(57)【要約】  本願は、化合物８：2020504765.tif 000060の製造方法を開示するものであって、化合物７：2020504765.tif 000061(式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである)を、塩基の存在下において反応させることを特徴とする方法を開示する。また、中間体および中間体の製造方法も開示する。
2020504765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物８：
【化１】
2020504765.tif 000045
を製造する方法であって、化合物７：
【化２】
2020504765.tif 000046
(式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである)を、
(ｉ)リチウム塩基、ナトリウム塩基、カリウム塩基、セシウム塩基、１,８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンおよび１,１,３,３−テトラメチルグアニジンから選択される１以上の塩基；および
(ｉｉ)ｎ−ブチルアセテート、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メタノール、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、反応させる工程を特徴とする、製造方法。
【請求項２】
塩基が、リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシドであり；および
(ｉｉ)溶媒が、１,４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびその混合物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物８のジアステレオマーと比較した場合に、少なくとも６０％の化合物８の選択収率を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物７を提供するために、
(ｉ)Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボーレート、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシドおよびその混合物から選択されるアジュバンド；
(ｉｉ)ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール、３,４−ルチジン、ピリジン、４−ピコリン、２,６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピロリジンおよびその混合物から選択される塩基；
(ｉｉｉ)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸；
(ｉｖ)ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフランおよびその混合物から選択される有機溶媒；および
(ｖ)水、
の存在下において、約０℃〜約２０℃の範囲の温度で、化合物６：
【化３】
2020504765.tif 000047
またはその塩を、中間体Ｃ３：
【化４】
2020504765.tif 000048
またはその塩と反応させることにより、化合物(７)が製造される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
化合物６またはその塩を提供するために、
(ｉ)パラジウム(ＩＩ)アセテート、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)およびアリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマーから選択される１以上の触媒；
(ｉｉ)(Ｒ)−(＋)−７,７'−ビス[ジ(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−１,１'−スピロビインダン、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス[ジ(３,５−キシリル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(２'−(ジフェニルホスフィノ)−[１,１'−ビナフタレン]−２−イル)ジフェニルホスフィンオキシドおよびビス{２−[(１１ｂＲ)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト[２,１−ｃ：１',２'−ｅ]ホスフェピン−４−イル]エチル}アミンから選択されるリガンド；
(ｉｉｉ)ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ３ＰＯ４およびその混合物から選択される塩基；および
(ｉｖ)メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、ｔ−アミルアルコールおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、約５〜約２０℃の範囲の温度で、化合物５：
【化５】
2020504765.tif 000049
またはその塩を、中間体Ｂ１：
【化６】
2020504765.tif 000050
またはその塩と反応させることにより、化合物(６)が製造される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
化合物６：
【化７】
2020504765.tif 000051
またはその塩の製造方法であって、化合物６またはその塩を提供するために、
(ｉ)パラジウム(ＩＩ)アセテート、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)およびアリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマーから選択される１以上の触媒；
(ｉｉ)(Ｒ)−(＋)−７,７'−ビス[ジ(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−１,１'−スピロビインダン、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス[ジ(３,５−キシリル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(２'−(ジフェニルホスフィノ)−[１,１'−ビナフタレン]−２−イル)ジフェニルホスフィンオキシドおよびビス{２−[(１１ｂＲ)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト[２,１−ｃ：１',２'−ｅ]ホスフェピン−４−イル]エチル}アミンから選択されるリガンド；
(ｉｉｉ)ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ３ＰＯ４およびその混合物から選択される塩基；および
(ｉｖ)メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、ｔ−アミルアルコールおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、約５〜約２０℃の範囲の温度で、
化合物５：
【化８】
2020504765.tif 000052
またはその塩を、中間体Ｂ１：
【化９】
2020504765.tif 000053
またはその塩と反応させる工程を特徴とする、製造方法。
【請求項７】
(ｉ)触媒が、パラジウム(ＩＩ)アセテートから選択され；
(ｉｉ)リガンドが、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス[ジ(３,５−キシリル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルおよび(２'−(ジフェニルホスフィノ)−[１,１'−ビナフタレン]−２−イル)ジフェニルホスフィンオキシドから選択され；
(ｉｉｉ)塩基が、Ｋ３ＰＯ４であり；および
(ｉｖ)溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メタノールおよびその混合物から選択される、
請求項６記載の方法。
【請求項８】
化合物６またはその塩のジアステレオマーと比較して、少なくとも６０％の化合物６またはその塩の選択収率を有する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
化合物７：
【化１０】
2020504765.tif 000054
の製造方法であって、化合物７を得るために、
(ｉ)Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシドおよびその混合物から選択されるアジュバンド；
(ｉｉ)ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール、３,４−ルチジン、ピリジン、４−ピコリン、２,６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピロリジンおよびその混合物から選択される塩基；
(ｉｉｉ)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸；および
(ｉｖ)ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフランおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、約０〜約５０℃の範囲の温度で、化合物６：
【化１１】
2020504765.tif 000055
またはその塩を、中間体Ｃ３：
【化１２】
2020504765.tif 000056
(式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである)
またはその塩と反応させる工程を特徴とする、製造方法。
【請求項１０】
(ｉ)アジュバンドが、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよびその混合物から選択され、
(ｉｉ)塩基が１−メチルイミダゾールであり、
(ｉｉｉ)酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびその混合物から選択され、
(ｉｖ)溶媒が、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびその混合物から選択され、温度が約０〜約２０℃の範囲内にある、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
構造：
2020504765.tif 000057
を有する、化合物６またはその塩。
【請求項１２】
構造：
【化１３】
2020504765.tif 000058
(式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである)
を有する、化合物７。
【請求項１３】
構造：
【化１４】
2020504765.tif 000059
(式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである)
を有する、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の詳細)
本発明は、一般的に、テトラヒドロカルバゾールカルボキサミド化合物の製造方法に関する。
【０００２】
ヒト酵素群の最大ファミリーであるプロテインキナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を包含する。Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生、並びに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達および生存の制御因子である。
【０００３】
Ｂ細胞受容体(ＢＣＲ)を介したＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の発達段階に依存する様々な生物学的アウトプットをもたらす。ＢＣＲシグナルの強度および持続時間は、正確に制御されなければならない。異常なＢＣＲ介在性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成を引き起こし、複数の自己免疫疾患および／または炎症性疾患に至る可能性がある。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異により、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症(ＸＬＡ)へと至る。この疾患は、ＢＣＲ刺激により、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全および持続性カルシウムシグナルの著しい減衰を伴う。
【０００４】
アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠乏マウスモデルで実証されている。例えば、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の標準マウスの前臨床モデルでは、Ｂｔｋが欠損すると、疾患進行が著しく改善する結果がもたらされることが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠乏マウスは、コラーゲン誘導性関節炎の発症にも耐性があり、またブドウ球菌誘導性関節炎にも罹患しにくい。
【０００５】
多くの証拠が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発症における、Ｂ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を枯渇させるように開発されたタンパク質ベースの治療法[例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ]は、多くの自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチを示す。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のために、Ｂｔｋ阻害剤は、Ｂ細胞を介した病原性活性(例えば、自己抗体産生)の阻害剤として有用であり得る。
【０００６】
Ｂｔｋは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示されている。例えば、Ｂｔｋ欠損マウスは、ＩｇＥ介在性マスト細胞活性化不全(ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインの放出の著しい減少)を伴い、またＢｔｋを欠くヒトでは活性化された単球によるＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。
【０００７】
従って、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー性障害および／または自己免疫性疾患および／または炎症性疾患[ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害(例えば、ギランバレー症候群)、尋常性天疱瘡および喘息が含まれるが、これらに限定されない]の治療に有用であり得る。
【０００８】
さらに、Ｂｔｋは、特定のＢ細胞癌においてＢ細胞の生存を調節する役割を果たすことが報告されている。例えば、Ｂｔｋは、ＢＣＲ−Ａｂｌ−陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示されている。したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の治療のために有用であり得る。
【０００９】
アトロプ異性体とは、回転障壁が個々の回転異性体を単離できる程度に十分に高い単結合軸について束縛回転が生じる立体異性体である(LaPlante et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 7005-7022)。
【００１０】
米国特許第９,３３４,２９０号は、Ｂｔｋ阻害剤として有用な置換テトラヒドロカルバゾールおよびカルバゾール化合物、例えば、実施例２８のような６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを開示している。本明細書において化合物８として示される６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドは、２つの軸不斉(stereogenic axes)を有する：
【化１】
2020504765.tif 000003
(ｉ)三環式テトラヒドロカルバゾール／カルバゾール基とフェニル基の間の結合「ａ」；および
(ｉｉ)置換されたテトラヒドロキナゾリンジオン基とフェニル基の間の結合「ｂ」。化合物８は、「ａ」および「ｂ」と記した単結合により結合された環上に非対称の置換基を有しており、立体障害により生じたこれらの結合について制限された回転を有している。回転エネルギー障壁が十分に高いため、結合(ａ)および結合(ｂ)についての束縛回転が、４つの個々のジアステレオマーのアトロプ異性体化合物として化合物８および化合物８の別のアトロプ異性体を単離できる程度に十分遅い速度で起こる。これら４つの回転異性体は、固定相でクロマトグラフィーにより分離され、２つのアトロプ異性体または個々のアトロプ異性体のキラル混合物を提供することができる。
【００１１】
米国特許第９,３３４,２９０号は、化合物８を多段階で合成する方法を開示している。この方法は、図２〜４のスキームに図示されている。開示された方法は、(ｉ)キラルエナンチオマーのラセミ混合物のキラル分離(図２)；(ｉｉ)置換されたテトラヒドロキナゾリンジオン基およびフェニル基の間の結合「ｂ」に沿ったアトロプ異性体の混合物のキラル分離(図３)；および三環式テトラヒドロカルバゾール／カルバゾール基およびフェニル基の間の結合「ａ」に沿ったアトロプ異性体の混合物のキラル分離(図４)を包含するラセミ体混合物からの３つのキラル分離を含む。これらキラル分離の各々において、ラセミ体混合物からの目的のエナンチオマーまたはアトロプ異性体の最大収率は５０％である。
【００１２】
米国特許第９,３３４,２９０号に開示されたこの多段階合成は、例えばパイロットプラントでの生産または商業生産のための製造プラントにおける生産などの大規模な合成への適用に関連する問題がある。さらに、高収量を提供し、および／または廃棄量を低下させる工程を有することが望まれる。
【００１３】
出願人は、高収量を提供し、廃棄量を低下させ、および／または大規模な製造に適用することができる化合物８を製造するための合成方法を見出した。
【００１４】
(発明の要旨)
６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを製造するために行う方法を提供する。
【００１５】
(２Ｓ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを製造するために行う方法を提供する。
【００１６】
プロピル(２−((３−((２Ｓ)−８−カルバモイル−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル)−２−メチルフェニル)カルバモイル)−６−フルオロフェニル)(メチル)カルバメートを製造するために行う方法を提供する。
【００１７】
(２Ｓ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド、プロピル(２−((３−((２Ｓ)−８−カルバモイル−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル)−２−メチルフェニル)カルバモイル)−６−フルオロフェニル)(メチル)カルバメート；または６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドの製造において有用な中間体が提供される。
【００１８】
本願のこれらおよびその他の特徴は、後記した開示内容として広範な形態に示される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明は、以下に記載の添付の図面を参照して説明するものである。
【００２０】
【図１】図１は、本発明の第二局面、第三局面および第一局面の方法に従って、６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドである化合物８を製造するための立体選択的合成スキームを示す。
【図２】図２は、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドである化合物５(米国特許第９,３３４,２９０号における中間体２６)を製造するための米国特許第９,３３４,２９０に開示された合成スキームを示す。
【図３】図３は、米国特許第９,３３４,２９０号において、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンである中間体１０を製造するための米国特許第９,３３４,２９０に開示された合成スキームを示す。
