(57)【要約】  本発明は、式(I)で表されるピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オンの大環状誘導体及び/又はその薬学的に許容される塩、及び式(I)で表される化合物を含む組成物、及び/又はその薬学的に許容される塩、製造方法、Wee1阻害剤としてのその応用、癌に対する化学療法又は放射線療法の増感剤におけるその応用に関し、本発明のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オンの大環状誘導体は、Wee1及び関連するシグナル経路を効果的に抑制することができ、癌を効果的に治療及び/又は緩和する効果がある。2020511520.tif 000190
2020511520.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【化１】
2020511520.tif 000171
[式中、α結合は単結合、二重結合又は三重結合であり；
LはCRR’、O、又はNR’であり；L1はCRR1、O又はC(O)であり；WはN又はCR7であり；
R及びR1はそれぞれ水素、ハロゲン、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノから選択される1〜3個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；或いは、R及びR1はそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキルを形成し；
R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノから選択される１〜3個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；
R2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
R2及びR’は独立して置換基であり、或いは、R2及びR’は互いに結合してA環を形成し；前記A環は置換若しくは無置換のC3-15シクロアルキル又は置換若しくは無置換の3〜15員ヘテロシクロアルキルであり；前記A環が置換されている場合、オキソ、メルカプト、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルアミノ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R4及びR5は独立して置換基であり、或いは、R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってＢ環を形成し、前記B環は置換若しくは無置換の単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のスピロ環基、置換若しくは無置換のスピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜12員ヘテロアリールであり；前記B環が置換されている場合、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；前記ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
各Ra及び各Rbはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
各Rcは独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；
各Rd及び各Reはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
m’は1〜3の整数であり；
m及びnはそれぞれ独立して0〜5の整数である。]
【請求項２】
α結合が二重結合であり；m’が1であることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
α結合が三重結合であり；m’が1であることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)1-2Rb、-C(O)NHS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NHC(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NH)Ra、C1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルであり；
及び/又は、R2はHであり； 
及び/又は、R3はH、F、-OH、又はC1-6アルコキシであり；
及び/又は、R4はH、置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであり；
及び/又は、R5はH、置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R4は
【化２】
2020511520.tif 000172
であり；
或いは、R5は
【化３】
2020511520.tif 000173
であることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記R2及びR’は互いに結合してA環を形成し；前記A環は置換若しくは無置換の5〜8員ヘテロシクロアルキルであり；
及び/又は、前記R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってＢ環を形成し、前記B環は好ましく、置換若しくは無置換のC4-8単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の4〜8員単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC7-12スピロ環基、置換若しくは無置換の7〜12員スピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜10員ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式Iで表される化合物は式II又はII’で表される化合物であり、
【化４】
2020511520.tif 000174
式中、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、-O-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R8aはそれぞれ独立して水素、ハロゲン又はアルキルであり；
或いは、R8及びR8aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される１〜２個のヘテロ原子又は基を含み；
R3、R4、R5、R6、W、L1、m、n、Rc、Rd、Reの定義は、請求項１に記載したとおりであることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記式Iで表される化合物は式I-1、I-2、I-3又はI-6で表されるものであり、
【化５】
2020511520.tif 000175
I-1において、Mは結合、-CR12R12a-、-NR13-、又は-O-であり；
Uは結合、-CR12R12a-、-NR13-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
Vは結合、-NR13-、-O-、又は-CR12R12a-であり；
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R10a、R11a及びR12aはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はアルキルであり；
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルを形成し；前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される１〜２個のヘテロ原子又は基を含み；
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になってカルボニルを形成し；
R13は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【化６】
2020511520.tif 000176
I-2において、TはN又はCR14’であり； 
R14及びR14’はそれぞれ独立して水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【化７】
2020511520.tif 000177
I-3又はI-6において、DはCR17、又はNであり；
Eは-CR17R17a-又は-NR15-であり；
sは0、1又は2であり；
tは0、1又は2であり；
R15は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R16は水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R17は水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R17aは水素、ハロゲン又はアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
I-1において、R10、R10aはそれらが共に結合するＣ原子と一緒になって３員環を形成し、Uは-CH2-であり、R11及びR11aはHであり；
或いは、R11、R11aはそれらが共に結合するＣ原子と一緒になって３員環を形成し、Uは-CH2-であり、R10及びR10aはHであり；
或いは、R11及びR11aはHであり、Uは
【化８】
2020511520.tif 000178
であり、R10及びR10aはHであり；
或いは、R11及びR11aはそれぞれ-CH3であり、Uは-CH2-であり、R10及びR10aはHであり；
及び/又は、R3はHであることを特徴とする請求項８に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
I-2において、TはN又はCHであり；R14は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり；前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；
或いは、TはCR14’であり；R14’は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり；前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；R14は水素であり；
或いは、TはCHであり；R14は水素又はC1-6アルキルであり；R6は-N(CH3)2、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルであり；そのうち、前記ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルはF、Cl、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CF3、又は-CHF2から選択される１個の置換基により任意の位置で任意に置換されてもよいことを特徴とする請求項８に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
I-3又はI-6において、DはN又はCHであり；
及び/又は、R6はH、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であり；
及び/又は、R15はH、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のC1-4アルキルであり；前記C1-4アルキルはハロゲン、C1-3ハロアルキル、-CN、-ORc及び-N(Rc)2から選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rc、Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；
及び/又は、R16はH、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であることを特徴とする請求項８に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記式Iで表される化合物は式II-1、II-2、II-3又はII-6であり：
【化９】
2020511520.tif 000179
II-1において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
【化１０】
2020511520.tif 000180
II-2において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
【化１１】
2020511520.tif 000181
II-3又はII-6において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであることを特徴とする請求項７〜１１のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Xは結合又はOであり；Yは-CH2-、-CH(CH3)-、又は-C(CH3)2-であることを特徴とする請求項１２に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記式Iで表される化合物は、以下の構造のいずれかであり、
【化１２】
2020511520.tif 000182
【化１３】
2020511520.tif 000183
【化１４】
2020511520.tif 000184
【化１５】
2020511520.tif 000185
【化１６】
2020511520.tif 000186
【化１７】
2020511520.tif 000187
【化１８】
2020511520.tif 000188
ただし、
【化１９】
2020511520.tif 000189
は二重結合の配置がシス、トランス、又はシス-トランス異性体の混合物であることを示す、ことを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
治療有効な量の活性成分、及び薬学的に許容される助剤を含み、
前記活性成分が請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩を含み、
前記薬学的に許容される助剤が薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤である、医薬組成物。
【請求項１６】
Wee1阻害剤の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の応用。
【請求項１７】
癌に対する化学療法又は放射線療法の増感剤の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の応用。
【請求項１８】
Wee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は緩和のための医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１５に記載の医薬組成物の応用。
【請求項１９】
Wee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は緩和のために、前記医薬を、さらに他の種類の治療剤及び/又は治療方法の１種又は複数種と組み合わせて使用することを特徴とする請求項１８に記載の応用。
【請求項２０】
前記Wee1により媒介される関連疾患は癌であることを特徴とする請求項１８又は１９に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年３月２３日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１７１０１７９８６０．Ｘ、２０１７年８月２５日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１７１０７４１３０６．６、２０１７年９月２０日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１７１０８５３５６１．Ｘ、２０１８年１月５日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１８１００１２３１２．２の優先権を主張し、上記中国特許出願の全ての内容が引用により本願に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの大環状誘導体、その製造方法、医薬組成物及び応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
Wee1(Wee1 G2チェックポイントキナーゼ；遺伝子番号：7465)は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼファミリーのメンバーであり、サイクリン依存性キナーゼ1(CDK1)を直接にリン酸化することができ、リン酸化部位はCDK1のチロシン15残基であり、この部位は、阻害性リン酸化部位であり、CDK1活性を負に調節する効果がある。G2チェックポイントの活性化は、主に有糸分裂を抑制することで、サイクリンB-CDK1複合体を促進するものである。正常細胞はG1停止期に損傷したDNAを修復するが、癌細胞のG1-Sチェックポイントはしばしば欠落されるため、DNA修復にはG2-Mチェックポイントの機能に依存する必要がある。例えば、P53欠損腫瘍細胞はG1チェックポイントの機能を欠いているため、細胞周期停止におけるDNA損傷への応答反応としてG2チェックポイントに依存する。DNAが損傷した後、G2チェックポイントは損傷した細胞が有糸分裂に入るのを防ぎ、それによって有糸分裂の災難とアポトーシスからそれらを保護する。Wee1は、G2チェックポイントが機能を発揮するのに不可欠な要素である。Wee1阻害剤によるG2チェックポイントの廃止は、P53欠損癌細胞をDNA損傷に対して選択的に感作し、周囲の正常組織への影響を回避する可能性がある。Wee1はS期のCDK活性をも調節し、正常なS期進行中のDNA損傷の誘導を防ぐ。さらに、Wee1は相同組換え(HR)修復において積極的な仲介の役割を果たし、相同組換え修復はDNA二本鎖切断修復の重要な経路である。
【０００４】
Wee1のアップレギュレーションは、さまざまな種類の癌で見られ、前記癌には、肝細胞癌(Masaki, et al, 2003)、乳癌、子宮頸癌、肺癌(Iom, et al, 2009)、扁平上皮癌(Magnussen, et al, 2013)、神経膠腫DIPG(Mueller, et al, 2014)、悪性神経膠腫(Mir, et al, 2010; Music, et al, 2016)、髄芽腫(Harris, et al, 2014)、白血病(Tibas, et al, 2012; Porter, et al, 2012)、黒色腫(Magnussen, et al, 2012)、及び卵巣癌(Slipicevic, et al, 2014)が含まれる。さらに、Wee1の高発現は、多くの種類の癌の予後不良と関連している。Wee1の阻害は、いくつかのP53不活化腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすことができる。Wee1の阻害は、化学療法と放射線療法に耐性のある癌細胞を敏感にさせる。最新の研究(Pfister et al、2015)は、合成致死と、H3K36me3欠失、一部のがん細胞のエピジェネティックな変化、及びWee1阻害とが相互作用し、それによりWee1阻害と、より正確なターゲティング遺伝子が明確な癌患者を変えることとの間の関係について強力な証拠を提供する。
【０００５】
従って、Wee1は、現在癌治療の分野で非常に注目されている治療標的にある。Wee1に関する既存の研究に加えて、Wee1の応用を拡張して、そこから利益を得る多くの機会がまだある。現在、Wee1を治療標的として販売している薬はまだ存在しない。
本明細書に記載の化合物、その組成物及び応用方法は、Wee1阻害剤の開発に寄与し、臨床的に満たされていない薬物のニーズを満たすことができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、新規なピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オンの大環状誘導体、その製造方法、医薬組成物及び応用の提供にある。本発明のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-オンの大環状誘導体は、Wee1及び関連するシグナル伝達経路に対して優れた阻害効果があり、癌を効果的に治療及び/又は緩和することができる。
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
【化１】
2020511520.tif 000003
【０００９】
式中、α結合は単結合、二重結合又は三重結合であり；
LはCRR’、O又はNR’であり；L1はCRR1、O又はC(O)であり；WはN又はCR7であり；
【００１０】
R及びR1はそれぞれ水素、ハロゲン、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；或いはR及びR1は、それらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキルを形成し；
【００１１】
R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；
【００１２】
R2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
【００１３】
R’及びR2はそれぞれ独立して置換基であり、或いは、R2及びR’は互いに結合してA環を形成し；前記A環は置換若しくは無置換のC3〜15シクロアルキル、又は置換若しくは無置換の3〜15員ヘテロシクロアルキルであり；前記A環が置換されている場合、オキソ、メルカプト、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００１４】
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
【００１５】
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルアミノ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００１６】
R4及びR5はそれぞれ独立して置換基であり、或いは、R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってB環を形成し、前記B環は置換若しくは無置換の単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のスピロ環基、置換若しくは無置換のスピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜12員ヘテロアリールであり；前記B環が置換されている場合、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００１７】
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；前記ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００１８】
各Ra及び各Rbは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
【００１９】
各Rcは独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；
【００２０】
各Rd及び各Reはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
【００２１】
m’は1〜3の整数であり；
m及びnはそれぞれ独立して0〜5の整数である。
本発明において、m’ は1であることが好ましい。
本発明において、前記α結合は単結合であることが好ましい。
本発明において、前記α結合は二重結合であることが好ましい。
本発明において、前記α結合は三重結合であることが好ましい。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は、式(I’)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
【化２】
2020511520.tif 000004
【００２４】
式中、LはCRR’、O又はNR’であり；L1はCRR1、O又はC(O)であり；WはN又はCR7であり；
【００２５】
R及びR1はそれぞれ水素、ハロゲン、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；或いはR及びR1はそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキルを形成し；
【００２６】
R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル；当前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；
【００２７】
R2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
【００２８】
R’及びR2はそれぞれ独立して置換基であり、或いは、R2及びR’は互いに結合してA環を形成し；前記A環は置換若しくは無置換のC3-15シクロアルキル又は置換若しくは無置換の3〜15員ヘテロシクロアルキルであり；前記A環が置換されている場合、オキソ、メルカプト、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００２９】
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
【００３０】
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルアミノ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００３１】
R4及びR5はそれぞれ独立して置換基であり、或いは、R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってＢ環を形成し、前記B環は置換若しくは無置換の単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のスピロ環基、置換若しくは無置換のスピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜12員ヘテロアリールであり；前記B環が置換されている場合、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００３２】
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；或いは、R6又はR7において、前記ヘテロシクロアルキルが無置換であり、或いは、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
【００３３】
各Ra及び各Rbはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
【００３４】
各Rcは独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；
【００３５】
各Rd及び各Reそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
【００３６】
m及びnはそれぞれ独立して0〜5の整数である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は、式(I’’)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
【化３】
2020511520.tif 000005
【００３９】
式中、LはCRR’、O又はNR’であり；L1はCRR1、O又はC(O)であり；WはN又はCR7であり；
【００４０】
R及びR1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；或いは、R及びR1はそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキルを形成し；
【００４１】
R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3アルキルアミノから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；
【００４２】
R2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
【００４３】
R’及びR2はそれぞれ独立して置換基であり、或いは、R2及びR’は互いに結合してA環を形成し；前記A環は置換若しくは無置換のC3-15シクロアルキル又は置換若しくは無置換の3〜15員ヘテロシクロアルキルであり；前記A環が置換されている場合、オキソ、メルカプト、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００４４】
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
【００４５】
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルアミノ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００４６】
R4及びR5はそれぞれ独立して置換基であり、或いは、R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってＢ環を形成し、前記B環は置換若しくは無置換の単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のスピロ環基、置換若しくは無置換のスピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜12員ヘテロアリールであり；前記B環が置換されている場合、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００４７】
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；前記ヘテロシクロアルキルは無置換であり、或いは、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルキルから選択される１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
【００４８】
各Ra及び各Rbはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
【００４９】
各Rcは独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；
【００５０】
各Rd及び各Reはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
【００５１】
m及びnはそれぞれ独立して0〜5の整数である。
本発明において、LがCRR’であり；L1がOである場合；mは0、1、2、又は3であり；及びnは1、又は2であることが好ましい。
本発明において、LがO、又はNR’であり；L1がOである場合；mは1、2、又は3であり；及びnは1、又は2であることが好ましい。
本発明において、LがCRR’、O、又はNR’であり；L1がC(O)である場合；mは0であり；及びnは1、2、又は3であることが好ましい。
本発明において、LがNR’であり、L1がOである場合；mは1、2、又は3であり；及びnは1、又は2であることが好ましい。
本発明において、LがNR’又はOであり、L1がCRR1である場合；mは1、2、又は3であり；及びnは1、2、又は3であることが好ましい。
【００５２】
本発明において、L1において、前記R1はH、F、-OH、C1-6アルコキシ、C1-4アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル)又はC3-8シクロアルキルであることが好ましい。
本発明において、L1において、前記R1は水素であることがより好ましい。
本発明において、L1はCH2又はOであることがより好ましい。
【００５３】
本発明において、前記Rは水素、ハロゲン、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NHS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NHC(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NH)Ra、C1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルであることが好ましく；Ra及びRbの定義は前記のとおりである。RaはH又はC1-4アルキルであることが好ましく；RbはH又はC1-4アルキルであることが好ましく；前記RはH、F、Cl、-OH、又は-CH3であることがより好ましい。
【００５４】
本発明において、前記R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NHS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NHC(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NH)Ra、C1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルであることが好ましく；Ra及びRbの定義は前記のとおりである。RaはH又はC1-4アルキルであることが好ましく；RbはH又はC1-4アルキルであることが好ましい。前記R’はH、-CH3、又は-C(O)CH3であることがより好ましい。
【００５５】
本発明において、前記R2はHであることが好ましい。
本発明において、R2及びR’は独立して置換基であり、或いは、R2及びR’は互いに結合してA環を形成し；前記A環は置換若しくは無置換の5〜8員ヘテロシクロアルキルであることが好ましく；前記A環は置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロシクロアルキルであることがより好ましい。
【００５６】
本発明において、前記A環が置換されている場合、１〜４個の置換基により任意の位置で置換されることが好ましく；１〜３個又は１〜２個の置換基により任意の位置で置換されることがより好ましい。前記置換基の定義は前記のとおりである。
【００５７】
本発明において、前記A環が置換されている場合、前記置換基はオキソ、メルカプト、ハロゲン、又はC1-6アルキルであることが好ましい。
【００５８】
本発明において、前記R3はH、F、-OH、又はC1-6アルコキシであることが好ましい。
本発明において、前記R3はHであることがより好ましい。
本発明において、前記R4は水素であることが好ましい。
本発明において、前記R4は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであることが好ましい。
【００５９】
本発明において、前記R4はH又は置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキルであることがより好ましい。
本発明において、前記R4において、前記アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、１〜４個の置換基により任意の位置で置換されることが好ましく；１〜３個の置換基により任意の位置で置換されることがより好ましい。前記置換基の定義は前記のとおりである。
【００６０】
本発明において、前記R4が置換されている場合、前記置換基はF、Cl、C1-6アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、又は-NRdS(O)2NRdReであることが好ましく；そのうち、Rd及びReの定義は前記のとおりである。RdはH又はC1-4アルキルであることが好ましく；ReはH又はC1-4アルキルであることが好ましい。
【００６１】
本発明において、前記R4が置換されている場合、前記置換基はC1-6アルキル(例えば、メチル)であることがより好ましい。
【００６２】
本発明において、前記R4は、
【００６３】
【化４】
2020511520.tif 000006
【００６４】
であることがより好ましい。
【００６５】
本発明において、前記R5は水素であることが好ましい。
本発明において、前記R5は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであることが好ましい。
【００６６】
本発明において、前記R5において、前記アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル或アルキニルが置換されている場合、１〜４個の置換基により任意の位置で置換されることが好ましく；１〜３個の置換基により任意の位置で置換されることがより好ましい。前記置換基の定義は前記のとおりである。
【００６７】
本発明において、前記R5が置換されている場合、前記置換基はF、Cl、C1-6アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、又は-NRdS(O)2NRdReであることが好ましく；そのうち、Rd及びReの定義は前記のとおりである。RdはH又はC1-4アルキルであることが好ましく；ReはH又はC1-4アルキルであることが好ましい。
【００６８】
本発明において、前記R5が置換されている場合、前記置換基はC1-6アルキル(例えば、メチル)又は-NRdReであることがより好ましく、そのうち、Rd及びReの定義は前記のとおりである。
【００６９】
前記R5は
【００７０】
【化５】
2020511520.tif 000007
【００７１】
であることがより好ましい。
【００７２】
本発明において、前記 R4及びR5は独立して置換基であり、或いは、R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってＢ環を形成することが好ましく、前記B環は置換若しくは無置換のC4-8単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の4〜8員単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC7-12スピロ環基、置換若しくは無置換の7〜12員スピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは無置換の8〜10員縮合環ヘテロアリールであることが好ましい。
【００７３】
本発明において、前記B環は以下の置換若しくは無置換の構造のいずれかであることがより好ましい：
【００７４】
【化６】
2020511520.tif 000008
【００７５】
本発明において、前記B環は以下の置換若しくは無置換の構造のいずれかであることがより好ましい：
【００７６】
【化７】
2020511520.tif 000009
【００７７】
本発明において、前記B環は以下の置換若しくは無置換の構造のいずれかであることがより好ましい：
【００７８】
【化８】
2020511520.tif 000010
【００７９】
本発明において、前記B環が置換されている場合、１〜６個の置換基により任意の位置で置換されることが好ましく；１〜４個の置換基により任意の位置で置換されることがより好ましく；１〜３個の置換基により任意の位置で置換されることがより好ましい。前記置換基の定義は前記のとおりである。
【００８０】
本発明において、前記R6はH、F、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CH2OH又は-CH2OCH3であることが好ましい。
【００８１】
