(57)【要約】  本明細書において、その活性が、キニノーゲンをタンパク質活性分解して切断し、強力な血管拡張性物質であり炎症促進性のペプチドであるブラジキニンを産生させることにより、疼痛があり活力を失わせる炎症性の発作（たとえば浮腫）をもたらし得る原因である、セリンプロテアーゼのｐＫａｌを阻害する化合物を提供する。また、本化合物を含む医薬組成物およびキット、ならびに本明細書中記載の化合物および／または組成物を投与することにより、本化合物で対象のｐＫａｌ関連疾患および障害（たとえば浮腫）を処置する方法を提供する。  【化１】2020529998.tif 000202
2020529998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020529998.tif 000197
の化合物であって、式中、
Ａは、置換されているか置換されていないヘテロアリーレン、または置換されているか置換されていないヘテロシクリレンであり；
Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないヘテロアラルキル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、もしくは酸素原子に結合している場合の酸素保護基であるか、または２つのＲＡ基が、結合して、置換されているか置換されていない複素環を形成する、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａは、置換されているか置換されていないヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは、置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロアリーレンである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは、置換されているか置換されていない５員のヘテロアリーレンである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、または酸素原子に結合している場合の酸素保護基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアルキル、または窒素保護基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、−ＮＨ２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−と置き換えられていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式Ｉ−ａ：
【化２】
2020529998.tif 000198
の化合物である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲｙであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、または置換されているか置換されていないアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＸはＮであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘである、
請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｙは、ＯまたはＳである、請求項１５もしくは１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
ＹはＳである、請求項１５もしくは１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式Ｉ−ｂ：
【化３】
2020529998.tif 000199
の化合物である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式Ｉ−ｃ：
【化４】
2020529998.tif 000200
の化合物である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい、
請求項１〜７もしくは１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２は、置換されているか置換されていない二環式の縮合したヘテロアリールである、請求項１〜７もしくは１２〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式Ｉ−ｄ：
【化５】
2020529998.tif 000201
の化合物である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
Ｒｗは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ４のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい、
請求項１〜１１、１５〜２０、もしくは２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい、
請求項１〜１１、１５〜２０、もしくは２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記化合物が、
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１）；
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２）；
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５）；
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１５）；
３−クロロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（４−（（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１７）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−イソブチリルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１８）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１９）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２０）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−６−グアニジノ−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２２）；
Ｎ２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）−Ｎ６−カルバムイミドイル−Ｌ−リジン（２３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−グアニジノ−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２５）；
Ｎ−（（Ｓ）−６−アセトアミド−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−１−オキソ−６−ウレイドヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２７）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２８）；
（Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−Ｎ１−メチルペンタンジアミド（２９）；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３０）；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３５）；
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ナフトイル）−４−アミノピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４０）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３−クロロキノリン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４５）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（５−グアニジノペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）チアゾール−４−カルボキサミド（４７）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４８）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４９）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）チアゾール−４−カルボキサミド（５０）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルフェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５５）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−クロロナフタレン−２−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５７）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５８）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５９）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−アミノ−５，７−ジメチルイソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（６０）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６５）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロキノリン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−クロロキノリン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６７）；
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１または１５に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２８】
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）の活性を阻害する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物をｐＫａｌと接触させることを含む、方法。
【請求項２９】
ｐＫａｌが、ヒトの細胞内にある、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）介在性疾患または病態をその必要がある対象において処置する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２７に記載の医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記ｐＫａｌ介在性疾患または病態が、浮腫、眼の障害、または虚血再灌流障害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ｐＫａｌ介在性疾患が、遺伝性血管性浮腫または糖尿病黄斑浮腫である浮腫である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ｐＫａｌ介在性疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、および糖尿病網膜症からなる群から選択される、眼の障害である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２７に記載の医薬組成物と、前記化合物、その薬学的に許容される塩、または前記医薬組成物を対象に投与するための説明書と、を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年８月４日に出願された米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／５４１，４０３号に対する優先権を、米国特許法第１１９（ｅ）条の下主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、全般に、トリプシン様セリンプロテアーゼの血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）を阻害する化合物、および同化合物の、ｐＫａｌに関連する疾患または障害（たとえば、遺伝性血管性浮腫などの浮腫）の処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）は、凝固第ＸＩＩａ因子により触媒的に活性な形態へと変換される、血中のセリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、生得的な炎症反応および血液凝固の内因的なカスケードに寄与している。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてこの経路の活性化をもたらす機構として、活性化した血小板から放出されるポリリン酸塩との相互作用およびｐＫａｌの主要な生理的阻害剤であるＣ１インヒビター（Ｃ１−ＩＮＨ）の欠乏が、挙げられる。ｐＫａｌが介在する高分子量のキニノーゲンの切断により、強力な血管拡張性物質であり炎症促進性のノナペプチドであるブラジキニン（ＢＫ）がもたらされ、これによりブラジキニン２受容体が活性化される。その後、カルボキシペプチダーゼがＢＫを切断することにより、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫがもたらされ、これによりＢ１受容体が活性化される。Ｂ１受容体およびＢ２受容体はどちらも、血管、グリア、およびニューロンの細胞種により発現され、ここで、網膜で最も高いレベルの発現が、神経節細胞層ならびに内顆粒層および外顆粒層で検出されている。Ｂ１受容体およびＢ２受容体の活性化は、血管拡張を引き起こし、血管透過性を増大させる。
【０００４】
またｐＫａｌは、多くの障害、たとえば手、足、顔、腹部、泌尿生殖器、および喉頭に影響を与える、疼痛があり予測不能な再発性の炎症の発作を特徴とする常染色体優性遺伝疾患である、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）に関連している。ＨＡＥの有症率は不明確であるが、民族グループ間で既知の差異はみられず、５０，０００人あたり約１症例と推定されている。ＨＡＥは、ｐＫａｌを阻害するＣ１−ＩＮＨの欠乏（Ｉ型）または機能不全（ＩＩ型）レベル、ブラジキニン、および他の血中のセリンプロテアーゼにより引き起こされる。遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）を有する個体は、Ｃ１−ＩＮＨが欠乏しており、結果的に、過剰なブラジキニン産生を経ることにより、疼痛があり、衰弱し、致死に至る可能性のある腫脹の発作を引き起こす。未処置のままである場合、ＨＡＥは、主に上気道閉塞により４０％もの高い死亡率をもたらし得る。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する、多くの小分子化合物の開発に少なくとも部分的に基づくものである。よって本明細書において、ｐＫａｌを標的化しかつ／またはｐＫａｌ介在性の疾患および障害を処置するための、ｐＫａｌ阻害性化合物およびその使用が提供される。
【０００６】
一態様では、本明細書において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグを提供する：
【化１】
2020529998.tif 000003
（式中、
Ａは、置換されているか置換されていないヘテロアリーレン、または置換されているか置換されていないヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）であり；
Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないヘテロアラルキル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−と置き換わってもよく；
各ＲＡの出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、もしくは酸素原子に結合している場合の酸素保護基であるか、または、２つのＲＡ基が結合して置換されているか置換されていない複素環を形成する）。
【０００７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグを含む：
【化２】
2020529998.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲｙであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、または置換されているか置換されていないアルキルである）。
【０００８】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｉ−ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグを含む。
【化３】
2020529998.tif 000005
【０００９】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｉ−ｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグを含む。
【化４】
2020529998.tif 000006
【００１０】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグを含む：
【化５】
2020529998.tif 000007
（式中、Ｒｗは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである）。
【００１１】
例示的な式Ｉの化合物として、限定するものではないが、以下が挙げられる：
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１）；
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２）；
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５）；
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１５）；
３−クロロベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（４−（（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１７）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−イソブチリルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１８）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１９）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２０）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−６−グアニジノ−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２２）；
Ｎ２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）−Ｎ６−カルバムイミドイル−Ｌ−リジン（２３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−グアニジノ−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２５）；
Ｎ−（（Ｓ）−６−アセトアミド−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−１−オキソ−６−ウレイドヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２７）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２８）；
（Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−Ｎ１−メチルペンタンジアミド（２９）；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３０）；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３５）；
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ナフトイル）−４−アミノピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４０）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３−クロロキノリン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４５）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（５−グアニジノペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）チアゾール−４−カルボキサミド（４７）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４８）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４９）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）チアゾール−４−カルボキサミド（５０）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルフェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５５）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−クロロナフタレン−２−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５７）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５８）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５９）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−アミノ−５，７−ジメチルイソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（６０）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６１）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６２）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６３）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６４）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６５）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロキノリン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６６）；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−クロロキノリン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６７）；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００１２】
別の態様では、本明細書中記載される式Ｉの化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩と、任意選択で薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物が、提供される。
【００１３】
別の態様では、ｐＫａｌの活性を阻害する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩をｐＫａｌと接触させるステップを含む方法が、提供される。特定の実施形態では、ｐＫａｌは、細胞（たとえばヒトの細胞）にある。
【００１４】
別の態様では、それを必要とする対象（たとえばヒトの患者）においてｐＫａｌ介在性疾患または病態を処置する方法であって、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれを含む医薬組成物を上記対象に投与するステップを含む方法が提供される。特定の実施形態では、ｐＫａｌ介在性疾患または病態は、浮腫である。一例では、浮腫は、遺伝性血管性浮腫である。特定の実施形態では、ｐＫａｌ介在性疾患または病態は、眼疾患である。一部の例では、眼疾患は、ＤＭＥ、ウェット型ＡＭＤおよびドライ型ＡＭＤを含む加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、または糖尿病網膜症である。特定の実施形態では、ｐＫａｌ介在性疾患または病態は、外科的な手法に関連し得る、虚血再灌流傷害である。
【００１５】
別の態様では、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれを含む医薬組成物を含むキットが、提供される。特定の実施形態では、本キットはさらに、投与（たとえばヒトの投与）に関する説明書を含む。
【００１６】
また、ｐＫａｌ介在性疾患（たとえばＨＡＥなどの浮腫）の処置に使用するための、本明細書中記載の式Ｉの化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、および、目的の疾患のいずれかの処置に使用するための医薬を製造するための式Ｉの化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩の使用も本開示の範囲内にある。
【００１７】
本発明の特定の実施形態の詳細は、以下に記載の特定の実施形態の詳細な説明に記載されている。本発明の他の特性、目的、および利点が、定義、実施例、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
化学的な定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下でより詳細に記載する。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ７５ｔｈ  Ｅｄの裏表紙の元素の周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ方式）に従い識別されており、全般的に、特定の官能基は、その中に記載される通り定義されている。さらに、有機化学の全般的な原則ならびに特定の官能基部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，  １９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００１；Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，  Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  １９８７に記載されている。
【００１９】
本明細書中記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、よって、たとえば鏡像異性体および／またはジアステレオマーといった様々な立体異性体の形態で存在し得る。たとえば、本明細書中記載の化合物は、個別の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体を多く含む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラルな塩の形成および結晶化を含む当業者に知られている方法により混合物から単離することができ；または、好ましい異性体を、不斉合成により調製することができる。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照されたい。さらに本発明は、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体としての化合物あるいは別例の様々な異性体の混合物としての化合物を包有する。
【００２０】
式において、
【化６】
2020529998.tif 000008
は、それに直接結合する部分の立体化学が特定されていない場合の単結合であり、
【化７】
2020529998.tif 000009
は、不存在または単結合であり、
【化８】
2020529998.tif 000010
は、単結合または二重結合である。
【００２１】
他の記載がない限り、本明細書中表される構造は、１つ以上の同位体を多く含む原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことをも意味している。たとえば、重水素またはトリチウムによる水素の置き換え、１９Ｆの１８Ｆとの置き換え、または１２Ｃの１３Ｃまたは１４Ｃとの置き換えを除く本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は、たとえば生体アッセイにおける解析用のツールまたはプローブとして有用である。
【００２２】
ある値の範囲が列挙されている場合、この範囲の中の各値および下位範囲を包有することが意図されている。たとえば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを含むことが意図されている。
【００２３】
用語「脂肪族」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および炭素環基を表す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、および複素環基を表す。
【００２４】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１−１０アルキル」）を表す。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキルの例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（たとえば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（たとえば、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（たとえば、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（たとえばｎ−ヘキシル）が挙げられる。アルキル基のさらなる例として、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特段他の記載がない限り、アルキル基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないアルキル」）かまたは１つ以上の置換基（たとえばＦなどのハロゲン）で置換されている（「置換されているアルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、置換されていないＣ１−１０アルキル（たとえば、置換されていないＣ１−６アルキル、たとえば−ＣＨ３（Ｍｅ）、置換されていないエチル（Ｅｔ）、置換されていないプロピル（Ｐｒ、たとえば置換されていないｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、置換されていないイソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、置換されていないブチル（Ｂｕ、たとえば置換されていないｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、置換されていないｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、置換されていないｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、置換されていないイソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換されているＣ１−１０アルキル（置換されているＣ１−６アルキル、たとえば−ＣＦ３、Ｂｎなど）である。
【００２５】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子が独立してハロゲン、たとえばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードにより置き換えられている、置換されているアルキル基である。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。一部の実施形態では、ハロアルキル部分は、１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例として、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００２６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の水素原子が独立してヒドロキシルにより置き換えられている、置換されているアルキル基である。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル部分は、１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ヒドロキシアルキル」）。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル部分は、１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル」）。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル部分は、１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ヒドロキシアルキル」）。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル部分は、１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ヒドロキシアルキル」）。一部の実施形態では、ヒドロキシアルキル部分は、１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ヒドロキシアルキル」）。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、本明細書中定義される場合、酸素原子を介して親の分子部分に結合したアルキル基を表す。一部の実施形態では、このアルコキシ部分は、１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルコキシ」）。一部の実施形態では、アルコキシ部分は、１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルコキシ」）。一部の実施形態では、アルコキシ部分は、１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルコキシ」）。一部の実施形態では、アルコキシ部分は、１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルコキシ」）。一部の実施形態では、アルコキシ部分は、１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルコキシ」）。アルコキシの代表的な例として、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２８】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中定義される場合、酸素原子を介して親の分子部分に結合したハロアルキル基を表す。一部の実施形態では、このアルコキシ部分は、１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルコキシ」）。一部の実施形態では、アルコキシ部分は、１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルコキシ」）。一部の実施形態では、アルコキシ部分は、１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルコキシ」）。一部の実施形態では、アルコキシ部分は、１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルコキシ」）。一部の実施形態では、アルコキシ部分は、１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルコキシ」）。ハロアルコキシの代表例として、限定するものではないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００２９】
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書中定義される場合、１つ以上の水素原子が独立してアルコキシ基により置き換えられている、置換されているアルキル基である。一部の実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルコキシアルキル」）。一部の実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルコキシアルキル」）。一部の実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルコキシアルキル」）。一部の実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルコキシアルキル」）。一部の実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルコキシアルキル」）。
【００３０】
用語「ヘテロアルキル」は、親鎖の中にある（すなわち隣接する炭素原子間に挿入されている）かかつ／または親鎖の１つ以上の末端の位置に配置されている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（たとえば１、２、３、または４つのヘテロ原子）をさらに含むアルキル基を表す。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜２０個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基を表す（「ヘテロＣ１−２０アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜１８個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１８アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜１６個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１６アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜１４個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１４アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜１２個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１２アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜１０個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜８個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜６個の炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜４個の炭素原子および１または２つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜３個の炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖の中に１〜２個の炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。一部の実施形態では、本明細書中定義されるヘテロアルキル基は、親鎖の中に１つ以上のヘテロ原子を有し、カルボニル基などの少なくとも１つの不飽和炭素を有する、部分的に不飽和の基である。たとえば、ヘテロアルキル基は、１つ以上の炭素原子が不飽和のカルボニル基であるように、その親鎖にアミドまたはエステルの官能性を含み得る。特段他の記載がない限り、ヘテロアルキル基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないヘテロアルキル」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているヘテロアルキル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換されていないヘテロＣ１−２０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換されていないヘテロＣ１−１０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換されているヘテロＣ１−２０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換されていないヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００３１】
用語「アルケニル」は、２〜１０つの炭素原子および１つ以上の炭素間二重結合（たとえば１、２、３、または４つの二重結合）を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基のラジカルを表す。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素間二重結合は、内部にあり得る（たとえば２−ブテニルにおける二重結合）かまたは末端にあり得る（たとえば１−ブテニルにおける二重結合）。Ｃ２−４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例として、上述のＣ２−４アルケニル基、およびペンテニル（Ｃ５）、ペンダジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例として、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。特段他の記載がない限り、アルケニル基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないアルケニル」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているアルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換されていないＣ２−１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換されているＣ２−１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合
【化９】
2020529998.tif 000011
は、（Ｅ）−または（Ｚ）−の二重結合であり得る。
【００３２】
用語「ヘテロアルケニル」は、親鎖の中にある（すなわち親鎖の隣接する炭素原子間に挿入されている）かかつ／または親鎖の１つ以上の末端の位置に配置されている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（たとえば１、２、３、または４つのヘテロ原子）をさらに含むアルケニル基を表す。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜１０つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する基を表す（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜９つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜８つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜７つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜５つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２つのヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜４つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２つのヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜３つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１つのヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖の中に２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２つのヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。特段他の記載がない限り、ヘテロアルケニル基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないヘテロアルケニル」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されたヘテロアルケニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、置換されていないヘテロＣ２−１０アルケニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、置換されているヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００３３】
用語「アルキニル」は、２〜１０つの炭素原子と、１つ以上の炭素間三重結合（たとえば１、２、３、または４つの三重結合）とを有する直鎖状または分枝状の炭化水素基のラジカルを表す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素間三重結合は、内部にあり得る（たとえば２−ブチニルにおける三重結合）かまたは末端にあり得る（たとえば１−ブチニルにおける三重結合）。Ｃ２−４アルキニル基の例として、限定するものではないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルキニル基の例として、上述のＣ２−４アルキニル基、およびペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例として、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。特段他の記載がない限り、アルキニル基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないアルキニル」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているアルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換されていないＣ２−１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換されているＣ２−１０アルキニルである。
