(57)【要約】  本発明は、逆相ＳＰＥカートリッジをコンディショニングするための方法であって、公知のそのような方法と比較してある種の利点をもたらす方法に関する。本発明の方法は、ＳＰＥが例えば精製ステップにおいて用いられる、放射性標識化合物の自動合成にとりわけ使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
逆相固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジをコンディショニングする方法であって、前記ＳＰＥカートリッジに
（ｉ）酸性またはアルカリ性である無機溶媒、
（ｉｉ）極性有機溶媒、および
（ｉｉｉ）低強度溶媒
を通過させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記逆相ＳＰＥカートリッジがｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジがｔＣ１８環境用カートリッジである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＰＥカートリッジが２５０〜１０００ｍｇの間の収着剤を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＰＥが３００〜５００ｍｇの間の収着剤を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＰＥが約４００ｍｇの収着剤を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＳＰＥが８００〜１０００ｍｇの間の収着剤を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ＳＰＥが約９００ｍｇの収着剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記極性有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール（ＥｔＯＨ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記極性有機溶媒がＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＣＮから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記低強度溶媒が水または緩衝液から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記低強度溶媒が水である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記低強度溶媒が緩衝液である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記緩衝液がクエン酸、リン酸、またはシュウ酸の緩衝液から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記無機溶媒が酸性である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記無機溶媒がＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、およびＨ２ＳＯ４から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記無機溶媒がアルカリ性である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記無機溶媒がＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、またはテトラアルキルアンモニウム塩から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記コンディショニングするステップが、続いて（ｉｖ）前記ＳＰＥカートリッジに低強度溶媒を通過させるステップをさらに含み、前記低強度溶媒は請求項１および１１から１３のいずれか一項に記載の通りである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記コンディショニングするステップにおいて、前記ＳＰＥカートリッジに０．２〜２．０ｍＬの間の前記無機溶媒を通過させる、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記コンディショニングするステップにおいて、前記ＳＰＥカートリッジに０．５〜１．５ｍＬの間の前記無機溶媒を通過させる、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる、コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジ。
【請求項２３】
請求項２２に記載のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジの、放射性医薬品の製造における使用。
【請求項２４】
前記放射性医薬品が、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）トレーサー、または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記放射性医薬品がＰＥＴトレーサーを含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ＰＥＴトレーサーが、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）、［１８Ｆ］−Ｆ−ＤＯＰＡ、［１８Ｆ］−フルオロウラシル、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ、［１８Ｆ］−アルタンセリン、［１８Ｆ］−フルオロドーパミン、１８Ｆ−［ＦＬＴ］、１８Ｆ−［ＦＭＩＳＯ］、［１８Ｆ］−フルオロベンゾチアゾール、［１８Ｆ］−フルオロコリン、および［１８Ｆ］−フルテメタモルから選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
放射性標識化合物を生成するための方法であって、
（ａ）前駆体化合物を好適な放射性同位体と反応させて、反応混合物を得るステップと、
（ｂ）前記反応混合物を１つまたは複数のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジで処理するステップであって、前記コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジがそれぞれ請求項２２に記載の通りである、ステップと
を含む、方法。
【請求項２８】