本発明において、前記R6はC1-6アルキルアミノ、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルであることが好ましく；そのうち、前記3〜8員ヘテロシクロアルキルは、F、Cl、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CF3、又は-CHF2から選択される1個、又は1〜2個の置換基により任意の位置で任意に置換されてもよい。
【００８２】
本発明において、前記基
【００８３】
【化９】
2020511520.tif 000011
【００８４】
【化１０】
2020511520.tif 000012
【００８５】
【化１１】
2020511520.tif 000013
【００８６】
であることがより好ましい。
【００８７】
本発明において、前記R7はHであることが好ましい。
本発明において、前記WはNであることが好ましい。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
【化１２】
2020511520.tif 000014
【００９０】
X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、-O-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００９１】
R8aはそれぞれ独立して水素、ハロゲン又はアルキルであり；
或いは、R8及びR8aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される１〜２個のヘテロ原子又は基を含み；
R3、R4、R5、R6、W、L1、m、n、Rc、Rd、Reの定義は前記のとおりである。
【００９２】
以下の様々な状況はいずれも構造式(ＩＩ)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、前記XはOであり、YはCR8R8aであり；
１つの好ましい実施形態において、前記XはCR8R8aであり、YはCR8R8aであり；
１つの好ましい実施形態において、前記Xは結合であり、YはCR8R8aであり；
１つの好ましい実施形態において、前記ZはOであることが好ましい。
１つの好ましい実施形態において、前記ZはH/Hであることが好ましい。
１つの好ましい実施形態において、R8はH、F又はC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
１つの好ましい実施形態において、R8aはH、F又はC1-6アルキル。(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
１つの好ましい実施形態において、R3は水素である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II’)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
【化１３】
2020511520.tif 000015
【００９５】
X及びYは結合、-CR8R8a-、-NR9-、-O-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【００９６】
R8aはそれぞれ独立して水素、ハロゲン又はアルキルであり；
或いは、R8及びR8aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される１〜２個のヘテロ原子又は基を含み；
R3、R4、R5、R6、W、L1、m、n、Rc、Rd、Reの定義は前記のとおりである。
【００９７】
以下の様々な状況はいずれも構造式(II’)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、前記XはOであり、YはCR8R8aであり；
１つの好ましい実施形態において、前記XはCR8R8aであり、YはCR8R8aであり；
１つの好ましい実施形態において、前記Xは結合であり、YはCR8R8aであり；
１つの好ましい実施形態において、前記ZはOであることが好ましい。
１つの好ましい実施形態において、前記ZはH/Hであることが好ましい。
１つの好ましい実施形態において、R8はH、F又はC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
１つの好ましい実施形態において、R8aはH、F又はC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
１つの好ましい実施形態において、R3は水素である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(I-1)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
【化１４】
2020511520.tif 000016
【０１００】
式中、Mは結合、-CR12R12a-、-NR13-、又は-O-であり；
Uは結合、-CR12R12a-、-NR13-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
Vは結合、-NR13-、-O-、又は-CR12R12a-であり；
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【０１０１】
R10a、R11a及びR12aはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はアルキルであり；
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される１〜２個のヘテロ原子又は基を含み；
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になってカルボニルを形成し；
【０１０２】
R13は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R2、R3、R6、m、n、Rc、Rd、Re、L及びL1の定義は前記のとおりである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II-1)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１０４】
【化１５】
2020511520.tif 000017
【０１０５】
式中、X及びYはそれぞれは結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
R3、R6、R8a、R8、R9、R10a、R10、R11a、R11、m、n、U、V及びMの定義は前記のとおりである。
【０１０６】
以下の様々な状況はいずれも構造式(II-1)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、Xは結合又はOであり；Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-である。
【０１０７】
以下の様々な状況はいずれも構造式(I-I)、又は(II-1)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、R10、R11及びR12はそれぞれ独立して水素、又はC1-4アルキルであり；
１つの好ましい実施形態において、R10a、R11a及びR12aはそれぞれ独立して水素、又はC1-4アルキルであり；
１つの好ましい実施形態において、R10及びR10aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し；
１つの好ましい実施形態において、R11及びR11aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し；
１つの好ましい実施形態において、R12及びR12aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し；
１つの好ましい実施形態において、Uは-CH2-、-CHCH3-、-C(CH3)2-又は
【０１０８】
【化１６】
2020511520.tif 000018
【０１０９】
であり；
１つの好ましい実施形態において、Vは-NR13-であり、R13は水素、置換若しくは無置換のC1-4アルキルであり；前記アルキルが置換されている場合、１〜３個のフッ素により任意の位置で任意に置換されてもよく；
１つの好ましい実施形態において、R10、R10aはそれらが共に結合するＣ原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し、Uは-CH2-であり、R11及びR11aはHであり、Mは結合であり；
１つの好ましい実施形態において、R11、R11aはそれらが共に結合するＣ原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し、Uは-CH2-であり、R10及びR10aはHであり、Mは結合であり；
１つの好ましい実施形態において、R11及びR11aはHであり、Uは
【０１１０】
【化１７】
2020511520.tif 000019
【０１１１】
であり、R10及びR10aはHであり、Mは結合であり；
１つの好ましい実施形態において、R3はHである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(I-2)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１３】
【化１８】
2020511520.tif 000020
【０１１４】
式中、TはN又はCR14’であり； 
R14及びR14’はそれぞれ水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R2、R3、R6、Rc、Rd、Re、m、n、L及びL1の定義は前記のとおりである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II-2)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１１６】
【化１９】
2020511520.tif 000021
【０１１７】
式中、TはN又はCR14’であり；
R3、R6、R14、R14’、m、n、L及びL1の定義は前記のとおりである。
【０１１８】
以下の様々な状況はいずれも構造式(II-2)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、Xは結合又はOであり；Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-である。
【０１１９】
以下の様々な状況はいずれも構造式(I-2)、又は(II-2)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、R3はHであり；
１つの好ましい実施形態において、R6はHであり；
１つの好ましい実施形態において、TはN又はCHであり；R14は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり；前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；
【０１２０】
１つの好ましい実施形態において、TはCR14’であり；R14’は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり；前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；R14は水素であり；
【０１２１】
１つの好ましい実施形態において、TはCHであり；R14は水素又はC1-6アルキルであり；R6は-N(CH3)2、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルであり；そのうち、前記ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルはF、Cl、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CF3、又は-CHF2から選択される１個の置換基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【０１２２】
１つの好ましい実施形態において、基
【０１２３】
【化２０】
2020511520.tif 000022
【０１２４】
は、ベンゼン環(1)位を介して母核と連結しており；
【０１２５】
１つの好ましい実施形態において、基
【０１２６】
【化２１】
2020511520.tif 000023
【０１２７】
は、ベンゼン環(２)位を介して母核と連結している。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(I-3)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
【化２２】
2020511520.tif 000024
【０１３０】
DはCR17、又はNであり；
Eは-CR17R17a-又は-NR15-であり；
sは0、1又は2であり；
tは0、1又は2であり；
R15は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【０１３１】
R16は水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【０１３２】
R17は水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【０１３３】
R17aは水素、ハロゲン又はアルキルであり；
R2、R3、R6、m、n、Rc、Rd、Re、L及びL1の定義は前記のとおりである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II-3)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
【化２３】
2020511520.tif 000025
【０１３６】
式中、X及びYはそれぞれに結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
R3、R8a、R8、R9、R6、R16、m、n、s、t、E、D及びL1の定義は前記のとおりである。
【０１３７】
以下の様々な状況はいずれも構造式(II-3)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、Xは結合又はOであり；Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-である。
【０１３８】
以下の様々な状況はいずれも構造式(I-3)、又は(II-3)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、R3はHであり；
１つの好ましい実施形態において、sは1であり、tは1又は2であり；
１つの好ましい実施形態において、DはN又はCHであり；
１つの好ましい実施形態において、R6はH、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であり；
【０１３９】
１つの好ましい実施形態において、EはNR15であり；R15はH、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のC1-4アルキルであり；前記C1-4アルキルはハロゲン、C1-3ハロアルキル、-CN、-ORc及び-N(Rc)2から選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rc、Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；
【０１４０】
１つの好ましい実施形態において、R16はH、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3である。
１つの好ましい実施形態において、基
【０１４１】
【化２４】
2020511520.tif 000026
【０１４２】
１つの好ましい実施形態において、基
【０１４３】
【化２５】
2020511520.tif 000027
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(I-4)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１４５】
【化２６】
2020511520.tif 000028
【０１４６】
式中、LはO、又はNR’であり；R’は水素、C1-6アルキル、-C(O)-C1-6アルキルであり；R2はHであり；
R3、R6、R10a、R10、R11a、R11、R13、L1、m及びnの定義は前記のとおりである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II-4)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１４８】
【化２７】
2020511520.tif 000029
【０１４９】
式中、Xは結合又はOであり；Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
R3、R6、R10a、R10、R11a、R11、m、n、U、W及びL1の定義は前記のとおりである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(I-5)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５１】
【化２８】
2020511520.tif 000030
【０１５２】
式中、LはO、又はNR’であり；R’は水素、C1-6アルキル、-C(O)- C1-6アルキルであり；R2はHであり；
R3、R6、R15、R16、m、n、L1及びDの定義は前記のとおりである。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II-5)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５４】
【化２９】
2020511520.tif 000031
【０１５５】
式中、Xは結合又はOであり；Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-であり；ZはH/H、O又はSであり；
R3、R6、R15、R16、m、n、L1、W及びDの定義は前記のとおりである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(I-6)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
【化３０】
2020511520.tif 000032
【０１５８】
DはCR17、又はNであり；
Eは-CR17R17a-又は-NR15-であり；
sは0、1又は2であり；
tは0、1又は2であり；
R15は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【０１５９】
R16は水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【０１６０】
R17は水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【０１６１】
R17aは水素、ハロゲン又はアルキルであり；
R2、R3、R6、m、n、Rc、Rd、Re、L及びL1の定義は前記のとおりである。いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II-6)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
【０１６２】
【化３１】
2020511520.tif 000033
【０１６３】
式中、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
R3、R6、R8a、R8、R9、R16、m、n、s、t、E、D及びL1の定義は前記のとおりである。
【０１６４】
以下の様々な状況はいずれも構造式(II-3)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、Xは結合又はOであり；Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-である。
【０１６５】
以下の様々な状況はいずれも構造式(I-6)、又は(II-6)の定義に含まれる。
１つの好ましい実施形態において、R3はHであり；
１つの好ましい実施形態において、sは1であり、tは1又は2であり；
１つの好ましい実施形態において、DはN又はCHであり；
１つの好ましい実施形態において、R6はH、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であり；
【０１６６】
１つの好ましい実施形態において、EはNR15であり；R15はH、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のC1-4アルキルであり；前記C1-4アルキルはハロゲン、C1-3ハロアルキル、-CN、-ORc及び-N(Rc)2から選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rc、Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；
１つの好ましい実施形態において、R16はH、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3である。
１つの好ましい実施形態において、基
【０１６７】
【化３２】
2020511520.tif 000034
【０１６８】
１つの好ましい実施形態において、基
【０１６９】
【化３３】
2020511520.tif 000035
【０１７０】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は以下の化合物のいずれかであることが好ましい。
【０１７１】
【化３４】
2020511520.tif 000036
【０１７２】
【化３５】
2020511520.tif 000037
【０１７３】
【化３６】
2020511520.tif 000038
【０１７４】
【化３７】
2020511520.tif 000039
【０１７５】
【化３８】
2020511520.tif 000040
【０１７６】
【化３９】
2020511520.tif 000041
【０１７７】
ただし、
【０１７８】
【化４０】
2020511520.tif 000042
【０１７９】
は二重結合の配置がシス、トランス、又はシス-トランス異性体の混合物であることを表す。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は以下の化合物のいずれかであることが好ましい。
【０１８１】
【化４１】
2020511520.tif 000043
【０１８２】
【化４２】
2020511520.tif 000044
【０１８３】
ただし、
【０１８４】
【化４３】
2020511520.tif 000045
【０１８５】
は二重結合の配置がシス、トランス、又はシス-トランス異性体の混合物であることを示す。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は以下の化合物のいずれかであることが好ましい。
【０１８７】
【化４４】
2020511520.tif 000046
【０１８８】
【化４５】
2020511520.tif 000047
【０１８９】
本発明は、さらに前記式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、上記製造方法は以下の方法のいずれかである。
【０１９０】
【化４６】
2020511520.tif 000048
【０１９１】
方法1において、前記R2、R4、R5、R6、L、L1、m、n及びWの定義はいずれも前記のとおりであり；方法1は、工程1)化合物1dにおけるメチルチオをm-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)でスルホキシドに酸化して化合物1eを得ること；工程2)化合物1eと化合物1fとを塩基性条件下で反応させて一般式IAで表される化合物を得ることを含む。
【０１９２】
【化４７】
2020511520.tif 000049
【０１９３】
方法2において，前記R2、R4、R5、R6、L、L1、m、n及びWの定義はいずれも前記のとおりであり；方法2は、工程3)化合物1dにおけるメチルチオをm-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)でスルホンに酸化して化合物1gを得ること；工程4)化合物1gと化合物1hとを塩基性条件下で反応させて一般式IAで表される化合物を得ることを含む。
【０１９４】
【化４８】
2020511520.tif 000050
【０１９５】
方法1において、前記R2、R4、R5、R6、L、L1、m、n及びWの定義はいずれも前記のとおりであり；方法1は、工程1)化合物1jにおけるメチルチオをm-クロロペルオキシ安息香酸(m-CPBA)でスルホキシドに酸化して化合物1kを得ること；工程2)化合物1kと化合物1fとを塩基性条件下で反応させて一般式IBで表される化合物を得ることを含む。
【０１９６】
方法1において、前記条件及び工程は、当分野における通常の反応の条件及び工程であってもよいが、本発明では、特に以下の反応条件が好ましい。即ち、工程1)ジクロロメタン溶媒中に、m-クロロペルオキシ安息香酸で化合物1dを酸化して化合物1eを得り；前記溶媒の用量は、1〜50 mL/mmol化合物1dであることが好ましく、前記反応の時間は0〜24時間であることが好ましく、温度が0oC〜室温であることが好ましく、化合物1dとm-CPBAとのモル比は1:0.95〜1:1.05であることが好ましく；工程2)トルエン中に、塩基性条件下(N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン)で、1eと1fとを反応させて一般式IAで表される化合物を得、前記溶媒の用量は1〜50 mL/mmol化合物1dであることが好ましく、前記反応の時間は0〜24時間であることが好ましく、温度は室温から溶媒の還流温度までが好ましく、化合物1eと、化合物1fと、塩基とのモル比は1:0.9:1〜1:2.5:2.5であることが好ましく；
【０１９７】
方法2において、前記条件及び工程は、当分野における通常の反応の条件及び工程であってもよいが、本発明では、特に以下の反応条件が好ましい。即ち、1)ジクロロメタン溶媒中に、m-クロロペルオキシ安息香酸で化合物1dを酸化して化合物1gを得；前記溶媒の用量は、1〜30 mL/mmol化合物1dであることが好ましく、前記反応の時間は0〜24時間であることが好ましく、温度は0oC〜室温が好ましく、化合物1dとm-CPBAとのモル比は、1：2〜1：6であることが好ましく；工程2)テトラヒドロフラン中に、塩基性条件下(水素化ナトリウム)で、1gと1hとを反応させて一般式IAで表される化合物を得、前記溶媒の用量は、1〜50 mL/mmol化合物1gであることが好ましく、前記反応の時間は0〜24時間であることが好ましく、温度は0oCから室温までが好ましく、化合物1gと、化合物1hと、塩基とのモル比は1:1:1〜1:2:120であることが好ましい。
【０１９８】
方法3において、前記条件及び工程は、当分野における通常の反応の条件及び工程であってもよいが、本発明では、特に以下の反応条件が好ましい。即ち、1)ジクロロメタン溶媒中に、m-クロロペルオキシ安息香酸で化合物1jを酸化して化合物1kを得；前記溶媒の用量は、1〜50 mL/mmol化合物1jであることが好ましく、前記反応の時間は0〜24時間であることが好ましく、温度は0oC〜室温であることが好ましく、化合物1jとm-CPBAとのモル比は1:0.95〜1:1.05であることが好ましく；工程2)トルエン中に、塩基性条件下(N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン)で、1kと1fとを反応させて一般式IBで表される化合物を得、前記溶媒の用量は、1〜50 mL/mmol化合物1kであることが好ましく、前記反応の時間は0〜24時間であることが好ましく、温度は室温から溶媒の還流温度までが好ましく、化合物1kと、化合物1fと、塩基とのモル比は1:0.9:1〜1:2.5:2.5であることが好ましい。
【０１９９】
方法1又は2において、前記化合物1dは下記反応式1で示される方法によって得られる。
【０２００】
【化４９】
2020511520.tif 000051
【０２０１】
反応式1において、Pは臭素、ホウ酸又はホウ酸エステルであり、工程1)1aと1bとのBuchwaldカップリング反応により、化合物1cを得；工程2)化合物1cにおける２つのアルケンをRCM反応により大きな環1dに形成し；
【０２０２】
Pが臭素である場合、工程1)窒素ガス保護下、1,4-ジオキサン溶媒中に、塩基である(1,2-N，N-ジメチルエチレンジアミン、炭酸カリウム)と塩化第一銅の作用下で化合物1cが得られ、前記溶媒の用量は、1〜50 mL/mmol化合物1aであることが好ましく、前記反応の時間は0〜24時間であることが好ましく、温度は室温から溶媒の還流温度までが好ましく、80〜100oCがより好ましく、化合物1aと1bとのモル比は1:0.9〜1:1.5であることが好ましい。Pがホウ酸又はホウ酸エステルである場合、工程1)反応は窒素ガス保護下、ピリジンとクロロホルムの混合溶媒中に、酢酸銅の作用下で行われ、前記溶媒におけるピリジンとクロロホルムとの体積比は1:10であることが好ましく、溶媒の用量は1〜50 mL/mmol化合物1aであることが好ましく、前記反応の時間は0〜24時間であることが好ましく、温度は室温から溶媒の還流温度までが好ましく、化合物1aと1bとのモル比は1:0.9〜1:1.5であることが好ましい。工程2)ジクロロメタン溶媒中に、Hoveyda-Grubbs触媒を使用して還流し反応させることで、1dを得ることができ、触媒の用量のモル比は10%であることが好ましく；
【０２０３】
方法3において、前記化合物1jは、以下の反応式2で示される方法によって得られる。
【０２０４】
【化５０】
2020511520.tif 000052
【０２０５】
反応式2において、工程1)溶媒中に、塩基の作用下で、1ｈとメタンスルホニルクロリドとの反応により、化合物1iを得；そのうち、前記溶媒は、ジクロロメタンが好ましく、前記塩基はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましく；工程2)溶媒中に、化合物1iを塩基性条件下で反応させて化合物1jを得；そのうち、前記溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドが好ましく、前記塩基は炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムが好ましい。前記化合物1hは、以下の反応式3で示される方法によって得られる。
【０２０６】
【化５１】
2020511520.tif 000053
【０２０７】
前記方法1、2又は3において、最後の合成工程でp-トルエンスルホン酸、塩酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸などの酸性体系を使用し、或いは、精製の過程で、例えば、prep-HPLCの移動相に前記酸性体系が存在する場合、前記式IAで表される化合物は対応するp-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩などになる。
【０２０８】
前記方法において、1a、1b、1f又は1hに反応に関与しないアミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基がある場合、当該アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基は、何らかの副反応を避けるように保護基で保護されることが好ましい。上記のアミノ基の保護基又はヒドロキシル基の保護基がある場合、式IAで表される化合物を得るために、その後の脱保護工程が必要である。任意の適切なアミノ基の保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニル(Boc)基を使用して、アミノ基を保護することができる。Bocを保護基として使用する場合、その後の脱保護反応は標準的な条件下、例えば、p-トルエンスルホン酸/メタノール系、ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸系、飽和塩化水素エチルエーテル溶液、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリシリルエステル/ 2,6-ジメチルピリジン/ジクロロメタン系で行うことができる。任意の適切なヒドロキシ保護基、例えば、ベンジル基をアミノ基の保護基として使用することができ、その後の脱保護反応は標準条件下で、例えばパラジウム炭素/水素で行うことができる。任意の適切なカルボキシ保護基、例えば、カルボキシレート基を形成するための基(例えば、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート)は、カルボキシル基の保護基として使用されることができ、その後の脱保護反応は、標準的な条件下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのテトラヒドロフラン、水、及び/又はメタノール溶媒中で脱保護される。上記脱保護反応は、最後のステップで行うことが好ましい。
【０２０９】
前記式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩は、一般的な化学的方法により合成することができる。
【０２１０】
一般に、塩の調製は、適切な溶媒又は溶媒組成物中で、遊離塩基又は酸を、化学量論的に同等又は過剰の酸(無機酸又は有機酸)又は塩基(無機塩基又は有機塩基)と反応させることにより実施することができる。
【０２１１】
本発明はさらに、治療上有効な量の活性成分と薬学的に許容される助剤とを含む医薬組成物を提供し、前記活性成分は式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体及び薬学的に許容される塩の一種又は複数種を含む。
【０２１２】
前記医薬組成物において、前記活性成分は、さらに有効成分は、癌、ウイルス感染又は自己免疫疾患のための他の治療薬をも含むことができる。
【０２１３】
前記医薬組成物において、前記薬学的に許容される助剤は薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含むことができる。
【０２１４】
医薬組成物は、治療の目的に応じて、錠剤、丸剤、粉末、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒、カプセル、坐剤、及び注射剤(液剤及び懸濁剤)などのさまざまな種類の投与単位剤形に製剤化することができ、液体、懸濁液、乳液、坐剤及び注射液(液剤及び懸濁液)などが好ましい。
【０２１５】
錠剤の形態の医薬組成物を成形するために、当分野で知られ広く使用されている任意の賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、及びケイ酸などの担体；水、エタノール、プロパノール、普通のシロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、及びポリビニルピロリドンなどのバインダー；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末及び昆布粉末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン及びラクトースなどの崩壊剤；白糖、グリセリルトリステアレート、ヤシ油、及び水素化油などの崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩基及びラウリル硫酸ナトリウムなどの吸着促進剤；グリセリン、デンプンなどの湿潤剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、及びコロイドケイ酸などの吸着剤；純粋なタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、及びポリエチレングリコールなどの潤滑剤が挙げられる。必要に応じて、通常のコーティング材料や浸漬材料を使用して、糖衣錠、ゼラチンフィルム錠、ケーシング錠、フィルムコーティング錠、二層フィルムコーティング錠、及び多層フィルムコーティング錠に調製することも可能である。
【０２１６】
丸剤の形態の医薬組成物を成形するために、当分野で公知で広く使用されている任意の賦形剤を使用することができ、例えば、乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリン及びタルクなどの担体；アラビアガムパウダー、トラガカントガムパウダー、ゼラチン及びエタノールなどのバインダー；寒天及び昆布パウダーなどの崩壊剤が挙げられる。
【０２１７】
坐剤の形態の医薬組成物を成形するために、当分野で公知で広く使用されている任意の賦形剤を使用することができ、例えば、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン及び半合成グリセリドなどが挙げられる。
【０２１８】
注射剤の形態の医薬組成物を調製するために、溶液又は懸濁液を滅菌した後に(好ましくは、適量の塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセリンなどを添加することにより)、血液の等張注射剤を調製することができる。注射剤を調製する際に、当分野で一般的に使用される任意の担体を使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、及びポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステルなどが挙げられる。さらに、通常の可溶化剤、緩衝剤、鎮痛剤などを添加することができる。
【０２１９】
本発明において、前記医薬組成物における組成物の含有量は特に限定されなく、広い範囲から選択することができ、通常5〜95質量％、好ましくは30〜80質量％である。
【０２２０】
本発明において、前記医薬組成物の投与方法は特に限定されない。患者の年齢、性別、その他の状態及び症状に応じて、さまざまな剤形の製剤を選択して投与することができる。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤又はカプセル剤は経口投与されることができ；注射剤は単独で、又は注射液(例えば、グルコース溶液及びアミノ酸溶液)と組み合わせて静脈注射により投与されることができ；坐剤は直腸に投与される。
【０２２１】
本発明は、さらにWee1阻害剤の製造における式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の応用を提供する。
【０２２２】
本発明は、さらに癌に対する化学療法又は放射線療法の増感剤の製造における式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の応用を提供する。そのうち、前記化学療法又は放射線療法の増感剤とは、癌の治療分野で放射線療法及び/又は抗癌剤を用いた化学療法と組み合わせ、これらの放射線療法及び/又は化学療法の治療効果を相加的又は相乗的に高める医薬を指す。
【０２２３】
本発明は、さらにWee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は緩和のための医薬の製造における式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の応用を提供する。本発明は、好ましくはWee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は予防のための式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の応用を提供する。前記疾患は、腫瘍及び非腫瘍性疾患を含む。前記疾患は癌であることが好ましい。
【０２２４】
