(57)【要約】本開示は、概して、抗体、例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化抗体、抗体断片などであって、ＣＤ３３タンパク質、例えば、ヒトＣＤ３３または哺乳動物ＣＤ３３内の１つ以上のエピトープに特異的に結合し、機能特性が改善及び／または向上された抗体を含む組成物、ならびに、それを必要とする個体の予防、リスクの低減、または治療におけるかかる組成物の使用に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
式Ｉ：ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＴＤＹＮＸ４Ｈ（配列番号１５２）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ここで、Ｘ１は、Ｙ、Ａ、またはＶであり、Ｘ２は、ＴまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、
式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ１ＮＸ２ＩＸ３Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ２は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ３は、ＴまたはＲであるもの、及び、
式ＩＩＩ：ＳＸ１ＶＤＹＦＤＸ２（配列番号１５４）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ここで、Ｘ１は、Ｔ、Ｄ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ２は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含む前記抗体であり、
ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない、前記抗体。
【請求項２】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、
式ＩＶ：Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ３ＶＸ４Ｘ５ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１５５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ここで、Ｘ１は、ＲまたはＫであり、Ｘ２は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ３は、ＳまたはＤであり、Ｘ４は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ５は、ＴまたはＡであるもの、
式Ｖ：ＹＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｓ（配列番号１５６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ここで、Ｘ１は、Ａ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ２は、Ｓ、Ｖ、またはＦであり、Ｘ３は、Ｎ、Ａ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ４は、ＬまたはＶであり、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、またはＮであるもの、及び、
式ＶＩ：Ｘ１ＨＳＸ２Ｘ３Ｘ４ＰＬＸ５（配列番号１５７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ここで、Ｘ１は、ＱまたはＥであり、Ｘ２は、ＷまたはＥであり、Ｘ３は、ＥまたはＡであり、Ｘ４は、ＩまたはＬであり、Ｘ５は、ＴまたはＥであるものを含む前記抗体であり、
ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない、前記抗体。
【請求項３】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
式Ｉ：ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＴＤＹＮＸ４Ｈ（配列番号１５２）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ここで、Ｘ１は、Ｙ、Ａ、またはＶであり、Ｘ２は、ＴまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、
式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ１ＮＸ２ＩＸ３Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ２は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ３は、ＴまたはＲであるもの、及び、
式ＩＩＩ：ＳＸ１ＶＤＹＦＤＸ２（配列番号１５４）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ここで、Ｘ１は、Ｔ、Ｄ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ２は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含み、前記軽鎖可変領域が、
式ＩＶ：Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ３ＶＸ４Ｘ５ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１５５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ここで、Ｘ１は、ＲまたはＫであり、Ｘ２は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ３は、ＳまたはＤであり、Ｘ４は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ５は、ＴまたはＡであるもの、
式Ｖ：ＹＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｓ（配列番号１５６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ここで、Ｘ１は、Ａ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ２は、Ｓ、Ｖ、またはＦであり、Ｘ３は、Ｎ、Ａ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ４は、ＬまたはＶであり、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、またはＮであるもの、及び、
式ＶＩ：Ｘ１ＨＳＸ２Ｘ３Ｘ４ＰＬＸ５（配列番号１５７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ここで、Ｘ１は、ＱまたはＥであり、Ｘ２は、ＷまたはＥであり、Ｘ３は、ＥまたはＡであり、Ｘ４は、ＩまたはＬであり、Ｘ５は、ＴまたはＥであるものを含む前記抗体であり、
ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域、ならびに、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない、前記抗体。
【請求項４】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表９Ａ〜９Ｃに示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項５】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、抗体ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、またはＡＢ−６４．８のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表１０Ａ〜１０Ｃに示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項６】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表９Ａ〜９Ｃに示す通り）を含み、前記軽鎖可変領域が、抗体ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、またはＡＢ−６４．８のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表１０Ａ〜１０Ｃに示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項７】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の前記ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表９Ａ〜９Ｃ及び表１０Ａ〜１０Ｃに示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項８】
前記重鎖可変領域が、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＨ  ＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＸ１ＳＶＫＸ２ＳＣＫＡＳ（配列番号１５８）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＡまたはＳであり、Ｘ２は、ＶまたはＩであり、
ＶＨ  ＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、
ＶＨ  ＦＲ３は、式ＶＩＩＩ：Ｘ１ＡＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＲＸ７ＴＸ８ＴＶＤＸ９Ｘ１０Ｘ１１ＳＴＸ１２ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５９）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＹまたはＳであり、Ｘ２は、ＱまたはＥであり、Ｘ３は、ＫまたはＤであり、Ｘ４は、ＦまたはＤであり、Ｘ５は、Ｑ、Ｆ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ６は、Ｇ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ７は、ＶまたはＡであり、Ｘ８は、ＭまたはＬであり、Ｘ９は、Ｔ、Ｎ、またはＱであり、Ｘ１０は、ＳまたはＰであり、Ｘ１１は、ＴまたはＡであり、Ｘ１２は、ＶまたはＡであり、
ＶＨ  ＦＲ４は、式ＩＸ：ＷＧＱＧＴＬＸ１ＴＶＳＳ（配列番号１６０）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＶまたはＬであり、及び／または
前記軽鎖が、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＬ  ＦＲ１は、式Ｘ：Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４ＳＬＸ５Ｘ６ＳＸ７ＧＸ８ＲＸ９ＴＩＸ１０Ｃ（配列番号１６１）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＱまたはＶであり、Ｘ３は、ＭまたはＬであり、Ｘ４は、ＳまたはＤであり、Ｘ５は、Ｓ、Ｐ、またはＡであり、Ｘ６は、ＡまたはＶであり、Ｘ７は、ＶまたはＬであり、Ｘ８は、ＤまたはＥであり、Ｘ９は、ＶまたはＡであり、Ｘ１０は、Ｔ、Ｎ、またはＤであり、
ＶＬ  ＦＲ２は、式ＸＩ：ＷＹＱＱＫＰＧＸ１Ｘ２ＰＫＬＬＩＫ（配列番号１６２）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＱであり、Ｘ２は、ＡまたはＰであり、
ＶＬ  ＦＲ３は、式ＸＩＩ：ＧＶＰＸ１ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＸ２ＥＤＸ３ＡＸ４ＹＹＣ（配列番号１６３）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＤであり、Ｘ２は、ＰまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ４は、ＴまたはＶであり、
ＶＬ  ＦＲ４は、式ＸＩＩＩ：ＦＧＱＧＴＫＬＥＩＸ１（配列番号１６４）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＥである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
前記重鎖可変領域が、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＨ  ＦＲ１は、配列番号２〜４からなる群から選択される配列を含み、
ＶＨ  ＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、
ＶＨ  ＦＲ３は、配列番号６〜１９からなる群から選択される配列を含み、
ＶＨ  ＦＲ４は、配列番号２０〜２１からなる群から選択される配列を含み、及び／または、
前記軽鎖が、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＬ  ＦＲ１は、配列番号２２〜２６からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬ  ＦＲ２は、配列番号２７〜２８からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬ  ＦＲ３は、配列番号２９〜３１からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬ  ＦＲ４は、配列番号３２〜３３からなる群から選択される配列を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号３４〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号７７〜１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１１】
請求項１０に記載の抗体であって、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変領域（表１３に示す通り）を含む前記抗体、及び／または、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変領域（表１４に示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体であって、
（ａ）前記ＨＶＲ−Ｈ１が、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｈ２が、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧ（配列番号１１９）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｈ３が、アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｌ１が、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｌ２が、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｌ３が、アミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むか、または
（ｂ）前記ＨＶＲ−Ｈ１が、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｈ２が、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧ（配列番号１１８）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｈ３が、アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｌ１が、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｌ２が、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含み、
前記ＨＶＲ−Ｌ３が、アミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含む、前記抗体。
【請求項１３】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
（ａ）前記重鎖可変領域が、
アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧ（配列番号１１９）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び
アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、
前記軽鎖可変領域が、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含むか、または、
（ｂ）前記重鎖が、
アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、
アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧ（配列番号１１８）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び
アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、前記軽鎖可変領域が、
アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、
アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
アミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、前記抗体。
【請求項１４】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、配列番号３４〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号７７〜１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
【請求項１５】
請求項１４に記載の抗体であって、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変領域（表１３に示す通り）を含む前記抗体、及び／または、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変領域（表１４に示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の抗体であって、
（ａ）前記重鎖可変領域が、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、及び／または、前記軽鎖可変領域が、配列番号８６のアミノ酸配列を含むか、または、
（ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、及び／または、前記軽鎖可変領域が、配列番号８６のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
【請求項１７】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、配列番号３４、４０、４２、５２、５３、及び７３〜７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号７７、８６、及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
【請求項１８】
請求項１７に記載の抗体であって、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６の重鎖可変領域（表１３に示す通り）を含む前記抗体、及び／または、抗体ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６の軽鎖可変領域（表１４に示す通り）を含む、前記抗体。
【請求項１９】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、
式Ｉ：ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＴＤＹＮＸ４Ｈ（配列番号１８６）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ここで、Ｘ１は、ＹまたはＶであり、Ｘ２は、ＴまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、
式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ１ＮＸ２ＩＸ３Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ２は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ３は、ＴまたはＲであるもの、及び、
式ＩＩＩ：ＳＸ１ＶＤＹＦＤＸ２（配列番号１８７）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ここで、Ｘ１は、Ｔ、Ｄ、またはＦであり、Ｘ２は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含み、
前記軽鎖可変領域が、
式ＩＶ：Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ３ＶＸ４Ｘ５ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１８８）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ここで、Ｘ１は、ＲまたはＫであり、Ｘ２は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ３は、ＳまたはＤであり、Ｘ４は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ５は、Ｔであるもの、
式Ｖ：ＹＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｓ（配列番号１８９）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ここで、Ｘ１は、ＡまたはＥであり、Ｘ２は、ＳまたはＦであり、Ｘ３は、Ｎ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ４は、ＬまたはＶであり、Ｘ５は、ＥまたはＮであるもの、及び、
式ＶＩ：Ｘ１ＨＳＸ２Ｘ３Ｘ４ＰＬＸ５（配列番号１５７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ここで、Ｘ１は、ＱまたはＥであり、Ｘ２は、ＷまたはＥであり、Ｘ３は、ＥまたはＡであり、Ｘ４は、ＩまたはＬであり、Ｘ５は、ＴまたはＥであるものを含む、前記抗体。
【請求項２０】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、
配列番号１０５及び１０８〜１１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
配列番号１１５〜１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ならびに
配列番号１２１〜１２３及び１２５〜１２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、
前記軽鎖可変領域が、配列番号１２７〜１２８及び１３０〜１３４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
配列番号１３５及び１４０〜１４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに
配列番号１４６〜１５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、前記抗体。
【請求項２１】
前記重鎖可変領域が、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＨ  ＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＸ１ＳＶＫＸ２ＳＣＫＡＳ（配列番号１５８）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＡまたはＳであり、Ｘ２は、ＶまたはＩであり、
ＶＨ  ＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、
ＶＨ  ＦＲ３は、式ＶＩＩＩ：Ｘ１ＡＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＲＸ７ＴＸ８ＴＶＤＸ９Ｘ１０Ｘ１１ＳＴＸ１２ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５９）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＹまたはＳであり、Ｘ２は、ＱまたはＥであり、Ｘ３は、ＫまたはＤであり、Ｘ４は、ＦまたはＤであり、Ｘ５は、Ｑ、Ｆ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ６は、Ｇ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ７は、ＶまたはＡであり、Ｘ８は、ＭまたはＬであり、Ｘ９は、Ｔ、Ｎ、またはＱであり、Ｘ１０は、ＳまたはＰであり、Ｘ１１は、ＴまたはＡであり、Ｘ１２は、ＶまたはＡであり、
ＶＨ  ＦＲ４は、式ＩＸ：ＷＧＱＧＴＬＸ１ＴＶＳＳ（配列番号１６０）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＶまたはＬであり、及び／または
前記軽鎖が、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＬ  ＦＲ１は、式Ｘ：Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４ＳＬＸ５Ｘ６ＳＸ７ＧＸ８ＲＸ９ＴＩＸ１０Ｃ（配列番号１６１）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＱまたはＶであり、Ｘ３は、ＭまたはＬであり、Ｘ４は、ＳまたはＤであり、Ｘ５は、Ｓ、Ｐ、またはＡであり、Ｘ６は、ＡまたはＶであり、Ｘ７は、ＶまたはＬであり、Ｘ８は、ＤまたはＥであり、Ｘ９は、ＶまたはＡであり、Ｘ１０は、Ｔ、Ｎ、またはＤであり、
ＶＬ  ＦＲ２は、式ＸＩ：ＷＹＱＱＫＰＧＸ１Ｘ２ＰＫＬＬＩＫ（配列番号１６２）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＱであり、Ｘ２は、ＡまたはＰであり、
ＶＬ  ＦＲ３は、式ＸＩＩ：ＧＶＰＸ１ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＸ２ＥＤＸ３ＡＸ４ＹＹＣ（配列番号１６３）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＤであり、Ｘ２は、ＰまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ４は、ＴまたはＶであり、
ＶＬ  ＦＲ４は、式ＸＩＩＩ：ＦＧＱＧＴＫＬＥＩＸ１（配列番号１６４）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＥである、請求項１９または請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
前記重鎖可変領域が、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＨ  ＦＲ１は、配列番号２〜４からなる群から選択される配列を含み、
ＶＨ  ＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、
ＶＨ  ＦＲ３は、配列番号６〜１９からなる群から選択される配列を含み、
ＶＨ  ＦＲ４は、配列番号２０〜２１からなる群から選択される配列を含み、及び／または、
前記軽鎖が、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、
ＶＬ  ＦＲ１は、配列番号２２〜２６からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬ  ＦＲ２は、配列番号２７〜２８からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬ  ＦＲ３は、配列番号２９〜３１からなる群から選択される配列を含み、
ＶＬ  ＦＲ４は、配列番号３２〜３３からなる群から選択される配列を含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２３】
前記重鎖可変領域が、配列番号１２〜１５からなる群から選択される配列を含むＶＨ  ＦＲ３を含む、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２４】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、配列番号３８及び４０〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号８６〜１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
【請求項２５】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または、配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
【請求項２６】
ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスの抗体である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２７】
ＩｇＧクラスの抗体であり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項２６に記載の抗体。
【請求項２８】
ＩｇＧ４アイソタイプを有するとともに、残基位置２２８でＳ２２８Ｐのアミノ酸置換、残基位置２３４でＦ２３４Ａのアミノ酸置換、及び残基位置２３５でＬ２３５Ａのアミノ酸置換を含み、前記残基位置の付番は、ＥＵ付番に従う、請求項２７に記載の抗体。
【請求項２９】
Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置で、Ｆｃ領域に１つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の付番は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番に従う、請求項２７に記載の抗体。
【請求項３０】
請求項２９に記載の抗体であって、
（ａ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、
（ｂ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ａでアミノ酸置換を含むか、
（ｃ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ａ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、
（ｄ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｋ３２２Ａ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、
（ｅ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、
（ｆ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、
（ｇ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含むか、
（ｈ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｋ３２２Ａ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、
（ｉ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、
（ｊ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、
（ｋ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆでアミノ酸置換を含むか、
（ｌ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｃ１２７Ｓでアミノ酸置換を含むか、
（ｍ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙでアミノ酸置換を含むか、または、
（ｎ）前記Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む、前記抗体。
【請求項３１】
前記ＣＤ３３タンパク質が哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３２】
前記ＣＤ３３タンパク質が野生型タンパク質である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３３】
前記ＣＤ３３タンパク質が、天然に存在するバリアントである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３４】
前記ＣＤ３３タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトＴヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される１つ以上の細胞で発現される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３５】
ヒトＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３６】
ヒトＣＤ３３または哺乳動物ＣＤ３３タンパク質のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３７】
ヒトＣＤ３３、天然に存在するヒトＣＤ３３のバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３８】
前記抗体断片が、ヒトＣＤ３３、天然に存在するヒトＣＤ３３のバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する第二の抗体断片に架橋される、請求項３６または請求項３７に記載の抗体。
【請求項３９】
前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４０】
ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４１】
モノクローナル抗体である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４２】
第一の抗原及び第二の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４３】
前記第一の抗原がＣＤ３３であり、前記第二の抗原が、
（ａ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ  ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ（ａｎｇｉｏｐｅｐ）ペプチド、ならびにＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
（ｃ）病原ペプチドまたはタンパク質及び病原核酸からなる群から選択される病原体であって、前記病原ペプチドまたはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、前記病原核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復拡張ＲＮＡである前記病原体、
（ｄ）免疫細胞で発現されるリガンド及び／またはタンパク質であって、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ１受容体、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される前記リガンド及び／またはタンパク質、ならびに
（ｅ）１つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である、請求項４２に記載の抗体。
【請求項４４】
病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される病原体と特異的に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて、または、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＬＡＧ３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ１受容体、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復拡張ＲＮＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する１つ以上の抗体と組み合わせて用いられる、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４５】
ヒトＣＤ３３に対する解離定数（ＫＤ）が、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも４倍低いか、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１倍低いか、または、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１倍低く、前記ＫＤが表面プラズモン共鳴によって測定される、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４６】
ヒトＣＤ３３に対する解離定数（ＫＤ）が、約２ｎＭ〜約２００ｐＭの範囲であるか、または約２００ｐＭ未満であり、前記ＫＤがＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって測定される、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４７】
細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させる、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項４８】
前記ＣＤ３３が、ヒト樹状細胞の表面で発現される、請求項４７に記載の抗体。
【請求項４９】
細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて低下させる、請求項４７または請求項４８に記載の抗体。
【請求項５０】
細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、１５０ｐＭ未満の半数効果濃度（ＥＣ５０）で低下させる、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５１】
細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも５０％低いか、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１０％低いか、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１０％低いか、または、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１０倍低いＥＣ５０で低下させる、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５２】
ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の抗体と、ＣＤ３３への結合をめぐって競合する、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５３】
ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、及びＡＢ−Ｈ６６からなる群から選択される抗体と本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項５４】
ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体であって、
（ａ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｂ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｃ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｄ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｅ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｆ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｇ）配列番号１７９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｈ）配列番号２００のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｉ）配列番号１８０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｊ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｋ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｌ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｍ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｎ）配列番号２０３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｏ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｐ）配列番号２０４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、
（ｑ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
（ｒ）配列番号２０５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸。
【請求項５６】
請求項５５に記載の核酸を含むベクター。
【請求項５７】
請求項５６に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
【請求項５８】
ＣＤ３３に結合する抗体の産生方法であって、前記抗体が産生されるように請求項５７に記載の細胞を培養することを含む、前記方法。
【請求項５９】
さらに、前記細胞によって産生される前記抗体を回収することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
請求項５８または請求項５９に記載の方法によって産生される、ＣＤ３３に結合する単離抗体。
【請求項６１】
請求項１〜５４のいずれか１項に記載の抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６２】
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、もしくは損傷の予防、リスクの低減、または治療方法であって、それを必要とする個体に対して、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の治療有効量の抗体を投与することを含む、前記方法。
【請求項６３】
前記疾患、障害、または損傷ががんである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記がんが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項６２または請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月３日出願の米国仮特許出願第６２／５４１，０２４号及び２０１８年５月４日出願の米国仮特許出願第６２／６６７，３８８号の利益を主張し、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名称：７３５０２２００１７４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１８年８月２日、サイズ：１８５ＫＢ）。
【０００３】
発明の分野
本開示は、抗ＣＤ３３抗体及びかかる抗体の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３前駆体（ＣＤ３３）は、Ｓｉｇｌｅｃ−３としても知られ、未成熟及び成熟骨髄細胞、樹状細胞、ならびにミクログリア細胞を含めた免疫細胞及び造血細胞上で発現される１型免疫グロブリン様膜貫通タンパク質である（Ｃｒｏｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：２５５−２６６、ＭｃＭｉｌｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｃｋｅｒ（２００８）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ  Ｒｅｓ．３４３：２０５０−２０５６、Ｖｏｎ  Ｇｕｎｔｅｎ  ａｎｄ  Ｂｏｃｈｎｅｒ（２００８）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．１１４３：６１−８２、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ．３７：２２３−２２８、及びＨｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃａｓｅｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．７９：４６−５８）。ＣＤ３３は、Ｉｇ様Ｃ２型（免疫グロブリン様）及びＩｇ様Ｖ型（免疫グロブリン様）細胞外ドメイン、加えてその細胞質ドメインに２つのＩＴＩＭ様モチーフを含む。ＣＤ３３の３つの選択的スプライシング型（アイソフォーム）が同定されており、これはＣＤ３３Ｍという名称の高分子量バリアントならびにＩｇ様Ｖ型ドメイン（リガンド結合部位）、及びＶドメインとＣドメインを連結させるジスルフィド結合を欠いているより小さなアイソフォームＣＤ３３ｍを含む。
【０００５】
拡大されたコホート（例えば、数千個体）で実施されたゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）で、ＣＤ３３の一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４ＣＣ（ｒｓ３８２６６５６としても知られる）及びｒｓ３８６５４４４ＡＡが、遅発性アルツハイマー病（ＡＤ）に対するリスクの遺伝子調節因子として同定された。腫瘍学では、ＣＤ３３の発現の減少をもたらすＣＤ３３バリアントは、小児急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からの生存率の改善と関連することが示されている。寛解からの３年全生存率は、バリアントｒｓ３５１１２９４０ＧＧを持つ患者では８４％＋／−８％であり、これは、ＣＤ３３の完全長発現低下と関連するｒｓ３８６５４４４ＡＡバリアントとの強い連鎖不均衡にある。非保護対立遺伝子の寛解率は６８％＋／−１５％である。保護対立遺伝子の保因者もまた、再発のリスクが低く、無病生存率が高い。同様に、完全長ＣＤ３３の発現が４６％以上低いｒｓ１２４５９４１９のより少ないバリアント対立遺伝子（ＴＴ）のホモ接合体患者は、バリアントＣＣ及びＣＴの保因者よりも疾患の転帰が良好である可能性が高く（５２％対３１％）、特徴的な芽球のＣＤ３３発現が他の遺伝子型より有意に低い。これは、抗ＣＤ３３抗体及び毒性カリケアマイシン−ガンマ誘導体での治療を受けている患者でさえも見られる症例である（Ｍｏｒｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１−８）。完全長ＣＤ３３の発現に２５％超の減少を示す２４５９４１９ＴＴ対立遺伝子の保因者ならびにｒｓ１２４５９４１９ＣＴ対立遺伝子の保因者もまた、アルツハイマー病のリスクの低さを示す（Ｍａｌｉｋ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１−１４）。このことは、ＣＤ３３の発現または機能の減少が、アルツハイマー病及びがんに有益であり得るということを示唆する。
【０００６】
従って、望ましくないＣＤ３３活性に関連する疾患、障害、及び状態を処置するための治療用抗ＣＤ３３抗体が必要である。
【０００７】
特許、特許出願、及び特許公報を含む、本明細書で引用されるすべての参考文献は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、概して、ヒトＣＤ３３に特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化抗体、抗体断片などを含む組成物、及びかかる組成物を用いる方法に関する。
【０００９】
本開示のある特定の態様は、少なくとも一部は、例えば、ヒト初代免疫細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させる能力の改善及び／または向上、及び／または結合反応速度の改善及び／または向上を含め、（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体に対して）機能特性が改善及び／または向上された抗ＣＤ３３抗体の特定に基づいている。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫＤが、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも９倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫＤが、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも３倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫＤが、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも３倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約５０％低いＥＣ５０で低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０％低いＥＣ５０で低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０％低いＥＣ５０で低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０倍低いＥＣ５０で低下させる。有利には、該抗ＣＤ３３抗体は、約１５１．１ｐＭ〜約４．１ｐＭの範囲の半数効果濃度（ＥＣ５０）で、インビトロでのＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、ヒト細胞（例えば、ヒト初代樹状細胞）に結合し、ヒトＣＤ３３に対して、約８．５７ｎＭ〜約２０２ｐＭの範囲の解離定数（ＫＤ）を有する。
【００１０】
従って、１つの態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、式Ｉ：ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＴＤＹＮＸ４Ｈ（配列番号１５２）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ここで、Ｘ１は、Ｙ、Ａ、またはＶであり、Ｘ２は、ＴまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ１ＮＸ２ＩＸ３Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ２は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ３は、ＴまたはＲであるもの、及び、式ＩＩＩ：ＳＸ１ＶＤＹＦＤＸ２（配列番号１５４）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ここで、Ｘ１は、Ｔ、Ｄ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ２は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。
【００１１】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、式ＩＶ：Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ３ＶＸ４Ｘ５ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１５５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ここで、Ｘ１は、ＲまたはＫであり、Ｘ２は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ３は、ＳまたはＤであり、Ｘ４は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ５は、ＴまたはＡであるもの、式Ｖ：ＹＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｓ（配列番号１５６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ここで、Ｘ１は、Ａ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ２は、Ｓ、Ｖ、またはＦであり、Ｘ３は、Ｎ、Ａ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ４は、ＬまたはＶであり、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、またはＮであるもの、及び、式ＶＩ：Ｘ１ＨＳＸ２Ｘ３Ｘ４ＰＬＸ５（配列番号１５７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ここで、Ｘ１は、ＱまたはＥであり、Ｘ２は、ＷまたはＥであり、Ｘ３は、ＥまたはＡであり、Ｘ４は、ＩまたはＬであり、Ｘ５は、ＴまたはＥであるものを含み、該抗体は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
【００１２】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、式Ｉ：ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＴＤＹＮＸ４Ｈ（配列番号１５２）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ここで、Ｘ１は、Ｙ、Ａ、またはＶであり、Ｘ２は、ＴまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ１ＮＸ２ＩＸ３Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ２は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ３は、ＴまたはＲであるもの、及び、式ＩＩＩ：ＳＸ１ＶＤＹＦＤＸ２（配列番号１５４）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ここで、Ｘ１は、Ｔ、Ｄ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ２は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含み、該軽鎖可変領域は、式ＩＶ：Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ３ＶＸ４Ｘ５ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１５５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ここで、Ｘ１は、ＲまたはＫであり、Ｘ２は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ３は、ＳまたはＤであり、Ｘ４は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ５は、ＴまたはＡであるもの、式Ｖ：ＹＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｓ（配列番号１５６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ここで、Ｘ１は、Ａ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ２は、Ｓ、Ｖ、またはＦであり、Ｘ３は、Ｎ、Ａ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ４は、ＬまたはＶであり、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、またはＮであるもの、及び、式ＶＩ：Ｘ１ＨＳＸ２Ｘ３Ｘ４ＰＬＸ５（配列番号１５７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ここで、Ｘ１は、ＱまたはＥであり、Ｘ２は、ＷまたはＥであり、Ｘ３は、ＥまたはＡであり、Ｘ４は、ＩまたはＬであり、Ｘ５は、ＴまたはＥであるものを含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域、ならびに、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
【００１３】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合するものに関し、当該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表３Ａ〜３Ｃに示す通り）を含む。
【００１４】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、抗体ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、またはＡＢ−６４．８のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表４Ａ〜４Ｃに示す通り）を含む。
【００１５】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表３Ａ〜３Ｃに示す通り）を含み、該軽鎖可変領域は、抗体ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、またはＡＢ−６４．８のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表４Ａ〜４Ｃに示す通り）を含む。
【００１６】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、該抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表３Ａ〜３Ｃ及び表４Ａ〜４Ｃに示す通り）を含む。
【００１７】
本開示の他の態様は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲを含み、及び／または該軽鎖可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＤＹＮＬＨ（配列番号１９０）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＡＱＫＦＱ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、及びＹＣＡＲＳＤＶＤ（配列番号１９１）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、ＬＬＩＫＹＡＳ（配列番号１９２）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、及びＶＹＹＣＱＨＳＷＥ（配列番号１９３）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＤＹＮＬＨ（配列番号１９０）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＡＱＫＦＱ（配列番号１９４）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、及びＹＣＡＲＳＤＶＤ（配列番号１９１）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、ＬＬＩＫＹＡＳ（配列番号１９２）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、及びＶＹＹＣＱＨＳＷＥ（配列番号１９３）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む。
【００１８】
本開示の他の態様は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲを含み、及び／または該軽鎖可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＤＹＮＬＨ（配列番号１９０）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧＹＡＱＫＦＱ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、及びＹＣＡＲＳＤＶＤ（配列番号１９１）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、ＬＬＩＫＹＡＳ（配列番号１９２）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、及びＶＹＹＣＱＨＳＷＥ（配列番号１９３）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＤＹＮＬＨ（配列番号１９０）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧＹＡＱＫＦＱ（配列番号１９５）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、及びＹＣＡＲＳＤＶＤ（配列番号１９１）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、ＬＬＩＫＹＡＳ（配列番号１９２）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、及びＶＹＹＣＱＨＳＷＥ（配列番号１９３）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む。
【００１９】
本開示の他の態様は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲを含み、及び／または該軽鎖可変領域は、ＫａｂａｔのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＤＹＮＬＨ（配列番号１９０）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧＹＡＱＫＦＱ（配列番号１９６）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、及びＹＣＡＲＳＤＶＤ（配列番号１９１）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、ＬＬＩＫＹＡＳ（配列番号１９２）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、及びＶＹＹＣＱＨＳＷＥ（配列番号１９３）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＤＹＮＬＨ（配列番号１９０）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧＹＡＱＫＦＱ（配列番号１９６）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、及びＹＣＡＲＳＤＶＤ（配列番号１９１）の配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、ＬＬＩＫＹＡＳ（配列番号１９２）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、及びＶＹＹＣＱＨＳＷＥ（配列番号１９３）の配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む。
