(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、およびヒトまたは非ヒト哺乳動物におけるＰＤＥ５の阻害により軽減される疾患を治療または予防する方法でのその使用に関する。2020520945.tif 000114Ｉ【選択図】なし
2020520945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2020520945.tif 000111
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり；
Ｒ３は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；フェニル、ベンジルまたは複素環で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆで任意に置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され；前記複素環はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈであるか、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され；前記複素環は、Ｒ１５で任意に置換されてもよく；
Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で、またはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいテトラゾール部分で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＦで任意に置換されてもよいヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、
Ｒ１６は、Ｈであるか、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＮＲ１７Ｒ１８で、またはヘテロアリール環で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、前記ヘテロアリール環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、好ましくは前記ヘテロアリール環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、およびイミダゾールから選択され、窒素原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキルに直接結合され；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立にＨまたはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり、好ましくは前記Ｒ６およびＲ８は、相互に独立に、ＨまたはＣＨ３である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、前記複素環は、ピペリジンおよびピペラジンから選択され、前記複素環は、Ｒ１５で置換されており；Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ２０の少なくとも１つは、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み；
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Ｉ＊
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項２〜５で定義の通りであり、
ＸはＣＲ２１またはＮであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり、Ｒ６およびＲ８は、相互に独立に、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＨ、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊＊の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４は、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み；
2020520945.tif 000113
ＩＩ＊
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項２〜９で定義の通りであり；
Ｒ２２は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、好ましくはＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｅ）−２−（４−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ａ）；
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｂ）；
（Ｅ）−２−（１−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｃ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｄ）；
（Ｅ）−３−（１−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｅ）；
２−（４−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ｆ）；
２−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｇ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｈ）；
２−（４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ｉ）；
（Ｒ）−１−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（１ｋ）；
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（１ｌ）；
（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｍ）；
（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｎ）；
（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｏ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン−１，５−ジイルジニトレート（１ｐ）；
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルジニトレート（１ｑ）；
（Ｅ）−２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ａ）；
３−（１−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（２ｂ）；
２−（１−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ｃ）；
２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（２ｄ）；
２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ｅ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（２ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（２ｇ）；
２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ａ）；
２−（４−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（３ｂ）；
（Ｅ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ｃ）；
３−（４−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（３ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−（（３−（６−（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（３ｅ）；
（Ｅ）−３−（４−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（３ｆ）；
（Ｒ）−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（３ｇ）；
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（３ｈ）；
（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ビス（メチレン）ジニトレート（３ｉ）；
（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルニトレート（３ｋ）；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ｌ）；
２−ヒドロキシ−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート異性体ａ（３ｍ）；
２−ヒドロキシ−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート異性体ｂ（３ｎ）；
（Ｒ，Ｅ）−１−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（３ｏ）；
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（３ｐ）；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ｑ）。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の内の少なくとも１つ、および薬学的に許容可能な賦形剤、補助剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ５の阻害によって軽減される疾患を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物であって、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択される、化合物、または医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの疾患を治療または予防する方法に使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される、化合物、または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に有用な化合物、特に、酵素可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化因子であり、同時に、環状グアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）、特に５型環状グアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５）を阻害する化合物に関する。本発明の化合物は、男性勃起不全（ＭＥＤ）、持続勃起症、女性性機能不全、アルツハイマー病、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、緑内障、内皮機能障害（ＥＤ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）および下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、持続勃起症、脱毛症、嚢胞性線維症、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、糖尿病、特に肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、創傷治癒、特に慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡を含む様々な治療分野に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の加水分解、すなわち分解を触媒し、それによりセカンドメッセンジャーの細胞内のレベルを調節する酵素である。ＰＤＥの阻害は、内因性ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰの細胞内濃度の上昇に繋がる。したがって、ＰＤＥの阻害が種々の生理学的機序を様々な細胞および器官のレベルで媒介し得る。
【０００３】
５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）は、環状グアニル酸一リン酸（ｃＧＭＰ）を特異的に５’ＧＭＰに加水分解する。このＰＤＥ５の選択的な阻害が１つの重要な方法として検証されてきており、また、ＰＤＥ５活性の阻害の促進に向けた戦略が、特に神経および心血管状態の治療手段として用いられてきた。さらに、ＰＤＥ５阻害剤の導入により男性勃起不全（ＭＥＤ）の治療に革命がもたらされた（Ｄｏｂｈａｌ  Ｔ，Ｋａｕｒ  Ｓ，Ｐｒａｋａｓｈ  Ｓｈａｒｍａ  Ｏ，Ｈａｒｉ  Ｋｕｍａｒ  ＳＬ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１２）１（３）：１３−２７；Ｐａｌｉｔ  Ｖ，Ｅａｒｄｌｅｙ  Ｉ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（２０１０）７（１１）：６０３−６０９）。ＰＤＥ５阻害剤は数種類のものが市販されており、特にＭＥＤまたは肺高血圧症（ＰＨ）、特に肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）に対して特徴付けられている（Ｐａｐａｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ  Ａ，Ｈｏｂｂｓ  ＡＪ，Ｔｏｐｏｕｚｉｓ  Ｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１５）１７２：１３９７−１４１４；Ｍｏｎｉｃａ  ＦＺ，Ｍｕｒａｄ  Ｆ，Ｂｉａｎ  Ｋ，ＯＡ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１４）Ｍａｒ  １１；２（１）：３；Ｂｅｅｄｉｍａｎｉ  ＲＳ，Ｋａｌｍａｔｈ  Ｂ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉ（２０１４）５（２）：５３０−５３９；Ｗｒｏｎｓｋｉ  Ｓ，Ｃｅｎｔ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｕｒｏｌ（２０１４）６７：３１４−３１８；およびそこに引用されている参考文献）。ＰＤＥ５阻害剤のうち最も有名なものの例がシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびミロデナフィルであり、これらは特に、例えば国際公開第９９／２４４３３号、同第０１／６０８２５号、欧州特許第９９５，７５１号および国際公開第２０１１／０７５６５５号に記載されている。
【０００４】
既知のＰＤＥ５阻害剤が成功を収めている一方で、さらなるＰＤＥ５阻害剤、特により効果的な薬物およびｃＧＭＰのバランスの崩れによる疾患の治療または予防に使用するためのその医薬組成物が依然必要とされている。さらに、全般的には、ｃＧＭＰのバランスの崩れによる疾患の治療または予防への使用に有益な化合物およびその医薬組成物が依然必要とされている。
【０００５】
内皮機能障害は、血管拡張薬メディエーターおよび血管収縮薬メディエーターのアンバランスをもたらし、後者側にシフトする。１つの重要な機序である内皮ＮＯ生成は、機能不全のままであり、隣接する平滑筋細胞中の、関連する可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化は、低下したままである。ｃＧＭＰ合成を改善し、その分解を抑制して、血管平滑筋中のｃＧＭＰを増やすことにより、乱れたｃＧＭＰレベルを増大させる戦略が、記載されてきた。例は、国際公開第２０１０／０８１６４７号または米国出願公開第２００２／０１８２１６２号の、ｓＧＣ刺激剤または活性化因子とＰＤＥ５阻害剤の組み合わせである。しかし、同時に、ｓＧＣを刺激し、ＰＤＥ５を阻害する化合物は、記載されなかった。
【発明の概要】
【０００６】
我々は、驚くべきことに、本発明の化合物は、そのＰＤＥ５阻害に加えて、加算的作用を上回って、すなわち、相乗作用的に、ＮＯを放出すると考えられる、二重薬理ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤であることを見出した。我々は、さらに驚くべきことに、本発明の化合物は、血液循環に達すると、血漿タンパク質に強く結合されることを見出した。このように強力に結合された化合物は、それらの生物活性を示すことができず、それらを特に局所適用および局所作用傾向にする。ｃＧＭＰの相乗的増大は、極めて強力な血管拡張、血管新生および内皮機能障害の抑制を生ずる（図１参照）。したがって、本発明の二重薬理ＮＯ−放出ＰＤＥ５阻害剤は、内皮機能障害の状態におけるようなＮＯ産生が減少した障害の治療に特に有益であることが期待される。さらに、本発明の二重薬理ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤は、糖尿病患者の治療に極めて有益であるとさらに考えられる。
【０００７】
さらに、本発明者らは驚くべきことに、本発明の化合物が、細胞内のｃＧＭＰを増大に対し、シルデナフィルまたはミロデナフィルなどの既知のＰＤＥ５阻害剤よりも顕著に高い有効性さえも示すことを見出した。加えて、我々は、本発明の数種類の化合物が、極めて高い血漿タンパク質との結合性を有し、そのことが、これらの化合物を、特に、局所適用および局所作用傾向にしていることを発見した。結果として、本発明の新規ピロロピリミドン化合物は、ｃＧＭＰのバランスの崩れによる疾患の治療および予防に有用である。
【０００８】
本発明の化合物が示す、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激と組み合わせた、強力で選択的なＰＤＥ５阻害により、ｃＧＭＰレベルが上昇し、それにより有益な血管拡張作用、抗血管攣縮作用、抗血小板作用、ナトリウム利尿作用が生じ得る。さらに、二重薬理ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化させる一酸化窒素の放出、ならびに、加算的効果にとどまらないＰＤＥ５阻害を可能とする。したがって、本発明の化合物は、ｃＧＭＰのバランスの崩れが起こる、および／またはＰＤＥ５阻害が有益であると考えられる様々な治療分野に有用である。いくつかの好ましい治療分野には、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、創傷治癒、特に慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、アルツハイマー病、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、糖尿病、脱毛、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症および慢性心不全がある。本発明の化合物は、図２に示すように、局所薬物適用に特に好適する。
【０００９】
従って、第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
2020520945.tif 000003
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み、好ましくは前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含み；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり；
Ｒ３は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；フェニル、ベンジルまたは複素環で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆで任意に置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され；前記複素環はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈであるか、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され；前記複素環は、Ｒ１５で任意に置換されてもよく；
Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で、またはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいテトラゾール部分で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＦで任意に置換されてもよいヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、
Ｒ１６は、Ｈであるか、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＮＲ１７Ｒ１８で、またはヘテロアリール環で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、前記ヘテロアリール環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、好ましくは前記ヘテロアリール環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、およびイミダゾールから選択され、窒素原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキルに直接結合され；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立にＨまたはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００１０】
さらなる態様では、本発明は、本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの少なくとも１つと、薬学的に許容可能な賦形剤、補助剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、薬物として使用するための式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ５の阻害によって軽減される疾患を治療または予防する方法に使用する式Ｉの化合物、または医薬組成物、または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択される。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの疾患を治療または予防する方法に使用する式Ｉの化合物あるいはその医薬組成物または薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【００１４】
本発明のさらなる態様および実施形態は、この記述が続けられるに伴い明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】１つの分子からの可溶性グアニル酸シクラーゼのＰＤＥ５阻害および活性化
【図２】ｃＧＭＰバランスの崩れがある疾患におけるｃＧＭＰのバランスの崩れを解決する二重薬理ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤
【図３】本発明の化合物または参照ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルおよびミロデナフィルの存在下でインキュベートしたヒト肺動脈平滑筋細胞（ｈＰＡＳＭＣ）中の環状グアノシン３’−５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度依存性測定
【発明を実施するための形態】
【００１６】
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はいずれも、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
【００１７】
我々は、驚くべきことに、本発明の化合物は、そのＰＤＥ５阻害に加えて、細胞内のｃＧＭＰ上昇による加算的刺激以上にＮＯの放出をもたらすと考えられる、二重薬理ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤であることを見出した。さらに、本発明の化合物は、細胞内のｃＧＭＰの刺激に対し、シルデナフィルまたはミロデナフィルなどの既知の単一薬理ＰＤＥ５阻害剤よりも顕著に高い有効性さえも示す。さらに、本発明の化合物は、血液循環に達すると、血漿タンパク質に強く結合され、それらの化合物を特に局在適用および局在作用傾向にする。
【００１８】
従って、第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
2020520945.tif 000004
Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み、好ましくは前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含み；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり；
Ｒ３は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；フェニル、ベンジルまたは複素環で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆで任意に置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され；前記複素環はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈであるか、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され；前記複素環は、Ｒ１５で任意に置換されてもよく；
Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で、またはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいテトラゾール部分で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＦで任意に置換されてもよいヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり；
Ｒ１６は、Ｈであるか、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＮＲ１７Ｒ１８で、またはヘテロアリール環で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、前記ヘテロアリール環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、好ましくは前記ヘテロアリール環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、およびイミダゾールから選択され、窒素原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキルに直接結合され；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立にＨまたはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００１９】
従って、さらなる態様では、本発明は、式Ｉ：
2020520945.tif 000005
Ｉ
の化合物を提供し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５のうちの少なくとも１つは、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み、好ましくは前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含み；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり；
Ｒ３は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；フェニル、ベンジルまたは複素環で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆで任意に置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり；
Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され；前記複素環はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよく；
Ｒ１２は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈであるか、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され；前記複素環は、Ｒ１５で任意に置換されてもよく；
Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で、またはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいテトラゾール部分で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；またはＦで任意に置換されてもよいヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、
Ｒ１６は、Ｈであるか、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＮＲ１７Ｒ１８で、またはヘテロアリール環で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、前記ヘテロアリール環の少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、好ましくは前記ヘテロアリール環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、およびイミダゾールから選択され、窒素原子は、Ｃ１−Ｃ４アルキルに直接結合され；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立にＨまたはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語の「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、通常および好ましくは、１〜６炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキル）を有する、不飽和を含まない、通常、単結合により分子の残部に結合した、直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカルを意味する。本明細書でそれが現れる場合はいつでも、「１〜６」などの数値の範囲は、所与の範囲のそれぞれの整数を意味する。例えば、「１〜６炭素原子」は、アルキル基が１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、などの最大６炭素原子までからなり得るが、定義はまた、数値の範囲が特に指定されていない用語の「アルキル」の出現を包含することも意図されている。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロパ−２−イル、ｎ−ブチル、ブタ−２−イル、２−メチル−プロパ−１−イルまたは２−メチル−プロパ−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−へキソキシが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語の「アルキレン」は、本明細書で定義のアルキルに由来する直鎖または分岐炭化水素鎖ビラジカルを意味し、前記アルキルの１つの水素が切断されて、前記アルキレンの第２のラジカルを生成する。アルキレンの例には、実例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、が挙げられる。
【００２２】
各シクロアルキル部分は、単環または二環式であり得、通常および好ましくは、単環式であり、好ましくは、３〜８炭素原子、より好ましくは３〜７炭素原子を含む。単環式シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２３】
