(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の２−ヘテロアリール−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド化合物［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義の通りである。］、当該化合物の製造方法、当該化合物の製造に有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに単独薬剤として若しくは他の有効成分との組み合わせで、疾患、特にはがん又は制御されない免疫応答のある状態又はＡＨＲシグナル伝達異常に関連する他の障害の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用を包含するものである。    【化１】2020506946.tif 000436
2020506946.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物。
【化１】
2020506946.tif 000424
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ２は、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５は、単環式ヘテロアリールを表し、それは互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２は同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環を形成している［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］。］
【請求項２】
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ又はシクロプロピルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ４−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ２が、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、単環式ヘテロアリールを表し、それが互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６が、メチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘが、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２が同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］を形成している、請求項１に記載の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、メトキシ又はシクロプロピルで１回置換されていても良く、フルオロで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、メチルで１回及び／又はフルオロで１〜２回置換されていても良いＣ４−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されているＣ３−Ｃ４−シクロアルキル−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル［当該ヘテロシクロアルキルは１個の酸素原子を含む。］
を表し；
Ｒ２が、クロロ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、下記のもの：
【化２】
2020506946.tif 000425
から選択される基を表し、
ここで、＊は、分子の残りの部分との当該基の結合箇所を示し；
Ｒ６ａが、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｘが、ＣＨ又はＮを表す、請求項１に記載の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物。
【請求項４】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
１，５−アンヒドロ−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
１，５−アンヒドロ−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４−ジデオキシ−シス−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−２−［（｛３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−シス−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−２−［（｛３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｄ−エリトロ−ペンチトール；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（＋）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー２；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−シス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−シス−２−ヒドロキシシクロブチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー１；
（＋）−Ｎ−シス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー２；
Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−チエニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−シス−２−ヒドロキシシクロブチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−チエニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（＋）−Ｎ−シス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー１；
（−）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー２；
（−）−Ｎ−シス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー１；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−チエニル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−オキサゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（−）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー１；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（５−メチル−３−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−チエニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（５−メチル−３−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー１；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シス−２−ヒドロキシシクロブチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー１；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−チエニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−シス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１，２−オキサゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シス−２−ヒドロキシシクロブチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
メチルＮ−｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−セリネート；
（−）−Ｎ−シス−２−ヒドロキシシクロブチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー２；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１，２−オキサゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
メチルＮ−｛［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−セリネート；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シス−２−ヒドロキシシクロブチル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−シス−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−イル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
（−）−Ｎ−シス−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−イル−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド  エナンチオマー２；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体１；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体２；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体３；
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体４；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体１；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体２；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体１；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体１；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体２；
３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド異性体２；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、異性体１；
Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、異性体２；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；異性体１；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；異性体２；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−ヒドロキシエチル］−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−２−［（｛２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｄ−エリトロ−ペンチトール；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１、２又は３に記載の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物：
【化３】
2020506946.tif 000426
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2020506946.tif 000427
（式中、Ｒ１は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2020506946.tif 000428
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を含む方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＸＩＩ）の中間体化合物：
【化６】
2020506946.tif 000429
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式（ＸＩＶ）の化合物：
【化７】
2020506946.tif 000430
（式中、Ｒ５は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ′及びＲ″は同時にＨ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、一緒になって、１，２−若しくは１，３−ジオールボロン酸エステルの一部としてのＣ２−Ｃ７−アルキレン基又は−ＣＯ−ＣＨ２−（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯ−基を表す。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2020506946.tif 000431
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を含む方法。
【請求項７】
疾患の治療若しくは予防で使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物及び１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
１以上の第１の有効成分、特に請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、及び
１以上の医薬活性抗がん化合物、又は
１以上の医薬活性免疫チェックポイント阻害剤
を含む医薬組み合わせ。
【請求項１０】
前記医薬活性免疫チェックポイント阻害剤が抗体である、請求項９に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１１】
前記医薬活性免疫チェックポイント阻害剤が抗体ＴＰＰ−３９１１である、請求項９及び１０のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ。
【請求項１２】
疾患の治療若しくは予防のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患の治療若しくは予防のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、がん又は制御されない免疫応答を伴う状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、例えば液性および固形腫瘍である、請求項１２又は１３に記載の使用。
【請求項１５】
下記一般式（ＶＩＩ）の化合物。
【化８】
2020506946.tif 000432
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
【請求項１６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物の使用。
【化９】
2020506946.tif 000433
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
【請求項１７】
下記一般式（ＸＩＩ）の化合物。
【化１０】
2020506946.tif 000434
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
【請求項１８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＸＩＩ）の化合物の使用。
【化１１】
2020506946.tif 000435
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載及び定義される一般式（Ｉ）の２−ヘテロアリール−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド化合物、当該化合物の製造方法、当該化合物を製造するのに有用な中間体化合物、当該化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ、並びに単剤としての、又は他の有効成分との組み合わせでの、疾患、特にはがん又は制御されない免疫応答を伴う状態の治療若しくは予防のための医薬組成物を製造するための当該化合物の使用を包含するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＡＨＲ（アリール炭化水素受容体）は、基本的なへリックス・ループ・へリックス／Ｐｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍ（ｂＨＬＨ／ＰＡＳ）ファミリーに属するリガンド活性化転写因子であり、細胞質ゾルに存在している。リガンド結合すると、ＡＨＲは核に移行し、そこでＡＲＮＴ（ＡＨＲ核輸送体）とヘテロ二量体化し、その時点でＡＨＲ−応答遺伝子のＤＲＥ類（ダイオキシン応答要素）と相互作用して、それらの転写を制御する。ＡＨＲは、環境毒素への結合及びそれらの排除に必要な代謝機構、例えばシトクロムＰ４５０酵素類（例えば、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ１Ｂ１）の誘発に関して最も良く知られている（Ｒｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９２，  ２５６（５０６０）：１１９３−５）。生体異物によるＡＨＲの活性化については、これまでに、胚形成、腫瘍形成及び炎症などの多くの細胞プロセスにおけるそれの役割が示されている。
【０００３】
ＡＨＲは、免疫系の多くの細胞、例えば樹状細胞（ＤＣ類）、マクロファージ類、Ｔ細胞類及びＮＫ細胞類で発現され、免疫調節において重要な役割を果たす（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１４，  ５：５５１）。例えば、旧来の外因性ＡＨＲリガンドであるＴＣＤＤ及び３−メチルコラントレンは、重度の免疫抑制を誘発し、発がんを促進し、腫瘍増殖を誘発することが知られている（Ｇｒａｍａｔｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００９，  ２８（２８）：２５９３−６０５；Ｂｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００９，  ２８（４１）：３６４２−５１；Ｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２００９，  ３０：４４７−４５４）。免疫抑制の文脈において、ＡＨＲ活性化は、制御性Ｔ細胞の生成を促進し、直接若しくは間接にＴｈ１及びＴｈ１７分化を阻害し、ＤＣ類の活性化及び成熟を低下させる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１４，  １７７（２）：５２１−３０；Ｍｅｚｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１０，  １８５（６）：３１９０−８；Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，  ２０１４，  ９４（５）：５２８−３５；Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ，  ２０１０，  １０７（４６）：１９９６１−６）。ＡＨＲ活性化は先天性免疫応答を調節するものであり、構成的ＡＨＲ発現はウィルス感染に対するＩ型インターフェロン応答に対して負の調節を行うことが明らかになっている（Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１６）。さらに、構成的に活性なＡＨＲを有するマウスでは、自発的に腫瘍が生じる（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ，  ２００２，  ９９（１５）：９９９０−５）。
【０００４】
生体異物に加えて、ＡＨＲは、トリプトファン分解の代謝産物にも結合し得る。トリプトファン代謝物、例えばキヌレニン及びキヌレン酸は、生理的条件下でＡＨＲを活性化する内因性ＡＨＲリガンドである（ＤｉＮａｔａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｓｃｉ，  ２０１０，  １１５（１）：８９−９７；  Ｍｅｚｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１０，  １８５（６）：３１９０−８；Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８（７３６８）：１９７−２０３）。他の内因性リガンドがＡＨＲに結合することが知られているが、それらの生理的役割については現在のところ不明である（Ｎｇｕｙｅｎ  ＆  Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ，  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，  ２００８，  ２１（１）：１０２−１１６）。
【０００５】
キヌレニン及びトリプトファン分解の免疫抑制特性についてはかなり報告があり、がんに関連する免疫抑制で示唆されている。酵素インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ１及び２（ＩＤＯ１／ＩＤＯ２）並びにトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＴＤＯ２）は、トリプトファン代謝の最初の律速段階を触媒する。腫瘍及び腫瘍流入リンパ節におけるＩＤＯ１／２介在のトリプトファン分解は抗腫瘍免疫応答を低下させ、ＩＤＯの阻害は動物モデルでの腫瘍形成を抑制し得る（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２００３、９（１０）：１２６９−７４  ；  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １１５（１７）：３５２０−３０；Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  １１（３）：３１２−９；Ｍｅｔｚ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００７，  ６７（１５）：７０８２−７）。
【０００６】
ＴＤＯ２はがんでも強く発現され、免疫抑制性キヌレニンを産生させることができる。神経膠腫において、ＴＤＯ介在トリプトファン分解の下流でのキヌレニンによるＡＨＰの活性化は、抗腫瘍免疫応答の阻害並びに腫瘍細胞の生存及び運動性の直接促進の結果として腫瘍増殖を強めるものである（Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８（７３６８）：１９７−２０３）。従って、腫瘍細胞によって生じるＡＨＲリガンドは、自己分泌及び傍分泌の両方の形で、それぞれ腫瘍細胞及びリンパ球に作用して、腫瘍増殖を促進する。
【０００７】
本発明は、ＡＨＲを阻害する一般式（Ｉ）の２−ヘテロアリール−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド化合物を包含するものである。
【０００８】
最新技術
ＷＯ２０１０／０５９４０１は、移植のためのＣＤ３４＋細胞数を拡大するための化合物及び組成物に関するものである。詳細には、ＷＯ２０１０／０５９４０１は特には、ＡＨＲの活性及び／又は発現を低下させることができる複素環化合物に関するものである。
【０００９】
ＷＯ２０１２／０１５９１４は、ＡＨＲ活性を調節するための組成物及び方法に関するものである。詳細には、ＷＯ２０１２／０１５９１４は特に、治療組成物での使用のためにＡＨＲ活性を調節する複素環化合物に関するものである。
【００１０】
ＷＯ２００７／０５８３９２は、新規な複素環化合物及びそれの薬学的使用に関するものである。詳細には、ＷＯ２００７／０５８３９２は特に、Ｃ型肝炎ウィルス細胞感染阻害活性を有する複素環化合物に関するものである。
【００１１】
ＷＯ２００２／０２２５８７は、ＡＭＰＡ受容体及び／又はカイニン酸受容体に対する阻害活性を示す新規化合物に関するものである。詳細には、ＷＯ２００２／０２２５８７は特に、ピリダジノン及びトリアジノン化合物に関するものである。
【００１２】
ＵＳ５，４１８，２３３は、細胞−細胞集合及び細胞基質相互作用を阻害するヘテロビアリール誘導体に関するものである。詳細には、ＵＳ５，４１８，２３３は、ヒスタミン受容体拮抗薬であるヘテロビアリール誘導体に関するものである。
【００１３】
ＷＯ２０１５／１４３１６４は、抗微生物薬及びスクリーニング方法に関するものである。詳細には、ＷＯ２０１５／１４３１６４は特に、抗生物質としてのピリダジノン化合物に関するものである。
【００１４】
ＷＯ２００９／１４２７３２は、置換されたピリダジノン誘導体及びそれらのＨ３拮抗薬／逆作動薬としての使用に関するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０５９４０１
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０１５９１４
【特許文献３】ＷＯ２００７／０５８３９２
【特許文献４】ＷＯ２００２／０２２５８７
【特許文献５】ＵＳ５，４１８，２３３
【特許文献６】ＷＯ２０１５／１４３１６４
【特許文献７】ＷＯ２００９／１４２７３２
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｒｅｙｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９２，  ２５６（５０６０）：１１９３−５
【非特許文献２】Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１４，  ５：５５１
【非特許文献３】Ｇｒａｍａｔｚｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００９，  ２８（２８）：２５９３−６０５
【非特許文献４】Ｂｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２００９，  ２８（４１）：３６４２−５１
【非特許文献５】Ｅｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２００９，  ３０：４４７−４５４
【非特許文献６】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１４，  １７７（２）：５２１−３０
【非特許文献７】Ｍｅｚｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１０，  １８５（６）：３１９０−８
【非特許文献８】Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，  ２０１４，  ９４（５）：５２８−３５
【非特許文献９】Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ，  ２０１０，  １０７（４６）：１９９６１−６
【非特許文献１０】Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１６
【非特許文献１１】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ，  ２００２，  ９９（１５）：９９９０−５
【非特許文献１２】ＤｉＮａｔａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｓｃｉ，  ２０１０，  １１５（１）：８９−９７
【非特許文献１３】Ｍｅｚｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２０１０，  １８５（６）：３１９０−８
【非特許文献１４】Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８（７３６８）：１９７−２０３
【非特許文献１５】Ｎｇｕｙｅｎ  ＆  Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ，  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，  ２００８，  ２１（１）：１０２−１１６
【非特許文献１６】Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２００３、９（１０）：１２６９−７４
【非特許文献１７】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １１５（１７）：３５２０−３０
【非特許文献１８】Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  １１（３）：３１２−９
【非特許文献１９】Ｍｅｔｚ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００７，  ６７（１５）：７０８２−７
【非特許文献２０】Ｏｐｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８（７３６８）：１９７−２０３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
しかしながら、最新技術では、本明細書で記載及び定義の本発明の一般式（Ｉ）の２−ヘテロアリール−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド化合物は報告されていない。
【００１８】
本発明の化合物が、驚くべき有利な特性を有することが認められており、それは本発明の基礎を構成する。
【００１９】
詳細には、驚くべきことに、本発明の化合物がＡＨＲを効果的に阻害することが認められており（それに関しては、生物実験の部にデータがある。）、従って、外因性及び内因性ＡＨＲリガンドが制御されない免疫応答、腫瘍細胞の制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、がんの文脈での免疫抑制、不適切な細胞免疫応答、又は不適切な細胞炎症応答を誘発するがんその他の状態、又は腫瘍細胞の制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、がんの文脈での免疫抑制、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特には腫瘍細胞の制御されない細胞の成長、増殖及び／又は生存、がんの文脈での免疫抑制、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答にＡＨＲが介在する疾患、例えば、液性及び固形腫瘍、及び／又はそれらの転移、例えば脳腫瘍及び脳転移などの頭部及び頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、結腸、結腸直腸及び膵臓腫瘍などの消化管腫瘍、肝臓腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍などの泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、及び／又はそれらの転移の治療又は予防に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
第１の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【化１】
2020506946.tif 000003
【００２１】
式中、
Ｒ１は、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ２は、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５は、単環式ヘテロアリールを表し、それは互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２は同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環を形成している［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］。
【００２２】
さらに、本発明は、免疫療法剤、標的抗がん剤又は化学療法などの他の抗がん薬物と組み合わせてのそれらの使用を包含する。
【００２３】
定義
「置換されている」という用語は、指定の原子若しくは基上の１以上の水素原子が指定の基から選択されるもので置き換わっていることを意味するが、但し、存在する環境下での指定の原子の通常の価数を超えない。置換基及び／又は可変要素の組み合わせが許容される。
【００２４】
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロに等しいかゼロと異なっていることができることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基が、いずれか利用可能な炭素原子上で水素原子を非水素置換基に置き換えることで使えるできるだけ多くの適宜の置換基で置換されていることが可能である。一般的には、適宜の置換基が存在する場合、その数は１、２又は３であることができる。
【００２５】
本明細書で使用される場合の「含む」という用語は、「からなる」を包含するものである。
【００２６】
本記述の範囲内で、何らかの事項が「本明細書で言及される」と称されている場合、それは、その事項が本記述のいずれかの箇所で言及されている可能性があることを意味している。
【００２７】
本記述で言及される用語は、下記の意味を有する。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にはフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、又は１，３−ジメチルブチル基、又はこれらの異性体である。特に、当該基は、２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、より詳細には１、２又は３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基である。
【００３０】
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味し、その場合に、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は上記で定義の通りであり、水素原子の１以上が、同一又は異なってハロゲン原子によって置き換わっている。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル又は１，３−ジフルオロプロパン−２−イルである。特に、前記基は、１、２、３又は４個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル」）、詳細には１、２又は３個の炭素原子（「Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル」）を有しており、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル基である。
【００３１】
「Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」という用語は、「Ｃ２−Ｃ６−アルキル」という用語が上記で定義の通りであり、１個若しくは２個の水素原子がヒドロキシ基で置き換わっている直鎖若しくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味し、例えば１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基である。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」という用語は、式（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−Ｏ−の直鎖若しくは分岐の飽和１価基を意味し、それはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。
【００３３】
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５又は６個の炭素原子を含む飽和１価単環式炭化水素を意味する（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）。当該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００３４】
「Ｃ２−Ｃ７−アルキレン」という用語は、直鎖若しくは分岐の飽和二価炭化水素基を意味し、その場合に、「Ｃ２−Ｃ７−アルキル」という用語は上記で定義の通りであり、異なる炭素原子からの２個の水素原子が除去されて、ビラジカル基を形成している。
【００３５】
「４〜６員のヘテロシクロアルキル」という用語は、合計で４、５若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味し、それは１個若しくは２個の同一であるか異なっている一連のＮ及びＯからの環ヘテロ原子を含み、当該ヘテロシクロアルキル基は、何れか一つの炭素原子又は存在する場合は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。
【００３６】
当該ヘテロシクロアルキル基は、４員環、例えばアゼチジニル又はオキセタニル；又は５員環、例えばテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，２−オキサゾリジニル又は１，３−オキサゾリジニル；又は６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル又は１，２−オキサジナニルであることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
特に、「４〜６員のヘテロシクロアルキル」は、１個の環酸素原子及び適宜に１個の一連のＮ、Ｏからのさらなる環ヘテロ原子を含む上記で定義の４〜６員のヘテロシクロアルキルを意味する。より詳細には、「５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル」は、１個の環酸素原子を含む合計で５個若しくは６個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
【００３８】
「単環式ヘテロアリール」という用語は、５個若しくは６個の環原子を有する１価芳香環（「５員若しくは６員のヘテロアリール」基）を意味し、それは少なくとも１個の環ヘテロ原子及び適宜に１個若しくは２個の一連のＮ、Ｏ及び／又はＳからのさらに別の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、又は適宜に環窒素原子（価数的に許容される場合）を介して結合している。
【００３９】
当該ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリル；又は６員のヘテロアリール基、例えばピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルであることができる。
【００４０】
概して、そして別段の断りがない限り、前記ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、それらの全ての可能な異性体型、例えば互変異体及び分子の残りの部分への連結箇所に関しての位置異性体を含む。従って、一部の例示的な非限定的例に関して、ピリジニルという用語はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み、又はチエニルという用語はチエン−２−イル及びチエン−３−イルを含む。
【００４１】
特に、前記ヘテロアリール基は、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル又はピリミジニル基である。
【００４２】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書で用いられる場合、それは、単数の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと見なされる。
【００４３】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離及び有効な治療剤への製剤化で分解されないだけの堅牢性を有する化合物を意味する。
【００４４】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置及び性質に応じて、１以上の不斉中心を含んでいても良い。１以上の不斉炭素原子が（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在して、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物を生じ得ることが可能である。ある場合では、所定の結合、例えば、指定された化合物の二つの置換された芳香環に隣接する中心結合を中心とした回転が制限されているために、不斉が存在する可能性もある。
【００４５】
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じる化合物である。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
【００４６】
好ましい異性体は、より望ましい生理活性を生じる異性体である。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体又はラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような材料の精製及び分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
【００４７】
光学異性体は、従来のプロセスによるラセミ混合物の分割によって、例えば光学活性な酸若しくは塩基を用いるジアステレオマー塩の形成又は共有結合ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、当業界で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、それらの物理的及び／又は化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次に、分離されたジアステレオマー塩から、光学活性な塩基又は酸を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法には、エナンチオマーの分離を最大とするように至適に選択される従来の誘導体化を行うかそれを行わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を用いるＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。キラル相を用いる好適なＨＰＬＣカラムは市販されており、例えば、いずれも通常選択可能であるＤａｉｃｅｌによって製造されるもの、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ及びＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪである。誘導体化を行う又は行わない酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は同様に、光学活性原料を用いるキラル合成によって得ることができる。
【００４８】
異なる種類の異性体を互いから区別するには、ＩＵＰＡＣ規則セクションＥ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，  １１−３０，  １９７６）を参照する。
【００４９】
本発明は、単一の立体異性体としての、又はいずれかの比率での当該立体異性体のいずれかの混合物、例えば（Ｒ）−又は（Ｓ）−異性体としての本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新技術の方法、例えばクロマトグラフィー、特別には例えばキラルクロマトグラフィーによって行われる。
【００５０】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも一つの窒素が酸化されていると定義されるＮ−オキサイドとして定義することができる。本発明は、全てのそのような可能なＮ−オキサイドを含む。
【００５１】
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、詳細には薬学的に許容される塩、及び／又は共沈物も包含する。
【００５２】
本発明の化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、その場合に、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特には例えば水、メタノール又はエタノールを含む。極性溶媒、特には水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在することができる。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物又は溶媒和物を包含する。
【００５３】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは両性イオンとして存在することができ、又は塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる、又は例えば本発明の化合物の単離若しくは精製に用いられる任意の塩であり、有機又は無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の薬学的に許容される有機若しくは無機の付加塩であることができる。
【００５４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機又は有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００５５】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中又は環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸若しくは鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸などとの酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、又はチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
【００５６】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩又はストロンチウム塩、又はアルミニウム塩若しくは亜鉛塩、又はアンモニアから又は１〜２０個の炭素原子を有する有機１級、２級若しくは３級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、ジエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は１〜２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。
【００５７】
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、酸性の本発明の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
【００５８】
本発明は、単一の塩としての、又は任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
【００５９】
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体又は実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造及び／又は精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
【００６０】
別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名又は構造式に付加される言葉は、塩型の化学量論量が特定されていない塩型を意味する。
【００６１】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造及び／又は精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
【００６２】
さらに、本発明は、単一の多形体としての、または任意の比率の複数の多形体の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を包含する。
【００６３】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。本明細書において、「プロドラッグ」という用語は、自体が生理活性であるか非活性であることができるが、身体中での滞留時間中に本発明による化合物に変換される（例えば、代謝的に又は加水分解的に）化合物を指す。
【００６４】
本発明はさらに、本発明の化合物の全ての可能な結晶型及び多形体型を含み、それにより、多形体は、単一の多形体型として存在するか、あらゆる濃度でのいくつかの多形体の混合物として存在する。
【００６５】
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ２が、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、単環式ヘテロアリールを表し、それが互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘが、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２が同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］を形成している、上記の一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００６６】
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ２が、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、単環式ヘテロアリールを表し、それが互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘが、ＣＨ又はＮを表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００６７】
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、メトキシ又はシクロプロピルで１回置換されていても良く、フルオロで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、メチルで１回及び／又はフルオロで１〜２回置換されていても良いＣ４−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されているＣ３−Ｃ４−シクロアルキル−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル［当該ヘテロシクロアルキルは、１個の酸素原子を含む。］
を表し；
Ｒ２が、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、単環式ヘテロアリールを表し、それは互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６が、メチル、ジフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘが、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２が同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環を形成している［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］、上記の一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００６８】
第１の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、メトキシ又はシクロプロピルで１回置換されていても良く、フルオロで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、メチルで１回及び／又はフルオロで１〜２回置換されていても良いＣ４−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されているＣ３−Ｃ４−シクロアルキル−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル［当該ヘテロシクロアルキルは、１個の酸素原子を含む。］
を表し；
Ｒ２が、クロロ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５が、下記のもの：
【化２】
2020506946.tif 000004
【００６９】
から選択される基を表し、
ここで、＊が、分子の残りの部分との当該基の結合箇所を示し；
Ｒ６ａが、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｘが、ＣＨ又はＮを表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００７０】
第１の態様の第６の実施形態によれば、本発明は、下記一般式（Ｉａ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【化３】
2020506946.tif 000005
【００７１】
式中、
Ｒ２は、クロロ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シアノ、−ＣＯＯＣＨ３又は−ＣＯＮＨ２を表し；
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルを表し、
ここで、Ｒ７及びＲ８の一方が水素とは異なり、又は
Ｒ７及びＲ８が一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成しており、それはフルオロで１〜２回置換されていても良く、又はヘテロシクロアルキル環（１個の酸素原子を含んでいる。）を形成しており；
Ｒ９は、
水素又はメチルを表し、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成している。
【００７２】
第１の態様の第７の実施形態によれば、本発明は、下記一般式（Ｉｂ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【化４】
2020506946.tif 000006
【００７３】
式中、
Ｒ２は、クロロ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ５は、下記のもの：
【化５】
2020506946.tif 000007
【００７４】
から選択される基を表し、
＊は、分子の残りの部分との当該基の結合箇所を示し；
Ｒ６ａは、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ７は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルを表し；
Ｒ８は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルを表し、
ここで、Ｒ７及びＲ８の一方が水素とは異なり、又は
Ｒ７及びＲ８が一緒になって、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成しており、それはフルオロで１〜２回置換されていても良く、又はヘテロシクロアルキル環（１個の酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいる。）を形成しており；
Ｒ９は、
水素又はメチルを表し、又は
Ｒ８及びＲ９が一緒になって、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成している。
【００７５】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、Ｃ１−Ｃ３−アルキルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００７６】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、メトキシ又はシクロプロピルで１回置換されていても良く、フルオロで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、メチルで１回及び／又はフルオロで１〜２回で置換されていても良いＣ４−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されているＣ３−Ｃ４−シクロアルキル−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル［当該ヘテロシクロアルキルは１個の酸素原子を含む。］
を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００７７】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００７８】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回で置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、メチルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００７９】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ又はシクロプロピルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、メチルで１回及び／又はハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ４−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル
を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８０】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル基は、メトキシ又はシクロプロピルで１回置換されていても良く、フルオロで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、メチルで１回及び／又はフルオロで１〜２回置換されていても良いＣ４−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されているＣ３−Ｃ４−シクロアルキル−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル［当該ヘテロシクロアルキルは、１個の酸素原子を含む。］
を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８１】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１が、
Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル基は、メトキシ又はシクロプロピルで１回置換されていても良く、フルオロで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、メチルで１回又はフルオロで１〜２回置換されていても良いＣ４−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されているＣ３−Ｃ４−シクロアルキル−メチル、又は
ヒドロキシで１回置換されている５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル［当該ヘテロシクロアルキルは、１個の酸素原子を含む。］
