(57)【要約】  【解決手段】  本明細書では、外科的処置を可能にするのに十分な患者の横隔膜または末梢筋肉の筋肉収縮を低減する方法が開示される。この方法は、オキシムまたはその薬学的に許容される塩を、筋肉収縮/神経筋遮断の低減を達成するのに十分な量で、それを必要とする対象に投与するステップを含んでも良い。ラベルおよび組成物を有する容器を含むキットおよび製品も開示される。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする個体において神経筋遮断を誘発するための薬剤であって、オキシムまたはその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
【請求項２】
請求項１記載の薬剤において、前記オキシムは、
2020506942.tif 000023
（メトキシムまたは「ＭＭＢ４」）、
2020506942.tif 000024
（トリメドキシムまたは「ＴＭＢ−４」または１，３−ビス（５−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−プロパンブロミド））、
2020506942.tif 000025
（プラリドキシムまたは「２−ＰＡＭ」または２−ヒドロキシイミノメチル−１−メチルピリジニウムクロリド）、
2020506942.tif 000026
（オビドキシムまたは［１，３−ビス（４−ヒドロキシイミノ−メチルピリジニウム）−２−オキサプロパン）、
2020506942.tif 000027
（「ＨＩ−６」または［１−（２−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−３−（４−カルバモイルピリジニウム）−２−オキサプロパンクロリド］、
2020506942.tif 000028
（「ＨＬｏ−７」または（１−［２，４−ビス（ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）］−３−（４−カルバモイルピリジニウム）−２−オキサプロパンクロリド）、
2020506942.tif 000029
（「Ｋ０２７」または［１−（４−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−３（４−カルバモイルピリジニウム）−プロパンブロミド］、
およびそれらの薬学的に許容される塩、好ましくはＭＭＢ４またはそれらの薬学的に許容される塩の１またはそれ以上から選択される、薬剤。
【請求項３】
請求項１または２記載の薬剤において、前記それらの薬学的に許容される塩は、二塩化物またはジメタンスルホン酸塩から選択される、薬剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤であって、神経筋遮断薬、健忘薬、鎮痛薬、唾液分泌抑制薬、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤をさらに含む、薬剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤において、前記薬剤は、静脈内、非経口、筋肉内、またはそれらの組み合わせから選択される経路を介した投与に適する、薬剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤において、前記オキシムは、薬学的に許容される担体において、約２５〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または約５０〜約２５０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬのオキシムを含む組成物中に存在する、薬剤。
【請求項７】
キットであって、
ａ．オキシムおよび薬学的に許容される担体を含む組成物と、
ｂ．前記組成物をヒトに送達する手段と、
を有する、キット。
【請求項８】
請求項７記載のキットにおいて、前記オキシムは、ＭＭＢ４、ＴＭＢ−４、２−ＰＡＭ、オビドキシム、プラリドキシム、ＨＩ６、ＨＬｏ−７、およびそれらの薬学的に許容される塩、好ましくはＭＭＢ４から選択される、キット。
【請求項９】
請求項７または８記載のキットにおいて、前記組成物は、外科目的のために個体への静脈内投与用に処方される、キット。
【請求項１０】
製造品であって、
ａ．ラベルを含む容器と、
ｂ．オキシムを含む組成物であって、好ましくは、ＭＭＢ４、ＴＭＢ−４、２−ＰＡＭ、オビドキシム、プラリドキシム、ＨＩ６、ＨＬｏ−７、およびそれらの薬学的に許容される塩、より好ましくはＭＭＢ４から選択されるオキシムを含む組成物、および薬学的に許容される担体と、
を有し、前記ラベルが前記組成物は外科的処置の前および／または間に個人に投与されるべきであることを示す、製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年２月２日に出願された米国特許出願第６２／４５３，５８２号の優先権および利益を主張し、その内容は参照によりその全体があらゆる目的のために組み込まれる。
【０００２】
本発明は、契約番号ＣＢＲＮＩＡＣ  ＳＰ０７００−００−Ｄ−３１８０、配達注文（ＤＯ）０７９８および技術分野タスク（ＴＡＴ）０７５６、契約番号ＧＳ００Ｑ１４ＡＤＵ４０２、およびＤＯ番号Ｗ９１１ＱＹ−１６−Ｆ−００７４によって資金提供された。政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
神経筋遮断薬は、現在の外科分野に不可欠である。より具体的には、これらの薬剤は、気管内挿管、人工呼吸、筋肉弛緩／麻痺などの日常的な処置に使用されます。Ｎａｇｕｉｂ  ａｎｄ  Ｌｉｅｎ（Ｍｉｌｌｅｒ'ｓ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）は、筋弛緩薬（神経筋遮断薬として分類される薬物を含む）の歴史と臨床使用について報告し、「手術室での神経筋遮断薬の使用は非常に一般的であり、麻薬の成長と開発に重要である」。そのような筋弛緩剤は、「麻酔の実践を革命化しただけでなく、手術の現代を開始し、心臓胸部、神経および臓器移植手術の爆発的な発展を可能にした」と記述している。
【０００４】
筋弛緩は、一般的に、脱分極または非脱分極の神経筋遮断により生じる。神経筋遮断の脱分極（例えば、スクシニルコリンを使用して）は、活動電位生成の失敗を引き起こし、それにより遮断につながる。対照的に、非脱分極性神経筋遮断薬（パンクロニウム、ベクロニウム、アトラキュリウム、ミバクリウム、ロクロニウム、ピペクロニウム、ドキサクリウム、シサトラクリウム、ラパクロニウムなどの薬剤を使用）は、アセチルコリン受容体の競合的阻害により発生する。
【０００５】
外科的処置の日常的な性質にもかかわらず、現在利用可能な神経筋遮断薬は多くの面で不十分である。特に、筋肉タイプを特異的に標的とする薬物、例えば、横隔膜対骨格筋、急速な発症（例：秒）、短時間の作用（例：分）、関心のある期間に縮小または耐性無く繰り返される効果、急速な回復（例：秒または分）、筋肉機能への残留効果なし（例：正常な神経筋機能への完全な回復）、親分子として変化せずに排除され、それにより代謝産物の活性を排除する。
【０００６】
現在のエージェントは、これらの事項の１またはそれ以上が欠如している。例えば、スクシニルコリンは急速に発症し、作用持続時間が極めて短いが、その効果に対する急速な耐性のために繰り返し使用することはできない。同様に、現在の非脱分極性神経筋遮断薬には、効果の持続時間（例えば、短時間作用型−ミバクリウム；中間作用型−ベクロニウム、ロクロニウム、アトラクリウム、シサトラクリウム；長時間作用型−パンクロニウム、ピペクロニウム、ｄ−ツボクラリン、メトクリン、ドキサクリウム）を含む独自の種類の制限がある。したがって、当技術分野における改善、特に、現在利用可能な薬剤によって提供されない上記の利点の１つまたは複数を満たす治療薬の必要性が存在する。
【０００７】
本開示は、当該技術分野における前述の必要性の１つ以上に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書には、外科的処置を可能にするために十分な患者の横隔膜の筋肉収縮を低減する方法が開示される。この方法は、オキシムまたはその薬学的に許容される塩を、筋肉収縮の減少を達成するのに十分な量で、それを必要とする対象に投与する工程を含んでも良い。ラベルおよび組成物を含む容器を有するキットおよび製品も開示される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、麻酔ウサギ製剤のベースラインでの代表的なトレーシング（１０秒）を示し、ＥＣＧ、動脈圧（ＡｏＰ）、左心室圧（ＬＶＰ）、内因性横隔膜収縮、刺激された骨格筋収縮、中核体温、気管内圧（ＩＴＰ）シグナルを示す（上から下）。
【図２】図２は、８時間の時間制御実験（ｎ＝４）からのデータを要約する箱髭図を示し、８時間にわたる心血管、神経筋、および／または呼吸パラメーターの両方；Ａ）心拍数、Ｂ）収縮末期左室圧（ＬＶＥＳＰ）、Ｃ）左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘ、Ｄ）気管内圧、およびＥ）横隔膜およびＦ）骨格筋収縮について予想される動物内および動物間の変動の両方を示す。
【図３】図３は、時間制御実験（ｎ＝４）からの代表的なデータ（標準誤差を伴う平均）を示し、８時間にわたる心血管、神経筋および／または呼吸パラメーター：Ａ）心拍数、Ｂ）終了−収縮期左室圧（ＬＶＥＳＰ）、Ｃ）左心室ｄＰ／ｄｔｍａｘ、Ｄ）気管内圧、およびＥ）横隔膜およびＦ）８時間にわたる骨格筋収縮の経時変化を示す。
【図４】図４は、ベースライン時および麻酔ウサギ製剤の８時間の時間制御後の両方での代表的なトレーシング（６０分）を示し、（上から下へ）左心室圧（ＬＶＰ）、内因性横隔膜収縮、および刺激（挿入図）骨格筋収縮信号を示す。
【図５】図５は、心臓−血管（左）および神経筋／呼吸パラメーター（右）における神経筋遮断薬（シストラクリウム０．１から０．０５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１１；ＴＯＰ）およびカルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル０．６ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６；ＢＯＴＴＯＭ）；心拍数（ＨＲ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）、および左室拡張末期圧（ＬＶ−ＥＤＰ）、ｄＰ／ｄｔｒｎａｘ、左心室弛緩時定数（タウ）の変化（％対投与前）、横隔膜収縮、骨格収縮、気管内圧（ＩＴＰ）の示差効果を示す。
【図６】図６は、心臓−血管（左）および神経筋／呼吸パラメーター（右）における神経筋遮断薬（シストラクリウム０．１から０．０５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１１；ＴＯＰ）およびカルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル０．６ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６；  ＢＯＴＴＯＭ）；心拍数（ＨＲ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）、左室拡張末期圧（ＬＶ−ＥＤＰ）、ｄＰ／ｄｔｍａｘ、左心室弛緩時定数（タウ）の変化（％対投与前））、横隔膜収縮、骨格収縮、気管内圧（ＩＴＰ）の差次的効果を示す。
【図７】図７は、横隔膜筋力および骨格筋力（Ａ、上）の両方におけるシスアトラクリウムの相対的機能的時間／用量依存性鬱病（３０分間、２μｇ／ｋｇ／分ＩＶ、ｎ＝１１）、Ｂ）シストラクリウムによって引き起こされた観察された骨格と横隔膜のうつ病の推定関係（および線形近似）を示す。
【図８】図８は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラット左横隔神経横隔膜調製物の最大変化率に関する時間制御されたトレースを示す；平均値±ＳＥＭ（ｎ＝９）として表される。
