(57)【要約】  本明細書には、シトクロム４５０酵素（ＣＹＰ４５０）の１つ以上のモジュレーター、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む、医薬組成物が記載される。また本明細書には、置換又は非置換のジインドリルメタン及びＣＹＰ４５０の１つ以上のモジュレーターを含む併用療法薬を投与することにより、１つ以上の皮膚疾病を処置するための方法が記載される。具体的に、併用療法後の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能及び薬物動態パラメータを改善するための方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の構成要素、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の構成要素を含む、医薬組成物であって、皮膚疾病を処置するためのものである、医薬組成物。
【請求項２】
第１の構成要素は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのモジュレーターを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
第２の構成要素は約１５ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
第２の構成要素は、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、又は約８５ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む第３の構成要素を更に含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
第３の構成要素は、約１００μｇ〜約１０００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＹＰ４５０酵素は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１９Ａ１、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＹＰ４５０酵素はＣＹＰ１Ａ２を含み、第１の構成要素はＣＹＰ１Ａ２のモジュレーターを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＣＹＰ１Ａ２のモジュレーターはケルセチンを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターはケルセチンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
第１の構成要素は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＣＹＰ１Ａ２のモジュレーターを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
第１の構成要素は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのケルセチンを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第１の構成要素は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、又は約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇのケルセチンを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第１の構成要素は約４００ｍｇ〜約５００ｍｇのケルセチンを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
第２の構成要素は、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、又は約８５ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第２の構成要素は約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
第２の構成要素は約４５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む第３の構成要素を更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
第３の構成要素は、約１００μｇ〜約１０００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第３の構成要素は、約１００μｇ〜約２００μｇ、約２００μｇ〜約３００μｇ、約３００μｇ〜約４００μｇ、約４００μｇ〜約４５０μｇ、約４５０μｇ〜約４７５μｇ、約４７５μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約５５０μｇ、約５５０μｇ〜約６００μｇ、約６００μｇ〜約７００μｇ、約７００μｇ〜約８００μｇ、約８００μｇ〜約９００μｇ、又は約９００μｇ〜約１０００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
第３の構成要素は、約３００μｇ〜約５００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第３の構成要素は、約４００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物はビタミンＡ化合物を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
第１の構成要素、第２の構成要素、第３の構成要素、又はそれらの組み合わせは、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
薬学的に許容可能な賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、デンプン１５００、リン酸三カルシウム、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
第２の構成要素及び第３の構成要素は同じ剤形である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
第１の構成要素及び第２の構成要素は同じ剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
第１の構成要素及び第２の構成要素は別個の剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
第１の構成要素の単回用量は約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇのモジュレーターを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
第２の構成要素の単回用量は約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
第２の構成要素の単回用量は約２００μｇ〜約１０００μｇのビタミンＡ化合物を更に含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
第１の構成要素の１日量は約３００ｍｇ〜約２２５０ｍｇのモジュレーターを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
第２の構成要素の１日量は約３０ｍｇ〜約２７０ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
第２の構成要素の１日量は約２００μｇ〜約３０００μｇのビタミンＡ化合物を更に含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
皮膚疾病は、ざ瘡、炎症、酒さ、老化、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能は、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍増大する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍増大する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍増大する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍減少する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＣＹＰ４５０酵素により代謝される置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約０．１％〜約１０％減少する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＣＹＰ１Ａ２による置換又は非置換のジインドリルメタンの代謝は、ケルセチンを含まない対照組成物と比較して、約０．１％〜約１０％減少する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能は、ケルセチンを含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍増大する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
第１の構成要素、第２の構成要素、又はその両方は、経口又は舌下の経路を介して投与するために製剤される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
第１の構成要素、第２の構成要素、又はその両方は、舌下の経路を介して投与するために製剤される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
モジュレーターと置換又は非置換のジインドリルメタンとの比率（ｍｇ：ｍｇでのＣＹＰ４５０モジュレーター：ＤＩＭ）は、約６６：１、約４５：１、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１５：１、約１４：１、約１３：１、約１２：１、約１１：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：５、約１：１０、約１：２０、又は約１：３０である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
モジュレーターと置換又は非置換のジインドリルメタンとの比率（ｍｇ：ｍｇでのＣＹＰ４５０モジュレーター：ＤＩＭ）は、約１５：１〜約１０：１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ケルセチンと置換又は非置換のジインドリルメタンとの比率（ｍｇ：ｍｇでのケルセチン：ＤＩＭ）は、約１５：１〜１０：１である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ケルセチンと置換又は非置換のジインドリルメタンとの比率（ｍｇ：ｍｇでのケルセチン：ＤＩＭ）は、約１１：１である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
第２の構成要素は約７００μｇのビタミンＡ化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
ビタミンＡ化合物はパルミチン酸レチノールを含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
第２の構成要素は約４００μｇのビタミンＡ化合物を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
第２の構成要素は、約４００レチノール当量のビタミンＡ化合物を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
第１の構成要素は、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、大豆、ダイズ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、アブラナ科野菜、ネギ属野菜、コショウソウ、ウォータークレス、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、ブロッコリ、チリパウダー、ダイゼイン、ニンニク、リンゴ、アプリコット、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、紅茶、ルイボス茶、イタドリ茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、魚油、ローズマリー、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、ミリセチン、クルクミン、カレー粉、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、ケルセチン、及びチコリー根のうち１つ以上を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年１月２０日出願の米国仮特許出願第６２／４４８，８０８号の利益を主張するものであり、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ざ瘡は、黒色面疱、稗粒腫、面皰、脂っこい肌、及び起こり得る瘢痕化の領域により特徴付けられる。酒さは、顔の赤み、顔の皮膚上の小さく表面的な血管拡張、丘疹、膿疱、及び腫れにより特徴付けられる、慢性皮膚疾病である。ざ瘡及び酒さは全ての年齢に影響を及ぼすと知られている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、幾つかの実施形態において、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の構成要素、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の構成要素を含む、医薬組成物が開示され、該医薬組成物は皮膚疾病を処置するためのものである。幾つかの実施形態において、第１の構成要素は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのモジュレーターを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素は約１５ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素は、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、又は約８５ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む第３の構成要素を含む。幾つかの実施形態において、第３の構成要素は、約１００μｇ〜約１０００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ４５０酵素は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１９Ａ１、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ４５０酵素はＣＹＰ１Ａ２を含み、第１の構成要素はＣＹＰ１Ａ２のモジュレーターを含む。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２のモジュレーターはケルセチンを含む。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターはケルセチンを含む。幾つかの実施形態において、第１の構成要素は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＣＹＰ１Ａ２のモジュレーターを含む。幾つかの実施形態において、第１の構成要素は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのケルセチンを含む。幾つかの実施形態において、第１の構成要素は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、又は約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇのケルセチンを含む。幾つかの実施形態において、第１の構成要素は約４００ｍｇ〜約５００ｍｇのケルセチンを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素は、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、又は約８５ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素は約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素は約４５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は更に、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む第３の構成要素を含む。幾つかの実施形態において、第３の構成要素は、約１００μｇ〜約１０００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含���。幾つかの実施形態において、第３の構成要素は、約１００μｇ〜約２００μｇ、約２００μｇ〜約３００μｇ、約３００μｇ〜約４００μｇ、約４００μｇ〜約４５０μｇ、約４５０μｇ〜約４７５μｇ、約４７５μｇ〜約５００μｇ、約５００μｇ〜約５５０μｇ、約５５０μｇ〜約６００μｇ、約６００μｇ〜約７００μｇ、約７００μｇ〜約８００μｇ、約８００μｇ〜約９００μｇ、又は約９００μｇ〜約１０００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む。幾つかの実施形態において、第３の構成要素は、約３００μｇ〜約５００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む。幾つかの実施形態において、第３の構成要素は、約４００μｇの置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物はビタミンＡ化合物を含む。幾つかの実施形態において、第１の構成要素、第２の構成要素、第３の構成要素、又はそれらの組み合わせは、薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、デンプン１５００、リン酸三カルシウム、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素及び第３の構成要素は同じ剤形にある。幾つかの実施形態において、第１の構成要素及び第２の構成要素は同じ剤形にある。幾つかの実施形態において、第１の構成要素及び第２の構成要素は別個の剤形にある。幾つかの実施形態において、第１の構成要素の単回用量は約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇのモジュレーターを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素の単回用量は約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素の単回用量は約２００μｇ〜約１０００μｇのビタミンＡ化合物を含む。幾つかの実施形態において、第１の構成要素の１日量は約３００ｍｇ〜約２２５０ｍｇのモジュレーターを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素の１日量は約３０ｍｇ〜約２７０ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素の１日量は約２００μｇ〜約３０００μｇのビタミンＡ化合物を含む。幾つかの実施形態において、皮膚疾病は、ざ瘡、炎症、酒さ、老化、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能は、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍増大する。幾つかの実施形態において、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍増大する。幾つかの実施形態において、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍増大する。幾つかの実施形態において、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍減少する。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ４５０酵素により代謝される置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第１の構成要��を含まない対照組成物と比較して、約０．１％〜約１０％減少する。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ１Ａ２による置換又は非置換のジインドリルメタンの代謝は、ケルセチンを含まない対照組成物と比較して、約０．１％〜約１０％減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能は、ケルセチンを含まない対照組成物と比較して、約１倍〜約１００倍増大する。幾つかの実施形態において、第１の構成要素、第２の構成要素、又はその両方は、経口又は舌下の経路を介して投与するために製剤される。幾つかの実施形態において、第１の構成要素、第２の構成要素、又はその両方は、舌下の経路を介して投与するために製剤される。幾つかの実施形態において、モジュレーターと置換又は非置換のジインドリルメタンとの比率（ｍｇ：ｍｇでのＣＹＰ４５０モジュレーター：ＤＩＭ）は、約６６：１、約４５：１、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１５：１、約１４：１、約１３：１、約１２：１、約１１：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：５、約１：１０、約１：２０、又は約１：３０である。幾つかの実施形態において、モジュレーターと置換又は非置換のジインドリルメタンとの比率（ｍｇ：ｍｇでのＣＹＰ４５０モジュレーター：ＤＩＭ）は、約１５：１〜約１０：１である。幾つかの実施形態において、ケルセチンと置換又は非置換のジインドリルメタンとの比率（ｍｇ：ｍｇでのケルセチン：ＤＩＭ）は、約１５：１〜１０：１である。幾つかの実施形態において、ケルセチンと置換又は非置換のジインドリルメタンとの比率（ｍｇ：ｍｇでのケルセチン：ＤＩＭ）は、約１１：１である。幾つかの実施形態において、第２の構成要素は約７００μｇのビタミンＡ化合物を含む。幾つかの実施形態において、ビタミンＡ化合物はパルミチン酸レチノールを含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素は約４００μｇのビタミンＡ化合物を含む。幾つかの実施形態において、第２の構成要素は約４００レチノール当量のビタミンＡ化合物を含む。幾つかの実施形態において、第１の構成要素は、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、大豆、ダイズ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、アブラナ科野菜、ネギ属野菜、コショウソウ、ウォータークレス、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、ブロッコリ、チリパウダー、ダイゼイン、ニンニク、リンゴ、アプリコット、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、紅茶、ルイボス茶、イタドリ茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、魚油、ローズマリー、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、ミリセチン、クルクミン、カレー粉、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、ケルセチン、及びチコリー根のうち１つ以上を含む。
【０００４】
本明細書には、幾つかの実施形態において、併用療法を含む、被験体のざ瘡を処置する方法が開示され、該方法は、１つ以上のＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の組成物、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は更に、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む第３の組成物を投与する工程含む。本明細書には、幾つかの実施形態において、併用療法を含む、被験体の酒さを処置する方法が開示され、該方法は、１つ以上のＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の組成物、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物を投与する工程を含む。
【０００５】
幾つかの実施形態において、レチン酸ベースの化合物はビタミンＡである。幾つかの実施形態において、ビタミンＡは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物に含まれている。幾つかの実施形態において、第１及び第２の組成物は経口経路によって投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第の組成物の１つ以上の投与量が、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与前に投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物の１つ以上の投与量は、第２の組成物の投与の約１日〜約２１日前に投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物の１つ以上の投与量は、第２の組成物の投与の約１時間〜約３０時間前に投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物の第１の投与量が第２の組成物の投与の約２４時間前に投与され、第１の組成物の第２の投与量が第２の組成物の投与の約１２時間前に投与される。幾つかの実施形態において、第１及び第２の組成物は同時に投与される。
【０００６】
幾つかの実施形態において、第１の組成物が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上のＣＹＰ４５０酵素を調節するために投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物は、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、大豆、ダイズ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、アブラナ科野菜、ネギ属野菜、コショウソウ、ウォータークレス、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、チリパウダー、ダイゼイン、ニンニク、リンゴ、アプリコット、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、紅茶、ルイボス茶、イタドリ茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、魚油、ローズマリー、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、ミリセチン、クルクミン、カレー粉、魚油、ローズマリー、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、及びチコリー根のうち１つ以上を含む。
【０００７】
幾つかの実施形態において、第１の組成物が、ＣＹＰＡ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上の酵素を阻害するために投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物は、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、リンゴ、アプリコット、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、紅茶、チリパウダー、ダイゼイン、ダイズ、ニンニク、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、イタドリ茶、コショウソウ、ウォータークレス、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、ネギ属野菜、魚油、ローズマリー、チコリー根、ルイボス茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、及びミリセチンのうち１つ以上を含む。幾つかの実施形態において、第１の組成物は、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、リンゴ、アプリコット、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、紅茶、チリパウダー、ダイゼイン、ダイズ、ニンニク、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、ワイン、ピーナッツ、イタドリ茶、コショウソウ、ウォータークレス、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、ネギ属野菜、魚油、ローズマリー、チコリー根、ルイボス茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、及びミリセチンのうち１つ以上を含む。
