(57)【要約】  流体フローに基づく化学反応器デバイスを製造するための方法が記載される。方法は、チャネル壁により画定される流体チャネルを有する基板であって、ケイ素ピラー構造の規則的なセットが流体チャネル内に配置された基板を得ることと、少なくともケイ素ピラー構造を電気化学的に陽極酸化して、少なくともある深さまで多孔質であるケイ素ピラー構造を作製することとを含む。陽極酸化後、基板およびピラー構造は熱処理され、該処理は、形成される任意の酸化ケイ素層が２０ｎｍ未満の厚さを有するような温度、期間および雰囲気中で行われる。基板およびピラー構造は、さらに官能基化される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体フローに基づく化学反応器デバイスを製造するための方法であって、該方法が、
チャネル壁により画定される流体チャネルを有する基板であって、ケイ素ピラー構造の規則的なセットが該流体チャネル内に配置された基板を得ることと、
少なくとも該ケイ素ピラー構造を電気化学的に陽極酸化して、少なくともある深さまで多孔質であるケイ素ピラー構造を作製することと、
陽極酸化後、該基板およびピラー構造の熱処理および官能基化を行って、基板および／またはピラー構造上のシラノール基の少なくとも一部を調整することと、
を含み、該熱処理は、形成される任意の酸化ケイ素層が２０ｎｍ未満の厚さを有するような温度、期間および雰囲気中で行われる、方法。
【請求項２】
前記官能基化が、前記基板または前記ピラー構造上のシラノール基の少なくとも一部をシラン化することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記熱ステップおよび前記官能基化が、０．０５％のギ酸および９９．９５％の水からなる第１の移動相Ａ、および１／５の水および４／５のＡＣＮ中の０．０５％のギ酸からなる第２の移動相Ｂの混合物中に、１０００ｎｌ／分の流速および３０分の期間にわたる１％から５０％の移動相Ｂの勾配の下、１μｌの注入体積で導入される０．２５ｐｐｍのペプチド濃度のアンジオテンシンＩＩを含むペプチドの標準混合物の液体クロマトグラフィーアッセイにおける化学反応器内で、該クロマトグラフィーにおいて０．２分未満の幅を有するアンジオテンシンピークを得るように適合されているものである、前記請求項のいずれか1つに記載の方法。
【請求項４】
前記熱処理が、６５０℃〜８５０℃、例えば７５０℃の温度での、４時間〜２０時間、例えば１０時間〜２０時間、例えば１５時間の期間の酸化ステップを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記熱処理が、急速熱ステップもまた含む、先行する請求項に記載の方法。
【請求項６】
前記急速熱ステップが、７００℃〜９００℃、例えば８００℃の温度での、５分〜３０分の期間の処理を含む、先行する請求項に記載の方法。
【請求項７】
前記熱処理の前に１つ以上の前処理ステップが行われる、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記１つ以上の前処理ステップが、酸による処理に基づく、先行する請求項に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の前処理ステップが、ＨＮＯ３による処理を含む、先行する請求項に記載の方法。
【請求項１０】
前記前処理ステップが、
９５％超、例えば９９％の濃度のＨＮＯ３中での３分〜７分、例えば５分の期間にわたる２つの前処理ステップと、
６０％〜８０％、例えば６９％の濃度のＨＮＯ３中での、８５℃〜１０５℃、例えば９５℃の温度で８分〜１５分、例えば１０分の期間にわたる１つの前処理ステップと、を含む、先行する請求項に記載の方法。
【請求項１１】
前記電気化学的陽極酸化が、次のステップ：
前記基板を陽極酸化システムに装着するステップと、
陽極酸化が生じる溶液を添加するステップと、
陽極酸化のための電場を印加するステップと、を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記陽極酸化が、０．１Ｖ〜５Ｖ、例えば１．２Ｖの誘導電圧で、１分〜６０分、例えば５分〜２０分、例えば１０分の期間行われる、先行する請求項に記載の方法。
【請求項１３】