各アルケニル部分は、単独で、またはアルケニルオキシまたはアルケニレンなどのより大きな部分の一部として、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニル、より好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニルである。各部分は、（Ｅ）−または（Ｚ）−配置であり得る。例には、ビニルおよびアリルが挙げられる。アルケニル部分を含む本発明の化合物は、従って、該当する場合は、前記アルケニル部分をその（Ｅ）配置で有する前記化合物、前記アルケニル部分をその（Ｚ）配置で有する前記化合物およびこれらの任意の比率での混合物を含み得る。
【００２４】
各アルキニル部分は、単独で、またはアルキニルオキシなどのより大きな部分の一部として、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニル、より好ましくはＣ２−Ｃ４アルキニルである。例は、エチニルおよびプロパルギルである。
【００２５】
用語の「ＯＮＯ２」は、本明細書に記載のように、硝酸塩部分＊−Ｏ−ＮＯ２を意味し、＊は、親構造および分子の残りへの結合を示す。好ましくは前記ＯＮＯ２は、末端ＯＮＯ２置換基である。
【００２６】
用語の「ＯＮＯ」は、本明細書に記載のように、亜硝酸塩部分＊−Ｏ−ＮＯを意味し、＊は、親構造および分子の残りへの結合を示す。好ましくは前記ＯＮＯは、末端ＯＮＯ置換基である。
【００２７】
用語の「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを意味し、通常、直鎖、分岐配置およびこれらの組み合わせの１〜６炭素原子を含み、酸素を介して親構造に結合しており、Ｃ１−６アルコキシまたはＯ−Ｃ１−６アルキルとも称される。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載のように、アルコキシは、ハロアルコキシ部分に繋がるハロゲン原子などのさらなる置換基を含み得る。
【００２８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００２９】
各ハロアルキル部分は、単独で、またはハロアルコキシなどのより大きな部分の一部として、１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子により置換されたアルキル部分である。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００３０】
用語の「複素環」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４ヘテロ原子を環員として含む飽和または部分不飽和炭素環を意味する。このような環は、環内に、隣接する酸素原子、隣接する硫黄原子、または隣接する酸素および硫黄原子を含まない。好ましい例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンであり、また、さらに好ましい例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンである。
【００３１】
用語の「ヘテロアリール」は、環員として、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは３つのヘテロ原子まで含む芳香環系を意味する。ヘテロアリール環は、環内に、隣接する酸素原子、隣接する硫黄原子、または隣接する酸素および硫黄原子を含まない。好ましい例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、テトラゾール、フラン、およびチオフェニルが挙げられ、またさらに好ましい例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、およびイミダゾールが挙げられる。
【００３２】
部分が任意に置換されてもよいといわれる場合、好ましくは、任意に１〜５置換、より好ましくは、任意に１〜３置換、さらに好ましくは、任意に１または２置換が存在する。部分が任意に置換されてもよいといわれる場合で、前記部分の前記任意置換に対し、２つ以上の置換基が存在する場合、前記２つ以上の置換基は、同じまたは異なり得る。
【００３３】
本発明の式Ｉの特定の化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を含み得、このような化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオ異性体ならびにその任意の比率の混合物として提供し得る。本発明の化合物はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性型を含む。式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に水和され得、これはまた、式Ｉの化合物に含まれる。溶媒和および水和は、調製過程で起こり得る。
【００３４】
結果として、本発明の化合物、および、従って、式Ｉの化合物は、立体異性体、幾何異性体および互変異性体を含む。さらに、本発明の化合物、および、従って、式Ｉの化合物は、溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩、およびその塩の溶媒和物または水和物を含む。
【００３５】
本発明の式Ｉの化合物は、前記化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。特に、本明細書で使用される場合、用語の「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機または無機の塩、特に酸付加塩を意味する。例示的塩には、限定されないが、生理学的に許容可能な鉱酸類の塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩、またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸などの有機酸の塩が挙げられる。薬学的に許容可能な式Ｉの化合物の塩のさらなる例は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、または、マグネシウム塩、などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リシン、コリン水酸化物、メグルミン、モルホリンまたはアルギニン塩などの有機塩基の塩である。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩のさらなる例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、硝酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、などが挙げられる。
【００３６】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合または錯体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。用語の「水和物」は、溶媒分子が水の場合の錯体を意味する。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、正確に１つのＯＮＯ２部分を含む。本発明の別の好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、正確に１つのＯＮＯ部分を含む。本発明の好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を含む。本発明の別の好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、正確に２つのＯＮＯ２部分または２つのＯＮＯ部分を含む。本発明の別の好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、正確に１つのＯＮＯ２部分および１つのＯＮＯ部分を含む。本発明の別の好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも３つの部分を含む。本発明の別の好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、正確に３つのＯＮＯ２部分または３つのＯＮＯ部分を含む。本発明の別の好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される正確に３つの部分を含む。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。さらに極めて好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。さらに極めて好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２Ｈ５である。
【００３９】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２である。
【００４０】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；フェニル、ベンジルまたはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択される複素環で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆで任意に置換されてもよい。さらに好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；フェニル、ベンジルまたはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジンから選択される複素環で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたは前記複素環は独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよい。
【００４１】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４２】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され；前記複素環はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよい。さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ０−２）Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであるか；またはそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環を形成し、好ましくは前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択され；前記複素環はＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよい。
【００４３】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＯＲ７、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ８＝ＮＲ１２またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり、好ましくは前記Ｒ６およびＲ８は、相互に独立に、ＨまたはＣＨ３である。
【００４４】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２である。
【００４５】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり、Ｒ６およびＲ８は、相互に独立に、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４６】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、前記Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり、好ましくは前記Ｒ８はＨであり、前記Ｒ９は、ＨまたはＯＨまたはＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４７】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４８】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４９】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５０】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｈである。
【００５１】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、ＣＨＯである。
【００５２】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシである。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００５３】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、メトキシ（ＣＨ２ＯＨ）またはエトキシ（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）である。
【００５４】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、メトキシである。
【００５５】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５６】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５７】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５８】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２は、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈである。
【００５９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニルである。別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルで任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＯＮＯ２またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、極めて好ましくは、Ｒ３はＣ２−Ｃ３アルキルである。さらに極めて好ましい実施形態では、Ｒ３は、ｎ−プロピルである。
【００６０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２またはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＯＮＯ２またはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。さらに好ましい実施形態では、Ｒ４は、エチルまたはｎ−プロピルである。さらに極めて好ましい実施形態では、Ｒ４は、エチルである。さらに極めて好ましい実施形態では、Ｒ４は、ｎ−プロピルである。
【００６１】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニルである。
【００６２】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、好ましくはＲ１は、ＣＨ３であり；Ｒ３は、ＯＮＯ２またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはＲ３はｎ−プロピルであり；Ｒ４は、ＯＮＯ２またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはＲ４は、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００６３】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４である。さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環を形成し、前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され、前記複素環は、Ｒ１５で任意に置換されてもよく；Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１６は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはＲ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、ＨまたはＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１９は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはＲ１９はＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６４】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；前記Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、複素環を形成し、前記複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２，５−ジアザビシクロ−［２，２，１］ヘプタンおよび３，７−ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンから選択され、前記複素環は、Ｒ１５で任意に置換されてもよく；前記Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１６は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１９は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６５】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立にＨであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に、イミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１６は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１９は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６６】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、イミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１６は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１９は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６７】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、イミダゾール、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１６は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１９は、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６８】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ＯＨ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ＝ＮＲ１９で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ１６は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；前記Ｒ１９は、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６９】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジンおよびピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ＯＨ、ＯＮＯまたはＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７０】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジンおよびピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ＯＨ、ＯＮＯまたはＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００７１】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジンおよびピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ＯＨまたはＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００７２】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジンおよびピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ＯＮＯ２で置換れたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００７３】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり；Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジンおよびピペラジンから選択される、Ｒ１５で任意に置換されてもよい単環を形成し；前記Ｒ１５は、ＯＮＯで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００７４】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊
2020520945.tif 000006
Ｉ＊
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義の通りであり、ＸはＣＲ２１またはＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２０またはＲ２１のうちの少なくとも１つは、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み、好ましくは前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２０およびＲ２１は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含み；
Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、ＨまたはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７５】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０またはＲ２１は、相互に独立に、少なくとも１つのＯＮＯ２またはＯＮＯ部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０または前記Ｒ２１は、正確に１つのＯＮＯ２部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０は、正確に１つのＯＮＯ２部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２１は、正確に１つのＯＮＯ２部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０および前記Ｒ２１は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０および前記Ｒ２１は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される正確に２つの部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０および前記Ｒ２１は、正確に２つの部分、１つのＯＮＯ２部分および１つのＯＮＯ部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０は、正確に２つのＯＮＯ２部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０は、正確に２つのＯＮＯ部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０および前記Ｒ２１はそれぞれ、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される正確に１つの部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０および前記Ｒ２１はそれぞれ、正確に１つのＯＮＯ２部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０および前記Ｒ２１は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも３つの部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０および前記Ｒ２１は、正確に３つのＯＮＯ２部分または３つのＯＮＯ部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０および前記Ｒ２１は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される正確に３つの部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２０は、正確に３つのＯＮＯ部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２１は、Ｈである。
【００７６】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ２０のうちの少なくとも１つは、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み、好ましくは、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ２０は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含み；
2020520945.tif 000007
Ｉ＊
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されている通りであり；Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、ＨまたはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７７】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊＊の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４のうち少なくとも一つは、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み、好ましくは前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含み；
2020520945.tif 000008
ＩＩ＊
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されている通りであり；
Ｒ２２は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、ＨまたはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７８】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４は、相互に独立に、少なくとも１つのＯＮＯ２またはＯＮＯ部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される正確に２つの部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２３および前記Ｒ２４は、正確に２つのＯＮＯ２または２つのＯＮＯ部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２３および前記Ｒ２４は、正確に１つのＯＮＯ２部分および１つのＯＮＯ部分を一緒に含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２３および前記Ｒ２４は、正確に１つのＯＮＯ２部分を含む。さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ２３および前記Ｒ２４は、正確に１つのＯＮＯ部分を含む。
【００７９】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり、Ｒ６およびＲ８は、相互に独立に、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２５は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８０】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり、Ｒ６およびＲ８は、相互に独立に、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２５は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２５は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００８１】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＨ、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８２】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＨ、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、またはＯＨ、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８３】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から選択される１つまたは２つの置換基で置換され、ＯＨで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈである。
【００８４】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＮＯおよびＯＮＯ２から選択される１つまたは２つの置換基で置換され、１つのＯＨで任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈである。
【００８５】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ２ＯＮＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＮＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ、ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＮＯ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ（ＯＮＯ）ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＮＯ）ＣＨ２ＯＮＯ２、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２）ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２）ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２から選択され、好ましくは、Ｒ２０は、ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＮＯ２）ＣＨ２ＯＮＯ２、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２）ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２から選択され；
Ｒ２１は、Ｈである。
【００８６】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ２ＯＮＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２から選択され、好ましくは、Ｒ２０は、ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２から選択され；
