(57)【要約】本発明は、化学式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び、その医薬組成物を提供する。本発明はまた、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の阻害が治療的に有益な状態または疾患を治療するための方法であって、化学式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び、その医薬組成物を使用する方法を提供する。2020532551.tif 000035【選択図】図３
2020532551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2020532551.tif 000031
式中、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３は、互いに独立して、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらは、任意選択で、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、または５〜６員ヘテロアリールと縮合され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、若しくは−ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の互いに同一のまたは異なる置換基を表し；
Ｒは、任意選択で置換される、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族であり；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑは、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａａ、−ＮＲｂｂＲｃｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅｅＲｆｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇｇ、−ＣＯ２Ｒｈｈ、−ＣＯＮＲｉｉＲｊｊ、−ＮＲｋｋＣＯＮＲｌｌＲｍｍ、−ＯＣＯＮＲｎｎＲｏｏ、または−ＮＲｋｋＣＯ２Ｒｐｐから選択され；Ｒｂ及びＲｃ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｉ及びＲｊ、Ｒｌ及びＲｍ、またはＲｎ及びＲｏは、同一の窒素に結合した場合、任意選択で複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の追加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、Ｒｎｎ、Ｒｏｏ、及びＲｐｐは、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から選択され；
ｗは、０、１、または２であり；
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から選択される。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｃｙ１は、単環式、二環式、または三環式のヘテロアリールである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｃｙ１は、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザ−インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、単環式若しくは二環式の芳香族、または、単環式若しくは二環式のヘテロ芳香族を表す、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリル、アザ−インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒは、複素環基である、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
Ｒは、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、アザ−インドリニル、アザ−イソインドリニル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アザ−テトラヒドロキノリニル、またはアザ−テトラヒドロイソキノリニルから選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
下記の化学式（Ｉａ）で表される化合物。
【化２】
2020532551.tif 000032
式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ１であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の追加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ２基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよく；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ３基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、複素環は、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、任意選択の置換基は、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式から選択される。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、
下記の化学式（Ｉｂ）で表される化合物。
【化３】
2020532551.tif 000033
式中、
Ｙ１、及びＹ２は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、２つのＲ３基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよい。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、
下記の化学式（Ｉｃ）で表される化合物。
【化４】
2020532551.tif 000034
式中、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択される、１個、２個、３個、または４個の互いに同一のまたは異なる置換基を表す。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、
（Ｅ）−５−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）−５−メトキシイソインドリン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）キノロン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−オール；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル−トリフルオロメタンスルホネート；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−カルボニトリル；
（Ｅ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）エタンアミン；
（Ｅ）−メチル−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセテート；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−５−フルオロ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−クロロ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−ブロモ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−ヨード−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−エトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−イソプロポキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−シクロプロポキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−メチル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−エチル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−シクロプロピル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−アミノ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−メチルアミノ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−ジメチルアミノ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−ビニル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−プロパルギル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
Ｎ−メチル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ´、Ｎ´−ジメチル−Ｎ−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］エタン−１、２−ジアミン；
Ｎ´、Ｎ´−ジメチル−Ｎ−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］エタン−１、２−ジアミン；
Ｎ、Ｎ、Ｎ´−トリメチル−Ｎ´−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］エタン−１、２−ジアミン；
４−［２−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］オキシエチル］モルホリン；
５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン；
４−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］モルホリン；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン；
５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン；
５−フェニル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボニトリル；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−２−イル］ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−モルホリノイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−エチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−イソインドリン−５−カルボキサミド；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−［５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イソインドリン−２−イル］ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；または、
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−イル］ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン、
から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、
（Ｅ）−５−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）−５−メトキシイソインドリン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）キノロン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−オール；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル−トリフルオロメタンスルホネート；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−カルボニトリル；
（Ｅ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）エタンアミン；
（Ｅ）―メチル―２―（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセテート；
（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；または、
（Ｅ）−５−フルオロ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン。
から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物であって、
当該化合物が、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の阻害活性を有する、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物であって、
当該化合物が、ＲＯＣＫ２またはＲＯＣＫ１／２の阻害活性を有する、化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物と、
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物であって、
前記化合物が、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の阻害活性を有する、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の医薬組成物であって、
前記化合物が、抗線維化活性を有する、医薬組成物。
【請求項１８】
患者または生体試料におけるＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を調節する方法であって、
（ａ）請求項１５に記載の医薬組成物、または、（ｂ）請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を、患者に投与するか、または生体試料に接触させるステップを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、
当該方法が、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２が関与する状態、疾患、または障害を治療するために用いられる、方法。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の方法であって、
当該方法が、腎線維症、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺線維症から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するために用いられる、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、
当該方法が、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、または遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α１−抗トリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物または移植片；虚血再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；または、腎線維症または特発性肺線維症、から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するために用いられる、方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法であって、
当該方法が、治癒促進のための創傷；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物または移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、または他の組織及び器官における虚血再灌流障害の改善；慢性心筋虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後または虚血組織または器官への側副血管成長の発達または増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；放射線造影剤腎症；腎閉塞に続発する線維症；腎外傷及び移植；慢性糖尿病及び／または高血圧に続発する腎不全；及び／または、糖尿病、を治療するために用いられる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年９月３日出願の米国仮特許出願第６２／５５３、８８５号に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏ関連キナーゼ１（ＲＯＣＫ１）及びＲｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）からなる、Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼのファミリーメンバーは、Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼによって活性化されるセリン−トレオニンキナーゼである。ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方は、アクチン細胞骨格組織化、平滑筋細胞収縮、接着、移動、増殖、アポトーシス及び線維症を含む広範囲の細胞プロセスに関与する（Loirand, G. Rho Kinases in Health and Disease: From Basic Science to Translational Research. Pharmacol. Rev. 2015, 67(4), 1074−95）。ＲＯＣＫシグナル伝達カスケードは、ＴＧＦβ１、アンジオテンシンＩ、ＰＤＧＦ及びエンドセリンＩを含む線維形成性成長因子によって調節され、上皮から間葉への移行に関与する（Hu, Y. B., Li, X., Liang, G. N., Deng, Z. H., Jiang, H. Y., Zhou, J. H. Roles of Rho/Rock signaling pathway in silica−induced epithelial−mesenchymal transition in human bronchial epithelial cells. Biomed. Environ. Sci. 2013, 26(7), 571−6）。腎線維症におけるこの経路の潜在的な役割の証拠は、選択的であるがＲＯＣＫ１／２二重阻害剤（すなわち、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方を阻害するが、他のキナーゼは阻害しない阻害剤）であるＹ‐２７６３２またはファスジルによるＲＯＣＫの薬理学的阻害を用いた初期の研究から得られている。ＲＯＣＫ１／２二重阻害剤の使用により、閉塞性腎疾患における尿細管間質性線維症は予防され、腎亜全摘出、自然発症高血圧ラットにおける腎症は軽減され、ダール塩感受性ラットにおける糸球体硬化症は軽減された（Komers, R., Oyama, T. T., Beard, D. R., Tikellis, C., Xu, B., Lotspeich, D. F., Anderson, S. Rho kinase inhibition protects kidneys from diabetic nephropathy without reducing blood pressure. Kidney Int. 2011, 79(4), 432−42. Nagatoya, K., Moriyama, T., Kawada, N., Takeji, M., Oseto, S., Murozono, T., Ando, A., Imai, E., Hori, M. Y−27632 prevents tubulointerstitial fibrosis in mouse kidneys with unilateral ureteral obstruction. Kidney Int. 2002, 61(5), 1684−95. Baba, I., Egi, Y., Utsumi, H., Kakimoto, T., Suzuki, K. Inhibitory effects of fasudil on renal interstitial fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction. Mol. Med. Rep. 2015, 12(6), 8010−20. Kolavennu, V., Zeng, L., Peng, H., Wang, Y., Danesh, F. R. Targeting of RhoA/ROCK signaling ameliorates progression of diabetic nephropathy independent of glucose control. Diabetes 2008, 57(3), 714−23）。２つのＲＯＣＫイソ型が類似しているという事実にもかかわらず、ＲＯＣＫイソ型トランスジェニック動物及びＲＯＣＫイソ型選択的薬理学的阻害剤を用いた最近の研究による証拠は、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の各々が独自の機能を有するという見解を支持する。Ｓｈｉらは（Shi, J., Wu, X., Surma, M., Vemula, S., Zhang, L., Yang, Y., Kapur, R., Wei, L. Distinct roles for ROCK1 and ROCK2 in the regulation of cell detachment. Cell Death Dis. 2013, 4(2), e483. doi: 10.1038/cddis.2013.10）、遺伝学的アプローチ及び薬理学的アプローチの両方を用いて、ＲＯＣＫ１が、ＭＬＣ２リン酸化の調節を介して、線維芽細胞のアクチン細胞骨格の不安定化に関与し（すなわち、ＲＯＣＫ１シグナル伝達は抗線維化性である）、一方、ＲＯＣＫ２が、コフィリンリン酸化の調節を介して、線維芽細胞アクチン細胞骨格の安定化に必要であることを示した（すなわち、ＲＯＣＫ２シグナル伝達は線維化促進性である）。この所見と一致して、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤、ＫＤ０２５（ＳＬｘ−２１１９）で処理した線維芽細胞のゲノムワイド発現プロファイリングにより、ＣＴＧＦのいくつかの線維化促進性ｍＲＮＡの発現低下が明らかになった（Boerma, M., Fu, Q., Wang, J., Loose, D. S., Bartolozzi, A., Ellis, J. L., McGonigle, S., Paradise, E., Sweetnam, P., Fink, L. M., Vozenin−Brotons, M. C., Hauer−Jensen, M. Comparative gene expression profiling in three primary human cell lines after treatment with a novel inhibitor of Rho kinase or atorvastatin. Blood Coagul. Fibrinolysis 2008, 19(7), 709-718）。別の研究では（Zanin−Zhorov, A., Weiss, J. M., Nyuydzefe, M. S., Chen, W., Scher, J. U., Mo, R., Depoil, D., Rao, N., Liu, B., Wei, J., Lucas, S., Koslow, M., Roche, M., Schueller, O., Weiss, S., Poyurovsky, M. V., Tonra, J., Hippen, K. L., Dustin, M. L., Blazar, B. R., Liu, C. J., Waksal, S. D.. Selective oral ROCK2 inhibitor down−regulates IL−21 and IL−17 secretion in human T cells via STAT3−dependent mechanism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014, 111(47), 16814−9）、ＫＤ０２５の投与により、炎症促進性線維症関連サイトカインの発現が減少し、マウスの自己免疫疾患が軽減された。線維症における及び腎疾患に関連してＲＯＣＫ２の駆動的役割を支持するように思えるさらなる証拠は、ＲＯＣＫ１ノックアウトマウスが、組織学と、αＳＭＡ、Ｉ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲン、及びフィブロネクチンにおけるｍＲＮＡ及びタンパク質レベルの両方の発現とによって決定される初期（５日目）の病期または後期（１０日目）の病期のいずれにおいても、尿管閉塞関連腎線維症から保護されないという所見である（Fu, P., Liu, F., Su, S., Wang, W., Huang, X. R., Entman, M. L., Schwartz, R. J., Wei, L., Lan, H. Y. Signaling mechanism of renal fibrosis in unilateral ureteral obstructive kidney disease in ROCK1 knockout mice. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17(11), 3105−14). Although Baba et al. (Baba, I., Egi, Y., Suzuki, K. Partial deletion of the ROCK2 protein fails to reduce renal fibrosis in a unilateral ureteral obstruction model in mice. Mol. Med. Rep. 2016, 13(1), 231−6）。また、これにより、ＲＯＣＫ２の半欠失は、ＵＵＯ誘発性腎線維症を予防しないことが実証され、これらのデータ及びＳｈｉらによって発表されたデータに関する矛盾は（Shi, J., Wu, X., Surma, M., Vemula, S., Zhang, L., Yang, Y., Kapur, R., Wei, L. Distinct roles for ROCK1 and ROCK2 in the regulation of cell detachment. Cell Death Dis. 2013, 4(2), e483. doi: 10.1038/cddis.2013.10）、ＲＯＣＫ２アイソザイムの異なる系統及び不完全な遺伝的アブレーション（ホモ接合体ｖｓヘテロ接合体）に起因すると思われる。
