(57)【要約】  本開示は、受容体チロシンキナーゼ（RTK）タンパク質の調節因子としての有用性が見出される二官能性化合物に関する。特に本開示は、E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドを一つの末端上に、および標的タンパク質に結合する部分を他方の末端上に含有し、それによって標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置され、ユビキチン化が発生し、それに伴い標的タンパク質の分解（および阻害）が生じる二官能性化合物を目的とする。本開示は、標的タンパク質の分解／阻害に関連した広範な薬理活性を提示する。標的タンパク質の凝集または蓄積から生じる疾患または障害は、本開示の化合物および組成物を用いて治療され、または予防される。
2020505327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって：
PTM−リンカー−ULM、
式中、ULMは、フォンヒッペル−リンドウ、セレブロン、mouse double-minute homolog2またはIAPから選択されるE3ユビキチンリガーゼに結合する低分子E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
PTMは、EAI045、アファチニブ（afatinib）、ブリガチニブ（brigatinib）、カボザンチニブ（cabozantinib）、クリゾチニブ（crizotinib）、ダコミチニブ（dacomitinib）、エルロチニブ（erlotinib）、フォレチニブ（foretinib）、ゲフィチニブ（gefitinib）、イコチニブ（icotinib）、イマチニブ（imatinib）、ラパチニブ（lapatinib）、レンバチニブ（lenvatinib）、モテサニブ（motesanib）、ネラチニブ（neratinib）、オシメルチニブ（osimertinib）、パゾパニブ（pazopanib）、スンチニブ（suntinib）、チバンチニブ（tivantinib）、バンデタニブ（vandetanib）、INCB28060、AMG-458、PF-04217903、PF-02341066、E7050、MK-2461、MBS-777607、JNJ-38877605、ARQ197、GSK/1363089/XL880、XL184、それらのアナログ、誘導体、多形体、または溶媒和物から選択される低分子受容体チロシンキナーゼ（RTK）タンパク質標的化部分であり；および
リンカー（L）は、結合、またはULMとPTMを共有結合させる化学的リンカーである、化合物。
【請求項２】
以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって：
PTM−リンカー−ULM、
式中、ULMは、フォンヒッペル−リンドウ、セレブロン、mouse double-minute homolog2またはIAPから選択されるE3ユビキチンリガーゼに結合する低分子E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
PTMは、低分子受容体チロシンキナーゼ（RTK）タンパク質標的化部分であり；および
リンカー（L）は、結合、またはULMとPTMを共有結合させる化学的リンカーである、化合物。
【請求項３】
PTMが、以下の式Iの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化１】
2020505327.tif 000707
式中、各R21は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルコキシ、アリールメチルオキシ、およびヘテロアリールメチルオキシから独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
各R22は独立して、H、N、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、メトキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、タゾール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはR99SO2(CH2)sNHCH2-であって、R99はアルキルであり、sは0〜3の整数であるもの、-OR23または-NHC(O)R24から選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、式中、R23は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に二個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、以下の群から選択され：
【化２】
2020505327.tif 000708
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択されるが、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項４】
PTMが、以下の式IIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化３】
2020505327.tif 000709
式中、R21は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、およびヘテロアリールアルキルオキシから独立して選択される1〜3個の置換基であり、前記アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R27は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルから選択され；
Aは、アリール、フェニル、またはヘテロアリールであり；および
R28は、H、O、N、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項５】
PTMが、以下の式IIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化４】
2020505327.tif 000710
式中、R21は、H、ハロゲン、Cl、F、C1-C6アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルコキシ、アリールメチルオキシ、シアノ、およびヘテロアリールメチルオキシから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R29は、H、ハロゲン、アリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基であり；および
R30は、H、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記アルキルは、−NHC(O)−基または−C(O)NH−基により任意で中断される場合があり、ただし、同じ炭素原子に二個のヘテロ原子は結合せず、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項６】
PTMが、以下の式IVの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化５】
2020505327.tif 000711
式中、R31は、H、ハロゲン、Cl、アルキル、ハロアルキル、CF3、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R32は、H、5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール、二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、および追加的にシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルに任意で縮合される二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、から選択され、前記アリー
ルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
R34は、H、O、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、C2-C6アルキン、アルコキシ、シアノまたは-NHC(O)R24から選択され、式中、R24は、R24は、以下の群から選択され：
【化６】
2020505327.tif 000712
R25およびR26は独立して、H、N、N(CH2)1-3、またはアルキルから選択され、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともに任意でヘテロシクロアルキルを形成し；および
R35は、任意で置換される−OR36および−NR37R38から選択され、式中、R36は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に二つのヘテロ原子は結合されず、ならびにR37およびR38は独立して、H、アルキル、-NR37R38から選択されるか、または共に取り込まれた−NR37R38はヘテロシクロアルキル環を表し、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項７】
PTMが、以下の式Vの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化７】
2020505327.tif 000713
式中、R31は、H、ハロゲン、Cl、アルキル、ハロアルキル、CF3、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキルであり；
Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、後者の場合において、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、少なくとも二個の炭素原子によりXから分離されており；
Xは、O、SまたはNHであり；および
R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択され：
【化８】
2020505327.tif 000714
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択されるが、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項８】
PTMが、以下の式VIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化９】
2020505327.tif 000715
式中、R41は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびシアノから選択され；
R42は、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Cは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、例えばS、OまたはNから選択される少なくとも一個のヘテロ原子を含む3〜8員のアリールまたはヘテロアリールであり；
Yは、結合、O、SまたはNHであり；
nは、0、1、または2から選択され；
R43は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであって、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができるもの、-NHC(O)R24、またはDの環窒素に結合される場合には−C(O)R24から独立して選択される1〜2個の置換基であり；および
R24は、以下の群から選択され：
【化１０】
2020505327.tif 000716
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択されるが、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項９】
PTMが、以下の式VIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化１１】
2020505327.tif 000717
式中、R42は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Cは、アリールまたはヘテロアリール、例えばイミダゾール、ピラゾール、ピロールであり；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Yは、結合、O、SまたはNHであり；
nは、0、1、または2から選択され；
R43は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、またはR43置換基のうちの一つは、-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には−C(O)R24であってもよく；
R24は、上記に記載されるとおりであり；および
R88は、水素またはアルキルであり、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１０】
PTMが、以下の式VIIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化１２】
2020505327.tif 000718
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキルであり；
Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され；
R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択され：
【化１３】
2020505327.tif 000719
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R46は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるが、ただし同じ炭素原子に二つのヘテロ原子は結合されず、および前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１１】
PTMが、以下の式IXの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化１４】
2020505327.tif 000720
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキルであり；
Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され；
R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択され：
【化１５】
2020505327.tif 000721
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R47は、Hまたはアルキルから選択され、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１２】
PTMが、以下の式Xの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化１６】
2020505327.tif 000722
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキルから選択さ
れ、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキルであり；
Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され；
R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択され：
【化１７】
2020505327.tif 000723
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択されるが、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
R48は、Hまたはアルキルから選択され；および
R49は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１３】
PTMが、以下の式XIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化１８】
2020505327.tif 000724
式中、R50は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで任意でさらに置換されるが、ただし、任意の二個のヘテロ原子は少なくとも二個の炭素原子により分離され；および
R51は水素であり、R52は-NHC(O)R53であり、式中、R53は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基で任意で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、または共に取り込まれたR51とR52は、5〜6員のアリールまたはヘテロアリールの環を構成し、それらは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1〜2個の置換基で任意で置換され、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１４】
PTMが、以下の式XIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化１９】
2020505327.tif 000725
式中、Gは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Hは、アリールまたはヘテロアリールであり；
R43は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され、またはR43置換基のうちの一つは、-NHC(O)R24であるか、またはGの環窒素に結合される場合には−C(O)R24であってもよく；および
R53およびR54は各々独立して、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１５】
PTMが、以下の式XIIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化２０】
2020505327.tif 000726
式中、Aは、1〜7個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の4〜8原子の炭素環または複素環であり；
Rk1は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
Rk2は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
Rk3およびRk4は独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリール、-SO2Rk2、またはハロゲンから選択され、前記ヒドロキシル、アルキル、アリールまたはアルコキシは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
Xは、前記環中の隣接原子への二重結合を伴うNまたはCHまたはCであり、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１６】
PTMが、以下の式XIVの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化２１】
2020505327.tif 000727
式中、Rk5、Rk6、およびRk7は独立して、H、アルキル、アルキン、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、またはハロゲン、ClもしくはFから選択され、前記アルキルまたはアルコキシは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；および
Xは、NまたはCHであり、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１７】
PTMが、以下の式XVの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化２２】
2020505327.tif 000728
式中、Rk8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk9は、H、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換され；および
Rk10は、H、アルキル、アルキルスルホン、アルキルカルボキサミド、またはアリールから選択され、前記アルキルまたはアリールは、アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１８】
PTMが、以下の式XVIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化２３】
2020505327.tif 000729
式中、Rk11は、H、アルキル、アルコキシ、-C(O)NHRから選択され、式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、または4〜6個の環原子を伴う飽和複素環から選択され；
Rk12は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
Rk13は、H、アルキル、-C(O)NHR、-C(O)R、-S(O)2Rから選択され、式中、RはH、アルキルまたはシクロアルキルであり、それらは、アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；および
Xは、NまたはCHであり、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項１９】
PTMが、以下の式XVIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
【化２４】
2020505327.tif 000730
式中、Rk14は、H、N、アルキル、アルコキシ、-C(O)NHRから選択され、式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、または4〜6個の環原子を伴う飽和複素環から選択され；
Rk15は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
Rk16は、H、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、それらは、アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；および
Rk17は、H、ハロゲン、CNから選択され、
前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
【請求項２０】
前記リンカー（L）が、R基に結合される、請求項3〜19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記PTMが、図2の実施例1〜351の化合物から選択されるPTMであり、および前記PTMが、前記リンカー（L）またはULMに共有結合される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ULMは、以下により表される化学構造を伴うフォンヒッペル−リンドウ（VHL）リガーゼ結合部分（VLM）である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物：
【化２５】
2020505327.tif 000731
式中：
X1、X2はそれぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、およびSO2の群から選択され；
RY3、RY4はそれぞれ独立してH、直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキルの群から選択され、それらは任意で一つ以上のハロ、0〜3個のRP基により任意で置換されるC1〜6アルコキシルにより置換され；
RPは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oからなる群から選択され；
W3は、任意で置換される-T-N(R1aR1b)X3、任意で置換される-T-N(R1aR1b)、任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または
任意で置換される-NR1-T-複素環の群から選択され；
X3は、C=O、R1、R1a、R1bであり；
R1、R1a、R1bのそれぞれは独立して、H、1つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、およびN(RY3RY4)SO2からなる群から選択され；
Tは、任意で置換されるアルキル、-(CH2)n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、ハロゲン、メチル、1つ以上のハロゲンもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され；および
nは0〜6であり；
W4は、
【化２６】
2020505327.tif 000732
R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され；
W5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；および
破線は、PTMの結合部位、またはPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、化合物。
【請求項２３】
前記ULMは、以下により表される化学構造を伴うフォンヒッペル−リンドウ（VHL）リガーゼ結合部分（VLM）である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物：
【化２７】
2020505327.tif 000733
式中：
Ｗ3は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
【化２８】
2020505327.tif 000734
の群から選択され；
R9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR 9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
R11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
【化２９】
2020505327.tif 000735
の群から選択され；
R12は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
R13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され；
W5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロ
アルキルの群から選択され；
R16は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され； 
oは、0、1、2、3、または4であり；
R18は独立して、H、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され；および
pは、0、1、2、3または4であり、そして破線は、PTMの結合部位、またはPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、化合物。
【請求項２４】
前記ULMが、以下の群から選択される化学構造を有する請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物であって：
【化３０】
2020505327.tif 000736
式中：
R1は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
R14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
Xは、CまたはC=Oであり、
R3は、任意で置換される5員または6員のヘテロアリールであり；および
式中、破線は、少なくとも一つのPTMの結合部位、またはPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、化合物。
【請求項２５】
前記ULMが、以下の化学構造に従う基を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物であって：
【化３１】
2020505327.tif 000737
式中：
R14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
R9はHであり；
R10は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
R11は、
【化３２】
2020505327.tif 000738
；任意で置換されるヘテロアリール、
【化３３】
2020505327.tif 000739
であり；
pは、0、1、2、3、または4であり；および
各R18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
R12はH、C=Oであり、
R13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり；
R15は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリールからなる群から選択され；
【化３４】
2020505327.tif 000740
および式中、破線は、少なくとも一つのPTMの結合部位、または少なくとも一つのPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、化合物。
【請求項２６】
前記ULMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体からなる群から選択されるセレブロンE3リガーゼ結合部分（CLM）であり、そして前記ULMが、リンカー（L)を介して前記PTMに結合される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記CLMが、以下により表される化学構造を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物であって：
【化３５】
2020505327.tif 000741
式中：
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択され；
Yは、CH2、−C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
Zは、O、SおよびH2からなる群から選択され；
GおよびG’は独立して、H、任意で置換されるアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルからなる群から選択され； 
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択され；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5および-OCF3を含み；
R’およびR’’は独立して、結合、H、任意で置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、複素環式、-C(＝O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され；
【化３６】
2020505327.tif 000742
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
Rnは、官能基または原子を含み、
式中、nは、1〜10の整数であり、およびここで
nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
nが2、3または4である場合、Rnは、前記リンカー基（L）、または前記PTMに共有結合されるよう改変される、化合物。
【請求項２８】
前記CLMが、以下により表される化学構造を有する、請求項26または27に記載の化合物であって：
【化３７】
2020505327.tif 000743
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
Rは、独立してH、メチル、任意で置換されるアルキルから選択され；
【化３８】
2020505327.tif 000744
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
Rnは、1〜4個の独立して選択される官能基または原子を含み、そして任意でその内の一つが改変されて、PTM、または化学リンカー基（L）に共有結合される、化合物。
【請求項２９】
前記CLMが、以下により表される化学構造を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物であって：
【化３９】
2020505327.tif 000745
【化４０】
2020505327.tif 000746
式中：
式（h）〜式（ab）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のQ1、Q2、Q3、Q4、Q5は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（h）〜式（ab）のR1は、H、CN、C1〜C3アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR2は、H、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHOの群から選択され；
式（h）〜式（ab）のR3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（h）〜式（ab）のR4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR5は、Hまたは低級アルキルであり；
式（h）〜（ab）のXは、C、CHまたはNであり；
式（h）〜式（ab）のR’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（h）〜（ab）のRは、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルである。
式（h）から（ab）の
【化４１】
2020505327.tif 000747
は、一重結合または二重結合であり；および
前記CLMは、PTMまたは化学リンカー基（L）に共有結合される、化合物。
【請求項３０】
前記ULMが、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、または置換イソキノリノンから選択される化学部分を伴うmouse double minute 2 E3 ubiquitin ligase（MDM2）結合部分（MLM）であり、前記MLMが、前記PTM、または化学リンカー基（L)に共有結合される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記ULMが、アミノ酸のアラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）、およびイソロイシン（Ｉ）またはそれらの非天然型模倣体を含むアポトーシス阻害E3ユビキチンリガーゼ（IAP）結合部分（ILM）であり、前記ILMが、前記PTM、または化学リンカー基（L)に共有結合される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記ULMが、AVPIテトラペプチド断片またはその誘導体を含むIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）である、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
前記リンカー（L）が、以下の式により表される化学構造単位を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物であって：
-(AL)q-、
式中：
(AL)qは、ULM部分、PTM部分、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つに結合される基であり；
qは1以上の整数であり；
各ALは独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11シクロアルキル、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1 基および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリールの群から選択され、式中、RL1またはRL2はそれぞれ独立して互いに任意で結合され、0〜4個のRL5基で任意で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、 N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)N(C1-8アルキル) CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル) NHCON(C1-8アルキル)2, NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8alkyl)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である、化合物。
【請求項３４】
前記リンカー（Ｌ）が、以下の群から選択される一般構造により表される基を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物であって：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【化４２】
2020505327.tif 000748
【化４３】
2020505327.tif 000749
式中、m、n、o、p、q、およびrは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であるが、ただし、その数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルまたはエチルの群から選択され、XはHおよびFの群から選択される、化合物。
【化４４】
2020505327.tif 000750
【化４５】
2020505327.tif 000751
【化４６】
2020505327.tif 000752
【化４７】
2020505327.tif 000753
【化４８】
2020505327.tif 000754
【化４９】
2020505327.tif 000755
【化５０】
2020505327.tif 000756
【化５１】
2020505327.tif 000757
【請求項３５】
前記リンカー（L)が、以下の群：
【化５２】
2020505327.tif 000758
【化５３】
2020505327.tif 000759
【化５４】
2020505327.tif 000760
【化５５】
2020505327.tif 000761
から選択され、式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5、または6から選択される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記リンカー（L)が、以下の群：
【化５６】
2020505327.tif 000762
【化５７】
2020505327.tif 000763
【化５８】
2020505327.tif 000764
【化５９】
2020505327.tif 000765
【化６０】
2020505327.tif 000766
【化６１】
2020505327.tif 000767
【化６２】
2020505327.tif 000768
【化６３】
2020505327.tif 000769
【化６４】
2020505327.tif 000770
【化６５】
2020505327.tif 000771
【化６６】
2020505327.tif 000772
【化６７】
2020505327.tif 000773
【化６８】
2020505327.tif 000774
【化６９】
2020505327.tif 000775
【化７０】
2020505327.tif 000776
【化７１】
2020505327.tif 000777
【化７２】
2020505327.tif 000778
【化７３】
2020505327.tif 000779
【化７４】
2020505327.tif 000780
【化７５】
2020505327.tif 000781
【化７６】
2020505327.tif 000782
【化７７】
2020505327.tif 000783
【化７８】
2020505327.tif 000784
【化７９】
2020505327.tif 000785
【化８０】
2020505327.tif 000786
【化８１】
2020505327.tif 000787
【化８２】
2020505327.tif 000788
から選択され、式中、各m、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
前記リンカー（L)が、以下の群：
【化８３】
2020505327.tif 000789
【化８４】
2020505327.tif 000790
【化８５】
2020505327.tif 000791
【化８６】
2020505327.tif 000792
【化８７】
2020505327.tif 000793
【化８８】
2020505327.tif 000794
【化８９】
2020505327.tif 000795
【化９０】
2020505327.tif 000796
【化９１】
2020505327.tif 000797
【化９２】
2020505327.tif 000798
【化９３】
2020505327.tif 000799
から選択される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記リンカー（L）が、以下から選択される化学構造を有し：
【化９４】
2020505327.tif 000800
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記リンカー（L）が、以下から選択される化学構造を有し：
【化９５】
2020505327.tif 000801
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1−C 6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−C 6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OC1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
QLは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記リンカー（L）が、1〜10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレンオキシ基である、請求項1〜33のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
請求項1〜40のいずれかに記載の化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体または賦
形剤を含む組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、追加的生物活性剤、または請求項1〜39のいずれか一項に記載の追加的化合物のうちの少なくとも一つをさらに含む、請求項41に記載の二官能性化合物。
【請求項４３】
前記追加的生物活性剤が、抗癌剤または抗炎症剤である、請求項42に記載の組成物。
【請求項４４】
薬学的に許容可能な担体、および対象の受容体チロシンキナーゼ（RTK）に関連した疾患または障害の治療のための、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも一つの有効量を含む組成物。
【請求項４５】
前記疾患または障害が、EGFR、HER2、c-MET、またはIGFRの過剰発現または過活性に関連した癌、または炎症性疾患である、請求項44に記載の組成物。
【請求項４６】
前記RTKに関連した疾患または障害が、EGFRの過剰発現または過活性と関連づけられている、請求項45に記載の組成物。
【請求項４７】
前記疾患または障害が、肺の扁平上皮細胞癌、結腸および肛門の癌、グリア芽腫、および頭頸部の上皮細胞性腫瘍、乾癬、皮膚炎およびアテローム性動脈硬化症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つである、請求項44〜46のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2016年12月23日に出願され、「EGFR Proteolysis Targeting Chimeric Molecules and Associated Methods of Use」という表題の米国仮特許出願第 62/438,901号、2017年9月26日に出願され、「EGFR Proteolysis Targeting Chimeric Molecules and Associated Methods of Use」という表題の米国仮特許出願第62/563,494号の優先権を主張するものであり、それら出願はその全体で参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府の支援に関する言及 
本発明は、米国国立衛生研究所のグラント番号R35CA197589のもと、政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本明細書は、標的タンパク質結合部分およびＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、ならびにその関連する使用方法を提供する。当該二官能性化合物は標的とされるポリペプチド、特にEGFRのユビキチン化と、それに続く分解の調節因子として有用であり、それら標的は本開示の二官能性化合物により分解されるか、および／または他の手段により阻害される。
【背景技術】
【０００４】
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質−タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。
【０００５】
魅力的な治療可能性のあるE3リガーゼの一つが、フォンヒッペル-リンドウ（von Hippel-Lindau (VHL)）腫瘍抑制因子であり、これはE3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであり、この複合体はさらにエロンギン（elongin）BおよびC、Cul2ならびにRbx1からなる。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子1α （ＨＩＦ−1α）であり、これは低レベル酸素に反応して例えば血管新生成長因子のＶＥＧＦ、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。Ｅ3リガーゼの基質認識サブユニットに対するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)の最初の低分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がVHLの主要基質である転写因子ＨＩＦ−1αの結合様式を模倣することが確認された。
