(57)【要約】  本発明は、住血吸虫の成長の阻害剤としての活性を有する、新規の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物、塩、または溶媒和化合物を含む薬学的組成物、及び特にビルハルツ住血吸虫症としても知られる住血吸虫症の治療または予防における医薬品としてのそのような化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、
【化１】
2020506172.tif 000067
式中、
Ｒ１が、最大５個のＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、１個のメチル基で所望により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、またはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、またはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであってはならないか、または
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成することを条件とし、
【化２】
2020506172.tif 000068
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ７であり、式中、Ｒ７が、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、ＳＦ５、Ｂｒ、最大７個のＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、または最大７個のＦ原子で所望により置換されたＯＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１個のメチル基で所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ＦまたはＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ＯＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
置換基Ｒ３及びＲ４が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成し、
【化３】
2020506172.tif 000069
式中、Ｒ９及びＲ１０が両方ともＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ＨまたはＯＭｅである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、ＨまたはＦである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｃ−Ｒ７であり、式中、Ｒ７が、ＨまたはＦである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、またはＳＦ５である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
置換基Ｒ２〜Ｒ６が、以下の下部構造、
【化４】
2020506172.tif 000070
を提供するように選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
置換基Ｒ７及びＲ８が、以下の下部構造を提供するように選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【化５】
2020506172.tif 000071
【請求項１８】
治療法において使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１９】
住血吸虫症の治療において使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２０】
住血吸虫症の治療のための医薬品を製造するための、請求項１〜１７のいずれか１項に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用。
【請求項２１】
住血吸虫症を治療するための方法であって、治療有効量の、請求項１〜１７のいずれか１項に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を、住血吸虫症の治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
（ｉ）治療有効量の、請求項１〜１７のいずれか１項に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、住血吸虫の成長阻害剤としての活性を有する、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、及び（１ｄ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、塩、または溶媒和化合物、及び特にビルハルツ住血吸虫症としても知られる住血吸虫症の治療または予防における医薬品としてのそのような化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
住血吸虫症は、サハラ砂漠以南のアフリカ、中東、及び南米にわたって２億人以上が罹患している、主要な顧みられない疾患のうちの１つである。それは、Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓ．ｈａｅｍｏｔｏｂｉｕｍ、及びＳ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍなどの住血吸虫属の扁形動物によって引き起こされる寄生虫症である。感染症は、これらの住血吸虫の幼虫段階によるものであり、これはその後、幼若虫段階を通して成虫へと発達する。
【０００３】
２つの薬物、プラジカンテル及びオキサムニキンが、住血吸虫症の治療に承認されている。オキサムニキンは、狭い活性スペクトル（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉのみ）を有する。プラジカンテルは、これら全ての住血吸虫種に対して世界的に使用されているが、幼若虫に対する有効性を欠くことが知られている。アルテメーテルもまた反復用量で試験した場合にヒトにおける住血吸虫に対する活性を示すが、それはマラリア治療のためのアルテメシン（ａｒｔｅｍｅｓｉｎ）系併用療法において広範囲に使用されているため、それは住血吸虫症治療及び制御のための実行可能な化合物とは見なされていないが、これは蠕虫感染症に対するその使用が薬剤耐性マラリア寄生虫を生成し得るためである（Ｋｅｉｓｅｒ  Ｊ，ＵｔｚｉｎｇｅｒＪ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００７  Ｄｅｃ；２０（６）：６０５−１２）。
【０００４】
新規の抗住血吸虫薬への研究の現状は、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１５年、７巻、６号）の版の主題であった。既存の薬物分子及び既存のヒト薬物機構の適用を別の目的で使用して、住血吸虫症の新たな治療を発見する多くの例が存在する。前者には、Ａｂｄｕｌｌａ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）“Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ：ｈｉｔ  ａｎｄ  ｌｅａｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ａ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  ｋｎｏｗｎ  ｄｒｕｇｓ  ｂｙ  ｍｅｄｉｕｍ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．”ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ  ３（７）：ｅ４７８、Ｄｉｓｓｏｕｓ，Ｃ．ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｇｒｅｖｅｌｄｉｎｇ（２０１１）“Ｐｉｇｇｙ−ｂａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａ  ｔａｎｇｉｂｌｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ？”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ  ２７（２）：５９−６６、及びＮｅｖｅｓ  Ｂ．Ｊ．“Ｔｈｅ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｌｅａｄ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｉｎ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｅ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１６，７，１１７６が含まれる。
【０００５】
当該技術分野における既知のヒト薬物標的の適用には、Ｋｕｎｔｚ，Ａ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．“Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ：ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｐａｒａｓｉｔｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｎｄ  ａ  ｋｅｙ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ．”ＰＬｏＳ  Ｍｅｄ  ４（６）：ｅ２０６、Ｌｏｎｇ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ  １：Ａ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｋｅｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｒａｓｉｔｅ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ４０（９）：１０７５−１０８６、Ｒｏｊｏ−Ａｒｒｅｏｌａ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｎ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｔｈｅ  ｈｅｌｍｉｎｔｈ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９（１）：ｅ８７５９４、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｓ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  ＮＡＤ（＋）Ｃａｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１５  ５８（８）：３５８２−３５９２、Ｍａｄｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．“Ｂｉａｒｙｌａｌｋｙｌ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｌ  Ａｇｅｎｔｓ．”ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ２０１６，１１，１−１１、Ｈｅｉｍｂｕｒｇ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＨＤＡＣ８  ｆｒｏｍ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ．”Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｆ  Ｍｏｄｅｌ  ２０１４  ５４（１０）：３００５−３０１９及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１６  ５９（６）：２４２３−２４３５が含まれる。
【０００６】
インタクトな住血吸虫に対する大規模な試験は、利用可能な技術によって制限されている。Ｒａｍｉｒｅｚ  Ｂ，Ｂ．Ｑ  ｅｔ  ａｌ（２００７）“Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｅｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：Ｓ５３−３６１、Ｓａｙｅｄ，Ａ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００８）“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｌｅａｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ．”Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １４（４）：４０７−４１２。我々は最近、幼虫段階の住血吸虫を使用するハイスループットスクリーニングのための新規の方法について記載し、その後この方法論を使用して、一組のヒット分子を特定した。Ｐａｖｅｌｅｙ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）“Ｗｈｏｌｅ  ｏｒｇａｎｉｓｍ  ｈｉｇｈ−ｃｏｎｔｅｎｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｂｙ  ｌａｂｅｌ−ｆｒｅｅ，ｉｍａｇｅ−ｂａｓｅｄ  Ｂａｙｅｓｉａｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐａｒａｓｉｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．”ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ６（７）：ｅ１７６２及びＭａｎｓｏｕｒ，Ｎ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）“Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｌｅａｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｌａｒｖａｌ，Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｎｄ  Ａｄｕｌｔ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ１０（４）：ｅ０００４６５９。後者の論文は、幼虫、幼若虫、及び成虫段階のＳ．ｍａｎｓｏｎｉに対して４．９〜６．７μＭの比較的弱い活性を有する、イミダゾピラジン誘導体（ＬＳＨＴＭ−１９４５）を開示した。
【０００７】
ＷＯ２０１４０７８８１３Ａ１は、寄生虫症、主にマラリア、リーシュマニア症、及びトリパノソーマ症を治療するためのイミダゾピラジンの調製物を開示している。ＷＯ２０１２０８０２３２Ａ１は、過剰増殖障害の治療において有用なＭｐｓ−１阻害剤及びＴＫＫ阻害剤としての置換イミダゾピラジンの調製物を開示している。ＷＯ２００７０９６７６４Ａ２は、カンナビノイド受容体修飾薬としての二環式ヘテロアリール誘導体の調製物を開示している。加えて、Ｋａｙａｇｉｌ，Ｉ．ａｎｄ  Ｓ．Ｄｅｍｉｒａｙａｋ（２０１１）．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ２，３，６，８−ｔｅｔｒａａｒｙｌｉｍｉｄａｚｏ［１，２−ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ｅｉｔｈｅｒ  ｒｅｆｌｕｘ  ｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．”Ｔｕｒｋ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３５（１）：１３−２４．ＷＯ２０１６１３３９３５は、様々ながんの治療のためのキナーゼ阻害剤としての一連のピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを開示している。
