(57)【要約】  本発明は、リバスチグミン含有層構造を含む、リバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）に関し、該リバスチグミン含有層構造は：Ａ）裏打ち層；及びＢ）リバスチグミン含有層を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバスチグミン含有層構造を含む、リバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）裏打ち層；及び
Ｂ）リバスチグミン含有層
を含み；
ここで経皮治療システムはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、上記経皮治療システム。
【請求項２】
リバスチグミン含有層は：
１．リバスチグミン；及び
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含むリバスチグミン含有マトリックス層である、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
リバスチグミン含有層構造は、リバスチグミン含有自己接着層構造であり、そして好ましくはさらなる皮膚接触層を含まない、請求項１又は２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーはシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
リバスチグミン含有層構造中に含有されるリバスチグミンの量は、０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲に及ぶ、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
リバスチグミン含有層は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜３０質量％、より好ましくは７〜２８質量％、最も好ましくは１０〜２５質量％の量でリバスチグミンを含み、かつ／又は
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの量は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて３５〜９５質量％、好ましくは４０〜９３質量％、最も好ましくは４５〜９０質量％の範囲に及ぶ、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここでアクリルポリマーは共有結合で自己架橋されており、かつ共有結合でシリコーンポリマー及び／又はシリコーン樹脂に結合されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
（ａ）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物
から得ることができるシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
（ａ）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；及び
（ｃ）開始剤
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、請求項１〜６又は８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
（ａ）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；及び
（ｃ）開始剤；
の反応生成物は、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有するか、又は
連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有する、請求項９に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
リバスチグミン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有するか、又は
連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有し、
そしてここで好ましくはリバスチグミンは、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１５〜２５質量％の量でリバスチグミン含有層中に存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
リバスチグミン含有層は非ハイブリッドポリマーを更に含み、該非ハイブリッドポリマーは、好ましくはポリシロキサン、アクリレート又はポリイソブチレンに基づく感圧接着剤、特にポリシロキサン又はアクリレートに基づく感圧接着剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
非ハイブリッドポリマーは、リバスチグミン含有層中にリバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜４０質量％、好ましくは８〜３５質量％の量で含有され、かつ／又は
シリコーンアクリルハイブリッドポリマー対非ハイブリッドポリマーの質量比は、８：１〜１：２、好ましくは７：１〜１：１である、
請求項１２に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
リバスチグミン含有層の面積質量は、４０〜２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０〜２００ｇ／ｍ２の範囲に及び、かつ／又は
放出面積は１〜３０ｃｍ２、好ましくは２〜２２ｃｍ２の範囲に及ぶ、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
経皮治療システムは、２４時間の投与にわたってリバスチグミン１５０〜３５００μｇ／ｃｍ２、好ましくは２００〜３０００μｇ／ｃｍ２の平均放出速度を経皮送達により生じる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
経皮治療システムは、定常状態でリバスチグミン１〜２５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１〜２０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を経皮送達により生じ、かつ／又は
１日１回の投与を繰り返した後に約１０〜４５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは約２０〜３４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ２４ｈを有し、かつ／又は
患者の皮膚上に経皮治療システムを適用した後に約０．５〜３０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜２５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを有し、かつ／又は
患者の皮膚上に経皮治療システムを適用した後に約３〜１５時間、好ましくは約５〜１０時間のｔｍａｘを有する、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
ヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくは
アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させる方法における使用のため、又は
アルツハイマー病もしくはパーキンソン病により引き起こされる軽度から中等度の認知症を処置する方法における使用のための、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システムにおける使用のためのリバスチグミン含有層を製造するための方法であって：
１）少なくとも成分
１．得られたリバスチグミン含有層中のリバスチグミンの量がリバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％であるような量のリバスチグミン；
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー；及び
３．場合により、少なくとも１つのさらなる非ハイブリッドポリマー及び／又は添加剤；
を混合してコーティング組成物を得る工程；
２）裏打ち層又は剥離ライナー上にコーティング組成物をコーティングする工程；並びに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥してリバスチグミン含有層を形成する工程
を含み、
ここで好ましくはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは溶液として提供され、溶媒は酢酸エチル又はｎ−ヘプタンである、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、全身循環へのリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）、並びにその製造方法、処置方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
活性薬剤リバスチグミン（例えば、（Ｓ）−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル  エチルメチルカルバメート又はＣＡＳ番号１２３４４１−０３−２としても知られる）は、カルバミン酸フェニルのファミリーに属する副交感神経刺激薬又はコリン作用薬である。これは以下の化学式
【化１】
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を有する。
【０００３】
リバスチグミンはブチリルコリンエステラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼの両方を阻害する。一般に、リバスチグミンはアルツハイマー型の軽度から中程度の認知症及びパーキンソン病に起因する認知症の処置に使用される。
【０００４】
現在では、リバスチグミンは、例えばカプセル剤の形態及び経皮治療システムの形態で市販されている。
【０００５】
Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）の名称で市販されている経皮治療システムは、２．５、５、７．５、１０、１５、又は２０ｃｍ２の放出面積を有する。特許文献１によれば、このＴＴＳは以下の順序で３つの層を含む：（１）裏打ち層、（２）アクリレートポリマーを含むリバスチグミン含有層、及び（３）シリコーン接着剤を含みリバスチグミンを含有しない接着層。
【０００６】
Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）は、パッチ寸法に依存してリバスチグミン４．５、９、１３．５、１８、２７、又は３６ｍｇを含む。ＴＴＳは、２４時間の期間にわたってリバスチグミン約２．３、４．６、６．７、９．５、１３．３、又は１７．４ｍｇを送達するように設計される。
【０００７】
Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）に関連する１つの問題は、現在利用可能なパッチが皮膚刺激を引き起こす傾向があることである。さらに、Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）パッチの経済的に不利な点は、製造のプロセスであり、パッチが２つの異なる接着層を裏打ち層上に含むので、これが製造のプロセスをより複雑にする。
【０００８】
したがって、Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）と比較してより複雑でない構造を有し、それ故に製造に関してより費用の低いＴＴＳを提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＥＰ  ２２９２２１９  Ｂ２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的及び要旨
現在の市販されているリバスチグミンＴＴＳ  Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）と比較して改善されたリバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することが本発明の目的である。
【００１１】
現在市販されているリバスチグミンＴＴＳよりも複雑でない構造を有するリバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳ、たとえば、裏打ち層及びリバスチグミン含有層のみを含み、その結果、費用及びＴＴＳの製造の複雑さを先行技術と比較して低減することができるＴＴＳを提供することが、本発明のさらなる目的である。同時に、より複雑でない構造を有するＴＴＳは、患者の皮膚への投与期間の間、少なくとも１２時間、好ましくは約２４時間（１日）、適切な薬物送達特性及び血漿濃度を生じることが目的である。。
【００１２】
より一定でかつ連続的なリバスチグミン送達を有するリバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することが本発明のさらなる目的である。  
【００１３】
患者の皮膚へのＴＴＳの投与期間の間、少なくとも１２時間、好ましくは約２４時間（１日）、ほぼ一定の速度でリバスチグミン約１５０〜３５００μｇ／ｃｍ２を送達する、リバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することが本発明の目的である。
【００１４】
現在市販されているリバスチグミンＴＴＳ  Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）と比較して、リバスチグミンの同等の送達特性、例えば治療上有効な血漿濃度を生じる、リバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することが本発明の別の目的である。
【００１５】
リバスチグミンの治療上有効な血漿濃度が、患者の皮膚への投与期間の間２４時間、上記経皮治療システムにより提供され、毎日のＴＴＳの交換を可能にする、リバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することが本発明の特定の実施態様のさらなる目的である。
【００１６】
アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するもしくは進行を遅らせる方法における使用のため、又はアルツハイマーもしくはパーキンソン病病により引き起こされる軽度から中程度の認知症を処置する方法における使用のために適したリバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することが本発明のさらなる目的である。
【００１７】
有意な皮膚刺激問題を引き起こすことのないリバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳを提供することが本発明の別の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
驚くべきことに、これらの目的及びその他のうちの少なくとも１つが本発明により達成されるということが今や見いだされており、この本発明は、一局面によれば、リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）裏打ち層；及び
Ｂ）リバスチグミン含有層；
を含み、ここで経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【００１９】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む本発明に従うＴＴＳは、一定かつ連続的なリバスチグミン送達という点で有利な特性を提供するということが見いだされた。さらに、このＴＴＳは、上で説明されたように裏打ち層上に２つの層を含むＥｘｅｌｏｎ（Ｒ）よりも複雑でない構造を必要とする。代わりに、たとえＴＴＳが裏打ち層及びリバスチグミン含有層、好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層しか含んでいなくとも、本発明に従うＴＴＳは、２４時間の期間にわたってリバスチグミンの適切な透過速度及び適切な透過量を生じる。特に、速度制御膜を使用することは必要とされない。したがって、本発明に従うＴＴＳは、Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）よりも低い複雑さの構造を有し、かつ製造に関して費用が少ない。
【００２０】
特定の実施態様によれば、本発明はまた、上記のようなリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、ここでリバスチグミン含有層は：
１．リバスチグミン、及び
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含むリバスチグミン含有マトリックス層である。
【００２１】
１つの特定の局面によれば、本発明は、リバスチグミン含有層構造を含む、リバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）裏打ち層；並びに
Ｂ）
１．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％の量のリバスチグミン；
２．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて４５〜９０質量％の量の、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有するシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；及び
３．場合により、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜３０質量％の量のポリシロキサンに基づく感圧接着剤；
を含むリバスチグミン含有層を含み、
ここで該リバスチグミン含有層は皮膚接触層であり；
そして該リバスチグミン含有層の面積質量は６０〜１８０ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。
【００２２】
１つの特定の局面によれば、本発明は、リバスチグミン含有層構造を含む、リバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）裏打ち層；並びに
Ｂ）
１．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％の量のリバスチグミン；
２．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて４０〜９０質量％の量の、連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有するシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；及び
３．場合により、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜４０質量％の量の感圧接着剤；
を含むリバスチグミン含有層
を含み、
ここで該リバスチグミン含有層は皮膚接触層であり；
そして該リバスチグミン含有層の面積質量は６０〜１８０ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。
【００２３】
本発明の特定の実施態様によれば、本発明に従う経皮治療システムは、ヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するか、もしくはそれらの進行を遅延させる方法における使用のため、又はアルツハイマー病もしくはパーキンソン病により引き起こされる軽度から中程度の認知症を処置する方法における使用のためのものである。
【００２４】
本発明の特定の実施態様によれば、本発明に従う経皮治療システムは、患者の皮膚に本発明に従う経皮治療システムを適用することにより、ヒト患者を処置する方法のため、特にアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させるため、又はアルツハイマー病及びパーキンソン病により引き起こされる軽度から中程度の認知症を処置するためのものである。
【００２５】
別の局面によれば、本発明は、本発明に従う経皮治療システムにおける使用のためのリバスチグミン含有層を製造するための方法に関し、該方法は：
１）少なくとも成分
１．得られるリバスチグミン含有層中のリバスチグミンの量が、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％になるような量のリバスチグミン；
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、及び
３．場合により、少なくとも１つのさらなる非ハイブリッドポリマー及び／又は添加剤
を混合して、コーティング組成物を得る工程；
２）裏打ち層又は剥離ライナー上にコーティング組成物をコーティングする工程；並びに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥して、リバスチグミン含有層を形成する工程
を含み、
ここで好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは溶液として供給され、ここで溶媒は酢酸エチル又はｎ−ヘプタンである。
【００２６】
定義
本発明の意義の範囲内で、用語「経皮治療システム」（ＴＴＳ）は、それにより活性薬剤（例えば、リバスチグミン）が経皮送達を介して全身循環に投与されるシステムを指し、そして場合により存在する剥離ライナーを除去した後に患者の皮膚に適用される個々の投薬単位全体を指し、そしてこれは活性薬剤含有層構造中に治療有効量の活性薬剤、及び場合により活性薬剤含有層構造の上にさらなる接着性オーバーレイを含む。活性薬剤含有層構造は、剥離ライナー（取り外し可能な保護層）上に位置し得、したがって、ＴＴＳは剥離ライナーをさらに含み得る。本発明の意義の範囲内で、用語「ＴＴＳ」は特に、例えば、イオン泳動又はマイクロポレーションを介する能動送達を除く、経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムはまた、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）又は経皮送達システム（ＴＤＳ）とも呼ばれ得る。
【００２７】
本発明の意義の範囲内で、用語「リバスチグミン含有層構造」は、治療有効量のリバスチグミンを含有する層構造を指し、そして裏打ち層及び少なくとも１つの活性薬剤含有層を含む。好ましくは、リバスチグミン含有層構造はリバスチグミン含有自己接着層構造である。
【００２８】
本発明の意義の範囲内で、用語「治療有効量」は、ＴＴＳにより患者に投与された場合に、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／又は外傷性脳障害の症状を予防するか、処置するか又はそれらの進行の遅延を提供するために十分なＴＴＳ中の活性薬剤の量を指す。ＴＴＳは通常は、皮膚及び全身循環に実際に供給されるよりもシステム中により多くの活性物質（ａｃｔｉｖｅ）を含有する。この過剰量の活性薬剤は、全身循環へのＴＴＳからの送達のための十分な駆動力を提供するために通常必要である。
【００２９】
本発明の意義の範囲内で、用語「活性物質」、「活性薬剤」など、さらに用語「リバスチグミン」は、いずれかの薬学的に許容しうる化学形態及び形態学的形態及び物理的状態のリバスチグミンを指す。これらの形態としては、限定することなく、その遊離塩基／遊離酸の形態のリバスチグミン、プロトン化又は部分的にプロトン化したリバスチグミン、リバスチグミン塩、共結晶及び特に無機又は有機酸／塩基の付加により形成される酸／塩基付加塩、例えばリバスチグミン塩酸塩又はリバスチグミン酒石酸塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、錯体など、さらには微粉化、結晶性及び／又は非晶質であり得る粒子の形態のリバスチグミン、並びに前述の形態のいずれかの混合物が挙げられる。溶媒のような媒体中に含有されるリバスチグミンは、溶解されても分散されていてもよく、又は部分的に溶解されていても部分的に分散されていてもよい。
【００３０】
リバスチグミンがＴＴＳの製造において特定の形態で使用されると述べられる場合、これは、この形態のリバスチグミンとリバスチグミン含有層構造中の他の成分との間の最終ＴＴＳにおける相互作用、例えば塩形成又は複合体化を排除しない。これは、たとえリバスチグミンがその遊離塩基／酸形態で含まれても、最終ＴＴＳにおいてプロトン化もしくは部分的にプロトン化されて／もしくは脱プロトンもしくは部分的に脱プロトンされた形態で又は酸付加塩の形態で存在していてもよく、又は塩の形態で含められる場合、その部分は最終ＴＴＳ中で遊離塩基として存在していてもよいということを意味する。別の指示がなければ、特に層構造中のリバスチグミンの量は、ＴＴＳの製造の間にＴＴＳ含められるリバスチグミンの量に関連し、そして遊離塩基の形態のリバスチグミンに基づいて計算される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（２５．０３ｍｇに等しい）リバスチグミン塩基、又はｂ）０．１ｍｍｏｌ（４０．０４ｍｇに等しい）リバスチグミン酒石酸塩が製造の間にＴＴＳに含まれる場合、層構造中のリバスチグミンの量は、本発明の意義の範囲内で、両方の場合に０．１ｍｍｏｌ又は２５．０３ｍｇである。
【００３１】
ＴＴＳの製造の間にＴＴＳに含められるリバスチグミン出発物質は、粒子の形態であってもよい。リバスチグミンは、例えば活性薬剤含有層構造中に粒子の形態でかつ／又は溶解された形態で存在し得る。