【０００３】
有効性は別にして、アイソフォーム選択的アプローチの使用の必要性が、薬物安全性の観点から導かれる。ＲＯＣＫはアクチン細胞骨格の組織化において中心的役割を果たすので、慢性腎臓病（ＣＫＤ）などの慢性状況における両方のアイソフォームの（不必要な）阻害は、重篤な有害事象を引き起こす恐れがある。実際、ＲＯＣＫの全身性阻害は有意な低血圧のリスクを伴い、このようなストラテジーはリスク対ベネフィット比の観点から評価する必要がある（www.hsric.nihr.ac.uk/topics/netarsudil−for−open−angle−glaucoma−or−ocular−hypertension/; //en.wikipedia.org/wiki/Fasudil）。局所治療が可能な緑内障などの疾患に対しては、ＲＯＣＫアイソフォーム選択性は必須ではなく、ネタルスジルなどのＲＯＣＫ１／２二重阻害剤は硝子体内経路または角膜内経路を介して眼に投与される（www.hsric.nihr.ac.uk/topics/netarsudil−for−open−angle−glaucoma−or−ocular−hypertension/）。さらに、緑内障における薬物負荷は小さい。脳血管攣縮などの超急性症状では、ファスジル（en.wikipedia.org/wiki/Fasudil）の投与は、その使用が米国で承認されていないにもかかわらず、有意なリスクをもたらさないと思われる。最後に、ＲＯＣＫ１／２二重阻害剤の使用とは対照的に、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤ＫＤ０２５は、健康な志願者及び患者に１２〜１６週間投与しても、血行動態または他の副作用を示さないことが分かっている（clinicaltrials.gov/ct2/results?term=KD025&Search=Search）。
【０００４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２阻害活性を示し、そのため、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の阻害が望ましい状態または疾患の治療または予防に有用である小有機分子の同定に関する。
【０００５】
本明細書に引用された全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書に引用された文献は、それが本出願に対する「先行技術」として利用可能であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述したように、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害することができる新規な治療薬の開発が依然として求められている。
【０００７】
一般的に、本発明は、下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
【化１】
2020532551.tif 000003
式中、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３は、互いに独立して、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらは、任意選択で、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、または５〜６員ヘテロアリールと縮合され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、若しくは−ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の互いに同一のまたは異なる置換基を表し；
Ｒは、任意選択で置換される、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族であり；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑは、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａａ、−ＮＲｂｂＲｃｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅｅＲｆｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇｇ、−ＣＯ２Ｒｈｈ、−ＣＯＮＲｉｉＲｊｊ、−ＮＲｋｋＣＯＮＲｌｌＲｍｍ、−ＯＣＯＮＲｎｎＲｏｏ、または−ＮＲｋｋＣＯ２Ｒｐｐから選択され；Ｒｂ及びＲｃ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｉ及びＲｊ、Ｒｌ及びＲｍ、またはＲｎ及びＲｏは、同一の窒素に結合した場合、任意選択で複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の追加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、Ｒｎｎ、Ｒｏｏ、及びＲｐｐは、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から選択され；
ｗは、０、１、または２であり；
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から選択される。
【０００９】
一実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｉａ）で表される。
【００１０】
【化２】
2020532551.tif 000004
式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ１であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の追加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ２基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよく；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ３基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、複素環は、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、任意選択の置換基は、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式から選択される；他の全ての置換基は、化学式（Ｉ）において定義した通りである。
【００１１】
一実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｉｂ）で表される。
【００１２】
【化３】
2020532551.tif 000005
式中、
Ｙ１、及びＹ２は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、２つのＲ３基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよい；他の全ての置換基は、化学式（Ｉ）において定義した通りである。
【００１３】
一実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｉｃ）で表される。
【００１４】
【化４】
2020532551.tif 000006
式中、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択される、１個、２個、３個、または４個の互いに同一のまたは異なる置換基を表す；他の全ての置換基は、化学式（Ｉ）において定義した通りである。
【００１５】
別の態様では、本発明は、本明細書に開示された化合物のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の１以上の化合物と、担体、希釈剤、または賦形剤とを含有する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、患者または生体試料におけるＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を抑制するための方法であって、本明細書に開示された化合物のいずれかを使用する方法を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、抗線維化活性を有する。本発明の化合物及び医薬組成物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を抑制する特性を有し、そのため、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の予防的または治療的な投与が有益な状態、疾患、または障害の治療に有用である。
【００１７】
別の態様では、本発明は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性に関連する状態、疾患、または障害を治療するか、またはその重症度を軽減するために用いられる方法であって、本明細書に開示された化合物のいずれかを使用する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明の方法は、腎線維症、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺線維症から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するために用いられる。特定の実施形態では、本発明の方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、または遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α１−抗トリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物または移植片；虚血再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；または、腎線維症または特発性肺線維症、から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するために用いられる。特定の実施形態では、本発明の方法は、治癒促進のための創傷；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物または移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、または他の組織及び器官における虚血再灌流障害の改善；慢性心筋虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後または虚血組織または器官への側副血管成長の発達または増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；放射線造影剤腎症；腎閉塞に続発する線維症；腎外傷及び移植；慢性糖尿病及び／または高血圧に続発する腎不全；及び／または、糖尿病、を治療するために用いられる。
【００１８】
本発明の上記及び他の態様は、以下の説明及び添付された特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解できるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】胆管閉塞モデルにおける平均動脈圧に対する本発明の化合物の効果を示す図。
【図２】同一のモデルの組織切片における胆管中隔壁の厚さに対する本発明の化合物の効果を示す図。
【図３】同一のモデルでの壁厚値の比較を示す図。
【図４】（Ａ）及び（Ｂ）からなり、（Ａ）組織切片における肝壊死性炎症に対する本発明の化合物の効果、（Ｂ）スコアリングによる肝壊死性炎症に対する本発明の化合物の効果、を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（定義）
本明細書で使用するとき、「脂肪族」という用語は、飽和または不飽和の、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝の脂肪族炭化水素の両方を含み、これらは、任意選択で１以上の官能基で置換してもよい。当業者には理解されるように、「脂肪族」は、本明細書では、これに限定しないが、アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むことを意図する。したがって、本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝アルキル基を含む。類似の規定が、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語にも適用される。さらに、本明細書で使用するとき、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基及び非置換基の両方を包含する。特定の実施形態では、本明細書で使用するとき、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換、非置換、分岐、また非分岐）を示すために用いられる。「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は各々、それに対応する１〜６個の炭素部分を含む。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜２０個、２〜２０個、３〜２０個、４〜２０個、５〜２０個、６〜２０個、７〜２０個、または８〜２０個の脂肪族炭素原子を有する。特定の別の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜１０個、２〜１０個、３〜１０個、４〜１０個、５〜１０個、６〜１０個、７〜１０個、または８〜１０個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜８個、２〜８個、３〜８個、４〜８個、５〜８個、６〜２０個、または７〜８個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜６個、２〜６個、３〜６個、４〜６個、または５〜６個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜４個、２〜４個、または３〜４個の炭素原子を有する。したがって、例示的な脂肪族基としては、これに限定しないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分などが挙げられ、これらもまた、１以上の置換基を有してもよい。アルケニル基としては、これに限定しないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、これに限定しないが、例えば、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル１）、１−プロピニルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「脂環式」という用語は、脂肪族化合物及び環状化合物の特性を兼ね備えた化合物を指し、これに限定しないが、単環式または多環式の脂肪族炭化水素及び架橋シクロアルキル化合物を含み、これらは任意選択で１以上の官能基で置換してもよい。当業者には理解されるように、「脂環式」は、本明細書では、これに限定しないが、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、及びシクロアルキニル部分を含むことを意図し、これらは、任意選択で１以上の官能基で置換してもよい。したがって、例示的な脂環式基としては、これに限定しないが、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサンエチル、ノルボルビル部分などが挙げられ、これらもまた、１以上の置換基を有してもよい。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」、「アルコキシル基」、「アルキルオキシ」、または「アルキルオキシル」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、Ｏ−アルキル）または不飽和（すなわち、Ｏ−アルケニル、Ｏ−アルキニル）基を指す。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個、２〜２０個、３〜２０個、４〜２０個、５〜２０個、６〜２０個、７〜２０個、または８〜２０個の脂肪族炭素原子を有する。特定の別の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個、２〜１０個、３〜１０個、４〜１０個、５〜１０個、６〜１０個、７〜１０個、または８〜１０個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜８個、２〜８個、３〜８個、４〜８個、５〜８個、６〜２０個、または７〜８個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、アルキル基は、１〜６個、２〜６個、３〜６個、４〜６個、または５〜６個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、アルキル基は、１〜４個、２〜４個、または３〜４個の脂肪族炭素原子を有する。アルコキシの例としては、これに限定しないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「チオアルキル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、Ｓ−アルキル）または不飽和（すなわち、Ｓ−アルケニル、Ｓ−アルキニル）基を指す。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を有する。特定の別の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を有する。チオアルキルの例としては、これに限定しないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられる。
【００２５】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で定義されるように、Ｒ´が脂肪族または脂環式である、構造「−ＮＨＲ´」を有する基を指す。「アミノアルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、Ｒ´が脂肪族または脂環式である、構造「Ｈ２ＮＲ´−」を有する基を指す。特定の実施形態では、脂肪族基または脂環式基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を有する。特定の別の実施形態では、脂肪族または脂環式基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、脂肪族または脂環式基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、脂肪族または脂環式基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を有する。さらに別の実施形態では、Ｒ´は、１〜８個の脂肪族炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基である。アルキルアミノの例としては、これに限定しないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物の上記の脂肪族部分などの置換基のいくつかの例としては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ（ＯＣＯ２Ｒｘ）；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。上記のＲｘとしては、これに限定しないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールなどが挙げられる。また、上記及び本明細書に記載した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよい。また、上記及び本明細書に記載した、アリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載した実施例において説明される特定の実施形態によって示される。
【００２７】
一般的に、「芳香族」または「芳香族部分」という用語は、本明細書で使用するとき、好ましくは、３〜１４個の炭素原子を有し、その各々が置換または非置換であり得る、安定的な単環式または多環式の不飽和部分を指す。特定の実施形態では、「芳香族部分」という用語は、各環原子において環の平面に対して垂直なｐ軌道を有し、環内のπ電子の数が（４ｎ＋２：ｎは整数である）であるヒュッケル則を満たす平面環を指す。芳香族性に関するこれらの基準の１つまたは全てを満たさない単環式または多環式不飽和部分は、本明細書では「非芳香族」と定義され、用語「脂環式」に包含される。
【００２８】
一般的に、「ヘテロ芳香族」または「ヘテロ芳香族部分」という用語は、本明細書で使用するとき、好ましくは、各々が置換または非置換であり得る３〜１４個の炭素原子を有し、環内にＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む（すなわち、環炭素原子の代わりに）、安定的な単環式または多環式の不飽和部分を指す。特定の実施形態では、「ヘテロ芳香族部分」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有し、各環原子において環の平面に対して垂直なｐ軌道を有し、かつ、環内のπ電子の数が（４ｎ＋２：ｎは整数である）であるヒュッケル則を満たす平面環を指す。
【００２９】
