(57)【要約】  本発明は、二環式のジヒドロピリミジン−カルボキサミド誘導体であるＲｈｏキナーゼを阻害する式（Ｉ）の化合物、この化合物を調製する方法、これらを含有する医薬組成物及びこれらの治療的使用に関する。特に、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺疾患などのＲＯＣＫ酵素機構と関連する多くの障害の処置において有用であり得る。【選択図】なし
2020505328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020505328.tif 000259
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ存在が独立して、ＣＨ基または窒素原子であり；
ｐは、ゼロまたは１〜３の整数であり；
それぞれのＲは、存在する場合、ハロゲンであり；
Ｒ０及びＲ１は、
−Ｈ、
ハロゲン、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＮ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
このアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ここで、
ハロゲン、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル
から選択される１つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって、
−Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基によってさらに置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、代わりに、これらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式の、飽和もしくは部分的に飽和のヘテロ環ラジカル、好ましくは、４〜６員の単環ラジカルを形成し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも１個のさらなる環炭素原子は、Ｎ、ＳもしくはＯから独立して選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子によって置き換わっていてもよく、及び／または−オキソ（＝Ｏ）置換基を有し得、前記ヘテロ環ラジカルは、スピロ二置換、及び追加で５〜６員の、環式もしくはヘテロ環式の、飽和、部分的に飽和もしくは芳香族の環を形成する隣接またはビシナルの２個の原子上の置換をさらに含んでいてもよく；
前記ヘテロ環ラジカルは、ここで、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、
カルバモイル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリールアルカノイル、
アリールスルホニル、
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヘテロアリール−カルボニル、
ヘテロアリールオキシル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリール及びヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の基で、さらに置換されていてもよく、
前記シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルコキシル、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−スルホニルによってさらに置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ存在が独立して、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、
アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群中で選択され；
ここで、任意の前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ここで、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
から選択される１つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ存在が独立して、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
の群中で選択され；
ここで、任意の前記アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ここで、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
から選択される１つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロ環ラジカルを形成し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも１個のさらなる環炭素原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される少なくとも１つの基によって置き換わり得；
前記ヘテロ環ラジカルは、
Ｈ、
−ＣＮ、
ハロゲン、
−オキソ、
−ＮＲ７Ｒ８
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アルカノイル
から選択される基によってさらに置換され得る］
またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１及びＸ２のそれぞれが、ＣＨ基であり、他のすべての可変基が、請求項１における定義の通りである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式の、飽和のヘテロ環ラジカルを形成し、これが、ピペラジン環であり；
式Ｉｂ
【化２】
2020505328.tif 000260
［式中、Ｒ９は、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、
カルバモイル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリールアルカノイル、
アリールスルホニル、
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヘテロアリール−カルボニル、
ヘテロアリールオキシル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリール及びヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルコキシル、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−スルホニルの１つまたは複数によってさらに置換されていてもよく；
ここで、前記ピペラジン環が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル及びアリールからなる群中で選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１０によってさらに置換されていてもよく；
他のすべての可変基が、請求項１における定義の通りである］
によって表される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２が、両方ともＣＨ基であり；
ｐが、ゼロまたは１〜３の整数であり；
それぞれのＲが、存在する場合、ハロゲンであり；
Ｒ０が、−Ｈであり；
Ｒ１が、
−ＣＮ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２が、−Ｈであり；
Ｒ３が、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
からなる群から選択され；
前記ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのそれぞれが、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルによってさらに置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５が、両方ともＨであり；
Ｒ６が、−Ｈである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ存在が独立して、ＣＨ基または窒素原子であり；
ｐが、ゼロまたは１〜３の整数であり；
それぞれのＲが、存在する場合、フルオロであり；
Ｒ０が、−Ｈ、またはメチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１が、
−Ｈ、
ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロである、ハロゲン、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＮ、
メチルである（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
メトキシメチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
シクロプロピルである、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
ヒドロキシプロピニルである、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
フェニル、ヒドロキシフェニルである、アリール、
イソキサゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、Ｎ−エチルピラゾリル、チオフェニル−カルボニトリルである、ヘテロアリール、及び
ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニルである、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２が、−Ｈ、またはメチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、
メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
メトキシプロピルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
シクロヘキシル、ヒドロキシメチルシクロヘキシル、ヒドロキシエチルシクロヘキシル、シアノ−シクロヘキシル、４−アミノカルボニル−シクロヘキサン−４−イル、４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン−４−イルである、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
Ｎ−メチルピペリジニル、（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ベンジルピペリジニル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、キヌクリジニルである、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
フェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジヒドロインデニルである、アリール、
チアゾリル、ピリジニル、クロロピリジニル、イソキノリニルである、ヘテロアリール、
ベンジル、ｏ−、ｍ−、ｐ−ヒドロキシメチルベンジル、フェネチルである、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ピリジニル）エチル、（チオフェン−イル）メチル、（Ｎ−フェニル−ピラゾリル）エチルである、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
シクロヘキシルメチルである、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ピペリジン−４−イル）メチル、（Ｎ−ベンジルピペリジニル）メチル、（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）メチル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル−メチル、モルホリノプロピルである、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
からなる群から独立して選択され；あるいは、
Ｒ２及びＲ３が、代わりに、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−Ｎ−イル、メチルピペラジン−Ｎ−イル、フェニル−Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ−イル、Ｎ−フェニル−ピペラジン−Ｎ−イル、トリメチルピペラジン−Ｎ−イル、４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−Ｎ−イル、（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ−イル、アセチル（ピペラジン−Ｎ−イル）、フェニルアセチル（ピペラジン−Ｎ−イル）、ベンゾイル（ピペラジン−Ｎ−イル）、４−（（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル、シクロプロピル（ピペラジン−Ｎ−イル）、シクロプロピルメチル（ピペラジン−Ｎ−イル）、シクロプロパンカルボニル（ピペラジン−Ｎ−イル）、シクロヘキサンカルボニル（ピペラジン−Ｎ−イル）、Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボニル（ピペラジン−Ｎ−イル）、４−（ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（１メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（１Ｈ−チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−ジメチルアミノカルボニル（ピペラジン−Ｎ−イル）、（フェニルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ピリジニル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ピリジニルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（メトキシエチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、（メトキシベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、（３−（ジメチルアミノプロポキシ）ベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、（フルオロベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、（メチルベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、Ｎ−（（（メチルアミノカルボニル）フェニル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、Ｎ−（（（メチルアミノカルボニル）フラニル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（フェネチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ピリミジニルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（２（メチルチオ）ピリミジニルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（Ｎ−メチル−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（メチルチアゾリル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（ピラジン−２−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（キノキサリン−２−イルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ピリダジン−４−イルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、
ピロリジン−Ｎ−イル、フェニルピロリジン−Ｎ−イル、（ピリジニル）ピロリジン−Ｎ−イル、
ピペリジン−Ｎ−イル、（ジメチルアミノ）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−Ｎ−イル、ベンジルピペリジン−Ｎ−イル、ベンジルヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、ピリジニルピペリジン−Ｎ−イル、ピリジニルオキシピペリジン−Ｎ−イル、（フェニルスルホニル）ピペリジン−Ｎ−イル、
４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、
フェニルモルホリン−Ｎ−イル、
３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−Ｎ−イル、３−（ジメチルアミノ）メチル−アゼチジン−Ｎ−イル、
３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−Ｎ−イル、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−Ｎ−イル、
３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−Ｎ−イルである、単環式の基、
または、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルまたは５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルである、二環式の基
を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロヘキシルメチルである、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、及びシクロヘキシルカルボニルまたは（ピロリジン−３−イル）カルボニルである、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニルからなる群中で選択され；
Ｒ５が、Ｈ、メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群中で独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−フェニルモルホリノ）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−４−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−シアノシクロヘキシル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパンアミド；
２−アミノ−１−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェネチルプロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（イソキノリン−５−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−Ｎ−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの最初に溶出するｒａｃ−ジアステレオ異性体；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−フェニルピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの二番目に溶出するｒａｃ−ジアステレオ異性体；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−ベンジルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−ベンジルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−フルオロフェノキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−アミノ−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチルプロパンアミド；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリダジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピラジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（キノキサリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−３−（（４−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（Ｓ）−５−（（４−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルフラン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−（３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソ−１−（フェニルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−５−（４−（４−（２−アミノ−３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−オキソプロピル）−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−３−オキソ−３−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−３−（５−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（５−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド；
２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オンの最初に溶出する単一のエナンチオマー；
２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オンの二番目に溶出する単一のエナンチオマー；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの最初に溶出するジアステレオ異性体；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの二番目に溶出するジアステレオ異性体；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの最初に溶出するエナンチオマー；
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの二番目に溶出するエナンチオマー；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパンアミドの最初に溶出するエナンチオマー；
２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパンアミドの二番目に溶出するエナンチオマー
から選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のうちいずれか一項で定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または別の１つもしくは複数の活性成分と組み合わせてのいずれかで、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物中に含む、医薬組成物。
【請求項８】
吸入可能な粉末、噴射剤含有の計量エアロゾルまたは噴射剤不含の吸入可能な製剤などの吸入による投与に適切な、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺高血圧症（ＰＨ）及び特異的な肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）からなる群から選択される肺疾患の予防及び／または処置における使用のための、請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜６のうちいずれか一項で定義される化合物と、有機硝酸塩ならびにＮＯ供与体；吸入ＮＯ；可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤；プロスタサイクリン類似体ＰＧＩ２ならびにプロスタサイクリン受容体のアゴニスト；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ならびに／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物；ヒト好中球性エラスターゼ阻害剤；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物；血圧を低下させるための活性物質；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；浸透圧性薬剤；ＥＮａＣブロッカー；コルチコステロイドならびにケモカイン受容体のアンタゴニストを含む抗炎症薬剤；気管支拡張剤；抗ヒスタミン薬；鎮咳薬；抗生物質ならびにＤＮａｓｅ薬物質ならびに選択的開裂剤；Ｓｍａｄ２ならびにＳｍａｄ３のＡＬＫ５ならびに／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤；トリプトファンヒドロラーゼ１（ＴＰＨ１）阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤からなるクラスから選択される１つまたは複数の活性成分の組み合わせ。
【請求項１２】
単回投与または複数回投与の乾燥粉末吸入器、計量式吸入器及びソフトミスト吸入器であり得る、請求項７に記載の医薬組成物を含むデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物（本明細書の以下で、ＲＯＣＫ阻害剤）に関し；特に、本発明は、チロシンアミド誘導体である化合物、このような化合物を調製する方法、これらを含有する医薬組成物及びこれらの治療的使用に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明の化合物は、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）のＲＯＣＫ−Ｉ及び／もしくはＲＯＣＫ−ＩＩアイソフォームの活性または機能の阻害剤である。
【０００３】
したがって、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む肺疾患などのＲＯＣＫ酵素機構と関連する多くの傷害の処置において有用であり得る。
【背景技術】
【０００４】
Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリン−トレオニンキナーゼのＡＧＣ（ＰＫＡ／ＰＫＧ／ＰＫＣ）ファミリーに属する。２つのＲＯＣＫのヒトアイソフォームが記載されており、ＲＯＣＫ−Ｉ（ｐ１６０ＲＯＣＫまたはＲＯＫβとも称する）及びＲＯＣＫ−ＩＩ（ＲＯＫα）は、Ｎ末端にＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼドメイン、続いて、コイルドコイル構造、プレクストリン相同ドメイン、及びＣ末端に高システイン領域を含有する、およそ１６０ｋＤａのタンパク質である（Ｒｉｅｎｔｏ，Ｋ．；Ｒｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．Ｒｏｃｋｓ，「ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ」，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００３，Ｖｏｌ．４，ｐ．４４６−４５６）。
【０００５】
ＲＯＣＫ−ＩＩ及びＲＯＣＫ−Ｉは両方とも、心臓、膵臓、肺、肝臓、骨格筋、腎臓及び脳を含む、多くのヒト及びげっ歯類の組織において発現している（Ｒｉｅｎｔｏ及びＲｉｄｌｅｙ，２００３）。ＲＯＣＫは、ＲｈｏＡのエフェクター分子として特定されており、アクチン構成、細胞接着、細胞移動及び細胞質分裂を含む、さまざまな細胞の機能に関与している（Ｒｉｅｎｔｏ及びＲｉｄｌｅｙ，２００３；Ｆｅｎｇ  Ｙ，ＬｏＧｒａｓｓｏ  ＰＶ，Ｄｅｆｅｒｔ  Ｏ，Ｌｉ  Ｒ，「Ｒｈｏ  Ｋｉｎａｓｅ（ＲＯＣＫ）  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１６，ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．６，ｐ．２２６９−３００）。ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＬＣ）などのエフェクターのリン酸化による、平滑筋収縮の制御にも関与している。実際に、ＲＯＣＫは、セロトニン、アンジオテンシンＩＩ、エンドセリンＩ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）及びウロテンシンＩＩを含む、血管及び／または気道における平滑筋細胞収縮を制御するいくつかの薬剤によって開始するシグナル伝達において重要な役割を果たす（Ｌｉ  Ｑ，Ｘｕ  Ｙ，Ｌｉ  Ｘ，Ｇｕｏ  Ｙ，Ｌｉｕ  Ｇ，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ａｎｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＴＧＦ−β１−ＴＡＫ１」，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｌｅｔｔ．，２０１２，Ｖｏｌ．２１１，Ｎｏ．２，ｐ．９１−７；Ｓｈｉ  Ｊ，Ｗｅｉ  Ｌ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ」，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３，Ｖｏｌ．６２，Ｎｏ．４，ｐ．３４１−５４）。これまでに、２つのＲＯＣＫ阻害剤のみが、日本及び／または中国において臨床使用のために承認されている：ファスジル（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｙ，Ｓｈｉｂｕｙａ  Ｍ，Ｓａｔｏｈ  Ｓ，Ｓｕｇｉｙａｍａ  Ｈ，Ｓｅｔｏ  Ｍ，Ｔａｋａｋｕｒａ  Ｋ，「Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｆａｓｕｄｉｌ−ｏｚａｇｒｅｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｓｕｂ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ｓｔｕｄｙ」，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｒ（Ｔｏｋｙｏ），２００８，Ｖｏｌ．４８，Ｎｏ．６，ｐ．２４１−７）は、脳血管けいれんの処置のために１９９５年に承認され、リパスジル（Ｔａｎｉｈａｒａ  Ｈ，Ｉｎｏｕｅ  Ｔ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ，Ｋｕｗａｙａｍａ  Ｙ，Ａｂｅ  Ｈ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ａ，Ｓｕｇａｎａｍｉ  Ｈ，Ａｒａｉｅ  Ｍ，Ｋ−１１５  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，「Ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ０．４％  ｒｉｐａｓｕｄｉｌ  （Ｋ−１１５）  ��ｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ａｎｄ  ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１６，Ｖｏｌ．９４，Ｎｏ．１，ｐ．ｅ２６−３４）は、緑内障の処置のために２０１４年に承認された。
【０００６】
ＲＯＣＫは、高血圧性心臓疾患、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、レイノー現象、脳卒中及び緑内障を含む、いくつかの心臓血管疾患の２つの重要な構成要素である、血管収縮及び内皮機能障害を媒介する（Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｓ，Ｒｉｄｌｅｙ  ＡＪ，Ｌｕｔｚ  Ｓ，「Ｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｈｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅｓ  ＲＯＣＫ１  ａｎｄ  ＲＯＣＫ２  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１５年１１月２０日，Ｖｏｌ．６，ｐ．２７６）。特に、臨床試験の薬理学データは、ＲＯＣＫ阻害剤が、眼圧を低下させること、及び緑内障の患者における有益な効果を実証することを示す（Ｉｎｏｕｅ  Ｔ，Ｔａｎｉｈａｒａ  Ｈ，「Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０１３，Ｖｏｌ．３７，ｐ．１−１２）。肺高血圧症の患者において、ＲＯＣＫの活性は、対照と比較して、肺組織及び循環好中球の両方において有意に高い（Ｄｕｏｎｇ−Ｑｕｙ  Ｓ，Ｂｅｉ  Ｙ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｄｉｎｈ−Ｘｕａｎ  ＡＴ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．，２０１３，Ｖｏｌ．１３７，Ｎｏ．３，ｐ．３５２−６４）。有意な相関関係が、好中球ＲＯＣＫ活性と肺高血圧症の重症度及び期間との間で確立された（Ｄｕｏｎｇ−Ｑｕｙら，２０１３）。ＲＯＣＫは、心線維化、肥大、及びそれに続く心不全の発生にも寄与し得る。ファスジルなどのＲＯＣＫ阻害剤を使用する最近の実験的研究は、心臓のリモデリングにおけるＲＯＣＫ阻害の利益を示している（Ｌｉら，２０１２）。それぞれのＲＯＣＫアイソフォームが欠損したマウスは、心臓のリモデリングのさまざまな疾病モデルにおいて心筋線維症の減少も示す（Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ１，Ｌｉａｏ  ＪＫ，「Ｒｈｏ  Ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ」，Ｃｉｒｃ  Ｊ．，２０１６，Ｖｏｌ．８０，Ｎｏ．７，ｐ．１４９１−８）。