前記陽極酸化が、０．０１ｍＡ／ｃｍ２〜１００ｍＡ／ｃｍ２、例えば０．１ｍＡ／ｃｍ２〜５ｍＡ／ｃｍ２の誘導電流密度で、５分〜６０分、例えば１５分〜４５分の期間行われる、請求項１１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記陽極酸化が、時間と共に減少する電流密度で生じる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液が、ＨＦを含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶液が、水および表面張力低減成分、例えばエタノールまたは界面活性剤を含む、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
流体フローに基づく化学反応器デバイスであって、該化学反応器デバイスが、
チャネル壁により画定される流体チャネルを有する基板と、
該流体チャネル内に配置されたケイ素ピラー構造の規則的なセットと、
を備え、少なくともケイ素ピラー構造は、ある深さまで多孔質であり、ピラー上のシラノール基は調整されており、基板またはピラー構造上の任意の酸化物層は２０ｎｍ以下の厚さである、化学反応器デバイス。
【請求項１８】
前記ピラー構造が、０．０５％のギ酸および９９．９５％の水からなる第１の移動相Ａ、および１／５の水および４／５のＡＣＮ中の０．０５％のギ酸からなる第２の移動相Ｂの混合物中に、１０００ｎｌ／分の流速および３０分の期間にわたる１％から５０％の移動相Ｂの勾配の下、１μｌの注入体積で導入される０．２５ｐｐｍのペプチド濃度のアンジオテンシンＩＩを含むペプチドの標準混合物の液体クロマトグラフィーアッセイにおける化学反応器内で、該クロマトグラフィーにおいて０．２分未満の幅を有するアンジオテンシンピークを得るように適合された、所定数の遊離シラノール基が提供されているものである、請求項１７に記載の化学反応器デバイス。
【請求項１９】
異なるピラー構造の間のピラー間距離が、１０マイクロメートル未満、好ましくは５マイクロメートル未満である、請求項１７〜１８に記載の化学反応器デバイス。
【請求項２０】
前記ピラー構造の側壁の傾斜が、２°未満、好ましくは１°未満、例えば０．５°未満等の傾斜を形成する、請求項１７〜１９に記載の化学反応器デバイス。
【請求項２１】
前記化学反応器が独立型機器である、請求項１７〜２０に記載の化学反応器デバイス。
【請求項２２】
前記化学反応器がラボオンチップシステムの構成要素として統合されている、請求項１７〜２０に記載の化学反応器デバイス。
【請求項２３】
請求項１７〜２２に記載の化学反応器デバイスを備える、液体クロマトグラフィーシステム。
【請求項２４】
前記液体クロマトグラフィーが、ラボオンチップシステムである、請求項２３に記載の液体クロマトグラフィーシステム。
【請求項２５】
クロマトグラフィー用途、例えば高速液体クロマトグラフィーのための、請求項１７〜２２に記載の化学反応器デバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、例えばクロマトグラフィーシステム等の化学反応器に関する。より詳細には、本発明は、多孔質微細加工ピラー構造を備える化学反応器の製造技術、ならびに得られる化学反応器に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体伝搬を利用するシステムは、化学成分生成、ナノ粒子合成、成分の分離および／または抽出等を含む数多くの用途を有する。例えば、混合物を正確に分析することができる混合物を分離するための分離技術の具体例は、クロマトグラフィーである。例えば、ガスクロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー等の様々な形態のクロマトグラフィーが存在する。
【０００３】
液体クロマトグラフィーは、典型的には、薬学および化学において、分析および製造用途の両方に使用される。液体クロマトグラフィーでは、移動相および固定相との異なる物質の親和性の差が使用される。各物質は、固定相で独自の「接着力」を有するため、移動相とともにより速く、または遅く運ばれ、したがってある物質を他の物質から分離する。それは、基本的に任意の結合に適用可能であり、材料の蒸発を必要とせず、および温度の変動は無視できる影響しか有さないという利点を有する。
【０００４】
液体クロマトグラフィーの典型的な例は、微細加工カラムで充填された１つ以上のチャネルに基づくクロマトグラフィーカラムをベースとする。その液体クロマトグラフィーへの導入以来、微細加工カラムに基づくクロマトグラフィーカラムは、充填層構造に基づくシステムおよび単体システムの貴重な代替物であることが証明されている。微細加工カラムは、高い均一度および完璧な配置で適用され得るため、流路の差から生じる分散または「渦分散」はほぼ完全に回避され得る。この原理は、液体栓流伝搬に基づく化学反応器においてより一般的に適用可能である。
