(57)【要約】  本発明は、特に、癌、特に肺癌の治療に使用するための、（ａ）第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤及び（ｂ）Ｒａｆ阻害剤を含む組合せ製剤に関する。本発明は、癌の治療のための医薬品の調製のためのそのような組合せの使用；癌の治療を必要とする対象に、共同で治療上有効な量の前記組合せを投与することを含む、前記対象の癌を治療する方法；そのような組合せ及びその商業的包装を含む医薬組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）とＲａｆ阻害剤の組合せ製剤。
【請求項２】
前記第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020529411.tif 000015
であるナザルチニブ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の組合せ製剤。
【請求項３】
前記Ｒａｆ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物（化合物Ｂ）、
【化２】
2020529411.tif 000016
又は薬学的に許容できる塩形態である、請求項１又は２に記載の組合せ製剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩が、メシル酸塩又は塩酸塩、好ましくはメシル酸塩である、請求項２又は３に記載の組合せ製剤。
【請求項５】
同時の、別々な、又は連続的な使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ製剤。
【請求項６】
患者の癌の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ製剤。
【請求項７】
前記癌が肺癌である、請求項６に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項８】
前記肺癌が、非小細胞肺癌、とりわけＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌である、請求項７に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項９】
前記癌が、ＥＧＦＲの異常な活性化、とりわけＥＧＦＲの増幅、又はＥＧＦＲの体細胞変異を特徴とする、請求項６〜８のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１０】
前記癌を患っている前記患者が、治療ナイーブ患者（すなわち、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の全身性抗新生物療法による前治療を全く受けなかった患者）である、請求項６〜９のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１１】
前記癌を患っている前記患者が、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ又は第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩによる前治療を受けたことがある、請求項６〜９のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１２】
前記癌が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対して耐性であるか、又はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する耐性を発生させつつあるか、又はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する耐性を発生させる高いリスクがある、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１３】
前記癌が、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ａ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、ＥＧＦＲエクソン２０挿入、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、ＥＧＦＲ  Ｔ８５４Ａ変異、若しくはＥＧＦＲ  Ｄ７６１Ｙ変異、又はこれらの任意の組合せを有することを特徴とする、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１４】
前記癌がＮＳＣＬＣであり、前記ＮＳＬＣが、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、又は両方を有する、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１５】
前記ＮＳＣＬＣが、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異をさらに有する、請求項１４に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１６】
前記ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異が新規変異である、請求項１５に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１７】
前記ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異が後天性変異である、請求項１５に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１８】
前記癌が、第一世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（例えば、エルロニチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、又はこれらの任意の組合せ）による治療及び／又は第二世代ＴＫＩ（例えば、アファチニブ、ダコミチニブ、又は両方）による治療の後で進行した、請求項１１、１２、１３、１４、１５、１６、又は１７のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項１９】
癌を患っている前記患者が、第三世代ＴＫＩ、例えば、オシメルチニブに対して治療ナイーブである、請求項６〜１８のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項２０】
前記癌が、シスのＥＧＦＲ  Ｃ７９７変異、及びＴ７９０Ｍを特徴とする、請求項６〜１９のいずれか一項に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項２１】
前記癌が、ＭＥＴ増幅又はエクソン１４スキッピング変異及び／又はＢＲＡＦ融合若しくは変異をさらに特徴とする、請求項２０に記載の使用のための組合せ製剤。
【請求項２２】
ＥＧＦＲ変異肺癌の治療のための、Ｒａｆ阻害剤と組み合わせて使用する医薬品の調製のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的な許容できる塩の使用。
【請求項２３】
ＥＧＦＲ変異肺癌の治療のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的な許容できる塩と組み合わせて使用する医薬品の調製のためのＲａｆ阻害剤の使用。
【請求項２４】
肺癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ製剤を、前記肺癌に対して共同で治療上有効である量で、同時に、別々に、又は連続的に投与することを含む方法。
【請求項２５】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ製剤及びそれを必要とするヒト患者への前記組合せ製剤の同時の、別々な、又は連続的な投与の説明を含む、肺癌の治療に使用するための商業的包装。
【請求項２６】
ＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療を必要とするヒトのＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療する方法であって
（ａ）治療上有効な量の第三世代ＥＦＧＲチロシンキナーゼ阻害剤（化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩など）を、単独療法として、微小残存病変が達成されるまで（すなわち腫瘍量減少が、少なくとも１か月の間隔をあけて実施される２回の評価の間で５％未満になるまで）投与すること；それに続いて
（ｂ）第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩など）とＲａｆ阻害剤、特に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩の、治療上有効な量の組合せ製剤を投与すること
を含む方法。
【請求項２７】
（ａ）ナザルチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、単独療法として、微小残存病変が達成されるまで投与され；且つ
（ｂ）ナザルチニブ又はその薬学的に許容できる塩とＲａｆ阻害剤、特に化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩の組合せ製剤がその後に投与される、
ＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するためのナザルチニブ又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２８】
（ａ）ナザルチニブ又はその薬学的に許容できる塩が、単独療法として、疾患を患っている患者の腫瘍量減少が、少なくとも１か月の間隔をあけて実施される２回の評価の間で５％未満になるまで投与され；且つ
（ｂ）バザルチニブ（ｂａｚａｒｔｉｎｉ）又はその薬学的に許容できる塩と化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩の組合せ製剤が、その後に投与される、
ＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するためのナザルチニブ又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２９】
癌、とりわけ肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療のための、Ｒａｆ阻害剤、特に式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩との併用療法に使用するための第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、特にナザルチニブ又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３０】
癌、とりわけ肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療のための、第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、特にナザルチニブ又はその薬学的に許容できる塩との併用療法に使用するためのＲａｆ阻害剤、特に式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト対象の癌、例えば、肺癌、とりわけ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法及びそのような治療に有用な組合せ製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）に関する。とりわけ、本発明は、（ａ）第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、特に（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド又はその薬学的に許容できる塩及び（ｂ）Ｒａｆ阻害剤、特にＮ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド又はその薬学的に許容できる塩を含む組合せ製剤を提供する。癌、とりわけ肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のためのそのような組合せ；癌、とりわけ肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療のための医薬品の調製のためのそのような組合せの使用；癌、とりわけ肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療を必要としているヒト対象の癌、とりわけ肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を治療する方法であって、前記対象に、共同で治療上有効な（ｊｏｉｎｔｌｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）量の前記組合せを投与することを含む方法；そのような組合せ及びその商業的包装を含む医薬組成物も提供される。