【０００８】
当該技術分野において、３つ全ての主要な感染性住血吸虫種、ならびに幼若虫及び成虫の両方に対する十分な活性と組み合わせて、良好な薬物動態特性を有する抗住血吸虫薬として活性な更なる化合物に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００９】
第１の実施形態において、本発明は、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、
【化１】
2020506172.tif 000002
式中、
Ｒ１が、最大５個のＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、１個のメチル基で所望により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、またはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、またはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであってはならないか、または
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成することを条件とし、
【化２】
2020506172.tif 000003
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ７であり、
Ｒ７（存在する場合）が、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、ＳＦ５、Ｂｒ、最大７個のＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、または最大７個のＦ原子で所望により置換されたＯＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである、化合物を提供する。
【００１０】
第２の実施形態において、本発明は、治療法において使用するための、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
【００１１】
第３の実施形態において、本発明は、住血吸虫症の治療において使用するための、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
【００１２】
第４の実施形態において、本発明は、住血吸虫症の治療のための医薬品を製造するための、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用を提供する。
【００１３】
第５の実施形態において、本発明は、住血吸虫症を治療するための方法であって、治療有効量の、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を、住血吸虫症の治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
第６の実施形態において、本発明は、（ｉ）治療有効量の、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ａ．定義
以下の定義は、別段特定の例において制限されない限り、本明細書全体を通して使用される用語に対して適用される。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐鎖飽和炭化水素基の両方を意味する。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ブチル基、及びｓｅｃ−ブチル基が含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、環状飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルメチル」という用語は、メチレン架橋を介して残りの分子に連結した環状飽和炭化水素基を意味する。シクロアルキルメチル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が特に好ましい。
【００２０】
「薬学的に許容される塩」は、塩形成についての標準的な文献（例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”（１９７７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，１−１９を参照されたい）に記載されるものなどの塩を意味する。本発明に従う好適な塩には、有機または無機の酸または塩基で形成されるものが含まれる。特に、本発明に従う酸で形成される好適な塩には、鉱酸、強有機カルボン酸（アミノ酸などのヒドロキシカルボン酸などの飽和もしくは非飽和ジカルボン酸などの、例えば、ハロゲンによって置換されていないか、もしくは置換されている、１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸など）で形成されるもの、または有機スルホン酸（例えば、ハロゲンによって置換されていないか、もしくは置換されている、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホン酸もしくはアリールスルホン酸など）で形成されるものが含まれる。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸、リジン、ならびにアルギニンから形成されるものが含まれる。それら自体が薬学的に許容されても薬学的に許容されなくてもよい他の酸が、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る上で中間体として有用であり得る。
【００２１】
薬学的に許容される塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、カリウム及びナトリウムのもの）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウムのもの）、ならびに有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチル−プロピルアミン）、またはモノ−、ジ−、もしくはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリ−エタノールアミン）が含まれる。対応する内部塩が更に形成されてもよい。
【００２２】
「薬学的に許容される溶媒和化合物」は、本発明の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水またはエタノール）とを含む分子複合体を意味する。有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応するか、またはそれらが沈殿もしくは結晶化される溶媒とともに、複合体を形成し得ることを理解するだろう。それらの複合体は、「溶媒和化合物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。水和物などの溶媒和化合物は、原薬が水などの溶媒を化学量論量または非化学量論量のいずれかで結晶格子内に組み込むときに存在する。水和物は、薬物製造プロセスのいずれの段階でも、または原薬もしくは剤形の保管時にも遭遇され得るため、原薬は、水和物の存在について慣例的にスクリーニングされる。溶媒和化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｂｙｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５．１２（７）：ｐ．９５４−９５４、及びＷａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｒ．Ｌｉｕ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ｐａｇｅ  ５５３に記載されている。
【００２３】
「治療法」、「治療」、及び「治療すること」は、ある病態、疾患、または障害の予防的及び治癒的治療の両方を含む。それはまた、ある病態、疾患、または障害の進行の減速、中断、制御、または停止も含む。それはまた、ある病態、疾患、または障害の症状の予防、治癒、減速、中断、制御、または停止も含む。
【００２４】
Ｂ．化合物
本発明は、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
【化３】
2020506172.tif 000004
【００２５】
本発明はまた、式（１ａ’）もしくは（１ｂ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、
【化４】
2020506172.tif 000005
式中、
Ｒ１が、最大５個のＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、１個のメチル基で所望により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルメチルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、またはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、またはＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであってはならないか、または
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成することを条件とし、
【化５】
2020506172.tif 000006
Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ７が、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、ＳＦ５または３〜７個のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、またはＭｅである、化合物も提供する。
【００２６】
Ｂ０．コア構造
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、上記に定義される式（１ａ）のものである。
【００２７】
他の実施形態において、本発明の化合物は、上記に定義される式（１ｂ）のものである。
【００２８】
他の実施形態において、本発明の化合物は、上記に定義される式（１ｃ）のものである。
【００２９】
他の実施形態において、本発明の化合物は、上記に定義される式（１ｄ）のものである。
【００３０】
他の実施形態において、本発明の化合物は、上記に定義される式（１ａ’）のものである。
【００３１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、上記に定義される式（１ｂ’）のものである。
【００３２】
Ｂ１．置換基Ｒ１
Ｒ１は、最大５個のＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、１個のメチル基で所望により置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ７シクロアルキルメチルからなる群から選択される。
【００３３】
Ｒ１は好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１個のメチル基で所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
【００３４】
Ｒ１はより好ましくは、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＦ３、及びＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
【００３５】
Ｂ２．置換基Ｒ２
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＭｅからなる群から選択される。
【００３６】
Ｒ２は好ましくは、Ｈ、Ｆ、及びＣｌからなる群から選択される。
【００３７】
Ｒ２はより好ましくは、ＦまたはＣｌである。
【００３８】
Ｒ２は最も好ましくは、Ｆである。
【００３９】
Ｂ３．置換基Ｒ３
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、及びＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨからなる群から選択される。
【００４０】
Ｒ３は好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、及びＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨからなる群から選択される。
【００４１】
Ｒ３はより好ましくは、Ｈである。
【００４２】
Ｂ４．置換基Ｒ４
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨ、及びＯＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨからなる群から選択される。
【００４３】
Ｒ４は好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、及びＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨからなる群から選択される。
【００４４】
Ｒ４はより好ましくは、ＯＨである。
【００４５】
あるいは、かつ好ましくは、置換基Ｒ３及びＲ４は、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成してもよく、
【化６】
2020506172.tif 000007
式中、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、及びＭｅからなる群から選択される。
【００４６】
インダゾールの好ましい一実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ及びＭｅからなる群から選択される。
【００４７】
インダゾールのより好ましい一実施形態において、置換基Ｒ９及びＲ１０は、両方ともＨである。
【００４８】
Ｂ５．置換基Ｒ５
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＭｅからなる群から選択される。
【００４９】
Ｒ５は好ましくは、Ｈ及びＯＭｅからなる群から選択される。
【００５０】
Ｒ５はより好ましくは、Ｈである。
【００５１】
Ｂ６．置換基Ｒ６
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＭｅからなる群から選択される。
【００５２】
Ｒ６は好ましくは、Ｈ及びＦからなる群から選択される。
【００５３】
Ｂ７．置換基Ｘ
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ７であり、式中、Ｒ７は、Ｈ及びＦからなる群から選択される。
【００５４】
一実施形態において、Ｘは、Ｃ−Ｒ７である。
【００５５】
Ｂ８．置換基Ｒ８
Ｒ８は、ＳＦ５、Ｂｒ、最大７個のＦ原子で所望により置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、または最大７個のＦ原子で所望により置換されたＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【００５６】