【図９】図９は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラットの左横隔神経横隔膜標本の最大変化率に対するｄ−ツボクラリンの効果を示す；ベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝４）からの時間制御調整済み変化として表される。
【図１０】図１０は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラット左横隔神経横隔膜標本の最大変化率に対するニコチンの効果を示す。ベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝４）からの時間制御調整済み変化として表される。
【図１１】図１１は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラット左横隔神経横隔膜標本の最大変化率に対するｄ−ツボクラリンによる５０％減少後に添加した場合のネオスチグミンの効果を示す。ベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝３−１０）からの時間制御調整済み変化として表される。
【図１２】図１２は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラット左横隔神経横隔膜標本の最大変化率に対するムスカリンの効果を示す。ベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝４）からの時間制御調整済み変化として表される。
【図１３】図１３は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラット左横隔神経横隔膜調製物の最大変化率に対するＭＭＢ４  ＤＭＳの効果を示す。ベースライン（ｎ＝４−９）からの時間制御調整済み変化として表される。
【図１４】図１４は、ラットの左横隔神経横隔膜調製物の投与の間に１５分間の２、４、６および８ｍＭのＭＭＢ４  ＤＭＳの代表的なトレースを示す。
【図１５】図１５は、ラット左横隔神経横隔膜標本における８ｍＭ  ＭＭＢ４  ＤＭＳのウォッシュアウトの代表的なトレースを示す。
【図１６】図１６は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラット左横隔神経横隔膜標本の最大変化率に対するｄ−ツボクラリンによる５０％減少後に加えた場合のＭＭＢ４  ＤＭＳの効果を示す。ベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝６−９）からの時間制御調整済み変化として表される。
【図１７】図１７は、ｄ−ツボクラリンによる筋収縮振幅の５０％減少、１０ｍＭ  ＭＭＢ４  ＤＭＳによる神経筋遮断、およびＭＭＢ４  ＤＭＳのウォッシュアウト、及びラットの左横隔神経横隔膜標本の投与の間に１５分のｄ−ツボクラリン後の１００ｐＭおよび１ｍＭ  ＭＭＢ４  ＤＭＳの刺激効果の代表的なトレースを示す。
【図１８】図１８は、ＭＭＢ４  ＤＭＳ単独の効果を示し、ｄ−ツボクラリンによる５０％減少後に追加した場合、（Ａ−Ｂ）収縮振幅および（Ｃ−Ｄ）別々の時間で実行される最大変化率（ＡおよびＣが最初に実行され、Ｂラット左横隔神経横隔膜準備で２番目に実行されたＤ；時間制御調整平均値±ＳＥＭ（ｎ＝６−９）として表される。
【図１９】図１９は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラット左横隔神経横隔膜調製物の最大変化率に対するＭＭＢ４  ＤＭＳでの５０％減少後に添加した場合のネオスチグミンの効果を示す。ベースラインからの時間変化±ＳＥＭ（ｎ＝４）として表される。
【図２０】図２０は、ラット左横隔神経横隔膜標本におけるＭＭＢ４  ＤＭＳによる筋肉収縮振幅の５０％減少後の２ｐＭネオスチグミンの刺激効果の代表的なトレースを示す。
【図２１】図２１は、ラットの左横隔神経横隔膜標本における筋緊張に対する神経刺激なしのＭＭＢ４  ＤＭＳの効果を示す。ベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝５）からの時間制御調整済み変化として表される。
【図２２】図２２は、刺激なしのラット左横隔神経横隔膜調製物の投与間で１５分での１００ｐＭ、１ｍＭ、および１０ｍＭ  ＭＭＢ４  ＤＭＳの代表的なトレースを示す。
【図２３】図２３は、（Ａ）収縮振幅および（Ｂ）ラット左横隔神経横隔膜調製物の最大変化率に対するメタンスルホン酸ナトリウムの効果を示す。ベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝５）からの時間制御調整済み変化として表される。
【図２４】図２４は、換気された麻酔ウサギにおける８．３３ｍｇ／ｋｇ／分のＭＭＢ４のＩＶ投与の累積用量効果を示すグラフを示す。
【図２５】図２５は、換気された麻酔ウサギにおける２．５ｍｇ／ｋｇ／分の２ＰＡＭのＩＶ投与の累積用量効果を示すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含む本願が規制する。好ましい方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することが可能である。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書で開示される材料、方法、および例は、例示のみであり、限定することを意図していない。
【００１１】
本明細書で使用される用語および表現は、特定の意味が本明細書で別途記載されている場合を除き、対応するそれぞれの調査および研究分野に関する用語および表現と一致する通常の意味を有する。
【００１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「方法」への言及には複数のそのような方法が含まれ、「用量」への言及には、１またはそれ以上の用量および当業者に知られているその同等物への言及などが含まれる。
【００１３】
用語「約」または「およそ」は、値がどのように測定または決定されるかに一部依存する、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内を意味する。測定システムの制限。例えば、「約」は、当技術分野の慣行により、１以内または１を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は、所定の値の最大２０％、または最大１０％、または最大５％、または最大１％の範囲を意味する。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。出願および特許請求の範囲に特定の値が記載されている場合、特に明記しない限り、特定の値の許容誤差範囲内の「約」という用語を想定すべきである。
【００１４】
用語「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」は、治療、観察および／または実験の対象である動物を指すために互換的に使用される。一般的に、この用語は人間の患者を指すが、方法および組成物は他の哺乳類などの人間以外の対象にも等しく適用できる可能性がある。いくつかの側面では、用語は人間を言及する。さらなる側面では、この用語は子供を言及する。
【００１５】
「治療有効量」は、１つまたは複数の治療効果、特に１つまたは複数の所望の有益な効果をもたらす、本明細書に記載の活性化合物または組成物の量または用量に関する。物質の治療有効量は、被験者の病状、年齢、性別、体重、および物質が被験者の所望の反応を誘発する能力などの要因によって異なり得る。投与計画は、最適な治療反応を提供するために調整される場合がある。例えば、治療状況の緊急性によって示されるように、いくつかの分割された用量を毎日投与するか、用量を比例的に減らすことが可能である。
【００１６】
本開示の組成物に関連して使用される「薬学的に許容される」という語句は、対象（例えば、ヒト）に投与される時、生理学的に許容され、典型的には望ましくない反応を生じない分子実体およびそのような組成物の他の成分を指す。特定の態様では、本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方または哺乳動物（例えば、ヒト）での使用が一般的に認められている他の薬局にリストされていることを意味する。
【００１７】
本開示の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、活性化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、およびピーナッツ油、大豆油、鉱油、胡麻油などの石油、動物、植物、または合成起源のものを含む油などの滅菌液体であり得る。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、１８版の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。
【００１８】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、その塩、溶媒和物、または水和物を含むことも意図される。特定の立体化学または異性体形が特に示されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体が意図される。本発明で使用される化合物は、描写から明らかであるように、任意の濃縮度で、任意またはすべての非対称原子に濃縮または分解された光学異性体を含むことができる。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらはすべて本発明の範囲内である。
【００１９】
用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容されるその塩」は、薬学的に許容される無毒の酸または塩基から調製される塩を指す。適切な薬学的に許容される塩には、金属塩、例えば、アルミニウム、亜鉛、リチウム、ナトリウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が含まれる。有機塩、例えばリジン、Ｎ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、およびトリスの塩；遊離酸および塩基の塩；無機塩、例えば硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩；および現在広く使用されている医薬品であり、メルク指数などの当業者に周知の情報源にリストされている他の塩を含む。毒性がなく、所望の活性を実質的に妨げないという条件で、任意の適切な成分を選択して、本明細書で論じる活性薬物の塩を作ることができる。塩に加えて、化合物の薬学的に許容される前駆体および誘導体を使用することができる。薬学的に許容されるアミド、低級アルキルエステル、および保護された誘導体も、本明細書で開示される組成物および方法での使用に適する可能性がある。本開示の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの化合物の塩基性基、または塩基とカルボキシル官能基などの化合物の酸性基との間で形成され得る。別の態様によれば、化合物は薬学的に許容される酸付加塩である。薬学的に許容される塩を形成するために一般的に使用される酸には、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、酒石酸などの有機酸が含まれます酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸関連する無機酸および有機酸を含む。したがって、このような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレエート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデル酸塩およびその他の塩を含む。一態様では、薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されるもの、特にマレイン酸などの有機酸で形成されるものが含まれる。
【００２０】