【背景技術】
【０００２】
肺癌は、世界中で最もよくみられる死に至る癌であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は肺癌症例のおよそ８５％を占める。欧米諸国では、１０〜１５％の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者が、その腫瘍中に上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を示し、アジア諸国は、３０〜４０％もの高い割合を報告した。最も優勢な発癌性ＥＧＦＲ変異（Ｌ８５８Ｒ及びｅｘ１９ｄｅｌ）は、ＥＧＦＲ  ＮＳＣＬＣの約８５％を占める。
【０００３】
ＥＧＦＲ変異患者には、第一選択療法としてＥＦＧＲ阻害剤が与えられる。しかし、ほとんどの患者に、一般に１０〜１４か月以内に獲得耐性が生じる。エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びイコチニブなど、第一世代ＴＫＩとも称される第一世代可逆的ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）により治療された一次ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣ患者の最高５０％において、二次「ゲートキーパー」Ｔ７９０Ｍ変異が生じる。
【０００４】
第二世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（アファチニブ及びダコミチニブなど）は、この耐性の機構を克服しようとして開発された。これらは、ＥＧＦＲ  ＡＴＰ部位でシステイン７９７に共有結合する不可逆な薬剤である。第二世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、前臨床モデルで、活性化［Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ］変異と後天性Ｔ７９０Ｍ変異の両方に対して強力である。しかし、それらの臨床的有効性は、おそらくは同時に起こる野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲ阻害により起こされる重度の有害作用のため、限定的であることが分かった。第二世代阻害剤に対する耐性もすぐに生じ、第一世代及び第二世代ＴＫＩを服用する事実上全ての患者がおよそ９〜１３か月後に耐性になる。
【０００５】
これにより、第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ、例えば、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ロシレチニブ、ＡＳＰ８２７３、及びオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））の開発に至った。第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、ＷＴ  ＥＧＦＲ温存性であり（ｓｐａｒｉｎｇ）、また活性化ＥＧＦＲ変異［Ｌ８５８Ｒ及びｅｘ１９ｄｅｌなど］及び後天性Ｔ７９０Ｍへの相対的に等しい効力を有する。オシメルチニブは、最近、米国において、疾患がＥＧＦＲ  ＴＫＩ療法を受けている間又はその後に進行した進行性のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ＋  ＮＳＣＬＣ患者の治療に認可された。
【０００６】
しかし、これらの第三世代の薬剤に対する耐性もすぐに発生する。第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する獲得耐性が生じると考えられる複数の機構がある；これらの機構もあまり詳細に特徴づけられていない。いくつかの場合に、耐性は、ＭＥＴ若しくはＦＧＦＲ１の増幅、又はＢＲＡＦの変異（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ，（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６）、又は三次ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異と関連することが見出されたが、これは、オシメルチニブ治療で進行した患者の血漿試料に存在した（Ｔｈｒｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２１（６），２０１５，ｐｐ  ５６０−５６２）。
【０００７】
そのため、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、特に第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩによる治療の過程において耐性の発生を予防若しくは遅らせ（例えば、より永続性のある寛解を誘導することにより）；且つ／又はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、特に第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩによる治療の過程において獲得された耐性を克服若しくは逆転させる治療選択肢が依然として必要とされている。ＥＧＦＲ  ＴＫＩの有効性にもかかわらず疾患は依然として不治であるので、ＮＳＣＬＣ、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣにおける新たな治療選択肢を開発する継続した必要性も依然としてある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明者らは、化合物Ｂ、以下の式（ＩＩ）の化合物と、ナザルチニブなどの第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩの組合せが、単剤としての第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する反応を延長し、且つ深くすることを見出した。これは、有効な治療が現在まったく存在しないこの臨床状況での有効な治療選択肢の可能性を開くものである。
【化１】
2020529411.tif 000002
【０００９】
したがって、本発明の目的は、癌、特に非小細胞肺癌、より特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療を改善する療法を提供することである。とりわけ、本発明の目的は、初期の反応を深くし、且つ／又は薬剤耐性、特にＥＧＦＲ  ＴＫＩ療法に対する耐性の出現を予防若しくは遅らせる安全で忍容性がある治療を提供することである。本明細書に記載される組合せ製剤は、安全で忍容性があり、Ｔ７９０Ｍ＋  ＥＧＦＲ変異進行性ＮＳＣＬＣを含む、治療ナイーブ及び／又は第三世代ＥＧＦＲ−ＴＫＩナイーブなＴ７９０Ｍ＋  ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦ８１６に対する反応の深さ及び／又は期間も改善すると期待されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本発明の一態様として、（ａ）第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤及び（ｂ）Ｒａｆ阻害剤を含む組合せ製剤を提供する。
【００１１】
本発明は、（ａ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（本明細書で「化合物Ａ」と称される）としても知られる式Ｉの化合物
【化２】
2020529411.tif 000003
又はその薬学的に許容できる塩及び（ｂ）Ｒａｆ阻害剤を含む組合せ製剤も提供する。
【００１２】
好ましい態様において、本発明は、（ａ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（本明細書で「化合物Ａ」とも称される）としても知られる、以下の式Ｉの化合物である化合物
【化３】
2020529411.tif 000004
又はその薬学的に許容できる塩及び（ｂ）式（ＩＩ）の化合物
【化４】
2020529411.tif 000005
又はその薬学的に許容できる塩を含む、本発明の組合せとも称される組合せ製剤にも関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤のＲａｆ阻害剤と組み合わせた投与に好適な投与計画に関する。本発明は、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ癌療法の早期における第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と、それに続いて、腫瘍が微小残存病変の状態である場合、その後の比較的安定な疾患制御の期間の間の第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩとＲａｆ阻害剤の組合せ製剤の投与の治療有効性を最大にする治療計画を与える。
【００１４】
本発明の治療剤が、単剤としての第三世代ＥＧＦＲ  チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の、比較的安定な疾患制御（すなわち微小残存病変の状態）を達成するのに十分な期間の投与と、それに続く化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩とＲａｆ阻害剤、特に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩の組合せの投与を含む投与計画に従って有用に投与され得ることが想定される。
【００１５】
したがって、本発明は、ＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療を必要とするヒトのＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、
（ａ）治療上有効な量の第三世代ＥＦＧＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を、単独療法として、微小残存病変が達成されるまで（すなわち、腫瘍量減少が、少なくとも１か月の間隔をあけて実施される２回の評価の間で５％未満である）投与すること；それに続いて
（ｂ）治療上有効な量の前記第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）とＲａｆ阻害剤、特に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩の組合せ製剤を投与すること
を含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、
（ａ）第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩など）が、単独療法として、微小残存病変が達成されるまで（すなわち、腫瘍量減少が、少なくとも１か月の間隔をあけて実施される２回の評価の間で５％未満である）投与され；且つ
（ｂ）第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩など）とＲａｆ阻害剤、特に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩の組合せ製剤がその後に投与される、
ＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療を必要とするヒトのＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療における使用のための第三世代ＥＦＧＲチロシンキナーゼ阻害剤（化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩など）を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、同時の、別々な、又は連続的な使用のための本発明の組合せに関する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、癌、特に非小細胞肺癌、より特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、癌、特に非小細胞肺癌、より特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の組合せを、前記癌に対して共同で治療上有効な量で同時に、別々に、又は連続的に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、癌、特に非小細胞肺癌、より特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療のための医薬品の調製のための本発明の組合せの使用に関する。