Ｒ２１は、ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ２ＯＮＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２から選択され、好ましくは、Ｒ２１は、ＣＨ２ＯＮＯ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＮＯ２から選択される。
【００８７】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。
【００８８】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、１つ、２つまたは３つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、１つまたは２つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。
【００８９】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、１つ、２つまたは３つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、１つまたは２つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。
【００９０】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、１つ、２つまたは３つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、１つまたは２つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。
【００９１】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨＯ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、１つ、２つまたは３つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、１つまたは２つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。
【００９２】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊の化合物であり、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルコキシ；ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９、好ましくは（Ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ；ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２０は、ＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、好ましくは、１つ、２つまたは３つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、１つまたは２つのＯＮＯ２で置換されたＣ２−Ｃ３アルキルである。
【００９３】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊＊の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物であり、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２３またはＲ２４は、相互に独立に、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分のうちの少なくとも１つを含み、好ましくは前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、ＯＮＯ２またはＯＮＯ部分から選択される少なくとも２つの部分を一緒に含み；
2020520945.tif 000009
ＩＩ＊
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されている通りであり；
Ｒ２２は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００９４】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、ＣＲ８＝Ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＮＯ２であり、Ｒ６およびＲ８は、相互に独立に、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｈ、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ２５、ＮＲ２６Ｒ２７、Ｃ＝ＮＲ２８で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、またはＦ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００９５】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、またはハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００９６】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、好ましくはＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００９７】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ＊＊の化合物であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ＣＨＯ、ＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｙであり、式中、Ｙは、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、ＣＮ、またはＣＲ８＝Ｎ−ＯＲ９であり、Ｒ８は、Ｈ、またはＣＨ３であり；Ｒ９は、Ｈ；ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で任意に置換されてもよいＣ２−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２２は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ＯＮＯ、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ２アルキルであり、好ましくはＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立に、ＯＮＯ２で置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００９８】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００９９】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ１は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、好ましくはＲ１は、ＣＨ３である。
【０１００】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ３は、Ｆ、ＯＨ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１０１】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ３は、ＯＮＯ２またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１０２】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記Ｒ３は、ｎ−プロピルである。
【０１０３】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｆ、ＯＮＯ、ＯＮＯ２、Ｃ２−Ｃ４アルケニルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１０４】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ４は、ＯＮＯ２またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１０５】
さらに好ましい実施形態では、前記Ｒ４は、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１０６】
本発明のさらに極めて好ましい実施形態は、式Ｉの個別の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物により表される。
【０１０７】
したがって、別の極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、下記から選択される。
（Ｅ）−２−（４−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000010
（１ａ）；
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000011
（１ｂ）；
（Ｅ）−２−（１−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000012
（１ｃ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート
2020520945.tif 000013
（１ｄ）；
（Ｅ）−３−（１−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート
2020520945.tif 000014
（１ｅ）；
２−（４−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000015
（１ｆ）；
２−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000016
（１ｇ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート
2020520945.tif 000017
（１ｈ）；
２−（４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000018
（１ｉ）；
（Ｒ）−１−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート
2020520945.tif 000019
（１ｋ）；
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート
2020520945.tif 000020
（１ｌ）；
（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート
2020520945.tif 000021
（１ｍ）；
（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート
2020520945.tif 000022
（１ｎ）；
（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート
2020520945.tif 000023
（１ｏ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン−１，５−ジイルジニトレート
2020520945.tif 000024
（１ｐ）；
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルジニトレート
2020520945.tif 000025
（１ｑ）；
（Ｅ）−２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000026
（２ａ）；
３−（１−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート
2020520945.tif 000027
（２ｂ）；
２−（１−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000028
（２ｃ）；
２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000029
（２ｄ）；
２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000030
（２ｅ）；
（Ｅ）−３−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート
2020520945.tif 000031
（２ｆ）；
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000032
（２ｇ）；
２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000033
（３ａ）；
２−（４−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000034
（３ｂ）；
（Ｅ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000035
（３ｃ）；
３−（４−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート
2020520945.tif 000036
（３ｄ）；
（Ｅ）−２−（４−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000037
（３ｅ）；
（Ｅ）−３−（４−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート
2020520945.tif 000038
（３ｆ）；
（Ｒ）−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート
2020520945.tif 000039
（３ｇ）；
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート
2020520945.tif 000040
（３ｈ）；
（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ビス（メチレン）ジニトレート
2020520945.tif 000041
（３ｉ）；
（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルニトレート
2020520945.tif 000042
（３ｋ）；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000043
（３ｌ）；
２−ヒドロキシ−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート異性体ａ
2020520945.tif 000044
（３ｍ）；
２−ヒドロキシ−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート異性体ｂ
2020520945.tif 000045
（３ｎ）；
（Ｒ，Ｅ）−１−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート
2020520945.tif 000046
（３ｏ）；
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート
2020520945.tif 000047
（３ｐ）；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート
2020520945.tif 000048
（３ｑ）。
【０１０８】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記式Ｉの化合物は、下記から選択される。
（Ｅ）−２−（４−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ａ）；
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｂ）；
（Ｅ）−２−（１−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｃ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｄ）；
（Ｅ）−３−（１−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｅ）；
２−（４−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ｆ）；
２−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｇ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｈ）；
２−（４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ｉ）；
（Ｒ）−１−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（１ｋ）；
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（１ｌ）；
（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｍ）；
（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｎ）；
（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｏ）；
３−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン−１，５−ジイルジニトレート（１ｐ）；および
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルジニトレート（１ｑ）。
【０１０９】
さらに極めて好ましい実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
さらに好ましい実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｂ）；
（Ｅ）−２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ａ）；
２−（１−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ｃ）；および
２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ａ）。
【０１１０】
本発明の化合物は強力で選択的なｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害剤であることが示されている。さらに、本発明の化合物は、そのＰＤＥ５阻害に加えて、加算的作用を上回って、ＮＯを放出すると考えられる、二重薬理ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤であることが見出された。したがって、式Ｉの化合物は、特にｃＧＭＰ特異的ＰＤＥの阻害が有益であると考えられる様々な状態の治療のための療法に使用することを目的とするものである。強力な血漿タンパク質結合が見つかったことを考えれば、本発明の化合物は特に、局所適用後の局所作用に好適する（図２）。
【０１１１】
したがって、さらなる態様では、本発明は、本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの少なくとも１つ、および薬学的に許容可能な賦形剤、補助剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、正確に１つの本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容可能な賦形剤、補助剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。薬学的に許容可能な賦形剤、補助剤または担体は当業者に既知のものである。
【０１１３】
別の態様では、本発明は、薬物として使用するための式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。また別の態様では、本発明は、動物用薬物として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【０１１５】
驚くべきことに、本発明の化合物は、そのＰＤＥ５阻害に加えて、加算的作用を上回って、ＮＯを放出すると考えられる、二重薬理ＮＯ放出ＰＤＥ５阻害剤であることが見出された。結果として、本発明の新規ピロロピリミジン化合物は、ｃＧＭＰのバランスの崩れに関連する疾患の治療および予防に有用である。特に、本発明の化合物は、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の強力な活性化因子であり、同時に、環状グアノシン３’−５’−一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ５（ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５）の選択的な阻害剤であり、このため、そのような阻害が有益な様々な治療分野に有用である。
【０１１６】
いくつかの好ましい治療分野は、創傷治癒、特に慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症およびリベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症である。
【０１１７】
本発明の化合物が示す選択的なＰＤＥ５阻害作用の結果、ｃＧＭＰレベルが上昇し、それにより有益な抗血小板作用、抗血管攣縮作用、血管拡張作用、ナトリウム利尿作用、さらには、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の一酸化窒素（ＮＯ）、ニトロ血管拡張剤、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）ならびにブラジキニン、アセチルコリンおよび５−ＨＴ１などの内皮依存性弛緩剤の作用の増強が生じ得ることが予想される。したがって、式Ｉの化合物は、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態（例えば、経皮経管的冠動脈形成術後）、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病、緑内障ならびに過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、創傷治癒、特に慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、アルツハイマー病、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症ならびに慢性心不全を含めた多数の障害の治療に有用である。
【０１１８】
したがって、別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ５の阻害によって軽減される疾患を治療または予防する方法に使用するための式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択される。さらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１１９】
また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの疾患を治療または予防する方法に使用するための式Ｉの本発明の化合物、または本発明の医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供し、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１２０】
また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化およびＰＤＥ５の阻害によって疾患を治療または予防する方法に使用するための、式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化またはＰＤＥ５の阻害によって疾患を治療または予防する方法に使用するための、式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトのＰＤＥ５の阻害および／または可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化が望まれる病状を治療する方法に使用する、式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。極めて好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１２１】
また別の態様では、本発明は、ヒトもしくは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化および／またはＰＤＥ５の阻害によって疾患を治療または予防する薬物の製造のための式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトあるいは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化および／またはＰＤＥ５の阻害により軽減される疾患を治療あるいは予防する薬物の製造のための式Ｉの化合物、または医薬組成、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化および／またはＰＤＥ５の阻害が望まれる病状を治療する薬物の製造のための、式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。また別の態様では、本発明は、疾患を治療あるいは予防する薬物の製造のための式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を提供し、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、さらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１２２】
また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化および／またはＰＤＥ５の阻害によって疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、前記ヒトまたは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに有効量の式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化および／またはＰＤＥ５の阻害により軽減される疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、前記ヒトまたは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに有効量の式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化および／またはＰＤＥ５の阻害が望ましい病状を治療する方法を提供し、該方法は、前記ヒトまたは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに、有効量の式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む。また別の態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの疾患を治療または予防する方法を提供し、前記ヒトまたは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに有効量の式Ｉの化合物、または医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含み、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、持続勃起症、女性性機能不全、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、さらに好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、前記疾患または前記病状は、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全から選択され、好ましくは、前記疾患は、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１２４】
したがって、本発明のさらなる態様として、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全の治療で使用するための式Ｉの化合物が提供され、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１２５】
本発明の別の態様では、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全の治療用の薬物を製造するための式Ｉの化合物の使用が提供され、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、またさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症、および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１２６】
さらなる態様では、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒトの、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、レイノー病、男性勃起不全、女性性機能不全、糖尿病、脱毛症、皮膚老化、血管老化、肺動脈高血圧症；安定狭心症、不安定狭心症および異型（プリンツメタル）狭心症；高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開存性低下の状態、末梢血管疾患、血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、モルフェア、炎症性疾患、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、糖尿病性ニューロパチー、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、ペーロニー病、緑内障または過敏性腸症候群などの腸運動障害を特徴とする疾患、肝線維症、アルツハイマー病および慢性心不全を治療する方法を提供し、好ましくは、前記疾患は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチー、末梢血管疾患、レイノー病などの血管障害、全身性硬化症（ＳＳｃ）、強皮症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、糖尿病、男性勃起不全から選択され、およびまたさらに好ましくは、前記疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択され、前記方法は、前記ヒトまたは前記非ヒト哺乳動物、好ましくは前記ヒトに、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１２７】
本発明の極めて好ましい実施形態では、前記疾患または前記病状は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、男性勃起不全、持続勃起症および女性性機能不全、リベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症、創傷治癒、慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍、下肢潰瘍、糖尿病性ニューロパチーおよび褥瘡から選択される。
【０１２８】
本発明の極めて好ましい実施形態では、前記疾患または前記病状は、創傷治癒、好ましくは慢性創傷治癒、糖尿病性足病変、糖尿病性足部潰瘍および下肢潰瘍、肺動脈高血圧症および男性勃起不全ならびにリベド血管炎、閉塞性血栓血管炎、慢性裂肛、皮膚線維症から選択される。
【０１２９】
