(57)【要約】  非外科的治療を向上させる方法であって、非外科的治療の皮膚領域に非外科的治療より前に抗線維素溶解薬を適用すること、皮膚領域に非外科的治療を開始すること、および非外科的治療を非外科的治療が完了するまで継続することを含む方法。さらに、非外科的治療を向上させる組成物であって、抗線維素溶解薬を含む組成物。最後に、非外科的治療の治療を向上させる方法であって、皮膚領域に非外科的治療を開始すること、非外科的治療を非外科的治療が完了するまで継続すること、ならびに抗線維素溶解薬を皮膚領域に適用することであり、適用が非外科的治療の前、間および非外科的治療が開始された後のうち少なくとも１つである、抗線維素溶解薬を皮膚領域に適用することを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非外科的治療を向上させる方法であって、
非外科的治療のために、皮膚の一領域に、当該非外科的治療より前に抗線維素溶解薬を適用すること、
皮膚の前記領域に非外科的治療を開始すること、および
非外科的治療が完了するまで非外科的治療を継続すること
を含む方法。
【請求項２】
抗線維素溶解薬を、非外科的治療の間に適用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗線維素溶解薬を、非外科的治療の後に適用することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗線維素溶解薬が、溶液の一部である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶液が、６０％（重量／体積）以下の抗線維素溶解薬濃度を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
抗線維素溶解薬が、トラネキサム酸、アプロチニン、イプシロンアミノカプロン酸（ＥＡＣＡ）、クニッツドメイン（ＫＤ１）阻害剤またはＡＺＤ  ６５６４である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
抗線維素溶解薬が、３０％（重量／体積）以下のトラネキサム酸濃度を有するトラネキサム酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗線維素溶解薬が、少なくとも０．１％（重量／体積）のアプロチニン濃度を有するアプロチニンである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
抗線維素溶解薬が、６０％（重量／体積）以下のＥＡＣＡ濃度を有するＥＡＣＡである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
抗線維素溶解薬が、少なくとも０．１％（重量／体積）のＫＤ１濃度を有するＫＤ１である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
抗線維素溶解薬が、１５％（重量／体積）以下のＡＺＤ  ６５６４濃度を有するＡＺＤ  ６５６４である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
抗線維素溶解薬が、溶液をヒト皮膚に適応させる薬学的に許容される担体の一部として適用される、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
非外科的治療が、美容的化合物、皮膚科学的化合物または他の化合物の注射または適用である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
抗線維素溶解薬が、非外科的治療の注射または適用の前に、間にまたは後に、ヒト皮膚の上または中に直接投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
抗線維素溶解薬を、治療材料と、治療材料を注射または適用する前に混合して混合材料を形成すること、および
前記混合材料を、治療される皮膚の前記領域に注射または適用すること、
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
抗線維素溶解薬を適用することが腫脹、炎症または皮下出血を最小化する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗線維素溶解薬が全身的に送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
抗線維素溶解薬が、非外科的治療の持続期間／機能を延長する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
非外科的治療が、皮膚充填剤または神経毒の注射である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
非外科的治療を向上させる組成物であって、抗線維素溶解薬を含む組成物。
【請求項２１】
抗線維素溶解薬が、溶液の一部である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
抗線維素溶解薬が、溶液をヒト皮膚に適応させる薬学的に許容される担体の一部として局所適用される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
溶液が、６０％（重量／体積）以下の抗線維素溶解薬濃度を有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
抗線維素溶解薬が、トラネキサム酸、アプロチニン、イプシロンアミノカプロン酸（ＥＡＣＡ）、クニッツドメイン（ＫＤ１）阻害剤またはＡＺＤ  ６５６４である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