【０００５】
さらに、チャネルの空隙率は、クロマトグラフィー用途、例えば液体クロマトグラフィー用途において性能に明確な影響を与える。これは、例えば、Ｄｅ  Ｐｒａらにより「Ｐｉｌｌａｒ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆｏｒ  ｏｎｃｈｉｐ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」、Ｊ．Ｓｅｐ．Ｓｃｉ．２００７（３０）１４５３−１４６０において説明されており、チャネル通過のための透過性は、チャネルの全体的空隙率と共に増加することが判明した。
【０００６】
ピラー構造を多孔質にすることが知られており、これは、例えば、クロマトグラフィーを改善するためにカラムに提供される。これは、システムの規則的な構造を維持しながら、自由表面積の量を劇的に改善する。「Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｏｒｏｕｓ−Ｓｈｅｌｌ  Ｐｉｌｌａｒ−Ａｒｒａｙ  Ｃｏｌｕｍｎｓ」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０  ８２（１７）７２０８−７２１７において、Ｄｅｔｏｂｅｌらは、チップベースの液体クロマトグラフィー用の多孔質上層を有するピラー構造を作製するための製造技術を説明している。製造技術は、ゾル−ゲルプロセスに基づいている。ケイ素ベースピラーのセットから出発して、ゾル−ゲルプロセスを用いて多孔質シリカ層がピラーに適用され、その後水熱処理およびオクチルジメチルクロロシランでの処理によりメソ細孔が形成された。
【０００７】
しかしながら、クロマトグラフィー用途の高い要求を満たすためには、最適な特性を有するカラム構造、およびこれらのカラム構造を製造するための良好な製造技術が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
製造方法、ならびにこれらのチャネルを通したフローのための高い透過性を有する多孔質ケイ素ベースマイクロピラー構造を備える１つ以上のチャネルを有するチャネル反応器を提供することが本発明による実施形態の目的である。そのような化学反応器の１つの具体例は、例えば、材料を分離するための多孔質ケイ素ベースピラー構造を備えるクロマトグラフィーカラムである。
【０００９】
材料を分離するための効率的なシステムが製造され得ることが、本発明の実施形態の利点である。したがって、提供されるシステムが非常に良好な分離能力を有することが、本発明による少なくともいくつかの実施形態の利点である。
【００１０】
上記の目的は、本発明の実施形態によるデバイスおよび方法により達成される。
【００１１】
本発明は、流体フローに基づく化学反応器デバイスを製造するための方法であって、
チャネル壁により画定される流体チャネルを有する基板であって、ケイ素ピラー構造の規則的なセットが流体チャネル内に配置された基板を得ることと、
少なくともケイ素ピラー構造を電気化学的に陽極酸化して、少なくともある深さまで多孔質であるケイ素ピラー構造を作製することと、
陽極酸化後、基板およびピラー構造の熱処理および官能基化を行って、基板および／またはピラー構造上のシラノール基の少なくとも一部を調整することと
を含み、熱処理は、形成され得る酸化ケイ素層が２０ｎｍ未満の厚さを有するような温度、期間および雰囲気中で行われる方法に関する。
基板は、好ましくは、ケイ素基板であり、ドープされている（例えば、ホウ素、窒素、リン等がドープされたもの等）か否かを問わない。
【００１２】
電気化学的陽極酸化、熱処理および官能基化の組合せが、予想外にも非常に正確な分離および流体チャネル内の良好な透過性を確実にする優れたピラー構造をもたらすことが、本発明の利点である。さらに、この製造方法は、良好な分離および良好な空隙率の利点を組み合わせ、それにより高い透過性ならびにピラーに適切に結合する可能性がもたらされ、したがって高品質の閉鎖反応器が得られる。
【００１３】
官能基化は、シラノール基の調整を少なくとも部分的に含み得る。
【００１４】
調整は、ピラーおよび／または壁のシラン化を含み得る。
【００１５】