前記前駆体化合物が保護基を含み、前記反応混合物が、保護された放射性標識中間体を含み、前記処理するステップが前記保護基を除去することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記保護基を除去することが、前記ＳＰＥカートリッジに前記反応混合物を通過させて、前記保護された放射性標識中間体を捕捉するステップ、および次いで前記ＳＰＥカートリッジに脱保護試薬を通過させて、前記放射性標識化合物を得るステップによって実行される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記処理するステップが、前記反応混合物を精製して、精製された形態の前記放射性標識化合物を得ることを含む、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記放射性標識化合物が、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）トレーサー、または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーである、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記放射性標識化合物がＰＥＴトレーサーである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＰＥＴトレーサーが、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）、［１８Ｆ］−Ｆ−ＤＯＰＡ、［１８Ｆ］−フルオロウラシル、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ、［１８Ｆ］−アルタンセリン、［１８Ｆ］−フルオロドーパミン、１８Ｆ−［ＦＬＴ］、１８Ｆ−［ＦＭＩＳＯ］、［１８Ｆ］−フルオロベンゾチアゾール、［１８Ｆ］−フルオロコリン、および［１８Ｆ］−フルテメタモルから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記放射性標識化合物が［１８Ｆ］−ＦＤＧであり、前記前駆体化合物がマンノーストリフレートであり、前記保護された放射性標識中間体が１８Ｆ−テトラアセチルフルオログルコース（［１８Ｆ］−ＦＴＡＧ）である、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
自動化された、請求項２７から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
自動合成装置で実行される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
保護された放射性標識中間体を脱保護する方法であって、前記保護された放射性標識中間体を、請求項２２に記載のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジに捕捉するステップ、および次いで前記ＳＰＥカートリッジに脱保護試薬を通過させて、脱保護された放射性標識化合物を得るステップを含む、方法。
【請求項３８】
放射性標識化合物を含む反応混合物を精製する方法であって、請求項２２に記載のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジに、前記反応混合物を通過させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固相抽出（ＳＰＥ）の分野、特にＳＰＥカートリッジに関する。本発明により、ＳＰＥカートリッジをコンディショニングする方法であって、公知のそのような方法と比較してある種の利点をもたらす方法が提供される。本発明の方法は、例えば、放射性標識化合物の自動合成に使用される。
【背景技術】
【０００２】
所望の生成物を再現可能に得るために、有機溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）による逆相ＳＰＥ収着剤のコンディショニング、およびその後の水または緩衝液による平衡化が必要である。コンディショニングを実行しなければ、水性溶媒は疎水性表面に浸透せず、収着剤を濡らさず、分析対象物との相互作用に利用可能な表面の割合はごくわずかになる。
【０００３】
医療診断用途に用いるための放射性標識化合物は、自動放射性医薬品合成装置（radiosynthesiser）によって合成することができる。これらの市販のコンパクトな自動システムは、様々な化学合成ステップを行い、外部で生成された放射性同位体を、放射性標識化合物に変換することができる。このような技術は、複数の放射性医薬品の生成において、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーにおいて、一般に用いられる。放射性標識化合物の合成には放射活性同位体が関与するため、放射性医薬品合成装置は、遮蔽されたホットセル内で動作しなければならない。
【０００４】
ＦＡＳＴｌａｂは、多様な放射性医薬品、特にＰＥＴトレーサーの自動生成における使用で知られる、市販の放射性医薬品合成装置の一例である。これは、放射性医薬品合成の開始時に放射性医薬品合成装置に取り付けられ、終了時に廃棄される、単回使用消耗品（一般に「カセット」と呼ばれる）を用いて動作する。生成は、放射性医薬品合成装置において、特定の各放射性医薬品に特有の一連のステップで実施される。この方法論を使用すると、収率の再現性、ならびに接触する化学物質および放射活性が可能な限り低レベルとなる作業者の安全性がもたらされるため、有利である。
【０００５】
一般に、放射性医薬品を生成するための自動プロセスは、カセットの一部を形成する１つまたは複数のＳＰＥカートリッジの使用を含む。各ＳＰＥカートリッジは、特定の目的のため、例えば１８Ｆ−フッ化物を捕捉し、固相の脱保護を実行するため、または精製のために用いられる。ＰＥＴトレーサー１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）を自動生成するための公知のプロセスは、前駆体化合物マンノーストリフレートの［１８Ｆ］−フッ化物との以下の反応の後に得られる、中間体１８Ｆ−テトラアセチルフルオログルコース（［１８Ｆ］−ＦＴＡＧ、下の加水分解反応の左）から保護基を除去するための、ｔＣ１８逆相ＳＰＥカートリッジの使用を含む。
【０００６】
カートリッジに捕捉されると、［１８Ｆ］−ＦＴＡＧはＮａＯＨによってより極性の［１８Ｆ］−ＦＤＧ（下の加水分解反応の右）に加水分解され、ＳＰＥカートリッジにはもう保持されない。
【０００７】
【化１】
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【０００８】
この脱保護の収率を最大化するため、ＳＰＥカートリッジは、［１８Ｆ］−ＦＴＡＧについて捕捉効率が可能な限り高いことが望ましい。しかし、本発明者らは、これらのＳＰＥカートリッジの捕捉効率がバッチ間でばらつくことを観察した。実際、いくつかのバッチでは、［１８Ｆ］−ＦＴＡＧについて捕捉効率が著しく低いことが観察された。これは特に、周囲温度が高い場合、例えば２５〜３５℃、特に２８〜３５℃の範囲において観察された。
【０００９】
したがって、このばらつきを克服するための方法が必要である。