【００２１】
本発明は、癌、とりわけ肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療のための、Ｒａｆ阻害剤、特にＮ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド又はその薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩との併用療法に使用するための、第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、特に（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド又はその薬学的に許容できる塩も提供する。
【００２２】
癌、とりわけ肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）の治療のための、第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、特に（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド又はその薬学的に許容できる塩との併用療法に使用するための、Ｒａｆ阻害剤、特にＮ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド又はその薬学的に許容できる塩も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】図１：ＤＭＳＯ（図の上にある曲線）又は３００ｎＭ  ＥＧＦ８１６（「化合物Ａ」−図の下にある曲線）の存在下の化合物Ｂの、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞株における用量反応曲線（図１Ａ：ＨＣＣ４００６及びＨＣＣ８２７細胞株。図１Ｂ：ＰＣ９及びＭＧＨ７０７細胞株）。活性％は、ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏにより読み取られた細胞数の尺度である。０は、０日目のＣＴＧ値を表し、１００は、５日目の未処理の成長の値を表す。
【図１Ｂ】（上記の通り。）
【図２Ａ】図２：化合物Ａ（ＥＧＦ８１６）（「化合物Ａ」）（３００ｎＭ）と組み合わせた、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞中の化合物Ｂ（「化合物Ｂ」）の用量反応（図２Ａ：ＨＣＣ４００６及びＨＣＣ８２７細胞株。図２Ｂ：ＰＣ９及びＭＧＨ７０７細胞株）。細胞は、新鮮な薬剤により処理され、コンフルエンス測定のために週に２回２週間画像化された。細胞コンフルエンスが、細胞数の代理として使用された。ＥＧＦ８１６と組み合わせたＲａｆ阻害剤が薬物耐性細胞成長を緩徐化することが示される。
【図２Ｂ】（上記の通り。）
【発明を実施するための形態】
【００２４】
一態様において、本発明は、第三世代ＥＧＦＲ  チロシンキナーゼ阻害剤及びＲａｆ阻害剤を含む組合せ製剤に関する。この組合せ製剤は本明細書において「本発明の組合せ」と称される。
【００２５】
本発明は、（ａ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（本明細書で「化合物Ａ」とも称される）としても知られる式（Ｉ）の化合物
【化５】
2020529411.tif 000006
又はその薬学的に許容できる塩、及び（ｂ）Ｒａｆ阻害剤を含む組合せ製剤にも関する。
【００２６】
好ましい態様において、本発明は、（ａ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド（本明細書で「化合物Ａ」とも称される）としても知られる、以下の式Ｉの化合物である化合物
【化６】
2020529411.tif 000007
又はその薬学的に許容できる塩及び（ｂ）式（ＩＩ）の化合物、
【化７】
2020529411.tif 000008
又はその薬学的に許容できる塩を含む、本発明の組合せとも称される組合せ製剤にも関する。
【００２７】
第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤
第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩは、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲ温存性であり、活性化ＥＧＦＲ変異［Ｌ８５８Ｒ及びｅｘ１９ｄｅｌなど］及び後天性Ｔ７９０Ｍに相対的な等しい効力も有する。
【００２８】
本明細書に記載される本組合せ及び好ましい用量で使用される好ましい第三世代ＥＧＦＲ阻害剤は、ナザルチニブ及び「ＥＧＦ８１６」としても知られる化合物Ａである。化合物Ａは、活性化及び獲得耐性変異（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ、及びＴ７９０Ｍ）を選択的に阻害すると同時に野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲを温存する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の標的化された共有結合的な不可逆的阻害剤である（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，２０１４  ７４；１７３４参照）。化合物Ａは、ＥＧＦＲ変異（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ、及びＴ７９０Ｍ）癌モデル（インビトロ及びインビボ）において有意な有効性を示し、臨床的に意義があり効能がある濃度でのＷＴ  ＥＧＦＲ阻害を全く示さない。用量依存性抗腫瘍有効性がいくつかの異種移植片モデルで観察され、化合物Ａは忍容性が良好であり、効能のある投与量で体重減少が全く観察されなかった。
【００２９】
化合物Ａが、Ｔ７９０Ｍを有する進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患っている患者による臨床試験において永続性のある抗腫瘍活性を示すことが発見された（Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３４，ｎｏ．１５  ｓｕｐｐｌ（Ｍａｙ  ２０１６）参照）。
【００３０】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物は、参照により本明細書に全体として組み込まれる国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに記載されている。化合物Ａ及びその調製並びにそれを含む好適な医薬製剤は、国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレット、例えば実施例５に開示されている。化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口医薬組成物として、カプセル製剤又は錠剤の形態で投与できる。化合物Ａの薬学的に許容できる塩には、そのメシル酸塩及び塩酸塩がある。好ましくは、薬学的に許容できる塩はメシル酸塩である。
【００３１】
本明細書に記載される組合せ及び本明細書に記載される投与計画に有用な他の第三世代ＴＫＩには、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、オルムチニブ（ＢＩ  １４８２６９４／ＨＭ６１７１３）、ＡＳＰ８２７３、ＰＦ−０６７４７７７５、及びアビチニブがある。
【００３２】
Ｒａｆ阻害剤
本発明の組合せ製剤に使用される好ましいＲａｆ阻害剤は、化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩である。化合物Ｂは、以下の構造を有する化合物である：
【化８】
2020529411.tif 000009
【００３３】
化合物Ｂは、式（ＩＩ）の化合物であり、Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの名称でも知られている。化合物Ｂは、参照により本明細書に全体として組み込まれる公開されているＰＣＴ出願国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットの実施例１１５６である。化合物Ｂの調製、化合物Ｂの薬学的に許容できる塩、及び化合物Ｂを含む医薬組成物も、ＰＣＴ出願国際公開第２０１４／１５１６１６号パンフレットに開示されており、例えば、７３９〜７４１ページを参照されたい。
【００３４】
化合物Ｂは、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）及びｖ−ｒａｆ−１マウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ１（ＣＲＡＦ）プロテインキナーゼのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）−競合的阻害剤である。化合物Ｂは、強力で選択的なＲａｆ阻害剤である。それは、ＢＲＡＦキナーゼとＣＲＡＦキナーゼの両方を、類似のナノモル以下の効力で阻害し、試験された４５６種のキナーゼのうちわずか２種の他のキナーゼの結合を類似の程度で阻害する（ＢＲＡＦキナーゼＩＣ５０＝０．０００７３μＭ及びＣＲＡＦキナーゼＩＣ５０＝０．０００２０μＭ）。
【００３５】
化合物Ｂは、広範囲のＭＡＰＫ経路により推進されるヒト癌細胞株並びにＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＢＲＡＦ発癌遺伝子中に活性化病変（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｌｅｓｉｏｎ）を有するモデルを含むインビボ腫瘍異種移植片において、有効性を示した。
【００３６】
細胞アッセイにおいて、化合物Ｂは、ＭＡＰＫシグナル伝達を活性化する種々の変異を含むヒト癌細胞株において抗増殖活性を示した。例えば、化合物Ｂは、Ａ−３７５（ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ）及びＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ耐性アレルを発現するように操作されたＡ−３７５、ＭＥＬ−ＪＵＳＯ（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）、及びＩＰＣ−２９８（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｌ）を含むメラノーマモデル並びに非小細胞肺癌細胞株Ｃａｌｕ−６（ＫＲＡＳ  Ｑ６１Ｋ）の増殖を、０．２〜１．２μＭの範囲のＩＣ５０値で阻害した。対照的に、野生型ＢＲＡＦ及びＲＡＳを有する細胞株は、２０μＭより高いＩＣ５０で化合物Ｂにほとんど反応を示さず、ＭＡＰＫ活性化を有する腫瘍細胞における選択的な活性を示唆している。
【００３７】
インビボで、化合物Ｂによる処理により、ＮＳＣＬＣから誘導されたＣａｌｕ−６（ＫＲＡＳ  Ｑ６１Ｋ）及びＮＣＩ−Ｈ３５８（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）を含むいくつかのＫＲＡＳ変異モデル、並びに卵巣Ｈｅｙ−Ａ８（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｄ、ＢＲＡＦ  Ｇ４６４Ｅ）異種移植片、及びＳＫ−ＭＥＬ−３０メラノーマモデルを含むＮＲＡＳ変異モデルにおいて腫瘍退縮が生じた。全ての場合で、抗腫瘍効果は、用量依存性であり、体重減少が最小限で忍容性が良好であった。
【００３８】
本明細書に示される通り、前臨床データは、一団のＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞株において、化合物Ｂを化合物Ａに加えると、化合物Ａ単独と比べて細胞成長抑制の増大に至ったことも示した。
【００３９】
まとめると、単剤としての、及び本発明の組合せにおける化合物Ｂに観察されたインビトロ及びインビボＭＡＰＫ−経路抑制及び抗増殖活性は、Ｒａｆ阻害剤、例えば、化合物Ｂが、本明細書に記載される組合せ製剤及び投与計画において有用になり得ることを示唆している。
【００４０】
特記されない限り、又は本文により明らかに示されない場合、又は非該当でない場合、本発明の組合せに有用な治療剤への言及は、化合物の遊離塩基と化合物の全ての薬学的に許容できる塩の両方を含む。
【００４１】
一態様において、本発明は、同時の、別々な、又は連続的な使用のための本発明の組合せに関する。
