =  17.3,  1.7Hz,  1H),  6.01  (dd,  J  =  10.5,  1.7Hz,  1H),  4.12-4.00  (m,  1H),  3.95  (s,  6H),  3.44  (dd,  J  =  16.6,  12.7Hz,  1H),  2.74  (ddd,  J  =  25.2,  12.6,  5.3Hz,  1H),  2.65-2.55  (m,  2H),  2.37  (ddd,  J  =  15.3,  12.4,  5.5Hz,  1H),  1.86  (d,  J  =  9.2Hz,  1H)。
【０２０８】
実施形態０８３
Ｎ−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）アクリルアミド
【化１７】
2020532581.tif 000031
最初の４工程の合成を、実施例０１０ｄおよび０２７ｂの工程を参照して実施した。
【０２０９】
工程５
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−ホルムアミド０８３ｆ
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸０８３ｅ（３．９２ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。その温度を０℃で制御しながら、塩化オキサリル（２．６８ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、２当量）をそれに添加し、そして１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒として添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いでこの系をアンモニアガスで３０分間パージした。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５：１）に通して精製して、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−ホルムアミド０８３ｆ（３．１９ｇ、黄色固体）を得た。収率：８２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３７０［Ｍ＋１］。
【０２１０】
工程６
（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチルアミン０８３ｇ
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−ホルムアミド０８３ｆ（１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、ボランのテトラヒドロフラン中の溶液（１Ｍ）（２７ｍＬ、２７．００ｍｍｏｌ、１０当量）をそれに添加し、そしてこの混合物を還流下で一晩撹拌した。後処理：その温度を０℃で制御しながら、この反応溶液をクエンチし、そして水を添加して希釈し、塩酸溶液でｐＨ３に調整し、そして酢酸エチルで抽出して有機不純物を除去し、次いで水相を、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整し、そして酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチルアミン０８３ｇ（０．７０ｇ、黄色固体）を得た。収率：７３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３５６［Ｍ＋１］。
【０２１１】
工程７
Ｎ−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）アクリルアミド
化合物（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチルアミン０８３ｇ（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２当量）をこれに添加した。この混合物を−４０℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル（７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）をこれに滴下により添加し、そして３０分間撹拌した。後処理：この混合物を水−酢酸エチル系で抽出し、減圧下で溶媒除去し、そしてその残留物を分離し、そして高速液体クロマトグラフィーに通して精製して、Ｎ−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）アクリルアミド（１５ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：４．３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１０  ［Ｍ＋１］。
【０２１２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  8.47  (t,  J  =  5.3Hz,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.28  (dd,  J  =  17.1,  10.1Hz,  1H),  6.13  (dd,  J  =  17.1,  2.2Hz,  1H),  5.61  (dd,  J  =  10.1,  2.2Hz,  1H),  4.32  (qd,  J  =  15.1,  5.4Hz,  2H),  3.90  (dd,  J  =  15.8,  3.3Hz,  7H),  3.39  (t,  J  =  6.2Hz,  1H),  2.75-2.53  (m,  3H),  2.40  (t,  J  =  12.6Hz,  1H),  1.77  (d,  J  =  9.4Hz,  1H),  1.31  (dd,  J  =  14.9,  7.4Hz,  1H)。
【０２１３】
実施形態９１
Ｎ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１８】
2020532581.tif 000032
【０２１４】
工程１
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸エチル０９１ｂ
２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）（５１２ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を混合し、そして０℃で撹拌し、そしてテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させたホスホノ酢酸トリエチル１．４３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をこの反応系にゆっくりと滴下により添加した。この系を室温まで温め、そしてさらに２時間撹拌した。後処理：飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）をこの混合溶液に添加し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標生成物である３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸エチル０９１ｂ（１．１ｇ、白色固体）を得た。収率：８４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３０５［Ｍ＋１］。
【０２１５】
工程２
５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−カルボニルペンタ−４−エンニトリル０９１ｃ
窒素ガスの保護下で、ｎ−ブチルリチウム（３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に混合した。アセトニトリル（２９６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そして反応を−７８℃で１時間実施した。無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸エチル（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そしてこの系を室温までゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。後処理：飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）をこの混合物に添加してこの反応をクエンチし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標生成物である５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−カルボニルペンタ−４−エンニトリル０９１ｃ（８００ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３００［Ｍ＋１］。
【０２１６】
工程３
５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン０９１ｄ
５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−カルボニルペンタ−４−エンニトリル（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、８０％のヒドラジン水和物（２ｍＬ）、アセテート（１ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を混合し、６０℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物である５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン０９１ｄ（４００ｍｇ、白色固体）を得た。収率：３８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３１４［Ｍ＋１］。
【０２１７】
工程４
５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン０９１ｅ
水素雰囲気下で、５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素触媒（１００ｍｇ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を混合し、そして室温で３時間撹拌した。後処理：この系を濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物である５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン０９１ｅ（３８０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：９５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３１６［Ｍ＋１］。
【０２１８】
工程５
ブロモ−５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール０９１ｆ
５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および臭化水素酸（２０ｍＬ）を混合し、そして室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をこの反応系に０℃でゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに２時間撹拌した。この混合溶液を、臭化銅（３．４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）および臭化水素酸（５０ｍＬ）の混合溶液に添加し、そして室温で３時間撹拌した。後処理：この反応溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）をこれに添加して抽出し、有機相を合わせ、そして減圧下で溶媒除去し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物である３−ブロモ−５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール０９１ｆ（１．８ｇ、白色固体）を得た。収率：３０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３７８［Ｍ＋１］。
【０２１９】
工程６
５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０９１ｇ
３−ブロモ−５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｏ−ニトロベンゼンボロン酸（２６５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１５８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムクロリドジクロロメタン錯体（４３０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、グリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）を混合し、窒素ガスの保護下で１００℃まで温め、そして６時間撹拌した。後処理：グリコールジメチルエーテルを減圧下で除去し、その残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、そして減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０９１ｇ（３００ｍｇ、白色固体）を得た。収率：５３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２２［Ｍ＋１］。
【０２２０】
工程７
２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン０９１ｈ
５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４６３ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３７６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）を混合し、５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。後処理：この系を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物である２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン０９１ｈ（２５０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９２［Ｍ＋１］。
【０２２１】
工程８
Ｎ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド０９１
２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を混合した。−４０℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるＮ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド０９１（１５ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４６［Ｍ＋１］。
【０２２２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  10.20  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.70  (ddd,  J  =  12.8,  9.1,  4.7Hz,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.0Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  7.7Hz,  1H),  7.35  (t,  J  =  7.8Hz,  1H),  6.86  (s,  1H),  6.47  (dd,  J  =  17.7,  9.3Hz,  2H),  6.28  (dd,  J  =  17.0,  1.5Hz,  1H),  5.77  (m,  1H),  3.93  (s,  6H),  3.24  (m,  2H),  2.80  (m,  2H)。
【０２２３】
実施例０９３
【化１９】
2020532581.tif 000033
実施例０９３ａを、実施例０９８ｄを参照して合成した。
【０２２４】
工程１
６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール０９３ｂ
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール０９３ｄ（２ｇ、５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）を混合し、ｓｅｌｅｃｔ  Ｆ（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をこれに０℃で添加し、そしてこの混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。後処理：溶媒除去を行い、その残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）をこれに添加して抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：４）に通して精製して、６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール０９３ｂ（６４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：１５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１６  ［Ｍ＋１］。
【０２２５】
工程２
２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン０９３ｃ
亜鉛粉末（１３５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（１０ｍｌ）を、６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）中で混合し、５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。後処理：この混合物を濾過し、減圧下で溶媒除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）をこれに添加して抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン０９３ｆ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、褐色固体）を得た。収率：６０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３８６  ［Ｍ＋１］。
【０２２６】
工程３
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド０９３
２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を混合し、そして−４０℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、Ｎ−（２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド０９３（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、白色固体）を得た。収率：６０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４０  ［Ｍ＋１］。
【０２２７】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.98  (s,  1H),  11.51  (s,  1H),  8.47  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  6.6Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.18  (t,  J  =  7.5Hz,  1H),  6.94  (t,  J  =  8.3Hz,  1H),  6.42-6.21  (m,  2H),  5.81  (d,  J  =  11.3Hz,  1H),  3.97-3.80  (m,  7H),  3.41  (d,  J  =  7.3Hz,  1H),  2.94  (t,  J  =  5.7Hz,  5H),  2.11  (d,  J  =  8.5Hz,  1H)。
【０２２８】
Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化２０】
2020532581.tif 000034
【０２２９】
実施形態０９６
Ｎ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド
【化２１】
2020532581.tif 000035
実施形態９６を、工程８において、２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブチン酸（２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を混合し、そして０℃で撹拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに３０分間撹拌したこと以外は、実施形態９１の操作工程を参照して、調製した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるＮ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド０９６（１０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６８［Ｍ＋１］。
【０２３０】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.76  (s,  1H),  10.63  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.47  (t,  J  =  8.3Hz,  2H),  7.32  (s,  1H),  6.85  (s,  1H),  6.45  (s,  1H),  3.92  (s,  6H),  3.23  (m,  2H),  2.80  (s,  2H),  2.06  (s,  3H)。
【０２３１】
実施例０９８
【化２２】
2020532581.tif 000036
【０２３２】
工程１
３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン０９８ｂ
シクロヘキサノン（４ｇ、４１ｍｍｏｌ）、２−５ジメトキシフェニルボロン酸（８．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）、クロロホルム（０．５ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を混合し、窒素ガスの保護下で８５℃まで温め、そして２４時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）に通して精製して、３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン０９８ｂ（４．５ｇ、黄色液体）を得た。収率：４５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２３５  ［Ｍ＋１］。
【０２３３】
工程２
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン０９８ｃ
３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を混合し、そして窒素ガスの保護下で−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（８．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと滴下により添加し、そしてこの混合物を−４０℃まで温め、そして２時間撹拌した。Ｏ−ニトロベンゾイルクロリド（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。後処理：この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン０９８ｃ（３．６ｇ、黄色固体）を得た。収率：４０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３８４  ［Ｍ＋１］。
【０２３４】
工程３
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール０９８ｄ
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）を混合し、６５℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール０９８ｄ（２ｇ、黄色固体）を得た。収率：６５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３８０  ［Ｍ＋１］。
【０２３５】
工程４
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール０９８ｅ
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（，１２ｍｍｏｌ）および酢酸（１００ｍＬ）を混合し、８０℃まで温め、そして２時間反応させた。後処理：ジクロロメタンおよび水を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして得られたものを、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール０９８ｅ（２．２ｇ、５ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：９０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４８  ［Ｍ＋１］。
【０２３６】
工程５
２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン０９８ｆ
