(57)【要約】  付加物がさらに含まれてもよい、テストステロンエステルトリグリセリド製剤。そのような付加物の製造又は形成のｉｎ−ｓｉｔｕでの制御の方法についても記載する。【選択図】図１
2020532503.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与用の医薬製剤であって、式１：
【化１】
2020532503.tif 000042
のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２：
【化２】
2020532503.tif 000043
のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、
式中：
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
前記医薬製剤。
【請求項２】
Ｒ１が、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、請求項１の医薬製剤。
【請求項３】
テストステロンエステルが、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである、請求項１の医薬製剤。
【請求項４】
テストステロンエステルがエナント酸テストステロンである、請求項１の医薬製剤。
【請求項５】
トリグリセリドが、ＬＬＬ、ＯＬＬ、ＯＯＬ、ＯＯＯ、ＰＬＬ、ＰＯＬ、ＰＯＯ、及びＳＯＬから成る群より選択される、請求項１の医薬製剤。
【請求項６】
医薬的に許容される担体が植物油を含む、請求項１の医薬製剤。
【請求項７】
植物油がゴマ油である、請求項６の医薬製剤。
【請求項８】
抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される、請求項１の医薬製剤。
【請求項９】
テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、そして抗酸化剤がＢＨＴである、請求項１の医薬製剤。
【請求項１０】
エナント酸テストステロンの濃度が５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬである、請求項９の医薬製剤。
【請求項１１】
ＢＨＴの濃度が０．０１％〜０．１％である、請求項１０の医薬製剤。
【請求項１２】
ＢＨＴの濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬである、請求項１０の医薬製剤。
【請求項１３】
式３：
【化３】
2020532503.tif 000044
のテストステロンエステル付加物であって、
式中：
Ｒ１は、それぞれの独立した出現時に同じでも異なってもよいアルキル又はアルケニル置換基であり；
Ｒ５は、不飽和脂肪酸に対応するアシル基であり；
Ｇは、グリセロール、モノグリセリド、又はジグリセリド残基であり；
ｎは、１、２、又は３であり；そして
テストステロン残基は、Ｒ５のアリル炭素又は２重アリル炭素へ連結する、
前記テストステロンエステル付加物。
【請求項１４】
式４：
【化４】
2020532503.tif 000045
を有する、請求項１３のテストステロンエステル付加物。
【請求項１５】
Ｒ１が、それぞれの独立した出現時に、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、請求項１３のテストステロンエステル付加物。
【請求項１６】
Ｒ１がヘキシルである、請求項１３のテストステロンエステル付加物。
【請求項１７】
式５、式６、式７、式８、又は式９：
【化５−１】
2020532503.tif 000046
【化５−２】
2020532503.tif 000047
を有し、
式中、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
請求項１３のテストステロンエステル付加物。
【請求項１８】
式１０：
【化６】
2020532503.tif 000048
を有する、請求項１３のテストステロンエステル付加物。
【請求項１９】
式１１：
【化７】
2020532503.tif 000049
を有する、請求項１３のテストステロンエステル付加物。
【請求項２０】
非経口投与用の医薬製剤であって、式１のテストステロンエステル、式２のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体、及び任意に請求項１３〜１９のいずれか１項のテストステロンエステル付加物を０．０００ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなり、式中：
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
前記医薬製剤。
【請求項２１】
Ｒ１が、それぞれの独立した出現時に、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及びこれらの不飽和類似体から成る群より選択される、請求項２０の医薬製剤。
【請求項２２】
テストステロンエステルが、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである、請求項２０の医薬製剤。
【請求項２３】
テストステロンエステルがエナント酸テストステロンである、請求項２０の医薬製剤。
【請求項２４】
トリグリセリドが、ＬＬＬ、ＯＬＬ、ＯＯＬ、ＯＯＯ、ＰＬＬ、ＰＯＬ、ＰＯＯ、及びＳＯＬから成る群より選択される、請求項２０の医薬製剤。
【請求項２５】
医薬的に許容される担体が植物油を含む、請求項２０の医薬製剤。
【請求項２６】
抗酸化剤をさらに含んでなる、請求項２０の医薬製剤。
【請求項２７】
抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される、請求項２６の医薬製剤。
【請求項２８】
テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、抗酸化剤がＢＨＴであり、そしてテストステロン付加物が式１０を有する、請求項２６の医薬製剤。
【請求項２９】
式１１のテストステロンエステル付加物をさらに含んでなる、請求項２８の医薬製剤。
【請求項３０】
テストステロンエステルがエナント酸テストステロンであり、医薬的に許容される担体がゴマ油を含み、抗酸化剤がＢＨＴであり、そしてテストステロンエステル付加物が式１１を有する、請求項２６の医薬製剤。
【請求項３１】
エナント酸テストステロンの濃度が５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬである、請求項２６の医薬製剤。
【請求項３２】
ＢＨＴの濃度が０．０１％〜０．１％、又は０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬである、請求項２８の医薬製剤。
【請求項３３】
式１０のテストステロンエステル付加物の濃度が、エナント酸テストステロンの濃度より小さい、請求項２８又は２９の医薬製剤。
【請求項３４】
式１１のテストステロンエステル付加物の濃度が、エナント酸テストステロンの濃度より小さい、請求項２９又は３０の医薬製剤。
【請求項３５】
非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中：
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該製剤の作製後３０〜６０日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される、前記医薬製剤。
【請求項３６】
非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中：
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該製剤の作製後３０〜６０日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって、及び請求項１３〜１９のいずれか１項のテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される、前記医薬製剤。
【請求項３７】
非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中：
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該医薬製剤を２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される、前記医薬製剤。
【請求項３８】
非経口投与用の光安定性テストステロンエステル医薬製剤であって、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなり、式中：
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基であり、
該製剤の光安定性は、該医薬製剤を２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定し、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較して、請求項１３〜１９のいずれか１項のテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される、前記医薬製剤。
【請求項３９】
利用可能なテストステロンエステルの濃度が、初期テストステロンエステル濃度の少なくとも６６．８％〜７５．０％である、請求項３５〜３８のいずれか１項の光安定性テストステロンエステル医薬製剤。
【請求項４０】
テストステロンエステル付加物の該製剤中の濃度が、利用可能なテストステロンエステルの濃度より小さい、請求項３６又は３８の光安定性テストステロンエステル医薬製剤。
【請求項４１】
式１のテストステロンエステル、及び式２のトリグリセリドを含んでなる医薬的に許容される担体を含んでなるテストステロンエステル医薬製剤の光安定性を測定する方法であって：
該製剤の初期テストステロンエステル濃度を測定し；
期間の経過後に、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度を測定し；そして
この２つの濃度を比較する、
ことを含み、
ここで：
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である、
前記方法。
【請求項４２】
該医薬製剤を、２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露することをさらに含んでなる、請求項４１の方法。
【請求項４３】
該医薬製剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、並びにグルタミン酸一ナトリウムから成る群より選択される抗酸化剤をさらに含む、請求項４２の方法。
【請求項４４】
該期間が３０〜６０日の間である、請求項４２の方法。
【請求項４５】
請求項１３〜１９のいずれか１項のテストステロンエステル付加物の該医薬製剤中の存在を検出してその濃度を測定することをさらに含んでなる、請求項４２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１７年８月３０日に出願した米国仮特許出願第６２／５５２，１９０号の利益を請求するものであり、その全体が本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、概して、テストステロンエステルトリグリセリド製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
テストステロンは、主要な男性ホルモンであって、アナボリックステロイドである。男性では、テストステロンが精巣及び前立腺のような男性生殖組織の発達に重要な役割を担って、筋量及び骨量の増加といった２次性徴と体毛の発育を増進させる。エナント酸テストステロンは、テストステロンのヘプタン酸誘導化エステルであり、したがってテストステロンのプロドラッグである。エナント酸テストステロンは、遊離のテストステロンより極性が低く、非経口投与すると脂質相よりゆっくり吸収されることによって、テストステロンの持続的なｉｎ  ｖｉｖｏ送達をもたらす。したがって、エナント酸テストステロンは、より長い時間間隔、例えば１〜４週の間隔で投与することができる。
【発明の概要】
【０００４】
１つの態様では、本発明は、式１：
【０００５】
【化１】
2020532503.tif 000003
【０００６】
のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２：
【０００７】
【化２】
2020532503.tif 000004
【０００８】
の１以上のトリグリセリド、が含まれる医薬的に許容される担体が含まれる医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基である。いくつかの態様では、Ｒ１は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、又はこれらの不飽和類似体である。いくつかの態様では、テストステロンエステルは、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。いくつかの態様では、テストステロンエステルはエナント酸テストステロンである。いくつかの態様では、トリグリセリドは、ＬＬＬ、ＯＬＬ、ＯＯＬ、ＯＯＯ、ＰＬＬ、ＰＯＬ、ＰＯＯ、又はＳＯＬの１つである。いくつかの態様では、医薬的に許容される担体には、植物油が含まれる。いくつかの態様では、植物油はゴマ油である。いくつかの態様では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び／又はグルタミン酸一ナトリウムの１以上である。
【０００９】
１つの態様では、本発明は、エナント酸テストステロン、ゴマ油、及びＢＨＴが含まれる医薬製剤に関する。１つの態様では、本発明は、エナント酸テストステロン、ゴマ油、及びトコフェロールが含まれる医薬製剤に関する。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
【００１０】
１つの態様では、本発明は、式３：
【００１１】
【化３】
2020532503.tif 000005
【００１２】
のテストステロンエステル付加物に関するものであり、式中：Ｒ１は、それぞれの独立した出現時に同じでも異なってもよいアルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ５は、不飽和脂肪酸に対応するアシル基であり；Ｇは、グリセロール、モノグリセリド、又はジグリセリド残基であり；ｎは、１、２、又は３であり；そしてテストステロン残基は、Ｒ５のアリル炭素又は２重アリル炭素へ連結する。いくつかの態様では、テストステロンエステル付加物は、式４：
【００１３】
【化４】
2020532503.tif 000006
【００１４】
を有する。いくつかの態様では、Ｒ１は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及び／又はこれらの不飽和類似体の１つである。いくつかの態様では、Ｒ１はヘキシルである。
【００１５】
いくつかの態様では、本発明は、式５〜式９：
【００１６】
【化５−１】
2020532503.tif 000007
【００１７】
【化５−２】
2020532503.tif 000008
【００１８】
のいずれか１つのテストステロンエステル付加物に関するものであり、式中、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である。
【００１９】
いくつかの態様では、本発明は、式１０：
【００２０】
【化６】
2020532503.tif 000009
【００２１】
のテストステロンエステル付加物に関する。
いくつかの態様では、本発明は、式１１：
【００２２】
【化７】
2020532503.tif 000010
【００２３】
のテストステロンエステル付加物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、上記のテストステロン付加物と組み合わせてもよい、上記のテストステロンエステル製剤に関する。このような付加物は、少なくとも、製剤安定性の目的に有用であり得る。いくつかの態様では、このような付加物は、テストステロンエステル製剤をタグ付け、同定、又は立証するのに有用であり得る。
【００２４】
したがって、いくつかの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、式２の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体、及び式３〜式１１のいずれか１つのテストステロンエステル付加物が含まれる医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である。いくつかの態様では、Ｒ１は、それぞれの独立した出現時に、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及び／又はこれらの不飽和類似体から成る群より選択される。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。いくつかの態様では、テストステロンエステルは、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである。いくつかの態様では、テストステロンエステルはエナント酸テストステロンである。いくつかの態様では、トリグリセリドは、ＬＬＬ、ＯＬＬ、ＯＯＬ、ＯＯＯ、ＰＬＬ、ＰＯＬ、ＰＯＯ、及びＳＯＬの１つである。いくつかの態様では、医薬的に許容される担体には植物油が含まれる。いくつかの態様では、該医薬製剤には抗酸化剤がさらに含まれる。いくつかの態様では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び／又はグルタミン酸一ナトリウムの１以上である。
【００２５】
そのような態様では、本発明の付加物の濃度は、０．０００ｍｇ／ｍｌと該製剤のテストステロンエステルの濃度の間であり得る。１つの態様では、本発明は、エナント酸テストステロン、ゴマ油、ＢＨＴ、及び式３〜式１１の１以上のテストステロン付加物が含まれる医薬製剤に関する。
【００２６】
いくつかの態様では、付加物は式１０を有する。いくつかの態様では、付加物は式１１を有する。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、ＢＨＴの濃度は、０．０１％〜０．１％、又は０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、テストステロンエステル付加物の濃度は、エナント酸テストステロンの濃度より小さい。いくつかの態様では、テストステロンエステル付加物の総濃度は、エナント酸テストステロンの濃度より小さい。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
【００２７】
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる、安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり；そして該製剤のストレス（例えば、光）安定性は、該製剤の作製後３０〜６０日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される。
【００２８】
いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる、光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり；そして該製剤の光安定性は、該製剤の作製後３０〜６０日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって、そして式３〜式１１のいずれか１つの１以上のテストステロンエステル付加物の該製剤中の任意の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
【００２９】
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる、光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり；そして該製剤の光安定性は、該医薬製剤を２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
【００３０】