本発明は、好ましくは、癌の治療及び/又は緩和のための医薬の製造における式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の応用を提供する。
【０２２５】
本発明は、さらに前記式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物による癌の治療方法を提供し、前記方法は、哺乳動物に治療に必要な用量で前記式(I)の化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物を投与することを含む。
【０２２６】
前記哺乳動物は、ヒトであることが好ましい。
【０２２７】
本発明は、さらにWee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は緩和のために、前記式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物を、他の種類の治療剤及び/又は治療方法と組み合わせて使用する方法を提供する。前記疾患は、癌であることが好ましい。
【０２２８】
前記他の種類の治療薬(例えば、癌を治療するための他の種類の治療薬)は、前記式(I)で表される化合物を使用して単一投与の治療剤形態、又はそれぞれ順次に投与される治療剤形態とすることができる。
【０２２９】
前記癌は、転移性及び非転移性の癌を含み、ならびに家族性の遺伝性及び散発性の癌も含み、固形腫瘍及び非固形腫瘍も含むこともできる。
【０２３０】
前記固形腫瘍の具体例には、目、骨、肺、胃、膵臓、乳房、前立腺、脳(膠芽腫及び髄芽腫を含む)、卵巣(上皮細胞から産生されるストローマ細胞、生殖細胞及び間質細胞を含む)、膀胱、精巣、脊髄、腎臓(腺癌、腎芽腫を含む)、口、唇、喉、口腔(扁平上皮癌を含む)、鼻腔、小腸、結腸、直腸、副甲状腺、胆嚢、胆管、子宮頸部、心臓、下咽頭腺、気管支、肝臓、尿管、膣、肛門、喉頭、甲状腺(甲状腺癌及び髄様癌を含む)、食道、鼻咽頭下垂体、唾液腺、副腎、頭頸部上皮内腫瘍様病変(Bowen病及びパジェット病を含む)、肉腫(平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、骨肉腫を含む)、皮膚(黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌を含む)などの関連腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３１】
固形腫瘍は、ヒトの眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、脳癌(悪性神経膠腫、髄芽腫を含むがこれらに限定されない)、卵巣癌、膀胱癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌(腺癌、腎芽腫を含むがこれらに限定されない)、口腔癌(扁平上皮癌を含む)、舌癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、結腸癌、小腸癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、食道癌、胆嚢癌、胆管癌、子宮頸癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない)、絨毛上皮癌、骨肉瘤、ユーイング腫瘍、軟部組織肉腫、及び皮膚癌のうちの1種又は複数種であることが好ましい。
【０２３２】
前記非固形腫瘍(血液腫瘍を含む)の具体例には、リンパ球性白血病(急性リンパ球性白血病、リンパ腫、骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、T細胞慢性リンパ性白血病、B細胞慢性リンパ性白血病を含む)、骨髄関連白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病を含む)、及びAIDｓ関連白血病のうちの1種又は複数種が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３３】
本発明において、特に説明しない限り、用語「１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよい」とは、基に指定された１個又は複数個の原子における任意の１個又は複数個の水素原子が、指定された原子の通常の原子価を超えない限り、指定された基に置換され、前記任意の位置での置換は、すべてが当分野で一般的な合理的な置換である。
【０２３４】
本発明において、置換基との結合が連結環中の２つの原子の結合と交差することが示される場合、そのような置換基は環上の結合可能な任意の環原子に結合し得る。
【０２３５】
特に説明しない限り、本発明の明細書及び請求の範囲で示される下記の用語は、下記の意味を指す。
【０２３６】
用語「アルキル」とは、1〜20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。1〜10個の炭素原子が好ましく、1〜8、1〜6、1〜4、又は1〜3個の炭素原子がより好ましい。アルキルの代表的な実例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、4,4-ジメチルペンチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの様々な異性体などを含むが、これらに限定されない。
【０２３７】
用語「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和(１個又は２個の二重結合を含む)の単環式又は多環式の基を指し、「単環式シクロアルキル」は、3〜10員単環式シクロアルキルが好ましく、3〜8員単環式シクロアルキルがより好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニルが挙げられる。「多環式シクロアルキル」は、「架橋環基」、「縮合シクロアルキル基」及び「スピロシクロアルキル」を含む。「架橋環基」の代表的な実例は、ボルネオール、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2 .2]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル及びアダマンチルなどを含むが、これらに限定されない。「縮合シクロアルキル基」は、フェニル、シクロアルキル、又はヘテロアリールに縮合したシクロアルキル環を含み、縮合シクロアルキル基の実例は、ベンゾシクロブテン、2,3-ジヒドロ-1-H-インデン、2,3-シクロペンテノピリジン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンチル[B]チオフェン、デカリンなどを含むが、これらに限定されない。「スピロシクロアルキル基」とは2つの単環式シクロアルキル基が1つの炭素原子を共有して形成される二環式基を指し、スピロ環基は、スピロ[2,5]オクチル、スピロ[2,4]ヘプチル、スピロ[4,5]デシルなどを含むが、これらに限定されない。前記多環式シクロアルキルは、7〜12個の炭素原子を含むことが好ましい。単環式シクロアルキル又は多環式シクロアルキルは、環における任意の１個又は２個の炭素原子を介して親分子に結合することができる。
【０２３８】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子と、窒素、酸素又は硫黄などから選択されるヘテロ原子からなる飽和又は部分不飽和(1又は2個の二重結合を含む)の非芳香族環式基を指し、当該環式基は、単環式又は多環式であってもよく、本発明において、ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロ原子の数は、1、2、3又は4であることが好ましく、ヘテロシクロアルキルにおける窒素、酸素又は硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に他の基でさらに置換されて、第三級又は第四級アンモニウム塩を形成することができる。「単環式ヘテロシクロアルキル」は、3〜10員単環式ヘテロシクロアルキルが好ましく、3〜8員単環式ヘテロシクロアルキルがさらに好ましい。例えば、アジリジニル、テトラヒドロフラン-2-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、チオモルホリン-S-オキシド-4-イル、ピペリジン-1-イル、N-アルキルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、N-アルキルピロリジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、4-アルキルピペラジン-1-イルなどが挙げられる。「多環式ヘテロシクロアルキル」は、「縮合ヘテロシクロアルキル」、「スピロヘテロシクリル」及び「架橋ヘテロシクロアルキル」を含む。「縮合ヘテロシクロアルキル」は、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基に縮合した単環式ヘテロシクロアルキル環を含み、縮合ヘテロシクロアルキルは、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロインデニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チエニル、ジヒドロベンゾピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。「スピロヘテロシクリル」とは、2つのヘテロシクロアルキル、又は、１つのシクロアルキルと１つのヘテロシクロアルキルが、1つの炭素原子を共有して形成される二環式基を指し、スピロヘテロシクリルは、5-アザ[2.5]オクチル、4-アザ[2.5]オクチル、4-アザ[2.4]ヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。前記多環式ヘテロシクロアルキルは、7〜15員が好ましく、7〜12員がより好ましい。単環式ヘテロシクロアルキル及び多環式ヘテロシクロアルキルは、環における任意の１個又は２個の環原子を介して親分子に結合することができる。上記の環原子とは、特に、環骨格を構成する炭素原子及び/又は窒素原子を指す。
【０２３９】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルと母核構造との間にアルキルを介して結合することを指す。よって、「シクロアルキルアルキル」は上記アルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【０２４０】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキルと、母核構造との間にアルキルを介して結合することを指す。よって、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は上記アルキル及びヘテロシクロアルキルの定義を含む。
【０２４１】
用語「アルコキシ」とは、酸素ブリッジを介して結合した、前記炭素原子の数を有する環式又は非環式アルキル基を指し、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシを含む。よって、「アルコキシ」は上記アルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【０２４２】
用語「ヒドロキシ」とは、-OHを指し、用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルにおける任意の１つの水素原子がヒドロキシで置換されたものを指し、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OHを含むが、これらに限定されない。
【０２４３】
用語「アルキルチオ」とは、硫黄ブリッジを介して結合した、前記炭素原子の数を有する環式又は非環式アルキル基を指し、前記アルキルチオは、アルキルチオ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクロアルキルチオを含む。よって、「アルキルチオ」は、上記アルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【０２４４】
用語「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を指す。アルケニルには、1〜3個の炭素-炭素二重結合が存在することができ、1個の炭素〜炭素二重結合が存在することが好ましい。用語「C2-4アルケニル」とは2〜4個の炭素原子を有するアルケニルを指し、用語「C2-6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルケニルを指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、2-メチルブテニル及びシクロヘキセニルを含む。前記アルケニルは、置換されてもよい。
【０２４５】
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。アルキニルには、1〜3個の炭素-炭素三重結合が存在することができ、1個の炭素-炭素三重結合が存在することが好ましい。用語「C2-6アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルキニルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び3-メチルブチニルを含む。
【０２４６】
用語「アリール」とは、任意の安定な6〜20員単環式又は多環式芳香族基を指し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロインデニル、又はビフェニルなどがある。
【０２４７】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも1つの環上の炭素原子を窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子で置換することにより形成される芳香環基を指し、５〜７員単環式構造又は７〜２０員縮合環構造であってもよく、５〜６員単環式ヘテロアリール基及び８〜１０員縮合環ヘテロアリール基であることが好ましい。本発明において、ヘテロ原子の数は、１、２又は３であることが好ましい。ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリダジン-3(2H)-ケト、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾール、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、イソインダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ[d] [1,3]ジオキソラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、イソキノリンケトン基、キナゾリニル、4-ヒドロキシチエノ[3,2-c]ピリジニル、4,5-ジヒドロ-4-オキソフロ[3,2]ピリジニル、4-ヒドロキシ-5-アザインドリル、フロ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-ケト、チオフェン[2,3-c]ピリジン-7(6H)-ケト、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンなどを含む。
【０２４８】
用語「アリールアルキル」とは、アリールと、母核構造との間にアルキルを介して結合することを指す。よって、「アリールアルキル」は上記アルキル及びアリールの定義を含む。
【０２４９】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロシクロアルキルと、母核構造との間にアルキルを介して結合することを指す。よって、「ヘテロアリールアルキル」は上記アルキル及びヘテロアリールの定義を含む。
【０２５０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【０２５１】
用語「ハロアルキル」とは、ハロゲンにより任意に置換されるアルキルを指す。よって、「ハロアルキル」は上記ハロゲン及びアルキルの定義を含む。
【０２５２】
用語「ハロアルコキシ」とは、ハロゲンにより任意に置換されるアルコキシを指す。よって、「ハロアルコキシ」は、上記ハロゲン及びアルコキシの定義を含む。
【０２５３】
用語「アミノ」とは、-NH2を指し、用語「アルキルアミノ」とは、アミノ基における少なくとも１つの水素原子がアルキルに置換されたものを指し、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2を含むが、これらに限定されない。用語「アミノアルキル」とは、アルキルにおける任意の１つの水素原子がアミノにより置換されたものを指し、-CH2NH2、-CH2CH2NH2を含むが、これらに限定されない。よって、「アミノアルキル」及び「アルキルアミノ」は、上記アルキル及びアミノの定義を含む。
【０２５４】
用語「ニトロ」は、-NO2を指す。
用語「シアノ」は、-CNを指す。
用語「メルカプト」又は「チオ」は、-SHを指す。
本発明に記載の「室温」は、15〜30℃を指す。
本発明において、二重結合と結合する
【０２５５】
【化５２】
2020511520.tif 000054
【０２５６】
は、二重結合の配置がZ型、E型、又はZ型とE型の混合物(シス、トランス、又はシスとトランス異性体の混合物)を表す。前記
【０２５７】
【化５３】
2020511520.tif 000055
【０２５８】
は、シス又はトランスが好ましい。
【０２５９】
前記同位体置換誘導体は、式Iにおける任意の水素原子が1〜5個の重水素原子により置換された同位体置換誘導体、式Iにおける任意の炭素原子が1〜3個の炭素14原子により置換された同位体置換誘導体、又は式Iにおける任意の酸素原子が１〜３個の酸素１８原子により置換された同位体置換誘導体を含む。
【０２６０】
前記「プロドラッグ」とは、体内での代謝後に化合物が元の活性化合物に変換されることを指す。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、又は活性な親化合物よりも活性が低いが、便利な取り扱い、投与又は改善された代謝特性を提供できる。
【０２６１】
本発明に記載の「薬学的に許容される塩」は、Berge, et al., “Pharmaceutically acceptable salts」, J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)で検討されており、製薬化学者にとって自明であり、前記塩は実質的に非毒性であり、所望の薬物動態特性、適口性、吸収、分布、代謝又は排泄などを提供できる。本発明の前記化合物は、酸性基、塩基性基又は両性基を有していてもよく、典型的な薬学的に許容される塩は、本発明の化合物を酸と反応させることにより得られる塩を含む。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、オクタン酸塩、ギ酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、(D，L)-酒石酸、クエン酸、マレイン酸、(D，L)-リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸塩、乳酸塩、トリフレート、ナフタレン-1-スルホン酸塩、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩がある。本発明の化合物が酸性基を含む場合、その薬学的に許容される塩は、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニア、アルキルアミン系、ヒドロキシアルキルアミン系、アミノ酸(リジン、アルギニン)、N-メチルグルカミンなどの有機塩基性塩をさらに含むことができる。
【０２６２】
本発明で使用される「異性体」とは、本発明の式(Ｉ)の化合物が不斉中心及びラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーを有し得ることを指す。立体異性体及び幾何異性体を含むそのような異性体はすべて、本発明に含まれる。本発明において、式(Ｉ)の化合物及びその塩が立体異性体の形態(例えば、１個又は複数個の不斉炭素原子を含む)として存在する場合、単一の立体異性体(鏡像異性体及びジアステレオマー)及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式Ｉで表される化合物又は塩の個々の異性体、及び１個又は複数個のキラル中心が反転している異性体との混合物も含む。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、及び精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー/ジアステレオマーに富んだ混合物を含む。本発明は、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマーのすべての可能な異なる組み合わせの立体異性体の混合物を含む。本発明は、上記で定義されたすべての具体的な基の立体異性体のすべての組み合わせ及びサブセットを含む。本発明はさらに、式Ｉの化合物又はその塩の幾何異性体を含み、前記幾何異性体は、シス-トランス異性体を含む。
【０２６３】
上記の好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせ、本発明の各々の好ましい実施例をえることができる。
【０２６４】
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
【発明を実施するための形態】
【０２６５】
以下は、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、本発明をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。以下の実施例に具体的な条件を指定しない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、又は製品の説明書に従って選択される。
【０２６６】
本発明のすべての化合物の構造は、核磁気共鳴(1H NMR)及び/又は質量分析(MS)によって同定することができる。
1H NMR化学シフト(δ)はPPM(10-6)で記録される。NMRはBruker AVANCE-400分光計で実施される。適切な溶媒は、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)であり、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用する。
【０２６７】
低分解能質量分析(MS)は、Agilent 1200 HPLC/6120質量分析計によって測定され、XBridge C18，4.6×50 mm，3.5μm，ESI源を使用した。第一の勾配溶出条件：80〜5％の溶媒A1及び20〜95％の溶媒B1(1.8分)、次に95％の溶媒B1及び5％の溶媒A1(3分以上)、百分率は、溶媒全体の体積に対する特定の溶媒の体積百分率である。溶媒A1：0.01％トリフルオロ酢酸(TFA)の水溶液；溶媒B1：0.01％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液；百分率は溶液中の溶質の体積分率である。第二の勾配溶出条件：80〜5％の溶媒A2及び20〜95％の溶媒B2(1.5分)、次に95％の溶媒B2及び5％の溶媒A2(2分以上)、百分率は、溶媒全体の体積に対する特定の溶媒の体積百分率である。溶媒A2：10 mM炭酸水素アンモニウムの水溶液；溶媒B2：アセトニトリル。
【０２６８】
本発明のすべての化合物は、高速液体クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィーによって分離することができる。
【０２６９】
高速液体クロマトグラフィー(prep-HPLC)は、島津LC-20分取液体クロマトグラフィーを使用し、コラムがwaters xbridge Pre C18，10um，19mmx250mmである。第１の分離条件：移動相A：0.05％トリフルオロ酢酸水溶液、移動相B：アセトニトリル；移動相Bは40％であり、溶出時間：20分。第２の分離条件：移動相A：10 mmol/L重炭酸アンモニウム水溶液、移動相B：アセトニトリル；勾配溶出移動相Bは25％から80％まで、溶出時間：30分。検出波長：214 nm＆254 nm；流速：15.0 mL /分。
【０２７０】
高速カラムクロマトグラフィー(フラッシュカラムクロマトグラフィー)(flash system/CheetahTM)は、Agela Technologies MP200を使用し、組み合わせて使用された分離カラムはFlash columm Silica-CS(80g)，Cat No. CS140080-0である。
【０２７１】
薄層クロマトグラフィーは、煙台新諾化工の製品を使用し、コーティング厚が0.2±0.03mm、規格が20×20 cmである。カラムクロマトグラフィーは、一般的に担体として煙台黄海200〜300メッシュのシリカゲルを使用した。
【０２７２】
（実施例1：化合物1.1〜1.4の合成）
【０２７３】
【化５４】
2020511520.tif 000056
【０２７４】
氷浴条件下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(580 mg，2.87 mmol)をトリフェニルホスフィン(753 mg，2.87 mmol)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に滴下し、反応体系を５分間撹拌した後に、それぞれ2-ヒドロキシ6-ブロモピリジン(500 mg，2.87 mmol)及び5-ヘキセン-1-オール(287 mg，2.87 mmol)を添加し、さらに２時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮することにより除去し、残留物に石油エーテルを添加し半時間でスラリー化し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル= 30/1)、赤い液体としての化合物1.1(600 mg，収率：82%)を得た。
【０２７５】
化合物1.1の合成方法を利用し、5-ヘキセン-1-オールを4-ペンテン-1-オール、3-ブテン-1-オール、又はアリルヒドロキシエチルエーテルに変更して、化合物1.2(2-ブロモ-6-(4-ペンテン-1-オキシ)ピリジン)、化合物1.3(2-ブロモ-6-(3-ブテン-1-オキシ)ピリジン)及び化合物1.4(2-(2-(アリルオキシ)エトキシ)-6-ブロモピリジン)を得た。
【０２７６】
（実施例2：化合物2.2〜2.4の合成）
【０２７７】
【化５５】
2020511520.tif 000057
【０２７８】
工程1：氷浴条件下で、塩化アセチル(2.03 g，25.9 mmol)を6-ブロモピリジン-2-アミン(3 g，17.3 mmol)とトリエチルアミン(4.8 mL，34.6 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に滴下し、反応体系を３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過、濃縮し、白色固体としての化合物2.1(2.5 g，収率：68%)を得た。
【０２７９】
工程2：化合物2.1(1 g，4.65 mmol)、6-ブロモ-1-ヘキセン(1.14 g，7.0 mmol)、無水炭酸カリウム(1.28 g，9.3 mmol)を順にN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に添加し、反応体系を60℃で16時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をprep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)によって精製し、無色液体としての化合物2.2(700 mg，収率：51%)を得た。
m/z: [M+H]+297.1 
【０２８０】
化合物2.2の合成方法を利用し、6-ブロモ-1-ヘキセンを5-ブロモ-1-ペンテン又は4-ブロモ-1-ブテンに変更して、化合物2.3(N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-N-(4-ペンテン-1-イル)アセトアミド)又は化合物2.4(N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-N-(3-ブテン-1-イル)アセトアミド)を得た。
【０２８１】
（実施例3：化合物2.6の合成）
【０２８２】
【化５６】
2020511520.tif 000058
【０２８３】
工程1：6-ブロモピリジン-2-アミン(500 mg，2.89 mmol)及び水素化ナトリウム(139 mg，3.5 mmol，60%)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液を室温で１５分間撹拌し、さらに5-ブロモ-1-ペンテン(517 mg，3.47 mmol)を反応体系に添加し、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮し、prep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、無色液体としての化合物2.5(270 mg，収率：39%)を得た。
【０２８４】
工程2：化合物2.5(270 mg，1.12 mmol)及び水素化ナトリウム(45 mg，1.12 mmol，60%)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を２時間加熱還流し、さらにヨウ化メチル(159 mg，1.12 mmol)を反応体系に添加し、反応液を１６時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で濃縮し、prep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、無色液体としての化合物2.6(100 mg，収率：35%)を得た。
【０２８５】
（実施例4：化合物3.2〜3.5の合成）
【０２８６】
【化５７】
2020511520.tif 000059
【０２８７】
工程1：ブロモ酢酸エチル(1.66 g，10 mmol)を6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール(2.18 g，10 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に滴下し、反応体系を室温で５分間撹拌した後に、炭酸カリウム(2.76 g，20 mmol)を添加し、さらに２時間撹拌し、水(100 mL)を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(20 mL×3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、淡黄色の液体としての化合物3.1(2.7g，収率：89%)を得た。
m/z: [M+H]+305.0
【０２８８】
工程2：化合物3.1(2.7g，8.85 mmol)及び鉄粉(2.48 g，44.3 mmol)を酢酸(40 mL)に添加し、反応体系を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を珪藻土でろ過し、ろ液に水(100 mL)を添加し、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 3/1)によって精製して、淡黄色の液体としての化合物3.2(1.9 g，収率：95%)を得た。
m/z: [M+H]+229.0
【０２８９】
工程3: 化合物3.2(0.5 g，2.2mmol)及び5-ブロモ-1-ペンテン(0.36 g，2.4 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解させ、その中に炭酸カリウム(0.45 g，3.3 mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応体系を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 4/1)によって精製して、無色油状物としての化合物3.3(0.51g，収率：79%)を得た。
【０２９０】
化合物3.3の合成方法を利用し、6-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オールを4-ブロモ-2-ニトロフェノールに変更して、化合物3.4(6-ブロモ-4-(4-ペンテン-1-イル)-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン-3(4H)-オン)を得た。
【０２９１】
化合物3.3の合成方法を利用し、5-ブロモ-1-ペンテンを4-ブロモ-1-ブテンに変更して、化合物3.5 (6-ブロモ-4-(3-ブテン-1-イル)-2H-ピリド[b] [1,4]オキサジン-3(4H)-オン)を得た。
【０２９２】
（実施例5：化合物4.2の合成）
【０２９３】
【化５８】
2020511520.tif 000060
【０２９４】
工程1: 化合物3.4(600 mg，2.03 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(774 mg，3.05 mmol)、酢酸カリウム(396 mg，4.03 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(148 mg，0.20 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に添加した。反応体系を窒素ガス保護下、80℃で16時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=8/1)によって精製して、無色液体としての化合物4.1(600 mg，収率：86%)を得た。
【０２９５】
工程2: 化合物4.1(500 mg，1.46 mmol)及び濃塩酸(5 mL)をアセトニトリル(10 mL)と水(5 mL)の混合物溶液に添加した。反応体系を１６時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色液体としての化合物4.2(400 mg，粗品)を得た。
【０２９６】
（実施例6：化合物5.4の合成）
【０２９７】
【化５９】
2020511520.tif 000061
【０２９８】
工程1：0℃で水素化ナトリウム(270 mg，6.75 mmol，60%)をホスホノ酢酸トリエチル(1.5 g，6.69 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液に添加し、反応体系を0.5時間撹拌し、2-アミノ-6-ブロモニコチンアルデヒド(900 mg，4.48 mmol)を上記反応体系に添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル= 8/1)、黄色固体としての化合物5.1(400 mg，収率：33%)を得た。
【０２９９】
工程2：水素化ホウ素ナトリウム(112 mg，2.95 mmol)を化合物5.1(400 mg，1.48 mmol)と塩化リチウム(13 mg，0.30 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に添加し、反応体系を室温で２時間撹拌し、その後に反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、無色液体としての化合物5.2(400 mg，収率：99%)を得た。
【０３００】
工程3：カリウムtert-ブトキシド(246 mg，2.2 mmol)を化合物5.2(400 mg，1.46 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に添加し、当該反応体系を室温で２時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、オフホワイトの固体としての化合物5.3(300 mg，収率：90%)を得た。
【０３０１】
工程4：化合物5.3(300 mg，1.32 mmol)、5-ブロモ-1-ペンテン(525 mg，3.52 mmol)及び炭酸カリウム(486 mg，352 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に添加し、反応体系を100℃で１６時間撹拌し、その後に反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 4/1)によって精製して、無色液体としての化合物5.4(300 mg，収率：77%)を得た。
【０３０２】
（実施例7：化合物6.1の合成）
【０３０３】
【化６０】
2020511520.tif 000062
【０３０４】
5-ブロモ-1-ペンテン(1.0 g，6.71 mmol)及びマグネシウム屑(179 mg，7.38 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に添加し、その後に元素ヨウ素(20 mg，0.08 mmol)を添加し、反応を開始させた後に、反応体系を４５分間加熱還流し、マグネシウム屑が全部溶解した後に、反応液を0℃に冷却し、その後に氷浴条件下で、上記反応液を6-ブロモ-2-アセチルピリジン(1.48 g，7.38 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)によって精製して、黄色液体としての化合物6.1(520 mg，収率：30%)を得た。
【０３０５】
（実施例8：化合物7.2の合成）
【０３０６】
【化６１】
2020511520.tif 000063
【０３０７】
工程1：炭酸カリウム(6.33 g，45.9 mmol)を2-アミノ-6-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン(2.83 g，9.17 mmol)と2-ブロモイソ酪酸エチル(2.7 g，13.8 mmol)のアセトン(30 mL)溶液に添加し、反応液を加熱還流し、一晩中撹拌し、減圧下で濃縮してアセトンを除去し、得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、白色固体としての化合物7.1(690 mg，収率：23%)を得た。
【０３０８】
工程2：5-ブロモ-1-ペンテン(600 mg，4.0 mmol)を化合物7.1(690 mg，2.68 mmol)と炭酸カリウム(740 mg，5.36 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)混合物に添加し、反応体系を室温で一晩中撹拌し、水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、水相を酢酸エチル(15 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、白色固体としての化合物7.2(790 mg，収率：91%)を得た。
【０３０９】
（実施例9：化合物23.2の合成）
【０３１０】
【化６２】
2020511520.tif 000064
【０３１１】
工程1：
氷浴条件下で、ボランのテトラヒドロフラン溶液(5.5 mL，5.5 mmol，1.0 M)を化合物3.2(500 mg，2.19 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に滴下し、反応体系を加熱還流し１時間撹拌した。その後に還流状態でメタノール(10滴)を慎重に使用して反応をクエンチし、混合物を室温に冷却した後に、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、白色固体としての化合物23.1(470 mg，収率：99%)を得た。
m/z: [M+H]+215.1
【０３１２】
工程2：氷浴条件下で、4-ペンテノイルクロリド(160 mg，1.35 mmol)を化合物23.1(290 mg，1.35 mmol)とトリエチルアミン(410 mg，4.1 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に滴下し、反応体系を室温で１時間撹拌した。その後に減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、無色液体としての化合物23.2(380 mg，収率：95%)を得た。