熱ステップおよび官能基化は、０．０５％のギ酸および９９．９５％の水からなる第１の移動相Ａ、および１／５の水および４／５のＡＣＮ中の０．０５％のギ酸からなる第２の移動相Ｂの混合物中に、１０００ｎｌ／分の流速および３０分の期間にわたる１％から５０％の移動相Ｂの勾配の下、１μｌの注入体積で導入される０．２５ｐｐｍのペプチド濃度のアンジオテンシンＩＩを含むペプチドの標準混合物の液体クロマトグラフィーアッセイにおける化学反応器において、該クロマトグラフィーにおいて０．２分未満の幅を有するアンジオテンシンピークを得るように適合され得る。標準混合物は、例えば、Ｓｉｇｍａから入手可能なＳＳＰ混合物である。
【００１６】
熱処理は、６５０℃〜８５０℃、例えば７５０℃の温度での、４時間〜２０時間、例えば１０時間〜２０時間、例えば１５時間の期間を有する熱処理ステップを含んでもよい。このステップは、酸化ステップであってもよい。この酸化は、穏やかな酸化、すなわち細孔内および／またはベース基板、例えばケイ素基板上に形成された酸化層が２０ｎｍの最大厚さを有する酸化であってもよい。厚さは、典型的には、酸化層の成長方向で測定される。
【００１７】
熱処理はまた、代替的または追加的に、急速熱ステップを含んでもよい。そのような急速熱ステップは、７００℃〜９００℃、例えば８００℃での、５分〜３０分、例えば１０分の期間の熱処理を含んでもよい。短期間の急速熱ステップはまた、穏やかな酸化、すなわち細孔内および／またはベース基板、例えばケイ素基板上に形成された酸化層が２０ｎｍの最大厚さを有する酸化をもたらし得る。
【００１８】
さらに別の実施形態において、熱処理またはその一部分は、酸化性でなくてもよい。
【００１９】
１つ以上の前処理ステップは、熱処理の前に行われることができる。１つ以上の前処理ステップは、酸による処理に基づいてもよい。１つ以上の前処理ステップは、ＨＮＯ３による処理を含んでもよい。前処理ステップは、次のステップ：
９５％超、例えば９９％の濃度のＨＮＯ３中での３分〜７分、例えば５分の期間にわたる２つの処理ステップと、
６０％〜８０％、例えば６９％の濃度のＨＮＯ３中での、８５℃〜１０５℃、例えば９５℃の温度での８分〜１５分、例えば１０分の期間にわたる１つの処理ステップとを含んでもよい。
電気化学的陽極酸化は、次のステップ：
基板を陽極酸化システムに装着するステップと、
陽極酸化が生じる溶液を添加するステップと、
陽極酸化のための電場を印加するステップとを含んでもよい。
【００２０】
陽極酸化は、０．１Ｖ〜５Ｖ、例えば１．２Ｖの誘導電圧で、１分〜６０分、例えば５分〜２０分、例えば１０分の期間で行うことができる。
【００２１】
陽極酸化は、０．０１ｍＡ／ｃｍ２〜１００ｍＡ／ｃｍ２、例えば０．１ｍＡ／ｃｍ２〜５ｍＡ／ｃｍ２の誘導電流密度で、５分〜６０分、例えば１５分〜４５分の期間で行うことができる。
【００２２】
陽極酸化は、時間と共に減少する電流で行うことができる。ピラーの直径が減少するにつれてより少ない電流が使用されることが、本発明の実施形態の利点である。これにより、構造への多孔性の導入が最適化される。
【００２３】
溶液は、ＨＦを含んでもよい。
【００２４】
溶液は、水および表面張力低減成分、例えばエタノールまたは界面活性剤を含んでもよい。
【００２５】
本発明はまた、流体フローに基づく化学反応器デバイスであって、
チャネル壁により画定される流体チャネルを有する基板、例えばケイ素ベース基板と、
流体チャネル内に配置されたケイ素ピラー構造の規則的なセットとを備える化学反応器デバイスに関する。
【００２６】
少なくともケイ素ピラー構造は、ある深さまで多孔質であり、ピラー上のシラノール基は調整され、基板またはピラー構造上の任意の酸化物層は２０ｎｍ以下の厚さである。厚さは、典型的には、酸化層の成長方向で測定される。
【００２７】
ピラー構造は、０．０５％のギ酸および９９．９５の水からなる第１の移動相Ａ、および１／５の水および４／５のＡＣＮ中の０．０５％のギ酸からなる第２の移動相Ｂの混合物中に、１０００ｎｌ／分の流速および３０分の期間にわたる１％から５０％の移動相Ｂの勾配で、１μｌの注入体積で導入される０．２５ｐｐｍのペプチド濃度のアンジオテンシンＩＩを含むペプチドの標準混合物の液体クロマトグラフィーアッセイにおける化学反応器内で、該クロマトグラフィーにおいて０．２分未満の幅を有するアンジオテンシンピークを得るように調整されたシラノール基が、提供される。
【００２８】
異なるピラー構造の間のピラー間距離は、１０マイクロメートル未満、好ましくは５マイクロメートル未満であってもよい。
【００２９】
ピラー構造の側壁の傾斜は、基板の平面上のピラー構造の垂直方向に対して２°未満、好ましくは１°未満、例えば０．５°未満等の傾斜を形成し得る。
【００３０】