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール０９８ｅ（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに入れた。亜鉛粉末（３１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）、塩化アンモニウム（５３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１０当量）および１ｍｌの水をこれに添加し、そしてこの系を５０℃で０．８時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、ジクロロメタンおよび水相を層状にし、そしてその有機相をスピン乾燥させて、固体の粗生成物である２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン０９８ｆ（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、白色固体）を得た。収率：６５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１８  ［Ｍ＋１］。
【０２３７】
工程６
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド０９８
２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン０９８ｆ（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに入れた。ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）をこれに添加し、次いで２−ブチン酸（４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと添加した。この混合物を０℃から室温まで上昇させ、そして１時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、有機相をロータリーエバポレートして溶媒を除去し、そして分取液相分離により、白色固体生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド０９８（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、白色固体）を得た。収率：５０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８４  ［Ｍ＋１］。
【０２３８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.98  (s,  1H),  11.60  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.91  (m,  6H),  3.31  (m,  1H),  2.71  (m,  4H),  2.01  (m,  3H),  1.80  (s,  1H)。
【０２３９】
実施形態１００
Ｎ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド
【化２３】
2020532581.tif 000037
【０２４０】
工程１
３−（２−ニトロフェニル）−３−カルボニルプロピオニトリル１００ｂ
窒素ガスの保護下で、ｎ−ブチルリチウム（６９ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に混合した。アセトニトリル（６．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そしてこの系を−７８℃で１時間反応させた。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた２−ニトロ安息香酸メチル（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そしてこの系を室温までゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。後処理：飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）をこの混合物に添加してこの反応をクエンチし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標生成物である３−（２−ニトロフェニル）−３−カルボニルプロピオニトリル１００ｂ（１０ｇ、黄色固体）を得た。収率：５９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  １９１［Ｍ＋１］。
【０２４１】
工程２
５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１００ｃ
３−（２−ニトロフェニル）−３−カルボニルプロピオニトリル（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、８０％のヒドラジン水和物（３．１５ｇ、７８ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）を混合し、６０℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：この混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物である５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１００ｃ（８ｇ、黄色固体）を得た。収率：７９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２０５［Ｍ＋１］。
【０２４２】
工程３
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１００ｄ
５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を混合し、そして室温で３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５５ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらこれにゆっくりと添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物であるＮ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１００ｄ（１．８ｇ、白色固体）を得た。収率：８７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２３［Ｍ＋１］。
【０２４３】
工程４
５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１００ｅ
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）を混合し、５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。後処理：この系を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物である５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１００ｅ（１５０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９３［Ｍ＋１］。
【０２４４】
工程５
Ｎ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド１００
化合物５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（７−酸化ベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を混合した。０℃で撹拌しながら、２−ブチン酸（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるＮ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド１００（１５ｍｇ、白色固体）を得た。収率：９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５９［Ｍ＋１］。
【０２４５】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.21  (d,  J  =  41.7Hz,  1H),  8.79  (m,  1H),  8.42  (s,  1H),  7.66  (m,  1H),  7.23  (dd,  J  =  33.2,  25.1Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.56  (s,  1H),  6.00  (d,  J  =  35.9Hz,  2H),  4.49  (d,  J  =  5.5Hz,  2H),  3.94  (s  ,6H),  2.06  (s,  3H)。
【０２４６】
実施形態１０１
Ｎ−（２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド
【化２４】
2020532581.tif 000038
【０２４７】
工程１
（２−ニトロフェニル）−２，４−ジカルボニル酪酸エチル
化合物１−（２−ニトロフェニル）エタン−１−オン１０１ａ（１６．８０ｇ、１０１．８２ｍｍｏｌ、１当量）およびシュウ酸ジエチル（２９．７３ｇ、２０３．６４ｍｍｏｌ、２当量）を、無水テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）に溶解させた。その温度を０℃で制御しながら、作製したばかりのナトリウムエトキシド（１３．８５ｇ、２０３．６４ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ添加し、そして反応を０℃で２時間実施した。後処理：この反応を、５０ｍＬの水を添加してクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標生成物である４−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジカルボニル酪酸エチル１０１ｂ（２１．０５ｇ、褐色液体）を得た。収率：７８％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２６５［Ｍ＋１］。
【０２４８】
工程２
（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
化合物４−（２−ニトロフェニル）−２，４−ジカルボニル酪酸エチル１０１ｂ（２１．０５ｇ、７９．４ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドラジン水和物（７．９４ｇ、１５８．８ｍｍｏｌ、２当量）をエタノール／酢酸１０：１（１６５ｍＬ）に溶解させ、そして還流下で２時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）に通して精製して、目標生成物である５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル１０１ｃ（１６．７ｇ、黄色固体）を得た。収率：８１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２６１［Ｍ＋１］。
【０２４９】
工程３
（５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
化合物５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７．４８ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ、１当量）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させた。その温度を０℃で制御しながら、水素化アルミニウムリチウム（１．３１ｇ、３４．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加し、そして反応を室温で２時間実施した。後処理：その温度を０℃で制御しながら、１．３ｍＬの水および１．３ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１５％）を順番に添加した。徹底的に撹拌した後に、その固体を濾別し、そしてその濾液からの減圧下での溶媒除去から得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物である（５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを得た。
１０１ｄ（４．５２ｇ、黄色固体）。収率：７２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２１９［Ｍ＋１］。
【０２５０】
工程４
３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
化合物（５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール１０１ｄ（３０７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）、１，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシフェノール８ｂ（３１２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフェニルホスフィン（４４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、そして０℃まで冷却した。アゾジギ酸ジエチル（２９２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）をこれに滴下により添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。１００ｍＬの飽和塩化ナトリウムを添加し、そして層状にした。その水相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で溶媒除去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物である３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１０１ｅ（５５０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：９３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２４［Ｍ＋１］。
【０２５１】
工程５
２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン
化合物３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１０１ｅ（５１５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。水（２．５ｍＬ）、亜鉛粉末（３９５ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、５当量）および塩化アンモニウム（２６２ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、４当量）をこれに添加し、そして反応を５０℃で２時間実施した。後処理：その固体を濾別し、スピン乾燥させて濾液を除去し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン１０１ｆ（２３９ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：５０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９４［Ｍ＋１］。
【０２５２】
工程６
Ｎ−（２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド
化合物２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン１０１ｆ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、ブチン酸（２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。２−（７−酸化ベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）をそれに添加し、そして反応を室温で２時間実施した。後処理：この混合物を、水を添加して希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、その有機相をスピン乾燥させ、そして分取液相分離および凍結乾燥により、目標生成物であるＮ−（２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド１０１（２．６ｍｇ、明黄色固体）を得た。収率：１．９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６０［Ｍ＋１］。
【０２５３】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  13.73  (s,  1H),  11.80  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  7.9Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.8Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  7.5Hz,  1H),  6.96  (s,  1H),  6.80  (s,  1H),  5.08  (s,  2H),  3.93  (s,  6H),  2.07  (s,  3H)。
【０２５４】
実施形態１０２
Ｎ−（２−（５−（（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド
【化２５】
2020532581.tif 000039
１０２ａを、実施例１０１ｄを参照して合成した。
【０２５５】
工程１
２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（（３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アニリン１０２ｂ
化合物（３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール１０２ａ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に添加した。窒素ガスの保護下で、メチルスルホニルクロリド（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして３０分間反応させた。ジクロロメタンを減圧下でスピンにより除去し、炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）および５ｍＬのＤＭＦを添加し、そしてこの混合物を８０℃まで加熱し、そして２時間反応させた。後処理：この混合物を、１５ｍＬの水を添加して希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１：２）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（（３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アニリン１０２ｂ（５１ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：２６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２３［Ｍ＋１］。
【０２５６】
工程２
Ｎ−（（３−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン１０２ｃ
化合物２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（（３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アニリン１０２ｂ（５２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。亜鉛粉末（３９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、５当量）および塩化アンモニウム（６９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、５当量）をこれに添加し、そして反応を５０℃で３時間実施した。後処理：この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、その有機相をスピン乾燥させて、目標生成物であるＮ−（（３−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン１０２ｃ（３９０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：８１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９３［Ｍ＋１］。
【０２５７】
工程４
Ｎ−（２−（５−（（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド１０２
化合物Ｎ−（（３−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン１０２ｃ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、ブチン酸（１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解させた。２−（７−酸化ベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）をそれに添加し、そして反応を室温で３時間実施した。後処理：この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出し、その有機相をスピン乾燥させ、そして分取液相分離および凍結乾燥により、目標生成物であるＮ−（２−（５−（（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド１０２（２ｍｇ、白色固体）を得た。収率：７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５９［Ｍ＋１］。
【０２５８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  11.86  (s,  1H),  8.27  (dd,  J  =  51.5,  7.8Hz,  1H),  7.87-7.62  (m,  2H),  7.28  (dd,  J  =  13.9,  8.2Hz,  2H),  7.20-7.12  (m,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.65  (s,  1H),  6.50  (s,  1H),  4.78-4.59  (m,  2H),  3.86(s,  6H),  2.07  (d,  J=6.5Hz,  3H)。
【０２５９】
実施例１０３
【化２６】
2020532581.tif 000040
【０２６０】
工程１
３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン１０３ｂを、実施例０９８ｂを参照して合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２３５  ［Ｍ＋１］。
【０２６１】
工程２
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）シクロヘキサノン１０３ｃ
３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン１０３ｂ（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのテトラヒドロフランに入れ、そして窒素ガスで保護した。ＬＤＡ（６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、そしてこの混合物を−４０℃まで温め、そして２時間維持した。１−Ｈ−４−ニトロ−３−ベンゾイルクロロピラゾール（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そして３時間反応させた。後処理：この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）シクロヘキサノン１０３ｃ（６３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：４０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３７４  ［Ｍ＋１］。
【０２６２】
工程３
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１０３ｄ
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）シクロヘキサノン１０３ｃ（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）を混合し、６５℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、黄色固体生成物である６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１０３ｄ（５８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：４０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３７０  ［Ｍ＋１］。
【０２６３】
工程４
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１０３ｅ
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１０３ｄ（２９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２０ｍｌの酢酸を混合した。ＮＣＳ（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をそれに添加し、そして反応を８０℃で２時間実施した。後処理：ジクロロメタンおよび水を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして得られたものを、石油エーテル／酢酸エチル（１：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１０３ｅ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：９０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３８  ［Ｍ＋１］。