抗線維素溶解薬が、３０％（重量／体積）以下のトラネキサム酸濃度を有するトラネキサム酸である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
抗線維素溶解薬が、少なくとも０．１％（重量／体積）のアプロチニン濃度を有するアプロチニンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
抗線維素溶解薬が、６０％（重量／体積）以下のＥＡＣＡ濃度を有するＥＡＣＡである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
抗線維素溶解薬が、少なくとも０．１％（重量／体積）のＫＤ１濃度を有するＫＤ１である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】
抗線維素溶解薬が、１５％（重量／体積）以下のＡＺＤ  ６５６４濃度を有するＡＺＤ  ６５６４である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３０】
活性成分を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３１】
不活性成分を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３２】
治療材料を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３３】
治療材料が皮膚充填剤または神経毒である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
治療材料がヒアルロン酸ポリマーである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
組成物が、非外科的治療と組み合わせて使用され、
非外科的治療が美容的処置、皮膚科学的処置または他の処置の注射または適用を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３６】
組成物の適用が、腫脹、炎症または皮下出血を最小化する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３７】
非外科的治療の注射または適用の前に、間にまたは後に、ヒト皮膚の上または中に直接投与される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３８】
薬学的に許容される担体と混合される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３９】
薬学的に許容される担体が、ゲル、ローションまたはクリームである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
抗線維素溶解薬が、トラネキサム酸、アプロチニン、イプシロンアミノカプロン酸（ＥＡＣＡ）、クニッツドメイン（ＫＤ１）阻害剤またはＡＺＤ  ６５６４のアナログまたは誘導体である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項４１】
非外科的治療の治療を向上させる方法であって、
皮膚の一領域に非外科的治療を開始すること、
非外科的治療を非外科的治療が完了するまで継続すること、ならびに
抗線維素溶解薬を皮膚の前記領域に適用することであり、当該適用が、非外科的治療の前、間および非外科的治療が開始された後のうち少なくとも１つである、抗線維素溶解薬を皮膚領域に適用すること
を含む方法。
【請求項４２】
抗線維素溶解薬が、非外科的治療の前に適用される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
抗線維素溶解薬が、非外科的治療の間に適用される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
抗線維素溶解薬が、非外科的治療の後に適用される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
非外科的治療が、腫脹、炎症または皮下出血を最小化することによって向上する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
非外科的治療が、非外科的治療の持続期間／機能を延長することにより向上し、
非外科的治療が皮膚充填剤または毒素を含む、
請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
抗線維素溶解薬を治療材料と混合して混合材料を形成すること、および
混合材料を治療される皮膚の前記領域に注射すること
を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
抗線維素溶解薬が、局所適用される溶液の一部である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
溶液が、６０％（重量／体積）以下の抗線維素溶解薬濃度を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
抗線維素溶解薬が、トラネキサム酸、アプロチニン、イプシロンアミノカプロン酸（ＥＡＣＡ）、クニッツドメイン（ＫＤ１）阻害剤またはＡＺＤ  ６５６４である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
抗線維素溶解薬が、３０％（重量／体積）以下のトラネキサム酸濃度を有するトラネキサム酸である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
抗線維素溶解薬が、少なくとも０．１％（重量／体積）のアプロチニン濃度を有するアプロチニンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
