(57)【要約】  本発明は、新規ペプチド、及び新規ペプチドを活性成分として含む眼疾患の治療のための医薬組成物に関する。本発明の新規ペプチドが眼に適用される場合、涙液分泌の量は増加され、損傷角膜は治癒されるので、新規ペプチドは、眼疾患のための治療剤として有効に使用することができる。【選択図】図１
2020520372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1:
【化１】
2020520372.tif 000110
(式中、R1〜R3は、各々独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜6アルキル、置換若しくは非置換のC1〜10アルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜10ハロアルキル、置換若しくは非置換のC2〜10アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜10アルキニル、置換若しくは非置換のC1〜10アルキレン、置換若しくは非置換のC1〜10アルケニレン、置換若しくは非置換のC1〜10アルキニレン、置換若しくは非置換のC5〜12アリール、置換若しくは非置換のC7〜12アリールアルキル、置換若しくは非置換のC5〜14アリールアルキニル、置換若しくは非置換のC8〜16アリールアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜10ヘテロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜10シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜10ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、N、O及びSの少なくとも1つを含有し、
置換は、非水素置換基での置換を指し、前記非水素置換基は、-X1、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(X1)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaRaからなる群から選択される少なくとも1つであってよく、X1は、F、Cl、Br又はIであり、Raは、水素、C1〜6アルキル、C5〜12アリール、C7〜12アリールアルキル又は複素環であり、
R4及びR5は、各々独立して、水素、置換又は非置換のC1〜6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2ORb、又は-ORbであり、X2は、F、Cl、Br又はIであり、Rbは、H、置換若しくは非置換のC1〜6アルキル、置換若しくは非置換のC5〜12アリール、置換若しくは非置換のC7〜12アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の複素環であり、
R6は、水素又は置換若しくは非置換のC1〜6アルキルであり、置換基は-C(=O)NH2であり、
R7は、水素又はC1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、水素又は非置換C1〜6アルキルである)
によって表される化合物。
【請求項２】
R1が、置換又は非置換のC1〜6アルキル、
【化２】
2020520372.tif 000111
からなる群から選択され、Raが、水素又はC1〜6アルキルであり、nが、1〜10の整数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、水素、置換又は非置換のC1〜6アルキル、
【化３】
2020520372.tif 000112
からなる群から選択され、Raが、水素又はC1〜6アルキルであり、nが、1〜10の整数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R3が、置換又は非置換のC1〜6アルキル、
【化４】
2020520372.tif 000113
からなる群から選択され、Raが、水素又はC1〜6アルキルであり、nが、1〜10の整数である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R4及びR5が、各々独立して、置換又は非置換のC1〜6アルキル、-ORb、=O、-CH2ORb及び-X2からなる群から選択され、Rbが、水素又はC1〜6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
X2が、F、Cl、Br又はIである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R6〜R9が、各々独立して、水素又は置換若しくは非置換のC1〜6アルキルであり、置換基が-C(=O)NH2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、
【化５】
2020520372.tif 000114
2020520372.tif 000115
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、
【化６】
2020520372.tif 000116
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、
【化７】
2020520372.tif 000117
からなる群から選択される1つである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、H、-OH、=O及び-CH3からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項１２】
HyP-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asn-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-His-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Lys-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ser-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Thr-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ala-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Val-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ile-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Phe-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Tyr-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Trp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ser(ホモ)-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp(Me)-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asn(Me)-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、D-HyP(2R,4S)-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、D-Hyp(2R,4S)-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu-D-Ala-Gly-D-Pro-D-Lys、D-Hyp(2R,4R)-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu-D-Ala-Gly-D-Pro-D-Lys、
HyP-Gly-Gln-Asp-Val-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Ile-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Leu-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Ala-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Phe-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Tyr-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Trp-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-His-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Ser-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Thr-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Leu-Ala-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、
HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Tyr、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Leu、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Glu、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Gln、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Nle(6-OH)、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Ala、D-HyP(2R,4S)-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Ala、
Hyp(2S,4S)-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-オキソ)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(5-オキソ)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-ヒドロキシMe)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-フルオロ)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-ジメチル)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-Me)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(5-Me)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、
Hyp-Gly-Ala-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Ala-Gly-Pro-Lys、Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Ala-Pro-Lys、Hyp-Ala-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、D-Hyp(2R,4S)-Ala-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、及びD-Hyp(2R,4S)-Ala-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Ala
からなる群から選択されるいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドであって、Xaaが、Glu、Asn、Gln、His、Lys、Ser、Thr、Ala、Val、Ile、Leu、Phe、Tyr、Trp、ホモSer、Asp(Me)及びAsn(Me)からなる群から選択される、ペプチド。
【請求項１４】
HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドであって、Xaaが、Val、Ile、Leu、Ala、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr及び(N-Me)Glyからなる群から選択される、ペプチド。
【請求項１５】
HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Xaaによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドであって、Xaaが、Tyr、Leu、Glu、Gln、Ala及びNle(6-OH)からなる群から選択される、ペプチド。
【請求項１６】
PD-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドであって、PDが、以下の式:
【化８】
2020520372.tif 000118
からなる群から選択されるいずれか1つである、ペプチド。
【請求項１７】
Ala-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Ala-Lys、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala、HyP-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Gly、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu、D-HyP(2R,4S)-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly、HyP-Gly-Gln-D-Leu-Gly、及びD-HyP(2R,4S)-Gly-Gln-Leu-Glyからなる群から選択されるいずれか1つのアミノ酸配列を有するペプチド。
