(57)【要約】  本発明は、複数のポリスルホンベースおよびＰＶＰベース中空糸膜から中空糸膜束を生成する方法であって、ポリスルホンをベースにした材料、特にポリスルホン、ビニルピロリドンをベースにしたポリマー、特にポリビニルピロリドン、非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む紡糸液を用意するステップと、水および非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む凝固液体を用意するステップと、紡糸液および凝固液体を同心環状ギャップノズルから共押出して、中空紡糸フィラメントを形成するステップであって、前記紡糸フィラメントの空洞が共押出凝固液体で満たされているステップと、紡糸フィラメントを沈殿ギャップに通すステップと、中空糸膜を得るために、水を実質的に含む沈殿浴に紡糸フィラメントを導入するステップと、中空糸膜を少なくとも１つのすすぎ浴に通し、得られた中空糸膜を乾燥するステップと、得られた中空糸膜を中空糸膜束が形成されるように配置するステップと、中空糸膜束を水蒸気で処理するステップとを含む方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸膜束を複数のポリスルホンおよびＰＶＰベース中空糸膜から製造する方法であって、
・ポリスルホンベース材料、特にポリスルホン、ビニルピロリドンベースポリマー、特にポリビニルピロリドン、非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む紡糸液を用意するステップと、
・水および非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む凝固性液体を用意するステップと、
・紡糸液および凝固性液体を、同心環状紡糸口金から共押出して中空ストランドにするステップであって、共押出によってストランドの空洞が凝固性液体で満たされているステップ、
・ストランドを、沈殿ギャップを通るように導くステップと、
・実質的に水から構成される沈殿浴に、ストランドを導入して中空糸膜を得るステップと、
・中空糸膜を、少なくとも１つのすすぎ浴を通るように導き、得られた中空糸膜を乾燥するステップと、
・得られた中空糸膜を、中空糸膜束が得られるように配置するステップと、
・中空糸膜束を水蒸気で処理するステップと
を含み、水蒸気処理が、加圧下で、水蒸気が繊維の内部に導かれ、膜壁を透過して繊維の外部に広がる少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
紡糸液が、１４％〜１８％のポリスルホンおよび３〜６％のポリビニルピロリドンを含有することを特徴とする、請求項１に記載の中空糸膜束を製造する方法。
【請求項３】
凝固性液体が２５％〜４０％のＤＭＡＣおよび６０％〜７５％の水を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の中空糸膜束を製造する方法。
【請求項４】
紡糸口金が７０℃〜８５℃に温度制御されていることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の中空糸膜束を製造する方法。
【請求項５】
沈殿浴が、７０℃〜９０℃、特に７５℃〜９０℃に温度制御されていることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の中空糸膜束を製造する方法。
【請求項６】
中空糸膜が、７５℃〜９０℃の温度で洗浄されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の中空糸膜束を製造する方法。
【請求項７】
中空糸膜が、１００℃〜１５０℃の温度で乾燥されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の中空糸膜束を製造する方法。
【請求項８】
中空糸膜の内部を取り囲む第１のチャンバが形成され、中空糸膜間の空間を取り囲む第２のチャンバが形成されるように中空糸膜フィルターのハウジング中において端部が封止されている複数の中空糸膜を含む中空糸膜フィルターを滅菌する方法であって、中空糸膜フィルターが、第１のチャンバに連結している少なくとも２つの流体ポートおよび第２のチャンバに連結している少なくとも２つの流体ポートを含み、流体ポートが、滅菌装置に連結されるように設置され、前記方法が、少なくとも
・中空糸膜フィルターを流体、特に水ですすぐステップであって、すすぎ流体が、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第１および第２のチャンバ経由で送られるステップと、
・中空糸膜フィルターを滅菌流体、特に加熱した水または水蒸気で滅菌するステップであって、滅菌流体が、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第１および第２のチャンバに通されるステップと、
・流体、特に水または水蒸気を、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第１または第２のチャンバに供給するステップ、および
流体、特に水または水蒸気を、膜壁を横切って中空糸膜フィルターのそれぞれの第２または第１のチャンバに膜通過させるステップと
を含む方法。
【請求項９】
流体を中空糸膜フィルターの第１または第２のチャンバに供給するステップおよび流体を中空糸膜モジュールの第２または第１のチャンバに膜通過させるステップが、すすぎ手順と滅菌手順との間で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
加熱滅菌、特に水蒸気を用いた蒸気滅菌であることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
すすぎ手順が、５０℃〜１２０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項８から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
加熱滅菌が、１０５℃〜１４０℃、好ましくは１２１℃〜１４０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
流体を中空糸膜フィルターの第１または第２のチャンバに供給するステップおよび流体を中空糸膜モジュールのそれぞれの第２または第１のチャンバに膜通過させるステップが、７０℃〜９８℃の温度で行われることを特徴とする、請求項８から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
圧縮ガス、特に無菌の圧縮空気を用いた更なるフラッシング操作が行われることを特徴とする、請求項８から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１種のポリスルホンベース材料および少なくとも１種のポリビニルピロリドンベースポリマーを含む中空糸膜であって、多孔度が７７．５％〜８２％であり、１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子質量におけるデキストランのふるい係数が０．４２〜０．７５であることを特徴とする中空糸膜。
【請求項１６】
アルブミンに対するふるい係数が、０．０１未満であることを特徴とする、請求項１５に記載の中空糸膜。
【請求項１７】
ゼータ電位が、−３ｍＶ〜−１０ｍＶであることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の中空糸膜。
【請求項１８】
多孔度が、７８％〜８１％、特に、多孔度が７９％〜８０．５％であることを特徴とする、請求項１５から１７のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項１９】
１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子質量におけるデキストランに対するふるい係数が、０．４５〜０．７５、好ましくは０．５５〜０．７、さらに好ましくは０．６〜０．７であることを特徴とする、請求項１５から１８のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項２０】
アルブミンに対するふるい係数が、０．００５未満、特に０．００１未満であることを特徴とする、請求項１５から１９のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項２１】
ゼータ電位が、−４ｍＶ〜−８ｍＶ、特に−６ｍＶ〜−８ｍＶであることを特徴とする、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項２２】
ＰＶＰ含有量が、２．５質量％〜５質量％であることを特徴とする、請求項１５から２１のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項２３】
ＸＰＳ分析ベースＰＶＰ含有量が、内側１８質量％〜２７質量％であることを特徴とする、請求項１５から２２のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項２４】