【０００６】
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。CRBNのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（ＤＤＢ1）、カリン（Cullin）−4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質
をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
【０００７】
アポトーシス阻害因子（IAP：Inhibitor of Apoptosis Proteins）はアポトーシス、すなわち細胞死に関与するタンパク質ファミリーである。ヒトのIAPファミリーには8種類含まれ、多くの他の生物もIAPホモログを含有する。IAPはE3リガーゼ特異的ドメインとバキュロウイルスIAPリピート（BIR：baculoviral IAP repeat）ドメインを含有し、これらが基質を認識し、そのユビキチン化を促進する。IAPはユビキチン化を促進し、そしてカスパーゼに直接結合し、阻害することができる。カスパーゼは、アポトーシスを実行するプロテアーゼである（例えばカスパーゼ−3、カスパーゼー7、およびカスパーゼー9）。ゆえに、カスパーゼの結合を介して、IAPは細胞死を阻害する。
【０００８】
低分子の受容体チロシンキナーゼ（RTK）阻害剤の発見は、正常および発がん性のシグナル伝達におけるこれら主要なタンパク質の研究を大幅に可能にした。真核細胞の増殖は、同系統の成長因子の結合後に起こるRTK活性化によって誘導される。そして多くのガン型が、生理的レベルを越えたタンパク質の過剰発現、または成長因子依存性の活性化をもたらす突然変異のいずれかによって、特定のRTKが過剰発現されることにより誘導される。例えば、上皮成長因子受容体（EGFR）は、ガンおよび炎症性疾患に関与している。活性化されたEGFRは、下流を活性化し、いくつかの他のタンパク質によるシグナル伝達を惹起させて、DNA合成と細胞増殖を生じさせる。
【０００９】
長期間にわたるRTK阻害を得るためには、持続的で、飽和的な濃度の低分子キナーゼ阻害剤に暴露することが必要とされる。いくつかの研究により、癌細胞が、他の既存のRTKシグナル伝達経路を取り込んで、阻害されたRTKを交点として存在させ続けさせ、下流の発癌性シグナル伝達を回復させ得ることが示されている。
【００１０】
キナーゼ活性阻害とは対照的に、RTKの分解は、より完全で持続的な下流シグナル伝達の不活化と、「キノム再配線（kinome re-wiring）」の問題を回避する可能性を含んだ戦略であり、これにより受容体シグナル伝達の阻害により、代替キナーゼを介した代償性フィードバック活性化が生じる。実際に、RTKの排除は、不活性キナーゼが発癌性シグナル伝達のスキャホールド交点として存続することを阻害する。例えば、キナーゼドメインの阻害ではなく、タンパク質それ自体の低分子介在性分解は、シグナル伝達抑制に必要とされる薬剤暴露時間の短縮、およびキナーゼ依存性の機能を標的とする能力といった利点を提供し得る。
【００１１】
米国特許出願公開第2015-0291562号および第2014-0356322号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物などの二官能性化合物は、内因性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するように機能する。特に当該特許公開は、二官能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC：proteolysis targeting chimeric）化合物を記載しており、当該化合物は様々なポリペプチドおよびタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は当該二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。標的タンパク質の特異的分解を介して、二官能性化合物は治療効果を生じさせる。
【００１２】
しかしながら未解決の疑問として、PROTAC法が膜貫通タンパク質の分解を誘導することができるかどうか、そして細胞内局在が限定されている場合、細胞質の機序によるユビキ
チン化に対し、膜結合型受容体への近接には疑問が残る。PROTACは、例えば物理化学的特性の改善、毒性の低減、簡易なモジュール設計、そして明白な分解機序といった重要な利点を提供することができる。
【００１３】
当該技術分野において、RTK、例えばEGFR、IGFR、及びHGFRなどの過剰発現又は過剰活性化と関連付けられた疾患に対する効果的な治療法に対する継続的なニーズが存在している。そのため、RTKを標的とする低分子治療剤が、RTK関連疾患の治療に非常に望まれている。
【発明の概要】
【００１４】
本開示は、二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものであり、当該化合物は、内在性RTKタンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、ユビキチン化してその後に分解されるよう機能する。RTK機能の持続的な消失は、翻訳後タンパク質分解の技術である、タンパク質分解標的化キメラ法（PROTAC：Proteolysis Targeting Chimeras）を使用して行うことができる。2つの異なるタンパク質−E3ユビキチンリガーゼと対象タンパク質−に対するリガンドを化学的に結びつけることによって、対象タンパク質のユビキチン化およびプロテアソーム分解を促進する新規の薬理学的物質が創出される。標的タンパク質レベルに対するその正味の効果は、RNAi技術を使用して達成可能なレベルと類似している。しかしPROTACの低分子的アプローチは、提唱される核酸ベースのモダリティに固有の負担が無い。実際にPROTACは、投与量の調節が行い易く、そして所望されるレベルのシグナル不活化を達成するための一時的な制御を提供することができ、機能するために細胞のいずれの遺伝的操作／改変も必要としない。
【００１５】
ゆえに本開示は、二官能性でタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC）化合物を提供し、当該化合物は標的タンパク質のユビキチン化とそれに引き続く分解のモジュレーターとしての有用性が見出される。本明細書に提供されるPROTAC化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリー由来の標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに本明細書は例えば癌などの病態の治療または改善のために、本明細書に記載される化合物の有効量を使用する方法を提供する。
【００１６】
1つの態様において、本開示は二官能性化合物またはPROTAC化合物を提供するものであり、当該化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、E3ユビキチンリガーゼに対するリガンド、または「ＵＬＭ」基）と、RTK、例えば上皮成長因子受容体（EGFR）タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的化部分、または「PTM」基）を含み、それによりRTKタンパク質はユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）作用が発揮される。
【００１７】
好ましい実施形態において、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペル−リンドウＥ3ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（CＬＭ）、またはmouse double miniute 2 homolog (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）、またはＩAP Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ILM」）であり得る。例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
[PTM]-[ULM]、
式中、ＰＴＭは、RTK（例えば、EGFR）結合部分であり、ULMは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００１８】
本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＣＬＭ部分（例えばVLM、CLM、MLMまたはILM）のそれぞれの位置、ならびにその数は例示の目的でのみ提供されており、いかなる方法でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるよう
に、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
【００１９】
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例において、二官能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
[PTM]-L-[ULM]、
式中、PTMは、RTK（例えばEGFR）結合部分であり、Lはリンカー、例えばPTMとULMを結合させる結合または化学基であり、そしてＵＬＭは、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分またはフォンヒッペル−リンドウＥ3ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）またはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（CＬＭ）、またはmouse double miniute 2 homolog (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）である。
【００２０】
例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
[PTM]-L-[VLMまたはCLMまたはMLMまたはILM]
式中、PTMは、RTK（例えばEGFR）結合部分であり、Lは、PTMと、VLM、CLM、MLM、ILMまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを結合させるリンカー（例えば結合または化学リンカー基）であり、VLMは、VHL E3リガーゼに結合するフォンヒッペル-リンドウE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMは、セレブロンに結合するセロブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、MLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてILMは、IAPに結合するIAP結合部分である。
【００２１】
特定の好ましい実施形態において、ILMは、AVPIの四ペプチド断片である。よって特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のILMは、アミノ酸のアラニン（A）、バリン（V）、プロリン（P）、およびイソロイシン（I）またはそれらの非天然型模倣体をそれぞれ含む。追加的実施形態では、AVPI四ペプチド断片のアミノ酸は、アミド結合（すなわち、-C(O)NH-または-NHC(O)-）を介して互いに結合される。
【００２２】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ULM、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせから独立して選択される複数を含む。
【００２３】
特定の実施形態では、ILMは例えば本明細書に記載される化学的部分などの化学的部分を含む。
【００２４】
追加的実施形態では、ＶＬＭはヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期されるVLMとしては、上記に検討されるように米国特許出願公開第2014/03022523号にあるVLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
【００２５】
ある実施形態において、CLMは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態において、CLMは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるCLMとしては、米国特許出願公開第2015/0291562号にあるCLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
【００２６】
特定の実施形態では、MLMはナトリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期されるMLMとしては、上記に検討されるように2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号にあるMLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジ
ノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。
【００２７】
特定の実施形態では、「L」は結合である。追加的実施形態では、リンカー「Ｌ」は、1〜20の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクターの「L」は、例えばエーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得るが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、芳香族複素環式、環式、二環式、および三環式の部分を含み得る。Cl、F、BrおよびIなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。
【００２８】
特定の実施形態では、ＶＬＭは、 トランス-3-ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ここでトランス-3-ヒドロキシプロリン中の窒素とカルボン酸の両方ともアミドとして官能性がある。
【００２９】
特定の実施形態において、CLMは、ピぺリジン-2,6-ジオンの誘導体であり、当該ピぺリジン-2,6-ジオンは3位で置換されてもよく、そしてその3位置換はC-N結合またはC-C結合としての結合を伴う二環式ヘテロ−芳香族化合物であってもよい。CLMの例としては、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
特定の実施形態において、本明細書は、図2に記載される化合物1〜351から選択される構造を有する化合物を提供する。特定の実施形態において、本明細書は、図2に記載される化合物1〜351から選択される少なくとも1つの化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する治療用組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物の有効量と、少なくとも1つの追加的生物活性剤、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する、共投与（例えば別個に、または単一の剤型中のいずれか）のための組み合わせを提供する。特定の追加的実施形態において、追加的生物活性剤は、抗腫瘍剤である。
【００３１】
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。
【００３２】
さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的RTKタンパク質、例えばEGFRをユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において当該方法は、本明細書において別段に記載されるように好ましくはリンカー部分を介して結合されるILMとPTM、PTMとVLM、またはPTMとCLM、またはPTMとMLMを含む本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、ここでVLM/ILM/CLM/MLMは、リンカーを介してPTMに結合され、PTMに結合するタンパク質を標的化させ、分解する。同様に、PTMは、リンカーを介してＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭまたはILMに連結され、タンパク質またはポリペプチドを分解標的とすることができる。標的タンパク質の分解は、その標的タンパク質がE3ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、その結果として標的タンパク質の分解／標的タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調
節される。
【００３３】
さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
【００３４】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【００３５】
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加的な態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本発明の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために使用される公表文献および他のマテリアルは参照により組み込まれる。
【００３６】
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本発明の原理を説明する役割を果たす。図面は、本発明の実施形態の解説の目的のためのみであり、本発明を限定すると解釈されるものではない。この発明の例示的な実施形態を示す添付の図面とあわせて、以下の発明を実施するための形態から、この発明のさらなる目的、特徴及び利点が明らかになることとなる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。(A）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、任意でPTMとULMを結合させる、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。
【図１Ｂ】PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。（B）本明細書に記載のPROTACの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ULMは特定のＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、PTMは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。
【図２】[図２−１]〜[図２−１８３]本明細書に記載される例示的PROTAC化合物の表。
【図３】本明細書に記載される例示的PROTAC化合物の構造。（ｔPSA＝総表面積）。1-ラパチニブ系PROTAC（2PEGリンカー）；2-ラパチニブ系PROTACジアステレオマー（2PEGリンカー）；3-ゲフェチニブ系PROTAC；4−アファチニブ系PROTAC；5−ラパチニブ系PROTAC（3PEGリンカー）；6−ラパチニブ系PROTACジアステレオマー（3 PEGリンカー）；7−フォレチニブ系PROTAC；8−フォレチニブ系PROTACジアステレオマー。
【図４】図4Ａ〜Ｇ  図3のＰＲＯＴＡＣによる、EGFRおよび突然変異体の分解活性。図4Ａ〜Ｆ−指定化合物の用量を24時間増加させて処置された、異なるEGFRバリアントを発現する細胞のイムノブロット。図4Ａ−ラパチニブ系ＰＲＯＴＡＣ1で処理されたOVCAR8細胞。図4B−ラパチニブ系ＰＲＯＴＡＣ1の不活性ジアステレオマーである化合物2で処理されたOVCAR8細胞。図4C−ラパチニブ系PROTAC1で処理されたフラグタグ付エクソン20挿入（ASV重複）EGFRを発現するHela細胞。図4Ｄ−ゲフィチニブ系ＰＲＯＴＡＣ2で処理されたエクソン19欠失EGFRを発現するHCC827細胞。図4E−ゲフィチニブ系ＰＲＯＴＡＣ3で処理されたL858R EGFRを発現するH3255細胞。図4F−アファチニブ系ＰＲＯＴＡＣ4で処理された二重変異体（Ｌ858Ｒ／Ｔ790Ｍ）EGFRを発現するＨ1975細胞。図4G−DC50（最大半量分解が実現される濃度）およびDmax（分解の最大割合）の値に関する要約の表。
【図５】図5A-D。図3の化合物を用いた、HER2の選択的PROTAC介在性分解。図5−異なるリンカー長を採用することで、HER2を越えるEGFRへのPROTAC選択性が与えられる。OVCAR8細胞を、PROTAC1または5で24時間処理し、その後、溶解させて、EGFR、HER2およびチューブリン（ローディング対照として）に対してプローブした。図5B−指定化合物濃度で72時間処理した後の、SKBr3細胞における細胞増殖アッセイ。図5Ｃ−48時間にわたり、PROTAC1またはジアステレオマー2の亜致死濃度（500nM）でSKBr3細胞を処置したところ、キノム再配線と一致する下流シグナル伝達の漸増が認められた。これは、従前にSKBr3細胞においてジアステレオマーでは観察されていたが、PROTACでは観察されていなかった。図5Ｄ−500nMのPROTAC1またはジアステレオマー2で48時間処理した後の、c-Metリン酸かのイムノブロッティング解析。
【図６】図6Ａ〜Ｃ。  図6Ａ−ゲフィチニブ系ＰＲＯＴＡＣ3は、WT EGFRを使用しない。OVCAR8細胞を、用量を漸増させたＰＲＯＴＡＣ3で、またはDMSO対照で24時間処理して、その後イムノブロッティングを行った。図6B/C-SKBr3細胞における、PROTAC1（B）およびジアステレオマー2（C）の特徴解析。細胞を、用量を漸増させたＰＲＯＴＡＣ1、またはジアステレオマー2を用いて完全血清中、24時間処理した後、イムノブロッティングを行った。
【図７】図7A〜F GTL16細胞におけるフォレチニブ系ＰＲＯＴＡＣの特徴解析。図7Ａ／Ｂ−GTL16細胞を、濃度を漸増させたＰＲＯＴＡＣ7（Ａ）またはジアステレオマー8（Ｂ）を用いて、完全血清を含有する培地中、24時間処理した後、イムノブロッティング解析を行った。図7C−500nMのPROTAC 7または500nMのジアステレオマー8で48時間処理された後にイムノブロッティング解析を行った細胞の代表的ブロット。図7D−洗い流し実験の定量。指定化合物で指定時点で処理された後の、チューブリンに対して標準化されたc-METレベル。平均で3回の独立した実験が繰り返され、エラーバーはS.E.Mを表す。図7E-競合実験において使用されたVHL-リガンド9の構造。図7Ｆ−MDA-MB-231細胞における、VHL-リガンド9とPROTAC 7の24時間の共処理競合。
【図８】図8Ａ〜Ｅ c-MetのＰＲＯＴＡＣ介在性分解。図8AおよびB-フォレチニブ軽PROTAC7（A）またはジアステレオマー8（B）の漸増濃度で24時間処理されたMDA-MB-231細胞。図8CおよびD-GTL16細胞における細胞増殖アッセイ（PROTAC 7 IC50＝66.7nM、ジアステレオマー8 IC50＝156nM）（C）、およびフォレチニブ系PROTAC（500nM）7によるc-Met分解の時間経過（D）。（Ｅ）ＰＲＯＴＡＣ効果は細胞培養においてより長く持続する。細胞を24時間、500nMのPROTAC7またはジアステレオマー8で処理して、その後、新たなプラスチック上、新たな培地中で24時間、または48時間、再播種した。余剰VHL（25mM）リガンドを指定ウェルに加えた。
【図９】図9A〜C  PROTAC介在性の内在化。図9Aおよび9B-細胞表面タンパク質を、細胞膜非透過性ビオチン試薬を用いて標識して、その後、500nMのフォレチニブ系PROTAC7（A）または100ng／mLのHGF（B）を用いて指定される時間処理し、溶解させた。ビオチニル化タンパク質を、ストレプトアビジンプルダウンにより富化させ、c-Metに対してイムノブロッティングを行った。ビオチニル化タンパク質は、細胞表面画分を表す。対応する全細胞可溶化物も示されている。（C）指定時間のPROTAC7（500nM）処理に反応したc-Met（緑色）内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像（DAPI各染色は青色）。
【図１０】図10A〜I。エクソン14欠失型c-Metは、フォレチニブ系PROTAC7により対抗され得るHGF介在性分解に対する安定性と抵抗性を増大させた。図10A-シクロヘキシミド（CHX）の存在下、HGF、PROTAC7、またはDMSO対照を用いた処理に対するWT c-Metまたはエクソン14欠失型c-Metの分解の定量。図10B-推定半減期に関する表。図10C-HGFで処理されたMDA-MB-231細胞における、WT c-Met分解およびシグナル伝達の代表的CHX時間経過。図10D-HGFで処理されたHs746T細胞における、エクソン14欠失型c-Met分解およびシグナル伝達の代表的CHX時間経過。図10E-PROTAC7で処理されたHs746T細胞における、エクソン14欠失型c-Met分解の代表的CHX時間経過。図10Fおよび図10G-MDA-MB-231細胞（F）およびHs746T細胞（G）を、18時間、DMSOまたはPROTACのいずれかで処理し、その後、HGFを添加して、刺激後の指定時点で溶解させた。図10H-PROTAC7処理（1mM）された、またはDMSO処理されたHs746T細胞のc-Metの免疫沈降、次いでユビキチン化に対するイムノブロッティング。図10I-PROTAC7処理（1mM）された、またはDMSO処理されたHs746T細胞の、Tandem ubiquitin binding entity 1（TUBE1）プルダウン、次いでc-Metに対するイムノブロッティング。
【図１１】図11A〜D。PROTAC処理後（500nM）、指定時点で定量的リアルタイムPCRを実施した。データは、ベータチューブリンに対して標準化されている。図11B〜D。共処理実験に対する代表的なウェスタンブロッティングおよび定量。図11B-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、プロテアソーム阻害剤のエポキソミシン（500nM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。図11C-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、Nedd化阻害剤のMLN-4924（1μM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。図11D-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、HSP90阻害剤の17-AAG（1μM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。
【図１２−１】図12E。c-MetのHGF介在性内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像。図12E-クラスリン重鎖（CHC）siRNA実験。MDA-MB-231細胞を、CHC siRNAを用いてトランスフェクトし、その後、PROTAC7を用いて24時間処理を行い、溶解とイムノブロッティングを行った。
【図１２−２】図12Aおよび12C。c-MetのHGF介在性内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像。図12A-MDA-MB-231細胞を、指定時間、100ng/mlのHGFで処理し、その後、固定、透過処理、およびc-Metに対する免疫染色を行った。図12C-p230（トランス-ゴルジマーカー）とのc-Met共局在化を示す代表的な共焦点顕微鏡画像。
【図１２−３】図12Bおよび12D。c-MetのHGF介在性内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像。図12B-初期エンドソーム抗原1（EEA1）とのPROTAC介在性共局在化を示す代表的な共焦点顕微鏡画像。MDA-MB-231細胞を、指定時間、500nMのPROTAC7で処理し、その後、固定、透過処理、ならびにc-MetおよびEEA1に対する免疫染色を行った。図12D-図12Cの画像の定量化。c-Met免疫蛍光によって占められる細胞ピクセルの割合、および平均細胞ピクセル強度を、細胞表面c-Metにおける点の形成および減少に対するプロキシとして使用した。
【図１３−１】図13Aおよび13B。シクロヘキシミドパルスチェイスウエスタンブロット。図13A-MDA-MB-231細胞を、シクロヘキシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた-セット1。図13B-MDA-MB231細胞を、シクロヘキシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた-セット2。
【図１３−２】図13C。シクロヘキシミドパルスチェイスウエスタンブロット。図13C-Hs746T細胞を、シクロヘキシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた。
【図１３−３】図13Dおよび13E。シクロヘキシミドパルスチェイスウエスタンブロット。図13D-c-Met免疫沈降実験。Hs746T細胞を、2μMのエポキソミシン（epoxomicin）を用いて30分間処理し、その後、c-Met免疫沈降を行う前にPROTAC7を4時間添加した。（WCL＝全細胞 溶解物）。図13E-Hs746T細胞は、TUBE1免疫沈降実験を行う前に、Dのとおりに処理された。
【図１４】本明細書に記載される例示的PROTAC化合物の構造（ラパチニブ系（フラン（furan）PROTAC）。
【図１５】図15A〜B。図14の例示的PROTAC化合物の分解活性。図15A-1uM、リンカー原子、リンカー長（オングストローム単位）、リンカー型、およびE3リガーゼ結合部分（ULM）での、分解されたHER1およびHER2タンパク質の割合が示されている。図15B-指定されるラパチニブ系PROTACによる、OVCAR8細胞におけるHER1の分解活性（用量応答性）を示す。
【図１６】図16A〜B。例示的PROTAC化合物の分解活性。図16A-例示的ラパチニブ（フラン）系PROTACの構造を示す。図16B-図13Aの化合物の分解活性を示すウエスタンブロット。24時間処理されたOVCAR8細胞。NRG（5ng/mL）刺激を最後の5分間に与えた。抗EGFRウサギ（CST社）、抗HER2（Santa Cruz Biotechnologies社）、および抗チューブリン（Sigma-Aldrich社）をタンパク質の検出に使用した。
【図１７】図17A〜B。例示的PROTAC化合物の分解活性。図17A-例示的ラパチニブ（フェニル）系PROTACの構造を示す。図17B-図17Aの化合物の分解活性を示すウエスタンブロット。24時間処理されたOVCAR8細胞。NRG（5ng/mL）刺激を最後の5分間に与えた。抗EGFRウサギ（CST社）、抗HER2（Santa Cruz Biotechnologies社）、および抗チューブリン（Sigma-Aldrich社）をタンパク質の検出に使用した。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下は、本発明の実施において、当分野の当業者を補助するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
【００３９】
E3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質に結合する二官能性構築物またはキメラ構築物により、E3ユビキチンリガーゼタンパク質（例えばアポトーシス阻害因子（IAP）、フォンヒッペル−リンドウE3ユビキチンリガーゼ（VHL）、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、またはmouse double minute 2 homolog (MDM2) E3ユビキチンリガーゼ）と標的タンパク質が近接して配置されたとき、標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物および方法を本明細書に記載する。従って本開示は、タンパク質標的結合部分（PTM）に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含むような化合物および組成物を提供するものであり、これにより選択標的タンパク質のユビキチン化が生じ、それに伴いプロテアソームによる標的タンパク質の分解が導かれる（図1を参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用を提供する。
【００４０】
特定の態様において、本開示は、リガンド、例えば低分子リガンド（すなわち、2,000ダルトン、1,000ダルトン、500ダルトン、または200ダルトン未満の分子量を有する）を
含む化合物を提供し、当該化合物は例えばIAP、VHL、MDM2またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。当該化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解（および／または阻害）を生じさせるように標的タンパク質に結合することができる、例えば低分子などの部分も含む。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し得る。すなわち例えば4、3、または2個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は低分子であってもよい。
【００４１】
2016年8月5日に出願された米国特許出願第15/230,354号。2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号。2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号。2016年10月11日に出願された米国特許出願第62/406,888号。2015年4月14日に出願され、米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された米国特許出願第14/686,640号。2015年7月6日に出願され、米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された米国特許出願第14/792,414号。2014年7月11日に出願され、米国特許出願公開第2014/0356322号として公開された米国特許出願第14/371,956号。2016年3月18日に出願され、米国特許出願公開第2016/0272639号として公開された米国特許出願第15/074,820号。これらは本明細書に参照によりその全体で組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４２】
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本発明を限定することは意図されていない。
【００４３】
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲の間の値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本発明内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の1つまたは両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００４４】
以下の語を、本発明を説明するために用いる。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明の説明においてその使用に関連して当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
【００４５】
本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上（すなわち少なくとも一つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
【００４６】
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「1つ以上」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Aおよび／またはB」とい
う言及は、一つの実施形態においては、Aのみを指し（任意でB以外の要素を含む）、別の実施形態においてはBのみを指し（任意でA以外の要素を含む）、さらに別の実施形態においてはAとBの両方を指す（任意で他の要素を含む）。
【００４７】
本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「〜の内のただ一つ」、または「〜の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「〜からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「〜のうちの一つ」、「〜のうちの一つのみ」、または「〜のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。
【００４８】
請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（comprising）」、「含有する（including）」、「担持する(carrying)」、「有する（having）」「含有する（containing）」、「関与する（involving）」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」などのすべての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「〜からなる（consisting of）」および「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載されている。
【００４９】
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも一つ」（または同等に「AまたはBのうちの少なくとも一つ」、または同等に「Aおよび／またはBのうちの少なくとも一つ」）は、一つの実施形態において、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAを指し、Bは存在しない（任意でB以外の要素を含む）。別の実施形態においては、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指し、Aは存在しない（任意でA以外の要素を含む）。さらに別の実施形態においては、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAと、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指す（任意で他の要素を含む）。
【００５０】
複数の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。
【００５１】
「同時投与（co-administration）」及び「同時に投与すること（co-administering）」又は「併用療法（combination therapy）」という語は、同時投与（2以上の治療薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは効果量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（1つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異な
る時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の1つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも1つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
【００５２】
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学的化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの一つ以上が重水素で置換されている低分子である。
【００５３】
文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関する公知のルールを背景として表され、または理解される。
【００５４】
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばE2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるIAP E3ユビキチンリガーゼタンパク質など。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがE3により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームにより認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
【００５５】
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
【００５６】
「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図され
る結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
【００５７】
最も有力な抗癌剤標的のいくつかはRTKであり、そのため、PROTAC介在性分解に対する、それらの感受性の証明は未だ重要な課題となっている。ヒトの癌におけるそれらの役割は明確に定義されており、それらの制御と、下流シグナル伝達経路に関する幅広い知識を前提として、EGFR、HER2およびc-Metは、対象PROTAC標的となる可能性がある。
【００５８】
本明細書において、発明者らは、多くの関連発癌性突然変異アイソフォームを含む、これらRTKの有効的なPROTAC介在性分解を示す。記載される結果は、RTKが翻訳後分解に対し実行可能な基質であるだけではなく、PROTACにより得られるシグナル伝達の不活化と増殖阻害が、RTK阻害により得られるものよりも、さらに強力で、より持続的であり、そしてキノム再配線に対する感受性がより低いことを示す。
【００５９】
化合物および組成物
一つの態様において、本明細書は、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）、フォンヒッペル−リンドウE3ユビキチンリガーゼ（VHL）結合部分（VLM）、および／またはmouse double minute 2 homologue (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）である、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物を提供する。例示的実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造に従い化学リンカー（Ｌ）を介してRTK標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に結合される：
(A)  PTM-L-ULM
式中、Ｌは結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭはＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてＰＴＭは標的タンパク質結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および／または各官能基部分の相対位置で合成することができる。
【００６０】
ULM、ILM、VLM、MLMおよびCLMという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、IAP（すなわちILM）、MDM2（すなわちMLM）、セレブロン（すなわちCLM）、およびVHL（すなわちVLM）に結合するものを含むすべてのULMを包含する。さらにILMという用語は、すべての可能性のあるIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＭＬＭという用語はすべての可能性のあるＭＤＭ2 Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＶＬＭという用語はすべての可能性のあるＶＨＬ結合部分を包含し、そしてCLMという用語はすべてのセレブロン結合部分を包含する。
【００６１】
別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによるタンパク質活性の制御に有用な二官能性化合物または多官能性化合物（例えばPROTAC）を提供する。特定の実施形態において化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質標的化部分または「PTM」）に直接または間接的に、例えば共有結合されるなどで結合されたILMまたはVLMまたはCLMまたはMLMを含む。特定の実施形態においてILM/VLM/CLM/MLMとPTMは、化学リンカー(L)を介して連結または結合される。ILMは、IAP E3ユビキチンリガーゼに結合し、VLMは、VHLに結合し、CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合し、およびMLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼに結合し、ならびにPTMは、標的タンパク質を認識し、そして標的タンパク質とユビキチンリガーゼタンパク質を近接して配置することにより、各部分とその標的との相互作用が、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、以下のように示され得る：
（B）  PTM-ILM
（C）  PTM-CLM
（D）  ＰＴＭ-ＶＬＭ
（E）  ＰＴＭ-ＭＬＭ
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
（F）  PTM-L-ILM 
（G）  PTM-L-CLM
（H）  PTM-L-VLM
（I）  PTM-L-MLM
式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Lは化学リンカーであり、ILMはIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、VLMはVHL結合部分であり、そしてMLMはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００６２】