【０００８】
幾つかの実施形態において、第１の組成物は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上の酵素シトクロムＰ４５０酵素を誘導するために投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物は、アブラナ科野菜、レスベラトロール、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、大豆、イタドリ茶、緑茶、紅茶、クルクミン、ウコン、カレー粉、ダイズ、ニンニク、魚油、ローズマリー、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、チコリー根、ケルセチン、リンゴ、アプリコット、ブルーベリー、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、ブロッコリ、紅茶、チリパウダー、及びルイボス茶のうち１つ以上を含む。
【０００９】
幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１倍〜約１０００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１０００倍増大させる。幾つかの実施形態において、第２の組成物は、少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される。
【００１０】
幾つかの実施形態において、併用療法は、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第１の組成物のみでの単独療法と比べて血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１倍〜約１０００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約６０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約７０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約８０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約９０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約６００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約７００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約８００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約９００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１０００倍増大させる。幾つかの実施形態において、第２の組成物は、少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される。
【００１１】
幾つかの実施形態において、併用療法は、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１倍〜約１０００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約６０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約７０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約８０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約９０倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約６００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約７００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約８００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約９００倍増大させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１０００倍増大させる。
【００１２】
幾つかの実施形態において、併用療法は、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１倍〜約１０００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約６０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約７０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約８０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約９０倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約６００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約７００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約８００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約９００倍減少させる。幾つかの実施形態において、併用療法は、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１０００倍減少させる。幾つかの実施形態において、第２の組成物は、少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される。
【００１３】
幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第１の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である。幾つかの実施形態において、第２の組成物は、少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される。
【００１４】
幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である。幾つかの実施形態において、第２の組成物は、少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される。
【００１５】
幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージは、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である。幾つかの実施形態において、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物は、少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される。幾つかの実施形態において、ＯＡＴＰは、肝臓の肝細胞に発現されたＯＡＴＰである。
【００１７】
引用による組み込み
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多数の変形、変更、及び置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代案が利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、これら特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
【００１９】
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的な用語は全て、本明細書に記載される開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度まで、参照により本明細書に組込まれる。
【００２０】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。限定されることなく、特許、特許出願、論説、書籍、マニュアル、及び論文を含む、本出願で引用された、全ての文書、或いは文書の一部は、任意の目的のために、それら全体が参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
【００２１】
ＤＩＭ
ジインドリルメタン（ＤＩＭ）は、ブロッコリ、キャベツ、芽キャベツ、カリフラワー、及びケールが挙げられるアブラナ属の食用植物に存在する、グルコブラシシンの自己融解性分解中に形成された天然の化合物である。グルコブラシシンの自己融解性分解は、これらの植物に対して内因性であり且つ細胞壁の破裂後に放出される、酵素ミロシナーゼの触媒反応を必要とする。この化合物は通常、化学合成によって製造されるが、幾つかの実施形態において、上記に列挙したようなアブラナ属野菜の抽出物、具体的には発芽ブロッコリ又はブロッコリ種子からの天然手段によっても調製される。
【００２２】
故に、置換又は非置換のＤＩＭは、幾つかの実施形態においては合成生成物であり、或いは幾つかの実施形態においては、上記で議論したような植物のアブラナ属から得た天然物である。
【００２３】
ビタミンＡ
ビタミンＡは、身体に様々な重要な機能を持つ脂溶性ビタミンである。処方箋のクリーム剤、及びレチノイドを含有する丸剤、ビタミンＡの合成形態は、重度のざ瘡及び乾癬を治すのを助けるために使用される。それらはまた、太陽由来の疣贅及び早期老化などの他の皮膚病の処置に対する見込みを示している。最近の研究は、抗酸化剤を加えた局所形態が細線及びしわの外観を最小限にするのを助ける場合があることを示している。経口のイソトレチノイン、即ち合成ビタミンＡは、重度で耐処置性のざ瘡の処置に対して１９８２年から承認されている。イソトレチノインは、皮脂腺のサイズ及び分泌物を減らし、袋果状の角質化を正規化し、尋常性ざ瘡（ｃｏｍｅｄｏｇｅｎｅｓｉｓ）を妨げて、袋果状の環境の変化を介して表面及び管のプロピオニバクテリウム・アクネスの増殖を阻害し、且つ抗炎症性の効果を持つ。
【００２４】
ざ瘡
ざ瘡は、毛包脂腺単位の慢性炎症性疾患であり、アンドロゲンにより誘導される皮脂産生の増加、角質化の変性、炎症、及び、プロピオニバクテリウム・アクネスによる顔、頚部、胸、及び背中の毛包の細菌コロニー形成から生じる。ざ瘡の初期の病状は面皰であり、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡、幼児性ざ瘡、及びポマードざ瘡（ｐｏｍａｄｅ  ａｃｎｅ）が挙げられる。ざ瘡の疾患は種々様々な臨床的病変を特徴とする。病変の１つのタイプが優勢的であり得るが（典型的には面皰）、綿密な観察は通常、様々なタイプの病変（面皰（ｃｏｍｅｄｏｎｅｓ）、膿疱、丘疹、及び／又は結節）の存在を明らかにする。病変は非炎症性、又はより典型的には炎症性であり得る。病変に加えて、患者は、病変の結果として様々な大きさの瘢痕を抱える場合がある。完全に進行した開放面皰（即ち、皮膚孔の乾燥皮脂の栓）は通常、患者によって傷つけられない限り、炎症性変化の部位ではない。発達中の微小面皰（ｍｉｃｒｏｃｏｍｅｄｏ）及び閉鎖面皰は炎症性病変の進行の主要な部位である。皮膚が常に自身を修復しようとしているため、細胞の鞘は、炎症反応を被包するための試みにおいて（付随的な（ａｐｐｅｎｄａｇｅａｌ）構造を形成する）上皮から成長する。この被包は多くの場合不完全であり、病変の更なる裂傷が典型的には生じて、多くのざ瘡瘢痕に見られるような多チャネルの路へと通じる。
【００２５】
ざ瘡に起因するものと考えられる、主な４つの要因が存在する：（１）皮脂産生の増加；（２）毛漏斗が過剰に角質化し、過剰に角化し、且つ過剰に落屑する面皰形成；（３）嫌気性のプロピオンバクテリウムｓｐ．、主にＰ．アクネスによる濾胞のコロニー形成；及び（４）宿主の炎症反応。これらの４つの要因は互いに相関する。皮脂は面皰性（ｃｏｍｅｄｏｇｅｎｉｃ）であり、それ自体で炎症を引き起こす。プロピオンバクテリウムは高い脂肪分解活性を有しており、皮脂脂質から遊離脂肪酸を放つ。遊離脂肪酸は著しい炎症を引き起こすと示されている。微生物も、幾つかの炎症性プロセスにおいて重要である、プロテアーゼ、ヒアルロニダーゼ、及び走化性因子などの他の細胞外酵素を産生する。食餌などの他の要因も関係するが、証明されていない。ざ瘡による顔の瘢痕化は、十代の若者の最大２０％に影響する。ざ瘡は成年期まで持続し、自尊心に対する有害な効果をもたらし得る。この疾患は思春期の若者において非常に一般的であり、多くの場合生理学的に名付けられている。ざ瘡は、大半の２５歳までの年齢の人々には現れなくなるが、一部の人、そのうちの大半である女性は、成人期になってもこの疾患を経験する。この「成人性ざ瘡」は、位置において十代の若者のざ瘡と異なるものであり、且つ、面皰は少ないがより炎症性となる傾向がある。
【００２６】
一般的に、ざ瘡の治療を統制する４つの主な原則が存在する：（ｉ）濾胞性の角質化の改変されたパターンの修正；（ｉｉ）皮脂腺活動度の減少；（ｉｉｉ）濾胞性細菌集団（特にＰ．アクネス）の減少、及びそれによる余分な細胞の炎症性生成物の産生の阻害；及び（ｉｖ）抗炎症性効果の産生。
【００２７】
酒さ
酒さは、血管及び毛包脂腺単位に影響する顔の皮膚の慢性炎症性疾病である。酒さは、顔が白い北及び西ヨーロッパの人には一般的であるが、あらゆる色の皮膚に影響する場合がある。症状は短期で増大及び減少する場合があるが、酒さは経時的に進行し得る。患者は通常、潮紅及び赤面、並びに敏感肌の訴えを提示し、皮膚は特に局所調製物によって刺激を受けることもある。酒さには様々な要因がある；しかし、これらは患者に気付かれないこともある。
【００２８】
酒さは、主に顔の頬骨及び鼻腔領域に関与する、慢性及び進行性の皮膚血管障害である。酒さは、潮紅、紅斑、丘疹、膿疱、毛細血管拡張症、顔の浮腫、眼病変、及び、その最も進行し且つ重度の形態では、しゅさ鼻を引き起こす組織及び脂腺の過形成を特徴とする。しゅさ鼻、即ち、血管過多及びモジュール性による鼻の先端の鮮紅色の異常増殖は、未知の原因の酒さの珍しい進行である。眼病変は一般的であり、軽度の結膜炎、熱傷、及びザラザラ感が挙げられる。眼瞼炎（最も一般的な眼の徴候）は眼瞼縁の非潰瘍性疾病である。酒さは最も一般的には、３０〜６０歳の年齢に生じ、閉経期に関連付けられるホルモン変化を経験する女性に見られることもある。女性は男性よりも頻繁に影響を受ける。しかし、最も重度の症例は男性に見られる。
【００２９】
併用療法によりざ瘡又は酒さを処置する方法
シトクロムＰ４５０は、ヘムタンパク質のスーパーファミリーである。それらは、混合された関数オキシダーゼ系のターミナル・オキシダーゼを表わす。シトクロムＰ４５０遺伝子スーパーファミリーは、シトクロムＰ４５０の発達の関連性に基づいて命名された少なくとも２０７の遺伝子で構成される。３つのシトクロムＰ４５０遺伝子ファミリー（ＣＹＰ１、ＣＹＰ２、及びＣＹＰ３）が、様々な薬物の代謝のための役目を果たすことが示されている。少なくとも１５のシトクロムＰ４５０が、ヒト肝臓での様々な程度を特徴とする。肝臓は、シトクロムＰ４５０の多くのアイソフォームを含み、種々様々な物質を生体内で変化させることができる。腸の内腔を覆う腸細胞も、有意なシトクロムＰ４５０活性を有しており、場合によっては、この活性は、薬物代謝における重要なアイソフォームである、アイソザイムの単一ファミリー、３Ａによって占められる。
【００３０】
本明細書には、幾つかの実施形態において、被験体のざ瘡又は酒さを処置する方法が開示され、該方法は、１つ以上のＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の組成物、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物を含む、併用療法薬を被検体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は更に、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む第３の組成物を投与する工程含む。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物はビタミンＡである。幾つかの実施形態において、ビタミンＡは第２の組成物内に含まれる。幾つかの実施形態において、併用療法は、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の構成要素、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の構成要素を含む、本明細書に記載される医薬組成物を投与することによって実行される。場合によっては、医薬組成物は更に第３の構成要素を含み、第３の構成要素は本明細書に記載されるようなレチン酸ベースの化合物を含む。
【００３１】
幾つかの実施形態において、第１の組成物は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ、ＣＹＰ２Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｃ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ３Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ４Ａ１、ＣＹＰ４Ｂ１、及びＣＹＰ１９Ａ１から成る群から選択された１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つのモジュレーターを含む。
【００３２】
幾つかの実施形態において、第１の組成物は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ、ＣＹＰ２Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｃ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ３Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ４Ａ１、及びＣＹＰ４Ｂ１から成る群から選択された１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、第１の組成物は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ、ＣＹＰ２Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｃ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、及びＣＹＰ３Ａ２から成る群から選択された１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤は、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、リンゴ、アプリコット、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、紅茶、チリパウダー、ダイゼイン、ダイズ、ニンニク、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、イタドリ茶、コショウソウ、ウォータークレス、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、ネギ属野菜、魚油、ローズマリー、チコリー根、ルイボス茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、及びミリセチンから選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの阻害剤は、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、リンゴ、アプリコット、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、紅茶、チリパウダー、ダイゼイン、ダイズ、ニンニク、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、ワイン、ピーナッツ、イタドリ茶、コショウソウ、ウォータークレス、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、ネギ属野菜、魚油、ローズマリー、チコリー根、ルイボス茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、及びミリセチンから選択される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの阻害剤は、グレープフルーツジュース、緑茶抽出物、又はライトヤシ抽出物ではない。
【００３３】
幾つかの実施形態において、第１の組成物は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ、ＣＹＰ２Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｃ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ３Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ４Ａ１、ＣＹＰ４Ｂ１、及びＣＹＰ１９Ａ１から成る群から選択された１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの誘導物質を含む。幾つかの実施形態において、第１の組成物は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４から成る群から選択された１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの誘導物質を含む。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの誘導物質は、アブラナ科野菜、レスベラトロール（例えば、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、大豆、イタドリ茶、緑茶、紅茶）、クルクミン（例えば、ウコン、カレー粉）、ダイズ、ニンニク、魚油、ローズマリー、アスタキサンチン（例えば、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ）、チコリー根、ケルセチン（例えば、リンゴ、アプリコット、ブルーベリー、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、ブロッコリ、紅茶、チリパウダー）、及びルイボス茶から選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの誘導物質は、アブラナ科野菜、レスベラトロール（例えばブドウ、ワイン、ピーナッツ、大豆、イタドリ茶、緑茶、紅茶）、クルクミン（例えばウコン、カレー粉）、ダイズ、ニンニク、魚油、ローズマリー、アスタキサンチン（例えば藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ）から選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの誘導物質は、チコリー根、ケルセチン（例えばリンゴ、アプリコット、ブルーベリー、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、ブロッコリ、紅茶、チリパウダー）、ローズマリー、及びニンニクから選択される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの誘導物質は、ルイボス茶、ニンニク、魚油、アブラナ科野菜、及びクルクミン（例えばウコン、カレー粉）である。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの誘発物は、緑茶、又はカフェー酸（例えばコーヒー）である。
【００３４】
幾つかの実施形態において、ＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターを含む、本明細書に記載される第１の組成物は、丸剤、錠剤、液体製剤、シェーク、飲料等の形態で投与される。幾つかの実施形態において、ＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターを含む、本明細書に記載される第１の組成物は、粉末の形態で提供され、小包又は小袋に包装される。
【００３５】
幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約２１日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約２０日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１９日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１８日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１７日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１６日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１５日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１４日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１３日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１２日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１１日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約１０日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約９日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約８日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約７日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約６日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約５日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約４日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約３日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約２日前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。
【００３６】
幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１〜約４８時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約６時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１２時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約１８時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約２４時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約３０時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約３６時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約４２時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約４８時間前に、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量を投与する工程を含む。
【００３７】
幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、約１２時間〜約４８時間の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、約１２時間の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、約１８時間の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、約２４時間の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、約３０時間の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、約３６時間の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、約４２時間の期間にわたり投与される。幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、約４８時間の期間にわたり投与される。
【００３８】