本明細書で定義する芳香族部分及びヘテロ芳香族部分は、アルキル部分またはヘテロアルキル部分を介して結合することができ、したがって、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、及び（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分も含むことを理解されたい。したがって、本明細書で使用するとき、「芳香族部分またはヘテロ芳香族部分」、及び「芳香族、ヘテロ芳香族、−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、及び（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族」という語句は互換可能である。置換基としては、これに限定しないが、安定的な化合物の形成をもたらす、上述した置換基のいずれか、すなわち、脂肪族部分、または本明細書に開示した他の部分について列挙した置換基が挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、当該技術分野における用語の共通の意味とは大きくは異ならず、少なくとも１つの芳香環を含む不飽和環状部分を指す。特定の実施形態では、「アリール」は、１個または２個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系を指し、例えば、これに限定しないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野における用語の共通の意味とは大きくは異ならず、環状芳香族ラジカルであって、５〜１２個の環原子を有し、そのうちの１つの環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択され；０、１、２、３、４または５個の環原子が、Ｓ、Ｏ及びＮから独立して選択される追加的なヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素であり、ラジカルは、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニルなどの環原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合される、環状芳香族ラジカルを指す。
【００３２】
アリール及びヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、非置換または置換されていてもよく、置換は、１以上の水素原子を、１以上の部分によって独立的に置換することを含むことを理解されたい。水素原子を置換する部分としては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。上記のＲｘとしては、これに限定しないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられる。また、上記及び本明細書に記載した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよい。また、上記及び本明細書に記載した、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールまたは−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。加えて、一緒に置換された互いに隣接する２つの基は、４、５、６、または７員置換または無置換の脂環式または複素環式部分を表すことができることを理解されたい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載した実施例において説明される特定の実施形態によって示される。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用するとき、具体的には、３〜１２個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を指す。適切なシクロアルキルとしては、これに限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。これらは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族またはヘテロ環式部分の場合と同様に、任意選択で、下記の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基としては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。上記のＲｘとしては、これに限定しないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールなどが挙げられる。また、上記及び本明細書に記載した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよい。また、上記及び本明細書に記載した、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、またはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載した実施例において説明される特定の実施形態によって示される。
【００３４】
「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用するとき、主鎖の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を指す。したがって、ヘテロ脂肪族基は、例えば炭素原子の代わりに、１以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含有する脂肪族鎖を指す。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖または分枝鎖であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。特定の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、それの１以上の水素原子が、１以上の部分によって独立的に置換される。水素原子を置換する部分としては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。上記のＲｘとしては、これに限定しないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられる。また、上記及び本明細書に記載した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよい。また、上記及び本明細書に記載した、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、またはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載した実施例において説明される特定の実施形態によって示される。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環式の」という用語は、本明細書で使用するとき、ヘテロ脂肪族化合物及び環状化合物の特性を兼ね備えた化合物を指す。そのような化合物としては、これに限定しないが、５〜１６個の原子を有する飽和、不飽和、または部分飽和の単環式または多環式の環系であって、少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ及びＮ（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい）から選択されるヘテロ原子である環系が挙げられる。この環系は、本明細書で定義されるように、任意選択で、１以上の官能基で置換される。特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環式の」という用語は、非芳香族または部分的に芳香族の５〜１２員基または多環基であって、少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ及びＮ（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい）から選択されるヘテロ原子である、環基を指す。そのような環基としては、これに限定しないが、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個または４個のヘテロ原子を有する縮合環を含む、二環基または三環基であって、（ｉ）各５員環は、０〜２個の二重結合を有し、各６員環は、０〜３個の二重結合を有し、各７員環は、０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、（ｉｉｉ）窒素のヘテロ原子は、任意選択で４級化されてもよく、（ｉｖ）上記の複素環式のいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合されてもよい、二環基または三環基が挙げられる。代表的な複素環式としては、これに限定しないが、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリル、オキサトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリジニル、ジチアゾリルなどの複素環式、及びそのベンゾ縮合誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、「置換された複素環式、ヘテロシクロアルキル、または複素環式」基が使用され、本明細書で使用するとき、それの水素原子の１個、２個、または３個が独立的な置換により置換された、上記で定義した複素環式、またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式基を指す。そのようなものとしては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＲｘ；−ＳＲｘ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。上記のＲｘとしては、これに限定しないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールなどが挙げられる。また、上記及び本明細書に記載した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよい。また、上記及び本明細書に記載した、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、またはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載した実施例において説明される特定の実施形態によって示される。
【００３６】
加えて、上記及び本明細書に記載した、脂環式部分または複素環式部分のいずれも、それに縮合されたアリール部分またはヘテロアリール部分を含んでもよいことを理解されたい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載した実施例において説明される特定の実施形態によって示される。
【００３７】
本明細書で使用するとき、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を指す。
【００３８】
「ハロアルキル」という用語は、上記に定義したように、１個、２個、または３個のハロゲン原子が結合したアルキル基であり、そのようなものとしては、例えば、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００３９】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用するとき、第１級（−ＮＨ２）、第２級（−ＮＨＲｘ）、第３級（−ＮＲｘＲｙ）、または第４級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミンを指す。Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、互いに独立して、本明細書で定義した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である。アミノ基の例としては、これに限定しないが、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノ基、イソ−プロピルアミノ基、ピペリジノ基、トリメチルアミノ基、及びプロピルアミノ基が挙げられる。
【００４０】
「アシル」という用語は、本明細書で使用するとき、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを有する基を指す。Ｒは、本明細書で定義した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である。
【００４１】
「Ｃ２−６アルケニリデン」という用語は、本明細書で使用するとき、炭素原子及び水素原子のみから構成された、置換または非置換の直鎖または分岐不飽和の二価ラジカルであって、２〜６個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に遊離原子価「−」を有し、不飽和が二重結合としてのみ存在し、鎖の第１の炭素と分子の残りの部分との間に二重結合が存在する、二価ラジカルを指す。
【００４２】
本明細書で使用するとき、「脂肪族の」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などの用語は、置換及び非置換、飽和及び不飽和、並びに、直鎖及び分岐基を包含する。同様に、「脂環式」、「複素環式の」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」などの用語は、置換基及び非置換基、並びに飽和基及び不飽和基を包含する。さらに、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などの用語は、置換基及び非置換基の両方を包含する。
【００４３】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される誘導体」という表現は、その化合物の、任意の薬学的に許容される塩、エステル、またはエステルの塩、または、患者への投与時に、本明細書に記載した他の化合物、またはその代謝物若しくは残基を（直接的または間接的に）提供することができる任意の他の付加物もしくは誘導体を示す。したがって、薬学的に許容される誘導体には、とりわけ、プロドラッグが含まれる。プロドラッグは、化合物の誘導体であり、通常、著しく低下した薬理活性を有し、薬理活性種として親分子を生じるインビボでの除去に対して感受性を有する追加的な部分を含む。プロドラッグの一例はエステルであり、これは、インビボで切断されて目的の化合物を生じる。プロドラッグの別の例は、酸化的代謝に対して感受性を有し、特に本発明の３（５）−一置換ピラゾール誘導体の１位でＮ−脱メチル化を生じる化合物のＮ−メチル誘導体である。様々な化合物のプロドラッグ、及び親化合物を誘導体化してプロドラッグを生成するための材料及び方法は公知であり、本発明に用いることができる。特定の例示的な医薬組成物及び薬学的に許容される誘導体は、以下でより詳細に説明される。
【００４４】
「互変異性化」という用語は、分子のある原子のプロトンが別の原子に移動する現象を指す。「Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69−74 (1992)」を参照されたい。本明細書で使用するとき、「互変異性体」という用語は、プロトン移動によって生成される化合物を指す。例えば、化学式Ａの化合物及び化学式Ｂの化合物は、下記に示すように、互変異性体として存在し得る。
【００４５】
【化５】
2020532551.tif 000007
【００４６】
したがって、本発明は、本明細書で説明される３−置換ピラゾール化合物だけでなく、その互変異性体である５−置換ピラゾール対応物を包含する。同様に、５−置換ピラゾールとして示される任意の化合物は、それに対応する３−置換互変異性体を包含する。本発明は、窒素上のプロトンが２個の窒素原子のいずれかに結合され得る４−置換ピラゾール化合物を包含する。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「保護基」という用語は、多官能性化合物の別の反応部位で反応を選択的に行うことができるように、特定の官能性部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮを一時的にブロックすることを意味する。好ましい実施形態では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、実施された反応に対して安定的な保護された基質を与える。保護基は、他の官能基を攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは毒性のない試薬によって、良好な収率で選択的に除去しなければならない。また、保護基は、容易に分離できる誘導体（より好ましくは、新たな立体中心を生成することなく）を形成する。また、保護基は、それ以上の反応部位を避けるために、追加的な官能基は最小限にしか持たない。本明細書に詳細に説明するように、酸素、硫黄、窒素、及び炭素保護基を使用することができる。例えば、特定の実施形態では、本明細書に詳細に説明するように、特定の例示的な酸素保護基が使用される。このような酸素保護基としては、これに限定しないが、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ、ＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩）、カーボネート、環状アセタール及びケタールが挙げられる。特定の他の例示的な実施形態では、窒素保護基が使用される。このような窒素保護基としては、カルバメート（例えば、メチル、エチル、置換エチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ））、アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン、イミン誘導体、及びエナミン誘導体が挙げられる。特定の他の例示的な保護基が本明細書に詳細に説明されているが、本発明はこれらの保護基に限定されることを意図していないことを理解されたい。むしろ、上記の規定を用いて様々な追加的な均等物な保護基を容易に同定し、本発明において使用することができる。加えて、様々な保護基が、「Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999」に記載されている（この文献は、参照により本明細書に援用される）。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「単離された」という用語は、本発明の化合物に適用される場合、（ｉ）それらが天然で関連するとき、またはそれらが製造されるとき、少なくともいくつかの成分から分離される、及び／または、（ｉｉ）人の手によって作製、調製、または製造される化合物を指す。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「生体試料」という用語は、これに限定しないが、細胞培養物またはその抽出物；動物（例えば、哺乳類）から得られえた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞、精液、涙液、他の体液、またはそれらの抽出物；または、それらの精製バージョン、を含む。例えば、「生体試料」という用語は、任意の生物から得られるか、該生物によって排泄されるか、または該生物によって分泌される、任意の固体または液体試料を指す。そのような生物としては、単細胞微生物（例えば、細菌、酵母）、及び、多細胞生物（例えば、植物及び動物、例えば、脊椎動物または哺乳動物、とりわけ、診断または調査される状態または疾患に罹患している健康または見掛けは健康なヒト被験体またはヒト患者など）が挙げられる。生物学的試料は、固体物質（例えば、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネート、または細胞画分）、生検、生体液などの任意の形態であり得る。生物学的流体は、任意の部位（例えば、血液、唾液（口腔細胞を含むうがい薬）、涙液、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊水、腹膜液、胸水、それらの細胞、房水若しくは硝子体液、または、任意の体液分泌物）、漏出液、滲出液（例えば、膿瘍または他の感染若しくは炎症の部位から得られた液体）、または、関節から得られた流体（例えば、正常な関節、または、関節リウマチ、変形性関節症、痛風、若しくは敗血症性関節炎などの疾患に罹患した関節）から得ることができる。生物学的試料は、任意の器官または組織（例えば、生検または剖検試料）から得ることができる。また、生物学的試料は、任意の細胞、組織または器官によって馴化された細胞（初代細胞または培養細胞）または培地を含み得る。また、生物学的試料は、組織学的目的のために採取された凍結切片などの組織切片を含み得る。また、生物学的試料は、細胞または組織ホモジネートの部分的または完全な分画によって生成された生物学的分子（例えば、タンパク質、脂質、炭水化物、核酸）の混合物を含む。生物学的試料は、好ましくは、ヒト対象から採取されるが、任意の動物、植物、細菌、ウイルス、酵母などから採取してもよい。動物という用語は、本明細書で使用するとき、例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、虫類及び単細胞を含む、任意の成長段階におけるヒト及び非ヒト動物を指す。細胞培養及び生体組織試料は、複数の動物であると考えられる。特定の例示的な実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物またはヒトクローンであり得る。所望に応じて、生物学的試料は、予備的分離技術を含む予備的処理に供され得る。
【００５０】
本発明は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を阻害する化合物を提供する。
【００５１】
本発明の化合物は、上記に概略的に説明され、本明細書に具体的に記載されたものを含み、本明細書に開示された種々の綱、亜属、及び種によって部分的に示される。
【００５２】
加えて、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体を提供する。また、本発明は、本発明の化合物、本発明の化合物を含有する医薬組成物、または、それらのいずれかと、１以上のさらなる治療剤との組み合わせを使用して、対象を治療する方法を提供する。
【００５３】
（１）本発明の化合物の概要
【００５４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
【化１】
2020532551.tif 000008
式中、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３は、互いに独立して、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらは、任意選択で、３〜８員シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、または５〜６員ヘテロアリールと縮合され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、若しくは−ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の互いに同一のまたは異なる置換基を表し；
Ｒは、任意選択で置換される、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族であり；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑは、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａａ、−ＮＲｂｂＲｃｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅｅＲｆｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇｇ、−ＣＯ２Ｒｈｈ、−ＣＯＮＲｉｉＲｊｊ、−ＮＲｋｋＣＯＮＲｌｌＲｍｍ、−ＯＣＯＮＲｎｎＲｏｏ、または−ＮＲｋｋＣＯ２Ｒｐｐから選択され；Ｒｂ及びＲｃ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｉ及びＲｊ、Ｒｌ及びＲｍ、またはＲｎ及びＲｏは、同一の窒素に結合した場合、任意選択で複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の追加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、Ｒｎｎ、Ｒｏｏ、及びＲｐｐは、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から選択され；
ｗは、０、１、または２であり；
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から選択される。
【００５６】
一実施形態では、Ｃｙ１は、単環式、二環式、または三環式のヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃｙ１は、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザ−インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される。一実施形態では、Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、単環式若しくは二環式の芳香族、または、単環式若しくは二環式のヘテロ芳香族を表す。一実施形態では、Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリル、アザ−インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される。