本明細書で使用する「オキシム」という用語は、一般式Ｒ１Ｒ２Ｃ＝ＮＯＨを有するイミンに属する化合物を意味することを意図しており、Ｒ１は有機側鎖であり、Ｒ２は水素であり、アルドキシムを形成し、またはケトオキシムを形成する別の有機基である。Ｏ−置換オキシムは、密接に関連する化合物ファミリーを形成する。アミドキシムは、一般構造ＲＣ＝ＮＯＨのアミドのオキシムである。このような例は、Ｒａｍｅｓｈ  Ｃ．Ｇｕｐｔａが編集した「化学兵器エージェントの毒性学ハンドブック」、著作権２００９、ＩＳＢＮ  ９７８−０−１２−３７４４８４−５に記載される。一般に、記載された用途に考えられるオキシムには、特に少なくとも１つの窒素がアンモニウムである窒素含有環を有するモノ−およびビス−四級環構造の両方が含まれる（すなわち、正荷電環／窒素）（ｓ））、および陽イオン中心を有すると特徴付けることができ、横隔膜、骨格筋などに見られるような神経筋接合部でニコチン性受容体を遮断する。
【００２１】
１，１'−メチレンビス｛４−［（ヒドロイミノ）メチル］−ピリジニウム｝ジメタンスルホネート（ＭＭＢ４  ＤＭＳ）は、ビス第四ピリジウムアルドキシム群のメンバーであり、有機リン（ＯＰ）神経剤曝露の治療について研究されてきた。Ｂｕｒｂａｃｋ  ｅｔ  ａｌ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、３２（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２）３Ｓ−４Ｓ  ２０１３．ＭＭＢ４は１９５９年に最初に合成され、ＭＭＢ４のジメハネスルホン酸（ＤＭＳ）塩は、ＯＰ神経剤誘発の毒性の治療として現在使用されている２−ＰＡＭの代替として評価されている。
【００２２】
ＭＭＢ４およびオキシムとして分類される他の分子は、出願人の発見までおよび出願人の知る限り、神経筋遮断／筋肉弛緩には評価されていなかった。むしろ、そのような薬剤は、非常に致死的な阻害剤（例えば、神経剤、殺虫剤）と結合する能力があるため、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害の治療に広く使用されており、それによりＡＣｈＥを再活性化することが可能である。
【００２３】
ＡＣｈＥ再活性化は、治療薬としてＭＭＢ４および他のオキシムを開発する主な理由であったが、最近の機構研究により、ＭＭＢ４および他のオキシム（すなわち２−ＰＡＭ）も非脱分極性神経筋遮断活性を有することが示した。出願人は、ＭＭＢ４および／または他のオキシムを薬物として使用して、神経筋遮断を意図的に引き起こし、適切な医療行為および手術手順を支援できることを発見した。このクラスの化学物質は、神経筋遮断薬の現在の選択を改善する可能性のある急速な発症、最適な持続時間、横隔膜への特異性などの特性を持っていると考えられている。理論に制限されることを意図するものではなく、ＭＭＢ４および他のオキシムは、薬理作用として神経筋接合部でのニコチン性受容体の結合を有し、それにより、アセチルコリン、神経伝達物質、骨格筋収縮のイニシエーターの効果を妨げると考えられている。
【００２４】
具体的には、理論に限定されることを意図するものではないが、ＭＭＢ４および／または他のオキシムは神経筋接合部のニコチン性受容体に結合し、神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）による筋肉収縮の開始を阻止すると考えられる。このタイプの封鎖は、特に横隔膜の骨格筋収縮の停止を必要とする腹部および胸部の手術中に外科医および医療チームが必要とする作業条件を向上させる。そのような使用は、現在使用されている神経筋遮断薬の補足または代替として使用可能である。出願人によって特定された化合物は、横隔膜および末梢骨格筋の麻痺を誘発する医療行為および手術手順で使用でき、それにより、外科医および医療チームが腹部および／または胸部の手術および手順を実行し易くする。開示された化合物は、現在使用されている神経筋遮断薬（すなわち、ロクロニウム、ベクロニウム、シストラクリウム）のような薬理作用を有するように見えるだけでなく、開示された化合物は、末梢骨格筋と比べて横隔膜筋停止を引き起こし、現在使用されている神経筋遮断薬より好ましい薬理作用である。
【００２５】
開示されたオキシム化合物の新規使用の特性は、神経筋遮断薬として現在使用されている薬剤と比較して、オキシムの構造の観点から特に予想外である。例えば、ＭＭＢ４を含むオキシムは、現在使用されている神経筋遮断薬とはまったく異なる構造を持つ。表１は、現在使用されているＭＭＢ４、２−ＰＡＭ、ＨＩ−６などの神経筋遮断薬とオキシムの名前と化学構造を示す。
【００２６】
表１．現在使用されている神経筋遮断薬対ＭＭＢ４、２−ＰＡＭ、およびＨＩ−６などのオキシムの化学構造。
【表１】
2020506942.tif 000002
【００２７】
一態様では、外科的処置を可能にするのに十分な患者の横隔膜の筋肉収縮を低減する方法が開示される。この態様において、この方法は、神経筋遮断または筋肉収縮の低減を達成するのに十分な量で、オキシムまたはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与するステップを含み得る。オキシムは、いくつかの態様では、以下の１つ以上から選択されます。
【化１】
2020506942.tif 000003
（メトキシムまたは「ＭＭＢ４」）；
【化２】
2020506942.tif 000004
（トリムドキシムまたは「ＴＭＢ−４」または１，３−ビス（５−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−プロパンブロミド））；
【化３】
2020506942.tif 000005
（プラリドキシムまたは「２−ＰＡＭ」または２−ヒドロキシイミノメチル−１−メチルピリジニウムクロリド）；
【化４】
2020506942.tif 000006
（オビドキシムまたは［１，３−ビス（４−ヒドロキシイミノ−メチルピリジニウム）−２−オキサプロパン］；
【化５】
2020506942.tif 000007
（「ＨＩ−６」または［１−（２−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−３−（４−カルバモイルピリジニウム）−２−オキサプロパンクロリド］、
【化６】
2020506942.tif 000008
「ＨＬｏ−７」または（１−［２，４−ビス（ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）］−３−（４−カルバモイルピリジニウム）−２−オキサプロパンクロリド）；
【化７】
2020506942.tif 000009
［１−（４−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム）−３（４−カルバモイルピリジニウム）−プロパンブロミド］；
およびその薬学的に許容される塩。
【００２８】
一態様では、オキシムはＭＭＢ４またはその薬学的に許容される塩である。一態様では、薬学的に許容される塩は、二塩化物またはジメタンスルホン酸塩から選択され得る。
【００２９】
一態様において、オキシムは、神経筋遮断薬、健忘剤、鎮痛剤、抗唾液剤、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤と同時投与されても良い。例えば、ＭＭＢ４または別のオキシム候補を、例えば、手術中に、健忘症（健忘薬）を生成する薬剤、鎮痛薬（鎮痛薬）、および唾液分泌を減少させる薬剤と組み合わせることが必要とするかもしれない神経筋遮断薬として使用する。神経筋遮断薬と組み合わせて一般的に使用される健忘剤には、プロポフォール（静脈内投与）およびイソフルラン、セボフルランまたはデスフルラン（吸入投与）が含まれます。一般的に使用される健忘剤の別のクラスは、ベンゾジアゼピン、例えば、逆行性健忘症の性質によるミダゾラム、ジアゼパムなどである。一般的に使用される鎮痛薬には、フェンタニルおよびその誘導体、例えばスフェンタニルなど、ケタミン；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例：トラドールなど；タイレノール；局所麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなど；およびモルヒネおよびその誘導体、例えばヒドロモルフォンが含まれる。これらの鎮痛薬は通常、静脈内投与される。唾液分泌抑制は通常、グリコピロレートとの併用投与（ＩＶ）によって制御される。
【００３０】
一態様において、それを必要とする個体において神経筋遮断を誘発するための薬剤が開示される。薬剤または組成物は、オキシムまたはその薬学的に許容される塩を含んでも良い。
【００３１】
オキシムは、前述のオキシムのいずれか、特にＭＭＢ４またはその薬学的に許容される塩であり得る。薬剤は、神経筋遮断薬、健忘薬、鎮痛薬、抗唾液分泌薬、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤をさらに含んでも良く、静脈内、非経口、筋肉内、またはその組み合わせから選択される経路を通じての投与に適しても良い。オキシムは、薬学的に許容される担体中に約２５から約５００ｍｇ／ｍＬ、または約５０から約２５０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬのオキシムの濃度で組成物中に存在しても良い。
【００３２】
一態様において、オキシムまたはその薬学的に許容される塩は、個体への投与に適した組成物の重量で、約０．５％〜約９５％、または約１％〜約９０％、または約２％〜約８５％、または約３％〜約８０％、または約４％〜約７５％、または約５％〜約７０％、または約６％〜約６５％、または約７％〜約６０重量％、または約８％〜約５５％、または約９％〜約５０％、または約１０％〜約４０％の量で存在し得る。特定の態様では、オキシムまたはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体中で、約２５〜約５００ｍｇ／ｍＬ、または約５０〜約２５０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬのオキシムまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物中に存在し得る。
【００３３】
投与量
当業者には明らかであるように、通常の熟練した臨床医または治療医は、適切な投与量およびレジメンの決定、ならびにその修正を容易に理解するだろう。
【００３４】
これらの経路による投与からの用量は、例えば、患者の生理学的状態、投与の目的が治療的または予防的であるかどうか、および熟練した開業医に知られ、評価可能な他の要因に応じて、連続的または断続的であり得る。
【００３５】
特定の態様において、活性化合物の重量に基づいて、対象に投与される本明細書で提供される組成物の投与量は、被験者の体重の少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇ以上であり得る。別の態様では、それを必要とする対象に投与されるオキシムを含む組成物の用量は、約０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１〜１５ｍｇ、０．１〜１０ｍｇ、０．１〜７．５ｍｇ、０．１〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５ｍｇ〜７．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜７．５ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、または１ｍｇ〜２．５ｍｇの単位用量である。
【００３６】
組成物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態などの剤形で投与することができ、すべて製薬分野の当業者に周知である剤形を利用する。
【００３７】
投与計画は、薬剤の薬力学的特性およびそれらの投与様式および投与経路；患者の種、年齢、性別、健康、病状、体重、症状の性質と程度、同時治療の種類、治療の頻度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、および目的の効果などの既知の要因に応じて異なる。有効量は、通常の熟練した医師によって容易に決定できる組成物は、対象に連続的または定期的に投与され得る。
【００３８】
組成物は、対象に連続的または定期的に投与され得る。
【００３９】