化学反応器デバイスは、独立型機器であってもよく、またはラボオンチップシステムの構成要素として統合されてもよい。
【００３１】
本発明はまた、ラボオンチップシステムに統合された上述の化学反応器デバイスに関する。結果として、本発明はまた、上述の化学反応器デバイスを備えるラボオンチップシステムに関する。ラボオンチップシステムはまた、クロマトグラフィーシステム、例えば液体クロマトグラフィーシステムであってもよいが、本発明はそれに限定されない。代替として、化学反応器デバイスは、他のシステムに接続され得る独立型デバイスであることができる。
【００３２】
本発明はまた、液体クロマトグラフィー用途のための化学反応器デバイスの使用に関する。
【００３３】
本発明の具体的および好ましい態様が、付随する独立および従属請求項に示されている。従属請求項の特徴は、必要に応じて独立請求項の特徴、および他の従属請求項の特徴と組み合わされてもよく、また特許請求の範囲において明示的に記載された通りだけではない。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、例えば本発明の実施形態による製造方法において使用され得る、製造プロセスにおける様々なステップの概略図を示す。
【図２】図２は、本発明の実施形態による製造プロセスのフローチャートを示す。
【図３】図３は、本発明の実施形態による製造プロセスにおいて使用され得る陽極酸化構成を示す。
【図４】図４は、本発明の実施形態による製造プロセスにおいて使用され得る熱処理用の炉を示す。
【図５】図５は、本発明の実施形態による液体クロマトグラフィーアッセイを示す。
【図６】図６は、本発明の実施形態の特徴を説明する、１つの実験において使用されるペプチドを示す。
【図７】図７は、本発明の実施形態の利点を説明する、クロマトグラフィーの結果を示す。
【００３５】
図面は、単なる概略であり、限定されない。図面において、いくつかの要素のサイズは、例示を目的として誇張され、実寸通りに描かれていない場合がある。寸法および相対寸法は、本発明の実用的実施形態の実際の縮尺に必ずしも対応しない。特許請求の範囲におけるいかなる参照番号も、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
具体的な実施形態およびある図面を参照しながら本発明を説明するが、本発明はそれに限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００３７】
「有する」および「備える」という用語は、特許請求の範囲において使用される場合、その後に列挙される手段に制限されるものとして解釈されるべきではなく、他の要素またはステップを除外しないことに留意されたい。したがってこれは、参照されるような述べられた特徴、整数、ステップまたは構成要素の存在を指定するものであるが、１つ以上の他の特徴、整数、ステップもしくは構成要素、またはそれらの群の存在または追加を除外しないものとして解釈されるべきである。したがって、「手段ＡおよびＢを備えるデバイス」という表現の範囲は、構成要素ＡおよびＢのみからなるデバイスに限定されるべきではない。それは、本発明に関して、デバイスの唯一の関連する構成要素がＡおよびＢであることを意味する。
【００３８】
本明細書全体にわたる「一実施形態」または「実施形態」という言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所での「一実施形態において」または「実施形態において」という語句の例は、必ずしもすべてが同一の実施を指すものではないそうでなくてもよい。さらに、本開示から当業者に明らかであるように、特定の特徴、構造または特性は、１つ以上の実施形態において任意の好適な様式で組み合わされてもよい。
【００３９】
同様に、本発明の例示的実施形態の説明において、本発明の様々な特徴が、単一の実施形態、図、またはその説明において、開示の簡素化、および様々な本発明の態様の１つ以上の理解の補助のために、一緒にまとめられる場合があることを理解されたい。しかしながら、この開示の方法は、請求される発明が各請求項において明示的に指定されるものより多くの特徴を必要とすることの意図を反映するものとして解釈されるべきではない。むしろ、以下の特許請求の範囲が反映するように、本発明の態様は、単一の上記の開示された実施形態の全ての特徴より少ない特徴で存在する。したがって、詳細な説明に続く特許請求の範囲はこの詳細な説明に明示的に組み込まれ、各請求項は、本発明の別個の実施形態として独立している。
【００４０】