【００３２】
本発明の意義の範囲内で、用語「粒子」は、個々の粒子を構成する固形粒状材料を指し、それらの寸法は材料と比較して無視できる。特に粒子は固体であり、これらとしてはプラスチック／非晶質を含む変形可能な固形物、及び結晶性物質が挙げられる。
【００３３】
本発明の意義の範囲内で、用語「分散させること」は、出発物質（例えば、リバスチグミン）の全てが溶解されるわけではない工程又は工程の組み合わせを指す。本発明の意味における分散させることは、出発物質の溶解性（例えば、コーティング組成物におけるリバスチグミンの溶解性）に依存して出発物質（例えば、リバスチグミン粒子）の一部の溶解を含む。
【００３４】
活性薬剤送達のための２つの主要な型のＴＴＳがある、すなわちマトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳ。マトリックス型ＴＴＳにおける活性薬剤の放出は、活性薬剤自体を含むマトリックスにより主に制御される。それらと対照的に、リザーバ型ＴＴＳは、典型的には活性薬剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。原理上は、マトリックス型ＴＴＳも速度制御膜を含有していてもよい。しかし、マトリックス型ＴＴＳは、リザーバ型ＴＴＳと比較して、通常は速度決定膜を必要とせず、そして膜破裂による用量ダンピングが発生し得ないという点で有利である。要約すれば、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造の複雑さがより少なく、そして患者が使用しやすくかつ好都合である。
【００３５】
本発明の意義の範囲内で、「マトリックス型ＴＴＳ」は、ポリマー担体、すなわちマトリックス内に活性物質が均一に溶解され、かつ／又は分散され、これが活性薬剤及び場合により残留成分とともにマトリックス層を形成するシステム又は構造を指す。このようなシステムにおいて、マトリックス層はＴＴＳからの活性薬剤の放出を制御する。好ましくは、マトリックス層は他の層間のシーリングが必要ないように自立するために十分な凝集性を有する。したがって、活性薬剤含有層は、本発明の一実施態様において活性薬剤含有マトリックス層であり得、ここで活性薬剤はポリマーマトリックス内に均一に分布されている。特定の実施態様において、活性薬剤含有マトリックス層は２つの活性薬剤含有マトリックス層を含み得、これらは一緒に積層され得る。マトリックス型ＴＴＳは、特に「薬物溶解型粘着剤（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）」型ＴＴＳの形態であってもよく、これは活性物質が感圧接着剤マトリックス内に均一に溶解及び／又は分散されているシステムを指す。これに関連して、活性薬剤含有マトリックス層は、活性薬剤含有感圧接着剤層又は活性薬剤含有感圧接着剤マトリックス層とも呼ばれ得る。ポリマーゲル、例えばヒドロゲル内に溶解及び／又は分散された活性薬剤を含むＴＴＳもまた、本発明に従うマトリックス型であると考えられる。
【００３６】
液体活性薬剤含有リザーバを有するＴＴＳは、「リザーバ型ＴＴＳ」という用語で呼ばれる。このようなシステムにおいて、活性薬剤の放出は、好ましくは速度制御膜により制御される。特に、リザーバは裏打ち層と速度制御膜との間に密封される。したがって、活性薬剤含有層は、一実施態様において、活性薬剤含有リザーバ層であってもよく、これは好ましくは活性薬剤を含む液体リザーバを含む。さらに、リザーバ型ＴＴＳは、典型的には皮膚接触層をさらに含み、ここでリザーバ層及び皮膚接触層は速度制御膜により分離され得る。リザーバ層において、活性薬剤は好ましくはエタノールもしくは水のような溶媒中又はシリコーンオイル中に溶解される。皮膚接触層は典型的には接着特性を有する。
【００３７】
リザーバ型ＴＴＳは、本発明の意義の範囲内でマトリックス型であると理解されるべきではない。しかし、マイクロリザーバ（ｍｉｃｒｏｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）ＴＴＳ（外部ポリマー層中に分散された内部活性物質含有層の沈着物（例えば、球、液滴）を有する二相システム）は、均一な単相マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳとは薬物輸送及び薬物送達の考え方において異なるマトリックス型ＴＴＳとリザーバ型ＴＴＳとから混合されるものと当該分野では考えられており、本発明の意義の範囲内ではマトリックス型であるとみなされる。マイクロリザーバ液滴の寸法は、必要な検出限界に依存して１０倍と４００倍との間の拡大倍率で異なる位置でマイクロリザーバの写真を撮影することによる光学顕微鏡測定（例えばカメラ、例えばＬｅｉｃａ  ＤＳＣ３２０を含むＬｅｉｃａ  ＭＺ１６により）により決定することができる。画像解析ソフトウェアを使用することにより、マイクロリザーバの寸法を決定することができる。
【００３８】
本発明の意義の範囲内で、用語「活性薬剤含有層」は、活性薬剤を含有し、そして放出面積を提供する層を指す。この用語は、活性薬剤含有マトリックス層及び活性薬剤含有リザーバ層を含める。活性薬剤含有層が性薬剤含有マトリックス層である場合、その層はマトリックス型ＴＴＳに存在する。ポリマーが感圧接着剤である場合、マトリックス層はＴＴＳの接着層を表していてもよく、その結果さらなる皮膚接触層は存在しない。あるいは、さらなる皮膚接触層は接着層として存在していてもよく、かつ／又は接着性オーバーレイが設けられる。さらなる皮膚接触層は、典型的には活性薬剤を含まないように製造される。しかし、濃度勾配に起因して、活性薬剤は、時間が経つにつれ、平衡に達するまでマトリックス層からさらなる皮膚接触層へ移動する。さらなる皮膚接触層は、活性薬剤含有マトリックス層上に存在していても、膜、好ましくは速度制御膜により活性薬剤含有マトリックス層と隔てられてもよい。好ましくは、活性薬剤含有マトリックス層は、さらなる皮膚接触層が存在しないように十分な接着特性を有する。活性薬剤含有層が活性薬剤含有リザーバ層である場合、該層はリザーバ型ＴＴＳに存在し、そして層は液体リザーバ中に活性薬剤を含む。さらに、好ましくはさらなる皮膚接触層は、接着特性をもたらすために存在する。好ましくは、速度制御膜は、リザーバ層をさらなる皮膚接触層と隔てる。さらなる皮膚接触層は、それが活性薬剤を含まないようにも、活性薬剤を含有するようにも製造され得る。さらなる皮膚接触層が活性薬剤を含まない場合、活性薬剤は、濃度勾配によりリザーバ層から皮膚接触層に時間が経つにつれて平衡に達するまで移動する。さらに、接着性オーバーレイが設けられ得る。
【００３９】
本明細書で使用される活性薬剤含有層は好ましくは活性薬剤含有マトリックス層であり、そしてこれは最終凝固層と呼ばれる。好ましくは、活性薬剤含有マトリックス層は、本明細書に記載されるような溶媒含有コーティング組成物をコーティングし、そして乾燥した後に得られる。あるいは、活性薬剤含有マトリックス層は融解コーティングそして冷却後に得られる。活性薬剤含有マトリックス層はまた、同じ組成の２つ又はそれ以上のこのような凝固層を積層し（例えば、乾燥又は冷却された層）、そして所望の面積質量とすることにより製造され得る。マトリックス層は自己接着性でもよく（感圧接着剤マトリックス層）、又はＴＴＳは十分な粘着性を提供するために感圧接着剤のさらなる皮膚接触層を含んでいてもよい。好ましくは、マトリックス層は感圧接着剤マトリックス層である。場合により、接着剤オーバーレイが存在していてもよい。
【００４０】
本発明の意義の範囲内で、用語「感圧接着剤」（「ＰＳＡ」とも略される）は、特に指の圧力で接着し、永続的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、そして残留物を残さずに滑らかな表面から取り外せる材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触した場合、「自己接着性」である、すなわち、皮膚に対する接着を提供し、その結果典型的には皮膚上の固定のためにさらなる補助を必要としない。「自己接着性」層構造としては、皮膚接触のための感圧接着剤層が挙げられ、これは感圧接着剤マトリックス層の形態又はさらなる層、すなわち感圧接着剤皮膚接触層の形態で提供され得る。接着性オーバーレイは接着を促進するためになお使用され得る。感圧接着剤の感圧接着特性は、使用されるポリマー又はポリマー組成物に依存する。
【００４１】
本発明の意義の範囲内で、用語「シリコーンアクリルハイブリッドポリマー」は、シリコーン亜種及びアクリレート亜種の繰り返し単位を含む重合生成物を指す。したがって、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーはシリコーン相及びアクリル相を含む。用語「シリコーンアクリルハイブリッド」は、単にシリコーン系亜種とアクリレート系亜種との単純なブレンドにとどまらないものを示す。代わりに、この用語は、一緒に重合されているシリコーン系亜種とアクリレート系亜種を含む重合ハイブリッド化学種を示す。用語アクリレート及びアクリルは本発明において使用されるハイブリッドポリマーの文脈において交換可能に一般に使用されるので、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは「シリコーンアクリレートハイブリッドポリマー」とも呼ばれ得る。
【００４２】
本発明の意義の範囲内で、用語「シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤」は、感圧接着剤の形態のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを指す。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、例えばＥＰ２  ５９９  ８４７及びＷＯ２０１６／１３０４０８に記載される。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤の例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによるｎ−ヘプタン又は酢酸エチル中で製造及び提供されるＰＳＡシリーズ７−６１００及び７−６３００（７−６１０Ｘ及び７−６３０Ｘ；Ｘ＝１  ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２酢酸エチルベース）が挙げられる。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡが供給される溶媒に依存して、シリコーン又はアクリルの連続的外部相及び対応する不連続内部相を生じるシリコーン相及びアクリル相の配置が異なることが見いだされた。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡがｎ−ヘプタン中で供給される場合、組成物は連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物が酢酸エチル中で供給される場合、組成物は連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有する
本発明の意義の範囲内で、用語「非ハイブリッドポリマー」は、ハイブリッド化学種を含まないポリマーについて同意語として使用される。好ましくは、非ハイブリッドポリマーは感圧接着剤（例えば、シリコーン系又はアクリレート系の感圧接着剤）である。
【００４３】
本発明の意義の範囲内で、用語「アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物」は、シリコーン樹脂、シリコーンポリマー、及び上記アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤の縮合反応生成物を含む。当然のことながら、ケイ素含有感圧接着組成物は、アクリレート官能基のみを含んでいても、メタクリレート官能基のみを含んでいても、又はアクリレート官能基及びメタクリレート官能基の両方を含んでいてもよい。
【００４４】
本明細書で使用される、活性薬剤含有マトリックス層は、少なくとも１つのポリマー中に溶解もしくは分散されている活性薬剤を含有するか、又は溶媒中に溶解された沈着物（特に液滴）の形態で分散されている活性薬剤−溶媒混合物を形成する活性薬剤を含有する層である。好ましくは、少なくとも１つのポリマーは、ポリマー系感圧接着剤（例えば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤）である。本発明の意義の範囲内で、用語「感圧接着剤層」は、溶媒含有接着性コーティング組成物からフィルム上のコーティング及び溶媒の蒸発の後得られる感圧接着剤層を指す。
【００４５】
本発明の意義の範囲内で、用語「皮膚接触層」は、投与の間患者の皮膚と直接接触するように活性薬剤含有層構造に含まれる層を指す。これは活性薬剤含有層であってもよい。ＴＴＳがさらなる皮膚接触層を含む場合、活性薬剤含有層構造の他の層は皮膚に接触せず、かつ必ずしも自己接着特性を有していない。上で概説したように、活性薬剤含有層に付着されたさらなる皮膚接触層は、時間が経つにつれて活性薬剤の一部を吸収し得る。さらなる皮膚接触層は接着を促進するために使用され得る。さらなる皮膚接触層及び活性薬剤含有層の寸法は、通常は同一の広がりを持ち、そして放出面積に相当する。しかし、さらなる皮膚接触層の面積は活性薬剤含有層の面積より大きくてもよい。このような場合、放出面積はなお活性薬剤含有層の面積を指す。
【００４６】
本発明の意義の範囲内で、用語「面積質量」は、特定の層、例えばマトリックス層の乾燥質量を指し、ｇ／ｍ２で与えられる。面積質量値は、製造変動性に起因して±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差がある。
【００４７】
別の指示がなければ、「％」は質量％（ｗｅｉｇｈｔ−％）（質量％（％  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ））を指す。
【００４８】
本発明の意義の範囲内で、用語「ポリマー」は、１つ又はそれ以上のモノマーを重合させることにより得られるいわゆる繰り返し単位からなる物質を指し、これらとしては、１種類のモノマーからなるホモポリマー及び２つ又はそれ以上の種類のモノマーからなるコポリマーが挙げられる。ポリマーは、コポリマーの場合いずれかのモノマー配置、例えば交互、統計（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ）、ブロックコポリマー、又はグラフトポリマーの、鎖状ポリマー、星形ポリマー、櫛形ポリマー、ブラシ（ｂｒｕｓｈ）ポリマーのような構造であり得る。最小分子量は、ポリマーの種類によって変化し、当業者に公知である。ポリマーは、例えば２０００より大きい、好ましくは５０００より大きい、そしてより好ましくは１０，０００ダルトンより大きい分子量を有していてもよい。それに応じて、２０００未満、好ましくは５０００未満又はより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常オリゴマーと呼ばれる。
【００４９】
本発明の意義の範囲内で、用語「架橋剤」は、ポリマー内に含有される官能基を架橋することができる物質を指す。
【００５０】
本発明の意義の範囲内で、用語「接着性オーバーレイ」は、活性薬剤を含まず、かつ活性薬剤含有構造より面積が大きく、そして皮膚に接着するさらなる面積をもたらすが、活性薬剤の放出面積はない自己接着層構造を指す。それによりこれはＴＴＳの全体的な接着特性を増強する。接着剤オーバーレイは、密封又は非密封特性をもたらし得る裏打ち層及び接着剤層を含む。好ましくは、接着剤オーバーレイの裏打ち層は非密封特性をもたらす。
【００５１】
本発明の意義の範囲内で、用語「裏打ち層」は、活性薬剤含有層を支持するか又は接着剤オーバーレイの裏打ちを形成する層を指す。ＴＴＳにおける少なくとも１つの裏打ち層及び通常は活性薬剤含有層の裏打ち層は、貯蔵及び投与の期間の間、層に含有される活性薬剤に対して実質的に不透過性であり、したがって規制上の要件に従う活性物質損失又は相互汚染を予防する。好ましくは、裏打ち層は密封性でもあり、水及び水蒸気に対して実質的に不透過性であることを意味する。裏打ち層に適した材料としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、及びそれらの混合物が挙げられる。したがって適切な裏打ち層は、例えばＰＥＴラミネート、ＥＶＡ−ＰＥＴラミネート及びＰＥ−ＰＥＴラミネートである。織物又は不織裏打ち材料も適している。
【００５２】
本発明に従うＴＴＳを、インビトロ皮膚透過試験で測定される特定のパラメーターにより特徴づけすることができる。
【００５３】
一般に、インビトロ透過試験は、Ｆｒａｎｚ拡散セルにおいて、ＥＶＡ膜（例えば、９％酢酸ビニル及び厚さ５０μｍ、好ましくは３Ｍにより提供される）を用いて、そして受容体媒体としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５又は７．４（０．１  ％食塩水アジド（ｓａｌｉｎｅ  ａｚｉｄｅ）を用いて３２℃）を用いて行われる。
【００５４】
さらに、インビトロ透過試験は、デルマトームで採皮された厚さ８００μｍの分層ヒト皮膚及びインタクトな表皮を用いて、受容体媒体としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５又は７．４（０．１％食塩水アジドを用いて３２℃）を用いて、受容体媒体が例えば６０体積％リン酸緩衝液ｐＨ  ５．５、３０体積％ジイソプロピレングリコール及び１０体積％アセトニトリルを含有し得るように、最大４０体積％の有機溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ  ４００を加えるか又は加えずに行われ得る。
別の指示がなければ、インビトロ透過試験は、ＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル、５０μｍ）を用いて、受容体媒体としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５を用いて行われる（０．１％食塩水アジドを用いて３２℃）。受容体媒体中に透過された活性物質の量は、有効なＨＰＬＣ方法（カラム：ステンレス製カラム内径１５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ、Ｃ１８塩基及び酸不活化固定相、粒径３．５μｍ、例えばＺｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ）；カラム温度：２５℃；移動相：アセトニトリル／水／ＴＥＡ＝２０：８０：０．３５（体積／体積／体積）ｐＨ３．５；流量：１．０ｍｌ／分；圧力：１３５ｂａｒ；注入体積：５０μＬ；停止時間：８分）を一定間隔で使用してサンプル体積を採取することによりＵＶ高度検出器を用いて測定される。受容体媒体は、サンプル体積を取るときに完全に又は部分的に新鮮な媒体に置き換えられ、そして透過された活性物質の測定された量は、２つの最後のサンプリング時点の間に透過した量に関連し、それまでに透過された総量には関連しない。
【００５５】
したがって、本発明の意義の範囲内で、パラメーター「透過された量」は、μｇ／ｃｍ２で示され、そして特定の経過時間にサンプル間隔で透過された活性物質の量に関連する。例えば、受容体媒体中に透過された活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２及び２４時間目に測定される上記のインビトロ透過試験において、活性物質の「透過された量」は、例えば８時間目から１２時間目までのサンプル間隔で示されることができ、そしてこれは受容体媒体が８時間目に完全に交換された場合の１２時間目での測定に対応する。
【００５６】
透過された量を、特定の時点での透過された活性物質の累積量に相当する「累積透過量」として示すこともできる。例えば、受容体媒体中に透過された活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２、及び２４時間目に測定された上記のようなインビトロ透過試験において、１２時間目の活性物質の「累積透過量」は、０時間〜２時間、２時間〜４時間、４時間〜８時間、及び８時間〜１２時間に透過された量の合計に相当する。
【００５７】
本発明の意義の範囲内で、特定の経過時間での特定のサンプル間隔の間のパラメーター「皮膚透過速度」はμｇ／ｃｍ２−時（ｈｒ）で表され、そしてμｇ／ｃｍ２で示される上記のようなインビボ透過試験により測定された上記サンプル間隔での透過された量を上記サンプル間隔の時間数で割ったものから計算される。例えば、受容体媒体中へ透過された活性物質の量が０、２、４、８、１２及び２４時間目に測定された上記のインビトロ透過試験における皮膚透過速度は、１２時間目の「透過速度」は、８時間から１２時間までのサンプル間隔における透過された量を４時間で割ったものとして計算される。
【００５８】
「累積皮膚透過速度」は、累積透過量を経過時間で割ることによりそれぞれの累積透過量から計算することができる。例えば、受容体媒体中に透過された活性物質の量が、例えば０、２、４、８、１２及び２４時間目に測定される上記のインビトロ透過試験において、１２時間目の「累積皮膚透過速度」は、１２時間の累積透過量（上を参照のこと）を１２時間で割ったものとして計算される。
【００５９】
本発明の意義の範囲内で、上記のパラメーター「透過された量」及び「皮膚透過速度」（さらに「累積透過量」及び「累積皮膚透過速度」）は、少なくとも３つのインビトロ透過試験実験から計算された平均値を指す。別の指示がなければ、これらの平均値の標準偏差（ＳＤ）は、式：
【数１】
2020532582.tif 000004
［式中、ｎはサンプルサイズであり、
【数２】
2020532582.tif 000005
は観察された値であり、そして
【数３】
2020532582.tif 000006
は観察された値の平均値である］
を使用して計算された補正されたサンプル標準偏差を指す。
【００６０】
本発明に従うＴＴＳを、インビボ臨床試験において測定された特定のパラメーターによっても特徴づけることができる。
【００６１】
本発明の意義の範囲内で、パラメーター「平均放出速度」は、活性薬剤が放出されてヒト皮膚を通って全身循環に入る投与の期間（例えば、１〜７日）にわたるμｇ／ｈｒ（μｇ／時、μｇ／ｈ）又はｍｇ／日での平均放出速度を指し、臨床試験における上記投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づく。
【００６２】
本発明の意義の範囲内で、用語「長時間」は、少なくとももしくは約２４時間、少なくとももしくは約４８時間、少なくとももしくは約８４時間、少なくとももしくは約１６８時間、少なくとももしくは約１日、少なくとももしくは約３．５日、もしくは少なくとももしくは約７日の期間に関し、又は約２４時間〜約１６８時間もしくは１〜７日、もしくは約２４時間〜約８４時間もしくは１〜３．５日の期間に関する。
【００６３】
継続した薬物処置について、薬物投与の頻度は、好ましくは治療上有効な血漿濃度を維持するように十分高く維持される。換言すると、投与を形成する２回の投薬の間の間隔（投薬間隔とも呼ばれる）は、適切に調整される必要がある。本発明の意義の範囲内で、用語「投薬間隔」は、２つの連続したＴＴＳ投与の間の期間、すなわち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続した時点の間の間隔を指す。一旦適用されると、ＴＴＳは通常は投薬間隔全体の間患者の皮膚上の維持され、そして投薬間隔の終わりにのみ除去され、このときに新しいＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が２４時間すなわち１日である場合、ＴＴＳは適用されて患者の皮膚上に２４時間すなわち１日間維持される。２４時間すなわち１日後に、ＴＴＳは皮膚から除去されて、新しいＴＴＳが適用される。したがって、２４時間すなわち１日の投薬間隔は、２４時間を通した処置において毎日のＴＴＳ交換様式を可能にする。
【００６４】
本発明の意義の範囲内で、用語「室温」は、実験が行われる実験室における室内で見られる未修正の温度を指し、そして通常は１５〜３５℃、好ましくは約１８〜２５℃の範囲内にある。
【００６５】
本発明の意義の範囲内で、用語「患者」は、処置の必要性を示唆する特定の症状の臨床病態を示した被験体、状態について予防的に（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅｌｙ）もしくは予防的に（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）処置される被験体、又は処置しようとする状態と診断された被験体を指す。
【００６６】
本発明の意義の範囲内で、用語「薬物動態パラメーター」は、血漿曲線を記載するパラメーター、例えば活性薬剤含有ＴＴＳ、例えばリバスチグミン含有ＴＴＳの健常ヒト被験体への例えば単回投薬、複数回投薬又は定常状態投与により臨床試験において得られたＣｍａｘ、Ｃｔ及びＡＵＣｔ１−ｔ２を指す。個々の被験体の薬物動態パラメーターは、算術平均及び幾何平均、例えば平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣｔ及び平均ＡＵＣＩＮＦ、並びにさらなる統計値、例えばそれぞれの標準偏差及び標準誤差、、最小値、最大値、及び値のリストがランク付けされる場合中間値（中央値）を使用してまとめられる。本発明の文脈において、薬物動態パラメーター、例えばＣｍａｘ、Ｃｔ及びＡＵＣｔ１−ｔ２は、別の指示がなければ幾何平均値を指す。臨床試験において特定のＴＴＳについて得られた絶対平均値は、試験ごとに特定の程度まで変動するということは除外することができない。試験間の絶対平均値の比較を可能にするために、参照処方、例えば将来の本発明に基づくいずれかの製品は標準として使用され得る。前後の試験におけるそれぞれの参照製品の放出面積のＡＵＣの比較を使用して、試験ごとの差異を考慮するための補正因子を得ることができる。
【００６７】
本発明に従う臨床試験は、臨床試験の一致のための国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ）（ＩＣＨ）並びに全ての適用可能な地域の良き臨床上の基準（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）（ＧＣＰ）及び規則を全面順守して行われた試験を指す。