【０２６４】
工程５
３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン１０３ｆ
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１０３ｅ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を混合した。亜鉛粉末（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、および１ｍｌの水をこれに添加し、そして反応を５０℃で０．８時間実施した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、固体の粗生成物である３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン１０３ｆ（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、明黄色固体）を得た。収率：６０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０８  ［Ｍ＋１］。
【０２６５】
工程６
Ｎ−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド１０３
３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン１０３ｆ（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を混合し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この混合物を−４０℃まで冷却した後に、塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、反応を１時間行った。後処理：ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして分取液相分離により、白色固体生成物であるＮ−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド１０３（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、白色固体）を得た。３０％  収率：６０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６２  ［Ｍ＋１］。
【０２６６】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  9.95  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.44  (m,  1H),  6.22  (d,  J  =  16.9Hz,  1H),  5.76  (d,  J  =  10.4Hz,  1H),  3.93  (s,  6H),  3.43  (m,  2H),  3.01  (d,  J  =  12.7Hz,  1H),  2.69  (m,  3H),  1.82  (d,  J  =  8.6Hz,  1H)。
【０２６７】
実施例１０７
Ｎ−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
【化２７】
2020532581.tif 000041
【０２６８】
実施例１０７を、工程２において、１−Ｈ−４−ニトロ−３−ベンゾイルクロロピラゾールを１−メチル−４−ニトロ−３−ベンゾイルクロロピラゾールで置き換えたこと以外は実施例１０３を参照して合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７６  ［Ｍ＋１］。
【０２６９】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.70  (s,  1H),  10.00  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.48-6.36  (m,  1H),  6.22  (d,  J  =  16.6Hz,  1H),  5.77  (d,  J  =  10.7Hz,  1H),  3.97  (d,  J  =  7.9Hz,  1H),  3.93  (s,  6H),  3.86  (s,  3H),  3.47-3.37  (m,  1H),  3.04  (s,  1H),  2.78-2.56  (m,  3H),  1.81  (s,  1H)。
【０２７０】
実施例１０９
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド
【化２８】
2020532581.tif 000042
【０２７１】
実施例１０９を、工程４において、塩化アクリロイルを２−ブチン酸で置き換え、０９８ｆ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのジクロロメタンを混合し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をこれに添加し、次いで２−ブチン酸（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そしてこの混合物を０℃から室温まで上昇させ、そして１時間反応させたこと以外は、実施例０９３を参照して合成した。後処理：ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして分取液相分離により、白色固体生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）ブタ−２−インアミド１０９（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、白色固体）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５２  ［Ｍ＋１］。
【０２７２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.99  (s,  1H),  11.59  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.20  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  4.01  (s,  1H),  3.90  (m,  6H),  3.30  (m,  1H),  2.69  (m,  4H),  1.99  (m,  3H),  1.79  (s,  1H)。
【０２７３】
実施形態１１１
Ｎ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２９】
2020532581.tif 000043
【０２７４】
実施形態１１１を、工程５において、５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を混合し、そして０℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル（３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに３０分間撹拌したこと以外は、実施形態１００の操作工程を参照して、合成した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるＮ−（２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド１１１（１０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４７［Ｍ＋１］。
【０２７５】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.23  (s,  1H),  11.98  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.28  (t,  J  =  7.7Hz,  1H),  7.14  (t,  J  =  7.3Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.33  (d,  J  =  8.0Hz,  2H),  5.98  (s,  1H),  5.83  (m,  1H),  4.50  (d,  J  =  5.6Hz,  2H),  3.94  (s,  6H)。
【０２７６】
実施形態１１２
Ｎ−（２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アクリルアミド
【化３０】
2020532581.tif 000044
【０２７７】
実施例１１２を、工程６において、ブチン酸を塩化アクリロイルで置き換えたこと以外は実施例１０１の工程を参照して合成して、Ｎ−（２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アクリルアミド１１２を合成することにより調製した。
【０２７８】
工程６
Ｎ−（２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アクリルアミド
化合物２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン１０１ｆ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３当量）をこれに添加した。この混合物を−４０℃まで冷却し、そして塩化アクリロイル（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．７当量）を滴下により添加し、そして３０分間撹拌した。後処理：この混合物を水−酢酸エチル系で抽出し、そして溶媒除去を減圧下で行って、目標生成物であるＮ−（２−（３−（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アクリルアミド粗生成物を得、これを調製により得ることができた（１．５ｍｇ、黄色固体）。収率：１．３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４８  ［Ｍ＋１］。
【０２７９】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  13.57  (s,  1H),  11.76  (s,  1H),  8.53  (s,  1H),  7.82  (d,  J  =  7.9Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.8Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  7.5Hz,  1H),  6.96  (s,  1H),  6.79  (s,  1H),  6.32  (s,  2H),  5.86  (s,  1H),  5.10  (s,  2H),  3.89  (d,  J  =  26.7Hz,  6H)。
【０２８０】
実施形態１１３
Ｎ−（２−（５−（（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化３１】
2020532581.tif 000045
１１３ａを、実施例１０２を参照して合成した。
【０２８１】
化合物Ｎ−（（３−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン１１３ａ（１００ｍｇ、０．２６  ２５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）をそれに添加し、そしてこの混合物を−４０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン中の溶液を滴下により添加し、そして３０分間撹拌した。後処理：この混合物を減圧下で溶媒除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるＮ−（２−（５−（（（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド１１３（１２ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４７  ［Ｍ＋１］。
【０２８２】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  13.15  (s,  1H),  11.86  (s,  1H),  8.54  (d,  J  =  7.3Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  7.5Hz,  1H),  7.30  (t,  J  =  7.5Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  7.0Hz,  1H),  6.66  (s,  1H),  6.50  (s,  1H),  6.32  (d,  J  =  9.6Hz,  2H),  5.85  (d,  J  =  7.1Hz,  1H),  5.25  (s,  1H),  4.60  (d,  J  =  6.9Hz,  2H),  3.86  (s,  6H)。
【０２８３】
実施例１１４
【化３２】
2020532581.tif 000046
【０２８４】
Ｎ−（２−（６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド１１４を、実施例０９３においてと同様に合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４２２  ［Ｍ＋１］。
【０２８５】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.98  (s,  1H),  11.59  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  7.58  (d,  J  =  7.4Hz,  1H),  7.33  (t,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.19  (t,  J  =  7.5Hz,  1H),  6.63  (dd,  J  =  6.9,  2.8Hz,  1H),  6.55-6.45  (m,  1H),  6.38-6.19  (m,  2H),  5.82  (d,  J  =  11.4Hz,  1H),  3.79  (d,  J  =  35.1Hz,  6H),  3.28  (s,  1H),  2.96-2.74  (m,  4H),  1.97  (s,  2H)。
【０２８６】
実施形態１１７
Ｎ−（３−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化３３】
2020532581.tif 000047
【０２８７】
１１７ａを、実施形態０９１ｅを参照して合成した。
【０２８８】
工程１
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１１７ｂ
５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｏ−フルオロニトロベンゼン（５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を混合し、そして窒素ガスの保護下で、この混合物を１２０℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１１７ｂ（５０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：３６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４３６［Ｍ＋１］。
【０２８９】
工程２
Ｎ１−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン１１７ｃ
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４４７ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）を混合し、５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。後処理：この系を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物であるＮ１−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン１１７ｃ（２４０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０６［Ｍ＋１］。
【０２９０】
工程３
Ｎ−（２−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｎ１−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を混合し、そして０℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるＮ−（２−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（１５ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６０［Ｍ＋１］。
【０２９１】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  11.93  (s,  1H),  9.63  (s,  1H),  7.58  (s,  1H),  7.37  (d,  J  =  12.9Hz,  2H),  7.07  (t,  J  =  7.8Hz,  1H),  6.85  (s,  1H),  6.79  (t,  J  =  7.4Hz,  1H),  6.51  (dd,  J  =  16.8,  10.4Hz,  1H),  6.25  (d,  J  =  17.1Hz,  1H),  5.74  (m,  2H),3.92  (s,  6H),  3.18  (m,  2H),  2.73  (m,  2H)。
【０２９２】
実施形態１２０
Ｎ−（３−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−インアミド
【化３４】
2020532581.tif 000048
【０２９３】
実施形態１２０を、工程３において、Ｎ１−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−（７−酸化ベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を混合し、そして０℃で撹拌しながら、２−ブチン酸（２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そしてさらに３０分間撹拌したこと以外は、実施形態１１７の操作工程を参照して、合成した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるＮ−（３−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）ブタ−２−インアミド１２０（１５ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７２［Ｍ＋１］。
【０２９４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  11.91  (s,  1H),  9.95  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  20.7Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.28  (d,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.08  (t,  J  =  7.6Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  6.5Hz,  1H),  6.77  (t,  J  =  7.5Hz,  1H),  5.72  (s,  1H),  3.92  (s,  6H),  3.18  (m,  2H),  2.73  (m,  2H),  2.05  (s,  3H)。
【０２９５】
実施形態１２２
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド
【化３５】
2020532581.tif 000049
【０２９６】
工程１
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボン酸メチル１２２ｂ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボン酸（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２ｍＬ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を混合し、そして室温で一晩撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボン酸メチル１２２ｂ（１．１ｇ、白色固体）を得た。収率：９５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２９２［Ｍ＋１］。
【０２９７】
工程２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シアノアセチル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｃ
窒素ガスの保護下で、ｎ−ブチルリチウム（３．０８ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に混合し、アセトニトリル（３０３ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そして反応を−７８℃で１時間実施した。無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボン酸メチル（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をこの反応系にゆっくりと滴下により添加し、そしてこの系を室温までゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。後処理：飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）をこの混合物に添加してこの反応をクエンチし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物である（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シアノアセチル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｃ（５８０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：５１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３０１［Ｍ＋１］。
【０２９８】
工程３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｄ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シアノアセチル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（５８０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、８０％のヒドラジン水和物（２ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）を混合し、６０℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標生成物である（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｄ（３２０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：６０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３１５［Ｍ＋１］。
【０２９９】
工程４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｅ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を混合し、そして０℃で撹拌しながら、無水トリフルオロ酢酸（４２８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、そして有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去して、目標生成物である（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｅ（３００ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１１［Ｍ＋１］。
【０３００】
工程５
Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド１２２ｆ
水素雰囲気下で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素触媒（１００ｍｇ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を混合し、そして室温で３時間撹拌した。後処理：この混合物を濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、目標生成物であるＮ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド１２２ｆ（１１０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：９５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２７７［Ｍ＋１］。
【０３０１】
工程６
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｇ
Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−トリフルオロアセトアミド（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を混合し、そしてジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０２ｍｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら、ゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに３時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｇ（９０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３７７［Ｍ＋１］。
【０３０２】
工程７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｈ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）を混合し、５０℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：この混合物を濾過し、そして減圧下で溶媒除去して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｈ（６０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２８１［Ｍ＋１］。
【０３０３】
工程８
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｉ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を混合し、そして室温で３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらこれにゆっくりと添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル１２２ｉ（８０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４９９［Ｍ＋１］。
【０３０４】
工程９
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１２２ｊ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４Ｍのジオキサン塩酸塩（３ｍＬ）を混合し、そして室温で３時間撹拌した。後処理：この混合物を減圧下で溶媒除去して、５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン１２２ｊ（１００ｍｇ、白色固体）を得た。収率：８４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９９［Ｍ＋１］。
【０３０５】
工程１０
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド１２２
５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を混合し、０℃で撹拌しながら、塩化アクリロイル（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下により添加し、そしてさらに３０分間撹拌した。後処理：１０ｍＬの水をこの混合物に添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次いで減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣を、高速液体クロマトグラフィーに通す分取分離および精製に供して、目標生成物であるＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド１２２（１５ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５３［Ｍ＋１］。
【０３０６】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  11.13  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.6Hz,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.04  (m,  2H),  5.50  (dd,  J  =  9.9,  2.4Hz,  1H),  5.29  (s,  1H),  4.91  (s,  1H),  4.36  (d,  J  =  5.8Hz,  2H),  3.91(s,  6H),  3.77  (m,  1H),  1.88  (d,  J  =  10.2Hz,  2H),  1.68  (d,  J  =  11.6Hz,  2H),  1.34  (m,  4H),  1.18  (s,  1H)。
【０３０７】
実施形態１３３
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
【化３６】
2020532581.tif 000050
【０３０８】
工程１
４−フルオロ−２−ニトロベンゾイルクロリド１３３ｂ
化合物４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸１３３ａ（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１当量）を塩化チオニル（６０ｍＬ）中に添加し、そして１ｍＬのＤＭＦを触媒として、これに滴下により添加した。この混合物を還流下で３時間反応させた。後処理：この系を減圧下で溶媒除去し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である４−フルオロ−２−ニトロベンゾイルクロリド１３３ｂ（５．１ｇ、明黄色固体）を得た。収率：９３％。
【０３０９】
工程２
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサン−１−オン１３３ｃ
リチウムジイソプロピルアミド（１．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、−７８℃で、化合物３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン１０ａ（５４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと滴下により添加し、そして−３０℃〜−４０℃で２時間撹拌した。次いで、４−フルオロ−２−ニトロベンゾイルクロリド１３３ｂ（５１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）をこの反応溶液に滴下により添加し、そしてこの溶液を室温まで昇温させ、そして２時間撹拌した。後処理：１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液を添加してこの反応をクエンチし、その有機相を層状にし、そして減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）に通して精製して、目標生成物であるエチル５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサン−１−オン１３３ｃ（４７０ｍｇ、黄色液体）を得た。収率：５１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０２  ［Ｍ＋１］。
【０３１０】
工程３
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１３３ｄ
化合物５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサン−１−オン１３３ｃ（４６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、およびヒドラジン水和物（１４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）をエタノール／酢酸  １０：１（１１ｍＬ）中に溶解させ、そして６５℃で３時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に通して精製して、目標生成物である６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１３３ｄ（２４０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：５３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９８  ［Ｍ＋１］。
【０３１１】
工程４
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１１３ｅ
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１３３ｄ（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌの酢酸に添加し、ＮＣＳ（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３当量）をそれに添加し、そして反応を６５℃で３時間実施した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（２：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１１３ｅ（１ｇ、黄色固体）を得た。収率：８６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６６  ［Ｍ＋１］。
【０３１２】
工程５
Ｎ１−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン１１３ｆ
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１１３ｅ（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、２０  １当量）を１０ｍｌのジメチルスルホキシドに添加した。Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１．４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、５当量）をそれに添加し、そして反応を１５０℃で３時間実施した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物であるＮ１−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン１１３ｆ（３８７ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：２５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５４８［Ｍ＋１］。
【０３１３】
工程６
４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミン１１３ｇ
化合物Ｎ１−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン１１３ｆ（３８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させた。亜鉛粉末（２２６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、５当量）および塩化アンモニウム（１８４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、５当量）をこれに添加し、そして反応を５０℃で３時間実施した。後処理：この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そしてその有機相をスピン乾燥させて、目標生成物である４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミン１１３ｇ（１８０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：５０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５１８［Ｍ＋１］。
【０３１４】
工程７
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド１１３
化合物４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，３−ジアミン１１３ｇ（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２当量）をこれに添加した。この混合物を−４０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン中の溶液を滴下により添加し、そして３０分間撹拌した。後処理：この混合物を減圧下で溶媒除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド１１３（１１ｍｇ、白色固体）を得た。収率：５．５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５７２［Ｍ＋１］。
【０３１５】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.84  (s,  1H),  10.87  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.80  (s,  1H),  6.71  (dd,  J  =  9.1,  2.4Hz,  1H),  6.32  (dd,  J  =  16.9,  10.0Hz,  1H),  6.18  (d,  J  =  16.7Hz,  1H),  5.72  (d,  J  =  10.9Hz,  1H),  4.08-3.98  (m,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.6Hz,  6H),  3.57-3.35  (m,  4H),  2.93  (s,  3H),  2.70  (ddd,  J  =  20.1,  14.1,  6.4Hz  ,4H),  2.28  (s,  6H),  1.80  (d,  J  =  10.2Hz,  1H)。
【０３１６】
Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化３７】
2020532581.tif 000051
【０３１７】
実施例１３７
【化３８】
2020532581.tif 000052
工程１
３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン１３７ｂを、実施例０９８ｂを参照して合成した。
【０３１８】
工程２
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン１０３ｃ
３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン１０３ｂ（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのテトラヒドロフランを混合し、そして窒素ガスで保護した。リチウムジイソプロピルアミド（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、そしてこの混合物を−４０℃まで温め、そして２時間維持した。２−ニトロ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリド（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この混合物を室温まで昇温させ、そして３時間反応させた。後処理：この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、次いで石油エーテル／酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して精製して、生成物である５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン１３７ｃ（５ｇ、１０ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：４０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０２  ［Ｍ＋１］。
【０３１９】
工程３
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１３７ｄ
５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン１３７ｃ（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１００ｍｌの酢酸／エタノール（１：１０）を混合し、そして６５℃で３時間撹拌した。後処理：ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして石油エーテル／酢酸エチル（２：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である１３７ｄ（３．１ｇ、７ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：７０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９８  ［Ｍ＋１］。
【０３２０】
工程４
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１３７ｅ
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１３７ｄ（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および５０ｍＬの酢酸を混合した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をそれに添加し、そして反応を８０℃で２時間実施した。後処理：ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、次いで石油エーテル／酢酸エチル（１：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１３７ｅ（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：８５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６６  ［Ｍ＋１］。
【０３２１】
工程５
Ｎ１−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン１３７ｆ
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール１３７ｅ（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｎ’ジメチル−Ｎ−メチルエチレンジアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および５ｍＬのジメチルスルホキシドを密封管内で混合し、そして１１０℃で１時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行って、固体の粗生成物であるＮ１−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン１３７ｆ（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：５５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５４８  ［Ｍ＋１］。
【０３２２】
工程６
３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン１３７ｇ
Ｎ１−（３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン１３７ｆ（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２０ｍｌのエタノールを混合した。亜鉛粉末（５００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）および３ｍｌの水をこれに添加し、そして反応を５０℃で２時間実施した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、そしてその有機層を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）系を用いる中性アルミナクロマトグラフィーカラムに通して、固体生成物である３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン１３７ｇ（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、白色固体）を得た。収率：６０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５１８［Ｍ＋１］。
【０３２３】
工程７
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド１３７
３−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン１３７ｇ（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＤＣＭを混合し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この混合物を−４０℃まで冷却し、次いで塩化アクリロイル（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、反応を１時間行った。後処理：ジクロロメタンおよび水相を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして分取液相分離に供して、白色固体生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アクリルアミド１３７（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、白色固体）を得た。収率：３０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５７２  ［Ｍ＋１］。
【０３２４】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.84  (s,  1H),  10.87  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.80  (s,  1H),  6.71  (dd,  J  =  9.1,  2.4Hz,  1H),  6.32  (dd,  J  =  16.9,  10.0Hz,  1H),  6.18  (d,  J  =  16.7Hz,  1H),  5.72  (d,  J  =  10.9Hz,  1H),  4.08-3.98  (m,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.6Hz,  6H),  3.57-3.35  (m,  4H),  2.93  (s,  3H),  2.70  (ddd,  J  =  20.1,  14.1,  6.4Hz,  4H),  2.28  (s,  6H),  1.80  (d,  J  =  10.2Hz,  1H)。
【０３２５】
Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。キラル分離の条件：ＳＦＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化３９】
2020532581.tif 000053
【０３２６】
実施形態１４０
【化４０】
2020532581.tif 000054
【０３２７】
実施形態１４０を、工程１において、１−Ｈ−４−ニトロ−３−ベンゾイルクロロピラゾールを１−メチル−４−ニトロ−５−ベンゾイルクロロピラゾールで置き換えたこと以外は実施形態１０３の操作工程を参照して、合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７６  ［Ｍ＋１］。
【０３２８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.91  (s,  1H),  9.47  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.52  (dd,  J  =  17.2,  9.8Hz,  1H),  6.19  (d,  J  =  16.5Hz,  1H),  5.70  (m,  1H),  3.93  (d,  J  =  2.5Hz,  6H),  3.77  (s,  3H),  2.73  (m,  2H),  2.34  (s,  1H),  1.74  (m,  2H),  1.24  (s,  2H)。
【０３２９】
Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化４１】
2020532581.tif 000055
【０３３０】
実施形態０１５−Ｐ１
（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化４２】
2020532581.tif 000056
【０３３１】
工程１
（Ｒ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン
アルゴンガスの保護下で、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２２．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（９３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのジオキサンおよび２５ｍＬの水の混合溶媒中に添加し、その後、２−シクロヘキセン−１−オン（４．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応溶液を１０５℃の油浴内で６時間反応させた。後処理：この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、次いで１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、１５０ｍｌの１．２Ｍ希塩酸を添加して有機相を洗浄し、その水相を廃棄し、次いで、その有機相を１５０ｍＬの５％水酸化ナトリウム溶液で再度洗浄し、その有機相を分離して濃縮乾固させ、そしてその残留油状物を、中性アルミナカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、（Ｒ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、無色油状物）を得た。収率：３６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２３５  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３２】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ  6.39  (d,  J  =  2.2Hz,  2H),  6.36  (t,  J  =  2.2Hz,  1H),  3.81  (s,  6H),  3.01-2.90  (m,  1H),  2.64-2.36  (m,  4H),  2.19-2.07  (m,  2H),  1.92-1.70  (m,  2H)。
