(57)【要約】  本発明は、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）阻害剤としてのシクロプロピルアミン類化合物、及びそのＬＳＤ１関係疾患の治療のための医薬品の製造における応用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。【化１】2020506227.tif 000647
2020506227.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体であって、
【化１】
2020506227.tif 000613
式中、
ｆは、１又は２であり、
ｒは、０、１又は２であり、
ｅは、０、１又は２であり、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され、或いは、Ｒ１とＲ２とは一緒になって、３〜６員環を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、フェニル、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜８員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ５は、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−及び５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−から選択され、
Ｒ６は、Ｈから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルから選択され、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された−Ｃ１−６アルキル−、−５〜９員ヘテロアリール−、−４〜８員ヘテロシクロアルキル−、−フェニル−及び−Ｃ３−６シクロアルキル−から選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル−、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−から選択され、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ基、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、
前記５〜１２員ヘテロアリール、４〜８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立的に１、２、３又は４から選択される、ことを特徴とする化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２】
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、及び、
【化２】
2020506227.tif 000614
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項３】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ１−３アルキル−、フェニル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−ＣＨ２−及びＣ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項４】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換された
【化３】
2020506227.tif 000615
から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項５】
Ｒは、
【化４】
2020506227.tif 000616
から選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立的にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｍｅ及びＥｔから選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項７】
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された−Ｃ１−３アルキル−、−フェニル−、−５〜６員ヘテロアリール−、−５〜６員ヘテロシクロアルキル−及び−Ｃ３−６シクロアルキル−から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項８】
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された−１，２，４−オキサジアゾリル−、−メチレン−、−エチル−、−１，３，４−オキサジアゾリル−、−イソキサゾリル−、−オキサゾリル−、−ピペリジニル−、−１，２，３−トリアゾリル−、−シクロプロピル−及び−フェニル−から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項９】
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化５】
2020506227.tif 000617
から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１０】
Ｌは、
【化６】
2020506227.tif 000618
から選択されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１１】
Ｒ５は、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、シクロブチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピペリジニル−２−ケト基、７−アザスピロ［３．５］ノニル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピリミジニル、シクロペンチル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、２−アザスピロ［３．５］ノニル、ピペリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピペリジニル−ＣＨ２−、ビシクロ［１．１．１］ペンチル及びピペラジニルから選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１２】
Ｒ５は、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化７】
2020506227.tif 000619
から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１３】
Ｒ５は、
【化８】
2020506227.tif 000620
2020506227.tif 000621
から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１４】
−Ｌ−Ｒ５は、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化９】
2020506227.tif 000622
から選択されることを特徴とする請求項９又は１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１５】
−Ｌ−Ｒ５は、
【化１０】
2020506227.tif 000623
2020506227.tif 000624
2020506227.tif 000625
から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１６】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、２Ｈ−テトラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４−４Ｈ−２，７−ナプチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリドピリミジニル、３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，４−ジアゼピニル、シクロヘキシル、１，２，４，−オキサジアゾリルから選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１７】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化１１】
2020506227.tif 000626
から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１８】
Ｒ３は、
【化１２】
2020506227.tif 000627
2020506227.tif 000628
2020506227.tif 000629
2020506227.tif 000630
から選択されることを特徴とする請求項１５又は１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項１９】
Ｒ４は、Ｈから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル及びＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２０】
Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ及び
【化１３】
2020506227.tif 000631
から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２１】
Ｒ６は、Ｈから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル及びＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２２】
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ及び
【化１４】
2020506227.tif 000632
から選択されることを特徴とする請求項２１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２３】
構造単位
【化１５】
2020506227.tif 000633
は、
【化１６】
2020506227.tif 000634
から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２４】
構造単位
【化１７】
2020506227.tif 000635
は、
【化１８】
2020506227.tif 000636
から選択されることを特徴とする請求項２３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２５】
【化１９】
2020506227.tif 000637
から選択され、
式中、
ｅ、ｆ、ｍ及びｎは、請求項１に定義した通りであり、
Ｒは、請求項１、３〜５のいずれか１項に定義した通りであり、
Ｒは、請求項１、１１〜１３のいずれか１項に定義した通りであり、
ｑ１、ｑ２は、それぞれ独立して１又は２から選択される、ことを特徴とする請求項１〜５、６、１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２６】
【化２０】
2020506227.tif 000638
2020506227.tif 000639
2020506227.tif 000640
2020506227.tif 000641
2020506227.tif 000642
2020506227.tif 000643
2020506227.tif 000644
2020506227.tif 000645
2020506227.tif 000646
から選択される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
【請求項２７】
有効治療量の有効成分としての請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む組合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＬＳＤ１関係疾患の治療のための医薬品の製造における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２７に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年１月２４日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１７１００６０４００．５、２０１７年８月２４日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１７１０７３６７４５．８、及び２０１７年１２月２８日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１７１１４６０５２５．３の優先権を主張し、それらの全ての内容が引用により本願に組み入れられる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、リジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１）阻害剤としてのシクロプロピルアミン類化合物、及びそのＬＳＤ１関係疾患の治療のための医薬品の製造における応用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
エピジェネティクスは、さまざまなメカニズムによって遺伝子の発現を調節し、これらのメカニズムには、メチル化や脱メチル化などのヒストンへの共有結合修飾、メチル化やメチロール化などのＤＮＡへの共有結合修飾、及び核クロマチンへの組換えが含まれる［非特許文献１：Xueshun Wang, Boshi Huang, Takayoshi Suzuki et al., Epigenomics, 2015, 1379‐1396］。これらの修飾はＤＮＡの基礎配列を変えないが、このようなエピジェネティックな変化は細胞の全ライフサイクル又は細胞の反復プロセスを亘って細胞分裂を通して持続的に存在する可能性がある［非特許文献２：Adrian Bird, Nature, 2007, 396-398］。従って、エピジェネティックな機能異常は、様々な固形腫瘍、血腫、ウイルス感染、神経学的異常などの疾患を引き起こし、或いは、これらの疾患の病理学的プロセスに関与し得る［非特許文献３：James T Lynch, William J Harris & Tim C P Somervaille, Expert Opin. Ther. Targets, 2012, 1239-1249］。従って、エピジェネティクスは現在、医薬品の研究開発の分野における研究のホットスポットになる。リジン特異的デメチラーゼ（ＬＳＤ１はＫＤＭ１Ａとも称される）は2004年に発見された最初のデメチラーゼであり、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性アミノオキシダーゼのファミリーに属する［非特許文献４：Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson et al., Cell, 2004, 941‐953］ ［非特許文献５：Daniel P. Mould, Alison E. McGonagle, Daniel H. Wiseman et al., Medicinal Research Reviews, 2015, 586‐618］。ＬＳＤ１構造は、Ｎ末端ＳＷＩＲＭドメインと、Ｃ末端アミノオキシダーゼドメイン（ＡＯＬ）と、中央に突出したTowerドメインとの３つの主要成分を含む［非特許文献６：Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, the Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425‐35429］。Ｃ末端アミノオキシダーゼドメインは２つの活性ポケットを含み、一方はＦＤＡ結合部位であり、他方は基質を認識し結合する部位である［非特許文献７：Pete Stavropoulos, Gunter Blobel, Andre Hoelz, Nature Structral & Molecular Biology, 2006, 626-632］。SWIRMドメインの機能は、まだ明確な結論がなく、ＦＡＤや基質の結合に直接関与しないが、当該ドメインの突然変異又は除去は、ＬＳＤ１の活性を低下させるため、当該ドメインは立体配座を調節することにより、活性領域に影響を与える可能性があると考えられる［非特許文献８：Yong Chen, Yuting Yang, Feng Wang et al., Biochemistry, 2006, 13956‐13961］。Towerドメインは他のタンパク質因子へのＬＳＤ１の結合ドメインである。ＬＳＤ１は、異なるタンパク質因子に結合した後、異なる基質に作用することにより、ヒストン及び遺伝子発現の調節において異なる役割を果たす。例えば、ＬＳＤ１がＣｏＲＥＳＴに結合すると、ヒストンＨ３Ｋ４に優先的に作用し、脱メチル化することにより、活性化に関連するヒストンマークが除去され、遺伝子の転写が抑制される。一方、ＬＳＤ１がアンドロゲン受容体タンパク質に結合すると、組換えＬＳＤ１は優先的にＨ３Ｋ９に作用し、脱メチル化によってアンドロゲン受容体関連遺伝子の転写を活性化させる［非特許文献６：Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, the Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425‐35429］［非特許文献９：Tamara Maes , Cristina Mascarol, Alberto Ortega et al., Epigenomics, 2015, 609‐626］［非特許文献１０：Eric Metzger, Melanie Wissmann, Na Yin et al., Nature, 2005, 436-439.］。さらに、ＬＳＤ１はｐ５３、Ｅ２Ｆ１、ＤＮＭＴ１及びＭＹＰＴ１のようないくつかの非ヒストン受容体も有する［非特許文献１１：Yi Chao Zheng, Jinlian Ma, Zhiru Wang, Medicinal Research Reviews, 2015, 1032‐1071］。
【０００４】
ＬＳＤ１は、ＦＡＤ依存性アミノオキシダーゼであり、そのうち、プロトン移動がその最も可能性の高い酸化機構であると考えられる［非特許文献５：Daniel P. Mould, Alison E. McGonagle, Daniel H. Wiseman et al., Medicinal Research Reviews, 2015, 586‐618］。まず、基質のＮ‐ＣＨ3結合がプロトン移動によりイミン結合に変換され、このイミンイオン中間体が加水分解反応を起こして、一方はメチルが脱離されたアミンを生成し、もう一方はホルムアルデヒドを生成する。この触媒サイクル過程において、ＦＡＤはＦＡＤＨ２に還元され、それは次に１分子の酸素によって酸化されてＦＡＤに戻し、それとともに１分子のＨ２Ｏ２を生成する［非特許文献４：Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson, Cell, 2004, 941‐953］。
【０００５】
ＬＳＤ１は、エピジェネティクスにおいて不可欠な調節因子であり、脱メチル化によってヒストンを修飾させるゆえに、生物体内での「消しゴム」酵素とも呼ばれる。ＬＳＤ１は遺伝子発現を調節し、ひいては細胞の増殖と分化過程を調節する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Xueshun Wang, Boshi Huang, Takayoshi Suzuki et al., Epigenomics, 2015, 1379‐1396
【非特許文献２】Adrian Bird, Nature, 2007, 396-398
【非特許文献３】James T Lynch, William J Harris & Tim C P Somervaille, Expert Opin. Ther. Targets, 2012, 1239-1249
【非特許文献４】Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson et al., Cell, 2004, 941‐953
【非特許文献５】Daniel P. Mould, Alison E. McGonagle, Daniel H. Wiseman et al., Medicinal Research Reviews, 2015, 586‐618
【非特許文献６】Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, the Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425‐35429
【非特許文献７】Pete Stavropoulos,Gunter Blobel, Andre Hoelz, Nature Structral & Molecular Biology, 2006, 626-632
【非特許文献８】Yong Chen, Yuting Yang, Feng Wang et al., Biochemistry, 2006, 13956‐13961
【非特許文献９】Tamara Maes , Cristina Mascarol, Alberto Ortega et al., Epigenomics, 2015, 609‐626
【非特許文献１０】Eric Metzger, Melanie Wissmann, Na Yin et al., Nature, 2005, 436-439
【非特許文献１１】Yi Chao Zheng, Jinlian Ma, Zhiru Wang, Medicinal Research Reviews, 2015, 1032‐1071
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
近年、多数の構造的に多様な化合物は、ＬＳＤ１選択的阻害剤、並びにＬＳＤ１及びＭＡＯ−Ｂ二重阻害剤として開発されている。そのうちの2つは既にヒト臨床試験段階に入ったが、巨大な満たされていない市場に直面すると、当該分野で、臨床試験を進め、治療ニーズを満たすために、活性がより良く、薬物動態パラメータがより優れた候補化合物が依然として必要である。
【０００８】
ＨＣＩ−２５０９の構造は、以下の通りである。
【化１】
2020506227.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の内容）
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体を提供する。
【化２】
2020506227.tif 000004
式中、
ｆは１又は２であり、
ｒは０、１又は２であり、
ｅは０、１又は２であり、
ｐは０又は１であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択され、或いは１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２とは一緒になって、３〜６員環を形成し、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、フェニル、５〜１２員環ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜８員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ４はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、５〜６員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−及び５〜６員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−から選択され、
Ｒ６はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルから選択され、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された−Ｃ１−６アルキル−、−５〜９員環ヘテロアリール−、−４〜８員環ヘテロシクロアルキル−、−フェニル−及び−Ｃ３−６シクロアルキル−から選択され、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル−、フェニル、５〜６員環ヘテロアリール、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−から選択され、
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ基、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−３アルコキシから選択され、
前記５〜１２員環ヘテロアリール、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜６員環ヘテロアリール、５〜６員環ヘテロシクロアルキル、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３又は４から選択される。
【００１０】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３及び
【化３】
2020506227.tif 000005
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１１】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ１−３アルキル−、フェニル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−ＣＨ２−及びＣ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１２】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換された
【化４】
2020506227.tif 000006
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１３】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒは
【化５】
2020506227.tif 000007
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１４】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｍｅ及びＥｔから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１５】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された−Ｃ１−３アルキル−、−フェニル−、−５〜６員環ヘテロアリール−、−５〜６員環ヘテロシクロアルキル−及び−Ｃ３−６シクロアルキル−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された−１，２，４−オキサジアゾリル−、−メチル−、−エチル−、−１，３，４−オキサジアゾリル−、−イソキサゾリル−、−オキサゾリル−、−ピペリジニル−、−１，２，３−トリアゾリル−、−シクロプロピル−及び−フェニル−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化６】
2020506227.tif 000008
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１８】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは
【化７】
2020506227.tif 000009
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００１９】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、シクロブチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピペリジニル−２−ケト基、７−アザスピロ［３．５］ノニル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピリミジニル、シクロペンチル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、２−アザスピロ［３．５］ノニル、ピペリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピペリジニル−ＣＨ２−、ビシクロ［１．１．１］ペンチル及びピペラジニルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２０】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化８】
2020506227.tif 000010
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２１】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は
【化９】
2020506227.tif 000011
2020506227.tif 000012
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２２】
本発明のいくつかの様態において、前記−Ｌ−Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化１０】
2020506227.tif 000013
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２３】
本発明のいくつかの様態において、前記−Ｌ−Ｒ５は、
【化１１】
2020506227.tif 000014
2020506227.tif 000015
2020506227.tif 000016
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２４】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、２Ｈ−テトラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４−４Ｈ−２，７−ナプチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリドピリミジニル、３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，４−ジアゼピニル、シクロヘキシル及び１，２，４，−オキサジアゾリルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２５】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化１２】
2020506227.tif 000017
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３は
【化１３】
2020506227.tif 000018
2020506227.tif 000019
2020506227.tif 000020
2020506227.tif 000021
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル及びＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２８】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ及び
【化１４】
2020506227.tif 000022
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００２９】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル及びＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３０】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ及び
【化１５】
2020506227.tif 000023
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３１】
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【化１６】
2020506227.tif 000024
は
【化１７】
2020506227.tif 000025
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３２】
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【化１８】
2020506227.tif 000026
は
【化１９】
2020506227.tif 000027
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３３】
本発明のさらなるいくつかの様態は、前記の各変量の任意の組み合わせによって得られるものである。
【００３４】
本発明のいくつかの様態において、前記化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体は、
【化２０】
2020506227.tif 000028
から選択され、
式中、
ｅ、ｆ、ｍ、ｎ、Ｒ５、Ｒは本発明で定義した通りであり、
ｑ１、ｑ２はそれぞれ独立して１又は２から選択される。
【００３５】
本発明は、さらに式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体を提供し、
【化２１】
2020506227.tif 000029
式中、
ｆは１又は２から選択され、
ｒは０、１又は２から選択され、
ｅは０、１又は２から選択され、
ｐは０又は１から選択され、
ｍは０、１又は２から選択され、
ｎは１又は２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２とは一緒になって、３〜６員環を形成し、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、フェニル、５〜１２員環ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ４はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員環ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、５〜６員環ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−から選択され、
Ｒ６はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された−Ｃ１−６アルキル−、−５〜９員環ヘテロアリール−、−４〜８員環ヘテロシクロアルキル−、−フェニル−、−３〜６員環シクロアルキル−から選択され、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル−、フェニル、５〜６員環ヘテロアリール、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され、
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−３アルキル、１〜３個のハロゲンによって置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）−アミノ基、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＣ３−６シクロアルキルから選択され、
前記５〜１２員環ヘテロアリール、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜６員環ヘテロアリール、５〜６員環ヘテロシクロアルキル、４〜１０員環ヘテロシクロアルキルにける「ヘテロ」は、それぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−から選択され、
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３又は４から選択される。
【００３６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
【化２２】
2020506227.tif 000030
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３７】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ１−３アルキル−、フェニル、ピリジニル、１，２，４−トリアゾリル、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３８】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換された
【化２３】
2020506227.tif 000031
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００３９】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒは、
【化２４】
2020506227.tif 000032
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４０】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４１】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、フェニル、５〜６員環ヘテロアリール、５〜６員環ヘテロシクロアルキル、３〜６員環シクロアルキルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４２】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された１，２，４−オキサジアゾリル、メチル、エチル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル、１，２，３−トリアゾリル、シクロプロピル、フェニルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４３】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化２５】
2020506227.tif 000033
から選択される。
【００４４】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは、
【化２６】
2020506227.tif 000034
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４５】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、シクロブチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピペリジニル−２−ケト基、７−アザスピロ［３．５］ノニル、シクロヘキシル−ＣＨ２−、３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ピラゾリル、ピリジニル、３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ピリミジニル、シクロペンチル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、２−アザスピロ［３．５］ノニル、ピペリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピペリジニル−ＣＨ２−、ビシクロ［１．１．１］ペンチル及びピペラジニルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化２７】
2020506227.tif 000035
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は、
【化２８】
2020506227.tif 000036
2020506227.tif 000037
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４８】
本発明のいくつかの様態において、前記−Ｌ−Ｒ５は、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化２９】
2020506227.tif 000038
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００４９】
本発明のいくつかの様態において、前記−Ｌ−Ｒ５は、
【化３０】
2020506227.tif 000039
2020506227.tif 000040
2020506227.tif 000041
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５０】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、２Ｈ−テトラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４−４Ｈ−２，７−ナプチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリドピリミジニル、３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、１，４−ジアゼピニル、シクロヘキシル、１，２，４，−オキサジアゾリルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５１】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化３１】
2020506227.tif 000042
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５２】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３は、
【化３２】
2020506227.tif 000043
2020506227.tif 000044
2020506227.tif 000045
2020506227.tif 000046
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５３】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５４】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３３】
2020506227.tif 000047
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５５】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化３４】
2020506227.tif 000048
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５７】
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【化３５】
2020506227.tif 000049
は、
【化３６】
2020506227.tif 000050
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５８】
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【化３７】
2020506227.tif 000051
は、
【化３８】
2020506227.tif 000052
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００５９】
本発明のいくつかの様態において、前記化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体は、
【化３９】
2020506227.tif 000053
から選択され、
式中、
ｅ、ｆ、ｍ、ｎ、Ｒ５、Ｒは本発明で定義した通りであり、
ｑ１、ｑ２はそれぞれ独立して１又は２から選択される。
【００６０】
本発明は、さらに式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体を提供し、
【化４０】
2020506227.tif 000054
式中、
ｆは１又は２から選択され、
ｒは０、１又は２から選択され、
ｅは０、１又は２から選択され、
ｐは０又は１から選択され、
ｍは０、１又は２から選択され、
ｎは１又は２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２とは一緒になって、３〜６員環を形成し、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、フェニル、５〜１２員環ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ４はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、５〜９員環ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜８員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択され、
Ｌは１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、５〜９員環ヘテロアリール、４〜８員環ヘテロシクロアルキルから選択され、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル−から選択され、
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＨから選択され、
前記５〜１２員環ヘテロアリール、４〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、５〜９員環ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立して−ＮＨ−、−Ｓ−、Ｎ、−Ｏ−、＝Ｏから選択され、
以上のいずれの場合でも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立して１、２、３又は４から選択される。
【００６１】
本発明のいくつかの様態において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲ’によって置換されたメチル、エチル、プロピル、イソブチル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ１−３アルキル−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６２】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒは、
【化４１】
2020506227.tif 000055
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６３】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６４】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、５〜６員環ヘテロアリール、５〜６員環ヘテロシクロアルキルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６５】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは１、２又は３個のＲによって任意に置換された１，２，４−オキサジアゾリル、メチル、エチル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピペリジニルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化４２】
2020506227.tif 000056
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｌは、
【化４３】
2020506227.tif 000057
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６８】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換されたフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロヘキシル、シクロブチルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００６９】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化４４】
2020506227.tif 000058
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７０】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は、
【化４５】
2020506227.tif 000059
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７１】
本発明のいくつかの様態において、前記−Ｌ−Ｒ５は、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化４６】
2020506227.tif 000060
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７２】
本発明のいくつかの様態において、前記−Ｌ−Ｒ５は、
【化４７】
2020506227.tif 000061
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７３】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、２Ｈ−テトラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４−４Ｈ−２，７−ナプチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、アゼチジニル、イソインドリニル、ピペリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリドピリミジニルから選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７４】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｌ−Ｒ５から選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換された
【化４８】
2020506227.tif 000062
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７５】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ３は、
【化４９】
2020506227.tif 000063
2020506227.tif 000064
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７６】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７７】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ４はそれぞれＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５０】
2020506227.tif 000065
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７８】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６はＨから選択され、或いは、１、２又は３個のＲによって任意に置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００７９】
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６はそれぞれＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化５１】
2020506227.tif 000066
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００８０】
本発明のいくつかの様態において、前記構造単位
【化５２】
2020506227.tif 000067
は、
【化５３】
2020506227.tif 000068
から選択され、その他の変量は本発明で定義した通りである。
【００８１】
本発明のいくつかの様態において、前記化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体は、
【化５４】
2020506227.tif 000069
から選択され、
式中、ｅ、ｆ、ｍ、ｎ、Ｒ５、Ｒは本発明で定義した通りであり、ｑ１、ｑ２はそれぞれ独立して１又は２から選択される。
【００８２】
本発明はさらに下記式から選択される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体を提供する。
【化５５】
2020506227.tif 000070
2020506227.tif 000071
2020506227.tif 000072
2020506227.tif 000073
2020506227.tif 000074
2020506227.tif 000075
2020506227.tif 000076
2020506227.tif 000077
2020506227.tif 000078
【００８３】
本発明は、さらに、有効治療量の有効成分としての前記化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む組合物を提供する。
【００８４】
本発明は、さらに、ＬＳＤ１関係疾患の治療のための医薬品の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、前記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物の応用を提供する。
【００８５】
定義及び説明
特に説明しない限り、本文で使用される下記の用語及びフレーズは、下記の意味を指す。特定の用語およびフレーズは、特に定義されない場合に、不確かまたは不明瞭であると理解すべきではなく、その普通の意味で理解すべきである。また、本文に商品名が現れる場合は、それに対応する商品またはその有効成分を指すものである。ここで用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に向けられることで、信頼できる医学判断の範囲内で、ヒトと動物の組織と接触して使うのに適用されて、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応またはその他の問題または合併症がなくて、合理的な利益/リスク比率が釣り合うものである。
【００８６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩であって、本発明で発見した特定置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基とから調製されたものである。本発明の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の酸をこの化合物の中性形態と接触させる方法によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜燐酸などのような無機酸を含む無機酸塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸など類似の酸のような有機酸を含む有機酸塩を含み、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などのような有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含むことで、任意の一つの塩基または酸付加塩に変換することができる。
【００８７】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般的な状況下で、このような塩の製造方法は、下記のようである。水または有機溶媒または両者の混合物の中で遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適当な塩基または酸と反応させて製造する。
【００８８】
塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物は、プロドラッグ形態も存在する。本文で説明する化合物のプロドラッグは、生理的条件の下で容易に化学的変化が発生して、本発明の化合物に変換される。このほかに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換される。
【００８９】
本発明の一部化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができ、水和物形態が含まれる。一般的には、溶媒和形態は、非溶媒和の形態と同等であり、すべて本発明の本発明の範囲内に含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、特定の幾何的または立体的異性体形態が存在することができる。本発明は、仮想されるシス型およびトランス型異性体、（−）−と（＋）−ペア鏡像体、（Ｒ）−と（Ｓ）−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーが豊富となった混合物の全てを含み、このような混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。アルキルなど置換基には、別途の不斉炭素原子が存在することができる。このような異性体およびこれらの混合物は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００９１】
別途の説明がない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係になっている立体異性体を指す。
【００９２】
別途の説明がない限り、用語「シス‐トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環を構成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって生じされたものを指す。
【００９３】
別途の説明がない限り、用語「ジアステレオマー」とは、分子に２つ又は複数のキラル中心を有し、かつ、分子の間に互いに鏡像の関係になっている立体異性体を指す。
【００９４】
別途の説明がない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は、右旋を表し、「（Ｌ）」又は「（−）」は、左旋を表し、「（ＤＬ）」又は「（±）」は、ラセミ体を表す。
【００９５】
別途の説明がない限り、
楔形実線結合
【化５６】
2020506227.tif 000079
と
楔形破線結合
【化５７】
2020506227.tif 000080
で、１つの立体中心の絶対配置を表し、
ストレート実線結合
【化５８】
2020506227.tif 000081
と
ストレート破線結合
【化５９】
2020506227.tif 000082
で立体中心の相対配置を表し、
波線
【化６０】
2020506227.tif 000083
で
楔形実線結合
【化６１】
2020506227.tif 000084
又は
楔形破線結合
【化６２】
2020506227.tif 000085
を表し、
或いは
波線
【化６３】
2020506227.tif 000086
で
ストレート実線結合
【化６４】
2020506227.tif 000087
及び
ストレート破線結合
【化６５】
2020506227.tif 000088
を表す。
【００９６】
本発明の化合物は、特定の形態で存在し得る。別途の説明がない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、異なる官能性異性体が室温で動的平衡にあり、かつ互いに急速に変換され得ることを意味する。互変異性体が可能であれば（溶液中など）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られる）は、プロトン移動による相互変換を含み、例えばケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、ある結合性電子の再組織化による互いへの変換を含む。そのうち、ケト−エノール異性の具体的な実例は、ペンタン−１，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体間の相互変換である。
【００９７】
別途の説明がない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【００９８】