【請求項１８】
式8:
【化９】
2020520372.tif 000119
によって表される化合物。
【請求項１９】
式10:
【化１０】
2020520372.tif 000120
によって表される化合物。
【請求項２０】
活性医薬成分として、請求項1から12、18及び19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13から17のいずれか一項に記載のペプチドを含む、眼疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２１】
眼疾患が、網膜症、角膜炎、乾性黄斑変性症、湿性黄斑変性、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎及び角結膜上皮障害からなる群から選択される1つである、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
対象に、請求項1から12、18、及び19のいずれか一項に記載の化合物又は請求項13から17のいずれか一項に記載のペプチドを投与することを含む、眼疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ペプチド、及びそれを活性医薬成分として含む眼疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ症候群又は乾性角結膜炎は、広義において、涙液分泌障害による眼球表面への損傷として定義することができる(Joossen Cら、Exp. Eye Res.、146:172〜8、2016)。ドライアイ症候群は、様々な要因の組合せにより涙液分泌障害並びに眼球への損傷及び不快感を引き起こすことが知られている。ドライアイ症候群の発症は年齢に密接に関連するが、その発生率は、コンタクトレンズ、コンピューター及びスマートデバイスの使用のような乾燥環境への長期曝露により、より若い年齢群に増加している(Stern MEら、Int. Rev. Immunol., 32: 19〜41, 2013)。
【０００３】
具体的には、ドライアイ症候群は、角膜及び結膜上皮の粘液分泌、並びに粘液分泌性杯細胞の粘液分泌を低減し、眼球の潤滑の激減をもたらす。加えて、ドライアイ症候群は、角膜表面への損傷を引き起こし、それによって、角膜中へのフルオレセイン染料の浸透を増加させる。ドライアイ症候群のこれらの症状は、塩化コバルト紙を使用するシルマー試験を介して涙液分泌の変化として評価することができる。さらに、ドライアイ症候群を伴うことがある角膜への損傷は、一般の蛍光染料及びスリットランプ蛍光光度計を使用して容易に評価することができる。
【０００４】
その一方で、ドライアイ症候群のための治療のほとんどは、治療効率がしばしば非常に低い症状療法に限られる。現在では、人工涙液は、ドライアイ症候群の治療のための第1の選択である。代表的な症状療法としての人工涙液は不十分な涙液を補うだけなので、さらに、それらは、それらが頻繁に眼に投与される必要があるという不利点をこうむる(Kim CSら、Nutrients 8. pii: E750、2016)。自己血清から誘導されるヒアルロン酸ナトリウム及び点眼薬が開発され、ドライアイ症候群を患う患者に使用されている。加えて、涙液及び粘液の分泌を促進するレバミピド(OPC-127959)及びジクアホソルナトリウムのような合成化合物が開発及び使用されている。しかしながら、これらの薬物の長期使用は、眼充血及び角膜石灰化などの様々な副作用を生じさせ得る(Bernauer Wら、Br. J. Ophthalmol.、90:285〜8、2006)。そのため、ドライアイ症候群を治療するための安全及び有効な治療剤の開発が要望されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そのため、本発明者らは、眼疾患を治療するための安全及び有効な治療剤を開発するため努力し、その結果、新たなペプチドを合成すること、ドライアイ症候群を有するラットの眼にそれらを投与すること、並びにシルマー試験及び蛍光染料沈着試験を介して眼保護効果を確認することを経て本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的を達成するために、本発明の一態様は、式1によって表される化合物を提供する。
【０００７】
さらに、本発明の別の態様は、HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【０００８】
加えて、本発明のまた別の態様は、HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【０００９】
さらに、本発明のまた別の態様は、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Xaaによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００１０】
加えて、本発明のまた別の態様は、PD-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００１１】
さらに、本発明のまた別の態様は、Ala-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Ala-Lys、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala、HyP-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Gly、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu、D-HyP(2R,4S)-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly、HyP-Gly-Gln-D-Leu-Gly、及びD-HyP(2R,4S)-Gly-Gln-Leu-Glyからなる群から選択されるいずれか1つのアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【００１２】
加えて、本発明のまた別の態様は、式8によって表される化合物を提供する。
【００１３】
さらに、本発明のまた別の態様は、式10によって表される化合物を提供する。
【００１４】
加えて、本発明のまた別の態様は、活性医薬成分として化合物又はペプチドを含む、眼疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらに、本発明のまた別の態様は、対象に化合物又はペプチドを投与することを含む、眼疾患を治療する方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の新規ペプチドが眼に投与されると、それは涙液分泌の量を増加させ、損傷角膜の回復を促進する。それゆえ、それらは、有利には、眼疾患を治療するための治療剤として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の実施形態に従って調製されたペプチドの配列及び特徴を示す図である。
【図２】本発明の実施形態に従って調製されたペプチドを合成するためのプロセスを示す図である。
【図３】本発明の実施形態に従って調製されたペプチドの精製手順を示す図である。
【図４】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-001の純度を確認する図である。
【図５】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-002の純度を確認する図である。
【図６】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-003の純度を確認する図である。
【図７】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-004の純度を確認する図である。
【図８】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-005の純度を確認する図である。
【図９】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-006の純度を確認する図である。
【図１０】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-007の純度を確認する図である。
【図１１】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-008の純度を確認する図である。
【図１２】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-009の純度を確認する図である。
【図１３】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-010の純度を確認する図である。
【図１４】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-011の純度を確認する図である。
【図１５】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-012の純度を確認する図である。
【図１６】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-013の純度を確認する図である。
【図１７】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-014の純度を確認する図である。
【図１８】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-015の純度を確認する図である。
【図１９】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-016の純度を確認する図である。
【図２０】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-017の純度を確認する図である。
【図２１】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-018の純度を確認する図である。
【図２２】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-019の純度を確認する図である。
【図２３】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-020の純度を確認する図である。
【図２４】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-021の純度を確認する図である。
【図２５】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-022の純度を確認する図である。
【図２６】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-023の純度を確認する図である。
【図２７】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-024の純度を確認する図である。
【図２８】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-025の純度を確認する図である。
【図２９】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-026の純度を確認する図である。
【図３０】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-027の純度を確認する図である。
【図３１】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-028の純度を確認する図である。
【図３２】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-029の純度を確認する図である。
【図３３】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-030の純度を確認する図である。
【図３４】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-031の純度を確認する図である。
【図３５】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-032の純度を確認する図である。
【図３６】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-033の純度を確認する図である。
【図３７】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-034の純度を確認する図である。
【図３８】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-035の純度を確認する図である。
【図３９】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-036の純度を確認する図である。
【図４０】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-037の純度を確認する図である。
【図４１】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-038の純度を確認する図である。
【図４２】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-039の純度を確認する図である。
【図４３】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-040の純度を確認する図である。
【図４４】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-041の純度を確認する図である。
【図４５】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-042の純度を確認する図である。
【図４６】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-043の純度を確認する図である。