【００６８】
本発明の意義の範囲内で、用語「健常ヒト被験体」は、５５ｋｇ〜１００ｋｇの範囲の体重及び１８〜２９．４の範囲のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）及び正常生理学的パラメーター、例えば血圧などを有する男性又は女性の被験体を指す。本発明の目的のための健常ヒト被験体は、ＩＣＨの推奨に基づきＩＣＨの推奨に従う組み入れ及び除外基準に従って選択される。
【００６９】
本発明の意義の範囲内で、用語「被験体集団」は、少なくとも５人、好ましくは少なくとも１０人の個々の健常ヒト被験体を指す。
【００７０】
本発明の意義の範囲内で、用語「幾何平均」は、元のスケールに逆変換された対数変換されたデータの平均を指す。
【００７１】
本発明の意義の範囲内で、用語「算術平均」は、全ての観察値を観察の総数で割ったものを指す。
【００７２】
本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ＡＵＣ」は、血漿濃度−時間曲線下の面積に相当する。ＡＵＣ値は、全体で血液循環中に吸収された活性薬剤の量に比例し、それゆえバイオアベイラビリティの尺度である。
【００７３】
本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ＡＵＣｔ１−ｔ２」は（ｎｇ／ｍｌ）時で示され、そしてｔ１時間からｔ２時間までの血漿濃度−時間曲線下の面積に関連し、そして別の指示がなければ線形台形法により計算される。他の計算法は、例えば対数及び線形対数台形法である。
【００７４】
本発明の意義の範囲内で、パラメーター「Ｃｍａｘ」は（ｎｇ／ｍｌ）で示され、そして活性薬剤の最大の観察された血中血漿濃度に関連する。
【００７５】
本発明の意義の範囲内で、パラメーター「Ｃｔ」は（ｎｇ／ｍｌ）で示され、そしてｔ時間目に観察された活性薬剤の血中血症濃度に関連する。
【００７６】
本発明の意義の範囲内で、パラメーター「ｔｍａｘ」は時間（ｈｒ）で示され、そしてＣｍａｘ値に達する時点に関連する。換言すると、ｔｍａｘは最大の観察された血漿濃度の時点である。
【００７７】
本発明の意義の範囲内で、用語「平均血漿濃度」は（ｎｇ／ｍｌ）で示され、そして各時点における活性薬剤、例えばリバスチグミンの個々の血漿濃度の平均である。
【００７８】
本発明の意義の範囲内で、用語「コーティング組成物」は、溶媒中にマトリックス層の全ての成分を含む組成物を指し、これは裏打ち層又は剥離ライナー上にコーティングされて乾燥するとマトリックス層を形成し得る。
【００７９】
本発明の意義の範囲内で、用語「感圧接着組成物」は、少なくとも溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン又は酢酸エチル）との混合物である感圧接着剤を指す。  
【００８０】
本発明の意義の範囲内で、用語「溶解する」は、溶液を得るプロセスを指し、この溶液は透明であり、裸眼で見えるようないずれの粒子も含有しない。
【００８１】
本発明の意義の範囲内で、用語「溶媒」はいずれかの液体物質を指し、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びそれらの混合物のような揮発性有機液体である。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、実施例１ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳ及びＥｘｅｌｏｎのリバスチグミン累積透過量を示す。
【図２】図２は、実施例２ａ〜ｃに従って製造されたＴＴＳ及びＥｘｅｌｏｎのリバスチグミン累積透過量を示す。
【図３】図３は、実施例３ａ及び３ｂに従って製造されたＴＴＳ、並びにＥｘｅｌｏｎのリバスチグミン累積透過量を示す。
【図４】図４は、実施例４ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳ、及びＥｘｅｌｏｎのリバスチグミン累積透過量を示す。
【図５】図５は、実施例５ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳ及びＥｘｅｌｏｎのリバスチグミン累積透過量を示す。
【図６】図６は、実施例６ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳ及びＥｘｅｌｏｎのリバスチグミン累積透過量を示す。
【図７】図７は、実施例７ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳの及びＥｘｅｌｏｎのリバスチグミン累積透過量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
詳細な説明
ＴＴＳ構造
本発明は、リバスチグミン含有層構造を含む、リバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムに関し、該リバスチグミン含有層構造は、ａ）裏打ち層、及びｂ）リバスチグミン含有層を含み、ここで経皮治療システムはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。このリバスチグミン含有層構造は、好ましくはリバスチグミン含有自己接着層構造であり、そして好ましくはさらなる皮膚接触層を含まない。特に、経皮治療システム中に存在するシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、自己接着層構造中に存在し、そして接着特性を生じる。
【００８４】
本発明に従うＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳでもリザーバ型ＴＴＳでもよく、そして好ましくはマトリックス型ＴＴＳである。
【００８５】
本発明に従うマトリックス型ＴＴＳにおいて、リバスチグミンはポリマー担体、すなわちマトリックス内に均一に溶解及び／又は分散されており、これはリバスチグミン及び場合により残りの成分とともにマトリックス層を形成する。したがって、リバスチグミン含有層は、本発明の一実施態様では、リバスチグミン含有マトリックス層であり、ここでリバスチグミンはポリマーマトリックス内に均一に分配されている。ポリマーマトリックスは好ましくはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。したがって、本発明によれば、リバスチグミン含有マトリックス層はリバスチグミン及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含むことが好ましく、これはＴＴＳ中に存在する。これに関連して、リバスチグミン含有マトリックス層が自己接着性であることも好ましく、その結果さらなる皮膚接触層は存在しない。リバスチグミン含有マトリックス層は、実質的に同じ組成の２つのリバスチグミン含有マトリックス層を一緒に積層することにより製造され、得られた二重層は１つのリバスチグミン含有マトリックス層とみなされるべきである。
【００８６】
本発明に従うリザーバ型ＴＴＳにおいて、リバスチグミン含有層はリバスチグミン含有リザーバ層であり、これは好ましくはリバスチグミンを含む液体リザーバを含む。リザーバ型ＴＴＳは、典型的には皮膚接触層をさらに含み、ここでリザーバ層及び皮膚接触層は、好ましくは速度制御膜により分離されている。その結果シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは接着特性をもたらす。好ましくは、皮膚接触層はそれがリバスチグミンを含まないように製造される。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様において、リバスチグミン含有層は、
１．リバスチグミン；及び
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含むリバスチグミン含有マトリックス層である。
【００８８】
従って、本発明の一実施態様によれば、リバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムは：
Ａ）裏打ち層；及び
Ｂ）リバスチグミン含有層
を含むリバスチグミン含有層構造を含み、これは好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層であり：
１．リバスチグミン、及び
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む。
【００８９】
リバスチグミン含有層構造は好ましくはリバスチグミン含有自己接着層構造である。これに関連して、リバスチグミン含有層構造がさらなる皮膚接触層を含まないことも好ましい。代わりに、好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層であるリバスチグミン含有層が自己接着性であることが好ましい。したがって、好ましい実施態様において、リバスチグミン含有層構造はリバスチグミン含有自己接着層構造であり、そしてさらなる皮膚接触層を含まない。あるいは又はさらに、裏打ち層とリバスチグミン含有層との間にさらなる層が無いように、リバスチグミン含有層が裏打ち層が直接付着されていることが好ましい。結果として、低い複雑性の層構造が得られ、これは例えば製造費用の点で有利である。
【００９０】
特に、リバスチグミン含有層構造が３つ以下、好ましくは２つの層、すなわち、好ましくは裏打ち層及びリバスチグミン含有層のみを含むことが好ましい。その結果、投与の間のリバスチグミン含有自己接着層構造と患者の皮膚との間の十分な接着はリバスチグミン含有層によりもたらされ、これは好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層である。例えばリバスチグミン含有層構造の第三の層としてさらなる皮膚接触層が存在する場合、接着特性は、さらなる皮膚接触層によりもたらされ得る。しかし、さらなる皮膚接触層が存在しないことが本発明によれば好ましい。
【００９１】
リバスチグミン含有層構造の自己接着特性は、好ましくはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーによりもたらされ、これはＴＴＳに、好ましくはリバスチグミン含有層に、より好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層に存在する。したがって、本発明の好ましい実施態様において、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。本発明に従うシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに関するさらなる詳細を以下にさらに示す。
【００９２】
当然のことながら、本発明に従うＴＴＳは、治療有効量のリバスチグミンを含有する。したがって、本発明の好ましい実施態様において、リバスチグミン含有層構造は治療有効量のリバスチグミンを含有する。リバスチグミン含有層構造中のリバスチグミンは、好ましくは遊離塩基の形態で存在する。本発明に従うＴＴＳにおけるリバスチグミンに関する好ましい実施態様を以下にさらに示す。
【００９３】
ＴＴＳの放出面積がかなり小さいことが本発明従って好ましい。本発明の１つの特定の実施態様によれば、放出面積は１〜３０ｃｍ２、好ましくは２〜２２ｃｍ２の範囲に及ぶ。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様において、裏打ち層は実質的にリバスチグミン不透過性である。さらに裏打ち層が上で概説したように密封性であることが好ましい。
【００９５】
本発明の特定の実施態様によれば、ＴＴＳは接着性オーバーレイをさらに含み得る。この接着性オーバーレイは、特にリバスチグミン含有構造より面積が大きく、そして経皮治療システム全体の接着特性を増強するためにそれに取り付けられる。該接着性オーバーレイは、裏打ち層及び接着剤層を含む。接着性オーバーレイは、皮膚に接着するさらなる面積をもたらすが、リバスチグミンの放出面積を加えない。接着性オーバーレイは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、アクリルポリマー、ポリシロキサン類、ポリイソブチレン類、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、及びそれらの混合物からなる群より選択される自己接着性ポリマー又は自己接着性ポリマー混合物を含み、これらはリバスチグミン含有層構造中に含まれるいずれかのポリマー又はポリマー混合物と同じでも異なっていてもよい。
【００９６】
本発明に従うリバスチグミン含有層構造、例えばリバスチグミン含有自己接着層構造は、通常は取外し可能な保護層（剥離ライナー）上に位置し、該保護層は患者の皮膚の表面への適用の直前にそれから除去される。したがって、ＴＴＳは剥離ライナーをさらに含み得る。このように保護されたＴＴＳは、通常はブリスターパック又はシームシールされた（ｓｅａｍ−ｓｅａｌｅｄ）袋に保存される。包装は小児用安全かつ／又は高齢者に優しいものであり得る。
【００９７】
リバスチグミン含有層
上でより詳細に概説されたように、本発明のＴＴＳは、リバスチグミン含有層を含むリバスチグミン含有層構造を含む。好ましくは、リバスチグミン含有層構造はリバスチグミン含有自己接着層構造である。したがって、リバスチグミン含有層が自己接着性リバスチグミン含有層、より好ましくは自己接着性リバスチグミン含有マトリックス層であることも好ましい。好ましい実施態様において、リバスチグミン含有層は治療有効量のリバスチグミンを含む。
【００９８】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層はリバスチグミン含有マトリックス層である。別の実施態様において、リバスチグミン含有層はリバスチグミン含有リザーバ層である。リバスチグミン含有層はリバスチグミン含有マトリックス層であることが好ましい。
【００９９】
一実施態様において、リバスチグミン含有層は：
１．好ましくは遊離塩基形態のリバスチグミン；及び
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む。
【０１００】
好ましい実施態様において、リバスチグミン含有層は、
１．好ましくは遊離塩基の形態のリバスチグミン；及び
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含むリバスチグミン含有マトリックス層である。
【０１０１】
好ましい実施態様において、本発明はリバスチグミン含有層構造に関し、ここでシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。
【０１０２】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層は、好ましくは遊離塩基の形態のリバスチグミンを溶解するか、分散させるか、又は部分的に溶解し、かつ部分的に分散させることにより得ることができる。結果として、本発明に従うＴＴＳのリバスチグミン含有層は、典型的には遊離塩基の形態のリバスチグミンを含む。さらに、リバスチグミンは、本発明の特定の実施態様において、部分的にプロトン化された形態で存在し得る。しかし、リバスチグミン含有層中少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％のリバスチグミンが遊離塩基の形態で存在していることが好ましい。特定の好ましい実施態様において、リバスチグミン含有層中少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％のリバスチグミンが遊離塩基の形態で存在している。
【０１０３】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層構造中に含有されるリバスチグミンの量は、０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲に及ぶ。リバスチグミン含有層構造中のリバスチグミンの総量は、１〜４５、好ましくは３〜４０ｍｇ／ＴＴＳの範囲に及ぶ。
【０１０４】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜３０質量％、好ましくは７〜２８質量％、最も好ましくは１０〜２５質量％の量のリバスチグミンを含む。
【０１０５】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相、又は連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有し、そしてここで好ましくはリバスチグミンは、リバスチグミン含有層中にリバスチグミン含有層の総質量に基づいて１５〜２５質量％存在する。
【０１０６】
一実施態様において、リバスチグミン含有層構造は、リバスチグミン含有自己接着層構造であり、そしてさらなる皮膚接触層を含まない。さらに別の実施態様において、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーはケイ素アクリルハイブリッド感圧接着剤である。さらなる皮膚接触層が必要でない場合、リバスチグミン含有層は好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層であり、これは接着特性を有する。リバスチグミン含有マトリックス層組成物は第二のポリマーを含んでいても、２つ又はそれ以上のさらなるポリマーを含んでいてもよい。
【０１０７】
本発明の一実施態様において、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの量は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて３５〜９５質量％、好ましくは４０〜９３質量％又は４５〜９０質量％の範囲に及ぶ。
【０１０８】
当然のことながら、本発明に従うＴＴＳは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーに加えて１つ又はそれ以上の非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）を含んでいてもよい。例として、ポリシロキサン類、アクリレート類、ポリイソブチレン類又はスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーに基づく非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）が使用され得る。本発明の一実施態様において、非ハイブリッドポリマーは、ポリシロキサン、アクリレート、又はポリイソブチレンに基づく、特にポリシロキサン又はアクリレートに基づく感圧接着剤である。さらなるポリマーは凝集性及び／又は接着性を増強するために加えられてもよい。さらに別の好ましい実施態様において、本発明は、リバスチグミン含有層が浸透促進剤又は可溶化剤を含まない経皮治療システムに関する。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様において、非ハイブリッドポリマーは、リバスチグミン含有層中にリバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜４０質量％、好ましくは８〜３５質量％の量で含有される。本発明の別の実施態様において、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー対非ハイブリッドポリマーの質量比は、８：１〜１：２、好ましくは７：１〜１：１である。
【０１１０】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層の面積質量は、４０〜２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０〜２００ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。特定の好ましい実施態様において、面積質量は６０〜１８０ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様において、リバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳはリバスチグミン含有層構造を含み、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）裏打ち層；並びに
Ｂ）
１．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％の量のリバスチグミン；
２．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて４５〜９０質量％の量の、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有するシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；及び
３．場合により、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜３０質量％の量の、ポリシロキサンに基づく感圧接着剤；
を含むリバスチグミン含有層を含み、
ここで該リバスチグミン含有層は皮膚接触層であり；
そしてここで該リバスチグミン含有層の面積質量は６０〜１８０ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様において、リバスチグミン含有層構造を含む、リバスチグミンの経皮投与のためのＴＴＳ、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）裏打ち層；並びに
Ｂ）
１．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％の量のリバスチグミン；
２．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて４０〜９０質量％の量の、連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有するシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；及び
３．場合により、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜４０質量％の量の、アクリレートに基づく感圧接着剤；
を含むリバスチグミン含有層
を含み、
ここで該リバスチグミン含有層は皮膚接触層であり；
そしてここで該リバスチグミン含有層の面積質量は６０〜１８０ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ。
【０１１３】
リバスチグミン
本発明に従うＴＴＳはリバスチグミン含有層構造を含み、該リバスチグミン含有層構造は、Ａ）裏打ち層；及びＢ）リバスチグミン含有層を含み；ここで経皮治療システムはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【０１１４】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層構造中に含有されるリバスチグミンの量は、０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲に及ぶ。
【０１１５】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層構造は、好ましくは治療有効量のリバスチグミンを含有する。より好ましくは、治療有効量のリバスチグミンはリバスチグミン含有層構造のリバスチグミン含有層中に存在する。好ましくは、リバスチグミン含有層構造中のリバスチグミンは遊離塩基の形態で存在する。
【０１１６】
本発明の一実施態様において、ＴＴＳ中のリバスチグミンの総量の少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％は、遊離塩基の形態で存在する。特に好ましい実施態様において、ＴＴＳ中のリバスチグミンの総量の少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は遊離塩基の形態で存在する。従って、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンの少なくとも５０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも７５ｍｏｌ％が遊離塩基の形態で存在することが好ましい。特に好ましい実施態様において、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンの少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも９９ｍｏｌ％は遊離塩基の形態で存在する。特定の実施態様において、リバスチグミン含有層はリバスチグミン塩を含まない。
【０１１７】
特定の実施態様において、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンの量は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜３０質量％、好ましくは７〜２８質量％、最も好ましくは１０〜２５質量％の範囲に及ぶ。
【０１１８】
特定の実施態様において、リバスチグミン含有層中に含有されるリバスチグミンの量は、パッチ寸法に依存して、１〜４５ｍｇ、好ましくは３〜４０ｍｇ／ＴＴＳの範囲に及ぶ。例えば寸法５ｃｍ２のパッチにおいて、リバスチグミン含有層中に含有されるリバスチグミンの量は、５〜１５ｍｇ、好ましくは７〜１２ｍｇの範囲に及ぶ。
【０１１９】
本発明の一実施態様において、リバスチグミン含有層は、遊離塩基形態のリバスチグミンを溶解又は分散させることにより得ることができる。リバスチグミン含有層がリバスチグミン含有マトリックス層である場合、該層は好ましくはポリマー担体中に遊離塩基の形態でリバスチグミンを溶解又は分散させることにより得ることができ、このポリマー担体は特に好ましくはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
【０１２０】