組成物は、投与の意図された形態に基づいて選択され、従来の製薬慣行と一致する適切な医薬希釈剤、賦形剤、ビヒクル、または担体を含んでも良い。担体、ビヒクルなどは、活性化合物の相加的、相乗的または治療的有効量を提供するように適合されていても良い。適切な医薬品希釈剤、賦形剤、ビヒクル、および担体は、標準テキスト、レミントン：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．２００５、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（Ｅｄｉｔｏｒ）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＴｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ米国薬局方：１９９９年に公開されたＴｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ  １９）に記載される。
【００４０】
一態様では、オキシムを含む組成物は、約２〜１０、または約２〜３のｐＨを有し得る。
【００４１】
開示される化合物は、非経口投与用に製剤化することができる（例えば、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内、または胸骨内経路を介する注射用に製剤化する）。非経口投与用の組成物は、薬学的に許容される担体中に有効量の化合物を含んでも良い。剤形には、液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤またはその他の剤形が含まれる。剤形を作製するための技術および組成物は、当技術分野で知られる。通常、投与用の製剤は無菌であるか、投与前に滅菌される。
【００４２】
一態様において、開示された組成物は、外科麻酔で必要とされる患者の神経筋遮断を誘発するように適合された様々な組成物で使用することができる。様々な態様では、本発明の化合物は、有効量の化合物を患者に投与すると、神経筋遮断が生じる。
【００４３】
一態様において、適切な溶液として注射により投与される開示された化合物は、化合物が大手術における麻酔の補助として効果的に使用されることを可能にするのに十分な完全性の神経筋遮断をもたらし得る。様々な態様において、ヒト患者への投与のための本発明の化合物の有効量は、患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜１０ｍｇ、または患者の体重１ｋｇあたり０．１〜１ｍｇであり得る。化合物は、手術におけるこの手順でよく知られている方法および装置を使用して、当業者の麻酔科医または外科医に知られている方法で投与することができる。
【００４４】
一態様では、本開示は、本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を提供する。組成物は、適切な生体適合性溶媒中の化合物の注射可能な溶液を含む、ヒト患者への非経口投与に適合させることができる。様々な態様において、適切な溶媒中の本発明の化合物の注射可能な溶液は、注射剤の用量あたり、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約２ｍｇ／ｍＬ〜約９ｍｇ／ｍＬ、または約３ｍｇ／ｍＬ〜約８ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ〜約７ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬの化合物溶液を含む。溶液は、注射器、静脈内点滴、または当業者に周知の技術のいずれかを介して投与することが可能である。
【００４５】
経口または非経口投与用の液体剤形の処方に使用される適切な担体には、油、アルコール、アミド、エステル、エーテル、ケトン、炭化水素およびそれらの混合物などの非水性の薬学的に許容される極性溶媒、ならびに水、生理食塩水、デキストロース溶液（例、ＤＷ５）、電解質溶液、またはその他の水性の薬学的に許容される液体が含まれ得る。
【００４６】
適切な非水性の薬学的に許容される極性溶媒には、アルコール（例えば、α−グリセロールホルマール、β−グリセロールホルマール、１，３−ブチレングリコール、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロール）、グリコール、ヘキシレングリコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、またはステアリルアルコールなどの２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族または芳香族アルコール、脂肪アルコールの脂肪酸エステルポリアルキレングリコール（例、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、ソルビタン、スクロース、コレステロール）。アミド（例、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ベンジルベンゾエートＤＭＡ、ジメチルホルムアミド、Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−ラクトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、２−ピロリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；エステル（例、１−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、モノアセチン、ジアセチン、トリアセチンなどの酢酸エステル、カプリル酸エチルまたはオクタン酸エチルなどの脂肪族または芳香族エステル、オレイン酸アルキル、安息香酸ベンジル、酢酸ベンジル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  ）、グリセリンのエステル、例えばクエン酸モノ、ジ、またはトリグリセリルまたは酒石酸塩、安息香酸エチル、酢酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来ＰＥＧエステル、グリセリルモノステアレート、グリセリドモノ、ジ、またはトリグリセリドなどのエステル、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、ＰＥＧ−ヒドロキシオレエートおよびＰＥＧ−ヒドロキシステアレートなどの脂肪酸由来ＰＥＧエステル、Ｎ−メチルピロリジノン、プルロニック６０、ポリオキシエチレンソルビトールオレインポリエステル、ポリ（エトキシル化）３０−６０ソルビトールポリ（オレイン酸）２−４、ポリ（オキシエチレン）１５−２０モノオレイン酸、ポリ（オキシエチレン）１５−２０モノ１２−ヒドロキシステアリン酸、およびポリ（オキシエチレン）１５−２０モノリシノール酸、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−ソルビタンモノステアレート、およびポリソルベート(r)２０、４０、６０または８０、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ、ウィルミントン、デラウェア）、ポリビニルピロリドン、アルキレンオキシ変性脂肪酸エステル（ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン（例、ベータヒドロキシプロピルシクロデキストリンなど））、サッカライド脂肪酸エステル（例、単糖の縮合生成物（例、ペントース、リボース、リブロース、アラビノースなど）、キシロース、リキソースおよびキシルロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースおよびソルボースなどのヘキソース、トリオー��、テトロース、ヘプトース、およびオクトース）、二糖類（例えば、スクロース、マルトース、ラクトースおよびトレハロース）またはＣ４とのそれらの混合物−Ｃ２２脂肪酸（例、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸などの飽和脂肪酸、パルミトなどの不飽和脂肪酸レイ酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリノール酸））、またはステロイドエステル）；２〜３０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、または環状エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；３〜３０個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；４〜３０個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン、ヘキサン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、ｎ−ヘキサン、スルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンスルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはテトラメチレンスルホキシド）；鉱物油、植物油、動物油、エッセンシャルオイルまたは合成油（例：脂肪族またはワックスベースの炭化水素、芳香族炭化水素、混合脂肪族および芳香族ベースの炭化水素などの鉱油、精製パラフィン油、亜麻仁、桐、ベニバナなどの植物油）、大豆、ヒマ、綿実、落花生、菜種、ココナッツ、ヤシ、オリーブ、トウモロコシ、トウモロコシ胚芽、ゴマ、ペルシャ、およびピーナッツ油およびモノ、ジまたはトリグリセリドなどのグリセリド、魚、海洋、精子、タラ肝、ハリバー、スクアレン、スクアラン、およびサメ肝油などの動物油、オレイン油、およびポリオキシエチル化ヒマシ油）；１〜３０個の炭素原子および任意に２個以上のハロゲン置換基を有するアルキルまたはハロゲン化アリール。塩化メチレン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミン；オメガ−３多価不飽和脂肪酸（α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、またはドコサヘキサエン酸など）；１２−ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールのポリグリコールエステル（Ｓｏｌｕｔｏｌ(r)ＨＳ−１５、ＢＡＳＦ、ルートヴィヒスハーフェン、ドイツ）；ポリオキシエチレングリセロール；ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；またはソルビタンモノオレエートが含まれ得る。
【００４７】
一態様では、適切な生体適合性溶媒は、発熱物質を含まない滅菌水を含んでも良い。溶媒は、等張性ＮａＣｌまたは他の張度調整物質をさらに含み得る。様々な態様において、適切な生体適合性溶媒は、アルコール、ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、またはそれらの任意の混合物を含むことができ、これらはニートでも水との混合物でも良い。様々な態様において、剤形は、例えば、凍結に耐えることができる容器に包装すること、凍結耐性標識などを付けることにより、凍結保存に適合させることができる。
【００４８】
開示された化合物と共に使用するための他の薬学的に許容される溶媒は、当業者に周知である。
【００４９】