【発明の概要】
【００１０】
一態様において、本発明は逆相ＳＰＥカートリッジをコンディショニングする方法であって、前記ＳＰＥカートリッジに
（ｉ）酸性またはアルカリ性である無機溶媒、
（ｉｉ）極性有機溶媒、および
（ｉｉｉ）低強度溶媒
を通過させるステップを含む、方法に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、本明細書において規定される方法によって得ることができる、コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジを提供する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、本明細書において規定される、または本明細書において規定される方法によって得られるコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジの、放射性医薬品の製造における使用に関する。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、放射性標識化合物を生成するための方法であって、
（ａ）前駆体化合物を好適な放射性同位体と反応させて、反応混合物を得るステップと、
（ｂ）前記反応混合物を１つまたは複数のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジで処理するステップであって、前記コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジがそれぞれ、本明細書において規定されるものであるか、または本明細書において規定される方法によって得られたものである、ステップと
を含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、保護された放射性標識中間体を脱保護する方法であって、前記保護された放射性標識中間体を、本明細書において規定される、または本明細書において規定される方法によって得られるコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジに捕捉するステップ、および次いで前記ＳＰＥカートリッジに脱保護試薬を通過させて、脱保護された放射性標識化合物を得るステップを含む、方法である。
【００１５】
本発明の別の態様は、放射性標識化合物を含む反応混合物を精製する方法であって、本明細書において規定される、または本明細書において規定される方法によって得られるコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジに、前記反応混合物を通過させるステップを含む、方法である。
【００１６】
本発明の様々な態様は、これまでに公知ではないコンディショニング方法を利用する。本発明者らは、この方法が、［１８Ｆ］−ＦＤＧの自動合成において［１８Ｆ］−ＦＴＡＧの一貫して良好な捕捉効率を提供し、それによってバッチ間のばらつきが減少し、高い周囲温度においてさえ、収率の一貫性および制御が改善することを実証した。捕捉効率は、一貫して最大レベルであることが観察された。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】市販のＦＡＳＴｌａｂ  ＦＤＧクエン酸カセットの模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
特許請求に係る発明の主題をより明確かつ正確に説明し、指摘するため、本明細書および特許請求の範囲の全体に渡って用いられる具体的な用語について、以下に定義を提供する。本明細書における具体的な用語のいかなる例示も、非限定的な例としてみなされるべきである。
【００１９】
用語「含む（comprising）」または「含む（comprise）」とは、この出願全体に渡って従来通りの意味を有し、薬剤または組成物が本質的な特性または列挙された構成要素を有しなければならないが、他のものがさらに存在してもよいことを示唆する。用語「含む（comprising）」とは、好ましい部分集合として「本質的に〜からなる」を含み、組成物が列挙された構成要素を有し、他の特性または構成要素が存在しないことを意味する。
【００２０】
本発明の文脈における用語「コンディショニングする」とは、逆相ＳＰＥカートリッジを、あるいはより正確には逆相ＳＰＥカートリッジに収容される収着剤を、使用のために調製するプロセスを指す。このプロセスはまた、収着剤の「平衡化」と称することもある。一般に、逆相ＳＰＥカートリッジをコンディショニングするための公知のプロセスは、有機溶媒、通常はメタノールを添加し、収着剤を通って充填材料を濡らし、収着剤の官能基を溶媒和することを含む。その後に、低強度溶媒、例えば水または水性緩衝液を用いた再平衡化を行う。
【００２１】
用語「固相抽出（ＳＰＥ）」とは、溶液中の化合物を、試料がその中を通過する「収着剤」（「固相」または「固定相」としても知られる）と、溶解している溶媒（「移動相」または「液相」としても知られる）とに対する、化合物のそれぞれの親和性に基づいて、互いに分離する試料調製プロセスを指す。その結果、目的の化合物は、収着剤に保持され、または移動相にある。収着剤を通過する部分は、目的の化合物を含有するか次第で、収集され、または廃棄される。固定相に保持される部分が目的の化合物を含む場合、「溶出液」と呼ばれる別の溶液で固定相をすすぐ追加のステップにおいて、収集するために固定相から除去される。本発明において、ＳＰＥは、「ＳＰＥカートリッジ」（「ＳＰＥカートリッジ」と称することも多い）を用いて実行される。これらは容易に商業的に入手することができ、一般に、収着剤が充填されたシリンジ型カラムの形態である。最も知られた収着剤は、特定の官能基、例えば多様な長さの炭化水素鎖（逆相ＳＰＥに好適）、４級アンモニウムまたはアミノ基（アニオン交換に好適）、およびスルホン酸またはカルボキシル基（カチオン交換に好適）と結合している、シリカのものである。
【００２２】
「逆相ＳＰＥ」は、非極性改質収着剤と極性移動相を利用する。化合物は疎水性相互作用によって保持され、化合物を収着剤に結合する力を妨げる非極性溶出溶媒を用いて溶出される。逆相ＳＰＥカートリッジの非限定的な例としては、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ８、ＣＮ、ジオール、ＨＬＢ、Ｐｏｒａｐａｋ、ＲＤＸ、およびＮＨ２ＳＰＥカートリッジが挙げられる。本発明の一実施形態において、逆相ＳＰＥカートリッジは、ｔＣ１８またはＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジである。
【００２３】
一実施形態において、前記逆相ＳＰＥカートリッジはＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジである。本発明の別の実施形態において、逆相ＳＰＥカートリッジはｔＣ１８カラムである。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態において、ｔＣ１８カラムは環境用ｔＣ１８カラムであり、ロングｔＣ１８カラムまたはｔＣ１８プラスカラムと称することもある。