抗線維素溶解薬が、６０％（重量／体積）以下のＥＡＣＡ濃度を有するＥＡＣＡである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
抗線維素溶解薬が、少なくとも０．１％（重量／体積）のＫＤ１濃度を有するＫＤ１である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
抗線維素溶解薬が、１５％（重量／体積）以下のＡＺＤ  ６５６４濃度を有するＡＺＤ  ６５６４である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
抗線維素溶解薬が、溶液をヒト皮膚に適応させる薬学的に許容される担体の一部として適用される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
非外科的治療が、美容的化合物、皮膚科学的化合物または他の化合物の注射または適用である、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／４８１，１６２号からの優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、一般に非外科的治療に、より詳細には限定するものではないが、非外科的治療を向上させる方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の歴史
非外科的治療、例えば美容的または皮膚科学的処置に関連する非外科的治療の過程で、患者は、治療、例えば、充填剤もしくは神経毒の注射、またはケミカルピールの適用、アクネ治療、皮膚切除術およびレーザー皮膚治療に関連する、望まない腫脹、炎症および／または皮下出血を被ることがある。注射タイプの治療に関しては、針および圧力がわずかな出血を引き起こす可能性がある。この作用を阻止するために、エピネフリンなどのある種の血管収縮剤を、注射前に組織に適用して血管の寸法を低減し、それによって、血管が治療の間に傷付けられる可能性を少なくし、また、収縮した血管の寸法により出血の量を低減させることができる。しかし、エピネフリンなどの血管収縮剤は、薬物が消滅して血管が通常の状態に戻るにつれて、望まない作用をもたらし得る「リバウンド作用」を有する可能性がある。
【発明の概要】
【０００４】
非外科的治療を向上させる方法であって、非外科的治療の皮膚の一領域に非外科的治療より前に抗線維素溶解薬を適用すること、皮膚の前記領域に非外科的治療を開始すること、および非外科的治療が完了するまで非外科的治療を継続することを含む方法。
【０００５】
非外科的治療を向上させる組成物であって、抗線維素溶解薬を含む組成物。
【０００６】
非外科的治療の治療を向上させる方法であって、皮膚の一領域に非外科的治療を開始すること、非外科的治療を非外科的治療が完了するまで継続すること、ならびに抗線維素溶解薬を皮膚の前記領域に適用することであり、当該適用が非外科的治療の前、間および非外科的治療が開始された後のうち少なくとも１つである、抗線維素溶解薬を皮膚の前記領域に適用することを含む方法。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
種々の実施態様において、方法および組成物は、皮下出血、腫脹、炎症または同様の事象に繋がりやすい非外科的治療を向上させるために使用され、方法は、非外科的治療の前に、間におよび／または後に抗線維素溶解薬を適用することにより、非外科的治療が行われる皮膚の一領域へ抗線維素溶解薬を適用することを含む。ある特定の実施態様において、皮下出血、腫脹および炎症を含む、ケミカルピール、皮膚切除、アクネ治療およびレーザー皮膚治療などの、いくつかの追加の非外科的な美容的および皮膚科学的治療がある。
【０００８】
本発明の種々の実施態様を、ここから添付の表を参照して、より十分に説明する。しかし、本発明は、多くの異なる形態において具現化されてもよく、本明細書で明記する実施態様に限定されると解釈されるべきではない。
【０００９】
本発明の一目的は、非外科的治療から生じる腫脹、炎症、皮下出血、またはこれらと同一および類似のものの組合せを最小化または低減する方法および組成物であって、それにより非外科的治療を向上させることができる方法および組成物を提供することである。本発明のさらなる一目的は、皮膚充填剤および毒素を用いて、非外科的治療の持続期間／機能を延長することにより、非外科的治療を向上させることである。ある特定の実施態様において、本発明は、皮下出血、腫脹および炎症を含む、ケミカルピール、皮膚切除、アクネ治療およびレーザー皮膚治療などの、いくつかの非外科的な美容的および皮膚科学的治療と共に利用されてもよい。本明細書で使用するとき、非外科的治療は、審美的理由で身体的外観を改善するための美容的処置、損傷、疾患または機能不全の影響を修復するための、医薬、理学療法および放射線療法を含み、典型的には本質的に非侵襲性の、例えば皮膚の直線状切開を伴わない治療である治療を含むがこれらに限定されることはない、種々の治療を含んでよい。
【００１０】
本発明によれば、非外科的治療は、ヒト患者の非外科的治療の前、間および／または後の１つまたは複数の抗線維素溶解薬の投与によって向上する。本明細書で使用するとき、用語「向上する」は、腫脹、炎症、皮下出血、またはこれらと同一および類似のものの組合せを最小化または低減することを意味し、また皮膚充填剤および毒素の持続期間／機能を延長することをも含んでよい。本発明の実施は、腫脹、炎症および／または皮下出血の低減をもたらすために非外科的治療の前に１種または複数の抗線維素溶解薬を利用する一方で、例えば、治療領域内またはその周辺において線維素溶解活性、例えばプラスミノゲンのプラスミンへの変換、を制限することにより、迅速かつ有効な治癒をさらに提供し、それによって非外科的治療を向上させることであってもよい。
【００１１】
