(57)【要約】  本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの製造のための方法、それらを含有する組成物、ならびにＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するもしくはＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2020505459.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ）
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ならびに
Ｃ１−６アルコキシルであって、前記アルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシル
からなる群から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環、
ここで、前記Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、前記置換基はまた４〜６員ヘテロシクリル環を含み、該４〜６員ヘテロシクリル環はハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記置換可能な窒素原子に結合されている；
ｂ）ＮＨＲ７；ならびに
ｃ）ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｘ１はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、前記アルキル基は、ヒドロキシル、ハロおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、
Ｃ４−６シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル基は、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、Ｃ４−６シクロアルキル、ならびに
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル基は１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、窒素または酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルである］。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2020505459.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ）
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ならびに
Ｃ１−６アルコキシルであって、前記アルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環、
ここで、前記Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、前記置換基はまた４〜６員ヘテロシクリル環を含み、該４〜６員ヘテロシクリル環はハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記置換可能な窒素原子に結合されている；
ｂ）ＮＨＲ７；ならびに
ｃ）ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｘ１はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、前記アルキル基は、ヒドロキシル、ハロおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ７は、
Ｃ４−６シクロアルキルであって、前記シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル基は、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、Ｃ４−６シクロアルキル、ならびに
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル基は１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、窒素または酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択される］。
【請求項３】
化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2020505459.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＲ１、ＲＲ２およびＲＲ３は独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであり；かつ
ｎは、１または２であり；
ただし、ｎが１であり、かつ、Ｒ８が水素である場合、ＲＲ２、ＲＲ１およびＲＲ３は総てが水素であることはない]。
【請求項４】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2020505459.tif 000095
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
ＲＲ１、ＲＲ２、およびＲＲ３は独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；
ＲＲ４は、水素またはヒドロキシルであり；かつ
ｎは、１または２である］。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５がＨおよびフルオロからなる群から独立に選択される、請求項１、２、５または６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が両方ともＨである、請求項１、２、５、６または７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ３が、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキルであって、前記アルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキル、ならびに
Ｃ１−３アルコキシル、前記アルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である、請求項１、２、５、６、７または８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ６がＨまたは非置換Ｃ１−３アルキルである、請求項１、２、５、６、７、８、または９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
ｎが１であり、ＲＲ１がメチルであり、ＲＲ２が水素であり、かつ、ＲＲ３が水素である、請求項１、３、５、６、７または８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ｎが１であり、ＲＲ１が水素であり、ＲＲ２が水素であり、かつ、ＲＲ３がメチルである、請求項１、３、５、６、７または８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
ｎが２であり、ＲＲ１、ＲＲ２およびＲＲ３が水素である、請求項１、３、５、６、７または８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ８が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項１、３、５、６、７、８、１１、１２または１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ｎが１である、請求項１、４、５、６、７または８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ＲＲ２が水素である、請求項１、４、５、６、７、８または１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ＲＲ１が水素である、請求項１、４、５、６、７、８、１５または１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ８が水素である、請求項１、４、５、６、７、８、１５、１６または１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
ＲＲ３が水素またはメチルである、請求項１、４、５、６、７、８、１５、１６、１７または１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ＲＲ４が水素である、請求項１、４、５、６、７、８、１５、１６、１７、１８または１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
ＲＲ４がヒドロキシルである、請求項１、４、５、６、７、８、１５、１６、１７、１８または１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２３】
療法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
パーキンソン病の治療のための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２７】
前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項２６または２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象がヒトである、請求項２６、２７または２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象がＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトである、請求項２６、２７、２８または２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３２】
パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規化合物、それらの製造のための方法、それらを含有する組成物、ならびにＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するもしくはＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）は、脳の黒質(substantial nigra)領域におけるドーパミンニューロンの選択的変性および細胞死を特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病は一般に、孤発性であると考えられており、病因は未知であったが、ここ１５年で、この疾患の遺伝的基礎および関連の発病機序の理解の重要な進展があった。この進展の１つの領域は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２(leucine rich repeat kinase 2)（ＬＲＲＫ２）タンパク質の理解である。家系研究において、ＬＲＲＫ２遺伝子のいくつかのミスセンス突然変異が常染色体優性パーキンソン病に強く関連付けられた（ＷＯ２００６０６８４９２およびＷＯ２００６０４５３９２；Trinh and Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85-103参照）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異は、最も多いミスセンス突然変異であり、孤発性パーキンソン病によく似た臨床像に関連する。ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異もまた、孤発性パーキンソン病症例のおよそ１．５％に存在する（Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416参照）。ＬＲＲＫ２における既知の病原性コード化突然変異に加え、ＬＲＲＫ２のさらなるアミノ酸コード化変異体が同定されており、それもまたパーキンソン病を発症するリスクに関連付けられている（Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898-908参照）。さらに、ゲノムワイド関連研究(genome-wide association studies)（ＧＷＡＳ）では、ＬＲＲＫ２がパーキンソン病感受性遺伝子座として同定され、これはＬＲＲＫ２がＬＲＲＫ２タンパク質においてアミノ酸置換を引き起こす突然変異の無い孤発性パーキンソン病症例にも関連している可能性があることを示している（Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312参照）。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、このファミリーの総てのメンバーは５つの保存されたドメインを共有している。最も多い病原性突然変異Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２の保存性の高いキナーゼドメインに起こる。この突然変異は、組換えＬＲＲＫ２タンパク質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにおいて（Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317参照）、およびＰＤ患者由来細胞から精製されたＬＲＲＫ２タンパク質において（Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405-413参照）ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。違う残基にアミノ酸置換をもたらす、頻度の低いＬＲＲＫ２病原性突然変異Ｒ１４４１もまた、ＬＲＲＫ２のＧＴＰアーゼドメインによるＧＴＰ加水分解の速度を減じることによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることが示されている（Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232参照）。さらに、ＬＲＲＫ２の生理学的基質であるＲａｂタンパク質のリン酸化は、ＬＲＲＫ２の、ある範囲のパーキンソン病病原性突然変異によって増大することが示されている（Steger et al., 2016 eLife 5 e12813参照）。よって、この証拠は、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性およびＧＴＰアーゼ活性は病因に重要であること、およびＬＲＲＫ２キナーゼドメインは全体的なＬＲＲＫ２機能を調節し得ることを示す（Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791-797参照）。
【０００４】
増強されたＬＲＲＫ２キナーゼ活性は細胞培養モデルにおいてニューロン毒性と関連していること（Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231-1233参照）、およびキナーゼ阻害化合物はＬＲＲＫ２により媒介される細胞死から保護すること（Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000参照）を示す証拠がある。ＬＲＲＫ２はまた、小グリア細胞により媒介されるα−シヌクレインのクリアランスの負のレギュレーターとして働くことも報告されており（Maekawa et al., 2016 BMC Neuroscience 17:77参照）、パーキンソン病の治療における神経毒性型のα−シヌクレインのクリアランスの促進におけるＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性が示唆される。
【０００５】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓパーキンソン病患者に由来する誘導多能性幹細胞(Induced pluripotent stem cells)（ｉＰＳＣ）は、神経突起成長の欠陥およびロテノン感受性の増強を示すことが判明しており、これはＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正またはＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤による細胞の処理のいずれかによって改善され得る（Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354-367参照）。ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、死後パーキンソン病検体の黒質における脆弱なドーパミンニューロン分子マーカーとして報告されている（Sanders et al 2014 Neurobiol. Dis. 70: 214-223参照）。ｉＳＰＣにおけるＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異に関連するこのようなミトコンドリア損傷のレベルの増大は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正により遮断される（Sanders et al., 2014 Neurobiol. Dis. 62: 381-386参照）。
【０００６】
ＬＲＲＫ２機能および機能不全と自己貪食リソソーム経路を結びつけるさらなる証拠もある（Manzoni and Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234-3429参照）。ＬＲＲＫ２タンパク質は、細胞のα−シヌクレイン分解能に悪影響を与えるシャペロン介在性自己貪食の欠陥をもたらす(Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406)。他の細胞モデルでは、選択的ＬＲＲＫ２阻害剤はマクロ自己貪食を刺激することが示されている（Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤が、ＧＢＡ突然変異に関連するパーキンソン病の形態（Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368参照）、他のα−シヌクレイン病、タウオパチー、アルツハイマー病（Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271参照）および他の神経変性疾患（Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997参照）およびゴーシェ病（Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493参照）を含む異常な自己貪食／リソソーム分解経路から起こる細胞プロテオスタシスの欠陥を特徴とする疾患の治療に有用性を持ち得ることを示唆する。自己貪食の促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、糖尿病、肥満、運動ニューロン病、癲癇および数種の癌（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730参照）、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症などの肺疾患（Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303参照）、ならびに全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患（Martinez et al., 2016 Nature 533: 115-119参照）を含むその他の疾患の治療にも有用性を持ち得る。自己貪食および貪食プロセスの促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、結核（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, UK 12 July 2016参照）、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルス（Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201-206参照）などの疾患を含むある範囲の細胞内細菌感染、寄生虫感染およびウイルス感染の治療において宿主応答を増強する上での有用性も持ち得る。ＬＲＲＫ２阻害剤は、このような疾患の治療において、単独でまたは感染性病原体を直接標的とする薬物と組み合わせて有用性を持ち得る。さらに、正常対象の線維芽細胞に比べてニーマン・ピックＣ型(Niemann-Pick Type C)（ＮＰＣ）病患者の線維芽細胞で、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡレベルの有意な上昇も見られ、このことは、異常なＬＲＲＫ２機能がリソソーム障害に役割を果たしている可能性があることを示す（Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019-supporting information Dataset S1参照）。この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤がＮＰＣの治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００７】
ＰＤ関連Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２はまた、チューブリン関連タウのリン酸化を増強することも報告されており（Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10.1371参照）、ＬＲＲＫ２はタウおよびα−シヌクレインの病原作用の上流で働くという疾病モデルが提案されている（Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235参照）。これを支持して、トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＲＲＫ２発現は不溶性タウの凝集の増大、およびタウのリン酸化の増大に関連付けられている（Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827参照）。ＰＤ病原性突然変異体タンパク質ＬＲＲＫ２  Ｒ１４４１Ｇの過剰発現は、トランスジェニックマウスモデルにおいてパーキンソン病の症状および高リン酸化をもたらすことが報告されている（Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828参照）。従って、これらのデータは、キナーゼ触媒活性のＬＲＲＫ２阻害剤が、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺および１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）などの、タウの高リン酸化を特徴とするタウオパチーの治療に有用であり得ることを示唆する（Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250参照）。加えて、ＬＲＲＫ２阻害剤は、薬物依存症に関連する離脱症状／再発などの、ドーパミンレベルの低下を特徴とする他の疾患の治療にも有用性を持ち得る（Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385参照）。
【０００８】
他の研究では、トランスジェニックマウスモデルにおいて、Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２の過剰発現が脳室下領域（ＳＶＺ）の神経前駆細胞の増殖および移動に欠陥をもたらし（Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706-716参照）、細胞培養モデルにおいて、神経突起の長さおよび分岐を減じることも示されている（Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650-655参照）。さらに、ＳＶＺ神経前駆細胞の増殖および移動を促進する薬剤も脳卒中の齧歯類モデルにおいて虚血傷害後の神経学的転帰を改善することが報告されている（Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の異常な活性を阻害する化合物が虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するように計画された治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００９】
ＬＲＲＫ２の突然変異は、軽度認知障害（ＭＣＩ）からアルツハイマー病への遷移に臨床学的に関連していることも確認されている（ＷＯ２００７１４９７９８参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤がアルツハイマー病、その他の認知症および関連の神経変性疾患などの疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
【００１０】
また、正常なＬＲＲＫ２タンパク質の異常な調節もいくつかの罹患組織およびモデルで見られる。ｍｉＲ−２０５によるＬＲＲＫ２の翻訳制御の正常な機構は、一部の孤発性ＰＤ症例では混乱が見られ、ＰＤ脳サンプルのｍｉＲ−２０５レベルの有意な低下と、それらのサンプルのＬＲＲＫ２タンパク質レベルの上昇が同時に見られる（Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620参照）。よって、ＬＲＲＫ２阻害剤は、正常なＬＲＲＫ２タンパク質のレベルが上昇している孤発性ＰＤ患者の治療において使用可能である。
【００１１】
マーモセットにおける実験的パーキンソン病モデルでは、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの上昇は、Ｌ−ドーパ誘導性ジスキネジアのレベルと相関する様式で見られる（Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤がこのようなジスキネジアの改善に有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１２】
有意に高いレベルのＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡがＡＬＳ患者筋肉生検サンプルにおいて報告されている（Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256参照）。高レベルのＬＲＲＫ２キナーゼ活性がＡＬＳの特有の特徴であり得ることが示唆される。よって、この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤はＡＬＳの治療に有用性を持ち得ることを示した。
【００１３】
また、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性が小膠細胞の炎症誘発応答に役割を果たす可能性があるという証拠もある（Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611参照）。この所見は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構の治療のためのＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性を示唆する。いくつかの証拠がまた、ＬＲＲＫ２がｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆体分化の調節に役割を果たすことを示している（Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25参照）。この証拠は、ＬＲＲＫ２の阻害剤は、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆細胞の生産において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１４】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者は、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む非皮膚癌の高い頻度を示すことが報告されている。ＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼドメインの触媒活性を増強することを示す証拠があるので、ＬＲＲＫ２の小分子阻害剤は、癌、例えば、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌（例えば、固形腫瘍）および血液癌の治療において有用性を持ち得る（AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786参照）。ＬＲＲＫ２の増幅および過剰発現はまた乳頭状腎臓癌および甲状腺癌でも報告されており、そこではＬＲＲＫ２とＭＥＴ癌遺伝子の間の協同作用が腫瘍細胞の成長および生存を促進し得る（Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439-1444参照）。
【００１５】
いくつかの研究が、一般的なＬＲＲＫ２変異体と強直性脊椎炎（Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195；およびらい病感染（Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18参照）に対する感受性との遺伝的関連を示唆している。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤が強直性脊椎炎およびらい病感染の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１６】
クローン病に関する３つのゲノムワイド関連スキャンのメタ分析では、ＬＲＲＫ２遺伝子を含有する遺伝子座を含む、疾患に関連するいくつかの遺伝子座が同定された（Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962参照）。ＬＲＲＫ２がクローン病の病因に関連するシグナル伝達経路に含まれる可能性のあるＩＦＮ−γ標的遺伝子であるという証拠も持ち上がっている（Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤がクローン病の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１７】
ＩＦＮ−γ標的遺伝子として、ＬＲＲＫ２は、多発性硬化症および関節リウマチなどの免疫系の他の疾患の基礎にあるＴ細胞機構にも役割を果たす可能性がある。ＬＲＲＫ２阻害剤のさらなる潜在的有用性は、Ｂリンパ球がＬＲＲＫ２発現細胞の主要集団を構成しているという、報告されている所見に由来する（Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431-435参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、リンパ腫、白血病、多発性硬化症（Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109参照）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチー（Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102参照）など、Ｂ細胞枯渇が有効である、または有効であり得る免疫系の疾患の治療に有効であり得ることを示唆する。
【００１８】
ＷＯ２０１６０３６５８６およびＷＯ２０１７０１２５７６は、ＬＲＲＫ２キナーゼの阻害剤として記載されている一連の化合物およびとりわけパーキンソン病を含む疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。運動症状（例えば、歩行障害、すくみ足、およびバランスの悪い姿勢の制御）および非運動症状（例えば、ＰＤ関連認知症）の両面で疾病進行を休止させまたは緩徐化し、対症療法の漸増使用の必要性および関連する現行利用可能な治療の長期有害作用（例えば、ジスキネジアおよびオン／オフ揺動）を軽減し、より長期間自立を維持する新規な治療のアンメットニーズが存在する。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、第１の側面において、式（Ｉ）化合物およびそれらの塩
【化１】
2020505459.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ）
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ならびに
Ｃ１−６アルコキシルであって、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシル
からなる群から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環、
ここで、前記Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた４〜６員ヘテロシクリル環を含み、該４〜６員ヘテロシクリル環はハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記置換可能な窒素原子に結合されている；
ｂ）ＮＨＲ７；ならびに