幾つかの実施形態において、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物の１つ以上の投与量は、第１の投与量及び第２の投与量を含む。幾つかの実施形態において、第１の組成物の第１及び第２の投薬はそれぞれ、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約４８時間及び約２４時間前に投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物の第１及び第２の投薬はそれぞれ、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約４２時間及び約１８時間前に投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物の第１及び第２の投薬はそれぞれ、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約３６時間及び約１２時間前に投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物の第１及び第２の投薬はそれぞれ、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約３０時間及び約６時間前に投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物の第１及び第２の投薬はそれぞれ、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与の約２４時間及び約１時間前に投与される。
【００３９】
ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与によるＤＩＭの生物学的利用能の増大
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタン及びビタミンＡを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。
【００４０】
ビタミンＡの活性代謝物であるレチン酸は、遺伝子転写の強力な調節因子であると知られている。レチン酸は治療薬でもある。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ−４５０）スーパーファミリーの特定のメンバーによるレチノインの酸化的代謝は、適切な境界内で組織ＲＡ濃度を維持するのを助ける。酵素動態検査は、様々なＣＹＰタンパク質、具体的にＣＹＰ２６ファミリーに属するもの（ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、及びＣＹＰ２６Ｃ１）はレチン酸を代謝可能であることを実証した。任意の特定の理論に縛られることなく、レチン酸の代謝に影響を与えるＣＹＰ酵素の活性の制御はその生物学的利用能の増大をもたらすことが企図される。更に、特定の理論に縛られることなく、レチン酸自体は、ＣＹＰ１Ａ１及びＣＹＰ１Ａ２などの特定のＣＹＰ−４５０酵素の活性を阻害し、次にＣＹＰ４５０酵素によってジインドリルメタンの代謝の減少をもたらして、結果としてジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタン及びビタミンＡを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタン及びビタミンＡを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能の増加は、ＣＹＰ−４５０酵素でのビタミンＡの代謝の減少によるものである。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能の増加は、ビタミンＡでのＣＹＰ−４５０酵素の阻害によるものである。
【００４１】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１倍〜約１０００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９０倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９００倍増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１０００倍増大させる。
【００４２】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素により代謝を減らすことにより、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１の１つ以上により代謝を減らすことにより、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、ＣＹＰ３Ａ４により代謝を減らすことにより、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、ＣＹＰ２Ｃ１９により代謝を減らすことにより、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。
【００４３】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＣＹＰ−４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＣＹＰ４５０酵素によって代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である。
【００４４】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタン、並びにＣＹＰ１Ａ１及び／又はＣＹＰＡ２の１つ以上の誘導物質を含む、第１及び第２の組成物の投与による併用療法は、それぞれ相乗的に、ＣＹＰ１Ａ１及び／又はＣＹＰ１Ａ２の酵素を誘導する。幾つかの実施形態において、ＣＹＰＡ１及び／又はＣＹＰ１Ａ２酵素の相乗的な誘導は、ざ瘡又は酒さに対する置換又は非置換のジインドリルメタンの効果の増大をもたらす。
【００４５】
ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与時のＤＩＭの薬物動態パラメータの改善
生物学的利用能は、以下の例示的な薬物動態因子を含む：最小有効薬物血清中濃度（ＭＥＣ）の達成の速度（又は投与後の時間）、最大薬物血清中濃度（Ｃｍａｘ）、最大薬物血清中濃度の達成の速度（又は投与の後の時間）（Ｔｍａｘ）、及び最小有効薬物血清中濃度を表わす株の上の薬物血清中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるように舌下又は頬側の経路による置換又は非置換のジインドリルメタンの投与によってざ瘡又は酒さを処置する方法は、上述の因子の１つ以上の増強を引き起こす。
【００４６】
Ｃｍａｘの増加
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１０００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約５００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約５０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約２０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１０倍増大する。
【００４７】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１０００倍増大する。
【００４８】
ＡＵＣの増加
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１０００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約５００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約５０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約２０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１０倍増大する。
【００４９】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９０倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９００倍増大する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１０００倍増大する。
【００５０】
Ｔｍａｘの減少
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１０００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約５００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約５０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約２０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍〜約１０倍減少する。
【００５１】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９０倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約２００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約３００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約４００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約５００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約６００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約７００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約８００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約９００倍減少する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法の後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法と比較して約１０００倍減少する。
【００５２】
膜輸送体による流出及び／又は流入を回避することによる、ＤＩＭを使用してざ瘡及び／又は酒さを処置する方法
膜輸送体は、薬物の薬物動態、安全性、及び効果のプロファイルの主要な決定因子であるのと知られる。特に、２つの主要なスーパーファミリーにおける４００を超える膜輸送体：ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）及び溶質担体（ＳＬＣ）が、ヒトゲノムにおいて注解されている。輸送体は、薬物動態、治療効果、及び副作用においてインビボの役割を果たすことが知られている。輸送体のインビボの役割は、ノックアウトマウスを含む様々な動物種において、及びヒトの機能欠損の遺伝子変異体によって実証される。これらの研究は、多くのＡＢＣ及びＳＬＣの輸送体のインビボの役割に関する相当な情報を提供している。臨床的で薬物動態学的な薬物間相互作用（ＤＤＩ）研究は、輸送体が多くの場合、薬物の吸収及び排除において薬物代謝酵素（ＤＭＥ）と共に機能することを示唆している。
【００５３】
Ｐ−ｇｐ
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）、即ちＡＴＰ結合カセット輸送体スーパーファミリー（ＡＢＣＢ１）の１７０ｋＤａのメンバーは、細胞からの薬物のＡＴＰ依存性輸出を媒介すると知られる膜輸送タンパク質である。Ｐ−ｇｐによる腸の薬物流出は、様々な薬物の低度の又は様々な経口吸収のための主要な決定因子として広く認識される。それは、小腸及び血液脳関門の管腔の膜、並びに肝細胞及び腎臓近位細管の上皮などの排出細胞の頂端側細胞膜において発現されることが示されている。近年、Ｐ−ｇｐの潜在的な役割において多くの対象が存在し、これらは、薬物を上皮細胞から腸管腔へと送り出す（ｐｕｍｐｉｎｇ）作用により、広範囲の薬物の経口の生物学的利用能を制限すると仮定される。様々な薬物が、小腸に生じるＰ−ｇｐ媒介性流出により低い生物学的利用能を持つと示されている。
【００５４】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、Ｐ−ｇｐにより流出を減らすことにより、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＰ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である。
【００５５】
幾つかの実施形態において、腸のタンパク質Ｐ−ｇｐによって流出された置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物のパーセンテージは、双方向輸送体アッセイを使用して定量される。幾つかの実施形態において、輸送体アッセイは、双方向ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ浸透性アッセイである。
【００５６】
ＯＡＴＰ
有機陰イオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）は、薬物動態に重要な様々な組織で発現された流入輸送体のファミリーを形成する。１１のヒトＯＡＴＰ輸送体のうち、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、及びＯＡＴＰ２Ｂ１は、肝細胞のシヌソイドの膜上で発現され、それらの基質薬物の肝臓摂取を促進すると示されている。ＯＡＴＰ１Ａ２は、小腸の腸細胞の管腔の膜上に、及び血液脳関門に発現され、場合によりこれら部位での薬物輸送を媒介する。様々な臨床的に使用された薬物は、ＯＡＴＰ輸送体の基質として同定されている（例えば、多くのスタチンがＯＡＴＰ１Ｂ１の基質である）。幾つかの薬物は、薬物動態学的な薬物間相互作用を引き起こすＯＡＴＰ輸送体（例えばシクロスポリン）を阻害する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法は、ＯＡＴＰにより腸細胞又は幹細胞への流入を減らすことにより、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ−４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与前にＣＹＰ４５０酵素の１つ以上のモジュレーターの投与を含む併用療法後に、ＯＡＴＰによって流入された組成物のパーセンテージは、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物での単独療法後にＯＡＴＰによって流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である。幾つかの実施形態において、ＯＡＴＰは、肝臓の肝細胞に発現されたＯＡＴＰである。
【００５７】
ＤＩＭ組成物、製剤、投与経路、及び送達用量
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は、生物学的利用能を改善するのに適した置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、生物学的利用能を改善するのに適した置換又は非置換のジインドリルメタンは、生物応答性ジインドリルメタン（ＢＲ−ＤＩＭ）である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は、生物学的利用能の改善に適していない置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、生物学的利用能の改善に適していない置換又は非置換のジインドリルメタンはＢＲ−ＤＩＭではない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は更に、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む。
【００５８】
幾つかの実施形態において、レチン酸ベースの化合物は、舌下又は頬側、経口、或いは局所の投与に適切な、当該技術分野で既知の組成物である。例えば、幾つかの実施形態において、それは、置換又は非置換の第一世代レチノイド、置換又は非置換の第二代レチノイド、及び置換又は非置換の第三世代レチノイドから選択される。幾つかの実施形態において、レチノイドは置換又は非置換の第一世代レチノイドである。幾つかの実施形態において、置換又は非置換の第一世代レチノイドは、置換又は非置換のレチノール、置換又は非置換のレチナール、置換又は非置換のトレチノイン（例えば、レチン酸又はレチンＡ）、置換又は非置換のイソトレチノイン（例えば、Ａｃｃｕｔａｎｅ（商標））、及び置換又は非置換のアリトレチノインから選択される。幾つかの実施形態において、レチノイドはビタミンＡである。幾つかの実施形態において、レチノイドは、置換又は非置換のエトレチナート及び置換又は非置換のアシトレチンから選択された置換又は非置換の第二世代レチノイドである。幾つかの実施形態において、レチノイドは、置換又は非置換のタザロテン、置換又は非置換のベキサロテン、及び置換又は非置換のアダパレンから選択された置換又は非置換の第三世代レチノイドである。
【００５９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は式１のジインドリルメタンを含む：
【００６０】
【化１】
2020506169.tif 000002
ここで、Ｒ基は、水素原子及びＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から独立して選択され；ここで、インドリル基は、インドール−３−イル及びインドール−２−イル基から独立して選択され；ここで、インドリル基は、非置換であり、或いは１つ以上のＣ１−Ｃ６炭化水素置換基により置換される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は非置換の３，３’−ジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は、非置換の３，３’−ジインドリルメタン及びビタミンＡ化合物（例えばビタミンＡパルミタート）を含む。
【００６２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は、ＢＲ−ＤＩＭを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物はＢＲ−ＤＩＭ及びビタミンＡ化合物（例えばビタミンＡパルミタート）を含む。
【００６３】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物は、必要とされた医薬効果を維持しつつ毒性を回避するのに十分に低い送達用量で投与される。幾つかの実施形態において、第２の組成物の送達用量は、それが天然又は合成産物であるかに依存して変動する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の送達用量は、ジインドリルメタンが生物学的利用能を改善するために適用されているかどうかによって決定される。幾つかの実施形態において、ＢＲ−ＤＩＭを含む第２の組成物の送達用量は、生物学的利用能を改善するのに適していない置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の送達用量未満である。
【００６４】
幾つかの実施形態において、第２の組成物の送達用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約８５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約９５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、又は約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇである。
【００６５】
幾つかの実施形態において、第２の組成物の送達用量は、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、又は少なくとも１００ｍｇである。
【００６６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物の送達用量は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約８５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約９５ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、又は約３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンの１日量を提供する。
【００６７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物の送達用量は、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、又は少なくとも１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンの１日量を提供する。
【００６８】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物は、望ましくは、より高用量を含む上記用量の何れかで投与される。幾つかの実施形態において、生物学的利用能を改善するのに適した置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物は、望ましくは、より高用量を含む上記用量の何れかで投与される。幾つかの実施形態において、生物学的利用能の改善に適していない置換又は非置換のジインドリルメタンはＢＲ−ＤＩＭである。
【００６９】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物は、舌下又は頬側の経路によって投与される製剤である。本明細書で使用されるような用語「舌下又は頬側の経路によって投与される製剤」は、頬側粘膜、頬側歯肉、舌粘膜、舌下膜、及び軟口蓋を含む、頬腔における１つ以上の膜にわたる吸収のために活性化合物が提供される、薬物輸送製剤を指す。この用語は、トローチ、舌下錠剤、バッカル錠剤（即ち、舌の下に配置可能な調製物）、発泡錠、ローリーポップ、カプセル剤、フィルム、スプレー、及びゲル（例えばキトサンベースのゲル、粘膜付着ゲル）を含む、全ての適切な固形及び半固形の剤形を含む。用語「頬側」は、全体として口腔を指すように、その最も広い意味で使用される。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路によって投与される製剤を含む組成物は、経口経路による投与にも適している。
【００７０】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物は、経口経路によって投与される製剤である。幾つかの実施形態において、経口経路によって投与される製剤は、錠剤、カプセル剤、ゲル、クリーム又は軟膏の形態である。幾つかの実施形態において、経口経路によって投与される製剤を含む第２の組成物は、舌下又は頬側の経路による投与にも適している。
【００７１】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の送達投与量は、投与経路に依存する。
【００７２】
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも１０ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも１５ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも２０ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも３０ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも３５ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも４５ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも５５ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも６５ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも７０ｍｇである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも７５ｍｇである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも１０ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも１５ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも２０ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも３０ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも３５ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも４０ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも４５ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも５５ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも６５ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも７０ｍｇである。幾つかの実施形態において、経口投与のための第２の組成物の送達投与量は、少なくとも７５ｍｇである。
【００７４】
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路、及び経口経路による投与のための第２の組成物の送達投与量は、同じである。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与のための第２の組成物の送達投与量は、経口経路による投与のための送達投与量未満である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は、１日量の半分や１日量の４分の１などの、１日量の一部であり、故に、上述の用量の何れかの半分又は４分の１で存在する投与量で、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。これらの実施形態において、各投与量の一部は、１日にわたって投与を分散させるために経時的に別個に摂取される。
【００７６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物は更に、置換又は非置換のレチン酸基本成分を含む。幾つかの実施形態において、レチン酸基本成分は、必要とされた医薬効果を維持しつつ毒性を回避するのに十分に低い用量で投与される。幾つかの実施形態において、レチン酸基本成分の送達用量は、その生物学的利用能に依存する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチン酸基本成分の生物学的利用能は。天然又は合成産物であるかどうかに依存する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチン酸基本成分の生物学的利用能は、その生物学的利用能を改善するのに適しているかどうかに依存して変動する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物の送達投与量は、約０．０５ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇの置換又は非置換のレチン酸基本成分の１日量を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物の送達投与量は、少なくとも０．０５ｍｇ、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．２ｍｇ、少なくとも０．４ｍｇ、少なくとも１ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、又は１０ｍｇの置換又は非置換のレチン酸基本成分の１日量を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第２の組成物の送達投与量は、最大１５ｍｇ、最大１０ｍｇ、最大９ｍｇ、最大８ｍｇ、最大７ｍｇ、最大６ｍｇ、最大５ｍｇ、最大２．５ｍｇ、最大２ｍｇ、最大１ｍｇ、又は最大０．５ｍｇの置換又は非置換のレチン酸基本成分の１日量を提供する。
【００７７】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタン及び随意に置換又は非置換のレチン酸基本成分を含む第２の組成物の１日量は、１つ以上の単位投与量の形態で提供される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタン及び随意に置換又は非置換のレチン酸基本成分を含む第２の組成物の１日量は、２〜４の単位投与量の形態で提供される。これら実施形態において、２つ以上の単位投与量は、午前に１つの単位投与量、及び午後に１つの単位投与量、或いは１日にわたり均一に分散される４つの単位投与量、又は１日２回の同時の２つの単位投与量など、１日の期間中に摂取される。
【００７８】