別途の説明がない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体間の相対百分率の差又は２つのエナンチオマー間の相対百分率の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％であると、異性体過剰率又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）が８０％となる。
【００９９】
キラル合成またはキラル試薬またはその他の通常技術により光学活性の（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体およびＤとＬ異性体を製造することができる。本発明のある化合物の１種の鏡像体を得ようとすれば、不斉合成またはキラル補助制の誘導作用により製造することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基団が分割して所要の純粋なエナンチオマーを提供する。或いは、分子の中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含む場合、適当な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当分野に公知された常法でジアステレオマーを分離した後、回収して純粋な鏡像体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常に、クロマトグラフィー法により完成されており、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用いて、任意に化学誘導法と結合する（例えば、アミンによりカルバマートを生成する）。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子に非天然割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨード−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体を使って化合物を表記することができる。また、例えば、重水素によって置換されて、重水素化医薬が形成される。重水素と炭素とが構成する結合は、普通の水素と炭素とが構成する結合より強く、重水素化医薬は、重水素化されない医薬と比較して、毒性の副作用を低下させ、医薬安定性を増加し、治療効果を増加し、医薬の生物半減期などを延長できるという優勢がある。本発明の化合物のすべての同位体で構成された変換は、放射性があるかどうかを問わず、すべて本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の活性物質の有効量を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せず、宿主または患者に対して毒性の副作用がない任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体は、水、油およびミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤等を含む。これらの製剤は、化粧品分野または局所薬物分野の当業者にとって周知のものである。
【０１００】
「任意」又は「任意に」とは、その後に記述する事件や状況が出現する可能性があるが、必須に出現する必要がなく、かつ当該記述は、前記事件や状況が発生する場合、及び前記事件や状況が発生しない場合を含む。
【０１０１】
用語「置換された」とは、特定の原子上の任意の１つまたは複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、前記水素原子は、重水素および水素の変体を含むことができ、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がオキシ基（即ち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。オキソ置換は、アリールで発生しない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。別途の説明がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってよい。
【０１０２】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成又は構造で１回以上現れる場合、いずれの状況において独立に定義される。従って、例えば、１つの基が０-２個のＲに置換された場合、上記基は、多くとも２個のＲに任意に置換されてよく、かついずれの状況においてもＲは独立に選択される。さらに、置換基および／またはその変体の組み合せは、その組み合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【０１０３】
一つの連結基の数が０である場合、例えば、−（ＣＲＲ）０−は、前記連結基が単一結合であることを表す。
【０１０４】
そのうちの一つの変数が単一結合から選択される場合、これが連結した二つの基は、お互いに直接連結されていることを表し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚの中でＬは、単一結合を表す場合、当該構造が実にＡ−Ｚであることを表す。
【０１０５】
一つの置換基が空いている場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ−Ｘの中でＸが空いている場合、当該構造が実にＡであることを表す。１つの置換基が１つの環上の複数の原子に結合できる場合、当該置換基は当該環上の任意の原子に結合できる。例えば、構造単位
【化６６】
2020506227.tif 000089
又は
【化６７】
2020506227.tif 000090
は、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエン上の任意の１つの位置で置換できることを表す。挙げられた置換基がどの原子を介して置換される基に結合していることを明記していない場合、当該置換基は、その任意の原子をを介して結合することができ、例えば、ピリジルは、置換基として、ピリジン環上の任意の１つ炭素原子を介して置換される基に結合することができる。挙げられた連結基がその結合方向を示さない場合、その結合方向は任意である。例えば、
【化６８】
2020506227.tif 000091
において、連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読み取り順序と同じ方向に環Ａと環Ｂに接続して、
【化６９】
2020506227.tif 000092
を構成してもよく、左から右への読み取り順序と逆の方向に環Ａと環Ｂに接続して、
【化７０】
2020506227.tif 000093
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び／又はその変体の組合せは、そのような組合せで安定した化合物が生成される場合のみ、許容される。
【０１０６】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含む原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた原子及びこのようなヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【０１０７】
別途の説明がない限り、「環」は、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを表す。前記環は、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環における原子の数は通常的に環の員数に定義され、例えば「５〜７員環」は、５〜７個の原子が囲んで配列されることを意味する。別途の説明がない限り、前記環は、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」は、例えば、フェニル、ピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニルおよびピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」は、少なくとも一つの環を含む環系をさらに含み、ここで、各々の「環」は独立的に前記定義に合致する。
【０１０８】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む安定した単環、二重環または三重環を指し、これらは飽和、部分的不飽和、または不飽和（芳香族の）のものであってもよく、これらは炭素原子と、独立的にＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子とを含み、ここで前記任意のヘテロ環が一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。前記ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に附着することで安定した構造を形成することができる。生成された化合物が安定したものであれば、本文で記載のヘテロ環は、炭素位置または窒素位置での置換を発生することができる。ヘテロ環の窒素原子は任意に第四級化される。好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超えた場合、このようなヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の好ましい方案として、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。本文で使用されたように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、安定した５、６、７員環の単環または二重環、または７、８、９または１０員の二重環ヘテロ環基の芳香環を指し、これは、炭素原子と、独立的にＮ、ＯとＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換または未置換のものであることができる（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ただしＲは、Ｈ、または本文で定義された別の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。注目すべき点は、芳香ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１を超えない。架橋環も、ヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が二つの隣接しない炭素原子または窒素原子を連結する場合、架橋環が形成される。好ましい架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注目すべき点は、一つのブリッジが、常に単環を三重環に変換させる。架橋環において、環上の置換基は、ブリッジで出現することができる。
【０１０９】
ヘテロ環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾルリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリジニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカルヒドロキノリル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドールアルケニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、プタルラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロ環式化合物の実例はさらに、縮合環式およびスピロ環式の化合物を含む。
【０１１０】
別途の説明がない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、その自体または別の一つの置換基の一部として、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、フェニル）のものであることができ、単置換、二重置換または多置換されたものであることができ、１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン基）または多価（例えばメテニル）のものであることができ、２価または多価原子団を含むことができ、指定された数の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１２は１個ないし１２個の炭素を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択され、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選択される。）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状のものを含み、具体的に、アルキル、アルケニル、アルキニルを含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレンのような６〜１２員の芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は、直鎖状または分岐鎖状の原子団またはそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価または多価不飽和のものであることができ、二価および多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど原子団の同族体または異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキルは、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例は、ビニル、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２、４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブテニル及びもっと高級の同族体及び異性体を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
別途の説明がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル」は、その自体または別の一つの用語と合わせて、安定した直鎖状、分岐鎖状の炭化水素原子団またはその組成物を表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子によって形成される。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級化される。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置（前記炭化水素基が分子の残り部分に附着した位置を含む）に位置することができる。用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属し、それぞれ一つの酸素原子、アミノまたは硫黄原子を介して分子の残り部分に連結されるアルキルを指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および‐ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二つのヘテロ原子が連続することができる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【０１１２】
別途の説明がない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロシクロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニルなど）は、その自体または別の用語と合わせて、それぞれ環化になった「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロシクロ炭化水素基（例えばヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残り部分に附着した位置を占ることができる。シクロ炭化水素基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非限定的な実例は、１−（１，２，５、６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルを含む。
【０１１３】
別途の説明がない限り、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を表し、単置換（例えば、−ＣＨ２Ｆ）または多置換されたものであることができ、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチリデン基）のものであることができる。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを含む。
【０１１４】
別途の説明がない限り、「アルケニル」は、鎖の任意のサイトで１個または複数個の炭素−炭素二重結合を有するアルキルを表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含む。
【０１１５】
別途の説明がない限り、「アルキニル」は、鎖の任意のサイトで１個または複数個の炭素−炭素三重結合を有するアルキルを表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。
【０１１６】
別途の説明がない限り、シクロアルキルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、すべての炭素原子が飽和であり、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。これらのシクロアルキルの実例としては、シクロプロピル、ノルボルネニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含む。
【０１１７】
別途の説明がない限り、シクロアルケニルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、当該炭化水素基の任意のサイトで１個または複数個の不飽和の炭素−炭素二重結合を含み、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。これらのシクロアルケニルの実例としては、シクロペンテニル、シクロヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
別途の説明がない限り、シクロアルキニルは、如何なる安定する環状または多環状の炭化水素基を含み、当該炭化水素基は、環の任意のサイトで１個または複数個の不飽和の炭素−炭素三重結合を含み、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができる。
【０１１９】
別途の説明がない限り、「シクロアルケンアルキル」又は「シクロアルケニルアルキル」は、シクロアルケニルによって置換されたアルキルを表す。
【０１２０】
別途の説明がない限り、「シクロアルケンアルキル」又は「シクロアルキニルアルキル」は、シクロアルキニルによって置換されたアルキルを表す。
【０１２１】
別途の説明がない限り、用語「ハロゲン化」又は「ハロゲン」は、そのもの又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。また、用語「ハロゲン化アルキル」は、単置換ハロゲン化アルキル又は多置換ハロゲン化アルキルを含む。例えば、用語「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル及び３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。別途の説明がない限り、ハロゲン化アルキルの実例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合され、特定数の炭素原子を有する上記アルキルを表す。別途の説明がない限り、Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシを含む。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びＳ−ペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。用語「アリール」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換または多置換されたものであることができ、一価、二価または多価のものであることができ、これが単環式または多環式（例えば１個ないし３個の環があり、ただし、少なくとも一つの環が芳香族環である）のものであることができ、これらは縮合されており、或いは共有結合で連結されている。用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール（または環）を指す。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級化される。ヘテロアリールはヘテロ原子を介して分子の残り部分に連結される。アリール若しくはヘテロアリールの非限定的な実施例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル−オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを含む。前記任意の一つのアリールとヘテロアリール環系の置換基は、本文で後述する許容される置換基から選択される。
【０１２３】
別途の説明がない限り、アリールは、他の用語と合わせて使用される場合（例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）、前記のように定義されたアリールおよびヘテロアリール環を含む。よって、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに附着した原子団（例えば、ベンジル、フェニルエチル、ピリジンメチルなど）を含み、例えば、フェノキシメチル、２−ピリジンオキシメチル、３−（１−ナフタレンオキシ）プロピルなどのような、炭素原子（例えばメチレン基）が既に酸素原子のような原子に置換されたアルキルを含むことを意味する。
【０１２４】
用語「離脱基」は、別の一種の官能基または原子によって置換反応（例えば求核置換反応）を通じて置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートなどのようなスルホネート基、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシを含む。
【０１２５】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ基の窒素部位における副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えば、アセチル、卜リクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１、１−ビス−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応を阻止させるのに適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル、アルカノイル基（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなシリルを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の化合物は、当業者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができ、下記のような具体的な実施形態、これとその他の化学合成方法との組み合わせによる実施形態、及び当業者が熟知する同等形態を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明で使用された溶媒は、市販によって入手できる。本発明は、下記の略号を使用する。ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表し、アミンの保護基の一種であり、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩中を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し、ＣＳ２は二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを表し、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し、ｍｐは融点を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し、ＦＡＤはフラビンアデニンジヌクレオチドを表し、ＴＭＳＯＴｆはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを表し、Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニルを表し、ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを表す。
【０１２８】
化合物は、手作りまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販される化合物は、販売業者のカタログ名を使用する。
【０１２９】
本発明の化合物は、新規なＬＳＤ１阻害性としてｉｎ ｖｉｔｒｏで顕著な活性を有し、そしてさらなる研究的価値を有し、種々の疾患モデルのｉｎ ｖｉｖｏ活性の探求及び検証に適用される。
【実施例】
【０１３０】
以下は、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、本発明に対して何らかの不利な制限を意味することがない。本文は本発明を詳しく説明して、その具体的な実施形態をも公開したが、当業者にとって、本発明の趣旨および範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施形態に対して各種の変更および改良を行ってもよいのは、勿論である。
【０１３１】
参考例１及び参考例２で使用する原料は、トランスラセミ体である。
【０１３２】
参考例１
【化７１】
2020506227.tif 000094
【０１３３】
合成スキーム：
【化７２】
2020506227.tif 000095
【０１３４】
窒素ガス保護下で、化合物Ａ（２６．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（４４．１ｇ、１５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４．３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、反応液を９０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（５００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（８：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４５）、化合物Ａ−１（２７．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０１３５】
参考例２
【化７３】
2020506227.tif 000096
【０１３６】
合成スキーム：
【化７４】
2020506227.tif 000097
【０１３７】
化合物Ａ−１（２７．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２６０ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で水相ｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ−２（１１．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０１３８】
実施例１
【０１３９】
【化７５】
2020506227.tif 000098
【０１４０】
合成スキーム：
【化７６】
2020506227.tif 000099
【０１４１】
工程１
化合物１−１（１０．６０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で炭酸セシウム（６１．１ｇ、１８７ｍｍｏｌ）及び化合物１−２（２１．１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応液を０℃で３０分間撹拌し、室温まで昇温してさらに２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３４）分離精製して化合物１−３（２．１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４２】
工程２
化合物１−３（２．１０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウム（０．４９２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応液を室温まで昇温し１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、ｐＨ〜７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物１−４（２．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｄｄ、Ｊ１＝５．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｄｄ、Ｊ１＝５．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４３】
工程３
化合物１−４（１．９０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化メタンスルホニル（４．７０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）で反応をクエンチさせ、１Ｎ塩酸溶液を添加してｐＨ〜６に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３０）により分離精製して、化合物１−５（３３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０１４４】
工程４
化合物Ａ−１（２２１ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（７６．１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、０．５時間撹拌し、さらに化合物１−５（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー（４：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４６）により分離精製して、化合物１−６（１４５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．０５−０．９９（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１３、実測値３１３。
【０１４５】
工程５
化合物１−６（７０．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩酸／酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物１（３８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１３、実測値２１３。
【０１４６】
実施例２
【化７７】
2020506227.tif 000100
【０１４７】
合成スキーム：
【化７８】
2020506227.tif 000101
【０１４８】
工程１
化合物１−６（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（１４７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びジ−ｎ−ブチルスズオキシド（２６．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波で１４０℃に加熱し、２．５時間反応させた。反応液を濃縮して化合物２−２（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６、実測値３５６。
【０１４９】
工程２
化合物２−２（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物２（４６．０ｍｇ、）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、５Ｈ）、ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５６、実測値２５６。
【０１５０】
実施例３
【化７９】
2020506227.tif 000102
【０１５１】
合成スキーム：
【化８０】
2020506227.tif 000103
【０１５２】
実施例２の工程２を参照して、化合物３（１２．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１２、実測値３１２。
【０１５３】
実施例４
【化８１】
2020506227.tif 000104
【０１５４】
合成スキーム：
【化８２】
2020506227.tif 000105
【０１５５】
工程１
化合物１−６（７０．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６７．８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び二塩化コバルト（１１６ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を順に添加し、珪藻土によりろ過した。ろ液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．３２）により分離精製して化合物４−２（４５．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ、３Ｈ）、０．５０−０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．３９−０．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０１５６】
工程２
実施例１の工程５を参照して、化合物４（２４．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．８６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１７、実測値２１７。
【０１５７】
実施例５
【化８３】
2020506227.tif 000106
【０１５８】
合成スキーム：
【化８４】
2020506227.tif 000107
【０１５９】
工程１
化合物４−２（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（４２．７ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。さらに酢酸（１８．９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２３時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物５−２（３０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ、４Ｈ）、０．５９−０．５１（ｍ、２Ｈ）、０．４０−０．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４５、実測値３４５。
【０１６０】
工程２
実施例１の工程５を参照して、化合物５（１３．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．０３−１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４５。
【０１６１】
実施例６
【化８５】
2020506227.tif 000108
【０１６２】
合成スキーム：
【化８６】
2020506227.tif 000109
【０１６３】
工程１
実施例５の工程１を参照して、化合物６−２（３８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、１２Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、３Ｈ）、０．９６−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．５４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４５、実測値３４５。
【０１６４】
工程２
実施例１の工程５を参照して、化合物６（１８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．９５−０．９０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４５。
【０１６５】
実施例７
【化８７】
2020506227.tif 000110
【０１６６】
合成スキーム：
【化８８】
2020506227.tif 000111
【０１６７】
工程１
化合物４−２（８４．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、１時間撹拌し、さらにヨードエタン（９１．１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（９．８１ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を薄層クロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．３６）により分離精製して化合物７−２（４０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７３、実測値３７３。
【０１６８】
工程２
実施例１の工程５を参照して、化合物７（８．００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ、７Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７３、実測値２７３。
【０１６９】
実施例８
【化８９】
2020506227.tif 000112
【０１７０】
合成スキーム：
【化９０】
2020506227.tif 000113
【０１７１】
工程１
化合物１−１（５．３０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加して０．５時間撹拌し、さらに化合物８−２（１０．４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６８）により分離精製して、化合物８−３（３．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７２】
工程２
実施例１の工程２を参照して、８−４（１．５４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．５４−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ、４Ｈ）。
【０１７３】
工程３
実施例１の工程３を参照して、８−５（１．８１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ、４Ｈ）。
【０１７４】
工程４
実施例１の工程４を参照して、８−６（４５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０１７５】
工程５
実施例の工程５を参照して、化合物８（３８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２７、実測値２２７。
【０１７６】
実施例９
【化９１】
2020506227.tif 000114
【０１７７】
合成スキーム：
【化９２】
2020506227.tif 000115
【０１７８】
工程１
実施例４の工程１を参照して、化合物９−２（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ、１Ｈ）、１９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０１７９】
工程２
実施例１の工程５を参照して、９（１８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３１、実測値２３１。
【０１８０】
実施例１０
【化９３】
2020506227.tif 000116
【０１８１】
合成スキーム：
【化９４】
2020506227.tif 000117
【０１８２】
工程１
化合物４−２（８０．０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及び１０−２（３１．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応液に酢酸（４５．５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で１時間反応させた後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３０℃で１時間反応させた。反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で順に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により分離精製して化合物１０−３（５６．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．０４（ｍ、６Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．５２（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．３３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２５、実測値４２５。
【０１８３】
工程２
化合物１０−３（５６．０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩酸／酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を直接に減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して化合物１０（２８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．５０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．０９（ｍ、５Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．３３−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２５、実測値３２５。
【０１８４】
実施例１１
【化９５】
2020506227.tif 000118
【０１８５】
合成スキーム：
【化９６】
2020506227.tif 000119
【０１８６】
工程１
実施例１０の工程１を参照して、化合物１１−３（２６．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．１２−６．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６１（ｍ、３Ｈ）、０．５３−０．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９６、実測値３９６。
【０１８７】
工程２
実施例１０の工程２を参照して、１１（８．００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．８１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９６、実測値２９６。
【０１８８】
実施例１２
【化９７】
2020506227.tif 000120
【０１８９】
合成スキーム：
【化９８】
2020506227.tif 000121
【０１９０】
工程１
実施例１０の工程１を参照して、化合物１２−３（３０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１３−６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．１９−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．２４−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．４９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９７、実測値３９７。
【０１９１】
工程２
実施例１０の工程２を参照して、化合物１２（６．００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．７７−８．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
【０１９２】
実施例１３
【化９９】
2020506227.tif 000122
【０１９３】
合成スキーム：
【化１００】
2020506227.tif 000123
【０１９４】
工程１
実施例１０の工程１を参照して、化合物１３−３（５０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２９−１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５００、実測値５００。
【０１９５】
工程２
実施例１０の工程２を参照して、化合物１３（９．００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３００、実測値３００。
【０１９６】
実施例１４
【化１０１】
2020506227.tif 000124
【０１９７】
合成スキーム：
【化１０２】
2020506227.tif 000125
【０１９８】
工程１
実施例１０の工程１を参照して、化合物１４−３（３０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、実測値４２６。
【０１９９】
工程２
実施例１０の工程２を参照して、化合物１４（１．３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２６、実測値３２６。
【０２００】
実施例１５
【化１０３】
2020506227.tif 000126
【０２０１】
合成スキーム：
【化１０４】
2020506227.tif 000127
【０２０２】
工程１
実施例１０の工程１を参照して、化合物１５−３（４０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２７−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．５１（ｍ、１Ｈ）、０．４２−０．２９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。
【０２０３】
工程２
実施例１０の工程２を参照して、化合物１５（２３．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６、実測値３７６。
【０２０４】
実施例１６
【化１０５】
2020506227.tif 000128
【０２０５】
合成スキーム：
【化１０６】
2020506227.tif 000129
【０２０６】
工程１
実施例１０の工程１を参照して、化合物１６−３（５０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３２（ｍ、９Ｈ）、１．３１−１．０４（ｍ、３Ｈ）、０．６０−０．５２（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１４、実測値４１４。
【０２０７】
工程２
実施例１０の工程２を参照して、化合物１６（１４．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３３（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１４、実測値３１４。
【０２０８】
実施例１７
【化１０７】
2020506227.tif 000130
【０２０９】
合成スキーム：
【化１０８】
2020506227.tif 000131
【０２１０】
工程１
実施例１０の工程１を参照して、化合物１７−３（４０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．４０−０．２３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７、実測値４３７。
【０２１１】
工程２
実施例１０の工程２を参照して、化合物１７（１４．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２８−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０９（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３７、実測値３３７。
【０２１２】
実施例１８
【化１０９】
2020506227.tif 000132
【０２１３】
合成スキーム：
【化１１０】
2020506227.tif 000133
【０２１４】
工程１
実施例１０の工程１を参照して、化合物１８−３（８０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．１３（ｍ、３Ｈ）、０．６１−０．４７（ｍ、３Ｈ）、０．４３−０．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６５、実測値４６５。
【０２１５】
工程２
実施例１０の工程２を参照して、化合物１８−４（６０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５、実測値３６５。
【０２１６】
工程３
化合物１８−４（６０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１３９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、室温で１６時間撹拌し、５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで降温し、稀塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ〜５に調整し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、１８（７．００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５１、実測値３５１。
【０２１７】
実施例１９
【化１１１】
2020506227.tif 000134
【０２１８】
合成スキーム：
【化１１２】
2020506227.tif 000135
【０２１９】
工程１
化合物８−６（１．８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７６７ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．８５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留混合物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ１＝０．５、Ｒｆ２＝０．３）により分離精製して化合物１９−２（７６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６０、実測値３６０。
【０２２０】
工程２
安息香酸（２４．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３５．２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、３０℃で窒素ガス保護下で２時間撹拌した。反応液に化合物１９−２（６０．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃に昇温して１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１９−３（８０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４６、実測値４４６。
【０２２１】
工程３
化合物１９−３（８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して化合物１９（３０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ、５Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４６、実測値３４６。
【０２２２】
実施例２０
【化１１３】
2020506227.tif 000136
【０２２３】
合成スキーム：
【化１１４】
2020506227.tif 000137
【０２２４】
工程１
実施例１９の工程１を参照して、化合物２０−２（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４５、実測値３４５。
【０２２５】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、化合物２０（６０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、  Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０４−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４５。
【０２２６】
実施例２１
【化１１５】
2020506227.tif 000138
【０２２７】
合成スキーム：
【化１１６】
2020506227.tif 000139
【０２２８】
工程１
実施例１９の工程２を参照して、化合物２１−２（７５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８０、実測値４８０。
【０２２９】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、２１（３８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
【０２３０】
実施例２２
【化１１７】
2020506227.tif 000140
【０２３１】
合成スキーム：
【化１１８】
2020506227.tif 000141
【０２３２】
工程１
実施例１９の工程２を参照して、化合物２２−２（８０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８０、実測値４８０。
【０２３３】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、２２（３５．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
【０２３４】
実施例２３
【化１１９】
2020506227.tif 000142
【０２３５】
合成スキーム：
【化１２０】
2020506227.tif 000143
【０２３６】
工程１
実施例１９の工程２を参照して、化合物２３−２（７０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６４、実測値４６４。
【０２３７】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、２３（３１．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
【０２３８】
実施例２４
【化１２１】
2020506227.tif 000144
【０２３９】
合成スキーム：
【化１２２】
2020506227.tif 000145
【０２４０】
工程１
実施例１９の工程２を参照して、化合物２４−２（７０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６４、実測値４６４。
【０２４１】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、化合物２４（３６．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。
【０２４２】
実施例２５
【化１２３】
2020506227.tif 000146
【０２４３】
合成スキーム：
【化１２４】
2020506227.tif 000147
【０２４４】
工程１
実施例１９の工程２を参照して、化合物２５−２（７０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６４、実測値４６４。
【０２４５】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、２５（３１．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．２５−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６４、実測値３６４。    
【０２４６】
実施例２６
【化１２５】
2020506227.tif 000148
【０２４７】
合成スキーム：
【化１２６】
2020506227.tif 000149
【０２４８】
工程１
実施例１９の工程２を参照して、化合物２６−２（７０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４７、実測値４４７。
【０２４９】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、化合物２６（４２．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４７、実測値３４７。
【０２５０】
実施例２７
【化１２７】
2020506227.tif 000150
【０２５１】
合成スキーム：
【化１２８】
2020506227.tif 000151
【０２５２】
工程１
実施例１９の工程２を参照して、化合物２７−２（８０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１５、実測値５１５。
【０２５３】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、化合物２７（４２．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７５−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
【０２５４】
実施例２８
【化１２９】
2020506227.tif 000152
【０２５５】
合成スキーム：
【化１３０】
2020506227.tif 000153
【０２５６】
工程１
化合物９−２（５０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及び２８−２（１６．２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解させ、反応液に酢酸（２７．３ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６．２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃でさらに１６時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１０ｍＬ×２）のそれぞれで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３４）により分離精製して化合物２８−３（３５．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２２、実測値４２２。
【０２５７】
工程２
化合物２８−３（３５．０ｍｇ、８３．０μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３６．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で３０分間撹拌した。反応液に一滴の水を添加してクエンチさせ、減圧下で濃縮し、得られた粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物２８（３２．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２２、実測値３２２。
【０２５８】
実施例２９
【化１３１】
2020506227.tif 000154
【０２５９】
合成スキーム：
【化１３２】
2020506227.tif 000155
【０２６０】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物２９−３（４０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５、実測値４５５。