あるいは、Ｒ８は、ＳＦ５及びまたは３〜７個のＦ原子で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【００５７】
Ｒ８は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯｉＰｒ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、及びＳＦ５からなる群から選択される。
【００５８】
あるいは、Ｒ８は好ましくは、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、及びＳＦ５からなる群から選択される。
【００５９】
Ｂ９．置換基Ｒ２〜Ｒ６の組み合わせ
置換基Ｒ２〜Ｒ６の好ましい組み合わせには、
【化０７】
2020506172.tif 000008
が含まれる。
【００６０】
Ｂ１０．置換基Ｘ及びＲ８の組み合わせ
置換基Ｘ及びＲ８の好ましい組み合わせには、以下が含まれる。
【化８】
2020506172.tif 000009
【００６１】
置換基Ｘ及びＲ８の代替的な好ましい組み合わせには、
【化９】
2020506172.tif 000010
が含まれる。
【００６２】
Ｂ１１．式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、及び（１ｄ）の化合物の特定の実施形態
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の様々な実施形態が、上記のＢ１〜Ｂ１０に考察されている。これらの「置換基」の実施形態は、上記のＢ０に考察される「コア構造」の実施形態のいずれかと合わさって、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、及び（１ｄ）の化合物の更なる実施形態を形成してもよい。上記に考察される「置換基」の実施形態と「コア構造」の実施形態とを組み合わせることによって形成される、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、及び（１ｄ）の化合物の全ての実施形態は、本発明の範囲内であり、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、及び（１ｄ）の化合物のいくつかの更に好ましい実施形態が、以下に提供される。
【００６３】
第１の実施形態の好ましい一態様において、本発明は、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、
式中、
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１個のメチル基で所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、もしくはＯＭｅであるか、またはＲ２が、Ｈ、Ｆ、もしくはＣｌであり、
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
Ｒ４が、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨであり、
但し、Ｒ３及びＲ４が両方ともＨであってはならないか、
またはＲ３及びＲ４が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成することを条件とし、
【化１０】
2020506172.tif 000011
Ｒ５が、ＨまたはＯＭｅであり、
Ｒ６が、ＨまたはＦであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ７であり、式中、Ｒ７が、ＨもしくはＦであるか、またはＸが、Ｃ−Ｒ７であり、式中、Ｒ７が、ＨもしくはＦであり、
Ｒ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シコル（ｃｙｃｏｌ）ブチル、もしくはＳＦ５であるか、またはＲ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、もしくはＳＦ５であり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈである、化合物を提供する。
【００６４】
第１の実施形態のより好ましい一態様において、本発明は、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、もしくは（１ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、
式中、
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＣＦ３であるか、またはＲ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、Ｆであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、ＯＨであるか、
またはＲ３及びＲ４が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成し、
【化１１】
2020506172.tif 000012
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ＨまたはＦであり、
Ｘが、Ｃ−Ｒ７であり、式中、Ｒ７が、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、もしくはＳＦ５であるか、またはＲ８が、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、もしくはＳＦ５であり、
Ｒ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、Ｈである、化合物を提供する。
【００６５】
第１の実施形態の更により好ましい一態様において、本発明は、式（１ａ）、（１ａ’）、（１ｂ）、（１ｂ’）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、
式中、
Ｒ１が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＦ３であり、
Ｒ２〜Ｒ６が、以下の構造、
【化１２】
2020506172.tif 000013
を提供するように選択され、
Ｒ７及びＲ８が、以下の構造を提供するように選択されるか、
【化１３】
2020506172.tif 000014
またはＲ７及びＲ８が、以下の構造、
【化１４】
2020506172.tif 000015
を提供するように選択される、化合物を提供する。
【００６６】
以下の化合物は、本発明の特定の実施形態を表す。
実施例１：２−メトキシ−５−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例２：４−フルオロ−５−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例３：３−フルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノキシホスホン酸
実施例４：４−［２−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例５：２−メトキシ−４−（２−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）
実施例６：３−フルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例７：２−メトキシ−５−［２−エチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例８：３−フルオロ−４−［２−エチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例９：３−フルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１０：３−フルオロ−４−［２−メチル−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１１：３−フルオロ−４−［２−ジフルオロメチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１２：３−フルオロ−４−［２−トリフルオロメチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１３：２−メトキシ−５−［２−シクロプロピル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１４：３−フルオロ−４−［２−シクロプロピル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１５：３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１６：３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１７：３，５−ジフルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１８：２−メトキシ−５−［２−（プロパン−１−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例１９：３，５−ジフルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例２０：４−（２−イソプロピル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３−メトキシフェノール
実施例２１：４−フルオロ−５−｛２−プロパン−２−イル−６−［３−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例２２：７−メトキシ−５−｛２−（プロパン−２−イル）−６−［３−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例２３：２−メトキシ−５−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール
実施例２４：３，５−ジフルオロ−４−（２−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール
実施例２５：５−（２−イソプロピル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェノール
実施例２６：２−メトキシ−５−［２−（シクロプロピルメチル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例２７：２−メトキシ−５−［２−（プロパン−２−イル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例２８：２−メトキシ−５−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノキシホスホン酸
実施例２９：４−フルオロ−５−｛２−トリフルオロメチル−６−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例３０：２−メトキシ−５−［２−（トリフルオロメチル）−６−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例３１：３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例３２：２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例３３：３，５−ジフルオロ−４−［２−（１−メチル−シクロプロパ−１−イル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例３４：４−（２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
実施例３５：４−（２−シクロブチル−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
実施例３６：３，５−ジフルオロ−４−［２−エチル−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例３７：４−フルオロ−５−｛２−エチル−６−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
実施例３８：３，５−ジフルオロ−４−（６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノール
実施例３９：３，５−ジフルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例４０：３，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝フェノキシホスホン酸
実施例４１：３，５−ジフルオロ−４−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝フェノキシホスホン酸
実施例４２：３，５−ジフルオロ−４−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール
実施例４３：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例４４：４−［２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例４５：４−｛２−エチル−６−［４−フルオロ−３−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェノール
実施例４６：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファネイル（ｓｕｌｆａｎｅｙｌ））フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例４７：３，５−ジフルオロ−４−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）フェノール
実施例４８：４−（２−エチル−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
実施例４９：３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
実施例５０：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例５１：２−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例５２：４−［２−エチル−６−（３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例５３：３，５−ジフルオロ−４−［６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−フェノール
実施例５４：５−｛２−シクロプロピル−６−［４−フルオロ−３−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
実施例５５：４−フルオロ−５−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール
実施例５６：４−［２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例５７：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例５８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
実施例５９：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
実施例６０：４−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例６１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