幾つかの実施形態において、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の構成要素、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の構成要素を含む、医薬組成物が提供される。場合により、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の構成要素は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ、ＣＹＰ２Ｂ、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｃ、ＣＹＰ２Ｃ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ３Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ４Ａ１、及びＣＹＰ４Ｂ１から成る群から選択された１つ以上のＣＹＰ−４５０酵素の少なくとも１つの阻害剤を含む第１の組成物と同じである。ＣＹＰ４５０モジュレーターは、場合によっては、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ１９Ａ１、又はそれらの組み合わせから選択されたＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む。
【００７９】
第２の構成要素は、場合によっては、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。場合によっては、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の構成要素は、上述の置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物と同じである。幾つかの実施形態において、本明細書にされる第２の構成要素は、生物学的利用能を改善するのに適した置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、生物学的利用能を改善するのに適した置換又は非置換のジインドリルメタンは、生物応答性ジインドリルメタン（ＢＲ−ＤＩＭ）である。幾つかの実施形態において、本明細書にされる第２の構成要素は、生物学的利用能の改善に適していない置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。幾つかの実施形態において、生物学的利用能の改善に適していない置換又は非置換のジインドリルメタンはＢＲ−ＤＩＭではない。幾つかの実施形態において、本明細書にされる第２の構成要素は更に、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、置換又は非置換のレチン酸ベースの化合物を含む第３の構成要素を含む。レチン酸ベースの化合物は、場合によっては、上述のレチン酸基本成分と同じである。
【００８０】
幾つかの実施形態において、第１の構成要素は約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのＣＹＰ４５０のモジュレーターを含む。幾つかの実施形態において、第１の構成要素は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約９００ｍｇ、又は約９００ｍｇ〜約１００ｍｇのＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む。幾つかの例では、ＣＹＰ４５０モジュレーターは、ケルセチンなどのＣＹＰ１Ａ２のモジュレーターである。第２の構成要素は、場合によっては、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、又は約８５ｍｇ〜約１００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。場合によっては、第２の構成要素は約４５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む。
【００８１】
医薬組成物は、場合によっては、第１の構成要素と第２の構成要素との比率を含み、該比率（第１の構成要素：第２の構成要素）は、約６６：１、約４５：１、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１５：１、約１４：１、約１３：１、約１２：１、約１１：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：５、約１：１０、約１：２０、又は約１：３０である。場合によっては、第１の構成要素と第２の構成要素との比率は、約２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２．９：１、１２．８：１、１２．７：１、１２．６：１、１２．５：１、１２．４：１、１２．３：１、１２．２：１、１２．１：１、１１：１、１１．９：１、１１．８：１、１１．７：１、１１．６：１、１１．５：１、１１．４：１、１１．３：１、１１．２：１、１１．１：１、１０．９：１、１０．８：１、１０．７：１、１０．６：１、１０．５：１、１０．４：１、１０．３：１、１０．２：１、１０．１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、又は１：１である。
【００８２】
医薬組成物は、幾つかの実施形態において、第１の構成要素の単位投与量が約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇのＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含み、第２の構成要素の単回投与量が約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含み、及び第３の構成要素の単位投与量が約２００μｇ〜約１０００μｇのパルミチン酸レチノールなどのビタミンＡ化合物を含むものである。医薬組成物は、幾つかの実施形態において、第１の構成要素の１日量が約３００ｍｇ〜約２２５０ｍｇのＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含み、第２の構成要素の１日量が約３０ｍｇ〜約２７０ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含み、及び第３の構成要素の１日量が約２００μｇ〜約３０００μｇのパルミチン酸レチノールなどのビタミンＡ化合物を含むものである。
【００８３】
医薬組成物は、場合によっては、同じ又は異なる剤形で第１及び第２の構成要素を含む。場合によっては、第２の構成要素及び第３の構成要素は同じ剤形にある。剤形は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、舌下又は頬側の剤形を含む。特定の場合、第１の構成要素は経口投与のための剤形であり、第２の構成要素は舌下又は頬側の投与のための剤形である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能、ＡＵＣ、Ｃｍａｘは、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、医薬組成物において増大される。生物学的利用能、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はそれらの組み合わせの増加は、場合によっては、約１倍〜約１０倍、約１０倍〜約２０倍、約２０倍〜約３０倍、約３０倍〜約４０倍、約４０倍〜約５０倍、約５０倍〜約６０倍、約６０倍〜約７０倍、約７０倍〜約８０倍、約８０倍〜約９０倍、又は約９０倍〜約１００倍である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘは、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、医薬組成物において減少される。Ｔｍａｘの減少は、場合によっては、約１倍〜約１０倍、約１０倍〜約２０倍、約２０倍〜約３０倍、約３０倍〜約４０倍、約４０倍〜約５０倍、約５０倍〜約６０倍、約６０倍〜約７０倍、約７０倍〜約８０倍、約８０倍〜約９０倍、又は約９０倍〜約１００倍である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＹＰ４５０モジュレーターによる置換又は非置換のジインドリルメタンの代謝が、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約０．１％〜約１０％減少するものである。減少のパーセンテージは、場合によっては、約０．１％〜約１％、約２％〜約５％、約７％〜約８％、約９％〜約１０％である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＹＰ１Ａ２による置換又は非置換のジインドリルメタンの代謝が、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約０．１％〜約１０％減少するものである。減少のパーセンテージは、場合によっては、約０．１％〜約１％、約２％〜約５％、約７％〜約８％、約９％〜約１０％である。
【００８６】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約０．１％〜約１０％減少するものである。減少のパーセンテージは、場合によっては、約０．１％〜約１％、約２％〜約５％、約７％〜約８％、約９％〜約１０％である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ＣＹＰ１Ａ２により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第１の構成要素を含まない対照組成物と比較して、約０．１％〜約１０％減少するものである。
【００８７】
ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターの非限定的な例は、ケルセチン、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、大豆、ダイズ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、アブラナ科野菜、ネギ属野菜、コショウソウ、ウォータークレス、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、ブロッコリ、チリパウダー、ダイゼイン、ニンニク、リンゴ、アプリコット、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、紅茶、ルイボス茶、イタドリ茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、魚油、ローズマリー、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、ミリセチン、クルクミン、カレー粉、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、チコリー根、又はそれらの組み合わせを含む。
【００８８】
調製のための方法
幾つかの実施形態において、ざ瘡又は酒さを処置する、本明細書に記載される方法に使用するための、本明細書に記載される組成物を調製する方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法を使用して、舌下又は頬側の投与に適している組成物が調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法を使用して、経口投与に適している比較用組成物が調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法を使用して、舌下又は頬側の投与と経口投与の両方に適している組成物が調製される。
【００８９】
幾つかの実施形態において、組成物の様々な成分を混合又は混和するための、当該技術分野で既知のあらゆる方法が利用される。幾つかの実施形態において、利用される方法は、粉末を混合又は混和するための方法である。幾つかの実施形態において、方法は、組成物を形成するために、置換又は非置換のジインドリルメタンを、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は添加剤、及び随意に置換又は非置換のレチン酸基本成分と混合する工程を含む。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタン、及び置換又は非置換のレチン酸基本成分はそれぞれ、互いに別個に、組成物を形成するために共に混合される前に１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は添加剤と混合される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタン、置換又は非置換のレチン酸基本成分、及び／又は薬学的に許容可能な賦形剤は、混合プロセス中に連続して混合物に添加される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤及び混和の方法の選択は、組成物の混合、流れ、及び充填の問題、或いは穿孔（ｐｕｎｃｈ）の問題を解消するために適用される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物は、粉末粒子が共に凝集する傾向を持つように、マイクロカプセル形態で提供される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第１の構成要素を含む組成物は、有効成分の増加した濃度のホットスポットの作成を回避するのに適した方法を使用して混和される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタン、及び随意に置換又は非置換のレチン酸基本成分を含む組成物は、光及び空気から組成物を保護するために短い処理／混和時間を含む方法を使用して混和され、ここで組成物は吸湿性であり、光に敏感である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタン、及び随意に置換又は非置換のレチン酸基本成分を含む組成物は、粉末の形態で調製され、粉末は保管中に光及び空気の両方から保護される。
【００９１】
幾つかの実施形態において、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウム、及びステアリン酸マグネシウム（従来の潤滑剤）のうち１つ以上が、本明細書に記載される組成物を調製する際に流動特性及び／又は潤滑を支援するために、薬学的に許容可能な添加剤及び賦形剤として利用される。幾つかの実施形態において、当該技術分野で基地の他の薬学的に許容可能な添加剤及び賦形剤が、望ましくは利用される。幾つかの実施形態において、組成物は、約５０．０〜約６５．０重量％のリン酸三カルシウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約５５．０〜約６０．０重量％に、又は約５７．０〜約５９．０重量％のリン酸三カルシウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約５８重量％のリン酸三カルシウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約５８．３重量％のリン酸三カルシウムを含む。
【００９２】
幾つかの実施形態において、全ての成分の正確な混和は、本明細書に記載されるような組成物の均一なカプセル充填を達成する際に望ましい。幾つかの実施形態において、全ての成分の正確な混和は、本明細書に記載されるような組成物の均一なカプセル充填を達成する際に望ましい。幾つかの実施形態において、Ｖブレンダーが、混合の成功に大いに有効である。幾つかの実施形態において、最小３１６グレードのステンレス鋼管が混合プロセスのために使用される。幾つかの実施形態において、ふるい分けが、混合プロセスの始め、中間、及び終わりのうち１つ以上で実行される。幾つかの実施形態において、混和の均一性を確認する混和研究が、当該技術分野で既知の方法及び技術を使用して、方法及び製剤を検証するために実行される。
【００９３】
幾つかの実施形態において、１つ以上のシトクロムＰ４５０酵素のモジュレーターを含む、本明細書に記載される第１の組成物は、当業者に既知の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と混合され、且つ、限定されないが、ジュース、粉末、錠剤、懸濁液、乳化剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ、丸剤、懸濁液、酒精剤、シロップ剤、及びリモナーデ剤の形態での経口投与；静脈内又はその他の注入可能な投与；軟膏、固形物、懸濁液、粉末、パップ（ｐａｐｓ）、坐薬、エアゾール剤、湿布（ｃａｔａｐｌａｓｍａｓ）、リニメント剤、ローション剤、浣腸剤、及び乳化剤の形態での局所投与を含む剤形で投与される。幾つかの実施形態において、固体又は液体の形態の周知の賦形剤が使用される。剤形を投与するために使用される賦形剤の様々な非限定的な例は、以下を含む：ラクトース、結晶セルロース、デンプン、デキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、合成及び天然の二酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、及び炭酸水素ナトリウムなどの粉末並びに他の経口粉末の賦形剤；酸化亜鉛、タルク、デンプン、カオリン、ホウ酸塩粉末、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、次没食子酸ビスマス、及びカリウム硫酸アルミニウム粉末などの局所粉末の賦形剤；水、グリセリン、プロピレングリコール、甘味シロップ、エタノール、脂肪油、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びソルビトールなどの液体の賦形剤；脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、グリセリンワックス、和ろう、パラフィン、硫酸パラフィン、樹脂剤、高級アルコール、プラスチック、グリコール、水、又は界面活性剤を混合するによって調製された疎水性又は親水性の基剤（油可溶性基剤、水溶性基剤、及び懸濁基剤を含む）などの軟膏の賦形剤。
【００９４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される第１組成物は、本明細書で考慮される形態、或いは当業者に既知の他の形態の何れかで投与される。幾つかの実施形態において、第１の組成物は、抽出物、濃縮エキス、又は他の液体形態として、液体形態で経口投与される。
【００９５】
特定の定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は全て、主張される主題が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を持っている。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この表題の定義が優先される。
【００９６】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された主題の内容を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書及び添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈がそれ以外に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味することにも留意されたい。更に、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
【００９７】
本明細書で使用されるように、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は用語「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」と同じ意味で使用されている。例示的に、特定の治療上有効な医薬投与量に関する用語「約」の使用は、引用された値のわずかに外側の値、例えば、プラス又はマイナス０．１％〜１０％も同様に有効かつ安全であることを示している。
【００９８】
用語「患者」、「被験体」、又は「個体」は、交換可能に使用される。本明細書で使用されるように、それらは、障害に悩む個体などを指し、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。どの用語も、個体が医療従事者のケア及び／又は監督の下にあることを要求しない。哺乳動物は、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、及び他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含むがこれらに限定されない、哺乳動物分類の任意のメンバーである。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書で提供される方法と組成物の幾つかの実施形態において、個体は哺乳動物である。好ましい実施形態において、個体はヒトである。
【００９９】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び他の文法上の同等物は、本明細書に用いられる場合、疾患又は疾病或いはその症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば疾患又は疾病の進行を停止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含み、且つ、予防法を含むように意図される。この用語は更に、治療効果及び／又は予防効果を達成することを含む。治療効果は、処置されている根本的な疾病の根絶又は改善を意味する。同様に、治療効果は、個体がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、個体に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶又は寛解により達成される。予防的な利益について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある個体、又は疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した個体に投与される。
【０１００】
本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、舌下又は頬側の経路、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）、局所投与、及び直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物及び方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。
【０１０１】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける個体の全般的な健康に対し、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。
【０１０２】
用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される化合物の生物学的活性又は特性を抑制せず、且つ、比較的無毒である担体又は希釈剤などの材料を指し、つまり、該材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又は、それが含まれる組成物の成分のいずれかに対しても有害な様式で相互作用することなく、個体に投与される。
【０１０３】
用語「ＤＩＭ」は、本明細書で使用されるように、置換又は非置換のジインドリルメタン化合物を指す。
【０１０４】
用語「ＢＲ−ＤＩＭ」又は「ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  ＤＩＭ」は、本明細書で使用されるように、ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ，ＬＬＣによって提供される非置換のＤＩＭを指す。
【０１０５】
用語「最大濃度」、又はＣｍａｘは、本明細書で使用されるように、置換又は非置換のジインドリルメタンが、投与された後、及び第２の投与量の投与前に血漿において達成する、最大（又はピーク）血清中濃度を指す。
【０１０６】
用語「最大濃度の時間」、又はＴｍａｘは、本明細書で使用されるように、Ｃｍａｘが観察される時間を指す。
【０１０７】
用語「曲線下面積」、又はＡＵＣ、或いはＡＵＣ０−ｉｎｆは、本明細書で使用されるように、時間に対する血漿中の薬物の濃度のプロットにおける、定積分としても知られる曲線下面積を指す。
【０１０８】
用語「単位投与量」は、本明細書で使用されるように、１つの別個の医薬剤形に含まれる置換又は非置換のジインドリルメタンの量を指す。単位投与量を含む医薬剤形の例は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、バッカル錠剤、舌下錠、経口崩壊錠、発泡錠、ローリーポップ、ロゼンジ、トローチ、液体溶液又は懸濁液、単一の錠剤又はカプセル剤中の粉末又は液体又は固体の結晶、クリーム、ゲル、軟膏、又はローション剤を含む。
【実施例】
【０１０９】
以下の具体的で非限定的な実施例は、単に例示的なものとして解釈されるものであり、開示の範囲を制限するものではない。更なる合成をせずとも、当業者は本明細書の記載に基づいて本開示を最大限に利用することができる。
【０１１０】
実施例１：血漿中のＤＩＭのＰＫプロファイルに対する併用療法の効果
この研究の目的は、ＣＹＰ−４５０モジュレーターの単回又は複数回投与の後に投与される、上述の方法の何れかを用いて合成且つ調製される、血漿中のジインドリルメタン（ＤＩＭ）製剤の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを判定することである。参加者を、（ａ）群１：ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与後に投与されるＤＩＭ、（ｂ）群２：ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与なしに投与されるＤＩＭに分類する。
【０１１１】
パート１：単回の経口の７５ｍｇの投与後のＤＩＭ製剤の血漿薬物動態
【０１１２】
群１及び２の参加者は、ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与と共に、或いは事前投与を行わず、それぞれＤＩＭ製剤の単回の７５ｍｇの投与を受ける。血液サンプルを、ベースラインで、及び０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、９時間で参加者から採取し、その後、１日目にＤＩＭ製剤用量の投与を行った。
【０１１３】
パート２：４週間にわたる１日おきの投与後のＤＩＭの薬物動態プロファイル。
【０１１４】
研究の第２パートにおいて、群１及び２の参加者は、ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与と共に、或いは事前投与を行わず、それぞれ１〜２８日目に、７５ｍｇのＤＩＭ製剤の単回投与を１日２回受けた。血液サンプルを、パート１に記載されたスケジュールに従って処置の完了に得る。
【０１１５】
研究の各パートにおいて、最大濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）、生物学的半減期（ｔ１／２）、及び濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を含むがこれらに限定されない薬物動態パラメータを、それぞれのパートを完了した全ての被験体に対して算出する。１つの区画排除モデルがデータに適合する。
【０１１６】
実施例２：単回及び複数回の経口投与後、及び肝臓ＣＹＰ酵素活性とＰ−ｇｐ輸送機能の特異的な基質での事前処置後の、ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅジインドリルメタン（ＢＲ−ＤＩＭ）の血漿レベルの判定
この研究の主な目的は次のとおりである：
１．健康な男性ボランティアにおける単回及び複数回の投与後の、血漿中の栄養グレード（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ−ｇｒａｄｅ）の吸収を増強したジインドリルメタン（ＢＲ−ＤＩＭ）ＢＲ−ＤＩＭの薬物動態を測定すること。
２．これらの酵素（５−薬物プローブカクテル）／流出輸送体の特異的な基質のレベルの変化を測定することにより評価されるように、特定の肝臓ＣＹＰ酵素の他、腸のＰ−ｇｐの活性に対するＤＩＭの効果を判定すること。
３．特定のＣＹＰ酵素の阻害剤又は誘導物質であると報告された特定の栄養グレードの食品サプリメントの経口投与後、健康な男性ボランティアにおけるＢＲ−ＤＩＭのＰＫプロファイルに対するこれらサプリメントの効果を測定すること。
【０１１７】
パート１ａ
【０１１８】
１日目に全ての参加者は、５−薬物プローブカクテル及びＰ−ｇｐ−ｓと共にプラセボの毎日１回の経口投与を受ける。９時間の期間（１、２、３、４、６、及び９時間）にわたる血液及び尿のサンプルを得て、それぞれのＣＹＰプローブ基質の血漿及び尿のレベルによって測定されるように特定のＣＹＰ酵素又は輸送体の活性を判定する。
【０１１９】
適切なウオッシュアウト期間の後、７５ｍｇのＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅジインドリルメタン（ＢＲ−ＤＩＭ）の単回の経口投与を与え、その後に血液サンプルを得て、ＢＲ−ＤＩＭの９時間のＰＫプロファイルを判定する。
【０１２０】
パート１ｂ
【０１２１】
適切なウオッシュアウト期間の後、７５ｍｇのＢＲ−ＤＩＭの単回の経口投与を、５−薬物プローブカクテルに付随して与え、血液と尿のサンプルを得て、それぞれのＣＹＰプローブ基質又は輸送体のレベルの他、ＢＲ−ＤＩＭに対するＰＫプロファイルを確立する。
【０１２２】
典型的なプローブカクテルは以下を含む：カフェイン（ＣＹＰ１Ａ２の効果を研究するため）、メトプロロール（ＣＹＰ２Ｄ６の効果を研究するため）、ロサルタン／セレコキシブ（ＣＹＰ２Ｃ９の効果を研究するため）、ＣＹＰ３Ａの効果を研究群のミダゾラム、及び、腸細胞流出輸送体Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の活性を阻害するフェキソフェナジン又は他の非代謝薬物。
【０１２３】
パート２
【０１２４】