【００２５】
本発明の一実施形態において、前記ＳＰＥカートリッジは２５０〜１０００ｍｇの間の収着剤を含む。本発明の一実施形態において、前記ＳＰＥは３００〜５００ｍｇの間の収着剤を含む。本発明の一実施形態において、前記ＳＰＥは約４００ｍｇの収着剤を含む。本発明の一実施形態において、前記ＳＰＥは８００〜１０００ｍｇの間の収着剤を含む。本発明の一実施形態において、前記ＳＰＥは約９００ｍｇの収着剤を含む。
【００２６】
溶媒を説明するために用いられる用語「極性」とは、極性分子を含み、極性化合物を溶解する液体を指す。極性溶媒は大きな双極子モーメントを有し、酸素と水素のように、電気陰性度が大きく異なる原子間の結合を含有する。
【００２７】
本明細書における溶媒の文脈において用いられる用語「有機」は、化学の分野の通常の意味である。有機溶媒は、その分子が炭化水素を含有する溶媒である。本発明の一実施形態において、極性有機溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール（ＥｔＯＨ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）から選択される。本発明の一実施形態において、前記極性有機溶媒は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＣＮから選択される。
【００２８】
本明細書における溶媒の文脈において用いられる用語「無機」は、化学の分野の通常の意味である。無機溶媒は、その分子が炭化水素を含有しない溶媒である。本発明の一実施形態において、前記無機溶媒は酸性である。前記無機溶媒が酸性である、本発明の一実施形態において、前記無機溶媒はＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、およびＨ２ＳＯ４から選択される。本発明の一実施形態において、前記無機溶媒はアルカリ性である。前記無機溶媒がアルカリ性である、本発明の一実施形態において、前記無機溶媒はＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、またはテトラアルキルアンモニウム塩から選択される。一実施形態において、前記コンディショニングするステップにおいて、前記ＳＰＥカートリッジに０．２〜２．０ｍＬの間の前記無機溶媒を通過させる。一実施形態において、前記コンディショニングするステップにおいて、前記ＳＰＥカートリッジに０．５〜１．５ｍＬの間の前記無機溶媒を通過させる。無機溶媒の具体的な体積の非限定的な例としては、０．７ｍＬおよび０．５ｍｌが挙げられる。
【００２９】
本発明の文脈における「低強度溶媒」とは、水および緩衝液を含む水性溶媒を指す。放射性医薬品の調製の文脈において、「水」は、好適には高品質のもの、例えば注射用水である。本発明における「緩衝液」は、酸またはアルカリをその中に添加したとき、ｐＨの変化に抵抗する溶液である。緩衝液は一般に、弱酸またはアルカリを、その塩の１つとともに含む。本発明の一実施形態において、前記低強度溶媒は、水または緩衝液から選択される。本発明の一実施形態において、前記低強度溶媒は水である。本発明の一実施形態において、前記低強度溶媒は緩衝液である。低強度溶媒が緩衝液である、一実施形態において、前記緩衝液はクエン酸、リン酸、またはシュウ酸の緩衝液から選択される。
【００３０】
用語「酸性」および「アルカリ性」は、当技術分野における通常の意味である。水素イオン濃度がヒドロキシルイオン濃度より大きい場合、溶液は酸性、または酸であると称する。溶液に添加したとき、溶液の水素イオン濃度の増加をもたらすが、溶液の他のすべての独立変数が一定のままである場合、物質は酸である。水素イオン濃度がヒドロキシルイオン濃度より小さい場合、溶液はアルカリ性、または塩基性であると称する。溶液に添加したとき、溶液の水素イオン濃度の減少をもたらすが、溶液の他のすべての独立変数が一定のままである場合、物質は塩基である。
【００３１】
一実施形態において、本発明の方法のステップ（ｉ）〜（ｉｉｉ）は、連続して実行される。
【００３２】
本発明の方法の一実施形態において、前記コンディショニングは、続いて（ｉｖ）本明細書において規定されるＳＰＥカートリッジに、本明細書において規定される低強度溶媒を通過させるステップをさらに含む。
【００３３】
ＳＰＥカートリッジを使用する当業者は、本発明の方法を実行することに困難はないであろう。好適な逆相ＳＰＥカートリッジは、容易に商業的に入手することができ、前記方法の各ステップのために必要な様々な溶媒も同様である。当業者は逆相ＳＰＥカートリッジをコンディショニングする公知の技法に精通しているであろうが、公知の解決法を、本発明に好適であるように、本明細書において規定されるものに置き換えることにより、公知の方法は容易に本発明への適応に至る。
【００３４】
別の態様において、本発明は、本明細書において規定される方法によって得ることができる、コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジを提供する。このコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジは、従来技術の方法によってコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジと比較して、有利な特性を有する。本発明者らはこれを、放射性医薬品の生成の文脈において実証した。
【００３５】
したがって、別の態様において、本発明は、本明細書において規定されるコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジの、本明細書において規定される放射性医薬品の製造における使用を提供する。
【００３６】
本明細書において用いられる用語「放射性医薬品」とは、診断または処置のいずれかにおける医薬的使用に好適な放射性標識化合物を指す。放射性医薬品は一般に、診断用ｉｎ  ｖｉｖｏ画像試験のためには少量、放射線治療における使用のために放射線を送達するためには、より多くの投与量が用いられる。「ＳＰＥＣＴトレーサー」は、ｉｎ  ｖｉｖｏ画像法において用いるための放射性医薬品であり、好適なガンマ線放出同位体で放射性標識した化合物を含む。「ＰＥＴトレーサー」は、ｉｎ  ｖｉｖｏ画像法において用いるための放射性医薬品であり、好適な陽電子放出同位体で放射性標識した化合物を含む。一実施形態において、本発明のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジの使用は、ＳＰＥＣＴトレーサーまたはＰＥＴトレーサーの製造における使用である。一実施形態において、本発明のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジの使用は、ＰＥＴトレーサーの製造における使用である。本発明の逆相ＳＰＥカートリッジの使用がＰＥＴトレーサーの製造における使用である場合、一実施形態におけるそのＰＥＴトレーサーは、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）、［１８Ｆ］−Ｆ−ＤＯＰＡ、［１８Ｆ］−フルオロウラシル、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ、［１８Ｆ］−アルタンセリン、［１８Ｆ］−フルオロドーパミン、１８Ｆ−［ＦＬＴ］、１８Ｆ−［ＦＭＩＳＯ］、［１８Ｆ］−フルオロベンゾチアゾール、［１８Ｆ］−フルオロコリン、および［１８Ｆ］−フルテメタモルから選択される。一実施形態において、前記ＰＥＴトレーサーは［１８Ｆ］−ＦＤＧ、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ、１８Ｆ−［ＦＬＴ］、および１８Ｆ−［ＦＭＩＳＯ］から選択される。一実施形態において、前記ＰＥＴトレーサーは［１８Ｆ］−ＦＤＧである。