【図４７】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-044の純度を確認する図である。
【図４８】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-045の純度を確認する図である。
【図４９】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-047の純度を確認する図である。
【図５０】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-048の純度を確認する図である。
【図５１】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-049の純度を確認する図である。
【図５２】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-050の純度を確認する図である。
【図５３】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-051の純度を確認する図である。
【図５４】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-052の純度を確認する図である。
【図５５】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-053の純度を確認する図である。
【図５６】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-054の純度を確認する図である。
【図５７】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-055の純度を確認する図である。
【図５８】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-056の純度を確認する図である。
【図５９】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-057の純度を確認する図である。
【図６０】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-058の純度を確認する図である。
【図６１】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-059の純度を確認する図である。
【図６２】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-060の純度を確認する図である。
【図６３】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-064の純度を確認する図である。
【図６４】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-066の純度を確認する図である。
【図６５】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-072の純度を確認する図である。
【図６６】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-073の純度を確認する図である。
【図６７】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-074の純度を確認する図である。
【図６８】HPLCを介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-075の純度を確認する図である。
【図６９】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-001の分子量を確認する図である。
【図７０】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-002の分子量を確認する図である。
【図７１】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-003の分子量を確認する図である。
【図７２】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-004の分子量を確認する図である。
【図７３】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-005の分子量を確認する図である。
【図７４】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-006の分子量を確認する図である。
【図７５】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-007の分子量を確認する図である。
【図７６】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-008の分子量を確認する図である。
【図７７】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-009の分子量を確認する図である。
【図７８】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-010の分子量を確認する図である。
【図７９】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-011の分子量を確認する図である。
【図８０】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-012の分子量を確認する図である。
【図８１】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-013の分子量を確認する図である。
【図８２】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-014の分子量を確認する図である。
【図８３】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-015の分子量を確認する図である。
【図８４】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-016の分子量を確認する図である。
【図８５】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-017の分子量を確認する図である。
【図８６】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-018の分子量を確認する図である。
【図８７】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-019の分子量を確認する図である。
【図８８】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-020の分子量を確認する図である。
【図８９】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-021の分子量を確認する図である。
【図９０】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-022の分子量を確認する図である。
【図９１】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-023の分子量を確認する図である。
【図９２】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-024の分子量を確認する図である。
【図９３】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-025の分子量を確認する図である。
【図９４】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-026の分子量を確認する図である。
【図９５】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-027の分子量を確認する図である。
【図９６】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-028の分子量を確認する図である。
【図９７】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-029の分子量を確認する図である。
【図９８】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-030の分子量を確認する図である。
【図９９】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-031の分子量を確認する図である。
【図１００】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-032の分子量を確認する図である。
【図１０１】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-033の分子量を確認する図である。
【図１０２】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-034の分子量を確認する図である。
【図１０３】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-035の分子量を確認する図である。
【図１０４】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-036の分子量を確認する図である。
【図１０５】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-037の分子量を確認する図である。
【図１０６】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-038の分子量を確認する図である。
【図１０７】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-039の分子量を確認する図である。
【図１０８】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-040の分子量を確認する図である。
【図１０９】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-041の分子量を確認する図である。
【図１１０】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-042の分子量を確認する図である。
【図１１１】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-043の分子量を確認する図である。
【図１１２】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-044の分子量を確認する図である。
【図１１３】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-045の分子量を確認する図である。
【図１１４】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-047の分子量を確認する図である。
【図１１５】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-048の分子量を確認する図である。
【図１１６】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-049の分子量を確認する図である。
【図１１７】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-050の分子量を確認する図である。
【図１１８】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-051の分子量を確認する図である。
【図１１９】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-052の分子量を確認する図である。
【図１２０】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-053の分子量を確認する図である。
【図１２１】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-054の分子量を確認する図である。
【図１２２】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-055の分子量を確認する図である。
【図１２３】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-056の分子量を確認する図である。
【図１２４】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-057の分子量を確認する図である。
【図１２５】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-058の分子量を確認する図である。
【図１２６】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-059の分子量を確認する図である。
【図１２７】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-060の分子量を確認する図である。
【図１２８】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-064の分子量を確認する図である。
【図１２９】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-066の分子量を確認する図である。
【図１３０】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-072の分子量を確認する図である。
【図１３１】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-073の分子量を確認する図である。
【図１３２】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-074の分子量を確認する図である。