公称の孔径分布の半径が、２２〜２６Å（オングストローム）の範囲、特に２３〜２６Å（オングストローム）の範囲で最大値を示すことを特徴とする、請求項１５から２３のいずれか１項に記載の中空糸膜。
【請求項２５】
円柱状ハウジングと、ハウジングの内部に配置され、中空糸膜の内部空間を取り囲む第１のチャンバが形成され、中空糸膜間の空間を取り囲む第２のチャンバが形成されるように端部がキャスティング化合物中で封止されている複数の中空糸膜と、流体、特に液体または気体を繊維内部に供給するための少なくとも１つの第１の流体ポートと、流体、特に液体または気体を繊維の内部から排出するための少なくとも１つの第１の流体ポートとを含む中空糸膜フィルターであって、
中空糸膜フィルターの異なる領域において互いに２０％以下異なる限外濾過係数を中空糸膜が有することによって測定される、中空糸膜フィルターの断面にわたる一様な分離能力を、中空糸膜が示すことを特徴とする中空糸膜フィルター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の対象
本発明は、改善された分離特性、特に中分子質量範囲の物質を分離する改善された能力、および高／中分子質量範囲の物質の分離に関して改善された選択性を有する、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース膜材料を含む中空糸膜（hollow fiver membrane）に関する。
本発明はさらに、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース膜材料を有する中空糸膜を製造する方法にも関する。
さらに、本発明は、均質な透過特性を有する中空糸膜を含む中空糸膜フィルターに関する。
特に、本発明は、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース膜材料の中空糸膜を滅菌する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
中空糸膜は、液体の濾過において広く使用されている。特に、中空糸膜は、腎疾患患者の透析治療時における水および血液を浄化する医療用途において使用される。対応する中空糸膜は、フィルターモジュール内において中空糸膜束に形成される。血液浄化用のこのタイプのフィルターモジュールは、質量スケールで生成される。
【０００３】
血液浄化に使用される中空糸膜は、通常、ポリスルホン（ＰＳＵ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から構成される。というのは、これらの材料は、好ましくは血液適合性であると判明し、したがって医学的見地からすると、血液の治療、特に血液透析において優先される。中空糸膜を生成する基本原理およびそれらの製造については、先行技術に記載されている：
・Marcel Mulder; Principles of Membrane Technology; Kluwer Academic Publisher 1996; Chapter III, Preparation of synthetic membranes
・欧州特許第０１６８７８３号
・国際公開第２００７／１２８４４０号
先行技術に記載されているこれらの方法によれば、ポリスルホンベース疎水性材料およびビニルピロリドンベース親水性ポリマー、特にポリビニルピロリドン、ならびに１種または複数の溶媒および必要とされることがあるいずれかの添加剤を含む紡糸液が調製される。極性非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドは、溶媒として機能することができる。紡糸液は、同様に少量の添加剤、例えば極性プロトン性溶媒、例えば水を低百分率で含むことができる。
【０００４】
紡糸用塊（spin mass）は、円形の紡糸口金から押出される。それにより、紡糸口金には、内腔があり、それに沈殿剤が紡糸用塊と一緒に通され、共押出される。紡糸用塊は、内腔を取り囲んでいる環状ギャップから中空糸に押出され、その管腔に、沈殿剤が導入される。次いで、紡糸繊維は、膜構造が転相および沈殿によって中空糸膜になるような別の沈殿剤を含有する沈殿浴に導入される。水またはプロトン性および非プロトン性溶媒の混合物、特に水およびジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが沈殿剤として機能する。その後、得られた中空糸膜をすすぎ浴に通し、乾燥させ、巻取装置に巻きつける。中空糸膜は、巻取装置から中空糸束の形で取り外すことができる。中空糸膜フィルターを構築するために、そのような中空糸膜束をハウジング、好ましくは円柱状ハウジングに入れる。中空糸膜束の端部をキャスティング化合物中に包埋し、中空糸の開口端を曝露する。キャスティング化合物は、中空糸膜の内部、ハウジングおよび中空糸膜を取り囲んでいる区域の間に封止領域を形成する。それにより、第１のチャンバが、中空糸膜束の端部の入口および出口領域ならびに中空糸膜の内部を取り囲む完成中空糸膜フィルターに形成される。それに応じて、第２のチャンバが、中空糸膜間およびハウジング壁と中空糸膜との間の空間内の区域に形成される。中空糸膜フィルターのハウジング上の流体ポートにより、液体および流体を、中空糸膜フィルターの第１および／または第２のチャンバの内外に導くことが可能になる。
【０００５】
それにより、少なくとも１つの流体ポートは、中空糸膜フィルターの第１のチャンバへの入口を形成する。少なくとも１つの流体ポートは、中空糸膜フィルターの第２のチャンバへの入口を形成する。生成される中空糸膜フィルターの対象とする用途に応じて、第１または第２のチャンバへの別の入口が必要に応じて設けられている。体外血液処置のための中空糸膜フィルターは、通常、フィルターモジュールの第１のチャンバへの第１および第２の流体ポート、ならびにフィルターモジュールの第２のチャンバへの第１および第２の流体ポートを有する。したがって、流体、特に液体または気体を、流れの方向に応じて第１のポートを経て中空糸膜フィルターのチャンバに送り、またはそれから排出し、あるいは流れの方向に従って第２のポートを経て中空糸膜フィルターのチャンバに送り、またはそれから排出させることができる。
【０００６】
医療目的のための中空糸膜フィルター、特に腎疾患患者の血液を処置するための中空糸膜フィルターでは、医療用中空糸膜を浄化および滅菌するために、中空糸膜およびフィルター生成方法において１つまたは複数のすすぎおよび滅菌ステップが通常引き続いて行われる。
対応する方法は先行技術において公知であり、中空糸膜フィルター中の中空糸膜が、すすぎおよび滅菌ステップにかけられる。特に、空気、水または水蒸気を用いた中空糸膜フィルターの加熱滅菌は、中空糸膜および中空糸膜フィルターの公知の滅菌手順となる。加熱滅菌は、１００℃の温度を超える流体（例えば、空気、水、水蒸気、またはそれらの混合物）を用いた滅菌と理解されるものとする。主に純粋な水蒸気を用いた加熱滅菌は、蒸気滅菌とも呼ばれる。透析装置を滅菌するそのような方法が、独国特許発明第３９３６７８５号に記載されている。独国特許発明第３９３６７８５号に記載されている方法によれば、透析装置をすすぎプロセスにかけ、次に滅菌プロセスにかける。滅菌プロセスにおいては、１２１℃より高くまで加熱された水または水蒸気で透析装置をフラッシングする。
【０００７】
フィルターモジュールを滅菌する先行技術において公知の別法としては、真空蒸気滅菌、滅菌用気体、例えばエチレンオキシドを使用する滅菌、および電離放射線またはラジカル形成放射線、例えば電子放射線またはガンマ線による照射が挙げられる。
真空蒸気滅菌における熱サイクリングが、滅菌対象の中空糸膜の安定性に悪影響を与えることが示されてきた。真空蒸気滅菌において、オートクレーブの気化および排気ステップの手順が交互に行われる。各排気ステップでは、オートクレーブおよび中空糸膜フィルターの温度が、必然的に気化ステップ時における温度よりはるかに降下する。それにより、中空糸膜フィルターは、絶えず変化する材料膨張に曝されている。したがって、不都合な材料応力が、真空蒸気滅菌プロセスにおいて発生するおそれがある。これにより、中空糸膜フィルターの材料選択ならびに加工および設計には、これに応じて複雑な必要性が生じる。
例えばガンマまたは電子放射線などの電離放射線による滅菌は高い機器コストと関連付けられ、追加の処置時間が非常に長くなる。
【０００８】
エチレンオキシドによる滅菌は、エチレンオキシドの毒性のために同様に多額のシステム経費を必要とする。さらに、エチレンオキシドの必要な全消失には、滅菌後に長い時期が必要とされる。
引用された他の滅菌方法と比較して、独国特許発明第３９３６７８５号に従って実現されるように水および／または水蒸気を使用するフラッシングおよび滅菌ステップで実現される加熱滅菌は、機器および手順の点から技術的に優れていると判明した。特に、この水／水蒸気加熱滅菌は、滅菌された中空糸膜の血液適合性に関して照射またはガス処理滅菌方法よりも優れていると判明してきた。
【０００９】
しかし、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン膜では、独国特許発明第３９３６７８５号に引用された蒸気滅菌方法が、中空糸膜のクリアランスに悪影響を与えるおそれがあることも示されてきた。滅菌プロセス時におけるフラッシングプロセスが、中空糸膜上に存在するＰＶＰに移動性を付与すると仮定される。膜孔の毛管力は、移動性を付与されたＰＶＰを中空糸膜の孔中へと引きつけて狭窄を生じ、または孔断面を閉塞させる。これは、実用において、濾過の孔断面を縮小するという結果を招く。したがって、孔におけるＰＶＰの堆積は、中空糸膜の透過特性を減少させる。