【０２６１】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物２９（３１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．４９−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３３（ｍ、１Ｈ）。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、実測値３５５。
【０２６２】
実施例３０
【化１３３】
2020506227.tif 000156
【０２６３】
合成スキーム：
【化１３４】
2020506227.tif 000157
【０２６４】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物３０−３３（３３．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、３Ｈ）、４．７８−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．８９（ｍ、７Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４６、実測値４４６。
【０２６５】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３０（２１．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４６、実測値３４６。
【０２６６】
実施例３１
【化１３５】
2020506227.tif 000158
【０２６７】
合成スキーム：
【化１３６】
2020506227.tif 000159
【０２６８】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物３１−３（７０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９、実測値４７９。
【０２６９】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３１−４（５０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、実測値３７９。
【０２７０】
工程３
化合物３１−４（５０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、反応液に水酸化リチウム（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応液を１Ｎの塩酸でｐＨ６に調製して、そのまま減圧下で濃縮し、粗物を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物３１（３１．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５、実測値３６５。
【０２７１】
実施例３２
【化１３７】
2020506227.tif 000160
【０２７２】
合成スキーム：
【化１３８】
2020506227.tif 000161
【０２７３】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物３２−３（２７．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ、５Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６１、実測値４６１。
【０２７４】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３２（３．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７８−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６４−６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７４（ｍ、５Ｈ）、０．９４−０．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６１、実測値３６１。
【０２７５】
実施例３３
【化１３９】
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【０２７６】
合成スキーム：
【化１４０】
2020506227.tif 000163
【０２７７】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物３３−３（２５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、実測値４８９。
【０２７８】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３３（２０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．５０−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
【０２７９】
実施例３４
【化１４１】
2020506227.tif 000164
【０２８０】
合成スキーム：
【化１４２】
2020506227.tif 000165
【０２８１】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物３４−３（２０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８９、実測値４８９。
【０２８２】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３４（１２．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
【０２８３】
実施例３５
【化１４３】
2020506227.tif 000166
【０２８４】
合成スキーム：
【化１４４】
2020506227.tif 000167
【０２８５】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物３５−３（７７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３９、実測値４３９。
【０２８６】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３５（１２．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ、５Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
【０２８７】
実施例３６
【化１４５】
2020506227.tif 000168
【０２８８】
合成スキーム：
【化１４６】
2020506227.tif 000169
【０２８９】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物３５−３（３０．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２７．７ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０．５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１０分間撹拌した後、さらにシアノ水素化ほう素ナトリウム（１２．９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で５０分間撹拌した。反応液に５０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（８０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー（４：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３４）により分離精製して、３６−３（３０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５３、実測値４５３。
【０２９０】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３６（１４．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、５Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、２．９２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０２９１】
実施例３７
【化１４７】
2020506227.tif 000170
【０２９２】
合成スキーム：
【化１４８】
2020506227.tif 000171
【０２９３】
工程１
実施例２８の工程１の合成方法を参照して、化合物３７−３（１２７ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９０、実測値４９０。
【０２９４】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３７（１２．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ１＝１．６、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．１３（ｍ、６Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、実測値３９０。
【０２９５】
実施例３８
【化１４９】
2020506227.tif 000172
【０２９６】
合成スキーム：
【化１５０】
2020506227.tif 000173
【０２９７】
工程１
実施例３６の工程１を参照して、化合物３８−３（５３．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、実測値５０４。
【０２９８】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物３８（２０．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ１＝２．０、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．９７−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．５２−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０４、実測値４０４。
【０２９９】
実施例３９
【化１５１】
2020506227.tif 000174
【０３００】
合成スキーム：
【化１５２】
2020506227.tif 000175
【０３０１】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物９−２（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解させ、さらにトリエチルアミン（１５３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（７８．２ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を封管下８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２１）により分離精製して、化合物３９−２（３０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ、８Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０３０２】
工程２
化合物３９−２（３０．０ｍｇ、７２μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、さらに水酸化リチウム一水和物（８．６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液で水相をｐＨ５に調整し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３９−３（２０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３、実測値４０３。
【０３０３】
工程３
実施例２８の工程２を参照して、化合物３９（１１．１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、２．９８−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．５３−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０３、実測値３０３。
【０３０４】
実施例４０
【化１５３】
2020506227.tif 000176
【０３０５】
合成スキーム：
【化１５４】
2020506227.tif 000177
【０３０６】
工程１
実施例３６の工程１を参照して、化合物４０−２（７０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３１、実測値４３１。
【０３０７】
工程２
実施例３９の工程２を参照して、化合物４０−３（７０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１７、実測値４１７。
【０３０８】
工程３
実施例２８の工程２を参照して、化合物４０（２２．５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１４−１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．５９−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１７、実測値３１７。
【０３０９】
実施例４１
【化１５５】
2020506227.tif 000178
【０３１０】
合成スキーム：
【化１５６】
2020506227.tif 000179
【０３１１】
工程１
窒素ガス保護下で化合物９−２（３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、さらに４−フルオロアセトフェノン（１４．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びオルトチタン酸テトラエチル（４８．３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃で１１時間撹拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー（２０：１ ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．５４）により分離精製して、化合物４１−３（２０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５３、実測値４５３。
【０３１２】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物４１（３．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０３１３】
実施例４２
【化１５７】
2020506227.tif 000180
【０３１４】
合成スキーム：
【化１５８】
2020506227.tif 000181
【０３１５】
工程１
実施例４１の工程１を参照して、化合物４２−３（２５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５３、実測値４５３。
【０３１６】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物４２（４．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、５Ｈ）、４．６４−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、３Ｈ）、２．９７−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０３１７】
実施例４３
【化１５９】
2020506227.tif 000182
【０３１８】
合成スキーム：
【化１６０】
2020506227.tif 000183
【０３１９】
工程１
実施例４１の工程１を参照して、化合物４３−３（３０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６０、実測値４６０。
【０３２０】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物４３（３．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６０、実測値３６０。
【０３２１】
実施例４４
【化１６１】
2020506227.tif 000184
【０３２２】
合成スキーム：
【化１６２】
2020506227.tif 000185
【０３２３】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物９−２（７０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃でジイソプロピルエチルアミン（８２．１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）及び化合物４４−２（４９．３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物４４−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６６、実測値４６６。
【０３２４】
工程２
実施例３９の工程２を参照して、化合物４４−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５２、実測値４５２。
【０３２５】
工程３
実施例２８の工程２を参照して、化合物４４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９０−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、６Ｈ）、１．４９−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２、実測値３５２。
【０３２６】
実施例４５
【化１６３】
2020506227.tif 000186
【０３２７】
合成スキーム：
【化１６４】
2020506227.tif 000187
【０３２８】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物４５−１（２．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でアンモニア水（１７．０ｇ、４８５ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１．７５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．０５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６６−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
【０３２９】
工程２
化合物４５−２（１．６５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍＬ）に溶解させ、反応液を９０℃で１２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物４５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、１８Ｈ）。
【０３３０】
工程３
窒素ガス保護下で、化合物４５−３（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのトルエン溶液、６．７６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、濾過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４５−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、１８Ｈ）。
【０３３１】
工程４
実施例２８の工程１を参照して、化合物４５−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１７、実測値３１７。
【０３３２】
工程５
実施例２８の工程２を参照して、化合物４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３６−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１７、実測値２１７。
【０３３３】
実施例４６
【化１６５】
2020506227.tif 000188
【０３３４】
合成スキーム：
【化１６６】
2020506227.tif 000189
【０３３５】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物４６−１（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をマロン酸ジメチル（３ｍＬ）に溶解させ、２５℃でトルエン−４−スルホン酸（１２．０ｍｇ、６９．５μｍｏｌ）を添加し、反応液を１４０℃で１２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物４６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０３３６】
工程２
実施例１の工程１を参照して、化合物４６−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０３３７】
工程３
実施例１の工程２を参照して、化合物４６−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２４、実測値２２４。
【０３３８】
工程４
窒素ガス保護下で、化合物４６−４（２４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、２５℃でデス−マーチン試薬（９１．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物４６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２２、実測値２２２。
【０３３９】
工程５
化合物４６−５（２４．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＡ−２（４０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に酢酸（３２．５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃でさらに１１時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９７（ｍ、１Ｈ）。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
【０３４０】
実施例４７
【化１６７】
2020506227.tif 000190
【０３４１】
合成スキーム：
【化１６８】
2020506227.tif 000191
【０３４２】
工程１
実施例４６の工程１を参照して、化合物４７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０３４３】
工程２
実施例１の工程１を参照して、化合物４７−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０３４４】
工程３
実施例１の工程２を参照して、化合物４７−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２４、実測値２２４。
【０３４５】
工程４
実施例４６の工程４を参照して、化合物４７−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２２、実測値２２２。
【０３４６】
工程５
実施例４６の工程５を参照して、化合物４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．５５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．１０（ｍ、３Ｈ）、１．０９−０．９６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
【０３４７】
実施例４８
【化１６９】
2020506227.tif 000192
【０３４８】
合成スキーム：
【化１７０】
2020506227.tif 000193
【０３４９】
工程１
化合物４５−６（４．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（３．８４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸アリル（１．８３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により分離精製して、化合物４８−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１。
【０３５０】
工程２
化合物４８−３（４．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で０．５時間撹拌した。反応液に水（１ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）により分離精製して、化合物４８−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０１、実測値３０１。
【０３５１】
工程３
実施例２８の工程１を参照して、化合物４８−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１６、実測値４１６。
【０３５２】
工程４
窒素ガス保護下で、化合物４８−６（３２ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミン（５６．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．９０ｍｇ、７．７０μｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で１２時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、４．３５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３２、実測値３３２。
【０３５３】
実施例４９
【化１７１】
2020506227.tif 000194
【０３５４】
合成スキーム：
【化１７２】
2020506227.tif 000195
【０３５５】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物１−６（４．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのトルエン溶液、２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌し、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物４９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ、４Ｈ）。
【０３５６】
工程２
実施例２８の工程１を参照して、化合物４９−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３４、実測値４３４。
【０３５７】
工程３
実施例２８の工程２を参照して、化合物４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．９１−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．３−３．３（ｍ、８Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３４、実測値３３４。
【０３５８】
実施例５０
【化１７３】
2020506227.tif 000196
【０３５９】
合成スキーム：
【化１７４】
2020506227.tif 000197
【０３６０】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物５０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、実測値４７７。
【０３６１】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３３−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．６９−４．４９（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．００−０．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値３７７。
【０３６２】
実施例５１
【化１７５】
2020506227.tif 000198
【０３６３】
合成スキーム：
【化１７６】
2020506227.tif 000199
【０３６４】
工程１
化合物５１−２（４５．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１９．３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０．５時間撹拌し、さらに反応液に化合物４９−２（５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び酢酸（２８．６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃でさらに１１時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で順に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物５１−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０１、実測値５０１。
【０３６５】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．６６−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．４７（ｍ、５Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１１−０．９６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１。
【０３６６】
実施例５２
【化１７７】
2020506227.tif 000200
【０３６７】
合成スキーム：
【化１７８】
2020506227.tif 000201
【０３６８】
工程１
実施例５１の工程１を参照して、化合物５２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、実測値４９５。
【０３６９】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３７−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
【０３７０】
実施例５３
【化１７９】
2020506227.tif 000202
【０３７１】
合成スキーム：
【化１８０】
2020506227.tif 000203
【０３７２】
工程１
実施例５１の工程１を参照して、化合物５３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９１、実測値４９１。
【０３７３】
工程２
実施例３９の工程２を参照して、化合物５３−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、実測値４７７。
【０３７４】
工程３
実施例２８の工程２を参照して、化合物５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９７−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．８７−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１１−０．９７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値３７７。
【０３７５】
実施例５４
【化１８１】
2020506227.tif 000204
【０３７６】
合成スキーム：
【化１８２】
2020506227.tif 000205
【０３７７】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物５４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４３、実測値４４３。
【０３７８】
工程２
実施例３９の工程２を参照して、化合物５４−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
【０３７９】
工程３
実施例２８の工程２を参照して、化合物５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．９３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９、実測値３２９。
【０３８０】
実施例５５
【化１８３】
2020506227.tif 000206
【０３８１】
合成スキーム：
【化１８４】
2020506227.tif 000207
【０３８２】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物５５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８７、実測値４８７。
【０３８３】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物５５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．８１−０．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７、実測値３８７。
【０３８４】
実施例５６
【化１８５】
2020506227.tif 000208
【０３８５】
合成スキーム：
【化１８６】
2020506227.tif 000209
【０３８６】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物５６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０５、実測値５０５。
【０３８７】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．９３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０５、実測値４０５．
【０３８８】
実施例５７
【化１８７】
2020506227.tif 000210
【０３８９】
合成スキーム：
【化１８８】
2020506227.tif 000211
【０３９０】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物５７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、実測値４７７。
【０３９１】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物５７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３９−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．８１−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値３７７。
【０３９２】
実施例５８
【化１８９】
2020506227.tif 000212
【０３９３】
合成スキーム：
【化１９０】
2020506227.tif 000213
【０３９４】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物５８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４７、実測値４４７。
【０３９５】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物５８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、７Ｈ）、３．９７−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４７、実測値３４７。
【０３９６】
実施例５９
【化１９１】
2020506227.tif 000214
【０３９７】
合成スキーム：
【化１９２】
2020506227.tif 000215
【０３９８】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物５９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３３、実測値４３３。
【０３９９】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３５−７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．７６−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１１−０．９７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３３、実測値３３３。
【０４００】
実施例６０
【化１９３】
2020506227.tif 000216
【０４０１】
合成スキーム：
【化１９４】
2020506227.tif 000217
【０４０２】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物６０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４７、実測値４４７。
【０４０３】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３９−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．３３−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．７５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．１０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４７、実測値３４７。
【０４０４】
実施例６１
【化１９５】
2020506227.tif 000218
【０４０５】
合成スキーム：
【化１９６】
2020506227.tif 000219
【０４０６】
工程１
実施例５１の工程１を参照して、化合物６１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２０、実測値４２０。
【０４０７】
工程２
実施例１９の工程３を参照して、化合物６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．１０−８．９３（ｍ、２Ｈ）、８．２２−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．２８−５．２１（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．０９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２０、実測値３２０。
【０４０８】
実施例６２
【化１９７】
2020506227.tif 000220
【０４０９】
合成スキーム：
【化１９８】
2020506227.tif 000221
【０４１０】
工程１
化合物１−６（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で塩酸ヒドロキシルアミン（２２２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８２７ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を０℃に降温し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物６２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４６、実測値３４６。
【０４１１】
工程２
化合物６２−３（６３．７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（４８．８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で２時間撹拌し、化合物６２−２（８０．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を０℃に降温し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物６２−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６１、実測値５６１。
【０４１２】
工程３
化合物６２−４（９１．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７７．０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、６２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、５Ｈ）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
【０４１３】
実施例６３
【化１９９】
2020506227.tif 000222
【０４１４】
合成スキーム：
【化２００】
2020506227.tif 000223
【０４１５】
工程１
４−フルオロ安息香酸（７３．０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、３０℃で窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール（９１．５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌し、反応液に化合物６２−２（１５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃に昇温し、１０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物６３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７２、実測値４７２。
【０４１６】
工程２
化合物６３−２（１６０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１７−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５０、実測値３５０。
【０４１７】
実施例６４
【化２０１】
2020506227.tif 000224
【０４１８】
合成スキーム：
【化２０２】
2020506227.tif 000225
【０４１９】
工程１
実施例６３の工程１を参照して、化合物  ６４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７９、実測値４７９。
【０４２０】
工程２
実施例６３の工程２を参照して、化合物６４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５７、実測値３５７。
【０４２１】
実施例６５
【化２０３】
2020506227.tif 000226
【０４２２】
合成スキーム：
【化２０４】
2020506227.tif 000227
【０４２３】
工程１
実施例６３の工程１を参照して、化合物６５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４８８、実測値４８８。
【０４２４】
工程２
実施例６３の工程２を参照して、化合物６５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６６。
【０４２５】
実施例６６
【化２０５】
2020506227.tif 000228
【０４２６】
合成スキーム：
【化２０６】
2020506227.tif 000229
【０４２７】
工程１
実施例６３の工程１を参照して、化合物６６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２３、実測値５２３。
【０４２８】
工程２
実施例６３の工程２を参照して、化合物６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１。
【０４２９】
実施例６７
【化２０７】
2020506227.tif 000230
【０４３０】
合成スキーム：
【化２０８】
2020506227.tif 000231
【０４３１】
工程１
実施例６３の工程１を参照して、化合物６７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９６、実測値４９６。
【０４３２】
工程２
化合物６７−２（１３０ｍｇ、０．２６２ｍｏｌ）を水（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４１．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４０℃で４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物６７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０４、実測値５０４。
【０４３３】
工程３
実施例６３の工程２を参照して、化合物６７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
【０４３４】
実施例６８
【化２０９】
2020506227.tif 000232
【０４３５】
合成スキーム：
【化２１０】
2020506227.tif 000233
【０４３６】
工程１
化合物６８−１（４．５０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物６８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０４３７】
工程２
化合物１（６４０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（７７８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸アリル（５４４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物６８−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
【０４３８】
工程３
化合物６８−４（９００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を塩酸／メタノール（４ｍｏｌ／Ｌ １０ｍＬ）に溶解させ、３０℃で１時間撹拌した。６０℃まで昇温し、１１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に濃硫酸（１ｍＬ）を滴下し、反応液を７０℃まで昇温し、３６時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウムでｐＨ９に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物６８−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３０、実測値３３０。
【０４３９】
工程４
実施例６７の工程２を参照して、化合物６８−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１６、実測値３１６。
【０４４０】
工程５
実施例６３の工程１を参照して、化合物６８−７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４２、実測値５４２。
【０４４１】
工程６
化合物６８−７（１１０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で亜鉛ジシアニド（４７．７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９．７ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５．８ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）を添加した。反応液を９０℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗物を薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物６８−８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４１、実測値４４１。
【０４４２】
工程７
化合物６８−８（４７．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下でジエチルアミン（７８．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．３ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応液濾過し、ろ液減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物６８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５７、実測値３５７。
【０４４３】
実施例６９
【化２１１】
2020506227.tif 000234
【０４４４】
合成スキーム：
【化２１２】
2020506227.tif 000235
【０４４５】
工程１
実施例６８の工程１を参照して、化合物６９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７１、実測値１７１。
【０４４６】
工程２
実施例６３の工程１を参照して、化合物６９−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。
【０４４７】
工程３
実施例６８の工程７を参照して、化合物６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６６。
【０４４８】
実施例７０
【化２１３】
2020506227.tif 000236
【０４４９】
合成スキーム：
【化２１４】
2020506227.tif 000237
【０４５０】
工程１
化合物６８−６（８８．０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で４−クロロベンゾヒドラジド（４７．６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液を水（３０ｍＬ）に滴下し、飽和炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、合物７０−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。
【０４５１】
工程２
実施例６８の工程７を参照して、化合物７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６６。
【０４５２】
実施例７１
【化２１５】
2020506227.tif 000238
【０４５３】
合成スキーム：
【化２１６】
2020506227.tif 000239
【０４５４】
工程１
化合物７１−１（１．７０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で濃硫酸（２ｍＬ）を滴下した。反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウムでｐＨ＝９に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物７１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１９２、実測値１９２。
【０４５５】
工程２
化合物７１−２（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（６．８２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（１．９７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物７１−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１８、実測値２１８。
【０４５６】
工程３
化合物７１−３（８００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウム（３２１ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応液を２０℃に昇温して１時間撹拌し、５０℃で１１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物７１−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄｄ、Ｊ１＝５．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｄｄ、Ｊ１＝５．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１９０、実測値１９０。
【０４５７】
工程４
化合物７１−４（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃でデス−マーチン試薬（６４９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９５％）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物７１−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８８、実測値１８８。
【０４５８】
工程５
化合物７１−５（１４０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ａ−２（１００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１３５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４７７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×３）、水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物７１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．７２−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ  計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０５、実測値３０５。
【０４５９】
実施例７２
【化２１７】
2020506227.tif 000240
【０４６０】
合成スキーム：
【化２１８】
2020506227.tif 000241
【０４６１】
工程１
実施例７１の工程２を参照して、化合物７２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３２、実測値２３２。
【０４６２】
工程２
実施例１の工程２を参照して、化合物７２−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０４６３】
工程３
実施例４６の工程４を参照して、化合物７２−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２０２、実測値２０２。
【０４６４】
工程４
実施例４６の工程５を参照して、化合物７２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．７５−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１９、実測値３１９。
【０４６５】
実施例７３
【化２１９】
2020506227.tif 000242
【０４６６】
合成スキーム：
【化２２０】
2020506227.tif 000243
【０４６７】
工程１
化合物７３−１（２．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び化合物７３−２（６８５ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。反応液を室温に降温し、水（３０ｍＬ）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝９に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により分離精製して、化合物７３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０４６８】
工程２
化合物７３−３（４２０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（２６９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物７３−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０４６９】
工程３
化合物７３−４（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、シアン化カリウム（１２１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１４４ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８５℃で１２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗物を薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物７３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０４７０】
工程４
実施例７１の工程２を参照して、化合物７３−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ、４Ｈ）。
【０４７１】
工程５
化合物７３−６（４５．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのトルエン溶液、６９６μＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加し、−７８℃で２時間反応させ、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物７３−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０４７２】
工程６
実施例４６の工程５を参照して、化合物７３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９４−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、実測値３７９。
【０４７３】
実施例７４
【化２２１】
2020506227.tif 000244
【０４７４】
合成スキーム：
【化２２２】
2020506227.tif 000245
【０４７５】
工程１
化合物７４−１（５．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（６０％、２．５４ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（９．５１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水（３００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物７４−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５９−８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６６、実測値２６６。
【０４７６】
工程２
化合物７４−２（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、硫酸（２ｍｏｌ／Ｌ、１１．３ｍＬ）を添加し、反応液を３０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物７４−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２４２、実測値２４２。