【０３３３】
工程２
（Ｒ）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン
（Ｒ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を混合し、そして窒素ガスの保護下で−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（８．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと滴下により添加し、そしてこの混合物を−４０℃まで温め、そして２時間撹拌した。Ｏ−ニトロベンゾイルクロリド（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。後処理：この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、（Ｒ）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン（８．７ｇ、明黄色油状物）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３８４  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３４】
工程３
（Ｒ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
（Ｒ）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン粗生成物（８．０ｇ）、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ、８０％）、酢酸（１０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）を混合し、６０℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、（Ｒ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、黄色固体）を得た。２工程での収率：５０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３８０  ［Ｍ＋１］。
【０３３５】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ  7.80  (d,  J  =  7.9Hz,  1H),  7.62-7.57  (m,  2H),  7.46-7.38  (m,  1H),  6.43-6.36  (m,  3H),  3.83  (s,  6H),  3.02-2.92  (m,  1H),  2.87-2.82  (m,  1H),  2.66-2.60  (m,  1H),  2.56-2.53  (m,  2H),  2.13-2.04  (m,  1H),  1.94-1.78  (m,  1H)。
【０３３６】
工程４
（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
（Ｒ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。この混合物を−４５℃まで冷却し、次いで塩化スルホニル（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この滴下での添加の後に、反応を−４５℃で３時間実施し、そして５ｍＬのメタノールを添加してこの反応をクエンチした。後処理：この混合物を室温まで自然に昇温させ、次いで濃縮して溶媒を除去し、５０ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルをこれに添加し、その液体を分離し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして石油エーテル／酢酸エチル（１：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、オフホワイトの固体）を得た。収率：８６％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
1H  NMR  (400MHz,  CDC13):  δ  7.79-7.77  (m,  1H),  7.63-7.57  (m,  2H),  7.40-7.36  (m,  1H),  6.55  (s,  1H),  4.15-4.06  (m,  1H),  3.95  (s,  6H),  3.43-3.36  (m,  1H),  2.78-2.72  (m,  1H),  2.67-2.49  (m,  3H),  1.85-1.81(m,  1H)。
【０３３８】
工程５
（Ｒ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン
（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、パラジウム炭素（５０ｍｇ、１０％）をそれに添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で室温で１０時間撹拌した。後処理：パラジウム炭素を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮して、生成物である（Ｒ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン（１．５ｇ、白色固体）を得た。収率：１００％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  7.34-7.31  (m,  1H),  7.04-7.02  (m,  1H),  6.77-6.70  (m,  2H),  6.55  (s,  1H),  6.01  (s,  2H),  4.17-4.11  (m,  2H),  3.95  (s,  6H),  3.51-3.44  (m,  1H),  2.81-2.64  (m,  4H)。
【０３４０】
工程６
（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
化合物（Ｒ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を−４０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そして反応を−４０℃で０．５時間実施した。後処理：この反応を、１ｍＬのメタノールを添加してクエンチし、スピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物である（Ｒ）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（８５ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６２％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７３  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４１】
1HNMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.96  (s,  1H),  11.48  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  7.9Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.3Hz,  1H),  7.32  (t,  J  =  7.7Hz,  1H),  7.17  (t,  J  =  7.3Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.33-6.20  (m,  2H),  5.81  (d,  J  =  10.8Hz,  1H),  4.03  (br.s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  3.49-3.37  (m,  1H),  2.82-2.58  (m,  4H),  1.84  (d,  J  =  11.2Hz,  1H)。
【０３４２】
アルカリ性高速液相の純度：９９．５９％（２１４ｎｍ）、９９．７０％（２５４ｎｍ）。
ｅｅ：９６％。
【０３４３】
実施形態０１５−Ｐ２
（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化４３】
2020532581.tif 000057
【０３４４】
工程１
（Ｓ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン
アルゴンガスの保護下で、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（２２．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、アセチルアセトナトビス（エチレン）ロジウム（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（９３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのジオキサンおよび２５ｍＬの水の混合溶媒中に添加し、その後、２−シクロヘキセン−１−オン（４．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記反応溶液を１０５℃の油浴内で６時間反応させた。後処理：この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、次いで１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、次いで１５０ｍｌの１．２Ｍ希塩酸を添加して有機相を洗浄し、その水相を廃棄し、次いで、その有機相を１５０ｍＬの５％水酸化ナトリウム溶液で再度洗浄し、その有機相を分離して濃縮乾固させ、そしてその残留油状物を、中性アルミナカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、（Ｓ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、無色油状物）を得た。収率：３０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２３５  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
1H  NMS(400MHz,  CDCl3):  δ  6.39  (d,  J  =  2.2Hz,  2H),  6.36  (t,  J  =  2.2Hz,  1H),  3.81  (s,  6H),  3.01-2.91  (m,  1H),  2.64-2.32  (m,  4H),  2.17-2.07  (m,  2H),  1.87-1.78  (m,  2H)。
【０３４６】
工程２
（Ｓ）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン
（Ｓ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を混合し、そして窒素ガスの保護下で−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（８．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと滴下により添加し、そしてこの混合物を−４０℃まで温め、そして２時間撹拌した。Ｏ−ニトロベンゾイルクロリド（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。後処理：この混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、（Ｓ）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン（７．４ｇ、明黄色油状物）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３８４  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４７】
工程３
（Ｓ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
（Ｓ）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ニトロベンゾイル）シクロヘキサノン粗生成物（７．０ｇ）、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ、８０％）、酢酸（１０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）を混合し、６０℃まで温め、そして３時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、（Ｓ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、黄色固体）を得た。２工程での収率：４４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３８０  ［Ｍ＋１］＋。
【０３４８】
1H  NMS  (400MHz,  CDCl3):  δ  7.73-7.71  (m,  1H),  7.60-7.54  (m,  2H),  7.36-7.34  (m,  1H),  6.41-6.34  (m,  3H),  3.83  (s,  6H),  2.97-2.82  (m,  1H),  2.69-2.60  (m,  1H),  2.52-2.40  (m,  3H),  2.03  (s,  1H),  1.84-1.78  (m,  1H)。
【０３４９】
工程４
（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
【０３５０】
（Ｓ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。この混合物を−４５℃まで冷却し、次いで塩化スルホニル（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この滴下での添加の後に、反応を−４５℃で３時間実施し、そして５ｍＬのメタノールを添加してこの反応をクエンチした。後処理：この混合物を室温まで自然に昇温させ、次いで濃縮して溶媒を除去し、５０ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルをこれに添加し、その液体を分離し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして石油エーテル／酢酸エチル（１：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、オフホワイトの固体）を得た。収率：６１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５１】
1H  NMS  (400MHz,  CDCl3):  δ  7.86-7.80  (m,  1H),  7.62-7.60  (m,  2H),  7.46-7.41  (m,  1H),  6.55  (s,  1H),  4.12-4.10  (m,  1H),  3.96  (d,  J  =  1.2Hz,  6H),  3.52-3.45  (m,  1H),  2.82-2.64  (m,  2H),  2.61-2.51  (m,  2H),  1.87-1.83  (m,  1H)。
【０３５２】
工程５
（Ｓ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン
（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をそれに添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で室温で１０時間撹拌した。後処理：パラジウム炭素を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮し、次いで純粋な酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、生成物である（Ｓ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン（０．８ｇ、白色固体）を得た。収率：５７％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４１９  ［Ｍ＋１］＋。
【０３５３】
1H  NMS  (400MHz,  CDCl3):  δ  7.34-7.32  (m,  1H),  7.28  (s,  1H),  6.80-6.71  (m,  2H),  6.55  (s,  1H),  4.20-4.07  (m,  1H),  3.95  (s,  6H),  3.52-3.45  (m,  1H),  2.82-2.66  (m,  4H),  1.95-1.86  (m,  1H)。
【０３５４】
工程６
（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
化合物（Ｓ）−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を−４０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をこれにゆっくりと添加し、そして反応を−４０℃で０．５時間実施した。後処理：この反応を、１ｍｌのメタノールを添加してクエンチし、スピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物である（Ｓ）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（９０ｍｇ、白色固体）を得た。収率：６５％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７３［Ｍ＋１］＋。
【０３５５】
1H  NMS  (400MHz,  DMSO):  δ  12.96  (s,  1H),  11.48  (s,  1H),  8.49  (d,  J  =  8.1Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  7.4Hz,  1H),  7.32  (t,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.17  (t,  J  =  7.4Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.41-6.16(m,  2H),  5.81  (d,  J  =  9.6Hz,  1H),  4.03  (br.s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  3.50-3.37  (m,  1H),  2.86-2.59  (m,  4H),  1.84  (d,  J  =  11.4Hz,  1H)。
アルカリ性液相の純度：９９．５９％（２１４ｎｍ）、９９．７０％（２５４ｎｍ）。
ｅｅ：９５％。
【０３５６】
実施形態０９５
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化４４】
2020532581.tif 000058
【０３５７】
工程１
４−（２−ニトロベンゾイル）−３−カルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
化合物３−カルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０９５ａ（２０ｇ、１００．５ｍｍｏｌ、１当量）を４００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。その温度を−７８℃で制御しながら、リチウムジイソプロピルアミド（６０．３ｍｌ、１２０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をこれに添加した。この滴下での添加の後に、この混合物を−４０℃まで温め、そして１時間反応させた。その後、２−ニトロベンゾイルクロリド（１８．６ｇ、１００．５ｍｍｏｌ、１当量）をこの系に−４０℃で添加し、そしてこの系を室温まで上昇させ、そして３時間反応させた。後処理：飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）をそれに添加し、この混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標粗生成物である４−（２−ニトロベンゾイル）−３−カルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０９５ｂ（４２ｇ、黄色油状物）を得た。収率：９０％。
【０３５８】
工程２
３−（２−ニトロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
化合物４−（２−ニトロベンゾイル）−３−カルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル０９５ｂ（４０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１当量）、およびヒドラジン水和物（１４．４ｇ、２８７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）をエタノール／酢酸  １０：１（２００ｍＬ）中に溶解させ、そして６５℃で３時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に通して精製して、目標生成物である３−（２−ニトロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル０９５ｃ（１５．３ｇ、黄色固体）を得た。収率：３９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３４５［Ｍ＋１］＋。
【０３５９】
工程３
１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
化合物３−（２−ニトロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル０９５ｃ（４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた。０℃の条件で、水素化ナトリウム（６９６ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと滴下により添加し、そして０．５時間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（２．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）をこれに添加し、そしてさらに３時間撹拌した。後処理：この反応を、１００ｍＬの水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）に通して精製して、目標生成物である１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル０９５ｄ（７ｇ、褐色固体）を得た。収率：９０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４５  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６０】
工程４
１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
化合物１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチル０９５ｄ（７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に添加した。その後、トリフルオロ酢酸溶液（５０ｍｌ）をこれに０〜１０℃で添加し、そしてこの温度で１時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に通して精製して、目標化合物である１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン０９５ｅ（３．２ｇ、褐色固体）を得た。収率：５９％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３４５  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６１】
工程５
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
化合物１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン０９５ｅ（３ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（１００ｍｌ）中に添加した。１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（２．８ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ビナフタレンジフェニルホスフィン（２．１６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、３当量）をこれに添加し、そして反応を窒素ガスの保護下で６時間実施した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に通して精製して、目標化合物である６−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン０９５ｆ（１．３８ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：３１％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５０１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６２】