参加者は、１−２８日目に、７５ｍｇのＢＲ−ＤＩＭの単回経口投与を１日２回受ける。血液サンプルを処置完了時に得る。２８日の期間の終わりに、５−薬物プローブカクテルと共にＢＲ−ＤＩＭの最終投与量を投与する。血液及び尿のサンプルを、１日目に記載されたスケジュールに従って得る。
【０１２５】
パート３
【０１２６】
一旦、パート２の結果を分析して、パート１（ａ、ｂ）及び２の両方を完了した同じ参加者は、研究される肝臓ＣＹＰ酵素又は輸送体を阻害又は誘導すると予測される１つ以上の栄養グレードの飾品サプリメントの投与を受ける。その後、参加者を、パート１及び２において上述されるのと同じ手順にさらす。血液及び尿を研究期間にわたって（及び、食物から得られたコチニン及びＤＩＭの尿レベルを評価するための研究への参加前に）定期的に集める。研究介入の完了後、参加者を１週間追跡し、観察された悪影響を記録する。
【０１２７】
研究参加者は、以下の例示的な包含基準を満たす健康な男性及び女性である：
１．尿コチニン試験によって確認された非喫煙者
２．平均寿命＞＝１２ヶ月
３．ヘモグロビン＞１０ｇ／ｄＬ
４．絶対顆粒球数＞１，５００／ｍｍ＾３
５．クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄＬ
６．アルブミン＞３．０ｍｇ／ｄＬ
７．ビリルビン＜１．８ｍｇ／ｄＬ
８．ＡＳＴ及びＡＬＴ＜１１０Ｕ／Ｌ
９．アルカリホスファターゼ＜３００Ｕ／Ｌ
１０．肥満度指数＝＜３０
１１．急性の、不安定な、慢性の、又は再発性の健康状態がない
１２．厳しい菜食主義者でない、又は、研究期間の直前、又はその間にアブラナ科野菜を消費していない
１３．過去２週間内にアブラナ科野菜を食べることを止め、且つ研究期間中にそれらを食べることを控えることに同意した参加者が、適格である
１４．アブラナ科野菜は、ブロッコリ、キャベツ（コールスローを含む）、カリフラワー、チンゲンサイ、芽キャベツ、チリメンキャベツ、ケール、コールラビ、カラシナ、カブハボタン、カブ、及びウォータークレスを含む。
１５．参加者は、研究に入る前２週間、加えて研究全体にわたって、グレープフルーツ又はグレープフルーツジュースの摂取を控えなければならない。
他の食物製品又はサプリメントも研究全体にわたって除外される。
１６．重篤な薬物アレルギー、或いは他の重篤な不耐性又はアレルギーがない
１７．許容可能な（ａｌｌｏｗｅｗｄ）軽度の季節性アレルギー
１８．頭痛、不快、疲労、めまい、視力障害、不眠症、鼻漏、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、便秘、閉経期の一過性熱感／寝汗、又は臨床的に有意な月経前症候群を含む慢性症状がない
１９．重篤な、急性の、又は慢性の病気がない
２０．長期の薬物治療を必要としない
２１．研究処置の４８時間以内にアルコールを摂取していない
２２．過去３ヶ月以内に治験薬を受けていない
２３．事前に化学療法を受けていない
２４．同時に規則的な薬又はホルモンを受けていない
２５．薬、又は薬の用量に変化が最近ない
２６．同時に規則的な栄養補助食品又はビタミンを受けていない
２７．同時に処方箋なしで購入できる薬又は食品サプリメントを受けていない
２８．参加者は、コーヒーを飲む場合、研究前２週間又は研究中に飲む習慣（コーヒーを飲む回数又は強度）を変えないことを要求される。
【０１２８】
実施例３：ＣＹＰ４５０モジュレーターの事前投与による酒さの処置の効果の改善
この研究の目的は、ＣＹＰモジュレーターの事前投与後に投与されるＤＩＭでの４週間の処置後の、酒さの処置におけるジインドリルメタン（ＤＩＭ）製剤の効果を判定することである。この研究に対するＤＩＭ製剤を、上述の方法の何れかを用いて合成且つ調製する。
【０１２９】
参加者を、（ａ）群１：ＣＹＰ−モジュレーターの事前投与後に投与されるＤＩＭ、（ｂ）群２：ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与なしに投与されるＤＩＭに分類する。
【０１３０】
群１及び２の参加者は、ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与と共に、或いは事前投与を行わず、それぞれ１〜２８日目に、７５ｍｇのＤＩＭ製剤の単回投与を１日２回、経口又は舌下の経路を介して受けた。研究の完了後、参加者は、酒さ、例えば赤み、潮紅、乾燥、赤色のこぶ（ｒｅｄ  ｂｕｍｐｓ）、又は腫れに関連する特定の皮膚パラメータ上で自己報告することを要求される。
【０１３１】
実施例４：ＤＩＭの事前投与によるざ瘡の処置の効果の改善
この研究の目的は、ＣＹＰモジュレーターの事前投与後に投与されるＤＩＭでの４週間の処置後の、ざ瘡の処置におけるジインドリルメタン（ＤＩＭ）製剤の効果を判定することである。この研究に対するＤＩＭ製剤を、上述の方法の何れかを用いて合成且つ調製する。
【０１３２】
参加者を、（ａ）群１：ＣＹＰ−モジュレーターの事前投与後に投与されるＤＩＭ、（ｂ）群２：ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与なしに投与されるＤＩＭに分類する。
【０１３３】
群１及び２の参加者は、ＣＹＰ−４５０モジュレーターの事前投与と共に、或いは事前投与を行わず、それぞれ１〜２８日目に、７５ｍｇのＤＩＭ製剤の単回投与を１日２回、経口又は舌下の経路を介して受けた。研究の完了後、ざ瘡に関連する生物物理的パラメータ；限定されないが、皮脂及び角質層の水和レベル；経皮水分損失値；ｐＨ；及び、研究参加者の、成長期毛の合計数、密度、及び比率などの、紅斑と毛増殖のパラメータを含むものを、評価する。
【０１３４】
実施例５：ケルセチンと共に、又はケルセチンなしで摂取されたＤＩＭ＋ビタミンＡの舌下製剤の複数回投与ＰＫ研究
臨床的な仮説：ＤＩＭの血漿曝露は、ＡＣＣＵＭＸ  ＳＬ単独と比較して、ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬをケルセチンと組み合わせて摂取した時に大きくなる。
【０１３５】
研究目的：一次−ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬとの投与後のＤＩＭの血漿レベルに対するケルセチン補足の効果を評価すること。
【０１３６】
研究エンドポイント：一次−１週間のケルセチンの投与とその後の２週間のケルセチン及びＡＣＣＵＭＡＸ舌下（ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ）の投与、或いは、１週間の処置なしとその後の２週間のＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬの投与による処置後のＤＩＭの血漿レベル。
【０１３７】
研究設計：無作為化、非盲検、且つ平行な試験。
【０１３８】
集団：１４人の健康な成人男性及び女性。等しい性別の比率はこの研究に必要とされない。
【０１３９】
包含基準：
１．参加者は同意説明文書（ＩＣＦ）を読み取り且つ理解し、研究手順を理解することができる。
２．参加者はＩＣＦに署名した。
３．参加者は、服薬スケジュール、関連する絶食要件に快く応じる。
４．スクリーニング時に包括的な１８〜４５歳の年齢。
５．参加者は、非ニコチンユーザーであり（喫煙していない、又は他のニコチン製品［例えば、かみタバコ、ガム、パッチ、電子タバコ］を使用していない）、スクリーニング前３ヶ月内にそのような製品を使用していない。
６．ＢＭＩ≧２０〜≦３０ｋｇ／ｍ２。
７．研究中にアブラナ科野菜の習慣的な消費を快く維持する。
８．スクリーニングから、及び研究期間中にグレープフルーツ又はグレープフルーツジュースを消費しないことに快く応じる。
９．スクリーニングから、及び研究期間中に食品サプリメント又はビタミンを消費しないことに快く応じる。
１０．スクリーニングから、及び研究期間中に１週当たり１４ユニットを超えるアルコールを消費しないことに快く応じる。
１１．全ての試験訪問の４８時間以内にアルコールを消費しないことに快く応じる。
１２．スクリーニングから、及び研究期間中に１日当たり５００ｍｇを超えないようにカフェインの毎日の摂取を制限することに快く応じる。
１３．避妊の許容可能な形態（物断ち、エストロゲン／プロゲステロン薬の組み合わせ、又は子宮内避妊器具を含む）を快く使用する女性の参加者。
ホルモン不妊法が使用される場合、参加者はスクリーニング前に３ヶ月間、安定した処置を受けている必要があり、研究の全体にわたりこの処置に対する変更がなされないことに同意する。
１４．参加者は、調査者の見解において、身体検査、自己報告された病歴、生命徴候、心電図（ＥＣＧ）、及び日常検査の結果に基づいて健康である。
１５．参加者は研究期間にわたり訪問に参加するのに有効である。
【０１４０】
除外基準：
１．この研究における登録６ヶ月以内のレチノイドでの処置。
２．重篤な薬物アレルギー、或いは他の重篤な不耐性。
限定されないが、既知のビタミンＡ又はＤＩＭに対する過敏性、又は、調査者の見解において参加者に禁忌を示す任意のアレルギーの履歴を含む。
３．調査者により判断されるような有意な急性、不安定、慢性（頭痛、不快、疲労、めまい、視力障害、不眠症、鼻漏、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、便秘、閉経期の一過性熱感／寝汗、又は臨床的に有意な月経前症候群の症状を含む）、又は再発性の健康状態。
４．調査者により判定されるような、臨床的に有意な精神医学、心臓血管、呼吸器、肝臓、腎臓、胃腸、内分泌腺、神経学的（特に重症筋無力症）、免疫学、又は血液の疾患或いは異常。
５．化学療法での事前処置
６．治験又は非治験の薬物又はデバイスによる別の研究に現在参加中、或いは、ＩＣＦへの署名前３ヶ月以内に他の臨床試験に参加している。
７．臨床検査値がスクリーニングでの容認された基準範囲外にある参加者、その値は調査者によって臨床的に有意なものとして認められる。
８．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、又はＨＩＶ抗体に対して反応性のスクリーンを実証する参加者。
９．尿妊娠検査により妊娠が確認された、又は授乳中／乳分泌中の女性。
１０．参加者は、ケルセチン又はその構成要素における成分の何れかに対するアレルギー反応の既知の履歴がある。
１１．現在１日当たりのアブラナ科野菜を２回より多く消費している。
１２．規則的な処方された同時薬又はホルモン（経口避妊薬以外）を現在摂取している。
１３．スクリーニングから、及び研究期間にわたり処方箋なしで購入できる薬又はハーブ療法（処方箋なしで購入できる鎮痛剤、かぜ薬、及び抗ヒスタミン剤を除く）の使用。
１４．１回目の訪問前の１２ヶ月以内の、アルコール、麻薬、ベンゾジアゼピン、又は他の物質の濫用或いは依存の履歴。
１５．Ｓｕｒｒｅｙ  ＣＲＣへの訪問時の陽性の尿薬物スクリーン（即ち、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、又はオピエート）。反復試験は許容されない。
１６．スクリーニング時の陽性の尿コチニン試験。反復試験は許容されない。
１７．Ｓｕｒｒｅｙ  ＣＲＣへの訪問時の陽性のアルコール呼気検査。反復試験は許容されない。
１８．１５０ｍｌを超える血液を寄贈する又は投薬前２８日以内に血漿を寄贈することを報告する参加者。
１９．調査者の見解において、プロトコル要件を満たす又は研究を終える参加者の能力を損なう任意の疾病。
【０１４１】
プロトコルからの放棄は許容されない。
【０１４２】
研究からの参加の停止及び撤回：いかなる参加者も、自発的にいかなる時もこの研究への参加を中止してもよい。調査者はまた、自身の判断時に、いかなる時も参加者がこの研究に参加することを中止してもよく、以下の基準が満たされる場合は中止を行わなければならない：
・訪問時の陽性のアルコール呼気検査。
・訪問時の薬物乱用又はコチニンに対する陽性の尿検査。
・訪問時の陽性の妊娠検査。
・研究の全体にわたる、研究成果、参加者の安全性、及び研究産物に干渉する薬の併用。
・調査者の見解において、プロトコル要件を満たす又は研究を終える参加者の能力を損なう他の理由。
【０１４３】
終了の理由を症例記録表（ＣＲＦ）に記録する。
【０１４４】
参加者は、以下の理由により早期に研究を中止する（又は中止される）：
同意の撤回。
・ＡＥ（ＡＥセクションが完了しなければならない）。
・プロトコル偏差。
・追跡不能
・その他（特定されなければならない）。
【０１４５】
参加者が研究処置（訪問２）の無作為化前に中止／撤回する場合、スクリーン失敗と見なされる。スクリーン失敗は、１２人の参加者が訪問４を完了することを保証するために１４人の参加者が無作為化されることを保証するように、置き換えられる。
【０１４６】
訪問２での無作為化後に早期の中止／撤回が生じる場合、追跡訪問が実行されなければならない。実行された手順は、研究フローチャート上に示された研究の終了（ＥＯＳ）訪問に従わなければならない。
【０１４７】
研究産物（製剤、投与経路、及び投与レジメン）：
・ケルセチン（食物サプリメント）
○経口製剤として与えられた５００ｍｇのケルセチンの１回の１日量
○３週間毎日摂取（処置群Ａ）（１−２１日目）
○ウォーキングの２時間以内、及び食物消費前の午前中の摂取
○食物サプリメントとして使用するための最小量として一般的に推奨される投与量である場合、毎日５００ｍｇの投与量のケルセチンが選択された
・ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ（食物サプリメント）
○舌下（ＳＬ）製剤として与えられた、経口マイクロカプセル化ジインドリルメタン及びビタミンＡ
○１つのＳＬ錠剤が、群ＡとＢの両方で１４日間（８−２１日目）にわたり１日２回摂取され、舌の下で溶解する
○ＳＬ錠剤は、少なくとも８時間の一晩の絶食後午前中に、及び就寝前（食物摂取なし）の午後に摂取される
○各ＳＬ錠剤は、４５ｍｇのＤＩＭ及び４００μｇのレチノール当量（ＲＥ）、４５ｍｇのＤＩＭ及び７３２．８μｇのパルミチン酸レチノール、又は４５ｍｇのＤＩＭ及び４００μｇのパルミチン酸レチノールを含む
○９０ｍｇのＤＩＭ及び８００μｇのレチノール当量の合計の１日量
○９０ｍｇのＤＩＭ及び８００μｇのＲＥの１日量は、長年にわたり世界中で販売されているカプセル製剤ＳＫＩＮ  ＡＣＣＵＭＡＸ（商標）の毎日の経口投与に匹敵するため、選択されている。
【０１４８】
ＰＫパラメータ：血漿ＰＫ濃度。
【０１４９】
安全性の主なパラメータ：有害事象。
【０１５０】
評価スケジュール：
・訪問１−スクリーニング（−２８日目から−１日目）
○インフォームドコンセント
○人口統計
○病歴
○併用薬
○完全な健康診断
○ＥＣＧ
○高さ／重量／ＢＭＩ
○血液学、生化学、ウイルス学のための血液サンプル
○尿検査
○乱用の尿薬物
○尿コチニン
○尿妊娠（女性の参加者のみ）
○呼気アルコール
○生命徴候：血圧、心拍数、口腔温、呼吸数
○包含／除外基準の評価
・訪問２−１日目
○包含／除外基準の評価
○無作為化
○尿妊娠（女性の参加者のみ）
○乱用の尿薬物
○尿コチニン
○呼気アルコール
○群Ａへの産物（ケルセチンのみ）の分配
○群Ａによる投薬（訪問に摂取される一回量）
○有害事象
○併用薬
【０１５１】
その後、群Ａの参加者は７日間、毎日１回自宅で自己投薬する。投与の時間を日記に記録する。参加者は、起床の２時間以内、及び食物の消費前２時間以内に投薬を行わなければならない。
・訪問３−８日目
○包含／除外基準の評価
○尿妊娠（女性の参加者のみ）
○乱用の尿薬物
○尿コチニン
○呼気アルコール
○産物（ケルセチンのみ）戻し責任能力（Ｒｅｔｕｒｎｓ  Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ）
○産物（群Ａに対してはケルセチンとＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ、又は群Ｂに対してはＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬのみ）の分配
○投薬（両方の群に対して訪問時に摂取されるその日の投与量）
○有害事象
○併用薬
【０１５２】
その後、参加者はＳＣＲＣを残し、２週間自宅で自己投薬する。全ての参加者は１日２回、ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬを摂取しなければならない（少なくとも８時間の一晩の絶食の後の午前に１回、及び就寝前（食物摂取なし）の午後に１回）。午前と午後の投与の間は少なくとも８時間でなければならない。ケルセチンも摂取する群Ａの参加者は、起床の２時間以内、及び食物消費前２時間以内に、１日１回これを摂取しなければならない。これはＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬと同時に摂取可能である。投与の時間を日記に記録し、同様に、参加者によって注目された任意の有害事象も記録する。
・訪問４−２１日目
○包含／除外基準の評価
○尿妊娠（女性の参加者のみ）
○乱用の尿薬物
○尿コチニン
○呼気アルコール
○生命徴候：
○完全な健康診断
○産物（ケルセチンとＡＣＣＵＭＡＸ）戻し責任能力（Ｒｅｔｕｒｎｓ  Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ）
○産物分配（ケルセチンとＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ（群Ａ）、又はＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬのみ（群Ｂ））
○投薬（両方の群に対して訪問時に摂取されるその日の投与量）
○ＰＫ血液サンプリング−０（投与前）、０．５、１、１．５、２、３、４、６、９、１２時間
○有害事象
○併用薬
・参加者は研究産物を以下のように自宅で毎日摂取する：
○群Ａ：１週間ケルセチン、その後２週間ケルセチンとＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ
○群Ｂ：１週間ケルセチンなし、その後２週間ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬのみ
・自宅での投与中、参加者は投与時間、有害事象、及び併用薬を記録するために日記をつける。
・群Ａに無作為化された参加者は、ウォーキングの２時間以内の午前に（訪問２、３、及び４を除く）、及び食物消費の前にケルセチンを摂取する必要がある。ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ錠剤は、少なくとも８時間の一晩の絶食後午前中に、及び就寝前（食物摂取なし）の午後に摂取される。各産物は、理想的には午前及び午後に同時に摂取されなければならない。午前と午後の投与の間は少なくとも８時間でなければならない。参加者は、日記に自身の投与回数の記録を求められる。
・参加者が一回量を逃した場合、その後可能な限り早急に摂取されなければならない。１より多くの連続投与量が逃された場合、正常な投与レジメンが維持されなければならず、プロトコル偏差がデータロックでの可能な排除について記録される。
【０１５３】
研究の制約：参加者は研究の間、以下を満たすことを求められる：
・食事制限：参加者は、研究期間にわたりアブラナ科野菜の習慣的な摂取を維持することに合意しなければならない。１日当たりアブラナ科野菜を２回より多く消費する者は、参加から除外される。参加者はまた、研究期間にわたりグレープフルーツ又はグレープフルーツジュースを消費しないことに快く応じる。訪問４でのＳｕｒｒｅｙ  ＣＲＣの間、参加者は提供される飲食物のみを消費しなければならない。
・アルコール制約：参加者は、全ての試験訪問前に４８時間アルコール摂取を差し控えなければならず、服薬遵守を確かなものにするためにアルコール呼気検査を受ける。研究全体にわたって、参加者は、１週当たり１４ユニットより多くのアルコールを消費してはならない［注：１ユニットは、半パイント（２５０ｍＬ）の４％のビール、１（２５ｍＬ）測定値の酒精剤、又はおよそグラス半分（７６ｍＬ）の１３％のワインに等しい］。
・カフェイン制約：参加者は、研究期間にわたり１日当たり５００ｍｇより多くのカフェイン（濃いコーヒー４−５杯）を消費してはならない。
【０１５４】
禁止された薬及び非薬物治療：参加者は、経口避妊薬、及びパラセタモールとイブプロフェン、かぜ薬と抗ヒスタミン剤の臨時の使用を除いて、（スクリーニング進行から）研究期間中に薬（食品サプリメント及びビタミンを含む）を摂取することを禁じられる。参加者は、薬（クリーム剤、軟膏、吸入器を含む）を処方される場合、又は、例えば薬局、スーパーマーケット、又は健康食品店から「処方箋なしで購入できる」（ＯＴＣ）薬（ハーブ療法を含む）を購入する場合、薬／ハーブ調製物の名称、投与量、日付、次の訪問時の処置の期間、及び使用の理由を報告しなければならず、これらは後にソース文書及びＣＲＦに記録される。参加者は、最後の評価訪問からの期間に併用薬の使用に関して各評価訪問時に質問される。参加者が上記の薬の何れかを摂取する場合、研究から除外される。スクリーニングから、及び研究期間全体にわたって摂取される薬は、薬物の名称、用量、投与の日付、及び使用の理由と共に、ソース文書及びＣＲＦに記録されなければならない。
【０１５５】
データ分析：血漿ＤＩＭ濃度の薬学パラメータ（ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣ０−ｔ、Ｔｍａｘ、及びＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｋｅｌ、ｔ１／２、Ｔｌａｇ）は、ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ群とＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ＋ケルセチン群との間で比較される。必要な場合、パラメータは、濃度＞０である時間０のために調整される。
【０１５６】
（参加者１人当たりの）研究の持続期間：３週間とスクリーニング期間。予定された訪問４の合計数。
【０１５７】
【表１−１】
2020506169.tif 000003
【０１５８】
【表１−２】
2020506169.tif 000004
【０１５９】
研究データのパラメータ：
・薬物動態サンプリングパラメータ
○サンプリング時間：投薬に対する以下の規定時間点で採血を行う：
【０１６０】
投与前（０）、０．５（＋／−１分）、１（＋／−１分）、１．５（＋／−１分）、２（＋／−１分）、３（＋／−５分）、４（＋／−５分）、６（＋／−５分）、９（＋／−５分）、１２（＋／−５分）時間。
【０１６１】
薬物動態分析のための血液サンプルの合計数は、各参加者あたり１０である。
【０１６２】
これらサンプルに対する収集、処理、及び輸送の要件を、別個の研究特有の文書に記載する。
○生物分析方法：分析的な検査によってＤＩＭ濃度について血漿サンプルを分析する。
○血液サンプル量：各ＰＫサンプルの血液量は５ｍｌである。それ故、合計およそ５５ｍｌが訪問４の間に採取される。
・安全パラメータ：身体検査、研究所安全性試験（血液化学、血液学、及び尿検査）、生命徴候測定、及び１２−誘導心電図を、研究フローチャートに従って予定された時点に実行する（段落５．１を参照）。調査者によって臨床的に必要と考慮されれば、これら手順は予定外の時点にも実行され得る。研究手順の詳細な大要は、研究フローチャートに見ることができる。
○生命徴候：生命徴候は以下を含む：背位、心拍数、口腔温、及び呼吸数における５分後の拡張期及び収縮期血圧測定。それらを訪問１及び４にて得る。
○ＥＣＧ：１２−誘導心電図は、スクリーニング訪問時に背位で〜１０分間静止させた後に実行されなければならない。
○臨床研究所評価：以下の研究所分析を、およそ１２ｍｌのスクリーニングが得られたときに得る：
・血液学：ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球数、赤血球数、及び血小板
・血液化学：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、血液尿素窒素（ＢＵＮ）、カルシウム、塩化物、クレアチニン、ｅＧＦＲ、脂質、マグネシウム、リン、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、及び総タンパク。
・ウイルス学：（Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、ＨＩＶ抗体）。
・タンパク質、グルコース、ｐＨ、ケトン、比重、ビリルビン、亜硝酸塩、白血球、血液／ヘモグロビンを評価するために、尿検査を計量棒によって実行する。計量棒の結果が異常であり且つ臨床的に有意と認められる場合、顕微鏡検査を実行する。
【０１６３】
研究所結果が、スクリーニング時点で基準範囲外であり、且つ医師によりＮＣＳとみなされる場合、それらは繰り返す必要がなく、臨床的に有意な結果が調査者の判断で１回繰り返され得る。
【０１６４】
安全性モニタリング：全ての参加者は、緊急の事象における情報のために研究場所の連絡窓口の名前、住所、及び電話番号を記載した、研究への参加を示す情報カードを受け取る。
・有害事象（ＡＥ）：ＡＥは、無作為化から、且つ３週間の研究中に集められる。参加者は、自宅での投薬中の毎日の投薬におけるＡＥを文書化するよう求められる。加えて、参加者は、文書化したＡＥについて、及び、各研究訪問の参加時に付加的なＡＥがあるかどうかを尋ねられる。
・安全パラメータの規格：
○ＡＥ及びＳＡＥとして報告された安全評価異常：ベースラインから悪化するものを含み、且つ調査者の医学的及び科学的な判断において臨床的に有意とみなされる、異常な安全性評価（例えば、生命徴候測定）は、ＡＥ又はＳＡＥとして記録されることになっている。しかし、参加者の状態について予想されたよりも重度であると調査者が判断しない限り、基礎疾患に関連付けられる臨床的に有意な安全性評価は、ＡＥ又はＳＡＥとして報告することができない。
○妊娠：臨床研究参加者、又は臨床研究参加者のパートナーの妊娠は、ＳＡＥと同じ方法で報告されなければならない。医学的理由での妊娠合併症及び選択的な終了も、ＡＥ又はＳＡＥとして報告されなければならない。自然流産はＳＡＥとして報告されなければならない。研究参加中に生じる妊娠は、臨床試験妊娠形態を使用して報告されなければならない。参加者の安全性を確かなものにするために、２４時間以内にスポンサーに各妊娠を報告しなければならない。主要な調査者（ＰＩ）は、参加者が研究を中止すべきかどうかを評価しなければならない。成果（早期終止を含む）及び母親及び子供の状態を判定するために、妊娠は追跡されなければならない。妊娠に関連して生じるＳＡＥは、参加者が研究を完了した後に調査者の目に留まり且つ調査者によって研究産物におそらく関連すると考慮されると、スポンサーに即座に報告されなければならない。
○ＡＥの定義：医薬品を投与した患者又は臨床試験の被験体における望ましくない、及び、必ずしもこの処置との因果関係を持たない医学的発生。
注：それ故ＡＥは、研究産物に関連しようがなかろうと、研究産物の使用により一時的に関係する、任意の好ましくない及び意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状、又は疾患（新たな、又は悪化した）であり得る。
ＡＥの定義を満たす事象は以下を含む：
・疾病の頻度及び／又は強度何れかの増加を含む、慢性又は断続的な既存の疾病の悪化
・研究の開始前に存在したかもしれないが、研究産物の投与後に検出又は診断された新たな疾病
・疑わしい相互作用の兆候、症状、又は臨床的な後遺症
・研究産物又は併用薬の何れかの疑わしい過剰投与の兆候、症状、又は臨床的な後遺症（過剰投与自体はＡＥ／ＳＡＥとして報告されない）。
ＡＥの定義を満たさない事象は以下を含む：
・医学的又は外科的処置（例えば内視鏡検査、虫垂切除術）；
処置へと通じる疾病はＡＥである。
・望ましくない医学的発生が生じなかった状況（社会的及び／又は利便上の入院）。
・研究の開始時に存在した又は検出された、悪化しない既存の疾患又は疾病の予想された毎日の変動。
・参加者の疾病に対して予想されたほど重度でなければ、研究されている疾患／障害の研究又は予想された進行、兆候、又は症状である疾患／障害。
○ＳＡＥの定義：ＳＡＥは、任意の投与量での、望ましくない医学的発生である：
・死亡の結果：一般的に、死亡は事象として報告されるべきでない。死亡は、事象そのものではなく事象の結果として観察される。死因が未知の場合、死亡は、事象として最初に報告される場合がある。しかし、十分なデータが有効なとき、死亡の考えられる原因を識別する追跡調査報告を提出するありとあらゆる試みが、なされなければならない。研究中に生じる、又は研究産物を止めて４週間以内に調査者の注意を引きつける死亡は、研究産物によるものか否かに関わらず、報告されなければならない。
・生命を脅かす：注：「重度」の定義における用語「生命を脅かす」は、参加者がその時点で死亡の危険性があった事象を指す。それは、更に重度の場合に、仮説的に死を引き起こし得る事象を指さない。
・入院又は既存の入院の延長を必要とする：注：一般的に、入院は、医院にて適切でなかった又は患者設定外であった観察及び／又は処置のために病院又は急患室に参加者が拘束された（通常、少なくとも１泊を含む）ことを示す。入院中に現われる合併症はＡＥである。合併症が入院を延ばすか、又は他のあらゆる重篤な基準を満たす場合、事象は重篤である。「入院」が行われる又は必要であったかどうかについての疑いがあるとき、ＡＥは重篤であると考慮されるべきである。ベースラインから悪化しなかった既存の疾病の選択的な処置のための入院は、ＡＥと考慮されない。
・持続的又は有意な障害／無能をもたらす結果：注：用語「無能」は、正常な生命機能を行う人の能力の実質的な崩壊を意味する。この定義は、日常生活機能に干渉する又はそれを妨げ得るが実質的な崩壊を構成しない、合併症を伴わない頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、インフルエンザ、又は偶発性外傷（例えば、足首の捻挫）などの比較的軽微な医学的有意性の経験を含むようには意図されない。
・先天性異常／出産時欠損である。
・直ちに生命を脅かすものではない又は死亡や入院の結果をもたらすものではないかもしれないが、参加者を危険に晒す或いは上記定義に列挙した１つ又は他の結果を防ぐために医学的又は外科的介入を必要とし得る、重要な医学的事象などの他の状況において報告が適切かどうかを決める際に、医学的又は科学的な判断が行使されなければならない。これらも重篤であると考慮されるべきである。そのような事象の例は、侵襲性又は悪性の癌、アレルギー性気管支痙攣に対する救急処置室又は自宅での集中治療、血液疾患、又は結果として入院をもたらさない痙攣、或いは薬物依存又は薬物乱用の進行である。
・ＡＥの評価及び記録：調査者又は指名された人は、ＡＥ又はＳＡＥの定義を満たす事象を検出し、文書化し、且つ報告するための責任を負う。これらは、ソースのＡＥフォーム及び／又はＣＲＦに記録されなければならない。全てのＡＥに関して、以下をＣＲＦのＡＥページ上で評価且つ記録しなければならない：
ａ）ＡＥの説明
ｂ）開始日及び時間
ｃ）終了日及び時間