抗線維素溶解薬は、治療的、美容的または皮膚科学的治療の注射および／または適用などの非外科的治療に関連することがある腫脹、炎症、皮下出血、またはこれらと同一および類似のものの組合せを軽減するために提供されてもよい。抗線維素溶解薬は、単純な水溶液であってもよく、または薬学的に許容される担体、例えば、ゲル、ローション、またはクリームと混合してもよく、任意選択で、他の活性または不活性な治療成分および／または防腐剤を含んでもよい。溶液および／または化合物は、非外科的治療の注射または適用の数日、数時間、または数分前に、治療の間に、および／または治療の後に、治療に続いての腫脹、炎症および／または皮下出血を最小化するために、皮膚の上または中に直接投与されてもよい。抗線維素溶解薬はまた、非外科的医学的処置において同様な美容的ベネフィットおよび／または治癒ベネフィットを提供するために全身的に送達されてもよい。ある特定の実施態様において、局所投与と全身投与の組合せが使用されてもよい。
【００１２】
一般的な抗線維素溶解薬の１つである、トラネキサム酸（ＴＡ）の静脈内投与に関して、この抗線維素溶解薬の最小投与量は、約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。より一般的な投与量は、連続的注入を用いる場合、治療前に約１０ｍｇ／ｋｇ体重、その１２時間後に１ｍｇ／ｋｇ／時である。連続注入を用いない場合、２回目のボーラス１０ｍｇ／ｋｇを、治療終了時か初回投与の約８時間後のどちらかに投与する。治療過程において投与する総量としての最大用量は、約８０ｍｇ／ｋｇである。用量は治療開始の約１０〜３０分前に投与されるべきである。外傷発症に関して、投薬は、発症後３時間以内に行われるべきである。
【００１３】
経口投与に関して、摂取されたＴＡの約半分は、血液中に入らず、したがって最小および最大用量は、ＩＶ投与の２倍量ということになる。重度の月経出血のような適応症に対しては、約８時間ごとに、５日間までの反復投与を行うべきである。別の一般的な抗線維素溶解薬、イプシロンアミノカプロン酸の投与量は、トラネキサム酸の投与量の約１０倍である。
【００１４】
本発明の目的において、抗線維素溶解薬は、組織中でのその継続的作用により、予防的に作用することができ、治療領域を、続いての非外科的治療に対して準備しかつ保護し、ならびに非外科的治療後に迅速なかつ改善された治癒過程を促進する。抗線維素溶解薬は、治療および／または注射材料に負の影響を与えることがないような方法で、適用および構成されてもよい。種々の実施態様において、抗線維素溶解薬は、例えば、遅発性の皮下出血、炎症および／または腫脹が起こり得る処置後の期間を通じて、例えば、２から７日間にわたって、療法を継続するために、注射に続いて送達されてもよい。
【００１５】
本発明は、抗線維素溶解薬を前投与せずに、非外科的治療が開始された後に抗線維素溶解薬が投与される場合に、実施されてもよい。そうした実施において、抗線維素溶解薬は、非外科的治療の間および／または後に投与されることになる。非外科的治療の後に投与される場合、そうした投与は、迅速に、例えば、非外科的治療が完了した後、１時間以内などに、行われるべきである。さらに、本発明は、抗線維素溶解薬を注射される治療材料と混合することによって実施されてもよい。例えば、抗線維素溶解薬を前投与してまたは前投与せずに、注射材料を形成するためにトラネキサム酸とヒアルロン酸を混合してもよい。いくつかの実施態様において、抗線維素溶解薬は、アプロチニン、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸（ＥＡＣＡ）、クニッツドメイン（ＫＤ１）阻害剤、ＡＺＤ  ６５６４、およびそのアナログまたは誘導体であってもよい。
【００１６】
抗線維素溶解薬は、血餅の溶解または分解を低減できるため、外科手術の間の止血過程を改善することが示されている。抗線維素溶解薬はまた、抜歯を受ける血友病患者において出血および輸血を低減するのに有効であることが示されている。さらに、抗線維素溶解薬は、経口投与した場合、重度の月経出血を低減することが示されている。
【００１７】
本発明は、非外科的処置における望まない皮下出血、炎症、および／または腫脹を回避または低減するために、抗線維素溶解薬の活性を、治療の前に、間におよび／または任意選択で治療後に利用する。本発明は、炎症、皮下出血、および／または腫脹を低減する本抗線維素溶解薬の活性は、必ずしも、単に抗線維素溶解機能ばかりではなく、あるいは単に出血の低減に関連するばかりではなく、非外科的治療領域において治癒が加速され、かつより正常な治療前の状態への復帰を促すように、組織環境を改善することによって、予防および治癒効果をさらに含むこともできることを認識している。
【００１８】
種々の実施態様において、非外科的治療より前に抗線維素溶解薬でヒトを治療する方法は、治療後の炎症、皮下出血、および／または腫脹を低減するために利用されてもよい。ある特定の実施態様において、方法は、抗線維素溶解薬を含む薬学的組成物を利用することを含む。いくつかの実施態様において、薬学的組成物は、３０％（重量／体積）以下の抗線維素溶解薬濃度を有する溶液であり、任意選択で、その中において溶液がヒト皮膚への使用に適応可能な薬学的に許容される担体中にあってもよい。種々の実施態様において、濃度は、６０％（重量／体積）以下の抗線維素溶解薬であってもよい。
【００１９】
ある特定の実施態様において、薬学的組成物抗線維素溶解薬は、トラネキサム酸であり、トラネキサム酸はまた、任意選択で、ヒト皮膚に適応可能な薬学的に許容される担体中にあってもよい。他の実施態様において、抗線維素溶解薬は、注射後の炎症、皮下出血および／または腫脹を低減するために、非外科的治療の注射より前に投与されてもよい。他の実施態様において、抗線維素溶解薬は、続いての治療に負の影響を与えないような方法で適用および構成されてもよい。
【００２０】