一実施態様において、リバスチグミン含有層は、リバスチグミンの薬学的に許容しうる塩、例えば塩酸リバスチグミン又はリバスチグミン酒石酸塩、好ましくはリバスチグミン酒石酸塩を含む。しかし、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンは遊離塩基の形態で存在することが本発明に従って好ましい。
【０１２１】
特定の実施態様において、リバスチグミンは、定量的ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、そしてより好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。定量的ＨＰＬＣは、ＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣで行われ得る。
【０１２２】
シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
本発明に従うＴＴＳはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、一緒に重合されているシリコーン系亜種及びアクリレート系亜種を含む重合ハイブリッド化学種を含む。したがってシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーン相及びアクリル相を含む。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーはシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。
【０１２３】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、通常はｎ−ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給及び使用される。感圧接着剤の固体含有量は通常３０％と８０％との間である。当業者は、固体含有量が適切な量の溶媒を加えることにより改変され得ることが分かる。
【０１２４】
好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中のシリコーン対アクリレートの質量比は、５：９５〜９５：５、又は２０：８０〜８０：２０、より好ましくは４０：６０〜６０：４０、そして最も好ましくはシリコーン対アクリレートの比は約５０：５０である。シリコーン対アクリレートの質量比５０：５０を有する適切なシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇより酢酸中で供給される市販のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤７−６１０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０、及び７−６３０２、シリコーン／アクリレート比５０／５０である。
【０１２５】
本発明に従って好ましいシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはスピンドル数５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を使用して５０ＲＰＭで測定して、２５℃及び酢酸エチル中の５０％固体含有量で約４００ｃＰより高い、又は約５００ｃＰ〜約３，５００ｃＰ、特に約１，０００ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、より好ましくは約１，２００ｃＰ〜約１，８００、又は最も好ましくは約１，５００ｃＰ、又はあるいはより好ましくは約２，２００ｃＰ〜約２，８００ｃＰ、又は最も好ましくは約２，５００ｃＰの溶液粘度により特徴づけられる。
【０１２６】
これらのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤はまた、好ましくはＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用して測定して、０．１ｒａｄ／ｓ、３０℃での複素粘度約１．０ｅ９ポアズ未満、又は約１．０ｅ５ポアズ〜約９．０ｅ８ポアズ、又はより好ましくは約９．０ｅ５ポアズ〜約１．０ｅ７ポアズ、又は最も好ましくは約４．０ｅ６ポアズ、又はあるいはより好ましくは約２．０ｅ６ポアズ〜約９．０ｅ７ポアズ、又は最も好ましくは約１．０ｅ７ポアズにより特徴づけられ得、ここでレオメーターは８ｍｍプレートを備えギャップはゼロに設定される。
【０１２７】
Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＡＲＥＳレオメーターを使用してレオロジー挙動を測定するためのサンプルを準備するために、２グラムと３グラムとの間の接着剤溶液をＳＣＯＴＣＨ−ＰＡＫ  １０２２フルオロポリマー剥離ライナーに注ぎ、そして６０分間周囲条件下で放置し得る。接着剤の本質的に溶媒を含まないフィルムを達成するために、これらを１１０℃＋／−１０℃のオーブンに６０分間入れることができる。オーブンから取り出して室温まで平衡化させる。フィルムを剥離ライナーから剥がして、折り重ねて四角を形成することができる。気泡を排除するために、フィルムをＣａｒｖｅｒプレスを使用して圧縮する。次いでこのサンプルをプレートの間にロードすることができ、そして１．５＋／−０．１ｍｍに３０℃で圧縮する。過剰な接着剤をトリミングし、そして最終ギャップを記録する。０．０１〜１００ｒａｄ／ｓの間の周波数掃引を以下の設定で行うことができる：温度＝３０℃；ひずみ（ｓｔｒａｉｎ）＝０．５〜１％及び３ポインツ／ディケードでデータ収集。
【０１２８】
市販されている適切なシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによりｎ−ヘプタン又は酢酸中で製造され供給されるＰＳＡシリーズ７−６１００及び７−６３００（７−６１０Ｘ及び７−６３０Ｘ；Ｘ＝１  ｎ−ヘプタンベース／Ｘ＝２酢酸エチルベース）が挙げられる。例えば、シリコーン／アクリル比５０／５０を有する７−６１０２  シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃及び酢酸エチル中約５０％固体含有量での溶液粘度２，５００ｃＰ並びに０．１ｒａｄ／ｓ、３０℃での複素粘度１．０ｅ７ポアズにより特徴づけられる。シリコーン／アクリレート比５０／５０を有する７−６３０２シリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡは、２５℃及び酢酸中の約５０％固体含有量での溶液粘度１，５００ｃＰ並びに０．１ｒａｄ／ｓ  ３０℃での複素粘度４．０ｅ６ポアズを有する。
【０１２９】
シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が供給される溶媒に依存して、シリコーン又はアクリル連続的外部相及び対応する不連続内部相を生じるシリコーン相及びアクリル相の配置は異なる。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤がｎ−ヘプタン中で提供される場合、その組成物は連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が酢酸エチル中で提供される場合、その組成物は連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有する。シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤が提供される溶媒を蒸発させた後、得られる感圧接着剤フィルム又は層の相配置は、溶媒含有接着剤コーティング組成物の配置に対応する。例えば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤組成物における相配置の反転を誘導し得るいずれの物質も存在しない場合、ｎ−ヘプタン中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤から製造された感圧接着剤層は、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を生じ、酢酸エチル中のシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤から製造された感圧接着剤層は、連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部層を生じる。組成物の相配置を、例えば、シリコン処理した剥離ライナーに付着されたシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物から製造された感圧接着剤フィルム又は層を用いた剥離力試験において決定することができる。シリコン処理された剥離ライナーが２つのシリコーン表面のブロッキングのために感圧接着剤フィルム（裏打ち層に積層されている）から剥離することができないか又は苦労しないと剥離できない場合、感圧接着剤フィルムは連続的シリコーン外部相を含有する。ブロッキングは同様の表面エネルギーを含む２つのシリコーン層の密着から生じる。シリコーン接着剤は、シリコン処理されたライナー上で良好な広がりを示し、したがってライナーに対する良好な密着を生じ得る。シリコン化剥離ライナーを容易に剥離することができる場合、感圧接着剤フィルムは連続的アクリル外部相を含有する。アクリル接着剤は異なる表面エネルギーのために良好な広がりを有さず、したがってシリコン化ライナーには低い接着を有するか又はほとんど接着を有していない。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物から得られるシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である。当然のことながら、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物はアクリレート官能基のみを含んでいても、メタクリレート官能基のみを含んでいても、又はアクリレート官能基及びメタクリレート官能基の両方を含んでいてもよい。
【０１３１】
本発明の特定の実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、（ａ）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物、（ｂ）エチレン性不飽和モノマー、及び（ｃ）開始剤の反応生成物を含む。すなわち、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ））の間の化学反応の生成物である。特に、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、（ａ）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物、（ｂ）（メタ）アクリレートモノマー、及び（ｃ）開始剤（すなわち、開始剤の存在下で）の反応生成物を含む。すなわち、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、これらの反応物（（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ））間の化学反応の生成物を含む。
【０１３２】
（ａ）アクリレートもしくはメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物、（ｂ）エチレン性不飽和モノマー、及び（ｃ）開始剤の反応生成物は、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有していてもよく、又は（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の反応生成物は、連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有していてもよい。
【０１３３】
アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物（ａ）は、典型的にはシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中に、ハイブリッド感圧接着剤１００質量部に基づいて、５〜９５、より典型的には２５〜７５質量部の量で存在する。
【０１３４】
エチレン性不飽和モノマー（ｂ）は、典型的にはシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中にハイブリッド感圧接着剤１００質量部に基づいて５〜９５、より典型的には２５〜７５質量部の量で存在する。
【０１３５】
開始剤（ｃ）は、典型的にはシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤中にハイブリッド感圧接着剤１００質量部に基づいて０．００５〜３、より典型的には０．０１〜２質量部の量で存在する。
【０１３６】
本発明の特定の実施態様によれば、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物（ａ）は、（ａ１）シリコーン樹脂、（ａ２）シリコーンポリマー、及び（ａ３）該アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤の縮合反応生成物を含む。シリコーン樹脂（ａ１）はまた、シリケート樹脂又はシリカ樹脂とも呼ばれ得る。好ましくは、シリコーンポリマー（ａ２）はポリシロキサン、好ましくはポリジメチルシロキサンである。当然のことながら、（ａ１）及び（ａ２）は縮合重合によりシリコーン系感圧接着剤を形成し、そしてアクリレート又はメタクリレート官能基は（ａ３）との反応により導入される。
【０１３７】
本発明の特定の実施態様によれば、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物（ａ）は：
（ａ１）シリコーン樹脂、
（ａ２）シリコーンポリマー、及び
（ａ３）該アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤
の縮合反応生成物を含み、ここで該ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂのものであり、式中、
Ｘは一般式ＡＥ−  ［ここでＥは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＡはアクリル基又はメタクリル基である］の一価ラジカルであり、
Ｙは１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、
Ｒ’はメチル又はフェニルラジカルであり、
Ｚは一価加水分解可能有機ラジカル又はハロゲンであり、そして
ｂは０又は１であり；
ここでシリコーン樹脂及びシリコーンポリマーは、反応して感圧接着剤を形成し、ここでケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーを反応させる前、反応させる間、又は反応させた後に導入され、そして
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが縮合反応して感圧接着剤を形成した後に感圧接着剤と反応するか；又は
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとインサイチュで反応する。
【０１３８】
本発明の特定の実施態様によれば、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、感圧接着剤と、アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤との間の縮合反応生成物を含む。すなわち、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は、本質的に、該アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤でキャッピング又は末端ブロックされている感圧接着剤であり、ここで感圧接着剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーの縮合反応生成物を含む。好ましくは、シリコーン樹脂は、３０〜８０質量部の量で反応して感圧接着剤を形成し、そしてシリコーンポリマーは、２０〜７０質量部の量で反応して感圧接着剤を形成する。これらの質量部の両方が感圧接着剤１００質量部に基づく。必要ではないが、感圧接着剤は、触媒量の縮合触媒を含み得る。多様なシリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが感圧接着剤を作るために適している。
【０１３９】
本発明の特定の実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は：
（ａ）
（ａ１）シリコーン樹脂、
（ａ２）シリコーンポリマー、及び
（ａ３）該アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤［ここで、該ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂのものであり、式中、
Ｘは一般式ＡＥ−の一価ラジカルであり、
ここでＥは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＡはアクリル基又はメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、
Ｒ’はメチル又はフェニルラジカルであり、
Ｚは加水分解可能一価有機ラジカル又はハロゲンであり、そして
ｂは０又は１である］、
の縮合反応生成物を含む、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むシリコーン含有感圧接着剤組成物；  
［ここで、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーは反応して感圧接着剤を形成し、ここでケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが反応する前に、反応の間に、又は反応した後に導入され、そしてここで：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが縮合反応して感圧接着剤を形成した後に感圧接着剤と反応し；又は
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとインサイチュで反応する］；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；並びに
（ｃ）開始剤
の反応生成物である。
【０１４０】
本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は：
（ｉ）
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、及び
アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤［ここで、該ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂのものであり、式中、
Ｘは一般式ＡＥ−の一価ラジカルであり、
ここでＥは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＡはアクリル基又はメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、
Ｒ’はメチル又はフェニルラジカルであり、
Ｚは加水分解可能一価有機ラジカル又はハロゲンであり、そして
ｂは０又は１である］、
の縮合反応生成物を含む、該アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を供給する工程；
［ここで、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーは反応して感圧接着剤を形成し、ここでケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂とシリコーンポリマーとが反応する前に、反応の間に、又は反応した後に導入され、そしてここで：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが縮合反応して感圧接着剤を形成した後に感圧接着剤と反応し；又は
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとインサイチュで反応する］；
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のアクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を開始剤の存在下で、場合により５０℃〜１００℃、又は６５℃〜９０℃の温度で重合させてシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程
を含む方法により製造されることにより記載され得る。
【０１４１】
エチレン性不飽和モノマー及びアクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物の重合の間に、シリコーン対アクリル比を所望されるように制御し、そして最適化することができる。シリコーン対アクリル比は、該方法において及び該方法の間に多様な機構により制御され得る。１つのこのような機構の説明となる例は、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物へのエチレン性不飽和モノマーの速度制御された添加である。特定の適用において、シリコーン系亜種、又はシリコーン含有物全体が、アクリレート系亜種、又はアクリル含有物全体を超えるようにすることが望ましいかもしれない。他の適用において、その逆が当てはまることが望ましいかもしれない。最終適用とは独立して、既に上で記載したように、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物は好ましくはシリコーンアクリルハイブリッド組成物中にシリコーンアクリルハイブリッド組成物１００質量部に基づいて約５〜約９５質量部、より好ましくは約２５〜約７５質量部、そしてなおより好ましくは約４０〜約６０質量部の量で存在することが一般的に好ましい。
【０１４２】
本発明の特定の実施態様によれば、本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッド組成物は：
（ｉ）
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、及び
該アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤［ここで、該ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂのものであり、式中、
Ｘは一般式ＡＥ−の一価ラジカルであり、
ここでＥは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＡはアクリル基又はメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、
Ｒ’はメチル又はフェニルラジカルであり、
Ｚは加水分解可能一価有機ラジカル又はハロゲンであり、そして
ｂは０又は１である］
の縮合反応生成物を含む、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を供給する工程；
［ここで、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーは反応して感圧接着剤を形成し、ここでケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが反応する前に、反応の間に、又は反応した後に導入され、そしてここで：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが縮合反応して感圧接着剤を形成した後に感圧接着剤と反応し；又は
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとインサイチュで反応する］；  
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のアクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を第一の溶媒中、開始剤の存在下で、５０℃〜１００℃の温度で重合させてシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程；
（ｉｉｉ）第一の溶媒を除去する工程；並びに
（ｉｖ）第二の溶媒を加えてシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程［ここで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配置は、第二の溶媒の選択により選択的に制御される］
を含む方法により製造されることにより記載され得る。
【０１４３】
本発明において使用されるシリコーンアクリルハイブリッドＰＳＡ組成物はまた：  
（ｉ）
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、及び
アクリレート又はメタクリレート官能基をもたらすケイ素含有キャッピング剤［ここで、該ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂのものであり、式中、
Ｘは一般式ＡＥ−の一価ラジカルであり、
ここでＥは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＡはアクリル基又はメタクリル基であり、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、
Ｒ’はメチル又はフェニルラジカルであり、
Ｚは加水分解可能一価有機ラジカル又はハロゲンであり、そして
ｂは０又は１である］