糖尿病などにおける慢性非治癒性皮膚創傷は、血管新生障害、微小循環不全および内皮機能障害を含む複合疾患機序により制御されている。糖尿病性足部潰瘍および慢性創傷は、病的状態の主な発生源であり、糖尿病患者の入院の主要な原因となっている。糖尿病性足部潰瘍および慢性創傷は糖尿病患者（２億７５００万人）の１５％が罹患し、患者および支払者にとって大きな負担となっている（１２０億ドル／年）。毎年、全糖尿病患者の３〜４％が下肢切断を受ける。それぞれ本発明の一部である、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）の極めて強力な活性化および／またはＰＤＥ５の阻害および一酸化窒素依存性可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化を一体化した超強力ＰＤＥ５阻害剤または化合物は、創傷治癒を加速すると予測できる。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、予防および／または治療を意味する。一実施形態では、「「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療的処置を意味する。別の実施形態では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、予防的処置を意味する。好ましくは、前記治療の有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、限定されないが、症状の軽減、疾患または病状の程度の軽減、疾患または病状の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患または病状の進行の遅延化または緩徐化、疾患または病状の状態の改善または緩和が挙げられる。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の生物学的効果を得るのに必要な量または十分な量を意味する。好ましくは、「有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、病状もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病状もしくは障害の１つもしくは複数の症状を軽減、改善もしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病状もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現を予防する、もしくは遅らせる、本発明の式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の式Ｉの化合物または前記医薬組成物の有効量は、この選択される結果が得られる量であり得、そのような量は、当業者により常套的に決定され得る。さらに好ましくは、本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、通常好ましくは実施例５４で決定される、可溶性グアニリルシクラーゼ（ｓＧＣ）を活性化させるおよび／またはＰＤＥ５の阻害を増大させる効果を得るのに必要な量もしくは十分な量、または通常好ましくは実施例５６で決定される、ｃＧＭＰの形成を増大させる効果を得るのに必要な量もしくは十分な量を意味する。有効量は、投与する特定の組成物および対象のサイズによって異なり得る。当業者であれば、過度の実験を必要とせずに、本発明の特定の組成物の有効量を実験により決定することができる。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジを包含する。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、好ましくはヒトを指す。
【０１３３】
本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物は、本発明の別の態様を構成する任意の適切な経路により、例えば、経口投与、頬側投与，舌下投与，直腸内投与，膣内投与，経鼻投与，局所投与、皮内投与、経皮投与、皮下投与、経皮的投与、経腸投与または非経口的投与により投与し得る。外科的入り口の経由などを用いることが可能な他の経路も当技術分野において既知である。したがって、投与形態および投与経路に応じて、従来のニードルおよびシリンジ、マイクロニードル、貼付剤（例えば、国際公開第９８／２０７３４号にあるような）、無針注射システム（例えば、国際公開第１９９９／０２７９６１Ａ１号にあるような）、噴霧装置、などの装置を投与に使用し得る。装置は、本発明の化合物または医薬組成物でプレフィルまたはコーティングし得る。
【０１３４】
用語の「局所投与」は、その最も広い意味で使用され、通常環境に対し開かれている身体の表面への投与を含む。これは、皮膚のみでなく、鼻腔内および口腔通路ならびに性器も包含する。したがって、局所投与は、皮膚への塗布、鼻腔への塗布、口腔（上咽喉を含む）への塗布、および性器への塗布を含み得る。局所製剤は、種々の形態で利用でき、これらには、クリーム剤、軟膏、溶液剤、ローション、懸濁剤、ペースト剤、エマルジョン、発泡体などが含まれる。水混和性クリーム剤は通常、湿ったまたは浸出病変に用いられ、一方、軟膏は通常、乾燥した、苔癬化または落屑性病変または、さらに閉塞性効果が要求される場所に用いられる。ローションは通常、大きなまたは有毛領域への最小限の塗布が求められる場合に、または、滲出型病変の治療に有用である。用語の「局所投与」は、本明細書では、局所投与ならびに眼への投与を意味するように使用される。
【０１３５】
本発明の式Ｉの化合物は、反応スキーム１およびスキーム２に従って作製できる。これらのスキームは式Ｉの一般的化合物の合成を示し、本発明の一部を構成する。
【０１３６】
したがって、式Ｉの化合物を作製する工程は、スルホンアミド中間体ＩＩＩの合成を含み、スルホンアミド中間体ＩＩＩは、市販の５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸ＳＭ２およびアミンＩＩから非プロトン性溶媒および過剰の第三級アミン中で作製される。中間化合物ＩＶは、標準的ペプチド形成条件下で、市販の３−アミノ−１−メチル−４−プロピル−ピロールＳＭ１（国際公開第２００１／０６０８２５号に記載）およびＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡなどの縮合剤を用いて、ＤＭＦなどの極性溶媒中で得られる。水酸化カリウムまたは類似の塩基を用いた塩基性条件での加熱下の縮合は、ピロロ−ピリミジン化合物Ｖを生ずる。この中間体は、アセトニトリルなどの溶媒中でインサイツ生成されたアセトニトレートを用いたニトロ化により、式Ｉの化合物に直接変換される。中間体Ｖはまた、酸性条件下でパラホルムアルデヒドを用いて複素環の位置６でヒドロキシメチル化して、一般的構造ＶＩを有する化合物を生成できる。ＭｎＯ２／ＫＭｎＯ４を用いた選択的酸化により、アルデヒド中間体ＶＩＩが生じ、これは、アセトニトレートを用いて記載したニトロ化条件によりニトレートエステルＩに変換できる（スキーム１）。
【０１３７】
ピロロ−ピリミジン複素環の位置５にエチル置換基を有する式Ｉの化合物は、スキーム２で概要を示すように、ミロデナフィル（国際公開第２００１／０６０８２５号）から出発して容易に得ることができる。酸加水分解により、中間体スルホン酸Ｘが得られる。クロロスルホン酸誘導体ＸＩの生成およびアミンＩＩによる処理により、スルホンアミドＸＩＩが得られる。アセトニトレートを用いたニトロ化により化合物Ｉを生ずる。ミロデナフィルまたは中間体ＩＸの直接ニトロ化によっても、二重薬理化合物Ｉが得られる。
【０１３８】
スキーム１：
2020520945.tif 000049
【０１３９】
スキーム２：
2020520945.tif 000050
【０１４０】
実施例
好ましい式Ｉの化合物の合成を以下に例示する。通常、その前に反応スキームが先行して示される。以下の実施例は本発明をさらに例示するものであるが、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１４１】
スキーム３
2020520945.tif 000051
【０１４２】
実施例１
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン・二塩酸塩（ミロデナフィル・２ＨＣｌ；国際公開第０１／６０８２５号）（２．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１．０ｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応物を５０℃で１０時間加熱した。反応をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを用いて）およびＬＣＭＳ分析でモニターした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を用いてｐＨを約８に調節した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（６ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）により、水中２５〜３５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分をアセトニトリルが完全に除去されるまで減圧下で濃縮した。得られた水溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（８ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、１（１．５ｇ；７９％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６２．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．６％．
【０１４３】
実施例２
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１）（２．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で、何度かに分けて２０分かけて加えた。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）でジクロロメタン中４〜３０％メタノール勾配で溶出することにより精製して、２（９００ｍｇ、４１％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９１％．
【０１４４】
実施例３
２−（４−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ｆ）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２）（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．４ｍＬ；４．５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１５℃〜−５℃で４時間維持した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物１ｆ（５００ｍｇ）を褐色の半固体として得て、これを、さらに精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０５．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約５６％．
【０１４５】
実施例４
（Ｅ）−２−（４−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ａ）：
２−（４−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ｆ）（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１０ｍＬ）を室温で加えた。反応物をアルゴン雰囲気下、５０℃で５時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中５０〜６０％酢酸エチル勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）に供し、続けて、イソプロパノール（３ｍＬ）からの再結晶化により精製し、真空下で乾燥して、１ａ（１３０ｍｇ；２からの２ステップの全収率：約２２％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５９（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２  ．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１  ．５６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２０．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５％．
【０１４６】
スキーム４：
2020520945.tif 000052
【０１４７】
実施例５
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホン酸（３）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン・二塩酸塩（ミロデナフィル・２ＨＣｌ；国際公開第０１／６０８２５号）（５．０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の水（１０５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃硫酸（８０ｍＬ）を不活性雰囲気下、室温で１時間かけて滴加した。添加後、反応物を１００℃に１０８時間（４．５日間）加熱した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を約−１０℃に冷却し、２５％ＮａＯＨ水溶液（３６０ｍＬ）で中和した。得られた不均一混合物を水が完全に除去されるまで減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン中の２０％メタノール（６ｘ５００ｍＬ）で処理し、濾過した。合わせた有機濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエン（２ｘ１００ｍＬ）と共蒸留した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）ですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥させて、標記化合物３（３．２ｇ、９２％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２０．４  ［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．４％．
【０１４８】
実施例６
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５）：
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホン酸（３）（１．６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）混合物中撹拌溶液に、塩化オキサリル（１ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で２０分かけて滴加した。添加後、反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を２０℃未満で減圧下で濃縮し、真空をアルゴン雰囲気で再充填して、粗生成物２を淡黄色液体として得て、これを何ら精製することなく次の反応に直接用いた。
【０１４９】
粗製材料２のＣＨ２Ｃｌ２（９６ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４．４５ｍｍｏｌ）を滴加し、続けて、２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（５９０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、同じ温度で加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物（１ｇ）を半固体として得た。注：反応は１．５ｇ規模で繰り返し、両方の粗製材料を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＣＨ２Ｃｌ２中の１〜３％メタノール勾配で溶出して精製し、標記化合物５（１．６ｇ、４０％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．２４（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９４．２％．
【０１５０】
スキーム５：
2020520945.tif 000053
【０１５１】
実施例７
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｂ）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．７ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．０８ｍＬ；０．８５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１５〜０℃で４時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜６５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物１ｂ（１９ｍｇ、１９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７６．４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９％．
【０１５２】
スキーム６：
2020520945.tif 000054
【０１５３】
実施例８
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（６）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５）（６５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（６．５ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（３２５ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応物を５０℃に１２時間加熱した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニターした。１２時間後、反応混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でｐＨを７〜８に調節した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。注：前に、同じ反応を５０ｍｇおよび１００ｍｇ規模で実施した。全てのバッチを合わせて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４０〜５０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物６（３８０ｍｇ；５の回収物を基準に５４％収率）を灰色がかった白色の固体として、および未反応物５（２００ｍｇ；約６９％純度）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．５８−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６１．５  ［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．９％．
【０１５４】
実施例９
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（７）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（６）（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（１．０８ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（３６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間の撹拌後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を体積が１／３になるまで濃縮し、活性化ＭｎＯ２（１．０８ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（３６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を室温で再度加えて、４０時間撹拌した。出発材料の完全消費後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン溶液中３０％メタノールの４％で溶出することにより精製して、７（２１５ｍｇ、５２％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９６％．
【０１５５】
実施例１０
（Ｅ）−５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（８）
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（７）（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．５ｍＬ）を室温で加えた。反応物を５０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、イソプロパノール（２ｍＬ）から再結晶化することにより精製し、真空下で乾燥して、標記化合物８（４１ｍｇ、５２％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７５（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５９（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７４．６  ［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．６％．
【０１５６】
スキーム７：
2020520945.tif 000055
【０１５７】
実施例１１
２−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｇ）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（７）（２１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．５ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１９ｍＬ；２．１ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（２．１５ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１５〜０℃で４時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物１ｇ（１９０ｍｇ）を褐色の半固体として得て、これを、さらに精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０４．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約６４％．
【０１５８】
実施例１２
（Ｅ）−２−（１−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｃ）：
２−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（１ｇ）（１９０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（４ｍＬ）を室温で加えた。反応物を５０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、石油エーテル中の４５〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出することにより精製し、（１１０ｍｇ；約９１％ＬＣＭＳ純度）を得て、これを８０℃でイソプロパノール（７．５ｍＬ）で３０分間すりつぶした後、室温で２時間撹拌することによりさらに精製した。固形物を濾過し、減圧下で乾燥して、１ｃ（８０ｍｇ、３９％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６１９．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．７％．
【０１５９】
スキーム８：
2020520945.tif 000056
【０１６０】
実施例１３
５−エチル−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５）：
上記粗製材料４のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（９．５ｍＬ、６５．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、続けて、３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール（８１１ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、石油エーテル中６０〜７０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出することにより精製して、１５（６５０ｍｇ、２７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．２３−１．１０（ｍ，５Ｈ），１．０２−０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９７．１％．
【０１６１】
スキーム９：
2020520945.tif 000057
【０１６２】
実施例１４
３−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｄ）：
５−エチル−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５）（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１３ｍＬ；１．４７ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１５℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜６５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物１ｄ（４５ｍｇ、約２５％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．１０（ｍ，５Ｈ），１．０１−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９０．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．９％．
【０１６３】
スキーム１０：
2020520945.tif 000058
【０１６４】
実施例１５
５−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（９）：
５−エチル−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５）（９００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（９ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（４５０ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加え、不活性雰囲気下で５０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳ分析でモニターした。１２時間の撹拌後、反応混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４０〜５０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物９（２４０ｍｇ；８の回収物を基準に４６％収率）を灰色がかった白色の固体として、および４２０ｍｇの未反応物８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７５．４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．６％．
【０１６５】
実施例１６
５−エチル−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１０）：
５−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（９）（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（６３２ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（２１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニターした。２４時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５０ｍＬ溶液にまで濃縮し、活性化ＭｎＯ２（６３２ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（２１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で再度加えて、２４時間撹拌した。同じことを再度繰り返し、出発材料の完全変換のために、追加で２４時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物１０（１５０ｍｇ、５７％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，５Ｈ）１．１９−１．１２（ｍ，５Ｈ），１．０１−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９２．１％．
【０１６６】
実施例１７
（Ｅ）−５−エチル−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（１１）：
５−エチル−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１０）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３ｍＬ）を室温で加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中３０％メタノール溶液の４％で溶出することにより精製して、９４％純度の生成物を得て、これをイソプロパノール（２ｍＬ）から再結晶化することによりさらに精製して、標記化合物１１（６５ｍｇ、４２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．６１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１４−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．０９（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８８．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９．４％．
【０１６７】
スキーム１１：
2020520945.tif 000059
【０１６８】
実施例１８
３−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｈ）：
５−エチル−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１０）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．５ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１２ｍＬ；１．３１ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１５℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物１ｈ（１００ｍｇ）を褐色の半固体として得て、これを、さらに精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１８．７［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約５９％．
【０１６９】
実施例１９
（Ｅ）−３−（１−（（３−（５−エチル−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｅ）：
３−（１−（（３−（５−エチル−６−ホルミル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）プロピルニトレート（１ｈ）（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２ｍＬ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、石油エーテル中の４５〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出することにより精製し、１１０ｍｇの約９１％純度の標記化合物を得て、熱イソプロパノール（７．５ｍＬ）で再結晶化することによりさらに精製し、標記化合物１ｅ（４０ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５９（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．６４−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．０８（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３３．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．７％．