【０００７】
ＲＯＣＫは、脳血管障害の処置のための有望な標的でもある。実際に、前臨床研究は、Ｒｈｏキナーゼの阻害が、頭蓋内動脈瘤及び脳の空洞性奇形の両方の形成／成長／破裂を低下させ得ることを示す（Ｂｏｎｄ  ＬＭ，Ｓｅｌｌｅｒｓ  ＪＲ，ＭｃＫｅｒｒａｃｈｅｒ  Ｌ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１５，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．８，ｐ．１０３９−５３）。
【０００８】
ＲｈｏＡ−ＲＯＣＫシグナル伝達は、陰茎の弛緩状態の維持において重要であり、ＲＯＣＫシグナル伝達の薬理学的阻害が、ＮＯ非依存性の平滑筋の弛緩を高め、ＲＯＣＫが、勃起不全の処置のための新たな治療標的であることを示唆している（Ｓｏｐｋｏ  ＮＡ，Ｈａｎｎａｎ  ＪＬ，Ｂｉｖａｌａｃｑｕａ  ＴＪ，「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｕｒｏｌ．，２０１４，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１１，ｐ．６２２−８）。
【０００９】
ＲＯＣＫ活性は、白血球−血小板−内皮の相互作用、白血球の血管外漏出及び浮腫における重要なシグナル伝達機構である。内皮細胞におけるＲｈｏキナーゼの過剰な活性化は、炎症細胞の動員を助ける細胞間結合の破壊によって、漏出を引き起こす。まとめると、この証拠は、急性ならびに慢性の炎症、及び自己免疫疾患と関連する病態におけるＲＯＣＫの役割を示す。特に、自己免疫及び自己免疫疾患に対するＲＯＣＫ経路の寄与が新たに出現している（Ｚａｎｉｎ−Ｚｈｏｒｏｖ  Ａ，Ｆｌｙｎｎ  Ｒ，Ｗａｋｓａｌ  ＳＤ，Ｂｌａｚａｒ  ＢＲ，「Ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＲＯＣＫ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ」，Ｓｍａｌｌ  ＧＴＰａｓｅｓ．，２０１６，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．３，ｐ．１７３−１７７）。これは、接着、遊走反応ならびに抗原依存性活性化、及び関節リウマチならびに紅斑性狼瘡の実験モデルにおけるＲＯＣＫ阻害の有益な効果を含む、Ｔ細胞の発達及び機能におけるＲＯＣＫシグナル伝達の役割の実証によって支持される（ＬｏＧｒａｓｓｏ，Ｐ．，Ｆｅｎｇ，Ｙ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，Ｖｏｌ．９，ｐ．７０４−７２３；Ｙｏｓｈｉｍｉ，Ｅ．；Ｋｕｍａｋｕｒａ，Ｆ．；Ｈａｔｏｒｉ，Ｃ．；Ｈａｍａｃｈｉ，Ｅ．；Ｉｗａｓｈｉｔａ，Ａ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｎ．；Ｔｅｒａｓａｗａ，Ｔ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｙ．；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｎ，「Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＳ１８９２８０２，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１０，Ｖｏｌ．３３４，ｐ．９５５−９６３；Ｓｔｉｒｚａｋｅｒ  ＲＡ，Ｂｉｓｗａｓ  ＰＳ，Ｇｕｐｔａ  Ｓ，Ｓｏｎｇ  Ｌ，Ｂｈａｇａｔ  Ｇ，Ｐｅｒｎｉｓ  ＡＢ，「Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｌｕｐｕｓ−ｐｒｏｎｅ  ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１  ｆｅｍａｌｅ  ｍｉｃｅ」，Ｌｕｐｕｓ．，２０１２年５月，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．６，ｐ．６５６−６１）。Ｔ細胞の遊走に対するファスジルの阻害効果は、多発性硬化症のための新たな治療として、その臨床適用を拡大させる可能性がある（Ｙｕ  ＪＺ，Ｄｉｎｇ  Ｊ，Ｍａ  ＣＧ，Ｓｕｎ  ＣＨ，Ｓｕｎ  ＹＦ，Ｌｕ  ＣＺ，Ｘｉａｏ  ＢＧ，「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｂｙ  Ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．，２０１０，Ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．８，ｐ．１６６４−７２）。蓄積された証拠はまた、ＲＯＣＫが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病因のための３つの必須因子：腸のバリアの破壊、粘膜の免疫細胞への管腔内容物の曝露、及び異常な免���応答の制御において、重要な役割を果たすことを実証する（Ｈｕａｎｇ  Ｙ，Ｘｉａｏ  Ｓ及びＪｉａｎｇ  Ｑ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．，２０１５，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３，ｐ．３０８９−３０９７）。ＲＯＣＫ阻害剤の臨床使用は、乾癬においても精査中である（Ｙｉｕ  ＺＺ，Ｗａｒｒｅｎ  ＲＢ，「Ｎｏｖｅｌ  Ｏｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１６，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３，ｐ．１９１−２００）。
【００１０】
ＲＯＣＫが、糖尿病の病理学において役割を果たす、いくつかの系列の証拠がある。実際に、ＲＯＣＫ１ノックアウトマウスは、インスリン抵抗性を示し、グルコース誘発インスリン分泌の有意な増加を有し得、高インスリン血症をもたらす（Ｌｅｅ  Ｄ．Ｈ．，Ｓｈｉ  Ｊ．，Ｊｅｏｕｎｇ  Ｎ．Ｈ．，Ｋｉｍ  Ｍ．Ｓ．，Ｚａｂｏｌｏｔｎｙ  Ｊ．Ｍ．，Ｌｅｅ  Ｓ．Ｗ．ら，「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＯＣＫ１  ｃａｕｓｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００９，Ｖｏｌ．２８４，ｐ．１１７７６−１１７８０）。加えて、１型及び２型糖尿病のモデルにおける研究は、糖尿病性腎疾患におけるＲＯＣＫｉの血圧非依存性の腎臓保護作用を示している（Ｋｏｍｅｒｓ  Ｒ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．４，ｐ．５５１−９）。
【００１１】
現在、ＲＯＣＫが、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症及びＡＲＤＳ／ＡＬＩを含む、いくつかの急性及び慢性の肺疾患と関連する病理学に寄与する多くの経路に関与しているという実質的な証拠がある。ＲＯＣＫの生物学的効果を考えると、選択的阻害剤は、平滑筋反応性亢進、気管支収縮作用、気道の炎症ならびに気道リモデリング、ニューロモデュレーション及び呼吸器ウイルス感染症に起因する悪化などの呼吸器疾患における多くの病理学的機構を処置するための将来性を有する（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ  ＬＢ，Ｈｅｎｒｙ  ＰＪ，Ｇｏｌｄｉｅ  ＲＧ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ．，２００７年１０月，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１，ｐ．２５−３３）。実際に、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−２７６３２は、気管支拡張を引き起こし、肺好酸球増加症のトラフィッキング及び気道の過反応性を減少させる（Ｇｏｓｅｎｓ，Ｒ．；Ｓｃｈａａｆｓｍａ，Ｄ．；Ｎｅｌｅｍａｎｓ，Ｓ．Ａ．；Ｈａｌａｙｋｏ，Ａ．Ｊ．，「Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ」，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，Ｖｏｌ．６，ｐ．３３９−３４８）。肺のＲＯＣＫの活性化は、ヒトにおいて特発性肺線維症（ＩＰＦ）、及びこの疾患の動物において実証されている。ＲＯＣＫ阻害剤は、これらのモデルにおいて線維症を予防することができ、より重要には、既に確立された線維症の退縮を誘導し、したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、肺線維症の進行を止めるための潜在的な強力な薬剤として示されている（Ｊｉａｎｇ，Ｃ．；Ｈｕａｎｇ，Ｈ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｌｕ，Ｚ．；Ｘｕ，Ｚ．，「Ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１２，Ｖｏｌ．１３，ｐ．８２９３−８３０７）。
【００１２】
蓄積した証拠は、ＲＯＣＫが、腫瘍原性、腫瘍増殖、転移、血管新生、腫瘍細胞のアポトーシス／生存率及び化学療法抵抗性を含む、悪性腫瘍と関連する多くの重要な細胞の機能の制御による腫瘍の発生及び進行において重要な役割を果たすというコンセプトを支持する（Ｗｅｉ  Ｌ，Ｓｕｒｍａ  Ｍ，Ｓｈｉ  Ｓ，Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｃｈｅａｔｈａｍ  Ｎ，Ｓｈｉ  Ｊ，「Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｈｏ  Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ」，Ａｒｃｈ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｈｅｒ  Ｅｘｐ（Ｗａｒｓｚ），２０１６，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．４，ｐ．２５９−７８）。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、がんにおける潜在的な強力な薬剤としても示されている。
【００１３】
経口でのＲＯＣＫ阻害剤の投与は、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）の実験モデルにおいて臨床症状を効果的に改善する（Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２０１４，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．８，ｐ．１１０４−１１；Ｂｌｏｏｄ，２０１６，Ｖｏｌ．１２７，Ｎｏ．１７，ｐ．２１４４−５４）。さらに、知見は、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及び大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）におけるタウ蓄積に対抗する合理的な治療標的として、Ｒｈｏキナーゼを強調する（Ｇｅｎｔｒｙら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１６，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．４，ｐ．１３１６−２３）。
【００１４】
中枢神経系のさまざまな障害において、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常な活性化が存在する。ＲＯＣＫは、成人の脳及び脊髄に対する損傷の際に活性化され、ＲＯＣＫの阻害は、脊髄損傷後の再生の促進及び機能回復の増強をもたらす（Ｋｕｂｏ  Ｔ，Ｈａｔａ  Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｔ．「Ｒｈｏ−ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｎｅｒｖｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．，２００７，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．２４，ｐ．２４９３−９）。Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の阻害はまた、脳卒中、炎症性疾患及び脱髄疾患、アルツハイマー病及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて有効であることが証明されている（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｂ．Ｋ．；Ｍａｃｋ，Ｈ．；Ｔｅｕｓｃｈ，Ｎ．によるレビュー，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ，ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００５，Ｖｏｌ．４，ｐ．３８７−３９８）。
【００１５】
さまざまな化合物が、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として文献に記載されている。例えば、国際公開第２００４／０３９７９６号、国際公開第２００６／００９８８９号、国際公開第２０１０／０３２８７５号、国際公開第２００９／０７９００８号、国際公開第２０１４／１１８１３３号を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０３９７９６号
【特許文献２】国際公開第２００６／００９８８９号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０３２８７５号
【特許文献４】国際公開第２００９／０７９００８号
【特許文献５】国際公開第２０１４／１１８１３３号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｒｉｅｎｔｏ，Ｋ．；Ｒｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．Ｒｏｃｋｓ，「ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ」，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００３，Ｖｏｌ．４，ｐ．４４６−４５６
【非特許文献２】Ｆｅｎｇ  Ｙ，ＬｏＧｒａｓｓｏ  ＰＶ，Ｄｅｆｅｒｔ  Ｏ，Ｌｉ  Ｒ，「Ｒｈｏ  Ｋｉｎａｓｅ（ＲＯＣＫ）  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１６，ｖｏｌ．５９，Ｎｏ．６，ｐ．２２６９−３００
【非特許文献３】Ｌｉ  Ｑ，Ｘｕ  Ｙ，Ｌｉ  Ｘ，Ｇｕｏ  Ｙ，Ｌｉｕ  Ｇ，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ａｎｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＴＧＦ−β１−ＴＡＫ１」，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｌｅｔｔ．，２０１２，Ｖｏｌ．２１１，Ｎｏ．２，ｐ．９１−７
【非特許文献４】Ｓｈｉ  Ｊ，Ｗｅｉ  Ｌ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ」，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３，Ｖｏｌ．６２，Ｎｏ．４，ｐ．３４１−５４
【非特許文献５】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｙ，Ｓｈｉｂｕｙａ  Ｍ，Ｓａｔｏｈ  Ｓ，Ｓｕｇｉｙａｍａ  Ｈ，Ｓｅｔｏ  Ｍ，Ｔａｋａｋｕｒａ  Ｋ，「Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｆａｓｕｄｉｌ−ｏｚａｇｒｅｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ｓｕｂ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔ−ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ｓｔｕｄｙ」，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｒ（Ｔｏｋｙｏ），２００８，Ｖｏｌ．４８，Ｎｏ．６，ｐ．２４１−７
【非特許文献６】Ｔａｎｉｈａｒａ  Ｈ，Ｉｎｏｕｅ  Ｔ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ，Ｋｕｗａｙａｍａ  Ｙ，Ａｂｅ  Ｈ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ａ，Ｓｕｇａｎａｍｉ  Ｈ，Ａｒａｉｅ  Ｍ，Ｋ−１１５  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，「Ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ０．４％  ｒｉｐａｓｕｄｉｌ  （Ｋ−１１５）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ａｎｄ  ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１６，Ｖｏｌ．９４，Ｎｏ．１，ｐ．ｅ２６−３４
【非特許文献７】Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｓ，Ｒｉｄｌｅｙ  ＡＪ，Ｌｕｔｚ  Ｓ，「Ｔｈｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｈｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅｓ  ＲＯＣＫ１  ａｎｄ  ＲＯＣＫ２  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１５年１１月２０日，Ｖｏｌ．６，ｐ．２７６
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅ  Ｔ，Ｔａｎｉｈａｒａ  Ｈ，「Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０１３，Ｖｏｌ．３７，ｐ．１−１２
【非特許文献９】Ｄｕｏｎｇ−Ｑｕｙ  Ｓ，Ｂｅｉ  Ｙ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｄｉｎｈ−Ｘｕａｎ  ＡＴ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．，２０１３，Ｖｏｌ．１３７，Ｎｏ．３，ｐ．３５２−６４
【非特許文献１０】Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ１，Ｌｉａｏ  ＪＫ，「Ｒｈｏ  Ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ」，Ｃｉｒｃ  Ｊ．，２０１６，Ｖｏｌ．８０，Ｎｏ．７，ｐ．１４９１−８
【非特許文献１１】Ｂｏｎｄ  ＬＭ，Ｓｅｌｌｅｒｓ  ＪＲ，ＭｃＫｅｒｒａｃｈｅｒ  Ｌ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２０１５，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．８，ｐ．１０３９−５３
【非特許文献１２】Ｓｏｐｋｏ  ＮＡ，Ｈａｎｎａｎ  ＪＬ，Ｂｉｖａｌａｃｑｕａ  ＴＪ，「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｕｒｏｌ．，２０１４，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１１，ｐ．６２２−８
【非特許文献１３】Ｚａｎｉｎ−Ｚｈｏｒｏｖ  Ａ，Ｆｌｙｎｎ  Ｒ，Ｗａｋｓａｌ  ＳＤ，Ｂｌａｚａｒ  ＢＲ，「Ｉｓｏｆｏｒｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＲＯＣＫ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ」，Ｓｍａｌｌ  ＧＴＰａｓｅｓ．，２０１６，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．３，ｐ．１７３−１７７
【非特許文献１４】ＬｏＧｒａｓｓｏ，Ｐ．，Ｆｅｎｇ，Ｙ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，Ｖｏｌ．９，ｐ．７０４−７２３
【非特許文献１５】Ｙｏｓｈｉｍｉ，Ｅ．；Ｋｕｍａｋｕｒａ，Ｆ．；Ｈａｔｏｒｉ，Ｃ．；Ｈａｍａｃｈｉ，Ｅ．；Ｉｗａｓｈｉｔａ，Ａ．；Ｉｓｈｉｉ，Ｎ．；Ｔｅｒａｓａｗａ，Ｔ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｙ．；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｎ，「Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＳ１８９２８０２，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１０，Ｖｏｌ．３３４，ｐ．９５５−９６３
【非特許文献１６】Ｓｔｉｒｚａｋｅｒ  ＲＡ，Ｂｉｓｗａｓ  ＰＳ，Ｇｕｐｔａ  Ｓ，Ｓｏｎｇ  Ｌ，Ｂｈａｇａｔ  Ｇ，Ｐｅｒｎｉｓ  ＡＢ，「Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｌｕｐｕｓ−ｐｒｏｎｅ  ＮＺＢ／Ｗ  Ｆ１  ｆｅｍａｌｅ  ｍｉｃｅ」，Ｌｕｐｕｓ．，２０１２年５月，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．６，ｐ．６５６−６１
【非特許文献１７】Ｙｕ  ＪＺ，Ｄｉｎｇ  Ｊ，Ｍａ  ＣＧ，Ｓｕｎ  ＣＨ，Ｓｕｎ  ＹＦ，Ｌｕ  ＣＺ，Ｘｉａｏ  ＢＧ，「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｂｙ  Ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．，２０１０，Ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．８，ｐ．１６６４−７２
【非特許文献１８】Ｈｕａｎｇ  Ｙ，Ｘｉａｏ  Ｓ及びＪｉａｎｇ  Ｑ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．，２０１５，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３，ｐ．３０８９−３０９７
【非特許文献１９】Ｙｉｕ  ＺＺ，Ｗａｒｒｅｎ  ＲＢ，「Ｎｏｖｅｌ  Ｏｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１６，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３，ｐ．１９１−２００
【非特許文献２０】Ｌｅｅ  Ｄ．Ｈ．，Ｓｈｉ  Ｊ．，Ｊｅｏｕｎｇ  Ｎ．Ｈ．，Ｋｉｍ  Ｍ．Ｓ．，Ｚａｂｏｌｏｔｎｙ  Ｊ．Ｍ．，Ｌｅｅ  Ｓ．Ｗ．ら，「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＯＣＫ１  ｃａｕｓｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００９，Ｖｏｌ．２８４，ｐ．１１７７６−１１７８０
【非特許文献２１】Ｋｏｍｅｒｓ  Ｒ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．４，ｐ．５５１−９
【非特許文献２２】Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ  ＬＢ，Ｈｅｎｒｙ  ＰＪ，Ｇｏｌｄｉｅ  ＲＧ，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ．，２００７年１０月，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１，ｐ．２５−３３
【非特許文献２３】Ｇｏｓｅｎｓ，Ｒ．；Ｓｃｈａａｆｓｍａ，Ｄ．；Ｎｅｌｅｍａｎｓ，Ｓ．Ａ．；Ｈａｌａｙｋｏ，Ａ．Ｊ．，「Ｒｈｏｋｉｎａｓｅ  ａｓ  ａ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ」，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，Ｖｏｌ．６，ｐ．３３９−３４８
【非特許文献２４】Ｊｉａｎｇ，Ｃ．；Ｈｕａｎｇ，Ｈ．；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｌｕ，Ｚ．；Ｘｕ，Ｚ．，「Ｆａｓｕｄｉｌ，ａ  ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１２，Ｖｏｌ．１３，ｐ．８２９３−８３０７
【非特許文献２５】Ｗｅｉ  Ｌ，Ｓｕｒｍａ  Ｍ，Ｓｈｉ  Ｓ，Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｃｈｅａｔｈａｍ  Ｎ，Ｓｈｉ  Ｊ，「Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｈｏ  Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ」，Ａｒｃｈ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｈｅｒ  Ｅｘｐ（Ｗａｒｓｚ），２０１６，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．４，ｐ．２５９−７８
【非特許文献２６】Ｂｉｏｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２０１４，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．８，ｐ．１１０４−１１；Ｂｌｏｏｄ，２０１６，Ｖｏｌ．１２７，Ｎｏ．１７，ｐ．２１４４−５４
【非特許文献２７】Ｇｅｎｔｒｙら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１６，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．４，ｐ．１３１６−２３
【非特許文献２８】Ｋｕｂｏ  Ｔ，Ｈａｔａ  Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｔ．「Ｒｈｏ−ＲＯＣＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｎｅｒｖｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．，２００７，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．２４，ｐ．２４９３−９
【非特許文献２９】Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｂ．Ｋ．；Ｍａｃｋ，Ｈ．；Ｔｅｕｓｃｈ，Ｎ．によるレビュー，「Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ，ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００５，Ｖｏｌ．４，ｐ．３８７−３９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
心臓血管疾患及び呼吸器疾患、勃起不全、線維症、インスリン抵抗性、腎不全、中枢神経系障害、自己免疫疾患及び腫瘍などの多くの治療分野において、新規で薬理学的に改善されたＲＯＣＫ阻害剤を開発するための可能性が残されている。
【００１９】
ＲＯＣＫ酵素によって媒介される多くの病理学的反応を考慮すると、多くの障害の処置において有用であり得る、そのような酵素の阻害剤に対する継続的な必要性がある。本発明は、治療的に望ましい特性を有する、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）ならびに肺高血圧症（ＰＨ）及び特異的な肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む、いくつかの肺疾患のために有望な、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）のＲＯＣＫ−Ｉ及びＲＯＣＫ−ＩＩアイソフォームの阻害剤である新規な化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ＲＯＣＫ阻害剤として作用する式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｐは、本発明の詳細な説明において下記で報告する通りである］、その調製のための方法、これらを、単独でまたは１つもしくは複数の活性成分と組み合わせてのいずれかで、１つまたは複数の薬学的に許容される担体との混合物中に含む、医薬組成物を対象とする。
【００２１】
【化１】
2020505328.tif 000003
【００２２】
一態様において、本発明は、医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、ＲＯＣＫ酵素の異常活性化によって特徴付けられ、及び／または、特に、他のキナーゼに対するＲＯＣＫ酵素アイソフォームの選択的阻害による活性の阻害が望まれる、任意の疾患の処置のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
また、本発明は、ＲＯＣＫ酵素の阻害が望まれる任意の疾患の予防及び／または処置のための方法であって、前記方法が、治療有効量の本発明の化合物をこのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００２５】
特に、本発明の化合物は、単独で、または喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）ならびに肺高血圧症（ＰＨ）及び特異的な肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む、肺疾患の予防及び／もしくは処置のために投与され得る他の活性成分と組み合わせられる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の阻害剤として作用する化合物のクラスを対象とする。
【００２７】
前記化合物のクラスは、ＲＯＣＫ酵素の活性または機能を阻害し、より具体的には、これらは、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）のＲＯＣＫ−Ｉ及びＲＯＣＫ−ＩＩアイソフォームの阻害剤である。本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ存在が独立して、ＣＨ基または窒素原子であり；
ｐは、ゼロまたは１〜３の整数であり；
それぞれのＲは、存在する場合、ハロゲンであり；
Ｒ０及びＲ１は、
−Ｈ、
ハロゲン、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＮ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
このアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ここで、
ハロゲン、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル；
から選択される１つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、同一または異なって、
−Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つまたは複数の基によってさらに置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、代わりに、これらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式の、飽和もしくは部分的に飽和のヘテロ環ラジカル、好ましくは、４〜６員の単環ラジカルを形成し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも１個のさらなる環炭素原子は、Ｎ、ＳもしくはＯから独立して選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子によって置き換わっていてもよく、及び／または−オキソ（＝Ｏ）置換基を有し得、前記ヘテロ環ラジカルは、スピロ二置換、及び追加で５〜６員の、環式もしくはヘテロ環式の、飽和、部分的に飽和もしくは芳香族の環を形成する隣接またはビシナルの２個の原子上の置換をさらに含んでいてもよく；
前記ヘテロ環ラジカルは、ここで、
ハロゲン、
ヒドロキシル、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、
カルバモイル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリールアルカノイル、
アリールスルホニル、
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヘテロアリール−カルボニル
ヘテロアリールオキシル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリール及びヘテロアリール
からなる群から選択される１つまたは複数の基で、さらに置換されていてもよく、
前記シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルコキシル、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−スルホニルによってさらに置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ存在が独立して、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−カルボニル
アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群中で選択され；
ここで、任意の前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ここで、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
から選択される１つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ存在が独立して、
Ｈ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルの群中で選択され；
ここで、任意の前記アリール、ヘテロアリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、ここで、
ハロゲン、
−ＯＨ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
から選択される１つまたは複数の基で、独立して置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロ環ラジカルを形成し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも１個のさらなる環炭素原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選択される少なくとも１つの基によって置き換わり得；
前記ヘテロ環ラジカルは、
Ｈ、
−ＣＮ、
ハロゲン、
−オキソ、
−ＮＲ７Ｒ８
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アルカノイル
から選択される基によってさらに置換され得る］
及びその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物に関する。
【００２８】
【化２】
2020505328.tif 000004
【００２９】
定義
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の誘導体であって、親化合物が、遊離酸または遊離塩基の基のいずれかが、存在する場合、薬学的に許容されるように通常意図されている任意の塩基または酸との対応する付加塩に変換されることによって、適切に修飾される、式（Ｉ）の化合物の誘導体を指す。
【００３０】
前記塩の適切な例としては、したがって、アミノ基などの塩基性残基の鉱酸または有機酸の付加塩、及びカルボキシル基などの酸性残基の鉱物塩基または有機塩基の付加塩が挙げられ得る。
【００３１】
本発明内で塩を調製するために適切に使用することができる無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンを含む。
【００３２】
塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させて塩を形成することによって得られるものは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及びクエン酸の塩を含む。
【００３３】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、好ましくは、塩素またはフッ素を含み；置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
【００３４】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、構成する炭素原子の数が１〜６の範囲内である直鎖状または分枝状のアルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。
【００３５】
「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル」という表現は、１個または複数の水素原子が１個または複数のハロゲン原子によって置き換わり、このハロゲン原子は、互いに同一または異なり得る、上記で定義される「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」基を指す。
【００３６】
前記（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基の例としては、したがって、ハロゲン化アルキル基、多ハロゲン化アルキル基、及びすべての水素原子がハロゲン原子によって置き換わった完全にハロゲン化されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基が挙げられ得る。
【００３７】
類似のものとして、「（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル」または「（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル」という用語は、１個または複数の水素原子が、１つまたは複数のヒドロキシ（ＯＨ）基またはアミノ基によってそれぞれ置き換わった、上記で定義される「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」基を指す。非限定的な例は、それぞれ、ヒドロキシメチル及びアミノメチルなどである。
【００３８】
本明細書において、他の定めがない限り、アミノアルキルの定義は、１つまたは複数のアミノ基（ＮＲ７Ｒ８）によって置換されたアルキル基（すなわち、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」基）を包含する。したがって、アミノアルキルの例は、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどのモノアミノアルキル基である。
【００３９】
上記及び下記で定義される置換基Ｒ７及びＲ８に関して、ここで、Ｒ７及びＲ８が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロ環ラジカルを形成する場合、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも１個のさらなる環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）によって置き換わっていてもよく、及び／または−オキソ（＝Ｏ）置換基を有し得ることをさらに説明する。前記ヘテロ環ラジカルが、環中の任意の可能な位置、すなわち、炭素原子、または置換が可能な任意のヘテロ原子が、さらに置換されていてもよい可能性があることが理解される。炭素原子上の置換は、スピロ二置換、及び２個の隣接する炭素原子上の置換を含み、したがって、両方の場合において、５〜６員のヘテロ環を追加で形成する。したがって、前記ヘテロ環ラジカルの例は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、及び（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル、５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルである。
【００４０】
「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」、同じく「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、指示された数の環炭素原子を含有する、飽和の環式炭化水素基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルならびにシクロヘプチル、及びアダマンタン−イルなどの多環式の環系が挙げられる。
【００４１】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、その原子の数が２〜６の範囲内である、１個または複数の二重結合を有し、共役または非共役の、シスまたはトランス配置の、直鎖状または分枝状の炭素鎖を指す。
【００４２】
類似のものとして、「（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル」という用語は、５〜７個の環炭素原子、及び１個または二個の二重結合を含有する、環式炭化水素基を指す。
【００４３】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、その原子の数が２〜６の範囲内である、１個または複数の三重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭素鎖を指す。
【００４４】
「（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル」という用語は、１個または複数の水素原子が、１つまたは複数のヒドロキシ（ＯＨ）基によって置き換わった、上記で定義される「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル」基を指す。
【００４５】
「（Ｃ２〜Ｃ６）アミノアルキニル」という用語は、１個または複数の水素原子が、１つまたは複数の（−ＮＲ７Ｒ８）基によって置き換わった、上記で定義される「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル」基を指す。
【００４６】
「アリール」という表現は、６〜２０個、好ましくは、６〜１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である、単環式、二環式または三環式の炭素環系を指す。「ヘテロアリール」という表現は、５〜２０個、好ましくは、５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）である、単環式、二環式または三環式の環系を指す。
【００４７】
適切なアリールまたはヘテロアリールの単環式の環系の例としては、例えば、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニルのラジカルなどが挙げられる。
【００４８】
適切なアリールまたはヘテロアリールの二環式の環系の例としては、ナフタレニル、ビフェニレニル、プリニル、プテリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール−イル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インデニル、ジヒドロ−インデニル、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾチアゾール−２−イル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンゾオキサジニルのラジカルなどが挙げられる。
【００４９】
適切なアリールまたはヘテロアリールの三環式の環系の例としては、フルオレニルのラジカル、及び前述のヘテロアリールの二環式の環系のベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
【００５０】
類似の方法で、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」という表現は、フェニレン、ビフェニレン及びチエニレンなどの二価基を指す。このような基は、一般に、「アレーンジイル」基または「ヘテロアレーンジイル」基とも命名される。例えば、ｏ−フェニレンは、ベンゼン−１，２−ジイルとも命名される。チエニレンは、代わりに、チオフェンジイルと命名される。
【００５１】
「（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル」という派生表現は、少なくとも１個の環炭素原子が、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）によって置き換わるか、または−オキソ（＝Ｏ）置換基を有し得る、飽和または部分的に不飽和の、単環式の（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基を指す。前記ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロ環ラジカルまたはヘテロ環基」は、環中の可能な位置、すなわち、炭素原子、または置換が可能なヘテロ原子が、さらに置換されていてもよい可能性がある。炭素原子上の置換は、スピロ二置換、及び２個の隣接する炭素原子上の置換を含み、したがって、両方の場合において、５〜６員の縮合ヘテロ環を追加で形成する。（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ−またはテトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、２Ｈ−または４Ｈ−ピラニル、ジヒドロ−またはテトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキサゾリル、ピロリジン−２−オン−イル、ジヒドロピロリルのラジカルなどによって表される。
【００５２】
前記ヘテロ環ラジカルの具体例は、１−ピロリジニル、１−メチル−２−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、及び（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルである。
【００５３】
「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、構成する炭素原子の数が１〜６の範囲内である直鎖状または分枝状のアルキル基と結合したアリール環、例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル）、フェニルエチルまたはフェニルプロピルを指す。
【００５４】
同じく「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、構成する炭素原子の数が１〜６の範囲内である直鎖状または分枝状のアルキル基と結合したヘテロアリール環、例えば、フラニルメチルを指す。
【００５５】
「アルカノイル」という用語は、ＨＣ（Ｏ）−またはアルキルカルボニル基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−（ここで、「アルキル」基は上記で定義される意味を有する））を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイルが挙げられる。
【００５６】
同じく「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−スルホニル」は、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２基」（ここで、アルキルは、上記で定義される意味を有する）を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−スルホニルの例は、メチルスルホニルである。
【００５７】
「カルバモイル」という用語は、アミノカルボニルに由来する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、アミノアルキル基の定義において上記で定義される通りである）を指し、置換（好ましくはアミノアルキル置換）及びスピロ置換誘導体を含む。このようなカルバモイル基の例は、アミノカルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−Ｎ−カルボニル、モルホリン−Ｎ−カルボニル及びＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル、Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、（２モルホリノ−エチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２モルホリノ−エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル−メチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２カルボニルである。
【００５８】
「ヒドロキシカルボニル」という用語は、末端基ＨＯＣ（Ｏ）−を指す。
【００５９】
「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ」または「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシル」、同じく「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」または「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル」などという用語は、分子の残部と酸素架橋を通して結合する、表示の数の炭素の直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。同じく「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、硫黄架橋を通して結合する上記の炭化水素を指す。
【００６０】
「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ」または「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシル」という派生表現は、酸素架橋を通して結合する、上記で定義されるハロアルキルを指す。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシである。
【００６１】
同様に、「（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシル」及び「（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル」という派生表現は、酸素架橋及び鎖状のヘテロシクロアルキル−アルコキシル基をそれぞれ通して結合するヘテロシクロアルキル基を指す。このような（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルオキシル基及び（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル基の例は、それぞれ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、２−（ピペリジン−４−イル）エトキシル、２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ及び２−（４−モルホリノ）エトキシである。
【００６２】
「アリールオキシル」及び「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル」、同じく「ヘテロアリールオキシル」及び「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシル」という派生表現は、酸素架橋及び鎖状のアリール−アルコキシル基またはヘテロアリール−アルコキシル基を通して結合する、アリール基またはヘテロアリール基を指す。このような例は、それぞれ、フェニルオキシならびにベンジルオキシ、及びピリジニルオキシである。
【００６３】
同じく「（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」及び「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という派生表現は、分子の残部と、表示の数の炭素のアルキル基を介して結合する、上記で定義されるヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基を指す。例は、ピペリジン−４−イル−メチル、シクロヘキシルエチルである。
【００６４】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という派生表現は、分子の残部と、表示の数の炭素のアルキル基を介して結合する、上記で定義されるアルコキシ基を指す。例は、メトキシメチルである。
【００６５】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル」という派生表現は、分子の残部と、カルボニル基を介して結合する、上記で定義されるアルコキシ基を指す。例は、エトキシカルボニルである。
【００６６】
さらに、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル−アミノ」のような派生表現は、分子の残部と、カルボニル基、続いてアミノ基（−ＮＲ７−）を介して結合する、上記で定義されるアルコキシ基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル−アミノの例は、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ−である。
【００６７】
したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、前記の順に鎖で繋がれ、分子の残部と、表示の数の炭素のアルキル基を介して結合する、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル置換基を指す。例は、（ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−カルボキシレート）−４−イル−メチルである。
【００６８】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルコキシル」という派生表現は、酸素架橋を通して結合する、上記で定義される（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、例えば、（２−ジメチルアミノ）エトキシを指す。
【００６９】
「（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルコキシル」という表現は、分子の残部と、酸素架橋を通して結合する、上記で定義されるヒドロキシアルキル基、例えば、ヒドロキシエトキシを指す。
【００７０】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキルカルバモイル」という派生表現は、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキルで置換された、上記で定義される「カルバモイル」基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（ここで、例えば、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキルである））を指す。例は、２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイルである。
【００７１】
「アリールアルカノイル」という用語は、アリールＣ（Ｏ）またはアリールアルキルカルボニル基［例えば、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）−］（ここで、アリール及びアルキルは上記で定義される意味を有する）を指す。例は、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロパノイルまたはフェニルブタノイルのラジカルによって表される。同じく、「アリールスルホニル」は、アリールＳ（Ｏ）２基（ここで、アリールは上記で定義される意味を有する）を指す。例は、フェニルスルホニルである。
【００７２】
さらに、同じく、「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル」、「（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−カルボニル」、「ヘテロアリール−カルボニル」などの、鎖で繋がれた置換基は、上記で提示された定義のように構成されるフラグメントからそれらの定義を派生し；分子の残部と、カルボニル基を介して結合する上記で定義されるフラグメントを指す。このような基の例は、シクロプロパンカルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、（ピリジン−３−イル）カルボニルである。
【００７３】
「飽和、部分的に不飽和または芳香族の、５または６員のシクロアルカン−ジイル、アリーレン−ジイルまたはヘテロ環−ジイル」という表現は、１，２−、１，３−または１，４−ベンゼン−ジイル；２，３−、３，４−、４，５−または５，６−ピリジン−ジイル；３，４−、４，５−または５，６−ピリダジン−ジイル；４，５−または５，６−ピリミジン−ジイル；２，３−ピラジンジイル；２，３−、３，４−または４，５−チオフェン−ジイル／フラン−ジイル／ピロール−ジイル；４，５−イミダゾール−ジイル／オキサゾール−ジイル／チアゾールジイル；３，４−または４，５−ピラゾール−ジイル／イソオキサゾールジイル／イソチアゾール−ジイル、これらの飽和または部分的に飽和の類縁体などを含む、５また６個の元素を有する適切な二置換のシクロアルカンまたはヘテロ環または芳香族残基を指す。他のビシナルではない二置換残基（ジラジカル）としては、例えば、４，６−ピリミジン−ジイルなども挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「環系」という表現は、アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールなどの、飽和、部分的に不飽和または不飽和であり得る、単環式もしくは二環式、または多環式の環系を指す。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「基」、「ラジカル」または「フラグメント」または「置換基」という用語は、同義語であり、結合または他のフラグメントもしくは分子と結合可能な分子の官能基またはフラグメントを示すことを意図する。したがって、例として、本明細書における「ヘテロ環ラジカル」は、単環式もしくは二環式の、飽和もしくは部分的に飽和のヘテロ環部分（基、ラジカル）、好ましくは、４〜６員の単環ラジカルを指し、前記ヘテロ環ラジカル中の少なくとも１個のさらなる環炭素原子は、Ｎ、ＳもしくはＯから独立して選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子によって置き換わっていてもよく、及び／または−オキソ（＝Ｏ）置換基を有し得、前記ヘテロ環ラジカルは、スピロ二置換、及び追加で５〜６員の、環式もしくはヘテロ環式の、飽和、部分的に飽和もしくは芳香族の環を形成する隣接またはビシナルの２個の原子上の置換をさらに含んでいてもよい。したがって、前記ヘテロ環ラジカルの例は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル−２−オン、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、及び（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルなどである。
【００７６】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（「−」）は、置換基のための結合点を表すことを意味する。図で表す場合、環状の官能基における結合点は、官能基が、結合または他の分子のフラグメントに結合可能な、可能な環原子の１つに局在するドット（「・」）で示される。
【００７７】
本明細書で使用される場合、オキソ部分は、他の一般的な表現、例えば、（＝Ｏ）に代えて、（Ｏ）によって表す。したがって、一般式に関して、カルボニル基は、本明細書において、好ましくは、−ＣＯ−、−（ＣＯ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−などの他の一般的な表現に代えて、−Ｃ（Ｏ）−として表される。一般に、カッコで囲まれた基は、鎖中に含まれない側基であり、線形の化学式の明確さを助けるのに有用であると考えられる場合にカッコが使用され；例えば、スルホニル基−ＳＯ２−は、例えば、スルフィン基−Ｓ（Ｏ）Ｏ−に関して、明確化するために−Ｓ（Ｏ）２−と表すこともある。
【００７８】
「ｐは、ゼロまたは１〜３の整数である」という言及において数値的指標が使用される場合、「ｐは、ゼロである」という言及（値）は、置換基Ｒが存在しない、すなわち、置換基Ｒが環上に存在しないということを意味する。
【００７９】
塩基性アミノ基または４級アンモニウム基が式Ｉの化合物中に存在する場合はいつでも、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロアセテート、ホルメート、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ナイトレート、マレエート、アセテート、サイトレート、フマレート、タータレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−トルエンスルホネート、パモエート及びナフタレンジスルホネートの中から選択される、生理学的に許容されるアニオンが存在し得る。同じく、ＣＯＯＨ基などの酸性基の存在では、同様に、例えば、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンを含む、対応する生理学的なカチオン塩が存在し得る。
【００８０】
１つまたは複数の立体中心を含有する場合、式（Ｉ）の化合物が、光学立体異性体として存在し得ることは、当業者には明らかであろう。
【００８１】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、本発明による化合物は、したがって、エナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、本発明による化合物は、したがって、ジアステレオ異性体として存在し得る。このようなすべての単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びこれらの任意の割合での混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。立体中心を有する炭素についての絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）は、基の優先順位に基づくカーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づいて割り当てられる。
【００８２】
アトロプ異性体は、回転に対する立体的な歪み障壁が、配座異性体の単離を可能にするために十分に高い場合に、単結合に関する回転障害から生じる（Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ  Ｇら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．Ｅｄ．，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．３４，ｐ．５３８４−５４２７，２００５，ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２００４６２６６１）。
【００８３】
Ｏｋｉは、アトロプ異性体を所定の温度で１０００秒超の半減期で相互変換する配座異性体として定義している（Ｏｋｉ  Ｍ，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１４，ｐ．１〜８２，１９８３）。
【００８４】
アトロプ異性体は、多くの場合において、アトロプ異性体が、熱的に平衡であり得る一方、他のキラリティーの異性化の形態では、通常、化学的にのみ可能であるという点で、他のキラル化合物とは異なる。
【００８５】
アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割法によって可能である。アトロプ−エナンチオ選択的合成またはアトロプ選択的合成において、１つのアトロプ異性体が、他方を犠牲にして形成される。アトロプ選択的合成は、コーリー・バクシ・柴田（ＣＢＳ）触媒、プロリンに由来する不斉触媒のようなキラル補助の使用によって、または異性化反応が、他のものよりも１つのアトロプ異性体に都合がよい場合に熱力学的平衡に基づくアプローチによって、行われ得る。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物のラセミ体ならびに個々のアトロプ異性体（実質的にその対応するエナンチオマーを含まない）、及び立体異性体が濃縮されたアトロプ異性体混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００８７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化誘導体に関する。
【００８８】
式Ｉの化合物について上記及び本明細書の下記で記載されるすべての好ましい基または実施形態は、互いの中で組み合わせ得、その上変更すべきところは変更して適用され得ることが理解されるべきである。
【００８９】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｘ１及びＸ２のそれぞれがＣＨである上記で定義される式（Ｉ）の化合物を対象とし；式Ｉａ：
【００９０】
【化３】
2020505328.tif 000005
によって表される。
【００９１】
第２の好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式の、飽和のヘテロ環ラジカルを形成し、これが、ピペラジン環であり；
式Ｉｂ
［式中、Ｒ９は、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、
カルバモイル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニル、
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−カルボニル、
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリールアルカノイル、
アリールスルホニル、
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ヘテロアリール−カルボニル、
ヘテロアリールオキシル、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
アリール及びヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルコキシル、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−スルホニルの１つまたは複数によってさらに置換されていてもよく；
ここで、前記ピペラジン環が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル及びアリールからなる群中で選択される１つまたは複数の置換基Ｒ１０によってさらに置換されていてもよく；
他のすべての可変基が、上記で定義される通りである］
によって表される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００９２】
【化４】
2020505328.tif 000006
【００９３】