【００３７】
別の態様において、本発明は、放射性標識化合物を生成するための方法であって、（ａ）前駆体化合物を好適な放射性同位体と反応させて、反応混合物を得るステップと、（ｂ）前記反応混合物を１つまたは複数のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジで処理するステップであって、前記コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジがそれぞれ本明細書において規定されるものである、ステップとを含む、方法である。
【００３８】
「放射性標識化合物」は、少なくとも１つの放射活性同位体を含む化合物である。
【００３９】
「前駆体化合物」は、放射性標識化合物の非放射活性誘導体を含む。好適な前駆体化合物は、放射活性同位体の好都合な化学的形態との反応が、部位特異的に起こり、最少のステップ数（理想的には単一ステップ）で実施して所望の放射性標識化合物をもたらすことができるように設計される。前駆体化合物は合成物であり、好都合には、良好な化学的純度で得られる。放射性標識化合物を生成する当業者は、特定の放射性標識化合物を得るために好適な前駆体化合物に精通しているであろう。読者は例えば、前駆体化合物、および放射性標識化合物への変換のための方法についての詳細を提供する、"Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications" (2003 Wiley; Welch & Redvanly, Eds.)の様々な章に準じる。
【００４０】
用語「放射性同位体」（「放射活性同位体」または「放射性核種」ともいう）は、原子を不安定にする、過剰な核エネルギーを有する原子である。この過剰なエネルギーは、アルファ、ベータ、およびガンマ線の形態で放射線を自発的に放出することによって放散される。
【００４１】
「反応混合物」は、１つまたは複数の化学変換をもたらす２つ以上の化学物質の組合せによる生成物である。
【００４２】
放射性標識化合物を生成するための方法の一実施形態において、前記前駆体化合物は保護基を含み、前記反応混合物は、保護された放射性標識中間体を含み、前記処理するステップは前記保護基を除去することを含む。用語「保護基」は、当業者に周知である。保護基は、後続の化学反応における化学選択性を得るため、官能基の化学修飾によって分子に導入される。保護された化合物の生成、および後続の脱保護試薬による脱保護は、'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)において記載される。
【００４３】
一実施形態において、前記保護基を除去することは、前記ＳＰＥカートリッジに反応混合物を通過させて、前記保護された放射性標識中間体を捕捉するステップ、および次いで前記ＳＰＥカートリッジに脱保護試薬を通過させて、前記放射性標識化合物を得るステップによって実行される。用語「捕捉する」または「捕捉」とは、特定の化合物がＳＰＥカートリッジの収着剤に結合するプロセスを指す。
【００４４】
放射性標識化合物を生成するための方法の一実施形態において、前記処理するステップは、前記反応混合物を精製して、精製された形態の前記放射性標識化合物を得ることを含む。本明細書において用いられる用語「精製」は、実質的に純粋な化合物（「精製された形態」の化合物）を得るためのプロセスの意味で解釈してよい。用語「実質的に」とは、作用、特徴、特性、状態、構造、項目、または結果の、完全なまたはほぼ完全な、範囲または程度を指す。用語「実質的に純粋」は、（理想的であるが実際に得るのは困難である）完全に純粋な化合物、および十分に純粋であり、特定の使用、例えば放射性医薬品に好適な化合物を包含する。
【００４５】
放射性標識化合物を生成するための方法の一実施形態において、前記放射性標識化合物は、本明細書において規定される、単一光子放射断層撮影、すなわちＳＰＥＣＴトレーサー、またはＰＥＴトレーサーである。放射性標識化合物を生成するための方法の一実施形態において、前記放射性標識化合物は、本明細書において規定されるＰＥＴトレーサーである。放射性標識化合物がＰＥＴトレーサー［１８Ｆ］−ＦＤＧである場合、前記前駆体化合物はマンノーストリフレートであり、前記保護された放射性標識中間体は１８Ｆ−テトラアセチルフルオログルコース（［１８Ｆ］−ＦＴＡＧ）である。
【００４６】
本発明における放射性標識化合物がｉｎ  ｖｉｖｏイメージング剤、例えばＰＥＴトレーサーまたはＳＰＥＣＴトレーサーである場合、「使用に好適」とは、実質的に純粋な化合物は、哺乳動物の被検体への静脈内投与に続くｉｎ  ｖｉｖｏ画像法を行い、放射性標識化合物の位置および／または分布の、１つまたは複数の臨床的に有用な画像を得るのに好適であることを意味すると、解釈することができる。
【００４７】
一実施形態において、前記放射性標識化合物を生成するための前記方法は自動化される。「自動」は当技術分野における通常の意味をとり、つまり、人間による手動ではなく、機械によって実行される。
【００４８】
一実施形態において、放射性標識化合物を生成するための前記方法は、自動合成装置で実行される。一実施形態において、前記自動合成装置はＦＡＳＴｌａｂである。用語「自動合成装置」は、Satyamurthy et al (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253)によって説明される単位操作の原理に基づく、自動モジュールを意味する。用語「単位操作」は、複雑なプロセスを、多様な材料に適用することができる、一連の単純な操作または反応に還元することを意味する。このような自動合成装置は、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＣＴＩ  Ｉｎｃ、Ｉｏｎ  Ｂｅａｍ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓ．Ａ．