ｃ）ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｘ１はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、このアルキル基は、ヒドロキシル、ハロおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、
Ｃ４−６シクロアルキルであって、このシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、Ｃ４−６シクロアルキル、ならびに
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、窒素または酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルである］
を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる側面は、パーキンソン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【発明の具体的説明】
【００２２】
以下、本発明の以上およびその他の側面を、本明細書に示される説明および方法論に関してさらに詳細に記載する。当然のことながら、本発明は、異なる側面で具現化でき、本明細書に示される実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、本開示が十分かつ完全となるよう、また、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
【００２３】
本明細書における本発明の説明で使用される用語は、単に特定の実施態様を記載するためのものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の実施態様および添付の特許請求の範囲の記載に使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数形も同様に含むことを意図する。また、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連の列挙項目の１以上のいずれかおよび総てのあり得る組合せを包含することを意味する。さらに理解される。「含んでなる(comprises and/or comprising)」という用語は、本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を明示し、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または付加を排除しない。
【００２４】
一般に、本明細書で使用する命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、生物学における実験手順は、当技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の熟練者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、そうではないことが述べられない限り、この節のものが優先する。
【００２５】
Ａ．定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施態様では、分岐型アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有し得る。例示的アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、およびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含む。Ｃ１−３アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシル、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、環内の員原子として３〜６個の炭素原子を含む。Ｃ３−６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１以上のハロゲン原子（これらはアルキル基の炭素原子のいずれかまたは総てにおいて、炭素原子と結合している水素原子に取って代わることにより置換され、同じであっても異なっていてもよい）を有する、上記で定義されるアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基を意味する。いくつかの実施態様では、「ハロアルキル」は、ＦまたはＣｌから独立に選択される１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、およびジクロロメチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル環(herterocyclyl ring)」は、飽和単環式環（この環は、環炭素原子と、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１または複数の環ヘテロ原子からなる）から水素原子を除去することにより誘導される一価のラジカルである。一つの実施態様では、この環は、環炭素原子と、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個の環ヘテロ原子からなる。一つの実施態様では、環ヘテロ原子は、窒素または酸素から独立に選択される。環原子の数は明示することができる。例えば、「４〜６員ヘテロシクリル」は、４〜６個の環原子からなる上記で定義されるようなヘテロシクリルである。Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環という用語は、それを介してそれが核に結合されている少なくとも１個の窒素環原子を含有する上記で定義されるような４〜６員ヘテロシクリル環を意味する。その他の環ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）が付加的に存在してもよい。ヘテロシクリルを含有する窒素という用語は、少なくとも１個の窒素環原子を含有する上記で定義されるようなヘテロシクリル環を意味する。その他の環ヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）が付加的に存在してもよい。ヘテロシクリルを含有する酸素という用語も同様に解釈されるべきである。ヘテロシクリル環(herterocyclyl ring)の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イルを含む）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イルおよびピロリジン−３−イルを含む）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イ(piperidin-4-y)を含む）、モルホリニル（例えば、モルホリン−２−イルおよびモルホリン−４−イルを含む）が含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子（例えば、炭素原子）と結合している１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。用語「置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される価数に従い、その置換が安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または排除などの変換を自発的に受けず、かつ、反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストなもの）をもたらすという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上の（必要に応じて）員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２以上の置換基で置換されてもよい。置換ヘテロシクリル環の例としては、限定されるものではないが、
【化２】
2020505459.tif 000003
が含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい(optionally substituted)」とは、特定の基が非置換であっても、またはさらに定義されるように置換されていてもよいことを示す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能不全、苦痛、またはさらに死などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。疾病はまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)も含み得る。
【００３４】
本明細書で使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”, “treating” or “treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の生物学的発現の１以上に干渉すること、（３）その疾患に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、（４）その疾患もしくはその疾患の生物学的発現の１以上の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。対症的治療は、（１）、（３）および（５）の事項に示されるような治療を意味する。疾患修飾的治療は、（２）および（４）の事項に定義されるような治療を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、予防(“prevent”, “preventing” or “prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「対象」は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、男性および女性の両対象を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人対象を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト対象を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
【００３８】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその他の薬学的に活性な薬剤に関して「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療または予防するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するに十分低い量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって常法により決定可能である。
【００３９】
Ｂ．化合物
本発明は、第１の側面において、式（Ｉ）の化合物およびその塩：
【化３】
2020505459.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ）
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ならびに
Ｃ１−６アルコキシルであって、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシル
からなる群から独立に選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環、
ここで、前記Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた４〜６員ヘテロシクリル環を含み、該４〜６員ヘテロシクリル環はハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記置換可能な窒素原子に結合されている；
ｂ）ＮＨＲ７；ならびに
ｃ）ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｘ１はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、このアルキル基は、ヒドロキシル、ハロおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、
Ｃ４−６シクロアルキルであって、このシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、Ｃ４−６シクロアルキル、ならびに
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、窒素または酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルである］
を提供する。
【００４０】
本発明のさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４１】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物およびそれらの塩：
【化４】
2020505459.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ）
ハロ、
ヒドロキシル、
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ならびに
Ｃ１−６アルコキシルであって、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環、
ここで、前記Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、この置換基群はまた４〜６員ヘテロシクリル環を含み、これはハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ、前記置換可能な窒素原子に結合されている；
ｂ）ＮＨＲ７；ならびに
ｃ）ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立に選択され；
Ｘ１はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６はＣ１−３アルキルであり、このアルキル基は、ヒドロキシル、ハロおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ７は、
Ｃ４−６シクロアルキルであって、このシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は、１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、Ｃ４−６シクロアルキル、ならびに
ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシルおよびＣ１−３アルキルから独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、このアルキル基は１、２または３個のハロまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい、窒素または酸素を含有する４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択される］
を提供する。
【００４２】
本発明の別の側面において、本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４３】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ１は、メチルおよびメトキシからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ１はメチルである。
【００４４】
一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−３アルキルである。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２はメチルである。
【００４５】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−６アルキルであって、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ならびに
Ｃ１−６アルコキシルであって、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシル、
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環であって、
ここで、前記Ｎ結合４〜６員ヘテロシクリル環が置換可能な窒素原子を含有する場合、前記置換基群はまた４〜６員ヘテロシクリル環を含み、これはハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、前記４〜６員ヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている。
【００４６】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキルであって、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキル、ならびに
Ｃ１−３アルコキシルであって、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００４７】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
ハロ、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキルであって、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキル：ならびに
Ｃ１−３アルコキシルであって、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択されるＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００４８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキルであって、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキル、ならびに
Ｃ１−３アルコキシルであって、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択されるＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００４９】
一つの実施態様では、Ｒ３は、
ヒドロキシル、
Ｃ１−３アルキルであって、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキル、ならびに
Ｃ１−３アルコキシルであって、このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合モルホリニル環である。
【００５０】
一つの実施態様では、Ｒ３は、１個のＣ１−３アルキル置換基で置換されていてもよいＮ結合モルホリニル環であり、このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
一つの実施態様では、Ｒ３は、（２−ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−イルである。
【００５２】
一つの実施態様では、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、およびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいさらなる４〜６員ヘテロシクリル環で置換された、置換可能な窒素原子を含有するＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環であり、ただし、前記さらなる４〜６員ヘテロシクリル環は、前記置換可能な窒素原子に結合されている。
【００５３】
一つの実施態様では、Ｒ３は、前記置換可能な窒素原子上でオキセタニル基で置換された、置換可能な窒素原子を含有するＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である。
【００５４】
一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈおよびハロからなる群から独立に選択される。一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、Ｈおよびフルオロからなる群から独立に選択される。一つの実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、両方とも水素である。
【００５５】
一つの実施態様では、Ｒ６は、非置換Ｃ１−３アルキルである。一つの実施態様では、Ｒ６はメチルである。
【００５６】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＲ６が上記で定義される通りであり、かつ、Ｒ３が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキル（このアルキル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）およびＣ１−３アルコキシル（このアルコキシル基は、ハロ、ヒドロキシルおよびＣ１−３アルコキシルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環である式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。この実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１およびＲ６は、前述の実施態様のいずれかと同様にさらに定義され得る。例えば、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択され得、かつ、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択され得る。
【００５７】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、実施例１〜４のいずれかの化合物、またはその塩である。
【００５８】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたは）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはこれらの化合物のいずれかの塩である。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたは（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールである。
【００５９】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその塩である。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールである。
【００６０】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、（Ｓ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールまたはその塩である。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノールである。
【００６１】
一つの実施態様では、本発明は、実施例Ａ−１〜Ａ−４のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である式（Ｉ−Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、実施例Ａ−１〜Ａ−４のいずれかの化合物である式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。
【００６２】
本発明は、さらなる側面において、式（Ｉ−Ｂ）の化合物およびそれらの塩：
【化５】
2020505459.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
ＲＲ１、ＲＲ２およびＲＲ３は独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであり；かつ
ｎは、１または２であり；
ただし、ｎが１であり、かつ、Ｒ８が水素である場合、ＲＲ２、ＲＲ１およびＲＲ３は総てが水素であることはない］
を提供する。
【００６３】
本発明の別の側面において、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６４】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ１は、メチルまたはメトキシ．からなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ１はメチルである。
【００６５】
一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２はＣ１−３アルキルである。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２はメチルである。
【００６６】
一つの実施態様では、ｎは１または２であり、ＲＲ１はメチルであり、ＲＲ２は水素であり、かつ、ＲＲ３は水素である。一つの実施態様では、ｎは１であり、ＲＲ１はメチルであり、ＲＲ２は水素であり、かつ、ＲＲ３は水素である。
【００６７】
一つの実施態様では、ｎは１または２であり、ＲＲ１は水素であり、ＲＲ２はメチルであり、かつ、ＲＲ３は水素である。一つの実施態様では、ｎは１であり、ＲＲ１は水素であり、ＲＲ２はメチルであり、かつ、ＲＲ３は水素である。
【００６８】
一つの実施態様では、ｎは１または２であり、ＲＲ１は水素であり、ＲＲ２は水素であり、かつ、ＲＲ３はメチルである。一つの実施態様では、ｎは１であり、ＲＲ１は水素であり、ＲＲ２は水素であり、かつ、ＲＲ３はメチルである。
【００６９】
一つの実施態様では、ｎは２であり、かつ、ＲＲ１、ＲＲ２およびＲＲ３は水素である。
【００７０】
一つの実施態様では、Ｒ８は、水素またはメチルである。一つの実施態様では、Ｒ８は水素である。
【００７１】
一つの実施態様では、本発明は、ｎが１である式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。この実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、ＲＲ２、ＲＲ１、ＲＲ３およびＲ８は、前述の実施態様のいずれかと同様にさらに定義され得る。例えば、Ｒ２はメチルであり得る。
【００７２】
一つの実施態様では、本発明は、
（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール；
（５−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール；
２−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール；
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール；
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール；
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール；
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール；
から選択される式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００７３】
一つの実施態様では、本発明は、実施例Ｂ−１〜Ｂ−２８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である式（Ｉ−Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、実施例Ｂ−１〜Ｂ−２８のいずれかの化合物である式（Ｉ−Ｂ）の化合物を提供する。
【００７４】
本発明はさらに、式（Ｉ−Ｃ）の化合物およびそれらの塩：
【化６】
2020505459.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびＣ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
ＲＲ１、ＲＲ２、およびＲＲ３は独立に、水素またはＣ１−３アルキルであり；
ＲＲ４は、水素またはヒドロキシルであり；かつ
ｎは、１または２である］
をさらに提供する。
【００７５】
本発明の別の側面において、本発明は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００７６】
一つの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ１は、メチルまたはメトキシからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ１はメチルである。
【００７７】
一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２は、クロロおよびメチルからなる群から選択される。一つの実施態様では、Ｒ２はメチルである。
【００７８】
一つの実施態様では、ＲＲ１は水素であり、ＲＲ２は水素であり、ＲＲ３は水素であり、かつ、Ｒ８は水素である。
【００７９】
一つの実施態様では、ＲＲ１は水素であり、ＲＲ２は水素であり、ＲＲ３はＣ１−３アルキルであり、かつ、Ｒ８は水素である。
【００８０】
一つの実施態様では、ＲＲ１は水素であり、ＲＲ２は水素であり、ＲＲ３はメチルであり、かつ、Ｒ８は水素である。
【００８１】
一つの実施態様では、ｎは１である。
【００８２】
一つの実施態様では、ＲＲ４は水素である。
【００８３】
一つの実施態様では、ＲＲ４はヒドロキシルである。
【００８４】
一つの実施態様では、本発明は、ｎが１である式（Ｉ−Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。この実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４およびＲ８は、前述の実施態様のいずれかと同様にさらに定義され得る。例えば、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３およびＲ８は、水素であり得る。
【００８５】
一つの実施態様では、本発明は、実施例Ｃ−１〜６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である式（Ｉ−Ｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、実施例Ｃ−１〜Ｃ−６のいずれかの化合物である式（Ｉ−Ｃ）の化合物を提供する。
【００８６】
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態に加え、化合物の塩形態も本発明の範囲内にある。本明細書に記載の化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離塩基形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。好適な薬学的塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【００８７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、塩基性基を含み、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成する。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは結晶性である。
【００８８】
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は立体異性形で存在し得る（例えば、それらは１以上の不斉炭素原子を含み得る）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。異なる異性形は従来の方法によってあるものを他から分離または分割することができ、あるいはいずれかの所与の異性体を従来の合成方法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得ることもできる。
【００８９】
本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。
【００９０】
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、結晶形態もしくは非晶質形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である式（Ｉ）の化合物または塩の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。
【００９１】
当業者は、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する特定の式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形態は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
【００９２】