特定の実施形態において、ULM（例えばILM、CLM、VLM、またはMLM）は、約200μM未満のIC50で、E3ユビキチンリガーゼ（例えばIAP E3ユビキチンリガーゼ、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、VHL、またはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示し、または結合する。IC50は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。
【００６３】
特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二官能性化合物は、約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM未満のIC50の活性を示す。
【００６４】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM（同じまたは別のタンパク質標的を標的化する）、複数のULM、一つ以上のULM（すなわち複数／異なるE3ユビキチンリガーゼ、例えばVHL、IAP、セレブロン、および／またはMDM2に特異的に結合する部分）またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかにおいて、PTMとULM（例えばILM、VLM、CLM、および／またはMLM）は、直接、または一つ以上の化学リンカーを介して、またはそれらの組み合わせで結合されてもよい。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のPTMを有する場合、それらPTMは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのPTMは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
【００６５】
特定の実施形態では、化合物が複数のULMを含む場合、それらULMは同一である。追加的な実施形態では、化合物は、複数のULM（例えばULM、ULM’）、直接、または化学リンカー（L）を介して、またはその両方でULMに結合される少なくとも一つのPTMを含む。特定の追加的な実施形態では、複数のULMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
【００６６】
特定の実施形態では、化合物は複数のULMおよび／または複数のULM’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも二つの異なるULM、複数のULM、および／または複数の
ULM’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介してULMまたはULM’に結合された少なくとも一つのPTMをさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも二つの異なるILMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらなる実施形態では、PTMそれ自体が、例えばILM、VLM、CLM、MLM、ILM’、VLM’、CLM’、および／またはMLM’などのULM（またはULM’）である。
【００６７】
追加的実施形態では、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩型、例えば酸塩型および塩基塩型を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。
【００６８】
例示的なILM
AVPIテトラペプチド断片
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、アラニン‐バリン‐プロリン‐イソロイシン（AVPI）テトラペプチド断片、またはその非天然型模倣体を含み得る。特定の実施形態では、ILMは、以下の式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）および式（V）により表される化学構造からなる群から選択される：
【００６９】
【化１】
2020505327.tif 000003
【００７０】
式中：
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR1は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR2は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR3は、H、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR5ならびにR6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR5ならびにR6は共にピロリジン環またはピぺリジン環を形成し、当該環はさらに任意で1〜2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され、それら各々はその後さらに別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環へ縮合されることができ
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR3ならびにR5はともに、5〜8員の環を形成することができ、当該環はさらに任意で1〜2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各々さらに任意でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、または（ヘテロ）アリールから選択される1〜3個の置換基で置換されるか、またはR7は、-C(O)NH-R4であり；および
R4は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、それらはさらに任意で上述のように1〜3個の置換基で置換される。
【００７１】
上述のように、式（II）のP1、P2、P3、およびP4は、それぞれAVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する。同様に、式（I）および（III）〜（V）の各々は、AVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する部分を有する。
【００７２】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/014236に記載されるIAPアンタゴニストの誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物であり：
【００７３】
【化２】
2020505327.tif 000004
【００７４】
式中：
式（VI）のR1は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、またはC3-C1O-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR2は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、またはC3-C1O-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR3は、H、-CF3、-C2H5、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、-CH2-Zから独立して選択され、または任意のR2とR3はともに複素環式の環を形成し；式（VI）の各Zは、H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2Fまたは-CH2OHから独立して選択され；
式（VI）のR4は、C1-C16の直鎖または分枝鎖のアルキル、C1-C16-アルケニル、C1-C16-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、-(CH2)0-6-Z1、-(CH2)0-6-アリール、および-(CH2)0-6-hetから独立して選択され、式中、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR5は、H、C1-10-アルキル、アリール、フェニル、C3-7-シクロアルキル、-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C1-10-アルキル-アリール、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル-(CH2)0-6-フェニル、-(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-フェニル]2、インダニル、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、- (CH2)0-6-C(O)-フェニル、-(CH2)0-6-het、-C(O)-(CH2)1-6-hetから独立して選択されるか、またはR5はアミノ酸の残基から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアリールの置換基は非置換であるか、または置換され；
式（VI）のZ1は、-N(R10)-C(O)-C1-10-アルキル、-N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、-N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het、-C(O)-N(R11)(R12)、-C(O)-O-C1-10-アルキル、-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH2)0-6-フェニル、-C(O)-O-(CH2)1-6-het、-O-C(O)-C1-10-アルキル、-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-O-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、-O-C(O)-(CH2)1-6-hetから独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のhetは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式の環、またはN、OおよびSから選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する少なくとも1個の5〜7員の複素環式の環を含む8〜12員の縮合環系から独立して選択され、当該複素環式の環または縮合環系は、炭素原子もしくは窒素原子上で非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR10は、H、-CH3、 -CF3、-CH2OH、または-CH2Clから選択され；
式（VI）のR11およびR12は、H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、(CH2)0-6-フェニルから独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；またはR11およびR12は窒素とともにhetを形成し、および
式（VI）のUは、独立して、以下の式（VII）に示されるとおりである：
【００７５】
【化３】
2020505327.tif 000005
【００７６】
式中：
式（VII）の各nは、独立して0〜5から選択され；
式（VII）のXは、-CHおよびNの群から選択され；
式（VII）のRaおよびRbは独立して、O原子、S原子、もしくはN原子またはC0-8-アルキルの群から選択され、ここでアルキル鎖中の炭素原子のうちの一つ以上が任意で、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで各アルキルは独立して非置換であるか、または置換され；
式（VII）のRdは、Re-Q-(Rf)p(Rg)q、およびAr1-D-Ar2の群から選択され；
式（VII）のRcは、Hの群から選択されるか、または任意のRcおよびRdはともにシクロアルキルまたはhetを形成し、RcおよびRdがシクロアルキルまたはhetを形成する場合には、R5は、その形成された環にC原子またはN原子で結合され；
式（VII）のpおよびqは独立して0または1から選択され；
式（VII）のReは、C1-8-アルキルおよびアルキリデンの群から選択され、各Reは非置換であるか、または置換され；
Qは、N、O、S、S(O)およびS(O)2の群から選択され；
式（VII）のAr1およびAr2は独立して、置換または非置換のアリールおよびhetの群から選択され；
式（VII）のRfおよびRgは独立して、H、-C1-10-アルキル、C1-10-アルキルアリール、-OH、-O-C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-O-(CH2)0-6-アリール、フェニル、アリール、フェニル-フェニル、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、 -C(0)-R13、 -C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13,-S(O)-R13, -S(O)2-R13、-S(O)2- NR13R14, -NR13-S(O)2-R14,-S-Ct-10-アルキル、アリール-C1-4-アルキル、またはhet-C1-4-アルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは非置換または置換された-SO2-C1-2-アルキル、-SO2-C1-2-アルキルフェニル、-O-C1-4-アルキルであるか、または任意のRgおよびRfはともにhetまたはアリールから選択される環を形成し；
式（VII）のDは、-CO-、-C(O)-C1-7-アルキレンまたはアリレン、-CF2-、-O-、-S(O)rの群から選択され、ここでrは、0〜2個の1,3-ジオキサラン、またはC1-7-アルキル-OHであり、ここでアルキル、アルキレンまたはアリレンは非置換であるか、または一つ以上のハロゲン、OH、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、または-CF3で置換され；または各Dは独立して、N(Rh)から選択され；
Rhは、H、非置換または置換されたC1-7-アルキル、アリール、非置換または置換された-O-(C1-7-シクロアルキル)、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-C0-10-アルキル-アリール、-C-O-C01-10-アルキル、-C-O-C0-10-アルキル-アリール、-SO2-C1-10-アルキル、または-SO2-(C0-10-アルキルアリール)の群から選択され；
式（VII）のR6、R7、R8およびR9は独立して、H、-C1-10-アルキル、-C1-10-アルコキシ、アリール-C1-10-アルコキシ、-OH、-O-C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-O-(CH2)0-6-アリール、フェニル、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14、または-NR13-S(O)2-R14の群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され；および任意のR6、R7、R8およびR9はともに任意で環系を形成し；
式（VII）のR13およびR14は独立して、H、C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-(CH2)0-6-(CH)0-1-(アリール)1-2、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-O-フルオレニル、-C(O)-NH-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0.6-het、-C(S)-C1-10-アルキル、-C(S)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(S)-O-(CH2)0-6-アリール、-C(S)-(CH2)0-6-O-フルオレニル、-C(S)-NH-(CH2)0-6-アリール、-C(S)-(CH2)0-6-アリール、または-C(S)-(CH2)1-6-hetの群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され：または任意のR13およびR14は窒素原子とともにhetを形成し；
ここで式（VII）のR13およびR14のアルキル置換基は非置換であるか、または置換され、
置換される場合には、C1-10-アルキル、ハロゲン、OH、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、および-CF3から選択される一つ以上の置換基により置換され；ならびにR13およびR14の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ニトロ、-CN、-O-C(O)-C1-4-アルキル、および-C(O)-O-C1-4-アリールから選択される一つ以上の置換基により置換される。
【００７７】
特定の実施形態では、化合物は、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基によって、式（VI）またはその非天然型模倣体のILMに結合された、独立して選択される第二のILMをさらに含む。ある実施形態では、第二のILMは、式（VI）の誘導体またはその非天然型模倣体である。特定の実施形態では、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基は、ILMと第二のILMを化学的に結合する、二個の追加の独立して選択されたリンカー基を含む。ある実施形態において、式（VI）またはその非天然型模倣体のILMに対する少なくとも一つの追加のリンカー基は、R4およびR5から選択される基を化学的に結合する。例えば式（VI）またはその非天然型模倣体のILM、および式（VI）またはその非天然型模倣体の第二のILMは、以下に示されるように結合され得る：
【００７８】
【化４】
2020505327.tif 000006
【００７９】
特定の実施形態では、ILM、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基L、および第二のILMは、以下からなる群から選択される構造を有する：
【００８０】
【化５】
2020505327.tif 000007
【００８１】
【化６】
2020505327.tif 000008
【００８２】
これらはWO2008/014236に記載されるIAPアンタゴニストの誘導体である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはNdubaku, C., et al. Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction of cell death by small-molecule IAP antagonists, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【００８３】
【化７】
2020505327.tif 000009
【００８４】
ここで式（VIII）のA1およびA2のそれぞれは独立して、任意で置換される単環、縮合環、アリールおよびヘテロアリールから選択され；および 
式（VIII）のRは、HまたはMeから選択される。
【００８５】
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA1に結合される。別の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA2に結合される。
【００８６】
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択される：
【００８７】
【化８】
2020505327.tif 000010
【００８８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（IX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
【００８９】
【化９】
2020505327.tif 000011
【００９０】
式中、R1は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そして式（IX）のR2は、-OPhまたはHから選択される。
【００９１】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（X）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonis
ts: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9
( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
【００９２】
【化１０】
2020505327.tif 000012
【００９３】
式中：
式（X）のR1は、H、-CH2OH、--CH2CH2OH、--CH2NH2、--CH2CH2NH2から選択され；
式（X）のXは、SまたはCH2から選択され；
式（X）のR2は、以下から選択され：
【００９４】
【化１１】
2020505327.tif 000013
【００９５】
式（X）のR3およびR4は独立してHまたはMeから選択される
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
【００９６】
【化１２】
2020505327.tif 000014
【００９７】
式中、式（XI）のR1は、HまたはMeから選択され、そして式（XI）のR2は、Hまたはから選択される。
【００９８】
【化１３】
2020505327.tif 000015
【００９９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
【０１００】
【化１４】
2020505327.tif 000016
【０１０１】
式中：
式（XII）のR1は、以下から選択され：
【０１０２】
【化１５】
2020505327.tif 000017
【０１０３】
；および
式（XII）のR2は、以下から選択される：
【０１０４】
【化１６】
2020505327.tif 000018
【０１０５】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下からなる群から選択される：
【０１０６】
【化１７】
2020505327.tif 000019
【０１０７】
【化１８】
2020505327.tif 000020
【０１０８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010)に要約されるIAPリガンドに基づき：
【０１０９】
【化１９】
2020505327.tif 000021
【０１１０】
式中：
式（XIII）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIII）のR1は、以下から選択され：
【０１１１】
【化２０】
2020505327.tif 000022
【０１１２】
【化２１】
2020505327.tif 000023
【０１１３】
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
Xは、CH2およびOから選択され；および 
【０１１４】
【化２２】
2020505327.tif 000024
【０１１５】
は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIV）の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent
review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010)に要約されるIAPリガンドに基づき：
【０１１６】
【化２３】
2020505327.tif 000025
【０１１７】
式中：
式（XIV）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIV）のR3およびR4は独立してHまたはMeから選択され；
式（XIV）のR1は、以下から選択され：
【０１１８】
【化２４】
2020505327.tif 000026
【０１１９】
【化２５】
2020505327.tif 000027
【０１２０】
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
【０１２１】
【化２６】
2020505327.tif 000028
【０１２２】
のXは、CH2およびOから選択され；および
【０１２３】
【化２７】
2020505327.tif 000029
【０１２４】
の
【０１２５】
【化２８】
2020505327.tif 000030
【０１２６】
は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択される：
【０１２７】
【化２９】
2020505327.tif 000031
【０１２８】
これは米国特許公開第2008/0269140号および米国特許第号7,244,851号に開示されるリガンドの誘導体である。
【０１２９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/128171に記載されるIAPアンタゴニストの誘導体である：
【０１３０】
【化３０】
2020505327.tif 000032
【０１３１】
式中：
式（XV）のZは存在しないか、またはOであり；
式（XV）のR1は、以下から選択され：
【０１３２】
【化３１】
2020505327.tif 000033
【０１３３】
【化３２】
2020505327.tif 000034
【０１３４】
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
【０１３５】
【化３３】
2020505327.tif 000035
【０１３６】
のXは、CH2およびOから選択され；および
【０１３７】
【化３４】
2020505327.tif 000036
【０１３８】
の
【０１３９】
【化３５】
2020505327.tif 000037
【０１４０】
は、窒素含有ヘテロアリールであり；および
式（XV）のR2は、H、アルキルまたはアシルから選択される。
【０１４１】
特定の実施形態では、ILMは以下の構造を有する：
【０１４２】
【化３６】
2020505327.tif 000038
【０１４３】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2006/069063に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
【０１４４】
【化３７】
2020505327.tif 000039
【０１４５】
式中：
式（XVI）のR2は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、より好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、最も好ましくはシクロヘキシルから選択され；
【０１４６】
【化３８】
2020505327.tif 000040
【０１４７】
式（XVI）のは、5員または6員の窒素含有ヘテロアリールであり、より好ましくは5員の窒素含有ヘテロアリールであり、最も好ましくはチアゾールであり；および
式（XVI）のArは、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１４８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０１４９】
【化３９】
2020505327.tif 000041
【０１５０】
式中：
式（XVII）のR1は、ハロゲン（例えばフッ素）、シアノ、
【０１５１】
【化４０】
2020505327.tif 000042
【０１５２】
の群から選択され；
式（XVII）のXは、OまたはCH2の群から選択される。
【０１５３】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０１５４】
【化４１】
2020505327.tif 000043
【０１５５】
式中、式（XVIII）のRは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはハロゲン（可変の置換位置において）から選択される。
【０１５６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０１５７】
【化４２】
2020505327.tif 000044
【０１５８】
式中、
【０１５９】
【化４３】
2020505327.tif 000045
【０１６０】
は、6員の窒素ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：
【０１６１】
【化４４】
2020505327.tif 000046
【０１６２】
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：
【０１６３】
【化４５】
2020505327.tif 000047
【０１６４】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2007/101347に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０１６５】
【化４６】
2020505327.tif 000048
【０１６６】
式（XX）のXは、CH2、O、NHまたはSから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、米国特許第7,345,081号および米国特許第7,419,975号に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０１６７】
【化４７】
2020505327.tif 000049
【０１６８】
式中：
式（XXI）のR2は、以下から選択され：
【０１６９】
【化４８】
2020505327.tif 000050
【０１７０】
式（XXI）のR5は、以下から選択され：
【０１７１】
【化４９】
2020505327.tif 000051
【０１７２】
；および
式（XXI）のWは、CHまたはNから選択され；および
【０１７３】
【化５０】
2020505327.tif 000052
【０１７４】
のR6は独立して、単環もしくは二環の縮合アリールまたはヘテロアリールである。
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：
【０１７５】
【化５１】
2020505327.tif 000053
【０１７６】
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：
【０１７７】
【化５２】
2020505327.tif 000054
【０１７８】
これらはWO2009/060292、米国特許第7,517,906号、WO2008/134679、WO2007/130626およびWO2008/128121に記載されている。
【０１７９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXII）もしくは式（XXIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2015/006524、およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
【０１８０】
【化５３】
2020505327.tif 000055
【０１８１】
式中：
式（XXII）または式（XXIII）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
式（XXII）または式（XXIII）のR2は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
あるいは式（XXII）または式（XXIII）のR1およびR2は独立して任意で置換されるチオアルキルであり、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2R23のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR2のR21は、NR24R25の群から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任
意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり；
式（XXII）または式（XXIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXII）または式（XXIII）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
Xは、結合、または化学リンカー基から選択される。
【０１８２】
特定の実施形態では、Xは結合であるか、または以下からなる群から選択される：
【０１８３】
【化５４】
2020505327.tif 000056
【０１８４】
式中、「*」は、PTM、LまたはULM、例えば、ILMの結合点である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIV）もしくは式（XXVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、および以下に示されるようにリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、当該構造はWO 2015/006524、およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０１８５】
【化５５】
2020505327.tif 000057
【０１８６】
式中：
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR2は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるチオアルキルから選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2R23のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR2のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mC
H3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルである。
【０１８７】
特定の実施形態では、式（XXII）〜式（XXVI）に従うILM：
R7 およびR8は、HまたはMeから選択され；
R5 およびR6は、以下を含む群から選択され：
【０１８８】
【化５６】
2020505327.tif 000058
【０１８９】
R3 およびR4は、以下を含む群から選択される：
【０１９０】
【化５７】
2020505327.tif 000059
【０１９１】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXVII）もしくは式（XXVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、当該構造は、WO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
【０１９２】
【化５８】
2020505327.tif 000060
【０１９３】
式中：
R35は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、およびハロアルコキシから選択される1〜2個の置換基であり；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1は、H、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR2は、H、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1およびR2は、任意で置換されるチオアルキル-CR60R61SR70から独立して選択され、式中、R60およびR61は、Hまたはメチルから選択され、R70は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23から選択され、
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、 NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH2CH2(CH2)δNH]ψCH2CH2(CH2)ωNH2から選択され；
式中δ＝0〜2、ψ＝1〜3、ω＝0〜2；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR31は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択され：
【０１９４】
【化５９】
2020505327.tif 000061
【０１９５】
式（XXVII）および（XXVIII）のXは、-(CR81R82)m-、任意で置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
【０１９６】
【化６０】
2020505327.tif 000062
【０１９７】
式（XXVII）のZは、C=O、-O-、-NR、-CONH-、-NHCO-から選択されるか、または存在しなくともよく；
-(CR81R82)m-のR81およびR82は独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、またはR81とR82はともに炭素環を形成することができ；
【０１９８】
【化６１】
2020505327.tif 000063
【０１９９】
のR10とR11は独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；
【０２００】
【化６２】
2020505327.tif 000064
【０２０１】
のR12、R13、R14、R15およびR16は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキル、またはOR17から選択され；
R17は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR21R22)m-および
【０２０２】
【化６３】
2020505327.tif 000065
【０２０３】
のmならびにnは独立して、0、1、2、3、または4であり；
【０２０４】
【化６４】
2020505327.tif 000066
【０２０５】
のoおよびpは独立して、0、1、2または3であり；
【０２０６】
【化６５】
2020505327.tif 000067
【０２０７】
のqならびにtは独立して、0、1、2、3、または4であり；
【０２０８】
【化６６】
2020505327.tif 000068
【０２０９】
のrは0または1である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）もしくは式（XXXII）、またはその非天然型模倣体の構造、および以下に示されるようにリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、この構造はWO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載される
IAPリガンドに由来し：
【０２１０】
【化６７】
2020505327.tif 000069
【０２１１】
【化６８】
2020505327.tif 000070
【０２１２】
式中：
式（XXIX）〜式（XXXII）のR2は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1ならびにR2は独立して、H、任意で置換されるチオアルキル-CR60R61SR70から選択され、式中、R60およびR61は、Hまたはメチルから選択され、R70は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH2CH2(CH2)δNH]ψCH2CH2(CH2)ωrNH2から選択され、
式中δ＝0〜2、ψ＝1〜3、ω＝0〜2；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲンまたはNH2であり；
mは、1〜8の整数であり；
式（XXIX）〜式（XXXII）のR6およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
式（XXIX）〜式（XXXII）のR31は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択される：
【０２１３】
【化６９】
2020505327.tif 000071
【０２１４】
特定の実施形態では、化合物のILMは以下である：
【０２１５】
【化７０】
2020505327.tif 000072
【０２１６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIII）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO2014/074658およびWO 2013/071035に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０２１７】
【化７１】
2020505327.tif 000073
【０２１８】
式中：
式（XXXIII）のR2は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXIII）のR6およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXXIII）のR32は、（C1-C4アルキレン)-R33から選択され、式中、R33は、任意でさら
に置換される水素、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルから選択され；
式（XXXIII）のXは、以下から選択され：
【０２１９】
【化７２】
2020505327.tif 000074
【０２２０】
式（XXXIII）のZおよびZ’は独立して、以下から選択され：
【０２２１】
【化７３】
2020505327.tif 000075
【０２２２】
式中、各
【０２２３】
【化７４】
2020505327.tif 000076
【０２２４】
は、化合物への結合点を表し、そしてZおよびZ’はどちらも任意の所与の化合物において
【０２２５】
【化７５】
2020505327.tif 000077
【０２２６】
ではあり得ず；
式（XXXIII）のYは、以下から選択され：
【０２２７】
【化７６】
2020505327.tif 000078
【０２２８】
、式中、式（XXXIII）のZおよびZ’は同一であり、Zは
【０２２９】
【化７７】
2020505327.tif 000079
【０２３０】
であり、式中、各
【０２３１】
【化７８】
2020505327.tif 000080
【０２３２】
は、化合物への結合点を表し、Xは以下から選択され：
【０２３３】
【化７９】
2020505327.tif 000081
【０２３４】
式（XXXIII）のYは、以下から選択され：
【０２３５】
【化８０】
2020505327.tif 000082
【０２３６】
【化８１】
2020505327.tif 000083
【０２３７】
式中：
【０２３８】
【化８２】
2020505327.tif 000084
【０２３９】
は、化合物の-C=O部分への結合点を表し；
【０２４０】
【化８３】
2020505327.tif 000085
【０２４１】
は、化合物の-NH部分への結合点を表し；
【０２４２】
【化８４】
2020505327.tif 000086
【０２４３】
は、Zへの第一の結合点を表し；
【０２４４】
【化８５】
2020505327.tif 000087
【０２４５】
は、Zへの第二の結合点を表し；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；および
Aは、-C(O)R3であり；
R3は、-C(O)R3、OH、NHCN、NHSO2R10、NHOR11またはN(R12)(R13)から選択され；
NHSO2R10およびNHOR11のR10とF11は独立して、水素、任意で置換される-C1-C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルキルから選択され；
N(R12)(R13)のR12およびR13は独立して、水素、-C1-C4アルキル、-(C1-C4)アルキレン)-NH-( C1-C4アルキル）、および-(C1-C4アルキレン）-O-(C1-C4ヒドロキシアルキル）から選択されるか、またはR12とR13はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。
【０２４６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIV）もしくは式（XXXV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2014/047024に記載されるIAPリガンドに由来するか、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
【０２４７】
【化８６】
2020505327.tif 000088
【０２４８】
式中：
式（XXXIV）または（XXXV）のXは存在しないか、または-(CR10R11)m-、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される基であり、
【０２４９】
【化８７】
2020505327.tif 000089
【０２５０】
式（XXXIV）または式（XXXV）のYおよびZは、C＝O、-O-、-NR9-、-CONH-、-NHCO-から独立して選択されるか、または存在しなくともよく；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリール、またはから選択され、
式（XXXIV）または式（XXXV）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるチオアルキルから選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；式中
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH20)mCH3、またはポリアミン鎖から選択され；
R26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基は、OH、ハロゲンまたはNH2であり；
-(CR10R11)m-のmは、1〜8の整数であり；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR10R11)m-のR10およびR11は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから選択され；
【０２５１】
【化８８】
2020505327.tif 000090
【０２５２】
のR12およびR13は独立して、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR12とR13はともに炭素環を形成することができ；
【０２５３】
【化８９】
2020505327.tif 000091
【０２５４】