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる、光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり；そして該製剤の光安定性は、該医薬製剤を２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定し、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較して、式３〜式１１のいずれか１つのテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
【００３１】
１つの態様では、本発明は、光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、ここで、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度は、該製剤中の初期テストステロンエステル濃度の少なくとも６６．８％〜７５．０％である。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
【００３２】
いくつかの態様では、本発明は、式３〜式１１のいずれか１つのテストステロンエステル付加物が含まれる光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、ここで、テストステロンエステル付加物の該製剤中の濃度は、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度より小さい。いくつかの態様では、該医薬製剤は非経口投与用である。
【００３３】
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、及び式２の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれるテストステロンエステル医薬製剤の光安定性を測定する方法に関するものであり、該方法には、該製剤中の初期テストステロンエステル濃度を測定し、次いで、ある期間後に、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度を測定し、そしてこの２つの濃度を比較する工程が含まれ、ここで、Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基である。いくつかの態様では、該方法には、該医薬製剤を２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露する工程がさらに含まれる。いくつかの態様では、該医薬製剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び／又はグルタミン酸一ナトリウムのような抗酸化剤がさらに含まれる。いくつかの態様では、該期間は３０〜６０日の間である。いくつかの態様では、該方法には、式３〜式１１のいずれか１つのテストステロンエステル付加物の該医薬製剤中の存在を検出してその濃度を測定する工程がさらに含まれる。
【００３４】
上述の概要、並びに本発明の態様についての以下の詳細な説明は、添付の図面と一緒に読めば、よりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、ＵＶ（２４２ｎｍ）クロマトグラムの重なり：対照試料（青）及び光ストレス試料（ピンク）を図示する。
【図２】図２は、粗生成物ミックスのストレス処理後のクロマトグラムを図示する。
【図３】図３は、精製画分１のクロマトグラムを図示する。
【図４】図４は、精製画分２のクロマトグラムを図示する。
【図５】図５は、精製画分３のクロマトグラムを図示する。
【図６】図６は、精製画分４のクロマトグラムを図示する。
【図７】図７は、画分１からの精製生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図８】図８は、画分１からの精製生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示し；この拡大ＮＭＲスペクトルは、精製画分１の主要成分である分子のプロトンの分裂パターンを示す。
【図９】図９は、画分１からの精製生成物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図示し；ケトンカルボニル（Ｃ＝Ｏ）炭素に特徴的な２０５〜２２０ｐｐｍでの１３Ｃピークの非存在は、エナント酸テストステロンのカルボニル炭素が、例えば、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−結合の形成によって、改変していることを示唆する。
【図１０】図１０は、画分１からの精製生成物の拡大１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１３０〜１７５ｐｐｍ）を図示する。
【図１１】図１１は、画分１からの精製生成物の拡大１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（２〜８４ｐｐｍ）を図示する。
【図１２】図１２は、画分１からの精製生成物の１３Ｃ  ＤＥＰＴ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１３】図１３は、精製画分１のＭＲＭトランジション１３０４＞１３０４、１３０６＞１３０６、１７０６＞１７０６、及び１７０４＞１７０４におけるＭＳスペクトルを図示する。
【図１４】図１４は、衝突エネルギー＝９０ｅＶを使用する、ｍ／ｚ＝１３０４のＭＳ２スペクトルを図示する。
【図１５】図１５は、衝突エネルギー＝９０ｅＶを使用する、ｍ／ｚ＝１３０６のＭＳ２スペクトルを図示する。
【図１６】図１６は、質量スペクトル（光ストレス試料、領域１、ＣＡＤにおいて約９．８分でのメジャー応答）を図示する；提案実験式：Ｃ８０Ｈ１２４Ｏ９（質量誤差：−１．９ｐｐｍ）。
【図１７】図１７は、質量スペクトル（光ストレス試料、領域１、ＣＡＤにおいて約１０．４分でのマイナー応答）を図示する。
【図１８】図１８は、抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）（光ストレス試料、ｍ／ｚ  ６２６）を図示する。
【図１９】図１９は、対照試料、領域２の質量スペクトルを図示する。
【図２０】図２０は、光ストレス試料、領域２の質量スペクトルを図示する。
【図２１】図２１は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  ９３３（青）、９３５（ピンク）、及び９３７（オレンジ））を図示する。
【図２２】図２２は、対照試料、領域３の質量スペクトルを図示する。
【図２３】図２３は、１００試料、領域３の質量スペクトルを図示する。
【図２４】図２４は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  ９０１（青）、９０３（ピンク）、９０５（オレンジ）、９０７（緑）、及び９０９（水色））を図示する。
【図２５】図２５は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  １３０２（青）、１３０４（ピンク）、１３０６（オレンジ）、１３０８（緑）、及び１３１０（水色））を図示する。
【図２６】図２６は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  １７０２（青）、１７０４（ピンク）、１７０６（オレンジ）、及び１７０８（緑色））を図示する。
【図２７】図２７は、対照試料、領域４の質量スペクトルを図示する。
【図２８】図２８は、光ストレス試料、領域４の質量スペクトルを図示する。
【図２９】図２９は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  １７８２（青）及び１７５８（ピンク））を図示する。
【図３０】図３０は、対照試料とＩＣＨ光分解試料の例示のクロマトグラム（荷電化粒子検出−ＣＡＤ；ピンク＝ストレス；黒＝対照）を図示する。
【図３１】図３１は、トコフェロールのクロマトグラム（ＵＶ）を図示する。
【図３２】図３２は、トコフェロールのクロマトグラム（ＣＡＤ）を図示する。
【図３３】図３３は、対照試料のクロマトグラム（ＵＶ  ２４２ｎｍ）を図示する。
【図３４】図３４は、対照試料のクロマトグラム（ＣＡＤ）を図示する。
【図３５】図３５は、光暴露試料のクロマトグラム（ＵＶ  ２４２ｎｍ）を図示する。
【図３６】図３６は、光暴露したトコフェロール含有試料のクロマトグラム（ＵＶ  ２４２ｎｍ）を図示する。
【図３７】図３７は、重畳（superimposed）クロマトグラム（対照試料−黒、トコフェロール含有試料−青（２４２ｎｍ））を図示する。
【図３８】図３８は、重畳クロマトグラム（対照試料−黒、トコフェロール含有試料−緑（ＣＡＤ））を図示する。
【図３９】図３９は、重畳クロマトグラム（光暴露試料−赤、対照試料−黒（ＵＶ））を図示する
【図４０】図４０は、重畳クロマトグラム（光暴露試料−黒、対照試料−茶（ＣＡＤ））を図示する。
【図４１】図４１は、重畳クロマトグラム（光暴露試料−黒、試料＋トコフェロール−青（ＵＶ））を図示する。
【図４２】図４２は、重畳クロマトグラム（光暴露試料−黒、試料＋添加剤−緑（ＣＡＤ））を図示する。
【図４３】図４３は、重畳クロマトグラム（対照試料−黒、光暴露試料−青）を図示する。
【図４４】図４４は、重畳クロマトグラム（対照試料−黒、試料＋トコフェロール−緑）を図示する。
【図４５】図４５は、重畳クロマトグラム（対照試料−黒、試料＋トコフェロール−緑）を図示する。
【図４６】図４６は、重畳クロマトグラム：ＴＥピーク（対照試料−黒、試料＋トコフェロール−緑、試料−青）を図示する。
【００３６】
上に同定した図面は、本願に開示した態様を説明するが、考察において注目されるように、他の態様も考慮される。この開示は、代表例によって例示の態様を提示するものであって、限定するものではない。当業者は、本願に開示される態様の諸原理の範囲及び精神に該当する数多くの他の改変及び態様を考案することができる。
【発明の詳細な説明】
【００３７】
本発明は、テストステロンエステル製剤、テストステロンエステル付加物、テストステロンエステル製剤と任意にテストステロンエステル付加物の複合剤、及びテストステロンエステル付加物のｉｎ−ｓｉｔｕでの製造又は形成を制御する方法に関する。
【００３８】
定義
他に定義されなければ、本明細書に使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許及び公表物は、その全体が本明細書に援用される。
【００３９】
本明細書に使用されるように、「〜を投与する（administer）」、「投与（administration）」、又は「〜を投与すること（administering）」という用語は、（１）本開示にしたがって、医療従事者若しくはその委任代理人のいずれかによるか又は彼／彼女の指示の下に提供すること、与えること、投薬すること、及び／又は処方すること、及び／又は（２）本開示にしたがって、被験者、例えばヒトが含まれる哺乳動物によって投入すること、服用すること、又は消費することに言及する。
【００４０】
本明細書に使用されるような、「同時投与」、「〜を同時投与すること」、「〜と組み合わせて投与される」、「〜と組み合わせて投与すること」、「同時の（simultaneous）」、及び「同時の（concurrent）」という用語には、医薬有効成分及び／又はそれらの代謝産物がともに被験者において同時に存在するように、該被験者に２種以上の医薬有効成分を投与することが含まれる。同時投与には、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時間での投与、又は２種以上の医薬有効成分が存在する組成物での投与が含まれる。いくつかの態様では、別々の組成物での同時投与と、２種の薬剤が存在する組成物での投与が好ましい。
【００４１】
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、疾患治療が含まれるがこれに限定されない、企図される適用をもたらすのに十分な、本明細書に記載されるような化合物又は化合物の組合せの量を意味する。治療有効量は、企図される適用（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）、又は治療される被験者及び疾患状態（例えば、被験者の体重、年齢、及び性別）、その疾患状態の重症度、投与の方式等に依拠して変動し得るものであり、それは当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞において特定の応答（例えば、血小板接着及び／又は細胞遊走の減少）を誘発する用量にも適用される。具体的な用量は、その用量を投与すべき被験者、選択された特定の化合物、遵守すべき投与計画、該化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与の時機、それが投与される組織、及び該化合物が運搬される物的送達システムに依拠して変動するものである。
【００４２】
「治療効果」には、その用語が本明細書に使用されるように、治療上の利益及び／又は予防上の利益が含まれる。予防上の効果には、疾患又は病態の出現を遅らせるか又はそれを消失させること、疾患又は病態の症状の発現を遅らせるか又はそれを消失させること、疾患又は病態の進行を遅延、休止、又は逆転させること、あるいはこれらのあらゆる組合せが含まれる。
【００４３】
本明細書に使用されるように、「〜を治療する（treat）」、「治療（treatment）」及び／又は「〜を治療すること（treating）」という用語は、疾患、障害、病理学的状態、又はそれらの症状を治癒、改善、安定化、及び／又は制御することを意図した、疾患、障害、病理学的状態、又はそれらの症状の管理に言及する場合がある。疾患、障害、又は病理学的状態の制御に関して、より具体的には、「〜を制御する」には、本明細書に記載される方法に対する応答によって評価されるような、病態進行のないことが含まれる場合があり、そのような応答は、完全（例えば疾患を消失させる）であるか又は部分的（例えば、病態に関連した症状を減らすか又は改善する）であり得る。本明細書に使用されるように、「〜を予防する（prevent）」、「〜を予防すること（preventing）」、及び／又は「予防（prevention）」という用語は、疾患、障害、又は病理学的状態を発症させるリスクを低下させることに言及し得る。
【００４４】
「医薬的に許容される塩」という用語は、当該技術分野において公知の多様な有機及び無機対イオンより誘導される塩を表す。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに生成され得る。塩が誘導され得る好ましい無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が含まれる。塩が誘導され得る好ましい有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸が含まれる。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに生成され得る。塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムが含まれる。塩が誘導され得る有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。具体例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが含まれる。いくつかの態様では、医薬的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩より選択される。「共結晶」という用語は、当該技術分野で公知の多くの共結晶生成体より誘導される分子錯体を表す。塩とは異なり、共結晶は、典型的には、共結晶と薬物との間の水素移動が関与せず、その代わり、水素結合、芳香環スタッキングのような分子間相互作用、又はその結晶構造中の共結晶生成体と薬物との間の分散力が関与する。
【００４５】
「医薬的に許容される担体」又は「医薬的に許容される賦形剤」又は「生理学的に適合した」担体又は担体媒体（carrier medium）には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに不活性成分が含まれると企図される。当該技術分野では、そのような医薬的に許容される担体又は医薬的に許容される賦形剤の医薬有効成分への使用はよく知られている。ある慣用の医薬的に許容される担体又は医薬的に許容される賦形剤が医薬有効成分と不適合である場合を除けば、本発明の治療用組成物におけるその使用が考慮される。他の薬物のような追加の医薬有効成分も、本明細書に記載の組成物及び方法に組み込むことができる。
【００４６】
「プロドラッグ」は、生体内での化学的又は代謝的プロセスによる活性化合物への変換によってその薬理作用が生じる、本明細書に記載される化合物の誘導体を表す。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個、又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合又はエステル結合を介してテストステロンエステルの遊離のアミノ基、ヒドロキシル基、又はカルボン酸基へ共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、限定されないが、通常は１文字又は３文字の記号によって表記される２０種の天然に存在するアミノ酸が含まれるだけでなく、例えば、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。追加タイプのプロドラッグも考慮される。例えば、遊離のカルボキシル基を、アミド又はアルキルエステル（例えば、メチルエステル、及びアセトキシメチルエステル）として誘導化することができる。本発明に利用されるようなプロドラッグエステルには、酢酸エステル、ピバル酸エステル、炭酸メチル、安息香酸エステル等を生成するための当業者に公知の手法を利用して、本発明の方法の化合物の１以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、又はアリールで置換したアシル化剤と反応させることによって形成されるエステル類と炭酸エステル類が含まれる。さらなる例として、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115 に概説されるように、限定されないが、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれる基を使用して、遊離のヒドロキシル基を誘導化することができる。ヒドロキシル基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシル基とアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれる。遊離のアミンも、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドへ誘導化することができる。ここに述べたプロドラッグ部分のすべてが、限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能性が含まれる基を取り込み得る。さらに、生体内で変換されて生理活性剤（例えば、テストステロンエステル及び／又はテストステロン）を提供することができるいずれの化合物も、本発明の範囲内のプロドラッグである。当該技術分野では、様々な形態のプロドラッグがよく知られている。（ａ）「実践医化学（The Practice of Medicinal Chemistry）」 Camille G. Wermuth et al.（アカデミック・プレス、1996）；（ｂ）「プロドラッグの設計（Design of prodrugs）」 H. Bundgaard 監修（エルゼビア、1985）；（ｃ）医薬品設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」 P. Krogsgaard-Larson と H. Bundgaard 監修（ハーウッド・アカデミック・パブリッシャーズ、1991）には、プロドラッグとプロドラッグ誘導体についての包括的な説明が記載されている。一般的には、改善された薬物吸収を得るために薬物の生体膜への浸透を改善するため、薬物の作用時間を延長するため（プロドラッグからの親薬物の持続放出、薬物の初回通過代謝の減少）、薬物作用を標��指向させるため（例えば、臓器又は腫瘍の標的化、リンパ球標的化）、薬物の水溶性を改変させるか又は改善するため（例えば、静脈内調製品及び点眼剤）、薬物の局所送達を改善するため（例えば、皮膚及び眼への薬物送達）、薬物の化学／酵素安定性を改善するため、又は標的外の薬物作用を減少させるため、そしてより一般的には、本発明において利用される化合物の治療効果を改善するために、プロドラッグを設計することができる。
【００４７】
他に述べなければ、本明細書に図示される化学構造には、１以上の異性体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物が含まれると企図される。例えば、１個以上の水素原子が重水素又はトリチウムに置換されている化合物、又は１個以上の炭素原子が１３Ｃ−濃縮炭素又は１４Ｃ−濃縮炭素に置換されている化合物も、本発明の範囲内にある。