【００２０】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＨ  ＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＸ１ＳＶＫＸ２ＳＣＫＡＳ（配列番号１５８）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＡまたはＳであり、Ｘ２は、ＶまたはＩであり、ＶＨ  ＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、ＶＨ  ＦＲ３は、式ＶＩＩＩ：Ｘ１ＡＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＲＸ７ＴＸ８ＴＶＤＸ９Ｘ１０Ｘ１１ＳＴＸ１２ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５９）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＹまたはＳであり、Ｘ２は、ＱまたはＥであり、Ｘ３は、ＫまたはＤであり、Ｘ４は、ＦまたはＤであり、Ｘ５は、Ｑ、Ｆ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ６は、Ｇ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ７は、ＶまたはＡであり、Ｘ８は、ＭまたはＬであり、Ｘ９は、Ｔ、Ｎ、またはＱであり、Ｘ１０は、ＳまたはＰであり、Ｘ１１は、ＴまたはＡであり、Ｘ１２は、ＶまたはＡであり、ＶＨ  ＦＲ４は、式ＩＸ：ＷＧＱＧＴＬＸ１ＴＶＳＳ（配列番号１６０）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＶまたはＬであり、及び／または該軽鎖は、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＬ  ＦＲ１は、式Ｘ：Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４ＳＬＸ５Ｘ６ＳＸ７ＧＸ８ＲＸ９ＴＩＸ１０Ｃ（配列番号１６１）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＱまたはＶであり、Ｘ３は、ＭまたはＬであり、Ｘ４は、ＳまたはＤであり、Ｘ５は、Ｓ、Ｐ、またはＡであり、Ｘ６は、ＡまたはＶであり、Ｘ７は、ＶまたはＬであり、Ｘ８は、ＤまたはＥであり、Ｘ９は、ＶまたはＡであり、Ｘ１０は、Ｔ、Ｎ、またはＤであり、ＶＬ  ＦＲ２は、式ＸＩ：ＷＹＱＱＫＰＧＸ１Ｘ２ＰＫＬＬＩＫ（配列番号１６２）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＱであり、Ｘ２は、ＡまたはＰであり、ＶＬ  ＦＲ３は、式ＸＩＩ：ＧＶＰＸ１ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＸ２ＥＤＸ３ＡＸ４ＹＹＣ（配列番号１６３）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＤであり、Ｘ２は、ＰまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ４は、ＴまたはＶであり、ＶＬ  ＦＲ４は、式ＸＩＩＩ：ＦＧＱＧＴＫＬＥＩＸ１（配列番号１６４）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＥである。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＨ  ＦＲ１は、配列番号２〜４からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ  ＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、ＶＨ  ＦＲ３は、配列番号６〜１９からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ  ＦＲ４は、配列番号２０〜２１からなる群から選択される配列を含み、及び／または、該軽鎖は、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＬ  ＦＲ��は、配列番号２２〜２６からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ  ＦＲ２は、配列番号２７〜２８からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ  ＦＲ３は、配列番号２９〜３１からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ  ＦＲ４は、配列番号３２〜３３からなる群から選択される配列を含む。
【００２１】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、配列番号３４〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号７７〜１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変領域（表７に示す通り）を含み、及び／または、該抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変領域（表８に示す通り）を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｈ１は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含み、該ＨＶＲ−Ｈ２は、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧ（配列番号１１９）を含み、該ＨＶＲ−Ｈ３は、アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含み、該ＨＶＲ−Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含み、該ＨＶＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含み、該ＨＶＲ−Ｌ３は、アミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むか、または該ＨＶＲ−Ｈ１は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含み、該ＨＶＲ−Ｈ２は、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧ（配列番号１１８）を含み、該ＨＶＲ−Ｈ３は、アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含み、該ＨＶＲ−Ｌ１は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含み、該ＨＶＲ−Ｌ２は、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含み、該ＨＶＲ−Ｌ３は、アミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含む。
【００２２】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧ（配列番号１１９）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含むか、または、該重鎖は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧ（配列番号１１８）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【００２３】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号３４〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号７７〜１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変領域（表７に示す通り）を含み、及び／または、該抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変領域（表８に示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、及び／または、該軽鎖可変領域は、配列番号８６のアミノ酸配列を含むか、または、該重鎖可変領域は、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、及び／または、該軽鎖可変領域は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。
【００２４】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号３４、４０、４２、５２、５３、及び７３〜７６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号７７、８６、及び１０２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６の重鎖可変領域（表７に示す通り）を含み、及び／または、該抗体は、抗体ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６の軽鎖可変領域（表８に示す通り）を含む。
【００２５】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上の抗体と、ＣＤ３３への結合をめぐって競合する。
【００２６】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、及びＡＢ−Ｈ６６からなる群から選択される抗体と本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する。
【００２７】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、式Ｉ：ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＴＤＹＮＸ４Ｈ（配列番号１８６）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ここで、Ｘ１は、ＹまたはＶであり、Ｘ２は、ＴまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮであるもの、式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ１ＮＸ２ＩＸ３Ｇ（配列番号１５３）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ２は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ３は、ＴまたはＲであるもの、及び、式ＩＩＩ：ＳＸ１ＶＤＹＦＤＸ２（配列番号１８７）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、ここで、Ｘ１は、Ｔ、Ｄ、またはＦであり、Ｘ２は、Ｙ、Ｄ、またはＬであるものを含み、該軽鎖可変領域は、式ＩＶ：Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ３ＶＸ４Ｘ５ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１８８）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ここで、Ｘ１は、ＲまたはＫであり、Ｘ２は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ３は、ＳまたはＤであり、Ｘ４は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ５は、Ｔであるもの、式Ｖ：ＹＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｓ（配列番号１８９）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ここで、Ｘ１は、ＡまたはＥであり、Ｘ２は、ＳまたはＦであり、Ｘ３は、Ｎ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ４は、ＬまたはＶであり、Ｘ５は、ＥまたはＮであるもの、及び、式ＶＩ：Ｘ１ＨＳＸ２Ｘ３Ｘ４ＰＬＸ５（配列番号１５７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３、ここで、Ｘ１は、ＱまたはＥであり、Ｘ２は、ＷまたはＥであり、Ｘ３は、ＥまたはＡであり、Ｘ４は、ＩまたはＬであり、Ｘ５は、ＴまたはＥであるものを含む。
【００２８】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、配列番号１０５及び１０８〜１１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１１５〜１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、ならびに配列番号１２１〜１２３及び１２５〜１２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号１２７〜１２８及び１３０〜１３４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１３５及び１４０〜１４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、ならびに配列番号１４６〜１５１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【００２９】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＨ  ＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＸ１ＳＶＫＸ２ＳＣＫＡＳ（配列番号１５８）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＡまたはＳであり、Ｘ２は、ＶまたはＩであり、ＶＨ  ＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、ＶＨ  ＦＲ３は、式ＶＩＩＩ：Ｘ１ＡＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＲＸ７ＴＸ８ＴＶＤＸ９Ｘ１０Ｘ１１ＳＴＸ１２ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５９）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＹまたはＳであり、Ｘ２は、ＱまたはＥであり、Ｘ３は、ＫまたはＤであり、Ｘ４は、ＦまたはＤであり、Ｘ５は、Ｑ、Ｆ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ６は、Ｇ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ７は、ＶまたはＡであり、Ｘ８は、ＭまたはＬであり、Ｘ９は、Ｔ、Ｎ、またはＱであり、Ｘ１０は、ＳまたはＰであり、Ｘ１１は、ＴまたはＡであり、Ｘ１２は、ＶまたはＡであり、ＶＨ  ＦＲ４は、式ＩＸ：ＷＧＱＧＴＬＸ１ＴＶＳＳ（配列番号１６０）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＶまたはＬであり、及び／または該軽鎖は、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＬ  ＦＲ１は、式Ｘ：Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４ＳＬＸ５Ｘ６ＳＸ７ＧＸ８ＲＸ９ＴＩＸ１０Ｃ（配列番号１６１）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＱまたはＶであり、Ｘ３は、ＭまたはＬであり、Ｘ４は、ＳまたはＤであり、Ｘ５は、Ｓ、Ｐ、またはＡであり、Ｘ６は、ＡまたはＶであり、Ｘ７は、ＶまたはＬであり、Ｘ８は、ＤまたはＥであり、Ｘ９は、ＶまたはＡであり、Ｘ１０は、Ｔ、Ｎ、またはＤであり、ＶＬ  ＦＲ２は、式ＸＩ：ＷＹＱＱＫＰＧＸ１Ｘ２ＰＫＬＬＩＫ（配列番号１６２）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＱであり、Ｘ２は、ＡまたはＰであり、ＶＬ  ＦＲ３は、式ＸＩＩ：ＧＶＰＸ１ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＸ２ＥＤＸ３ＡＸ４ＹＹＣ（配列番号１６３）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＤであり、Ｘ２は、ＰまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ４は、ＴまたはＶであり、ＶＬ  ＦＲ４は、式ＸＩＩＩ：ＦＧＱＧＴＫＬＥＩＸ１（配列番号１６４）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＥである。
【００３０】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＨ  ＦＲ１は、配列番号２〜４からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ  ＦＲ２は、配列番号５の配列を含み、ＶＨ  ＦＲ３は、配列番号６〜１９からなる群から選択される配列を含み、ＶＨ  ＦＲ４は、配列番号２０〜２１からなる群から選択される配列を含み、及び／または、該軽鎖は、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４から選択される１、２、３、または４つのフレームワーク領域を含み、ここで、ＶＬ  ＦＲ１は、配列番号２２〜２６からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ  ＦＲ２は、配列番号２７〜２８からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ  ＦＲ３は、配列番号２９〜３１からなる群から選択される配列を含み、ＶＬ  ＦＲ４は、配列番号３２〜３３からなる群から選択される配列を含む。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、配列番号１２〜１５からなる群から選択される配列を含むＶＨ  ＦＲ３を含む。
【００３１】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号３８及び４０〜７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または、配列番号８６〜１０１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３２】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または、配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３３】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のアイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＩｇＧ４のアイソタイプを有するとともに、該抗体は、残基位置２２８でＳ２２８Ｐのアミノ酸置換、残基位置２３４でＦ２３４Ａのアミノ酸置換、及び残基位置２３５でＬ２３５Ａのアミノ酸置換を含む。該残基位置の付番は、ＥＵ付番に従う。いくつかの実施形態では、該抗体は、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置で、該Ｆｃ領域に１つ以上のアミノ酸置換を含み、該残基の付番は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番に従う。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ａでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ａ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｋ３２２Ａ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｋ３２２Ａ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆでアミノ酸置換を含むか、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｃ１２７Ｓでアミノ酸置換を含むか、または、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙでアミノ酸置換を含むか、または、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。
【００３４】
別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１７６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１７７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１７８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１８４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１９８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号１９９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号２００のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号２０１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号２０２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号２０３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号２０４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。別の態様では、本開示は、ＣＤ３３タンパク質に結合する抗体に関し、該抗体は、配列番号２０５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００３５】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該ＣＤ３３タンパク質は、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である。いくつかの実施形態では、該ＣＤ３３タンパク質は、野生型タンパク質である。いくつかの実施形態では、該ＣＤ３３タンパク質は、天然に存在するバリアントである。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該ＣＤ３３タンパク質は、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトＴヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される１つ以上の細胞上に発現される。
【００３６】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ３３タンパク質に結合し、別の種由来のＣＤ３３オルソログまたはホモログと交差反応しない。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ３３または哺乳動物ＣＤ３３タンパク質のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ３３、天然に存在するヒトＣＤ３３のバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である。いくつかの実施形態では、該抗体断片は、ヒトＣＤ３３、天然に存在するヒトＣＤ３３のバリアント、及びヒトＣＤ３３の疾患バリアントからなる群から選択される１つ以上のヒトタンパク質に結合する第二の抗体断片に架橋される。いくつかの実施形態では、該断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。
【００３７】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、第一の抗原及び第二の抗原を認識する二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、該第一の抗原はＣＤ３３であり、該第二の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ  ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ（ａｎｇｉｏｐｅｐ）ペプチド、ならびにＡＮＧ１００５からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、病原ペプチドもしくはタンパク質及び病原核酸からなる群から選択される病原体であって、該病原ペプチドもしくはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドからなる群から選択され、該病原核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復拡張ＲＮＡである病原体、免疫細胞で発現されるリガンド及び／またはタンパク質であって、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ１受容体、及びホスファチジルセリンからなる群から選択されるリガンド及び���またはタンパク質、ならびに１つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。
【００３８】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される病原体に特異的に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて、または、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＬＡＧ３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ１受容体、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復拡張ＲＮＡ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節タンパク質に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて用いられる。
【００３９】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ３３に対する解離定数（ＫＤ）が、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも４倍低いか、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１倍低いか、または、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１倍低く、この場合、該ＫＤは表面プラズモン共鳴によって測定される。先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ３３に対する解離定数（ＫＤ）が、約２ｎＭ〜約２００ｐＭの範囲、または約２００ｐＭ未満であり、この場合、該ＫＤはＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって測定される。
【００４０】
先行実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、該ＣＤ３３は、ヒト樹状細胞の表面で発現される。いくつかの実施形態では、該抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて低下させる。いくつかの実施形態では、該抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、１５０ｐＭ未満の半数効果濃度（ＥＣ５０）で低下させる。いくつかの実施形態では、該抗体は、細胞表面のＣＤ３３レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約５０％低いか、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０％低いか、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０％低いか、または、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体より少なくとも約１０倍低いＥＣ５０で低下させる。
【００４１】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体のいずれかをコードする核酸配列を含む単離核酸に関する。
【００４２】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の核酸のいずれかを含むベクターに関する。いくつかの実施形態では、該ベクターは、発現ベクター及び／または提示ベクターである。
【００４３】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の核酸またはベクターのいずれかを含む単離宿主細胞に関する。
【００４４】
別の態様では、本開示は、当該抗体が産生されるように本明細書に記載の宿主細胞のいずれかを培養することを含む、ＣＤ３３に結合する抗体の産生方法に関する。いくつかの実施形態では、該方法はさらに、該細胞によって産生される抗体を回収することを含む。
【００４５】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の方法のいずれかによって産生される抗体に関する。
【００４６】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体のいずれか及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、薬剤の調製のための本明細書に記載の抗体のいずれかの使用に関する。
【００４７】
別の態様では、本開示は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、もしくは損傷の予防、そのリスクの低減、または治療のための方法に関し、これは、本明細書に記載の抗体のいずれかの治療有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該疾患、障害、または損傷はがんである。いくつかの実施形態では、該がんは、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本開示は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、もしくは損傷の予防、そのリスクの低減、または治療に有用な薬剤の調製のための本明細書に記載の抗体のいずれかの使用に関する。いくつかの実施形態では、該疾患、障害、または損傷はがんである。いくつかの実施形態では、該がんは、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ヒト化ＣＤ３３抗体で処理した後の初代ヒト単球由来樹状細胞の表面でのＣＤ３３レベルを測定するフローサイトメトリーアッセイの結果を示す。
【図２】異なる濃度の親和性成熟ＣＤ３３抗体とともにインキュベートした後の初代ヒト単球由来樹状細胞の表面でのＣＤ３３レベルを測定するフローサイトメトリーの結果を示す。
【図３】リガンドブロッキングアッセイの結果を示し、ＣＤ３３に対するシアル酸リガンド含有赤血球が、異なる濃度のＣＤ３３抗体の存在下でＣＤ３３に結合する能力について評価されている。
【図４】異なるＦｃ領域を含む異なる濃度のＣＤ３３抗体で処理した後の初代ヒト単球由来樹状細胞の表面でのＣＤ３３レベルを測定するフローサイトメトリーアッセイの結果を示す。
【図５】ＣＤ３３抗体を注入されたヒト化ＮＳＧマウスにおけるｈｕＣＤ４５＋ｈｕＣＤ１４＋細胞の表面でのヒトＣＤ３３レベルを測定するフローサイトメトリーの結果を示す。
【図６】図６Ａは、ＣＤ３３抗体を注入された、ヒトＣＤ３３トランスジェニックマウスにおける循環ＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋細胞の表面でのヒトＣＤ３３レベルを測定するフローサイトメトリーの結果を示す。図６Ｂは、ＣＤ３３抗体を注入された、ヒトＣＤ３３トランスジェニックマウスにおける血中または脾臓中のＣＤ１１ｂ＋Ｇｒ１＋細胞の表面でのヒトＣＤ３３レベルを測定するフローサイトメトリーアッセイの結果を示す。
【図７】ＣＤ３３抗体のＡＤＣＣ活性を測定するアッセイの結果を示す。
【図８】ＣＤ３３抗体の存在下でのＣＤＣアッセイの結果を示す。
【図９−１】異なる濃度のＣＤ３３抗体で処理した後のヒトＣＤ３３及びヒトＳｉｇｌｅｃ−７トランスジェニックマウスにおける細胞の表面でのヒトＣＤ３３及びヒトＳｉｇｌｅｃ−７レベルを測定するフローサイトメトリーの結果を示す。図９Ａは、ミクログリアの表面でのヒトＣＤ３３レベルを示し、図９Ｂは、ミクログリアの表面でのヒトＳｉｇｌｅｃ−７レベルを示し、図９Ｃは、循環好中球の表面でのヒトＣＤ３３レベルを示し、図９Ｄは、循環単球の表面でのヒトＣＤ３３レベルを示す。
【図９−２】異なる濃度のＣＤ３３抗体で処理した後のヒトＣＤ３３及びヒトＳｉｇｌｅｃ−７トランスジェニックマウスにおける細胞の表面でのヒトＣＤ３３及びヒトＳｉｇｌｅｃ−７レベルを測定するフローサイトメトリーの結果を示す。図９Ａは、ミクログリアの表面でのヒトＣＤ３３レベルを示し、図９Ｂは、ミクログリアの表面でのヒトＳｉｇｌｅｃ−７レベルを示し、図９Ｃは、循環好中球の表面でのヒトＣＤ３３レベルを示し、図９Ｄは、循環単球の表面でのヒトＣＤ３３レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
一般的方法
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、当業者によって従来の方法を用いて一般によく理解され、通常使用される、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、シリーズ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：  ＰＣＲ  ２：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌまたはｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，及びＡｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：  Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒ���ａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、ならびにＣａｎｃｅｒ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載の広く利用されている方法などである。
【００５０】
定義
本明細書で使用される、「予防」という用語には、個体において、特定の疾患、障害、または状態の発症または再発に対する予防を提供することが含まれる。個体は、特定の疾患、障害、もしくは状態に罹りやすい素因を有し、その影響を受けやすいか、または、かかる疾患、障害、もしくは状態の発病のリスクがあり得るが、まだ該疾患、障害、もしくは状態と診断されていない。
【００５１】
本明細書で使用される、特定の疾患、障害、または状態の発症の「リスクがある」個体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有していてもいなくてもよく、検出可能な疾患または疾患の症状を本明細書に記載の治療方法の前に示していても示していなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、当技術分野で知られているように、特定の疾患、障害、または状態の発症と相関する測定可能なパラメータである１つ以上のリスク因子を有するということを意味する。これらのリスク因子を１つ以上有する個体は、これらのリスク因子を１つ以上有さない個体より、特定の疾患、障害、または状態の発症の確率が高い。
【００５２】
本明細書で使用される、「治療」という用語は、臨床病理の経過中に、治療される個体の自然経過を修正するように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、特定の疾患、障害、または状態の進行速度の低減、病的状態の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が挙げられる。例えば、特定の疾患、障害、または状態に伴う１つ以上の症状が軽減または除去される場合に個体は順調に「治療される」。
【００５３】
「有効量」とは、所望の治療効果または予防効果を達成するために必要な用量及び期間で少なくとも有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与でもたらすことができる。本明細書において有効量は、当該個体の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、ならびに該個体において当該治療が所望の反応を誘発する能力に応じて変化し得る。有効量はまた、当該治療の有毒または有害作用を、治療に有益な効果が上回るものである。予防的使用については、有益な、または所望の結果としては、当該疾患、その合併症、及び該疾患の発症の過程で見られる中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的、及び／または行動上の症状を含めた該疾患のリスクの除去もしくは低減、重症度の軽減、または発症の遅延などの結果が挙げられる。治療的使用については、有益な、または所望の結果としては、臨床結果、例えば、当該疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、当該疾患の罹患者の生活の質の向上、当該疾患の治療に必要な他の薬剤の投薬量の低減、例えば標的化を介した別の薬剤の効果の増強、当該疾患の進行の遅延、及び／または生存の延長が挙げられる。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接もしくは間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床状況で理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。従って、「有効量」は、１つ以上の治療薬の投与に照らして検討され得るとともに、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて所望の結果が達成され得るまたは達成される場合に、有効量で与えられると見なされ得る。
【００５４】
本明細書で使用される、別の化合物または組成物と「併せた」投与には、同時投与及び／または異なる時間での投与が含まれる。併せた投与はまた、同時処方としての投与または別々の組成物としての投与を包含し、異なる投薬回数や投与間隔、及び同じ投与経路や異なる投与経路の使用を含む。
【００５５】
治療、予防、またはリスクの低減の目的のための「個体」とは、ヒト、家畜及び農場の動物、ならびに動物園の動物、競技の動物、または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、スナネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含めた哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、該個体はヒトである。
【００５６】
「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書では「抗体」と互換的に使用される。「抗体」という用語は、本明細書では、最も広い意味で使用され、具体的にはモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物活性を示すだけの抗体断片を含める。
【００５７】
基本的な４本鎖の抗体単位は、２本の同一の軽（Ｌ）鎖及び２本の同一の重（Ｈ）鎖からなるヘテロテトラマーの糖タンパク質である。ＶＨとＶＬが一緒に対を形成することで、単一の抗原結合部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ  ７１及びＣｈａｐｔｅｒ  ６を参照されたい。
【００５８】
任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる種類のうちの１つに割り当てることができる。それらの重鎖定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン、すなわち、それぞれアルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及びミュー（「μ」）と指定された重鎖を有するＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがある。該γ及びαクラスは、該ＣＨ配列及び機能における比較的小さな差異を基にさらにサブクラス（アイソタイプ）に分けられる。例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。該サブユニット構造及び異なるクラスの免疫グロブリンの三次元形状は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．，２０００）に一般的に記載されている。
【００５９】
「自然抗体」は、通常、２本の同一の軽（Ｌ）鎖及び２本の同一の重（Ｈ）鎖からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロテトラマーの糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖と連結されているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖により異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有している。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、複数の定常ドメインがそれに続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）、その他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一の定常ドメインと揃えられ、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと揃えられている。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖の可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
【００６０】
「単離」抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、その産生環境（例えば、天然または組み換え）の成分から確認、分離、及び／または回収されたものである。好ましくは、単離ポリペプチドは、その産生環境由来のすべての他の混入物質成分を伴わない。その産生環境由来の混入物質成分、例えば、組み換えトランスフェクト細胞に起因するものは、通常、抗体としての研究、診断、または治療的使用を妨げる物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク性または非タンパク性の溶質を含み得る。好ましい実施形態では、該ポリペプチドは、（１）例えば、ローリー法で測定される抗体の９５重量％超まで、及びいくつかの実施形態では、９９重量％超まで、（２）スピニングカップシークエネーターの使用による少なくとも１５残基のＮ末端または内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度まで、または（３）クマシー・ブルー、もしくは、好ましくは銀染色を用いた非還元または還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥによる均質性まで精製される。単離抗体には、組み換えＴ細胞内のインサイチュの抗体が含まれるが、これは、該抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。通常、しかしながら、単離ポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製段階によって調製される。
【００６１】
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、該抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。該重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」と呼ばれる場合がある。これらのドメインは、通常、（同じクラスの他の抗体と比較して）該抗体の最も変化しやすい部分であり、抗原結合部位を含む。
【００６２】
「可変」という用語は、該可変ドメインのある特定のセグメントが、抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体間で広範囲にて配列が異なるという事実を指す。該Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を決める。しかしながら、該可変性は、該可変ドメインの全範囲にわたって均一に分布しているわけではない。むしろ、これは該軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方で超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、４つのＦＲ領域を含み、主としてベータシート構造をとり、３つのＨＶＲで接続され、これらが該ベータシート構造を接続する、及びいくつかの場合にはその一部を形成するループを形成する。各鎖のＨＶＲは、該ＦＲ領域によってごく接近して、かつ他の鎖由来のＨＶＲと結合しており、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）参照）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接関与しないが、様々なエフェクター機能、例えば、該抗体の抗体依存性細胞傷害性における関与を示す。
【００６３】
本明細書で使用される、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体を指し、言い換えれば、該集団を構成する個々の抗体は、少量で存在する場合がある、起こり得る自然に生じる突然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同じである。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、１つ以上の抗原部位に対して向けられる。いくつかの実施形態では、本開示のモノクローナル抗体は、二重特異性抗体であり得る。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、各モノクローナル抗体は、１つ以上の抗原部位上の単一の決定基に対するものである。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による該抗体の産生を必要とするとは解釈されない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ファージ提示技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：  ２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）参照、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｄ  ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）、酵母提示技術（例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２、ＷＯ２０１０１０５２５６、ＷＯ２０１２００９５６８、及びＸｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３−７０（２０１３）参照、ならびに、ヒト免疫グロブリン遺伝子座もしくはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生する技術（例えば、ＷＯ  １９９８／２４８９３、ＷＯ  １９９６／３４０９６、ＷＯ  １９９６／３３７３５、ＷＯ  １９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２��８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、第５，５４５，８０６号、第５，５６９，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、及び第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、ならびにＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）参照）を含めた様々な技術によって製造され得る。
【００６４】
「完全長抗体」、「無傷の抗体」、または「全抗体」という用語は、互換的に使用され、抗体断片の対語として、その実質的に無傷の形態での抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体を指す。具体的には、全抗体には、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を備えたものが含まれる。当該定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒトの天然配列の定常ドメイン）でも、そのアミノ酸配列バリアントでもよい。いくつかの場合では、該無傷の抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有していてもよい。
【００６５】
「抗体断片」は、無傷の抗体の部分、好ましくは、該無傷の抗体の抗原結合及び／または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）、直線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２（１９９５）参照）、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００６６】
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体のパパイン分解は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び残りの、容易に結晶化する能力を反映した記号である「Ｆｃ」断片を産生する。Ｆａｂ断片は、全Ｌ鎖とともに、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）及び１本の重鎖の第一の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価であり、言い換えれば、それは単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理によって、異なる抗原結合活性を有し、依然として抗原を架橋可能な２つのジスルフィド結合されたＦａｂ断片におおむね相当する単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られる。Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、当該抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含めたいくつかのさらなる残基を有することによってＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書では、該定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離のチオール基を有するＦａｂ’の記号である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、もともと、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片のその他の化学的結合も知られている。
【００６７】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドで結合している両Ｈ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決まり、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識もされる該領域は、特定の種類の細胞で見られる。
【００６８】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含む最小の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの密接な非共有結合性会合のダイマーからなる。これら２つのドメインの折り畳みが６つの超可変ループ（Ｈ及びＬ鎖から各々３ループ）を生じ、これらが抗原結合用のアミノ酸残基を与え、当該抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、全結合部位より親和性は低いものの、単一の可変ドメイン（または、抗原特異的な３つのＨＶＲのみ含むＦｖの半分）でも、抗原を認識し、結合する能力を有する。
【００６９】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、１本のポリペプチド鎖に接続されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、該ｓＦｖポリペプチドはさらに、該ｓＦｖが、抗原結合にとって望ましい構造を形成できるようにする、ＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーを含む。ｓＦｖの総説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
【００７０】
抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体の「機能的断片」は、通常、当該無傷の抗体の抗原結合もしくは可変領域、または、ＦｃＲ結合能を保持する、もしくは修飾されたＦｃＲ結合能を有する抗体のＦ領域を含めた無傷の抗体の部分を含む。抗体断片の例としては、直線状抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００７１】
「二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）」という用語は、ＶＨ及びＶＬドメイン間で短いリンカー（約５〜１０）残基）により、該Ｖドメインの鎖内ではなく鎖間の対を達成し、それによって二価の断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片ができるように、ｓＦｖ断片（前の段落参照）を構築することによって調製される小さい抗体断片を指す。二重特異性であるｄｉａｂｏｄｙは、２つの「交差する」ｓＦｖ断片のヘテロダイマーであって、該２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインは、異なるポリペプチド鎖上に存在する。ｄｉａｂｏｄｙは、例えば、ＥＰ  ４０４，０９７、ＷＯ  ９３／１１１６１、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−４８（１９９３）に詳細に記載されている。
【００７２】
本明細書で使用される、「キメラ抗体」とは、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体（免疫グロブリン）であって、当該重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種由来の、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である一方、該鎖（複数可）の残りが、別の種由来の抗体における、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である抗体、ならびに、所望の生物活性を示す限り、かかる抗体の断片を指す（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられ、該抗体の抗原結合領域は、例えば、目的の抗原でマカクサルに免疫を与えることによって産生される抗体由来である。本明細書で使用される、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットで使用される。
【００７３】
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、最小限の非ヒト免疫グロブリン由来の配列を含むキメラ抗体である。１つの実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、非ヒト種、例えば、所望の特異性、親和性、及び／または能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類のＨＶＲ由来の残基（ドナー抗体）で置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでもよい。これらの修飾は、さらに結合親和性などの抗体性能を改良するために行ってもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、その場合、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応する超可変ループのすべてもしくは実質的にすべて、ならびに該ＦＲ領域のすべてもしくは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、該ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体性能を改良する１つ以上の個々のＦＲ残基の置換を含んでもよい。該ＦＲのこれらのアミノ酸置換の数は、通常、Ｈ鎖で６を超えず、Ｌ鎖では３を超えない。該ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常はヒト免疫グロブリンのものも含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。例えば、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）、ならびに米国特許第６，９８２，３２１号及び第７，０８７，４０９号も参照のこと。
【００７４】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体のものに対応するアミノ酸配列を有するもの、及び／または、本明細書に開示のヒト抗体の製造技術のいずれかを用いて製造されたものである。このヒト抗体の定義は、特定的に非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージ提示ライブラリを含めた当技術分野で既知の様々な技術を用いて産生することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。ヒトモノクローナル抗体の調製に同様に利用可能なのは、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載の方法である。ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）も参照のこと。ヒト抗体は、抗原投与に反応してかかる抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座は無効にされたトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウス（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び第６，１５０，５８４号参照）に抗原を投与することによって調製することができる。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されるヒト抗体に関するＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）も参照のこと。別の方法として、ヒト抗体は、酵母ライブラリならびに例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２、ＷＯ２０１０１０５２５６、ＷＯ２０１２００９５６８、及びＸｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３−７０（２０１３）に開示の方法を使用して調製することもできる。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本開示の抗ＣＤ３３抗体のものなどの抗体可変ドメインの領域であって、配列が超可変、及び／または、構造的に明確なループを形成する領域を指す。一般に、抗体は６つのＨＶＲ、すなわち、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。自然抗体では、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲの中で最大の多様性を示し、特にＨ３は、抗体に対する細かい特異性の付与において独自の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｕ  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３））を参照されたい。実際、重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下で機能性かつ安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）及びＳｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい。
【００７６】
複数のＨＶＲの描写が使用されており、本明細書に包含される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、配列多様性に基づくＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）の場合があり、最も一般的に用いられている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、前出）。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲは、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの場合がある。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲは、ＡｂＭ  ＨＶＲである場合がある。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループの中間を表し、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲは、「接触（ｃｏｎｔａｃｔ）」ＨＶＲである場合がある。「接触（ｃｏｎｔａｃｔ）」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づいている。これらＨＶＲの各々に由来する残基を以下に示す。
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【００７７】
ＨＶＲは、以下の「拡張ＨＶＲ」を含んでもよい：ＶＬにおいて、２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）、ならびにＶＨにおいて、２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５または４９〜６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３〜１０２、９４〜１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）。該可変ドメインの残基は、ＥＵまたはＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、前出、に従って、これら拡張ＨＶＲの定義の各々に対して番号付けられる。
【００７８】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００７９】
「ＥＵまたはＫａｂａｔに従う可変ドメイン残基付番」または「ＥＵまたはＫａｂａｔに従うアミノ酸位置付番」という表現及びその変形は、ＥＵまたはＫａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、前出、における抗体の編集（ｃｏｍｐｉｌａｔｉｏｎ）の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される付番方式を指す。この付番方式を用いると、実際の線形アミノ酸配列が、当該可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲの短縮、またはそれへの挿入に対応する、より少ない、または追加のアミノ酸を含む場合がある。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸の挿入（Ｋａｂａｔに従って、残基５２ａ）、ならびに、重鎖ＦＲ残基８２の後に、挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従って、残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）を含む場合がある。残基のＥＵまたはＫａｂａｔ付番は、「標準」Ｋａｂａｔ番号配列の抗体の配列の相同領域でのアラインメントによって、所与の抗体に対して決定され得る。
【００８０】
該ＥＵまたはＫａｂａｔ付番方式は、通常、可変ドメインの残基（おおむね軽鎖の残基１〜１０７及び重鎖の残基１〜１１３）（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））に言及する場合に用いられる。該「ＥＵまたはＫａｂａｔ付番方式」または「ＥＵインデックス」は、通常、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基に言及する場合に用いられる（例えば、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、前出、に報告されたＥＵインデックス）。該「Ｋａｂａｔに従うＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１  ＥＵ抗体の残基の番号を指す。本明細書で特に明記しない限り、抗体の可変ドメインの残基番号への言及は、Ｋａｂａｔ付番方式による残基番号を意味する。本明細書で特に明記しない限り、抗体の定常ドメインの残基番号への言及は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番方式による残基番号を意味する（例えば、米国特許公開第２０１０−２８０２２７号参照）。
【００８１】
本明細書で使用される、「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク由来のＶＬまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「由来の」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでも、既存のアミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨに存在する場合、好ましいそれらの変化は、７１Ｈ、７３Ｈ、及び７８Ｈのうちの３つ、２つ、または１つの位置のみで生じ、例えば、それらの位置での該アミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または、７８Ａであり得る。１つの実施形態では、該ＶＬのアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。
