(57)【要約】  スピノシンの誘導体を含む組成物およびスピノシンの誘導体の製造のための方法が提供される。スピノシン誘導体は、Ｃ−５，６二重結合において官能基化されてアジリジン環系を提供しているものを含む。方法は、昆虫、クモ、および線虫に対して活性を呈し農業および動物保健の市場において有用なスピノシン誘導体を製造する。
2020506891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式のスピノシン化合物：
【化１】
2020506891.tif 000103
またはその塩
［式中、
【化２】
2020506891.tif 000104
は、単結合または二重結合であり、
Ａは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｃは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｘ５はあるいは直接的な結合であり得、Ｘ５が直接的な結合である場合には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＯまたはＳからさらに選択され得、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される］。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２がＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合において、Ｘ１およびＸ２のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載のスピノシン化合物。
【請求項３】
Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合において、Ｘ２およびＸ３のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載のスピノシン化合物。
【請求項４】
Ａがホロサミンを含む、請求項１〜３のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項５】
Ｂが、ラムノースまたは（２Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルオキシ基を含む、請求項１〜４のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項６】
Ａがホロサミンであり、Ｂがラムノースであり、ＣがＯであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ（ＣＨ３）であり、Ｘ３がＳである、請求項１〜５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項７】
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、請求項１〜６のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項８】
Ａがホロサミンであり、Ｂがラムノースであり、ＣがＯであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ（ＮＨ２）であり、Ｘ３がＳである、請求項１〜５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項９】
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、請求項１〜５または８のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の少なくとも１つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む、製剤。
【請求項１１】
少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの植物または植物生成物処理化合物をさらに含む、請求項１０または１１に記載の製剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの追加の活性成分が、殺虫剤または殺ダニ剤を含む、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
殺虫剤が、接触作用性殺虫剤である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
殺ダニ剤が、接触作用性殺ダニ剤である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
害虫を防除するための方法であって、害虫を、有効量の請求項１〜９のいずれかに記載のスピノシン化合物または請求項１０〜１５のいずれかに記載の製剤と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１７】
害虫が昆虫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
害虫がクモである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
害虫が線虫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
スピノシン化合物を作製するための方法であって、スピノシンＡのＣ−５，６二重結合を反応させて、請求項１によるスピノシン化合物を形成するステップを含み、ここで、スピノシン化合物は、エポキシドもしくは１，２−ジハロ中間体を介して、または前記二重結合へのニトレン挿入を介して直接的に、形成される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において記述されているのは、農薬として使用するためのスピノシン誘導体である。
【背景技術】
【０００２】
スピノシンは、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａの土壌放線菌種の発酵から生成される化合物の大きなファミリーを指す。発酵ブロスからの個々の成分には、その後、これらの化合物をそれらの生成微生物、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ  ｓｐｉｎｏｓｅと関連付けるために、スピノシンの一般名が与えられた。スピノシンファミリーのメンバーは、２つの糖が付加されたポリケチド由来四環系マクロライドを有するコア構造を共有する。作物および他の植物に大規模な損害を引き起こす多くの商業的に重要な種に対して強力な殺昆虫活性を呈する、多くの天然に存在する変種がある。これらの変種の一部は、家畜、コンパニオンアニマルおよびヒトの重要な外部寄生虫に対しても、活性を呈する。
【０００３】
Ｓ．  ｓｐｉｎｏｓａの発酵は、主成分としてスピノシンＡを、微量成分としてスピノシンＤを含有し、スピノサドと命名される、天然混合物を生成する。スピノシンＡの構造は、ＮＭＲ、ＭＳおよびＸ線分析によって決定されたものであり、Ｃ−９ヒドロキシル基上で中性の糖置換基（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ラムノシル）が、およびＣ−１７ヒドロキシル基上でアミノ糖部分（β−Ｄ−ホロサミニル）が結合している四環系ポリケチドアグリコンを含む。１２員ラクトンと縮合したシス−アンチ−トランス−５，６，５−三環部分で構成されるこのスピノシン四環式環系は、独自の環系である。
【０００４】
二番目に豊富な発酵成分は、スピノシンＤであり、これは、６−メチル−スピノシンＡである。スピノシンＤは、おそらく、ポリケチド集合中の適切な段階における、アセテートの代わりのプロピオネートの組み込みによって形成される。
【０００５】
現在では、種々のスピノシン発酵からの、多数の構造的に関連する化合物が単離され同定されている。これらの構造は、スピノシンＡのアグリコンまたは糖における単一種類の変化のいくつかの一般的なカテゴリーに分類される。
【０００６】
スピノシンは、ニコチン性アセチルコリン受容体の破壊を伴う独自の作用機序（ＭＯＡ）を有する。多くの他の殺虫剤と比較した場合、スピノシンは、一般的に、標的昆虫に対してより大きい選択性を、多くの有益な捕食者に対してより少ない活性を示す。構造活性相関（ＳＡＲ）については広く研究されており、半合成第２世代誘導体、スピネトラムの開発につながっている（Ｋｉｒｓｔ  （２０１０）  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ６３：１０１〜１１１）。
【０００７】
これまでの研究では、スピノシンがその殺虫作用を発揮する機序は、任意の他の公知の作用物質のものとは異なっており、故に、スピノシンと他の作用物質との間の交差耐性は、最初は存在しないかまたは低かったと結論付けている。しかしながら、他の殺虫剤について周知である通り、継続使用により、おそらく、昆虫に対して選択圧を発揮し、最終的には耐性を誘発する。
【０００８】
スピノシンの独自かつ非常に複雑なコア構造は、合成のための挑戦しがいのある機会を提供してきた。加えて、昆虫の耐性が増大するにつれて、新たなスピノシン化合物およびそれらの合成のための方法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００９】
スピノシン化合物、ならびにスピノシン化合物を作製および使用するための方法が提供される。本明細書において記述されているスピノシン化合物は、昆虫、クモおよび線虫に対して活性を呈し、農業および動物の健康市場において有用である。本明細書において記述されているスピノシン化合物は、スピノシン型天然生成物に匹敵するまたはそれより大きい活性を呈し、多くの場合、天然生成物よりも改善された耐性プロファイルを伴う。
【００１０】
本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物は、下記式Ｉの化合物：
【００１１】
【化１】
2020506891.tif 000003
またはその塩を含み、式中、
【００１２】
【化２】
2020506891.tif 000004
は、単結合または二重結合であり；Ａは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｃは、ＯまたはＮＨであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｘ５はあるいは直接的な結合であり得、Ｘ５が直接的な結合である場合には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがさらにＯまたはＳから選択され得、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００１３】
場合により、Ｘ１およびＸ２が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ１およびＸ２のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。場合により、Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ２およびＸ３のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。
【００１４】
場合により、Ａは、ホロサミンを含む。場合により、Ｂは、ラムノースまたは（２Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルオキシ基を含む。一部の例において、Ａはホロサミンであり、Ｂはラムノースであり、Ｃは、Ｏであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃ（ＣＨ３）であり、Ｘ３は、Ｓである。場合により、スピノシン化合物は、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである。
【００１５】
製剤も、本明細書において記述されている。本明細書において記述されている通りの製剤は、本明細書において記述されている通りの少なくとも１つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む。場合により、製剤は、少なくとも１つの追加の活性成分および／または少なくとも１つの植物もしくは植物生成物処理化合物をさらに含み得る。少なくとも１つの追加の活性成分は、例えば、殺虫剤または殺ダニ剤（例えば、接触作用性殺虫剤または接触作用性殺ダニ剤）を含み得る。
【００１６】
さらに、害虫を防除するための方法が、本明細書において記述されている。本明細書において記述されている通りの害虫を防除するための方法は、害虫を、有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物または製剤と接触させるステップを含む。場合により、害虫は、昆虫、クモまたは線虫である。
【００１７】
スピノシン化合物を作製するための方法も、本明細書において記述されている。スピノシン化合物を作製するための方法は、スピノシンＡのＣ−５，６二重結合を反応させて、本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物を形成するステップを含み、ここで、スピノシン化合物は、α−ハロケトン中間体を介して形成される。
【００１８】
１つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の図面および記述において説明する。他の特色、目的および利点は、記述および図面から、ならびに請求項から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書において、スピノシン化合物が提供される。組成物は、昆虫、クモ、線虫等の害虫に対して活性を有し、農業および動物の健康市場において有用である。化合物を作製するための方法も提供される。
【００２０】
Ｉ．化合物
本明細書において記述されているスピノシン化合物のクラスは、式Ｉ：
【００２１】
【化３】
2020506891.tif 000005
およびその塩によって表される。
【００２２】
式Ｉにおいて、
【００２３】
【化４】
2020506891.tif 000006
は、単結合または二重結合である。
【００２４】
また、式Ｉにおいて、Ａは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。場合により、Ａは、置換または非置換糖であってよい。例えば、Ａは、ホロサミンまたはホロサミン誘導体であってよい。
【００２５】
加えて、式Ｉにおいて、Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。場合により、Ｂは、置換または非置換糖であってよい。例えば、Ｂは、ラムノースであってよい。場合により、Ｂは、（２Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル基を含み得る。
【００２６】
さらに、式Ｉにおいて、Ｃは、ＯまたはＮＨである。
【００２７】
また、式Ｉにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｘ５はあるいは直接的な結合であってもよく、Ｘ５が直接的な結合である場合には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがさらにＯまたはＳから選択され得、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００２８】
場合により、Ｘ１およびＸ２が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ１およびＸ２のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。場合により、Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ２およびＸ３のＲ基は、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成することができる。
【００２９】
場合により、式Ｉの化合物のＣ−１３，Ｃ１４結合は、二重結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ａ：
【００３０】
【化５】
2020506891.tif 000007
によって表すことができる。
【００３１】
構造Ｉ−Ａにおいて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、上記で定義した通りである。
【００３２】
場合により、Ｘ５は直接的な結合である。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ｂ：
【００３３】
【化６】
2020506891.tif 000008
によって表すことができる。
【００３４】
構造Ｉ−Ｂにおいて、
【化７】
2020506891.tif 000009
およびＡ、Ｂ、Ｃは、式Ｉについて上記で定義した通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択され、Ｒは上記で定義した通りである。
【００３５】
場合により、Ｘ５は直接的な結合ではない。これらの例において、式Ｉは、構造Ｉ−Ｃ：
【００３６】
【化８】
2020506891.tif 000010
によって表すことができる。
【００３７】
構造Ｉ−Ｃにおいて、
【化９】
2020506891.tif 000011
およびＡ、Ｂ、Ｃは上記で定義した通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ独立にＮ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択され、Ｒは上記で定義した通りである。
【００３８】
置換基群が、左から右に書かれたそれらの慣例的な化学式によって指定される場合、それらの構造は、場合により、その構造を右から左に書くことによって生じる化学的に同一の置換基も包括し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、場合により−ＯＣＨ２−を記載することも意図されている。
【００３９】
用語「アルキル」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、別段の定めがない限り、完全飽和、一価または多価不飽和であってよく、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する）二価、三価および多価ラジカルを含み得る、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、同族体等の基、および、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の異性体を含むがこれらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体を含むがこれらに限定されない。用語「アルキル」は、別段の注記がない限り、「ヘテロアルキル」等、下記でより詳細に定義されるアルキルの誘導体を場合により含むことにもなっている。炭化水素基に限定されるアルキル基を、「ホモアルキル」と称する。例示的なアルキル基は、一価不飽和Ｃ９〜１０、オレオイル鎖または二価不飽和Ｃ９〜１０、１２〜１３リノレイル（ｌｉｎｏｅｙｌ）鎖を含む。
【００４０】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、それらの慣例的な意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。
【００４１】
用語「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、それらの慣例的な意味で使用され、酸素原子を介して分子の残りに結合しているアリールまたはヘテロアリール基を指す。
【００４２】
用語「アリール」は、別段の定めがない限り、一緒に縮合しているまたは共有結合している単環または多重環（好ましくは１から３個までの環）であってよい、多価不飽和芳香族置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳｉおよびＢから選択される１から４個までのヘテロ原子を含有し、ここで、窒素および硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子は場合により四級化されている、アリール基（または環）を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を経由して分子の残りに結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含む。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、後述する許容される置換基の群から選択される。
【００４３】
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上記で定義した通りのアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。故に、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）によって置き換えられたアルキル基を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）に、アリール基が結合しているラジカルを含むことになっている。
【００４４】
上記用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指示されたラジカルの置換および非置換形態の両方を場合により含むことになっている。
【００４５】
ＩＩ．化合物を作製するための方法
本明細書において記述されている化合物は、多様な手法で調製することができる。化合物は、種々の合成方法を使用して合成することができる。これらの方法の少なくとも一部は、合成有機化学の分野において公知である。本明細書において記述されている化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、当業者により、日常的な最適化手順によって決定することができる。
【００４６】
式Ｉにおける変動は、各化合物について記述されている通りの種々の構成要素の、付加、削減または移動を含む。同様に、１つまたは複数のキラル中心が分子中に存在する場合、すべての考えられるキラル変異体が含まれる。加えて、化合物合成は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の使用、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第５版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、２０１４において見ることができる。
【００４７】
本明細書において記述されている化合物を生成するための反応は、有機合成の当業者によって選択され得る溶媒中で行うことができる。溶媒は、反応が行われる条件、すなわち、温度および圧力下で、出発材料（反応物質）、中間体または生成物と、実質的に非反応性であってよい。反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。生成物または中間体形成は、当該技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）もしくは質量分析法等の分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。
【００４８】
本明細書において記述されている化合物は、米国特許第５，３６２，６３４号において説明されているもの等、スピノシン前駆体、スピノシンまたはスピノシン類似体出発材料を使用して調製することができる。本明細書において使用される場合、合成方法において使用されるスピノシン前駆体、スピノシンまたはスピノシン類似体出発材料は、２つの糖が付加されたポリケチド由来四環系マクロライドを含む、任意の四環系スピノシン分子を含む。
【００４９】
本明細書において記述されている化合物を作製する方法は、スピノシンに対して実施される１つから５つまでの化学ステップを含んでよく、多くの場合、このようにして形成された中間体の精製は必要ない。
【００５０】
式Ｉによって記述される化合物および薬学的に許容されるその塩は、式Ｉの化合物［式中、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５＝ＣＲであり、Ｒ＝Ｈである］の合成を描写する、スキーム１に示されている方法を使用して作製することができる。
【００５１】
【化１０】
2020506891.tif 000012
スキーム１において上記で示した合成方法において、スピノシンＡのオレフィンがｍ−ＣＰＢＡのような試薬を用いて酸化され得る。それからエポキシド中間体がアミン（この例ではアニリン）により開環され、続いてアミノアルコール中間体がＤＡＳＴにより処理され得る。別の方法としては、オレフィンをジブロミン化し、アミンを用いてブロミドのうちの１つをアミン化し、それからＤＡＳＴのような試薬で閉環することがある。
【００５２】
代替として、本明細書において記述されている化合物は、Ｃ，Ｃ二重結合を、直接的にまたは多重化学ステップでのいずれかでアジリジンに変換することが公知である合成化学変換を使用して、当業者により作製することができる。例えば、Ｒａｋｅｓｈ  Ｋ．Ｐａｒａｓｈａｒ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２０１４、ＩＳＢＮ−１３  ９７８−１４６６５１７ならびにＪｏｈｎ  Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫｅｉｔｈ  Ｍｉｌｌｓ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ、２０１０、ＩＳＢＮ−１３  ９７８−１４０５１３３００５を参照されたい。
【００５３】
式Ｉによる化合物に、化合物の所望の活性を保持しながら、追加の修飾をすることができる。例えば、式Ｉによる化合物中にＡおよびＢとして場合により存在する糖基（例えば、ホロサミンおよびラムノース）は、当該技術分野における方法によって修飾され、殺害虫活性を保持することができる。ホロサミンは、ある程度の活性を保持しながら、ある特定の窒素含有糖および非糖置換基によって置き換えることができる。参照により本明細書に組み込まれる、Ｇａｉｓｓｅｒら（２００２）Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．６：６１８〜６１９；およびＧａｉｓｓｅｒら（２００９）Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．７：１７０５〜１７０８を参照されたい。同様に、ラムノース置換類似体を生成してよい。参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｒｅｅｍｅｒら（２０００）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、５３：１７１〜１７８；Ｓｐａｒｋｓら（２００１）Ｐｅｓｔ  Ｍａｎａｇ．Ｓｃｉ．、５７：８９６〜９０５を参照されたい。スピノシン誘導体の活性は、ラムノースの構造における変化、とりわけ、トリ−Ｏ−メチルラムノース部分のＣ−２’およびＣ−３’におけるある種の修飾後、保持され得る。
【００５４】
糖修飾の他の方法が為され得、当該技術分野において周知である。Ｋｉｒｓｔら（２００２）  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２：６７５〜６９９を参照されたい。一部の実施形態において、糖部分の１つまたは複数を、別の天然または合成糖で置き換える。合成糖は、修飾された糖を含む。本明細書において使用される場合、「修飾された糖」は、「修飾基」で共有結合的に官能基化されている。有用な修飾基は、水溶性ポリマー、治療的部分、診断的部分、生体分子等を含むがこれらに限定されない。前駆体または基質上に存在する任意の糖部分の付加または除去は、化学的にまたは酵素的にのいずれかで遂行される。
【００５５】
一部の実施形態において、化学的脱グリコシル化は、化合物トリフルオロメタンスルホン酸、または同等の化合物への、本明細書において記述されているスピノシン化合物の曝露によって使用することができる。この処理は、結合糖（Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミン）を除くほとんどまたはすべての糖の開裂をもたらし、一方、分子の残りをインタクトなままにする。Ｈａｋｉｍｕｄｄｉｎら（１９８７）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ２５９：５２およびＥｄｇｅら（１９８１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１８：１３１を参照されたい。ペプチド変異体上の炭水化物部分の酵素的開裂は、Ｔｈｏｔａｋｕｒａら（１９８７）  Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１３８：３５０によって記述されている通りの多様なエンドおよびエキソグリコシダーゼの使用によって達成することができる。グリコシル部分の化学的付加は、任意の当該技術分野において承認されている方法によって行われる。例えば、米国特許第５，８７６，９８０号、同第６，０３０，８１５号、同第５，７２８，５５４号、同第５，９２２，５７７号およびＷＯ２００４／９９２３１を参照されたい。
【００５６】
１．化合物１の合成
【００５７】
【化１１】
2020506891.tif 000013
【００５８】
DCM (200 mL)中のスピノシンA (Spinosyn A)（20.0 g, 27.3 mmol）の溶液に、０℃でmCPBA (12.8 mg, 74.5 mmol) を加えた。混合物を室温まで昇温させ、6時間撹拌した。飽和Na2SO3溶液 (300 mL)を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDCM (500 mL x 2)で抽出した。組み合わされた有機層を鹹水で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して（DCM/MeOH = 20/1）粗生成物A1を取得し（13.0 g、HNMRおよびLC-MSから約15%のA2を含んでいる）、これを、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。300 mgの粗製A1をプレップHPLCによりさらに精製して純粋な化合物A1 (120 mg) およびA2 (20 mg)を白色固体として得た。
A1: Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.58 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 4.23 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 748.4 [M+H]+. 