【図１３３】イオン-質量を介して、本発明の実施形態に従って調製されたYDE-075の分子量を確認する図である。
【図１３４】眼窩外涙腺切除の手順を示す写真である。
【図１３５】眼にYDE-001〜YDE-028を投与されたラットモデルの体重における変化を示す図である。
【図１３６】眼にYDE-029〜YDE-043を投与されたラットモデルの体重における変化を示す図である。
【図１３７】ラットモデルの眼に薬剤を投与する手順を示す写真である。
【図１３８】塩化コバルト紙を使用してラットモデルの涙液分泌の量を測定する手順を示す写真である。
【図１３９】塩化コバルト紙を使用して、眼にYDE-001〜YDE-028を投与されたラットモデルの涙液分泌の量を測定した結果を示す写真である。
【図１４０】眼にYDE-001〜YDE-028を投与されたラットモデルの涙液分泌の量における変化を示す図である。
【図１４１】塩化コバルト紙を使用して、眼にYDE-029〜YDE-043を投与されたラットモデルの涙液分泌の量を測定した結果を示す写真である。
【図１４２】眼にYDE-029〜YDE-043を投与されたラットモデルの涙液分泌の量における変化を示す図である。
【図１４３】ラットモデルの眼に蛍光性物質を投与して、その角膜への損傷を確認するための手順を示す写真である。
【図１４４】蛍光性物質を使用して、眼にYDE-001〜YDE-028を投与されたラットモデルの角膜への損傷を測定した結果を示す写真である。
【図１４５】眼にYDE-001〜YDE-028を投与されたラットモデルの角膜損傷の回復を確認するために蛍光染料の浸透性を示す図である。
【図１４６】蛍光性物質を使用して、眼にYDE-029〜YDE-043を投与されたラットモデルの角膜への損傷を測定した結果を示す写真である。
【図１４７】眼にYDE-029〜YDE-043を投与されたラットモデルの角膜損傷の回復を確認するために蛍光染料の浸透性を示す図である。
【図１４８】プレート番号1のヒト角膜上皮細胞上のhEGFの処置から48時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１４９】プレート番号2のヒト角膜上皮細胞上のhEGFの処置から48時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５０】プレート番号3のヒト角膜上皮細胞上のhEGFの処置から48時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５１】プレート番号4のヒト角膜上皮細胞上のhEGFの処置から48時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５２】プレート番号1のヒト角膜上皮細胞上のhEGFの処置から72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５３】プレート番号2のヒト角膜上皮細胞上のhEGFの処置から72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５４】プレート番号3のヒト角膜上皮細胞上のhEGFの処置から72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５５】プレート番号4のヒト角膜上皮細胞上のhEGFの処置から48時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５６】ヒト角膜上皮細胞上のYY-101の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５７】ヒト角膜上皮細胞上のYY-102の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５８】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-011の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１５９】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-038の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６０】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-042の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６１】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-043の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６２】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-044の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６３】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-045の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６４】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-049の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６５】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-054の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６６】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-057の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６７】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-058の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６８】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-059の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１６９】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-060の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１７０】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-072の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１７１】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-073の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１７２】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-074の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【図１７３】ヒト角膜上皮細胞上のYDE-075の処置から(a)48時間又は(b)72時間後の細胞成長率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１９】
本発明の一態様は、式1によって表される化合物を提供する。
【００２０】
【化１】
2020520372.tif 000003
【００２１】
上記式において、
R1〜R3は、各々独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜6アルキル、置換若しくは非置換のC1〜10アルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜10ハロアルキル、置換若しくは非置換のC2〜10アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜10アルキニル、置換若しくは非置換のC1〜10アルキレン、置換若しくは非置換のC1〜10アルケニレン、置換若しくは非置換のC1〜10アルキニレン、置換若しくは非置換のC5〜12アリール、置換若しくは非置換のC7〜12アリールアルキル、置換若しくは非置換のC5〜14アリールアルキニル、置換若しくは非置換のC8〜16アリールアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜10ヘテロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜10シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜10ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、N、O及びSの少なくとも1つを含有し、
置換は、1個以上の非水素置換基での置換を指し、各非水素置換基は、-X1、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(X1)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaRaからなる群から選択され、各X1は、F、Cl、Br又はIから独立して選択され、各Raは、水素、C1〜6アルキル、C5〜12アリール、C7〜12アリールアルキル、又は複素環から独立して選択され、
R4及びR5は、各々独立して、水素、置換又は非置換のC1〜6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2ORb又は-ORbであり、X2は、F、Cl、Br又はIであり、Rbは、H、置換若しくは非置換のC1〜6アルキル、置換若しくは非置換のC5〜12アリール、置換若しくは非置換のC7〜12アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の複素環であり、
R6は、水素又は置換若しくは非置換のC1〜6アルキルであり、置換基は-C(=O)NH2であり、
R7は、水素又はC1〜6アルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、水素又は非置換C1〜6アルキルである。
【００２２】
Rbの定義において、置換は、非水素置換基での置換を指す。
【００２３】
当技術において使用される慣習によると、本明細書における式中の
【００２４】
【化２】
2020520372.tif 000004
は、結合を示すために使用され、ここで、部分又は置換基は、核又は骨格構造に結合されている。
【００２５】
「アルキル」は、第1級、第2級、第3級及び/又は環式炭素原子を有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、1〜20個の炭素原子(即ち、C1〜C20アルキル)、1〜10個の炭素原子(即ち、C1〜C10アルキル)、又は1〜6個の炭素原子(即ち、C1〜C6アルキル)を有することができる。適当なアルキル基の例としては、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)、及びオクチル(-(CH2)7CH3)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００２６】
「アルコキシ」は、式-O-アルキルを有する基を指し、ここで、上記で定義されている通りのアルキル基は、酸素原子を介して親化合物に結合されている。アルコキシ基のアルキル部分は、1〜20個の炭素原子(即ち、C1〜C20アルコキシ)、1〜12個の炭素原子(即ち、C1〜C12アルコキシ)、又は1〜6個の炭素原子(即ち、C1〜C6アルコキシ)を有することができる。適当なアルコキシ基の例としては、メトキシ(-O-CH3又は-OMe)、エトキシ(-OCH2CH3又は-OEt)、及びt-ブトキシ(-OC(CH3)3又は-O-tBu)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００２７】
「ハロアルキル」は、上記で定義されている通りのアルキル基の水素原子の少なくとも1個がハロゲン原子によって置換されているアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、1〜20個の炭素原子(即ち、C1〜C20ハロアルキル)、1〜12個の炭素原子(即ち、C1〜C12ハロアルキル)、又は1〜6個の炭素原子(即ち、C1〜C6ハロアルキル)を有することができる。適当なハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CFH2及び-CH2CF3が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００２８】
「アルケニル」は、第1級、第2級、第3級及び/又は環式炭素原子を有し、少なくとも1つの不飽和領域、即ち、炭素-炭素sp2二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子(即ち、C2〜C20アルケニル)、2〜12個の炭素原子(即ち、C2〜C12アルケニル)、又は2〜6個の炭素原子(即ち、C2〜C6アルケニル)を有することができる。適当なアルケニル基の例としては、ビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(-C5H7)、及び5-ヘキセニル(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００２９】
「アルキニル」は、第1級、第2級、第3級及び/又は環式炭素原子を有し、少なくとも2つの不飽和領域、即ち、1つの炭素-炭素sp三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2〜20個の炭素原子(即ち、C2〜C20アルキニル)、2〜12個の炭素原子(即ち、C2〜C12アルキニル)、又は2〜6個の炭素原子(即ち、C2〜C6アルキニル)を有することができる。適当なアルケニル基の例としては、アセチレン(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００３０】