【図４】図４は、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンである中間体１０および(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドである化合物５のカップリング反応により、米国特許第９,３３４,２９０号における実施例２７のラセミ混合物を製造して；実施例２７のキラル分離により化合物８を得る、化合物８を製造するための米国特許第９,３３４,２９０号に開示された合成スキームを示す。
【発明の詳細な説明】
【００２１】
本発明の第一局面は、化合物８：
【化２】
2020504765.tif 000004
の製造方法を提供するものであって、この方法は、化合物７：
【化３】
2020504765.tif 000005
(式中、Ｒは、Ｃ１−８アルキルまたはベンジルである)を、
(ｉ)リチウム塩基、ナトリウム塩基、カリウム塩基、セシウム塩基、１,８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンおよび１,１,３,３−テトラメチルグアニジンから選択される１以上の塩基；および
(ｉｉ)ｎ−ブチルアセテート(ｎＢｕＯＡｃ)、シクロペンチルメチルエーテル(ＣＰＭＥ)、ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡｃ)、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、１,４−ジオキサン、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)、イソブチルアセテート(ｉＢｕＯＡｃ)、酢酸イソプロピル(ＩＰＡｃ)、イソプロピルアルコール(ＩＰＡ)、メタノール(ＭｅＯＨ)、酢酸メチル(ＭｅＯＡｃ)、メチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ)、２−メチルテトラヒドロフラン(ＭｅＴＨＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、テトラヒドロピラン(ＴＨＰ)およびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において反応させて、前記化合物８を提供する工程を特徴とする。
【００２２】
本発明の第二局面は、化合物６：
【化４】
2020504765.tif 000006
またはその塩の製造方法を提供するものであって、この方法は、
(ｉ)パラジウム(ＩＩ)アセテート(Ｐｄ(ＯＡｃ)２)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ＰｄＣｌ２(ＣＨ３ＣＮ)２)およびアリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマー([(アリル)ＰｄＣｌ]２)から選択される１以上の触媒；
(ｉｉ)(Ｒ)−(＋)−７,７'−ビス[ジ(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−１,１'−スピロビインダン(Ｘｙｌ−ＳＤＰ−Ｒ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−Ｒ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス[ジ(３,５−キシリル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル(Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ−Ｒ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(ＢＩＮＡＰ−Ｒ)、(２'−(ジフェニルホスフィノ)−[１,１'−ビナフタレン]−２−イル)ジフェニルホスフィンオキシド(ＢＩＮＡＰ(Ｏ)−Ｒ)およびビス{２−[(１１ｂＲ)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト[２,１−ｃ：１',２'−ｅ]ホスフェピン−４−イル]エチル}アミン(ＢＢＮＤＥＡ−Ｒ)から選択されるリガンド；
(ｉｉｉ)ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ３ＰＯ４およびその混合物から選択される塩基；
(ｉｖ)メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、ｔ−アミルアルコールおよびその混合物から選択される有機溶媒；および
(ｖ)水、
の存在下において、約０〜約２０℃の温度範囲で、化合物５：
【化５】
2020504765.tif 000007
またはその塩を、中間体Ｂ１：
【化６】
2020504765.tif 000008
またはその塩と反応させて、前記化合物６またはその塩を提供する工程を特徴とする。
【００２３】
本発明の第三局面は、化合物７：
【化７】
2020504765.tif 000009
(式中、ＲはＣ１−８アルキルまたはベンジルである)
の製造方法であって、この方法は、
(ｉ)Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート(ＴＢＴＵ)、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩(ＨＡＴＵ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＡＣ)、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド(ＨＯＰＯ)およびその混合物から選択されるアジュバンド；
(ｉｉ)ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)、１−メチルイミダゾール、３,４−ルチジン、ピリジン、４−ピコリン、２,６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、Ｎ−メチルモルホリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピロリジンおよびその混合物から選択される塩基；
(ｉｉｉ)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸；および
(ｉｖ)ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡｃ)、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフランおよびその混合物から選択される溶媒、
の存在下において、０〜５０℃の温度範囲で、化合物６：
【化８】
2020504765.tif 000010
またはその塩を、中間体Ｃ３：
【化９】
2020504765.tif 000011
またはその塩と反応させて、前記化合物７を提供する工程を特徴とする。
【００２４】
本発明の第四局面により、下記構造：
【化１０】
2020504765.tif 000012
を有する化合物６またはその塩を提供する。
【００２５】
本発明の第五局面は、下記構造：
【化１１】
2020504765.tif 000013
(式中、ＲはＣ１−８アルキルまたはベンジルである)
を有する化合物７またはその塩を提供する。
【００２６】
本発明の第六局面は、下記構造：
【化１２】
2020504765.tif 000014
を有する化合物２またはその塩を提供する。
【００２７】
本発明の第七局面は、下記構造：
【化１３】
2020504765.tif 000015
を有する化合物３またはその塩を提供する。
【００２８】
本発明の第八局面は、下記構造：
【化１４】
2020504765.tif 000016
を有する化合物４またはその塩を提供する。
【００２９】
本発明の第九局面は、下記構造：
【化１５】
2020504765.tif 000017
(式中、ＲはＣ１−８アルキルまたはベンジルである)
を有する中間体Ｃ３またはその塩を提供する。
【００３０】
立体選択的反応工程により、そのジアステレオマーまたはエナンチオマーと比較して、大量の目的化合物を有する生成物を多く含む混合物を得られる。生成物を多く含む混合物は、そのジアステレオマーまたはエナンチオマーと比較した目的化合物の割合を特徴とし得る。例えば、７５％の目的化合物および２５％のジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を多く含む混合物を提供する立体選択的反応工程は、７５％の選択収率と３：１の選択比率を有している。比較すると、等量の目的化合物とそのジアステレオマーまたはエナンチオマーを持つラセミ混合物は、５０％の選択収率および１：１の選択比率を有する。
【００３１】
本発明の第一局面は、化合物８を製造するための立体選択的合成方法に関する。この方法は、閉環工程の立体選択的制御により、１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル基を形成させる。この反応において、フェニル基に結合されている１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル基は、化合物８がそのジアステレオマーよりも５０％以上の収率にて得られるように空間的に配向される。この方法は、化合物８のジアステレオマーよりも化合物８の収率を増加するため、廃棄物を低減するため、および／または化合物８のジアステレオマーを多く含む混合物を製造するために有用である。
【００３２】
第一態局面の方法は、リチウム塩基、ナトリウム塩基、カリウム塩基、セシウム塩基、１,８−ジアザビシクロウンデカ−７−エンおよび１,１,３,３−テトラメチルグアニジンから選択される１以上の塩基の存在下において行われる。適切なリチウム塩基の例示は、リチウムプロポキシド、リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムシラノレート、リチウムテトラメチルピペリジド(ＬｉＴＭＰ)、リチウムアミド(ＬｉＮＨ２)、リチウムチオエトキシド(ＬｉＳＥｔ)、リチウムフェノキシド、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)、リチウムジシクロヘキシルアミン(ＬｉＮＣｙ２)、リチウムジフェニルホスフィド(ＬｉＰＰｈ２)、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、水酸化リチウム、酸化リチウム、リチウムボロハイドリド、リチウムイソ−プロポキシド、リチウムアセチリドエチレンジアミン、リチウム(ジメチルアミノ)トリヒドロボーレート、リチウムピロリジノボロハイドリドおよび２,２,６,６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド、リチウムクロリド錯体(ＴＭＰＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ)が挙げられる。適切なナトリウム塩基の例示は、ナトリウムプロポキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムシラノレート、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(ＮａＨＭＤＳ)、ナトリウムアミド(ＮａＮＨ２)および水素化ナトリウムを包含する。適切なカリウム塩基の例示は、カリウムプロポキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムシラノレート、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＫＨＭＤＳ)およびリン酸三カリウムおよびリン酸三カリウムを含む。適切なセシウム塩基の例示は、炭酸セシウム、水酸化セシウム、炭酸水素セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム、セシウム ２−エチルヘキソキシドおよびセシウムメトキシドを含む。
【００３３】
一実施形態において、第一局面の方法は、リチウム ｔ−ブトキシド、リチウムピロリジノボロハイドリド、リチウムイソプロポキシド、リチウム(ジメチルアミノ)トリヒドロボーレート、リチウムアセチリド、エチレンジアミン、ＬｉＮＨ２、リチウムボロハイドリド、ＬｉＳＥｔ、リチウムフェノキシド、リチウムシラノレート、ＬＤＡ、ＬｉＮＣｙ２、酸化リチウム、ＬｉＴＭＰ、ＬｉＰＰｈ２、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ＮａＨＭＤＳ、水素化ナトリウム、ナトリウムシラノレート、リン酸三カリウムおよびナトリウム ｔ−ブトキシドから選択される１以上の塩基の存在下において行われる。
【００３４】
一実施形態において、第一局面の方法は、リチウム ｔ−ブトキシド、リチウムピロリジノボロハイドリド、リチウムイソプロポキシド、リチウム(ジメチルアミノ)トリヒドロボーレート、リチウムアセチリドエチレンジアミン、ＬｉＮＨ２、リチウムボロハイドリド、ＬｉＳＥｔ、リチウムフェノキシド、リチウムシラノレート、ＬＤＡ、ＬｉＮＣｙ２、酸化リチウム、ＬｉＴＭＰ、ＬｉＰＰｈ２、水酸化リチウム、リチウムメトキシドおよびリチウムエトキシドから選択される１以上の塩基の存在下において行われる。この実施形態に含まれるものは、第一局面の方法であり、前記方法は、リチウムｔ−ブトキシド、リチウムピロリジノボロハイドリド、リチウムイソプロポキシド、リチウム(ジメチルアミノ)トリヒドロボーレート、リチウムアセチリドエチレンジアミン、ＬｉＮＨ２、リチウムボロハイドリド、ＬｉＳＥｔ、リチウムフェノキシド、リチウムシラノレート、ＬＤＡ、ＬｉＮＣｙ２、酸化リチウムおよびＬｉＴＭＰから選択される１以上の塩基の存在下において行われる。この実施形態に含まれるものは、第一局面の方法であり、前記方法は、リチウムｔ−ブトキシド、リチウムピロリジノボロハイドリド、リチウムイソプロポキシド、リチウム(ジメチルアミノ)トリヒドロボーレート、リチウムアセチリド、エチレンジアミン、ＬｉＮＨ２およびリチウムボロハイドリドから選択される１以上の塩基の存在下において行われる。
【００３５】
一実施形態において、第一局面の方法は、リチウムｔ−ブトキシド、リチウムピロリジノボロハイドリド、リチウムイソプロポキシド、リチウム(ジメチルアミノ)トリヒドロボーレートおよびリチウムアセチリドエチレンジアミンから選択される１以上の塩基の存在下において行われる。この実施形態に含まれるものは、第一局面の方法であって、前記方法は、リチウムｔ−ブトキシドおよびリチウムピロリジノボロハイドリドから選択される１以上の塩基の存在下において行われる。この実施形態に含まれるものは、第一局面の方法であって、前記方法は、リチウムピロリジノボロハイドリドの存在下において行われる。さらに、この実施形態に含まれるものは、第一局面の方法であって、前記方法は、リチウムｔ−ブトキシドの存在下で行われる。
【００３６】
第一局面の方法のための適切な量の塩基は、化合物７に基づいて約０.０４〜約１当量、約０.０４〜約０.２０等量および約０.０４〜約０.０６当量を包含する。
【００３７】
第一局面の方法は、ｎ−ブチルアセテート(ｎＢｕＯＡｃ)、シクロペンチルメチルエーテル(ＣＰＭＥ)、ジメトキシエタン(ＤＥＭ)、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡｃ)、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、１,４−ジオキサン、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)、イソブチルアセテート(ｉＢｕＯＡｃ)、イソプロピルアルコール(ＩＰＡ)、酢酸イソプロピル(ＩＰＡｃ)、メタノール(ＭｅＯＨ)、酢酸メチル(ＭｅＯＡｃ)、メチルイソブチルケトン(ＭＩＢＫ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ)、２−メチルテトラヒドロフラン(ＭｅＴＨＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、テトラヒドロピラン(ＴＨＰ)およびその混合物から選択される溶媒の存在下において行われる。適切な量の溶媒は、出発物質１ｋｇあたり約１０〜約４８リットルの溶媒、約２０〜約４８リットルの溶媒および約２５〜約４０リットルの溶媒を包含する。
【００３８】
一実施形態において、第一局面の方法は、ｎ−ブチルアセテート(ｎＢｕＯＡｃ)、シクロペンチルメチルエーテル(ＣＰＭＥ)、１,４−ジオキサン、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)、イソブチルアセテート(ｉＢｕＯＡｃ)、酢酸イソプロピル(ＩＰＡｃ)、２−メチルテトラヒドロフラン(ＭｅＴＨＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、テトラヒドロピラン(ＴＨＰ)およびその混合物から選択される溶媒の存在下において行った。この実施形態に含まれるものは、第一局面の方法であって、前記方法は、シクロペンチルメチルエーテル(ＣＰＭＥ)、１,４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン(ＭｅＴＨＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、テトラヒドロピラン(ＴＨＰ)およびその混合物から選択される溶媒の存在下において行われる。この実施形態は、第一局面の方法であって、前記方法は、１,４−ジオキサン、ＭｅＴＨＦ、ＴＨＰおよびその混合物から選択される溶媒の存在下において行われる。さらに、この実施形態に含まれるものは、第一局面の方法であって、前記方法は、１,４−ジオキサンおよびＭｅＴＨＦの存在下で行われる。
【００３９】
一実施形態において、第一局面の方法は、１,４−ジオキサンから選択される溶媒の存在下において行われる。
【００４０】
一実施形態において、第一局面の方法は、２−メチルテトラヒドロフランから選択される溶媒の存在下において行われる。
【００４１】
一実施形態において、第一局面の方法は、１,４−ジオキサン、ならびにＣＰＭＥ、ＩＰＡｃ、ＤＥＭ、ＥｔＯＡｃ、ｉＢｕＯＡｃ、ＩＰＡ、ＭｅＴＨＦ、ＭＩＢＫ、ｎＢｕＯＡｃおよびＴＨＦから選択される第二の溶媒を含有する溶媒混合物の存在下において行われる。
【００４２】
一実施形態において、第一局面の方法は、(ｉ)リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基；および(ｉｉ)１,４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびその混合物から選択される溶媒の存在下で行われる。
【００４３】
第一局面の方法のための適切な温度は、約０℃〜約５０℃の温度範囲、約１０℃〜約３５℃の温度範囲、約１０℃〜約３０℃の温度範囲、約２０℃〜約３０℃の温度範囲および約２０℃〜約２５℃の温度範囲である。
【００４４】
化合物８の１つのジアステレオマーは、構造：
【化１６】
2020504765.tif 000018
(化合物８のジアステレオマー１)
を有する。
【００４５】
一実施形態において、第一局面の方法は、化合物８のジアステレオマー１と比較して、化合物８について少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の選択収率を有している化合物８および化合物８のジアステレオマー１を多く含む混合物を提供する方法である。
【００４６】
一実施形態において、第一局面の方法は、化合物８のジアステレオマーと比較して、化合物８についての少なくとも３：２、２：１、７：３、３：１、４：１、５：１、９：１、１０：１、１２：１、１５：１、１９：１および２３：１の選択比を有している富化混合物を提供する。
【００４７】
第一局面の方法の一実施形態は、化合物７(式中、ＲはＣ１−８アルキルである)から化合物８を製造する方法を提供する。この実施形態に含まれるものは、化合物８が化合物７(式中、ＲはＣ２−４アルキルである)から製造される方法である。また、この実施形態に含まれるものは、化合物８が化合物７(式中、Ｒが、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである)から製造される方法である。さらに、化合物８が、化合物７(式中、Ｒはｎ−プロピルである)から製造される方法も含まれる。
【００４８】
化合物８は、当分野において既知の様々な方法により単離および／または精製され得る。適切な方法は、結晶化、クロマトグラフィー、濾過および蒸留を包含する。
【００４９】
本発明の第二局面は、立体選択的カップリング反応である。この方法は、化合物６を得るために中間体Ｂ１と化合物５とのカップリングに関する立体選択的コントロールを提供する。置換されたフェニル基は、化合物６のジアステレオマーよりも５０％以上の収率にて化合物６を提供するよう空間的に配向される。この方法は、化合物６のジアステレオマーよりも化合物６の収率を増加するため、廃棄物を低減するため、および／または化合物６のジアステレオマーを多く含む混合物を製造するために有用である。
【００５０】
化合物６のジアステレオマーは、構造：
【化１７】
2020504765.tif 000019
(化合物６のジアステレオマー)を有する。
【００５１】
本発明の第二局面の方法は、パラジウム(ＩＩ)アセテート、アリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマーおよびビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)から選択される１以上の触媒の存在下において行われる。
【００５２】
