(57)【要約】  膠芽腫または再発性膠芽腫およびその関連する症状を、イブジラスト（３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）または薬学的に許容されるその塩の投与により治療するための、組成物および方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
膠芽腫と診断されたか、または再発性膠芽腫に罹患している患者の治療方法であって、患者に、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも３か月間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも６か月間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１年間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも２年間投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、少なくとも３０ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日当たり０．１ｍｇ〜７２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日当たり３０ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日３０ｍｇ〜７２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日６０ｍｇ〜６００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日１００ｍｇ〜４８０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、および７２０ｍｇ／日からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量が、単回用量として投与されるか、または２回、３回もしくは４回の用量に分けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つの追加療法を含む併用療法の一部として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの追加療法が、１つもしくは複数の放射線療法、１つもしくは複数の他の治療剤、または電界療法を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
１つまたは複数の他の治療剤が、承認されており、がんにおいて有用性を有することが公知である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１つまたは複数の他の治療剤が、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ロムスチン、ニモツズマブ、シロリムス、ミプサガルギン、カボザンチニブ、ロムスチン、オナルツズマブ、パツピロン（エポチロンＢ）、組換え腫瘍溶解性ポリオウイルス（ＰＶＳ−ＲＩＰＯ）、または前述のものの１つもしくは複数の任意の組み合わせである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１つまたは複数の他の治療剤が、テモゾロミドである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの追加療法が、ラキニモドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの追加療法が、両方とも連続的に施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が連続的に投与され、少なくとも１つの追加療法が定期的に施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
再発性膠芽腫に罹患している患者の治療方法であって、患者に、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも３か月間投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも６か月間投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１年間投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも２年間投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１日１回投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、経口的に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、少なくとも３０ｍｇ／日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日当たり０．１ｍｇ〜７２０ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日当たり３０ｍｇ〜２００ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日３０ｍｇ〜７２０ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日６０ｍｇ〜６００ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日１００ｍｇ〜４８０ｍｇである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、および７２０ｍｇ／日からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
治療有効量が、単回用量として投与されるか、または２回、３回もしくは４回の用量に分けられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つの追加療法を含む併用療法の一部として投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも１つの追加療法が、１つもしくは複数の放射線療法、１つもしくは複数の他の治療剤、または電界療法を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４１】
１つまたは複数の他の治療剤が、承認されており、がんにおいて有用性を有することが公知である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
１つまたは複数の他の治療剤が、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ロムスチン、ニモツズマブ、シロリムス、ミプサガルギン、カボザンチニブ、ロムスチン、オナルツズマブ、パツピロン（エポチロンＢ）、組換え腫瘍溶解性ポリオウイルス（ＰＶＳ−ＲＩＰＯ）、または前述のものの１つもしくは複数の任意の組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
１つまたは複数の他の治療剤が、テモゾロミドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも１つの追加療法が、ラキニモドを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの追加療法が、両方とも連続的に施される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が連続的に投与され、少なくとも１つの追加療法が定期的に施される、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／４３８，１７０号および２０１７年２月２３日に出願された米国特許仮出願第６２／４６２，８８６号の優先権の利益を主張し、その両方の全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、治療有効量のイブジラスト（３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）を投与することを含む、膠芽腫、および／または再発性膠芽腫（または再発性ＧＢＭ）としても知られる多形膠芽腫（ＧＢＭ）の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
小分子イブジラスト（３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）は、マクロファージ阻止因子（ＭＩＦ）の阻害剤であり（Ｃｈｏら、ＰＮＡＳ−ＵＳＡ  ２０１０年６月  １０７：１１３１３〜８ページ）、且つ環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３Ａ、４、１０Ａ１および１１Ａ１の選択的阻害剤である（Ｇｉｂｓｏｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３８：３９〜４２ページ、２００６年）。イブジラストは、ＣＮＳに良好に分布し（Ｓａｎｆｔｎｅｒら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００９年  ３９：９６４〜９７７ページ）、臨床的に意味のある血漿またはＣＮＳ濃度において、イブジラストは、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）を選択的に、且つＰＤＥ３、４、１０および１１を二次的に阻害する。イブジラストはまた、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、抗炎症性のＰＡＦアンタゴニスト、および血管拡張剤としても作用する（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｐｏｒｔｓ）。イブジラストは、おそらく膠細胞の活性化の抑制を介して、哺乳類の中枢神経系において神経保護の役割を発揮すると考えられる（Ｍｉｚｕｎｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６：４０４〜４１１ページ、２００４年）。
【０００４】
イブジラストは、虚血性脳卒中または気管支喘息に関連する症状を和らげるために、日本で広く使われてきた。最近の臨床試験では、中枢神経系の炎症性疾患である、多発性硬化症（ＭＳ）の処置におけるその使用が探求されている（Ｎｅｗｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ．Ｎｅｔ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗｓ、８月２日、２００５年）。この刊行物に開示されるように、この臨床試験では、「再発寛解型ＭＳ」を処置することが期待されたが、進行性多発性硬化症の記述はない。米国特許第６，３９５，７４７号では、イブジラストは、多発性硬化症の処置として開示されており、これは、一般に、進行性多発性硬化症ではなく、再発性および弛張性の多発性硬化症を意味すると理解される。米国特許出願公開第２００６０１６０８４３号は、断続痛および短期疼痛の処置のためのイブジラストを開示しているが、これは進行性神経変性疾患に関連する疼痛ではない。しかしながら、米国特許第９，３１４，４５２号は、進行性神経変性疾患である、筋萎縮性側索硬化症の処置としてのイブジラストを開示している。同様に、米国特許第８，１３８，２０１号は、一次性進行性多発性硬化症および／または二次性進行性多発性硬化症のための処置としてのイブジラストを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
多くの多様な徴候に対するイブジラストの使用が今日まで報告されている一方、本出願者の知識が及ぶ限りでは、多形膠芽腫（ＧＢＭ）またはその反復性形態もしくはその不応性形態の処置におけるその使用は、今までほとんど探求されないまま残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本明細書に提供されるのは膠芽腫と診断された患者の治療方法であり、患者に、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも３か月間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも６か月間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１年間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも２年間投与される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、経口的に投与される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日当たり０．１ｍｇ〜７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日当たり３０ｍｇ〜２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日３０ｍｇ〜７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日６０ｍｇ〜６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日１００ｍｇ〜４８０ｍｇである。