（Ｃｈｅｍｉｎ  ｄｕ  Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ３、Ｂ−１３４８  Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ｒａｙｔｅｓｔ（Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＢｉｏｓｃａｎ（ＵＳＡ）を含む多様な供給者によって市販されており（上記Satyamurthy et al）、作業者を潜在的な放射線線量から保護するための好適な放射線遮蔽、ならびに化学的および／または放射活性蒸気を除去するための空調を提供する、好適に構成された放射活性作業セル、または「ホットセル」において利用するように設計されている。合成のための試薬を含むカートリッジまたはカセットを用いて、自動合成装置は、単にカートリッジまたはカセットを変更することによって、最小限の交差汚染のリスクで、多様な異なる放射性標識化合物を作製する融通性を有する。この手法はまた、セットアップが単純化されているため、作業者のエラーによるリスクの減少、ＧＭＰ（適正製造基準）遵守の向上、マルチトレーサーに対応可能、生成運転間の迅速な変更、運転前のカートリッジまたはカセットおよび試薬の自動診断チェック、実行する合成に対する化学試薬の自動バーコードクロスチェック、試薬トレーサビリティ、単回使用であるため交差汚染のリスクがないこと、改ざんおよび乱用をされにくいこと、という利点を有する。
【００４９】
ＦＡＳＴｌａｂでの放射性標識化合物の生成において用いるためのカセットは、市販されている。非限定的な例は［１８Ｆ］−ＦＤＧを生成するためのカセットであるが、カセット中に既に存在するＮａＯＨは、固相脱保護のために使用する前に、ｔＣ１８に通過させるコンディショニング液として用いることができる。これは、本発明の態様を実行する例示的な方法である（図１参照）。逆相ＳＰＥカートリッジおよび好適な溶媒を含む、自動放射性医薬品合成装置に用いるための他の市販のカセットを同様に用いて、本発明の方法を実行することができ、関連する利点を容易に実現することができる。コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジは、最終的な使用が何であれ、便益をもたらす。このような使用の例として、固相脱保護および精製が挙げられる。したがって、本発明の別の態様は、保護された放射性標識中間体を脱保護する方法であって、前記保護された放射性標識中間体を、本明細書において規定されるコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジに捕捉するステップ、および次いで前記ＳＰＥカートリッジに脱保護試薬を通過させて、脱保護された放射性標識化合物を得るステップを含む、方法である。そして本発明のさらなる態様は、放射性標識化合物を含む反応混合物を精製する方法であって、本明細書において規定されるコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジに、前記反応混合物を通過させるステップを含む、方法である。
【００５０】
この書面による説明は、最良の形態を含めて本発明を開示し、また、任意の装置またはシステムの作製および使用、ならびに任意の組み込まれた方法を行うことを含めて、任意の当業者が本発明を実践することができるように、例を用いている。本発明の特許性のある範囲は特許請求の範囲によって規定され、当業者が想到する他の例を含みうる。このような他の例は、特許請求の範囲の逐語的な言語と相違しない構造要素を有する場合、または特許請求の範囲の逐語的な言語との差異がわずかな同等の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。文章中に言及されたすべての特許および特許出願は、個別に組み込まれるように、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００５１】
実施例の簡単な説明
実施例１は、ＦＡＳＴｌａｂにおける［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成を説明し、本発明の方法による環境用ｔＣ１８のコンディショニングを、先行技術の方法と比較する。
【００５２】
実施例２は、ＦＡＳＴｌａｂにおける、高温セル温度での［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成を説明し、本発明の方法による環境用ｔＣ１８のコンディショニングを、先行技術の方法と比較する。
【００５３】
実施例３は、本発明の方法を用いて得られた［１８Ｆ］−ＦＤＧの、主要な品質管理パラメータを説明する。
【００５４】
実施例において用いる略語の一覧
ＥＯＳ  合成終了
［１８Ｆ］−ＦＤＧ  ［１８Ｆ］−フルオロデオキシグルコース
ＱＣ  品質管理
ＲＣＰ  放射化学的純度
【００５５】
［実施例１］
ＦＡＳＴｌａｂにおける、環境用ｔＣ１８をコンディショニングするための、先行技術および本発明の方法による［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成
［１８Ｆ］−ＦＤＧクエン酸を生成するための市販のＦＡＳＴｌａｂカセットを用い、本発明を試験した。
【００５６】
ｔＣ１８環境用カラムをコンディショニングするために用いた先行技術の方法は、商業的な方法の通りに実行した。
【００５７】
本発明のコンディショニングプロセスは、ｔＣ１８カートリッジに少量のＮａＯＨを通過させるステップからなっていた。２つのｔＣ１８カートリッジをＦＡＳＴｌａｂ［１８Ｆ］−ＦＤＧクエン酸カセットに用い、１つはｔＣ１８環境用（背が高い）を加水分解のため、１つはｔＣ１８プラスショート（短い）を精製のために用いる。コンディショニングはｔＣ１８環境用においてのみ試験したが、ｔＣ１８プラスショート（例えば、ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＭＸプロセスにおいて［１８Ｆ］−ＦＤＧ合成のために用いる）については同様の結果が期待される。
【００５８】
ＦＡＳＴｌａｂにおいては自動的に実行される商業的な［１８Ｆ］−ＦＤＧクエン酸プロセスを、本発明によるコンディショニングを行うために修正した。開発したシーケンスでは、アルミナカートリッジを水ですすぐ直前に、次のステップを公知の合成方法に追加した。
・ｔＣ１８環境用を経由して０．５ｍＬのＮａＯＨを右手シリンジに引き出し、カートリッジをコンディショニングする
・可能な限り多くの残留ＮａＯＨを除去するため、カートリッジを窒素で１５秒間流す
・加水分解中の適切な移動を確保するため、ＮａＯＨバイアルを窒素で５秒間加圧する
【００５９】
これらのステップの後、カートリッジにＥｔＯＨおよび水のコンディショニングを実行し、公知の［１８Ｆ］−ＦＤＧプロセスを続けた。
【００６０】
結果を表１に提示する運転１〜１４の概要は、次の通りである。
【００６１】
シーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒでＦＤＧクエン酸バッチ１８４６３に関して行ったホットラン
シーケンスＧＥ  ＦＤＧｃ  ２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒは、２２ｍＬソフトウェアシーケンスであり、市販のＦＤＧクエン酸ＦＡＳＴｌａｂカセットで運転する。このシーケンスにおけるｔＣ１８環境用カートリッジのコンディショニングは、約１ｍＬのエタノールに続いて約３ｍＬの水を通過させるステップを含む。