中空糸膜の生成を適切に適合させることは、滅菌手順によって引き起こされた中空糸膜の透過特性の減少に対抗する試みである。そうすることによって、中空糸膜の孔径分布の不都合な広幅化ももたらされる。それにより、中空糸膜の孔径分布は、中空糸膜の選択性に直接影響を及ぼす。
【００１０】
独国特許発明第３９３６７８５号の方法は、中空糸膜フィルター内に存在するＰＶＰのために、中空糸膜は、以前の水／水蒸気滅菌プロセス方法において透析装置中でくっつき合うことがあることをさらに示す。これは、必要とされる無菌状態にとって不都合ではなかった。しかし、そのような凝集した中空糸膜に対する滅菌プロセスによって、中空糸膜フィルター内の中空糸膜に不均一な性能特性が付与されることがわかった。特に、滅菌時において中空糸膜のクラスター形成が起きた中空糸膜フィルター内の区域は、中空糸膜の凝集を示さない区域と比較して透過特性の減少を示すことが見出された。
この点を考慮して、中空糸膜モジュール内の中空糸膜の凝集を防止することができ、その上に、移動性を付与され堆積したＰＶＰによる孔の狭窄または閉塞を防止することができ、同時に中空糸膜および中空糸膜フィルターの高い無菌状態および血液適合性を維持するように、中空糸膜フィルターのための蒸気滅菌方法のすすぎおよび滅菌プロセスをさらに開発する理由があった。
この点に関して中空糸膜の実質的な特徴的特性は、クリアランスである。クリアランスは、中空糸膜の分離能力の尺度であり、中空糸膜の処理による血液浄化時において有毒代謝物を除去することを可能にするために必要とされる努力を示す。中空糸膜のクリアランスを決定する方法は、先行技術において公知である。この点に関して、ＤＩＮ／ＥＮ／ＩＳＯ  ８６３７：２０１４標準が参照される。それにより、中空糸膜のクリアランスは、対応する状況に適合している膜から被験フィルターを構築することによって標準に従って決定される。
【００１１】
体外血液処置用の中空糸膜の開発において、目的は、体外血液処置に有効なタイプの治療を提供するように可能な限り高い分離能力を有する中空糸膜を開発することである。
物質の分離能力は、特に膜の多孔度および平均孔径の影響を受ける。多孔度は、膜における孔体積の比を示す。膜が比較膜より高い孔体積を示すとき、観察される膜壁を横切る物質輸送は平均孔径次第で高くなる。
特に、長期にわたる体外血液処置における治療では、中分子範囲における血漿タンパク質の高分離能力が望ましい。しかし、同時に、例えばアルブミンなど高分子質量範囲における血漿タンパク質の高保持力が必要である。同時に、中空糸膜の高血液適合性も体外血液処置において求められる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
蒸気滅菌されたポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース中空糸膜の生成において以前の方法は、滅菌手順のために分離能力および選択性が制限され、特に所定のアルブミン保持力において中分子質量範囲の血漿タンパク質のための分離能力が制限されているという欠点をもつことが示されてきた。
したがって、本発明の第１の態様において、課題は、中分子質量範囲において高分離能力（クリアランス）および高分子質量範囲において高保持力を有する中空糸膜であって、同時に、水または水蒸気を用いた加熱滅菌によって提供されたとき高血液適合性を示す中空糸膜を提供することである。
【００１３】
本発明の第２の態様において、課題は、さらに、中空糸膜フィルター内の中空糸膜に対して均一な性能特性を示す中空糸膜フィルターを提供することである。
本発明の第３の態様において、課題は、中空糸膜を生成する改良方法であって、水または水蒸気をベースにしたすすぎおよび／または滅菌ステップ時において中空糸膜の分離能力を減少させることがないすすぎおよび／または滅菌ステップを含む方法を提供することである。
本発明の第４の態様において、課題は、さらに、中空糸膜フィルターのための水または水蒸気をベースにしたすすぎおよび／または滅菌方法であって、中空糸膜の性能特性に悪影響を与えない方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第１の態様において、驚くべきことに、以上に列挙した課題は、請求項１５の特徴を有する中空糸膜によって解決されることが見出された。請求項１６から２４は、第１の態様による本発明の優先的な実施形態を述べる。
本発明の第２の態様において、以上に列挙した課題は、請求項２６の特徴を有する中空糸膜フィルターによって解決されることが示された。
本発明の第３の態様において、以上に列挙した課題は、請求項１から７の特徴を有する中空糸膜を生成する新規方法によって解決されることがわかった。
本発明の第４の態様において、以上に列挙した課題は、請求項８から１４の特徴に従って中空糸膜フィルターを浄化する方法によって解決されることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ゼータ電位決定用の試験装置
【図２】中空糸膜フィルター断面の局所限外濾過係数
【図３】中空糸膜濾過滅菌方法-ステップ１
【図４】中空糸膜濾過滅菌方法-ステップ２
【図５】中空糸膜濾過滅菌方法-ステップ３
【図６】中空糸膜濾過滅菌方法-ステップ４
【図７】例２の膜および例３の比較膜のデキストランふるい係数
【図８】例２の膜および例３の比較膜の公称の孔径分布
【発明を実施するための形態】
【００１６】
驚くべきことに、本発明の第１の態様において、中空糸膜が少なくとも１種のポリスルホンベース材料および少なくとも１種のビニルピロリドンベースポリマーを含み、中空糸膜が７７．５％〜８２％の多孔度を有し、１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子質量におけるデキストランに対するふるい係数が０．４２〜０．７５であるとき、中分子質量範囲において改善された分離能力を有する中空糸膜を提供することができることが示されている。
本発明の第１の態様による中空糸膜は、中分子質量範囲における高透過性を特徴とする。特に、そのような中空糸膜は、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベースポリマーから生成することができ、すすぎプロセスに続いて浄化し、滅菌プロセスにおいて滅菌することができるので、血液適合性であると判明することがさらに示されてきた。
本発明の第１の態様によれば、中空糸膜の材料はポリスルホンベースである。ポリスルホンベースポリマーの本定義で理解されるのは、ポリマー主鎖または側鎖中にスルホン基を示すポリマーである。ポリスルホン（ＰＳＵ）という用語は、本出願の文脈においてスルホン基を含むすべてのポリマーの総称として理解されるものとする。ポリスルホン（ｐｏｌｙｓｕｆｏｎｅ）ベース材料の典型的代表は、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリフェニルスルホン、およびスルホン基を含むコポリマーである。本明細書に列挙されていないが、ポリスルホンポリマーの別の代表は、先行技術において公知であり、本発明によって定義される血液処置膜を生成するのに適している。ポリスルホン材料は、蒸気滅菌可能であり、良好な血液適合性特性を示すので、血液処置膜の製造において他の材料より優れていると判明している。
【００１７】
【化１】
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【００１８】
【化２】
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ビニルピロリドンベースポリマーで理解されるのは、ビニルピロリドンモノマーまたはその誘導体を使用して生成されるポリマーである。特に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、本発明の文脈において本発明の中空糸膜の生成によく適している。ＰＶＰは、ポリスルホンベース中空糸膜の生成においてアジュバントとして使用される水溶性ポリマーである。さらに、ＰＶＰは、疎水性ポリスルホン材料を親水化し、それにより血液に対する濡れ性を改善するので、ポリスルホン中空糸膜の血液適合性の改善を成し遂げる。
【００１９】
【化３】
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血液適合性は、ヒト血液に対する耐性、特に血液処置の過程を通じて患者の健康に有害であり得るネガティブな反応をいずれも経験しないポリスルホン材料と接触する血液に関して耐性を指す。これらは、例えば、血液凝固現象または血球を損傷する傾向（細胞傷害性）を指すことができる。ＰＳＵ／ＰＶＰポリマーを使用することは、中空糸膜中の他の血液接触材料と比較して血液適合性の点から優れていると判明した。
特に、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース中空糸膜材料は、それらのゼータ電位値を特徴とする。ゼータ電位は、基材の表面でみられる電荷の尺度である。特に、血液処置膜上では、この表面電荷は有害な反応に関連している。ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース膜は、中空糸膜を生成するのに使用される方法に応じて異なるゼータ電位値を示す。