m/z: [M+H]+297.1 
【０３１３】
（実施例10：化合物23.3の合成）
【０３１４】
【化６３】
2020511520.tif 000065
【０３１５】
水素化ナトリウム(186 mg，4.66 mmol，60%)を化合物23.1(500 mg，2.33 mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に添加し、反応体系を室温で0.5時間撹拌した後に、5-ブロモ-1-ペンテン(381 mg，2.56 mmol)を上記反応体系に添加し、その後にさらに120℃で16時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製して、無色液体としての化合物23.3(450 mg，収率：68%)を得た。
m/z: [M+H]+ 283.0
【０３１６】
（実施例11：化合物23.4の合成）
【０３１７】
【化６４】
2020511520.tif 000066
【０３１８】
化合物23.1(320 mg，1.49 mmol)と水素化ナトリウム(179 mg，4.48 mmol，60%)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を２時間加熱還流し、さらにクロロギ酸アリル(540 mg，4.48 mmol)を上記反応体系に添加し、得られた反応液をさらに１６時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をprep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、無色液体としての化合物23.4(440 mg，収率：67%)を得た。
【０３１９】
（実施例12：化合物8.3の合成）
【０３２０】
【化６５】
2020511520.tif 000067
【０３２１】
工程1：2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸メチル(2.0 g，10 mmol)とN,N'-ジメチル-1,2-ジアミン(890 mg，10 mmol)のｎ-ブタノール(30 mL)溶液に炭酸ナトリウム(2.1 g，20.1 mmol)を添加した。反応体系を110℃で１２時間撹拌した。その後に反応体系を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 20/1)によって精製して、黄色固体としての化合物8.1(2.0 g，収率：85%)を得た。
m/z: [M+H]+ 236.0
【０３２２】
工程2：化合物8.1(1.0 g，4.3 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液にボランのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M，8.5 mL)をゆっくりと滴下した。添加が完了した後に、反応体系を66℃で一晩中撹拌した。その後に反応体系を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧下で濃縮して、黄色固体としての化合物8.2(850 mg，収率：90%)を得た。
m/z: [M+H]+ 222.1
【０３２３】
工程3：化合物8.2(850 mg，3.84 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)と酢酸エチル(10 mL)の混合溶液に溶解させ、これにパラジウム炭素(50 mg，10%)を添加した。反応体系を水素ガスで３回置換し、その後に水素ガス雰囲気、室温で一晩中撹拌した。その後に反応体系を珪藻土でろ過した。ろ過を減圧下で濃縮して、黄色固体としての化合物8.3(650 mg，収率：88%)を得た。
【０３２４】
（実施例13：化合物9.2の合成）
【０３２５】
【化６６】
2020511520.tif 000068
【０３２６】
工程1：(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)メタノール(1.0 g，5.8 mmol)とN-メチルピペラジン(0.7 g，6.4 mmol) のジメチルスルホキシド(20 mL)溶液に炭酸カリウム(1.2 g，8.8 mmol)を分割添加した。添加完了後、反応体系を室温で一晩中撹拌した。その後に酢酸エチル(50 mL)で希釈し、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧下で濃縮して、黄色固体としての化合物9.1(1.4 g，収率：92%)を得た。
m/z: [M+H]+ 252.0
【０３２７】
工程2：化合物9.1(1.3 g，5.3 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)と酢酸エチル(10 mL)混合物溶液にパラジウム炭素(100 mg，5%)を添加した。反応体系を水素ガスで３回置換し、その後に水素ガス雰囲気、室温で１６時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色固体としての化合物9.2(1.0 g，収率：84%)を得た。
m/z: [M+H]+ 221.9
【０３２８】
（実施例14：化合物10.8〜10.11の合成）
【０３２９】
【化６７】
2020511520.tif 000069
【０３３０】
工程1：化合物10.1(5 g，31 mmol)及び(トリメチルシラン)ジアゾメタン(3.5 g，31 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)とメタノール(20 mL)混合溶液を室温で2時間撹拌し、その後に反応体系を直接に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%的酢酸エチルの石油エーテル溶液)によって精製して、無色油状物としての化合物10.2(5.1 g，収率：95%)を得た。
【０３３１】
工程2：1,2-ジブロモエタン(8.05 g，42 mmol)、化合物10.2(5.0 g，28 mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(触媒の量)、水酸化ナトリウム水溶液(50%，20 mL)及びトルエン(40 mL)の混合溶液を室温で１時間撹拌した。反応体系を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%的酢酸のエチル石油エーテル溶液)によって精製して、無色油状物としての化合物10.3(5.5 g，収率：96%)を得た。
【０３３２】
工程3：化合物10.3(5.4 g，27 mmol)及びラネーニッケル(1.0 g)をメタノール(10 mL)に混合した。水素ガスで３回置換し、反応体系を水素ガス雰囲気、室温で12時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、白色固体としての化合物10.4(4.4 g，粗品)を得た。
m/z: [M+H]+174.0
【０３３３】
工程4：化合物10.4(0.2 g，1.15 mmol)を濃硫酸に溶解させた。室温条件下で、硝酸カリウム(0.11 g，1.15 mmol)を上記反応体系にゆっくりと添加した。室温で15分間撹拌した。その後に反応混合物を氷水にゆっくりと添加した。ろ過し、ケーキを蒸留水で洗浄し、真空乾燥した後に、淡黄色の固体としての化合物10.5と10.5’の混合物(50/1，0.24 g，収率：96%)を得た。
【０３３４】
工程5：氷浴条件下で、三フッ化ホウ素エチルエーテル(260 mg，1.83 mmol)を水素化ホウ素ナトリウム(52 mg，1.37 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0 mL)にゆっくりと添加し、室温で１時間撹拌した。その後に化合物10.5と10.5’混合物(100 mg，0.46 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を上記反応体系に添加し、２時間還流した。室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムの水溶液で反応液をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、淡黄色の固体としての化合物10.6と10.6’の混合物(50/1，68 mg，粗品)を得た。
【０３３５】
工程6：化合物10.6と10.6’の混合物(50 mg，0.25 mmol)、酢酸(1滴)及び37%ホルムアルデヒド (0.1 mL)をジクロロメタン(1.5 mL)に溶解した。反応体系を室温で0.5時間撹拌した。その後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(104 mg，0.5 mmol)を上記反応体系に添加し、室温で2時間撹拌し、水を加え反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%的酢酸エチルの石油エーテル)によって精製して、白色固体としての化合物10.7(50 mg，収率：94 %)を得た。
m/z: [M+H]+219.0 
【０３３６】
工程7：化合物10.7(50 mg，0.23 mmol)、ギ酸アンモニウム(144 mg，2.3 mmol)及びパラジウム/カーボン(10 mg，10%)をメタノール(2.0 mL)に混合した。反応体系を室温条件下で12時間撹拌した。真空ろ過し、ろ液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%的メタノールジクロロメタン)によって精製して、白色固体としての化合物10.8(30 mg，収率：70%)を得た。
m/z:[M+H]+189.0
【０３３７】
工程8：化合物10.8(30 mg)をギ酸(5 mL)に溶解させ、反応体系を100℃で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、ブラウン油状物としての化合物10.9(35 mg，粗品)を得た。
【０３３８】
化合物10.8の合成方法を利用し、工程6における37%ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドに変更して、化合物10.10(2’-エチル-2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン] -7’-アミン)を得た。
【０３３９】
化合物10.8の合成方法を利用し、工程6における37%ホルムアルデヒドをアセトンに変更して、化合物10.11(2’-イソプロピル-2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン]-7’-アミン(主なもの)と2’-イソプロピル-2’,3’-ジヒドロ-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,4’-イソキノリン] -6’-アミン(副次的なもの)の混合物)を得た。
【０３４０】
（実施例15：化合物10.15の合成）
【０３４１】
【化６８】
2020511520.tif 000070
【０３４２】
工程1：炭酸カリウム(405 mg，2.94 mmol)を化合物10.6(300 mg，1.47 mmol)及び1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(564 mg，2.94 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に添加し、反応体系を100℃で一晩中撹拌した。その後に反応液を室温に冷却し、水でクエンチし、水相を酢酸エチル萃取(15 mL×3)で抽出し、有機相を合わせて水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、白色固体としての化合物10.14 (330 mg，収率：84%)を得た。
m/z: [M+H]+269.1
【０３４３】
工程2：化合物10.14(330 mg，1.3 mmol)とパラジウム炭素(150 mg，5%)のメタノール(20 mL)混合物を水素ガスで３回置換し、その後に水素ガス雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、化合物10.15 (300 mg，粗品)を得り、そのまま次の反応に使用できる。
【０３４４】
（実施例16：化合物11.5の合成）
【０３４５】
【化６９】
2020511520.tif 000071
【０３４６】
工程1: o-カルボキシフェニル酢酸(50.0 g，278 mmol)のメチルアミノアルコール溶液(150 mL)を室温で15時間撹拌し、その後に反応体系にジクロロベンゼン(300 mL)を添加し、得られた混合物を180oCで8時間撹拌した。反応液を石油エーテルに注ぎ、ろ過し、ケーキを真空乾燥して、オフホワイトの固体としての化合物11.1(45 g，収率：92%)を得た。
【０３４７】
工程2: 水素化ナトリウム(10.0 g，251 mmol，60%)を化合物11.1(20.0 g，144 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(250 mL)溶液に添加し、室温で0.5時間撹拌した後に、反応体系にヨウ化メチル(35.6 g，251 mmol)を添加し、さらに３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ろ過、沈殿させ、ケーキを真空乾燥してピンクの固体としての化合物11.2(16 g，収率：55%)を得た。
【０３４８】
工程 3: 氷浴条件下で、濃硝酸(10 mL)をゆっくりと化合物11.2(13.0 g，64.0 mmol)の濃硫酸(25 mL)溶液に滴下し、反応体系を0℃で３時間撹拌した後に、反応液を水に注ぎ、ろ過、沈殿させ、ケーキを真空乾燥して白色固体としての化合物11.3(10 g，収率：63%)を得た。
【０３４９】
工程4: 化合物11.3(10.0 g， 40.3 mmol)とパラジウム炭素(2.0 g，10%)をメタノール(150 mL)に添加し、反応体系を水素ガスで３回置換し、その後に水素ガス雰囲気下、室温で16時間撹拌した。その後に反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ブラウン固体としての化合物11.4(8 g，収率：91%)を得た。
【０３５０】
工程5:ボランジメチルスルフィド錯体(8 mL，82.4 mmol)を化合物11.4(4.0 g，18.3 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液にゆっくりと添加し、反応液を３時間加熱還流した後に、反応液を0℃に冷却し、メタノール(20 mL)を添加し、混合物を０．５時間撹拌した後に、減圧下で濃縮し、残留物を塩酸(6 M)に添加し、且つ1時間加熱還流し、混合物を水酸化ナトリウム固体で中和し、ジクロロメタンとメタノール(10/1)の混合溶液で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧下で濃縮して、ブラウン固体としての化合物11.5(3 g，収率：86%)を得た。
【０３５１】
（実施例17：化合物12.2の合成）
【０３５２】
【化７０】
2020511520.tif 000072
【０３５３】
工程1: オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(447 mg，3.55 mmol)を炭酸カリウム(978 mg，7.1 mmol)と4-フルオロニトロベンゼン(500 mg，3.55 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に添加した。室温条件下で、混合体系に炭酸カリウム(1.2 g，8.8 mmol)を分割添加した。添加完了後、反応体系を室温で一晩中撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチル(10 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって精製して黄色液体としての化合物12.1(580 mg，収率: 66%)を得た。
m/z: [M+H]+248.1
【０３５４】
工程2: 化合物12.1(580 mg，2.3 mmol)のメタノール(20 mL)溶液にパラジウム炭素(200 mg，5%)を添加した。体系を水素ガスで３回置換した後に、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)下で16時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1)によって精製してブラウン固体としての化合物12.2(424 mg，収率: 85%)を得た。
m/z: [M+H]+218.0
【０３５５】
（実施例18：化合物13.2の合成）
【０３５６】
【化７１】
2020511520.tif 000073
【０３５７】
工程1：5-ニトロインドール(1.0 g，6.2 mmol)、ジメチルアミノクロロエタン塩酸塩(1.3 g，9.3 mmol)及び無水炭酸カリウム(3.4 g，25 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)混合物を70℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、氷水(50 mL)に注いで撹拌し、溶液を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 20/1)によって精製して無色油状液体としての化合物13.1(700 mg，収率：32%)を得た。
【０３５８】
工程2: 化合物13.1(700 mg，3 mmol)をパラジウム炭素(100 mg，10%)のメタノール(20 mL)溶液に添加し、体系を水素ガスで３回置換した後に、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)で一晩中撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮してブラウン油状液体としての化合物13.2(600 mg，収率：98%)を得た。
m/z: [M+H]+ 204.1
【０３５９】
（実施例19：化合物14.4〜14.9の合成）
【０３６０】
【化７２】
2020511520.tif 000074
【０３６１】
工程1：5-ニトロインドール(1.0 g，6.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10.0 mL)に溶解し、当該体系に水素化ナトリウム(0.5 g，12.4 mmol，60%)をゆっくりと添加した。反応体系を20℃で30分間撹拌し、そして1-Boc-4-メタンスルホニルオキシピペリジン(1.72 g，6.2 mmol)を上記反応体系に添加し、100℃で12時間撹拌した。その後に、水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%的酢酸エチルの石油エーテル)によって精製して、黄色油状物としての化合物14.1(0.85 g，収率：75 %)を得た。
【０３６２】
工程2：化合物14.1(0.85 g，2.4 mmol)のトリフルオロ酢酸(2.0 mL)とジクロロメタン(4.0 mL)の混合溶液を室温で1時間撹拌し、そのまま濃縮して、黄色油状物としての化合物14.2(0.55 g，粗品)を得た。
【０３６３】
工程3：化合物14.2(0.50 g，2.0 mmol)、37%ホルムアルデヒド(0.33 g，4.0 mmol)、トリエチルアミン(0.1 mL)及び酢酸(２滴)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。その後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.39 g，6.0 mmol)を反応体系に添加し、さらに反応体系を室温で2時間撹拌した。その後に水酸化ナトリウム水溶液(1.0 M)で反応をクエンチし、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%的メタノールジクロロメタン)によって精製して、黄色固体としての化合物14.3(0.35 g，収率：66 %)を得た。
【０３６４】
工程4：化合物14.3(0.35 g，1.3 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、パラジウム炭素(0.05 g，5%)を添加し、体系を水素ガスで３回置換した後に、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)で12時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して淡黄色の固体としての化合物14.4(100 mg，粗品)を得た。
m/z: [M+H]+230.1
【０３６５】
化合物14.4の合成方法を利用し、工程1における1-Boc-4-メタンスルホニルオキシピペリジンを1-Boc-3-メタンスルホニルオキシピペリジンに変更して、化合物14.5(1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン)を得た。
【０３６６】
化合物14.4の合成方法を利用し、工程1における1-Boc-4-メタンスルホニルオキシピペリジンを1-Boc-3-メタンスルホニルオキシピロリジンに変更して、化合物14.6(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-インドール-5-アミン)を得た。
【０３６７】
化合物14.4の合成方法を利用し、工程3における37%ホルムアルデヒドをアセトンに変更して、化合物14.7(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-インドール-5-アミン)を得た。
【０３６８】
化合物14.4の合成方法を利用し、工程1における5-ニトロインドールを5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-]ピリジン、工程3における37%ホルムアルデヒドをアセトンに変更して、化合物14.8(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン)を得た。
【０３６９】
化合物14.4の合成方法を利用し、工程1における5-ニトロインドールを5-ニトロ-1H-インダゾール、工程3における37%ホルムアルデヒドをアセトンに変更して、化合物14.9(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-5-アミン)を得た。
【０３７０】
（実施例20：化合物15.1の合成）
【０３７１】
【化７３】
2020511520.tif 000075
【０３７２】
化合物14.1(287 mg，0.83 mmol)をパラジウム炭素(100 mg，5%)のメタノール溶液に添加し、体系を水素ガスで３回置換した後に、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)で12時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して、ブラウン固体としての化合物15.1(197 mg，収率：75%)を得た。
【０３７３】
（実施例21：化合物16.2の合成）
【０３７４】
【化７４】
2020511520.tif 000076
【０３７５】
工程1：クロロギ酸メチル(57.8 mg，0.61 mmol)を化合物14.2(100 mg，0.41 mmol)とトリエチルアミン(82.8 mg，0.82 mmol)のジクロロメタン溶液に添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、黄色固体としての化合物16.1(57 mg，収率：46%)を得た。
【０３７６】
工程2：化合物16.1(57 mg，0.19 mmol)をパラジウム炭素(20 mg，5%)のメタノール溶液に添加し、体系を水素ガスで３回置換した後に、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)で12時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して、ブラウン固体としての化合物16.2(43 mg，粗品)を得た。
【０３７７】
（実施例22：化合物16.4の合成）
【０３７８】
【化７５】
2020511520.tif 000077
【０３７９】
工程1：化合物14.2(110 mg，0.45 mmol)、ブロモエタノール(168 mg，1.35 mmol)及び炭酸カリウム(186 mg，1.35 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液を100℃で一晩中撹拌した。反応液を室温に冷却し、水でクエンチし、水相を酢酸エチル(15 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をprep-TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、ブラウン油状物としての化合物16.3(82 mg, 収率：60% )を得た。
m/z: [M+H]+ 290.2
【０３８０】
工程2：化合物16.3(82 mg，0.28 mmol)及びパラジウム炭素(40 mg，10%)をメタノール(10.0 mL)溶液に混合した。反応体系を水素ガスで３回置換した後に、水素ガス雰囲気(水素バルーン)下、室温で2時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、得られたろ液を濃縮して、ブラウン固体としての化合物16.4(74 mg，収率：100%)を得た。
【０３８１】
（実施例23：化合物16.6の合成）
【０３８２】
【化７６】
2020511520.tif 000078
【０３８３】
工程1：氷浴条件下で、水素化ナトリウム(73.4 mg，1.83 mmol，60%)を化合物14.2(150 mg，0.61 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に添加し、当該反応体系を室温で0.5時間撹拌し、その後に1-ブロモ2-(メチルスルホニル)エタン(343 mg，1.83 mmol)を上記反応体系に添加し、さらに室温で一晩中撹拌した。その後に反応体系を50℃に昇温し、さらに２時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をprep-TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、黄色固体としての化合物16.5(200 mg，収率: 93%)を得た。
m/z: [M+H]+ 352.2
【０３８４】
工程2：化合物16.5(200 mg，0.57 mmol)及びパラジウム/カーボン(100 mg，10%)をメタノール(10.0 mL)溶液に混合した。反応体系を水素ガスで３回置換した後に、水素ガス雰囲気(水素バルーン)作用下、室温で2時間撹拌した。珪藻土でろ過し、得られたろ液を濃縮して、黄色固体としての化合物16.6(130 mg，収率：74%)を得た。
m/z: [M+H]+ 322.2
【０３８５】
（実施例24：化合物17.3の合成）
【０３８６】
【化７７】
2020511520.tif 000079
【０３８７】
工程1：氷浴条件下で、5-ニトロサリチルアルデヒド(1.67 g，10.0 mmol)とN-メチル-2-ヒドロキシエチルアミン(1.13 g，15.0 mmol)のメタノール(60 mL)溶液に塩化亜鉛(1.36 g，10.0 mmol)を添加し、反応体系を室温で2時間撹拌した。その後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.24 g，20.0 mmol)を上記反応体系に添加し、室温で1時間撹拌した。水で反応をクエンチし、水相をジクロロメタン(200 mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体としての化合物17.1(1.2 g，収率：53%)を得た。
m/z:[M+H]+227.1
【０３８８】
工程2：氷浴条件下で、化合物17.1(732 mg，3.2 mmol)とトリフェニルホスフィン(1.27 g，4.9 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)とジクロロメタン(8 mL)の混合物溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(845 mg，4.9 mmol)を添加し、反応体系を室温で2時間撹拌した。その後に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して淡黄色の固体としての化合物17.2(569 mg，少量のトリフェニルホスフィンオキシドを含む)を得た。
m/z:[M+H]+209.1
【０３８９】
工程3：化合物17.2(569 mg，2.7 mmol)をメタノール(10.0 mL)に溶解し、パラジウム炭素(171 mg)を添加し、体系を水素ガスで３回置換した後に、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)下で12時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、ブラウンレッド固体としての化合物17.3(199 mg，２つの工程の収率：34%)を得た。
m/z:[M+H]+179.1
【０３９０】
（実施例25：化合物18.6の合成）
【０３９１】
【化７８】
2020511520.tif 000080
【０３９２】
工程1：氷浴条件下で、5-ニトロインドール-2-カルボン酸エチル(2.34 g，10.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液に水素化ナトリウム(600 mg，15.0 mmol，60%)を添加し、反応体系を室温で0.5時間撹拌し、その後にN-Boc-ブロモエチルアミン(2.92 g，13.0 mmol)を添加し、反応体系を70℃で一晩中撹拌した。その後に酢酸エチル(100 mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 4/1)によって精製して、淡黄色の固体としての化合物18.1(3.05 g，収率：81%)を得た。
【０３９３】
工程2：化合物18.1(3.05 g，8.1 mmol)のトリフルオロ酢酸(4 mL)とジクロロメタン(20 mL)の混合溶液を室温で2時間撹拌し、その後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 10/1)によって精製して、淡黄色の固体としての化合物18.2(1.1 g，収率：49%)を得た。
m/z:[M+H]+278.4
【０３９４】
工程3：化合物18.2(1.1 g，4.0 mmol)、ナトリウムメトキシド(643 mg，11.9 mmol)のエタノール溶液(20 mL)を55℃で2時間撹拌した。その後に反応体系に飽和食塩水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、黄色固体としての化合物18.3(361 mg，収率：39 %)を得た。
m/z:[M+H]+232.4
【０３９５】
工程4：氷浴条件下で、化合物18.3(310 mg，1.3 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、水素化ナトリウム(81 mg，2.0 mmol，60%)を添加し、反応体系を室温で15分間撹拌し、その後にヨウ化メチル(285 mg，2.0 mmol)を添加し、反応体系を室温でさらに30分間撹拌した。その後に酢酸エチル(100 mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、黄色固体としての化合物18.4(358 mg，粗品)を得た。
m/z:[M+H]+246.0
【０３９６】
工程5：化合物18.4(358 mg，1.5 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、パラジウム炭素(180 mg)を添加し、体系を水素ガスで３回置換した後に、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)で0.5時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、赤い固体としての化合物18.5(277 mg，収率：109 %)を得た。
m/z:[M+H]+216.1
【０３９７】
工程6：氷浴条件下で、化合物18.5(275 mg，1.3 mmol)のメチルtert-ブチルエーテル(30 mL)溶液にリチウムテトラヒドロアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(1.95 mL，4.9 mmol，2.5 M)を滴下し、反応体系を60℃で5時間撹拌した。その後に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(100 mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、赤い固体としての化合物18.6(248 mg，収率：96%)を得た。
m/z:[M+H]+202.3
【０３９８】
（実施例26：化合物19.6の合成）
【０３９９】
【化７９】
2020511520.tif 000081
【０４００】
工程1：-10oCで、クロロぎ酸イソブチル(10.2 mL，78 mmol)をモノメチル1,1-シクロプロピルジカルボキシレート(10.0 g，69.4 mmol)とトリエチルアミン(10.8 mL，78 mmol)とのテトラヒドロフラン(200 mL)溶液に滴下し、当該温度で1時間撹拌し、その後に反応体系を0℃に昇温し、反応液中の固体をろ過し、ろ液を待機させた。冰浴条件下で水素化ホウ素ナトリウム (7.87 g，208 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)と水(25 mL)との混合溶液を上記ろ液に滴下し、滴下時間を1時間とし、滴下完了後、得られた反応液をさらに氷浴の条件下で1時間撹拌した。反応液を20%クエン酸の氷水溶液に注ぎ、5分間撹拌し、濃縮して有機溶液を除去し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、油状液体としての化合物19.1(6.9 g，収率：77%)を得た。
【０４０１】
工程2：氷浴条件下で、メタンスルホニルクロリド(7.4 g，64.5 mmol)を化合物19.1 (5.6 g，43 mmol)とトリエチルアミン(8.7 mL，86 mmol)とのジクロロメタン(100 mL)溶液に滴下し、室温で3時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、塩酸(1.0 M)、水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体としての化合物19.2(8.9 g，収率：100%)を得た。
【０４０２】
工程3：化合物19.2(10.7 g，51.5 mmol)を5-ニトロインドール(5.56 g，34.3 mmol)と炭酸セシウム(33.5 g，103 mmol)とのN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)溶液に添加し、その後に反応体系を100℃に昇温し、一晩中撹拌し、その後に反応液を室温に冷却し、水に注ぎ、水相を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、黄色固体としての化合物19.3(8 g，収率：72%)を得た。
m/z: [M+H]+275.2
【０４０３】
工程4：水酸化リチウム一水和物(475 mg，11.3 mmol)の水溶液(10 mL)を化合物19.3(1.24 g，4.5 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に滴下し、室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水相をまず石油エーテル/酢酸エチル(1/1)の混合溶剤で洗浄し、その後に飽和クエン酸水溶液でpH=3に調整し、さらに酢酸エチル(10 mL×3)で抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、黄色固体としての化合物19.4(920 mg，収率：79%)を得た。
【０４０４】
工程5：氷浴条件下で、ジフェニルホスホリルアジド(605 mg，2.2 mmol)を化合物19.4(520 mg)とトリエチルアミン(607 mg, 6.0 mmol)とのトルエン(15 mL)溶液に滴下し、反応体系を同温度下で2時間撹拌し、その後に室温に昇温し、さらに4時間撹拌し、tert-ブタノール(10 mL)を反応体系に添加し、得られた混合物を還流させ、一晩中撹拌した。その後に室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残留物にジクロロメタン(20 mL)を添加し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、黄色固体としての化合物19.5(460 mg，収率：69%)を得た。
【０４０５】
工程6：化合物19.5(460 mg，1.39 mmol)及びパラジウム炭素(100 mg，10%)をメタノール(30.0 mL)溶液に混合した。体系を水素ガスで３回置換した後に、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)下で2時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮してブラウン固体としての化合物19.6(308 mg，収率：74%)を得た。
m/z: [M+H]+ 302.2
【０４０６】
（実施例27：化合物19.8の合成）
【０４０７】
【化８０】
2020511520.tif 000082
【０４０８】
工程1：氷浴条件下で、水素化ナトリウム(121 mg，3.0 mmol，60%)を化合物19.5(500 mg，1.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に添加し、反応体系を０．５時間撹拌した後に、ヨウ化メチル(639 mg，4.5 mmol)を上記反応体系に添加し、室温で2時間撹拌した後に反応液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)、油状液体としての化合物19.7(362 mg，収率：70%)を得た。
【０４０９】
工程2：化合物19.7(362 mg，1.0 mmol)及びパラジウム炭素(100 mg，10%)をメタノール(15.0 mL)溶液に混合した。反応体系を水素ガスで３回置換した後に、水素ガス雰囲気(水素バルーン)の作用下、室温で2時間撹拌し、その後に反応液を珪藻土でろ過し、得られたろ液を濃縮して、ブラウン固体としての化合物19.8(315 mg，収率：100%)を得た。
m/z: [M+H]+316.2
【０４１０】
（実施例28：化合物20.2の合成）
【０４１１】
【化８１】
2020511520.tif 000083
【０４１２】
工程1：6-ニトロインドール(1.62 g，10.0 mmol)及び1-メチル-4-ピペリドン(2.26 g，20.0 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、その後に水酸化カリウム(1.12 g，20.0 mmol)を添加した。反応体系を90℃に加熱し、一晩中撹拌し、室温に冷却した後に水(100 mL)で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、淡黄色の固体としての化合物20.1(760mg，収率：30%)を得た。
m/z:[M+H]+258.1
【０４１３】