一実施形態において、第二局面の方法は、パラジウム(ＩＩ)アセテート、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)およびアリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマーから選択される触媒の存在下において行われる。
【００５３】
一実施形態において、第二局面の方法は、パラジウム(ＩＩ)アセテートから選択される触媒の存在下において行われる。適切な触媒量は、化合物５の量に基づいて、５ｍｏｌ％ Ｐｄ(ＯＡｃ)２を包含する。
【００５４】
第二局面の方法のための適切な量の触媒は、化合物５に基づいて、約０.０４５〜約０.０５５ｍｏｌ／ｍｏｌ、約０.０４７〜約０.０５３ｍｏｌ／ｍｏｌおよび約０.０４９〜約０.０５１ｍｏｌ／ｍｏｌを包含する。
【００５５】
一実施形態において、第二局面の方法は、アリルパラジウム(ＩＩ)クロリドダイマーから選択される触媒の存在下で行われる。
【００５６】
本発明の第二局面の方法は、(Ｒ)−(＋)−７,７'−ビス[ジ(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−１,１'−スピロビインダン、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス[ジ(３,５−キシリル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(２'−(ジフェニルホスフィノ)−[１,１'−ビナフタレン]−２−イル)ジフェニルホスフィンオキシドおよびビス{２−[(１１ｂＲ)−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−ジナフト[２,１−ｃ：１',２'−ｅ]ホスフェピン−４−イル]エチル}アミンから選択されるリガンドの存在下において行われる。適切なリガンドの量は、化合物５に基づいて、約０.０４９〜約０.０６１ｍｏｌ／ｍｏｌ、約０.０５２〜約０.０５８ｍｏｌ／ｍｏｌおよび約０.０５４〜約０.０５６ｍｏｌ／ｍｏｌから選択される。
【００５７】
一実施形態において、第二局面の方法は、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス[ジ(３,５−キシリル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルおよび(２'−(ジフェニルホスフィノ)−[１,１'−ビナフタレン]−２−イル)ジフェニルホスフィンオキシドから選択されるリガンドの存在下において行われる。
【００５８】
一実施形態において、第二局面の方法は、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルから選択されるリガンドの存在下において行われる。
【００５９】
一実施形態において、第二局面の方法は、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)から選択される触媒の存在下において行われる。
【００６０】
第二局面の方法は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ３ＰＯ４およびその混合物から選択される塩基の存在下において行われる。
【００６１】
一実施形態において、第二局面の方法は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ３ＰＯ４およびその混合物から選択される塩基の存在下において行われる。
【００６２】
一実施形態において、第二局面の方法は、ＫＯＨ、Ｋ３ＰＯ４およびその混合物から選択される塩基の存在下において行われる。
【００６３】
一実施形態において、第二局面の方法は、ＫＯＨから選択される塩基の存在下において行われる。
【００６４】
一実施形態において、第二局面の方法は、Ｋ３ＰＯ４から選択される塩基の存在下において行われる。
【００６５】
第二局面の方法における適切な塩基の量は、化合物５に基づいて、約５〜約７当量、約５.５〜約６.５当量および約５.８〜約６.２当量を包含する。
【００６６】
第二局面の方法は、メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロピルアルコール、ｔ−アミルアルコールおよびその混合物から選択される有機溶媒の存在下において行われる。
【００６７】
一実施形態において、第二局面の方法は、メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、イソプロピルアルコールおよびその混合物から選択される有機溶媒の存在下において行われる。
【００６８】
一実施形態において、第二局面の方法は、メチルテトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、イソプロピルアルコールおよびその混合物から選択される有機溶媒の存在下において行われる。
【００６９】
一実施形態において、第二局面の方法は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、２−メチルテトラヒドロフラン(２−ＭｅＴＨＦ)、メタノール(ＭｅＯＨ)およびその混合物から選択される有機溶媒の存在下において行われる。この実施形態に含まれるものは、第二局面の方法あって、前記方法は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物の有機溶媒の存在下において行われる。適切な有機溶媒混合物は、化合物５に基づいて、約４.５〜約６.５Ｌ／ｋｇ ２−ＭｅＴＨＦ、約２〜約３Ｌ／ｋｇ ＴＨＦおよび約１.５〜約２.５Ｌ／ｋｇＭｅＯＨの混合物；約５〜約６Ｌ／ｋｇ ２−ＭｅＴＨＦ、約２.２〜約２.８Ｌ／ｋｇ ＴＨＦおよび約２.４〜約２.６Ｌ／ｋｇＭｅＯＨの混合物；および約５.５〜約５.８Ｌ／ｋｇ ２−ＭｅＴＨＦ、約２.４〜約２.６Ｌ／ｋｇ ＴＨＦおよび約１.９〜約２.１Ｌ／ｋｇ ＭｅＯＨの混合物を包含する。
【００７０】
第二局面の方法は、水の存在下において行われる。適切な水の量は、化合物５に基づいて、約５〜約７Ｌ／Ｋｇ、約５.５〜約６.５Ｌ／Ｋｇおよび５.８〜約６.２Ｌ／Ｋｇを包含する。
【００７１】
一実施形態において、第二局面の方法は、(ｉ)パラジウム(ＩＩ)アセテートから選択される触媒；(ｉｉ)(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス[ジ(３,５−キシリル)ホスフィノ]−１,１'−ビナフチル、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルおよび(２'−(ジフェニルホスフィノ)−[１,１'−ビナフタレン]−２−イル)ジフェニルホスフィンオキシドから選択されるリガンド；(ｉｉｉ)Ｋ３ＰＯ４から選択される塩基；(ｉｖ)テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メタノールおよびその混合物から選択される溶媒；および水の存在下において行われる。
【００７２】
第二局面の方法において、適切な中間体Ｂ１の量は、化合物５の当量に基づいて、約１.０７〜約１.２５当量、約１.１〜約１.２当量および約１.１２〜約１.１８当量を包含する。
【００７３】
一実施形態において、第二局面の方法は、約０℃〜約１０℃の温度範囲において行われる。第二局面の方法のための他の温度範囲は、約４℃〜約８℃、約６℃〜約８℃を包含する。
【００７４】
一実施形態において、第二局面の方法は、化合物６のジアステレオマーと比較して、化合物６について少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％の選択収率を有する富化混合物を提供する。
【００７５】
一実施形態において、第二局面の方法は、化合物６のジアステレオマーと比較して、少なくとも３：２、２：１、７：３、３：１、４：１、５：１、９：１、１０：１、１２：１、１５：１、１６：１および１９：１の化合物６の選択比を有する富化混合物を提供する。
【００７６】
化合物６は、当業者には既知の方法により単離および／または精製され得る。適切な方法は、結晶化、クロマトグラフィー、濾過および蒸留を包含する。化合物６は、塩として単離され得る。
【００７７】
第二局面の方法において、活性化された触媒は、触媒をリガンドと合わせて製造される。適切な温度は、約６２℃〜約７８℃の温度範囲、約６５℃〜約７５℃の温度範囲および約６８℃〜約７２℃の温度範囲を包含する。
【００７８】
活性化された触媒の製造を包含する第二局面の方法は、約０〜約１０００ｐｐｍ、約０〜約８００ｐｐｍおよび約０〜約４００ｐｐｍの範囲の酸素レベルの存在下において行われ得る。
【００７９】
本願の第三局面は、アミドカップリング反応である。この方法は、化合物６のフェニル基に結合したアミン基および中間体Ｃ３に結合したカルボン酸基との間のアミド結合を形成することにより化合物７を提供する。
【００８０】
第三局面の方法は、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボーレート(ＴＢＴＵ)、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩(ＨＡＴＵ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＡＣ)、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド(ＨＯＰＯ)およびその混合物から選択される合成アジュバンドの存在下において行われる。
【００８１】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣおよびその混合物から選択される合成アジュバンドの存在下において行われる。
【００８２】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＴＢＴＵから選択される合成アジュバンドの存在下において行われる。
【００８３】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＨＡＴＵから選択される合成アジュバンドの存在下において行われる。
【００８４】
一実施形態において、第三局面の反応は、ＥＤＡＣから選択される合成アジュバンドの存在下で行われる。適切なＥＤＡＣの量は、化合物６に基づいて、約１〜２等量、約１.１〜約１.７当量、約１.２５〜約１.５５当量を包含する。
【００８５】
第三の局面の方法は、ＤＩＰＥＡ、１−メチルイミダゾール、３,４−ルチジン、ピリジン、４−ピコリン、２,６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、Ｎ−メチルモルホリン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルピロリジンおよびその混合物から選択される塩基の存在下において行われる。
【００８６】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＤＩＰＥＡ、１−メチルイミダゾール、３,４−ルチジンおよびその混合物から選択される塩基の存在下において行われる。この実施形態に含まれるものは、第三局面の方法であって、前記方法は、ＤＩＰＥＡ、１−メチルイミダゾールおよび３,４−ルチジンから選択される塩基の存在下において行われる。
【００８７】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＤＩＰＥＡから選択される塩基の存在下において行われる。
【００８８】
一実施形態において、第三局面の方法を、１−メチルイミダゾールから選択される塩基の存在下において行われる。適切な塩基の量は、化合物６に基づいて、約１〜約２当量の１−メチルイミダゾール、約１〜約１.６当量の１−メチルイミダゾールおよび約１.１５〜約１.４５当量の１−メチルイミダゾールを包含する。
【００８９】
一実施形態において、第三局面の方法は、３,４−ルチジンから選択される塩基の存在下において行われる。
【００９０】
第三局面の方法は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸の存在下において行われる。
【００９１】
一実施形態において、第三局面の方法は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸から選択される酸の存在下において行われる。
【００９２】
一実施形態において、第三局面の方法は、メタンスルホン酸から選択される酸の存在下において行われる。適切な酸の量は、化合物６に基づいて、約０.３〜約１当量、約０.４〜約０.７当量および０.４５〜約０.５５当量のメタンスルホン酸を包含する。
【００９３】
一実施形態において、第三局面の方法は、エタンスルホン酸から選択される酸の存在下において行われる。
【００９４】
一実施形態において、第三局面の方法は、トルエンスルホン酸から選択される酸の存在下において行われる。
【００９５】
一実施形態において、第三局面の方法は、塩酸から選択される酸の存在下において行われる。
【００９６】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃおよびその混合物から選択される溶媒の存在下において行われる。この実施形態に含まれるものは、第三局面の方法であって、前記方法は、ＤＭＦ、ＮＭＰおよびＤＭＡｃから選択される溶媒の存在下において行われる。
【００９７】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＤＭＦから選択される溶媒の存在下において行われる。適切な溶媒の量は、化合物６に基づいて、約４〜約２０Ｌ／ｋｇ ＤＭＦ、約５〜約１０Ｌ／ｋｇ ＤＭＦおよび約６〜約８Ｌ／ｋｇ ＤＭＦを包含する。
【００９８】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＮＭＰから選択される溶媒の存在下において行われる。
【００９９】
一実施形態において、第三局面の方法は、ＤＭＡｃから選択される溶媒の存在下において行われる。
【０１００】
一実施形態において、第三局面の方法は、約０℃〜約５０℃の温度範囲で行われる。第三局面の方法のための適切な温度範囲は、約０℃〜約３０℃；約０℃〜約２０℃；約０℃〜約２５℃；約５℃〜約３０℃；約５℃〜約２０℃；および約５℃〜約１５℃を包含する。
【０１０１】
一実施形態において、第三局面の方法は、
(ｉ)ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣ、ＨＯＰＯおよびその混合物から選択されるアジュバンド；
(ｉｉ)ＤＩＰＥＡ、１−メチルイミダゾール、３,４−ルチジンおよびその混合物から選択される塩基；
(ｉｉｉ)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸；および
(ｉｖ)ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃおよびその混合物から選択される溶媒
の存在下において、約０〜約３０℃の温度範囲で行われる。
【０１０２】
一実施形態において、第三局面の方法は、
(ｉ)ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣおよびその混合物から選択されるアジュバンド；および
(ｉｉ)ＤＩＰＥＡ、１−メチルイミダゾール、３,４−ルチジンおよびその混合物から選択される塩基；
(ｉｉｉ)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩酸およびその混合物から選択される酸；および
(ｉｖ)ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃおよびその混合物から選択される溶媒
の存在下において、０〜２０℃の範囲の温度で行われる。この実施形態に含まれるものは、第三局面の方法であって、前記方法は、ＤＩＰＥＡ、１−メチルイミダゾールおよび３,４−ルチジンから選択される塩基の存在下において行われる。
【０１０３】
一実施形態において、第三局面の方法は、
(ｉ)ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣおよびその混合物から選択されるアジュバンド；
(ｉｉ)１−メチルイミダゾールから選択される塩基；
(ｉｉｉ)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびその混合物から選択される酸；および
(ｉｖ)ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃおよびその混合物から選択される溶媒；
の存在下において、０〜２０℃の範囲の温度で行われる。
【０１０４】
一実施形態において、第三局面の方法は、化合物６および中間体Ｃ３から、化合物７(式中、ＲはＣ２−Ｃ４アルキルである)を製造するための方法を提供する。この実施形態に含まれるものは、化合物７が、化合物６および中間体Ｃ３(式中、Ｒはエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである)から製造される方法である。また化合物７が、化合物６および中間体Ｃ３(式中、Ｒはｎ−プロピルである)から製造される方法も含まれる。
【０１０５】
第三局面の方法において、適切な中間体Ｃ３の量は、化合物６の当量に基づいて、約１〜約２当量、約１.０５〜約１.５当量および約１.１〜約１.３等量を包含する。
【０１０６】
化合物７は、当分野において既知の様々な方法により単離および／または精製され得る。適切な方法には、結晶化、クロマトグラフィー、濾過および蒸留が挙げられる。
【０１０７】
一実施形態は、ＲがＣ１−４アルキルである中間体Ｃ３またはその塩を提供する。
【０１０８】
一実施形態は、ＲがＣ２−４アルキルである中間体Ｃ３またはその塩を提供する。
【０１０９】
一実施形態は、Ｒがエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである中間体Ｃ３またはその塩を提供する。
【０１１０】
一実施形態は、Ｒがｎ−プロピルである中間体Ｃ３またはその塩を提供する。
【０１１１】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の局面および／または実施形態の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかの実施形態またはあらゆる実施形態は、その他の実施形態(複数含む)を組み合わせて、別の実施形態を説明しうると理解される。また、実施形態のそれぞれ個々の要素は、いずれの実施形態からのあらゆる他の要素と組み合わされてさらなる実施形態を説明するものであることも理解される。
【０１１２】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施局面中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施局面を形成してもよい。反対に、単独の実施局面中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施局面または好ましい実施局面は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
【０１１３】
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１か、または１以上のいずれかを示しうる。
【０１１４】
本明細書に使用されるとおり、フレーズ「化合物および／またはその塩」は、少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの化合物の塩、またはその組合せをいう。例えば、化合物および／またはその塩とは、化合物；２つの化合物；化合物の塩；化合物および１以上の化合物の塩；ならびに２以上の化合物の塩を包含する。
【０１１５】
別段の記載が無ければ、原子価が満たされていないあらゆる原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有すると考えられる。
【０１１６】
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および／または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
【０１１７】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
【０１１８】
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
【０１１９】
当分野で用いられる慣習に従って、
【化１８】
2020504765.tif 000020
は、本明細書に使用されるとおり、コアまたは骨格構造への反応基または置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。
【０１２０】
用語「アルキル」は、本明細書に使用されるとおり、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいい、例えば１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する。アルキル基の例には、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル)およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定するものではない。数字が、記号「Ｃ」の後ろに下付き文字で表される場合、この下付き文字は、特定の基が含み得るより具体的な炭素原子数を有すると定義される。例えば、「Ｃ１−３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を表す。