A2: Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.70 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 4.28 (m, 1H), 3.63-3.42 (m, 16H), 3.27-3.06 (m, 6H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 6H), 0.82 (t, J = 14.8 Hz , 3H); LC-MS: m/z 748.4 [M+H]+
【００５９】
アニリン(3 mL)中の粗製化合物A1 (0.5 g, 0.65 mmol)の溶液に、ZrCl4 (7.5 mg, 0.033 mmol)を加えた。この混合物を、80℃、マイクロ波(microwave)下で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（DCM/MeOH = 20:1〜10:1）に続いてプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物1-1および1-2（165 mg、収率30.3%）の混合物を得た。少量の化合物1-1 (20 mg)および1-2 (12 mg)をキラルプレップHPLCにより分離した。LCMS: m/z 841.2 [M+H]+。
【００６０】
DCM (5 mL)中の化合物1-1および1-2 (50 mg, 0.059 mmol)の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST (28.7 mg, 0.18 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で0.5時間撹拌した。それから反応混合物を飽和NaHCO3溶液(5 mL)で希釈し、DCMで抽出した（5 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物1を得た（20 mg、収率40.8%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.33-4.32 (m, 1H), 3.67-3.44 (m, 16H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.24 (brs, 10H), 2.00-1.97 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 823.2 [M+H]+.
【００６１】
２．化合物２の合成
【００６２】
【化１２】
2020506891.tif 000014
【００６３】
2-クロロアニリン(3 mL)中の化合物A1 (0.5 g, 0.65 mmol)の溶液に、ZrCl4(7.5 mg, 0.033 mmol)を加えた。この混合物を、80℃、マイクロ波下で0.5時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（DCM/MeOH = 20:1〜10:1）に続いてプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物2-1および2-2（132 mg、収率24.2%）の混合物を得た。LCMS: m/z 875.1 [M+H]+。
【００６４】
DCM (5 mL)中の化合物2-1および2-2 (50 mg, 0.057 mmol)の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST (28.0 mg, 0.17 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(15 mL)で希釈し、DCMで抽出した（15 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物2を得た（15 mg、収率30.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 857.1 [M+H]+.
【００６５】
３．化合物３の合成
【００６６】
【化１３】
2020506891.tif 000015
【００６７】
1,4-ジオキサン(1,4-dioxane)（5 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および4-クロロフェニルアミン（340 mg, 2.68 mmol）の溶液に、ZrCl4（156 mg, 0.65 mmol）を加えた。この混合物を、80℃、N2下で4時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（DCM/MeOH = 20:1〜10:1）に続いてプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物3-1および3-2（150 mg、収率27.5%）の混合物を得た。LCMS: m/z 875.1 [M+H]+。
【００６８】
DCM (5 mL)中の化合物3-1および3-2 (150 mg, 0.17 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (0.2 mL)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物3を得た（20 mg、収率13.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.23 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.68-3.41 (m, 15H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.40-2.35 (m,1H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 857.1 [M+H]+.
【００６９】
４．化合物４の合成
【００７０】
【化１４】
2020506891.tif 000016
【００７１】
2-フルオロ-6-メチルアニリン(3 mL)中の化合物A1 (400 mg, 0.53 mmol)の溶液に、ZrCl4（6.0 mg, 0.026 mmol）を加えた。この混合物を、80℃、マイクロ波下で1時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（DCM/MeOH = 20:1〜10:1）に続いてプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物4-1および4-2（210 mg、収率45.3%）の混合物を得た。少量の化合物4-1 (25 mg)および4-2 (10 mg)をキラルプレップHPLCにより分離した。LCMS: m/z 874.2 [M+H]+。
【００７２】
DCM (5 mL)中の化合物4-1および4-2 (88 mg, 0.1 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (50.0 mg, 0.3 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10 mL)で希釈し、DCMで抽出した（15 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物4を得た（20 mg、収率22.6%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ6.90-6.74 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 856.2[M+H]+.
【００７３】
５．化合物５の合成
【００７４】
【化１５】
2020506891.tif 000017
【００７５】
1,4-ジオキサン（3 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および4-メトキシフェニルアミン（95.9 mg, 0.78 mmol）の溶液に、ZrCl4（60.6 mg, 0.26 mmol）を加えた。この混合物を、80℃、N2下で一晩(overnight)撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として生成物5-1および5-2（125 mg、収率22.9%）の混合物を得た。LC-MS: m/z 871.2 [M+H]+。
【００７６】
DCM (5 mL)中の化合物5-1および5-2 (125 mg, 0.14 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (0.1 mL)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチした。この混合物をDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物5を得た（30 mg、収率20.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.01-6.82 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.48-4.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.44 (m, 16H), 3.35-3.06 (m, 4H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 10H), 2.10-1.94 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 853.2 [M+H]+.
【００７７】
６．化合物６の合成
【００７８】
【化１６】
2020506891.tif 000018
【００７９】
1,4-ジオキサン（5 mL）中の化合物A1（300 mg, 0.4 mmol）および2-メトキシ-4-メチル-フェニルアミン（164.6 mg, 1.2 mmol）の溶液に、ZrCl4（93.2 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を、80℃、N2下で一晩撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として生成物6-1および6-2（200 mg）の粗製混合物を得た。LC-MS: m/z 886.2 [M+H]+。
【００８０】
DCM (5 mL)中の化合物6-1および6-2 (100 mg, 0.11 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (87.3 mg, 0.54 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチした。この混合物をDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物6を得た（14.3 mg、収率16.4%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ6.82-6.74 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68-3.43 (m, 15H), 3.33-3.07 (m, 4H), 2.64-2.49 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 868.2 [M+H]+.
【００８１】
７．化合物７の合成
【００８２】
【化１７】
2020506891.tif 000019
【００８３】
1,4-ジオキサン（5 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および3-フルオロ-フェニルアミン（222.8 mg, 2.0 mmol）の溶液に、ZrCl4（156.1 mg, 0.65 mmol）を加えた。この混合物を、80℃、N2下で4時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として生成物7-1および7-2（150 mg）の粗製混合物を得た。LC-MS: m/z 886.2 [M+H]+。
【００８４】
DCM (5 mL)中の化合物7-1および7-2 (150 mg, 0.17 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (0.1 mL)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物7を得た（40 mg、収率28%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.22-7.14 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 4H), 4.89 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.68-3.42 (m, 16H), 3.34-3.07 (m, 4H), 2.59-2.39 (m, 3H), 0.90-0.75 (m, 4H); LC-MS: m/z 841.2 [M+H]+.
【００８５】
８．化合物８の合成
【００８６】
【化１８】
2020506891.tif 000020
【００８７】
1,4-ジオキサン（10 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53 mmol）および2,6-ジメチル-フェニルアミン（129 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（156 mg, 0.67 mmol）を加えた。この混合物を、120℃、N2下で一晩撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物8-1および8-2（200 mg）を得た。LC-MS: m/z 869.5 [M+H]+。
【００８８】
DCM (10 mL)中の化合物8-1および8-2 (200 mg, 0.23 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (74 mg, 0.46 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物8を得た（40 mg、収率20.5%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ6.98-6.92 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.31-3.08 (m, 4H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 7H), 1.64 (s, 3H), 1.29-1.16 (m, 12H), 0.89-0.80 (m, 4H); LC-MS: m/z 851.5 [M+H]+.
【００８９】
９．化合物９の合成
【００９０】
【化１９】
2020506891.tif 000021
【００９１】
1,4-ジオキサン（10 mL）中の化合物A1（300 mg, 0.4 mmol）および2-メトキシ-フェニルアミン（117.6 mg, 0.8 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（113.6 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を、120℃、N2下で一晩撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物9-1および9-2（100 mg）を得た。LC-MS: m/z 871.2 [M+H]+。
【００９２】
DCM (10 mL)中の化合物9-1および9-2 (100 mg, 0.11 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (37 mg, 0.22 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物9を得た（40 mg、収率46%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.97-6.81(m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.40 (m, 17H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.40-2.36 (m,1H), 0.87-0.78 (m, 4H); LC-MS: m/z 853.2 [M+H]+.
【００９３】
１０．化合物１０の合成
【００９４】
【化２０】
2020506891.tif 000022
【００９５】
1,4-ジオキサン（10 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53 mmol）およびp-トリルアミン（114.4 mg, 1.06 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（150.5 mg, 0.53 mmol）を加えた。この混合物を、120℃、N2下で一晩撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物10-1および10-2（100 mg）を得た。LC-MS: m/z 855.2 [M+H]+。
【００９６】
DCM (10 mL)中の化合物10-1および10-2 (100 mg, 0.11 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (32 mg, 0.19 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物10を得た（15 mg、収率16.2%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.97-6.81(m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.40-2.36 (m,1H), 2.28-2.13 (m, 10H), 0.87-0.78 (m, 4H); LC-MS: m/z 853.2 [M+H]+.
【００９７】
１１．化合物１１の合成
【００９８】
【化２１】
2020506891.tif 000023
【００９９】
1,4-ジオキサン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および4-エトキシ-フェニルアミン（184 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190.3 mg, 0.65 mmol）を加えた。この混合物を、120℃、N2下で一晩撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物11-1および11-2（250 mg）を得た。LC-MS: m/z 885.2 [M+H]+。
【０１００】
DCM (10 mL)中の化合物11-1および11-2（250 mg, 0.28 mmol）の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (5 mg, 0.28 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物11を得た（25 mg、収率10.3%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.98-6.92 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.96 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.61-2.47 (m, 2H), 0.90-0.72 (m, 4H); LC-MS: m/z 867.2 [M+H]+.
【０１０１】
１２．化合物１２の合成
【０１０２】
【化２２】
2020506891.tif 000024
【０１０３】
トルエン(toluene)（10 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53mmol）および2,4-ジクロロ-フェニルアミン（172 mg, 1.06 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（152 mg, 0.53 mmol）を加えた。この混合物を、120℃、N2下で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物12-1および12-2（350 mg）を得た。LC-MS: m/z 909.1 [M+H]+。
【０１０４】
DCM (15 mL)中の化合物12-1および12-2（300 mg, 0.4 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST (96.8 mg, 0.6 mmol)を加えた。この混合物を-78℃で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物12を得た（20 mg、収率5.6%）。
【０１０５】
Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.34-7.31 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.46-2.41 (m,1H), 2.28-2.16 (m, 10H); LC-MS: m/z 891.1 [M+H]+.
【０１０６】
１３．化合物１３の合成
【０１０７】
【化２３】
2020506891.tif 000025
【０１０８】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53mmol）および4-フェノキシ-フェニルアミン（197.8 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（150.5 mg, 0.53 mmol）を加えた。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物13-1および13-2（300 mg）を得た。LC-MS: m/z 933.2 [M+H]+。
【０１０９】
DCM (15 mL)中の化合物13-1および13-2（300 mg, 0.32 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST (51.7 mg, 0.32 mmol)を加えた。この混合物を-78℃で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物13を得た（20 mg、収率6.8%）。
【０１１０】
Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 915.2 [M+H]+.
【０１１１】
１４．化合物１４の合成
【０１１２】
【化２４】
2020506891.tif 000026
【０１１３】
トルエン（20 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および4-フルオロ-フェニルアミン（168 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（189.8 mg, 0.66 mmol）を加えた。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物14-1および14-2（250 mg）を得た。LC-MS: m/z 860.2 [M+H]+。
【０１１４】
DCM (10 mL)中の化合物14-1および14-2（250 mg, 0.28 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST (46 mg, 0.28 mmol)を加えた。この混合物を-78℃で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物14を得た（20 mg、収率8.5%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.01-6.88 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H); LC-MS: m/z 842.2 [M+H]+.
【０１１５】
１５．化合物１５の合成
【０１１６】
【化２５】
2020506891.tif 000027
【０１１７】
トルエン（20 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53 mmol）および1-(4-アミノ-フェニル)-エタノン（197.8 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（150.5 mg, 0.53 mmol）を加えた。この混合物を120℃、N2下で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物15-1および15-2（250 mg）を得た。LC-MS: m/z 983.5 [M+H]+。
【０１１８】
DCM（10 mL）中の化合物15-1および15-2（200 mg, 0.22 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（36.4 mg, 0.22 mmol）を加えた。この混合物をN2下で-60℃で撹拌した。この混合物を-78℃で2時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物15を得た（30 mg、収率15.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.91-7.86 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 16H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H); LC-MS: m/z 865.5 [M+H]+.
【０１１９】
１６．化合物１６の合成
【０１２０】
【化２６】
2020506891.tif 000028
【０１２１】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）およびm-トリルアミン（143 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物16-1および16-2（180 mg）を得た。LC-MS: m/z 855.2 [M+H]+。
【０１２２】
DCM（10 mL）中の化合物16-1および16-2（170 mg, 0.19 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（32 mg, 0.20 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物16を得た（30 mg、収率18.8%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.17-7.09 (m, 1H), 6.87-6.75 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.74-4.41 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 14H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.41-2.15 (m, 14H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 13H), 0.90-0.79 (m, 4H); LC-MS: m/z 837.2 [M+H]+.
【０１２３】
１７．化合物１７の合成
【０１２４】
【化２７】
2020506891.tif 000029
【０１２５】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および3-クロロ-フェニルアミン（170.5 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物17-1および17-2（120 mg）を得た。LC-MS: m/z 875.1 [M+H]+。
【０１２６】
DCM（10 mL）中の化合物17-1および17-2（120 mg, 0.14 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（32 mg, 0.20 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物17を得た（40 mg、収率34.1%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.18-7.12 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.58-2.47 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 10H), 2.01-1.96 (m, 1H), 0.89-0.76 (m, 4H); LC-MS: m/z 857.1 [M+H]+.
【０１２７】
１８．化合物１８の合成
【０１２８】
【化２８】
2020506891.tif 000030
【０１２９】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および3-メトキシ-フェニルアミン（164 mg, 1.31 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物18-1および18-2（120 mg）を得た。LC-MS: m/z 871.2 [M+H]+。
【０１３０】
DCM（10 mL）中の化合物18-1および18-2（120 mg, 0.13 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（32 mg, 0.20 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物18を得た（30 mg、収率27%）。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.0,1.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 0.89-0.75 (m, 4H); LC-MS: m/z 853.2 [M+H]+.
【０１３１】
１９．化合物１９の合成
【０１３２】
【化２９】
2020506891.tif 000031
【０１３３】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および2,4-ジメトキシ-フェニルアミン（203.5 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物19-1および19-2（200 mg）を得た。LC-MS: m/z 901.2 [M+H]+。
【０１３４】
DCM（10 mL）中の化合物19-1および19-2（200 mg, 0.22 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（53.6 mg, 0.33 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物19を得た（15 mg、収率7.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ6.85-6.72 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.39-6.32 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 15H), 3.35-3.04 (m, 4H), 2.64-2.46 (m, 3H), 2.36-2.13 (m, 10H), 2.05-1.93 (m, 2H), 0.91-0.73 (m, 4H); LC-MS: m/z 883.2 [M+H]+.
【０１３５】
２０．化合物２０の合成
【０１３６】
【化３０】
2020506891.tif 000032
【０１３７】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および2,4-ジメトキシ-フェニルアミン（203.5 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物20-1および20-2（200 mg）を得た。LC-MS: m/z 869.2 [M+H]+。
【０１３８】
DCM（10 mL）中の化合物20-1および20-2（200 mg, 0.23 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（53.6 mg, 0.33 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した。組み合わせた有機層をK2CO3上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物20を得た（16 mg、収率8.2%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ6.76 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 18H), 2.01-1.96 (m, 1H), 0.89-0.75 (m, 4H); LC-MS: m/z 851.2 [M+H]+.
【０１３９】
２１．化合物２１の合成
【０１４０】
【化３１】
2020506891.tif 000033
【０１４１】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および(4-アミノ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（278 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物21-1および21-2（300 mg）を得た。LC-MS: m/z 956.6 [M+H]+。
【０１４２】
DCM（10 mL）中の化合物21-1および21-2（220 mg, 0.22 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（52 mg, 0.32 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物21を得た（12 mg、収率5.9%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.23-7.19 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.56-3.42(m, 17H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 938.6 [M+H]+.
【０１４３】
２２．化合物２２の合成
【０１４４】
【化３２】
2020506891.tif 000034
【０１４５】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミン（166 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 20/1）、黄色固体として粗製生成物22-1および22-2（350 mg）を取得し、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。LC-MS: m/z 873.5 [M+H]+。
【０１４６】
DCM（10 mL）中の化合物22-1および22-2（350 mg, 0.4 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（64.5 mg, 0.4 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物22を得た（100 mg、収率29.2%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.05-6.99 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.88-0.80 (m, 4H); LC-MS: m/z 855.2 [M+H]+.
【０１４７】
２３．化合物２３の合成
【０１４８】
【化３３】
2020506891.tif 000035
【０１４９】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および2,3-ジメトキシ-フェニルアミン（203.5 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 20/1）、黄色固体として粗製生成物23-1および23-2（300 mg）を取得し、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。LC-MS: m/z 901.2 [M+H]+。
【０１５０】
DCM（10 mL）中の化合物23-1および23-2（300 mg, 0.33 mmol）の混合物の溶液に、N2下-78℃にてDAST（107.2 mg, 0.66 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物23を得た（40 mg、収率13.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.31-3.08 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H); LC-MS: m/z 883.2 [M+H]+.