さらに、本明細書に記載のいくつかの実施形態は、他の実施形態に含まれるいくつかの特徴を含み、他の特徴は含まないが、異なる実施形態の特徴の組合せは、本発明の範囲内であることを意図し、当業者に理解されるように、異なる実施形態を形成する。例えば、以下の特許請求の範囲において、請求される実施形態のいずれも、任意の組合せで使用され得る。
【００４１】
本発明のある特徴または態様を説明する際の特定の専門用語の使用は、その専門用語が本明細書において再定義され、専門用語が関連付けられている本発明の特徴または態様の任意の具体的な特性を含むように制限されていることを暗に意味すると解釈されるべきでないことに留意されたい。
【００４２】
第１の態様において、本発明は、流体フローに基づく化学反応器デバイスを製造するための方法に関する。そのような化学反応器は、クロマトグラフィーカラムであってもよいが、これに限定されない。本発明から利益を得ることができる化学反応器の他の例は、例えば、精製フィルタまたは捕捉カラム、触媒（マイクロ触媒または別の触媒）を伴う反応器、多相反応器、燃料電池、電気化学反応器、キャピラリー電気泳動反応器等である。
【００４３】
本発明による実施形態は、チャネル壁により画定される流体チャネルを有する基板であって、ケイ素ピラー構造の規則的なセットが流体チャネル内に配置された基板を得ることを含む。方法は、少なくともケイ素ピラー構造を電気化学的に陽極酸化して、少なくともある深さまで多孔質であるケイ素ピラー構造を作製することをさらに含む。さらに、該方法は、陽極酸化後、基板およびピラー構造の熱処理および官能基化を行って、基板および／またはピラー構造上のシラノール基の少なくとも一部を調整することを含み、熱処理は、形成される任意の酸化ケイ素層が２０ｎｍ未満の厚さを有するような温度、期間および雰囲気中で行われる。調整されたシラノール基を追加的に含む良好な多孔質構造が得られることが、それによる、本発明の実施形態の利点である。これらの特性は、選択された熱処理および官能基化ステップの組合せにより得られる。
【００４４】
例示として、図１を参照して化学反応器デバイスを製造するための例示的方法を説明するが、実施形態はそれらに限定されない。
【００４５】
方法１００は、第１のステップにおいて、ケイ素ピラー構造の規則的なセットが配置された流体チャネルを有する基板を得ること（１１０）を含む。ステップ１１０は、典型的には、複数のサブステップを含む。例示として、サブステップの可能なセットがここで示されているが、実施形態はそれに限定されない。ケイ素ピラー構造の規則的なセットが配置された流体チャネルを有する基板をもたらす当業者に知られるサブステップの他のセットが使用されてもよい。
【００４６】
サブステップの例示的なセットの第１のサブステップ１１２において、基板が得られるが、この例においては、図１のパート（ａ）に示されるように、１００ｎｍ〜１μｍの厚さを有する窒化ケイ素上層を有するケイ素基板である。
【００４７】
第１のサブステップ１１４において、図１のパート（ｂ）に示されるように、レジスト層が塗布され、リソグラフィー、例えば深ＵＶリソグラフィーによりパターンが形成される。
【００４８】
第３のサブステップ１１６において、図１のパート（ｃ）に示されるように、ＳｉＮ層に第１の反応性イオンエッチングが行われる。
【００４９】
第４のサブステップ１１８において、図１のパート（ｄ）に示されるように、第２のレジスト層を利用して、例えばμｍの精度をもたらす中ＵＶリソグラフィーを用いて第２のリソグラフィーステップが行われ、続いてＳｉＮ層にさらなる反応性イオンエッチングが行われる。
【００５０】
第５のサブステップ１２０において、例えばＢｏｓｃｈプロセスを用いていくつかの構造がさらにエッチングされるが、実施形態はこれに限定されない。それは、図１のパート（ｅ）に示される。
【００５１】
この後に、第６のサブステップ１２２において、図１のパート（ｆ）に示されるようにレジストが除去され、第７のサブステップ１２４において、図１のパート（ｇ）に示されるようにＢｏｓｃｈプロセスを用いてピラーが形成される。Ｂｏｓｃｈプロセスは本発明に必須ではないが、有利にも急な壁をもたらし、この壁は例えば基板の面に対して８９°〜９１°の傾斜角度を形成する。
【００５２】