【００４２】
一態様において、本発明は、癌、特に非小細胞肺癌、より特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００４３】
用語「組合せ」又は「組合せ製剤」は、治療剤、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及びＲａｆ阻害剤が、一緒に、同じ時間で独立に、又は時間間隔内で別々に投与され得る、１用量単位形態の固定された組合せ（ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、固定されていない組合せ（ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、又は組合せ投与のための要素のキットのいずれかを指すように本明細書で定義され、それは、好ましくは、組合せパートナーが、協調的な効果、例えば、相乗効果を示すことを可能にする。
【００４４】
用語「固定された組合せ」は、治療剤、例えば、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩及びＲａｆ阻害剤が、単一の実体又は剤形の形態であることを意味する。
【００４５】
用語「固定されていない組合せ」は、治療剤、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及びＲａｆ阻害剤が、別々な実体又は剤形として、同時に、並行に、又は具体的な時間制限なしで連続的に患者に投与されることを意味し、好ましくは、そのような投与は、２種の治療剤の治療上有効なレベルを、それを必要とするヒトの体内で提供する。
【００４６】
本明細書での用語「相乗効果」は、効果を生み出す、例えば、癌、その症状の症候性増悪を遅延させ、又は耐性発生を克服し、又は前治療のために獲得された耐性を逆転させる、単独で投与される各治療剤の効果の単純な付加より大きい、例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び（ｂ）Ｒａｆ阻害剤などの２種の治療剤の作用を指す。相乗効果は、例えば、シグモイド−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅの相加性の式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））、及び半数効果の式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））などの好適な方法を利用して計算できる。上記で言及された各式を実験データに適用して、対応するグラフを生成させ、薬物組合せの効果の評価を支援することができる。上記で言及された式と関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び併用指数曲線である。相乗効果は、当業者により公知である方法に従って、組合せの相乗効果スコアを計算することにより、さらに示すことができる。
【００４７】
用語「薬学的に許容できる塩」は、化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には生物学的にも他の面でも望ましくないことがない塩を指す。化合物は、アミノ基の存在により酸付加塩を形成することが可能であり得る。
【００４８】
用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」及び本発明を説明する文脈での（特に以下の請求項の文脈での）類似の言及は、本明細書で特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈されるものとする。複数形が、化合物、塩などに使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味するように解釈される。
【００４９】
用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象の少なくとも１つの症状を軽減し、減少させ、若しくは緩和する治療、又は疾患の進行の遅延に影響する治療を指すように本明細書で定義される。例えば、治療は、疾患の１つ又はいくつかの症状の減弱でも、癌などの疾患の完全な根絶でもあり得る。本発明の意味の中で、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、ＥＧＦＲ阻害剤治療に対する耐性の発生又は他の面での疾患の悪化を停止し、その進行を遅延させ、及び／又はそのリスクを減少させることも示す。
【００５０】
本明細書での用語「対象」又は「患者」は、癌、好ましくは肺癌、例えば、ＮＳＣＬＣ、とりわけ、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを患っているヒトを指す。
【００５１】
用語「投与」は、また、複数の治療剤が必ずしも同じ投与経路又は同じ時間に投与されない治療計画も含むものとする。
【００５２】
本明細書での用語「共同で治療活性がある」又は「共同治療効果」は、治療剤が、好ましくは、治療されるヒト対象において、依然として有益な（好ましくは相乗的な）相互作用（共同治療効果）を示す時間間隔で、別々に（互いに時間をずらして、特に順序特異的に）与えられ得ることを意味する。これが当てはまるかどうかは、とりわけ、少なくとも特定の期間の間、両治療剤が、治療されるヒトの血液中に存在することを示す血液レベルを把握することにより決定できる。
【００５３】
治療剤の組合せの「有効量」又は「治療上有効な量」という用語は、組合せにより治療される癌の臨床的に観察可能な徴候及び症状のベースラインを超える観察可能な改善を提供するのに十分な量を指すように本明細書で定義される。
【００５４】
用語「約」は、所与の値の統計的に許容できる変位量を指し、典型的には±５％又は１０％である。他方で、数値が用語「約」を伴わずに引用されている場合、この数値が当技術分野において統計的に許容できるその値の変位量を含むことが理解されるだろう。
【００５５】
本明細書での表現「微小残存病変が達成されるまで」は、腫瘍量減少が、少なくとも１か月の間隔をあけて実施される２回の評価の間で５％未満となるまでを意味する。本明細書で提供される組合せ製剤及び治療計画は、ＴＫＩ治療ナイーブ患者である患者、すなわちＮＳＣＬＣ、例えば、進行性ＮＳＣＬＣの前治療を全く受けたことがない患者に有用であり得ることが想定される。これらの患者が第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩナイーブ患者を含むことも想定される。
【００５６】
そのため、本発明は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺癌の第一選択治療に使用するための本明細書に記載される組合せを提供する。
【００５７】
患者は、組合せ製剤から利益を得るようであり、本明細書で提供される治療計画は、前治療された患者、例えば、第一世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ及び／又は第二世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩによる前治療を受けたことがある患者も含む。
【００５８】
腫瘍評価及び腫瘍量の推定は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０００），Ｎｅｗ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｔｏ  Ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｓｏｉｌｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｖｏｌ．９２；２０５−１６及び改定されたＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ；４５：２２８−２４７に基づいて実行できる。
【００５９】
以下の表に説明されているものなどのいくつかの反応基準を利用して、治療に対する腫瘍の反応を推定できる。
【００６０】
標的病変の反応基準
【００６１】
【表１】
2020529411.tif 000010
【００６２】
腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｂｕｒｄｅｎ）（腫瘍量（ｔｕｍｏｒ  ｌｏａｄ）とも呼ばれる）は、体内の癌細胞の数、腫瘍のサイズ、又は癌の量を指す。癌を患っている対象は、１種以上の薬剤による療法で進行したか、若しくはもはやそれに反応しないか、又は、彼若しくは彼女が患っている癌が進行し、すなわち腫瘍量が増加した場合に、１種以上の薬剤に非忍容であることを含むと定義される。ＮＳＣＬＣなどの癌又は腫瘍の進行は、新たな腫瘍の検出又は転移の検出又は腫瘍縮小の停止により示され得る。癌の進行及び腫瘍量増加又は減少の推定は、当技術分野に周知である方法によりモニターできる。例えば、進行は、Ｘ線、ＣＴスキャン、若しくはＭＲＩによるなどの癌の目視検査により、又は腫瘍バイオマーカー検出によりモニターできる。癌の成長増大は、癌の進行を示し得る。腫瘍量の推定の推定は、標的病変の径和のベースラインからの変化のパーセントにより決定できる。腫瘍量推定は、それにより腫瘍量の増加又は減少が決定されるが、通常種々の間隔で、例えば、連続する推定が少なくとも１、２、３か月、好ましくは１か月あけて実施される。
【００６３】
本発明の組合せは、特に、肺癌の治療に有用である。本発明の組合せにより治療され得る肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり得る。最もよく見られる種類のＮＳＣＬＣは、扁平上皮癌、大細胞癌、及び肺腺癌である。あまり見られない種類のＮＳＣＬＣには、多形性、カルチノイド腫瘍、唾液腺肉腫、及び分類不能肉腫がある。ＮＳＣＬＣ、とりわけ肺腺癌は、ＥＧＦＲの異常な活性化、とりわけＥＧＦＲの増幅、又はＥＧＦＲの体細胞変異を特徴とすることがある。
【００６４】
このように治療される肺癌にはＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣがある。本発明の組合せが進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療において有用であることが想定される。進行性ＮＳＣＬＣは、局所進行性又は転移性のいずれかのＮＳＣＬＣを有する患者を指す。局所進行性ＮＳＣＬＣは、手術を含む決定的な集学的治療を受ける余地がないステージＩＩＩＢ  ＮＳＣＬＣであると定義される。転移性ＮＳＣＬＣはステージＩＶ  ＮＳＣＬＣを指す。
【００６５】
本明細書に記載される方法により治療され得るＥＧＦＲ変異癌の特定のために、ＥＧＦＲ変異状態は、当技術分野で利用可能な試験、例えば、ＱＩＡＧＥＮ  ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＥＧＦＲ試験又は他のＦＤＡ認可試験により決定され得る。ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ  ＥＧＦＲ  ＲＧＱ  ＰＣＲ  Ｋｉｔは、ＥＧＦＲ癌遺伝子中の特定の変異の検出のための、ＦＤＡ認可の定性的リアルタイムＰＣＲアッセイである。ＥＧＦＲ変異の証拠は、既存のローカルデータ及び腫瘍試料の試験から得ることができる。ＥＧＦＲ変異状態は、任意の利用可能な腫瘍組織から決定できる。
【００６６】
本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えばＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００６７】
治療すべき癌、特に肺癌、より特にＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＥＧＦ８１６及び他の第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の結合部位であるＥＧＦＲ  Ｃ７９７の変異を有し得る。
【００６８】
ＥＧＦＲ中のＣ７９７Ｓ変異（すなわち、７９７位でのシステインからセリンを起こす単一点変異）は、現在までに、オシメルチニブにより治療された患者及びＥＧＦ８１６により治療された少なくとも１人の患者において耐性の機構として臨床的に観察された。ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異は、第三世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩのＥＧＦＲへの結合を妨げると仮定されている。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ変異とは異なるＥＧＦＲアレルで起こることがあり、すなわちＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣは、Ｃ７９７ｍ／Ｔ７９０Ｍをトランスに（ｉｎ  ｔｒａｎｓ）有し得る。Ｃ７９７Ｓ変異がＴ７９０Ｍ変異とＥＧＦＲの同じアレルで起こる場合、変異はシス（ｉｎ  ｃｉｓ）であるといわれる（シスのＣ７９７ｍ／Ｔ７９０Ｍ）。