【００１０】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、および７２０ｍｇ／日からなる群から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、治療有効量は、単回用量として投与されるか、または２回、３回もしくは４回の用量に分けられる。
【００１２】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１つの追加療法を含む併用療法の一部として投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加療法は、１つもしくは複数の放射線療法、１つもしくは複数の他の治療剤、または電界療法を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、承認されており、がんにおいて有用性を有することが公知である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ロムスチン、ニモツズマブ、シロリムス、ミプサガルギン、カボザンチニブ、ロムスチン、オナルツズマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）（エポチロンＢ）、組換え腫瘍溶解性ポリオウイルス（ＰＶＳ−ＲＩＰＯ）、または前述のものの１つもしくは複数の任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、テモゾロミドである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加療法は、ラキニモドを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの追加療法は、両方とも連続的に施される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は連続的に投与され、少なくとも１つの追加療法は定期的に施される。
【００１６】
一態様では、本明細書に提供されるのは、再発性膠芽腫に罹患している患者の治療方法であり、患者に、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも３か月間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも６か月間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１年間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも２年間投与される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、経口的に投与される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日当たり０．１ｍｇ〜７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日当たり３０ｍｇ〜２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日３０ｍｇ〜７２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日６０ｍｇ〜６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１日１００ｍｇ〜４８０ｍｇである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、および７２０ｍｇ／日からなる群から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、治療有効量は、単回用量として投与されるか、または２回、３回もしくは４回の用量に分けられる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１つの追加療法を含む併用療法の一部として投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加療法は、１つもしくは複数の放射線療法、１つもしくは複数の他の治療剤、または電界療法を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、承認されており、がんにおいて有用性を有することが公知である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ロムスチン、ニモツズマブ、シロリムス、ミプサガルギン、カボザンチニブ、ロムスチン、オナルツズマブ、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）（エポチロンＢ）、組換え腫瘍溶解性ポリオウイルス（ＰＶＳ−ＲＩＰＯ）、または前述のものの１つもしくは複数の任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、テモゾロミドである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加療法は、ラキニモドを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの追加療法は、両方とも連続的に施される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は連続的に投与され、少なくとも１つの追加療法は定期的に施される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】処置後の、マウス処置群（イブジラスト、テモゾロミド、またはイブジラストおよびテモゾロミド）ならびに対照群の生存百分率のグラフ図である。
【図２】処置後の、マウス処置組み合わせ群（イブジラストおよびテモゾロミド）と対照群の生存百分率を比較するグラフ図である。
【図３】ヒト試験に関する評定のスケジュールを示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示の実践では、特に明記されない限り、当技術分野における化学、生化学、および薬理学の従来的方法を利用する。そのような技術は、文献に十分に説明されている。例えば；Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）；ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＢｏｙｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ、Ｉｎｃ．、ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、第２０版；ＦＤＡ’ｓ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、第１１版、２００５年、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１８版、２００７年、ならびにＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２００３を参照されたい。
【００２８】
本明細書に引用される全ての刊行物は、インターネット論文、ＦＤＡ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ＦＤＡのウェブサイトで入手可能）、書籍、ハンドブック、雑誌論文、特許および特許出願を含め、上記であろうと下記であろうと、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
定義
本開示を詳細に記述する前に、本開示は、添付の記載および図から明らかなように、特定の投与方式、患者集団などに限定されることはなく、したがって多様であり得ることを理解されたい。
【００３０】
本明細書および意図される特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によってそうでない旨が明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「薬物（ａ  ｄｒｕｇ）」への言及は、単数の薬物と同様に２つ以上の同一または異なる薬物を含み、「任意選択の賦形剤（ａｎ  ｏｐｔｉｏｎａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」への言及は、単一の任意選択の賦形剤と同様に２つ以上の同一または異なる任意選択の賦形剤などを表す。
【００３１】
本開示を記述し且つ特許請求する際に、以下の用語は、以下に記載の定義に基づいて使用される。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物および方法が記載された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図する。「から本質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、組成物および方法を定義するために使用されるとき、明示された目的のための組み合わせに対して、本質的に重要な他のあらゆる要素を除外することを意味する。したがって、本明細書に定義された要素から本質的になる組成物は、特許請求された発明の基本的且つ新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさない他の材料またはステップを除外することはない。「からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、他の原料の微量を超える元素および実質的な方法ステップを除外することを意味する。これらの移行用語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【００３３】
「薬学的に許容される賦形剤または担体」は、本開示の組成物に任意選択で含まれてもよく、且つ患者に対して著しく有害な毒性的作用を起こさない賦形剤を表す。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」は、アミノ酸塩、例えば塩化物、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化物、および硝酸塩などの無機酸を用いて調製された塩、または例えば塩酸塩などの先行するいずれかの対応する無機酸形態から調製された塩、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、パルモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸を用いて調製された塩、同様にエストレート、グルセプト酸塩およびラクトビオン酸塩を含むが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンを含有する塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウム（置換アンモニウムを含む）を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書に記載される「活性分子」または「活性剤」は、ｉｎ−ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証され得る薬理学的な、しばしば有益な効果をもたらす物質または混合物の任意の薬剤、薬物、化合物、組成物を含む。これには、食物、栄養補充物質、栄養分、栄養補助食品、薬物、ワクチン、抗体、ビタミン、および他の有益な薬剤が含まれる。本明細書で使用されるとき、該用語は、患者に局在的または全身的な効果をもたらす、任意の生理学的または薬理学な活性物質をさらに含む。特定の実施形態では、活性分子または活性剤は、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を含み得る。
【００３６】
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全てまたは完全に、例えば、ある所与の量の９５％以上を意味する。
【００３７】
「任意選択の」または「任意選択で」は、それに続いて記載された状況が起こるかもしれず、または起こらないかもしれず、その結果、該記述は、その状況が起きる場合および起きない場合を含むことを意味する。
【００３８】
「膠細胞」は、小膠細胞、星状膠細胞、および乏突起膠細胞としても公知である、中枢神経系の様々な細胞を表す。