【０１７０】
スキーム１２：
2020520945.tif 000060
【０１７１】
実施例２０
２−（４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（１ｉ）：
５−エチル−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（ミロデナフィル）（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．２５ｍＬ；２．８２ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］をアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で維持し、ＬＣＭＳ分析によりモニターした。４時間後、追加の２当量のアセチルニトレート（０．１ｍＬ）を−１０℃で加え、−１０℃〜−５℃で２時間撹拌を継続した。その後、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、室温で１６時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２の４％で溶出することにより精製して、１８０ｍｇの生成物を粘着性固体として得て、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４５％アセトニトリルで溶出することによりさらに精製して、純粋な標記化合物１ｉ（２５ｍｇ；９５％純度）を淡黄色固体として、およびその混合物（８０ｍｇ、７８％純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．１％．
【０１７２】
スキーム１３：
2020520945.tif 000061
【０１７３】
実施例２１
５−（（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシ安息香酸（１２）：
２−（ピペリジン−４−イル）エチルベンゾエートのＴＦＡ塩（９８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）としてのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これに、５−（クロロスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（７５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、冷水（１０ｍＬ）、冷却した１０％クエン酸水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物１２（７１０ｍｇ、５２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９６．４％．
【０１７４】
実施例２２
２−（１−（（３−（（２−カルバモイル−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルバモイル）−４−エトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルベンゾエート（１３）：
５−（（４−（２−（ベンゾイルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−エトキシ安息香酸（１２）（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。これに、３−アミノ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（９８ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、不活性雰囲気下で１５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を冷水（２５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中５０％アセトニトリルで溶出することにより精製した。画分を濃縮して、固体を得て、これをジエチルエーテル（５ｍＬ）ですりつぶし、濾過、乾燥して標記化合物１３（８５ｍｇ；約２３％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ９．１７（ｓ，１  Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，２  Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１  Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２  Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．５３（ｓ，１  Ｈ），４．４３−４．２９（ｍ，４  Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，５  Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，４  Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，２  Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，２  Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，５  Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，３  Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２５．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９３％．
【０１７５】
実施例２３
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４）：
シールドチューブに、２−（１−（（３−（（２−カルバモイル−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルバモイル）−４−エトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルベンゾエート（１３）（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、エタノール（１．３ｍＬ）、続けて、１ＭのＫＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）を室温で充填した。チューブに蓋をして、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４０〜４３％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物１４（３４．５ｍｇ、５０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９．２％．
【０１７６】
スキーム１４：
2020520945.tif 000062
【０１７７】
実施例２４
２−（１−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ｃ）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４）（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１３ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中５５〜６０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物２ｃ（４２ｍｇ、約２６％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７％．
【０１７８】
スキーム１５：
2020520945.tif 000063
【０１７９】
実施例２５
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４）（４５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２２５ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加え、不活性雰囲気下で５０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳ分析でモニターした。１２時間の撹拌後、反応混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３５〜４０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物１５（３８０ｍｇ；７６％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３３．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５％．
【０１８０】
実施例２６
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１６）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５）（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（５８％のＭｎ最小含量）（９３３ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（３１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。６０時間後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物１６（２２０ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約８８．６％．
【０１８１】
実施例２７
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（１７）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１６）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（９．６ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．６ｍＬ）を室温で加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物１７（１６．７ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５９（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４６．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．７％．
【０１８２】
スキーム１６：
2020520945.tif 000064
【０１８３】
実施例２８
２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ｅ）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２）（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．６ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１２ｍＬ；１．３２ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物３（１４０ｍｇ）を褐色の半固体として得て、これを、さらに精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７６．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約７５．５％．
【０１８４】
実施例２９
（Ｅ）−２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ａ）：
２−（１−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（２ｅ）（１４０ｍｇ）のエタノール（１７ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．８ｍＬ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳ分析でモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、石油エーテル中の４５〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出することにより精製し、７０ｍｇの約９３％純度の標記化合物を得て、これを熱イソプロパノール（２．５ｍＬ）で再結晶化することによりさらに精製し、標記化合物２ａ（３８ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５９（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９．１％．
【０１８５】
スキーム１７：
2020520945.tif 000065
【０１８６】
実施例３０
２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（１８）：
２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（７４０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、トリエチルアミン（４ｍＬ、２８．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これに、５−（クロロスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（１．５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）（後処理なし）を用いて、水中０〜１５％アセトニトリルで溶出することにより精製し、標記化合物１８（２．０ｇ）を灰色がかった白色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．９％．
【０１８７】
実施例３１
３−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１９）：
２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（１８）（８．０ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１９．５ｍＬ、１１１．６４ｍｍｏｌ）を滴加し、続けて、ＴＢＴＵ（１４．５ｇ、４５．１６ｍｍｏｌ）を１５℃で加え、２０分間撹拌した。これに、３−アミノ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４．０ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、１５℃でひとまとめにして加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を氷水（４００ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）ですりつぶし、濾過することにより精製した。固形物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して標記化合物１９（７．５ｇ、約５９％収率）を薄茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９１．５％．
【０１８８】
実施例３２
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０）：
シールチューブに、３−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１９）（１９０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）、続けて、１ＭのＫＯＨ水溶液（２．７ｍＬ）を室温で充填した。チューブに蓋をして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２の１２％で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、得られた固形物をｎ−ペンタン（４ｘ１０ｍＬ）ですりつぶし、標記化合物２０（３５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９％．
【０１８９】
スキーム１８
2020520945.tif 000066
【０１９０】
実施例３３
２−（４−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（２ｄ）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１２ｍＬ；１．４ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４０％アセトニトリルで溶出することにより精製し、３８ｍｇの約９３％純度の標記化合物を得て、これを熱イソプロパノール（２．５ｍＬ）で再結晶化することによりさらに精製し、標記化合物２ｄ（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６６（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９６．７％．
【０１９１】
スキーム１９：
2020520945.tif 000067
【０１９２】
実施例３４
２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（２１）：
２−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、トリエチルアミン（４．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これに、５−（クロロスルホニル）−２−エトキシ安息香酸（１．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）（後処理なし）を用いて、水中０〜１５％アセトニトリルで溶出することにより精製し、標記化合物２１（２．６ｇ）を灰色がかった白色の半固体として得て、これをさらに精製することなく直接次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７３．０８［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約８７％．
【０１９３】
実施例３５
３−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２２）：
２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）安息香酸（２１）（２．６ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、続けて、ＴＢＴＵ（４．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を１５℃で加え、２０分間撹拌した。これに、３−アミノ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．２７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を１５℃で加え、不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を氷冷水（１３０ｇ）中でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２による１０〜１５％勾配で溶出することにより精製し、標記化合物２２（２．４ｇ；２つのステップで約６６％収率）を薄茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５％．
【０１９４】
実施例３６
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２３）：
シールチューブに、３−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２２）（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、エタノール（２．７ｍＬ）、続けて、１ＭのＫＯＨ水溶液（２．４ｍＬ）を室温で充填した。チューブに蓋をして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の１４％で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、ｎ−ペンタン（４ｘ１０ｍＬ）ですりつぶし、標記化合物２３（３２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６７（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９．７％．
【０１９５】
スキーム２０：
2020520945.tif 000068
【０１９６】
実施例３７
３−（４−（（４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（２ｂ）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２３）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１３ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。４時間後、反応物を−１５℃に冷却し、アセチルニトレート（０．０５ｍＬ；０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−１０℃〜−５℃でさらに２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４５％アセトニトリルで溶出することにより精製した。得られた固形物をジエチルエーテル（３ｍＬ）ですりつぶし、標記化合物２ｂ（４３．４ｍｇ；約２６％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６７（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．５％．
【０１９７】
スキーム２１：
2020520945.tif 000069
【０１９８】
実施例３８
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２４）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２３）（１．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（１５．５ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（７８０ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加え、不活性雰囲気下で５０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳ分析でモニターした。１２時間の撹拌後、反応混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４５％アセトニトリルで溶出することにより精製し、標記化合物２４（１．１２ｇ；６８％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９４％．
【０１９９】
実施例３９
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２５）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２４）（９２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（５８％のＭｎ最小含量）（２．５３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（８５０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、４８時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした（４８時間後、約３０％の未反応出発材料が存在する）。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。追加の量の活性化ＭｎＯ２（１．８２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をＲＢフラスコ中で濾液に加え、室温で２４時間撹拌した。出発材料の完全消費後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物２５（７５０ｍｇ、約８６％純度）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，３Ｈ  ＋  ＯＨ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約８６．０％．
【０２００】
実施例４０
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（２６）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２５）（１５０ｍｇ）のエタノール（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３ｍＬ）を室温で加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３５％アセトニトリルで溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物２６（５２．７ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５９．４［Ｍ−Ｈ］−；純度：約９５．８％．
【０２０１】
スキーム２２：
2020520945.tif 000070
【０２０２】
実施例４１
（Ｅ）−３−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（２ｆ）：
２ａ（実施例２９）および２ｂ（実施例３７）と同様に、（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（２６）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１３ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製する（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加する。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌する。反応をＴＬＣでモニターする。４時間後、反応物を−１５℃に冷却し、アセチルニトレート（０．０５ｍＬ；０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を−１０℃〜−５℃でさらに２時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製する。得られた固形物をジエチルエーテル（３ｍＬ）ですりつぶし、標記化合物２ｆを得る。
【０２０３】
スキーム２３：
2020520945.tif 000071
【０２０４】
実施例４２
５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（２７）：
２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オール（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これに、５−（クロロスルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、冷水（１０ｍＬ）、冷却した１０％クエン酸水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物２７（４１０ｍｇ、約５７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７２．４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９２％．
【０２０５】
実施例４３
３−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２８）：
５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（２７）（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４１８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６９２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を約１５℃で加え、２０分間撹拌した。これに、３−アミノ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１９６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下で加えた。反応物を室温で２．５時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を冷水（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２による２〜８％勾配で溶出することにより精製し、標記化合物２８（２１０ｍｇ；約３４％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９４．７％．
【０２０６】
実施例４４
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２９）：
シールチューブに、３−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２８）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、エタノール（３．２ｍＬ）、続けて、１ＭのＫＯＨ水溶液（２．８ｍＬ）を室温で充填した。チューブに蓋をして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２による２〜８％勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を濃縮して、標記化合物２９（１３０ｍｇ、６７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１７．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．１％．
【０２０７】
スキーム２４：
2020520945.tif 000072
【０２０８】
実施例４５
２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ａ）：
アセトニトリル（４．５ｍＬ）中の２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２９）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１２ｍＬ；１．４５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜７０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３ａ（３３ｍｇ、約２０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７％．
【０２０９】
スキーム２５：
2020520945.tif 000073
【０２１０】
実施例４６
５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（３０）：
２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（２３３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これに、５−（クロロスルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３０〜４０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。生成物画分を減圧下で濃縮した。得られた粘着性固体をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびヘキサン（６ｍＬ）ですりつぶし、標記化合物３０（５１０ｍｇ）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７３．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約８５％．