【００３４】
用語「ヘテロアルキニル」は、親鎖の中にある（すなわち親鎖の隣接する炭素原子間に挿入されている）かかつ／または親鎖の１つ以上の末端の位置に配置されている、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（たとえば１、２、３、または４つのヘテロ原子）をさらに含むアルキニル基を表す。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜１０つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する基を表す（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜９つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜８つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜７つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つ以上のヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜５つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２つのヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜４つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２つのヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜３つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１つのヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖の中に２〜６つの炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２つのヘテロ原子とを有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。特段他の記載がない限り、ヘテロアルキニル基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないヘテロアルキニル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているヘテロアルキニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換されていないヘテロＣ２−１０アルキニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換されているヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００３５】
用語「カルボシクリル」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」は、非芳香環系に３〜１４つの環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香環系炭化水素基のラジカルを表す（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜１０つの環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８つの環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜７つの環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６つの環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、４〜６つの環炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、５〜６つの環炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０つの環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基として、限定するものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３−８カルボシクリル基として、限定するものではないが、上述のＣ３−６カルボシクリル基、およびシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基として、限定するものではないが、上述のＣ３−８カルボシクリル基、およびシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（たとえば二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環式カルボシクリル」）などの、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系を含む）のいずれかであり、飽和型であり得るか、または１つ以上の炭素間の二重結合もしくは三重結合を有し得る。「カルボシクリル」はまた、上記に定義されるカルボシクリル環が、１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環にある環系を含み、このような例では、炭素の数は、依然として炭素環系の炭素数を指定する。特段他の記載がない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないカルボシクリル」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているカルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換されていないＣ３−１４カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換されているＣ３−１４カルボシクリルである。
【００３６】
一部の実施形態では、「カルボシクリル」は、３〜１４つの環炭素原子を有する飽和単環式カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０つの環炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８つの環炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６つの環炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、４〜６つの環炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５〜６つの環炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５〜１０つの環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例として、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルキル基の例として、上述のＣ５−６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル基の例として、上述のＣ３−６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特段他の記載がない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないシクロアルキル」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているシクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていないＣ３−１４シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されているＣ３−１４シクロアルキルである。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環の」は、環炭素原子と、１〜４つの環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される）とを有する３〜１４員の非芳香族環系のラジカルを表す（「３〜１４員のヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系）のいずれかであり得、飽和型であり得るか、または１つ以上の炭素間二重結合もしくは三重結合を含み得る。ヘテロシクリルの多環系は、１つまたは両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記に定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環またはヘテロシクリル環にある環系、または、上記に定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環にある環系を含み、このような例では、環のメンバーの数は、依然としてヘテロシクリル環系における環のメンバーの数を指定する。特段他の記載がない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換されていない３〜１４員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換されている３〜１４員のヘテロシクリルである。
【００３８】
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４つの環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）とを有する、５〜１０員の非芳香環系である（「５〜１０員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４つの環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）とを有する、５〜８員の非芳香環系である（「５〜８員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と１〜４つの環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）とを有する、５〜６員の非芳香環系である（「５〜６員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。
【００３９】
例示的な１つのヘテロ原子を含む３員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、アジリジニル、オキシラニル、およびチイラニルが挙げられる。例示的な１つのヘテロ原子を含む４員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。例示的な１つのヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。例示的な２つのヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルが挙げられる。例示的な３つのヘテロ原子を含む５員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、およびチアジアゾリニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）が挙げられる。例示的な１つのヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられる。例示的な２つのヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、ピペラジニル、モルフォリニル、ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、およびジオキサニルが挙げられる。例示的な３つのヘテロ原子を含む６員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、トリアジニルが挙げられる。例示的な１つのヘテロ原子を含む７員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。例示的な１つのヘテロ原子を含む８員のヘテロシクリル基として、限定するものではないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）およびチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基として、限定するものではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００４０】
用語「アリール」は、芳香環系に提供される６〜１４つの環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（たとえば二環系または三環系）の４ｎ＋２の芳香環系のラジカルを表す（たとえば環の配列で共有される６、１０、または１４πの電子を有する）（「Ｃ６−１４アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は、６つの環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；たとえばフェニル）。一部の実施形態では、アリール基は、１０つの環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；たとえば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は、１４つの環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；たとえばアントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ））。またアリールは、上記に定義されるアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環にある環系を含み、このような例では、炭素原子の数は、依然としてアリール環系における炭素原子の数を指定する。特段他の記載がない限り、アリール基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないアリール」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているアリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、置換されていないＣ６−１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換されているＣ６−１４アリールである。
【００４１】
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、アリール基で置換されており、結合点がアルキル部分にあるアルキル基を表す。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供される環炭素原子および１〜４つの環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有する、５〜１４員の単環式または多環式（たとえば二環系、三環系）の４ｎ＋２の芳香環系のラジカルを表す（たとえば環の配列で共有される６、１０、または１４πの電子を有する）（「５〜１４員のヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、１つまたは両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上記に定義されるヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環にある環系を含み、このような例では、環のメンバーの数は、依然としてヘテロアリール環系における環のメンバーの数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されるヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール環またはヘテロアリール環のいずれかにある環系を含み、このような例では、環のメンバーの数は、縮合した多環式（アリール／ヘテロアリール）の環系の環のメンバーの数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（たとえばインドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（たとえば２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（たとえば５−インドリル）にあり得る。
【００４３】
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供される環炭素原子および１〜４つの環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有する、５〜１０員の芳香環系である（「５〜１０員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環に提供される環炭素原子および１〜４つ環のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有する、５〜８員の芳香環系である（「５〜８員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環に提供される環炭素原子および１〜４つの環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有する、５〜６員の芳香環系である（「５〜６員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。特段他の記載がない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、置換されていない（「置換されていないヘテロアリール」）かまたは１つ以上の置換基で置換されている（「置換されているヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換されていない５〜１４員のヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換されている５〜１４員のヘテロアリールである。
【００４４】
例示的な１つのヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基として、限定するものではないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。例示的な２つのヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基として、限定するものではないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。例示的な３つのヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基として、限定するものではないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。例示的な４つのヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基として、限定するものではないが、テトラゾリルが挙げられる。例示的な１つのヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール基として、限定するものではないが、ピリジニルが挙げられる。例示的な２つのヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール基として、限定するものではないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。例示的な３または４つのヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール基として、限定するものではないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。例示的な１つのヘテロ原子を含む７員のヘテロアリール基として、限定するものではないが、アゼピニル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、およびチエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）が挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、限定するものではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、限定するものではないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基として、限定するものではないが、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基で置換されており、結合点がアルキル部分にある、アルキル基を表す。
【００４６】
用語「不飽和結合」は、二重結合または三重結合を表す。
【００４７】
用語「不飽和である（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）」または「部分的に不飽和である（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む部分を表す。
【００４８】
用語「飽和である（ｓａｔｕｒａｔｅｄ）」は、二重結合または三重結合を含まない部分を表し、すなわちこの部分は、単結合のみを含む。
【００４９】
基に接尾辞「−エン（−ｅｎｅ）」を付けることは、基が二価部分であることを表し、たとえばアルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）はヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００５０】
特段他が明確に提供されてない限り、基は任意選択で置換されていてもよい。用語「任意選択で置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、置換されているかまたは置換されていないことを表す。特定の実施形態では、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換されていてもよい」は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい基を表す（たとえば「置換されているか」または「置換されていない」アルキル、「置換されているか」または「置換されていない」アルケニル、「置換されているか」または「置換されていない」アルキニル、「置換されているか」または「置換されていない」ヘテロアルキル、「置換されているか」または「置換されていない」ヘテロアルケニル、「置換されているか」または「置換されていない」ヘテロアルキニル、「置換されているか」または「置換されていない」カルボシクリル、「置換されているか」または「置換されていない」ヘテロシクリル、「置換されているか」または「置換されていない」アリール、または「置換されているか」または「置換されていない」ヘテロアリール基）。全般的に、用語「置換されている」は、ある基に存在する少なくとも１つの水素が、許容可能な置換基、たとえば、安定した化合物、たとえば転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を自然に経ることのない化合物を置換によりもたらす置換基と置き換えられていることを意味する。他の記載がない限り、「置換されている」基は、この基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所定の構造で１超の位置が置換されている場合、これら置換基は、同じか各位置で異なっている。用語「置換されている」は、全ての許容可能な有機化合物の置換基での置換を含むように企図されており、安定した化合物の形成をもたらす本明細書中記載されるいずれかの置換基を含む。本発明は、このような、安定した化合物を得るためのあらゆる組み合わせを企図している。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中記載される水素置換基および／またはいずれかの適切な置換基を有し得、安定した部分の形成をもたらす。本発明は、本明細書中記載される例示的な置換基によるいずれの方法によっても限定されることを意図していない。
【００５１】
例示的な炭素原子の置換基として、限定するものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）３、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており；Ｘ−は対イオンであり；
または炭素原子上の２つのジェミナルな水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃと置き換えられており；
Ｒａａの各例は、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が結合して、３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各例は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が結合して、３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており；Ｘ−は、対イオンであり；
Ｒｃｃの各例は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が結合して、３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルなＲｄｄ置換基が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；Ｘ−は対イオンであり；
Ｒｅｅの各例は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各例は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が結合して３〜１０員のヘテロシクリル環または５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｇｇの各例は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得；Ｘ−は対イオンである。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を表す。
【００５３】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを表す。その延長線上の用語「置換されているヒドロキシル」または「置換されているヒドロキシル」は、親分子に直接結合した酸素原子が水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を表し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基（式中Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中定義される通りである）を含む。
【００５４】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を表す。その延長線上の用語「置換されているアミノ」は、一置換されているアミノ、二置換されているアミノ、または三置換されているアミノを表す。特定の実施形態では、「置換されているアミノ」は、一置換されているアミノ基または二置換されているアミノ基である。
【００５５】
用語「一置換されているアミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、１つの水素および水素以外の１つの基で置換されているアミノ基を表し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基（式中Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書中定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない）を含む。
【００５６】
用語「二置換されているアミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、水素以外の２つの基で置換されているアミノ基を表し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基（式中Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書中定義される通りであるが、但し、親分子に直接結合している窒素原子は水素で置換されていない）を含む。
【００５７】
用語「三置換されているアミノ」は、親分子に直接結合している窒素原子が、３つの基で置換されているアミノ基を表し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基（式中ＲｂｂおよびＸ−は本明細書中定義される通りである）を含む。
【００５８】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基（式中ＲａａおよびＲｂｂは本明細書中定義される通りである）を表す。
【００５９】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ（式中Ｒａａは本明細書中定義される通りである）を表す。
【００６０】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を表し、式中ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換されているか置換されていないヒドロキシル；置換されているか置換されていないチオール；置換されているか置換されていないアミノ；置換されているか置換されていないアシル、環式または非環式、置換されているか置換されていない、分枝状または非分枝状脂肪族；環式または非環式、置換されているか置換されていない、分枝状または非分枝状ヘテロ脂肪族；環式または非環式、置換されているか置換されていない、分枝状または非分枝状アルキル；環式または非環式、置換されているか置換されていない、分枝状または非分枝状アルケニル；置換されているか置換されていないアルキニル；置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、脂肪族オキシ（ａｌｉｐｈａｔｉｃｏｘｙ）、ヘテロ脂肪族オキシ（ａｌｉｐｈａｔｉｃｏｘｙ）、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノまたはジ脂肪族アミノ、モノまたはジヘテロ脂肪族アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジヘテロアルキルアミノ、モノまたはジアリールアミノ、またはモノまたはジヘテロアリールアミノであるか；または２つのＲＸ１基が共に５〜６員の複素環を形成する。例示的なアシル基として、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハライド、エステル、アミド、イミン、カルボナート、カルバマート、および尿素が挙げられる。アシル置換基として、限定するものではないが、安定した部分の形成をもたらす、本明細中記載されるいずれかの置換基が挙げられる（たとえば、それぞれがさらに置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ（ａｌｉｐｈａｔｉｃｏｘｙ）、ヘテロ脂肪族オキシ（ａｌｉｐｈａｔｉｃｏｘｙ）、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど）。
【００６１】
用語「カルボニル」は、親分子に直接結合している炭素が、ｓｐ２が混成しており（ｓｐ２  ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ）、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子で置換されている基を表し、たとえばケトン（たとえば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（たとえば−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（たとえば−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（たとえば−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（たとえば−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）（式中ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書中定義される通りである）から選択される基を表す。
【００６２】
用語「オキソ」は、基＝Ｏを表し、用語「チオキソ」は、基＝Ｓを表す。
【００６３】
窒素原子は、原子価が許容する限り、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよく、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子の置換基として、限定するものではないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールが挙げられ、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基が結合して３〜１４員のヘテロシクリル環または５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書中定義される通りである。
【００６４】
特定の実施形態では、窒素原子に存在する置換基は、窒素保護基（本明細中で「アミノ保護基」とも呼ばれる）である。窒素保護基として、限定するものではないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（たとえばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールの基が挙げられ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書中定義される通りである。窒素保護基は、当該分野でよく知られており、本明細書中参照により組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳述されるものを含む。
【００６５】
たとえば、アミド基などの窒素保護基（たとえば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）として、限定するものではないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンアミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
【００６６】
カルバマート基などの窒素保護基（たとえば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）として、限定するものではないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ））］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）メチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートが挙げられる。
【００６７】
スルホンアミド基などの窒素保護基（たとえば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）として、限定するものではないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００６８】
他の窒素保護基として、限定するものではないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（ｄｉｔｈｉａｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。特定の実施形態では、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルレニル（ｆｌｕｒｅｎｙｌ）メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（ｂｒｏｓｙｌ）（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）、またはダンシル（Ｄｓ）である。
【００６９】
特定の実施形態では、酸素原子に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書中「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基として、限定するものではないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２（式中、Ｘ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中定義される通りである）が挙げられる。酸素保護基は、当該分野でよく知られており、本明細書中参照により組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳述されるものを含む。
【００７０】
例示的な酸素保護基として、限定するものではないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテ���シルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリン酸塩）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール（ｌｅｖｕｌｉｎｏｙｌｄｉｔｈｉｏａｃｅｔａｌ））、ピバロアート、アダマントエート、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシト酸塩（ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））、メチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボナート、ビニルカルボナート、アリルカルボナート、ｔ−ブチルカルボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボナート、ベンジルカルボナート、ｐ−メトキシベンジルカルボナート、３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、ｏ−ニトロベンジルカルボナート、ｐ−ニトロベンジルカルボナート、Ｓ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシレート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）が挙げられる。特定の実施形態では、酸素保護基はシリルである。特定の実施形態では、酸素保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロイ��（ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｙｌ）シリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカルボナート、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルボナート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、２−メチル（ｍｅｔｈｙ）オキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２−トリクロロエトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、またはピバロイル（Ｐｉｖ）である。
【００７１】
特定の実施形態では、硫黄原子に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基として、限定するものではないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられる（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中定義される通りである）。硫黄保護基は、当該分野でよく知られており、本明細書中参照により組み込まれているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に詳述されるものを含む。特定の実施形態では、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【００７２】
「対イオン」または「陰イオン性対イオン」は、電子的な中性を維持するために正に荷電したイオンと結合する負に荷電した基である。陰イオン性対イオンは、一価（すなわち１つの正式な負の電荷を含む）であり得る。陰イオン性対イオンはまた、多価（すなわち１超の正式な負の電荷を含む）、たとえば二価または三価であり得る。例示的な対イオンとして、ハライドイオン（たとえばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホナートのイオン（たとえばメタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０−カンファースルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホナート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホナートなど）、カルボキシラートのイオン（たとえばアセタート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトラート、グリコラート、グルコナートなど）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランの陰イオン（たとえば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとして、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシラートの陰イオン（たとえばタルトラート、シトラート、フマラート、マレアート、マラート、マロナート、グルコナート、スクシナート、グルタラート、アジパート、ピメラート、スベラート、アゼラート、セバカート、サリチラート、フタラート、アスパルタート、グルタマートなど）、およびカルボランが挙げられる。
【００７３】
用語「脱離基」は、合成有機化学の分野で提供される通常の意味であり、求核剤により置換され得る原子または基を表す。たとえば、Ｓｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．  （５０１−５０２）を参照されたい。適切な脱離基の例として、限定するものではないが、ハロゲン（たとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（たとえばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルマートが挙げられる。場合により、脱離基は、スルホン酸エステル、たとえばトルエンスルホナート（トシラート、−ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフラート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、−ＯＴｆ）である。場合により、脱離基は、ブロシラート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、たとえばｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシである。場合により、脱離基は、ノシル酸塩、たとえば２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。また脱離基は、ホスフィンオキシド（たとえば光延反応の間に形成されるホスフィンオキシド）、またはエポキシドもしくは環状スルファートなどの内部の脱離基であり得る。他の脱離基の非限定的な例として、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、亜鉛ハロゲン化物、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分がある。さらなる例示的な脱離基として、限定するものではないが、ハロ（たとえばクロロ、ブロモ、ヨード）、および活性化した置換されているヒドロキシル基（たとえば−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（式中Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中定義される通りである）が挙げられる。
【００７４】
本明細書中使用される場合、「少なくとも１つの例」との文言の使用は、１、２、３、４、またはそれ以上の例を表すだけでなく、ある範囲、たとえば１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４つの例をも含む。
【００７５】
「非水素基」は、水素ではない特定の変数で定義されるいずれかの基を表す。
【００７６】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲でより詳細に記載されている。本発明は、上記の例示的な置換基の列挙によって限定されるようには全く意図されていない。
【００７７】
他の定義
以下の定義は、本開示を通して使用されるより全般的な用語である。
【００７８】
本明細書中使用される場合、用語「塩」は、あらゆる塩を表し、薬学的に許容される塩を包有する。
【００７９】
用語「薬学的に許容される塩」は、健常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび低級の動物の組織と接触での使用に適切であり、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている塩を表す。薬学的に許容される塩は、当該分野でよく知られている。たとえばＢｅｒｇｅらは、本明細書中参照により組み込まれているＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９において詳細に薬学的に許容される塩を説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩として、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いるか、またはイオン交換などの当該分野で知られている他の方法を使用することにより、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビスルファート、ボラート、ブチラート、カンホラート、カンファースルホナート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオン酸塩、ラクタート、ラウリン酸塩、ラウリルスルファート、マラート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オレアート、オキサラート、パルミタート、パモアート、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオナート、ホスフェート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、ｐ−トルエンスルホナート、ウンデカノアート、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４−の塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩として、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシラート、スルファート、ホスフェート、ニトラート、低級アルキルスルホナート、およびアリールスルホナートなどの対イオンを使用して形成されるアミンのカチオンが挙げられる。