【０１２１】
用語「ベンジル」は、本明細書に使用されるとおり、水素原子の１つがフェニル基により置換されたメチル基をいう。
【０１２２】
化合物は、酸塩を形成し得るが、これは本発明の範囲内に含まれる。別段の記載が無ければ、本願化合物の言及は、１以上のその塩の言及を包含すると理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸と共に形成された酸性塩を示す。医薬的に許容され得る(即ち、非毒性の生理学的に許容できる)塩が好まれる。しかしながら、他の塩も、例えば、製造中の単離または精製段階において有用であり得るため、本発明の範囲に包含されると意図される。化合物の塩は、例えば、化合物を適量、例えば等量の酸と、塩が沈殿するような溶媒中で反応させるか、または水性溶媒中で反応させて、その後凍結乾燥させることにより、形成させることができる。
【０１２３】
酸付加塩の例は、例えば、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成される塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(本明細書中で言及されるものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えば、トシル酸塩など)、ウンデカン酸塩などである。
【０１２４】
化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、中間体Ａ１、中間体Ａ２、中間体Ｂ１、中間体Ｃ２および中間体Ｃ３は、塩として単離され得る。
【０１２５】
化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内であることもまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。溶媒和物の例示には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
【０１２６】
加えて、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７および化合物８、その後の製造物を、単離かつ精製して、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７および化合物８(「実質的に純粋」)各々の化合物を、９９重量％に等しいかまたは９９重量％以上含有する組成物を得ることができる。本明細書に記述したように使用または処方される。そのような「実質的に純粋な」化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７および化合物８もまた、本発明の一部として本明細書において意図される。
【０１２７】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことが意図される。本発明は、安定な化合物を具体化するものと意図される。
【０１２８】
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体にはジュウテリウム(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)が含まれるが、これらに限定するものではない。炭素の同位体としては１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、製造することができる。例えば、メチル(−ＣＨ３)には、ジュウテリウムを含むメチル基(例えば、−ＣＤ３)も挙げられる。
【実施例】
【０１２９】
本発明は、以下の実施例においてさらに明確にされる。実施例は単に例示のみを目的として提供されるということが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
【０１３０】
2020504765.tif 000021
【０１３１】
中間体Ａ１
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸
【化１９】
2020504765.tif 000022
５％Ｐｔ／Ｃ(５０％水−湿性)(６０ｇ，６ｗｔ％)を、酢酸イソプロピル(２２Ｌ)および４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸(１.００ｋｇ，３.７９ｍｏｌ)を含有する窒素を充填した容器(nitrogen blanketd)に入れた。ヘッドスペースを、窒素で３回交換した後、水素により３回交換した。反応混合物を、２５℃で水素雰囲気下において攪拌した。４０時間後に、反応を完了して、ヘッドスペースを、窒素で３回交換した。反応混合物を濾過した。反応容器およびフィルタトレインを、酢酸イソプロピル(５Ｌ)でリンスした。有機層を合わせて、５.０Ｌまで減圧下にて濃縮した。溶媒を、次いで減圧下においてトルエンに交換して、得られる固体を、濾過により単離して、トルエンで洗い、５０℃で減圧乾燥を行い、２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を白色〜オフホワイトの結晶固体０.５９ｋｇ(６６％収率)として得た。
【０１３２】
追加の２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を、使用済みの触媒を２.７５：１ｗ／ｗ ＴＨＦ／水(９.０Ｌ)で１２回洗って得た。各洗液の部分を、使用済みの触媒に３０分間浸漬した。濾液を、１０Ｌまで濃縮した。得られる固体を、濾過により単離して、水(１.０Ｌ)で洗い、４０℃で減圧下にて乾燥させて、２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸をオフホワイトの結晶固体[０.１５ｋｇ(１７％収率)]として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７４(ｂｒ  ｓ，２Ｈ)，７.５０(ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ)，７.０８(ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６８.２，１４９.５，１４８.８，１４７.２，１１９.９，１１７.０，１１６.８，１１４.８，１１４.６，１０９.１．
ＨＰＬＣ条件：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８(１５０Ｘ４.６ｍｍ，３.５μ)；カラム温度：３０℃；溶媒Ａ：０.０５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル(９５：０５ ｖ／ｖ)；溶媒Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル：メタノール(０５：７５：２０ ｖ／ｖ)；希釈剤：アセトニトリル中０.２５ｍｇ／ｍｌ；グラジエント：％Ｂ：０分 ５％；２０分 ９５％；２５分 ９５％；２６分 ５％；停止時間３０分；流量：０.８ｍｌ／ｍｉｎ；波長：２３０ｎｍ；２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の保持時間は１３.２分であった。４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の保持時間は１２.９分であった。
【０１３３】
中間体Ａ２
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸 塩酸塩
【化２０】
2020504765.tif 000023
亜硝酸ナトリウム(１００.０ｇ，６.３８ｍｏｌ)および水(１.８Ｌ)の溶液を、２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸(１.００ｋｇ，４.２７ｍｏｌ)／水(２.２Ｌ)[３５％ＨＣｌ(２.１ｋｇ，２０.１５ｍｏｌ)を含有する]の冷スラリー(０℃)にゆっくりと入れた。反応混合物スラリーを、０℃で５時間攪拌した。得られた冷ジアゾニウム塩スラリーを、４時間かけてナトリウムビスルフィド[２.６６ｋｇ，水(７.５Ｌ)中で２５.０ｍｏｌ]の冷溶液(０℃)に入れた。ジアゾニウム反応容器を、冷水(２.５Ｌ)でリンスした。洗液を、反応混合物にゆっくりと移した。４０分後に、反応混合物を、２０℃まで１時間かけて温めた。反応混合物スラリーを、２０℃で３時間攪拌した。３時間後に、反応混合物を、６０℃で、３５％ＨＣｌ(１５.０ｋｇ，１４４.０ｍｏｌ)および水(３.０Ｌ)の溶液にゆっくりと移した。容器を、水(２.５Ｌ)でリンスして；３５％ＨＣｌおよび水の反応混合物に移した。反応混合物を、６０℃で２時間攪拌した。生成物を、濾過により単離して、水(３.０Ｌ)で洗った。湿性ケーキを、反応容器に戻し入れて、２０℃で１時間、酢酸イソプロピル(９.０Ｌ)を用いてスラリー化した。生成物を、濾過により単離して、酢酸イソプロピル(１.０Ｌ)で洗い、４５〜５０℃で減圧乾燥させて、９５％純度にて、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩をオフホワイトの結晶固体[０.９９ｋｇ(８１％収率)]として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０.０４(ｂｒ  ｓ，３Ｈ)，９.００(ｂｒ  ｓ，１Ｈ)，７.７４(ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ)，７.６１(ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６７.３，１５３.０，１５０.６，１４４.５，１１９.２，１１８.０，１１４.６．ＨＰＬＣ分析：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ３.５ｕｍ，１５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ；カラム温度：３０℃；溶媒Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム／水：ＭｅＯＨ(９０：１０ｖ／ｖ)；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ(７０：３０ｖ／ｖ)；希釈剤：５０％ＣＨ３ＣＮ(ａｑ)；グラジエント：％Ｂ：０分 ０％；１５分 ９０％；１８分 １００％；停止時間１８分；流量：１.０ｍｌ／ｍｉｎ；波長：２４０ｎｍ。ジアゾニウム塩中間体の保持時間は３.７分であった。モノ−スルファミン酸中間体の保持時間は、５.２分であった。４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩の保持時間は、８.０分であった。２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の保持時間は８.７分であった。
【０１３４】
中間体Ｂ１
(３−アミノ−２−メチルフェニル)ボロン酸 塩酸塩
【化２１】
2020504765.tif 000024
５００ｍＬのＣｈｅｍＧｌａｓｓ反応器(反応器Ａ)は、機械攪拌および窒素インレットを備えた。反応容器に、メチルテトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)を加えた。次いでＰｄ(ＯＡｃ)２(２４１ｍｇ，０.０２ｅｑ)を加えて、その後Ｐ(ｏ−トリル)３リガンド(６５４ｍｇ，０.０４ｅｑ)を加えた。Ｐｄ(ＯＡｃ)２およびＰ(ｏ−トリル)３が入っている容器を、メチルテトラヒドロフラン(１５ｍｌ)でリンスして、リンス溶媒を反応容器に加えた。反応容器を密封して、１５０ｍｂａｒ以下にエバキュエートして、窒素ガスで満たした。これを繰り返して、更に４回酸素レベルを４００ｐｐｍ以下に低下させた。反応混合物を、３０分間攪拌した。次いで、３−ブロモ−２−メチルアニリン[１０ｇ(１.０ｅｑ)]を、不活性反応器に入れた。３−ブロモ−２−メチルアニリンを保持した容器を、Ｍｅ−ＴＨＦ(１５ｍｌ)でリンスして、反応容器に加えた。ＫＯＡｃ(１５.６ｇ，３ｅｑ)を、反応容器に加えた。スラリーが形成した。反応混合物を、４００ｐｐｍ以下の酸素エンドポイントまで真空／窒素の３サイクルにて不活性化した。
【０１３５】
第２の５００ｍｌのＣｈｅｍＧｌａｓｓ反応器に、ＭｅＯＨ(１５０ｍＬ)、次いで追加のＢ２(ＯＨ)４[７.２ｇ(１.５ｅｑ)]を入れた。得られるスラリーを、２５℃で攪拌した。３０分後に、Ｂ２(ＯＨ)４を完全に溶解させた。均一な溶液を、５サイクルの真空／窒素パージを用いることにより４００ｐｐｍ以下まで酸素レベルを低下させた。Ｂ２(ＯＨ)４／ＭｅＯＨ溶液を、窒素雰囲気下において反応器Ａに移した。
【０１３６】
反応容器を、３サイクルの真空／窒素を用いて攪拌しながら、４００ｐｐｍ以下まで酸素レベルを低下させた。バッチを、５０℃(内部のバッチ温度)に加熱した。温度が４０℃に達した時点でスラリーを観察した。反応３時間後に、反応混合物のＨＰＬＣ分析は、０.２ＡＰの出発物質が残っていることを示した。Ｎ−アセチルシステイン(２.０ｇ，０.２ｇ／ｇ)を反応器Ａに加えた。反応混合物を、５０℃(内部のバッチ温度)で３０分間攪拌した。反応ストリームを、５ｍｌ／ｇ(〜５０ｍｌ)まで蒸留により濃縮した。メチルテトラヒドロフラン(２００ｍｌ，２０ｍｌ／ｇ)を、スラリーに入れた。次いで、スラリーを蒸留により、１５０ｍｌ(１５ｍｌ／ｇ)まで濃縮した。メチルテトラヒドロフラン(１５０ｍｌ，１５ｍｌ／ｇ)を反応混合物に入れた。スラリーを２０℃(バッチ温度)に冷却した。ブライン(２６ｗｔ％，２５ｍｌ，２.５ｍｌ／ｇ)を入れて、Ｎａ２ＣＯ３水層(２０ｗｔ％，１５ｍｌ，１.５ｍｌ／ｇ)を加えた。反応物質を、穏やかな速度(５０〜７５／ｍｉｎ)で３０分間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ(１ｇ，０.１ｇ／ｇ)を、二相溶液に入れた。得られるスラリーを、３０分間攪拌した。スラリーを濾過して、反応器Ｂに移した。Ｃｅｌｉｔｅケーキを、メチルテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)で洗った。底部の薄い水相を、有機相と分離して廃棄した。ブライン(２６ｗｔ％，２５ｍｌ，２.５ｍｌ／ｇ)を入れて、次いでＮａ２ＣＯ３水溶液(２０ｗｔ％，１５ｍｌ，１.５ｍｌ／ｇ)を、この有機溶液に入れた。得られる二層溶液を、穏やかな速度(７５ｒｐｍ)で３０分間攪拌した。底部の薄い水相を、有機相と分離して廃棄した。有機物を多く含む溶液のＢ２(ＯＨ)４分析からは、Ｂ２(ＯＨ)４は検出されなかった。
【０１３７】
反応器Ｂにおいて、有機物を多く含む相を、蒸留により、５０ｍｌ(５ｍｌ／ｇ)に濃縮した。濃縮溶液を、０〜５℃(バッチ温度)に冷却した。濃ＨＣｌ(１.０６ｋｇ，２.０ｅｑ)を、バッチ温度を１０℃以下に維持して３０分かけて溶液に入れた。濃ＨＣｌを加えた後に、スラリーが形成した。スラリーを、５℃で２時間攪拌した。スラリーを濾過した。湿性ケーキを、メチルテトラヒドロフラン(２Ｘ２０ｍｌ)で洗った。ケーキを回収して、５０℃で１００ｍｂａｒ真空下において６時間乾燥させて、３−アミノ−２−メチルフェニル)ボロン酸塩酸塩(８.４ｇ)を白色固体として得た(８３.５％収率)。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ) δ ７.４８−７.２３(ｍ，３Ｈ)，４.７８(ｂｒ  ｓ，５Ｈ)；２.３２(ｓ，３Ｈ).１３Ｃ ＮＭＲ(１２６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ) δ １３５.２，１３４.７，１３０.１，１２８.０，１２４.３，１７.４．
ＨＰＬＣ分析：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ３.５ｕｍ，１５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ；溶媒Ａ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム/水：ＭｅＯＨ＝９０：１０)；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ(３０：７０ｖ／ｖ)；グラジエント：％Ｂ：０分 ０％；１分 ０％；１５分 ９０％；１５.１分 ０％；停止時間：２０分；流量：１ｍｌ／ｍｉｎ；波長：２４０ｎｍ．(３−アミノ−２−メチルフェニル)ボロン酸 塩酸塩の保持時間は４.４分であった。(３−アミノ−２−メチルフェニル)ボロン酸 塩酸塩の保持時間は１７.８ｍｉｎであった。
【０１３８】
中間体Ｃ１
７−フルオロ−１−メチルインドリン−２,３−ジオン
【化２２】
2020504765.tif 000025
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５４０.０ｍＬ，６９８０ｍｍｏｌ，１００質量％)を、機械攪拌器、温度プローブおよび冷却／加熱サーキュレーターを備えた２ＬのＣｈｅｍＧｌａｓｓ反応器に加えた。次いで、７−フルオロインドリン−２,３−ジオン(１３５.０ｇ，８１７.６ｍｍｏｌ，１００質量％)を、２５℃で加えて、溶解させると、暗赤色溶液が形成した。投入口および７−フルオロインドリン−２,３−ジオンを入れたビーカーを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１３５.０ｍＬ，１７５０ｍｍｏｌ，１００質量％)で洗い、リンス溶液を反応容器中に注ぎ入れた。次いで、炭酸セシウム６０〜８０メッシュ(２０３.６６ｇ，６２５.０５ｍｍｏｌ，１００質量％)を、少量ずつ反応混合物に加えた。この添加により発熱し、反応混合物の温度は、２０から２５.５℃へと上昇した。反応混合物の色が、暗赤色溶液から黒色溶液へと変化した。反応容器のジャケット温度を、０℃に設定した。次いで、ヨードメタン(５６.５ｍＬ，９０７ｍｍｏｌ，１００質量％)を、３０℃以下のバッチ温度を維持しながら周囲温度(ヨードメタン温度)で滴下漏斗を介してゆっくりと加えた。攪拌した時に、反応は発熱して、２９.３℃の温度に達した。バッチ温度は、８５％のヨードメタンを加えた後に２６.３℃まで低下し、反応混合物は、黒色から橙色に変化した。ヨードメタンの追加が完了した後に、ジャケット温度を２５.５℃まで上げた。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌した。
【０１３９】
赤味を帯びた橙色の反応混合物を、１Ｌの三角フラスコに移し入れた。反応混合物を、Ｎｏ.１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターペーパーを付けたセラミックのブフナー漏斗を通して濾過して、固体Ｃｓ２ＣＯ３および他の固形副生成物を除去した。薄色の粉末に加えて、ケーキ上部に黄色から褐色の色の棒状結晶が存在しており、これは水可溶性であった。濾液を、２Ｌ 三角フラスコに集めた。固体ケーキを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００.０ｍＬ，１２９０ｍｍｏｌ，１００質量％)で洗った。ＤＭＦ濾液を、２Ｌ 三角フラスコに入れた。
【０１４０】
別の５Ｌ ＣｈｅｍＧｌａｓｓ反応器に、水(３０００.０ｍＬ，１６６５３０ｍｍｏｌ，１００質量％)を入れた。次いで、７−フルオロ−１−メチルインドリン−２,３−ジオン(１.６６ｇ)を、種として水に加えて、橙色の懸濁液を形成させた。ＤＭＦ濾液を、バッチ温度を２９℃以下に維持しながら６０分間かけて、５Ｌの反応器にゆっくりと入れた。攪拌を、２９０ｒｐｍで維持した。橙色の固体が、すぐに沈殿した。２Ｌ 三角フラスコを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５５.０ｍＬ，７１１ｍｍｏｌ，１００質量％)でリンスし、５Ｌ 反応器に入れた。スラリーを２５℃に冷却して、２００ｒｐｍで１２時間攪拌した。混合物は、明橙色の懸濁液として残った。スラリーを、Ｎｏ.１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターペーパー付９ｃｍの直径のセラミック製ブフナー漏斗から４Ｌ 三角フラスコ中へと濾過して、明橙色のケーキを得た。ケーキを、水(１２００ｍＬ)で洗い、５０００ｍＬの反応器(４００ｍＬｘ２)をリンスして、次いで脱イオン水(３００ｍＬ)を橙色のケーキ上に直接導入した。湿性ケーキを、そのケーキから液体の滴下が無くなるまで、周囲温度で４０分間吸引乾燥させた。このケーキを真空オーブン(８００ｍｂａｒ)に入れて、周囲温度で１時間、４０〜４５℃で終夜、そして２５℃で１日間窒素通気を行い、７−フルオロ−１−メチルインドリン−２,３−ジオン(Ｑ，１３０.０２ｇ，７２５.７６ｍｍｏｌ，１００質量％，８８.７７％収率)を明橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.５７(ｄｄｄ，Ｊ＝１２.０，８.５，１.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.４０(ｄｄ，Ｊ＝７.３，１.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.１２(ｄｄｄ，Ｊ＝８.５，７.５，４.０Ｈｚ，１Ｈ)，３.２９(ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，３Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １８２.３，１５８.２，１４８.８，１４６.４，１３７.２，１２５.９，１２４.３，１２０.６，２８.７.