実施例６２：リン酸モノ−｛４−［２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝エステル
実施例６３：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６４：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６５：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６６：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６７：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−２−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６９：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−［４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７０：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７２：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７３：６−（３−ブロモ−フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７４：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−２−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７５：２−エチル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７６：２−シクロブチル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７７：２−シクロブチル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−プロパ−２−イニルオキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例７９：２−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８０：４−［２−シクロプロピル−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−フェノール
実施例８１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８２：６−（３−シクロブチル−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８３：３−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８４：６−（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８５：６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８６：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−イソプロポキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８７：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−トリフルオロメチル−６−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
実施例８９：３，５−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−８−イソプロピル−プリン−９−イル］−フェノール
実施例９０：３−フルオロ−４−［８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル］フェノール
【００６７】
Ｃ．組成物
薬学的用途のために意図される本発明の化合物は、単独で投与されても、１つ以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つ以上の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組み合わせとして）投与されてもよい。一般に、それらは１つ以上の薬学的に許容される賦形剤に付随した製剤として投与されるだろう。したがって、本発明はまた、（ｉ）治療有効量の、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物も対象とする。
【００６８】
本発明の化合物の送達に好適な薬学的組成物及びそれらの調製方法は、当業者にとって容易に明らかになるだろう。そのような組成物及びそれらの調製方法は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。
【００６９】
Ｄ．使用方法
本発明はまた、治療法において使用するための、特に住血吸虫症の治療のための、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、及び（１ｄ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物も対象とする。
【００７０】
本発明はまた、住血吸虫症の治療のための医薬品の製造における、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、及び（１ｄ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用も対象とする。
【００７１】
本発明はまた、住血吸虫症を治療するための方法であって、治療有効量の、上記に定義される式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、もしくは（１ｄ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を、住血吸虫症の治療を必要とする患者に投与することを含む、方法も対象とする。
【００７２】
治療効果を達成するのに必要とされる活性成分の量は、当然ながら特定の化合物、投与経路、治療される対象（対象の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、ならびに対象の腎臓及び肝臓機能を含む）、ならびに治療される特定の障害または疾患及びその重症度とともに変動するだろう。当業者である医師、獣医師、または臨床医師であれば、病態の進行を予防、対抗、または停止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００７３】
Ｅ．一般的な合成方法論
本発明の化合物の合成に使用される方法を、以下の図式によって図示する。これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、商業的供給業者から入手可能であるか、または当業者にとって明白な方法によって調製することができる。
【００７４】
一般的方法１Ａ
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸは、本発明に従って定義され、Ｒ８は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な３−クロロまたは３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを伴う。
【化１５】
2020506172.tif 000016
【００７５】
一般的方法１Ｂ
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸは、本発明に従って定義され、Ｒ８は、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを伴う。
【化１６】
2020506172.tif 000017
【００７６】
一般的方法２
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸは、本発明に従って定義され、Ｒ８は、ＣＦ２ＣＦ３またはＳＦ５である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを伴う。
【化１７】
2020506172.tif 000018
【００７７】
一般的方法３Ａ
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸは、本発明に従って定義され、Ｒ８は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ｃＰｒ、ｃＢｕ、またはＳＦ５である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な３−ブロモまたは３−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、適切なＴＨＰ保護インダゾールピナコールボランと反応させることを伴う。ＴＨＰ基は、酸性条件下で、例えば、アルコール性溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌによって除去され得る。
【化１８】
2020506172.tif 000019
【００７８】
一般的方法３Ｂ
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＸは、本発明に従って定義され、Ｒ８は、ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを、適切なＴＨＰ保護インダゾールピナコールボランと反応させることを伴う。ＴＨＰ基は、酸性条件下で、例えば、アルコール性溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌによって除去され得る。
【化１９】
2020506172.tif 000020
【００７９】
一般的方法３Ｃ
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ８及びＸは、本発明に従って定義される。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリジンを、適切なＴＨＰ保護インダゾールピナコールボランと反応させることを伴う。ＴＨＰ基は、酸性条件下で、例えば、アルコール性溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌによって除去され得る。
【化２０】
2020506172.tif 000021
【００８０】
一般的方法３Ｄ
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ８及びＸは、本発明に従って定義される。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、適切なＴＨＰ保護インダゾールピナコールボランと反応させることを伴う。ＴＨＰ基は、酸性条件下で、例えば、アルコール性溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌによって除去され得る。
【化２１】
2020506172.tif 000022
【００８１】
一般的方法４
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５〜Ｒ８ならびにＸは、本発明に従って定義され、Ｒ３またはＲ４は、ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＨである。このプロセスは、適切なヒドロキシフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、ピリジン中、オキシ塩化リンと反応させ、その後粗生成物をアセトン／水で処理することを伴う。
【化２２】
2020506172.tif 000023
【００８２】
一般的方法５
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、及びＸは、本発明に従って定義される。このプロセスは、適切なクロロピリミジン及びアリールボロン酸をカップリングさせて中間体を得、これをラネーＮｉで還元することを伴う。結果として得られるジアミンをアルキルアルデヒドと反応させて中間体を得、これをプリン誘導体に芳香環化し、最後に酸性条件下で脱保護する。
【化２３】
2020506172.tif 000024
【００８３】
Ｆ．例示的な化合物の合成
一般的な実験詳細
ＬＣ−ＭＳ
塩基性条件下での精製を必要とする化合物を、ＹＭＣ  Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ５μｍ（２０×２５０ｍｍ）カラムまたはＧｅｍｉｎｉ  ＮＸ  ５μｍ  Ｃ１８（１００×３０ｍｍ）カラムを備えたＬＣ−ＭＳシステムで、２０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルの勾配溶出（３０分間にわたって１０〜４５％、その後２分間にわたって９５％のアセトニトリル）を使用して精製した。
【００８４】
ＵＰＬＣ
方法Ａ：ギ酸／酢酸アンモニウム（３分間の実行時間のＵＰＬＣ）（３分間）
カラム−Ｒｅｓｔｅｋ  Ｕｌｔｒａ  ＡＱ  Ｃ１８（３０×２．１ｍｍ、３ｕ）、（移動相：９８％の［水中０．０５％の修飾因子］及び２％の［ＣＨ３ＣＮ］を０．７５分間保持し、その後１．０分以内に９０％の［水中０．０５％の修飾因子］及び１０％の［ＣＨ３ＣＮ］にし、更に２．０分以内に２％の［水中０．０５％の修飾因子］及び９８％の［ＣＨ３ＣＮ］にし、この移動相組成を最大２．２５分間保持し、最後に３．０分以内に初期条件に戻した）。流量＝１．５ｍｌ／分
【００８５】
方法Ｅ：（一般−５分間）
カラム−Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、５ｕ、１３０Ａ）、（移動相：１．５分以内に９０％の［水中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ］及び１０％の［ＣＨ３ＣＮ］から７０％の［水中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ］及び３０％の［ＣＨ３ＣＮ］にし、更に３．０分以内に１０％の［水中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ］及び９０％の［ＣＨ３ＣＮ］にし、この移動相組成を最大４．０分間保持し、最後に５．０分以内に初期条件に戻した）。流量＝１．２ｍｌ／分。
【００８６】
ＮＭＲ
別段明記されない限り室温で、１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃスペクトルをそれぞれ４００ＭＨｚ及び１０１ＭＨｚの機器で記録し、残渣溶媒シグナルに対して参照した。データを以下のように提示する：化学シフトはｐｐｍ、統合、多重度（ｂｒ＝幅広線、ａｐｐ＝見かけ、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線、ｍ＝多重線）、及びカップリング定数はＨｚ。
【００８７】
出発材料の調製
中間体及び例示的な化合物を作製するための出発材料の全てを、商業的供給源から、または以下の化合物を除いて文献の方法を使用して得た。
【００８８】
出発材料１