当初のｔＣ１８カートリッジを用いる運転１（収着剤相００７１）
収着剤バッチ００８２由来ｔＣ１８環境用カートリッジを用いる運転２
運転３は、翌日に行った運転２の重複である
−  収着剤００８２で作製したｔＣ１８環境用カートリッジで行ったＦＤＧクエン酸についての収率は、通常（７０〜７５％）より低い（１６％）
−  廃棄物（すなわち失われた生成物）のＴＬＣによって、主にＦＴＡＧが存在することが明らかとなり、収率の低さはカートリッジにおける生成物の保持の弱さによることを示している
【００６２】
シーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒでＦＤＧクエン酸バッチ２１５０９に関して行ったホットラン
収着剤バッチ００８２由来ｔＣ１８環境用カートリッジを用いる運転４
第１のカセットから取り出した同じカートリッジを、別の合成のために新しいカセットで用いる運転５
−  不良バッチからのカートリッジを用いる初回は、カートリッジにおけるＦＴＡＧの保持の弱さのため、収率は低い（２３％）（廃棄物のＴＬＣにより確認）
−  初回の合成後、カートリッジを再使用する場合、収率は通常の生成の範囲に上昇する（７４％）
【００６３】
シーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ＿ＬＴＶ＿ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒ−ｈｅａｖｙｃｏｎｄでＦＤＧクエン酸バッチ２１５０９に関して行ったホットラン
シーケンスＧＥ  ＦＤＧｃ  ２２ｍＬ  ＬＴＶ  ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒ−ｈｅａｖｙｃｏｎｄは、ｔＣ１８環境用カートリッジのコンディショニングのため、２倍の量の水、すなわち約６ｍＬを用いること以外、ＧＥ  ＦＤＧｃ  ２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒと同じである。
収着剤バッチ００８２由来ｔＣ１８環境用カートリッジを用いる運転６
このシーケンスは、ｔＣ１８カートリッジを通常の２倍の量の水でコンディショニングする
−  収率は低い（３３％）。水のみで激しくコンディショニングしても、良好な収率を得るのに十分でない。
【００６４】
シーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒでＦＤＧクエン酸バッチ２１５０９に関して行ったホットラン
収着剤バッチ００８２由来ｔＣ１８環境用カートリッジを用いる運転７
このシーケンスについてはｔＣ１８を手動で、０．９ｍＬのＮａＯＨ（２Ｍ）（加水分解ステップを模倣）、次いでこれをすすぐための２．５ｍＬの水、次いで０．９ｍＬのＮａＯＨ（２Ｍ）、次いで再びこれをすすぐための３ｍＬの水でコンディショニングした
−  収率は補正され（６２％）、ＴＬＣは廃棄物中に主に［１８Ｆ］−Ｆ−を示す。カートリッジのＮａＯＨコンディショニングは、不良な収着剤相を用いる場合でさえ、良好な保持をもたらす
【００６５】
ＦＤＧクエン酸バッチ２５９３３に関して行ったホットラン
運転８〜１０は、収着剤バッチ００８２由来ｔＣ１８環境用カートリッジ、およびシーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒで実行した
収着剤バッチ００８２由来ｔＣ１８環境用カートリッジ、およびｔＣ１８のＮａＯＨコンディショニングを含む自動シーケンスである、シーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ＿ＮａＯＨコンディショニング０１を用いる運転１１。
−  ｔＣ１８環境用の自動ＮａＯＨコンディショニングは可能であり、低い保持能力（通常シーケンスで低収率、３７％）を通常のレベル（ＮａＯＨシーケンスで高収率、７３％）にする。
【００６６】
シーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ＿Ｘ＿ＮａＯＨ＿Ｐ＿Ｓ０．５ｍＬでＦＤＧクエン酸バッチ２６８１９に関して行ったホットラン
運転１３〜１４は、収着剤バッチ００８２由来ｔＣ１８環境用カートリッジで実行した
シーケンスＧＥ  ＦＤＧｃ  ２２ｍＬ  Ｘ  ＮａＯＨ  Ｐ  Ｓ０．５ｍＬは、ｔＣ１８環境用をコンディショニングするステップ（この運転については自動である）が次の連続ステップ：約０．７ｍＬのＮａＯＨ、１５秒の窒素、約１．０ｍＬのＥｔＯＨおよび約３ｍＬの水、を含んでいたこと以外、ＧＥ  ＦＤＧｃ  ２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒと同じである。
【００６７】
【表１−１】
2020504670.tif 000004
【００６８】
【表１−２】
2020504670.tif 000005
【００６９】
［実施例２］
ＦＡＳＴｌａｂにおける、環境用ｔＣ１８をコンディショニングするための、先行技術および本発明の方法による高温［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成
ホットセル内の温度を３５℃とし、環境用ｔＣ１８カートリッジをコンディショニングするための、先行技術および本発明の方法も試験した。
【００７０】
高温（３３．５〜３５℃）において、シーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒでＦＤＧクエン酸バッチ２７３５８に関して行ったホットラン
運転１５〜１６は、ホットセルの温度を上昇させず、比較目的のために行った運転を表す。これらの運転のために用いたシーケンスは、ＦＤＧクエン酸ＦＡＳＴｌａｂカセットで利用可能な３６ｍＬシーケンスであった（ＧＥ＿ＦＤＧｃ＿３６ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒ）。コンディショニングはＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬＲシーケンスと同じである。主要な差異は、最終体積およびシーケンスの最後に用いた緩衝液の調整量であり、これは収率に影響を及ぼさず、配合に影響を与えたに過ぎない。
当初のｔＣ１８カートリッジ（収着剤相００９３）およびシーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍＬ−ＰＥＴＣＳ０２１ＦＬｒを用いる運転１７〜１８
当初のｔＣ１８カートリッジ（収着剤相００９３）およびシーケンスＧＥ＿ＦＤＧｃ＿２２ｍｌ＿Ｘ＿ＮａＯＨ＿Ｐ＿Ｓ０．５ｍＬを用いる運転１９〜２０
【００７１】
所見
−  通常条件においては良好な収率を与えるｔＣ１８環境用の捕捉効率は、高い周囲温度では減少する
−  ＮａＯＨコンディショニングは、少なくとも３５℃までは、捕捉効率を回復させる。
【００７２】
【表２】