例示的な溶媒には、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン（例えば、ベータ−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン）、ならびにトリグリセリドに富む油、例えば、ベニバナ油、大豆油またはそれらの混合物、およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油などのアルキレンオキシ修飾脂肪酸エステルが含まれ得る。市販のトリグリセリドには、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ(r)乳化大豆油（Ｋａｂｉ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｎｃ．、ストックホルム、スウェーデン）、Ｎｕｔｒａｌｉｐｉｄ（商標登録）エマルジョン（ＭｃＧａｗ、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標登録）ＩＩ  ２０％エマルジョン（１００ｍｇのベニバナを含む２０％脂肪エマルジョン溶液）が含まれるオイル、１００ｍｇ大豆油、１２ｍｇ卵ホスファチド、２５ｍｇグリセリン（溶液１ｍｌあたり）、アボットラボラトリーズ、シカゴ、イリノイ州）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標登録）ＩＩＩ２％エマルジョン（１００ｍｇのベニバナ油を含む２％脂肪エマルジョン溶液、１００溶液１ｍｌあたり大豆油ｍｇ、卵リン脂質１２ｍｇ、グリセリン２５ｍｇ、アボット・ラボラトリーズ、シカゴ、イリノイ州）、ドコサヘキサエノイル基を総重量の２５％から１００％のレベルで含む天然または合成グリセロール誘導体脂肪酸含有量（Ｄｈａｓｃｏ（商標登録）（Ｍａｒｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ））、ＤＨＡＭａｇｕｒｏ（商標登録）（Ｄａｉｔｏ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ、Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）、Ｓｏｙａｃａｌ（商標登録）、およびＴｒａｖｅｍｕｌｓｉｏｎ（商標登録）を含む。
【００５０】
製薬産業で周知の様々な目的のために、追加の成分を本開示の組成物に含んでも良い。これらの成分は、大部分、投与部位での化合物の保持を強化するか、または逆に、体全体への活性物質の分布を促進し、組成物の安定性を保護し、ｐＨを制御し、化合物の処理を医薬製剤などに促進する特性を付与する。これらの成分のそれぞれは、組成物全体の約１５重量％未満、または約５重量％未満、または他の態様では組成物全体の約０．５重量％未満で個別に存在し得る。充填剤または希釈剤などのいくつかの成分は、組成物全体の９０重量％までを構成しても良い。このような添加剤には、再沈殿を防止するための凍結保護剤、界面活性剤、湿潤剤または乳化剤（例、レシチン、ポリソルベート８０、Ｔｗｅｅｎ（商標登録）８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ６０、ポリオキシエチレンステアレート）、防腐剤（例、エチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、微生物防腐剤（例：ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノール、ソルビン酸、チメロサール、パラベン）、ｐＨ調整剤または緩衝剤（例：酸、塩基、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート）、浸透圧調整剤（例：グリセリン））、増粘剤（例、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、グアーガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トリステアリン、セチルワックスエステル、ポリエチレングリコール）、着色剤、染料、流動助剤、不揮発性シリコーン（例、シクロメチコン）、粘土（ベントナイトなど）、接着剤、増量剤、香料、甘味料、吸着剤、充填剤（乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖、セルロース、リン酸カルシウムなど）、希釈剤（例、水、生理食塩水、電解質溶液、バインダー（例、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉などの澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、糖、ポリマー、アカシア）、崩壊剤（例、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、またはカルボキシメチル澱粉などの澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどの塩またはクロスポビドン）、滑沢剤（例、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどのその塩、またはポリエチレングリコール）、コーティング剤（例、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールを含む濃縮糖液、または二酸化チタン）、および酸化防止剤（メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、デキストロース、フェノール、およびチオフェノールなど）を含む。
【００５１】
一態様では、オキシムまたはその薬学的に許容される塩を含む固体形態の医薬組成物（例えば、錠剤、カプセル剤、粉末形態、または粉砕形態）が提供される。
【００５２】
医薬組成物が調製された後、それらは適切な容器に入れられ、示された状態の治療のためにラベル付けされ得る。組成物の投与の場合、そのようなラベルには、投与の量、頻度、および方法が含まれる。
【００５３】
キット
一態様では、キットが開示される。キットは、オキシムまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む組成物、および前記組成物をヒトに送達するための手段を含んでも良い。一態様では、オキシムは、１またはそれ以上の前記オキシムまたはその薬学的に許容される塩であっても良い。一態様では、オキシムはＭＭＢ４であっても良い。キットの組成物は、外科的目的のために個体への静脈内投与用に処方されても良い。
【００５４】
キットは、本明細書に開示されるオキシムまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含むことができる容器を収容するパッケージであり、対象に薬剤または組成物を投与するための説明書も収容する。一態様では、本明細書に開示される１またはそれ以上の組成物で満たされた１またはそれ以上の容器を含む医薬パックまたはキットが提供される。このようなコンテナーには、使用説明書などのさまざまな書面資料、または医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知、それは人的管理のための製造、使用、または販売の承認を反映する通知がある。
【００５５】
本明細書に記載の組成物の成分と薬学的に許容される担体、賦形剤またはビヒクルを使用時間近くに混合することには利点があり得るため、組成物の成分が別々に包装されるキットが開示される。例えば、キットは、例えば、滅菌バイアルまたはアンプル中の粉末または他の乾燥形態の活性成分、およびキット内の別個の容器、担体、賦形剤、またはビヒクル、またはキャリア、賦形剤、またはビヒクル（液体または乾燥形態）の成分を含むことができる。一態様では、キットは、通常、例えば滅菌バイアルまたはアンプルなどの凍結乾燥形態で、通常は粉末として、乾燥形態の成分、およびキット内の別個の容器、担体、賦形剤、または媒体、または担体、賦形剤、または媒体の成分を含むことができる。あるいは、キットは、投与前に希釈される濃縮溶液の形態の成分を含んでも良い。本明細書に記載の成分のいずれか、本明細書に記載の担体、賦形剤またはビヒクルのいずれか、および成分および担体、賦形剤またはビヒクルの任意の組み合わせをキットに含んでも良い。
【００５６】
任意に、キットは、調製または使用のための説明書（例えば、外側容器またはその中に配置されたリーフレットに印刷された説明書）および溶液の調製および／またはその投与を支援する１つまたは複数のデバイス、患者（例：１つまたは複数のシリンジ、針、フィルター、テープ、チューブ（例：静脈内投与を容易にするチューブ）アルコール綿棒および／またはＢａｎｄ−Ａｉｄ（商標登録）アプリケーター）も含み得る。対象に投与されるものよりも濃縮された組成物を調製することができる。したがって、そのような組成物は、希釈のための任意の適切な材料（例えば、水、生理食塩水、または他の生理学的に許容される溶液）とともにキットに含んでも良い。キットに含まれている説明書には、必要に応じて、希釈の説明書を含んでも良い。
【００５７】
他の態様では、キットは、事前に混合された組成物と、出荷または保管中に形成された可能性のある沈殿物を可溶化するための説明書とを含んでも良い。化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の溶液、および１つまたは複数の担体、賦形剤またはビヒクルを含むキットは、上記の材料のいずれかを含んでも良い（例えば、投与のための組成物の調製またはｓｅ）。これらのキットの説明書には、適切な適応症（例、治療に適した患者の説明）と、溶液を患者に投与するための説明書が記載されている場合がある。
【００５８】
一態様では、製造品が開示される。製品は、ラベルを含む容器；及びオキシムまたはその薬学的に許容される塩、例えばＭＭＢ４、２−ＰＡＭ、プラリドキシム、ＨＩ６、ＨＬｏ７、およびその薬学的に許容される塩を含む組成物を含んでも良い。一態様では、オキシムはＭＭＢ４であっても良い。ラベルは、組成物が外科的処置の前および／または間に個人に投与されることを示しても良い。
【実施例】
【００５９】
実施例１は、収縮の力を最小にする、強化する、弱める、または変化させる試験物品を検出するのに有用な横隔膜神経横隔膜調製物を実証する。理論に制限されるつもりはないが、ＭＭＢ４  ＤＭＳによる二相性効果の刺激部分は、ＡＣｈＥに対する直接的な阻害効果である可能性が高い。ＡＣｈＥ阻害剤（ネオスチグミン）の追加は、収縮振幅が５０％減少したときにＭＭＢ４  ＤＭＳを部分的に救助したため、高用量で観察された閉塞は、持続的な脱分極による脱感作の結果とは考えられておらず、受容体または受容体結合イオンゲートチャネルレベルでの拮抗作用でのニコチン性によると考えられる。この効果は、モデルの開発に使用される参照薬と考えられる２−ＰＡＭで観察される。
【００６０】
実施例２では、横隔膜および骨格筋機能ならびに全身／左心室血行動態の変化を検出するウサギモデルが開発および検証された。このｉｎ  ｖｉｖｏ／ｉｎ  ｓｉｔｕウサギ製剤は、ネガティブコントロールとポジティブコントロールを使用して、ベラパミルまたはシストラクリウムのいずれかによって引き起こされる独立した心血管／神経筋の変化に対して安定であり、反応することが示されており、ＭＭＢ４  ＤＭＳなどのオキシム投与の効果を検出するために使用できる。
【実施例１】
【００６１】
実施例１．ラットおよびウサギ横隔膜のｉｎ  ｓｉｔｕ調製における神経筋伝達に対するＭＭＢ４  ＤＭＳの作用
出願人は、モデル開発を調査し、神経筋（横隔膜および骨格）、肺、および心血管の変化を評価して、ＭＭＢ４  ＤＭＳおよび臨床関連コンパレーター（オキシム）、塩化プラリドキシム（２−ＰＡＭ）の両方の投与の効果を決定した。全体として、イソフルラン麻酔された機械的に換気された麻酔ウサギは、横隔膜および骨格筋機能の変化ならびに全身／左心室血行動態の変化を検出するために装備された。このｉｎ  ｖｉｖｏ／ｉｎ  ｓｉｔｕウサギ製剤は、安定性があり（最大８時間）、ベラパミルまたはシストラクリウムのいずれかによって引き起こされる独立した心血管／神経筋の変化に反応することが示されたため、この製剤を活用して効果を検出できたマイムの管理に続く。
【００６２】
出願人は、ＭＭＢ４  ＤＭＳの作用／効果の機構に関する臨床的に関連する情報を提供するために、単離された横隔神経横隔膜調製物に与えられた場合のＭＭＢ４  ＤＭＳからのｅｘ  ｖｉｖｏ観察をｉｎ  ｖｉｖｏ設定に拡張することを求めた。
エクスビボ実験では、ＭＭＢ４  ＤＭＳを組織浴で投与すると、高濃度で横隔膜収縮性を直接抑制できることが示されました。出願人は以前にｉｎ  ｖｉｖｏ／ｉｎ  ｓｉｔｕ麻酔／換気ラット製剤を確立および検証し、横隔膜機能（うつ病）に対する２−ＰＡＭの効果を実証した。
【００６３】
出願人の調査は、１）中枢駆動性の自発的な横隔膜収縮を抑制せずに適切な外科的深さの麻酔／鎮痛と心血管安定性の両方を提供できる麻酔レジメン、および２）繰り返し可能な横隔膜／骨格計装／刺激パラダイムを含む、ウサギの最適な実験準備／条件を決定しようとした。