【００８２】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、該ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列の下位群からである。一般に、該配列の下位群は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）に従う下位群である。該ＶＬに関する例が含まれ、該下位群は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、前出、に従う下位群カッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶでよい。さらに、該ＶＨに関しては、該下位群は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．、前出、に従う下位群Ｉ、下位群ＩＩ、または下位群ＩＩＩでよい。
【００８３】
例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体の特定の位置での「アミノ酸の修飾」は、特定の残基の置換もしくは欠失、または該特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接」する挿入とは、その１〜２残基以内の挿入を意味する。該挿入は、該特定の残基のＮ末端側でもＣ末端側でもよい。本明細書において好ましいアミノ酸の修飾は、置換である。
【００８４】
本開示の抗ＣＤ３３抗体などの「親和性成熟」抗体とは、その１つ以上のＨＶＲに１つ以上の変更があるものであって、それらの変更（複数可）を有さない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性に改良をもたらす変更のあるものである。１つの実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモルまたはピコモルですらある親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で既知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインのシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異導入法は、例えば、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）によって記載されている。
【００８５】
本明細書で使用される、「特異的に認識する」または「特異的に結合する」という用語は、標的と抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体の間の引力や結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用、すなわち、生体分子を含めた異種分子集団の存在下での該標的の存在の決定要因を指す。例えば、標的もしくはエピトープに特異的または優先的に結合する抗体、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、この標的もしくはエピトープに対して、これが他の標的や該標的の他のエピトープに結合するよりも大きな親和性、結合力で、より容易に、及び／または、より長い期間結合する抗体である。本定義を読むと、例えば、第一の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分）が、第二の標的に特異的または優先的に結合する場合もしない場合もあることも理解される。従って、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を（含むことはできるが）必ずしも必要としない。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０３Ｍ−１もしくは１０４Ｍ−１、時には約１０５Ｍ−１もしくは１０６Ｍ−１、他の例では約１０６Ｍ−１もしくは１０７Ｍ−１、約１０８Ｍ−１〜１０９Ｍ−１、または約１０１０Ｍ−１〜１０１１Ｍ−１もしくはそれ以上の結合定数を有し得る。様々なイムノアッセイ形式を用いて、特定のタンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、タンパク質と特異的に免疫反応するモノクローナル抗体を選択するために通常用いられる。例えば、特定の免疫反応性を測定するために用いることができるイムノアッセイ形式及び条件の記載については、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。
【００８６】
本明細書で使用される、ＣＤ３３タンパク質と第二のタンパク質間の「相互作用」は、制限なく、タンパク質間相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を包含する。本明細書で使用される、当該抗体が当該２つのタンパク質間相互作用を中断、低減、または完全に除外する場合、抗体は、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体またはその断片は、該抗体またはその断片が当該２つのタンパク質の１つに結合する場合に、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。
【００８７】
「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体などの抗体であり、これは、該抗体が抗原に結合した後に該抗原の１つ以上の活性または機能を誘導する（例えば、増加させる）。
【００８８】
「遮断」抗体、「アンタゴニスト」抗体、または「阻害」抗体は、本開示の抗ＣＤ３３抗体などの抗体であり、これは、該抗体が抗原に結合した後に１つ以上のリガンドに対する抗原結合を阻害もしくは低減し（例えば、減少させ）、及び／または、該抗体が抗原に結合した後、該抗原の１つ以上の活性もしくは機能を阻害または低減する（例えば、減少させる）。いくつかの実施形態では、遮断抗体、アンタゴニスト抗体、または阻害抗体は、１つ以上のリガンドに対する抗原結合、及び／または、該抗原の１つ以上の活性もしくは機能を実質的または完全に阻害する。
【００８９】
抗体の「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物活性を指し、該抗体のアイソタイプにより異なる。
【００９０】
本明細書において、「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列のＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含めた免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために用いられる。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６の位置でのアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸長すると定義される。該Ｆｃ領域のＣ末端のリジン（ＥＵまたはＫａｂａｔ付番方式に従う残基４４７）は、例えば、該抗体の産生もしくは精製の過程で、または、該抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え技術によって作り出すことによって、除去されてもよい。従って、無傷の抗体の組成物は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、ならびにＫ４４７残基がある抗体とない抗体の混合物を有する抗体集団を含み得る。本開示の抗体に適した天然配列Ｆｃ領域としては、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。
【００９１】
「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見られるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域には、天然配列ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）、天然配列ヒトＩｇＧ２のＦｃ領域、天然配列ヒトＩｇＧ３のＦｃ領域、及び天然配列ヒトＩｇＧ４のＦｃ領域、ならびにその天然に存在するバリアントが含まれる。
【００９２】
「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸の修飾、好ましくは１つ以上のアミノ酸置換によって、天然配列Ｆｃ領域とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、該バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に対して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、約１〜約１０のアミノ酸置換、好ましくは、約１〜約５のアミノ酸置換を天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に有する。本明細書において該バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と好ましくは、少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくは、それと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それと少なくとも約９５％の相同性を有する。
【００９３】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体ならびにこれら受容体の対立遺伝子多型及び選択的スプライスによる形態を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「抑制性受容体」）を含み、これらは主にその細胞質ドメインが異なる同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）をその細胞質ドメインに含む。抑制性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（「ＩＴＩＭ」）をその細胞質ドメインに含む（例えば、Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）参照）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）、及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：  ３３０−４１（１９９５）に概説されている。今後同定されるものを含め、他のＦｃＲは、本明細書では「ＦｃＲ」という用語によって包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清半減期を延長することもできる。
【００９４】
インビボでのＦｃＲｎへの結合及びヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウスもしくはトランスフェクトヒト細胞株、またはバリアントＦｃ領域を有するポリペプチドが投与される霊長類においてアッセイすることができる。ＷＯ  ２００４／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲに対する結合が改良または減少された抗体バリアントを記載している。例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）も参照されたい。
【００９５】
ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関して本明細書で使用される、「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」とは、当該配列を整列し、必要であればギャップを導入して最大限の配列同一性パーセントを得た後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一のアミノ酸残基の候補配列における割合を指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当業者が備えている技術の範囲内にある様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公開されているコンピュータソフトウェアを用いて達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大限のアラインメントを実現するのに必要な当技術分野で既知の任意のアルゴリズムを含め、アラインメントの比較のための適切なパラメータを決めることができる。
【００９６】
抗体をコードする「単離」核酸分子、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、同定された核酸分子であり、かつ、それが産生された環境では通常会合している少なくとも１つの混入核酸分子から分離された核酸分子である。好ましくは、該単離核酸は、当該産生環境で会合しているすべての成分との会合がない。本明細書におけるポリペプチド及び抗体をコードする単離核酸分子は、それが天然に見られる形態や状況以外の形態である。単離核酸分子は従って、細胞に天然に存在する本明細書におけるポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。
【００９７】
本明細書で使用される、「ベクター」という用語は、核酸分子であって、それが結合している別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すことを意図する。ベクターの一種は「プラスミド」であり、これは、さらなるＤＮＡ部分が中に結合され得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。ベクターの別の種類はファージベクターである。ベクターのもう１つの種類がウイルスベクターであり、この場合、さらなるＤＮＡ部分が当該ウイルスゲノム中に結合され得る。ある特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自己複製が可能である（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込むことができ、それによって、宿主のゲノムとともに複製される。さらに、ある特定のベクターは、それらが作動可能に連結された遺伝子の発現を指示することができる。かかるベクターは、本明細書では「組み換え発現ベクター」、または単に「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、多くの場合プラスミドの形態である。プラスミドが最も一般的に用いられるベクターの形態であるため、本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は互換的に用いられる場合がある。
【００９８】
本明細書で互換的に使用される、「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。該ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、もしくは塩基、及び／または、それらの類似体、または、ＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、もしくは合成反応によってポリマーに導入することができる任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えば、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体を含んでよい。ヌクレオチド構造に対する修飾がある場合には、該修飾は当該ポリマーの組織化の前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、標識への結合のような、合成後になされる修飾（複数可）を含んでもよい。修飾の他の種類としては、例えば、「キャップ」、類似体による１つ以上の天然に存在するヌクレオチドの置換、ヌクレオチド間の修飾、例えば、非荷電結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）及び荷電結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）でのもの、懸垂部分を含むもの、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ｐｌｙ−Ｌ−リジンなど）、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射性金属、ボロン、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾された結合によるもの（例えば、アルファアノマー核酸など）、ならびに、該ポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態が挙げられる。さらに、糖に通常存在するヒドロキシル基のいずれもが、例えば、ホスホネート基、ホスフェート基で置換されても、標準的な保護基で保護されても、もしくはさらなるヌクレオチドに対するさらなる結合を作るように活性化されてもよく、または、固体もしくは半固体の支持体に結合されてもよい。５’及び３’末端のＯＨは、リン酸化することも、アミン置換することも、１〜２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換することもできる。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化してもよい。ポリヌクレオチドはまた、当技術分野で一般に知られているリボースまたはデオキシリボース糖の類似形態、例えば、２’−Ｏ−メチルリボース、２’−Ｏ−アリルリボース、２’−フルオロリボース、もしくは２’−アジドリボース、炭素環式糖類似体、α−アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、もしくはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及び塩基性ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドを含むことができる。１つ以上のリン酸ジエステル結合が代替的な結合基によって置換され得る。これらの代替的な結合基としては、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（［チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、もしくはＣＨ２（「ホルムアセタール」）であって、各ＲまたはＲ’が独立して、Ｈ、または、任意にエーテル（−Ｏ−）結合を含む置換もしくは未���換アルキル（１−２０Ｃ）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはアラルジル（ａｒａｌｄｙｌ）であるもので置換されている実施形態が挙げられるがこれらに限定されない。ポリヌクレオチドにおけるすべての結合が同一である必要はない。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含めた本明細書で言及するすべてのポリヌクレオチドに適用される。
【００９９】
「宿主細胞」は、ポリヌクレオチド挿入物の導入のためのベクター（複数可）用の、レシピエントになることができる、またはレシピエントである個々の細胞もしくは細胞培養を含む。宿主細胞には、単一の宿主細胞の後代が含まれ、該後代は、自然、偶発、もしくは計画的突然変異のため、元の親細胞と完全に同一である必要はない場合がある（形態またはゲノムＤＮＡ相補体において）。宿主細胞には、インビボにおいて本開示のポリヌクレオチド（複数可）でトランスフェクトされた細胞が含まれる。
【０１００】
本明細書で使用される、「担体」には、使用される用量及び濃度でそれらに曝露される細胞もしくは哺乳動物に対して毒性がない、医薬的に許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝剤、アスコルビン酸を含めた酸化防止剤、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン、親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジン、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖類、二糖類、及び他の炭水化物、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、糖アルコール、例えば、マンニトールもしくはソルビトール、塩形成性対イオン、例えば、ナトリウム、及び／または、ノニオン界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）が挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される、「約」という用語は、本技術分野の当業者に容易に知られるそれぞれの値に対する通常の誤差の範囲を指す。本明細書では、「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象にする実施形態を含む（及び示す）。
【０１０２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、ならびに「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の意味を示さない限り、複数の指示を含む。例えば、ａｎ  「ａｎｔｉｂｏｄｙ」（「抗体」）への言及は、１つから多くの抗体、例えば、モル量への言及であり、当業者に既知のその等価物などを含む。
【０１０３】
本明細書に記載の本開示の態様及び実施形態は、「含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」態様及び実施形態を含むと理解される。
【０１０４】
概要
本開示は、一部は、例えば、細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させること及び／またはＣＤ３３に改善／向上された反応速度で結合することが可能な抗体を含めた、機能特性が１つ以上（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体に対して）改善及び／または向上された抗ＣＤ３３抗体、かかる抗体の作製及び使用方法、かかる抗体を含む医薬組成物、かかる抗体をコードする核酸、ならびにかかる抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、該抗体がＣＤ３３と１つ以上の天然のグリカンリガンド間の相互作用を阻害する能力に少なくとも一部起因する１つ以上の活性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、該抗体が、ＣＤ３３の分解、下方制御、開裂、受容体脱感作、及び／または、リソソーム標的化の誘導によって、ＣＤ３３の細胞発現（例えば、細胞表面発現）を低減する能力に少なくとも一部起因する１つ以上の活性を有し得る。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、以下の特性の１つ以上を示す：ａ．ヒトＣＤ３３に対する解離定数（ＫＤ）が、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体のものよりも低い。ｂ．初代ヒト樹状細胞などのヒト細胞に結合する。ｃ．細胞表面のＣＤ３３レベルを、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体のものよりも低い半数効果濃度（ＥＣ５０）で低下させる（例えば、インビトロにおいて、初代ヒト樹状細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させる）。ｄ．例えば、ＫＤを表面プラズモン共鳴またはＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法によって測定した際のヒトＣＤ３３に対する解離定数（ＫＤ）が、約８．５７ｎＭ〜約４．１ｐＭの範囲であり得る。及び／またはｅ．例えば、ＥＣ５０をインビトロでフローサイトメトリーによって測定した場合の細胞表面のＣＤ３３レベルを、約１５１．１ｐＭ〜約４．１ｐＭの範囲であり得る半数効果濃度（ＥＣ５０）で低下させる（例えば、インビトロにおいて、初代ヒト樹状細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させる）。本明細書で開示される半数効果濃度（ＥＣ５０）は、本開示の抗ＣＤ３３抗体がＣＤ３３の細胞上もしくは細胞内の細胞レベルを、未処理の細胞のものの半分に低減する濃度、または、該抗体が細胞上のＣＤ３３に対する最大半量の結合を達成する濃度を指す。
【０１０６】
有利には、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する対照抗ＣＤ３３抗体）と比較して、より強力に（例えば、より低いＥＣ５０で）ＣＤ３３の細胞表面発現を低下させる（例えば、およそ１８倍まで）（実施例２参照）。さらに、有利には、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する対照抗ＣＤ３３抗体）と比較して、ＣＤ３３に対する親和性が高い（例えば、最大でおよそ２５倍親和性が高い）（例えば、表面プラズモン共鳴で測定したＫＤ値が低い）（例えば、実施例１及び３参照）。意外にも、ＣＤ３３に対するより高い親和性は、細胞表面のＣＤ３３発現を低下させる能力または強さの増加と必ずしも相関しない（例えば、実施例２及び５参照）。
【０１０７】
本開示のある特定の態様は、細胞上のＣＤ３３の細胞表面レベルを減少させる能力であって、１つ以上のＣＤ３３活性の低下、中和、防止、または抑制をもたらす能力の改善／向上を含めた、機能特性が１つ以上（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体に対して）改善及び／または向上された抗ＣＤ３３抗体の同定に少なくとも一部基づいている。該ＣＤ３３活性としては、制限なく、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、及び／または、ミクログリアの細胞増殖の低減、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２マクロファージによって誘導されるＴ細胞増殖の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／または、Ｍ２ミクログリアの生存の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／または、Ｍ２ミクログリアの増殖の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走の阻害、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの１つ以上の機能の低減、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖の低減、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的な機能の低減、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる種類のがんに対する有益な免疫応答の阻害、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害、腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上による腫瘍細胞殺傷の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上による腫瘍細胞殺傷の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害、１つ以上の炎症性受容体、例えば、ＣＤ８６であって、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上で発現される受容体の調節された発現、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性Ｔ細胞の１つ以上の、腫瘍への浸潤の増大、腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制性細胞数の増大、骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進性作用の強化、腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性の減少、腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤の減少、腫瘍増殖率の増大、腫瘍再発率の増大、抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つ以上の免疫療法であって、任意に、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ−５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４４７、ＣＳＦ−１受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である該１つ以上の免疫療法、または、１つ以上の化学療法剤及び／または１つ以上のがんワクチンの有効性の低減が挙げられる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体でのがんの治療は、（ｉ）腫瘍浸潤ＣＤ３＋Ｔ細胞数の増大、（ｉｉ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルの低減、任意に、この場合、該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、任意に、この場合、該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋細胞は、血中に存在する、（ｉｉｉ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞数の低減、任意に、この場合、該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、任意に、この場合、該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は、血中に存在する、（ｉｖ）１つ以上の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３、及び／またはＣＤ２０６レベルの低減、任意に、この場合、該１つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である、（ｖ）固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、（ｖｉ）腫瘍体積の低減、（ｖｉｉ）１つ以上のＰＤ−１阻害剤の有効性の向上、（ｖｉｉｉ）１つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び／または免疫調節療法有効性の向上、任意に、この場合、該該１つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び／または免疫調節療法は、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ−３、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上を標的とする、（ｉｘ）１つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、この場合、該１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、及びそれらの任意の組み合わせである、（ｘ）非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在下でのＴ細胞増殖の増大、（ｘｉ）非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能の阻害、ならびに（ｘｉｉ）化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるＣＤ３３発現免疫抑制非腫瘍形成性骨髄細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４発現細胞の殺傷の可能性がある。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本開示の骨髄細胞としては、制限なく、ＣＤ４５＋ＣＤ１４＋骨髄細胞、ＣＤ１４＋骨髄細胞、及び骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の骨髄細胞は、非腫瘍形成性骨髄細胞である。免疫抑制細胞は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）とも呼ばれることがある。ヒトにおいて、ＭＤＳＣは、以下の組み合わせのマーカーの１つによって定義することができる。：（１）ＣＤ１４＋ＨＬＡ−ＤＲ低／−、（２）ＣＤ１４＋ＩＬ４Ｒα＋、（３）ＣＤ１４＋ＨＬＡ−ＤＲ−ＩＬ４Ｒα＋、（４）ＣＤ３４＋ＣＤ１４＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３３＋、（５）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４＋ＣＤ３３＋、（６）ＣＤ３３＋ＨＬＡ−ＤＲ−、（７）Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−、（８）Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋、（９）Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋、（１０）Ｌｉｎ−ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋、（１１）Ｌｉｎ−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＣＤ１５＋、（１２）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＣＤ３３＋、（１３）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ３３＋ＣＤ１５＋、（１４）ＣＤ３３＋ＨＬＡ−ＤＲ−ＣＤ１５＋、（１５）ＣＤ１５＋ＩＬ４Ｒα＋、（１６）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋ＣＤ６６ｂ＋、（１７）ＣＤ１５＋ＦＳＣ低ＳＳＣ高、（１８）ＣＤ１５高ＣＤ３３＋、（１９）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１４−ＣＤ１５＋、（２０）ＣＤ６６ｂ＋ＳＳＣ高、及び（２１）ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ１５＋（Ｓｏｌｉｔｏ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＹ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１４も参照のこと）。マウスでは、ＭＤＳＣは、表面マーカーＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｂ＋、Ｇｒ１＋、及び／またはＩｌ４Ｒａ＋の発現によって定義することができる。さらなる例示的な免疫抑制単球系統は、ＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｂ＋、Ｇｒ１低、及びＣＤ４５＋、ＣＤ１１ｃ＋である。
【０１１０】
ＣＤ３３タンパク質
１つの態様では、本開示は、本開示のＣＤ３３タンパク質内でエピトープなどの領域と相互作用するか、さもなければこれに結合する単離（例えば、モノクローナル）抗体などの抗体を提供する。いくつかの実施形態では、該抗体は、（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体に対して）改善／向上された反応速度で本開示のＣＤ３３タンパク質内でエピトープなどの領域と相互作用するか、さもなければこれに結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、対照抗体のものより（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体に対して）低い半数効果濃度（ＥＣ５０）で樹状細胞などのヒト細胞のＣＤ３３タンパク質内で、エピトープなどの領域と相互作用するか、さもなければこれに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質に結合し、ＣＤ３３タンパク質に結合した後に１つ以上のＣＤ３３活性、例えば、細胞におけるＣＤ３３の発現と関連する活性を調節する。本開示のＣＤ３３タンパク質としては、制限なく、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、ヒトＣＤ３３タンパク質、マウスＣＤ３３タンパク質、及びラットＣＤ３３タンパク質が挙げられる。
【０１１１】
ＣＤ３３は、様々に、ＣＤ３３分子、Ｓｉｇｌｅｃ３、Ｓｉｇｌｅｃ−３、ＣＤ３３抗原（Ｇｐ６７）、Ｐ６７、Ｇｐ６７、シアル酸結合−Ｉｇ様レクチン３、骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３、またはＦＬＪ００３９１と呼ばれる。
【０１１２】
ＣＤ３３は、制限なく、マクロファージ、樹状細胞、破骨細胞、単球、及びミクログリアなどの骨髄系統の細胞で主に発現される免疫グロブリン様受容体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３は、ＣＤ６４と受容体シグナル伝達複合体を形成する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３シグナル伝達は、ＰＩ３Ｋまたは他の細胞内シグナルの下流阻害をもたらす。骨髄細胞上では、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナルがＣＤ３３活性の阻害にとって、例えば、感染応答の観点から重要である。ＴＬＲ、例えば、マクロファージ及び樹状細胞で発現されるＴＬＲはまた、病的炎症反応において重要な役割を果たす。
【０１１３】
ヒトＣＤ３３のアミノ酸配列を配列番号１として以下に記載する。
2020532947.tif 000004
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３は、シグナル配列を含む前駆タンパク質である。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３は、成熟タンパク質である。いくつかの実施形態では、該成熟ＣＤ３３タンパク質は、シグナル配列を含まない。いくつかの実施形態では、該成熟ＣＤ３３タンパク質は、細胞上で発現される。いくつかの実施形態では、該成熟ＣＤ３３タンパク質は、制限なく、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトＴヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアを含めた細胞上、例えば、細胞表面で発現される。本開示の抗ＣＤ３３抗体は、本明細書に開示の任意の細胞で発現される本開示のＣＤ３３タンパク質のいずれかと結合し得る。
【０１１５】
本開示のＣＤ３３タンパク質、例えば、ヒトＣＤ３３は、制限なく、配列番号１のアミノ酸残基１〜１７に位置するシグナル配列、配列番号１のアミノ酸残基１９〜１３５に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基１４５〜２２８に位置するＩｇ様Ｃ２型ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基２６０〜２８２に位置する膜貫通ドメイン、配列番号１のアミノ酸残基３３８〜３４３に位置するＩＴＩＭモチーフ１、及び配列番号１のアミノ酸残基３５６〜３６１に位置するＩＴＩＭモチーフ２を含めたいくつかのドメインを含む。当業者であれば理解するように、本開示のドメインの始まり及び終わりの残基は、該ドメインの決定に使用されるコンピューターモデリングプログラムまたは方法に応じて異なり得る。
【０１１６】
本開示のある特定の態様は、ヒトＣＤ３３、または、制限なく、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質及び他の種由来のＣｄ３３オルソログを含めたそのホモログに結合する抗ＣＤ３３抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体に対して）改善／向上された結合反応速度でヒトＣＤ３３またはそのホモログに結合する。
【０１１７】
従って、本明細書で使用される、本開示の「ＣＤ３３」タンパク質としては、制限なく、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質、ヒトＣＤ３３タンパク質、霊長類ＣＤ３３タンパク質、マウスＣＤ３３タンパク質、及びラットＣＤ３３タンパク質が挙げられる。さらに、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３タンパク質、霊長類ＣＤ３３中のエピトープと結合し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に特異的に結合し得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ｐＨ依存的にＣＤ３３と結合し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、中性ｐＨでＣＤ３３に結合することができ、該ＣＤ３３タンパク質から解離することなく内在化され得る。別の方法として、酸性ｐＨで本開示の抗体は、それらが内在化されるとＣＤ３３から解離する場合があり、その後エンドソーム／リソソーム経路によって分解される。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ｐＨ５．５〜８．０、５．５〜７．５、５．５〜７．０、５．５〜６．５、５．５〜６．０、６．０〜８．０、６．５〜８．０、７．０〜８．０、７．５〜８．０、６．０〜７．５、６．０〜７．０、６．５〜７．５の範囲でＣＤ３３と結合する。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ｐＨ６．０未満、５．５未満、５．０未満、４．５未満、４．０未満、３．５未満、３．０未満、２．５未満、または２．０未満でＣＤ３３から解離する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、本開示の野生型ＣＤ３３タンパク質、その天然に存在するバリアント、及び／またはその疾患バリアントに結合する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントであって、（Ｃ）ヌクレオチドの一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４Ｃを含むバリアントと結合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる、及び／またはＣＤ３３と結合もしくはこれと相互作用する本開示の抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントであって、（Ａ）ヌクレオチドのＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４を含むバリアントと結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントであって、ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＡＣまたはｒｓ３８６５４４４ＣＣを含むバリアントと結合する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる、及び／またはＣＤ３３と結合もしくはこれと相互作用する本開示の抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントであって、ＧＧヌクレオチド、ＡＡヌクレオチド、またはＡＧヌクレオチドのＳＮＰ  ｒｓ３５１１２９４０を含むバリアントと結合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる、及び／またはＣＤ３３と結合もしくはこれと相互作用する本開示の抗体は、ヒトＣＤ３３のバリアントであって、ＣＣ、ＣＴ、またはＴＴ遺伝子型のＳＮＰ  ｒｓ１２４５９４１９を含むバリアントと結合する。ある特定の実施形態では、当該対象は、ＧＧヌクレオチド、ＣＧヌクレオチド、またはＣＣヌクレオチドのコードＳＮＰ、ｒｓ１８０３に対してホモ接合性またはヘテロ接合性を有する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる、及び／またはＣＤ３３と結合もしくはこれと相互作用する本開示の抗体は、制限なく、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトＴ細胞、ヒトＴヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性Ｔ細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアを含めた細胞表面で発現されるＣＤ３３タンパク質と結合する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる、及び／またはＣＤ３３と結合もしくはこれと相互作用する本開示の抗体は、細胞表面で発現されるＣＤ３３タンパク質に結合し、表面発現されたＣＤ３３タンパク質に結合した後、少なくとも１つの本開示のＣＤ３３活性を調節（例えば、誘導または阻害）する。本開示のいくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する。本開示のいくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、さらに、少なくとも１つのさらなるＳｉｇｌｅｃタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、該少なくとも１つのさらなるＳｉｇｌｅｃタンパク質の１つ以上の活性、または該少なくとも１つのさらなるＳｉｇｌｅｃタンパク質を発現する細胞の１つ以上の活性を調節する。
【０１２３】
ＣＤ３３リガンド
本開示のＣＤ３３タンパク質は、１つ以上のＣＤ３３リガンドと相互作用する（例えば、それに結合する）ことができる。
【０１２４】
例示的なＣＤ３３リガンドとしては、制限なく、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−１酸性糖タンパク質（ＡＧＰ）、ＣＤ２４タンパク質、ガングリオシド（例えば、シアル化グリカンに結合したセラミドを含む糖脂質）、分泌されたムチン、赤血球で発現されるＣＤ３３リガンド、細菌細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、アポトーシスを起こした細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、ウイルスで発現されるＣＤ３３リガンド、樹状細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、神経細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、グリア細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、ミクログリアで発現されるＣＤ３３リガンド、アストロサイトで発現されるＣＤ３３リガンド、ベータアミロイド斑上のＣＤ３３リガンド、タウのもつれ上のＣＤ３３リガンド、病原タンパク質上のＣＤ３３リガンド、病原ペプチド上のＣＤ３３リガンド、マクロファージで発現されるＣＤ３３リガンド、ナチュラルキラー細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔ細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔヘルパー細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｂ細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージで発現されるＣＤ３３リガンド、骨髄由来サプレッサー細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、及び制御性Ｔ細胞で発現されるＣＤ３３リガンドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３リガンドはガングリオシドである。ガングリオシドは一般に、共通のラクト−セラミドコア及び１つ以上のシアル酸残基を共有する。
【０１２５】
適切なガングリオシドリガンドのさらなる例を表Ａに記載する。一般に、ガングリオシドは、糖鎖上に１つ以上のシアル酸（例えば、ｎ−アセチルノイラミン酸、ＮＡＮＡ）が結合したスフィンゴ糖脂質からなる分子である。
2020532947.tif 000005
【０１２６】
ＣＤ３３抗体
本開示のある特定の態様は、１つ以上の改善及び／または向上された機能特性を含む抗ＣＤ３３抗体に関する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）に対して、１つ以上の改善及び／または向上された機能特性を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３（例えば、ヒトＣＤ３３）に対する親和性が、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）のものより高い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）のものより低い半数効果濃度（ＥＣ５０）で、樹状細胞などのヒト細胞に結合する。いくつかの実施形態では本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗体（例えば、配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）のものより低い半数効果濃度（ＥＣ５０）で、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。
【０１２７】
ＣＤ３３の細胞レベルとは、制限なく、細胞表面のＣＤ３３レベル、細胞内のＣＤ３３レベル、及び合計のＣＤ３３レベルを指し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの低下は、細胞表面のＣＤ３３レベルの低下を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面のＣＤ３３レベル）を低下させる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、以下の特性の１つ以上を有する：（１）１つ以上のＣＤ３３活性を阻害するまたは低下させる、（２）ＣＤ３３のそのリガンドの１つ以上に対する結合を阻害または低下させる能力、（３）ＣＤ３３発現細胞におけるＣＤ３３発現を低下させる能力、（４）ＣＤ３３タンパク質と相互作用する、これに結合する、またはこれを認識する能力、（５）ＣＤ３３タンパク質と特異的に相互作用するまたはこれに結合する能力、ならびに（６）本明細書で記載または企図される疾患もしくは障害の任意の態様を治療、改善、または予防する能力。
【０１２８】
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、標的抗原（例えば、ヒトＣＤ３３）に対して、ナノモルまたはピコモルですらある親和性を有し得る。ある特定の実施形態では、該抗体の解離定数（ＫＤ）は、約０．００１〜約１００ｎＭである。ある特定の実施形態では、該抗体のＫＤは、約０．０１〜約１０ｎＭである。ある特定の実施形態では、該抗体のＫＤは、約０．２０２〜約８．５７ｎＭである。いくつかの実施形態では、該抗体のＫＤは、約１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９．５ｎＭ、９ｎＭ、８．５ｎＭ、８ｎＭ、７．５ｎＭ、７ｎＭ、６．５ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ、５ｎＭ、４．５ｎＭ、４ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ、２．５ｎＭ、２ｎＭ、１．５ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、．０５ｎＭ、．０１ｎＭ、または．００５ｎＭ以下である。いくつかの実施形態では、該抗体のＫＤは、約５．２２ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、該抗体のＫＤは、約．００１ｎＭ、．００５ｎＭ、．０１ｎＭ、．０５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１ｎＭ、１．５ｎＭ、２ｎＭ、２．５ｎＭ、３ｎＭ、３．５ｎＭ、４ｎＭ、４．５ｎＭ、５ｎＭ、５．５ｎＭ、６ｎＭ、６．５ｎＭ、７ｎＭ、７．５ｎＭ、８ｎＭ、８．５ｎＭ、９ｎＭ、９．５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、または９０ｎＭ以上である。すなわち、該抗体のＫＤは、上限約１００ｎＭ、９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、９．５ｎＭ、９ｎＭ、８．５ｎＭ、８ｎＭ、７．５ｎＭ、７ｎＭ、６．５ｎＭ、６ｎＭ、５．５ｎＭ、５ｎＭ、４．５ｎＭ、４ｎＭ、３．５ｎＭ、３ｎＭ、２．５ｎＭ、２ｎＭ、１．５ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、０．１ｎＭ、．０５ｎＭ、．０１ｎＭ、または．００５ｎＭ、及び独立して選択される下限約．００１ｎＭ、．００５ｎＭ、．０１ｎＭ、．０５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１ｎＭ、１．５ｎＭ、２ｎＭ、２．５ｎＭ、３ｎＭ、３．５ｎＭ、４ｎＭ、４．５ｎＭ、５ｎＭ、５．５ｎＭ、６ｎＭ、６．５ｎＭ、７ｎＭ、７．５ｎＭ、８ｎＭ、８．５ｎＭ、９ｎＭ、９．５ｎＭ、１０ｎＭ．２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、または９０ｎＭを有する親和性の範囲のいずれかであり得る。この場合、該下限は該上限より低い。いくつかの実施形態では、該抗体のＫＤは、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭ、約９００ｐＭ、約８００ｐＭ、約７００ｐＭ、約６００ｐＭ、約５００ｐＭ、約４００ｐＭ、約３００ｐＭ、約２００ｐＭ、または約１００ｐＭのいずれかである。抗体の親和性を測定する様々な方法が当技術分野で既知であり、例えば、表面プラズモン共鳴またはＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法の使用が含まれる（例えば、下記実施例１参照）。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３に対するＫＤは、温度約２５℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＣＤ３３に対するＫＤは、温度約４℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＫＤは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または完全長抗体を一価形態で用いて測定される。いくつかの実施形態では、該ＫＤは、二価抗体及びモノマー組み換えＣＤ３３タンパク質を用いて測定される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３に対する解離定数（ＫＤ）が、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）より低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、標的（例えば、ヒトＣＤ３３）に対するＫＤが、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）の該標的に対するＫＤより、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、標的（例えば、ヒトＣＤ３３）に対するＫＤが、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）の該標的に対するＫＤより、少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫＤが、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも９倍高い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫＤが、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも３倍高い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に対するＫＤが、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも３倍高い。いくつかの実施形態では、該親和性は、表面プラズモン共鳴で測定される。いくつかの実施形態では、該親和性は、温度約２５℃で測定される。いくつかの実施形態では、該親和性は、温度約４℃で測定される。いくつかの実施形態では、該親和性は、下記実施例１に記載の実験的方法を用いて測定される。
【０１３０】
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ピコモル範囲の半数効果濃度（ＥＣ５０）で（例えば、初代ヒト樹状細胞を用いてインビトロで測定した場合）、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させ得る。ある特定の実施形態では、該抗体のＥＣ５０は、約０．１〜約５００ｐＭである。ある特定の実施形態では、該抗体のＥＣ５０は、約１〜約２５０ｐＭである。ある特定の実施形態では、該抗体のＥＣ５０は、約４．１〜約１５１．１ｐＭである。いくつかの実施形態では、該抗体のＥＣ５０は、約５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、７５ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ以下である。いくつかの実施形態では、該抗体のＥＣ５０は、約７４．３ｐＭ未満である。いくつかの実施形態では、該抗体のＥＣ５０は、約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２５ｐＭ、５０ｐＭ、７５ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、３００ｐＭ、または４００ｐＭ以上である。すなわち、該抗体のＥＣ５０は、上限約５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、７５ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ、及び独立して選択される下限約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２５ｐＭ、５０ｐＭ、７５ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、３００ｐＭ、または４００ｐＭを有する範囲のいずれかであり得る。この場合、該下限は該上限より低い。いくつかの実施形態では、該抗体のＥＣ５０は、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、１５ｐＭ、２０ｐＭ、２５ｐＭ、３０ｐＭ、３５ｐＭ、４０ｐＭ、４５ｐＭ、５０ｐＭ、５５ｐＭ、６０ｐＭ、６５ｐＭ、７０ｐＭ、７５ｐＭ、８０ｐＭ、８５ｐＭ、９０ｐＭ、９５ｐＭ、１００ｐＭ、１０５ｐＭ、１１０ｐＭ、１１５ｐＭ、１２０ｐＭ、１２５ｐＭ、１３０ｐＭ、１３５ｐＭ、１４０ｐＭ、１４５ｐＭ、１５０ｐＭ、１５５ｐＭ、１６０ｐＭ、１６５ｐＭ、１７０ｐＭ、１７５ｐＭ、１８０ｐＭ、１８５ｐＭ、１９０ｐＭ、１９５ｐＭ、または２００ｐＭのいずれかである。抗体のＥＣ５０値を測定する様々な方法が当技術分野で既知であり、例えば、フローサイトメトリーによるものが含まれる（例えば、下記実施例２参照）。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、初代ヒト樹状細胞を用いてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、初代ヒト単球を用いてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、初代ヒトマクロファージを用いてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、ヒトＣＤ３３をトランスフェクトした培養細胞を用いてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、温度約４℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、温度約２５℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、温度約３５℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、温度約３７℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または完全長抗体を一価形態で用いて測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、Ｆｃ受容体結合の向上を示す定常領域を含む抗体を用いて測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、Ｆｃ受容体結合の低下を示す定常領域を含む抗体を用いて測定される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）より低いＥＣ５０で（例えば、初代ヒト樹状細胞を用いてインビトロで測定して）、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）のＥＣ５０より、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＥＣ５０で、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対照抗ＣＤ３３抗体（例えば、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、ならびに配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体、及び／または配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗ＣＤ３３抗体）のＥＣ５０より、少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍低いＥＣ５０で、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＥＣ５０が、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１．６倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＥＣ５０が、配列番号４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１．０５倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＥＣ５０が、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１．０７倍低い。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＥＣ５０が、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ＣＤ３３抗体より少なくとも１．２倍低い。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、初代ヒト樹状細胞を用いてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、初代ヒト単球を用いてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、初代ヒトマクロファージを用いてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、ヒトＣＤ３３をトランスフェクトした培養細胞を用いてインビトロで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、フローサイトメトリーで測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、温度約２５℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、温度約３５℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、温度約３７℃で測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、Ｆｃ受容体結合の向上を示す定常領域を含む抗体を用いて測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、Ｆｃ受容体結合の低下を示す定常領域を含む抗体を用いて測定される。いくつかの実施形態では、該ＥＣ５０は、下記実施例２に記載の実験的方法を用いて測定される。
【０１３２】