第３の好ましい実施形態において、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｘ１及びＸ２が、両方ともＣＨ基であり；
ｐが、ゼロまたは１〜３の整数であり；
それぞれのＲが、存在する場合、ハロゲンであり；
Ｒ０が、−Ｈであり；
Ｒ１が、
−ＣＮ、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２が、−Ｈであり；
Ｒ３が、
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
からなる群から選択され；
前記ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルのそれぞれが、１つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルによってさらに置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５が、両方ともＨであり；
Ｒ６が、−Ｈである］
及びその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００９４】
【化５】
2020505328.tif 000007
【００９５】
本発明による化合物の好ましい群は、
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ存在が独立して、ＣＨ基または窒素原子であり；
ｐが、ゼロまたは１〜３の整数であり；
それぞれのＲが、存在する場合、フルオロであり；
Ｒ０が、−Ｈ、またはメチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１が、
−Ｈ、
ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロである、ハロゲン、
−ＮＲ７Ｒ８、
−ＣＮ、
メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
メトキシメチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
シクロプロピルである、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、
ヒドロキシプロピニルである、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキニル、
フェニル、ヒドロキシフェニルである、アリール、
イソキサゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、Ｎ−エチルピラゾリル、チオフェニル−カルボニトリルである、ヘテロアリール、及び
ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニルである、（Ｃ３〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２が、−Ｈ、またはメチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、
メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、
メトキシプロピルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
シクロヘキシル、ヒドロキシメチルシクロヘキシル、ヒドロキシエチルシクロヘキシル、シアノ−シクロヘキシル、４−アミノカルボニル−シクロヘキサン−４−イル、４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン−４−イルである、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
Ｎ−メチルピペリジニル、（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ベンジルピペリジニル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロピラニル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イル、キヌクリジニルである、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
フェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジヒドロインデニルである、アリール、
チアゾリル、ピリジニル、クロロピリジニル、イソキノリニルである、ヘテロアリール、
ベンジル、ｏ−、ｍ−、ｐ−ヒドロキシメチルベンジル、フェネチルである、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ピリジニル）エチル、（チオフェン−イル）メチル、（Ｎ−フェニル−ピラゾリル）エチルである、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
シクロヘキシルメチルである、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ピペリジン−４−イル）メチル、（Ｎ−ベンジルピペリジニル）メチル、（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）メチル、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル−メチル、モルホリノプロピルである、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
からなる群から独立して選択され；あるいは、
Ｒ２及びＲ３が、代わりに、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジン−Ｎ−イル、メチルピペラジン−Ｎ−イル、フェニル−Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ−イル、Ｎ−フェニル−ピペラジン−Ｎ−イル、トリメチルピペラジン−Ｎ−イル、４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−Ｎ−イル、（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピペラジン−Ｎ−イル、アセチル（ピペラジン−Ｎ−イル）、フェニルアセチル（ピペラジン−Ｎ−イル）、ベンゾイル（ピペラジン−Ｎ−イル）、４−（（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル、シクロプロピル（ピペラジン−Ｎ−イル）、シクロプロピルメチル（ピペラジン−Ｎ−イル）、シクロプロパンカルボニル（ピペラジン−Ｎ−イル）、シクロヘキサンカルボニル（ピペラジン−Ｎ−イル）、Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボニル（ピペラジン−Ｎ−イル）、４−（ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（１メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（１メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−（１Ｈ−チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−Ｎ−イル、４−ジメチルアミノカルボニル（ピペラジン−Ｎ−イル）、（フェニルスルホニル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ピリジニル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ピリジニルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（メトキシエチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、（メトキシベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、（３−（ジメチルアミノプロポキシ）ベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、（フルオロベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、（メチルベンジル）ピペラジン−Ｎ−イル、Ｎ−（（（メチルアミノカルボニル）フェニル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、Ｎ−（（（メチルアミノカルボニル）フラニル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（フェネチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ピリミジニルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（２（メチルチオ）ピリミジニルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（Ｎ−メチル−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（メチルチアゾリル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（ピラジン−２−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（キノキサリン−２−イルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−Ｎ−イル、（ピリダジン−４−イルメチル）ピペラジン−Ｎ−イル、
ピロリジン−Ｎ−イル、フェニルピロリジン−Ｎ−イル、（ピリジニル）ピロリジン−Ｎ−イル、
ピペリジン−Ｎ−イル、（ジメチルアミノ）ピペリジン−Ｎ−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−Ｎ−イル、ベンジルピペリジン−Ｎ−イル、ベンジルヒドロキシピペリジン−Ｎ−イル、ピリジニルピペリジン−Ｎ−イル、ピリジニルオキシピペリジン−Ｎ−イル、（フェニルスルホニル）ピペリジン−Ｎ−イル、
４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル、
フェニルモルホリン−Ｎ−イル、
３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−Ｎ−イル、３−（ジメチルアミノ）メチル−アゼチジン−Ｎ−イル、
３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−Ｎ−イル、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−Ｎ−イル、３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−Ｎ−イルである、単環式の基、
または、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２−メチル−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルまたは５−メチル−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルである、二環式の基
を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロヘキシルメチルである、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、及びシクロヘキシルカルボニルまたは（ピロリジン−３−イル）カルボニルである、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−カルボニルからなる群中で選択され；
Ｒ５が、Ｈ、メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群中で独立して選択され；
Ｒ６が、Ｈ、メチルである、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物である。
【００９６】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数のさらなる活性成分と組み合わせてのいずれかで、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤との混合物中に含む、医薬組成物も提供する。
【００９７】
一態様において、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、ＲＯＣＫ酵素機構と関連する障害の処置のため、特に、肺疾患などの障害の処置のための医薬の製造における、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９９】
特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺高血圧症（ＰＨ）及び特異的な肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）からなる群から選択される肺疾患の予防及び／または処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１００】
また、本発明は、ＲＯＣＫ酵素機構と関連する障害の予防及び／または処置のための方法であって、前記方法が、治療有効量の本発明の化合物をこのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１０１】
特に、本発明は、障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺高血圧症（ＰＨ）及び特異的な肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である、予防及び／または処置のための方法を提供する。
【０１０２】
具体的な実施形態によれば、本発明は、下記の表に列挙する化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０３】
【表１】
2020505328.tif 000008
2020505328.tif 000009
2020505328.tif 000010
2020505328.tif 000011
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2020505328.tif 000013
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2020505328.tif 000021
【０１０４】
本明細書の上記で列挙したすべての化合物を含む本発明の化合物は、以下の一般的な方法及び手順を使用して、または当業者に容易に利用可能なわずかに修正したプロセスを使用することによって、容易に利用可能な出発原料から調製することができる。本発明の特定の実施形態を、本明細書に示し得るか、または記載し得るが、当業者は、本発明のすべての実施形態及び態様を、本明細書に記載の方法を使用して、または他の公知の方法、試薬及び出発原料を使用することによって、調製することができることを認識するだろう。典型的または好ましいプロセスの条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）を示す場合、他に明記しない限り、他のプロセスの条件を使用することもできる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒に依存して変化し得るが、このような条件は、日常的な最適化手順により、当業者によって、容易に決定することができる。
【０１０５】
下記に記載し、以下のスキームで報告する調製のプロセスは、本発明の化合物の調製のために利用可能な合成方法の範囲を限定するものとして考えるべきではない。
【０１０６】
いくつかの場合において、敏感もしくは反応性の部分をマスクまたは保護するために工程が必要であり、一般に公知の保護基（ＰＧ）を、化学の一般原則に従って用いることができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）。
【０１０７】
ここで上記に列挙したすべての化合物を含む式Ｉの化合物は、一般に、下記のスキームに示す手順に従って調製することができる。具体的な詳細または工程が一般的なスキームと異なる場合、それは具体的な実施例及び／または追加のスキームにおいて詳述している。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、下記の図中にアスタリスク＊として示す少なくとも１つの立体中心を含有する。
【０１０９】
【化６】
2020505328.tif 000022
【０１１０】
鏡像異性的に純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋な出発原料及び中間体によって、下記に記載の反応に従って調製することができる。ＮＲ４Ｒ５（これは、上記の図中においてアスタリスクで示されている）を炭素上に有する鏡像異性的に純粋な式Ｉの化合物の調製は、以下のスキームにおいて見られるように、鏡像異性的に純粋な中間体ＩＶ及びＸＩＩによって達成され得る。これらの中間体は、市販品であり得、または当業者によって市販の供給源から容易に製造され得る。
【０１１１】
別のアプローチにおいて、鏡像異性的に純粋な化合物は、キラルクロマトグラフィーによって対応するラセミ体から調製することができる。この場合はいつでも、式Ｉの化合物において、２つ以上の立体中心があり、したがって、構造は、異なる立体異性体によって特徴付けられる。立体化学的に純粋な化合物は、ジアステレオ異性体混合物からのキラル分離によって、またはジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離、続いて単一の立体異性体へのさらなるキラル分離による段階的に、得られ得る。
【０１１２】
Ｒ５がＨである式Ｉの化合物は、本明細書の以下の記載のスキーム１に従って調製され得る。スキーム１は、実施例１〜１５１及び実施例２２５〜２２９の調製のための少なくとも１つの非限定的な合成経路を提供する。
【０１１３】
二環式の中間体ＩＩの５員環のＮＨの保護のための典型的な保護基（ＰＧ１）は、２−［（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、４−トルエンスルホニル（Ｔｓ）及びｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）であり得るが、いずれにしても、他の保護基の使用を制限しない。中間体ＩＩＩは、対応する中間体ＩＩ、及びＰＧ１導入のための適切な試薬、例えば、Ｔｓ−Ｃｌ（トシルクロリド）、ＳＥＭ−Ｃｌ（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド）またはＰＭＢ−Ｂｒ（ｐ−メトキシベンジルブロミド）から調製され得る。前記成分の間の反応は、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの極性有機溶媒中、ＮａＨなどの強塩基の存在中、室温以下で行われ得る。
【０１１４】
中間体ＩＶのカルボン酸は、ＰＧ２とのエステル（例えば、メチルエステルとして）適切に保護され得、アミノ基は、ＰＧ３とのカルバメート（例えば、Ｂｏｃ基）として保護され得る。これらの変換は、未保護のチロシン様誘導体から出発して、一般に周知の方法を使用することによって達成し得る。
【０１１５】
中間体Ｖは、パラジウム触媒によるＯ−アリール化により、中間体ＩＩＩ及びＩＶから得られ得る。例えば、反応は、アリールハライド中間体ＩＩＩ及びフェノール誘導体ＩＶを、トルエンまたはＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基の存在中、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＸＰｈｏｓ、または別のパラジウム源／ホスフィン系配位子などの適切なパラジウム触媒系とともに、高温（１００℃周辺）で数時間、反応させることによって、行われ得る。
【０１１６】
異なるアプローチでは、中間体Ｖは、中間体ＶＩＩＩから出発する２工程の合成で得られ得る。中間体ＶＩＩを得るための中間体ＩＶのフェノールによる中間体ＶＩＩＩのニトロ基のＩｐｓｏ置換は、ＤＭＳＯなどの高沸点の有機溶媒中、１００℃以上の温度で、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基の存在中、行われ得る。中間体ＶＩＩは、ＶＩＩを、Ｐｄ／Ｃ及びＴＥＡなどの有機塩基の存在中、水素雰囲気下で反応させることによる不均一パラジウム触媒水素化によって、塩素原子を除去することにより、中間体Ｖに変換することができる。中間体ＶＩＩＩは、対応する未保護の上記に記載のヘテロ環からの中間体ＩＩＩと同様に調製し得る。
【０１１７】
中間体ＶＩを得るための中間体ＶからのＰＧ２（ＰＧ２がメチルの場合）の除去は、他の保護（ＰＧ１：ＳＥＭ、ＴｓまたはＰＭＢ、及びＰＧ３：Ｂｏｃ）に影響を与えないが、メタノール／水の混合物中でＬｉＯＨなどの無機塩基を使用して、通常室温で、１時間〜終夜の範囲の時間、加水分解することによって行われ得る。一部の場合において、合成の簡便さのために、加水分解は、５０℃以上の温度で行われ得、同時にＰＧ１の切断をもたらして、中間体ＶＩａが得られ得る。中間体ＶＩａは、中間体ＶＩと同様の方法で使用することができる。
【０１１８】
中間体Ｘ（またはＸａ）を得るための中間体ＶＩ（またはＶＩａ）と中間体ＩＸとの間の反応は、適切なアミドカップリング反応の条件下、行われ得る。例えば、中間体ＶＩ（またはＶＩａ）及びＩＸは、ＣＯＭＵまたはＨＡＴＵなどの活性化剤の存在中、ＤＩＥＰＡまたはＴＥＡなどの有機塩基と、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適切な有機溶媒中、通常室温の周辺の温度で、数時間〜終夜の範囲の時間、反応させ得る。
【０１１９】
あるいは、中間体Ｘは、中間体ＸＩ及び中間体ＩＩＩから、中間体Ｖの調製のために上記に記載した方法と同様の方法で、パラジウム触媒によるＯ−アリール化により、調製され得る。中間体ＸＩは、中間体Ｘの調製のために上記に記載した同様の方法で、中間体ＸＩＩと中間体ＩＸのアミドカップリングによって、得られ得る。
【０１２０】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ５がＨである）を得るための中間体Ｘ（またはＸａ、これは、ＰＧ３のみ有する）からのＰＧ１及びＰＧ３の除去は、使用する切断条件に従って、段階的または同時に達成し得る（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）。例えば、ＤＣＭなどの有機溶媒中のＴＦＡの混合物を使用する酸性の切断は、Ｂｏｃ及びＰＭＢの両方を脱保護することができるが、ＳＥＭは、濃いメタノール性アンモニアまたはＬｉＯＨ中での別の処理を必要とし得る。トシル基（Ｔｓ）は、ＬｉＯＨなどの無機塩基の水／メタノール溶液中、５０℃以上の温度で、加水分解され得る。
【０１２１】
【化７】
2020505328.tif 000023
【０１２２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ５がＨであり、Ｒ２及びＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ９で第２の窒素原子が置換されていてもよい、ピペラジン環を形成する）は、実施例１５２〜１７７の調製のための少なくとも１つの非限定的な合成経路を提供する、スキーム２に従って、調製することができる。
【０１２３】
中間体Ｘｂは、式Ｘの化合物（ここで、Ｒ２、Ｒ３が、一緒になってピペラジン環を形成し、その第２の窒素は、適切な保護基（ＰＧ４として示される）によって保護される）を示し、これは、ＰＧ１及びＰＧ３に直交し得る。適切なＰＧ４基は、カルボキシベンジルオキシ基（Ｃｂｚ）によって表され得る。中間体Ｘｂ（ＰＧ４がＣｂｚである）は、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在中、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの有機溶媒中、室温の周辺の温度で、触媒的水素化によって、中間体ＸＩＩＩａに変換され得る。
【０１２４】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ５がＨであり、Ｒ２、Ｒ３が、一緒になって、ピペラジン環を形成する）は、スキーム１で中間体Ｘのために記載されたＰＧ３及びＰＧ１の除去によって、中間体ＸＩＩＩａから調製され得る。
【０１２５】
中間体ＸＩＩＩｂは、アミドカップリングまたは還元的アミノ化によって、Ｒ９基（上記に規定の通り）を導入することによって、中間体ＸＩＩＩａから調製され得る。アミドカップリングのために、中間体ＸＩＩＩａ及び適切なカルボン酸を、中間体ＶＩ及びＩＸのカップリングのためにスキーム１に既に記載された条件と同様の条件を使用して、反応させ得る。還元的アミノ化は、中間体ＸＩＩＩａ及び適切なアルデヒドを、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ４などの還元剤を使用して、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中、反応させることによって行うことができる。反応は、室温で、数時間かけてスムーズに進行する。これは、還元剤を添加する前に、アミド及びアルデヒドを反応させて、イミンを前もって作るために有用である。
【０１２６】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ５がＨであり、Ｒ２及びＲ３が、一緒になって、上記で述べたようにピペラジン環を形成する）は、中間体Ｘのためにスキーム１に既に記載された同じ切断条件を用いて、ＰＧ１及びＰＧ３を除去することによって、中間体ＸＩＩＩｂから得ることができる。中間体ＸＩＩＩｂのＲ９置換基が、式Ｉの化合物を得るために、ＰＧ１及びＰＧ３の脱保護前にさらに構成され得ることは、当業者には明らかであろう。例えば、Ｒ９が、３−（メトキシカルボニル）フェニル）メチルまたはメトキシカルボニルヘテロアリールメチル部分（例えば、５−（メトキシカルボニル）２−フラニルメチル）である場合、これは、メチルエステルの加水分解及びアミドカップリングを含む２工程のプロセスで対応するアミドに容易に変換することができる。
【０１２７】
【化８】
2020505328.tif 000024
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、スキーム３に従って調製され得る。スキーム３は、実施例１７８〜１８５の調製のための少なくとも１つの非限定的な合成経路を提供する。
【０１２９】
中間体Ｖ（ここで、Ｒ４がＨである）は、ＰＧ３を除去することによって、中間体ＸＩＶに変換され得る。例えば、ＰＧ１がＴｓであり、ＰＧ３がＢｏｃである場合、ＰＧ３の選択的除去は、ＴＦＡ、及びＤＣＭなどの有機溶媒の混合物を使用する酸性の切断によって達成され得る。中間体ＸＩＶは、次いで、アミドカップリングまたは還元的アミノ化でＲ４及び／またはＲ５を導入することによって、中間体ＸＶに変換され得る。アミドカップリングは、中間体ＸＩＶ及び適切なカルボン酸を、中間体ＶＩ及びＩＸのカップリングのためにスキーム１に既に記載された条件と同様の条件を使用して、反応させることによって行われ得る。還元的アミノ化は、スキーム２の中間体ＸＩＩＩａのために記載された方法と同様の方法で、中間体ＸＩＶ及び適切なアルデヒドを反応させることによって行うことができる。あるいは、中間体ＸＩＶに対する還元的アミノ化は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在中、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのアルコール溶媒中、インサイチュで発生したイミンの触媒的水素化によって、行われ得る。
【０１３０】
中間体ＸＶは、ＰＧ２及びＰＧ１の除去のために既に記載された条件と同様の条件を使用することによって、中間体ＸＶＩまたはＸＶＩａに変換され得、ＰＧ２のみを除去する選択的脱保護条件を使用してＸＶＩａに変換され得る。
【０１３１】
式Ｉの化合物は、スキーム１に既に記載された同じ条件を用いて、中間体ＸＶＩ（またはＸＶＩａ）及びＩＸのアミドカップリングから得られ得る。中間体ＸＶＩａがアミドカップリングにおいて使用される場合、これは、スキーム１に既に記載されたように、ＰＧ１を除去することが必要である。
【０１３２】
あるいは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ４が、アシル部分、例えば、ヘテロシクロアルキルカルボニルまたはシクロアルキルカルボニルである）は、スキーム１に記載された方法と同様の方法で、適切なカルボン酸とのアミドカップリングを介して、対応する化合物（ここで、Ｒ４＝Ｈ）に変換することによって、得られ得る。
【０１３３】
【化９】
2020505328.tif 000025
【０１３４】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ１がハロゲンであり、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＣＮ、または例えば、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル、かつ、さらに置換されていてもよい）は、実施例１８６〜２０６及び実施例２１７〜２２４の調製のための少なくとも１つの非限定的な合成経路を提供するスキーム４に従って調製され得る。
【０１３５】
中間体ＶＩＩ（ここで、Ｒ１がＨである）は、対応するＮＸＳ（Ｎ−ハロスクシンイミド、Ｘ：Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）との求電子ハロゲン化を、ＭｅＣＮなどの有機溶媒中、室温の周辺の温度で、数時間、行うことによって、中間体ＸＶＩＩに変換され得る。中間体ＸＶＩＩは、２工程の合成で中間体ＸＶＩＩＩに変換され得る。最初に、ＰＧ２を除去し、次いで、得られたカルボン酸中間体を、アミドカップリング条件下、アミンＩＸとカップリングさせる。ＰＧ２の除去及びアミドカップリングは両方とも、スキーム１に既に記載された条件と同様の条件を使用して、行われ得る。
【０１３６】
異なるアプローチでは、中間体ＸＶＩＩＩは、ＶＩＩのＸＶＩＩへの変換のために上記に既に記載された方法と同様の方法で、ハロゲン化によって中間体Ｘ（ここで、Ｒ１がＨである）から得られ得る。
【０１３７】
中間体ＸＶＩＩＩの中間体Ｘｃ（Ｒ１がＣＮの場合）への変換は、金属触媒によるシアノ化によって行われ得る。例えば、中間体ＸＶＩＩＩは、中間体Ｘｃを得るために、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／１，１’−フェロセンジイルビス（ジフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒の存在中、ＤＭＦなどの有機溶媒中、１００℃超の温度で、終夜またはそれより長い時間、シアン化亜鉛と反応させ得る。
【０１３８】
あるいは、中間体ＸＶＩＩＩは、薗頭カップリング、鈴木カップリングまたは本明細書の以下で参考文献に記載される他のカップリングなどのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応によって、Ｒ１基（アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキニル、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル）を導入することによって、中間体Ｘｄに変換することができる（「Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｍｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｌ．Ｋｕｒｔｉ，Ｂ．Ｃｚａｋｏ編，２００５）。例えば、薗頭カップリングは、中間体ＸＶＩＩＩ及び適切な第一級アルキンを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２  ＤＣＭ付加物またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在中、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリエチルアミンなどの塩基の存在中、ＴＨＦなどの有機溶媒中、９０℃の周辺以上の温度で、終夜またはそれより長い時間、加熱することによって行い得る。鈴木カップリングは、例えば、中間体ＸＶＩＩＩ及び適切なボロン酸またはピナコレート誘導体を、水／ＤＭＥまたはＴＨＦなどの有機溶媒の混合物中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＤＣＭ付加物などのＰｄ触媒の存在中、炭酸アルカリなどの無機塩基とともに、９０℃の周辺以上の温度で、終夜またはそれより長い時間、加熱することによって実施することができる。
【０１３９】
中間体ＸＶＩＩＩ、Ｘｃ及びＸｄは、ＰＧ１及びＰＧ３の除去のためにスキーム１に既に記載された方法と同様の方法を使用することによって、式Ｉの化合物（ここで、それぞれ、Ｒ１がハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）もしくはシアノ基（ＣＮ）、またはアリール、ヘテロアリール、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである）に変換され得る。
【０１４０】
【化１０】
2020505328.tif 000026
【０１４１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）は、スキーム５に従って調製され得る。スキーム５は、実施例２０７〜２１６及び実施例２２５〜２２９の調製のための少なくとも１つの非限定的な合成経路を提供する。
【０１４２】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）は、中間体Ｘ（スキーム１）に記載されたものと同様の方法で、ＰＧ１及びＰＧ３の除去によって、中間体ＸＸＩａ及び／またはＸＸＩｂから調製され得る。保護基ＰＧ５を有する中間体ＸＸＩＩｂの場合において、前記基は、ＰＧ１及びＰＧ３と同じ条件下、切断することができる。
【０１４３】
中間体ＸＸＩａは、中間体Ｘ（スキーム１）に記載されたものと同様の方法で、中間体ＸＸ及びＩＸのアミドカップリングによって得られ得る。中間体ＸＸは、スキーム１に記載の、パラジウム触媒によるＯ−アリール化、続いてＰＧ２の除去を使用して、中間体ＩＶ及び中間体ＸＩＸ（ここで、ＹがＣＨＯである）から出発して調製され得る。得られたアルデヒド中間体は、中間体ＸＸを得るために、例えば、ＤＣＭ／ＭｅＯＨなどの有機溶媒の混合物中、室温で、終夜またはそれより長い時間、水素化ホウ素ナトリウムによって還元することができる。
【０１４４】
中間体ＸＸＩｂは、ＸＸＩＩとＩＶによるＯ−アリル化、続いて、ＰＧ２の脱保護及びＩＸとのアミドカップリングを含む、ＩＩＩ及びＩＶのＸへの変換（スキーム１）のために記載された同じ合成順路に従って、中間体ＩＶ及びＸＸＩＩから調製され得る。中間体ＸＸＩＩは、２工程の合成によって、中間体ＸＩＸから調製することができる。Ｙに含まれるカルボニル部分の還元は、中間体ＸＸのためのこのスキームで記載したものと同じ方法で行うことができる。得られたアルコール中間体は、一般に公知の方法を使用することによって、中間体ＸＸＩＩを得るために、ＰＧ５（例えば、ＴＢＤＭＳ）で保護し得る。