ｄ）重症度、即ち軽度、中程度、重度（以下を参照）。
ｅ）研究産物との関連性−研究医師によって完成
ｆ）研究薬により講じられた作用
ｇ）必要とされた作用／処置、例えばパラセタモール
ｈ）結果
ｉ）重要性（ＳＡＥについての段落を参照）
ＳＡＥ及びＡＥは、研究産物の第１の投与が追跡接触まで与えられる時間から採取される。しかし、研究参加に関連すると評価されたＳＡＥ（例えば、産物、プロトコルで義務付けた処置、侵襲性の試験、又は既存の治療の変化）は、追跡接触までの及びそれを含む研究に参加することを参加者が承諾する時間から記録される。全てのＳＡＥは２４時間以内にスポンサーに報告される。
・事象の強度：ＡＥの強度は以下のように定義される：
○軽度  処置を必要としない、参加者の日常活動に干渉しない、容易に耐えられる一時的な症状。
○中程度  参加者の日常活動に中程度の干渉があり、通常は単純な治療手段により改善される、マーキングされた症状。
○重度  参加者の日常活動に相当な干渉があり、集中的な治療的介入を必要とし、不能にしてしまう。
用語「重度」は強度の尺度である：故に、ＳＡＥは必ずしも重度ではない。例えば、数時間の吐き気は重度と評価され得るが、臨床的に重篤ではない場合がある。
・研究産物との関連性：各ＡＥと研究産物との関連性は、以下のスケールの１つとしてスタッフの医学的な資格を持つメンバーによって記録されなければならない：
○明らかに関連がない−ＡＥは明らかに且つ問題なく、与えられている試験産物に明らかに関連付けられない外来的な原因（例えば疾患、環境）のみを原因とするものと判断され、列挙される他の薬物関連性の基準を満たさない。
○恐らく関連しない−一般的に、このカテゴリーは、以下の基準を満たすＡＥに適用可能である（それは最初の２つの基準を確実に満たさなければならない）：
１．産物の投与から合理的な一時的な配列に従わない。
２．参加者の臨床状態、環境又は毒性の要因、或いは参加者に施された治療の他の形態によって容易に産生される場合がある。
３．疑わしい産物に対する応答の既知のパターンに従わない。
４．産物が再投与されるときに再発又は悪化しない。
○関連する可能性がある−このカテゴリーは、試験産物投与との関連がおそらく生じないが確実性により除外することができないＡＥに適用される。以下の場合、又は以下の時に、ＡＥは、産物の関連が起こり得ると考慮され得る：
１．産物の投与からの合理的な一時的な配列に従う。
２．参加者の臨床状態、環境又は毒性の要因、或いは参加者に施された治療の他の形態によって産生される場合がある。
３．疑わしい産物に対する応答の既知のパターンに従う。
○おそらく関連する−このカテゴリーは、高度の確実性で、試験産物に関連すると考慮されるＡＥに適用される。以下の場合、ＡＥは、産物の関連がおそらく起こると考慮され得る：
１．産物の投与からの合理的な一時的な配列に従う。
２．参加者の臨床状態、環境又は毒性の要因、或いは他の形態の既知の特徴によって合理的に説明することができない。
３．投薬の停止又は減少時に、消滅又は減少する（ＡＥが産物の停止に際して消滅しないときに重要な例外が存在するが、産物−関連性は明確に存在する）。
４．疑わしい産物に対する応答の既知のパターンに従う。
５．再負荷後に再発する。
○明らかに関連する−このカテゴリーは、試験産物と明確に関連すると考慮されるＡＥに適用される。以下の場合、ＡＥは明確に関連づけられると考慮され得る：
１．試験産物への曝露の証拠がある。
２．産物の投与からの合理的な一時的な配列に従う。
３．参加者の臨床状態、環境又は毒性の要因、或いは他の形態の既知の特徴によって合理的に説明することができない。
４．ＡＥは、他の原因よりも試験産物によって説明される可能性が高い。
５．投与中止（Ｄｅｃｈａｌｌｅｎｇｅ）は陽性である。
６．再負荷（実現可能な場合）は陽性である。
７．ＡＥは、試験産物又は試験産物クラスの以前の情報と一致するパターンを示す。
・ＳＡＥの予期される状態：この研究に関して、有害反応は、その性質及び重症度がＩＢに記載される問題における研究産物に関する情報と一致していない場合、「予期されない」。スタッフの医学的な資格を持つメンバーは、予期される状態を割り当てなければならない。
・スポンサーへのＳＡＥ及び他の事象の即座の報告：ＳＡＥ及び妊娠は、一旦事象がそれ自体に対するプロトコルの定義を満たすと調査者が判断すると、以下の表に記載されるようにスポンサーへと速やかに報告される。
【０１６５】
【表２】
2020506169.tif 000005
研究産物の最初の投与の２８日以内に調査者の注意を引きつけるＳＡＥは、研究産物の何れかによるものと考慮されるか否かに関わらず、上記タイムライン内で報告されなければならない。
・ＡＥの処置及び追跡：参加者が自身の試験処置を終えた後さえ、事象が解決される又は十分に説明されるまで、全てのＡＥは文書化され且つ追跡されなければならない。任意のＳＡＥの場合、臨床的な回復が完全であり且つ研究所結果が正常に戻るまで、或いは進行が安定するまで、参加者は追跡されなければならない。これは、参加者が臨床試験を終えた後に追跡が継続し、且つ追加の調査がスポンサーによって要求され得ることを意味する場合がある。研究完了後に参加者によって調査者に自発的に報告され、且つ調査者により合理的な可能性で研究産物によって引き起こされると考慮されるＳＡＥは、研究中に報告されたＳＡＥに関して同様の様式で取り扱われなければならない。説明されていない臨床的に異常な臨床検査値の事象において、試験は直ちに繰り返されなければならず、且つ、結果が正常範囲内に戻る及び／又は異常の適切な説明が与えられるまで追跡される。明瞭な説明が確立される場合、それはＣＲＦに記録されなければならない。
・二重盲検コードの解読：これは非盲検の研究であり、故にこれは要求されない。
・研究産物の過剰投与
○このプロトコルに対する過剰投与の定義：過剰投与は、プロトコルにより処方された投与量を超えてプロトコルの一部として投与される研究産物を参加者が偶発的に又は意図的に摂取したかどうかとして定められる。調査者又は報告する医師は、過剰投与事象がＡＥとの過剰投与、又はＡＥなしの過剰投与であるかどうかに関して過剰投与事象を評価しなければならない。全ての過剰投与はスポンサーに報告されなければならない。
○過剰投与の管理：この臨床研究のコンテキストにおける研究産物の過剰投与は、一般的な徴候的且つ支持的な手段により管理され得る。
【０１６６】
分析：
・一次目的：ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬ単独と比較した、ＡＣＣＵＭＡＸ  ＳＬとケルセチンの投与後のＤＩＭのパラメータＡＵＣｉｎｆの相対的な生物学的利用能。
・二次目的：血漿ＤＩＭ濃度時間プロファイルに対する以下のパラメータの平均値を、研究の２つの群間で統計的に比較する。
○ＡＵＣ０−ｔ
○Ｃｍａｘ
○Ｃｍｉｎ
○Ｔｍａｘ
○Ｔｌａｇ
○Ｋｅｌｉｍ
○Ｔ１／２
○クリアランス
加えて、パラメータＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘは、時間０での血漿中濃度がおよその単一投薬に対して定量可能な場合に、適切に調整される。
データベースをロックする前に、ＳＡＰは、試験の統計学者、主要な調査者、及びスポンサーによって正式に承認され且つ署名される、試験統計によって調製される。
研究産物の少なくとも１つの投与を受ける全ての参加者を、安全解析に含める。正式な統計分析は実行されない。
【０１６７】
実施例６：ＣＹＰ４５０酵素モジュレーターと共に、又はそれなしで摂取されるＤＩＭ＋ビタミンＡの複数回投与ＰＫ研究
この研究のパラメータは、特に明記されない限り、上記実施例５において開示されるのと同じである。
【０１６８】
研究目的：一次−ＣＹＰ４５０酵素モジュレーター（例えばケルセチン）の１週間の投与、その後２週間のＣＹＰ４５０酵素モジュレーター及びＤＩＭ＋ビタミンＡの投与による、或いは、１週間の処置なし、その後２週間のＤＩＭ＋ビタミンＡの投与による、処置後のＤＩＭの血漿レベル。幾つかの例において、ＤＩＭ＋ビタミンＡは経口投与される。幾つかの例において、ＤＩＭ＋ビタミンＡは舌下投与される。
【０１６９】
研究産物（製剤、投与経路、及び投与レジメン）：
・ＣＹＰ４５０酵素モジュレーター
○経口製剤として与えられる約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの単一の１日量
○３週間毎日摂取（処置群Ａ）（１−２１日目）
○ウォーキングの２時間以内、及び食物消費前の午前中の摂取
・ＤＩＭ＋ビタミンＡ
○経口又は舌下の製剤
○群ＡとＢ両方において１４日間（８−２１日目）にわたり１日２回の摂取
○ＳＬ錠剤は、少なくとも８時間の一晩の絶食後の午前中に、及び就寝前（食物摂取なし）の午後に摂取される
○１日当たり約３０ｍｇ〜約２００ｍｇのＤＩＭ投与量
○１日当たり約２００μｇ〜約２０００μｇのビタミンＡ投与量
【０１７０】
データ分析：血漿ＤＩＭ濃度の薬学パラメータ（ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣ０−ｔ、Ｔｍａｘ、及びＣｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｋｅｌ、ｔ１／２、Ｔｌａｇ）は、ＤＩＭ＋ビタミンＡ群とＤＩＭ＋ビタミンＡ＋ＣＹＰ４５０酵素モジュレーター群との間で比較される。必要な場合、パラメータは、濃度＞０である時間０のために調整される。
【０１７１】
ＤＩＭの追加の典型的な製剤：
生物利用可能なＤＩＭ（Ｂｒ−ＤＩＭ）：ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ−ジインドリルメタン（噴霧乾燥したジインドリルメタン）；ＢＲ−ＤＩＭ。ＢＲ−ＤＩＭは、純粋なＤＩＭの小さな非晶質粒子、ホスファチジルコリン、及びビタミンＥ  ＰＥＧコハク酸塩、ＮＦで構成され、これらは、アカシア、ＮＦ、及びマルトデキストリンＮＦで構成される更に大きな粒子（およそ１０−５０μＭ）に埋め込まれている。コロイド状二酸化ケイ素ＮＦも、プロセス補助として低濃度で添加される。ＢＲ−ＤＩＭは、後に皮膚ＡＣＣＵＭＡＸ−ＳＵＢＬＩＮＧＵＡＬ  ＴＡＢＬＥＴの製造に使用されるＤＩＭの可溶化形態を送達する、部分加工した産物として利用される。
【０１７２】
【表３】
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【０１７３】
【表４】
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【０１７４】
【表５】
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【０１７５】
特定の実施形態
実施形態１は、併用療法を含む、被験体のざ瘡を処置する方法を提供し、該方法は、１つ以上のＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の組成物、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物を投与する工程を含む。
【０１７６】
実施形態２は、併用療法は置換又は非置換のレチン酸基本成分を含む第３の組成物を投与する工程を更に含む、実施形態１の方法を提供する。
【０１７７】
実施形態３は、レチン酸基本成分がビタミンＡである、実施形態２の方法を提供する。
【０１７８】
実施形態４は、ビタミンＡが置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物に含まれる、実施形態１乃至３の何れか１つの方法を提供する。
【０１７９】
実施形態５は、第１及び第２の組成物が経口経路によって投与される、実施形態１乃至４の何れか１つの方法を提供する。
【０１８０】
実施形態６は、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の組成物の１つ以上の投与量が置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与前に投与される、実施形態１乃至５の何れか１つの方法を提供する。
【０１８１】
実施形態７は、第１の組成物の１つ以上の投与量が第２の組成物の投与の約１日〜約２１日前に投与される、実施形態１乃至６の何れか１つの方法を提供する。
【０１８２】
実施形態８は、第１の組成物の１つ以上の投与量が第２の組成物の投与の約１時間〜約３０時間前に投与される、実施形態１乃至６の何れか１つの方法を提供する。
【０１８３】
実施形態９は、第１の組成物の第１の投与量が第２の組成物の投与の約２４時間前に投与され、第１の組成物の第２の投与量が第２の組成物の投与の約１２時間前に投与される、実施形態１乃至８の何れか１つの方法を提供する。
【０１８４】
実施形態１０は、第１及び第２の組成物が同時に投与される、実施形態１乃至５の何れか１つの方法を提供する。
【０１８５】
実施形態１１は、第１の組成物が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上のＣＹＰ４５０酵素を調節するために投与される、実施形態１乃至９の何れか１つの方法を提供する。
【０１８６】
実施形態１２は、第１の組成物が、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、大豆、ダイズ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、アブラナ科野菜、ネギ属野菜、コショウソウ、ウォータークレス、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、チリパウダー、ダイゼイン、ニンニク、リンゴ、アプリコット、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、紅茶、ルイボス茶、イタドリ茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、魚油、ローズマリー、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、ミリセチン、クルクミン、カレー粉、魚油、ローズマリー、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、及びチコリー根のうち１つ以上を含む、実施形態１乃至１１の何れか１つの方法を提供する。
【０１８７】
実施形態１３は、第１の組成物が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上の酵素を阻害するために投与される、実施形態１乃至１１の何れか１つの方法を提供する。
【０１８８】
実施形態１４は、第１の組成物が、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、リンゴ、アプリコット、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、紅茶、チリパウダー、ダイゼイン、ダイズ、ニンニク、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、イタドリ茶、コショウソウ、ウォータークレス、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、ネギ属野菜、魚油、ローズマリー、チコリー根、ルイボス茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、及びミリセチンのうち１つ以上を含む、実施形態１３の方法を提供する。
【０１８９】
実施形態１５は、第１の組成物が、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、リンゴ、アプリコット、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、紅茶、チリパウダー、ダイゼイン、ダイズ、ニンニク、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、ワイン、ピーナッツ、イタドリ茶、コショウソウ、ウォータークレス、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、ネギ属野菜、魚油、ローズマリー、チコリー根、ルイボス茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、及びミリセチンのうち１つ以上を含む、実施形態１３の方法を提供する。
【０１９０】
実施形態１６は、第１の組成物が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上の酵素シトクロムＰ４５０酵素を誘導するために投与される、実施形態１乃至１１の何れか１つの方法を提供する。
【０１９１】
実施形態１７は、第１の組成物が、アブラナ科野菜、レスベラトロール、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、大豆、イタドリ茶、緑茶、紅茶、クルクミン、ウコン、カレー粉、ダイズ、ニンニク、魚油、ローズマリー、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、チコリー根、ケルセチン、リンゴ、アプリコット、ブルーベリー、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、ブロッコリ、紅茶、チリパウダー、及びルイボス茶のうち１つ以上を含む、実施形態１６の方法を提供する。
【０１９２】
実施形態１８は、併用療法が置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる、実施形態１乃至１７の何れか１つの方法を提供する。
【０１９３】
実施形態１８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１倍〜約１０００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０１９４】
実施形態２０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０１９５】
実施形態２１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０１９６】
実施形態２２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０１９７】
実施形態２３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０１９８】
実施形態２４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０１９９】
実施形態２５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２００】
実施形態２６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０１】
実施形態２７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０２】
実施形態２８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０３】
実施形態２９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０４】
実施形態３０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０５】
実施形態３１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０６】
実施形態３２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０７】
実施形態３３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９０倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０８】
実施形態３４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２０９】
実施形態３５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１０】
実施形態３６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１１】
実施形態３７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１２】
実施形態３８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１３】
実施形態３９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１４】
実施形態４０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１５】
実施形態４１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１６】
実施形態４２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１７】
実施形態４３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１０００倍増大させる、実施形態１８の方法を提供する。
【０２１８】
実施形態４４は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態１８乃至４３の何れか１つの方法を提供する。
【０２１９】
実施形態４５は、併用療法が血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを増大させる、実施形態１乃至４４の何れか１つの方法を提供する。
【０２２０】
実施形態１８は、併用療法が、第１の組成物のみでの単独療法と比べて、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１倍〜約１０００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２１】
実施形態４７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２２】
実施形態４８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２３】
実施形態４９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２４】
実施形態５０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２５】
実施形態５１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２６】
実施形態５２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２７】
実施形態５３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２８】
実施形態５４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２２９】
実施形態５５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３０】
実施形態５６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３１】
実施形態５７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約６０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３２】
実施形態５８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約７０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３３】
実施形態５９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約８０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３４】
実施形態６０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約９０倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３５】
実施形態６１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３６】
実施形態６２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３７】
実施形態６３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３８】
実施形態６４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２３９】
実施形態６５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２４０】
実施形態６６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約６００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２４１】
実施形態６７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約７００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２４２】
実施形態６８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約８００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２４３】
実施形態６９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約９００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２４４】
実施形態７０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１０００倍増大させる、実施形態４５の方法を提供する。
【０２４５】
実施形態７１は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態４５乃至７０の何れか１つの方法を提供する。
【０２４６】
実施形態７２は、併用療法が血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを増大させる、実施形態１乃至４４の何れか１つの方法を提供する。
【０２４７】
実施形態７３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１倍〜約１０００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２４８】
実施形態７４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２４９】
実施形態７５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５０】
実施形態７６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５１】
実施形態７７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５２】
実施形態７８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５３】
実施形態７９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５４】
実施形態８０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５５】
実施形態８１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５６】
実施形態８２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５７】
実施形態８３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５８】
実施形態８４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約６０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２５９】
実施形態８５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約７０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６０】
実施形態８６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約８０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６１】
実施形態８７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約９０倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６２】
実施形態８８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６３】
実施形態８９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６４】
実施形態９０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６５】
実施形態９１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６６】
実施形態９２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６７】
実施形態９３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約６００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６８】