【０４７７】
工程３
化合物７４−３（１３０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．２００ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加した。反応液を３０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチルＲｆ＝０．５）により分離精製して、化合物７４−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３−８．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７８】
工程４
化合物７４−４（５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウム（９．０３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物７４−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ、４Ｈ）。
【０４７９】
工程５
オキサリルクロリド（１０５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でジメチルスルホキシド（１３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴ずつ添加した。反応液を−７８℃で０．５時間撹拌し、化合物７４−５（３６．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴ずつ添加し、−７８℃でさらに１時間撹拌し、トリエチルアミン（０．４４０ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加し、反応液を−７８℃で２時間撹拌した。０℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物７４−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、２Ｈ）。
【０４８０】
工程６
化合物７４−６（２０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ−２（１３．５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（１８．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、化合物７４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１５、実測値３１５。
【０４８１】
実施例７５
【化２２３】
2020506227.tif 000246
【０４８２】
合成スキーム：
【化２２４】
2020506227.tif 000247
【０４８３】
工程１
７５−１（１０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃でカルボニルジイミダゾール（１１．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応液を０℃で０．５時間撹拌し、塩酸ヒドロキシルアミン（６．６３ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．８８ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応液を０℃でさらに１時間撹拌し、２５℃まで昇温し、１２時間撹拌した。０℃に降温し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を添加してクエンチし、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物７５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０４８４】
工程２
水素化ナトリウム（６０％、１．７７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に添加し、０℃でアセト酢酸エチル（４．９３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加し、反応液を０℃で０．５時間撹拌し、−７８℃に降温し、ｎ−ブチルリチウム（２ｍｏｌ／Ｌのｎ−ヘキサン溶液、１３．９ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加し、−７８℃で１０分間撹拌し、化合物７５−２（６．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加し、さらに３０分間撹拌し、０℃に昇温し、１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を滴下してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物７５−３を得た。
【０４８５】
工程３
化合物７５−３（８．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液を２５℃、窒素ガス保護下で０．５時間撹拌し、１１０℃に加熱して１時間撹拌した。反応液を０℃に降温し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、２００ｍＬ）を滴下し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により分離精製して、化合物７５−４を得た。
【０４８６】
工程４
炭酸セシウム（２．５４ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に添加し、０℃で化合物７５−４（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を滴ずつ添加し、０．５時間撹拌し、１，２−ジブロモエタン（３５１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加した。反応液を５０℃に昇温し、１６時間撹拌し、０℃に降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４３）により分離精製して、化合物７５−５を得た。
【０４８７】
工程５
実施例４６の工程３を参照して、化合物７５−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、１．５１−１．０８（ｍ、４Ｈ）。
【０４８８】
工程６
化合物７５−６（５０．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃でデス−マーチン試薬（９７．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物７５−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０４８９】
工程７
実施例７４の工程６を参照して、化合物７５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．１４−０．９４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５６、実測値３５６。
【０４９０】
実施例７６
【化２２５】
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【０４９１】
合成スキーム：
【化２２６】
2020506227.tif 000249
【０４９２】
工程１
実施例４６の工程１を参照して、化合物７６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０４９３】
工程２
実施例１の工程１を参照して、化合物７６−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０４９４】
工程３
実施例１の工程２を参照して、化合物７６−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１９０、実測値１９０。
【０４９５】
工程４
実施例４６の工程４を参照して、粗化合物７６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８８、実測値１８８。
【０４９６】
工程５
実施例７４の工程６を参照して、化合物７６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．５８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．０８（ｍ、３Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０５、実測値３０５。
【０４９７】
実施例７７
【化２２７】
2020506227.tif 000250
【０４９８】
合成スキーム：
【化２２８】
2020506227.tif 000251
【０４９９】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物７７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
【０５００】
工程２
実施例６２の工程３を参照して、化合物７７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７１、実測値２７１。
【０５０１】
実施例７８
【化２２９】
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【０５０２】
合成スキーム：
【化２３０】
2020506227.tif 000253
【０５０３】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物７８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、実測値３８５。
【０５０４】
工程２
実施例６２の工程３を参照して、化合物７８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．７５−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８５、実測値２８５。
【０５０５】
実施例７９
【化２３１】
2020506227.tif 000254
【０５０６】
合成スキーム：
【化２３２】
2020506227.tif 000255
【０５０７】
工程１
実施例５１の工程１を参照して、化合物７９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、実測値４２１。
【０５０８】
工程２
実施例６２の工程３を参照して、化合物７９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２１、実測値３２１。
【０５０９】
実施例８０
【化２３３】
2020506227.tif 000256
【０５１０】
合成スキーム：
【化２３４】
2020506227.tif 000257
【０５１１】
工程１
実施例５１の工程１を参照して、化合物８０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５３、実測値４５３。
【０５１２】
工程２
実施例６２の工程３を参照して、化合物８０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０２−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０５１３】
実施例８１
【化２３５】
2020506227.tif 000258
【０５１４】
合成スキーム：
【化２３６】
2020506227.tif 000259
【０５１５】
工程１
実施例２８の工程１を参照して、化合物８１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１０、実測値４１０。
【０５１６】
工程２
実施例６２の工程３を参照して、化合物８１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．０４−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０２−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１０、実測値３１０。
【０５１７】
実施例８２
【化２３７】
2020506227.tif 000260
【０５１８】
合成スキーム：
【化２３８】
2020506227.tif 000261
【０５１９】
工程１
実施例６２の工程１を参照して、化合物８２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３０、実測値３３０。
【０５２０】
工程２
実施例６２の工程２を参照して、化合物８２−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４５、実測値５４５。
【０５２１】
工程３
化合物８２−３（４６０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で０．５時間撹拌し、０℃に降温し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を滴下し、混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物８２−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
【０５２２】
工程４
実施例２８の工程１を参照して、化合物８２−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７１、実測値５７１。
【０５２３】
工程５
実施例４８の工程４を参照して、化合物８２−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８７、実測値４８７。
【０５２４】
工程６
実施例５４の工程２を参照して、化合物８２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．４９−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７３、実測値４７３。
【０５２５】
実施例８３
【化２３９】
2020506227.tif 000262
【０５２６】
合成スキーム：
【化２４０】
2020506227.tif 000263
【０５２７】
工程１
実施例５１の工程１を参照して、化合物８３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５。
【０５２８】
工程２
実施例２８の工程２を参照して、化合物８３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．６９−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．４７（ｍ、７Ｈ）、３．１９−２．８０（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．１０（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３５、実測値３３５。
【０５２９】
実施例８４
【化２４１】
2020506227.tif 000264
【０５３０】
合成スキーム：
【化２４２】
2020506227.tif 000265
【０５３１】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物９−２（５０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、２５℃でジイソプロピルエチルアミン（５８．７ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及び化合物８４−１（３２．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃で１２時間撹拌し、反応液に水（１０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．１）により分離精製して、化合物８４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５２、実測値４５２。
【０５３２】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物８４−２（５０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４９．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で０．５時間撹拌し、反応液を２５℃、０．５ｍＬ水でクエンチし、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法（塩酸）により分離精製して、化合物８４（４．４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２、実測値３５２。
【０５３３】
実施例８５
【化２４３】
2020506227.tif 000266
【０５３４】
合成スキーム：
【化２４４】
2020506227.tif 000267
【０５３５】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物８５−１（２．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でメチルリチウム（１Ｍのメチルテトラヒドロフラン溶液、２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で１時間撹拌し、−７８℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解されたエピブロモヒドリン（２．７８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を反応液に滴下し、反応液を−７８℃で１時間撹拌し、−７０℃でさらにメチルマグネシウムブロミド（３Ｍのテトラヒドロフラン溶液、６．８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（６０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（６０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物８５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７５、実測値１７５。
【０５３６】
工程２
窒素ガス保護下で化合物８５−２（１．４４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（２．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を２５℃で１２時間撹拌し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物８５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７−８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０５３７】
工程３
窒素ガス保護下で、化合物８５−３（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのトルエン溶液、３．４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、濾過し、母液をジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物８５−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５８−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０５３８】
工程４
窒素ガス保護下で化合物８５−４（７０．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（７０．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ−２（５２．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１１時間撹拌し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．５）によって生成物を得て、さらに分取高速液体クロマトグラフィー法（塩酸）により分離精製して、化合物８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．７０−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．５３−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．４９−８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．３７−５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
【０５３９】
実施例８６
【化２４５】
2020506227.tif 000268
【０５４０】
合成スキーム：
【化２４６】
2020506227.tif 000269
【０５４１】
工程１
実施例８５の工程３を参照して、化合物８６−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５９−８．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７８、実測値１７８。
【０５４２】
工程２
実施例８５の工程４を参照して、化合物８６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．７９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．６０−８．５８（ｍ、０．５Ｈ）、８．５０−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．４３（ｍ、０．５Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．４３（ｍ、０．５Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、０．５Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２８（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９５、実測値２９５。
【０５４３】
実施例８７
【化２４７】
2020506227.tif 000270
【０５４４】
合成スキーム：
【化２４８】
2020506227.tif 000271
【０５４５】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物１９−２（９０．２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８８．０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を３０℃で２時間撹拌し、さらに化合物１９−２（１５０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を１１０℃で１０時間撹拌し、反応液を２５℃に降温し、反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（４：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）によって化合物８７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、実測値５０４。
【０５４６】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物８７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０−４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０４、実測値４０４。
【０５４７】
実施例８８
【化２４９】
2020506227.tif 000272
【０５４８】
合成スキーム：
【化２５０】
2020506227.tif 000273
【０５４９】
工程１
実施例８７の工程１を参照して、化合物８８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５３０、実測値５３０。
【０５５０】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物８８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０−８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３０、実測値４３０。
【０５５１】
実施例８９
【化２５１】
2020506227.tif 000274
【０５５２】
合成スキーム：
【化２５２】
2020506227.tif 000275
【０５５３】
工程１
実施例８７の工程１を参照して、化合物８９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１２、実測値５１２。
【０５５４】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物８９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、０．２５Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｓ、０．５Ｈ）、６．８８（ｓ、０．２５Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、実測値４１２。
【０５５５】
実施例９０
【化２５３】
2020506227.tif 000276
【０５５６】
合成スキーム：
【化２５４】
2020506227.tif 000277
【０５５７】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物９０−１（７６．２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（８８．０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を３０℃で２時間撹拌し、さらに化合物１９−２（１５０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を１１０℃で１０時間撹拌し、反応液を２５℃に降温し、反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物９０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。
【０５５８】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物９０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．１３（ｍ、７Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６、実測値３７６。
【０５５９】
実施例９１
【化２５５】
2020506227.tif 000278
【０５６０】
合成スキーム：
【化２５６】
2020506227.tif 000279
【０５６１】
工程１
実施例８７の工程１を参照して、化合物９１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９３、実測値４９３。
【０５６２】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物９１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
【０５６３】
実施例９２
【化２５７】
2020506227.tif 000280
【０５６４】
合成スキーム：
【化２５８】
2020506227.tif 000281
【０５６５】
工程１
実施例９０の工程１を参照して、化合物９２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９３、実測値４９３。
【０５６６】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物９２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０−８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．４６−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
【０５６７】
実施例９３
【化２５９】
2020506227.tif 000282
【０５６８】
合成スキーム：
【化２６０】
2020506227.tif 000283
【０５６９】
工程１
実施例９０の工程１を参照して、化合物９３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４８、実測値５４８。
【０５７０】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物９３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、実測値４２６。
【０５７１】
実施例９４
【化２６１】
2020506227.tif 000284
【０５７２】
合成スキーム：
【化２６２】
2020506227.tif 000285
【０５７３】
工程１
実施例８７の工程１を参照して、化合物９４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５５５、実測値５５５。
【０５７４】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物９４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３３、実測値４３３。
【０５７５】
実施例９５
【化２６３】
2020506227.tif 000286
【０５７６】
合成スキーム：
【化２６４】
2020506227.tif 000287
【０５７７】
工程１
実施例８７の工程１を参照して、化合物９５−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９３、実測値４９３。
【０５７８】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物９５−１（５０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、３０％過酸化水素（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物９５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１１、実測値５１１。
【０５７９】
工程３
実施例８４の工程２を参照して、化合物９５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
【０５８０】
実施例９６
【化２６５】
2020506227.tif 000288
【０５８１】
合成スキーム：
【化２６６】
2020506227.tif 000289
【０５８２】
工程１
化合物９６−１（２．５０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（３．３９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間撹拌し、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加して希釈し、減圧下で濃縮して、化合物９６−２のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を得た。
【０５８３】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物９６−２（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１Ｍの水溶液、４．３ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１．９４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）及び化合物９６−３（２．３０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌し、反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×１）で抽出し、水相を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝３〜５の間に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物９６−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３８、実測値２３８。
【０５８４】
工程３
化合物９６−４（２．３０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で濃硫酸（０．２０９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で４時間撹拌し、２５℃に降温し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物９６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５２、実測値２５２。
【０５８５】
工程４
化合物９６−５（２４５ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（３６５．８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６５℃で１２時間撹拌し、２５℃に降温し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物９６−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、実測値２７８。
【０５８６】
工程５
化合物９６−６（１１３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で水素化ホウ素リチウム（３５．５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６５℃で１２時間撹拌し、２５℃に降温し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物９６−７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５０、実測値２５０。
【０５８７】
工程６
化合物９６−７（８．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、２５℃でデス−マーチン試薬（２７．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物９６−８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４８、実測値２４８。
【０５８８】
工程７
実施例８５の工程４を参照して、化合物９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５、実測値３６５。
【０５８９】
実施例９７
【化２６７】
2020506227.tif 000290
【０５９０】
合成スキーム：
【化２６８】
2020506227.tif 000291
【０５９１】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物９７−１（２６．９ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−アセトアルデヒド塩酸塩（３８．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４３．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で０．５時間撹拌し、さらに化合物４８−４（５０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１１．５時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物９７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３０、実測値４３０。
【０５９２】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物９７−２（１４．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミン（２３．８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．８０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で１２時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法（塩酸）により分離精製して、化合物９７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４６、実測値３４６。
【０５９３】
実施例９８
【化２６９】
2020506227.tif 000292
【０５９４】
合成スキーム：
【化２７０】
2020506227.tif 000293
【０５９５】
工程１
化合物９８−１（１００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８３．４ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０．５時間撹拌し、さらに反応液に化合物４９−２（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び酢酸（５７．１ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃でさらに１１時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×１）、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）のそれぞれで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物９８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、実測値３８５。
【０５９６】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物９８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、３Ｈ）、３．９５−３．７７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５８−３．５６（ｍ、０．５Ｈ）、３．４５−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．３３−３．１６（ｍ、２．５Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、１．５Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．００−０．９６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８５、実測値２８５。
【０５９７】
実施例９９
【化２７１】
2020506227.tif 000294
【０５９８】
合成スキーム：
【化２７２】
2020506227.tif 000295
【０５９９】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物９９−１（０．９３０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８．５ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６０２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物９９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．５９（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０６００】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物９９−２（０．４５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）及びメタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１２５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７．８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５３ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１５  ＰＳＩの一酸化炭素雰囲気で８０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物９９−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、実測値２７８。
【０６０１】
工程３
化合物９９−３（４１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で塩酸（４Ｍの酢酸エチル溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して化合物９９−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１７８、実測値１７８。
【０６０２】
工程４
実施例９８の工程１を参照して、化合物９９−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、実測値４７７。
【０６０３】
工程５
化合物９９−５（８５．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４０℃で４６時間撹拌し、２５℃に降温し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物９９−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６３、実測値４６３。
【０６０４】
工程６
実施例８４の工程２を参照して、化合物９９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．２５−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．８６−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６３、実測値３６３。
【０６０５】
実施例１００
【化２７３】
2020506227.tif 000296
【０６０６】
合成スキーム：
【化２７４】
2020506227.tif 000297
【０６０７】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物１００−１（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、亜鉛ジシアニド（７８．８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製し、化合物１００−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０６０８】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物１００−２（５２．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して化合物１００−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．７２（ｍ、４Ｈ）。
【０６０９】
工程３
実施例９８の工程１を参照して、化合物１００−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４４、実測値４４４。
【０６１０】
工程４
実施例８４の工程２を参照して、化合物１００を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．２５−４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．８６−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４、実測値３４４。
【０６１１】
実施例１０１
【化２７５】
2020506227.tif 000298
【０６１２】
合成スキーム：
【化２７６】
2020506227.tif 000299
【０６１３】
工程１
実施例９９の工程２を参照して、化合物１０１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９２、実測値２９２。
【０６１４】
工程２
実施例９９の工程３を参照して、化合物１０１−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１９２、実測値１９２。
【０６１５】
工程３
実施例９８の工程１を参照して、化合物１０１−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９１、実測値４９１。
【０６１６】
工程４
化合物１０１−４（６７．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１６８時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０１−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７７、実測値４７７。
【０６１７】
工程５
実施例８４の工程２を参照して、化合物１０１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．７５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．５０（ｍ、６Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１２−０．９０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値３７７。
【０６１８】
実施例１０２
【化２７７】
2020506227.tif 000300
【０６１９】
合成スキーム：
【化２７８】
2020506227.tif 000301
【０６２０】
工程１
実施例８７の工程３を参照して、化合物１０２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１２、実測値５１２。
【０６２１】
工程２
実施例９９の工程２を参照して、化合物１０２−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９１、実測値４９１。
【０６２２】
工程３
化合物１０２−３（６７．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、一水合水酸化リチウム（５７．３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で４８時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０２−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９９、実測値４９９。
【０６２３】
工程４
実施例８４の工程２を参照して、化合物１０２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．３５−９．３３（ｍ、１Ｈ）、８．７７−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．４４−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値３７７。
【０６２４】
実施例１０３
【化２７９】
2020506227.tif 000302
【０６２５】
合成スキーム：
【化２８０】
2020506227.tif 000303
【０６２６】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物１０３−１（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で濃硫酸（９７．６ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で２時間撹拌した。２５℃に降温し、反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０６２７】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物１０３−３（２００ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９５．８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で０．５時間撹拌し、さらに化合物１０３−２（２１３ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加し、炭酸セシウム（５８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃で１１．５時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）、化合物１０３−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２０、実測値３２０。
【０６２８】
工程３
実施例９９の工程３を参照して、化合物１０３−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６４、実測値２６４。
【０６２９】
工程４
実施例８７の工程３を参照して、化合物１０３−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７３、実測値５７３。
【０６３０】
工程５
化合物１０３−６（５６．０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で７２時間撹拌し、２５℃に降温し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、水相を１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０３−７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５９、実測値５５９。
【０６３１】
工程６
実施例８４の工程２を参照して、化合物１０３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９、実測値４５９。
【０６３２】
実施例１０４
【化２８１】
2020506227.tif 000304
【０６３３】
合成スキーム：
【化２８２】
2020506227.tif 000305
【０６３４】
工程１
実施例１０３の工程２を参照して、化合物１０４−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２１、実測値３２１。
【０６３５】
工程２
実施例９９の工程３を参照して、化合物１０４−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６５、実測値２６５。
【０６３６】
工程３
実施例８７の工程３を参照して、化合物１０４−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７４、実測値５７４。
【０６３７】
工程４
化合物１０４−５（３５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（６２．４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で１２時間撹拌し、２５℃に降温し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、水相を１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０４−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６０、実測値５６０。
【０６３８】
工程５
実施例８４の工程２を参照して、化合物１０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６０、実測値４６０。
【０６３９】
実施例１０５
【化２８３】
2020506227.tif 000306
【０６４０】
合成スキーム：
【化２８４】
2020506227.tif 000307
【０６４１】
工程１
実施例８７の工程３を参照して、化合物１０５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０３、実測値５０３。
【０６４２】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物１０５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、実測値３８１。
【０６４３】
実施例１０６
【化２８５】
2020506227.tif 000308
【０６４４】
合成スキーム：
【化２８６】
2020506227.tif 000309
【０６４５】
工程１
化合物１０６−１（３２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２７９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で塩化メタンスルホニル（２２８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０６−２と化合物１０６−３との混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．４５（ｍ、９Ｈ）。
【０６４６】
工程２
化合物１０６−２と化合物１０６−３との混合物（３４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸イソプロピル（５ｍＬ）に溶解されたベンゼンスルホン酸（２０５．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を３０℃で１時間撹拌し、１５℃で１２時間撹拌し、反応液濾過し、ケーキを酢酸イソプロピル（５ｍＬ）で一回洗浄して、化合物１０６−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０３−９．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、５Ｈ）、４．５９−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０６４７】
工程３
実施例９８の工程１を参照して、化合物１０６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８７、実測値４８７。
【０６４８】
工程４
窒素ガス保護下で、化合物１０６−５（５０．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４５．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液０℃で０．５時間撹拌し、反応液を２５℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法（中性）により分離精製して、化合物１０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．３７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８７、実測値３８７。
【０６４９】
実施例１０７
【化２８７】
2020506227.tif 000310
【０６５０】
合成スキーム：
【化２８８】
2020506227.tif 000311
【０６５１】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物８２−４（６０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７０．２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及び化合物１０７−１（３８．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１０７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８５、実測値５８５。
【０６５２】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物１０７−２（５５．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミン（６８．８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で１２時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、水相を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０１、実測値５０１。
【０６５３】
工程３
化合物１０７−３（４０．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法（塩酸）により分離精製して、化合物１０７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８７、実測値４８７。
【０６５４】
実施例１０８
【化２８９】
2020506227.tif 000312
【０６５５】
合成スキーム：
【化２９０】
2020506227.tif 000313
【０６５６】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物１０８−１（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（１．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して化合物１０８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６８−８．２２（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４７（ｍ、４Ｈ）。
【０６５７】
工程２
窒素ガス保護下で、化合物１０８−２（４７０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５９４ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２４５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び１０％湿潤パラジウム炭素（７０．０ｍｇ）を添加し、反応液を１５ＰＳＩの水素雰囲気、２５℃で４時間撹拌し、反応液を濾過し、有機相を減圧下で濃縮し、反応液に飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、クロロホルム（２０ｍＬ×１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール、数滴のアンモニア水でアルカリ性にする、Ｒｆ＝０．１）により分離精製して、化合物１０８−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０６５８】
工程３
化合物１０８−３（２７０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、一水合水酸化リチウム（３０６ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝５に調整し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍＬ）を添加し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０８−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＯＤ）δ２．１５（ｓ、６Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０６５９】