４−フルオロ−１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に、封管内でビス（ピナコラト）ジボロン（１．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７８７ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られる混合物を撹拌し、アルゴンガスを使用することによって５分間脱気した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られる混合物を１１０℃で６時間還流した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、標題の化合物を黄色油として得た（９００ｍｇ、９７％）。ＵＰＬＣ  室温  １．９分間  ＭＨ＋３４７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、５．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，１２Ｈ）。
【００８９】
出発材料２
２−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌１，４−ジオキサン溶液（２５ｍｌ）に、ビスピナコラトジボラン（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後酢酸カリウム（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱酸素化し、その後反応混合物に、ジクロロメタン（０．２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と錯化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）を添加し、反応混合物を窒素下、９０℃で１６時間撹拌させた。（ＴＬＣによって監視して）出発材料の完全な消費後、セライト床を通して反応混合物を濾過して触媒を除去し、母液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を得、これを更に精製することなく使用した。
【００９０】
出発材料３
４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
ステップ１
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン
３−フルオロ−２−メチルアニリン（１５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の撹拌ＡＣＮ溶液（３００．０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を１０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を環境温度で３時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。反応混合物を１０℃の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色固体としての標題の化合物（１５ｇ、６１％）の所望の粗分を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：  ヘキサン中１５％の酢酸エチル）によって精製した。ＬＣＭＳ  室温  ３．２７分間  ＭＨ＋２０４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５２，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
ステップ２
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１５．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の撹拌酢酸溶液（２００ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を１０℃で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時、ｐＨが約７〜８になるまで、激しく撹拌しながら水性ＮａＯＨ（５０％）を反応混合物に−１０℃で滴下した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをシリカゲル（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を白色固体として得た（１０ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ  室温  ３．０３分間  ＭＨ＋２１４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７６，１Ｈ）。
【００９２】
ステップ３
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の撹拌ジクロロメタン溶液（３００．０ｍＬ）に、３，４−ジヒドロピラン（１１．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＰＴＳＡ（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、環境温度で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで連続的に洗浄し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た（８ｇ、５７％）。
ＬＣＭＳ  室温  ３．８３分間  ＭＨ＋２９９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８４，１Ｈ）、５．６９−５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【００９３】
ステップ４
４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の撹拌１，４−ジオキサン溶液（２００ｍｌ）に、ビスピナコラトジボラン（１３．６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後酢酸カリウム（７．８ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱酸素化し、その後反応混合物に、ジクロロメタン（２．２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と錯化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）を添加し、反応混合物を窒素下、９０℃で１６時間撹拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライト床で濾過した。その後、濾液を水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：  ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を白色固体として得た（６ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５６，１Ｈ）、５．７０−５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【００９４】
中間体１−６１の調製
中間体１
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
ステップ１
６−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−アミノ−５−ブロモピラジン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（２０ｍＬ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させ、封管内、１００℃で３日間加熱した。重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止させ、濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色液体を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤；ＤＣＭ中５０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を褐色半固体として得た（３．５ｇ、２５％）。ＵＰＬＣ  室温  ２．７分間  ＭＨ＋２４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｈ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，６Ｈ）。
【００９５】
ステップ２
２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と
３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物をジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０〜３０分間脱気し、Ｐｄ−ｄｐｐｆ−ＤＣＭ錯体（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。完了後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ中１０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を得た（２．３ｇ、９０％）。ＵＰＬＣ  室温  ３．４分間  ＭＨ＋３０６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｈ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）。
【００９６】
ステップ３
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−ブロモサクシニミド（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８５〜９０℃で８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗分をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を褐色固体として得た（１．５ｇ、５２％）。ＵＰＬＣ  室温  ４．０分間  ＭＨ＋３８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、３．３０（ｈ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）。
【００９７】
中間体３７
３−クロロ−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
ステップ１：
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−アミノ−５−ブロモ−ピラジン（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌イソプロパノール溶液（６０ｍｌ）に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（３ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で７２時間撹拌させた。（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方によって監視して）出発材料の完全な消費後、溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和重炭酸溶液で塩基性化した酢酸エチルで残渣を希釈し、セライト床で濾過した。水性部分を破棄し、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ中２０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を褐色固体として得た（１ｇ、３２．７％）。ＬＣＭＳ  室温  ２．８７分間  ＭＨ＋２６６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
ステップ２：
６−ブロモ−３−クロロ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）に、Ｎ−クロロサクシニミド（７５３ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２４時間撹拌させた。（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方によって監視して）出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ中１０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を明褐色固体として得た（９００ｍｇ、７９．７％）。
ＬＣＭＳ  室温  ３．１６分間  ＭＨ＋３０１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
ステップ３：
３−クロロ−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−ブロモ−３−クロロ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と２−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）との混合物を１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０〜３０分間脱気し、ジクロロメタン（２１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と錯化したビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。完了後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：  ＤＣＭ中１０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を得た（７００ｍｇ、６０．５％）。ＬＣＭＳ  室温  ４分間  ＭＨ＋４３４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０１００】
中間体２〜４、６〜９、１２〜１４、１６〜２０、２３〜２４、２８〜２９、３０〜３１、３３、３８〜６１
適切なハロ−ケトン及びボロン酸またはボロネートから、中間体１または３７に類似した方法を使用して調製した。
【０１０１】
中間体５
以下のスキームを使用して、上記の中間体の経路を修正することによって調製した。
【化２４】
2020506172.tif 000025
【０１０２】
中間体１５、２１、及び２５
以下の方法を使用して、適切な３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから調製した。
【０１０３】
中間体１５
４−｛６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェノール
ステップ１
６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
２−アミノ−５−ブロモピラジン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２，２−ジメトキシ−プロパン（１５ｇ）をＩＰＡ（３０ｍＬ）中に溶解させ、封管内、１００℃で３日間加熱した。重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止させ、濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色固体を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０１０４】
ステップ２