【００２０】
膜の多孔度は、膜材料の孔体積比を示す。これにより、中空糸膜については膜壁上の孔体積の比のみ考慮される。中空糸膜の管腔は多孔度を算出するとき考慮されない。多孔度は、中空糸膜の流体への透過性の尺度を表し、したがってあるサイズの分子に対する膜の分離能力の尺度でもある。特に、特定の分子質量における分子のふるい係数に関連して、多孔度は、前記分子に対する膜の分離能力の尺度とみなされる。本件において、１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子質量におけるデキストラン分子に対するふるい係数が０．４２〜０．７５であることと、平均分子質量範囲の血漿タンパク質に対する中空糸膜の多孔度が７７．５％〜８２％であることを組み合わせた中空糸膜は、中空糸膜の平均分子質量範囲におけるそれぞれ高透過性またはクリアランス、および高分子血漿タンパク質、特にアルブミンに対する高分離選択性の特徴を示していることが見出された。マクロ空隙も樹状空洞も実質的に有さないことを特徴とする中空糸膜が優先的である。樹状空洞は、指状の伸長部を有するマクロ空隙として理解される。マクロ空隙については、引用文献（「Ｍｕｌｄｅｒ」）に記載されている。樹状空洞の形成の例は、さらに国際公開第２００４／０５６４６０号の図１、国際公開第２０１３／０３４６１１号の図１、２および３または国際公開第２０１５／０５６４６０号の図５に出ている。樹状空洞もマクロ空隙もない膜は、より高い機械的安定性を示す。壁厚が３５μｍ以下であり、マクロ空隙または樹状空洞が実質的にないことを特徴とする膜がさらに優先される。そのようなわずかな壁厚では、良好な機械的安定性を確保することが特に重要である。
【００２１】
ふるい係数は、濾過プロセス時において膜壁を透過することができるとみなされる物質の割合を示す。特に、高分子の分子は大部分が、濾過時に膜壁によって保持され、わずかな百分率のみ、中空糸膜の孔を透過することができるということが、高分子の分子に対して低ふるい係数を有する中空糸膜に適用可能である。血液処置中空糸膜の生成において、例えばアルブミンなどの高分子血漿タンパク質の高保持力を可能にし、アルブミンに対する相応に低いふるい係数０．０１、好ましくは０．００５、特に好ましくは０．００１を特徴とする中空糸膜に孔構造を作り出す試みが行われる。他方では、低分子質量の分子に対する高ふるい係数は、これらの分子の事実上すべてが、孔構造を通って中空糸膜の膜壁を透過することができることを意味する。
それにより、本発明による膜の孔径分布は、１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子質量におけるデキストランについて記載される０．４２〜０．７５のふるい係数が得られるように構造化されるべきであり、アルブミンに対するふるい係数は、０．１未満という記載される値を呈する。
【００２２】
本発明の第１の態様による別の実装において、本発明の中空糸膜は、−３ｍＶ〜−１０ｍＶのゼータ電位値を特徴とする。特に、血球との有害な反応は、値のこの範囲内でのみより少ない程度に起こることが明白であった。
本発明の第１の態様の別の実装において、中空糸膜が７８％〜８１％の多孔度、特に７９％〜８０．５％の多孔度を有するとき、中空糸膜の選択性を改善することができることがわかった。
本発明の第１の態様による別の実装において、中空糸膜は、１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子質量におけるデキストラン分子に対するふるい係数が０．４５〜０．７５、好ましくは０．５５〜０．７であり、特にふるい係数が０．６〜０．７であるとき、中空糸膜の選択性をさらに改善することができることがわかった。
本発明の第１の態様の別の実装において、中空糸膜は、アルブミンふるい係数が０．００５未満、特に０．００１未満であるとき、中空糸膜の選択性を改善することができることがわかった。
【００２３】
本発明の第１の態様の別の実施形態において、中空糸膜が−４ｍＶ〜−８ｍＶのゼータ電位、特に−６ｍＶ〜−８ｍＶのゼータ電位を有することによって、中空糸膜の血液適合性を改善することができることがわかった。
本発明の第１の態様の別の実施形態において、中空糸膜はＰＶＰ含有量が２．５％〜５％であるとき、中空糸膜の血液適合性を改善することができることがわかった。
本発明の第１の態様の別の実装において、本発明の膜は、公称の孔径分布の最大値が２２〜２６Å（Å＝オングストローム＝１００ｐｐｍ）の範囲であることがわかった。特に、この分子質量範囲における公称の孔径分布の最大値は、中分子血漿タンパク質の所望の高分離を達成することができることが示された。それにより、孔径分布は、中空糸膜の所与のあらゆる孔の間で発生する、特定の孔径における孔の尤度を示す。したがって、公称の孔径分布の最大値は、あらゆる孔の間で最も頻繁に発生する特定の孔径を含意する。本件において、中空糸膜の生成時において公称の孔径分布を、公称の孔径分布の最大値が２２〜２６Å、好ましくは２３〜２６Åの範囲であり、アルブミンふるい係数が０．０１未満の範囲であるように調節することによって、改善された選択性の膜の生成が可能になることがさらに実証された。
【００２４】
第２の態様において、本発明は、中空糸膜フィルターに関する。中空糸膜フィルターは、複数の中空糸膜を含有する円柱状ハウジングからなる。特に、中空糸膜は、本発明の第１の態様による実装によって構築することができる。中空糸膜は、第１のチャンバが中空糸膜の内部空間を包囲し、第２のチャンバが中空糸膜間の空間を取り囲むように、中空糸膜フィルターの端部においてキャスティング化合物で封止される。中空糸膜フィルターは、流体、特に液体または気体を中空糸膜の内部に供給するための第１の流体ポートおよび液体または気体を中空糸膜の内部から排出するための第２の流体ポートをさらに含む。中空糸膜フィルターは、中空糸膜フィルターの異なる領域、特に断面において均等に分布している透過特性、特に一様な限外濾過係数を有する中空糸膜を特徴とする。中空糸膜フィルターの異なる領域における中空糸膜の透過特性の一様性は、異なる領域において互いに２０％以下異なる限外濾過係数を中空糸膜が有することによって測定される。
【００２５】
中空糸膜フィルター中の中空糸膜の一様な限外濾過係数は、流体、特に水蒸気または水の膜通過を利用する生成方法おいて使用される方法ステップに起因する。本発明によって定義されるように、水蒸気は、気体凝集状態の水の名称を指す。本出願で意味する範囲内で、水蒸気は、いわゆる目に見えるスチーム蒸気を伴う形である気体水の形；すなわち空気全体にわたって分布された霧様水滴も指す。したがって、水蒸気という用語はその用語が本出願において使用されているように、例えば超加熱蒸気、湿り蒸気、飽和蒸気、過熱蒸気および超臨界蒸気など水蒸気の他の部分名称も包含する。
【００２６】
流体が中空糸膜の内部を含む第１のチャンバから、膜壁を通り抜けて中空糸膜間の空間を含む第２のチャンバへと膜通過することは起こり得る。代替の実装において、中空糸膜間の空間を含む第２のチャンバから、膜壁を通り抜けて中空糸膜の内部を含む第１のチャンバへ膜通過することが起こり得る。膜通過は、生成方法において起こり得るＰＶＰ堆積による中空糸膜孔のいかなる狭窄も閉塞も排除することができるようにＰＶＰ孔のフラッシングを達成することができると想定される。中空糸膜の凝集も水および／または水蒸気の膜通過により排除されるとさらに想定される。流体、特に水蒸気または水の中空糸膜の内部から中空糸膜の外部への膜通過では、流れる流体は繊維の内部からのそのような凝集体を溶解する。したがって、中空糸膜の全体的な脱凝集が、中空糸膜束内で観察される。外側から中空糸膜に流れ込み、膜壁を通り抜けて膜の内部に入り込む流体は同様に、付着している中空糸膜同士の脱凝集を誘導する。限外濾過係数は、中空糸膜フィルター全体に基づいて上昇することがさらに観察された。
【００２７】
本発明の第２の態様の意味における中空糸膜フィルターは、５０〜２０，０００枚の中空糸膜を含むことができ、これらは、５０〜７０％の充填密度で中空糸膜フィルターのハウジング中に設置されている。これにより、充填密度は、ハウジングに入れた中空糸膜束中の中空糸膜で満たされている空間を指す。中空糸膜の充填密度は、ある配置中における中空糸膜断面積すべてを定義する全断面積で個々の中空糸膜の断面積の合計を割った商である。これは、通常、ハウジングの断面である。円形断面の中空糸膜およびハウジング形状では、充填密度は次式に従って算出される：
【００２８】
【数１】
2020513308.tif 000006
ｄ(繊維)は、無負荷状態の中空糸膜の平均外径である
ｄ(フィルター)は、ハウジングの内径である
ｎ：ハウジング中の中空糸膜の数
【００２９】
無負荷状態の中空糸膜という用語は、妨げのない個々の中空糸膜を指す。中空糸膜は、圧縮の影響下にハウジング中で変形する、すなわち負荷がかかった状態で変形した断面を呈するおそれがある。しかし、充填密度を算出するには、無負荷状態の中空糸膜の直径を常に使用する。
それにより、中空糸膜フィルターの製造時における流体の膜通過による中空糸膜フィルターの脱凝集は、密接に充填された場合、すなわち中空糸膜フィルターが高充填密度を有する場合には、低充填密度を有する中空糸膜フィルターの場合より有効である。特に、５０〜７０％、好ましくは５５〜６５％、さらに好ましくは５５〜６５％の中空糸膜充填密度を有する中空糸膜フィルターにおける中空糸膜の脱凝集は、特に有効とみなされる。