を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８２】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ２が、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８３】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ２が、クロロ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８４】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８５】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ３が、水素又はフルオロを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８６】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ３が、水素を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８７】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ４が、水素又はフルオロを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８８】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ４は、水素を表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００８９】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ５が、単環式ヘテロアリールを表し、それが互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良い、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００９０】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ５が、下記のもの：
【化６】
2020506946.tif 000008
【００９１】
から選択される基を表し、
＊が、分子の残りの部分との当該基の結合箇所を示す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００９２】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ５が、下記のもの：
【化７】
2020506946.tif 000009
【００９３】
から選択される基を表し、
＊が、分子の残りの部分との当該基の結合箇所を示す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００９４】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ５が、下記のもの：
【化８】
2020506946.tif 000010
【００９５】
から選択される基を表し、
＊が、分子の残りの部分との当該基の結合箇所を示す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００９６】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ５が、下記のもの：
【化９】
2020506946.tif 000011
【００９７】
から選択される基を表し、
＊が、分子の残りの部分との当該基の結合箇所を示す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００９８】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【００９９】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１００】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ６が、メチル、メトキシ、ハロゲン又はシアノを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０１】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ６ａが、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０２】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０３】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１０が、メチルを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０４】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１１及びＲ１２が同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］を形成している、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０５】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１１及びＲ１２が同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環を形成しており、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０６】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１１及びＲ１２が同一であるか異なっており、互いに独立に
水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０７】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｒ１１及びＲ１２が同一であるか異なっており、互いに独立に
水素又はメチルを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０８】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｘが、ＣＨ又はＮを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１０９】
第１の態様のさらなる実施形態によれば、本発明は、
Ｘが、ＣＨを表す、上記一般式（Ｉ）の化合物、それらの多形体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物及び溶媒和物、並びにそれらの生理的に許容される塩及びこれらの塩の溶媒和物、並びにこれらの混合物を包含する。
【０１１０】
第１の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明は、表題「本発明の第１の態様のさらなる実施形態」下の上記実施形態の２以上の組み合わせを包含する。
【０１１１】
本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の本発明のあらゆる実施形態若しくは態様の範囲内のあらゆる下位組み合わせを包含する。
【０１１２】
本発明は、一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物の本発明のあらゆる実施形態若しくは態様の範囲内のあらゆる下位組み合わせを包含する。本発明は、下記の本文の実施例の部に開示されている一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
【０１１３】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物は、下記の図式１に従って製造することができる。下記に記載の図式及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成経路を説明するものであり、本発明を限定するものではない。図式１で例示の変換の順序は、多様な形で変えることが可能であることは、当業者には明らかである。従って、この図式で例示の変換の順序は、本発明を限定するものではない。さらに、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のいずれかの相互変換は、例示の変換の前及び／又は後に行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換、又は当業者に公知の他の反応であることができる。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入するものなどがある。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者には公知である。具体例を、以下の段落で説明する。
【０１１４】
図式１は、一般式（Ｉ）の化合物の製造経路を示すものであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の一般式（Ｉ）で提供の意味を有する。式（ＩＩＩ）による中間体として表されるケトマロネート類は、一部のいくつかの場合で市販されているか、当業者に公知の手順に従ってα−ハロ−アセトフェノン類（ＩＩ）から合成することができる。関連するα−ハロ−アセトフェノン類は、通常は市販されている。好適な溶媒中、好適な塩基存在下でのマロン酸エステル類によってそのようなα−ハロ−アセトフェノン類を変換することで、式（ＩＩＩ）による市販されていないケトマロネート類が形成される。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）中のＲは、メチル、エチル、プロピル又は他の同族基などの好適なアルキル基を表す。好適な溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ若しくはＴＨＦ、又はこれら若しくは他の溶媒の混合物であることができるが、これらに限定されるべきではない。好適な塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム又はカリウムヘキサメチレンジシラザンであることができるが、これらに限定されるべきではない。
【０１１５】
中間体（ＩＩＩ）及び好適なアリール−ヒドラジン類（ＩＶ）（これらは多くの場合、市販されている。）からの式（Ｖ）によるジヒドロピリダジノン類の形成は、高温での好適な溶媒中におけるこれら成分の反応によって行うことができる。好適な溶媒は、エタノール又は酢酸であることができるが、これらに限定されるべきではない。
【化１０】
2020506946.tif 000012
【０１１６】
図式１：一般式（Ｉ）の化合物の製造経路［Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の一般式（Ｉ）で提供の意味を有し、Ｈａｌはハロゲンを表し、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【０１１７】
式（Ｖ）によるジヒドロピリダジノン類は、式（ＶＩ）によるピリダジノン類とすることができる。これは、高温で二塩化銅などの好適な試薬を用いることで行うことができる。
【０１１８】
得られたエステル官能基を有する式（ＶＩ）によるピリダジノン類は、当業者に公知の方法によって、例えば、アルカリ金属水酸化物水溶液などによる塩基性加水分解によって、又は、例えば、ジオキサン若しくはトリフルオロ酢酸中での塩化水素を用いる酸性加水分解によって、ピリダジノンカルボン酸類（ＶＩＩ）に変換することができる。
【０１１９】
これらの酸は、式（ＶＩＩＩ）のアミン［Ｒ１は一般式（Ｉ）について定義の通りである。］とのカップリングによって変換することができる。カルボン酸及びアミンからのカルボキサミドのそのような合成のためのカップリング剤及び方法は、当業者には公知である。ここで挙げることができる例には、好適な塩基を加えたＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢ又はＴ３Ｐの使用などがある。そのカルボン酸類のそれらのアミドへの変換は、参考書に一般論として記載されている。
【化１１】
2020506946.tif 000013
【０１２０】
図式２：一般式（Ｉ）の化合物［Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、Ｈａｌはハロゲンを表し、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ′及びＲ″は同時にＨ又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、一緒になって、１，２−若しくは１，３−ジオールボロン酸エステル又は−ＣＯ−ＣＨ２−（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯ−基の一部としてのＣ２−Ｃ７−アルキレン基を形成している。］の製造経路
式（ＩＩＩ）による中間体として表されるケトマロネート類は、数例市販されているか、当業者に公知の手順に従ってα−ハロ−アセトフェノン類（ＩＩ）から合成することができる。関連するα−ハロ−アセトフェノン類は通常、市販されている。好適な溶媒中、好適な塩基の存在下に、そのようなα−ハロ−アセトフェノン類のマロン酸エステルによる変換により、式（ＩＩＩ）による非市販のケトマロネート類が生成する。式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＶＩ）におけるＲは、好適なアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル又は他の同族基を表す。好適な溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ若しくはＴＨＦ、又はこれら若しくは他の溶媒の混合物であることができるが、それらに限定されるべきではない。好適な塩基は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム又はカリウムヘキサメチレンジシラザンであることができるが、これらに限定されるべきではない。
【０１２１】
中間体（ＩＩＩ）及びヒドラジンからの式（ＩＸ）によるジヒドロピリダジノン類の生成は、高温下に好適な溶媒中、これら成分の反応によって行うことができる。好適な溶媒は、エタノール又は酢酸であることができるが、これらに限定されるべきではない。
【０１２２】
式（ＩＸ）によるジヒドロピリダジノン類は、式（Ｘ）によるピリダジノン類に変換することができる。これは、好適な試薬を使用することで行うことができる。好適な試薬は、高温の二塩化銅であることができるが、これに限定されるべきではない。
【０１２３】
式（ＶＩ）による置換されたピリダジノン類は、室温若しくは高温で好適な溶媒とともにホウ素誘導体、例えばボロン酸類、ボロン酸ピナコレート類及びテトラフルオロボレート類を用いる式（Ｘ）によるピリダジノン類のチャン−ラムカップリング反応によって製造することができる。好適な溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジン又はＤＭＦであることができるが、それらに限定されるべきではない。好適な触媒は、酢酸銅（ＩＩ）であることができるが、それに限定されるべきではない。好適な塩基性添加剤は、トリメチルアミン、２，２−ビピリジン、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムであることができるが、それらに限定されるべきではない。
【０１２４】
得られたエステル官能基を有する式（ＶＩ）による置換されたピリダジノン類は、当業者に公知の方法によって、例えば、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液による塩基性加水分解によって、又は例えば塩化水素／ジオキサン又はトリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分解によって、ピリダジノンカルボン酸類（ＶＩＩ）に変換することができる。
【０１２５】
これらは、式（ＶＩＩＩ）［Ｒ１は、一般式（Ｉ）について定義されている。］のアミンとのカップリングによって変換することができる。カルボン酸及びアミンからのカルボキサミドのそのような合成のためのカップリング剤及び方法は、当業者には公知である。ここで挙げることができる例には、好適な塩基を加えてのＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢ又はＴ３Ｐの使用などがある。カルボン酸のそれのアミドへの変換は、一般的用語で、参考書に記載されている。
【化１２】
2020506946.tif 000014
【０１２６】
図式２ａ：一般式（Ｘ）の中間体の製造経路［Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。］
一般式（ＩＩａ）の化合物は市販されており、ジアルキルケトマロネート［ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。］と反応させることができる。試薬としてのジエチルケトマロネートは市販されている。ジアルキルケトマロネートは、トシルアジド及びジオキシラン（例えば、Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９４，  ２４，  ６９５参照）又は臭素及び酢酸カリウム（例えば、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８１，  ４６，  ２５９８参照）により、相当するジアルキルマロネートから製造することができる。一般式（ＩＩａ）のアセトフェノン及びジアルキルケトマロネートを、無希釈で９５〜１００℃で、又は溶媒、例えばピリジンで１２０℃での還流下に加熱する。次に、式（ＩＩＩａ）の中間体を、ヒドラジン水和物／酢酸と還流下に、又はヒドラジニウム・２塩化物／エタノールと還流下に反応させて、下記中間体（Ｘ）を得る。
【化１３】
2020506946.tif 000015
【０１２７】
図式３：一般式（Ｉ）の化合物の別の製造経路［Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ′及びＲ″は同時にＨ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、一緒になって１，２−若しくは１，３−ジオールボロン酸エステル又は−ＣＯ−ＣＨ２−（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯ−基の一部としてのＣ２−Ｃ７−アルキレン基を形成している。］
メチル６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート［ＣＡＳ８９５８１−６４−６］は市販されている。室温又は高温での好適なパラジウム（０）触媒、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中での、有機ホウ素誘導体（ボロン酸類、ボロン酸ピナコレート類、ｍｉｄａボロネート類、有機トリフルオロボレート塩）によるメチル６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレートの変換により、式（ＸＩ）の６−アリール置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸が生成する。使用される有機ホウ素誘導体は、市販されているか、有機ハライドから合成することができる。そのような合成方法は、当業者には公知である。好適な触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２としてのパラジウム−ホスフィン錯体又はＰｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３などの前駆体から、例えば第２世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２としての適切な量のホスフィン類又はパラダサイクル触媒でイン・サイツで製造可能なパラジウム触媒であることができるが、それらに限定されるべきではない。好適な塩基は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、炭酸セシウム及びトリエチルアミンであることができるが、それらに限定されるべきではない。好適な溶媒は、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ及びジメチルホルムアミド又はこれら若しくは他溶媒の混合物であることができるが、それらに限定されるべきではない。
【０１２８】
３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（ＸＩ）を、式（ＶＩＩＩ）のアミンとのカップリングによってアミド（ＸＩＩ）に変換することができる。カルボン酸及びアミンからのカルボキサミドのそのような合成のためのカップリング剤及び方法は、当業者には公知である。ここで挙げることができる例には、好適な塩基を加えたＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢ又はＴ３Ｐの使用などがある。そのカルボン酸類のそれらのアミドへの変換は、参考書に一般論として記載されている。
【０１２９】
式（Ｉ）の置換されたピリダジノン類は、室温又は高温で、好適な溶媒中でボロン酸誘導体（ボロン酸類、ボロン酸ピナコレート類、ｍｉｄａボロネート類及び有機トリフルオロボレート塩）を用いるチャン−ラムカップリング反応によって製造することができる。好適な溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジン及びＤＭＦであることができるが、これらに限定されるべきではない。好適な触媒は、酢酸銅（ＩＩ）であることができるが、これに限定されるべきではない。好適な塩基性添加剤は、トリメチルアミン、２，２−ビピリジン、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムであることができるが、それらに限定されるべきではない。
【化１４】
2020506946.tif 000016
【０１３０】
図式４：一般式（Ｉ）の化合物の別途製造経路［Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記一般式（Ｉ）について提供の意味を有し、ＲはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ′及びＲ″は同時にＨ又はＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、一緒になって１，２−若しくは１，３−ジオールボロン酸エステル又は−ＣＯ−ＣＨ２−（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯ−基の一部としてのＣ２−Ｃ７−アルキレン基を形成している。］
６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸［ＣＡＳ５０６８１−２６−０］は、市販されており、式（ＶＩＩＩ）のアミンとのカップリングによって、式（ＸＩＩＩ）のアミドに変換することができる。カルボン酸及びアミンからのカルボキサミドのそのような合成のためのカップリング剤及び方法は、当業者には公知である。ここで挙げることができる例には、好適な塩基を加えたＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢ又はＴ３Ｐの使用などがある。
【０１３１】
６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド類（ＸＩＩＩ）を、室温又は高温での好適なパラジウム（０）触媒、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中での、有機ホウ素誘導体（ボロン酸類、ボロン酸ピナコレート類、ｍｉｄａボロネート類、有機トリフルオロボレート塩）によって変換して、式（ＸＩＩ）の６−アリール置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドとすることができる。使用される有機ホウ素誘導体は、市販されているか、有機ハライドから合成することができる。そのような合成方法は、当業者には公知である。好適な触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２としてのパラジウム−ホスフィン錯体又はＰｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３などの前駆体から、例えば第２世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２としての適切な量のホスフィン類又はパラダサイクル触媒でイン・サイツで製造可能なパラジウム触媒であることができるが、それらに限定されるべきではない。好適な塩基は、リン酸カリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、炭酸セシウム及びトリエチルアミンであることができるが、それらに限定されるべきではない。好適な溶媒は、ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ及びジメチルホルムアミド又はこれら若しくは他溶媒の混合物であることができるが、それらに限定されるべきではない。
【０１３２】
式（Ｉ）による置換されたピリダジノン類は、室温若しくは高温で好適な溶媒とともにボロン酸誘導体（ボロン酸類、ボロン酸ピナコレート類、ｍｉｄａボロネート類及び有機トリフルオロボレート塩）を用いる、式（ＸＩＩ）による６−アリール置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドのチャン−ラムカップリング反応によって製造することができる。好適な溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジン又はＤＭＦであることができるが、それらに限定されるべきではない。好適な触媒は、酢酸銅（ＩＩ）であることができるが、それに限定されるべきではない。好適な塩基性添加剤は、トリメチルアミン、２，２−ビピリジン、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムであることができるが、それらに限定されるべきではない。
【０１３３】
化合物は、市販されているか、当業者には理解可能であるパブリック・ドメインから入手可能な手順に従って製造することができる。具体例は、実験の部に記載されている。
【０１３４】
第２の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物：
【化１５】
2020506946.tif 000017
【０１３５】
［式中、
Ｒ２は、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５は、単環式ヘテロアリールを表し、それは互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。］を、
下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１６】
2020506946.tif 000018
【０１３６】
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２は同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］を形成している。］と反応させることで、
下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１７】
2020506946.tif 000019
【０１３７】
［Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義の通りである。］を得ることを含む方法を包含するものである。
【０１３８】
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造方法であって、本明細書の実験の部に記載の段階を含む方法を包含するものである。
【０１３９】
第３の態様によれば、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体化合物を包含する。
【０１４０】
特に、当該発明は、下記一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物を包含する。
【化１８】
2020506946.tif 000020
【０１４１】
式中、
Ｒ２は、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５は、単環式ヘテロアリールを表し、それは互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。
【０１４２】
第４の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための前記中間体化合物の使用を包含する。
【０１４３】
特に、当該発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物の使用を包含する。
【化１９】
2020506946.tif 000021
【０１４４】
式中、
Ｒ２は、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ５は、単環式ヘテロアリールを表し、それは互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。
【０１４５】
第５の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＸＩＩ）の中間体化合物：
【化２０】
2020506946.tif 000022
【０１４６】
［式中、
Ｒ１は、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回で置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回で置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回で置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回で置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ２は、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２は同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］を形成している。］を、
下記一般式（ＸＩＶ）の化合物：
【化２１】
2020506946.tif 000023
【０１４７】
［式中、
Ｒ５は、単環式ヘテロアリールを表し、それは互いに独立に、Ｒ６で１〜３回置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ′、Ｒ″は、同時にＨ又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、一緒になって１，２−又は１，３−ジオールボロン酸エステルの一部としてのＣ２−Ｃ７−アルキレン基を、又は−ＣＯ−ＣＨ２−（ＮＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＯ−基を形成している。］と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化２２】
2020506946.tif 000024
【０１４８】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義の通りである。］を得る段階を含む方法を包含する。
【０１４９】
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造方法であって、本明細書の実験の部に記載の段階を含む方法を包含する。
【０１５０】
第６の態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体化合物を包含する。
【０１５１】
特に、当該発明は、下記一般式（ＸＩＩ）の中間体化合物を包含する。
【化２３】
2020506946.tif 000025
【０１５２】
式中、
Ｒ１は、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ２は、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２は同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］を形成している。
【０１５３】
第７の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための当該中間体化合物の使用を包含する。
【０１５４】
特に、当該発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、一般式（ＸＩＩ）の中間体化合物の使用を包含する。
【化２４】
2020506946.tif 000026
【０１５５】
式中、
Ｒ１は、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル［当該Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル基は、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルで１回置換されていても良く、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い。］、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は
ヒドロキシで１回置換されており、ハロゲンで１〜３回置換されていても良い４〜６員のヘテロシクロアルキル
を表し；
Ｒ２は、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ４は、水素又はフルオロを表し；
Ｘは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２は同一であるか異なっており、互いに独立に水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、又は
それらが結合している窒素原子とともに、４〜６員の窒素含有複素環［当該環は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲａから選択される１個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表す。］を形成している。
【０１５６】
本発明は、下記の本明細書の実施例の部に開示の中間体化合物を包含する。
【０１５７】
本発明は、上記一般式（ＶＩＩ）の中間体化合物の本発明の実施形態又は態様に包含される下位組み合わせを包含する。
【０１５８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のいずれかの方法によって、塩、好ましくは本明細書に記載の薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に公知のいずれかの方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０１５９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予見できなかったであろう貴重な薬学的作用スペクトラムを示す。本発明の化合物は、驚くべきことに、ＡＨＲを効果的に阻害することが認められていることから、ヒト及び動物における疾患、好ましくはがん又は制御されない免疫応答のある状態又はＡＨＲシグナル伝達異常に関連する他の障害の治療又は予防に当該化合物を用いることが可能である。
【０１６０】
本発明のＡＨＲ阻害剤による治療に特に好適な障害及び状態は、液性及び固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体のがん及びそれらの遠隔転移である。それらの障害には、リンパ腫、肉腫及び白血病などもある。
【０１６１】
乳がんの例には、トリプルネガティブ乳がん、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
気道のがんの例には、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
脳腫瘍の例には、脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺がん及び精巣がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん及び外陰がん、並びに子宮肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
卵巣がんの例には、漿液腫瘍、類内膜腫瘍、ムチン性嚢胞腺癌、顆粒膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍及び男化腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６７】
子宮頸がんの例には、扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍、すりガラス細胞癌及び絨毛腺腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺のがんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６９】
食道がんの例には、食道細胞癌及び腺癌、並びに扁平上皮癌、平滑筋肉腫、悪性メラノーマ、横紋筋肉腫及びリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
胃がんの例には、腸型及びびまん性胃腺癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７１】
膵臓がんの例には、導管腺癌、腺扁平上皮癌及び膵内分泌腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、並びにヒト乳頭状腎細胞がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
腎臓がんの例には、腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、傍糸球体細胞腫（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌、腎臓の明細胞肉腫、中胚葉性腎腫及びウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７４】
膀胱がんの例には、移行細胞癌、扁平上皮癌、腺癌、肉腫及び小細胞癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
眼球のがんには、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７６】
肝臓がんの例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）及び混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
皮膚がんには、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
頭頸部がんには、頭頸部の扁平上皮がん、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭がん、唾液腺がん、口唇及び口腔がん、及び扁平上皮がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７９】
肉腫には、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８０】
白血病には、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病及び毛様細胞性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８１】
本文書を通じて言及される「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患又は障害の状態等に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理又はケアである。
【０１８２】
本発明の化合物は特に、治療法及び予防、即ち腫瘍増殖の前処理を行う又は行わない、特には全ての適応症及び段階の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の予防で用いることができる。
【０１８３】
概して、本発明の化合物又は医薬組成物と組み合わせた化学療法剤及び／又は抗がん剤の使用は、下記の点で役立つ。
【０１８４】
１．いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を低下させる上で、又は腫瘍を排除する上で、より良好な効力を生じる。
【０１８５】
２．投与される化学療法剤の量を少なくする。
【０１８６】
３．単一剤化学療法およびある種の他の組み合わせ療法で認められるより有害な薬理的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法治療を提供する。
【０１８７】
４．哺乳動物、特別にはヒトにおける、より広いスペクトラムの異なるがん種の治療を提供する。
【０１８８】
５．治療を受ける患者での応答率が高い。
【０１８９】
６．標準的な化学療法治療と比較して、治療を受ける患者での生存期間が長くなる。
【０１９０】
７．腫瘍が進行するのに要する時間が長くなる。
【０１９１】
及び／または
８．他のがん剤組み合わせが拮抗効果を生じる既知の場合と比較して、単独で使用される薬剤の場合と少なくとも同等に良好な効力及び耐容性結果を生じる。
【０１９２】
さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線療法及び／又は外科的介入と併用することもできる。
【０１９３】
本発明のさらなる態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるのに用いることができる。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理により、その細胞は、本発明の化合物での処置が行われない細胞と比較して、ＤＮＡ損傷及び細胞死に対する感受性が高くなる。１態様において、細胞は、少なくとも一つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物で処理される。
【０１９４】
従って、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の１以上の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
【０１９５】
本発明はまた、細胞死を引き起こす又は誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の１以上の一般式（Ｉ）の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。１態様において、細胞を本発明の１以上の一般式（Ｉ）の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害する又は細胞を死滅させる目的のためにＤＮＡ損傷を引き起こすため、細胞を少なくとも一つの化合物若しくは少なくとも一つの方法又はそれらの組み合わせで処理する。
【０１９６】
本発明の１実施形態において、細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の１以上の一般式（Ｉ）の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤としては、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌物質及び突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９７】
他の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こす又は誘発する少なくとも一つの方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、及びその変化がＤＮＡ損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非限定的な例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害することができ、それによってＤＮＡ損傷の修復を妨げ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
【０１９８】
本発明の１態様において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
【０１９９】
別の態様において、細胞はイン・ビトロである。別の実施形態において、細胞はイン・ビボである。
【０２００】
本発明の化合物は、単独の医薬剤として、又は１以上の他の薬学的に有効な成分と組み合わせて投与することができ、その場合、その組み合わせは許容できない有害効果を全く生じないものである。本発明はまた、そのような医薬組み合わせを包含する。例えば、本発明の化合物は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマブ、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート���プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと組み合わせることができる。
【０２０１】
本発明の化合物はさらに、免疫系を標的とする他の試薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ−１／−Ｌ１軸拮抗薬と組み合わせることができる。
【０２０２】
ＰＤ−１は、それのリガンドＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２とともに、Ｔ細胞活性化の負の調節因子として機能する。ＡＨＲは、免疫細胞機能を抑制しながら、がん細胞増殖及び運動性を高める。ＰＤ−Ｌ１は、多くのがんで過剰発現されるＴ細胞活性化の減弱及び免疫学的監視の回避が生じ、それが抗腫瘍免疫応答の低下を引き起こす（Ｋｅｉｒ  Ｍ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２６：６７７）。
【０２０３】
ＰＤ−１／−Ｌ１軸及びＡＨＲの両方を同時に標的とすることで、相加性を超えて抗腫瘍免疫応答が強化され、予想外の腫瘍増殖低下に至る。
【０２０４】
従って、ＰＤ−１／−Ｌ１軸拮抗薬及びＡＨＲ拮抗薬を含む組成物は、免疫応答の促進及びがん治療において驚くほど効果的である。
【０２０５】
さらに、本発明の化合物は、ＡＨＲが関与する各種他の障害、例えば心血管疾患及び肺疾患における治療薬として用いることもできる。
【０２０６】
従って、本発明による化合物は、特には心血管障害、炎症障害及び線維障害、並びに腎臓障害、特には急性及び慢性の腎機能不全、そして急性及び慢性の腎不全の治療及び／又は予防に好適である。
【０２０７】
従って、本発明による化合物は、心血管障害、炎症障害及び線維障害、腎臓障害、特には急性及び慢性の腎機能不全、そして急性及び慢性の腎不全の治療及び／又は予防のための医薬で用いることができる。
【０２０８】
本発明に関して、腎機能不全という用語は、腎機能不全、さらには基礎障害若しくは関連する腎臓障害、例えば糖尿病性及び非糖尿病性腎症、高血圧性腎症、虚血性腎臓障害、腎血流量低下、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、腎臓狭窄、糸球体症、糸球体腎炎（例えば、原発性糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）；微小変化型糸球体腎炎（リポイドネフローゼ）；膜性糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）；膜性増殖性糸球体腎炎；半月体形成性糸球体腎炎；メサンギウム増殖性糸球体腎炎（ＩｇＡ腎炎、バージャー病）；感染後糸球体腎炎；続発性糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）：真性糖尿病、エリテマトーデス、アミロイド症、グッドパスチャー症候群、ヴェーゲナー肉芽腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、顕微鏡的多発性血管炎、急性糸球体腎炎、腎盂腎炎（例えば、尿路結石、良性前立腺肥大、糖尿病、奇形、鎮痛薬乱用、クローン病の結果として）、糸球体硬化症、腎臓の細動脈性壊死（ａｒｔｅｒｉｏｌｏｎｅｃｒｏｓｅ）、尿細管間質疾患、原発性及び先天性若しくは後天性腎障害などの腎障害、アルポート症候群、腎炎、腎臓移植拒絶反応及び免疫複合体誘発腎障害などの免疫学的腎障害、有毒物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、及び例えばクレアチニン及び／又は水排泄の異常低下、尿素、窒素、カリウム及び／又はクレアチニンの血中濃度の異常上昇、グルタミル合成酵素などの腎臓酵素の活性変化、尿オスモル濃度又は尿量の変化、ミクロアルブミン尿症亢進、顕性アルブミン尿、糸球体及び細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症及び／又は透析の必要性によって診断的に特徴付けることが可能なネフローゼ症候群の急性及び慢性の両方の症状を含むものである。本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）並びに骨及び炭水化物代謝異常の治療及び／又は予防のための、本発明による化合物の使用を含む。
【０２０９】
本発明はまた、腎機能不全の続発症、例えば肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）及び骨及び炭水化物代謝異常の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を含む。
【０２１０】
本発明による化合物はさらに、多発性嚢胞腎（ＰＣＫＤ）及びＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療及び／又は予防に好適である。
【０２１１】
さらに、本発明による化合物は、メタボリック症候群、高血圧、抵抗性高血圧、急性及び慢性心不全、冠動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、末梢血管及び心血管障害、不整脈、心房性及び心室性不整脈及び伝導障害、例えば、房室ブロックＩ〜ＩＩＩ度（ＡＢブロックＩ〜ＩＩＩ）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性及び心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心外膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば心原性ショック、敗血症ショック及びアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（ＰＶＣ））の治療及び／又は予防に、血栓塞栓障害及び虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性及び虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈及び末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫又は心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈及び静脈血栓症、心筋不全、内皮機能不全の治療及び／又は予防に、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植及びバイパス手術、さらには微小血管及び大血管損傷（血管炎）、フィブリノゲン及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル上昇及びプラスミノゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の濃度上昇後の再狭窄の予防に、さらには勃起不全及び女性性機能不全の及び／又は予防にも好適である。
【０２１２】
さらに、本発明による化合物は、喘息障害、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）及び他の形態の肺高血圧（ＰＨ）、例えば左心疾患、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤ又は肺線維症関連肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば喫煙によって引き起こされる肺気腫）及び嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療及び／又は予防にも好適である。
【０２１３】
本発明で記載の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系障害の抑制のための活性化合物でもある。それらは、特に、特には軽度認識機能障害、加齢性学習及び記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（卒中後認知症）、外傷後頭蓋大脳外傷、一般的集中力障害（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ）、学習及び記憶問題のある小児での集中力障害、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、ピック症候群などの前頭葉の変性のある認知症、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症を伴う進行性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病などの状況／疾患／症候群関連で生じるものなどの認識機能障害後の知覚、集中、学習又は記憶を改善するのに好適である。それらは、不安、緊張及び抑鬱の状態、ＣＮＳ関連性的機能不全及び睡眠障害などの中枢神経系障害の治療及び／又は予防に、並びに摂食、刺激物及び常習性物質の病的障害を管理するのにも好適である。
【０２１４】
本発明による化合物はさらに、脳血流を管理するのにも好適であることから、片頭痛の管理に有効な薬剤を代表するものである。それらは、脳卒中、脳虚血及び頭蓋大脳外傷などの脳梗塞（脳出血）の後遺症の予防及び管理にも好適である。本発明による化合物は同様に、疼痛及び耳鳴の状態の管理に用いることもできる。
【０２１５】
さらに、本発明による化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害及び炎症性眼球障害の治療及び／又は予防のための抗炎症剤として使用することができる。
【０２１６】
さらに、本発明による化合物は、自己免疫疾患の治療及び／又は予防に用いることもできる。
【０２１７】
本発明による化合物はさらに、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄及び特に、肝臓の線維性障害、並びに皮膚科的線維症及び線維性眼障害の治療及び／又は予防に好適である。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、特には肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症及び同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手術後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症及び結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）などの用語を含む。
【０２１８】
本発明による化合物は、例えば緑内障手術の結果としての術後瘢痕の抑制にも好適である。
【０２１９】
本発明による化合物は、加齢皮膚及び角質化した皮膚に美容的に用いることもできる。
【０２２０】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、腫瘍、骨粗鬆症、緑内障及び胃不全まひの治療及び／又は予防に好適である。
【０２２１】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２２２】
本発明はさらに、慢性腎臓障害、急性及び慢性腎機能不全、糖尿病、炎症性若しくは高血圧性腎症、線維性障害、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害、動脈硬化症、鎌状赤血球貧血、勃起不全、良性前立腺肥大、良性前立腺肥大関連の排尿障害、ハンチントン舞踏病、認知症、アルツハイマー病及びクロイツフェルトヤコブ病の治療及び／又は予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２２３】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの本発明による化合物を用いる、障害、特には上記障害の治療及び／又は予防方法を提供する。
【０２２４】
本発明はさらに、慢性腎臓障害、急性及び慢性腎機能不全、糖尿病、炎症性若しくは高血圧性腎症、線維性障害、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害、動脈硬化症、鎌状赤血球貧血、勃起不全、良性前立腺肥大、良性前立腺肥大関連の排尿障害、ハンチントン舞踏病、認知症、アルツハイマー病及びクロイツフェルトヤコブ病の治療及び／又は予防方法を提供する。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明の化合物を、女性における子宮筋腫（子宮平滑筋腫又は子宮筋腫）の治療及び／又は予防にも用いることができる。
【０２２６】
子宮筋腫は、子宮筋層、即ち子宮の平滑筋層の良性腫瘍である。子宮筋腫は、女性の生涯を通じてゆっくり成長し、それらの成長は女性性ホルモンであるエストラジオール及びプロゲステロンに依存している［Ｋａｗａｇｕｃｈｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｋｉ−６７  ｉｎ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａ  ａｎｄ  ｍｙｏｍｅｔｒｉｕｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ  Ａ  Ｐａｔｈｏｌ  Ａｎａｔ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．  １９９１；４１９（４）：３０９−１５．］ことから、白人及びアフリカ系米国女性それぞれで約７０％及び＞８０％の子宮筋腫の最高罹患率が、閉経に向かう３５歳から認められ、その頃には、ホルモンレベル低下のために筋腫は小さくなる［Ｂａｉｒｄ  ＤＤ  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｉｇｈ  ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａ  ｉｎ  ｂｌａｃｋ  ａｎｄ  ｗｈｉｔｅ  ｗｏｍｅｎ：  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  ２００３  Ｊａｎ；１８８（１）：１００−７．］。白人及びアフリカ系米国女性それぞれの約３０％及び４５％が、筋腫のために臨床的に意味のある症状を示し、それは重度の月経出血及び疼痛であり、月経周期に関係している［Ｄａｖｉｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｙｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ：  ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １５４８  ｍｙｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｂｉｏｌ．  ２０１６  Ａｐｒ；１９９：１３７−４０］。この点における重度月経出血は、月経出血期における８０ｍＬを超える血液喪失と定義される［Ｆｒａｓｅｒ  ＩＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ＦＩＧＯ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｕｔｅｒｉｎｅ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ，  Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ  ２０１１；  ２９（５）：  ３８３−３９０］。子宮筋腫の粘膜下の位置、例えば子宮内膜の直下にあるものは、子宮出血に対する影響がなかり高いと思われ、それによって、罹患女性において貧血が生じる可能性がある［Ｙａｎｇ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｓｕｂｍｕｃｏｕｓ  ｍｙｏｍａ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｅｍｉａ．  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．  ２０１１  Ａｐｒ；９５（５）：１７６９−７２］。さらに、子宮筋腫は、それの症状のため、罹患女性の生活の質に重大な影響を及ぼす［Ｄｏｗｎｅｓ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ  ｉｎ  ｆｉｖｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｂｉｏｌ．  ２０１０  Ｓｅｐ；１５２（１）：９６−１０２］。
【０２２７】