【００８０】
用語「溶媒和物」は、通常加溶媒分解反応により、溶媒と結合している化合物またはその塩の形態を表す。この物理的な結合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒として、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書中記載の化合物は、たとえば結晶の形態で調製されてもよく、溶媒和されていてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物を含み、さらに、化学両論的な溶媒和物および非化学両論的な溶媒和物を含む。特定の例では、溶媒和物は、たとえば１つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液層の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包有する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノラート、およびメタノラートが挙げられる。
【００８１】
用語「水和物」は、水と結合している化合物を表す。概して、化合物の水和物に含まれている水分子の数は、水和物における化合物の分子数に対して確定された比にある。よって、化合物の水和物は、たとえば一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０超の数である）により表され得る。所定の化合物は、たとえば一水和物（ｘは１である）、それより低次の水和物（ｘは０超かつ１未満の数である。たとえばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、およびポリ水和物（ｘは１超の数である。たとえば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を含む１超の種類の水和物を形成し得る。
【００８２】
用語「互変異性体」または「互変異性体の」は、（たとえば単結合を二重結合へ、三重結合を単結合へ、またはその逆の）少なくとも１つの水素原子の正式な移動（ｆｏｒｍａｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）および少なくとも１つの原子価の変化からもたらされる、２つ以上の相互変換できる化合物を表す。これら互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に応じて変化する。互変異性化（すなわち互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基により触媒され得る。例示的な互変異性化の例として、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なるエナミン）の互変異性化が挙げられる。
【００８３】
また、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、または空間でのそれら原子の配置で異なる化合物が、「異性体」と呼ばれることを理解されたい。空間での原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００８４】
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれており、互いが重ねることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、たとえば４つの異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、不斉中心の絶対配置を特徴とし得、ＣａｈｎとＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−の順位則によるか、または分子が偏光面を回転する手段により記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）異性体または（−）異性体として）表記される。キラル化合物が、個別の鏡像異性体としてかまたはそれらの混合物として存在し得る。等しい比率の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００８５】
用語「多形」は、化合物の結晶の形態（またはその塩、水和物、または溶媒和物）を表す。全ての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶の形態は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学的特性および電気的な特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶の比率、保存温度、および他の要因により、１つの結晶形態が優位となり得る。化合物の様々な多形は、異なる条件下での結晶化により調製され得る。
【００８６】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、加溶媒分解によるかまたは生理的な条件下において、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に有効である本明細書中記載の化合物となる化合物を表す。このような例として、限定するものではないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルフォリンエステルなどが挙げられる。他の本明細書中記載の化合物の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の形態の両方で活性を有するが、多くの場合、酸感受性の形態において、溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点を哺乳類生物に提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５参照）。プロドラッグは、当該分野の実務者によく知られている酸の誘導体、たとえば、適切なアルコールと親の酸の反応により調製されたエステル、または置換されているか置換されていないアミンと親の酸化合物の反応により調製されたアミド、または酸無水物、または混合された無水物などを含む。本明細書中記載の化合物でペンダント状にある酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。場合により、二重エステル型のプロドラッグ、たとえば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書中記載の化合物のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、Ｃ７−１２置換アリール、およびＣ７−１２アリールアルキルのエステルが、好ましいとされ得る。
【００８７】
用語「組成物」および「製剤」は、互換可能に使用されている。
【００８８】
投与が企図されている「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢の群、たとえば小児の対象（たとえば乳幼児、小児、もしくは青年）もしくは成年の対象（たとえば若年の成年、中年の成年、もしくは高齢者）の男性もしくは女性）、または非ヒトの動物を表す。特定の実施形態では、非ヒトの動物は、哺乳類、たとえば霊長類（たとえばカニクイザルもしくはアカゲザル）、商業的に関連のある哺乳類（たとえばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ）、またはトリ（たとえば商業的に関連のあるトリ、たとえばニワトリ、アヒル、ガチョウ、もしくはシチメンチョウ）である。特定の実施形態では、非ヒトの動物は、魚、爬虫類、または両生類である。非ヒトの動物は、任意の発達段階の雄性または雌性であり得る。非ヒトの動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であり得る。用語「患者」は、ある疾患の処置の必要があるヒトの対象を表す。
【００８９】
用語「生体サンプル」は、組織サンプル（たとえば組織の一部および組織の針生検）；細胞のサンプル（たとえば細胞のスメア（たとえばパップもしくは血液のスメア）、もしくはマイクロダイゼクションにより得られる細胞のサンプル）；生物全体のサンプル（たとえば酵母もしくは細菌のサンプル）；または細胞のフラクション、フラグメント、もしくはオルガネラ（たとえば細胞を溶解し、遠心分離もしくは他の方法によりそれらの成分を分離することにより得られるサンプル）を含むいずれかのサンプルを表す。生体サンプルの他の例として、血液、血清、尿、精液、糞便物質、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（たとえば直視下生検もしくは針生検により得られる）、乳頭液、母乳、膣液、唾液、スワブ（口内スワブなど）、または第１の生体サンプルに由来する生体分子を含むいずれかの物質が挙げられる。
【００９０】
用語「目的の組織」は、本発明の化合物、粒子、および／または組成物が送達される対象である、対象のいずれかの生体組織（細胞、身体の一部、もしくは臓器の一群を含む）またはその一部を表し、これには、血液および／もしくはリンパ液が含まれる。目的の組織は、処置される必要があり得る、異常または健常ではない組織であり得る。また目的の組織は、予防される必要があり得る、異常または健常ではない状態となるリスクが通常よりも高い状態にある正常または健常な組織であり得る。特定の実施形態では、目的の組織は肝臓である。特定の実施形態では、目的の組織は肺である。「非目的の組織」は、目的の組織ではない、対象のいずれかの生体組織（細胞、身体の一部、もしくは臓器の一群を含む）またはその一部であり、これには、血液および／もしくはリンパ液が含まれる。
【００９１】
用語「〜を投与する」、「〜を投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、対象の内部または表面への本明細書中記載の化合物またはその組成物の埋め込み、吸収、摂取、注射、吸入または他の方法での導入を表す。
【００９２】
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「〜を処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書中記載される疾患の発症を逆行、軽減、遅延すること、または当該疾患の進行を阻害することを表す。一部の実施形態では、処置は、疾患の１つ以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、行われ得る。他の実施形態では、処置は、疾患の兆候または症状が存在しない場合に行われ得る。たとえば処置は、（たとえば症状の病歴の観点から）症状の発症より前に疑わしい対象に投与され得る。また処置は、たとえば再発を遅延または予防するために、症状が回復した後に続行され得る。
【００９３】
用語「病態」、「疾患」、および「障害」は、互換可能に使用される。
【００９４】
本明細書中記載の化合物の「有効量」は、望ましい生体応答を誘発するために十分な量を表す。本明細書中記載の化合物の有効量は、望ましい生物学的なエンドポイント、化合物の薬物動態、処置される病態、投与形式、ならびに対象の年齢および健康状態などの要因に応じて変動し得る。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防的な処置である。特定の実施形態では、有効量は、単回投与における本明細書中記載の化合物の量である。特定の実施形態では、有効量は、複数回投与における本明細書中記載の化合物の総量である。
【００９５】
本明細書中記載の化合物の「治療有効量」は、病態の処置に治療上の有益性を提供するか、または病態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小限にするために十分な量である。化合物の治療有効量は、病態の処置に治療上の有益性を提供する、単独または他の療法と組み合わせた場合の治療上作用物質の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善するか、病態の症状、徴候、もしくは原因を低減もしくは回避するか、および／または別の治療上作用物質の治療上の有効性を高める量を包有し得る。特定の実施形態では、治療有効量は、ｐＫａｌ阻害にとって十分な量である。特定の実施形態では、治療有効量は、浮腫（たとえばＨＡＥまたはＤＭＥ）の処置にとって十分な量である。特定の実施形態では、治療有効量は、ｐＫａｌの阻害および浮腫（たとえばＨＡＥまたはＤＭＥ）の処置にとって十分な量である。
【００９６】
本明細書中記載の化合物の「予防有効量」は、病態もしくは病態に関連する１つ以上の兆候もしくは症状を予防するか、またはその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量は、病態の予防に予防上の有益性を提供する、単独または他の作用物質と組み合わせた場合の治療上作用物質の量を意味する。用語「予防有効量」は、全般的な予防を改善するかまたは別の予防上の作用物質の予防上の有効性を高める量を包有し得る。特定の実施形態では、予防有効量は、ｐＫａｌ阻害にとって十分な量である。特定の実施形態では、予防有効量は、浮腫（たとえばＨＡＥ）の処置にとって十分な量である。特定の実施形態では、予防有効量は、ｐＫａｌの阻害および浮腫（たとえばＨＡＥ）の処置にとって十分な量である。
【００９７】
本明細書中使用される場合、たとえばｐＫａｌの文脈において、酵素に関連した用語「〜を阻害する」または「阻害」は、酵素の活性の低下を表す。一部の実施形態では、この用語は、酵素活性、たとえばｐＫａｌの活性のレベルの、たとえば酵素活性のベースラインのレベルであり得る最初のレベルよりも統計的に有意に低いレベルまでの低下を表す。一部の実施形態では、この用語は、酵素活性、たとえばｐＫａｌの活性のレベルの、たとえば酵素活性のベースラインのレベルであり得る最初のレベルの７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満であるレベルへまでの低下を表す。
【００９８】
用語「生物学的物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）」「生物学的薬剤」、および「生物学的産物」は、ワクチン、血液および血液の成分、アレルゲン性物質（ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃｓ）、体細胞、遺伝子療法、組織、核酸、およびタンパク質などの幅広い範囲の産物を表す。生物学的物質は、糖、タンパク質、もしくは核酸、もしくはこれら物質の複合的な組み合わせを含んでもよく、または細胞および組織などの生きている実体であり得る。生物学的物質は、様々な天然の供給源（たとえばヒト、動物、微生物）から単離されてもよく、生物工学的な方法および他の技術により産生されてもよい。
【００９９】
用語「小分子」または「小分子治療用物質（ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」は、天然に存在するかまたは（たとえば化学合成を介して）人工的に作製されたかどうかに関わらず、比較的低い分子量を有する分子を表す。通常小分子は、有機化合物である（すなわち炭素を含む）。小分子は、複数の炭素間結合、立体中心、および他の官能基（たとえばアミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環など）を含み得る。特定の実施形態では、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。特定の実施形態では、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記の範囲の組み合わせ（たとえば少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌかつ約５００ｇ／ｍｏｌ以下）も可能である。特定の実施形態では、小分子は、医薬などの治療上有効な作用物質である（たとえば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）に提供されるような、米国の食品医薬品局により承認されている分子）。また小分子は、１つ以上の金属原子および／または金属イオンと錯体形成され得る。この例では、小分子はまた、「有機金属の小分子」とも呼ばれる。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに生物学的な作用をもたらす点で生物学的に有効である。小分子として、限定するものではないが、放射性核種および造影剤が挙げられる。特定の実施形態では、小分子は医薬である。好ましくは、必ずしも必要ではないが、この医薬は、適切な政府の機関または規制機関によりヒトまたは動物での使用に安全かつ有効であるとすでにみなされている医薬である。たとえば、ヒトでの使用で承認されている医薬は、本明細書中参照により組み込まれている、Ｃ．Ｆ．Ｒ．２１の§§３３０．５，３３１〜３６１および４４０〜４６０にＦＤＡによって列挙されており；獣医学的な使用に関する医薬は、本明細書中参照により組み込まれているＣ．Ｆ．Ｒ．２１の§§５００〜５８９にＦＤＡによって列挙されている。列挙されている全ての医薬は、本発明に係る使用に容認可能であるとみなされている。
【０１００】
用語「治療上作用物質」は、望ましい、通常有用な効果をもたらす治療上の特性を有するいずれかの物質を表す。たとえば、治療上作用物質は、疾患を処置、軽減、および／または予防し得る。本明細書中開示される場合、治療上作用物質は、生物学的物質または小分子治療用物質であり得る。
【０１０１】
特定の実施形態の詳細な説明
血漿カリクレイン関連の炎症を急性的および予防的に処置するために、Ｃ１エステラーゼ阻害剤の置き換え（ヒトおよび組み換え）、ｐＫａｌのペプチドおよび抗体の阻害剤、ならびにブラジキニンのアンタゴニストを含むいくつかの生物学的療法が開発されている。しかしながら、経口で生物学的に利用可能なｐＫａｌの小分子阻害剤は未だ実現されていない。本開示は、小分子療法を介してｐＫａｌ活性を標的化することにより、ｐＫａｌおよびｐＫａｌの過剰なブラジキニン産生の役割の阻害、ならびにそれによる関連する疾患（たとえばＨＡＥまたはＤＭＥなどの浮腫）の処置に有用である新規の化合物、組成物、および方法が提供されるとの認識に端を発する。
【０１０２】
本明細書において、たとえば活性型の血漿カリクレインの阻害剤といった、血漿カリクレインの阻害剤が提供される。一態様では、本開示は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識した誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。これら化合物は、対象のｐＫａｌの活性を阻害に有用であり、よって浮腫などのｐＫａｌが介在する疾患の処置に有用である。
【０１０３】
化合物
本明細書中記載の化合物は、ｐＫａｌと相互作用する。本明細書中記載される場合、治療効果は、本明細書中記載の化合物によるｐＫａｌの阻害、調節、結合、および／または修飾の結果であり得る。特定の実施形態では、本化合物は、ｐＫａｌの活性部位への結合により、ｐＫａｌを阻害、調節、および／または修飾する。本化合物は、その薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグとして、本明細書中記載されるいずれかの組成での使用、キット、または方法で提供され得る。
【０１０４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、またはプロドラッグが提供される：
【化１０】
2020529998.tif 000012
（式中、
Ａは、置換されているか置換されていないヘテロアリーレン、または置換されているか置換されていないヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）であり；
Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないヘテロアラルキル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２であり；
Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−と置き換わってもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、酸素原子に結合している場合の酸素保護基、もしくは硫黄原子が結合している場合の硫黄保護基であるか、または２つのＲＡ基が、結合して、置換されているか置換されていない複素環を形成する）。
【０１０５】
Ａ基
特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていないヘテロアリーレン、または置換されているか置換されていないヘテロシクリレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）である。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていないヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されていない５〜６員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない６員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されていない６員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない５員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されていない５員のヘテロアリーレンである。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない３〜１４員のヘテロシクリレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない３〜８員の単環式ヘテロシクリレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない６〜１４員の二環式ヘテロシクリレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない６〜１４員の三環式ヘテロシクリレンである。特定の実施形態では、Ａは、１〜４つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜１０員のヘテロシクリレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜４つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜８員のヘテロシクリレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜４つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロシクリレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜３つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロシクリレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜２つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロシクリレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロシクリレンである。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていないアジリジニレン、オキシラニレン（ｏｘｉｒａｎｙｌｅｎｅ）、チイラニレン（ｔｈｉｉｒａｎｙｌｅｎｅ）、アゼチジニレン、オキセタニレン、チエタニレン、テトラヒドロフラニレン、ジヒドロフラニレン、テトラヒドロチオフェニレン、ジヒドロチオフェニレン、ピロリジニレン、ジヒドロピロリレン、ピロリレン−２，５−ジオン、ジオキソラニレン、オキサチオラニレン、ジチオラニレン、トリアゾリニレン、オキサジアゾリニレン（ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、チアジアゾリニレン（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌｅｎｅ）、ピペリジニレン、テトラヒドロピラニレン、ジヒドロピリジニレン、チアニレン、ピペラジニレン、モルフォリニレン、ジチアニレン、ジオキサニレン、トリアジニレン、アゼパニレン、オキセパニレン、チエパニレン、アゾカニレン（ａｚｏｃａｎｙｌｅｎｅ）、オキセカニレン、チオカニレン（ｔｈｉｏｃａｎｙｌｅｎｅ）、インドリニレン、イソインドリニレン、ジヒドロベンゾフラニレン、ジヒドロベンゾチエニレン、テトラヒドロベンゾチエニレン、テトラヒドロベンゾフラニレン、テトラヒドロインドリレン、テトラヒドロキノリニレン、テトラヒドロイソキノリニレン、デカヒドロキノリニレン、デカヒドロイソキノリニレン、オクタヒドロクロメニレン、オクタヒドロイソクロメニレン、デカヒドロナフチリジニレン、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニレン、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニレン、フタルイミジレン、ナフタルイミジレン、クロマニレン、クロメニレン、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニレン、１，４，５，７−テトラ−ヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリレン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリレン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ−［３，２−ｂ］ピラニレン、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニレン、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニレン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニレン、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニレン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニレン、または１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニレンである。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない５〜１４員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない５〜８員の単環式ヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない８〜１４員の二環式ヘテロアリーレン（たとえば縮合した二環式ヘテロアリーレン）である。特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていない１０〜１４員の三環式ヘテロアリーレン（たとえば縮合した三環式ヘテロアリーレン）である。特定の実施形態では、Ａは、１〜４つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜１０員のヘテロアリーレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜４つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜８員のヘテロアリーレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜４つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロアリーレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜４つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５員のヘテロアリーレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜３つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロアリーレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜３つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５員のヘテロアリーレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜２つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロアリーレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、１〜２つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５員のヘテロアリーレンである（各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５〜６員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態では、Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を含む置換されているか置換されていない５員のヘテロアリーレンである。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ａは、置換されているか置換されていないピロリレン、フラニレン、チオフェニレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレン（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌｅｎｅ）、チアジアゾリレン、テトラゾリレン、ピリジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、トリアジニレン、テトラジニレン（ｔｅｔｒａｚｉｎｙｌｅｎｅ）、アゼピニレン（ａｚｅｐｉｎｙｌｅｎｅ）、オキセピニレン（ｏｘｅｐｉｎｙｌｅｎｅ）、チエピニレン（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌｅｎｅ）、インドリレン、イソインドリレン、インダゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾチオフェニレン、イソベンゾチオフェニレン、ベンゾフラニレン、ベンゾイソフラニレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾキサジアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾイソチアゾリレン、ベンゾチアジアゾリレン、イミダゾピリジニレン、インドリジニレン、プリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、キノリニレン、イソキノリニレン、シンノリニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、キナゾリニレン、フェナントリジニレン、ジベンゾフラニレン、カルバゾリレン、アクリジニレン、フェノチアジニレン、フェノキサジニレン、またはフェナジニレンである。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１１】
2020529998.tif 000013
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲｙであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１２】
2020529998.tif 000014
（式中、
Ｘは、ＣＲｙであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘであり；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１３】
2020529998.tif 000015
（式中、
ＸはＮであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘであり；
Ｒｘは、水素、または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１４】
2020529998.tif 000016
（式中、
ＸはＮであり；
Ｙは、ＯまたはＳである）
である。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１５】
2020529998.tif 000017
（式中、
ＸはＮであり；
ＹはＳである）
である。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１６】
2020529998.tif 000018
である。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１７】
2020529998.tif 000019
である。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１８】
2020529998.tif 000020
である。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ａは、式：
【化１９】
2020529998.tif 000021
である。
【０１１９】
Ｒ１基
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０１２０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、もしくは窒素保護基であるか、または２つのＲＡ基が結合して置換されているか置換されていない複素環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲＡであり、ＲＡは、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または窒素保護基である。
【０１２１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲＡであり、ＲＡは、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、または窒素保護基である。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり、ＲＡは、水素、置換されているか置換されていないアルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲＡであり、ＲＡは水素、置換されているか置換されていないアルキル、または窒素保護基である。
【０１２３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、または置換されているか置換されていないアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲＡであり、ＲＡは、水素、置換されているか置換されていないアシル、または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各出現は、独立して、水素、または置換されているか置換されていないアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＲＡであり、ＲＡは、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各出現は、独立して置換されているか置換されていないアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各出現は、独立して、置換されていないアルキルである。
【０１２６】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
【０１２７】
Ｒ２基
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないヘテロアラルキル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２であり、ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、もしくは酸素原子に結合している場合の酸素保護基であるか、または２つのＲＡ基が結合して置換されているか置換されていない複素環を形成する。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、または−ＯＲＡであり；ＲＡは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または酸素保護基である。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または−ＯＲＡであり；、ＲＡは、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアラルキル、または酸素保護基である。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない６〜１４員のアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない単環式アリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない二環式アリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない三環式アリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないフェニル、ナフチル、またはアントラセニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないナフチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているナフチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないナフチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアントラセニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているアントラセニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されていないアントラセニルである。
【０１３１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない５〜１４員のヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない５〜８員の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない８〜１４員の二環式ヘテロアリール（たとえば縮合した二環式ヘテロアリール）である。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない１０〜１４員の三環式ヘテロアリール（たとえば縮合した三環式ヘテロアリール）である。特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜４つの環ヘテロ原子を含む、置換されているか置換されていない８〜１４員の二環式ヘテロアリールである（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜４つの環ヘテロ原子を含む、置換されているか置換されていない８〜１０員の二環式ヘテロアリールである（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜４つの環ヘテロ原子を含む、置換されているか置換されていない縮合した８〜１０員の二環式ヘテロアリールである（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜３つの環ヘテロ原子を含む、置換されているか置換されていない８〜１０員の縮合した二環式ヘテロアリールである（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。特定の実施形態では、Ｒ２は、１〜２つの環ヘテロ原子を含む、置換されているか置換されていない８〜１０員の縮合した二環式ヘテロアリールである（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）。
【０１３２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、アゼピニル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、チエピニル（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、またはフェナジニルである。
【０１３３】
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないイミダゾピリジニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾチアゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているイミダゾピリジニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾチアゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているイミダゾピリジニルである。
【０１３４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２０】
2020529998.tif 000022
（式中、Ｒｗは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである）
である。
【０１３５】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２１】
2020529998.tif 000023
（式中、Ｒｗは、ハロゲン、アルコキシ、またはハロアルキルである）
である。
【０１３６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２２】
2020529998.tif 000024
（式中、Ｒｗは、ハロゲンまたはハロアルキルである）
である。
【０１３７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２３】
2020529998.tif 000025
である。
【０１３８】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２４】
2020529998.tif 000026
である。
【０１３９】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２５】
2020529998.tif 000027
である。
【０１４０】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２６】
2020529998.tif 000028
である。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２７】
2020529998.tif 000029
である。
【０１４２】
特定の実施形態では、Ｒ２は、式：
【化２８】
2020529998.tif 000030
である。
【０１４３】
Ｒ３基
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１４４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１４６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１４７】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１４８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１４９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１５０】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１５１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよい。特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである。
【０１５２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化２９】
2020529998.tif 000031
（式中、
Ｒｃは、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
Ｒｄは、水素、置換されているか置換されていないアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１５３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３０】
2020529998.tif 000032
（式中、
Ｒｃは、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
Ｒｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１５４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３１】
2020529998.tif 000033
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１５５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３２】
2020529998.tif 000034
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないヘテロアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１５６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３３】
2020529998.tif 000035
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１５７】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３４】
2020529998.tif 000036
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１５８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３５】
2020529998.tif 000037
であり、
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１５９】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３６】
2020529998.tif 000038
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１６０】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３７】