６−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）のよく撹拌した乾燥ＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）に、Ｎ−ヨードサクシニミド（３．８２ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌させた。（ＬＣＭＳによって監視して）出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤；ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を黄色様固体として得た［１．５ｇ、３１％（２ステップ後）］。ＬＣＭＳ  室温  ２．８９分間  ＭＨ＋３３８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
ステップ３
４−｛６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェノール
６−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）と２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６１．８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）との混合物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）中に溶解させ、ＫＦ（６２ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０〜３０分間脱気し、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射（２００ワット）下、１２０℃で１時間加熱した。完了後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これを更に精製することなく実施例３１の調製に使用した。
【０１０６】
中間体１１
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
ステップ１
［４−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール
エチル４−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、２．５ＭのＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）のＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、８７μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。その後、Ｎａ２ＳＯ４の飽和溶液によって反応を停止させ、セライトで濾過し、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を得た（２９０ｍｇ、８６％）。ＵＰＬＣ  室温  ３．１分間  ＭＨ＋２６１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，６Ｈ）。
【０１０７】
ステップ２
４−ブロモ−５−（ブロモメチル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
氷冷［４−ブロモ−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）にＳＯＢｒ２（７ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣をヘキサンで粉砕して、標題の化合物を薄黄色の固形ＨＢｒ塩として得た（３００ｍｇ、８３％）。ＵＰＬＣ  室温  ２．５分間  ＭＨ＋２８３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５３（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，６Ｈ）。
【０１０８】
ステップ３
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
−１０℃の４−ブロモ−５−（ブロモメチル）−３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−トシルメチルイソシアニド（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後３０％のＮａＯＨ（２ｍＬ）の水溶液に滴加した。結果として得られる反応混合物を−１０℃で３時間維持した。混合物をＤＣＭ中に抽出し、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中３％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラム上で粗分をクロマトグラフして、標題の化合物を無色固体として得た（３０ｍｇ、２２％）。ＵＰＬＣ  室温  ２．７分間  ＭＨ＋３８４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｈ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，６Ｈ）。
【０１０９】
中間体１０、２２、２６、２７、及び３４〜３６
適切なピラゾール誘導体及びトシルイソシアニドから調製した。１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−トシルメチルイソシアニドを、（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチルイソシアニド及びフッ化トシルから調製した。１−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチルフェニル）−１−トシルメチルイソシアニドを、（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチルフェニル）メチルイソシアニド及びフッ化トシルからから調製した。
【０１１０】
中間体３２
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２５】
2020506172.tif 000026
【０１１１】
ステップ１
２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン
ＴＦＡ（１６０ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチル［（メシチルスルホニル）オキシ］カルバメート１（４０ｇ、１２６．９８ｍｍｏｌ）に０℃で滴加し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌させた。反応混合物を氷水中に緩徐に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄して微量のＴＦＡを除去して、２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンを得た。固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させ、溶液を更に分析することなく次のステップで即座に使用した。
【０１１２】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アミノ｛４｝−ピリジン−４−イル）カルバメート。２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホン酸
【０１１３】
ピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、化合物２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンのＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を０〜５℃で滴加し、この温度で２時間撹拌を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標的化合物を褐色ゴムとして得た（２ｇ、２ステップで５０％）。これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ  ｓ）、６．７３（２Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、１．５１（９Ｈ，ｓ）［ＳＯ３ＨプロトンはＮＭＲでは見られなかった可能性がある］。
【０１１４】
ステップ３Ａ
エチル４−メチル−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ペンタ−２−エノエート
エチルイソブチリルアセテート（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、トルエン（１５０ｍｌ）中に溶解させた。溶液を氷浴で５〜１０℃（内部温度）まで冷却し、その後ＬｉＯＨ（５０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を一度に添加した。結果として得られる二相性混合物を５〜１０℃で約５分間激しく撹拌し、その後５〜１５℃の内部温度を維持するような速度で、トリフリン酸無水物（１３ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を滴下した。（ＴＬＣによって判断して）反応の完了（典型的には１０分未満）時、二相性溶液を水で希釈し、層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を無色液体として得た（６．２ｇ、６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）６．０９（１Ｈ，ｓ）、４．１９−４．１３（２Ｈ，ｍ）、２．５７−２．５３（１Ｈ，ｍ）、１．２４−１．１４（９Ｈ，ｍ）
【０１１５】
ステップ３Ｂ
エチル−４−メチルペンタ−２−イノエート
エチルエチル４−メチル−２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］ペンタ−２−エノエート（６．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、トリエチルアミン（４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、８０℃で１６時間撹拌させた。その後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を黄色油として得た（２．５ｇ、８４．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．１６−４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．０９−３．０６（２Ｈ，ｍ）、ｄ１．２４−１．１４（９Ｈ，ｍ）。
【０１１６】
ステップ３
エチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−アミノ｛４｝−ピリジン−４−イルカルバメート２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホン酸（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）に、エチル−４−メチルペンタ−２−イノエート（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後炭酸カリウム（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌させた。（ＬＣＭＳによって監視して）出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤；ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を褐色固体として得た（１．６ｇ、４４％）。ＬＣＭＳ  室温  ４．２０分間  ＭＨ＋３４８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）．８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）４．２８−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．１５（ｍ，１８Ｈ）。
【０１１７】
ステップ４
エチル−５−アミノ−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
エチル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥ＤＣＭ溶液（１２ｍｌ）に、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ）を０℃で添加し、反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌させた。（ＬＣＭＳによって監視して）出発材料の完全な消費後、揮発物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤；ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た（０．９ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ  室温  ３．３４分間  ＭＨ＋２４８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）、６．１８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．１８（ｍ，９Ｈ）。
【０１１８】
ステップ５
エチル−５−ヨード−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
０℃のエチル−５−アミノ−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥アセトニトリル溶液（２０ｍｌ）に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｍｌ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後ヨウ化カリウム（１．１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、７０℃で１６時間撹拌させた。（ＬＣＭＳによって監視して）出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤；ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を白色固体として得た（５５０ｍｇ、４７．４１％）。ＬＣＭＳ  室温  ２．７８分間  ＭＨ＋３５９（非極性方法）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ）４．３１−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ，９Ｈ）。
【０１１９】
ステップ６
エチル−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