特に、流体、特に水蒸気または水の膜通過は、加熱滅菌手順の枠内で実現することができ、または加熱滅菌ステップの一部分さえあり得る。後者の場合、水蒸気の膜通過で殺菌性の滅菌（germicidal sterilization）も行われるように、１２１〜１４０℃の温度の水蒸気を使用することが行われる。
【００３０】
第３の態様において、本発明は、複数の中空糸膜を含む中空糸膜フィルターにおける使用のための中空糸膜束を製造する方法に関する。特に、中空糸膜フィルターは、本発明の第２の態様の実装による中空糸膜フィルターとすることができ、さらに具体的には、中空糸膜は、本発明の第１の態様の実装によって構築することができる。生成方法は、ポリスルホンおよびポリビニルピロリドンベース中空糸膜のための紡糸方法を含み、紡糸方法は、特に乾式−湿式紡糸方法である。生成方法は、
・ポリスルホンベース材料、特にポリスルホン、ビニルピロリドンベースポリマー、特にポリビニルピロリドン、非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む紡糸液を用意するステップと、
・水および非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミドを含む凝固性液体を用意するステップと、
・紡糸液および凝固性液体を、同心環状紡糸口金から共押出して中空ストランドにするステップであって、ストランドの空洞が凝固性液体で満たされているステップと、
・ストランドを、沈殿ギャップを通るように導くステップと、
・ストランドを実質的に水からなる沈殿浴に、中空糸膜が得られるように導入するステップと、
・中空糸膜を、少なくとも１つのすすぎ浴を通るように導き、得られた中空糸膜を乾燥するステップと、
・得られた中空糸膜を、中空糸膜束が得られるように配置するステップと、
・中空糸膜束を水蒸気で処理するステップと
を含む。
【００３１】
方法は、水蒸気処理が、加圧下で、水蒸気が繊維の内部に導かれ、膜壁を透過して繊維の外部に広がる少なくとも１つのステップを含むことをさらに特徴とする。
中空糸膜が中空糸膜束に配置された後、中空糸膜束を水蒸気で処理する前に、中空糸膜束を、公知の先行技術方法に従って中空糸膜フィルターのハウジングに入れ、中空糸膜束の端部において硬化性樹脂をキャストすることができる。
【００３２】
ハウジングに入れた中空糸膜束を、２つの流体流動チャンバが形成されるようにさらに加工して中空糸膜フィルターにすることができ、第１のチャンバは中空糸膜の内部を取り囲み、第２のチャンバは繊維間の空間を取り囲み、中空糸膜フィルターは、中空糸膜フィルターの第１のチャンバへの流体用のポートを少なくとも１つおよび中空糸膜フィルターの第２のチャンバへの流体用のポートを少なくとも１つ有する。次いで、中空糸膜フィルターの内部において、加圧下で、水蒸気を、第１の流体ポートを経て中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルターの第１のチャンバに導入して、水蒸気が膜壁を通り抜け、中空糸膜間の空間を取り囲む中空糸膜フィルターの第２のチャンバに入るようにし、中空糸膜フィルターの第２のポートを経て第２のチャンバから出るようにガイドすることによって、中空糸膜束の蒸気処理ステップを実現することができる。
【００３３】
水蒸気処理ステップは、すすぎプロセスの過程または加熱滅菌の過程において実現することができる。特に、中空糸膜が中空糸膜フィルターに中空糸膜束として組み込まれているとき、水蒸気処理ステップ自体が、すすぎステップとなる。
以上に挙げた方法に従って中空糸膜フィルターを製造することによって、中空糸膜孔にＰＶＰによる閉塞も狭窄もなく、個々の中空糸膜同士がクラスター形成をしない中空糸膜フィルターを生成することが可能になる。これは、個々の繊維および堆積ＰＶＰが除去されている孔による物質の膜を通じた交換のためにより大きな膜表面が効率的に提供されるので、本発明の方法に従って生成された中空糸膜フィルター中の中空糸膜のクリアランスを高めるという結果をもたらす。
製造方法では、水蒸気処理ステップが加熱滅菌の過程において行われるとき中空糸膜の優れた生体適合性がさらに確保される。この場合、滅菌条件下で生じる破壊された細胞断片およびエンドトキシンは、膜表面からフラッシングされる。したがって、優先的な実施形態において、中空糸膜束が、水蒸気処理ステップより前にフィルターにさらに加工され、水蒸気処理が、滅菌ステップの経過中に中空糸膜フィルターに対して行われることが記載されている。
【００３４】
本発明の第３の態様の別の実装において、紡糸液は、１４〜１８％という比率のポリスルホンベースポリマー、好ましくはポリスルホン、および３〜６％という比率のビニルピロリドンベースポリマー、好ましくはポリビニルピロリドンを含む中空糸膜の紡糸プロセスに使用される。極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）は、紡糸液の別の百分率を占める。
本発明の第３の態様の別の実装において、中空糸膜束を生成する本発明の方法は、２５％〜４０％の極性非プロトン性溶媒、特にジメチルアセトアミド、特に２５％〜４０％のＤＭＡＣおよび６０〜７５％の水を含む凝固性液体を特徴とする。
本発明の第３の態様の別の実装において、中空糸膜束を生成する本発明の方法は、沈殿浴が、紡糸プロセスにおいて７５℃〜８５℃に温度制御されていることを特徴とする。この沈殿浴温は、中分子質量範囲の分子に対する高限外濾過係数および高ふるい係数に寄与する。
【００３５】
本発明の第３の態様による別の実装において、中空糸膜束を生成する本発明の方法は、中空糸膜が７５℃〜９０℃の温度で洗浄されることを特徴とする。洗浄プロセスにおいて、洗液、好ましくは水を、中空糸膜フィルター中に通し、第１のチャンバおよび第２のチャンバ中のフィルターが水ですすがれる。このプロセスは、中空糸膜およびフィルターハウジングの残留粒子および溶出可能な要素を中空糸膜フィルターからフラッシングする。
本発明の第３の態様による別の実施形態において、中空糸膜束を生成する本発明の方法は、中空糸膜が１００℃〜１５０℃の温度で乾燥されることを特徴とする。
本発明の第３の態様による別の実施形態において、本発明の方法は、中空糸膜束の水蒸気処理が、６０℃より高く１４０℃までの温度で行われることを特徴とする。
【００３６】
第４の態様において、本発明は、中空糸膜フィルターを滅菌する滅菌手順に関する。それによれば、中空糸膜の内部を取り囲む第１のチャンバが形成され、中空糸膜間の空間を取り囲む第２のチャンバが形成されるように中空糸膜フィルターのハウジング中において端部が封止されている複数の中空糸膜を含む中空糸膜フィルターが滅菌される。中空糸膜フィルターは、第１のチャンバに連結されている少なくとも２つの流体ポートおよび第２のチャンバに連結されている少なくとも２つの流体ポートをさらに含み、流体ポートは、滅菌装置に連結されるように設置され、方法は、少なくとも下記のステップを含む：
・中空糸膜フィルターを流体、特に水ですすぐステップであって、すすぎ流体が、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第１および第２のチャンバ経由で送られるステップと、
・中空糸膜フィルターを滅菌流体、特に水または水蒸気で滅菌するステップであって、滅菌流体が、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第１および第２のチャンバに通されるステップと、
・流体、特に水または水蒸気を、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第１または第２のチャンバに供給するステップと、
・流体、特に水または水蒸気を、膜壁を横切って中空糸膜フィルターのそれぞれの第２または第１のチャンバに膜通過させるステップ。
【００３７】
本発明の第４の態様による本方法の一実施形態は、滅菌水または水蒸気を使用し、それぞれ水または水蒸気を滅菌して、中空糸膜フィルターに組み込まれた中空糸膜に行われるすすぎステップを提供する。この場合の滅菌とは、すすぎステップが加熱および加圧条件下で行われることを意味する。中空糸膜フィルターの加熱滅菌の文脈における滅菌条件は、１０５℃より高く１５０℃まで、好ましくは１２１℃および１４０℃の温度、ならびに１．１バール〜１０バール、好ましくは２バール〜４バールの絶対圧力である。
【００３８】
本発明の第４の態様の別の実施形態において、本発明の方法は、流体、特に水または水蒸気をフィルターモジュールの第１のチャンバに導入し、誘起された圧力差によって膜壁を横切って第２のチャンバに輸送し、そこから排出させるステップを含む。あるいは、流体、特に水または水蒸気を、流体ポートの選択により中空糸膜フィルターの第２のチャンバに通し、誘起された圧力差により膜壁を横切って第２のチャンバから中空糸膜フィルターの第１のチャンバに送ることもできる。それにより、中空糸膜フィルターの流体ポートは、滅菌流体、特に加熱された水および／または水蒸気を中空糸膜フィルターに運搬することができる滅菌装置に連結される。好ましくは、流体、特に水または水蒸気は、第１の流体ポートを経て第１のチャンバに運び込まれ、中空糸膜フィルターの第１のチャンバへの別の流体ポートに該当する場合それは閉塞する。しかし、流体、特に水または水蒸気を、同時に両方の流体ポートを経て中空糸膜フィルターに運び込むこともできる。どちらの場合も、流体、特に水または水蒸気を運搬することにより圧力が増大すると、流体、特に水または水蒸気が膜壁を通り抜け、第２のチャンバに入ることになる。第２のチャンバにおいて、通り抜けてきた流体、特に水または水蒸気を、別の流体ポートを経て排出することができる。