種々の実施態様において、非外科的治療の前に、間におよび／または後に抗線維素溶解薬でヒトを治療する方法は、炎症、皮下出血、および／または腫脹を低減するために利用されてもよい。ある特定の実施態様において、非外科的治療は、抗線維素溶解薬によって向上させることができ、それによって皮膚充填剤および毒素の持続期間／機能を延長するというベネフィットを提供する。種々の実施態様において、抗線維素溶解薬を含む溶液は、炎症、皮下出血および／または腫脹を低減するために利用されてもよく、また限定された適用時間、例えば、３分間、を有してもよい。他の実施態様において、溶液は、約２から５分間の範囲の適用時間を有してもよい。ある特定の実施態様において、溶液の適用時間は、３から１０分間の範囲であってもよい。
【００２１】
美容的／皮膚科学的治療において使用される皮膚充填剤、例えば、ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）およびＲＥＳＴＹＬＡＮＥ（登録商標）は、典型的にはヒアルロン酸を含む。皮膚充填剤は、典型的には、皮膚内（例えば、頬の真皮中層から深層、眼周辺または唇／口周辺領域）に注射され、注射領域にボリュームを与え、より若々しい外観を残すよう作用する。皮膚充填剤治療の効果は、通常、６から１２ヶ月間持続する。美容的／皮膚科学的治療において使用される毒素は典型的に、神経毒、例えば、ＢＯＴＯＸ（登録商標）を含む。これらの毒素は典型的に、皮膚内（例えば、眉間領域）に注射され、顔の筋肉を弛緩させ、それによって注射領域周辺のラインおよびしわを低減するよう作用し、効果は通常、３から６ヶ月間持続する。
【００２２】
フィブリンおよびコラーゲンなどの種々の物質を分解する、プラスミノゲンのプラスミンへの変換を抑制することにより、抗線維素溶解薬は、身体が、注射された物質、例えばヒアルロン酸および／または種々の神経毒を分解するのに要する時間を長引かせることができると考えられる。身体が、注射された物質を分解するのに要する時間を長引かせることにより、本発明は、注射剤の性能を向上させることを目指している。ある特定の実施態様において、トラネキサム酸などの抗線維素溶解薬は、非外科的治療、例えば、皮膚充填剤注射の前に、治療の結果として典型的にもたらされる腫脹および皮下出血を低減するために、利用されてもよい。他の実施態様において、トラネキサム酸などの抗線維素溶解薬は、治療領域の皮下出血を低減するために、治療後に（例えば、皮膚充填剤注射後に）利用されてもよい。
【００２３】
非外科的治療における抗線維素溶解薬の役割をさらに調べるために、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）解析を、トラネキサム酸および、皮膚に局所適用する製品においてゲル様の稠度を創出するのに用いられる一般的物質であり、非外科的治療における抗線維素溶解薬の担体としての可能性があるヒアルロン酸（すなわち、ヒアルロナン）を含む担体に対して、ならびに、より持続性を高めるための架橋ヒアルロン酸ポリマー含有の一般的なヒアルロン酸皮膚充填剤に対して行い、トラネキサム酸と混合したときに、それぞれの形態のヒアルロン酸に変化があったかどうかを調べた。先ず、１％（重量／体積）のヒアルロン酸ポリマーおよび防腐剤を含有するＥＲＡＣＬＥＡ（登録商標）Ｓｋｉｎ  Ｃａｒｅのスキンケア製品を試験した。トラネキサム酸およびＥＲＡＣＬＥＡ（登録商標）製品のＨＰＬＣプロファイルを確立した後、ＥＲＡＣＬＥＡ（登録商標）製品に、トラネキサム酸濃度３％（重量／体積）になる量のトラネキサム酸を加えた。混合して直ちに解析用のＨＰＬＣ系に注入した新鮮な試料調製物、ならびに混合して、注入前に２０分間放置した試料調製物で、解析を行った。
【００２４】
トラネキサム酸とヒアルロン酸ポリマーとの相互作用試験を、同じＥＲＡＣＬＥＡ（登録商標）製品に濃度０．５％（重量／体積）のトラネキサム酸および３％（重量／体積）のトラネキサム酸を数週間前に添加した試料について、ＨＰＬＣによりさらに行った。ヒアルロン酸皮膚充填剤、より特に、ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）充填剤に、３％（重量／体積）トラネキサム酸を添加して、ＨＰＬＣ解析をさらに行った。前記の試験と同様に、ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）の解析は、解析のために直ちに注入した新鮮な試料調製物ならびに注入前に２０分間放置した試料調製物を用いて行った。トラネキサム酸といずれかの形態のヒアルロン酸ポリマーとの相互作用を示した解析は、なかった。
【００２５】
さらに、ＨＰＬＣ解析を、ヒアルロン酸充填剤、具体的にはＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）について、ヒトプラスミンと混合した場合および生理食塩水と混合した場合とで、行った。これらの解析の目的は、ヒアルロン酸充填剤の分解、特に、ヒトプラスミンによる処置後の試料中のヒアルロン酸充填剤の完全な分解を、生理食塩水と混合した場合には全く影響がないことと共に、実証することである。前述の解析を、各解析に関してより詳細に、以下に記述する。
【００２６】
トラネキサム酸に対するＨＰＬＣ法の展開
試料調製物を次のように調製した：１００μＬのトラネキサム酸（供給源：ＡＵＲＯＭＥＤＩＣＳ（登録商標）、濃度１００ｍｇ／ｍＬ滅菌溶液）をシリンジでバイアルから取り出し、体積比６０：４０の蒸留水／アセトニトリル水溶液を加えて、体積１０００μＬに希釈した。この原液を、ヒアルロン酸ポリマー、充填剤およびヒトプラスミンとの比較のためのＨＰＬＣ法を展開するために何度も使用した。以下に示す表１は、流速１ｍＬ／分、試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ、注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行ったトラネキサム酸の紫外（ＵＶ）結果を表す。以下に見られるように、トラネキサム酸の保持時間は、２．２８０分である。
2020513011.tif 000002
【００２７】