エチル−５−ヨード−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（４：１、５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（０．４４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２０〜３０分間脱気してから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ触媒（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで１６時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中１０％の酢酸エチルでの溶出による）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を得た（２４０ｍｇ、８５％）。ＵＰＬＣ  室温  １．９４分間  ＭＨ＋３９５（３分間の実行）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ，９Ｈ）。
【０１２０】
ステップ７
５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
エチル−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌ（６０ｍｌ）中に取り込ませ、反応集塊物を加熱して、１６時間還流した。（ＬＣＭＳによって監視して）出発材料の完全な消費後、反応混合物を０℃まで冷却し、それに２ＮのＮａＯＨをｐＨ８になるまで滴下した。その後、それを酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤；ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、４４％）。ＵＰＬＣ  室温  １．８７分間（３分間の実行）ＭＨ＋３２３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．８．６６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６−８．１０（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｓ，１Ｈ）、３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０１２１】
ステップ８
３−ブロモ−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
０℃の５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥アセトニトリル溶液（５ｍｌ）に、Ｎ−ブロモサクシニミド（５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、７０℃で１時間撹拌させた。（ＬＣＭＳによって監視して）出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、８９ｍｇの標題の化合物を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０１２２】
中間体６２
９−［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル］−８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン
を、以下のスキームに従って、２，４，６−トリフルオロニトロベンゼンから開始して、実施例８９ステップ６の生成物に類似した経路によって調製した。
【化２６】
2020506172.tif 000027
【０１２３】
実施例１〜９０の調製
実施例１
【化２７】
2020506172.tif 000028
２−メトキシ−５−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１．４６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４：１、３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（２．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２０〜３０分間脱気してから、Ｐｄ−１１８触媒（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで１６時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中２０％の酢酸エチルでの溶出による）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。生成物をメタノールから結晶化させて、標題の化合物を得た（６００ｍｇ、３６％）。ＵＰＬＣ  室温  １．９分間  ＭＨ＋４２８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｈ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，６Ｈ）。
【０１２４】
実施例４〜９
対応する３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから、類似した条件を使用して調製した
【０１２５】
実施例２
【化２８】
2020506172.tif 000029
４−フルオロ−５−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
ステップ１
３−ブロモ−２−（プロパン−２−イル）−６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８６１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４：１、１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（７９１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をアルゴンで５分間脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）触媒（１４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、混合物を１００℃まで３時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、セライト床で濾過して、固体を除去し、その後酢酸エチルと水とに分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中２０％の酢酸エチルでの溶出による）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、その後エーテル及びペンタンで粉砕して、標題の化合物４−フルオロ−５−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た（６００ｍｇ、８９％）。ＵＰＬＣ  室温  ４．２７分間  ＭＨ＋５４２。
【０１２６】
ステップ２
４−フルオロ−５−｛６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を３０％のＴＦＡのＤＣＭ溶液（４ｍＬ）中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、標題の化合物を得た（１２５ｍｇ、２５％）。ＵＰＬＣ  室温  ３．５分間  ＭＨ＋４５８。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、３．０５（ｈ，１Ｈ）、１．２７（ｄｄ  ６Ｈ）。
【０１２７】
実施例３
【化２９】
2020506172.tif 000030
３−フルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノキシホスホン酸
３−フルオロ−４−［２−（プロパン−２−イル）−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール（実施例９，６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を０℃まで冷却し、ピリジン（４ｍＬ）で処理し、その後オキシ塩化リン（４ｍＬ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ピリジン及びＰＯＣｌ３の２つの更なる充填物を０℃で添加して、反応を完了するように３日間にわたって促進した。（１：１）アセトン：水（１００ｍｌ）を滴下することによって、反応を停止させた。その後、揮発性溶媒を減圧下で除去した。結果として得られる油をＤＭＦ中に溶解させ、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、標題の化合物を得た（１０４ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ  室温  ２．６分間  ＭＨ＋４９６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、３．１７（ｈ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，６Ｈ）。
【０１２８】
実施例３１
【化３０】
2020506172.tif 000031
３，５−ジフルオロ−４−［２−メチル−６−［３−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］フェノール
４−｛６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，５−ジフルオロフェノール（４０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と３−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼンボロン酸、ピナコールエステル（５８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）との混合物をジオキサン／水（４：１、５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（４９．８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２０〜３０分間脱気してから、ジクロロメタン（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と錯化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応混合物を９０℃まで１６時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その後粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、標題の化合物を得た（４ｍｇ、７％）。
ＵＰＬＣ  室温  ３．０２分間  ＭＨ＋４６４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４７。（ｓ，３Ｈ）
【０１２９】
実施例６３
【化３１】
2020506172.tif 000032
ステップ１
６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−３−［４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
３−クロロ−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（６２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）との混合物を１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０〜３０分間脱気し、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（３３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間にわたって加熱した。完了後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ中１０％の酢酸エチル）によって精製して、標題の化合物を得た（４８０ｍｇ、５４．３％）。ＬＣＭＳ  室温  ４．３３分間  ＭＨ＋６１８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．９２−８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．４４−８．４１（ｍ，３Ｈ）、７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．６２（ｍ，５Ｈ）。
【０１３０】
ステップ２
３−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
６−（４−フルオロ−３−ペンタフルオロエチル−フェニル）−３−［４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ中２０ｍｌの３０％のＴＦＡを０℃で添加し、反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌させた。（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方によって監視して）出発材料の完全な消費後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗分を得、これを逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、１５０ｍｇの標題の化合物を得た（１５０ｍｇ、３６．２％）。ＵＰＬＣ  室温  １．９６分間（３分間の実行）ＭＨ＋５３４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７３（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）８．４４−８．３８（ｍ，３Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例９０
【化３２】
2020506172.tif 000033
合成スキーム：
【化３３】
2020506172.tif 000034
【０１３２】
ステップ１
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２）
３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（３．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（１．７４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で少量ずつ添加し、反応集塊物を同じ温度で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（３．１８ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）を反応集塊物に０℃で滴下し、反応混合物を室温で更に４時間撹拌させた。出発材料の完全な消費後、反応混合物を砕氷中に注いで、固体を沈殿させ、これを濾過によって回収して、５．５ｇ（９１％）の標題の化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．５２分間  ＭＨ−２４５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．１９−５．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】
ステップ２
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニルアミン（３）