当業者はまた、本発明が式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の種々の重水素化形態を含み得ることも認識するであろう。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換され得る。当業者ならば、どのように式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態を合成すればよいかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態の製造に用いてもよく、またはそれらは従来の技術を使用し、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いて合成してもよい。
【００９３】
Ｃ．使用方法
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、従って、以下の神経疾患パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、薬物依存症に関連する離脱症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷および多発性硬化症の治療または予防において使用の可能性があると考えられる。ＬＲＲＫ２の阻害によって潜在的に治療可能な他の疾患には、限定されるものではないが、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、癌（甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）およびリンパ腫を含む）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、肥満、癲癇、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、シェーグレン症候群、デビック病、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎、細菌感染（らい病を含む）、ウイルス感染（結核、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルスを含む）および寄生虫感染が含まれる。
【００９４】
本発明の一つの側面は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、上記の障害（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９５】
一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防において使用するための式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９６】
別の実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９７】
本発明のさらなる側面は、上記の障害（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患）の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００９８】
一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００９９】
別の実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、もしくは式（Ｉ−Ｃ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１００】
さらに別の実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ−Ａ）、式（Ｉ−Ｂ）、もしくは式（Ｉ−Ｃ）、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１０１】
本発明のさらなる側面は、上記に挙げられた（すなわち、神経疾患および上記に挙げられた他の疾患から選択される）障害の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、アルツハイマー病の治療または予防の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、アルツハイマー病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明のさらなる側面は、結核の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。ある実施態様において、対象はヒトである。
【０１０２】
一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０３】
一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０４】
一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０５】
一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０６】
本発明に関して、パーキンソン病の治療は、孤発性パーキンソン病、および／または家族性パーキンソン病の治療に関する。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、家族性パーキンソン病の治療である。家族性パーキンソン病患者は、以下のＬＲＲＫ２キナーゼ突然変異：Ｇ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異のうち１以上を呈するものである。別の実施態様では、家族性パーキンソン病患者は、パーキンソン病に関連するＬＲＲＫ２遺伝子座に他のコード突然変異（例えば、Ｇ２３８５Ｒ）または非コード一塩基多型を呈する。より詳しい実施態様では、家族性パーキンソン病は、ＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異またはＲ１４４１Ｇ突然変異を呈する患者を含む。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、家族性パーキンソン病の治療を指し、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施態様では、家族性パーキンソン病患者は、以上に高レベルの正常なＬＲＲＫ２キナーゼを発現する。
【０１０７】
一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、それを必要とするＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０８】
一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療の方法であって、ヒトにおいてＬＲＲＫ２キナーゼのＧ２０１９Ｓ突然変異を検査すること、およびそれを必要とするＬＲＲＫ２キナーゼにＧ２０１９Ｓ突然変異を呈するヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１０９】
パーキンソン病の治療は、対症的であり得るか、または疾患修飾的であり得る。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、対症的治療を意味する。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、疾患修飾的治療を意味する。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、家族歴、嗅覚欠陥、便秘、認知障害、歩行または分子的、生化学的、免疫学的もしくはイメージング技術から得られる疾病進行の生物学的指標などの疾病進行に関連する１以上の微細な特徴の手段により重篤なパーキンソン症候群へ進行しやすいとして特定された患者の治療においても有用であり得る。これに関して、治療は症候的または疾患修飾的であり得る。
【０１１１】
本発明に関して、アルツハイマー病の治療は、孤発性アルツハイマー病および／または家族性アルツハイマー病の治療を意味する。アルツハイマー病の治療は対症的であり得るか、または疾患修飾的であり得る。一つの実施態様では、アルツハイマー病の治療は症候的治療を意味する。
【０１１２】
本発明に関して、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、１７番染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症とパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、多発性硬化症、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、癌（甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）およびリンパ腫を含む）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、肥満、癲癇、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、シェーグレン症候群、デビック病、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎の治療は症候的または疾患修飾的であり得る。特定の実施態様では、これらの障害の治療は、症候的治療を意味する。
【０１１３】
本発明はまた、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏニューロン前駆細胞の生産におけるＬＲＲＫ２阻害剤の使用も提供する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がパーキンソン病の治療における使用に意図される場合、それはパーキンソン病の対症的治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例としては、Ｌ−ドーパ、およびドーパミン作動薬（例えば、プラミペキソール、ロピニロール）が挙げられる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がアルツハイマー病の治療における使用に意図される場合、それはアルツハイマー病の疾患修飾的または対症的いずれかの治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体作動薬またはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリン性拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、ニコチン性受容体作動薬またはアロステリックモジュレーター（例えば、α７拮抗薬もしくはアロステリックモジュレーターまたはα４β２作動薬もしくはアロステリックモジュレーター）、ＰＰＡＲ作動薬（例えば、ＰＰＡＲγ作動薬）、５−ＨＴ４受容体部分作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＳＢ−７４２４５７、または５ＨＴ１Ａ受容体拮抗薬およびＮＭＤＡ受容体拮抗薬もしくはモジュレーター、または疾患修飾性薬剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、例えば、セマガセスタット、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはタウ病態のモジュレーター、例えば、タウ凝集阻害剤（例えば、メチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲ（商標））、ＮＳＡＩＤＳ、例えば、タレンフルルビル、トラミプロシル；または抗体、例えば、バピネオズマブもしくはソラネズマブ；プロテオグリカン、例えば、トラミプロセートなどの対症的薬剤であり得る。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が細菌感染、寄生虫感染またはウイルス感染の治療における使用に意図される場合、それは感染性病原体を直接標的とする対症的治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が他の治療薬と併用される場合、その化合物は、任意の好都合な経路により逐次または同時に投与され得る。
【０１１８】
本発明はまた、さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を１以上のさらなる治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０１１９】
上記に言及される組合せは、好都合には、医薬処方物の形態で使用するために提供され得、従って上記で定義されるような組合せを薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる側面を含んでなる。このような組合せの個々の成分は、別個のまたは合剤としての医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、同じ病態に対して有効な第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
【０１２１】
Ｄ．組成物
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、対象に投与する前に医薬組成物として処方され得る。一つの側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１２２】
医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される疾患、投与経路ならびに対象の齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。他の実施態様では、単位投与組成物は、本明細書に記載の一日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当業者に周知のいずれの方法によって作製してもよい。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量下にある。しかしながら、本明細書に記載される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであると思われ、この量は１日当たり単回用量で与えてもよいし、または１日当たり２回、３回、４回、５回または６回用量など、１日当たり複数の分割用量で与えてもよい。あるいは、投与は間欠的に、例えば、１日おきに１回、週に１回または月に１回行うことができる。治療上有効な薬学的に許容可能な量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物それ自体の治療上有効な量の割合として決定され得る。類似の用量が上記に言及される他の疾患の処置にも適当であると想定される。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含有し得る。いくつかの実施態様では、これらの医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施態様では、これらの医薬組成物は、２種類以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含有し得る。加えて、これらの医薬組成物は、１種類以上の付加的な医薬品有効成分（ＡＰＩ）を場合によりさらに含んでなってもよい。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を与える上で含まれる薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、対象に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるよう、その医薬組成物の他の成分と適合し得る。
【０１２６】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路により対象に投与するために適合された投与形へと処方され得る。例えば、投与形には、（１）経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）鼻腔吸入に適合したもの、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液；ならびに（６）局所投与（頬側、舌下または経皮を含む）に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが含まれる。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。
【０１２７】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤または顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１２８】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なり得る。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１２９】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。
【０１３０】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１３２】
一つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１３３】
特定の実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの１以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１３４】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、神経変性疾患の治療のための医薬組成物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病の治療のための医薬組成物を対象とする。
【０１３５】
Ｅ．化合物の製造方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の製造において使用される方法は所望の化合物によって決まる。特定の置換基の選択およびその特定の置換基の種々の可能性のある位置などの因子は総て、本発明の特定の化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
【０１３６】
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知の方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって製造することができる。
【０１３７】
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることを認識するであろう。保護基は反応手順の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in ChemicalSynthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１３８】
一般スキームＡ−１は、本発明の化合物を製造するための例示的合成法を示す。
【０１３９】
一般スキームＡ−１
【化７】
2020505459.tif 000008
一般スキームＡ−１は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を表す化合物３を製造するための例示的合成を提供する。スキームＡ−１では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ１は、式（Ｉ−Ａ）に定義される。
【０１４０】
工程（ｉ）は、約１００℃などの好適な温度下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基を用いて、化合物１を化合物２と反応させることによる置換反応であり得、化合物３が得られる。
【０１４１】
あるいは、工程（ｉ）は、還流などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適当な試薬を用いるカップリング反応であり得、化合物３が得られる。
【０１４２】
あるいは、工程（ｉ）は、１００℃などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２ｄｂａ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンなどの適当な試薬を用いるカップリング反応であり得、化合物３が得られる。
【０１４３】
一般スキームＡ−２
【化８】
2020505459.tif 000009
一般スキームＡ−２は、中間体１を製造するための例示的合成を提供する。保護基Ｐ１は、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）またはアセチル（Ａｃ）など、任意の好適な保護基であり得る。
【０１４４】
中間体５は、工程（ｉ）において、２０℃〜４０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴｓＯＨなどの好適な酸の存在下で、出発材料４をＤＨＰなどの好適な試薬と反応させることにより得ることができる。
【０１４５】
工程（ｉｉ）は、６０℃〜１００℃などの好適な温度で、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用いる中間体５とボロン酸またはエステルの間のクロスカップリング反応である。
【０１４６】
工程（ｉｉｉ）は、−６０℃〜−１０℃などの好適な温度下での、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｈ２Ｏ２などの好適な酸化試薬との反応を含み、中間体７が得られる。
【０１４７】
工程（ｉｖ）は、２５℃〜８０℃などの適当な温度で、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下での、水素などの好適な還元試薬との反応である。
【０１４８】
工程（ｖ）は、０℃〜２５℃などの好適な温度下での、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＭＰなどの酸化剤との酸化反応であり得、中間体８が得られる。
【０１４９】
工程（ｖｉ）および（ｖｉｉ）は、−７８℃〜０℃などの好適な温度下での、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＡＳＴなどの流動化剤との反応を含む。
【０１５０】
工程（ｖｉｉｉ）（ｉｘ）および（ｘ）は、脱保護反応である。一般に、中間体を２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなど好適な酸と反応させると中間体１が得られる。
【０１５１】
工程（ｘｉ）は、室温などの好適な温度、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中、ＮａＢＨ３ＣＮなどの好適な還元剤下での、置換オキセタン−３−オンとの反応を含む。
【０１５２】
一般スキームＡ−３
【化９】
2020505459.tif 000010
一般スキームＡ−３は、中間体２を製造するための例示的合成を提供する。
【０１５３】
Ｒ３がＮ結合４〜６員ヘテロシクリル環またはＮＨＲ７である場合、工程（ｉ）は、２５℃〜１００℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、ＴＥＡなどの適当な塩基を用いる異なるアミンとの反応であり得、中間体２が得られる。
【０１５４】
Ｒ３がＯＲ７である場合、工程（ｉ）はカップリング反応である。アルコール（Ｒ７ＯＨ）を０℃などの好適な温度で、好適な溶媒中、水素化ナトリウムなどの好適な塩基により脱プロトン化すると過渡的中間体が得られる。次に、室温などの好適な温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、中間体１３を過渡的中間体と反応させる。
【０１５５】
一般スキームＢ−１は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造するための例示的合成方法を提供する。
【０１５６】
一般スキームＢ−１
【化１０】
2020505459.tif 000011
一般スキームＢ−１は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造するための例示的合成を提供する。スキーム１では、Ｒ１、Ｒ２、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３およびＲ８およびｎは、式（Ｉ−Ｂ）に定義される通りである。
【０１５７】
工程（ｉ）は、約１００℃などの好適な温度下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基を用いて化合物１と化合物２を反応させることによる置換反応であり得、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が得られる。
【０１５８】
工程（ｉ）は、あるいは、還流条件などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下で、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適当な試薬を用いたカップリング反応であってもよく、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が得られる。
【０１５９】
工程（ｉ）は、１００℃などの好適な温度、トルエンなどの好適な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下でＰｄ２ｄｂａ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンなどの適当な試薬を用いたカップリング反応であってもよく、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が得られる。
【０１６０】
一般スキームＢ−２
【化１１】
2020505459.tif 000012
一般スキームＢ−２は、中間体１を製造するための例示的合成を提供する。保護基Ｐ１は、水素または任意の好適な保護基、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）またはアセチル（Ａｃ）であり得る。
【０１６１】
中間体４は、工程（ｉ）において、２０℃〜４０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴｓＯＨなどの好適な酸の存在下で、出発材料３とＤＨＰなどの好適な試薬を反応させることによって得ることができる。
【０１６２】
工程（ｉｉ）は、６０℃〜１００℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用いた、中間体４とボロン酸またはエステルなどの好適な試薬の間のクロスカップリング反応であり得る。
【０１６３】
工程（ｉｉｉ）は、−６０℃〜−１０℃などの好適な温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｈ２Ｏ２などの好適な酸化試薬との反応である。
【０１６４】
工程（ｉｖ）は、０℃〜２５℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、中間体６とＤＭＰなどの酸化剤の反応を含む酸化反応であり得、中間体７が得られる。
【０１６５】
工程（ｖ）および（ｖｉ）は、−７８℃〜０℃などの好適な温度、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＡＳＴなどの流動化剤との反応を含む。
【０１６６】
工程（ｖｉｉｉ）は、２５℃〜８０℃などの適当な温度、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、水素などの好適な還元試薬との反応である。
【０１６７】
工程（ｖｉｉ）、（ｉｘ）および（ｘ）は、２５℃〜４０℃などの好適な温度、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなどの好適な酸との反応を一般に含む脱保護反応である。
【０１６８】
工程（ｘｉ）は、室温などの好適な温度、ＤＣＭまたはＤＣＥなどの好適な溶媒中、触媒、例えば、ＡｃＯＨの存在下、ＮａＢＨ３ＣＮなどの好適な塩基の存在下、適当な試薬を用いたオキセタン−３−オンとのカップリング反応である。
【０１６９】
一般スキームＢ−３
【化１２】
2020505459.tif 000013
一般スキームＢ−３は、中間体２を製造するための例示的合成を提供し、ここで、Ｒ１、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３およびｎは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物に示される通りである。
【０１７０】
工程（ｉ）は、２５℃〜１００℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、ＴＥＡなどの適当な塩基を用いた、中間体１２とモルホリンなどの種々のアミンとの反応であり得、中間体２が得られる。
【０１７１】
中間体２はまた、工程（ｘｘ）において、２５℃〜１３０℃下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下での、中間体１２とボロン酸などの好適な試薬の間のカップリング反応によって得ることもできる。
【０１７２】
一般スキームＢ−４
【化１３】
2020505459.tif 000014
一般スキームＢ−４は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造するための別の例示的合成を提供する。スキーム４において、Ｒ１、Ｒ２、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３およびＲ８およびｎは、式（Ｉ−Ｂ）に定義される通りである。
【０１７３】
工程（ｉ）は、約１００℃などの好適な温度下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基を用いた置換反応であり得る。
【０１７４】
工程（ｉ）は、あるいは、還流条件などの好適な温度、トルエンなどの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適当な試薬を用いたカップリング反応であってもよい。
【０１７５】
工程（ｉｉ）は、室温などの好適な温度、ＤＣＭまたはＤＣＥなどの好適な溶媒中、触媒、例えば、ＡｃＯＨの存在下、ＮａＢＨ３ＣＮなどの好適な塩基の存在下で適当な試薬を用いたカップリング反応であり得、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が得られる。
【０１７６】
一般スキームＣ−１は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を製造するための例示的合成方法を提供する。
【０１７７】
一般スキームＣ−１
【化１４】
2020505459.tif 000015
一般スキームＣ−１は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を製造するための例示的合成を提供する。スキームＣ−１において、Ｒ１、Ｒ２、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、Ｒ８およびｎは、式（Ｉ−Ｃ）に定義される通りである。
【０１７８】
工程（ｉ）は、約１００℃などの好適な温度下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基を用いて化合物１と化合物２を反応させることによる置換反応であり得、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を提供する。
【０１７９】
工程（ｉ）は、還流条件などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適当な試薬を用いたカップリング反応であり得、式（Ｉ−Ｃ）の化合物が得られる。
【０１８０】
工程（ｉ）は、あるいは、１００℃などの好適な温度、トルエンなどの好適な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２ｄｂａ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンなどの適当な試薬を用いたカップリング反応であり得、式（Ｉ−Ｃ）の化合物が得られる。
【０１８１】
一般スキームＣ−２
【化１５】
2020505459.tif 000016
一般スキームＣ−２は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を製造するための例示的合成を提供する。スキームＣ−２において、Ｒ１、Ｒ２、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３、ＲＲ４、Ｒ８およびｎは、式（Ｉ−Ｃ）に定義される通りである。
【０１８２】
工程（ｉ）は、室温などの好適な温度、ＤＣＭまたはＤＣＥなどの好適な溶媒中、触媒、例えば、ＡｃＯＨの存在下、ＮａＢＨ３ＣＮなどの好適な塩基の存在下、適当な試薬を用いたカップリング反応であり得、式（Ｉ−Ｃ）の化合物が得られる。
【０１８３】
一般スキームＣ−３
【化１６】
2020505459.tif 000017
一般スキームＣ−３は、中間体１または３を製造するための例示的合成を提供し、ここで、Ｂは、Ｈ（中間体３の場合）またはオキセタニル（中間体１の場合）のいずれかである。保護基ＰＧ１は、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）またはアセチル（Ａｃ）などのいずれの好適な保護基であってもよい。