ヒアルロン酸ポリマーに対するＨＰＬＣ法の展開
試料調製物を次のように調製した：１０ｍｇのヒアルロン酸ポリマー（供給源：ＥＲＡＣＬＥＡ（登録商標）、純水和）を、２．５ｍＬオートサンプラーバイアルに秤取し、体積比６０：４０の蒸留水／アセトニトリル水溶液を加えて、体積１０００μＬに希釈して、標準原液として使用した。以下に示す表２は、流速１ｍＬ／分、試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行ったヒアルロン酸ポリマーのＵＶ結果を表す。以下に見られるように、ヒアルロン酸ポリマーの保持時間は、７．４６７分である。
2020513011.tif 000003
【００２８】
トラネキサム酸の保持時間２．２８０分とヒアルロン酸ポリマーの保持時間７．４６７分を利用して、トラネキサム酸とヒアルロン酸ポリマーとの間で算出した保持時間の差は、５．１８７分であった。
【００２９】
トラネキサム酸とヒアルロン酸ポリマーとの何らかの結合相互作用を検出するＨＰＬＣ試験
以下に示す表３は、新たに調製し、直ちに注入して、流速１ｍＬ／分、試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行ったヒアルロン酸ポリマー中３％（重量／体積）トラネキサム酸のＵＶ結果を表す。以下に見られるように、保持時間は、トラネキサム酸およびヒアルロン酸ポリマーに関して、それぞれ、２．２１７分および７．５７７分である。
2020513011.tif 000004
【００３０】
以下に示す表４は、２０分間放置してから注入して、流速１ｍＬ／分、試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行った、新たに調製したヒアルロン酸ポリマー中３％（重量／体積）トラネキサム酸のＵＶ結果を表す。以下に見られるように、保持時間は、トラネキサム酸およびヒアルロン酸ポリマーに関して、それぞれ、２．２１７分および７．５７７分である。
2020513011.tif 000005
【００３１】
直ちに注入してＨＰＬＣを行ったヒアルロン酸ポリマー中トラネキサム酸試料、および２０分間放置してから注入してＨＰＬＣを行ったヒアルロン酸ポリマー中トラネキサム酸試料から収集したデータに基づくと、２０分間にわたり、トラネキサム酸とヒアルロン酸ポリマーとの間に相互作用はない。トラネキサム酸とヒアルロン酸ポリマーとの間に相互作用が存在しないことをさらに例証するために、追加の試料および種々の濃度でＨＰＬＣ解析を行った。
【００３２】
以下に示す表５は、ＨＰＬＣ解析を行う数週間前にＨｙｌａｃｏ，ＬＬＣ．より供給されたヒアルロン酸ポリマー１％（重量／体積）を含有する溶液中の３％（重量／体積）トラネキサム酸のＵＶ結果を表す。ＨＰＬＣは、流速１ｍＬ／分、試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系で行った。以下に見られるように、保持時間は、トラネキサム酸およびヒアルロン酸ポリマーに関して、それぞれ、２．２１０分および７．５２０分である。同様に、以下に示すデータは、トラネキサム酸と溶液中に混合した場合のこのヒアルロン酸ポリマーとの間に相互作用がないことを示唆している。
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【００３３】
以下に示す表６は、ＨＰＬＣ解析を行う数週間前にＨｙｌａｃｏ，ＬＬＣ．より供給されたヒアルロン酸ポリマー１％（重量／体積）を含有する溶液中の０．５％（重量／体積）トラネキサム酸のＵＶ結果を表す。ＨＰＬＣは、流速１ｍＬ／分、試料濃度１２．０ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比６０：４０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系で行った。以下に見られるように、保持時間は、トラネキサム酸およびヒアルロン酸ポリマーに関して、それぞれ、２．１９７分および７．５９３分である。
2020513011.tif 000007
【００３４】
以下に示す表７は、ＨＰＬＣ解析を行う数週間前にＨｙｌａｃｏ，ＬＬＣ．より供給されたヒアルロン酸ポリマー（スクラッチ試料）中０．５％（重量／体積）トラネキサム酸のＵＶ結果を表す。ＨＰＬＣは、流速１ｍＬ／分、試料濃度１１．６ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系で行った。以下に見られるように、保持時間は、トラネキサム酸およびヒアルロン酸ポリマーに関して、それぞれ、２．１７０分および７．４９７分である。
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【００３５】
上記のデータは、トラネキサム酸は、容易な局所適用のためのゲル様の稠度をもつ水溶液中のこの形態のヒアルロン酸ポリマーとは相互作用しないと思われることを示す。したがって、トラネキサム酸は局所調製物に使用される担体と適合性があることが示される。トラネキサム酸は、皮膚充填剤、特にＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）ファミリー充填剤の１つ、に使用される架橋形態のヒアルロン酸と相互作用するかどうか、および、したがって非外科的治療がヒアルロン酸皮膚充填剤を利用する場合に、炎症、皮下出血および／または腫脹を低減するために、非外科的治療の前および後に使用するのに適するかどうかを判定するために、さらなる解析を行った。
【００３６】
ヒアルロン酸充填剤に対するＨＰＬＣ法の展開