現在のところ、子宮筋腫がどのように重度の月経出血を生じさせるかについては不明である。正常な子宮筋層と比較して、子宮筋腫における制御異常の遺伝子が、基礎となる機序を理解する上でのヒントを提供し得るものである。発表になった試験及び社内試験で、本発明者らは、ＴＤＯ２、トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼが高度に上昇していることを認めている［Ｔｓｉｂｒｉｓ  ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｅ  ａｒｒａｙｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ．  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．  ２００２  Ｊｕｌ；７８（１）：１１４−２１．］。ＴＤＯ２は、基質であるＬ−トリプトファンを代謝してＬ−キヌレニンとし、それはさらに代謝されて、キヌレン酸となり得る。Ｌ−キヌレニン及びキヌレン酸の両方が、アリール炭化水素受容体ＡＨＲの生理的リガンド及び活性化因子である［Ｏｐｉｔｚ  ＣＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｔｕｍｏｕｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｎａｔｕｒｅ．  ２０１１  Ｏｃｔ  ５；４７８（７３６８）：１９７−２０３］。
【０２２８】
Ｌ−キヌレニンは、少なくとも二つの生理プロセスを制御するが、それらは子宮筋腫では異常調節状態である。ＩＤＯ（インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ）又はＴＤＯ２の上昇、及びＡＨＲ受容体を介して作用によって合成されるＬ−キヌレニンは、免疫系を抑制することから、免疫細胞が腫瘍細胞を認識及び除去するのを防止する［Ｍｕｎｎ  ＤＨ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ＩＤＯ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．  Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ  （Ｅｌｉｔｅ  Ｅｄ）．  ２０１２  Ｊａｎ  １；４：７３４−４５］。さらに、Ｌ−キヌレニンの上昇は、血管の拡張を生じさせることから、血液喪失及び出血を直接増加させ得る［Ｗａｎｇ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ  ｉｓ  ａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｒｅｌａｘｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １６，  ２７９−２８５  （２０１０）］。
【０２２９】
要約すると、生理的受容体ＡＨＲの活性化を介したＬ−キヌレニンの上昇が、免疫系の局所抑制によって子宮筋腫成長を支援するように思われ、その腫瘍の近位の子宮内膜血管を拡張させることで重度の月経出血を引き起こすものと考えられる。
【０２３０】
従って、ＡＨＲの活性化を阻害することで、子宮筋腫由来のＬ−キヌレニンの効果を遮断する本発明からの化合物の全身又は局所使用は、子宮筋腫の新規且つ有効な治療選択肢を提供するものである。
【０２３１】
本発明の化合物を用いて、外因性及び／又は内因性リガンドによるＡＨＲ活性化を阻害、遮断、低減若しくは低下させることで、腫瘍成長を低下させ、免疫応答異常の調節を行って、例えば、がん及びがん免疫療法の文脈で免疫抑制を遮断し、免疫細胞の活性化及び浸潤を増加させることができる。この方法は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に対して、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物若しくはエステルを投与することを含む。
【０２３２】
本発明はまた、ＡＨＲが関与する各種の他の障害、例えば、炎症、感染及びがんのためのワクチン接種、ウィルス感染、肥満及び食餌性肥満、脂肪症、代謝異常症、肝脂肪変性及び子宮筋腫（これらに限定されるものではない）の治療方法も提供する。
【０２３３】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴づけられており、そして、他の哺乳動物でも同様の病因で存在するものであり、本発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。
【０２３４】
本明細書で使用される場合の「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、液性及び固形腫瘍などの疾患若しくは障害の状態との戦い、それの緩和、軽減、軽快、改善を目的とした対象者の管理又はケアである。
【０２３５】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害の治療又は予防で使用される、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を包含する。
【０２３６】
本発明による化合物の医薬活性は、ＡＨＲ阻害剤としてのそれらの活性によって説明することができる。
【０２３７】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の治療若しくは予防のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０２３８】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の予防若しくは治療のための、上記の式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０２３９】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の治療若しくは予防方法での、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０２４０】
さらなる態様によれば、本発明は、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の予防若しくは治療のための医薬組成物、好ましくは医薬品の製造のための、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用を包含する。
【０２４１】
さらなる態様によれば、本発明は、有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物及び塩、特にはそれの薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物を用いる、疾患、特にはがん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達に関連する他の障害、特に液性および固形腫瘍の治療若しくは予防方法を包含する。
【０２４２】
さらなる態様によれば、本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化合物、又はそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物、及び１以上の賦形剤、特には１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、特には医薬品を包含する。適切な剤形でのそのような医薬組成物の従来の製造手順を用いることができる。
【０２４３】
本発明はさらに、従来法で１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、特には医薬品、並びに上記の目的のためのそれらの使用を包含する。
【０２４４】
本発明による化合物は、全身及び／又は局所活性を有することが可能である。これに関して、それらは、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、経膣、皮膚、経皮、結膜、耳の経路で、又はインプラント若しくはステントとして投与可能である。
【０２４５】
これらの投与経路に関しては、本発明による化合物を、好適な投与形態で投与することができる。
【０２４６】
経口投与に関しては、本発明による化合物を、本発明の化合物を急速に及び／又は改変された形態で送達する当業界で公知の剤形、例えば錠剤（遅延しながら溶解するか不溶性である腸溶性若しくは徐放性コーティングを有する、非コート若しくはコート錠）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬若しくは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤に製剤することが可能である。本発明による化合物を、結晶型及び／又は非晶質型及び／又は溶解型で前記剤形に組み込むことが可能である。
【０２４７】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内又は腰内）、又は吸収を含めて（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物又は無菌粉剤の形態での注射及び注入用製剤である。
【０２４８】
他の投与経路に好適な実施例は、吸入用の医薬形態［特に、粉末吸入装置、噴霧器］、点鼻剤、点鼻液、鼻内噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル；坐剤；点眼液、眼軟膏、洗眼器、眼球インサート、点耳薬、耳噴霧剤、耳粉剤、耳洗浄液、耳タンポン；膣カプセル、水系懸濁液（ローション、振盪水剤（ｍｉｘｔｕｒａｅ  ａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮的治療系（例えば貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、散粉剤、インプラント又はステントである。
【０２４９】
本発明による化合物は、指定の投与形態中に組み入れることができる。それは、自体公知の方法で、薬学的に好適な賦形剤との混合によって行うことができる。薬学的に好適な賦形剤には特には、下記のものなどがある。
【０２５０】
・充填剤及び担体（例えばセルロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）など、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばＤｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）など）、
・軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用の基剤（例えばポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット（ｈａｒｄ  ｆａｔ））
・溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又はウェッター（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばＬａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＳｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオクスエチレン脂肪酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）
・等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ）、
・粘度上昇剤、ゲル形成剤、増粘剤及び／又はバインダー（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など）、アルギネート、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば改質デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えばＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）など））、
・流動調節剤、滑沢剤、滑剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など））、
・迅速に又は改変された形で溶解するコーティング材料（例えば糖、シェラック）及びフィルム又は拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・透過増強剤、
・安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど）、
・保存剤（例えばパラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄、二酸化チタンなど）、
・香味料、甘味料、香味及び／又は臭気のマスキング剤。
【０２５１】
本発明はさらに、従来のように１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、及び本発明によるそれらの使用に関するものである。
【０２５２】
別の態様によれば、本発明は、特には、がん又は免疫応答異常のある状態、又は異常なＡＨＲシグナル伝達関連の他の障害、一般名（ｇｅｎｅｒｉｃ  ｎａｍｅ）障害、特には液性および固形腫瘍の治療及び／又は予防のための、少なくとも一つの本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１以上のさらなる有効成分を含む、医薬組み合わせ、特には医薬品を包含する。
【０２５３】
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知のように使用され、前記組み合わせが、固定組み合わせ、非固定組み合わせ又は部品キットであることが可能である。
【０２５４】
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知のように使用され、例えば、１以上の本発明の一般式（Ｉ）の化合物などの第１の有効成分、及びさらなる有効成分が１単位用量で又は一つの単一体で一緒に存在する組み合わせと定義される。「固定組み合わせ」の一つの例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、同時投与用の混合物中、例えば製剤中に存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が、混合されずに１単位中に存在する医薬組み合わせである。
【０２５５】
本発明における非固定組み合わせ又は「部品キット」は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分及びさらなる有効成分が複数単位に存在する組み合わせと定義される。非固定組み合わせ又は部品キットの１例は、第１の有効成分及びさらなる有効成分が離れて存在している組み合わせである。非固定組み合わせ又は部品キットの製造を、別個、順次、同時、同時点又は経時的に変えて投与することができる。
【０２５６】
がん又は免疫応答異常のある状態又は異常なＡＨＲシグナル伝達関連の他の障害の治療に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によって及び哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の有効成分若しくは医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物及び用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢及び性別及び治療される状態の性質及び程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【０２５７】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１〜３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量が約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上又は１日１回未満投与することが可能である。静脈注射、筋肉注射、皮下注射及び非経口注射及び点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２５８】
当然のことながら、各患者についての特定の開始及び連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質及び重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法及び本発明の化合物又はその医薬として許容される塩又はエステル又は組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【０２５９】
実験の部
ＮＭＲピーク形態はスペクトラムで見られる通りに記述しており、可能なより高次の効果は考慮していない。多重度は、スペクトラムで認められるシグナル形態に従って記述しており、より高次のＮＭＲ分光学的効果は考慮しなかった。ＮＭＲシグナルの多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重腺、ｔ＝三重線、ｑ＝四重腺、ｑｕｉｎ＝五重線、ｂｒ＝広いシグナル、ｍ＝多重線。ＮＭＲシグナル：［ｐｐｍ］単位でのシフト。多重度の組み合わせは、例えばｄｄ＝二重線からの二重線であることが考えられる。
【０２６０】
化学名は、ＡＣＤ／ＬａｂｓからのＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアを用いてつけた。場合により、ＡＣＤ／Ｎａｍｅで付けた名称に代えて、市販の試薬の一般に許容される名称を用いた。
【０２６１】
表１は、本記述内で説明されない限りにおいて、本段落及び実施例で使用される略称を挙げたものである。他の略称は、自体当業者には一般的であるそれらの意味を有するものである。
【０２６２】
表１：略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器
ＥＳＩｐｏｓ：エレクトロスプレーオン化陽性
Ｅｘｐｌ．：実施例
ＨＡＴＵ：（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム：ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＡ：キヌレン酸
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー＋質量分析
ＬＰＳ：リポ多糖
ｍＬ：ミリリットル
ｍｉｎ．：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰＢＭＣ：末梢血単核球
ＰｙＢＯＢ：（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリピロリジノホスホニウム：ヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トキオキサトリホスホリナン・２，４，６−トリオキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦα：腫瘍壊死因子α
μＭ：ミクロモル濃度
ＵＰＬＣ：超高速クロマトグラフィー。
【０２６３】
本願に記載の発明の各種態様を、下記の実施例によって説明するが、それらの実施例はいかなる形でも当該発明を限定するものではない。
【０２６４】
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明するものであり、本発明は提供される実施例に限定されるものではない。
【０２６５】
実験の部−一般的部分
実験の部に合成が記載されていない試薬はいずれも、市販されているか、公知の化合物であり、当業者によって公知の方法により、公知の化合物から形成することができる。
【０２６６】
本発明の方法に従って製造される化合物及び中間体は、精製を必要とする場合がある。有機化合物の精製は、当業者には公知であり、当化合物を精製する方法はいくつかあり得る。場合により、精製が必要ないことがある。場合により、その化合物は結晶化によって精製することができる。場合により、好適な溶媒を用いて、不純物を攪拌除去することができる。場合により、その化合物は、Ｂｉｏｔａｇｅ自動精製装置システム（ＳＰ４（登録商標）又はＩｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））及びヘキサン／酢酸エチル又はＤＣＭ／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせた例えばプレパックシリカゲルカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）又はＫＰ−ＮＨ（登録商標）を用いるクロマトグラフィー、特にはフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合により、化合物は、例えば、好適なプレパック逆相カラム及び水及びアセトニトリルの勾配などの溶離液（トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア水などの添加物を含んでいても良い）と組み合わせたダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレーオン化質量分析装置を搭載したＷａｔｅｒｓ自動精製装置を用いる分取ＨＰＬＣによって精製することができる。
【０２６７】
場合により、上記の精製方法は、塩の形態での、十分に塩基性若しくは酸性官能性を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は十分に酸性である本発明の化合物の場合、例えばアンモニウム塩を提供することができる。この種類の塩は、当業者に公知の各種方法によって、それぞれそれの遊離塩基若しくは遊離酸に変換することができるか、その後の生物アッセイで塩として用いることができる。理解すべき点として、単離及び本明細書に記載の本発明の化合物の特定の形（例えば、塩、遊離塩基など）は、必ずしも、比生物活性を定量するために当該化合物を生物アッセイで用いることができる唯一の形態とは限らない。
【０２６８】
実験の部−中間体
中間体１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
【化２５】
2020506946.tif 000027
【０２６９】
冷却して−７８℃とした４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）（３０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．７ｍＬを加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート２．１ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を昇温させて−２０℃とし、氷で反応停止した。昇温させて環境温度とした後、混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗った。得られた固体をジクロロメタン及び水の混合物に取り、混合物を相分離した。減圧下に溶媒留去した後、残留物についてカラムクロマトグラフィーを行って（石油エーテル／酢酸エチル２：１）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート８００ｍｇを得た。
【０２７０】
1H-NMR: (300 MHz, 25°C, メタノール-d4):  δ [ppm] = 1.44 (s, 18H); 3.77 (s, 3H); 7.17-7.28 (m, 1H); 7.61-7.67 (m, 1H); 9.60 (s, 1H).
中間体２
４−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール・トリフルオロアセテート（１：１）
【化２６】
2020506946.tif 000028
【０２７１】
中間体１  ８００ｍｇのジクロロメタン（１５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させて、生成物７５０ｍｇ（粗）を得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階で用いることができる。
【０２７２】
1H-NMR: (300 MHz, 25°C, DMSO-d6):  δ [ppm] = 3.79 (s, 3H); 7.33 (s, 1H); 7.57 (s, 1H); 9.49 (br s, 3H).
中間体３
ジメチル［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート
【化２７】
2020506946.tif 000029
【０２７３】
２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）エタノン４９．６ｇのアセトン（３００ｍＬ）中溶液を、室温でジメチルマロネート１０ｇのアセトン（１２０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）によって精製して、ジメチル［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジオエート１０．３ｇを得た。
【０２７４】
1H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6):  δ ]ppm] = 2.38 (s, 3H); 3.60 (d, 2H); 3.68 (s, 6H); 3.97 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.89 (d, 2H).
中間体４
メチル６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化２８】
2020506946.tif 000030
【０２７５】
中間体３  ８１８ｍｇ及び中間体２  ７００ｍｇのエタノール（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：２）によって精製して、メチル６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート５００ｍｇを得た。
【０２７６】
1H-NMR: (400 MHz, 25°C, CDCl3):  δ [ppm] = 2.41 (s, 3H); 3.14 (dd, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.76 (dd, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.27 (d, 2H, 一部CDCl3シグナル下のシグナル); 7.74 (d, 2H); 7.87 (s, 1H); 8.00 (s, 1H).
中間体５
メチル６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化２９】
2020506946.tif 000031
【０２７７】
中間体４  ４５０ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）３７１ｍｇのアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール２０：１）によって精製して、メチル６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート３８０ｍｇを得た。
【０２７８】
1H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.37 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.34 (d, 2H); 7.93 (d, 2H); 8.08 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.49 (s, 1H).
中間体６
６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化３０】
2020506946.tif 000032
【０２７９】
中間体５  ３８０ｍｇのアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を、水２ｍＬに溶かした水酸化リチウム１４７ｍｇで処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次に、ｐＨ値を塩酸（１０％）で５〜６に調節した。固体を濾過によって回収し、水で３回洗浄し、乾燥機で乾燥させて、６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３１０ｍｇを得た。
【０２８０】
1H-NMR: (400 MHz, 25°C, DMSO-d6):  δ [ppm] = 2.37 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.32 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.40 (s, 1H).
中間体７
６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルクロライド
【化３１】
2020506946.tif 000033
【０２８１】
オキサリルクロライド１１０ｍｇを、中間体６  １８０ｍｇのジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させて、粗６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニルクロライド２６０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階で用いた。
【０２８２】
中間体８
ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート
【化３２】
2020506946.tif 000034
【０２８３】
２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（２５ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）を、アセトン（５００ｍＬ）に溶かした。次に、ジメチルマロネート（３１．１ｇ、２３５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．２ｇ、１６０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に減量して半量とした。次に、残留物を水に投入した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって精製して、標題生成物１２．２１ｇ（３６％）を得た。
【０２８４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63 (d, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.97 (t, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 2H), 7.99 - 8.03 (m, 2H).
中間体９
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化３３】
2020506946.tif 000035
【０２８５】
ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（１３６０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１０３７ｍｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶かした。次に、４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩（７８０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。それを室温で１時間、５０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下にロータリーエバポレータで濃縮した。酢酸エチル及び水を加えて、残留物を溶解させた。濃炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで４回）。合わせた有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって精製して、標題生成物５３０ｍｇ（３６％）を得た。
【０２８６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.35 - 3.46 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).
中間体１０
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化３４】
2020506946.tif 000036
【０２８７】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした。二塩化銅（６９８ｍｇ、５．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。それを９０℃で４時間攪拌した。それを冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮した。水を加え、残った固体を吸引濾過し、水で６回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物７４１ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２８８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.59 (d, 2H), 8.05 - 8.13 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H).
中間体１１
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化３５】
2020506946.tif 000037
【０２８９】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（１２５ｍｇ、５．２２１ｍｍｏｌ）の水（１．９０ｍＬ）中溶液を室温で加えた。それを４０℃で１０時間攪拌した。水を加え、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物５２０ｍｇ（９０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２９０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.91 (s, 3H), 7.54 (br d, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.00 - 8.07 (m, 3H), 8.41 (s, 1H).
中間体１２
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化３６】
2020506946.tif 000038
【０２９１】
ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（１６．３０ｇ、５７．２５ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０３ｍＬ）に溶かした。ヒドラジンのＴＨＦ中溶液（８０ｍＬ、１．０Ｍ、８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。それを７５℃で５．５時間、室温で終夜攪拌した。次に、それを７５℃で攪拌した。２．５時間後、ヒドラジンのＴＨＦ中溶液（２４ｍＬ、１．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）を加え、７５℃での攪拌を１．５時間続けた。反応混合物を冷却し、水（１Ｌ）を加えた。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１２．１４ｇ（８０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２９２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 11.31 (s, 1H).
中間体１３
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化３７】
2020506946.tif 000039
【０２９３】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（４．９７ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶かした。二塩化銅（６．２６ｇ、４６．５９ｍｍｏｌ）を加え、それを７０℃で５．５時間攪拌した。次に、追加の二塩化銅（０．６２６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃での攪拌を１時間続けた。反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮して半量とした。水を加え（３００ｍＬ）、反応混合物を１０分間攪拌した。沈殿を吸引濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物４．７９３ｇ（９７％）を得た。
【０２９４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.85 (s, 3H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.89 - 7.93 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 13.70 (s, 1H).
中間体１４
ジメチル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロネート
【化３８】
2020506946.tif 000040
【０２９５】
ジメチルマロネート（９．８９４ｇ、７４．８９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．７６３ｇ、５６．１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１４０ｍＬ）に加えた。冷却後（０〜５℃）、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）中溶液を滴下した。それを０〜５℃で２時間、室温で終夜攪拌した。揮発性化合物をロータリーエバポレータで除去した。水及び酢酸エチルを加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって精製して、標題生成物８．０３ｇ（６７％）を得た。
【０２９６】
1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d3): δ [ppm] = 3.65 (d, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.10 (t, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 8.07 - 8.11 (m, 2H).
中間体１５
メチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化３９】
2020506946.tif 000041
【０２９７】
ジメチル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロネート（５．６８ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を、酢酸（６４ｍＬ）に溶かした。ヒドラジンのＴＨＦ中溶液（３５ｍＬ、１．０Ｍ、３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。それを７５℃で３．５時間攪拌した。次に、ヒドラジンのＴＨＦ中溶液（３．５ｍＬ、１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃での攪拌を１時間続けた。反応混合物を冷却し、水（０．６リットル）を加えた。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物４．０６ｇ（７６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２９８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.23 (dd, 1H), 3.28 - 3.36 (m, 1H及び水シグナル), 3.68 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.43 (s, 1H).
中間体１６
メチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化４０】
2020506946.tif 000042
【０２９９】
メチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（４．０６ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶かした。二塩化銅（４．５５ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）を加え、それを９０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮して半量とした。水を加え（３５０ｍＬ）、反応混合物を１０分間攪拌した。沈殿を吸引濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３．６７ｇ（９１％）を得た。
【０３００】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.86 (s, 3H), 7.86 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 13.83 (s, 1H).
中間体１７
メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化４１】
2020506946.tif 000043
【０３０１】
メチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２６．６ｍＬ）に溶かした。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６９８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（６５５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、炭酸水素セシウム（３９０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（３８０．７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で２１時間攪拌した。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３４９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で終夜続けた。水（５ｍＬ）を加え、２Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）でｐＨを３に調節した。沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物５９４ｍｇ（６３％）を得た。
【０３０２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.88 (br d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.28 (br d, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
中間体１８
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化４２】
2020506946.tif 000044
【０３０３】
メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５４ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（１１２ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の水（１．７ｍＬ）中溶液を室温で加えた。それを室温で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３４５ｍｇ（４５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３０４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.93 (br s, 3H), 7.47 - 8.39 (m, 7H).
中間体１９
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化４３】
2020506946.tif 000045
【０３０５】
段階１：メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４０６ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（７３７．７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３１８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（４２９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で９６時間攪拌した。水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３に調節した。沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、メチルエステル３７０ｍｇ（３６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３０６】
段階２：そのエステル（２９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６．７ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（５５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の水（０．６５ｍＬ）中溶液を室温で加えた。それを室温で終夜攪拌した。水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物９３ｍｇ（３３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３０７】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.2体積% アンモニア水 (32%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 371.3 [M+H]+
中間体２０
ジメチル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝マロネート
【化４４】
2020506946.tif 000046
【０３０８】
ジメチルマロネート４．１ｇ及び炭酸カリウム３．２ｇを、２−ブロモ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン４．４ｇのアセトン（１１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水で反応停止した。アセトンを留去し、残った水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、３０％酢酸エチルまで）によって精製して、ジメチル｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝マロネート４．９ｇを得た。
【０３０９】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.33 (s, 6 H), 3.62 - 3.67 (m, 2 H), 3.99 (t, 1 H), 7.52 (dd, 2 H), 8.11 - 8.16 (m, 2 H).
中間体２１
メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化４５】
2020506946.tif 000047
【０３１０】
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート９５４ｍｇ、４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩１１１１ｍｇ及び酢酸ナトリウム１０５３ｍｇのＡｃＯＨ（２７ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間及び５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水及び酢酸エチルに取り、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、８０％酢酸エチルまで）によって精製して、メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート５５９ｍｇを得た。
【０３１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.40 - 3.43 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.04 (t, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 8.04 (d, 2 H), 8.08 (s, 1 H).
中間体２２
メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化４６】
2020506946.tif 000048
【０３１２】
メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート６８６ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）６９８ｍｇのアセトニトリル（２３ｍＬ）中混合物を５０℃で２時間及び９０℃で３時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を水に懸濁させ、沈殿を濾去して、メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート５２８ｍｇを得た。
【０３１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.89 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.52 (d, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.15 - 8.20 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H).
中間体２３
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化４７】
2020506946.tif 000049
【０３１４】
メチル２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート５２８ｍｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍＬのテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中混合物を室温で１４時間攪拌した。次に、ｐＨ値を１Ｍ塩酸で３に調節し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、４５８ｍｇ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を得た。
【０３１５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.92 (s, 3 H), 7.51 (d, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.17 - 8.24 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H).
中間体２４
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝プロパンジオエート
【化４８】
2020506946.tif 000050
【０３１６】
２−ブロモ−１−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］エタノン（ＣＡＳ１２２７００４−７３−０）２．５ｇ、ジメチルマロネート４．６ｍＬ及び炭酸カリウム２．１ｇのアセトン（７０ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間攪拌した。完全変換後（ＴＬＣ）、反応混合物を水に投入し、アセトンを減圧下に留去した。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝プロパンジオエート１．４５ｇを得た。
【０３１７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.64-3.70 (m, 8H); 4.00 (t, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.74 (d, 2H); 8.12 (d, 2H).
中間体２５
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化４９】
2020506946.tif 000051
【０３１８】
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝プロパンジオエート７５ｍｇ、４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩４４ｍｇ及び酢酸ナトリウム５３ｍｇのＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中混合物を室温で１時間及び５０℃で２４時間攪拌した。追加の４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩８８ｍｇを加え、反応混合物を５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水及び酢酸エチルに取り、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）によって精製して、メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２４ｍｇを得た。
【０３１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.43 (dd, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.68 (d, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.06 (d, 2 H), 8.09 (s, 1 H).
中間体２６
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化５０】
2020506946.tif 000052
【０３２０】
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート４９５ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）５５１ｍｇのアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を９０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を水に懸濁させ、沈殿を濾去して、メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート４５１ｍｇを得た。
【０３２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.89 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.13 (t, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H).
中間体２７
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化５１】
2020506946.tif 000053
【０３２２】
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート４５１ｍｇ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬのテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間攪拌した。次に、ｐＨ値を１Ｍ塩酸で３に調節し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１９０ｍｇを得た。
【０３２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.93 (s, 3 H), 7.13 (t, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.23 (d, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H).
中間体２８
ジメチル｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝マロネート
【化５２】
2020506946.tif 000054
【０３２４】
２−ブロモ−１−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン５ｇ、ジメチルマロネート４．５ｍＬ及び炭酸カリウム４．１ｇのアセトン（１４０ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間攪拌した。完全変換後（ＴＬＣ）、反応混合物を水に投入し、アセトンを減圧下に留去した。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、２０％メタノールまで）によって精製して、１．１ｇジメチル｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝マロネートを得た。
【０３２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.69 (s, 6 H), 3.74 (d, 2 H), 4.01 (t, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.53 (dd, 1 H), 9.24 (d, 1 H).
中間体２９
メチル６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化５３】
2020506946.tif 000055
【０３２６】
ジメチル｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝マロネート４２４ｍｇ、４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩５４９ｍｇ及び酢酸ナトリウム５２０ｍｇのＡｃＯＨ（１３ｍＬ）中混合物を、室温で１時間及び５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水及び酢酸エチルに取り、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、８％メタノールまで）によって精製して、メチル６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２４０ｍｇを得た。
【０３２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.39 - 3.56 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.05 - 4.12 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.77 - 7.83 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.49 (dd, 1 H), 9.19 (d, 1 H).
中間体３０
メチル６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化５４】
2020506946.tif 000056
【０３２８】
メチル６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２４０ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）２６６ｍｇのアセトニトリル（９ｍＬ）中混合物を、９０℃で２時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を水に懸濁させ、沈殿を濾去し、乾燥させて、メチル６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１８４ｍｇを得た。
【０３２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.89 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.05 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.54 (d, 2 H), 8.63 (dd, 1 H), 9.33 (d, 1 H).