【０１４１】
中間体Ｃ２
３−フルオロ−２−(メチルアミノ)安息香酸
【化２３】
2020504765.tif 000026
機械攪拌棒、熱電対および氷冷浴を備えた１Ｌ 三首丸底フラスコに、ＮａＯＨ(５.０vＮ)／水(１４０.０ｍＬ，７００ｍｍｏｌ，５.０ｍｏｌ／Ｌ)、次いで脱イオン水(１４０.０ｍＬ，７７７１ｍｍｏｌ，１００質量％)を入れて、無色透明溶液(Ｔ＝２０.２℃)を形成させる。冷却のために氷水浴を用いてバッチ温度を２４℃以下にコントロールしながら、７−フルオロ−１−メチルインドリン−２,３−ジオン(Ｒ，２５ｇ，１３９.５５ｍｍｏｌ，１００質量％)を少量ずつ入れた。７−フルオロ−１−メチルインドリン−２,３−ジオンを入れて、滴下漏斗、スパチュラおよび投入口を水(５０ｍＬ)により洗い流した。反応混合物は、粘性で黄緑色の濁った懸濁液であった。黄緑色の懸濁液を、氷水浴を用いて５.０℃に冷却した。混合物を１５分間攪拌した。次いで、過酸化水素(５０重量％)／水(１１.０ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ，５０質量％)を、脱イオン水(４.０ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ，１００質量％)を用いて滴下漏斗(６０ｍＬ)に入れた。希釈後のＨ２Ｏ２濃度は、〜３６.７％であった。希釈した過酸化水素溶液を、氷水浴で冷やした１Ｌの丸底フラスコに、１１分かけて加えて、３５０ｒｐｍで攪拌した。反応混合物の色は、色調は明るくなり、過酸化物溶液(５ｍＬ)を加えた後に粘性が低くなったことが観察された。過酸化物溶液(１０ｍＬ)を添加した後に、反応混合物は、目に見える固体と共に透明となった。添加完了の時点で、反応混合物は、緑茶色の透明な溶液であった。氷水浴を外して(バッチ温度は１６.６℃であった)、透明で黄緑色の反応混合物を、周囲温度(２１.０℃)まで温めて、１時間攪拌した。
【０１４２】
反応が完了した後に(１.０ｈｒ)、反応混合物を、氷水浴を用いて４.３℃まで冷却した。反応混合物を、３時間かけて６.０Ｎ ＨＣｌ(水溶液)を添加して中和して、発泡と発熱を最小とし、黄緑色の懸濁液を形成させた。氷浴を外して、急冷した反応混合物を、周囲温度で２０分間攪拌した。黄緑色の反応混合物を、２Ｌの分離漏斗に移した。ジクロロメタン(３００.０ｍＬ，４６８０ｍｍｏｌ，１００質量％)を、１Ｌの３首丸底フラスコのリンスを介して分離漏斗に入れた。この分離漏斗を、激しく振盪して、次いで静置させた(相分離は早かった)。ガスの発生は僅かであった。上部水層は、暗褐色であった。下部ジクロロメタン層は、緑茶色であった。下部のジクロロメタンを多く含む層を、透明な１Ｌ 三角フラスコに移した。次いで、１Ｌ 三首丸底フラスコを、ジクロロメタン(２００.０ｍＬ，３１２０ｍｍｏｌ，１００質量％)でリンスした。ジクロロメタン洗液を、分離漏斗に加えた。分離漏斗を、激しく攪拌して、静置させた(相分離は早かった)。上部水層は褐色であった(より明るい)；底部ジクロロメタン層は、明緑色であった。底部のジクロロメタンを多く含む層を、１Ｌの三角フラスコに移した。ジクロロメタン(２００.０ｍＬ，３１２０ｍｍｏｌ，１００質量％)を、分離漏斗に入れて、分離漏斗を激しく振盪した。内容物を、静置させた(相分離は早かった)。底部のジクロロメタンを多く含む層を、同じ１Ｌ 三角フラスコに移した。過酸化物試験ストリップは、＞１０ｍｇ／リットルの過酸化物濃度を示した。全水層の量は５４０ｍＬであった。
【０１４３】
分離用２５０ｍＬ 三角フラスコに、チオ硫酸ナトリウム五水和物(２０.０ｇ，８０.６ｍｍｏｌ，１００質量％)、次いで脱イオン水(１８０.０ｍＬ，９９９２ｍｍｏｌ，１００質量％)を加えて、無色溶液(１０重量％溶液)を形成させた。チオ硫酸ナトリウム溶液を、１Ｌ 三角フラスコ内で合わせたジクロロメタンを多く含む溶液に加えた。フラスコの内容物を、周囲温度で１０時間攪拌した。過酸化物ストリップには、底部のＤＣＭ層中に過酸化物の存在を検出されなかった。上部Ｎａ２Ｓ２Ｏ３層は琥珀色であり、底部ジクロロメタン層はより明るい色となったが、依然として琥珀色であった。１０時間後に、混合物を、１Ｌの分離漏斗に移した。上部水層を廃棄した。
【０１４４】
ジクロロメタン溶液を、飽和ブライン溶液(１５０.０ｍＬ)で洗った。相分離の後に、底部にジクロロメタンを多く含む層を、１Ｌフラスコに移した。ジクロロメタン溶液を、約１５０ｍＬまで蒸留して、琥珀色の溶液を得る。次いで、ジクロロメタン(１２０ｍＬ，１８７２ｍｍｏｌ，１００質量％)を加えて、混合物を３５〜４０℃に加熱して、完全に固体を溶解した。琥珀色の溶液を、０.４５μ ＰＴＦＥ膜Ｚａｐ Ｃａｐ濾過ユニットから、１Ｌのフラスコに濾過した。濾液を、熱電対、加熱マントル、機械攪拌器および窒素インレットを有するコンデンサーを備えた１Ｌの３首丸底フラスコに移した。フラスコに、１Ｌのフラスコをリンスすることにより、ジクロロメタン(１２０ｍＬ，１８７２ｍｍｏｌ，１００質量％)を入れた。フラスコの内容物を、約１４０ｍＬに減圧濃縮して、黄緑色の懸濁液を得た。混合物を、１５５ｒｐｍで攪拌しながら４０.５℃(還流)に加熱して、白色固体片と共に緑色の懸濁液を形成させる。５分間の還流後に、ヘプタン(１００.０ｍＬ，６８３ｍｍｏｌ，１００質量％)を、上記混合物に入れた。バッチ温度は４１.３℃から３３.８℃に下がり、反応混合物は懸濁液となった。混合物を４５℃に加熱した。混合物は、白色固体片と共に琥珀色の上清を含む懸濁液として残った。還流は穏やかであった。３６分後(バッチ温度＝４３.８℃)に、ヘプタン(１２０.０ｍＬ，８１９ｍｍｏｌ，１００質量％)を混合物に加えた。バッチ温度は３８.０℃に下がった。反応混合物は懸濁液であった。混合物を４０〜４５℃に加熱して、３−フルオロ−２−(メチルアミノ)安息香酸(０.３ｇ)を用いて種晶添加(seeded)した。反応混合物は、琥珀色の上清および白色固体片を含む懸濁液として残っていた。ｔ＝１時間２５分(Ｔ＝４５.４℃)で、ヘプタン(１００.０ｍＬ，６８３ｍｍｏｌ，１００質量％)を、この混合物に入れると、温度が４１.０℃まで低下した。ｔ＝２時間１３分(Ｔ＝４５.６℃)に、追加のヘプタン(１００.０ｍＬ，６８３ｍｍｏｌ，１００質量％)を混合物に加えると、温度は４１.７℃に低下した。ｔ＝３時間０７分(Ｔ＝４５.５℃)で、加熱を停止した。混合物を、窒素ブラッケット下において、２０〜２５℃に冷却した。懸濁液を、周囲温度で１２時間攪拌した。混合物を、Ｎｏ.１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターペーパーをセットしたセラミック製のブフナー漏斗を用いて、１Ｌの三角フラスコ中で濾過した。固体が直ぐに沈殿することが観察された。母液は緑色であった。丸底フラスコの下半分は、水可溶性の薄い暗琥珀色または褐色フィルムで覆われていた。１Ｌの丸底フラスコを、ヘプタン(１５０ｍＬ)で洗い、次いでこのヘプタンを使用して、回収したオフホワイトの固体を洗った。
【０１４５】
フィルターケーキを、１０分間の吸引を行い周囲温度で乾燥させて、次いで真空オーブン内で乾燥させて、４５〜５０℃で４時間、次いで周囲温度で１０時間窒素通気により乾燥させた。３−フルオロ−２−(メチルアミノ)安息香酸(１６.１ｇ)を、６８.１％の収率で単離した。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ７.６１(ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.２３(ｄｑ，Ｊ＝７.９，１.６Ｈｚ，１Ｈ)，６.５７(ｔｄ，Ｊ＝８.０，４.４Ｈｚ，１Ｈ)，３.０２(ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，４Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６９.５，１５３.１，１５０.７，１４１.８，１４１.７，１２７.４，１２７.４，１２０.９，１２０.７，１１４.８，１１４.７，１１４.４，１１４.３，３２.８．
【０１４６】
中間体Ｃ３
３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸
【化２４】
2020504765.tif 000027
上部に電動攪拌器、熱電対、窒素注入口、バッフル付きガラス容器およびコンデンサーを取り付けた２０Ｌのジャケット付きガラス反応器を、４リットルのジクロロメタンで洗い、その後底部のバルブから窒素による通気を終夜行った。反応容器に、３−フルオロ−２−(メチルアミノ)安息香酸(１００４.７ｇ，５９３９.７ｍｍｏｌ，１００質量％)、次いでジクロロメタン(６０００ｍＬ，９３４００ｍｍｏｌ，９９.８質量％)を入れて、オフホワイトの懸濁液を形成させた。次いで、炭酸セシウム(１０３５.２ｇ，３１７０ｍｍｏｌ，９９.９質量％)を加えて、その後周囲温度で、水(６０００ｇ，３３３０５６ｍｍｏｌ，９９質量％)を加えた。水を添加する前に、バッチ温度は１７.０℃から２９.６℃に上がった。ガスの発生は、水の添加中に観察された。無色二相性の混合物を、１５分間攪拌した。バッチ温度は、おおよそ１８.８℃であった。次いで、ｎ−プロピルクロロホルメート(８０６.０ｇ，６４４５.４ｍｍｏｌ，９８質量％)を、滴下漏斗に入れた。反応混合物を、グリコールサーキュレーターを用いて１５.０℃に冷却した。ｎ−プロピルクロロホルメートを、滴下漏斗から混合物に加えるが、バッチ温度を１５.０〜２０.０℃に維持しながら１時間にわたり１５６ｒｐｍで攪拌した。添加完了後、バッチ温度は１８.１℃であった。ジャケット温度を２０℃まで上げた。乳白色の反応混合物を９０分間攪拌した。
【０１４７】
攪拌を停止させて、反応混合物を、相分離のために５０分間静置した。濁りのある底部に多く含むジクロロメタン層を、水層と分けて、カーボイに移した。次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４(５００ｇ)および６０〜２００メッシュシリカゲル(１００ｇ)を、カーボイ中の３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸のジクロロメタン溶液に加えた。このジクロロメタン溶液を、終夜乾燥させた。
【０１４８】
３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸を含有するジクロロメタン溶液を、１０ｍｉｃｒｏｎ Ｃｕｎｏ(登録商標)のインラインフィルターを介して真空下において、カーボイから、透明な２０Ｌの反応器に移して、固体Ｎａ２ＳＯ４およびシリカゲルを除去した。カーボイを、１リットルｘ２のジクロロメタンでリンスして、残留固体を除いた。ジクロロメタンを、ジャケット温度を３２℃、バッチ温度を１５℃に設定して、２００〜２５３ｔｏｒｒでの真空に設定した２０Ｌ反応器内で留去した。蒸留完了後に、粗生成物は、粘性の淡い琥珀色のシロップとなった。溶液を、３Ｌのジクロロメタンに濃縮して、各時点で３Ｌのジクロロメタンを用いて６Ｌの最終の充填容量に再充填した。次いで、１リットルのジクロロメタンを、真空にして２０Ｌ反応器内の残留物に入れた。３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸の溶液は濁った。溶液を、Ｎｏ.１フィルターペーパーを付けたブフナー漏斗を用いて、新規カーボイ中に濾過した。反応容器を、５００ｍＬｘ２のジクロロメタンで洗い、洗液を、同じブフナー漏斗を通して濾過した。全ての濾液を、カーボイ内で合わせて、窒素下において周囲温度で貯蔵した。黄色の固体は、カーボイ底部で沈殿したことが確認された。３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸／ジクロロメタンの溶液を、真空にして、透明な２０Ｌ反応器に、１μ Ｃｕｎｏ(登録商標)のインラインフィルターを介して戻し入れた。濾液は、依然としてわずかに濁っていた。カーボイを、３００ｍＬｘ３のジクロロメタンで洗い、洗液を、１μ Ｃｕｎｏ(登録商標)フィルターを介して、反応容器に移した。反応容器の壁面を、５００ｍＬのジクロロメタンで洗った。ジクロロメタン溶液を、容量が２.０リットル以下となるまで、減圧蒸留により濃縮した。
【０１４９】
反応容器のジャケット温度を３０℃に下げた。真空を解除して、反応容器を窒素で満たした。反応容器に、２リットルのシクロヘキサン、次いで３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸の種晶(５.０ｇ)を加えた。この種晶は溶解しなかった。混合物を、３０℃で５〜１０分間攪拌して、粘性スラリーを形成させた。追加のシクロヘキサン(２.０Ｌ)を、２分間かけて加えた。ジャケット温度を２５℃に下げた。混合物を、４０分間攪拌した。追加のシクロヘキサン(２.０Ｌ)を、２分かけて加えた。ジャケット温度を２３℃に下げた。懸濁液を、２３℃で６０分間維持した。別のシクロヘキサン(２.０Ｌ)を、２分間かけて加えた。懸濁液を、２０分間攪拌した。ジャケット温度を、１９.０℃に低下した。懸濁液を、１９〜２１℃で１０時間維持した。スラリーは、終夜静置した十分後に沈殿した。上清の試料を得て、９.５Ｌの全量に基づく損失について評価した。スラリーを濾過して、Ｎｏ.１ Ｗｈａｔｍａｎフィルターペーパーを付けたセラミック製ブフナー漏斗を介して固体を集めた。固体は結晶となり、乾燥すると白色となった。湿性ケーキを、シクロヘキサン(〜２０００ｍＬｘ３)で洗い、次いで１０分間乾燥させた。このケーキ容量は、４９３３ｃｍ３であった。湿性ケーキを、加熱乾燥の間、４つのパイレックス・ガラス・トレイに移した。乾燥を、窒素排気と共に約３５〜４０℃の真空オーブン内で１２時間続けて、３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸(１３０２.９ｇ，８５.９％収率)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)(３：１ ロタマー混合物) δ １３.２(ｂｒ  ｓ，１Ｈ)，７.７２−７.６７(ｍ，１Ｈ)，７.５８−７.５２(ｍ，１Ｈ)，７.４９−７.４３(ｍ，１Ｈ)，４.０６−３.９５(ｍ，０.５０Ｈ)，３.９０−３.８０(ｍ，１.５０Ｈ)３.１２(ｓ  ０.７５Ｈ)，３.１２(ｓ  ２.２５Ｈ)，１.６７−１.５８(ｍ，０.５０Ｈ)，１.４２−１.３４(ｍ５  １.５０Ｈ)，０.９３(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，０.７５Ｈ)，０.６７(ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２.２５Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)(ロタマー混合物) δ １６５.８，１５９.０，１５６.６，１５４.３，１３１.６，１３１.０，１２８.７，１２８.６，１２６.３，１１９.９，１１９.７，６６.６，６６.４，３６.９，３６.４，３６.４，２１.８，２１.５，１０.０，９.８.
ＨＰＬＣ分析：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ３.５ｕｍ ４.６Ｘ１５０ｍｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：０.０１Ｍ ＮＨ４ＯＯＣＨ／水：ＭｅＯＨ(９０：１０ｖ／ｖ)；溶媒Ｂ：０.０１Ｍ ＮＨ４ＯＯＣＨ／ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ(７０：３０ｖ／ｖ)；希釈剤：アセトニトリル中で０.２５ｍｇ／ｍｌ；グラジエント：％Ｂ：０ｍｉｎ．１０％；１０ｍｉｎ．３０％；２０ｍｉｎ．９０％；２０.１ｍｉｎ．１０％；停止時間２５ｍｉｎ；流量：１.０ｍｌ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ；
７−フルオロ−１−メチルインドリン−２,３−ジオンの保持時間は１０.７分であった。
７−フルオロインドリン−２,３−ジオンの保持時間は６.８分であった。３−フルオロ−２−(メチルアミノ)安息香酸の保持時間は５.９分であった。３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸の保持時間は１２.０分であった。
【０１５０】
化合物１
(Ｓ)−３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキサン−１−オン
【化２５】
2020504765.tif 000028
触媒の製造：ロジウム(Ｉ)(Ｓ)−(＋)−５,５'−ビス[ジ(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル)ホスフィノ]−４,４'−ビ−１,３−ベンゾジオキソール
メタノール(３２０ｍＬ)を、酸素メーターと接続され、上部に攪拌器、窒素注入管および排気管を備えた０.５Ｌの不活化された反応器に入れた。反応容器は、上部で＜３００ｐｐｍ Ｏ２が検出されるまで、メタノールを通して表面下に窒素を通気させることにより不活性化される。Ｓ−(＋)ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ(７７.３ｇ，６５.６ｍｍｏｌ)および[Ｒｈ(ｃｏｄ)Ｃｌ]２(１５.４ｇ，３１ｍｍｏｌ)を入れて、＜３００ｐｐｍ Ｏ２が上部で検出されるまで窒素パージを続けた。混合物を、ヘッドスペースから低量の窒素フローを通気することにより、窒素の一定陽圧下において室温で３０分間攪拌した。最初の黄色スラリーが、少量の固体(過剰なリガンド)を含有する深赤色溶液へと徐々に変換された。結合の完了は、３１Ｐ ＮＭＲによって、１３.１ｐｐｍのリガンドピークの消失および結合された種として２６.１０ｐｐｍと２７.０１ｐｐｍの新たな一重項の出現により確認された。
【０１５１】
化合物Ｉの合成
上部攪拌器、熱電対、窒素注入管、サンプル採取部分、グリコール供給器に連結されたコンデンサーならびにバブラー、フローメーターおよび酸素メーターが順に連結された窒素排気口を備えた２０Ｌのジャケット付きケムグラス反応器を、激しい窒素通気により不活性した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ３１１０酸素メーターを使用して、不活性化の進捗をモニターした。激しい窒素通気を、酸素の読み取り値が＜３００ｐｐｍとなるまで、試薬添加の前に行った。
【０１５２】
ヘプタン(４.０Ｌ)、２−シクロヘキセン−１−オン(１ｋｇ，１０.４Ｍ)／ヘプタン(１.０Ｌ)、イソプロペニルピナコールボロネート(１.９２ｋｇ，１１.４Ｍ，１.１等量)／ヘプタン(１.０Ｌ)、ＤＩＰＥＡ(０.９１Ｌ，０.６７ｋｇ，０.５０等量)、２,２−ジメチル−１,３−プロパンジオール(１.１９ｋｇ，１.１等量)／メタノール(０.１２Ｌ)／水(３Ｌ)中の溶液、追加のヘプタン(２.５５Ｌ)を、順に、真空下において反応容器に添加した。添加後に触媒添加前のヘッドスペースにおいて、酸素レベルが＜３００ｐｐｍに達するまで、攪拌した二相性混合物の表面に窒素を通して注入添加を続ける。次いで、窒素流量を低下させて、若干の陽圧を反応容器内で維持した。
【０１５３】
触媒の薄色スラリーを、０.５Ｌの反応器底部の底部バルブから、若干の窒素陽圧を用いて、不活化されたテフロンチューブを通して２０Ｌの反応器に移した。過剰量の不溶性固体を包含する最小量の反応器の内容物を移した。
【０１５４】
ジャケットは、２０Ｌの反応器で６０℃に設定され、この二相性混合物を勢いよく加熱して、窒素下において５５〜５８℃で攪拌した。移行させた後に、窒素フローを減少させて、若干陽圧を維持して、溶媒損失を最小にした。反応完了後に、反応混合物を、２０〜２５℃に冷却した。相を分離して、有機相を、ＤＩＰＥＡを除去するために１Ｎ ＨＣｌ水溶液(ｖ＝５.７Ｌ，０.５５等量)で洗い、水(２.５Ｌ)で洗った。元の水相からヘプタン(２ｘ２Ｌ)で２回逆抽出して、追加の８ｍｏｌ％の生成物を戻した。全ての有機相を合わせて、ポリッシュ濾過により、清浄な反応器に戻した。ヘプタンを、減圧下で除去して(３０〜４０℃、４５〜５５ｔｏｒｒで)、粗生成物を得て、これを自動攪拌器、熱電対、３０ｃｍのＶｉｇｒｅａｕｘ カラム、蒸気温度を測定するための熱電対付き蒸留アダプター、コンデンサー(グリコール)および受容フラスコと連結したテフロンチューブを備えた２Ｌの４首丸底フラスコに移した。８５〜９２℃で沸騰する生成物を含有する主要画分を用いて、１０ｔｏｒｒの圧力で蒸留を行い、(Ｓ)−３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキサン−１−オン[１.１８ｋｇ(８５ｍｏｌ％ 実測値，８２.１％ 計算値)]を得た。キラルＧＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ ＡｌｐｈａＤｅｘ １２０ ３０ｘ０.２５ｍｍｘ０.２５μｍ，注入口２００℃，分離比３０：１，キャリアーガス：ヘリウム，一定流量１.９ｍＬ／ｍｉｎ，オーブンプログラム：２℃／ｍｉｎで８０℃〜１１０℃、次いで２０℃／ｍｉｎ〜２２０℃、検出器：ＦＩＤ ２５０℃；目的の生成物としてＲＴ：１４.４分。化学純度：９７.１ＧＣＡＰ．キラル純度：ｅｅ＝９９.６％．1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１.５７−１.７０(ｍ，１２Ｈ)，１.７５(ｓ，３Ｈ)，１.９１−１.９６(ｍ，１Ｈ)，２.０５−２.１２(ｍ，１Ｈ)，２.２６−２.４６(ｍ，５Ｈ)，４.７３(ｓ，１Ｈ)，４.７８(ｓ，１Ｈ).