のR14、R15、R16、R17およびR18は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキル、またはOR19から選択され；
OR19のR19は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR10R11)m-のmおよびnは独立して、0、1、2、3、または4であり；
-(CR10R11)m-のoおよびpは独立して、0、1、2、または3であり；
-(CR10R11)m-のqは、0、1、2、3、または4であり；rは、0または1であり；
-(CR10R11)m-のtは、1、2または3である。
【０２５５】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2014/025759に記載されるIAPリガ
ンドに由来するか、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
【０２５６】
【化９０】
2020505327.tif 000092
【０２５７】
式中、
式（XXXVI）のAは、以下から選択され：
【０２５８】
【化９１】
2020505327.tif 000093
【０２５９】
、式中、点線は任意の二重結合を表し；
式（XXXVI）のXは、以下から選択され：-(CR21R22)m-、
【０２６０】
【化９２】
2020505327.tif 000094
【０２６１】
【化９３】
2020505327.tif 000095
【０２６２】
式（XXXVI）のYおよびZは、-O-、-NR6-から独立して選択されるか、または存在せず；
式（XXXVI）のVは、-N-または-CH-から選択され；
式（XXXVI）のWは、-CH-または-N-から選択され；
式（XXXVI）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVI）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、または好ましくはメチルであり；
【０２６３】
【化９４】
2020505327.tif 000096
【０２６４】
のR9およびR10は独立して、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR9とR10はともに環を形成することができ；
【０２６５】
【化９５】
2020505327.tif 000097
【０２６６】
のR11、R12、R13およびR14は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたはOR15から選択され；
OR15のR15は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR21R22)m-および
【０２６７】
【化９６】
2020505327.tif 000098
【０２６８】
のmならびにnは独立して、0、1、2、3または4から選択され；
【０２６９】
【化９７】
2020505327.tif 000099
【０２７０】
のoおよびpは独立して、0、1、2または3から選択され；
【０２７１】
【化９８】
2020505327.tif 000100
【０２７２】
のqは、0、1、2、3、または4から選択され； 
【０２７３】
【化９９】
2020505327.tif 000101
【０２７４】
のrは、0または1から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXVII）もしくは式（XXXVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2014/011712に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
【０２７５】
【化１００】
2020505327.tif 000102
【０２７６】
【化１０１】
2020505327.tif 000103
【０２７７】
式中：
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のXは、-(CR16R17)m-であるか、
【０２７８】
【化１０２】
2020505327.tif 000104
【０２７９】
または存在せず；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のYならびにZは、-0-、C=0、NR6から独立して選択されるか、または存在せず；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR1およびR2は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキルアリール、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR5およびR6は独立して、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、または好ましくはメチルであり；
【０２８０】
【化１０３】
2020505327.tif 000105
【０２８１】
のR9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR9とR10はともに環を形成してもよく；
【０２８２】
【化１０４】
2020505327.tif 000106
【０２８３】
のR11〜R14は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたは
OR15から選択され；
OR15のR15は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR16R17)m-のR16およびR17は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR50ならびにR51は独立して、任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR50およびR51はともに環を形成し；
-(CR16R17)m-および
【０２８４】
【化１０５】
2020505327.tif 000107
【０２８５】
のmならびにnは独立して、0〜4の整数であり；
【０２８６】
【化１０６】
2020505327.tif 000108
【０２８７】
のoおよびpは独立して、0〜3の整数であり；
【０２８８】
【化１０７】
2020505327.tif 000109
【０２８９】
のqは、0〜4の整数であり；および
【０２９０】
【化１０８】
2020505327.tif 000110
【０２９１】
のrは、0〜1の整数である。
ある実施形態において、式（XXXVII）または式（XXXVIII）のILMのR1およびR2はt-ブチルであり、そして式（XXXVII）または式（XXXVIII）のILMのR3およびR4はテトラヒドロナフタレンである。
【０２９２】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIX）もしくは式（XL）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０２９３】
【化１０９】
2020505327.tif 000111
【０２９４】
式中：
式（XXXIX）および式（XL）のR43ならびにR44は独立して、さらに任意で置換される水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルから選択され、および
式（XXXIX）および式（XL）のR6ならびにR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
式（XXXIX）および（XL）の各Xは、独立して、以下から選択され：
【０２９５】
【化１１０】
2020505327.tif 000112
【０２９６】
式（XXXIX）および式（XL）の各Zは、
【０２９７】
【化１１１】
2020505327.tif 000113
【０２９８】
から選択され、式中各
【０２９９】
【化１１２】
2020505327.tif 000114
【０３００】
は当該化合物の結合点を表し；および
各Yは、以下から選択され：
【０３０１】
【化１１３】
2020505327.tif 000115
【０３０２】
【化１１４】
2020505327.tif 000116
【０３０３】
【化１１５】
2020505327.tif 000117
【０３０４】
は、当該化合物の-C=O部分への結合点を表し；
【０３０５】
【化１１６】
2020505327.tif 000118
【０３０６】
は、化合物のアミノ部分への結合点を表し；
【０３０７】
【化１１７】
2020505327.tif 000119
【０３０８】
は、Zへの第一の結合点を表し；
【０３０９】
【化１１８】
2020505327.tif 000120
【０３１０】
は、Zへの第二の結合点を表し；および
Aは、-C(O)R3、または
【０３１１】
【化１１９】
2020505327.tif 000121
【０３１２】
または前述のいずれかの互変異性型から選択され、式中：
-C(O)R3のR3は、OH、NHCN、NHS02R10、NHOR11またはN(R12)(R13)から選択され；
NHS02R10およびNHOR11のR10ならびにR11は独立して、-C1-C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは任意で置換されるもの、および水素から選択され；
N(R12)(R13)のR12およびR13の各々は独立して、水素、-C1-C4アルキル、-(C1-C4アルキレン)-NH-(C1-C4アルキル)、ベンジル、-(C1-C4アルキレン)-C(O)OH、
-(C1−C4アルキレン)-C(O)CH3、-CH(ベンジル)-COOH、-C1−Ｃ4アルコキシ、および 
-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4ヒドロキシアルキル)から選択され；またはN(R12)(R13)のR12とR13はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。
【０３１３】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０３１４】
【化１２０】
2020505327.tif 000122
【０３１５】
式中：
式（XLI）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLI）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLI）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
X1が、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択される場合、X2は、C(R2aR2b）であり；
または：
式（XLI）のX1はCR2cR2dから選択され、X2は、CR2aR2bであり、そしてR2cとR2aはともに結合を形成し；
または：
式（XLI）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり；
または：
式（XLI）のX1はCH2から選択され、そしてX2はC=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各Rcは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換のC2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2dおよびCR2aR2bのR2a、R2b、R2c、R2dは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLI）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLI）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLI）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLI）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLI）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLI）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLI）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4 フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
【０３１６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLII）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
【０３１７】
【化１２１】
2020505327.tif 000123
【０３１８】
式中：
式（XLII）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)であり；
式（XLII）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)であり；ただしW1とW2が両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLII）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLII）のX1がN-RAである場合、X2はC=OまたはCR2cR2dであり、そしてX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1がS、S(O)またはS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、そしてX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1がOである場合、X2はCR2cR2dであり、N-RAおよびX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1がCH3である場合、X2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、そしてX3はCR2aR2bであり；
式（XLII）のX1がCR2eR2fであり、X2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（VLII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1およびX3は両方ともCH2であり、式（XLII）のX2は、C=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各RCは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XLI）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そしてX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLII）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘ
テロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLII）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLII）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLII）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLII）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4 フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
【０３１９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０３２０】
【化１２２】
2020505327.tif 000124
【０３２１】
式中：
式（XLIII）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLIII）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLIII）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLIII）のX1が、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択される場合、式（XLIII）のX2はCR2cR2dであり、そして式（XLIII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1がOである場合、式（XLIII）のX2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、そして式（XLIII）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1がCR2eR2fであり、式（XLIII）のX2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（XLIII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和
または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（XLIII）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLII）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREであり；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLIII）のmは、0、1または2であり；
式（XLIII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-であり；
式（XLIII）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルであり；
式（XLIII）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5であり；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLIII）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLIII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLIII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-
(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1、または2であり；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4 フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
【０３２２】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０３２３】
【化１２３】
2020505327.tif 000125
【０３２４】
式中：
式（XLIV）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLIV）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLIV）のW3は、O、S、N-RA、またはC(R8e)(R8f)から選択され、ただしW1、W2およびW3を含有する環は2個の隣接する酸素原子または硫黄原子を含有せず；
式（XLIV）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLIV）のX1がOである場合、式（XLIV）のX2は、CR2cR2dおよびN-RAから選択され、式（XLIV）のW3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1がCH2である場合、式（XLIV）のX2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、式（XLIV）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1がCR2eR2fであり、式（XLIV）のX2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（XLIV）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1およびX3は両方ともCH2であり、式（XLII）のX2は、C=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各RCは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XLIV）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（XLIV）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLIV）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロ
アルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLIV）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLIV）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLIV）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLIV）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLIV）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLIII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLIII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fは独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8d、R8e、およびR8fは、上記に定義される通りであり、そしてR8bとR8cはともに結合を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8d、およびR8fは、上記に定
義される通りであり、そしてR8cとR8eはともに結合を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8d、R8e、およびR8fは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8d、およびR8fは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8eはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8c、R8d、R8e、およびR8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8e、およびR8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)およびC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8eおよびR8fはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4 フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2；-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
【０３２５】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLV）、式（XLVI）もしくは式（XLVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、Vamos, M., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013)に記載されるIAPリガンドに由来し：
【０３２６】
【化１２４】
2020505327.tif 000126
【０３２７】
式中：
式（XLV）のR2、R3およびR4は独立して、HまたはMEから選択され；
式（XLV）のXは独立して、OまたはSから選択され；および
式（XLV）のR1は、以下から選択される：
【０３２８】
【化１２５】
2020505327.tif 000127
【０３２９】
特定の実施形態では、ILMは、以下の式（XLVIII）に従う構造を有し：
【０３３０】
【化１２６】
2020505327.tif 000128
【０３３１】
式（XLVIII）のR3、およびR4は独立して、HまたはMEから選択され；
【０３３２】
【化１２７】
2020505327.tif 000129
【０３３３】
は、以下から選択される5員の複素環である：
【０３３４】
【化１２８】
2020505327.tif 000130
【０３３５】
特定の実施形態では、式（XLVIII）の
【０３３６】
【化１２９】
2020505327.tif 000131
【０３３７】
は、
【０３３８】
【化１３０】
2020505327.tif 000132
【０３３９】
である。
特定の実施形態では、ILMは、以下に示されるように構造を有し、リンカー基Lに結合される：
【０３４０】
【化１３１】
2020505327.tif 000133
【０３４１】
特定の実施形態では、ILMは、式（XLIX）、（L）、または（LI）に従う構造を有する：
【０３４２】
【化１３２】
2020505327.tif 000134
【０３４３】
式中：
式（XLIX）、式（L）または式（LI）のR3は独立して、HまたはMEから選択され；
【０３４４】
【化１３３】
2020505327.tif 000135
【０３４５】
は、以下から選択される5員の複素環である：
【０３４６】
【化１３４】
2020505327.tif 000136
【０３４７】
；および
式（XLIX）、式（L）、または式（LI）のLは、以下から選択される：
【０３４８】
【化１３５】
2020505327.tif 000137
【０３４９】
特定の実施形態では、式（XLIX）、式（L）、または式（LI）のL
【０３５０】
【化１３６】
2020505327.tif 000138
【０３５１】
特定の実施形態では、ILMは、以下の式（LII）に従う構造を有する：
【０３５２】
【化１３７】
2020505327.tif 000139
【０３５３】
特定の実施形態では、式（LII）に従うILMは、
【０３５４】
【化１３８】
2020505327.tif 000140
【０３５５】
で示され、以下により示されるように、領域中のリンカー基Lに化学結合される：
【０３５６】
【化１３９】
2020505327.tif 000141
【０３５７】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（LIII）もしくは（LIV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはHennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０３５８】
【化１４０】
2020505327.tif 000142
【０３５９】
式中：
式（LIII）および式（LIV）のR1は、以下から選択され：
【０３６０】
【化１４１】
2020505327.tif 000143
【０３６１】
式（LIII）および式（LIV）のR2は、HまたはMeから選択され：
式（LIII）および式（LIV）のR3は、以下から選択され：
【０３６２】
【化１４２】
2020505327.tif 000144
【０３６３】
のXは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチルから選択される。
【０３６４】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LV）もしくは式（LVI）に示されるように、式（LV）もしくは式（LVI）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、およびリンカーに化学結合されることができる：
【０３６５】
【化１４３】
2020505327.tif 000145
【０３６６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（LVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０３６７】
【化１４４】
2020505327.tif 000146
【０３６８】
式中：
式（LVII）のR1は、以下から選択され：
【０３６９】
【化１４５】
2020505327.tif 000147
【０３７０】
【化１４６】
2020505327.tif 000148
【０３７１】
のXは、H、フルオロ、メチル、またはメトキシから選択される。
特定の実施形態では、ILMは、以下の構造により表される：
【０３７２】
【化１４７】
2020505327.tif 000149
【０３７３】
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間のその化学的結合が示されている：
【０３７４】
【化１４８】
2020505327.tif 000150
【０３７５】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下、またはその非天然型模倣体の構造からなる群から選択され、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37
(2013)に記載されるIAPリガンドに由来する：
【０３７６】
【化１４９】
2020505327.tif 000151
【０３７７】
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間のその化学的結合が示されている：
【０３７８】
【化１５０】
2020505327.tif 000152
【０３７９】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)に記載されるIAPリガンドに由来する：
【０３８０】
【化１５１】
2020505327.tif 000153
【０３８１】
式中、式（LVIII）のXは、H、ハロゲン、またはシアノから独立して選択される1個または2個の置換基である。
【０３８２】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LIX）もしくは式（LX）に示されるように、式（LIX）もしくは式（LX）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：
【０３８３】
【化１５２】
2020505327.tif 000154
【０３８４】
式中、式（LIX）および（LX）のXは、H、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される一つまたは2個の置換基であり、そして式（LIX）および（LX）のLは、本明細書に記載されるリンカー基である。
【０３８５】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはArdecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０３８６】
【化１５３】
2020505327.tif 000155
【０３８７】
式中：
式（LXI）の
【０３８８】
【化１５４】
2020505327.tif 000156
【０３８９】
は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（LXI）のR2は、以下から選択される：
【０３９０】
【化１５５】
2020505327.tif 000157
【０３９１】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXII）もしくは式（LLXIII）に示されるように、式（LXII）もしくは式（LLXIII）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：
【０３９２】
【化１５６】
2020505327.tif 000158
【０３９３】
式（LXI）の
【０３９４】
【化１５７】
2020505327.tif 000159
【０３９５】
は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（LXI）のLは、本明細書に記載されるリンカー基である。
【０３９６】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択される構造、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics
as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014)に記載されるIAPリガンドに基づく：
【０３９７】
【化１５８】
2020505327.tif 000160
【０３９８】
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXIX）、またはその非天然型模倣体に従う構造を有しており、これはHird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014)に記載されるIAPリガンドに基づき：
【０３９９】
【化１５９】
2020505327.tif 000161
【０４００】
式中、式LIXのRは、以下からなる群から選択され：
【０４０１】
【化１６０】
2020505327.tif 000162
【０４０２】
【化１６１】
2020505327.tif 000163
【０４０３】
のR1は、HまたはMeから選択され；
【０４０４】
【化１６２】
2020505327.tif 000164
【０４０５】
のR2は、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
【０４０６】
【化１６３】
2020505327.tif 000165
【０４０７】
のXは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜2個の置換基であり
【０４０８】
【化１６４】
2020505327.tif 000166
【０４０９】
のZは、OまたはNHであり；
【０４１０】
【化１６５】
2020505327.tif 000167
【０４１１】
のHETは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり；および
式（LIX）の---は、任意の二重結合である。
【０４１２】
特定の実施形態では、ILMは、以下により表される化学構造を有する：
【０４１３】
【化１６６】
2020505327.tif 000168
【０４１４】
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される化学構造を有する：
【０４１５】
【化１６７】
2020505327.tif 000169
【０４１６】
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
【０４１７】
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C1-C10、より好ましくはC1-C6、あるいはC1-C3のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Br、Cl、F、またはI）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。
【０４１８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
【０４１９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
【０４２０】
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-(CH2)n-基を指す（nは概して0〜6の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの1つ以上で、C1−Ｃ6 アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、1つ以上のハロ基、好ましくは1〜3個のハロ基、または1つもしくは2つのヒドロキシル基、O-（C1−Ｃ6アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（1〜10個、好ましくは1〜6個、多くの場合は1〜4個のエチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は1つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
【０４２１】
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hと置き換えられたことを意味する。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C0に関しては炭素の代わりにHがある。
【０４２２】
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で一つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で三個の置換基、多くの場合1または2個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-6)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC1-C6アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アルキレンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または二つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または二つのC1-C6アルキル基（1または二つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR1R2R3基を含んでもよく、式中、R1およびR2の各々は、本明細書において別段に記載され、そしてR3はHまたはC1-C6アルキル基であり、本文脈において好ましくはR1、R2、R3は、C1-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH2)m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか1つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはC1-C6 (好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げられ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基（O-C1-C6基）、最大で三つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換され���もよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、一つまたは二つのC0-C6アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、一つまたは二つの任意で置換されるC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メ
チル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。
【０４２３】
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6 エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6 ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2 または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1R2、モノまたはジ- C1-C6アルキル置換されたアミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使用する文脈に応じて好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSはC1-C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R1およびR2は各々文脈内においてHまたはC1-C6アルキル基（一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。
【０４２４】
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中ではとくに、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピ
リミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄、および酸素の中から選択される2つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが挙げられ、それらはすべて任意で置換され得る。
【０４２５】
「置換アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環から構成され、または少なくとも1つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、1つ以上の置換基で置換されている。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C1-C6 アルキル)アミンであって、当該アミン上のアルキル基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、OH、COOH、C1-C6 アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身が、ULM基を含むPTM基に結合されたリンカー基で置換されることが好ましい）および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも一つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。
【０４２６】
「カルボキシル」は、--C(O)ORを意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
【０４２７】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換
されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C1-C6 アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：
【０４２８】
【化１６８】
2020505327.tif 000170
【０４２９】
式中：
Ｓｃは、CHRＳＳ、NRＵＲＥ、またはOである；
ＲHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ＲSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）である；
RUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であって各基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは1つまたは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。
【０４３０】
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
【０４３１】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は1〜6個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。
【０４３２】
「複素環」という用語は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含
む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
【０４３３】
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、 エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、 フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、 N-メチルピペラジニル、 ピペリジニル、 フタルイミド、スクリンイミド、 ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 テトラヒドロキノリン、 チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、 テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
【０４３４】
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ（＝O）、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
【０４３５】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、3〜20個の炭素原子を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの1つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する 
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも1つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも1つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される1つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
【０４３６】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