【０１４５】
中間体ＸＩＸは、中間体ＩＩＩ（スキーム１）と同様の方法で調製することができる。
【０１４６】
【化１１】
2020505328.tif 000027
【０１４７】
本発明の化合物は、キナーゼ活性、特にＲｈｏキナーゼ活性の阻害剤である。一般的に言えば、ＲＯＣＫ阻害剤である化合物は、ＲＯＣＫ酵素機構と関連する多くの障害の処置において有用であり得る。
【０１４８】
一実施形態において、本発明の化合物によって処置することができる障害としては、緑内障、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、及び喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）ならびに肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）などの間質性肺疾患から選択される肺疾患が挙げられる。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明の化合物によって処置することができる障害としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）ならびに肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）などの間質性肺疾患からなる群から選択される。
【０１５０】
さらなる実施形態において、障害は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及び肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）から選択される。
【０１５１】
本発明の処置の方法は、安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または他の薬学的に活性な薬剤に対する言及における「安全かつ有効量」とは、患者の状態を処置するのに十分な化合物の量であるが、深刻な副作用を回避するのに十分に低い量を意味し、それにもかかわらず、これは、当業者によって日常的に決定することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１回で、または多数回の投与量が、所与の期間の間、さまざまな時間の間隔で投与される投与レジメンに従って投与され得る。典型的な一日投与量は、選択した特定の投与経路に応じて変化し得る。
【０１５２】
本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」，第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，Ｎ．Ｙ．，米国に記載のものとの混合物中の式（Ｉ）の化合物の医薬組成物も提供する。
【０１５３】
本発明の化合物及びそれらの医薬組成物の投与は、必要とする患者に従って、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び輸液による）、吸入によって、直腸内、膣内、局所的、局在的、経皮的及び眼内投与によって、達成され得る。
【０１５４】
錠剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤及びバルク粉末などの固体形態を含む、さまざまな固形の経口剤形を、本発明の化合物を投与するために使用することができる。本発明の化合物は、単独で、またはさまざまな薬学的に許容される担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、及び懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香味剤、滑沢剤などを含む公知の賦形剤と組み合わせて投与することができる。持続放出型のカプセル剤、錠剤及びゲル剤も有利である。
【０１５５】
水性ならびに非水性の溶液、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む、さまざまな液体の経口剤形も、本発明の化合物を投与するために使用することができる。このような剤形は、水などの適切な公知の不活性希釈剤、及び保存剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤などの適切な公知の賦形剤、本発明の化合物を乳化ならびに／または懸濁させるための剤を含有することもできる。本発明の化合物は、例えば、等張の無菌溶液の形態で、静脈内に注射され得る。他の調製物も可能である。
【０１５６】
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、本化合物を、カカオバター、サリチレート及びポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤と混合することによって調製することができる。
【０１５７】
膣内投与用の製剤は、活性成分に加えて、例えば、公知の適切な担体を含有する、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー式の形態であり得る。
【０１５８】
局所投与のために、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への投与に適切な、クリーム剤、軟膏、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、液剤、ペースト剤、粉末、スプレー剤及び滴剤の形態であり得る。局所投与はまた、経皮パッチなどの手段を介した経皮投与を含み得る。
【０１５９】
気道の疾患の処置のために、本発明による化合物は、好ましくは、吸入によって投与される。
【０１６０】
吸入可能な調製物としては、吸入可能な粉末、噴射剤含有の計量エアロゾルまたは噴射剤不含の吸入可能な製剤が挙げられる。
【０１６１】
乾燥粉末としての投与のために、従来技術で公知の単回投与または複数回投与の吸入器が利用され得る。この場合において、粉末は、ゼラチン、プラスチックもしくは他のカプセル、カートリッジもしくはブリスターパック、またはリザーバーに充填され得る。
【０１６２】
一般に無毒で本発明の化合物に対して化学的に不活性である、希釈剤または担体、例えば、ラクトース、または呼吸可能な部分を改善するために適切なその他の添加物を、粉末化した本発明の化合物に添加し得る。
【０１６３】
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射ガスを含有する吸入エアロゾルは、本発明の化合物を溶液または分散した形態のいずれかで含有し得る。噴射剤作動製剤は、共溶媒、安定剤、及び任意の他の賦形剤などの他の成分も含有し得る。
【０１６４】
本発明の化合物を含む噴射剤不含吸入製剤は、水性、アルコール性もしくは水性アルコール性媒体中の溶液または懸濁液の形態であり得、これは、従来技術で公知のジェットもしくは超音波吸入器によって、またはＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）などのソフトミスト吸入器によって、送達され得る。
【０１６５】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として、あるいは有機硝酸塩ならびにＮＯ供与体；吸入ＮＯ；可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤；プロスタサイクリン類似体のＰＧＩ２ならびにプロスタサイクリン受容体のアゴニスト；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）ならびに／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４ならびに／または５の阻害剤、特に、ＰＤＥ５阻害剤；ヒト好中球性エラスターゼ阻害剤；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼならびに／またはセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤；抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性の物質；血圧を低下させるための活性物質、例えば、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；浸透圧性薬剤；ＥＮａＣブロッカー；コルチコステロイドならびにケモカイン受容体のアンタゴニストを含む抗炎症薬剤；気管支拡張剤、例えば、ベータ２アゴニストならびにムスカリンアンタゴニスト；抗ヒスタミン薬；鎮咳薬；マクロライドなどの抗生物質、及び組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮａｓｅ）などのＤＮａｓｅ薬物質ならびに選択的開裂剤；Ｓｍａｄ２ならびにＳｍａｄ３のＡＬＫ５ならびに／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤；トリプトファンヒドロラーゼ１（ＴＰＨ１）阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤から選択される他の薬学的活性成分との組み合わせで（すなわち、固定された用量の組み合わせで、または別々に処方された活性成分の併用療法で投与される共治療剤として）、投与することができる。
【０１６６】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、シルデナフィル、バルデナフィルならびにタダラフィルなどのホスホジエステラーゼＶ；有機硝酸塩ならびにＮＯ供与体（例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１及び吸入ＮＯ）；イロプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールならびにベラプロストなどの合成プロスタサイクリンアナログのＰＧＩ２；セレキシパグならびに国際公開第２０１２／００７５３９号の化合物などのプロスタサイクリン受容体のアゴニスト；リオシグアトのような可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、及びイマチニブ、ソラフェニブならびにニロチニブのようなチロシンキナーゼ、及びエンドセリンアンタゴニスト（例えば、マシテンタン、ボセンタン、シタクセンタン及びアンブリセンタン）と組み合わせて投与される。
【０１６７】
本発明の化合物の投与量は、処置される特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、用いられる特定の化合物、有効性、毒性プロファイル及び本化合物の薬物動態プロファイルを含むさまざまな因子に依存する。
【０１６８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日の間、好ましくは、０．１〜５００ｍｇ／日の間で構成される投与量で投与することができる。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物が吸入経路によって投与される場合、好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、０．００１〜５００ｍｇ／日の間、好ましくは、０．１〜１００ｍｇ／日の間で構成される投与量で与えられる。
【０１７０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、吸入可能な粉末、噴射剤含有の計量エアロゾルまたは噴射剤不含の吸入可能な製剤などの吸入による投与に適切である。
【０１７１】
本発明は、単回投与または複数回投与の乾燥粉末吸入器、計量式吸入器及びソフトミスト吸入器であり得る、本発明による化合物を含む医薬組成物を含むデバイスも対象とする。
【０１７２】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。
【０１７３】
中間体及び実施例の調製
一般的な実験の詳細
反応は、特記しない限り、不活性雰囲気下では行わず、すべての溶媒及び市販の試薬は、受け取ったままで使用した。
【０１７４】
クロマトグラフィーによる精製は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）コンパニオン精製システムまたはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１精製システムを使用する精製を指す。生成物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ  Ｓｉ  ＩＩカートリッジを使用して精製した場合、「Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  Ｓｉカートリッジ」は、５０μｍの平均径及び名目上で６０Åの多孔性を有する不規則形状粒子を有する未結合の活性シリカを含有するプレパックポリプロピレンカラムを指す。必要な生成物を含有する画分（ＴＬＣ及び／またはＬＣＭＳ分析によって特定）をプールし、真空中で濃縮した。ＳＣＸ−２カートリッジを使用した場合、「ＳＣＸ−２カートリッジ」は、非エンドキャップのプロピルスルホン酸官能化シリカの強カチオン交換吸着材を含有するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）プレパックポリプロピレンカラムを指す。ＨＰＬＣを精製のために使用する場合（ＭＤＡＰによる精製）、必要な生成物を含有する画分（ＴＬＣ及び／またはＬＣＭＳ分析によって特定）をプールし、溶媒をＢｉｏｔａｇｅ  ＥＶ１０エバポレーターを使用して除去した。あるいは、プールした生成物の画分を凍結乾燥した。
【０１７５】
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動する５ｍｍの逆検出三重共鳴プローブを有するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００分光計、または４００ＭＨｚで作動する５ｍｍの逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計、または３００ＭＨｚで作動する標準的な５ｍｍの二周波数プローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００分光計、または３００ＭＨｚで作動する５ｍｍのデュアルプローブを有するＢｒｕｋｅｒ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ３００分光計で得た。シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで得られる。
【０１７６】
例えば、化学名及び中間体は、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｔｏ  Ｎａｍｅ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  １２．０  ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で命名した。
【０１７７】
後処理において使用した一般的な無機塩の溶液は水溶液である。他に規定のない限り、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
【０１７８】
ＬＣ−ＭＳ方法１
４０℃で維持したＣ１８−逆相カラム（１．７μｍの粒子径を有する１００×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。
【０１７９】
【表２】
2020505328.tif 000028
【０１８０】
ＬＣ−ＭＳ方法２
４０℃で維持したＣ１８−逆相カラム（１．７μｍの粒子径を有する１００×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００質量分析計、Ａ：水＋０．１％アンモニア水；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％アンモニア水で溶出。
【０１８１】
【表３】
2020505328.tif 000029
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ方法３
４０℃で維持したＣ１８−逆相カラム（１．７μｍの粒子径を有する１００×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ）を備えたＱｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。
【０１８３】
【表４】
2020505328.tif 000030
【０１８４】
ＬＣ−ＭＳ方法４
４０℃で維持したＣ１８−逆相カラム（１．７μｍの粒子径を有する５０×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ）を備えたＱＤａ質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。
【０１８５】
【表５】
2020505328.tif 000031
【０１８６】
ＬＣ−ＭＳ方法５
４０℃で維持したＣ１８−逆相カラム（１．７μｍの粒子径を有する５０×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ）を備えたＱＤａ質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。
【０１８７】
【表６】
2020505328.tif 000032
【０１８８】
ＬＣ−ＭＳ方法６
５０℃で維持したＣ１８−逆相カラム（１．７μｍの粒子径を有する５０×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ）を備えたＱＤａ質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。
【０１８９】
【表７】
2020505328.tif 000033
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ方法７
Ｃ１８−逆相カラム（３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、３μｍの粒子径）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。
【０１９１】
【表８】
2020505328.tif 000034
【０１９２】
ＬＣ−ＭＳ方法８
５０℃で維持したＣ１８−逆相カラム（１．７μｍの粒子径を有する５０×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ）を備えたＱＤａ質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。
【０１９３】
【表９】
2020505328.tif 000035
【０１９４】
ＬＣ−ＭＳ方法９
Ｃ１８−逆相カラム（３μｍの粒子径を有する３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）を備えたＱＺ質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。
【０１９５】
【表１０】
2020505328.tif 000036
【０１９６】
ＭＤＡＰ法（酸性）
室温で維持したＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１９×２５０ｍｍ、５μｍのＯＢＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム
移動相Ａ：０．１％ギ酸水
移動相Ｂ：０．１％アセトニトリル中ギ酸
流速：２０ｍｌ／分
グラジエントプログラム：１０％〜９５％、２２分、特定の集中グラジエントの周辺が中心
試料：２０〜６０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ（＋任意に、ギ酸及び水）中溶液の注入
【０１９７】
ＭＤＡＰ法（塩基性）
室温で維持したＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×２５０  ｍｍ、５μｍのＯＢＤ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム
移動相Ａ：０．１％アンモニア水
移動相Ｂ：０．１％アセトニトリル中アンモニア
流速：２０ｍｌ／分
グラジエントプログラム：１０％〜９５％、２２分、特定の集中グラジエントの周辺が中心
試料：２０〜６０ｍｇ／ｍｌのＤＭＳＯ（＋任意に、ギ酸及び水）中溶液の注入
【０１９８】
ＳＦＣ法
臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  Ｐｒｅｐ１００  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＳＦＣシステム（Ｐ２００  ＣＯ２ポンプ、２５４５モディファイアーポンプ、２９９８  ＵＶ／ＶＩＳ検出器、スタックド注入モジュールを備えた２７６７液体ハンドラー）またはＷａｔｅｒｓ  Ｔｈａｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒセミ分取システム（Ｗａｔｅｒｓ流体デリバリーモジュール、２９９８  ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｗａｔｅｒｓ画分回収モジュール）のいずれかを使用して行った。使用したカラム及びイソクラティック法をそれぞれの化合物について示し、単一のエナンチオマーは、所与の方法を使用して分析した。一部の化合物は、必要な％ｅｅ純度を達成するために、２回目の精製プロセスが行われ得る。
【０１９９】
分取ＨＰＬＣ法（酸性条件）
化合物をＨＰＬＣによって精製した場合、これは、Ｃ１８逆相カラム（５μｍの粒子径を有する２５０×２１．２ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ）で行った。特定の溶出混合物を記載し、特に明記しない限り、ピークはＵＶ（２５４ｎｍ）によって検出した。通常、純粋な生成物を含有する画分をひとまとめにし、凍結乾燥して、固体を得た。
【０２００】
分取ＨＰＬＣ法（塩基性条件）
化合物をＨＰＬＣによって精製した場合、これは、Ｃ１８逆相カラム（５μｍの粒子径を有する２５０×２１．２ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＥＶＯ）で行った。特定の溶出混合物を記載し、特に明記しない限り、ピークはＵＶ（２５４ｎｍ）によって検出した。通常、純粋な生成物を含有する画分をひとまとめにし、凍結乾燥して、固体を得た。
【０２０１】
キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）
エナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μＭ）を使用して、１８ｍＬ／分の流速で１５％のヘプタン中エタノール（０．５％ＤＥＡ）で溶出させるキラルＨＰＬＣによって分離した。
【０２０２】
実験項において使用される略語：
ＣＯＭＵ  （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  （１−［  ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ  工業用変性アルコール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＤＡＰ  質量分析自動精製
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｒｔ  保持時間
ＲＴ  室温
ＳＦＣ  臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０２０３】
以下の手順において、一部の出発原料は、工程の番号で表示した「中間体」または「実施例」の番号によって特定する。これは、単に当業者を助けるために提供する。
【０２０４】
当業者によって理解されるように、「同様の」または「類似の」手順の使用に言及する場合、そのような手順は、例えば、反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の小さな変動を含み得る。
【０２０５】
実施例における化合物の立体化学は、示されている場合、出発原料の分割された立体中心での絶対配置が、任意のその後の反応条件を通して維持されるという仮定で割り当てた。
【０２０６】
ｅｅ％（エナンチオマー過剰率）は、実施例８、５５、５７、９１及び１３２に記載のキラルＬＣまたはＳＦＣ法によって測定した。これらの方法は、ｅｅ％の決定に使用される分析方法についての実施例と考えられる。
【０２０７】
特に明記しない限り、絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）が化合物名に報告される場合、ｅｅ％は、９０％以上と考えるべきである。９０未満のｅｅ％の測定値を有するこれらの実施例については、正確な値を報告した。ｅｅ％の測定値が決定されていない場合、ｎ．ｄ．（測定なし）の記号を付した。
実施例１
【０２０８】
工程Ａ
【０２０９】
【化１２】
2020505328.tif 000037
【０２１０】
メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（中間体１Ａ−ａ）
３−フルオロ−Ｌ−チロシン（６．０ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を氷浴中で冷却した。塩化チオニル（１１ｍＬ、１５０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をＲＴまで温め、次いで、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水を使用して混合物を塩基性化した後、生成物を酢酸エチル（４×４０ｍＬ）に抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物をベージュ色固体（４．５５ｇ）として得た。
LCMS (方法4): Rt = 0.65分, m/z 214.1 [M+H]+
【０２１１】
工程Ｂ
【０２１２】
【化１３】
2020505328.tif 000038
【０２１３】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−プロパノエート（中間体１Ｂ−ａ）
中間体１Ａ−ａ（４．５５ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５３ｍＬ）及びＴＨＦ（７７ｍＬ）の混合物に懸濁させた。混合物を氷浴中で冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．１２ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴまで温め、４ｈ撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を、１２０ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜１０％の２ＭのＤＣＭ中のメタノール性アンモニアで溶出させて、クロマトグラフ分離した。中間体１Ｂ−ａを黄色ガム状物（５．９６ｇ）として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.29分, m/z 336.2 [M+Na]+
【０２１４】
工程Ｃ
【０２１５】
【化１４】
2020505328.tif 000039
【０２１６】
４−ブロモ−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体１Ｃ−ａ）
４−ブロモ−３−メチル−７−アザインドール（４．０ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３７ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１４ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素流下、１ｈ撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．０ｍＬ、２２．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）でクエンチ後、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）に抽出した。ひとまとめにした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、１２０ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜２５％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離して、中間体１Ｃ−ａを無色油状物（３．７８ｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.90分, m/z 341.1/343.0 [M+H]+
【０２１７】
工程Ｄ
【０２１８】
【化１５】
2020505328.tif 000040
【０２１９】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−プロパノエート（中間体１Ｄ−ａ）
トルエン（２２４ｍＬ）中の中間体１Ｂ−ａ（５．９６ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）ならびに１Ｃ−ａ（６．０９ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．８５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．４２ｇ、３９．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンのブランケット下、５分間超音波処理した。混合物を１００℃で３ｈ加熱し、次いで、ＲＴまで放冷し、セライト（登録商標）を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（４０ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、３００ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜５０％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離した。生成物をベージュ色固体（４．８５ｇ）として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.88分, m/z 574.4 [M+H]+
【０２２０】
工程Ｅ
【０２２１】
【化１６】
2020505328.tif 000041
【０２２２】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体１Ｅ−ａ）
中間体１Ｄ−ａ（４．８５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４２ｍＬ）、水（４２ｍＬ）及びＴＨＦ（２１ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム水和物（１．０６ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。溶媒を減らし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）に抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、ベージュ色固体（４．７４ｇ）を得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.79分, m/z 560.4 [M+H]+
【０２２３】
工程Ｆ
【０２２４】
【化１７】
2020505328.tif 000042
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１Ｆ−ａ）
中間体１Ｅ−ａ（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（１１２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（４５７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで２．５ｈ撹拌し、次いで、さらなる量の４−アミノ−１−メチルピペリジン（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌をさらに２ｈ継続した。水（１５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、ひとまとめにした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、４０ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜１０％の２ＭのＤＣＭ中のメタノール性アンモニアで溶出させる、クロマトグラフィーによって精製した。中間体１Ｆ−ａを黄色固体（４１８ｍｇ）として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.27分, m/z 656.3 [M+H]+
【０２２６】
工程Ｇ
【０２２７】
【化１８】
2020505328.tif 000043
【０２２８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（実施例１）
中間体１Ｆ−ａ（４１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．１ｍＬ）及びＴＦＡ（７．１ｍＬ）の混合物に溶解し、反応物をＲＴで４ｈ撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いで、２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出させる１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに入れた。１８ｈ直立させた後、アンモニア溶液を蒸発させて残渣を得て、これを、１０〜９８％の水中のアセトニトリル（０．１％のＮＨ４ＯＨを添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製した。実施例１を白色固体（１１１ｍｇ）として得た。
LCMS (方法1): Rt = 1.69分, m/z 425.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.9, 13.3 Hz, 1H), 2.74-2.54 (m, 3H), 2.38 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.79-1.69 (s, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 2H).