【０１５５】
化合物２
(Ｓ,Ｅ)−４−ブロモ−５−フルオロ−２−(２−(３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸
【化２６】
2020504765.tif 000029
(Ｓ)−３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキサン−１−オン(５０.００ｍＬ，３３.４ｍｍｏｌ，０.６６７ｍｍｏｌ／ｍＬ)溶液／ヘプタンを、ケムガラス反応器に加えた。次いで、ＭｅＯＨ(７５ｍＬ)を加えた。ＭｅＯＨ溶液を、６０ｔｏｒｒ／５０℃ジャケット温度で、ＭｅＯＨ(３００ｍＬ)の添加により一定容量(７５ｍＬ)にて蒸留した。反応容器の内容物を２０℃に冷却した。２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸(８.５４１５ｇ，２９.９１８ｍｍｏｌ)を、反応容器に加えた。反応混合物を、２０℃で攪拌した。３０分後に、固体物質は溶解し、透明な褐色溶液を形成した。２.０時間後に、水(２５.０ｍＬ)を、ゆっくりとした攪拌(ＲＰＭ＝１００)下において２５分かけて反応混合物に加えた。更なる１時間後に、スラリーを濾過した(迅速に；＜３秒)。ケーキを、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(３：２)(２ｘ２５ｍＬ)で洗った。このケーキを、真空下において、５５℃で終夜乾燥させて、(Ｓ,Ｅ)−４−ブロモ−５−フルオロ−２−(２−(３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸(１０.５７０１ｇ；９５.７％収率)を得た。ＨＰＬＣ方法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ １.８ｕｍ Ｃ８(４.６ｘ５０ｍｍ)；インジェクション量：１０μＬ；移動相Ａ：０.０５％ ＴＦＡ／アセトニトリル：水(５：９５，ｖ／ｖ)；移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル(５：９５，ｖ／ｖ)；グラジエント(％Ｂ)，０分(３０％)，１４分(１００％)，１５分(３０％)；流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＩＰＣとして２４０ｎｍ：カラム温度：２５℃；ＩＰＣ試料 Ｐｒｅｐ：１０μＬの反応混合物を溶解し、ＭｅＯＨを用いて１.５ｍＬに希釈した；ＨＰＬＣの結果：中間体Ａ２，０.８７分；化合物２，９.９７分．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.５４(ｓ，１Ｈ)，１０.７６(ｄ，Ｊ＝２６.５Ｈｚ，１Ｈ)，７.７３(ａｐｐｔ  ｔｒｉｐｌｅｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ)，７.６４(ｄｄ，Ｊ＝９.３５，１.２６Ｈｚ，１Ｈ)，４.７７−４.７５(ｍ，２Ｈ)，２.６８−２.６１(ｍ，１Ｈ)，２.４６−２.４４(ｍ，１Ｈ)，２.２７−２.１２(ｍ，２Ｈ)，２.０６−１.９７(ｍ，１Ｈ)，１.９６−１.８６(ｍ，１Ｈ)，１.８２−１.８０(ｍ，１Ｈ)，１.７５−１.７４(ｍ，３Ｈ)，１.５０−１.４１(ｍ，２Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６８.６７，１５２.７６，１５２.７３，１５０.７１，１４８.４１，１４８.３８，１４８.２０，１４５.１０，１１７.４５，１１７.２１，１１６.４５，１１６.４０，１１５.７６，１１５.７４，１１５.５４，１１５.５２，１０９.６４，１０９.３９，１０８.８８，１０８.８５，１０８.８３，１０８.８０，４４.８０，４３.７２，３４.２２，３０.８９，３０.０８，３０.０５，２５.４２，２５.３９，２４.１５，２０.６０，２０.４４.
【０１５６】
化合物３
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(プロパ−１−エン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化２７】
2020504765.tif 000030
塩化亜鉛(８.７８５８ｇ，６４.４６ｍｍｏｌ)および(Ｓ,Ｅ)−４−ブロモ−５−フルオロ−２−(２−(３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸(１７.００１１ｇ，４６.０５ｍｍｏｌ)を、ケムガラス反応器に加えた。次いで、酢酸イソプロピル(１７０ｍＬ)を加えた。反応容器の内容物を、６９.５℃で７１時間加熱して、次いで室温に冷却した。水(８５ｍＬ)中で２−ＭｅＴＨＦ(２０５ｍＬ)およびＨＣｌ(１ｍｏｌ／Ｌ)を加えた。反応混合物を、室温で０.５時間攪拌した。層を分離した。有機層を、水(８５ｍＬ)で洗った。層を分離して、有機層をポリッシュ濾過した。有機物を多く含む層を、２２０ｔｏｒｒおよび７０℃のジャケット温度で、８５ｍＬ(５.０ｍＬ／ｇ)(Ｓ,Ｅ)−４−ブロモ−５−フルオロ−２−(２−(３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸)まで蒸留した。次いで、この溶液を１２０ｍＬ(７.０ｍＬ／ｇ)の(Ｓ,Ｅ)−４−ブロモ−５−フルオロ−２−(２−(３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸)の一定容量で、アセトニトリル(３５０ｍＬ，２０ｍＬ／ｇ)を連続添加しながら、２２０ｔｏｒｒ下において、７０℃のジャケット温度で蒸留した。追加のＣＨ３ＣＮを加えて、スラリー容量＝１５３ｍＬ(９.０ｍＬ／ｇ)の(Ｓ,Ｅ)−４−ブロモ−５−フルオロ−２−(２−(３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸)とした。スラリーを、８２℃のバッチ温度に加熱した。３.０時間後に、スラリーを、２０℃に２.０時間冷却した。スラリーを、２０℃で更に１４時間攪拌した。スラリーを濾過して、このケーキをアセトニトリル(２ｘ１７ｍＬ，１.０ｍＬ／ｇ(Ｓ,Ｅ)−４−ブロモ−５−フルオロ−２−(２−(３−(プロパ−１−エン−２−イル)シクロヘキシリデン)ヒドラジニル)安息香酸)で洗った。湿性ケーキを、真空オーブン内で、５０〜５５℃の温度範囲で終夜乾燥させて、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(プロパ−１−エン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(７.８９９１ｇ；４８.７％収率)を得た。ＨＰＬＣ方法：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ １.８μｍ Ｃ８(４.６ｘ５０ｍｍ)；インジェクション容量：１０μＬ；移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル：水(５：９５，ｖ／ｖ)；移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル(５：９５，ｖ／ｖ)；グラジエント(％Ｂ)，０分(３０％)，１４分(１００％)，１５分(１００％)；流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＩＰＣについて２４０ｎｍおよび単離生成物；カラム温度：２５℃；ＩＰＣ試料調整物：テトラヒドロフラン中で１ｍＬ／１００ｍＬ；単離した試料調整物：テトラヒドロフラン中で０.２５ｍｇ／ｍＬ；ＨＰＬＣ結果：化合物３，８.８６分；化合物２，１０.０分。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １３.４１(ｓ，１Ｈ)，１１.０３(ｓ，１Ｈ)，７.４５(ｄ，Ｊ＝９.８５Ｈｚ，１Ｈ)，４.７９(ａｐｐｔ  ｄ，Ｊ＝４.５５Ｈｚ，２Ｈ)，３.２１−３.１７(ｍ，１Ｈ)，２.９５(ｄｄ，Ｊ＝１７.１８，４.８０Ｈｚ，１Ｈ)，２.９１−２.８３(ｍ，１Ｈ)，２.６１(ｄｄ，Ｊ＝１６.９３，１０.６１Ｈｚ，１Ｈ)，２.４１−２.３５(ｍ，１Ｈ)，２.０１−１.９５(ｍ，１Ｈ)，１.７９(ｓ，３Ｈ)，１.６７−１.５７(ｍ，１Ｈ).１３Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６６.６４，１６６.６１，１５２.７２，１５０.４２，１４８.４４，１３９.９６，１３１.９０，１２７.４４，１２７.４３，１１２.４０，１１２.３３，１０９.６７，１０９.５４，１０９.３９，１０９.１９，１０９.１４，２８.２８，２７.７９，２２.２０，２０.６９.
【０１５７】
化合物４
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(プロパ−１−エン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド
【化２８】
2020504765.tif 000031
アセトニトリル(７０ｍＬ)を、ケムガラス反応器に加えて、その後(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(プロパ−１−エン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(７.０１５０ｇ)を加えた。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール(４.２１６５ｇ，２６.００４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、２０℃で５.０時間、攪拌した(ＲＰＭ＝１００)。スラリーを３℃に冷却した。アンモニア(３０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ，３０質量％)を、２分以下で加えた。スラリーを、３℃で１７.５時間攪拌した。水(７０ｍＬ)を５分かけて加えた。スラリーを、３℃で３時間攪拌した。
スラリーを濾過して、湿性ケーキを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ(１：１)(２ｘ５０ｍＬ)で洗った。湿性ケーキを、５５℃で真空下において終夜乾燥させて、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(プロパ−１−エン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(５.２９４１ｇ；７５.８％収率)を得た。ＨＰＬＣ方法；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ １.８μｍ Ｃ８(４.６Ｘ５０ｍｍ)；インジェクション容量：１０μＬ；移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル：水(５：９５，ｖ／ｖ)；移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル(５：９５，ｖ／ｖ)；グラジエント(％Ｂ)、０分(０％)、８分(１００％)、１０分(１００％)；流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＩＰＣとして２４０ｎｍおよび単離生成物；カラム温度：２５℃；ＩＰＣ試料調整物：１０μＬの反応混合物を、１.０ｍＬ ０.０５ｖ％ ＤＢＵ／ＭｅＯＨに溶解した；生成物の試料調整：１ｍｇ／ｍＬでＭｅＯＨ中に溶解した生成物；ＨＰＬＣの結果：化合物４，６.３９分；化合物３，６.８０分．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １１.０５(ｓ，１Ｈ)，８.１１(ｓ，１Ｈ)，７.５９(ｄ，Ｊ＝１０.３６Ｈｚ，１Ｈ)，７.５５(ｂｒ  ｓ，１Ｈ)，４.７８(ｂｒ  ｓ，２Ｈ)，３.１８(ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４.６５Ｈｚ，１Ｈ)，２.９４(ｄｄ，Ｊ＝１６.９３,４.８０Ｈｚ，１Ｈ)，２.８８−２.８２(ｍ，１Ｈ)，２.６２(ｄｄ，Ｊ＝１６.９３，１０.６１Ｈｚ，１Ｈ)，２.４０−２.３４(ｍ，１Ｈ)，１.９８(ｄ，Ｊ＝１１.８７Ｈｚ，１Ｈ)，１.７８(ｓ，３Ｈ)，１.６６−１.５６(ｍ，１Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６７.６４，１５２.６８，１５０.３８，１４８.４７，１３９.４７，１３１.７１，１２７.０２，１２７.０１，１１５.３６，１１５.２８，１０９.５３，１０８.６６，１０８.６１，１０７.４７，１０７.１９，２８.２４，２７.８７，２２.２１,２０.６７．
【０１５８】
化合物５
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド
【化２９】
2020504765.tif 000032
ジクロロメタン(１００ｍＬ)および(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(プロパ−１−エン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(ＰＰＰ，１０.００１６ｇ，２８.４８ｍｍｏｌ)を、２５０ｍＬ ケムガラス反応容器に加えた。スラリーを５℃に冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸(１４.６８ｇ，１２８.７ｍｍｏｌ)を、内部温度を１０℃以下に維持しながら、０.５時間かけて攪拌しながら(ＲＰＭ＝２５０)加えた。温度を１４℃まで上げて、反応混合物を、１４℃で１７.５時間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ(６０ｍＬ)を加えて、薄いスラリーを溶解した。溶液を、−１０℃に冷却した。ジャケット温度を−１０℃から２０℃へと徐々に上げながら、溶液を８０ｔｏｒｒで蒸留した。溶液を、約６０ｍＬ容量まで蒸留した。内部温度を、−７℃〜−２℃に変えた。溶液は、重いスラリーとなった。６０ｍＬ容量で、２０℃のジャケット温度、８０ｔｏｒｒで、ＭｅＯＨ(１２０ｍＬ)を添加しながら蒸留し続けた。内部温度を、−２℃〜１５℃に変更した。溶液は、重いスラリーとなった。蒸発が穏やかになった。真空圧を、６０ｔｏｒｒに変えて、蒸留を２０℃のジャケット温度で続けて、４０ｍＬのスラリー容量となった。バッチ温度は１２℃〜１３℃となった。
【０１５９】
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)を、反応容器の壁面に付いた固体残留物を洗うために噴霧したが、有効では無かった。ＮＨ３(３０.０ｍＬ，４００ｍｍｏｌ，２８質量％)水溶液を、スラリー(ｐＨ＝１０.５９)に噴霧した。反応壁上部に幾らかの固体膜状物が、依然として残っていた。このスラリーを、２０℃で０.５時間(ｐＨ＝１０.５８)攪拌して、次いで７０℃まで１５分間加熱した。上部反応壁に残留する全ての固体皮状物を溶解させた。次いで、水(４０ｍＬ)を、１５分かけて加えた。溶液は、７０℃で透明な溶液として残っていた。
【０１６０】
スラリーを、固体の(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(〜５ｍｇ)を用いて種晶化した。種結晶は残っているが、結晶化は７０℃で殆ど観察されなかった。スラリーを７０℃(ジャケット温度＝８０℃)で０.５時間加熱して、次いで２０℃に０.５時間冷却した。混合物は６５℃で濁りがでた。混合物を、２０℃で６５時間攪拌した。混合物を濾過した。ケーキを、２ｘ１５ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１：１)で洗った。湿性ケーキを、真空下において６５℃で２４時間乾燥して、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(９.１７４１ｇ，８７.３％収率)を得た。
【０１６１】
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン(１：４：８)中で再結晶化した。
【０１６２】
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(８.０１２３ｇ)を、反応容器に加えた。次いで、ＭｅＯＨ(８.０ｍＬ)およびＭＴＢＥ(３２.０ｍＬ)を加えた。混合物を、４５℃に加熱して、スラリーを溶解した。ヘプタン(６４ｍＬ)を、４５℃で１５分かけて加えた。スラリーを、４５℃で更に０.５時間攪拌して、次いで５℃に１.０時間冷却した。攪拌を、５℃で更に１.０時間続けた。スラリーを濾過して、湿性ケーキを、２ｘ２０ｍＬのｎ−ヘプタンで洗った。湿性ケーキを、６５℃で真空下において１６時間乾燥させて、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(６.９５４１ｇ；８６.８％)を得た。
【０１６３】
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(８.０１２３ｇ)を反応容器に加えた。次いで、ＭｅＯＨ(８.０ｍＬ)およびＭＴＢＥ(３２.０ｍＬ)を加えた。混合物を、４５℃に加熱して、スラリーを溶解した。ヘプタン(６４ｍＬ)を加えて、４５℃で１５分間加えた。スラリーを、４５℃で更に０.５時間攪拌して、次いで１.０時間５℃まで冷却した。更に１.０時間５℃で攪拌し続けた。スラリーを濾過して、湿性ケーキを、２ｘ２０ｍＬのｎ−ヘプタンで洗った。湿性ケーキを、６５℃で真空下において１６時間乾燥させて、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(６.９５４１ｇ；８６.８％)を得た。ＨＰＬＣ方法のカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ２.６ｕｍ １００Ａ ４.６Ｘ１５０ｍｍ ＳＮ：５３８２１９−９７；インジェクション容量５μＬ；移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ／アセトニトリル：水(５：９５，ｖ／ｖ)；移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／水：アセトニトリル(５：９５，ｖ／ｖ)；グラジエント(％Ｂ)、０分(３２％)、５分(３８％)、１１分(３８％)、１８分(６８％)、２２分(６８％)、３０分(９０％)、３１分(１００％)；流量：１.０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＩＰＣとして２２０ｎｍおよび単離生成物；カラム温度：２５℃；ＩＰＣ試料調整物：テトラヒドロフラン中で１μＬ／１ｍＬ；単離した試料調整物：テトラヒドロフラン中で０.２５ｍｇ／ｍＬ；ＨＰＬＣの結果：化合物５，９.５８分；化合物４，１９.９８分；１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０.９９(ｓ，１Ｈ)，８.１０(ｓ，１Ｈ)，７.５７(ｄ，Ｊ＝１０.３６Ｈｚ，１Ｈ)，７.５４(ｂｒ  ｓ，１Ｈ)，４.２７(ｓ，１Ｈ)，３.２６(ｄｄ，Ｊ＝１５.６６，４.２９Ｈｚ，１Ｈ)，２.９３(ｄｄ，Ｊ＝１７.１８，４.５５Ｈｚ，１Ｈ)，２.７６−２.６８(ｍ，１Ｈ)，２.４４(ｄｄ，Ｊ＝１６.１７，１１.８７Ｈｚ，１Ｈ)，２.１２(ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１.１２Ｈｚ，１Ｈ)，１.６９−１.６２(ｍ，１Ｈ)，１.３１(ｄｄｄ，Ｊ＝２５.０１，１２.３８，５.３１Ｈｚ，１Ｈ)，１.１４(ｓ，６Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６７.６７，１５２.６４，１５０.３４，１４０.４６，１３１.７７，１２７.０３，１２７.０２，１１５.２８，１１５.２１，１０９.０９，１０９.０５，１０７.３０，１０７.０３，１０１.４３，１０１.１９，７０.３７，４４.９６，２７.１７，２６.７３，２４.８８，２４.３６，２２.８５.