中間体３１
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化５５】
2020506946.tif 000057
【０３３０】
メチル６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１３３ｍｇ及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４６ｍＬのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物を室温で１４時間攪拌した。次に、ｐＨ値を１Ｍ塩酸で３に調節し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１０３ｍｇを得た。
【０３３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.93 (s, 3 H), 6.91 - 7.21 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.55 (d, 2 H), 8.66 (dd, 1 H), 9.36 (d, 1 H).
中間体３２
５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
【化５６】
2020506946.tif 000058
【０３３２】
２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、５−ブロモピリジン−２−カルボアルデヒド（３０ｇ、１６１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（８００ｍＬ）中溶液を入れた。次に、０℃で攪拌しながら、ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）（４０ｇ、１．０８ｍｏｌ、６．６９当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌した。次に、水を加えることで反応停止した。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ）で８に調節した。得られた溶液をジクロロメタン５００ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏ  ３００ｍＬで１回洗浄した。得られた混合物をブライン３００ｍＬで１回で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで処理した。これによって、５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン１８ｇ（５４％）を黄色油状物として得た。
【０３３３】
中間体３３
１−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン
【化５７】
2020506946.tif 000059
【０３３４】
５００ｍＬ四頸丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（１８ｇ、８６．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１８０ｍＬ）、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（３５ｇ、９６．９１ｍｍｏｌ、１．１２当量）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、０．０３当量）中溶液を入れた。得られた溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水浴で冷却した。次に、（２Ｎ）ＨＣｌ  ２５０ｍＬを加えることで反応停止した。溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ）によって８に調節した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏ  ２００ｍＬで１回洗浄した。得られた混合物をブライン２００ｍＬで１回洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラムで処理した。これによって、１−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタン−１−オン１０ｇ（６８％）を黄色油状物として得た。
【０３３５】
中間体３４
ジエチル｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−オキソエチル｝（ヒドロキシ）マロネート
【化５８】
2020506946.tif 000060
【０３３６】
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタン−１−オン（１０ｇ、５８．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，３−ジエチル２−オキソプロパンジオエート（１５ｇ、８６．１３ｍｍｏｌ、１．４７当量）を入れた。得られた溶液を１３０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。これによって、１，３−ジエチル２−［２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシプロパンジオエート２４ｇ（粗）が赤色油状物として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３３７】
中間体３５
エチル６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化５９】
2020506946.tif 000061
【０３３８】
５００ｍＬ丸底フラスコに、１，３−ジエチル２−［２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシプロパンジオエート（２４ｇ、６９．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２００ｍＬ）及びヒドラジン（１５ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間攪拌した。次に、水を加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル３００ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水１００ｍＬで１回洗浄した。得られた混合物をブライン１００ｍＬで１回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いるシリカゲルカラムで処理した。これによって、エチル６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２．８ｇ（１４％）が黄色固体として得られた。
【０３３９】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 13.84 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.35 (m, 2H), 1.33 (t, 3H). 
中間体３６
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化６０】
2020506946.tif 000062
【０３４０】
ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（１．８８ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３．２５ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶かした。次に、３−ヒドラジノピリジン塩酸塩（１：１）（０．９６１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。それを室温で２４時間攪拌した。追加の３−ヒドラジノピリジン塩酸塩（１：１）（０．９６１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で２４時間続けた。次に、３−ヒドラジノピリジン塩酸塩（１：１）（０．９６１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を再度加え、それを室温で２４時間攪拌した。最後に、それを８０℃で７時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレータで減圧下に濃縮した。酢酸エチル及び水を加えて、残留物を溶解させた。濃炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８５μｍ  １００×５０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題生成物３９８ｍｇ（１８％）を得た。
【０３４１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.43 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.11 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.97 (ddd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H).
中間体３７
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化６１】
2020506946.tif 000063
【０３４２】
段階１：メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かした。二塩化銅（１．１７３ｇ、８．７２７ｍｍｏｌ）を加えた。それを９０℃で４時間攪拌した。それを冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮した。水を加え、残った固体を吸引濾過し、水で６回洗浄し、５０℃で２４時間真空乾燥して、メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１．２６２ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３４３】
段階２：メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（２１０ｍｇ、８．７７８ｍｍｏｌ）の水（３．２ｍＬ）中溶液を室温で加えた。それを４０℃で１０時間攪拌した。水を加え、ｐＨを０．５Ｎ  ＨＣｌで６〜７に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物９１０ｍｇ（９５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３４４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (br d, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 3H), 8.11 (br d, 1H), 8.63 (br d, 1H), 8.88 (br d, 1H).
中間体３８
ジエチル２−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシマロネート
【化６２】
2020506946.tif 000064
【０３４５】
４−クロロアセトフェノン（３０ｇ、１９４．８ｍｍｏｌ）及びジエチルケトマロネート（４５ｍＬ、２９２．２ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で４８時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、反応完了したら、反応混合物を冷却し、ペンタンで摩砕して、ジエチル２−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシマロネート（５０ｇ、７９％、ＬＣ−ＭＳ９８％）を淡黄色液体として得た。
【０３４６】
中間体３９
エチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化６３】
2020506946.tif 000065
【０３４７】
ジエチル２−（２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２−ヒドロキシマロネート（５０ｇ、１５２．４３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン２塩酸塩（１９．２ｇ、１８２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中混合物を還流下に１６時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（６００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０：７０）によって精製して、エチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２１ｇ、４２％、ＬＣ−ＭＳ  ９５％）を淡黄色固体として得た。
【０３４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.31 (t, 3 H), 4.31 (q, 2 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 13.68 (br s, 1 H).
中間体４０
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化６４】
2020506946.tif 000066
【０３４９】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（６８２．３ｍｇ、２．５７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２７ｍＬ）に溶かした。３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１１５０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（１００７ｍｇ、６．４４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２８ｍｇ、３．０９３ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（５８５ｍｇ、３．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。それを４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって精製して、標題化合物１７４ｍｇ（１３％）を得た。
【０３５０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.23 (ddd, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.86 ( br t, 1H).
中間体４１
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化６５】
2020506946.tif 000067
【０３５１】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（３４ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の水（０．４０ｍＬ）中溶液を室温で加えた。それを室温で２４時間攪拌した。水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで６に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１５７ｍｇ（９６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３５２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.56 - 7.60 (m, 2H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 8.24 (dt, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.87 (s, 1H).
中間体４２
メチル３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化６６】
2020506946.tif 000068
【０３５３】
メチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶かした。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．７５ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（２．６２ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（１．５２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（２４０ｍＬ）を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で３に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１．８ｇ（７２％）を得た。
【０３５４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.15 - 8.21 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.68 (br d, 1H), 8.93 (br s, 1H).
中間体４３
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化６７】
2020506946.tif 000069
【０３５５】
メチル３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（３４５ｍｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を室温で加えた。それを室温で終夜攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ（４．５ｍＬ）で６に調節した。その反応混合物に、塩化メチレン（５０ｍＬ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、廃棄した。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１０３６ｍｇ（６０％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３５６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.60 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.10 - 8.18 (m, 3H), 8.64 (d, 1H), 8.89 (d, 1H).
中間体４４
ジエチルヒドロキシ｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝マロネート
【化６８】
2020506946.tif 000070
【０３５７】
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（２０ｇ、９８．０３ｍｍｏｌ）及びジエチルケトマロネート（２３ｍＬ、１４７．０２ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で４８時間加熱し、反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を冷却して０〜５℃とし、石油エーテルで摩砕して、ジエチル２−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）マロネート３（３５ｇ、９４％、ＬＣ−ＭＳ  ９８％）を淡黄色液体として得た。
【０３５８】
中間体４５
エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化６９】
2020506946.tif 000071
【０３５９】
ジエチル２−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）マロネート（３５ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン２塩酸塩（１０．６ｇ、１０１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）中混合物を還流下に１６時間加熱し、反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を用いてｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出した（３５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０：７０）によって精製して、エチル３−オキソ−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１２ｇ、４０％、ＬＣ−ＭＳ９７％）をオフホワイト固体として得た。
【０３６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.31 (t, 3 H), 4.31 (q, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 13.70 (br s, 1 H).
中間体４６
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化７０】
2020506946.tif 000072
【０３６１】
エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かした。ピリジン−３−イルボロン酸（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（４．７６ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７７５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（２．７６ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却し、次に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加えた。水を加え、沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物２．５ｇを得た。
【０３６２】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 378.4 [M+H]+
中間体４７
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化７１】
2020506946.tif 000073
【０３６３】
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝プロパンジオエート２．９ｇ及びヒドラジン／ＴＨＦ（１Ｍ）１３．５ｍＬの酢酸中混合物を７０℃で４時間攪拌した。追加のヒドラジン／ＴＨＦ（１Ｍ）１０ｍＬを加え、反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。水を加え、生成した沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物２．１ｇを得た。
【０３６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.15 - 3.32 (m, 2 H), 3.65 - 3.69 (m, 3 H), 3.77 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.89 (d, 2 H), 11.36 (s, 1 H).
中間体４８
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化７２】
2020506946.tif 000074
【０３６５】
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２０８９ｍｇ及び塩化銅（ＩＩ）２４８７ｍｇのアセトニトリル（２１５ｍＬ）中混合物を５０℃で１時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物を水に懸濁させ、沈殿を濾去して、メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１４２０ｍｇを得た。
【０３６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.85 (s, 3 H), 7.12 (t, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 8.03 (d, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 13.76 (s, 1H). 
中間体４９
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化７３】
2020506946.tif 000075
【０３６７】
メチル６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３２ｍＬ）に溶かした。ピリジン−３−イルボロン酸（６１４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（１．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（１．１３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、冷却し、次に、水を加えた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることでｐＨを９に調節し、沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物４８１ｍｇを得た。
【０３６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.10 (t, 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.06 (d, 2 H), 8.13 (br d, 1 H), 8.63 (br s, 1 H), 8.91 (br s, 1 H). 
中間体５０
６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化７４】
2020506946.tif 000076
【０３６９】
エチル６−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボキシレート５００ｍｇ及び４−トリルボロン酸４３６ｍｇのジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、リン酸三カリウム（０．５Ｍ水溶液１５ｍＬ）及び第２世代ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄプレ触媒（ＣＡＳ番号［１３７５３２５−６８−０］；３８３ｍｇ）で処理し、加熱して１００℃とし、４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、生成した沈殿を濾過し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。取得物を水に取り、凍結乾燥して、標題化合物（４０６ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 2.35 (s, 3 H), 7.29 (d, 2 H), 7.89 (d, 2 H), 8.06 (s, 1 H). 
中間体５１
６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化７５】
2020506946.tif 000077
【０３７１】
６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８９ｍｇ）、２，２′−ビピリジン（１７０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ）、及び無水二酢酸銅（９９ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）によって精製して、６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１７ｍｇを得た。
【０３７２】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.2体積% アンモニア水 (32%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.58分; MS (ESIpos): m/z = 308.5 [M+H]+
中間体５２
ジエチル［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］（ヒドロキシ）マロネート
【化７６】
2020506946.tif 000078
【０３７３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１０ｇ、５７．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，３−ジエチル２−オキソプロパンジオエート（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１３０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。これによって、１，３−ジエチル２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシプロパンジオエート２４ｇ（粗）が黒色油状物として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３７４】
中間体５３
エチル６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化７７】
2020506946.tif 000079
【０３７５】
５００ｍＬ丸底フラスコに、１，３−ジエチル２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシプロパンジオエート（２４ｇ、６９．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２５０ｍＬ）及びヒドラジン（１５ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間攪拌した。次に、水２００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水１００ｍＬで１回洗浄した。得られた混合物をブライン１００ｍＬで１回洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いるシリカゲルカラムで処理した。これによって、エチル６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート２．９ｇ（１４％）がピンク固体として得られた。
【０３７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.29 (t, 3 H), 4.30 (q, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 13.84 (s, 1 H).
中間体５４
６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化７８】
2020506946.tif 000080
【０３７７】
エチル６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ）を、ＤＭＦ（２２ｍＬ）に溶かした。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６９１ｍｇ）、２，２′−ビピリジン（１．３１ｇ）、炭酸ナトリウム（２１４ｍｇ）、及び無水二酢酸銅（７６５ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。冷却後、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。生成物が沈殿するまで１Ｍ塩酸水溶液を加えた。沈殿を濾去し、真空乾燥して、６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４１８ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３７８】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 346.3 [M+H]+
中間体５５
３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボン酸
【化７９】
2020506946.tif 000081
【０３７９】
エチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ）を、ＤＭＦ（２３ｍＬ）に溶かした。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン（７３９ｍｇ）、２，２′−ビピリジン（１．１２ｇ）、炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ）、及び無水二酢酸銅（８１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、次に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍＬを加えた。水を加え、沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物４３８ｍｇを得た。
【０３８０】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 329.2 [M+H]+
中間体５６
３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化８０】
2020506946.tif 000082
【０３８１】
エチル６−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ番号［６１４０４−４１−９］；４５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（ＣＡＳ番号［８６８６６２−３６−６］；１．３０当量、５５１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）中溶液を、リン酸三カリウム（３．００当量、６．７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ水溶液１３．３ｍＬ）及び第２世代ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄプレ触媒（ＣＡＳ番号［１３７５３２５−６８−０］；０．２０当量、３４５ｍｇ、４４４μｍｏｌ）で処理し、加熱して１００℃とし、４．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、生成した沈殿を濾過し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。取得物を水に取り、凍結乾燥して、標題化合物（５５５ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.98 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.68 (br d, 1 H), 9.39 (s, 1 H).
中間体５７
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化８１】
2020506946.tif 000083
【０３８３】
粗３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（４８６ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中懸濁液を、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（ＣＡＳ番号［２７４９−１１−３］；２．００当量１２８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５０当量、６７０μＬ、３．８０ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド（ＣＡＳ番号［６８９５７−９４−８］；１．５０当量、１．２８ｍｍｏｌ、５０重量％ＤＭＦ中溶液７５０μＬ）中溶液で処理し、室温で１週間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次に、凍結乾燥を行って、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
【０３８４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 9.62 (br d, 1H), 13.82 (br s, 1H).
中間体５８
ジエチル［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］（ヒドロキシ）マロネート
【化８２】
2020506946.tif 000084
【０３８５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−アセチルベンゾニトリル（１０ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，３−ジエチル２−オキソプロパンジオエート（１５ｇ、８６．１３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。得られた溶液を１３０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。これによって、１，３−ジエチル２−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシプロパンジオエート２５ｇ（１１４％）が黒色油状物として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３８６】
中間体５９
エチル６−（４−シアノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化８３】
2020506946.tif 000085
【０３８７】
５００ｍＬ丸底フラスコに、１，３−ジエチル２−［２−（４−シアノフェニル）−２−オキソエチル］−２−ヒドロキシプロパンジオエート（２５ｇ、７８．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２００ｍＬ）及びヒドラジン（１５ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間攪拌した。次に、水２００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水１００ｍＬで１回洗浄した。得られた混合物をブライン１００ｍＬで１回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いるシリカゲルカラムで処理した。これによって、エチル６−（４−シアノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート６ｇ（２８％）が黄色固体として得られた。
【０３８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.31 (t, 3 H), 4.31 (q, 2 H), 7.92 - 8.00 (m, 2 H), 8.08 (d, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 13.84 (s, 1 H).
中間体６０
６−（４−シアノフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化８４】
2020506946.tif 000086
【０３８９】
エチル６−（４−シアノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ）を、ＤＭＦ（２４ｍＬ）に溶かした。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７６２ｍｇ）、２，２′−ビピリジン（１．４５ｇ）、炭酸ナトリウム（２３６ｍｇ）、及び無水二酢酸銅（８４３ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、次に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．８ｍＬを加えた。水を加え、沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物６３２ｍｇを得た。
【０３９０】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.81分; MS (ESIpos): m/z = 319.3 [M+H]+
中間体６１
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化８５】
2020506946.tif 000087
【０３９１】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（７７．９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（７３．８ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３１．７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（４２．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で終夜攪拌した。水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３９．７ｍｇ（６１％）を得た。
【０３９２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.59 (br d, 2H), 8.04 (br d, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.20 - 9.33 (m, 3H).
中間体６２
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化８６】
2020506946.tif 000088
【０３９３】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１３．６ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（５７．６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の水（０．４５ｍＬ）中溶液を室温で加えた。それを４０℃で２４時間攪拌した。水を加え、ｐＨを０．５Ｎ  ＨＣｌで６〜７に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物２５１ｍｇ（９５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３９４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 9.23 (s, 2H), 9.29 (s, 1H).
中間体６３
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化８７】
2020506946.tif 000089
【０３９５】
バッチ１：メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（４９０ｍｇ）、２，２′−ビピリジン（２９５ｍｇ）、炭酸セシウム（２９５ｍｇ）、及び無水二酢酸銅（１７２ｍｇ）を加えた。それを室温で５時間攪拌した。水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３に調節した。揮発分をロータリーエバポレータで減圧下に除去した。水を加え、水相をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、粗生成物２６５ｍｇを得て、それを一緒に第２のバッチで精製した。
【０３９６】
バッチ２：メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５４４ｍｇ）を、アセトニトリル（５．４ｍＬ）に溶かした。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ）、ピリジン（３３３μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（５７３μＬ）、無水二酢酸銅（７４７ｍｇ）、及びモレキュラーシーブス（５４４ｍｇ、０．４ｎｍ、粒径：＜５０μｍ）を加えた。それを室温で１日間攪拌した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（３２０ｍｇ）を加え、攪拌を室温でさらに１日間続けた。シリカゲルを加え、揮発分を減圧下に除去した。それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって前精製して、生成物４２７ｍｇを得て、それを第１のバッチと組み合わせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル７：３）によって精製して、標題化合物２２０ｍｇを得た。
【０３９７】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.04 (s, 9H), 0.83 - 0.88 (m, 2H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 8.07 - 8.12 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).
中間体６４
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化８８】
2020506946.tif 000090
【０３９８】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（７．８ｍｇ）及び水（０．１１８ｍＬ）を加え、それを室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して半量とし、水を加えた（１５０ｍＬ）。ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）で３に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３６ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３９９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.04 (s, 9H), 0.83 - 0.89 (m, 2H), 3.56 - 3.61 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 13.86 (br s, 1H).
中間体６５
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化８９】
2020506946.tif 000091
【０４００】
プロセス１、段階１：メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２２０ｍｇ）を、エタノール（１．８５ｍＬ）に溶かした。塩酸／ジオキサン（１．８５ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液）を加え、それを７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、濃縮乾固して、メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１６９ｍｇを得た。この取得物を、次の段階でそれ以上精製せずに用いた。
【０４０１】
プロセス２、段階１：６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（３４ｍｇ）を、エタノール（０．２９ｍＬ）に溶かした。塩酸／ジオキサン（０．２９ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液）を加え、それを７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温とし、攪拌を室温で終夜続けた。反応混合物を濃縮乾固して、エチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート及び６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸の混合物２７ｍｇを得た。この取得物を、次の段階でそれ以上精製せずに用いた。
【０４０２】
段階２：プロセス１及びプロセス２からの粗取得物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で合わせた。水酸化リチウム（８０ｍｇ）及び水（０．６ｍＬ）を加え、それを室温で１時間攪拌した。水を加え（５ｍＬ）、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ）で３に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１８６ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４０３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.56 - 7.61 (m, 2H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 8.34 (br s, 2H), 8.44 (s, 1H), 13.45 (br s, 2H).
中間体６６
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化９０】
2020506946.tif 000092
【０４０４】
エチル６−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸（２１２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液をリン酸三カリウム（０．５Ｍ水溶液６ｍＬ）及び第２世代ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄプレ触媒（１５３ｍｇ）で処理し、加熱して７５℃とし、６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水で処理し、ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌを加えることで３に調節した。生成した沈殿を濾去し、水で洗浄した。沈殿を、酢酸エチルに溶かし、濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、酢酸エチルを留去した。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸５９ｍｇを得た。
【０４０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 2.98 (s, 6 H), 6.79 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 8.44 (s, 1 H).
中間体６７
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化９１】
2020506946.tif 000093
【０４０６】
中間体６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸５９ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール３４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １７４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１１ｍｇを得た。
【０４０７】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.84分; MS (ESIpos): m/z = 317.3 [M+H]+
中間体６８
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化９２】
2020506946.tif 000094
【０４０８】
ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（２００ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（２５９ｍｇ）を酢酸（７ｍＬ）に溶かした。次に、３−ヒドラジニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール３塩酸塩（３２７ｍｇ）を少量ずつ加えた。それを室温で終夜及び５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水で処理し、凍結乾燥した。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１１９ｍｇを得た。
【０４０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 2 H).
中間体６９
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化９３】
2020506946.tif 000095
【０４１０】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１１９ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。二塩化銅（１３８ｍｇ）を加えた。それを９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水に取り、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物１１２ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.87 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.56 (d, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 7.92 - 7.96 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H)
中間体７０
−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化９４】
2020506946.tif 000096
【０４１２】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１１２ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし。水酸化ナトリウム（６５ｍｇ）の水溶液（水０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、凍結乾燥して、標題化合物９４ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.91 (s, 3 H), 6.57 (d, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.84 (d, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 8.48 (s, 1 H).
中間体７１
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化９５】
2020506946.tif 000097
【０４１４】
ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（２００ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（２５９ｍｇ）を酢酸（７ｍＬ）に溶かした。次に、５−ヒドラジニル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（２２０ｍｇ）を少量ずつ加えた。それを室温で終夜及び５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水で処理し、凍結乾燥した。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１２６ｍｇを得た。
【０４１５】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 347.3 [M+H]+
中間体７２
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化９６】
2020506946.tif 000098
【０４１６】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１２６ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。二塩化銅（１４６ｍｇ）を加えた。それを９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水で処理し、生成した沈殿を濾去し、水で洗浄し、凍結乾燥して、標題化合物１３２ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４１７】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 345.3 [M+H]+
中間体７３
６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化９７】
2020506946.tif 000099
【０４１８】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１３２ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（７６ｍｇ）の水（０．９６ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、凍結乾燥して、標題化合物８０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 2.30 (s, 3 H), 6.35 (br s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.97 (br d, 2 H), 8.48 (br s, 1 H)
中間体７４
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化９８】
2020506946.tif 000100
【０４２０】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で提供した。粉末モレキュラーシーブス（５００ｍｇ、４Ａ、５０μｍ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−チアゾール（４８３ｍｇ）、ピリジン（１５３μＬ）、トリエチルアミン（２６３μＬ）、及び無水二酢酸銅（３４３ｍｇ）を加えた。それを室温で３時間攪拌した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−チアゾール（２１１．１ｍｇ）、ピリジン（１０４μＬ）、トリエチルアミン（１７９μＬ）、及び無水二酢酸銅（３４３ｍｇ）を加えた。それを室温で１６時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発分を減圧下に除去した。それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって精製して、標題化合物３１７ｍｇを得た。
【０４２１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.05 - 8.10 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
中間体７５
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化９９】
2020506946.tif 000101
【０４２２】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（４２３ｍｇ）をアセトニトリル（１１ｍＬ）に懸濁させた。水（１．３１ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム（８７ｍｇ）を加えた。ｐＨを測定し（ｐＨ＝４）、再度水酸化リチウム（８７ｍｇ）を加えた。それを室温で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ）で３に調節した。沈殿を吸引下に濾去し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３４０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４２３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.58 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.41 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H).
中間体７６
ジエチルヒドロキシ｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロネート
【化１００】
2020506946.tif 000102
【０４２４】
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５０ｇ、０．２６６ｍｏｌ）及びジエチルオキソマロネート（６６．０ｇ、０．３７９ｍｏｌ）を、１２０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、固体を濾過し、石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物７０ｇ（７３％）を得た。
【０４２５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (t, 6H), 3.76 (s, 2H), 4.18 (q, 4H), 6.47 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
中間体７７
エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１０１】
2020506946.tif 000103
【０４２６】
エタノール（６００ｍＬ）中のジエチルヒドロキシ｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝マロネート（７０ｇ、０．１９３ｍｏｌ）及びヒドラジン２塩酸塩（２２．３ｇ、０．２１２ｍｏｌ）を７０℃で２４時間加熱した。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル５０％）によって精製して、標題化合物３５．０ｇ（５８％）を得た。
【０４２７】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 13.81 (s, 1H).
中間体７８
エチル３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１０２】
2020506946.tif 000104
【０４２８】
エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．２０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２４ｍＬ）に懸濁させた。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−チアゾール（１．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（６２２μＬ、７．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．０７ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（９０７ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で２８時間攪拌した。水を加え、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで３に調節した。沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１．９１５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４２９】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
中間体７９
３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１０３】
2020506946.tif 000105
【０４３０】
アセトニトリル（３５ｍＬ）中のエチル３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．９１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（２７８ｍｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の水溶液（水４．２ｍＬ）を加えた。それを室温で２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、ｐＨを塩酸（３ｍＬ、２Ｎ）で３に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物及び原料１．３ｇを得た。
【０４３１】
沈殿（４６５ｍｇ）を、水酸化ナトリウム水溶液中、６０℃で攪拌した。固体物を温濾過し、水で洗浄した。残留物を乾燥し、水（２０ｍＬ）に懸濁させ、ｐＨを２Ｍ塩酸で３に調節した。固体物を回収し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１９５ｍｇ（１１％）を得た。第１の濾液を２Ｍ塩酸でｐＨ４の酸性とし、沈殿を回収し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１８０ｍｇ（１０％）を得た。
【０４３２】
残った低純度物（７２０ｍｇ）を水酸化ナトリウム水溶液中、室温で１時間攪拌した。ｐＨを塩酸（２ｍＬ、２Ｍ）で３に調節し、それを室温で０．５時間攪拌した。固体を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物６６０ｍｇ（３７％）を得た。
【０４３３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.88 (br d, 2H), 8.28 (br d, 2H), 8.59 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 13.94 (br s, 1H).
中間体８０
エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１０４】
2020506946.tif 000106
【０４３４】
エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させた。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（１．３５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５２ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．８９３ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（７５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で４日間攪拌した。１当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾールを加えた。それを室温で１日、５０℃で１日、６０℃で８時間、５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル７５：２５）によって精製して、標題化合物１．４４ｇ（８８％）を得た。
【０４３５】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.04 (s, 9H), 0.83 - 0.89 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 3.55 - 3.63 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H).
中間体８１
３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１０５】
2020506946.tif 000107
【０４３６】
段階１：エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．３８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１１．３ｍＬ）に懸濁させた。塩酸塩／ジオキサン（１１．３ｍＬ、４Ｍ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。それを室温で終夜、次に７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させて、１．０１ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４３７】
段階２：段階１からの中間体（１．０１ｇ）をアセトニトリル（２４ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（１９２ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の水溶液（水６ｍＬ）を加え、それを室温で３時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、ｐＨを塩酸（１．２ｍＬ、２Ｎ）で３に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物６９５ｍｇ（７３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４３８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.87 (d, 2H), 8.27 - 8.43 (m, 5H), 13.38 (br s, 2H).
中間体８２
２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１０６】
2020506946.tif 000108
【０４３９】
段階１：メチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に懸濁させた。モレキュラーシーブス（４００ｍｇ、０．４ｎｍ、粒径：＜５０μｍ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４９１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２１７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．３７４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（４８７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で２４時間攪拌した。１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。それを水で希釈し、塩酸（２Ｎ）で酸性とした。固体取得物を濾去し、５０℃で真空乾燥して、モレキュラーシーブスとともに中間体１  １．２１ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４０】
段階２：段階１からの中間体（１．０１ｇ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（９６．２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）を加え、それを４０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を塩酸（２Ｎ）でｐＨ４に調節した。沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３８０ｍｇ（７１％）を得た。
【０４４１】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.89 (d, 2H), 7.93 (t, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.48 - 8.57 (m, 2H), 9.01 (s, 1H), 13.88 (br s, 1H).
中間体８３
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１０７】
2020506946.tif 000109
【０４４２】
段階１：メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に懸濁させた。２−（５−フルオロ−２−チエニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５６９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．２１１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（２７５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で５時間、５０℃で１２０時間攪拌した。反応混合物を緩衝液（１５ｍＬ、ｐＨ７）で希釈し、攪拌し、沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、粗取得物４４６ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４３】
段階２：段階１からの中間体（４４６ｍｇ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（１４６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．５ｍＬ）を加え、それを室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを塩酸（２Ｎ）で３に調節し、沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して３３５ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４４】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.2体積% アンモニア水 (32%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.73分; MS (ESIpos): m/z = 351.2 [M+H]+
中間体８４
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１０８】
2020506946.tif 000110
【０４４５】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させた。４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−３−チエニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１２７ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（１３７ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で５時間及び５０℃で２３時間攪拌した。類似の条件下であるが、５０℃で２４時間攪拌して合成した第２のバッチを、このバッチと合わせ、次に、ｐＨ７の緩衝液に投入した。それを短期間攪拌し、沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物４６０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.88 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.45 (s, 1H).