本明細書に記載の、もしくは当技術分野で既知の任意のインビトロでの細胞ベースのアッセイまたは適切なインビボモデルを用いて、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）の阻害を測定してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を、本明細書に記載の、もしくは当技術分野で既知の任意のインビトロでのアッセイまたは細胞ベースの培養アッセイを用いて、飽和抗体濃度において、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれ以上阻害する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞表面クラスター化を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、ＬＣＫ及びＦＹＮなどのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ−３４０及びＴｙｒ−３５８のリン酸化の１つ以上の妨害、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合、Ｄｙｎａｍｉｎｉ−１に対するグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ−ガンマ１の動員及びそれへの結合、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及びそれへの結合、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合、ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３増殖因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれへの結合、プロテインキナーゼＣによるＳｅｒ−３０７及びＳｅｒ−３４２のリン酸化、１つ以上の抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６に対する可溶性受容体の単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアにおける調節された発現、細胞内カルシウム動員の減少、１つ以上の炎症性サイトカインＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−ベータの単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアにおける調節された発現、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、ＰＹＣＡＲＤ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ、及びＣＣＲ２から選択される１つ以上のタンパク質の調節された発現、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化の阻害、複数の細胞タンパク質におけるチロシンリン酸化の低減、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の調節された発現、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞へのミクログリア細胞の走化性の阻害、ホスホイノシチド３−キナーゼの活性化、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、及び／または、ミクログリアの細胞増殖の低減、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ２マクロファージによって誘導されるＴ細胞増殖の低減、破骨細胞産生の阻害、破骨細胞形成速度の低減、またはその両方、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、��胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの生存の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの増殖の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走の阻害、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの１つ以上の機能の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの成熟の阻害、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスの増大、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの食作用活性の低減、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖の低減、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的な機能の低減、ＩＴＡＭ含有受容体のリン酸化、ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化、パターン認識受容体の活性化の低減、Ｔｏｌｌ様受容体の活性化の低減、損傷関連の細胞及びタンパク質の破片の除去の活性化の低減、ＣＤ３３と１つ以上のそのリガンド間の相互作用、ＣＤ３３とＣＤ６４などの補助受容体間の相互作用、アポトーシス性ニューロンの除去、神経組織破片の除去、機能不全シナプスの除去、非神経組織破片の除去、細菌もしくは他の異物の除去、病原タンパク質の除去、及び腫瘍細胞の除去から選択される１つ以上の種類の除去の阻害、アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸、病原脂質、または腫瘍細胞の１つ以上の食作用の阻害、例えば、病原核酸がアンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復拡張ＲＮＡである病原核酸の除去の阻害、アミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムター��、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドから選択される病原タンパク質の除去の活性化、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる種類のがんに対する有益な免疫応答の阻害、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害、ループス、急性及び慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨のパジェット病から選択される異なる種類の炎症及び感染症に対する有益な免疫応答の阻害、腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上による腫瘍細胞殺傷の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性Ｔ細胞の促進、１つ以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体、例えば、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２の阻害、モチーフＤ／Ｅｘ０−２ＹｘｘＬ／ＩＸ６−８Ｙ��ｘＬ／Ｉ（配列番号１６５）を含む１つ以上の受容体の阻害、１つ以上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）、例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体によるシグナル伝達の阻害、１つ以上のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害、活性化Ｂ細胞核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害、ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害、１つ以上の炎症性受容体、例えば、ＣＤ８６であって、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上で発現される受容体の発現の低減、１つ以上のＣＤ３３依存性遺伝子の発現の増大、破壊されたＣＤ３３依存性遺伝子発現の正常化、ならびに１つ以上のＩＴＡＭ依存性遺伝子、例えば、ＮＦＡＴ転写因子の発現の低減を含めた１つ以上のＣＤ３３タンパク質の活性を阻害する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、腫瘍浸潤ＣＤ３＋Ｔ細胞数の増大、ＣＤ１４＋骨髄細胞、例えば、腫瘍浸潤ＣＤ１４＋骨髄細胞及び血中に含まれるＣＤ１４＋骨髄細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルの低減、ＣＤ１４＋骨髄細胞、例えば、腫瘍浸潤ＣＤ１４＋骨髄細胞及び血中に含まれるＣＤ１４＋骨髄細胞の数の低減、１つ以上の細胞、例えば、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ７、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３、及び／またはＣＤ２０６レベルの低減、固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、腫瘍体積の低減、１つ以上のＰＤ−１阻害剤の有効性の向上：１つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び／または免疫調節療法、例えば、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ−３、またはそれらの任意の組み合わせの１つ以上を標的とするチェックポイント阻害剤療法及び／または免疫調節療法の有効性の向上、１つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、この場合、該１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｔａｘｉｎ（登録商標））、ロイコボリン、テマゾラミド（ｔｅｍａｚｏｌａｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、及びそれらの任意の組み合わせであるもの、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在下でのＴ細胞増殖の増大、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能の阻害、ならびに化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるＣＤ３３発現免疫抑制非腫瘍形成性骨髄細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４発現細胞の殺傷を含めた１つ以上のＣＤ３３タンパク質の活性を示す。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、本開示のＣＤ３３タンパク質と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を阻害し、該１つ以上のＣＤ３３リガンドとしては、制限なく、赤血球で発現されるＣＤ３３リガンド、細菌細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、アポトーシスを起こした細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、ウイルスで発現されるＣＤ３３リガンド、樹状細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、神経細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、グリア細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、ミクログリアで発現されるＣＤ３３リガンド、アストロサイトで発現されるＣＤ３３リガンド、ベータアミロイド斑上のＣＤ３３リガンド、タウのもつれ上のＣＤ３３リガンド、病原タンパク質上のＣＤ３３リガンド、病原ペプチド上のＣＤ３３リガンド、マクロファージで発現されるＣＤ３３リガンド、ナチュラルキラー細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔ細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｔヘルパー細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、細胞傷害性Ｔ細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、Ｂ細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージで発現されるＣＤ３３リガンド、骨髄由来サプレッサー細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、制御性Ｔ細胞で発現されるＣＤ３３リガンド、分泌されたムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，６結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−２，３結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−１酸性糖タンパク質（ＡＧＰ）、ＣＤ２４タンパク質、及びガングリオシドが挙げられる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面で発現される本開示のＣＤ３３タンパク質に結合し、該裸の抗体は、該ＣＤ３３タンパク質と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態では、本ＣＤ３３タンパク質に結合する本開示の抗ＣＤ３３抗体は、該細胞表面上または該細胞の内部のこれらタンパク質との相互作用に利用できる効果的なＣＤ３３レベルを低下させることによって、該ＣＤ３３タンパク質と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態では、本ＣＤ３３タンパク質に結合する本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘導することによって、該ＣＤ３３タンパク質と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。
【０１３７】
本明細書で使用される、ＣＤ３３のレベルとは、ＣＤ３３をコードする遺伝子の発現レベル、ＣＤ３３をコードする１つ以上の転写産物の発現レベル、ＣＤ３３タンパク質の発現レベル、及び／または細胞内及び／または細胞表面に存在するＣＤ３３タンパク質の量を指す場合がある。遺伝子発現、転写、翻訳、及び／またはタンパク質量もしくは局在化のレベルを測定するための当技術分野で既知の任意の方法を用いて、ＣＤ３３のレベルが測定され得る。
【０１３８】
さらに、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及び／またはインフルエンザ菌の予防、リスクの低減、または治療のために用いることができる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、または増殖を誘導もしくは促進するために、それを必要とする個体において、または、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能、または生存を減少させるために、それを必要とする個体において、用いることができる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面レベル、細胞内レベル、及び／または合計レベル）を低下させる。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の開裂を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の内在化を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の脱落を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の脱感作を誘導する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化するリガンド模倣体の役割を果たす。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体の役割を果たし、ＣＤ３３の細胞レベルの低下及び／またはＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）の阻害の誘導の前に、一時的にＣＤ３３を活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体の役割を果たし、ＣＤ３３の分解を誘導する前に、一時的にＣＤ３３を活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体の役割を果たし、ＣＤ３３の開裂を誘導する前に、一時的にＣＤ３３を活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体の役割を果たし、ＣＤ３３の内在化を誘導する前に、一時的にＣＤ３３を活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体の役割を果たし、ＣＤ３３の脱落を誘導する前に、一時的にＣＤ３３を活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体の役割を果たし、ＣＤ３３発現の下方制御を誘導する前に、一時的にＣＤ３３を活性化する。いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、リガンド模倣体の役割を果たし、ＣＤ３３の脱感作を誘導する前に、一時的にＣＤ３３を活性化する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、またはキメラ抗体である。かかる抗体の例示的な説明は、本開示を通して見出される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３、または、制限なく、哺乳動物ＣＤ３３タンパク質を含めたそのホモログに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＣＤ３３に結合し、他の種由来のＣＤ３３オルソログやホモログと交差反応しない。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞表面で発現される本開示のＣＤ３３タンパク質に結合し、該表面発現されたＣＤ３３タンパク質に結合した後に本開示の１つ以上のＣＤ３３活性を調節（例えば、誘導もしくは阻害）する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、不活性抗体である。
【０１４３】
抗ＣＤ３３抗体結合領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、立体構造エピトープと結合し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、不連続ＣＤ３３エピトープと結合し得る。いくつかの実施形態では、該不連続ＣＤ３３エピトープは、２つ以上のペプチド、３つ以上のペプチド、４つ以上のペプチド、５つ以上のペプチド、６つ以上のペプチド、７つ以上のペプチド、８つ以上のペプチド、９つ以上のペプチド、または１０以上のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上のペプチドを含むＣＤ３３エピトープと結合し得る。本明細書に開示するように、ＣＤ３３エピトープは、配列番号１のアミノ酸配列の５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基、または、配列番号１のアミノ酸配列に対応する哺乳動物ＣＤ３３タンパク質の５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基を含む１つ以上のペプチドを含み得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体によって結合されるＣＤ３３エピトープと同じまたは重複するヒトＣＤ３３のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体によって結合されるものと本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３３抗体と、ＣＤ３３への結合をめぐって競合する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表３Ａ〜３Ｃ、４Ａ〜４Ｃ、５Ａ〜５Ｄ、６Ａ〜６Ｄ、７、及び８に記載の抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、該抗ＣＤ３３抗体が、該抗ＣＤ３３抗体の非存在下でのＣＤ３３に対する結合と比較して、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体のＣＤ３３に対する結合を、約５０％〜１００％の範囲の量減少させる場合に、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体とＣＤ３３に対する結合をめぐって競合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、該抗ＣＤ３３抗体が、該抗ＣＤ３３抗体の非存在下でのＣＤ３３に対する結合と比較して、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体のＣＤ３３に対する結合を、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％減少させる場合に、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体とＣＤ３３に対する結合をめぐって競合する。いくつかの実施形態では、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体のＣＤ３３に対する結合を１００％減少させる本開示の抗ＣＤ３３抗体は、該抗ＣＤ３３抗体が、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体のＣＤ３３に対する結合を本質的に完全に遮断することを示す。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体ならびにＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、
ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体に対して抗ＣＤ３３抗体が、１０：１比、９：１比、８：１比、７：１比、６：１比、５：１比、４：１比、３：１比、２：１比、１：１比、０．７５：１比、０．５：１比、０．２５：１比、０．１：１比、０．０７５：１比、０．０５０：１比、０．０２５：１比、０．０１：１比、０．００７５：  比、０．００５０：１比、０．００２５：１比、０．００１：比、０．０００７５：１比、０．０００５０：１比、０．０００２５：１比、０．０００１：比、１：１０比、１：９比、１：８比、１：７比、１：６比、１：５比、１：４比、１：３比、１：２比、１：０．７５比、１：０．５比、１：０．２５比、１：０．１比、１：０．０７５比、１：０．０５０比、１：０．０２５比、１：０．０１比、１：０．００７５比、１：０．００５０比、１：０．００２５比、１：０．００１比、１：０．０００７５比、１：０．０００５０比、１：０．０００２５比、または１：０．０００１比に対応する量で存在する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体の量と比較して、約１．５倍〜１００倍の範囲の、または１００倍を超える量過剰に存在する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ���３抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体の量と比較して、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍過剰の量で存在する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表３Ａ〜３Ｃ、４Ａ〜４Ｃ、５Ａ〜５Ｄ、６Ａ〜６Ｄ、７、及び８に記載の抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるＣＤ３３エピトープと同じまたはこれと重複するヒトＣＤ３３エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６から選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるＣＤ３３エピトープと同じまたはこれと重複するヒトＣＤ３３エピトープに結合する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、表３Ａ〜３Ｃ、４Ａ〜４Ｃ、５Ａ〜５Ｄ、６Ａ〜６Ｄ、７、及び８に記載の抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるものと本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６から選択される少なくとも１つの抗体によって結合されるものと本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する。抗体が結合するエピトープの例示的なマッピング方法の詳細は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に示されている。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体とＣＤ３３への結合をめぐって競合する。
【０１５０】
当技術分野で既知の任意の適切な競合アッセイまたはＣＤ３３結合アッセイ、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーを用いて、抗ＣＤ３３抗体が、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、ＡＢ−Ｈ６６、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体とＣＤ３３への結合をめぐって競合するかどうかが判断され得る。例示的な競合アッセイでは、固定化ＣＤ３３または細胞表面でＣＤ３３を発現する細胞を、ＣＤ３３（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する一次標識抗体、及びＣＤ３３への結合をめぐって該一次抗体と競合するその能力について試験される二次未標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。該二次抗体は、ハイブリドーマ上清に存在し得る。対照として、固定化ＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞を、該一次標識抗体を含むが二次未標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。ＣＤ３３に対する該一次抗体の結合が可能な条件下でのインキュベート後、過剰な未結合抗体を除去し、固定化ＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞と会合した標識の量を測定する。固定化ＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞と会合した標識の量が対照試料に対して試験試料で実質的に減少している場合、該二次抗体がＣＤ３３への結合をめぐって該一次抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
【０１５１】
抗ＣＤ３３抗体の軽鎖及び重鎖可変領域
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表３Ａ〜３Ｃに示す通り）から選択される１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つすべて）のＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表３Ａ〜３Ｃに示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｈ１は、式Ｉ：ＧＸ１Ｘ２Ｘ３ＴＤＹＮＸ４Ｈ（配列番号１５２）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、Ｙ、Ａ、またはＶであり、Ｘ２は、ＴまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｅ、またはＨであり、Ｘ４は、Ｌ、Ｆ、Ｙ、またはＮである。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｈ１は、配列番号１０５〜１１４から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｈ２は、式ＩＩ：ＦＩＹＰＸ１ＮＸ２ＩＸ３Ｇ（配列番号１５３）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＡであり、Ｘ２は、Ｇ、Ｑ、Ｒ、またはＶであり、Ｘ３は、ＴまたはＲである。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｈ２は、配列番号１１５〜１２０から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｈ３は、式ＩＩＩ：ＳＸ１ＶＤＹＦＤＸ２（配列番号１５４）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、Ｔ、Ｄ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ２は、Ｙ、Ｄ、またはＬである。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｈ３は、配列番号１２１〜１２６から選択される配列を含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、式ＩのＨＶＲ−Ｈ１、式ＩＩのＨＶＲ−Ｈ２、及び式ＩＩＩのＨＶＲ−Ｈ３を含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、配列番号１０５〜１１４から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、配列番号１１５〜１２０から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１２１〜１２６から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５、及びそれらの任意の組み合わせのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表３Ａ〜３Ｃに示す通り）を含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、（ａ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ２アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ３アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３の１つ以上を含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧ（配列番号１１９）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧ（配列番号１１８）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表４Ａ〜４Ｃに示す通り）から選択される１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つすべて）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表４Ａ〜４Ｃに示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｌ１は、式ＩＶ：Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ３ＶＸ４Ｘ５ＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１５５）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＲまたはＫであり、Ｘ２は、Ａ、Ｇ、またはＶであり、Ｘ３は、ＳまたはＤであり、Ｘ４は、Ｓ、Ｇ、またはＨであり、Ｘ５は、ＴまたはＡである。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｌ１は、配列番号１２７〜１３４から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｌ２は、式Ｖ：ＹＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｓ（配列番号１５６）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、Ａ、Ｖ、またはＥであり、Ｘ２は、Ｓ、Ｖ、またはＦであり、Ｘ３は、Ｎ、Ａ、Ｙ、またはＦであり、Ｘ４は、ＬまたはＶであり、Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、またはＮである。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｌ２は、配列番号１３５〜１４５から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−Ｌ３は、式ＶＩ：Ｘ１ＨＳＸ２Ｘ３Ｘ４ＰＬＸ５（配列番号１５７）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＱまたはＥであり、Ｘ２は、ＷまたはＥであり、Ｘ３は、ＥまたはＡであり、Ｘ４は、ＩまたはＬであり、Ｘ５は、ＴまたはＥである。いくつかの実施形態では、該ＨＶＲ−ｌ３は、配列番号１４６〜１５１から選択される配列を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域は、式ＩＶのＨＶＲ−Ｌ１、式ＶのＨＶＲ−Ｌ２、及び式ＶＩのＨＶＲ−Ｌ３を含み、該抗体は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域は、配列番号１２７〜１３４から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、配列番号１３５〜１４５から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１４６〜１５１から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、該抗体は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域は、抗体ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、またはＡＢ−６４．８、及びそれらの任意の組み合わせのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表４Ａ〜４Ｃに示す通り）を含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、（ａ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ１アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ２アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ３アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３の１つ以上を含み、該抗体は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表３Ａ〜３Ｃに示す通り）から選択される１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つすべて）のＨＶＲを含む重鎖可変領域、ならびにＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表４Ａ〜４Ｃに示す通り）から選択される１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、または３つすべて）のＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表３Ａ〜３Ｃに示す通り）を含み、該軽鎖可変領域は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表４Ａ〜４Ｃに示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、式ＩのＨＶＲ−Ｈ１、式ＩＩのＨＶＲ−Ｈ２、及び式ＩＩＩのＨＶＲ−Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、式ＩＶのＨＶＲ−Ｌ１、式ＶのＨＶＲ−Ｌ２、及び式ＶＩのＨＶＲ−Ｌ３を含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、配列番号１０５〜１１４から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、及び配列番号１１５〜１２０から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び配列番号１２１〜１２６から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号１２７〜１３４から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、及び配列番号１３５〜１４５から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び配列番号１４６〜１５１から選択される配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５、及びそれらの任意の組み合わせのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３（表３Ａ〜３Ｃに示す通り）を含む重鎖可変領域、ならびに抗体ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、またはＡＢ−６４．８、及びそれらの任意の組み合わせのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３（表４Ａ〜４Ｃに示す通り）を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、該抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５（表３Ａ〜３Ｃ及び４Ａ〜４Ｃに示す通り）のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、ＨＶＲ−Ｈ３、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、（ａ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、（ｂ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ２アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及び（ｃ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ３アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３の１つ以上を含み、該抗体は、ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、ＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧ（配列番号１１５）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びＳＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２１）の配列を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む抗体ではなく、該軽鎖可変領域は、（ａ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ１アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、（ｂ）抗体Ｂ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ２アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び（ｃ）抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ３アミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３の１つ以上を含み、該抗体は、ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）の配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧ（配列番号１１９）を含むＨＶＲ−Ｈ２、アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧ（配列番号１１８）を含むＨＶＲ−Ｈ２、アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３４〜７２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変領域（表７に示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧ（配列番号１１９）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧ（配列番号１１８）を含むＨＶＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号７７〜１０１から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該軽鎖可変領域は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変領域（表８に示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３４〜７２から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７〜１０１から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、配列番号５９のアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、該軽鎖可変領域は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変領域（表７に示す通り）、及び抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変領域（表８に示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧ（配列番号１１９）を含むＨＶＲ−Ｈ２、アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨ（配列番号１０５）を含むＨＶＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧ（配列番号１１８）を含むＨＶＲ−Ｈ２、アミノ酸配列ＳＤＶＤＹＦＤＹ（配列番号１２２）を含むＨＶＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域、ならびにアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨ（配列番号１２７）を含むＨＶＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号１３５）を含むＨＶＲ−Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＥＩＰＬＴ（配列番号１４６）を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３４、４０、４２、５２、５３、及び７３〜７６から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６の重鎖可変領域（表７に示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号７７、８６、及び１０２から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、抗体ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６の軽鎖可変領域（表８に示す通り）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号３４、４０、４２、５２、５３、及び７３〜７６から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号７７、８６、及び１０２から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６の重鎖可変領域（表７に示す通り）、及び抗体ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６の軽鎖可変領域（表８に示す通り）を含む。
【０１７２】
本開示の抗体のいずれも、細胞株によって産生され得る。いくつかの実施形態では、該細胞株は、哺乳動物細胞株であり得る。ある特定の実施形態では、該細胞株は、ハイブリドーマ細胞株であり得る。他の実施形態では、該細胞株は、酵母細胞株であり得る。抗体産生に適する当技術分野で既知の任意の細胞株が、本開示の抗体の産生に使用され得る。抗体産生用の例示的な細胞株は、本開示を通して記載される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、またはＡＢ−Ｈ６６から選択される抗ＣＤ３３モノクローナル抗体である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号５２のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号５８のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．２のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．２のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号５９のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．２のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．２のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．２のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．２または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．２のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．２のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．２のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．３のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．３のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６０のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．３のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．３のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．３のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．３または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．３のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．３のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．３のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．４のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．４のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６１のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６１のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．４のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．４のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．４のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．４または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．４のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．４のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．４のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．５のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．５のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６２のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６２のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．５のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．５のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．５のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．５または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．５のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．５のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．５のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．６の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．６の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．６の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．６のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．６の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．６のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．６の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．６の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．６の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６３のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６３のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．６のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．６のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．６のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．６の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．６の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．６の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．６または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．６のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．６のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．６のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．７の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．７の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．７の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．７のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．７の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．７のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．７の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．７の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．７の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６４のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６４のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．７のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．７のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．７のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．７の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．７の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．７の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．７または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．７のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．７のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．７のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．８の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．８の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．８の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．８のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．８の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．８のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．８の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．８の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．８の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６５のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６５のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．８のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．８のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．８のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．８の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．８の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．８の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．８または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．８のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．８のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．８のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．９の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．９の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．９の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．９のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．９の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．９のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．９の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．９の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．９の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６６のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．９のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．９のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．９のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．９の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．９の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．９の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．９または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．９のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．９のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．９のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１０の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１０の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１０の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１０のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１０の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１０のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１０の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１０の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１０の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６７のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６７のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１０のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１０のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１０のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１０の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１０の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１０の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１０または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１０のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１０のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１０のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１１のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１１のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１１の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６８のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６８のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１１のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１１のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１１のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１１の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１１または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１１のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１１のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１１のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１２のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１２のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１２の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号６９のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号６９のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１２のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１２のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１２のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１２の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１２または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１２のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１２のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１２のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１３のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１３のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１３の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号５２のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号５２のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１３のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１３のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１３のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１３の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１３または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１３のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１３のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１３のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１４のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１４のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１４の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７１のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号７１のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１４のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１４のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１４のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１４の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１４または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１４のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１４のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１４のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含み、及び／または該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を備えたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、抗体ＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７２のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１５の重鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号７２のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＣＤ３３または配列番号７２のＶＨ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＨは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｈ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、置換（例えば、該参照配列に対する保存的置換、挿入、または欠失）を含むが、その配列を含む該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３への結合能を保持する。ある特定の実施形態では、合計１〜１０個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１〜５個のアミノ酸が、抗体ＡＢ−６４．１．１５の軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列または配列番号８６のアミノ酸配列において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲ外の領域（すなわち、ＦＲ領域）で生じる。いくつかの実施形態では、該置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域内で生じる。任意に、該抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−６４．１．１５または配列番号８６のＶＬ配列を含み、その配列の翻訳後修飾を備える。特定の実施形態では、該ＶＬは、（ａ）抗体ＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ１のアミノ酸配列、（ｂ）抗体ＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ２のアミノ酸配列、及び（ｃ）抗体ＡＢ−６４．１．１５のＨＶＲ−Ｌ３のアミノ酸配列から選択される１、２、または３つのＨＶＲを含む。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体ＡＢ−６４．１．２である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＡＢ−６４．１．２と本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する単離抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体ＡＢ−６４．１．２の重鎖可変ドメインのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含む単離抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体ＡＢ−６４．１．２の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む単離抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体ＡＢ−６４．１．２の重鎖可変ドメインのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３ならびに軽鎖可変ドメインのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む単離抗体である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体ＡＢ−６４．１．８である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＡＢ−６４．１．８と本質的に同じＣＤ３３エピトープに結合する単離抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体ＡＢ−６４．１．８の重鎖可変ドメインのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含む単離抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体ＡＢ−６４．１．８の軽鎖可変ドメインのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む単離抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、モノクローナル抗体ＡＢ−６４．１．８の重鎖可変ドメインのＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３ならびに軽鎖可変ドメインのＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む単離抗体である。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、アンタゴニスト抗体である。ある特定の実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、アゴニスト抗体または不活性抗体である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。