【０２１１】
実施例４７
３−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３１）：
５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（３０）（５００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（８６２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を約１５℃で加え、３０分間撹拌した。これに、３−アミノ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２４３．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、約１５℃で滴加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を冷水（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２による１０〜１５％勾配で溶出することにより精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、標記化合物３１（２６０ｍｇ、２ステップの全収率：約２７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９０％．
【０２１２】
実施例４８
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２）：
シールチューブに、３−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３１）（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、エタノール（４．２ｍＬ）、続けて、１ＭのＫＯＨ水溶液（３．６ｍＬ）を室温で充填した。チューブに蓋をして、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜７０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３２（１３０ｍｇ、５１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１８．２  Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９．４％．
【０２１３】
スキーム２６：
2020520945.tif 000074
【０２１４】
実施例４９
２−（４−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（３ｂ）：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１３ｍＬ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で１５分間かけて滴加した。反応物を−１５℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜７０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３ｂ（４０ｍｇ、約３６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６２（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９６．５％．
【０２１５】
スキーム２７：
2020520945.tif 000075
【０２１６】
実施例５０
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３３）：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２９）（４３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（４．３ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２１５ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加え、５０℃に１５時間加熱した。反応をＬＣＭＳ分析でモニターした。反応混合物を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜７０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物３３（２７０ｍｇ；約５６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．３％．
【０２１７】
実施例５１
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（３４）：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３３）（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７８ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（５８％のＭｎ最小含量）（７０４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（２４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。その後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中２〜５％メタノール勾配で溶出することにより精製し、標記化合物３４（１９０ｍｇ）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に直接用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４６．３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．９％．
【０２１８】
実施例５２
（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（３５）：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（３４）（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２２．８ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３．８ｍＬ）を室温で加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４０〜５０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３５（６０ｍｇ；２ステップで約２２％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６１．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．３％．
【０２１９】
スキーム２８：
2020520945.tif 000076
【０２２０】
実施例５３
（Ｅ）−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ｃ）：
２ａ（実施例２９）および２ｂ（実施例３７）と同様に、（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（３５）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１３ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製する（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加する。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌する。反応をＴＬＣでモニターする。４時間後、反応物を−１５℃に冷却し、アセチルニトレート（０．０５ｍＬ；０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を−１０℃〜−５℃でさらに２時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製する。得られた固形物をジエチルエーテル（３ｍＬ）ですりつぶし、標記化合物３ｃを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．６３（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０６．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９６．５％．
【０２２１】
スキーム２９：
2020520945.tif 000077
【０２２２】
実施例５４
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−エチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３７）：
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホン酸（３）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で１５分かけて滴加した。添加後、反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニター）、反応物を２０℃未満で減圧下で濃縮し、真空をアルゴン雰囲気で再充填した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ６ｍＬ）と共蒸留し、粗生成物４を淡黄色液体として得た。
上記粗製材料４のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴加し、続けて、（Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール・塩酸塩（配合剤３６：国際公開第２００５／０２６１４５Ａ１号）（１８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、同じ温度で加えた。反応物を室温で１２時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中５０〜５５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物３７（３７ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．４９（ｍ，２Ｈ  ＋（２−ＯＨ；Ｄ２Ｏで交換可能）），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．１８（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４７．４９［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９８．５％．
【０２２３】
スキーム３０：
2020520945.tif 000078
【０２２４】
実施例５５
（Ｒ）−１−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（１ｋ）：
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−エチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３７）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．２４ｍＬ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（０．０４ｍＬ、６．０当量）を無水酢酸（０．２ｍＬ、１：５のＨＮＯ３）中に、アルゴン雰囲気下、−１０℃でゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム；水中３５〜１００％アセトニトリル勾配）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物１ｋ（５０ｍｇ、３１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９９．７％．
【０２２５】
スキーム３１：
2020520945.tif 000079
【０２２６】
実施例５６
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−エチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３９）：
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホン酸（３）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．２９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で１５分かけて滴加した。添加後、反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応物を２０℃未満で減圧下で濃縮し、真空をアルゴン雰囲気で再充填した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）と共蒸留し、粗生成物４を淡黄色液体として得た。
【０２２７】
上記粗製材料４のエタノール（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．１７ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を滴加し、続けて、（Ｓ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール・塩酸塩（配合剤３８：国際公開第２００５／０２６１４５Ａ１号）（１５４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、同じ温度で加えた。反応物を室温で１２時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中５０％アセトニトリルで溶出することにより精製し、標記化合物３９（３６ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．４９（ｍ，２Ｈ  ＋（２−ＯＨ；Ｄ２Ｏで交換可能）），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．１８（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９８．７４％．
【０２２８】
スキーム３２：
2020520945.tif 000080
【０２２９】
実施例５７
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（１ｌ）：
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−エチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３９）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．２４ｍＬ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（０．０４ｍＬ、６．０当量）を無水酢酸（０．２ｍＬ、１：５のＨＮＯ３）中に、アルゴン雰囲気下、−１０℃でゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム；水中３５〜１００％アセトニトリル勾配）により精製した。該当する純粋画分を凍結乾燥して、標記化合物１ｌ（１３．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９８．２％．
【０２３０】
スキーム３２：
2020520945.tif 000081
【０２３１】
実施例５８
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４０）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０）（２．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１．２５ｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加え、不活性雰囲気下で５０℃に１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中２０〜３５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物４０（１．５ｇ；約８６％収率）を灰色がかった白色の固体として得て、これをさらに精製することなく直接次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６８２（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３４．１［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約８６％．
【０２３２】
実施例５９
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４１）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４０）（８００ｍｇ）のジクロロメタン（３２０ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化５８％ＭｎＯ２（２．２６ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（７６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中３０％メタノール：ジクロロメタンによる６〜８％勾配で抽出して、標記化合物４１（１８０ｍｇ）を白色固体として得て、続けて、ジクロロメタン中３０％メタノール：ジクロロメタンによる１５〜２０％勾配で溶出することによりさらに精製し、未反応物４０（４００ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９６．７％．
【０２３３】
実施例６０
（Ｅ）−２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（４２）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４１）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（９．６ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．６ｍＬ）を室温で加え、５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を８０℃でイソプロパノール（３．０ｍＬ）に溶解し、室温まで冷却させた。固体沈殿物を濾過し、乾燥して、標記化合物４２（２４．５ｍｇ、３０％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５９（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４７．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．９％．
【０２３４】
スキーム３３：
2020520945.tif 000082
【０２３５】
実施例６１
２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（４３）：
２−（２−エトキシ−５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４１）（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．２ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．４ｍＬ；４．６ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物４３（２５０ｍｇ）を褐色の半固体として得て、これを精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７７．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約７４％．
【０２３６】
実施例６２
（Ｅ）−２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（２ｇ）：
２−（４−（（４−エトキシ−３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（４３）（２５０ｍｇ、約７４％純度）のエタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５ｍＬ）を室温で加えた。反応物を５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＬＣＭＳ分析でモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中３０％メタノール：ジクロロメタンの６％で溶出し、続けて、熱イソプロパノール（３ｍＬ）から再結晶化することにより精製して、標記化合物２ｇ（２９．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８０（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５９（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６５（  ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９０．４［Ｍ−Ｈ］−；純度：約９６．６％．
【０２３７】
スキーム３４：
2020520945.tif 000083
【０２３８】
実施例６３
５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（４４）：
２−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（３．１ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性雰囲気下、トリエチルアミン（１４．９ｍＬ、１０７．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これに、５−（クロロスルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（６．０ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）中溶液を不活性雰囲気下、０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）（後処理なし）を用いて、水中５〜２０％アセトニトリル勾配で溶出することにより直接精製し、不純物としてトリエチルアミン塩酸塩を有する１２ｇの化合物４４を得た。得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した後、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物２（８．３ｇ）を白色ゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １１．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．５８（ｍ，６Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８７．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．４％．
【０２３９】
実施例６４
３−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４５）：
５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシ安息香酸（４４）（８．３ｇ）のＤＭＦ（４９．８ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＴＢＴＵ（１３．８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を１５〜２０℃で加え、２０分間撹拌した。これに、３−アミノ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（国際公開第２００１／０６０８２５Ａ１号）（３．８９ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）を同じ温度で、３０分かけて、何度かに分けて加えた。反応物を不活性雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応物を氷冷水（５００ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中３０％メタノール：ジクロロメタンによる１０〜１５％勾配で溶出することにより精製し、標記化合物４５（２．１ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ  ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２４０】
実施例６５
２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４６）：
３−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシベンズアミド）−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４５）（２．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（３３．６ｍＬ）中撹拌溶液に、１ＭのＫＯＨ水溶液（２９．４ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物４６（１．５５ｇ、７３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３２．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．５％．
【０２４１】
スキーム３５：
2020520945.tif 000084
【０２４２】
実施例６５
３−（４−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（３ｄ）：
２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４６）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．１３ｍＬ；１．８８ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−１５℃〜−１０℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニターした。反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１４ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）により、水中３５〜４０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３ｄ（３２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６３（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７７．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．２％．
【０２４３】
スキーム３６：
2020520945.tif 000085
【０２４４】
実施例６６
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４７）：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（３２）（５５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（５．５ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２７５ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加え、不活性雰囲気下で５０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳ分析でモニターした。１６時間後、反応混合物を、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３５〜４０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物４７（２３０ｍｇ；３７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．３％．
【０２４５】
実施例６７
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４８）：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４７）（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化５８％ＭｎＯ２（１．８９ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニターした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。５８％活性化ＭｎＯ２（１．８９ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）を室温で濾液に加え、さらに２４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中３０％メタノール：ジクロロメタンによる４〜８％勾配で溶出することにより精製し、標記化合物４８（２２０ｍｇ、３１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４６．３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．９％．
【０２４６】
実施例６８
（Ｅ）−２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（４９）：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４８）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（９．６ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．６ｍＬ）を室温で加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３５〜４０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物４９（１３．３ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６１．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．３％．
【０２４７】
スキーム３７：
2020520945.tif 000086
【０２４８】
実施例６８
２−（４−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（５０）：
２−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４８）（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．６ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．２ｍＬ；２．８２ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物５０（２００ｍｇ）を黄色固体として得て、これを直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９１．３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９４．６％．
【０２４９】
実施例６９