【００５７】
一実施形態では、Ｒは、複素環基である、化合物。一実施形態では、Ｒは、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、アザ−インドリニル、アザ−イソインドリニル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アザ−テトラヒドロキノリニル、またはアザ−テトラヒドロイソキノリニルから選択される。
【００５８】
一実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｉａ）で表される。
【００５９】
【化２】
2020532551.tif 000009
式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ１であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の追加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ２基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよく；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、互いに隣接する炭素原子の２つのＲ３基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、複素環は、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、任意選択の置換基は、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式から選択される；他の全ての置換基は、化学式（Ｉ）において定義した通りである。
【００６０】
一実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｉｂ）で表される。
【００６１】
【化３】
2020532551.tif 000010
式中、
Ｙ１、及びＹ２は、互いに独立して、ＮまたはＣ−Ｒ３であり、２つのＲ３基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、３〜７員の芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の付加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、または複素環式で置換してもよい；他の全ての置換基は、化学式（Ｉ）において定義した通りである。
【００６２】
一実施形態では、本発明の化合物は、下記の化学式（Ｉｃ）で表される。
【００６３】
【化４】
2020532551.tif 000011
式中、
Ｒ４は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択される、１個、２個、３個、または４個の互いに同一のまたは異なる置換基を表す；他の全ての置換基は、化学式（Ｉ）において定義した通りである。
【００６４】
一実施形態では、本発明の化合物は、
（Ｅ）−５−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）−５−メトキシイソインドリン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）キノロン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−オール；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル−トリフルオロメタンスルホネート；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−カルボニトリル；
（Ｅ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）エタンアミン；
（Ｅ）−メチル−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセテート；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−５−フルオロ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−クロロ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−ブロモ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−ヨード−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−エトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−イソプロポキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−シクロプロポキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−メチル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−エチル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−シクロプロピル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−アミノ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−メチルアミノ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−ジメチルアミノ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−ビニル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−５−プロパルギル−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
Ｎ−メチル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボキサミド；
Ｎ´、Ｎ´−ジメチル−Ｎ−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］エタン−１、２−ジアミン；
Ｎ´、Ｎ´−ジメチル−Ｎ−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］エタン−１、２−ジアミン；
Ｎ、Ｎ、Ｎ´−トリメチル−Ｎ´−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］エタン−１、２−ジアミン；
４−［２−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］オキシエチル］モルホリン；
５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン；
４−［２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−イル］モルホリン；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン；
５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン；
５−フェニル−２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−クロロイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］イソインドリン−５−カルボニトリル；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソインドリン−２−イル］ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−（５−モルホリノイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−エチルイソインドリン−５−カルボキサミド；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−イソインドリン−５−カルボキサミド；
２−［４−［４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−４−ピリジル）ビニル］ピリミジン−２−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−イソインドリン−５−カルボキサミド；
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−［５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イソインドリン−２−イル］ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン；または、
４−［（Ｅ）−２−［２−［２−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）イソインドリン−２−イル］ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−イル］ビニル］ピリジン−２−アミン、
から選択される。
【００６５】
一実施形態では、化学式（Ｉｃ）で表される化合物は、
（Ｅ）−５−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）−５−メトキシイソインドリン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）キノロン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン；
（Ｅ）−４−（２−（２´−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２、４´−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−オール；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル−トリフルオロメタンスルホネート；
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−カルボニトリル；
（Ｅ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）エタンアミン；
（Ｅ）―メチル―２―（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセテート；
（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド；または、
（Ｅ）−５−フルオロ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２、４´−ビピリミジン］−２´−イル）イソインドリン。
から選択される。
【００６６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、上記の化学式のいずれかで表される１以上の化合物と、担体、希釈剤、または賦形剤とを含有する。
【００６７】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の阻害活性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、線維化活性を有する。
【００６８】
一実施形態では、本発明は、患者または生体試料におけるＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を調節する方法であって、上記または本明細書に記載された本発明の化合物を、患者に投与するか、または生体試料に接触させるステップを含む、方法を提供する。
【００６９】
一実施形態では、本発明の方法は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２が関与する状態、疾患、または障害を治療するために用いられる。一実施形態では、本発明の方法は、腎線維症、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺線維症から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するために用いられる。一実施形態では、本発明の方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、または遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α１−抗トリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物または移植片；虚血再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；または、腎線維症または特発性肺線維症、から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するために用いられる。一実施形態では、本発明の方法は、治癒促進のための創傷；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物または移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、または他の組織及び器官における虚血再灌流障害の改善；慢性心筋虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後または虚血組織または器官への側副血管成長の発達または増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；放射線造影剤腎症；腎閉塞に続発する線維症；腎外傷及び移植；慢性糖尿病及び／または高血圧に続発する腎不全；及び／または、糖尿病、を治療するために用いられる。
【００７０】
上記の本発明の化合物に関して、上記の化学式の各々のいくつかのサブクラスは、個別の言及に値する。これらのサブクラスは、上記のクラスのサブクラスを含む。
【００７１】
（ｉ）Ｃｙ１は、単環式、二環式、または三環式のヘテロアリールである。
【００７２】
（ｉｉ）Ｃｙ１は、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザ−インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルである。
【００７３】
（ｉｉｉ）Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、単環式若しくは二環式の芳香族、または、単環式若しくは二環式のヘテロ芳香族を表す。
【００７４】
（ｉｖ）Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリル、アザ−インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される。
【００７５】
（ｖ）Ｒは、複素環基である。
【００７６】
（ｖｉ）Ｒは、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、アザ−インドリニル、アザ−イソインドリニル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アザ−テトラヒドロキノリニル、またはアザ−テトラヒドロイソキノリニである。
【００７７】
（ｖｉｉ）Ｃｙ１は、単環式、二環式、または三環式のヘテロアリールであり：互いに独立して、単環式若しくは二環式の芳香族、または、単環式若しくは二環式のヘテロ芳香族を表し；Ｒ１は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２により任意選択で置換されるヘテロ芳香族、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、若しくは−ＮＲｐＣＯ２Ｒｑであり；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３から選択される。
【００７８】
上記及び本明細書に記載したクラス及びサブクラスの各々について、任意の１以上の脂肪族及び／またはヘテロ脂肪族は、互いに独立して、置換または非置換、直鎖または分岐、あるいは、飽和または不飽和であってもよいことを理解されたい。また、任意の１以上の脂環式及び／または複素脂環式は、互いに独立して、置換または非置換、あるいは、飽和または不飽和であってもよい。また、任意の１以上のアリール及び／またはヘテロアリールは、互いに独立して、置換または非置換であってもよい。
【００７９】
上記の（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載された変数の全ての可能な組み合わせ（例えば、とりわけ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ａ１、及びＡ２）が本発明の一部と見なされることを理解されたい。したがって、本発明は、変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ａ１、及びＡ２、並びに、上記の（ｉ）〜（ｖｉｉ）に記載のＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ａ１、及びＡ２についてさらに定義される他の変数／置換基の任意の可能な置換（変更）を行うことによって生成される化学式（Ｉ）の全ての化合物を包含する。
【００８０】
例えば、上記の（ｉ）〜（ｖｉｉ）の変数の例示的な組み合わせは、下記の変数を有する化学式（Ｉ）の化合物を含む。
Ｃｙ１は、単環式、二環式、または三環式のヘテロアリールであり；
Ｃｙ２及びＣｙ３は、Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、インドリル、アザ−インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、若しくは−ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の互いに同一のまたは異なる置換基を表し；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；
Ｒは、任意選択で置換される、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族であり；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑは、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、−ＯＲａａ、−ＮＲｂｂＲｃｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅｅＲｆｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇｇ、−ＣＯ２Ｒｈｈ、−ＣＯＮＲｉｉＲｊｊ、−ＮＲｋｋＣＯＮＲｌｌＲｍｍ、−ＯＣＯＮＲｎｎＲｏｏ、または−ＮＲｋｋＣＯ２Ｒｐｐから選択され；Ｒｂ及びＲｃ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｉ及びＲｊ、Ｒｌ及びＲｍ、またはＲｎ及びＲｏは、同一の窒素に結合した場合、任意選択で複素環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１〜５個の追加的な複素原子を含有してもよく、あるいは、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、Ｒｎｎ、Ｒｏｏ、及びＲｐｐは、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から選択され；
ｗは、０、１、または２であり；
Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、任意選択で置換される、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、若しくはヘテロ芳香族から選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から選択される。
【００８１】
本明細書に記載した化合物の各々、及び上記した化合物のサブクラスの各々は、本明細書に概略的に説明したように置換してもよいし、または、上記及び本明細書に記載したサブクラスのいずれかの１以上に従って置換してもよいことを理解されたい［例えば、（ｉ）〜（ｖｉｉ）］。
【００８２】
上記の化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含むことができ、したがって、種々の異性体形態、例えば、立体異性体及び／またはジアステレオマーで存在することができる。したがって、本発明の化合物及びその医薬組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよいし、または立体異性体の混合物の形態であってもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオピュアな化合物である。特定の別の実施形態では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【００８３】
さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、特に断りのない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとして存在することができる１以上の二重結合を有し得る。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは、種々の異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ混合物としての化合物を包含する。上記の化合物自体に加えて、本発明は、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体、並びに、本発明の１以上の化合物と１以上の薬学的に許容される賦形剤または添加剤とを含む組成物も包含する。
【００８４】
本発明の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物を異なる条件下で結晶化することによって調製することができ、本発明の一部を形成する化学式（Ｉ）の化合物の多形体の１つまたはその組み合わせとして存在することができる。例えば、異なる多形体を、異なる溶媒、または再結晶のための異なる溶媒混合物を用いて同定及び／または調製することができる（異なる温度で結晶化させることによって；または、結晶化中の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲の様々な冷却モードを用いることによって）。多形体はまた、化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することによって得ることができる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折図、及び／または他の技術によって測定することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、その誘導体、その互変異性型、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、及び、それらを含有する薬学的に許容される組成物を包含する。本発明の化合物の互変異性型としては、例えば、化学式（Ｉ）及びそれに関連する化学式の上記の二置換化合物のいずれかの３−及び５−置換ピラゾール互変異性型、及び４−置換ピラゾール互変異性型が挙げられる。
【００８５】
医薬組成物
【００８６】
上記で考察したように、本発明は、そのＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、及びＲＯＣＫ１／２活性の阻害が治療的に有用な役割を有する多くの状態または疾患のいずれかの治療に有用な生物学的特性を有する新規化合物を提供する。
【００８７】