試料調製物を次のように調製した：１３ｍｇの充填剤（供給源：ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｖｏｌｌｅｒｅ  ＸＣ）を、２．５ｍＬバイアルに秤取し、体積比６０：４０の蒸留水／アセトニトリル水溶液を加えて、体積１０００μＬに希釈した。以下に示す表８は、流速１ｍＬ／分、試料濃度１３ｍｇ／ｍＬ（シリンジから）、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行ったＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｖｏｌｌｅｒｅ  ＸＣのＵＶ結果を表す。以下に見られるように、保持時間は、充填剤に関して、２．１６７分、３．４２０分および９．９５３分であり、最大面積は保持時間３．４２０分で得られた。
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【００３７】
以下に示す表９は、新たに調製し、直ちに注入して、流速１ｍＬ／分、試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行ったＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）充填剤中３％（重量／体積）トラネキサム酸のＵＶ結果を表す。以下に見られるように、保持時間は、トラネキサム酸およびＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）充填剤に関して、それぞれ、２．３２７分および３．１４３分である。
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【００３８】
以下に示す表１０は、２０分間放置してから注入して、流速１ｍＬ／分、試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行った、新たに調製したＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）充填剤中３％（重量／体積）トラネキサム酸のＵＶ結果を表す。以下に見られるように、保持時間は、トラネキサム酸およびＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）充填剤に関して、それぞれ、２．３２７分および３．１４３分である。
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【００３９】
直ちに注入してＨＰＬＣを行ったＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）充填剤中トラネキサム酸、および２０分間放置してから注入してＨＰＬＣを行った試料から収集したデータに基づくと、トラネキサム酸と充填剤との間に２０分間にわたり、相互作用はない。データは、特に、数週間接触した場合にゲル溶液中のトラネキサム酸とヒアルロン酸との間に相互作用がなかったことから、トラネキサム酸と皮膚充填剤材料との間に何らかの相互作用があるのであれば、２０分間にわたる両者の直接的接触の間に相互作用が示されるであろうことを示唆している。
【００４０】
ヒトプラスミンに起因するヒアルロン酸充填剤の分解の可能性を調べるために、ヒトプラスミンに接触させたヒアルロン酸充填剤、ならびに生理食塩水に浸したヒアルロン酸充填剤に関して、ＨＰＬＣを用いて、ヒアルロン酸充填剤を解析した。
【００４１】
ヒトプラスミンに接触させたヒアルロン酸充填剤の分解を測定するためのＨＰＬＣ試験
試料調製物を次のように調製した：１３ｍｇの充填剤（供給源：ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｖｏｌｌｅｒｅ  ＸＣ）を、２．５ｍＬバイアルに秤取し、体積比６０：４０の蒸留水／アセトニトリル水溶液を加えて、体積１０００μＬに希釈した。この原液から、１００μＬを採り、１００μＬの５Ｕ（０．５ｍＬ）のヒトプラスミン（供給源：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌｏｔ  ＃１７１４８４２１）と混合し、１５分間ゆっくりと振盪し、濾過して、ＨＰＬＣ系に注入した。以下に示す表１１は、流速１ｍＬ／分、試料濃度１３ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行った試料のＵＶ結果を表す。以下のデータは、３．１４分（すなわち、充填剤のピーク）において保持ピークが見られないことから、ヒトプラスミンで処置後の充填剤ヒアルロン酸ポリマーの完全な分解が存在することを示唆している。
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【００４２】
３．１４分における保持ピークが明らかに存在しない、３．００３分および３．９００分という保持時間を上に示す。表１１は、充填剤が存在していたのであれば、出現していたであろう３．１４分における保持ピークが存在しないことから、ヒトプラスミンで処置後の充填剤ヒアルロン酸ポリマーの完全な分解を示している。
【００４３】
充填剤データとヒトプラスミンで処置した充填剤のデータとの比較は、３．１４における保持ピークは、ヒトプラスミンで処置した充填剤においては存在しない一方で、この保持ピークは、充填剤においては明白に観察できることを示す。データは、ヒトプラスミンで処置後の充填剤ヒアルロン酸ポリマーの完全な分解を示している。
【００４４】
生理食塩水に浸した後のヒアルロン酸充填剤の分解を測定するためのＨＰＬＣ試験
試料調製物を次のように調製した：１０ｍｇの充填剤（供給源：ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｖｏｌｌｅｒｅ  ＸＣ）を、２．５ｍＬバイアルに秤取し、体積比６０：４０の蒸留水／アセトニトリル水溶液を加えて、体積１０００μＬに希釈した。この原液から、１００μＬを採り、１００μＬの生理食塩水（供給源：Ｈｏｓｐｉｒａ，Ｉｎｃ．、Ｌｏｔ  ６４−１５４−ＤＫ）と混合し、１５分間ゆっくりと振盪し、濾過して、ＨＰＬＣ系に注入した。以下に示す表１２は、流速１ｍＬ／分、試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ、および注入量１０μＬ、波長２０５ｎｍ、および体積比４０：６０のアセトニトリル／蒸留水の溶媒系でＨＰＬＣを行った試料のＵＶ結果を表す。以下に見られるように、保持時間は、２．３５３分および３．１２０分である。