第２のステップ１３０において、方法１００はまた、図１のパート（ｈ）に示されるように、少なくともケイ素ピラー構造を電気化学的に陽極酸化して、少なくともある深さまで多孔質であるケイ素ピラー構造を作製することを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、電気化学的陽極酸化は、例えば、基板を陽極酸化システムに装着することと、陽極酸化が生じる溶液を添加することと、陽極酸化のための電場を印加することとを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、電気化学的陽極酸化は、電圧の印加に基づく。誘導電圧は、例えば、０．１Ｖ〜５Ｖ、例えば１．２Ｖであってもよい。例えば、電圧は、１分〜６０分、例えば５分〜２０分、例えば１０分の期間誘導されることができる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、電気化学的陽極酸化は、電流の印加に基づく。誘導電流密度は、例えば、０．０１ｍＡ／ｃｍ２〜１００ｍＡ／ｃｍ２、例えば０．１ｍＡ／ｃｍ２〜５ｍＡ／ｃｍ２であることができる。例えば、電流は、５分〜６０分、例えば１５分〜４５分の期間印加されてもよい。
【００５６】
陽極酸化に使用される溶液は、例えば、いくつかの実施形態において、例えばＨＦを含む酸を含んでもよい。溶液はまた、水および表面張力低減成分、例えばエタノールまたは界面活性剤等を含んでもよい。
【００５７】
誘導電流に基づくいくつかの実施形態において、時間と共に減少する電流が使用される。これは、陽極酸化プロセス中のピラーの直径の低減を考慮して、良好な空隙率をもたらす。１つの具体例において、例えば、９０ｍＡの初期電流を使用することができ、これは１ｍＡ／分で７０ｍＡに低減される（すなわち２０分で）。この例において、陽極酸化に利用可能な表面は、１７２．９ｃｍ２である。電流強度を選択する際、基板の表面積が考慮され得る。最終的に多くのクーロンがシステムに送られ、それにより、適切な電気化学的および／または化学的条件下で、対応する量のケイ素が除去される。いくつかの実施形態において、除去される材料の量は、陽極酸化の前および後の秤量により推定され得る。
【００５８】
図３は、本発明の実施形態による製造プロセスにおいて使用され得る陽極酸化システムを示す。
【００５９】
第３および第４のステップにおいて、方法は、基板およびピラー構造の熱処理１４０および官能基化１５０を行って、基板および／またはピラー構造上のシラノール基の少なくとも一部を調整することをさらに含み、熱処理は、形成される任意の酸化ケイ素層が２０ｎｍ未満の厚さを有するような温度、期間および雰囲気中で行われる。熱処理は、官能基化の前に行われてもよいが、陽極酸化の後に行われてもよい。
【００６０】
図４は、本発明の実施形態による製造プロセスからの熱処理において使用され得る炉を示す。
【００６１】
熱処理は、４時間〜２０時間、例えば１０時間〜２０時間、例えば１５時間の期間、および６５０℃〜８５０℃、例えば７５０℃の温度で行われることができる。熱処理は、酸化であることができるが、実施形態はこれに限定されない。酸化は、乾式酸化であることができる。熱処理はまた、（追加のステップとして、または別個に）急速熱ステップを含んでもよい。急速熱ステップは、７００℃〜９００℃、例えば８００℃の温度で５分〜３０分の期間の処理を含む。これは、酸化ステップであることができるが、実施形態はそれに限定されない。
【００６２】
官能基化は、基板およびピラー構造を、例えばＣ１８シランでシラン化することを含んでもよいが、実施形態はそれに限定されない。
【００６３】
さらに、第５のステップ１６０において、チャネルは、図１のパート（ｉ）に示されるように、上部基板を提供することにより閉鎖される。いくつかの実施形態において、これは、上部基板をピラー構造および基板に陽極酸化により結合することで行われることができる。上部基板は、ボロフロート基板等のガラス基板であってもよい。
【００６４】
第２の態様において、本発明は、流体フローに基づく化学反応器デバイスに関する。化学反応器デバイスは、チャネル壁により画定される流体チャネルを有する基板、例えばケイ素ベース基板等を備える。デバイスは、流体チャネル内に配置されたケイ素ピラー構造の規則的なセットをさらに備える。ピラー構造は、ある深さまで多孔質である。さらに、ピラー構造上のシラノール基は調整され、任意の酸化物層は２０ｎｍよりは厚くない。
【００６５】
いくつかの実施形態によれば、ピラー構造は、０．０５％のギ酸および９９．９５％の水からなる第１の移動相Ａ、および１／５の水および４／５のＡＣＮ中の０．０５％のギ酸からなる第２の移動相Ｂの混合物中に、１０００ｎｌ／分の流速および３０分の期間にわたる１％から５０％の移動相Ｂの勾配の下、１μｌの注入体積で導入される０．２５ｐｐｍのペプチド濃度のアンジオテンシンＩＩを含むペプチドの標準混合物の液体クロマトグラフィーアッセイにおける化学反応器内で、該クロマトグラフィーにおいて０．２分未満の幅を有するアンジオテンシンピークを得るように適合された、所定数の遊離シラノール基が、提供される。