したがって、本発明の別の態様では、本明細書に記載の化合物（またはそのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、あるいは他の、その薬学的に許容される誘導体）のいずれか１以上を含み、任意選択で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１以上のさらなる治療剤をさらに含む。あるいは、本発明の化合物は、１以上の他の治療剤の投与と組み合わせて、それを必要とする患者に投与されてもよい。例えば、本発明の化合物との併用投与または本発明の化合物を有する医薬組成物への包含のための追加の治療剤は、同一または関連する兆候を治療するための承認された薬剤であってもよく、または、本明細書に記載されている任意の障害の治療の承認を最終的に取得する食品医薬品局において承認を受けている多くの薬剤のいずれかであってもよい。また、本発明の特定の化合物は、治療のために遊離形態であり得、または適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体として存在できることも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、これらに限定しないが、例えば、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または本発明の化合物のプロドラッグまたは他の付加物あるいは誘導体が含まれ、それを必要としている患者への投与時には、本明細書に別途記載されている化合物、またはその代謝産物あるいは残留物を、直接的または間接的に提供することができる。
【００８８】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の問題に関連して使用するのに適した、合理的な利益／リスク比に見合っている塩を指す。アミン、カルボン酸、及び他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）に薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中に、その場で、または、以下に説明するように、遊離塩基または遊離酸官能基を適切な試薬と反応させることによって別々に調製できる。例えば、遊離塩基官能基を適切な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切なその薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；及び、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩などの、金属塩を含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサノエート、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、並びに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。
【００８９】
さらに、本明細書で使用するとき、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、人体内で容易に分解されて親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、及びエチルコハク酸塩が含まれる。
【００９０】
さらに、本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の問題に関連して使用するのに適した本発明の化合物のプロドラッグを指し、プロドラッグは、合理的な利益／リスク比に見合った過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴い、それらの意図された使用、及び、可能な場合は本発明の化合物の双性イオン形態について有効である。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中での加水分解、またはＲ１がメチルである本発明の化合物のＮ−脱メチル化によって、インビボで急速に変換され、上記の化学式の親化合物を生じる化合物を指す。完全な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及び、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。例として、本発明の３（５）−一置換ピラゾールのＮ−メチル化プロドラッグは、本明細書に含まれる。
【００９１】
上記のように、本発明の医薬組成物は、本明細書で使用するとき、所望の特定の用量製剤に適した任意のあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む医薬的に許容される担体をさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．社、ペンシルベニア州イーストン所在、１９８０）は、医薬組成物を処方する際に使用される様々な担体、及びその調製のための既知の技術を開示している。従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合、例えば、望ましくない生物学的効果を生じさせる場合を除いて、または、他の方法で医薬組成物の他の成分と有害に相互作用する場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、これらに限定しないが、例えば以下のものが含まれる：ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどの、セルロース及びその誘導体、；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油、ゴマ油；オリーブオイル；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール；プロピレングリコールなど；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガーの溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、及び、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合性潤滑剤。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も、処方者の判断にしたがって組成物中に存在し得る。
【００９２】
経口投与用の液体用量製剤には、これらに限定しないが、例えば、薬学的に許容される乳濁液、マイクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体用量製剤は、当該技術分野で一般に使用される、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生（ピーナッツ）、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの不活性希釈剤を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【００９３】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、及び懸濁剤を使用して、公知の技術によって調剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルションであり得る。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒には特に、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の不揮発油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発油を使用することができる。さらに、注射剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【００９４】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または、使用前に滅菌水または他の滅菌された注射可能な媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【００９５】
薬剤の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内投与からの薬剤の吸収を遅延させることは、多くの場合望ましい。これは、水溶性に乏しい液体懸濁液、または、結晶性もしくは非晶性材料の使用によって達成され得る。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬製剤態の吸収の遅延は、薬物を油性のビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、作成される。ポリマーに対する薬剤の比率、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに薬剤を封入することによっても調製される。
【００９６】
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるカカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することによって調製でき、したがって、直腸または膣腔内で溶けて、活性化合物を放出することが好ましい。
【００９７】
経口投与のための固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体製剤では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保水剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及び、（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤、と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、製剤は、緩衝剤も含み得る。
【００９８】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填のゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体製剤は、腸溶性コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含んでもよく、有効成分（複数可）のみを、または有効成分を優先的に、腸管の特定の部分で、所望に応じて、遅延して放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填のゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
【００９９】
活性化合物はまた、上記のような１以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体製剤は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体製剤では、活性化合物を、スクロース、ラクトース及びデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような製剤はまた、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤潤滑剤及び他の錠剤助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどを含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、製剤は、緩衝剤も含み得る。製剤は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、有効成分（複数可）のみを、または有効成分を優先的に、腸管の特定の部分で、所望に応じて、遅延して放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
【０１００】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される局所製剤を包含する。本明細書で使用するとき、「医薬的に許容される局所製剤」という用語は、表皮への製剤の適用による本発明の化合物の皮内投与のために医薬的に許容される任意の製剤を意味する。本発明の特定の実施形態では、局所製剤は、担体システムを含む。薬学的に有効な担体には、これらに限定しないが、例えば、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、膏薬、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション、及び緩衝液（例えば、低張食塩水または緩衝食塩水）、または医薬品を局所投与するための当該技術分野で公知の任意の他の担体が含まれる。当該技術分野で公知の担体のより完全なリストは、当該技術分野で標準的な参考書、例えば、ペンシルバニア州イーストン所在のＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ社によりいずれも発行された「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版（１９８０）及び第１７版（１９８５）によって提供され、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の他の実施形態では、本発明の局所製剤は、賦形剤を含み得る。当該技術分野で公知の任意の薬学的に許容される賦形剤を使用して、本発明の薬学的に許容される局所製剤を調製することができる。本発明の局所製剤に含まれ得る賦形剤の例には、これらに限定しないが、例えば、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、緩和剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、及び推進薬、及び／または、本発明の化合物と組み合わせて使用される追加の治療薬が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定しないが、例えば、アルコール、第４級アミン、有機酸、パラベン、及びフェノールが含まれる。適切な抗酸化剤には、これらに限定しないが、例えば、アスコルビン酸及びそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、並びに、ＥＤＴＡ及びクエン酸などのキレート剤が含まれる。適切な保湿剤には、これらに限定しないが、例えば、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールが含まれる。本発明での使用に適した緩衝剤には、これらに限定しないが、例えば、クエン酸、塩酸、及び乳酸の緩衝液が含まれる。適切な可溶化剤には、これらに限定しないが、例えば、第４級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートが含まれる。本発明の局所製剤に使用することができる適切な皮膚保護剤には、これらに限定しないが、例えば、ビタミンＥオイル、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛が含まれる。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容される局所製剤は、少なくとも本発明の化合物及び浸透増強剤を含む。局所製剤の選択は、治療される状態、存在する本発明の化合物及び他の賦形剤の物理化学的特性、製剤中のそれらの安定性、利用可能な製造設備、及びコストの制約を含む、いくつかの要因に依存する。本明細書で使用するとき、「浸透促進剤」という用語は、薬理学的に活性な化合物を、角質層を通して表皮または真皮に、好ましくは全身吸収がほとんど、または全く行われることなく輸送できる薬剤を意味する。多種多様な化合物が、皮膚を通した薬物の浸透速度を高める効果について評価されている。例えば、様々な皮膚浸透促進剤の使用及び試験を調査する「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．(編)、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．社、フロリダ州ボカラトン所在（１９９５）」、及び「Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，  Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（編）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．社、イリノイ州バッファローグローブ所在（１９９７）」を参照されたい。特定の例示的な実施形態では、本発明で使用するための浸透剤には、これらに限定しないが、例えば、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、及び、モノオレイン酸プロピレングリコール）、及びＮ−メチルピロリドンが含まれる。
【０１０２】
特定の実施形態では、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチの形態であり得る。特定の例示的な実施形態では、本発明による組成物の製剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルアルコールまたはオレイルアルコール、特に好ましくはステアリン酸などの、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸をさらに含み得るクリームであってもよい。本発明のクリームはまた、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び、所望に応じて、必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本発明の範囲内であると考えられる。眼内投与用の製剤も含まれる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような製剤形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分配することによって作製される。上記のように、浸透促進剤はまた、皮膚を通る化合物の流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、または、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０１０３】
本発明の化合物、及び医薬組成物は、製剤化され、併用療法で使用され得る。すなわち、化合物及び医薬組成物は、１以上の他の望ましい治療法または医療処置とともに、もしくは同時に、先行して、またはその後に処方または投与され得ることも理解される。併用療法の治療計画で使用する治療法（治療学または方法）の特定の組み合わせは、所望の治療学、及び／または方法の適合性、並びに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用される治療法が同一の障害に対して望ましい効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物を別の抗炎症剤と同時に投与してもよい）、または、異なる効果を達成し得ることも理解されよう。非限定的な例では、本発明の１以上の化合物は、インターフェロン、例えばアルファインターフェロンなどの、少なくとも１つのサイトカイン、成長因子または他の生物学的物質とともに、または、少なくとも別の小分子化合物とともに処方され得る。本発明の化合物と治療的に組み合わせられ得る医薬品の非限定的な例には、以下が含まれる：インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファとリバビリンとの組み合わせ、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、及びインターフェロンガンマなどの抗ウイルス薬及び抗線維化薬；ヘパリン及びワルファリンなどの抗凝固剤；抗血小板作用剤、例えば、アスピリン、チクロピジン、及びクロピドグレル；再生に関与する他の成長因子、例えば、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ、並びにこれらの成長因子の模倣剤；抗アポトーシス剤；運動性及び形態形成剤。
【０１０４】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、１以上の追加の治療活性成分（例えば、抗炎症剤、及び／または緩和剤）をさらに含む。本発明の目的のために、「緩和的」という用語は、疾患の症状、及び／または治療計画の副作用の軽減に焦点を当てるが、治癒的なものではない治療を指す。例えば、緩和的治療には、鎮痛剤、吐き気止め薬、及び抗病薬が含まれる。
【０１０５】
研究利用、臨床利用、医薬品利用、及び治療法
【０１０６】
研究利用
【０１０７】
本発明によれば、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を調節し、特にＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性に拮抗することができる化合物を同定するための、当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで分析され得る。例えば、アッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、ハイまたはロースループット形式などであり得る。
【０１０８】
したがって、一態様では、特に着目される本発明の化合物には、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害する化合物が含まれる。
【０１０９】
ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２阻害活性を有する化合物の臨床利用。
【０１１０】
１．線維性肝疾患：肝線維症は、慢性肝障害に対する肝臓の瘢痕反応であり、線維症が肝硬変に進行すると、病気に起因する合併症が発生し得る。事実、末期の肝線維症または肝硬変は、米国において７番目に多い死因であり、世界中で数億人の人々が苦しんでいる。米国において、末期の肝疾患による死亡は、主にＣ型肝炎の流行に起因して、今後１０〜１５年間で３倍になると予想されている。Ｃ型肝炎ウイルスに加えて、慢性肝障害の多くの他の形態も、Ｂ型肝炎及びデルタ肝炎などの他のウイルス、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管内の結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変、及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び、遺伝性代謝障害（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びアルファ−１アンチトリプシン欠乏症）を含む末期の肝疾患及び肝硬変をもたらす。
【０１１１】
肝線維症の治療は、現在まで、一次傷害を排除することに焦点を合わせてきた。肝外閉塞の場合、胆道減圧術が推奨される治療法であるが、ウィルソン病の患者は酢酸亜鉛で治療される。慢性Ｃ型肝炎の感染では、インターフェロンは、反応が限定的である抗ウイルス療法として使用されており、単独で使用した場合は約２０％、リバビリンと併用した場合は約５０％の反応である。低レベルの反応に加えて、リバビリンの有無にかかわらず、インターフェロンによる治療は、好中球減少症、血小板減少症、貧血、うつ病、全身性疲労、及びインフルエンザ様症状を含む多数の重篤な副作用に関連し、これらの副作用は治療の中断を必要とするのに十分重要である、Ｂ型肝炎、自己免疫性肝炎、及びウィルソン病などの他の慢性肝疾患の治療にも多くの副作用が伴うが、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及び非アルコール性脂肪性肝疾患には、肝移植以外に効果的な治療法が存在しない。
【０１１２】
基礎となる病因だけでなく、線維症を治療することの利点は、抗線維症療法が全範囲の慢性肝疾患にわたって広く適用可能である点である。現在、移植は肝線維症の最も効果的な治療法であるが、増加している証拠によって、線維症だけでなく、肝硬変でさえ可逆的であることが示されている。残念なことに、抗ウイルス薬などの多くの治療法が副作用プロファイルに起因して安全に使用できなくなった場合、患者は、多くの場合、線維症及び肝硬変の進行した段階を示す。線維症を減弱または逆転させることにより、感染、腹水症、及び肝機能の喪失などの多くの後期合併症を防ぎ、肝移植の必要がなくなるので、このような患者は、効果的な抗線維化療法から多大な利益を得る。本発明の化合物は、前述の状態の治療について有益であり、一般に、この、及び他の臓器または組織のための抗線維症剤及び／または抗アポトーシス剤である。
【０１１３】
２．肝虚血−再灌流障害：現在、移植は，肝線維症の最も効果的な治療戦略である。しかしながら、過去１０年間の臨床成果の大幅な改善にもかかわらず、肝機能障害または肝障害は、移植手術後も依然として重大な臨床問題である。肝臓への虚血−再灌流（ＩＲ）障害は、移植の結果に影響を与える主要な同種抗原非依存性の構成要素であり、初期の臓器不全の最大１０％を引き起こし、急性拒絶反応及び慢性拒絶反応の両方の発生率を高める。さらに、移植のための劇的な臓器不足を考えると、外科医は、再灌流傷害に対する感受性が高い死体移植もしくは脂肪移植、または他の辺縁肝臓を考慮することを余儀なくされている。移植手術に加えて、肝臓のＩＲ障害は、組織切除（プリングル処置）、及び出血性ショックなどの臨床状況において現れる。
【０１１４】