【０１８４】
工程（ｉ）は、２０℃〜４０℃などの好適な温度、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴｓＯＨなどの好適な酸の存在下、ＤＨＰなどの好適な試薬との反応である。
【０１８５】
工程（ｉｉ）は、６０℃〜１００℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用いた、ボロン酸またはエステルなどの好適な試薬とのクロスカップリング反応である。
【０１８６】
工程（ｉｉｉ）は、−６０℃〜−１０℃などの好適な温度下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｈ２Ｏ２などの好適な酸化試薬との反応であり、中間体１ｄが得られる。
【０１８７】
工程（ｉｖ）は、０℃〜２５℃などの好適な温度、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＭＰなどの酸化剤との反応を含んでなる酸化反応である。
【０１８８】
工程（ｖ）および（ｖｉｉ）は、−７８℃〜０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＡＳＴなどの流動化剤との反応を含む。
【０１８９】
工程（ｉｘ）は、２５℃〜８０℃などの適当な温度で、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、水素などの好適な還元試薬との反応である。
【０１９０】
工程（ｖｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｘ）は、脱保護反応である。一般に、この中間体を、２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなどの好適な酸と反応させると中間体１が得られる。
【０１９１】
一般スキームＣ−４
【化１７】
2020505459.tif 000018
一般スキームＣ−４は、中間体２を製造するための例示的合成を提供し、ここで、Ｒ１、ＲＲ１、ＲＲ２、ＲＲ３およびＲＲ４は、式（Ｉ−Ｃ）に定義される通りである。
【０１９２】
工程（ｉ）は、２５℃〜１００℃などの好適な温度、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、ＴＥＡなどの適当な塩基を用いた中間体１２と適当なアミンの間の反応である。
【０１９３】
工程（ｉ）は、あるいは、２５℃〜１３０℃下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下、ボロン酸などの好適な試薬とのカップリング反応であり得る。
【実施例】
【０１９４】
一般実験手順
以下の記載および実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１９５】
本出願に記載される化合物の化学名は、一般に、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（ＣｈａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）から生成し、かつ／またはＩＵＰＡＣ命名法の原理に従う。
【０１９６】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現バイオタージ所有から購入）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣにより供給）マイクロ波で行った。
【０１９７】
本明細書では、実施例の反応の後処理および生成物の精製に従来の技術が使用され得る。
【０１９８】
以下の実施例において有機層または有機相の乾燥に関する言及は、従来の技術に従い、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤を濾去することを意味し得る。生成物は一般に減圧下での蒸発により溶媒を除去することにより得ることができる。
【０１９９】
実施例における化合物の精製は、クロマトグラフィーおよび／または好適な溶媒を用いた再結晶化などの従来の方法により行うことができる。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量分析自動分取(mass directed auto-preparation)、質量分析ＬＣＭＳ精製とも呼ばれる）が含まれる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
【０２００】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは双方ともＥ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ分取システムを使用し、１０−８０勾配（アセトニトリル中０．１％ＦＡ／０．１％ＦＡ水溶液）または１０−８０勾配（（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ逆相カラムを用いて行った。この適用において精製のために使用されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および混合溶媒を用いて行った。
【０２０１】
用語「ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ」、「バイオタージ（登録商標）」、「バイオタージ７５」および「バイオタージＳＰ４（登録商標）」は、本明細書で使用する場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いる市販の自動精製システムを意味する。
【０２０２】
最終化合物はＬＣＭＳ（以下に挙げる条件）またはＮＭＲで同定した。１Ｈ  ＮＭＲまたは１９ＦＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン(parts per million)（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略記は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
【０２０３】
温度は総て摂氏度で示す。他の総ての略号はＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
【０２０４】
絶対立体化学は、当業者に公知の方法、例えば、Ｘ線または振動円偏光二色性(Vibrational circular dichroism)（ＶＣＤ）により決定することができる。
【０２０５】
鏡像異性体またはジアステレオ異性体が記載され、キラル中心の絶対立体化学が未知の場合、キラル中心における「＊」の使用は、そのキラル中心の絶対立体化学が未知であること、すなわち、描かれている化合物が単一のＲ鏡像異性体か単一のＳ鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。鏡像異性体またはジオステレオ異性体のキラル中心の絶対立体化学が既知である場合には、そのキラル中心では「＊」を用いずに、適当であれば太線の楔記号
【化１８】
2020505459.tif 000019
またはハッシュの楔記号
【化１９】
2020505459.tif 000020
が使用される。
【０２０６】
幾何異性体またはシス−トランス異性体が記載され、その異性体の絶対立体配座が未知の場合、その幾何異性性またはシス−トランス異性に関連する原子の１つにおける「＊」の使用は、その原子におけるまたはその原子の周囲の絶対立体配座が未知であること、すなわち、描かれている化合物が単一のシス異性体か単一のトランス鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。
【０２０７】
以下に示される手順では、一般に、各出発材料の後に中間体が挙げられる。これは単に熟練の化学者に対する補助として示されるものである。出発材料は、必ずしも参照されたバッチから製造されたものでなくてもよい。
【０２０８】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性法：
ａ．機器：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２およびＭＳ：Ｑｄａ
移動相：０．１％ＦＡ／０．１％ＭｅＣＮを含有する水
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍおよび１．７μｍ  ２．１×１００ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ｂ．機器：ＨＰＬＣ：ＳｈｉｍａｄｚｕおよびＭＳ：２０２０
移動相：０．１％ＦＡ／０．１％ＭｅＣＮを含有する水
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍおよびＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ１５０×４．６ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
機器：ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０およびＭＳ：６１２０
移動相：Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ中０．１％ＮＨ４ＯＨ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍおよびＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）
【０２０９】
分取ＨＰＬＣ条件
機器：Ｗａｔｅｒｓ機
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム  ＯＢＤ（１０μｍ、１９×２５０ｍｍ）、Ｘｂｒｉｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  ＴＭ  １９×１５０ｍｍ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０×２５０ｍｍ  ５μｍ、ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０×１５０ｍｍ  ５μｍなど
酸性法：
移動相：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
塩基性法：
移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルを含有する水
【０２１０】
キラル分取ＨＰＬＣ：
Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０（ＴｈａｒＳＦＣ  ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０  ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ補助溶媒ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ冷却熱交換器および循環槽、ＴｈａｒＳＦＣ質量流量計、ＴｈａｒＳＦＣスタティックミキサー、ＴｈａｒＳＦＣインジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣ画分コレクションモジュール
【０２１１】
キラルＨＰＬＣ分析：
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０（ＴｈａｒＳＦＣ  ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０  ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ補助溶媒ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ冷却熱交換器および循環槽、ＴｈａｒＳＦＣ質量流量計、ＴｈａｒＳＦＣスタティックミキサー、ＴｈａｒＳＦＣインジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣ画分コレクションモジュール
カラムおよび移動相：以下の実施例に記載。
【０２１２】
略号および供給源
本明細書では以下、下記の略号および供給源を使用する：
Ａｃ  −  アセチル
ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル
Ａｔｍ  −  気圧
Ａｑ．  −  水溶液
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ  −  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  −  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｎ  −  ベンジル
ｔ−Ｂｕ  −  ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｏｎｃ．  −  濃
ＤＡＳＴ−  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ−  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＥＡ  −  ジエタノールアミン
ＤＭＥＤＡ  −  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
デス・マーチン  −  １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＨＰ  −  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  −  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＤＡ  −  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ  −  デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ  −  酢酸エチル
ＥＤＣ  −  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ  −  ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ  −  トリエチルアミン
ＦＡ  −  ギ酸
ＨＥＰ  −  ヘプタン
Ｈｅｘ  −  ヘキサン
ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＨＡＴＵ  −  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  −  イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＨ／ｉＰｒＯＨ  −  イソプロピルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ  −  メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭＯＭＣｌ  −  モノクロロジメチルエーテル
Ｍｅ  −  メチル
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＭｓＣｌ  −  塩化メタンスルホニル
ＮａＨＭＤＳ  −  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＩＳ  −  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ  −  １−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＯ  −  ４−メチルモルホリン４−オキシド
ＰＥ  −  石油エーテル
ＰＭＢ  −  ｐ−メトキシベンジル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｈ３Ｐ  −  トリフェニルホスフィン
ＰｈＮＴｆ２  −  Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン
ＰＰＴＳ  −  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＴＳＡ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｔ／ＲＴ  −  室温
Ｒｔ  −  保持時間
ｓａｔ．  −  飽和
ＳＥＭ−Ｃｌ  −  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ  −  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＩ  −  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳＣｌ  −  ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ  −  無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  −  薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ  −  塩化４−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ  −  ｐ−トルエンスルホン酸
【０２１３】
説明Ａ−１
（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（Ｄ  Ａ−１）
ジオキサン（４ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（粗、４３０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
【０２１４】
説明Ａ−２
４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（Ｄ  Ａ−２）
ＨＩ（５５％、５０ｍＬ）中、ＮａＩ（１１．９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。固体を水で洗浄し、次いで、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。この混合物を濾過し、標題化合物（９．０ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（移動相：２．５分で５−９５％アセトニトリル）：Ｒｔ＝１．５９分、ＭＳ理論値：３４６；ＭＳ実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
説明Ａ−３
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ａ−３）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（４３０ｍｇ粗、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．１０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８５０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間６０℃に温めた。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム(gel silico column)（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物（７６０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.79-3.58 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 1H)。
【０２１６】
説明Ａ−４
６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ａ−４）
クロロホルム（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（１５．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、Ａｃ２Ｏ（１５．０、１５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．００ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２６．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３６時間還流し、次いで、濃縮して溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（４Ｍ、４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（５．１ｇ、収率３２％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
【０２１７】
説明Ａ−５
６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ａ−５）
乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５．１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＨＰ（４．１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．８００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＭｇ２ＳＯ４（５．０ｇ）を加えた。この反応混合物を３５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３溶液（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２０／１へ）  により精製し、標題化合物（６．０ｇ、収率８４％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ（移動相：３分で５−９５％ＣＨ３ＣＮ）：Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ理論値：２９４；ＭＳ実測値：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
説明Ａ−６
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ａ−６）
ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（７．３ｇ、収率９９％）をやや褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０２１９】
説明Ａ−７
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ａ−７）
Ｎ２下、ＭｅＯＨ（２Ｌ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｇ、粗）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１２％／Ｗ）を加えた。この反応混合物を３回脱気し、室温で２日間撹拌し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色固体として得た（６５．８ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で３０％水（０．１％ＦＡ）および７０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ理論値：３９９．２、ＭＳ実測値：４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
説明Ａ−８
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ａ−８）
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１２に塩基性化した。この混合物を濾過し、所望の生成物を白色固体として得た（２９．３ｇ、収率＝９８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ理論値：２１５、ＭＳ実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
説明Ａ−９
３−（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタン（Ｄ  Ａ−９）
０℃で、ＴＨＦ（３８ｍＬ）中、（メチルスルホニル）ベンゼン（２．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。この混合物を３０分間撹拌し、この反応物にホスホン酸クロロジエチル（２．４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、この反応混合物に−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中、オキセタン−３−オン（１．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(chromatxography)カラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製し、標題化合物（２．４ｇ、８２％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90-7.88 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.13-6.11(m, 1H), 5.66-5.64 (m, 2H), 5.30-5.27 (m, 2H)。
【０２２２】
説明Ａ−１０
５−メチル−６−（１−（３−（（フェニルスルホニル）メチル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ａ−１０）
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、３−（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタン（６３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を白色固体として得た（８１６ｍｇ、収率：８２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ理論値：４２５、ＭＳ実測値：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
説明Ａ−１１
５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ａ−１１）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍｌ／２．４ｍｌ）中、５−メチル−６−（１−（３−（（フェニルスルホニル）メチル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｇ（１１４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を得た。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＭｇ（１５２ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏで処理し、１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１から１５：１へ）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１１４ｍｇ、収率：４２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ理論値：２８５、ＭＳ実測値：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
説明Ａ−１２
（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（Ｄ  Ａ−１２）
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、１時間室温で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。この反応物を濃縮し、標題化合物（４２０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.13 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H)。
【０２２５】
説明Ａ−１３
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ａ−１３）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（４２３ｍｇ  粗、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（９５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８３５ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃に温め、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物（６３９ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H), 4.22-4.01 (m, 3H), 3.79-3.56 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H)。
【０２２６】
説明Ａ−１４
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（Ｄ  Ａ−１４）
ＨＩ（５５％、７．５ｍＬ）中、ＮａＩ（１．１０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（１．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃に加熱し、１０時間撹拌し、次に、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過して粗固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題生成物（６４０ｍｇ、収率３１．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)。
【０２２７】
説明Ａ−１５
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ａ−１５）：
標題化合物を、ｉＰｒＯＨ中４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよび（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩の溶液ならびにＤＩＰＥＡから出発し、Ｄ  Ａ−３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ理論値：３５１．１、ＭＳ実測値：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
説明Ａ−１６
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ａ−１６）：
標題化合物を、ｉＰｒＯＨ中４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジンおよび（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩の溶液ならびにＤＩＰＥＡから出発し、Ｄ  Ａ−３に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ理論値：３５１．１、ＭＳ実測値：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
説明Ｂ−１
６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ｂ−１）
【化２０】
2020505459.tif 000021
クロロホルム（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（１５．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下でＡｃ２Ｏ（１５．０、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯＡｃ（８．００ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２６．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３６時間還流した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（４Ｍ、４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（５．１ｇ、収率３２％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
【０２３０】
説明Ｂ−２