実施形態９４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約７００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２６９】
実施形態９５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約８００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２７０】
実施形態９６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約９００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２７１】
実施形態９７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１０００倍増大させる、実施形態７２の方法を提供する。
【０２７２】
実施形態９８は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態７２乃至９７の何れか１つの方法を提供する。
【０２７３】
実施形態９９は、併用療法が血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを減少させる、実施形態１乃至９８の何れか１つの方法を提供する。
【０２７４】
実施形態１００は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１倍〜約１０００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２７５】
実施形態１０１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２７６】
実施形態１０２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２７７】
実施形態１０３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２７８】
実施形態１０４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２７９】
実施形態１０５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８０】
実施形態１０６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８１】
実施形態１０７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８２】
実施形態１０８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８３】
実施形態１０９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８４】
実施形態１１０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８５】
実施形態１１１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約６０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８６】
実施形態１１２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約７０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８７】
実施形態１１３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約８０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８８】
実施形態１１４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約９０倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２８９】
実施形態１１５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９０】
実施形態１１６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９１】
実施形態１１７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９２】
実施形態１１８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９３】
実施形態１１９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９４】
実施形態１２０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約６００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９５】
実施形態１２１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約７００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９６】
実施形態１２２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約８００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９７】
実施形態１２３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約９００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９８】
実施形態１２４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１０００倍減少させる、実施形態９９の方法を提供する。
【０２９９】
実施形態１２５は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態９９乃至１２４の何れか１つの方法を提供する。
【０３００】
実施形態１２６は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第１の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である、実施形態１乃至１２５の何れか１つの方法を提供する。
【０３０１】
実施形態１２７は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３０２】
実施形態１２８は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３０３】
実施形態１２９は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３０４】
実施形態１３０は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３０５】
実施形態１３１は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３０６】
実施形態１３２は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３０７】
実施形態１３３は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３０８】
実施形態１３４は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３０９】
実施形態１３５は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１０】
実施形態１３６は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１１】
実施形態１３７は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１２】
実施形態１３８は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１３】
実施形態１３９は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１４】
実施形態１４０は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１５】
実施形態１４１は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１６】
実施形態１４２は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１７】
実施形態１４３は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１８】
実施形態１４４は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３１９】
実施形態１４５は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３２０】
実施形態１４６は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３２１】
実施形態１４７は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３２２】
実施形態１４８は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３２３】
実施形態１４９は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である、実施形態１２６の方法を提供する。
【０３２４】
実施形態１５０は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態１２６乃至１４９の何れか１つの方法を提供する。
【０３２５】
実施形態１５１は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である、実施形態１乃至１５０の何れか１つの方法を提供する。
【０３２６】
実施形態１５２は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３２７】
実施形態１５３は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３２８】
実施形態１５４は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３２９】
実施形態１５５は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３０】
実施形態１５６は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３１】
実施形態１５７は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３２】
実施形態１５８は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３３】
実施形態１５９は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３４】
実施形態１６０は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３５】
実施形態１６１は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３６】
実施形態１６２は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３７】
実施形態１６３は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３８】
実施形態１６４は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３３９】
実施形態１６５は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４０】
実施形態１６６は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４１】
実施形態１６７は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４２】
実施形態１６８は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４３】
実施形態１６９は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４４】
実施形態１７０は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４５】
実施形態１７１は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４６】
実施形態１７２は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４７】
実施形態１７３は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４８】
実施形態１７４は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である、実施形態１５１の方法を提供する。
【０３４９】
実施形態１７５は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態１５１乃至１７４の何れか１つの方法を提供する。
【０３５０】
実施形態１７６は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である、実施形態１乃至１７５の何れか１つの方法を提供する。
【０３５１】
実施形態１７７は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３５２】
実施形態１７８は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３５３】
実施形態１７９は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３５４】
実施形態１８０は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３５５】
実施形態１８１は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３５６】
実施形態１８２は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３５７】
実施形態１８３は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３５８】
実施形態１８４は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３５９】
実施形態１８５は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６０】
実施形態１８６は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６１】
実施形態１８７は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６２】
実施形態１８８は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６３】
実施形態１８９は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６４】
実施形態１９０は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６５】
実施形態１９１は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６６】
実施形態１９２は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６７】
実施形態１９３は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６８】
実施形態１９４は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３６９】
実施形態１９５は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３７０】
実施形態１９６は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３７１】
実施形態１９７は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３７２】
実施形態１９８は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である、実施形態１７６の方法を提供する。
【０３７３】
実施形態１９９は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態１５１乃至１７４の何れか１つの方法を提供する。
【０３７４】
実施形態２００は、併用療法を含む、被験体の酒さを処置する方法を提供し、該方法は、１つ以上のＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の組成物、及び置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物を投与する工程を含む。
【０３７５】
実施形態２０１は、併用療法は置換又は非置換のレチン酸基本成分を含む第３の組成物を投与する工程を更に含む、実施形態２００の方法を提供する。
【０３７６】
実施形態２０２は、レチン酸基本成分がビタミンＡである、実施形態２０１の方法を提供する。
【０３７７】
実施形態２０３は、ビタミンＡが置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物に含まれる、実施形態２００乃至２００２の何れか１つの方法を提供する。
【０３７８】
実施形態２０４は、第１及び第２の組成物が経口経路によって投与される、実施形態２００乃至２０３の何れか１つの方法を提供する。
【０３７９】
実施形態２０５は、ＣＹＰ４５０酵素のモジュレーターを含む第１の組成物の１つ以上の投与量が置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第２の組成物の投与前に投与される、実施形態２００乃至２０４の何れか１つの方法を提供する。
【０３８０】
実施形態２０６は、第１の組成物の１つ以上の投与量が第２の組成物の投与の約１日〜約２１日前に投与される、実施形態２００乃至２０５の何れか１つの方法を提供する。
【０３８１】
実施形態２０７は、第１の組成物の１つ以上の投与量が第２の組成物の投与の約１時間〜約３０時間前に投与される、実施形態２００乃至２０５の何れか１つの方法を提供する。
【０３８２】
実施形態２０８は、第１の組成物の第１の投与量が第２の組成物の投与の約２４時間前に投与され、第１の組成物の第２の投与量が第２の組成物の投与の約１２時間前に投与される、実施形態２００乃至２０５の何れか１つの方法を提供する。
【０３８３】
実施形態２０９は、第１及び第２の組成物が同時に投与される、実施形態２００乃至２０４の何れか１つの方法を提供する。
【０３８４】
実施形態２１０は、第１の組成物が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上のシトクロムＰ４５０酵素を調節するために投与される、実施形態２００乃至２０９の何れか１つの方法を提供する。
【０３８５】
実施形態２１１は、第１の組成物が、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、大豆、ダイズ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、アブラナ科野菜、ネギ属野菜、コショウソウ、ウォータークレス、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、チリパウダー、ダイゼイン、ニンニク、リンゴ、アプリコット、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、紅茶、ルイボス茶、イタドリ茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、魚油、ローズマリー、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、ミリセチン、クルクミン、カレー粉、魚油、ローズマリー、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、及びチコリー根のうち１つ以上を含む、実施形態２００乃至２１０の何れか１つの方法を提供する。
【０３８６】
実施形態２１２は、第１の組成物が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上の酵素を阻害するために投与される、実施形態２００乃至２１０の何れか１つの方法を提供する。
【０３８７】
実施形態２１３は、第１の組成物が、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、リンゴ、アプリコット、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、紅茶、チリパウダー、ダイゼイン、ダイズ、ニンニク、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、イタドリ茶、コショウソウ、ウォータークレス、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、ネギ属野菜、魚油、ローズマリー、チコリー根、ルイボス茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、及びミリセチンのうち１つ以上を含む、実施形態２１２の方法を提供する。
【０３８８】
実施形態２１４は、第１の組成物が、クロミキイチゴ、ブルーベリー、エラグ酸、ザクロ、クルミ、クロフサスグリ、黒豆大豆、ウコン、セリ科野菜、リンゴ、アプリコット、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、紅茶、チリパウダー、ダイゼイン、ダイズ、ニンニク、カモミール、ペパーミント、タンポポ、緑茶、ワイン、ピーナッツ、イタドリ茶、コショウソウ、ウォータークレス、ハチミツ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ココナッツ及びココナッツオイル、ハチの巣、ネギ属野菜、魚油、ローズマリー、チコリー根、ルイボス茶、コーヒー、カフェイン、カフェー酸、Ｎ−アセチルシステイン、クリシン、ケルセチン、レスベラトロール、及びミリセチンのうち１つ以上を含む、実施形態２１２の方法を提供する。
【０３８９】
実施形態２１５は、第１の組成物が、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ１９Ａ１を含む１つ以上のＣＹＰ４５０酵素を誘導するために投与される、実施形態２００乃至２１０の何れか１つの方法を提供する。
【０３９０】
実施形態２１６は、第１の組成物が、アブラナ科野菜、レスベラトロール、ブドウ、ワイン、ピーナッツ、大豆、イタドリ茶、緑茶、紅茶、クルクミン、ウコン、カレー粉、ダイズ、ニンニク、魚油、ローズマリー、アスタキサンチン、藻類、酵母菌、サケ、マス、オキアミ、エビ、ザリガニ、チコリー根、ケルセチン、リンゴ、アプリコット、ブルーベリー、黄タマネギ、ケール、アルファルファスプラウト、グリーンビーンズ、ブロッコリ、紅茶、チリパウダー、及びルイボス茶のうち１つ以上を含む、実施形態２１５の方法を提供する。
【０３９１】
実施形態２１７は、併用療法が置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増大させる、実施形態２００乃至２１６の何れか１つの方法を提供する。
【０３９２】
実施形態１８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１倍〜約１０００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０３９３】
実施形態２１９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０３９４】
実施形態２２０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０３９５】
実施形態２２１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０３９６】
実施形態２２２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０３９７】
実施形態２２３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０３９８】
実施形態２２４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０３９９】
実施形態２２５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４００】
実施形態２２６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０１】
実施形態２２７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０２】
実施形態２２８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０３】
実施形態２２９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０４】
実施形態２３０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０５】
実施形態２３１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０６】
実施形態２３２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９０倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０７】
実施形態２３３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０８】
実施形態２３４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約２００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４０９】
実施形態２３５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約３００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４１０】
実施形態２３６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約４００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４１１】
実施形態２３７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約５００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４１２】
実施形態２３８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約６００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４１３】
実施形態２３９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約７００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４１４】
実施形態２４０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約８００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４１５】
実施形態２４１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約９００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４１６】
実施形態２４２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約１０００倍増大させる、実施形態２１７の方法を提供する。
【０４１７】
実施形態２４３は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態２１７乃至２４２の何れか１つの方法を提供する。
【０４１８】
実施形態２４４は、併用療法が血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを増大させる、実施形態２００乃至２４３の何れか１つの方法を提供する。
【０４１９】
実施形態２４５は、併用療法が、第１の組成物のみでの単独療法と比べて、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１倍〜約１０００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２０】