【０４３７】
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
【０４３８】
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
【０４３９】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または一つ以上のPTM、ULM、ILMまたはILM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
【０４４０】
例示的なMLM
特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
【０４４１】
追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。
【０４４２】
さらに追加的実施形態では、ＭＬＭは、RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242、およびNVP-CGM-097、ならびにそのアナログまたは誘導体にあるような構造的特徴部分を含む。
【０４４３】
特定の好ましい実施形態においてＭＬＭは、式（A-1）に表される置換イミダゾリンの誘導体、または式（A-2）に表されるチアゾロイミダゾリンの誘導体、または式（A-3）に表されるスピロインドリノンの誘導体、または式（A-4）に表されるピロリジンの誘導体、または式（A-5）に表されるピペリジノン／モルフリノンの誘導体、または式（A-6）に表されるイソキノリノンの誘導体、または式（A-7）に表されるピロロピリミジン／イミダゾロピリジンの誘導体、または式（A-8）に表されるピロロピロリジノン／イミダゾロピロリジノンの誘導体である。
【０４４４】
【化１６９】
2020505327.tif 000171
【０４４５】
【化１７０】
2020505327.tif 000172
【０４４６】
上記の式（A-1）〜式（A-8）において、
式（A-1）〜式（A-8）のXは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、及びN-Raか
らなる群から選択され；
Raは独立して、H、または炭素数1〜6個のアルキル基であり；
式（A-1）〜式（A-8）のYおよびZは独立して、炭素または窒素であり；
式（A-1）〜式（A-8）のＡ、Ａ’およびＡ”は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるか、または縮合二環式の環を形成する、もしくは6,5-および5,5-縮合芳香族二環式の基を形成する、1個または2個の原子であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR1、R2は独立して、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトン、2〜6個の炭素を含むアミド、および2〜6個の炭素を含むジアルキルアミン；
式（A-1）〜式（A-8）のR3、R4は独立して、H、メチルおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR5は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトン、2〜6個の炭素を含むアミド、2〜6個の炭素を含むジアルキルアミン、アルキルエーテル（C2〜C6）、アルキルケトン（C3〜C6）、モルホリニル、アルキルエステル（C3〜C6)、アルキルシアニド（C3〜C6）；
式（A-1）〜式（A-8）のR6は、H、または-C(=O)Rbであり、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRbは、アルキル、シクロアルキル、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、4-モルホリニル、1-(3-オキソピペラズニル)、1-ピペリジニル、4-N-Rc-モルホリニル、4-Rc-1-ピペリジニル、および3-Rc-1-ピペリジニルからなる群から選択され、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRcは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、一置換、二置換および三置換アリールまたはヘテロアリール、CH2CH2Rd、ならびにCH2CH2CH2Rdからなる群から選択され、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRdは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、N-置換カルボキサミド、-NHC(O)-アルキル、-NH-SO2-アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR7は、H、C1〜C6アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはアリール、5員もしくは6員の置換されたヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR8は、-Re-C(O)-Rf、-Re-アルコキシ、-Re-アリール、-Re-ヘテロアリール、および-Re-C(O)-Rf-C(O)-Rgからなる群から選択され、式中：
式（A-1）〜式（A-8）のReは、1〜6個の炭素を含むアルキレン、または結合であり；
式（A-1）〜式（A-8）のRfは、4〜7員の置換複素環であり；
式（A-1）〜式（A-8）のRgは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および4〜7員の複素環からなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR9は、式（A-3）において縮合二環式芳香族環上の一置換基、二置換基または三置換基からなる群から選択され、ここで当該置換基は独立して、ClもしくはFで置換された、または非置換のハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR10は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで当該ヘテロアリール基は、硫黄または窒素のような1個または2個のヘテロ原子を含有してもよく、アリール基またはヘテロアリール基は単環または二環式であってもよく、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、F、Cl、-CN、アルケン、アルキン、C1〜C6アルキル基、C1〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトンを含む、1〜3個の置換基で置換されるか、または未置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR11は、-C(O)-N(Rh)(Ri)であり、式中、RhおよびRiは、以下からなる群から選択され：
H、C1〜C6 アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロールアリール、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキル；式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRhおよびRiは独立して、H、結合して環を形成する、4-ヒドロキシシクロヘヘキサン、モノヒドロキシおよびジヒドロキシ置換アルキル（C3〜C6）、3-ヒドロキシシクロブタン、フェニル-4-カルボン酸、ならびに置換フェニル-4-カルボン酸からなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR12およびR13は独立して、H、低級アルキル（C1〜C6）、低級アルケニル（C2〜C6）、低級アルキニル（C2〜C6）、シクロアルキル（4員、5員および6員の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、5員および6員のアリールならびにヘテロアリールから選択され、R12とR13は結合して、環上に置換を含む、または含まない5員および6員の環を形成してもよい；
式（A-1）〜式（A-8）のR14は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR15は、CNであり；
式（A-1）〜式（A-8）のR16は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキル、1個のCH2がS(=O)、-Sもしくは-S(=O)2で置換されたアルキルまたはシクロアルキル、末端CH3がS(=O)2N(アルキル)(アルキル)、-C(=O)N(アルキル）（アルキル）、-N(アルキル)S(=O)2(アルキル)、-C(=O)2(アルキル)、-O(アルキル）で置換されたアルキルもしくはシクロアルキル、水素がヒドロキシル基で置換されたC1〜C6アルキルもしくはアルキル-シクロアルキル、任意で-(C=O)-基を含有する3〜7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、または5員〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、O、NまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、そして当該シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はハロゲン、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、チオエーテル含有C1〜C6アルキル、エーテル、スルホン、スルホキシド、フッ素置換エーテルまたはシアノ基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、または未置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR17は、(CH2)nC(O)NRkRlからなる群から選択され、式中、RkおよびRlは独立して、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1〜C6アルキル、1個の炭素がS(O)で置換されたC1〜C6アルキル、S(O)(O)、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1
〜C6アルコキシアルキル、水素がシアノ基で置換されたC1〜C6アルキル、5員および6員のアリールまたはヘテロアリール、1〜6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルアリール、ならびに1〜6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルヘテロアリールから選択され、ここで当該アリール基またはヘテロアリール基はさらに置換され得る；
式（A-1）〜式（A-8）のR18は、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルからなる群から選択され、当該置換は、好ましくは-N(C1-4アルキル）（シクロアルキル)、-N(C1-4アルキル）アルキル-シクロアルキル、および-N(C1-4アルキル）[(アルキル)-(複素環置換)-シクロアルキル]であり；
式（A-1）〜式（A-8）のR19は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、そしてこれらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、CF3、F、CN、アルキン、アルキルスルホンで置換されてもよく、当該ハロゲン置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR20およびR21は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル化C1〜C6アルコキシ、およびフッ素置換C1〜C6アルコキシから選択され、式中、R20およびR21はさらに結合され、5、6、および7員の環または複素環を形成してもよく、これをさらに置換してもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR22は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、リバースアミド（reverse amide）、スルホンアミド、リバーススルホンアミド（reverse sulfonamide）、N-アシルウレア、窒素含有5員複素環からなる群から選択され、当該5員複素環はさらにC1〜C6アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、CN、およびアルキルスルホンで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR23は、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-アルキル、-O-アルキル-シクロアルキル、-NH-アルキル、-NH-アルキル-シクロアルキル、-N(H)-アリール、-N(H)-ヘテロアリール、-N(アルキル)-アリール、-N(アルキル)-ヘテロアリールから選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、シクロアルキル、フッ素置換C1〜C6アルキル、CN、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR24は、-CH2-(C1-6アルキル)、-CH2-シクロアルキル、-CH2-アリール、CH2-ヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR25は、C1-6アルキル、C1-6アルキル-シクロアルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、5、6および7員窒素含有飽和複素環、5,6-縮合および6,6-縮合窒素含有飽和複素環からなる群から選択され、そしてこれら飽和複素環は、C1〜C6アルキル、フッ素置換C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基で置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR26は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、当該アルキルまたはシクロアルキルは、-OH、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、-NH2、-NH-アルキル、NH-C(O)アルキル、-NH-S(O)2-アルキル、および-S(O)2-アルキルで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR27は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、アルコキシ、NH2、NH-アルキル、ハロゲンまたは-CNで置換されてもよく、当該置換は独立して、一置換、二置換および三置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR28は、アリール、5員および6員のヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばピぺリジンなどの飽和複素環、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、N-アシル−ピペリジンからなる群から選択され、当該シクロアルキル、飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールは、-OH、アルコキシ、ハロゲンを含む一置
換、二置換または三置換、-CN、アルキルスルホン、およびフッ素置換アルキル基でさらに置換されてもよく；および
式（A-1）〜式（A-8）のR1”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
【０４４７】
特定の実施形態では、式（A-1）〜式（A-8）のRfおよびRgにおける複素環は、置換ピロリジン、置換ピぺリジン、置換ピぺリジン（piperizine）である。
【０４４８】
より具体的には、MLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
【０４４９】
式A-1〜A-8のMLMを使用して、以下のPROTACを、特定のタンパク質の分解を行うために標的化するよう作製することができ、ここで「L」はコネクター（すなわちリンカー基）であり、「PTM」は標的タンパク質に結合するリガンドである。
【０４５０】
特定の実施形態では、本明細書は、以下からなる群から選択される構造を含む二官能性分子を提供する：
【０４５１】
【化１７１】
2020505327.tif 000173
【０４５２】
式中、X、Ra、Y、Z、A、A’、A’’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rc、Rd、R7、Re、Rf、Rg、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rk、Rl、R18、R19、R20、R21、R22、R23,R24、R25、R26、R27、R28、およびR1’’は本明細書において式（A-1）〜式（A-8）に関し定義されるとおりである。
【０４５３】
特定の実施形態では、本明細書は、以下の構造を有する二官能性分子またはキメラ分子を提供する：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに結合されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、ＭＬＭは、Ａ−1−1、Ａ−1−2、Ａ−1−3、およびＡ−1−4からなる群から選択される構造を有する：
【０４５４】
【化１７２】
2020505327.tif 000174
【０４５５】
式中：
式A-1-1〜式A-1-4（すなわち、A-1-1、A-1-2、A-1-3、およびA-1-4）のR1’およびR2’は、F、Cl、Br、I、アセチレン、CN、CF3、およびNO2からなる群から独立して選択され；
R3’は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3、および-OCH(CH3)2からなる群から選択され；
式A-1-1〜式A-1-4のR4’は、H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(CH3)3、 -CH(CH3)2、-シクロプロピル、-CN、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OCH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2C(O)CH3、-C(CH3)2C(O)NHCH3、-C(CH3)2C(O)N(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O2)CH2CH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、ピロリジニル、および4-モルホリニルからなる群から選択され；
式A-1-1〜式A-1-4のR5’は、ハロゲン、-シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、1-ピロリジニル、-NH2、-N(CH3)2、および-NHC(CH3)3からなる群から選択され；および
式A-1-1〜式A-1-4のR6’は、以下に表される構造から選択され、式中、リンカー結合点は、「*」として示されている。
リンカー結合の点としてのR6’とは別に、R4’もリンカー結合位置としての役割を果たし得る。R4’がリンカー結合部位である場合、リンカーは上記に示されるようにR4’基の末端原子に結合されるであろう。
【０４５６】
特定の実施形態では、式A-1-1〜式A-1-4のリンカー結合点は、R4’またはR6’の内の少なくとも一つ、またはその両方である。
【０４５７】
特定の実施形態では、式A-1-1〜式A-1-4のR6’は独立して、H、
【０４５８】
【化１７３】
2020505327.tif 000175
【０４５９】
からなる群から選択され、式中、「*」は当該リンカーの結合点を示す。
特定の実施形態では、式A-4-1〜式A-4-6のリンカーは、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’のうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせに結合される。
【０４６０】
特定の実施形態では、本明細書は、以下の構造を有する二官能性分子またはキメラ分子を提供する：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに結合されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、MLMは、以下のA-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6からなる群から選択される構造を有する：
【０４６１】
【化１７４】
2020505327.tif 000176
【０４６２】
式中：
A-4-1〜A-4-6（すなわち、A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6）のR7’は、ハロゲン、一置換および二置換または三置換ハロゲンからなる群から選択される1種である。
式A-4-1〜A-4-6のR8’は、H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OH、その他のC1-6アルキル、その他のC1-6アルケニルおよびC1-6アルキニル、一置換、二置換または三置換からなる群から選択され；
式A-4-1〜A-4-6のR9’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式A-4-1〜A-4-6のZは、H、-OCH3、-OCH2CH3、およびハロゲンからなる群から選択され；
式A-4-1〜式A-4-6のR10’およびR11’は各々独立して、H、(CH2)n-R'、(CH2)n-NR'R''、(CH2)n-NR'COR''、(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOR'、(CH)n-CONR'R''、(CH2)n-OR'、(CH2)n-SR'、(CH2)n-SOR'、(CH2)n-CH(OH)-R'、(CH2)n-COR'、(CH2)n-SO2R’、(CH2)n-SONR'R''、(CH2)n-SO2NR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR''、(CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOH、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R''、Aryl-(CH2)n-COOH 、およびヘテロアリール-アルキル-CO-アルキル-NR'R''mからなる群から選択され、式中、アルキルは、OR’およびヘテロアリール(CH2)n-複素環で置換されてもよく、式中、その複素環は任意で、アルキル、ヒドロキシル、COOR'およびCOR'で置換されてもよく；式中、R’およびR"は、H、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル) 2、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
m、n、およびpは独立して0〜6であり；
式A-4-1〜式A-4-6のR12’は、-O-(アルキル)、-O-(アルキル)-アルコキシ、-C(O)-(アル
キル)、-C(OH)-アルキル-アルコキシ、-C(O)-NH-(アルキル)、-C(O)-N-(アルキル)2、-S(O)-(アルキル)、S(O)2-(アルキル)、-C(O)-(環状アミン)、および-O-アリール-(アルキル)、-O-アリール-(アルコキシ)からなる群から選択され；
式A-4-1〜式A-4-6のR1”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
【０４６３】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、アルキル、アルコキシまたはこれに類するものは、低級アルキルまたは低級アルコキシであってもよい。
【０４６４】
特定の実施形態では、式A-4-1〜式A-4-6のリンカー結合点は、Z、R8’、R9’、R10’、R11”、R12”、またはR1”の内の少なくとも一つである。
【０４６５】
A-1-1〜A-1-4、 A-4-1〜A-4-6に提示されるキメラ分子の設計に使用される方法は、式A-2、式A-3、式A-5、式A-6、式A-7および式A-8を用いてMLMに適用することができ、この場合においてMLMの溶媒暴露領域は、リンカー「L」に結合されてもよく、このリンカーは標的タンパク質リガンド「PTM」に結合され、PROTACを構築するであろう。
【０４６６】
MDM2結合部分の例としては限定されないが以下が挙げられる：
Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et al.,
Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において、以下に記載される化合物のナトリン-3、ナトリン-2、およびナトリン-1（誘導体化）、ならびにそれらのすべての誘導体およびアナログを含む（または追加的に）、特定されるHDM2/MDM2阻害物質：
【０４６７】
【化１７５】
2020505327.tif 000177
【０４６８】
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基で、またはヒドロキシル基として結合される）；
【０４６９】
【化１７６】
2020505327.tif 000178
【０４７０】
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基またはヒドロキシル基で結合される）；および
【０４７１】
【化１７７】
2020505327.tif 000179
【０４７２】
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合される）。
【０４７３】
例示的なＣＬＭ
ネオ-イミド化合物
1つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される：
【０４７４】
【化１７８】
2020505327.tif 000180
【０４７５】
式中：
式（a）〜式（e）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選択され；
式（a）〜式（e）のXは独立して、O、SおよびH2の群から選択され；
式（a）〜式（e）のYは独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタ
リール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）〜式（e）のZは独立して、O、およびSまたはH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH2であってはならず；
式（a）〜式（e）のGおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（a）〜式（e）のQ1〜Q4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（a）〜式（e）のAは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
式（a）〜式（e）のRは、限定されないが、以下を含み：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3
式（a）〜式（e）のR’およびR”は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、それらは各々が任意で置換され；
式（a）〜式（e）のnは、1〜10（例えば、1〜4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）の整数である；
【０４７６】
【化１７９】
2020505327.tif 000181
【０４７７】
式（a）〜式（e）の  は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および 
式（a）〜式（e）のRnは、1〜4個の独立した官能基または原子を含む。
【０４７８】
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
【０４７９】
【化１８０】
2020505327.tif 000182
【０４８０】
式中：
式（a）〜式（e）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選択され；
式（a）〜式（e）のXは独立して、O、SおよびH2の群から選択され；
式（a）〜式（e）のYは独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）〜式（e）のZは独立して、O、およびSまたはH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH2であってはならず；
式（a）〜式（e）のGおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（a）〜式（e）のQ1〜Q4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（a）〜式（e）のAは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
式（a）〜式（e）のRは、限定されないが、以下を含み：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-
アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3
式（a）〜式（e）のR’およびR”は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、それらは各々が任意で置換され；
式（a）〜式（e）のnは、1〜10の整数であり；
【０４８１】
【化１８１】
2020505327.tif 000183
【０４８２】
式（a）〜式（e）の  は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および 
式（a）〜式（e）のRnは、1〜4個の独立した官能基または原子、例えばO、NまたはSを含み、そして任意で、その内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【０４８３】
本明細書に記載の特定の実施形態において、CLMまたはULMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
【０４８４】
【化１８２】
2020505327.tif 000184
【０４８５】
式中：
式（g）のWは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルの群から独立して選択され；
式（g）のRは独立して、H、メチル、または任意で置換されるアルキル（例えばC1〜C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖））から選択され；
【０４８６】
【化１８３】
2020505327.tif 000185
【０４８７】
式（g）の  は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
式（g）のRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【０４８８】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（a）〜式（g）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または一つ以上のPTM、ULM、CLMまたはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
【０４８９】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、Rnは、1〜4個の官能基または原子、例えば、O、OH、N、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミン、アミド、またはカルボキシなどを含み、そして任意で、その内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
【０４９０】
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
【０４９１】
【化１８４】
2020505327.tif 000186
【０４９２】
【化１８５】
2020505327.tif 000187
【０４９３】
【化１８６】
2020505327.tif 000188
【０４９４】
【化１８７】
2020505327.tif 000189
【０４９５】
【化１８８】
2020505327.tif 000190
【０４９６】
【化１８９】
2020505327.tif 000191
【０４９７】
【化１９０】
2020505327.tif 000192
【０４９８】
【化１９１】
2020505327.tif 000193
【０４９９】
【化１９２】
2020505327.tif 000194
【０５００】
【化１９３】
2020505327.tif 000195
【０５０１】
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
【０５０２】
【化１９４】
2020505327.tif 000196
【０５０３】
【化１９５】
2020505327.tif 000197
【０５０４】
式中：
式（h）〜式（ab）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のQ1、Q2、Q3、Q4、Q5は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（h）〜式（ab）のR1は、H、CN、C1〜C3アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR2は、H、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHOの群から選択され；式（h）〜式（ab）のR3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（h）〜式（ab）のR4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR5は、Hまたは低級アルキルであり；
式（h）〜（ab）のXは、C、CHまたはNであり；
式（h）〜式（ab）のR’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（h）〜（ab）のRは、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルである。
【０５０５】
【化１９６】
2020505327.tif 000198
【０５０６】
式（h）から（ab）の  は、一重結合または二重結合であり；および
前記CLMは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組合せに共有結合される。
【０５０７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはCLM’は、式（h）〜式（ab）のR基（例えば、R、R1、R2、R3、R4またはR’)、W、X、またはQ基（例えば、Q1、Q2、Q3、Q4、またはQ5)を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。
【０５０８】
本明細書に記載される任意の実施形態のいずれかにおいて、CLMまたはCLM’は、式（h）〜式（ab）のW、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。
【０５０９】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（h）〜式（ab）のW、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
【０５１０】
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の化合物の1つ以上の特性の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子または化合物が挙げられる：
【０５１１】
【化１９７】
2020505327.tif 000199
【０５１２】
【化１９８】
2020505327.tif 000200
【０５１３】
式中：
式（ac）〜式（an）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選択され；
式（ac）〜式（an）のR1は、H、CN、C1〜C3アルキルの群から選択され；
式（ac）〜式（an）のR3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（ac）〜式（an）のRは、Hであり；
【０５１４】
【化１９９】
2020505327.tif 000201
【０５１５】
は、一重結合または二重結合であり；および
式（ac）〜式（an）のRnは、官能基または原子を含む。
【０５１６】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のW、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
【０５１７】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のR1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
【０５１８】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のQ1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
【０５１９】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式（ac）〜式（an）のRnは改変されて、リンカー基（L）、PTM、ULM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。
【０５２０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下から選択される：
【０５２１】
【化２００】
2020505327.tif 000202
【０５２２】
式中、R’はハロゲンであり、R1は、式（h）〜式（ab）または式（ac）〜式（an）に関する上述のとおりである。
【０５２３】
特定の例において、CLMは、セレブロンE3リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい：
【０５２４】
【化２０１】
2020505327.tif 000203
【０５２５】
式中、R’はハロゲンである。
例示的なVLM
本明細書に記載の化合物の特定の実施形態において、ULMは、VLMであり、以下のULM-aの群から選択される化学構造を含む：
【０５２６】
【化２０２】
2020505327.tif 000204
【０５２７】
式中：
破線は、少なくとも一つのPTM、別のULMもしくはVLMもしくはMLMもしくはILMもしくはCLM（すなわちULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’またはMLM’）、または化学リンカー部分の結合を示し、少なくとも一つのPTM、ULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’またはMLM’をリンカーの他方の末端に結合させ；
式ULM-aのX1、X2はそれぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、およびSO2の群から選択され；
式ULM-aのRY3、RY4はそれぞれ独立してH、直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキルの群から選択され、それらは任意で一つ以上のハロ、任意で置換されるC1〜6アルコキシル（例えば任意で0〜3個のRP基により置換される）により置換され；
式ULM-aのRPは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oの群から選択され；
式ULM-aのW3は、任意で置換される-T-N(R1aR1b)X3、任意で置換される-T-N(R1aR1b)、任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環の群から選択され；
式ULM-aのＸ3は、C=O、R1、R1a、R1bであり；
R1、R1a、R1bのそれぞれは独立して、H、一つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、およびN(RY3RY4)SO2からなる群から選択され；
式ULM-aのTは、X1に共有結合され；
式ULM-aのW4は、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、式中、-NR1は、X2に共有結合され、R1はHまたはCH3、好ましくはHである。
【０５２８】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Tは、任意で置換されるアルキル、-(CH2)n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、ハロゲン、メチル、1つ以上のハロゲンもしくは-OHにより任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され；および
nは0〜6であり、多くの場合、0、1、2、または3であり、好ましくは0または1である。
【０５２９】
特定の実施形態では、式ULM-aのW4は、
【０５３０】
【化２０３】
2020505327.tif 000205
【０５３１】
であり、式中
R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択される。
【０５３２】
実施形態のいずれかにおいて、式ULM-aのW5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、 
式ULM-aのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；
追加的実施形態では、本開示における使用のためのW4置換基はさらに、本明細書において開示された特定の化合物中に存在するW4置換基を具体的に含む（当該特定の開示化合物に限定はされない）。これらW4置換基の各々は、任意の数のW3置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
【０５３３】
特定の追加的実施形態では、ULM-aは、ピロリジン部分において0〜3個のRP基により任意で置換される。各RPは独立して、H、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oである。
【０５３４】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式ULM-aのＷ3、W4は独立して、一
つ以上のPTM基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０５３５】
特定の実施形態では、ULMはVHLであり、以下の構造によって表される：
【０５３６】
【化２０４】
2020505327.tif 000206
【０５３７】
式中、
式ULM-bのＷ3は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
【０５３８】
【化２０５】
2020505327.tif 000207
【０５３９】
の群から選択され；
式ULM-bのR9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR 9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
式ULM-bのR11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
【０５４０】
【化２０６】
2020505327.tif 000208
【０５４１】
の群から選択され；
式ULM-bのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
式ULM-bのR14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのW5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、 
式ULM-bのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）の群から選択され；
式ULM-bのR16は独立して、H、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され； 
式ULM-bのoは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-bのR18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され；および
式ULM-bのpは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０５４２】
特定の実施形態では、式ULM-bのR15は、
【０５４３】
【化２０７】
2020505327.tif 000209
【０５４４】
であり、式中、R17は、H、ハロ、任意で置換されるC3〜6シクロアルキル、任意で置換されるC1〜6アルキル、任意で置換されるC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり；およびXaは、SまたはOである。
【０５４５】
特定の実施形態では、式ULM-bのR17は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルの群から選択される。
【０５４６】
特定の追加的実施形態では、式ULM-bのR15は、以下からなる群から選択される：
【０５４７】
【化２０８】
2020505327.tif 000210
【０５４８】
特定の実施形態では、式ULM-bのR11は、以下からなる群から選択される：
【０５４９】
【化２０９】
2020505327.tif 000211
【０５５０】
特定の実施形態では、ULMは、以下の群から選択される化学構造を有する：
【０５５１】
【化２１０】
2020505327.tif 000212
【０５５２】
式中：
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR1は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）からなる群から選択され；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのXは、C、CH2、またはC＝Oであり