【００６６】
チャネルおよび任意のピラーの特徴は、先行技術において知られているものに対応し得る。例えば、チャネルは、５０μｍ〜２５０ｍｍ、例えば５０μｍ〜１００ｍｍ、例えば５０μｍ〜１００ｍｍ、例えば５０μｍ〜２０ｍｍの幅を有してもよい。チャネルは、２μｍ〜１ｍｍ、例えば２μｍ〜シリコンウエハの典型的なウエハ厚の深さを有してもよい。ピラーは、１００ｎｍ〜３ｍｍ、例えば１００ｎｍ〜１００μｍの典型的なサイズを有してもよい。異なるピラー構造の間のピラー間距離は、好ましくは１０マイクロメートル未満、例えば５マイクロメートル未満である。ピラー構造の側壁の傾斜は、２°未満、例えば１°未満、例えば０．５°未満等の傾斜を形成し得る。
【００６７】
いくつかの実施形態において、化学反応器デバイスは独立型機器であり、他の実施形態において、化学反応器デバイスは、ラボオンチップシステムの構成要素として統合される。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、第１の態様において説明された化学反応器デバイスを備えるラボオンチップシステムを含む。ラボオンチップシステムはまた、クロマトグラフィーシステム、例えば液体クロマトグラフィーシステムであってもよいが、本発明はそれに限定されない。
【００６９】
さらに別の態様において、本発明は、液体クロマトグラフィー用途、例えば高速液体クロマトグラフィー用途等のための化学反応器デバイスの使用を含む。
【００７０】
例示として、本発明の実施形態による化学反応器で得られる液体クロマトグラフィーアッセイの例を示す。アッセイは、移動相Ａおよび移動相Ｂの混合物に導入された０．２５ｐｐｍの濃度のペプチド混合物（アンジオテンシンＩＩを含む）の分析を含む。移動相Ａは、９９．９５％の水中の０．０５％のギ酸からなる。移動相Ｂは、１／５の水および４／５のＡＣＮ中の０．０５％のギ酸の混合物からなる。注入体積は１μｌであり、流速は１０００ｎｌ／分である。１％から５０％の移動相Ｂの勾配が、３０分の期間にわたり適用された。またさらに、洗浄ステップとして、９７．５％の濃度の相Ｂで５分間測定が行った。
【００７１】
このアッセイの結果は、図５で確認され得る。これは、確かに０．２分未満の幅の狭いアンジオテンシンピークが確認され得ることを示している。
【００７２】
さらに例示として、５つのペプチド（そのうち４つのみが示されている）を含む試料のクロマトグラフィーの結果が示されている。含まれるペプチドは、Ｇｌｙ−ｔｙｒ（図示せず）、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ（１）、ロイシン−エンケファリン（２）、メチオニン−エンケファリン（３）およびアンジオテンシンＩＩ（４）であり、図６に示される。図７は、試料分離のための２つのクロマトグラムを示す。クロマトグラムＡでは、非酸化カラムでの試料分離が示されており、クロマトグラムＢでは、酸化カラムでの試料分離が示されている。両方のクロマトグラムにおいて、２つの試験が示されており、１つはカラムがギ酸（ＦＡ）で改質されており、１つはカラムがトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で改質されている。以下のクロマトグラフィー条件が適用される。改質剤が添加された水１００％である溶媒Ａ、および改質剤が添加されたアセトニトリル８０％および水２０％の組合せである溶媒Ｂに対して測定を行う。３０分で１％Ｂから５０％Ｂの変動で勾配クロマトグラフィーを行った。
【００７３】
同じカラムに対するギ酸（ＦＡ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の異なる効果は、ＴＦＡのイオン対形成挙動に起因する。ＴＦＡは、アンジオテンシンＩＩ上の正電荷（アミノ酸アルギニンＲから生じる）を取り囲む。このようにして、脱プロトン化シラノールとの相互作用が防止される。他のペプチドに関しても、ＴＦＡは、プロトン化アミノ基（「トリプシン消化物」に特異的）を取り囲むためプラスの効果を有する。ＴＦＡはまた、結合時にペプチドをより親水性にするため、いくつかのペプチドの保持を低下させる（より速い溶出）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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