【００４８】
本明細書に使用されるように、３文字のコードを使用してトリグリセリドに言及することができ、各文字が特定の脂肪酸を表す。個別の脂肪酸、置換基脂肪酸、置換された脂肪酸、又は脂肪酸ラジカルを、それらの１文字イニシャルによって言及することができる。例えば、米国薬局方協会［The United States Pharmacopeial Convention］（2015）、「ゴマ油」を参照のこと。例えば、脂肪酸ラジカルは、リノール（Ｌ）、オレイン（Ｏ）、パルミチン（Ｐ）、及びステアリン（Ｓ）と表記することができ、トリグリセリドの一般的な略語は、トリリノレイン（ＬＬＬ）、１，２−ジリノレオイル−３−オレオイル−ｒａｃ−グリセロール（ＯＬＬ）、１，２−ジリノレオイル−３−パルミトイル−ｒａｃ−グリセロール（ＰＬＬ）、１，２−ジオレオイル−３−リノレオイル−ｒａｃ−グリセロール（ＯＯＬ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−３−リノレオイル−ｒａｃ−グリセロール（ＰＯＬ）、トリオレイン（ＯＯＯ）、１−リノレオイル−２−オレオイル−３−ステアロイル−ｒａｃ−グリセロール（ＳＯＬ）、１，２−ジオレオイル−３−パルミトイル−ｒａｃ−グリセロール（ＰＯＯ）等である。必要な場合、脂肪酸の１文字コードに下線を施し、異なる実体について記載する１文字コードから脂肪酸ラジカル（下線を施した）を識別することができる。例えば、オレイン酸の「Ｏ」を酸素の「Ｏ」と識別することができる。
【００４９】
本明細書において、例えば、分子量又は化学式のような物理的又は化学的特性について記載するために範囲が使用される場合、範囲とその中の具体的な態様のあらゆる組合せ及び副組合せが含まれることが企図される。ある数値又は数値範囲に言及する場合の「約」という用語の使用は、その言及される数値又は数値範囲が実験的変動性の範囲内（又は統計学的実験誤差の範囲内）にある概数であるため、その数値又は数値範囲が変動し得ることを意味する。この変動性は、典型的には、記載の数値又は数値範囲の０％〜１５％、０％〜１０％、０％〜５％等である。
【００５０】
本明細書に使用されるように、「約」という用語は、量、寸法、処方、パラメータ、形状、並びに他の量及び特徴が正確ではなく、正確である必要もないが、所望されるように、概数であるか、及び／又はより大きいか又はより小さい場合があることを意味し、許容誤差、変換係数、四捨五入、測定誤差等、及び当業者に公知の他の要因を反映している。一般に、量、寸法、処方、パラメータ、形状、又は他の量若しくは特徴は、そのように明確に記載されるかどうかにかかわらず、「約」又は「概数」である。
【００５１】
「〜を含んでなる（comprising）」、「本質的に〜から成る（consisting essentially of）」、及び「〜から成る（consisting of）」という移行句（transitional terms）は、添付の特許請求の範囲の原形及び補正形において使用される場合、記載されない追加の特許請求要素又は工程がある場合は何がその請求項の範囲から排除されるかに関して、請求項の範囲を定義するものである。「〜を含んでなる」という用語は、包含的又は非限定的（open-ended）であることを企図しており、追加の非記載の要素、方法、工程、又は材料を排除しない。「〜から成る」という用語は、請求項において特定されるもの以外のあらゆる要素、工程、又は材料（この場合は、特定の材料に通常付随する不純物）を排除する。「本質的に〜から成る」という用語は、請求項の範囲を、特定の要素、工程、又は材料、及び請求項に係る発明の基本的で新規な特徴に実質的には影響しないものに限定する。本発明を具現化する、本明細書に記載されるすべての化合物、組成物、製剤、及び方法は、代替態様では、「〜を含んでなる」、「本質的に〜から成る」、及び「〜から成る」という移行句のいずれかによってより具体的に定義することができる。「〜を含んでなる」という用語（及び、「〜を含む（comprise）」、又は「〜を有している（having）」、又は「〜が含まれる（including）」のような関連用語）には、例えば、記載の特徴「から成る」か又は「から本質的に成る」あらゆる物質組成、方法、又はプロセスの態様のような態様が含まれる。
【００５２】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子だけから成り、不飽和性を含有しない、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基（例えば、（Ｃ１−１０）アルキル又はＣ１−１０アルキル）を表す。それが本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」のような数値範囲は所与の範囲中の各整数を表し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等から、最大１０個の炭素原子から成り得ることを意味するが、この定義には、数値範囲が具体的に表記されない「アルキル」という用語の出現も含まれると企図される。典型的なアルキル基には、決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが含まれる。アルキル部分は、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、及び３−メチルヘキシルのように、分子の残りへ単結合によって結合する場合がある。本明細書において他に具体的に述べなければ、アルキル基は、独立して、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ−（ここで、ｔは１又は２である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである）である置換基の１以上によって置換されてもよい。アルキル部分は、飽和又は不飽和のいずれでも、分岐鎖、直鎖、又は環状であり得る。
【００５３】
「アルケン」又は「アルケニル」部分は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素２重結合から成る基を表し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素３重結合から成る基を表す。
【００５４】
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子だけから成り、少なくとも１つの２重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル（即ち、（Ｃ２−１０）アルケニル又はＣ２−１０アルケニル）を表す。それが本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」のような数値範囲が所与の範囲中の各整数を表し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等から、最大１０個の炭素原子から成り得ることを意味する。アルケニル部分は、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、及びペンタ−１，４−ジエニルのように、分子の残りへ単結合によって結合する場合がある。本明細書において他に具体的に述べなければ、アルケニル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ−（ここで、ｔは１又は２である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである）である置換基の１以上によって置換されてもよい。
【００５５】
「アルケニル−シクロアルキル」は、−（アルケニル）シクロアルキルラジカルを表し、ここで、アルケニル及びシクロアルキルは、本明細書に開示される通りであり、アルケニル及びシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載された置換基の１以上によって置換されてもよい。
【００５６】
「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含有する、単環式又は多環式のラジカルを表し、飽和でも一部不飽和でもよい。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基（即ち、（Ｃ３−１０）シクロアルキル又はＣ３−１０シクロアルキル）が含まれる。それが本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１０」のような数値範囲は所与の範囲中の各整数を表し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、そのシクロアルキル基が、３個の炭素原子等から、最大１０個の炭素原子から成り得ることを意味する。シクロアルキル基の実例には、限定されないが、以下の部分が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書において他に具体的に述べなければ、シクロアルキル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ−（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ−（ここで、ｔは１又は２である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである）である置換基の１以上によって置換されてもよい。
【００５７】
「シクロアルキル−アルケニル」は、−（シクロアルキル）アルケニルラジカルを表し、ここで、シクロアルキル及びアルケニルは、本明細書に開示される通りであり、シクロアルキル及びアルケニルにそれぞれ適した置換基として記載された置換基の１以上によって置換されてもよい。
【００５８】
「アシル」は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、及び（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を表し、ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親構造へ結合している。Ｒラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであれば、このヘテロ環又は鎖の原子は、鎖又は環の原子の総数に寄与する。本明細書において他に具体的に述べなければ、アシル基のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アシルスルホンアミド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ−（ここで、ｔは１又は２である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである）である置換基の１以上によって置換されてもよい。
【００５９】
「エステル」は、式：−ＣＯＯＲの化学基を表し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合する）から成る群より選択される。当業者には、エステルを作製するための手順及び特定基は公知であり、その全体が本明細書に援用される、Greene and Wuts,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1999）のような影響力の大きい情報源に容易に見出すことができる。本明細書において他に具体的に述べなければ、エステル基は、独立して、アルキル、アシルスルホンアミド、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ−（ここで、ｔは１又は２である）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここで、ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１又は２である）、又はＰＯ３（Ｒａ）２（ここで、それぞれのＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである）である置換基の１以上によって置換されてもよい。
【００６０】
「フルオロアルキル」は、上に定義されるような１以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等を表す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように置換されてもよい。
【００６１】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子の空間における配置のされ方のみが異なる、即ち異なる立体化学的配置を有する異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、ラセミ混合物を適宜表記するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）のＲ−Ｓシステムにしたがって特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に依拠して（＋）又は（−）と表記することができる。本明細書に記載される化合物のあるものは１個以上の不斉中心を含有するので、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じる可能性があり、これらは、（Ｒ）又は（Ｓ）のような絶対立体化学の用語で定義することができる。本発明の化学成分、医薬組成物、及び方法には、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間混合物が含まれる、そのようなすべての可能な異性体が含まれると意図される。光学活性のある（Ｒ）及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して製造し得るか又は慣用の技術を使用して分割し得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン２重結合又は他の幾何学的非対称中心を含有して、他に特定されない場合、この化合物には、Ｅ−幾何異性体とＺ−幾何異性体がともに含まれると企図される。
【００６２】
「部分」は、分子の特定セグメント又は官能基を表す。化学部分は、分子に埋もれているか又はそれに付帯している化学成分としてしばしば認識される。
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する、構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の１形態であって、プロトトロピック（prototropic）又はプロトンシフトの互変異性化が含まれ、これは、酸−塩基化学の一部とみなされている。「プロトトロピック互変異性化」又は「プロトンシフト互変異性化」には、結合次数の変化、しばしば単結合と隣接２重結合の相互変換が伴うプロトンの移動が含まれる。互変異性化が可能である（例えば溶液中で）場合、互変異性体の化学平衡に到達することが可能である。互変異性化の例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンの互変異性体の相互変換である。別の互変異性化の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールとピリジン−４（１Ｈ）−オンの互変異性体の相互変換である。
【００６３】
「置換された（substituted）」は、言及される基が、例えば、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、炭酸エステル（carbonate）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキサメート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、リン酸エステル（phosphate）、シリル、スルフィリル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、一置換及び二置換アミノ基を含めたアミノ、並びにこれらの保護化誘導体より個別にそして独立して選択される１以上の追加の基、ラジカル、又は部分を結合させることを意味する。置換基自体も置換される場合があり、例えば、シクロアルキル置換基は、それ自体、その環炭素の１以上にハロゲン化物の置換基を有する場合がある。「置換されてもよい（optionally substituted）」という用語は、特定の基、ラジカル、又は部分による任意の置換を意味する。
【００６４】
詳細な説明
製剤
１つの態様では、本発明は、式１：
【００６５】
【化８】
2020532503.tif 000011
【００６６】
のテストステロンエステル、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、又はプロドラッグ、抗酸化剤、及び式２：
【００６７】
【化９】
2020532503.tif 000012
【００６８】
の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基である。いくつかの態様では、Ｒ１は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、又はこれらの不飽和類似体である。いくつかの態様では、テストステロンエステルは、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである。いくつかの態様では、テストステロンエステルはエナント酸テストステロンである。
【００６９】
【化１０】
2020532503.tif 000013
【００７０】
本製剤では、他の薬物、特にα，β−不飽和ケトン部分のある薬物、例えば、コルチゾン又はヒドロコルチゾンも使用し得る。いくつかの態様では、他の様々な有効成分を本製剤に含めることができる：例えば、ベンゼストロール、ブロパレストロール、クロロトリアニセン、ジエンストロール、ジエチルスチルべストロール、ジプロピオン酸ジエチルスチルべストロール、ジメストロール、ホスフェストロール、ヘキソエストロール、メタレンストリル、及びメテストロールのような非ステロイド性エストロゲン類；及びコルポルモン、結合型エストロゲンホルモン、エキレニン、エキリン、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、安息香酸エストラジオール、１７−β−シピオン酸エストラジオール、リン酸ポリエストラジオール、メストラノール、モクセストロール、ミタトリエンジオール、キネストラジオール、キネストロールのようなステロイド性エストロゲン類；アリルエストレノール、アナゲストン、酢酸クロマルジノン、酢酸デルマジノン、デメゲストン、デソゲストレル、ジメチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エチニルエストレノール、エチステロン、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、酢酸フルオロゲストン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ハロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−δ−プロゲステロン、１７−α−ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸１７−α−ヒドロキシゲステロン、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、１９−ノルプロゲステロン、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、プロゲステロン、天然プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲストロン、トレンゲストンのようなプロゲストゲン類；ボルデノン、クロキソテストステロン、フルオキシメステロン、メスタノロン、メステロノロン、１７−メチルテストステロン、１７−β−シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、ニコチン酸テストステロン、フェニル酢酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、１７−α−メチルテストステロン３−シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、スタノロン、スタノロゾール、テストステロン、及び／又はチオメステロンのようなアンドロゲン類。活性薬剤は、抗ホルモンでもよい。例えば、この医薬活性剤には、限定されないが、エストロゲン、アンドロゲン、又はプロゲストゲン、タモキシフェン、４−ＯＨタモキシフェンのような抗エストロゲン、抗プロゲストゲン、及び抗アンドロゲンが含まれ得る。概して、本発明の製剤には、非経口投与に適したどの薬物も使用することができる。