【０１６４】
化合物６
(２Ｓ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド
【化３０】
2020504765.tif 000033
【０１６５】
触媒活性化
１リットルのケムガラス反応容器(反応器Ａ)に、Ｍｅ−ＴＨＦ(４Ｌ／ｋｇ)、次いで(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ(０.０５５０ｍｏｌ／ｍｏｌ，７.４５ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(０.０５００ｍｏｌ／ｍｏｌ，６.７７ｍｍｏｌ)を加えた。追加のＭｅ−ＴＨＦ(１Ｌ／ｋｇ)を加えた。混合物を、２５℃で１時間攪拌した。次いで、４−ブロモ−３−フルオロ−７−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(０.１０等量，１３ｍｍｏｌ)を、反応器Ａ内の混合物に加えて、その後２−メチルテトラヒドロフラン(０.５０Ｌ／ｋｇ)および水(０.５Ｌ／ｋｇ)を加えた。反応器Ａのオーバーヘッドスペースに、２５℃で１ｍＬ／秒にて４０分間、窒素を吹き込んだ。得られる混合物を、次いで７０℃で３時間、窒素陽圧(１.０５ａｔｍ)下において攪拌した。活性化触媒を含有する得られる混合物を２５℃に冷却して、使用前に２５℃で窒素陽圧下において保持した。
【０１６６】
５００ｍＬのケムガラス反応器(反応器Ｂ)に、水(６Ｌ／ｋｇ)、次いでＫ３ＰＯ４(６等量，８１３ｍｍｏｌ)を加えた。添加により発熱した。混合物を、塩基が完全に溶解するまで攪拌した。反応器Ｂのオーバーヘッドスペースに、１ｍＬ／秒にて２５℃で６０分間窒素を吹き込んだ。反応器Ｂ内のＫ３ＰＯ４溶液を、使用前に窒素陽圧下において保持した。
【０１６７】
活性化された触媒を入れた反応器Ａに、４−ブロモ−３−フルオロ−７−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(０.９０等量，１２２ｍｍｏｌ)、次いでＴＨＦ(２.５Ｌ／ｋｇ)を加えた。次いで、(３−アミノ−２−メチル−フェニル)ボロン酸 塩酸塩(１.１５等量，１５６ｍｍｏｌ)およびＭｅＯＨ(２Ｌ／ｋｇ)を、反応器Ａに加えた。反応器Ａのオーバーヘッドスペースに、１ｍＬ／秒にて４０分間窒素を吹き込んだ。次いで、反応器Ａ中の反応混合物を、窒素陽圧下において−１０℃に冷却した。
【０１６８】
反応器Ｂ内のＫ３ＰＯ４水溶液を、次いで、両方の反応器をＮ２の陽圧下で保持しながら、カニューレを介して反応器Ａ中に移した。移送速度は、全操作を通して、反応器Ａの内部温度が０℃以下となるようにコントロールされた。
【０１６９】
得られる二相性反応混合物を、窒素陽圧下において、５℃で攪拌した。５℃で２.５時間後に、反応混合物のＨＰＬＣ分析により、０.３ＡＰの出発物質が残っていることを示した。次いで、反応混合物を、２５℃まで温めて、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、０.０ＡＰの出発物質が残っていることを示した。
【０１７０】
Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン(１ｋｇ／ｋｇ，３０６ｍｍｏｌ)および水(２.５Ｌ／ｋｇ)を、反応器Ａ中に加えた。得られる混合物を、４０℃で２時間攪拌し、その後２５℃に冷却した。下部層(水層)を排出して、上部層(有機層)を反応容器内で維持した。
【０１７１】
その後、水(７Ｌ／ｋｇ)中のＴＨＦ(１Ｌ／ｋｇ)およびＮａＣｌ溶液(１３質量％)を、反応器Ａ中に加えて、得られる混合物を２５℃で１時間攪拌した。下部層(水層)を排出して、上部層(有機層)を反応容器内で保持した。
【０１７２】
有機層を、ポリエチレンフィルターに通して濾過した。次いで、反応容器をＭｅ−ＴＨＦ(０.５０Ｌ／ｋｇ)でリンスした。洗液を、ポリエチレンフィルターに通して濾過して、洗液を合わせた。この溶液を、清浄な１Ｌの反応器(反応器Ｃ)中に移した。
【０１７３】
反応器Ｃ内の混合物を、減圧下において、８.８Ｌ／ｋｇ(２Ｌ／ｋｇ溶媒を留去した)まで濃縮した。５０℃で、ｎ−ＢｕＯＨ(４Ｌ／ｋｇ)を、２時間かけてゆっくりと加えた。混合物を、次いで５０℃で２.５時間攪拌して、スラリーを得た。
【０１７４】
溶媒を、一定容量の蒸留によりｎ−ＢｕＯＨに交換した。この操作中に、ｎ−ＢｕＯＨ(８Ｌ／ｋｇ)を使用して、８Ｌ／ｋｇ溶媒を反応器Ｃから除去した。得られる混合物を、５５℃で１時間攪拌して、２５℃に１時間冷却した。
【０１７５】
反応器Ｃ中のスラリーを濾過した。反応容器をｎ−ＢｕＯＨ(２Ｌ／ｋｇ)で洗った。その後、ケーキを、この反応器の洗液で洗い、その後ヘプタン(８Ｌ／ｋｇ)で洗った。生成物を、５５℃で２４時間、真空下で乾燥させて、(２Ｓ,５Ｒ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを得て、これを単離して、オフホワイトの固体粉末として得た(４６.２ｇ，８６％収率)。ＨＰＬＣ分析：(２Ｓ,５Ｒ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド：９８.１ ＡＰ(１９.２分)；(２Ｓ，５Ｓ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド：１.８ ＡＰ(１９.９分)，(Ｓ)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド：０.１ ＡＰ(２０.９分)。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ Ｓ−２.５ｕｍ １５０Ｘ４.６ｍｍ；溶媒Ａ：１０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ(５０：５０ ｖ／ｖ)；グラジエント：％Ｂ：０分 ５％；４分 ３０％；４１分 ９５％；４７分 ９５％；停止時間：４８分；流量：０.７ｍｌ／分，波長：２４０ｎｍ．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０.７６(ｓ，１Ｈ)，８.０９(ｂｒ  ｓ，１Ｈ)，７.５４(ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ)，７.４７(ｂｒ  ｓ，１Ｈ)，６.９６(ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ)，６.７２(ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ)，６.４１(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.９０(ｓ，２Ｈ)，４.１９(ｓ，１Ｈ)，２.９１(ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１６.６，４.０Ｈｚ，１Ｈ)，２.５０−２.３９(ｍ，１Ｈ)，２.０５−１.９３(ｍ，１Ｈ)，１.８８−１.７５(ｍ，５Ｈ)，１.６４−１.５３(ｍ，１Ｈ)，１.２１−１.１１(ｍ，１Ｈ)，１.０９(ｓ，６Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６９.０(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ)，１５２.５(ｄ，Ｊ＝２２９.８Ｈｚ)，１４６.７，１３９.１，１３４.４，１３２.０，１２７.７(ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ)，１２５.６，１２３.３(ｄ，Ｊ＝２０.０Ｈｚ)，１２０.５，１１９.２，１１５.１(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ)，１１４.３，１０９.５(ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ)，１０７.２(ｄ，Ｊ＝２７.３Ｈｚ)，７０.９，４５.９，２７.６，２７.２，２５.３，２５.０，２２.７，１４.７．
【０１７６】
化合物７
プロピル(２−((３−((２Ｓ)−８−カルバモイル−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル)−２−メチルフェニル)カルバモイル)−６−フルオロフェニル)(メチル)カルバメート
【化３１】
2020504765.tif 000034
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７.０Ｌ，７Ｌ／ｋｇ)を、反応容器に入れて、次いで(２Ｓ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(１ｋｇ，２５２８ｍｍｏｌ，１.０等量)を加えた。３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸(０.７７４ｋｇ，３０３４ｍｍｏｌ，１.２等量)を、反応容器に加えて、次いで１−メチルイミダゾール(０.２６７ｋｇ，３２８７ｍｍｏｌ，１.３等量)およびメタンスルホン酸(０.１２２ｋｇ，１２６４ｍｍｏｌ，０.５等量)を２０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で３０分間攪拌して、反応内容物を完全に溶解した。反応混合物を、１０℃に冷却して、ＥＤＡＣ(１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩)(０.６７９ｋｇ，３５４０ｍｍｏｌ，１.４等量)を反応容器に入れた。約４℃の発熱を観察した。反応混合物を１０℃で４時間攪拌した。
【０１７７】
４時間後に、反応混合物を２０℃に昇温させた。酢酸イソプロピル(２５Ｌ，２５Ｌ／ｋｇ)を、反応混合物に加えて、次いで２５重量％塩化ナトリウム水溶液(２.５Ｌ，２.５Ｌ／ｋｇ)および１.０Ｍ 塩酸水溶液(２.５Ｌ，２.５Ｌ／ｋｇ)を加えた。反応混合物を、３０分間攪拌した。攪拌を停止して、下部水層を分離した。水(５Ｌ，５Ｌ／ｋｇ)を、有機物を多く含む溶液に入れて、３０分間攪拌した。攪拌を停止して、下部水層を分離した。次いで、２.５％ナトリウム炭酸水素水溶液(１０Ｌ，１０Ｌ／ｋｇ)を、有機物を多く含む溶液に入れて、３０分間攪拌した。攪拌を停止して、下部水層を分離した。水(１０Ｌ，１０Ｌ／ｋｇ)を、有機物を多く含む溶液に入れて、３０分間攪拌した。攪拌を停止して、下部水層を分離した。有機物を多く含む溶液を、減圧下において、７Ｌ／ｋｇ容量まで濃縮した(９０ｍｂａｒおよび４０℃のジャケット温度)。ジクロロメタン(５Ｌ，５Ｌ／ｋｇ)を、２０℃で生成物を多く含む酢酸イソプロピル溶液に入れた。プロピル(２−((３−((２Ｓ)−８−カルバモイル−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル)−２−メチルフェニル)カルバモイル)−６−フルオロフェニル)(メチル)カルバメート(１０ｇ，１％)の種晶を入れると、薄いスラリーが形成した。ヘプタン(７Ｌ，７Ｌ／ｋｇ)を、２５℃で１時間かけて上記スラリーにゆっくりと加えて、更に１時間攪拌した後に、３０分間かけて２０℃で冷却した。得られるスラリーを、２０℃で４〜６時間攪拌した。スラリーを、実験用ブフナー漏斗上で濾過した。湿性ケーキを、ジクロロメタン−ヘプタン混合液(１０：７比，１２容量)で洗った。湿性ケーキを、２５ｍｍＨｇ真空において５０℃の真空オーブン内において、残留ヘプタンが固体内で＜１３重量％となるまで乾燥させて、１.５ｋｇのプロピル(２−((３−((２Ｓ)−８−カルバモイル−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル)−２−メチルフェニル)カルバモイル)−６−フルオロフェニル)(メチル)カルバメートを９４％収率で提供した。生成物は、４つのアミド回転異性体の混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０.７９(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，９.９６(ｍ，１Ｈ)，８.０７(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.５０(ｍ，６Ｈ)，７.２９(ｍ，１Ｈ)，７.０９(ｍ，１Ｈ)，４.１５(ｍ，１Ｈ)，３.８９(ｍ，２Ｈ)，３.１９(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，３.１３(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，２.９０(ｍ，１Ｈ)，２.４４(ｍ，１Ｈ)，１.９７(ｍ，３Ｈ)，１.８２(ｍ，３Ｈ)，１.５０(ｍ，３Ｈ)，１.２６(ｍ，５Ｈ)，１.０９(ｍ，７Ｈ)，０.８５(ｍ，４Ｈ)，０.７０(ｍ，２Ｈ)．１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １６８.３３，１６８.３２，１６４.８５，１６４.５５，１５９.３８，１５９.１６，１５６.９３，１５６.６９，１５４.９０，１５４.７４，１５３.１４，１５０.８６，１３９，１５，１３９.１１，１３７.９６，１３７.８９，１３７.３６，１３７.２３，１３５.７５，１３５.６８，１３５.６４，１３４.７７，１３４.６８，１３２.５７，１３２.５１，１３２.４６，１３２.４２，１３１.５０，１２８.９８(ｍ)，１２８.２６(ｍ)，１２７.０５，���２７.０１，１２５.９９，１２５，７６，１２４.９７，１２４.８３，１２４.０６，１２１.４８，１２１.４０，１２１.２８，１２１.２０，１１７.９０，１１７.８６，１１７.７０，１１７.６５，１１５.１９，１１５.１５，１１５.１２，１１５.０７，１０８.６９，１０８.６５，１０６.８７，１０６.６０，７０.３９，６６.８３，６６.８０，６６.７３,４５.３２，３７.３８，３７.１５，３１.２３，２８.３５，２７.０５，２６.６８，２４.８５，２４.６１,２２.２７，２２.０７，２１.８４，２１.７５，１４.９８，１４.９３，１４.８６，１４.８４，１３.８７，１０.１１，９.８９．
ＨＰＬＣ分析：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ３.５ｕｍ，１５０ｘ４.６ｍｍ ＩＤ；溶媒Ａ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム／水−ＭｅＯＨ(９０：１０)；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ(３０：７０ｖ／ｖ)；グラジエント：％Ｂ：０分 ５０％；２５分 ８１％；２６分 １００％；３０分 １００％；停止時間：３０分；流量：１ｍｌ／分；波長：２４０ｎｍ．プロピル(２−((３−((２Ｓ)−８−カルバモイル−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル)−２−メチルフェニル)カルバモイル)−６−フルオロフェニル)(メチル)カルバメートの保持時間は、１４.６分であった。３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸の保持時間は、２.６分であった。(２Ｓ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドの保持時間は、６.１分であった。
【０１７８】
化合物８
６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド
【化３２】
2020504765.tif 000035
攪拌バーを備えた１Ｌの丸底フラスコに、プロピル(２−((３−((２Ｓ)−８−カルバモイル−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル)−２−メチルフェニル)カルバモイル)−６−フルオロフェニル)(メチル)カルバメート(１００ｇ，１４８ｍｍｏｌ，９３.５質量％)、次いでＭｅＴＨＦ(５００ｍＬ，４９９０ｍｍｏｌ，１００質量％)を入れた。混合物を、室温で１０分間攪拌して、完全に溶解させた。次いで、ＭｅＴＨＦ(１５０ｍＬ)を加えて、水を除去するために共沸蒸留を、５０℃で７０ｔｏｒｒにて行った。ＫＦは、４２４ｐｐｍであると実測された。この溶液を「化合物８の溶液」と呼ぶ。
【０１７９】
２Ｌ ケムガラス反応容器に、ＭｅＴＨＦ(２０００ｍＬ，１９９００ｍｍｏｌ，１００質量％)、次いでリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(７.９ｍＬ，７.９ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ)を入れた。ＭｅＴＨＦのＫＦは６２２ｐｐｍであると実測された。化合物８の溶液を、室温で２時間かけてシムドスポンプを介して滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、１５分間その温度で維持した。
【０１８０】
次いで、ＭｅＯＨ(２００ｍＬ，４９４０ｍｍｏｌ，１００質量％)を、反応容器に加えて、その後酢酸(０.５ｍＬ，９ｍｍｏｌ，１００質量％)を加えた。反応混合物を、５容量の有機物(６０ｍｂａｒ圧，ジャケット温度＝４０℃)まで蒸留した。蒸留後に、アセトン(１５０ｍＬ，２０００ｍｍｏｌ，１００質量％)を粘性スラリーに加えて、溶液は３５℃に温められた。３５℃で、ＭｅＯＨ(５５０ｍＬ，１３６００ｍｍｏｌ，１００質量％)を、反応容器に入れてから、バッチを再度溶解して、黄色溶液を得た。反応混合物を２０℃まで１時間かけて冷却して、生成物が結晶化した。１０回の熱サイクルを行った。２０℃で開始して、バッチを、４５分かけて３５℃に加熱して、３５℃で１０分間保持して、６０分かけて２０℃に冷却して、２０℃で１０分間保持した。熱サイクル後に、スラリーを、室温で１時間維持した。ヘプタン(１１００ｍＬ，７５１０ｍｍｏｌ，１００質量％)を、攪拌しながら２０℃で４時間かけてシムドスポンプより加えた。添加後に、スラリーを、２０℃で終夜静置した。生成物を真空濾過により単離して、ＭｅＯＨ(２００ｍＬ，４９４０ｍｍｏｌ，１００質量％)で２回洗った。生成物を、真空において１.５時間フィルター上で乾燥させて、６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを、８９.４％の修正収率にて(８０.５２ｇ，６重量％ＭｅＯＨ，ＨＰＬＣによる純度：９９.３２ ＡＰ；保持時間(１１.６５分))得た。