【００６４】
加えて、独立した骨格線条体筋／横隔膜および／または心血管の変化を検出する製剤の能力を実証するために実験が行われた。この目的のために、１）線条体筋の効果を確認するための非脱分極骨格筋弛緩薬（ｃｉｓａｔｒａｃｕｒｉｕｍ）、２）心血管機能障害を引き起こす心臓チャネル遮断薬（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、および３）時間制御実験（時間依存の変化を判断するため）が評価された。
【００６５】
麻酔／鎮痛：
動物は、フェンタニル（５ｐｇ／ｋｇ  ＩＶボーラス）およびケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶボーラス）で鎮静／麻酔された。気管内挿管に続いて、フェンタニル（４５ｐｇ／ｋｇ／ｈｒ）とケタミン（９ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を吸入イソフルランと併用して持続点滴静注することにより、心血管および神経筋機器に必要な麻酔の手術面に、（１．５〜２．５％）陽圧小動物人工呼吸器を介して１００％０２で送達（呼気対呼気比１：２で３０−３５ｍＬ／呼吸で約３０−３５呼吸／分に設定）で到達した。このモデルでは、部分的な静脈麻酔／鎮痛（フェンタニル／ケタミン）と吸入剤（イソフルラン）の組み合わせが使用され、心血管／呼吸の安定性と、研究／モデルの目的に合わせて、自発呼吸ドライブが提供された。動物は、フェンタニル（５ｐｇ／ｋｇＩＶボーラス）およびケタミン（１０ｍｇ／ｋｇＩＶボーラス）で鎮静／麻酔された。気管内挿管に続いて、フェンタニル（４５ｐｇ／ｋｇ／ｈｒ）とケタミン（９ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を吸入イソフルランと併用して持続点滴静注することにより、心血管および神経筋機器に必要な麻酔の手術面に、（１．５〜２．５％）陽圧小動物人工呼吸器を介して１００％０２で送達（呼気対呼気比１：２で３０−３５ｍＬ／呼吸で約３０−３５呼吸／分に設定）で到達した。このモデルでは、部分的な静脈麻酔／鎮痛（フェンタニル／ケタミン）と吸入剤（イソフルラン）の組み合わせが使用され、心血管／呼吸の安定性と、研究／モデルの目的に合わせて、自発呼吸ドライブが提供された。
【００６６】
手術器具に続いて、１００％  ０２で送達される吸入イソフルラン（０．９〜１．１％）と併用してフェンタニル（２５ｐｇ／ｋｇ／時間）とケタミン（９ｍｇ／ｋｇ／時間）の連続ＩＶ注入により麻酔の実験面を維持した。適切な体液の維持／バランスを可能にするために、実験中に約４ｍＬ／ｋｇ／ｈｒの体液量を目標として、クリスタロイド希釈により維持フェンタニル濃度を調整した。
【００６７】
中枢性横隔膜収縮（麻酔および機械的換気下）を誘発するために、換気装置のサポートは、一回換気量２０〜２ｍＬ／呼吸で約２０〜２５呼吸／分に減らした。十分な酸素化を維持しながら、終末呼気ＣＯ２値（−５０ｍｍＨｇ）を高める。特に、この設定では、横隔神経が切断されたときに横隔膜収縮が完全に抑制され、誘発呼吸の臨床的に関連する中枢／内因性の性質が確認された。全ての場合において、遠位（非集中化のレベルから）横隔神経が電気的に刺激されると、横隔膜収縮が観察された。
【００６８】
使用した吸入剤ベースの麻酔レジメン（フェンタニル／ケタミン／イソフルラン）は、プロポフォールベースの総静脈内麻酔レジメン（フェンタニル／ケタミン／プロポフォール）よりも優れていることが証明された（研究目的）。この製剤では、プロポフォール投与は顕著な呼吸抑制と関連しており、内因性横隔膜収縮を誘発するために一回換気量の顕著な減少（１５〜２０ｍＬ／呼吸、より高い終末呼気ＣＯ２値）が必要でした。これらの観察結果は、報告されたプロポフォールの呼吸抑制（Ｋａｓｈｉｗａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００９）および横隔膜収縮のイソフルラン媒介保存（Ｐａｖｌｉｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）と一致しています。
【００６９】
計装：
麻酔中に、中核体温（例えば、直腸温プローブを介して）、単一リードＥＣＧ（リードＩＩ）、およびパルスオキシメトリーを監視した。左心室（ＬＶ）の圧力は、大動脈弁を越えて逆行性ＬＶに進められた高忠実度のマイクロマノメーターカテーテルで記録されました。動脈圧は、大腿動脈に進められた液体充填カテーテルで記録されました。気管内ピーク圧（ＩＴＰ）は、気管チューブに接続された圧力変換器を介して監視された。機械的に補助された（一回換気量）換気を考えると、そのような圧力は静的な肺硬直の代用として使用できる。
【００７０】
続いて、横隔膜を開胸により露出させ、絹縫合糸を横隔膜に通して（頭側から）横隔神経挿入／神経支配点に隣接して配置した。この縫合糸をひずみゲージに引っ掛けて横隔膜収縮を記録した。横隔神経の一部も慎重に分離し、刺激された双極神経電極を装備し、横隔膜の電気刺激を可能にした。いくつかの実験では、横隔神経が急性に結紮され（頭蓋側から電極へ）、すべての自発性横隔膜収縮が抑制された（中枢起源を確認）。電気刺激により、無傷の神経筋機能を示唆し、横隔膜収縮が観察された。
【００７１】
同様に、骨格筋の収縮を記録するために、絹縫合糸を内側広筋の周りに通し、ひずみゲージに接続した。坐骨神経の一部も慎重に分離し、双極神経電極を装備して、電気的骨格刺激を可能にした。両方の電極セットをインパルスジェネレーターに取り付けて、刺激による収縮に対する反応性を評価した。
【００７２】
結果
これらの実験では、以下の入力基準が満たされた場合、調製物は許容可能とみなされた；１）解釈に十分な品質の心血管、呼吸、および神経筋信号；２）ベースラインでの十分な横隔膜（発達力?ｇ）および骨格筋（発達力?３ｇ）の機能、および３）正常な心臓生理学（平均全身圧＞５０ｍｍＨｇ、ｄＰ／ｄｔｍａｘ＞１５００ｍｍＨｇ／ｓ、および心拍数?２００ｂｐｍ＜３５０ｂｐｍ）。
【００７３】
全体として、１５の調製物のうち１２（すなわち、８０％）は、骨格および横隔膜器具類について１３．３％および６．７％の失敗率でこれらの進入基準を満たした。実験開始時（ベースライン時、表２を参照）の有効な製剤（２．５１±０．０５ｋｇ、ｎ＝１２）の心血管状態は、正常な生理学的範囲内（麻酔ウサギの場合）で、以前に公開された文献（例：Ｔａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．、２０１１）と合致した。
【００７４】
表２．インサイチュ／インビボでウサギ麻酔したイソフルラン麻酔の平均ベースライン特性。
【表２】
2020506942.tif 000010
データは、平均±平均の標準誤差であり、変動係数（ＣＶ）が括弧内に示される。１：平均（ＭＡＰ）、収縮期（ＳＡＰ）、および拡張期（ＤＡＰ）動脈圧信号から得られた動脈圧。２：左心室拡張末期（ＬＶＥＤＰ）および収縮末期圧（ＬＶＥＳＰ）、ならびに収縮期（ＬＶｄＰ／ｄｔｍａｘ）／拡張期（ＬＶｄＰ／ｄｔｍｉｎ）および左の時定数中の圧力変化のピーク率−心室弛緩（タウ）は、左心室圧信号から導出された。３：横隔膜および骨格の発生力は、（それぞれ）横隔膜または広大筋に取り付けられた較正済みのひずみゲージ力変換器から得られた。４：気管内圧（陽圧機械的換気下でのピーク吸気）、（１回換気量が固定されている場合よりも与えられた）静的呼吸剛性の代理。
【００７５】
これらの準備において、解釈に十分な品質の信号が標的システムから得られた。代表的な心血管、横隔膜／骨格、および呼吸信号を図１に示す。
【００７６】
調製物の自然な時間経過を確立するために、調製物を最大８時間追跡した時間制御実験を実施した。これらの実験では、骨格疲労と横隔膜筋の両方を２０分ごと（２分間の発作）に電気的に刺激し、筋肉疲労を回避し、中枢と神経筋の欠陥を区別した。これらの実験の結果を図２および３にまとめ、代表的なトレースを図１に示す。全体として、血行動態および筋肉収縮（刺激または内因性）は最大８時間安定でした（図３参照）。
【００７７】
加えて、実験は、被験者内および被験者間の変動が比較的低いことを示し（図４を参照）、電力分析を裏付けている。これらの時間制御実験から収集されたデータの本質的な生理学的変動に基づき、横隔膜収縮力の正規化されたプール標準偏差（変動係数）は４０％（３２．２±１２．９ｇ）だった。したがって、８匹の動物のサンプルサイズは、０．０５のａレベルで８０％の力で横隔膜収縮の５０％減少の検出を可能にする。
【００７８】
モデルの応答性：
心血管および／または骨格線条体／横隔膜機能に対する独立した変化を評価する調製物の能力を実証するために、１）非脱分極筋弛緩薬（シストラクリウム）、または２）心臓チャンネルの毒性用量のいずれかに対する応答心血管虚脱を引き起こすブロッカー（ベラパミル）を評価した。予想通り、ベラパミル（３つの０．２ｍｇ／ｋｇ  ＩＶボーラス）は、誘発された顕著な心血管の変化を用量依存的に減少させ（表３および図４を参照）、体圧が低下、充満圧が上昇、および拡張期心機能（スロータウ）ばかりでなく、両方の収縮期の指数（例えば、ｄＰ／ｄｔｍａｘ）が低下した。同様に、ベラパミルは横隔膜収縮を適度に抑制したが、骨格筋機能への影響は無視できた（表３および図４を参照）。これらの発見は、ベラパミルのＣａ２＋チャネル遮断薬の特性と一致し、文献と一致する（例、Ｓｕ、１９８８）。
【００７９】
表３。静脈内投与されたベラパミルに対する急性心血管、神経筋および／または呼吸器反応（３回の０．２ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス）；絶対および相対心拍数（ＨＲ）、全身圧（ＭＡＰ）および左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、ピーク収縮期血圧発生率（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）、および弛緩時定数（ｔａｕ）横隔膜および骨格筋の両方で、治療前（つまりベースライン時）および治療後の収縮力（ｎ＝６）。
【表３】
2020506942.tif 000011
【００８０】
データは、平均±平均の標準誤差であり、イタリック体のベースライン（ＢＬ）からの相対（％）変化を伴う：ベラパミルは、０．２ｍｇ／ｋｇの３回のＩＶボーラス注射であった。１：全身の動脈圧信号から得られた平均（ＭＡＰ）動脈圧。２：左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、ならびに収縮期の圧力変化のピーク率（ＬＶｄＰ／ｄｔｍａｘ）および左心室弛緩の時定数（ｔａｕ）は、左心室圧信号から導出された。３：横隔膜および骨格の発生力は、（それぞれ）横隔膜または広大筋に取り付けられた較正済みのひずみゲージ力変換器から得られた。４：気管内圧（陽圧機械的換気下でのピーク吸気）、静的呼吸剛性の代理（１回換気量が固定された場合よりも与えられた）。
【００８１】
一方、シストラクリウムは、ボーラス（０．１ｍｇ／ｋｇＩＶ）または注入（２ｕｇ／ｋｇ／ｍｉｎで３０分間）のいずれかとして投与した場合、骨格および横隔膜収縮の可逆的抑制をもたらしたが、無視できた。さらに、この非脱分極性神経筋遮断薬のデータは、横隔膜筋と骨格筋の両方で同様の抑制率／機能低下が示唆され、神経筋機能の変化が横隔膜うつ病の有効な臨床代理であることを示唆した。実際、骨格筋機能のシストラクリウム誘発変化は、横隔膜抑制の良好な線形予測（Ｒ２＝０．９１）だった（図４を参照）が、低／高濃度の両方で、過剰／過少横隔膜うつ病の傾向があった（すなわち、注入の開始／オフセット）。
【００８２】
表４．静脈内投与されたシスアトラクリウムに対する急性心血管、神経筋および／または呼吸器反応（ボーラスとして：０．１ｍｇ／ｋｇ  ＩＶまたは注入として：３０分間２ｕｇ／ｋｇ／分）；絶対および相対心拍数（ＨＲ）、体圧（ＭＡＰ）および左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、圧力発生の最高収縮期速度（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）、および緩和の時定数（ｔａｕ）横隔膜および骨格筋の両方で、治療前（つまりベースライン時）および治療後の収縮力（ｎ＝１１）。
【表４】
2020506942.tif 000012