【００７１】
本発明の製剤には、非経口投与に適した、トリグリセリド、ジグリセリド、及び／又はモノグリセリドを含めたどのグリセリドも使用することができる。いくつかの態様では、トリグリセリドは、ＬＬＬ、ＯＬＬ、ＯＯＬ、ＯＯＯ、ＰＬＬ、ＰＯＬ、ＰＯＯ、又はＳＯＬの１つである。１つの態様では、トリグリセリドには、ＳＳＬ、ＳＬＳ、ＬＬＳ、ＬＳＬ、ＭＭＬ、ＭＬＭ、ＭＭＬ、ＬＬＭ、ＳＳＭ、ＳＭＳ、ＭＭＭ、ＳＳＳ、及びＬＬＬも含まれ得る。長鎖、中鎖、短鎖、及び混合長鎖のトリグリセリドを使用することができる。トリグリセリドには、公知脂肪酸の残基、又は他のより短鎖の飽和又は不飽和酸の残基を含めたトリグリセリドも含まれる。脂肪酸には、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエラジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及び／又はセロチン酸が含まれる。脂肪酸は、本明細書に記載される製剤中に、トリグリセリド、ジグリセリド、又はモノグリセリドの残基部分として主に存在するが、独立した脂肪酸も、本製剤の一部であり得る。本明細書に記載されるすべてのトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、及び／又は脂肪酸が、テストステロンエステル、例えば、エナント酸テストステロンとともに本明細書に記載の付加物を形成することができる。
【００７２】
いくつかの態様では、医薬的に許容される担体には、植物油が含まれる。いくつかの態様では、植物油はゴマ油である。植物油又は非植物油を含めた他の油剤、例えば、ヒマシ油、綿実油、大豆油、及び／又はヒマワリ油も使用することができる。概して、本発明の製剤には、非経口投与に適したどの油剤も使用することができる。
【００７３】
本発明の製剤には、非経口投与に適したどの抗酸化剤も使用することができる。いくつかの態様では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び／又はグルタミン酸一ナトリウムの１以上である。
【００７４】
１つの態様では、本発明は、エナント酸テストステロン、ゴマ油、及びＢＨＴが含まれる医薬製剤に関する。１つの態様では、本発明は、エナント酸テストステロン、ゴマ油、及びトコフェロールが含まれる医薬製剤に関する。
【００７５】
製剤中に包含されてもよい付加物
別の態様では、本発明は、式３：
【００７６】
【化１１】
2020532503.tif 000014
【００７７】
のテストステロンエステル付加物に関するものであり、式中：Ｒ１は、それぞれの独立した出現時に同じでも異なってもよいアルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ５は、不飽和脂肪酸に対応するアシル基であり；Ｇは、グリセロール、モノグリセリド、又はジグリセリド残基であり；ｎは、１、２、又は３であり；そして、テストステロン残基は、Ｒ５のアリル炭素又は２重アリル炭素へ連結する。
【００７８】
このような付加物は、本明細書に記載されるもののような付加物を単独で作製及び製剤化した後で分離しても、他の構成成分と組み合わせて製剤化してもよい。
式３の付加物は、意図的に作製し得るか、又はα，β−不飽和ケトン部分と不飽和アシル残基を有するグリセリド、例えば、モノ、ジ、又はトリグリセリドが含まれる、本明細書に記載の医薬製剤において、様々な条件の下で予想外又は予測外に生成する場合がある。いくつかの態様では、本発明は、式３の単離テストステロンエステル付加物、又は本明細書に記載のいずれかの式の単離テストステロンエステル付加物に関する。
【００７９】
いくつかの態様では、本明細書に記載の付加物の形成をもたらす条件は、ストレッサー条件と称され、限定されないが、光への暴露、及び／又は酸化雰囲気への暴露、例えば、酸素への暴露、及び／又は当該技術分野で公知のストレッサー条件への暴露が含まれる。エナント酸テストステロン（ＴＥ）のようなテストステロンエステルは、α、β−不飽和ケトン部分が含まれる薬物の例であって、ゴマ油は、不飽和アシル部分、例えば、２重結合及び／又はリノレオイル側鎖のようなホモ共役２重結合を含有するトリグリセリドが含まれる油剤の例である。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、本明細書に記載の付加物は、α，β−不飽和ケトン化合物、例えばテストステロン誘導体の、炭化水素鎖、例えば、脂肪酸に含まれる炭化水素鎖への付加の結果として作製され得るか又は出現し得て、付加は２重結合に隣接して出現する。
【００８０】
いくつかの態様では、本明細書に記載される付加物は、自動酸化の結果として作製され得るか又は出現し得る。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、不飽和アシル部分と側鎖は、酸素、光、又は光及び酸素の存在下で自動酸化を受けやすい。これら側鎖の自動酸化により、過酸化水素基、例えばリノレオイル過酸化水素物が、フリーラジカル、例えばリノレオイルフリーラジカルとペルオキシラジカル、例えばリノレオイルペルオキシラジカルとともに生成する（スキーム５）。リノレオイルフリーラジカル及びリノレオイルペルオキシラジカルは反応性に富むため、自動酸化は、自己触媒的な連鎖反応となる。
【００８１】
ＴＧの混合物の酸化の程度は、過酸化物価（ＰＶ）と呼ばれるＵＳＰ試験によって測定することができる。過酸化物価は、１ｋｇの油脂あたりの過酸化酸素の量（ミリ当量のＯ２／ｋｇの油脂）として定義される。一般的に言えば、ＴＧの混合物のＰＶは、薬物を含有するかしないかにかかわらず、経時的に増加し、混合物中のＴＧが経時的に酸化されることを示す。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、ＴＧがα，β−不飽和ケトン部分の存在下に酸化される場合、そのケトン部分は、ペルオキシ部分に結合した炭素原子と反応して、本明細書に記載の様々な付加物をもたらす可能性がある。
【００８２】
いくつかの態様では、テストステロンエステル付加物は式４を有する。いくつかの態様では、Ｒ１は、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及び／又はこれらの不飽和類似体の１つである。いくつかの態様では、Ｒ１はヘキシルである。
【００８３】
【化１２】
2020532503.tif 000015
【００８４】
いくつかの態様では、本発明は、式５〜式９：
【００８５】
【化１３−１】
2020532503.tif 000016
【００８６】
【化１３−２】
2020532503.tif 000017
【００８７】
のいずれか１つのテストステロンエステル付加物に関するものであり、式中、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である。
【００８８】
いくつかの態様では、本発明は、式１０：
【００８９】
【化１４】
2020532503.tif 000018
【００９０】
のテストステロンエステル付加物に関する。
いくつかの態様では、本発明は、式１１：
【００９１】
【化１５】
2020532503.tif 000019
【００９２】
のテストステロンエステル付加物に関する。
本明細書に記載の付加物は、他の様々な式を有する可能性がある。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、脂肪酸鎖の２重結合の幾何学は、付加物形成プロセス後も概して保存されるが、いくつかの態様では、その幾何学は変化する可能性がある。また、特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、付加は、アリル及び２重アリルの位置で概して生じるが、付加は他の位置、例えばホモアリルの位置でも生じる可能性がある。したがって、以下の式１２〜式１６：
【００９３】
【化１６−１】
2020532503.tif 000020
【００９４】
【化１６−２】
2020532503.tif 000021
【００９５】
の付加物が形成される可能性があり、式中：Ｇは、グリセロール、モノグリセリド、又はジグリセリド残基であり；ｎは、１、２、又は３である。
以下の式１７〜式２２：
【００９６】
【化１７−１】
2020532503.tif 000022
【００９７】
【化１７−２】
2020532503.tif 000023
【００９８】
の位置異性体の付加物も形成される可能性があり、式中：Ｐ、Ｌ、Ｏ、及びＳは、それぞれの脂肪酸アシル基に対応し；テストステロン残基は、脂肪酸側鎖に沿った可能な位置で連結する。
【００９９】
いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルトリグリセリド付加物は、製剤中のある割合の初期テストステロンエステルが、本明細書に記載の様々な条件の下である期間にわたってその付加物へ変換される場合に、作製又は形成される可能性がある。
【０１００】
いくつかの態様では、テストステロンエステルのトリグリセリドとの付加物へ変換される、製剤中の初期テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンの割合は、約０．００１％未満、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０１５％、約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．０４５％、約０．０５％、約０．０５５％、約０．０６％、約０．０６５％、約０．０７％、約０．０７５％、約０．０８％、約０．０８５％、約０．０９％、約０．０９５％、約０．１％、約０．１５％、約０．２％、約０．２５％、約０．３％、約０．３５％、約０．４％、約０．４５％、約０．５％、約０．５５％、約０．６％、約０．６５％、約０．７％、約０．７５％、約０．８％、約０．８５％、約０．９％、約０．９５％、約１％であるか、又は約１％より多い。
【０１０１】
いくつかの態様では、テストステロンエステルのトリグリセリドとの付加物へ変換される、製剤中の初期テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンの割合は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％である。
【０１０２】
いくつかの態様では、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１３時間後、約１４時間後、約１５時間後、約１６時間後、約１７時間後、約１８時間後、約１９時間後、約２０時間後、約２１時間後、約２２時間後、約２３時間後、約２４時間後、約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、約３０日後、約３５日後、約４０日後、約４５日後、約５０日後、約５５日後、約６０日後、約９０日後、約１２０日後、約１８０日後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後、約７ヶ月後、約８ヶ月後、約９ヶ月後、約１０ヶ月後、約１１ヶ月後、約１２ヶ月後、約１８ヶ月後、約３６ヶ月後、約１年後、約２年後、約３年後、約４年後、約５年後、又は約６年後に、ある割合の初期テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンは、テストステロンエステルのトリグリセリドとの付加物へ変換される。
【０１０３】
いくつかの態様では、ある割合の初期テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンは、通常の保存条件の間、例えば充填済シリンジ（ＰＦＳ）又はバイアル中での保存の間に、テストステロンエステルのトリグリセリドとの付加物へ変換される。いくつかの態様では、ＰＦＳは、環境光へ暴露され得るか、又は、例えばあらゆるタイプの段ボール箱のような不透明容器において遮光され得る。いくつかの態様では、ある割合の初期テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンは、増光条件、例えば、２００ワット時／ｍ２と１２０万ルクス時以上の可視光暴露の下で、エナント酸テストステロンのトリグリセリドとの付加物へ変換される。いくつかの態様では、医薬製剤を環境光、又は環境光への暴露に等しいＵＶ光及び／又は可視光の量へ、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１５日間、約２０日間、約２５日間、約３０日間、約３５日間、約４０日間、約４５日間、約５０日間、約５５日間、約６０日間、約９０日間、約１２０日間、約１８０日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１ヵ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１２ヶ月間、約１８ヶ月間、約３６ヶ月間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、又は他の期間の間暴露した後で、該医薬製剤中のある割合の初期テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンは、テストステロンエステルのトリグリセリドとの付加物へ変換される。
【０１０４】
付加物のｉｎ−ｓｉｔｕでの形成を制御又は阻害すること
本明細書に記載のテストステロンエステルトリグリセリド付加物の創出又は形成は、該製剤へ抗酸化剤を添加することによって、制御され得るか又はその形成をｉｎ−ｓｉｔｕで阻害することができる。
【０１０５】
したがって、ある態様では、概して、本発明は、エナント酸テストステロンの注射用医薬製剤のようなテストステロンエステル製剤への、抗酸化剤（ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような）の添加と、それによって本発明の付加物のｉｎ−ｓｉｔｕでの製造又は創出を制御することに関する。
【０１０６】
このような制御は、薬物製剤の光安定性を改善することができる。特別な理論に制限されずに言えば、付加物のｉｎ−ｓｉｔｕでの形成を制御する本発明が奏効するのは、一部は、製剤品の経年劣化（aging）及び／又は光への暴露の間に、過酸化脂質の形成が阻害されるからである。過酸化物形成、例えば過酸化脂質形成の阻害は、製剤品がその最終形態になる前の諸成分へも適用される。本発明は、光ストレス下で形成される重要な生成物を同定すること、及び様々な経年劣化条件下でのテストステロンエステル製剤中のテストステロンエステル濃度の低下について少なくとも部分的に説明する生成物にも関する。
【０１０７】
理論によって束縛されることを望まずに言えば、ＢＨＴは、本発明の付加物の製造又は創出の間、フリーラジカルスカベンジャーとして作用する。それは、スキーム６に示されるように、ＢＨＴラジカルを産生しながら、水素原子を供与してペルオキシラジカルを過酸化水素物へ変換し、そしてＴＧラジカルをＴＧへ変換することによって、ＴＧの自動酸化を停止させる。ＢＨＴラジカルは、一度形成されると、その大きなｔｅｒｔ−ブチル基によりきわめて大きな立体障害が創出され、非対合電子を有する酸素原子が反応を可能にするために必要な他の分子との接触をなし得ないため、それ以上反応することができない。ＢＨＴラジカルの形成は、ラジカル連鎖反応、例えばトリグリセリドの自動酸化、より具体的には、不飽和トリグリセリド側鎖の自動酸化を停止させるのである。
【０１０８】
トリグリセリド含有油の酸化は、０．０６〜０．０７％の抗酸化剤（例えばＢＨＴ）の存在下で有効にも制御又は阻害することができる。いくつかの態様では、ＴＧ酸化を約０．０１％〜約０．１％のＢＨＴ、又は他の好適な抗酸化剤、例えばトコフェロールの存在下で阻害することができる。他の態様では、約０．０５％〜約０．５％のＢＨＴ、又は他の好適な抗酸化剤の存在下でＴＧ酸化を阻害することができる。本明細書に記載されるように、トリグリセリドの混合物の過酸化物価（ＰＶ）レベルは、該混合物へ抗酸化剤を添加することによって、時間が経っても、抗酸化剤無しのＰＶレベルおよそ７０〜８０と比較して低いレベル、例えば＜１２で維持することができる。製剤中のＰＶレベルは、製剤の作製後様々な期間の後に、例えば、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後、約７ヶ月後、約８ヶ月後、約９ヶ月後、約１０ヶ月後、約１１ヶ月後、約１２ヶ月後、約１８ヶ月後、又は約３６ヶ月後に決定することができる。
【０１０９】
利用可能なテストステロンエステルの濃度についての代替的な測定法は、抗酸化剤の非存在下及び存在下で分解を測定することであり、抗酸化剤の添加は、分解レベルの低下をもたらす。いくつかの態様では、特定の製剤へ抗酸化剤を添加することによって、ある一定期間にわたる付加物の形成が、抗酸化剤を添加しない製剤中で同様の期間に出現する形成と比較して、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約１００％低下する。
【０１１０】
いくつかの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、式２の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体、及び式３〜式２２のいずれか１つのテストステロンエステル付加物が含まれる医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である。いくつかの態様では、Ｒ１は、それぞれの独立した出現時に、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチルエチル、及び／又はこれらの不飽和類似体から成る群より選択される。いくつかの態様では、テストステロンエステルは、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、又はウンデカン酸テストステロンである。いくつかの態様では、テストステロンエステルはエナント酸テストステロンである。いくつかの態様では、トリグリセリドは、ＬＬＬ、ＯＬＬ、ＯＯＬ、ＯＯＯ、ＰＬＬ、ＰＯＬ、ＰＯＯ、及びＳＯＬの１つである。いくつかの態様では、医薬的に許容される担体には植物油が含まれる。いくつかの態様では、医薬製剤には抗酸化剤がさらに含まれる。いくつかの態様では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び／又はグルタミン酸一ナトリウムの１以上である。
【０１１１】
式３〜式２２のいずれか１つのテストステロンエステル付加物は、典型的には、予測不能であるか又は制御されたｉｎ−ｓｉｔｕでの創出の結果として、又はそのような付加物を製剤中に意図的に導入することの結果として、本明細書に記載の製剤のいずれかに場合によっては存在し得る。この付加物の製剤中の濃度はどんな濃度でもあり得るが、それは、概して、経過時間中のどの所与の瞬間でも、対応するテストステロンエステルの製剤中の濃度未満であろう。
【０１１２】
安定した製剤
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり；そして該製剤の光安定性は、該製剤の作製後３０〜６０日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される。
【０１１３】
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体、及び場合によっては本発明の付加物が含まれる、光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基である。
【０１１４】
該製剤の光安定性は、該製剤の作製後３０〜６０日の間に、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定して、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって、及び式３〜式２２のいずれか１つの１以上のテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される。
【０１１５】
本明細書に記載のあらゆる製剤の光安定性は、初期製剤の作製後のどの時点でも評価し得る。例えば、光安定性は、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１３時間後、約１４時間後、約１５時間後、約１６時間後、約１７時間後、約１８時間後、約１９時間後、約２０時間後、約２１時間後、約２２時間後、約２３時間後、又は約２４時間後に評価し得る。
【０１１６】