【００６９】
癌、特に肺癌、より特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ａ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、ＥＧＦＲエクソン２０挿入、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、ＥＧＦＲ  Ｔ８５４Ａ変異、ＥＧＦＲ  Ｄ７６１Ｙ変異、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異、又はこれらの任意の組合せも有し得る。
【００７０】
本発明の本組合せ製剤は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、又は両方を有するＮＳＣＬＣの治療に特に有用であり得る。治療すべきＮＳＣＬＣは、新規変異でも後天性変異でもあり得るさらなるＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異も有し得る。後天性変異は、第一世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（例えば、エルロニチニブ（ｅｒｌｏｎｉｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ、イコチニブ、又はこれらの任意の組合せ）による治療及び／又は第二世代ＴＫＩ（例えば、アファチニブ、ダコミチニブ、又は両方）による治療の後に起こった可能性がある。
【００７１】
本発明の本組合せ製剤は、第三世代ＴＫＩ、例えばオシメルチニブに関して治療ナイーブである患者にも有用であり得る。併用療法から利益を得ることができる患者には、癌、例えば、Ｃ７９７ｍ／Ｔ７９０Ｍもシスで有するＮＳＣＬＣ（すなわち、シスのＥＧＦＲ  Ｃ７９７変異及びＴ７９０Ｍ）を患っている患者がいる。Ｃ７９７ｍは、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７での変異であり、ＥＧＦ８１６及び他の第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を与える。さらに、これらの患者は、ＭＥＴ増幅、エクソン１４スキッピング変異、ＢＲＡＦ融合又は変異、及びこれらの任意の組合せから選択される追加の変異を有する腫瘍も提示し得る。
【００７２】
好ましい実施形態において、治療すべきＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、若しくはＥＧＦＲエクソン１９欠失とＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの両方から；又はＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、若しくはＥＧＦＲ  Ｌ８５８ＲとＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの両方から選択されるＥＧＦＲ変異を有する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異を有することを特徴とするＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの使用のための本発明の組合せを提供する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を有することを特徴とするＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００７５】
一実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異は新規変異である。用語「新規変異」は、ＥＧＦＲ阻害剤による治療の開始前に、ヒトにおいて検出可能又は検出された遺伝子の変化を指すように本明細書で定義される。新規変異は、遺伝物質の複製のエラー又は細胞分裂のエラーにより通常起こった変異であり、例えば、新規変異は、両親のどちらかの生殖細胞（卵又は精子）中又は受精卵自体の中の変異からも、体細胞中に起こる変異からも生じ得る。
【００７６】
「新規」Ｔ７９０Ｍは、ＥＧＦＲを阻害することが知られている療法により以前に全く治療されたことがないＮＳＣＬＣ患者中のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異の存在であると定義される。
【００７７】
別の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異は後天性変異であり、例えば、癌治療の前には検出可能でも検出されてもいないが、癌治療、特に１種以上のＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、又はアファチニブによる治療の過程で検出可能になるか又は検出された変異である。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ａ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、及びＥＧＦＲエクソン２０挿入からなるリストから選択される他の変異と組み合わせて有することを特徴とするＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ａ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、及びＥＧＦＲエクソン２０挿入からなるリストから選択される他の変異と組み合わせて有することを特徴とし、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異が新規変異であるＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ａ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、及びＥＧＦＲエクソン２０挿入からなるリストから選択される他の変異と組み合わせて有することを特徴とし、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異が後天性変異であるＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、Ｃ７９７Ｓ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失変異、及びエクソン２０挿入変異からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異を有することを特徴とするＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。好ましい実施形態において、本発明は、以下の変異：ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ及びＥＧＦＲエクソン１９欠失の少なくとも１つを有することを特徴とする癌の治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、Ｃ７９７Ｓ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失変異、及びエクソン２０挿入変異からなる群から選択されるＥＧＦＲ変異を有することを特徴とし、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、及びＤ７６１Ｙ変異からなる群から選択される少なくとも１つのさらなるＥＧＦＲ変異を有することをさらに特徴とするＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００８３】
好ましい実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異又はＥＧＦＲエクソン１９欠失を有し、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異をさらに有することを特徴とするＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、癌がＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に耐性であるか、又はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する耐性を発生させているか、又はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する耐性を発生させる高いリスクがある、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びオシメルチニブがある。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、癌がＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に耐性であるか、又はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する耐性を発生させているか、又はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対する耐性を発生させる高いリスクがあり、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びアファチニブからなる群から選択される、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療に使用するための本発明の組合せに関する。
【００８６】
本発明の組合せは、予後不良患者、特に、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤を利用する治療に対して耐性になるＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤による治療に最初は反応していたが、その後再発した患者の癌を有する予後不良患者の治療にも好適である。さらなる例において、前記患者は、Ｒａｆ阻害剤を利用する治療を受けていなかった。この癌は、１種以上のＥＧＦＲ阻害剤による前治療の間に耐性を獲得した可能性がある。例えば、ＥＧＦＲ標的療法は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＸＬ−６４７、ＨＫＩ−２７２（ネラチニブ）、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＥＫＢ−５６９（ペリチニブ）、ＡＶ−４１２、カネルチニブ、ＰＦ００２９９８０４、ＢＭＳ  ６９０５１４、ＨＭ７８１−３６ｂ、ＷＺ４００２、ＡＰ−２６１１３、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、本発明の化合物Ａ、又はその薬学的に許容できる塩による治療を含み得る。とりわけ、ＥＧＦＲ標的療法は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びアファチニブによる治療を含み得る。獲得耐性の機構には、ＥＧＦＲ遺伝子自体の中の二次変異の発生、例えば、Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ増幅；及び／又はＦＧＦＲ脱制御、ＦＧＦＲ変異、ＦＧＦＲリガンド変異、ＦＧＦＲ増幅、ＭＥＴ増幅、若しくはＦＧＦＲリガンド増幅があるが、これらに限定されない。一実施形態において、獲得耐性は、ＥＧＦＲ中のＴ７９０Ｍ変異の存在を特徴とする。
【００８７】
本発明の組合せは、癌が、唯一の治療剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を利用する治療に耐性を発生させている、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者の治療にも好適である。ＥＧＦＲ阻害剤は、第一世代阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びイコチニブ）、第二世代阻害剤（例えば、アファチニブ及びダコミチニブ）又は第三世代阻害剤（例えば、オシメルチニブ又はナザルチニブ）であり得る。
【００８８】