【０１９３】
さらなる抗ＣＤ３３抗体、例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質に特異的に結合する抗体は、当技術分野で既知の様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性及び／または生物活性について同定され、スクリーニングされ、及び／または特徴づけられ得る。
【０１９４】
Ｆｃガンマ受容体に結合可能な抗ＣＤ３３抗体
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、Ｆｃガンマ受容体と結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、かかる抗体が受容体活性化に対応する的確なエピトープ特異性を有する場合、それらは、それらが、例えば、該ＣＤ３３受容体をクラスター化し、一時的に刺激できるようにする特徴を有し得る。いくつかの実施形態では、かかる抗体は、続いて、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の脱感作、ＣＤ３３の開裂、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３の脱落、ＣＤ３３の発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することによって、ＣＤ３３の発現及び／または１つ以上のＣＤ３３タンパク質の活性の長期的阻害剤として作用し得る。
【０１９５】
インビボにおいて、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、任意の１つ以上の多重潜在的機序によって、受容体をクラスター化し、ＣＤ３３を一時的に活性化し得る。ＩｇＧ２などのヒト抗体のいくつかのアイソタイプは、それらの固有の構造により、受容体をクラスター化する、または、クラスター化構造に受容体を保持する内因性の能力を有し、それによって、Ｆｃ受容体に結合することなくＣＤ３３などの受容体を一時的に活性化する（例えば、Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、他の抗体は、隣接細胞上のＦｃｇ受容体に結合することによって、受容体（例えば、ＣＤ３３）をクラスター化し得る。いくつかの実施形態では、該抗体のＦｃｇ受容体に対する該定常ＩｇＧ  Ｆｃ領域の結合は、該抗体の凝集をもたらす場合があり、該抗体は次に、それらがそれらの可変領域を介して結合する受容体を凝集させ得る（Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６−３９３３、及びＷｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １９，１０１−１１３）。いくつかの実施形態では、サイトカイン分泌、酸化的破壊、食作用の増加、及び抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の増強を誘発しない抑制性Ｆｃｇ受容体ＦｃｇＲ（ＦｃｇＲＩＩＢ）に対する結合は、ＦｃｇＲＩＩＢに対する結合が悪い免疫反応効果と関連しないために、インビボでの好ましい抗体クラスター化方法である。
【０１９７】
本開示の抗ＣＤ３３抗体が受容体をクラスター化することができる他の機序がある。例えば、架橋している抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）を用いて、上記の通りＦｃｇ受容体に結合するＦｃ領域を備えた抗体と同様の方法で受容体（例えば、ＣＤ３３）をクラスター化してもよい。いくつかの実施形態では、架橋された抗体断片（例えば、Ｆａｂ断片）は、それらが細胞表面で受容体のクラスター化を誘導し、標的（例えば、ＣＤ３３）上の適切なエピトープに結合する場合、一時的にアゴニスト抗体として機能し得る。
【０１９８】
従って、いくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質に結合する本開示の抗体は、例えば、それらがＣＤ３３の細胞レベルを低下させる前、１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する前、及び／またはＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を阻害する前に、それらのエピトープが特異的にＣＤ３３に結合し、１つ以上のＣＤ３３活性を一時的に活性化することによるものである抗体を含み得る。いくつかの実施形態では、かかる抗体は、ＣＤ３３上のリガンド結合部位に結合し、天然のリガンドの作用を一時的に模倣し得るか、またはリガンド結合部位ではない１つ以上のドメインに結合することによって、標的抗原を刺激してシグナルを伝達し得る。いくつかの実施形態では、かかる抗体は、リガンド結合を妨害しないであろう。いくつかの実施形態では、抗体がＣＤ３３のリガンド結合部位に結合するしないにかかわらず、該抗体は、続いて、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の脱感作、ＣＤ３３の開裂、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３の脱落、ＣＤ３３の発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することによって、ＣＤ３３の発現及び／またはＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性の長期的阻害剤として作用し得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を一時的に誘導する抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、細胞で発現されるＣＤ３３タンパク質に結合した後に該１つ以上の活性を一時的に誘導する。いくつかの実施形態では、該ＣＤ３３タンパク質は、細胞表面で発現される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体によって一時的に誘導されるＣＤ３３タンパク質の該１つ以上の活性としては、制限なく、ＬＣＫ及びＦＹＮなどのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ−３４０及びＴｙｒ−３５８のリン酸化、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合、Ｄｙｎａｍｉｎｉ−１に対するグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ−ガンマ１の動員及びそれへの結合、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質（例えば、Ｃｒｋｌ）の動員及びそれへの結合、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合、ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３増殖因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれへの結合、プロテインキナーゼＣによるＳｅｒ−３０７及びＳｅｒ−３４２のリン酸化、１つ以上の抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＩＬ−１６、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−１Ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及びＴＮＦ、ＩＦＮ−ベータ１ａ、ＩＦＮ−ベータ１ｂ、またはＩＬ−６に対する可溶性受容体の単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／または、ミクログリアにおける調節された発現、細胞内カルシウム動員の減少、１つ以上の炎症性サイトカインであるＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１−ベータの単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアにおける調節された発現、Ｃ１ｑａ、Ｃ１ｑＢ、Ｃ１ｑＣ、Ｃ１ｓ、Ｃ１Ｒ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、ＩＴＧＢ２、ＨＭＯＸ１、ＬＡＴ２、ＣＡＳＰ１、ＣＳＴＡ、ＶＳＩＧ４、ＭＳ４Ａ４Ａ、Ｃ３ＡＲ１、ＧＰＸ１、ＴｙｒｏＢＰ、ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＩＴＧＡＭ、ＳＬＣ７Ａ７、ＣＤ４、ＩＴＧＡＸ、ＰＹＣＡＲＤ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ、及びＣＣＲ２から選択される１つ以上のタンパク質の調節された発現、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化の阻害、複数の細胞タンパク質におけるチロシンリン酸化の低減、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の調節された発現、ＣＣＬ１９及びＣＣＬ２１発現細胞へのミクログリア細胞の走化性の阻害、ホスホイノシチド３−キナーゼの活性化、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、及び／または、ミクログリアの細胞増殖の低減、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、Ｍ２ミクログリア、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、及び／またはＭ��マクロファージによって誘導されるＴ細胞増殖の低減、破骨細胞産生の阻害、破骨細胞形成速度の低減、またはその両方、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／または、Ｍ２ミクログリアの生存の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／または、Ｍ２ミクログリアの増殖の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの遊走の阻害、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの１つ以上の機能の低減、好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ、Ｍ２マクロファージ、単球、破骨細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、顆粒球、ミクログリア、Ｍ１ミクログリア、活性化Ｍ１ミクログリア、及び／またはＭ２ミクログリアの成熟の阻害、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスの増大、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの食作用活性の低減、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖の低減、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、及び／またはミクログリアの全体的な機能の低減、ＩＴＡＭ含有受容体のリン酸化、ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化、パターン認識受容体の活性化の低減、Ｔｏｌｌ様受容体の活性化の低減、損傷関連の細胞及びタンパク質の破片の除去の活性化の低減、ＣＤ３３と１つ以上のそのリガンド間の相互作用、ＣＤ３３とＣＤ６４などの補助受容体間の相互作用、アポトーシス性ニューロンの除去、機能不全シナプスの除去、神経組織破片の除去、非神経組織破片の除去、細菌もしくは他の異物の除去、病原タンパク質の除去、及び腫瘍細胞の除去から選択される１つ以上の種類の除去の低減、アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸、病原脂質、または腫瘍細胞の１つ以上の食作用の阻害、例えば、病原核酸がアンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復拡張ＲＮＡである病原核酸の除去の阻害、アミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド��駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドから選択される病原タンパク質の除去の活性化、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択される異なる種類のがんに対する有益な免疫応答の阻害、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、本態性振戦、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、及び多発性硬化症から選択される異なる種類の神経障害に対する有益な免疫応答の阻害、ループス、急性及び慢性大腸炎、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、及び骨のパジェット病から選択される異なる種類の炎症及び感染症に対する有益な免疫応答の阻害、アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸、または腫瘍細胞の１つ以上の食作用の阻害、ここで、該病原核酸は、アンチセンスＧＧＣＣＣＣ（Ｇ２Ｃ４）反復拡張ＲＮＡの場合があり、該病原タンパク質には、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパ��オキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドが含まれる場合があり、該腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択されるがん由来の場合がある、腫瘍細胞上のＣＤ３３リガンドへの結合、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、好中球、及び／またはマクロファージ上のＣＤ３３リガンドへの結合、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上による腫瘍細胞殺傷の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、
または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性Ｔ細胞の促進、１つ以上のＩＴＡＭモチーフ含有受容体、例えば、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＦｃｇＲ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２の阻害、モチーフＤ／Ｅｘ０−２ＹｘｘＬ／ＩＸ６−８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号１６５）を含む１つ以上の受容体の阻害、１つ以上のパターン認識受容体（ＰＲＲ）、例えば、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を識別する受容体、及び損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を識別する受容体によるシグナル伝達の阻害、１つ以上のＴｏｌｌ様受容体によるシグナル伝達の阻害、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害、活性化Ｂ細胞核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦκＢ）の阻害、ＰＬＣγ／ＰＫＣ／カルシウム動員の阻害、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達の阻害、１つ以上の炎症性受容体、例えば、ＣＤ８６であって、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、または細胞傷害性Ｔ細胞の１つ以上で発現される受容体の調節された発現、１つ以上のＣＤ３３依存性遺伝子の発現の増大、破壊されたＣＤ３３依存性遺伝子発現の正常化、ならびに１つ以上のＩＴＡＭ依存性遺伝子、例えば、ＮＦＡＴ転写因子の発現の低減が挙げられ得る。本開示の抗ＣＤ３３抗体は、当技術分野で既知の、及び本明細書に開示の任意の適切な技術またはアッセイを利用して、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を一時的に誘導するそれらの能力について試験され得る。かかる抗体が一時的に誘導する活性にかかわらず、かかる抗体は、続いて、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の脱感作、ＣＤ３３の開裂、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３の脱落、ＣＤ３３の発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することによって、ＣＤ３３の発現及び／またはＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性の長期的阻害剤として作用し得る。いくつかの実施形態では、該ＣＤ３３抗体は、Ｆｃ受容体に対する結合とは独立して、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を一時的に誘導する。
【０２００】
例示的な抗体のＦｃアイソタイプ及び修飾を以下の表Ｂに示す。いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体に結合することが可能な本開示の抗ＣＤ３３抗体は、以下の表Ｂに記載のＦｃアイソタイプを有する。
2020532947.tif 000006
2020532947.tif 000007
【０２０１】
表Ｃに記載のアイソタイプに加えて、理論に拘束されることを望むものではないが、ヒトのＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＣ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ及び／またはマウスのＦｃｇ受容体Ｉ、ＩＩＩ、及びＩＶに結合するヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ３アイソタイプ及びその変異体（例えば、Ｓｔｒｏｈｌ（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００９、２０：６８５−６９１）を備えた抗体は、一時的アゴニスト抗体としても作用し得ると考えられている。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、該Ｆｃ領域内で、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙからなる群から選択される残基位置で、任意の組み合わせにて（残基位置はＥＵまたはＫａｂａｔ付番に従う）１つ以上の（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以降、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、または１３個すべての）アミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ａでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｐ３３１Ａでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｋ３２２Ａ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びＥ４３０Ｇでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｃ１２７Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体と結合する。ある特定の実施形態では、該抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ−ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。いくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、Ｖ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、６８：５６３−５７１）、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ  ２００７／０１４８１６７、Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２９：  ２６１３−２６２４、Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７、Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｔｈｅ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７）、Ｃ２３２Ｓ、及び／またはＣ２３３Ｓ（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６−３９３３）、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、Ｃ１２７Ｓのアミノ酸置換を含む重鎖定常ドメインを備えたＩｇＧ２アイソタイプを有する。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８、Ｌｉｇｈｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ  １９：７５３−７６２、及びＷＯ２００８０７９２４６）。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、Ｃ２１４Ｓのアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを備えたＩｇＧ２アイソタイプを有する。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８、Ｌｉｇｈｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＰＲＯＴＥＩＮ  ＳＣＩＥＮＣＥ  １９：７５３−７６２、及びＷＯ２００８０７９２４６）。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体と結合する。ある特定の実施形態では、該抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ−ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。いくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：４０３−４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１−６６０４）、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９２：１１９８０−１１９８４、Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：１５３７−１５４３．３１、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６−２６）、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００８，１０５：２０１６７−２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、及び／またはＴ３９４Ｄから選択される。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、該抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，１３８−１４８）。ある特定の実施形態では、該ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、アミノ酸配列ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１６６）を含む。いくつかの実施形態では、該抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅのアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆのアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／またはＮ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑのアミノ酸置換を含み、この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、抑制性Ｆｃ受容体と結合する。ある特定の実施形態では、該抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃ−ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。いくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５−１９３３）、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該Ｆｃガンマ受容体結合抗体は、ヒトＩｇＧ２のＥＵもしくはＫａｂａｔ付番に従うアミノ酸１１８〜２６０、及びヒトＩｇＧ４のＥＵもしくはＫａｂａｔ付番に従うアミノ酸２６１〜４４７を含むアミノ酸配列を含む（ＷＯ  １９９７／１１９７１、ＷＯ  ２００７／１０６５８５）。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、該抗体は、マウスＩｇＧ４定常領域を含む（Ｂａｒｔｈｏｌｏｍａｅｕｓ，ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２，２０９１−２０９８）。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域はさらに、ＥＵもしくはＫａｂａｔ付番に従うＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のさらなるアミノ酸置換を含む。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、該抗体は、該Ｆｃ領域内で、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で、１つ以上のアミノ酸置換を含み、該残基の付番は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番に従う。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｃ１２７Ｓでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙでアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、残基位置の付番がＥＵ付番に従う位置Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓでアミノ酸置換を含む。
【０２１３】
不活性抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体の別のクラスには、不活性抗体が含まれる。本明細書で使用される、「不活性」抗体とは、それらの標的抗原（例えば、ＣＤ３３）と特異的に結合するが、抗原機能を調節（例えば、低減／阻害または活性化／誘導）しない抗体を指す。例えば、ＣＤ３３の場合、不活性抗体は、ＣＤ３３の細胞レベルを調節せず、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）も調節せず、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性も調節しない。いくつかの実施形態では、細胞表面でＣＤ３３をクラスター化する能力を有さない抗体は、それらが受容体活性化に対応するエピトープ特異性を有していても、不活性抗体であり得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質と結合する抗体としては、ＣＤ３３と結合するが、それらのエピトープ特異性、または特性のため、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させず、及び／またはＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を阻害しない抗体が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、かかる抗体は、例えば、毒素（例えば、化学療法剤）を腫瘍細胞内に輸送するためのカーゴとして使用することができる。従って、いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＣＤ３３と結合するが、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させることができず、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）も阻害することができず、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を誘発することもできない不活性抗体である。
【０２１５】
細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルを低下させるまたは低下させない抗体は、１つ以上のＦｃｇ受容体に対する結合の低下を示す不活性Ｆｃ領域と組み合わせることができる。かかるＦｃ領域及び修飾の例を以下の表Ｄに示す。いくつかの実施形態では、不活性Ｆｃ領域を備えた抗体は、以下の表Ｄに記載のＦｃアイソタイプを有する。
【０２１６】
抑制性抗ＣＤ３３抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体の第三のクラスには、１つ以上のＣＤ３３活性を遮断するか、さもなければ阻害する抗体が含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３タンパク質と結合する抗体は、ＣＤ３３の細胞レベル（例えば、細胞表面のＣＤ３３レベル）を低下させ、ＣＤ３３及び／または１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を阻害し、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害する抗体を含む場合がある。かかる抗体は、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンド間の相互作用（例えば、結合）を妨げること、または、１つ以上のＣＤ３３リガンドの存在下でＣＤ３３の細胞外ドメインから該細胞の細胞質へのシグナル伝達を妨げることのいずれかによって、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害する。抗体はまた、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の脱感作、ＣＤ３３の開裂、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３の脱落、ＣＤ３３の発現の下方制御、及び／またはＣＤ３３のリソソーム分解を誘導することにより、細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させることによって、ＣＤ３３タンパク質の１つ以上の活性を阻害することができる。いくつかの実施形態では、かかる抗ＣＤ３３抗体は、一時的にＣＤ３３を活性化しない可能性がある。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、本開示の一時的アゴニスト抗ＣＤ３３抗体のエピトープ特異性を有し得るが、Ｆｃｇ受容体に結合することができず、ひいては、例えば、ＣＤ３３を一時的にクラスター化すること及び活性化することができないＦｃドメインを有する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、以下の活性の１つ以上を有する：シアル酸含有糖脂質またはシアル酸含有糖タンパク質などの１つ以上のＣＤ３３リガンドに対するＣＤ３３タンパク質の結合を低下させる能力、サイトカインシグナル伝達サプレッサー（ＳＯＣＳ）タンパク質（例えば、ＳＯＣＳ３タンパク質）のＣＤ３３タンパク質に対する結合を低下させる能力、ＣＤ３３タンパク質のプロテアソーム分解を増加させる能力、循環樹状細胞、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの表面でＣＤ３３の機能的発現を低下させる能力、ＬＣＫ及びＦＹＮなどのＳｒｃファミリーチロシンキナーゼによるＴｙｒ−３４０及びＴｙｒ−３５８のリン酸化を減少させる能力、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼＳＨＰ１及びＳＨＰ２の動員及びそれらへの結合を減少させる能力、Ｄｙｎａｍｉｎ−１に対するグアニンヌクレオチド交換因子として作用するＰＬＣ−ｇ１の動員及びそれへの結合を減少させる能力、Ｃｒｋｌの動員及びそれへの結合を減少させる能力、脾臓チロシンキナーゼＳｙｋの動員及びそれへの結合を減少させる能力、ＳＨ３−ＳＨ２−ＳＨ３増殖因子受容体結合タンパク質２（Ｇｒｂ２）の動員及びそれへの結合を減少させる能力、複数のＳＨ２含有タンパク質の動員及びそれへの結合を減少させる能力、細胞内カルシウム動員を増加させる能力、炎症性サイトカインＩＬ−１β、ＩＬ−８、及びＴＮＦ−αの産生を調節する能力、ホスホイノシチド３−キナーゼの活性化を低下させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／または、ミクログリアの増殖を増大させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの生存を増加させる能力、複数の細胞タンパク質のチロシンリン酸化を増加させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリアの食作用活性を増加させる能力、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの細胞増殖を増加させる能力、ＩＴＡＭシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化を増加させる能力、パターン認識受容体の機能を増加させる能力、Ｔｏｌｌ様受容体の機能を増加させる能力、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体の機能を増加させる能力、Ｃ−Ｃケモカイン受容体７（ＣＣＲ７）の発現を調節する能力、ならびに細胞及びタンパク質の破片の除去を増加させる能力。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上のＦｃｇ受容体に対する結合の減少を示すＦｃ領域を有する。かかるＦｃ領域及び修飾の例を以下の表Ｄに示す。いくつかの実施形態では、該抗体は、以下の表Ｄに記載するＦｃアイソタイプを有する。
【０２２０】
Ｆｃガンマ受容体に対する結合が減少した抗体のＦｃアイソタイプ
いくつかの実施形態では、Ｆｃガンマ受容体に対する結合が減少した抗ＣＤ３３抗体は、以下の表Ｃに記載のＦｃアイソタイプを有する。
2020532947.tif 000008
【０２２１】
ある特定の実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ（Ｂｏｌｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：４０３−４１１）、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ２３８Ｓ（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３４：２２０４−２２１０）、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５−１１９２）、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＲＬ．ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（９）：６５９１−６０４）、Ｋ３２２Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（Ｈｅｚａｒｅｈ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７５，１２１６１−１２１６８、Ｏｇａｎｅｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  ６４，７００−７０４）、Ｐ３３１Ｓ（Ｏｇａｎｅｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  ６４，７００−７０４）、Ｔ３９４Ｄ（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ  ５（３）：  ４０６−４１７）、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う。特定の実施形態では、該Ｆｃ領域はさらに、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従うグリシン２３６に対応する位置でアミノ酸が欠失している。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従うＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含む重鎖定常領域を備えたＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域はさらに、ＥＵもしくはＫａｂａｔ付番規則に従うＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓから選択される１つ以上のさらなるアミノ酸置換を含む。ある特定の実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。いくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｈ２６８Ｅ、Ｖ３０９Ｌ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う（Ｖａｆａ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：１１４−１２６）。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。いくつかの実施形態では、該ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上の修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域は、１つ以上のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。いくつかの実施形態では、該１つ以上のアミノ酸置換は、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｅ３１８Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９２：１１９８０−１１９８４）、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６４：１９２５−１９３３、Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０（１）：１０５−８、ＵＳ  ８６１４２９９  Ｂ２、Ｖａｆａ  Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：１１４−１２６）、Ｔ３９４Ｄ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ａ、及び／またはＮ２９７Ｑから選択される。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有し、残基位置２２８でＳ２２８Ｐのアミノ酸置換、残基位置２３４でＦ２３４Ａのアミノ酸置換、及び残基位置２３５でＬ２３５Ａのアミノ酸置換を含む（残基位置はＥＵ付番に従う）。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、該Ｆｃ領域はさらに、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される１つ以上のさらなるアミノ酸置換を含む。この場合、該アミノ酸位置は、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従う。
【０２２６】
さらなるＩｇＧ変異
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＩｇＧ１バリアントの１つ以上は、補体活性化を排除するため、アミノ酸位置がＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従うＡ３３０Ｌの変異（Ｌａｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０３：４００５−４０１０）、または、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓの変異の１つ以上（Ｓａｚｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１０５：２０１６７−２０１７２）と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＩｇＧバリアントは、ヒト血清中での該抗ＣＤ３３抗体の半減期を延長するために１つ以上の変異と組み合わせてもよい（例えば、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従うＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅの変異）（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４−２３５２４、及びＳｔｒｏｈｌ  ｅ  ａｌ．，（２００９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０：６８５−６９１）。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本開示のＩｇＧ４バリアントは、抗体安定性を向上させるため、ＥＵまたはＫａｂａｔ付番規則に従うＳ２２８Ｐの変異（Ａｎｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５−１０８）、及び／または、Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１２）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１３、２８７（２９）：２４５２５−３３）に記載の１つ以上の変異と組み合わせてもよい。
【０２２８】
二重特異性抗体
本開示のある特定の態様は、本開示のＣＤ３３タンパク質の１つ以上のドメイン及び第二の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体の生成方法は、当技術分野で周知であり、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、本開示のＣＤ３３タンパク質の１つ以上のアミノ酸残基、例えば、ヒトＣＤ３３（配列番号１）の１つ以上のアミノ酸残基、または配列番号１のアミノ酸残基に対応するＣＤ３３タンパク質のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、第一の抗原及び第二の抗原を認識する。いくつかの実施形態では、該第一の抗原は、ＣＤ３３タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。いくつかの実施形態では、該第二の抗原もまた、ＣＤ３３タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ  Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３７（２０１０）４８−５７参照）。かかる第二の抗原としては、制限なく、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ−１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ  ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ−Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ（Ａｎｇｉｏｐｅｐ）ペプチド、例えば、ＡＮＧ１００５（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ，２０１０参照）、ならびに血液脳関門内皮細胞で豊富な他の細胞表面タンパク質（例えば、Ｄａｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０  Ｏｃｔ  ２９、５（１０）：ｅ１３７４１参照）が挙げられる。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、制限なく、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチドを含めた病原タンパク質である。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は���制限なく、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ１受容体、ＣＤ３、及びホスファチジルセリンを含めた免疫細胞で発現される１つ以上のリガンド及び／またはタンパク質である。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、１つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。
【０２２９】
抗体断片
本開示のある特定の態様は、本開示のＣＤ３３タンパク質、天然に存在するＣＤ３３タンパク質のバリアント、及びＣＤ３３タンパク質の疾患バリアントの１つ以上に結合する抗体断片に関する。いくつかの実施形態では、該抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖ断片である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、該抗体断片は、第二のＣＤ３３抗体と組み合わせて、及び／または、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、ＩＡＰＰ、アルファ−シヌクレイン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ−ＩＢＭタンパク質、反復関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン−アラニン（ＧＡ）反復ペプチド、グリシン−プロリン（ＧＰ）反復ペプチド、グリシン−アルギニン（ＧＲ）反復ペプチド、プロリン−アラニン（ＰＡ）反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン（ＰＲ）反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせから選択される病原タンパク質に特異的に結合する１つ以上の抗体と組み合わせて、または、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ４７、ＣＳＦ−１受容体、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ホスファチジルセリン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する１つ以上の抗体と組み合わせて使用される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体断片は、本開示の抗ＣＤ３３抗体のいずれかと同じエピトープと結合する機能的断片であり得る。いくつかの実施形態では、該抗体断片は、本開示の抗ＣＤ３３抗体または抗体断片の小型化された型であって、対応する完全長抗体と同じエピトープを有するが、はるかに小さい分子量を有する。かかる小型化された抗ＣＤ３３抗体断片は、より良好な脳透過性及びより短い半減期を有する可能性があり、このことは、造影及び診断的有用性にとって有利である（例えば、Ｌｕｔｊｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．２０１４  Ｆｅｂ  １９、２５（２）：３３５−４１、Ｔａｖａｒｅ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０１４  Ｊａｎ  ２１、１１１（３）：１１０８−１３、及びＷｉｅｈｒ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１４  Ｍａｙ、７４（７）：７４３−５５参照）。従って、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体断片は、それらの対応する完全長抗体と比較して、良好な脳透過性を有し、及び／または、それらの対応する完全長抗体と比較して、短い半減期を有する。
【０２３２】
抗体フレームワーク
本明細書に記載の抗体のいずれも、さらにフレームワークを含む。いくつかの実施形態では、該フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、いくつかの実施形態では、抗体（例えば、抗ＣＤ３３抗体）は、上記実施形態のいずれかのＨＶＲを含み、さらに、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であってもよいし、非ヒト抗体を、ヒトフレームワーク領域（複数可）で１つ以上の内因性フレームワークを置き換えることによってヒト化してもよい。ヒト化に用いてもよいヒトフレームワーク領域としては：「最良適合」法を用いて選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）参照）、特定の下位群の軽鎖または重鎖可変領域のヒト抗体のコンセンサス配列由来のフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）参照）、ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）参照）、ならびにＦＲライブラリのスクリーニング由来のフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）参照）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４（表５Ａ〜５Ｄに示す通り）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該ＶＨ  ＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＸ１ＳＶＫＸ２ＳＣＫＡＳ（配列番号１５８）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＡまたはＳであり、Ｘ２は、ＶまたはＩである。いくつかの実施形態では、ＶＨ  ＦＲ１は、配列番号２〜４からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＶＨ  Ｆｒ２は、配列番号５の配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＶＨ  ＦＲ３は、式ＶＩＩＩ：Ｘ１ＡＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＲＸ７ＴＸ８ＴＶＤＸ９Ｘ１０Ｘ１１ＳＴＸ１２ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号１５９）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＹまたはＳであり、Ｘ２は、ＱまたはＥであり、Ｘ３は、ＫまたはＤであり、Ｘ４は、ＦまたはＤであり、Ｘ５は、Ｑ、Ｆ、Ｅ、またはＴであり、Ｘ６は、Ｇ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ７は、ＶまたはＡであり、Ｘ８は、ＭまたはＬであり、Ｘ９は、Ｔ、Ｎ、またはＱであり、Ｘ１０は、ＳまたはＰであり、Ｘ１１は、ＴまたはＡであり、Ｘ１２は、ＶまたはＡである。いくつかの実施形態では、ＶＨ  ＦＲ３は、配列番号６〜１９からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ  ＦＲ４は、式ＩＸ：ＷＧＱＧＴＬＸ１ＴＶＳＳ（配列番号１６０）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＶまたはＬである。いくつかの実施形態では、ＶＨ  ＦＲ４は、配列番号２０〜２１からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、式ＶＩＩのＶＨ  ＦＲ１、配列番号５の配列を含むＶＨ  ＦＲ２、式ＶＩＩＩのＶＨ  ＦＲ３、及び式ＩＸのＶＨ  ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２〜４から選択される配列を含むＶＨ  ＦＲ１、配列番号５の配列を含むＶＨ  ＦＲ２、配列番号６〜１９から選択される配列を含むＶＨ  ＦＲ３、及び配列番号２０〜２１から選択される配列を含むＶＨ  ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、���Ｂ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４（表７に示す通り）を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４（表６Ａ〜６Ｄに示す通り）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該ＶＬ  ＦＲ１は、式Ｘ：Ｘ１ＩＸ２Ｘ３ＴＱＳＰＸ４ＳＬＸ５Ｘ６ＳＸ７ＧＸ８ＲＸ９ＴＩＸ１０Ｃ（配列番号１６１）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＱまたはＶであり、Ｘ３は、ＭまたはＬであり、Ｘ４は、ＳまたはＤであり、Ｘ５は、Ｓ、Ｐ、またはＡであり、Ｘ６は、ＡまたはＶであり、Ｘ７は、ＶまたはＬであり、Ｘ８は、ＤまたはＥであり、Ｘ９は、ＶまたはＡであり、Ｘ１０は、Ｔ、Ｎ、またはＤである。いくつかの実施形態では、ＶＬ  ＦＲ１は、配列番号２２〜２６からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＶＬ  ＦＲ２は、式ＸＩ：ＷＹＱＱＫＰＧＸ１Ｘ２ＰＫＬＬＩＫ（配列番号１６２）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＱであり、Ｘ２は、ＡまたはＰである。いくつかの実施形態では、該ＶＬ  ＦＲ２は、配列番号２７〜２８からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、該ＶＬ  ＦＲ３は、式ＸＩＩ：ＧＶＰＸ１ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＸ２ＥＤＸ３ＡＸ４ＹＹＣ（配列番号１６３）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＳまたはＤであり、Ｘ２は、ＰまたはＡであり、Ｘ３は、Ｆ、Ｌ、またはＶであり、Ｘ４は、ＴまたはＶである。いくつかの実施形態では、ＶＬ  ＦＲ３は、配列番号２９〜３１からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、ＶＬ  ＦＲ４は、式ＸＩＩＩ：ＦＧＱＧＴＫＬＥＩＸ１（配列番号１６４）の配列を含み、ここで、Ｘ１は、ＫまたはＥである。いくつかの実施形態では、ＶＬ  ＦＲ４は、配列番号３２〜３３からなる群から選択される配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、式ＸのＶＬ  ＦＲ１、式ＸＩのＶＬ  ＦＲ２、式ＸＩＩのＶＬ  ＦＲ３、及び式ＸＩＩＩのＶＬ  ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２２〜２６から選択される配列を含むＶＬ  ＦＲ１、配列番号２７〜２８から選択される配列を含むＶＬ  ＦＲ２、配列番号２９〜３１から選択される配列を含むＶＬ  ＦＲ３、及び配列番号３２〜３３から選択される配列を含むＶＬ  ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、��Ｂ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４（表８に示す通り）を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４（表５Ａ〜５Ｄに示す通り）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域、ならびにＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４（表６Ａ〜６Ｄに示す通り）から選択される１つ以上（例えば、１つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、式ＶＩＩのＶＨ  ＦＲ１、配列番号５の配列を含むＶＨ  ＦＲ２、式ＶＩＩＩのＶＨ  ＦＲ３、及び式ＩＸのＶＨ  ＦＲ４を含む重鎖可変領域、ならびに、式ＸのＶＬ  ＦＲ１、式ＸＩのＶＬ  ＦＲ２、式ＸＩＩのＶＬ  ＦＲ３、及び式ＸＩＩＩのＶＬ  ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、配列番号２〜４から選択される配列を含むＶＨ  ＦＲ１、配列番号５の配列を含むＶＨ  ＦＲ２、配列番号６〜１９から選択される配列を含むＶＨ  ＦＲ３、及び配列番号２０〜２１から選択される配列を含むＶＨ  ＦＲ４を含む重鎖可変領域、配列番号２２〜２６から選択される配列を含むＶＬ  ＦＲ１、配列番号２７〜２８から選択される配列を含むＶＬ  ＦＲ２、配列番号２９〜３１から選択される配列を含むＶＬ  ＦＲ３、及び配列番号３２〜３３から選択される配列を含むＶＬ  ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＶＨ  ＦＲ１、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４（表７に示す通り）を含む重鎖可変領域、ならびに抗体ＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６���．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、またはＡＢ−６４．１．１５のＶＬ  ＦＲ１、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４（表８に示す通り）を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３６】