「アルキレン」は、分岐、直鎖又は環式であり得、親アルカンの同じ炭素原子又は2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去によって誘導される2つの原子価を有する飽和炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、又は1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基の例としては、メチレン(-CH2-)、1,1-エチレン(-CH(CH3)-)、1,2-エチレン(-CH2CH2-)、1,1-プロピレン(-CH(CH2CH3)-)、1,2-プロピレン(-CH2CH(CH3)-)、1,3-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、及び1,4-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００３１】
「アルケニレン」は、分岐、直鎖及び/又は環式であり得、親アルケンの同じ炭素原子又は2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去によって誘導される2つの原子価を有する不飽和炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、又は1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基の例としては、1,2-エチレン(-CH=CH-)が挙げられるが、それは、これに限定されない。
【００３２】
「アルキニレン」は、分岐、直鎖及び/又は環式であり、親アルキンの同じ炭素原子又は2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去によって誘導される2つの原子価を有する不飽和炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、又は1〜6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基の例としては、アセチレニレン(-C≡C-)、プロパルギレン(-CH2C≡C-)、及び4-ペンチニレン(-CH2CH2CH2C≡C-)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００３３】
「アリール」は、親芳香族環系の6個の炭素原子からの1個の水素原子の除去によって誘導される芳香族炭化水素基を指す。例えば、アリール基は、6〜20個の炭素原子、6〜14個の炭素原子、又は6〜12個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基の例としては、ベンゼンから誘導される基(例えば、フェニル)、置換ベンゼン、置換又は非置換のナフタレン、置換又は非置換のアントラセン、及び置換又は非置換のビフェニルなどが挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００３４】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端の又は他のsp3炭素原子に結合されている1個の水素原子がアリール基によって置換されている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基の例としては、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル及び2-ナフトフェニルエタン-1-イルなど(これらの各々は、置換又は非置換である)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。アリールアルキル基は、7〜20個の炭素原子を有することができる。例えば、そのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有することができ、そのアリール部分は6〜14個の炭素原子を有することができる。
【００３５】
「アリールアルケニル」は、炭素原子、sp2炭素原子も利用可能であるが典型的には末端の又はsp3炭素原子に結合されている水素原子の1個がアリール基で置換されている非環式アルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書に記載されている任意のアリール基であってよく、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書に記載されているアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、8〜20個の炭素原子を有することができる。例えば、そのアルケニル部分は2〜6個の炭素原子を有することができ、そのアリール部分は6〜14個の炭素原子を有することができる。
【００３６】
「シクロアルキル」は、環中に炭素原子のみを含む飽和単環又は多環を指す。シクロアルキル基は、単環として3〜7個の炭素原子、二環として7〜12個の炭素原子、及び多環として最大約20個の炭素原子を有することができる。単環式シクロアルキルは、3〜6個の環原子、より典型的には5又は6個の環原子を有する。二環式シクロアルキルは、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]系に配置された7〜12個の環原子、或いはビシクロ[5,6]若しくは[6,6]系に又はスピロ結合環に配置された9〜10個の環原子を有することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル(これらの各々は置換又は非置換であってよい)が挙げられる。
【００３７】
「アリールアルキニル」は、炭素原子、sp炭素原子も使用することができるが典型的には末端の又は他のsp3炭素原子に結合されている水素原子の1個がアリール基によって置換されている非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書に記載されている任意のアリール基であってよく、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書に記載されているアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、8〜20個の炭素原子を有することができる。例えば、そのアルキニル部分は2〜6個の炭素原子を有することができ、そのアリール部分は6〜14個の炭素原子を有することができる。
【００３８】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル及びヘテロシクリルなどに関する「置換されている」という用語、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」及び「置換カルボシクリル(例えば、置換シクロアルキル)」は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はカルボシクリル(例えば、シクロアルキル)の少なくとも1個の水素原子が、各々独立して非水素置換基によって置換されていることを意味する。典型的な置換基の例としては、-X、-R、-O-、=O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N+R3、=NR、-C(X)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)NRR、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-OP(=O)(OR)2、-C(=O)R、アルキレン-C(=O)R、-C(S)R、-C(=O)OR、アルキレン-C(=O)OR、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、アルキレン-C(=O)NRR、-C(=S)NRR及び-C(-NR)NRRが挙げられ、ここで、Xは各々独立して、F、Cl、Br又はIなどのハロゲンであり、Rは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル又は複素環であるが、それは、これらに限定されない。アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基も同様に置換されていてよい。
【００３９】
当業者は、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロシクリル」などの部分が少なくとも1個の置換基で置換されている場合、それらは任意選択により「アルキレン」、「アリーレン」又は「ヘテロシクリレン」など(つまり、親「アルキル」、「アリール」又は「ヘテロシクリル」部分の少なくとも1個の水素原子は、本明細書に記載されている通りの置換基によって置換されている)の部分と称することができることを理解されよう。「アルキル」、「アリール」又は「ヘテロシクリル」などの部分が、「置換されている」と本明細書に記載されている又は置換されていると図面に図示されている(又は任意選択により置換されており、例えば、置換基の数は0又は正数である)ならば、「アルキル」、「アリール」又は「ヘテロシクリル」などという用語は、「アルキレン」、「アリーレン」又は「ヘテロシクリレン」などと相互交換可能であると理解されるべきである。
【００４０】
当業者は、式1の化合物の置換基及び他の部分が、許容できるように安定な医薬組成物に製剤化することができる薬学的に有用な化合物として十分に安定である化合物を提供するように選択されるべきであることを認識されよう。このような安定性を有する式1の化合物は、本発明の範囲内に入ると理解されるべきである。
【００４１】
「ヘテロアルキル」は、少なくとも1個の炭素原子がO、N又はSなどのヘテロ原子によって置換されているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合されているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N又はS)によって置換されているならば、結果として得られたヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基(例えば、-OCH3)、アミン基(例えば、-NHCH3又は-N(CH3)2など)、又はチオアルキル基(例えば、-SCH3)であり得る。親分子に結合されていないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N又はS)によって置換されているならば、結果として得られたヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル(例えば、-CH2CH2-O-CH3など)、アルキルアミン(例えば、-CH2NHCH3又は-CH2N(CH3)2など)、又はチオアルキルエーテル(例えば、-CH2-S-CH3)であり得る。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N又はS)によって置換されているならば、結果として得られたヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基(例えば、-CH2CH2-OH)、アミノアルキル基(例えば、-CH2NH2)、又はアルキルチオール基(例えば、-CH2CH2-SH)であり得る。例えば、ヘテロアルキル基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、又は1〜6個の炭素原子を有することができる。C1〜C6ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を指す。
【００４２】
本明細書において使用されている「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Paquette、Leo A.、Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W. A. Benjamin、New York、1968)、詳細には1章、3章、4章、6章、7章及び9章;The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A Series of Monographs(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在まで)、詳細には、13巻、14巻、16巻、19巻及び28巻;並びにJ. Am. Chem. Soc.(1960)82:5566などの文献に記載されているものが挙げられるが、それは、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態において、「複素環」は、少なくとも1個(例えば、1、2、3又は4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N又はS)によって置換されている本明細書において定義されている通りの「炭素環」を含む。「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分的不飽和環及び芳香族環(即ち、ヘテロ芳香族環)を含む。置換複素環は、例えば、カルボニル基を含めて本明細書において開示されている置換基のいずれかで置換されている複素環式環を含む。
【００４３】
複素環の例としては、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリ、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イソチノイル及びビス-テトラヒドロフラニル(これらの各々は置換又は非置換であってよい)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００４４】
例として、炭素結合複素環は、ピラジンの2、3、4、5若しくは6位で、ピリダジンの3、4、5若しくは6位で、ピリミジンの2、4、5若しくは6位で、ピラジンの2、3、5若しくは6位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロールの2、3、4若しくは5位で、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾールの2、4若しくは5位で、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾールの3、4若しくは5位で、アジリジンの2若しくは3位で、アゼチジンの2、3若しくは4位で、キノリンの2、3、4、5、6、7若しくは8位で、又はイソキノリンの1、3、4、5、6、7若しくは8位で結合されていてよいが、それは、これらに限定されない。より典型的に、炭素結合複素環の例としては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル及び5-チアゾリル(これらの各々は置換又は非置換であってよい)が挙げられる。