工程2：化合物20.1(760 mg，2.9 mmol)のメタノール(30 mL)溶液にパラジウム炭素(50 mg)を添加し、反応体系を水素バルーン中で３回の気体置換をした後に、水素ガス雰囲気(水素バルーン)で30分間撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮することで、ブラウン油状物としての化合物20.2(510 mg，収率：77%)を得た。
m/z:[M+H]+230.1
【０４１４】
（実施例29：化合物21.1の合成）
【０４１５】
【化８２】
2020511520.tif 000084
【０４１６】
6-ブロモ-2-アミノナフタレン(500 mg，2.25 mmol)、N-メチルピペラジン(270 mg，2.7 mmol)、水酸化セシウム水和物(760 mg，4.5 mmol)のジメチルスルホキシド(5.0 mL)溶液を120℃で20時間撹拌し、その後に反応体系を室温に冷却し、氷水(10 mL)を添加して希釈し、水相をジクロロメタン(20 mL×2)で抽出し、有機相を水、飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/3)によって精製して、ブラウン固体としての化合物21.1(70 mg，収率：13%)を得た。
【０４１７】
（実施例30：化合物22.5の合成）
【０４１８】
【化８３】
2020511520.tif 000085
【０４１９】
工程1：フェニルアセトニトリル(10 g，96.9 mmol)のポリリン酸(120 g)溶液を140℃に加熱し、同温度下でアセトン(14.9 g，257 mmol)を滴下し、1時間で添加が完了し、その後に温度を維持してさらに1時間撹拌した。反応液を冷却し、氷水に注いでクエンチし、石油エーテルを添加して撹拌し、分層して有機相を除去し、水相をクロロホルムで抽出し、有機相を分離して飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、油状液体としての化合物22.1(6.7 g，収率：40%)を得た。
【０４２０】
工程2：化合物22.1(6.7 g，40.0 mmol)の硫酸(80.0 mL)溶液に硝酸カリウム(4.30 g，42.0 mmol)をゆっくりと添加し、反応体系を室温で1時間撹拌した。反応液を氷水(200 mL)に注ぎ、ジクロロメタン(200 mL×2)で抽出し、有機相を合わせた後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、ブラウン固体としての化合物22.2(5.0 g，収率：56%)を得た。
【０４２１】
工程3：氷浴条件下で、三フッ化ホウ素エチルエーテル(772 mg，5.44 mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(155 mg，4.08 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に添加し、反応体系を0℃で2時間撹拌した後に、化合物22.2(300 mg，1.36 mmol)を反応に添加し、反応体系を3時間加熱還流した。その後に反応体系を減圧下で濃縮して有機溶剤を除去し、得られた残留物に塩酸(20 mL，5 M)を添加し、そして1時間加熱還流し、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、黄色固体としての化合物22.3(250 mg，収率：67%)を得た。
【０４２２】
工程4：化合物22.3(250 mg，1.21 mmol)、ホルムアルデヒド水溶液(2 mL)及び酢酸(0.3 mL)のメタノール(10 mL)溶液を室温で2時間撹拌し、その後に体系にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(152 mg，2.42 mmol)を添加した。反応体系をさらに2時間撹拌した。その後に溶媒を減圧下で濃縮することにより除去し、得られた残留物に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、黄色固体としての化合物22.4(200 mg，収率：75%)を得た。
【０４２３】
工程5：化合物22.4(200 mg，0.91 mmol)及びパラジウム炭素(50 mg，10%)をメタノール(15 mL)に添加し、反応体系を水素ガス雰囲気(水素バルーン)下で0.5時間撹拌し、反応液を珪藻土でろ過し、そしてケーキをメタノールで洗い流し、ろ液を減圧下で濃縮して、ブラウン油状物としての化合物22.5(170 mg，収率：98%)を得た。
m/z: [M+H]+191.0
【０４２４】
（実施例31：化合物24.3の合成）
【０４２５】
【化８４】
2020511520.tif 000086
【０４２６】
工程1：氷浴条件下で、水素化ナトリウム(229 mg，5.73 mmol，60%)を4-ブロモ-6-ニトロ-1H-インドール(690 mg，2.86 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液に添加し、得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後にヨウ化メチル(1.22 g，8.59 mmol)を上記混合物に添加し、反応体系をさらに2時間撹拌した。その後に撹拌されている氷水に反応液をゆっくりと注ぎ、水相を酢酸エチル(10 mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、黄色固体としての化合物24.1(529 mg，収率：73%)を得た。
【０４２７】
工程2：トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(7.2 mg，7.8 μmol)を化合物24.1(200 mg，0.78 mmol)、N-メチルピペラジン(78.4 mg，0.78 mmol)、炭酸セシウム(767 mg，2.35 mmol)及び(±)-2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(14.7 mg，24 μmol)の1,4-ジオキサン(15 mL)溶液に添加し、反応体系を窒素ガスで３回置換し、反応体系を窒素ガス雰囲気下、110℃で一晩中撹拌し、その後に室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して、残留物をprep-TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、黄色固体としての化合物24.2(210 mg，収率：98%)を得た。
【０４２８】
工程3：化合物24.2(210 mg，0.77 mmol)及びパラジウム/カーボン(60 mg，5%)のメタノール(15 mL)混合物を水素ガスで３回置換した。その後に反応体系を水素ガス雰囲気下、室温で1時間撹拌した。溶液をろ過し、濃縮して、ブラウン固体としての化合物24.3(205 mg，収率：100%)を得た。
【０４２９】
（実施例32：化合物25.2及び25.3の合成）
【０４３０】
【化８５】
2020511520.tif 000087
【０４３１】
工程1：窒素ガス保護下、化合物1-ブロモ-3-メトキシ-5-ニトロベンゼン(1.00 g，4.31 mmol)のテトラヒドロフラン(30.0 mL)溶液に、順次に酢酸パラジウム(100 mg，0.43 mmol)、炭酸セシウム(2.15 g，6.60 mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(400 mg，0.65 mmol)、N-メチルピペラジン(1.29 g，12.9 mmol)を添加し、反応体系を80℃で16時間撹拌した。反応体系を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)によって精製して、ブラウン固体としての化合物25.1(1.15 g，収率：106 %)を得た。
m/z:[M+H]+252.2
【０４３２】
工程2：化合物25.1(150 mg，0.60 mmol)のメタノール(5.0 mL)溶液にラネーニッケル(20 mg)を添加し、反応体系を水素ガスで３回置換し、その後に室温で水素ガス雰囲気で1時間撹拌した。ろ過、減圧下で濃縮して、黄色固体としての化合物25.2(90 mg，収率：68%)を得た。
m/z:[M+H]+222.2
【０４３３】
化合物25.2の合成方法を利用し、工程1における1-ブロモ-3-メトキシ-5-ニトロベンゼンを2-ブロモ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼンに変更して、化合物25.3(4-メトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン)を得た。
【０４３４】
（実施例33：化合物26.6の合成）
【０４３５】
【化８６】
2020511520.tif 000088
【０４３６】
工程1：N-ブロモスクシンイミド(2.12 g，12.0 mmol)を5-ニトロサリチルアルデヒド(2.0 g，11.9 mmol)のアセトニトリル(60 mL)溶液に添加し、反応体系を室温で一晩中撹拌し、その後に酢酸エチルを添加し、有機相を水、飽和食塩水、水で順次に洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後に残留物にメタノールを添加し、加熱還流し、その後に反応体系に水を添加し、固体を析出させた後に、混合物を0℃に冷却し０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキを真空乾燥して、黄色固体としての化合物26.1(2.4 g，収率：82%)を得た。
【０４３７】
工程2：炭酸カリウム(1.12 g，8.12 mmol)を化合物26.1(1 g，4.06 mmol)及びブロモマロン酸ジエチル(1.16 g，4.87 mmol)のアセトン(15 mL)溶液に添加し、反応体系を6時間還流し撹拌し、その後に反応液を室温に冷却し、氷水に注いで撹拌し、ろ過し、ケーキを真空乾燥した後に、黄色固体としての化合物26.2(945 mg，収率：74%)を得た。
【０４３８】
工程3：水酸化ナトリウム(361 mg，9.0 mmol)の水溶液(5 mL)を化合物26.2(945 mg，3.0 mmol)のメタノールとテトラヒドロフラン(10mL，1/1)の混合溶液に滴下し、反応体系を室温で一晩中撹拌した。その後に水で反応をクエンチし、減圧下で濃縮して有機溶剤を除去し、水相をクエン酸で酸性化した後に、酢酸エチル(20 mL)で抽出し、有機相を水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、ブラウン固体としての化合物26.3(858 mg，収率：100%)を得た。
m/z: [M+H]+ 286.0
【０４３９】
工程4：銅粉(44.8 mg，1.4 mmol)を化合物26.3(200 mg，0.7 mmol)のキノリン(2 mL)溶液に添加し、封管内で200℃に加熱し0.5時間撹拌した。反応体系を室温に冷却し、濃塩酸(15 mL)に注ぎ、水相を酢酸エチル(5 mL×3)で抽出し、有機相を合わせて水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)によって精製して、白色固体としての化合物26.4(130 mg，収率：71%)を得た。
【０４４０】
工程5：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd(dba)3)(4.6 mg，5.0 μmol)を化合物26.4 (130 mg，0.50 mmol)、1,1’-ビナフチル-2,2’-ビスジフェニルホスフィン(BINAP)(9.3 mg，15 μmol)、炭酸セシウム(488 mg，1.5 mmol)及びN-メチルピペラジン(49.9 mg，0.50 mmol)の1,4-ジオキサン(15 mL)溶液に添加し、反応体系を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護下で、110℃に昇温して一晩中撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をprep-TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1) によって精製して、ブラウン固体としての化合物26.5(68 mg，収率：52%)を得た。
m/z: [M+H]+262.2
【０４４１】
工程6：ラニックニッケル(30 mg)を化合物26.5(68 mg，0.26 mmol)及びヒドラジン水和物(65 mg，1.3 mmol)のエタノールとテトラヒドロフラン(15 mL，3/1)の混合溶液に添加し、反応体系を室温で一晩中撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をprep-TLC(ジクロロメタン/メタノール=8/1)によって精製して、ブラウン固体としての化合物26.6(28 mg，収率：47%)を得た。
m/z: [M+H]+232.1
【０４４２】
（実施例34：化合物27.6の合成）
【０４４３】
【化８７】
2020511520.tif 000089
【０４４４】
工程1：N-ブロモスクシンイミド(1.96 g，11.0 mmol)を2-メトキシ-4-ニトロアニリン(1.68 g，10.0 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液に添加し、反応体系を室温で２時間撹拌し、その後に反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、飽和食塩水で順次に洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物を、還流しているメタノール溶液に溶解し、水を滴下して固体を析出させた後に0℃に冷却し、半時間撹拌し、ろ過し、ケーキを真空乾燥して、ブラウン固体としての化合物27.1 (2.2 g，収率：89%)を得た。
【０４４５】
工程2：無水酢酸(10 mL)を化合物27.1(2.2 g，8.9 mmol)の酢酸(10 mL)溶液に添加し、反応体系を3時間還流撹拌し、その後に反応液を室温に冷却し、氷水に注いで撹拌し、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、残留物をエタノールに添加し、全部が溶解するまで15分間還流撹拌し、その後に上記透明な溶液にアンモニア(1 mL)を添加し、室温に撹拌し、冷却し、ろ過し、ケーキをエタノールで洗浄し、真空乾燥して、白色固体としての化合物27.2(2.1 g，収率：82%)を得た。
m/z: [M+H]+289.0
【０４４６】
工程3：氷浴条件下で、三臭化ホウ素(4.33 g，17.3 mmol)を化合物27.2(1.0 g，3.46 mmol)のジクロロメタン(60 mL)溶液に添加し、反応体系を室温にゆっくりと昇温し、さらに一晩中撹拌した。塩酸(1M)で反応をクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)によって精製して、白色固体としての化合物27.3(890 mg，収率：93%)を得た。
m/z: [M+H]+ 275.0
【０４４７】
工程4：4-ジメチルアミノピリジン(26 mg，0.21 mmol)を化合物27.3(1.15 g，4.18 mmol)及びp-トルエンスルホン酸(79.5 mg，0.418 mmol)の1,3-ジクロロベンゼン(25 mL)溶液に添加し、反応体系を170℃に昇温し、4時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、有機溶剤を真空ポンプで除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、ブラウン固体としての化合物27.4(700 mg，収率：65%)を得た。
m/z: [M+H]+ 257.0
【０４４８】
工程5：Pd(dba)3(29.6 mg，0.032 mmol)を化合物27.4(830 mg，3.23 mmol)、BINAP(60.4 mg，0.097 mmol)、炭酸セシウム(3.16 g，9.69 mmol)及びN-メチルピペラジン(323.0 mg，3.23 mmol)の1,4-ジオキサン(30 mL)溶液に添加し、反応体系を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で110℃に昇温し、3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して、残留物をprep-TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製して、ブラウン固体としての化合物27.5(60 mg，収率：7%)を得た。
m/z: [M+H]+ 277.2
【０４４９】
工程6：パラジウム炭素(30 mg，10%)を化合物27.5(60 mg，0.22 mmol)のメタノールと酢酸エチル(10 mL，1/1)の混合溶液に添加し、体系を水素ガスで３回置換した後に、水素ガス雰囲気下、室温で2時間撹拌し、その後に反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をprep-TLC(ジクロロメタン/メタノール=8/1)によって精製して、ブラウン固体としての化合物27.6 (23 mg，収率：42%)を得た。
m/z: [M+H]+ 247.2
【０４５０】
（実施例35：化合物1-1-1の合成）
【０４５１】
【化８８】
2020511520.tif 000090
【０４５２】
工程1：化合物1.1(255 mg，1 mmol)、2-アリル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン(222 mg，1 mmol)、ヨウ化第一銅(191 mg，1mmol)、無水炭酸カリウム(276 mg，2 mmol)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(88 mg，1 mmol)を順次に1,4-ジオキサン(20 mL)に添加し、反応体系を100℃で一晩中撹拌した。その後に反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、赤い液体としての化合物1-1(205 mg，収率：52%)を得た。
m/z: [M+H]+398.1
【０４５３】
工程2：Hoveyda-Grubbs試薬(2 mg)を化合物1-1(205 mg，0.52 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に添加し、反応体系を40℃で16時間撹拌した。冷却し、反応液をそのまま減圧下で濃縮して有機溶剤を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して白色固体としての化合物1-2(57 mg，収率：30%)を得た。
m/z: [M+H]+370.1
【０４５４】
工程3：m-クロロペルオキシ安息香酸(31 mg，0.154 mmol)を化合物1-2(57 mg，0.154 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に添加し、反応体系を室温で1時間撹拌し、その後に反応液をそのまま減圧下で濃縮して有機溶剤を除去し、白色固体としての化合物1-3(59 mg，収率：100%)を得た。
m/z: [M+H]+385.9
【０４５５】
工程4：化合物1-3(59 mg，0.154 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(40 mg, 0.308 mmol)及び4-(N-メチルピペラジン)アニリン(30 mg，0.154 mmol)のトルエン(10 mL)溶液を70℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮して有機溶剤を除去し、残留物をprep-HPLCによって精製して、白色固体としての化合物1-1-1(trans，16.2 mg，収率：21%)を得た。
【０４５６】
m/z: [M+H]+512.9；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1 H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.75 (dt, J = 8.0, 15.6 Hz, 1 H), 5.39 (dt, J = 8.0, 16.0 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.65 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.22 - 2.19 (m, 2 H), 1.85 - 1.82 (m, 2 H), 1.58 - 1.56 (m, 2 H)。
【０４５７】
（実施例36：化合物1-1-2の合成）
【０４５８】
【化８９】
2020511520.tif 000091
【０４５９】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、化合物1.2を出発原料として化合物1-1-2(cis)を合成した。
【０４６０】
m/z: [M+H]+498.8；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1 H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.07 (dt, J = 7.6, 10.8 Hz, 1 H), 5.55 (dt, J = 7.2, 10.8 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 3.63 (d, J =12.0 Hz, 2 H), 3.30 (d, J = 16.0 Hz, 2 H), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.20 (br. s, 2 H), 1.91 (br. s, 2 H)。
【０４６１】
（実施例37：化合物1-1-3の合成）
【０４６２】
【化９０】
2020511520.tif 000092
【０４６３】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、化合物1.3を出発原料として化合物1-1-3(cis)を合成した。
【０４６４】
m/z: [M+H]+484.9；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1 H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.10 (dt, J = 8.0, 11.2 Hz, 1 H), 5.86 (dt, J = 8.8, 11.2 Hz, 1 H), 4.46 - 4.31 (m, 4 H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.64 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.34 - 3.32 (m, 2 H), 3.07 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.56 - 2.51 (m, 2 H)。
【０４６５】
（実施例38：化合物1-1-4の合成）
【０４６６】
【化９１】
2020511520.tif 000093
【０４６７】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、化合物1.4を出発原料として化合物1-1-4(trans)を合成した。
【０４６８】
m/z: [M+H]+515.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.87 (dt, J = 5.6, 15.6 Hz, 1 H), 5.58 (dt, J = 7.2, 15.2 Hz, 1 H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.54 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.30 (s, 3 H)。
【０４６９】
（実施例39：化合物1-1-5の合成）
【０４７０】
【化９２】
2020511520.tif 000094
【０４７１】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物1.3に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物9.2に変更して、化合物1-1-5(cis)を得た。
【０４７２】
m/z: [M+H]+515.4；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.01-5.96 (m, 1 H), 5.70 (dt, J = 8.8, 10.8 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.34 (br. s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.28-3.20 (m, 4 H), 3.05-2.98 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.44-2.39 (m, 2 H)。
【０４７３】
（実施例40：化合物1-1-6の合成）
【０４７４】
【化９３】
2020511520.tif 000095
【０４７５】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物1.4に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物11.5に変更して、化合物1-3-2(trans)を得た。化合物3-3-1の合成方法を利用し、工程2における化合物9.2を化合物12.2に変更して、化合物3-3-10(cis)を得た。化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物23.4に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物8-3-1(cis)を得た。
【０４７６】
m/z: [M+H]+514.9；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.10 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69-7.67 (m, 1 H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.95 (dt, J = 8.0, 10.8 Hz, 1 H), 5.76 (dt, J = 8.8, 10.4 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.94 (s, 4 H), 2.46 (s, 6 H), 2.22 (s, 3 H)。
【０４７７】
（実施例41：化合物1-2-1の合成）
【０４７８】
【化９４】
2020511520.tif 000096
【０４７９】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物1.3に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物1-2-1(cis)を得た。
【０４８０】
m/z: [M+H]+ 482.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1 H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.70 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.24 (dt, J = 8.0, 10.8 Hz, 1 H), 5.81 (dt, J = 9.2, 10.4 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.61 (s, 2 H), 2.56-2.51 (m, 5 H), 1.07-0.90 (m, 4 H)。
【０４８１】
（実施例42：化合物1-2-2の合成）
【０４８２】
【化９５】
2020511520.tif 000097
【０４８３】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物1-2-2(cis)を得た。
【０４８４】
m/z: [M+H]+510.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1 H), 8.85(s, 1 H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.67 (dt, J = 5.2, 15.2 Hz, 1 H), 5.37 (dt, J = 7.2, 15.2 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.43 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.13 (s, 2 H), 1.74 (dd, J = 6.0, 12.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 3.2 Hz, 2 H), 0.91-0.81 (m, 4 H)。
【０４８５】
（実施例43：化合物1-3-1の合成）
【０４８６】
【化９６】
2020511520.tif 000098
【０４８７】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物1.3に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物11.5に変更して、化合物1-3-1(cis)を得た。
【０４８８】
m/z: [M+H]+484.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1 H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.35-7.29 (m, 1 H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.23 (ddd, J = 8.0, 12.4, 20.0 Hz, 1 H), 5.81 (dd, J = 8.8, 20.0 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 2.56-2.51 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 1.35 (s, 6 H)。
【０４８９】
（実施例44：化合物1-3-2の合成）
【０４９０】
【化９７】
2020511520.tif 000099
【０４９１】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物1.4に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリン化合物11.5に変更して、化合物1-3-2(trans)を得た。
【０４９２】
m/z: [M+H]+514.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1 H), 9.72 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.89-5.83 (m, 1 H), 5.52-5.48 (m, 1 H), 4.63-4.56 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.50-3.5(m, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H)。
【０４９３】
（実施例45：化合物2-1-1及び2-1-2の合成）
【０４９４】
【化９８】
2020511520.tif 000100
【０４９５】
工程1：化合物2.2(200 mg，0.67 mmol)、2-アリル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン(179 mg，0.81 mmol)、無水炭酸カリウム(186 mg，1.35 mmol))、ヨウ化第一銅(128 mg，0.67 mmol)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(59 mg，0.67 mmol)を順次に1,4-ジオキサン(20 mL)に添加し、反応体系を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を濃縮し、prep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、ブラウン固体としての化合物2-1(160 mg，収率：54%)を得た。
m/z: [M+H]+439.0
【０４９６】
工程2：Hoveyda-Grubbs試薬(30 mg)を化合物2-1(160 mg，0.365 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に添加し、反応体系を45℃で4時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去し、残留物をprep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル= 1/1)によって精製して、白色固体としての化合物2-2(シス、40 mg，収率：27%，極性が比較的に大きい)及び2-3(トランス、60 mg，収率：40%，極性が比較的に小さい)を得た。
m/z: [M+H]+410.9
【０４９７】
工程3： m-クロロペルオキシ安息香酸(17 mg，0.097 mmol)を化合物2-2(40mg，0.097mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に添加し、反応体系を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去して、白色固体としての化合物2-4(43mg，収率：100%)を得た。
m/z: [M+H]+427.0
【０４９８】
工程4: 化合物2-4(43 mg，0.097 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.3 mL)及び4-(N-メチルピペラジン)アニリン(19 mg，0.097 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解させ、反応体系を90℃で一晩中撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮することにより除去し、残留物をprep-HPLCにより分離して、白色固体としての化合物2-1-1(cis，29 mg，収率：54%)を得た。
【０４９９】
m/z: [M+H]+553.8；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.85 (s, 1 H), 8.00 - 8.25 (m, 2 H), 7.65 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 2 H), 5.25 - 5.50 (m, 2 H), 5.05 - 5.15 (m, 1 H), 4.09 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.95 - 3.20 (m, 5 H), 2.05 - 2.25 (m, 5 H), 1.30 - 1.75 (m, 6 H)。
【０５００】
化合物2-1-1の合成方法を使用し、化合物2-2を出発原料として、白色固体としての化合物2-1-2 (trans, 57 mg)を得た。
【０５０１】
m/z: [M+H]+553.8；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1 H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.45 - 5.50 (m, 1 H), 5.30 - 5.48 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.80 - 3.20 (m, 5 H), 1.85 - 2.25 (m, 5 H), 1.25 - 1.75 (m, 6 H)。
【０５０２】
（実施例46：化合物2-2-1の合成）
【０５０３】
【化９９】
2020511520.tif 000101
【０５０４】
化合物2-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物2.2を化合物2.3に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物2-2-1(cis)を得た。
【０５０５】
m/z: [M+H]+536.6；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.47-5.32 (m, 2 H), 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.86 (t, J =5.2 Hz, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.20 (dd, J= 6.4, 13.2 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.56-1.45 (m, 2 H), 0.95-0.85 (m, 4 H)。
【０５０６】
（実施例47：化合物2-3-1の合成）
【０５０７】
【化１００】
2020511520.tif 000102
【０５０８】
化合物2-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物2.2を化合物2.4に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物11.5に変更して、化合物2-3-1(cis)を得た。
【０５０９】
m/z: [M+H]+524.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.30-7.21 (m, 2 H), 5.86-5.77 (m, 1 H), 5.61-5.52 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 2.45-2.32 (m, 7 H), 2.00 (s, 3 H), 1.28 (s, 6 H)。
【０５１０】
（実施例48：化合物2-3-2の合成）
【０５１１】
【化１０１】
2020511520.tif 000103
【０５１２】
化合物2-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物2.2を化合物2.3に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物11.5に変更して、化合物2-3-2(cis)を得た。
【０５１３】
m/z: [M+H]+538.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27-7.19 (m, 3 H), 5.45-5.33 (m, 2 H), 4.86 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 2.23-2.18 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.59-1.55 (m, 2 H), 1.25 (s, 6 H)。
【０５１４】
（実施例49：化合物3-1-1の合成）
【０５１５】
【化１０２】
2020511520.tif 000104
【０５１６】
工程1：化合物3.2(1.9 g，8.29 mmol)、2-アリル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン(1.84 g，8.29 mmol)、ヨウ化第一銅(1.5g，8.29mmol)、無水炭酸カリウム(2.35 g，17 mmol)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.73g，8.29 mmol)を順次に1,4-ジオキサン(30 mL)に添加し、反応体系を100℃で一晩中撹拌した。室温に冷却し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)、黄色固体としての化合物3-1(1.56 g，収率：51%)を得た。