工程６
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
化合物６−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン０９５ｆ（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）に溶解させた。その後、この混合物を８０℃まで温め、そして還流下で３時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に通して精製して、目標化合物である６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン０９５ｇ（４００ｍｇ、褐色固体）を得た。収率：４０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４０１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６３】
工程７
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
化合物６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン０９５ｇ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に添加した。その後、塩化スルホニル（２４０．６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．７当量）をこれに−４０℃で添加し、そしてこの温度で１時間撹拌した。後処理：この混合物を、３０ｍｌの水を添加してクエンチし、そして５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に通して精製して、目標化合物である６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン０９５ｈ（１５０ｍｇ、明黄色固体）を得た。収率：５０％。
【０３６４】
工程８および工程９での合成を、実施例２８９の工程を参照して実施した。最後に、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４７４  ［Ｍ＋１］＋。
【０３６５】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.80  (s,  1H),  10.58  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  6.99  (s,  1H),  6.86  (s,  1H),  6.54  (s,  2H),  6.18  (s,  3H),  5.80  (s,  1H),  3.74  (s,  6H),  3.45  (s,  2H),  2.84  (s,  2H),  1.98  (s,  2H)。
【０３６６】
実施形態２８１
Ｎ−（５−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
【化４５】
2020532581.tif 000059
【０３６７】
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を混合し、ｓｅｌｅｃｔ  Ｆ（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をこれに０℃で添加し、そしてこの混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残留物を、添加したジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：４）に通して精製して、６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：１９％。
【０３６８】
実施例２８１を、実施例０９３の操作工程を参照して、調製した。最終生成物であるＮ−（５−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドを得た。次いで、Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。
【０３６９】
キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化４６】
2020532581.tif 000060
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４４３．８［Ｍ＋１］＋。
【０３７０】
P1:  1HNMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.92  (s,  1H),  9.42  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  6.93  (t,  J  =  8.3Hz,  1H),  6.53  (dd,  J  =  17.0,  10.2Hz,  1H),  6.19  (dd,  J  =  17.0,  2.1Hz,  1H),  5.66  (dd,  J  =  10.2,  2.1Hz,  1H),  3.86  (s,  6H),  3.76  (s,  3H),  3.43-3.36  (m,  1H),  2.98-2.92  (m,  2H),  2.47-2.38  (m,  1H),  2.13-2.05  (m,  1H),  1.90  (d,  J  =  12.4Hz,  1H)。
e.e.99.0%。
【０３７１】
P2:  1HNMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.92  (s,  1H),  9.42  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  6.93  (t,  J  =  8.3Hz,  1H),  6.53  (dd,  J  =  17.0,  10.2Hz,  1H),  6.19  (dd,  J  =  17.0,  2.1Hz,  1H),  5.66  (dd,  J  =  10.2,  2.1Hz,  1H),  3.86  (s,  6H),  3.76  (s,  3H),  3.43-3.36  (m,  1H),  2.98-2.92  (m,  2H),  2.47-2.38  (m,  1H),  2.13-2.05  (m,  1H),  1.90  (d,  J  =  12.4Hz,  1H)。
e.e.99.8%。
【０３７２】
実施形態２８３
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化４７】
2020532581.tif 000061
【０３７３】
実施例２８３を、工程５において、Ｎ−Ｎ’ジメチル−Ｎ−メチルエチレンジアミンを１−メチルピペラジンで置き換えたこと以外は実施例１３７の工程を参照して合成した。最後に、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。
【０３７４】
最終生成物（ラセミ体）の分離条件：デバイス：質量分析によりガイドされるｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ；クロマトグラフィーカラム：−Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−−Ｈ２０（０．０５％ＮＨ３）、勾配：６０〜８０。
【０３７５】
キラル分離の条件：ＳＦＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＳ、移動相：ＣＯ２−ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化４８】
2020532581.tif 000062
【０３７６】
P1:  MS  m/z  (ESI):  569.9[M+1]。
ee:  96.995%。
1H  NMR  (400MHz,  MeOD):  δ  8.01  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  7.04  (s,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  6.67  (s,  1H),  6.30-6.19  (m,  2H),  5.67  (d,  J  =  9.3Hz,  1H),  4.53  (s,  2H),  4.07  (s,  1H),  3.83  (d,  J  =  3.4Hz,  6H),  3.25  (s,  5H),  2.95  (s,  4H),  2.65  (dd,  J  =  21.0,  14.8Hz,  3H),  2.57  (s,  3H)。
【０３７７】
P2:  MS  m/z  (ESI):  569.8[M+1]。
ee:  97.5503%。
1H  NMR  (400MHz,  MeOD):  δ  8.00  (d,  J  =  7.9Hz,  1H),  7.03  (s,  1H),  6.94  (d,  J  =  9.1Hz,  1H),  6.67  (s,  1H),  6.24  (d,  J  =  9.4Hz,  2H),  5.66  (d,  J  =  9.1Hz,  1H),  4.52  (s,  2H),  4.07  (s,  1H),  3.83  (d,  J  =  3.6Hz,  6H),  3.25  (s,  5H),  2.92  (d,  J  =  8.9Hz,  4H),  2.68  (dd,  J  =  15.9,  6.1Hz,  2H),  2.60  (s,  1H),  2.53  (s,  3H)。
【０３７８】
実施形態２８４
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化４９】
2020532581.tif 000063
【０３７９】
実施例２８４を、工程５において、Ｎ−Ｎ’ジメチル−Ｎ−メチルエチレンジアミンをジメチルアミン塩酸塩で置き換えたこと以外は実施例１３３を参照して合成した。
【０３８０】
キラル分離の条件：ＳＦＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、移動相：ＣＯ２−ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化５０】
2020532581.tif 000064
MS  m/z  (ESI):  516.4  [M+1]+。
【０３８１】
P1:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.73  (s,  1H),  11.67  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.40  (s,  1H),  7.23-7.15  (m,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.54  (d,  J  =  7.4Hz,  1H),  6.26  (s,  1H),  5.80  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  2.94  (s,  6H),  2.73  (s,  3H),  2.00  (d,  J  =  7.5Hz,  2H),  1.82  (s,  2H)。
【０３８２】
P2:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.74  (s,  1H),  11.67  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.5Hz,  1H),  7.23-7.17  (m,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.54  (d,  J  =  8.1Hz,  1H),  6.26  (s,  1H),  5.81  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.7  Hz,  6H),  2.94  (s,  6H),  2.73  (s,  3H),  2.00  (dd,  J  =  14.4,  6.8Hz,  2H),  1.82  (s,  2H)。
【０３８３】
実施形態２８５
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化５１】
2020532581.tif 000065
【０３８４】
実施例２８５を、工程５において、Ｎ−Ｎ’ジメチル−Ｎ−メチルエチレンジアミンをジメチルアミン塩酸塩で置き換えたこと以外は実施例１３７の操作工程を参照して、調製した。次いで、Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。
【０３８５】
キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、移動相：ＨＥＸ−ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）。
【０３８６】
ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化５２】
2020532581.tif 000066
MS  m/z  (ESI):  514.7  [M+1]+。
【０３８７】
P1:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.90  (s,  1H),  10.96  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.74  (dd,  J  =  9.1,  2.8Hz,  1H),  6.41-6.25  (m,  1H),  6.21-6.16  (m,  1H),  5.71  (dd,  J  =  10.0,  1.6Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.8Hz,  6H),  2.91  (s,  6H),  2.84-2.58(m,  5H),  2.51  (q,  J  =  2Hz,  2H)。
【０３８８】
P2:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.90  (s,  1H),  10.96  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.74  (dd,  J  =  9.1,  2.8Hz,  1H),  6.41-6.25  (m,  1H),  6.21-6.16(m,  1H),  5.71  (dd,  J  =  10.0,  1.6Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.8Hz,  6H),  2.91  (s,  6H),  2.84-2.58  (m,  5H),  2.51  (q,  J  =  2Hz,  2H)。
ee:  95.9%。
【０３８９】
実施形態２８６
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルフェニル）アクリルアミド
【化５３】
2020532581.tif 000067
【０３９０】
実施例２８６を、工程１において、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸を５−メチル−２−ニトロ安息香酸で置き換えたこと以外は実施例２８９を参照して合成した。最後に、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルフェニル）アクリルアミドを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８６．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０３９１】
1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ  10.86  (s,  1H),  8.52  (d,  J  =  8.3Hz,  1H),  7.31  (s,  1H),  7.15  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  6.54  (s,  1H),  6.32  (m,  2H),  5.69  (dd,  J  =  10.0,  1.4Hz,  1H),  4.20-4.14  (m,  1H),  3.89-3.56  (m,  7H),  3.66-3.54  (m,  1H),  2.87-2.72  (m,  4H),  2.35  (s,  3H)。
【０３９２】
実施形態２８７
Ｎ−（４−クロロ−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化５４】
2020532581.tif 000068
【０３９３】
実施例２８７を、工程１において、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸を５−クロロ−２−ニトロ安息香酸で置き換えたこと以外は実施例２８９を参照して合成した。最後に、目的生成物であるＮ−（４−クロロ−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミドを得た。
【０３９４】
２つの異性体Ｐ１（２７ｍｇ）およびＰ２（２５ｍｇ）を、キラル分割により得た。
【０３９５】
キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＯＤ、移動相：ＣＯ２−ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）。
【０３９６】
ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化５５】
2020532581.tif 000069
【０３９７】
P1:  1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ  11.26  (s,  1H),  8.68  (d,  J  =  8.9Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.5Hz,  1H),  7.32-7.24  (m,  2H),  6.54  (s,  1H),  6.37-6.22  (m,  2H),  5.73-5.70  (m,  1H),  4.26-4.10(m,  1H),  3.94  (s,  3H),  3.93  (s,  3H),  3.63-3.56(m,  1H),  2.87-2.76  (m,  4H),  1.98-1.95  (m,  1H)。
【０３９８】
P2:  1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ  11.29  (s,  1H),  8.67  (d,  J  =  8.9Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.5Hz,  1H),  7.29-7.24  (m,  1H),  6.54  (s,  1H),  6.37-6.21  (m,  2H),  5.73-5.70(m,  1H),  4.22-4.12  (m,  1H),  3.94  (s,  3H),  3.93  (s,  3H),  3.62-3.55  (m,  1H),  2.91-2.72  (m,  4H),  2.01-1.91  (m,  1H)。
ee:  99.1%。
【０３９９】
実施形態２８８
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）アクリルアミド
【化５６】
2020532581.tif 000070
【０４００】
実施例２８８を、工程１において、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸を４−メチル−２−ニトロ安息香酸で置き換えたこと以外は実施例２８９を参照して合成した。最後に、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）アクリルアミドを得た。
【０４０１】
キラル分離の条件：Ｃｈｉｒａｌ  ｐｒｅｐＨＰＬＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、移動相：ＣＯ２−ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）。この機械で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化５７】
2020532581.tif 000071
MS  m/z  (ESI):  487.4  [M+1]+。
【０４０２】
P1:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.91  (s,  1H),  11.48  (s,  1H),  8.35  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  7.8Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.2Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.34-6.22  (m,  2H),  5.81  (d,  J  =  9.4Hz,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  3.53-3.35  (m,  2H),  2.74  (t,  J  =  17.6Hz,  3H),  2.34  (s,  3H),  1.84  (d,  J  =  10.8Hz,  1H)。
【０４０３】
P2:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.91  (s,  1H),  11.48  (s,  1H),  8.35  (s,  1H),  7.48  (d,  J  =  8.0Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  7.6Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.34-6.22(m,  2H),  5.81  (d,  J  =  9.2Hz,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  3.47-3.36  (m,  2H),  2.76  (d,  J  =  15.3Hz,  3H),  2.34  (s,  3H),  1.84  (d,  J  =  11.5Hz,  1H)。
【０４０４】
実施形態２８９
Ｎ−（５−クロロ−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
【化５８】
2020532581.tif 000072
工程１
４−クロロ−２−ニトロベンゾイルクロリド
化合物４−クロロ−２−ニトロ安息香酸２８９ａ（１８ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１当量）を塩化チオニル（１５０ｍｌ）溶液中に添加し、そしてこの混合物を８０℃まで温め、そして一晩反応させた。後処理：この反応系内に残っている塩化チオニル溶液を、直接スピン乾燥させて、目標粗生成物である４−クロロ−２−ニトロベンゾイルクロリド２８９ｂ（２０ｇ、黄色油状物）を得、これを次の反応に直接使用した。収率：９０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ２２１  ［Ｍ＋１］＋。
【０４０５】
工程２
２−（４−クロロ−２−ニトロベンゾイル）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン
３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（４．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。その温度を−７８℃制御しながら、リチウムジイソプロピルアミド（１１．５２ｍｌ、２３．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）をこれに添加した。この滴下での添加の後に、この混合物を−４０℃まで温め、そして１時間反応させ、次いで４−クロロ−２−ニトロベンゾイルクロリド２８９ｂ（４．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１当量）をこの系中に−４０℃で添加した。この系を室温まで上昇させ、そして３時間反応させた。後処理：飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）をそれに添加し、この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標粗生成物である２−（４−クロロ−２−ニトロベンゾイル）−５−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン２８９ｃ（３．８ｇ、黄色固体）を得た。収率：４７．５％。
【０４０６】
工程３および工程４における合成を、実施例０１０の工程を参照して実施して、目標生成物である３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール２８９ｅを得た。
【０４０７】
工程５
５−クロロ−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン
化合物３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール２８９ｅ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、そしてパラジウム炭素（１５０ｍｇ、７５％）をこれに添加した。水素ガスを充填し、そして反応を室温で３時間実施した。後処理：パラジウム炭素を吸引濾過により除去し、そしてその溶液を酢酸エチルで３回洗浄し、そしてスピン乾燥させて、目的生成物である５−クロロ−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン２８９ｆ（１００ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：５４％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４５３．８  ［Ｍ＋１］＋。
【０４０８】
工程６
Ｎ−（５−クロロ−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド
化合物５−クロロ−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アニリン２８９ｆ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３当量）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの混合物を−４０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（１８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、０．９当量）のジクロロメタン中の溶液をこれにゆっくりと添加し、そして反応を０．５時間実施した。後処理：この混合物をスピン乾燥させて溶媒を除去し、そして分取液相分離および凍結乾燥に共して、目的生成物であるＮ−（５−クロロ−２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）アクリルアミド（５．８ｍｇ、白色固体）を得た。収率：１４％。
【０４０９】
キラル分離の条件：Ｃｈｉｒａｌ  ｐｒｅｐＨＰＬＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、移動相：ＣＯ２−ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）。この機械で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化５９】
2020532581.tif 000073
MS  m/z  (ESI):  507  [M+1]+。
【０４１０】
P1:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  13.06  (s,  1H),  11.69  (s,  1H),  8.62  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.1Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  5.3Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.34-6.25  (m,  2H),  5.87  (d,  J  =  11.0Hz,1H),  4.03  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.6Hz,  6H),  3.49-3.39  (m,  1H),  2.78  (d,  J  =  15.8Hz,  3H),  2.65  (d,  J  =  12.6Hz,  1H),  1.85  (d,  J  =  10.8Hz,  1H)。
【０４１１】
P2:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  13.07  (s,  1H),  11.69  (s,  1H),  8.62  (s,  1H),  7.62  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  8.2Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.31  (t,  J  =  5.9Hz,  2H),  5.88  (s,  1H),  4.07-3.98  (m,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.6Hz,  6H),  3.48-3.39  (m,  1H),  2.78  (d,  J  =  15.4Hz,  4H),  1.85  (d,  J  =  11.6Hz,  1H)。
【０４１２】
実施形態２９１
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド
【化６０】
2020532581.tif 000074
【０４１３】
実施例２９１を、工程１において、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸を４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸で置き換えたこと以外は実施例２８９の工程を参照して合成した。最後に、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）アクリルアミドを得た。
【０４１４】
キラル分離の条件：デバイス：Ｃｈｉｒａｌ  ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＨＥＸ−ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化６１】
2020532581.tif 000075
【０４１５】
P1:  MS  m/z  (ESI):  489.8[M+1]+。
ee:  100%。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  13.01  (s,  1H),  11.74  (s,  1H),  8.39  (d,  J  =  13.0Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.30  (d,  J  =  2.6Hz,  2H),  5.87  (d,  J  =  7.7Hz,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.6Hz,  6H),  3.47-3.39  (m,  1H),  2.82-2.61  (m,  4H),  1.83  (s,  1H)。
【０４１６】
P2:  MS  m/z  (ESI):  489.9  [M+1]+。
ee:  100%。
1H  NMR  (400MHz,  MeOD)  δ  8.33  (s,  1H),  7.60  (s,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.77  (s,  1H),  6.36  (d,  J  =  4.8Hz,  2H),  5.87-5.78  (m,  1H),  4.16  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  3.56  (dd,  J  =  15.8,  12.2Hz,  1H),  2.78  (dd,  J  =  15.9,  5.5Hz,  4H),  1.88  (s,  1H)。
【０４１７】
実施形態２９２
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド
【化６２】
2020532581.tif 000076
【０４１８】
実施例２９２を、工程１において、４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸で置き換えたこと以外は実施例２９１の操作工程を参照して、合成した。最後に、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド２９２を得た。次いで、Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。
【０４１９】
キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、移動相：ＨＥＸ−ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化６３】
2020532581.tif 000077
MS  m/z  (ESI):  490  [M+1]+。
【０４２０】
P1:  1H  NMR  (400MHz,  MeOD):  δ  8.83  (s,  1H),  7.68  (d,  J  =  9.7Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  6.75-6.61  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  7.6,  2.8Hz,  1H),  4.47  (s,  1H),  4.27  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  3.95-3.81  (m,  1H),  3.13  (s,  4H),  2.23  (d,  J  =  9.2Hz,  1H)。
【０４２１】
P2:  1H  NMR  (400MHz,  MeOD):  δ  8.83  (s,  1H),  7.68  (d,  J  =  9.7Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  7.6Hz,  1H),  7.14  (s,  1H),  6.75-6.61  (m,  2H),  6.13  (dd,  J  =  7.6,  2.8Hz,  1H),  4.47  (s,  1H),  4.27  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  3.95-3.81  (m,  1H),  3.13  (s,  4H),  2.23  (d,  J  =  9.2Hz,  1H)。
【０４２２】
実施形態２９３
【化６４】
2020532581.tif 000078
工程１
１−シアノシクロプロパン−１−ホルミルクロリド
化合物２９３ａ（２ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）を塩化チオニル（１０ｍｌ）溶液に溶解させた。その油浴を８０℃まで加熱した。この混合物を２時間撹拌し、そして室温まで冷却した。後処理：この系を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。１−シアノシクロプロパン−１−ホルミルクロリド２９３ｂ（１．９ｇ、黄色油状物）。収率：８３％。
【０４２３】
工程２
１−（４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−カルボニルシクロヘキサン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル
化合物３−（３，５−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（３．４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。その温度を−７８℃で制御しながら、リチウムジイソプロピルアミド（８．４ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）をこれに添加した。この滴下での添加の後に、この混合物を−４０℃まで温め、そして、１時間反応させ、次いで１−シアノシクロプロパン−１−ホルミルクロリド２９３ｂ（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）をこの系中に−４０℃で添加した。この系を室温まで上昇させ、そして３時間反応させた。後処理：飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）をそれに添加し、この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、そしてその有機相を減圧下で溶媒除去して、目標粗生成物である１−（４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−カルボニルシクロヘキサン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル２９３ｃ（２．６ｇ、黄色油状物）を得た。収率：５５％。
【０４２４】
工程３
１−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル
化合物１−（４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−カルボニルシクロヘキサン−１−カルボニル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル２９３ｃ（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ、１当量）、およびヒドラジン水和物（１ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．５当量）をエタノール／酢酸  １０：１（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして６５℃で３時間反応させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に通して精製して、目標生成物である１−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル２９３ｄ（１．１ｇ、黄色固体）を得た。収率：４３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３２４．２  ［Ｍ＋１］＋。
【０４２５】
工程４
１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル
化合物１−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル２９３ｄ（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）をＡＣＮに溶解させ、そして−４０℃で撹拌し、そして塩化スルフリルを滴下により添加した。この混合物をさらに−４０℃で３時間撹拌した。この混合物が完成した後に、これを室温まで上昇させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に通して精製して、目標生成物である１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル２９３ｅ（０．４ｇ、黄色固体）を得た。収率：３３％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９２．２  ［Ｍ＋１］＋。
【０４２６】
工程５
（１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロピル）メチルアミン
化合物１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパン−１−ホルモニトリル２９３ｅ（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）およびＢＨ３（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦに溶解させ、そしてこの管を密封した後に、この混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、メタノールをこれに添加した。この混合物をさらに６０℃で３時間撹拌し、そしてこの反応を完了させた。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）に通して精製して、目標生成物である（１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロピル）メチルアミン２９３ｆ（１２０ｍｇ、黄色固体）を得た。収率：３０％。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ３９６．１  ［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
工程６
Ｎ−（（１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロピル）メチル）アクリルアミド
化合物（１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロピル）メチルアミン２９３ｆ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）をＤＣＭに溶解させ、そして−４０℃で撹拌した。次いで、塩化アクリロイル（２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を滴下により添加し、そしてこの混合物を−４０℃で０．５時間撹拌し、そしてこの反応を完了させた。後処理：調製のために送付。目標生成物：Ｎ−（（１−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロピル）メチル）アクリルアミド。
【０４２８】
最終生成物（ラセミ体）の分離条件：デバイス：質量分析によりガイドされるｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ；クロマトグラフィーカラム：−Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相：ＡＣＮ−−Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３）、勾配：６０〜８０。
【０４２９】
キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＳ、移動相：ＣＯ２−ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化６５】
2020532581.tif 000079
【０４３０】
P1:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.23-12.18  (m,  1H),  8.12-8.02  (m,  2H),  6.86  (s,  1H),  6.30-6.23  (m,  1H),  6.06  (dd,  J  =  17.0,  2.1Hz,  1H),  5.56  (d,  J  =  11.9Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  2.2Hz,  7H),  3.31  (s,  2H),  2.68  (s,  1H),  2.58  (s,  1H),  1.75-1.70  (m,  1H),  1.24  (s,  1H),  0.91-0.65  (m,  6H)。
【０４３１】
P2:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.23-12.18  (m,  1H),  8.12-8.02  (m,  2H),  6.86  (s,  1H),  6.30-6.23  (m,  1H),  6.06  (dd,  J  =  17.0,  2.1Hz,  1H),  5.56  (d,  J  =  11.9Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  2.2Hz,  7H),  3.31  (s,  2H),  2.68  (s,  1H),  2.58  (s,  1H),  1.75-1.70  (m,  1H),  1.24  (s,  1H),  0.91-0.65  (m,  6H)。
MS  m/z  (ESI):  450.1  [M+1]+。
【０４３２】
実施形態２９５
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−モルホリノフェニル）アクリルアミド
【化６６】
2020532581.tif 000080
【０４３３】
実施例２９５を、工程５において、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンをモルホリンで置き換えたこと以外は実施例１３７の工程を参照して合成した。最後に、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−モルホリノフェニル）アクリルアミドを得た。
【０４３４】
キラル分離の条件：デバイス：Ｃｈｉｒａｌ  ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＨＥＸ−ＥＴＯＨ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化６７】
2020532581.tif 000081
【０４３５】
P1:  MS  m/z  (ESI):  557.0[M+1]+。
ee:  100%  (214  nm);  100%  (254  nm)。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.93  (s,  1H),  11.08  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.04  (s,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.3Hz,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.30  (s,  1H),  6.22  (s,  1H),  5.76  (s,  1H),  4.03  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.7Hz,  6H),  3.76  (t,  J  =  4.4Hz,  4H),  3.12  (d,  J  =  3.5Hz,  4H),  2.94-2.53  (m,  5H),  1.80(s,  1H)。
【０４３６】
P2:  MS  m/z  (ESI):  557.0[M+1]。
ee:  98.128%  (214  nm);  98.596%  (254  nm)。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.93(s,  1H),  11.09  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.01  (d,  J  =  41.8Hz,  2H),  6.89  (s,  1H),  6.28  (s,  1H),  6.22  (s,  1H),  5.75  (d,  J  =  9.5Hz,  1H),  4.04  (s,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.2Hz,  6H),  3.75  (s,  4H),  3.12  (s,  4H),  2.76  (d,  J  =  20.8Hz,  5H),  1.82  (s,  1H)。
【０４３７】
実施形態２９６
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド
【化６８】
2020532581.tif 000082
【０４３８】
２９１の合成のプロセス中に、副生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−フルオロフェニル）アクリルアミドを、分離により得た。
MS  m/z  (ESI):  487.8  [M+1]+。
HPLC:  91.273%  (214  nm);  94.245%  (254  nm)。
【０４３９】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  13.26  (s,  1H),  12.80  (s,  1H),  11.44  (s,  1H),  9.71  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.55  (s,  2H),  7.07  (s,  1H),  6.92  (s,  1H),  6.40  (s,  2H),  6.28  (d,  J  =  16.9Hz,  1H),  5.84  (s,  1H),  3.94  (s,  6H),  2.95  (s,  1H),  2.44-2.27  (m,  1H)。
【０４４０】
実施形態２９７
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−フルオロフェニル）アクリルアミド
【化６９】
2020532581.tif 000083
【０４４１】
２９２の合成のプロセス中に、副生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−フルオロフェニル）アクリルアミドを、分離により得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８８．０  ［Ｍ＋１］＋。
【０４４２】
1H  NMR  (400MHz,  MeOD):  δ  8.36  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.13  (s,  1H),  6.81  (s,  1H),  6.38  (s,  3H),  5.80  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  3.96  (s,  6H),  3.00  (d,  J  =  9.7Hz,  1H),  2.62  (s,  1H)。
【０４４３】
実施形態２９８
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）アクリルアミド
【化７０】
2020532581.tif 000084
【０４４４】
２８８の合成のプロセス中に、副生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチルフェニル）アクリルアミドを、分離により得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４８５．４  ［Ｍ＋１］＋。
【０４４５】
1H  NMR  (300MHz,  DMSO)  δ  12.83  (s,  2H),  11.08  (s,  1H),  8.28  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  35.7Hz,  2H),  7.18-6.81  (m,  4H),  6.34  (s,  4H),  6.18  (d,  J  =  16.7Hz,  2H),  5.70  (d,  J  =  8.6Hz,  2H),  3.92  (s,  12H),  2.47  (s,  8H),  2.34  (s,  6H)。
【０４４６】
実施形態２９９
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化７１】
2020532581.tif 000085
【０４４７】
２８５の合成のプロセス中に、副生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミドを、分離により得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５１２．７  ［Ｍ＋１］＋。
【０４４８】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.90  (s,  1H),  10.96  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.83  (s,  1H),  6.74  (dd,  J  =  9.1,  2.8Hz,  1H),  6.41-6.25  (m,  1H),  6.18  (dd,  J  =  17.0,  1.7Hz,  1H),  5.75-5.69  (m,  1H),  3.93  (d,  J  =  3.8Hz,  6H),  2.91  (s,  6H),  2.84-2.58  (m,  5H),  2.51  (dt,  J  =  3.5,  1.7Hz,  2H)。