【００４５】
例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン又は1H-インダゾールの1位で、イソインドール又はイソインドリンの2位で、モルホリンの4位で、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの9位で(これらの各々は置換又は非置換であってよい)結合されていてよいが、それは、これらに限定されない。より典型的に、窒素結合複素環の例としては、1-アジリジニル、1-アゼチジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル及び1-ピペリジニル(これらの各々は置換又は非置換であってよい)が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端の又はsp3炭素原子に結合されている1個の水素原子がヘテロシクリル基によって置換されている非環式アルキル基を指す(即ち、ヘテロシクリル-アルキレン部分)。典型的なヘテロシクリルアルキル基の例としては、ヘテロシクリル-CH2-、及び2-(ヘテロシクリル)エタン-1-イルなどが挙げられるが、それは、これらに限定されない。本明細書において使用されているその「ヘテロシクリル」部分としては、「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」などの文献に記載されているもの及び上に記載されている任意のヘテロシクリル基が挙げられる。当業者は、結果として得られた基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基は炭素-炭素結合又は炭素-ヘテロ原子結合を介してヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合され得ることを理解されよう。ヘテロシクリルアルキル基は、2〜20個の炭素原子を有することができる。例えば、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、1〜6個の炭素原子を有することができ、そのヘテロシクリル部分は、1〜14個の炭素原子を有することができる。ヘテロシクリルアルキルの例としては、硫黄、酸素及び/又は窒素を含有する5員の複素環、例えばチアゾリルメチル、2-チアゾリルエタン-1-イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、及びチアジアゾリルメチルなど;並びに硫黄、酸素及び/又は窒素を含有する6員の複素環、例えばピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジルメチル、ピリミジルメチル、及びピラジニルメチルなど(これらの各々は置換又は非置換であってよい)が挙げられるが、それは、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子、典型的には(sp2炭素原子も使用することができるが)末端の又はsp3炭素原子に結合されている水素原子の1個がヘテロシクリル基によって置換されている非環式アルケニル基を指す(即ち、ヘテロシクリル-アルケニレン部分)。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分としては、「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」などの文献に記載されているもの及び本明細書に記載されている任意のヘテロシクリル基が挙げられる。ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分としては、本明細書に記載されている任意のアルケニル基が挙げられる。当業者は、結果として得られた基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基は炭素-炭素結合又は炭素-ヘテロ原子結合を介してヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合され得ることを理解されよう。ヘテロシクリルアルケニル基は、3〜20個の炭素原子を有することができる。例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は2〜6個の炭素原子を有することができ、そのヘテロシクリル部分は1〜14個の炭素原子を有することができる。
【００４８】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子、典型的には(sp炭素原子も使用することができるが)末端の又はsp3炭素原子に結合されている水素原子の1個がヘテロシクリル基によって置換されている非環式アルキニル基を指す(即ち、ヘテロシクリル-アルキニレン部分)。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分としては、「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」などの文献に記載されているもの及び本明細書に記載されている任意のヘテロシクリル基が挙げられる。ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分としては、本明細書に記載されている任意のアルキニル基が挙げられる。当業者は、結果として得られた基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基は炭素-炭素結合又は炭素-ヘテロ原子結合を介してヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合され得ることを理解されよう。ヘテロシクリルアルキニル基は、3〜20個の炭素原子を有することができる。例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、2〜6個の炭素原子を有することができ、そのヘテロシクリル部分は、1〜14個の炭素原子を有することができる。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、環中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香族環に含有され得る適当なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、フリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、及びピラジルなど(これらの各々は置換又は非置換であってよい)を含めて、本明細書における「ヘテロシクリル」の定義に列挙されているものの全てが挙げられる。
【００５０】
「炭素環」又は「カルボシクリル」は、単環として3〜7個の炭素原子、二環として7〜12個の炭素原子、及び多環として最大約20個の炭素原子を有する飽和、部分的不飽和又は芳香族環を指す。単環式炭素環は、3〜6個の環原子、より典型的には5又は6個の環原子を有する。二環式炭素環は、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]若しくは[6,6]系に配置されている7〜12個の環原子又はビシクロ[5,6]若しくは[6,6]系に配置されている9〜10個の環原子を有することができる。単環式又は二環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニル及びナフチル(これらの各々は置換又は非置換であってよい)が挙げられる。
【００５１】
「アシル」は、-C(=O)-アルキル、-C(=O)-炭素環(これは置換又は非置換である)、及び-C(=O)-複素環(これは置換又は非置換である)を指し、ここで、アルキル、炭素環又は複素環部分は、本明細書において定義されている通りである。「アシル」の非限定的な例としては、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、-C(=O)CH(CH3)2、-C(=O)C(CH3)3、-C(=O)-フェニル(これは置換又は非置換である)、-C(=O)-シクロプロピル(これは置換又は非置換である)、-C(=O)-シクロブチル(これは置換又は非置換である)、-C(=O)-シクロペンチル(これは置換又は非置換である)、-C(=O)-シクロヘキシル(これは置換又は非置換である)、及び-C(=O)-ピリジル(これは置換又は非置換である)が挙げられる。
【００５２】
「アリールヘテロアルキル」は、水素原子(これは、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかに結合され得る)が、本明細書において定義されている通りのアリール基によって置換されている、本明細書において定義されている通りのヘテロアルキルを指す。結果として得られた基が化学的に安定であるならば、アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子又はヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合され得る。例えば、アリールヘテロアルキル基は、-アルキレン-O-アリール、-アルキレン-O-アルキレン-アリール、-アルキレン-NH-アリール、-アルキレン-NH-アルキレン-アリール、-アルキレン-S-アリール、又は-アルキレン-S-アルキレン-アリールなどの式を有することができる。加えて、上記式における任意のアルキレン部分は、本明細書において定義又は例証されている置換基のいずれかでさらに置換されていてよい。
【００５３】
「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書において定義されている通りのヘテロアリール基によって置換されている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、-CH2-ピリジニル、-CH2-ピロリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-インドリル、-CH2-イソインドリル、-CH2-フリニル、-CH2-フラニル、-CH2-チエニル、-CH2-ベンゾフラニル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-カルバゾリル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソオキサゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-キノリル、-CH2-イソキノリル、-CH2-ピリダジル、-CH2-ピリミジル、-CH2-ピラジル、-CH(CH3)-ピリジニル、-CH(CH3)-ピロリル、-CH(CH3)-オキサゾリル、-CH(CH3)-インドリル、-CH(CH3)-イソインドリル、-CH(CH3)-フリニル、-CH(CH3)-フラニル、-CH(CH3)-チエニル、-CH(CH3)-ベンゾフラニル、-CH(CH3)-ベンゾチオフェニル、-CH(CH3)-カルバゾリル、-CH(CH3)-イミダゾリル、-CH(CH3)-チアゾリル、-CH(CH3)-イソオキサゾリル、-CH(CH3)-ピラゾリル、-CH(CH3)-イソチアゾリル、-CH(CH3)-キノリル、-CH(CH3)-イソキノリル、-CH(CH3)-ピリダジル、-CH(CH3)-ピリミジル及び-CH(CH3)-ピラジルなどが挙げられる。
【００５４】
「シリルオキシ」は、-O-SiR3基を指し、ここで、Rは、アルキル、アリール(これは置換又は非置換である)、ヘテロアリール(これは置換又は非置換である)、又はそれらの組合せを含む。シリルオキシの非限定的な例としては、-O-Si(CH3)3、-O-Si(CH3)2tBu、-O-Si(tBu)2CH3、-O-Si(tBu)3、-O-Si(CH3)2Ph、-O-Si(Ph)2CH3及び-O-Si(Ph)3が挙げられる。
【００５５】
「任意選択により置換されている」という用語は、1、2個又はそれ以上の置換基を有する式1の化合物の特定の部分(例えば、任意選択により置換されているアリール基)を指す。
【００５６】
「そのエステル」という用語は、分子の任意の-COOH官能基が-COOR官能基に置換されている又は分子の任意の-OH官能基が-C(=O)ORに置換されている、化合物の任意のエステルを指す。ここで、エステルのR部分は安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であってよく、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びそれらの置換誘導体が挙げられる。エステルの例としては、下に記載されている通りの「互変異性エノール」のエステル、例えば上に記載されているものも挙げることができる。
【００５７】
本発明において、上記式1によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【００５８】
上記式1によって表される化合物は、R2がHであり、R3が
【００５９】
【化３】
2020520372.tif 000005
であり、R4が-OHであり、R5がHであり、R6が
【００６０】
【化４】
2020520372.tif 000006
であり、R7が
【００６１】
【化５】
2020520372.tif 000007
であり、R8がHであり、R9がHである場合に、式1-1によって表すことができる。さらに、以下の式1-1によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【化６】
2020520372.tif 000008
【００６２】
R1は、置換又は非置換のC1〜6アルキル、
【００６３】
【化７】
2020520372.tif 000009
2020520372.tif 000010
からなる群から選択される1つであってよい。ここで、nは1〜10の整数であってよいが、それは、これらに限定されない。Raは、水素又はC1〜6アルキルであってよい。
【００６４】
具体的には、R1は、
【００６５】
【化８】
2020520372.tif 000011
からなる群から選択される1つであってよい。
【００６６】
より具体的には、化合物は、下記の表1に記載されている化合物であり得る。