光安定性は、約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、約３０日後、約３５日後、約４０日後、約４５日後、約５０日後、約５５日後、約６０日後、約９０日後、約１２０日後、又は約１８０日後にも評価し得る。
【０１１７】
光安定性は、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、又は約１０週間後にも評価し得る。光安定性は、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後、約７ヶ月後、約８ヶ月後、約９ヶ月後、約１０ヶ月後、約１１ヶ月後、約１２ヶ月後、約１８ヶ月後、又は約３６ヶ月後にも評価し得る。光安定性は、約１年後、約２年後、約３年後、約４年後、約５年後、約６年後にも、又は初期製剤の作製から何年後でも評価し得る。
【０１１８】
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり；そして、該製剤の光安定性は、該医薬製剤を２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定し、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較することによって評価される。
【０１１９】
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、抗酸化剤、及び式２のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれる光安定性テストステロンエステル医薬製剤に関するものであり、式中：Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基であり；そして、該製剤の光安定性は、該医薬製剤を２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露し、利用可能なテストステロンエステルの濃度を測定し、それを該製剤の初期テストステロンエステル濃度と比較して、式３〜式２２のいずれか１つのテストステロンエステル付加物の該製剤中の存在を検出してその濃度を測定することによって評価される。
【０１２０】
本明細書に記載の製剤の光安定性は、該医薬製剤を２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露することによって評価されるが、どの光暴露値も使用し得る。例えば、光安定性は、該医薬製剤を、環境光への暴露と同等のＵＶ光及び／又は可視光の量へ、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、又は同程度暴露した後に決定し得る。
【０１２１】
光安定性は、医薬製剤を環境光への暴露と同等のＵＶ光及び／又は可視光の量へ、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１５日間、約２０日間、約２５日間、約３０日間、約３５日間、約４０日間、約４５日間、約５０日間、約５５日間、約６０日間、約９０日間、約１２０日間、又は約１８０日間、又は同程度暴露した後でも決定し得る。
【０１２２】
光安定性は、医薬製剤を環境光への暴露と同等のＵＶ光及び／又は可視光の量へ、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１２ヶ月間、約１８ヶ月間、約３６ヶ月間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、又はいずれかの好適な期間の間暴露した後でも決定し得る。
【０１２３】
１つの態様では、本発明は、光安定性テストステロンエステルに関するものであり、利用可能なテストステロンエステルの濃度は、初期テストステロンエステル濃度の少なくとも６６．８％〜７５．０％である。いくつかの態様では、利用可能なテストステロンエステルの濃度は、初期製剤が作製された後のどの時点でも、初期テストステロンエステル濃度の少なくとも約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約１００％である。
【０１２４】
いくつかの態様では、本発明は、式３〜式２２のいずれか１つのテストステロンエステル付加物が含まれる光安定性テストステロンエステルに関するものであり、ここで、テストステロンエステル付加物の製剤中の濃度は、初期製剤の作製後のどの時点でも、利用可能なテストステロンエステルの濃度より小さい。
【０１２５】
１つの態様では、本発明は、式１のテストステロンエステル、及び式２の１以上のトリグリセリドが含まれる医薬的に許容される担体が含まれるテストステロンエステル医薬製剤の光安定性を測定する方法に関するものであり、該方法には、該製剤中の初期テストステロンエステル濃度を測定し；ある期間後に、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度を測定し；そしてこの２つの濃度を比較する工程が含まれ、ここで、Ｒ１は、アルキル又はアルケニル置換基であり；そしてＲ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及び／又はステアリン酸のような脂肪酸に対応するアシル基である。いくつかの態様では、該方法には、該医薬製剤を、２００ワット時／ｍ２のＵＶ光と１２０万ルクス時以上の可視光暴露へ暴露することがさらに含まれる。光安定性は、該医薬製剤を、環境光へある期間の間、又は環境光への暴露と同等のＵＶ光及び／又は可視光の量へある期間の間暴露した後でも決定し得る。いくつかの態様では、該医薬製剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸及びその塩、ビタミンＥ、ナイアシンアミド、メチオニン、モノチオグリセロール、二亜硫酸ナトリウム、システイン、亜ジチオン酸ナトリウム、ゲンチジン酸、及び／又はグルタミン酸一ナトリウムのような抗酸化剤がさらに含まれる。いくつかの態様では、該期間は３０〜６０日の間である。いくつかの態様では、該方法には、式３〜式２２のいずれか１つのテストステロンエステル付加物の該医薬製剤中の存在を検出してその濃度を測定することがさらに含まれる。
【０１２６】
利用可能なテストステロンエステルの製剤中の濃度を測定することは、初期製剤の作製後どの時点でも評価し得る。例えば、利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度は、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１３時間後、約１４時間後、約１５時間後、約１６時間後、約１７時間後、約１８時間後、約１９時間後、約２０時間後、約２１時間後、約２２時間後、約２３時間後、又は約２４時間後に評価し得る。
【０１２７】
利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度は、約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、約３０日後、約３５日後、約４０日後、約４５日後、約５０日後、約５５日後、約６０日後、約９０日後、約１２０日後、又は約１８０日後にも評価し得る。
【０１２８】
利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度は、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、又は約１０週間後にも評価し得る。光安定性は、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約４ヶ月後、約５ヶ月後、約６ヶ月後、約７ヶ月後、約８ヶ月後、約９ヶ月後、約１０ヶ月後、約１１ヶ月後、約１２ヶ月後、約１８ヶ月後、又は約３６ヶ月後にも評価し得る。光安定性は、初期製剤の作製から約１年後、約２年後、約３年後、約４年後、約５年後、約６年後、又は何年後でも評価し得る。
【０１２９】
利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度は、該医薬製剤を、環境光へ、又は環境光への暴露と同等のＵＶ光及び／又は可視光の量へ、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、又は同程度暴露した後でも決定し得る。
【０１３０】
利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度は、該医薬製剤を、環境光へ、又は環境光への暴露と同等のＵＶ光及び／又は可視光の量へ、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１５日間、約２０日間、約２５日間、約３０日間、約３５日間、約４０日間、約４５日間、約５０日間、約５５日間、約６０日間、約９０日間、約１２０日間、又は約１８０日間、又は同程度暴露した後でも決定し得る。
【０１３１】
利用可能なテストステロンエステルの該製剤中の濃度は、該医薬製剤を、環境光へ、又は環境光への暴露と同等のＵＶ光及び／又は可視光の量へ、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１２ヶ月間、約１８ヶ月間、約３６ヶ月間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、又はいずれかの好適な期間の間暴露した後でも決定し得る。
【０１３２】
医薬組成物
いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルの濃度は、例えば、本明細書に記載ｎ医薬製剤の１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ）未満である。
【０１３３】
いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルの濃度は、本明細書に記載の医薬製剤の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、又は０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ）より高い。
【０１３４】
いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルの濃度は、本明細書に記載の医薬製剤の約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、又は約１％〜約１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ）の範囲である。
【０１３５】
いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルの濃度は、本明細書に記載の医薬製剤の約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖ）の範囲である。
【０１３６】
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物において提供される、テストステロンエステル、トリグリセリド、及び／又は抗酸化剤のような活性及び／又は不活性医薬成分のそれぞれの量は、本明細書に記載の医薬製剤中、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、又は０．０００１ｇ以下である。
【０１３７】
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物において提供される、テストステロンエステル、トリグリセリド、及び／又は抗酸化剤のような活性及び／又は不活性医薬成分のそれぞれの量は、本明細書に記載の医薬製剤中、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、又は１０ｇより多い。
【０１３８】
本発明による活性医薬成分のそれぞれは、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の治療において、投与量は、独立して、１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇの範囲であり、５〜４０ｍｇ／日は、使用し得る投与量の例である。５０〜２００ｍｇ／週の有効投与量も、使用し得る投与量の例である。１つの態様では、毎週の有効投与量は約５０ｍｇである。１つの態様では、毎週の有効投与量は約１００ｍｇである。１つの態様では、毎週の有効投与量は約１５０ｍｇである。１つの態様では、毎週の有効投与量は約２００ｍｇである。１つの態様では、毎週の有効投与量は約２５０ｍｇである。
【０１３９】
正確な投与量は、投与の経路、該化合物が投与される形態、治療すべき被験者の性別及び年齢、治療すべき被験者の体重、並びに担当医の選択及び経験に依拠するものである。テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンの臨床的に確立された投与量も適宜使用されてよい。
【０１４０】
いくつかの態様では、製剤中のテストステロンエステル付加物の量、例えば製剤中のテストステロンエステルの量、例えばエナント酸テストステロンの量に対するエナント酸テストステロン付加物の量は、約０．００１％（ｗ／ｗ）未満、約０．００１％（ｗ／ｗ）、約０．００２％（ｗ／ｗ）、約０．００３％（ｗ／ｗ）、約０．００４％（ｗ／ｗ）、約０．００５％（ｗ／ｗ）、約０．００６％（ｗ／ｗ）、約０．００７％（ｗ／ｗ）、約０．００８％、（ｗ／ｗ）約０．００９％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）、約０．０１５％（ｗ／ｗ）、約０．０２％（ｗ／ｗ）、約０．０２５％（ｗ／ｗ）、約０．０３％（ｗ／ｗ）、約０．０３５％（ｗ／ｗ）、約０．０４％（ｗ／ｗ）、約０．０４５％（ｗ／ｗ）、約０．０５％（ｗ／ｗ）、約０．０５５％（ｗ／ｗ）、約０．０６％（ｗ／ｗ）、約０．０６５％（ｗ／ｗ）、約０．０７％（ｗ／ｗ）、約０．０７５％（ｗ／ｗ）、約０．０８％（ｗ／ｗ）、約０．０８５％（ｗ／ｗ）、約０．０９％（ｗ／ｗ）、約０．０９５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．１５％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．３５％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．４５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５５％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．６５％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．７５％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．８５％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．９５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）であるか、又は約１％（ｗ／ｗ）より多い。
【０１４１】
いくつかの態様では、テストステロンエステルの全体レベルに対するテストステロンエステル付加物の定量の下限は０．１％である。いくつかの態様では、テストステロンの全体レベルに対するテストステロン付加物の定量の下限は０．１％である。
【０１４２】
いくつかの態様では、製剤中のテストステロンエステル付加物の量、例えば製剤中のテストステロンエステルの量、例えばエナント酸テストステロンの量に対するエナント酸テストステロン付加物の量は、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１８％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２１％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）、約２３％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）、約２９％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、約３１％（ｗ／ｗ）、約３２％（ｗ／ｗ）、約３３％（ｗ／ｗ）、約３４％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）、約３６％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）、約３８％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）、約４１％（ｗ／ｗ）、約４２％（ｗ／ｗ）、約４３％（ｗ／ｗ）、約４４％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）、約４６％（ｗ／ｗ）、約４７％（ｗ／ｗ）、約４８％（ｗ／ｗ）、約４９％（ｗ／ｗ）、又は約５０％（ｗ／ｗ）である。
【０１４３】
いくつかの態様では、製剤中の任意のエナント酸テストステロン付加物の濃度は、０．０００ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍｌ、０．００５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜３７．５ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、０．０７５ｍｇ／ｍＬ〜６２．５ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬ、０．１２５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、０．１７５ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ〜１７５ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、又は０．２７５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は、０．００５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【０１４４】
いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．００５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．００７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．０１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．０１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．０１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．０１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．０２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．０２２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約０．０２５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１４５】
いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．０５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．０７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．１５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．２２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約０．２５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１４６】
いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約０．７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約１．２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約１．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約１．７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約２ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約２．２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約２．５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約２．７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約３ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約３．２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約３．５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約３．７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約４ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約４．２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約４．５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロン付加物の濃度は約４．７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約５ｍｇ／ｍＬである。
【０１４７】
いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、ＢＨＴの濃度は０．０１％〜０．１％である。いくつかの態様では、ＢＨＴの濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、トコフェロールの濃度は０．１％〜５％である。
【０１４８】
いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ〜２５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ〜３５０ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ〜４００ｍｇ／ｍＬ、又は２７５ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約１００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約１２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約１５０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約１７５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約２００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約２２５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は約２５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１４９】
いくつかの態様では、ＢＨＴの濃度は、０．０１％〜０．０２５％、０．０１５％〜０．０５％、０．０３５％〜０．０７５％、０．０５％〜０．０８５％、０．０６％〜０．０９５％、又は０．０７５％〜０．１％である。いくつかの態様では、ＢＨＴの濃度は、０．０７５％〜０．１５％、０．１％〜０．２５％、又は０．１５％〜０．５％である。いくつかの態様では、ＢＨＴの濃度は、０．０１％〜０．１％である。いくつかの態様では、ＢＨＴの濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ〜０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ〜１．５ｍｇ／ｍＬ、又は１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、トコフェロールの濃度は、０．１％〜１％、０．２５％〜２．５％、１％〜１０％である。いくつかの態様では、トコフェロールの濃度は０．１％〜５％である。
【０１５０】
１つの態様では、本発明は、エナント酸テストステロン、ゴマ油、ＢＨＴ、及び式３〜式２２の１以上のテストステロン付加物が含まれる医薬製剤に関する。いくつかの態様では、付加物は式１０を有する。いくつかの態様では、付加物は式１１を有する。いくつかの態様では、エナント酸テストステロンの濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬ、又は５ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、ＢＨＴの濃度は、０．０１％〜０．１％、０．０１％〜１％、０．１ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ、又は０．１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの態様では、テストステロンエステル付加物の濃度は、エナント酸テストステロンの濃度より小さい。いくつかの態様では、テストステロンエステル付加物の総濃度は、エナント酸テストステロンの濃度より小さい。
【０１５１】
１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、及び２００ｍｇ／ｍｌのテストステロンエステル（例えばエナント酸テストステロン）の製剤を、０．０７〜１．０％の抗酸化剤（例えばＢＨＴ）を含有し、場合によっては本発明の付加物がさらに含まれるＵＳＰ油剤（例えばゴマ油）においてそれぞれ製剤化することができる。
【０１５２】
他のテストステロン又はテストステロン誘導体の付加物
本開示は、モノ、ジ、及び／又はトリグリセリドとのテストステロンエステル付加物に限定されるものではなく、モノ、ジ、及び／又はトリグリセリドとテストステロンの付加物を含めた、モノ、ジ、及び／又はトリグリセリドとのあらゆるテストステロン誘導体付加物も含まれる。本明細書に記載のテストステロンエステル付加物を発生、作製、制御、又は使用するすべての方法及び条件は、他のテストステロン又はテストステロン誘導体の付加物にも等しく適用可能である。
【０１５３】
いくつかの態様では、本発明は、式２３：
【０１５４】
【化１８】
2020532503.tif 000024
【０１５５】
のテストステロン又はテストステロン誘導体の付加物に関するものであり、式中：Ｒ８は、それぞれの出現時に独立して、水素、又は本明細書に記載されるか若しくは当該技術分野で知られている、テストステロンに適した置換基であり；Ｒ５は、不飽和脂肪酸に対応するアシル基であり；Ｇは、グリセロール、モノグリセリド、又はジグリセリド残基であり；ｎは、１、２、又は３であり；そしてテストステロン残基は、Ｒ５のアリル炭素又は２重アリル炭素へ連結する。
【０１５６】
いくつかの態様では、このテストステロン又はテストステロン誘導体の付加物は、式２４：
【０１５７】
【化１９】
2020532503.tif 000025
【０１５８】
を有し、式中：Ｒ８は、それぞれの出現時に独立して、水素、又は本明細書に記載されるか若しくは当該技術分野で知られている、テストステロンに適した置換基であり；Ｇは、グリセロール、モノグリセリド、又はジグリセリド残基であり；ｎは、１、２、又は３である。
【０１５９】
いくつかの態様では、本発明は、式２５〜式２９：
【０１６０】
【化２０−１】
2020532503.tif 000026
【０１６１】
【化２０−２】
2020532503.tif 000027
【０１６２】
のいずれか１つのテストステロン又はテストステロン誘導体の付加物に関するものであり、式中：Ｒ８は、それぞれの出現時に独立して、水素、又は本明細書に記載されるか若しくは当該技術分野で知られている、テストステロンに適した置換基であり；Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、独立して、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、リシノール酸、リノレン酸、及びステアリン酸から成る群より選択される脂肪酸に対応するアシル基である。
【０１６３】
注射用の医薬組成物
いくつかの態様では、テストステロンエステル、例えばエナント酸テストステロンのような医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せと、注射に適した医薬賦形剤とを含有する、注射用の医薬組成物を提供する。
【０１６４】
本発明の組成物を注射による投与用に取り込み得る形態には、ゴマ油、コーン油、綿実油、又はピーナッツ油、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースを含む、水性又は油性の懸濁液剤若しくは乳液剤、又は滅菌水溶液剤、及び類似の医薬担体が含まれる。
【０１６５】
生理食塩水中の水溶液剤も注射用に慣用的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も利用してよい。適正な流動性は、例えば、分散液の場合は必要とされる粒径の維持のためにレシチンのようなコーティング剤の使用によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌性及び抗真菌性の保存薬又は保存剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールによってもたらすことができる。
【０１６６】
滅菌注射用溶液剤は、医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せを必要量で、上に列挙したような他の様々な成分とともに必要に応じて適正な溶媒に取り込み、次いで濾過滅菌をすることによって調製される。一般的に、分散液剤は、基本分散媒体を含有する滅菌媒体中に、様々な滅菌済み有効成分と、上に列挙したものの中で必要とされる他の成分とを取り込むことによって調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、ある望ましい調製法は、先に滅菌濾過したその溶液から有効成分＋追加の所望成分の散剤を生じる、真空乾燥及び凍結乾燥の技術である。
【０１６７】
医薬有効成分若しくは医薬有効成分の組合せ、又はそれらの医薬組成物の投与は、該化合物の作用部位への送達を可能にするどんな方法によっても有効になり得る。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、皮内、血管内、腹腔内の注射又は注入が含まれる）、局所（例えば経皮適用）、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達によるか、又は吸入を介した方法が含まれる。医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せは、脂肪組織内又は髄腔内に投与することもできる。
【０１６８】
キット
本発明は、キットも提供する。キットには、医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せ（好適な包装に単独で又は組み合わせて）と、使用説明書、臨床試験の考察、及び副作用のリストが含まれ得る文書とが含まれる。このようなキットには、学術的な参考文献、添付文書、臨床試験結果、及び／又は上記の事柄の要約といった情報も含めてよく、これらは、本組成物の活性及び／又は利点を示すか又は立証し、及び／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、又は医療提供者に有用な他の情報について記載する。このような情報は、様々な試験、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルを包含する実験動物を使用した試験、及びヒト臨床試験に基づく試験の結果に基づくことができる。該キットは、別の医薬有効成分をさらに含有してよい。選択される態様では、医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せは、キットの別々の容器中の別々の組成物として提供される。選択される態様では、医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せは、キットの容器内に単一組成物として提供される。当該技術分野では、使用に適した包装品及び付属品（例えば、液体調製品用の計量カップ、空気への暴露を最小限にするためのフォイルラッピング等）が知られており、このキットに含めてよい。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、標準処方当局者（formulary officials）等が含まれる医療提供者へ提供、販売、及び／又は促進され得る。選択される態様では、キットは、消費者へ直接販売されてもよい。
【０１６９】
いくつかの態様では、本発明は、治療有効量の医薬有効成分（例えばテストステロンエステル）又は医薬有効成分の組合せ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグが含まれる組成物が含まれるキットを提供する。これらの組成物は、典型的には医薬組成物である。該キットは、医薬有効成分又は医薬有効成分の組合せを同時又は別々に共投与するためのものである。
【０１７０】
いくつかの態様では、本発明は、治療有効量のテストステロンエステルを単独で、又は医薬有効成分又は医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、又はプロドラッグと組み合わせて、抗酸化剤と組み合わせた油剤中に包含する組成物が充填済シリンジ（ＰＦＳ）又はバイアルに含まれるキットを提供する。いくつかの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、透明である。該キットには、充填済シリンジ又はバイアルを光から保護するのに適した包装材料が含まれる。いくつかの態様では、これに自動注入装置が含まれる。他の態様では、これに、注射に先立って薬物の点検を可能にする視界窓付きの自動注入装置が含まれる。さらに他の態様では、自動注入装置は、薬物への光アクセスを防ぐためにカートン内にある。
【０１７１】
充填済シリンジ又はバイアルには、単回用量又は頻回用量が含まれ得る。いくつかの態様では、頻回用量が含まれる充填済シリンジ又はバイアルは、単回用量だけが含まれる充填済シリンジ又はバイアルより大きい、即ち容積が大きい。いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルトリグリセリド付加物は、充填済シリンジ又はバイアルにおいて、通常の保存の間に、及び／又は様々な光量への暴露時に形成される。いくつかの態様では、充填済シリンジ又はバイアルの表面積対容積比は、充填済シリンジ又はバイアルの容積が大きくなるにつれて小さくなる。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルトリグリセリド付加物は、光へ暴露されるテストステロンエステル製剤を含有する充填済シリンジ又はバイアルの表面積がより大きくなると、より高量で及び／又は加速されて形成される。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルトリグリセリド付加物は、光へ暴露されるテストステロンエステル製剤を含有する充填済シリンジ又はバイアルの容積がより大きくなると、より低量で及び／又はより低速で形成される。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルトリグリセリド付加物は、光へ暴露されるテストステロンエステル製剤を含有する充填済シリンジ又はバイアルの表面積対容積比がより大きいと、より高量で及び／又は加速されて形成される。特定の理論に束縛されることを望まずに言えば、いくつかの態様では、本明細書に記載のテストステロンエステルトリグリセリド付加物は、光へ暴露されるテストステロンエステル製剤を含有する充填済シリンジ又はバイアルの表面積対容積比がより小さいと、より低量で及び／又はより低速で形成される。
【０１７２】
いくつかの態様では、保管時又は光への暴露時に保存されるテストステロンエステルの製剤中の初期量の割合は、より大容量の充填済シリンジ又はバイアルにおいてより高い。いくつかの態様では、保管時又は光への暴露時に保存されるテストステロンエステルの製剤中の初期量の割合は、表面積対容積比がより高い充填済シリンジ又はバイアルと比較して、表面積対容積比がより低い充填済シリンジ又はバイアルにおいてより高い。いくつかの態様では、保管時又は光への暴露時に保存されるテストステロンエステルの製剤中の初期量の割合は、単回用量の充填済シリンジ又はバイアルと比較して、頻回用量の充填済シリンジ又はバイアルにおいてより高い。
【０１７３】
１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約５０ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約７５ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約１００ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約１２５ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約１５０ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約１７５ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約２００ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約２２５ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約２５０ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約２７５ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、約３００ｍｇのテストステロンエステルが含まれる製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、２５ｍｇ又は５０ｍｇのテストステロンエステルの頻回用量が含まれる製剤で充填される。
【０１７４】
１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．１ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．２ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．３ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．４ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．５ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．６ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．７ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．８ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約０．９ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．１ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．２ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．３ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．４ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．５ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．６ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．７ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．８ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約１．９ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．１ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．２ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．３ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．４ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．５ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．６ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．７ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．８ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約２．９ｍＬの製剤で充填される。１つの態様では、充填済シリンジ又はバイアルは、テストステロンエステルが含まれる約３ｍＬの製剤で充填される。