【０１５１】
２４．化合物２４の合成
【０１５２】
【化３４】
2020506891.tif 000036
【０１５３】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および3,4,5-トリフルオロ-フェニルアミン（196.5 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（100 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 20/1）、黄色固体として粗製生成物24-1および24-2（300 mg）を取得し、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。C-MS: m/z 895.5 [M+H]+。
【０１５４】
DCM（10 mL）中の化合物24-1および24-2（300 mg, 0.33 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（54 mg, 0.33 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物24を得た（30 mg、収率10.3%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.73 (s, 1H), 6.63-6.59 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.57-3.40 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.57-3.40 (m, 14H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 0.90-0.75 (m, 4H); LC-MS: m/z 877.5 [M+H]+.
【０１５５】
２５．化合物２５の合成
【０１５６】
【化３５】
2020506891.tif 000037
【０１５７】
1,4-ジオキサン（15 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および3-フルオロ-2-メトキシ-フェニルアミン（186 mg, 1.32 mmol）の溶液に、ZrCl4（230 mg, 0.99 mmol）を加えた。この混合物をN2下、室温で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 20/1）、黄色固体として粗製生成物25-1および25-2（350 mg）を取得し、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。LC-MS: m/z 889.5 [M+H]+。
【０１５８】
DCM（10 mL）中の化合物25-1および25-2（350 mg, 0.39 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（95 mg, 0.59 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物25を得た（40 mg、収率11.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.92-6.83 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 18H), 3.30-3.09 (m, 4H), 0.89-0.78 (m, 4H); LC-MS: m/z 871.5 [M+H]+.
【０１５９】
２６．化合物２６の合成
【０１６０】
【化３６】
2020506891.tif 000038
【０１６１】
1,4-ジオキサン（15 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および3,5-ジフルオロ-フェニルアミン（172 mg, 1.33 mmol）の溶液に、ZrCl4（230 mg, 0.99 mmol）を加えた。この混合物をN2下、室温で1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をK2CO3上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 20/1）、黄色固体として粗製生成物26-1および26-2（300 mg）を取得し、これを、さらなる精製なしで次のステップに使用した。LC-MS: m/z 889.5 [M+H]+。
【０１６２】
DCM（10 mL）中の化合物26-1および26-2（300 mg, 0.34 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（82.6 mg, 0.5 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物26を得た（15 mg、収率5.1%）。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.74 (s, 1H), 6.54-6.51 (m, 2H), 6.44-6.37 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.67-3.612 (m, 1H), 3.56-3.41 (m, 19H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 0.91-0.77 (m, 4H); LC-MS: m/z 860.1 [M+H]+.
【０１６３】
２７．化合物２７の合成
【０１６４】
【化３７】
2020506891.tif 000039
【０１６５】
MeCN（10 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および5-フルオロ-2-メチルアニリン（167 mg, 1.32 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物をN2下、80℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（50 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（20 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 20/1）、黄色固体として粗製生成物27-1および27-2（300 mg）を取得した。LC-MS: m/z 873.2 [M+H]+。
【０１６６】
DCM（10 mL）中の化合物27-1および27-2（250 mg, 0.29 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（82.6 mg, 0.5 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物27を得た（79 mg、収率32.4%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 12H), 1.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.87-1.43 (m, 18H), 1.31-1.18 (m, 17H), 0.89-0.79 (m, 3H). LC-MS: m/z 855.2 [M+H]+.
【０１６７】
２８．化合物２８の合成
【０１６８】
【化３８】
2020506891.tif 000040
【０１６９】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53 mmol）および2,4,6-トリメチルアニリン（144 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（151.6 mg, 0.53 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（50 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（20 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 15/1）、黄色固体として粗製生成物28-1および28-2（280 mg）を取得した。LC-MS: m/z 883.6 [M+H]+。
【０１７０】
DCM（5 mL）中の化合物28-1および28-2（280 mg, 0.32 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（51mg, 0.32 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物28を得た（65 mg、収率23%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.77 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.75-7.70 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.02-1.95 (m, 1H),;LC-MS: m/z 865.6 [M+H]+.
【０１７１】
２９．化合物２９の合成
【０１７２】
【化３９】
2020506891.tif 000041
【０１７３】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53 mmol）および5-フルオロ-2-メトキシアニリン（150.7 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（151.6 mg, 0.53 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（50 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（20 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 15/1）、黄色固体として粗製生成物29-1および29-2（320 mg）を取得した。LC-MS: m/z 889.4 [M+H]+。
【０１７４】
DCM（5 mL）中の化合物29-1および29-2（310 mg, 0.35 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（56.2 mg, 0.35 mmol）を加えた。-78℃で2時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物29を得た（53 mg、収率17.5%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.75-6.71 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H), LC-MS: m/z 871.4 [M+H]+.
【０１７５】
３０．化合物３０の合成
【０１７６】
【化４０】
2020506891.tif 000042
【０１７７】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）および4-イソプロポキシアニリン（202 mg, 1.34 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（50 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（20 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し（DCM/MeOH = 15/1）、茶色固体として粗製生成物30-1および30-2（140 mg）を取得した。LC-MS: m/z 899.2 [M+H]+。
【０１７８】
DCM（5 mL）中の化合物30-1および30-2（137 mg, 0.15 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（24.5 mg, 0.15 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物30を得た（19 mg、収率14%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.93 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 3H), 4.88 (s, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.56-2.33 (m, 3H); LC-MS: m/z 881.2 [M+H]+.
【０１７９】
３１．化合物３１の合成
【０１８０】
【化４１】
2020506891.tif 000043
【０１８１】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.4 g, 0.53 mmol）および3,5-ジクロロアニリン（171.7 mg, 1.06 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（150.5 mg, 0.53 mmol）を加えた。この混合物をN2下、120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物31-1および31-2（100 mg）を取得した。LC-MS: m/z 909.1 [M+H]+。
【０１８２】
DCM（5 mL）中の化合物31-1および31-2（75 mg, 0.08 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（13.3 mg, 0.08 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物31を得た（18 mg、収率25%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.74 (s, 1H),4.89 (s, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 3H); LC-MS: m/z 891.1 [M+H]+.
【０１８３】
３２．化合物３２の合成
【０１８４】
【化４２】
2020506891.tif 000044
【０１８５】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）および3,5-ジメトキシアニリン（205 mg, 1.34 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.67 mmol）を加えた。この混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物32-1および32-2（110 mg）を取得した。LC-MS: m/z 901.5 [M+H]+。
【０１８６】
DCM（10 mL）中の化合物32-1および32-2（110 mg, 0.12 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（19.1 mg, 0.12 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物32を得た（12 mg、収率11%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.74 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 883.5 [M+H]+.
【０１８７】
３３．化合物３３の合成
【０１８８】
【化４３】
2020506891.tif 000045
【０１８９】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.4 g, 0.53 mmol）およびエチル4-アミノベンゾエート（176.5 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（152 mg, 0.535 mmol）を加えた。この混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物33-1および33-2（240 mg）を取得した。LC-MS: m/z 913.2 [M+H]+。
【０１９０】
DCM（10 mL）中の化合物33-1および33-2（240 mg, 0.26 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（42.3 mg, 0.26 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物33を得た（34 mg、収率14%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.46-4.31 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.61-2.45 (m, 3H), 0.87 (t, J = 19.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 895.2 [M+H]+.]
【０１９１】
３４．化合物３４の合成
【０１９２】
【化４４】
2020506891.tif 000046
【０１９３】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）および2-フルオロアニリン（148 mg, 1.33 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物34-1および34-2（240 mg）を取得した。LC-MS: m/z 859.2 [M+H]+。
【０１９４】
DCM（10 mL）中の化合物34-1および34-2（235 mg, 0.27 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（44.1 mg, 0.27 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物34を得た（30 mg、収率13%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.34-6.99 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 10H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 841.2 [M+H]+.
【０１９５】
３５．化合物３５の合成
【０１９６】
【化４５】
2020506891.tif 000047
【０１９７】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.4 g, 0.53 mmol）および3-(トリフルオロメチル)アニリン（172 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（152 mg, 0.53 mmol）を加えた。この混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物35-1および35-2（160 mg）を取得した。LC-MS: m/z 909.2 [M+H]+。
【０１９８】
DCM（10 mL）中の化合物35-1および35-2（160 mg, 0.18 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（28.3 mg, 0.18 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物35を得た（70 mg、収率45%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.36-7.33 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 891.2 [M+H]+.
【０１９９】
３６．化合物３６の合成
【０２００】
【化４６】
2020506891.tif 000048
【０２０１】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）および4-アミノフェニルアセテート（172 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物36-1および36-2（210 mg）を取得した。LC-MS: m/z 857.2 [M+H]+。
【０２０２】
DCM（10 mL）中の化合物36-1および36-2（210 mg, 0.24 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（51.5 mg, 0.31 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物36を得た（80 mg、収率39%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 839.2 [M+H]+.
【０２０３】
３７．化合物３７の合成
【０２０４】
【化４７】
2020506891.tif 000049
【０２０５】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）およびo-トルイジン（143 mg, 1.07 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。この混合物を120℃で一晩撹拌した。混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として粗製生成物37-1および37-2（140 mg）を取得した。LC-MS: m/z 855.5 [M+H]+。
【０２０６】
DCM（10 mL）中の化合物37-1および37-2（140 mg, 0.16 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（26.4 mg, 0.16 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物37を得た（14 mg、収率10%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.12-7.08 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 837.5 [M+H]+.
【０２０７】
３８．化合物３８の合成
【０２０８】
【化４８】
2020506891.tif 000050
【０２０９】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）および3,4-ジフルオロアニリン（172.0 mg, 1.34 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。120℃で一晩撹拌した後、混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、茶色固体として粗製生成物38-1および38-2（240 mg）を取得した。LC-MS: m/z 877.2 [M+H]+。
【０２１０】
DCM（10 mL）中の化合物38-1および38-2（240 mg, 0.27 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（44.5 mg, 0.27 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物38を得た（40 mg、収率28%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.03-6.99 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.47 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 859.2 [M+H]+.
【０２１１】
３９．化合物３９の合成
【０２１２】
【化４９】
2020506891.tif 000051
【０２１３】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）および2,3-ジフルオロアニリン（172.0 mg, 1.34 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。120℃で一晩撹拌した後、混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、茶色固体として粗製生成物39-1および39-2（150 mg）を取得した。LC-MS: m/z 877.2 [M+H]+。
【０２１４】
DCM（10 mL）中の化合物39-1および39-2（150 mg, 0.17 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（28 mg, 0.17 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物39を得た（20 mg、収率14%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.95-6.91 (m, 1H) 6.79-6.75 (m, 3H), 4.88 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 4.33 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 859.2 [M+H]+.
【０２１５】
４０．化合物４０の合成
【０２１６】
【化５０】
2020506891.tif 000052
【０２１７】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）および2,4-ジフルオロアニリン（172.0 mg, 1.34 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）を加えた。120℃で一晩撹拌した後、混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、茶色固体として粗製生成物40-1および40-2（210 mg）を取得した。LC-MS: m/z 877.2 [M+H]+。
【０２１８】
DCM（10 mL）中の化合物40-1および40-2（210 mg, 0.24 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（38 mg, 0.24 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物40を得た（40 mg、収率20.5%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.94-6.93 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.88 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 4.32 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H); LC-MS: m/z 859.2 [M+H]+.
【０２１９】
４１．化合物４１の合成
【０２２０】
【化５１】
2020506891.tif 000053
【０２２１】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.66 mmol）および2-メトキシ-6-メチルアニリン（188 mg, 1.33 mmol）を加えた。120℃で一晩撹拌した後、混合物をH2O（30 mL）でクエンチし、EAで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュで精製し、黄色固体として粗製生成物41-1および41-2（300 mg、収率51%）を取得し、これを、さらになる精製なしで次のステップに使用した。LC-MS: m/z 886.4 [M+H]+。
【０２２２】
DCM（10 mL）中の化合物41-1および41-2（300 mg, 033 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（54 mg, 0.33 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液およびH2Oでクエンチし、それからDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物41を得た（20 mg、収率7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); LC-MS: m/z 868.4 [M+H]+.
【０２２３】
４２．化合物４２の合成
【０２２４】
【化５２】
2020506891.tif 000054
【０２２５】
2,4-ジメチルアニリン（5 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53 mmol）の溶液に、ZrCl4（6.0 mg, 0.026 mmol）を加えた。この混合物を、マイクロ波下で80℃にて１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（DCM/MeOH = 20:1〜10:1）に続いてプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物42-1および42-2（180 mg）の混合物を得た。LCMS: m/z 869.2 [M+H]+。
【０２２６】
DCM (5 mL)中の化合物42-1および42-2 (173 mg, 0.2 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (99 mg, 0.6 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10 mL)でクエンチし、DCMで抽出した（15 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物42を得た（20 mg、収率11.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)., LCMS: m/z 851.2 [M+H]+
【０２２７】
化合物Ａ３、Ａ４、および４３の合成
【０２２８】
【化５３】
2020506891.tif 000055
【０２２９】
トルエン（30 mL）中のエポキシド化合物A（A1/A2 = 5/1, 3.0 g, 4.0 mmol）およびトリメチルシリルアジド（923 mg, 8.0 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（1.14 g, 4.0 mmol）を加えた。この混合物を120℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をH2Oでクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して化合物N1およびN2の混合物（2.9 g）を取得し、これを、さらになる精製なしで次のステップに使用した。
【０２３０】
THF（30 mL）中の化合物N1およびN2（2.9 g, 3.6 mmol）の溶液に、PPh3（961 mg, 3.6 mmol）を加えた。混合物を加熱して３時間還流させた。混合物を濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して（DCM/MeOH = 15/1）粗製生成物を取得し、これをプレップHPLCでさらに精製して、白色固体として化合物A3（930 mg）およびA4（116 mg）を得た。
【０２３１】
A3 (AG-733): Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ6.72 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 3H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 3H）, 1.99-1.97 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 747.2 [M+H]+
【０２３２】
A4: Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ6.57 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 3H), 3.36-3.08 (m, 4H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 1H, 0.82 (t, J = 7.8 Hz, 3H). LCMS: m/z 747.2 [M+H]+.
【０２３３】
トルエン（20 mL）中の4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（151 mg, 0.79 mmol）およびCu(OAc)2（10 mg, 0.05 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン(Lutidine)（57.4 mg, 0.53 mmol）、ラウリン酸(Lauric acid)（21.2 mg, 0.1 mmol）、および化合物A3（400 mg, 0.53 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物43を得た（40 mg、収率8.5%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.60-2.41 (m, 3H), 2.28-2.13 (m, 10H), 2.04-1.94 (m, 1H), 0.90-0.74 (m, 4H). LCMS: m/z 891.4 [M+H]+.
【０２３４】
４３．化合物４４の合成
【０２３５】
【化５４】
2020506891.tif 000056
【０２３６】
トルエン（20 mL）中の4-ビフェニルボロン酸（119 mg, 0.6 mmol）およびCu(OAc)2（15.9 mg, 0.08 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（42.8 mg, 0.4 mmol）、ラウリン酸（8.0 mg, 0.04 mmol）、および化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物44を得た（30 mg、収率8.3%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.69--3.61 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 9H), 0.90-0.79 (m, 4H). LCMS: m/z 899.4 [M+H]+.
【０２３７】
４４．化合物４５の合成
【０２３８】
【化５５】
2020506891.tif 000057
【０２３９】
トルエン（10 mL）中の3-(モルフォリノ)フェニルボロン酸（124 mg, 0.6 mmol）およびCu(OAc)2（15.6 mg, 0.08 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（42.8 mg, 0.4 mmol）、ラウリン酸（8.0 mg, 0.04 mmol）、および化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物45を得た（40 mg、収率11.2%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.94-7.89 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8 Hz, 2H) 7.27-7.20 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 15H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.64-2.49 (m, 3H), 2.34-2.17 (m, 11H), 1.33-1.16 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 4H). LCMS: m/z 888.4 [M+H]+.
【０２４０】
４６．化合物４６の合成
【０２４１】
【化５６】
2020506891.tif 000058
【０２４２】
トルエン（15 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（190 mg, 0.67 mmol）およびベンゾ[b]チオフェン-5-アミン（200 mg, 1.34 mmol）を加えた。120℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をEA（30 ml）で希釈して水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュにより精製して、茶色固体として粗製生成物46-1および46-2（236 mg、収率39%）を取得し、これを、さらなる精製なしで次のステップに用いた。LC-MS: m/z 897.4 [M+H]+。
【０２４３】
DCM (5 mL)中の化合物46-1および46-2 (225 mg, 0.25 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (82 mg, 0.5 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10 mL)でクエンチし、DCMで抽出した（15 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、黄色固体として化合物46を得た（18 mg、収率8.1%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.43 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 10H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 879.4 [M+H]+.
【０２４４】
４７．化合物４７の合成
【０２４５】
【化５７】
2020506891.tif 000059
【０２４６】
トルエン（10 mL）中の化合物A1（0.2 g, 0.26 mmol）の溶液に、Ti(O-iPr)4（76 mg, 0.26 mmol）およびキノリン-6-アミン（77 mg, 0.53 mmol）を加えた。120℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をEA（30 ml）で希釈して水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュにより精製して、茶色固体として粗製生成物47-1および47-2（90 mg、収率38%）を取得し、これを、さらなる精製なしで次のステップに用いた。LC-MS: m/z 899.2 [M+H]+。
【０２４７】
DCM (5 mL)中の化合物47-1および47-2 (90 mg, 0.1 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (33 mg, 0.2 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10 mL)でクエンチし、DCMで抽出した（15 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物47を得た（10 mg、収率11%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.77-8.75 (m, 1H), 8.04-7.89 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 3H), 2.34-2.19 (m, 12H); LC-MS: m/z 881.2 [M+H]+.
【０２４８】
４８．化合物４８の合成
【０２４９】
【化５８】
2020506891.tif 000060
【０２５０】
DIEA（5 mL）中の化合物A3（100 mg, 0.13 mmol）の溶液に、2-クロロ-ベンゾチアゾール（45.3 mg, 0.27 mmol）を加えた。得られた混合物をN2下で115℃で３時間撹拌した。混合物を水（50 mL）でクエンチし、DCM（30 mL x 3）で抽出した。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物48を得た（20 mg、収率17.5%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 3H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 5H); LC-MS: m/z 880.2 [M+H]+.