【００６７】
【表１】
2020520372.tif 000012
2020520372.tif 000013
2020520372.tif 000014
2020520372.tif 000015
【００６８】
上記式1によって表される化合物は、R1が
【００６９】
【化９】
2020520372.tif 000016
であり、R3が
【００７０】
【化１０】
2020520372.tif 000017
であり、R4が-OHであり、R5がHであり、R6が
【００７１】
【化１１】
2020520372.tif 000018
であり、R7が
【００７２】
【化１２】
2020520372.tif 000019
であり、R8がHであり、R9がHである場合、式1-2によって表すことができる。さらに、以下の式1-2によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【００７３】
【化１３】
2020520372.tif 000020
【００７４】
加えて、R2は、水素、置換又は非置換のC1〜6アルキル、
【００７５】
【化１４】
2020520372.tif 000021
からなる群から選択される1つであってよい。ここで、nは、1〜10の整数であってよいが、それは、これらに限定されない。Raは、水素又はC1〜6アルキルであってよい。
【００７６】
具体的には、R2は、
【００７７】
【化１５】
2020520372.tif 000022
からなる群から選択される1つであってよい。より具体的には、化合物は、下記の表2に記載されている化合物であり得る。
【表２】
2020520372.tif 000023
2020520372.tif 000024
【００７８】
上記式1によって表される化合物は、R3が
【００７９】
【化１６】
2020520372.tif 000025
であり、R4が-OHであり、R5がHであり、R6が
【００８０】
【化１７】
2020520372.tif 000026
であり、R7が
【００８１】
【化１８】
2020520372.tif 000027
であり、R8がHであり、R9がHである場合、式1-3によって表すことができる。さらに、以下の式1-3によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【００８２】
【化１９】
2020520372.tif 000028
【００８３】
R1は、C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R1は、
【００８４】
【化２０】
2020520372.tif 000029
であってよい。
【００８５】
R2はC1〜6アルキルであってよい。具体的には、R2は、
【００８６】
【化２１】
2020520372.tif 000030
であってよい。
【００８７】
より具体的には、化合物は、下記の表3に記載されている化合物であり得る。
【００８８】
【表３】
2020520372.tif 000031
【００８９】
上記式1によって表される化合物は、R1が
【００９０】
【化２２】
2020520372.tif 000032
であり、R2がHであり、R4が-OHであり、R5がHであり、R6が
【００９１】
【化２３】
2020520372.tif 000033
であり、R7が
【００９２】
【化２４】
2020520372.tif 000034
であり、R8がHであり、R9がHである場合、式1-4によって表すことができる。さらに、以下の式1-4によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【００９３】
【化２５】
2020520372.tif 000035
【００９４】
R3は、置換又は非置換のC1〜6アルキル、
【００９５】
【化２６】
2020520372.tif 000036
からなる群から選択される1つであってよい。ここで、nは、1〜10の整数であってよいが、それは、これらに限定されない。Raは、水素又はC1〜6アルキルであってよい。
【００９６】
具体的には、R3は、
【００９７】
【化２７】
2020520372.tif 000037
からなる群から選択される1つであってよい。
【００９８】
より具体的には、化合物は、下記の表4に記載されている化合物であり得る。
【００９９】
【表４】
2020520372.tif 000038
2020520372.tif 000039
【０１００】
上記式1によって表される化合物は、R1が
【０１０１】
【化２８】
2020520372.tif 000040
であり、R2はHであり、R3が
【０１０２】
【化２９】
2020520372.tif 000041
であり、R6が
【０１０３】
【化３０】
2020520372.tif 000042
であり、R7が
【０１０４】
【化３１】
2020520372.tif 000043
であり、R8がHであり、R9がHである場合、式1-5によって表すことができる。さらに、以下の式1-5によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【０１０５】
【化３２】
2020520372.tif 000044
【０１０６】
R4及びR5は、各々独立して、置換又は非置換のC1〜6アルキル、-ORb、=O、-CH2ORb及び-X2からなる群から選択される1つであってよい。ここで、X2は独立して、F、Cl、Br又はIなどのハロゲンであってよい。Rbは、水素又はC1〜6アルキルであってよい。
【０１０７】
具体的には、R4は、H、-OH、=O、-CH2ORb及びFからなる群から選択される1つであってよく、このような事象において、R5はHであり得る。さらに、R4はCH3であってよく、このような事象において、R5はCH3であり得る。
【０１０８】
より具体的には、化合物は、下記の表5に記載されている化合物であり得る。
【０１０９】
【表５】
2020520372.tif 000045
2020520372.tif 000046
【０１１０】
上記式1によって表される化合物は、R2がHであり、R3が
【０１１１】
【化３３】
2020520372.tif 000047
であり、R4が-OHであり、R5がHであり、R7が
【０１１２】
【化３４】
2020520372.tif 000048
であり、R8がHであり、R9がHである場合、式1-6によって表すことができる。さらに、以下の式1-6によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【０１１３】
【化３５】
2020520372.tif 000049
【０１１４】
R1は、C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R1は、
【０１１５】
【化３６】
2020520372.tif 000050
であってよい。
【０１１６】
R6は、置換又は非置換のC1〜6アルキルであってよく、ここで、置換基は-C(=O)NH2であってよい。具体的には、R6は、
【０１１７】
【化３７】
2020520372.tif 000051
であり得る。
【０１１８】
より具体的には、化合物は、下記の表6に記載されている化合物であり得る。
【０１１９】
【表６】
2020520372.tif 000052
【０１２０】
上記式1によって表される化合物は、R2がHであり、R3が
【０１２１】
【化３８】
2020520372.tif 000053
であり、R4が-OHであり、R5がHであり、R6が
【０１２２】
【化３９】
2020520372.tif 000054
であり、R8がHであり、R9がHである場合、式1-7によって表すことができる。さらに、以下の式1-7によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【０１２３】
【化４０】
2020520372.tif 000055
【０１２４】
R1は、C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R1は、
【０１２５】
【化４１】
2020520372.tif 000056
であり得る。
【０１２６】
R7は、非置換C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R7は、
【０１２７】
【化４２】
2020520372.tif 000057
2020520372.tif 000058
であり得る。
【０１２８】
より具体的には、化合物は、下記の表7に記載されている化合物であり得る。
【０１２９】
【表７】
2020520372.tif 000059
【０１３０】
上記式1によって表される化合物は、R2がHであり、R3が
【０１３１】
【化４３】
2020520372.tif 000060
であり、R4が-OHであり、R5がHであり、R6が
【０１３２】
【化４４】
2020520372.tif 000061
であり、R7が
【０１３３】
【化４５】
2020520372.tif 000062
であり、R9がHである場合、式1-8によって表すことができる。さらに、以下の式1-8によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【０１３４】
【化４６】
2020520372.tif 000063
【０１３５】
R1は、C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R1は、
【０１３６】
【化４７】
2020520372.tif 000064
であり得る。
【０１３７】
R8は、水素又はC1〜6アルキルであってよい。具体的には、R8は、
【０１３８】
【化４８】
2020520372.tif 000065
であり得る。
【０１３９】
より具体的には、化合物は、下記の表8に記載されている化合物であり得る。
【０１４０】
【表８】
2020520372.tif 000066
【０１４１】
上記式1によって表される化合物は、R2はHであり、R3が
【０１４２】
【化４９】
2020520372.tif 000067
であり、R4が-OHであり、R5がHであり、R6が、
【０１４３】
【化５０】
2020520372.tif 000068
であり、R7が
【０１４４】
【化５１】
2020520372.tif 000069
であり、R8がHである場合、式1-9によって表すことができる。さらに、以下の式1-9によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【０１４５】
【化５２】
2020520372.tif 000070
【０１４６】
R1は、C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R1は、
【０１４７】
【化５３】
2020520372.tif 000071
であり得る。
【０１４８】
R9は、水素又はC1〜6アルキルであってよい。具体的には、R9は、
【０１４９】
【化５４】
2020520372.tif 000072
又は
【０１５０】
【化５５】
2020520372.tif 000073
であり得る。
【０１５１】
より具体的には、化合物は、下記の表9に記載されている化合物であり得る。
【０１５２】
【表９】
2020520372.tif 000074
【０１５３】
上記式1によって表される化合物は、R2がHであり、R4が-OHであり、R5がHであり、R6が
【０１５４】
【化５６】
2020520372.tif 000075
であり、R7が
【０１５５】
【化５７】
2020520372.tif 000076
であり、R8がHである場合、式1-10によって表すことができる。さらに、以下の式1-10によって表される化合物は、光学異性体L型又はD型であり得る。
【０１５６】
【化５８】
2020520372.tif 000077
【０１５７】
R1は、C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R1は、
【０１５８】
【化５９】
2020520372.tif 000078
であり得る。
【０１５９】
このような事象において、R3は、C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R3は、
【０１６０】
【化６０】
2020520372.tif 000079
であり得る。
【０１６１】
このような事象において、R9は、C1〜6アルキルであってよい。具体的には、R9は、
【０１６２】
【化６１】
2020520372.tif 000080
であり得る。
【０１６３】
より具体的には、化合物は、下記の表10に記載されている化合物であり得る。
【０１６４】
【表１０】
2020520372.tif 000081
【０１６５】
上記式1-1〜1-10によって表される化合物は、HyP-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asn-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-His-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Lys-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ser-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Thr-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ala-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Val-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ile-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Phe-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Tyr-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Trp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ser(ホモ)-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp(Me)-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asn(Me)-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、D-HyP(2R,4S)-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、D-Hyp(2R,4S)-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu-D-Ala-Gly-D-Pro-D-Lys、D-Hyp(2R,4R)-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu-D-Ala-Gly-D-Pro-D-Lys、