【０５１７】
工程2：6-ブロモ-1-ヘキセン (0.25 g, 1.5 mmol)を化合物3-1(0.37 g，1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液に添加し、室温で５分間撹拌した後に、炭酸カリウム(0.28 g，2 mmol)を添加し、反応体系を50℃でさらに3時間撹拌し、室温に冷却した後に、水(20 mL)で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 2/1)によって精製して、淡黄色の固体としての化合物3-2(0.35 g，収率：77%)を得た。
【０５１８】
工程3：化合物3-2(0.35 g，0.77 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にHoveyda-Grubbs触媒(20 mg，0.032 mmol)を添加し、反応体系を室温で一晩中撹拌し、その後に溶媒を減圧下で濃縮することにより除去し、残留物をprep-TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により分離して、黄色油状物としての化合物3-3(110 mg，収率：33%)を得た。
m/z: [M+H]+424.8
【０５１９】
工程4：化合物3-3(0.11 g，0.26 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(47 mg，0.30 mmol)を添加し、反応体系を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、化合物3-4(0.155 g，粗品)を得て、そのまま次の反応に使用した。
m/z: [M+H]+ 440.9
【０５２０】
工程5：工程4で得られた化合物3-4(0.155 g，粗品)、N, N-ジイソプロピルエチルアミン(34 mg，0.26 mmol)及び4-(N-メチルピペラジン)アニリン(38 mg，0.2 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、反応体系を70℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮することにより除去し、残留物をprep-HPLCにより分離して、黄色固体としての化合物3-1-1(trans，13.5 mg，２つの工程の収率：9.1%)を得た。
【０５２１】
m/z: [M+H]+567.9；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.72-5.61 (m, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.04 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.81 (br. s, 2 H), 3.62 (br. s, 2 H), 3.10 - 3.03 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.24 -2.19 (m, 3 H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.55-1.51 (m, 2 H)。 
【０５２２】
（実施例50：化合物3-2-1の合成）
【０５２３】
【化１０３】
2020511520.tif 000105
【０５２４】
化合物3-1-1の合成方法を使用し、工程5における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物3-2-1(trans)を得た。
【０５２５】
m/z:[M+H]+ 565.1；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.72 - 5.58 (m, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 4.60, 4.48 (two q, J = 14.8 Hz, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.99 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2 H), 3.64, 3.28 (two q, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.20 (dt, J = 6.4, 12.8 Hz, 2 H), 1.70 - 1.66 (m, 2 H), 1.54 - 1.49 (m, 2 H), 1.30 - 1.05 (m, 4 H)。
【０５２６】
（実施例51：化合物3-2-2の合成）
【０５２７】
【化１０４】
2020511520.tif 000106
【０５２８】
工程1：化合物3.3(53 g，0.18 mol)及び2-アリル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン(35.7 g，0.61 mol)を1,4-ジオキサン(530 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(53 mL)に溶解させ、そこにヨウ化第一銅(34 g，178 mmol)及び炭酸セシウム(116 g，356 mmol)を添加した。5分間後にN,N’-ジメチルエチレンジアミン(15.7 g，178 mmol)を添加した。窒素ガス保護下、混合物を100℃で一晩中撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後に水で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、オフホワイトの固体としての化合物4-1(42 g，収率：54%)を得た。
m/z:[M+H]+438.9
【０５２９】
工程2：化合物4-1(42.0 g，950 mmol)のジクロロメタン(420 mL)溶液にHoveyda-Grubbs触媒(2.3 g)を４回に分割して添加し、4時間で添加が完了し、反応体系を40℃で一晩中撹拌した。その後に反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、溶出剤である石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜1/1で45分間溶出し、まず化合物4-3(600 mg，収率：1.5%)を集め、その後に溶出剤である石油エーテル/酢酸エチル=1/1でさらに45分間溶出し、化合物4-2(25.2 g，収率：64%)を得、いずれも白色固体であった。
m/z:[M+H]+411.2
【０５３０】
工程3：氷水浴条件下で、化合物4-2(700 mg，1.7 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸 (355 mg，1.8 mmol)を分割添加した。添加完了後、反応体系を0℃で30分間撹拌した。反応溶液を順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)及び飽和食塩水(20 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、黄色固体としての化合物4-4(730 mg，収率: 100%)を得た。
【０５３１】
工程4：化合物4-4(300 mg，0.7 mmol)、化合物10.8(146 mg，0.77 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(136 mg，1.1 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解させ、反応体系を70℃で一晩中撹拌した。その後に混合物を飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製し、得られた化合物をメタノールで再結晶し、黄色固体としての化合物3-2-2(137 mg，収率：35%)を得た。
【０５３２】
m/z: [M+H]+550.9；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.60 - 7.56 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.91 (dt, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 5.55 (dt, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.60, 4.47 (two q, J = 16.0 Hz, 2 H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.63, 3.27 (two q, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.14 (br. s, 2 H), 1.87 (br. s, 2 H), 1.31 - 1.05 (m, 4 H)。
【０５３３】
（実施例52：化合物3-3-1の合成）
【０５３４】
【化１０５】
2020511520.tif 000107
【０５３５】
工程1：氷水浴条件下で、化合物4-2(700 mg，1.7 mmol)のジクロロメタン (20 mL) 溶液にm-クロロペルオキシ安息香酸(355 mg，1.8 mmol)を分割添加した。添加完了後、反応体系を0℃でさらに30分間撹拌した。その後に混合物を順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)及び飽和食塩水(20 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、黄色固体としての化合物5-1(730 mg，収率: 100%)を得た。
m/z:[M+H]+427.0
【０５３６】
工程2: 化合物5-1(250 mg，0.59 mmol)、化合物9.2(143 mg，0.64 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(114 mg，0.88 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、反応体系を70℃で16時間撹拌した。その後に反応体系を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)によって精製し、得られた生成物をさらにメタノールで再結晶して、黄色固体としての化合物3-3-1(50 mg，収率：15%)を得た。
【０５３７】
m/z: [M+H]+ 583.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1 H), 7.50 (br. s, 1 H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.98-6.07 (m, 1 H), 5.47 (dt, J =10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.68 (s, 4 H), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.08-4.11 (m, 2 H), 2.95 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.57 (br. s, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 2.05 (br. s, 2 H), 1.85 (br. s, 2 H), 1.58 (br. s, 2 H)。
【０５３８】
（実施例53：化合物3-3-2の合成）
【０５３９】
【化１０６】
2020511520.tif 000108
【０５４０】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンに変更して、化合物3-3-2(cis)を得た。
【０５４１】
m/z: [M+H]+ 583.9；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.76 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.70 - 5.77 (m, 1 H), 5.44 - 5.55 (m, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.47 (d, J = 10.4 Hz, 4 H), 3.22 - 3.26 (m, 2 H), 2.92-2.98 m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.05 (br. s, 2 H), 1.81 (br. s, 2 H)。
【０５４２】
（実施例54：化合物3-3-3の合成）
【０５４３】
【化１０７】
2020511520.tif 000109
【０５４４】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンに変更して、化合物3-3-3(cis)を得た。
【０５４５】
m/z: [M+H]+ 567.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 5.79 - 5.87 (m, 1 H), 5.44-5.51 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 3.72 (t, J = 14.8 Hz, 2 H), 3.53 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.24 - 3.40 (m, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, 4 H), 2.67 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1 H), 2.05 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
【０５４６】
（実施例55：化合物3-3-4の合成）
【０５４７】
【化１０８】
2020511520.tif 000110
【０５４８】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を4-(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]シクロヘプタン-2-イル)アニリンに変更して、化合物3-3-4(cis)を得た。
【０５４９】
m/z: [M+H]+ 565.8；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.47 (br. s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.69 (br. s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 5.47 - 5.57 (m, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.22 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.96 - 4.03 (m, 2 H), 3.45 - 3.63 (m, 3 H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.67 - 2.86 (m, 3 H), 2.37 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.03 - 2.21 (m, 3 H), 1.81 (br. s, 2 H)。
【０５５０】
（実施例56：化合物3-3-5の合成）
【０５５１】
【化１０９】
2020511520.tif 000111
【０５５２】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-メトキシアニリンに変更して、化合物3-3-5(cis)を得た。
【０５５３】
m/z: [M+H]+ 598.0；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1 H), 10.12 (br. s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.68-5.80 (m, 1 H), 5.47-5.57 (m, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.96-4.00 (m, 3 H), 3.63 (br. s, 3 H), 3.34 - 3.49 (m, 3 H), 3.17-3.29 (m, 1 H), 2.97-3.07 (m, 1 H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.07 (br. s, 2 H), 1.80 (br. s, 2 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
【０５５４】
（実施例57：化合物3-3-6の合成）
【０５５５】
【化１１０】
2020511520.tif 000112
【０５５６】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリンに変更して、化合物3-3-6(cis)を得た。
【０５５７】
m/z: [M+H]+ 567.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 5.95-6.03 (m, 1 H), 5.46 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.44 (br. s, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.05 (br. s, 2 H), 1.84 (br. s, 2 H), 1.60 (br. s, 4 H)。
【０５５８】
（実施例58：化合物3-3-7の合成）
【０５５９】
【化１１１】
2020511520.tif 000113
【０５６０】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を4-(N-メチルピペラジン)アニリンに変更して、化合物3-3-7(cis)を得た。
【０５６１】
m/z: [M+H]+ 553.7；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 5.90-5.79 (m, 1 H), 5.51 - 5.55 (m, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.00 (t, J= 4.0 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 4 H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 2.15 (br. s, 2 H), 1.94 (br. s, 2 H)。
【０５６２】
（実施例59：化合物3-3-8の合成）
【０５６３】
【化１１２】
2020511520.tif 000114
【０５６４】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を3-フルオロ-4-メチルピペラジン-1-アニリンに変更して、化合物3-3-8(cis)を得た。
【０５６５】
m/z: [M+H]+ 571.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.45-7.37 (m, 3 H), 6.96-6.93 (m, 1 H), 6.84 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.03 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1 H), 5.47 (dt, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.60 (s, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.06 (s, 2 H), 1.85 (s, 2 H)。
【０５６６】
（実施例60：化合物3-3-9の合成）
【０５６７】
【化１１３】
2020511520.tif 000115
【０５６８】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程1における化合物4-2を4-2と4-3の混合物に変更し、工程2における化合物9.2を3-メチル-4-メチルピペラジン-1-アニリンに変更して、化合物3-3-9(cisとtransの混合物)を得た。
【０５６９】
m/z: [M+H]+ 567.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.43-7.25 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.07-5.95 (m, 1 H), 5.49-5.43 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.27 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 4.10-4.07 (m, 2 H), 2.88-2.85 (m, 4 H), 2.55-2.46 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.07 (s, 2 H), 1.82 (s, 2 H) (major rotamer 4:1)。
【０５７０】
（実施例61：化合物3-3-10の合成）
【０５７１】
【化１１４】
2020511520.tif 000116
【０５７２】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物12.2に変更して、化合物3-3-10(cis)を得た。
【０５７３】
m/z: [M+H]+ 580.0；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.72-7.71 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.88-5.83 (m, 1 H), 5.55-5.48 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.72 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.43 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.06-2.99 (m, 2 H), 2.71-2.65 (m, 1 H), 2.35 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.25-2.20 (m, 1 H), 2.09-1.99 (m, 4 H), 1.85-1.72 (m, 5 H), 1.40-1.32 (m, 1 H)。
【０５７４】
（実施例62：化合物3-3-11の合成）
【０５７５】
【化１１５】
2020511520.tif 000117
【０５７６】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程1における化合物4.2を4.3に変更し、工程2における化合物9.2を3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンに変更して、化合物3-3-11(trans)を得た。
【０５７７】
m/z: [M+H]+ 584.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.43-5.31 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.01 (s, 4 H), 2.56 (s, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 1.98 (dd, J= 6.0, 11.6 Hz, 2 H), 1.82 (s, 2 H)。
【０５７８】
（実施例63：化合物3-3-12の合成）
【０５７９】
【化１１６】
2020511520.tif 000118
【０５８０】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンに変更して、化合物3-3-12(cis)を得た。
【０５８１】
m/z: [M+H]+ 554.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.48-7.37 (m, 2 H), 7.25-7.15 (m, 2 H), 6.74-6.64 (m, 1 H), 5.79-5.69 (m, 1 H), 5.58-5.48 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.29-4.19 (m, 2 H), 4.41-3.97 (m, 2 H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.59-3.45 (m, 2 H), 3.19-3.07 (m, 2 H), 2.95-2.78 (m, 5 H), 2.08 (s, 2 H), 1.82 (s. 2 H)。
【０５８２】
（実施例64：化合物3-3-13の合成）
【０５８３】
【化１１７】
2020511520.tif 000119
【０５８４】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物25.2に変更して、化合物3-3-13(cis)を得た。
【０５８５】
m/z: [M+H]+ 584.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1 H), 7.45-7.38 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.21 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.05-5.99 (m, 1 H), 5.58-5.51 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.19-4.14 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.21-3.13 (m, 4 H), 2.66-2.58 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.15-2.07(m, 2 H), 1.96-1.88 (m, 2 H)。
【０５８６】
（実施例65：化合物3-3-14の合成）
【０５８７】
【化１１８】
2020511520.tif 000120
【０５８８】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物25.3に変更して、化合物3-3-14(cis)を得た。
【０５８９】
m/z: [M+H]+ 584.3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (br. s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.65- 7.61 (m, 1 H), 7.35-7.29 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 6.85 (d，J = 8.8 Hz，1 H), 5.73-5.68 (m, 1 H), 5.57- 5.52(m, 1 H)，4.86(s，2 H)，4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2 H)，4.02-4.01 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 2.39-2.36 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.83-1.79 (m, 2 H)。
【０５９０】
（実施例66：化合物3-4-1の合成）
【０５９１】
【化１１９】
2020511520.tif 000121
【０５９２】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物8.3に変更して、化合物3-4-1(cis)を得た。
【０５９３】
m/z: [M+H]+ 554.1；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (br. s, 1 H), 10.23 (br. s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.83-5.80 (m, 1 H), 5.48-5.52 (m, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.23 (d, J = 7.3 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 1 H), 3.08-3.31 (m, 3 H), 2.86 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 4.0 Hz, 3 H), 2.06 (br. s, 2 H), 1.79 (br. s, 2 H)。
【０５９４】
（実施例67：化合物3-4-2の合成）
【０５９５】
【化１２０】
2020511520.tif 000122
【０５９６】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物17.3に変更して、化合物3-4-2(cis)を得た。
【０５９７】
m/z: [M+H]+ 540.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1 H), 7.50-7.41 (m, 4 H), 7.35 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.12 (dd, J = 7.2, 18.4 Hz, 1 H), 5.54 (dt, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.36 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.22-4.15 (m, 2 H), 4.11-4.06 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.06-2.98 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.19-2.11 (m, 2 H), 1.98-1.89 (m, 2 H)。
【０５９８】
実施例68：化合物3-2-3の合成
【０５９９】
【化１２１】
2020511520.tif 000123
【０６００】
化合物1-1-1の合成方法を使用し、工程1における化合物1.1を化合物3.5に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物3-2-3(cis)を得た。
【０６０１】
m/z: [M+H]+ 536.6；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.22 (dt, J = 8.0, 11.2 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J = 8.8, 20 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.15-4.02 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.62 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.44 (dd, J = 6.4, 10.8 Hz, 2 H), 1.07-0.83 (m, 4 H)。
【０６０２】
（実施例69：化合物3-2-5の合成）
【０６０３】
【化１２２】
2020511520.tif 000124
【０６０４】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物10.10に変更して、化合物3-2-5(cis)を得た。
【０６０５】
m/z: [M+H]+ 565.4；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.74 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.81 (dt, J = 7.2, 10.8 Hz, 1 H), 5.50-5.44 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.47 (d, J =14.8 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.01 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.30-3.22 (m, 2 H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.05 (s, 2 H), 1.79 (s, 2 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.19-1.04 (m, 4 H)。
【０６０６】
（実施例70：化合物3-2-6及び3-2-7の合成）
【０６０７】
【化１２３】
2020511520.tif 000125
【０６０８】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物10.11に変更し、最後の工程でprep-HPLCによって精製して、化合物3-2-6(cis)及び3-2-7(cis)を得た。
【０６０９】
3-2-6：m/z: [M+H]+ 579.4；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.74 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.82-5.78 (m, 1 H), 5.49-5.46 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 4.50 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.28 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.59 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 2 H), 3.00 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.06 (br. s, 2 H), 1.80 (br. s, 2 H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.19-0.90 (m, 4 H)。
【０６１０】
3-2-7：m/z: [M+H]+579.4；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.74 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.82-5.78 (m, 1 H), 5.46-5.49 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.50 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.32-4.27 (m, 3 H), 4.04-4.03 (m, 2 H), 3.62-3.57 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.06 (br. s, 2 H), 1.80 (br. s, 2 H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.11-0.90 (m, 4 H)。
【０６１１】
（実施例71：化合物3-2-8の合成）
【０６１２】
【化１２４】
2020511520.tif 000126
【０６１３】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物10.15に変更して、化合物3-2-8(cis)を得た。
【０６１４】
m/z: [M+H]+601.0；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.90 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.54 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1 H), 5.93-5.90 (m, 1 H), 5.63-5.59 (m, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.96 (td, J = 3.6, 14.8 Hz, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 2.18 (s, 2 H), 1.93 (s, 2 H), 1.31-1.22 (m, 4 H)。
【０６１５】
（実施例72：化合物3-5-1の合成）
【０６１６】
【化１２５】
2020511520.tif 000127
【０６１７】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物11.5に変更して、化合物3-5-1(cis)を得た。
【０６１８】
m/z: [M+H]+ 552.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1 H), 7.41 (s, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.02 (dt, J = 7.6, 10.4 Hz, 1 H), 5.47 (dt, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 2.06 (br. s, 2 H), 1.85 (br. s, 2 H), 1.24 (s, 6 H)。
【０６１９】
（実施例73：化合物3-5-2の合成）
【０６２０】
【化１２６】
2020511520.tif 000128
【０６２１】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を7-アミノ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルに変更して、化合物3-5(cis)を得た。
【０６２２】
化合物3-5(150 mg，0.235 mmol)のトリフルオロ酢酸(1 mL)とジクロロメタン(5 mL)の混合物溶液を室温で1時間撹拌した。その後に反応液減圧下で濃縮し、残留物をprep-HPLCによって精製して、白色固体としての化合物3-5-2(cis)(44.6 mg，収率：25%)を得た。
【０６２３】
m/z: [M+H]+ 539.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.96-5.89 (m, 1 H), 5.62-5.52 (m, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.41 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.16-4.12 (m, 2 H), 3.32 (s, 2 H), 2.21-2.17 (m, 2 H), 1.91 (br. s, 2 H), 1.43 (s, 6 H)。