2020529998.tif 000039
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１６１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３８】
2020529998.tif 000040
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化３９】
2020529998.tif 000041
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）
である。
【０１６３】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化４０】
2020529998.tif 000042
である。
【０１６４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化４１】
2020529998.tif 000043
である。
【０１６５】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化４２】
2020529998.tif 000044
である。
【０１６６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化４３】
2020529998.tif 000045
である。
【０１６７】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化４４】
2020529998.tif 000046
である。
【０１６８】
特定の実施形態では、Ｒ３は、式：
【化４５】
2020529998.tif 000047
である。
【０１６９】
ＲＡ基
特定の実施形態では、ＲＡは、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアルケニル、置換されているか置換されていないアルキニル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないカルボシクリル、置換されているか置換されていないヘテロシクリル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、もしくは酸素原子に結合している場合の酸素保護基であるか、または２つのＲＡ基が結合して置換されているか置換されていない複素環を形成する。特定の実施形態では、ＲＡは、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、または酸素原子に結合している場合の酸素保護基である。特定の実施形態では、ＲＡは、独立して、水素、置換されているか置換されていないアルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、ＲＡは、独立して、水素、置換されているか置換されていないＣ１−６アルキル、または窒素保護基である。特定の実施形態では、ＲＡは、独立して、水素または置換されているか置換されていないＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＡは、独立して、水素または置換されていないＣ１−６アルキルである。特定の実施形態では、ＲＡは、独立して、水素または置換されていないＣ１−４アルキルである。特定の実施形態では、ＲＡは、独立して、水素または置換されていないＣ１−２アルキルである。特定の実施形態では、ＲＡは、水素である。特定の実施形態では、ＲＡは、置換されていないＣ１−２アルキルである。
【０１７０】
式Ｉの実施形態
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化４６】
2020529998.tif 000048
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲｙであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘであり、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）。
【０１７１】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、ＸはＮであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｘである。
【０１７２】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｙは、ＯまたはＳである。
【０１７３】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＯまたはＳである。
【０１７４】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、ＹはＳである。
【０１７５】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＳである。
【０１７６】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、または酸素原子に結合している場合の酸素保護基である。式Ｉ−ａの特定の実施形態では、ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアルキル、または窒素保護基である。
【０１７７】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【０１７８】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０１７９】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１８０】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１８１】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである。
【０１８２】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてもよい。
【０１８３】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０１８４】
式Ｉ−ａの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０１８５】
特定の実施形態では、式Ｉ−ａの化合物は、式Ｉ−ａ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化４７】
2020529998.tif 000049
【０１８６】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化４８】
2020529998.tif 000050
【０１８７】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアルキル、窒素原子に結合している場合の窒素保護基、または酸素原子に結合している場合の酸素保護基である。式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、ＲＡの各出現は、独立して、水素、置換されているか置換されていないアルキル、または窒素保護基である。
【０１８８】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
【０１８９】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０１９０】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１９１】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０１９２】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである。
【０１９３】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてもよい。
【０１９４】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０１９５】
式Ｉ−ｂの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０１９６】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｂの化合物は、式Ｉ−ｂ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化４９】
2020529998.tif 000051
【０１９７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化５０】
2020529998.tif 000052
【０１９８】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０１９９】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２００】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２０１】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである。
【０２０２】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてもよい。
【０２０３】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２０４】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２０５】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールであり；Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２０６】
式Ｉ−ｃの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールであり；Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２０７】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｃの化合物は、式Ｉ−ｃ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化５１】
2020529998.tif 000053
【０２０８】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化５２】
2020529998.tif 000054
（式中、Ｒｗは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである）。
【０２０９】
式Ｉ−ｄの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。
【０２１０】
式Ｉ−ｄの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。
【０２１１】
式Ｉ−ｄの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンまたはハロアルキルである。
【０２１２】
式Ｉ−ｄの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンである。
【０２１３】
式Ｉ−ｄの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてもよい。
【０２１４】
式Ｉ−ｄの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２１５】
式Ｉ−ｄの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２１６】
式Ｉ−ｄの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２１７】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｄの化合物は、式Ｉ−ｄ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化５３】
2020529998.tif 000055
【０２１８】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｅの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化５４】
2020529998.tif 000056
（式中、
Ｒｃは、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
Ｒｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり；
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）。
【０２１９】
式Ｉ−ｅの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０２２０】
式Ｉ−ｅの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２２１】
式Ｉ−ｅの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２２２】
式Ｉ−ｅの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである。
【０２２３】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｅの化合物は、式Ｉ−ｅ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化５５】
2020529998.tif 000057
【０２２４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｆの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化５６】
2020529998.tif 000058
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）。
【０２２５】
式Ｉ−ｆの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０２２６】
式Ｉ−ｆの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２２７】
式Ｉ−ｆの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２２８】
式Ｉ−ｆの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである。
【０２２９】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｆの化合物は、式Ｉ−ｆ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化５７】
2020529998.tif 000059
【０２３０】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｆの化合物は、式Ｉ−ｆ−２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化５８】
2020529998.tif 000060
【０２３１】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化５９】
2020529998.tif 000061
【０２３２】
式Ｉ−ｇの特定の実施形態では、ＲＡは、水素、または置換されているか置換されていないアルキルである。式Ｉ−ｇの特定の実施形態では、ＲＡは水素である。式Ｉ−ｇの特定の実施形態では、ＲＡは置換されていないアルキルである。
【０２３３】
式Ｉ−ｇの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０２３４】
式Ｉ−ｇの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２３５】
式Ｉ−ｇの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２３６】
式Ｉ−ｇの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである。
【０２３７】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｇの化合物は、式Ｉ−ｇ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化６０】
2020529998.tif 000062
【０２３８】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｇの化合物は、式Ｉ−ｇ−２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化６１】
2020529998.tif 000063
【０２３９】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｈの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化６２】
2020529998.tif 000064
（式中、
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）。
【０２４０】
式Ｉ−ｈの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、−ＯＲＡ、または−Ｎ（ＲＡ）２である。
【０２４１】
式Ｉ−ｈの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないアリール、または置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２４２】
式Ｉ−ｈの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
【０２４３】
式Ｉ−ｈの特定の実施形態では、Ｒ２は、置換されているか置換されていない縮合した二環式ヘテロアリールである。
【０２４４】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｈの化合物は、式Ｉ−ｈ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化６３】
2020529998.tif 000065
【０２４５】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化６４】
2020529998.tif 000066
（式中、
Ｒｗは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり；
Ｒｃは、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり；原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく；
Ｒｄは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）。
【０２４６】
式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンまたはハロアルキルである。式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンである。式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、クロロである。式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、ブロモである。式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒｗは、ヨードである。
【０２４７】
式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアシル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてもよい。
【０２４８】
式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２４９】
式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２５０】
式Ｉ−ｉの特定の実施形態では、Ｒ３は、置換されているか置換されていないアルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒ３のいずれかの炭素は、任意選択で、−Ｏ−、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−で置き換えられていてもよい。
【０２５１】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｉの化合物は、式Ｉ−ｉ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化６５】
2020529998.tif 000067
【０２５２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｊの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化６６】
2020529998.tif 000068
（式中、
Ｒｗは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり；
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）。
【０２５３】
式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンまたはハロアルキルである。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンである。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、クロロである。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、ブロモである。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、Ｒｗは、ヨードである。
【０２５４】
式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、ＲＡは、水素である。式Ｉ−ｊの特定の実施形態では、ＲＡは、置換されていないアルキルである。
【０２５５】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｊの化合物は、式Ｉ−ｊ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化６７】
2020529998.tif 000069
【０２５６】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｊの化合物は、式Ｉ−ｊ−２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化６８】
2020529998.tif 000070
【０２５７】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｋの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである：
【化６９】
2020529998.tif 000071
（式中、
Ｒｗは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、またはハロアルキルであり；
Ｒｃは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアラルキル、または置換されているか置換されていないヘテロアラルキルであり、原子価が許容する限り、Ｒｃのいずれかの炭素は、任意選択で、−ＮＲＡ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＲＡ）−と置き換えられていてもよく、
ＲＡの各出現は、独立して、水素または置換されているか置換されていないアルキルである）。
【０２５８】
式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、ハロアルコキシ、またはハロアルキルである。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンまたはハロアルキルである。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンである。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、クロロである。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、ブロモである。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、Ｒｗは、ヨードである。
【０２５９】
式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、ＲＡは、水素である。式Ｉ−ｋの特定の実施形態では、ＲＡは、置換されていないアルキルである。
【０２６０】
特定の実施形態では、式Ｉ−ｋの化合物は、式Ｉ−ｋ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグである。
【化７０】
2020529998.tif 000072
【０２６１】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグのうちの１つである：
【表１】
2020529998.tif 000073
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2020529998.tif 000084
【０２６２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＥＣ５０でｐＫａｌを阻害する。
【０２６３】
医薬組成物、キット、および投与
また本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグと、任意選択で薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書中記載される医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む。
【０２６４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本医薬組成物に有効量で提供されている。特定の実施形態では、この有効量は治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は予防有効量である。特定の実施形態では、有効量は、その必要がある対象におけるｐＫａｌ介在性疾患の処置に有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、その必要がある対象のｐＫａｌ介在性疾患に関するリスクの予防または低減に有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、浮腫（たとえばＨＡＥもしくはＤＭＥ）の１つ以上の症状の軽減、または処置の必要がある対象の浮腫の発作のリスクの低下に有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、ＨＡＥまたはＤＭＥなどの浮腫の発症の予防に有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、対象または細胞におけるｐＫａｌの活性の阻害に有効な量である。
【０２６５】
特定の実施形態では、対象は動物である。動物は、いずれかの性別であり得、任意の発達段階であり得る。特定の実施形態では、本明細書中記載の対象はヒトである。特定の実施形態では、対象は非ヒトの動物である。特定の実施形態では、対象は、哺乳類である。特定の実施形態では、対象は、非ヒトの哺乳類である。特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼いならした動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ  ａｎｉｍａｌ）である。特定の実施形態では、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜である。特定の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、げっ歯類（たとえばマウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒトの霊長類などの研究動物である。特定の実施形態では、動物は遺伝子操作された動物である。特定の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物である（たとえばトランスジェニックマウスおよびトランスジェニックなブタ）。特定の実施形態では、対象は、魚または爬虫類である。
【０２６６】
特定の実施形態では、有効量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、ｐＫａｌの活性を阻害するために有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、この段落に記載されるあるパーセンテージとこの段落に記載される別のパーセンテージとの間の範囲だけ、ｐＫａｌの活性を阻害するために有効な量である。
【０２６７】
本開示は、その必要がある対象におけるｐＫａｌ介在性疾患または障害の処置に使用するための、ｐＫａｌと相互作用する化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２６８】
本明細書中記載の化合物または組成物は、１つ以上の追加的な薬学的作用物質（たとえば治療上有効な作用物質および／または予防上有効な作用物質）と組み合わせて投与され得る。本化合物または組成物は、対象または細胞において、それらの活性（たとえば、その必要がある対象における疾患の処置、その必要がある対象における疾患の予防、および／またはその必要がある対象における疾患を発症するリスクの低下の活性（たとえば効力および／または有効性））を改善し、バイオアベイラビリティを改善し、安全性を改善し、薬物耐性を低減し、代謝を低減および／もしくは改変し、排泄を阻害し、ならびに／または分布を改変する追加的な薬学的作用物質と併用して、投与され得る。また、使用される療法が、同じ障害にとって望ましい効果を獲得し得ることおよび／またはこの療法が異なる効果を獲得し得ることを理解されたい。特定の実施形態では、本明細書中記載の化合物と追加的な薬学的作用物質とを含む本明細書中記載の医薬組成物は、本化合物および追加的な薬学的作用物質のうちの１つを含む医薬組成物には存在しないが両方を含む場合には存在する、相乗効果を呈する。
【０２６９】
本化合物または組成物は、たとえば併用療法として有用であり得る１つ以上の追加的な薬学的作用物質と同時、これより前または後に、投与され得る。薬学的作用物質は、治療上有効な作用物質を含む。薬学的作用物質はまた、予防上有効な作用物質を含む。薬学的作用物質として、有機小分子、たとえば薬物の化合物（たとえば連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されるような米国食品医薬品局によりヒトでの使用または獣医学的な使用に関して認可されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成のポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が挙げられる。特定の実施形態では、追加的な薬学的作用物質は、浮腫などのｐＫａｌ介在性疾患の処置および／または予防に有用な薬学的作用物質である。それぞれの追加的な薬学的作用物質は、当該薬学的作用物質に関して決定されている用量および／またはタイムスケジュールで、投与され得る。また追加的な薬学的作用物質は、単回用量において、互いにまとまってかつ／もしくは本明細書中記載の化合物もしくは組成物と共に投与されてもよく、または異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンに使用するための特定の組み合わせは、追加的な薬学的作用物質（複数可）と本明細書中記載の化合物の適合性、ならびに／または、達成されるべき望ましい治療効果および／もしくは予防効果を考慮するものである。全般的に、組み合わせられた追加的な薬学的作用物質（複数可）は、個別に利用される際のレベルを超えないレベルで利用されることが予測される。一部の実施形態では、併用して利用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも少ない。
【０２７０】
特定の実施形態では、本化合物または医薬組成物は、固体である。特定の実施形態では、本化合物または医薬組成物は散剤である。特定の実施形態では、本化合物または医薬組成物は、液剤を作製するために液体に溶解することができる。特定の実施形態では、本化合物または医薬組成物は、水性の液剤を作製するために水に溶解される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、非経口注射（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）用の液剤である。特定の実施形態では、本医薬組成物は、経口投与（たとえば摂取）のための液剤である。特定の実施形態では、本医薬組成物は、静脈内注射用の液剤（たとえば水性の液剤）である。特定の実施形態では、本医薬組成物は、皮下注射用の液剤（たとえば水性の液剤）である。
【０２７１】
望ましい用量で適切な薬学的に許容される添加剤を用いて製剤化した後に、本開示の医薬組成物は、処置される疾患または病態に応じて、経口投与、非経口投与、嚢内投与、腹腔内投与、局所投与、頬側投与などにより、ヒトおよび他の動物に投与され得る。
【０２７２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、（投与形式に応じて）、１日または数日間の間の１回以上の投与において約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを送達するために十分である、各医薬組成物の用量レベルで、経口投与または非経口投与される。特定の実施形態では、投与あたりの有効量は、所望の治療効果および／または予防効果を得るために、１日あたり１回以上で、１日につき被検体の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで、変動する。特定の実施形態では、本明細書中記載の化合物は、所望の治療効果および／または予防効果を得るために、１日あたり１回以上で、１日につき被検体の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを送達するために十分な用量レベルであり得る。望ましい用量が、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おき、３日ごと、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに、送達され得る。特定の実施形態では、望ましい用量は、複数回の投与（たとえば２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の回数の投与）を使用して送達され得る。特定の実施形態では、本明細書中記載の組成物は、作用物質が非特異的な効果をもたらす用量を下回る用量で、投与される。
【０２７３】
特定の実施形態では、本医薬組成物は、ユニットドーズあたり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、ユニットドーズあたり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、ユニットドーズあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、ユニットドーズあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、ユニットドーズあたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、本医薬組成物は、ユニットドーズあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。
【０２７４】
本明細書中記載の医薬組成物は、薬理学の分野で知られているいずれかの方法により調製され得る。全般的に、このような調製方法は、式Ｉの化合物を含む組成物を、担体および／または１つ以上の他の付属の成分と結合させるステップと、その後、必要に応じておよび／または望ましい場合に、生成物を、望ましい単回投与または複数回投与のユニットに成形および／またはパッケージングするステップとを含む。
【０２７５】
医薬組成物は、単回のユニットドーズおよび／または複数の単回ユニットドーズとして、バルクで調製、パッケージング、および／または販売され得る。本明細書中使用される場合、「ユニットドーズ」は、所定の量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、全般的に、対象に投与される有効成分の用量、および／または都合の良い当該用量の一部、たとえば当該用量の１／２または１／３などに相当する。
【０２７６】
本発明の医薬組成物における有効成分、薬学的に許容される添加剤、および／またはいずれかの追加的な成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、大きさ、および／または状態に応じて、ならびにさらには組成物が投与される経路に応じて、変動する。例として、本組成物は、０．１〜１００（ｗ／ｗ）％の有効成分を含み得る。
【０２７７】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される添加剤として、不活性な希釈剤、分散剤および／または顆粒化剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、および／または油が挙げられる。ココアバターおよび坐薬のワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、ならびに香料などの添加剤もまた、本組成物に存在し得る。
【０２７８】
例示的な希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２７９】
例示的な顆粒化剤および／または分散剤として、ポテトスターチ、コーンスターチ、タピオカスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘系の果肉、カンテン、ベントナイト、セルロース、および木質の製品、天然のスポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋したポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、α化デンプン（ｓｔａｒｃｈ  １５００）、結晶性スターチ、水不溶性のスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２８０】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤として、天然の乳化剤（たとえばアカシア、カンテン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（たとえばベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（たとえばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（たとえばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉状のセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミタート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアラート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアラート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０））、ポリオキシエチレンエステル（たとえばポリオキシエチレンモノステアラート（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（たとえばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（たとえばポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチルエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、エチルオレアート、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ−１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、ならびに／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２８１】
例示的な結合剤として、スターチ（たとえばコーンスターチおよびスターチペースト）、ゼラチン、糖類（たとえばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成のガム（たとえばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、インドガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、サイリウム（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロースアセタート、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびカラマツのアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２８２】
例示的な保存剤として、抗酸化剤、キレート剤、抗細菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール性保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。特定の実施形態では、保存剤は抗酸化剤である。他の実施形態では、保存剤はキレート剤である。
【０２８３】
例示的な抗酸化剤として、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、二亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２８４】
例示的なキレート剤として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（たとえばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸およびその塩および水和物（たとえばクエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、ならびに酒石酸およびその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗細菌性保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０２８５】
例示的な抗真菌性保存剤として、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０２８６】
例示的なアルコール性保存剤として、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０２８７】
例示的な酸性保存剤として、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０２８８】
他の保存剤として、トコフェロール、トコフェロールアセタート、デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ）メシラート、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、二亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ  １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ、およびＥｕｘｙｌが挙げられる。
【０２８９】
例示的な緩衝剤として、クエン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリーな水、等張食塩水液、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２９０】
例示的な滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｎａｔｅ）、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２９１】
例示的な天然の油として、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラントの種、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、トウゴマ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ゴード（ｇｏｕｒｄ）、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンディン、ラベンダー、レモン、リツィア・クベバ（ｌｉｔｓｅａ  ｃｕｂｅｂａ）、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴーの種、メドウフォームの種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシノミ、カボチャの種、ナタネ、米糠、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、およびコムギ胚芽の油が挙げられる。例示的な合成油として、限定するものではないが、ブチルステアラート、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、ジエチルセバカート、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２９２】
経口投与および非経口投与用の液体の剤形として、限定するものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。有効な作用物質に加えて、液体の剤形は、当該分野で一般に使用されている不活性な希釈剤、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性な希釈剤に加え、経口用の組成物はまた、アジュバント、たとえば湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味料、香味料、および香料をも含み得る。非経口投与に関する特定の実施形態では、本発明の作用物質は、可溶化剤、たとえばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組み合わせと、混合される。
【０２９３】
注射可能な製剤、たとえば無菌性の注射可能な水性または油性の懸濁剤が、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術によって製剤化され得る。無菌性の注射可能な製剤はまた、たとえば１，３−ブタンジオールにおける溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における無菌性の注射可能な液剤、懸濁剤、またはエマルジョンであり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒として、特に、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ）、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌性の固定油が、溶媒または懸濁化媒体として、従来より使用されている。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能な製剤に使用される。