【０２５１】
４９．化合物４９の合成
【０２５２】
【化５９】
2020506891.tif 000061
【０２５３】
DIEA（5 mL）中の化合物A3（200 mg, 0.26 mmol）の溶液に、2,5-ジクロロ-ベンゾチアゾール（110 mg, 0.54 mmol）を加えた。得られた混合物をN2下で115℃で３時間撹拌した。反応物を水（50 mL）でクエンチし、DCM（20 mL x 3）で抽出した。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物49を得た（17 mg、収率7.1%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.65-7.63 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 3H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.65-2.49 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 3H), 0.89-0.78 (m, 5H); LC-MS: m/z 914.4 [M+H]+.
【０２５４】
５０．化合物５０の合成
【０２５５】
【化６０】
2020506891.tif 000062
【０２５６】
DIEA（5 mL）中の化合物A3（200 mg, 0.27 mmol）の溶液に、2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾチアゾール（107 mg, 0.53 mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下で115℃で４時間撹拌した。反応物を水（50 mL）でクエンチし、DCM（20 mL x 3）で抽出した。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物50を得た（10 mg、収率4.0%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 29H), 3.29-3.22 (m, 3H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.75-2.72 (m, 1H); LC-MS: m/z 910.4 [M+H]+.
【０２５７】
５１．化合物５１の合成
【０２５８】
【化６１】
2020506891.tif 000063
【０２５９】
DIEA（5 mL）中の化合物A3（200 mg, 0.26 mmol）の溶液に、2-クロロ-5-メチル-ベンゾチアゾール（99.4 mg, 0.54 mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下で115℃で３時間撹拌した。反応物を水（50 mL）でクエンチし、DCM（20 mL x 3）で抽出した。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物51を得た（15 mg、収率6.0%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.67-3.42 (m, 20H), 3.31-3.08 (m, 6H), 2.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 6H); LC-MS: m/z 895.4 [M+H]+.
【０２６０】
５２．化合物５２の合成
【０２６１】
【化６２】
2020506891.tif 000064
【０２６２】
DIEA（10 mL）中の化合物A3（200 mg, 0.26 mmol）の溶液に、2,5-ジクロロ-ベンゾチアゾール（110 mg, 0.54 mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下で115℃で３時間撹拌した。反応物を水（50 mL）でクエンチし、DCM（20 mL x 3）で抽出した。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物52を得た（17 mg、収率7.1%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.72 (s, 1H) 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS: m/z 916.3 [M+H]+.
【０２６３】
５３．化合物５３の合成
【０２６４】
【化６３】
2020506891.tif 000065
【０２６５】
DIEA（10 mL）中の化合物A3（200 mg, 0.26 mmol）の溶液に、2,7-ジクロロ-ベンゾチアゾール（110 mg, 0.54 mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下で115℃で３時間撹拌した。反応物を水（50 mL）でクエンチし、DCM（20 mL x 3）で抽出した。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物50を得た（20 mg、収率8.3%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.68-3.41 (m, 17H), 3.30-3.09 (m, 6H), 2.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 10H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 914.3 [M+H]+.
【０２６６】
５４．化合物５４の合成
【０２６７】
【化６４】
2020506891.tif 000066
【０２６８】
EtOH（2 mL）中の化合物A3（100 mg, 0.13 mmol）およびDIEA（86 mg, 0.67 mmol）の溶液に、4-クロロピリミジンヒドロクロリド（40 mg, 0.26 mmol）を加えた。この混合物を85℃で20時間加熱した。混合物をプレップHPLCで精製して化合物54を得た（26 mg、収率23.6%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.73 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 3H). LC-MS: m/z 825.5 [M+H]+.
【０２６９】
５５．化合物５５の合成
【０２７０】
【化６５】
2020506891.tif 000067
【０２７１】
MeCN（10 mL）中の化合物A3（250 mg, 0.33 mmol）および2-クロロピリミジンヒドロクロリド（77 mg, 0.67 mmol）の溶液に、K2CO3（138 mg, 1.0 mmol）を加えた。この混合物を85℃で20時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をEA（60 mL）中に希釈した。混合物を水（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して化合物55を得た（50 mg、収率18%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.51 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 3H), 3.11 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: m/z 825.5 [M+H]+.
【０２７２】
５６．化合物５６の合成
【０２７３】
【化６６】
2020506891.tif 000068
【０２７４】
トルエン（10 mL）中のインドール-6-ボロン酸（96 mg, 0.6 mmol）およびCu(OAc)2（15.6 mg, 0.08 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（42.8 mg, 0.4 mmol）、ラウリン酸（8.0 mg, 0.04 mmol）、および化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物56を得た（40 mg、収率11.6%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.05 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.70--3.42 (m, 19H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 12H), 2.03-1.95 (m, 1H), 0.91-0.77 (m, 5H). LCMS: m/z 862.4 [M+H]+.
【０２７５】
５７．化合物５７の合成
【０２７６】
【化６７】
2020506891.tif 000069
【０２７７】
トルエン（10 mL）中のN-メチルインドール-5-ボロン酸（105 mg, 0.6 mmol）およびCu(OAc)2（15.6 mg, 0.08 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（42.8 mg, 0.4 mmol）、ラウリン酸（8.0 mg, 0.04 mmol）、および化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物57を得た（15 mg、収率4.2%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.85 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 15H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 10H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 16H), 0.91-0.79 (m, 6H). LCMS: m/z 877.4 [M+H]+.
【０２７８】
５８．化合物５８の合成
【０２７９】
【化６８】
2020506891.tif 000070
【０２８０】
トルエン（10 mL）中のイソキノリン-5-ボロン酸（103.8 mg, 0.6 mmol）およびCu(OAc)2（15.6 mg, 0.08 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（42.8 mg, 0.4 mmol）、ラウリン酸（8.0 mg, 0.04 mmol）、および化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物58を得た（40 mg、収率11.5%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ9.22 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H),7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 3.67-3.79 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 16H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.61-2.55 (s, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 10H), 0.98-0.85 (m, 4H). LCMS: m/z 874.4 [M+H]+.
【０２８１】
５９．化合物５９の合成
【０２８２】
【化６９】
2020506891.tif 000071
【０２８３】
トルエン（10 mL）中のジベンゾチオフェン-4-ボロン酸（136.8 mg, 0.6 mmol）およびCu(OAc)2（15.6 mg, 0.08 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（42.8 mg, 0.4 mmol）、ラウリン酸（8.0 mg, 0.04 mmol）、および化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物59を得た（45 mg、収率10.9%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.17-8.11 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.46-4.34 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.68-3.47 (m, 17H), 3.34-3.10 (m, 4H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.42-2.18 (m, 13H), 2.04-1.96 (m, 3H), 0.94-0.85 (m, 5H). LCMS: m/z 930.4 [M+H]+.
【０２８４】
６０．化合物６０の合成
【０２８５】
【化７０】
2020506891.tif 000072
【０２８６】
トルエン（10 mL）中の3-チオフェンボロン酸（134 mg, 1.05 mmol）およびCu(OAc)2（28 mg, 0.14 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（75 mg, 0.7 mmol）、ラウリン酸（14 mg, 0.07 mmol）、および化合物A3（500 mg, 0.7 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）に続いてプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物60を得た（35 mg、収率6%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.17 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 2H),3.16-3.08 (m, 2H), 2.60-2.35 (m, 6H), 2.28-2.11 (m, 11H), 2.01-1.94 (m, 1H),1.32-1.16  (m, 4H). LCMS: m/z 829.4 [M+H]+.
【０２８７】
６１．化合物６１の合成
【０２８８】
【化７１】
2020506891.tif 000073
【０２８９】
トルエン（10 mL）中のキノリン-3-イルボロン酸（103.8 mg, 0.6 mmol）およびCu(OAc)2（15.6 mg, 0.08 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（42 mg, 0.4mmol）、ラウリン酸（7.8 mg, 0.04 mmol）、および化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）に続いてプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物61を得た（30 mg、収率8.6%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71  (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.26 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.66-2.50 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 10H), 2.02-1.95 (m, 1H); LCMS: m/z 874.3[M+H]+.
【０２９０】
６２．化合物６２の合成
【０２９１】
【化７２】
2020506891.tif 000074
【０２９２】
トルエン（30 mL）中の6-ブロモ-2-メチル-キノリン（89 mg, 0.4 mmol）および化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）の溶液に、N2下でPd2(dba)3（14.1 mg, 0.02 mmol）、BINAP（17.3 mg, 0.03 mmol）、およびCs2CO3（190.5 mg, 0.6 mmol）を加えた。この反応物を120℃で一晩撹拌した。反応物を水（50 mL）でクエンチし、DCM（30 mL x 3）で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物62を得た（40 mg、収率11.3%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.94-7.89 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H),7.26-7.18 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H). LCMS: m/z 888.4 [M+H]+.
【０２９３】
６３．化合物６３の合成
【０２９４】
【化７３】
2020506891.tif 000075
【０２９５】
磁力撹拌棒を含む25 mL丸底フラスコに、CuI（15 mg, 0.08 mmol）を、そして続いてL-ヒドロキシプロリン(hydroxyproline)（21 mg, 0.16 mmol）、3-ヨードピリジン（165 mg, 0.80 mmol）およびK3PO4（256 mg, 1.2 mmol）を充填した。フラスコをN2で吹き流し、それから無水DMSO（10 mL）中の化合物A3（300 mg, 0.40 mmol）の溶液を加えた。この混合物をN2下60℃で24時間撹拌した。室温まで冷ました後に、混合物をEAと5%水性NH3.H2Oとの間で分画した（100 mL / 50 mL）。有機層を水（30 mL x 2）および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップTLC（MeOH/DCM = 1/15）により精製して、白色固体として化合物63を得た（19 mg、収率5.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ8.39-8.37 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.374-4.32 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 3H), 2.24-2.18 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 824.3 [M+H]+.
【０２９６】
６４．化合物６４の合成
【０２９７】
【化７４】
2020506891.tif 000076
【０２９８】
MeCN（5 mL）中の化合物A3（300 mg, 0.4 mmol）および2-クロロベンゾ[d]オキサゾール（62 mg, 0.4 mmol）の溶液にK2CO3（111 mg, 0.8 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 20/1）で精製して、白色固体として化合物60を得た（125 mg、収率36.0%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.52-7.50 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 4H), 3.11 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 864.4 [M+H]+.
【０２９９】
６５．化合物６５の合成
【０３００】
【化７５】
2020506891.tif 000077
【０３０１】
プロパン-2-アミン（10 mL）中の化合物A1（400 mg, 0.53 mmol）の溶液に、ZrCl4（6.0 mg, 0.026 mmol）を加えた。この混合物を、80℃、マイクロ波下で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（DCM/MeOH = 100:1〜10:1）に続いてプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物65-1および65-2（210 mg、収率45.3%）の混合物を得た。LCMS: m/z 807.2 [M+H]+。
【０３０２】
DCM (5 mL)中の化合物65-1および65-2 (200 mg, 0.25 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (50.0 mg, 0.3 mmol)を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10 mL)でクエンチし、DCMで抽出した（15 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物65を得た（20 mg、収率10.2%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.70 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.27-3.03 (m, 6H), 2.48-2.40 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS: m/z 789.2 [M+H]+.
【０３０３】
６６．化合物６６の合成
【０３０４】
【化７６】
2020506891.tif 000078
【０３０５】
シクロペンタンアミン（10 mL）中の化合物A1（1.0 g, 1.3 mmol）の溶液に、ZrCl4（16 mg, 0.07 mmol）を加えた。この混合物を、80℃、マイクロ波下で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（DCM/MeOH = 100:1〜10:1）に続いてプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物66-1および66-2（250 mg、収率23%）の混合物を得た。LCMS: m/z 833.2 [M+H]+。
【０３０６】
DCM (5 mL)中の化合物66-1および66-2 (167 mg, 0.2 mmol)の混合物の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST (50.0 mg, 0.3 mmol)を加えた。この混合物をN2下で-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10 mL)でクエンチし、DCMで抽出した（15 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物66を得た（55 mg、収率34%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.67 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.28-3.01 (m, 5H), 2.23 (s, 6H), 2.48-2.43 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.65 (m, 1H); LCMS: m/z 815.2 [M+H]+.
【０３０７】
６７．化合物６７の合成
【０３０８】
【化７７】
2020506891.tif 000079
【０３０９】
2-メチルプロパン-1-アミン（10 mL）中の化合物A1（1.0 g, 1.3 mmol）の溶液に、ZrCl4（63 mg, 0.26 mmol）を加えた。この混合物を、80℃、N2圧力下のマイクロ波下で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（DCM/MeOH = 100:1〜10:1）により精製し、白色固体として化合物63-1および63-2（410 mg、収率38%）の混合物を得た。LCMS: m/z 821.2 [M+H]+。
【０３１０】
DCM (20 mL)中の化合物63-1および63-2 (350 mg, 0.42 mmol)の溶液に、N2下-78℃にてDAST (99 mg, 0.6 mmol)を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物をNaHCO3水溶液(30 mL)でクエンチした。15分間撹拌した後、混合物をDCMで抽出した（20 mL x 3）。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製し、白色固体として化合物63を得た（80 mg、収率24%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.70 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.64(m, 1H),3.26-3.04 (m, 6H), 0.98-0.94 (m, 6H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H)., LCMS: m/z 803.2 [M+H]+
【０３１１】
６８．化合物６８の合成
【０３１２】
【化７８】
2020506891.tif 000080
【０３１３】
2-メトキシエタンアミン（5 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）の溶液に、ZrCl4（16 mg, 0.07 mmol）を加えた。この混合物を、N2圧力下のマイクロ波下で80℃にて１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 100:1〜10:1）およびプレップHPLCにより精製し、白色固体として化合物68-1および68-2（100 mg、収率18.6%）の混合物を得た。LCMS: m/z 823.2 [M+H]+。
【０３１４】
DCM（5 mL）中の化合物68-1および68-2（50 mg, 0.06 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（20 mg，0.12 mmol）を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、混合物を室温まで温め、NaHCO3水溶液（30 mL）でクエンチした。15分間撹拌した後、混合物をDCMで抽出した（20 mL x 3）。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物68を得た（20 mg、収率40%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.70 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H)., LCMS: m/z 805.1 [M+H]+.
【０３１５】
６９．化合物６９の合成
【０３１６】
【化７９】
2020506891.tif 000081
【０３１７】
2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン（5 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）の溶液に、ZrCl4（63 mg, 0.26 mmol）を加えた。この混合物を、N2圧力下のマイクロ波下で80℃にて１時間撹拌した。混合物をフラッシュ（MeCN/H2O = 50:50〜95:5）により精製し、化合物69-1および69-2（200 mg、収率35%）の混合物を得た。LCMS: m/z 863.2 [M+H]+
【０３１８】
DCM（20 mL）中の化合物69-1および69-2（200 mg, 0.23 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（5 mL）を加えた。-78℃で30分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、NaHCO3水溶液（30 mL）でクエンチした。15分間撹拌した後、混合物をDCMで抽出した（20 mL x 3）。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物69を得た（15 mg、収率7.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.70 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 845.2 [M+H]+
【０３１９】
７０．化合物７０の合成
【０３２０】
【化８０】
2020506891.tif 000082
【０３２１】
フェニルメタンアミン（4mL）中の化合物A1（0.6 g, 0.8 mmol）の溶液に、ZrCl4（93.2 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を、N2圧力下で80℃にて一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュ（MeCN/H2O = 50:50〜95:5）により精製し、粗製化合物70-1および70-2（487 mg、収率71%）を得た。LCMS: m/z 855.2 [M+H]+
【０３２２】
DCM（10 mL）中の化合物70-1および70-2（487 mg, 0.57 mmol）の撹拌溶液に、N2雰囲気下-78℃にてDAST（184 mg, 1.14 mmol）を加えた。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、NaHCO3水溶液（10 mL）でクエンチした。混合物をDCMで抽出した（10 mL x 3）。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物70を得た（58 mg、収率12.2%）。Partial1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.39-7.32 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78-0.68 (m, 1H). LCMS: m/z 837.2 [M+H]+.
【０３２３】
７１．化合物７１の合成
【０３２４】
【化８１】
2020506891.tif 000083
【０３２５】
1,4-ジオキサン（5 mL）中の化合物A1（500 mg, 0.65 mmol）および2,5-ジクロロ-ベンジルアミン（467.3 mg, 2.67 mmol）の溶液に、ZrCl4（155 mg, 0.67 mmol）を加えた。この混合物を、80℃にて一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュ（MeCN/H2O = 50:50〜95:5）により精製し、黄色固体として粗製化合物71-1および71-2（250 mg、収率41.5%）を得た。LC-MS: m/z 925.5 [M+H]+。
【０３２６】
DCM（10 mL）中の化合物71-1および71-2（250 mg, 0.27 mmol）の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST（87.3 mg, 0.54 mmol）を加えた。この混合物をN2圧力下-78℃で１時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液（10 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物71を得た（50 mg、収率20.4%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.67-3.06 (m, 22H), 2.57-2.46 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 907.5 [M+H]+.
【０３２７】
７２．化合物７２の合成
【０３２８】
【化８２】
2020506891.tif 000084
【０３２９】
1,4-ジオキサン（2 mL）中の化合物A1（300 mg, 0.4 mmol）および2-ブロモ-5-フルオロ-ベンジルアミン（245 mg, 1.2 mmol）の溶液に、ZrCl4（155 mg, 0.67 mmol）を加えた。この混合物を、80℃にて一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュ（MeCN/H2O = 50:50〜95:5）により精製し、黄色固体として粗製化合物72-1および72-2（250 mg、収率65%）を得た。
【０３３０】
DCM（10 mL）中の化合物72-1および72-2（250 mg, 0.26 mmol）の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST（87.3 mg, 0.54 mmol）を加えた。この混合物をN2圧力下-78℃で１時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液（10 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物72を得た（25 mg、収率10.3%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.48-7.43 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.32-3.06 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 907.5 [M+H]+.