の縮合反応生成物を含む、該アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物を供給する工程；
［ここで、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーは反応して感圧接着剤を形成し、ここでケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが反応する前に、反応の間に、又は反応した後に導入され、そしてここで：
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが縮合反応して感圧接着剤を形成した後に感圧接着剤と反応し；又は
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーとインサイチュで反応する］；
（ｉｉ）エチレン性不飽和モノマー及び工程（ｉ）のケイ素含有感圧接着剤組成物を第一の溶媒中、開始剤の存在下で、５０℃〜１００℃の温度で重合させてシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程；
（ｉｉｉ）第一の溶媒よりも高い沸点を有する処理溶媒を加える工程、並びに
（ｉｖ）第一の溶媒の大部分が選択的に除去されるように７０℃〜１５０℃の温度で加熱する工程；
（ｖ）処理溶媒を除去する工程；並びに
（ｖｉ）第二の溶媒を加えてシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程［ここで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配置は、第二の溶媒の選択により選択的に制御される］
を含む方法により製造されることにより記載され得る。
【０１４４】
前の段落に従うシリコーン樹脂は、式ＲＸ３ＳｉＯ１／２のトリオルガノシロキシ単位及び式ＳｉＯ４／２の四官能性シロキシ単位を各四官能性シロキシ単位について０．１〜０．９、好ましくは約０．６〜０．９トリオルガノシロキシ単位の比で含むコポリマーを含有し得る。好ましくは、各ＲＸは独立して、１〜６個の炭素原子を有する一価炭化水素ラジカル、ビニル、ヒドロキシ又はフェニル基を示す。
【０１４５】
前の段落に従うシリコーンポリマーは少なくとも１つのポリジオルガノシロキサンを含み得、そして好ましくはヒドロキシル基、アルコキシ基、ヒドリド基、ビニル基、又はそれらの混合物からなる群より選択される官能基で末端キャップされている（末端ブロックされている）。ジオルガノ置換基は、ジメチル、メチルビニル、メチルフェニル、ジフェニル、メチルエチル、（３，３，３−トリフルオロプロピル）メチル及びそれらの混合物からなる群より選択され得る。好ましくは、ジオルガノ置換基はメチル基のみ含有する。ポリジオルガノシロキサンの分子量は、典型的には約５０，０００〜約１，０００，０００、好ましくは約８０，０００〜約３００，０００の範囲に及ぶ。好ましくは、ポリジオルガノシロキサンは、末端ブロックＴＲＸＡＳｉＯ１／２単位で終結するＡＲＸＳｉＯ単位を含み、ここでポリ−ジオルガノシロキサンは、２５℃で約１００センチポアズ〜約３０，０００，０００センチポアズの粘度を有し、各Ａラジカルは、ＲＸ又は１〜６個の炭素原子を有するハロ炭化水素から独立して選択され、各Ｔラジカルは、ＲＸ、ＯＨ、Ｈ又はＯＲＹからなる群より独立して選択され、そして各ＲＹは独立して、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルである。
【０１４６】
好ましいシリコーン樹脂及び好ましいシリコーンポリマーの形態を使用した例として、一種の感圧接着剤は：
（ｉ）ケイ素結合ヒドロキシルラジカルを含有し、かつ存在する各ＳｉＯ４／２単位について０．６〜０．９  ＲＸ３ＳｉＯ１／２のモル比で本質的にＲＸ３ＳｉＯ１／２単位及びＳｉＯ４／２単位からなる少なくとも１つの樹脂コポリマー、境界も含めて３０〜８０質量部、（ｉｉ）  末端ブロックＴＲＸＡＳｉＯ１／２単位で終結されたＡＲＸＳｉＯ単位を含む少なくとも１つのポリオルガノシロキサン約２０質量部と約７０質量部との間［ここで、ポリジオルガノシロキサンは、２５℃で約１００センチポアズ〜約３０，０００，０００センチポアズの粘度を有し、そして各ＲＸは、両端を含めて１〜６個の炭素原子の炭化水素ラジカルからなる群より選択される一価有機ラジカルであり、各Ａラジカルは、ＲＸ又は両端を含めて１〜６個の炭素原子を有するハロ炭化水素ラジカルから独立して選択され、各Ｔラジカルは、ＲＸ、ＯＨ、Ｈ又はＯＲＹからなる群より独立して選択され、そして各ＲＹは独立して、境界を含めて１〜４個の炭素原子のアルキルラジカルである］；十分な量の（ｉｉｉ）５，０００〜１５，０００、より典型的には８，０００〜１３，０００ｐｐｍの範囲の、シラノール含有量又は濃度をもたらすことができる以下に記載されるケイ素含有キャッピング剤（全体を通して末端ブロック剤とも呼ばれる）の少なくとも１つ、望ましい場合は、追加の触媒量の（ｉｖ）（ｉｉ）により全くもたらされない場合に弱いシラノール縮合触媒、及び必要な場合は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）の混合物の粘度を減少させるための（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）に関して不活性である有効量の（ｖ）有機溶媒を混合すること、並びに（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の混合物を、少なくとも実質的な量のケイ素含有キャッピング剤がケイ素結合ヒドロキシルラジカル並びに（ｉ）及び（ｉｉ）のＴラジカルと反応するまで縮合させることにより製造される。さらなる有機ケイ素末端ブロック剤を、本発明のケイ素含有キャッピング剤（ｉｉｉ）と併せて使用することができる。
【０１４７】
前の段落に従うケイ素含有キャッピング剤は、アクリレート官能性シラン、アクリレート官能性シラザン、アクリレート官能性ジシラザン、アクリレート官能性ジシロキサン、メタクリレート官能性シラン、メタクリレート官能性シラザン、メタクリレート官能性ジシラザン、メタ−アクリレート官能性ジシロキサン、及びそれらの組み合わせの群から選択され得、そして一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂ［式中、Ｘは一般式ＡＥ−の一価ラジカルであり、ここでＥは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、そしてＡはアクリル基又はメタクリル基であり、Ｙは１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、Ｒ’はメチル又はフェニルラジカルであり、Ｚは加水分解可能な一価有機ラジカル又はハロゲンであり、そしてｂは０、１又は２である］のものであるとして記載され得る。好ましくは、加水分解可能な一価有機ラジカルは、一般式Ｒ’’０−のものであり、ここでＲ’’はアルキレンラジカルである。最も好ましくは、この特定の末端ブロック剤は、３−メタクリルオキシプロピルジメチルクロロシラン、３−メタクリルオキシプロピルジクロロシラン、３−メタクリルオキシプロピルトリクロロシラン、３−メタクリルオキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−メタクリルオキシプロピルメチルジメトキシシラン、３−メタ−アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−メタクリルオキシプロピルジメチルエトキシシラン、３−メタクリルオキシプロピルメチルジエトキシシラン、３−メタクリルオキシプロピルトリエトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）ジメチルメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）トリメトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）ジメチルエトキシシラン、（メタクリルオキシメチル）メチルジエトキシシラン、メタクリルオキシメチルトリエトキシシラン、メタクリルオキシ−プロピルトリイソプロポキシシラン、３−メタクリルオキシプロピルジメチルシラザン、３−アクリルオキシ−プロピルジメチルクロロシラン、３−アクリルオキシプロピルジクロロシラン、３−アクリルオキシプロピル−トリクロロシラン、３−アクリルオキシプロピルジメチルメトキシシラン、３−アクリルオキシ−プロピルメチルジメトキシシラン、３−アクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−アクリルオキシプロピル−ジメチルシラザン、及びそれらの組み合わせの群から選択される。
【０１４８】
前の段落に従うエチレン性不飽和モノマーは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するいずれのモノマーでもよい。好ましくは、前の段落に従うエチレン性不飽和モノマーは、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物であり得る。当然のことながら、化合物の各々、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレートはアルキルラジカルを含む。これらの化合物のアルキルラジカルは、２０個までの炭素原子を含み得る。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択され得る脂肪族アクリレートは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｉｓｏ−ブチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ｉｓｏ−オクチル、アクリル酸ｉｓｏ−ノニル、アクリル酸ｉｓｏ−ペンチル、アクリル酸トリデシル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸ラウリル及びそれらの混合物からなる群より選択される。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択され得る脂肪族メタクリレートは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｉｓｏ−ブチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ｉｓｏ−オクチル、メタクリル酸ｉｓｏ−ノニル、メタクリル酸ｉｓｏ−ペンチル、メタクリル酸トリデシル、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸ラウリル及びそれらの混合物からなる群より選択される。エチレン性不飽和モノマーの１つとして選択され得る脂環式アクリレートはアクリル酸シクロヘキシルであり、そしてエチレン性不飽和モノマーの１つとして選択され得る脂環式メタクリレートはメタクリル酸シクロヘキシルである。
【０１４９】
当然のことながら、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤を製造するために使用されるエチレン性不飽和モノマーは、１つより多くのエチレン性不飽和モノマーであってよい。すなわち、エチレン性不飽和モノマーの組み合わせは、アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物及び開始剤とともに重合され、より詳細には共重合され得る。本発明の特定の実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤は、好ましくはアクリルモノマーとして、アクリル酸２−エチルヘキシル及びアクリル酸メチル、より好ましくは５０％アクリル酸２−エチルヘキシル及び５０％アクリル酸メチルの比の、又は６０％アクリル酸２−エチルヘキシル及び４０％アクリル酸メチルの比の群から選択される少なくとも２つの異なるエチレン性不飽和モノマーを使用して製造される。
【０１５０】
前の段落に従う開始剤は、シリコーンアクリルハイブリッドを形成するためのアクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着剤組成物及びエチレン性不飽和モノマーの重合を開始するために適しているいずれの物質でもよい。例えば、過酸化物、アゾ化合物、酸化還元開始剤、及び光開始剤の群から選択されるフリーラジカル開始剤が使用され得る。
【０１５１】
前の段落に従って使用され得るさらなる適切なシリコーン樹脂、シリコーンポリマー、ケイ素含有キャッピング剤、エチレン性不飽和モノマー、及び開始剤は、ＷＯ  ２００７／１４５９９６、ＥＰ  ２  ５９９  ８４７  Ａ１、及びＷＯ  ２０１６／１３０４０８において詳述される。
【０１５２】
本発明の特定の実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここでアクリルポリマーは共有結合で自己架橋しており、そして共有結合でシリコーンポリマー及び／又はシリコーン樹脂に結合している。
【０１５３】
本発明の特定の他の実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここでシリコーン樹脂は、各ＳｉＯ４／２について０．１〜０．９  Ｒ３ＳｉＯ１／２単位のモル比でトリオルガノシロキシ単位Ｒ３ＳｉＯ１／２［ここでＲは有機基である］及び四官能性シロキシ単位ＳｉＯ４／２を含有する。
【０１５４】
アクリルポリマーは、少なくともアルコキシシリル官能性モノマー、ポリシロキサン含有モノマー、ハロシリル官能性モノマー又はアルコキシハロシリル官能性モノマーを含み得る。好ましくは、アクリルポリマーは、トリアルコキシシリル（メタ）アクリレート、ジアルコキシアルキルシリル（メタ）アクリレート、及びそれらの混合物からなる群より選択されるアルコキシシリル官能性モノマーから製造され、又は末端キャップされたアルコキシシリル官能基を含む。アルコキシシリル官能基は、好ましくはトリメトキシルシリル基、ジメトキシメチルシリル基、トリエトキシルシリル、ジエトキシメチルシリル基及びそれらの混合物からなる群より選択され得る。
【０１５５】
アクリルポリマーはまた、ポリシロキサン含有モノマーを含む混合物から、好ましくはポリジメチルシロキサンモノ（メタ）アクリレートを含む混合物から製造され得る。
【０１５６】
シリル官能性モノマーは、典型的にはアクリルポリマーの０．２〜２０質量％の量で使用され、より好ましくはシリル官能性モノマーの量はアクリルポリマーの約１．５〜約５質量％の範囲に及ぶ。
【０１５７】
ポリシロキサン含有モノマーの量は、典型的にはアクリルポリマーの１．５〜５０質量％の量で使用され、より好ましくはポリシロキサン含有モノマーの量はアクリルポリマーの５〜１５質量％の範囲に及ぶ。
【０１５８】
あるいは、アクリルポリマーは、アクリル及びポリシロキサンのブロック又はグラフトコポリマーを含む。ポリシロキサンブロックコポリマーの例は、ポリジメチルシロキサン−アクリルブロックコポリマーである。シロキサンブロックの好ましい量はブロックポリマー全体の１０〜５０質量％である。
【０１５９】
アクリルポリマーは（メタ）アクリル酸アルキルモノマーを含む。使用され得る好ましい（メタ）アクリル酸アルキルは、アルキル基中に約１８個までの炭素原子、好ましくはアルキル基中に１〜約１２個の炭素原子を有する。約０℃未満のホモポリマーＴｇを有する好ましい低ガラス転移温度（Ｔｇ）アクリル酸アルキルは、アルキル基中に約４〜約１０個の炭素原子を有し、そしてこれらとしては、アクリル酸ブチル、アクリル酸アミル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、それらの異性体、及びそれらの組み合わせが挙げられる。アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル及びアクリル酸イソオクチルが特に好ましい。アクリルポリマー成分は、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸イソブチルのような高いＴｇを有する（メタ）アクリレートモノマーをさらに含み得る。
【０１６０】
アクリルポリマー成分は、得られる接着剤の低温流動特性を改善するためにポリイソブチレン基をさらに含み得る。
【０１６１】
アクリルポリマー成分は窒素含有極性モノマーを含み得る。例としては、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−第三級オクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−第三級ブチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、シアノエチルアクリレート、Ｎ−ビニルアセトアミド及びＮ−ビニルホルムアミドが挙げられる。
【０１６２】
アクリルポリマー成分は、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル及び／又はメタクリル酸ヒドロキシプロピルのような１つ又はそれ以上のヒドロキシル含有モノマーを含み得る。
【０１６３】
アクリルポリマー成分は、所望の場合、カルボン酸含有モノマーを含み得る。有用なカルボン酸は、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含有し、そしてこれらとしては、とりわけ、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、アクリル酸β−カルボキシエチルなどが挙げられる。アクリル酸は特に好ましい。
【０１６４】
他の有用な周知のコモノマーとしては、酢酸ビニル、スチレン、アクリル酸シクロヘキシル、アルキルジ（メタ）アクリレート、メタクリル酸グリシジル及びアリルグリシジルエーテル、さらには例えば、ポリ（スチリル）メタクリレートのようなマクロマーが挙げられる。
【０１６５】
本発明の実施において使用することができる１つのアクリルポリマー成分は、アクリル酸ブチル約９０〜約９９．５質量％及びジメトキシメチルシリルメタクリレート約０．５〜約１０質量％を含むアクリルポリマーである。
【０１６６】
本発明の特定の実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーンポリマーをシリコーン樹脂と反応させて結果として得られる生成物を形成すること、ｂ）  ａ）の結果として得られる生成物を、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させること［ここで成分は有機溶媒中で反応する］により製造され得る。
【０１６７】
本発明の特定の実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）シリコーン樹脂を、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させて結果として得られる生成物を形成すること、ｂ）  ａ）の結果として得られる生成物をシリコーンポリマーと反応させること［ここで成分は有機溶媒中で反応する］により製造され得る。
【０１６８】
本発明の特定の実施態様によれば、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、ａ）  シリコーンポリマーを、反応性官能基を含有するアクリルポリマーと反応させて、結果として得られる生成物を形成すること、ｂ）  ａ）の結果として得られる生成物をシリコーン樹脂と反応させること［ここで成分は有機溶媒中で反応する］により製造され得る。
【０１６９】
シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーを一緒に化学反応させて前の段落に従うシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを得るために使用することができるさらなる適切なアクリルポリマー、シリコーン樹脂、及びシリコーンポリマーはＷＯ  ２０１０／１２４１８７に記載される
本発明の特定の実施態様によれば、ＴＴＳにおいて使用されるシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、１つ又はそれ以上の非ハイブリッドポリマーと混合され、好ましくはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは１つ又はそれ以上の非ハイブリッド感圧接着剤（例えば、ポリシロキサン又はアクリレートに基づく感圧接着剤）と混合される。
【０１７０】
非ハイブリッドポリマー
本発明の特定の実施態様によれば、ＴＴＳはシリコーンアクリルハイブリッドポリマーに加えて１つ又はそれ以上の非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）を含む。非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）は、ハイブリッド化学種を含まないポリマー（例えば、ポリマーベースの感圧接着剤）である。ポリシロキサン類、アクリレート類、ポリイソブチレン類、又はスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーに基づく非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）が好ましい。
【０１７１】
非ハイブリッドポリマー（例えば、非ハイブリッド感圧接着剤）は、活性薬剤含有層構造及び／又は接着剤オーバーレイ中に含有され得る。
【０１７２】
非ハイブリッド感圧接着剤は、通常はｎ−ヘプタン及び酢酸エチルのような溶媒中で供給されそして使用される。感圧接着剤の固体含有量は通常３０％と８０％との間である。
【０１７３】
本発明に従う適切な非ハイブリッドポリマーは、例えば、商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ（ポリシロキサンに基づく感圧接着剤）、ＯｐｐａｎｏｌＴＭ（ポリイソブチレン）、ＪＳＲ−ＳＩＳ（スチレン−イソプレンコポリマー）又はＤｕｒｏ−ＴａｋＴＭ（アクリルポリマー）で市販されている。
【０１７４】
ポリシロキサンに基づくポリマーは、シリコーン系ポリマーとも呼ばれる。これらのポリシロキサンに基づくポリマーは、好ましくはポリシロキサンに基づく感圧接着剤である。ポリシロキサンに基づく感圧接着剤は、シリコーン系感圧接着剤と呼ばれても、又はシリコーン感圧接着剤と呼ばれてもよい。これらのポリシロキサンに基づく感圧接着剤は、適切な粘性及び湿った皮膚を含む様々なタイプの皮膚への急速な結合、適切な接着及び粘着品質、皮膚への長続きする接着、高度の可撓性、水分の透過性、並びに多くの活性物質及びフィルム基材に対する適合性を提供する。それらに十分なアミン抵抗性を与えることが可能であり、したがって、アミンの存在下での増加された安定性を与えることが可能である。このような感圧接着剤は、ポリマー中樹脂（ｒｅｓｉｎ−ｉｎ−ｐｏｌｙｍｅｒ）の概念に基づくものであり、この概念ではシラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンのシリカ樹脂（シリケート樹脂とも呼ばれる）との縮合反応により、ポリシロキサンに基づく感圧接着剤が製造され、ここでアミン安定性のために、残留シラノール官能基はトリメチルシロキシ基でさらにキャッピングされる。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサン含有量は、粘弾性挙動の粘性成分に寄与し、そして接着剤のぬれ特性及び展延特性に影響を与える。樹脂は増粘剤及び補強剤として作用し、そして弾性成分に参加する。シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンと樹脂との間の正しいバランスは、正しい接着特性をもたらす。
【０１７５】
上記を考慮して、シリコーン系ポリマー、及び特にシリコーン系感圧接着剤は、一般に、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンのシリケート樹脂との重縮合により得ることができる。アミン適合性シリコーン系ポリマー、及び特にアミン適合性シリコーン系感圧接着剤は、シリコーン系ポリマー、特にシリコーン系感圧接着剤を、トリメチルシリル（例えば、ヘキサメチルジシラザン）と反応させてポリマーのシラノール含有量を減少させることにより得ることができる。結果として、残留シラノール官能基は、少なくとも部分的に、好ましくは大部分又は完全にトリメチルシロキシ基でキャッピングされている。
【０１７６】
上に示したように、シリコーン系ポリマーの粘着性は、樹脂対ポリマー比、すなわち、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンのシリケート樹脂に対する比により改変され得、これは好ましくは７０：３０〜５０：５０の範囲、好ましくは６５：３５〜５５：４５の範囲に及ぶ。粘着性は、樹脂と比較して増加する量のポリジメチルシロキサンとともに増加される。高い粘着性のシリコーン系ポリマーは、好ましくは樹脂対ポリマー比５５：４５を有し、中程度の粘着性のシリコーン系ポリマーは、好ましくは樹脂対ポリマー比６０：４０を有し、そして低い粘着性のシリコーン系ポリマーは好ましくは樹脂対ポリマー比６５：３５を有する。高い粘着性のシリコーン系ポリマーは、好ましくは０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃で約５ｘ１０６ポアズの複素粘度を有し、中程度の粘着性のシリコーン系ポリマーは、好ましくは０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃で約５ｘ１０７ポアズの複素粘度を有し、そして低い粘着性のシリコーン系ポリマーは、好ましくは０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃で約５ｘ１０８ポアズの複素粘度を有する。高い粘着性のアミン適合性シリコーン系ポリマーは、好ましくは０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃で約５ｘ１０６ポアズの複素粘度を有し、中程度の粘着性のアミン適合性シリコーン系ポリマーは、好ましくは０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃で約５ｘ１０８ポアズの複素粘度を有し、そして低い粘着性のアミン適合性シリコーン系ポリマーは、好ましくは０．０１ｒａｄ／ｓ及び３０℃で約５ｘ１０９ポアズの複素粘度を有する。