【０２９４】
注射可能な製剤は、たとえば、細菌を保持するフィルターを介したろ過によるか、または使用する前に滅菌水もしくは他の無菌性の注射可能な媒体に溶解もしくは分散され得る無菌性の固体の組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０２９５】
経口投与用の固体の剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体の剤形では、有効な作用物質は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／または、ａ）賦形剤もしくは増量剤、たとえばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保水剤、たとえばグリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえばカンテン、炭酸カルシウム、ポテトスターチもしくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、たとえばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど、ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形はまた、緩衝剤をも含み得る。
【０２９６】
同様の種類の固体の組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤における賦形剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体の剤形は、薬学的な製剤化の分野においてよく知られている腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。これらは、任意選択で乳白剤を含んでもよく、また、有効成分（複数可）を、任意選択で遅延させる方法において、腸管の特定の部分に、それのみをまたは優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み型の組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例として、重合体の物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体の組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を使用する軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤に、賦形剤として使用され得る。
【０２９７】
有効な成分はまた、上述の１つ以上の添加剤を伴うマイクロカプセル化した形態にあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体の剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的な製剤化の分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで、調製され得る。このような固体の剤形では、有効な作用物質は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、たとえばスクロース、ラクトース、またはスターチと共に混合され得る。このような剤形はまた、正常な実務の通り、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、たとえば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤をも含み得る。これらは、任意選択で乳白剤を含んでもよく、また、有効成分（複数可）を、任意選択で遅延させる方法において、腸管の特定の部分にそれのみをまたは優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み型の組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例として、重合体の物質およびワックスが挙げられる。
【０２９８】
局所投与に適切な製剤として、液体または半液体の製剤、たとえばリニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、水中油型または油中水型のエマルジョン、たとえばクリーム、軟膏、もしくはペースト；または点滴剤などの液剤もしくは懸濁剤が挙げられる。皮膚の表面に対する局所投与用の製剤は、ローション、クリーム、軟膏、または石鹸などの皮膚科学的に許容される担体で薬物を分散させることにより、調製することができる。有用な担体は、適用を局在化し、除去を阻害するためのフィルムまたは層を皮膚の上に形成することができる。内部の組織の表面に対する局所投与では、作用物質は、液体の組織接着剤または組織の表面への吸収を高めることが知られている他の物質に分散させることができる。たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液が、有効に使用するために使用され得る。あるいは、ペクチン含有製剤などの組織コーティング液剤が、使用され得る。眼用製剤、点耳薬、および点眼薬もまた、本発明の範囲内にと企図されている。さらに本開示は、身体への作用物質の制御された送達を提供するさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図している。このような剤形は、適切な媒体に作用物質を溶解または分散させることにより、作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を通る作用物質の流れを増大させるために使用され得る。この速度は、速度を制御する膜を提供するかまたはポリマーマトリックスもしくはゲルに作用物質を分散させることにより、制御され得る。
【０２９９】
さらに、局所製剤用の担体は、水アルコール系（たとえば液体およびゲル）、無水物の油もしくはシリコーンベースの系、または限定するものではないが、水中油型、油中水型、水中油中水型、およびシリコーン中水中油型のエマルジョンを含むエマルジョンの系の形態であり得る。エマルジョンは、希薄なローション（噴霧またはエアロゾル送達にも適切であり得る）、クリーム状のローション、軽いクリーム（ｌｉｇｈｔ  ｃｒｅａｍ）、重いクリーム（ｈｅａｖｙ  ｃｒｅａｍ）などを含む幅広い粘度をカバーし得る。またエマルジョンは、マイクロエマルジョンの系を含み得る。他の適切な局所用の担体として、無水物の固体および半固体（ゲルおよびスティックなど）；ならびに水系ベースのムースの系が挙げられる。
【０３００】
またキット（たとえば薬学的なパック）が、本開示により包有されている。提供されるキットは、本明細書中記載の医薬組成物または化合物と、容器（たとえばバイアル、アンプル、ビン、シリンジ、および／またはディスペンサ−パッケージ、または他の適切な容器）とを含み得る。一部の実施形態では、提供されるキットは、任意選択で、本明細書中記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的な添加剤を含む第２の容器をさらに含み得る。一部の実施形態では、第１の容器に提供される本明細書中記載の医薬組成物または化合物と、第２の容器とが、１つの単位剤形を形成するために組み合わせられる。
【０３０１】
よって、一態様では、本明細書中記載の化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、本キットは、その必要がある対象におけるｐＫａｌ介在性疾患の処置に有用である。特定の実施形態では、本キットは、その必要がある対象におけるｐＫａｌ関連疾患の予防に有用である。特定の実施形態では、本キットは、その必要がある対象におけるｐＫａｌ関連疾患を発症するリスクの低下に有用である。特定の実施形態では、本キットは、対象または細胞におけるｐＫａｌの活性の阻害に有用である。
【０３０２】
特定の実施形態では、本明細書中記載のキットはさらに、キットを使用するための説明書を含む。本明細書中記載のキットはまた、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関が要求する情報を含み得る。特定の実施形態では、本キットに含まれる情報は、処方の情報である。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、その必要がある対象におけるｐＫａｌ介在性疾患の処置を提供する。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、その必要がある対象におけるｐＫａｌ介在性疾患の予防を提供する。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、その必要がある対象におけるｐＫａｌ介在性疾患を発症するリスクの低下を提供する。特定の実施形態では、キットおよび説明書は、対象または細胞におけるｐＫａｌの活性の阻害を提供する。本明細書中記載のキットは、別々の組成物として、本明細書中記載の１つ以上の追加的な薬学的作用物質を含み得る。
【０３０３】
処置の方法
本開示は、ｐＫａｌ介在性の疾患および病態の処置に有用である、ｐＫａｌの活性を阻害するための、本明細書中記載されるｐＫａｌ阻害性化合物のいずれかの使用を提供する。例示的なｐＫａｌ介在性障害として、微小血管が漏れやすくなり近くの組織の中へと体液を放出する際の炎症または損傷による対象の身体の全体またはその一部の腫脹を表す、浮腫が挙げられる。一部の例では、浮腫は、ＨＡＥである。他の例では、浮腫は、たとえば糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）のように、眼で発症する。
【０３０４】
一部の実施形態では、本明細書中記載のｐＫａｌ介在性疾患は、眼の障害、たとえばｐＫａｌの活性の異常によりもたらされる血管の漏出に関連する障害である。例として、限定するものではないが、ＤＭＥ、ウェット型加齢黄斑変性（ｗＡＭＤ）およびドライ型加齢黄斑変性（ｄＡＭＤ）、ならびに糖尿病網膜症が挙げられる。他の実施形態では、ｐＫａｌ介在性疾患は、外科的な手法に関連し得る、虚血再灌流障害または全身性炎症反応である。
【０３０５】
また、本明細書中記載されるｐＫａｌ阻害性化合物のいずれかは、対象、たとえば外科的な手法に供されたヒトの患者の血液喪失を低減させるために、使用され得る。ｐＫａｌ阻害性化合物は、抗血栓溶解剤（ａｎｔｉ−ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）または抗線維溶解剤（ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）と共に同時使用され得る。場合により、ｐＫａｌ阻害性化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで臓器を保存するために使用され得る。
【０３０６】
本開示は、ｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、生体サンプルなどのサンプル中のｐＫａｌ分子と、本明細書中記載のｐＫａｌ阻害性化合物のいずれかを接触させることを介して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。特定の実施形態では、本願は、適切な経路を介して、処置する必要がある対象へ本明細書中記載のｐＫａｌ阻害性化合物のいずれかの有効量を送達することを介して、ｉｎ  ｖｉｖｏでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。
【０３０７】
特定の実施形態では、本方法は、本明細書中記載のｐＫａｌ阻害性化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を、その必要のある対象（たとえば浮腫を有するヒトの患者などの対象）へ投与するステップを含む。特定の実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を、その必要がある対象へ投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物を含む医薬組成物を、その必要がある対象へ投与するステップを含む。
【０３０８】
特定の実施形態では、本明細書中記載される方法のいずれかにより処置される対象は、浮腫、たとえばＨＡＥまたは糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有する疑いがあるか、またはそのリスクがあるヒトの患者である。浮腫を有する対象は、規定の医学検査、たとえば臨床試験により、同定され得る。浮腫を有する疑いのある対象は、この疾患／障害の１つ以上の症状を示し得る。浮腫のリスクがある対象は、疾患に関連する１つ以上のリスク因子を有する対象、たとえばＨＡＥではＣ１−ＩＮＨが欠乏している対象であり得る。
【０３０９】
特定の実施形態では、本明細書において、ＨＡＥの発作を罹患しているヒトの患者におけるＨＡＥの１つ以上の症状を軽減する方法が、提供される。このような患者は、規定の医学的手法により同定され得る。有効量の１つ以上のｐＫａｌ阻害性化合物が、適切な経路、たとえば本明細書に記載される経路を介して、ヒトの患者に提供され得る。本明細書中記載のｐＫａｌ阻害性化合物は、単独で使用されてもよく、または他の抗ＨＡＥ作用物質、たとえばＣ１エステラーゼ阻害剤（たとえばＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）もしくはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ｐＫａｌ阻害剤（たとえばエカランチドもしくはｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（たとえばＦｉｒａｚｙｒ（登録商標）と併用して使用されてもよい。
【０３１０】
他の実施形態では、本明細書において、静止期にあるヒトのＨＡＥ患者のＨＡＥの発作のリスクを低下させる方法が、提供される。このような患者は、ＨＡＥの発作の病歴を含む様々な要因に基づき同定され得る。有効量の１つ以上のｐＫａｌ阻害性化合物が、適切な経路、たとえば本明細書に記載される経路を介して、ヒトの患者に提供され得る。本明細書中記載のｐＫａｌ阻害性化合物は、単独で使用されてもよく、または他の抗ＨＡＥ作用物質、たとえばＣ１エステラーゼ阻害剤（たとえばＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）もしくはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ｐＫａｌ阻害剤（たとえばエカランチドもしくはｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（たとえばＦｉｒａｚｙｒ（登録商標））と併用して使用されてもよい。
【０３１１】
さらなる他の実施形態では、本明細書において、本明細書中記載の１つ以上のｐＫａｌ阻害性化合物で、ＨＡＥの発作に対するリスクを有するヒトの患者におけるＨＡＥの予防的な処置が提供される。このような予防的な処置に適切な患者は、ＨＡＥ発作の病歴を有するヒトの対象（たとえば１ケ月に２回超の発作を経験したヒトの対象）であり得る。あるいは、予防的な処置に適切な患者は、ＨＡＥ発作の病歴を有さないが、ＨＡＥに関する１つ以上のリスク因子（たとえば家族歴、Ｃ１−ＩＮＨ遺伝子の遺伝的欠失など）を有するヒトの対象であり得る。このような予防的な処置は、唯一の有効な作用物質として本明細書中記載のｐＫａｌ阻害性化合物を含んでもよく、または本明細書中記載されるものなどの追加的な抗ＨＡＥ作用物質を含んでもよい。
【０３１２】
特定の実施形態では、本明細書において、対象（たとえばヒトの患者）の眼の浮腫を予防または低減するための方法が提供される。一部の例では、ヒトの患者は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有する疑いがあるか、またはそのリスクがある糖尿病患者である。ＤＭＥは、網膜黄斑の中の血管からの体液の漏出による、真性糖尿病における網膜層の腫脹、血管新生、血管の漏出、および網膜の肥厚を特徴とする、増殖型の糖尿病網膜症である。この方法を行うために、本明細書中記載の１つ以上のｐＫａｌ阻害性化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量が、処置を必要とする対象の眼に送達され得る。たとえば、本化合物は、眼内注射または硝子体内注射により送達され得る。対象は、唯一の有効な作用物質としてかまたは別のＤＭＥの処置と併用した、本明細書中記載のｐＫａｌ阻害剤化合物を用いて処置され得る。ＤＭＥに関する処置の非限定的な例として、レーザー凝固、ステロイド、ＶＥＧＦ経路を標的とする作用物質（たとえばＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）またはＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト））および／または抗ＰＤＧＦ作用物質が挙げられる。
【０３１３】
特定の実施形態では、本明細書中開示される方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体を多く含む誘導体、もしくはプロドラッグ、または組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、有効量は、治療有効量である。一部の実施形態では、有効量は、予防有効量である。
【０３１４】
特定の実施形態では、処置される対象は動物である。この動物は、いずれかの性別であり得、いずれかの発達段階にあり得る。特定の実施形態では、対象は、哺乳類である。特定の実施形態では、処置される対象はヒトである。特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの飼いならした動物である。特定の実施形態では、対象は、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜である。特定の実施形態では、対象は動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、げっ歯類（たとえばマウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒトの霊長類などの研究動物である。特定の実施形態では、動物は、遺伝子操作された動物である。特定の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物である。
【０３１５】
本明細書中記載される特定の方法は、本明細書中記載の化合物と併用して１つ以上の追加的な薬学的作用物質を投与するステップを含み得る。追加的な薬学的作用物質（複数可）は、式Ｉの化合物と同じ時間または式Ｉの化合物とは異なる時間に、投与され得る。たとえば、式Ｉの化合物およびいずれかの追加的な薬学的作用物質は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールにあり得る。式Ｉの化合物の全てまたは一部の投与は、追加的な薬学的作用物質の全てまたは一部の投与の前もしくは追加的な薬学的作用物質の全てまたは一部の投与の後に行われてもよく、追加的な薬学的作用物質の投与スケジュールの範囲内で行われてもよく、またはこれらを組み合わせて行ってもよい。式Ｉの化合物および追加的な薬学的作用物質の投与のタイミングは、異なる追加的な薬学的作用物質で、異なっていてもよい。
【０３１６】
特定の実施形態では、追加的な薬学的作用物質は、ＨＡＥまたはＤＭＥなどの浮腫の処置に有用な作用物質を含む。このような作用物質の例は、本明細書中に提供されている。
【実施例】
【０３１７】
実施例
本明細書中記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を提供する。本願で記載される実施形態は、本明細書中提供される化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提供されており、いかなる方法でもこれらの範囲を限定するように解釈するべきではない。
【０３１８】
実施例１：例示的な式Ｉの化合物を合成するための例示的な合成スキームおよび手法
【０３１９】
全ての反応は、特段他の記載がない限り、乾燥窒素の大気下で行われた。ＴＬＣプレートは、紫外線光で視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、ガラスのカラムを使用したシリカゲル（４０〜６０μｍ）の上でのカラムクロマトグラフィーを表す。あるいは、自動化したクロマトグラフィーを、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで紫外線検出を伴うＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１またはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａのシステムを使用し、Ｂｉｏｔａｇｅの順相および逆相のシリカカートリッジを使用して行った。さらなる詳細は、関連する実験の手法で見出すことができる。
【０３２０】
以下の系を、ＬＣＭＳに使用した：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１２０（Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ  ｐｕｍｐ）、ＸＢｒｉｄｇｅ解析カラム  Ｃ１８、５μｍ、４．６×５０ｍｍ、２５℃、５μＬの注入量、２ｍＬ／ｍｉｎ。以下のタイミングにより、０．１％の酢酸アンモニウム水溶液におけるアセトニトリルの勾配を用いる。
【表２】
2020529998.tif 000085
【０３２１】
以下の系を、ＨＰＬＣ（質量分析法ではない）に使用した：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７（Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ  ｐｕｍｐ）、ＸＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、１５ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃；９．５分間にわたる０．１％の炭酸水素アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｂａｔｅ）水溶液中３０〜８０％のアセトニトリルの勾配；または９．５分間にわたる０．１％の水酸化アンモニウム水溶液中３０〜８０％のアセトニトリルの勾配；または９．５分間にわたる０．１％の２，２，２−トリフルオロ酢酸水溶液中３０〜８０％のアセトニトリルの勾配。
【０３２２】
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ（１Ｈ）、３７６ＭＨｚ（１９Ｆ）または７５ＭＨｚ（１３Ｃ）で作動するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙの分光器で測定した。サンプルに使用される溶媒は、各化合物の実験手法で特定される。
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１）
【化７１】
2020529998.tif 000086
【０３２３】
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの合成
メタノール（５０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。炭酸セシウム水溶液（３２ｍＬの水において２．１２ｇ）を添加した。この溶液を濃縮し、十分なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して、水と共沸混合させ、白色の固体を残し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解した。臭化ベンジル（１．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を、室温で２０時間、勢いをつけて攪拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮して残渣を生成し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：５０）により精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４．１８ｇ）を、無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．３４  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．２３−５．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．５１−４．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６５−３．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３３−２．２３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０９−２．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４５−１．３５  （ｓ，  ９  Ｈ）
【０３２４】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの合成
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）におけるジエチルアゾジカルボキシラート（トルエンにおける４０％の溶液６．７８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１０．２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４．１８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間滴下した。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。エタノール（２０ｍＬ）を添加した後、溶媒を、乾燥するまで真空内で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：２０〜７０：３０）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシラートを、帯黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９１．１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋
【０３２５】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成。メタノール（３０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４．４９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、４４９ｍｇ）を添加した。反応容器を、アスピレーターにより排除し、水素を用いて完全にパージし（３回）、得られた不均一な混合物を、水素の風船（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂａｌｌｏｏｎ）下で、室温で２４時間攪拌した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介してろ過し、このパッドをメタノールで洗浄した。ろ過物を、真空内で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３ｇ）を入手し、精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １７５．１  ［Ｍ＋Ｈ−５６］＋
【０３２６】
ステップ４：（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３ｇ、粗製物、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。この溶液を、０℃にあらかじめ冷却した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解したＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（４．３７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空内で濃縮して、残渣を残し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。この混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製残渣を入手し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝７０：３０）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（４ｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３−７．７１（ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５８−７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３７−７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．２９−４．１６  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．６９−３．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．３１−２．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９  Ｈ）
【０３２７】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラートの合成。  ２５℃のジオキサン（３０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．０６ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．８６ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）、次いで重炭酸アンモニウム（１．０６ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に得られる混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ×３）、１Ｎの塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｃｉｄ）（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製残渣を入手し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラート（２．７ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラートの合成。２５℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラート（２．７ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（１．２１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５５℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後に、残渣を水で希釈して、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６８．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３２９】
ステップ７：エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成。２５℃のエタノール（６０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル  ３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（１．１５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（１．４７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（１．６ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３３０】
ステップ８：エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成。２５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）における７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（０．７１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１．１９ｇ、９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．７２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後に、溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、１Ｎの塩化リチウム（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸＝１：１）により精製して、エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（８００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６４２．２［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３３１】
ステップ９：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成。室温の、メタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、および水（３０ｍＬ）におけるエチル  ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１０２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物から有機溶媒を除去して、２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸を、水溶液として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９２．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３３２】
ステップ１０：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成。水（約２０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（粗製物、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ、２６９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した後に、得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮して、逆相ＬＣ（水中のアセトニトリル：１０〜９５％）により精製して、２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９２．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３３３】
ステップ１１：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成。室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）により精製して、２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８７５．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３３４】
ステップ１２：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１）の合成。室温のジクロロメタン（５ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（３Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、２５℃で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／０．１％のＴＦＡの水溶液）により精製して、２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．７６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），    ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ５．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ４．６２−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３６−１．２３（ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２）
【化７２】
2020529998.tif 000087
【０３３５】
化合物２を、化合物１の合成に関する方法によってではあるが、ステップ１１で（Ｒ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０１（ｓ，  １  Ｈ），  ８．８１  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１８−８．１６（ｍ，  １Ｈ），    ７．８８−７．８０（ｍ，  １Ｈ），    ７．７９（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ７．５３−６．８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．６８（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８５−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．２２（ｍ，  ２Ｈ）
２−（（Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３）
【化７３】
2020529998.tif 000088
【０３３６】
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル  ２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラートの合成。ジオキサン（２００ｍＬ）における（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６．１９ｇ、７８．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６．９ｇ、７８．２６ｍｍｏｌ）、次いで重炭酸アンモニウム（６．１９ｇ、７８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（２００ｍＬ×３）、１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−ベンジル  ２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラート（１６．１５ｇ）を、黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４９．１［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３３７】
ステップ２：（Ｒ）−ベンジル  ２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラートの合成。テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）における（Ｒ）−ベンジル  ２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラート（５．４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（４．８４ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５５℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後に、残渣を、２００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、（Ｒ）−ベンジル  ２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（４．９７）を、黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６５．１［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３３８】
ステップ３：（Ｒ）−エチル２−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成。エタノール（６０ｍＬ）における（Ｒ）−ベンジル２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（４．６７ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（５．１８ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（５．３０ｇ、５３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で５時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で希釈した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、（Ｒ）−エチル  ２−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（４．９ｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３３９】
ステップ４：（Ｒ）−エチル  ２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成。（Ｒ）−エチル  ２−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（１．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、酢酸における臭化水素酸の溶液（３０％、６０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後、（Ｒ）−エチル  ２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート  ハイドロブロミド（８５３．５ｍｇ）を、さらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２７．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３４０】
ステップ５：（Ｒ）−エチル  ２−（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成。室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）における６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（４５４．１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−エチル  ２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート  ハイドロブロミド（８５３．５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１．４９ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、６６２．８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、６２６．６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を３０ｍＬの水で希釈し、クロロホルム：イソプロパノール（ｖ：ｖ＝３：１、３０ｍＬ×４）で抽出し、１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、（Ｒ）−エチル  ２−（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（３２１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３４１】
ステップ６：（Ｒ）−２−（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成。メタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、および水（３０ｍＬ）における（Ｒ）−エチル  ２−（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（３２１．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１６６．８ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎのハイドロクロライドで２〜３に調節し、濃縮した。この残渣を、メタノール：ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１０、２０ｍＬ）で希釈し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）−２−（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（４８７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７７．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３４２】
ステップ７：２−（（Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における（Ｒ）−２−（１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１８７．７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、３４３．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、２５２．７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１９３．８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この残渣を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）により精製して、２−（（Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ）を、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７６０．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３４３】