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR3は、存在しないか、または任意で置換される5員もしくは6員のヘテロアリールであり；および
式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０５５３】
特定の実施形態では、ULMは、以下の化学構造に従う基を含む：
【０５５４】
【化２１１】
2020505327.tif 000213
【０５５５】
式中、
式ULM-fのR14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ULM-fのR9は、Hであり；
式ULM-fのR10は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
式ULM-fのR11は、
【０５５６】
【化２１２】
2020505327.tif 000214
【０５５７】
または任意で置換されるヘテロアリールであり；
式ULM-fのpは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-fの各R18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
式ULM-fのR12は、H、C＝Oであり；
式ULM-fのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり、
式ULM-fのR15は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
【０５５８】
【化２１３】
2020505327.tif 000215
【０５５９】
からなる群から選択され；および
式中、式ULM-fの破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を
示す。
【０５６０】
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：
【０５６１】
【化２１４】
2020505327.tif 000216
【０５６２】
【化２１５】
2020505327.tif 000217
【０５６３】
式中、nは0または1である。
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：
【０５６４】
【化２１６】
2020505327.tif 000218
【０５６５】
【化２１７】
2020505327.tif 000219
【０５６６】
【化２１８】
2020505327.tif 000220
【０５６７】
【化２１９】
2020505327.tif 000221
【０５６８】
ここで、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のフェニル環は、任意でフッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で置換され、ここで破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM-aに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
【０５６９】
一つの実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のフェニル環はエステルとして官能基化され、それをプロドラッグの一部とすることができる。
【０５７０】
特定の実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のピロリジン環上のヒドロキシル基はそれぞれエステル結合されたプロドラッグ部分を含む。
【０５７１】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０５７２】
【化２２０】
2020505327.tif 000222
【０５７３】
式中：
ULM-gのR1’は、任意で置換されるC1-C6アルキル基、任意で置換される -(CH2)nOH、任意で置換される-(CH2)nSH、任意で置換される(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、エポキシド部分WCOCWを含有する任意で置換される(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)アルキル基であって、式中、各Wは独立してHまたはC1-C3アルキル基であるもの、任意で置換される-(CH2)nCOOH、任意で置換される-(CH2)nC(O)-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2)nC(O)-NR1R2、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2O)nCOOH、任意で置換される-(OCH2)nO-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(OCH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任意で置換される-(CH2CH2O)nCOOH、任意で置換される-(OCH2CH2)nO-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任意で置換される-SO2RS、任意で置換されるS(O)RS、NO2, CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)であり; 
ULM-gのR1およびR2はそれぞれ独立して、H、または一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るC1-C6アルキル基であり；
ULM-gのRSは、C1-C6アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり；
ULM-gのXおよびX'はそれぞれ独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり（好ましくはXおよびX’は両方ともC=Oである）；
ULM-gのR2’は、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u (NR1)v(SO2)w- NR1NR2N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、任意で置換される-XR2’-アルキル基；任意で置換される-XR2’-アリール基；任意で置換される-XR2’-ヘテロアリール基；任意で置換される-XR2’-複素環基である；任意で置換される
ULM-gのR3’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アルキル基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アリール基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-複素環’基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アルキル基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アリール基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-複素環基、任意で置換される-XR3’-アルキル基；任意で置換される-XR3’-アリール基；任意で置換される-XR3’-ヘテロアリール基；任意で置換される-XR3’-複素環基であり；任意で置換される；
ULM-gのR1NとR2Nはそれぞれ独立してH、一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大三つのハロゲン基で任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換される-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-複素環の基であり；
ULM-gのVは、O、SまたはNR1であり；
ULM-gのR1は、上記と同じであり；
ULM-gのR1とR1’はそれぞれ独立して、HまたはC1-C3アルキル基であり；
ULM-gのXR2’とXR3’はそれぞれ独立して、任意で置換される-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、式中、XvはH、ハロ、または任意で置換されるC1-C3アルキル基であり；
ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各m’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各n’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各uは独立して、0または1であり；
ULM-gの各vは独立して、0または1であり；
ULM-gの各wは独立して、0または1であり；および
ULM-gのR1’、R2’、R3’、XおよびX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合はリンカー基を介してPTM基に共有結合され、PTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’、XならびにX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
【０５７４】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０５７５】
【化２２１】
2020505327.tif 000223
【０５７６】
式中：
ULM-hのR1’、R2’およびR3’のそれぞれは上述と同じであり、Xは、C=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基であり、より好ましくはC=O基であり、および
ULM-hのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
【０５７７】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う：
【０５７８】
【化２２２】
2020505327.tif 000224
【０５７９】
式中：
ULM-IのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
【０５８０】
本開示のさらに好ましい態様では、ULM-g〜ULM-iのR1’は、ヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基に代謝され得る基であることが好ましく、それにより化合物は活性化合物のプロドラッグ型となる。好ましいR1’基の例としては例えば、-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、または任意で置換される-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)が挙げられ、式中、nは0または1である。式中、R1’は、カルボン酸基、ヒドロキシル基もしくはアミン基であるか、またはそれを含有し、当該ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（それら各々が任意で置換され得る）はさらに化学改変されて、PTM基（ULM’基を含む）に結合されるリンカー基に対する共有結合を提供し得る；
ULM-gおよびULM-hのXおよびX’は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基またはS(O)2基であり、より好ましくはC=O基である；
ULM-g〜ULM-iのR2’は、好ましくは任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される -NR1-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、式中、R1は、HまたはCH3であり、好ましくはHであり、そしてTは任意で置換される-(CH2)n-基であり、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別段に記載されるアミノ酸側鎖またはC1-C3アルキル基から選択される一つまたは二つの置換基、好ましくは任意で置換され得る一つまたは二つのメチル基で任意で置換されてもよく、そしてnは0〜6であり、多くの場合0、1、2または3であり、好ましくは0または1である。あるいは、Tは、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それら基のすべてが任意で置換される。
【０５８１】
ULM-g〜ULM-iのR2’ に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、当該フェニル基またはナフチル基はPTM（ULM’基を含む）に、リンカー基で結合され、および／またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、F、Cl、OH、COOH、C1-C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2もしくはCN基（それら各々が、フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身がリンカー基でULM’基を含むPTM基に任意で結合される）で任意で置換され、および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基（フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位にある）の内の少なくとも一つで任意で置換され、任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合される）を含む任意で置換されるピリジン基、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（2、3または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、以下の化学構造に従う任意で置換される基である。
【０５８２】
【化２２３】
2020505327.tif 000225
【０５８３】
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるフェニル基、任意で置換されるヘテロアリール基、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5または6（好ましくは0または1）であるか、または任意で置換される複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピぺリジン、ピペラジンまたはモルホリン（それら基の各々は、置換される場合、好ましくはメチルまたはハロ（F、Br、Cl）で置換され、それら基の各々は、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０５８４】
特定の好ましい態様において、ULM-g〜ULM-iの
【０５８５】
【化２２４】
2020505327.tif 000226
【０５８６】
は、
【０５８７】
【化２２５】
2020505327.tif 000227
【０５８８】
であり、
式中、ULM-g〜ULM-iのRPROは、上記と同じである。
【０５８９】
ULM-g〜ULM-iのR2’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン、任意で置換されるベンゾフランを含む任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるチアゾール、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるピリジン（2-、3-または4-ピリジン）、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるピロール、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられる：
【０５９０】
【化２２６】
2020505327.tif 000228
【０５９１】
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、ULM-g〜ULM-iのRaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g〜ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり、各基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０５９２】
ULM-g〜ULM-iのR2’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：
【０５９３】
【化２２７】
2020505327.tif 000229
【０５９４】
式中：
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（多くの場合、0または1）であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０５９５】
ULM-g〜ULM-iの好ましいR2'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR2'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR2'置換基の各々は、任意の数のR3’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
【０５９６】
ULM-g〜ULM-iのR3’は、好ましくは任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、ここでR1は、HまたはC1-C3アルキル基、好ましくはHまたはCH3であり、Tは任意で置換される-(CH2)n-基であり、式中、メチレン基のうちの各一個は、好ましくはハロゲン、C1-C3アルキル基、または本明細書において別段に記載されるアミノ酸の側鎖から選択される一つまたは二つの置換基、好ましくは任意で置換され得るメチルで任意で置換されてもよく；およびnは0〜6、多くの場合、0、1、2、または3、好ましくは0または1である。あるいは、Tは、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それら基のそれぞれが任意で置換される。
【０５９７】
ULM-g〜ULM-iのR3’に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、この場合において当該フェニル基またはナフチル基は、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され、および／またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2で、式中、m、R1およびR2は上記と同じである）、ハロ（多くの場合、FまたはCl）、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CNまたはS(O)2RS基(RSはC1-C6アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール、または複素環基または-(CH2)mNR1R2基である）で任意で置換され、それら各々は、フェニル環（好ましくはパラ位）、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールまたは複素環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位で置換され得る。好ましい前記置換基のフェニル基は、任意で置換されるフェニル基（すなわち、置換基のフェニル基それ自身が好ましくは、F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、またはリンカー基の内の少なくとも一つで置換され、それら基
がPTM基（ULM’基を含む）に結合され、この場合において置換は、フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で発生する）、上述を含む任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール（好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素でフェニル基に結合されている）を含むピリジン基、または任意で置換される複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン）である。アリール、ヘテロアリールまたは複素環の各基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
【０５９８】
ULM-g〜ULM-iのR3'に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C1-C6アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基が挙げられる：
【０５９９】
【化２２８】
2020505327.tif 000230
【０６００】
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。前記ヘテロアリール基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６０１】
ULM-g〜ULM-iのR3’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：
【０６０２】
【化２２９】
2020505327.tif 000231
【０６０３】
式中：
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、前記複素環基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６０４】
ULM-g〜ULM-iの好ましいR3'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR3'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR3’置換基の各々は、任意の数のR2’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
【０６０５】
特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR2’は、任意で置換される-NR1-XR2’-アルキル基、-NR1-XR2’-アリール基；任意で置換される-NR1- XR2’-HET、任意で置換される-NR1-XR2’-アリール-HET、または任意で置換される-NR1- XR2’-HET-アリールであり、
式中：
ULM-g〜ULM-iのR1は、HまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり；
ULM-g〜ULM-iのXR2’は、任意で置換される-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス）、-(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり；および
ULM-g〜ULM-iのXvは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり；
ULM-g〜ULM-iのアルキルは、任意で置換されるC1-C10アルキル（好ましくはC1-C6アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
ULM-g〜ULM-iのアリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ま
しくはフェニル基）；および 
ULM-g〜ULM-iのHETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の構造に従う基である：
【０６０６】
【化２３０】
2020505327.tif 000232
【０６０７】
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）である。
【０６０８】
前記基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
【０６０９】
本開示の特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR3’は、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-RS3’基、任意で置換される-XR3’-アルキル基、任意で置換される-XR3’-アリール基；任意で置換される-XR3’-HET基、任意で置換される-XR3’-アリール-HET基、または任意で置換される-XR3’-HET-アリール基であり、
式中：
RS3’は、任意で置換されるアルキル基（C1-C10、好ましくはC1-C6アルキル）、任意で置換されるアリール基またはHET基であり；
R1’は、HまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり；
VはO、SまたはNR1’であり；
XR3’は、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、それらすべて任意で置換され；
Xvは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり；
アルキルは、任意で置換されるC1-C10アルキル（好ましくはC1-C6アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
アリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および 
HETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の構造に従う基である：
【０６１０】
【化２３１】
2020505327.tif 000233
【０６１１】
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
ULM-g〜ULM-iの各m’は、0または1であり；および 
ULM-g〜ULM-iの各n’は、0または1であり；
式中、化合物のそれぞれは、好ましくはアルキル基、アリール基またはHet基上で、任意でリンカーを介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。
【０６１２】
別の実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR3’は、-(CH2)n-アリール、-(CH2CH2O)n-アリール、-(CH2)n-HETまたは-(CH2CH2O)n-HETであり、
式中：
ULM-g〜ULM-iの前記アリールは、一つまたは二つの置換基で任意で置換されるフェニルであり、この場合において当該置換基は、好ましくは-(CH2)nOH、それ自身がCN、ハロ（最大で三つのハロ基）、OH、-(CH2)nO(C1-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6アルキル）アミンでさらに任意で置換されるC1-C6アルキルから選択され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基で任意で置換され、または
ULM-g〜ULM-iの前記アリール基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6 アルキル)で置換され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、CN、NO2、任意で置換される-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-(V)m’-(C1-C6)アルキル基、-(V)m’-(CH2CH2O)n-RPEG基で任意で置換され、式中、VはO、SまたはNR1’であり、R1’はHまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり、そしてRPEGはHまたは任意で置換されるC1-C6アルキル基（カルボキシル基で任意で置換されるものを含む）であり、または
ULM-g〜ULM-iの前記アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の構造に従う基からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で任意で置換される：
【０６１３】
【化２３２】
2020505327.tif 000234
【０６１４】
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一
つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iのHETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の構造に従う基である：
【０６１５】
【化２３３】
2020505327.tif 000235
【０６１６】
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C
(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iの各m’は独立して、0または1であり；および 
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、
式中、化合物のそれぞれは、好ましくは前記アリール基またはHET基上で、任意でリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。
【０６１７】
さらに追加的実施形態では、好ましい化合物としては以下の化学構造に従うもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体が挙げられる：
【０６１８】
【化２３４】
2020505327.tif 000236
【０６１９】
式中：
ULM-iのR1’は、OH、または患者もしくは対象においてOHへと代謝される基であり；
ULM-iのR2’は、-NH-CH2-アリール-HET-（好ましくはメチル置換されたチアゾールに直接結合されたフェニル）であり；
ULM-iのR3’は、-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3’-R3P2基であり；
ULM-iのRCR3’は、C1-C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブチルであり；
ULM-iのR3P1は、C1-C3アルキル（好ましくはメチル）、任意で置換されるオキセタン基（好ましくはメチル置換された-(CH2)nOCH3基で、式中、nは1または2（好ましくは2）のもの）、または
【０６２０】
【化２３５】
2020505327.tif 000237
【０６２１】
基（エチルエーテル基は、好ましくはフェニル部分でメタ置換されている）、モルホリノ基（2位または3位でカルボニルに結合される）であり；
ULM-iのR3P2は、
【０６２２】
【化２３６】
2020505327.tif 000238
【０６２３】
基であり；
ULM-iのアリールは、フェニルであり；
ULM-iのHETは、任意で置換されるチアゾール、またはイソチアゾールであり；および
ULM-iのRHETは、Hまたはハロ基（好ましくはH）であり；
この場合において化合物はそれぞれリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合される。
【０６２４】
特定の態様において、ユビキチンE3リガーゼ結合部分（ULM）を含む二官能性化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体であって、当該ULMは、以下の化学構造に従う基である：
【０６２５】
【化２３７】
2020505327.tif 000239
【０６２６】
式中：
ULM-jの各R5およびR6は独立して、OH、SH、または任意で置換されるアルキルであるか、またはR5、R6およびそれらが結合する炭素原子でカルボニルを形成し；
ULM-jのR7は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのEは、結合、C=O、またはC=Sであり；
ULM-jのGは、結合、任意で置換されるアルキル、-COOH、またはC=Jであり；
ULM-jのJは、OまたはN-R8であり；
ULM-jのR8は、H、CN、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアルコキシであり；
ULM-jのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環式、または
【０６２７】
【化２３８】
2020505327.tif 000240
【０６２８】
であり；
ULM-jのR9およびR10は独立して、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、ジスルフィド結合したULM、任意で置換されるヘテロアリールまたはハロアルキルであるか、またはR 9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
ULM-jのR11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、または
【０６２９】
【化２３９】
2020505327.tif 000241
【０６３０】
であり；
ULM-jのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩であり、
ULM-jの各R14は独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；
ULM-jのR15は、H、任意で置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアルコキシ、または任意で置換されるヘテロシクリルであり；
ULM-jの各R16は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、CN、または任意で置換されるハロアルコキシであり；
ULM-jの各R25は独立して、Hまたは任意で置換されるアルキルであるか、または両方のR25基が一緒になってオキソまたは任意で置換されるシクロアルキル基を形成してもよく；
ULM-jのR23は、HまたはOHであり；
ULM-jのZ1、Z2、Z3およびZ4は独立してCまたはNであり；および
ULM-jのoは、0、1、2、3もしくは4である。
【０６３１】
特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R7はHであり、各R14はHであり、そしてoは0である。
【０６３２】
特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R7はHであり、各R14はHであり、R15は任意で置換されるヘテロアリールであり、そしてoは0である。他の例では、EはC=Oであり、Mは
【０６３３】
【化２４０】
2020505327.tif 000242
【０６３４】
である。
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、R11は任意で置換される複素環式または    
【０６３５】
【化２４１】
2020505327.tif 000243
【０６３６】
であり、Mは
【０６３７】
【化２４２】
2020505327.tif 000244
【０６３８】
である。
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、Mは
【０６３９】
【化２４３】
2020505327.tif 000245
【０６４０】
であり、そしてR11は
【０６４１】
【化２４４】
2020505327.tif 000246
【０６４２】
であり、各R18は独立してハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、そしてpは0、1、2、3または4である。
【０６４３】
特定の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６４４】
【化２４５】
2020505327.tif 000247
【０６４５】
式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR7はHであり；
ULM-kの各R14はHであり；
ULM-kのoは0であり；
ULM-kのR15は
【０６４６】
【化２４６】
2020505327.tif 000248
【０６４７】
であり；および
ULM-kのR17は、H、ハロ、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルケニル、およびハロアルキルである。
【０６４８】
他の例では、ULM-kのR17はアルキル（たとえばメチル）またはシクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
【０６４９】
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６５０】
【化２４７】
2020505327.tif 000249
【０６５１】
式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR7はHであり；
ULM-kの各R14はHであり；
ULM-kのoは0であり；および 
ULM-kのR15は、以下からなる群から選択される：
【０６５２】
【化２４８】
2020505327.tif 000250
【０６５３】
であって、式中、ULM-kのR30はHまたは任意で置換されるアルキルである。
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６５４】
【化２４９】
2020505327.tif 000251
【０６５５】
式中：
ULM-kのEは、C=Oであり；
ULM-kのMは、
【０６５６】
【化２５０】
2020505327.tif 000252
【０６５７】
であり；および
ULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
【０６５８】
【化２５１】
2020505327.tif 000253
【０６５９】
さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物、
【０６６０】
【化２５２】
2020505327.tif 000254
【０６６１】
式中、ULM-kのEは、C=Oであり；
ULM-kのR11は
【０６６２】
【化２５３】
2020505327.tif 000255
【０６６３】
であり；および
ULM-kのMは、
【０６６４】
【化２５４】
2020505327.tif 000256
【０６６５】
であり；
ULM-kのqは、1または2であり；
ULM-kのR20は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、または
【０６６６】
【化２５５】
2020505327.tif 000257
【０６６７】
であり；
ULM-kのR21は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-kのR22は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、またはハロアルキルである。
【０６６８】
本明細書に記載される任意の実施形態において、ULM-jまたはULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
【０６６９】
【化２５６】
2020505327.tif 000258
【０６７０】
【化２５７】
2020505327.tif 000259
【０６７１】
【化２５８】
2020505327.tif 000260
【０６７２】
特定の実施形態では、ULM-jまたはULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
【０６７３】
【化２５９】
2020505327.tif 000261
【０６７４】
【化２６０】
2020505327.tif 000262
【０６７５】
特定の実施形態では、ULM（または存在する場合にはULM’）は、以下の化学構造に従う基である：
【０６７６】
【化２６１】
2020505327.tif 000263
【０６７７】
式中：
ULM-ｌのXは、OまたはSであり；
ULM-lのYは、H、メチルまたはエチルであり；
ULM-ｌのR17は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり；ULM-lのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または  
【０６７８】
【化２６２】
2020505327.tif 000264
【０６７９】
であり；
ULM-lのR9は、Hであり；
ULM-ｌのR10は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、またはシクロアルキルであり；
ULM-lのR11は、任意で置換されるヘテロ芳香族、任意で置換される複素環式、任意で置換
されるアリール、または
【０６８０】
【化２６３】
2020505327.tif 000265
【０６８１】
であり；
ULM-lのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-lのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩である。
【０６８２】
一部の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６８３】
【化２６４】
2020505327.tif 000266
【０６８４】
式中：
ULM-mのYは、H、メチオール（methyol）またはエチルである
ULM-mのR9は、Hであり；
R10は、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
ULM-mのR11は、任意で置換されるアミド、任意で置換されるイソインドリノン、任意で置換されるイソオキサゾール、任意で置換される複素環である。
【０６８５】
本開示の他の好ましい実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
【０６８６】
【化２６５】
2020505327.tif 000267
【０６８７】
式中：
ULM-nのR17は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり；および
ULM-nのR9、R10、およびR11は、上記に定義されるとおりである。他の例では、R9は、Hであり；および
ULM-nのR10は、H、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
【０６８８】
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であってもよい。さらに、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーにより、ＰＴＭに結合されてもよい。
【０６８９】
本開示の特定の態様において、ULM部分は、以下からなる群から選択される：
【０６９０】
【化２６６】
2020505327.tif 000268
【０６９１】
【化２６７】
2020505327.tif 000269
【０６９２】
【化２６８】
2020505327.tif 000270
【０６９３】
【化２６９】
2020505327.tif 000271
【０６９４】
【化２７０】
2020505327.tif 000272
【０６９５】
【化２７１】
2020505327.tif 000273
【０６９６】
【化２７２】
2020505327.tif 000274
【０６９７】
【化２７３】
2020505327.tif 000275
【０６９８】
【化２７４】
2020505327.tif 000276
【０６９９】
【化２７５】
2020505327.tif 000277
【０７００】
【化２７６】
2020505327.tif 000278
【０７０１】
【化２７７】
2020505327.tif 000279
【０７０２】
【化２７８】
2020505327.tif 000280
【０７０３】
【化２７９】
2020505327.tif 000281
【０７０４】
【化２８０】
2020505327.tif 000282
【０７０５】
【化２８１】
2020505327.tif 000283
【０７０６】
【化２８２】
2020505327.tif 000284
【０７０７】
【化２８３】
2020505327.tif 000285
【０７０８】
【化２８４】
2020505327.tif 000286
【０７０９】
【化２８５】
2020505327.tif 000287
【０７１０】
【化２８６】
2020505327.tif 000288
【０７１１】
【化２８７】
2020505327.tif 000289
【０７１２】
【化２８８】
2020505327.tif 000290
【０７１３】
この場合において、例えばアリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、例えばアミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシなどのいずれか適切な官能基を任意で介して、本明細書に記載されるようにリンカーを介してVLMがPTMに結合されてもよい。
【０７１４】
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して一つ以上のULM（例えばCLM、VLM、MLM、ILMのうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせ）に化学的に連結される、または結合される一つ以上のPTMを含む。特定の実施形態では、リンカー基Lは、一つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、-AL1…(AL)q-または-(AL)q-)、この場合においてA1は、PTMに結合された基であり、(AL)qは、ULMに結合された基である。
【０７１５】
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、-(AL)q-から選択される；
(AL)qは、ULM部分、PTM部分、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つに結合される基であり；
リンカーのqは1以上の整数であり；
各ALqは独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意で0〜6個のRL1 および／またはRL2基で置換されるC3-11シクロアルキル、任意で0〜9個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13 スピロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11ヘテロシクリル、任意で0〜8個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13 スピロヘテロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1 および／またはRL2基で置換されるアリール、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は各々独立して、および任意で他の基と結合されてシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し、それら部分は任意で0〜4個のRL5基で置換され；および