【００３９】
用語「対象」、「個体」または「患者」は本明細書で互換的に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳類を表す。哺乳類は、マウス、げっ歯類、ラット、サル、ヒト、家畜、イヌ、ネコ、競技用動物およびペットを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で用いられるとき、組成物または薬剤の「薬理学的有効量」または「治療有効量」という用語は、無毒性であるが、進行性神経変性疾患の低減または逆行などの所望の応答をもたらすのに十分な組成物または薬剤の量を表す。必要とされる的確な量は、対象の人種、年齢、および全身状態、処置される状態の重症度、利用される特定の薬物または複数の薬物、投与様式などに応じて対象により変動する。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、本明細書に提供される情報に基づいて、通例の試験を使用して当業者により決定され得る。
【００４１】
用語「約」は、詳細には、所与の量に関して、プラスまたはマイナス５パーセントの偏差を包含することが意図される。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、用語「星状膠細胞」は、特異的細胞型を表す。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、用語「多形膠芽腫」または「膠芽腫」または「悪性神経膠腫」は、本明細書で互換的に使用され、星状膠細胞から生じる脳腫瘍を表す。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、用語「処置」または「処置すること」は、患者における疾患もしくは状態または関連する障害の任意の処置を意味し：
・疾患または状態を阻止すること、すなわち、がんにおける悪液質などの臨床症状の発達を停止または抑制すること；および／または
・疾患または状態を和らげること、すなわち、臨床症状の軽減を起こすこと、例えば、全生存を増加させるかまたは腫瘍負荷を減少させること
を含む。
【００４５】
いくつかの態様では、処置することという用語は、臨床転帰における改善を表す。用語「臨床転帰」は、治療に対する患者の反応に関する任意の臨床所見または測定値を表す。臨床転帰の非限定的な例として、腫瘍応答（ＴＲ）、全生存（ＯＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間、腫瘍再発までの時間（ＴＴＲ）、腫瘍増殖までの時間（ＴＴＰ）、相対リスク（ＲＲ）、毒性または副作用が含まれる。「全生存」（ＯＳ）は、無処置または未処置の個体または患者と比較した平均余命の延長を意図する。「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）または「腫瘍増殖までの時間」（ＴＴＰ）は、処置中および処置後のがんが成長しない時間の長さを示す。無増悪生存期間は、患者が経験した完全奏効または部分奏効の時間量、同様に患者が経験した安定疾患の時間量を含む。「腫瘍再発」は、本明細書で使用されるとき、且つ国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により定義されるように、通例、がんが検出されなかった一定期間後に再発した（逆戻りした）がんである。がんは、最初の（原発）腫瘍と同一の場所に、または身体中の別の場所に逆戻りすることがある。それはまた再発性がんとも呼ばれる。「腫瘍再発までの時間」（ＴＴＲ）は、がんの診断の日から、最初の再発の日、死亡、または最後に接触したときに、患者に腫瘍再発がなかった場合の最後の接触までの時間と定義される。患者が再発しなかった場合、ＴＴＲは、死亡または最後の追跡調査の時間において打ち切られた。「相対リスク」（ＲＲ）は、統計学的および数学的疫学において、曝露に対する発症の（または疾患の発達の）リスクを表す。相対リスクは、曝露群の非曝露群に対する、発症する可能性の比である。
【００４６】
膠芽腫、または再発性膠芽腫としても知られる多形膠芽腫（ＧＢＭ）を「処置」または「処置すること」は、膠芽腫の発達を停止させるかまたは症状もしくは複数の症状を逆行させること、および／または膠芽腫もしくは再発性膠芽腫に罹患している患者の臨床転帰における改善を含む。臨床転帰における改善の非限定的な例として、より長い生存期間、腫瘍の大きさの減少、腫瘍の大きさの非成長、および／または神経学的症状における悪化の欠如が含まれる。神経学的症状の非限定的な例として、複視、嘔吐、食欲不振、気分および性格における変化、思考し且つ学習する能力における変化、発作、発語困難、ならびに認知障害が含まれる。
【００４７】
本開示の他の目的、特色および利点は、以下の詳細な説明から明白となるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、本開示の特定の実施形態を示している一方、この詳細な説明から、本開示の趣旨および範囲内における様々な変更および修正の形態が当業者にとって明白であるため、例示のみとして示されていることを理解されたい。
【００４８】
イブジラスト
膠芽腫または再発性膠芽腫の処置のための本開示の方法は、イブジラスト分子の投与に基づく。イブジラストは、以下に示す構造を有する小分子薬（分子量２３０．３）である。
【００４９】
【化１】
2020504721.tif 000003
【００５０】
イブジラストはまた、ＣｈｅｍＢａｎｋ  ＩＤ  ３２２７、ＣＡＳ  ＃  ５０８４７−１１−５、およびＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｎｏ．５−２４−０３−００３９６にも見出される。その分子式は、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏに相当する。イブジラストはまた、２−メチル−１−（２−（１−メチルエチル）ピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン−３−イル）１−プロパノン；３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン］；および１−（２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンを含む様々な化学名によっても公知である。イブジラストに対する他の同義語として、イブジラスツム（Ｌａｔｉｎ）、ＢＲＮ  ０６５６５７９、ＫＣ−４０４、およびＭＮ−１６６が含まれる。その商品名はＫｅｔａｓ（登録商標）である。イブジラストは、本明細書で言及されるとき、投与用のその意図される製剤における使用に適切なように、任意のおよび全ての薬学的に許容されるその塩形態、プロドラッグ形態（例えば、対応するケタール）、溶媒和物などを含むことが意図される。
【００５１】
イブジラストは、マクロファージ阻止因子（ＭＩＦ）の阻害剤である。イブジラストはまた、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３Ａ、４、１０Ａ１および１１Ａ１の選択的阻害剤でもあり（Ｇｉｂｓｏｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３８：３９〜４２ページ、２００６年）、ロイコトリエンＤ４およびＰＡＦアンタゴニスト活性を有することも報告されている。そのプロファイルは、他のＰＤＥ阻害剤および抗炎症剤と比較して、効果的に抗炎症性であり独特と思われる。ＰＤＥは、３’炭素上のリン酸エステル結合の加水分解を触媒して、対応する５’−ヌクレオチド一リン酸を生じる。したがって、ＰＤＥは、環状ヌクレオチドの細胞濃度を調節する。多くのホルモンおよび神経伝達物質に対する細胞外受容体は、環状ヌクレオチドを二次メッセンジャーとして利用するため、ＰＤＥはまた、これらの細胞外シグナルに対する細胞応答も調節する。少なくとも８種類のＰＤＥがある：Ｃａ２＋／カルモデュリン依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）；ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ（ＰＤＥ２）；ｃＧＭＰ阻害性ＰＤＥ（ＰＤＥ３）；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）；ｃＧＭＰ結合性ＰＤＥ（ＰＤＥ５）；光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）；高親和性、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ７）；および高親和性ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ９）。イブジラストは、炎症細胞（例えば、膠細胞）に対する作用を介して炎症を抑制するように作用し、炎症促進性媒介物および向神経活性媒介物の放出の両方の抑制をもたらす。イブジラストはまた、炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α）の産生も抑制し得、且つ抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−１０）の産生を増強し得る。前述のものに関する参照文献は、以下の：Ｏｂｅｒｎｏｌｔｅ、Ｒ．ら、（１９９３年）「Ｔｈｅ  ｃＤＮＡ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｃｙｃｌｉｃ−ＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ  ＩＶ）  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｍｕｌｔｉｇｅｎｅ  ｆａｍｉｌｙ」Ｇｅｎｅ  １２９：  ２３９〜２４７ページ；Ｒｉｌｅ、Ｇ．ら、（２００１年）「Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｂｕｄｉｌａｓｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１０２：２３９〜２４６ページ；Ｓｏｕｎｅｓｓ、Ｊ．Ｅ．ら、（１９９４年）「Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｂｕｄｉｌａｓｔ  ｏｎ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｉｒｗａｙｓ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｔｏｎｅ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１１：１０８１〜１０８８ページ；Ｓｕｚｕｍｕｒａ、Ａ．ら、（１９９９年）「Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＴＮＦ．ａｌｐｈａ．ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｍａｉｎｌｙ  ａｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ＣＮＳ」Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８３７：２０３〜２１２ページ；��ａｋｕｍａ、Ｋ．ら、（２００１年）「Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｖｉａ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３３：８４１〜８４８ページを含む。
【００５２】
膠芽腫を処置するためのロリプラム（ＰＤＥ４阻害剤）の使用が示唆されてきた。Ｃｈｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２年、１（３）：２６８〜２７６ページを参照されたい。ロリプラムは、細胞アッセイ試験および動物モデル試験において好ましい結果を示したが、一方、ロリプラムは、中枢神経系（ＣＮＳ）への浸透が不十分なため、ヒトにおける膠芽腫処置のための強力な候補ではない。一方、イブジラストは良好なＣＮＳ浸透を呈する。（Ｓａｎｆｔｎｅｒら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００９年、３９：９６４〜９７７ページ）
【００５３】
前述のように、任意の１つまたは複数の本明細書に記載の薬物、詳細にはイブジラストへの言及は、適用可能な場合、任意のおよび全てのエナンチオマー、ラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩形態、水和物（例えば、一水和物、二水和物など）、溶媒和物、異なる物理的形態（例えば、結晶化固体、非晶質固体）、代謝物などを包含することが意図される。
【００５４】
投与方法