ＣＤ３３活性
免疫関連タンパク質の調節された発現
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ３３抗体は、細胞で発現されたＣＤ３３タンパク質に結合すると、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現を調節することができる。調節された（例えば、増加または減少した）発現は、制限なく、遺伝子発現の調節、転写発現の調節、またはタンパク質発現の調節を含み得る。遺伝子、転写産物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質の発現を決定するには、当技術分野で知られている任意の方法を使用することができる。例えば、抗炎症性メディエーターの遺伝子発現レベルを決定するにはノーザンブロット分析を使用することができ、抗炎症性メディエーターの転写レベルを決定するにはＲＴ−ＰＣＲを使用することができ、抗炎症性メディエーターのタンパク質レベルを決定するにはウェスタンブロット分析を使用することができる。
【０２３７】
本明細書で使用される、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６は、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処理された対象の１つ以上の細胞におけるその発現が、該抗体で処理されていない対応する対象の１つ以上の細胞で発現されたＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の発現と比較して調節される（例えば、増加または減少する）場合、調節された発現を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つ以上の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６発現を、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象の１つ以上の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６発現と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％調節することができる。他の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つ以上の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６発現を、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象の１つ以上の細胞におけるＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６発現と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍調節する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、ならびにがん、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ１６３及び／またはＣＤ２０６の異常なレベルに関連する状態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有用である。
【０２３９】
骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する能力の向上または正常化
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞で発現されたＣＤ３３タンパク質に結合すると、骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する能力を向上及び／または正常化し得る。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つ以上の骨髄由来樹状細胞における抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力を、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象の１つ以上の骨髄由来樹状細胞における抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％向上及び／または正常化し得る。他の実施形態では、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、対象の１つ以上の骨髄由来樹状細胞における抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力を、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象の１つ以上の骨髄由来樹状細胞における抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する骨髄由来樹状細胞の能力と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍向上及び／または正常化し得る。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、ならびにがん、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、骨髄由来樹状細胞の抗原特異的Ｔ細胞増殖を誘導する能力の低下または調節不全に関連する状態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
【０２４２】
ＣＤ３３発現細胞の増殖及び生存
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、細胞上に発現されたＣＤ３３タンパク質に結合すると、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞及びミクログリア細胞の増殖、生存及び／または機能を増大し得る。
【０２４３】
ミクログリア細胞は、脳及び脊髄の常在マクロファージであるグリア細胞の一種であり、このため、中枢神経系（ＣＮＳ）において能動免疫防御の一次及び主要形態として作用する。ミクログリア細胞は、脳内の総グリア細胞集団の２０％を構成する。ミクログリア細胞は、ＣＮＳから斑、損傷ニューロン及び感染因子を絶えず除去している。脳及び脊髄は、大部分の病原体が脆弱な神経組織に到達するのを防いでいる血液脳関門として知られる一連の内皮細胞によって身体の他の部分から分離されている「免疫特権」器官と考えられている。感染因子が脳内に直接取り込まれるか、血液脳関門を通過した場合、ミクログリア細胞は、影響を受けやすい神経組織が損傷を受ける前に、迅速に反応して炎症を制限し、感染因子を破壊しなければならない。身体の他の部分からの抗体を利用できない（血液脳関門を通過できるほど小さい抗体はほとんどない）ため、ミクログリアは、異物を認識し、それらを飲み込み、Ｔ細胞を活性化させる抗原提示細胞として機能できなければならない。この過程は、致命的損傷の可能性を避けるために迅速に行われなければならないので、ミクログリア細胞は、ＣＮＳ中の極めて小さな病的変化に対してでさえ非常に敏感である。ミクログリア細胞は、細胞外カリウムのわずかな変化にさえ反応する独特のカリウムチャネルを有することによって、この感度を部分的には達成する。
【０２４４】
本明細書で使用される、本開示のマクロファージには、制限なく、Ｍ１マクロファージ、活性化Ｍ１マクロファージ及びＭ２マクロファージが含まれる。本明細書で使用される、本開示のミクログリア細胞には、制限なく、Ｍ１ミクログリア細胞、活性化Ｍ１ミクログリア細胞、及びＭ２ミクログリア細胞が含まれる。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、樹状細胞、単球及び／またはマクロファージ上のＣＤ８０、ＣＤ８３及び／またはＣＤ８６の発現を増加させ得る。
【０２４６】
本明細書で使用される、マクロファージ、樹状細胞、単球、Ｔ細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖率、生存、及び／または機能は、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処理された対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリアの増殖率、生存、及び／または機能が、該抗体で処理されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、好中球、及び／またはミクログリアの増殖率、生存、及び／または機能よりも大きくなる場合、発現の増加を伴い得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖率、生存、及び／または機能を、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖率、生存、及び／または機能と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増大し得る。他の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖率、生存、及び／または機能を、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象の樹状細胞、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖率、生存、及び／または機能と比較して少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増大し得る。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、ならびにがん、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌を含む、樹状細胞、好中球、マクロファージ、単球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリアの増殖減少、生存、アポトーシス増加及び／または機能に関連する状態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
【０２４８】
免疫細胞のＣＤ３３依存性活性化
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、またはその両方の活性を増加させ得る。いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍を含む腫瘍を含む、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、またはその両方の活性低下に関連する状態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数の増加を誘導することができる。いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の存在下で、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数の増加を誘導する。
【０２５０】
本明細書で使用される、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖率、生存、活性、及び／または数は、本開示の抗ＣＤ３３抗体で処理された対象のＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖率、生存、活性、及び／または数が、該抗体で処理されていない対応する対象のＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖率、生存、活性、及び／または数よりも大きくなる場合、増加した率を伴い得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象のＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数を、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象のＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数のレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増加させ得る。他の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、対象のＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数を、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象のＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、及び／またはミクログリア細胞の増殖、生存、活性、及び／または数のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増加させ得る。
【０２５１】
腫瘍関連免疫細胞のＣＤ３３依存性抑制
いくつかの実施形態では、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ１４＋骨髄細胞の活性の低下、増殖の減少、生存の減少、機能性の低下、腫瘍もしくはリンパ器官（例えば、脾臓及びリンパ節）への浸潤、数の減少、腫瘍増殖率の減少、腫瘍体積の減少、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能の低減もしくは阻害、及び／またはＴ制御性細胞もしくは抑制性腫瘍埋没免疫抑制性樹状細胞もしくは腫瘍関連マクロファージもしくは骨髄由来サプレッサー細胞のアポトーシスの促進を行い得る。いくつかの実施形態では、本開示のアゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、甲状腺癌などのＣＤ３３を発現しない固形腫瘍、及び白血病細胞などのＣＤ３３を発現する血液腫瘍を含む腫瘍を含め、１つ以上の種類の免疫抑制性細胞の活性に関連する状態及び／または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させ、腫瘍増殖率を減少させ、腫瘍体積を減少させ、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能を低減もしくは阻害し得る。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象のＣＤ１４＋骨髄細胞の数、腫瘍増殖率、腫瘍体積、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能のレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％、対象のＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させ、腫瘍増殖率を減少させ、腫瘍体積を減少させ、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能を低減もしくは阻害し得る。他の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、例えば、該抗体で処理されていない対応する対象のＣＤ１４＋骨髄細胞の数、腫瘍増殖率、腫瘍体積、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍、対象のＣＤ１４＋骨髄細胞の数を減少させ、腫瘍増殖率を減少させ、腫瘍体積を減少させ、または骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の分化、生存、及び／または１つ以上の機能を低減もしくは阻害し得る。
【０２５４】
チェックポイント阻害療法の有効性の向上
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする、ＰＤ−１阻害薬または療法などの１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性を向上し得る。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする、ＰＤ−１阻害薬または療法などの１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性を、かかる１つ以上の療法を受けている対象において、例えば、該抗体で処理されていないかかる１つ以上の療法を受けている対応する対象における、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする、ＰＤ−１阻害薬または療法などの１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増大し得る。他の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする、ＰＤ−１阻害薬または療法などの１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性を、かかる１つ以上の療法を受けている対象において、例えば、該抗体で処理されていないかかる１つ以上の療法を受けている対応する対象における、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、及び／またはＬＡＧ３のうちの１つ以上を標的とする、ＰＤ−１阻害薬または療法などの１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性レベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増大し得る。
【０２５６】
化学療法剤の有効性の向上
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｔａｘｉｎ（登録商標））、ロイコボリン、及び／またテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））などの１つ以上の化学療法剤の有効性を向上し得る。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の化学療法剤の有効性を、かかる１つ以上の療法を受けている対象において、例えば、該抗体で処理されていないかかる１つ以上の療法を受けている対応する対象における１つ以上の化学療法剤の有効性のレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％増大し得る。他の実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の化学療法剤の有効性を、かかる１つ以上の療法を受けている対象において、例えば、該抗体で処理されていないかかる１つ以上の療法を受けている対応する対象における１つ以上の化学療法剤の有効性のレベルと比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍増大し得る。
【０２５８】
抗体の調製
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びＦ（ａｂ’）２）、二重特異性及び多重特異性抗体、多価抗体、ヘテロ複合抗体、複合抗体、ライブラリ由来の抗体、修飾されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに、抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に修飾された抗体を含めた、抗原認識部位、例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープを含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構造を包含することができる。該抗ＣＤ３３抗体は、ヒト、マウス、ラット、または任意の他の起源であり得る（キメラまたはヒト化抗体を含む）。
【０２５９】
（１）ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体、例えば、ポリクローナル抗ＣＤ３３抗体は、関連する抗原及びアジュバントの複数回の皮下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）注射によって動物内で通常産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシンインヒビターに対して、二官能性もしくは誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介する結合）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介して）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、またはＲ及びＲ１が独立して低級アルキル基であるＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲを用いて、関連する抗原（例えば、本開示の精製もしくは組み換えＣＤ３３タンパク質）を結合させることが有用である場合がある。使用され得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント及びＭＰＬ−ＴＤＭアジュバント（モノホスホリル脂質Ａ、合成トレハロースジコリノミコレート）が挙げられる。当該免疫化プロトコルは、必要以上の実験を行うことなく当業者によって選択され得る。
【０２６０】
動物は、所望の抗原、免疫原性複合体、もしくは誘導体に対して、例えば、１００μｇ（ウサギ用）または５μｇ（マウス用）のタンパク質または複合体を３体積のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、該溶液を複数の部位に皮内注射することによって免疫化される。１ヶ月後、該動物は、ペプチドもしくは複合体のフロイント完全アジュバント溶液の元の量の１／５〜１／１０を複数の部位に皮下注射することによってブーストされる。７〜１４日後、該動物から採血し、血清を抗体力価についてアッセイする。力価がプラトーに達するまで動物はブーストされる。複合体は、組み換え細胞培養中で、タンパク質融合として製造することもできる。さらに、ミョウバンなどの凝集剤も、免疫応答を高めるのに適している。
【０２６１】
（２）モノクローナル抗体
モノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗ＣＤ３３抗体は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、該集団を構成する個々の抗体が、少量で存在する場合がある、起こり得る自然に生じる突然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同じである集団から得られる。従って、修飾語「モノクローナル」は、個別の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。
【０２６２】
例えば、該モノクローナル抗ＣＤ３３抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて製造される場合も、組み換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によって製造される場合もある。
【０２６３】
ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物、例えば、ハムスターを、以上に記載の通りに免疫化し、免疫化に使用されたタンパク質（例えば、本開示の精製もしくは組み換えＣＤ３３タンパク質）に特異的に結合する抗体を産生する、または産生することが可能なリンパ球を誘発する。別の方法として、リンパ球をインビトロで免疫化してもよい。リンパ球をその後、ポリエチレングリコールなどの適切な融剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。
【０２６４】
免疫剤は、通常、抗原性タンパク質（例えば、本開示の精製もしくは組み換えＣＤ３３タンパク質）またはその融合バリアントを含む。一般に、ヒト起源の細胞が望ましい場合には末梢血リンパ球（「ＰＢＬ」）が用いられ、非ヒト哺乳動物起源が望ましい場合には脾臓またはリンパ節細胞が用いられる。該リンパ球をその後、ポリエチレングリコールなどの適切な融剤を用いて不死化細胞株と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する。Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６），ｐｐ．５９−１０３。
【０２６５】
不死化細胞株は、通常、形質転換哺乳動物細胞、とりわけ、げっ歯類、ウシ、またはヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞株が用いられる。このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、未融合の親骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する１つ以上の物質を好ましくは含む適切な培地に播種し、増殖させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠いている場合、当該ハイブリドーマ用の培地は、通常、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防ぐ物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含む（ＨＡＴ培地）。
【０２６６】
好ましい不死化骨髄腫細胞は、効率よく融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定した高レベルの産生を支持し、ＨＡＴ培地などの培地に感受性であるものである。これらの中でも、マウス骨髄腫株、例えば、ＭＯＰＣ−２１及びＭＰＣ−１１マウス腫瘍（Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡより入手可能）、ならびにＳＰ−２細胞及びその誘導体（例えば、Ｘ６３−Ａｇ８−６５３）（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ  ＵＳＡより入手可能）が好ましい。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株もまた、ヒトモノクローナル抗体の産生について記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７））。
【０２６７】
ハイブリドーマ細胞が増殖している培地を、抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定される。
【０２６８】
該ハイブリドーマ細胞が培養される培地は、所望の抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に対するモノクローナル抗体の存在についてアッセイすることができる。好ましくは、該モノクローナル抗体の結合親和性及び特異性は、免疫沈降またはインビトロ結合アッセイ、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）もしくは酵素結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定され得る。かかる技術及びアッセイは、当技術分野で既知である。例えば、結合親和性は、Ｍｕｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）のスキャチャード解析によって測定され得る。
【０２６９】
所望の特異性、親和性、及び／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定した後、当該クローンを限界希釈手順によってサブクローニングし、標準的な方法で増殖させてもよい（Ｇｏｄｉｎｇ、前出）。この目的に適した培地としては、例えば、Ｄ−ＭＥＭまたはＲＰＭＩ−１６４０培地が挙げられる。加えて、該ハイブリドーマ細胞は、哺乳動物の腫瘍として、インビボで増殖させてもよい。
【０２７０】
該サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、従来の免疫グロブリン精製手順、例えば、プロテインＡ−セファロースクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、アフィニティークロマトグラフィー、及び上記の他の方法などによって、当該培地、腹水、または血清から適切に分離される。
【０２７１】
抗ＣＤ３３モノクローナル抗体はまた、組み換えＤＮＡ法、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に開示のものによって、及び上記の通り製造してもよい。該モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を用いて（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）容易に単離及び配列決定される。該ハイブリドーマ細胞は、かかるＤＮＡの好ましい供給源として役立つ。単離されると、該ＤＮＡは発現ベクターに入れられ、これはその後、宿主細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または他の場合には免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞にトランスフェクトされ、かかる組み換え宿主細胞でモノクローナル抗体を合成する。該抗体をコードするＤＮＡの細菌での組み換え発現に関する総説としては、Ｓｋｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６−２６２（１９９３）及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１３０：１５１−１８８（１９９２）が挙げられる。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４（１９９０）に記載の技術を用いて生成される抗体ファージライブラリから単離することができる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）は、それぞれ、ファージライブラリからのマウス及びヒト抗体の単離を記載した。その後の刊行物は、鎖シャフリングによる高親和性（ナノモル（「ｎＭ」）の範囲）ヒト抗体の産生（Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９−７８３（１９９２））、ならびに、非常に大きなファージライブラリを構築するための戦略としてのコンビナトリアル感染及びインビボ組み換え（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２１：２２６５−２２６６（１９９３））を記載している。従って、これらの技術は、所望の特異性のモノクローナル抗体（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質に結合するもの）の単離用の従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術に代わる実行可能な手段である。
【０２７３】
抗体またはその断片をコードするＤＮＡはまた、例えば、相同マウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード配列を置換することによって（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または、非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列のすべてもしくは一部を免疫グロブリンのコード配列に共有結合で結合することによって修飾されてもよい。通常、かかる非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインと置換されるか、または、抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインと置換され、抗原に対する特異性を有する１つの抗原結合部位及び異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を形成する。
【０２７４】
本明細書に記載のモノクローナル抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその断片）は、一価でよく、その調製は当技術分野で周知である。例えば、１つの方法は、免疫グロブリン軽鎖及び修飾された重鎖の組み換え発現を含む。該重鎖は、重鎖の架橋を防ぐため、一般にＦｃ領域の任意の点で切断される。別の方法として、関連するシステイン残基を、架橋を防ぐために別のアミノ酸残基で置換してもよいし、削除してもよい。インビトロ法もまた、一価抗体を調製するためにふさわしい。抗体の断片、とりわけＦａｂ断片を産生するための抗体の消化を、当技術分野で既知の通常の技術を用いて達成することができる。
【０２７５】
キメラまたはハイブリッド抗ＣＤ３３抗体はまた、架橋剤を含むものを含めた合成タンパク質化学において既知の方法を用いてインビトロで調製され得る。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いて、またはチオエーテル結合を形成することによって構築してもよい。この目的に適した試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル−４−メルカプトブチリミデートが挙げられる。
【０２７６】
（３）ヒト化抗体
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片には、さらにヒト化もしくはヒト抗体が含まれ得る。非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化形態は、最小限の非ヒト免疫グロブリン由来の配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の抗原結合サブ配列）である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）を含み、この中で、該レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基が対応する非ヒト残基で置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、取り込まれたＣＤＲやフレームワーク配列にも見られない残基を含んでもよい。一般に、該ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、この中で、該ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、該ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。該ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、通常はヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部もまた含む。Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：  ５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：  ３２３−３２９（１９８８）及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：  ５９３−５９６（１９９２）。
【０２７７】
非ヒト抗体のヒト化方法は当技術分野で周知である。一般に、ヒト化抗体は、その中に導入された非ヒト起源からの１つ以上のアミノ酸残基を有する。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「取り込み」残基と呼ばれ、これらは通常、「取り込み」可変ドメインから取り込まれる。ヒト化は、基本的に、Ｗｉｎｔｅｒ  ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ，Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４−１５３６（１９８８）の方法に従って、または、げっ歯類ＣＤＲもしくはＣＤＲ配列で対応するヒト抗体の配列を置換することによって行うことができる。従って、かかる「ヒト化」抗体は、キメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）であって、ここでは、非ヒト種由来の対応する配列によって、無傷のヒト可変ドメインに実質的に満たないものが置換されている。実際には、ヒト化抗体は、通常、いくつかのＣＤＲ残基及び場合によりいくつかのＦＲ残基が、げっ歯類抗体の類似部位由来の残基で置換されるヒト抗体である。
【０２７８】
ヒト化抗体の製造に使用される軽鎖及び重鎖の両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低下させるために非常に重要である。いわゆる「最良適合」法に従って、げっ歯類抗体の可変ドメインの配列は、既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングされる。該げっ歯類のものに最も近いヒト配列が次にヒト化抗体用のヒトフレームワーク（ＦＲ）として受容される。Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）、Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７）。別の方法は、軽鎖または重鎖の特定の下位群のすべてのヒト抗体のコンセンサス配列由来の特定のフレームワークを用いる。いくつかの異なるヒト化抗体に対して、同じフレームワークを使用してもよい。Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：４２８５（１９９２）、Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）。
【０２７９】
さらに、抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の好適な生物学的特性を保持してヒト化されることが重要である。この目標を達成するため、好ましい方法によれば、ヒト化抗体は、親配列及びヒト化配列の３次元モデルを用いて、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析過程によって調製される。３次元免疫グロブリンモデルは、一般に入手可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の推定される３次元立体配座構造を図解して示すコンピュータープログラムが利用可能である。これらの表示を検査することで、候補免疫グロブリン配列の機能において、当該残基の可能性のある役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原と結合する能力に影響する残基の分析が可能になる。このようにして、ＦＲ残基は、標的抗原（複数可）（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）に対する親和性の増加などの所望の抗体特性が達成されるように、レシピエント及び取り込み配列から選択及び組み合わせることができる。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に影響を及ぼすことに直接かつ最も実質的に関与している。
【０２８０】
様々な形態のヒト化抗ＣＤ３３抗体が企図される。例えば、該ヒト化抗ＣＤ３３抗体は、Ｆａｂなどの抗体断片でよく、これは任意に、１つ以上の細胞毒性薬（複数可）と複合化され、免疫複合体を生成する。代替的に、該ヒト化抗ＣＤ３３抗体は、無傷の抗体、例えば、無傷のＩｇＧ１抗体でよい。
【０２８１】
（４）抗体断片
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ３３抗体全体ではなく、抗ＣＤ３３抗体断片を用いることに利点がある。断片サイズがより小さいと、急速なクリアランス及びより良好な脳透過性という効果がある。
【０２８２】
抗体断片の産生に向けて、様々な技術が開発されている。従来、これらの断片は、無傷の抗体のタンパク質分解を介して得られた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄ．２４：１０７−１１７（１９９２）、及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）参照）。しかしながらこれらの断片は、例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を用いて、今や組み換え宿主細胞によって直接産生することができる。Ｆａｂ、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ抗体断片はすべて、Ｅ．ｃｏｌｉで発現すること及びＥ．ｃｏｌｉから分泌させることができ、ひいては、大量のこれら断片の容易な産生が可能になる。抗ＣＤ３３抗体断片はまた、上記で論じた抗体ファージライブラリから単離することもできる。別の方法として、Ｆａｂ’−ＳＨ断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収することができ、化学的に結合してＦ（ａｂ’）２断片を形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６３−１６７（１９９２））。別の方法によれば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組み換え宿主細胞培養から直接単離することができる。インビボ半減期が延長されたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２抗体断片の産生は、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。他の実施形態では、最適な抗体は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。ＷＯ  ９３／１６１８５、米国特許第５，５７１，８９４号及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照されたい。抗ＣＤ３３抗体断片はまた、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載の「直線状抗体」でよい。かかる直線状抗体断片は、単一特異性でも二重特異性でもよい。
【０２８３】
（５）二重特異性及び多特異性抗体
二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）は、同一または別のタンパク質（例えば、本開示の１つ以上のＣＤ３３タンパク質）上のものを含め、少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。別の方法として、ＢｓＡｂの１つの部分は、標的ＣＤ３３抗原に結合するアームとすることができ、もう一方は、第二のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。かかる抗体は、完全長抗体または抗体断片に由来し得る（例えばＦ（ａｂ’）２二重特異性抗体）。
【０２８４】
二重特異性抗体の製造方法は当技術分野で既知である。完全長二重特異性抗体の従来の産生は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現に基づいており、この場合、該２本の鎖は異なる特異性を有している。Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７−５３９（１９８３）。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のランダムな取り合わせのため、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、可能性がある１０個の異なる抗体分子の混合物を産生し、そのうちの１つのみが正しい二重特異性構造を有する。通常アフィニティークロマトグラフィー段階で行われる正しい分子の精製は、かなり煩雑であり、製品収量は低い。同様の手順は、ＷＯ  ９３／０８８２９及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１０：３６５５−３６５９（１９９１）に開示されている。
【０２８５】
異なる方法によれば、所望の結合特異性の抗体可変ドメイン（抗体−抗原結合部位）は、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。該融合は、好ましくは、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとである。軽鎖の結合に必要な部位を含む、該融合物の少なくとも一方に存在する第一の重鎖定常領域（ＣＨ１）を有することが好ましい。該免疫グロブリン重鎖融合物及び、必要に応じて、該免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡが、別々の発現ベクターに挿入され、適切な宿主生物に同時にトランスフェクトされる。これは、該構築物に用いられる３つのポリペプチド鎖の不均等な比が最適収量をもたらす場合の実施形態では、３つのポリペプチド断片の相互の割合の調節において高い柔軟性を与える。しかしながら、少なくとも２本のポリペプチド鎖の等比での発現が高収量をもたらす場合、または、該比が特に重要でない場合に、２本または３本すべてのポリペプチド鎖に対するコード配列を１つの発現ベクターに挿入することは可能である。
【０２８６】
この方法の好ましい実施形態では、該二重特異性抗体は、１つのアームに第一の結合特異性を備えたハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び他のアームにハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対（第二の結合特異性を与える）からなる。この非対称構造は、該二重特異性分子の半分のみの免疫グロブリン軽鎖の存在が、簡単な分離方法を与えるので、不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせからの所望の二重特異性化合物の分離を容易にすることが分かった。この方法は、ＷＯ  ９４／０４６９０に開示されている。二重特異性抗体生成のさらなる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：  ２１０（１９８６）を参照されたい。
【０２８７】
ＷＯ  ９６／２７０１１または米国特許第５，７３１，１６８号に記載の別の方法によれば、１対の抗体分子間の界面は、組み換え細胞培養から回収されるヘテロダイマーの割合（％）を最大にするように改変することができる。好ましい界面は、抗体定常ドメインのＣＨ３領域の少なくとも一部を含む。この方法では、第一の抗体分子の界面からの１つ以上の小さいアミノ酸側鎖が、より大きな側鎖（例えば、チロシンまたはトリプトファン）で置き換えられる。該大きな側鎖（複数可）と同一または同様のサイズの代償的「空洞」は、大きなアミノ酸側鎖を小さなもの（例えば、アラニンまたはスレオニン）で置き換えることによって、第二の抗体分子の界面に作られる。これは、ホモダイマーなどの不要なその他の最終産物よりヘテロダイマーの収量を増加させる機序を与える。
【０２８８】
抗体断片から二重特異性抗体を生成する技術は、文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を用いて調製することができる。Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１（１９８５）は、無傷の抗体がタンパク質分解によって切断されてＦ（ａｂ’）２断片を生成する手順を記載している。これらの断片は、ジチオール錯化剤亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元され、隣接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルフィド形成を防止する。生成された該Ｆａｂ’断片は、次に、チオニトロベンゾエート（ＴＮＢ）誘導体に変換される。該Ｆａｂ’−ＴＮＢ誘導体の１つは、次に該Ｆａｂ’−ＴＮＢ誘導体に再変換され、二重特異性抗体を形成する。産生された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化のための薬剤として使用することができる。
【０２８９】
Ｆａｂ’断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収し、化学結合させて二重特異性抗体を形成してもよい。Ｓｈａｌａｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：  ２１７−２２５（１９９２）は、完全ヒト化二重特異性抗体Ｆ（ａｂ’）２分子の産生を記載している。各Ｆａｂ’断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから別々に分泌されインビトロで指令化学結合に供されて二重特異性抗体を形成した。このようにして形成された二重特異性抗体は、ＥｒｂＢ２受容体を過剰発現する細胞及び正常ヒトＴ細胞に結合すること、ならびにヒト細胞傷害性リンパ球のヒト乳房の腫瘍標的に対する溶解活性を誘発することが可能であった。
【０２９０】
組み換え細胞培養から直接二価抗体断片を製造及び単離する様々な技術が記載されている。例えば、二価ヘテロダイマーがロイシンジッパーを用いて産生されている。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドが、遺伝子融合によって２つの異なる抗体のＦａｂ’部分に連結された。該抗体ホモダイマーは、ヒンジ領域で還元されてモノマーを形成し、その後再び酸化されて抗体ヘテロダイマーを形成した。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：  ６４４４−６４４８（１９９３）によって記載された「ｄｉａｂｏｄｙ」技術は、二重特異性／二価抗体断片製造のための代替機序を提供した。該断片は、同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーによって軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。従って、１つの断片のＶＨ及びＶＬドメインは、別の断片の相補的ＶＬ及びＶＨドメインと対にさせられ、それによって、２つの抗原結合部位を形成する。一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ダイマーの使用による二重特異性／二価抗体断片製造のための別の戦略もまた報告されている。Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）参照。
【０２９１】
二価を超える抗体もまた企図される。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）。
【０２９２】
例示的な二重特異性抗体は、所与の分子（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）上の２つの異なるエピトープに結合し得る。別の方法として、ＣＤ３３シグナル伝達成分を標的とするアームを、Ｔ細胞受容体分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ２８、またはＢ７）などの白血球、または、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）などのＩｇＧに対するＦｃ受容体（ＦｃγＲ）上の誘発分子に結合するアームと組み合わせ、細胞防御機構を、特定のタンパク質を発現する細胞に集中させてもよい。二重特異性抗体はまた、細胞毒性薬を特定のタンパク質を発現する細胞に局在化させるために用いられる場合もある。かかる抗体は、タンパク質結合アーム、及び細胞毒性薬または放射性核種キレート剤、例えば、ＥＯＴＵＢＥ、ＤＰＴＡ、ＤＯＴＡ、またはＴＥＴＡと結合するアームを有する。目的の別の二重特異性抗体は、目的のタンパク質と結合し、さらに組織因子（ＴＦ）と結合する。
【０２９３】
（６）多価抗体
多価抗体は、該抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内在化（及び／または異化）され得る。本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片は、３つ以上の抗原結合部位の多価抗体（ＩｇＭクラス以外）（例えば、４価抗体）でもよく、これは、該抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組み換え発現によって容易に産生することができる。該多価抗体は、ダイマー化ドメイン及び３つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましいダイマー化ドメインは、Ｆｃ領域またはヒンジ領域を含む。この状況では、該抗体は、Ｆｃ領域及び３つ以上の抗原結合部位を該Ｆｃ領域に対してアミノ末端に有するであろう。本明細書における好ましい多価抗体は、３つから約８つであるが、好ましくは４つの抗原結合部位を含む。該多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（及び好ましくは２つのポリペプチド鎖）を含み、該ポリペプチド鎖（複数可）は２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、該ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＤ１−（Ｘ１）ｎ−ＶＤ２−（Ｘ２）ｎ−Ｆｃを含む場合があり、この場合、ＶＤ１は第一の可変ドメインであり、ＶＤ２は第二の可変ドメインであり、ＦｃはＦｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２はアミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは０または１である。同様に、該ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＨ−ＣＨ１−柔軟なリンカー−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖、またはＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１−Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書での該多価抗体は、好ましくは、さらに、少なくとも２つの（好ましくは４つの）軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。本明細書での該多価抗体は、例えば、約２〜約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。ここで企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、さらにＣＬドメインを含む。該多価抗体は、ＣＤ３３抗原ならびに、制限なく、さらなる抗原Ａベータペプチド、抗原もしくはアルファシヌクレインタンパク質抗原、もしくはタウタンパク質抗原、もしくはＴＤＰ−４３タンパク質抗原、もしくはプリオンタンパク質抗原、もしくはハンチンチンタンパク質抗原、もしくはグリシン−アラニン（ＧＡ）、グリシン−プロリン（ＧＰ）、グリシン−アルギニン（ＧＲ）、プロリン−アラニン（ＰＡ）、またはプロリン−アルギニン（ＰＲ）からなるジペプチドリピート、（ＤＰＲペプチド）を含めたＲＡＮ、翻訳産物抗原、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、トランスフェリン受容体、または血液脳関門を通過する抗体輸送を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
【０２９４】
（７）ヘテロ複合抗体
ヘテロ複合抗体もまた、本開示の範囲に含まれる。ヘテロ複合抗体は、２つの共有結合した抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片）からなる。例えば、該ヘテロ複合体における抗体の一方は、アビジンに結合することができ、他方はビオチンに結合することができる。かかる抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対して標的化させるために提案され、米国特許第４，６７６，９８０号、ＨＩＶ感染症の治療に使用されている。国際公開第ＷＯ  ９１／００３６０号、第ＷＯ  ９２／２００３７３号、及びＥＰ  ０３０８９３６。架橋剤を含むものを含めた合成タンパク質化学における既知の方法を用いて、該抗体がインビトロで調製され得ることが企図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いて、または、チオエーテル結合形成によって構築される。この目的のために適切な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル−４−メルカプトブチリミデート、ならびに、例えば米国特許第４，６７６，９８０号に開示のものが挙げられる。ヘテロ複合抗体は、任意の便宜的な架橋法を用いて製造され得る。適切な架橋剤は、当技術分野で周知であり、また、米国特許第４，６７６，９８０号に、複数の架橋技術とともに開示されている。
【０２９５】
（８）エフェクター機能の操作
本開示の抗ＣＤ３３抗体を修飾し、エフェクター機能を修飾すること、及び／または該抗体の血清半減期を延長することが望ましい場合もある。例えば、定常領域でのＦｃ受容体結合部位を修飾し、または変異させ、ある特定のＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩに対する結合親和性を除去、または低減してもよい。いくつかの実施形態では、該エフェクター機能は、該抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメイン内）のＮ−グリコシル化を除去することによって損なわれる。いくつかの実施形態では、該エフェクター機能は、ＰＣＴ  ＷＯ  ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４０：  ５８５−５９３（２００３）、Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６４：１９２５−１９３３（２０００）に記載のように、ヒトＩｇＧの２３３〜２３６、２９７、及び／または３２７〜３３１などの領域を修飾することによって損なわれる。
【０２９６】
該抗体の血清半減期を延長するため、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載の通り、抗体（とりわけ、抗体断片）にサルベージ受容体結合エピトープを組み込んでもよい。本明細書で使用される、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の増加に関与するＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを指す。
【０２９７】
（９）その他のアミノ酸配列の修飾
本開示の抗ＣＤ３３抗体、またはその抗体断片のアミノ酸配列の修飾もまた企図される。例えば、該抗体または抗体断片の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改良することが望ましい場合がある。該抗体または抗体断片のアミノ酸配列バリアントが、該抗体または抗体断片をコードする核酸に適切なヌクレオチドの変化を導入することによって、または、ペプチド合成によって調製される。かかる修飾としては、例えば、該抗体のアミノ酸配列内の残基からの削除、及び／またはそれへの挿入、及び／またはその置換が挙げられる。削除、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行い、最終構築物が所望の特性（すなわち、本開示のＣＤ３３タンパク質と結合または物理的に相互作用する能力）を有するという条件で最終構築物に達する。該アミノ酸の変化はまた、該抗体の翻訳後過程も変更する場合があり、例えば、グリコシル化部位の数や位置を変更する。
【０２９８】
Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５（１９８９）によって記載されるように、突然変異誘発に好ましい位置である抗ＣＤ３３抗体のある特定の残基または領域の有用な同定方法は、「アラニン走査突然変異誘発」と呼ばれる。ここでは、残基または標的残基の群を特定し（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕなどの荷電残基）、中性または負に荷電したアミノ酸（最も好ましくはアラニンもしくはポリアラニン）で置換し、該アミノ酸と標的抗原の相互作用に影響を与える。該置換に対して機能的感受性を示すこれらアミノ酸位置を次に、さらなる、または他のバリアントを、置換部位で、もしくはそれに対して導入することによって絞り込む。従って、アミノ酸配列変異を導入する部位が予め決められる一方で、突然変異自体の性質を予め決める必要はない。例えば、所与の部位での突然変異の性能を分析するため、アラニン走査またはランダム突然変異誘発を標的コドンまたは領域で行い、発現された抗体バリアントを所望の活性についてスクリーニングする。
【０２９９】
アミノ酸配列挿入には、１つの残基から、１００以上の残基を含むポリペプチドに至る長さの範囲のアミノ（「Ｎ」）及び／またはカルボキシ（「Ｃ」）末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基の抗体、または細胞毒性ポリペプチドに融合された抗体が挙げられる。他の挿入による抗体分子のバリアントとしては、該抗体の血清半減期を延長する酵素またはポリペプチドに対する該抗体のＮ末端またはＣ末端への融合が挙げられる。
【０３００】
別の種類のバリアントは、アミノ酸置換バリアントである。これらのバリアントは、抗体分子中に、異なる残基で置換された少なくとも１つのアミノ酸残基を有する。置換による突然変異誘発にとって最も重要な部位としては超可変領域が挙げられるが、ＦＲの変更もまた企図される。保存的置換は、以下の表Ｄに「好ましい置換」という題目に分類して示す。かかる置換が生物活性の変化をもたらす場合、表Ｄ内の「例示的置換」で表されるより実質的な変化、または以下にさらに記載されるアミノ酸クラスを参照して紹介される場合及びスクリーニングされた産物である場合がある。
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【０３０１】
該抗体の生物学的特性における実質的な修飾は、（ａ）置換領域のポリペプチド骨格の構造、例えば、シートもしくはらせん構造として、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）該側鎖のかさを維持する上でのそれらの影響が大幅に異なる置換を選択することによって達成される。天然に生じる残基は、共通の側鎖の特性を基にグループに分けられる：
（１）疎水性：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ、
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ、
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ、
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ、
（５）鎖配向に影響する残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ、及び
（６）芳香族：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。
【０３０２】
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０３０３】
該抗体の適切な配座を維持することに関与しない任意のシステイン残基を同様に、通常はセリンで置換し、当該分子の酸化安定性を改良し、異常な架橋を防止してもよい。反対に、システイン結合（複数可）を該抗体に付加し、その安定性を改良してもよい（とりわけ、該抗体が抗体断片、例えば、Ｆｖ断片である場合）。
【０３０４】
特に好ましい種類の置換型バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化またはヒト抗ＣＤ３３抗体）の超可変領域の残基の１つ以上を置換することを含む。一般に、さらなる開発のために選択された、得られたバリアント（複数可）は、それらが生成される親抗体に対して改良された生物学的特性を有する。かかる置換型バリアントを生成するのに便利な方法は、ファージ提示を用いた親和性成熟を含む。簡潔には、いくつかの超可変領域部位（例えば、６〜７部位）を変異させ、各部位ですべての可能なアミノ置換を生成する。このようにして生成された抗体バリアントは、糸状ファージ粒子から、各粒子内にパッケージされたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物に対する融合として一価の形式で提示される。該ファージ提示されたバリアントは、本明細書に開示の通りその後それらの生物活性（例えば、結合親和性）に対してスクリーニングされる。修飾用の候補超可変領域部位を特定するため、アラニン走査突然変異誘発を行い、抗原結合に大きく寄与する超可変領域部位を特定することができる。別の方法として、またはさらに、該抗原抗体複合体の結晶構造を解析し、該抗体と該抗原（例えば、本開示のＣＤ３３タンパク質）間の接触点を特定することが有益な場合がある。かかる接触残基及び隣接残基は、本明細書で詳述される手法による置換の候補である。かかるバリアントが生成されると、本明細書に記載の通り、バリアントのパネルはスクリーニングに供され、１つ以上の関連するアッセイにおいて優れた特性を備えた抗体が、さらなる開発のために選択され得る。親和性成熟を、例えば、ＷＯ２００９／０３６３７９Ａ２、ＷＯ２０１０１０５２５６、ＷＯ２０１２００９５６８、及びＸｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２６（１０）：６６３−７０（２０１３）に開示のものなどの酵母提示技術を使用して行ってもよい。
【０３０５】
抗体の別の種類のアミノ酸バリアントは、抗体の元のグリコシル化パターンを改変する。改変とは、抗体に見られる１つ以上の炭水化物部分の欠失、及び／または抗体中に存在しない１つ以上のグリコシル化部位の付加を意味する。
【０３０６】
抗体のグリコシル化は、通常、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。従って、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位がもたらされる。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類であるＮ−アセイルガラクトサミン（ａｃｅｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンも使用され得る。
【０３０７】
グリコシル化部位の抗体への付加は、（Ｎ結合型グリコシル化部位のための）上述のトリペプチド配列のうちの１つ以上を含むようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。改変は、（Ｏ結合型グリコシル化部位のための）元の抗体の配列への１つ以上のセリンまたはスレオニン残基の付加、またはこれらの残基による置換によっても行われ得る。
【０３０８】