【０３３１】
７３．化合物７３の合成
【０３３２】
【化８３】
2020506891.tif 000085
【０３３３】
1,4-ジオキサン（5 mL）中の化合物A1（300 mg, 0.40 mmol）および2-メトキシ-4-メチル-フェニルアミン（164.6 mg, 1.2 mmol）の溶液に、ZrCl4（93.2 mg, 0.4 mmol）を加えた。この混合物を、80℃にて一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄しNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュ（MeCN/H2O = 50:50〜95:5）により精製し、黄色固体として粗製化合物73-1および73-2（100 mg、収率28.2%）を得た。LC-MS: m/z 885.2 [M+H]+。
【０３３４】
DCM（10 mL）中の化合物73-1および73-2（100 mg, 0.11 mmol）の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST（145.5 mg, 0.9 mmol）を加えた。この混合物をN2圧力下-78℃で１時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液（10 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物73を得た（16 mg、収率8.4%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.03 (m, 21H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 867.2 [M+H]+.
【０３３５】
７４．化合物７４の合成
【０３３６】
【化８４】
2020506891.tif 000086
【０３３７】
(S)-1-フェニルエタンアミン（3 mL）中の化合物A1（1.0 g, 1.3 mmol）の溶液に、ZrCl4（311 mg, 1.3 mmol）を加えた。この混合物を、N2圧力下のマイクロ波下で80℃にて１時間撹拌した。混合物をフラッシュ（MeCN/H2O = 50:50〜95:5）により精製し、黄色固体として粗製化合物74-1および74-2（600 mg、収率53%）を得た。LC-MS: m/z 869.2 [M+H]+。
【０３３８】
DCM（10 mL）中の化合物74-1および74-2（200 mg, 0.23 mmol）の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST（111.1 mg, 0.7 mmol）を加えた。この混合物をN2圧力下-78℃で１時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液（10 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物74を得た（30 mg、収率15.3%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.42-7.31 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.57-3.41 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 3H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.59-2.42 (m, 3H), 2.15-1.81(m, 5H), 1.31-1.17(m, 12H), 0.85 (t, J = 7.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 851.2 [M+H]+.
【０３３９】
７５．化合物７５の合成
【０３４０】
【化８５】
2020506891.tif 000087
【０３４１】
(R)-1-フェニルエタンアミン（4 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）の溶液に、ZrCl4（153.1 mg, 0.65 mmol）を加えた。この混合物を、N2下で80℃にて一晩撹拌した。混合物をフラッシュ（MeCN/H2O = 50:50〜95:5）により精製し、黄色固体として粗製化合物75-1および75-2（250 mg、収率44%）を得た。LC-MS: m/z 869.2 [M+H]+。
【０３４２】
DCM（10 mL）中の化合物75-1および75-2（250 mg, 0.28 mmol）の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST（138.9 mg, 0.86 mmol）を加えた。この混合物をN2圧力下-78℃で１時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液（10 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物75を得た（40 mg、収率16.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.44-7.30 (m, 4H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.35-3.09 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 8H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS: m/z 851.2 [M+H]+.
【０３４３】
７６．化合物７６の合成
【０３４４】
【化８６】
2020506891.tif 000088
【０３４５】
2-フェニルプロパン-2-アミン（5 mL）中の化合物A1（0.5 g, 0.65 mmol）の溶液に、ZrCl4（153.1 mg, 0.65 mmol）を加えた。この混合物を、N2下のマイクロ波下で80℃にて４時間撹拌した。混合物をフラッシュ（MeCN/H2O = 50:50〜95:5）により精製し、黄色固体として粗製化合物76-1および76-2（300 mg、収率52%）を得た。LC-MS: m/z 883.2 [M+H]+。
【０３４６】
DCM（10 mL）中の化合物76-1および76-2（300 mg, 0.34 mmol）の溶液に、N2圧力下-78℃にてDAST（164.0 mg, 1.0 mmol）を加えた。この混合物をN2圧力下-78℃で１時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液（10 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物76を得た（40 mg、収率13.6%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 3.31-2.97 (m, 5H), 2.59-2.50 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 865.2 [M+H]+.
【０３４７】
７７．化合物７７の合成
【０３４８】
【化８７】
2020506891.tif 000089
【０３４９】
THF（13 mL）中の化合物A3（180 mg, 0.24 mmol）およびTEA（73 mg, 0.72 mmol）の溶液に、0℃にてベンゾイルクロリド（50 mg, 0.36 mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（30 mL）で希釈して、DCMで抽出した（50 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物77（43 mg、収率21%）を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 3H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 851.2 [M+H]+.
【０３５０】
７８．化合物７８の合成
【０３５１】
【化８８】
2020506891.tif 000090
【０３５２】
DCM（2 mL）中の化合物A3（100 mg, 0.13 mmol）およびTEA（68 mg, 0.67 mmol）の溶液に、0℃にてトシルクロリド（51 mg, 0.26 mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（20 mL）で希釈して、DCMで抽出した（20 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、化合物78（49 mg、収率65.5%）を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 6H), 2.70 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.49-2.43 (m, 4H); LCMS: m/z 901.5 [M+H]+.
【０３５３】
７９．化合物７９の合成
【０３５４】
【化８９】
2020506891.tif 000091
【０３５５】
トルエン（5 mL）中の化合物A2（310 mg, 0.4 mmol）およびアニリン（77 mg, 0.83 mmol）の溶液に、ZrCl4（578 mg, 2.5 mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液（30 mL）でクエンチして、EAで抽出した（20 mL）。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 100:1〜10:1）で精製して、茶色固体として化合物79-1および79-2（170 mg、収率49%）の混合物を得た。LC-MS: m/z 841.2 [M+H]+。
【０３５６】
DCM（10 mL）中の化合物79-1および79-2（170 mg, 0.2 mmol）の溶液に、N2下-78℃にてDAST（33 mg, 0.2 mmol）を加えた。この混合物をN2圧力下-78℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（10 mL）で希釈し、DCMで抽出した（15 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、黄色固体として化合物79を得た（20 mg、収率12.1%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.28-3.22 m, 1H), 3.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 6H), 2.50 (s, 6H); LC-MS: m/z 823.2 [M+H]+.
【０３５７】
８０．化合物８０の合成
【０３５８】
【化９０】
2020506891.tif 000092
【０３５９】
トルエン（10 mL）中の4-ビフェニルボロン酸（60 mg, 0.3 mmol）およびCu(OAc)2（8.0 mg, 0.04 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（21.4 mg, 0.2 mmol）、ラウリン酸（4.0 mg, 0.02 mmol）、および化合物A4（150 mg, 0.2 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物80を得た（12 mg、収率6.7%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.68--3.62 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.74-2.57 (m, 4H), 2.27-2.17 (m, 9H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), LCMS: m/z 900.4 [M+H]+.
【０３６０】
８１．化合物８１の合成
【０３６１】
【化９１】
2020506891.tif 000093
【０３６２】
トルエン（10 mL）中のインドール-6-ボロン酸（32 mg, 0.2 mmol）およびCu(OAc)2（5.2 mg, 0.027 mmol）の溶液に、2,6-ルチジン（13.3 mg, 0.013 mmol）、ラウリン酸（2.7 mg, 0.013 mmol）、および化合物A4（100 mg, 0.13 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物81を得た（10 mg、収率8.9%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 13H), 0.90-0.79 (m,4H). LCMS: m/z 863.4 [M+H]+.
【０３６３】
８２．化合物８２の合成
【０３６４】
【化９２】
2020506891.tif 000094
【０３６５】
THF（5 mL）中の化合物A4（45 mg, 0.06 mmol）およびTEA（18 mg, 0.18 mmol）の溶液に、0℃にてベンゾイルクロリド（12.5 mg, 0.09 mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（10 mL）で希釈して、DCMで抽出した（20 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物82（15 mg、収率29%）を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.29-3.12 (m, 3H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z 851.2 [M+H]+.
【０３６６】
８３．化合物８３の合成
【０３６７】
【化９３】
2020506891.tif 000095
【０３６８】
DCM（3 mL）中の化合物1（80 mg, 0.10 mmol）およびTEA（54 mg, 0.53 mmol）の溶液に、トシルクロリド（41 mg, 0.21 mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（20 mL）で希釈して、DCMで抽出した（20 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物83（70 mg、収率72.5%）を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.22-2.98 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 3H), 0.80 (t, J = 8.4 Hz, 3H); LCMS: m/z 901.5 [M+H]+.
【０３６９】
８４．化合物８４の合成
【０３７０】
【化９４】
2020506891.tif 000096
【０３７１】
エチルブロミド（15 mL）中のスピノシンJ (Spinosyn J)（2.15 g, 3.0 mmol）の溶液に、粉末の水酸化カリウム／テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド（10:1, 1.0 g / 0.1 g）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、それから減圧下で蒸発させた。残渣を水（60 mL）で溶解し、EAで抽出した（50 mL x 2）。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して油を取得し、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 50/1〜20/1）により精製して、白色固体として化合物J-1（2.0 g、収率90%）を得た。LCMS: m/z 746.2 [M+H]+。
【０３７２】
DCM（50 mL）中の化合物J-1（2.9 g, 3.8 mmol）の溶液に、0℃にてm-CPBA（2.0 g, 11.6 mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和Na2SO3溶液（30 mL）でクエンチした。さらに５時間撹拌した後、減圧下で有機溶媒を除去した。水性残渣をEAで抽出した（50 mL x 3）。組み合わせた有機層を飽和NaHCO3（30 mL x 2）、水（30 mL）、および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 50/1〜20/1）により精製して、黄色固体として化合物J-2（2.5 g、収率86%）を得た。LCMS: m/z 761.2 [M+H]+。
【０３７３】
アニリン（2 mL）中の化合物J-2（200 mg, 0.26 mmol）の溶液にZrCl4（31 mg, 0.13 mmol）を加えた。この混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH = 20/1〜10/1）により精製して、化合物84-1および84-2を得た（88 mg、収率40%）。LCMS: m/z 855.2 [M+H]+。
【０３７４】
DCM（3 mL）中の化合物84-1および84-2（86 mg, 0.1 mmol）の混合物の溶液に、N2下で-78℃にてDAST（82 mg, 0.5 mmol）を加えた。この混合物をN2圧力下で-78℃にて0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（50 mL）で希釈しEAで抽出した（30 mL x 2）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCにより精製して、白色固体として化合物84（24 mg、収率28%）を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.41-2.40 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.8 Hz, 3H). LCMS: m/z 837.2 [M+H]+.
【０３７５】
８５．化合物８５の合成
【０３７６】
【化９５】
2020506891.tif 000097
【０３７７】
トルエン（20 mL）中の化合物J-2（1.0 g, 1.3 mmol）およびトリメチルシリルアジド（300 mg, 2.6 mmol）の溶液に、Ti(O-i-Pr)4（370 mg, 1.3 mmol）を加えた。この混合物を90℃で一晩撹拌した。室温まで冷ました後、混合物をH2OでクエンチしてDCMで抽出した（30 mL x 3）。組み合わせた有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して化合物J-3-1およびJ-3-2（1.0 g）の混合物を取得し、さらなる精製なくこれを次のステップに用いた。LCMS: m/z 805.2 [M+H]+。
【０３７８】
THF（20 mL）中の化合物J-3-1およびJ-3-2（1.0 g, 1.24 mmol）の溶液にPPh3（326 mg, 1.24 mmol）を加えた。この混合物を加熱して２時間還流させた。混合物を濃縮して残渣を混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（PE/EA = 3/1に続いてDCM/MeOH = 20/1）により精製して、黄色固体として化合物J-4（506 mg、収率53.5%）を得た。LCMS: m/z 761.2 [M+H]+
【０３７９】
トルエン（10 mL）中の(4-フルオロフェニル)ボロン酸（138 mg, 0.98 mmol）およびCu(OAc)2（13 mg, 0.065 mmo）の溶液に、2,6-ルチジン（70 mg, 0.53 mmol）、ラウリン酸（26 mg, 0.13 mmol）、および化合物J-4（500 mg, 0.65 mmol）を加えた。この混合物を空気雰囲気下で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を5% NH3.H2O水溶液（30 mL）で希釈し、EAで抽出した（50 mL x 2）。組み合わせた有機層を10% NaHCO3（50 mL）、水（50 mL）および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（MeOH/DCM = 1/20）およびプレップHPLCで精製して、白色固体として化合物85を得た（260 mg、収率47.1%）。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ6.98-6.89 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.11 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.81-0.76 (m, 1H). LCMS: m/z 854.8 [M+H]+.
【０３８０】
ＩＩＩ．製剤
本明細書において記述されている化合物またはその塩は、製剤または組成物で提供され得る。本発明のスピノシン誘導体は、害虫の防除のための組成物で調製されてよい。製剤は、他の活性成分および／または植物もしくは植物生成物処理化合物を含み得る。場合により、製剤は、接触作用性殺虫剤および／または殺ダニ剤を含み得る。例示的な接触作用性殺虫剤および／または殺ダニ剤は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸糖エステル、および脂肪酸塩、除虫菊抽出物、植物油およびそれらの塩、野菜油およびそれらの塩、精油、鉱油、除虫菊抽出物、ならびにそれらの組合せに由来するものを含む。接触作用性殺虫剤および／または殺ダニ剤は、アベルメクチンも含み得る。当業者ならば、本明細書において開示される得られたスピノシン含有組成物および製剤は、殺害虫剤として有効であるだけでなく、環境的に健全かつヒト使用に安全でもあることが分かるであろう。さらに、組成物および製剤の一部は、雨の中、餌から浸出もせず、葉から簡単に洗い流されることもないという点で、残留することができ、故に、雨天時およびその後、昆虫およびダニ害虫から保護することができる。場合により、組成物および製剤は、相乗効果を呈することができ、スピノシンまたは殺虫剤もしくは殺ダニ剤処理単独だけの場合よりも良好な、期待される結果をもたらすことができる。
【０３８１】
場合により、本発明の化合物は、外寄生生物撲滅薬（典型的には、それらの宿主の外部（「外」）表面を攻撃する節足動物害虫を防除する作用物質）と有用に組み合わせられる。スピノシン化合物は、当業者に公知の様式で、外寄生生物撲滅薬として使用するために製剤化される。代表的な外寄生生物撲滅薬は、下記を含むが、これらに限定されない：アバメクチン、アルファメトリン、アミトラズ、アベルメクチン、クマホス、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シロマジン、デルタメトリン、ダイアジノン、ジフルベンズロン、ジオキサチオン、ドラメクチン、ファンファー、フェンチオン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、ヘキサフルムロン、イベルメクチン、リンデン、ルフェヌロン、マラチオン、メトプレン、メトリフォネート、モキシデクチン、ペルメトリン、ホスメ、ピリミホス、プロペタンホス、プロポクスル、ロテノン、テメホス、テトラクロルビンホス、トリクロルホン、ゼータシペルメトリン、Ｂ．ｔ．生物毒素およびホウ酸。
【０３８２】
場合により、本発明の化合物は、他の外寄生生物撲滅薬とまたは駆虫薬と有用に組み合わせられ、後者は、内寄生生物撲滅薬としても公知である（「内」＝内部、典型的には扁形動物門および線形動物門である内部寄生虫を防除する）。代表的なそのような内寄生生物撲滅薬は、下記を含むが、これらに限定されない：アバメクチン、アルベンダゾール、アベルメクチン、ブナミジン、クマホス、ジクロルボス、ドラメクチン、エプシプランテル、フェバンテル、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、イベルメクチン、レバミゾール、メベンダゾール、ミルベマイシン、モランテル、モキシデクチン、ネトビミン、ニクロサミド、ニトロスカナート、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、ピランテル、リコムベンダゾール、テトラミゾール、チアベンダゾール、クロルスロン、クロサンテル、ジアンフェネチド、ニトロキシニル、オキシクロザニド、ラフォキサニド、トリクラベンダゾール。