工程４
化合物１０８−４（２００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（４５８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して化合物１０８−５を得た。
【０６６０】
工程５
窒素ガス保護下で、化合物１０８−５（１３１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（９８０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び化合物６２−２（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、反応液に１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ＝５に調整し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１０８−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８１、実測値４８１。
【０６６１】
工程６
実施例８４の工程２を参照して、化合物１０８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、実測値３８１。
【０６６２】
実施例１０９
【化２９１】
2020506227.tif 000314
【０６６３】
合成スキーム：
【化２９２】
2020506227.tif 000315
【０６６４】
工程１
化合物１０９−１（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５０９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、化合物１０９−２ Ｒｆ＝０．４、化合物１０９−３ Ｒｆ＝０．３）、化合物１０９−２（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０４−７．００（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３３（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．４３（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２４、実測値２２４。化合物１０９−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７４（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．４３（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２４、実測値２２４。
【０６６５】
工程２
化合物１０９−２（１８０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を２５℃で２時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して化合物１０９−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１２４、実測値１２４。
【０６６６】
工程３
実施例９８の工程１を参照して、化合物１０９−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
【０６６７】
工程４
実施例８４の工程２を参照して、化合物１０９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、４．９８−４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２３、実測値３２３。
【０６６８】
実施例１１０
【化２９３】
2020506227.tif 000316
【０６６９】
合成スキーム：
【化２９４】
2020506227.tif 000317
【０６７０】
工程１
実施例１０９の工程２を参照して、化合物１１０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１２４、実測値１２４。
【０６７１】
工程２
実施例９８の工程１を参照して、化合物１１０−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
【０６７２】
工程３
実施例８４の工程２を参照して、化合物１１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．１０−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．６４−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．０３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２３、実測値３２３。
【０６７３】
実施例１１１
【化２９５】
2020506227.tif 000318
【０６７４】
合成スキーム：
【化２９６】
2020506227.tif 000319
【０６７５】
工程１
化合物１１１−１（４８．４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２８．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０．５時間撹拌し、さらに反応液に化合物４９−２（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（５７．４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で０．５時間撹拌し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（５３．８ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃でさらに１１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、回転乾燥でメタノールを除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）（２０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物１１１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３３、実測値４３３。
【０６７６】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物１１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．５０−５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３３、実測値３３３。
【０６７７】
実施例１１２
【化２９７】
2020506227.tif 000320
【０６７８】
合成スキーム：
【化２９８】
2020506227.tif 000321
【０６７９】
工程１
実施例９８の工程１を参照して、化合物１１２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７９、実測値４７９。
【０６８０】
工程２
化合物１１２−２（９７．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１１２−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６５、実測値４６５。
【０６８１】
工程３
実施例８４の工程２を参照して、化合物１１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３８−７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５、実測値３６５。
【０６８２】
実施例１１３
【化２９９】
2020506227.tif 000322
【０６８３】
合成スキーム：
【化３００】
2020506227.tif 000323
【０６８４】
工程１
実施例１１１の工程１を参照して、化合物１１３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５１、実測値４５１。
【０６８５】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物１１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．５３５−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．５４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５１、実測値３５１。
【０６８６】
実施例１１４
【化３０１】
2020506227.tif 000324
【０６８７】
合成スキーム：
【化３０２】
2020506227.tif 000325
【０６８８】
工程１
実施例１１１の工程１を参照して、化合物１１４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
【０６８９】
工程２
実施例８４の工程２を参照して、化合物１１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ、３Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．０３（ｍ、３Ｈ）、０．９６−０．９４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２９、実測値３２９。
【０６９０】
実施例１１５
【化３０３】
2020506227.tif 000326
【０６９１】
合成スキーム：
【化３０４】
2020506227.tif 000327
【０６９２】
工程１
実施例１０８の工程５を参照して、化合物１１５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８１、実測値４８１。
【０６９３】
工程２
実施例１０８の工程６を参照して、化合物１１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３４（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、実測値３８１。
【０６９４】
実施例１１６
【化３０５】
2020506227.tif 000328
【０６９５】
合成スキーム：
【化３０６】
2020506227.tif 000329
【０６９６】
工程１
実施例１０８の工程２を参照して、化合物１１６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．１５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．５４（ｍ、８Ｈ）。
【０６９７】
工程２
実施例１０８の工程３を参照して、化合物１１６−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＯＤ）δ３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、４Ｈ）。
【０６９８】
工程３
実施例１０８の工程４を参照して、化合物１１６−４を得た。
【０６９９】
工程４
実施例１０８の工程５を参照して、化合物１１６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８１、実測値４８１。
【０７００】
工程５
実施例８４の工程２を参照して、化合物１１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８１、実測値３８１。
【０７０１】
実施例１１７
【化３０７】
2020506227.tif 000330
【０７０２】
合成スキーム：
【化３０８】
2020506227.tif 000331
【０７０３】
工程１
化合物１１７−１（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３１３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１１９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）、化合物１１７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２６、実測値２２６。
【０７０４】
工程２
実施例１０８の工程３を参照して、化合物１１７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２６５、実測値２６５。
【０７０５】
工程３
実施例８７の工程１を参照して、化合物１１７−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２１、実測値５２１。
【０７０６】
工程４
実施例８４の工程２を参照して、化合物１１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、実測値４２１。
【０７０７】
実施例１１８
【化３０９】
2020506227.tif 000332
【０７０８】
合成スキーム：
【化３１０】
2020506227.tif 000333
【０７０９】
工程１
化合物１１８−１（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（５．９２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加し、０℃で０．５時間撹拌し、１，５−ジブロモペンタン（４．４７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加した。８０℃に昇温して２時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、反応液に水（３００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により分離精製して、化合物１１８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２９−４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．３４−１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７１０】
工程２
化合物１１８−２（３．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウム（７２１ｍｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）、塩酸水溶液（５０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。その後、水（３００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１１８−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０７１１】
工程３
オキサリルクロリド（２．３１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でジメチルスルホキシド（２．８４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を滴ずつ添加した。−７８℃で０．５時間撹拌し、化合物１１８−３（５５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を滴ずつ添加し、−７８℃で１時間撹拌し、その後、トリエチルアミン（７．０３ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加し、−７８℃で２時間撹拌した。塩酸水溶液（３０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物１１８−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、２．０４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０７１２】
工程４
化合物１１８−４（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ−２（９７．１ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１３１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０℃で１時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物１１８−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．３７−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．０３−０．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０７１３】
工程５
化合物１１８−５（８６．０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び二塩化コバルト（０．１８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、硅藻土を添加して濾過し、ろ液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物１１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．２９−１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５９、実測値２５９。
【０７１４】
実施例１１９
【化３１１】
2020506227.tif 000334
【０７１５】
合成スキーム：
【化３１２】
2020506227.tif 000335
【０７１６】
工程１
炭酸セシウム（９．８６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で化合物１１９−１（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、その後、０℃で１，３−ジブロモプロパン（１．４７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応物を５０℃で１２時間撹拌した。その後、反応物を０℃で水（１００ｍＬ）によりクエンチさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物１１９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８−８．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０７１７】
工程２
化合物１１９−２（７８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウム（１６５ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応物を３０℃で３時間撹拌し、０℃で反応液に塩酸水溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物１１９−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４４−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．３９−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０７１８】
工程３
実施例１１８の工程３を参照して、化合物１１９−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５７−８．４７（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０７１９】
工程４
実施例１１８の工程４を参照して、化合物１１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、５Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７９、実測値２７９。
【０７２０】
実施例１２０
【化３１３】
2020506227.tif 000336
【０７２１】
合成スキーム：
【化３１４】
2020506227.tif 000337
【０７２２】
工程１
化合物１２０−１（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（２．３０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、−７８℃で２時間反応させ、−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応液を室温に昇温し、炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により分離精製して、化合物１２０−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０７２３】
工程２
実施例１１８の工程４を参照して、化合物１２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．００（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９４、実測値２９４。
【０７２４】
実施例１２１
【化３１５】
2020506227.tif 000338
【０７２５】
合成スキーム：
【化３１６】
2020506227.tif 000339
【０７２６】
工程１
実施例１２０の工程１を参照して、化合物１２１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ、４Ｈ）。
【０７２７】
工程２
実施例１１８の工程４を参照して、化合物１２１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９２、実測値２９２。
【０７２８】
実施例１２２
【化３１７】
2020506227.tif 000340
【０７２９】
合成スキーム：
【化３１８】
2020506227.tif 000341
【０７３０】
工程１
実施例１２０の工程１を参照して、化合物１２２−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０７３１】
工程２
実施例１１８の工程４を参照して、化合物１２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．７８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、実測値２７８。
【０７３２】
実施例１２３
【化３１９】
2020506227.tif 000342
【０７３３】
合成スキーム：
【化３２０】
2020506227.tif 000343
【０７３４】
工程１
実施例１２０の工程１を参照して、化合物１２３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０７３５】
工程２
化合物１２３−２（１３８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ−２（９４．４ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１２８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０℃で１時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチさせ、ジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）によって、化合物１２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．８３−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１２、実測値３１２。
【０７３６】
実施例１２４
【化３２１】
2020506227.tif 000344
【０７３７】
合成スキーム：
【化３２２】
2020506227.tif 000345
【０７３８】
化合物１２３（４５．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、化合物１２４−１（２８．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９．８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．６１ｍｇ、７．２２μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６．８８ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を窒素ガス保護下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に添加し、窒素ガス保護下、７０℃で１６時間反応させ、反応液を２５℃に降温し、反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物１２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｂｒ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．８８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４４、実測値３４４。
【０７３９】
実施例１２５
【化３２３】
2020506227.tif 000346
【０７４０】
合成スキーム：
【化３２４】
2020506227.tif 000347
【０７４１】
工程１
化合物１２５−１（６１．７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（８８．０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で２時間反応させ、その後、化合物１９−２（１５０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１２時間反応させ、反応液を０℃で水（２０ｍＬ）によりクエンチさせ、その後、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１２５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４６９、実測値４６９。
【０７４２】
工程２
化合物１２５−２（１２０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１２０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で０．５時間反応させ、０℃で反応液に水（０．２ｍＬ）を添加してクエンチさせ、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物１２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４７、実測値３４７。
【０７４３】
実施例１２６
【化３２５】
2020506227.tif 000348
【０７４４】
合成スキーム：
【化３２６】
2020506227.tif 000349
【０７４５】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１２６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３７、実測値５３７。
【０７４６】
工程２
実施例１２５の工程２を参照して、化合物１２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
【０７４７】
実施例１２７
【化３２７】
2020506227.tif 000350
【０７４８】
合成スキーム：
【化３２８】
2020506227.tif 000351
【０７４９】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１２７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２５、実測値５２５。
【０７５０】
工程２
実施例１２５の工程２を参照して、化合物１２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３、実測値４０３。
【０７５１】
実施例１２８
【化３２９】
2020506227.tif 000352
【０７５２】
合成スキーム：
【化３３０】
2020506227.tif 000353
【０７５３】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１２８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７０、実測値４７０。
【０７５４】
工程２
実施例１２５の工程２を参照して、化合物１２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０−９．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４８、実測値３４８。
【０７５５】
実施例１２９
【化３３１】
2020506227.tif 000354
【０７５６】
合成スキーム：
【化３３２】
2020506227.tif 000355
【０７５７】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１２９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９９、実測値４９９。
【０７５８】
工程２
実施例１２５の工程２を参照して、化合物１２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７７、実測値３７７。
【０７５９】
実施例１３０
【化３３３】
2020506227.tif 000356
【０７６０】
合成スキーム：
【化３３４】
2020506227.tif 000357
【０７６１】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１３０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４６９、実測値４６９。
【０７６２】
工程２
実施例１２５の工程２を参照して、化合物１３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１ＨＨ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４７、実測値３４７。
【０７６３】
実施例１３１
【化３３５】
2020506227.tif 000358
【０７６４】
合成スキーム：
【化３３６】
2020506227.tif 000359
【０７６５】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１３１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３７、実測値５３７。
【０７６６】
工程２
実施例１２５の工程２を参照して、化合物１３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
【０７６７】
実施例１３２
【化３３７】
2020506227.tif 000360
【０７６８】
合成スキーム：
【化３３８】
2020506227.tif 000361
【０７６９】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１３２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３６、実測値５３６。
【０７７０】
工程２
実施例１２５の工程２を参照して、化合物１３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１４、実測値４１４。
【０７７１】
実施例１３４
【化３３９】
2020506227.tif 000362
【０７７２】
合成スキーム：
【化３４０】
2020506227.tif 000363
【０７７３】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１３４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６８、実測値５６８。
【０７７４】
工程２
化合物１３４−２（４６．０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物１３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、実測値３９０。
【０７７５】
実施例１３５
【化３４１】
2020506227.tif 000364
【０７７６】
合成スキーム：
【化３４２】
2020506227.tif 000365
【０７７７】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１３５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６、実測値５２６。
【０７７８】
工程２
化合物１３５−２（５６．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１３．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、２５℃で２時間撹拌し、反応液に塩酸水溶液（５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１３５−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１２、実測値５１２。
【０７７９】
工程３
化合物１３５−３（４５．０ｍｇ、９１．９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５２．４ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物１３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、実測値３９０。
【０７８０】
実施例１３６
【化３４３】
2020506227.tif 000366
【０７８１】
合成スキーム：
【化３４４】
2020506227.tif 000367
【０７８２】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１３６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１３、実測値５１３。
【０７８３】
工程２
実施例１３５の工程３を参照して、化合物１３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．９６（ｓ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、実測値４１３。
【０７８４】
実施例１３７
【化３４５】
2020506227.tif 000368
【０７８５】
合成スキーム：
【化３４６】
2020506227.tif 000369
【０７８６】
工程１
化合物１３７−１（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウム（１３２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を分割添加し、反応物を３０℃で１６時間撹拌し、０℃で反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物１３７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０７８７】
工程２
化合物１３７−２（２１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、デス−マーチン酸化剤（４８２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃２時間撹拌し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、気体が放出しなくなるまで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１３７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２０２、実測値２０２。
【０７８８】
工程３
化合物１３７−３（２１５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ−２（１５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１９３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２０℃で１時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（中性体系）により分離し、塩酸水溶液（０．５ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）により塩を形成し、減圧下で濃縮して化合物１３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８３−０．８０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１９、実測値３１９。
【０７８９】
実施例１３８
【化３４７】
2020506227.tif 000370
【０７９０】
合成スキーム：
【化３４８】
2020506227.tif 000371
【０７９１】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１３８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６１、実測値５６１。
【０７９２】
工程２
化合物１３８−２（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８４．７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により化合物１３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
【０７９３】
実施例１３９
【化３４９】
2020506227.tif 000372
【０７９４】
合成スキーム：
【０７９５】
2020506227.tif 000373
【０７９６】
工程１
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１３９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６１、実測値５６１。
【０７９７】
工程２
実施例１３８の工程２を参照して、化合物１３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
【０７９８】
実施例１４０、実施例１４１
【０７９９】
2020506227.tif 000374
【化３５０】
2020506227.tif 000375
【０８００】
合成スキーム：
【化３５１】
2020506227.tif 000376
【０８０１】
工程１
実施例１２５工程１によって粗物を得て、薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物１４０−２（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９０、実測値４９０。１４０−３（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９０、実測値４９０。
【０８０２】
工程２
化合物１４０−２（１１５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１２時間撹拌し、０℃で反応液に塩酸水溶液（５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１４０−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７６、実測値４７６。同様な方法を参照して、化合物１４０−３から製造により化合物１４１−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７６、実測値４７６。
【０８０３】
工程３
化合物１４０−４（１０８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５４．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により化合物１４０、即ち実施例１４０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４、実測値３５４。同様な方法を参照して、化合物１４１−１から製造により化合物１４１、即ち実施例１４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．５５（ｍ、５Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３５４、実測値３５４。
【０８０４】
実施例１４２
【化３５２】
2020506227.tif 000377
【０８０５】
合成スキーム：
【化３５３】
2020506227.tif 000378
【０８０６】
工程１
化合物１４２−１（２００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３９６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で１２時間撹拌し、反応液を０℃で塩酸水溶液（１０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１０：１ ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物１４２−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４８−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０８０７】
工程２
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１４２−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【０８０８】
工程３
実施例１４０の工程３を参照して、化合物１４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３５３、実測値３５３。
【０８０９】
実施例１４３
【化３５４】
2020506227.tif 000379
【０８１０】
合成スキーム：
【化３５５】
2020506227.tif 000380
【０８１１】
工程１
実施例１４２の工程１を参照して、化合物１４３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４０（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０８１２】
工程２
実施例１２５の工程１を参照して、化合物１４３−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【０８１３】
工程３
実施例１４０の工程３を参照して、化合物１４３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ、７Ｈ）、１．２３−１．２３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０８１４】
実施例１４４
【化３５６】
2020506227.tif 000381
【０８１５】
合成スキーム：
【化３５７】
2020506227.tif 000382
【０８１６】
工程１
窒素ガス保護下で、化合物１４４−１（５．８０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、デス−マーチン試薬（２６．６ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×１）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）、化合物１４４−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ、４Ｈ）。
【０８１７】
工程２
化合物１４４−３（４１．２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１．７３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及び化合物１４４−２（３３．８ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、反応液を２５℃で１時間撹拌し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．５ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１１時間撹拌し、反応液に飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、回転乾燥した後に水（５００ｍＬ）を添加し、１Ｎ塩酸水溶液で約ｐＨ＝３に調整し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ×１）で抽出し、水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８前後に調整し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物１４４−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０８１８】
工程３
化合物１４４−４（３．８０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及び一水合水酸化リチウム（０．９０１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝５前後に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）、化合物１４４−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．１６（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０８１９】
工程４
化合物１４４−５（２．００ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩（８１８ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．０４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解させ、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１４４−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４６、実測値３４６。
【０８２０】
工程５
化合物１４３−２（１７４ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、３０℃、窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール（１２７ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌し、反応液に化合物１４４−６（２５０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃に昇温し、１０時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物１４４−７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【０８２１】
工程６
化合物１４４−７（２６０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で０．５時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物１４４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０８２２】
実施例１４５
【化３５８】
2020506227.tif 000383
【０８２３】
合成スキーム：
【化３５９】
2020506227.tif 000384
【０８２４】
工程１
実施例１４４の工程３を参照して、化合物１４５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋１４４、実測値１４４。
【０８２５】
工程２
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１４５−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【０８２６】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０８２７】
実施例１４６
【化３６０】
2020506227.tif 000385
【０８２８】
合成スキーム：
【化３６１】
2020506227.tif 000386
【０８２９】
工程１
実施例１４４の工程３を参照して、化合物１４６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋１６０、実測値１６０。
【０８３０】
工程２
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１４６−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４７、実測値５４７。
【０８３１】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２５、実測値３２５。
【０８３２】
実施例１４７
【化３６２】
2020506227.tif 000387
【０８３３】
合成スキーム：
【化３６３】
2020506227.tif 000388
【０８３４】
工程１
実施例１４４の工程３を参照して、化合物１４７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１−３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋１７４、実測値１７４。
【０８３５】
工程２
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１４７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６１、実測値５６１。
【０８３６】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
【０８３７】
実施例１４８
【化３６４】
2020506227.tif 000389
【０８３８】
合成スキーム：
【化３６５】
2020506227.tif 000390
【０８３９】
工程１
実施例１４４の工程３を参照して、化合物１４８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．０６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２６６、実測値２６６。
【０８４０】
工程２
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１４８−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【０８４１】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１４８（６０．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３２（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０８４２】
実施例１４９、実施例１５０
【化３６６】
2020506227.tif 000391
【化３６７】
2020506227.tif 000392
【０８４３】
合成スキーム：
【化３６８】
2020506227.tif 000393
【０８４４】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、製造により粗物を得て、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により精製して、化合物１４９−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９０、実測値４９０。化合物１４９−２、（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３２）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９０、実測値４９０。
【０８４５】
工程２
化合物１４９−１（２００ｍｇ、０．４２７ｍｏｌ）を水（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（６８．４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４０℃で４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３に調整し、混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝３／１で抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１４９−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７６、実測値４７６。同様な方法を参照して、化合物１４９−２から製造により化合物１５０−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７６、実測値４７６。
【０８４６】
工程３
実施例１４４の工程６の化合物１４９−３を参照して、製造により化合物１４９、即ち実施例１４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２８−２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４、実測値３５４。同様な方法を参照して、化合物１５０−１から製造により化合物１５０、即ち実施例１５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２９−２．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４、実測値３５４。
【０８４７】
実施例１５１
【化３６９】
2020506227.tif 000394
【０８４８】
合成スキーム：
【化３７０】
2020506227.tif 000395
【０８４９】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１５１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８７、実測値５８７。
【０８５０】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．２９−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５、実測値３６５。
【０８５１】
実施例１５２
【化３７１】
2020506227.tif 000396
【０８５２】
合成スキーム：
【化３７２】
2020506227.tif 000397
【０８５３】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１５２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６２１、実測値６２１。
【０８５４】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４３、実測値３４３。
【０８５５】
実施例１５３
【化３７３】
2020506227.tif 000398
【０８５６】
合成スキーム：
【化３７４】
2020506227.tif 000399
【０８５７】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１５３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６３５、実測値６３５。
【０８５８】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３３（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５７、実測値３５７。
【０８５９】
実施例１５４
【化３７５】
2020506227.tif 000400
【０８６０】
合成スキーム：
【化３７６】
2020506227.tif 000401
【０８６１】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１５４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４９、実測値５４９。
【０８６２】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２７、実測値３２７。
【０８６３】
実施例１５５
【化３７７】
2020506227.tif 000402
【０８６４】
合成スキーム：
【化３７８】
2020506227.tif 000403
【０８６５】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１５５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５７９、実測値５７９。
【０８６６】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ、６Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、実測値３７９。
【０８６７】
実施例１５６
【化３７９】
2020506227.tif 000404
【０８６８】
合成スキーム：
【化３８０】
2020506227.tif 000405
【０８６９】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１５６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８７、実測値５８７。
【０８７０】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５、実測値３６５。
【０８７１】
実施例１５７
【化３８１】
2020506227.tif 000406
【０８７２】
合成スキーム：
【化３８２】
2020506227.tif 000407
【０８７３】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１５７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８７、実測値５８７。
【０８７４】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６５、実測値３６５。
【０８７５】
実施例１５８
【化３８３】
2020506227.tif 000408
【０８７６】
合成スキーム：
【化３８４】
2020506227.tif 000409
【０８７７】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１５８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６０１、実測値６０１。
【０８７８】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、実測値３７９。
【０８７９】
実施例１５９
【化３８５】
2020506227.tif 000410
【０８８０】
合成スキーム：
【化３８６】
2020506227.tif 000411
【０８８１】
工程１
化合物１５９−１（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃で炭酸水素ナトリウム溶液（２．５２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、水６ｍＬ）を添加し、臭化シアン溶液（１．２７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン３ｍＬ）を滴下した。０℃で１０分間撹拌した後に２５℃まで昇温し、３時間撹拌し反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１５９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋１７０、実測値１７０。