中間体８５
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１０９】
2020506946.tif 000111
【０４４７】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６．８ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（５４．２ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．３６ｍＬ）を加え、それを５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを塩酸（２Ｎ）で３に調節し、沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２２５ｍｇ（８６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４８】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.2体積% アンモニア水 (32%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.78分; MS (ESIpos): m/z = 347.2 [M+H]+
中間体８６
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１１０】
2020506946.tif 000112
【０４４９】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に懸濁させた。２−（５−クロロ−３−チエニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７７ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２２ｍＬ、１．５１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．２１１ｍＬ、１．５１１ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（２７５ｍｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）を加えた。それを５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、緩衝液ｐＨ７（１０ｍＬ）を加えた。それを短期間攪拌し、沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物５２０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。このバッチ７０ｍｇをＨＰＬＣによって精製して、標題化合物２５ｍｇを得た。
【０４５０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.88 (s, 3H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
中間体８７
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１１１】
2020506946.tif 000113
【０４５１】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−チエニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２８８ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８．３ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（５４．３ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．６０ｍＬ）を加え、それを５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを塩酸（２Ｎ）で３に調節し、沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、４５℃で真空乾燥して３００ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４５２】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.2体積% アンモニア水 (32%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.75分; MS (ESIpos): m/z = 367.2 [M+H]+
中間体８８
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１１２】
2020506946.tif 000114
【０４５３】
メチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁させた。モレキュラーシーブス（１００ｍｇ、０．４ｎｍ、粒径：＜５０μｍ）、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６１ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（１３７ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で４８時間攪拌し、１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間攪拌した。それを水で希釈し、若干酸性とした。沈殿を濾過し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３１５ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４５４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.91 (t, 1H), 8.11 - 8.15 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
中間体８９
６−（４−クロロフェニル）−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１１３】
2020506946.tif 000115
【０４５５】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−［１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（６４６ｍｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（１２２ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）を加え、それを４０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を塩酸（２Ｎ）でｐＨ４に調節し、沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、３６０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４５６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 13.86 (br s, 1H). 
中間体９０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１，２−オキサゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１１４】
2020506946.tif 000116
【０４５７】
ジエチルエーテル（３０ｍＬ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、２１．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下した。４−ブロモ−１，２−オキサゾール（４．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート、（９．３３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に加え、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル４：１から１１：９）によって精製して、標題生成物１．９９ｇ（１６％）を得た。
【０４５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.40-1.60 (m, 18H), 6.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H). 
中間体９１
４−ヒドラジノ−１，２−オキサゾール塩酸塩
【化１１５】
2020506946.tif 000117
【０４５９】
塩酸（４Ｍ  １，４−ジオキサン中溶液、１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１，２−オキサゾール−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．６４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を５０℃で５時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物８６３ｍｇ（７６％）を得た。
【０４６０】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d3): δ [ppm] = 8.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H). 
中間体９２
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−オキサゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１１６】
2020506946.tif 000118
【０４６１】
ジメチル［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（４９４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジノ−１，２−オキサゾール塩酸塩（５８８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（６４１ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の酢酸（１１．８ｍＬ）中混合物を室温で９６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）に加えた。固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、標題化合物５６７ｍｇ（９８％）を得た。
【０４６２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.34 - 3.49 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.06 - 4.13 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
中間体９３
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−オキサゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１１７】
2020506946.tif 000119
【０４６３】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−オキサゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５８６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．５ｍＬ）中溶液に、塩化銅（ＩＩ）（１．１８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、１６時間放置した。混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、水に加えた。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物５６３ｍｇ（９７％）を得た。
【０４６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.61 (s, 3H), 7.56 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.72 (s, 1H). 
中間体９４
６−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−オキサゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１１８】
2020506946.tif 000120
【０４６５】
メチル６−（４−クロロフェニル）−２−（１，２−オキサゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（３８３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に塩酸（２Ｍ水溶液、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾取し、真空乾燥して、標題化合物２４６ｍｇ（６７％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４６６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.56 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.46 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H).
中間体９５
エチル３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１１９】
2020506946.tif 000121
【０４６７】
エチル３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（４７５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させた。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−チアゾール（４８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２４５ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．４２３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（３５８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で２４時間攪拌した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−チアゾール（１００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。緩衝液ｐＨ７（５０ｍＬ）を加え、短期間攪拌した。沈殿を濾過し、水で２回洗浄し、４５℃で真空乾燥して、標題化合物６３０ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４６８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.42 (d, 1H), 9.64 (s, 1H).
中間体９６
３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１２０】
2020506946.tif 000122
【０４６９】
エチル３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（６２５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（１１３ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．３ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、ｐＨを塩酸（０．５Ｎ）で４に調節した。それを短期間攪拌し、沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、４５℃で真空乾燥して、標題化合物５８５ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４７０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.99 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H).
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.2体積% アンモニア水 (32%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.59分; MS (ESIpos): m/z = 369.1 [M+H]+
中間体９７
ジメチル｛２−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート
【化１２１】
2020506946.tif 000123
【０４７１】
２−ブロモ−１−［４−（フルオロメチル）フェニル］エタノン（５．５ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２０ｍＬ）に溶かした。ジメチルマロネート（６．９４ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で終夜攪拌した。体積を減圧下にロータリーエバポレータで半量とした。次に、それを、少量のブラインを含む水（５５０ｍＬ）に投入した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。同様の条件（原料のブロミドケトン０．５ｇ）下で調製した第２のバッチを加え、揮発分を高真空下に７０℃で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題生成物５．５９ｇ（７６％）を得た。
【０４７２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.65 (d, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.99 (t, 1H), 5.54 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.04 (d, 2H).
中間体９８
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１２２】
2020506946.tif 000124
【０４７３】
ジメチル｛２−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート（２．５０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を、酢酸（３１．４ｍＬ）に溶かした。ヒドラジンのＴＨＦ中溶液（１４ｍＬ、１．０Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、それを８５℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、ヒドラジンのＴＨＦ中溶液（２．１ｍＬ、１．０Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。それを７５℃で３時間及び室温で１２０時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、それを短時間攪拌した。沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１．７８１ｇ（７６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４７４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 5.45 (d, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.78 - 7.82 (m, 2H), 11.29 (s, 1H).
中間体９９
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１２３】
2020506946.tif 000125
【０４７５】
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした。二塩化銅（１．６０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を加え、それを９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）に投入した。それを１０分間攪拌した。沈殿を吸引濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１．０２ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４７６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.85 (s, 3H), 5.48 (d, 2H), 7.53 (br d, 2H), 7.93 (br d, 2H), 8.39 (s, 1H), 13.69 (br s, 1H).
中間体１００
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１２４】
2020506946.tif 000126
【０４７７】
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．９４０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させた。無水硫酸ナトリウム（０．９５０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５８ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（１．３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で２日間攪拌した。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５２２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び無水二酢酸銅（６５１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。それをジクロロメタンで希釈し、シリカゲルを加えた。揮発分を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール９５：５）によって精製して、標題化合物１．０５ｇ（８５％）を得た。
【０４７８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.51 (d, 2H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 8.07 - 8.12 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
中間体１０１
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１２５】
2020506946.tif 000127
【０４７９】
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．５ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（２２１ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ｐＨを塩酸（４ｍＬ、２Ｎ）で３に調節した。沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物３５２ｍｇ（３５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４８０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.93 (s, 3H), 5.51 (d, 2H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 8.11 - 8.15 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 13.88 (br s, 1H).
中間体１０２
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１２６】
2020506946.tif 000128
【０４８１】
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（０．７２５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．４ｍＬ）に懸濁させた。無水硫酸ナトリウム（０．７２５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８５１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４４８μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（７７１μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（１．００４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で終夜攪拌した。ｐＨを塩酸（２Ｎ）で３に調節した。沈殿を濾過し、水（１ｍＬ）で３回洗浄し、５０℃で終夜真空乾燥した。固体をジクロロメタン／メタノール１：１で摩砕し、濾過し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物９４２ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４８２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.88 (s, 3H), 5.50 (d, 2H), 7.56 (br d, 2H), 8.00 (br d, 2H), 8.40 - 8.69 (m, 1H).
中間体１０３
６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１２７】
2020506946.tif 000129
【０４８３】
メチル６−［４−（フルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（９１５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２４ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウム（１９４ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．９１ｍＬ）を加えた。追加量の水（３ｍＬ）を加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌し、次にｐＨを塩酸（４ｍＬ、２Ｎ）で３に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物７２８ｍｇ（７８％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４８４】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.2体積% アンモニア水 (32%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.53分; MS (ESIpos): m/z = 326.4 [M+H]+
中間体１０４
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１２８】
2020506946.tif 000130
【０４８５】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。３−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩１：１（１７４．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５９ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、０．７１ｇ、５０％ＤＭＦ中溶液、１．１２ｍｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５２．８ｍｇ（１６％）を得た。
【０４８６】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 454.3 [M+H]+
中間体１０５
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１２９】
2020506946.tif 000131
【０４８７】
エチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした。（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（２８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（７００．５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１４ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（４０７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却し、次に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍＬを加えた。それを終夜攪拌し、水を加え、沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物４０２ｍｇを得た。
【０４８８】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%), 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.25分; MS (ESIpos): m/z = 364.0 [M+H]+
中間体１０６
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１３０】
2020506946.tif 000132
【０４８９】
エチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした。５−メチルピリジン−３−ボロン酸（２４５．７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（７００．５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１４ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）、及び無水二酢酸銅（４０７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、冷却し、次に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍＬを加えた。それを終夜攪拌し、水を加え、沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物３１７ｍｇを得た。
【０４９０】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.12分; MS (ESIpos): m/z = 342.2 [M+H]+
中間体１０７
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート
【化１３１】
2020506946.tif 000133
【０４９１】
ジメチルマロネート４．５ｇ及び炭酸カリウム３．６ｇを２−ブロモ−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１−オン４．８ｇのアセトン（１２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水で反応停止した。アセトンを留去し、残った水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、４０％酢酸エチルまで）によって精製して、ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート４．３ｇを得た。
【０４９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.60 - 3.65 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.98 (t, 1 H), 7.22 - 7.66 (m, 3 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H).
中間体１０８
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１３２】
2020506946.tif 000134
【０４９３】
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩（１．２３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．１７ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の（３０ｍＬ）酢酸中混合物を４５℃で３時間及び室温で終夜攪拌した。追加の４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で２時間攪拌した。次に、反応混合物を水に取り、沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物１．０５ｇ（８８％）を得た。
【０４９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.36 (t, 1H), 7.75 (d, 1 H), 7.94 - 8.03 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H).
中間体１０９
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１３３】
2020506946.tif 000135
【０４９５】
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（１．１２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３７．５ｍＬ）中混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に取り、沈殿を濾去して、標題化合物１．０８ｇ（定量的）を得た。
【０４９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.88 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 (t, 1 H), 8.08 - 8.10 (m, 1 H), 8.10 - 8.14 (m, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H).
中間体１１０
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１３４】
2020506946.tif 000136
【０４９７】
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（３．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２．６ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜攪拌し、水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで処理した。ｐＨを３に調節し、沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、真空乾燥して、標題化合物２７６ｍｇ（５０％）を得た。
【０４９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.92 (s, 3 H), 7.38 (t, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 8.09 - 8.18 (m, 3 H), 8.43 - 8.48 (m, 1 H), 8.50 - 8.55 (m, 1 H).
中間体１１１
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１３５】
2020506946.tif 000137
【０４９９】
エチル６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３７ｍＬ）に溶かした。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜攪拌し、水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで処理した。ｐＨを３に調節し、沈殿を吸引下に濾去し、水で３回洗浄し、真空乾燥して、標題化合物１．７９ｇ（９９％）を得た。
【０５００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 7.55 - 7.59 (d, 2 H), 7.95 - 7.99 (d, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 14.1 (br s, 2 H).
中間体１１２
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１３６】
2020506946.tif 000138
【０５０１】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１４２５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。（３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩１：１（１１９１ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．４６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５．４３ｇ、５０％ＤＭＦ中溶液、８．５３ｍｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌し、次に、水及び飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。新たに生成した沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物６２６ｍｇ（３３％）を得た。
【０５０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.09 - 1.11 (m, 3 H), 1.13 (d, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 4.65 (br s, 1H), 7.57 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 13.86 (br s, 1H).
中間体１１３
３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１３７】
2020506946.tif 000139
【０５０３】
エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレートから、中間体１１１と同様にして、合成を行った。
【０５０４】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 301.2 [M+H]+
中間体１１４
Ｎ−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１３８】
2020506946.tif 000140
【０５０５】
３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸から、中間体１１２と同様にして、合成を行った。
【０５０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.10 (s, 3 H), 1.13 (d, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 7.97 - 8.09 (m, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 9.75 (br d, 1 H), 14.02 (br s, 1 H).
中間体１１５
ジメチル｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート
【化１３９】
2020506946.tif 000141
【０５０７】
ジメチルマロネート（５．４５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、４−（ジメチルアミノ）フェナシルブロミド（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１４５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次に水で反応停止した。沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物４．６６ｇ（７７％）を得た。
【０５０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.02 (s, 6 H), 3.48 (d, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.93 (t, 1 H), 6.72 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H).
中間体１１６
メチル６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１４０】
2020506946.tif 000142
【０５０９】
ジメチル｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩（３３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６２９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１４ｍＬ）中混合物を室温で終夜、次に５０℃で１時間攪拌した。追加の４−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール２塩酸塩（２５８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜、次に５０℃で５時間攪拌した。次に、反応混合物を水に取り、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濾過し（ＭＮ６１７ＷＡ濾紙）、減圧下に濃縮して、標題化合物５１６ｍｇ（８５％）を得た。
【０５１０】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 356.5 [M+H]+
中間体１１７
メチル６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１４１】
2020506946.tif 000143
【０５１１】
メチル６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５１６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（７３７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１１ｍＬ）中混合物を室温で４８時間攪拌した。追加のヨウ素（３６８．５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルに取った。相を分離し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濾過し（ＭＮ６１７ＷＡ濾紙）、減圧下に濃縮して、標題化合物９３６ｍｇ（純度５５％）を得た。
【０５１２】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.7分; MS (ESIpos): m/z = 354.4 [M+H]+
中間体１１８
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１４２】
2020506946.tif 000144
【０５１３】
メチル６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（９３６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５５％）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜攪拌し、水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで処理した。ｐＨを３に調節し、次に酢酸エチルを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濾過し（ＭＮ６１７ＷＡ濾紙）、減圧下に濃縮して、標題化合物９９ｍｇ（２０％）を得た。
【０５１４】
LC-MS (装置: waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.11分; MS (ESIpos): m/z = 340.3 [M+H]+
中間体１１９
エチル３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１４３】
2020506946.tif 000145
【０５１５】
エチル３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）に溶かし、次に、モレキュラーシーブス（４Å、粉末、０．１７６ｇ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１，２−チアゾール（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及び無水二酢酸銅（２２９．５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、セライトで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配、５０％酢酸エチルまで）によって精製して、標題化合物９５ｍｇ（３６％）を得た。
【０５１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.34 (t, 3 H), 4.36 (q, 2 H), 7.53 (dd, 2 H), 8.18 (d, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H).
中間体１２０
３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１４４】
2020506946.tif 000146
【０５１７】
エチル３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜攪拌し、水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで処理した。ｐＨを３に調節し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物７４ｍｇ（８８％）を得た。
【０５１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 8.20 (d, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
中間体１２１
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１４５】
2020506946.tif 000147
【０５１９】
ジメチル｛２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝マロネート（７０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ヒドラジンのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８２８ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２１ｍＬ）中混合物を室温で終夜、次に５０℃で６時間攪拌した。追加のヒドラジン／ＴＨＦ（１Ｍ、６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。次に、反応混合物を水に取り、沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物３３４ｍｇ（５０％）を得た。
【０５２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.13 - 3.30 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.31 (t, 1 H), 7.81 (d, 2 H), 11.27 (s, 1 H).
中間体１２２
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１４６】
2020506946.tif 000148
【０５２１】
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（１．７７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中混合物を、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水に取り、沈殿を濾去して、標題化合物１．１３ｇ（８７％）を得た。
【０５２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3.85 (s, 3 H), 7.29 (br d, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.94 (d, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 13.66 (s, 1 H).
中間体１２３
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１４７】
2020506946.tif 000149
【０５２３】
メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かし、次にピリジン−３−イルボロン酸（４５６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジン（１．４５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び無水二酢酸銅（８４３．１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間、次に室温で４８時間攪拌した。次に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．８６、３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌し、次に水を加えた。生成した沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物６１０ｍｇ（９１％）を得た。
【０５２４】
LC-MS (装置: waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.07分; MS (ESIpos): m/z = 360.2 [M+H]+
中間体１２４
ジエチルヒドロキシ｛２−オキソ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝マロネート
【化１４８】
2020506946.tif 000150
【０５２５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン（１０ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジエチル２−オキソプロパンジオエート（１５．６５ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１３０℃で２４時間攪拌し、次に、追加の１，３−ジエチル２−オキソプロパンジオエート（１３．８１ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃でさらに１３時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、ペンタンに投入した。沈殿を濾去し、ペンタン及び水で洗浄して、ジエチルヒドロキシ｛２−オキソ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝マロネート２２．６ｇ（粗）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５２６】
中間体１２５
エチル３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１４９】
2020506946.tif 000151
【０５２７】
ジエチルヒドロキシ｛２−オキソ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝マロネート（２２．６ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン塩酸塩（７．２ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２４時間攪拌した。次に、水を加えることで反応停止した。得られた沈殿を濾去し、真空乾燥して、エチル３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート１３．２６ｇ（６８％）を得た。
【０５２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.32 (t, 3 H), 4.33 (q, 2 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 8.47 - 8.51 (m, 1 H), 8.52 - 8.57 (m, 1 H), 9.23 - 9.26 (m, 1 H), 13.92 (s, 1H).
中間体１２６
エチル２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１５０】
2020506946.tif 000152
【０５２９】
エチル３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４１ｍＬ）に溶かし、次に、（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（３．３７ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．４５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．５８ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）及び無水二酢酸銅（７．２５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、次に水を加えた。１Ｍ塩酸水溶液を加えることで溶液をｐＨ３に調節し、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して。標題化合物５．６ｇ（８６％）を得た。
【０５３０】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.15分; MS (ESIpos): m/z = 409.2 [M+H]+
中間体１２７
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１５１】
2020506946.tif 000153
【０５３１】
エチル２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（５．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、次に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０．５ｍＬ（４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水を反応混合物に加え、ｐＨを１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に調節した。沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物３．１９ｇ（７０％）を得た。
【０５３２】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 381.6 [M+H]+
中間体１２８
ジエチルヒドロキシ｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝マロネート
【化１５２】
2020506946.tif 000154
【０５３３】
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エタノン（３．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びジエチルケトマロネート（７．０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を混合し、１３０℃で２４時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル及び水に取った。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濾過し（ＭＮ６１７ＷＡ濾紙）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって精製して、標題化合物４．６４ｇ（６４％）を得た。
【０５３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 1.18 (t, 6 H), 3.91 (q, 2 H), 4.17 (q, 4 H), 6.50 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H), 9.17 (dd, 1 H).
中間体１２９
エチル３−オキソ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
【化１５３】
2020506946.tif 000155
【０５３５】
ジエチルヒドロキシ｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エチル｝マロネート（４．６ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン・２塩酸塩（１．７９、１７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（５２ｍＬ）に溶かし、９時間還流攪拌した。水を加えた後、沈殿が生成し、それを濾去し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物３．１９ｇ（８１％）を得た。
【０５３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, 3 H), 4.32 (q, 2 H), 8.24 - 8.29 (m, 1 H), 8.35 (dd, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.07 - 9.11 (m, 1 H), 13.94 (s, 1 H).
中間体１３０
３−オキソ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
【化１５４】
2020506946.tif 000156
【０５３７】
未知量のエチル３−オキソ−６−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレートを含む粗混合物３．０ｇをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、次に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．２ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水を反応混合物に加え、ｐＨを１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に調節した。沈殿を濾去し、真空乾燥して、標題化合物を含む粗混合物１．０５ｇを得た。
【０５３８】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 1.04分; MS (ESIpos): m/z = 286.1 [M+H]+
中間体１３１
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１５５】
2020506946.tif 000157
【０５３９】
未知量の３−オキソ−６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を含む粗混合物１．０５１ｇ及びアラニノール３１２ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １６ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜攪拌し、水及び酢酸エチルに取った。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、濾過し（ＭＮ６１７ＷＡ濾紙）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、勾配）によって精製して、標題化合物３８３ｍｇを得た。
【０５４０】
LC-MS (装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 溶離液A: 水 + 0.1体積%ギ酸 (99%) 溶離液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流量0.8 mL/分; 温度: 60°C; 注入量: 2 μL; DAD走査: 210-400 nm; ELSD): Rt = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 343.5 [M+H]+
実験の部−実施例
下記の実施例は、本発明の実施形態を説明するものであり、本発明をこれら実施例のみに限定するものではない。
【０５４１】
実施例１
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１５６】
2020506946.tif 000158
【０５４２】
中間体６  １００ｍｇ、２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール３３．２ｍｇ、ＨＡＴＵ  １８４ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン１２５ｍｇのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で２時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２５．３ｍｇを得た。
【０５４３】
1H-NMR: (400 MHz, 25°C, メタノール-d4):  δ[ppm] = 1.00-1.07 (m, 6H); 2.02-2.13 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 3.67-3.75 (m, 2H); 3.95-4.01 (m+s, 4H); 7.34 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 8.15 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.64 (s, 1H).
実施例２
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化１５７】
2020506946.tif 000159
【０５４４】
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／エタノール勾配、２０−５０％エタノール、流量４０ｍＬ／分）でのＮ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１）２４ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１６ｍｇを得た。
【０５４５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90-0.96 (m, 6H); 1.95-2.03 (m, 1H); 2.39 (s, 3H); 3.43-3.50 (m, 1H); 3.53-3.60 (m, 1H); 3.81-3.90 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.82 (t, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 8.10 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 9.55 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.65分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: ヘキサン / エタノール 50:50, 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
実施例３
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化１５８】
2020506946.tif 000160
【０５４６】
実施例２による、実施例１  ２４ｍｇの分離によって、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ６ｍｇをさらに得た。
【０５４７】
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90-0.96 (m, 6H); 1.95-2.03 (m, 1H); 2.39 (s, 3H); 3.43-3.50 (m, 1H); 3.53-3.60 (m, 1H); 3.81-3.90 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.82 (t, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 8.10 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 9.55 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 6.15分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: ヘキサン / エタノール 50:50, 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
実施例４
Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１５９】
2020506946.tif 000161
【０５４８】
中間体７  １００ｍｇ、２−アミノブタン−１−オール４０．７ｍｇ及びトリエチルアミン８５μＬのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、氷水浴下に１０分間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：２）を行って、Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３４ｍｇを得た。
【０５４９】
1H-NMR: (400 MHz, 25°C, メタノール-d4):  δ [ppm] = 1.02 (t, 3H); 1.59-1.83 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 3.68 (d, 2H); 3.96 (s, 3H); 4.01-4.07 (m, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.15 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.62 (s, 1H).
実施例５
Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化１６０】
2020506946.tif 000162
【０５５０】
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／（エタノール／メタノール５０：５０）勾配、２０−５０％（エタノール／メタノール５０：５０）、流量４０ｍＬ／分）でのＮ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例４）３３ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ８ｍｇを得た。
【０５５１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (t, 3H); 1.47-1.56 (m, 1H); 1.64-1.72 (m, 1H); 2.39 (s, 3H); 3.34-3.49 (m, 1H); 3.51-3.56 (m, 1H); 3.87-3.95 (m+s, 4H); 4.89 (t, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.56 (s, 2H); 9.51 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 4.68分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IC 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: ヘキサン(0.1 % ジエチルアミン) / (エタノール/メタノール 50:50) 勾配, 20-50% (エタノール/メタノール 50:50), 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
実施例６
Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化１６１】
2020506946.tif 000163
【０５５２】
実施例５による、実施例４  ３３ｍｇの分離によって、Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ８ｍｇをさらに得た。
【０５５３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (t, 3H); 1.47-1.56 (m, 1H); 1.64-1.72 (m, 1H); 2.39 (s, 3H); 3.34-3.49 (m, 1H); 3.51-3.56 (m, 1H); 3.87-3.95 (m+s, 4H); 4.89 (t, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.56 (s, 2H); 9.51 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 6.25分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IC 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: ヘキサン(0.1 % ジエチルアミン) / (エタノール/メタノール 50:50) 勾配, 20-50% (エタノール/メタノール 50:50), 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
実施例７
Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１６２】
2020506946.tif 000164
【０５５４】
中間体７  １００ｍｇ、２−アミノプロパン−１−オール３４．３ｍｇ及びトリエチルアミン８５μＬのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、氷水浴下に１０分間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：２）を行って、Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４０．８ｍｇを得た。
【０５５５】
1H-NMR: (400 MHz, 25°C, メタノール-d4):  δ [ppm] = 1.30 (d, 3H); 2.41 (s, 3H); 3.61-3.69 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.15-4.23 (m, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.60 (s, 1H).
実施例８
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１６３】
2020506946.tif 000165
【０５５６】
Ａ：中間体６  ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール３８ｍｇ、ＨＡＴＵ  １４７ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１３５ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、３％メタノールまで）を行って、Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２０ｍｇを得た。
【０５５７】
Ｂ：キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／（エタノール／メタノール５０：５０）勾配、２０−５０％（エタノール／メタノール５０：５０）、流量４０ｍＬ／分）でのＮ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例７）３９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド９ｍｇを得た。
【０５５８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.34 (d, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.85 (dd, 1H); 3.70 (ddd, 1H); 3.80 (ddd, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.26-4.34 (m, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 9.87 (d, 1H). 
キラルHPLC: Rt = 5.28分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IC 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: ヘキサン(0.1 % ジエチルアミン) / (エタノール/メタノール 50:50) 勾配, 20-50% (エタノール/メタノール 50:50), 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
実施例９
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１６４】
2020506946.tif 000166
【０５５９】
実施例８手順Ｂによる、実施例７  ３９ｍｇの分離によって、Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１３ｍｇをさらに得た。
【０５６０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.34 (d, 3H); 2.43 (s, 3H); 2.85 (dd, 1H); 3.70 (ddd, 1H); 3.80 (ddd, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.26-4.34 (m, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 9.87 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 7.07分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IC 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: ヘキサン(0.1 % ジエチルアミン) / (エタノール/メタノール 50:50) 勾配, 20-50% (エタノール/メタノール 50:50), 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm.
実施例１０
６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１６５】
2020506946.tif 000167
【０５６１】
中間体６  １００ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール８３．２ｍｇ、ＨＡＴＵ  １８４ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１７ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、２％メタノールまで）を行って、６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６５ｍｇを得た。
【０５６２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.44 (s, 3H); 3.78 (ddd, 1H); 3.90 (ddd, 1H); 3.99 (s, 3H); 4.18-4.27 (m, 1H); 4.56 (d, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 8.16 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 10.24 (bt, 1H).
実施例１１
（−）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化１６６】
2020506946.tif 000168
【０５６３】
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、溶離液：メタノール（０．１％ジエチルアミン）／エタノール５０：５０、流量３０ｍＬ／分）での６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１０）６３ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、（−）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ２９ｍｇを得た。
【０５６４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.44 (s, 3H); 3.78 (ddd, 1H); 3.90 (ddd, 1H); 3.99 (s, 3H); 4.18-4.27 (m, 1H); 4.56 (d, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 8.16 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 10.24 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 2.69分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IC 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: メタノール (0.1 % ジエチルアミン) / エタノール 50:50, 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
旋光度: [α]D20 =   -6.7° +/- 0.62° (c=1.00, メタノール).
実施例１２
（＋）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化１６７】
2020506946.tif 000169
【０５６５】
実施例１１による、実施例１０  ６３ｍｇの分離によって、（＋）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ２９ｍｇをさらに得た。
【０５６６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.44 (s, 3H); 3.78 (ddd, 1H); 3.90 (ddd, 1H); 3.99 (s, 3H); 4.18-4.27 (m, 1H); 4.56 (d, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 8.16 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 10.24 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.11分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IC 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: メタノール (0.1 % ジエチルアミン) / エタノール 50:50, 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
旋光度: [α]D20 =   5.6° +/- 0.47° (c=1.00, メタノール).
実施例１３
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１６８】
2020506946.tif 000170
【０５６７】
中間体６  １００ｍｇ、３−アミノ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール７１．６ｍｇ、ＨＡＴＵ  １８４ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１７ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、２％メタノールまで）を行って、Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５５ｍｇを得た。
【０５６８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.43 (s, 3H); 3.67-3.77 (m, 1H); 3.84 (ddd, 1H); 3.95-4.09 (m+s, 4H); 4.11 (d, 1H); 5.79 (dt, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 10.16 (bt, 1H).
実施例１４
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化１６９】
2020506946.tif 000171
【０５６９】
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、溶離液：メタノール（０．１％ジエチルアミン）／エタノール５０：５０、流量３０ｍＬ／分）でのＮ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１３）５３ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ２４ｍｇを得た。
【０５７０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.43 (s, 3H); 3.67-3.77 (m, 1H); 3.84 (ddd, 1H); 3.95-4.09 (m+s, 4H); 4.11 (d, 1H); 5.79 (dt, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 10.16 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.92分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: メタノール (0.1 % ジエチルアミン) / エタノール 50:50, 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
実施例１５
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化１７０】
2020506946.tif 000172
【０５７１】
実施例１４による、実施例１３  ５３ｍｇの分離によって、Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチルフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ２４ｍｇをさらに得た。
【０５７２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.43 (s, 3H); 3.67-3.77 (m, 1H); 3.84 (ddd, 1H); 3.95-4.09 (m+s, 4H); 4.11 (d, 1H); 5.79 (dt, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 10.16 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 4.78分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: メタノール (0.1 % ジエチルアミン) / エタノール 50:50, 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD走査: 254 nm
実施例１６
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７１】
2020506946.tif 000173
【０５７３】
中間体１１  ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール４９．９ｍｇ、ＨＡＴＵ  １３８ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４５ｍｇを得た。
【０５７４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 2.01 - 2.14 (m, 1H), 2.79 (t, 1H), 3.75 - 3.82 (m, 1H), 3.83 - 3.89 (m, 1H), 3.96 - 4.06 (m, 4H), 7.46 - 7.51 (m, 2H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.93 (br d, 1H).