（Ｅ）−２−（４−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（３ｅ）：
２−（４−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エチルニトレート（５０）（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２４ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３ｍＬ）を室温で加えた。反応物を５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中３０％メタノール：ジクロロメタンの１０％で溶出することにより精製して、標記化合物３ｅ（４３．８ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．６３（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０６．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９６．５％．
【０２５０】
スキーム３８：
2020520945.tif 000087
【０２５１】
実施例７０
６−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４７）：
２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４６）（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（５００ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加え、５０℃に１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中２５〜３５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物４７（５６０ｍｇ；５１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６２（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約８２．４％．
【０２５２】
実施例７１
２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４８）：
６−（ヒドロキシメチル）−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（４７）（４５０ｍｇ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化５８％ＭｎＯ２（１．１８ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（４０５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０時間撹拌した。その後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液に、活性化５８％ＭｎＯ２（１．１８ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（４０５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で再度加え、２４時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニターした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中３０％メタノール：ジクロロメタンによる６〜８％勾配で溶出することにより精製し、標記化合物４８（２２０ｍｇ、３５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６０．６［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約８８．３％．
【０２５３】
実施例７２
（Ｅ）−２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（４９）：
２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４８）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（９．６ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．６ｍＬ）を室温で加え、５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３０〜３５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥して標記化合物４９（１７．４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５９（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７５．２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．８％．
【０２５４】
スキーム３９：
2020520945.tif 000088
【０２５５】
実施例７３
３−（４−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（５０）：
２−（５−（（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４８）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．２ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．０９ｍＬ；１．２５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物５０（１３０ｍｇ）を淡褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６０５．２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約７５．１％．
【０２５６】
実施例７４
（Ｅ）−３−（４−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（３ｆ）：
３−（４−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）プロピルニトレート（５０）（１３０ｍｇ）のエタノール（１５．６ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．６ｍＬ）を室温で加え、５０℃に５時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｇｅ  Ｃ１８カラム、水中５０〜１００％アセトニトリル勾配）で精製し、純粋な画分を凍結乾燥して標記化合物３ｆ（１３．６ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．６３（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．２％．
【０２５７】
スキーム４０：
2020520945.tif 000089
【０２５８】
実施例７５
１−メチル−３−（２−プロポキシベンズアミド）−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５１）：
２−プロポキシ安息香酸（５．０ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍＬ、１３８．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１７．９ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を冷却温度（約１５℃）で加えた。反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、３−アミノ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（国際公開第２００１／０６０８２５Ａ１号）（５．０３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ分けて加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を冷水（２５０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９０ｍＬ）と室温で１時間すりつぶした。固形物を濾過し、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して標記化合物５１（７．３ｇ、７６％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９％．
【０２５９】
実施例７６
５−メチル−２−（２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５２）：
１−メチル−３−（２−プロポキシベンズアミド）−４−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（５１）（７．３ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１１７ｍＬ）中撹拌溶液に、１ＭのＫＯＨ水溶液（１０２ｍＬ）を室温で加えた。反応容器に蓋をし、１００℃に３時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン（７０ｍＬ）と室温で１時間すりつぶし、固形物を濾過し、真空下で乾燥して標記化合物５２（５．５ｇ、７８％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５６（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２６．３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．１％．
【０２６０】
実施例７７
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリド（５３）：
氷浴（０〜５℃）中の攪拌および冷却したクロロスルホン酸（６．２ｍＬ）に、窒素雰囲気下で、５−メチル−２−（２−プロポキシフェニル）−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５２）（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応物を室温まで徐々に温め、さらに１．５時間攪拌を継続した。得られた混合物を、クロロホルム（５０ｍＬ）および氷（５０ｇ）のよく攪拌した混合物に滴下して移し、クロロホルム中５％メタノール（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、不活性雰囲気下、３０℃未満で減圧下で濃縮し、粗生成物を淡黄色半固体として得た。粗生成物をクロロホルム（２０ｍＬ）中に溶解し、続けて、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１１０ｍＬ）で希釈することにより固化した。不活性雰囲気下で固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して標記化合物５３（１．７ｇ、７９％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９４（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２４．３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９０．９％．
【０２６１】
実施例７８
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５４）：
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリド（５３）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩（国際公開第２００５／０２６１４５Ａ１号）（２６２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中３０％メタノール：ジクロロメタンの１５％で溶出することにより精製して、標記化合物５４（３８０ｍｇ、純度約９３％）を灰色がかった白色の固体として得た。８０ｍｇの材料をジエチルエーテル（３ｍＬ）中で１時間すりつぶすことにより、分析的に純粋な化合物を得た。固形物を濾過し、真空下で乾燥して、９９％を超える純度の６０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６４（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ；；Ｄ２Ｏで交換可能），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３３．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９．３％；ＳＯＲ：−１．２°（ｃ＝０．５％（メタノール中））；ｅｅ＝５９．８４％（キラルＳＦＣによる）．
【０２６２】
スキーム４１：
2020520945.tif 000090
【０２６３】
実施例７９
（Ｒ）−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（３ｇ）および（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ｌ）：
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５４）（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６．０ｍＬ）およびジクロロメタン（１．８ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．８４ｍＬ；９．９ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−５℃で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜６５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物３ｇ（３１．６ｍｇ）を淡黄色固体として、およびモノニトレート３ｌ（２５．２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
３ｇ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６０（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２３．３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９６．９％．
３ｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６０（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７８．３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９５．８％．
【０２６４】
スキーム４２：
2020520945.tif 000091
【０２６５】
実施例８０
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５５）：
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリド（５３）（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩（国際公開第２００５／０２６１４５Ａ１号）（３２１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４０〜５０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を真空下で濃縮し、標記化合物５５（４４．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６０（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３３．３  ［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９．１％；ｅｅ＝５０．２５％（キラルＳＦＣによる）．
【０２６６】
スキーム４３：
2020520945.tif 000092
【０２６７】
実施例８１
（Ｓ）−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（３ｈ）：
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５５）（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．３８ｍＬ；４．５０ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で１０分間かけて滴加した。反応物を−５℃で３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、１時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜７０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３ｈ（４０ｍｇ、２１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６４（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２３．４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．５％．
【０２６８】
スキーム４４：
2020520945.tif 000093
【０２６９】
実施例８２
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４，４−ジエチルピペリジン−１，４，４−トリカルボキシレート（５６）：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５．０ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；２８．６６ｍＬ、５７．３２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、−７８℃で３０分かけて滴下した。反応物を−７８℃で２時間、その後、−４０℃で３時間撹拌した。溶液を冷却して−７８℃に戻し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（６．５ｍＬ、６８．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を１６時間かけて室温まで温めた。反応物を１０％塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製標記化合物５６（１０．１ｇ）を褐色液体として得て、これを精製することなく直接次の反応に用いた。ＧＣ−ＦＩＤ：ｍ／ｚ  ３２９．２［Ｍ＋］；純度：約５５％．
【０２７０】
実施例８３
ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７）：
国際公開第２００５／０２６１４５Ａ１号に記載のものと同様にして、粗製物１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４，４−ジエチルピペリジン−１，４，４−トリカルボキシレート（５６）（１０．０ｇ）のトルエン：ＴＨＦ（１：１；２００ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（２．２７ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でｐＨを約１２に調節し、層分離させた。水層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタン（２００ｍＬ）と室温で１時間すりつぶして精製した。形成された固形物を濾過し、ｎ−ペンタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、５７（２．８ｇ、２ステップで５９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．６６（ｓ，４Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，１３Ｈ）．
【０２７１】
実施例８４
ピペリジン−４，４−ジイルジメタノール塩酸塩（５８）：
国際公開第２００６／０４３４９０号に記載のものと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７）（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中攪拌溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（１Ｈ  ＮＭＲ分析でチェック）、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ペンタン（２０ｍＬ）と室温で１時間すりつぶして精製し、固形物を濾過し、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で再度洗浄し、真空下で乾燥して５８（０．６ｇ、定量）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４６．３［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２７２】
スキーム４４：
2020520945.tif 000094
【０２７３】
実施例８５
２−（５−（（４，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５９）：
ピペリジン−４，４−ジイルジメタノール塩酸塩（５８）（２０６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリド（５３）（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。これに、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で滴加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中１０％メタノール：ジクロロメタンによる５〜１０％勾配で溶出することにより精製し、標記化合物５９（３３５ｍｇ、４９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６７（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９２．４％．
【０２７４】
スキーム４５：
2020520945.tif 000095
【０２７５】
実施例８６
（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ビス（メチレン）ジニトレート（３ｉ）：
２−（５−（（４，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５９）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．３１ｍＬ；３．７５ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中１０％メタノール：ジクロロメタンによる２〜８％勾配で溶出することにより精製し、標記化合物３ｉ（５３ｍｇ；２１％収率）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６３（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２３．２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．５％．
【０２７６】
スキーム４６：
2020520945.tif 000096
【０２７７】
実施例８７
２−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（６０）：
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（５３）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イルメタノール（３２．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．１６４ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ジクロロメタン中１０％メタノール：ジクロロメタンによる１０〜１５％勾配で溶出することにより精製し、標記化合物６０（３５．２ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６６（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９７．７％．
【０２７８】
スキーム４７：
2020520945.tif 000097
【０２７９】
実施例８８
（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メチルニトレート（３ｋ）：
２−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（６０）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．２３ｍＬ；２．７８ｍｍｏｌ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（１．１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中５０〜６０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３ｋ（１９．５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９９．７％．
【０２８０】
スキーム４８：
2020520945.tif 000098
【０２８１】
実施例８９
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，３−ジオキソラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（６１）：
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５４）（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（３５％水溶液；５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２５０ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でｐＨを７．０〜８．０に調節した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４５〜５０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物６１（２３０ｍｇ；３８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７５．４０  ［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約８７．７％．
【０２８２】
実施例９０
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，３−ジオキソラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６２）：
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，３−ジオキソラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（６１）（２３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１１５ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（５８％Ｍｎ；１．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。注：同じ反応を１７０ｍｇ規模で繰り返し、両方の粗生成物を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）でＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨで溶出することにより精製し、標記化合物６２（２５０ｍｇ、約５８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１３（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７３．４２［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９２．６％．
【０２８３】
実施例９１
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６３）：
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，３−ジオキソラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６２）（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２、３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（３５％水溶液；１．０ｍＬ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を用いて中和（ｐＨ約７〜８）した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物６３（１１０ｍｇ）を半固体として得て、これをさらに精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６１．４７［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約６８％．
【０２８４】
実施例９２
（Ｒ，Ｅ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（６４）：
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６３）（１１０ｍｇ、約６８％純度）のエタノール（１３．２ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．７ｍＬ）を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３０〜３５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物６４（１８．５ｍｇ、２ステップで１５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，２Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７６．４８［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．５％．
【０２８５】
スキーム４９：
2020520945.tif 000099
【０２８６】
実施例９３
（Ｒ）−１−（１−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（６４）：
（Ｒ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６３）（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．６ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．３６ｍＬ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（０．０６ｍＬ、６．０当量）を無水酢酸（０．３ｍＬ、１：５のＨＮＯ３）中に、アルゴン雰囲気下、−１０℃でゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。反応混合物を−１０℃〜０℃で１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約２５ｍＬ）を用いて、反応混合物のｐＨを７．０〜８．０に調節した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、モノニトレート（２１％）と共に目的のジニトレート（５５％）の混合物を含む粗生成物６４（２５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５１．４７［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約５５％、およびｍ／ｚ  ６０６．４７［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約２１％．