【０８８２】
工程２
化合物１４４−６（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及び化合物１５９−２（１１７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温下で二塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、３１２μＬ）を添加し、２５℃℃で３時間撹拌し反応させた。室温下でｐ―トルエンスルホン酸一水合物（５４．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃に昇温し１０時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物１５９−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５４、実測値５５４。
【０８８３】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１５９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４、実測値３５４。
【０８８４】
実施例１６０
【化３８７】
2020506227.tif 000412
【０８８５】
合成スキーム：
【化３８８】
2020506227.tif 000413
【０８８６】
工程１
化合物１４４−６（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１９４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を−１５℃に冷却し、塩化トリクロロアセチル（３１６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をゆくっりと滴下した。反応液を２５℃に昇温し１０時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物１６０−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９４、実測値４９４。
【０８８７】
工程２
化合物１６０−１（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び化合物１６０−２（１６９ｍｇ、０．８４６μｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を６０℃に加熱し、１２時間撹拌し反応させた。反応液を０℃に冷却した後に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物１６０−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６０４、実測値６０４。
【０８８８】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
【０８８９】
実施例１６１
【化３８９】
2020506227.tif 000414
【０８９０】
合成スキーム：
【化３９０】
2020506227.tif 000415
【０８９１】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１６１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。
【０８９２】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１６１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６、実測値３７６。
【０８９３】
実施例１６２
【化３９１】
2020506227.tif 000416
【０８９４】
合成スキーム：
【化３９２】
2020506227.tif 000417
【０８９５】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１６２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７６、実測値４７６。
【０８９６】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１６２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６、実測値３７６。
【０８９７】
実施例１６３
【化３９３】
2020506227.tif 000418
【０８９８】
合成スキーム：
【化３９４】
2020506227.tif 000419
【０８９９】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１６３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【０９００】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３３（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【０９０１】
実施例１６４
【化３９５】
2020506227.tif 000420
【０９０２】
合成スキーム：
【化３９６】
2020506227.tif 000421
【０９０３】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１６４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５５９、実測値５５９。
【０９０４】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１６４−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７、実測値４３７。
【０９０５】
工程３
化合物１６４−３（１３０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び化合物１６４−４（５８．７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（５３．７ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０℃で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌し反応させた。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）に添加し、有機相を飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物１６４−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８５、実測値５８５。
【０９０６】
工程４
窒素ガス保護下で化合物１６４−５（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミン（１００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．８ｍｇ、１３．７μｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で２時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１６４−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０１、実測値５０１。
【０９０７】
工程５
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１６４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３２（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８７、実測値４８７。
【０９０８】
実施例１６５
【化３９７】
2020506227.tif 000422
【０９０９】
合成スキーム：
【化３９８】
2020506227.tif 000423
【０９１０】
化合物８２−６をキラルカラムによって分離し、クロマトカラムＯＤ（粒子径３ｕｍ）、移動相：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）により、エタノール比例が５％から４０％までの勾配で溶出し、流動速度：２．５ｍｌ／分、（保持時間：４．８９４分）とした。分離した後に、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して化合物１６５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．２９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８７、実測値４８７。
【０９１１】
実施例１６６
【化３９９】
2020506227.tif 000424
【０９１２】
合成スキーム：
【化４００】
2020506227.tif 000425
【０９１３】
化合物８２−６キラルカラムによって分離し、クロマトカラムＯＤ（粒子径３ｕｍ）、移動相：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）により、エタノール比例が５％から４０％までの勾配で溶出し、流動速度：２．５ｍｌ／分、（保持時間：５．２２５分）とした。分離した後に、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して化合物１６６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．２９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８７、実測値４８７。
【０９１４】
実施例１６７
【化４０１】
2020506227.tif 000426
【０９１５】
合成スキーム：
【化４０２】
2020506227.tif 000427
【０９１６】
工程１
実施例６３の工程１を参照して、化合物１６７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９６、実測値４９６。
【０９１７】
工程２
化合物１６７−２（１．５０ｇ、３．０３ｍｏｌ）を水（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４８４ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４０℃で４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、反応液に水（１００ｍＬ）を添加し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３に調整した。混合物を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝３：１で抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１６７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０４、実測値５０４。
【０９１８】
工程３
実施例６３の工程２を参照して、化合物１６７−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
【０９１９】
工程４
化合物１６７−４キラルカラムによって分離し、クロマトカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（粒子径３ｕｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）により、メタノール比例がまず５％に保持し、０．２分間後に、５％から４０％までの勾配で１．０５分間溶出し、最終にメタノールを５％として、０．３５分間洗い流し、流動速度：４ｍＬ／分（保持時間：１．６２７分）とし、分離した後に、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物１６７を得た。旋光［ａ］＝−７６．７５３（０．０７ｇ／１００ｍＬ ２６℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
【０９２０】
実施例１６８
【化４０３】
2020506227.tif 000428
【０９２１】
合成スキーム：
【化４０４】
2020506227.tif 000429
【０９２２】
化合物１６７−４キラルカラムによって分離し、クロマトカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（粒子径３ｕｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）により、メタノール比例をまず５％に保持し、０．２分後に、５％から４０％までの勾配で１．０５分間溶出し、最終にメタノールを５％とし、０．３５分間洗い流し、流動速度：４ｍＬ／ｍｉｎ（保持時間：１．８６７分）とし、その後に高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して化合物１６８を得た。旋光［ａ］＝＋２２．５３０（０．０３ｇ／１００ｍＬ ２６℃）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、２Ｈ）、。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
【０９２３】
実施例１６９
【化４０５】
2020506227.tif 000430
【０９２４】
合成スキーム：
【化４０６】
2020506227.tif 000431
【０９２５】
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１６９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７３、実測値４７３。
【０９２６】
実施例１７０
【化４０７】
2020506227.tif 000432
【０９２７】
合成スキーム：
【化４０８】
2020506227.tif 000433
【０９２８】
工程１
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１７０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．２８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値Ｍ＋Ｈ］＋４７３、実測値４７３。
【０９２９】
実施例１７１
【化４０９】
2020506227.tif 000434
【０９３０】
合成スキーム：
【化４１０】
2020506227.tif 000435
【０９３１】
化合物１６７（５８．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で濃硫酸（０．１ｍＬ）を滴下し、反応液を７０℃に昇温し、１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により分離精製して、化合物１７１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９６、実測値３９６。
【０９３２】
実施例１７２
【化４１１】
2020506227.tif 000436
【０９３３】
合成スキーム：
【化４１２】
2020506227.tif 000437
【０９３４】
実施例１７１を参照して、化合物１７２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３０−１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９６、実測値３９６。
【０９３５】
実施例１７３
【化４１３】
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【０９３６】
合成スキーム：
【化４１４】
2020506227.tif 000439
【０９３７】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１７３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３０、実測値５３０。
【０９３８】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１７３−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１６、実測値５１６。
【０９３９】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１７３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．０９−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ、５Ｈ）、２．２５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９４、実測値３９４。
【０９４０】
実施例１７４
【化４１５】
2020506227.tif 000440
【０９４１】
合成スキーム：
【化４１６】
2020506227.tif 000441
【０９４２】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１７４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８２、実測値４８２。
【０９４３】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１７４−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９０、実測値４９０。
【０９４４】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１７４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６８、実測値３６８。
【０９４５】
実施例１７５
【化４１７】
2020506227.tif 000442
【０９４６】
合成スキーム：
【化４１８】
2020506227.tif 000443
【０９４７】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１７５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０４、実測値５０４。
【０９４８】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１７５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
【０９４９】
実施例１７６
【化４１９】
2020506227.tif 000444
【０９５０】
合成スキーム：
【化４２０】
2020506227.tif 000445
【０９５１】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１７６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０２、実測値５０２。
【０９５２】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１７６−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４８８、実測値４８８。
【０９５３】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１７６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ、７Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６６、実測値３６６。
【０９５４】
実施例１７７
【化４２１】
2020506227.tif 000446
【０９５５】
合成スキーム：
【化４２２】
2020506227.tif 000447
【０９５６】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１７７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２２、実測値５２２。
【０９５７】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１７７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３０、実測値５３０。
【０９５８】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１７７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０８、実測値４０８。
【０９５９】
実施例１７８
【化４２３】
2020506227.tif 000448
【０９６０】
合成スキーム：
【化４２４】
2020506227.tif 000449
【０９６１】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１７８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５０４、実測値５０４。
【０９６２】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１７８−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９０、実測値４９０。
【０９６３】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１７８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−１．８８（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６８、実測値３６８。
【０９６４】
実施例１７９
【化４２５】
2020506227.tif 000450
【０９６５】
工程１
化合物１７９−１（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃で３−クロロ過安息香酸（９．２３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、８０％純度）を添加した。反応液２５℃まで昇温し、さらに２４時間撹拌し反応させた。反応液にクロロホルム（１００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、分液し、有機相を飽和炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により分離精製して、化合物１７９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、０．５Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、０．５Ｈ）。
【０９６６】
工程２
化合物１７９−２（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液にアジ化ナトリウム（２．７１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．０８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で６時間撹拌し反応させた。反応液を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１７９−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７０−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．３１（ｍ、４Ｈ）。
【０９６７】
工程３
化合物１７９−３（７．００ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．６７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で湿潤パラジウムカーボン（７００ｍｇ、１０％純度）を添加し、反応液を水素ガスで数回で置換し、反応液を水素ガス（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌し反応させた。パラジウムカーボンをろ過し除去し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物１７９−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２９６、実測値２９６。
【０９６８】
工程４
化合物１７９−４（１．６０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１．９４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１２時間撹拌し反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物１７９−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋１７６、実測値１７６。
【０９６９】
工程５
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１７９−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋２０６、実測値２０６。
【０９７０】
工程６
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１７９−７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５９３、実測値５９３。
【０９７１】
工程７
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１７９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．４９（ｍ、５Ｈ）、３．０７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
【０９７２】
実施例１８０
【化４２６】
2020506227.tif 000451
【０９７３】
工程１
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１８０−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２８２、実測値２８２。
【０９７４】
工程２
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１８０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５９１、実測値５９１。
【０９７５】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、０．５Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９４（ｍ、０．５Ｈ）、２．６３−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．３５（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６９、実測値３６９。
【０９７６】
実施例１８１
【化４２７】
2020506227.tif 000452
【０９７７】
合成スキーム：
【化４２８】
2020506227.tif 000453
【０９７８】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１８１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１２、実測値５１２。
【０９７９】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１８１−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９８、実測値４９８。
【０９８０】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３−８．１５（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７６、実測値３７６。
【０９８１】
実施例１８２
【化４２９】
2020506227.tif 000454
【０９８２】
合成スキーム：
【化４３０】
2020506227.tif 000455
【０９８３】
工程１
化合物６４−２（２６０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で過酸化水素（６４５ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、３０％純度）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し反応させた。０℃で反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物１８２−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６−３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．０６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９７、実測値４９７。
【０９８４】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７５、実測値３７５。
【０９８５】
実施例１８３
【化４３１】
2020506227.tif 000456
【０９８６】
合成スキーム：
【化４３２】
2020506227.tif 000457
【０９８７】
工程１
化合物１８１−３（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、反応液にジメチルアミン塩酸塩（１８．９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７９．９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８１．５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し反応させた。０℃で反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物１８３−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２５、実測値５２５。
【０９８８】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、２Ｈ）。１．４７−１．３６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０３、実測値４０３。
【０９８９】
実施例１８４
【化４３３】
2020506227.tif 000458
【０９９０】
合成スキーム：
【化４３４】
2020506227.tif 000459
【０９９１】
工程１
実施例１８３の工程１を参照して、化合物１８４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３７、実測値５３７。
【０９９２】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０７（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３２（ｍ、３Ｈ）、０．８７−０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
【０９９３】
実施例１８５
【化４３５】
2020506227.tif 000460
【０９９４】
合成スキーム：
【化４３６】
2020506227.tif 000461
【０９９５】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１８５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７２、実測値４７２。
【０９９６】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５０、実測値３５０。
【０９９７】
実施例１８６
【化４３７】
2020506227.tif 000462
【０９９８】
合成スキーム：
【化４３８】
2020506227.tif 000463
【０９９９】
工程１
化合物１（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃でジイソプロピルエチルアミン（６８５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、クロロぎ酸アリル（４７９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物１８６−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．９６−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１１、実測値３１１。
【１０００】
工程２
実施例１８２の工程１を参照して、化合物１８６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１１（ｍ、２Ｈ）、５．９６−５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３５１、実測値３５１。
【１００１】
工程３
化合物１８６−２（１１０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）及び化合物１８６−３（１４０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解させ、ヘキサフルオロアンチモン酸銀（１１５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加した後に、１００℃に加熱し４８時間撹拌し反応させた。ろ過し減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物１８６−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３９、実測値４３９。
【１００２】
工程４
化合物１８６−４（５０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミン（８３．４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．２ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で３時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して、化合物１８６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５５、実測値３５５。
【１００３】
工程５
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１８６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、６Ｈ）、２．３６−２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２７、実測値３２７。
【１００４】
実施例１８７
【化４３９】
2020506227.tif 000464
【１００５】
合成スキーム：
【化４４０】
2020506227.tif 000465
【１００６】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１８７−２を得た。ＭＳ−Ｅｋ
【１００７】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ、７Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８２、実測値３８２。
【１００８】
実施例１８８
【化４４１】
2020506227.tif 000466
【１００９】
合成スキーム：
【化４４２】
2020506227.tif 000467
【１０１０】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１８８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２６、実測値５２６。
【１０１１】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１８８−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１２、実測値５１２。
【１０１２】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８−８．２１（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、実測値３９０。
【１０１３】
実施例１８９
【化４４３】
2020506227.tif 000468
【１０１４】
合成スキーム：
【化４４４】
2020506227.tif 000469
【１０１５】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１８９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５５１、実測値５５１。
【１０１６】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１８９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、３Ｈ）、４．９８−４．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
【１０１７】
実施例１９０
【化４４５】
2020506227.tif 000470
【１０１８】
合成スキーム：
【化４４６】
2020506227.tif 000471
【１０１９】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１９０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１１、実測値５１１。
【１０２０】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
【１０２１】
実施例１９１
【化４４７】
2020506227.tif 000472
【１０２２】
合成スキーム：
【化４４８】
2020506227.tif 000473
【１０２３】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１９１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２２、実測値５２２。
【１０２４】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１−７．１５（ｍ、７Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４００、実測値４００。
【１０２５】
実施例１９２
【化４４９】
2020506227.tif 000474
【１０２６】
合成スキーム：
【化４５０】
2020506227.tif 000475
【１０２７】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１９２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９３、実測値４９３。
【１０２８】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
【１０２９】
実施例１９３
【化４５１】
2020506227.tif 000476
【１０３０】
合成スキーム：
【化４５２】
2020506227.tif 000477
【１０３１】
工程１
実施例１４４の工程５を参照して、化合物１９３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１１、実測値５１１。
【１０３２】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
【１０３３】
実施例１９４
【化４５３】
2020506227.tif 000478
【１０３４】
合成スキーム：
【化４５４】
2020506227.tif 000479
【１０３５】
工程１
化合１８６−１（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物１９４−１（１２０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１９４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４５、実測値３４５。
【１０３６】
工程２
化合物１９４−２（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃で化合物１９４−３（６２．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃に加熱して３時間撹拌し反応させた。反応液を減圧下で濃縮して化合物１９４−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５５、実測値４５５。
【１０３７】
工程３
実施例１８６の工程４を参照して、化合物１９４−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７１、実測値３７１。
【１０３８】
工程４
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１９４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、５Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４３、実測値３４３。
【１０３９】
実施例１９５
【化４５５】
2020506227.tif 000480
【１０４０】
合成スキーム：
【化４５６】
2020506227.tif 000481
【１０４１】
工程１
化合物４９−２（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に化合物１９５−１（８１．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び酢酸（５７．１ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０１ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃でさらに１時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）、水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）のそれぞれで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により精製して化合物１９５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１４、実測値５１４。
【１０４２】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ、８Ｈ）、１．７２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１４、実測値３１４。
【１０４３】
実施例１９６
【化４５７】
2020506227.tif 000482
【１０４４】
合成スキーム：
【化４５８】
2020506227.tif 000483
【１０４５】
工程１
実施例１９５の工程１を参照して、化合物１９６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７１、実測値４７１。
【１０４６】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１９６−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４３、実測値４４３。
【１０４７】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．０１−０．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４３、実測値３４３。
【１０４８】
実施例１９７
【化４５９】
2020506227.tif 000484
【１０４９】
合成スキーム：
【化４６０】
2020506227.tif 000485
【１０５０】
工程１
実施例１９５の工程１を参照して、化合物１９７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５７、実測値４５７。
【１０５１】
工程２
実施例１４９の工程２を参照して、化合物１９７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４３、実測値４４３。
【１０５２】
工程３
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．９０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４３、実測値３４３。
【１０５３】
実施例１９８
【化４６１】
2020506227.tif 000486
【１０５４】
合成スキーム：
【化４６２】
2020506227.tif 000487
【１０５５】
工程１
実施例１９５の工程１を参照して、化合物１９８−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３３、実測値４３３。
【１０５６】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、６Ｈ）、３．４８−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３３、実測値３３３。
【１０５７】
実施例１９９
【化４６３】
2020506227.tif 000488
【１０５８】
合成スキーム：
【化４６４】
2020506227.tif 000489
【１０５９】
工程１
化合物１９９−１（２０．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃で無水炭酸カリウム（６１．１ｇ、４４２ｍｍｏｌ）及び化合物１９９−２（６６．４ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で２４時間撹拌した。反応液をろ過し固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物１９９−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【１０６０】
工程２
化合物１９９−３（６．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、反応液に濃塩酸（８．７３ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、８．６ｍＬ、３６％純度）を添加し、反応液を２５℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して化合物１９９−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ、５Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）。
【１０６１】
工程３
化合物１９９−４（２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．５７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２０℃で２４時間撹拌し反応させた。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物１９９−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１１（ｂｒｓ、１Ｈ），４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７−１．０８（ｍ、２Ｈ）。
【１０６２】
工程４
化合物１９９−５（１．８０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウム（５１３ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物１９９−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８４−０．８３（ｍ、４Ｈ）。
【１０６３】
工程５
化合物１９９−６（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃でデス−マーチン試薬（５９７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物１９９−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ、２Ｈ）。
【１０６４】
工程６
実施例１９５の工程１を参照して、化合物１９９−８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０３、実測値３０３。
【１０６５】
工程７
実施例１４４の工程６を参照して、化合物１９９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２０３、実測値２０３。
【１０６６】
実施例２００
【化４６５】
2020506227.tif 000490
【１０６７】
合成スキーム：
【化４６６】
2020506227.tif 000491
【１０６８】
工程１
実施例１８６の工程１を参照して、化合物２００−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋３３１、実測値３３１。
【１０６９】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物２００−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．００−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．３３−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．５３（ｍ、３Ｈ）、０．４５−０．４０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８７、実測値２８７。
【１０７０】
工程３
実施例１９５の工程１を参照して、化合物２００−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５。
【１０７１】
工程４
実施例１８６の工程４を参照して、化合物２００−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５１、実測値３５１。
【１０７２】
工程５
実施例１４９の工程２を参照して、化合物２００を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．６２−４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３７、実測値３３７。
【１０７３】
実施例２０１
【化４６７】
2020506227.tif 000492
【１０７４】
合成スキーム：
【化４６８】
2020506227.tif 000493
【１０７５】
工程１
実施例１９５の工程１を参照して、化合物２０１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
【１０７６】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物２０１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．１５−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３４（ｍ、６Ｈ）、３．２２−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１５、実測値３１５。
【１０７７】
実施例２０２
【化４６９】
2020506227.tif 000494
【１０７８】
合成スキーム：
【化４７０】
2020506227.tif 000495
【１０７９】
工程１
実施例１９５の工程１を参照して、化合物２０２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９９、実測値３９９。
【１０８０】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物２０２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．３３（ｍ、５Ｈ）、３．１２−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、０．９７−０．９４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９９、実測値２９９。
【１０８１】
実施例２０３
【化４７１】
2020506227.tif 000496
【１０８２】
合成スキーム：
【化４７２】
2020506227.tif 000497
【１０８３】
工程１
実施例１９５の工程１を参照して、化合物２０３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１。
【１０８４】
工程２
実施例１４４の工程６を参照して、化合物２０３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０１、実測値３０１。
【１０８５】
実施例２０４
【化４７３】
2020506227.tif 000498
【１０８６】
合成スキーム：
【化４７４】
2020506227.tif 000499
【１０８７】
工程１
窒素ガス保護下で化合物４９−２（８０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及び２０４−１（４６．２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、酢酸（４５．７ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２６℃で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６１ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２６℃でさらに１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物２０４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
【１０８８】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２０４−２（６０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、水酸化リチウム二水和物（２９．４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を２６℃で１２時間撹拌した。塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加してｐＨ３〜４に調整し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（８：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）により分離精製して、化合物２０４−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
【１０８９】
工程３
窒素ガス保護下で化合物２０４−３（５６．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４６．２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１８℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸）により分離精製して、化合物２０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．５３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０８−０．８８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１５、実測値３１５。
【１０９０】
実施例２０５
【化４７５】
2020506227.tif 000500
【１０９１】
合成スキーム：
【化４７６】
2020506227.tif 000501
【１０９２】
工程１
窒素ガス保護下で化合物２０５−１（６６．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５７．６ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で２時間撹拌した。さらに化合物８２−２（９０．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃で１０時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水で洗浄し（４０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２０５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５１７、実測値５１７。
【１０９３】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２０５−２（１１０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０１ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で０．５時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物２０５−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５。
【１０９４】
工程３
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２０５−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６５、実測値５６５。
【１０９５】
工程４
窒素ガス保護下で化合物２０５−５（１０４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．１ｍｇ、１９．１μｍｏｌ）及びジエチルアミン（１４０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で３時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（１：１０ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物２０５−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９、実測値４５９。
【１０９６】
工程５
窒素ガス保護下で化合物２０５−６（６３．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（１１．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を５０℃で３６時間撹拌した。塩酸溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加してｐＨ１〜２に調整し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸）により分離精製して、化合物２０５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．４６（ｍ、４Ｈ）、４．４２−４．１９（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４５、実測値４４５。
【１０９７】
実施例２０６
【化４７７】
2020506227.tif 000502
【１０９８】
合成スキーム：
【化４７８】
2020506227.tif 000503
【１０９９】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２０６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８５、実測値５８５。