【０６２４】
（実施例74：化合物3-5-3の合成）
【０６２５】
【化１２７】
2020511520.tif 000129
【０６２６】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物22.5に変更して、化合物3-5-3(cis)を得た。
【０６２７】
m/z: [M+H]+ 553.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1 H), 9.81-9.79 (m, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.72-5.69 (m, 1 H), 5.56-5.52 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.56-3.31 (m, 2 H), 3.08-2.91 (m, 2 H), 2.85 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 2.09-2.01 (m, 2 H), 1.89 (br. s, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H)。
【０６２８】
（実施例75：化合物3-6-1の合成）
【０６２９】
【化１２８】
2020511520.tif 000130
【０６３０】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を5-アミノ-2-メチルイソインドール-1-オンに変更して、化合物3-6-1(cis)を得た。
【０６３１】
m/z: [M+H]+ 524.8；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.74-7.71 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.80-5.91 (m, 1 H), 5.49-5.60 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.98- 4.01 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.08 (br. s, 2 H), 1.81 (br. s, 2 H)。
【０６３２】
（実施例76：化合物3-7-1の合成）
【０６３３】
【化１２９】
2020511520.tif 000131
【０６３４】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物13.2に変更して、化合物3-7-1(cis)を得た。
【０６３５】
m/z: [M+H]+ 565.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1 H), 7.96 (br. s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23-7.27 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.16-6.14 (m, 1 H), 5.55 (dt, J = 10.8, 7.6 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.35 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.14 - 4.21 (m, 2 H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H), 2.15 (br. s, 2 H), 1.93 (br. s, 2 H)。
【０６３６】
（実施例77：化合物3-7-2の合成）
【０６３７】
【化１３０】
2020511520.tif 000132
【０６３８】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物14.5に変更して、化合物3-7-2(cis)を得た。
【０６３９】
m/z: [M+H]+ 592.1；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (br. s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29-7.19 (m, 1 H), 6.38 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 6.07-6.05 (m, 1 H), 5.47 (dt, J = 7.6, 10.8 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.44-4.39 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.06-3.02 (m, 1 H), 2.81 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.13 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.06-1.97 (m, 4 H), 1.86-1.69 (m, 5 H)。
【０６４０】
（実施例78：化合物3-7-3の合成）
【０６４１】
【化１３１】
2020511520.tif 000133
【０６４２】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物15.1に変更して、化合物6-1を得た。
【０６４３】
トリフルオロ酢酸(2 mL)を化合物6.1(51 mg，0.075 mmol)のジクロロメタン(10 mL)に滴下し、反応体系を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物をprep-HPLCによって精製して、白色固体としての化合物3-7-3(23.5 mg，収率：39%)を得た。
【０６４４】
m/z: [M+H]+ 577.8；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (br. s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.67 (br. s, 1 H), 8.43 (br. s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.84-5.83 (m, 1 H), 5.51 (dt, J = 7.2, 10.8 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.69-4.66 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.00-3.98 (m, 2 H), 3.49-3.40 (m, 2 H), 3.23-3.15 (m, 2 H), 2.14-2.09 (m, 6 H), 1.80 (s, 2 H)。
【０６４５】
（実施例79：化合物3-7-4の合成）
【０６４６】
【化１３２】
2020511520.tif 000134
【０６４７】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物16.2に変更して、化合物3-7-4(cis)を得た。
【０６４８】
m/z: [M+H]+ 636.1；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.25-6.15 (m, 1 H), 5.58-5.51 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.44-4.39 (m, 3 H), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.05 - 2.99 (m, 2 H), 2.16-2.12 (m, 4 H), 2.01-1.94 (m, 4 H)。
【０６４９】
（実施例80：化合物3-7-5の合成）
【０６５０】
【化１３３】
2020511520.tif 000135
【０６５１】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物14.4に変更して、化合物3-7-5(cis)を得た。
【０６５２】
m/z: [M+H]+ 592.0；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.69-7.35 (m, 5 H), 6.44 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.75-.5.67 (m, 1 H), 5.51 (dt, J = 7.2, 10.8 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.69-4.63 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.64-3.54 (m, 2 H), 3.27-3.21 (m, 2 H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.52-47 (m, 2 H), 2.15-2.08 (m, 4 H), 1.80 (br. s, 2 H)。
【０６５３】
（実施例81：化合物3-7-6の合成）
【０６５４】
【化１３４】
2020511520.tif 000136
【０６５５】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物14.6に変更して、化合物3-7-6(cis)を得た。
【０６５６】
m/z: [M+H]+ 577.9；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1 H), 7.93 (br. s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H),7.44-7.36 (m, 3 H), 7.22(dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J = 7.6, 18.0 Hz, 1 H), 5.54 (dt, J = 7.6, 10.8 Hz, 1 H), 5.04-4.96 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.33 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.21-4.12 (m, 2 H), 3.02-2.83 (m, 3 H), 2.58-2.46 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.18-2.05 (m, 3 H), 1.95-1.87 (m, 2 H)。
【０６５７】
（実施例82：化合物3-7-7の合成）
【０６５８】
【化１３５】
2020511520.tif 000137
【０６５９】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物14.7に変更して、化合物3-7-7(cis)を得た。
【０６６０】
m/z: [M+H]+620.1；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.87-5.83 (m, 1 H), 5.47-5.44 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.63-4.62 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.00 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.56-3.53 (m, 3 H), 3.30-3.22 (m, 2 H), 2.29-2.04 (m, 4 H), 2.04 (br. s, 2 H), 1.77 (br. s, 2 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０６６１】
（実施例83：化合物3-7-8の合成）
【０６６２】
【化１３６】
2020511520.tif 000138
【０６６３】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物18.6に変更して、化合物3-7-8(cis)を得た。
【０６６４】
m/z: [M+H]+ 564.0；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (br. s, 1 H), 10.14 (br. s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.01 (br. s, 1 H),7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H),7.49-7.38 (m, 3 H), 6.42 (s, 1 H), 5.94-5.77 (m, 1 H), 5.57-5.47 (m, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.65-4.37 (m, 2 H),4.23 (d, J = 7.6 Hz, 4 H), 4.04-3.89 (m, 4 H), 3.02 (s, 3 H), 2.14-2.02 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H)。
【０６６５】
（実施例84：化合物3-7-9の合成）
【０６６６】
【化１３７】
2020511520.tif 000139
【０６６７】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物16.6に変更して、化合物3-7-9(cis)を得た。
【０６６８】
m/z: [M+H]+ 683.9；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (dd, J = 7.6, 9.6 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.87-5.81 (m, 1 H), 5.52 (dt, J = 6.8, 11.2 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.36-4.29 (m, 1 H), 4.22 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.00-3.97 (m, 2 H), 3.34-3.24 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.02 (s, 2 H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.33-2.22 (m, 2 H), 2.08-2.02 (m, 2 H), 1.92-1.84 (m, 4 H), 1.75-1.81 (m, 2 H)。
【０６６９】
（実施例85：化合物3-7-10の合成）
【０６７０】
【化１３８】
2020511520.tif 000140
【０６７１】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物16.4に変更して、化合物3-7-10(cis)を得た。
【０６７２】
m/z: [M+H]+ 622.0；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 6.47 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.14-6.10 (m, 1 H), 5.53 (dt, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.33 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.27-4.21 (m, 1 H), 4.16 (t, J= 4.8 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.40-2.31 (m, 2 H), 2.06-2.01 (m, 6 H), 1.92 (br. s 2 H)。
【０６７３】
（実施例86：化合物3-7-11の合成）
【０６７４】
【化１３９】
2020511520.tif 000141
【０６７５】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物19.6に変更して、化合物3-7(cis)を得た。
【０６７６】
化合物3-7(130 mg，0.19 mmol)のジクロロメタン(10 mL)とトリフルオロ酢酸(2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌し、反応体系をそのまま濃縮し、残留物をprep-HPLCによって精製して、黄色固体としての化合物3-7-11(cis)(46.7 mg，収率：43%)を得た。
【０６７７】
m/z: [M+H]+ 563.9；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J = 3.2, 7.2 Hz, 1 H), 5.50-5.46 (m, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.29 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 4.05-4.03 (m, 2 H), 2.07 (br. s, 2 H), 1.80 (br. s, 2 H), 1.06 - 0.94 (m, 4 H).
【０６７８】
（実施例87：化合物3-7-12の合成）
【０６７９】
【化１４０】
2020511520.tif 000142
【０６８０】
その後に化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物19.8に変更して、化合物3-8(cis)を得た。化合物3-7-11の合成方法を使用し、化合物3-8反応によって、化合物3-7-12(cis)を得た。
【０６８１】
m/z: [M+H]+ 578.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1 H), 8.85-8.84 (m, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.84-5.82 (m, 1 H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.23 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.09 (s, 2 H), 1.80 (s, 2 H), 1.11-0.85 (m, 4 H)。
【０６８２】
（実施例88：化合物3-7-13の合成）
【０６８３】
【化１４１】
2020511520.tif 000143
【０６８４】
化合物3-3-1の合成方法を利用し、工程2における化合物9.2を化合物20.2に変更して、化合物3-7-13(cis)を得た。
【０６８５】
m/z: [M+H]+ 592.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.88-5.80 (m, 1 H), 5.55-5.49 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.23 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.00-3.98 (m, 2 H), 3.52 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.17-3.09 (m, 2 H), 3.02-2.97 (m, 1 H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.15-2.05 (m, 4 H), 1.93-1.81 (m, 4 H)。
【０６８６】
（実施例89：化合物3-7-14の合成）
【０６８７】
【化１４２】
2020511520.tif 000144
【０６８８】
化合物3-3-1の合成方法を利用し、工程2における化合物9.2を化合物14.9に変更して、化合物3-7-14(cis)を得た。
【０６８９】
m/z: [M+H]+ 621.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.45-7.32 (m, 4 H), 6.05-6.02 (m, 1 H), 5.51-5.44 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.10 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.77 (s, 1 H), 2.35--2.28 (m, 4 H), 2.06-2.00 (m, 4 H), 1.85 (s, 2 H), 1.04 (d, J = 5.2 Hz, 6 H)。
【０６９０】
（実施例90：化合物3-7-15の合成）
【０６９１】
【化１４３】
2020511520.tif 000145
【０６９２】
化合物3-3-1の合成方法を利用し、工程2における化合物9.2を化合物14.8に変更して、化合物3-7-15(cis)を得た。
【０６９３】
m/z: [M+H]+ 621.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.13 - 6.06 (m, 1 H), 5.57 - 5.50 (m, 1 H), 4.84 - 4.74 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.18 - 4.12 (m, 2 H), 3.09 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 2.93 - 2.84 (m, 1 H), 2.53 - 2.49 (m, 2 H), 2.17 - 2.08 (m, 6 H), 1.94 - 1.87 (m, 2 H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。
【０６９４】
（実施例91：化合物3-7-16の合成）
【０６９５】
【化１４４】
2020511520.tif 000146
【０６９６】
化合物3-3-1の合成方法を利用し、工程2における化合物9.2を化合物24.3に変更して、化合物3-7-16(cis)を得た。
【０６９７】
m/z: [M+H]+ 607.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.08-6.05 (m, 1 H), 5.58-5.55 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.36 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.19 (dd, J = 4.4, 4.8 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.25 (s, 4 H), 2.67 (s, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H)。
【０６９８】
（実施例92：化合物3-7-17の合成）
【０６９９】
【化１４５】
2020511520.tif 000147
【０７００】
化合物3-3-1の合成方法を利用し、工程2における化合物9.2を化合物26.6に変更して、化合物3-7-17(cis)を得た。
【０７０１】
m/z: [M+H]+594.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12-10.13(br. s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.65-7.70(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47-7.49(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10-7.12 (m, 1 H), 6.94(s,1 H), 5.77-5.80(br.s, 1 H), 5.51-5.55(m, 1 H), 4.86-4.88(m, 2 H), 4.39-4.41 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.99-4.01(m, 2 H), 3.81-3.84 (m, 2 H), 3.35(s, 2 H), 3.27-3.32 (m, 2 H), 2.98-3.04(m, 2 H),  2.87-2.89(m, 3 H), 2.07 (s, 2 H), 1.80(s, 2 H)。
【０７０２】
（実施例93：化合物3-7-18の合成）
【０７０３】
【化１４６】
2020511520.tif 000148
【０７０４】
化合物3-3-1の合成方法を利用し、工程2における化合物9.2を化合物27.6に変更して、化合物3-7-18(cis)を得た。
【０７０５】
m/z: [M+H]+609.2；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1 H), 7.74-7.80 (m, 2 H), 7.54-7.56 (m, 1 H), 7.45-7.47(m, 1 H), 6.68(s, 1 H), 6.05-6.08(m, 1 H), 5.55-5.58 (m, 1 H), 4.81(s, 2 H), 4.37- 4.39 (m, 2 H), 4.17-4.19 (m, 2 H), 3.58-3.59 (m, 3 H), 3.10-3.30 (br. s, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.14(s, 2 H), 1.94 (s, 2 H), 1.39-1.43(m, 2 H)。
【０７０６】
（実施例94：化合物3-8-1の合成）
【０７０７】
【化１４７】
2020511520.tif 000149
【０７０８】
化合物3-3-1の合成方法を使用し、工程2における化合物9.2を化合物21.1に変更して、化合物3-8-1(cis)を得た。
【０７０９】
m/z: [M+H]+604.4；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (s, 1 H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.21 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.89-5.86 (m, 1 H), 5.51-5.47 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.87 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.28-3.23 (m, 2 H), 3.04-2.91 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.06 (br. s, 2 H), 1.81 (br. s, 2 H)。
【０７１０】
（実施例95：化合物4-1-1の合成）
【０７１１】
【化１４８】
2020511520.tif 000150
【０７１２】
工程1:2-アリル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン(324 mg，1.46 mmol)、化合物4.2(400 mg，粗品)、酢酸銅(358 mg， 2.92 mmol)及びピリジン(3mL)をクロロホルム(30 mL)に添加した。反応体系を60℃で16時間撹拌した。その後に反応液をそのまま減圧下で濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)によって精製して、無色液体としての化合物5-1(150 mg，収率：23%)を得た。
【０７１３】
工程2：Hoveyda-Grubbs試薬(30 mg)を化合物5-1(150 mg，0.343 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に添加し、反応体系を40℃で16時間撹拌した。冷却し、減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、白色固体としての化合物5-2(50 mg，収率：33%)を得た。
【０７１４】
工程3：m-クロロペルオキシ安息香酸(25 mg，0.122 mmol)を化合物5-2(50 mg，0.122 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に添加し、反応体系を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去し、白色固体としての化合物5-3(78 mg，粗品)を得た。
m/z: [M+H]+426.0
【０７１５】
工程4：化合物5-3(78 mg，粗品)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)及び化合物10.8(25 mg，0.134 mmol)のトルエン(10 mL)溶液を70℃で一晩中撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮することにより除去し、残留物をprep-HPLCによって精製して、白色固体としての化合物4-1-1(10 mg，２つの工程の収率：15%)を得た。
【０７１６】
m/z: [M+H]+549.8；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.43-7.33 (m, 2 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99-5.94 (m, 1 H), 5.78-5.71 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.33-4.28 (m, 1 H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.60 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.23-1.62 (m, 6 H), 1.03-0.90 (m, 4 H)。
【０７１７】
（実施例96：化合物5-1-1の合成）
【０７１８】
【化１４９】
2020511520.tif 000151
【０７１９】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物5.4に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンに変更して、化合物5-1-1(cis)を得た。
【０７２０】
m/z: [M+H]+ 582.0；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1 H), 7.65 (br.s, 1 H),7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.00-5.97 (m, 1 H ), 5.49-5.46 (m, 1 H), 4.29 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.08 (t, J= 4.0 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.03 (s, 4 H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.70 (dd, J= 4.0, 8.0 Hz, 2 H), 2.59 (s, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.02 (s, 2 H), 1.82 (s, 2 H)。
【０７２１】
（実施例97：化合物6-1-1の合成）
【０７２２】
【化１５０】
2020511520.tif 000152
【０７２３】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物6.1に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物13.2に変更して、化合物6-1-1(cis)を得た。
【０７２４】
m/z: [M+H]+ 538.8；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (s, 1 H), 8.04 (t, J =8.0 Hz, 1 H), 7.96-7.88 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.31-7.24 (m, 3 H), 6.36 (s, 1 H), 5.57-5.35 (m, 2 H), 4.32-4.29 (m, 2 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.66 (s, 1 H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.33 (s, 6 H), 2.23-1.61 (m, 6 H), 1.44 (s, 3 H)。
【０７２５】
（実施例98：化合物7-1-1の合成）
【０７２６】
【化１５１】
2020511520.tif 000153
【０７２７】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物7.2に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物7-1-1(cis)を得た。
【０７２８】
m/z: [M+H]+ 578.9；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.87-5.82 (m, 1 H), 5.50 (dt, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.08 (s, 2 H), 1.77 (s, 2 H), 1.48 (s, 6 H), 0.91-0.80 (m, 4 H)。
【０７２９】
（実施例99：化合物7-2-1の合成）
【０７３０】
【化１５２】
2020511520.tif 000154
【０７３１】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物7.2に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンに変更して、化合物7-2-1(cis)を得た。
【０７３２】
m/z: [M+H]+ 612.0；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.05 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.80-5.75 (m, 1 H), 5.54-5.49 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.91 (s, 4 H), 2.44 (s, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.06 (s, 2 H), 1.77 (s, 2 H), 1.51 (s, 6 H)。
【０７３３】
（実施例100：化合物8-1-1の合成）
【０７３４】
【化１５３】
2020511520.tif 000155
【０７３５】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物23.2に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物11.5に変更して、化合物8-1-1(cis)を得た。
【０７３６】
m/z: [M+H]+ 553.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 3 H), 7.32- 7.29 (m, 2 H), 5.90-5.81 (m, 1 H), 5.78-5.66 (m, 1 H), 4.78-4.65 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.40-4.19 (m, 4 H), 3.95-3.90 (m, 1 H), 3.44-3.38 (m, 1 H), 3.03 (s, 6 H), 2.54 (s, 2 H), 1.25 (d, J = 4.0 Hz, 6 H)。
【０７３７】
（実施例101：化合物8-1-2の合成）
【０７３８】
【化１５４】
2020511520.tif 000156
【０７３９】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物23.2に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物8-1-2(cis)を得た。
【０７４０】
m/z: [M+H]+ 550.8；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 10.23 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 5.81-5.76 (m, 1 H), 5.55-5.50 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.12-4.03 (m, 1 H), 3.59-3.44 (m, 3 H), 3.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.93-2.85 (m, 4 H), 2.51-2.43 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.08-1.98 (m, 1 H), 1.31-1.14 (m, 4 H)。
【０７４１】
（実施例102：化合物8-2-1の合成）
【０７４２】
【化１５５】
2020511520.tif 000157
【０７４３】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物23.3に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物8-2-1(cis)を得た。
【０７４４】
m/z: [M+H]+ 537.4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23-10.19 (m, 2 H), 8.84 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.86-5.83 (m, 1 H), 5.50-5.47 (m, 1 H), 4.51 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.25-4.21 (m, 4 H), 3.54-3.49 (m, 4 H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.94 (d, J= 4.0 Hz, 3 H), 2.08 (br. s, 2 H), 1.71 (br.s, 2 H), 1.35-0.95 (m, 4 H)。
【０７４５】
（実施例103：化合物8-2-2の合成）
【０７４６】
【化１５６】
2020511520.tif 000158
【０７４７】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物23.3に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンに変更して、化合物8-2-2(cis)を得た。