実施例１７
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７２】
2020506946.tif 000174
【０５７５】
中間体１１  ８０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール２９．１ｍｇ、ＨＡＴＵ  １１０ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５０ｍｇを得た。
【０５７６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.34 (d, 3H); 2.73-2.82 (m, 1H); 3.66-3.73 (m, 1H); 3.77-3.84 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.26-4.36 (m, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 9.82 (bd, 1H).
実施例１８
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７３】
2020506946.tif 000175
【０５７７】
中間体１１  １３０ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール１０１ｍｇ、ＨＡＴＵ  ２２４ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．２１ｍＬのＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配、２％メタノールまで）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１６０ｍｇを得た。
【０５７８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.70-3.79 (m, 1H); 3.93 (ddd, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.21-4.28 (m, 1H); 4.64 (br s, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 10.15 (bt, 1H).
実施例１９
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７４】
2020506946.tif 000176
【０５７９】
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ＣＯ２／２−プロパノール７７：２３、流量１００ｍＬ／分、ｐ＝１５０バール、Ｔ＝４０℃）での６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１８）１５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５０ｍｇを得た。
【０５８０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.70-3.79 (m, 1H); 3.93 (ddd, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.21-4.28 (m, 1H); 4.64 (br s, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 10.15 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 2.76分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: CO2 / 2-プロパノール 77:23, 流量4 mL/分, p = 100バール, T = 37.5°C; DAD走査: 254 nm
旋光度: [α]D20 =   -5.2° +/- 0.35° (c=1.00, メタノール).
実施例２０
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７５】
2020506946.tif 000177
【０５８１】
実施例１９による、実施例１８  １５８ｍｇの分離によって、（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５５ｍｇをさらに得た。
【０５８２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.70-3.79 (m, 1H); 3.93 (ddd, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.21-4.28 (m, 1H); 4.64 (br s, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 10.15 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.75分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: CO2 / 2-プロパノール 77:23, 流量4 mL/分, p = 100バール, T = 37.5°C; DAD走査: 254 nm
旋光度:
[α]D20 =   6.9° +/- 0.23° (c=1.00, メタノール).
実施例２１
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７６】
2020506946.tif 000178
【０５８３】
中間体１１  １１０ｍｇ、３−アミノ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール５９．１ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５２ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６５ｍｇを得た。
【０５８４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.68-3.77 (m, 1H); 3.85 (ddd, 1H); 3.96-4.08 (m+s, 5H); 5.79 (dt, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 10.10 (bt, 1H). 
実施例２２
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７７】
2020506946.tif 000179
【０５８５】
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、溶離液：ＣＯ２／２−プロパノール７１：２９、流量１００ｍＬ／分、ｐ＝１５０バール、Ｔ＝４０℃）での６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例２１）６３ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１５ｍｇを得た。
【０５８６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.68-3.77 (m, 1H); 3.85 (ddd, 1H); 3.96-4.08 (m+s, 5H); 5.79 (dt, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 10.10 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 2.50分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: CO2 / 2-プロパノール 71:29, 流量4 mL/分, p = 100バール, T = 37.5°C; DAD走査: 254 nm
旋光度: [α]D20 =   -6.6° +/- 0.41° (c=1.00, メタノール).
実施例２３
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７８】
2020506946.tif 000180
【０５８７】
実施例２２による、実施例２１  ６３ｍｇの分離によって、（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２０ｍｇをさらに得た。
【０５８８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.68-3.77 (m, 1H); 3.85 (ddd, 1H); 3.96-4.08 (m+s, 5H); 5.79 (dt, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 10.10 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 4.12分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: CO2 / 2-プロパノール 71:29, 流量4 mL/分, p = 100バール, T = 37.5°C; DAD走査: 254 nm
旋光度: [α]D20 =   8.4° +/- 0.32° (c=1.00, メタノール).
実施例２４
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１７９】
2020506946.tif 000181
【０５８９】
中間体１１  １１０ｍｇ、１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール５５．９ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５２ｍｇ及びエチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水によって反応停止し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．１体積％ギ酸）−勾配））を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４０ｍｇを得た。
【０５９０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.06 (d, 1H); 3.40-3.46 (m+s, 4H); 3.47-3.60 (m, 2H); 3.74 (ddd, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.01-4.08 (m, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 9.97 (bt, 1H).
実施例２５
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８０】
2020506946.tif 000182
【０５９１】
キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ、溶離液：アセトニトリル（０．１体積％ジエチルアミン）／エタノール９０：１０、流量５０ｍＬ／分）での６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例２４）３８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１８ｍｇを得た。
【０５９２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.06 (d, 1H); 3.40-3.46 (m+s, 4H); 3.47-3.60 (m, 2H); 3.74 (ddd, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.01-4.08 (m, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 9.97 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.83分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak AD-H 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: アセトニトリル (0.1体積% ジエチルアミン) / エタノール 90:10,, 流量1.4 mL/分, DAD走査: 254 nm
旋光度: [α]D20 =   -5.2° +/- 0.44° (c=1.00, メタノール).
実施例２６
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８１】
2020506946.tif 000183
【０５９３】
実施例２５による、実施例２４  ３８ｍｇの分離によって、（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１５ｍｇをさらに得た。
【０５９４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.06 (d, 1H); 3.40-3.46 (m+s, 4H); 3.47-3.60 (m, 2H); 3.74 (ddd, 1H); 3.98 (s, 3H); 4.01-4.08 (m, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 8.13 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 9.97 (bt, 1H).
キラルHPLC: Rt = 4.88分 
装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak AD-H 3 μm 100x4.6 mm; 溶離液: アセトニトリル (0.1体積% ジエチルアミン) / エタノール 90:10,, 流量1.4 mL/分, DAD走査: 254 nm
旋光度: [α]D20 =   6.2° +/- 0.31° (c=1.00, メタノール).
実施例２７
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８２】
2020506946.tif 000184
【０５９５】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２７．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１３２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２２７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２１．５ｍｇ（３５％）を得た。
【０５９６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.20 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 1H及び水シグナル), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.58 - 3.67 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (t, 1H), 5.03 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.08 - 8.13 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.63 (t, 1H).
[α]D20 = -5.5° (c = 1.00, DMSO).
実施例２８
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８３】
2020506946.tif 000185
【０５９７】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２７．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１３２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２２７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１７．５ｍｇ（２９％）を得た。
【０５９８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 1H及び水シグナル), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.58 - 3.67 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (t, 1H), 5.03 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.08 - 8.13 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.63 (t, 1H).
[α]D20 = +14.3° (c = 1.00, DMSO).
実施例２９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８４】
2020506946.tif 000186
【０５９９】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（３１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１３２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２２７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３３ｍｇ（５２％）を得た。
【０６００】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (s, 3H), 3.44 - 3.61 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.99 (t, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 3H), 8.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.64 (d, 1H).
実施例３０
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８５】
2020506946.tif 000187
【０６０１】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（３１．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１３２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２２７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２６ｍｇ（４１％）を得た。
【０６０２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (s, 3H), 3.44 - 3.61 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.99 (t, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 3H), 8.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.64 (d, 1H).
実施例３１
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８６】
2020506946.tif 000188
【０６０３】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。２−アミノプロパン−１，３−ジオール（２７．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１３２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２２７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２９ｍｇ（４８％）を得た。
【０６０４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.47 - 3.54 (m, 2H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 4.89 (t, 2H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.63 (d, 1H).
実施例３２
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８７】
2020506946.tif 000189
【０６０５】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１３２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２２７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（３３％）を得た。
【０６０６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (s, 6H), 3.32 - 3.35 (m, 2H及び水シグナル), 3.93 (s, 3H), 4.70 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 3H), 8.56 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.65 (t, 1H).
実施例３３
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８８】
2020506946.tif 000190
【０６０７】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４２μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２６５μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４５４μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で４８時間攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３５ｍｇ（２６％）を得た。
【０６０８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.81 - 4.93 (m, 1H), 5.45 - 5.49 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 8.10 - 8.14 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.12 (d, 1H).
実施例３４
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１８９】
2020506946.tif 000191
【０６０９】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２７．７ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（８２：１８）の二酸化炭素／２−プロパノール、１００ｍＬ／分、温度４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物１４ｍｇ（５１％）を得た。
【０６１０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.81 - 4.93 (m, 1H), 5.47 (br s, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 8.09 - 8.15 (m, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.12 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 2.54分 
装置: Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5μ 100x4.6 mm; 溶離液: 二酸化炭素 / 2-プロパノール, 定組成: 82:18, 流量: 4 mL/分, 温度: 37.5°C, BPR: 100バール, UV: 254 nm.
[α]D20 = -34.5° (c = 1.00, メタノール).
実施例３５
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９０】
2020506946.tif 000192
【０６１１】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２７．７ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（８２：１８）の二酸化炭素／２−プロパノール、１００ｍＬ／分、温度４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物１４ｍｇ（５１％）を得た。
【０６１２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.84 (dt, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.81 - 4.94 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 8.10 - 8.15 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.12 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.61分 
装置: Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5μ 100x4.6 mm; 溶離液: 二酸化炭素 / 2-プロパノール, 定組成: 82:18, 流量: 4 mL/分, 温度: 37.5°C, BPR: 100バール, UV: 254 nm.
[α]D20 = +40.1° (c = 1.00, メタノール).
実施例３６
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９１】
2020506946.tif 000193
【０６１３】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）（３５．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配、２回）によって精製して、標題化合物１０．９ｍｇ（１７％）を得た。
【０６１４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.69 - 3.77 (m, 1H), 3.82 - 3.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.88 (dt, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.10 (d, 1H).
実施例３７
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９２】
2020506946.tif 000194
【０６１５】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３５．５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配、２回）によって精製して、標題化合物１２．７ｍｇ（１９％）を得た。
【０６１６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.19 - 4.30 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.72 (t, 1H).
[α]D20 = -4.1° (c = 1.00, メタノール).
実施例３８
（−）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９３】
2020506946.tif 000195
【０６１７】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配、２回）によって精製して、標題化合物１２．５ｍｇ（２１％）を得た。
【０６１８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 - 4.11 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.52 (d, 1H).
[α]D20 = -14.0° (c = 1.00, メタノール).
実施例３９
（＋）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９４】
2020506946.tif 000196
【０６１９】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１８．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１０８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、１８５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配、２回）によって精製して、標題化合物１０ｍｇ（１９％）を得た。
【０６２０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 3.43 - 3.53 (m, 2H), 4.01 - 4.11 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.52 (d, 1H).
[α]D20 = +30.0° (c = 1.00, メタノール).
実施例４０
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９５】
2020506946.tif 000197
【０６２１】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１１８μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０２μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で１時間攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配、２回）によって精製して、標題化合物２３ｍｇ（３５％）を得た。
【０６２２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.75 - 1.86 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 2H), 2.46 - 2.58 (m, 2H及びDMSOシグナル), 3.49 (ddd, 1H), 3.77 (ddd, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 4.91 - 5.01 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 8.08 - 8.13 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.73 (t, 1H).
[α]D20 = -2.7° (c = 1.00, メタノール).
実施例４１
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９６】
2020506946.tif 000198
【０６２３】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３７ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１０６μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、１８２μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で１時間攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配、２回）によって精製して、標題化合物２２ｍｇ（３８％）を得た。
【０６２４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.75 - 1.88 (m, 2H), 2.36 - 2.45 (m, 2H), 2.46 - 2.60 (m, 2H及びDMSOシグナル), 3.67 - 3.75 (m, 1H), 3.85 (dt, 1H), 4.81 - 5.02 (m, 2H), 5.47 (t, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.09 (d, 1H).
[α]D20 = +36.7° (c = 1.00, メタノール).
実施例４２
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９７】
2020506946.tif 000199
【０６２５】
６−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９．３μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１１１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、１９０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配、ＤＡＤ：２１０−４００ｎｍ）によって精製して、標題化合物１５．５ｍｇ（２９％）を得た。
【０６２６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 3H), 1.75 - 1.89 (m, 2H), 2.36 - 2.45 (m, 2H), 2.46 - 2.59 (m, 2H及びDMSOシグナル), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 4.00 - 4.11 (m, 1H), 4.90 - 5.00 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.52 (d, 1H).
[α]D20 = +20.5° (c = 1.00, メタノール).
実施例４３
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化１９８】
2020506946.tif 000200
【０６２７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、シス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）１２６．６ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３４４．９ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．３２ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇのＤＭＦ（３．１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、標題化合物１２７ｍｇを得た。
【０６２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.47 (t, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 - 3.98 (m, 1 H), 4.01 (dd, 1 H), 4.26 - 4.33 (m, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 8.06 - 8.11 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.90 (d, 1 H).
実施例４４
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化１９９】
2020506946.tif 000201
【０６２９】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２８０ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例４３）１２７ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、標題化合物４８ｍｇを得た。
【０６３０】
キラルHPLC: Rt = 2.46分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IE 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 280 nm)
実施例４５
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化２００】
2020506946.tif 000202
【０６３１】
実施例４４による、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例４３）１２７ｍｇの分離によって、標題化合物４６ｍｇをさらに得た。
【０６３２】
キラルHPLC: Rt = 2.02分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IE 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 280 nm).
実施例４６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０１】
2020506946.tif 000203
【０６３３】
中間体２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）６３ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４２ｍｇを得た。
【０６３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.27 - 1.40 (m, 2 H), 1.49 - 1.76 (m, 6 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.93 (m, 4 H), 4.90 (d, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 2 H), 8.56 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.72 (d, 1 H).
実施例４７
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０２】
2020506946.tif 000204
【０６３５】
中間体２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（２Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）６５．３ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５６ｍｇを得た。
【０６３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.81 - 4.96 (m, 1 H), 5.47 (t, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 2 H), 8.13 (d, 1 H), 8.17 - 8.31 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.12 (d, 1 H).
実施例４８
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０３】
2020506946.tif 000205
【０６３７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）４４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １０５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、標題化合物４３ｍｇを得た。
【０６３８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 1.49 - 1.76 (m, 6 H), 3.80 (br s, 1 H), 3.93 (s, 4 H), 4.90 (br d, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 8.06 - 8.10 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.72 (d, 1 H).
実施例４９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０４】
2020506946.tif 000206
【０６３９】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（４６％）１２８ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）５０ｍｇ、ＨＡＴＵ  １３５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌し。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３ｍｇを得た。
【０６４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.38 - 1.58 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 2 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 - 3.99 (m, 1 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 8.07 - 8.14 (m, 3 H), 8.52 - 8.60 (m, 2 H), 9.44 (d, 1 H).
実施例５０
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０５】
2020506946.tif 000207
【０６４１】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（６１％）７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）３８．５ｍｇ、ＨＡＴＵ  １０５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１６ｍｇを得た。
【０６４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.50 - 1.67 (m, 3 H), 1.71 - 1.89 (m, 2 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.02 - 4.15 (m, 2 H), 5.05 (br s, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 3 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.77 (d, 1 H).
実施例５１
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０６】
2020506946.tif 000208
【０６４３】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６５ｍｇ、（トランス）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）５６ｍｇ、ＨＡＴＵ  １４９．５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５６ｍｇを得た。
【０６４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.41 - 1.57 (m, 2 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 - 3.99 (m, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 8.08 - 8.13 (m, 3 H), 8.53 - 8.58 (m, 2 H), 9.44 (d, 1 H).
実施例５２
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０７】
2020506946.tif 000209
【０６４５】
中間体６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４７ｍｇ、（トランス）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）３７．４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １０３ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４１ｍｇを得た。
【０６４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.42 - 1.57 (m, 2 H), 1.61 - 1.80 (m, 2 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 - 3.99 (m, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.22 (d, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.44 (d, 1 H).
実施例５３
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０８】
2020506946.tif 000210
【０６４７】
中間体２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール６５．３ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５３ｍｇを得た。
【０６４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.19 (d, 3 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.00 - 4.13 (m, 1 H), 4.96 (t, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.16 - 8.24 (m, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H).
実施例５４
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２０９】
2020506946.tif 000211
【０６４９】
中間体６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸５５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）５０．５ｍｇ、ＨＡＴＵ  １２０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３９ｍｇを得た。
【０６５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.35 (br d, 2 H), 1.51 - 1.75 (m, 6 H), 3.81 (br s, 1 H), 3.93 (m, 4 H), 4.92 (d, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.36 (d, 1 H), 9.70 (d, 1 H).
実施例５５
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２１０】
2020506946.tif 000212
【０６５１】
中間体２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５３ｍｇ、シス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）１１２．３ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３０６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２８ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１２０ｍｇを得た。
【０６５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.48 (t, 1 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 - 3.98 (m, 1 H), 4.01 (t, 1 H), 4.26 - 4.33 (m, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 2 H), 8.56 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.90 (d, 1 H).
実施例５６
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化２１１】
2020506946.tif 000213
【０６５３】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２８０ｎｍ）でのｒａｃ−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例５５）１１５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ４２ｍｇを得た。
【０６５４】
キラルHPLC: Rt = 1.76分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IE 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 280 nm)
実施例５７
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化２１２】
2020506946.tif 000214
【０６５５】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２８０ｎｍ）でのＮ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例５５）１１５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ４２ｍｇを得た。
【０６５６】
キラルHPLC: Rt = 2.19分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IE 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 280 nm).
実施例５８
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２１３】
2020506946.tif 000215
【０６５７】
中間体６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４７ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール２０．４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １０３ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。追加のＨＡＴＵ  ５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０５ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇ及び（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール１０ｍｇを加え、次に５０℃で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４１ｍｇを得た。
【０６５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.19 (d, 3 H), 3.42 - 3.52 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H), 4.96 (t, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.22 (d, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H).
実施例５９
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２１４】
2020506946.tif 000216
【０６５９】
中間体２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１：１）５１ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．２ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５６ｍｇを得た。
【０６６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.15 (s, 6 H), 3.33 (d, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.70 (s, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 8.16 - 8.23 (m, 2 H), 8.56 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.65 (t, 1 H).
実施例６０
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２１５】
2020506946.tif 000217
【０６６１】
中間体６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４７ｍｇ、シス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）３８ｍｇ、ＨＡＴＵ  １０３ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３８ｍｇを得た。
【０６６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.48 (t, 1 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.94 - 3.98 (m, 1 H), 4.02 (t, 1 H), 4.27 - 4.33 (m, 1 H), 4.34 - 4.43 (m, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.21 (d, 2 H), 8.56 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.90 (d, 1 H).
実施例６１
１，５−アンヒドロ−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール
【化２１６】
2020506946.tif 000218
【０６６３】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸９５ｍｇ、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノオキサン−４−オール塩酸塩（１：１）５６ｍｇ、ＨＡＴＵ  １３３．３ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１２ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．６ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、１，５−アンヒドロ−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール３０ｍｇを得た。
【０６６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.60 - 1.71 (m, 1 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 3 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 - 3.98 (m, 1 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 8.07 - 8.13 (m, 3 H), 8.55 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.76 (d, 1 H).
実施例６２
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２１７】
2020506946.tif 000219
【０６６５】
中間体６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４７ｍｇ、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール２４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １０３ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２７ｍｇを得た。
【０６６６】
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ [ppm] = 1.13 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.68 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.62 (t, 1H).
実施例６３
Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２１８】
2020506946.tif 000220
【０６６７】
中間体２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１２２ｍｇ、トランス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）８９．６ｍｇ、ＨＡＴＵ  ２４４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２２ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４１ｍｇを得た。
【０６６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.56 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 1 H), 3.90 - 3.95 (m, 4 H), 3.99 (dd, 1 H), 4.15 - 4.22 (m, 1 H), 4.23 - 4.29 (m, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 2 H), 8.56 - 8.59 (m, 2 H), 9.56 (d, 1 H).
実施例６４
Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化２１９】
2020506946.tif 000221
【０６６９】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２８０ｎｍ）でのＮ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例６３）３９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  １６ｍｇを得た。
【０６７０】
キラルHPLC: Rt = 1.91分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IE 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 280 nm)
実施例６５
Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化２２０】
2020506946.tif 000222
【０６７１】
実施例６４による、Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例６３）３８ｍｇの分離によって、Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  １５ｍｇをさらに得た。
【０６７２】
キラルHPLC: Rt = 2.33分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IE 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 280 nm).
実施例６６
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２１】
2020506946.tif 000223
【０６７３】
中間体６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸５５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール２３．８ｍｇ、ＨＡＴＵ  １２０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ９０％／Ｂ１０％→Ａ５０％／Ｂ５０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２２ｍｇを得た。
【０６７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.19 (d, 3 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H及び水シグナル), 3.93 (s, 3 H), 4.00 - 4.11 (m, 1 H), 5.00 (t, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.35 (d, 1 H), 9.50 (d, 1 H). 
実施例６７
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２２】
2020506946.tif 000224
【０６７５】
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２４．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０７μｍｏｌ）をその順で加えた。室温で５．５時間攪拌後、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、８０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、１３７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配、２回）によって精製して、標題化合物８ｍｇ（１３％）を得た。
【０６７６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (s, 6H), 3.31 - 3. 36 (m, 2H及び水シグナル), 3.94 (s, 3H), 4.71 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.63 (t, 1H).
実施例６８
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２３】
2020506946.tif 000225
【０６７７】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（３２．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、３２０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３１ｍｇ（３８％）を得た。
【０６７８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (d, 3H), 3.39 - 3.49 (m, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (ddd, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.16 (ddd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.41 (d, 1H).
[α]D20 = +13.8° (c = 1.00, DMSO).
実施例６９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２４】
2020506946.tif 000226
【０６７９】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（３２．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、３２０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２９ｍｇ（３５％）を得た。
【０６８０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (d, 3H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 1H), 4.94 (t, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.16 (ddd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.69 (br d, 1H), 8.91 (br s, 1H), 9.41 (d, 1H).
[α]D20 = -5.5° (c = 1.00, DMSO).
実施例７０
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２５】
2020506946.tif 000227
【０６８１】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。２−アミノプロパン−１，３−ジオール（３８．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、３２０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３９ｍｇ（４６％）を得た。
【０６８２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.54 - 3.61 (m, 2H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 4.87 (t, 2H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.16 (ddd, 1H), 8.66 - 8.73 (m, 2H), 8.91 (br s, 1H), 9.51 (d, 1H).
実施例７１
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２６】
2020506946.tif 000228
【０６８３】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３８．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、３２０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２７ｍｇ（３２％）を得た。
【０６８４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 6H), 3.31 (d, 2H), 4.67 (s, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (ddd, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.52 (t, 1H).
実施例７２
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２７】
2020506946.tif 000229
【０６８５】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３８．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、３２０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３４ｍｇ（４０％）を得た。
【０６８６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19 - 3.32 (m, 2H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 9.51 (t, 1H).
[α]D20 = -10.0° (c = 1.00, DMSO).
実施例７３
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２８】
2020506946.tif 000230
【０６８７】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３８．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、３２０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２６ｍｇ（３０％）を得た。
【０６８８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19 - 3.32 (m, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (ddd, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.51 (t, 1H).
[α]D20 = +20.2° (c = 1.00, DMSO).
実施例７４
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２２９】
2020506946.tif 000231
【０６８９】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（４４．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、３２０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４０ｍｇ（３０％）を得た。
【０６９０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.41 - 3.58 (m, 4H), 4.08 - 4.17 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.16 (ddd, 1H), 8.66 - 8.73 (m, 2H), 8.91 (br s, 1H), 9.51 (d, 1H).
[α]D20 = +2.2° (c = 1.00, DMSO).
実施例７５
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３０】
2020506946.tif 000232
【０６９１】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（４４．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、３２０μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４０ｍｇ（３０％）を得た。
【０６９２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.41 - 3.59 (m, 4H), 4.08 - 4.17 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (br dd, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.16 (br d, 1H), 8.66 - 8.75 (m, 2H), 8.91 (br s, 1H), 9.51 (d, 1H).
[α]D20 = -6.1° (c = 1.00, DMSO).
実施例７６
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３１】
2020506946.tif 000233
【０６９３】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）（１０１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３４５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２６７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４５８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３３ｍｇ（２５％）を得た。
【０６９４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.65 - 3.73 (m, 1H), 3.78 - 3.86 (m, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 5.43 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.64 (br dd, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.18 (br d, 1H), 8.63 - 8.79 (s, 2H), 8.93 (br s, 1H), 9.97 (d, 1H).
実施例７７
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３２】
2020506946.tif 000234
【０６９５】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３４５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２６７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４５８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３７．５ｍｇ（３０％）を得た。
【０６９６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.26 - 0.50 (m, 4H), 1.03 - 1.13 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (br d, 1H), 8.92 (br s, 1H), 9.53 (d, 1H).
実施例７８
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３３】
2020506946.tif 000235
【０６９７】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（７８．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２３９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２６７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４５８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２３ｍｇ（２３％）を得た。
【０６９８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.66 - 8.73 (m, 2H), 8.92 (br s, 1H), 9.61 (t, 1H).
実施例７９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３４】
2020506946.tif 000236
【０６９９】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−３−アミノ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール塩酸塩（１：１）（９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３４５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２６７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４５８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２８．３ｍｇ（２２％）を得た。
【０７００】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.66 (dt, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.64 (br dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.17 (br d, 1H), 8.64 - 8.75 (m, 2H), 8.93 (br s, 1H), 9.54 (t, 1H).
実施例８０
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３５】
2020506946.tif 000237
【０７０１】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３１ｍｇ（５１％）を得た。
【０７０２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.25 (dt, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.85 (t, 1H), 9.34 (d, 1H).
[α]D20 = +9.5° (c = 1.00, メタノール).
実施例８１
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３６】
2020506946.tif 000238
【０７０３】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２７ｍｇ（４６％）を得た。
【０７０４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.25 (dt, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.85 (t, 1H), 9.34 (d, 1H).
[α]D20 = -8.9° (c = 1.00, メタノール).
実施例８２
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３７】
2020506946.tif 000239
【０７０５】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３５ｍｇ（５８％）を得た。
【０７０６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 6H), 3.32 (d, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 8.25 (dt, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 9.45 (t, 1H).
実施例８３
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３８】
2020506946.tif 000240
【０７０７】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３３ｍｇ（５３％）を得た。
【０７０８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.91 - 2.03 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 1H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.81 - 3.89 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.26 (dt, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).
[α]D20 = -20.2° (c = 1.00, メタノール).
実施例８４
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２３９】
2020506946.tif 000241
【０７０９】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。２−アミノプロパン−１，３−ジオール（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４５ｍｇ（７４％）を得た。
【０７１０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.44 - 3.52 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.92 - 4.01 (m, 1H), 4.88 (t, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.25 (br d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 9.45 (d, 1H).
実施例８５
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４０】
2020506946.tif 000242
【０７１１】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で２時間攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４０ｍｇ（６４％）を得た。
【０７１２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.42 - 3.58 (m, 4H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.25 (ddd, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.85 (t, 1H), 9.44 (d, 1H).
[α]D20 = -0.94° (c = 1.00, メタノール).
実施例８６
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４１】
2020506946.tif 000243
【０７１３】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で１時間攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４１ｍｇ（６５％）を得た。
【０７１４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.42 - 3.59 (m, 4H), 4.09 - 4.17 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.25 (dt, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.85 (t, 1H), 9.44 (d, 1H).
[α]D20 = +0.47° (c = 1.00, メタノール).
実施例８７
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４２】
2020506946.tif 000244
【０７１５】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２３．７ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（１：１）のメタノール／エタノール、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物９．４ｍｇ（４０％）を得た。
【０７１６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.62 - 3.69 (m, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 1H), 5.94 (dt, 1H), 6.00 (d, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.54 (t, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.34分 
装置: Agilent HPLC 1260: YMC Amylose SA 3μ 100x4.6 mm; 溶離液: (A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%)) / B: エタノール, 定組成: 1:1, 流量: 1.4 mL/分, 温度: 25°C, UV: 254 nm.
[α]D20 = -11.8° (c = 1.00, メタノール).
実施例８８
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４３】
2020506946.tif 000245
【０７１７】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２３．７ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：メタノール／エタノール、定組成：１：１、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物９．４ｍｇ（４０％）を得た。
【０７１８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.62 - 3.69 (m, 1H), 3.78 - 3.91 (m, 1H), 5.94 (dt, 1H), 6.00 (br d, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.54 (t, 1H).
キラルHPLC: Rt = 4.33分 
装置: Agilent HPLC 1260: YMC Amylose SA 3μ 100x4.6 mm; 溶離液: (A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%)) / B: エタノール, 定組成: 1:1, 流量: 1.4 mL/分, 温度: 25°C, UV: 254 nm.
[α]D20 = +11.0° (c = 1.00, メタノール).
実施例８９
（−）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４４】
2020506946.tif 000246
【０７１９】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１９．３ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：メタノール／エタノール、定組成：１：１、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物７．３ｍｇ（３８％）を得た。
【０７２０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1H), 3.75 (ddd, 1H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 2H), 8.92 (d, 1H), 9.61 (t, 1H).