本発明の組合せは、癌が、唯一の治療剤としてのＥＧＦＲ阻害剤による治療に対して耐性を発生させる高いリスクがある、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者の治療にも好適である。ＥＧＦＲ変異を有するほとんど全ての癌患者、とりわけＮＳＣＬＣ患者が、時間とともにゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、又はオシメルチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤による治療に耐性を発生させるので、前記患者の癌は、常に、唯一の治療剤としてのＥＧＦＲ阻害剤による治療に対して耐性を発生させる高いリスクがある。そのため、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ａ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、ＥＧＦＲエクソン２０挿入、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、ＥＧＦＲ  Ｔ８５４Ａ変異、若しくはＥＧＦＲ  Ｄ７６１Ｙ変異、又はこれらの任意の組合せを有する癌は、唯一の治療剤としてのＥＧＦＲ阻害剤による治療に対する耐性を発生させる高いリスクがある。
【００８９】
本明細書に提供される組合せ及び治療計画は、下記に好適であり得る：
・ＥＧＦＲ感受性変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ及び／又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有する局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する治療ナイーブ患者；
・第一世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ又は第二世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩによる前治療での進行の後にＥＧＦＲ感受性変異及び後天性Ｔ７９０Ｍ変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ及び／又はｅｘ１９ｄｅｌ、Ｔ７９０Ｍ＋）を有する局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者：これらの患者には、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を標的とする薬剤（すなわち第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ）を服用しなかった患者が含まれる。
・ＥＧＦＲ感受性変異及び「新規」Ｔ７９０Ｍ変異（すなわち、ＥＧＦＲ  ＴＫＩを含むＥＧＦＲを阻害することが知られている薬剤による前治療が全くない）を有する局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者：これらの患者には、以前の第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを服用しなかった患者が含まれる。
【００９０】
そのため、本発明は、癌、特に肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療する方法であって、治療上有効な量のナザルチニブ若しくはその薬学的に許容できる塩及び／又は治療上有効な量の本発明の組合せを、本明細書に記載される変異の１つ以上を有する癌、特に肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有すると以前に決定された患者に選択的に投与することを含む方法を含む。
【００９１】
本発明は、癌、特に肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療する方法であって：
（ａ）患者が、本明細書に記載される変異の１つ以上を有する癌を有することを決定すること又は決定したこと；並びに
（ｂ）治療上有効な量のナザルチニブ若しくはその薬学的に許容できる塩及び／又は治療上有効な量の本発明の組合せを前記患者に投与すること
を含む方法にも関する。
【００９２】
本発明は、癌、特に肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）を有する患者を治療する方法であって、本明細書に記載される変異の１つ以上を有することが以前に決定された患者に基づいて、治療のために患者を選択すること及び治療上有効な量のナザルチニブ若しくはその薬学的に許容できる塩及び／又は治療上有効な量の本発明の組合せを前記患者に投与することを含む方法にも関する。
【００９３】
表現「本明細書に記載される変異の１つ以上」内に、ＥＧＦＲ  Ｃ７９７Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｓ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ｃ変異、ＥＧＦＲ  Ｇ７１９Ａ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ変異、ＥＧＦＲ  Ｌ８６１Ｑ変異、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、ＥＧＦＲエクソン２０挿入、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異、ＥＧＦＲ  Ｔ８５４Ａ変異、若しくはＥＧＦＲ  Ｄ７６１Ｙ変異、又はこれらの任意の組合せが本明細書において含まれる。
【００９４】
別の態様において、本発明は、本発明の組合せ及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる担体」は、当業者には公知である通り（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ参照）、患者にとって一般に安全（ＧＲＡＳ）であると認識されている溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、染料、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）など、及び同種のもの並びにこれらの組合せを含む。従来の担体が化合物Ａ又は化合物Ｂと不適合性でない限り、医薬組成物又は医薬品中でのその使用が企図される。
【００９６】
別の態様において、本発明は、肺癌の治療のためのＲａｆ阻害剤と組み合わせて使用するための医薬品の調製のための化合物Ａ又はその薬学的な許容できる塩の使用に関する。別の態様において、本発明は、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、より特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療のための、化合物Ａ又はその薬学的な許容できる塩と組み合わせて使用するための医薬品の調製のためのＲａｆ阻害剤の使用に関する。
【００９７】
別の態様において、本発明は、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の組合せを、前記肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣに対して共同で治療上有効である量で、同時に、別々に、又は連続的に投与することを含む方法に関する。
【００９８】
用量
本明細書に引用される用量又は投与量は、そうでないと明確に言及されない限り、遊離塩基として計算される、化合物Ａ又は化合物Ｂの医薬品中に存在する量を指す。
【００９９】
化合物Ａが単独療法として本明細書に記載される投与計画で投与される場合、化合物Ａの投与量は、５０〜３５０ｍｇの範囲、より好ましくは５０〜１５０ｍｇの範囲から選択され得る。化合物Ａは、５０、７５、１００、１５０、２００、２２５、２５０、３００ｍｇ  １日１回の用量で投与され得る。そのため、化合物Ａは、５０、７５、１００、又は１５０ｍｇ  １日１回；より好ましくは、５０、７５、又は１００ｍｇ  １日１回の用量で投与され得る。５０、７５、又は１００ｍｇの投与量は、有効性の減少なしに、より良好に忍容され得る。好ましい実施形態において、化合物Ａは、１００ｍｇ  １日１回の用量で投与され得る。
【０１００】
併用療法の一部として投与される場合、化合物Ａは、好ましくは１日１回与えられ、２５〜１５０ｍｇ、好ましくは２５〜１００ｍｇの用量で投与され得る。好ましい実施形態において、化合物Ａは、２５、５０、７５、又は１００ｍｇ、例えば、１日１回の用量で、併用療法の一部として投与され得る。好ましくは、投与量は、５０、７５、及び１００ｍｇの遊離塩基と称される原薬から選択されるが、それは、これらの投与量が、有効性の減少なしに、より良好に忍容され得るからである。好ましい実施形態において、化合物Ａは、１００ｍｇ  １日１回の用量で併用療法の一部として投与される。
【０１０１】
化合物Ｂの１日量は、２００〜１２００ｍｇの範囲、好ましくは４００〜１２００ｍｇの範囲、より好ましくは４００〜８００ｍｇの範囲から選択され得る。化合物Ｂは、好ましくは１日１回投与される。用量は、２００、３００、４００ｍｇ、又は８００ｍｇの化合物Ｂであり得る。用量は、好ましくは、２００、４００、又は８００ｍｇであり得る。
【０１０２】
本発明の組合せ製剤のいくつかの実施形態がいかに列挙される。
【０１０３】
【表２】
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【０１０４】
本発明の組合せの個別の治療剤、すなわち第三世代ＥＧＦＲ阻害剤及びＲａｆ阻害剤は、療法の過程の間に異なる時間に別々に投与しても、分割された又は単一の組合せ形態で同時に投与してもよい。例えば、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療する、本発明による方法は、同時又は任意の順番で連続的な、共同で治療上有効な量で、例えば、本明細書に記載される量に対応する毎日又は間欠的な用量での、（ｉ）遊離又は薬学的に許容できる塩形態の化合物Ａの投与、及び（ｉｉ）遊離又は薬学的に許容できる塩形態のＲａｆ阻害剤、好ましくは化合物Ｂの投与を含み得る。
【０１０５】
本発明の組合せが、本明細書で先に記載された有益な効果をもたらすことを、確立された試験モデルにより示すことができる。当業者は、関連する試験モデルを選択して、そのような有益な効果を証明することが完全に可能である。本発明の組合せの薬理活性及び／又は本明細書に記載される投与計画の薬理活性は、例えば、臨床試験又は基本的に本明細書で以下に記載されるインビボ若しくはインビトロ試験手順で示すことができる。
【０１０６】
ある重要な態様において、本発明は、単剤第三世代ＥＧＦＲ阻害剤と比べて、又は第２の組合せパートナーと比べて、臨床的有益性がある療法であって、治療耐性疾患の出現を予防又は遅延する可能性を有する療法を提供することを目指している。
【０１０７】
本発明者らは、第一選択状況における第一／第二世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する臨床反応及び第二選択以降におけるＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦ８１６に対する臨床反応が、一般的に、最大の腫瘍反応の迅速な獲得と、それに続く長期間の比較的安定な疾患制御を特徴とすることを観察した。この安定な疾患制御の期間に、微小残存病変の状態があり、薬剤耐性クローンの成長の前に腫瘍組織は比較的休止したままである。いったんこの腫瘍縮小プラトーが得られると、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤とＲａｆ阻害剤の組合せの投与が、癌の治療において特に有益だろうと想定される。単剤療法に加えて組合せ追加療法があれば、生存可能な「パーシスター」腫瘍細胞の標的化において有益だろうが、そのため、薬剤耐性クローンの出現を予防できる。
【０１０８】
そのため、本発明は、ＥＧＦＲ阻害剤、好適には第三世代ＥＧＦＲ阻害剤の初期の有効性、及び本発明の組合せの有益な効果を利用する投与計画を提供する。
【０１０９】
本発明は、ＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療を必要とするヒトのＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを治療する方法であって、
（ａ）治療上有効な量の第三世代ＥＦＧＲ阻害剤（化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩などを、単独療法として、微小残存病変が達成されるまで（すなわち、腫瘍量減少が、少なくとも１か月の間隔をあけて実施される２回の評価の間で５％未満になるまで）投与すること；それに続いて
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩とＲａｆ阻害剤、特に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩の治療上有効な量の組合せ製剤を投与すること