ステップ８：２−（（Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３）の合成。ジクロロメタン（５ｍＬ）における２−（（Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３）により精製して、２−（（Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（７１．２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６０．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）  δ  ８．８７  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  ０．３  Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  ０．３Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １．４Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  ０．６Ｈ），７．７４−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５０  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ７．４３−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ６．７７−６．７４  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ５．５９−５．５５  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ４．４４−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ）
２−（（Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４）
【化７４】
2020529998.tif 000089
【０３４４】
化合物４を、化合物３の合成に関する方法によってではあるが、ステップ７では（Ｒ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６０．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ、回転異性体の混合物）  δ  ８．８７  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  ０．３Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  ０．３Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １．４Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ７．７４−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５０  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ７．４３−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３２  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ６．７７−６．７５  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ５．５９−５．５５  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ４．４７−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２−１．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ）
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５）
【化７５】
2020529998.tif 000090
【０３４５】
ステップ１：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成。水（約２０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。酢酸無水物（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、逆相−ＬＣ（アセトニトリル水溶液：１０〜９５％）により精製して、白色の固体として２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
ステップ２：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１０２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、９７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）により精製し、白色の固体として２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８１７．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３４７】
ステップ３：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成。ジクロロメタン（５ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（１０ｍＬ、３Ｎ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。反応が完了した後に、混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ）により精製して、白色の固体として２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドハイドロクロライド塩（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６１７．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０８（ｓ，  １  Ｈ），８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．７８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．６１（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３−４．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．９０−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２３（ｍ，  ２  Ｈ）
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６）
【化７６】
2020529998.tif 000091
【０３４８】
化合物６を、化合物１の合成に関する方法に従い、ステップ１において（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸で開始して、合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５．０［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６−８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），    ７．６４−７．５７  （ｍ，  １  Ｈ），    ７．５５−６．８６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （２ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３６−１．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（７）
【化７７】
2020529998.tif 000092
【０３４９】
ステップ１：（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートの合成。ジオキサン（６０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、次いで重炭酸アンモニウム（２．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ×３）、１Ｎの塩酸（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製残渣を入手し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８：１）により精製して、白色の固体として（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−カルバモイル−４−ヒドロキシルピロリジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３５０】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイルオキシ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラートの合成。ジクロロメタン（１２０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロホルム（１２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、無色の油として（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイルオキシ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラート（７．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３５．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３５１】
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイルオキシ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラートの合成。２５℃のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイルオキシ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラート（７．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（４．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５５℃で１６時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、緑色の固体として（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイルオキシ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（４．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５１．１［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３５２】
ステップ４：エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成。エタノール（１１０ｍＬ）における（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイルオキシ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（４．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル  ３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で４時間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮し、粗製生成物を入手し、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、黄色の油としてエチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（４．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４７．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３５３】
ステップ５：エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成。塩酸／酢酸エチル（３Ｍ、２０ｍＬ）におけるエチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（２．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、水酸化ナトリウム（水溶液）でｐＨを約８に中和した後、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の油としてエチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（２．０ｇの粗製物）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４７．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３５４】
ステップ６：エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）における６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（３．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２０分間攪拌した。その後、エチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、１Ｎの塩化リチウム（３０ｍＬ×３）で洗浄した。この有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、黄色の固体としてエチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（２．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２５．１［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，回転異性体の混合物）  δ  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０３５５】
ステップ７：２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成。メタノール（３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）におけるエチル  ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。この混合物を、塩酸（２Ｎ）でクエンチし、ｐＨを６に調節した。溶媒を除去した後、粗製生成物を、ＲＰ−ＬＣ（アセトニトリル水溶液：１０〜９５％）により精製して、白色の固体として２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３５６】
ステップ８：２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２０分間攪拌した。次に、（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、１Ｎの塩化リチウム（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）により精製し、無色の油として２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１７９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７７６．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３５７】
ステップ９：２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成。塩酸／酢酸エチル（３Ｎ、５ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３）により精製し、白色の固体として２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８６  （ｓ，  ０．８４  Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  ０．１６  Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  ０．８４  Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  ０．１６  Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  ０．８４  Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  ０．１６  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ０．８４  Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ０．１６  Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．０  Ｈｚ，  ０．８４  Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．０  Ｈｚ，  ０．１６  Ｈ），  ６．７７−６．７５  （ｍ，  ０．１６  Ｈ），  ５．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ０．８４  Ｈ），  ４．４６−４．４１  （ｍ，  ２．０  Ｈ），  ４．２９−４．１８  （ｍ，  ２．０  Ｈ），  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２．０  Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３．０  Ｈ），  ２．４０−２．３８  （ｍ，  １．０  Ｈ），  ２．３１−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４８−１．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３０−１．２６  （ｍ，  ２  Ｈ）
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（８）
【化７８】
2020529998.tif 000093
【０３５８】
化合物８を、化合物７の合成で使用した方法と同様の方法ではあるが、ステップ８では（Ｒ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用して、合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ０．８４  Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  ０．１４  Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  ０．８６  Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  ０．１４  Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  ０．８６  Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  ０．１４  Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ０．８６  Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ０．１４  Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．６  Ｈｚ，  ０．８６  Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ９．６  Ｈｚ，  ０．１４Ｈ），  ６．８１−６．７７  （ｍ，  ０．１４Ｈ），  ５．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ０．８６Ｈ），  ４．５０−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（９）
【化７９】
2020529998.tif 000094
【０３５９】
化合物９を、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、化合物７の合成で使用された方法と類似の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５０  −  ７．４４  （ｍ，１  Ｈ），  ５．６３  −  ５．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５１  −  ４．４９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４６  −  ４．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ，  ３  Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６６  −  ２．６５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２６  −  ２．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８４  −  １．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５６  −  １．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４８  −  １．４４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３４  −  １．２６  （ｍ，４  Ｈ）
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１０）
【化８０】
2020529998.tif 000095
【０３６０】
化合物１０を、化合物９の合成で使用した方法と同様の方法において、ステップ８では（Ｒ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）  δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １  Ｈ），    ８．１４  （ｓ，  ２  Ｈ），    ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４９  −７．４３  （ｍ，１  Ｈ），    ５．６２  −５．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４８  −  ４．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．３９  −  ４．３１（ｍ，  １  Ｈ），  ４．２９  −  ４．２１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ，  ３  Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２４  −  ２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８２  −  １．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０  −１．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３３−１．２２  （ｍ，  ４  Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１１）
【化８１】
2020529998.tif 000096
【０３６１】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化８２】
2020529998.tif 000097
【０３６２】
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）における（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、４０ｇ、２４０ｍＬのＨ２Ｏ中０．３７７ｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解したＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１２．３ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、真空内で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。この水層を、塩酸（１Ｎ）によりｐＨを６に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製残渣の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５９ｇ）を、白色の固体として入手し、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５３．１  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
【０３６３】
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化８３】
2020529998.tif 000098
【０３６４】
ジオキサン（６００ｍＬ）における（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５９ｇの粗製物、０．１３ｍｏｌ、１当量）、ピリジン（５６．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ、４当量）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５９．３ｍＬ、０．２６ｍｏｌ、２当量）の混合物に、重炭酸アンモニウム（２１ｇ、０．２６ｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が消失したことを示した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（酢酸エチルに対して））により精製し、白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモイル  ピロリジン−１−カルボキシラート（５８ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５２．２［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  ３５２．２  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
【０３６５】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化８４】
2020529998.tif 000099
【０３６６】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）における（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシラート（５９ｇ、０．１３ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（２８．４ｇ、７１．５ｍｍｏｌ、０．５５当量）を添加した。得られた混合物を、５５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製して、白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（４９．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６８．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３６７】
ステップ４：エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化８５】
2020529998.tif 000100
【０３６８】
エタノール（６０ｍＬ）における（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（４９．８ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチル  ３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（２０ｍＬ、３１ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸カルシウム（３２ｇ、３２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を、７０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消失したことを示した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶液５（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ５）およびｄｅ−Ｂｏｃ生成物６を入手し、これに、トリエチルアミン（４４．４ｍＬ、３２．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ、３当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３６．４ｍＬ、３４．５８ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌し、濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）により精製し、褐色の固体としてエチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（２６ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７４−７．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５７−７．５６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３３−７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．３５−５．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．４３−４．３９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ４．３３−４．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２１−４．１８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９３−３．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．４７−３．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６９−２．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４６−１．３２  （ｍ，  １２  Ｈ）
【０３６９】
ステップ５：エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化８６】
2020529998.tif 000101
【０３７０】
塩酸／酢酸エチル（３Ｎ、５００ｍＬ）におけるエチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（２６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、水で希釈し、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で８に調節し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色の固体としてエチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（２２ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３７１】
ステップ６：エチル  ２−（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化８７】
2020529998.tif 000102
【０３７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）における７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１．６５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．７ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（４．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（３．０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製し、黄色の固体としてエチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（３．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６４２．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３７３】
ステップ７：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化８８】
2020529998.tif 000103
【０３７４】
メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）におけるエチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（２．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｎ、４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮して、水溶液として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸を入手し、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９２．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３７５】
ステップ８：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化８９】
2020529998.tif 000104
【０３７６】
水（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、ＲＰ−ＬＣ（アセトニトリル水溶液：１０％〜９５％）により精製し、白色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９２．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３７７】
ステップ９：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
【化９０】
2020529998.tif 000105
【０３７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（８５３．５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３）により精製して、白色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８７５．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３７９】
ステップ１０：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１１）の合成
【化９１】
2020529998.tif 000106
【０３８０】
塩酸／酢酸エチル（３Ｎ、１０ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、黄色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ０．７５  Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  ０．２５  Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  ０．７５  Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  ０．２５  Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  ０．７５  Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  ０．２５  Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ０．７５  Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ０．２５  Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６；  ９．６  Ｈｚ，  ０．７５  Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６；  ９．６  Ｈｚ，  ０．２５  Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ０．２５  Ｈ），  ５．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．７５  Ｈ），  ４．５７−３．９９  （ｍ，  ４．０  Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２．０  Ｈ），  ２．７８−２．６４  （ｍ，  ２．０  Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２−１．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１２）
【化９２】
2020529998.tif 000107
【０３８１】
化合物１２を、ステップ９において出発物質として（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９−８．７６  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１７−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．００  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１３）
【化９３】
2020529998.tif 000108
【０３８２】
ステップ１：エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化９４】
2020529998.tif 000109
【０３８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）におけるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（２６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、６１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（６９７ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎの塩化リチウムで洗浄した。有機層を濃縮して、褐色の固体としてエチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６０８．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３８４】
ステップ２：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化９５】
2020529998.tif 000110
【０３８５】
メタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）におけるエチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（６５５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２Ｎ、２．１６ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮して、２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３８５ｍｇの粗製物）を入手し、次のステップに直接使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５８．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３８６】
ステップ３：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化９６】
2020529998.tif 000111
【０３８７】
メタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３８５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ、０．５ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、水に溶解し、ヘキサンを添加し、水で抽出した。水層のｐＨを、１Ｎの塩酸で約４に調節し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、ＲＰ−ＬＣ（アセトニトリル水溶液：１０％〜９５％）により精製して、白色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３８８】
ステップ４：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化９７】
2020529998.tif 000112
【０３８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１５１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、１４７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間攪拌した後、（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１４８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎの塩化リチウムで洗浄した。有機層を、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３）により精製して、白色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８４１．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３９０】
ステップ５：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１３）の合成
【化９８】
2020529998.tif 000113
【０３９１】
塩酸／酢酸エチル（３Ｎ、２０ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、ピンク色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド塩（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４１．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８９−８．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．２９−８．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８７−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６−６．９４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ５．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５−４．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１５−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２−１．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  ２  Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１４）
【化９９】
2020529998.tif 000114
【０３９２】
ステップ１：エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化１００】
2020529998.tif 000115
【０３９３】