【０１７７】
市販されているシリコーン系ＰＳＡ組成物の例としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇにより製造されそして典型的にｎ−ヘプタン又は酢酸エチル中で供給される、標準ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４４００、７−４５００及び７−４６００シリーズ）、アミン適合性（末端キャップ）ＢＩＯ−ＰＳＡシリーズ（７−４１００、７−４２００及び７−４３００シリーズ）及びＳｏｆｔ  Ｓｋｉｎ接着剤シリーズ（７−９８００）が挙げられる。例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０１は、２５℃及びヘプタン中約６０％固体含有量での溶液粘度４５０  ｍＰａ  ｓ並びに０．０１ｒａｄ／ｓ、３０℃での複素粘度１×１０８ポアズにより特徴づけられる。ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１は、２５℃及びヘプタン中の固体含有量約６０％での溶液粘度５００ｍＰａ  ｓ並びに０．０１ｒａｄ／ｓ、３０℃での複素粘度５×１０６ポアズを有する。
【０１７８】
ポリシロキサンに基づく感圧接着剤は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、又は他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給され使用される。ポリシロキサンに基づく感圧接着剤の溶媒中の固体含有量は、通常６０と８５％との間、好ましくは７０と８０％との間又は６０と７５％との間である。当業者は、固体含有量が適切な量の溶媒を加えることにより改変され得ることが分かる。
【０１７９】
例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能なポリシロキサンに基づく感圧接着剤は、以下のスキームに従って得られ得る：
【化２】
2020532582.tif 000007
【０１８０】
このようなポリシロキサンに基づく感圧接着剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから、例えば商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ−７−４５０１、もしくはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４６０１で入手可能であり、これらは溶媒ｎ−ヘプタン中（コード「０１」で示される）で提供され、又は商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４４０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４５０２、及びＢＩＯ  ７−４６０２で入手可能であり、これらは溶媒酢酸エチル中（コード「０２」で示される）で提供される。典型的な溶媒中の固体含有量は６０〜７５％の範囲内である。コード「４４」は低い粘着性を生じる６５：３５の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４５」は中程度の粘着性を生じる６０：４０の樹脂対ポリマー比を示し、コード「４６」は高い粘着性を生じる５５：４５の樹脂対ポリマー比を示す。
【０１８１】
例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能なポリシロキサンに基づくアミン適合性感圧接着剤は、以下のスキームに従って得られ得る：
【化３】
2020532582.tif 000008
【０１８２】
このようなポリシロキサンに基づくアミン適合性感圧接着剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから、例えば、商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０１、ＢＩＯ−ＰＳＡ−７−４２０１、もしくはＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４３０１で入手可能であり、これらは溶媒ｎ−ヘプタン中で（コード「０１」で示される）提供され、又は商標名ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４１０２、ＢＩＯ−ＰＳＡ  ７−４２０２、及びＢＩＯ  ７−４３０２で入手可能であり、これらは溶媒酢酸エチル中で（コード「０２」で示される）提供される。溶媒中の典型的な固体含有量は６０〜７５％の範囲内である。コード「４１」は低い粘着性を生じる樹脂対ポリマー比６５：３５を示し、コード「４２」は、中程度粘着性を生じる樹脂対ポリマー比６０：４０を示し、コード「４３」は、高い粘着性を生じる５５：４５の樹脂対ポリマー比を示す。
【０１８３】
本発明に従うポリシロキサンに基づく好ましい感圧接着剤は、好ましくはスピンドル数５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ粘度計を使用して５０ｒｐｍで測定して、約１５０ｍＰａ  ｓより高い、又は約２００ｍＰａ  ｓ〜約７００ｍＰａ  ｓの、２５℃及びｎ−ヘプタン中の固体含有量６０％での溶液粘度により特徴づけられる。これらはまた、０．０１ｒａｄ／ｓ、３０℃で約１ｘ１０９ポアズ又は約ｌｘ１０５〜約９ｘ１０８ポアズの複素粘度により特徴づけられ得る。
【０１８４】
本発明に従う適切なポリイソブチレンはＯｐｐａｎｏｌ（Ｒ）の商標名で入手可能である。高分子量ポリイソブチレン（Ｂ１００／Ｂ８０）と低分子量ポリイソブチレン（Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３）との組み合わせが使用され得る。低分子量ポリイソブチレン対高分子量ポリイソブチレンの適切な比は、１００：１〜１：１００の範囲内、好ましくは９５：５〜４０：６０、より好ましくは９０：１０〜８０：２０の範囲内である。ポリイソブチレン組み合わせの好ましい例は、８５／１５の比のＢ１０／Ｂ１００である。Ｏｐｐａｎｏｌ（Ｒ）Ｂ１００は、粘度平均分子量Ｍｖ  １，１１０，０００、及び質量平均分子量Ｍｗ  １，５５０，０００、及び平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎ  ２．９を有する。Ｏｐｐａｎｏｌ（Ｒ）Ｂ１０は、粘度平均分子量Ｍｖ  ４０，０００、及び質量平均分子量Ｍｗ  ５３，０００、及び平均分子量分布Ｍｗ／Ｍｎ３．２を有する。特定の実施態様において、ポリブテンはポリイソブチレンに加えられ得る。溶媒中のポリイソブチレンの固体含有量は、通常は３０と５０％との間、好ましくは３５と４０％との間である。当業者は、固体含有量が適切な量の溶媒を加えることにより改変され得ることが分かる。
【０１８５】
アクリレートに基づく感圧接着剤はまたアクリレート系感圧接着剤、又はアクリレート感圧接着剤とも呼ばれ得る。アクリレートに基づく感圧接着剤は、好ましくは３０％と６０％との間の固体含有量を有し得る。このようなアクリレート系感圧接着剤は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、中和されたカルボン酸基及びそれらの混合物のような官能基を含んでいてもいなくてもよい。したがって、用語「官能基」は特にヒドロキシ基及びカルボン酸基、並びに脱プロトン化されたカルボン酸基を指す。
【０１８６】
対応する市販製品は、例えばＨｅｎｋｅｌから商標名Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ（Ｒ）で入手可能である。このようなアクリレート系感圧接着剤は、アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、ｔ−オクチルアクリルアミド及び酢酸ビニルの１つ又はそれ以上から選択されるモノマーに基づくものであり、そして酢酸エチル、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，４−ペンタジオン、トルエン又はキシレン又はそれらの混合物中で提供される。
【０１８７】
特定のアクリレート系感圧接着剤は：
−  Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２２８７又はＤｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２２８７（架橋剤を含まない酢酸エチル中の溶液として提供される酢酸ビニル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル及びメタクリル酸グリシジルに基づくコポリマー）、
−  Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２５１６又はＤｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２５１６（チタン架橋剤を含む酢酸エチル、エタノール、ｎ−ヘプタン及びメタノール中の溶液として提供される酢酸ビニル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル及びメタクリル酸グリシジルに基づくコポリマー）、
−  Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２０５１又はＤｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２０５１（酢酸エチル及びヘプタン中の溶液として提供される、アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル及び酢酸ビニルに基づくコポリマー）、
−  Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ３８７−２３５３又はＤｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−２３５３（酢酸エチル及びヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸グリシジル及びアクリル酸メチルに基づくコポリマー）、
−  Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ  ８７−４０９８（酢酸エチル溶液として提供されるアクリル酸２−エチルヘキシル及び酢酸ビニルに基づくコポリマー）
として入手可能である。
【０１８８】
さらなるポリマーを、凝集性及び／又は接着性を増強するために加えてもよい。
【０１８９】
特定のポリマーは、特に低温流動を減少させ、したがって特にさらなるポリマーとして適している。ポリマーマトリックスは、そのようなポリマー組成物がしばしば非常に高い粘性にもかかわらず非常にゆっくりと流動する能力を示すので、低温流動を示し得る。したがって、貯蔵の間に、マトリックスは裏打ち層の端を超えてある程度流動し得る。これは貯蔵安定性に伴う問題であり、特定のポリマーを加えることにより防止することができる。塩基性アクリレートポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００）は、例えば低温流動を減少させるために使用され得る。したがって、特定の実施態様において、マトリックス層組成物は、塩基性ポリマー、特に例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００のようなアミン官能性アクリレートをさらに含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００は、２：１：１の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルに基づくカチオン性コポリマーである。モノマーはコポリマー鎖に沿って無作為に分布している。ＳＥＣ法に基づいて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）Ｅ１００の質量平均モル質量（Ｍｗ）は約４７，０００ｇ／ｍｏｌである。さらに、Ｐｌａｓｔｏｉｄ  Ｂのようなポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔｓのようなアクリルポリマー、キトサン、セルロース及びその誘導体、並びにポリスチレンは、接着剤（例えば、マトリックス層）の乾燥を増加させるために有用であり得る。
【０１９０】
さらなる添加剤
本発明に従うＴＴＳ、及び特にリバスチグミン含有層は、少なくとも１つの添加剤又は賦形剤をさらに含み得る。該添加剤又は賦形剤は、好ましくは結晶化阻害剤、可溶化剤、増量剤、スキンケアのための物質、ｐＨ調整剤、保存料、増粘剤、軟化剤、安定剤、及び透過促進剤からなる群より、特に結晶化阻害剤、スキンケアのための物質、増粘剤、軟化剤、安定剤及び透過促進剤から選択される。より好ましくは、該添加剤は、結晶化阻害剤、可溶化剤、増量剤、スキンケアのための物質、ｐＨ調整剤、保存料、増粘剤、軟化剤、安定剤、及び透過促進剤からなる群より、特にスキンケアのための物質、増粘剤、軟化剤、及び安定剤から選択される。このような添加剤は、リバスチグミン含有層中に、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて０．００１質量％〜１５質量％、例えば１〜１０質量％又は０．０１〜５質量％の量で存在し得る。
【０１９１】
製剤処方において、処方成分は、それらの物理化学的及び生理学的特性に従って、そしてそれらの機能に従って分類されるということに留意のこと。これは特に、１つのカテゴリーに分類される物質又は化合物が、製剤成分の別のカテゴリーに分類されることを排除されないということを意味する。例えば、特定のポリマーは結晶化阻害剤であり得るが、増粘剤でもあり得る。いくつかの物質は、例えば典型的には軟化剤であり得るが、同時に透過促進剤としても作用する。当業者は、一般的な知識に基づいて、特定の物質又は化合物が製剤成分のどのカテゴリーに属するかを決定することができる。以下において、賦形剤及び添加剤の詳細が示されるが、しかし排他的と理解されるべきではない。本明細書において明示的に列挙されていない他の物質も、本発明に従って同様に使用され得、そして製剤成分の１つのカテゴリーに明示的に列挙されている物質及び／又は化合物は、本発明の意味において別の製剤成分として使用されることを排除されない。
【０１９２】
一実施態様において、リバスチグミン含有層は結晶化阻害剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、結晶化阻害剤は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて０．５〜１０質量％の量で存在し得る。結晶化阻害剤の適切な例としては、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマー及びセルロース誘導体が挙げられる。結晶化阻害剤は、好ましくはポリビニルピロリドンであり、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである。結晶化阻害剤は、活性薬剤の可溶性を増加し得、又は例えば薬剤が塩の形態で使用される場合に活性薬剤の結晶化を阻害する。
【０１９３】
一実施態様において、リバスチグミン含有層は安定剤をさらに含み、ここで安定剤は好ましくは、トコフェロール及びそのエステル誘導体、並びにアスコルビン酸及びそのエステル誘導体から選択される。いくつかの実施態様において、安定剤は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて０．００１〜２．０質量％、好ましくは０．０１〜１．０質量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、好ましい安定剤としては、二亜硫酸ナトリウム、脂肪酸のアスコルビルエステル、例えばパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、及びリノール酸トコフェリルが挙げられる。好ましい安定剤としては、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェリル、及びリノール酸トコフェリルが挙げられる。トコフェロールが特に好ましい。トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルの組み合わせも特に好ましい。
【０１９４】
一実施態様において、リバスチグミン含有層は軟化剤／可塑剤をさらに含む。例となる軟化剤／可塑剤としては、６〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和アルコール、トリグリセリド及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１９５】
一実施態様において、リバスチグミン含有層は可溶化剤を更に含む。可溶化剤は、好ましくはリバスチグミン含有層におけるリバスチグミンの溶解性を改善する。好ましい可溶化剤としては、例えば、中鎖及び／又は長鎖脂肪酸のグリセロール−、ポリグリセロール−、プロピレングリコール−及びポリオキシエチレン−エステル類、例えば、モノリノール酸グリセリル、中鎖グリセリド及び中鎖トリグリセリド、ヒマシ油をエチレンオキシドと反応させることにより製造された非イオン性可溶化剤、並びに脂肪酸又は脂肪アルコールをさらに含有していてもよいそれらの混合物；セルロース及びメチルセルロース及びそれらの誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル；様々なシクロデキストリン類及びそれらの誘導体；ポロキサマーとして知られるポリオキシエチレンの２つの親水性鎖が隣接したポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリブロックコポリマー；ビタミンＥの水溶性誘導体；医薬品等級又は造粒された球状イソマルト；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）として知られる、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー、ＰＶＡｃ−ＰＶＣａｐ−  ＰＥＧとも略される；精製された等級の天然由来の、ヒマシ油、ポリエチレングリコール４００、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（例えば、ポリソルベート８０）又はプロピレングリコール類；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；グルコノ−デルタ−ラクトン；トウモロコシ及びジャガイモデンプン；さらには以下で述べられる可溶性ポリビニルピロリドン類のいずれか、不溶性／架橋ポリビニルピロリドン類、例えばクロスポビドン類が挙げられる。
【０１９６】
しかし、以下に述べられる浸透促進剤も可溶化剤として作用し得る。さらに、結晶化阻害剤も可溶化剤として作用し得る。
【０１９７】
一実施態様において、リバスチグミン含有層はｐＨ調整剤を更に含む。適切なｐＨ調整剤としては、弱酸及びアミン誘導体を含む弱塩基、無機アルカリ誘導体、並びに塩基性又は酸性官能基を有するポリマーが挙げられる。
【０１９８】
一実施態様において、リバスチグミン含有層は保存料を更に含む。適切な保存料としては、パラベン類、ホルムアルデヒドリリーサー（ｒｅｌｅａｓｅｒｓ）、イソチアゾリノン類、フェノキシエタノール、及び有機酸、例えば安息香酸、ソルビン酸、レブリン酸及びアニス酸が挙げられる。
【０１９９】
一実施態様において、リバスチグミン含有層はスキンケアのための物質を更に含む。このような物質は、皮膚応答スコアにより検出可能な皮膚刺激を避けるか又は低減するために使用され得る。適切なスキンケアのための物質としては、ステロール化合物、例えばコレステロール、デクスパンテノール、アルファ−ビサボロール、及び抗ヒスタミン薬が挙げられる。スキンケアのための物質は、好ましくはリバスチグミン含有層の総質量に基づいて１〜１０質量％の量で使用される。
【０２００】
リバスチグミン含有層が自己接着性を有することが必要とされ、かつ十分な自己接着特性を生じない１つ又はそれ以上のポリマーが選択される場合、増粘剤が添加される。好ましい増粘剤としては、長鎖不飽和偶数脂肪酸及び植物起源の長鎖不飽和偶数脂肪アルコールに基づく液体ワックスエステルであるＭｉｇｌｙｏｌ、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。特に、増粘剤はポリビニルピロリドン（その吸水能力のために、マトリックス層の接着特性を維持することができ、従って広義で増粘剤とみなすことができる）、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン類及びそれらの誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン類及びポリブテン類、好ましくはポリビニルピロリドン及びより好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択され得る。好ましくは、増粘剤は、ポリビニルピロリドン、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン類及びそれらの誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン類及びポリブテン類、好ましくはポリビニルピロリドン及びより好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択され得る。いくつかの実施態様において、増粘剤はリバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜１５質量％の量で存在し得る。
【０２０１】
用語「可溶性ポリビニルピロリドン」は、少なくともエタノール中、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ−プロパノール、２プロパノール、ｎ−ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２−ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸及び酢酸中でも１０％より多く溶解できるポリビニルピロリドン（ポビドンとしても知られる）を指す。市販されているポリビニルピロリドンの例としては、ＢＡＳＦにより供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  １２  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  １７  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ９０  Ｆ、又はポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。様々な等級のＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）が、ポリビニルピロリドン等級の平均分子量を反映するＫ値に関して規定されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  １２  ＰＦは１０．２〜１３．８のＫ値範囲を特徴とし、名目Ｋ値１２に対応する。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  １７  ＰＦは１５．３〜１８．４の名目Ｋ値範囲を特徴とし、名目Ｋ値１７に対応する。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ２５は２２．５〜２７．０の名目Ｋ値範囲を特徴とし、Ｋ値２５に対応し、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ３０は２７．０〜３２．４のＫ値範囲を特徴とし、Ｋ値３０に対応する。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ９０  Ｆは８１．０〜９７．２のＫ値範囲を特徴とし、名目Ｋ値９０に対応する。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）等級は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  １２  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ９０Ｆである。
【０２０２】
本発明の意義の範囲内で、用語「Ｋ値」は、「ポビドン」について欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）及びＵＳＰモノグラフに従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から計算された値を指す。
【０２０３】
シリカゲル、二酸化チタン及び酸化亜鉛のようなフィラーは、凝集性及び結合強度のような特定の物理的パラメーターに望ましい方法で影響を与えるためにポリマーと併せて使用され得る。
【０２０４】
一実施態様において、リバスチグミン含有層は、透過促進剤をさらに含む。透過促進剤は、活性薬剤透過性を増加させる意味で角質層のバリア特性に影響を与える物質である。透過促進剤のいくつかの例は、多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール；オイル、例えばオリーブ油、スクアレン、及びラノリン；脂肪エーテル、例えばセチルエーテル及びオレイルエーテル；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル；尿素及び尿素誘導体、例えばアラントイン；極性溶媒、例えばジメチルデシルホスホキシド、メチルセチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド；サリチル酸；アミノ酸；ニコチン酸ベンジル；及びより高分子量の脂肪族界面活性剤、例えばラウリル硫酸塩である。他の薬剤としては、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、及びパルミチン酸イソプロピルが挙げられる。