【１１００】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２０６−２（１７０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１３８ｍｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物２０６−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６３、実測値４６３。
【１１０１】
工程３
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２０６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６１１、実測値６１１。
【１１０２】
工程４
実施例２０５の工程４を参照して、化合物２０６−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２７、実測値５２７。
【１１０３】
工程５
窒素ガス保護下で化合物２０６−６（５０．０ｍｇ、９５．０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（１９．０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を５０℃で９時間撹拌した。１Ｎ塩酸溶液を添加してｐＨ１〜２に調整し、減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸）により分離精製して、化合物２０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．２７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１３、実測値５１３。
【１１０４】
実施例２０７
【化４７９】
2020506227.tif 000504
【１１０５】
合成スキーム：
【化４８０】
2020506227.tif 000505
【１１０６】
工程１
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２０７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１３、実測値５１３。
【１１０７】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２０７−２（５５．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４９．０ｍｇ、０．４４０ｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸）により分離精製して、化合物２０７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３３（ｍ、１０Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．８７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１２、実測値３１２。
【１１０８】
実施例２０８
【化４８１】
2020506227.tif 000506
【１１０９】
合成スキーム：
【化４８２】
2020506227.tif 000507
【１１１０】
工程１
窒素ガス保護下で化合物２０８−１（２９２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２４１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で２時間撹拌した。さらに化合物８２−２（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２０８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４５、実測値５４５。
【１１１１】
工程２
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２０８−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２４、実測値４２４。
【１１１２】
工程３
窒素ガス保護下で化合物２０８−３（６７．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、０℃で化合物２０８−４（３３．２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．８７ｍｇ、３１．７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２．０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物２０８−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９１、実測値４９１。
【１１１３】
工程４
実施例２０５の工程４を参照して、化合物２０８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．７７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０７、実測値４０７。
【１１１４】
実施例２０９
【化４８３】
2020506227.tif 000508
【１１１５】
合成スキーム：
【化４８４】
2020506227.tif 000509
【１１１６】
工程１
窒素ガス保護下で化合物２０９−１（１．８９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び１４４−８（２．３１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、酢酸（１０４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．５１ｍｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃でさらに４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してＰＨ９〜１０に調整し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（７０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物２０９−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．０９−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ、１Ｈ）。
【１１１７】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２０９−２（０．５０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９６４ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１２時間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物２０９−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−６．９７（ｍ、３Ｈ）、３．９５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ、９Ｈ）、１．２７−１．１４（ｍ、２Ｈ）。
【１１１８】
工程３
窒素ガス保護下で化合物２０９−３（０．７０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２９８ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルエチルアミン（１．１１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物２０９−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６０、実測値３６０。
【１１１９】
工程４
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２０９−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、実測値５８９。
【１１２０】
工程５
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２０９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１１２１】
実施例２１０
【化４８５】
2020506227.tif 000510
【１１２２】
合成スキーム：
【化４８６】
2020506227.tif 000511
【１１２３】
工程１
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２１０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
【１１２４】
工程２
実施例２０４の工程２を参照して、化合物２１０−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、実測値４１５。
【１１２５】
工程３
実施例２０４の工程３を参照して、化合物２１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０８−０．８９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１５、実測値３１５。
【１１２６】
実施例２１１
【化４８７】
2020506227.tif 000512
【１１２７】
合成スキーム：
【化４８８】
2020506227.tif 000513
【１１２８】
工程１
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２１１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５７、実測値３５７。
【１１２９】
工程２
実施例２０４の工程３を参照して、化合物２１１（１４．１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．３９−４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５７、実測値２５７。
【１１３０】
実施例２１２
【化４８９】
2020506227.tif 000514
【１１３１】
合成スキーム：
【化４９０】
2020506227.tif 000515
【１１３２】
工程１
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２１２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、実測値３８５。
【１１３３】
工程２
実施例２０４の工程３を参照して、化合物２１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．９２−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８５、実測値２８５。
【１１３４】
実施例２１３
【化４９１】
2020506227.tif 000516
【１１３５】
合成スキーム：
【化４９２】
2020506227.tif 000517
【１１３６】
工程１
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２１３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、実測値３８５。
【１１３７】
工程２
実施例２０４の工程３を参照して、化合物２１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．０７−０．９７（ｍ、３Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８５、実測値２８５。
【１１３８】
実施例２１４
【化４９３】
2020506227.tif 000518
【１１３９】
合成スキーム：
【化４９４】
2020506227.tif 000519
【１１４０】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２１４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【１１４１】
工程２
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２１４（１３．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．３３（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【１１４２】
実施例２１５
【化４９５】
2020506227.tif 000520
【１１４３】
合成スキーム：
【化４９６】
2020506227.tif 000521
【１１４４】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２１５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３１、実測値５３１。
【１１４５】
工程２
実施例２０５の工程２を参照して、化合物２１５−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９。
【１１４６】
工程３
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２１５−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７９、実測値５７９。
【１１４７】
工程４
実施例２０５の工程４を参照して、化合物２１５−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７３、実測値４７３。
【１１４８】
工程５
実施例２０５の工程５を参照して、化合物２１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０７−６．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７３−３．３９（ｍ、３Ｈ）、４．００−３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５９、実測値４５９。
【１１４９】
実施例２１６
【化４９７】
2020506227.tif 000522
【１１５０】
合成スキーム：
【化４９８】
2020506227.tif 000523
【１１５１】
工程１
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２１６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１４、実測値４１４。
【１１５２】
工程２
実施例２０４の工程３を参照して、化合物２１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．４１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．２８（ｍ、７Ｈ）、１．０３−０．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１４、実測値３１４。
【１１５３】
実施例２１７
【化４９９】
2020506227.tif 000524
【１１５４】
合成スキーム：
【化５００】
2020506227.tif 000525
【１１５５】
工程１
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２１７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１６、実測値４１６。
【１１５６】
工程２
実施例２０４の工程３を参照して、化合物２１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６４（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．０９−０．８４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１６、実測値３１６。
【１１５７】
実施例２１８
【化５０１】
2020506227.tif 000526
【１１５８】
合成スキーム：
【化５０２】
2020506227.tif 000527
【１１５９】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２１８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９０、実測値４９０。
【１１６０】
工程２
実施例２０４の工程３を参照して、化合物２１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．８７−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１１６１】
実施例２１９
【化５０３】
2020506227.tif 000528
【１１６２】
合成スキーム：
【化５０４】
2020506227.tif 000529
【１１６３】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２１９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６０１、実測値６０１。
【１１６４】
工程２
実施例２０４の工程３を参照して、化合物２１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．２９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７９、実測値３７９。
【１１６５】
実施例２２０
【化５０５】
2020506227.tif 000530
【１１６６】
合成スキーム：
【化５０６】
2020506227.tif 000531
【１１６７】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２２０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【１１６８】
工程２
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２２０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【１１６９】
実施例２２１
【化５０７】
2020506227.tif 000532
【１１７０】
合成スキーム：
【化５０８】
2020506227.tif 000533
【１１７１】
工程１
窒素ガス保護下で化合物４９−２（１５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及び２２１−１（６１．０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、酢酸（８５．７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２６℃で２０時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２６℃でさらに３６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（１：３ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して、化合物２２１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。
【１１７２】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２２１−２（６０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６４．０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で３時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（塩酸）により分離精製して、化合物２２１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．４０−４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．０７−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９６−２．５６（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．４１−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．０１（ｍ、３Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２８、実測値３２８。
【１１７３】
実施例２２２
【化５０９】
2020506227.tif 000534
【１１７４】
合成スキーム：
【化５１０】
2020506227.tif 000535
【１１７５】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２２２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４９６、実測値４９６。
【１１７６】
工程２
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７４、実測値３７４。
【１１７７】
実施例２２３
【化５１１】
2020506227.tif 000536
【１１７８】
合成スキーム：
【化５１２】
2020506227.tif 000537
【１１７９】
工程１
窒素ガス保護下で化合物２２３−１（１５３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及び２２３−１ａ（１５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を２０℃で２時間撹拌した。ろ過して固体を除去し、母液に水（４０ｍＬ）を添加し、反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（９０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２２３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【１１８０】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２２３−２（２０３ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物２２３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ４．８９−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３２（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．３０（ｍ、３Ｈ）。
【１１８１】
工程３
実施例２０４の工程１を参照して、化合物２２３−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９８実測値４９８。
【１１８２】
工程４
実施例２０６の工程５を参照して、化合物２２３−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４７０、実測値４７０。
【１１８３】
工程５
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．４３−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、７Ｈ）、３．２５−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０８−０．８７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３７０、実測値３７０。
【１１８４】
実施例２２４
【化５１３】
2020506227.tif 000538
【１１８５】
合成スキーム：
【化５１４】
2020506227.tif 000539
【１１８６】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２２４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、実測値５８９。
【１１８７】
工程２
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．３９（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１１８８】
実施例２２５
【化５１５】
2020506227.tif 000540
【１１８９】
合成スキーム：
【化５１６】
2020506227.tif 000541
【１１９０】
工程１
実施例２０８の工程１を参照して、化合物２２５−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、実測値５８９。
【１１９１】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２２５−２（１３０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２６．２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物２２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ、７Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１１９２】
実施例２２６
【化５１７】
2020506227.tif 000542
【１１９３】
合成スキーム：
【化５１８】
2020506227.tif 000543
【１１９４】
工程１
窒素ガス保護下で化合物２２４−３（９７．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（４６．５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（９６．４ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１８時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物２２６−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５４１、実測値５４１。
【１１９５】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２２６−１（５０．０ｍｇ、９６．４μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１ｍｇ、９．６４μｍｏｌ）及びジエチルアミン（７０．５ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で２．５時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（１：２ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物２２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５。
【１１９６】
実施例２２７
【化５１９】
2020506227.tif 000544
【１１９７】
合成スキーム：
【化５２０】
2020506227.tif 000545
【１１９８】
工程１
窒素ガス保護下で化合物１１４−１０（５．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（２．４９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で１．５時間撹拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（７０ｍＬ）を添加し、常温で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物２２７−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−１００＋Ｈ］＋２１６、実測値２１６。
【１１９９】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２２７−１（８０．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及び２２７−２（９０．５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、酢酸（３０．５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６１ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃でさらに３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（７０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物２２７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１８、実測値５１８。
【１２００】
工程３
窒素ガス保護下で化合物２２７−３（７０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２７．０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を一括で添加し、反応液を５０℃で２０時間撹拌した。１Ｎ塩酸溶液を添加してｐＨ１〜２に調整し、減圧下で濃縮して、化合物２２７−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０４、実測値５０４。
【１２０１】
工程４
実施例２０５の工程２を参照して、化合物２２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９３−０．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０４、実測値４０４。
【１２０２】
実施例２２８
【化５２１】
2020506227.tif 000546
【１２０３】
合成スキーム：
【化５２２】
2020506227.tif 000547
【１２０４】
工程１
窒素ガス保護下で化合物２２７−１（１２０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び２２８−１（５３．９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８ｍＬ）に溶解させ、酢酸（４５．７ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で１時間撹拌し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（７１．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃でさらに１５時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（４：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物２２８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０１、実測値４０１。
【１２０５】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２２８−２（７６．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（８６．５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、化合物２２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．４４−５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３０１、実測値３０１。
【１２０６】
実施例２２９
【化５２３】
2020506227.tif 000548
【１２０７】
合成スキーム：
【化５２４】
2020506227.tif 000549
【１２０８】
工程１
窒素ガス保護下で化合物２２７−１（１８０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び２２９−１（１２１ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８ｍＬ）に溶解させ、酢酸（６８．５ｍｇ、１．１４μｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃でさらに２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により分離精製して、化合物２２９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１６、実測値４１６。
【１２０９】
工程２
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．５２−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．９２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１５、実測値３１５。
【１２１０】
実施例２３０
【化５２５】
2020506227.tif 000550
【１２１１】
合成スキーム：
【化５２６】
2020506227.tif 000551
【１２１２】
工程１
窒素ガス保護下で化合物２２７−１（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び２３０−１（８８．９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、酢酸（３８．１ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃でさらに１１時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物２３０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５００、実測値５００。
【１２１３】
工程２
実施例２０６の工程２を参照して、化合物２３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９９−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．３２（ｍ、８Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３００、実測値３００。
【１２１４】
実施例２３１
【化５２７】
2020506227.tif 000552
【１２１５】
合成スキーム：
【化５２８】
2020506227.tif 000553
【１２１６】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２３１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５６１、実測値５６１。
【１２１７】
工程２
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３９、実測値３３９。
【１２１８】
実施例２３２
【化５２９】
2020506227.tif 000554
【１２１９】
合成スキーム：
【化５３０】
2020506227.tif 000555
【１２２０】
工程１
実施例２０８の工程１を参照して、化合物２３２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【１２２１】
工程２
窒素ガス保護下で化合物２３２−２（１１２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（８．７１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液０℃で０．５時間撹拌し、０℃でヨウ化メチル（２４６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃でさらに２．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（８０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３７）により分離精製して、化合物２３２−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、実測値５８９。
【１２２２】
工程３
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．３０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１２２３】
実施例２３３
【化５３１】
2020506227.tif 000556
【１２２４】
合成スキーム：
【化５３２】
2020506227.tif 000557
【１２２５】
工程１
実施例２０５の工程１を参照して、化合物２３３−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、実測値５８９。
【１２２６】
工程２
実施例２０７の工程２を参照して、化合物２３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＤ）δ７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１２２７】
実施例２３５
【化５３３】
2020506227.tif 000558
【１２２８】
合成スキーム：
【化５３４】
2020506227.tif 000559
【１２２９】
工程１
化合物２３５−１（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリエチルアミン（２．８１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、ブロモベンジル（４．１５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し反応させた後に、さらに２５℃に昇温し、１１．５時間撹拌し反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ×１）、塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７８）により分離精製して、化合物２３５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２８（ｍ、１０Ｈ）、５．１８（ｓ、４Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【１２３０】
工程２
化合物２３５−２（６．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍのトルエン溶液、２４．７ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で２時間撹拌した。−７８℃で塩酸（１Ｍ、３６．９ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物２３５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
【１２３１】
工程３
化合物１４４−４（６．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃でジイソプロピルエチルアミン（５．８８ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸アリル（４．１１ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、クエン酸（１０％、１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２３５−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２９７、実測値２９７。
【１２３２】
工程４
化合物２３５−５（８．７１ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７４ｇ、５３．７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３．９０ｇ、１０７．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１１時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２３５−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４１（ｍ、２Ｈ）、５．９５−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．６２−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２７−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．１０−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．６１−０．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３０、実測値３３０。
【１２３３】
工程５
窒素ガス保護下で化合物２３５−７（６８１．１２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（５７８．０６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０℃で２時間撹拌した。さらに化合物２３５−６（１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃で１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４１）により精製して、化合物２３５−８を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５２３、実測値５２３。
【１２３４】
工程６
化合物２３５−８（１．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）及び塩酸酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、反応液を２０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮して化合物２３５−９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２３、実測値４２３。
【１２３５】
工程７
化合物２３５−９（１．３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８５９ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及び化合物２３５−３（６１８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウム（１．２１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で５時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに７時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２３５−１０を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６２５、実測値６２５。
【１２３６】
工程８
窒素ガス保護下で化合物２３５−１０（１．８０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミン（２．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で３時間撹拌した。濾過し、ろ液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４９）により分離精製して、化合物２３５−１１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４１、実測値５４１。
【１２３７】
工程９
化合物２３５−１１（９００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２０２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）及びメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５に調整し、混合物をジクロロメタン／メタノール＝９／１で抽出し（２０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により分離精製して、化合物２３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１１−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．０５（ｍ、８Ｈ）、１．４４−１．３３（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４５１、実測値４５１。
【１２３８】
実施例２３６
【化５３５】
2020506227.tif 000560
【１２３９】
合成スキーム：
【化５３６】
2020506227.tif 000561
【１２４０】
工程１
化合物２３６−１（１０．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４１．８ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、−５℃で塩化チオニル（１２．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−５℃、窒素ガス保護下で３時間撹拌した。反応液を０℃で水（３００ｍＬ）によりクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出し（２００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７８）により分離精製して、化合物２３６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．２８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．４７（ｍ、２Ｈ）。
【１２４１】
工程２
化合物２３６−２（３．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応液にシアン化ナトリウム（１．１９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．６７２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して水（５０ｍＬ）でクエンチし、さらに酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２３６−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、０．６３−０．５７（ｍ、４Ｈ）。
【１２４２】
工程３
化合物２３６−３（１．７５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃、窒素ガス保護下でデス−マーチンペルヨージナン（８．０１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃に昇温し、１６時間撹拌し反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、溶液中に気泡が発生しなくなったとき、さらに澱粉ヨウ化カリウム試験紙が青色に変色しなくなるまで反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、溶液を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２３６−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６０（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ、４Ｈ）。
【１２４３】
工程４
化合物２３６−４（２．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、その後に酢酸（１２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び１４４−３（２．７７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間撹拌し反応させ、その後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．６２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をさらに１１時間撹拌した。反応が完了した後に、反応液に飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、気泡が発生しなくなった時、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、さらに１Ｍの塩酸でＰＨ＝３に調整し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水相をさらに飽和炭酸ナトリウム溶液でＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２３６−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２２７、実測値２２７。
【１２４４】
工程５
化合物２３６−５（１．６ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃で４時間撹拌し反応させた。反応液に１０％のクエン酸（１０ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２３６−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋２７１、実測値２７１。
【１２４５】
工程６
化合物２３６−６（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化コバルト（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、水素化ホウ素ナトリウム（９２．７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をゆくっりと添加し、反応液を２０℃で１時間撹拌し反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、ろ液に水（１０ｍＬ）を添加し、さらに酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物２３６−７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３３１、実測値３３１。
【１２４６】
工程７
化合物２３６−７（８０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩酸酢酸エチル（０．５ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物２３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３１、実測値２３１。
【１２４７】
実施例２３７
【化５３７】
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【１２４８】
合成スキーム：
【化５３８】
2020506227.tif 000563
【１２４９】
工程１
化合物２３５−９（３００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃窒素ガス保護下で化合物２３７−１（２１３ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。その後にトリ−ｎ−プロピルリン酸無水物（５０％の酢酸エチル溶液、１．１７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３３８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃の油浴で１時間撹拌した。０℃で反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５３）により分離精製して、化合物２３７−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６２２、実測値６２２。
【１２５０】
工程２
実施例２３５の工程８を参照して、化合物２３７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋４３８、実測値４３８。
【１２５１】
工程３
実施例２３６の工程７を参照して、化合物２３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１７（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３４（ｍ、５Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ、３Ｈ）、１．０４−１．０２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３８、実測値４３８。
【１２５２】
実施例２３８
【化５３９】
2020506227.tif 000564
【１２５３】
合成スキーム：
【化５４０】
2020506227.tif 000565
【１２５４】
工程１
実施例２３７の工程１を参照して、化合物２３８−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５９４、実測値５９４。
【１２５５】
工程２
実施例２３５の工程８を参照して、化合物２３８−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１０、実測値５１０。
【１２５６】
工程３
実施例２３６の工程７を参照して、化合物２３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３４（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１０、実測値４１０。
【１２５７】
実施例２３９
【化５４１】
2020506227.tif 000566
【１２５８】
合成スキーム：
【化５４２】
2020506227.tif 000567
【１２５９】
工程１
実施例２３７の工程１を参照して、化合物２３９−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６７、実測値５６７。
【１２６０】
工程２
化合物２３９−２（４０ｍｇ、７０．６μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、反応液にトリフルオロ酢酸（９２４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物２３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．２２（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１２６１】
実施例２４０
【化５４３】
2020506227.tif 000568
【１２６２】
合成スキーム：
【化５４４】
2020506227.tif 000569
【１２６３】
工程１
実施例２３７の工程１を参照して、化合物２４０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、実測値５８９。
【１２６４】
工程２
実施例２３９の工程２を参照して、化合物２４０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．１２（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１２６５】
実施例２４１
【化５４５】
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【１２６６】
合成スキーム：
【化５４６】
2020506227.tif 000571
【１２６７】
工程１
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍＬ）に添加し、炭酸水素ナトリウム（２．６５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間撹拌し反応させ、その後に化合物２４１−１（２．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２０分間撹拌し反応させた。反応液に水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物２４１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、１．６５−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
【１２６８】
工程２
化合物２４１−２（８９０ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ−クロロスクシンイミド（１．０８ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に添加し、反応液を２５℃で２時間撹拌した。ＮＭＲモニタリングにより原料の残りを示し、さらに２５℃で１２時間撹拌し、ＮＭＲモニタリングにより反応が完了したことを示した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物２４１−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
【１２６９】
工程３
化合物２４１−４（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、２４１−５（９２９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物２４１−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．７３−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ、２Ｈ）。
【１２７０】
工程４
化合物２４１−６（６３０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び化合物２４１−３（８１６ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（１０７ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、２５℃で２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）により分離精製して、化合物２４１−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．７−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３１−１．１８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋２７６、実測値２７６。
【１２７１】
工程５
化合物２４１−７（４９６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、その後に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍのトルエン溶液、２．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃でメタノール（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、温度が０℃に戻った時に３０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌し、その後に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物２４１−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３８−１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋２７９、実測値２７９。
【１２７２】
工程６