データは、平均±平均の標準誤差であり、イタリック体のベースライン（ＢＬ）からの相対的な変化（％）を伴う：ボーラス（０．１ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）または点滴（２５分間で２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ  ＩＶ）として投与されたシスアトラクリウム。１：全身の動脈圧信号から得られた平均（ＭＡＰ）動脈圧。２：左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、および収縮期の圧力変化のピーク率（ＬＶｄＰ／ｄｔｍａｘ）および左心室弛緩の時定数（ｔａｕ）は、左心室圧信号から導出された。３：横隔膜および骨格の発生力は、（それぞれ）横隔膜または広大筋に取り付けられた較正済みのひずみゲージ力変換器から得られた。４：気管内圧（陽圧機械的換気下でのピーク吸気）、静的呼吸剛性の代理（１回換気量が固定された場合よりも得られた）。
【００８３】
これらの結果／観察結果を総合すると、ｉｎ  ｓｉｔｕで神経筋（横隔膜および骨格）および心血管の変化を検出できるｉｎ  ｖｉｖｏイソフルラン麻酔人工呼吸麻酔ウサギモデルを実証する。ウサギ標本は、ベラパミルまたはシストラクリウムのいずれかによって引き起こされる独立した心血管／神経筋の変化に対して安定であり、反応することが示されており、オキシム投与の効果を検出するのに役立つ。
【実施例２】
【００８４】
実施例２．インビトロラット横隔神経横隔膜筋標本における神経筋伝達に対するＭＭＢ４  ＤＭＳの作用
出願人は、ラット横隔神経横隔膜調製物を開発し、収縮振幅および潜在的な神経筋接合部抑制に対するＭＭＢ４  ＤＭＳの効果を評価した。横隔神経横隔膜筋標本を使用して、横隔膜筋収縮を測定する機能評価を評価した。モデルの安定性を決定する時間制御は、最大３時間の連続刺激測定によって評価された。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ネオスチグミン）およびニコチン性コリン作動性受容体アゴニスト（ニコチン）は、筋肉刺激のポジティブコントロールとして機能した。ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬（ｄ−ツボクラリンクロリド）は、筋肉抑制のポジティブコントロールとして機能した。ムスカリン、ムスカリン性コリン作動性受容体アゴニストは、筋肉刺激のネガティブコントロールとして機能した。別の設定；１）単独、２）刺激なしの単独、または３）ｄ−ツボクラリンによる５０％減少中でＭＭＢ４  ＤＭＳ（１０−７〜１０−２Ｍ）を使用して同じ手順を実行した。さらに、補助的な目的は、ネオスチグミンの追加により機能を調節できるかどうかを判断することだった。メタンスルホン酸ナトリウムの用量反応も、ＭＭＢ４  ＤＭＳの同様の濃度で評価された。各製剤について、投与前の６０分間ベースラインを収集した。垂直の横隔膜神経横隔膜の準備では、収縮力を最小限に抑え、強化、弱化、または変化させる試験品を検出できた。ＭＭＢ４  ＤＭＳによる二相性効果の刺激部分は、おそらくＡＣｈＥに対する直接的な阻害効果である。ＡＣｈＥ阻害剤（ネオスチグミン）の追加は、収縮振幅が５０％減少したときにＭＭＢ４  ＤＭＳを部分的に救助したため、高用量で観察された閉塞は、持続的な脱分極による脱感作の結果ではなく、おそらく受容体でのニコチン拮抗作用、または受容体にリンクされたイオンゲートチャネルレベルによるものであった。ＳＭＳは機能的効果を誘発しなかったため、ＭＭＢ４の機能的効果は対イオンＤＭＳによるものとは考えられていない。
【００８５】
ＭＭＢ４  ＤＭＳは、末梢組織において神経剤阻害ＡＣｈＥを再活性化する可能性を有するオキシムである。受容体結合データは、ＭＭＢ４  ＤＭＳが放射性リガンド結合をヒトニコチン性終板受容体およびコリン輸送体に用量依存的に置換することを示す（表５）。この変位の機能的な結果は、もしあったとしても不明である。出願人は、メチレンビス｛４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−ピリジニウム｝ジメタンスルホネート（ＭＭ４Ｂ  ＤＭＳ）がアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）を再活性化する可能性があり、および／または神経エージェントへの曝露後に末梢組織のニコチン性受容体に直接作用する効果があることを発見した。受容体結合データは、ＭＭＢ４  ＤＭＳがニコチン受容体とコリン輸送体を用量依存的に置換することを示す。
【００８６】
表５．ＭＭＢ４  ＤＭＳ依存性放射性リガンド結合パーセント変位
【表５】
2020506942.tif 000013
【００８７】
試験化合物
試験物品：ＭＭＢ４  ＤＭＳ（メチレンビス｛４−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−ピリジニウム｝ジメタンスルホネート）；製剤：ＭＭＢ４  ＤＭＳは蒸留水で調製し、調製後２０日以内に使用した；濃度：１ｐＭから１０ｍＭの目標濃度を得るために、試験品を３ｍＭまたは１Ｍの濃度に調合した。保管条件：試験品は室温で保管された。ロット番号：１００４
【００８８】
試験試薬：ｄ−ツボクラリン塩化物水和物；製剤：ｄ−ツボクラリンは蒸留水で調製し、調製後３０日以内に使用した。濃度：０．２ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、および２ｐＭの目標濃度を得るための０．３ｍＭの試験試薬濃度；保管条件：試験試薬は２〜８°Ｃで冷蔵された。
【００８９】
試験試薬：（−）−ニコチンデタートレート。製剤：ニコチンは蒸留水で調製し、調製後１日以内に使用した。濃度：標的を得るための０．０９ｍＭの試験試薬濃度：０．３ｐＭ、３ｐＭおよび３０ｐＭの濃度；保管条件：試験試薬は室温で保管した。
【００９０】
試験試薬：ネオスチグミン；製剤：ネオスチグミンは蒸留水で調製され、調製後３０日以内に使用された；濃度：０．５ｐＭ、２ｐＭ、５ｐＭの目標濃度を得るための１ｍＭの試験試薬濃度。保管条件：試験試薬は室温で保管した。
【００９１】
試験試薬：（±）−塩化マスカリン水和物（マスカリン）；製剤：ムスカリンは蒸留水で調製し、調製後３０日以内に使用した；濃度：０．３３３ｐＭ、１ｐＭ、３．３３ｐＭおよび１０ｐＭの目標濃度を得るための１ｍＭの試験試薬濃度；保管条件：試験試薬は室温で保管しました。
【００９２】
試験試薬：メタンスルホン酸ナトリウム（ＳＭＳ）；製剤：メタンスルホン酸ナトリウムは蒸留水で調製し、調製後３０日以内に使用した。濃度：１０ｐＭ、１００ｐＭ、１ｍＭ、および１０ｍＭの目標濃度を得るための１Ｍの試験試薬濃度；保管条件：試験試薬は室温で保管した。
【００９３】
入浴液：クレブス液；処方：施設ＳＯＰ  ２０５に従ってクレブス液を処方した。組成：クレブス液は以下の賦形剤で構成された：
蒸留水：Ｎ／Ａ
クレブスヘンゼルレイト緩衝液９．６ｇ／Ｌ
ＮａＨＣＯ３  ２．１ｇ／Ｌ
ＣａＣｌ２（９９％）０．２ｇ／Ｌ
保管条件：クレブスは製造業者の指示に従って保管された。未使用の際、処方されたクレブス液は、２〜８℃の温度を維持するように設定された冷蔵庫に保存された。
投与経路：
すべての試薬は、ピペットを介して３０ｍＬのクレブスを含む器官浴に直接投与した。
【００９４】
試験デザイン：
横隔神経横隔膜筋標本を使用して、横隔膜筋収縮を測定する機能的評価を評価した。モデルの安定性を決定する時間制御は、最大３時間の連続刺激測定によって評価された。調査期間中、変数は１５分ごとに評価された。これらの値は、時間制御として使用され、準備における収縮の時間依存の減少を補正した。実験セットアップの妥当性を確認するために、コントロールが研究された。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ネオスチグミン）およびニコチン性コリン作動性受容体アゴニスト（ニコチン）は、筋肉刺激のポジティブコントロールとして機能した。ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬（ｄ−ツボクラリンクロリド）は、筋肉抑制のポジティブコントロールとして機能した。ムスカリン、ムスカリン性コリン作動性受容体アゴニストは、筋肉刺激のネガティブコントロールとして機能した。別の設定；１）単独、２）刺激なしの単独、または３）ｄ−ツボクラリンによる５０％減少中でＭＭＢ４  ＤＭＳ（１０−７〜１０−２Ｍ）を使用して同じ手順を実行した。さらに、補助的な目的は、ネオスチグミンの追加により機能を調節できるかどうかを判断することだった。メタンスルホン酸ナトリウムの用量反応も、ＭＭＢ４  ＤＭＳの同様の濃度で評価された。各製剤について、投与前の６０分間ベースラインを収集した。エスカレートする用量の試験試薬または物品は、累積的に１５分ごとに臓器浴にピペットで入れられた。他の用量とは異なり、ネオスチグミンの用量の間にウォッシュアウトが必要であったことを注意するべきである。
【００９５】
左神経横隔膜を収穫するための麻酔
ラットをケタミン／キシラジンの組み合わせ（−４５／−５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ；および必要に応じてイソフルラン［１〜３％］、マスクを介して）で麻酔し、背部に剃毛し、気管内挿管した。気管切開、および換気（−９０呼吸／分、２．５％換気量９５％／５％［Ｏ２／ＣＯ２］）、調整可能な小動物用人工呼吸器（ハーバード装置）。麻酔の手術面が確立されると（すなわち、つま先のピンチ反射がない）、胸腔が開かれ、横隔膜の下およびラットの脇腹の周りを横に切ることにより横隔膜が隔離された。左横隔神経は、アクセシビリティのためにこの準備でより一般的に使用されるため、左神経のみが除去された。神経横隔膜を胸部から取り出し、ジャケット付きの皿にすばやく置き、加温した修正クレブス溶液（−３７°Ｃ）を含む水浴に引っ掛けた。
【００９６】
３．４．２．機能準備
皿において、２つの３−０から４−０の絹縫合糸を横隔膜の中央結合組織に結び付け、電極ホルダーの２つの別個の穴を通して縫合した。別の３−０から４−０の絹縫合糸をｉｎｔｅｒ間筋に貼り付けた。神経を電極の上に置いた。ホルダー／筋肉神経を皿から持ち上げて、オルガンバスに入れた。垂直に取り付けられた筋肉をピンと張って引っ張り、筋肉を電極ホルダーに接続した２本の縫合糸の間にしっかりと吊し、ひずみゲージに取り付けた間筋を通して縫合した。張力調整装置を使用して、受動的な力は１．５グラムに設定された。浴には、３７℃で９５％／５％［Ｏ２／ＣＯ２］でガス処理したクレブス液が含まれた。横隔神経は、０．２Ｈｚ、２Ｖで刺激された。
【００９７】
データ分析：
筋収縮に関するデータをデジタルで取得し（Ｉ０Ｘ；ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、オフラインで分析した。すべてのデータ記録は、ＱＴｅｓｔ  Ｌａｂｓの標準操作手順に従って試験／動物番号とともに日付／ラベルが付けられ、別々のコンピューターに複製で保存された。全ての場合において、追加の計算（必要な場合）はスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌなど）で実行された。データ（すべての時間／グループ）は、標準エラーを含む手段として提示する。
【００９８】
結果
全体として、６０個の左横隔神経横隔膜調製物が使用された。被験物質の評価の前に、製剤を開発し、製剤の収縮の時間依存性減少を決定するために、時間制御実験（薬理学的介入なし）を最初に行った（図８）。
続いて、正および負の対照の両方を使用して、横隔神経刺激を介して横隔膜収縮を正確かつ正確に測定する能力を実証した。分析では２つのエンドポイントパラメーターが使用されました。筋収縮の振幅とその最大上昇率。
【００９９】
続いて、正および負の両方の対照を使用して、横隔神経刺激を介して横隔膜収縮を正確かつ正確に測定する能力を実証した。分析では２つのエンドポイントパラメーター；筋収縮の振幅とその最大上昇率が使用されました。
【０１００】
筋抑制のポジティブコントロール：
筋肉抑制を検出する能力を調査するために、確立されたニコチン性コリン作動性受容体アンタゴニストであるｄ−ツボクラリンを評価した。表６および図９に示すように、ｄ−ツボクラリンは用量依存的な効果をもたらし、筋肉収縮の０．６％および最大変化率の０．６４ｐＭの５０％抑制濃度（ＩＣ５０）で筋肉収縮および最大変化率を減少させた。