虚血後の肝臓への損傷は、肝細胞傷害に至る一連の過程を表す。虚血は、初期の再灌流期間中の血管活性酸素種（ＲＯＳ）形成の主な供給源であるクッパー細胞を活性化する。虚血性エピソードの長さの増加を伴うクッパー細胞誘発性酸化ストレスに加えて、キサンチンオキシダーゼ、特にミトコンドリアによるＲＯＳの細胞内生成も、再灌流中の肝機能障害及び細胞損傷の一因となり得る。スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、アルファトコフェロール、及びベータカロチンなどの内因性抗酸化化合物はすべて、オキシダントによる損傷の影響を制限し得るが、これらのシステムは、大量のＲＯＳに急速に圧倒される。Ｌｅｍａｓｔｅｒｓらによる研究は、ＲＯＳの形成に加えて、細胞内カルシウムホメオスタシス不全が肝臓のＩＲ損傷の主要な原因であることを示している。この設定における肝細胞及び内皮細胞の細胞死は、細胞及びそれらの小器官の膨潤、細胞内容物の放出、好酸球増加、核溶解、及び膠質壊死の特徴である炎症の誘発を特徴とする。より最近の報告によって、肝細胞もアポトーシスによって死ぬことが示され、これは細胞の収縮、無傷の細胞小器官を有するアポトーシス小体の形成、及び炎症反応の欠如を形態学的な特徴とする。
【０１１５】
実際に、ＩＲ損傷の副作用を最小化することにより、肝移植を受けることに成功し得る患者の数を大幅に増加させることができる。細胞死を減らし、及び／または臓器再生を強化する薬理学的介入は、肝移植、血管の排除及び外傷を伴う肝手術の臨床結果を改善し、したがって、レシピエント／患者の罹患率及び死亡率を低下させることができる治療的アプローチを表す。本発明の化合物は、前述の状態の治療に有益である。
【０１１６】
３．脳梗塞。脳卒中及び脳血管疾患は、米国における罹患率及び死亡率の主要な原因であり、少なくとも６０万人の米国人が毎年脳卒中を発症し、このうち約１６万人が致命的である。脳卒中の病態生理学的基礎に関する研究は、予防及び治療のための新たな規範を生み出したが、これらのアプローチの改善された臨床結果への転換は、痛みがあり、遅いことが証明されている。予防戦略は、主に糖尿病、高血圧、心血管疾患、及びライフスタイルなどの危険因子を低減または制御することに焦点を当てており、重度の狭窄患者では、頸動脈内膜剥離術が必要とされ得る。脳血管形成術は調査的に使用されるが、冠動脈形成術の後に観察される高い再狭窄率は、このアプローチが多くの患者に対して許容できないリスクをもたらし得ることを示唆している。治療戦略は、梗塞周囲の可逆的に損傷した組織の領域である虚血性ペナンブラの損傷を軽減するための急性治療に、主に焦点を当てている。血栓溶解療法は、虚血性ペナンブラへの灌流を改善することが示されているが、梗塞の発症から３時間以内に投与を行う必要がある。虚血に対する特定の組織反応をブロックするいくつかの神経保護剤は有望であるが、臨床使用が承認されたものは未だ存在しない。これらの治療アプローチは、虚血性ペナンブラの損傷を制限するが、閉塞した動脈に起因する不十分な血液供給の根本的な問題には対処しない。別の戦略は、虚血領域で側副血管の形成を誘発することであり、これは、慢性的な虚血状態で自然に発生するが、治療的血管新生による血管新生の刺激には、潜在的な治療上の利点がある。
【０１１７】
撮像の最近の進歩によって、脳卒中の進展の臨床的観察の病態生理学的根拠が確認された。動脈閉塞の領域での脳血流（ＣＢＦ）不全の分析は、ＣＢＦが非常に低い中央領域、すなわち虚血性コアは不可逆的に損傷しているが、ＣＢＦがあまり低減していない周辺ゾーンまたは混合ゾーン、すなわち虚血性ペナンブラの損傷は、適時の再灌流によって制限され得るという仮説をサポートする。Ｐｌａｔｅは、最近、治療的血管新生が脳卒中の治療または予防に有用であり得ることを示唆する証拠をレビューした。脳卒中患者の脳血管系の分析では、血管密度及び生存率と、虚血性半球の微小血管の密度が反対側の領域と比較して高いこととの強い相関が示された。本発明の化合物は、前述の状態の治療に有益である。
【０１１８】
４．虚血性心疾患は、米国における罹患率及び死亡率の主要な原因であり、１年あたり３０００億ドルを超えると予想されるコストで毎年何百万もの米国人を苦しめている。変更可能な危険因子の低減、血管再建術の改善、アテローム性動脈硬化症の進行の停止及び／または後退を誘発する治療を含む、虚血性心疾患の治療を改善するために、多数の薬理学的及び介入的アプローチが開発されている。心筋虚血の治療のための最も興味深い研究分野の１つは、治療的血管新生である。最近の研究は、遺伝子導入によるか、または組換えタンパク質としての血管新生増殖因子の投与が、新血管形成による栄養灌流を増大させるという概念をサポートしている。新たに開発された追加の側副血管は、閉塞した生来の動脈の周囲の内因性バイパス導管を構成し、虚血組織への灌流を改善する。本発明の化合物は、前述の状態の治療に有益である。
【０１１９】
５．腎疾患。慢性腎機能障害は進行性の変性疾患であり、最終的には急性腎不全を引き起こし、介入として透析が必要であり、唯一の治療法として腎移植が必要である。腎機能障害の開始条件には、虚血、糖尿病、根底にある心血管疾患、または特定の化学療法剤、抗生物質、及び造影剤に関連する腎毒性が含まれる。ほとんどの末期の病理学的変化には、広範囲にわたるフィブリン形成、上皮萎縮、及び腎臓への炎症性細胞の浸潤が含まれる。
【０１２０】
急性腎不全は、多くの場合、糖尿病または腎虚血を含む疾患、片側腎摘出術などの処置、または疾患を治療するために投与される治療法の副作用としての合併症である。例えば、広く処方されている抗腫瘍薬ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金（シスプラチン）には、腎毒性及び腎機能障害の発生率が高い副作用があり、主に、腎尿細管障害の形で糸球体濾過の障害を引き起こす。アミノグリコシド系抗生物質であるゲンタマイシン、または強力な免疫抑制化合物であるシクロスポリンＡの投与は、同様の腎毒性を引き起こす。これらの効果的な薬の深刻な副作用は、薬の使用を制限する。腎毒性薬の投与後に腎機能を保護し、腎再生を促進する薬剤の開発は、多くの患者、特に悪性腫瘍を有する患者に大きな利益をもたらし、これらの薬剤の最大の治療の可能性が実現され得る。本発明の化合物は、上記の腎疾患の治療に有益である。
【０１２１】
６．肺線維症。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、慢性間質性肺疾患の大部分を占め、年間１０万人あたりの発生率が１０．７例であると推定されており、推定死亡率は５０〜７０％である。ＩＰＦは、原因不明の、肺におけるコラーゲンの異常な沈着を特徴としている。病原性後遺症の正確な順序は不明であるが、疾患の進行には、上皮の損傷及び活性化、特有の上皮下線維芽細胞／筋線維芽細胞病巣の形成、及び過剰な細胞外マトリックスの蓄積が含まれている。この病理学的プロセスの進展は、炎症反応が先行し、多くの場合、マクロファージ及びリンパ球が優勢であり、これは、化学誘引因子の局所放出及び細胞表面接着分子の上方制御によって媒介される。肺損傷は、血管拡張、及び、間質腔及び肺胞腔への血漿タンパク質の漏出、並びに凝固カスケードの活性化及びフィブリンの沈着をもたらす。線維芽細胞は、この仮のフィブリンマトリックスに移動し、そこで細胞外マトリックス分子を合成する。非病原性の状態では、過剰なフィブリンは、通常、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化においても機能するプロテイナーゼであるプラスミンによって分解される。活性化されたＭＭＰは細胞外マトリックスを分解し、フィブリンの除去に参加し、肺胞腔のクリアランス及び損傷組織の最終的な回復をもたらす。しかしながら、病的状態では、これらのプロセスは、肺構造における進行性かつ不可逆的な変化をもたらし、比較的短い期間で進行性呼吸不全及びほぼ普遍的な最終結果をもたらす。線維症は様々な肺疾患の最終的な共通経路であり、この文脈では、肺線維症の診断は、異常な修復の複雑なプロセスの進展における進行した段階の認識を意味する。多くの研究が線維化反応を開始するための炎症メカニズムに焦点を当てているが、細胞外マトリックスの合成及び分解は、疾患の中心的なイベントを表している。治療的介入の非常に魅力的な部位を提示するのは、このプロセスである。
【０１２２】
ＩＰＦの経過は、進行性の呼吸不全により特徴付けられ、発症から３〜８年以内に死に至る。一般的に、間質性肺疾患、特に特発性肺線維症の管理は困難であり、予測不可能であり、不十分である。抗炎症療法を使用して、炎症を逆転させ、緩和し、疾患の進行を停止させ、生存を延長する試みがなされてきた。コルチコステロイドは最も頻繁に使用される抗炎症剤であり、４０年以上にわたってＩＰＦの治療の主力であったが、このアプローチの有効性は証明されておらず、毒性は大きい。マッチした患者において異なる投与量または期間のコルチコステロイド治療を比較した研究は行われていない。治療効果の解釈は、不均一な患者集団、通常の間質性肺炎以外の組織学的実体を有する患者の包含、客観性の欠如、検証されたエンドポイント、及び「応答」の異なる基準を含む、いくつかの要因によって不明瞭になる。アザチオプリン及びシクロホスファミドなどの細胞毒性薬も、低用量の経口コルチコステロイドと組み合わせて使用されている。このような治療の結果は、改善なしから有意な生存期間の延長まで、様々である。全体として、現在利用可能な肺線維症の治療方法は最適ではない。潜在的な新しい治療法は、肺線維症の動物モデルの使用と、炎症反応の細胞生物学及び分子生物学における最近の進歩から明らかになっている。そのような治療は、線維化反応中に作り出されるサイトカイン、酸化剤、及び成長因子の使用を含む。治療のための新しい戦略の使用にもかかわらず、間質性肺疾患の患者の全体的な予後は、定量化可能な変化がほとんどなく、人口生存率は過去３０年間変化していない。一部の患者では、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ）がＩＰＦの治療に効果的であり得るが、その役割については議論の余地がある。文献により、ＩＦＮ−ガンマが珪肺の小気道疾患に関与し得ることが示された。他の文献により、ＩＦＮガンマが、ブレオマイシン誘発性の肺の炎症及び線維症を媒介することが示された。本発明の化合物は、他の線維性疾患の中でも特に、前述の状態の治療に有益である。
【０１２３】
例示的なアッセイ
【０１２４】
前述の障害及び疾患に対する本発明の化合物の有効性、またはその予防または治療に対して有益である可能性は、インビトロで評価される生化学的効果及び培養細胞への効果から疾患のインビトロモデルに及ぶ様々な研究において実証され、疾患の直接的な臨床症状が観察及び測定され得る、または、疾患の開始または進行への関与が確立されている初期の構造的及び／または機能的事象が発生する。本発明の化合物の好ましい効果は、多くの疾患及び障害について、そのような様々なアッセイ及びモデルで実証されている。当業者は、本明細書に記載されたガイダンスにしたがって、本発明の化合物が本明細書に記載された目的に有用であるかどうかを容易に決定することができる。
【０１２５】
本明細書の例示に詳述されるように、化合物がインビトロで測定されたＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を阻害する能力を判定するアッセイにおいて、特定の本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦５０μＭを示した。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦４０μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦３０μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦２０μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦１０μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦７．５μＭ以下を示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦５μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦２．５μＭを示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦１μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物はＩＣ５０値≦７５０ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦５００ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦２５０ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＣ５０値≦１００ｎＭを示す。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦７５ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦５０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦４０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦３０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦２０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦１０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦５ｎＭを示した。
【０１２６】
本明細書の例示に詳述されるように、インビトロで測定されたＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２への結合における化合物の親和性を判定するアッセイにおいて、特定の本発明の化合物は、平衡解離定数Ｋｄ値≦５０μＭを示した。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦４０μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦３０μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦２０μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦１０μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦７．５μＭを示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦５μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦２．５μＭを示す。特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦１μＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦７５０ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦５００ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦２５０ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｄ値≦１００ｎＭを示す。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦７５ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦５０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦４０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦３０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦２０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦１０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦５ｎＭを示した。
【０１２７】
医薬的用途及び治療法
【０１２８】
上記で論じたように、本明細書に記載の化合物のいくつかは、一般に、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性のモジュレータとしての活性を示す。より具体的には、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害する能力を示す。したがって、特定の実施形態では、本発明の化合物は、そのＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性の阻害が特に抗線維症において治療的に有用な役割を有する多くの状態または疾患のいずれかの治療に有用である。したがって、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性の阻害が有益な役割を果たすであろう任意の状態、疾患、または障害の治療に有用である。
【０１２９】
したがって、本発明の別の態様では、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２関連障害を治療するための方法は、本明細書に記載の治療有効量の化学式１の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を、望ましい結果を達成するために必要である量及び時間で、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性関連障害の治療方法が提供される。
【０１３０】
特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象（これらに限定しないが、例えばヒトまたは動物を含む）への治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体（複数可）の投与を含む。本発明の化合物の利益が投与を目的とする対象には、ヒトに加えて、家畜動物、家庭動物、動物園の動物、及び愛玩動物が含まれる。
【０１３１】
したがって、上述のように、本発明の一態様では、本明細書に記載のように、それを必要とする対象に、化学式１の化合物の治療有効量を投与するステップを含む、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性の阻害に関連する障害の治療方法が提供される。特に興味深い特定の実施形態では、本発明の方法は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性亢進、肝疾患、脳卒中、心筋梗塞、及び他の虚血性または線維性疾患の治療に使用される。本発明の方法による化合物及び組成物は、治療上有用な役割を有しているそのＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害する状態または疾患の治療に有効な、任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与できることが理解されよう。したがって、本明細書で使用するとき、「有効量」という表現は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害し、治療効果を示すのに十分な量の薬剤を指す。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般的な状態、感染の重症度、特定の治療薬、その方式及び／または投与経路などに応じて、対象ごとに異なる。本発明の化合物は、投与の容易性及び投薬量の均一性のために、単位用量形態で処方されることが好ましい。本明細書で使用するとき、「単位用量形態」という表現は、治療されるべき患者に適切な治療薬の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物の特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害、及び障害の重症度を含む、以下の様々な要因に依存する：使用した特定の化合物の活性；使用した特定の構成；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事；使用した特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度；治療期間；使用した特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；医療分野でよく知られているような要素。
【０１３２】
さらに、所望の用量で、適切な薬学的に許容される担体を用いて製剤化した後、本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される疾患または障害の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、皮下、皮内、眼球内、局所的（粉末、軟膏、または点滴によって）、経口または経鼻スプレーなどによって口腔内に投与され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、好ましくは１日１回以上、１日あたり対象の体重に対して、約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（非経口投与の場合）、または約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ（経口投与の場合）の用量レベルで投与され得る。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満または５０ｍｇ／ｋｇを超える用量（例えば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）が対象に投与され得ることもまた理解される。特定の実施形態では、化合物は、経口的または非経口的に投与される。
【０１３３】
さらに、本発明の１以上の化合物を含む医薬組成物は、本発明の化合物（複数可）との同時投与が治療上有利である他の化合物または薬剤も含んでいてもよい。多くの医薬品が、本発明の化合物もまた有益である疾患及び障害の治療に使用されるので、いずれも投与のために共に製剤化することができる。本発明の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの他の化合物との組み合わせが、それぞれが単独で与えられる場合よりも有益に作用する場合、相乗的製剤も本明細書に含まれる。
【０１３４】
治療キット
【０１３５】
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を簡便かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本発明の医薬組成物の１以上の成分で満たされた１以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセルなどの固形経口形態の送達に特に適している。そのようなキットは、複数の単位用量を含むことが好ましく、かつ、それらの意図された使用の順序で配向された用量を有するカードを含み得る。必要に応じて、例えば、数字、文字、または他のマークの形態で、またはカレンダーへの書き込みによって、用量が投与されるべき治療スケジュールの日を指定する記憶補助を提供することができる。あるいは、医薬組成物の用量と類似の、または異なる形態のいずれかのプラセボ用量またはカルシウム栄養補助食品を含めて、用量が毎日摂取されるキットを提供することができる。必要に応じて、そのような容器（複数可）は、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式での通知であり得、その通知は、製造、使用、または販売の機関による人体投与の承認を反映している。
【０１３６】
均等物
【０１３７】
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、またそのように解釈されるべきではない。実際、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の様々な修正、及びその多くのさらなる実施形態は、以下の実施例、並びに、本明細書に引用された科学文献及び特許文献への参照を含む本文書の全内容から当業者に明らかになるであろう。さらに、それらの引用された参考文献の内容は、最新技術の説明に役立つように、参照によって本明細書に組み込まれることを理解されたい。
【０１３８】
以下の実施例は、その様々な実施形態、及びその均等物における本発明の実施に適合され得る重要な追加情報、例示及びガイダンスを含む。
【０１３９】
実施例
【０１４０】
本発明の化合物及びそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを例示する実施例によってさらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定しないことが理解されるであろう。現在知られている、または、さらに開発された本発明の変形例は、本明細書に記載され、かつ特許請求される本発明の範囲内にあると見なされる。
【０１４１】
（１）合成方法の一般的な説明
【０１４２】
医師は、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、合成戦略、保護基、並びに、本発明の化合物の合成に有用な他の材料及び方法についてのガイダンスのために利用する小分子化学の確立された文献を有している。