を含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明は、ＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療を必要とするヒトのＥＧＦＲ変異肺癌、特にＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの治療における使用のための化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩であって、
（ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が、単独療法として、微小残存病変が達成されるまで（すなわち、腫瘍量減少が、少なくとも１か月の間隔をあけて実施される２回の評価の間で５％未満になるまで）投与され；且つ
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩とＲａｆ阻害剤、特に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩の組合せ製剤がその後に投与される、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１１１】
癌の進行、腫瘍量の増加又は減少、及びＥＧＦＲ阻害剤による治療に対する反応は、当技術分野に周知である方法によりモニターされ得る。そのため、進行及び治療に対する反応は、Ｘ線、ＣＴスキャン、若しくはＭＲＩによるなどの癌の目視検査により、又は腫瘍バイオマーカー検出によりモニターされ得る。例えば、癌の成長増大は、癌の進行及び療法に対する反応の欠如を示す。ＮＳＣＬＣなどの癌又は腫瘍の進行は、新たな腫瘍の検出又は転移の検出又は腫瘍縮小の停止により示され得る。腫瘍量減少又は腫瘍量増加の推定を含む腫瘍評価は、ＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ  ２０００），Ｎｅｗ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｔｏ  Ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｓｏｉｌｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｖｏｌ．９２；２０５−１６及び改定されたＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ；４５：２２８−２４７に基づいて実行できる。腫瘍進行は、治療が開始した後の複数の時点の間の腫瘍状態の比較により、又は治療が開始した後の時点と、関連する治療の開始前の時点の腫瘍状態の比較により決定され得る。
【０１１２】
そのため、微小残存病変又は安定な疾患反応の状態の獲得の決定は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）又はＷＨＯ基準を利用して決定され得る。安定な疾患（安定又はＳＤ）反応は、標的病変が、治療開始以降の標的病変の最長径（ＬＤ）の最小和を基準として、部分奏功（ＰＲ）に該当する充分な縮小も、進行性疾患（ＰＤ）に該当する充分な増加も示さない反応であると定義され得る。他の反応基準は、下記の通り定義され得る。
完全奏功（ＣＲ）：全標的病変の消失。
部分奏功（ＰＲ）：ベースラインＬＤ和を基準とした、標的病変のＬＤの和の少なくとも３０％の減少。
進行性疾患（ＰＤ）：治療開始以降に確認されたＬＤの最小和を基準とした、標的病変のＬＤの和の少なくとも２０％の増加又は１つ以上の新たな病変の出現。
【０１１３】
単独療法としてのＥＧＦＲ阻害剤が投与される治療期間は、微小残存病変を達成するのに充分な期間であり、当業者により容易に測定され得る。治療期間は、１、２、３、４、５、６以上の２８日サイクル、好ましくは２又は３サイクルからなり得る。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、本発明の組合せ及び本発明の組合せの、それを必要とする患者への同時の、別々な、又は連続的な投与の説明書を含む商業的包装に関する。一実施形態において、本発明は、癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ、及び好ましくは癌が変異ＥＧＦＲを特徴とし；例えば、変異ＥＧＦＲが、Ｃ７９７Ｓ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９欠失変異、エクソン２０挿入変異、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、若しくはＤ７６１Ｙ変異、又はこれらの任意の組合せを含み、且つ、好ましくは、前記癌が、１種以上のＥＧＦＲ阻害剤による前治療の間に耐性を獲得し、又は１種以上のＥＧＦＲ阻害剤による治療に対して耐性を発生させ、又はＥＧＦＲ阻害剤による治療に対する耐性を発生させる高いリスクがある癌の治療に使用するための、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、及びＲａｆ阻害剤、好ましくは化合物Ｂ又はその薬学的に許容できる塩と同時の、別々な、又は連続的な使用のための説明書を含む商業的包装を提供する。
【０１１５】
以下の実施例は、上述された本発明を説明するが、本発明の範囲を決して限定しないものとする。該当する分野における当業者に公知である他の試験モデルも、特許請求される発明の有益な効果を決定できる。
【実施例】
【０１１６】
実施例１：短期生存率アッセイ：化合物ＢはＥＧＦ８１６（化合物Ａ）の有効性を増大させる
ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣにおいて、化合物ＢなどのＭＡＰＫ経路阻害剤をＥＧＦ８１６などの第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に加えることの潜在的な有効性を下記の通り評価した。一団のＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞株を、１０投与量範囲にわたる化合物Ｂと組み合わせた固定投与量（３００ｎＭ）のＥＧＦ８１６（「化合物Ａ」）又はＤＭＳＯにより、５日間処理した。
【０１１７】
方法
細胞株：
ＰＣ９、ＨＣＣ８２７、ＨＣＣ４００６、ＮＣＩ−Ｈ１９７５、及びＭＧＨ７０７は、全て、ＥＧＦ８１６に感受性があるＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞株である。ＰＣ９、ＨＣＣ８２７、ＨＣＣ４００６、及びＮＣＩ−Ｈ１９７５を、癌細胞株エンサイクロペディア（ＣＣＬＥ）データベースから得た。ＭＧＨ７０７を、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌから得た。全細胞株を、１０％ウシ胎児血清を補ったＲＭＰＩ培地中に維持した。
【０１１８】
化合物：
化合物Ａ（ＥＧＦ８１６）及び化合物Ｂを、ストック溶液用に全てＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で再懸濁させ、示される通り実験用にさらに希釈した。
【０１１９】
実験手順
以下のＥＧＦＲ変異（ＥＧＦＲ  ｍｔ）ＮＳＣＬＣ細胞株を、以下の密度：ＨＣＣ８２７（エクソン１９欠失、又は略してｅｘ１９ｄｅｌ）（５００／ウェル）、ＨＣＣ４００６（ｅｘ１９ｄｅｌ）（５００／ウェル）、ＰＣ９（ｅｘ１９ｄｅｌ）（５００／ウェル）、及びＭＧＨ７０７親（ｐａｒｅｎｔａｌ）（１０００／ウェル）で白色３８４−ウェルプレート（３７０７番、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｏｎｅｏｎｔａ、ＮＹ、ＵＳＡ）に播種し、インキュベーター中で、一晩、３７℃、９５％相対湿度、及び５％ＣＯ２で保存した。化合物を、アコースティックプレート（Ｐ−０５５２５番、Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）中で、Ｂｉｏｍｅｋリキッドハンドラー（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ）を使用して、ＤＭＳＯに連続希釈した（１：３希釈）。化合物Ａを、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｐ−０５５２５ソースプレートの最初の列に分注した。次いで、化合物プレートを使用して、アコースティックディスペンサー（Ｅｃｈｏ−５５５、Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、組合せをアッセイプレートに送った。各分注液（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）は、１：１０００希釈を達成した５０ｎＬであった（すなわち、１０ｍＭ化合物の５０ｎＬ分注液が５０ｕＬの細胞溶液中の１０ｕＭになる）。併用処理は、０．３ｕＭの最終濃度を達成する５０ｎＬの化合物Ａの第２の分注液を含んでいた。投薬の完了と同時に、各アッセイプレートをインキュベーター（３７℃、９５％相対湿度、及び５％ＣＯ２）に戻した。バルクディスペンサー（ＥＬ４０６、Ｂｉｏｔｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ、ＵＳＡ）を使用して、２５ｕＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｇ８４６２番、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を各細胞株の未処理のプレートに加え、室温での２０分のインキュベーション後に、プレートをマイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｈｏｐｋｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）で読みとった。これらのデータを使用して、細胞数のベースライン示度（０日目）を決定し、処理期間にわたる細胞成長、細胞静止、又は細胞死を評価する。５日間のインキュベーション後、同じＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ試薬を使用してアッセイプレートを読み取り、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで読み取る。
【０１２０】
結果
図１Ａ及び図１Ｂからわかる通り、これらのＥＧＦＲ変異細胞株の成長は、化合物Ｂ単剤により抑制された（図１Ａ及び図１Ｂの上の曲線）。ＥＧＦ８１６のみが存在すると、これら細胞株の全てにおいて、強い成長抑制が起こる（化合物Ｂの濃度０での、ＤＭＳＯによる値からＥＧＦ８１６により得られる値への活性の減少を参照されたい）。ＥＧＦ８１６も存在する場合、化合物Ｂの追加は、ＨＣＣ４００６、ＨＣＣ８２７、及びＰＣ９細胞株において細胞成長の抑制増大をもたらすが、ＭＧＨ７０７モデルにおいては効果が低かった（図１Ａ及び図１Ｂの下の曲線）。さらに、ＥＧＦ８１６の追加は、化合物ＢなどのＲａｆ阻害剤に対するこれらの細胞（ＨＣＣ４００６、ＨＣＣ８２７、及びＰＣ９）の鋭敏化（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）をもたらすが、その理由は、それらが、ＥＧＦ８１６も存在する場合単剤と比べて低い投与量で活性があるからである。
【０１２１】
実施例２：長期生存率アッセイは、第三世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤とＲａｆ阻害剤の組合せが薬物耐性細胞の成長を緩徐化することを示す
化合物Ａと化合物Ｂの組合せを、長期薬物組合せ成長アッセイでさらに調査した。上記実施例１に使用したのと同じＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞株を、下記の通り、ＥＧＦ８１６単独又は５投与量範囲にわたる化合物Ｂと組み合わせたＥＧＦ８１６により１４日間処理した。
【０１２２】
方法
ＰＣ９（６０００／ウェル）、ＨＣＣ８２７（４０００／ウェル）、ＨＣＣ４００６（５０００／ウェル）、及びＭＧＨ７０７（５０００／ウェル）細胞を９６−ウェルプレートに播種し、翌日ＥＧＦ８１６（３００ｎＭ）＋ＤＭＳＯか、又は様々な投与量の化合物Ｂ（０．０３、０．１、０．３、１、及び３ｕＭ）のいずれかにより２週間処理した。薬物を週に２回新しくした。細胞コンフルエンスを細胞数の代理として使用し、ｉｎｃｕｃｙｔｅ  ｚｏｏｍにより、ｔ＝０、４、７、１０及び１４日処理で測定した。
【０１２３】
結果
図２からわかる通り、化合物Ｂは、ＥＧＦＲ変異パーシスター細胞の緩徐な残存成長を著しく抑制した。ＰＣ９細胞株の場合、単剤ＥＧＦ８１６に対する感受性がきわめて高く、化合物Ｂとの組合せは、より顕著な細胞数の低下をもたらした。ここでも、ＭＧＨ７０７モデルは、ＥＧＦＲ阻害剤とＲａｆ阻害剤の組合せに対して最も不応性であった。
【０１２４】
結論及び議論