上に明示したように、本開示は、膠芽腫と診断されたか、または再発性膠芽腫に罹患しているヒト患者を含む患者の治療方法であって、患者に、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。そのような投与は、添付の実施例において実証されるように、患者が経験している膠芽腫または再発性膠芽腫の量を減少させること、すなわち、膠芽腫または再発性膠芽腫の有意な減弱または逆行さえもたらすことに効果的である。イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、１日約０．１ｍｇ〜７２０ｍｇ、１日約３０ｍｇ〜７２０ｍｇ、１日約６０ｍｇ〜６００ｍｇ、または１日約１００ｍｇ〜４８０ｍｇの範囲の１日投薬量で投与されることが好ましい。
【００５５】
本開示の方法は、特定の場合には、イブジラストをその患者に対して投与する前に、膠芽腫または再発性膠芽腫を経験している患者を選択するステップを含み得る。
【００５６】
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩はまた、少なくとも１つの追加療法を含む併用療法の一部として投与されてもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加療法は、１つもしくは複数の放射線療法、１つもしくは複数の他の治療剤、または電界療法を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの追加療法は、両方とも連続的に施される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は連続的に投与され、少なくとも１つの追加療法は定期的に施される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、承認されており、がんにおいて有用性を有することが公知である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ホスホジエステラーゼ−３阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、マクロファージ阻止因子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ラキニモドを含む。好ましい実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、イブジラストとは異なる作用機序を有する。
【００５９】
１つまたは複数の他の治療剤の非限定的な例として、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ロムスチン、ニモツズマブ、シロリムス、ミプサガルギン、カボザンチニブ、ロムスチン、オナルツズマブ、パツピロン（エポチロンＢ）、組換え腫瘍溶解性ポリオウイルス（ＰＶＳ−ＲＩＰＯ）、または前述のものの１つもしくは複数の任意の組み合わせが含まれる。
【００６０】
膠芽腫または再発性膠芽腫の処置のためのイブジラストをベースとする治療製剤の好ましい送達方法として、全身的および局在的な送達が含まれる。そのような投与経路として、経口、動脈内、髄腔内、脊髄内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、および吸入の経路が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
より詳細には、本開示のイブジラストをベースとする製剤は、経口、直腸内、経鼻、局所的（経皮、エアロゾル、バッカルおよび舌下を含む）、腟内、腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、および皮内を含む）、髄腔内、ならびに肺を限定されることなく含む、任意の好適な経路により治療用に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、イブジラストをベースとする製剤は、経口的に投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストをベースとする製剤は、注入を介して投与される。好ましい経路は、当然のことながら、受容者の状態および年齢、処置される特定の症候群、ならびに利用される薬物の特定の組み合わせに応じて変化する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、経口的に投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、注入を介して投与される。
【００６３】
本開示のイブジラスト組成物は、２種以上の活性剤を含むとき、イブジラストと、膠芽腫または再発性膠芽腫の処置において効果的な少なくとも１種の付加的な活性剤との組み合わせを含む単一の組み合わせ組成物として投与されてもよい。患者コンプライアンスおよび投与の容易さに関して、患者は、複数の丸剤または剤形を、しばしば１日複数回、処置の持続期間にわたり摂取することを好まないことが多いため、そのような手法が好ましい。あるいは、あまり好ましくはないけれども、本開示の組み合わせは、別々の剤形として投与される。本開示の治療組成物を含む薬物が別々の剤形として投与され且つ同時投与が必要とされる場合には、イブジラストおよび付加的な活性剤のそれぞれは、同時に、任意の順序で連続して、または別々に投与されてもよい。
【００６４】
投薬量
治療量は経験的に決定され得、且つ処置される特定の状態、対象、ならびに組成物に含有されるそれぞれの活性剤の有効性および毒性に応じて変化する。投与される実際の用量は、対象の年齢、体重、および全身状態、同様に処置される状態の重症度、医療専門家の判断、ならびに投与される特定の組み合わせに応じて変化する。
【００６５】
治療有効量は、当業者により決定され得、それぞれの特定の場合の必要条件に調節される。一般に、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、約０．１ｍｇ／日〜７２０ｍｇ／日、約６０〜６００ｍｇ／日、もしくは約１００〜４８０ｍｇ／日の合計１日投薬量の範囲で、またはより好ましくは、約１〜２４０ｍｇ／日、約３０〜２４０ｍｇ／日、約３０〜２００ｍｇ／日、約３０〜１２０ｍｇ／日、約１〜１２０ｍｇ／日、約５０〜１５０ｍｇ／日、約６０〜１５０ｍｇ／日、約６０〜１２０ｍｇ／日、もしくは約６０〜１００ｍｇ／日の間の量で、単回投薬量としてまたは複数回投薬量としてのいずれかで投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は約３０〜２００ｍｇ／日で、単回投薬量としてまたは複数回投薬量としてのいずれかで投与される。いくつかの実施形態では、複数回投薬量は、１日当たり２回、３回、または４回の用量を含む。
【００６６】
好ましい投薬量として、約２０ｍｇを超えるＢＩＤまたはＴＩＤの投薬量が含まれる。すなわち、好ましい投薬量は、約３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、および７２０ｍｇ／日以上より多い。
【００６７】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも１１０ｍｇ／日、少なくとも１２０ｍｇ／日、少なくとも１３０ｍｇ／日、少なくとも１４０ｍｇ／日、少なくとも１５０ｍｇ／日、少なくとも１６０ｍｇ／日、少なくとも１７０ｍｇ／日、少なくとも１８０ｍｇ／日、少なくとも１９０ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも２２５ｍｇ／日、少なくとも２５０ｍｇ／日、少なくとも２７５ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも３２５ｍｇ／日、少なくとも３５０ｍｇ／日、少なくとも３７５ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、少なくとも４２５ｍｇ／日、少なくとも４５０ｍｇ／日、少なくとも４７５ｍｇ／日、少なくとも５００ｍｇ／日、少なくとも５２５ｍｇ／日、少なくとも５５０ｍｇ／日、少なくとも５７５ｍｇ／日、少なくとも６００ｍｇ／日、少なくとも６２５ｍｇ／日、少なくとも６５０ｍｇ／日、少なくとも６７５ｍｇ／日、少なくとも７００ｍｇ／日、または少なくとも７２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも１００ｍｇ／日である。
【００６８】
投薬量および処置される正確な状態に応じて、投与は、１日に１回、２回、３回、または４回であり得、１日から数日間、数週間、数か月間、および数年間にさえわたるコースの間、ならびに患者の生存期間でさえあり得る。例示的な投与計画は、少なくとも約１週間、約１〜４週間、１〜３か月間、１〜６か月間、１〜５２週間、１〜２４か月間、またはより長い期間持続する。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、３か月以下の間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも３か月間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも６か月間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１年間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも２年間投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも３年間投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、１日当たり単回投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、１日当たり２回投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、１日当たり３回投薬量で投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、１日当たり４回投薬量で投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態では、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１日２回投与される。
【００７１】
実際的見地から言えば、単位用量の本開示の任意の所与の組成物または活性剤は、臨床医の判断、患者の必要性などに応じて、種々の投与スケジュールで投与され得る。特定の投与スケジュールは、当業者に公知であるか、または通例の方法を試験的に使用して決定され得る。例示的投与スケジュールとして、限定されることなく、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回などの投与が含まれる。
【００７２】
膠芽腫または再発性膠芽腫の処置
上述のように、一態様では、本開示は、膠芽腫と診断されたか、または再発性膠芽腫に罹患している患者の治療方法を提供し、対象に、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【００７４】
動物モデル
膠芽腫または再発性膠芽腫を処置するイブジラストの能力は、当技術分野で公知の任意の標準的な膠芽腫モデルにより評価され得る。そのようなモデルの例は、Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａｌａｎ  Ａ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ｇｌｅｎ  Ｂ．Ｂａｋｅｒ、およびＲｏｇｅｒ  Ｆ．Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈによる、Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（Ｎｅｕｒｏｍｅｔｈｏｄｓ）、（１９９２年）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２版：Ｊａｎｎ  Ｈａｕ（編集者）、Ｊｒ．、Ｇｅｒａｌｄ  Ｌ．Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｉｅｒ（編集者）による、Ｉ〜ＩＩＩ巻（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、（２００４年）；Ｍａｒｋ  ＬｅＤｏｕｘ（編集者）による、Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、（２００５年）；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｄ．Ｌｅｖｉｎ（編集者）、Ｊｅｒｒｙ  Ｊ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ（編集者）による、Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）（２００６年）に記載されている。
【００７５】
製剤
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を含むことに加えて、本開示の治療製剤は、１つまたは複数の以下に記載の付加的な成分を任意選択で含有してもよい。
【００７６】
賦形剤／担体
イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩に加えて、膠芽腫または再発性膠芽腫を処置するための本開示の組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含んでもよい。例示的な賦形剤として、限定されることなく、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油（ＨＣＯ）、クレモホール、炭水化物、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、無機塩類、抗菌剤、抗酸化剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、滑沢剤（例えば、カルシウムまたはステアリン酸マグネシウム）、タルクなどの流動促進剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、これらの組み合わせなどが含まれる。
【００７７】
本開示の組成物は、糖、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーなどの糖誘導体などの１つまたは複数の炭水化物を含んでもよい。特定の炭水化物賦形剤として、例えば：フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類；およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが含まれる。
【００７８】
本開示の組成物における使用に好適なものはまた、ナトリウムデンプングリコレートおよび直接圧縮可能な加工デンプンなどのジャガイモおよびトウモロコシをベースとするデンプンである。
【００７９】
さらに代表的な賦形剤として、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸ナトリウム一塩基酸、リン酸ナトリウム二塩基酸、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝剤が含まれる。
【００８０】
本開示の組成物はまた、１つまたは複数の抗酸化剤も含有してもよい。抗酸化剤は、酸化を防止するために使用され、それにより、薬物（複数可）または他の調製成分の劣化を防止する。本開示における使用に好適な抗酸化剤として、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【００８１】
付加的な例示的賦形剤として、例えば「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」のようなポリソルベート、ならびにＦ６８およびＦ８８などのプルロニック（これらの両方ともＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）などの界面活性剤、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ならびにホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質）、脂肪酸および脂肪エステル、コレステロールなどのステロイド、ならびにＥＤＴＡなどのキレート剤、亜鉛および他のこのような好適なカチオンが含まれる。
【００８２】
さらに、本開示の組成物は、１つもしくは複数の酸または塩基を任意選択で含んでもよい。使用され得る酸の非限定的な例として、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるこれらの酸が含まれる。好適な塩基の非限定的な例として、限定されることなく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フメル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が含まれる。
【００８３】
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤成分の必要投薬量、および組成物の特定の必要性に応じて変化する。典型的には、任意の個々の賦形剤の最適量は、通例の試験を介して、すなわち、多様な量の賦形剤（低分量から高分量の範囲）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを検討し、次に著しい有害作用を伴うことなく最適な性能が達成される範囲を決定することにより決定される。
【００８４】
しかしながら、一般に、賦形剤は、約１重量％〜約９９重量％、好ましくは約５重量％〜約９８重量％、より好ましくは約１５〜約９５重量％の賦形剤の量で組成物中に存在する。一般に、本開示のイブジラスト組成物中に存在する賦形剤の量は、以下から選択される：少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、またはさらに９５重量％。
【００８５】
他の賦形剤と共に、これらの前述の医薬賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５年）、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２．ｓｕｐ．ｎｄ  版．、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．（１９９８年）、およびＫｉｂｂｅ、Ａ．Ｈ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、３．ｓｕｐ．ｒｄ  版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、２０００年に記載されている。
【００８６】
他の活性物質
本開示に基づく製剤（またはキット）は、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩に加えて、膠芽腫または再発性膠芽腫を処置するのに効果的な１つまたは複数の他の治療活性剤を含有してもよい。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ホスホジエステラーゼ−３阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、マクロファージ阻止因子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、ラキニモドを含む。好ましい実施形態では、１つまたは複数の他の治療剤は、イブジラストとは異なる作用機序を有する。
【００８７】
好ましくは、１つまたは複数の他の治療剤は、イブジラストの作用機序とは異なる作用機序を有する治療剤である。そのような有効成分は、ＦＤＡ’ｓ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、第１１版、２００５年、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１８版、２００７年、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２００３年に列挙されているのを見出すことができる。
【００８８】
上に提供される投薬量は単なる指針を意図するものであり；イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩との併用療法中に投与される第２の活性剤の正確な量は、当然のことながらそれに合うように調節され、且つ対象とする患者集団、処置される特定の進行性神経障害性疾患の症状また状態、投与される活性剤間の潜在的相乗作用などの因子に依存し、本明細書に提供されるガイダンスに基づいて当業者により容易に決定される。
【００８９】
持続性送達製剤
好ましくは、組成物は、安定性を改善し、且つイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の半減期を延長するために製剤化される。例えば、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、制御放出性または延長放出性の製剤で送達されてもよい。制御放出性または延長放出性の製剤は、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を、担体またはビヒクル中に、例えば、リポソーム、酢酸エチレンビニルコポリマーおよびＨｙｔｒｅｌ（登録商標）コポリマーなどの非吸収性の不透過性ポリマー、ヒドロゲルなどの膨潤性ポリマー、またはコラーゲンなどの吸収性ポリマー、ならびに吸収性縫合糸を作製するために使用されるものなどの特定のポリ酸またはポリエステル中に組み込むことにより調製される。加えて、イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩は、カプセル化、微粒子担体に吸着、または関連させることができる。微粒子担体の例として、ポリメチルメタクリレートポリマーから生じるもの、同様にポリ（ラクチド）およびＰＬＧとして公知のポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）から生じる微小粒子が含まれる。例えば、Ｊｅｆｆｅｒｙら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９３年）１０：３６２〜３６８ページ；およびＭｃＧｅｅら、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐ．（１９９６年）を参照されたい。
【００９０】
この目的に好適な延長放出性ポリマーは、当技術分野で公知であり、セルロースエーテルなどの疎水性ポリマーが含まれる。好適なセルロースエーテルの非限定的な例として、エチルセルロース、酢酸セルロースなど；酢酸ポリビニル、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸およびアクリレートのポリマー（ｐＨ依存型）などのポリビニルエステル；脂肪酸およびグリセリド、メタクリル酸エステル中性ポリマー、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマーなどの高分子量ポリビニルアルコールおよびワックス；エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー；アミノアルキルメタクリレートコポリマー；ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００９１】
送達形態
本明細書に記載されるイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の組成物は、全ての種類の製剤、詳細には、全身的または髄腔内の投与に適した製剤を包含する。経口剤形として、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、シロップ剤、経口懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびペレット剤が含まれる。いくつかの実施形態では、経口剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は延長放出性錠剤である。いくつかの実施形態では、経口剤形はカプセル剤である。いくつかの実施形態では、カプセル剤は延長放出性カプセル剤である。
【００９２】
代替的製剤として、エアゾール剤、経皮吸収型貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、散剤、または再構成することが可能な凍結乾燥剤、同様に液体剤が含まれる。例えば注入の前に固体組成物を再構成するのに好適な希釈剤の例として、注入用の静菌水、水中５％のデキストロース、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、生理食塩水、減菌水、脱イオン水、およびこれらの組み合わせが含まれる。液体医薬組成物に関して、溶液剤および懸濁剤が想定される。好ましくは、本開示のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の組成物は、経口投与に適したものである。
【００９３】
ここで経口送達製剤に注意を向けると、錠剤は、任意選択で１つもしくは複数の副原料または添加剤と共に、圧縮または成形により作製され得る。圧縮錠剤は、例えば、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）および／または界面活性剤もしくは分散剤と任意選択で混合された、粉末または細粒などの自由流動性形態の有効成分を、好適な打錠機中で圧縮することにより調製される。
【００９４】
成形錠剤は、例えば、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な打錠機中で成形することにより作製される。錠剤は、任意選択でコーティングされるかまたは割線を入れられてもよく、且つ有効成分の低速または制御放出をもたらすために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出特性を提供するように多様な割合で使用して、製剤化されてもよい。錠剤は、胃よりはむしろ腸部分で放出をもたらすように、薄膜、糖コーティング、または腸溶コーティングなどのコーティングを用いて任意選択で提供されてもよい。錠剤およびカプセル剤の作製用のプロセス、装置、ならびにトール（ｔｏｌｌ）の製造業者は、当技術分野で周知である。