【０３８３】
本明細書において記述されている製剤は、スピノシン成分と組み合わせて、防除すべき具体的な外寄生虫または内寄生虫に対して活性を有する１つまたは複数の他の化合物、例えば、合成ピレスロイド、天然ピレトリン、有機リン酸エステル、有機塩素、カルバメート、ホラミジン、アベルメクチン、ミルベマイシン、昆虫成長制御剤（キチン合成阻害剤、幼若ホルモン類似体および幼若ホルモンを含む）、ニトロメチレン、ピリジンおよびピラゾール等をさらに含み得る。例示的な実施形態において、組成物は、追加の接触作用性殺虫剤および／または殺ダニ剤を含み得る。組成物は、使用者のニーズに応じて、濃縮液、使用準備済の（ＲＴＵ）液体スプレー、粉塵または固体として利用され得る。使用中、組成物を、害虫自体、害虫の付近、ならびに／または保護すべき植物および植物生成物の付近に施用することができる。
【０３８４】
一般に、製剤は、本明細書において記述されている通りの化合物および１つまたは複数の生理学的に許容されるアジュバントを含むことになる。製剤は、本発明の活性剤が０．００１から９８．０パーセントまでの濃度で存在し、残りの内容物が生理学的に許容される担体である、濃縮バージョンを含む。そのような製剤、とりわけ５０パーセント未満の本発明の化合物を持つものは、時に直接的に使用され得るが、これらの製剤を他の生理学的に許容される担体で希釈して、より希釈した処理製剤を形成することもできる。これらの後者の製剤は、活性剤を０．００１から０．１パーセントまでのより低い濃度で含み得る。
【０３８５】
組成物は、農業または害虫防除技術分野において慣例的である手順および式に従って調製される。組成物は、濃縮して水中に分散してもよいし、粉塵、餌または顆粒製剤の形態で使用されてもよい。分散液は、典型的には、化合物の濃縮製剤から調製された水性懸濁液またはエマルションである。水溶性もしくは水懸濁液または乳化製剤は、固体、水和剤、または、乳剤もしくは水性懸濁液として公知の液体のいずれかである。水和剤を凝集または圧縮して、水分散性顆粒を形成することができる。これらの顆粒は、化合物、不活性担体および界面活性剤の混合物を含む。化合物の濃度は、典型的には、約０．１重量％から約９０重量％の間である。不活性担体は、典型的には、アタパルジャイト粘土、モンモリロナイト粘土および珪藻土または精製シリケートである。
【０３８６】
界面活性剤は、典型的には、約０．５％から約１０％の水和剤を含む。界面活性剤は、スルホン化リグニン、凝縮ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩もしくは非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノールのエチレンオキサイド付加物等、またはそれらの混合物を含む。本発明の誘導体の乳剤は、典型的には、水と混和しない溶媒および乳化剤の混合物である不活性担体に溶解された、約１０％から約５０％と同等の、液体１リットル当たり約５０から約５００グラムの範囲のスピノシン誘導体である。有機溶媒は、キシレン等の有機物、ならびに、重い芳香族ナフサを含む石油の高沸点ナフテンおよびオレフィン部分等の石油留分を含む。テルペン系溶媒−ロジン誘導体、シクロヘキサノン等の脂肪族ケトン、および複雑なアルコール等、他の有機物を使用してもよい。乳剤のための乳化剤は、典型的には、本明細書において言及したものまたはそれらの同等物等の混合イオン性および／または非イオン性界面活性剤である。
【０３８７】
水性懸濁液は、水不溶性スピノシン誘導体を含有して調製されてよく、ここで、化合物は、典型的には約５重量％から約５０重量％の範囲内の濃度で、水性ビヒクルに分散される。懸濁液は、化合物を微粉砕し、それを水のビヒクル、界面活性剤および分散剤中に激しく混合することによって調製される。無機塩および合成または天然ガム等の不活性成分を用いて、水性ビヒクルの密度および／または粘度を所望の通りに増大させてもよい。
【０３８８】
沈殿した流動性物質は、少なくとも１つの本発明のスピノシン誘導体を、水混和性溶媒および界面活性剤または表面活性ポリマーに溶解することによって調製されてよい。これらの製剤を水と混合すると、活性スピノシン誘導体は、界面活性剤とともに沈殿して、得られる微結晶沈殿物のサイズを制御する。結晶のサイズは、具体的なポリマーおよび界面活性剤混合物の選択によって制御することができる。
【０３８９】
スピノシン誘導体を、土壌に施用される顆粒組成物として施用してもよい。顆粒組成物は、典型的には、約０．５重量％から約１０重量％までの誘導体を含有する。スピノシン誘導体は、典型的には粘土または同等の物質である不活性担体に分散される。一般的に、顆粒組成物は、本発明の化合物を好適な溶媒に溶解し、それを望ましい粒径に予め形成された顆粒担体に施用することによって調製される。粒径は、典型的には、約０．５ｍｍから３ｍｍの間である。顆粒組成物は、担体および化合物の生地またはペーストを形成し、合わせた混合物を乾燥させ、生地またはペーストを所望の粒径に押し潰すことによって調製することもできる。
【０３９０】
スピノシン誘導体を、適切な有機溶媒と組み合わせてもよい。有機溶媒は、典型的には、農産業において広く使用されている無刺激性石油である。これらの組合せは、典型的には、スプレーとして使用される。より典型的には、スピノシン化合物は、液体担体中の分散液として施用され、ここで、液体担体は水である。化合物は、エアゾール組成物の形態で施用されてもよい。化合物は、圧力生成噴射剤混合物である不活性担体に溶解される。エアゾール組成物は、容器にパッケージされ、ここで、混合物は、噴霧用バルブによって分散される。噴射剤混合物は、低沸点ハロカーボンのいずれかを含有し、これは、不活性ガスまたはガス状炭化水素で加圧した、有機溶媒または水性懸濁液と混合されていてよい。
【０３９１】
化合物は、昆虫またはダニが生息する任意の場所に施用されてよい。そのような場所は、典型的には、綿、大豆および野菜作物、果物および堅果樹、ブドウの蔓、家ならびに観賞用植物である。昆虫およびダニの場所に施用されるスピノシン誘導体の量は、当業者によって決定することができる。一般的に、約１０ｐｐｍから約５，０００ｐｐｍまでの濃度が所望の防除を提供する。大豆および綿等の作物について、施用量は、ヘクタール当たり約０．０１から約１キログラム（ｋｇ／ｈａ）であり、ここで、スピノシン誘導体は、エーカー当たり５から５０ガロン（ｇａｌ／Ａ）のスプレー製剤で施用される。
【０３９２】
組成物は、濃縮液、使用準備済の（ＲＴＵ）液体スプレー、粉塵または固体形態で製剤化することができる。選ばれる製剤は、生成物の使用によって決まることになる。
【０３９３】
下記の一般的な処理方法は、好ましくは、本発明に従って、種子処理または植物繁殖材料処理を行うために好適である：乾燥処理（好ましくは、例えば流動パラフィンまたはタルク等の接着促進剤の添加による）、および、適切ならば、着色剤、スラリー処理（好ましくは、湿潤剤、分散剤、乳化剤、接着剤、不活性充填剤および着色剤の添加による）、水性液体処理（好ましくは、乳化剤、分散剤、増粘剤、凍結防止剤、ポリマー、接着剤および着色剤の添加による）、溶媒ベースの液体処理（溶媒および着色剤の添加による）、エマルション処理（乳化剤、溶媒および着色剤の添加による）。
【０３９４】
処理製剤中における総活性スピノシン誘導体は、好ましくは、０．０１重量％から８０重量％になる。例えば、総活性スピノシン化合物は、０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、または８０重量％になり得る。一般的に、１００ｋｇの種子または植物繁殖材料ごとに約１から約３００ｇのスピノシン誘導体が、処理の形態で施用される。
【０３９５】
当業者ならば、任意の特定の対象のための具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は変動してよく、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、対象の種、年齢、体重、全身の健康状態、性別および食生活、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重症度を含む多様な要因によって決まることを理解するであろう。製剤において用いられる正確な用量は、投与経路および感染の重篤度によっても決まることになり、実施者の判断および各対象の状況に従って決められるべきである。
【０３９６】
ＩＶ．使用方法
本明細書において記述されているスピノシン化合物は、昆虫、クモおよび線虫を含む害虫に対して殺昆虫および殺害虫活性を有する。したがって、本明細書において記述されている通りの化合物および製剤は、目的の害虫を、防除する、阻害するおよび／または不活性化するために使用することができる。本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、農薬の主な供給源に、作物の害虫種に対する活性を提供する。一部の事例において、化合物および製剤は、動物の健康において使用することができる。本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、農業および／または医薬組成物において、害虫または処理されている状態を防除または阻害するための有効量で提供され得る。本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、天然スピノシンと比較して、１つまたは複数の下記の特徴：効能の増大、非標的種に対するリスクの低減、環境損傷の可能性低下、他の殺害虫剤に対する最小交差耐性を保有し得、現在利用可能なスピノシン生成物に対する既存の害虫抵抗性を克服し得る。
【０３９７】
本明細書において記述されている化合物および製剤は、害虫個体群を防除するまたは含有するのに有用である。化合物および製剤は、多数の商業的に重要な昆虫の害虫に対して強力かつ広域スペクトル活性を呈する。標的昆虫のスペクトルは、ウンカ、ヨコバイ、ハダニおよびゴキブリを含むいくつかの他の昆虫目の一部のメンバーとともに、鱗翅目および双翅目の多くの種を含む。化合物および製剤は、鱗翅目の多くの問題となる幼虫の種に対して強力かつ広範な活性を有する。殺昆虫活性は、一般的に、接触および経口摂取アッセイを含む多様な送達方法によるスピノシンの投与後に観察される。
【０３９８】
当業者ならば、本明細書において開示される化合物、製剤および方法を使用して、多様な家および庭の昆虫ならびにダニ害虫、例えば、非限定的な例として、南アワヨトウ、コドリンガ、ヨトウムシ、イガ、ノシメマダラメイガ、ハマキガ、コーンイヤーワーム、コットンボールワーム（トマトフルーツワームとも呼ばれる）、ヨーロッパアワノメイガ、モンシロチョウ、キャベツルーパー、ワタアカミムシ、アメリカンボールワーム、トマトホーンワーム、ミノムシ、東テント毛虫、ソッドウェブワーム、コナガ、トマト蟯虫、グレープベリーモス、コットンリーフワーム、ビートアワヨトウおよびツマジロクサヨトウを含む昆虫目鱗翅目のメンバー；ワタアブラムシヨコバイ、ウンカ、フタホシナシキジラミ、カイガラムシ、コナジラミおよびアワフキムシを含む同翅目のメンバー；ならびにイエバエ、サシバエ、クロバエおよび蚊を含む昆虫目双翅目のメンバー；ダニ；ならびにアリ等を処理することができることが分かるであろう。本明細書において記述されている化合物および製剤を使用して、メロンアザミウマおよびミカンキイロアザミウマを含む総翅目のメンバー；コロラドハムシを含む鞘翅目のメンバー；直翅目のメンバー；ならびに鱗翅目（蛾および蝶）、膜翅目（潜葉性ハバチ）、鞘翅目（甲虫）および双翅目（ハエ類）の潜葉虫を処理することもできる。化合物および製剤を使用して、アリ、モモアカアブラムシ、成熟イエバエ、西テント毛虫幼虫、およびナミハダニを防除および／または処理することができる。一般的に、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、多様な経路により、若干数の動物における若干数の外寄生虫に対して、活性であり得る。本発明の化合物および製剤を使用して、多種多様な節足動物害虫を防除することができる。
【０３９９】
本発明の化合物および製剤によって防除され得る代表的な害虫は、加えて、クモ、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ  （ローンスターマダニ）、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｍａｃｕｌａｔｕｍ  （湾岸マダニ）、Ａｒｇａｓ  ｐｅｒｓｉｃｕｓ  （家禽マダニ）、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ  （ウシマダニ）、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．  （キュウセンヒゼンダニ）、Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｂｏｖｉｓ  （ウシニキビダニ）、Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｃａｎｉｓ  （イヌニキビダニ）、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ａｎｄｅｒｓｏｎｉ  （ロッキー山紅斑熱マダニ）、Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ  （アメリカ犬マダニ）、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ  （ニワトリダニ）、Ｉｘｏｄｅｓ  ｒｉｃｉｎｕｓ  （普通のヒツジマダニ）、Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ  （ニワトリヒゼンダニ）、Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ  ｍｕｔａｎｓ  （トリアシヒゼンダニ）、Ｏｔｏｂｉｕｓ  ｍｅｇｎｉｎｉ  （ミミダニ）、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｅｑｕｉ  （かさぶたダニ）、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ  （かさぶたダニ）、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ  （クリイロコイタマダニ）、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ  （キュウセンヒゼンダニ）、昆虫−ヤブカ（蚊）、ハマダラカ（蚊）、イエカ（蚊）、ハボシカ属、Ｂｏｖｉｃｏｌａ  ｂｏｖｉｓ  （ウシハジラミ）、Ｃａｌｌｉｔｒｏｇａ  ｈｏｍｎｉｖｏｒａｘ  （クロバエ）、Ｃｈｒｙｓｏｐｓ  ｓｐｐ．  （メクラアブ）、Ｃｉｍｅｘ  ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ  （トコジラミ）、Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｓｐｐ．  （ラセンウジバエ）、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓ  （イヌノミ）、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ  （ネコノミ）、Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．  （ユスリカ、サシチョウバエ、ヌカカ科またはヌカカ）、Ｄａｍａｌｉｎｉａ  ｏｖｉｓ  （ヒツジハジラミ）、Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．  （ウシバエ（ｗａｒｂｌｅ  ｆｌｙ））、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ  （アトアカウマバエ）、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ  （普通のウマバエ）、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｎａｓａｌｉｓ  （顎ウマバエ）、Ｇｌｏｓｓｉｎａ  ｓｐｐ．  （ツェツェバエ）、Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ  （ノサシバエ、バッファローバエ）、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ａｓｉｎｉ  （ウマ吸血シラミ）、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ  （短鼻ウシジラミ）、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｏｖｉｌｌｕｓ  （ヒトジラミ）、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｕｉｓ  （ブタジラミ）、Ｈｙｄｒｏｔａｅａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ  （刺咬性イエバエ）、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ  （ウシバエ（ｂｏｍｂ  ｆｌｙ））、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｌｉｎｅａｔｕｍ  （キスジウシバエ）、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｏｖｉｌｌｕｓ  （ヒトジラミ）、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｐｅｄａｌｉｓ  （脚シラミ）、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｖｉｔｕｌｉ  （長鼻ウシジラミ）、Ｌｕｃｉｌｉａ  ｓｐｐ．  （ウジバエ）、Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ  （ヒツジシラミバエ）、Ｍｕｓ��ａ  ｓｐｐ．  （イエバエ、フェイスフライ）、Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓ  （アトアカウマバエ）、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｓｐｐ．  （シラミ）、Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ  ｓｐｐ．  （サシチョウバエ）、Ｐｈｏｒｍｉａ  ｒｅｇｉｎａ  （クロバエ）、Ｐｓｏｒｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．  （蚊）、Ｐｔｈｉｒｕｓ  ｓｐｐ．  （シラミ）、Ｒｅｄｕｖｉｕｓ  ｓｐｐ．  （サシガメ）、Ｓｉｍｕｌｉｕｍ  ｓｐｐ．  （ブユ）、Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ  ｃａｐｉｌｌａｔｕｓ  （ケブカウシジラミ）、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ  （サシバエ）、Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｐｐ．  （アブ）、Ｔｅｎｅｂｒｉｏ  ｓｐｐ．  （ゴミムシダマシ）、Ｔｒｉａｔｏｍａ  ｓｐｐ．  （オオサシガメ）を含む。同様に、スピノシン誘導体は、等脚目から、例えば、Ｏｎｉｓｃｕｓ  ａｓｅｌｌｕｓ、Ａｒｍａｄｉｌｌｉｄｉｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｐｏｒｃｅｌｌｉｏ  ｓｃａｂｅｒ；ヤスデ綱の目から、例えば、Ｂｌａｎｉｕｌｕｓ  ｇｕｔｔｕｌａｔｕｓ；唇脚綱の目から、例えば、Ｇｅｏｐｈｉｌｕｓ  ｃａｒｐｏｐｈａｇｕｓ、Ｓｃｕｔｉｇｅｒａ  ｓｐｐ；コムカデ目から、例えば、Ｓｃｕｔｉｇｅｒｅｌｌａ  ｉｍｍａｃｕｌａｔａ．；シミ目から、例えば、Ｌｅｐｉｓｍａ  ｓａｃｃｈａｒｉｎａ；トビムシ目から、例えば、Ｏｎｙｃｈｉｕｒｕｓ  ａｒｍａｔｕｓ；直翅目から、例えば、Ｂｌａｔｔａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｌｅｕｃｏｐｈａｅａ  ｍａｄｅｒａｅ、Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ、Ａｃｈｅｔａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ、Ｇｒｙｌｌｏｔａｌｐａ  ｓｐｐ．、Ｌｏｃｕｓｔａ  ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ  ｍｉｇｒａｔｏｒｉｏｉｄｅｓ、Ｍｅｌａｎｏｐｌｕｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｃｅｒｃａ  ｇｒｅｇａｒｉａ；ハサミムシ目から、例えば、Ｆｏｒｆｉｃｕｌａ  ａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ；シロアリ目から、例えば、Ｒｅｔｉｃｕｌｉｔｅｒｍｅｓ  ｓｐｐ．；シラミ目から、例えば、Ｐｈｙｌｌｏｘｅｒａ  ｖａｓｔａｔｒｉｘ、Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ  ｈｕｍａｎｕｓ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｐｐ．、Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ；食毛目から、例えば、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｄａｍａｌｉｎｅａ  ｓｐｐ．；アザミウマ目から、例えば、Ｆｒａｎｋｌｉｎｉｅｌｌａ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｈｅｒｃｉｎｏｔｈｒｉｐｓ  ｆｅｍｏｒａｌｉｓ、Ｔｈｒｉｐｓ  ｐａｌｍｉ、Ｔｈｒｉｐｓ  ｔａｂａｃｉ；異翅目から、例えば、Ｅｕｒｙｇａｓｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｄｙｓｄｅｒｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｐｉｅｓｍａ  ｑｕａｄｒａｔａ、Ｃｉｍｅｘ  ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ、Ｒｈｏｄｎｉｕｓ  ｐｒｏｌｉｘｕｓ、Ｔｒｉａｔｏｍａ  ｓｐｐ．；半翅目から、例えば、Ａｌｅｕｒｏｄｅｓ  ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｂｅｍｉｓｉａ  ｔａｂａｃｉ、Ｔｒｉａｌｅｕｒｏｄｅｓ  ｖａｐｏｒａｒｉｏｒｕｍ、Ａｐｈｉｓ  ｇｏｓｓｙｐｉｉ、Ｂｒｅｖｉｃｏｒｙｎｅ  ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｃｒｙｐｔｏｍｙｚｕｓ  ｒｉｂｉｓ、Ａｐｈｉｓ  ｆａｂａｅ、Ｄｏｒａｌｉｓ  ｐｏｍｉ、Ｅｒｉｏｓｏｍａ  ｌａｎｉｇｅｒｕｍ、Ｈｙａｌｏｐｔｅｒｕｓ  ａｒｕｎｄｉｎｉｓ、Ｍａｃｒｏｓｉｐｈｕｍ  ａｖｅｎａｅ、Ｍｙｚｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｈｏｒｏｄｏｎ  ｈｕｍｕｌｉ、Ｒｈｏｐａｌｏｓｉｐｈｕｍ  ｐａｄｉ、Ｅｍｐｏａｓｃａ  ｓｐｐ．、Ｅｕｓｃｅｌｉｓ  ｂｉｌｏｂａｔｕｓ、Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘ  ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ、Ｌｅｃａｎｉｕｍ  ｃｏｒｎｉ、Ｓａｉｓｓｅｔｉａ  ｏｌｅａｅ、Ｌａｏｄｅｌｐｈａｘ  ｓｔｒｉａｔｅｌｌｕｓ、Ｎｉｌａｐａｒｖａｔａ  ｌｕｇｅｎｓ、Ａｏｎｉｄｉｅｌｌａ  ａｕｒａｎｔｉｉ、Ａｓｐｉｄｉｏｔｕｓ  ｈｅｄｅｒａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｓｙｌｌａ  ｓｐｐ．