キラルHPLC: Rt = 2.23分 
装置: Agilent HPLC 1260: YMC Amylose SA 3μ 100x4.6 mm; 溶離液: (A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%)) / B: エタノール, 定組成: 1:1, 流量: 1.4 mL/分, 温度: 25°C, UV: 254 nm.
[α]D20 = -13.2° (c = 1.00, メタノール).
実施例９０
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４５】
2020506946.tif 000247
【０７２１】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１９．３ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：メタノール／エタノール、定組成：１：１、４０ｍＬ／分、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物７．５ｍｇ（３９％）を得た。
【０７２２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1H), 3.75 (ddd, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 6.67 (br d, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.67 - 8.72 (m, 2H), 8.92 (d, 1H), 9.61 (t, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.70分 
装置: Agilent HPLC 1260: YMC Amylose SA 3μ 100x4.6 mm; 溶離液: (A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%)) / B: エタノール, 定組成: 1:1, 流量: 1.4 mL/分, 温度: 25°C, UV: 254 nm.
[α]D20 = +12.7° (c = 1.00, メタノール).
実施例９１
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４６】
2020506946.tif 000248
【０７２３】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３２ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：セルロースＳＣ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：メタノール／エタノール、定組成：１：１、３０ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ）によって分離して、標題化合物１４ｍｇ（４７％）を得た。
【０７２４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.25 - 0.50 (m, 4H), 1.03 - 1.11 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.63 (ddd, 2H), 4.93 (t, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.53 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 1.75分 
装置: Agilent HPLC 1260: Cellulose SC 3μ 100x4.6 mm; 溶離液: (A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%)) / B: エタノール, 定組成: 1:1, 流量: 1.4 mL/分, 温度: 25°C, UV: 280 nm.
[α]D20 = +29.2° (c = 1.00, メタノール).
実施例９２
（−）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４７】
2020506946.tif 000249
【０７２５】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（３２ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：セルロースＳＣ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：メタノール／エタノール、定組成：１：１、３０ｍＬ／分、ＵＶ：２８０ｎｍ）によって分離して、標題化合物１３ｍｇ（４１％）を得た。
【０７２６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.26 - 0.50 (m, 4H), 1.03 - 1.11 (m, 1H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.93 (t, 1H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (ddd, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.53 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 2.75分 
装置: Agilent HPLC 1260: Cellulose SC 3μ 100x4.6 mm; 溶離液: (A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%)) / B: エタノール, 定組成: 1:1, 流量: 1.4 mL/分, 温度: 25°C, UV: 280 nm.
[α]D20 = -26.7° (c = 1.00, メタノール).
実施例９３
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−フルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４８】
2020506946.tif 000250
【０７２７】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１３４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２２９μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で１時間攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）及びＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３ｍｇ（５％）を得た。
【０７２８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.48 - 3.56 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 1H), 4.18 - 4.32 (m, 1H), 4.46 - 4.55 (m, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 5.16 (t, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.63 (ddd, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 8.16 (ddd, 1H), 8.67 - 8.71 (m, 2H), 8.91 (dd, 1H), 9.59 (d, 1H).
[α]D20 = +10.0° (c = 1.00, メタノール).
実施例９４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２４９】
2020506946.tif 000251
【０７２９】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４７０μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、３６４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、６２４μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して油状物を得て、それにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。混合物を超音波で１０分間処理して、白色固体を得た。溶媒を減圧下に除去し、固体を５０℃で終夜真空乾燥して、標題化合物８４ｍｇ（４６％）を得た。
【０７３０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.26 - 0.50 (m, 4H), 1.04 - 1.13 (m, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.53 - 3.62 (m, 2H), 4.93 (t, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.16 - 8.24 (m, 3H), 8.71 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.52 (d, 1H).
[α]D20 = +30.4 (c = 1.00, メタノール).
実施例９５
（−）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５０】
2020506946.tif 000252
【０７３１】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２９ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（８０：２０）の二酸化炭素／２−プロパノール、８０ｍＬ／分、温度４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物１２．３ｍｇ（４２％）を得た。
【０７３２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.66 - 3.73 (m, 1H), 3.82 (dt, 1H), 4.80 - 4.91 (m, 1H), 5.43 (t, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 8.01 - 8.05 (m, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 9.97 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 2.54分 
装置: Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5μ 100x4.6 mm; 溶離液: 二酸化炭素 / 2-プロパノール, 定組成: 80:20, 流量: 4 mL/分, 温度: 37.5°C, BPR: 100バール, UV: 254 nm.
[α]D20 = -8.5° (c = 1.00, メタノール).
実施例９６
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５１】
2020506946.tif 000253
【０７３３】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（２９ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ、移動相：定組成（８０：２０）の二酸化炭素／２−プロパノール、８０ｍＬ／分、温度４０℃、ＢＰＲ：１５０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ）によって分離して、標題化合物１１．５ｍｇ（４０％）を得た。
【０７３４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.65 - 3.73 (m, 1H), 3.82 (dt, 1H), 4.80 - 4.91 (m, 1H), 5.44 (t, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 9.97 (d, 1H).
キラルHPLC: Rt = 3.40分 
装置: Agilent HPLC 1260: Chiralpak IB 5μ 100x4.6 mm; 溶離液: 二酸化炭素 / 2-プロパノール, 定組成: 80:20, 流量: 4 mL/分, 温度: 37.5°C, BPR: 100バール, UV: 254 nm.
[α]D20 = +14.4° (c = 1.00, メタノール).
実施例９７
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５２】
2020506946.tif 000254
【０７３５】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．２ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３２８μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２５４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４３４μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４３．８ｍｇ（３５％）を得た。
【０７３６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.26 - 0.50 (m, 4H), 1.03 - 1.13 (m, 1H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 2H), 4.93 (t, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 8.26 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.47 (t, 1H).
実施例９８
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５３】
2020506946.tif 000255
【０７３７】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２６．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１９．２ｍｇ（３２％）を得た。
【０７３８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.19 - 3.43 (m, 3H及び水シグナル), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 4.69 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 8.25 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 9.44 (t, 1H).
[α]D20 = +13.4° (c = 1.00, メタノール).
実施例９９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５４】
2020506946.tif 000256
【０７３９】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２６．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物９．２ｍｇ（１５％）を得た。
【０７４０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.20 - 3.43 (m, 3H及び水シグナル), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 4.69 (br t, 1H), 5.01 (br d, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.02 - 8.06 (m, 2H), 8.25 (ddd, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.44 (t, 1H).
[α]D20 = -8.4° (c = 1.00, メタノール).
実施例１００
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５５】
2020506946.tif 000257
【０７４１】
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）（４７．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２１７μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２７．９ｍｇ（４２％）を得た。
【０７４２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.66 - 3.73 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.80 - 4.92 (m, 1H), 5.45 (br s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 8.26 (ddd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.86 (t, 1H), 9.90 (d, 1H).
[α]D20 = +11.0° (c = 1.00, メタノール).
実施例１０１
Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５６】
2020506946.tif 000258
【０７４３】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−３−アミノ−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール塩酸塩（１：１）（８１．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１４μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２４３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４１５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物９０．１ｍｇ（７２％）を得た。
【０７４４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.66 (dt, 1H), 3.79 - 3.91 (m, 1H), 5.94 (dt, 1H), 6.00 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.16 - 8.25 (m, 3H), 8.71 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.53 (t, 1H).
実施例１０２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５７】
2020506946.tif 000259
【０７４５】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２２．２ｍｇ（３６％）を得た。
【０７４６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.41 - 1.56 (m, 2H), 1.57 - 1.87 (m, 3H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 3.94 (5重線, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.69 - 8.73 (m, 2H), 8.92 (d, 1H), 9.29 (d, 1H).
[α]D20 = +40.1° (c = 1.00, メタノール).
実施例１０３
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５８】
2020506946.tif 000260
【０７４７】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３６．５ｍｇ（５９％）を得た。
【０７４８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 - 1.65 (m, 3H), 1.70 - 1.88 (m, 2H), 1.92 - 2.04 (m, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.66 (d, 1H).
[α]D20 = -2.1° (c = 1.00, メタノール).
実施例１０４
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２５９】
2020506946.tif 000261
【０７４９】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１９ｍｇ（３１％）を得た。
【０７５０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.41 - 1.56 (m, 2H), 1.57 - 1.87 (m, 3H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.69 - 8.72 (m, 2H), 8.92 (d, 1H), 9.29 (d, 1H).
[α]D20 = -32.6° (c = 1.00, メタノール).
実施例１０５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６０】
2020506946.tif 000262
【０７５１】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で２時間攪拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１９ｍｇ（３１％）を得た。
【０７５２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47 - 1.64 (m, 3H), 1.70 - 1.88 (m, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 3.99 - 4.12 (m, 2H), 5.05 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.66 (d, 1H).
[α]D20 = +3.7° (c = 1.00, メタノール).
実施例１０６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６１】
2020506946.tif 000263
【０７５３】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）（４４．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３０．１ｍｇ（４７％）を得た。
【０７５４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 - 1.38 (m, 2H), 1.48 - 1.69 (m, 6H), 3.75 - 3.80 (m, 1H), 3.88 - 3.96 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.16 - 8.23 (m, 3H), 8.71 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 9.60 (d, 1H).
[α]D20 = +5.0° (c = 1.00, メタノール).
実施例１０７
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６２】
2020506946.tif 000264
【０７５５】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした。（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩（１：１）（７７．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１４μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２４３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４１５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物７０．２ｍｇ（５７％）を得た。
【０７５６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.46 (t, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 1H), 4.32 - 4.40 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.71 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.80 (d, 1H).
実施例１０８
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６３】
2020506946.tif 000265
【０７５７】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（７１．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１４μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２４３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４１５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５７．３ｍｇ（４４％）を得た。
【０７５８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.49 (ddd, 1H), 3.76 (ddd, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.71 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.59 (t, 1H).
実施例１０９
Ｎ−［（１ＲＳ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６４】
2020506946.tif 000266
【０７５９】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエタノール塩酸塩（１：１）（７６．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１４μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２４３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４１５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製し、標題化合物５２．５ｍｇ（４３％）を得た。
【０７６０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.26 - 0.50 (m, 4H), 1.03 - 1.13 (m, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 1H), 3.52 - 3.68 (m, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.16 - 8.24 (m, 3H), 8.71 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.52 (d, 1H).
実施例１１０
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２ＲＳ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６５】
2020506946.tif 000267
【０７６１】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶かした。（２ＲＳ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（７１．５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２４３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４１５μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物６４．４ｍｇ（４９％）を得た。
【０７６２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 4.81 - 4.91 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.19 (ddd, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.72 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.96 (d, 1H).
実施例１１１
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６６】
2020506946.tif 000268
【０７６３】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパン−１−オール（２９．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２６ｍｇ（４２％）を得た。
【０７６４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.42 - 3.59 (m, 4H), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.71 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 9.50 (d, 1H).
[α]D20 = +15.1° (c = 1.00, メタノール).
実施例１１２
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６７】
2020506946.tif 000269
【０７６５】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）（４５．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８．５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１．２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１７ｍｇ（２６％）を得た。
【０７６６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.66 - 3.74 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 4.81 - 4.92 (m, 1H), 5.45 (br t, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.19 (ddd, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.72 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.96 (d, 1H).
[α]D20 = +13.2° (c = 1.00, メタノール).
実施例１１３
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６８】
2020506946.tif 000270
【０７６７】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２５．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８．５μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１．２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２４．５ｍｇ（４１％）を得た。
【０７６８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.20 - 3.32 (m, 2H), 3.37 - 3.43 (m, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 9.50 (t, 1H).
[α]D20 = +0.6° (c = 1.00, メタノール).
実施例１１４
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２６９】
2020506946.tif 000271
【０７６９】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（２５．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２２μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物１７．３ｍｇ（２９％）を得た。
【０７７０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.20 - 3.30 (m, 2H), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 2H), 4.70 (br t, 1H), 5.01 (br d, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 9.50 (t, 1H).
[α]D20 = -9.7° (c = 1.00, メタノール).
実施例１１５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２７０】
2020506946.tif 000272
【０７７１】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配及びカラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製し、標題化合物２５ｍｇ（４２％）を得た。
【０７７２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 6H), 3.31 - 3.33 (m, 2H及び水シグナル), 4.68 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.17 - 8.24 (m, 3H), 8.70 (dd, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.50 (t, 1H).
実施例１１６
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２７１】
2020506946.tif 000273
【０７７３】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。２−アミノプロパン−１，３−ジオール（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３３ｍｇ（５５％）を得た。
【０７７４】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.55 - 3.62 (m, 2H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 4.89 (t, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.17 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.50 (d, 1H).
実施例１１７
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２７２】
2020506946.tif 000274
【０７７５】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物３２ｍｇ（４９％）を得た。
【０７７６】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.49 (ddd, 1H), 3.72 - 3.80 (m, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.71 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.59 (t, 1H).
[α]D20 = -12.3° (c = 1.00, メタノール).
実施例１１８
Ｎ−［（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２７３】
2020506946.tif 000275
【０７７７】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配及びカラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２２ｍｇ（３８％）を得た。
【０７７８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.39 (d, 1H).
[α]D20 = -8.9° (c = 1.00, メタノール).
実施例１１９
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２７４】
2020506946.tif 000276
【０７７９】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１２１μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２０８μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で終夜攪拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配及びカラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物２５ｍｇ（４３％）を得た。
【０７８０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 4.00 - 4.09 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.18 (ddd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.70 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.39 (d, 1H).
[α]D20 = +12.1 (c = 1.00, メタノール).
実施例１２０
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２７５】
2020506946.tif 000277
【０７８１】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２７．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４３μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１６０μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、２７４μｍｏｌ）をその順で加えた。それを５５℃で２４時間攪拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配及びカラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．１体積％ギ酸（９９％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物５．３ｍｇ（８％）を得た。
【０７８２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 4.96 (t, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.29 - 9.32 (m, 2H).
[α]D20 = +1.1 (c = 1.00, メタノール).
実施例１２１
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２７６】
2020506946.tif 000278
【０７８３】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（１：１）１７７ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３４８ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．３２ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、標題化合物９８ｍｇを得た。
【０７８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.19 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 4.66 (5重線, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.00 - 8.06 (m, 2 H), 8.16 - 8.22 (m, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 10.01 (d, 1 H).
実施例１２２
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化２７７】
2020506946.tif 000279
【０７８５】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メタノール；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１２１）９２ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ３６ｍｇを得た。
【０７８６】
キラルHPLC: Rt = 1.74分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１２３
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化２７８】
2020506946.tif 000280
【０７８７】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メタノール；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１２１）９２ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ３７．５ｍｇを得た。
【０７８８】
キラルHPLC: Rt = 2.27分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１２４
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２７９】
2020506946.tif 000281
【０７８９】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）６６ｍｇ、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１２ｍｇを得た。
【０７９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.33 (br d, 2 H), 1.47 - 1.70 (m, 6 H), 3.77 (br d, 1 H), 3.86 - 3.95 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.99 - 8.05 (m, 2 H), 8.22 - 8.28 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.85 (t, 1 H), 9.55 (d, 1 H).
実施例１２５
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８０】
2020506946.tif 000282
【０７９１】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）６９ｍｇ、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３１ｍｇを得た。
【０７９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.24 - 1.38 (m, 2 H), 1.47 - 1.70 (m, 6 H), 3.77 (br s, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.69 (br d, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.62 (d, 1 H).
実施例１２６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８１】
2020506946.tif 000283
【０７９３】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）６０ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１７ｍｇを得た。
【０７９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.32 (br s, 2 H), 1.46 - 1.69 (m, 6 H), 3.77 (br s, 1 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.14 - 8.19 (m, 1 H), 8.67 - 8.72 (m, 2 H), 8.91 (d, 1 H), 9.62 (d, 1 H).
実施例１２７
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８２】
2020506946.tif 000284
【０７９５】
中間体６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６５ｍｇ、（２Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）６０ｍｇ、ＨＡＴＵ  １４４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３７ｍｇを得た。
【０７９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.83 (dt, 1 H), 4.81 - 4.92 (m, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.73 (d, 2 H), 8.15 (d, 2 H), 8.17 - 8.22 (m, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 9.97 (d, 1 H).
実施例１２８
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８３】
2020506946.tif 000285
【０７９７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール５６ｍｇ、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１４ｍｇを得た。
【０７９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 4.23 (br s, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 8.00 - 8.07 (m, 2 H), 8.23 - 8.27 (m, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.87 (d, 1 H), 9.54 (t, 1 H).
実施例１２９
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８４】
2020506946.tif 000286
【０７９９】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）６０ｍｇ、ＨＡＴＵ  １６５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１８ｍｇを得た。
【０８００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.47 - 1.64 (m, 3 H), 1.70 - 1.89 (m, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 3.99 - 4.12 (m, 2 H), 5.06 (d, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H), 8.24 (dt, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.85 (t, 1 H), 9.62 (d, 1 H).
実施例１３０
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８５】
2020506946.tif 000287
【０８０１】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）６２ｍｇ、ＨＡＴＵ  １７４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３１ｍｇを得た。
【０８０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.39 - 1.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.76 (m, 2 H), 1.77 - 1.88 (m, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 2 H), 8.16 (ddd, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.31 (d, 1 H).
[α]D20 = +34.5 (c = 1.00, DMSO).
実施例１３１
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８６】
2020506946.tif 000288
【０８０３】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（２Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール５１ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２４ｍｇを得た。
【０８０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 4.18 - 4.28 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.15 - 8.20 (m, 1 H), 8.67 - 8.72 (m, 2 H), 8.93 (d, 1 H), 9.61 (t, 1 H).
キラルHPLC: Rt = 1.74分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: YMC Amylose SA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: メタノール + 0.1体積%ジエチルアミン(99%), 溶離液B: エタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 ml/分; 温度: 25 °C; DAD 254 nm.
[α]D20 = - 8.4 (c = 1.00, DMSO).
実施例１３２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８７】
2020506946.tif 000289
【０８０５】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノール１０９ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３０２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２８ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を４０℃で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド７５ｍｇを得た。
【０８０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.39 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 2 H), 8.14 - 8.19 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.31 (d, 1 H).
実施例１３３
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８８】
2020506946.tif 000290
【０８０７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、シス−２−アミノ−１−シクロヘキサノール塩酸塩（１：１）６９ｍｇ、ＨＡＴＵ  １７４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３９ｍｇを得た。
【０８０８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.26 - 1.37 (m, 2 H), 1.46 - 1.69 (m, 6 H), 3.77 (m, 1 H), 3.86 - 3.97 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.62 (d, 1 H).
実施例１３４
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２８９】
2020506946.tif 000291
【０８０９】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸５２ｍｇ、（２Ｒ）−２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）４６．６ｍｇ、ＨＡＴＵ  １０５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０７ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を４０℃で３時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２４ｍｇを得た。
【０８１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 3.82 (dt, 1 H), 4.80 - 4.91 (m, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.10 - 8.16 (m, 2 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.92 (d, 1 H), 9.98 (d, 1 H).
[α]D20 = 10.2° (c = 1.00, DMSO).
実施例１３５
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２９０】
2020506946.tif 000292
【０８１１】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩（１：１）１５４ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３０２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６３ｍｇを得た。
【０８１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.20 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 4.67 (5重線, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 8.11 - 8.15 (m, 2 H), 8.19 (ddd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 10.02 (d, 1 H).
実施例１３６
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化２９１】
2020506946.tif 000293
【０８１３】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１３５）５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ２３ｍｇを得た。
【０８１４】
キラルHPLC: Rt = 1.57分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3μ 100x4,6mm; 溶離液A:メチルtert-ブチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１３７
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化２９２】
2020506946.tif 000294
【０８１５】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１３５）５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ２０ｍｇを得た。
【０８１６】
キラルHPLC: Rt = 3.29分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3μ 100x4,6mm; 溶離液A:メチルtert-ブチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１３８
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２９３】
2020506946.tif 000295
【０８１７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）６３ｍｇ、ＨＡＴＵ  １７４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で９０分間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３５ｍｇを得た。
【０８１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.46 - 1.64 (m, 3 H), 1.70 - 1.88 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 3.99 - 4.12 (m, 2 H), 5.04 (d, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.16 (ddd, 1 H), 8.66 - 8.70 (m, 2 H), 8.91 (d, 1 H), 9.67 (d, 1 H).
実施例１３９
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２９４】
2020506946.tif 000296
【０８１９】
中間体６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６５ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）６０ｍｇ、ＨＡＴＵ  １４４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１３ｍｇを得た。
【０８２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.58 - 1.76 (m, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 3.94 (br d, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.95 (br d, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 8.13 (d, 2 H), 8.15 - 8.20 (m, 1 H), 8.66 - 8.72 (m, 2 H), 8.92 (d, 1 H), 9.31 (d, 1 H).
実施例１４０
Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２９５】
2020506946.tif 000297
【０８２１】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、トランス−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（１：１）１４９ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３０２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６６ｍｇを得た。
【０８２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.40 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 (br s, 1 H), 1.72 - 1.90 (m, 1 H), 1.94 - 2.11 (m, 2 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 3.97 (br s, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 8.15 - 8.20 (m, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 2 H), 8.92 (d, 1 H), 9.52 (d, 1 H).
実施例１４１
Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化２９６】
2020506946.tif 000298
【０８２３】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：エタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのＮ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４０）５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ２１ｍｇを得た。
【０８２４】
キラルHPLC: Rt = 1.48分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: エタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１４２
Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化２９７】
2020506946.tif 000299
【０８２５】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：エタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのＮ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４０）５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ２３ｍｇを得た。
【０８２６】
キラルHPLC: Rt = 1.78分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: エタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１４３
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化２９８】
2020506946.tif 000300
【０８２７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、（トランス）−６−アミノ−２，２−ジフルオロシクロヘキサン−１−オール塩酸塩（１：１）１７２ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３４８ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン４ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、ｒａｃ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６６ｍｇを得た。
【０８２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.66 (br s, 1 H), 1.72 - 1.89 (m, 1 H), 1.92 - 2.11 (m, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.96 (br s, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 2 H), 8.14 - 8.18 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.51 (d, 1 H).
実施例１４４
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化２９９】
2020506946.tif 000301
【０８２９】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：ＹＭＣセルロースＳＣ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メタノール；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋１０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４３）５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ２０ｍｇを得た。
【０８３０】
キラルHPLC: Rt = 1.74分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: YMC Cellulose SC 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１４５
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化３００】
2020506946.tif 000302
【０８３１】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：ＹＭＣセルロースＳＣ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メタノール；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：５０％Ａ＋１０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１４３）５８ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  １９ｍｇを得た。
【０８３２】
キラルHPLC: Rt = 2.29分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: YMC Cellulose SC 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: メタノール + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１４６
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０１】
2020506946.tif 000303
【０８３３】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸５０ｍｇ、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール３４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １０１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、ｒａｃ−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド８ｍｇを得た。
【０８３４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.48 (ddd, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.09 - 8.14 (m, 2 H), 8.15 - 8.20 (m, 1 H), 8.67 - 8.72 (m, 2 H), 8.93 (d, 1 H), 9.61 (t, 1 H).
実施例１４７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０２】
2020506946.tif 000304
【０８３５】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）５４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１９ｍｇを得た。
【０８３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.46 - 1.64 (m, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 3.99 - 4.09 (m, 2 H), 5.04 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, 2 H), 8.17 (ddd, 1 H), 8.67 - 8.71 (m, 2 H), 8.91 (d, 1 H), 9.68 (d, 1 H).
実施例１４８
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０３】
2020506946.tif 000305
【０８３７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、トランス−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）６３ｍｇ、ＨＡＴＵ  １７４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２６ｍｇを得た。
【０８３８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.75 (m, 1 H), 1.77 - 1.86 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 3.93 (5重線, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 2 H), 8.16 (ddd, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.31 (d, 1 H).
実施例１４９
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０４】
2020506946.tif 000306
【０８３９】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール塩酸塩（１：１）６８ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４６ｍｇを得た。
【０８４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.66 - 3.74 (m, 1 H), 3.79 - 3.85 (m, 1 H), 4.86 (dt, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.11 - 8.16 (m, 2 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.92 (d, 1 H), 9.98 (d, 1 H).
実施例１５０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０５】
2020506946.tif 000307
【０８４１】
中間体６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸８５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノシクロプロピルエタン−１−オール塩酸塩（１：１）６９ｍｇ、ＨＡＴＵ  １９０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１７ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル］−６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４３ｍｇを得た。
【０８４２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 0.25 - 0.32 (m, 1 H), 0.32 - 0.39 (m, 1 H), 0.40 - 0.50 (m, 2 H), 1.03 - 1.13 (m, 1 H), 3.45 (tt, 1 H), 3.58 (tq, 2 H), 4.93 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 8.13 (d, 2 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 9.53 (d, 1 H).
実施例１５１
６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０６】
2020506946.tif 000308
【０８４３】
中間体６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸６５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール２８ｍｇ、ＨＡＴＵ  １４４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１４ｍｇを得た。
【０８４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.17 (d, 3 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 8.13 (d, 2 H), 8.15 - 8.19 (m, 1 H), 8.68 - 8.72 (m, 2 H), 8.92 (d, 1 H), 9.41 (d, 1 H).
実施例１５２
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０７】
2020506946.tif 000309
【０８４５】
中間体６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１７ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール２８ｍｇ、ＨＡＴＵ  ４３ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．０３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１４ｍｇを得た。
【０８４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.16 (d, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 8.16 (ddd, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 8.90 (d, 1 H), 9.44 (d, 1 H).
実施例１５３
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０８】
2020506946.tif 000310
【０８４７】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール３０ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５４ｍｇを得た。
【０８４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.16 (d, 3 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.09 - 8.14 (m, 2 H), 8.17 (ddd, 1 H), 8.67 - 8.71 (m, 2 H), 8.91 (d, 1 H), 9.41 (d, 1 H).
実施例１５４
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３０９】
2020506946.tif 000311
【０８４９】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、トランス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）１２４ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３３０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２．６ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、水を加え、沈殿について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５５ｍｇを得た。
【０８５０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.54 (dd, 1 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.90 (dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 4.18 (dt, 1 H), 4.25 (td, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 8.01 - 8.06 (m, 2 H), 8.22 - 8.27 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.34 (d, 1 H).
実施例１５５
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化３１０】
2020506946.tif 000312
【０８５１】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１５４）４９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  １４ｍｇを得た。
【０８５２】
キラルHPLC: Rt = 2.36分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3μ 100x4,6mm; 溶離液A:メチルtert-ブチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
[α]D20 = - 21.2° (c = 1.00, DMSO).
実施例１５６
６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化３１１】
2020506946.tif 000313
【０８５３】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１５４）４９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  １１ｍｇを得た。
【０８５４】
キラルHPLC: Rt = 2.72分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3μ 100x4,6mm; 溶離液A:メチルtert-ブチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
[α]D20 = 27.2° (c = 1.00, DMSO).
実施例１５７
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３１２】
2020506946.tif 000314
【０８５５】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２００ｍｇ、シス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）１４８ｍｇ、ＨＡＴＵ  ４０３ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．３７ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇのＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド８９ｍｇを得た。
【０８５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.45 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 4.01 (dd, 1 H), 4.24 - 4.31 (m, 1 H), 4.31 - 4.40 (m, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.64 (br dd, 1 H), 8.09 - 8.14 (m, 2 H), 8.17 (br d, 1 H), 8.71 (m, 2 H), 8.93 (br s, 1 H), 9.81 (d, 1 H).
実施例１５８
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化３１３】
2020506946.tif 000315
【０８５７】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのＮ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１５７）８９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  １８ｍｇを得た。
【０８５８】
キラルHPLC: Rt = 1.73分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak ID 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１５９
Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化３１４】
2020506946.tif 000316
【０８５９】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：メタノール；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのＮ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１５７）８９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  １８ｍｇを得た。
【０８６０】
キラルHPLC: Rt = 2.58分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak ID 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１６０
Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３１５】
2020506946.tif 000317
【０８６１】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、トランス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）１１３ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３０２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２．５ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５６ｍｇを得た。
【０８６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.54 (dd, 1 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 4.18 (br s, 1 H), 4.25 (td, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 2 H), 8.15 - 8.19 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.70 (br d, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 9.42 (d, 1 H).
実施例１６１
Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化３１６】
2020506946.tif 000318
【０８６３】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのＮ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１６０）４９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ２０ｍｇを得た。
【０８６４】
キラルHPLC: Rt = 2.37分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
[α]D20 = -30.1° (c = 1.00, MeOH).
実施例１６２
Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化３１７】
2020506946.tif 000319
【０８６５】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量４０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのＮ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１６０）４９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ２０ｍｇを得た。
【０８６６】
キラルHPLC: Rt = 2.94分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: tert-ブチルメチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
[α]D20 = 30.5° (c = 1.00, MeOH).
実施例１６３
６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３１８】
2020506946.tif 000320
【０８６７】
中間体６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール３２．５ｍｇ、ＨＡＴＵ  １６４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を４０℃で４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４３ｍｇを得た。
【０８６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.15 (d, 3 H), 3.44 (br d, 2 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 8.16 (dt, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.39 (d, 1 H).
実施例１６４
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド
【化３１９】
2020506946.tif 000321
【０８６９】
中間体３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボン酸８０ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１：１）６６ｍｇ、ＨＡＴＵ  １８５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１７ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド１２ｍｇを得た。
【０８７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.34 (br d, 2 H), 1.48 - 1.73 (m, 6 H), 3.78 (br d, 1 H), 3.87 - 3.95 (m, 1 H), 4.91 (d, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 8.04 - 8.10 (m, 2 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.45 (d, 1 H), 9.48 (dd, 1 H), 9.74 (dd, 1 H).