【００９５】
口における局所投与のための製剤として、一般にスクロースおよびアカシアなどの着香基剤中に有効成分を含むトローチ剤、またはゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むトラガントおよび香錠が含まれる。
【００９６】
局所投与用の医薬組成物はまた、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油脂として製剤化されてもよい。
【００９７】
あるいは、製剤は、貼付剤（例えば、経皮貼付剤）、または有効成分および任意選択で１つもしくは複数の賦形剤もしくは希釈剤を含浸させた包帯もしくは絆創膏などの包帯材の形態であってもよい。局所製剤は、皮膚または他の患部を介して、数例を挙げるとジメチルスルホキシデムビサボロール、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、およびＤ−リモネンなどの原料の、吸収または浸透を増強する化合物を付加的に含んでもよい。
【００９８】
乳剤に関して、油状相は、公知の原料から公知の方式で構成される。この相が、単に１つの乳化剤（あるいは利尿剤として公知）を含み得る一方、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪および／または油脂の混合物を含むことが望ましい。親水性の乳化剤は、安定剤として作用する親油性の乳化剤と共に含まれることが好ましい。共に、乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）を伴うかまたは伴わず、いわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは、油脂および／または脂肪と共に、クリーム製剤の油状分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。例示的な利尿剤および乳化安定剤として、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよび硫酸ラウリルナトリウムが含まれる。
【００９９】
直腸内投与用の製剤は、典型的には、例えばカカオバターまたはサリチレートを含む好適な基剤を用いた坐剤の形態である。
【０１００】
腟内投与に好適な製剤は、一般に、坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤の形態をとる。
【０１０１】
経鼻投与に好適な製剤は、担体が固体であり、例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒度を有する粗粉末を含む。そのような製剤は、典型的には、例えば鼻の近くに置かれた粉末の容器から、鼻通路を介して迅速吸入により投与される。あるいは、経鼻送達用の製剤は、液体、例えば点鼻スプレー剤または点鼻剤の形態であってもよい。
【０１０２】
吸入用のエアゾール化製剤は、乾燥粉末形態（例えば、乾燥粉末吸入器による投与に好適）であってもよく、または代替的に、例えば噴霧器に使用される液体形態であってもよい。エアゾール化溶液剤の送達用の噴霧器として、ＡＥＲｘ（登録商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ（登録商標）（Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）、およびＡｃｏｒｎ  ＩＩ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が含まれる。本開示の組成物はまた、例えばクロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボンのような薬学的に不活性の液体噴射剤中の、本明細書に記載される薬物の組み合わせの溶液剤または懸濁剤が入れてある、例えばＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器のような、加圧された定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達されてもよい。
【０１０３】
非経口投与に好適な製剤として、注入に好適な水性および非水性の等張性無菌溶液剤、同様に水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
【０１０４】
本開示の非経口的製剤は、例えばアンプルおよびバイアルのような単位用量または複数回用量の密封された容器に任意選択で入れられ、使用直前に注入用に、例えば水のような無菌の液体担体の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保管されてもよい。即時調合の注入用の溶液剤および懸濁剤は、既に記載された種類の、無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。
【０１０５】
本開示の製剤はまた、非持続放出性製剤と比較すると、薬物の各成分が経時的にゆっくりと放出されるかまたは吸収されるような延長放出性製剤であってもよい。持続放出性製剤は、活性剤のプロドラッグ形態、リポソームもしくはポリマーマトリックス、ヒドロゲルなどの遅延放出性の薬物送達系、またはポリエチレングリコールなどのポリマーと活性剤との共有結合を利用してもよい。
【０１０６】
詳細には上述の原料に加えて、本開示の製剤は、医薬分野で従来的な、且つ例えば経口投与形態用に利用される特定の種類の製剤のような他の薬剤を任意選択で含んでもよく、経口投与用の組成物はまた、甘味料、増粘剤または着香剤として付加的な薬剤を含んでもよい。
【０１０７】
キット
また本明細書に提供されるのは、本開示の少なくとも１種の組み合わせ組成物を含み、使用説明書を伴うキットである。
【０１０８】
例えば、各薬物自体が、個々のまたは別々の剤形として投与される場合には、該キットは、本開示の組成物を構成している各薬物に加えてイブジラストを含み、使用説明書を伴う。薬物成分は、包装が、投与用の説明を伴うと考えると、各薬物成分が投与される方式を明確に示している限り、投与に好適な任意の方式で包装されてもよい。
【０１０９】
例えば、イブジラストおよびガバペンチンを含む例示的なキットに関して、該キットは例えば日ごとなどの任意の適切な期間により構成されてもよい。一例として、１日目用に、代表的なキットはイブジラストおよびガバペンチンそれぞれの単位投薬量を含み得る。それぞれの薬物が１日２回投与される場合は、キットは、投与タイミングに関する説明書と共に、１日目に対応する、２回分のイブジラストおよびガバペンチンそれぞれの単位剤形を含み得る。あるいは、１つまたは複数の薬物が、組み合わせの他の構成薬物と比較して、投与されるタイミングまたは単位剤形の量が異なる場合、それは包装および説明書に反映される。上記に基づく様々な実施形態が容易に想定され得、イブジラストに加えて処置に利用される薬物の特定の組み合わせ、それらの対応する剤形、推奨される投薬量、意図される患者集団などに、当然のことながら依存する。包装は、医薬品の包装に一般に利用される任意の形態であってもよく、異なる色、包装材料、不正開封防止包装、ブリスター包装、防湿剤などの任意の多くの特色を利用してもよい。
【０１１０】
本開示は、好ましい特定の実施形態と関連して記載されているが、前述の記載と同様に以下の実施例は、例示することを目的としており、本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点および修正の形態は、本開示に関する当業者には明白であろう。
【０１１１】
本出願において述べられた全ての参考文献は、任意の特許、公開された特許出願、書籍、ハンドブック、雑誌刊行物、またはＦＤＡ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋを含めて、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を例示する目的で示され、いかなる様式においても本開示を限定することを意図するものではない。当業者は、本開示が、目的を実行し、且つ本明細書で述べた目標および利点、同様に本明細書に固有のこれらの目的、目標および利点を得るようにうまく適合されていることを容易に認識するであろう。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、実施形態の現在の代表例であり且つ例示的なものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。特許請求の範囲により定義される本開示の趣旨の内に包含される変更および他の使用は、当業者に想到されるであろう。
【実施例１】
【０１１３】
患者由来の膠芽腫を持つＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるイブジラストおよびテモゾロミドの有効性
患者由来の細胞株ＲＮ１（２μＬ）を、ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに頭蓋内注入した。ＲＮ１細胞株は、非メチル化Ｏ（６）−メチルグアニン−ＤＮＡメチル化酵素（ＭＧＭＴ）であり、且つＴＭＺ処置に対して典型的に抵抗性であるため選択された。
【０１１４】
ｂａｌｂ／ｃヌードマウスが到着したら直ちに、それらを１０日間、新しい環境および試験に参加するものに順応させた。マウスは、４匹の群で収容され、処置手順を受けていない限り、食物および水を常に自由に摂取することが許された。
【０１１５】
個々のマウスを、固有の耳パンチ番号を介して識別した。特定の耳パンチ位置をそれ自身の番号と関連付ける標準的番号付けシステムを使用した。
【０１１６】
腫瘍移入
６〜８週齢のｂａｌｂ／ｃヌードマウスを使用した。剖検を除いて、全ての処置手順を層流キャビネット内で実行した。腫瘍を、Ｗａｋｉｍｏｔｏ  Ｈ．ら、（２０１２年）Ｎｅｕｒｏ  Ｏｎｃｏｌ．１４（２）：１３２〜４４ページに開示される処置手順に従って誘導した。Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを秤量し、４匹の群とされた。マウスは、原発性ヒト腫瘍細胞移入の２時間前に鎮痛薬を投与された：５ｍｇ／ｋｇのＲｉｍａｄｙｌ（カプロフェン）を用いてマウスに皮下注入した。該動物に、イソフルランの連続的マスク吸入（２．５〜３％、１Ｌ／分の導入用酸素および１〜２．５％、０．２Ｌ／分の維持用酸素）を介して麻酔を施した。処置手順を始める前に、足指ピンチ反射（脚を引っ込める）により、麻酔深度を評定した（モニタリングシート＃１を参照されたい）。
【０１１７】
１１番外科用メス刃を使用して、頭部上の皮膚を矢状に切開した（ほぼ耳の高さから目の前方まで）。この切開は、頭蓋目印の確認を可能にし、且つ穿孔の障害となる皮膚の収縮が起きるのを防止するのに十分な大きさであった。定位フレーム（小動物定位フレーム、Ｄａｖｉｄ  ＫＯＰＦ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ドイツ）を使用して、側部クランプをほぼ目と耳の間の骨上に置くことにより、頭部をしっかりと所定の位置に固定した。これらのクランプは、処置手順中に頭部が動く（正常呼吸による）のを抑制するように機能しただけでなく、収縮した皮膚を所定の位置に保ち、頭蓋に到達可能であるように保持した。
【０１１８】
２ｍｍのドリル穴を、ブレグマの１ｍｍ前方、１．５ｍｍ側方、および３．０ｍｍ下の位置を使用して、右尾状核被殻に定位的に作製した。定位装置の操作アームに連結した微量注入器ユニット（２５ゲージ針を備える２μｌのハミルトンシリンジを有する）を使用して、２００，０００の原発性ヒト腫瘍細胞を含有する２μＬの溶液を背腹方向（ＤＶ）に、頭蓋表面から−３において、細胞を線条体の側方部分（右大脳基底核）に沈着させるように注入した。全ての注入を１０分間にわたり行い、最適な実質部適合を確実にした。微量注入器針を引き抜き、頭蓋外腫瘍成長を防止するために、頭蓋の穿頭孔を、骨ワックス（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）を使用して閉じた。組織接着剤（Ｖｅｔｂｏｎｄ）を使用して、皮膚を閉じた。マウスは、目の乾燥を回避するために、処置手順全体にわたり無菌点眼薬（Ｓｙｓｔａｎｅ）を受けた。
【０１１９】
移入処置手順の合計持続時間は、およそ３５分間であった。全処置手順を、温度自動制御した温パッド上で実施して、手術中に動物体温が下降するのを防止した。
【０１２０】
術後動物を回復区域に移し、動物用箱内の寝具上に置き、小動物用赤外線加熱ランプを使用して温め、目覚めるまでモニタリングし、その時点で該動物を飼育施設に戻した（モニタリングシート＃１を参照されたい）。温度自動制御した温パッドは、動物用箱の床を介してマウスを十分に温めることができなかったため、この温パッドの代わりに加熱ランプを使用し、これを、手術から回復する間にマウスを無菌環境に保つために使用した。マウスを過熱から防止するために、標準的温度計を使用して箱内の温度をモニタリングした。