Ｒａｆ阻害剤化合物ＢをＥＧＦ８１６に加えると、短期と長期の両方のアッセイにおいて、試験したモデルの大部分で、ＥＧＦ８１６単独に比べて細胞成長抑制の増大が生じた。これは、これらの実験の状況でのこれらの細胞への単剤ＥＧＦ８１６の投与が強い成長抑制及びアポトーシスをもたらし、改善の余地がほとんどないことを考えれば特に印象的である。まとめると、実施例１及び実施例２は、ＥＧＦ８１６と化合物Ｂの組合せが、臨床状況において単剤ＥＧＦ８１６と比べて有効性を増大させた可能性があることを示す。そのため、本発明の本組合せ製剤による薬物耐性細胞の標的化は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ患者の総合効果及び転帰を改善するのに有益であり得る。
【０１２５】
実施例３：ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者を対象とした、化合物Ｂと組み合わせたＥＧＦ８１６のＩｂ相、非盲検、用量漸増及び／又は用量拡大
この試験に適格な患者は、どの療法によっても現在不治の疾患である進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者である。単剤としてのＥＧＦ８１６（化合物Ａ）による治療は、第一選択の治療ナイーブ患者において、又は後天性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍゲートキーパー変異を有するか、且つ／若しくは以前の第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩにナイーブである患者において、患者の大多数に臨床的有益性をもたらすと期待されている。しかし、単剤ＥＧＦ８１６を受けている期間の後に、全患者が治療耐性及び最終的な疾患進行を生じさせると予期されている。
【０１２６】
化合物Ｂは、ＢＲＡＦ又は上流からのシグナル伝達（活性化ＲＴＫ及びＲａｓシグナル伝達を含む）がＥＧＦ８１６治療の状況で耐性又は腫瘍細胞の持続性を促進している腫瘍において活性であることが期待される。先に示された通り、前臨床実験は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ細胞の増殖／生存率の低下においてＥＧＦ８１６と化合物Ｂの間の有効性増大を示した。
【０１２７】
それはＣＹＰ３Ａ４／５の阻害剤であるので、化合物Ｂは、共に投与されると、ＥＧＦ８１６の曝露を増加させる可能性を有する。
【０１２８】
そのため、本試験は、ＥＧＦ８１６の臨床的有効性を改善するその可能性を支持する確実な根拠を有する。本試験の潜在的な利益は、治療耐性疾患の出現を予防又は遅延させる可能性と共に、単剤ＥＧＦＲ  ＴＫＩと比較して改善された臨床的有益性である。
【０１２９】
試験設計
これは、進行性ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する成人患者を対象とした、化合物Ｂと組み合わせたＥＧＦ８１６のＩｂ相、非盲検、非無作為化用量漸増試験と、それに続く、化合物Ｂと組み合わせたＥＧＦ８１６の用量拡大試験である。患者は、進行した状態で（ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｅｔｔｉｎｇ）治療ナイーブでありＥＧＦＲに感受性変異（ｅｘ１９ｄｅｌ又はＬ８５８Ｒ）を有するか、又は第一若しくは第二世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ）を服用して進行し、且つ腫瘍内にＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を有さなければならない。患者は、以前に第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（例えば、オシメルチニブ、ロシレチニブ、ＡＳＰ８２７３）を以前に服用したことがあってはならない。
【０１３０】
組入れ基準
本試験への組入れに適格な患者は、以下の条件を満たさなければならない：
・１８歳以上の患者（男性又は女性）。
・患者は、組織学的に又は細胞学的に確認された局所進行性（ステージＩＩＩＢ）又は転移性（ステージＩＶ）ＥＧＦＲ変異（ｅｘ１９ｄｅｌ、Ｌ８５８Ｒ）ＮＳＣＬＣを有していなくてはならない。
・ＥＧＦＲ変異状態及び治療経験の要件：
・治療ナイーブ患者は、ＥＧＦＲ感受性変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ及び／又はｅｘ１９ｄｅｌ）を有する局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有するが、進行性ＮＳＣＬＣの全身性抗新生物療法を全く受けておらず、ＥＧＦＲ  ＴＫＩ治療を受けるのに適格である。ＥＧＦＲエクソン２０挿入／複製を有する患者は適格でない。備考：進行した状況で１サイクルのみの化学療法を受けた患者は許容される。
・第一世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、又はイコチニブ）又は第二世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ（例えば、アファチニブ又はダコミチニブ）による前治療を受けている間の進行後にＥＧＦＲ感受性変異及び後天性Ｔ７９０Ｍ変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ及び／又はｅｘ１９ｄｅｌ、Ｔ７９０Ｍ＋）を有する局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者。これらの患者は、進行した状況で、ＥＧＦＲ  ＴＫＩを含む５以上の以前の抗新生物療法を受けなかった可能性があり、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異を標的とする薬剤（すなわち第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩ）を服用しなかった可能性がある。ＥＧＦＲ  ＴＫＩ服用時の進行の後に、ＥＧＦＲ変異試験を実施しなくてはならない。
・ＥＧＦＲ感受性変異及び「新規」Ｔ７９０Ｍ変異（すなわち、ＥＧＦＲ  ＴＫＩを含む、ＥＧＦＲを阻害することが知られている薬剤による前治療が全くない）を有する局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣを有する患者。これらの患者は、進行した状況で４以上の以前の抗新生物療法を受けなかった可能性があり、以前の第３世代ＥＧＦＲ  ＴＫＩを全く服用しなかった可能性がある。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータス：０〜１
【０１３１】
用量漸増パートと拡大パートの両方の全患者は、ＥＧＦ８１６  １００ｍｇ  ｑｄを単剤としておよそ５回の２８日サイクルの間服用し（治療期間１）、次いで、ＥＧＦ８１６  １００ｍｇ  ｑｄを化合物Ｂと組み合わせて服用する（治療期間２）。
【０１３２】
併用療法への割り付けは、およそ４サイクルのＥＧＦ８１６治療の後で回収された腫瘍試料及びｃｆＤＮＡの標的ゲノムプロファイリングの結果に一部基づく。
【０１３３】
併用療法を受ける患者は、シスのＥＧＦＲ  Ｃ７９７変異及び／Ｔ７９０Ｍを特徴とする腫瘍を有する患者も含む。シスのＣ７９７変異及びＴ７９０Ｍを特徴とし、ＭＥＴ増幅又はエクソン１４スキッピング変異及び／又はＢＲＡＦ融合若しくは変異も示す腫瘍を有する患者も含まれる。Ｃ７９７変異は、ＥＧＦ８１６の作用機序に対する直接的な耐性機構である。化合物Ｂは、活性化されたＢＲＡＦからのシグナル伝達を遮断するのに加え、活性化されたＥＧＦＲの下流のシグナル伝達を遮断し得る。そのため、組合せパートナーとしての化合物Ｂは、そのような患者のための有用な療法であることが期待される。
【０１３４】
有効性評価は、ベースラインで、及び治療の間８週ごとに（２サイクルごと）に実施する。そのため、患者が併用療法を始める前に、少なくとも２つのベースライン後の有効性評価が得られているだろう。併用療法の開始前に疾患進行を経験する患者は、臨床的有益性を経験する患者に関して例外とするのでない限り、試験を中止する。
【０１３５】
開始投与量
【０１３６】
【表３】
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【０１３７】
化合物Ａの１日量は、２５、５０、７５、１００、又は１５０ｍｇから選択され得る。
【０１３８】
この併用試験では、ＥＧＦ８１６（化合物Ａ）は、１００ｍｇ  ｑｄ（錠剤；食品あり又はなし）で、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。先の試験で、ＥＧＦ８１６に対する全奏効率は、１００ｍｇ毎日と１５０ｍｇ毎日で類似であることがわかったが、１００ｍｇ毎日では発疹及び下痢の割合がより低いことが観察された。したがって、ＥＧＦ８１６の１００ｍｇ１日量を最初に選択するが、それは、特に組合せが重複毒性をもたらす場合、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣに対する有効性を維持しながら、１５０ｍｇよりも良好に忍容されることが予期されるからである。１００ｍｇ  ｑｄ投与量は、薬物間相互作用が、単剤ＥＧＦ８１６と比べて、１００ｍｇ  ｑｄのＥＧＦ８１６の曝露を増加させ得る充分に大きい忍容性の幅を組合せに与えることが期待される。推奨されるレジメンがまだ決定されていない組合せの第１のコホートのＰＫデータに基づくと、ＥＧＦ８１６曝露を１００ｍｇ  ｑｄのＥＧＦ８１６単剤の曝露とほとんど同じに保つために、ＥＧＦ８１６投与量を、ＥＧＦ８１６曝露の増加をもたらす組合せでは減少させることができる。
【０１３９】
化合物Ｂの開始投与量は、連続的な投薬スケジュールで４００ｍｇ  ｑ．ｄ．であり（錠剤；好ましくは食品なし、空腹時に）、８００ｍｇ  ｑｄまで漸増し得る。ＥＧＦ８１６は、化合物Ｂの曝露に影響するとは予測されていない。
【０１４０】
化合物Ｂと組み合わせたＥＧＦ８１６の提案される開始レジメンは、まとめるとＥＧＦ８１６  １００ｍｇ及び化合物Ｂ  ４００ｍｇであり、それぞれ連続的に１日１回投与する。それらの以前の安全性データ及び薬物間相互作用（ＤＤＩ）の仮定に基づいて、開始投与組合せは、ＢＬＲＭ内でＥＷＯＣ基準を満たす。
【０１４１】
連続的な投薬は、治療サイクルの期間、中断なく薬剤を投与することを意味する。そのため、連続的な１日１回投与は、所与の治療期間の間、休薬日のない治療剤の１日１回の投与を指す。
【０１４２】
ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを有する患者の化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａの安全性及び忍容性を特性化するために、及び推奨される投与量及びレジメンを決定するために、試験の用量漸増パートの設計を選択する。必要な場合、用量漸増は、化合物Ｂと組み合わせた化合物ＡのＭＴＤ（最大耐用量）の確立を可能にし、ベイズ流ロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）により導かれるだろう。
【０１４３】
ＢＬＲＭは、癌患者の最大耐用量（ＭＴＤ）を推定するための定評のある方法である。適応的ＢＬＲＭ（ａｄａｐｔｉｖｅ  ＢＬＲＭ）は、試験に参加する未来の患者における用量規制毒性（ＤＬＴ）のリスクを制御するために、過量投与制御を伴う用量漸増（ＥＷＯＣ）原則により導かれるだろう。小さいデータセットへのベイズ流反応適応的モデル（Ｂａｙｅｓｉａｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｍｏｄｅｌ）の使用は、ＥＭＥＡ（“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １，２００７）により受け入れられ、多くの刊行物（Ｂａｂｂ  ｅｔ  ａｌ  １９９８，Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００８，Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０）により支持され、その開発及び適切な使用は、ＦＤＡのＣｒｉｔｉｃａｌ  Ｐａｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅの一態様である。
【０１４４】
選択された用量段階
その後の組合せコホートのためのＥＧＦ８１６用量段階（１００、７５、又は５０ｍｇ）の選択は、より早い組合せコホートのＥＧＦ８１６  ＰＫに依存するだろう。
【０１４５】
【表４】
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【０１４６】
治療継続期間：
患者は、ＲＥＣＩＳＴ  １．１による疾患進行、許容できない毒性、新たな抗新生物療法の開始、治験責任医師若しくは患者の判断による中止、追跡不能、死亡、又は試験の終了まで、割り付けられた治療を受け続ける。
【０１４７】
本試験の目的及び関連するエンドポイント：
【０１４８】
【表５】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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