【０４４９】
実施形態３００
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−モルホリノフェニル）アクリルアミド
【化７２】
2020532581.tif 000086
【０４５０】
２９５の合成のプロセス中に、副生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−モルホリノフェニル）アクリルアミドを、分離により得た。
MS  m/z  (ESI):  555.0  [M+1]+。
HPLC:  82.029%  (214  nm);  82.027%  (254  nm)。
【０４５１】
1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.95  (s,  1H),  7.95-7.68  (m,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.5Hz,  2H),  6.91  (t,  J  =  12.6Hz,  2H),  6.40  (d,  J  =  24.2Hz,  2H),  6.19  (d,  J  =  17.0Hz,  1H),  5.70  (d,  J  =  9.8Hz,  1H),  3.94  (s,  6H),  3.75  (s,  4H),  3.14  (s,  4H),  2.71  (d,  J  =  24.4Hz,  2H),  2.41  (s,  2H)。
【０４５２】
実施形態３０１
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７３】
2020532581.tif 000087
【０４５３】
６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（３．３３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）を混合し、ｓｅｌｅｃｔ  Ｆ（５．９３ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）をこれに０℃で添加し、そしてこの混合物を室温までゆっくりと温め、そして２時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残留物を添加したジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）に通して精製して、６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：１９％。
【０４５４】
実施例３０１を、工程４において、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールを６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールで置き換えたこと以外は実施例２８３の操作工程を参照して、調製した。最後に、目的生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−ピペラジン−１−イル）フェニル）アクリルアミド３０１を得た。次いで、Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。キラル分離の条件：ＳＦＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化７４】
2020532581.tif 000088
【０４５５】
P1:  MS  m/z  (ESI):  538.1  [M+1]+。
ee:  100%。
1HNMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.91  (s,  1H),  11.08  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.3Hz,  2H),  6.30  (s,  1H),  6.19  (d,  J  =  17.0Hz,  1H),  5.73(d,  J  =  10.1Hz,  1H),  3.86  (s,  6H),  3.37  (s,  2H),  3.14  (s,  4H),  2.92  (s,  2H),  2.67  (s,  1H),  2.46  (s,  4H),  2.22  (s,  3H),  1.99  (s,  2H)。
【０４５６】
P2:  MS  m/z  (ESI):  538.2[M+1]+。
ee:  97.8%。
1H  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.90  (s,  1H),  11.08  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.93  (t,  J  =  8.0Hz,  2H),  6.30  (s,  1H),  6.19  (d,  J  =  16.9Hz,  1H),  5.73  (d,  J  =  10.1Hz,  1H),  3.86  (s,  6H),  3.37  (s,  2H),  3.14  (s,  4H),  2.94  (d,  J  =  9.5Hz,  2H),  2.68  (s,  1H),  2.46  (s,  4H),  2.22  (s,  3H),  2.08  (s,  1H),  1.99  (s,  1H)。
【０４５７】
実施形態３０２
Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
【化７５】
2020532581.tif 000089
【０４５８】
６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を混合し、ｓｅｌｅｃｔ  Ｆ（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をこれに０℃で添加し、そしてこの混合物を室温までゆっくりと温め、そして２時間撹拌した。後処理：溶媒除去を減圧下で行い、そしてその残留物を、添加したジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で抽出し、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：４）に通して精製して、６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、黄色固体）を得た。収率：４７％。
【０４５９】
実施例３０２を、工程４において、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールを６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールで置き換えたこと以外は実施例１４０の操作工程を参照して、調製した。最後に、目的生成物であるＮ−（５−（６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド３０２を得た。次いで、Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。キラル分離の条件：ＳＦＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化７６】
2020532581.tif 000090
MS  m/z  (ESI):  426.0[M+1]+。
【０４６０】
P1:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.91  (s,  1H),  9.41  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  6.61  (dd,  J  =  7.0,  2.8Hz,  1H),  6.56-6.46  (m,  1H),  6.18  (dd,  J  =  17.0,  2.0Hz,  1H),  5.70-5.62  (m,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.75  (s,  3H),  3.32-3.20  (m,  1H),  2.96-2.72  (m,  1H),  2.48-2.30  (m,  1H),  1.89  (s,  1H)。
【０４６１】
P2:  1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  12.91  (s,  1H),  9.41  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  6.61  (dd,  J  =  7.0,  2.8Hz,  1H),6.56-6.46  (m,  1H),  6.19  (dd,  J  =  17.0,  2.0Hz,  1H),  5.66  (dd,  J  =  10.2,  1.8Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.75  (s,  3H),  3.25  (d,  J  =  9.5Hz,  1H),  2.90  (dd,  J  =  15.7,  5.2Hz,  1H),  2.85-2.70  (m,  1H),  2.49-2.30  (m,  1H),  1.89  (s,  1H)。
e.e.99.6%。
【０４６２】
実施形態３０３
Ｎ−（５−（６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
【化７７】
2020532581.tif 000091
【０４６３】
６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（５５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）を混合し、８０℃まで温め、そして３時間反応させた。後処理：ジクロロメタンおよび水を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして石油エーテル／酢酸エチル（１：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２３０ｍｇ、３８％）を得た。
【０４６４】
実施例３０３を、工程５において、６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールを６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールで置き換えたこと以外は実施例３０２の操作工程を参照して、調製した。最後に、目的生成物であるＮ−（５−（６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド３０３を得た。次いで、Ｐ１およびＰ２を、キラルカラム分割により得た。キラル分離の条件：デバイス：ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ４６０．０  ［Ｍ＋１］＋。
【化７８】
2020532581.tif 000092
【０４６５】
P1:  NMR  (400MHz,  DMSO):  δ  12.95  (s,  1H),  9.48  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  6.91  (d,  J  =  7.8Hz,  2H),  6.53  (dd,  J  =  17.0,  10.2Hz,  1H),  6.19  (dd,  J  =  17.0,  2.1Hz,  1H),  5.66  (dd,  J  =  10.2,  2.1Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.89  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  3.  65(dd,  J  =  16.9,  11.1Hz,  2H),  2.86  (dd,  J  =  15.6,  5.2Hz,  1H),  2.58  (dq,  J  =  7.8,5.5Hz,  1H),2.49-2.35  (m,  2H),  2.21  (s,  1H)。
【０４６６】
P2:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  12.94  (s,  1H),  9.47  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  6.91(d,  J=7.8  Hz,  2H),  6.52(dd,  J=17.0,  10.2  Hz,  1H),  6.19  (dd,  J=17.0,  2.1  Hz,  1H),  5.66  (dd,  J=10.2,  2.1  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.89  (s,  3H),  3.76(  s,  3H),  3.71-3.58  (m,  2H),  2.86  (dd,J=15.7,  5.3  Hz,  1H),  2.38-2.46  (m,  2H),  2.21  (s,  1H),  1.87  (d,  J=11.9  Hz,  1H)。
【０４６７】
実施形態３０４
Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化７９】
2020532581.tif 000093
【０４６８】
２８４の合成のプロセス中に、副生成物であるＮ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリルアミドを、分離により得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：  ５１４．４  ［Ｍ＋１］＋。
【０４６９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  12.75(d,J    =187.3  Hz,1H),  11.36  (s,  1H),  9.41  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.27  (s,  3H),  6.91  (s,  2H),  6.60  (s,  3H),  6.39-6.03  (m,  6H),  5.75  (s,  2H),  3.94  (s,  12H),  2.95  (s,  12H),  2.52  (s,  4H),  2.34  (s,  4H)。
【０４７０】
実施形態３１０
Ｎ−（５−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
【化８０】
2020532581.tif 000094
【０４７１】
実施例３１０を、工程４において、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールを６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールで置き換えたこと以外は実施例１４０の操作工程を参照して、調製した。最後に、目的生成物であるＮ−（５−（６−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド３１０を得た。
【０４７２】
キラル分離の条件：ＳＦＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化８１】
2020532581.tif 000095
MS  m/z  (ESI):  407.8  [M+1]+。
【０４７３】
P1:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  12.89(s,  1H),  9.43  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  6.57  -  6.46  (m,  3H),  6.37  (t,  J=2.2  Hz,  1H),  6.19  (dd,  J=17.0,  2.1  Hz,  1H),  5.66  (dd,  J=10.2,  2.0  Hz,  1H),  3.77  (s,  3H),  3.74  (s,  6H),  3.00  -  2.86  (m,  2H),  2.75  (t,  J=14.3  Hz,  1H),  2.49  -  2.41  (m,  1H),  2.36  (d,  J=16.9  Hz,  1H),  1.97-1.75  (m,  2H)。
【０４７４】
P2:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  12.89  (s,  1H),  9.43  (s,  1H),  7.80  (s,  1H),  6.57  -  6.45  (m,  3H),  6.37  (t,  J=2.2  Hz,  1H),  6.18  (dd,  J=17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.66  (dd,  J=10.2,  1.9  Hz,  1H),  3.77(s,  3H),  3.74  (s,  6H),  2.92  (d,  J=11.9  Hz,  2H),  2.75  (t,  J=14.1  Hz,  1H),  2.49-2.41  (m,  1H),  2.36  (d,  J=14.9  Hz,  1H),  2.01-1.77  (m,  2H)。
ee:  100%。
【０４７５】
実施形態３１１
Ｎ−（５−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
【化８２】
2020532581.tif 000096
【０４７６】
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）を混合し、８０℃まで温め、そして３時間反応させた。後処理：ジクロロメタンおよび水を添加して層状にし、その有機相を減圧下で溶媒除去し、そして石油エーテル／酢酸エチル（１：１）系を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通して、黄色固体の生成物である６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、５５％）を得た。
【０４７７】
実施例３１１を、工程５において、６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールを６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールで置き換えたこと以外は実施例３０２の操作工程を参照して、調製した。最後に、目的生成物であるＮ−（５−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド３１１を得た。
【０４７８】
キラル分離の条件：ＳＦＣデバイス、クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ、移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ（ＤＥＡ）。ＳＦＣ機で短い保持時間を有するものをＰ１と名付け、そして長い保持時間を有するものをＰ２と名付けた。Ｐ１およびＰ２のうちの一方がＲ−異性体であり、そして他方がＳ−異性体であった。
【化８３】
2020532581.tif 000097
MS  m/z  (ESI):  442.0[M+1]+。
【０４７９】
P1:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ12.96  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  6.62  (d,  J=2.9  Hz,  2H),  6.52  (dd,  J=17.0,  10.2  Hz,1H),  6.19  (d,  J=17.0  Hz,  1H),  5.66(d,  J=10.2  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  3.46  (s,  2H),  2.94  (dd,  J=15.7,  5.1Hz,  1H),  2.75  -  2.66  (m,  1H),  2.38  (d,  J=14.5Hz,  1H),  1.90  (s,  1H)。
【０４８０】
P2:  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  12.99  (s,  1H),  9.49  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  6.62  (d,J  =3.0  Hz,  2H),  6.52  (dd,  J=17.0,  10.2Hz,  1H),  6.19  (d,  J=17.0  Hz,1H),  5.66  (d,J=10.1  Hz,1H),  3.86  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  3.53  -  3.42  (m,  2H),  2.94  (dd,  J=15.5,  4.7Hz,  1H),  2.76  -  2.65  (m,  1H),  2.39  (d,  J=14.9  Hz,  1H),  1.90  (s,  1H)。
【０４８１】
ＦＧＦＲ４活性阻害試験
本発明の化合物の、チロシンキナーゼＦＧＦＲ４の活性に対する影響を、インビトロキナーゼアッセイ実験により評価した。
【０４８２】
実験方法を下記のように要約する：
ＣＩＳＢＩＯ  Ｃｏｒｐ．製のＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫ  ２００００  ｔｅｓｔｓキナーゼアッセイキットを使用した。このキットは、ビオチン標識基質、ＥＵ標識リン酸化部位特異的抗体、およびＸＬ６６５標識アビジンならびに関連する緩衝液を提供した。ＦＧＦＲ４は基質をリン酸化し、Ｅｕ−Ａｂはリン酸化された基質を同定し、そしてＸＬ６６５−ＳＡはビオチンを基質に結合させて、ＥｕをＸＬ６６５に接近させ、これによって、ＨＴＲＦ信号を生成させた。キナーゼの活性の変化を、ＨＴＲＦ信号の強度を読み取ることによって検出した。このキナーゼアッセイ実験において、主に２段階の反応、すなわち、キナーゼ反応およびアッセイ反応が存在した。このキナーゼ反応において、キナーゼは基質をリン酸化するためにＡＴＰを消費し、そして同時に、リン酸基を含む基質を生成した。このアッセイ反応において、アッセイ試薬を添加してこのキナーゼ反応を終了させた。同時に、アッセイ試薬中の特異的抗体およびＸＬ６６５標識アビジンは、それぞれ基質上のリン酸基およびビオチンに結合して、ＨＴＲＦ信号を生成した。この信号の強度は、基質のリン酸化レベルに直接比例し、これによって、キナーゼＦＧＦＲ４の活性を定量的にアッセイすることができた。
【０４８３】
このアッセイ中に、化合物および酵素の結合およびインキュベーションを、室温で６０分間行った。キナーゼ反応を、３７℃の一定温度で４０分間行った。Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６７４黒色３８４ウェルアッセイプレートを使用した。キナーゼヒトＦＧＦＲ４タンパク質（４６０〜８０２アミノ酸）をＣＡＭＡ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｒｔ．Ｎｏ．０８−１３６）から購入した。キナーゼ基質は、ＴＫ（Ｃｉｓｂｉｏから購入）およびＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）であった。光学信号を、マイクロプレートリーダーＴＥＣＡＮ  Ｓｐａｒｋ  １０Ｍ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（ＴＥＣＡＮ）により読み取った。キナーゼ反応緩衝液は、１Ｘ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｂｕｆｆｅｒ（ＣＩＳＢＩＯ）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）および１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を含んだ。キナーゼＦＧＦＲ４を、緩衝液を用いて、キナーゼ反応溶液中に、０．２５μｇ／ｍｌの濃度で配合した。基質反応溶液は、０．７５μＭの基質および５００μｍのＡＴＰを含んだ。
【０４８４】
化合物のＩＣ５０を、１０の濃度点から、下記の式により計算した。最初に、化合物を、９６ウェルプレート内で１００％ＤＭＳＯに溶解させ、そして３つの濃度、すなわち、４ｍＭ、４０μＭ、および０．４μＭに希釈した。８μｌの化合物を３８４  ＬＤＶ  Ｅｃｈｏ  Ｓｏｕｒｃｅプレートに移し、そして化合物を、Ｅｃｈｏ５５０を用いてＡｓｓａｙプレートに移して、１０の濃度点を得た。各濃度点に２つのコピー穴を与えた（開始点１０μＭ、３倍希釈）。最初に、６μＬのキナーゼ溶液を３８４ウェルアッセイプレートに添加し、均一に混合し、次いで、室温で６０分間インキュベートした。次に、４μＬの基質反応溶液を添加し、全反応体積を１０μＬにした。この反応混合物を、３７℃の一定温度で４０分間反応させた。その後、１０μＬのキナーゼアッセイ試薬を添加し、そしてこの反応を終了させた。次いで、ＴＥＣＡＮ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒで数値を読み取った。
【０４８５】
阻害百分率を、下記の式に基づいて計算した：
％阻害＝[1−(RLUcompound−RLUmin)／(RLUmax−RLUmin)]×100
ここでＲＬＵｃｏｍｐｏｕｎｄは、所定の化合物濃度でのルミネッセンスの読み取りであり、ＲＬＵｍｉｎは、キナーゼを添加しない場合のルミネッセンスの読み取りであり、そしてＲＬＵｍａｘは、化合物を添加しない場合のルミネッセンスの読み取りである。化合物のＩＣ５０を、ＥｘｃｅｌのＸＬｆｉｔプログラムにより計算した。
【表２−１】
2020532581.tif 000098
【表２−２】
2020532581.tif 000099
【０４８６】
結論：本発明の化合物は、チロシンキナーゼＦＧＦＲ４の活性に対して、明白な阻害効果を有する。
【０４８７】
上記内容は、特定の好ましい実施形態と組み合わせて、本発明のさらに詳細な説明である。本発明の具体的な実施は、これらの説明に限定されるとみなされるべきではない。本発明が属する分野の当業者はまた、本発明の概念から逸脱することなく、何らかの簡単な差し引きまたは交換を行い得、これらは全て、本発明の保護範囲に属するとみなされる。
【国際調査報告】
2020532581.tif 000116
2020532581.tif 000117
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