【００３９】
本発明の第４の態様の別の実施形態において、流体、特に水または水蒸気の膜通過は、滅菌プロセスより前に好ましくは行われると認識されている。
本発明の第４の態様の別の実施形態において、中空糸膜フィルターの第１のチャンバおよび第２のチャンバに流体を供給するために設けられた２つの流体ポートを経て滅菌液体をフィードすることによって、中空糸膜フィルターの滅菌が行われる。流体は、フラッシングにより滅菌液体が２つのチャンバおよびフィルターから出て行くように、中空糸膜フィルターの第１のチャンバおよび第２のチャンバから、流体を排出する２つのそれぞれ別の流体ポートを経て排出される。好ましくは、１０５℃〜１４０℃の温度に温度制御されている滅菌水が滅菌液体として機能する。
【００４０】
本発明の第４の態様の別の実施形態は、流体、特に滅菌水を用いたすすぎ操作を提供することができる。あるいは、水性混合物をすすぎ液体として使用することができる。好ましくは、すすぎは高めた温度で行われる。それにより、すすぎ液体は、好ましくは５０℃〜１２０℃の温度とすることができる。すすぎ操作は、特に粒子および別の溶出可能な物質を高めた温度でよりよく除去することができる。膜材料が親水性要素も含むことがあれば、すすぎ操作において過剰に高い温度は、膜材料の過剰な付着が開始するおそれがあるので望ましくない。優先的なすすぎ温度は６０〜９８℃であり、７０〜９８℃の温度が特に優先される。
水蒸気を用いた滅菌は、１２４℃±５℃の温度で行われる。技術システムが、前選択された温度を常に正確に維持できるとは限らない。したがって、１０５℃〜１４０℃の温度を選択することが技術的に好都合であると判明した。それにより、４バールまでの圧力が設定される。１２４℃の滅菌温度では、必要とされる無菌状態を１２分以内で達成することができる。あるいは、滅菌は、より低い温度でより長い滅菌期間、例えば１２１℃で１５分間行われることもできる。
【００４１】
流体、例えば水または水蒸気の膜通過は、好ましくは高めた温度で行われる。それにより、無菌の形の水蒸気が好ましくは使用される。特に、５０℃〜９８℃の温度における水蒸気の膜通過は、膜壁および膜表面に直接存在していない内側孔表面から粒子および溶出可能な物質をフラッシングすることもできる。
滅菌およびすすぎプロセス全体にとって、圧縮空気または代替圧縮ガスを用いたフラッシングステップが、すすぎ流体、特に水または水蒸気を用いた第１のすすぎステップの間で行われることが有利であると判明している。プロセスにおいて、無菌の圧縮空気を使用して、第１と第２のチャンバ間の膜材料にわたって圧勾配を生ずることなくフィルターモジュールの両チャンバを空にする。それにより、直前のすすぎプロセスからの液体が孔に残存する。この中間ステップによって、後続の膜を通じたフラッシング手順が促進される。したがって、本発明の第４の態様のこの別の実施形態は、圧縮ガス、特に無菌の圧縮空気を用いた別のフラッシング操作をもたらすことを特徴とする。
【００４２】
測定方法、図面および例に基づく本発明の説明
測定方法１：多孔度の決定
乾燥キャビネット中で事前に１０５℃で２時間乾燥させた、同一の中空糸膜からなる中空糸膜束を秤量する。繊維の平均長さ、繊維の平均内径および平均外径ならびに繊維の数が決定される。中空糸膜束の異なる少なくとも１０本の繊維の平均寸法が決定される。寸法の決定は、２０℃の一定温度で行われる。中空糸膜の幾何形状が中空円柱に相応すると想定することによって、中空糸膜束の中空糸膜の膜壁を通り抜けて浸透する体積を寸法から算出する。確認された体積および測定された質量から、中空糸膜内の膜構造の平均密度を算出することができる。百分率として表される多孔度は、次式に従って完全ポリスルホン材料緻密度（full polysulfone material compactness）における中空糸膜密度の決定値と理論値の間の比に由来する：
【００４３】
【数２】
2020513308.tif 000007
測定方法２：ゼータ電位の決定
評価中の中空糸膜のゼータ電位を決定するために、内径１８５μｍおよび壁厚３５μｍの中空糸膜を１０，７５２本有する中空糸膜フィルター（透析装置）を使用する。ゼータ電位の測定に関係のある中空糸膜の長さは、２７９ｍｍである。中空糸膜は、中空糸膜の内部を取り囲む第１のチャンバを作り出し、中空糸膜間の空間を取り囲む第２のチャンバを作り出すように、中空糸膜フィルターの端部において封止される。Ｅｌａｓｔｏｇｒａｎ社からのポリウレタン（ポリオールＣ６９４７およびイソシアナート１３６−２０）が、キャスティング材料として使用される。各束端部におけるキャスティング高（casting height）は、２２ｍｍになる。図１による装置が測定に使用される。中空糸膜フィルター（１）は、中空糸膜フィルター（１）のそれぞれの第１および第２のチャンバへの流体ポート（２、２ａ、３、３ａ）を含む。中空糸膜フィルター（１）の第１のチャンバへの流体ポートにはそれぞれ、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極（４、４ａ）および圧力計用のポート（５、５ａ）が設けられている。中空糸膜フィルター（１）の第２のチャンバへの流体ポート（３、３ａ）は、中空糸膜フィルターの第２のチャンバが満たされていないように密封されている。したがって、２つの電極間の電位差ΔＥz（ｍＶ）が、電圧計（６）によって記録され、圧力計（５、５ａ）用の連絡通路間の圧力低下ΔＰ（Ｎ／ｍ2）が、マノメータ（７）によって記録される。被験液体は、ｐＨ値７．４の１Ｍ  ＫＣＩ水溶液からなり、フィルターより約１０００ｍｍ上に位置するリザーバー（８）中に用意されている。ｐＨ値は、次の規則に従って設定される：５０ｍｇのＫ2ＣＯ3を１００リットルのＫＣＩ溶液に添加する。混合物を、開放容器中でｐＨ値７．４に到達するまで撹拌する。次いで、容器を密封する。測定は、２３℃±２℃の温度で行われる。
【００４４】
ゼータ電位を測定するために、被験液体を、第１の流体ポート（２）経由で中空糸膜の内部空間を取り囲む中空糸膜フィルターの第１のチャンバに注ぎ込み、中空糸膜の内部空間に連結している中空糸膜フィルターの第２の流体ポート（２ａ）経由で再び透析装置から送出する。中空糸膜フィルターは、最初にこの構成において安定な値に到達するまで被験液体で１０分間フラッシングされ、必要なら、さらに５分間フラッシングされる。圧力差および電位差を、同時にそれぞれマノメータおよびマルチメータから読み取り、それからゼータ電位を算出する。測定精度を上げるために、測定値収集の後に、中空糸膜の内部空間を通じて被験液体の逆流をもたらすように、２つの四方弁を切り替えることが行われる。次いで、ゼータ電位の測定値は、両方の流動方向における平均測定値から形成される。
ゼータ電位の算出は、次式に由来する：
【００４５】
【数３】
2020513308.tif 000008
式中、ζ＝ゼータ電位（ｍＶ）
η＝溶液粘度（０．００１Ｎｓ／ｍ2）
Λo＝溶液伝導率（Ａ／（Ｖ*ｍ））
εo＝真空誘電率（８．８５*１０-12Ａ＊ｓ／（Ｖ*ｍ）
εr＝相対溶液誘電率（８０）
ＥZ＝流動電位（ｍＶ）
ΔP＝圧力差（Ｎ／ｍ2）
【００４６】
測定方法３：デキストランふるい係数の決定
完全に構築された中空糸膜フィルターについて、中空糸膜のデキストランふるい係数をＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４に従って測定する。それに従って、内径１８５μｍおよび壁厚３５μｍの中空糸膜を１０，７５２本有するフィルターを使用する。中空糸膜の有効長は２３５ｍｍになる。中空糸膜の有効長は、ふるい係数、クリアランスおよび限外濾過係数などの透過特性を決定するのに使用することができるキャスティング化合物を含まない中空糸膜の長さと理解されるものとする。中空糸膜フィルターの内径は、中央で３４ｍｍである。中空糸膜フィルターは、その他の点では「測定方法２」に記載されているのと同じ構造を示す。標準から逸脱して、１０００〜１０，００００Ｄａの溶解デキストランまたはこの分子質量範囲内の数種のデキストランの混合物のブロードな分子質量分布を有するデキストラン水溶液が、示された分子質量分布をもたらすように被験液体として使用される。デキストラン溶液を、流量４４６．６ｍｌ／分で流体ポートに通し、中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルターの第１のチャンバに通す。流体ポートを経る純水流量８９．９ｍｌ／分を、中空糸膜フィルターの第２のチャンバにおいて設定する。１２分後に、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより分子質量範囲全体にわたって中空糸膜フィルターの第１のチャンバの第１および第２の流体ポートにおけるそれぞれの分子質量に応じて、デキストラン濃度を決定し、分子質量範囲全体にわたるふるい係数曲線をそれから決定する。次いで、特定の分子質量におけるデキストラン分子のふるい係数を、ふるい係数曲線から決定することができる。
【００４７】
測定方法４：アルブミンふるい係数の決定