【０１４３】
本明細書で引用される様々な参考文献は、本明細書に記載される本発明の化合物または関連中間体に類似する化合物の調製に関する有用な背景情報、及び、対象となり得るそのような化合物の処方、使用及び投与に関する情報を提供する。
【０１４４】
さらに、医師は、様々な例示的な化合物及びその中間体に関連して、本明細書で提供される特定のガイダンス及び実施例に注意を向ける。
【０１４５】
本発明の化合物及びそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを例示する実施例によってさらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定しないことが理解されるであろう。現在知られている、または、さらに開発される本発明の変形例は、本明細書に記載され、かつ特許請求される本発明の範囲内にあると見なされる。
【０１４６】
本発明によれば、任意の利用可能な技術を使用して、本発明の化合物またはそれらを含む組成物を作製または調製することができる。例えば、以下で詳細に論じられるような様々な溶液相合成法が使用されてもよい。代替的または追加的に、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の様々なコンビナトリアル技術、並行合成、及び／または固相合成法のいずれかを使用して調製され得る。
【０１４７】
以下に記載されるように、本明細書に記載される方法にしたがって、様々な本発明の化合物を合成できることが理解されるであろう。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社（ウィスコンシン州ミルウォーキー所在）、Ｂａｃｈｅｍ社（カリフォルニア州トーランス所在）、Ｓｉｇｍａ社（ミズーリ州セントルイス所在）などの商業的供給業者から入手できるか、または、以下の参考文献などに記載された手順にしたがって、当業者にはよく知られた方法で調製される：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１、"Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、ｖｏｌｓ．１−１７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、ｖｏｌｓ．１−５及び増補、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、ｖｏｌｓ１−４０、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｌａｒｏｃｋ  １９９０、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに様々な変更を加えることができ、かつ、本開示を考慮して当業者に示唆される。
【０１４８】
本発明の出発物質、中間体、及び化合物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して単離及び精製することができる。それらは、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の方法を使用して特徴付けられ得る。
【０１４９】
一般的な反応手順
【０１５０】
特に言及されない限り、反応混合物は、磁気的に駆動される攪拌棒を使用して攪拌された。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素を指す。反応混合物の適切に処理されたサンプルを、薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のいずれかに用いて、反応をモニタリングした。
【０１５１】
一般的な後処理手順
【０１５２】
特に言及しない限り、反応混合物を室温以下に冷却し、その後、必要な場合、水または塩化アンモニウムの飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適切な水非混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配することにより、所望の生成物を抽出した。抽出物を含有する所望の生成物を水で適切に洗浄した後、ブラインの飽和溶液で洗浄した。生成物含有抽出物が残留酸化剤を含有するとみなされた場合、前述の洗浄手順の前に、抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中の亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物に残留酸が含まれていると思われる場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（目的の生成物自体が酸性特性を有している場合を除く）。抽出物を含有する生成物に残留塩基が含まれていると思われる場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を、１０％のクエン酸水溶液で洗浄した（目的の生成物自体が塩基特性を有している場合を除く）。洗浄後、抽出物を含む所望の生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。次に、適切な温度（一般的に４５℃未満）で、減圧下で回転蒸発によって溶媒（複数可）を除去することにより、粗生成物を単離した。
【０１５３】
一般的な精製手順
【０１５４】
特に言及しない限り、クロマトグラフィー精製は、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、及び／または分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートを指す。溶出物を含む適切に精製された所望の生成物を組み合わせ、減圧下で、適切な温度（一般的に４５℃未満）で一定の質量になるまで濃縮した。最終化合物を５０％の水性アセトニトリルに溶解し、濾過してバイアルに移し、生物学的試験前に高真空下で凍結乾燥した。
【０１５５】
（１）例示的な化合物の合成
【０１５６】
特に明記しない限り、出発物質は、市販されているか、または当該技術分野に合理的に精通している者により実験室合成によって容易に入手可能である。以下に一般的に記載されているのは、本明細書に一般的に、並びに、サブクラス及び種で記載される化合物の合成のための手順及び一般的なガイダンスである。加えて、合成ガイダンスは、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８７，６０，２１５１−２１６２，Ｎａｔｃｈｅｖ，Ｉ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８８，４４，１５１１−１５２２；Ａｌｍｉｒａｎｔｅ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，３２８７；Ｂｅｌｌａｓｓｏｕｅｄ  ａｎｄ  Ｍａｊｉｄｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２５１７−２５２２に見出され、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
当業者は、ビニルピリミジニルＣ（３）−及びＣ（５）−置換１Ｈ−ピラゾール互変異性体が、通常、溶液中で急速に相互変換する混合物として存在することを認識するであろう。この急速なプロトン移動のため、３−及び５−置換ピラゾール互変異性体は通常、別々に存在しない。しかしながら、互変異性体は、主に１つの形態で溶液中に存在し得る。例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，"Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，１９９２；ｐ２８７を参照されたい。これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５８】
特定の例示的な実施形態では、化学式１の化合物は、スキーム１に従って以下のように調製され得る。
【０１５９】
【化６】
2020532551.tif 000012
【０１６０】
式中、
【０１６１】
【化７】
2020532551.tif 000013
【０１６２】
は、Ｒ−であり、任意に置換された複素環式、芳香族、または複素芳香族を表し；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、複素芳香族、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、−ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または−ＮＲｋＣＯ２Ｒｐより選択され；Ｒ３及びＣｙ１は、特許請求の範囲のものと同一の意味であり；「塩基」は、無機または有機塩基を指す。有機塩基のいくつかの例には、これらに限定しないが、例えば以下ものが含まれる：Ｍｅ３Ｎ、Ｅｔ３Ｎ、ｎ−Ｐｒ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ３Ｎ、ｎ−Ｂｕ３Ｎ、ｓ−Ｂｕ３Ｎ、ｉ−Ｂｕ３Ｎ、ｔ−Ｂｕ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，２，３，３−ペンタメチルグアニジン、１，１，２，３，３−ペンタエチルグアニジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−イソプロピルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−イソプロピルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジン、１，４−ジエチルピペラジン、１，４−ジイソプロピルピペラジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ−イソプロピルピロリジン、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＭｅＯＬｉ、ＥｔＯＬｉ、ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＫ、ｎ−ＰｒＯＬｉ、ｎ−ＰｒＯＮａ、ｎ−ＰｒＯＫ、ｉ−ＰｒＯＬｉ、ｉ−ＰｒＯＮａ、ｉ−ＰｒＯＫ、ｎ−ＢｕＯＬｉ、ｎ−ＢｕＯＮａ、ｎ−ＢｕＯＫ、ｉ−ＢｕＯＬｉ、ｉ−ＢｕＯＮａ、ｉ−ＢｕＯＫ、ｓ−ＢｕＯＬｉ、ｓ−ＢｕＯＮａ、ｓ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＬｉ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２、及びＫＮ（ＳｉＭｅ３）２。無機塩基のいくつかの例には、これらに限定しないが、例えば以下のものが含まれる：ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＲｂＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＬｉＦ、ＮａＦ、ＫＦ、ＲｂＦ、ＣｓＦ、Ｋ３ＰＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｌｉ３ＰＯ３、Ｌｉ２ＨＰＯ４、ＬｉＨ２ＰＯ４、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ＲｂＨ、ＣｓＨ、ＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｃａ２ＣＯ３、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、またはＭｇ２ＣＯ３。
【０１６３】
出発材料Ｉ−１は、複数の供給業者から市販されている。Ｉ−１とＩ−２との間の置換反応により、生成物Ｉ−３が得られた。化合物Ｉ−３は、２段階でアミジン中間体Ｉ−５に変換された。化合物Ｉ−５は、Ｉ−６と反応し、メチルピリミジニル化合物Ｉ−７が得られた。塩基の存在下でのＩ−７とアルデヒドＩ−８との間の縮合により、標的化合物Ｉ−Ａが得られた。
【０１６４】
スキーム１に示される反応順序は本質的に一般的であり、当業者は、本方法を使用して、Ｃｙ１、Ｒ３、ＲＲ、及びＲＲ'が実質的に任意のタイプの置換基を表す類似体を調製できることを認識するであろう。
【０１６５】
特定の例示的な実施形態では、化学式１の化合物は、スキーム２にしたがって以下のように調製され得る。
【０１６６】
【化８】
2020532551.tif 000014
【０１６７】
式中、
【０１６８】
【化７】
2020532551.tif 000015
【０１６９】
、Ｃｙ１、及びＲ３の定義は、スキーム１のものと同一である。Ｔｆ２Ｏは、無水トリフリック酸を指す。鈴木カップリングは、有機化学における人名反応である。鈴木カップリング反応の詳細については、以下のウェブサイトを参照されたい：ｗｗｗ．ｏｒｇａｎｉｃ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｏｒｇ／ｎａｍｅｄｒｅａｃｔｉｏｎｓ／ｓｕｚｕｋｉ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ．ｓｈｔｍ。
【０１７０】
出発物質ＩＩ−１（＝Ｉ−５）は、スキーム１に記載の方法にしたがって調製することができる。ＩＩ−１と市販のメチルまたはエチルプロピオレート（ＩＩ−２）との間の縮合反応により、化合物ＩＩ−３が得られる。化合物ＩＩ−３は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）または臭化ホスホリル（ＰＯＢｒ３）と反応して、対応する塩化物または臭化物ＩＩ−４を生成する。化合物ＩＩ−４は、鈴木カップリング条件下でボロン酸エステルＩＩ−５ａ、またはボロン酸ＩＩ−５ｂと反応して、標的分子ＩＩ−Ｂを生成する。
【０１７１】
スキーム２に示される反応順序は本質的に一般的であり、当業者は、本方法を使用して、Ｃｙ１、Ｒ３、ＲＲ、及びＲＲ'が実質的に任意のタイプの置換基を表す類似体を調製できることを理解するであろう。
【０１７２】
以下は、合成方法の非限定的な例を表す。
【０１７３】
実施例１．（Ｅ）−５−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２−イル）イソインドリン（実施例１）
【０１７４】
【化９】
2020532551.tif 000016
【０１７５】
ステップ１：２−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−カルボニトリル（１−３）：無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン（１−１、１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と５−メトキシイソインドリン塩酸塩（１−２、２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）との撹拌混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１４ｍＬ、２３．７６ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した後、水で粉砕し、濾過した。濾過ケークを水で十分に洗浄し、真空下で乾燥して、褐色がかった生成物１−３（２．４５ｇ、収率：９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ステップ２：メチル２−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−カルビミデート（１〜４）：無水塩化メチレン（２５ｍＬ）中の１−３（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃で塩化アセチル（３．４ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（２．９ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、１２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、黄色がかった固体（１−４）を得た。固体をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１７７】
ステップ３：２−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシミダミド（１−５）：前のステップからの黄色がかった固体１−４を、メタノール中の７Ｎアンモニア２０ｍＬで処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、濾過した。濾過ケークをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
ステップ４：５−メトキシ−２−（４−メチル−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン（１−７）：前のステップからの粗化合物１−５を取り出し、無水メタノール（２５ｍＬ）中で溶解した。この溶液に、（Ｅ）−４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（１−６、０．５７３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及び０．５Ｎナトリウムメトキシド（１９．８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン中に取り出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムで精製して、１−７を黄色の粉末として得た（１９８ｍｇ、３ステップ後の全収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ステップ５：（Ｅ）−５−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン（実施例１）：２ｍＬのジオキサン中の１−７（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ、２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、２ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）及び４−ピリジンカルボキサルデヒド（１−８、２８４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。 反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、有機層を分離し、塩化メチレンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣで精製して、実施例１の化合物を淡白色の固体として得た（５５．４ｍｇ、収率：２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：９．０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｂｒ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例２．（Ｅ）−２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−［２，４'ビピリミジン］−２'−イル）−５−メトキシイソインドリン（実施例２）。
【０１８１】
【化１０】
2020532551.tif 000017
【０１８２】
ステップ１：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２−３）：テトラヒドロフラン中のピラゾールカルボキサルデヒド（２−１、３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２−２、８６７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び触媒量のトリフルオロ酢酸を連続して加えた。得られた溶液を４時間還流した後、室温に冷却した。微量の水素化ナトリウムを加えて反応をクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−３（５２０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ステップ２：（Ｅ）−５−メトキシ−２−（４−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−［２、４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン（２−４）：３ｍＬのジオキサン中の１−７（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、３ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）及び２−３（１１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を１０５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、有機層を分離し、塩化メチレンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣで精製して、化合物２−４を黄色の粉末として得た（６０ｍｇ、収率：８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
ステップ３：（Ｅ）−２−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）−５−メトキシイソインドリン（実施例２）：５ｍＬのメタノール中の化合物２−４（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に５０μＬの濃塩酸を加えた。得られた混合物を３時間還流した後、真空下で蒸発させた。固体残留物を重炭酸ナトリウム溶液で粉砕し、濾過した。濾過ケークを水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させて、実施例２を黄色がかった粉末として得た（１８．９ｍｇ、収率：３４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１３．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｂｒ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例３．（Ｅ）−４−（２−（２'−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２，４'−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）キノリン（実施例３）。
【０１８６】
【化１１】
2020532551.tif 000018
【０１８７】
実施例１のステップ５に記載されたものと同一の手順にしたがって調製した。収率５６％で黄色の固体が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：９．０３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ、４Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例４．（Ｅ）−４−（２−（２'−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２，４'−ビピリミジン］−４−イル）ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例４）。
【０１８９】
【化１２】
2020532551.tif 000019
【０１９０】
実施例１のステップ５に記載されたものと同一の手順にしたがって調製した。黄色の固体が１０％の収率で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：８．９３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｂｒ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例５．（Ｅ）−４−（２−（２'−（５−メトキシイソインドリン−２−イル）−［２，４'−ビピリミジン］−４−イル）ビニル）ピリミジン−２−アミン（実施例５）。
【０１９２】
【化１３】
2020532551.tif 000020
【０１９３】
実施例１のステップ５に記載されたものと同一の手順にしたがって調製した。黄色の固体が７％の収率で得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：９．０６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｂｒ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例６．（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−オール（実施例６）。
【０１９５】
【化１４】