６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ｂ−２）
【化２１】
2020505459.tif 000022
乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５．１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（４．１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．８００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＭｇ２ＳＯ４（５．０ｇ）を室温で加えた。この反応混合物を３５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３溶液（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５０：１から２０：１へ）により精製し、標題化合物（６．０ｇ、収率８４％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ（移動相：３分で５−９５％ＣＨ３ＣＮ）：Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ理論値：２９４；ＭＳ実測値：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
説明Ｂ−３
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−３）
【化２２】
2020505459.tif 000023
ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（７．３ｇ、収率９９％）をやや褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０２３２】
説明Ｂ−４
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−４）
【化２３】
2020505459.tif 000024
Ｎ２下、ＭｅＯＨ（２Ｌ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｇ、粗）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１２％／Ｗ）を加えた。この反応混合物を３回脱気し、室温で２日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を白色固体として得た（６５．８ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で３０％水（０．１％ＦＡ）および７０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ理論値：３９９．２、ＭＳ実測値：４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
説明Ｂ−５
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ｂ−５）：
【化２４】
2020505459.tif 000025
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１２で塩基性化した。この混合物を濾過し、所望の生成物を白色固体として得た（２９．３ｇ、収率＝９８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ理論値：２１５、ＭＳ実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
説明Ｂ−６
５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ｂ−６）：
【化２５】
2020505459.tif 000026
ＮａＢＨ３ＣＮ（９．４０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３２０ｍＬ／８０ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１６．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１３．４ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、ゼオライト（１３．４ｇ）およびＡｃＯＨ（１．５６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１へ）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１１．９ｇ、収率＝５９％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ理論値：２７１、ＭＳ実測値：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
説明Ｂ−７およびＢ−８
（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（異性体１、Ｄ  Ｂ−７）および（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（異性体２、Ｄ  Ｂ−８）：
【化２６】
2020505459.tif 000027
ＤＩＰＥＡ（８８６ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（７ｍＬ／７ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（７９２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および（６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、異性体１を白色固体として（２０７ｍｇ、収率：２５％）および異性体２を白色固体として（１７２ｍｇ、収率：２１％）得た。
【０２３６】
異性体１：
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
異性体２：
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
説明Ｂ−９およびＢ−１０
（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１、Ｄ  Ｂ−９；単一の未知の異性体２、Ｄ  Ｂ−１０）
【化２７】
2020505459.tif 000028
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（７９２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および（６−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮して残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）による精製により、異性体１を黄色固体として（３７１ｍｇ、収率：４６％）および異性体２を透明な(bright)油状物として（８０ｍｇ、収率：２１％）得た。
【０２３９】
異性体１：
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．７６分；ＭＳ理論値：３４９、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
異性体２：
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９５％水（０．１％ＦＡ）および５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝３．６６分；ＭＳ理論値：３４、ＭＳ実測値：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
説明Ｂ−１１
２−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（Ｄ  Ｂ−１１）
【化２８】
2020505459.tif 000029
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（７ｍＬ／７ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−オキサ−１，８−ｄｉアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（３７１ｍｇ、収率：８１％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で７０％水（０．１％ＦＡ）および３０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２９分；ＭＳ理論値：３４９．０、ＭＳ実測値：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
説明Ｂ−１２
（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−１２）
【化２９】
2020505459.tif 000030
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝１／１（３０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および（５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（１０９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体として得た（２５３ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．６分で５０％水（０．１％ＦＡ）および５０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ理論値：３６５、ＭＳ実測値：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
説明Ｂ−１３
４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−１３）
【化３０】
2020505459.tif 000031
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（６３７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２２４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で６時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（５０７ｍｇ、所与の収率）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．２３６分；ＭＳ理論値：５５２、ＭＳ実測値：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
説明Ｂ−１４
３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシブタン酸メチル（Ｄ  Ｂ−１４）
【化３１】
2020505459.tif 000032
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中、３−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸メチル塩酸塩（２５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＥＡ（３７．１ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、この反応物にベンズアルデヒド（１８．７ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４（８．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。この反応物を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から２：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０ｇ、３１％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ7.39-7.31 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 3.87-3.66 (m, 5H), 1.19 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。
【０２４５】
説明Ｂ−１５
３−（Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド）−２−ヒドロキシブタン酸メチル（Ｄ  Ｂ−１５）
【化３２】
2020505459.tif 000033
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシブタン酸メチル（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１１．６ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）、次いで、塩化２−クロロアセチル（６．０７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、化合物（５．１ｇ、３８％）を褐色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ7.45-7.28 (m, 5H), 4.75 (s, 1H), 4.41-4.12 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 4H), 1.29-1.18 (m, 3H)。
【０２４６】
説明Ｂ−１６
４−ベンジル−３−メチル−５−オキソモルホリン−２−カルボン酸メチル（Ｄ  Ｂ−１６）
【化３３】
2020505459.tif 000034
０℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、３−（Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド）−２−ヒドロキシブタン酸メチル（５．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。この反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１から１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３．４ｇ、７７％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ7.37-7.25 (m, 5H), 5.50 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 3H), 3.82-3.71 (m, 5H), 1.25-1.19 (m, 3H)。
【０２４７】
説明Ｂ−１７
（４−ベンジル−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−１７）
【化３４】
2020505459.tif 000035
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−ベンジル−３−メチル−５−オキソモルホリン−２−カルボン酸メチル（３．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＬｉＡｌＨ４（９８０ｍｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を１０ｍＬのＭｅＯＨ、次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム（２０ｍＬ）で急冷した。この混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、室温で１時間撹拌した。この混合物にＮａ２ＳＯ４を加えた。この混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、化合物（１．６ｇ、８２％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ7.38-7.29 (m, 5H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.70 (dd, J = 11.7, 0.3 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２４８】
説明Ｂ−１８
（３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（Ｄ  Ｂ−１８）
【化３５】
2020505459.tif 000036
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（４−ベンジル−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ、２０％Ｗ）の混合物に、濃ＨＣｌ（３滴）を加えた。この混合物を５０℃、Ｎ２下（５０ｐｓｉ）で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、標題化合物（１．０ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ3.87 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０２４９】
説明Ｂ−１９
（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−１９）
【化３６】
2020505459.tif 000037
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（９７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９０９ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、３０℃で一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（６０５ｍｇ、５５％）を無色の油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ6.68 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 7H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２５０】
説明Ｂ−２０
４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−２０）
【化３７】
2020505459.tif 000038
トルエン（３ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（６０５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６４０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で５時間撹拌した。この混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標題化合物（５４０ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.40-4.35 (m, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.10-3.93 (m, 4H), 3.42 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２５１】
説明Ｂ−２１
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−２１）
【化３８】
2020505459.tif 000039
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で(at room)１時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ｐＨ＞７とした。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４４２ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．６７９分；ＭＳ理論値：４５２、ＭＳ実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
説明Ｂ−２２
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−２２）
【化３９】
2020505459.tif 000040
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（４００ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．７５６分；ＭＳ理論値：４５２、ＭＳ実測値：３５３［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２５３】
説明Ｂ−２３
６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−２３）の混合物
【化４０】
2020505459.tif 000041
−７０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６５ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ１．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。この混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次に、この反応物に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７０℃から室温で一晩撹拌した。この反応物を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、化合物（２０．３ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．１６１分；ＭＳ理論値：３４５、ＭＳ実測値：２９０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０２５４】
説明Ｂ−２４
６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−２４）の混合物
【化４１】
2020505459.tif 000042
Ｎ２下、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中、６−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（２０．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４．４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．８ｇ、５．８８ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１．５ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この混合物をシリカゲルで濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１９ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）４０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．２７９分；ＭＳ理論値：３２３、ＭＳ実測値：２６８［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０２５５】
説明Ｂ−２５
２−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−２５）の混合物
【化４２】
2020505459.tif 000043
Ｎ２下、１２０ｍＬの１，４−ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝５／１）中、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合物、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（４．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．０７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。この混合物をシリカゲルで濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から４／１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５．０ｇ、５２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．３１１分；ＭＳ理論値：３２７、ＭＳ実測値：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
説明Ｂ−２６
２−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−２６）
【化４３】
2020505459.tif 000044
Ｎ２下（５０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと６−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、２０％Ｗ）の混合物を５０℃で７日間撹拌した。この混合物をシリカゲルで濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１を用いたクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．６５ｇ、５３％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ10.12 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67-4.20 (m, 1H), 4.02-3.81 (m, 1H), 3.32-3.01 (m, 2H), 2.44 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.27-1.26 (m, 3H )
【０２５７】
説明Ｂ−２７
４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
2020505459.tif 000045
トルエン（５ｍＬ）中、２−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（５５９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６４４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（２８５ｍｇ、３５％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 5H), 3.53 (s, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.53-2.42 (m, 3H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.35-1.32 (m, 3H)。
【０２５８】
説明Ｂ−２８
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−２８）
【化４５】
2020505459.tif 000046
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９９２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（８８５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）により精製し、生成物（４７０ｍｇ、収率５４．８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H), 4.16〜4.06 (m, 2H), 4.06〜4.02 (m, 1H), 3.79〜3.73 (m, 1H), 3.70〜3.57 (m, 3H), 3.04 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。
【０２５９】
説明Ｂ−２９
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−２９）
【化４６】
2020505459.tif 000047
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９９２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（８８５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）により精製し、生成物（４２０ｍｇ、収率４８．８％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ理論値：３３５．１  ＭＳ実測値：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
説明Ｂ−３０
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−３０）
【化４７】
2020505459.tif 000048
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝９〜１０に調整した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（２２０ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．７５８分；ＭＳ理論値：４３６、ＭＳ実測値：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
説明Ｂ−３１
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−３１）
【化４８】
2020505459.tif 000049
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（７２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）の溶液に加え、この反応物を室温で１時間、総ての固体が溶解するまで撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１で溶出）により精製し、生成物（６８０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.65 (s, 1H), 4.15〜4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77〜3.72 (m, 1H), 3.69〜3.57 (m, 3H), 3.10〜3.06 (m, 1H), 2.95〜2.88 (m, 1H), 1.96〜1.92 (m, 1H)。
【０２６２】
説明Ｂ−３２
４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−３２）
【化４９】
2020505459.tif 000050
トルエン（５ｍＬ）中、２−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（５８６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６４４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、化合物（３１５ｍｇ、３７％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.30-4.27 (m, 3H), 4.05-4.01 (m, 7H), 3.81-3.63 (m, 7H), 3.26-2.88 (m, 5H), 2.48-2.45 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０２６３】
説明Ｂ−３３
（（２Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−３３）
【化５０】
2020505459.tif 000051
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝９〜１０を調整した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（２２１ｍｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.79-3.55 (m, 5H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H),1.60-1.42 (m, 4H)。