２５℃のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５ｍＬ）における１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、８１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（５５３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２０分間攪拌し、次に、エチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（５００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、濃縮した。残渣を、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、１Ｎの塩化リチウム（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色の油としてエチル２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（８３７ｍｇ）を入手し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８６．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３９４】
ステップ２：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化１０１】
2020529998.tif 000116
【０３９５】
２５℃のメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）におけるエチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（９００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、水溶液として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸を入手し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３６．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３９６】
ステップ３：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化１０２】
2020529998.tif 000117
【０３９７】
２５℃の水（２ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ、２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮し、水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を石油エーテル（４０ｍＬ×３）で抽出した。水層のｐＨを、ハイドロクロライド（２Ｎ）で約６に調節し、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＬＣ（アセトニトリル水溶液：１０％〜９５％）により精製して、白色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０３９８】
ステップ４：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2020529998.tif 000118
【０３９９】
２５℃のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（８，１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１３１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（８９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２０分間攪拌した。次に、（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３）により精製して、白色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  １１．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９−８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４−３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．２４  （ｍ，  ３１Ｈ）
【０４００】
ステップ５：２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１４）の合成
【化１０４】
2020529998.tif 000119
【０４０１】
塩酸／酢酸エチル（３Ｎ、１０ｍＬ）における２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、黄色の固体として２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミドハイドロクロライド塩（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１９．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．０５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６−４．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９９−３．９１  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８０−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンゾイルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１５）
【化１０５】
2020529998.tif 000120
化合物１５を、ステップ１で安息香酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０１．０．  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．７１−８．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２５−８．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８５−７．２９  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．７６−６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０−１．４１  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．３７−１．２４  （ｍ，  ２  Ｈ）
【０４０２】
（２Ｓ，４Ｒ）−３−クロロベンジル４−アミノ−２−（４−（（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１６）
【化１０６】
2020529998.tif 000121
【０４０３】
化合物１６を、ステップ２で開始し、エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（（（３−クロロベンジル）オキシ）カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートを使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．２５−８．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−６．９７  （ｂｒ，  ９Ｈ），  ５．５３−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３−４．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４４−４．４２  （ｍ，１Ｈ），  ３．９３−３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．３７（ｍ，  ５Ｈ），  １．７６−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ）
【０４０４】
エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（（（３−クロロベンジル）オキシ）カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラートの合成
【化１０７】
2020529998.tif 000122
【０４０５】
ジクロロメタン（４ｍＬ）における（３−クロロ−フェニル）−メタノール（１４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１６９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次に、エチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、白色の固体としてエチル  ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（（（３−クロロベンジル）オキシ）カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（３５６ｍｇ）を提供した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６３２．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１７）
【化１０８】
2020529998.tif 000123
【０４０６】
化合物１７を、ステップ１でシクロヘキサンカルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０７．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８５−８．０７  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．８２−６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８２−５．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４９−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．１６（ｍ，  ８Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−イソブチリルピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１８）
【化１０９】
2020529998.tif 000124
【０４０７】
化合物１８を、ステップ１でイソ酪酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６７．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．６３  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．２０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．５１−５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．７２  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１０−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１９）
【化１１０】
2020529998.tif 000125
【０４０８】
化合物１９を、ステップ１で６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６０９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．３５−９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７１−８．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．２３−８．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９０−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−６．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０−４．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１７−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２０）
【化１１１】
2020529998.tif 000126
【０４０９】
化合物２０を、ステップ１で６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７１．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ８．６０  −  ８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  −  ８．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９０  −  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ５．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  −  ４．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  −  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  −  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２１）
【化１１２】
2020529998.tif 000127
【０４１０】
化合物２１を、ステップ１で６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を使用する、１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６６６．９．  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），    ８．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２０  −  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  −  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  −  ４．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１５  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  −  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−６−グアニジノ−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２２）の合成
【化１１３】
2020529998.tif 000128
【０４１１】
化合物２２を、ステップ９で（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−ヘキサンアミドを使用する、１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６１．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０６  （ｓ  ，１Ｈ），  ８．８０−８．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８０  （ｍ，２Ｈ），  ７．３７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６２  （ｍ，１Ｈ），  ７．５４−６．８０  （ｂｒ，６Ｈ），  ５．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．５５−４．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），１．３４−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）
（Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−６−グアニジノヘキサン酸（２３）
【化１１４】
2020529998.tif 000129
【０４１２】
ステップ１：（Ｓ）−メチル  ２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジン−ヘキサノアートの合成
【化１１５】
2020529998.tif 000130
【０４１３】
２５℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−メチル  ２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）ヘキサノアート（（Ｓ）−２、１２２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１７９ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、１４６ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン＝１：１５）により精製して、白色の固体として（Ｓ）−メチル  ２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノヘキサノアート（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８７６．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０４１４】
ステップ２：（Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−６−グアニジノヘキサン酸（２３）の合成
【化１１６】
2020529998.tif 000131
【０４１５】
５ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのテトラヒドロフランにおける（Ｓ）−メチル  ２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノヘキサノアート（７０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬの水酸化リチウム（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。１時間後に、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物は濃縮された。この残渣を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（３Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、６時間攪拌し、濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ）により精製して、白色の固体として（Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−６−グアニジノヘキサン酸ハイドロクロライド塩（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６１．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．０９−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−６．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−６−グアニジノ−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２４）
【化１１７】
2020529998.tif 000132
【０４１６】
化合物２４を、ステップ９では（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサンアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８９．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０−８．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−６．８０  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ５．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２５）
【化１１８】
2020529998.tif 000133
【０４１７】
化合物２５を、ステップ９でｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（５−アミノ−６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル）カルバマートを使用する、化合物１１と同じ反応順序により、合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３３．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１６−８．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８１−７．７９（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８１−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．５８（ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．３２（ｍ，  ２Ｈ）
Ｎ−（（Ｓ）−６−アセトアミド−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２６）
【化１１９】
2020529998.tif 000134
【０４１８】
化合物２６を、ステップ９で（Ｓ）−６−アセトアミド−２−アミノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４−８．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．００−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−１．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４１−１．２３  （ｍ，  ４Ｈ）
【０４１９】
ステップ１：（Ｓ）−ベンジル（６−アミノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバマートの合成
【化１２０】
2020529998.tif 000135
【０４２０】
２５℃の酢酸エチル（５ｍＬ）における（Ｓ）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル（６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキサン−１，５−ジイルジカルバマート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸／酢酸エチル（３Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。添加後に、得られた混合物を、２５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮して、白色の固体として（Ｓ）−ベンジル（６−アミノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート（８００ｍｇ、粗製物）を入手し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０４２１】
ステップ２：（Ｓ）−ベンジル（６−アセトアミド−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバマートの合成
【化１２１】
2020529998.tif 000136
【０４２２】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）における（Ｓ）−ベンジル（６−アミノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１０分間攪拌し、０℃に冷却した。塩化アセチル（１２９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、有機層を乾燥させ、濃縮して、白色の固体として（Ｓ）−ベンジル（６−アセトアミド−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート（２６５ｍｇ）を入手し、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３６．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０４２３】
ステップ３：（Ｓ）−６−アセトアミド−２−アミノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドの合成
【化１２２】
2020529998.tif 000137
【０４２４】
臭化水素（酢酸中３Ｎ、１ｍＬ）における（Ｓ）−ベンジル（６−アセトアミド−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を２時間攪拌し、濃縮して、黄色の油として（Ｓ）−６−アセトアミド−２−アミノ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（３０ｍｇ、粗製物）を入手し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２０２．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−１−オキソ−６−ウレイドヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２７）
【化１２３】
2020529998.tif 000138
【０４２５】
化合物２７を、ステップ９で（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−６−ウレイドヘキサンアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と同様の方法で、合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６−８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ４．５５−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７７−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．２４  （ｍ，  ４Ｈ）
【０４２６】
ステップ１：（Ｓ）−ベンジル（１−（メチルアミノ）−１−オキソ−６−ウレイドヘキサン−２−イル）カルバマートの合成
【化１２４】
2020529998.tif 000139
【０４２７】
ハイドロクロライド（０．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）における（Ｓ）−ベンジル（６−アミノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート（１５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、シアン酸カリウム（４３７ｍｇ、０．５ｍＬのＨ２Ｏ中５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で４時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液で、ｐＨ約８に中和した。固体を沈殿させ、ろ過して、（Ｓ）−ベンジル（１−（メチルアミノ）−１−オキソ−６−ウレイドヘキサン−２−イル）カルバマート（３１０ｍｇ）を、白色の固体として入手し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３７．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０４２８】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−６−ウレイドヘキサンアミドの合成
【化１２５】
2020529998.tif 000140
【０４２９】
臭化水素（酢酸中３Ｎ、１ｍＬ）における（Ｓ）−ベンジル（１−（メチルアミノ）−１−オキソ−６−ウレイドヘキサン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間攪拌し、濃縮して、黄色の油として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−６−ウレイドヘキサンアミド（５９ｍｇ、粗製物）を入手し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２０３．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２８）
【化１２６】
2020529998.tif 000141
【０４３０】
化合物２８を、ステップ９で（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルペンタンアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６１．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０−８．５８  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３（ｓ  ，１Ｈ），  ８．２１−８．１３（ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７２（ｍ，  ２Ｈ），    ７．５８−６．８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７８（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９−４．４３  （ｍ，  ３Ｈ），    ４．１０−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ）
【０４３１】
ステップ１：（Ｓ）−２−ベンジルカルバマート−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−ペンタンアミドの合成
【化１２７】
2020529998.tif 000142
【０４３２】
２５℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）における（Ｓ）−ベンジル（５−アミノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバマート（粗製物、２．１ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．９１５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１．３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に、得られた混合物を、２５℃で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、無色の油として（Ｓ）−２−ベンジルカルバマート−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−ペンタンアミド（５６０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２２．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０４３３】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルペンタンアミドの合成
【化１２８】
2020529998.tif 000143
【０４３４】
２５℃のメタノール（２０ｍＬ）における（Ｓ）−２−ベンジルカルバマート−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−ペンタンアミド（５６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ、１０％）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介してろ過した後、ろ液を濃縮して、無色の油として（Ｓ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルペンタンアミド（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８０．４  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
（Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）−Ｎ１−メチルペンタンジアミド（２９）
【化１２９】
2020529998.tif 000144
【０４３５】
化合物２９を、ステップ９で（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ１−メチルペンタンジアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３２．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．９２−８．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５６−８．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．２０−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），４．３９−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１４−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ）
Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３０）
【化１３０】
2020529998.tif 000145
【０４３６】
化合物３０を、ステップ９で（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４１．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  １４．６６  （ｂｒ，  １Ｈ），  １４．４４  （ｂｒ，１Ｈ），  ９．０３−８．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８０−８．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５６−８．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２９−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．５９−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０８  （ｍ，１Ｈ），  ３．３０−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）
Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３１）
【化１３１】
2020529998.tif 000146
【０４３７】
化合物３１を、ステップ９で（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  １０．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１−７．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−６．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６３−５．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ）
【０４３８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１３２】
2020529998.tif 000147
【０４３９】
エタノール（５ｍＬ）における（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間にわたり４０℃で加熱した。この混合物を真空内で濃縮して、黄色の固体として（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
Ｎ−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３２）
【化１３３】
2020529998.tif 000148
【０４４０】
化合物３２を、ステップ９で（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−７．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６３−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３７（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）
【０４４１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１３４】
2020529998.tif 000149
【０４４２】
エタノール（５ｍＬ）における（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２Ｎ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉したチューブの中で、４０℃で４８時間加熱した。冷却後に、この混合物を真空内で濃縮して、表題の化合物（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１２０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １９５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
２−（（Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３３）
【化１３５】
2020529998.tif 000150
【０４４３】
化合物３３を、ステップ１で（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用する、化合物３の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６０．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７（ｍ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２０（ｍ，  ２Ｈ）
２−（（Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３４）
【化１３６】
2020529998.tif 000151
【０４４４】
化合物３４を、ステップ１で（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用する、化合物４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６０．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７（ｍ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミド−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３５）
【化１３７】
2020529998.tif 000152
【０４４５】
化合物３５を、ステップ１で２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸を使用する、化合物５の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６１７．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２−８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．０９−８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−６．８０（ｍ，  ５Ｈ），  ５．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０−４．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０３−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．４１（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３６）
【化１３８】
2020529998.tif 000153
【０４４６】
化合物３６を、化合物１の合成で使用した方法と同様の方法ではあるが、ステップ４で（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して開始することにより、合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６８−５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１３−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．５６（ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３７）
【化１３９】
2020529998.tif 000154
【０４４７】
化合物３７を、ステップ１で（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を使用する、化合物７の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  −  ８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  −  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  −  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  −  ５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  −  ４．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  −  ２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１８  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  −  １．２８  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３８）
【化１４０】
2020529998.tif 000155
【０４４８】
化合物３８を、ステップ１で（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸を使用する、化合物７の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ、回転異性体の混合物）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０３−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．２５（ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２７（ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３９）
【化１４１】
2020529998.tif 000156
【０４４９】
化合物３９を、ステップ１で（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸およびステップ８で（Ｒ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用する、化合物７の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７７６．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  １１．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８−８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ナフトイル）−４−アミノピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４０）
【化１４２】
2020529998.tif 000157
【０４５０】
化合物４０を、ステップ１で２−ナフトエ酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５１．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．２８−８．００  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．７５−７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ４．０５−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８１−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３−クロロキノリン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４１）
【化１４３】
2020529998.tif 000158
【０４５１】
化合物４１を、ステップ１で３−クロロキノリン−６−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８６．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．９５  −  ８．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５５  −  ８．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．０４  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  −  ６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．９１  −  ４．４０（ｍ，  ４Ｈ），  ４．３８  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  −  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８  −  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），，  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｂｒ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロキノリン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４２）