【０２８７】
実施例９４
（Ｒ，Ｅ）−１−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（３ｏ）および（Ｒ，Ｅ）−２−ヒドロキシ−２−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート（３ｑ）：
上記粗製混合物６４（２５０ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３．８ｍＬ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１９＊１５０）ｍｍ；５μ）を用いて、水中３５〜１００％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３ｏ（５２ｍｇ）を白色固体として、および３ｑ（２１．６ｍｇ）を白色固体として得た。
３ｏ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．６０（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６６．２８［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９６．５４％．
３ｑ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．６１（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２１．３０［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９７．７９％．
【０２８８】
スキーム５０：
2020520945.tif 000100
【０２８９】
実施例９５
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，３−ジオキソラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（６５）：
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（５５）（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（３５％水溶液；５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（２５０ｍｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で加えた。反応物を５０℃に加熱し、７時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中４５〜６０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物６５（２５０ｍｇ；４３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７５．４７［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９４．１％．
【０２９０】
実施例９６
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，３−ジオキソラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６６）：
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，３−ジオキソラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１）（２５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２５ｍＬ）中撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（５８％Ｍｎ；７５７ｍｇ、８．７０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＡＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物６６（２５０ｍｇ、９０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．１１（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７３．４５［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９４．９％．
【０２９１】
実施例９７
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６７）：
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，３−ジオキソラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６６）（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１；５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ溶液（３５％水溶液；２．５ｍＬ）を室温で加え、２４時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳ分析でモニター）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で中和した。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物６７（２１０ｍｇ；７６％収率）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１０．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，２Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６１．４７［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約８９．５％．
【０２９２】
実施例９８
（Ｓ，Ｅ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドオキシム（６８）：
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６７）（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．７５ｍＬ）を室温で加えた。反応物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３５〜４０％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、標記化合物６８（９．４ｍｇ；約１７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，２Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７６．６４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９６．０７％．
【０２９３】
スキーム５１：
2020520945.tif 000101
【０２９４】
実施例９９
（Ｓ）−１−（１−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（６８）：
（Ｓ）−２−（５−（（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６７）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．４５ｍＬ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（０．０７５ｍＬ）を無水酢酸（０．３７５ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃を超えて上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。反応物を−１０℃〜−５℃で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物６８（２００ｍｇ）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく直接次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６５１．４［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約７１．１％．
【０２９５】
実施例１００
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（３−（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（３ｐ）：
（Ｓ）−１−（１−（（３−（６−ホルミル−５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジイルジニトレート（６８）（２００ｍｇ；約７１％純度）のエタノール（２４ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３ｍＬ）を室温で加え、５０℃で５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１９＊１５０ｍｍ）；５μｍ）を用いて、水中５０〜１００％アセトニトリル勾配により溶出することにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物３ｐ（２２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），１１．５０（ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６６．３３［Ｍ＋Ｈ＋］；純度：約９８．６２％．
【０２９６】
スキーム５１：
2020520945.tif 000102
【０２９７】
実施例１０１
ジエチル２，２’−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ジアセテート（７０）：
ジエチル２，２’−（（２Ｒ，６Ｓ）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ジアセテートアセテート（６９）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，３６８９−３７０２を参照されたい）（６１７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１塩基性樹脂（３．０ｇ）を室温で加え、２時間撹拌した。混合物を濾過し、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）、続いて、３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリド（４）（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物を水中３０〜６５％アセトニトリル勾配で溶出することにより、逆相カラムクロマトグラフィー（後処理なし）（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８−４０ｇカラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）に直接供し、標記化合物７０（９０ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７４．６２［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約８８．６９％．
【０２９８】
実施例１０２
２−（５−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−エチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（７１）：
ジエチル２，２’−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ジアセテート（７０）（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４溶液（０．３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）、反応物を０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（４ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８−１２ｇカラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中３０〜３５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥して標記化合物７１（３５ｍｇ、収率：３３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５９０．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９９．５９％．
【０２９９】
スキーム５２：
2020520945.tif 000103
【０３００】
実施例１０３
（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｍ）：
２−（５−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−エチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（７１）（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．３２ｍＬ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（０．０５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（０．２７ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１５℃〜−０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＲＯＭＯＳＩＬ  Ｃ１８（１５０＊２５）ｍｍ、１０ｕ；移動相Ａ：１００％水、Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；溶解性：ＡＣＮ＋水＋ＴＨＦ）により精製した。適切な純粋画分を凍結乾燥して、標記化合物１ｍ（１０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７８．４３［Ｍ−Ｈ］−；純度：約９５．４８％．
【０３０１】
同様にして、６９の代わりに、ジエチル２，２’−（（２Ｓ，６Ｓ）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ジアセテートアセテート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，３６８９−３７０２を参照されたい）を用いて、（（２Ｓ，６Ｓ）−４−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）−１−メチルピペラジン−２，６−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｏ）を合成した。
【０３０２】
スキーム５３：
2020520945.tif 000104
【０３０３】
実施例１０４
ジエチル２，２’−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ジアセテート（７３）：
ジエチル  ２，２’−（ピペリジン−４，４−ジイル）ジアセテート塩酸塩（７２、国際公開第０２００１０９６３３４号を参照されたい）（８８２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１塩基性樹脂（３．０ｇ）を室温で加え、２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．５５ｍｍｏｌ）、続いて、３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリド（４）（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮し、標記化合物７３（６５０ｍｇ）を褐色の液体として得て、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５９．８０［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約８３．７５％．
【０３０４】
実施例１０５
２−（５−（（４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−エチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（７４）：
ジエチル２，２’−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ジアセテート（７３）（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４溶液（１．８ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、０℃で１０分かけて滴加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析でモニター）。反応物を０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｃ１８−４０ｇカラム；Ｇｒａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、水中６０〜６５％アセトニトリル勾配で溶出することにより精製し、純粋画分を凍結乾燥して、標記化合物７４（１５０ｍｇ；２８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ；Ｄ２Ｏで交換可能），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．３２（ｍ，７Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５７５．５６［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９９．９２％．
【０３０５】
スキーム５４：
2020520945.tif 000105
【０３０６】
実施例１０６
（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４，４−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジニトレート（１ｎ）：
２−（５−（（４，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−プロポキシフェニル）−５−エチル−７−プロピル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（７４）（１２５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）中撹拌溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．３２ｍＬ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（０．０５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（０．２７ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１５℃〜０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＲＯＭＡＳＩＬ  Ｃ１８（１５０＊２５）ｍｍ、１０ｕ；移動相Ａ：１０ｍｍアンモニウム重炭酸塩（Ａｑ）；移動相Ｂ：アセトニトリル法  Ｔ／％Ｂ＝０／４０、１／４０、１０／８０、１０．５／１００、１２／１００、１２．５／４０、１５／４０；流量：２５ｍＬ／分；溶解性：ＡＣＮ＋水＋ＴＨＦ）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、標記化合物１ｎ（５７ｍｇ、３９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６６５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋；純度：約９８．８１％．
【０３０７】
スキーム５５：
2020520945.tif 000106
【０３０８】
スキーム５６：
2020520945.tif 000107
【０３０９】
スキーム５７：
2020520945.tif 000108
【０３１０】
実施例１０７
基本手順：
ピペリジン誘導体（８１〜８３、スキーム５５〜５７）（３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１塩基性樹脂（３．０ｇ）を室温で加え、２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液に、トリエチルアミン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、続いて、３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホニルクロリド（４）（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳでモニター）、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。
【０３１１】
このようにして得た粗製中間体のジおよびトリオールをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、新たに作製したアセチルニトレート（０．３２ｍＬ）［（アセチルニトレートは、発煙性ＨＮＯ３（０．０５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（０．２７ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけてゆっくり滴加することにより別に作製した（注：温度は、０℃まで上げてはいけない））］の溶液をアルゴン雰囲気下、−１５℃で３０分間かけて滴加した。反応物を−１５℃〜０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＫＲＯＭＡＳＩＬ  Ｃ１８（１５０＊２５）ｍｍ、１０ｕ；移動相Ａ：１０ｍｍアンモニウム重炭酸塩（Ａｑ）；移動相Ｂ：アセトニトリル法  Ｔ／％Ｂ＝０／４０、１／４０、１０／８０、１０．５／１００、１２／１００、１２．５／４０、１５／４０；流量：２５ｍＬ／分；溶解性：ＡＣＮ＋水＋ＴＨＦ）により精製した。純粋画分を凍結乾燥して、次の化合物を得た：
３−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシペンタン−１，５−ジイルジニトレート（１ｐ）
および
２−（１−（（３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルジニトレート（１ｑ）。
【０３１２】
実施例１０８
アミン８３およびスルホニルクロリド４から得られたジニトレートの脱ニトロ化を、アセトン中のヨウ化ナトリウムを用いて、室温での部分加水分解により行った。次の２つのエナンチオマーがキラルＨＰＬＣカラムで分離できる：
２−ヒドロキシ−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート異性体ａ（３ｍ）
および
２−ヒドロキシ−１−（１−（（３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−プロポキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）エチルニトレート異性体ｂ（３ｎ）。
【０３１３】
実施例１０９
ＰＤＥ５アッセイ
目的：ヒト血小板から単離したＰＤＥ５酵素を用いてｃＧＭＰからの５’ＧＭＰの形成を測定することにより定量化されるヒトホスホジエステラーゼ５の活性に対する本発明の化合物の効果を評価すること。５’ＧＭＰの形成の測定は、Ｍａｓａａｋｉ  Ｉ，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ  Ｍ，Ｆｕｊｉｏｋａ  Ｍ，Ｍｉｙａｈａｒａ  Ｍ，Ｉｓａｋａ  Ｎ，Ｓｈｉｋｕ  Ｈ，Ｎａｋａｎｏ  Ｔ，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ（１９９６），８（８）：５７５−５８１に記載されている方法に従って実施した。
【０３１４】
実験プロトコル：４０ｍＭトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．４ｍＭ  ＤＴＴ、０．２１％ＢＳＡ、２００ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌ、１μＭ  ｃＧＭＰおよび０．１μＣｉ［３Ｈ］ｃＧＭＰを含有する緩衝液に試験化合物、すなわち、本発明の化合物、参照化合物または水（対照）を加えた。その後、酵素の添加により反応を開始し、混合物を２２℃で６０分間インキュベートした。
【０３１５】
基準となる対照の測定では、反応混合物に酵素を加えなかった。インキュベーション後、ＳＰＡビーズを加えた。２２℃で２０分間振盪した後、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で［３Ｈ］５’ＧＭＰの量を定量化した。
【０３１６】
表１に示す結果は、対照酵素活性に対する阻害のパーセントで表されている。基準となる参照阻害化合物はジピリダモールであり、この物質を各実験で数種類の濃度で試験して阻害曲線を得、その曲線からＩＣ５０値を算出する。
【０３１７】
表１に示されるように、本発明の化合物は、ヒトｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５に対する強力で選択的な阻害剤である。
【０３１８】
実施例１１０
ホスホジエステラーゼ５活性アッセイ
試験化合物による組換えヒト（ｒｈ）ＰＤＥ５Ａの阻害を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術に基づいて放射測定分析で測定する。基質［３Ｈ］ｃＧＭＰ／ｃＧＭＰは、ｒｈＰＤＥ５Ａの活性に依存して、［３Ｈ］５’ＧＭＰ／５’ＧＭＰに加水分解される。続いて、ビーズ内のシンチラントを刺激するＺｎ＋＋の存在下で、［３Ｈ］５’ＧＭＰ／５’ＧＭＰのＳＰＡ珪酸イットリウムビーズへの結合が起こり（［３Ｈ］ｃＧＭＰ／ｃＧＭＰでは起こらない）、発光する。これをβ−カウンターにより検出する。このアッセイは、９６ウェルフォーマットで実施される。
【０３１９】
アッセイを、２０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５μＭ  ｃＧＭＰ／［３Ｈ］ｃＧＭＰ（約６００００ｄｐｍ／ウェル）基質中で、ｒｈＰＤＥ５Ａ１（ＧＳＴタグ付き、ＳＩＧＭＡ  Ｅ９０３４）を、０．０１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を補充したトリス２０ｍＭ  ｐＨ７．４中で２０分以内に２０％を超えるｃＧＭＰ加水分解が起こらない量で加えて、試験化合物またはビークル（０．１％ＤＭＳＯ）の存在下で実施する。最終アッセイ体積は、１００μｌになり、反応は３７℃で２０分間行う。
【０３２０】
ｒｈＰＤＥ５Ａによる［３Ｈ］ｃＧＭＰ／ｃＧＭＰの加水分解は、製造業者の説明書に従って水中で前希釈され、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（１ｍＭ）を補充した、５０μｌ／ウェル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＲＰＮＱ００２４）のＳＰＡビーズを添加することにより終了させる。ビーズを少なくとも３０分間沈殿させた後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ２（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で測定する。
【０３２１】
通常、試験化合物を、ｌｏｇ間隔で１ｐＭ〜１μＭの間の７種の異なる濃度で添加する。ビークル対照（０．１％ＤＭＳＯ）と比較した阻害パーセント値を計算し、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ７．０３ソフトウェアを用いて計算する。結果（ＩＣ５０）は、それぞれ３回繰り返して実施された、少なくとも２つの独立した実験の平均として与えられる。
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【０３２２】
実施例１１１
ヒト血漿タンパク質結合の測定
試験化合物を含むヒト血漿の２００μＬの分割量をインサートのドナーウェル（赤色チャンバー）中に加えた。３５０μＬのＰＢＳをインサートのレシーバーウェル（白色チャンバー）に加えた。
【０３２３】
試料を逆マトリックスとマトリックス平衡化した（２５μＬの血漿／バッファー試料は、２５μＬのブランクバッファー／血漿と適合する）。マトリックス適合した試料を、２００μＬの内部標準含有アセトニトリルで沈殿させた。試料を１０００ｒｐｍで５分間ボルテックスし、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を分離し、水で２倍に希釈して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。Ｔ０対照試料をプラズマ作業ストック溶液の調製直後に処理した。これらの試料は、試験化合物の回収パーセンテージを計算するための基準としての役割をする。
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【０３２４】
実施例１１２
ヒト肺動脈平滑筋細胞（ｈＰＡＳＭＣ）のｃＧＭＰの測定
ヒト肺動脈平滑筋細胞（ｈＰＡＳＭＣ）をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（商標）Ｌｏｎｚａ（Ｌｏｎｚａ、参照番号ＣＣ−２５８１）から購入し、ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（商標）成長因子サプリメント（Ｌｏｎｚａ、参照番号ＣＣ−３１８２）を含むＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（商標）平滑筋増殖培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（商標）ＳｍＧＭ（商標）−２）で５％ＣＯ２中、３７℃で培養した。４８時間毎に培地を交換した。７５ｃｍ２の培養プレートで細胞を増殖した。
【０３２５】
実験の４８時間前、細胞をトリプシン処理（Ｔｒｙｐｓｉｎ  ｋｉｔ  Ｏｎｅ  ＲｅａｇｅｎｔＰａｃｋ（商標）（ＣＣ−５０３４）、Ｌｏｎｚａ）し、Ｉ型コラーゲンでプレコートした９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００００細胞を播種した。実験の２４時間前、培地を低血清（０．５％ＦＢＳ）培地に交換した。実験直前、培地を交換し、ｈＰＡＳＭＣを本発明の化合物１ｂおよび１ｉ（濃度１ｘ１０−１３Ｍ（０．１ｐＭ）〜１ｘ１０−６Ｍ（１ｕＭ））、またはビークル（０．１％ＤＭＳＯ）の存在下で３０分間インキュベートした。
【０３２６】
Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｃＧＭＰ  ＥＩＡ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＲＰＮ２２６）を製造業者の説明書に従って用いて細胞内ｃＧＭＰの測定を実施した。アッセイの感度は１ウェル当たり２ｆｍｏｌ  ｃＧＭＰである。手短に説明すると、Ａｍｅｒｓｈａｍの溶解バッファー１の添加によりインキュベーションを停止し、細胞を１０分間攪拌して完全に溶解させた。次いで、トリエチルアミンおよび無水酢酸を用いて試料中のｃＧＭＰをアセチル化し、競合ＥＬＩＳＡ法により測定した。このＥＬＩＳＡは、プリコートした９６ウェルＭＴＰに固定化したｃＧＭＰ特異的抗血清上にある限られた結合部位に対して、細胞培養溶解物中のアセチル化ｃＧＭＰとペルオキシダーゼ標識ｃＧＭＰコンジュゲートとの間の競合に基づくものである。検量線に基づきｃＧＭＰを求めた。結果を３つの独立した３回の繰り返し実験で得た１０４細胞中のｃＧＭＰのｆｍｏｌ数の平均±ＳＥで表した（図３）。驚くべきことに、本発明の化合物１ｂおよび１ｉは、参照阻害剤シルデナフィル、ミロデナフィル、または本発明の化合物１ｂおよび１ｉに比べて遙かに高い効力のＰＤＥ５阻害剤である化合物５（実施例１１０、表１を参照されたい）に比較して、ｃＧＭＰレベルの増大に関して、有意に高い効力を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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