エタノール（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２）（５．５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉末（４．９８ｇ、８９．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後塩化アンモニウム（９．４４ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間撹拌させた。出発材料の完全な消費後、反応集塊物を、セライト床を通して濾過し、母液を蒸発させ、その後粗反応集塊物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶出剤：ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製して、１．４ｇ（２８．９％）の標題の化合物を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．３２分間  ＭＨ＋２１８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．７２−６．−６．５９（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０１３４】
ステップ３
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（４）
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニルアミン（３）（１．４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌させた。出発材料の完全な消費後、反応集塊物を砕氷中に注いで、沈殿物を得、これを濾過によって回収して、２．４ｇ（９９．２％）の標題の化合物を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ  室温  ３．６５分間  ＭＨ＋３７５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ，６Ｈ）、６．８５−６．−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）。
【０１３５】
ステップ４
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−５−ニトロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（５）
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（４）（２．４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．８１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４：１、４０ｍＬ）中に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１７ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２０〜３０分間脱気してから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ触媒（５２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで１６時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中２０％の酢酸エチルでの溶出による）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を橙色固体として得た（２．５ｇ、８０．４％）。ＬＣＭＳ  室温  ４．３分間  ＭＨ＋４８３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５２−８．５１（ｍ，１Ｈ）７．８９−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．９−６．７１（ｍ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１３６】
ステップ５
４−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４，５−ジアミン（６）
４Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−５−ニトロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−アミン（５）（２２０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を添加した。反応容器に水素を充填し、反応混合物を１気圧の水素圧で１時間撹拌させた。（ＴＬＣによって監視して）出発材料の完全な消費後、反応集塊物を、セライト床を通して濾過し、母液を蒸発させて、２００ｍｇ（９６．８％）の標題の化合物を粗分として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  室温  ３．７５分間  ＭＨ＋３５３。
【０１３７】
ステップ６
９−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン
４−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４，５−ジアミン（６）（２００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の撹拌酢酸溶液（２０ｍＬ）に、イソブチルアルデヒド（４４μＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後酢酸銅（８０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌させた。（ＴＬＣによって監視して）出発材料の完全な消費後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題の粗化合物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  室温  ４．５０分間  ＭＨ＋５０７。
【０１３８】
ステップ７
３−フルオロ−４−［８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−９−イル］フェノール
９−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−８−（プロパン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン（７）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌１，２−ジクロロエタン溶液（７ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌させた。（ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方によって監視して）出発材料の完全な消費後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗分を得、これを逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇの標題の化合物（４０．５％）を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ  室温  ３．２３分間  ＭＨ＋４１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）８．５８−８．５４（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．５７（ｍ，３Ｈ）、６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ）、
１．３１−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０１３９】
以下の化合物を類似した方法によって作製した。
【化３４−１】
2020506172.tif 000035
【化３４−２】
2020506172.tif 000036
【化３４−３】
2020506172.tif 000037
【化３４−４】
2020506172.tif 000038
【化３４−５】
2020506172.tif 000039
【化３４−６】
2020506172.tif 000040
【化３４−７】
2020506172.tif 000041
【化３４−８】
2020506172.tif 000042
【化３４−９】
2020506172.tif 000043
【化３４−１０】
2020506172.tif 000044
【化３４−１１】
2020506172.tif 000045
【化３４−１２】
2020506172.tif 000046
【化３４−１３】
2020506172.tif 000047
【化３４−１４】
2020506172.tif 000048
【化３４−１５】
2020506172.tif 000049
【化３４−１６】
2020506172.tif 000050
【化３４−１７】
2020506172.tif 000051
【化３４−１８】
2020506172.tif 000052
【化３４−１９】
2020506172.tif 000053
【化３４−２０】
2020506172.tif 000054
【化３４−２１】
2020506172.tif 000055
【化３４−２２】
2020506172.tif 000056
【化３４−２３】
2020506172.tif 000057
【化３４−２４】
2020506172.tif 000058
【化３４−２５】
2020506172.tif 000059
【化３４−２６】
2020506172.tif 000060
【化３４−２７】
2020506172.tif 000061
【０１４０】
インビトロ試験
成虫または幼若虫を使用する慣例的な生物学的アッセイ、ならびにＭＲＣ−５細胞を使用する細胞毒性アッセイが、Ｍａｎｓｏｕｒ，Ｎ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１６）．“Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｌｅａｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｌａｒｖａｌ，Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ１０（４）：ｅ０００４６５９に以前に開示されている。ＨｅｐＧ２細胞株を使用する細胞毒性アッセイを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ（２０１５）１９，２５１−２６１に記載されるように実行した。
（ａ）Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉの成虫
（ｂ）Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉの幼若虫
（ｃ）Ｓ．ｈａｅｍｏｔｏｂｉｕｍの成虫
（ｄ）ヒトＭＲＣ−５細胞株に対する細胞毒性
（ｅ）ヒトＨｅｐＧ２細胞株に対する細胞毒性
【０１４１】
実施例１〜９０の化合物は、ＰＬｏＳ  Ｎｅｇｌ  Ｔｒｏｐ  Ｄｉｓ１０（４）：ｅ０００４６５９に開示される化合物と比較して、以下の１つ以上を呈する。
【化３５−１】
2020506172.tif 000062
【化３５−２】
2020506172.tif 000063
【化３５−３】
2020506172.tif 000064
【０１４２】
本発明の好ましい化合物は、検査によって、上記に示されるＩＣ５０範囲内のより低い濃度で住血吸虫を殺滅または有意に損傷すると思われるものである。例えば、成虫及び幼若虫の両方に対して０．５μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物が好ましく、より好ましい化合物は、成虫及び幼若虫の両方に対して０．１μＭ未満のＩＣ５０を有するものである。
【０１４３】
インビボ試験
マウスの感染及び住血吸虫の回収
マウスの皮下感染及びその後の住血吸虫の回収のための方法は、感染は１５０匹のｃｅｒｃａｒｉａｅで行い、灌流培地がクエン酸食塩水（０．９％の塩化ナトリウム、１．５％のクエン酸三ナトリウム）であったことを除いて、Ｍａｎｓｏｕｒら（２０１６）に記載されたものであった。灌流を処理の８日後（成虫感染）または１５日後（幼若虫感染）に実行した。灌流液を３０ｍＬの汎用管内に回収した。灌流液を１０分間沈降させ、上清のほとんどを除去し、１０ｍＬの灌流培地で上記のように一度洗浄することによって、ＲＢＣ（赤血球）を除去した。一滴の希釈サポニン水溶液を添加して、いかなる残りのＲＢＣも溶解させ、住血吸虫の懸濁液を格子標識が付いた小さなペトリ皿内に注いだ。管をペトリ皿内に濯ぎ出し、あらゆる残りの住血吸虫について検査した。解剖顕微鏡を使用して住血吸虫を計数した。灌流後に除去したマウスの肝臓を２枚の厚いガラスプレート間で押し潰し、目視検査し、あらゆる残りの住血吸虫を上記の計数したものに加えた。
【０１４４】
薬物治療
幼若虫に対する有効性の試験では、感染の２５日後に治療を行い、成虫に対する有効性の試験では、感染の４２日後に治療を行った。７％のＴｗｅｅｎ−８０／３％のエタノール／再蒸留水中に薬物を懸濁させ、かつボルテックスし、超音波処理水浴を使用することによって薬物分散を促進した（製剤Ｆ１）。あるいは、まず薬物をＤＭＳＯ中に溶解または懸濁させ、その後ＤＭＳＯ溶液／懸濁液を水溶液に添加することによって、０．５％のＴｗｅｅｎ−８０を有する５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４を含有する１０％のＤＭＳＯ、９０％の再蒸留水中に薬物を懸濁させた（製剤Ｆ２）。更なる一連の条件において、薬物をまずＤＭＳＯ中に溶解させ、その後トウモロコシ油で希釈して、５％のＤＭＳＯ＋薬物溶液／懸濁液（製剤Ｆ３）を得た。
【０１４５】
経口胃管栄養法によって、１０ｍｌ／ｋｇの比率で薬物溶液／懸濁液を与えた。各実験において、陽性対照（幼若虫にはアーテメータ及び成虫にはプラジカンテル）を使用した。４００ｍｇ／ｋｇの単回用量の経口アーテメータは、成虫Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉと比較して、幼若虫に対してマウスにおいて同等にまたはより効果的であるため（Ａｍ  Ｊ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ．２０１０  Ｊａｎ；８２（１）：１１２−４．Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ  ａｎｄ  ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ  ｉｎ  ａｔｈｙｍｉｃ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  ＮＭＲＩ  ｍｉｃｅ．Ｋｅｉｓｅｒ  Ｊ１，Ｖａｒｇａｓ  Ｍ，Ｄｏｅｎｈｏｆｆ  ＭＪ）、マウスのスクリーニングにおいて幼若虫段階に対する薬物試験の有用な陽性対照である。
成虫及び幼若虫に感染したインビボマウスモデルの結果
【化３６−１】
2020506172.tif 000065
【化３６−２】
2020506172.tif 000066
【０１４６】
好ましい化合物は、検査によって、上記のマウス感染モデルに経口投与したときに、少なくとも５０％の住血吸虫数の統計学的に有意な（＜０．０５のＰ値）低減を示すものである。例えば、化合物２、１７、２９、５０、６３、及び６７である。
【０１４７】
より好ましい化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ以下の単回用量で上記のマウス感染モデルに経口投与したときに、少なくとも５０％の住血吸虫数の統計学的に有意な（＜０．０５のＰ値）低減を示すものである。例えば、化合物２、２９、５０、及び６３である。
【国際調査報告】
2020506172.tif 000072
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