【化１４４】
2020529998.tif 000159
【０４５２】
化合物４２を、ステップ１で６−クロロキノリン−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６２−８．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２７−８．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１６−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０−６．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４３−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１−４．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８１−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４３）
【化１４５】
2020529998.tif 000160
【０４５３】
化合物４３を、ステップ１で３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８０−８．７９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），７．９３−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０−６．８０（ｂｒ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４４）
【化１４６】
2020529998.tif 000161
【０４５４】
化合物４４を、ステップ１で３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．４１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．７４−８．６０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ８．２５−８．０５  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３９−６．９９  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８０−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（４５）
【化１４７】
2020529998.tif 000162
【０４５５】
化合物４５を、ステップ１で５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９２．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．６２−８．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２９−８．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９−８．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−６．９９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．８２−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），４．５５−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（５−グアニジノペンチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４６）
【化１４８】
2020529998.tif 000163
【０４５６】
化合物４６を、ステップ９で５−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジン−ペンチルアミンを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ４．５７−  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  −  ４．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．３１  −  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  −  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  −  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルベンジル）チアゾール−４−カルボキサミド（４７）
【化１４９】
2020529998.tif 000164
【０４５７】
化合物４７を、ステップ９で４−（アミノメチル）ベンズイミドアミドジヒドロハイドロクロライドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２３．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８−４．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５１−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４８）
【化１５０】
2020529998.tif 000165
【０４５８】
化合物４８を、ステップ９でｔｅｒｔ−ブチル（５−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）カルバマートを使用する、化合物１１の方法で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  １４．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０６  −  ８．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｂｒ，  ５Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（４９）
【化１５１】
2020529998.tif 000166
【０４５９】
化合物４９を、ステップ９で６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４６．９  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  １３．４１（ｓ，  １Ｈ），  ９．２５−９．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，１Ｈ），  ７．７３−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４７−７．４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２２（ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５−４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（アミノメチル）ベンジル）チアゾール−４−カルボキサミド（５０）
【化１５２】
2020529998.tif 000167
【０４６０】
化合物５０を、ステップ９でｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ベンジルカルバマートを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１０．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０６−９．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．５２−８．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７−４．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１６−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバムイミドイルフェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５１）
【化１５３】
2020529998.tif 000168
【０４６１】
化合物５１を、ステップ９でｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−アミノエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマートを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３７．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．３５  −  ９．２０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６０  −  ８．３０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５３  −  ７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．４７  −  ７．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．８０  −  ５．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６１  −  ４．５０  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ３．９８  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ３．５７−  ３．５２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０４  −  ２．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７０  −  ２．５６  （ｍ，  ２  Ｈ）
【０４６２】
ステップ１：４−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミドアミドの合成
【化１５４】
2020529998.tif 000169
【０４６３】
塩化アセチル（４０ｍＬ）およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物に、４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残渣を、アンモニア（メタノール中７Ｎ、１５０ｍＬ）で希釈し、室温で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、黄色の油として４−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミドアミド（４．５ｇ）を入手し、次のステップに直接使用した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２  ヒドロキシエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマートの合成
【化１５５】
2020529998.tif 000170
【０４６５】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）における４−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミドアミド（粗製物、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８．８ｍＬ、１３６．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１２．４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマート（５ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−アジドエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマートの合成
【化１５６】
2020529998.tif 000171
【０４６７】
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマート（２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．９８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシラート（２．４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間攪拌した。ジフェニルホスホリルアジドを添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−アジドエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマート（２．１ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−アミノエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマートの合成
【化１５７】
2020529998.tif 000172
【０４６９】
酢酸エチル（３０ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−アジドエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマート（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。ろ過し、濃縮し、残渣を、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた水層を濃縮して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−アミノエチル）フェニル）（イミノ）メチル）カルバマート（１８０ｍｇ）を入手し、さらに精製することなく使用した。残りの有機層を濃縮して、黄色の油として粗製生成物（２．０ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６４．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（６−アミノ−２，４−ジメチルピリジン−３−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５２）
【化１５８】
2020529998.tif 000173
【０４７０】
化合物５２を、ステップ９で５−（２−アミノエチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−アミンを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３９．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  １４．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０−８．６６（ｂｒ，  ４Ｈ），  ８．５０（ｓ，１Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）
【０４７１】
ステップ１：（Ｅ）−４，６−ジメチル−５−（２−ニトロビニル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１５９】
2020529998.tif 000174
【０４７２】
６０ｍｌの酢酸／ニトロメタン（Ｖ／Ｖ＝１／１）における６−アミノ−２，４−ジメチルニコチンアルデヒド（１．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニア（１．９８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２４時間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介してろ過した後、ろ液を濃縮して、真空内で乾燥させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１０）により精製して、赤色の固体として（Ｅ）−４，６−ジメチル−５−（２−ニトロビニル）ピリジン−２−アミン（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １９４．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
【０４７３】
ステップ２：５−（２−アミノエチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−アミンの合成
【化１６０】
2020529998.tif 000175
【０４７４】
６０ｍｌのエタノールにおける（Ｅ）−４，６−ジメチル−５−（２−ニトロビニル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）、１Ｎの塩化水素１ｍＬを添加した。この混合物を、室温で２４時間攪拌した。ｃｅｌｉｔｅのパッドを介してろ過した後、ろ液を濃縮して真空内で乾燥させ、青色の固体として５−（２−アミノエチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、粗製物）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １６６．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（１−アミノイソキノリン−６−イル）エチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５３）
【化１６１】
2020529998.tif 000176
【０４７５】
化合物５３を、ステップ９で６−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−イソキノリン−１−アミンを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋． １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｄ，    Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．６１−５．５８（ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，    ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７−  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１１  （ｍ，  １Ｈ）
【０４７６】
ステップ１：１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン−６−カルボニトリルの合成
【化１６２】
2020529998.tif 000177
【０４７７】
あらかじめ冷却した（０℃）ジクロロメタン（３００ｍＬ）における１−アミノイソキノリン−６−カルボニトリル（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．５６ｇ、３５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５．０８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、大気温度で一晩攪拌し、真空内で濃縮して残渣を入手し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１０）により精製し、白色の固体として１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン−６−カルボニトリル（４ｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １８Ｈ）
【０４７８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ホルミルイソキノリン−１−イル）ビカルバマートの合成
【化１６３】
2020529998.tif 000178
【０４７９】
６０ｍｌのＡｃＯＨ／ピリジン／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ／Ｖ＝１／２／１）における１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン−６−カルボニトリル（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ２、３．７２ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（２００ｍｇ、１０％）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、粗製生成物を入手し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ４０：１０）により精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ホルミルイソキノリン−１−イル）カルバマート（７６０ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
ステップ３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（２−ニトロビニル）イソキノリン−１−イル）カルバマートの合成
【化１６４】
2020529998.tif 000179
【０４８１】
６０ｍｌのＭｅＣＮ／ニトロメタン（Ｖ／Ｖ＝１／２）におけるｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−ホルミルイソキノリン−１−イル）カルバマート（６６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２１７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した後、０℃に冷却し、酢酸無水物（２７０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０．５時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ４０：１０）により精製し、白色の固体として（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（２−ニトロビニル）イソキノリン−１−イル）カルバマート（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｍ，  １８Ｈ）
【０４８２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（２−アミノエチル）イソキノリン−１−イル）カルバマートの合成
【化１６５】
2020529998.tif 000180
【０４８３】
６０ｍｌのエタノールにおける（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（２−ニトロビニル）イソキノリン−１−イル）カルバマート（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６６ｍｇ、１０％）、１ＮのＨＣｌ１ｍＬを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅでろ過した後、ろ液を真空内で濃縮して、赤色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（２−アミノエチル）イソキノリン−１−イル）カルバマート（５１ｍｇ）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェネチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５４）
【化１６６】
2020529998.tif 000181
【０４８４】
化合物５４を、ステップ９で４−（２−アミノエチル）ベンジルカルバマートを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２３．８  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．５９  −  ８．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ  ，１Ｈ），  ４．５８  −  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５５）
【化１６７】
2020529998.tif 000182
【０４８５】
化合物５５を、ステップ９で（７−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）メタンアミンを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５５．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．５２−９．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ９．２２−９．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９８−８．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．５８−８．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２４−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），    ７．７６−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７−５．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５８−３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−クロロナフタレン−２−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５６）
【化１６８】
2020529998.tif 000183
【０４８６】
化合物５６を、ステップ９で（６−クロロナフタレン−２−イル）メタンアミンを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０８  −  ８．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９６  −  ７．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９０  −  ７．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６０  −  ７．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５２  −  ７．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４３  −  ７．３７（ｍ，  １  Ｈ），  ５．６５  −  ５．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．６５  −  ４．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４５  −  ４．３６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９４  −  ３．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７５  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ２．３４  −  ２．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２０  −  ２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．０８  −１．９０  （ｍ，  １Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５７）
【化１６９】
2020529998.tif 000184
【０４８７】
化合物５７を、ステップ１で３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸およびステップ４で（Ｒ）−２−アミノ−６−（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））グアニジノ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １０．９４  （ｓ，  １Ｈ），    ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２−８．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９６−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），    ５．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５８）
【化１７０】
2020529998.tif 000185
【０４８８】
化合物５８を、ステップ９で（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンアミンハイドロクロライドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ９．０１（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３１（ｍ，  １Ｈ），  ５．７８−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．９７（ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（５９）
【化１７１】
2020529998.tif 000186
【０４８９】
化合物５９を、ステップ９で（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンアミンハイドロクロライドを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５５．０  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．９７−８．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５３−８．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１−３．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（１−アミノ−５，７−ジメチルイソキノリン−６−イル）メチル）チアゾール−４−カルボキサミド（６０）
【化１７２】
2020529998.tif 000187
【０４９０】
化合物６０を、ステップ９で６−（アミノメチル）−５，７−ジメチルイソキノリン−１−アミンを使用する、化合物１１の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  −  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０（ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４０  −  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  −  ２．１５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６１）
【化１７３】
2020529998.tif 000188
【０４９１】
化合物６１を、ステップ１で５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６２５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８８−８．６４  （ｂｒ，  ４Ｈ），    ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５−８．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．７５−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−６．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．４８−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），    １．７８−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６２）
【化１７４】
2020529998.tif 000189
【０４９２】
化合物６２を、ステップ１で６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．５１（ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１９−８．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），  ７．７０−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４．２１−４．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１１−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６４  （  ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６３）
【化１７５】
2020529998.tif 000190
【０４９３】
化合物６３を、ステップ１で４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５９１．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．６３（ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．２６  （ｓ，１Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−６．８８  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ５．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７７−１．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６４）
【化１７６】
2020529998.tif 000191
【０４９４】
化合物６４を、ステップ１で５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ６２５．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．５５  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２０−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６−４．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４．２１−４．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），３．１１−３．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７４−２．６４  （  ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６５）
【化１７７】
2020529998.tif 000192
【０４９５】
化合物６５を、ステップ１で６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５７１．２  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．６３  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ８．２４−８．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５７−６．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（６−クロロキノリン−３−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６６）
【化１７８】
2020529998.tif 000193
【０４９６】
化合物６６を、ステップ１で６−クロロキノリン−３−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と類似の方法で合成した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８６．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  回転異性体の混合物）  δ  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８−８．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７７−８．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−８．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０８−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６−７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−６．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２８−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８４−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−クロロキノリン−６−カルボニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−グアニジノ−１−（メチルアミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６７）
【化１７９】
2020529998.tif 000194
【０４９７】
化合物６７を、ステップ１で２−クロロキノリン−６−カルボン酸を使用する、化合物１４の合成で使用した方法と同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８６．３  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋． １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ，  回転異性体の混合物）  δ  ８．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．７９−８．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５０−８．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．１３−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８２−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ）
【０４９８】
実施例２：血漿カリクレインに対する例示的な式Ｉの化合物の阻害活性
これら例となる化合物を、蛍光発生ペプチド基質を使用する２つのアッセイ形式において、ヒトの活性化したカリクレイン酵素の阻害について評価した。１つのアッセイ形式では、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ−４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５００ｐＭの活性化したカリクレイン酵素、３００μＭのＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−７−アミド−４−メチルクマリン基質。基質と反応を開始する前に、酵素および阻害剤を、室温で３０分間プレインキュベートした。基質を用いて開始した後、反応物を、室温で１０分間インキュベーションし、３８０ｎｍの励起から４６０ｎｍでの蛍光放射を、マイクロプレートリーダーを用いて測定した。別のアッセイ形式では、試薬の濃度は以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ−４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｐＭの活性化したカリクレイン酵素、３００μＭのＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−７−アミド−４−メチルクマリン基質。基質との反応を開始する前に、酵素および阻害剤を、室温で３０分間プレインキュベートした。基質を用いて開始した後、反応物を、室温で１８時間インキュベーションし、３８０ｎｍの励起から４６０ｎｍでの蛍光放射を、マイクロプレートリーダーを用いて測定した。
【０４９９】
表２は、アッセイの結果を提供する。表２に列挙した化合物では、ＥＣ５０値は、以下の範囲で報告されている：Ａ≦０．１μＭ；０．１μＭ＜Ｂ≦１．０μＭ；１．０μＭ＜Ｃ≦５．０μＭ；５．０μＭ＜Ｄ≦９．９μＭ；Ｅ＞９．９μＭ
【表３】
2020529998.tif 000195
【０５００】
選択性
化合物１１、３３、および５３を、セリンプロテアーゼの選択性のスクリーニングにおいて評価した。３つの化合物の全てはどれも、評価した化合物が選択された抗標的プロテアーゼの阻害活性を全く示さなかったため、ｐＫａｌの選択的な阻害剤であった（表２）。またこれら結果は、ｐＫａｌに対する活性の選択性が、式ＩのＲ１位に対応するアミノ基の存在に依存していないことを示している。
【表４】
2020529998.tif 000196
【０５０１】
均等物および範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の意味が記載されているかまたは他の意味が文脈から明らかである場合を除き、１つまたは１超を意味し得る。あるグループの１つ以上のメンバーの間に「または（ｏｒ）」を含む特許請求の範囲または説明は、反対の意味が記載されているかまたは他の意味が文脈から明らかである場合を除き、当該グループのメンバーのうちの１つ、１超、または全てが、所定の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、または所定の生成物もしくはプロセスに関連する場合を満たすとみなされている。本発明は、グループのメンバーのうちの正確に１つが、所定の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、または所定の生成物もしくはプロセスに関連する実施形態を含む。本発明は、グループのメンバーのうちの１超または全てが、所定の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、または所定の生成物もしくはプロセスに関連する実施形態を含む。
【０５０２】
さらに本発明は、列挙される特許請求の範囲の１つ以上からの１つ以上の限定、構成要素、付記項、および記述用語が別の特許請求項の範囲に導入されている、全てのバリエーション、組み合わせ、および並べ替えを包有する。たとえば、別の特許請求の範囲に従属している全ての特許請求の範囲は、同じベースの特許請求の範囲に従属している他のいずれかの特許請求の範囲で見いだされる１つ以上の限定を含むように変更され得る。構成要素が、リスト、たとえばマーカッシュグループの形式に提示される場合、構成要素の各下位群もまた開示されており、あらゆる構成要素が、このグループから除外され得る。全般的に、本発明または本発明の態様が特定の構成要素および／または特性を含むと表される場合、本発明または本発明の態様の特定の実施形態は、当該構成要素および／または特性からなるか、またはから本質的になることを理解されたい。簡素化する目的のために、これらの実施形態は、本明細書においてこれらの言葉では具体的に記載されていない。また、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇおよびｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであることが意図されており、追加的な構成要素またはステップの包有を許容することに留意されたい。範囲が提供されている場合、エンドポイントは含まれる。さらに、特段他が記載されていないかまたは文脈および当業者の理解から明らかではない限り、範囲として表されている値は、本発明の異なる実施形態において記載された範囲内の全ての特定の値または下位範囲を、文脈が他の意味を明記しない限り当該範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０５０３】
本出願は、全てが本明細書中参照により組み込まれている、様々な発行済みの特許、公開済みの特許出願、雑誌の論文、および他の刊行物を表す。組み込まれた参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が統制する。さらに、従来技術の範囲内にある本発明の特定の実施形態のいずれもが、特許請求の範囲のいずれかの１つ以上から明確に除外され得る。このような実施形態は当業者に知られているとみなされるため、これらは、この除外が本明細書中明記されていない場合であっても除外され得る。本発明の特定の実施形態はいずれも、従来技術の存在に関連するかどうかに関わらず、何らかの理由のため、いずれかの特許請求の範囲から除外され得る。
【０５０４】
当業者は、単なる規定の実験を用いて、本明細書中記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または到達することができる。本明細書中記載の本発明の実施形態の範囲は、上記説明に限定されるように意図されてはおらず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義される限り、この説明に対する様々な変更および修正が、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解するものである。
【国際調査報告】
2020529998.tif 000203
2020529998.tif 000204