【０７４８】
m/z: [M+H]+ 570.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H),  6.88 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H) , 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 5.44 (dt, J = 7.2, 11.2 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.68-3.60 (m, 5 H), 3.46 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.00 (br. s, 4 H), 2.57 (br. s, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.06 (br. s, 2 H), 1.66 (s, 2 H)。
【０７４９】
（実施例104：化合物8-3-1の合成）
【０７５０】
【化１５７】
2020511520.tif 000159
【０７５１】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物23.4に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物10.8に変更して、化合物8-3-1(cis)を得た。
【０７５２】
m/z: [M+H]+ 552.8；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1 H), 7.85 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.46-6.39 (m, 1 H), 5.92-5.86 (m, 1 H), 4.80 (s, 4 H), 4.26 (t, J= 4.4 Hz, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 0.98-0.85 (m, 4 H)。
【０７５３】
（実施例105：化合物9-1-1の合成）
【０７５４】
【化１５８】
2020511520.tif 000160
【０７５５】
化合物1-1-1の合成方法を利用し、工程1における化合物1.1を化合物2.6に変更し、工程4における4-(N-メチルピペラジン)アニリンを化合物11.5に変更して、化合物9-1-1(cis)を得た。
【０７５６】
m/z: [M+H]+ 511.0；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16-7.23 (m, 1 H), 6.99 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.11 (dt, J = 7.6, 10.8 Hz, 1 H), 5.44 (dt, J = 7.6, 10.8 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.62 (br.s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 2.07 (br. s, 2 H), 1.63-1.57 (m, 2 H), 1.24 (s, 6 H)。
【０７５７】
（実施例106：2-((7-ブロモヘプト-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランの合成）
【０７５８】
【化１５９】
2020511520.tif 000161
【０７５９】
-78℃のドライアイスアセトン浴による冷却で、ｎ-ブチルリチウム（12.6 mL）を2-(2-プロピニルオキシ)テトラヒドロピラン（4 g，28.5 mmol）の無水テトラヒドロフラン（40 mL）溶液に滴下し、体系内の温度が-70℃を超えないようにして、当該温度で45分間撹拌し、その後に1,4-ジブロモブタン （18.5 g，85.6 mmol）とヘキサメチルリン酸トリアミド（8 mL）の無水テトラヒドロフラン（40 mL）溶液を上記反応液に滴下し、当該温度でさらに1時間撹拌し、その後に反応体系を室温に徐々に昇温して一晩中撹拌した。氷浴条件下で飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、水で希釈した後に酢酸エチル（30 mL×3）で抽出し、有機相を合わせて水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を分離し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル/酢酸エチル=10/1）、油状液体としての2-((7-ブロモヘプト-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（7 g，収率：87%）を得た。
【０７６０】
2-((7-ブロモヘプト-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランの合成方法を利用し、1,4-ジブロモブタンを1,3-ジブロモプロパンに変更して、2-((6-ブロモヘキサ-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを得た。
【０７６１】
2-((7-ブロモヘプト-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランの合成方法を利用し、1,4-ジブロモブタンを1,5-ジブロモペンタンに変更して、2-((8-ブロモオクチル-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを得た。
【０７６２】
（実施例107：化合物10-1-1の合成）
【０７６３】
【化１６０】
2020511520.tif 000162
【０７６４】
工程1：化合物3-1（430 mg，1.16 mmol）を2-((6-ブロモヘキサ-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（303 mg，1.16 mmol）と炭酸カリウム（481 mg，3.48 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に添加し、反応体系を室温で3時間撹拌し、その後に水でクエンチし、水相を酢酸エチル（15 mL×3）で抽出し、有機相を合わせて水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=2/1）によって精製して、油状液体としての化合物6-2（333 mg，収率：52%）を得た。
【０７６５】
工程2：Pd(dppf)Cl2のジクロロメタン錯体（10.4 mg，0.013 mmol）を化合物6-2（140 mg，0.25 mmol）とギ酸アンモニウム（32 mg，0.51 mmol）の1,4-ジオキサン（5 mL）溶液に添加し、反応体系を窒素ガスで３回置換し、その後に窒素ガス保護下で、100℃に昇温し、且つ2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、 残留物をprep-TLC（ジクロロメタン/メタノール=10/1）によって精製して、ブラウン固体としての化合物6-3（40 mg，収率：31%）を得た。
【０７６６】
工程3：p-トルエンスルホン酸（3 mg，0.016 mmol）を化合物6-3（40 mg，0.078 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に添加し、反応体系を50℃に添加し、2時間撹拌した。その後に反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をprep-TLC（ジクロロメタン/メタノール=10/1）によって精製して、ブラウン固体としての化合物6-4（15 mg，収率：45%）を得た。
m/z: [M+H]+427.2
【０７６７】
工程4：氷浴条件下で、メタンスルホニルクロリド（31.1 mg，0.27 mmol）を化合物6-4（77 mg，0.18 mmol）とトリエチルアミン（36.5 mg，0.36 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に添加し、反応体系を室温で1時間撹拌し、水で反応をクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し（5 mL×3）、有機相を合わせて水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を濃縮して化合物6-5（91 mg，粗品）を得り、精製する必要がなく、そのまま次の反応に使用した。
【０７６８】
工程5：炭酸カリウム（74.5 mg，0.54 mmol）を化合物6-5（91 mg，0.18 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に添加し、反応体系を室温で一晩中撹拌し、水で反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（15 mL×3）で抽出し、有機相を合わせて水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=20/1）によって精製して、ブラウン固体としての化合物6-6（20 mg，収率：27%）を得た。
m/z: [M+H]+409.2
【０７６９】
工程6：m-クロロペルオキシ安息香酸（10 mg，0.05 mmol）を化合物6-6（20 mg，0.05 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に添加し、反応体系を室温で2時間撹拌し、その後にそのまま濃縮して、化合物6-7（21.2 mg，粗品）を得、精製する必要がなく、そのまま次の反応に使用した。
m/z: [M+H]+425.1
【０７７０】
工程7：化合物6-7（21.2 mg，0.05 mmol）を3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン（11.1 mg，0.05 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（12.9 mg，0.1 mmol）のトルエン溶液（10 mL）に添加し、反応体系を75℃に昇温して一晩中撹拌し、その後に反応体系をそのまま濃縮し、残留物をprep-HPLCによって精製して、黄色固体としての化合物10-1-1（9.3 mg，収率：27%）を得た。
【０７７１】
m/z: [M+H]+582.2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.51-3.43 (m, 4 H), 3.24-3.08 (m, 6 H), 2.91-2.82 (m, 5 H), 2.11 (br. s, 2 H), 1.88-1.83 (m, 2 H)。
【０７７２】
（実施例108：化合物10-1-2の合成）
【０７７３】
【化１６１】
2020511520.tif 000163
【０７７４】
化合物10-1-1の合成方法を利用し、工程8における3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンを4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンに変更して、化合物10-1-2を得た。
【０７７５】
m/z: [M+H]+ 552.2；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.09-13.12 (br.s, 1 H), 8.37-8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.32-7.54 (m, 3 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 6.96-7.07 (m, 2 H), 4.67(s, 2 H), 3.57-3.68 (m, 6 H), 3.05-3.08 (br. s, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.02 (s, 2 H), 2.15 (s, 2 H), 1.41-1.43 (m, 2 H), 0.93-0.95 (m, 2 H)。
【０７７６】
（実施例109：化合物10-1-3の合成）
【０７７７】
【化１６２】
2020511520.tif 000164
【０７７８】
化合物10-1-1の合成方法を利用し、工程2における2-((6-ブロモヘキサ-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを2-((7-ブロモヘプト-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランに変更して、化合物10-1-3を得た。
【０７７９】
m/z: [M+H]+ 596.3；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.89-12.91 (br. s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.39 -7.48(m, 3 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 6.92-6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.25- 4.29 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.44-3.58 (m, 6 H), 3.14-3.19 (br. s, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 2.36-2.39 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.89-1.96 (br. s, 2 H), 1.62-1.66 (m, 2 H)。
【０７８０】
（実施例110：化合物10-1-4の合成）
【０７８１】
【化１６３】
2020511520.tif 000165
【０７８２】
化合物10-1-1の合成方法を利用し、工程2における2-((6-ブロモヘキサ-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを2-((8-ブロモオクチル-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピランに変更して、化合物10-1-4を得た。
【０７８３】
m/z: [M+H]+ 610.4；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1 H), 7.54-7.56 (br. s, 1 H), 7.39- 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28-7.29(m, 1 H), 7.02-7.10 (m, 2 H), 6.86-6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.21-4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.20 (s, 4 H), 2.53 (s, 3 H),  2.20 (s, 2 H), 1.93-1.98 (m, 2 H), 1.51-1.59 (m, 4 H)。
【０７８４】
（実施例111：化合物7-2の合成）
【０７８５】
【化１６４】
2020511520.tif 000166
【０７８６】
工程1：-78℃のドライアイスアセトン浴による冷却でｎ-ブチルリチウム（22 mL）を2-(2-プロピニルオキシ)テトラヒドロピラン（7 g，50 mmol）とN,N-ジメチルプロピレン尿素（640 mg，5.0 mmol）の無水テトラヒドロフラン（100 mL）溶液に滴下し、内温が-70℃を超えないようにし、反応体系を当該温度で30分間撹拌し、その後にプロピレンオキシド（8.8 g，200 mmol）を上記反応液に滴下し、さらに当該温度で1時間撹拌し、その後に反応体系を室温に徐々に昇温して一晩中撹拌した。反応体系を冰浴条件下で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水を添加し且つ酢酸エチル（30mL×3）で抽出し、有機相を合わせて水、飽和食塩水で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル/酢酸エチル=3/1）、無色油状物としての5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ペント-3-イン-1-オール（5.0 g，収率：54%）を得た。
【０７８７】
工程2：冰浴条件下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（883 mg，4.37 mmol）をトリフェニルホスフィン（1.15 g, 4.37 mmol）の無水テトラヒドロフラン（10 mL）に添加し、反応体系を0℃で5分間撹拌し、5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ペント-3-イン-1-オール（804 mg，4.37 mmol）及び化合物3.2（1.0 g，4.37 mmol）を上記反応に添加して室温で一晩中撹拌し、反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=5/1）によって精製して、油状液体としての化合物7-1（1.7 g，収率：100%)を得た。
【０７８８】
工程3：化合物7-1（1.7 g，4.37 mmol）、2-アリル-6-(メチルチオ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン（971.3 mg，4.37mmol）、ヨウ化第一銅（835 mg，4.37 mmol）、N,N-ジメチルエチレンジアミン（385 mg，4.37 mmol）及び炭酸カリウム（1.21 g，8.74 mmol）を1,4-ジオキサン（40 mL）とN,N-ジメチルホルムアミド（4 mL）の混合溶液に溶解し、反応体系を100℃で一晩中撹拌した。反応液室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル=1/1）によって精製して、油状液体としての化合物7-2（270 mg，収率：12%）を得た。
m/z: [M+H]+537.1
【０７８９】
（実施例112：化合物10-1-5の合成）
【０７９０】
【化１６５】
2020511520.tif 000167
【０７９１】
化合物10-1-1の合成方法（工程3〜8）を利用し、工程3における化合物6-2を化合物7-2に変更して、化合物10-1-5を得た。
【０７９２】
m/z: [M+H]+568.2；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 3 H), 7.18-7.20 (br. s, 1 H), 6.92-6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.02-5.10 (br. s, 1 H), 4.77-4.78(d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.39-4.49(m, 2 H), 3.80-3.89(m, 4 H), 3.44-3.55 (m, 5 H), 3.15 (br. s, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.53-2.57 (m, 2 H), 1.61-1.69(m, 2 H)。
【０７９３】
（生物学的試験の実施例）
（実施例1：Wee1の酵素活性テスト）
本発明において、Ｗｅｅ１酵素触媒試験は、ATP-Glo Max発光検出キナーゼキット（Promega）を使用して実施された。キナーゼ活性は、キナーゼ反応後に溶液中に保持されたATPの量の定量的検出により評価された。試験における発光シグナルは、ATPの量に比例し、キナーゼ活性に反比例している。試験における化合物の濃度は、0.5 nM〜30μMの範囲とした。化合物を10%DMSOに溶解し、5μLの溶液を50μLの反応に加え、最終反応におけるDMSOの濃度は1％であった。反応は30℃で50分間行った。50 μL反応混合液には、40 mMトリスヒドロキシメチルアミノメタン、pH7.4、10 mM MgCl2、0.1 mg/ml BSA、2 mM DTT、0.1 mg/ml Poly (Lys, Tyr)基質、10 μM ATP及びWee1が含まれていた。酵素反応後、50μLのATP-Glo Max発光検出キナーゼアッセイ溶液（Promega）を添加し、室温で15分間インキュベートした。マイクロプレートリーダーを使用して、発光シグナルを測定した。一部の試験では、既知のWee1阻害剤が陽性対照として追加された。Graphpadソフトウェアを使用して発光データを分析した。Wee1が存在しない場合の発光強度とWee1が存在する場合の発光強度との差は、100％活性（Lut − Luc）として定義された。化合物が存在する場合の発光強度シグナル（Lu）を使用して、活性％を次のように算出した。
【０７９４】
% 活性 ＝ {(Lut − Lu)/(Lut − Luc)}×100%，ここで、Lu＝化合物の発光強度：
【０７９５】
非線形回帰分析を使用して、％活性値と対応するシリーズ化合物濃度の用量効果曲線をプロットし、方程式が、Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill Slope)であり、Y＝活性の百分率、B＝最小活性の百分率、T＝最大活性の百分率、X＝化合物、及びHill Slopeの対数＝傾斜因子又はHill係数である。IC50値は、最大活性の百分率の半分を引き起こす濃度によって決まる。
【０７９６】
【表１】
2020511520.tif 000168
【０７９７】
（実施例2：p-CDK1Y15 ELISAアッセイに基づくWee1細胞活性の検出）
本発明では、細胞アッセイを使用して、化合物の生物活性を評価した。このアッセイは、ヒト大腸腺癌細胞株WiDrを使用して実施された。p-CDK1Y15 ELISAアッセイを使用することにより、特定のWee1阻害剤の活性を評価した。詳細なアッセイ方法は以下に説明される。
【０７９８】
WiDr細胞は、10％FBSを含むDulbecco's Modified Eagle's培地で37℃及び5％CO2との培養条件で培養した。化合物の濃度範囲は0.5nM〜30μMであった。化合物を希釈した後に、24ウェルプレートに加え、細胞とともに24時間インキュベートした。DMSOを陰性対照として使用した。一部のアッセイでは、既知のWee1阻害剤が陽性対照として添加された。製造元の指示に従って、p-CDK1Y15アッセイでは、細胞を溶解し、比色ELISAキットを使用したアッセイによって、p-CDK1Y15の数を判断した。分光光度計を使用して光学密度を測定した。Graphpadソフトウェアを使用してODデータを分析し、IC50値と化合物の適合曲線を得た。
【０７９９】
【表２】
2020511520.tif 000169
【０８００】
（実施例3：細胞増殖アッセイ）
本発明では、細胞アッセイを使用して、化合物の生物活性を評価した。MG63（ATCC CRL-1427）、ヒト骨肉腫細胞株を使用し、細胞をDulbecco’s Modified Eagle’s培地の96ウェルプレートで培養し、10％ウシ胎児血清及び1％（V / V）L-グルタミンが供給され、培養条件を37℃及び5％CO2とした。化合物の濃度範囲は4.5nM〜30μMであった。Wee1阻害剤のストック溶液をDMSOに溶解し、濃度が指示される媒質に加え、72時間インキュベートした。陰性対照細胞はvehicleのみで処理された。一部のアッセイでは、既知のWee1阻害剤が陽性対照として添加された。製品仕様書の指示に従って、細胞計数キット（CCK-8、Sigma-Aldrich）を使用して、細胞の活性を評価した。Graphpadソフトウェアを使用してデータを分析し、IC50値と化合物の適合曲線を得た。
【０８０１】
【表３】
2020511520.tif 000170
【０８０２】
注釈：生物学的実施例1、2、及び3における陽性対照はAZD1775で、化学名が2-アリル-1-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3(2H)-オン（2-allyl-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-6-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3(2H)-one）である。
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月28日(2019.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【化１】
2020511520.tif 000191
[式中、α結合は単結合、二重結合又は三重結合であり；
LはCRR’、O、又はNR’であり；L1はCRR1、O又はC(O)であり；WはN又はCR7であり；
R及びR1はそれぞれ水素、ハロゲン、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノから選択される1〜3個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；或いは、R及びR1はそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキルを形成し；
R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノから選択される１〜3個の置換基により任意の位置で置換されてもよく；
R2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
R2及びR’は独立して置換基であり、或いは、R2及びR’は互いに結合してA環を形成し；前記A環は置換若しくは無置換のC3-15シクロアルキル又は置換若しくは無置換の3〜15員ヘテロシクロアルキルであり；前記A環が置換されている場合、オキソ、メルカプト、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり；
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルアミノ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R4及びR5は独立して置換基であり、或いは、R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってＢ環を形成し、前記B環は置換若しくは無置換の単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のスピロシクロアルキル基、置換若しくは無置換のスピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜12員ヘテロアリールであり；前記B環が置換されている場合、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；前記ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
各Ra及び各Rbはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
各Rcは独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；
各Rd及び各Reはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され；前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びC1-6ハロアルコキシから選択される１種又は複数種の１〜３個の置換基により任意の位置で任意に置換され；
m’は1〜3の整数であり；
m及びnはそれぞれ独立して0〜5の整数である。]
【請求項２】
α結合が二重結合であり；m’が1であることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
α結合が三重結合であり；m’が1であることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)1-2Rb、-C(O)NHS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NHC(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NH)Ra、C1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルであり；
及び/又は、R2はHであり； 
及び/又は、R3はH、F、-OH、又はC1-6アルコキシであり；
及び/又は、R4はH、置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであり；
及び/又は、R5はH、置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R4は
【化２】
2020511520.tif 000192
であり；
或いは、R5は
【化３】
2020511520.tif 000193
であることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記R2及びR’は互いに結合してA環を形成し；前記A環は置換若しくは無置換の5〜8員ヘテロシクロアルキルであり；
及び/又は、前記R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってＢ環を形成し、前記B環は好ましく、置換若しくは無置換のC4-8単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の4〜8員単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC7-12スピロシクロアルキル基、置換若しくは無置換の7〜12員スピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜10員ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式Iで表される化合物は式II又はII’で表される化合物であり、
【化４】
2020511520.tif 000194
式中、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、-O-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R8aはそれぞれ独立して水素、ハロゲン又はアルキルであり；
或いは、R8及びR8aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し；前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される１〜２個のヘテロ原子又は基を含み；
R3、R4、R5、R6、W、L1、m、n、Rc、Rd、Reの定義は、請求項１に記載したとおりであることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記式Iで表される化合物は式I-1、I-2、I-3又はI-6で表されるものであり、
【化５】
2020511520.tif 000195
I-1において、Mは結合、-CR12R12a-、-NR13-、又は-O-であり；
Uは結合、-CR12R12a-、-NR13-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
Vは結合、-NR13-、-O-、又は-CR12R12a-であり；
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R10a、R11a及びR12aはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はアルキルであり；
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルを形成し；前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される１〜２個のヘテロ原子又は基を含み；
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になってカルボニルを形成し；
R13は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【化６】
2020511520.tif 000196
I-2において、TはN又はCR14’であり； 
R14及びR14’はそれぞれ独立して水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
【化７】
2020511520.tif 000197
I-3又はI-6において、DはCR17、又はNであり；
Eは-CR17R17a-又は-NR15-であり；
sは0、1又は2であり；
tは0、1又は2であり；
R15は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R16は水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R17は水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される１個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；
R17aは水素、ハロゲン又はアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
I-1において、R10、R10aはそれらが共に結合するＣ原子と一緒になって３員環を形成し、Uは-CH2-であり、R11及びR11aはHであり；
或いは、R11、R11aはそれらが共に結合するＣ原子と一緒になって３員環を形成し、Uは-CH2-であり、R10及びR10aはHであり；
或いは、R11及びR11aはHであり、Uは
【化８】
2020511520.tif 000198
であり、R10及びR10aはHであり；
或いは、R11及びR11aはそれぞれ-CH3であり、Uは-CH2-であり、R10及びR10aはHであり；
及び/又は、R3はHであり、
所望により、
I-2において、TはN又はCHであり；R14は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり；前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；
或いは、TはCR14’であり；R14’は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり；前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；R14は水素であり；
或いは、TはCHであり；R14は水素又はC1-6アルキルであり；R6は-N(CH3)2、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルであり；そのうち、前記ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルはF、Cl、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CF3、又は-CHF2から選択される１個の置換基により任意の位置で任意に置換されてもよく、
所望により、
I-3又はI-6において、DはN又はCHであり；
及び/又は、R6はH、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であり；
及び/又は、R15はH、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のC1-4アルキルであり；前記C1-4アルキルはハロゲン、C1-3ハロアルキル、-CN、-ORc及び-N(Rc)2から選択される１〜３個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく；Rc、Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり；
及び/又は、R16はH、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であることを特徴とする請求項８に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記式Iで表される化合物は式II-1、II-2、II-3又はII-6であり：
【化９】
2020511520.tif 000199
II-1において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
【化１０】
2020511520.tif 000200
II-2において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであり；
【化１１】
2020511520.tif 000201
II-3又はII-6において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり；
ZはH/H、O又はSであることを特徴とする請求項７〜９のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Xは結合又はOであり；Yは-CH2-、-CH(CH3)-、又は-C(CH3)2-であることを特徴とする請求項１０に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記式Iで表される化合物は、以下の構造のいずれかであり、
【化１２】
2020511520.tif 000202
【化１３】
2020511520.tif 000203
【化１４】
2020511520.tif 000204
【化１５】
2020511520.tif 000205
【化１６】
2020511520.tif 000206
【化１７】
2020511520.tif 000207
【化１８】
2020511520.tif 000208
ただし、
【化１９】
2020511520.tif 000209
は二重結合の配置がシス、トランス、又はシス-トランス異性体の混合物であることを示す、ことを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療有効な量の活性成分、及び薬学的に許容される助剤を含み、
前記活性成分が請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩を含み、
前記薬学的に許容される助剤が薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤である、医薬組成物。
【請求項１４】
癌に対する化学療法又は放射線療法の増感における使用のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Wee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は緩和における使用のための、ここで前記Wee1により媒介される関連疾患は癌である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Wee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は緩和のために、ここで前記Wee1により媒介される関連疾患は癌であり、前記医薬を、さらに他の種類の治療剤及び/又は治療方法の１種又は複数種と組み合わせて使用することを特徴とする請求項１５に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物。

【国際調査報告】
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