【０１２１】
処置
イブジラスト
２種の投薬量のイブジラストを、ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに投与した：５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ（両方とも１００ｕＬの合計体積）。イブジラストの投薬量を、多発性硬化症（ＭＳ）疾患の処置を見るラットに関する複数の動物試験、および中枢神経障害性疼痛のモデル（Ｅｌｌｉｓら、２０１４年；Ｒｅａｇａｎ−ｓｈａｗら、２００８年）から推定した。イブジラストは、毒性を示さず、経管栄養法を介して投与された。
【０１２２】
テモゾロミド
１０ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（ＴＭＺ）を、腹腔内注入を介してｂａｌｂ／ｃヌードマウスに投与した。
【０１２３】
ＲＮ１（非メチル化ＭＧＭＴ  ＧＢＭ）注入されたＢａｌｂ／ｃヌードマウス
以下の５処置群を使用した：
１．イブジラスト：５ｍｇ／ｋｇ、経管栄養法による（ｎ＝８）
２．イブジラスト：２０ｍｇ／ｋｇ、経管栄養法による（ｎ＝８）
３．組み合わせ１：イブジラスト（５ｍｇ／ｋｇ）＋ＴＭＺ（１０ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝８）
４．組み合わせ２：イブジラスト（２０ｍｇ／ｋｇ）＋ＴＭＺ（１０ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝８）
５．対照：ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０を含有する生理食塩水；（１００μＬ）、（ｎ＝８）
【０１２４】
全ての処置群に関して（対照群を除く）、イブジラストをおよそ５９日間（最後の対照マウスが死亡するまで）、経管栄養法により投与し（毎日）、且つＴＭＺを２週間、腹腔内注入を介して投与した（毎日）。
【０１２５】
各処置群には８匹の動物が含まれた。各対照群からおよそ２匹の動物を、腫瘍成長をモニタリングするために、４０日目、４５日目、５０日目、および６０日目に、苦痛をあまり与えない安楽死をさせた。これは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）はｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍を検出するのに十分なほど高感度ではなく、腫瘍の存在を検出するためには、マウスを、苦痛をあまり与えずに安楽死をさせ、脳を取り出し、パラフィン中に固定し、次に脳を薄片とし、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）を用いて染色する以外に他の手段がないためであった。腫瘍が存在したことを確認すると、処置を直ちに開始した。
【０１２６】
終点において、全ての動物から組織を収集し、バイオマーカー分析を行った。
【０１２７】
腫瘍移入後およそ４３日目に、マウスを、テモゾロミド（１０ｍｇ／ｋｇ）および／またはイブジラスト（５ｍｇ／ｋｇもしくは２０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置した。ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０を含有する生理食塩水の溶液中のイブジラストを、経管栄養法を使用して投与した（１００μｌの合計体積）（Ｆｕｊｉｍｏｔｏら、１９９９年、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ９５：１〜２、３５〜４２ページ）。０．１％のジメチルスルホキシド中のテモゾロミド（ＤＭＳＯ、１００μｌの合計体積）を、腹腔内注入（Ｉ．Ｐ．）により送達した。
【０１２８】
モニタリング
動物飼育施設員による毎日の通例のモニタリングに加えて、各動物の体重を１週間に２回測定した（モニタリングシート＃２を参照されたい）。
【０１２９】
動物は、神経学的衰退の出現の前の週に、５〜１０％の体重減少を始めた。神経学的衰退が急速に起こり得るこの特定時間に、動物を注意深くモニタリングした（１日２回）。神経学的衰退の典型的徴候には、湾曲した背中を伴う体を丸めた姿勢、絶え間ない周回運動、つま先歩き、平衡問題、閉眼、運動過剰、および発作が含まれる。各動物に関して、神経学的衰退を点数化した（モニタリングシート＃３を参照されたい）。
【０１３０】
安楽死
疼痛の徴候、苦痛または神経学的衰退が顕著となったとき、動物を、二酸化炭素の漸進的な過剰投与の吸入により直ちに安楽死させた（Ｂ．７を参照されたい）。動物は、体重の２０％超が失われた場合も、直ちに安楽死させた。これらの徴候が観察されなかった場合、腫瘍導入後の遅くても２６０日（３７週間）には、マウスを二酸化炭素の漸進的な過剰投与の吸入により安楽死させた。
【０１３１】
動物を安楽死させたとき、動物の脳を収集し、腫瘍を、免疫組織化学的試験、分子タイピングおよび細胞ストックの調製用に処理した。カプラン−マイヤー分析を使用して、腫瘍導入からの生存時間を推定した。
【０１３２】
結果
全ての群において、イブジラスト単独またはテモゾロミドとの組み合わせにおけるイブジラストの処置は、良好な忍容性を示した。未処置マウスの生存中央値は１００．５日間であった。イブジラスト５ｍｇ／ｋｇおよびＴＭＺ組み合わせ群の生存期間中央値は１１４日間であった。イブジラスト２０ｍｇ／ｋｇおよびＴＭＺ組み合わせ群の生存期間中央値は１１１．５日間であった。加えて、イブジラスト５ｍｇ／ｋｇ群中の１匹のマウスおよびイブジラスト２０ｍｇ／ｋｇ群中の２匹のマウスは、対照群における最長生存マウスより長く生存した。
【０１３３】
対照群中の全てのマウスは、１０５日以内に死亡した（０％生存率）。１０５日において、イブジラスト５ｍｇ／ｋｇ群は、１２％生存率を示し（８匹のマウスから１匹）；イブジラスト２０ｍｇ／ｋｇ群は、２５％生存率を示し（８匹のマウスから２匹）；イブジラスト５ｍｇ／ｋｇおよびＴＭＺの組み合わせ群は、６５．５％生存率を示し（８匹のマウスから５匹）；ならびにイブジラスト２０ｍｇ／ｋｇおよびＴＭＺの組み合わせ群は、５０％生存率を示した（８匹のマウスから４匹）（図１を参照されたい）。
【０１３４】
両方の組み合わせ群（イブジラスト５ｍｇ／ｋｇおよびＴＭＺ、ならびにイブジラスト２０ｍｇ／ｋｇおよびＴＭＺ）に関して、有意な生存優位性が観察された（図２を参照されたい）。
【０１３５】
これらの結果は、イブジラストがマウス膠芽腫モデルにおいて好ましい効果を有し、且つそのイブジラスト効果が用量依存性である（５ｍｇ／ｋｇより、２０ｍｇ／ｋｇが効果的であった）ことを実証しており、イブジラストが、膠芽腫または再発性膠芽腫の処置に効果的であり得ることを示している。加えて、イブジラスト効果は、イブジラストおよびＴＭＺの組み合わせに関してより明白であり、組み合わせにおけるイブジラストおよびＴＭＺは、膠芽腫または再発性膠芽腫の処置に効果的であり得ることを示した。
【実施例２】
【０１３６】
患者由来の膠芽腫を持つＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるイブジラストおよびテモゾロミドの有効性
ＲＮ１細胞株の代わりにＨＷ１細胞株を使用することを除いて、実施例１と同一のプロトコルを使用する。ＨＷ１細胞株は、メチル化ＭＧＭＴであり、且つＴＭＺに対する感受性がより低レベルである。
【０１３７】
実施例１に見られるのと同様の結果が示され、組み合わせにおけるイブジラストおよびＴＭＺは、膠芽腫または再発性膠芽腫の処置に効果的であり得ることが確認される。
【実施例３】
【０１３８】
ヒト試験
これは、補助的療法としての、再発性グレード４の膠芽腫についてのイブジラストの安全性、忍容性および有効性を評価するための、単施設、非盲検試験である。本試験の時間は１年である。１００ｍｇ／日までのイブジラストを、１日２回、５２週間にわたり、脳ＭＲＩによりグレード４の再発性膠芽腫が確認されたヒト対象において、経口的に投与する。５人までの患者を登録する。適格な対象は、年齢１８歳以上の男性および女性からなるであろう。本試験は、スクリーニング相、続いて処置相（５２週間）、および追跡調査受診（最終投与後４週間以内）からなる。
【０１３９】
有効性ポイント
主要有効性ポイントは、再発性膠芽腫の補助的療法としての、イブジラストの安全性および忍容性を評価することである。副次的有効性ポイントは、再発性膠芽腫の補助的療法としての、イブジラストの有効性に関するパイロットデータを得ることである。ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）を使用して、脳腫瘍の大きさ（ｃｍ２）の変化を測定する。生存期間を、ステロイド救済処置を必要とする脳浮腫までの時間に加えて評定する。
【０１４０】
安全性エンドポイント
以下を有する対象の割合：
・試験処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）
・試験処置下で発現した重篤な有害事象（ＴＥＳＡＥ）
・試験処置下で発現した有害事象による処置中断
【０１４１】
付加的な安全性エンドポイント
臨床検査測定値（化学、血液学、尿分析）、バイタルサイン、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）。
【０１４２】
スクリーニング相
スクリーニング相の間に、試験適格性に関して対象を評定する。以下の評定を実施する：前の薬剤投与のレビューを含む病歴、身長および体重を含む身体的検査、バイタルサインおよび心電図。他の評定として、臨床検査、化学（肝臓酵素、ガンマ−グルタミン酸転移酵素などを含む）、血液学、尿分析および血清妊娠検査が含まれる。
組入れ基準
１．年齢１８歳以上
２．インフォームドコンセント用紙に署名する能力および意向
３．グレード４のＧＢＭ（多形膠芽腫）、ＧＢＭ、組織学的に確認されている、世界保健機関（ＷＨＯ）基準
４．ＧＢＭ細胞におけるマクロファージ阻止因子（ＭＩＦ）／ＣＤ７４の過剰発現の確認
５．外科的切除／減量、放射線療法およびテモゾロミド化学療法後の、記録された再発または進行
６．スクリーニング前のＭＲＩ画像による、測定可能にコントラスト増強した、進行性または再発性のＧＢＭ
除外基準
１．スクリーニングの２週間以内の、ＭＲＩまたはＣＴ走査のいずれかによる、グレード１より高い、急性頭蓋内または腫瘍内の出血（軽減している出血変化、点状出血、またはヘモシデリンを有する対象は試験に加わってもよい）
２．対象をリスクがある状態にする恐れがある、任意の重大な臨床検査値異常、およびスクリーニング時に以下の臨床検査値異常を有する：
・クレアチニン＞１．７ｍｇ／ｄＬ
・ＷＢＣ＜３，０００ｍｍ３
・リンパ球＜８００ｍｍ３
・血小板＜９０，０００ｍｍ３
３．スクリーニング前７日以内の、１ｍｇ／日以上のクマジンを用いる抗凝固薬処置（低用量［１ｍｇ／日以下］のクマジン、ヘパリン、および低分子量ヘパリンは許容される）
４．付加的なリスクを有する恐れがある任意の全身的疾病または不安定な病状：心臓性の、不安定な代謝または内分泌の妨害、腎臓または肝臓の疾患、腎結石の既往歴、高尿酸血症、高カルシウム血症、ミトコンドリア性疾患、脂肪酸代謝の公知の障害、ポルフィリン症、カルニチン欠損症および膵炎を含む
５．以下のもの以外の非神経膠腫の悪性腫瘍の既往歴：
・外科的切除した非黒色腫皮膚がんまたはｉｎ  ｓｉｔｕの頸部の癌腫
・スクリーニング前の２年間に、対象が疾患のエビデンスを持たなかった場合の、２年以上前に診断された悪性腫瘍
６．活性薬物もしくはアルコール依存、または施設試験担当者の意見で、試験要件遵守に支障をきたす任意の他の要因
７．ヒト免疫不全ウイルス、またはＣ型肝炎の既往歴
８．以前の治療に関して、有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）のグレード２未満の毒性から回復していない
９．妊娠または母乳で授乳中
１０．登録の１か月以内の、任意の治験薬の使用
【０１４３】
処置相（５２週間）
全てのスクリーニング評定を終えて、全ての組入れ／除外基準を満足する対象は、処置１日目にクリニックに来院し、最初の投与を受ける。対象は、ＭＮ−１６６を３０ｍｇ、ＢＩＤで開始する。最初の２週間の投薬量は、３０ｍｇ、ＢＩＤであり、続いて忍容性を示す場合は５０ｍｇまで、ＢＩＤで用量設定する。その後、対象は、定期的に、５２週間クリニックに来院する（図２、評定のスケジュールを参照されたい）。処置相の間、安全性および有効性のパラメータを評定し、且つ併用薬剤投与を記録する。
【０１４４】
個々の中止基準
イブジラストに関連すると考えられる、グレード２の、連続して３日より長い悪心および／もしくは下痢、またはグレード３の、１日より長い悪心および／もしくは嘔吐という有害事象を経験した対象は、試験を停止する。加えて、イブジラストに関連すると考えられる、グレード３の、１日より長く続く腹痛という有害事象象を経験した対象は、試験を停止する。
【０１４５】
試験中止規則
２人の対象が、イブジラストに関連すると考えられるグレード４の有害事象を経験した場合、試験を中止する。
【０１４６】
追跡調査相
試験を終えた全ての対象は、追跡調査受診（最終投与から４週間内）に来院し、有害事象状態を評定し、且つ併用薬剤投与を記録する。
【０１４７】