【０２６４】
説明Ｂ−３４
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−３４）
【化５１】
2020505459.tif 000052
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（６８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）の溶液に加え、この反応物を室温で１時間、総ての固体が溶解するまで撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜２／１で溶出）により精製し、生成物（６８０ｍｇ、収率９７％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.65 (s, 1H), 4.15〜4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77〜3.72 (m, 1H), 3.69〜3.57 (m, 3H), 3.10〜3.06 (m, 1H), 2.95〜2.88 (m, 1H), 1.96〜1.92 (m, 1H)。
【０２６５】
説明Ｂ−３５
４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−３５）
【化５２】
2020505459.tif 000053
トルエン（３ｍＬ）中、２−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（５８７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６４４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、化合物（４００ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (d, J = 16 Hz,1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 4H), 4.21-4.03 (m, 7H), 3.92-3.64 (m, 6H), 3.28-2.94 (m, 5H), 2.48-2.45 (m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)。
【０２６６】
説明Ｂ−３６
（（２Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−３６）
【化５３】
2020505459.tif 000054
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＞７を調整した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（３２７ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.46-4.28 (m, 3H), 4.15 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.49-2.27 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.47 (s, 2H),2.42 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H)。
【０２６７】
説明Ｂ−３７
４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｂ−３７）
【化５４】
2020505459.tif 000055
トルエン（３ｍＬ）中、２−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（５６０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６４４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、化合物（５６２ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.67-4.29 (m, 5H), 4.19-4.05 (m, 4H), 3.92-3.69 (m, 7H), 3.19-2.96 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.53-2.42 (m, 2H), 1.65 (s, 9H)。
【０２６８】
説明Ｂ−３８
（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ  Ｂ−３８）
【化５５】
2020505459.tif 000056
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＞７に調整した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（４５７ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 4H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 7H), 3.52 (s, 1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.19-2.98 (m, 6H), 2.68-2.65 (m, 3H),2.51 (s, 2H)。
【０２６９】
説明Ｃ−１
６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ｃ−１）
氷浴下、クロロホルム（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（１５．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１５．０、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯＡｃ（８．００ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２６．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３６時間還流した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。    残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（４Ｍ、４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（５．１ｇ、収率３２％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
【０２７０】
説明Ｃ−２
６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ｃ−２）
乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５．１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＨＰ（４．１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．８００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＭｇ２ＳＯ４（５．０ｇ）を加えた。この反応混合物を３５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３溶液（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ５０：１から２０：１へ）により精製し、標題化合物（６．０ｇ、収率８４％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ（移動相：３分で５−９５％ＡＣＮ）：Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ理論値：２９４；ＭＳ実測値：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
説明Ｃ−３
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｃ−３）
ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（７．３ｇ、収率９９％）をやや褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０２７２】
説明Ｃ−４
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｃ−４）
Ｎ２下、ＭｅＯＨ（２Ｌ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｇ、粗）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１２％／Ｗ）を加えた。この反応混合物を３回脱気し、室温で２日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を白色固体として得た（６５．８ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で３０％水（０．１％ＦＡ）および７０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ理論値：３９９．２、ＭＳ実測値：４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
説明Ｃ−５
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ｃ−５）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２００ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１２に塩基性化した。この混合物を濾過し、所望の生成物を  白色固体として得た（２９．３ｇ、収率＝９８％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ理論値：２１５、ＭＳ実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
説明Ｃ−６
５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ  Ｃ−６）
ＮａＢＨ３ＣＮ（９．４０ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３２０ｍＬ／８０ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１６．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１３．４ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、ゼオライト（１３．４ｇ）およびＡｃＯＨ（１．５６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１１．９ｇ、収率＝５９％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ理論値：２７１、ＭＳ実測値：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
説明Ｃ−７
４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（Ｄ  Ｃ−７）
ＨＩ（５５％、５０ｍＬ）中、ＮａＩ（１１．９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。固体を水で洗浄し、次いで、メタノール（５０ｍＬ）で摩砕した。この混合物を濾過し、標題化合物（９．０ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（移動相：２．５分で５−９５％アセトニトリル）：Ｒｔ＝１．５９分、ＭＳ理論値：３４６；ＭＳ実測値：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
説明Ｃ−８
（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（Ｄ  Ｃ−８）
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．４９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン塩酸塩（５００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１８時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、標題化合物（１．１６ｇ、９５％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．１７３分、ＭＳ理論値：３３５、ＭＳ実測値：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
説明Ｃ−９
４−（１−（２−メトキシ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｃ−９）
トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３１９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／３）により精製し、標題化合物（１４０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．０５６分、ＭＳ理論値：５２２、ＭＳ実測値：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
説明Ｃ−１０
（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（Ｄ  Ｃ−１０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してｐＨ＝８〜９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、標題化合物（１１５ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝２．１４５分、ＭＳ理論値：４２２、ＭＳ実測値：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
説明Ｃ−１１
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（Ｄ  Ｃ−１１）
ＨＩ（水中５５％、３０ｍＬ）中、ＮａＩ（５．５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、
４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃に加熱し、１４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。濾過したものを氷水で３回洗浄し、生成物を白色固体として得た（３．２ｇ、収率３２％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０分で８０％水（０．１％ＴＦＡ）および２０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）から２０％水（０．１％ＴＦＡ）および８０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）へ、純度１００％］：Ｒｔ＝４．７２分；ＭＳ理論値：３６２、ＭＳ実測値：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
説明Ｃ−１２
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ  Ｃ−１２）
ｉ−ＰｒＯＨおよびＤＭＦ（２０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．５１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（５８４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．１５ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３５℃で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題化合物（５８０ｍｇ、４４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.68 (s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.10 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.92-3.80 (m, 6H), 3.64-3.16 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.57 (br s, 1H)。
【０２８１】
説明Ｃ−１３
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ  Ｃ−１３）
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．１８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９９１ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.68 (s, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 4.02-3.89 (m, 7H) , 3.67-3.53 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H)。
【０２８２】
説明Ｃ−１４
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ  Ｃ−１４）
【化５６】
2020505459.tif 000057
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）に溶解させた。次に、この混合物を６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（８２０ｍｇ、収率＞１００％）を淡黄色固体として得、精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：５−９５％ＡＣＮ、Ｒｔ＝１．１３分、ＭＳ理論値：２１５、ＭＳ実測値：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
説明Ｃ−１５
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｃ−１５）
【化５７】
2020505459.tif 000058
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、ＫＯＨ（２６８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７８１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  １０：１から４：１へ）により精製し、標題化合物（３５３ｍｇ、収率４７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.15 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.34 (br s, 2H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０２８４】
説明Ｃ−１６
４−（１−（６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｃ−１６）
標題化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、説明１９に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．６７５分；ＭＳ理論値：５３８、ＭＳ実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
説明Ｃ−１７
（Ｒ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ  Ｃ−１７）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で塩基性化してｐＨ＝９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（４０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）−０５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．８３４分；ＭＳ理論値：４３８、ＭＳ実測値：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
説明Ｃ−１８
（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ  Ｃ−１８）
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、（２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（１．６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、６０℃で一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し、標題化合物（６４０ｍｇ、３７％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ6.61 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.73-3.56 (m, 4H), 3.31-3.30 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０２８７】
説明Ｃ−１９
４−（１−（６−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ  Ｃ−１９）
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（６４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７４２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。この混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏおよび１０ｍＬのＮＨ３Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．７４０分；ＭＳ理論値：５５２、ＭＳ実測値：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
説明Ｃ−２０
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（Ｄ  Ｃ−２０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で(at room)３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してｐＨ＝７〜８に調整した。この混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（９２０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．８５０分；ＭＳ理論値：４５２、ＭＳ実測値：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例Ａ−１
（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化５８】
2020505459.tif 000059
乾燥トルエン（２ｍｌ）中、５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（７７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＡｒで脱気し、１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していたことを示した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（６２ｍｇ、収率：５５％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．４９分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.32-4.27 (m, 4H), 4.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.18-2.70 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (br s, 2H), 1.93 (br s, 4H), 1.44 (s, 3H)。
【０２９０】
実施例Ａ−２
（Ｓ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化５９】
2020505459.tif 000060
乾燥トルエン（２ｍｌ）中、５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（７７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＡｒで脱気し、１００℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（６５ｍｇ、収率：５７％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．４９分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.32-4.27 (m, 4H), 4.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.18-2.72 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (br s, 2H), 1.93 (br s, 4H), 1.44 (s, 3H)。
【０２９１】
実施例Ａ−３
（Ｓ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化６０】
2020505459.tif 000061
標題化合物を、１００℃で、トルエン中、５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から、Ｅ１に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.26-4.24 (m, 4H), 4.17 (s, 3H), 4.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.14 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.93-1.82 (m, 4H), 1.69 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．５６５分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例Ａ−４
（Ｒ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化６１】
2020505459.tif 000062
標題化合物を、１００℃で、トルエン中、５−メチル−６−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の混合物から、Ｅ  Ａ−１に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.31-4.24 (m, 4H), 4.17 (s, 3H), 4.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.14 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 4H), 1.67 (s, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．０３０分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
実施例Ｂ−１およびＢ−２
（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ  Ｂ−１、単一の未知の異性体１；Ｅ  Ｂ−２、単一の未知の異性体２）
【化６２】
2020505459.tif 000063
トルエン（８ｍＬ）中、（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール、異性体１）（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ下、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１６８ｍｇ、収率：５７％）。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：２．０分で８０％水（０．１％ＦＡ）および２０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
所望の生成物をキラル分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液）により分割し、（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体１）を白色固体として（８０ｍｇ、収率：４７％）および（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（単一の未知の異性体２）を黄色固体として（８３ｍｇ、収率：４９％）得た。
【０２９５】
実施例Ｂ−１：
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．５５分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 7H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０２９６】
実施例Ｂ−２：
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．５４分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.97 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 7H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０２９７】
実施例Ｂ−３およびＢ−４
（６−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ  Ｂ−３、単一の未知の鏡像異性体３；Ｅ  Ｂ−４、単一の未知の鏡像異性体４）：
【化６３】
2020505459.tif 000064
標題化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（異性体２）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、実施例１および実施例２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０２９８】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液。
【０２９９】
実施例Ｂ−３：
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．４２分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 7H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０３００】
実施例Ｂ−４：
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．４１分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.05 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.87 (m, 7H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０３０１】
実施例Ｂ−５およびＢ−６
（５−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ  Ｂ−５、単一の未知の鏡像異性体１；Ｅ  Ｂ−６，単一の未知の鏡像異性体２）