実施例２〜１３０
【０２２９】
以下の実施例を、実施例１と同様の方法で、それぞれの工程で適切な出発原料で置き換えることによって、調製した。
【０２３０】
中間体１Ｂ−ｂ〜１Ｂ−ｅの調製
以下の中間体を、中間体１Ｂ−ａと同様の方法で、実施例１の工程Ａにおいてチロシンを表示の出発原料で置き換えることによって、調製した。
【０２３１】
【表１１】
2020505328.tif 000044
【０２３２】
中間体１Ｃ−ｂ〜１Ｃ−ｆの調製
以下の中間体を、中間体１Ｃ−ａと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
【０２３３】
【表１２】
2020505328.tif 000045
【０２３４】
中間体１Ｄ−ｂ〜１Ｄ−ｇの調製
以下の中間体を、中間体１Ｄ−ａと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
【０２３５】
【表１３】
2020505328.tif 000046
【０２３６】
中間体１Ｅ−ｂ〜１Ｅ−ｐの調製
以下の中間体を、中間体１Ｅ−ａと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
【０２３７】
【表１４】
2020505328.tif 000047
【０２３８】
実施例の調製
以下の実施例を、実施例１と同様の方法で、同じ合成順序に従って、工程Ｆにおいて表示の中間体１Ｅ及び下記の表中のアミン出発原料を置き換えることによって、調製した。
【０２３９】
【表１５】
2020505328.tif 000048
2020505328.tif 000049
2020505328.tif 000050
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実施例１３１
【０２４０】
工程Ａ
【０２４１】
【化１９】
2020505328.tif 000091
【０２４２】
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体１３１Ａ−ａ）
４−ブロモ−７−アザインドール（５．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を、窒素流下、ＲＴで撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．５０ｇ、３７．５８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を３０分間撹拌した。４−トルエンスルホニルクロリド（５．７７ｇ、３０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下添加し、次いで、反応物をさらに２ｈ撹拌した。反応混合物を注意深く冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥した。生成物をオフホワイト固体（９．１２ｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.59分, m/z 351.1/353.1 [M+H]+
【０２４３】
工程Ｂ
【０２４４】
【化２０】
2020505328.tif 000092
【０２４５】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１３１Ｂ）
中間体１Ｂ−ｃ（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３０６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２８８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＲＴで１８ｈ撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物を無色油状物（７６９ｍｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.89分, m/z 432.4 [M+Na]+
【０２４６】
工程Ｃ
【０２４７】
【化２１】
2020505328.tif 000093
【０２４８】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１３１Ｃ）
水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中の中間体１３１Ｂ（６９２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間撹拌後、ヨウ化メチル（３１６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２４ｈ継続した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、Ｓｉカートリッジ（２５ｇ）において、０〜２５％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて精製して、所望の生成物を黄色油状物（４３６ｍｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.95分, m/z 424.3 [M+H]+
【０２４９】
工程Ｄ
【０２５０】
【化２２】
2020505328.tif 000094
【０２５１】
メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシネート（中間体１３１Ｄ）
酢酸（４．４５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物中の中間体１３１Ｃ（４３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１８ｈ撹拌し、次いで、４０℃で１８ｈ及び７５℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ｐＨを、固体の炭酸カリウムの注意深い添加によって、ｐＨ１０に調整した。生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、Ｓｉカートリッジ（２５ｇ）において、０〜２５％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて精製して、所望の生成物を、放置すると結晶化した無色油状物（１１０ｍｇ）として得た。
LCMS (方法9): Rt = 2.95分, m/z 332.2 [M+Na]+
【０２５２】
工程Ｅ
【０２５３】
【化２３】
2020505328.tif 000095
【０２５４】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１３１Ｅ−ａ）
中間体１３１Ｅ−ａを、中間体１３１Ａ−ａ及び中間体１３１Ｄから、実施例１の工程Ｄにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法9): Rt = 4.18分, m/z 580.1 [M+H]+
【０２５５】
工程Ｆ
【０２５６】
【化２４】
2020505328.tif 000096
【０２５７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体１３１Ｆ−ａ）
中間体１３１Ｆ−ａを、中間体１３１Ｅ−ａから、実施例１の工程Ｅにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法9): Rt = 3.77分, m/z 566.1 [M+H]+
【０２５８】
工程Ｇ
【０２５９】
【化２５】
2020505328.tif 000097
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（中間体１３１Ｇ−ａ）
中間体１３１Ｇ−ａを、中間体１３１Ｆ−ａ及びシクロヘキシルメタンアミンから、実施例１の工程Ｆにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法9): Rt = 4.39分, m/z 647.2 [M+H]+
【０２６１】
工程Ｈ
【０２６２】
【化２６】
2020505328.tif 000098
【０２６３】
（Ｓ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１３１）
中間体１３１Ｇ−ａ（１１８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液をＲＴで１ｈ撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）上に注いだ。メタノールで流した後、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出させ、揮発性物質を蒸発させた。残渣をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４Ｍの水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＩＰＡ（１０：１）（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）でさらに抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、０〜８０％の水中のアセトニトリル（０．１％のＮＨ４ＯＨを添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製して、白色固体（２７ｍｇ）を得た。
Rt = 2.47分, m/z 393.3 [M+H]+ (方法1)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.6, 3.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=1.9, 3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.10 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 1.69-1.48 (m, 4H), 1.29-0.99 (m, 6H). 
ee% = 38%
実施例１３２〜１４４
【０２６４】
以下の実施例を、実施例１３１と同様の方法で、それぞれの工程で適切な出発原料で置き換えることによって、調製した。
【０２６５】
中間体１３１Ａ−ｂの調製
以下の中間体を、中間体１３１Ａ−ａと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
【０２６６】
【表１６】
2020505328.tif 000099
【０２６７】
中間体１３１Ｅ−ｂ〜１３１Ｅ−ｅの調製
以下の中間体を、実施例１の工程Ｄにおいて使用した方法に従って、表示の出発原料から中間体１３１Ｅ−ａと同様の方法で、調製した。
【０２６８】
【表１７】
2020505328.tif 000100
【０２６９】
中間体１３１Ｆ−ｂ〜１３１Ｆ−ｅの調製
以下の中間体を、実施例１の工程Ｅにおいて使用した方法に従って、表示の出発原料から調製した。
【０２７０】
【表１８】
2020505328.tif 000101
【０２７１】
実施例の調製
以下の実施例を、実施例１３１と同じ合成順序を使用して、工程Ｇにおいて表示の中間体１３１Ｆ及びアミンで置き換えることによって、調製した。
【０２７２】
【表１９】
2020505328.tif 000102
2020505328.tif 000103
2020505328.tif 000104
2020505328.tif 000105
2020505328.tif 000106
実施例１４５
【０２７３】
工程Ａ
【０２７４】
【化２７】
2020505328.tif 000107
【０２７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１−（フェニルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体１４５Ａ−ａ）
中間体１４５Ａ−ａを、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸及びアニリンから、実施例１の工程Ｆのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.36分, m/z 373.1 [M-H]-
【０２７６】
工程Ｂ
【０２７７】
【化２８】
2020505328.tif 000108
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソ−１−（フェニルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体１４５Ｂ−ａ）
中間体１４５Ｂ−ａを、中間体１４５Ａ−ａ及び１３１Ａ−ｂから、実施例１の工程Ｄのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.80分, m/z 659.3 [M+H]+
【０２７９】
工程Ｃ
【０２８０】
【化２９】
2020505328.tif 000109
【０２８１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミド（実施例１４５）
中間体１４５Ｂ−ａ（１８０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。ＲＴで９０分間撹拌後、揮発性物質を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）にのせた。ＤＣＭ及びメタノールで流した後、遊離塩基を２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出させた。蒸発させて残渣を得、残渣をメタノール（５ｍＬ）に再溶解した。水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２２ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１８ｈ、次いで、５０℃で２ｈ撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性混合物をＤＣＭ（１２ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、１０〜９８％の水中のアセトニトリル（０．１％のＮＨ４ＯＨを添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製して、白色固体（１４ｍｇ）を得た。
Rt = 2.62分, m/z 405.2 [M+H]+ (方法1)
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.36-7.12 (m, 6H), 7.05 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=5.7, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=5.5, 13.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=8.1, 13.4 Hz, 1H), 2.37 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.00 (s, 2H).
実施例１４６〜１４９
【０２８２】
以下の実施例を、実施例１４５と同様の方法で、それぞれの工程で適切な出発原料で置き換えることによって、調製した。
【０２８３】
中間体１４５Ａ−ｂ〜１４５Ａ−ｄの調製
以下の中間体を、中間体１４５Ａ−ａと同様の方法で、実施例１４５の工程Ａにおいてチロシンを表示のアミンで置き換えることによって、調製した。
【０２８４】
【表２０】
2020505328.tif 000110
【０２８５】
中間体１４５Ｂ−ｂ〜１４５Ｂ−ｅの調製
以下の中間体を、中間体１４５Ｂ−ａと同様の方法で、表示の出発原料から調製した。
【０２８６】
【表２１】
2020505328.tif 000111
【０２８７】
実施例の調製
以下の実施例を、実施例１４５と同様の方法で、同じ合成順序に従って、工程Ｃにおいて下記の表中に表示の中間体で置き換えることによって、調製した。
【０２８８】
【表２２】
2020505328.tif 000112
2020505328.tif 000113
実施例１５０
【０２８９】
工程Ａ
【０２９０】
【化３０】
2020505328.tif 000114
【０２９１】
メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（中間体１５０Ａ）
中間体１５０Ａを、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸から、実施例１の工程Ａ及びＢのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.27分, m/z 332.1 [M+Na]+
【０２９２】
工程Ｂ
【０２９３】
【化３１】
2020505328.tif 000115
【０２９４】
メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチル−３−（４−（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１５０Ｂ）
中間体１５０Ｂを、中間体１５０Ａ及び中間体１３１Ａ−ａから、実施例１の工程Ｄのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.73分, m/z 580.2 [M+H]+
【０２９５】
工程Ｃ
【０２９６】
【化３２】
2020505328.tif 000116
【０２９７】
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−２−メチルプロパン酸（中間体１５０Ｃ）
中間体１５０Ｂ（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水酸化リチウム（１ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃で３ｈ撹拌した。さらなる部分の２Ｍの水酸化リチウム（１ｍＬ）を添加し、加熱を４ｈ継続した。ＲＴでさらに１８ｈ撹拌後、反応混合物を蒸発させ、１Ｍの塩酸（２０ｍＬ）で処理し、生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、生成物をガム状物（８６１ｍｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.13分, m/z 412.3 [M+H]+
【０２９８】
工程Ｄ
【０２９９】
【化３３】
2020505328.tif 000117
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１５０Ｄ）
中間体１５０Ｄを、中間体１５０Ｃ及びシクロヘキサンアミンから、実施例１の工程Ｆにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.45分, m/z 493.2 [M+H]+ (方法1)
【０３０１】
工程Ｄ
【０３０２】
【化３４】
2020505328.tif 000118
【０３０３】
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチルプロパンアミド（実施例１５０）
実施例１５０を、中間体１５０Ｄから、実施例１の工程Ｇにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.47分, m/z 393.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.0, 3.5 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.05 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.70-1.47 (m, 5H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.19-0.98 (m, 3H).
【０３０４】
実施例１５１の調製
実施例１５１を中間体１５０Ｃから、実施例１５０と同様の方法で、同じ合成順序に従って、工程Ｄにおいて下記の表の表示のアミン出発原料で置き換えることによって、調製した。
【０３０５】
【表２３】
2020505328.tif 000119
実施例１５２
【０３０６】
工程Ａ
【０３０７】
【化３５】
2020505328.tif 000120
【０３０８】
ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体１５２Ａ）
中間体１５２Ａを、１Ｅ−ａ及びベンジルピペラジン−１−カルボキシレートから、実施例１の工程Ｆにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.89分, m/z 762.2 [M+H]+
【０３０９】
工程Ｂ
【０３１０】
【化３６】
2020505328.tif 000121
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体１５２Ｂ）
中間体１５２Ａ（１．５０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（４４．６ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（１８７ｍｇ）を添加した。混合物を、風船によって提供された水素ガスの雰囲気下、撹拌した。１８ｈ後、混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、４０ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜１０％のＤＣＭ中の２Ｍのメタノール中のアンモニアで溶出させて、クロマトグラフ分離した。生成物を白色固体（９５１ｍｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.39分, m/z 628.2 [M+H]+
【０３１２】
工程Ｃ
【０３１３】
【化３７】
2020505328.tif 000122
【０３１４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（実施例１５２）
中間体１５２Ｂ（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を添加した。溶液をＲＴで３ｈ撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、５ｇのＳＣＸ−２カートリッジに入れた。メタノールで流した後、生成物を２Ｍのメタノール中のアンモニアで溶出させた。蒸発させて残渣を得、残渣をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解した。４Ｍの水酸化ナトリウム水（１．２ｍＬ）を添加し、反応物をＲＴで１ｈ撹拌した。水（８ｍＬ）で希釈した後、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、１０〜９８％の水中のアセトニトリル（０．１％のＮＨ４ＯＨを添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物をベージュ色固体（２３ｍｇ）として得た。
LCMS (方法1): Rt = 1.57分, m/z 398.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.16-6.10 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 8H), 2.80 (dd, J=6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 4H).
ee%  (n.d.)
実施例１５３
【０３１５】
工程Ａ
【０３１６】
【化３８】
2020505328.tif 000123
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソ−１−（４−（ピリダジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体１５３Ａ）
中間体１５２Ｂ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピリダジン−４−カルボアルデヒド（３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液を、４Åのモレキュラーシーブ上、ＲＴで２．５ｈ撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１ｈ継続した。混合物をメタノールで希釈し、１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジを通過させた。メタノールで流した後、生成物を２Ｍのメタノール中のアンモニアで溶出させた。蒸発させて所望の生成物（１６８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (方法6): Rt = 1.69分, m/z 720.3 [M+H]+
【０３１８】
工程Ｂ
【０３１９】
【化３９】
2020505328.tif 000124
【０３２０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリダジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（実施例１５３）
実施例１５３を、中間体１５３Ａから、実施例１の工程Ｇのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.07分, m/z 490.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 9.18-9.15 (m, 2H), 7.99 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.4, 5.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.9, 11.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.80 (dd, J=6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.2 Hz, 1H), 2.43-2.22 (m, 6H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.63-1.83 (s, 2H).
実施例１５４〜１６４
【０３２１】
以下の実施例を、実施例１５３と同様の方法で、工程Ａにおいて下記の表中に表示の対応するアルデヒドで置き換えることによって、調製した。
【０３２２】
【表２４】
2020505328.tif 000125
2020505328.tif 000126
2020505328.tif 000127
2020505328.tif 000128
実施例１６５
【０３２３】
工程Ａ
【０３２４】
【化４０】
2020505328.tif 000129
【０３２５】
メチル（Ｓ）−３−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（中間体１６５Ａ）
中間体１６５Ａを、中間体１５２Ｂ及びメチル３−ホルミルベンゾエートから、実施例１５３の工程Ａのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.51分, m/z 776.4 [M+H]+
【０３２６】
工程Ｂ
【０３２７】
【化４１】
2020505328.tif 000130
【０３２８】
（Ｓ）−３−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（中間体１６５Ｂ）
中間体１６５Ｂを、中間体１６５Ａから、実施例１の工程Ｅにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.42分, m/z 762.5 [M+H]+
【０３２９】
工程Ｃ
【０３３０】
【化４２】
2020505328.tif 000131
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（３−（メチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１６５Ｃ）
中間体１６５Ｃを、中間体１６５Ｂ及びメチルアミンから、実施例１の工程Ｆにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.37分, m/z 775.5 [M+H]+
【０３３２】
工程Ｄ
【０３３３】
【化４３】
2020505328.tif 000132
【０３３４】
（Ｓ）−３−（（４−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１６５）
実施例１６５を、中間体１６５Ｃから、実施例１の工程Ｇにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 1.93分, m/z 545.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 11.41 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.98 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.41 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=2.1, 12.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.16 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=6.6, 6.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 3H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.67 (dd, J=7.4, 13.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.06 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H).
実施例１６６
【０３３５】
以下の実施例を、実施例１６５と同様の方法を使用して、工程Ａにおいて下記の表中に表示のアルデヒドで置き換えることによって、調製した。
【０３３６】
【表２５】
2020505328.tif 000133
実施例１６７
【０３３７】
工程Ａ
【０３３８】
【化４４】
2020505328.tif 000134
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１６７Ａ）
中間体１６７Ａを、中間体１５２Ｂ及び安息香酸から、実施例１の工程Ｆにおいて使用した条件と同様の条件を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.81分, m/z 732.3 [M+H]+
【０３４０】
工程Ｂ
【０３４１】
【化４５】
2020505328.tif 000135
【０３４２】
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン（実施例１６７）
実施例１６７を、中間体１６７Ａから、実施例１の工程Ｇと同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法2): Rt = 3.51分, m/z 502.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.35 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.13 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.94-3.94 (m, 1H), 3.71-3.37 (m, 7H), 3.26 - 3.01 (m, 1H), 2.84 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (s, 2H).
実施例１６８〜１７７
【０３４３】
以下の実施例を、実施例１６７と同様の方法で、工程Ａにおいて対応するカルボン酸を下記の表中に表示のもので置き換えることによって、調製した。
【０３４４】
【表２６】
2020505328.tif 000136
2020505328.tif 000137
2020505328.tif 000138
2020505328.tif 000139
実施例１７８
【０３４５】
工程Ａ
【０３４６】
【化４６】
2020505328.tif 000140
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１７８Ａ）
実施例１１３（４５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ラセミ体の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（３３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで終夜撹拌した。蒸発させて残渣を得、これをさらに精製することなく使用した（８２ｍｇ）。
LCMS (方法6): Rt = 1.08及び1.09分, m/z 522.3 [M+H]+
【０３４８】
工程Ｂ
【０３４９】
【化４７】
2020505328.tif 000141
【０３５０】
Ｎ−（３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（実施例１７８）
中間体１７８Ａ（７２ｍｇ、粗製物）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物をＲＴで終夜撹拌し、次いで、揮発性物質を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、メタノールで調整した２ｇのＳＣＸ−２カートリッジにのせた。メタノールで流した後、生成物を２Ｍのメタノール中のアンモニアで溶出させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を、１０〜９８％の水中のアセトニトリル（０．１％のギ酸を添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物をオフホワイト固体（２４ｍｇ）として得た。
LCMS (方法3): Rt = 1.93分, m/z 422.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (dd, J=6.5, 10.5 Hz, 1H), 1.97-1.73 (m, 2H).