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル) 2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル) 2、 N(C1-8アルキル) CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8ア
ルキル) CON(C1-8アルキル) 2、NHCONH(C1-8アルキル)、HCON(C1-8アルキル) 2, NHCONH2、N(C1-8アルキル) SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル) 2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル) 2、NH SO2NH2である。
【０７１６】
特定の実施形態では、リンカーのqは0以上の整数である。特定の実施形態では、qは1以上の整数である。
【０７１７】
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2より大きい場合、(AL)qは、ULMに結合される基であり、AL1および(AL)qは、リンカー（Ｌ）の構造単位を介して結合される。
【０７１８】
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2である場合、(AL)qは、AL1とULMに結合される基である。
【０７１９】
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが1である場合、リンカー基Ｌの構造は-AL1であり、およびAL1は、ULM部分とPTM部分に結合される基である。
【０７２０】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロ アルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロ アルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(複素環)- CH2、-NR(CH2CH2)n-(複素環)-(複素環)- CH2、 -N(R1R2)-(複素環)-CH2；ここで
リンカーのnは、0〜10であってもよく；
リンカーのRは、H、低アルキルであってもよく；
リンカーのR1およびR2は、N結合を有する環を形成してもよい。
【０７２１】
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
【０７２２】
【化２８９】
2020505327.tif 000291
【０７２３】
【化２９０】
2020505327.tif 000292
【０７２４】
【化２９１】
2020505327.tif 000293
【０７２５】
式中、
リンカーのm、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり；
数がゼロの場合、N-O結合またはO-O結合は存在しない。
リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり；
リンカーのXは、HおよびFであり、
【０７２６】
【化２９２】
2020505327.tif 000294
【０７２７】
ここで、リンカーのmは、2、3、4、5であってもよい。
【０７２８】
【化２９３】
2020505327.tif 000295
【０７２９】
【化２９４】
2020505327.tif 000296
【０７３０】
【化２９５】
2020505327.tif 000297
【０７３１】
【化２９６】
2020505327.tif 000298
【０７３２】
【化２９７】
2020505327.tif 000299
【０７３３】
【化２９８】
2020505327.tif 000300
【０７３４】
【化２９９】
2020505327.tif 000301
【０７３５】
【化３００】
2020505327.tif 000302
【０７３６】
【化３０１】
2020505327.tif 000303
【０７３７】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
【０７３８】
【化３０２】
2020505327.tif 000304
【０７３９】
【化３０３】
2020505327.tif 000305
【０７４０】
【化３０４】
2020505327.tif 000306
【０７４１】
式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5、または6から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
【０７４２】
【化３０５】
2020505327.tif 000307
【０７４３】
【化３０６】
2020505327.tif 000308
【０７４４】
【化３０７】
2020505327.tif 000309
【０７４５】
【化３０８】
2020505327.tif 000310
【０７４６】
【化３０９】
2020505327.tif 000311
【０７４７】
【化３１０】
2020505327.tif 000312
【０７４８】
【化３１１】
2020505327.tif 000313
【０７４９】
【化３１２】
2020505327.tif 000314
【０７５０】
【化３１３】
2020505327.tif 000315
【０７５１】
【化３１４】
2020505327.tif 000316
【０７５２】
【化３１５】
2020505327.tif 000317
【０７５３】
【化３１６】
2020505327.tif 000318
【０７５４】
【化３１７】
2020505327.tif 000319
【０７５５】
【化３１８】
2020505327.tif 000320
【０７５６】
【化３１９】
2020505327.tif 000321
【０７５７】
【化３２０】
2020505327.tif 000322
【０７５８】
【化３２１】
2020505327.tif 000323
【０７５９】
【化３２２】
2020505327.tif 000324
【０７６０】
【化３２３】
2020505327.tif 000325
【０７６１】
【化３２４】
2020505327.tif 000326
【０７６２】
【化３２５】
2020505327.tif 000327
【０７６３】
【化３２６】
2020505327.tif 000328
【０７６４】
【化３２７】
2020505327.tif 000329
【０７６５】
【化３２８】
2020505327.tif 000330
【０７６６】
【化３２９】
2020505327.tif 000331
【０７６７】
【化３３０】
2020505327.tif 000332
【０７６８】
【化３３１】
2020505327.tif 000333
【０７６９】
式中、各m、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
【０７７０】
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、以下からなる群から選択される：
【０７７１】
【化３３２】
2020505327.tif 000334
【０７７２】
【化３３３】
2020505327.tif 000335
【０７７３】
【化３３４】
2020505327.tif 000336
【０７７４】
【化３３５】
2020505327.tif 000337
【０７７５】
【化３３６】
2020505327.tif 000338
【０７７６】
【化３３７】
2020505327.tif 000339
【０７７７】
【化３３８】
2020505327.tif 000340
【０７７８】
【化３３９】
2020505327.tif 000341
【０７７９】
【化３４０】
2020505327.tif 000342
【０７８０】
【化３４１】
2020505327.tif 000343
【０７８１】
【化３４２】
2020505327.tif 000344
【０７８２】
追加的実施形態において、リンカー（L)は、限定されないが以下に示される構造から選択される構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す：
【０７８３】
【化３４３】
2020505327.tif 000345
【０７８４】
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
【０７８５】
追加的実施形態において、リンカー（L)は、限定されないが以下に示される構造から選択される構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す：
【０７８６】
【化３４４】
2020505327.tif 000346
【０７８７】
式中：
WL1 およびWL2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1−Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−Ｃ6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OC1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
QLは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合する
原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
【０７８８】
追加的実施形態では、リンカー基は、約1〜約100個のエチレングリコール単位、約1〜約50個のエチレングリコール単位、約1〜約25個のエチレングリコール単位、約1〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、および1〜6個のエチレングリコール単位、約2〜4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
【０７８９】
本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。1つの実施形態では、リンカーは、約1〜約12エチレングリコール単位、1〜約10エチレングリコール単位、約2〜6エチレングリコール単位、約2〜5エチレングリコール単位、約2〜4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。
【０７９０】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のPTM基を含む化合物を目的としており、当該基は標的タンパク質、例えばEGFR、またはそれ由来のポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ULM基に化学結合されるか、またはリンカー部分Lを介して化学結合される。またはPTMは、代替的にULM’基であり、ULM’基もまたユビキチンリガーゼ結合部分であり、上述のULM基と同じであっても異なっていてもよく、そしてリンカー部分を介して、または直接ULM基に結合される。そしてLは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ULMとPTM、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多型体を化学的に（共有結合的に）結合させる。
【０７９１】
特定の実施形態では、リンカー基Lは、以下からなる群から独立して選択される一つ以上の共有結合された構造単位を含む基である：
【０７９２】
【化３４５】
2020505327.tif 000347
【０７９３】
Xは、O、N、S、S(O)およびSO2からなる群から選択され；nは1〜5、5の整数であり；RL1は、水素またはアルキルであり、
【０７９４】
【化３４６】
2020505327.tif 000348
【０７９５】
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
【０７９６】
【化３４７】
2020505327.tif 000349
【０７９７】
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；そしてフェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群から選択される1個、2個、または3個の置換基で任意で置換され得る。ある実施形態では、リンカー基Lは、上述のとおり最大で10個の共有結合された構造単位を含む。
【０７９８】
特定の理論に限定されるものではないが、本発明者らは、リンカーの組成および構造が、原則的に制約は受けないが、本明細書に記載の二官能性化合物の有効性および効力に対して大きな影響を与え得ること、およびそれは恐らくULMとPTMの間の相互作用の変化に依
るものであると考えている。とはいえリンカーは、過度の実験を行うことなく、本教示に従い最適化され得る。
【０７９９】
ULM基とPTM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してULM基とPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ULM基とPTM基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するULM基の最大結合と、分解される標的タンパク質に対するPTM基の最大結合を提供し得る。（PTM基がULM基である特定の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ULM基および／またはPTM基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
【０８００】
例示的なPTM
本開示の好ましい態様において、PTM基は、対象の標的タンパク質に結合する部分である。PTM基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部が細胞内に存在し、PTM基に結合し得るような、細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いPTM基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列およびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。
【０８０１】
本開示に従うＰＴＭ基としては、例えば非限定的な例として、EGFR、HER2、c-MET、IGFRをはじめとするRTK標的タンパク質に結合する任意の部分が挙げられる。以下に記載される組成物は、一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、当該化合物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびにプロドラッグおよび重水素化型も含まれる。これらの結合部分は、好ましくは本明細書に記載のリンカーを介してユビキチンリガーゼ結合部分に結合され、ユビキチン化および分解を行うために、ユビキチンリガーゼに近接してRTK（そこにタンパク質標的部分が結合される）を提示する。
【０８０２】
本開示を使用して、RTKタンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質を分解することで利益を得るであろう例えば癌および／または炎症性障害などの任意の病態および／または状態を含む、多くの病態および／または状態を治療することができる。
【０８０３】
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的実施形態では、疾患は炎症性障害である。
【０８０４】
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法、または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の
有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与することにより、癌および／または炎症性障害を含む多くの病態または状態が治療され得る。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
【０８０５】
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
【０８０６】
本明細書において使用される場合、文脈において別段の示唆が無い限り、「標的タンパク質」という用語は、以下に記載される本開示化合物に結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的となるタンパク質またはポリペプチド、例えばEGFR、HER2、c-MET、IGFRなどのRTKを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびにプロドラッグおよび重水素型、ならびに対象のタンパク質を標的とし得る他の低分子も含まれる。これら結合部分は、少なくとも1つのリンカー基Ｌを介して少なくとも1つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ILM、および／またはＭＬＭ）に結合される。特定の態様では、タンパク質標的部分に結合され、そしてユビキチンリガーゼ結合部分が結合されリガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。
【０８０７】
上皮成長因子受容体（EGFR）は細胞表面上に存在し、上皮成長因子および形質転換成長因子α（TGFα）をはじめとする、その特異的リガンドの結合によって活性化される。その成長因子リガンドにより活性化されると、EGFRは非活性モノマー型から活性ホモ二量体へと移行する−ただし、リガンド結合の前に予め形成されていた不活性二量体も存在し得るという証拠がいくつか存在する。リガンド結合後のホモ二量体の形成に加えて、EGFRは、例えばErBb2/Her2/neuなどのErBb受容体ファミリーのもう1つの構成因子と対形成し、活性化されたヘテロ二量体を作り出す場合もある。また、活性化されたEGFRのクラスターの形成を示唆する証拠もあるが、このクラスター化が自身の活性化に重要であるか否か、また個々の二量体の活性化の後で発生するか否かは不明である。
【０８０８】
EGFR二量体化は、その内因性の細胞内タンパク質−チロシンキナーゼ活性を刺激する。結果として、EGFRのC末端ドメインにおいて、いくつかのチロシン（Y）残基の自己リン酸化が発生する。これらには、隣接する図に示されるように、Y992、Y1045、Y1068、Y1148、およびY1173が含まれる。この自己リン酸化は、自身のホスホチロシン結合SH2ドメインを通して、リン酸化チロシンと会合するいくつかの他のタンパク質による下流活性化とシグナル伝達を惹起させる。これらの下流シグナル伝達タンパク質は、いくつかのシグナル伝達カスケード、主にMAPK、Akt、およびJNK経路を開始させ、DNA合成と細胞増殖がもたらされる。そのようなタンパク質により、例えば細胞の移動、接着および増殖などの表現型が調節される。受容体の活性化は、ヒト皮膚の自然免疫応答に重要である。ＥＧＦのキナーゼドメインも、自身が凝集している他の受容体のチロシン残基と交差リン酸化することができ、その方法で自身を活性化することもできる。
【０８０９】
EGFR過剰発現（上方制御として知られる）または過活性へとつながる突然変異は、肺の扁平上皮細胞癌、肛門癌、グリア芽腫、および頭頸部の上皮細胞腫瘍をはじめとする多くの癌と関連づけられている。EGFRが関与するこれら体細胞性突然変異は、それらの定常的な活性化を導き、脱制御状態の細胞分裂が生じる。グリア芽腫では、EGFRvIIIと呼ばれる
EGFRのおおよそ同じ特異的突然変異がしばしば観察される。EGFRまたはファミリーのメンバーの突然変異、増幅または誤制御は、すべての上皮細胞性癌の約30%に関与している。異常なEGFRシグナル伝達は、炎症性障害、例えば、乾癬、皮膚炎およびアテローム性動脈硬化症に関与している。
【０８１０】
特定の実施形態では、本明細書は、EGFR関連の疾患または障害を治療するための組成物および方法を提供する。特定の実施形態では、EGFR関連の疾患または障害は、肺、結腸および肛門の癌、グリア芽腫、ならびに頭頸部の上皮細胞性腫瘍、乾癬、皮膚炎およびアテローム性動脈硬化症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つである。
【０８１１】
癌遺伝子としてのEGFRの特定は、肺癌に対するゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ブリガチニブ、およびイコチニブ、ならびに結腸癌に対するセツキシマブをはじめとする、EGFRに対する抗癌治療剤（「EGFR阻害剤」と呼ばれる）の開発につながっている。近年、アストラゼネカ社は、第三世代チロシンキナーゼ阻害剤であるオシメルチニブ（Osimertinib）を開発した。
【０８１２】
多くの治療アプローチは、EGFRを対象としている。セツキシマブ（cetuximab）およびパニツムマブ(panitumumab)は、モノクローナル抗体阻害剤の例である。しかしながら、前者はIgG1型、後者はIgG2型の抗体である。臨床開発中の他のモノクローナル抗体は、ザルツムマブ(zalutumumab)、ニモツズマブ(nimotuzumab)、およびマツズマブ（matuzumab）である。このモノクローナル抗体は、細胞外リガンド結合ドメインをブロックする。結合部位がブロックされていると、シグナル分子はそこに結合することができず、チロシンキナーゼを活性化することができない。
【０８１３】
別の方法は、低分子を使用して、受容体の細胞質側にあるEGFRチロシンキナーゼを阻害する方法である。キナーゼ活性が無ければ、EGFRは、下流アダプタータンパク質結合の必要条件である自身の活性化を行うことはできない。増殖をこの経路に依存する細胞中でシグナルカスケードを停止させることにより、腫瘍の増殖と移動が減少し、または阻害される。ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、およびラパチニブ（混合EGFRおよびERBB2阻害剤）は、低分子キナーゼ阻害剤の例である。
【０８１４】
EGFRの主要リガンドとしてのEGFを標的とする能動ワクチンであるCimaVax-EGFは、別のアプローチを使用しており、EGFそれ自体に対する抗体を誘導させ、それによってEGFR依存性癌の増殖刺激を拒絶させる。これは、非小細胞肺癌（肺癌の最も多い型）に対する癌治療法として使用されている。
【０８１５】
このタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対する、当該タンパク質の活性レベルを変化させることができる。
【０８１６】
以下に記載される組成物は、本明細書に記載のPROTAC化合物内に組み込むことができるEGFR結合PTM類の一部を例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびにプロドラッグおよび重水素型、ならびに対象のタンパク質を標的とし得る他の低分子も含まれる。
【０８１７】
特定の例示的実施形態では、本明細書に記載されるPROTAC化合物のPTM（タンパク質標的化部分）は、EAI045、アファチニブ（afatinib）、ブリガチニブ（brigatinib）、カボザンチニブ（cabozantinib）、クリゾチニブ（crizotinib）、ダコミチニブ（dacomitinib）、エルロチニブ（erlotinib）、フォレチニブ（foretinib）、ゲフィチニブ（gefitinib）、イコチニブ（icotinib）、イマチニブ（imatinib）、ラパチニブ（lapatinib）、
レンバチニブ（lenvatinib）、モテサニブ（motesanib）、ネラチニブ（neratinib）、オシメルチニブ（osimertinib）、パゾパニブ（pazopanib）、スンチニブ（suntinib）、チバンチニブ（tivantinib）、バンデタニブ（vandetanib）、INCB28060、AMG-458、PF-04217903、PF-02341066、E7050、MK-2461、MBS-777607、JNJ-38877605、ARQ197、GSK/1363089/XL880、XL184、それらのアナログ、誘導体、多形体、または溶媒和物から選択される。
【０８１８】
特定の例示的実施形態では、本明細書に記載のPROTAC化合物のPTM（タンパク質標的化部分）は、一般式I〜XVIIおよび記載される実施形態により表される。本明細書に記載されるように、ＰＴＭは、リンカー部分を介してＵＬＭに結合される。リンカー部分は、PTM上で望ましい任意の位置で結合され得る。特定の好ましい実施形態では、リンカー部分は、以下に示され、および記載される構造の少なくとも1つのR基に結合される。
【０８１９】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式Iにより表される部分を含む：
【０８２０】
【化３４８】
2020505327.tif 000350
【０８２１】
式中、Zは、N、CHまたはC-CNから選択され；
Xは、N-アルキル、アミド、NH、またはOであり；
R21は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、 C3-C10 ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールオキシ、例えば、C5-C10アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシ、例えば、C5-C10 ヘテロアリールオキシであって、そのヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、およびヘテロアリールアルキルオキシ、から独立して選択される1〜3個の置換基であり、当該アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシは、アルキル、例えば、C1-C6 アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R22は、本明細書に記載されるように、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、 C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、フラニル、フラニルもしくはヘテロシクロアルキルで置換されるアルキルまたはアルキルアミノ、から独立して選択される1〜2個の置換基であって、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6 アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはR99SO2(CH2)sNHCH2-から選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、式中、R99はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり、そしてsは、0〜3の整数であるか、またはR22置換基の内の1つ、もしくは両方が、-OR23または-NHC(O)R24からさらに選択されることができ、式中、R23は、ヒドロキシアルキル、
例えばC1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、例えばC1-C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、アルキルまたはハロゲンで任意で置換されるトルエン、ヘテロアリール、例えば、C5-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えば、C5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えば、 C5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えば、C5-C10アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、アルキル、または以下に示される群から選択される：
【０８２２】
【化３４９】
2020505327.tif 000351
【０８２３】
および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０８２４】
特定の実施形態では、式ＩのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式Ｉの1つ以上のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８２５】
特定の追加的実施形態では、式IのR21、R22、R23、R24、R25またはR26の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８２６】
特定の実施形態において、式Iは以下の構造を有する：
【０８２７】
【化３５０】
2020505327.tif 000352
【０８２８】
式中、各R21は独立して、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルキニル、例えばC1-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメトキシ、およびヘテロアリールメトキシから選択され、そのアリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され得；および
各R22は独立して、H、N、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6 ハロアルキル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えば、C5-C10 アリール、ヘテロアリール、例えば、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC5-C10ヘテロアリール、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、タゾール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10 ヘテロシクロアルキルであって、その複素環が、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはR99SO2(CH2)sNHCH2-であって、式中、R99が、アルキル、例えば、C1-C6アルキルであり、sは、0〜3の整数であるもの、-OR23または-NHC(O)R24から選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、式中、R23は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、以下の群から選択される：
【０８２９】
【化３５１】
2020505327.tif 000353
【０８３０】
；および 
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０８３１】
特定の実施形態では、式ＩのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式Ｉの1つ以上のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８３２】
特定の追加的実施形態では、式IのR21、R22、R23、R24、R25またはR26の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８３３】
特定の実施形態において、式Iは以下の構造を有する：
【０８３４】
【化３５２】
2020505327.tif 000354
【０８３５】
式中、各R21は独立して、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルキニル、例えばC1-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメトキシ、例えばC5-C10アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、例えばC5-C10ヘテロアリールメトキシ、から選択され、当該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むか、または
【０８３６】
【化３５３】
2020505327.tif 000355
【０８３７】
、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され得；および
各R22は独立して、H、N、ハロゲン、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、メトキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、タゾール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、またはR99SO2(CH2)sNHCH2-であって、式中、R99はアルキルであり、sは0〜3の整数であるものから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、-OR23または-NHC(O)R24から選択され、当該R23は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、以下の群から選択される：
【０８３８】
【化３５４】
2020505327.tif 000356
【０８３９】
；および 
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０８４０】
特定の追加的実施形態では、式IのR21、R22、R23、R24、R25またはR26の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８４１】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、上述の式Iにより表される部分を含む：
式中、Zは、NまたはC-CNであり、最も好ましくはNであり；
R21は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルコキシ、アリールメチルオキシ、およびヘテロアリールメチルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
R22は各々、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキル ア
ミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはR99SO2(CH2)sNHCH2-であって、式中、R99はアルキルであり、sは0〜3の整数であるものから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、またはR22は、-OR23または-NHC(O)R24から選択される1〜2個の置換基であり、式中、R23は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、以下の群から選択される：
【０８４２】
【化３５５】
2020505327.tif 000357
【０８４３】
；および 
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０８４４】
特定の実施形態では、式IのPTMは、以下の構造を含む：
【０８４５】
【化３５６】
2020505327.tif 000358
【０８４６】
式中、各R21は独立して、H、ハロゲン、ClまたはFから選択され；および
各R22は独立して、H、O、N、C1-C6アルコキシもしくはメトキシ、アミン、アミドまたは
【０８４７】
【化３５７】
2020505327.tif 000359
【０８４８】
、O結合型5員環もしくは7員環、例えばオザキソール、イソキサゾール、イミダゾール、ピロール、ピロリジニル、ピラゾール、フラン、またはチアゾールから選択され、この場合において少なくとも1個のR22基は、リンカー基に結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
【０８４９】
特定の追加的実施形態では、式IのR21、R22、R23、R24、R25またはR26の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８５０】
特定の実施形態では、式IのPTMは、以下の構造を有する：
【０８５１】
【化３５８】
2020505327.tif 000360
【０８５２】
であって、当該リンカー（L）は、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の実施形態では、式IのPTMは、以下から選択される構造を含む：
【０８５３】
【化３５９】
2020505327.tif 000361
【０８５４】
当該リンカー（L）は、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IIにより表される部分を含む：
【０８５５】
【化３６０】
2020505327.tif 000362
【０８５６】
R21は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10 ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキル、例えば、C5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールが、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキルオキシ、およびヘテロアリー
ルアルキルオキシ、から独立して選択される1〜3個の置換基であり、当該アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R27は、H、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルから選択され；
Aは、アリール、アリール、例えば、C5-C10アリール、フェニル、またはヘテロアリール、例えば、O、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、であり；および
R28は、H、O、N、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、 C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され得る。
【０８５７】
特定の実施形態では、式IＩのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式IIの1つ以上のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８５８】
特定の追加的実施形態では、式IIのR21、R27、またはR28の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８５９】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、上述の式IIにより表される部分を含む：
式中、R21は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルキニル、例えばC1-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメトキシ、例えば5〜7員環のアリールメトキシ、シアノ、およびヘテロアリールメトキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、およびハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R27は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、およびメトキシメチルから選択され；
Aは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；および
R28は、H、O、N、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基である。
【０８６０】
式IIの特定の実施形態において、ＰＴＭは以下の構造を有する：
【０８６１】
【化３６１】
2020505327.tif 000363
【０８６２】
式中、R21は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルコキシ、アリールメチルオキシ、シアノ、およびヘテロアリールメチルオキシであり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R27は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、およびメトキシメチルから選択され；
R28は、上記に規定されるように、H、O、N、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
【０８６３】
特定の実施形態では、R28はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
【０８６４】
特定の追加的実施形態では、式IIのR21、R27、またはR28の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８６５】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IIIにより表される部分を含む：
【０８６６】
【化３６２】
2020505327.tif 000364
【０８６７】
式中、R21は、以下に記載される通りであり；
R29は、H、ハロゲン、アリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基であり；および
R30は、H、ヒドロキシアルキル、例えばC1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、例えばC1-C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該アルキルは、任意で-NHC(O)-基または-C(O)NH-基により中断される場合があり、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合しない。
【０８６８】
特定の実施形態では、式IIＩのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式IIIの1つ以上のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８６９】
特定の追加的実施形態では、式IIIのR21、R29、またはR30の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８７０】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IIIにより表される部分を含む：
式中、R21は、本明細書に記載されるように、H、ハロゲン、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルキニル、例えばC1-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメチルオキシ、およびヘテロアリールメチルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、およびハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R29は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1個の置換基であり；および
R30は、H、ヒドロキシアルキル、例えば、C1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、例えば、C1-C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、当該アルキルは、任意で-NHC(O)-基または-C(O)NH-基により中断される場合があり、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合しない。
【０８７１】
式IIIの特定の実施形態において、ＰＴＭは以下の構造を有する：
【０８７２】
【化３６３】
2020505327.tif 000365
【０８７３】
式中、各R21は独立して、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメチルオキシ、シアノ、およびヘテロアリールメチルオキシであり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Zは、CまたはNであり；および
R28は、上記のとおり定義される。
【０８７４】
特定の追加的実施形態では、式IIIのR21またはR28の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８７５】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IVにより表される部分を含む：
【０８７６】
【化３６４】
2020505327.tif 000366
【０８７７】
式中、R31は、H、ハロゲン、Cl、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、CF3、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、シクロアルキル、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択され、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、またはシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R32は、H、5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール、二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、および任意で追加的にシクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、に縮合される二環式
の縮合アリールまたはヘテロアリール、から選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され；
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
R34は、H、O、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、アルキン、例えばC2-C6アルキン、アルコキシ、シアノまたは-NHC(O)R24から選択され、式中、R24は、R24は、以下の群から選択され：
【０８７８】
【化３６５】
2020505327.tif 000367
【０８７９】
；および 