【化６４】
2020505459.tif 000065
標題化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（異性体１）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｅ  Ｂ−１およびＥ  Ｂ−２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０３０２】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃；ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０３０３】
実施例Ｂ−５
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.73〜4.70 (m, 4H), 3.90〜3.79 (m, 3H), 3.80-3.54 (m, 4H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.86〜2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．５５分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：１．８９２分
【０３０４】
実施例Ｂ−６
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.73〜4.70 (m, 4H), 3.90-3.54 (m, 7H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.10-1.67 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．５４分；ＭＳ理論値：４９２．２８、ＭＳ実測値：４９３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．９６６分
【０３０５】
実施例Ｂ−７およびＢ−８
２−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（Ｅ  Ｂ−７、単一の未知の鏡像異性体(enantiomer)１；Ｅ  Ｂ−８、単一の未知の鏡像異性体(enantiomer)２）
【化６５】
2020505459.tif 000066
標題化合物を、ＤＭＥＤＡ、２−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４から出発し、Ｅ  Ｂ−１およびＥ  Ｂ−２に関して記載されているものと同様の手順により製造した。
【０３０６】
キラル分割：
方法：カラム：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ：０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ  Ｌ、移動相：ＣＯ２：ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、波長：ＵＶ２０５ｎｍ、温度＝２５℃、ＥｔＯＨ中のサンプル溶液
【０３０７】
実施例Ｂ−７
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．６５５分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 4.33 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 24.6, 10.4 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.85 (dd, J = 12.3, 6.8 Hz, 2H)。
【０３０８】
実施例Ｂ−８
ＬＣ−ＭＳ［移動相：１０．０分で、９０％水（０．１％ＦＡ）および１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）から５％水（０．１％ＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）へ］：Ｒｔ＝５．６５５分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 4.33 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.85 (dd, J = 12.3, 6.9 Hz, 2H)。
【０３０９】
実施例Ｂ−９〜Ｂ−１２
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（異性体１〜４）
【化６６】
2020505459.tif 000067
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（３１８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および１滴のＡｃＯＨの溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、標題化合物（２３０ｍｇ、５１％）を黄色油状物として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.76 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.81 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.5H), 5.30 (s, 1H), 5.28-5.33 (m, 1H), 4.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.38-4.36 (m, 0.5H), 4.22-4.19 (m, 0.5H), 4.22 (s, 1.5H), 4.19 (s, 1.5H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 2H), 2.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26-2.25 (m, 2H), 2.01 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H)。
キラル分割：カラム：ＩＤＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＥｔＯＨ＝１００；流速：０．５ｍｌ／分；
【０３１０】
異性体１［キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＤＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＥｔＯＨ＝１００；流速：０．５ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝８．３８２分
【０３１１】
異性体２［キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＤＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＥｔＯＨ＝１００；流速：０．５ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝８．９３８分
【０３１２】
異性体３［キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＤＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＥｔＯＨ＝１００；流速：０．５ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝９．７４０分
【０３１３】
異性体４［キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＤＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＥｔＯＨ＝１００；流速：０．５ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝１１．２３１分
【０３１４】
実施例Ｂ−１３およびＢ−１４
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（異性体１および２）
【化６７】
2020505459.tif 000068
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（４４２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（３５２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１２３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒ＡｃＯＨを加えた。この混合物を３０℃で一晩撹拌した。この反応物を４滴の飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０３１５】
実施例Ｂ−１３（異性体１）および実施例Ｂ−１４（異性体２）を、キラルＨＰＬＣ：カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ−ＡＤ，２ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ；相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝６０／４０／０．０５；流速：３０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍにより分割した。
【０３１６】
異性体１：
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５５／４５／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝２．７９１分
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 4H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 5H), 4.02-3.95 (m, 3H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 2.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ  （０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．８５７分、ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
異性体２：
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５５／４５／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝６．８３０分
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 4H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 5H), 4.01-3.94 (m, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．８４４分、ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例Ｂ−１５およびＢ−１６
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（異性体１および２）
【化６８】
2020505459.tif 000069
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および触媒ＡｃＯＨ（２滴、１ｍＬのＤＣＥ中１滴のＡｃＯＨ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物にさらに触媒ＡｃＯＨ（８滴、１ｍＬのＤＣＥ中１滴のＡｃＯＨ）を加え、この反応物を４５℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（４滴）で急冷し、濃縮した。残渣を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：４）により精製し、化合物（１８０ｍｇ、７３％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．２００分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣにより分割し、異性体１および異性体２を得た。
【０３２０】
キラル分取ＨＰＬＣ：
カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ−ＡＤ，２ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ；相：ＣＯ２／ＩＰＡ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝７０／３０／０．０５；流速：３０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
【０３２１】
異性体１：
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．２％ＴＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．５４３分、ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
異性体２：
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．２％ＴＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．６３８分、ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例Ｂ−１７〜Ｂ−２０
（（２Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（異性体１〜４）
【化６９】
2020505459.tif 000070
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、（（２Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（２２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１７６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および触媒ＡｃＯＨ（２滴、１ｍＬのＤＣＥ中１滴のＡｃＯＨ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にさらに触媒ＡｃＯＨ（７滴、１ｍＬのＤＣＥ中１滴のＡｃＯＨ）を加えた。この反応物を４５℃で一晩撹拌した。冷却後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（４滴）で急冷し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、化合物混合物（１５０ｍｇ、６０％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．１５８分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
４種の異性体をキラル分割から得た：
異性体１：
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：０．１；流速：６０ｍｌ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.79-4.57 (m, 4H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 5H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 5H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０３２５】
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＧ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．１；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝１０．５１８分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．７０８分、ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
異性体２：
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：０．１；流速：６０ｍｌ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 4H), 4.31-4.25 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.24-3.11 (m, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＧ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．１；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝１２．８８６分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．７０９分、ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
異性体３：
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：０．１；流速：６０ｍｌ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.79-4.57 (m, 4H), 4.36-4.27 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 5H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.00-2.84 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.04-1.79 (m, 5H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
キラル−ＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＧ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．１；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝１１．７９５分。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．７０９分、ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
異性体４：
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；相：ＥｔＯＨ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：０．１；流速：６０ｍｌ／分、波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.73-4.65 (m, 4H), 4.31-4.25 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＩＧ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ  Ｌ；移動相：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．１；流速：１ｍＬ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝２１．０４７分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．７１２分、ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例Ｂ−２１〜Ｂ−２４
（（２Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（異性体１〜４）
【化７０】
2020505459.tif 000071
ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（（２Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（３２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２５９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および触媒ＡｃＯＨの溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物にさらに触媒ＡｃＯＨ（１０滴、１ｍＬのＤＣＭ中１滴のＡｃＯＨ）を加え、この反応物を４５℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（４滴）で急冷し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、化合物（３００ｍｇ、８２％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）．  １０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．１９９分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
４種の異性体をキラル分割：キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＧＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ヘキサン／ＩＰＡ＝３０／７０；流速：１．０ｍｌ／分；波長(Wave lengnth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃により得た。
【０３３１】
異性体１：キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＧＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＭｅＯＨ／ＣＡＮ＝９５／５；流速：１．０ｍｌ／分；波長(Wave lengnth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃；Ｒｔ＝８．６７０分
【０３３２】
異性体２：キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＧＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＭｅＯＨ／ＣＡＮ＝９５／５；流速：１．０ｍｌ／分；波長(Wave lengnth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃；Ｒｔ＝１２．１１４分
【０３３３】
異性体３：キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＧＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＭｅＯＨ／ＣＡＮ＝９５／５；流速：１．０ｍｌ／分；波長(Wave lengnth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃；Ｒｔ＝１３．３８７分
【０３３４】
異性体４：キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣ：カラム：ＩＧＳ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＭｅＯＨ／ＣＡＮ＝９５／５；流速：１．０ｍｌ／分；波長(Wave lengnth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃；Ｒｔ＝１７．３８０分
【０３３５】
実施例Ｂ−２５〜Ｂ−２８
（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
【化７１】
2020505459.tif 000072
ＤＣＭ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（４５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（３６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および触媒ＡｃＯＨの溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３（４滴）で急冷し、濃縮した。残渣を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、化合物（１６０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；４分勾配（Ｂ％）１０−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝２．１８４分；ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣにより分割し、異性体１（１０ｍｇ、６％）、異性体２（２０ｍｇ、１３％）、異性体３（１５ｍｇ、９％）および異性体４（２０ｍｇ、１３％）を得た。
キラル分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ−ＡＤ，２ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ；相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝６０／４０／０．０５；流速：３０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
【０３３７】
異性体１：
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝２．１９１分
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 2H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 5H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．７０１分、ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
異性体２：
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝２．６５５分
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝３．７０３分、ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
異性体３：
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝３．５９４分
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 2H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 5H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．７０３分、ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
異性体４：
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝５．０１４分
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．７０４分、ＭＳ理論値：４９２、ＭＳ実測値：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例Ｃ−１
（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン
【化７２】
2020505459.tif 000073
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（９８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１滴）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ：（ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＳＮ．２４８１３５０５８１１２０６  Ｗａｔｅｒｓ、ｇｉｌｓｏｎ−１  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ  ４０−８０％Ｂ、Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、ＵＶ：２５４ｎｍ，流速：１５ｍｌ／分，ＧＴ：１２分）により精製し、標題化合物（２０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 4H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 5H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.36 (s, 1H) 2.97-2.90 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ、５０×４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．００６分；ＭＳ理論値：４７８、ＭＳ実測値：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例Ｃ−２およびＣ−３
実施例Ｃ−２およびＣ−３は、ＣｕＩおよびＫ３ＰＯ４の存在下、Ｎ２下でインダゾール、ヨード化合物およびアミンを還流させることによって製造した。
【化７３】
2020505459.tif 000074
【０３４３】
【表１】
2020505459.tif 000075
2020505459.tif 000076
【０３４４】
実施例Ｃ−４
（Ｒ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール
【化７４】
2020505459.tif 000077
ＤＣＭ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ／ＤＣＭ溶液（１滴、１ｍＬ  ＤＣＭ中１滴のＨＯＡｃから）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、標題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10-3.97 (m, 4H), 3.71-3.53 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ５μｍ  ＥＶＯ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ）；６分勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝４．１０６分；ＭＳ理論値：４９４、ＭＳ実測値：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例Ｃ−５およびＣ−６
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール
【化７５】
2020505459.tif 000078
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（９２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（７３４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２５７ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３滴のＡｃＯＨを加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製し、標題化合物（４１７ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×３０ｍｍ  ５μｍ；Ｄｉｋｗａ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ  ｐｌｕｓ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）：Ａ１（０．０２％ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＡＣＮ）；勾配（Ｂ％）２．５分でｓ．  ５−９５−ＰＯＳ；流速：１．５ｍｌ／分］：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