１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) １０.７８(ｓ，１Ｈ)，８.０７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.９５(ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.７２(ｄｄ，Ｊ＝１４.２，８.０Ｈｚ，１Ｈ)，７.５６(ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ)，７.４５(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.４２−７.３６(ｍ，１Ｈ)，７.３４(ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ)，７.３４−７.３１(ｍ，１Ｈ)，７.２９(ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.３Ｈｚ，１Ｈ)，４.１７(ｓ，１Ｈ)，３.７３(ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，３Ｈ)，２.９１(ｄｄ，Ｊ＝１６.８，４.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.４８−２.３７(ｍ，１Ｈ)，１.９８−１.８９(ｍ，２Ｈ)，１.８７(ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ)，１.７６(ｓ，３Ｈ)，１.５９(ｔｄ，Ｊ＝１１.５，４.１Ｈｚ，１Ｈ)，１.２０−１.１２(ｍ，１Ｈ)，１.１１(ｓ，６Ｈ)．
１３Ｃ ＮＭＲ(１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) １６８.２(ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｃ)，１６０.１(ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｃ)，１５１.９(ｄ，Ｊ＝２２８.９Ｈｚ，１Ｃ)，１５０.５(ｄ，Ｊ＝４１.８Ｈｚ，１Ｃ)，１４８.７(ｄ，Ｊ＝２０５.３Ｈｚ，１Ｃ)，１３９.２，１３５.１，１３５.０，１３４.８，１３１.４，１３０.６，１３０.０(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｃ)，１２８.５，１２７.１(ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｃ)，１２５.７，１２４.３(ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｃ)，１２３.６(ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｃ)，１２３.０(ｄ，Ｊ＝２３.６Ｈｚ，１Ｃ)，１２０.８(ｄ，Ｊ＝２０.０Ｈｚ，１Ｃ)，１１８.４，１１５.３(ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｃ)，１０８.８(ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｃ)，１０６.７(ｄ，Ｊ＝２８.２Ｈｚ，１Ｃ)，７０.４，４５.４，３４.３(ｄ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ，１Ｃ)，２７.１,２６.８，２４.８，２４.７，２２.１，１４.５．
ＨＰＬＣ分析：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ−３Ｒ ３ｕｍ ４.６ｘ１５０ｍｍ；オーブン温度：５０℃；溶媒Ａ：０.０５％ＴＦＡ 水／ＡＣＮ(９５：５)；溶媒Ｂ：０.０５％ＴＦＡ 水／ＡＣＮ(５：９５)；グラジエント％Ｂ：０分０％；７分５５％；１１分５５％；１４分１００％；停止時間：１７分；流量：１.５ｍｌ／分；波長：２２５ｎｍ．(２−((３−((２Ｓ)−８−カルバモイル−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−５−イル)−２−メチルフェニル)カルバモイル)−６−フルオロフェニル)(メチル)カルバメート：０.００ ＡＰ(９.８５分)．
【０１８１】
化合物８の別の製造方法
攪拌器を備えた２.５Ｌケムガラス反応器に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１６２.４ｇ，１８８５ｍｍｏｌ，１００質量％，１８９ｍＬ，１１.８３)およびＤＭＦ(１７９.５ｇ，２４５６ｍｍｏｌ，１００質量％，１９０ｍＬ，１５.４１)、次いで(２Ｓ)−５−(３−アミノ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(６３.０３ｇ，６３.０３ｍＬ，１５９.４ｍｍｏｌ，６３.０３ｇ)、３−フルオロ−２−(メチル(プロポキシカルボニル)アミノ)安息香酸(４４.７７ｇ，４４.７７ｍＬ，１７５.４ｍｍｏｌ，４４.７７ｇ)および１−Ｍｅ−イミダゾール(１６.９９ｇ，１６.４８ｍＬ，２０６.９ｍｍｏｌ，１６.９９ｇ)を加えた。攪拌しながら、ＭＳＡ(７.６６ｇ，５.２３ｍＬ，７９.７ｍｍｏｌ，７.６６ｇ)を、〜２０℃で加えて、２６℃まで若干の発熱が観察された。反応混合物を、１０℃まで冷却して、ＥＤＡＣ(４２.７３ｇ，４２.７３ｍＬ，２２２.９ｍｍｏｌ，４２.７３ｇ)を固体として加えて、次いでＤＭＦ(６０.４ｇ，６３.９ｍＬ，８２６ｍｍｏｌ，６０.４ｇ)リンスを行った。反応混合物を、終夜１０℃で攪拌しながら静置した。アリコートを採取して、ＨＰＬＣ分析に付して、反応の完了を確認した。
【０１８２】
バッチ温度を、１５℃に上げて、２−Ｍｅ−ＴＨＦ(９２３.９６ｇ，１０７２７ｍｍｏｌ，１００質量％，１０８０ｍＬ，６７.３１)を反応容器に入れて、次いで飽和ブライン水溶液(１５８ｍＬ，８３５.８ｍｍｏｌ，２６質量％，１５８ｍＬ，５.２４４)および２.０Ｍ ＨＣｌ水溶液(７８ｍＬ，７８ｍｍｏｌ，１.０ｍｏｌ／Ｌ，７８ｍＬ，０.４９)を入れた。バッチ温度を、次いで２０℃に増加した。二相性混合物を、１５分間攪拌して、５分間静置した。飽和ブライン水溶液(１５７ｍＬ，８３０.５ｍｍｏｌ，２６質量％，１５７ｍＬ，５.２１１)および２.０Ｍ ＨＣｌ水溶液(７８ｍＬ，７８ｍｍｏｌ，１.０ｍｏｌ／Ｌ，７８ｍＬ，０.４９)を、次いで反応容器に加えた。二相性混合物を、１５分間攪拌して、５分間静置して、水層を除去した。水(６３４.６ｇ，３５２３０ｍｍｏｌ，１００質量％，６３４.６ｍＬ，２２１.０)を、次いで反応容器に加えた。二相性混合物を、１５分間攪拌して、５分間静置させて、水層を除去した。次いで、１０ｗ／ｗ％ ＮａＨＣＯ３水溶液(１６４.２ｇ，９７.７３ｍｍｏｌ，５質量％，１５８.２ｍＬ，０.６１３２)および水(４７６.３ｇ，２６４４０ｍｍｏｌ，１００質量％，４７６.３ｍＬ，１６５.９)を、反応容器に加えた。二相性混合物を、１５分間攪拌して、５分間静置して、水層を除去した。飽和ブライン水溶液(７５２.９ｇ，３３４９ｍｍｏｌ，２６質量％，６３３.２ｍＬ，２１.０２)を、次いで反応容器に加えた。二相性混合物を、３０分間攪拌して、５分間静置させて、水層を除去した。
【０１８３】
有機ストリームを、２００ｍｂａｒの圧力にて、６０℃のジャケット温度および〜３５℃のバッチ温度で６容量(３８０ｍＬ)まで蒸留した。２−Ｍｅ−ＴＨＦ(７６５ｇ，８８８１.６ｍｍｏｌ，１００質量％，８９１ｍＬ，５５.７３)を、反応容器に入れた。有機溶液を、６０℃のジャケット温度および〜３５℃のバッチ温度で、２００ｍｂａｒの圧力で６容量(３８０ｍＬ)まで蒸留した。２−Ｍｅ−ＴＨＦ(２６８.５ｇ，３１１７ｍｍｏｌ，１００質量％，３１３ｍＬ，１９.５６)を、反応容器に入れた。有機溶液を、２００ｍｂａｒの圧力下において、６０℃のジャケット温度および〜３５℃のバッチ温度で、６容量(３８０ｍＬ)まで蒸留した。濃縮されたストリームを、０.４μｍＰＴＦＥフィルターに通してポリッシュ濾過した。反応容器を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１３４.６ｇ，１５６３ｍｍｏｌ，１００質量％，１５７ｍＬ，９.８０６)でリンスして、洗液をＰＴＦＥフィルターに通した。この溶液を「有機性溶液」と呼ぶ。
【０１８４】
清浄で乾燥させた２.５Ｌケムガラス反応器に、ＴＨＦ中でＬｉＯｔＢｕ １.０Ｍ(９.９１ｇ，１１.２ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ／Ｌ，１１.２ｍＬ，０.０７００)および２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１６３３.３ｇ，１８９６３ｍｍｏｌ，１００質量％，１９００ｍＬ，１１９.０)を加えた。有機溶液を、２時間(〜１００ｍＬ／ｈの速度で)かけて攪拌しながら、シムドスポンプ(シムドスポンプ)から反応容器に入れた。添加が完了するまで、反応混合物を１０分間静置した。アリコートを採取して、ＨＰＬＣ分析を行い、反応の完了を確認した。
【０１８５】
酢酸(１.０３ｇ，１７.２ｍｍｏｌ，１００質量％，０.９８３ｍＬ，０.１０８)およびメタノール(１５０ｇ，４６８１.４１ｍｍｏｌ，１００質量％，１８９ｍＬ，２９.３７)を、反応容器に入れた。有機ストリームを、１６.５容量のＭｅ−ＴＨＦまで蒸留した。アセトン(６３８.４ｇ，１０９９０ｍｍｏｌ，１００質量％，８１０ｍＬ，６８.９７)を、反応容器に加えて、有機ストリームを、４０℃以下のジャケット温度で、１００ｍｂａｒの圧力下において、９容量まで蒸留した。有機ストリームを、３５℃に加熱して、メタノール(４００ｇ，１２４８３.８ｍｍｏｌ，１００質量％，５０５ｍＬ，７８.３３)を加えた。ストリームを、２０℃まで冷却して、結晶化を誘導した。
【０１８６】
熱サイクルは、バッチを、２０分かけて３５℃に加熱して、１０分間保持して、２０分かけて２０℃に冷却して、１０分間保持することにより、〜１５時間行われた。この熱サイクル後に、ヘプタン(６８６ｇ，６８４６.１０ｍｍｏｌ，１００質量％，１０００ｍＬ，４２.９６)を、４時間かけてシムドスポンプから加えた。スラリーを２時間静置した。生成物を濾過して、メタノール(１５２.２ｇ，４７５０ｍｍｏｌ，１００質量％，１９２ｍＬ，２９.８１)で洗い、６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(６８.４ｇ，１１９ｍｍｏｌ，１００質量％，７５.０％収率，６８.４ｍＬ，０.７５０)を得た。
【０１８７】
第一局面の方法
【表１】
2020504765.tif 000036
【０１８８】
２．化合物８とそのジアステレオマーの収率に対する溶媒の効果
【表２】
2020504765.tif 000037
【０１８９】
【表３】
2020504765.tif 000038
2020504765.tif 000039
【０１９０】
３.化合物８とそのジアステレオマーの収率に対するＲ−置換基の効果
【表４】
2020504765.tif 000040
【０１９１】
米国特許第９,３３４,２９０号に開示された比較方法
中間体２５および２６
(Ｒ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(Ｉ−２５)、および
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(Ｉ−２６)
【化３３】
2020504765.tif 000041
ラセミ体５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２４]の試料を、下記の通りキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ(登録商標)ＯＤ−Ｈ(３ｘ２５ｃｍ，５μｍ)；移動相：１５０ｍＬ／ｍｉｎでＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)，４０℃。カラムから溶出する最初のピークは、(Ｒ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２５]を示す。カラムから溶出する第二ピークは、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２６]を示す。２つのエナンチオマーの質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは同一であった。質量スペクトル ｍ／ｚ ３６９，３７１(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０.９６(ｓ，１Ｈ)，８.０７(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.５５(ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ)，７.５０(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，４.２４(ｓ，１Ｈ)，３.２６(ｄｄ，Ｊ＝１５.８，４.４Ｈｚ，１Ｈ)，２.９３(ｄｄ，Ｊ＝１７.１，４.６Ｈｚ，１Ｈ)，２.７２(ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ)，２.４８−２.４０(ｍ，１Ｈ)，２.１２(ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ)，１.７０−１.６２(ｍ，１Ｈ)および１.３２(ｑｄ，Ｊ＝１２.４，５.３Ｈｚ，１Ｈ).
【０１９２】
中間体２６を得るための別のＳＦＣ分離：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ(登録商標)ＡＤ−Ｈ(３ｘ２５ｃｍ，５μｍ)；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ(５５：４５)，１５０ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃。カラムから溶出する最初のピークから、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２６]を得た。カラムから溶出する第二ピークにより、(Ｒ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２５]を得た。
【０１９３】
実施例２８
６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(単一アトロプ異性体)
【化３４】
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実施例２７を製造するために使用した方法に従って、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(単一エナンチオマー)[中間体２６](０.０４５ｇ，０.１２２ｍｍｏｌ)および８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０](０.０６５ｇ，０.１５８ｍｍｏｌ)を、黄色固体(０.０３５ｇ，４９％収率)として６−フルオロ−５−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)に変換した。実施例２７を分離するために使用した条件を用いるキラル超臨界液体クロマトグラフィーによるこの物質サンプルからの分離により(カラムから溶出する最初のピークとして)、６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを得た。キラル純度は、９９.５％以上であると決定された。相対立体配置および絶対立体配置を、Ｘ線結晶構造解析により決定した。質量スペクトル ｍ／ｚ ５７３(Ｍ＋Ｈ)＋．１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ １０.７７(ｓ，１Ｈ)，８.０５(ｂｒ.  ｓ.，１Ｈ)，７.９４(ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.２ＭＨｚ，１Ｈ)，７.５６−７.５２(ｍ，１Ｈ)，７.４３(ｂｒ.ｓ.，１Ｈ)，７.４０−７.３６(ｍ，１Ｈ)，７.３５−７.３０(ｍ，２Ｈ)，７.２８(ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.４ＭＨｚ，１Ｈ)，４.１５(ｓ，１Ｈ)，３.７５−３.７０(ｍ，３Ｈ)，２.９０(ｄｄ，Ｊ＝１６.８，４.６ＭＨｚ，１Ｈ)，２.４７−２.３９(ｍ，１Ｈ)，１.９３−１.８２(ｍ，３Ｈ)，１.７４(ｓ，３Ｈ)，１.５７(ｔｄ，Ｊ＝１１.７，４.２ＭＨｚ，１Ｈ)，１.１６−１.１１(ｍ，１Ｈ)および１.１０(ｄ，Ｊ＝１.９ＭＨｚ，６Ｈ)．[α]Ｄ：＋６３.８゜(ｃ２.１，ＣＨＣｌ３)．ＤＳＣ融点は、温度＝２０２.９℃(加熱速度＝１０℃／ｍｉｎ.)で開始する。
【０１９４】
実施例２８の合成別法：
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２６](５.００ｇ，１３.５４ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０](６.６７ｇ，１６.２５ｍｍｏｌ)、リン酸三カリウム塩(水中で２Ｍ)(２０.３１ｍＬ，４０.６ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)の混合物を、窒素を用いた３回の排気／充填サイクルに付した。混合物を、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(０.４４１ｇ，０.６７７ｍｍｏｌ)を用いて処理して、混合物を、２回以上窒素を用いた排気／充填サイクルに付した。混合物を、室温で終夜攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(５０％、６２％、７５％および８５％を順に)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−５−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３−(Ｓ)−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを白色固体として得た(６.５８ｇ，８５％収率)。
【０１９５】
この方法(４０.０３ｇ，６９.９ｍｍｏｌ)により製造された物質を、キラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離して、(２Ｓ,５Ｒ)−６−フルオロ−５−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを得た。さらなる精製を、この物質をメタノールに溶解することにより行い、５分間超音波処理を行い、固体を濾取して、回収した固体をメタノールで洗い、室温で減圧下において乾燥させて、白色固体(２２.０ｇ，９０％収率)を得た。
【０１９６】
図１および４における合成ステップの全収率の比較
【表５】
2020504765.tif 000043
【０１９７】
【表６】
2020504765.tif 000044
【０１９８】
出願人は、化合物５から６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを製造するための新規合成方法を見出した。この新規方法は、米国特許第８,３３４,２９０号に開示された方法と比較して、より高い全収率を提供する。さらに本願新規方法は、ラセミ混合物のキラル分離を必要としない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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