R25およびR26は独立して、H、N、N(CH2)1-3、またはアルキル、C1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R35は、-OR36および-NR37R38から選択され、式中、R36は、ヒドロキシアルキル、例えばC1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、例えばC1-C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR37およびR38は独立して、H、またはアルキル、例えばC1-C6アルキル、-NR37R38から選択され、または共に取り込まれた−NR37R38はヘテロシクロアルキル環を表し、この場合においてR35、R37またはR38は、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環が、O、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または-C(O)R39でさらに任意で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルである。
【０８８０】
特定の実施形態では、式ＩVのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式ＩVのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８８１】
特定の追加的実施形態では、式IVのR24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、 R37、R38またはR39 の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８８２】
特定の実施形態では、R32は、以下から選択される：
【０８８３】
【化３６６】
2020505327.tif 000368
【０８８４】
特定の実施形態では、R32基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。例えば、特定の実施形態では、R32は、以下である：
【０８８５】
【化３６７】
2020505327.tif 000369
【０８８６】
特定の実施形態では、R33は、C1-C6アルコキシから選択される。
特定の実施形態では、R35は、以下から選択される：
【０８８７】
【化３６８】
2020505327.tif 000370
【０８８８】
特定の実施形態では、R35はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
【０８８９】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、上記の式IVにより表される部分を含む：
式中、R31は、H、ハロゲン、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、5員または6員のヘテロアリールから選択され、当該ヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1個の置換基でさらに置換されることができ；
R32は、H、5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール、二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、例えば各環が4員〜6員を有するもの、または追加的にシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルに縮合される二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、から選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R34は、Hまたは-NHC(O)R24から選択され、式中、R24は、以下の群から選択される：
【０８９０】
【化３６９】
2020505327.tif 000371
【０８９１】
；および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルである。
【０８９２】
さらなる実施形態では、式IVのR32は、インドールであるか、またはインドール環の1位と7位でシクロヘキサンまたはピぺリジン環にさらに縮合されたインドールであるが、ただし、それらN原子は、同じC原子に結合されない。
【０８９３】
特定の実施形態では、式IVのPTMは、以下の構造を有する：
【０８９４】
【化３７０】
2020505327.tif 000372
【０８９５】
式中、R37およびR38は、記載されるとおりである。
特定の追加的実施形態では、式IVのR37またはR38の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０８９６】
特定の実施形態では、式IVのPTMは、以下の構造を有する：
【０８９７】
【化３７１】
2020505327.tif 000373
【０８９８】
特定の実施形態では、式IVのPTMは、以下の群から選択される構造を有する：
【０８９９】
【化３７２】
2020505327.tif 000374
【０９００】
当該リンカー（L）は、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式Vにより表される
部分を含む：
【０９０１】
【化３７３】
2020505327.tif 000375
【０９０２】
式中、R31、R33、およびR35は、上記に記載されるとおりであり；
Bは、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択されるが、ただし、後者の場合において、当該ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、少なくとも2個の炭素原子によりXから分離されており；
Xは、O、SまたはNHであり；および
R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、上記に記載されるとおりである。
【０９０３】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、上述の式Vにより表される部分を含む：
式中、R31は、H、ハロゲン、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、または5員もしくは6員のヘテロアリールから選択され、当該ヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1個の置換基でさらに置換されることができ；
R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり；
Bは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；
Xは、OまたはNH、最も好ましくはNHであり；
R40は、-NHC(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択される：
【０９０４】
【化３７４】
2020505327.tif 000376
【０９０５】
；および 
R25およびR26は独立して、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０９０６】
特定の実施形態では、式VのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式VのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９０７】
特定の追加的実施形態では、式VのR24、R25、R26、R31、R33、R35、 R37、R38、 R39、またはR40の内の1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９０８】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式VIにより表される部分を含む：
【０９０９】
【化３７５】
2020505327.tif 000377
【０９１０】
R41は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、およびシアノから選択され；
R42は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル
、
アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、から独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Cは、アリール、またはヘテロアリール、例えば、O、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリールであり；および
Dは、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、例えばS、OまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜8員のアリールまたはヘテロアリールであり；
Yは、結合、O、SまたはNHであり；
nは、0、1、または2から選択され；
R43は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、またはR43置換基の内の1つは、-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であってもよく；および
R24は、上記に記載されるとおりである。
【０９１１】
特定の実施形態では、式VIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式VIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９１２】
特定の追加的実施形態では、式VIのR24、R25、R26、R41、R42またはR43の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９１３】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式VIにより表される部分を含む：
式中、R41は、H、ハロゲン、またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され；
R42は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはハロアルキル、例えばC1-
C6ハロアルキルから独立して選択される1個の置換基であり；
Cは、5員または6員のヘテロアリール、最も好ましくは5員のヘテロアリールであり；
Dは、ヘテロシクロアルキル、最も好ましくはピロリジンであり；
Yは、結合、OまたはNH、最も好ましくはOであり；
nは、1または2であり；
R43は、1〜2個の置換基であり、ここで1個の置換基は-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、他方は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、またはアルコキシ、例えばC1-C6アルコキシから任意で選択され；
R24は、以下の群から選択される：
【０９１４】
【化３７６】
2020505327.tif 000378
【０９１５】
；および 
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０９１６】
特定の実施形態では、少なくとも1個のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
【０９１７】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式VIIにより表される部分を含む：
【０９１８】
【化３７７】
2020505327.tif 000379
【０９１９】
R42は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えば、C5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールが、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Cは、アリールまたはヘテロアリール、例えばイミダゾール、ピラゾール、ピロールであり；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、例えばピロリジニルであり；
Yは、結合、O、SまたはNHであり；
nは、0、1、または2から選択され；
R43は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、例えばC1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から独立して選択される1〜2個の置換基であ
り、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、またはR43置換基の内の1つは、-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であってもよく；
R24は、上記に記載されるとおりであり；および
R88は、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルである。
【０９２０】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式VIIにより表される部分を含む：
式中、R42は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、およびアルコキシ、例えばC1-C6アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり；
Cは、5員または6員のヘテロアリール、最も好ましくは5員のヘテロアリールであり；
Dは、ヘテロシクロアルキル、最も好ましくはピロリジンであり；
Yは結合であり；
nは0であり；
R43は、1〜2個の置換基であり、ここで1個の置換基は-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、他方は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシから任意で選択され；
R24は、以下の群から選択される：
【０９２１】
【化３７８】
2020505327.tif 000380
【０９２２】
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R88は、メチルまたはエチルである。
【０９２３】
特定の実施形態では、式VIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式VIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９２４】
特定の追加的実施形態では、式VIIのR24、R25、R26、R42、R43またはR88の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９２５】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式VIIIにより表される部分を含む：
【０９２６】
【化３７９】
2020505327.tif 000381
【０９２７】
式中、R33、R35、R40、およびBは、上記に記載されるとおりであり；および
R46は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ヒドロキシアルキル、例えばC1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、お
よび当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
【０９２８】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式VIIIにより表される部分を含む：
式中、R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり；
Bは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；
R40は、-NHC(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択される：
【０９２９】
【化３８０】
2020505327.tif 000382
【０９３０】
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R46は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択され、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、および当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、およびハロゲンから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
【０９３１】
特定の実施形態では、式VIIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式VIIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９３２】
特定の追加的実施形態では、
式VIIIのR24、R25、R26、R33、R35、 R37、R38、R39、R40、またはR46の基のうちの1個以上が、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９３３】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IXにより表される部分を含む：
【０９３４】
【化３８１】
2020505327.tif 000383
【０９３５】
式中、R33、R35、R40、およびBは、上記に記載されるとおりであり；および
R47は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。
【０９３６】
特定の実施形態では、少なくとも1個のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
【０９３７】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式IXにより表される部分を含む：
式中、R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり；
Bは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；
R40は、-NHC(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択される：
【０９３８】
【化３８２】
2020505327.tif 000384
【０９３９】
ならびにR25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、を形成してもよく；および
R47は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。
【０９４０】
特定の実施形態では、式ＩXのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式IXのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９４１】
特定の追加的実施形態では、式IXのR24、R25、R26、R33、R35、R37、R38、R39、R40またはR47の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９４２】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式Xにより表される部分を含む：
【０９４３】
【化３８３】
2020505327.tif 000385
【０９４４】
式中、R33、R35、R40、およびBは、上記に記載されるとおりであり；
R48は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され；および
R49は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
【０９４５】
より好ましい実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式Xにより表される部分を含む：
式中、R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり；
Bは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；
R40は、-NHC(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択される：
【０９４６】
【化３８４】
2020505327.tif 000386
【０９４７】
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
R48は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され；および
R49は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。
【０９４８】
特定の実施形態では、式XのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９４９】
特定の追加的実施形態では、式XのR24、R25、R26、R33、R35、R37、R38、R39、R40、R48またはR49の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９５０】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XIにより表される部分を含む：
【０９５１】
【化３８５】
2020505327.tif 000387
【０９５２】
式中、R50は、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、であり、当該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで任意でさらに置換されるが、ただし、任意の2個のヘテロ原子は少なくとも2個の炭素原子により分離され；および
R51は水素であり、R52は-NHC(O)R53であり、式中、R53は、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基で任意で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、またはR51とR52はともに、5〜6員のアリールまたはヘテロアリールの環を構成し、それはさらに、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、例えばC5-C10アリール、またはヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリールから独立して選択される1〜2個の置換基で任意で置換される。
【０９５３】
特定の実施形態では、式XIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９５４】
特定の追加的実施形態では、式XIのR50、R51、またはR52の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９５５】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XIIにより表される部分を含む：
【０９５６】
【化３８６】
2020505327.tif 000388
【０９５７】
式中、Gは、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、であり；
Hは、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、であり；
R43は、上記に記載されるとおりであり；および
R53とR54はそれぞれ、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、 C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され得る。
【０９５８】
特定の実施形態では、式XIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９５９】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式XIIにより表される部分を含む：
式中、Gは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、最も好ましくは6員または7員のヘテロシクロアルキルであり、最も好ましくはヘキサヒドロアゼピンであり；
Hはフェニルまたはピリジルであり；
R43は、1〜2個の置換基であり、ここで1個の置換基は-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、他方は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシから任意で選択され、式中、R24は以下の群から選択され：
【０９６０】
【化３８７】
2020505327.tif 000389
【０９６１】
R25およびR26は独立して、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R53とR54はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、およびハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基である。
【０９６２】
特定の追加的実施形態では、式XIIのR24、R25、R26、R43、R53またはR54の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９６３】
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XIIIにより表される部分を含む：
【０９６４】
【化３８８】
2020505327.tif 000390
【０９６５】
式中、Aは、例えばO、SまたはNなどのヘテロ原子を1〜7個含む、飽和または不飽和の4〜8原子の炭素環または複素環であり；
Rk1は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、当該アルキル、アリール、ま
たはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk2は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、当該アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk3とRk4は、H、ヒドロキシル、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリール、例えばC5-C10アリール、-SO2Rk2、またはハロゲンから独立して選択され、式中、当該ヒドロキシル、アルキル、アリール、またはアルコキシは、
アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Xは、当該環中の隣接原子への二重結合を伴うNまたはCHまたはCである。
【０９６６】
特定の実施形態では、式XIIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XIIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９６７】
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk1、Rk2、Rk3またはRk4の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９６８】
式XIIIの特定の実施形態では、Aは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシで置換される。
【０９６９】
式XIIIの特定の実施形態では、Aは、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、オザゾール（ozazole）またはチアゾールである。
【０９７０】
式XIIIの特定の実施形態では、Aは、ピラゾールであり、Rk3またはRk4の内の少なくとも1個は、以下である：
【０９７１】
【化３８９】
2020505327.tif 000391
【０９７２】
式XIIIのR基は、リンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
【０９７３】
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
【０９７４】
【化３９０】
2020505327.tif 000392
【０９７５】
式中、X、Rk1、Rk2、Rk3、Rk4、およびRk1は、上述のとおりであり；および
n＝0、1または2である。
【０９７６】
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk1、Rk2、Rk3またはRk4の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分で
ある。
【０９７７】
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
【０９７８】
【化３９１】
2020505327.tif 000393
【０９７９】
式中、X、Rk1、Rk2、Rk3、およびRk4は、上述のとおりである。
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk1、Rk2、Rk3またはRk4の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
【０９８０】
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
【０９８１】
【化３９２】
2020505327.tif 000394
【０９８２】
式中、Rk18は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニ菣膀뻤袁臣䎰ⴲ㙃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀뻤袁臣䎰ⴲ㙃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣设臣낁㕃䌭〱苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣设臣낁膀誁苣뎁讁苣뢁諦閁苣讂ꒁ믤誸臣颃菣궃軥邭苣ꮐ苣䎀ⴳㅃ颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣讁苣뢁諦閁苣膀뷥늩苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣벃菣膀臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣设臣낁ㅃ䌭ꊂ菣궂菣膀菣궃苣뎃胣뺁臣꾁菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣设臣낁ㅃ䌭较菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀뻤袁臣䎰ⴱ㙃苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀臣袂臣랂苣躃臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胣㊜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ臣覂臣꺽迦閁苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㤱⼼畳㹰臣膀膀苣ꮃ苣ꮃ볯뒛軩뺁臣꾁裥鶞軩覼胣뺁臣꾁菣궃苣뎃뷧鮏臣貂臣膀鲀讀臣䎮軥邭臣ꊂ菣궂菣꺁臣骁苣讁臣芁苣㲊牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰰猯灵꾁胣䢁胣ꊂ菣궂菣袼鯧階臣龁臣蚈黦階볯膀臣龁臣较菣늂菣꺽迦閁苣龁胣ㆁ胣㚜胥꺁龎귥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣蒁臣貂臣ꞁ臣誂戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款ㄲ⼼畳㹰臣膀膀乃胣较菣늂菣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ볯뒛軩뺁臣꾁裥鶞軩覼胣뺁臣꾁菣궃苣뎃뷧鮏臣貂臣膀鲀讀臣䎮軥邭臣ꊂ菣궂菣꺁臣骁苣讁臣芁苣鮼臣袂臣㲳牢ਾ鶼䡃臣龁臣亯臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁뿨ꂊ髧龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볥墏䥉꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅫ㰸猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅫ㰹猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰰猯灵뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰱猯灵꺁鿥꺁ꒁ믤誸臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ뗧袐臣貂胣鎽ꧨꪃ菣ꮂ菣꾁胣傁䵔苣喒䵌鿥ꮁ뗧袐臣鮁苣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌귥蒚菩蚈臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣込䥘䥉臣傮䵔臣膀믤许臣讧胩銂郥肂볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㌵㜲琮晩㸢〲〲〵㌵㜲琮晩ꃂ〰㌰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볥궸胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㤱⼼畳㹰臣膀膀苣ꮃ苣ꮃ볯뒛軩뺁臣꾁裥鶞軩覼胣뺁臣꾁菣궃苣뎃뷧鮏臣貂臣膀鲀讀臣䎮軥邭臣ꊂ菣궂菣꺁臣骁苣讁臣芁苣㲊牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰰猯灵꾁胣䢁胣ꊂ菣궂菣袼鯧階臣龁臣蚈黦階볯膀臣龁臣较菣늂菣꺽迦閁苣龁胣ㆁ胣㚜胥꺁龎귥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣蒁臣貂臣ꞁ臣誂戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款ㄲ⼼畳㹰臣膀膀菣궃苣뎃臣龁臣ꊂ菣궂菣袼鯧階臣龁臣蚈黦階볯膀臣龁臣较菣늂菣꺽迦閁苣龁胣ㆁ胣㎜胥꺁龎귥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣蒁臣貂臣ꞁ臣誂볯誁苣뎁戼㹲ꪃ菣ꮂ菣袼覼臣膀뗧袐胣뺁臣꾁呐銂䱕ꮁ뗧袐臣鮁苣隌귥蒚菣뎃苣벃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁뿨ꂊ髧龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볥墏䥉꺁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅫ㰹猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰰猯灵膀臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款ㄲ⼼畳㹰臣몟臣ㆮ臣ꖻ룤꾁菣뎃苣벃臣邵郥閁苣膀뷥늩菣뎃苣벃臣膀呐銂䱕몟臣邵郥閁臣讂鳦躘듧뢛臣風볨꺁賥ꚭ髧ꢃ裥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볥墏䥉꺁呐꾁胣ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣ꮐ苣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔰㈳⸷楴≦㈾㈰㔰㔰㈳⸷楴쉦゠〰㤳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖込룤膀膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰰猯灵ꢁ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰱猯灵꾁胣誸뿨꺁臣誁苣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰲猯灵꾁胣䢁胣ꊂ菣궂菣袼鯧階臣龁臣蚈黦階볯膀臣龁臣较菣늂菣꺽迦閁苣龁胣ㆁ胣㚜胥꺁龎귥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣蒁臣貂臣ꞁ臣誂볯誁苣뎁菣뎃苣벃볯䲈꾁胣邵郥膀臣龁臣傯䵔苣喒䵌臣邵郥閁臣讂賥ꚭ髧ꪃ菣ꮂ菣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣붿諥蒚껥붖뷥讅臣꾁胣込䥘䥉臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款〲⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款ㄲ⼼畳㹰胣뺁臣꾁㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰲猯灵꺁鿥꺁ꒁ믤誸臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ뗧袐臣貂胣鎽ꧨꪃ菣ꮂ菣꾁胣傁䵔苣喒䵌鿥ꮁ뗧袐臣鮁苣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌귥蒚菩蚈臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣込䥘䥉臣傮䵔臣膀믤许臣讧胩銂郥肂볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㌵㜲琮晩㸢〲〲〵㌵㜲琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볥궸胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㈲⼼畳㹰臣膀膀苣ꮃ苣ꮃ볯뒛軩뺁臣꾁裥鶞軩覼胣뺁臣꾁菣궃苣뎃뷧鮏臣貂臣膀鲀讀臣䎮軥邭臣ꊂ菣궂菣꺁臣骁苣讁臣芁苣㲊牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰳猯灵꾁胣䢁胣肜ꓥꞁ讀臣궂듧龎귥꺁苣ꮃ苣ꮃ볯뒛軩膀裥鶞軩뺁臣꾁鋧뚊볯꺁臣骁苣讁臣芁苣膀菣궃苣뎃臣뮻蓦ꞁ뷧鮏臣貂볯㲛牢ਾ㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰴猯灵꾁胣䢁胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ볯뒛軩뺁臣꾁裥鶞軩覼胣뺁臣꾁菣궃苣뎃뷧鮏臣貂臣膀鲀讀臣䎮軥邭臣ꊂ菣궂菣꺁臣骁苣讁臣芁苣鮼戼㹲刊猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㔲⼼畳㹰臣膀膀苣ꮃ苣ꮃ볯뒛軩뺁臣꾁裥鶞軩覼胣ꊂ菣뎂苣랂볯뒛軩뺁臣꾁裥鶞軩覼胣뺁臣꾁菣覃菣궂苣ꮃ臣蒁臣貂臣ꞁ臣誂볯誁苣뎁戼㹲ꪃ菣ꮂ菣袼覼臣膀뗧袐胣뺁臣꾁呐銂䱕ꮁ뗧袐臣鮁苣隌귥蒚菣뎃苣벃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 込䥘䥉臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꪃ菣ꮂ菣ꢃ裥꾁胣込䥘䥉臣劮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㰱猯灵膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫⼼畳㹰胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㰳猯灵膀臣袂臣劳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㰴猯灵꺁鿥꺁蛥꺁냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣ꮁ뗧袐臣貂胣鎽ꧨꪃ菣ꮂ菣꾁胣傁䵔苣喒䵌鿥ꮁ뗧袐臣鮁苣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣隌귥蒚菩蚈臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣込䥘䥉臣傮䵔臣膀믤许臣讧胩銂郥肂볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㌵㜲琮晩㸢〲〲〵㌵㜲琮晩ꃂ〰㌰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볥궸胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㈲⼼畳㹰臣动猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㌲⼼畳㹰臣膀룤風臣骮뻧閁苣讂臣誁苣ꞁ臣誂볯誁苣뎁戼㹲刊臣膀膀菣궃苣뎃胣䎁ⴱ㙃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣躃胣뺁臣꾁菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㎜胥꺁뷧鮏鿥ꞁ臣誂胣鎽ꧨꪃ菣ꮂ菣袼覼臣膀뗧袐胣뺁臣꾁呐銂볯겼볯ꮁ뗧袐臣鮁苣隌귥蒚菣뎃苣벃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁뿨ꂊ髧龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볥墏䥉꺁膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉫㰲猯灵膀臣龁臣劯猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㌳⼼畳㹰臣몟臣ㆮ臣ꖻ룤꾁菣뎃苣벃臣邵郥閁苣膀뷥늩菣뎃苣벃臣膀呐銂䱕몟臣邵郥閁臣讂鳦躘듧뢛臣風볨꺁賥ꚭ髧ꢃ裥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀볥墏䥉꺁呐꾁胣ꖻ룤꺁꟦ꂀ苣ꮐ苣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔰㈳⸷楴≦㈾㈰㔰㔰㈳⸷楴쉦゠〰㤳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖芀觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀呐꾁菣뎃苣벃苣ꮐ臣膀뷥늩菣뎃苣벃臣膀呐銂䱕몟臣邵郥閁臣讂賥ꚭ髧ꢃ裥ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣讂剐呏䍁臣傮䵔臣膀볥墏噉臣袂苣ꢡ臣貂苣ꢃ裥銂郥肂볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵㌵㜲琮晩㸢〲〲〵㌵㜲琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볥궸胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㱡猯灵꾁胣䢁胣ꊂ菣궂菣膀뻤袁臣䎰ⴱ㙃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣设臣낁ㅃ䌭ꊂ菣뎂苣랂臣芁苣鮼戼㹲 删猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰款㱢猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣膀뻤袁臣䎰ⴵㅃꊂ菣벃菣膀臣龁臣亯胣侁臣袂臣厳臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胣㒜胥꺁菣蚃菣龎귥ꢁ讀臣龁臣㊯胥꺁鲀ꆓ臣낒苣ꮐ苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀뷥늩苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣鶁苣麁苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣设臣낁ㅃ䌭ꊂ菣궂菣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣设臣낁ㅃ䌭较菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀뻤袁臣䎰ⴱ㙃苣ꮃ苣궂苣膀菣궃苣ꮃ苣궂苣膀뻤袁臣₰ㅃ䌭较菣ꊂ菣뎂苣랂胣较菣늂菣膀低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣侁膀乃胣䎁伨天猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰胣䎁伨伩㱙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵膀⡃⥏奎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰㱙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵膀奎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰㱙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵膀苣꾂戼㹲궃苣ꮃ苣ꮃ胣设臣낁㍃䌭〱苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀膀膀臣袂臣厳臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胣㎜胥꺁菣蚃菣龎귥ꢁ鲀ꆓ臣낒苣ꮐ苣螤듧낒胣䎁ⴶㅃꊂ菣벃菣膀臣覂臣ꮁ膀誁苣뎁讁苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣颃菣궃軥邭臣ㆨ胥뺁臣꾁讀臣㖮胣㞜鏥꺁鋧銂郥肂菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀臣覂臩麊臣貂苣ㆋ胥ꖻ룤꺁鿥ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣膀臣鎁臣鎽ꧨꊂ菣궂菣₫랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁臣貂臣貂胣ㆁ胥ꖻ룤꺁㱙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꞁ믤辄臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 蒐㱙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵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