【０１０１】
表６．ラット左横隔神経横隔膜調製物の収縮振幅およびその最大変化率に対するｄ−ツボクラリンの効果。生の値として、およびベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝４）からの時間制御調整済み変化として表される。
【表６】
2020506942.tif 000014
【０１０２】
筋肉刺激のポジティブコントロール：
筋収縮に対する正の効果を検出する能力を調査するために、ニコチン、ニコチン性コリン作動性受容体アゴニスト、およびネオスチグミン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の両方を評価した。全体として、低用量のニコチン（０．３および３ｐＭ）は、収縮および最大変化率にプラスの効果があるように見えた（表７および図１０）。
【０１０３】
表７．ラット左横隔神経横隔膜標本の収縮振幅およびその最大変化率に対するニコチンの効果；生の値として、およびベースラインからの時間制御調整済み変化として表された±ＳＥＭ（ｎ＝３）。
【表７】
2020506942.tif 000015
【０１０４】
しかしながら、高用量（３０ｐＭ）では、ニコチンは収縮を抑制したが、これはおそらく持続的な脱分極によるものである。ネオスチグミンも評価されましたが、ｄ−ツボクラリンで収縮が−５０％減少した設定でした。表８および図１１に示されるように、０．２および２ｐＭでは、ネオスチグミンは収縮および最大変化率を増加させたが、５ｐＭでは効果がなかった。
【０１０５】
表８．ラット左横隔神経横隔膜標本の収縮振幅およびその最大変化率に対するｄ−ツボクラリンによる５０％減少後に添加した場合のネオスチグミンの効果。生の値として、およびベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝３−１０）からの時間制御調整済み変化として表される。
【表８】
2020506942.tif 000016
【０１０６】
筋肉刺激のためのネガティブコントロール：
収縮に対する効果の欠如を調査するために、ムスカリン性コリン作動性受容体アゴニストを評価した。表９および図１２に示すように、ムスカリンは力の最小またはわずかな減少、および最大変化率を示した。
【０１０７】
表９．ラット左横隔神経横隔膜標本の収縮振幅およびその最大変化率に対するムスカリンの効果；生の値として、およびベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝４）からの時間制御調整済み変化として表される。
2020506942.tif 000017
【０１０８】
ＭＭＢ４  ＤＭＳ評価：
インビトロラット横隔神経横隔膜筋標本における神経筋接合部に対するＭＭＢ４  ＤＭＳの効果を決定するために、１ｐＭから１０ｍＭの範囲の用量を評価した。表１０および図１３に示されるように、ＭＭＢ４  ＤＭＳは用量依存効果をもたらした。
【０１０９】
表１０．ラット左横隔神経横隔膜調製物の収縮振幅およびその最大変化率に対するＭＭＢ４  ＤＭＳの効果。生の値として、およびベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝４−９）からの時間制御調整済み変化として表される。
【表１０】
2020506942.tif 000018
【０１１０】
例えば、ＭＭＢ４  ＤＭＳは、低用量（１〜１００ｕＭ）で無視できる効果、１および２ｍＭで刺激効果、４から８ｍＭの阻害剤効果、ならびに筋肉収縮および１０ｍＭで最大変化率の完全な遮断を有した。２、４、６、および８ｍＭ  ＭＭＢ４  ＤＭＳの用量反応を図１４に示す。
【０１１１】
ウォッシュアウト時に、収縮振幅が回復し（図１５に示す代表例）、ＭＭＢ４  ＤＭＳによる神経筋遮断が可逆的であることを示唆した。ＩＣ５０は、筋収縮で６．２ｍＭ、最大変化率で６．４ｍＭでした。ＭＭＢ４  ＤＭＳは、ｄ−ツボクラリンによる収縮振幅の５０％減少後の筋肉収縮に対する同様の効果を誘発した（表１１および図１６）。
【０１１２】
表１１．ラット左横隔神経横隔膜標本の収縮振幅およびその最大変化率に対するｄ−ツボクラリンによる５０％減少後に加えた場合のＭＭＢ４  ＤＭＳの効果；生の値として、およびベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝６−９）からの時間制御調整済み変化として表す。
【表１１】
2020506942.tif 000019
【０１１３】
すなわち、ＭＭＢ４の二相性の効果があり、具体的には、１００ｐＭおよび１ｍＭで刺激効果が観察され、１０ｍＭで完全な遮断が観察された（図１７の代表的なトレース）。
【０１１４】
高用量（すなわち、１０ｍＭ）のＭＭＢ４  ＤＭＳ（単独またはｄ−ツボクラリン阻害後）では、収縮振幅および最大変化率が同様のレベルに低下した（図１８に示す生の値）。
【０１１５】
ＭＭＢ４  ＤＭＳの阻害剤効果を救うことができるかどうかを判定するために、収縮の減少が５０％に達したときにネオスチグミン（２ｐＭ）を加えた。表１２および図１９に示すように、ネオスチグミンは収縮を部分的に増加させ（０．６ｇ±０．１ｇ）、最大変化率（２０±４ｇ／ｓ）を示した（図２０の代表的なトレース）。
【０１１６】
表１２．ラット左横隔神経横隔膜標本の収縮振幅およびその最大変化率に対するＭＭＢ４  ＤＭＳでの５０％減少後に添加された場合のネオスチグミンの効果。生の値として、およびベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝４）からの時間制御調整済み変化として表す。
【表１２】
2020506942.tif 000020
【０１１７】
刺激なしの筋緊張に対するＭＭＢ４  ＤＭＳの効果を試験し、非刺激時間対照（表１３および図２１）と比較した場合、最小限の効果を示した（図２２の代表的なトレース）。
【０１１８】
表１３．ラット左横隔神経横隔膜標本の筋肉緊張に対する神経刺激なしのＭＭＢ４  ＤＭＳの効果。生の値として、およびベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝５）からの時間制御調整済み変化として表す。
【表１３】
2020506942.tif 000021
【０１１９】
メタンスルホン酸ナトリウムの評価：
ＭＭＢ４  ＤＭＳ（メタンスルホン酸ナトリウム、ＳＭＳ）のビヒクル対イオンが何らかの機能効果を有するかどうかを判定するために、ＭＭＢ４  ＤＭＳと同様の濃度でＳＭＳを試験した。表１４と図２３に示すように、ＳＭＳは機能に最小限の影響しか与えませんでした。
【０１２０】
表１４．ラット左横隔神経横隔膜の準備における収縮振幅およびその最大変化率に対するメタンスルホン酸ナトリウムの効果。生の値として、およびベースライン±ＳＥＭ（ｎ＝５）からの時間制御調整済み変化として表す。
【表１４】
2020506942.tif 000022
【０１２１】
結論として、垂直の横隔膜神経ダイアフラム調製物は、収縮力を最小化する、強化する、弱める、または変化させる試験物品をうまく検出することができる。ＭＭＢ４  ＤＭＳによる二相性効果の刺激部分は、おそらくＡＣｈＥに対する直接的な阻害効果です（同様のオキシム、２−ＰＡＭ（Ｇｏｙｅｒ、１９６８）での観察と同様です）。収縮振幅が５０％減少した場合、高用量で観察される閉塞は、持続的な脱分極による脱感作の結果ではなく、おそらく受容体または受容体結合イオンゲートチャネルレベルでのニコチン拮抗作用によるものです。他のオキシムの効果（Ｇｏｙｅｒ、１９６８；Ａｌｋｏｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ、１９８８；Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ、１９９３）。ＳＭＳは機能効果を誘発しなかったため、ＭＭＢ４の機能的効果は対イオンＤＭＳによるものではありません。
【０１２２】
参考文献
Ｎａｇｕｉｂ  Ｍ  ａｎｄ  Ｌｉｅｎ  ＣＡ．"Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｒｅｌａｘａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ"．Ｃｈａｐｔｅｒ  ２９，  ｐｐ  ８５９−９１１．Ｍｉｌｌｅｒ'ｓ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  （ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒｏｎａｌｄ  Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ；ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ｅｄｉｔｏｒｓ  ＬＩ  Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，ＬＡ  Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，ＪＰ  Ｗｉｅｎｅｒ−Ｋｒｏｎｉｓｈ，  ＷＬ  Ｙｏｕｎｇ），７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ，Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；２０１０．
Ｆｏｌｄｅｓ，ＦＦ，ＭｃＮａｌｌ  ＰＧ，Ｂｏｒｒｅｇｏ−Ｈｉｎｏｊｏｓａ  ＪＭ：Ｓｕｃｃｉｎｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ａ  ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２４７：５９６−６００，１９５２．
【０１２３】
すべてのパーセンテージおよび比は、特に明記しない限り、重量によって計算される。
【０１２４】
すべてのパーセンテージおよび比は、特に明記しない限り、全組成に基づいて計算される。
【０１２５】
明細書全体に表れるあらゆる最大の数値制限は、あたかもそのような低い数値制限が本明細書で明示的に書かれているかのように、あらゆる低い数値制限を含む。本明細書全体に表れるあらゆる最小数値制限は、あたかもそのようなより高い数値制限が本明細書で明示的に書かれているかのように、より高い数値制限がすべて含まれる。本明細書全体に表れるあらゆる数値範囲は、あたかもそのような狭い数値範囲がすべて本明細書で明示的に書かれているかのように、そのようなより広い数値範囲内に入るあらゆるより狭い数値範囲を含む。
【０１２６】
本明細書に開示される寸法および値は、列挙された正確な数値に厳密に限定されると理解されるべきではない。代わりに、特に指定がない限り、このような各ディメンションは、列挙された値とその値を囲む機能的に同等な範囲の両方を意味することを意図する。たとえば、「２０ｍｍ」として開示されている寸法は、「約２０ｍｍ」を意味することを意図する。
【０１２７】
相互参照または関連する特許または出願を含む、本明細書で引用されるすべての文書は、明示的に除外または他に限定されない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。文書の引用は、本明細書に開示または請求された発明に関する先行技術であること、または単独で、またはそのような発明を教示、示唆、または開示することを認めるものではない。さらに、この文書内の用語の意味または定義が参照により組み込まれた文書内の同じ用語の意味または定義と矛盾する限り、この文書内のその用語に割り当てられた意味または定義が適用される。
【０１２８】
本発明の特定の実施形態を図示し説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正を行うことができることは当業者には明らかだろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更および修正を添付の特許請求の範囲で網羅することを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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