；鱗翅目から、例えば、Ｐｅｃｔｉｎｏｐｈｏｒａ  ｇｏｓｓｙｐｉｅｌｌａ、Ｂｕｐａｌｕｓ  ｐｉｎｉａｒｉｕｓ、Ｃｈｅｉｍａｔｏｂｉａ  ｂｒｕｍａｔａ、Ｌｉｔｈｏｃｏｌｌｅｔｉｓ  ｂｌａｎｃａｒｄｅｌｌａ、Ｈｙｐｏｎｏｍｅｕｔａ  ｐａｄｅｌｌａ、Ｐｌｕｔｅｌｌａ  ｍａｃｕｌｉｐｅｎｎｉｓ、Ｍａｌａｃｏｓｏｍａ  ｎｅｕｓｔｒｉａ、Ｅｕｐｒｏｃｔｉｓ  ｃｈｒｙｓｏｒｒｈｏｅａ、Ｌｙｍａｎｔｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｕｃｃｕｌａｔｒｉｘ  ｔｈｕｒｂｅｒｉｅｌｌａ、Ｐｈｙｌｌｏｃｎｉｓｔｉｓ  ｃｉｔｒｅｌｌａ、Ａｇｒｏｔｉｓ  ｓｐｐ．、Ｅｕｘｏａ  ｓｐｐ．、Ｆｅｌｔｉａ  ｓｐｐ．、Ｅａｒｉａｓ  ｉｎｓｕｌａｎａ、Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ  ｓｐｐ．、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｅｘｉｇｕａ、Ｍａｍｅｓｔｒａ  ｂｒａｓｓｉｃａｅ、Ｐａｎｏｌｉｓ  ｆｌａｍｍｅａ、Ｐｒｏｄｅｎｉａ  ｌｉｔｕｒａ、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｓｐｐ．、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ  ｎｉ、Ｃａｒｐｏｃａｐｓａ  ｐｏｍｏｎｅｌｌａ、Ｐｉｅｒｉｓ  ｓｐｐ．、Ｃｈｉｌｏ  ｓｐｐ．、Ｐｙｒａｕｓｔａ  ｎｕｂｉｌａｌｉｓ、Ｅｐｈｅｓｔｉａ  ｋｕｅｈｎｉｅｌｌａ、Ｇａｌｌｅｒｉａ  ｍｅｌｌｏｎｅｌｌａ、Ｔｉｎｅｏｌａ  ｂｉｓｓｅｌｌｉｅｌｌａ、Ｔｉｎｅａ  ｐｅｌｌｉｏｎｅｌｌａ、Ｈｏｆｍａｎｎｏｐｈｉｌａ  ｐｓｅｕｄｏｓｐｒｅｔｅｌｌａ、Ｃａｃｏｅｃｉａ  ｐｏｄａｎａ、Ｃａｐｕａ  ｒｅｔｉｃｕｌａｎａ、Ｃｈｏｒｉｓｔｏｎｅｕｒａ  ｆｕｍｉｆｅｒａｎａ、Ｃｌｙｓｉａ  ａｍｂｉｇｕｅｌｌａ、Ｈｏｍｏｎａ  ｍａｇｎａｎｉｍａ、Ｔｏｒｔｒｉｘ  ｖｉｒｉｄａｎａ、Ｃｎａｐｈａｌｏｃｅｒｕｓ  ｓｐｐ．；鞘翅目から、例えば、Ａｎｏｂｉｕｍ  ｐｕｎｃｔａｔｕｍ、Ｒｈｉｚｏｐｅｒｔｈａ  ｄｏｍｉｎｉｃａ、Ａｃａｎｔｈｏｓｃｅｌｉｄｅｓ  ｏｂｔｅｃｔｕｓ、Ａｃａｎｔｈｏｓｃｅｌｉｄｅｓ  ｏｂｔｅｃｔｕｓ、Ｈｙｌｏｔｒｕｐｅｓ  ｂａｊｕｌｕｓ、Ａｇｅｌａｓｔｉｃａ  ａｌｎｉ、Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ  ｄｅｃｅｍｌｉｎｅａｔａ、Ｐｈａｅｄｏｎ  ｃｏｃｈｌｅａｒｉａｅ、Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｙｌｌｉｏｄｅｓ  ｃｈｒｙｓｏｃｅｐｈａｌａ、Ｅｐｉｌａｃｈｎａ  ｖａｒｉｖｅｓｔｉｓ、Ａｔｏｍａｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｏｒｙｚａｅｐｈｉｌｕｓ  ｓｕｒｉｎａｍｅｎｓｉｓ、Ａｎｔｈｏ  ｎｏｍｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓｉｔｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｏｔｉｏｒｒｈｙｎｃｈｕｓ  ｓｕｌｃａｔｕｓ、Ｃｏｓｍｏｐｏｌｉｔｅｓ  ｓｏｒｄｉｄｕｓ、Ｃｅｕｔｈｏｒｒｈｙｎｃｈｕｓ  ａｓｓｉｍｉｌｉｓ、Ｈｙｐｅｒａ  ｐｏｓ��ｉｃａ、Ｄｅｒｍｅｓｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｔｒｏｇｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．、Ａｎｔｈｒｅｎｕｓ  ｓｐｐ．、Ａｔｔａｇｅｎｕｓ  ｓｐｐ．、Ｌｙｃｔｕｓ  ｓｐｐ．、Ｍｅｌｉｇｅｔｈｅｓ  ａｅｎｅｕｓ、Ｐｔｉｎｕｓ  ｓｐｐ．、Ｎｉｐｔｕｓ  ｈｏｌｏｌｅｕｃｕｓ、Ｇｉｂｂｉｕｍ  ｐｓｙｌｌｏｉｄｅｓ、Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｔｅｎｅｂｒｉｏ  ｍｏｌｉｔｏｒ、Ａｇｒｉｏｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｃｏｎｏｄｅｒｕｓ  ｓｐｐ．、Ｍｅｌｏｌｏｎｔｈａ  ｍｅｌｏｌｏｎｔｈａ、Ａｍｐｈｉｍａｌｌｏｎ  ｓｏｌｓｔｉｔｉａｌｉｓ、Ｃｏｓｔｅｌｙｔｒａ  ｚｅａｌａｎｄｉｃａ、Ｏｕｌｅｍａ  ｏｒｙｚａｅ、Ｌｉｓｓｏｒｈｏｐｔｒｕｓ  ｏｒｙｚｏｐｈｉｌｕｓ；膜翅目から、例えば、Ｄｉｐｒｉｏｎ  ｓｐｐ．、Ｈｏｐｌｏｃａｍｐａ  ｓｐｐ．、Ｌａｓｉｕｓ  ｓｐｐ．、Ｍｏｎｏｍｏｒｉｕｍ  ｐｈａｒａｏｎｉｓ、Ｖｅｓｐａ  ｓｐｐ．；双翅目から、例えば、Ａｅｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｐｐ．、Ｃｕｌｅｘ  ｓｐｐ．、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ、Ｍｕｓｃａ  ｓｐｐ．、Ｆａｎｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｅｐｈａｌａ、Ｌｕｃｉｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｈｒｙｓｏｍｙｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ  ｓｐｐ．、Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｙｐｐｏｂｏｓｃａ  ｓｐｐ．、Ｌｉｒｉｏｍｙｚａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｓｐｐ．、Ｏｅｓｔｒｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｓｐｐ．、Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｐｐ．、Ｔａｎｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｉｂｉｏ  ｈｏｒｔｕｌａｎｕｓ、Ｏｓｃｉｎｅｌｌａ  ｆｒｉｔ、Ｐｈｏｒｂｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｅｇｏｍｙｉａ  ｈｙｏｓｃｙａｍｉ、Ｃｅｒａｔｉｔｉｓ  ｃａｐｉｔａｔａ、Ｄａｃｕｓ  ｏｌｅａｅ、Ｔｉｐｕｌａ  ｐａｌｕｄｏｓａ；ノミ目から、例えば、Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ  ｃｈｅｏｐｉｓ、Ｃｅｒａｔｏｐｈｙｌｌｕｓ  ｓｐｐ．；
クモ綱の目から、例えば、Ｓｃｏｒｐｉｏ  ｍａｕｒｕｓ、Ｌａｔｒｏｄｅｃｔｕｓ  ｍａｃｔａｎｓ；ダニ目から、例えば、Ａｃａｒｕｓ  ｓｉｒｏ、Ａｒｇａｓ  ｓｐｐ．、Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ  ｓｐｐ．、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｅｒｉｏｐｈｙｅｓ  ｒｉｂｉｓ、Ｐｈｙｌｌｏｃｏｐｔｒｕｔａ  ｏｌｅｉｖｏｒａ、Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐｐ．、Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｓｐｐ．、Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．、Ｔａｒｓｏｎｅｍｕｓ  ｓｐｐ．、Ｂｒｙｏｂｉａ  ｐｒａｅｔｉｏｓａ、Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ  ｓｐｐ．、Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ  ｓｐｐ．を含む害虫に対して有用である。
【０４００】
本明細書において記述されている化合物および製剤を活用して防除することができる昆虫は、下記の目のものを含む：土壌生息昆虫：双翅目（例えば、キモグリ、小麦球根のハエ）、鞘翅目（例えば、ジアブロチカ（ハリガネムシ））、鱗翅目（例えば、ダートモス）、ブラットフテロイデア、多足類。コノハムシ：アフィディナ目、甲虫目、ハエ亜目、チョウ目、半翅目、アザミウマ目、アレウロディナ目、セミ亜科、アカシ目、コッシナ目、異翅目。
【０４０１】
本明細書において記述されている通りの昆虫およびダニ害虫を防除するための方法は、有効量の少なくとも１つの本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物、追加の殺虫剤および殺ダニ剤の少なくとも１つ、ならびに溶媒または許容される担体の少なくとも１つを有する製剤を提供するステップと、害虫を防除するための有効量の製剤を投与するステップとを含み得る。製剤が液体である場合、方法は、有効量の製剤が、害虫、植物および植物生成物、害虫の付近、ならびに／または植物および植物生成物の付近と接触するような、有効量の製剤を投与するステップをさらに含み得る。製剤が粉塵または固体である場合、有効量の製剤を投与するステップは、有効量の組成物を害虫の付近に置くステップならびに／または有効量の組成物を保護すべき植物および植物生成物の付近に置くステップを含み得る。
【０４０２】
有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物または製剤は、標的害虫を防除するまたは死滅させるための量である。使用率は広く変動し、標的害虫、標的害虫サイズおよび数、宿主作物および作物年齢、気候および経済的閾値または許容される損傷によって高度の影響を受ける。一般に、典型的な使用率は、約１ｐｐｍ  （１ｍｇ活性成分（ａ．ｉ．）／ｋｇの穀類）に設定される。作物に対して使用するには、１ヘクタール当たり約２５から約２００グラム（１エーカー当たり０．０２３から０．１８４ｌｂ）の間の活性成分が使用される。芝生率は、８８〜４５０ｇ  ａ．ｉ．／ｈａ  （０．０７８〜０．４ｌｂ  ａｉ／エーカー）である。観賞率は、０．０４６〜０．１７ｌｂ  ａｉ／１００ガロンまたは５５〜２０４ｐｐｍである。典型的には、より高温でより良好な活性をもたらす正の温度相関がある。潜葉虫およびアザミウマ等の一部の害虫に対する性能は、公称率の作物油等の貫通界面活性剤の添加によってプラスの影響を受ける。
【０４０３】
すべての動物は、そのような害虫による攻撃を受けやすいが、問題は脊椎動物宿主の間で最も深刻である。したがって、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、ヒト、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、バッファロー、スイギュウ、シカ、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ダチョウ等）、ウマおよび他の娯楽動物、ミンクおよび毛皮のために育てられた他の動物、ラット、マウス、実験室および研究の場において使用される他の動物、イヌおよびネコ等のコンパニオンアニマル、魚、甲殻類、ならびに他の水生動物に対して使用され得る。要するに、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、全範囲の動物の処理に有用である。
【０４０４】
節足動物害虫は、宿主動物上で、害虫を、有効量の本明細書において記述されている通りのスピノシン化合物と接触させることによって阻害されるまたは死滅する。
【０４０５】
本明細書において記述されている化合物および製剤を送達するための技術は、当業者に周知である。一般に、少なくとも１つのスピノシン化合物を含む本発明の製剤は、動物の外面に施用され、それにより、製剤は宿主上に既に存在する害虫および有効期間以内に宿主の体に到着した害虫と接触する。典型的には、スピノシン化合物は、液体製剤で製剤化され、これが、動物の表面上にスプレーされるか、または動物の表面上に注がれる。別の慣例的な処理は「浸漬」であり、それにより、ウシは、スピノシン化合物を含有する希釈溶液に実質的に浸されることによって処理される。一部の宿主および害虫について、製剤は、宿主上に散布される粉塵、または動物を入浴させるのに用いられるシャンプーもしくはクリームであり得る。ネコおよびイヌの首輪は、動物の表面に誘導体を直接送達する手法として用いることもできる。
【０４０６】
本明細書において記述されている化合物および製剤は、動物が頻繁に出入りする場所に施用することもでき、それによって、宿主への直接施用と同様に、害虫に化合物が接触する。ペットの寝具への施用および敷物への施用を使用することができる。ウシでは、収塵袋を使用することができる。これらは、戸口に位置付けられ、ここで、ウシは、袋を必然的に擦り、害虫に本発明の化合物が接触する。
【０４０７】
場合により、本発明の化合物および製剤を使用して、ウシおよび他の動物の糞便中の害虫である昆虫およびクモを防除することができる。化合物および製剤は、経口的に投与され、化合物は、腸管を経由して運ばれ、糞便中に出現する。糞便中の害虫の防除は、動物を害虫から間接的に保護する。
【０４０８】
本明細書において記述されている化合物および製剤は、害虫が常食とするかもしれない植物の枝葉に施用されてよい。加えて、化合物は、動物の害虫を防除するために、経口的にまたは局所的に使用されてよい。
【０４０９】
経口投与は、錠剤および動物飼料を使用して行われてよい。ある特定のネコ等の一部の動物について、投与は、直接的に投与される、またはそれらの食糧供給に添加される、許容される液体製剤を使用することによって遂行するのが最良である。スピノシン誘導体を経口的に投与するとりわけ有用な方法は、該誘導体を、咀嚼錠またはおやつおよび動物飼料中に投与することによるものである。
【０４１０】
本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、動物の害虫である節足動物、すなわち、昆虫およびクモを防除するための動物の処理にも有用である。これらの節足動物害虫は、典型的には、それらの宿主の外部（「外」）表面を攻撃し、そのような害虫を防除する作用物質を、「外寄生生物撲滅薬」と称する。
【０４１１】
スピノシン化合物および製剤を、土壌を処理するため、種子または植物繁殖材料を処理するため、ならびに植物に灌注および灌漑するために使用することができる。下記の例示的な種類の種子および植物繁殖材料を処理することができる：トウモロコシ、穀物（例えば、小麦、大麦、オート麦、ライ麦等）、米、種イモ、綿、菜種、ヒマワリ、ビート（例えば、テンサイ等）、野菜種子（例えば、タマネギ、キャベツ、トマト等）、（飼料用）豆類、落花生、大豆、モロコシ等。
【０４１２】
本明細書において記述されている活性化合物を含む顆粒を土壌の中または上に施用することが有利である。好適な施用の例は、種まき、バンド、畝間および植穴施用を含む。
【０４１３】
スピノシンまたはそれらの塩を水に乳化または溶解し、植物に灌漑するためにこれを使用することが特に有利である。好適な施用の例は、土壌にスプレーすること、灌注すること、すなわち、植物に活性化合物含有溶液を灌漑すること、および点滴灌漑、ならびに、水耕システムにおける、特に野菜および観賞植物の生成における使用もである。
【０４１４】
種子処理は、農業においておよび森林において見られる動物害虫、好ましくは節足動物および線虫、特に昆虫およびクモを防除するために好適である。該処理は、正常な感受性のおよび耐性の種に対して、ならびにすべてのまたは個々の発達段階に対して有効である。
【０４１５】
一部の実施形態において、本明細書において記述されているスピノシン化合物および製剤は、少なくとも１つのスピノシン化合物または生理学的に許容されるその誘導体もしくは塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において創傷治癒を促進するまたは加速するために使用することができる。この様式で、スピノシン化合物および製剤を、ヒトを含む動物において創傷治癒を促進するまたは加速するための医薬の製造に（例えば、米国特許第８，５３６，１４２号を参照）またはヒトにおけるアタマジラミの処理において使用することができる。
【０４１６】
本明細書において使用される場合、処理、処理する、または処理することという用語は、疾患、感染または状態の１つまたは複数の症状を低減させる方法を指す。そのような方法は、害虫を、防除する、阻害するおよび／または不活性化するステップを含む。故に、開示される方法において、処理は、作物もしくは動物において見られる害虫における、および／またはそのような害虫に関連する疾患、感染もしくは状態の１つもしくは複数の症状の重症度における、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の低減を指すことができる。例えば、害虫を防除するための方法は、対照と比較して、作物においてまたは対象において１つまたは複数の害虫における１０％の低減がある場合に、処理であるとみなされる。同様に、感染を処理するための方法は、対照と比較して、対象において感染の１つまたは複数の症状または徴候における１０％の低減がある場合に、処理であるとみなされる。本明細書において使用される場合、対照は、未処理の状態を指す。故に、低減は、自然または対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または、１０％から１００％の間の任意のパーセントの低減であり得る。処理は、害虫の完全排除、あるいは疾患、感染、状態、または疾患、感染もしくは状態の症状の治療または完全切除を必ずしも指すとは限らないことが理解される。
【０４１７】
本明細書において使用される場合、対象は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラット、マウス、ブタならびにヤギを含む。非哺乳動物は、例えば、魚および鳥を含む。
【０４１８】
非限定的実施形態は、以下を含む：
１．下記の式のスピノシン化合物：
【０４１９】
【化９６】
2020506891.tif 000098
またはその塩
［式中、
【０４２０】
【化９７】
2020506891.tif 000099
は、単結合または二重結合であり、
Ａは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｃは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｘ５はあるいは直接的な結合であり得、Ｘ５が直接的な結合である場合には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＯまたはＳからさらに選択され得、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される］。
【０４２１】
２．Ｘ１およびＸ２が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ１およびＸ２のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、段落１の実施形態。
【０４２２】
３．Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合、Ｘ２およびＸ３のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、段落１の実施形態。
【０４２３】
４．Ａがホロサミンを含む、段落１〜３のいずれかの実施形態。
【０４２４】
５．Ｂがラムノースまたは（２Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル基を含む、段落１〜４のいずれかの実施形態。
【０４２５】
６．Ａがホロサミンであり、Ｂがラムノースであり、ＣがＯであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ（ＣＨ３）であり、Ｘ３がＳである、段落１〜５のいずれかの実施形態。
【０４２６】
７．スピノシン化合物が、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、段落１〜６のいずれかの実施形態。
【０４２７】
８．Ａがホロサミンであり、Ｂがラムノースであり、ＣがＯであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ（ＮＨ２）であり、Ｘ３がＳである、段落１〜５のいずれかの実施形態。
【０４２８】
９．スピノシン化合物が、（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、段落１〜５または８のいずれかの実施形態。
【０４２９】
１０．段落１〜９のいずれかに記載の少なくとも１つのスピノシン化合物と許容される担体とを含む、製剤。
【０４３０】
１１．少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、段落１０の実施形態。
【０４３１】
１２．少なくとも１つの植物または植物生成物処理化合物をさらに含む、段落１０または１１の実施形態。
【０４３２】
１３．少なくとも１つの追加の活性成分が、殺虫剤または殺ダニ剤を含む、段落１１の実施形態。
【０４３３】
１４．殺虫剤が、接触作用性殺虫剤である、段落１３の実施形態。
【０４３４】
１５．殺ダニ剤が、接触作用性殺ダニ剤である、段落１３の実施形態。
【０４３５】
１６．害虫を防除するための方法であって、害虫を、有効量の段落１〜９のいずれかのスピノシン化合物または段落１０〜１５のいずれかの製剤と接触させるステップを含む、方法。
【０４３６】
１７．害虫が、昆虫である、段落１６の実施形態。
【０４３７】
１８．害虫が、クモである、段落１６の実施形態。
【０４３８】
１９．害虫が、線虫である、段落１６の実施形態。
【０４３９】
２０．スピノシン化合物を作製するための方法であって、スピノシンＡのＣ−５，６二重結合を反応させて、段落１によるスピノシン化合物を形成するステップを含み、ここで、スピノシン化合物は、α−ハロケトン中間体を介して形成される、方法。
【０４４０】
以下の例は、本明細書において記述されている方法および化合物のある特定の態様をさらに例証することを意図しており、特許請求の範囲を限定することを意図していない。
【０４４１】
中間体１：
(1aR,1bR,3S,4aS,4bR,7R,8S,12S,15aS,15bR,15cS)-8-(((2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-12-エチル-7-メチル-3-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,3,4,4a,7,8,9,10,11,12,15,15a,15b,15c-テトラデカヒドロ-1aH-オキシレノ[2',3':4,5]-as-インダセノ[3,2-d][1]オキサシクロドデシン-6,14(1bH,4bH)-ジオン  （１）
【０４４２】
【化９８】
2020506891.tif 000100
【０４４３】
DCM（100 mL）中のスピノシンA（3.0  g, 4.1 mmol）の溶液に、0℃にてm-CPBA（2.18 g, 12.3 mmol）を加えた。この混合物を0℃にて1時間、および室温にて1.5時間、撹拌した。混合物に飽和NaHSO3水溶液（100 mL）を加えて、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を分離し、水溶液層をDCMで抽出した（100 mL x 2）。組み合わせた有機相を塩水（300 mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を取得し、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（DCM/メタノール = 40/1）により精製して、白色固体として表題化合物1（2.35 g, 76%）を得た。Partial 1H NMR (400 MHz, CDCl3,):δ6.58 (s, 1H), 4.85 (1H, s), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 748.5 [M+H]+.