2020532551.tif 000021
【０１９６】
０℃かつ窒素下で、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−５−メトキシ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン（実施例１、１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、水（２ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過により収集し、水（１ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−オールを黄白色の固体として得た（実施例６、６９ｍｇ、収率：７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：９．０６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５−８．２４（ｍ、３Ｈ）、７．９７−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．０６−４．９６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例７．（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例７）。
【０１９８】
【化１５】
2020532551.tif 000022
【０１９９】
−３０℃かつ窒素下で、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−オール（実施例６、８７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水トリフリック酸（０．０４ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を同一の温度で１時間撹拌した後、氷水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（３×３ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中、３％の７Ｍ  ＮＨ３で溶出）、（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネートを淡黄色の固体として得た（実施例７、５３ｍｇ、収率：４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．９９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１−８．６４（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例８．（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２' −イル）イソインドリン−５−カルボニトリル（実施例８）。
【０２０１】
【化１６】
2020532551.tif 000023
【０２０２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例７、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回再充填した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中、３％の７Ｍ  ＮＨ３で溶出）により精製して、（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−カルボニトリルを黄色の固体として得た（実施例８、３８ｍｇ、収率：５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．９９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０−８．６５（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例９．（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）エタンアミン（実施例９）。
【０２０４】
【化１７】
2020532551.tif 000024
【０２０５】
（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−オール（実施例６、１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（９−１、７３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、Ｃｓ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×３ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯでのシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４：１で溶出）、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）エタンアミンを黄色の固体として得た（実施例９、７ｍｇ、収率：６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．０１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ、４Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例１０．（Ｅ）−メチル２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセテート（実施例１０）。
【０２０７】
【化１８】
2020532551.tif 000025
【０２０８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−オール（実施例６、２．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。２−ブロモ酢酸メチル（１０−１、０．５３ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−メチル２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセテートを褐色固体として得た（実施例１０、１．５ｇ、収率：６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例１１．（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４' −ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド（実施例１１）。
【０２１０】
【化１９】
2020532551.tif 000026
【０２１１】
ＴＨＦ中の（Ｅ）−メチル２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセテート（実施例１０、２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で８時間、封管中で撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中、３％の７Ｍ  ＮＨ３で溶出）で精製して、（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミドを、淡黄色固体として得た（実施例１１、６ｍｇ、収率：３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：８．９９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９−８．６３（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例１２．（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４' −ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド（実施例１２）。
【０２１３】
【化２０】
2020532551.tif 000027
【０２１４】
実施例１１について記載したものと同一の手順にしたがって調製した。収率：３７％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９−８．６２（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．６１−６．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｐｅｎｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例１３．（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−２−（（２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン−５−イル）オキシ）アセトアミド（実施例１３）。
【０２１６】
【化２１】
2020532551.tif 000028
【０２１７】
実施例１１について記載したものと同一の手順にしたがって調製した。収率：５３％。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９−８．６２（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓｅｘｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例１４．（Ｅ）−５−フルオロ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン（実施例１４）。
【０２１９】
【化２２】
2020532551.tif 000029
【０２２０】
ステップ１：２−［２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−オール（１４−３）：２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミジン塩酸塩（１４−１、実施例１のステップ１〜３に従って調製した、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸エチル（１４−２、０．３４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物と、炭酸セシウム（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１４ｍＬ）中で、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、無水トリフル（Ｔｆ２Ｏ、０．２２６μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、水で洗浄した（２×５ｍＬ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中で懸濁し、固体を濾過によって収集して、２８ｍｇの所望の生成物２−［２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−オールを得た（１４−３、収率：２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ステップ２：２−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−５−フルオロ−イソインドリン（１４−３）：ＰＯＣｌ３（１４９μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、１ｍＬ）中の２−［２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ピリミジン−４−オール（１４−３、２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で取り、飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出）、２−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−５−フルオロ−イソインドリンを得た（１４−３、１４ｍｇ、収率：５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ、３５Ｃｌ）＋、３３０．２（Ｍ＋Ｈ、３７Ｃｌ）＋。
【０２２２】
ステップ３：（Ｅ）５−フルオロ−２（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン（実施例１４）：２−［４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−５−フルオロ−イソインドリン（１４−３、１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−［（Ｅ）−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ピリジン（１４−４、国際公開第２０１０／１１５２７９号にしたがって調製、３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びジオキサンと水との混合物（５：１、１ｍＬ）中の炭酸セシウム（７８．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回再充填した。得られた混合物を窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ中、３％ＭｅＯＨで溶出）、（Ｅ）−５−フルオロ−２−（４−（２−（ピリジン−４−イル）ビニル）−［２，４'−ビピリミジン］−２'−イル）イソインドリン（実施例１４）］を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、５Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
上記は、本発明の化合物への合成経路の単なる例示である。本発明の前述の化合物、組成物、及び方法は、本発明の態様の単なる例示であり、限定するものではない以下の実施例によって例示される。
【０２２４】
（２）生物活性
【０２２５】
１．ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２キナーゼアッセイ：本発明における化合物のＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２キナーゼ結合親和性は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）ＫｄＥＬＥＣＴテクノロジー（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ．ｃｏｍ／ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ−ｅｌｅｃｔ−ｋｉｎａｓｅ−ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ−ａｎｄ−ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ）によって判定した：ＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主において、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を調製した。大腸菌を対数期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解するまで３２℃で震盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して細胞デブリを除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞で生成し、その後、ｑＰＣＲ検出用のＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドによって室温で３０分間処理し、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロック緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ社）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、未結合リガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。結合反応は、１ｘ結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６  ｍＭ  ＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって組み立てた。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１１１Ｘストックとして調製した。Ｋｄは、３つのＤＭＳＯコントロールポイントを有する１１ポイントの３倍化合物希釈シリーズを使用して決定した。Ｋｄ測定用のすべての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の音響伝達（非接触分配）によって分配した。次に、化合物を、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、アッセイに直接希釈した。すべての反応をポリプロピレン３８４ウェルプレートで行った。それぞれの最終容量は０．０２ｍｌであった。アッセイプレートを震盪しながら室温で１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次に、ビーズを溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中で再懸濁し、３０分間震盪させながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
【０２２６】
本発明の選択された化合物の平衡解離定数（Ｋｄ）の試験結果を、以下の表１に示す。参照化合物ＫＤ０２５のデータは、比較のために同一のアッセイで生成した。
【０２２７】
【表１】
2020532551.tif 000030
【０２２８】
データは、本発明の化合物がＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方、特に後者に結合することを示す。
【０２２９】
２．動脈圧：手順は以下の通りであった。
【０２３０】
動物研究：実験は、マサチューセッツ州所在のＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から購入した雄のＣＤ−１マウス（１０〜１１週齢）で行った。到着後、動物をＡｎｇｉｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ動物管理施設に収容し、周囲温度２３±２°Ｃ、暗／明サイクル１２時間の部屋で５日間馴化させた。動物には通常のげっ歯類固形飼料を与え、水道水は自由に与えた。すべての動物実験プロトコルは、Ａｎｇｉｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａの施設内動物管理及び使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）によって承認された。
【０２３１】
胆管結紮：胆管結紮（ＢＤＬ）のために、本発明者らは、平滑端外科用ハサミを用いて皮膚及び筋膜を切断することにより、長さ約１．５〜２ｃｍの正中開腹術を実施した。その後、腸の尾側の動きによって胆管が露出した。細いバネはさみを使用して、胆管を側部の門脈及び肝動脈から注意深く分離した。４−０の縫合糸を胆管の周囲に配置し、２つの外科用ノットで結んだ。手術後、縫合糸の端を切断し、胸骨を下げた。腹腔を濯ぐために０．９％生理食塩水を塗布した。最後に、腹部層を５−０絹糸で閉じ、ブプレノルフィン（１．２ｍｇ／ｋｇ  体重）を皮下投与した。動物を加熱パッドの下で回復させ、不快感または痛みの兆候がないか注意深く監視した。
【０２３２】
胆管結紮の２４時間後、ＣＤ−１マウス（グループ当たりＮ＝８〜１０）を、ビヒクルとしての通常の生理食塩水及びファスジル（１０ｍｇ／ｋｇ／体重）で処理し、実施例１の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ体重）のグループは、１０日間経口投与（ＢＩＤ）で処理した。対照マウスには偽（シャム）手術を施し、生理食塩水を投与した。治療の１０日後、動物に麻酔をかけ、平均動脈圧を測定した。
【０２３３】
平均動脈圧：イソフルランを使用してマウスに麻酔をかけた。頸動脈に、血圧測定のために液体で満たされた圧力カテーテルを使用してカニューレ挿入し、ＡＤＩデータ収集システム（ＡＤＩ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＯ社）に接続した。手術前に、ドライビーズを使用してすべての器具を滅菌し、７０％エタノールに一晩浸けた。血圧測定の日に、イソフルランを使用して動物に麻酔をかけた（３％導入、及び１％維持）。ベタジン及びアルコール綿棒を使用して手術部位を消毒した。動物を、手術中、終始加熱パッド上に維持し、直腸に温度プローブを挿入することによって温度を記録した。血圧測定のために、骨盤から剣状突起まで２ｃｍの切開を行い、下にある組織を慎重に解剖した。細いはさみを使用して右頸動脈を露出させた。２６ゲージの針を使用して小さな切開を行い、液体で満たされた圧力カテーテル（ＡＤＩ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＯ社）を頸動脈から大動脈弓に導いた。１５分の安定の後、血圧を記録し、Ｌａｂ  Ｃｈａｒｔ  ｖ７ソフトウェア（ＡＤＩ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＣＯ社）を使用してデータを分析した。
【０２３４】
結果：対照と比較して、血圧の変化はＢＤＬビヒクルグループでは観察されなかった。ファスジルによる治療はＢＤＬグループの血圧（約２６ｍｍＨｇ）を有意に低下させたが、実施例１は、平均動脈圧の変化を引き起こさなかった。
【０２３５】
３．胆汁閉塞モデル。成体の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、標準的な胆管結紮を行い（ＢＤＬモデル：Ｌｕｏ，Ｗ．、Ｍｅｎｇ，Ｙ．、Ｊｉ，Ｈ．Ｌ．、Ｐａｎ，Ｃ．Ｑ．、Ｈｕａｎｇ，Ｓ．、Ｙｕ，Ｃ．Ｈ．、Ｘｉａｏ、Ｌ．Ｍ．、Ｃｕｉ，Ｋ．、Ｎｉ，Ｓ．Ｙ．、Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｓ．、Ｌｉ，Ｘ、Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ｌｏｗｅｒｓ  ｐｏｒｔａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＲＯＣＫ−２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＮＯ／ＰＫＧ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｉｌｅ−ｄｕｃｔ−ｌｉｇａｔｅｄ  ｒａｔ、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１２，７（３）、ｅ３４２３０）、ビヒクル（ｎ＝７；５０％ＰＥＧ３００＋１０％ｔｗｅｅｎ８０＋４０％生理食塩水、実施例１のための製剤）または実施例１（ｎ＝３；１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤ）での処理を、ＢＤＬ手術の翌日から開始した。この研究では、ＢＤＬの９日後に動物を犠牲にした。ＢＤＬ動物のサブセットをファスジル（ｎ＝２；１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤ）で処理し、肝障害／疾患のこのモデルのＲＯＣＫ２選択的阻害薬対デュアルＲＯＣＫ１／２阻害薬の血行動態的効果（９日目）を比較した。シャムグループが対照として機能した。図１に示すように、シャムのＭＡＰ、ＢＤＬ＋ビヒクル、ＢＤＬ＋実施例１のコホートに差異はなかった。対照的に、ファスジルのコホートは減少したＭＡＰを示した。
【０２３６】
ＢＤＬモデルは、胆汁うっ滞性損傷のモデルであり、炎症及び胆汁性硬化症の両方に関連している。これは、ＢＤＬ＋ビヒクルで処理されたコホートの９日目でも明らかであった（ｐ＜０．０１ｖｓシャム）。本発明の実施例１の代表的な化合物による治療は、胆管肥大の減少と関連していた（Ｈ＆Ｅ組織切片、図２、定量分析、図３）。本発明の化合物による治療はまた、胆管炎症（Ｈ＆Ｅ切片、図４Ａ）及び壊死性炎症スコア（図４Ｂ）の減少と関連していた。
【図１】
2020532551.tif 000036
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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