【０２０５】
リバスチグミン含有層が透過促進剤をさらに含む場合、透過促進剤は、好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、及びジメチルプロピレン尿素から選択される。
【０２０６】
たとえ浸透促進剤が存在しなくとも、ＴＴＳが活性薬剤の十分な透過性をもたらすということが見いだされた。従って、本発明の特定の実施態様において、リバスチグミン含有層は浸透促進剤も可溶化剤も含まない。
【０２０７】
放出特徴
本発明に従うＴＴＳは、リバスチグミンを全身循環に所定の長期間の間、好ましくは２４時間経皮投与するために設計される。
【０２０８】
一実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、約２４時間の投与にわたって１５０〜３５００μｇ／ｃｍ２＊日、好ましくは２００〜３０００μｇ／ｃｍ２＊日リバスチグミンの平均放出速度を経皮送達により生じる。
【０２０９】
一実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、約２４時間の患者の皮膚へのＴＴＳの投与期間の間、ほぼ一定の速度でリバスチグミン２〜２０ｍｇを経皮送達により提供する。
【０２１０】
一実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、１〜２５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１〜２０ｎｇ／ｍｌのリバスチグミンの血漿濃度を定常状態で経皮送達により生じる。
【０２１１】
好ましくは、ＴＴＳは、ＴＴＳの皮膚への適用の８時間未満以内に、好ましくは６時間未満後以内に、より好ましくは４時間未満以内に、リバスチグミンの治療上有効な血漿濃度を生じる。
【０２１２】
好ましくは、ＴＴＳは、血漿濃度の定常状態に達した後、リバスチグミンの治療上有効な定常状態血漿濃度を少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも１８時間、より好ましくは少なくとも２０時間生じるが、ただしＴＴＳは、定常状態に達して維持し得るように皮膚に十分な時間、例えば少なくとも２４時間投与される。特に、ＴＴＳが患者の皮膚に約２４時間投与される場合、ＴＴＳは、リバスチグミン１ｎｇ／ｍｌ〜２５ｎｇ／ｍｌの血漿濃度が、８時間未満以内、好ましくは６時間未満以内、より好ましくは４時間未満以内に達成され、そしてこの血漿濃度が少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも１８時間、より好ましくは少なくとも２０時間維持されることを確実にする。
【０２１３】
一実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、１日１回の投与を繰り返した後に、約１０〜４５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは約２０〜３４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ２４ｈを生じる。別の実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、患者の皮膚上に経皮治療システムを適用した後に、約０．５〜３０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜２５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを生じる。更に別の実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、患者の皮膚上に経皮治療システムを適用した後に、約３〜１５時間、好ましくは約５〜１０時間のｔｍａｘを生じる。
【０２１４】
一実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、０．１ｎｇ／ｍｌの定量限界（ＬＬＯＱ）でＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析して、
最初の４時間に０ｎｇ／ｍｌ〜１５ｎｇ／ｍｌ、
４時間から１２時間で１ｎｇ／ｍｌ〜２２ｎｇ／ｍｌ、
１２時間から２４時間で０，５ｎｇ／ｍｌ〜１４ｎｇ／ｍｌ
のリバスチグミンの血漿濃度を生じる。
【０２１５】
一実施態様において、本発明に従う経皮治療システムは、ＥＶＡ膜を用いて２４時間の期間にわたってＦｒａｎｚ拡散セルで測定して約３００μｇ／ｃｍ２〜１２００μｇ／ｃｍ２のリバスチグミンの累積透過量を生じる。
【０２１６】
一実施態様において、本発明に従う経皮治療システムは、ＥＶＡ膜（３Ｍからの９％酢酸ビニルＣｏｔｒａｎ  ９７０２）を用いてＦｒａｎｚ拡散セルで測定して、
最初の３時間に０μｇ／ｃｍ２〜２４０μｇ／ｃｍ２、
３時間から８時間に８０μｇ／ｃｍ２〜３５０μｇ／ｃｍ２、
８時間から２４時間に２１０μｇ／ｃｍ２〜５６０μｇ／ｃｍ２
のリバスチグミンの透過量を生じる。
【０２１７】
処置方法／医学的使用
本発明の特定の局面によれば、本発明に従うＴＴＳは、ヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／又は外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するか又はそれらの進行を遅延させる方法における使用のためのものである。本発明の別の特定の局面によれば、ＴＴＳは、アルツハイマー病又はパーキンソン病により引き起こされる軽度から中等度の認知症を処置する方法における使用のためのものである。
【０２１８】
一実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、ヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させる方法における使用のため、又はヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病により引き起こされる軽度から中等度の認知症を処置する方法における使用のためのものであり、ここで経皮治療システムは、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される。
【０２１９】
一実施態様において、本発明に従うＴＴＳは、ヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させる方法における使用のため、又はヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはアルツハイマー病もしくはパーキンソン病により引き起こされる軽度から中等度の認知症を処置する方法における使用のためのものであり、ここで経皮治療システムは、少なくとも７２時間、好ましくは約８４時間の投薬間隔の間、患者の皮膚に適用される。
【０２２０】
特定の実施態様において、本発明は、患者の皮膚に本発明の範囲内で定義される経皮治療システムを適用することにより、ヒトを処置する方法、特にアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／又は外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させる方法に関する。別の特定の実施態様において、本発明は、患者の皮膚に本発明の範囲内で定義される経皮治療システムを適用することにより、ヒトを処置する方法、特にアルツハイマー病もしくはパーキンソン病により引き起こされる軽度から中等度の認知症を処置する方法に関する。
【０２２１】
一実施態様において、本発明は、ヒト患者を処置する方法、特にアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させる方法、又はヒト患者を処置する方法、特にアルツハイマー病もしくはパーキンソン病により引き起こされる軽度から中等度の認知症を処置する方法に関し、ここで経皮治療システムは、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間患者の皮膚に適用される。
【０２２２】
一実施態様において、本発明は、ヒト患者を処置する方法、特にアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／もしくは外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させる方法、又はヒト患者を処置する方法、特にアルツハイマー病もしくはパーキンソン病により引き起こされる軽度から中等度の認知症を処置する方法に関し、ここで経皮治療システムは、少なくとも７２時間、好ましくは約８４時間の投薬間隔の間患者の皮膚に適用される。
【０２２３】
上記の使用及び処置方法に関連して、本発明に従うＴＴＳは、好ましくは上部外側分野、胸郭上部、上背又は側胸部から選択される被験体上の少なくとも１つの体表面に、規定された投薬間隔の間適用される。
【０２２４】
本発明に従うＴＴＳの好ましい適用時間は、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間（１日）又は約８４時間（３．５日）、特に好ましくは約２４時間である。この時間の後にＴＴＳを除去し得、そして一日中の処置を可能にするために場合により新しいＴＴＳを適用してもよい。
【０２２５】
製造方法
本発明はさらに、経皮治療システムにおける使用のための、リバスチグミン含有層、好ましくはリバスチグミン含有マトリックス層の製造方法に関する。
【０２２６】
本発明によれば、本発明に従う経皮治療システムにおける使用のためのリバスチグミン含有層を製造する方法は：
１）少なくとも成分
１．得られたリバスチグミン含有層中のリバスチグミンの量がリバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％であるような量のリバスチグミン；
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー；及び
３．場合により、少なくとも１つのさらなる非ハイブリッドポリマー及び／又は添加剤；
を混合してコーティング組成物を得る工程；
２）裏打ち層又は剥離ライナー上にコーティング組成物をコーティングする工程；並びに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥してリバスチグミン含有層を形成する工程
を含む。
【０２２７】
上記製造方法の工程１）において、リバスチグミンを好ましくは溶解又は分散させて均一なコーティング組成物を得る。
【０２２８】
上記の方法において、溶媒は、好ましくはアルコール溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物、並びに非アルコール溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、及びそれらの混合物から選択され、そしてより好ましくは非アルコール溶媒から選択され、そして最も好ましくは酢酸エチル又はｎ−ヘプタンである。
【０２２９】
本発明の特定の実施態様において、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは溶液として提供され、ここで溶媒は酢酸エチル又はｎ−ヘプタンである。好ましくは、酢酸エチルを使用する。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは固体含有量４０〜６０質量％を有する。
【０２３０】
上記の製造方法の工程３）において、乾燥は好ましくは２０〜９０℃、より好ましくは４０〜７０℃の温度で行われる。
【実施例】
【０２３１】
本発明はここで添付の実施例を参照してより完全に記載される。しかし、以下の記載は説明の目的のみのものであり、いかなるようにも本発明の限定とは解釈されるべきではないということが理解されるべきである。組成物中の成分の量又は面積質量に関して実施例において示される数値は、製造の変動性に起因してわずかに変動し得る。
【０２３２】
比較例１
比較例１（Ｃｏｍｐ．１）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａにより提供されるリバスチグミンを含有するアクリルベースの層（６０ｇ／ｍ２）及びリバスチグミンを含まないシリコーンベースの皮膚接触層（３０ｇ／ｍ２）を有する市販のリバスチグミン含有ＴＴＳ製品Ｅｘｅｌｏｎ（Ｒ）である。
【０２３３】
市販のＥｘｅｌｏｎ（Ｒ）  ＴＴＳの透過量を実施例１〜７に従って決定し、そして２４時間での対応する累積量を計算した。
【０２３４】
結果を表２．２、４．２、５．２、及び６．２並びに図１〜７に示す。
【０２３５】
実施例１Ａ〜Ｄ
コーティング組成物
実施例１ａ〜ｄのリバスチグミン含有コーティング組成物の配合を以下の表１．１ａ及び１．１ｂに示す。％値は質量％での量を指す。
【０２３６】
【表１】
2020532582.tif 000009
【０２３７】
【表２】
2020532582.tif 000010
【０２３８】
コーティング組成物の製造
約５０質量％の固体含有量を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤（実施例１ａ及び１ｂについてはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６１０２又は実施例１ｃ及び１ｄについてはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６３０１）をビーカーに入れた。リバスチグミン塩基及び、該当する場合（実施例１ｂ及び１ｄ）、さらなる接着剤を撹拌下で加えた。この混合物を約８００ｒｐｍで均一な混合物が得られるまで撹拌した（少なくとも２０分）。
【０２３９】
コーティング組成物のコーティング
得られたリバスチグミン含有コーティング組成物を、リバスチグミン含有混合物が完成して２４時間未満以内に接着して備え付けられたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上に手動で研究用ナイフコーティング装置を使用してｅｒｉｃｈｓｏｎコーターを使用してコーティングした。第一段階でほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間乾燥し、続いて約６０℃（実施例１ａについては約７０℃）で約２０分間（実施例１ａについては約１０分間）第二の乾燥工程により溶媒を除去した。
【０２４０】
溶液の除去により約９８．０（実施例１ａ）、９２．４（実施例１ｂ）、９１．８（実施例１ｃ）、及び８４．７（実施例１ｄ）ｇ／ｍ２のリバスチグミン含有層の面積質量が得られるようにコーティング厚さを選択した。ついで乾燥したフィルムを裏打ち層（ＦＯ  ＰＥＴ  ２３μｍ透明）に積層した
ＴＴＳの製造（すべての実施例に関して）
個々のシステム（ＴＴＳ）を上記のように得られたリバスチグミン含有自己接着層構造から打ち抜いた。次いで、一次包装材料の袋中にＴＴＳを密封した
透過量の測定
実施例１ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳの透過量を、経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従う実験により、１０．０ｍｌ  Ｆｒａｎｚ拡散セルを用いて決定し、ここで５０μｍの厚さを有するＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル；３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ  Ｃｏｔｒａｎ  ９７０２）を使用した。放出面積１．１５６ｃｍ２を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。接着性オーバーレイを使用することによりＥＶＡ膜にＴＴＳを適用した。Ｆｒａｎｚ拡散セルの受容体媒体（抗細菌剤として０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液ｐＨ５．５）中のリバスチグミン透過量を３２±１℃で測定して、そして２４時間での対応する累積量を計算した。
【０２４１】
結果を表１．２及び図１に示す。
【０２４２】
【表３】
2020532582.tif 000011
【０２４３】
実施例２Ａ〜Ｃ
コーティング組成物
実施例２ａ〜ｃのリバスチグミン含有コーティング組成物の配合を以下の表２．１にまとめる。％値は質量％での量を指す。
【０２４４】
【表４】
2020532582.tif 000012
【０２４５】
コーティング組成物の製造
コーティング組成物を実施例１に記載されるように製造し、ここでそれぞれのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６３０２）及びそれぞれのさらなる接着剤、実施例２ａ及び２ｂについてはＤＵＲＯ−ＴＡＫ（Ｒ）３８７−４０９８並びに実施例２ｃについてはポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を使用した。
【０２４６】
コーティング組成物のコーティング
コーティング方法については実施例１ｂ〜ｄを参照のこと。コーティング厚さはリバスチグミン含有層の面積質量８２．３（実施例２ａ）、１１０．３（実施例２ｂ）、及び９８．９（実施例２ｃ）ｇ／ｍ２を生じた。乾燥したフィルムをポリエチレンテレフタレート裏打ち層（ＦＯ  ＰＥＴ  ２３μｍ透明）に積層して、リバスチグミン含有自己接着層構造を得た。
【０２４７】
ＴＴＳの製造
実施例１を参照のこと。
【０２４８】
透過量の測定
実施例２ａ〜ｃに従って製造されたＴＴＳさらには市販のＥｘｅｌｏｎ（Ｒ）の透過量を、上記の実施例１ａ〜ｄに記載されるように製造した。
【０２４９】
結果を表２．２及び図２に示す。
【０２５０】
【表５】
2020532582.tif 000013
【０２５１】
実施例３ａ、３Ｂ
実施例３ａ及び３ｂのリバスチグミン含有コーティング組成物の配合を以下の表３．１にまとめる。％値は質量％での量を指す。
【０２５２】
【表６】
2020532582.tif 000014
【０２５３】
コーティング組成物の製造
コーティング組成物を実施例１に記載されるように製造し、ここでそれぞれのシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６１０２（実施例３ａ）又はＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６３０２（実施例３ｂ）を使用した。
【０２５４】
コーティング組成物のコーティング
コーティング方法については実施例１ａを参照のこと。コーティング厚さはリバスチグミン含有層の面積質量９２．１（実施例３ａ）及び９３．３（実施例２ｂ）ｇ／ｍ２を生じた。乾燥したフィルムをポリエチレンテレフタレート裏打ち層（ＦＯ  ＰＥＴ  ２３μｍ透明）に積層して、リバスチグミン含有自己接着層構造を得た。
【０２５５】
ＴＴＳの製造
実施例１を参照のこと。
【０２５６】
透過量の測定
実施例３ａ及び３ｂに従って製造されたＴＴＳの透過量を、上記の実施例１ａ〜ｄに記載されるように決定した。
【０２５７】
結果を表３．２及び図３に示す。
【０２５８】
【表７】
2020532582.tif 000015
【０２５９】
実施例４Ａ〜Ｄ
コーティング組成物
実施例４ａ〜ｄのリバスチグミン含有コーティング組成物の配合を以下の表４．１ａ及び４．１ｂにまとめる。％値は質量％での量を指す。
【０２６０】
【表８】
2020532582.tif 000016
【０２６１】
【表９】
2020532582.tif 000017
【０２６２】
コーティング組成物の製造
固体含有量約５０質量％を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤（実施例４ａ及び４ｂについてはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６１０１又は実施例４ｃ及び４ｄについてはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６３０２）をビーカーに入れた。リバスチグミン塩基及び、該当する場合（実施例４ｂ、４ｃ、及び４ｄ）、さらなる接着剤を撹拌下で加えた。該当する場合、溶媒（実施例４ｃについて酢酸エチル）を加えた。この混合物を約８００ｒｐｍで均一な混合物が得られるまで撹拌した（少なくとも２０分）。
【０２６３】
コーティング組成物のコーティング
得られたリバスチグミン含有コーティング組成物を、リバスチグミン含有混合物が完成して２４時間未満以内に接着して備え付けられたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上に手動で研究用ナイフコーティング装置を使用してｅｒｉｃｈｓｏｎコーターを使用してコーティングした。第一段階でほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間乾燥し、続いて約７０℃で１０分間第二の乾燥工程により溶媒を除去した。
【０２６４】
溶液の除去により、リバスチグミン含有層の面積質量約７０．８（実施例４ａ）、７６．８（実施例４ｂ）、７７．５（実施例４ｃ）、及び８４．２（実施例４ｄ）ｇ／ｍ２となるようにコーティング厚さを選択した。次いで、乾燥したフィルムを裏打ち層（ＦＯ  ＰＥＴ  ２３μｍ透明）と積層した
ＴＴＳの製造（全ての実施例に関連する）
実施例１を参照のこと。
【０２６５】
透過量の測定
実施例４ａ−ｄに従って製造されたＴＴＳ及び市販のＥｘｅｌｏｎ（Ｒ）ＴＴＳの透過量を、１０．０ｍｌ  Ｆｒａｎｚ拡散セルを用いた経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従う実験により決定し、ここで厚さ５０μｍを有するＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル；３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ  Ｃｏｔｒａｎ  ９７０２）を使用した。放出面積１．１５６ｃｍ２を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。Ｆｒａｎｚ拡散セルの受容体媒体（抗細菌剤として０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液ｐＨ  ５．５）中のリバスチグミン透過量を３２±１℃の温度で測定し、そして２４時間での対応する累積量を計算した。
【０２６６】
結果を表４．２及び図４に示す。
【０２６７】
【表１０】
2020532582.tif 000018
【０２６８】
実施例５Ａ〜Ｄ
コーティング組成物
実施例５ａ〜ｄのリバスチグミン含有コーティング組成物の配合を、以下の表５．１ａ及び５．１ｂにまとめる。％値は質量％での量を指す。
【０２６９】
【表１１】
2020532582.tif 000019
【０２７０】
【表１２】
2020532582.tif 000020
【０２７１】
コーティング組成物の製造
約５０質量％の固体含有量を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤（実施例５ａ及び５ｂについてはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６３０２、実施例５ｃについてＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６１０１、又は実施例５ｄについてＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６１０２）をビーカーに入れた。リバスチグミン塩基及び、該当する場合は（実施例５ａ）、さらなる接着剤を撹拌下で加えた。この混合物を約８００ｒｐｍ（実施例５ｂ〜５ｄについては約９００ｒｐｍ）で均一な混合物が得られるまで撹拌した（少なくとも２０分）。
【０２７２】
コーティング組成物のコーティング
得られたリバスチグミン含有コーティング組成物を、リバスチグミン含有混合物が完成して24時間未満以内に接着して備え付けられたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上に手動で研究用ナイフコーティング装置を使用してｅｒｉｃｈｓｏｎコーターを使用してコーティングした。第一段階でほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間乾燥し、続いて約６０℃で２０分間第二の乾燥工程により溶媒を除去した。
【０２７３】
溶液の除去により、約９３．１（実施例５ａ）、１０７．７（実施例５ｂ）、１０２．０（実施例５ｃ）、及び１００．５（実施例５ｄ）ｇ／ｍ２のリバスチグミン含有層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。次いで乾燥したフィルムを裏打ち層（ＦＯ  ＰＥＴ  ２３μｍ透明）と積層した。
【０２７４】
ＴＴＳのの製造（全ての実施例に関連する）
実施例１を参照のこと。
【０２７５】
透過量の測定
実施例５ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳ及び市販のＥｘｅｌｏｎ（Ｒ）ＴＴＳの透過量を、１０．０ｍｌ  Ｆｒａｎｚ拡散セルを用いた経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従う実験により決定し、ここで厚さ５０μｍを有するＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル；３ＭからのＳｃｏｔｃｈｐａｋ  Ｃｏｔｒａｎ  ９７０２）を使用した。放出面積１．１５６ｃｍ２を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。Ｆｒａｎｚ拡散セルの受容体媒体（抗細菌剤として０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液ｐＨ  ５．５）中のリバスチグミン透過量を３２±１℃の温度で測定し、そして２４時間での対応する累積量を計算した。