実施例１６５
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３２０】
2020506946.tif 000322
【０８７１】
中間体６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）６０ｍｇ、ＨＡＴＵ  １６６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１５ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５４ｍｇを得た。
【０８７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 3.94 (5重線, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.19 (ddd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 9.24 - 9.29 (m, 2 H).
実施例１６６
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３２１】
2020506946.tif 000323
【０８７３】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（４８ｍｇ、１４０μｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＣＡＳ番号［３２９２１４−７９−１］；２．０当量、５７ｍｇ、２７９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液をアルゴン下に、２，２′−ビピリジン（ＣＡＳ番号［３６６−１８−７］；２．５当量、５５ｍｇ、３４９μｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．０当量、３０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）及び酢酸銅（１．３当量、３２ｍｇ、１７５μｍｏｌ）で処理し、室温で３日間攪拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に調節し、分取逆相ＨＰＬＣを行い、次に、凍結乾燥を行って、標題化合物（７ｍｇ）を得た。
【０８７４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 3.42 - 3.49 (m, 2H), 4.00 - 4.10 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.35 - 9.37 (m, 2H).
実施例１６７
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド
【化３２２】
2020506946.tif 000324
【０８７５】
中間体３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボン酸６５ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール−塩酸塩（１：１）５４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド１２ｍｇを得た。
【０８７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.47 - 1.66 (m, 3 H), 1.70 - 1.89 (m, 2 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 4.00 - 4.12 (m, 2 H), 5.08 (d, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 8.06 - 8.10 (m, 2 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.48 (dd, 1 H), 9.53 (d, 1 H), 9.74 (dd, 1 H).
実施例１６８
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３２３】
2020506946.tif 000325
【０８７７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、トランス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）１３０ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３４８ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２．８ｍｇのＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、水を加え、沈殿について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６８ｍｇを得た。
【０８７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.54 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 4.17 (tt, 1 H), 4.25 (tt, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.99 - 8.03 (m, 2 H), 8.16 (ddd, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 9.42 (d, 1 H).
実施例１６９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化３２４】
2020506946.tif 000326
【０８７９】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのｒａｃ−６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１６８）６１ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  １９ｍｇを得た。
【０８８０】
キラルHPLC: Rt = 2.36分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3μ 100x4,6mm; 溶離液A:メチルtert-ブチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
[α]D20 = - 29.4° (c = 1.00, MeOH).
実施例１７０
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化３２５】
2020506946.tif 000327
【０８８１】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのｒａｃ−６−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１６８）４９ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（トランス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ２０ｍｇを得た。
【０８８２】
キラルHPLC: Rt = 2.72分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 3μ 100x4,6mm; 溶離液A:メチルtert-ブチルエーテル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
[α]D20 = 30.2° (c = 1.00, MeOH).
実施例１７１
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３２６】
2020506946.tif 000328
【０８８３】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、シス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）６４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １７４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で４８時間攪拌した。次に、水を加え、沈殿について、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド３１ｍｇを得た。
【０８８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.45 (t, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 4.01 (dd, 1 H), 4.24 - 4.29 (m, 1 H), 4.31 - 4.40 (m, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 8.00 - 8.03 (m, 2 H), 8.15 - 8.18 (m, 1 H), 8.67 - 8.73 (m, 2 H), 8.91 (d, 1 H), 9.81 (d, 1 H).
実施例１７２
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化３２７】
2020506946.tif 000329
【０８８５】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）でのｒａｃ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７１）２５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ５ｍｇを得た。
【０８８６】
キラルHPLC: Rt = 2.46分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: アセトニトリル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１７３
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化３２８】
2020506946.tif 000330
【０８８７】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：エタノール；定組成：９０％Ａ＋１０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１７１）２５ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ５ｍｇを得た。
【０８８８】
キラルHPLC: Rt = 3.63分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: アセトニトリル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: エタノール; 定組成: 90%A+10%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１７４
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド
【化３２９】
2020506946.tif 000331
【０８８９】
中間体３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボン酸６５ｍｇ、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１：１）５４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド１４ｍｇを得た。
【０８９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.41 - 1.57 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 3.90 - 3.98 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 9.48 (dd, 1 H), 9.75 (dd, 1 H).
実施例１７５
１，５−アンヒドロ−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール
【化３３０】
2020506946.tif 000332
【０８９１】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノオキサン−４−オール塩酸塩（１：１）７３ｍｇ、ＨＡＴＵ  １７４ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、水を加え、沈殿についてＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、１，５−アンヒドロ−２−（｛［６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２，４−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール４３ｍｇを得た。
【０８９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.57 - 1.65 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 3.47 - 3.54 (m, 1 H), 3.56 (d, 2 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 3.88 - 3.95 (m, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 5.23 (br s, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 2 H), 8.14 - 8.19 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 9.66 (d, 1 H).
[α]D20 = 41.9° (c = 1.00, DMSO).
実施例１７６
１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−２−［（｛３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｄ−エリトロ−ペンチトール
【化３３１】
2020506946.tif 000333
【０８９３】
中間体３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノオキサン−４−オール塩酸塩（１：１）６４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ  ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−５．５分５−１００％Ｂ；流量７０ｍＬ／分；温度：２５℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ）を行って、１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−２−［（｛３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｄ−エリトロ−ペンチトール２６ｍｇを得た。
【０８９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.57 - 1.66 (m, 1 H), 1.77 (td, 1 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 3.56 (d, 2 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.92 (dq, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.08 - 8.13 (m, 2 H), 8.15 - 8.19 (m, 1 H), 8.67 - 8.72 (m, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 9.66 (d, 1 H).
実施例１７７
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド
【化３３２】
2020506946.tif 000334
【０８９５】
中間体３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボン酸６５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール３０ｍｇ、ＨＡＴＵ  １５０ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１４ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間及び５０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド４ｍｇを得た。
【０８９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.17 (d, 3 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.96 (t, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 8.07 - 8.11 (m, 2 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.23 (d, 1 H), 9.48 (dd, 1 H), 9.75 (dd, 1 H).
実施例１７８
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド
【化３３３】
2020506946.tif 000335
【０８９７】
中間体３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボン酸８０ｍｇ、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール４３ｍｇ、ＨＡＴＵ  １８５ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１７ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間及び５０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド２８ｍｇを得た。
【０８９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.14 (s, 6 H), 3.32 (s, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 8.06 - 8.11 (m, 2 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.34 (t, 1 H), 9.48 (dd, 1 H), 9.75 (dd, 1 H).
実施例１７９
６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３３４】
2020506946.tif 000336
【０８９９】
中間体６−（４−シアノフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１５０ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール７１ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３５８ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．３３ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇのＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を４０℃で４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド１５ｍｇを得た。
【０９００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.16 (d, 3 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.97 - 8.01 (m, 2 H), 8.16 - 8.22 (m, 3 H), 8.70 (dd, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.92 (d, 1 H), 9.37 (d, 1 H).
実施例１８０
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３３５】
2020506946.tif 000337
【０９０１】
中間体６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸８５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール３７ｍｇ、ＨＡＴＵ  １８８ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１７ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１．５ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４０ｍｇを得た。
【０９０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.17 (d, 3 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.16 - 8.21 (m, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 9.27 (d, 1 H), 9.37 (d, 1 H).
実施例１８１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド
【化３３６】
2020506946.tif 000338
【０９０３】
中間体３−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボン酸１２５ｍｇ、１０６ｍｇシス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩、ＨＡＴＵ  ２８９ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１９ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間及び５０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−６−オキソ−６Ｈ−１，４′−ビピリダジン−５−カルボキサミド１７ｍｇを得た。
【０９０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.47 (dd, 1 H), 3.63 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 1 H), 4.02 (dd, 1 H), 4.29 (ddt, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 8.05 - 8.10 (m, 2 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.48 (dd, 1 H), 9.66 (d, 1 H), 9.74 (dd, 1 H).
実施例１８２
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３３７】
2020506946.tif 000339
【０９０５】
中間体６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１２５ｍｇ、シス−４−アミノテトラヒドロ−３−フラノール塩酸塩（１：１）１０１ｍｇ、ＨＡＴＵ  ２７６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２５ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド８６ｍｇを得た。
【０９０６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 3.46 (t, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 4.02 (dd, 1 H), 4.25 - 4.31 (m, 1 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.19 (ddd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 9.28 (d, 1 H), 9.78 (d, 1 H).
実施例１８３
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化３３８】
2020506946.tif 000340
【０９０７】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：メタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１８２）８１ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ３５ｍｇを得た。
【０９０８】
キラルHPLC: Rt = 1.33分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Amylose SA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: アセトニトリル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成(isoratic): 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１８４
６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化３３９】
2020506946.tif 000341
【０９０９】
キラルカラム（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ５０００、Ｌａｂｏｃｏｒｄ−５０００；Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２４１、Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００、カラム：  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：アセトニトリル＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；溶離液Ｂ：メタノール＋０．１体積％ジエチルアミン（９９％）；定組成：５０％Ａ＋５０％Ｂ；流量５０．０ｍＬ／分；ＵＶ２５４ｎｍ）での６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１８２）８１ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（シス）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ３５ｍｇを得た。
【０９１０】
キラルHPLC: Rt = 1.74分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Amylose SA 3μ 100x4,6mm; 溶離液A: アセトニトリル + 0.1体積% ジエチルアミン (99%); 溶離液B: メタノール; 定組成(isoratic): 50%A+50%B; 流量1.4 mL/分; 温度: 25°C; DAD 254 nm).
実施例１８５
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３４０】
2020506946.tif 000342
【０９１１】
中間体６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１３０ｍｇ、３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩１５３ｍｇ、ＨＡＴＵ  ３０１ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２１ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン３．６ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１体積％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド２０ｍｇを得た。
【０９１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.19 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 8.08 (d, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 9.26 (s, 2 H), 9.31 (s, 1 H), 9.90 (d, 1 H).
実施例１８６
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１
【化３４１】
2020506946.tif 000343
【０９１３】
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：イソプロパノール；定組成：３０％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ  ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１８５）１７ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー１  ４ｍｇを得た。
【０９１４】
キラルHPLC: Rt = 1.62分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 5μm 100x4.6mm; 溶離液A: CO2; 溶離液B: エタノール; 定組成(isoratic): 80%A+20%B; 流量4.0 mL/分; 温度: 37.5°C; BPR: 100バール; MWD @ 254 nm).
実施例１８７
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２
【化３４２】
2020506946.tif 000344
【０９１５】
キラルカラム（装置：Ｓｅｐｉａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  ５μｍ  ２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：イソプロパノール；定組成：３０％Ｂ；流量１００．０ｍＬ／分；温度：４０℃；ＢＰＲ：１５０バール；ＭＷＤ  ２５４ｎｍ）での６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（実施例１８５）１７ｍｇのＨＰＬＣ分離によって、６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、エナンチオマー２  ４ｍｇを得た。
【０９１６】
キラルHPLC: Rt = 3.68分 (装置: Agilent HPLC 1260; カラム: Chiralpak IB 5μm 100x4.6mm; 溶離液A: CO2; 溶離液B: エタノール; 定組成(isoratic): 80%A+20%B; 流量4.0 mL/分; 温度: 37.5°C; BPR: 100バール; MWD @ 254 nm).
実施例１８８
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３４３】
2020506946.tif 000345
【０９１７】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。１−（アミノメチル）シクロプロパノール（４８．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２４３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４１６μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物６７ｍｇ（５１％）を得た。
【０９１８】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.52 - 0.57 (m, 2H), 0.59 - 0.64 (m, 2H), 3.47 (d, 2H), 5.52 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.17 - 8.24 (m, 3H), 8.71 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.94 (dd, 1H), 9.58 (t, 1H).
実施例１８９
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３４４】
2020506946.tif 000346
【０９１９】
３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。１−（アミノメチル）シクロブタノール（５９．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２４３μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液、４１６μｍｏｌ）をその順で加えた。それを室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物８１ｍｇ（６６％）を得た。
【０９２０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.44 - 1.57 (m, 1H), 1.59 - 1.68 (m, 1H), 1.92 - 2.00 (m, 4H), 3.49 (d, 2H), 5.41 (s, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.16 - 8.24 (m, 3H), 8.70 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.49 (t, 1H).
実施例１９０
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３４５】
2020506946.tif 000347
【０９２１】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（３６ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８６ｍＬ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、２０７μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）をその順で加えた。それを室温で１時間攪拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４６ｍｇを得た。
【０９２２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (d, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 4.00 - 4.11 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 8.14 - 8.55 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 9.52 (d, 1H), 13.24 (br s, 1H).
[α]D20 = +18.4° (c = 1.00, メタノール).
実施例１９１
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３４６】
2020506946.tif 000348
【０９２３】
６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１４ｍｇ）を、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶かした。ピリジン−３−イルボロン酸（１１ｍｇ）、２，２′−ビピリジン（３５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５．６ｍｇ）、及び無水二酢酸銅（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間攪拌し、冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド５ｍｇを得た。
【０９２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.16 (d, 3 H), 2.98 (s, 6 H), 3.39 - 3.49 (m, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 2 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.75 - 7.81 (m, 2 H), 8.14 (ddd, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 8.89 (d, 1 H), 9.49 (d, 1 H).
実施例１９２
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３４７】
2020506946.tif 000349
【０９２５】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸９４ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール４３ｍｇ、ＨＡＴＵ  ２１６ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．２０ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン２ｍｇのＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ７０％／Ｂ３０％→Ａ３０％／Ｂ７０％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド６２ｍｇを得た。
【０９２６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.16 (d, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 9.41 (d, 1 H).
実施例１９３
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３４８】
2020506946.tif 000350
【０９２７】
中間体６−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸７５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール３４ｍｇ、ＨＡＴＵ  １７２ｍｇ、エチルジイソプロピルアミン０．１６ｍＬ及び４−ジメチルアミノピリジン１ｍｇのＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を室温で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（装置：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００フラクションコレクター；カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％→Ａ４５％／Ｂ５５％；流量：１５０ｍＬ／分；ＵＶ−検出：２５４ｎｍ）を行って、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド４４ｍｇを得た。
【０９２８】
δ [ppm] = 1.16 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 3.97 - 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 4.08 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.45 (d, 1H), 12.85 (s, 1H).
実施例１９４
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
【化３４９】
2020506946.tif 000351
【０９２９】
６−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（１，２−チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（７０ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（３１．５ｍｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６４ｍＬ）、及びプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、１８４μＬ、５０％ＤＭＦ中溶液）をその順で加えた。それを室温で２時間攪拌した。粗反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：（水＋０．２体積％アンモニア水（３２％））／アセトニトリル、勾配）によって精製して、標題化合物４７ｍｇを得た。
【０９３０】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 8.07 - 8.12 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.39 (d, 1H), 9.61 (s, 1H).
[α]D20 = +9.55° (c = 1.00, DMSO).
実施例１０７又は１２７に記載の手順を用い、表中で挙げた原料から、下記の実施例を製造した。記載のカラム及び溶媒条件を用いるキラルＨＰＬＣによって、ラセミ体からエナンチオマーを分離した。
【０９３１】
表２：実施例１９５〜３４５
【表１】
2020506946.tif 000352
2020506946.tif 000353
2020506946.tif 000354
2020506946.tif 000355
2020506946.tif 000356
2020506946.tif 000357
2020506946.tif 000358
2020506946.tif 000359
2020506946.tif 000360
2020506946.tif 000361
2020506946.tif 000362
2020506946.tif 000363
2020506946.tif 000364
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2020506946.tif 000366
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2020506946.tif 000370
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2020506946.tif 000372
2020506946.tif 000373
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2020506946.tif 000396
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2020506946.tif 000399
【０９３２】
中間体１１９で記載の手順を用い、表に挙げられた原料から、下記実施例を製造した。記載のカラム及び溶媒条件を用いるキラルＨＰＬＣによって、ラセミ体からエナンチオマーを分離した。
【表２】
2020506946.tif 000400
2020506946.tif 000401
2020506946.tif 000402
2020506946.tif 000403
2020506946.tif 000404
2020506946.tif 000405
2020506946.tif 000406
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2020506946.tif 000408
【０９３３】
図の説明
【図面の簡単な説明】
【０９３４】
【図１】図１は、ＴＰＰ−３９１１抗体の軽鎖の配列表を記載したものである（抗ＰＤ−Ｌ１−ｍＩｇＧ１κ＿ＲＧ７４４６キメラ｜軽鎖｜ｐＴＴ５−抗ＰＤ−Ｌ１−ｈｕＶＨ−ｍｕＩｇＧ１−ＣＨ１−ＣＨ３−κ−キメラ）。
【図２】図２は、ＴＰＰ−３９１１抗体の重鎖の配列表を記載したものである（抗ＰＤ−Ｌ１−ｍＩｇＧ１κ＿ＲＧ７４４６キメラ｜重鎖｜ｐＴＴ５−抗ＰＤ−Ｌ１−ｈｕＶＨ−ｍｕＩｇＧ１−ＣＨ１−ＣＨ３−κ−キメラ）。
【０９３５】
実験の部−生物アッセイ
実施例について、選択された生物アッセイで１回以上試験を行った。試験を複数回行う場合、データは、平均値又は中央値のいずれかとして報告する。ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験回数によって割った値を表し、
・中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合の値群の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値はその中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は二つの中央の値の算術平均である。
【０９３６】
実施例は、１回以上合成した。複数回合成した場合に、生物アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて計算した平均値または中央値を表す。
【０９３７】
本発明の化合物のイン・ビトロ活性は、下記のアッセイで示すことができる。
【０９３８】
ヒト細胞系でのトランス活性化アッセイ（イン・ビトロアッセイ１及び２）
トランス活性化アッセイを、内因的にＡＨＲを発現するＵ８７神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ）で行った。さらに、その細胞は、プロモーターにＡＨＲ結合部位（ＤＲＥ）を有するＡＨＲ誘発性蛍ルシフェラーゼ光レポーター遺伝子構築物及び構成的に活性なプロモーターを有するウミシイタケレポーター遺伝子構築物で安定にトランスフェクションされた。キヌレン酸は内因性ＡＨＲ活性化リガンドであり、それを用いて、化合物の拮抗的特性の試験を行う前に試験細胞を前刺激した。
【０９３９】
イン・ビトロアッセイ１：ヒト細胞系における拮抗作用
１５０μＭキヌレン酸を補充した培地（トリプトファンを含まないＲＰＭＩ、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン）中の細胞を、濃度を上昇させながらの試験化合物（代表的希釈液：二連で７２ｐｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、０．８９ｎｍｏｌ／Ｌ；３．１ｎｍｏｌ／Ｌ、１１ｎｍｏｌ／Ｌ、３８ｎｍｏｌ／Ｌ、１３０ｎｍｏｌ／Ｌ、４７０ｎｍｏｌ／Ｌ、１．６μｍｏｌ／Ｌ、５．７μｍｏｌ／Ｌ及び２０μｍｏｌ／Ｌ）の非存在下（陰性対照）又は存在下に２０時間増殖させた。陽性阻害対照として、１５０μＭキヌレン酸を補充した細胞を、５μＭスタウロスポリンの存在下にインキュベートした。陽性対照および陰性対照によって、正規化を行った。
【０９４０】
蛍ルシフェラーゼ及びウミシイタケ活性を、ＤｕａｌＧｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃２９２０）によって求めた。ウミシイタケ活性を用いて、化合物の毒性効果を評価した。
【０９４１】
イン・ビトロアッセイ２：ヒト細胞系における作動作用
培地（トリプトファンを含まないＲＰＭＩ、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン）中の細胞を、濃度を上昇させながらの試験化合物（代表的希釈液：二連で７２ｐｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、０．８９ｎｍｏｌ／Ｌ；３．１ｎｍｏｌ／Ｌ、１１ｎｍｏｌ／Ｌ、３８ｎｍｏｌ／Ｌ、１３０ｎｍｏｌ／Ｌ、４７０ｎｍｏｌ／Ｌ、１．６μｍｏｌ／Ｌ、５．７μｍｏｌ／Ｌ及び２０μｍｏｌ／Ｌ）の非存在下（陰性対照）又は存在下に２０時間増殖させた。陽性活性化対照として、細胞を、３００μＭキヌレン酸とともにインキュベートした。陽性対照および陰性対照によって、正規化を行った。
【０９４２】
蛍ルシフェラーゼ活性を、ＳｔｅａｄｙＧｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃２５２０）によって求めた。
【０９４３】
イン・ビトロアッセイ３：ヒト細胞系におけるＡＨＲ調節ＣＹＰ１Ａ１発現
本願に記載の物質のＡＨＲ阻害活性を評価するため、用量依存的にリガンド誘発ＡＨＲ遺伝子調節に拮抗するそれの能力を定量した。これに関して、定量的ＰＣＲ分析を用いて、ＡＨＲ阻害剤の存在下及び非存在下での２００μＭ  ＫＡによる刺激でのヒト単球Ｕ９３７細胞系におけるＡＨＲ調節遺伝子ＣＹＰ１Ａ１の発現を求めた。Ｕ９３７細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおける成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）１００μＬ中に、２×１０５細胞／ウェルの濃度で蒔いた。物質の存在下又は非存在下に６時間にわたり、２００μＭ  ＫＡ（陽性対照）でＣＹＰ１Ａ１発現を誘発した。ヒトＵ９３７細胞を代表的には、８種類の異なる濃度の物質（１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ及び３μＭ）とともにインキュベートし、同じマイクロタイタープレートで二連で分析した。刺激後、細胞をＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｌｙｓｉｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（＃４３０５８９５、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で溶解し、ＲＮＡを６１００  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｉｏｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて単離し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  ＶＩＬＯ  ｃＤＮＡ合成キット（＃１１７５４−２５０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてｃＤＮＡに逆転写した。未刺激細胞を、陰性対照として使用した。ヒトＣＹＰ１Ａ１（Ｈｓ０１０５４７９７＿ｇ１）及びヒトＨＰＲＴ（Ｈｓ０２８００６９５＿ｍ１）用のＴａｑｍａｎプローブを用いて、ＨＰＲＴのＣＹＰ１Ａ１のフォールド発現を分析した。Ｔａｑｍａｎ  ＳＤＳ７９００ＨＴで定量を行った。
【０９４４】
表３：イン・ビトロアッセイ１〜３での実施例のＩＣ５０値
【表３】
2020506946.tif 000409
2020506946.tif 000410
2020506946.tif 000411
2020506946.tif 000412
2020506946.tif 000413
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2020506946.tif 000415
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2020506946.tif 000417
【０９４５】
イン・ビトロアッセイ４：ヒト一次単球からのＴＮＦα産生のレスキュー
物質が免疫細胞活性を高める能力を測定した。物質について、ＬＰＳ刺激ヒト単球によるＴＮＦα産生のＫＡ誘発阻害を無効化する能力を調べた。ヒト単球をＭｉｌｔｅｎｙｉビーズを用いるドナーＰＢＭＣからの陰性選択によって精製し、完全成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）に２×１０５細胞／ウェルで蒔いた。単球を１０ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳ（Ｏ１２７：Ｂ８、＃Ｌ４５１６、Ｓｉｇｍａ）及び２００μＭ  ＫＡ（＃３３７５、Ｓｉｇｍａ）とともにインキュベートし、物質を１μＭ、０．３μＭ及び０．１μＭの濃度で加え、１８時間培養を行った。ＬＰＳのみを、陽性対照とした。上清中のＴＮＦα産生をＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙイムノアッセイによって測定し、物質がＴＮＦα産生をレスキューする能力を、ＬＰＳ刺激及びＫＡ誘発阻害のパーセントとして計算し、基準ＡＨＲ拮抗薬化合物ＧＮＦ−３５１によるドナー特異的応答に対して正規化した（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，  ２０１１，  ３３８（１）：３１８−２７）。表４は、ＧＮＦ−３５１による最高パーセントレスキュー（主として０．３及び０．１μＭで認められる）に対する最高パーセントＴＮＦαレスキュー並びに試験化合物で最高レスキューが認められた濃度を示す。
【０９４６】
表４：ヒト単球：イン・ビトロアッセイ４での選択された実施例の効力
【表４】
2020506946.tif 000418
2020506946.tif 000419
【０９４７】
イン・ビボアッセイ：実施例化合物及びＰＤ−１／−Ｌ１軸拮抗薬を含む組成物の効力
動物を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｓｕｌｚｆｅｌｄ（ドイツ）から注文し、７週齢で試験に割り当てる。動物の飼育、給餌及び健康状態は、動物保護ガイドラインに従っている。Ｂ１６Ｆ１０−ＯＶＡ細胞は、卵白アルブミンを発現するようウィルス的に形質導入されたＢ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞である。Ｂ１６Ｆ１０−ＯＶＡ細胞を、１０％ＦＣＳ＋２．５μｇ／ｍＬブラストサイジンを含むＲＰＭＩ  １６４０とともに培養し、少なくとも３回分割してから、接種した。抗生物質であるブラストサイジンを１代で除去してから接種する。雌Ｃ５７／ＢＬ６Ｎマウスに、脇腹に皮下で５０％培地／５０％マトリゲル中の１０００００個のＢ１６Ｆ１０ＯＶＡ腫瘍細胞を接種した。５日後、動物を無作為に割り付け、治療的処置を開始した。ＡｈＲ拮抗薬を、エタノール／Ｓｏｌｕｔｏｌ／水（１０／４０／５０）に溶かし、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回経口で投与した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＴＰＰ−３９１１）を１０ｍｇ／ｋｇで１日３回腹腔内投与した。アイソタイプ対照ｍＩｇＧ１は、１０ｍｇ／ｋｇで１日３回（ＴＰＰ−３２６７）腹腔内投与した。
【０９４８】
抗ＰＤＬ１抗体は、アテゾリズマブの可変領域のマウスＩｇＧ１ＣＨ１、２及び３ドメインのキメラである。ＴＰＰ−３９１１。アイソタイプ抗体は、マウスＩｇＧ１（クローンＭＯＰＣ−２１、ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＢＥ００８３）である。
【０９４９】
腫瘍の大きさを、キャリパーを用いて測定して、長さ（ａ）及び幅（ｂ）を求めた。腫瘍体積を下記式に従って計算した。
【数１】
2020506946.tif 000420
【０９５０】
腫瘍体積に基づいて、個々の治療群の腫瘍体積を対照群の腫瘍体積によって割ることで（Ｔ／Ｃ）、効力を計算した。
【表５】
2020506946.tif 000421
【０９５１】
イン・ビボアッセイ：実施例化合物及びＣＴＬＡ４軸拮抗薬を含む組成物の効力
動物をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｓｕｌｚｆｅｌｄ（ドイツ）から注文し、８週齢で試験に割り当てる。動物の飼育、給餌及び健康状態は、動物保護ガイドラインに従っている。Ｂ１６Ｆ１０−ＯＶＡ細胞は、卵白アルブミンを発現するようウィルス的に形質導入されたＢ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞である。Ｂ１６Ｆ１０−ＯＶＡ細胞を、１０％ＦＣＳ＋２．５μｇ／ｍＬブラストサイジンを含むＲＰＭＩ  １６４０とともに培養し、少なくとも３回分割してから、接種した。抗生物質であるブラストサイジンを１代で除去してから接種する。雌Ｃ５７／ＢＬ６Ｊマウスに、脇腹に皮下で５０％培地／５０％マトリゲル中の１００００個のＢ１６Ｆ１０−ＯＶＡ腫瘍細胞を接種した。７日後、動物を無作為に割り付け、第８日に治療的処置を開始した。ＡｈＲ拮抗薬を、エタノール／Ｓｏｌｕｔｏｌ／水（１０／４０／５０）に溶かし、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回経口で投与した。抗ＣＴＬＡ４抗体を、１ｍｇ／ｋｇで１日３回腹腔内投与した。抗ＣＴＬＡ４抗体は、シリアンハムスターＩｇＧ１アイソタイプ（クローン：９Ｈ１０（抗マウスＣＴＬＡ４）、Ｆａ．ＢｉｏＸＣｅｌｌ  ＢＥ０１３１）とマウス特異的である。そのアイソタイプ抗体は、シリアンハムスターＩｇＧ１（ＴＰＰ−９８３３）である。
【０９５２】
腫瘍の大きさを、キャリパーを用いて測定して、長さ（ａ）及び幅（ｂ）を求めた。腫瘍体積を下記式に従って計算した。
【数２】
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【０９５３】
腫瘍体積に基づいて、個々の治療群の腫瘍体積を対照群の腫瘍体積によって割ることで（Ｔ／Ｃ）、効力を計算した。
【表６】
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【０９５４】
クローンＭＯＰＣ−２１及び９Ｈ１０（抗マウスＣＴＬＡ４）は、例えば、Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ社、１０  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｄｒ．，  Ｓｕｉｔ  ２Ｂ，  Ｗｅｓｔ  Ｌｅｂａｎｏｎ，  ＮＨ  ０３７８４−１６７１  ＵＳＡ（カタログ番号ＢＥ００８３（ｉｎｖｉｖｏＭａｂ品質）＃ＢＰ００８３（イン・ビボＰｌｕｓ品質）、それぞれカタログ番号：ＢＥ０１３１）を介して購入することができる。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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