フィルターについて中空糸膜のアルブミンふるい係数は、測定方法３と同様にして行われる。測定において、ヒト血漿をＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４標準に従って使用して、ふるい係数を決定する。したがって、アルブミンの「血漿ふるい係数」が決定される。Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ社、ＭａｎｎｈｅｉｍからのＣｏｂａｓ  Ｉｎｔｅｇｒａ  ４００  ｐｌｕｓアナライザーが分析デバイスとして使用される。測定は、尿適用においてＡＬＢＴ２試験によって実施される。血漿流量４４６．６ｍｌ／分および透析液（脱イオン水）流量８９．９ｍｌ／分が確立される。
【００４８】
測定方法５：ナトリウム、ホスファートおよびビタミンＢ１２クリアランスの決定
中空糸膜のクリアランスは、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４に従って測定方法２により構造化された中空糸膜フィルターに基づいて決定される。標準の５．６．１．２に従って、５ｇのＮａＣｌ／ｌおよび０．０５ｇのビタミンＢ１２（Ｖｉｔ  Ｂ１２）／ｌの濃度のナトリウム水溶液を、血液エリア用の被験溶液として使用し（血液エリアは、中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルターの第１のチャンバに相当する）、これにより、蒸留水を透析液エリアに使用する（透析液エリアは、繊維間隙を取り囲む中空糸膜フィルターの第２のチャンバに相当する）。ホスファートは、透析液中、３ｍｍｏｌ／ｌの濃度で使用され、透析液側の透析液に対して測定は同様に実施される。ホスファートについては、次の透析液を調製する：３４．６３ｌの水、１０２．９ｇのＮａＨＣＯ3、２１０．６８ｇのＮａＣｌ、２．６１ｇのＫＣｌ、５．１５ｇのＣａＣｌ2*２Ｈ2Ｏ、３．５６ｇのＭｇＣｌ2*６Ｈ2Ｏ、６．３１ｇのＣＨ3ＣＯＯＨ、３８．５ｇのグルコース１水和物。ホスファートは、硫酸の溶液中、モリブデン酸アンモニウムと反応させた後に測光法で決定され、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ社、Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  ＧｅｒｍａｎｙからのＣｏｂａｓ  Ｉｎｔｅｇｒａ  ４００  ｐｌｕｓデバイスおよび（Ｒｏｃｈｅ）ＰＨＯＳ２試験が使用される。ナトリウム濃度は、伝導率を測定することによって決まる。ビタミンＢ１２濃度は測光法で決定される。クリアランス試験は、測定方法２に従った測定においても使用されているような同一に構造化された中空糸膜フィルターを利用する。流量３００ｍｌ／分を、本出願の範囲内で生成された中空糸膜フィルターの中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルターの第１のチャンバにおいて設定し、流量５００ｍｌ／分を、中空糸膜フィルターの第２のチャンバにおいて設定する。
【００４９】
測定方法６：局所限外濾過係数の決定
「測定方法３」に記載されている内径１８５μｍおよび壁厚３５μｍの中空糸膜を１０，７５２本有する中空糸膜フィルターは、局所限外濾過係数を決定する際に使用される。中空糸膜の有効長は２３５ｍｍになる。中空糸膜の有効長は、ふるい係数、クリアランスおよび限外濾過係数などの透過特性を決定するのに使用することができるキャスティング化合物を含まない中空糸膜の長さと理解されるものとする。中空糸膜フィルターの内径は、中央で３４ｍｍである。フィルターの血液側の入口キャップを中空糸膜モジュールから取り除き、被験液体の流れを直径１ｃｍの中空糸束の円形の一部分のみに向ける装置を含む入口で置き換える。ＤＩＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４標準から逸脱して、それにより、水を被験液体として使用し、したがって当業者に公知である「水性限外濾過係数」を決定する。この装置は、装置の端部が、中空糸膜束の上端に約３ｍｍ貫入し、したがって装置を中空糸膜束に対して封止することになるように設計されている。したがって、そうすることによって、直径１ｃｍの局所円形表面積のみが測定される。別の面積を測定するためには、改変した装置を使用するか、または装置を所望の位置に再配置する。中空糸膜フィルターの断面積の概略図を、図２で見ることができる。被験液体の流量を設定するとき、ＤＩＮ  ＩＳＯ  ８６３７：２０１４に基づいた水性限外濾過係数の測定と同様にして同じ膜間圧力（ＴＭＰ）を設定するように注意する。最高の設定ＴＭＰは、６００ｍｍＨｇである。
【００５０】
測定方法７：中空糸膜ＰＶＰ含有量の決定
中空糸膜のＰＶＰ含有量は、ＩＲ分光法によって決定される。プロセスにおいて、試料を最初に乾燥キャビネット中、１０５℃で２時間乾燥する。次いで、１ｇの繊維をジクロロメタンに溶解する。乾燥したＰＶＰを同様にジクロロメタンに溶解して使用する較正標準が、さらに確立される。それにより、中空糸中約１％〜１０％のＰＶＰ濃度範囲がカバーされる。溶液をそれぞれ、流体キュベットに入れて、層厚さ０．２ｍｍにする。カルボニル官能基の吸収帯を評価に使用する。
【００５１】
測定方法８：公称の孔径分布および公称の平均孔径の描写
本発明の膜の孔径分布の尺度は、図７に示すふるい係数曲線から始めて導き出すことができる。この目的のために、分子質量においてブロードに分布しているデキストラン試料または複数のデキストラン試料の混合物について、測定方法３に記載されているふるい係数曲線が得られる。各分子質量について、ふるい係数曲線は、膜壁を通り抜けるそれぞれのデキストラン分子の通過の可能性を与える。特定の温度および特定の溶媒を考えれば、分子質量は、ストークス半径によって定義することができる特定の分子サイズに相関する。ストークス半径と分子質量の関係は、Ｊ．  Ｂａｎｄｒｕｐ，  Ｅ．Ｈ．  Ｉｍｍｅｒｇｕｔの式をもたらす（“Polymer Handbook” (1989) VII pp. 112-113, John Wiley）。
【００５２】
【数４】
2020513308.tif 000009
式中、Ｍは、デキストランの分子質量を表す。図７に従ったふるい係数曲線の各データ点について、分子質量は、例えばコンピュータソフトウェア、例えば「Ｅｘｃｅｌ」プログラムによってストークス半径に変換される。ふるい係数曲線と同様の対応する描写は、特定のストークス半径のデキストラン分子、すなわち特定の分子サイズが膜壁を通過することができる通過の可能性を示す。同時に、この描写は、孔径分布の構造に関する情報を与え、それにより、所定の分子サイズ、すなわちストークス半径のデキストラン分子の通過を可能にするように特定のサイズの膜孔を有する可能性が如何に高いかを示す。
【００５３】
さらに、Ｅｘｃｅｌソフトウェアプログラムでの変換を使用して、曲線の各点における第１の派生物を確立する。それにより、得られた曲線進行は、評価中の膜の公称の孔径分布の尺度を描く分布曲線を示す。本発明による膜および比較膜について、対応する曲線進行を図８に示す。分布曲線の最大値は、膜の公称の平均孔径を示す。
【００５４】
例１：中空糸膜フィルターを浄化する方法  
図３は、本発明による中空糸膜、本発明の第１、第２および第３の態様によるそれぞれ中空糸膜フィルターの生成において使用されているようなすすぎおよび滅菌ステップを含む中空糸膜の浄化手順の第１のステップを概略的に示す。図３は、中空糸膜の内部を取り囲む中空糸膜フィルター１１３の第１のチャンバ１１９への流体ポート１１８を示し、それは、弁１０５を有するライン１０９によって連結部１０１に流体連結している。別の流体ポート１１７は、ライン１１０、弁１０６を経て連結部１０２に流体連結しており、中空糸膜間の空間を取り囲む中空糸膜フィルター１１３の第２のチャンバ１２０への入口を形成する。別の流体ポート１１４は、ライン１１１を経て弁１０７および連結部１０３と流体連結しており、中空糸膜フィルターの第２のチャンバ１２０への入口を形成する。流体ポート１１５は、ライン１１２を経て弁１０８および連結部１０４と流体連結している。連結部１０１と１０３は、コネクタ１０１ａを経てさらに流体連結している。
【００５５】
すすぎ手順の一実装例において、すすぎ液体は、示されている第１のステップにおいて連結部１０４を経てライン１１２を通じて中空糸膜フィルター１１３に運搬される。好ましくは、すすぎ液体は、温度制御されている滅菌水であり、５０〜９８℃の温度が維持されている。それにより、弁１０８はフロースルーに切り替えられる。すすぎ液体は、第２の流体ポート１１５を経て中空糸膜フィルターの第１のチャンバ１１９に流れ込み、第１の流体ポート１１８を経て前記第１のチャンバから出る。配置によって、中空糸膜束の中空糸膜すべての内部をすすぐことが可能になる。
すすぎ液体は、さらに、このすすぎ操作において機能をもたないと想定する気泡検出器１１４、およびライン１０９を通って、連結部１０１およびコネクタ１０１ａ経由でライン１１１に向けられる。すすぎ液体は、流体ポート１１４を経てフィルターモジュール１１３の第２のチャンバ１２０に入り込み、中空糸膜間の空間に形成された第２のチャンバをフラッシングする。フラッシング液体の返流は、流体ポート１１７およびライン１１０を経て発生し、次いで廃棄または別のすすぎ操作のために再び利用できるように処理される。
【００５６】