抗ＩｇＥ抗体のアミノ酸配列バリアントをコードする核酸分子は、当技術分野において既知の種々の方法によって調製される。これらの方法には、天然源からの単離（天然アミノ酸配列のバリアントの場合）、または抗体（例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体）もしくは抗体断片の先に調製されたバリアントもしくは非バリアント型のオリゴヌクレオチドによる（または部位特異的）突然変異誘発、ＰＣＲ突然変異誘発、及びカセット突然変異誘発による調製が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
（１０）抗体複合体
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片は、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化することができる。検出可能なマーカー、毒素、または治療薬などの分子を抗体に複合化させるには、当技術分野で知られている任意の好適な方法が使用され得る。
【０３１０】
例えば、薬物複合化は、ある特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には腫瘍細胞中にのみ、または腫瘍細胞上にのみ見られるタンパク質）を特異的に標的にする抗体に、生物学的に活性な細胞毒性（抗がん）ペイロードまたは薬物をカップリングすることを伴う。抗体は、体内でこれらのタンパク質を追跡し、がん細胞の表面に結合する。抗体と標的タンパク質（抗原）との間の生化学的反応は、腫瘍細胞内でシグナルを誘発し、これにより、腫瘍細胞は、細胞毒とともに抗体を吸収し、または内在化させる。ＡＤＣが内在化されると、細胞毒性薬物が放出され、がんが殺傷される。該薬物は、この標的化により、理想的には、他の化学療法剤よりも副作用が低く、治療可能時間域がより広い。抗体の複合化手法は、当技術分野において既知である（例えば、Ｊａｎｅ  ｄｅ  Ｌａｒｔｉｇｕｅ，ＯｎｃＬｉｖｅ  Ｊｕｌｙ  ５，２０１２、ＡＤＣ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、及びＤｕｃｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２１（１）：５−１３参照）。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、リシン、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素（ＰＥ）Ａ、ＰＥ４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン（ｒｅｔｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン（ｃｕｒｉｃｉｎ）、クロチン、カリケアミシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、アウリスタチン、オーロマイシン（ａｕｒｏｍｙｃｉｎ）、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５及びシスプラチンから選択される毒素に複合化され得る。
【０３１２】
（１１）他の抗体修飾
本開示の抗ＣＤ３３抗体またはその抗体断片は、当技術分野において既知であり、容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾され得る。好ましくは、抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。該ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合されるポリマーの数は様々でよく、１つを超えるポリマーが結合される場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、制限なく、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下での療法において使用されるかどうかなどの考慮に基づいて、決定することができる。かかる技法及び他の好適な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）に開示されている。
【０３１３】
結合アッセイ及び他のアッセイ
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、抗原結合活性に関して、例えば、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって試験することができる。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、競合アッセイを用いて本明細書に記載の抗体のいずれかと競合する抗体を特定する場合がある。いくつかの実施形態では、競合アッセイは、表３Ａ〜３Ｃ、４Ａ〜３４、５Ａ〜５Ｄ、６Ａ〜６Ｄ、７、及び８に列挙される抗体、またはＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、もしくはＡＢ−Ｈ６６から選択される抗体のうちのいずれかとＣＤ３３への結合をめぐって競合する抗体を特定するために使用され得る。ある特定の実施形態では、かかる競合抗体は、表３Ａ〜３Ｃ、４Ａ〜４Ｃ、５Ａ〜５Ｄ、６Ａ〜６Ｄ、７、及び８に列挙される抗体、またはＡＢ−１４．１、ＡＢ−１４．２、ＡＢ−１４．３、ＡＢ−１４．４、ＡＢ−１４．５、ＡＢ−１４．６、ＡＢ−１４．７、ＡＢ−１４．８、ＡＢ−１４．９、ＡＢ−１４．１０、ＡＢ−１４．１１、ＡＢ−６３．４、ＡＢ−６３．５、ＡＢ−６３．６、ＡＢ−６３．７、ＡＢ−６３．８、ＡＢ−６３．９、ＡＢ−６３．１０、ＡＢ−６３．１１、ＡＢ−６３．１２、ＡＢ−６３．１３、ＡＢ−６３．１４、ＡＢ−６３．１５、ＡＢ−６３．１６、ＡＢ−６３．１７、ＡＢ−６３．１８、ＡＢ−６４．１、ＡＢ−６４．２、ＡＢ−６４．３、ＡＢ−６４．４、ＡＢ−６４．５、ＡＢ−６４．６、ＡＢ−６４．７、ＡＢ−６４．８、ＡＢ−６４．１．１、ＡＢ−６４．１．２、ＡＢ−６４．１．３、ＡＢ−６４．１．４、ＡＢ−６４．１．５、ＡＢ−６４．１．６、ＡＢ−６４．１．７、ＡＢ−６４．１．８、ＡＢ−６４．１．９、ＡＢ−６４．１．１０、ＡＢ−６４．１．１１、ＡＢ−６４．１．１２、ＡＢ−６４．１．１３、ＡＢ−６４．１．１４、ＡＢ−６４．１．１５、ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、もしくはＡＢ−Ｈ６６から選択される抗体のうちのいずれかが結合するものと同じエピトープ（例えば、線状または高次構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための具体的な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄ���  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
【０３１５】
例示的な競合アッセイにおいて、固定化されたＣＤ３３または細胞表面でＣＤ３３を発現する細胞は、ＣＤ３３（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する一次標識抗体と、ＣＤ３３への結合をめぐって一次抗体と競合する能力が試験される二次未標識抗体とを含む溶液中でインキュベートされる。該二次抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在し得る。対照として、固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞が、該一次標識抗体を含むが、該二次未標識抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。該一次抗体のＣＤ３３への結合を許容する条件下におけるインキュベーション後、過剰な未結合抗体を除去し、固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞に関連する標識の量を測定する。固定化されたＣＤ３３またはＣＤ３３を発現する細胞に関連する標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に低減される場合、それは、該二次抗体がＣＤ３３への結合をめぐって該一次抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
【０３１６】
核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載の組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体のうちのいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸を提供する。かかる核酸は、該抗ＣＤ３３抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／またはＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードし得る。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）を提供する。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞もまた提供する。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、（１）該抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び該抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）該抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター及び該抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それを形質導入されている）。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。
【０３１７】
本開示の抗ＣＤ３３抗体の作製方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、該抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を含む本開示の宿主細胞を、該抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、その後、該宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。
【０３１８】
本開示の抗ＣＤ３３抗体を組み換え産生するためには、該抗ＣＤ３３抗体をコードする核酸を単離し、これを、宿主細胞におけるさらなるクローニング及び／または発現のために、１つ以上のベクター中に挿入する。かかる核酸は、従来の手順を使用して（例えば、該抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。
【０３１９】
本開示の抗ＣＤ３３抗体または本明細書に記載のそのポリペプチド断片（抗体を含む）のうちのいずれかをコードする核酸配列を含む好適なベクターには、制限なく、クローニングベクター及び発現ベクターが含まれる。好適なクローニングベクターは、標準的技法に従って構築してもよいし、当技術分野において入手可能な多数のクローニングベクターから選択してもよい。選択されるクローニングベクターは、使用しようとする宿主細胞に応じて変わり得るが、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製能を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼの標的を１つ有する場合があり、及び／またはベクターを含むクローンの選択に用いることができるマーカーのための遺伝子を保持し得る。好適な例には、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ  ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐ１８、ｍｐ１９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３及びｐＡＴ２８などのシャトルベクターが挙げられる。これらのクローニングベクター及び多くの他のクローニングベクターが、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの商業的供給業者から入手可能である。
【０３２０】
発現ベクターは、一般に、本開示の核酸を含む複製可能なポリヌクレオチド構築物である。発現ベクターは、エピソームまたは染色体ＤＮＡの構成部分のいずれかとして、宿主細胞内で複製可能であり得る。好適な発現ベクターには、プラスミド、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスを含むウイルスベクター、コスミド及びＰＣＴ国際公開番号ＷＯ８７／０４４６２に記載の発現ベクター（複数可）が挙げられるが、これらに限定されない。ベクター構成要素は、一般に、シグナル配列、複製起点、１つ以上のマーカー遺伝子、好適な転写調節エレメント（プロモーター、エンハンサー及びターミネーターなど）のうちの１つ以上を含み得るが、これらに限定されない。発現（すなわち、翻訳）には、リボソーム結合部位、翻訳開始部位、及び終止コドンなどの１つ以上の翻訳調節エレメントも通常必要である。
【０３２１】
目的の核酸を含むベクターは、エレクトロポレーション、塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥデキストランまたは他の物質を用いるトランスフェクション、微粒子銃、リポフェクション、及び感染（例えば、この場合のベクターはワクシニアウイルスなどの感染因子である）を含む、いくつかの適切な手段のいずれかによって、宿主細胞に導入することができる。導入ベクターまたはポリヌクレオチドの選択は、多くの場合、宿主細胞の特徴に依存する。いくつかの実施形態では、該ベクターは、本開示の抗ＣＤ３３抗体をコードする１つ以上のアミノ酸配列を含む核酸を含む。
【０３２２】
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合には、細菌において産生され得る。細菌での抗体断片及びポリペプチドの発現については、（例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、第５，７８９，１９９号、及び第５，８４０，５２３号、ならびにＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４（Ｅ．ｃｏｌｉ．における抗体断片の発現に関して記載されている））。発現後、該抗体を可溶性画分中の該細菌細胞のペーストから単離してもよく、さらに精製することができる。
【０３２３】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物もまた、抗体をコードするベクターに好適なクローニング宿主または発現宿主であり、これらには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌株及び酵母株が含まれる（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６））。
【０３２４】
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）から得ることもできる。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクション用に昆虫細胞とともに使用され得る、多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる（例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、第６，０４０，４９８号、第６，４２０，５４８号、第７，１２５，９７８号、及び第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載されている））。
【０３２５】
脊椎動物細胞もまた、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように適合された哺乳動物細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換したサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）、ヒト胚性腎臓株（２９３細胞または例えばＧｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載の２９３細胞）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）、例えば、Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞、ＭＲＣ  ５細胞、及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株には、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の総説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
【０３２６】
医薬組成物
本開示の抗ＣＤ３３抗体は、該抗ＣＤ３３抗体を適切な医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、種々の治療投与向けの製剤に組み込むことができ、また、固体、半固体、液体または気体形態の製剤へと製剤化され得る。かかる製剤の例には、制限なく、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、及びエアロゾル剤が挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、医薬的に許容される無毒性の希釈剤の担体を含み得る。該希釈剤は、その組み合わせの生物学的活性に影響を与えないように選択される。かかる希釈剤の例には、制限なく、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、ＰＢＳ、リンゲル液、デキストロース溶液、及びハンクス液が挙げられる。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、補助剤、または非治療的無毒性非免疫原性安定剤、賦形剤などをさらに含み得る。該組成物はまた、生理学的条件に近似させるためのさらなる物質、例えば、ｐＨ調製剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤ならびに界面活性剤を含み得る。
【０３２７】
本開示の医薬組成物はまた、種々の安定化剤のうちのいずれか、例えば、抗酸化剤などを含み得る。医薬組成物がポリペプチドを含む場合、該ポリペプチドは、ポリペプチドのインビボ安定性を向上させるか、さもなければその薬理学的特性を向上させる（例えば、ポリペプチドの半減期を延長させる、その毒性を低減する、及び溶解性または取り込みを向上させる）種々の周知の化合物と複合化され得る。かかる修飾剤または錯化剤の例には、制限なく、硫酸、グルコン酸、クエン酸、及びリン酸が挙げられる。組成物のポリペプチドはまた、それらのインビボ属性を向上させる分子と複合化され得る。かかる分子には、制限なく、炭水化物、ポリアミン、アミノ酸、他のペプチド、イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン）、及び脂質が含まれる。
【０３２８】
様々な種類の投与に適した製剤のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５）に見出すことができる。薬物送達のための方法の簡潔な総説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）を参照されたい。
【０３２９】
経口投与の場合、有効成分は、カプセル剤、錠剤、及び散剤などの固形の剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、及び懸濁剤などの液体の剤形で投与することができる。有効成分（複数可）は、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロースまたはセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、サッカリンナトリウム、タルク、炭酸マグネシウムなどの不活性成分及び粉末状担体とともに、ゼラチンカプセルに封入することができる。所望の色、味、安定性、緩衝能、分散性または他の既知の所望の特徴をもたらすために添加され得るさらなる不活性成分の例は、赤色酸化鉄、シリカゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、及び食用白色インクである。同様の希釈剤を使用して圧縮錠を作製することができる。錠剤及びカプセル剤の両方は、数時間にわたって薬剤の連続放出を提供する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠には、任意の不快な味をマスキングし、錠剤を大気から保護するために糖衣もしくはフィルムコーティングを施してもよいし、胃腸管における選択的崩壊用に腸溶コーティングしてもよい。経口投与用の液体の剤形は、患者の許容性を高めるために、着色料及び矯味矯臭剤を含むことができる。
【０３３０】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び該製剤を対象となるレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張性無菌注射剤と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液とが含まれる。
【０３３１】
医薬組成物を製剤化するために使用される該成分は、好ましくは高純度のものであり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくとも全国食品（ＮＦ）グレード、一般には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。さらに、インビボ使用を意図した組成物は、通常無菌である。所与の化合物を使用前に合成する必要がある場合には、得られる生成物は、典型的に、その合成または精製プロセス中に存在し得る、あらゆる潜在的な毒物、特に、あらゆる内毒素を実質的に含まない。非経口投与用の組成物もまた、無菌であり、実質的に等張であり、ＧＭＰ条件下で作製される。
【０３３２】
製剤は、脳または中枢神経系で保持され、安定化するように最適化され得る。該薬剤が頭蓋区画内に投与される場合、該薬剤がその区画内に保持され、拡散せず、または血液脳関門を通過しないことが望ましい。安定化技法には、分子量の増加を達成するための架橋、多量体化、またはポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への連結が含まれる。
【０３３３】
保持を増加させるための他の方策には、本開示の抗ＣＤ３３抗体を生分解性または生体分解可能なインプラント中に封じ込めることが含まれる。治療的活性薬剤の放出速度は、ポリマーマトリックスを介した輸送速度及びインプラントの生分解速度によって制御される。該ポリマーバリアを通過する薬物の輸送はまた、化合物の溶解性、ポリマーの親水性、ポリマーの架橋度、該ポリマーバリアの該薬物に対する透過性を高めるような吸水時の該ポリマーの膨張、該インプラントの形状などにより影響を受ける。該インプラントは、埋込部位として選択された領域の大きさ及び形状に相応する寸法のものである。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであってよく、選択された挿入部位に適合する任意の大きさまたは形状であってよい。
【０３３４】
インプラントは、モノリシック、すなわち、該活性薬剤が該ポリマーマトリックス全体に均一に分布されていてもよいし、カプセル化されてもよく、この場合、活性薬剤のリザーバが該ポリマーマトリックスにカプセル化される。使用されるポリマー組成物の選択は、投与部位、所望の治療期間、患者の耐性、治療対象の疾患の性質などによって変化する。ポリマーの特徴には、埋込部位での生分解性、目的の薬剤との適合性、カプセル化の容易性、生理学的環境での半減期が含まれる。
【０３３５】
使用され得る生分解性ポリマー組成物は、分解時にモノマーなどの生理学的に許容される分解生成物を生じる有機エステルまたはエーテルであり得る。無水物、アミド、オルトエステルなどを、単独でまたは他のモノマーと組み合わせて使用することができる。該ポリマーは縮合ポリマーであろう。該ポリマーは、架橋されていても架橋されていなくてもよい。特に重要なのは、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれかのヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、及び多糖である。目的のポリエステルには、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、及びこれらの組み合わせのポリマーが含まれる。Ｌ−乳酸またはＤ−乳酸を使用すると、ゆっくり生分解するポリマーが得られる一方、ラセミ体では分解が実質的に増大する。グリコール酸と乳酸のコポリマーは特に重要であり、生分解速度がグリコール酸の乳酸に対する比により制御される。最も迅速に分解されるコポリマーは、ほぼ同量のグリコール酸と乳酸を有し、いずれかのホモポリマーはより分解しにくい。グリコール酸の乳酸に対する比は、インプラントの脆性にも影響し、大きい形状には、可撓性のより大きいインプラントが望ましい。目的の多糖は、アルギン酸カルシウム及び官能化セルロースであり、特に、非水溶性であり分子量が約５ｋＤ〜５００ｋＤであることなどを特徴とするカルボキシメチルセルロースエステルである。生分解性ヒドロゲルを本開示のインプラントに使用してもよい。ヒドロゲルは、通常、液体を吸収する能力を特徴とするコポリマー材料である。使用することができる例示的な生分解性ヒドロゲルは、Ｈｅｌｌｅｒ  ｉｎ：Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎ．Ａ．Ｐｅｐｐｅｓ  ｅｄ．，Ｖｏｌ．ＩＩＩ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，１９８７，ｐｐ  １３７−１４９に記載されている。
【０３３６】
薬剤の用量
本開示の抗ＣＤ３３抗体を含む本開示の医薬組成物は、既知の方法に従って、例えば、ボーラスとしてもしくはある期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、髄液内、髄腔内、経口、局所または吸入経路によって、該抗体での治療を必要とする個体、好ましくはヒトに投与され得る。
【０３３７】
本開示の医薬組成物の用量及び所望の薬物濃度は、想定される具体的な用途に応じて変化し得る。適切な用量または投与経路の決定は、当業者が備えている技能の十分に範囲内である。動物実験は、ヒト治療に対する有効量を決定するための信頼性の高い指針を提供する。有効量の種間スケーリングは、Ｍｏｒｄｅｎｔｉ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈａｐｐｅｌｌ，Ｗ．“Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  Ｓｃａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，”  Ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｙａｃｏｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８９，ｐｐ．４２−４６に記載の原則に従って実施することができる。
【０３３８】
本開示の抗ＣＤ３３抗体のうちのいずれかのインビボ投与について、通常の用量は、投与経路に応じて、１日あたり個体の体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜約１００ｍｇまでまたはそれ以上、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日で変化し得る。数日またはそれより長い期間の反復投与について、治療は、治療される疾患、障害、または状態の重症度に応じて、症状の所望の抑制が達成されるまで継続される。
【０３３９】
例示的な投薬レジメンは、約２ｍｇ／ｋｇの初回用量の抗ＣＤ３３抗体を投与し、続いて、約１ｍｇ／ｋｇの週１回の維持用量を隔週で投与することを含み得る。医師が達成しようとする薬物動態減衰のパターンに応じて、他の投薬レジメンが有用である場合もある。例えば、週１〜２１回の個体への投薬が本明細書において企図される。ある特定の実施形態では、約３μｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲（約３μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、及び約２／ｍｇ／ｋｇなど）での投薬を用いることができる。ある特定の実施形態では、投薬頻度は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、週１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、もしくは月１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、またはそれより長い。治療の経過は、従来の技法及びアッセイによって容易に観察される。投薬レジメンは、投与される抗ＣＤ３３抗体を含め、使用される用量とは関係なく、経時的に変えてもよい。
【０３４０】
特定の抗ＣＤ３３抗体の用量は、該抗ＣＤ３３抗体の投与を１回以上受けている個体で経験的に決定され得る。抗ＣＤ３３抗体の漸増用量が個体に投与される。抗ＣＤ３３抗体の有効性を評価するために、本開示の疾患、障害、または状態（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期抑圧、アテローム動脈硬化性血管疾患、及び正常老化の望しくない症状）のうちのいずれかの臨床症状が観察され得る。
【０３４１】
本開示の抗ＣＤ３３抗体の投与は、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が治療的であるか予防的であるか、及び当業者に既知の他の因子に応じて、連続的または断続的であり得る。抗ＣＤ３３抗体の投与は、予め選択された期間にわたって本質的に連続的になされてもよいし、一連の間隔を空けた投与であってもよい。
【０３４２】
具体的な用量及び送達の方法に関する指針は、文献に提供されており、例えば、米国特許第４，６５７，７６０号、第５，２０６，３４４号、または第５，２２５，２１２号を参照されたい。異なる処方が異なる治療及び異なる疾患に有効であり、特定の器官または組織の治療を意図した投与が別の器官または組織への投与とは異なる方法で送達される必要があり得ることは、本開示の範囲内である。さらに、用量は、１回以上の別個の投与によって、または連続注入によって投与され得る。数日またはそれより長い期間の反復投与について、治療は、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで継続される。しかしながら、他の投薬レジメンが有用な場合もある。この療法の経過は、従来の技法及びアッセイによって容易に観察される。
【０３４３】
治療用途
本明細書で開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、ならびにがん、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及び／またはインフルエンザ菌を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、該ＣＤ３３抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、不活性抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、アンタゴニスト抗体である。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害し、またはその両方を行う、治療有効量の本開示の抗体を、それを必要とする個体に投与することによって、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、がん、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、及び／またはインフルエンザ菌を予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法を提供する。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させ、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用を阻害し、またはその両方を行う、治療有効量の本開示の抗体を、それを必要とする個体に投与することによって、がんを予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該抗体は、以下から選択される１つ以上のＣＤ３３活性を阻害する：（ａ）免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞、及び制御性Ｔ細胞のうちの１つ以上の増殖、成熟、遊走、分化、及び／または機能性の促進、（ｂ）免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ及び制御性Ｔ細胞のうちの１つ以上の腫瘍への浸潤の増大、（ｃ）末梢血または他のリンパ器官の腫瘍における腫瘍促進性骨髄／顆粒球免疫抑制性細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞数の増大、（ｄ）腫瘍殺傷能力を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の活性化の低減、（ｅ）腫瘍殺傷能力を有する腫瘍特異的Ｔリンパ球の浸潤の低減、（ｆ）腫瘍体積の増大、（ｇ）腫瘍増殖率の増大、（ｈ）転移の増大、（ｉ）腫瘍再発率の増大、（ｊ）１つ以上のＰＤ−１リガンドの発現の増大、（ｋ）抗腫瘍Ｔ細胞応答を調節する１つ以上の免疫療法の有効性の低減、任意に、この場合、１つ以上の免疫療法は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３８、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＴＩＭ４、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ３、ＤＲ５、ＣＤ３９、ＣＤ７０、ＣＤ７３、ＴＲＥＭ１、ＴＲＥＭ２、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、ＳｉｒｐＡ、ＣＤ４７、ＣＳＦ−１受容体、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法であるか、１つ以上のがんワクチンの免疫療法である、ならびに（ｌ）１つ以上の化学療法剤の有効性の低減。任意に、この場合、該１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｔａｘｉｎ（登録商標））、ロイコボリン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、及びこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、該抗体は、以下から選択される１つ以上の活性を示す：（ａ）腫瘍浸潤ＣＤ３＋Ｔ細胞数の増大、（ｂ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルの低減、任意に、この場合、該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は腫瘍浸潤細胞であるか、任意に、この場合、該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は血中に存在する、（ｃ）非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞数の低減、任意に、この場合、該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は腫瘍浸潤細胞であるか、任意に、この場合、該非腫瘍形成性ＣＤ１４＋骨髄細胞は血中に存在する、（ｄ）１つ以上の細胞におけるＰＤ−Ｌ１レベルの低減、任意に、この場合、該１つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）である、（ｅ）固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、（ｆ）腫瘍体積の低減、（ｇ）１つ以上のＰＤ−１阻害剤の有効性の向上、（ｈ）１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法の有効性の向上、任意に、この場合、該１つ以上のチェックポイント阻害療法及び／または免疫調節療法は、ＣＴＬ４、アデノシン経路、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、またはこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上を標的とする、（ｉ）１つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、この場合、該１つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｔａｘｉｎ（登録商標））、ロイコボリン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、及びこれらの任意の組み合わせである、ならびに（ｊ）化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるＣＤ３３発現免疫抑制性骨髄細胞及び／または非腫瘍形成性ＣＤ１４発現細胞の殺傷。
【０３４６】
本明細書で開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の免疫細胞（例えば、自然免疫細胞または適応免疫細胞）の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖を誘導及び／または促進するためにも使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ３３の細胞レベルの低下、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用の阻害、またはその両方をもたらす治療有効量の本開示の抗体を個体に投与することによって、それを必要とする個体において、１つ以上の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、もしくは増殖を誘発し、または促進する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該１つ以上の免疫細胞は、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア、好中球、Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、該抗体は、アゴニスト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、最初はアゴニストとして作用し、次いで長期アンタゴニスト抗体として作用する、本開示の一過性アゴニスト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、不活性抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、アンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の細胞（例えば、細胞表面、細胞内、または全体の）レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の切断を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の内在化を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の脱落を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３発現の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、その分解を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、その切断を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、その内在化を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、その脱落を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３発現を一時的に活性化し、次いで、その下方制御を誘導する。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３を一時的に活性化し、次いで、その発現の低下を誘導する。ある特定の実施形態では、該個体は、一塩基多型（ＳＮＰ）ｒｓ３８６５４４４  ＣＣまたはＡＣを有するＣＤ３３バリアント対立遺伝子を有する。ある特定の実施形態では、該個体は、一塩基多型（ＳＮＰ）２４５９４１９  ＣＣまたはＣＴを有するＣＤ３３バリアント対立遺伝子を有する。
【０３４８】
本明細書で開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、さらに、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、及び／または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性または生存を低下させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ３３と結合し、またはＣＤ３３と相互作用する治療有効量の抗体を個体に投与することによって、それを必要とする個体において、制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞、または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の活性、機能性または生存を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、該抗体は、アンタゴニスト抗体、不活性抗体、またはアゴニスト抗体から選択される。いくつかの実施形態では、該抗体は、本開示の単離抗ＣＤ３３抗体または抗ＣＤ３３抗体複合体である。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体複合体は、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化された抗ＣＤ３３抗体を含む。
【０３４９】
本明細書で開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、１つ以上の細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルの低下、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用の阻害、またはその両方をインビトロまたはインビボでもたらすために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の単離抗ＣＤ３３抗体を個体に投与することによって、それを必要とする個体において、１つ以上の細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルの低下、ＣＤ３３と１つ以上のＣＤ３３リガンドとの間の相互作用の阻害、またはその両方をもたらす方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、インビボで、ＣＤ３３の細胞レベルを低下させる。
【０３５０】
本明細書で開示されるように、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ、及び／または細胞株を含む１つ以上の細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルを低下させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の抗ＣＤ３３抗体を個体に投与することによって、それを必要とする個体において、１つ以上の細胞におけるＣＤ３３の細胞レベルを低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、該１つ以上の細胞は、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージならびにこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、インビボでＣＤ３３の細胞レベルを低下させる。ＣＤ３３の細胞レベルは、制限なく、細胞表面のＣＤ３３レベル、細胞内のＣＤ３３レベル、及び合計のＣＤ３３レベルを指す場合がある。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの低下は、細胞表面のＣＤ３３レベルの低下を含む。本明細書で使用される、細胞表面のＣＤ３３レベルは、本明細書に記載のまたは当技術分野で既知の任意のインビトロセルベースアッセイまたは好適なインビボモデルによって測定され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの低下は、細胞内のＣＤ３３レベルの低下を含む。本明細書で使用される、細胞内のＣＤ３３レベルは、本明細書に記載のまたは当技術分野で既知の任意のインビトロセルベースアッセイまたは好適なインビボモデルによって測定され得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルの低下は、合計のＣＤ３３レベルの低下を含む。本明細書で使用される、合計のＣＤ３３レベルは、本明細書に記載のまたは当技術分野で既知の任意のインビトロセルベースアッセイまたは好適なインビボモデルによって測定され得る。いくつかの実施形態では、該抗ＣＤ３３抗体は、ＣＤ３３の分解、ＣＤ３３の切断、ＣＤ３３の内在化、ＣＤ３３の脱落、及び／またはＣＤ３３発現の下方制御を誘導する。いくつかの実施形態では、ＣＤ３３の細胞レベルは、インビトロセルアッセイを利用して、初代細胞（例えば、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、Ｔ細胞、及びマクロファージ）または細胞株にて測定される。
【０３５１】
本開示の他の態様は、抗ＣＤ３３抗体による治療のために、それを必要とする対象を選択する方法に関し、該方法は、ａ．該対象から試料（例えば、血液試料）を得ること、ｂ．該対象に存在するＣＤ３３対立遺伝子を検出すること、及びｃ．ＣＤ３３と結合し、またはＣＤ３３と相互作用する該抗体による治療のために該対象を選択することを含み、該対象は１つ以上のＣＤ３３対立遺伝子を有し、ここで、該１つ以上のＣＤ３３対立遺伝子は、ｒｓ３８６５４４４ＡＣ及びｒｓ３８６５４４４ＣＣからなる群から選択される。本開示の他の態様は、ＣＤ３３と結合し、またはＣＤ３３と相互作用する抗体に対する、それを必要とする対象の応答性を評価する方法に関し、該方法は、ａ．抗ＣＤ３３抗体を該対象に投与する前に、該対象から得た血液試料中の非腫瘍形成性骨髄細胞におけるＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋の発現レベルを測定すること、ｂ．治療有効量の該抗体を該対象に投与すること、ならびにｃ．該抗ＣＤ３３抗体の投与後に、該対象から得た血液試料中の非腫瘍形成性骨髄細胞におけるＣＤ４５＋及びＣＤ１４＋の発現レベルを測定することを含み、ここで、該抗ＣＤ３３抗体の投与後の非腫瘍形成性骨髄細胞におけるＣＤ４５＋ＣＤ１４＋のレベル低下は、該対象が該薬剤に応答性であることを示す。血液試料などの試料を得るには、任意の好適な方法を使用することができる。さらに、ＳＮＰ解析などの、ＣＤ３３バリアント及び／または対立遺伝子を検出する任意の既知の方法を使用できることが理解されよう。いくつかの実施形態では、応答性を評価する方法は、１つ以上の追加の治療有効量の該抗体を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、該対象はヒトである。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、該個体は、ＣＤ３３のバリアントを有する。いくつかの実施形態では、該バリアントには、制限なく、（ａ）ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＡＣ、（ｂ）ＳＮＰ  ｒｓ３８６５４４４ＣＣ、（ｃ）ＳＮＰ  ｒｓ３５１１２９４０ＧＧ、ＡＡ、ＡＧ、及び（ｄ）ＳＮＰ  ｒｓ１２４５９４１９ＣＣ、ＣＴまたはＴＴ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の多型が含まれる。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、抗ＣＤ３３抗体または二重特異性抗ＣＤ３３抗体を、パターン認識受容体に結合する抗体、Ｔｏｌｌ様受容体に結合する抗体、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）受容体に結合する抗体、及び／またはサイトカインに結合する抗体もしくはインターロイキンに対する抗体と共投与することをさらに含み得る。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または１つ以上の標準的もしくは試験的抗がん療法を該個体に施すことをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する該少なくとも１つの抗体は、該抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する該少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー細胞抑制受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＴＮＦａ抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−５抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−９抗体、抗Ｓｉｇｌｅｃ−１１抗体、アンタゴニスト抗ＴＲＥＭ１抗体、アンタゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、該１つ以上の標準的または試験的抗がん療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的化療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプ療法、養子細胞移入（ＡＣＴ）療法、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ−Ｔ）療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を該個体に投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する該少なくとも１つの抗体は、該抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する該少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を個体に投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する該少なくとも１つのアゴニスト抗体は、該抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する該少なくとも１つのアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＴＲＥＭ１抗体、アゴニスト抗ＴＲＥＭ２抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、少なくとも１つの刺激性サイトカインを個体に投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの刺激性サイトカインは、該抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＩＦＮ−ａ４、ＩＦＮ−ｂ、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−３３、ＣＲＰ、ＩＬ−３３、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１−ベータ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、対象または個体は、哺乳動物である。哺乳動物には、制限なく、飼育動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびにげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれる。いくつかの実施形態では、該対象または個体は、ヒトである。
【０３５９】
認知症
認知症は、これまでに障害のなかった人において、正常な老化から予想され得るものを越える全体的認知能力の重大な損失として現れる非特異的症候群（すなわち、一連の徴候及び症状）である。認知症は、固有の全体的な脳損傷の結果として、変化しないこともある。その代わりに、認知症は、進行性である場合もあり、身体の損傷または疾患によって長期的な減退がもたらされる。認知症は、高齢者集団においてはるかに一般的にみられるが、６５歳以前に発症することもある。認知症によって影響を受ける認知領域には、制限なく、記憶、注意持続時間、言語、及び問題解決が含まれる。一般に、個体が認知症と診断されるまでには、少なくとも６ヶ月間、症状が存在する必要がある。
【０３６０】
認知症の例示的な形態には、制限なく、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、意味性認知症、及びレビー小体型認知症が含まれる。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、認知症を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体は、認知症を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性を調節し得る。
【０３６２】
前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性変性から生じる状態である。この変性は、時間の経過とともに側頭葉に進むことがある。罹患率では、ＦＴＤは、アルツハイマー病（ＡＤ）に次いで、初老期認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床的特徴には、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害が含まれる（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆Ｖａｎ  Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．２４：１８６−１９４（２００８）、Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５１：１５４６−１５５４（１９９８）、Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５８：１６１５−１６２１（２００２））。
【０３６３】
ＦＴＤ症例のかなりの部分が常染色体顕性遺伝するが、症状は、たとえ１つの家族であっても、行動障害を伴うＦＴＤから、原発性進行性失語まで、大脳皮質基底核神経節変性症までの範囲にわたることがある。ＦＴＤは、ほとんどの神経変性疾患と同様に、罹患脳における特定のタンパク質凝集の病理学的存在によって特徴づけることができる。歴史的に、ＦＴＤに関する最初の記載は、神経原線維変化またはピック球における異常にリン酸化されたタウタンパク質の神経細胞内蓄積の存在を認めたものである。微小管関連タンパク質タウの因果的役割は、いくつかの家族において、タウタンパク質をコードする遺伝子の変異を特定することによって裏付けられた（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９３：７０２−７０５（１９９８）。しかしながら、ＦＴＤ脳の大部分は、異常にリン酸化されたタウの蓄積を示さず、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対して免疫反応性を示す（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８−１３９４（２００７））。Ｕｂ封入体（ＦＴＤ−Ｕ）を有するこれらのＦＴＤ症例の大部分は、プログラニュリン遺伝子に変異を持つことが示された。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＦＴＤを予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＦＴＤを有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性が調節され得る。
【０３６５】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治療法はなく、進行するにつれて悪化し、最終的には死に至る。ほとんどの場合、ＡＤは、６５歳を越えた人において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早期発症型のアルツハイマー病は、かなり早い時期に発症することがある。
【０３６６】
アルツハイマー病の一般的症状には、近時事象の想起困難などの行動症状、認知症状、混乱、易刺激性及び攻撃性、気分変動、言語障害、ならびに長期の記憶喪失が含まれる。疾患が進行するにつれて、身体機能が失われ、最終的に死に至る。アルツハイマー病は、完全に明らかになるまでに未知の可変時間量で発症し、何年も診断未確定で進行する場合がある。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、アルツハイマー病を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、アルツハイマー病を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性が調節され得る。
【０３６８】
パーキンソン病
パーキンソン病は、特発性もしくは原発性パーキンソニズム低運動性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺とも呼ばれることがあり、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳内におけるドーパミン産生細胞の進行性死がパーキンソン病の主要な症状を引き起こす。ほとんどの場合、パーキンソン病は、５０歳を越えた人において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人で特発性（原因不明）である。しかしながら、遺伝的要因もこの疾患に関与している。
【０３６９】
パーキンソン病の症状には、制限なく、手、腕、脚、顎、及び顔の振戦、四肢及び胴の筋強剛、運動の遅さ（運動緩慢）、姿勢反射障害、歩行困難、神経精神障害、発語または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、ならびに睡眠障害が含まれる。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、パーキンソン病を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、パーキンソン病を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性が調節され得る。
【０３７１】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用される、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または運動ニューロン疾患またはルーゲーリッグ病は、互換的に使用され、急速に進行する衰弱、筋萎縮及び痙攣、筋痙性、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、ならびに呼吸困難（呼吸障害）を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。
【０３７２】
プログラニュリンがＡＬＳに関与し（Ｓｃｈｙｍｉｃｋ，ＪＣ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．、７８：７５４−６）、ＴＤＰ−４３などのタンパク質に起因するＡＬＳによって生じる損傷を再保護する（Ｌａｉｒｄ，ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ５：ｅ１３３６８）ことが示されている。ｐｒｏ−ＮＧＦがｐ７５を介して脊髄損傷後の乏突起膠細胞及び皮質脊髄ニューロンの死を誘導することも実証された（Ｂｅａｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３６，ｐｐ．３７５−３８６、Ｇｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２００４），１０１，ｐｐ  ６２２６−３０）。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ＡＬＳを予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、筋萎縮性側索硬化症を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性が調節され得る。
【０３７４】
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン遺伝子（ＨＴＴ）の常染色体優性変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン−アデニン−グアニン（ＣＡＧ）のトリプレットリピートが増加すると、該遺伝子によってコードされたハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の変異体が産生される。この変異ハンチンチンタンパク質（ｍＨｔｔ）は、毒性であり、ニューロン死に関与する。ハンチントン病の症状は、３５〜４４歳の間に現れるのが最も一般的であるが、あらゆる年齢で発生し得る。
【０３７５】
ハンチントン病の症状には、制限なく、運動機能障害、発作様不規則運動（舞踏病）、異常な眼球運動、バランス障害、発作、咀嚼困難、嚥下困難、認知障害、発語変化、記憶障害、思考困難、不眠、疲労、認知症、人格変化、うつ病、不安、及び強迫的行動が含まれる。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ハンチントン病（ＨＤ）を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、ハンチントン病を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性が調節され得る。
【０３７７】
タウパチー病
タウパチー病またはタウオパチーは、脳内における微小管関連タンパク質タウの凝集によって引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病（ＡＤ）が最もよく知られたタウパチー病であり、タウタンパク質がニューロン内で不溶性神経原線維変化（ＮＦＴ）の形態で蓄積することを伴う。他のタウパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、染色体１７に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（グアムのパーキンソン−認知症複合症候群）、神経原線維変化優性認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、ハンチントン病、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、タウパチー病を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、タウパチー病を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性が調節され得る。
【０３７９】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎と呼ばれることもある。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索を覆う脂質性ミエリン鞘が損傷を受けて、脱髄及び瘢痕化ならびに広範な徴候及び症状が生じる炎症性疾患である。ＭＳは、脳及び脊髄の神経細胞が互いに有効的に情報伝達を行う能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁性物質内にある軸索と呼ばれる長い線維に沿って活動電位と呼ばれる電気信号を送ることによって情報を伝達している。ＭＳでは、身体自体の免疫系がミエリンを攻撃し、これに損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、シグナル伝達を有効的に行うことができなくなる。ＭＳ発症は、通常、若年成人で起こり、女性でより一般的である。ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍｕｌｔｉｐｌｅ＿ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  −  ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−ｐｍｉｄ１８９７０９７７−１
【０３８０】
ＭＳの症状には、制限なく、感覚欠如または打診痛などの感覚変化、感覚減退及び感覚異常などの刺痛またはしびれ感、筋力低下、クローヌス、筋痙攣、移動困難、運動失調などの協調及びバランス困難、構音障害などの発語障害、または嚥下障害などの嚥下困難、眼振、視神経炎（眼閃を含む）、及び複視などの視覚問題、疲労、急性もしくは慢性の疼痛、ならびに膀胱及び腸管障害、様々な程度の認知障害、うつ病または気分不安定の感情症状、通常の周辺温度よりも高い温度に曝されることにより現存する症状が憎悪するウートホフ現象、ならびに頸部を曲げると背中から下方に電気が走ったような感覚があるレルミット徴候が含まれる。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体を投与することで、多発性硬化症を予防し、そのリスクを低下させ、及び／または治療することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３３抗体を投与することで、多発性硬化症を有する個体において、１つ以上のＣＤ３３活性が調節され得る。
【０３８２】
がん
本開示のさらなる態様は、治療有効量の本開示の単離抗ＣＤ３３抗体を、それを必要とする個体に投与することによって、がんを予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法を提供する。本開示の単離抗体はいずれも、これらの方法で使用され得る。いくつかの実施形態では、該単離抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態では、該単離抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、該単離抗体は、本開示の不活性抗体である。他の実施形態では、該単離抗体は、本開示の抗体複合体である。