【０４４４】
中間体２ａおよび２ｂ：
(2S,3aR,4R,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-(((2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-9-エチル-4-ヒドロキシ-14-メチル-5-(フェニルアミノ)-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,9,10,11,12,13,14-テトラデカヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d][1]オキサシクロドデシン-7,15(16aH,16bH)-ジオン  （２ａ）  
および (2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-(((2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-9-エチル-5-ヒドロキシ-14-メチル-4-(フェニルアミノ)-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,9,10,11,12,13,14-テトラデカヒドロ-1H-as-インダセノ[3,2-d][1] オキサシクロドデシン-7,15(16aH,16bH)-ジオン  （２ｂ）
【０４４５】
【化９９】
2020506891.tif 000101
【０４４６】
マイクロ波チューブに入れたアニリン（3 mL）中の化合物1（1.0 g, 1.3 mmol）の溶液に、N2下でZrCl4（15 mg, 0.066 mmol）を加えた。この反応混合物を80℃にてマイクロ波照射下で1時間撹拌した。室温まで冷ました後に、混合物をシリカゲルカラム（DCM:MeOH = 20:1〜10:1）により精製して2aと2bの混合物を取得し、これをキラル-プレップHPLCによりさらに精製して、白色固体として表題化合物2a（110mg、収率10.1%）および2b（65 mg、収率6.0%）を得た。
Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) for 2a:δ7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 16H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.11 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1H ), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.23 (s,7H),0.79 (t, J = 7.6  Hz, 3H). LCMS: m/z 841.2 [M+H]+.
Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) for 2b:δ7.18 (t, J =7.2 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.76-6.70 (m, 3H), 4.73(s, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.87(t, J = 6.4  Hz, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 17H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.90 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H ), 2.26 (s, 9H), 1.40-1.17 (m, 15H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 841.2 [M+H]+.
【０４４７】
実施例１：
(1aS,1bR,3S,4aS,4bR,7R,8S,12S,15aS,15bR,15cR)-8-(((2R,5S,6R)-5-(ジメチルアミノ)-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-12-エチル-7-メチル-1-フェニル-3-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-トリメトキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-1,2,3,4,4a,4b,7,8,9,10,11,12,15,15a,15b,15c-ヘキサデカヒドロ-[1]オキサシクロドデシノ[5',4':2,3]-as-インダセノ[4,5-b]アジリン-6,14(1aH,1bH)-ジオン  （３）
【０４４８】
【化１００】
2020506891.tif 000102
【０４４９】
DCM（10 mL）中の化合物2aおよび2b（150 mg, 0.18 mmol）の混合物の溶液に、N2下で-78℃にてジエチルアミノスルファートリフロリド（86.1 mg, 0.54 mmol）を加えた。この混合物を-78℃にて0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液（5 mL）でクエンチし、DCMで抽出した（5 mL x 3）。組み合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をプレップHPLCにより精製して、白色固体として表題化合物3（30 mg、収率21%）を得た。Partial 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 823.2 [M+H]+.
【０４５０】
実施例２：殺虫剤および殺ダニ剤の効用について化合物を試験する
上述した方法により製造された化合物を、いくつかの昆虫およびダニに対する活性について試験する。より具体的には、昆虫のヨコバイ目（Homoptera）のメンバーであるワタアブラムシ（melon aphid）に対して化合物を試験する。ヨコバイ目の他のメンバーにはヨコバイ（leafhoppers）、ウンカ（planthoppers）、ナシキジラミ（pear pyslla）、リンゴキジラミ（apple sucker）、カイガラムシ、コナジラミ（whiteflies）、アワフキムシ（spittle bugs）、およびその他多数の宿主特異的アブラムシ種が含まれる。アザミウマ目（Thysanoptera）のメンバーであるアザミウマ（greenhouse thrips）に対しても活性が試験される。昆虫の鱗翅目のメンバーであるサザンアーミーワーム（Southern armyworm）に対しても化合物は試験される。この目の他の代表的メンバーとしては、コドリンガ（codling moth）、ネキリムシ（cutworm）、ノシメマダラメイガ（Indianmeal moth）、アメリカタバコガ（corn earworm）、ヨーロッパアワノメイガ（European corn borer）、キャベツアオムシ（cabbage worm）、イラクサギンウワバ（cabbage looper）、コットンボウルワーム（cotton bollworm）、ミノムシ、イースタンテントキャタピラ（eastern tent caterpillar）、ソッドウェブワーム（sod webworm）、およびツマジロクサヨトウ（fall armyworm）が挙げられる。
【０４５１】
有効な化合物は昆虫およびダニの集団を減少させるために有用であり、昆虫またはダニの場所に化合物の昆虫不活化有効量またはダニ不活化有効量を適用した後に昆虫またはダニの集団を抑制する方法において使用される。
【０４５２】
殺虫活性の評価を行うにあたり、各試験化合物を400 ppm溶液として製剤し、それからこの溶液を水で希釈して、より低濃度にする。400 ppm溶液は、水中0.05%のTween 20（ポリオキシエチレン5 (20)ソルビタンモノラウレート）溶液19.2 mLを、0.8 mLのアセトン/エタノール（9/1）中8 mgの当該化合物の溶液と組み合わせることにより調製される。
【０４５３】
アスターヨコバイ（Macrosteles tascifrons）に対する活性は以下のようにして試験される。400 ppmおよび50 ppmの濃度にて試験化合物を用いて試験を行う。フラットファンノズルを用いて、0.4 mLの製剤化物質を、綿芯を含む１オンスのプラスチックカップにスプレーする。過剰な水分を蒸発させる。その後、各カップに、二酸化炭素で麻酔したヨコバイ成虫を５〜１０匹加える。カップに蓋をして、室温で２４時間保持する。その後、パーセント死亡率を測定する。
【０４５４】
シロイチモジヨトウ（Spodoptera exiqua）に対する活性は以下のようにして評価される。400 ppmおよび50 ppmの濃度にて試験化合物を用いて試験を行う。汎用鱗翅目人工餌材料を、5%の非栄養寒天で、半分の濃度に希釈する。この餌材料（8 mL）を１オンスの餌カップに分注する。処理の１時間前に、餌表面に35〜40個の卵を配置する。それから、フラットファンノズルを用いて、カップに製剤化物質をスプレーする。処理されたカップを空気中で乾燥させた後、プラスチックの蓋で密閉する。このカップを室温で６日間保持する。その後、生存幼虫および死亡幼虫の合計数、ならびに生存幼虫の大きさに基づいて活性を評価する。
【０４５５】
ワタアブラムシ（Aphis gossypii）およびナミハダニ（Tetranychus urticae）に対する活性は以下のようにして評価される。ゴールデンクルックネックスクワッシュ植物を、広がった子葉のステージまで育てる（約６〜８日）。ストックコロニーから切り出された感染葉を移し入れることによって、試験物質の適用の１６〜２４時間前に、ワタアブラムシおよびナミハダニで上記植物を感染させる。試験物質のスプレー適用の直前に、上記移し入れた葉をスクワッシュ植物から取り除く。400 ppmおよび50 ppmの濃度にて試験化合物を用いて試験を行う。噴霧化スプレー装置を17 psiにて使用して試験溶液を植物にスプレーする。流れ落ちるようになるまで葉の両表面を覆い、それから乾燥させる。処理の３日後に各化合物の活性を決定する。活性は、溶媒のみをスプレーした植物に存在するダニ／アブラムシに基づくパーセントとして評価する。
【０４５６】
ネコブセンチュウ（Meloidogyne arenaria）に対する活性は以下のようにして試験される。未処理のキュウリ種子５個を、透明な１オンスカップの底に置き、20 gの清潔な白砂を加え、軸受台上で回転するあいだカップにスプレーして、1.0 mLの400 ppm溶液を砂上に撒く。各カップに、300〜500匹の線虫を含む2.5 mL〜3.0 mLの脱イオン水を分注する。温度76〜85°F、周囲湿度50%〜60%の環境培養チェンバー中でカップを10〜12日間保持する。10〜12日後、各カップを逆さにして線虫の死亡率およびキュウリ植物への食害を観察することによってカップを評価する。
【０４５７】
ジュウイチホシウリハムシ（Diabrocica undecimpuccaca bowardi Barber）に対する活性は、所定濃度の試験化合物を含む1 mLの試験溶液を、16 gの滅菌土中にトウモロコシの粒を含むカップへと加えることにより評価される。これは24 ppmの土壌濃度となる。1.5〜2時間乾燥させた後、５匹のウリハムシ四齢幼虫を個々のカップに加える。3〜4日目に、カップの中身を鉄皿にあけ、生きたウリハムシがいるか土を調べることによって死亡率を測定する。
【０４５８】
ニセアメリカタバコガ（Heliotbis virescens）に対する活性は以下のようにして評価される。汎用鱗翅目人工餌材料を、5%の非栄養寒天で、半分の濃度に希釈する。この餌材料（8 mL）を各々の１オンスの餌カップに分注する。処理の１時間前に、餌表面に18〜20個の卵を配置する。それから、フラットファンノズルを用いて、カップに製剤化物質をスプレーする。400 ppmおよび50 ppmの濃度にて試験化合物を用いて試験を行う。処理されたカップを空気中で乾燥させた後、プラスチックの蓋で密閉する。このカップを室温で６日間保持する。その後、生存幼虫および死亡幼虫の合計数、ならびに生存幼虫の大きさに基づいて活性を評価する。
【０４５９】
チャバネゴキブリ（Blattella germanicus）に対する活性は以下のようにして評価される。アルファルファベースの緑色昆虫餌材料（8 mL）を１オンス餌カップに入れる。それから、フラットファンノズルを用いて、カップに製剤化物質をスプレーする。400 ppmおよび50 ppmの濃度にて試験化合物を用いて試験を行う。処理されたカップを空気中で２４時間乾燥させ、５匹の三齢後期または四齢初期のチャバネゴキブリで感染させる。カップに蓋をして、76〜85°Fの温度の環境培養チェンバー中で１０日間保持する。その後、生存昆虫および死亡昆虫の合計数に基づいて活性を評価する。
【０４６０】
本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的としており、術語は限定を意図していないことが理解される。本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定される。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。値の範囲が提供される場合、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、下限の単位の１０分の１までの、その範囲の上限および下限の間の各介在値、ならびに定められた範囲における任意の他の定められた値または介在値は、本発明内に包括されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、そのより小さい範囲に独立して含まれてよく、同じく本発明内に包括され、定められた範囲における任意の具体的に除外された限界に依存する。定められた範囲が、限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。ある特定の範囲は、本明細書において、用語「約」が前に付く数値で提示される。用語「約」は、本明細書において、その後に付く正確な数字だけでなく、その用語の後に続く数字に近接または近似する数字に、文言的サポートを提供するために使用される。ある数字が、具体的に列挙されている数字に近接または近似しているかどうかを決定する際には、その近接または近似している列挙されていない数字は、それが提示されている文脈において、具体的に列挙されている数字の実質的な同等物を提供する数字であり得る。
【０４６１】
本明細書において引用されているすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が具体的にかつ個々に参照により組み込まれることが指示されているかのような程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、各引用されている刊行物、特許または特許出願は、どの刊行物が引用されているかとの関係で主題を開示し記述するために、参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示に関するものであり、先行発明を理由として、本明細書において記述されている発明にそのような刊行物に先行する権限がないことの承認として解釈されるべきではない。さらに、提供されている刊行物の日付は、実際の公開日と異なるかもしれず、独立して確認することが必要となり得る。
【０４６２】
請求項は、いずれかの任意選択の要素を除外するように起草されてよいことに留意されたい。そのため、この明細書は、請求項の要素の列挙に関係する「ただ単に」、「のみ」等の排他的な術語の使用、または「負の」限定の使用ための、先行詞として役立つことが意図されている。本開示を読んで当業者には明らかであろうように、本明細書において記述および例証されている個々の実施形態のそれぞれは、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離することもそれらと組み合わせることもできる、弁別的な成分および特徴を有する。任意の列挙されている方法は、事象が列挙されている順序で、または論理的に可能である任意の他の順序で行ってよい。本明細書において記述されているものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を本発明の実践または試験において使用してもよいが、ここでは代表的な例証的方法および材料を記述している。 
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月13日(2019.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式のスピノシン化合物：
【化１】
2020506891.tif 000105
またはその塩
［式中、
【化２】
2020506891.tif 000106
は、単結合または二重結合であり、
Ａは、置換または非置換カルボニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｂは、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｃは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、Ｎ、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｘ５はあるいは直接的な結合であり得、Ｘ５が直接的な結合である場合には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＯまたはＳからさらに選択され得、各Ｒは、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される］。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２がＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合において、Ｘ１およびＸ２のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載のスピノシン化合物。
【請求項３】
Ｘ２およびＸ３が、ＮＲ、ＣＲおよびＣＲ２から選択される場合において、Ｘ２およびＸ３のＲ基が、組み合わさって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールを形成する、請求項１に記載のスピノシン化合物。
【請求項４】
Ａがホロサミンを含む、請求項１〜３のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項５】
Ｂが、ラムノースまたは（２Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル基を含む、請求項１〜４のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項６】
Ａがホロサミンであり、Ｂがラムノースであり、ＣがＯであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ（ＣＨ３）であり、Ｘ３がＳである、請求項１〜５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項７】
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−５，１７−ジメチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、請求項１〜６のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項８】
Ａがホロサミンであり、Ｂがラムノースであり、ＣがＯであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ（ＮＨ２）であり、Ｘ３がＳである、請求項１〜５のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項９】
（１Ｓ，２Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，２２Ｓ）−５−アミノ−１８−｛［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２２−エチル−１７−メチル−１０−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリメトキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−２３−オキサ−６−チア−４−アザペンタシクロ［１３．１０．０．０２，１３．０３，７．０８，１２］ペンタコサ−３（７），４，１４−トリエン−１６，２４−ジオンである、請求項１〜５または８のいずれかに記載のスピノシン化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の少なくとも１つのスピノシン化合物と、許容される担体とを含む、製剤。
【請求項１１】
少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの植物または植物生成物処理化合物をさらに含む、請求項１０または１１に記載の製剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの追加の活性成分が、殺虫剤または殺ダニ剤を含む、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
殺虫剤が、接触作用性殺虫剤である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
殺ダニ剤が、接触作用性殺ダニ剤である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１６】
害虫を防除するための方法であって、害虫を、有効量の請求項１〜９のいずれかに記載のスピノシン化合物または請求項１０〜１５のいずれかに記載の製剤と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１７】
害虫が昆虫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
害虫がクモである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
害虫が線虫である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
スピノシン化合物を作製するための方法であって、スピノシンＡのＣ−５，６二重結合を反応させて、請求項１によるスピノシン化合物を形成するステップを含み、ここで、スピノシン化合物は、エポキシドもしくは１，２−ジハロ中間体を介して、または前記二重結合へのニトレン挿入を介して直接的に、形成される、方法。
【国際調査報告】
2020506891.tif 000107
2020506891.tif 000108
2020506891.tif 000109