化合物２４１−８（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び化合物１４４−３（１９９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（８９．８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物２４１−９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、３．２７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．３１−１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５２、実測値４５２。
【１２７３】
工程７
化合物２４１−９（４１５ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を塩酸（４Ｍの酢酸エチル溶液、５ｍＬ）に溶解させ、２５℃でさらに０．５時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を水（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物２４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２、実測値３５２。
【１２７４】
実施例２４２
【化５４７】
2020506227.tif 000572
【１２７５】
合成スキーム：
【化５４８】
2020506227.tif 000573
【１２７６】
工程１
化合物２４２−１（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（６ｍＬ）に溶解させ、反応液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１９４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、５．５７ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で１５時間撹拌した。反応液を３０℃に冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ×１）、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２４２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２５８、実測値２５８。
【１２７７】
工程２
化合物１４４−５（８．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で窒素ガス保護下で水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍのトルエン溶液、５１．２ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を滴ずつ添加し、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。反応液に−６０℃でメタノール（１５ｍＬ）を添加し反応をクエンチし、気体が発生しなくなるまで３０分間撹拌した。室温で塩酸（１Ｎ、１５０ｍＬ）でｐＨ３に調整し、３０℃で１６時間撹拌した。澄ませた後に酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５２）により分離精製して、化合物２４２−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３３８、実測値３３８。
【１２７８】
工程３
化合物２４２−３（３．０８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（４５ｍＬ）に溶解させ、０℃で亜塩素酸ナトリウム（２．６５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（２．７４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（３．５１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）の溶液を添加した。反応液を３０℃で１６時間撹拌し反応させた。反応液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブタノールを除去し、反応液に水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル、１１ｍＬ）で結晶化精製により、化合物２４２−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３５４、実測値３５４。
【１２７９】
工程４
化合物２４２−４（２３１ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、３０℃、窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール（１３６ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌し、反応液に化合物２４２−２（２１４ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃に昇温し、１０時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により分離精製して、化合物２４２−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７５、実測値５７５。
【１２８０】
工程５
化合物２４２−５（１６１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物２４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ、９Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【１２８１】
実施例２４３
【化５４９】
2020506227.tif 000574
【１２８２】
合成スキーム：
【化５５０】
2020506227.tif 000575
【１２８３】
工程１
化合物２４３−１（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（１．５７ｇ、８５％、２６．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．１７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．９１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加し、２５℃で６０時間撹拌し反応させた。反応液に水（１５０ｍＬ）を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により分離精製して、化合物２４３−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋２０２、実測値２０２。
【１２８４】
工程２
化合物２４２−４（２５０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、化合物２４３−２（３６６ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、３０℃、窒素ガス保護下でプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、１．３５ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２９２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に昇温して１時間撹拌し反応させ、さらに反応液にプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、１．３５ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、１３５℃に昇温して２４時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８３）により分離精製して、化合物２４３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４３．１（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．２７−０．８７（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５３、実測値５５３。
【１２８５】
工程３
実施例２４２の工程５を参照して、化合物２４３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．３９（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５３、実測値３５３。
【１２８６】
実施例２４４
【化５５１】
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【１２８７】
合成スキーム：
【化５５２】
2020506227.tif 000577
【１２８８】
工程１
化合物２４４−１（８．００ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、これを０℃に冷却し、溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１６．７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃、窒素ガス保護下で１２時間撹拌し反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、気泡が発生しなくなるまで撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物２４４−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋２９４、実測値２９４。
【１２８９】
工程２
化合物２４４−２（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、これを０℃に冷却し、溶液に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（２．４２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２０℃で１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値が７になるように洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２４４−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋２３８、実測値２３８。
【１２９０】
工程３
化合物２４４−３（１．０６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶液に溶解させ、２０℃、窒素ガス保護下で水酸化ナトリウム（４３２ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、かつ１２時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮して溶剤を除去し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ値が５になるように調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２４４−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋２２４、実測値２２４。
【１２９１】
工程４
化合物２４４−４（４４４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、２０℃、窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール（３５２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、かつ２時間撹拌し、反応液に化合物１４４−６（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃に昇温し、１０時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５６）により分離精製して、化合物２４４−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６１１、実測値６１１。
【１２９２】
工程５
化合物２４４−５（３８８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、２０℃、窒素ガス保護下で塩酸（４Ｍ酢酸エチル溶液、３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、かつ０．５時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、その粗物を高速液体クロマトグラフィー（塩酸体系）により分離精製して、化合物２４４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３１−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８９、実測値３８９。
【１２９３】
実施例２４５
【化５５３】
2020506227.tif 000578
【１２９４】
合成スキーム：
【化５５４】
2020506227.tif 000579
【１２９５】
工程１
化合物２４５−１（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応液に飽和水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応液を６０℃で１０時間撹拌した。室温で塩酸（１Ｍ）によりｐＨ値が５になるように調整し、その後に水（３００ｍＬ）を添加し、さらに酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２４５−２を得た。
【１２９６】
工程２
実施例２４４の工程４を参照して、化合物２４５−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋４７４、実測値４７４。
【１２９７】
工程３
化合物２４５−３（２００ｍｇ、３８７μｍｏｌ）及びチタン酸テトラエチル（２６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（５６．３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた後に、体系に滴下し、７５℃で２時間撹拌し、反応体系を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に滴下してクエンチさせ、濾過し、ろ液を酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物２４５−４を得た。
【１２９８】
工程４
化合物２４５−４（１５４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、体系を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍのエチルエーテル溶液、９９．３ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を体系に滴下し、−７８℃に保持し１時間反応させた後に、体系を２５℃まで徐々に昇温し、３時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を添加してクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２４５−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５９３、実測値５９３。
【１２９９】
工程５
実施例２４４の工程５を参照して、化合物２４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．２９−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２２（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１３００】
実施例２４６
【化５５５】
2020506227.tif 000580
【１３０１】
合成スキーム：
【化５５６】
2020506227.tif 000581
【１３０２】
工程１
化合物２４６−１（２．００ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（２．２６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶解させ、反応液に添加し、体系を０℃に冷却した後に、臭化シアン（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させて反応体系に添加し、体系を２５℃に昇温し、３時間撹拌し反応させた。室温で水（５０ｍＬ）を添加して希釈し、その後に沈殿、ろ過し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）及び飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）のそれぞれで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物２４６−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋１５６、実測値１５６。
【１３０３】
工程２
化合物１４４−６（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）及び化合物２４６−２（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、塩化亜鉛（１Ｍのエチルエーテル溶液、１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を反応体系に添加し、反応として３０℃で１時間撹拌し反応させ、その後に７０℃に昇温し、３時間撹拌し反応させ、その後にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２１ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４時間撹拌し反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた生成物を水（５０ｍＬ）で希釈した後に、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４２）により分離精製して、化合物２４６−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５４０、実測値５４０。
【１３０４】
工程３
実施例２４４の工程５を参照して、化合物２４６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、１Ｈ）１．４３−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３４０、実測値３４０。
【１３０５】
実施例２４７
【化５５７】
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【１３０６】
合成スキーム：
【化５５８】
2020506227.tif 000583
【１３０７】
工程１
実施例２４６の工程１を参照して、化合物２４７−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１２６、実測値１２６。
【１３０８】
工程２
実施例２４６の工程２を参照して、化合物２４７−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５４、実測値４５４。
【１３０９】
工程３
実施例２４４の工程５を参照して、化合物２４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ、６Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ、１Ｈ）１．６０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４、実測値３５４。
【１３１０】
実施例２４８
【化５５９】
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【１３１１】
合成スキーム：
【化５６０】
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【１３１２】
工程１
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶液に添加し、炭酸ナトリウム（９３３ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１５分間撹拌し反応させ、その後に、化合物２４８−１（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌し反応させた。減圧下で濃縮して有機溶剤を除去し、反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２４８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４３、実測値２４３。
【１３１３】
工程２
化合物２４８−２（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応液にＮ−クロロスクシンイミド（３３１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３５℃で２時間撹拌した。ＮＭＲモニタリングにより原料の残りを示し、さらに３５℃で１２時間撹拌し、ＮＭＲモニタリングにより反応が完了したことを示した。反応液に水（３０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物２４８−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７０−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
【１３１４】
工程３
化合物２４２−３（７５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９８６ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２４８−４（５０３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）により分離精製して、化合物２４８−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．０９（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．６７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３３４、実測値３３４。
【１３１５】
工程４
化合物２４８−５（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）及び化合物２４８−３（３５５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２６６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（２４．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素ガス保護下、２５℃で１２時間撹拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を添加し、その後に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を分取シリカゲルプレート（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物２４８−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．４９−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．０９（ｍ、５Ｈ）、１．０８−０．８４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５７４、実測値５７４。
【１３１６】
工程５
化合物２４８−６（２０４ｍｇ、３７０μｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、その後に塩酸／メタノール（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、２０℃で０．５時間撹拌し、ＬＣＭＳにより原料の残りを示し、さらに２０℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を水（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値が８になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物２４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．２８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３５２、実測値３５２。
【１３１７】
実施例２４９
【化５６１】
2020506227.tif 000586
【１３１８】
合成スキーム：
【化５６２】
2020506227.tif 000587
【１３１９】
工程１
化合物１４４−５（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１２ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３３９ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び二塩化コバルト（５８２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃で１時間撹拌した。珪藻土で濾過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２４９−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１７、実測値３１７。
【１３２０】
工程２
化合物２４９−１（４１３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０．２ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で窒素ガス保護下で０．５時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法（酸性、塩酸体系）により精製して、化合物２４９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１７、実測値２１７。
【１３２１】
実施例２５０
【化５６３】
2020506227.tif 000588
【１３２２】
合成スキーム：
【化５６４】
2020506227.tif 000589
【１３２３】
工程１
化合物１４３−２（３．７５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、３０℃窒素ガス保護下でカルボニルジイミダゾール（２．６８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、かつ２時間撹拌し、反応液に化合物２３５−６（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃に昇温し、１０時間撹拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して溶剤ＤＭＦ（１０ｍＬ）を除去し、反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィー（２：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）により分離精製して、化合物２５０−１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．９８−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、５Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．１６−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５３７、実測値５３７。
【１３２４】
工程２
化合物２５０−１（１．０７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１２ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃、窒素ガス保護下で１時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して化合物２５０−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４３７、実測値４３７。
【１３２５】
工程３
化合物２５０−２（１２０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、化合物２５０−３（４７．６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で反応液にプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、４４９μＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に昇温し、窒素ガス保護下で１時間撹拌し反応させた。ＬＣＭＳ検出により化合物２５０−２の反応が完了しなく、反応液を０℃に冷却し、さらに反応液にプロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）（５０％酢酸エチル溶液、４４９μＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、かつ６０℃に昇温して１時間撹拌し反応させた。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２５０−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋６３０、実測値６３０。
【１３２６】
工程４
実施例２３５の工程８を参照して、物化合物２５０−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５２４、実測値５２４。
【１３２７】
工程５
実施例２３６の工程７を参照して、物化合物２５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３１−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２４、実測値４２４。
【１３２８】
実施例２５１
【化５６５】
2020506227.tif 000590
【１３２９】
合成スキーム：
【化５６６】
2020506227.tif 000591
【１３３０】
工程１
実施例２５０の工程３を参照して、化合物２５１−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６３６、実測値６３６。
【１３３１】
工程２
実施例２３５の工程８を参照して、物化合物２５１−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５２、実測値５５２。
【１３３２】
工程３
実施例２３６の工程７を参照して、化合物２５１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ、７Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５２、実測値４５２。
【１３３３】
実施例２５２
【化５６７】
2020506227.tif 000592
【１３３４】
合成スキーム：
【化５６８】
2020506227.tif 000593
【１３３５】
工程１
実施例２３５の工程４を参照して、化合物２５２−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６０、実測値３６０。
【１３３６】
工程２
実施例２３５の工程５を参照して、化合物２５２−２を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５６７、実測値５６７。
【１３３７】
工程３
実施例２３６の工程７を参照して、化合物２５２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４７（ｍ、５Ｈ）、１．４０−１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．６８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３６７、実測値３６７。
【１３３８】
実施例２５３
【化５６９】
2020506227.tif 000594
【１３３９】
合成スキーム：
【化５７０】
2020506227.tif 000595
【１３４０】
工程１
実施例２４６の工程１を参照して、化合物２５３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１８３、実測値１８３。
【１３４１】
工程２
実施例２４６の工程２を参照して、化合物２５３−３を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１１、実測値５１１。
【１３４２】
工程３
実施例２３５の工程９を参照して、化合物２５３−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４８３、実測値４８３。
【１３４３】
工程４
実施例２４４の工程５を参照して、化合物２５３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３０−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８９（ｍ、２Ｈ）１．５９−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．２９−１．１６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８３、実測値３８３。
【１３４４】
実施例２５４
【化５７１】
2020506227.tif 000596
【１３４５】
合成スキーム：
【化５７２】
2020506227.tif 000597
【１３４６】
工程１
−７８℃で化合物２５４−１（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２．０ＭのＴＨＦ溶液、３２．９ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で反応１０分間反応させた後に、１時間内で−４０℃に昇温し、反応液を−７８℃に冷却した後にクロロメチルエーテル（４．９６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、添加が完了した後、−７８℃でさらに２．５時間反応させ、その後に１時間内で２５℃に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、その後に酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４５）により分離精製して、化合物２５４−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９１−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．４０（ｓ、１１Ｈ）。
【１３４７】
工程２
実施例２３５の工程９を参照して、化合物２５４−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０１−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ、１１Ｈ）。
【１３４８】
工程３
実施例２３５の工程５を参照して、化合物２５４−４を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋５８９、実測値５８９。
【１３４９】
工程４
実施例２３５の工程６を参照して、化合物２５４−５を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４６７、実測値４６７。
【１３５０】
工程５
実施例２３５の工程７を参照して、化合物２５４−６を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６６９、実測値６６９。
【１３５１】
工程６
実施例２３５の工程８を参照して、化合物２５４−７を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５８５、実測値５８５。
【１３５２】
工程７
実施例２３５の工程９を参照して、化合物２５４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．３６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．２５（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４９５、実測値４９５。
【１３５３】
実施例２５５
【化５７３】
2020506227.tif 000598
【１３５４】
合成スキーム：
【化５７４】
2020506227.tif 000599
【１３５５】
工程１
炭酸水素ナトリウム（４４２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（３６６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に添加した。気泡が発生しなくなった時に、化合物２４２−３（１．５８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）が無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解された混合液を滴ずつ添加し、反応液を２０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた粗物を水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２５５−１を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３５３、実測値３５３。
【１３５６】
工程２
化合物２５５−１（１．６５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（６６７ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０℃、窒素ガス保護下で１時間撹拌した。反応液に水（１５０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２５５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８５−０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｎａ］＋３８７、実測値３８７。
【１３５７】
工程３
化合物２５５−３（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、これを０℃に冷却し、溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した後に、体系を７０℃に昇温し、３時間撹拌し反応させた。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）により分離精製して、化合物２５５−４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．４１（ｍ、１２Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ−５６＋Ｈ］＋１６０、実測値１６０。
【１３５８】
工程４
化合物２５５−４（１．４３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、これを０℃に冷却し、溶液にデス−マーチン試薬（３．３８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃窒素ガス保護下で４時間撹拌し反応させた。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）をそれぞれ添加し、反応をクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物２５５−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、９Ｈ）。
【１３５９】
工程５
化合物２５５−５（１．１２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１．２１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、かつ２０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、反応をクエンチし、その後に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）により分離精製して、化合物２５５−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【１３６０】
工程６
化合物２５５−６（５５８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、１５℃で塩酸（４Ｍのメタノール溶液、５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、粗化合物２５５−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．３６−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、２Ｈ）。
【１３６１】
工程７
化合物２５５−７（３９９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、化合物２３５−３（５９８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８３２ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウム（１．１７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、体系を２５℃で３時間撹拌した後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、体系を２５℃で９時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、その後にジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により分離精製して、化合物２５５−８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１２、実測値３１２。
【１３６２】
工程８
化合物２５５−８（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（４６６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（４２．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加し、体系を１５℃で０．５時間撹拌した。化合物２５５−２（８２０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応体系に添加し、体系を１５℃でさらに５．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、その後に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により分離精製して化合物２５５−９を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋６４０、実測値６４０。
【１３６３】
工程９
化合物２５５−９（３２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）が水（５ｍＬ）に溶解された溶液を添加した。反応液を６０℃で１２時間撹拌し反応させた。反応液を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水相を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、さらに酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２５５−１０を得た。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５０、実測値５５０。
【１３６４】
工程１０
化合物２５５−１０（３４０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃、窒素ガス保護下で２時間撹拌し反応させ、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、粗物を高速液体クロマトグラフィー法（中性体系）により精製して、化合物２５５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、６Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、６Ｈ）、２．１５−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４５０、実測値４５０。
【１３６５】
生化学の検出：
実験例１：酵素活性評価
本試験の目的は、ＬＳＤ１に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を検出することである。本試験では、使用された酵素をヒト由来ＬＳＤ１とし、標準基質をヒストンＨ３（１−２１）Ｋ４ｍｅ２ペプチド（１０μＭ）とし、ＨＣＩ−２５０９（ＳＰ２５０９）を参照化合物として使用し、酵素蛍光カップリング法により、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＰＲ）と蛍光試薬Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄを組み合わせてＬＳＤ１とＦＡＤとの結合によって脱メチル化活性を生成した後に産生されるＨ２Ｏ２を検出することで、化合物の活性を検出した。１０μＭからの３倍希釈により、化合物及び参照化合物ＨＣＩ−２５０９の１０濃度におけるＩＣ５０値を検出した。化合物は、基質を添加して反応を開始させる前に、酵素と３０分間プレインキュベートした。蛍光検出器：ＥｎＶｉｓｉｏｎ、励起波長：Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎＭ。
【１３６６】
ＬＳＤ１に対する試験化合物の阻害活性は、以下のように分類される。＋は、ＩＣ５０≦５０ｎＭを表し；＋＋は、ＩＣ５０＞５０ｎＭかつ≦１００ｎＭを表し；＋＋＋は、ＩＣ５０＞１００ｎＭかつ≦５００ｎＭを表す。結果は、表１に示されている。
【１３６７】
表１：本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性スクリーニング試験結果
【１３６８】
【表１】
2020506227.tif 000600
2020506227.tif 000601
2020506227.tif 000602
【１３６９】
結論：本発明化合物は、ＬＳＤ１に対する阻害活性が顕著である。
【１３７０】
実験例２：細胞増殖阻害活性評価
実験目的：
Ｈ１４１７細胞に対する試験化合物の細胞増殖阻害活性を検出することである。
【１３７１】
実験材料：
ＲＰＭＩ １６４０培地、ウシ胎児血清、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬。Ｈ１４１７細胞は、ＡＴＣＣから購入されたものである。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【１３７２】
実験方法：
Ｈ１４１７細胞を１ウェルあたり３０ｍｌの細胞懸濁液中に１０００細胞があるように、黒色の３８４ウェルプレートに播種した。試験化合物をＥｐｍｏｔｉｏｎで１０番目の濃度まで３倍希釈、すなわち１０ｍｍｏｌから０．５ｍｍｏｌに希釈し、二重測定実験を設定した。中間プレートに１９８μＬの培地を加え、対応する位置に従って各ウェルの２μＬの勾配希釈化合物を中間プレートに移し、均一に混合した後、各ウェルの２０μＬを細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーター中で１０日間インキュベートした。１ウェルあたり２５μＬのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに添加し、室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルカウンターにより読み取った。
【１３７３】
データ分析：
方程式（Ｍａｘ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００％により原始データを阻害率に換算し、４つのパラメータを用いた曲線当てはめによってＩＣ５０の値を得ることができる。（ＸＬＦＩＴ５における２０５モデルで得られる、ｉＤＢＳ）
【１３７４】
Ｈ１４１７細胞に対する試験化合物の細胞増殖阻害活性は、以下のように分類される。即ち、＋は、ＩＣ５０≦１００ｎＭを表し；＋＋は、ＩＣ５０＞１００ｎＭかつ≦５００ｎＭを表し；＋＋＋は、ＩＣ５０＞５００ｎＭかつ≦１０００ｎＭを表す。また、最大細胞活性阻害パーセントは、１００％≧Ａ≧９０％；９０％＞Ｂ≧７０％；７０％＞Ｃ≧５０％に分類される。結果は、表２に示されている。
【１３７５】
表２：本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖阻害活性スクリーニング試験結果
【１３７６】
【表２】
2020506227.tif 000603
2020506227.tif 000604
2020506227.tif 000605
【１３７７】
結論：
本発明化合物は、Ｈ１４１７細胞に対する細胞増殖阻害活性が顕著である。
【１３７８】
実験３：化合物の薬物動態学の評価
実験目的：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態
【１３７９】
実験材料：
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄性、７〜９週齢、Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd)
【１３８０】
実験操作：
標準的な方案を使用して、静脈内及び経口投与後のげっ歯類動物の薬物動態学的特性をテストし、実験において、候補化合物を澄明さな溶液に処方し、そしてマウスに静脈内注射及び経口により単回投与した。静脈注射及び経口の溶媒は１０％のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンの水溶液又は生理食塩水溶液である。このプロジェクトでは６匹の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用し、３匹のマウスに１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、０時間（投与前）及び投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、７、２４時間での血漿サンプルを採取し、他の３匹のマウスに２ｍｇ／ｋｇの用量で胃内に経口投与し、０時間（投与前）及び投与後０．５、１、２、３、４、６、２４時間の血漿サンプルを採取することにより、２４時間内の全血サンプルを採取し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、内部ラベルを含む４倍容量のアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心して上清を採取し、同等体積の水を加えてから遠心して上清を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法によって血中濃度の定量分析を行い、そしてピーク濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス率（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメータを計算した。
【１３８１】
実験結果は、表３に示された通りである。
【１３８２】
表３：薬物動態学のテスト結果
【１３８３】
【表３】
2020506227.tif 000606
【１３８４】
結論：
本発明化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口暴露、半減期及びクリアランス率などを含む薬物動態学的特性を有する。
【１３８５】
実験４：ｈＥＲＧカリウムイオンチャンネルの阻害試験
実験目的：
ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する試験実施例の効果を、完全自動化パッチクランプ法によって検出した。
【１３８６】
実験方法：
４．１．細胞培養
４．１．１．ＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２のカルチャーボトルに培養し、細胞密度が６０〜８０％に増加した後、培養液を除去し、７ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄し、次いで３ｍＬの消化液を添加して消化した。
【１３８７】
４．１．２．消化終了後、７ｍＬの培養液を加えて中和した後、遠心分離し、上清を吸引し、５ｍＬの培養液をさらに添加して再懸濁し、細胞密度が２〜５×１０６／ｍＬになるように確保した。
【１３８８】
４．２．溶液調製
表５（表４．１）：細胞内液及び外液の組成成分
【１３８９】
【表４】
2020506227.tif 000607
【１３９０】
３．電気生理学的記録プロセス
単細胞高抵抗封着及びホールセルモード形成のプロセスは、すべてＱｐａｔｃｈ装置によって自動的に行われ、ホールセル記録モードを取得した後、細胞を−８０ｍＶにクランプし、５秒間＋４０ｍＶの脱分極刺激を与える前に、５０ミリ秒の−５０ｍＶのプリアンプを与え、次に５秒間−５０ｍＶに再分極し、次に−８０ｍＶに戻した。この電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間の記録後に、細胞外液を５分間記録し、その後に投与プロセスを開始し、化合物濃度を最低試験濃度から開始し、各試験濃度に２.５分間を与えた。各濃度について少なくとも３個の細胞（ｎ≧３）を試験した。
【１３９１】
４．４．化合物の準備
４．４．１．２０ｍＭの化合物母液を細胞外液で希釈し、５μＬの２０ｍＭの化合物母液を２４９５μＬの細胞外液に添加し、４０μＭに５００倍希釈し、その後に０．２％ＤＭＳＯを含む細胞外液中で３倍連続希釈を連続して行い、試験する最終濃度を得た。
【１３９２】
４．４．２．高試験濃度は４０μＭであり、それぞれ４０、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、及び０．１６μＭの６つの濃度であった。
【１３９３】
４．５．データ分析
実験データは、ＸＬＦｉｔソフトウェアによって分析された。
【１３９４】
４．６．試験結果
実施例化合物は、ｈＥＲＧ ＩＣ５０値の結果が表６（表４．２）に示されている。
【１３９５】
表６（表４．２）：実施例化合物ｈＥＲＧ ＩＣ５０値の結果
【１３９６】
【表５】
2020506227.tif 000608
【１３９７】
結論：
本発明化合物は、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対する阻害効果がない。
【１３９８】
実験例５：ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ‐Ｈ１４１７細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ‐１７ ＳＣＩＤマウスモデルにおける化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的研究
５．１実験目的：
本実験の目的は、ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ‐Ｈ１４１７細胞皮下異種移植腫瘍のＣＢ‐１７ ＳＣＩＤマウスモデルにおける本発明の部分化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬効を評価することである。
【１３９９】
５．２実験動物：
種：マウス
品系：ＣＢ−１７ ＳＣＩＤマウス
週齢及び体重：６〜８週齢、体重１８〜２３グラム
性別：雌性
販売業者：北京華阜康生物科技股▲ふん▼有限公司
【１４００】
５．３実験方法及びステップ
細胞培養：
ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏでモノクローナル培養し、培養条件は、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ‐ａｌｄｒｉｃｈ、Ｒ０８８３）に１０％ウシ胎児血清を添加し、３７℃、５％ＣＯ２培養した。細胞飽和度が８０％〜９０％になった時に、細胞を採取し、カウントし、接種した。
【１４０１】
腫瘍細胞接種：
０．２ｍＬ １０×１０６個のＮＣＩ−Ｈ１４１７細胞を各マウスの右背中に皮下接種した（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）。腫瘍接種の２１日後、平均体積が１０７ｍｍ３に達したときに群分けて投与を開始した。
【１４０２】
５．３．３．試験物の調製
実験用溶媒として１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液を使用し、調製方法は、１００ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを１０００ｍＬの広口瓶に量り取り、８００ｍＬの超純水を加え、完全に溶解するまで一晩撹拌してから１０００ｍＬにした。試験物を溶媒に溶解し、一定濃度の均一溶液に調製し、４℃で保存した。
【１４０３】
５．３．４．腫瘍測定と実験的指標
実験的指標は、腫瘍増殖が抑制されているか、遅延されているか、または治癒されているかを調べることである。ノギスを用いて週に２回腫瘍直径を測定した。腫瘍体積は以下の公式によって計算される。Ｖ＝０．５ａ×ｂ２、そしてａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。
【１４０４】
ＴＧＩ（％）の計算公式：
ＴＧＩ（％）＝［１‐（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
【１４０５】
溶媒対照群：ビヒクル（１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液）。
【１４０６】
実験結果：
【１４０７】
表７（表５．１）：ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ‐Ｈ１４１７異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の腫瘍阻害の薬効の評価（投与後３４日目の腫瘍体積に基づく計算されたもの）
【１４０８】
【表６】
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【１４０９】
(シスプラチン Cisplatin)
【化５７５】
2020506227.tif 000610
【１４１０】
表８（表５．２）：ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ‐Ｈ１４１７異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の腫瘍阻害の薬効の評価（投与後２７日目の腫瘍体積に基づく計算されたもの）
【１４１１】
【表７】
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【１４１２】
表９（表５．３）：ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ‐Ｈ１４１７異種移植腫瘍モデルにおける試験化合物の腫瘍阻害の薬効の評価（投与後２７日目の腫瘍体積に基づく計算されたもの）
【１４１３】
【表８】
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【１４１４】
結論：
本発明化合物は、ヒト小細胞肺癌ＮＣＩ‐Ｈ１４１７異種移植腫瘍モデルに対して優れた腫瘍阻害効果がある。
【国際調査報告】
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