2020504670.tif 000006
【００７３】
［実施例３］
本発明の方法で得られた［１８Ｆ］−ＦＤＧの主要な品質管理パラメータ
以下のＱＣパラメータを検証した。
・生成物の放射化学的純度。加水分解カートリッジをＮａＯＨでコンディショニングしたという事実、および加水分解ステップについて、わずかなＮａＯＨしか潜在的に利用可能ではないという事実を考慮すると、生成終了時点で放射化学的純度における差異がないことを、一度確実にしなければならない。
・収集した［１８Ｆ］−ＦＤＧのｐＨ。追加のＮａＯＨをｔＣ１８に通過させたことは、収集バイアルのｐＨは潜在的に、適切にすすがれなければより高くなり、または加水分解ステップ中により少量のＮａＯＨを用いればより低くなる可能性があることを意味する。
【００７４】
【表３】
2020504670.tif 000007
【００７５】
得られた結果は、生成物の特性がＵＳＰおよび欧州薬局方レベルに適合することを実証し、本発明のコンディショニングプロセスは生成した［１８Ｆ］−ＦＤＧの品質に影響を与えずに用いることができることを立証する。
【図１】
2020504670.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月17日(2019.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
逆相固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジをコンディショニングする方法であって、前記ＳＰＥカートリッジに
（ｉ）酸性またはアルカリ性である無機溶媒、
（ｉｉ）極性有機溶媒、および
（ｉｉｉ）低強度溶媒
を順に通過させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記逆相ＳＰＥカートリッジがｔＣ１８  ＳＰＥカートリッジである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記極性有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、ｔ−ブタノール、ｎ−プロパノール、エタノール（ＥｔＯＨ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記低強度溶媒が水または緩衝液から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記無機溶媒が酸性である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記無機溶媒がＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、およびＨ２ＳＯ４から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記無機溶媒がアルカリ性である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記無機溶媒がＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、またはテトラアルキルアンモニウム塩から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記コンディショニングするステップが、続いて（ｉｖ）前記ＳＰＥカートリッジに低強度溶媒を通過させるステップをさらに含み、前記低強度溶媒は請求項１または４に記載の通りである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記コンディショニングするステップにおいて、前記ＳＰＥカートリッジに０．２〜２．０ｍＬの間の前記無機溶媒を通過させる、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる、コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジ。
【請求項１２】
請求項１１に記載のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジの、放射性医薬品の製造における使用。
【請求項１３】
前記放射性医薬品が、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）トレーサー、または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
放射性標識化合物を生成するための方法であって、
（ａ）前駆体化合物を好適な放射性同位体と反応させて、反応混合物を得るステップと、
（ｂ）前記反応混合物を１つまたは複数のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジで処理するステップであって、前記コンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジがそれぞれ請求項１１に記載の通りである、ステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
前記前駆体化合物が保護基を含み、前記反応混合物が、保護された放射性標識中間体を含み、前記処理するステップが前記保護基を除去することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記保護基を除去することが、前記ＳＰＥカートリッジに前記反応混合物を通過させて、前記保護された放射性標識中間体を捕捉するステップ、および次いで前記ＳＰＥカートリッジに脱保護試薬を通過させて、前記放射性標識化合物を得るステップによって実行される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記処理するステップが、前記反応混合物を精製して、精製された形態の前記放射性標識化合物を得ることを含む、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記放射性標識化合物が、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）トレーサー、または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
保護された放射性標識中間体を脱保護する方法であって、前記保護された放射性標識中間体を、請求項１１に記載のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジに捕捉するステップ、および次いで前記ＳＰＥカートリッジに脱保護試薬を通過させて、脱保護された放射性標識化合物を得るステップを含む、方法。
【請求項２０】
放射性標識化合物を含む反応混合物を精製する方法であって、請求項１１に記載のコンディショニングされた逆相ＳＰＥカートリッジに、前記反応混合物を通過させるステップを含む、方法。
【国際調査報告】
2020504670.tif 000009
2020504670.tif 000010