実施例１７９〜１８０
【０３５１】
以下の実施例を、実施例１７８と同様の方法で、下記の表中に表示の適切な出発原料で置き換えることによって、調製した。
【０３５２】
中間体１７９Ａ〜１８０Ａの調製
以下の中間体を、実施例１と同様の方法で、工程１において中間体１Ｅ−ａ及びアミンを下記の表中に表示の対応する出発原料で置き換えることによって、調製した。
【０３５３】
【表２７】
2020505328.tif 000142
【０３５４】
実施例の調製
以下の実施例を、実施例１７８と同様の方法で、工程Ａにおいて下記の表中に表示の出発原料で置き換えることによって、調製した。
【０３５５】
【表２８】
2020505328.tif 000143
2020505328.tif 000144
【０３５６】
工程Ａ
【０３５７】
【化４８】
2020505328.tif 000145
【０３５８】
メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１８１Ａ）
中間体１８１Ａを、中間体１３１Ａ−ａ及びメチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チロシネートから、実施例１の工程Ｄにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.69分, m/z 566.2 [M+H]+
【０３５９】
工程Ｂ
【０３６０】
【化４９】
2020505328.tif 000146
【０３６１】
メチル２−アミノ−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１８１Ｂ）
中間体１８１Ａ（２．３１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物をＲＴで６ｈ撹拌し、次いで、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、２４ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜１０％のＤＣＭ中のメタノールで溶出させて、クロマトグラフ分離して、生成物をベージュ色固体（２．０３ｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.07分, m/z 466.2 [M+H]+
【０３６２】
工程Ｃ
【０３６３】
【化５０】
2020505328.tif 000147
【０３６４】
メチル２−（シクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１８１Ｃ）
中間体１８１Ｂ（２５０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（８７μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１８ｈ撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を固体（２９０ｍｇ）として得た。
LCMS (方法5): Rt = 1.64分, m/z 576.3 [M+H]+
【０３６５】
工程Ｄ
【０３６６】
【化５１】
2020505328.tif 000148
【０３６７】
２−（シクロヘキサンカルボキサミド）−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体１８１Ｄ）
中間体１８１Ｃ（２９０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（３２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物をＲＴで終夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性物を、１ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ５に調整した。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に抽出し、溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物を固体（２４８ｍｇ）として得た。
LCMS (方法5): Rt = 1.56分, m/z 562.2 [M+H]+
【０３６８】
工程Ｅ
【０３６９】
【化５２】
2020505328.tif 000149
【０３７０】
Ｎ−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体１８１Ｅ）
中間体１８１Ｅを、中間体１８１Ｄ及びＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから、実施例１の工程Ｆにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.19分, m/z 632.4 [M+H]+
【０３７１】
工程Ｆ
【０３７２】
【化５３】
2020505328.tif 000150
【０３７３】
Ｎ−（３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例１８１）
中間体１８１Ｅ（１５３ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（２２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を添加した。反応物をＲＴで１ｈ撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。撹拌を５０℃で２ｈ継続した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、１０〜９８％の水中のアセトニトリル（０．１％のＮＨ４ＯＨを添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製した。実施例１８１を白色固体（３０ｍｇ）として得た。
LCMS (方法1): Rt = 2.49分, m/z 478.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.34 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.01 (dd, J=4.7, 13.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 6H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.29-1.11 (m, 6H).
実施例１８２
【０３７４】
工程Ａ
【０３７５】
【化５４】
2020505328.tif 000151
【０３７６】
メチル２−（ジメチルアミノ）−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１８２Ａ）
中間体１８１Ｂ（４７５ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）を含有するフラスコに添加した。水性パラホルムアルデヒド（３７％、０．６１ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加し、容器を排気し、水素で満たした。反応物を、水素雰囲気下、ＲＴで１８ｈ撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した（６０３ｍｇの粗製物）。
LCMS (方法6): Rt = 1.13分, m/z 494.2 [M+H]+
【０３７７】
工程Ｂ
【０３７８】
【化５５】
2020505328.tif 000152
【０３７９】
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパン酸（中間体１８２Ｂ）
中間体１８２Ａ（５０４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（８６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を、５０℃で４ｈ、次いで、ＲＴで終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS (方法6): Rt = 0.59分, m/z 326.2 [M+H]+
【０３８０】
工程Ｃ
【０３８１】
【化５６】
2020505328.tif 000153
【０３８２】
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（実施例１８２）
実施例１８２を、中間体１８２Ｂ及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから、実施例１の工程Ｆにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 1.95分, m/z 409.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.35 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.96 (dd, J=9.6, 13.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=5.0, 13.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.50-1.18 (m, 3H).
実施例１８３
【０３８３】
以下の実施例を、実施例１８２と同様の方法で、工程Ｃにおいて下記の表中に表示のアミンで置き換えることによって、調製した。
【０３８４】
【表２９】
2020505328.tif 000154
実施例１８４
【０３８５】
工程Ａ
【０３８６】
【化５７】
2020505328.tif 000155
【０３８７】
メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１８４Ａ）
中間体１８４Ａを、中間体１３１Ｅ−ｃから、実施例１の工程Ｇにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法8): Rt = 1.18分, m/z 480.2 [M+H]+
【０３８８】
工程Ｂ
【０３８９】
【化５８】
2020505328.tif 000156
【０３９０】
メチル（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−（（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１８４Ｂ）
中間体１８４Ｂを、中間体１８４Ａから、中間体１８２Ａのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.17分, m/z 508.4 [M+H]+
【０３９１】
工程Ｃ
【０３９２】
【化５９】
2020505328.tif 000157
【０３９３】
（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体１８４Ｃ）
中間体１８４Ｃを、中間体１８４Ｂから、中間体１８２Ｂのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 0.71分, m/z 340.3 [M+H]+
【０３９４】
工程Ｄ
【０３９５】
【化６０】
2020505328.tif 000158
【０３９６】
（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）−３−（４−（（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド（実施例１８４）
実施例１８４を、中間体１８４Ｃ及びシクロヘキサンアミンから、実施例１の工程Ｆにおけるアミドカップリングのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.59分, m/z 421.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.19 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.94 (dd, J=9.6, 13.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=5.1, 13.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.71-1.46 (m, 5H), 1.29-0.93 (m, 5H).
(ee% = 75%)
実施例１８５
【０３９７】
工程Ａ
【０３９８】
【化６１】
2020505328.tif 000159
【０３９９】
メチル２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１８５Ａ）
中間体１８１Ｂ（２５０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（７２μＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を精製することなく次の反応で使用した（２５５ｍｇ）。
LCMS (方法5): Rt = 1.26分, m/z 562.3 [M+H]+
【０４００】
工程Ｂ
【０４０１】
【化６２】
2020505328.tif 000160
【０４０２】
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体１８５Ｂ）
中間体１８５Ｂを、中間体１８５Ａから、実施例１の工程Ｅにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法5): Rt = 1.31分, m/z 548.2 [M+H]+
【０４０３】
工程Ｃ
【０４０４】
【化６３】
2020505328.tif 000161
【０４０５】
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−Ｎ−メチル−３−（４−（（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド（中間体１８５Ｃ）
中間体１８５Ｃを、中間体１８５Ｂ及びメチルアミン（ＴＨＦ中、２Ｍ）から、実施例１の工程Ｆのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.19分, m/z 561.3 [M+H]+
【０４０６】
工程Ｄ
【０４０７】
【化６４】
2020505328.tif 000162
【０４０８】
３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド（実施例１８５）
実施例１８５を、中間体１８５Ｃから、実施例１８２の工程Ｂのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.43分, m/z 407.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.32 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=3.4 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.84 (dd, J=6.0, 13.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=7.9, 13.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 3H), 0.84-0.73 (m, 2H).
実施例１８６
【０４０９】
工程Ａ
【０４１０】
【化６５】
2020505328.tif 000163
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（シクロヘキシルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１８６Ａ）
中間体１８６Ａを、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸及びシクロヘキサンアミンから、実施例１の工程Ｆに対する手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.35分, m/z 403.3 [M+Na]+
【０４１２】
工程Ｂ
【０４１３】
【化６６】
2020505328.tif 000164
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（シクロヘキシルアミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１８６Ｂ）
中間体１８６Ｂを、中間体１８６Ａ及び中間体１Ｃ−ｃから、実施例１の工程Ｄのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.84分, m/z 627.4 [M+H]+
【０４１５】
工程Ｃ
【０４１６】
【化６７】
2020505328.tif 000165
【０４１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１８６Ｃ）
中間体１８６Ｂ（５８０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃で撹拌した。ＮＢＳ（１７３ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。撹拌をＲＴで１ｈ継続し、次いで、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加した。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）に抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、１２ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜３０％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離した。純粋な生成物をクリーム色固体（３５１ｍｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.91分, m/z 705.3/707.3 [M+H]+
【０４１８】
工程Ｄ
【０４１９】
【化６８】
2020505328.tif 000166
【０４２０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド（実施例１８６）
実施例１８６を、中間体１８６Ｃから、実施例１の工程Ｇのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 3.08分, m/z 475.1/477.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.88 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=7.4, 13.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.69-1.49 (m, 5H), 1.32-1.02 (m, 5H).
実施例１８７
【０４２１】
工程Ａ
【０４２２】
【化６９】
2020505328.tif 000167
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１８７Ａ）
中間体１８７Ａを、Ｎ−Ｂｏｃ−３−フルオロ−Ｌ−チロシン及び１−ベンジルピペラジンから、実施例１の工程Ｆのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 0.94分, m/z 458.3 [M+H]+
【０４２４】
工程Ｂ
【０４２５】
【化７０】
2020505328.tif 000168
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１８７Ｂ）
中間体１８７Ｂを、中間体１８７Ａ及び中間体１Ｃ−ｃから、実施例１の工程Ｄのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.42分, m/z 704.4 [M+H]+
【０４２７】
工程Ｃ
【０４２８】
【化７１】
2020505328.tif 000169
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１８７Ｃ）
中間体１８７Ｃを、中間体１８７Ｂから、中間体１８６Ｃのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.49分, m/z 782.3/784.3 [M+H]+
【０４３０】
工程Ｄ
【０４３１】
【化７２】
2020505328.tif 000170
【０４３２】
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（実施例１８７）
実施例１８７を、中間体１８７Ｃから、実施例１の工程Ｇのために使用した手順と同様の手順を使用して、合成した。
LCMS (方法1): Rt = 2.42分, m/z 552.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.27-6.25 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.55-3.38 (m, 5H), 2.80 (dd, J=6.4, 13.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.3, 13.3 Hz, 1H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.78-1.78 (m, 2H).
実施例１８８
【０４３３】
工程Ａ
【０４３４】
【化７３】
2020505328.tif 000171
【０４３５】
メチル（Ｓ）−３−（４−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（中間体１８８Ａ）
中間体１８８Ａを、中間体１Ｄ−ｅから、中間体１８６Ｃの手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.88分, m/z 620.2/622.2 [M+H]+
【０４３６】
工程Ｂ
【０４３７】
【化７４】
2020505328.tif 000172
【０４３８】
（Ｓ）−３−（４−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（中間体１８８Ｂ）
中間体１８８Ｂを、中間体１８８Ａから、実施例１の工程Ｅにおける手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.79分, m/z 606.2/608.2 [M+H]+
【０４３９】
工程Ｃ
【０４４０】
【化７５】
2020505328.tif 000173
【０４４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１８８Ｃ）
中間体１８８Ｃを、中間体１８８Ｂ及びシクロヘキサンアミンから、実施例１の工程Ｆのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.91分, m/z 687.3/689.3 [M+H]+
【０４４２】
工程Ｄ
【０４４３】
【化７６】
2020505328.tif 000174
【０４４４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド（実施例１８８）
実施例１８８を、中間体１８８Ｃから、実施例１の工程Ｇのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 3.01分, m/z 457.1/459.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.4, 13.3 Hz, 1H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 4H), 1.29-1.16 (m, 3H), 1.16-1.02 (m, 3H).
実施例１８９
【０４４５】
工程Ａ
【０４４６】
【化７７】
2020505328.tif 000175
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−（（３−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体１８９Ａ）
中間体１８９Ａを、中間体１８８Ｂ及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから、実施例１の工程Ｆのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法8): Rt = 1.76分, m/z 689.3/691.3 [M+H]+
【０４４８】
工程Ｂ
【０４４９】
【化７８】
2020505328.tif 000176
【０４５０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（実施例１８９）
実施例１８９を、中間体１８９Ａから、実施例１の工程Ｇの脱保護のために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.49分, m/z 459.1/461.1
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 3H), 2.87 (dd, J=5.9, 13.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=7.4, 13.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 2H).
実施例１９０
【０４５１】
【化７９】
2020505328.tif 000177
【０４５２】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド（実施例１９０）
実施例１９０を、実施例１８６と同様にして、工程ＣにおいてＮＢＳをＮＩＳで置き換えることによって、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 3.03分, m/z 505.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.13 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.2 Hz, 1H), 1.72-1.52 (m, 6H), 1.30-1.02 (m, 6H).
実施例１９１
【０４５３】
【化８０】
2020505328.tif 000178
【０４５４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド（実施例１９１）
実施例１９１を、実施例１８６と同様にして、工程ＣにおいてＮＢＳをＮＣＳで置き換えることによって、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.96分, m/z 413.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.87 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.4, 13.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.70-1.52 (m, 5H), 1.29-1.05 (m, 6H).
実施例１９２
【０４５５】
工程Ａ
【０４５６】
【化８１】
2020505328.tif 000179
【０４５７】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体１９２Ａ）
中間体１９２Ａを、中間体１Ｄ−ｅから、中間体１８６Ｃと同様の方法で、ＮＢＳではなくＮＩＳを使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.91分, m/z 668.0 [M+H]+
【０４５８】
工程Ｂ
【０４５９】
【化８２】
2020505328.tif 000180
【０４６０】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体１９２Ｂ）
中間体１９２Ｂを、中間体１９２Ａから、実施例１の工程Ｅと同様の方法で、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.83分, m/z 654.0 [M+H]+
【０４６１】
工程Ｃ
【０４６２】
【化８３】
2020505328.tif 000181
【０４６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体１９２Ｃ）
中間体１９２Ｃを、中間体１９２Ｂ及び１−ベンジルピペラジンから、実施例１の工程Ｆのために使用した条件と同じ条件を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.64分, m/z 812.1 [M+H]+
【０４６４】
工程Ｄ
【０４６５】
【化８４】
2020505328.tif 000182
【０４６６】
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン（実施例１９２）
ＤＭＥ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の中間体１９２Ｃ（２００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（６１ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を、アルゴンで５分間通気した。混合物を９０℃で１８ｈ撹拌し、次いで、ＲＴまで放冷した。混合物を５ｇのＳＣＸ−２カートリッジに適用し、次いで、これをＤＣＭ及びメタノールで流した。生成物を２Ｍのメタノール中のアンモニアで溶出させ、蒸発させて残渣を得、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、溶液をＲＴで終夜撹拌した。揮発性成分の真空中での除去の後、生成物を、１０〜９８％の水中のアセトニトリル（０．１％のＮＨ４ＯＨを添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製した。所望の化合物を白色固体（５３ｍｇ）として得た。
LCMS (方法1): Rt = 1.69分, m/z 533.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 2H), 8.11 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 6H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 5H), 2.77 (dd, J=6.7, 13.1 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.35-2.17 (m, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.71 (s, 1H).
(ee% n.d.)
実施例１９３〜２０２
【０４６７】
以下の実施例を、実施例１９２と同様の方法で、工程Ｄにおいて下記の表中に表示のボロン酸またはボロネートエステルで置き換えることによって、調製した。
【０４６８】
【表３０】
2020505328.tif 000183
2020505328.tif 000184
2020505328.tif 000185
2020505328.tif 000186
2020505328.tif 000187
実施例２０３
【０４６９】
【化８５】
2020505328.tif 000188
【０４７０】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド（実施例２０３）
実施例２０３を、中間体１８８Ｃ及びシクロプロピルボロン酸から、実施例１９２の工程Ｄと同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.75分, m/z 419.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.85 (dd, J=5.9, 13.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.5, 13.1 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 5H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.28-1.01 (m, 6H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H).
ee% = 82%
実施例２０４
【０４７１】
工程Ａ
【０４７２】
【化８６】
2020505328.tif 000189
【０４７３】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体２０４Ａ）
中間体２０４Ａを、中間体１Ｃ−ｃ及び中間体１Ａ−ａから、実施例１の工程Ｄの方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.99分, m/z 560.3 [M+H]+
【０４７４】
工程Ｂ
【０４７５】
【化８７】
2020505328.tif 000190
【０４７６】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−ヨード１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体２０４Ｂ）
中間体２０４Ｂを、中間体２０４Ａから、中間体１８６Ｃのために使用した手順と同様の手順を使用して、ＮＢＳをＮＩＳで置き換えて、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.09分, m/z 686.3 [M+H]+
【０４７７】
工程Ｃ
【０４７８】
【化８８】
2020505328.tif 000191
【０４７９】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体２０４Ｃ）
中間体２０４Ｃを、中間体２０４Ｂから、実施例１の工程Ｅにおいて使用した方法と同じ方法を使用して、調製した。
LCMS (方法9): Rt = 2.70分, m/z 672.1 [M+H]+
【０４８０】
工程Ｄ
【０４８１】
【化８９】
2020505328.tif 000192
【０４８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（３−フルオロ−４−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体２０４Ｄ）
中間体２０４Ｄを、中間体２０４Ｃ及び１−メチルピペリジン−４−アミンから、実施例１の工程Ｆにおいて使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.51分, m/z 768.3 [M+H]+
【０４８３】
工程Ｅ
【０４８４】
【化９０】
2020505328.tif 000193
【０４８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体２０４Ｅ）
中間体２０４Ｄ（５００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２６６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物を９５℃で１９ｈ加熱した。冷却後、混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。蒸発させて粗生成物を得、粗生成物を、Ｓｉカートリッジ（２４ｇ）において、０〜１００％のシクロヘキサン中の酢酸エチル、次いで０〜１０％のＤＣＭ中のメタノールで溶出させて、クロマトグラフ分離した。純粋な生成物を無色泡状物（１８０ｍｇ）で得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.35分, m/z 718.5 [M+H]+
【０４８６】
工程Ｆ
【０４８７】
【化９１】
2020505328.tif 000194
【０４８８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（実施例２０４）
実施例２０４を、中間体２０４Ｅから、実施例１の工程Ｇのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.21分, m/z 488.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 12.04 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.36-7.18 (m, 5H), 7.07 (dd, J=1.3, 8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.37 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=6.1, 13.2 Hz, 1H), 2.73-2.54 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 2H).
実施例２０５
【０４８９】
以下の実施例を、中間体２０４Ｄ及び所与のボロネートエステルから、実施例２０４のために使用した手順と同様の手順を使用して、工程Ｅにおける所与のボロネートエステルを置き換えることによって、調製した。
【０４９０】
【表３１】
2020505328.tif 000195
実施例２０６
【０４９１】
工程Ａ
【０４９２】
【化９２】
2020505328.tif 000196
【０４９３】
４−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体２０６Ａ）
４−ブロモ−７−アザインドール（２．５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を、窒素流下、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６３５ｍｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、４−メトキシベンジルブロミド（２．８１ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで２時間撹拌した。その後、混合物を水（３０ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）に抽出した。ひとまとめにした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、８０ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜３０％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離した。純粋な生成物をクリーム色固体（３．６２ｇ）として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.61分, m/z 316.9/318.9 [M+H]+
【０４９４】
工程Ｂ
【０４９５】
【化９３】
2020505328.tif 000197
【０４９６】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体２０６Ｂ）
中間体２０６Ｂを、中間体２０６Ａ及び１Ｂ−ｃから、実施例１の工程Ｄで使用した手順に従って、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.65分, m/z 532.1 [M+H]+
【０４９７】
工程Ｃ
【０４９８】
【化９４】
2020505328.tif 000198
【０４９９】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体２０６Ｃ）
中間体２０６Ｃを、中間体２０６Ｂ及びＮＩＳから、中間体１８６Ｃと同様の手順を使用して、ＮＢＳをＮＩＳで置き換えて、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.75分, m/z 658.0 [M+H]+
【０５００】
工程Ｄ
【０５０１】
【化９５】
2020505328.tif 000199
【０５０２】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体２０６Ｄ）
中間体２０６Ｄを、中間体２０６Ｃから、実施例１の工程Ｅのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.68分, m/z 644.0 [M+H]+
【０５０３】
工程Ｅ
【０５０４】
【化９６】
2020505328.tif 000200
【０５０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−（（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソ−１−（（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体２０６Ｅ）
中間体２０６Ｅを、中間体２０６Ｄ及び２−（ピリジン−４−イル）エタン−１−アミンから、実施例１の工程Ｆのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.27分, m/z 748.0 [M+H]+
【０５０６】
工程Ｆ
【０５０７】
【化９７】
2020505328.tif 000201
【０５０８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）プロパンアミド（実施例２０６）
中間体２０６Ｅ（１７０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ボロン酸（１１５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｇ、ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を９０℃で１９ｈ加熱した。蒸発させて粗生成物を得、粗生成物を、Ｓｉカートリッジ（２４ｇ）において、０〜１０％のＤＣＭ中のメタノールで溶出させて、クロマトグラフ分離した。生成物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、９０℃で１８ｈ撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸（３４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を６５℃で３ｈ継続した。反応物を放冷し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）上に注いだ。ＤＣＭ及びメタノールで流した後、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出させた。蒸発させて粗生成物を得、粗生成物を、１０〜９８％の水中のアセトニトリル（０．１％のＮＨ４ＯＨを添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製して、白色固体（７ｍｇ）を得た。
LCMS (方法1): Rt = 1.74分, m/z 494.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.02 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.39-3.27 (m, 3H), 2.88 (dd, J=5.1, 13.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H).
ee% (n.d.)