混合物（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（３８９ｍｇ）をキラルＨＰＬＣにより分割し、異性体１（１１０ｍｇ、２８％）および異性体２（１３０ｍｇ、３３％）を得た。
【０３４７】
キラル分取ＨＰＬＣ：
カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ−ＡＤ，２ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ、５μｍ；相：ＣＯ２／ＩＰＥ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝６０／４０／０．０５；流速：３０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：２５４ｎｍ。
【０３４８】
実施例Ｃ−５（異性体１）：
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝４．６２５分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．２％ＴＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．５８６分、ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.69 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.15 (s, 3H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.78-3.54 (m, 5H), 3.49 (s, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.82 (m, 7H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０３４９】
実施例Ｃ−６
異性体２：
キラルＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ  Ｓ−ＡＤ  ＩＤ；０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；相：ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．０５；流速：３．０ｍｌ／分；波長(Wave lenghth)：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃］：Ｒｔ＝５．１７７分
ＬＣ−ＭＳ［カラム：Ｃ１８；カラムサイズ：４．６×５０ｍｍ；移動相：Ｂ（ＡＣＮ）  Ａ（０．２％ＴＦＡ）；勾配（Ｂ％）］：Ｒｔ＝３．５８７分、ＭＳ理論値：５０８、ＭＳ実測値：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.69 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 4.15 (s, 3H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.80-3.54 (m, 5H), 3.49 (s, 1H), 3.30 (br s, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.80 (m, 7H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０３５０】
Ｆ．アッセイおよびデータ
上述のように、本発明の化合物はＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤であり、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物学的活性および／または特性は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するためのアッセイを含む任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【０３５１】
１．アッセイ
ａ．全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイ
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）阻害に関するこのアッセイは、ハイスループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析アッセイを用いたペプチド「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」（ＬＲＲＫｔｉｄｅ：ＲＬＧＲＤＫＹＫＴ＊ＬＲＱＩＲＱ  “＊”はリン酸化の部位を意味する）およびリン酸化「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」の直接的測定に基づく。阻害剤は、ＬＲＲＫｔｉｄｅのホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換を低減する化合物である。
【０３５２】
ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミドの調製
ＰＣＲクローニングに使用したプライマー：
ｐＨＴＢＶ−Ｆ：配列番号１
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ１：配列番号２
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ１：配列番号３
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ２：配列番号４
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ２：配列番号５
ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ３：配列番号６
ｐＨＴＢＶ−Ｒ：配列番号７
ｐＨＴＢＶ１−Ｎ−Ｆｌａｇ−ｈｕ  ＬＲＲＫ２は、上記のプライマーを用い、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）＿ヒト＿ＬＲＲＫ２（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿９４０９８０．３）からＮ末端Ｆｌａｇタグを有する全長ＬＲＲＫ２配列を増幅するＰＣＲにより作製し、ｐＨＴＢＶ１ｍｃｓ３ベクターのＢａｍＨＩ部位とＫｐｎＩ部位の間にクローニングした。
【０３５３】
Ｇ２０１９全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２コード配列は、配列番号８である。
【０３５４】
ヒトＧ２０１９全長Ｎ末端ｆｌａｇタグを有するＬＲＲＫ２タンパク質の翻訳されたアミノ酸配列は、配列番号９である。
【０３５５】
昆虫細胞の培養
Ｓｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスバッド、ＣＡ）を２７℃、５００ｍｌ振盪フラスコ（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、ＳＦ９００  ＩＩ  ＳＦＭで維持した。これらの細胞は指数関数的増殖相で維持し、週に２回継代培養した。より大容量とするためには、細胞を２リットルの振盪フラスコ（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）にて、２７℃のインキュベーター振盪機にて１２０ｒｐｍで振盪しながら増殖させた。
【０３５６】
ＢａｃＭａｍウイルスの作製
組換えＢａｃＭａｍウイルスを作製するために、ＤＨ１０Ｂａｃコンピテント細胞（１０３６１−０１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を遺伝子型が通常のヒトＬＲＲＫ２  ＢａｃＭａｍプラスミドで形質転換させて組換えバキュロウイルスＤＮＡを作製した。Ｓｆ９昆虫細胞を組換えバキュロウイルスＤＮＡとセルフェクチン（１０３６２−１００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の混合物で同時トランスフェクトした。２７℃で４時間のインキュベーション後に、トランスフェクション培地を、５％ＨＩ  ＦＢＳ（１０１００１４７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＳｆ−９００  ＩＩＩ  ＳＦＭ培地に置き換えた。細胞をさらに４日間インキュベートした。バキュロウイルス（Ｐ０ウイルス原株）を含有する感染細胞培養培地を回収し、さらに２００ｍｌのＳｆ９細胞に２００〜３００ｕｌのＰ０を感染させることにより増幅した。
【０３５７】
ＢａｃＰＡＫＲａｐｉｄ力価によるＢａｃＭａｍウイルス力価の定量
プラーク形成単位（ｐｆｕ）／ｍｌとして測定されるウイルス力価は、ＢａｃＰＡＫ  Ｐａｐｉｄ力価キット（６３１４０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を製造のプロトコールに従って用いて決定した。９６ウェルプレートに３×１０５細胞／ウェルで播種したＳｆ９細胞を、ウイルス原株の希釈系とともに２７℃で１時間インキュベートし、各ウェルに５０μｌメチルセルロースのオーバーレイを加えた後に４３〜４７時間インキュベーションを行った。次に、これらの細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で固定した。これらの細胞を希釈正常ヤギ血清でブロッキングした後、それらの細胞にマウス抗ｇｐ６４抗体を加えた。３０分のインキュベーション後に、細胞を０．２％トリトン−Ｘ１００（ＰＢＳＴ）含有リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、さらに３０分間、ヤギ抗マウス抗体／ＨＲＰコンジュゲートとともにインキュベートした。その後、単一の感染細胞および感染細胞巣を暗青色により検出する青色ペルオキシダーゼ基質とのインキュベーションを行った。
【０３５８】
タンパク質発現および精製
ａ）Ｆｌａｇタグを有する全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２の発現
ＨＥＫ２９３  ６Ｅ細胞を、３７℃のインキュベーターにて、１１０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上、５％ＣＯ２加湿雰囲気でインキュベートした。形質導入当日に細胞生存率は９８％より高く、細胞密度は１×１０６〜１．５×１０６細胞／ｍｌの範囲であった。
【０３５９】
ＨＥＫ２９３  ６Ｅ細胞を１，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次いで、これらの細胞を０．１％Ｆ−６８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：２４０４０−０３２）を含むが抗生物質（Ｇ４１８）は含まない新鮮なＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：１２３３８）に１×１０６細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。
【０３６０】
Ｆｌａｇ−ｈｕ  ＬＲＲＫ２（遺伝子型的に正常な）遺伝子を有するＢａｃＭａｍウイルスを４０，０００ｇで２時間遠心分離し、次いで、新鮮なＦｒｅｅｓｔｙｌｅ  ２９３発現培地に再懸濁させた。再懸濁させたウイルスをＭＯＩ  １０で細胞に加えた。これらにての細胞を３７℃のインキュベーターにて１１０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上、空気中５％ＣＯ２の加湿雰囲気でインキュベートした。培養物を形質導入後およそ４８時間で、４，０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離により採取し、精製のためにペレットを冷凍した。
【０３６１】
ｂ）Ｆｌａｇタグを有する全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２の精製
細胞ペレットを（２０ｍＬ／リットル細胞培養物）の溶解バッファー（５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５  ４℃、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加）に、供給者により示唆されている推奨濃度のプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ：０４６９３１３２００１）およびベンゾナーゼ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：７０７４６−３ＣＮ）とともに再懸濁させた。懸濁細胞を氷上で３０分間（２秒オン／４秒オフ、振幅２０％）の音波処理により溶解させ、４℃にて１０，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上清を抗Ｆｌａｇ磁性ビーズ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｍ８８２３）の細胞培養物１ｍＬ／リットルとともに４℃で３時間インキュベートした後、それらのビーズを５ｍＬ（カラム容量）の結合バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠  ４Ｃ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加）により３回洗浄した。Ｆｌａｇタグを有するＬＲＲＫ２タンパク質を溶出バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠  ４Ｃ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ  ＤＴＴを添加、２５０ｕｇ／ｍｌ  Ｆｌａｇペプチド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｆ３２９０））により４℃で２時間溶出した。ＦｌａｇペプチドをＺｅｂａ  Ｓｐｉｎ脱塩カラム７Ｋ  ＭＷＣＯ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ：８９８９３）により除去し、溶出されたＬＲＲＫ２タンパク質のバッファーを、Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｕｎｉｔｓ（１００ｋＤ）（Ｍｅｒｃｋ：ＵＦＣ９１００９６）を用いて保存バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠４Ｃ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％トリトンＸ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴおよび５０％グリセロール）に交換した。ＬＲＲＫ２タンパク質を含有する画分をプールし、アリコートに分け、−８０℃で保存した。タンパク質濃度をブラッドフォードタンパク質アッセイにより決定し、タンパク質純度をＮｕＰＡＧ  Ｎｏｖｅｘ  ４−１２％ビス−トリスタンパク質ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：ＮＰ０３２２ＢＯＸ）により分析した。
【０３６２】
アッセイプロトコール
１）１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させ、１対４の連続希釈を行った。次に、この希釈系１００ｎＬを、第６列と第１８列を除く３８４ウェルｖ底ポリプロピレンプレートに加えた。対照ウェルとしての第６列と第１８列には１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。アッセイ希釈により試験化合物の最高最終アッセイ濃度は１００μＭとなった。
【０３６３】
２）プレストップアッセイ対照として用いるために、実験室級の水中１％ギ酸５０μｌを第１８列に、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加えた。
【０３６４】
３）アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．００２５％トリトンＸ−１００および１ｍＭ  ＤＴＴ）中、５０ｎＭの精製組換え全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２を含有する「酵素溶液」５μＬを総てのウェルに、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加え、最終アッセイ濃度を２５ｎＭ  ＬＲＲＫ２酵素とした。これにより第６列（酵素およびＤＭＳＯ）は０％阻害となり、第１８列は１００％阻害（プレストップ対照）となった。その後、試験プレートを室温で３０分間インキュベートした。
【０３６５】
４）５０ｕＭ  ＬＲＲＫｔｉｄｅペプチド基質および４ｍＭ  ＡＴＰを含有する「基質溶液」５μＬをプレートの総てのウェルに、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加え、最終アッセイ濃度を２５ｕＭ  ＬＲＲＫｔｉｄｅおよび２ｍＭ  ＡＴＰとした。次に、試験プレートを室温で１時間インキュベートした（インキュベーションは、酵素バッチの違いによる反応の速度および直線性によって異なり得る）。
【０３６６】
５）実験室級の水中１％ギ酸５０μｌを総てのウェル（第１８列を除く）に加えて反応物を急冷し、プレートを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に、試験プレートを、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００三連四重極質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット固相抽出システムにて、以下の設定で分析した。
【０３６７】
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ設定：
・Ｓｉｐ高(Sip Height)＝２ｍｍ、吸引＝５００ｍｓ、ロード時間＝３０００ｍｓ、溶出時間＝３０００ｍｓ、再平衡化(Requilibration)＝５００ｍｓ。
・流速：ポンプ１＝１．５ｍＬ／分、ポンプ２  １．２５ｍＬ／分  ポンプ３＝０．８ｍＬ／分
質量分析計設定
・ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６４４．８Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、デクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ  ３４ボルト。
・ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６７１．４Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、デクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ  ３４ボルト
・Ｃ４カートリッジを使用し、ランニングバッファーは：Ａ（水性）水中０．１％ギ酸Ｂ（有機）０．１％ギ酸、８０％アセトニトリル、２０％水であった。
・衝突ガス：１２、カーテンガス：２５、イオン源ガス（１）：６０、イオン源ガス（２）：６０、イオンスプレー電圧：５５００、温度：６００、インターフェースヒーター(Interfaec Heater)：オン。
・分解能Ｑ１：低、分解能Ｑ３：低。
【０３６８】
６）データはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）を用いて解析した。ＬＲＲＫｔｉｄｅからホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換率％は、下式を用いて計算した。
％変換率＝（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積／（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積＋ＬＲＲＫｔｉｄｅ基質ピーク面積））＊１００
【０３６９】
ｂ．組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
細胞においてＬＲＲＫ２キナーゼ活性に対する化合物の活性を決定するために、観察されたＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ  ９３５リン酸化のＬＲＲＫ２キナーゼ依存性調節(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を用い、組換え全長ＬＲＲＫ２タンパク質を過剰発現するように操作されたヒト神経芽腫細胞株ＳＨ−ＳＹ５ＹにおけるＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ９３５リン酸化の、定量的な３８４ウェルプレートに基づくイムノアッセイを開発した。
【０３７０】
全長組換えＬＲＲＫ２を発現するＢａｃＭａｍウイルスはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、３％ウシ胎仔血清を添加したＳｆ−９００  ＩＩＩ  ＳＦＭ培地にて、４〜５日間、ＭＯＩ０．３でＳＦ−９細胞に接種することにより増幅した。次に、感染細胞培養物を２０００ｇで２０分間遠心分離し、ウイルス上清力価を抗ｇｐ６４プラークアッセイにより決定し、４℃で保存した。
【０３７１】
アフィニティー精製した抗ホスホＬＲＲＫ２  Ｓｅｒ９３５ヒツジポリクローナル抗体(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を標準的な方法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によりビオチン化した。抗ＬＲＲＫ２ウサギポリクローナル抗体は、Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから購入した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａ  ＩｇＧキット（アクセプタービーズおよびドナービーズを含む）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。
【０３７２】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で増殖させ、３７℃にて、０．５％トリプシン−ＥＤＴＡで５分間処理した後、４分間１０００ｒｐｍで遠心分離することにより回収した。細胞ペレットをＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に２００，０００細胞／ｍｌで再懸濁させ、ＢａｃＭａｍ  ＬＲＲＫ２ウイルスとＭＯＩ＝５０で混合した。５０μｌの細胞溶液を３８４ウェルプレートの各ウェルに分注し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０３７３】
試験化合物の希釈系をＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で調製し、最高最終アッセイ濃度が１０μＭとなるように５．６μｌを化合物プレートから細胞アッセイプレートに移した。対照としての特定のウェルにはＤＭＳＯを用いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした。次に、培地を除去し、２０μｌの細胞溶解バッファー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を添加して４℃で２０分間インキュベートすることにより細胞を溶解させた。次に、１０μｌの抗体／アクセプタービーズ混合物［ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー（２５ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）、０．５％トリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌデキストラン５００および０．１％ＢＳＡ）中、（１／１０００ビオチン化−ｐＳ９３５  ＬＲＲＫ２抗体、１／１０００総ＬＲＲＫ２抗体、１／１００アクセプタービーズ］を各ウェルに加え、プレートを暗所、周囲温度で２時間インキュベートした。１０μｌのドナービーズ溶液（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー中、１／３３．３ドナービーズ）を各ウェルに加えた。暗所、周囲温度でさらに２時間インキュベートした後、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーにて、励起６８０ｎｍを用い、発光５２０〜６２０ｎｍで読み取った。用量反応曲線データは、シグモイド用量反応モデルに基づいた。
【０３７４】
ｃ．ＦＡＳＳＩＦ溶解度アッセイ
化合物溶解度は、ｐＨ６．５の絶食状態の人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）で評価した。特定の量の試験化合物を特定の容量のＦａＳＳＩＦに加え、約１ｍｇ／ｍｌの懸濁液を調製した。この懸濁液を水浴シェーカーにて３７℃で２４時間インキュベートした。４時間および２４時間で懸濁液を１４Ｋ  ｒｐｍで１５分間遠心分離した。１００μｌの上清を抜き取り、同容量の５０％アセトニトリル水溶液で希釈し、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）で分析した。ＦａＳＳＩＦ溶解度は試験化合物のピーク面積に基づいて計算した。
【０３７５】
ＦａＳＳＩＦ（１７０ｍｌ）の調製  １００ｍｇのレシチンおよび２７４ｍｇ（無水当量）のＮａＴａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅを約１５０ｍｌのｐＨ６．５バッファー中に溶解させた。溶液をｐＨ６．５のバッファーで１７０ｍｌの容量とした。
【０３７６】
ｐＨ６．５バッファー溶液（１Ｌ）の調製  ４．０８３ｇのＫＨ２ＰＯ４および７．４５６ｇ  ＫＣｌを８００ｍｌの水に溶解させた後、１００ｍｌの０．１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。この溶液を水で１Ｌの容量とした。このバッファー溶液のｐＨ値を測定し、６．５０±０．１に調整した。
【０３７７】
ＵＰＬＣ較正および溶解度計算のための標準溶液  ２μＭ、２０μＭおよび２００μＭ  ＤＭＳＯ（水中５０％ＡＣＮ）溶液。
【０３７８】
ＵＰＬＣ法およびパラメーター
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）
移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ／Ｂ：ＣＡＮ中０．１％ＴＦＡ
勾配：０分（Ａ９５％／Ｂ５％）、２分（Ａ５％／Ｂ９５％）、２．５分（Ａ５％／Ｂ９５％）、２．６分（Ａ９５％／Ｂ５％）、３分（Ａ９５％／Ｂ５％）
流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；注入容量：１．０μＬ；ＵＶ検出：２８０ｎｍ
【０３７９】
ｄ．ＣＬＮＤ溶解度アッセイ
化合物の動力学的溶解度は、公知のプロトコール（例えば、Bhattachar S. N.; Wesley J. A.; Seadeek C., Evaluation of the Chemiluminescent Nitrogen Detector for Solubility Determinations to Support Drug Discovery, J. Pharm. Biomed. Anal. 2006 (41):152-157; Kestranek A, Chervenek A, Logenberger J, Placko S. Chemiluminescent Nitrogen Detection (CLND) to Measure Kinetic Aqueous Solubility, Curr Protoc Chem Biol., 2013, 5(4):269-80参照）に基づき、ＣＬＮＤ（化学発光窒素検出）溶解度アッセイによって評価することができる。一般に、試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存溶液５μｌをｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水で１００μｌに希釈し、室温で１時間平衡し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＰＣＦフィルタープレート（ＭＳＳＬ  ＢＰＣ）で濾過した。濾液を、適宜較正したフローインジェクション化学発光窒素検出により定量する。
【０３８０】
２．アッセイデータ
実施例Ｅ  Ａ−１〜Ａ−４の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験したところ、≧６．５のｐＩＣ５０を示した。実施例Ａ−１の化合物は、組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで６．７のｐＩＣ５０を示した。
【０３８１】
実施例Ｅ  Ａ−３およびＥ  Ａ−４の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験したところ、≧７．５のｐＩＣ５０を示した。実施例Ａ−３の化合物は、組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで７．９のｐＩＣ５０を示した。
【０３８２】
実施例Ｅ  Ａ−１およびＥ  Ａ−２の化合物を全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで試験したところ、≧７．０のｐＩＣ５０を示した。
【０３８３】
実施例Ｅ  Ｂ−１〜Ｅ  Ｂ−４およびＥ  Ｂ−６〜Ｅ  Ｂ−８の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験したところ、次のように≧６．５のｐＩＣ５０を示した。
【０３８４】
【表２】
2020505459.tif 000079
【０３８５】
実施例Ｅ  Ｂ−７およびＥ  Ｂ−８の化合物を全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで試験したところ、≧７．０のｐＩＣ５０を示した。
【０３８６】
実施例Ｅ  Ｃ−２およびＥ  Ｃ−３の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験したところ、≧７．０のｐＩＣ５０を示した。
【０３８７】
３．配列表
配列番号１  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ｐＨＴＢＶ−ＦのＰＣＲクローニングに使用したのプライマー
【化７６】
2020505459.tif 000080
配列番号２  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ１のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化７７】
2020505459.tif 000081
配列番号３  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ１のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化７８】
2020505459.tif 000082
配列番号４  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ２のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化７９】
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配列番号５  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｒ２のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化８０】
2020505459.tif 000084
配列番号６  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ＬＲＲＫ２  ｗｔ−Ｆ３のＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化８１】
2020505459.tif 000085
配列番号７  ヒトＧ２０１９  ＬＲＲＫ２プラスミド調製物：ｐＨＴＢＶ−ＲのＰＣＲクローニングに使用したプライマー
【化８２】
2020505459.tif 000086
配列番号８  Ｇ２０１９全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２コード配列
【化８３】
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2020505459.tif 000088
2020505459.tif 000089
配列番号９  ヒトＧ２０１９全長ＬＲＲＫ２  ｆｌａｇタグを有するタンパク質の翻訳タンパク質配列
【化８４】
2020505459.tif 000090
配列番号１０：‘ＬＲＲＫｔｉｄｅ’ペプチド
【化８５】
2020505459.tif 000091
【配列表】
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【国際調査報告】
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