【０２７６】
結果を表５．２及び図５に示す。
【０２７７】
【表１３】
2020532582.tif 000021
【０２７８】
実施例６Ａ〜Ｄ
コーティング組成物
実施例６ａ〜ｄのリバスチグミン含有コーティング組成物の配合を、以下の表６．１ａ及び６．１ｂにまとめる。％値は質量％での量を指す。
【０２７９】
【表１４】
2020532582.tif 000022
【０２８０】
【表１５】
2020532582.tif 000023
【０２８１】
コーティング組成物の製造
約５０質量％の固体含有量を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤（実施例６ａ及び６ｂについてＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６１０１又は実施例６ｃ及び６ｄについてＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６３０２）及び、該当する場合は（実施例６ｂ、６ｃ、及び６ｄ）、さらなる接着剤をビーカーに入れ、そして約２０分間均一化した。リバスチグミン塩基を撹拌下及び窒素流下で加えた（実施例６ａ及び６ｂ）。この混合物を約５００ｒｐｍ（実施例４ａ〜６ｃ）又は約８００ｒｐｍ（実施例６ｄ）で均一な混合物が得られるまで撹拌した（少なくとも２０分）。
【０２８２】
コーティング組成物のコーティング
得られたリバスチグミン含有コーティング組成物を、リバスチグミン含有混合物が完成して24時間未満以内に接着して備え付けられたホイル（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ）上に手動で研究用ナイフコーティング装置を使用してｅｒｉｃｈｓｏｎコーターを使用してコーティングした。第一段階でほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間乾燥し、続いて約６０℃（実施例６ａ、６ｃ、及び６ｄ）又は７０℃（実施例６ｂ）で約１０分間（実施例６ａ〜６ｃ）又は約２０分間（実施例６ｄ）第二の乾燥工程により溶媒を除去した。
【０２８３】
溶液の除去により約９０．９（実施例６ａ）、９０．０（実施例６ｂ）、９８．７（実施例６ｃ）、及び９１．４（実施例６ｄ）ｇ／ｍ２のリバスチグミン含有層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。次いで乾燥したフィルムを裏打ち層（ＦＯ  ＰＥＴ  ２３μｍベージュ）と積層した。
【０２８４】
ＴＴＳの製造（全ての実施例に関連する）
実施例１を参照のこと。
【０２８５】
透過量の測定
実施例６ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳ及び市販のＥｘｅｌｏｎ（Ｒ）ＴＴＳの透過量を、１０．０ｍｌ  Ｆｒａｎｚ拡散セルを用いた経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従う実験により決定し、ここで厚さ５０μｍを有するＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル；ＰｅｔｒｏｐｌａｓｔＶｉｎｏｒａ  ＡＧからのＮｉｔｒｏｄｅｒｍ  ＴＴＳ  Ｋ−Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ３４３ｍｍ）を使用した。放出面積１．１１８ｃｍ２を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。Ｆｒａｎｚ拡散セルの受容体媒体（抗細菌剤として０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液ｐＨ  ５．５）中のリバスチグミン透過量を３２±１℃の温度で測定し、そして２４時間での対応する累積量を計算した。
【０２８６】
結果を表６．２及び図６にまとめる。
【０２８７】
【表１６】
2020532582.tif 000024
【０２８８】
実施例７Ａ〜Ｄ
コーティング組成物
実施例７ａ〜ｄのリバスチグミン含有コーティング組成物の配合を以下の表７．１ａ及び７．１ｂにまとめる。％値は質量％での量を指す。
【０２８９】
【表１７】
2020532582.tif 000025
【０２９０】
【表１８】
2020532582.tif 000026
【０２９１】
コーティング組成物の製造
約５０質量％の固体含有量を有するシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤（実施例７ａ及び７ｂについてはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６１０２、実施例７ｃについてはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６３０１、又は７ｄについてはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅからのＰＳＡ  ＳｉｌＡｃ  ７−６１０１）をビーカーに入れ、そして該当する場合は（実施例７ｂ）さらなる接着剤を加え、そしてこの混合物を均一化した。リバスチグミン塩基を撹拌下そして該当する場合は窒素流下で（実施例７ｃ及び７ｄ）で加えた。この混合物を約５００ｒｐｍ（実施例７ｃについては約８００ｒｐｍ）で均一な混合物が得られるまで撹拌した（少なくとも２０分）。
【０２９２】
コーティング組成物のコーティング
得られたリバスチグミン含有コーティング組成物を、リバスチグミン含有混合物が完成して２４時間後以内に接着して備え付けられたホイル（実施例７ａ〜７ｃについてはＳｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７５５  ＡＢ１Ｆ；実施例７ｄについてはＳｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２  ＴＥＰＡ）上に手動で研究用ナイフコーティング装置を使用してｅｒｉｃｈｓｏｎコーターを使用してコーティングした。第一段階でほぼ室温（２３±２℃）で約１０分間乾燥し、続いて約６０℃で約１０分間第二の乾燥工程により溶媒を除去した。
【０２９３】
溶液の除去により約９７．８（実施例７ａ）、９３．９（実施例７ｂ）、８８．１（実施例７ｃ）、及び１０５．８（実施例７ｄ）ｇ／ｍ２のリバスチグミン含有層の面積質量を生じるようにコーティング厚さを選択した。ついで乾燥したフィルムを裏打ち層（ＦＯ  ＰＥＴ  ２３μｍベージュ）と積層した。
【０２９４】
ＴＴＳの製造（全ての実施例に関連する）
実施例１を参照のこと。
【０２９５】
透過量の測定
実施例７ａ〜ｄに従って製造されたＴＴＳの及び市販のＥｘｅｌｏｎ（Ｒ）ＴＴＳの透過量を、１０．０ｍｌ  Ｆｒａｎｚ拡散セルを用いた経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従う実験により決定し、ここで厚さ５０μｍを有するＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル；ＰｅｔｒｏｐｌａｓｔＶｉｎｏｒａ  ＡＧからのＮｉｔｒｏｄｅｒｍ  ＴＴＳ  Ｋ−Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ３４３ｍｍ）を使用した。放出面積１．１１８ｃｍ２を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。Ｆｒａｎｚ拡散セルの受容体媒体（抗細菌剤として０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液ｐＨ  ５．５）中のリバスチグミン透過量を３２±１℃の温度で測定し、そして２４時間での対応する累積量を計算した。
【０２９６】
結果を表７．２及び図７に示す。
【０２９７】
【表１９】
2020532582.tif 000027
【０２９８】
本発明は、特に以下のさらなる項目に関する：
１．  リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）  裏打ち層；及び
Ｂ）  リバスチグミン含有層
を含み；
ここで経皮治療システムはシリコーンアクリルポリマーを含む、上記経皮治療システム。
【０２９９】
２．  リバスチグミン含有層は：
１．リバスチグミン；及び
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含むリバスチグミン含有マトリックス層である、項目１に記載の経皮治療システム。
【０３００】
３．  リバスチグミン含有層構造は、リバスチグミン含有自己接着層構造であり、そして好ましくはさらなる皮膚接触層を含まない、項目１又は２に記載の経皮治療システム。
【０３０１】
４．  シリコーンアクリルハイブリッドポリマーはシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、項目１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３０２】
５．  リバスチグミン含有層構造は治療有効量のリバスチグミンを含有する、項目１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３０３】
６．  リバスチグミン含有層構造中のリバスチグミンは遊離塩基の形態で存在する、項目１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３０４】
７．  リバスチグミン含有層構造中に含有されるリバスチグミンの量は、０．５〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜３ｍｇ／ｃｍ２の範囲に及ぶ、項目１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３０５】
８．  リバスチグミン含有層は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜３０質量％、より好ましくは７〜２８質量％、最も好ましくは１０〜２５質量％の量のリバスチグミンを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３０６】
９．  シリコーンアクリルポリマーの量は、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて３５〜９５質量％、好ましくは４０〜９３質量％、最も好ましくは４５〜９０質量％の範囲に及ぶ、項目１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３０７】
１０．  シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂及びアクリルポリマーの反応性生物を含み、ここでアクリルポリマーは共有結合で自己架橋しており、かつ共有結合でシリコーンポリマー及び／又はシリコーン樹脂に結合している、項目１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３０８】
１１．  シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
（ａ）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物
から得ることができるシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、項目１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３０９】
１２．  シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
（ａ）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物；
（ｂ）エチレン性不飽和モノマー；及び
（ｃ）開始剤
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド感圧接着剤である、項目１〜９又は１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３１０】
１３．  アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物は、
（ａ１）シリコーン樹脂、及び
（ａ２）シリコーンポリマー、及び
（ａ３）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤
の縮合反応生成物を含む、項目１１又は１２に記載の経皮治療システム。
【０３１１】
１４．  アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物は、
（ａ１）シリコーン樹脂、及び
（ａ２）シリコーンポリマー、及び
（ａ３）アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤
の縮合反応生成物を含み、ここで該ケイ素含有キャッピング剤は、一般式ＸＹＲ’ｂＳｉＺ３−ｂ［式中、Ｘは一般式ＡＥの一価ラジカルであり、ここでＥは-Ｏ−又は-ＮＨ−であり、そしてＡはアクリル基又はメタクリル基であり、Ｙは１〜６個の炭素原子を有する二価アルキレンラジカルであり、Ｒ’はメチル又はフェニルラジカルであり、Ｚは一価の加水分解可能有機ラジカル又はハロゲンであり、そしてｂは０又は１である］のものであり；
ここでシリコーン樹脂及びシリコーンポリマーは、反応して感圧接着剤を形成し、ここでケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが反応する前、反応する間、又は反応した後に導入され、
そしてここでケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂及びシリコーンポリマーが縮合反応して感圧接着剤を形成した後に感圧接着剤と反応するか、又はケイ素含有キャッピング剤はインサイチュでシリコーン樹脂及びシリコーンポリマーと反応する、項目１１〜１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３１２】
１５．  エチレン性不飽和モノマーは、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され、該化合物はそれぞれアルキルラジカル中に２０個までの炭素原子を有する、項目１２〜１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３１３】
１６．  （ａ）  アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物；
（ｂ）  エチレン性不飽和モノマー；及び
（ｃ）  開始剤
の反応生成物は、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有する、項目１２〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３１４】
１７．  （ａ）  アクリレート又はメタクリレート官能基を含むケイ素含有感圧接着組成物；
（ｂ）  エチレン性不飽和モノマー；及び
（ｃ）  開始剤
の反応生成物は、連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有する、項目１２〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３１５】
１８．  リバスチグミン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相、又は連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有し、
そしてここで好ましくはリバスチグミンはリバスチグミン含有層中にリバスチグミン含有層の総質量に基づいて１５〜２５質量％の量で存在する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３１６】
１９．  リバスチグミン含有層は非ハイブリッドポリマーを更に含む、項目１〜１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３１７】
２０．  非ハイブリッドポリマーは、ポリシロキサン、アクリレート、もしくはポリイソブチレンに基づく感圧接着剤、好ましくはポリシロキサンもしくはアクリレートに基づく感圧接着剤である、項目１９に記載の経皮治療システム。
【０３１８】
２１．  非ハイブリッドポリマーは、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜４０質量％、好ましくは８〜３５質量％の量でリバスチグミン含有層中に含有される、項目１９又は２０に記載の経皮治療システム。
【０３１９】
２２．  シリコーンアクリルハイブリッドポリマー対非ハイブリッドポリマーの質量比は、８：１〜１：２、好ましくは７：１〜１：１である、項目１９〜２１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２０】
２３．  リバスチグミン含有層は、浸透促進剤も可溶化剤も含まない、項目１〜２２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２１】
２４．  リバスチグミン含有層の面積質量は４０〜２５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０〜２００ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ、項目１〜２３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２２】
２５．  放出面積は１〜３０ｃｍ２、好ましくは２〜２２ｃｍ２の範囲に及ぶ、項目１〜２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２３】
２６．  経皮治療システムは、約２４時間の投与にわたって、１５０〜３５００μｇ／ｃｍ２＊日、好ましくは２００〜３０００μｇ／ｃｍ２＊日  リバスチグミンの平均放出速度を経皮送達により生じる、項目１〜２５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２４】
２７．  経皮治療システムは、定常状態でリバスチグミン１〜２５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１〜２０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を経皮送達により生じる、項目１〜２６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２５】
２８．  １日１回の投与を繰り返した後に、約１０〜４５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、好ましくは約２０〜３４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌのＡＵＣ２４ｈを有する、項目１〜２７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２６】
２９．  患者の皮膚上に経皮治療システムを適用した後に、約０．５〜３０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜２５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを有する、項目１〜２８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２７】
３０．  患者の皮膚上に経皮治療システムを適用した後に、約３〜１５時間、好ましくは約５〜１０時間のｔｍａｘを有する、項目１〜２９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２８】
３１．  ＥＶＡ膜を用いてＦｒａｎｚ拡散セルにおいて約２４時間の期間にわたって測定して３００〜１２００μｇ／ｃｍ2のリバスチグミンの累積透過量を生じる、項目１〜３０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３２９】
３２．  ヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／又は外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させる方法における使用のための、項目１〜３１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３３０】
３３．  ヒト患者を処置する方法における使用のため、好ましくはアルツハイマー病及びパーキンソン病により引き起こされる軽度から中程度の認知症を処置する方法における使用のための、項目１〜３１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【０３３１】
３４．  経皮治療システムは、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔の間患者の皮膚に適用される、項目３２又は３３に記載の使用のための経皮治療システム。
【０３３２】
３５．  項目１〜３１のいずれか１項において定義される経皮治療システムを患者の皮膚に適用することによりヒト患者を処置する方法、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／又は外傷性脳損傷の症状を予防するか、処置するかもしくはそれらの進行を遅延させる方法。
【０３３３】
３６．  項目１〜３１のいずれか１項において定義される経皮治療システムを患者の皮膚に適用することにより、ヒト患者を処置する方法、特にアルツハイマー病及びパーキンソン病により引き起こされる軽度から中程度の認知症を処置する方法。
【０３３４】
３７．  経皮治療システムは少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の間患者の皮膚に適用される、項目３５又は３６に記載のヒト患者を処置する方法。
【０３３５】
３８．
１）少なくとも成分
１．得られるリバスチグミン含有層中のリバスチグミンの量が、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％になるような量のリバスチグミン；
２．シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、及び
３．場合により、少なくとも１つのさらなる非ハイブリッドポリマー及び／又は添加剤
を混合して、コーティング組成物を得る工程；
２）裏打ち層又は剥離ライナー上にコーティング組成物をコーティングする工程；並びに
３）コーティングされたコーティング組成物を乾燥して、リバスチグミン含有層を形成する工程
を含む、項目１〜３１のいずれか１項に記載の経皮治療システムにおける使用のためのリバスチグミン含有層を製造するための方法。
【０３３６】
３９．  シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは溶液として供給され、ここで溶媒は酢酸エチル又はｎ−ヘプタンである、項目３８に記載のリバスチグミン含有層を製造するための方法。
【０３３７】
４０．  項目３８又は３９のいずれか１つに記載の方法により得ることができる経皮治療システム。
【０３３８】
４１．  リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）裏打ち層；並びに
Ｂ）
１．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％の量のリバスチグミン；
２．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて４５〜９０質量％の量の、連続的シリコーン外部相及び不連続アクリル内部相を含有するシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；及び
３．場合により、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜３０質量％の量の、ポリシロキサンに基づく感圧接着剤；
を含むリバスチグミン含有層
を含み、
ここで該リバスチグミン含有層は皮膚接触層であり；
そしてここで該リバスチグミン含有層の面積質量は６０〜１８０ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ、上記経皮治療システム。
【０３３９】
４２．  リバスチグミン含有層構造を含むリバスチグミンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該リバスチグミン含有層構造は：
Ａ）裏打ち層；並びに
Ｂ）
１．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて１０〜２５質量％の量のリバスチグミン；
２．リバスチグミン含有層の総質量に基づいて４０〜９０質量％の量の、連続的アクリル外部相及び不連続シリコーン内部相を含有するシリコーンアクリルハイブリッドポリマー；及び
３．場合により、リバスチグミン含有層の総質量に基づいて５〜４０質量％の量の、アクリレートに基づく感圧接着剤；
を含むリバスチグミン含有層
を含み、
ここで該リバスチグミン含有層は皮膚接触層であり；
そしてここで該リバスチグミン含有層の面積質量は６０〜１８０ｇ／ｍ２の範囲に及ぶ、上記経皮治療システム。
【図１】
2020532582.tif 000028
【図２】
2020532582.tif 000029
【図３】
2020532582.tif 000030
【図４】
2020532582.tif 000031
【図５】
2020532582.tif 000032
【図６】
2020532582.tif 000033
【図７】
2020532582.tif 000034
【国際調査報告】
2020532582.tif 000035
2020532582.tif 000036