実施例２０７
【０５０９】
工程Ａ
【０５１０】
【化９８】
2020505328.tif 000202
【０５１１】
４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体２０７Ａ）
中間体２０７Ａを、３−ホルミル−４−ブロモ−７−アザインドールから、中間体１Ｃ−ａの調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.91分, m/z 355.1/357.1 [M+H]+
【０５１２】
工程Ｂ
【０５１３】
【化９９】
2020505328.tif 000203
【０５１４】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−ホルミル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体２０７Ｂ）
中間体２０７Ｂを、中間体２０７Ａ及び中間体１Ｂ−ａから、実施例１の工程Ｄにおける手順に従って、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.76分, m/z 588.4 [M+H]+
【０５１５】
工程Ｃ
【０５１６】
【化１００】
2020505328.tif 000204
【０５１７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−ホルミル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体２０７Ｃ）
中間体２０７Ｃを、中間体２０７Ｂから、実施例１の工程Ｅにおける同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.69分, m/z 574.3 [M+H]+
【０５１８】
工程Ｄ
【０５１９】
【化１０１】
2020505328.tif 000205
【０５２０】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体２０７Ｄ）
中間体２０７Ｃ（３８６ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで終夜撹拌した。さらなる部分の水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２ｈ継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物をクリーム色固体（３４６ｍｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.59分, m/z 576.3 [M+H]+
【０５２１】
工程Ｅ
【０５２２】
【化１０２】
2020505328.tif 000206
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体２０７Ｅ）
中間体２０７Ｅを、中間体２０７Ｄ及び１−ベンジルピペラジンから、実施例１の工程Ｆのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.30分, m/z 734.5 [M+H]+
【０５２４】
工程Ｆ
【０５２５】
【化１０３】
2020505328.tif 000207
【０５２６】
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン（実施例２０７）
実施例２０７を、中間体２０７Ｅから、実施例１の工程Ｇのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法2): Rt = 3.23分, m/z 504.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 9H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 3H), 3.94 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 5H), 2.80 (dd, J=6.3, 13.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.4, 13.1 Hz, 1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 2H).
実施例２０８〜２１５
【０５２７】
以下の実施例を、実施例２０７と同様の方法で、工程Ｅにおいて１−ベンジルピペラジンを下記に示すアミンで置き換えることによって、調製した。
【０５２８】
【表３２】
2020505328.tif 000208
2020505328.tif 000209
2020505328.tif 000210
【０５２９】
実施例２１３（代替法）
工程Ａ
【０５３０】
【化１０４】
2020505328.tif 000211
【０５３１】
（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（中間体２１３Ａ）
中間体２１３Ａを、中間体２０７Ａから、中間体２０７Ｄの調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.58分, m/z 357.1/359.1 [M+H]+
【０５３２】
工程Ｂ
【０５３３】
【化１０５】
2020505328.tif 000212
【０５３４】
４−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体２１３Ｂ）
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の中間体２１３Ａ（２０４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をイミダゾール（７８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１０２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで終夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）でさらに抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、２５ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜３０％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離して、所望の生成物を無色油状物（２４０ｍｇ）として得た。
LCMS (方法4): Rt = 2.19分, m/z 471.2/473.2 [M+H]+
【０５３５】
工程Ｃ
【０５３６】
【化１０６】
2020505328.tif 000213
【０５３７】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）プロパノエート（中間体２１３Ｃ）
中間体２１３Ｃを、中間体２１３Ｂ及び中間体１Ｂ−ａから、実施例１の工程Ｄにおける手順に従って、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 4.55分, m/z 704.5 [M+H]+
【０５３８】
工程Ｄ
【０５３９】
【化１０７】
2020505328.tif 000214
【０５４０】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（中間体２１３Ｄ）
中間体２１３Ｄを、中間体２１３Ｃから、実施例１の工程Ｅにおける手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 4.39分, m/z 690 [M+H]+
【０５４１】
工程Ｅ
【０５４２】
【化１０８】
2020505328.tif 000215
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−１−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体２１３Ｅ）
中間体２１３Ｅを、中間体２１３Ｄ及び１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジンから、実施例１の工程Ｆのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 3.33分, m/z 849.5 [M+H]+
【０５４４】
工程Ｆ
【０５４５】
【化１０９】
2020505328.tif 000216
【０５４６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（実施例２１３）
実施例２１３を、中間体２１３Ｅから、実施例１の工程Ｇのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 1.57分, m/z 505.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.56-11.56 (m, 1H), 8.49 (dd, J=0.9, 4.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 7.11 (dd, J=1.3, 8.3 Hz, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 3H), 3.94 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.80 (dd, J=6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H).
実施例２１６
【０５４７】
工程Ａ
【０５４８】
【化１１０】
2020505328.tif 000217
【０５４９】
メチル２−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（中間体２１６Ａ）
中間体２１６Ａを、メチル２−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートから、中間体１Ｃ−ａのために使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.70分, m/z 399.1/401.1 [M+H]+
【０５５０】
工程Ｂ
【０５５１】
【化１１１】
2020505328.tif 000218
【０５５２】
２−（４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１−オール（中間体２１６Ｂ）
中間体２１６Ｂを、中間体２１６Ａから、中間体２０７Ｄの調製において使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 1.64分, m/z 371.0/373.0 [M+H]+
【０５５３】
工程Ｃ
【０５５４】
【化１１２】
2020505328.tif 000219
【０５５５】
４−ブロモ−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体２１６Ｃ）
中間体２１６Ｃを、中間体２１６Ｂから、中間体２１３Ｂの調製において使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.27分, m/z 485.0/487.0 [M+H]+
【０５５６】
工程Ｄ
【０５５７】
【化１１３】
2020505328.tif 000220
【０５５８】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体２１６Ｄ）
中間体２１６Ｄを、中間体２１６Ｃ及び中間体１Ｂ−ｃから、実施例１の工程Ｄと同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.11分, m/z 700.5 [M+H]+
【０５５９】
工程Ｅ
【０５６０】
【化１１４】
2020505328.tif 000221
【０５６１】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン酸（中間体２１６Ｅ）
中間体２１６Ｅを、中間体２１６Ｄから、実施例１の工程Ｅにおいて使用した手順と類似の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.08分, m/z 686.5 [M+H]+
【０５６２】
工程Ｆ
【０５６３】
【化１１５】
2020505328.tif 000222
【０５６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体２１６Ｆ）
中間体２１６Ｆを、中間体２１６Ｅ及び１−ベンジルピペラジンから、実施例１の工程Ｄの方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.29分, m/z 730.7 [M+H]+
【０５６５】
工程Ｇ
【０５６６】
【化１１６】
2020505328.tif 000223
【０５６７】
（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オン（実施例２１６）
実施例２１６を、中間体２１６Ｆから、実施例１の工程Ｇに記載したようにして合成した。
LCMS (方法1): Rt = 1.71分, m/z 500.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO)  δ 11.42 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 7H), 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.21 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 6H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.78 (dd, J=6.8, 13.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=6.6, 12.7 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.77 (s, 2H).
実施例２１７
【０５６８】
工程Ａ
【０５６９】
【化１１７】
2020505328.tif 000224
【０５７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−（４−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体２１７Ａ）
中間体２１７Ａを、中間体１Ｅ−ｅ及びシクロヘキサンアミンから、実施例１の工程Ｆに関する同じ手順を使用して、調製した。
LCMS (方法5): Rt = 1.91分, m/z 609.4 [M+H]+
【０５７１】
工程Ｂ
【０５７２】
【化１１８】
2020505328.tif 000225
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（シクロヘキシルアミノ）−３−（４−（（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体２１７Ｂ）
中間体２１７Ｂを、中間体２１７Ａから、中間体１８６Ｃに関する同じ手順を使用して、ＮＢＳをＮＩＳで置き換えて、調製した。
LCMS (方法4): Rt = 2.27分, m/z 735.4 [M+H]+
【０５７４】
工程Ｃ
【０５７５】
【化１１９】
2020505328.tif 000226
【０５７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体２１７Ｃ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２１７Ｂ（３９０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１８１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（７３９ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を反応管中に密封し、容器をアルゴンで５分間パージした。混合物を９０℃で終夜加熱し、次いで、ＲＴまで放冷した。混合物を真空中で濃縮し、２４ｇのＳｉカートリッジにおいて、０〜３０％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させて、クロマトグラフ分離した。生成物をクリーム色固体（４１０ｍｇ）として得た。
LCMS (方法6): Rt = 2.18分, m/z 777.6 [M+H]+
【０５７７】
工程Ｄ
【０５７８】
【化１２０】
2020505328.tif 000227
【０５７９】
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−（４−（（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド（実施例２１７）
実施例２１７を、中間体２１７Ｃから、実施例１の工程Ｇのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法2): Rt = 3.25分, m/z 433.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ d 12.09 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.36 (dd, J=5.8, 7.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=5.7, 13.3 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=7.8, 13.2 Hz, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.29 - 1.05 (m, 6H).
実施例２１８
【０５８０】
工程Ａ
【０５８１】
【化１２１】
2020505328.tif 000228
【０５８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−（（３−シアノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体２１８Ａ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１８９Ａ（１２２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、１，１’−フェロセンジイルビス（ジフェニルホスフィン）（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び水（５滴）を１２５℃で終夜加熱した。混合物を放冷し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）とブライン（８ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物（１６０ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS (方法8): Rt = 1.65分, m/z 636.4 [M+H]+
【０５８３】
工程Ｂ
【０５８４】
【化１２２】
2020505328.tif 000229
【０５８５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（（３−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンアミド（実施例２１８）
実施例２１８を、中間体２１８Ａから、実施例１の工程Ｇのための手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.26分, m/z 406.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.41-3.36 (m, 3H), 2.89 (dd, J=5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=7.6, 13.2 Hz, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 2H).
実施例２１９〜２２２
【０５８６】
以下の実施例を、実施例２１８と同様の方法における２工程の合成で、示した出発原料から、調製した。
【０５８７】
【表３３】
2020505328.tif 000230
2020505328.tif 000231
実施例２２３〜２２４
【０５８８】
中間体２２３Ａ〜２２４Ｂの調製
以下の中間体を、中間体２０４Ｃ及び表示のアミンから、実施例１の工程Ｆのために報告されたものと同様の方法で、調製した。
【０５８９】
【表３４】
2020505328.tif 000232
【０５９０】
実施例の調製
以下の実施例を、実施例２１８と同様の方法における２工程の合成で、示した出発原料から、調製した。
【０５９１】
【表３５】
2020505328.tif 000233
実施例２２５
【０５９２】
工程Ａ
【０５９３】
【化１２３】
2020505328.tif 000234
【０５９４】
４−ブロモ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体２２５Ａ）
中間体２２５Ａを、中間体１３１Ａ−ａと同様に、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから調製した。
LCMS (方法7): Rt = 3.82分, m/z 351.9/353.9 [M+H]+
【０５９５】
工程Ｂ
【０５９６】
【化１２４】
2020505328.tif 000235
【０５９７】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパノエート（中間体２２５Ｂ）
中間体２２５Ｂを、中間体２２５Ａ及び１Ｂ−ｃから、実施例１の工程Ｄにおいて使用した方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法5): Rt = 1.73分, m/z 567.3 [M+H]+
【０５９８】
工程Ｃ
【０５９９】
【化１２５】
2020505328.tif 000236
【０６００】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛  ４−［  ７−（トルエン−４−スルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝プロピオン酸（中間体２２５Ｃ）
中間体２２５Ｂ（４０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、２Ｍの水酸化リチウム溶液を添加した。反応物をＲＴで終夜撹拌した。メタノールを真空中で蒸発させ、得られた水溶液を、１ＮのＨＣｌの添加によってｐＨ５に酸性化した。生成物をＤＣＭ（３×８ｍＬ）に抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物をクリーム色固体（２２９ｍｇ）として得た。
LCMS (方法5): Rt = 1.29分, m/z 399.2 [M+H]+
【０６０１】
工程Ｄ
【０６０２】
【化１２６】
2020505328.tif 000237
【０６０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（中間体２２５Ｄ）
中間体２２５Ｄを、中間体２２５Ｃ及びシクロヘキサンアミンから、実施例１の工程Ｆと同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.43分, m/z 480.4 [M+H]+
【０６０４】
工程Ｅ
【０６０５】
【化１２７】
2020505328.tif 000238
【０６０６】
（Ｓ）−３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド（実施例２２５）
実施例２２５を、中間体２２５Ｄから、実施例１の工程Ｇと同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.82分, m/z 380.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.90 (dd, J=5.5, 13.3 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=7.8, 13.3 Hz, 1H), 1.72-1.62 (m, 5H), 1.54 (dd, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 1.29-1.05 (m, 6H).
実施例２２６
【０６０７】
以下の実施例を、実施例２２５と同様の方法で、工程Ｄにおけるアミンを表中に表示のもので置き換えることによって、調製した。
【０６０８】
【表３６】
2020505328.tif 000239
実施例２２７
【０６０９】
工程Ａ
【０６１０】
【化１２８】
2020505328.tif 000240
【０６１１】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパノエート（中間体２２７Ａ）
中間体２２７Ａを、メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパノエート塩酸塩から、実施例１の工程Ｂの方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 0.86分, m/z 297.1 [M+H]+
【０６１２】
工程Ｂ
【０６１３】
【化１２９】
2020505328.tif 000241
【０６１４】
６−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体２２７Ｂ）
中間体２２７Ｂを、６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから、実施例１の工程Ｃの方法と同様の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 4.71分
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
【０６１５】
工程Ｃ
【０６１６】
【化１３０】
2020505328.tif 000242
【０６１７】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート（中間体２２７Ｃ）
中間体２２７Ｂ（３０２ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、中間体２２７Ａ（２７３ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、１２０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を放冷し、次いで、水に（１５ｍＬ）注いだ。生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）に抽出し、ひとまとめにした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。純粋な生成物を、Ｓｉカートリッジ（２４ｇ）において、０〜４０％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させる、クロマトグラフィーによって得た。生成物はクリーム色固体（３２０ｇ）であった。
LCMS (方法6): Rt = 1.85分, m/z 577.3 [M+H]+
【０６１８】
工程Ｄ
【０６１９】
【化１３１】
2020505328.tif 000243
【０６２０】
メチル（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート（中間体２２７Ｄ）
中間体２２７Ｃ（３２０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（９３μＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（２０ｍＬ）溶液を、水素ガスのブランケット下、１０％のパラジウム炭素（３２ｍｇ）上で撹拌した。ＲＴで１８ｈ後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物をクリーム色固体（３０９ｍｇ）として得た。
LCMS (方法4): Rt = 1.96分, m/z 543.3 [M+H]+
【０６２１】
工程Ｅ
【０６２２】
【化１３２】
2020505328.tif 000244
【０６２３】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（５−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン酸（中間体２２７Ｅ）
中間体２２７Ｅを、中間体２２７Ｄから、実施例１の工程Ｅに記載の手順に従って、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.65分, m/z 529.3 [M+H]+
【０６２４】
工程Ｆ
【０６２５】
【化１３３】
2020505328.tif 000245
【０６２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソ−３−（５−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（中間体２２７Ｆ）
中間体２２７Ｆを、中間体２２７Ｅ及びシクロヘキサンアミンから、実施例１の工程Ｆに類似の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.79分, m/z 610.4 [M+H]+
【０６２７】
工程Ｇ
【０６２８】
【化１３４】
2020505328.tif 000246
【０６２９】
（Ｓ）−３−（５−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド（実施例２２７）
実施例２２７を、中間体２２７Ｆから、実施例１の工程Ｇのために使用した方法と類似の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法1): Rt = 2.36分, m/z 380.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.80 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.05 (dd, J=5.3, 13.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=8.2, 13.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.28-1.06 (m, 6H).
実施例２２８
【０６３０】
以下の実施例を、実施例２２７と同様の方法で、工程Ｆにおいて表中に表示のアミンで置き換えることによって、調製した。
【０６３１】
【表３７】
2020505328.tif 000247
実施例２２９
【０６３２】
工程Ａ
【０６３３】
【化１３５】
2020505328.tif 000248
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（シクロヘキシルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例２２９Ａ）
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンアミン（１７２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２２μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７１９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物中、ＲＴで撹拌した。３ｈ後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、Ｓｉカートリッジ（４０ｇ）において、０〜１００％のシクロヘキサン中の酢酸エチルで溶出させる、クロマトグラフィーによって精製して、クリーム色泡状物（４６８ｍｇ）を得た。
LCMS (方法6): Rt = 1.40分, m/z 397.1 [M-H]-
【０６３５】
工程Ｂ
【０６３６】
【化１３６】
2020505328.tif 000249
【０６３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（４−（（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−１−（シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例２２９Ｂ）
中間体２２９Ｂを、中間体２２９Ａ及び中間体２２７Ｂから、中間体２２７Ｃのために使用した手順と同様の手順を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.97分, m/z 679.3 [M+H]+
【０６３８】
工程Ｃ
【０６３９】
【化１３７】
2020505328.tif 000250
【０６４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（シクロヘキシルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（実施例２２９Ｃ）
中間体２２９Ｃを、中間体２２９Ｂから、中間体２２７Ｄのために使用した方法と類似の方法を使用して、調製した。
LCMS (方法6): Rt = 1.87分, m/z 645.4 [M+H]+
【０６４１】
工程Ｄ
【０６４２】
【化１３８】
2020505328.tif 000251
【０６４３】
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルプロパンアミド（実施例２２９）
中間体２２９Ｃ（２１６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。ＲＴで１ｈ撹拌後、揮発性物質を蒸発させ、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。２Ｍの水酸化リチウム（２ｍＬ）を添加し、反応物をＲＴで１８ｈ撹拌した。メタノールを蒸発させ、水性混合物をＤＣＭ（１２ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、１０〜９８％の水中のアセトニトリル（０．１％のギ酸を添加）のグラジエントで溶出させるＨＰＬＣによって精製して、白色固体（６７ｍｇ）を得た。
LCMS (方法1): Rt = 2.86分, m/z 415.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.5, 3.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=1.9, 3.4 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.47 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=6.1, 13.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=7.5, 13.3 Hz, 1H), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.32-1.03 (m, 6H).
【０６４４】
以下のラセミ体の実施例を、下記に示す条件を使用して分割して、純粋なエナンチオマーを得た。
【０６４５】
【表３８】
2020505328.tif 000252
2020505328.tif 000253
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【０６４６】
本発明の化合物の薬理活性
インビトロの阻害活性アッセイの説明
Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の有効性は、ＡＤＰ−Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、４０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０μＭのＤＴＴ及び２．５μＭのペプチド基質（Ｍｙｅｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）を含有する１０μｌのアッセイで決定することができる。化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。すべての反応／インキュベーションは２５℃で行う。化合物（２μｌ）及びＲｈｏキナーゼ１または２（４μｌ）のいずれかを混合し、３０分間インキュベートした。反応を、ＡＴＰ（４μｌ）の添加によって開始し、アッセイにおけるＡＴＰの最終濃度は１０μＭであった。１時間のインキュベーション後、１０μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を添加し、さらに４５分のインキュベーション後、２０μｌのキナーゼ検出緩衝液を添加し、混合物をさらに３０分間インキュベートした。発光シグナルを発光光度計で測定した。対照は、酵素を添加していないアッセイウェルを使用して決定したバックグラウンドで化合物を含有しないアッセイウェルで構成された。化合物を用量反応形式で試験し、キナーゼ活性の阻害を化合物のそれぞれの濃度で計算した。ＩＣ５０（酵素活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を決定するために、データを、可変の勾配を有するシグモイドのフィットを使用して、最大を１００％に、最小を０％に固定して、阻害％対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットにフィットさせた。Ｋｉ値を決定するために、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いた（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）。
【０６４７】
本発明による化合物は、５μＭより低いＫｉ値を示し、ほとんどの本発明の化合物について、Ｋｉは、５００ｎＭよりもさらに低い。
【０６４８】
個々の化合物についての結果を下記の表１に示し、活性の範囲として表す。
【０６４９】
【表３９】
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2020505328.tif 000256
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【０６５０】
ここで、化合物は、以下の分類基準に従って、ＲＯＣＫ−Ｉ及びＲＯＣＫ−ＩＩアイソフォームに対するそれらの阻害活性に関して、効力の観点で分類される。
＋＋＋：Ｋｉ＜３ｎＭ
＋＋：３〜３０ｎＭの範囲のＫｉ
＋：Ｋｉ＞３０ｎＭ
【国際調査報告】
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