【０１７５】
そのようなキットには、学術的な参考文献、添付文書、臨床試験結果、及び／又は上記の事柄の要約等といった情報も含めてよく、これらは、本組成物の活性及び／又は利点を示すか又は立証し、及び／又は投薬、投与、副作用、薬物相互作用、又は医療提供者及び／又は患者に有用な他の情報について記載する。このような情報は、該医薬成分を光から保護するために、充填済シリンジ又は充填済シリンジと自動注入装置をカートン内に留めることを使用者に教唆する場合がある。治療有効量のテストステロンエステルを単独で、又は医薬有効成分又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、又はプロドラッグと組み合わせて、抗酸化剤と組み合わせた油剤中に包含する組成物が充填済シリンジ又は自動注入装置中の充填済シリンジに含まれるキットの場合、充填済シリンジ又は自動注入装置が使用前に光保護包装材料の外に有り続けることが許容され得る時間は、抗酸化剤を含有しない類似調製品より増加し得て、この情報は、キットに提供される情報に反映され得る。
【０１７６】
いくつかの態様では、本発明は、（１）治療有効量の医薬有効成分（例えばテストステロンエステル）、又は医薬有効成分の組合せ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグが含まれる組成物、及び（２）患者にテストステロンエステル投与が必要であるかどうかを判定するための診断試験が含まれるキットを提供する。
【０１７７】
投与量と投与計画
テストステロンエステルの投与量のような、本発明の方法を使用して投与される医薬組成物の量は、被験者、例えば治療されるヒト又は哺乳動物、障害又は病態の重症度、投与の速度、医薬有効成分の特質（disposition）、及び処方医の裁量に依存するものである。有効な治療レベルを達成するには、ヒトへの投与について５０〜１００ｍｇ／週の範囲の投与量が十分であり得る。時には、所望される治療レベルを達成するために、５０〜１００ｍｇ／週の投与量が数週にわたって必要とされる場合がある。しかしながら、有効投与量は、単回用量又は分割用量において、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲、例えば約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトであれば、これは、約０．０５〜７ｇ／日、例えば約０．０５〜約２．５ｇ／日に相当するだろう。いくつかの事例では、上述の範囲の下限未満の投与量レベルが十分以上であり得る一方で、他の症例では、なおより多くの用量が、例えばそのようなより多くの用量を１日を通して投与するためにいくつかの低用量へ分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく利用され得る。医薬組成物及び医薬有効成分の投与量は、ｍｇ／ｋｇ（体重）又はｍｇ／ｍ２（体表面積）の単位で提供され得る。
【０１７８】
いくつかの態様では、医薬組成物又は医薬有効成分は頻回用量で投与される。ある態様では、医薬組成物は頻回用量で投与される。投薬は、１日あたり、１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回より多くてもよい。投薬は、月１回、２週に１回、週１回、又は隔日１回でもよい。他の態様では、医薬組成物は１日あたり約１回〜１日あたり約６回で投与される。いくつかの態様では、医薬組成物は１日１回投与される一方、他の態様では、医薬組成物は１日２回投与され、他の態様では、医薬組成物は１日３回投与される。
【０１７９】
医薬有効成分の投与は、必要である限り継続してよい。選択される態様では、医薬組成物は１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日より長い間投与される。他の態様では、医薬組成物は１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８週より長い間投与されることが必要とされる。いくつかの態様では、医薬組成物は２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日より短い間投与される。いくつかの態様では、医薬組成物は、例えば、慢性的な影響の治療のために、継続ベースで慢性的に投与される。いくつかの態様では、医薬組成物の投与は、約７日より短い間継続される。さらに他の態様では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、又は１年より長い間継続される。いくつかの症例では、継続的な投薬が達成されて必要な限り維持される。
【０１８０】
いくつかの態様では、本明細書に開示の医薬有効成分の有効投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、又は約１９８ｍｇ〜約２０２ｍｇの範囲である。いくつかの態様では、本明細書に開示の医薬有効成分の有効投与量は、約２５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約２２５ｍｇ、又は約２５０ｍｇ未満である。いくつかの態様では、本明細書に開示の医薬有効成分の有効投与量が、約２５ｍｇより多い、約５０ｍｇより多い、約７５ｍｇより多い、約１００ｍｇより多い、約１２５ｍｇより多い、約１５０ｍｇより多い、約１７５ｍｇより多い、約２００ｍｇより多い、約２２５ｍｇより多い、又は約２５０ｍｇより多い。
【０１８１】
いくつかの態様では、本明細書に開示の医薬有効成分の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの態様では、医薬有効成分は、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、又は２００ｍｇ  ＢＩＤを含めた、１０〜２００ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与される。いくつかの態様では、医薬有効成分は、１、５、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００、又は５００ｍｇ  ＢＩＤを含めた、１０〜５００ｍｇ  ＢＩＤの投与量で投与される。
【０１８２】
いくつかの事例では、上述の範囲の下限未満の投与量レベルが十分以上であり得る一方で、他の症例では、なおより多くの用量が、例えばそのようなより多くの用量を１日を通して投与するためにいくつかの低用量へ分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく利用され得る。当業者に理解されるように、実際に投与される投与量は、治療される病態、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、もしあれば同時治療のタイプ、並びに治療の頻度に依存するものである。さらに、有効投与量は、該化合物の生理活性をバイオアッセイにて測定し、それにより投与すべき適正投与量を確定する、定型的な実証的活性試験に基づいて、当業者によって決定され得る。
【０１８３】
医薬有効成分の組合せの有効量を、直腸経路、頬内経路、鼻腔内経路、及び経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、皮内、経口的、局所的による、又は吸入剤としての投与を含めた類似した有用性を有する薬剤の受容された投与形式のいずれによって、単回用量又は頻回用量のいずれかで投与し得る。
【０１８４】
いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物には、本明細書に記載の化合物を投与するための制御放出、持続放出、又は延長放出の治療剤形がさらに含まれ、これは、ある組成物の形成において該化合物を好適な送達システムへ組み込むことを伴う。この剤形は、該化合物の血流中の有効濃度が延長された時間にわたって維持され、その血中濃度が相対的に一定なままで、治療結果を改善し、及び／又は副作用を最小化することができるようなやり方で、該化合物の放出を制御する。加えて、制御放出システムであれば、該化合物の血漿レベルのピーク値トラフ値変動を最小にするであろう。
【０１８５】
本明細書では、本発明に関連する技術水準について記載するためにいくつかの特許文献及び非特許文献が引用される。これら文献のそれぞれの全開示内容は、本明細書に援用される。
【０１８６】
以下の実施例は、本発明についてさらに詳細に説明する。これらの実施例は、例示の目的のためにのみ提供されるものであり、決して本発明を限定するものとみなしてはならない。
【実施例】
【０１８７】
実施例１：  光誘発ストレス後のテストステロン−ゴマ油混合物に見出されるエナント酸テストステロン−トリグリセリド付加物の構造同定
ＵＶ／ＶＩＳストレス処理のＩＣＨ推奨法にしたがって、ゴマ油中２００ｍｇ／ｍＬのエナント酸テストステロンに照射することによって、光ストレス誘発生成物を生成した。ストレス処理の最後に、分析用カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ）を使用して、移動相Ａをアセトニトリル／水（９０／１０（ｖ／ｖ））、移動相Ｂを１００％エタノールとして、粗生成物のアリコートをクロマトグラフ処理した。この結果を図２に図示する。初期の結果は、図１に示されるように、エナント酸テストステロン−トリグリセリド付加物が溶出されるのは領域３のピークであって、領域４ではないことを示唆した。
【０１８８】
次いで、分取用カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ，ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｎｅｗ  Ｃｏｌｕｍｎ（２５０×２１．２ｍｍ、４μｍ）及び移動相としてエタノールを使用する分取用クロマトグラフィーシステムを使用して、この粗生成物を精製した。領域３をいくつかの画分で回収した。各画分について、上記の分析用カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ）を使用するクロマトグラフィー条件を使用して試験した。精製画分のクロマトグラムを図３〜図６に示す。これら画分のそれぞれを濃縮して過剰なエタノール溶媒を除去し、濃縮した精製生成物を得た。画分１と画分２は、画分３又は画分４より高純度であった。画分１由来の精製生成物が最も高純度であったため、この精製生成物をエナント酸テストステロン構造同定試験に使用した。これら精製生成物より蒸発後に回収した量を表１に収載する。
【０１８９】
【表１】
2020532503.tif 000028
【０１９０】
構造同定試験には、ＮＭＲ分析が含まれた。図７は、画分１からの精製生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。図８は、画分１からの精製生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示し；この拡大ＮＭＲスペクトルは、精製画分１の主要成分である分子のプロトンの分裂パターンを示す。図９は、画分１からの精製生成物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示し；ケトンカルボニル（Ｃ＝Ｏ）炭素に特徴的な２０５〜２２０ｐｐｍでの１３Ｃピークの非存在は、エナント酸テストステロンのカルボニル炭素が、例えば−Ｃ−Ｏ−Ｃ−結合の形成によって、変化したことを示唆する。図１０は、画分１からの精製生成物の拡大１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１３０〜１７５ｐｐｍ）を示す。図１１は、画分１からの精製生成物の拡大１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（２〜８４ｐｐｍ）を示す。図１２は、画分１からの精製生成物の１３Ｃ  ＤＥＰＴ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１９１】
この構造同定試験には、ＬＣ−ＵＶ結合型質量分析法がさらに含まれた。精製画分１のアリコートをエタノールで１０μｇ／ｍＬに希釈し、Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ）を使用し、移動相Ａをアセトニトリル／水（９０／１０（ｖ／ｖ））、移動相Ｂを１００％エタノールとして勾配操作する、ＬＣ−ＵＶシステム結合型ＡＰＩ  ４０００質量分析計へ注入した。このクロマトグラフィー条件の下で、ｍ／ｚ＝１３０４＞１３０４、１３０６＞１３０６、１７０４＞１７０４、及び１７０６＞１７０６の４つのＭＲＭトランジションについて同時にモニターした。これらのＭＲＭトランジションを選択したのは、第１に、ＯＬＬとＯＯＬがゴマ油に存在する２つの主要トリグリセリド（ＴＧ）であるからである。ＯＬＬは、ゴマ油中のトリグリセリドの約１３〜３０％を構成して、ＯＯＬは、他の約１４〜２５％を構成する。第２に、リノレオイル脂肪酸側鎖には２つのホモ共役２重結合があって、２つの２重結合の間に位置するＣ−Ｈが付加物生成を受け易いからである。ＯＬＬとＯＯＬの分子量に基づくと、これら２つの分子は、１個のエナント酸テストステロン（ＴＥ）及び溶液中に豊富にあるナトリウム原子とともに付加物を形成すると、それぞれおよそ１３０４と１３０６にモノアイソトピック質量を有する。２個のＴＥ分子がＯＬＬとＯＯＬに結合すると、モノアイソトピック質量は、それぞれ１７０４と１７０６になろう（表２）。そして第３に、ＭＲＭモードを使用するスクリーニングは感度を向上させるからである。
【０１９２】
【表２】
2020532503.tif 000029
【０１９３】
１個のＴＥとの付加物について１３０４、１３０６に等しく、２個のＴＥとの付加物について１７０４、１７０６に等しいモノアイソトピック質量を有する分子を探索した。この結果は、トランジションウィンドウ：１３０４＞１３０４と１３０６＞１３０６のそれぞれに顕著なピークが観測されることを示した。加えて、トランジションウィンドウの１７０４＞１７０４と１７０６＞１７０６にはより強度が小さいピークが検出された（図１３）。
【０１９４】
衝突エネルギー９０ｅＶでのポジティブイオン化の下で、１０μｇ／ｍＬの試料をＭＳ２へ処した場合、１３０４と１３０６のイオンは断片化して、類似の生成物イオンを形成した。ｍ／ｚ＝１３０４である分子は、７０３．８と１０２３．５を生成し（図１４）、ｍ／ｚ＝１３０６である分子は、７０４と１０２３．８を生成した（図１５）。追加のＭＳデータを図１６〜図２９に提示する。図１６は、質量スペクトル（光ストレス試料、領域１、ＣＡＤにおいて約９．８分でのメジャー応答）を示す；提案実験式：Ｃ８０Ｈ１２４Ｏ９（質量誤差：−１．９ｐｐｍ）。図１７は、質量スペクトル（光ストレス試料、領域１、ＣＡＤにおいて約１０．４分でのマイナー応答）を示す。図１８は、抽出イオンクロマトグラム（ＸＩＣ）（光ストレス試料、ｍ／ｚ  ６２６）を示す。図１９は、対照試料、領域２の質量スペクトルを示す。図２０は、光ストレス試料、領域２の質量スペクトルを示す。図２１は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ：９３３（青）、９３５（ピンク）、及び９３７（オレンジ））を示す。図２２は、対照試料、領域３の質量スペクトルを図示する。図２３は、１００試料、領域３の質量スペクトルを示す。図２４は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  ９０１（青）、９０３（ピンク）、９０５（オレンジ）、９０７（緑）、及び９０９（水色））を示す。図２５は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  １３０２（青）、１３０４（ピンク）、１３０６（オレンジ）、１３０８（緑）、及び１３１０（水色））を示す。図２６は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  １７０２（青）、１７０４（ピンク）、１７０６（オレンジ）、及び１７０８（緑））を示す。図２７は、対照試料、領域４の質量スペクトルを示す。図２８は、光ストレス試料、領域４の質量スペクトルを示す。図２９は、光ストレス試料のＸＩＣ（ｍ／ｚ  １７８２（青）及び１７５８（ピンク））を示す。
【０１９５】
この付加物についての１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲ試験は、ＨＲＭＳ試験と相俟って、画分１中の付加物は２種の主要成分：エナント酸テストステロンとＯＬＬとの付加物（付加物Ａ）及びエナント酸テストステロンとＯＯＬとの付加物（付加物Ｂ；スキーム１）の混合物であることを示唆している。これらの提案構造は、ＯＬＬ及びＯＯＬとそれぞれ形成され、ｍ／ｚ＝１３０４及びｍ／ｚ＝１３０６をそれぞれ有するエナント酸テストステロンナトリウム付加物と一致している。付加物Ａの提案構造は、ＯＬＬと形成されるエナント酸テストステロンナトリウム付加物と一致しており、ｍ／ｚ＝１０２３．８を有する生成物イオンを生成する、付加物Ａの有りそうな断片化経路についても記載する（スキーム２）。付加物Ｂの提案構造は、ＯＯＬと形成されるエナント酸テストステロンナトリウム付加物と一致している（スキーム３）。
【０１９６】
【化２１】
2020532503.tif 000030
【０１９７】
【化２２】
2020532503.tif 000031
【０１９８】
【化２３】
2020532503.tif 000032
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲと１３Ｃ  ＮＭＲの両方のスペクトルにおいて、付加物Ａと付加物Ｂのほとんどのシグナルが重なっている（図７〜図１２）。ここでは簡略化のために、例として付加物Ａ（ＯＬＬ＋ＴＥ）のみを帰属決定して示す（スキーム４）。
【０２００】
【化２４】
2020532503.tif 000033
【０２０１】
1H NMR: δ 0.85 (m, 3H, H17’), 0.9 (m, 15H, H17, H17”, H18, Hi, Hq), 1.3 (m, 67 H, H3, H4, H5, H6, H14, H15, H16, H3’, H4’, H5’, H6’, H11’, H12’, H13’, H14’, H15’, H16’, H3”, H4”, H5”, H6”, H14”,H15”, H16”, Hx, Hy, Hz, He, Hf, Hg, Hh, Hm, Hn, Ho, Hr), 1.61 (m, 8H, H2, H2’, H2”, Hw), 2.0 (m, 16H, H7, H7’, H7”, H10, H10’, H13, H13”, Hd,), 2.32 (m, 10 H, H1, H1’, H1”, Hv, Hs), 2.77 (m, 2H, H10), 4.15 (m, 3H), 4.30 (m, 3H), 5.32(m, 2H), 5.36 (m, 10H, H8, H9, H11, H12, H8’, H9’, H11’, H12’, H8”, H9”)
13C NMR: δ 14.3 (C17, C17’, C17”, C18), 22.71 (C16, C16’, C16”, Cz), 22.79 (C2, C2’, C2”, Cw), 22.90, 25.06, 25.29, 25.84, 27.41, 27.44, 27.80, 29.02, 29.27, 29.34, 29.39, 29.54, 29.70, 29.74, 29.84, 29.88, 29.92, 30.66, 31.68, 31.74, 32.12, 32.75, 34.24, 34.41, 62.31 (Ca, Cc), 69.09 (Cb), 128.10, 128.28, 128.45, 129.92, 130.23, 130.44, 173.04, 173.46, 174.13.