Ａ項．膠芽腫と診断されたか、または再発性膠芽腫に罹患している患者の治療方法であって、患者に、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【０１４８】
Ｂ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも３か月間投与される、Ａ項の方法。
【０１４９】
Ｃ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも６か月間投与される、Ａ項の方法。
【０１５０】
Ｄ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１年間投与される、Ａ項の方法。
【０１５１】
Ｅ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも２年間投与される、Ａ項の方法。
【０１５２】
Ｆ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１日１回投与される、Ａ〜Ｅ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１５３】
Ｇ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、経口的に投与される、Ａ〜Ｆ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１５４】
Ｈ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、少なくとも３０ｍｇ／日である、Ａ〜Ｇ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１５５】
Ｉ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日当たり０．１ｍｇ〜７２０ｍｇである、Ａ〜Ｇ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１５６】
Ｊ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日当たり３０ｍｇ〜２００ｍｇである、Ａ〜Ｈ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１５７】
Ｋ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日３０ｍｇ〜７２０ｍｇである、項Ａ〜Ｈのいずれか１項に記載の方法。
【０１５８】
Ｌ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日６０ｍｇ〜６００ｍｇである、Ａ〜Ｇ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１５９】
Ｍ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日１００ｍｇ〜４８０ｍｇである、Ａ〜Ｇ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１６０】
Ｎ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、および７２０ｍｇ／日からなる群から選択される、Ａ〜Ｇ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１６１】
Ｏ項．治療有効量が、単回用量として投与されるか、または２回、３回もしくは４回の用量に分けられる、Ａ〜Ｎ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１６２】
項Ｐ．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つの追加療法を含む併用療法の一部として投与される、Ａ〜Ｏ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１６３】
Ｑ項．少なくとも１つの追加療法が、１つもしくは複数の放射線療法、１つもしくは複数の他の治療剤、または電界療法を含む、Ｐ項に記載の方法。
【０１６４】
Ｒ項．１つまたは複数の他の治療剤が、承認されており、がんにおいて有用性を有することが公知である、Ｑ項に記載の方法。
【０１６５】
Ｓ項．１つまたは複数の他の治療剤が、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ロムスチン、ニモツズマブ、シロリムス、ミプサガルギン、カボザンチニブ、ロムスチン、オナルツズマブ、パツピロン（エポチロンＢ）、組換え腫瘍溶解性ポリオウイルス（ＰＶＳ−ＲＩＰＯ）、または前述のものの１つもしくは複数の任意の組み合わせである、Ｒ項に記載の方法。
【０１６６】
Ｔ項．１つまたは複数の他の治療剤が、テモゾロミドである、Ｒ項またはＳ項に記載の方法。
【０１６７】
Ｕ項．少なくとも１つの追加療法が、ラキニモドを含む、Ｐ項に記載の方法。
【０１６８】
Ｖ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの追加療法が、両方とも連続的に施される、Ｐ項に記載の方法。
【０１６９】
Ｗ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が連続的に投与され、少なくとも１つの追加療法が定期的に施される、Ｐ項に記載の方法。
【０１７０】
Ｘ項．再発性膠芽腫に罹患している患者の治療方法であって、患者に、治療有効量のイブジラストまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【０１７１】
Ｙ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも３か月間投与される、Ｘ項に記載の方法。
【０１７２】
Ｚ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも６か月間投与される、Ｘ項に記載の方法。
【０１７３】
ＡＡ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１年間投与される、Ｘ項に記載の方法。
【０１７４】
ＡＢ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも２年間投与される、Ｘ項に記載の方法。
【０１７５】
ＡＣ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１日１回投与される、Ｘ〜ＡＢ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１７６】
ＡＤ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、経口的に投与される、Ｘ〜ＡＣ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１７７】
ＡＥ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、少なくとも３０ｍｇ／日である、Ｘ〜ＡＤ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１７８】
ＡＦ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日当たり０．１ｍｇ〜７２０ｍｇである、Ｘ〜ＡＤ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１７９】
ＡＧ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日当たり３０ｍｇ〜２００ｍｇである、Ｘ〜ＡＥ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１８０】
ＡＨ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日３０ｍｇ〜７２０ｍｇである、Ｘ〜ＡＥ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１８１】
ＡＩ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日６０ｍｇ〜６００ｍｇである、Ｘ〜ＡＤ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１８２】
ＡＪ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、１日１００ｍｇ〜４８０ｍｇである、Ｘ〜ＡＤ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１８３】
ＡＫ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、３０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３６０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４４０ｍｇ／日、４８０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、５８０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２０ｍｇ／日、６４０ｍｇ／日、６８０ｍｇ／日、および７２０ｍｇ／日からなる群から選択される、Ｘ〜ＡＤ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１８４】
ＡＬ項．治療有効量が、単回用量として投与されるか、または２回、３回もしくは４回の用量に分けられる、Ｘ〜ＡＫ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１８５】
ＡＭ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つの追加療法を含む併用療法の一部として投与される、Ｘ〜ＡＬ項のいずれか１項に記載の方法。
【０１８６】
ＡＮ項．少なくとも１つの追加療法が、１つもしくは複数の放射線療法、１つもしくは複数の他の治療剤、または電界療法を含む、ＡＭ項に記載の方法。
【０１８７】
ＡＯ項．１つまたは複数の他の治療剤が、承認されており、がんにおいて有用性を有することが公知である、ＡＮ項に記載の方法。
【０１８８】
ＡＰ項．１つまたは複数の他の治療剤が、テモゾロミド、カルムスチン、ベバシズマブ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ロムスチン、ニモツズマブ、シロリムス、ミプサガルギン、カボザンチニブ、ロムスチン、オナルツズマブ、パツピロン（エポチロンＢ）、組換え腫瘍溶解性ポリオウイルス（ＰＶＳ−ＲＩＰＯ）、または前述のものの１つもしくは複数の任意の組み合わせである、ＡＮ項またはＡＯ項に記載の方法。
【０１８９】
ＡＱ項．１つまたは複数の他の治療剤が、テモゾロミドである、ＡＯ項またはＡＰ項に記載の方法。
【０１９０】
ＡＲ項．少なくとも１つの追加療法が、ラキニモドを含む、ＡＭ項に記載の方法。
【０１９１】
ＡＳ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの追加療法が、両方とも連続的に施される、ＡＭ項に記載の方法。
【０１９２】
ＡＴ項．イブジラストまたは薬学的に許容されるその塩が連続的に投与され、少なくとも１つの追加療法が定期的に施される、ＡＭ項に記載の方法。
【０１９３】
均等物
本開示は、詳細には特定の実施形態および任意選択の特色により開示されるけれども、本明細書に開示される、実施された本開示の修正、改善および変形の形態は、当業者により用いられ得、そのような修正、改善および変形の形態は、本開示の範囲内であると考えられることを理解されたい。ここに提供される材料、方法、および実施例は、特定の実施形態の代表例であり、例示的なものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
【０１９４】
本開示は、広範に且つ包括的に本明細書に記載される。包括的な開示内に入る、より狭い種類および下位の包括的な分類のそれぞれもまた、本開示の一部をなす。これには、削除された物質が詳細には本明細書に記載されるか否かにかかわらず、その部類から任意の主題を取り除くという条件付きかまたは消極的な限定を伴い、本開示の包括的な記載が含まれる。
【０１９５】
加えて、本開示の特色または態様がマーカッシュ語群の表現で記載される場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ語群の任意の個々の構成員またはサブグループの構成員の表現によっても記載されていることを理解するであろう。
【０１９６】
特許請求の範囲における用語「または」の使用は、代替物のみを表すことが明示的に示されていない限り、または代替物が相互排他的でない限り、たとえ本開示が、代替物のみならびに「および／または」を表すという定義を支持していても、「および／または」を意味するために使用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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