実施形態２４６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２１】
実施形態２４７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２２】
実施形態２４８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２３】
実施形態２４９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２４】
実施形態２５０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２５】
実施形態２５１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２６】
実施形態２５２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２７】
実施形態２５３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２８】
実施形態２５４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４２９】
実施形態２５５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３０】
実施形態２５６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約６０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３１】
実施形態２５７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約７０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３２】
実施形態２５８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約８０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３３】
実施形態２５９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約９０倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３４】
実施形態２６０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３５】
実施形態２６１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約２００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３６】
実施形態２６２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約３００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３７】
実施形態２６３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約４００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３８】
実施形態２６４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約５００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４３９】
実施形態２６５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約６００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４４０】
実施形態２６６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約７００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４４１】
実施形態２６７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約８００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４４２】
実施形態２６８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約９００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４４３】
実施形態２６９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＣｍａｘを約１０００倍増大させる、実施形態２４４の方法を提供する。
【０４４４】
実施形態２７０は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態２４４乃至２６９の何れか１つの方法を提供する。
【０４４５】
実施形態２７１は、併用療法が血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを増大させる、実施形態２００乃至２７０の何れか１つの方法を提供する。
【０４４６】
実施形態２７２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１倍〜約１０００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４４７】
実施形態２７３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４４８】
実施形態２７４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４４９】
実施形態２７５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５０】
実施形態２７６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５１】
実施形態２７７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５２】
実施形態２７８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５３】
実施形態２７９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５４】
実施形態２８０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５５】
実施形態２８１は、併用療法が、第２ののみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５６】
実施形態２８２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５７】
実施形態２８３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約６０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５８】
実施形態２８４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約７０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４５９】
実施形態２８５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約８０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６０】
実施形態２８６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約９０倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６１】
実施形態２８７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６２】
実施形態２８８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約２００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６３】
実施形態２８９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約３００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６４】
実施形態２９０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約４００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６５】
実施形態２９１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約５００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６６】
実施形態２９２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約６００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６７】
実施形態２９３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約７００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６８】
実施形態２９４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約８００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４６９】
実施形態２９５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約９００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４７０】
実施形態２９６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＡＵＣを約１０００倍増大させる、実施形態２７１の方法を提供する。
【０４７１】
実施形態２９７は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態２７１乃至２９６の何れか１つの方法を提供する。
【０４７２】
実施形態２９８は、併用療法が血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを減少させる、実施形態２００乃至２９７の何れか１つの方法を提供する。
【０４７３】
実施形態２９９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１倍〜約１０００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４７４】
実施形態３００は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４７５】
実施形態３０１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４７６】
実施形態３０２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４７７】
実施形態３０３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４７８】
実施形態３０４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４７９】
実施形態３０５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８０】
実施形態３０６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８１】
実施形態３０７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８２】
実施形態３０８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８３】
実施形態３０９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８４】
実施形態３１０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約６０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８５】
実施形態３１１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約７０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８６】
実施形態３１２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約８０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８７】
実施形態３１３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約９０倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８８】
実施形態３１４は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４８９】
実施形態３１５は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約２００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９０】
実施形態３１６は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約３００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９１】
実施形態３１７は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約４００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９２】
実施形態３１８は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約５００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９３】
実施形態３１９は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約６００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９４】
実施形態３２０は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約７００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９５】
実施形態３２１は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約８００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９６】
実施形態３２２は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約９００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９７】
実施形態３２３は、併用療法が、第２の組成物のみでの単独療法と比べて置換又は非置換のジインドリルメタンのＴｍａｘを約１０００倍減少させる、実施形態２９８の方法を提供する。
【０４９８】
実施形態３２４は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態２９８乃至３２３の何れか１つの方法を提供する。
【０４９９】
実施形態３２５は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第１の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である、実施形態２００乃至３２４の方法を提供する。
【０５００】
実施形態３２６は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０１】
実施形態３２７は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０２】
実施形態３２８は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０３】
実施形態３２９は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０４】
実施形態３３０は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０５】
実施形態３３１は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０６】
実施形態３３２は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０７】
実施形態３３３は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０８】
実施形態３３４は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５０９】
実施形態３３５は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１０】
実施形態３３６は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１１】
実施形態３３７は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１２】
実施形態３３８は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１３】
実施形態３３９は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１４】
実施形態３４０は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１５】
実施形態３４１は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１６】
実施形態３４２は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１７】
実施形態３４３は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１８】
実施形態３４４は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５１９】
実施形態３４５は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５２０】
実施形態３４６は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５２１】
実施形態３４７は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５２２】
実施形態３４８は、併用療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＰ−ｇｐにより流出された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である、実施形態３２５の方法を提供する。
【０５２３】
実施形態３４９は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態３２５乃至３４８の何れか１つの方法を提供する。
【０５２４】
実施形態３５０は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である、実施形態２００乃至３４９の何れか１つの方法を提供する。
【０５２５】
実施形態３５１は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５２６】
実施形態３５２は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５２７】
実施形態３５３は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５２８】
実施形態３５４は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５２９】
実施形態３５５は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３０】
実施形態３５６は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３１】
実施形態３５７は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３２】
実施形態３５８は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３３】
実施形態３５９は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３４】
実施形態３６０は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３５】
実施形態３６１は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３６】
実施形態３６２は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３７】
実施形態３６３は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３８】
実施形態３６４は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５３９】
実施形態３６５は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４０】
実施形態３６６は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４１】
実施形態３６７は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４２】
実施形態３６８は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４３】
実施形態３６９は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４４】
実施形態３７０は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４５】
実施形態３７１は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４６】
実施形態３７２は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４７】
実施形態３７３は、併用療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＣＹＰ４５０酵素により代謝された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である、実施形態３５０の方法を提供する。
【０５４８】
実施形態３７４は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態３５０乃至３７３の何れか１つの方法を提供する。
【０５４９】
実施形態３７５は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．１％〜約５０％である、実施形態２００乃至３７４の何れか１つの方法を提供する。
【０５５０】
実施形態３７６は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．２％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５１】
実施形態３７７は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．３％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５２】
実施形態３７８は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．４％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５３】
実施形態３７９は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．５％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５４】
実施形態３８０は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．６％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５５】
実施形態３８１は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．７％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５６】
実施形態３８２は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．８％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５７】
実施形態３８３は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約０．９％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５８】
実施形態３８４は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５５９】
実施形態３８５は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６０】
実施形態３８６は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６１】
実施形態３８７は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６２】
実施形態３８８は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６３】
実施形態３８９は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約６％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６４】
実施形態３９０は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約７％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６５】
実施形態３９１は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約８％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６６】
実施形態３９２は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約９％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６７】
実施形態３９３は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約１０％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６８】
実施形態３９４は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約２０％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５６９】
実施形態３９５は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約３０％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５７０】
実施形態３９６は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約４０％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５７１】
実施形態３９７は、併用療法後にＯＡＴＰにより流入された組成物のパーセンテージが、第２の組成物のみでの単独療法後にＯＡＴＰにより流入された置換又は非置換のジインドリルメタンのパーセンテージの約５０％である、実施形態３７５の方法を提供する。
【０５７２】
実施形態３９８は、第２の組成物が少なくとも１５ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む用量で投与される、実施形態３７５乃至３９７の何れか１つの方法を提供する。
【国際調査報告】
2020506169.tif 000009
2020506169.tif 000010