結論を言うと、ゴマ油中のエナント酸テストステロンの混合物を光照射によるストレス処理（ＩＣＨガイドラインに特定されるような）した後に、新しい付加物が形成された。この付加物を分取用ＨＰＬＣで精製して過剰溶媒を蒸発させ、精製画分１（正味重量：５８７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ及びＣ１３  ＮＭＲのデータによれば、精製画分１には、２種の主要付加物、即ち、ＯＬＬ＋ＴＥ＋Ｎａ（付加物Ａ）及びＯＯＬ＋ＴＥ＋Ｎａ（付加物Ｂ；スキーム１）が含まれる。プロトンＮＭＲデータに基づくと、この２種の付加物の純度（ｍ／ｚ＝１３０４とｍ／ｚ＝１３０６の合算）は、およそ８６％である。質量スペクトルデータは、この２種の付加物イオンが同じイオン化条件下でほぼ等しい強度を有することを示した。同等のイオン化エネルギーを仮定すると、この２種の付加物は、この画分においてほぼ５０：５０の混合物として存在した。故に、精製画分１は、所与のＴＥ−ゴマ油生成物において不純物として存在し得るＯＬＬ＋ＴＥ＋Ｎａ付加物又はＯＯＬ＋ＴＥ＋Ｎａ付加物について評価するのに有用であり得る。
【０２０２】
実施例２：  Ｘｙｏｓｔｅｄ医薬品における光分解について評価するためのＨＰＬＣ−ＭＳ法の方法開発の概要
Ｘｙｏｓｔｅｄ医薬品（Drug Product）におけるエナント酸テストステロン（ＴＥ）の光分解産物は、初期開発レベルのＨＰＬＣ法では検出し得なかった。これらの方法は、順相から逆相に及ぶカラム極性、様々な炭素鎖長、及び水性ベースの移動相から純粋に有機溶媒ベースの移動相に及ぶ異なる溶離力の移動相の多重的な組合せで構成された。光分解産物は、典型的には低分子（極性と非極性の両方）が出現するクロマトグラフィーにおいて検出されなかったため、光分解産物は、九分通りＴＥ分子の分解生成物ではないが、ＴＥ分子とトリグリセリド類（ＴＧ）（ゴマ油の主要成分である）との付加物であると仮定された。
【０２０３】
方法開発の主たる挑戦課題の１つは、光分解された医薬品試料を溶かすＨＰＬＣ適合溶媒の同定であった。医薬品のＩＣＨ光条件への暴露後には、アッセイにおいておよそ６０〜９０％の減少が観測されたため、実質的な分解が起きたと結論された。この光分解された医薬品試料は、予備的ＨＰＬＣ法において使用される試料希釈液、即ち、ＤＭＦ／ＡＣＮ：８０／２０に完全には溶解せず、ＤＭＳＯのような、よく使用される他の数種の高可溶化溶媒にも十分には溶解しなかった。試験した数多くの溶媒の中で、この光分解医薬品を完全に溶解することができた唯一の溶媒は、アルコール類（例えばエタノール又はイソプロパノール）であった。したがって、溶出性の移動相としてエタノールを選択した。方法の最適化に続いて、光強制分解に使用される最終の最適化ＨＰＬＣ条件を表３に示す。
【０２０４】
【表３】
2020532503.tif 000034
【０２０５】
ＩＣＨ光条件へ暴露した非保護化充填済シリンジ（ＰＦＳ）中のＴＥ注射液と対照（即ち、ＩＣＨ光条件へ暴露しない同じ医薬品試料）のクロマトグラム例を、図１には２４２ｎｍでのＵＶ検出で、図３０には荷電化粒子検出（ＣＡＤ）で示す。加えて、光ストレス試料と対照試料の両方について、表３に収載したのと同じ条件であるが質量分析法（ＭＳ）検出を加えて、クロマトグラフ処理した。このＭＳ結果に基づいた、図１と図３０に示されるピークについてのピーク同定を表４に要約する。
【０２０６】
【表４】
2020532503.tif 000035
【０２０７】
ＨＰＬＣ法の安定性表示能力は、しばしば、活性ピークのピーク純度と質量バランス（これは、検定量と全不純物量の和である）に基づいて決定される。主要ピークのピーク純度については先に実証されており、表３の方法を使用する光分解産物の検出は、光分解産物がこのクロマトグラムではかなり後半に溶出されるため、この評価を変えなかった。安定性表示能力について評価するために質量バランスを使用するには、不純物の相対応答因子（ＲＲＦ）を決定し得て、その不純物の大多数が正確に定量し得るように、十分に特徴付けられた真正の不純物標準品が必要である。
【０２０８】
あるいは、ＨＰＬＣ法の安定性表示能力は、クロマトグラフィーと検出の包含性に基づいて評価することができる。提案されたＨＰＬＣ法では、その勾配プログラムが７０％エタノール／２７％水／３％アセトニトリルから１００％エタノールに及び、医薬品だけでなく、ＴＥ−ＴＧ付加物を含めたすべての疎水性ゴマ油成分を溶出することが可能であるため、すべての光分解産物が検出される。加えて、普遍的な検出（ＣＡＤ及びＭＳ）を使用して、ＵＶ発色団が弱い潜在的な分解産物を検出し得ることを確実にした。
【０２０９】
実施例１に記載したように、ＴＥ＋ＴＧ付加物に対応する、２２．５〜２４分の保持時間（ＲＴ）での画分を分取用ＨＰＬＣによって単離し、ＭＳ及びＮＭＲにより、２種の主要なＴＥ−ＴＧ付加物をＴＥ−ＯＬＬ及びＴＥ−ＯＬＬとして同定した。これらＴＥ−ＴＧ付加物の構造は、スキーム１に示すように、ＴＧのリノレオイル脂肪酸側鎖上の２つのホモ共役２重結合間、即ちＣ１１位に近接して位置するメチレン基にて、ＴＥのＡ環上のカルボニル基と反応することによって形成されると推測された。
【０２１０】
ＵＳＰによるゴマ油のＴＧ組成を表５に示す。スキーム１に示す光分解に基づくと、潜在的な光分解産物は、ＴＥとリノレオイル脂肪酸を含有するＴＧとの間の付加物、即ち、ＴＥ−ＯＬＬ、ＴＥ−ＯＯＬ、ＴＥ−ＬＬＬ、ＴＥ−ＰＯＬ、ＴＥ−ＰＬＬ、及びＴＥ−ＳＯＬであり、ＯＬＬ及びＯＯＬがゴマ油で報告された２つの主要ＴＧ成分であるため、ＴＥ−ＯＬＬ及びＴＥ−ＯＯＬが優勢な分解産物である。他の分解産物には、２個のＴＥ分子と２つのリノレオイル脂肪酸鎖を含有する１個のＴＧ分子との付加物、又は３個のＴＥ分子と３つのリノレオイル脂肪酸鎖を含有する１個のＴＧ分子と間の付加物も含まれ得る。
【０２１１】
【表５】
2020532503.tif 000036
【０２１２】
ＴＥ−ＴＧ付加物のクロマトグラフィー分離の準備として、ＬＣ−ＭＳ法の限度試験を開発して、２種の主要分解産物、即ちＴＥ−ＯＬＬ及びＴＥ−ＯＯＬについて選択的に評価した。この新しいＬＣ−ＭＳ法でのＭＳ検出に必要とされるいくつかのマイナー修飾を加えて、表１に示すクロマトグラフィー条件を採用した。
【０２１３】
実施例３：  テストステロンエステルトリグリセリド製剤の光分解に対する抗酸化剤の効果
ゴマ油は、Ｘｙｏｓｔｅｄエナント酸テストステロン（ＴＥ）注射用医薬品の媒体である。ゴマ油は、様々なトリグリセリド（ＴＧ）より構成されており、米国薬局方（ＵＳＰ）グレードのゴマ油のＴＧ組成が表５に示されている。リノレオイル側鎖のような、ホモ共役２重結合を含有する側鎖を有するＴＧは、酸素、又は光及び酸素の存在下で自動酸化を受け易い。リノレオイル側鎖の自動酸化は、スキーム５に示すように、リノレオイルヒドロペルオキシドを、リノレオイルフリーラジカル及びリノレオイルペルオキシラジカルとともに産生する。リノレオイルフリーラジカル及びリノレオイルペルオキシラジカルはが反応性であるため、自動酸化は自己触媒的な連鎖反応である。
【０２１４】
【化２５】
2020532503.tif 000037
【０２１５】
スキーム５において、「Ｉｎ・」は、連鎖反応を開始させる分子種を表し、Ｏ２又は光であり得る。工程１において形成されるリノール酸フリーラジカルは２重アリルであることに注目されたい。一度形成されると、このラジカルは、工程２において分子状酸素と反応してリノール酸ペルオキシラジカルを生成し、これは工程３において別のリノール酸分子より水素原子を抜き取り、それがリノール酸のヒドロペルオキシドと新たなリノール酸フリーラジカルを生成し、それによってこの連鎖反応が伝播される。ＴＧの酸化の程度は、過酸化物価（ＰＶ）と呼ばれるＵＳＰ試験によって測定することができる。過酸化物価は、１キログラムの油脂あたりの過酸化酸素の量（ミリ当量のＯ２／ｋｇの油脂）として定義される。表６に示すように、Ｘｙｏｓｔｅｄ医薬品のＰＶは経時的に増加し、医薬品中のゴマ油（又はＴＧ）が経時的に酸化されることを示した。
【０２１６】
【表６】
2020532503.tif 000038
【０２１７】
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、フリーラジカルスカベンジャーとして作用する、公知の抗酸化剤である。それは、スキーム６に示すように（Ｒ・は、リノレオイルフリーラジカル又はリノレオイルペルオキシラジカルであり得る）、ＢＨＴラジカルを産生しながら、水素原子を供与し、ペルオキシラジカルをヒドロペルオキシドへ変換してＴＧラジカルをＴＧへ変換することによって、ＴＧの自動酸化を停止させる。
【０２１８】
【化２６】
2020532503.tif 000039
【０２１９】
一度形成されると、ＢＨＴラジカルは、その大きなｔｅｒｔ−ブチル基が多大な立体障害を創出し、不対電子を有する酸素原子が反応を可能にするのに必要とされる他の分子との接触をなし得ないため、さらに反応することができない。ＢＨＴラジカルの形成がラジカル連鎖反応（例えば、スキーム５における自動酸化）を停止させるのである。表６に示すように、２５℃／６０％  ＲＨで２４ヶ月間保存した場合、ゴマ油の酸化は、ＢＨＴ無しでのＰＶレベルおよそ７０〜８０と比較して、０．０６〜０．０７％のＢＨＴの存在下で、ＰＶレベルが非常に低いレベル（即ち、＜１２）に維持されたので、効果的に阻害された。
【０２２０】
当該医薬品のＩＣＨ光条件への暴露、即ち、２００ワット時／ｍ２以上のＵＶ光暴露及び１２０万ルクス時以上の可視光暴露を含めた暴露の後、測定値は、５０ｍｇ／０．５ｍＬ濃度のＴＥ製剤では１００％から４２．８％へ、１００ｍｇ／０．５ｍＬ濃度のＴＥ製剤では１００％から６３．４％へ減少した。したがって、この低下は、全体でおよそ３７〜５７％の光分解を示している（表７）。しかしながら、表７に示されるように、光分解は、０．０６〜０．０７％ＢＨＴの存在下では、５０ｍｇ／０．５ｍＬ濃度製剤及び１００ｍｇ／０．５ｍＬ濃度製剤でそれぞれおよそ４２％及びおよそ３２％低下した。
【０２２１】
【表７】
2020532503.tif 000040
【０２２２】
抗酸化剤としてトコフェロールを使用して、同様の結果を得た。５０ｍｇ／０．５ｍＬの試料を利用して、１０μＬのトコフェロールの有無で、１×ＩＣＨ光条件へ暴露した（表８、図３１〜図４６）。この医薬品に約２％の（±）−α−トコフェロールを添加すると、１×ＩＣＨ光条件への暴露後に光分解が約６２．３％〜約４７．２％低下した。
【０２２３】
【表８】
2020532503.tif 000041
【０２２４】
本発明のいくつかの態様について上に記載及び／又は例示してきたが、当業者には、先述の開示より、様々な他の態様が明らかであろう。故に、本発明は、記載及び／又は例示された特定の態様に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び精神より逸脱すること無く、多くの変更及び改変が可能である。
【図１】
2020532503.tif 000050
【図２】
2020532503.tif 000051
【図３】
2020532503.tif 000052
【図４】
2020532503.tif 000053
【図５】
2020532503.tif 000054
【図６】
2020532503.tif 000055
【図７】
2020532503.tif 000056
【図８】
2020532503.tif 000057
【図９】
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【図１０】
2020532503.tif 000059
【図１１】
2020532503.tif 000060
【図１２】
2020532503.tif 000061
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2020532503.tif 000065
【図１７】
2020532503.tif 000066
【図１８】
2020532503.tif 000067
【図１９】
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【図２０】
2020532503.tif 000069
【図２１】
2020532503.tif 000070
【図２２】
2020532503.tif 000071
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
2020532503.tif 000075
【図２７】
2020532503.tif 000076
【図２８】
2020532503.tif 000077
【図２９】
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【図３０】
2020532503.tif 000079
【図３１】
2020532503.tif 000080
【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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