図４は、本発明による中空糸膜、本発明の第１、第２および第３の態様によるそれぞれ本発明の中空糸膜フィルターの生成において使用されているようなすすぎおよび滅菌手順における第２のステップを概略的に示す。これにより、図４を使用して、圧縮空気フラッシングを図示する。無菌の空気をフィードする圧縮空気供給源は、連結部２０１、２０２に供給する。圧縮空気は、図示しないポンプ手段によって開弁２０５および２０６を経てライン２０９および２０１を通じて、中空糸膜モジュール２１３に運搬される。第１のチャンバ２１９および第２のチャンバ２２０は、最初にやはり、図３に従ったすすぎ操作の先行するすすぎステップからの水で満たされている。弁２０７および２０８は開いており、すすぎ液体の放出に備える。圧縮空気は、１．５〜２バールの圧力にてフィルターモジュール経由で運搬される。それにより、圧縮空気はそれぞれの流体ポート２１８、２１７を経て、残存水をそれぞれの流体ポート２１５および２１４経由で中空糸膜フィルターの第１および第２のチャンバから流路サーキットの返流部分にさらに輸送する。残存水および圧縮空気は、ライン２１２、２１１を経て排出される。すすぎプロセスは、２〜５分間実行される。等圧力が両チャンバ２１９および２２０に行き渡っているので、膜壁を横切るフラッシングは起きない。その結果、膜壁の孔はすすぎ手順からの水で満たされたままである。
【００５７】
図５は、本発明による中空糸膜、本発明の第１、第２および第３の態様によるそれぞれ本発明の中空糸膜フィルターの生成において使用されているようなすすぎおよび滅菌手順における第３のステップを概略的に示す。図５は、閉弁位置にある弁３０６および３０８によってすすぎ流体の排出を阻止する連結部３０２および３０４を示す。水蒸気は、連結部３０１を経て滅菌システムに運び込まれ、ライン３０９を経てフィルターモジュール３１３に運搬される。水蒸気は、中空糸膜フィルターの第１のチャンバ３１９において分散し、流体ポート３１５を経る排出は、連結部３０４が封鎖されているので不可能である。ライン３１２における水蒸気分散は、純粋な加圧蒸気の圧縮または拡散によってのみ行うことができる。
【００５８】
第１のチャンバにおける圧力は第２のチャンバにおける圧力より高いので、純蒸気の膜通過が行われる。図３に従ったすすぎおよび滅菌操作の第１のステップによるすすぎプロセスにより孔に残留している残存水を排除し、第２のチャンバ３２０経由でライン３１１にて輸送する。連結部３０２が閉じられているため、それによりライン３１０は、流体を運搬する際に役に立たない。隣接する中空糸膜は膜を通じたフラッシング手順によって大部分が互いに分離される。それにより、水蒸気は、１．３〜２バールの圧力でフィルターモジュールに運び込まれる。孔の徹底的なフラッシングは、中空糸の接着をさらに防止する。このすすぎプロセスは、数分後に終えることができる。特に、すすぎ手順は２〜５分間行われる。温度は、特に後続の滅菌手順に備えてフィルターモジュールを熱的コンディショニングするためにも、５０℃〜９８℃に維持される。
【００５９】
図６は、本発明による中空糸膜、本発明の第１、第２および第３の態様によるそれぞれ本発明の中空糸膜フィルターの生成において使用されているようなすすぎおよび滅菌手順における第４のステップを概略的に示す。第４のステップによれば、例えば、１２４℃の温度および２バールの圧力の水蒸気などの滅菌流体が中空糸膜フィルターに運び込まれる。それにより、フロースルーは、開弁４０５〜４０８によって連結部４０１、４０２、４０３、４０４経由で可能である。純蒸気は、ライン４０９および４１０ならびにフラッシングされたフィルターモジュール４１３の第１のチャンバ４１９および第２のチャンバ４２０を経て中空糸膜フィルターに運搬される。純蒸気は、ライン４１２および４１１ならびに流体ポート４１５および４１４を経て返り、廃棄されるか、または再使用に備えて処理される。選択された滅菌温度に応じて、滅菌手順は５〜３０分間継続することができる。１２４℃の優先的な温度で、滅菌は１２分後に完了するとみなすことができる。中空糸膜フィルターを使用に備えて浄化された無菌の形にするために、別のフラッシングステップを続いて行うことができる。
【００６０】
別の品質試験には、先行技術から公知の「泡立ち点」試験が続いて行われる。この試験は、流体流動で膜の片側が膜の反対側より高い圧力の気体に曝される圧力保持試験となる。それにより、図３〜図６に示す中空糸膜フィルターの第２のチャンバ１２０、２２０、３２０、４２０は、無菌の圧縮空気でフラッシングされ、第１のチャンバは、すすぎプロセスからの液体で満たされたままである。滅菌システムは、第２のチャンバに第１のチャンバ１１９、２１９、３１９、４１９より高い圧力を加える。孔が先行するすすぎステップからの水で満たされているので、第１のチャンバからの圧縮ガスは、加えられた圧力が孔の水の表面張力に打ち勝つまで第２のチャンバに侵入（ｂｒｅａｃｈ）しない。第１のチャンバに入り込む気体の体積を図示した気泡検出器１１４、２１４、３１４、４１４で分析し、それに応じて結果を評価することができる。検出された気泡の体積を、フィルターモジュール１２０〜４２０の第２のチャンバに加えられた圧力と相関させることによって、膜材料の品質に関しての結論を出し、フィルターモジュールが仕様規格を満たすかどうかに関して決定を下すことができる。
【００６１】
続いて、第１のチャンバを同様に無菌の圧縮空気でフラッシングすることを行うことができる。適切な場合には、純蒸気を用いた別のフラッシングステップは、先行するすすぎプロセスによって残留する水の除去を確保することができる。その後、所望の乾燥度に到達するまでフィルターモジュールを無菌の圧縮空気でフラッシングする乾燥プロセスを行うことができる。
【００６２】
例２：本発明の中空糸膜の実施形態例
１６質量部のポリスルホン（Ｓｏｌｖａｙ社からのＰ３５００）、４．４質量部のポリビニルピロリドン（Ａｓｈｌａｎｄ社からのＫ８２−８６）および７９．６質量部のＤＭＡＣからなる紡糸液を均一な紡糸用塊に加工するように、撹拌し、６０℃に加熱し、脱気する。紡糸用塊は、環状紡糸口金から３５％のＤＭＡＣおよび６５％の水からなる一元的に制御された沈殿剤と共に押出されてストランドになる。沈殿剤は、中空ストランド内に通される。環状紡糸口金の温度は７０℃である。押出ストランドは沈殿チャンバを通るようにガイドされ、その雰囲気は、相対湿度１００％である。沈殿ギャップの高さは２００ｍｍであり、沈殿ギャップの滞留時間０．４秒を設定する。８０℃に温度制御されている水からなる沈殿浴にストランドを導入し、中空糸膜中に沈殿させる。次いで、中空糸膜は、７５℃〜９０℃の温度に温度制御されているすすぎ浴経由で送られる。その後、中空糸膜は、１００℃〜１５０℃の乾燥プロセスを受ける。次いで、得られた中空糸膜を巻取装置で巻き取り、トウに形成する。コイル状トウから、中空糸膜束が生成される。その後、中空糸膜の多孔度を決定する。
【００６３】
測定方法３に示した公知の技法を使用して、中空糸膜束を中空糸膜フィルターにさらに加工する。得られた中空糸膜フィルターを、例１に従って次のステップで滅菌装置に連結し、中空糸膜フィルターを例１に記載されている方法によって滅菌する。滅菌された中空糸膜フィルターについて、１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子質量におけるデキストランに対するふるい係数、ゼータ電位、アルブミンに対するふるい係数、繊維のＰＶＰ含有量および局所水性限外濾過係数が、中空糸膜フィルターの異なる５点で決定される。結果を表１に示す。
【００６４】
例３：比較例
例２と同様にして同じ材料を使用する。１６質量部のポリスルホン、４質量部のポリビニルピロリドンおよび８０質量部のＤＭＡＣからなる紡糸液を均一な紡糸用塊に加工するように、撹拌し、５０℃に加熱し、脱気する。紡糸用塊は、環状紡糸口金から５４％のＤＭＡＣおよび４６％の水からなる一元的に制御された沈殿剤と共に押出されてストランドになる。沈殿剤は、中空ストランド内に導かれる。環状紡糸口金の温度は４０℃である。押出ストランドは沈殿チャンバを通るようにガイドされ、その雰囲気は、相対湿度３０％である。沈殿ギャップの高さは６００ｍｍであり、沈殿ギャップの滞留時間１．３５秒を設定する。６８℃に温度制御されている水からなる沈殿浴にストランドを導入し、中空糸膜中に沈殿させる。次いで、中空糸膜は、７５℃〜９０℃の温度に温度制御されているすすぎ浴経由で送られる。その後、中空糸膜は、１００℃〜１５０℃の乾燥プロセスを受ける。次いで、得られた中空糸膜を巻取装置で巻き取り、トウに形成する。コイル状トウから、中空糸膜束が生成される。その後、中空糸膜の多孔度を決定する。
公知の技法を使用して、中空糸膜束を中空糸膜フィルターにさらに加工する。得られた中空糸膜フィルターを先行技術（独国特許発明第３９３６７８５号）に記載されている方法による次のステップで滅菌する。滅菌された中空糸膜フィルターについて、１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子質量におけるデキストランに対するふるい係数、ゼータ電位、アルブミンに対するふるい係数、繊維のＰＶＰ含有量および局所限外濾過が、中空糸膜フィルターの異なる５点で決定される。結果を表１に示す。
【００６５】
【表１】
2020513308.tif 000010
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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