【０３８３】
本明細書で開示されるように、腫瘍微小環境は、Ｔリンパ球、マクロファージ及び骨髄／顆粒球系統の細胞を含む不均質な免疫浸潤を含むことが知られている。腫瘍中の制御性Ｔ細胞、腫瘍埋没免疫抑制性骨髄細胞、及び／またはＭ２−マクロファージの存在及び活性は、予後不良に関連する。対照的に、細胞傷害性Ｔ細胞の存在及び活性は、がん療法に有益である。細胞傷害性Ｔ細胞の活性を直接的または間接的に向上させ、様々な免疫抑制性細胞の数及び活性を低下させる療法は、大きな治療上の利益をもたらすことが期待される。重要な前臨床試験では、免疫抑制性細胞を標的とする薬物（例えば、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ遮断抗体）と、細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する免疫チェックポイント遮断抗体との間の相乗効果が示されており、これは、個々の療法が十分に効果的でない腫瘍モデルにおいて、両方の細胞型を操作することが効果的であることを示している（Ｚｈｕ  Ｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｓｅｐ  １５、７４（１８）：５０５７−６９）。従って、いくつかの実施形態では、骨髄細胞、Ｔ細胞のサブセット、及び腫瘍関連免疫細胞上に発現しているＣＤ３３を遮断することは、有益な抗腫瘍免疫応答を刺激し、これにより治療上の抗腫瘍免疫応答をもたらし得る。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、がんを予防し、そのリスクを低下させ、またはがんを有する個体を治療するための方法は、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を個体に投与することをさらに含む。抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する抗体の例には、制限なく、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、ならびにこれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体は、本開示のアンタゴニスト抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって予防または治療されるがんには、制限なく、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌及び消化管間質癌を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃまたはｓｔｏｍａｃｈ）癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙまたはｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、結節性黒色腫、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連した異常な血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、メイグス症候群、脳及び頭頸部癌、ならびに関連する転移が含まれる。いくつかの実施形態では、該がんは、大腸癌である。いくつかの実施形態では、該がんは、非小細胞肺癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、腎細胞癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、乳癌、胃癌、及び肝細胞癌から選択される。いくつかの実施形態では、該がんは、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、該がんは、早期がんであっても末期がんであってもよい。いくつかの実施形態では、該がんは、原発性腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、該がんは、上記の種類のがんのいずれかに由来する、第２の部位の転移性腫瘍であり得る。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ３３抗体は、制限なく、膀胱癌、乳癌、結腸及び直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、ならびに甲状腺癌を含む癌を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するために使用され得る。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の抗ＣＤ３３抗体を個体に投与することによって、がんを予防し、そのリスクを低下させ、またはがんを有する個体を治療する方法を提供する。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、該方法は、抑制性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または別の標準的もしくは試験的抗がん療法を個体に施すことをさらに含む。いくつかの実施形態では、抑制性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する該少なくとも１つの抗体は、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抑制性免疫チェックポイント分子に特異的に結合する該少なくとも１つの抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー細胞抑制受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体、ならびにこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、該標準的または試験的抗がん療法は、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、養子細胞移入（ＡＣＴ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ−Ｔ）、ワクチン療法、及びサイトカイン療法から選択される１つ以上の療法である。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、該方法は、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する該少なくとも１つの抗体は、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、抑制性サイトカインに特異的に結合する該少なくとも１つの抗体は、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、該方法は、刺激性免疫チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する該少なくとも１つのアゴニスト抗体は、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する該少なくとも１つのアゴニスト抗体は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、該方法は、少なくとも１つの刺激性サイトカインを個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの刺激性サイトカインは、本開示の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つの刺激性サイトカインは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＬ−２０ファミリーメンバー、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−１８、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０３９２】
キット／製造品
本開示はまた、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体またはその機能性断片を含むキット及び／または製造品を提供する。本開示のキット及び／または製造品は、本開示の精製された抗体を含む１つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、該キット及び／または製造品は、本開示の方法に従って使用するための説明書をさらに含む。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、これらの説明書は、本開示の任意の方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、ならびにがん、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、ＣＤ３３を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ感染症、Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ感染症、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染症、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ感染症、Ｉ型ＨＩＶ、ならびにインフルエンザ菌から選択される疾患、障害、または損傷を予防し、そのリスクを低下させ、それを有する個体を治療するための本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体の投与に関する説明を含む。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、該説明書は、例えば、個体において、組織試料において、または細胞において、ＣＤ３３タンパク質を検出する方法の説明を含む。該キット及び／または製造品は、治療に適した個体の選択を、該個体が疾患を有するかどうか、及び該疾患の段階の判断に基づいて行うための説明をさらに含み得る。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、該キット及び／または製造品は、本開示の別の抗体（例えば、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも１つの抗体、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも１つの抗体、及び／または刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも１つのアゴニスト抗体）及び／または少なくとも１つの刺激性サイトカインをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、該キット及び／または製造品は、本開示の任意の方法に従って、該抗体及び／または刺激性サイトカインを本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体と組み合わせて使用するための説明書、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体を、抗体及び／または刺激性サイトカインと組み合わせて使用するための説明書、または本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体と抗体及び／または刺激性サイトカインとを使用するための説明書をさらに含み得る。
【０３９６】
該説明書は、一般に、目的の治療のための用量、投与計画及び投与経路に関する情報を含む。当該容器は、単位用量、バルク包装（例えば、複数回用量包装）または分割単位用量でもよい。本開示のキット及び／または製造品に付属される説明書は、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる書面）上に書かれた説明書であるが、機械可読な説明書（例えば、磁気または光学式記憶ディスク上に保持された説明書）も許容される。
【０３９７】
ラベルまたは添付文書は、その組成物が、例えば、本開示の疾患を治療するために使用されることを示す。本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が提供されてもよい。
【０３９８】
本開示のキット及び／または製造品は、好適な包装がなされる。好適な包装には、バイアル、ボトル、ジャー、軟包装（例えば、密閉されたＭｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）などが含まれるが、これらに限定されない。特定の装置、例えば、吸入器、経鼻投与装置（例えば、アトマイザー）またはミニポンプなどの注入装置と組み合わせて使用するためのパッケージも企図される。キット及び／または製造品は、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、該容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。該容器も同様に、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、該容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体である。該容器は、第２の医薬的活性薬剤をさらに含んでもよい。
【０３９９】
キット及び／または製造品は、必要に応じて、緩衝剤及び説明的情報などの追加の構成要素を備えてもよい。通常、キットは、容器と、その容器上または容器に付属するラベルまたは添付文書（複数可）とを含む。
【０４００】
診断用途
本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）は、診断的実用性も有し得る。従って、本開示は、個体におけるまたは個体由来の組織試料におけるＣＤ３３タンパク質の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはその機能性断片を使用する方法を提供する。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、該個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、該個体は、本開示の疾患、障害もしくは損傷を患っているヒト患者、またはその発症のリスクのあるヒト患者である。いくつかの実施形態では、該診断方法は、生検試料、組織、または細胞などの生体試料中のＣＤ３３タンパク質を検出することを伴う。本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体を該生体試料に接触させ、抗原に結合した抗体を検出する。例えば、生検試料は、疾患関連細胞を検出及び／または定量するために、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体で染色され得る。該検出法は、抗原に結合した抗体の定量を含み得る。生体試料中の抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロポジトロン放出断層撮影を含む、当技術分野で既知の任意の方法で行われ得る。ある特定の実施形態では、該抗体は、例えば、１８Ｆで放射性標識され、その後、マイクロポジトロン放出断層撮影分析を利用して検出される。抗体結合はまた、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及びコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）などの非侵襲性技法によって、患者において定量され得る。
【０４０２】
他の実施形態では、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）は、例えば、前臨床疾患モデル（例えば、非ヒト疾患モデル）から採取した脳試料のミクログリアを検出及び／または定量するために使用され得る。従って、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＣＤ３３抗体）は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、発作、網膜ジストロフィー、アテローム動脈硬化性血管疾患、那須・ハコラ病、または多発性硬化症などの神経系疾患または損傷のモデルにおける治療後の治療応答を対照と比較して評価するのに有用であり得る。
【０４０３】
本開示は、以下の実施例を参照することによって、さらに十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたるすべての引用は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０４０４】
実施例１：マウス抗ＣＤ３３抗体のヒト化、及びかかるヒト化バリアントの親和性測定
以下の実施例の目的は、親マウスＣＤ３３抗体のヒト化バリアントを生成すること、及びそれらヒト化抗体のＣＤ３３に対する親和性を測定することであった。親マウスの抗ＣＤ３３抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＫＬＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＮＱＫＦＫＮＫＡＴＬＴＶＤＮＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列を含む重鎖可変領域、及びＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＭＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号１０４）の配列を含む軽鎖可変領域を含んでいた。配列番号１０３の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域を含む上記マウスＣＤ３３抗体は、マウス抗ＣＤ３３抗体２Ｆ５．１であり、ＷＯ２０１６／２０１３８８に開示されている。
【０４０５】
この親マウスＣＤ３３抗体（マウス抗ＣＤ３３抗体２Ｆ５．１）を、このマウス抗体に配列が最も近いヒト生殖細胞系列のフレームワークにこの親マウス抗体のＣＤＲをグラフトすることによってヒト化した。１つ以上のフレームワークの復帰変異を備えた抗体もまた生成した。合計８８個のヒト化抗体を産生した。親マウス抗ＣＤ３３抗体の重鎖可変領域（配列番号１０３）及び軽鎖可変領域（配列番号１０４）を含むキメラ抗体も作製し、比較基準（キメラＡｂ）として用いた。キメラＡｂのバリアントであるキメラＡｂ＃２もまた作製し、ここでは、ＶＨ−ＦＲ３に変異を導入し、予測Ｎ結合型グリコシル化部位を除去した。キメラＡｂ＃２は、重鎖可変領域
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＫＬＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＮＱＫＦＫＮＫＡＴＬＴＶＤＴＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号１６７）、及び配列番号１０４の軽鎖可変領域を含んでいた。
【０４０６】
これらヒト化抗体のヒトＣＤ３３に対する親和性（ＫＤ）は、各抗体に関して、ＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイのＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法により、標準的な技術に従って測定した（Ｅｓｔｅｐ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）  ＭＡｂｓ  ５（２）：２７０−８）。簡潔には、Ｆａｂを、パパイン分解により各抗体について生成し、ＣＤ３３に対するこれら抗体のモノマーの親和性を以下の通りに測定した。すなわち、ヒトＣＤ３３をセンサー先端に固定化し、各Ｆａｂを１００ｎＭ含むアッセイ緩衝液中で１８０秒間インキュベートして結合速度を測定し、その後、先端をアッセイ緩衝液に１８０秒間移し、解離速度を測定した。アッセイは室温で行った。
【０４０７】
これら８８個のヒト化抗体の大部分は、親マウス抗体の３倍以内の親和性を示した（データは示さない及び表１内）。これらヒト化抗体の８種（ＡＢ−Ｈ２、ＡＢ−Ｈ９、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ１５、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、ＡＢ−Ｈ６５、及びＡＢ−Ｈ６６）のデータを下記表１に示す。
2020532947.tif 000010
【０４０８】
これら８８個のヒト化抗体の１０種（ＡＢ−Ｈ１、ＡＢ−Ｈ３、ＡＢ−Ｈ６、ＡＢ−Ｈ１１、ＡＢ−Ｈ２２、ＡＢ−Ｈ２４、ＡＢ−Ｈ２６、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、及びＡＢ−Ｈ７１）に関する親和性パラメータを、より感度の高い技術である表面プラズモン共鳴（ＢＩＡｃｏｒｅ）により、別の実験で測定し、キメラＡｂ及びキメラＡｂ＃２と比較した。ＢＩＡｃｏｒｅ測定は、以下の通りに行った。すなわち、Ｃ１チップの表面にヒトＣＤ３３を固定化し、Ｆａｂを３００秒間注入して結合を観察し、その後ランニング緩衝液中で９００秒間流し、解離を観察した。Ｆａｂを５つの濃度、すなわち、高濃度の２７ｎＭ及び３倍連続希釈で測定した。結果を下記表２に示す。これら１０種のヒト化抗体は、１．１３ｎＭ〜６．０２ｎＭの範囲の親和性を有し、キメラＡｂの４倍以内であった。
2020532947.tif 000011
【０４０９】
実施例２：ヒト化抗体を用いたＣＤ３３の細胞表面下方制御
以下の実施例の目的は、これらのヒト化抗ＣＤ３３抗体（実施例１に記載の通り）が、初代ヒト樹状細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させることができるかどうかを調べることであった。
【０４１０】
単球を、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（商標）単球単離抗体カクテル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて健常ヒトドナーの血液から単離した。この単離単球を、１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ及び１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）で樹状細胞に分化させた。樹状細胞を２４ウェルのプレートに、１ｍＬ当たり２００，０００細胞で、または、６ウェルのディッシュに、２ｍＬ中５００，０００細胞で、１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、及び非必須アミノ酸を加えたＲＰＭＩに播種した。抗ＣＤ３３抗体、またはアイソタイプの対照抗体をこれらのウェルに加え、３７℃で２４時間、５％ＣＯ２にてインキュベートした。細胞表面の受容体発現は、ＦＡＣＳ分析により、標準的技術に従って検出した。簡潔には、細胞を抗ＣＤ３３−ＦＩＴＣクローンＨＩＭ３−４とともに氷上暗所にて３０分間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）で２回洗浄し、フローサイトメトリーをＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏにて行った。データを、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）を用いて分析し、ＣＤ３３の表面発現を、抗体の非存在下での発現に対する受容体発現のパーセントとして計算した。
【０４１１】
８８個のヒト化抗体すべてが細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させることが可能であったが、それらは様々な効力を示し、多くの抗体は、細胞表面のＣＤ３３の低減において親抗体よりはるかに効果が低かった。このことは、これらの抗体の親和性が親抗体の３〜４倍以内であったことから意外であった。調べた抗体のすべてのうち、ＡＢ−Ｈ６４が最も効果があった。これら１０種のヒト化抗体（ＡＢ−Ｈ１、ＡＢ−Ｈ３、ＡＢ−Ｈ６、ＡＢ−Ｈ１１、ＡＢ−Ｈ２２、ＡＢ−Ｈ２４、ＡＢ−Ｈ２６、ＡＢ−Ｈ６３、ＡＢ−Ｈ６４、及びＡＢ−Ｈ７１）の比較を図１に示す。
【０４１２】
これらの抗体の各々による半数効果濃度（ＥＣ５０）及び最大の下方制御を下記表３に要約する。これらの抗体のすべてが同様の結合親和性を有するものの、細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させるそれらの能力には幅があり、ＡＢ−Ｈ６４が最も効果のある抗体であった。従って、親和性以外の特性が、抗体のその細胞表面受容体を内在化する能力に寄与している。
2020532947.tif 000012
【０４１３】
これらヒト化抗体が親マウス抗体と比較して、細胞表面のＣＤ３３レベルの低減に関して様々な効力を示した一方で、これらヒト化抗体の８種が意外にも比較基準の抗体より高い効力を示した。これら８種の抗体のデータを下記表４に示す。これらの抗体のうち、ＡＢ−Ｈ６３及びＡＢ−Ｈ６４が、細胞表面のＣＤ３３の下方制御に最も効果があった。
2020532947.tif 000013
【０４１４】
キメラＡｂ＃２を同様に、細胞表面ＣＤ３３を低下させるその能力について評価した。データを上記表３に要約する。親抗体と比較して、キメラＡｂであるキメラＡｂ＃２は、意外にも、ＣＤ３３の下方制御において効力が低かった。これら抗体間の唯一の差は、キメラＡｂではＶＨ−ＦＲ３にＮ結合型グリコシル化部位が存在することである。ＡＢ−Ｈ６４では、このＮ結合型グリコシル化部位が同様にＶＨ−ＦＲ３に保持されており、これは、この抗体においてＦａｂのグリコシル化がＣＤ３３の内在化におけるその効力に寄与し得ることを示唆している。
【０４１５】
実施例３：ヒト化抗体の親和性成熟、及びかかる親和性成熟抗体の特性
本実施例の目的は、親和性成熟抗ＣＤ３３抗体を生成し、特徴づけることであった。
【０４１６】
親和性成熟は、３種のヒト化抗体、すなわち、ＡＢ−Ｈ１４、ＡＢ−Ｈ６３、及びＡＢ−Ｈ６４にて、酵母提示により行った。簡潔には、これら３種のヒト化抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドにおける残基を突然変異させ、酵母で発現させた。可溶性組み換えヒトＣＤ３３タンパク質に対する結合が改善された変異体を発現する酵母細胞を、数回のＦＡＣＳソーティングを介して選択した。
【０４１７】
合計１１種の親和性成熟クローンをＡＢ−Ｈ１４系統から選択し、１５種の親和性成熟クローンをＡＢ−Ｈ６３系統から選択し、８種のクローンをＡＢ−Ｈ６４系統から選択した。これら抗体の重鎖可変領域ＨＶＲ配列を下記表９Ａ〜９Ｃに示す。これら抗体の軽鎖可変領域ＨＶＲ配列は下記表１０Ａ〜１０Ｃに示す。これら抗体の重鎖フレームワーク領域を下記表１１Ａ〜１１Ｄに示す。これら抗体の軽鎖フレームワーク領域は下記表１２Ａ〜１２Ｄに示す。これら抗体の重鎖可変領域配列を下記表１３に示す。これら抗体の軽鎖可変領域配列は下記表１４に示す。
【０４１８】
ＡＢ−Ｈ６４及びそのバリアント（表５）のヒトＣＤ３３に対する親和性を、上記実施例１に記載の方法に従い、Ｆｏｒｔｅｂｉｏアッセイで測定した。
2020532947.tif 000014
【０４１９】
ヒト化抗体ＡＢ−Ｈ６４由来の親和性成熟抗体（ＡＢ−６４．１〜ＡＢ−６４．８）は、表５Ａに示す通り、ＦｏｒｔｅＢｉｏによって測定して、３〜１２倍の親和性の改善を示した。
【０４２０】
別の実験では、より感度の高いＢＩＡｃｏｒｅ技術によって測定して、ヒト化抗体ＡＢ−Ｈ６４由来の親和性成熟抗体の親和性パラメータを測定し、上記実施例１に記載の方法に従って、キメラＡｂのものと直接比較した。これら親和性成熟抗体は、キメラＡｂと比較して１５〜４４３倍の親和性の改善を示し、ＡＢ−Ｈ６４と比較して２０〜５８６倍の親和性の改善を示した。表５Ｂに示す。
2020532947.tif 000015
【０４２１】
これらの親和性成熟抗体を、細胞表面のＣＤ３３レベルを低減するそれらの能力について特徴づけた。初代ヒト樹状細胞上のＣＤ３３の低減に関するＡＢ−Ｈ６４及びそのバリアント（表６Ａ）の半数効果濃度（ＥＣ５０）を上記実施例２に記載の方法に従って測定した。
2020532947.tif 000016
【０４２２】
これら親和性成熟抗体の大部分が、親抗体と比較して効力の実質的な改善を示した。意外にも、親和性が最も高くはない抗体であったＡＢ−６４．１が、ＣＤ３３レベルの低下に最も効果的であった。
【０４２３】
別の実験では、２０〜５０倍の適度な親和性の改善を示した２種のバリアントであるＡＢ−６４．１及びＡＢ−６４．７、ならびに２１５〜３４０倍のより大きな親和性の改善を示した２種のバリアントであるＡＢ−６４．６及びＡＢ−６４．７を、上記実施例２に記載の方法に従って、細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させるそれらの能力について、親ヒト抗体であるＡＢ−Ｈ６４及びキメラＡｂと直接比較した。データを図２に示し、その半数効果濃度（ＥＣ５０）及び最大ＣＤ３３低下を表６Ｂに要約する。
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【０４２４】
意外にも、Ｈ６４系統の抗体の場合、最も親和性が高いＣＤ３３抗体が、細胞表面のＣＤ３３レベルを最大限に低下させるのに最も効果的というわけではなかった。これら親和性成熟抗体のうち、中等度の親和性の改善を有するＡＢ−６４．１及びＡＢ−６４．２が、最善の最大ＣＤ３３低下を示した。これら親和性成熟抗体のすべてがキメラＡｂまたはヒト化抗体ＡＢ−Ｈ６４と比較して、細胞表面のＣＤ３３の低下において効力の増加を示した。これら親和性成熟抗体のすべてのうち、ＡＢ−６４．１（及びそのバリアントＡＢ−６４．１．２）は、一貫して、キメラＡｂ及びヒト化抗体ＡＢ−Ｈ６４と比較して、効力の最善の向上を示した。
【０４２５】
実施例４：さらなるアミノ酸修飾を備えた抗体に関する親和性及びＥＣ５０値の評価
本実施例の目的は、潜在的な製造上の障害となる配列を除去するように設計されたさらなるアミノ酸修飾が、抗体のＣＤ３３に対する親和性、または細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させる能力のいずれかに影響を与えるかどうかを判断することであった。
【０４２６】
さらなるアミノ酸修飾をＡＢ−６４．１で生成し、得られた抗体（ＡＢ−６４．１．１〜ＡＢ−６４．１．１５）の親和性をＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイによって測定した（実施例１の方法参照）（下記表７）。これらの抗体のうちの２つ、６４．１．２及び６４．１．８の親和性パラメータをＢＩＡｃｏｒｅによる別の実験で測定し、それらを親抗体であるＡＢ−６４．１、親ヒト化抗体であるＡＢ−Ｈ６４、及びキメラＡｂと直接比較した。データを上記表５Ｂに示す。
2020532947.tif 000018
【０４２７】
ＨＶＲ−Ｈ２配列を、
2020532947.tif 000019
（配列番号１１５）から、
2020532947.tif 000020
（配列番号１１９）、
2020532947.tif 000021
（配列番号１１８）、または
2020532947.tif 000022
（配列番号１２０）へ修飾することは、親和性に実質的な影響を与えず、これらの変化を含む抗体のＫＤ測定値は、親抗体ＡＢ−６４．１の３倍以内であった。
【０４２８】
ＶＨ  ＦＲ３配列を
2020532947.tif 000023
へ修飾することもまた、親和性に実質的な影響を与えず、これらの変化を含む抗体のＫＤ測定値もまた、親抗体ＡＢ−６４．１の３倍以内であった。
【０４２９】
これらのさらなるアミノ酸修飾を備えた抗体を、細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させるそれらの能力について同様に調べた。表８は、０．１６μｇ／ｍＬのＡＢ−６４．１及びそのバリアントで２４時間処理した後に、初代ヒト樹状細胞の表面に残存するＣＤ３３のパーセンテージを示す。
2020532947.tif 000024
【０４３０】
ＨＶＲ−Ｈ２配列を、
2020532947.tif 000025
（配列番号１１５）から、
2020532947.tif 000026
（配列番号１１９）、
2020532947.tif 000027
（配列番号１１８）、または
2020532947.tif 000028
（配列番号１２０）へ修飾することは、これら抗体が細胞表面のＣＤ３３を低下させる能力に実質的な影響を与えず、これらの修飾を含む抗体とのインキュベーション後の細胞表面に残存するＣＤ３３のパーセントは、親抗体ＡＢ−６４．１の５％以内であった。
【０４３１】
ＶＨ  ＦＲ３配列を
2020532947.tif 000029
へ修飾することもまた、これら抗体が細胞表面のＣＤ３３を低下させる能力に実質的な影響を与えず、これらの修飾を含む抗体とのインキュベーション後の細胞表面に残存するＣＤ３３のパーセントは、親抗体ＡＢ−６４．１の５％以内であった。
【０４３２】
別の実験では、２種のバリアント、ＡＢ−６４．１．２及びＡＢ−６４．１．８のＣＤ３３を低下させる能力を評価し、その親抗体ＡＢ−６４．１、そのヒト化親抗体ＡＢ−Ｈ６４、及びキメラＡｂと比較した。上記表６Ｂは、半数効果濃度（ＥＣ５０）及びこれら抗体への２４時間の曝露後の初代ヒト樹状細胞の表面での最大ＣＤ３３低下を示す。
【０４３３】
ＨＶＲ−Ｈ２配列を、
2020532947.tif 000030
（配列番号１１５）から、
2020532947.tif 000031
（配列番号１１９）または
2020532947.tif 000032
（配列番号１１８）へ修飾することは、これら抗体が細胞表面のＣＤ３３を低下させる能力に実質的な影響を与えず、これらの修飾を含む抗体のＥＣ５０は、親抗体ＡＢ−６４．１の２倍以内であり、これらの修飾を含む抗体とのインキュベーション後の細胞表面のＣＤ３３の最大の低下は、親抗体ＡＢ−６４．１の５％以内であった。
【０４３４】
ＶＨ  ＦＲ３配列を
2020532947.tif 000033
へ修飾することもまた、これら抗体が細胞表面のＣＤ３３を低下させる能力に実質的な影響を与えず、これらの修飾を含む抗体のＥＣ５０は、親抗体ＡＢ−６４．１の２倍以内であり、これらの修飾を含む抗体とのインキュベーション後の細胞表面のＣＤ３３の最大の低下は、親抗体ＡＢ−６４．１の５％以内であった。
【０４３５】
ＡＢ−６４．１．２は、ＡＢ−６４．１．８と比較して、効力の増大及び細胞表面のＣＤ３３の最大低下の増大の両方を示した。ＡＢ−６４．１．２では、ＶＨ−ＦＲ３において可能性のあるＮ結合型グリコシル化部位が保持される一方、ＡＢ−６４．１．８ではそれが除去されており、Ｆａｂのグリコシル化が、この抗体の細胞表面ＣＤ３３を低減する能力に寄与し得ることを示唆する。その親系統抗体との比較において、ＡＢ−６４．１．２は、その親抗体ＡＢ−６４．１と比較して、細胞表面ＣＤ３３の低減において同様の効力を有し、その親ヒト抗体ＡＢ−Ｈ６４と比較して、効力が１．５倍増加し、キメラＡｂと比較して、効力が４．６倍増加した。
2020532947.tif 000034
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【０４３６】
実施例５：ＡＢ−Ｈ１４及びＡＢ−Ｈ６３の親和性成熟
ＡＢ−Ｈ１４及びその親和性成熟バリアント（表１５）ならびにＡＢ−Ｈ６３及びその親和性成熟バリアント（表１６）のヒトＣＤ３３に対する親和性を、上記実施例１に記載の方法に従ってＦｏｒｔｅＢｉｏアッセイにより測定した。
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【０４３７】
ヒト化抗体ＡＢ−Ｈ１４及びＡＢ−Ｈ６３由来の親和性成熟抗体はそれぞれ、１０〜１４倍及び３〜１３倍の親和性の改善を示した。
【０４３８】
これら親和性成熟抗体を、初代樹状細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させるそれらの能力について、上記実施例２に記載の方法に従って特徴づけた。
【０４３９】
ＡＢ−Ｈ１４及びそのバリアントならびにＡＢ−Ｈ６３及びそのバリアントによる半数効果濃度（ＥＣ５０）及び最大ＣＤ３３下方制御をそれぞれ、表１７及び表１８に示す。これら親和性成熟抗体の大部分は、親抗体と比較して効力に実質的な改善を示した。しかしながら、意外にも、Ｈ６４系統の抗体で観察されたように、最も親和性が高いＣＤ３３抗体が必ずしも細胞表面のＣＤ３３レベルを最大限に低下させるのに最も効果的というわけではなかった。
2020532947.tif 000058
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【０４４０】
実施例６：ＣＤ３３抗体がＣＤ３３への結合をめぐってＣＤ３３リガンドと競合する能力の特徴づけ
本実施例の目的は、ＣＤ３３抗体が、ＣＤ３３上のリガンド結合部位を認識し、ＣＤ３３受容体に対するリガンド結合と競合することができるかどうかを調べることであった。
【０４４１】
親和性成熟抗体ＡＢ−６４．１ならびにそのバリアント２種、ＡＢ−６４．１．２及びＡＢ−６４．１．８を、ＣＤ３３への結合をめぐってＣＤ３３リガンドと競合するそれらの能力について、赤血球（ＲＢＣ）固着アッセイを標準的なプロトコル（Ｋｅｌｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９４）に従って評価した。赤血球は、シアル酸を含む糖タンパク質で高度に修飾されている。従って、固定化ＣＤ３３へのＲＢＣ結合を遮断する抗体の能力を使用してリガンド干渉を測定した。簡潔には、９６ウェルのＩｍｍｕｎｏｌｏｎプレートを５μｇ／ｍＬのＣＤ３３−Ｆｃで一夜コートし、その後ＰＢＳで洗浄し、結合緩衝液（０．２５％ＢＳＡ及び１ｍＭ  ＣａＣｌ２含有ＰＢＳ）で１時間ブロックした。ＣＤ３３抗体を加え、穏やかに揺動しながら室温で１時間インキュベートした。未結合の抗体を除去した後、ＲＢＣを各ウェルに３．０×１０６細胞／ｍＬで加え、室温で１時間インキュベートした。その後、未結合のＲＢＣをＰＢＳで３回洗浄することで注意深く除去し、その後、各ウェルに水を加え、結合したＲＢＣの低張溶解を誘導した。プレートを−８０℃に１０分間移した後、３７℃に１５分間移した。結合したＲＢＣの定量をペルオキシダーゼ活性として、ＴＭＢを加え、その後２Ｎ硫酸を加えて反応を停止させて測定した。シグナルは、４５０ｎｍで検出した。データは、抗体がない状態でのプレート結合ＣＤ３３−ＦｃへのＲＢＣ結合のパーセンテージとして算出した。結果を図３に示す。
【０４４２】
実施例７：内在化ＣＤ３３抗体に対するＦｃ領域の影響の特徴づけ
本実施例の目的は、ＣＤ３３抗体が初代骨髄細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させる能力に対するＦｃの影響をインビトロ及びインビボで評価することであった。
【０４４３】
抗体のＦｃ領域は、細胞表面で発現するＦｃγ受容体と相互作用することができ、内生的にＣＤ３３を発現する骨髄細胞もまた複数のＦｃγ受容体を発現する。従って、これら抗体のＦｃ及び細胞表面Ｆｃγ受容体間の異なるヒトＩｇＧアイソタイプの相互作用の影響、これら抗体のクラスター化能力、ならびに受容体を内在化する抗体の能力の影響を調べた。
【０４４４】
ＡＢ−６４．１可変領域及び異なるヒトＩｇＧバリアントを含む抗体を生成した。調べたＦｃには、すべてのＦｃγ受容体に結合するＩｇＧ１、Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆの変異を含み、ＣＤ３２Ｂ及びＣＤ３２ＡのＲ１３１バリアントへの結合の向上を示すＩｇＧ１  ＳＥＬＦ、ＣＤ３２Ａにのみ実質的な結合を示すＩｇＧ２、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３２Ｓの変異を含むＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳ、ならびにＩｇＧ１  Ｎ２９７Ａを含めた。後２者のＦｃバリアントは、Ｆｃγ受容体のいずれにもほとんど結合を示さなかった。５種の抗体すべてを実施例１に記載の方法に従い、初代ヒト樹状細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルを低下させるそれらの能力について評価した。データを図４に示し、表１９は、これら抗体による半数効果濃度（ＥＣ５０）及び最大ＣＤ３３下方制御を要約する。
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【０４４５】
調べたＦｃバリアントのすべてが、互いに２倍以内のＥＣ５０でＣＤ３３のレベルを低下させた。さらに、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、及びヒトＩｇＧ１  ＳＥＬＦは、同様のＣＤ３３の最大低下を示した。意外にも、Ｆｃγ受容体に結合しないこれら２種のＦｃは、最大受容体下方制御の実質的な低下を示し、いくつかのＦｃγ受容体相互作用が、初代ヒト樹状細胞における細胞表面のＣＤ３３レベルの最大低下に必要であることを示唆する。
【０４４６】
これらＡＢ−６４．１のＦｃバリアントを同様に、骨髄細胞におけるＣＤ３３レベルを低下させるそれらの能力についてインビボで評価した。ある実験では、ヒト化ＮＳＧマウス（ｈｕ−ＮＳＧ）を用いた。これらのマウスにヒトＣＤ３４＋造血幹細胞を移植し、これらマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入し、移植後１６週で使用した。マウスに、ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１、ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ２、ＡＢ６４．１  ｈｕＩｇＧ１ＬＡＬＡＰＳ、または対照抗体を０日目に１０ｍｇ／ｋｇで単回腹腔内投与を施し、血液試料を１日目（投与後２４時間）、６日目、１４日目、及び２１日目に採取し、ＦＡＣＳ分析用に処理した。
【０４４７】
簡潔には、血液試料を第一にＡＣＫ溶解緩衝液中で５分間インキュベートして赤血球を溶解し、その後冷ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）で十分に洗浄した。この手順を２回繰り返した。細胞をその後、冷ＦＡＣＳ緩衝液中、抗ヒトＣＤ４５−ＡＰＣ−Ｃｙ７、抗マウスＣＤ４５−ＦＩＴＣ、抗ヒトＣＤ３−ＰＥ−Ｃｙ７、抗ヒトＣＤ１４−Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、抗ヒトＣＤ１１ｂ−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、抗ＣＤ３３−ＰＥ、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７−ＡＰＣ、及び生体染料（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｌ３４９５７）の存在下、３０分間、氷上にてＦｃブロック溶液の存在下インキュベートし、その後、冷ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した。細胞を４％パラホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液にて固定した。染色された細胞を、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｆｏｒｔｅｓｓａサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）にて捕捉し、データをＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）で分析した。ＣＤ３３発現のレベルをｈｕＣＤ４５＋ｈｕＣＤ１４＋細胞集団にて判断し、ＣＤ３３レベルを、対照抗体を投与したマウス由来の試料に対して正規化した。
【０４４８】
単回投与のＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１、ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ２、またはＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳを施したｈｕ−ＮＳＧマウスでは、図５に示す通り、循環骨髄細胞上のＣＤ３３レベルは、すべての群で２４時間以内に実質的に低減された。それらのＣＤ３３レベルは、ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１、ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ２、またはＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳ群間で統計的に差はなく、ＣＤ３３の低下は少なくとも２週間維持された。２１日目までに、すべての群におけるＣＤ３３のレベルが対照レベルに戻った。
【０４４９】
別の実験で、ＡＢ−６４．１Ｆｃバリアントがインビボで免疫細胞上のＣＤ３３レベルを低下させる能力を免疫応答性ヒトＣＤ３３トランスジェニックＣ５７ＢＬ／６マウスにて評価した。これらのマウスは、ヒト免疫細胞で観察されるものと同様のレベルで、骨髄細胞にてヒトＣＤ３３を発現する。マウスに単回腹腔内注入のＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１、ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ２、ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳ、または対照抗体を０日目に１０ｍｇ／ｋｇ投与し、血液試料を１日目（投与後２４時間）、３日目、及び６日目に採取し、ＦＡＣＳ分析用に処理した。マウスを２１日目に屠殺し、血液及び脾臓をＦＡＣＳ分析用に処理した。
【０４５０】
簡潔には、血液試料を第一にＡＣＫ溶解緩衝液中で５分間インキュベートして赤血球を溶解し、その後冷ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）で十分に洗浄した。この手順を２回繰り返した。脾臓試料は、セルストレーナーを通して破砕し、その後赤血球をＡＣＫ溶解緩衝液で溶解し、続いて冷ＦＡＣＳ緩衝液で十分に洗浄した。細胞をその後、冷ＦＡＣＳ緩衝液中、抗マウスＣＤ３−Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、抗マウスＮＫ１．１−ＡＰＣ−Ｃｙ７、抗マウスＣＤ１１ｂ−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５、抗マウスＧｒ１−ＰＥ−Ｃｙ７、抗ＣＤ３３−ＰＥ、抗Ｓｉｇｌｅｃ−７−ＡＰＣ、及び生体染料（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｌ３４９５７）の存在下、３０分間、氷上にてＦｃブロック溶液の存在下インキュベートし、その後、冷ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した。細胞を４％パラホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液にて固定した。染色された細胞を、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｆｏｒｔｅｓｓａサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）にて捕捉し、データをＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）で分析した。ＣＤ３３発現のレベルをマウスＣＤ１１ｂ＋マウスＧｒ１＋細胞集団にて判断し、ＣＤ３３レベルを、対照抗体を投与したマウス由来の試料に対して正規化した。
【０４５１】
単回投与のＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１、ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ２、またはＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳを施したヒトＣＤ３３トランスジェニックマウスでは、図６Ａに示す通り、循環骨髄細胞上のＣＤ３３レベルは、２４時間以内に実質的に低減された。その減少の程度は、これらＣＤ３３抗体を投与された群間で同様であった。６日目までに、循環骨髄細胞におけるＣＤ３３レベルはすべての群で対照レベルに戻った。対照的に、２１日目では、図６Ｂに示す通り、循環血液細胞のＣＤ３３レベルは対照レベルであったが、脾臓の骨髄細胞におけるＣＤ３３受容体レベルは、対照処理マウスと比較して実質的に低下した。従って、組織常在性の免疫細胞でのＣＤ３３発現の回復は、循環細胞でのものより遅いと思われ、組織常在細胞でのＣＤ３３の代謝回転がより遅いことを示唆する。
【０４５２】
Ｆｃγ受容体結合がほとんどないＦｃバリアントは、ＣＤ３３レベルを低下させる能力が、初代ヒト樹状細胞上、インビトロで、インビボで、ヒト及びマウスＦｃγ受容体の両方を発現するヒト化マウスならびにマウスＦｃγ受容体のみを発現する免疫応答性ヒトＣＤ３３トランスジェニックマウスの両方において低かった一方で、ｈｕＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳは、Ｆｃγ受容体結合能があるアイソタイプと同程度にＣＤ３３レベルを低下させた。
【０４５３】
実施例８：異なるＦｃバリアントを有するＣＤ３３抗体のＡＤＣＣ活性
本実施例の目的は、ＡＢ−６４．１抗体のＦｃバリアントがＣＤ３３発現細胞上でＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）を誘導する能力を評価するためであった。ＡＤＣＣは、抗体のＦｃ領域とエフェクター細胞で発現されるＦｃγ受容体の間の相互作用に高度に依存することが示されている。
【０４５４】
ＡＢ−６４．１抗体の４種の異なるヒトＦｃバリアントをＡＤＣＣについて評価した：野生型ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ１  ＳＥＬＦ、及びＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳ。ＡＤＣＣは、２種の異なる標的細胞株、すなわち、ＨＬ６０細胞及びＵ９３７細胞を用いて調べた。ＨＬ６０及びＵ９３７細胞の両方がＣＤ３３を発現し、Ｕ９３７細胞はＨＬ６０細胞より高いレベルでＣＤ３３を発現した（データは示さず）。ＡＤＣＣアッセイは、ＡＤＣＣ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｂｉｏａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、製造業者の使用説明書に従って、３つの異なるエフェクター：標的比、すなわち、６：１、１０：１、及び２５：１を用いて行った。簡潔には、標的細胞を第一に１０μｇ／ｍｌの抗体でオプソニン化し、その後、エフェクター細胞を加え３７℃で５％ＣＯ２にて６時間インキュベートした。ＡＤＣＣ活性は、ルシフェラーゼアッセイ試薬を添加して定量化し、プレートは照度計（Ｂｉｏｔｅｋ）で読み取った。陽性対照としてこのアッセイに含めたのは、ＷＯ２０１２／０４５７５２に開示のＣＤ３３抗体であるクローン２８０−３１−０１（ｍｕｔ）であり、これは強力なＡＤＣＣ活性を有することが示されている。ＡＤＣＣアッセイの結果を図７に示す。
【０４５５】
ＨＬ６０細胞及びＵ９３７細胞の両方、ならびに３つのエフェクター：標的比のすべてにおいて、陽性対照抗体はＡＤＣＣを誘導した。ＡＢ−６４．１のＦｃバリアント抗体のうち、野生型ヒトＩｇＧ１のＦｃのみが統計的に有意なＡＤＣＣの増加を誘導したが、高発現細胞株であるＵ９３７においてのみ、より高いＥ：Ｔ比でのみであり、誘導されたＡＤＣＣレベルは、バックグラウンドの２倍未満であった。従って、ＡＢ−６４．１はほとんどＡＤＣＣを誘導しない。
【０４５６】
実施例９：異なるＦｃバリアントによるＣＤ３３抗体のＣＤＣ活性
本実施例の目的は、ＡＢ−６４．１抗体のＦｃバリアントがＣＤ３３発現細胞においてＣＤＣ（補体依存性細胞傷害）を誘導する可能性を評価することであった。ＣＤＣは、そのＦｃ領域を介して補体に有効に結合し、これを活性化することができる抗体でオプソニン化されている標的によって開始される。従って、抗体がＣＤＣを誘導する能力は、そのアイソタイプに依存する。すなわち、ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ１  ＳＥＬＦは、概してＣＤＣの誘導に優れている一方、ＩｇＧ２及びＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳは、概してＣＤＣの誘導に劣る。
【０４５７】
ＡＢ−６４．１抗体の５種の異なるＦｃバリアントを、ＣＤＣを誘導する可能性について評価した：野生型ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ１  ＳＥＬＦ、ヒトＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳ、及びヒトＩｇＧ１  Ｎ２９７Ａ。ＣＤＣの可能性は、ＣＤ３３発現細胞株Ｕ９３７における補体活性化、すなわち、Ｃ３ｂ沈着を測定することによって調べた。簡潔には、Ｕ９３７細胞を１０μｇ／ｍｌのＣＤ３３または対照抗体とともに３０分間氷上でインキュベートした。プール補体ヒト血清（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を最終濃度２０％で加え、細胞を３７℃で２時間インキュベートした。細胞を冷ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ、２％ＦＢＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ）で一度洗浄し、その後Ｆｃブロック溶液の存在下、氷上にて抗Ｃ３ｂ−ＡＰＣ及び生存染料（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号Ｌ３４９５７）とともに３０分間インキュベートした。細胞を冷ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、その後４％パラホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液で固定した。染色された細胞を、ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｆｏｒｔｅｓｓａサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）にて捕捉し、データをＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）で分析した。Ｃ３ｂ沈着のレベルを、Ｕ９３７細胞上のＣ３ｂのＭＦＩで判断し、沈着を対照抗体で処理した細胞由来の試料に対して正規化した。結果を図８に示す。
【０４５８】
意外にも、調べたＡＢ−６４．１バリアントのうち、ＩｇＧ１  Ｎ２９７Ａアイソタイプのみが対照処理試料と比較して有意に高い補体活性化を誘導した。ＩｇＧ１アイソタイプもＩｇＧ１  ＳＥＬＦアイソタイプもバックグラウンドレベルを超えるＣＤＣ活性を誘導しなかった。従って、ＡＢ−６４．１は、ほとんどＣＤＣを誘導しない。
【０４５９】
実施例１０：ＣＤ３３内在化抗体による脳ミクログリアにおけるＣＤ３３レベルの下方制御
本実施例の目的は、脳のミクログリアにおけるＣＤ３３のレベルを低下させるＣＤ３３抗体の能力を調べることであった。
【０４６０】
ヒトＩｇＧ２のＦｃにてＡＢ−６４．１抗体（ＡＢ−６４．１．２−ｈｕＧ２）を生成し、実施例７に記載のヒトＣＤ３３トランスジェニックマウスの脳ミクログリア及び循環細胞においてＣＤ３３を下方制御するその能力を評価した。これらのマウスは、ヒトＳｉｇｌｅｃ−７トランスジェニックでもある。０日目、マウスに、単回投与のＡＢ−６４．１．２−ｈｕＧ２（２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇ）、または対照抗体（４０ｍｇ／ｋｇ）を施し、１日目、３日目、６日目、１０日目、１４日目、２０日目、及び２８日目にマウスを屠殺し、血液及び脳をフローサイトメトリーによる分析用に収穫した。
【０４６１】
脳をＨＢＳＳに入れ、ダウンス型ホモジナイザーで機械的に解離させ、その後、Ｐｅｒｃｏｌｌ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を３０％まで加えた。この懸濁液を７０％Ｐｅｒｃｏｌｌ層に重層し、５５０ｇで３０分間遠心した。濃縮されたミクログリアを２相の界面から収穫し、その後ＨＢＳＳで洗浄し、抗マウスＣＤ１１ｂ  Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗マウスＣＤ４５  ＰＥ−Ｃｙ７（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、抗ヒトＣＤ３３  ＰＥ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、抗ヒトＳｉｇｌｅｃ−７ＡＰＣ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、及び生存染料により、Ｆｃブロックの存在下で染色し、その後フローサイトメトリーで分析した。ミクログリアをＣＤ４５ｉｎｔＣＤ１１ｂ＋細胞としてゲーティングした。血液は屠殺時にヘパリン化チューブに採取し、４℃にて、２，０００ｇで１０分間遠心した。その細胞ペレットを３ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳにボルテックスにより再懸濁し、その後赤血球を１ｍＬのＡＣＫ緩衝液で氷上にて１０分間溶解し、続いて５００ｇで１０分間遠心した。細胞を抗マウスＣＤ１１ｂ  Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、抗マウスＧｒ１  ＰＥ−Ｃｙ７（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗マウスＬｙ６Ｇ  ＡＰＣ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗マウスＬｙ６Ｃ  ＡＦ４８８（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、抗ヒトＣＤ３３  ＰＥ、抗ヒトＳｉｇｌｅｃ−７ＡＰＣ、及び生存染料により、Ｆｃブロックの存在下で染色し、フローサイトメトリーで分析した。好中球をＣＤ１１ｂ高Ｌｙ６Ｇ＋細胞としてゲーティングし、単球はＬｙ６Ｃ高Ｌｙ６Ｇ−ＣＤ３３＋細胞としてゲーティングした。結果を図９に示す。
【０４６２】
単回投与のＡＢ−６４．１．２−ｈｕＧ２を２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇで施すことにより、投与後２４時間（１日目）以内にミクログリアでのＣＤ３３が実質的に低下した。最も強い効果は、１０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇで認められ、ミクログリアでのＣＤ３３のレベルは、１日目にはほとんど検出できなかった（図９Ａ）。４０ｍｇ／ｋｇ投与群では、ＣＤ３３の強い下方制御は、２８日目まで持続した一方、１０ｍｇ／ｋｇ群では、受容体レベルは１４日目まで低いままであり、その後２８日目までに対照レベルに戻った。２ｍｇ／ｋｇでの投与はＣＤ３３発現の低下をもたらしたが、その効果は、より高用量の場合よりも弱く、かつ短期的であった。この抗体は、ミクログリアのヒトＳｉｇｌｅｃ−７のレベルに対していずれの用量レベルにおいても影響はなかった（図９Ｂ）。循環好中球では、ＡＢ−６４．１．２−ｈｕＧ２の２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇでの投与により、投与後１日でＣＤ３３が約５０％下方制御された（図９Ｃ）。循環単球では、ＣＤ３３レベルは１日目に３つの用量群すべてでほぼ完全に消失した（図９Ｄ）。従って、循環好中球及び単球では、調べた最低用量である２ｍｇ／ｋｇで最大下方制御が認められた。両方の細胞型で、ＣＤ３３受容体レベルは、４０ｍｇ／ｋｇ群で２８日目まで低いままであり、１０ｍｇ／ｋｇ群ではＣＤ３３レベルは２８日目までに対照レベルに戻り、２ｍｇ／ｋｇ群ではＣＤ３３の下方制御はより短期的であった。従って、単球及び好中球でのＣＤ３３の下方制御の持続性は、用量反応作用を示し、ミクログリアで認められたものと同様であった。
【０４６３】
これらの結果は、ＡＢ−６４．１．２−ｈｕＧ２は、脳のミクログリア及び循環ＣＤ３３発現細胞の両方においてＣＤ３３発現を強く低下させること示す。ミクログリアにおいて最大ＣＤ３３下方制御が１０ｍｇ／ｋｇの用量で認められたという所見は、約０．１％の循環抗体が血液脳関門を通過するのみであること（Ｐｕｄｏｓｌｏ，ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ  １９９４）から予想外であった。これらの結果は、本抗体がＣＤ３３を下方制御する効力を強調する。本抗体によるＣＤ３３の下方制御の持続性もまた、１０ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇでの単回投与後、ミクログリア、単球、及び好中球におけるＣＤ３３レベルが少なくともそれぞれ、１４日または２８日間回復しなかったことと同様に意外であった。対照的に、親抗体であるＡＢ−６４．１により１０ｍｇ／ｋｇで処理されたこれらの同じマウスでは、循環ＣＤ３３＋細胞でのＣＤ３３の下方制御は、投与後６日未満持続した（図６Ａ）。従って、親和性に影響を与えないさらなるアミノ酸修飾が、この抗体によるＣＤ３３下方制御のインビボでの持続性に影響を与えた可能性がある。
配列
特に断りのない限り、すべてのポリペプチド配列はＮ末端からＣ末端を示す。
親マウス抗体重鎖可変領域：
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＫＬＳＨＧＫＳＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＮＱＫＦＫＮＫＡＴＬＴＶＤＮＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号１０３）
親マウス抗体軽鎖可変領域：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＭＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ（配列番号１０４）
受容体モチーフ：
Ｄ／Ｅｘ０−２ＹｘｘＬ／ＩＸ６−８ＹｘｘＬ／Ｉ（配列番号１６５）
ＩＧｇ２のＣＨ１及びヒンジ領域：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１６６）
ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１  完全長抗体配列：
重鎖：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７６）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１９７）
軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
ＡＢ−６４．１．２  ｈｕＩｇＧ１  完全長抗体配列
重鎖：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７７）
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軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
ＡＢ−６４．１．８  ｈｕＩｇＧ１  完全長抗体配列
重鎖：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１９９）
軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ２  完全長抗体配列
重鎖：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１７９）
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軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
ＡＢ−６４．１．２  ｈｕＩｇＧ２  完全長抗体配列
重鎖：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１８０）
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軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
ＡＢ−６４．１．８  ｈｕＩｇＧ２  完全長抗体配列
重鎖：
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軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
ＡＢ−６４．１  ｈｕＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳ  完全長抗体配列
重鎖：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１８２）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＧＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２０３）
軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
ＡＢ−６４．１．２  ｈｕＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳ  完全長抗体配列
重鎖：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１８３）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＲＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２０４）
軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
ＡＢ−６４．１．８  ｈｕＩｇＧ１  ＬＡＬＡＰＳ  完全長抗体配列
重鎖：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１８４）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＬＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＦＩＹＰＳＮＱＩＴＧＹＡＱＫＦＱＧＲＡＴＬＴＶＤＮＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＳＤＶＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２０５）
軽鎖：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＴＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８５）
【図１】
2020532947.tif 000061
【図２】
2020532947.tif 000062
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020532947.tif 000066
【図７】
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【図８】
2020532947.tif 000068
【図９−１】
2020532947.tif 000069
【図９−２】
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【配列表】
2020532947000001.app
【国際調査報告】
2020532947.tif 000071
2020532947.tif 000072
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