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【００４５】
結果の概要
前述の考察に示すように、トラネキサム酸は、皮膚充填剤としての使用のためのゲル形態であれ、架橋形態であれ、ヒアルロン酸とは相互作用しないと思われ、したがって、非外科的治療がヒアルロン酸ベースの皮膚充填剤を含む場合に、炎症、皮下出血および／または腫脹を低減するために、非外科的治療の前および後に使用するのに適しているであろう。
【００４６】
上記のように、トラネキサム酸とＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）の混合物は２０分間放置され、このことはトラネキサム酸と皮膚充填剤材料との間に相互作用がないことを示すものである。さらに、トラネキサム酸とＥＲＡＣＬＥＡ（登録商標）製品中のヒアルロン酸との間に、数週間接触させておいた場合、相互作用はなかったし、また皮膚充填剤中の架橋ヒアルロン酸は、一般に、架橋させていないヒアルロン酸と比較してはるかに堅固である。皮膚充填剤処置において、トラネキサム酸は、一般に、トラネキサム酸が身体によって代謝される前の約１８時間以内に、皮膚中でヒアルロン酸材料と接触することになる。
【００４７】
さらに、データは、充填剤ヒアルロン酸ポリマーはヒトプラスミンによって完全に分解され、またトラネキサム酸などの抗線維素溶解薬は、プラスミノゲンのプラスミンへの変換を抑制するところから、トラネキサム酸の使用は、実際、インビボ充填剤処置の持続期間および有効性を増大することができることを示す。 
【００４８】
さらに、以下で論じるように、臨床試験は、非外科的治療にトラネキサム酸を加えることは、トラネキサム酸などの抗線維素溶解薬の非存在下で行われた臨床試験と比較して、皮下出血および腫脹を低減することを立証したことを示す。
【００４９】
臨床試験
鼻唇溝におけるＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ＸＣの無作為化比較臨床評価が２週間にわたって行われ（Ａｌｌｅｒｇａｎが実施）、一般的な治療部位反応が、重症度および持続期間ごとに、示された。ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ＸＣに対する最もよく見られた注射部位反応は、発赤、腫脹、柔軟性、堅さ、しこり／こぶ、変色および皮下出血であった。試験によれば、全体として、８６％の被験者が腫脹を報告し、５９％の被験者が皮下出血を報告した。
【００５０】
約１年間にわたって行われた非外科的使用において、３１８名の患者を、ヒアルロン酸皮膚充填剤の注射前および注射後に、濃度３％（重量／体積）のトラネキサム酸を含む溶液に曝露した。患者の１％未満が皮下出血および腫脹で、トラネキサム酸の使用なしでのヒアルロン酸充填剤処置と比較して、指数関数的および予想外の低下の発生を報告した。３１８名中３名の患者が、皮下出血または腫脹の発生を報告した。
【００５１】
前述のように、臨床的使用において、トラネキサム酸は皮下出血および腫脹の抑制において重要な役割を果たす。これは、非外科的治療の注射部位における抗線維素溶解薬の活性に起因する可能性がある。さらに、前述の検査データに基づき、抗線維素溶解薬は、プラスミノゲンのプラスミンへの変換を抑制することにより、注射されたヒアルロン酸皮膚充填剤の分解を遅らせるのに重要な役割を果たす可能性がある。
【００５２】
種々の実施態様において、抗線維素溶解薬は、アプロチニン、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸（ＥＡＣＡ）、クニッツドメイン（ＫＤ１）阻害剤、ＡＺＤ  ６５６４、およびそのアナログまたは誘導体であってもよい。種々の実施態様において、クニッツドメイン阻害剤は、ＫＤ１に類似のクニッツ型阻害剤であってもよい。
【００５３】
ある特定の実施態様において、ＥＡＣＡは６０％（重量／体積）以下のＥＡＣＡ溶液中の抗線維素溶解薬として利用されてもよい。いくつかの実施態様において、ＥＡＣＡの濃度は、約７％（重量／体積）から約６０％（重量／体積）の範囲であってもよい。
【００５４】
他の実施態様において、トラネキサム酸は、３０％（重量／体積）以下のトラネキサム酸溶液中の抗線維素溶解薬として利用されてもよい。種々の実施態様において、トラネキサム酸の濃度は、約０．７％（重量／体積）から約３０％（重量／体積）の範囲であってもよい。
【００５５】
さらなる実施態様において、アプロチニンが、少なくとも０．１％（重量／体積）のアプロチニン溶液中の抗線維素溶解薬として利用されてもよい。
【００５６】
よりさらなる実施態様において、ＫＤ１は、少なくとも０．１％（重量／体積）のＫＤ１溶液中の抗線維素溶解薬として利用されてもよい。
【００５７】
ある特定の実施態様において、ＡＺＤ  ６５６４は、１５％（重量／体積）以下の溶液中の抗線維素溶解薬として利用されてもよい。さらなる実施態様において、ＡＺＤ  ６５６４の濃度は、約０．３５％（重量／体積）から約１５％（重量／体積）の範囲であってもよい。
【００５８】
本開示の方法および組成物の種々の実施態様は、添付の表および図面において例証され、かつ前述の明細書において記述されているが、本発明は開示の実施態様に限定されることはなく、本明細書において明記される本発明の精神および範囲から逸脱することなく多数の再構成、変更および置換が可能であることが理解されるであろう。本明細書および実施例は、例証としてのみ、解釈されることを意図されている。
【国際調査報告】
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