HyP-Gly-Gln-Asp-Val-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Ile-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Leu-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Ala-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Phe-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Tyr-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Trp-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-His-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Ser-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp-Thr-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Leu-Ala-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、
HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Tyr、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Leu、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Glu、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Gln、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Nle(6-OH)、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Ala、D-HyP(2R,4S)-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Ala、
Hyp(2S,4S)-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-オキソ)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(5-オキソ)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-ヒドロキシMe)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-フルオロ)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-ジメチル)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(4-Me)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、(5-Me)Pro-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、
Hyp-Gly-Ala-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Ala-Ala-Gly-Pro-Lys、Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Ala-Pro-Lys、Hyp-Ala-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、D-Hyp(2R,4S)-Ala-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys及びD-Hyp(2R,4S)-Ala-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Alaからなる群から選択されるいずれか1つであり得る。
【０１６６】
本発明の別の態様は、HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。ここで、Xaaは、Glu、Asn、Gln、His、Lys、Ser、Thr、Ala、Val、Ile、Leu、Phe、Tyr、Trp、ホモSer、Asp(Me)及びAsn(Me)からなる群から選択される1つであってよい。
【０１６７】
ペプチドは、コラーゲンII型α1誘導ペプチドの変異体であってよい。コラーゲンII型α1は、動物軟骨細胞由来の細胞外マトリックスから単離することができる。
【０１６８】
本発明において使用される「ペプチド」という用語は、2種以上のアミノ酸がペプチド結合によって連結される化合物を指す。さらに、それは、構成要素アミノ酸の数に従ってジペプチド、トリペプチド及びテトラペプチドなどに分類される。オリゴペプチドは、約10個以下のペプチド結合を有し、ポリペプチドは、複数のペプチド結合を有する。加えて、本発明におけるペプチドは、そのアミノ酸残基が置換されている突然変異ペプチドを含む。
【０１６９】
本発明において使用される「HyP」という用語は、ヒドロキシル基(-OH)がプロリンの4位で炭素原子に結合されているヒドロキシプロリンと呼ばれるアミノ酸を指す。HyPは、C5H9NO3の構造を有し、以下の式2によって表すことができる。
【０１７０】
【化６２】
2020520372.tif 000082
【０１７１】
HyPは、全ての異性体を含むことができる。加えて、HyPは、別段に特定されていない限り、「2S,4R」の立体化学によって表される異性体であり得る。
【０１７２】
「2S,4R」という用語は、キラル分子の立体化学立体配置を示すR及びSによって表される。典型的なキラル分子は、不斉炭素原子などのキラル中心を有する。キラル中心は4個の異なる置換基(又は置換原子)を有するので、それらの優先は、所定の手順によって決定される。一旦4個の置換基の順序が(1)、(2)、(3)及び(4)によって決定されると、最も低い順序の置換基(4)は、視線方向から最も遠くに置かれ、残りの置換基は、より高い順序からより低い順序へ配置される。R(又はラテン語でrectus、右)は、(1)から(2)から(3)の配列が右に回る配置を示す。S(又はsinister、左)は、この配列が左に回る配置を示す。
【０１７３】
本発明において使用される「ホモSer」という用語は、ホモセリンと呼ばれ、側鎖中にヒドロキシル基を有するα-アミノ酸を指す。ホモSerは、タンパク質を構成するアミノ酸ではなく、微生物体及び植物におけるスレオニン及びメチオニンの生合成中に存在する中間体である。ホモSerは、以下の式3を有することができる。
【０１７４】
【化６３】
2020520372.tif 000083
【０１７５】
本発明において使用される「Asp(Me)」という用語は、アスパラギン酸の4位で炭素原子に結合されているヒドロキシル基(OH)の水素原子がメチル基(CH3)によって置換されているアミノ酸を示す。Asp(Me)は、以下の式4を有することができる。
【０１７６】
【化６４】
2020520372.tif 000084
【０１７７】
本発明において使用される「Asn(Me)」という用語は、アスパラギンの4位で炭素原子に結合されているアミン基(NH2)の水素原子がメチル基(CH3)によって置換されているアミノ酸を示す。Asn(Me)は、以下の式5を有することができる。
【０１７８】
【化６５】
2020520372.tif 000085
【０１７９】
加えて、本発明のまた別の態様は、HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。ここで、Xaaは、Val、Ile、Leu、Ala、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr及び(N-Me)Glyからなる群から選択される1つであってよい。
【０１８０】
本発明において使用される「(N-Me)Gly」という用語は、グリシンの2位で炭素原子に結合されているアミン基(NH2)の水素原子がメチル基(CH3)によって置換されているアミノ酸を示す。(N-Me)Glyは、以下の式6を有することができる。
【０１８１】
【化６６】
2020520372.tif 000086
【０１８２】
本発明のまた別の態様は、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Xaaによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。ここで、Xaaは、Tyr、Leu、Glu、Gln、Ala及びNle(6-OH)からなる群から選択される1つであってよい。
【０１８３】
本発明において使用される「Nle(6-OH)」という用語は、ヒドロキシル基(-OH)がノルロイシンの6位で炭素原子に結合されているアミノ酸を指す。Nle(6-OH)は、C5H11NO3の構造を有し、以下の式7によって表すことができる。
【０１８４】
【化６７】
2020520372.tif 000087
【０１８５】
本発明のまた別の態様は、PD-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。ここで、PDは、以下の式からなる群から選択されるいずれか1つであってよい。
【０１８６】
【化６８】
2020520372.tif 000088
【０１８７】
本発明のまた別の態様は、Ala-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys(配列番号54)、Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Ala-Lys(配列番号55)、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala(配列番号56)、HyP-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Gly(配列番号57)、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu(配列番号58)、D-HyP(2R,4S)-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu(配列番号59)、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly(配列番号60)、HyP-Gly-Gln-D-Leu-Gly(配列番号61)、及びD-HyP(2R,4S)-Gly-Gln-Leu-Gly(配列番号62)からなる群から選択されるいずれか1つのアミノ酸配列を有するペプチドを提供する。
【０１８８】
本発明のまた別の態様は、式8によって表される化合物を提供する。
【０１８９】
【化６９】
2020520372.tif 000089
【０１９０】
上記式8によって表される化合物は、Aspが、Asp-Glyペプチド結合を有するHyP-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysによって表されるアミノ酸配列におけるAspの4位で炭素原子に結合されているヒドロキシル基(-OH)の脱水縮合反応によってアスパルチミドに改変されている化合物を示す。
【０１９１】
改変化合物は、以下の式9によって表される化合物あってよい。
【０１９２】
【化７０】
2020520372.tif 000090
【０１９３】
本発明のまた別の態様は、式10によって表される化合物を提供する。
【０１９４】
【化７１】
2020520372.tif 000091
【０１９５】
式10によって表される化合物は、配列番号31のアミノ酸配列によって表される化合物であってよい。
【０１９６】
さらに、本発明は、活性医薬成分として化合物又はペプチドを含む、眼疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１９７】
具体的には、眼疾患は、網膜症、角膜炎、乾性黄斑変性症、湿性黄斑変性、ドライアイ症候群、角結膜上皮障害、増殖性硝子体網膜症、色素性網膜症、糖尿病性網膜症、低出生体重児網膜症(retinopathy of prematurity)、未熟児網膜症(retinopathy of immaturity)、増殖性網膜症、虚血型網膜症、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、フリクテン性角結膜炎、強膜炎、角膜移植拒絶反応、脈絡膜血管新生、血管新生緑内障、虚血性視神経症、後水晶体繊維増殖症、糖尿病黄斑、血管新生の虹彩疾患、紅色症、近視、フォンヒッペル-リンダウ症候群、眼球ヒストプラスマ症、網膜中心静脈閉塞症、シェーグレン症候群及びスティーブンス-ジョンソン症候群からなる群から選択される1つであってよい。好ましくは、眼疾患は、網膜症、角膜炎、黄斑変性症、ドライアイ症候群及び角結膜上皮障害からなる群から選択される1つであり得る。
【０１９８】
角結膜上皮障害は、術後手術(post-operative surgery)、薬物、外傷又はコンタクトレンズ装着によるものであり得る。
【０１９９】
具体的には、活性医薬成分として化合物又はペプチドを含む、眼疾患を治療するための組成物は、担体、賦形剤、崩壊剤、甘味料、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、滑剤、香味、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、希釈剤、分散剤、界面活性剤及びバインダーからなる群から選択される少なくとも1種の添加剤をさらに含むことができる。具体的には、非経口投与のための製剤は、滅菌水溶液剤、非水性溶液剤、懸濁剤、エマルジョン、凍結乾燥調製剤又は坐剤などであってよい。
【０２００】
本発明のまた別の態様は、対象に化合物又はペプチドを投与することを含む、眼疾患を治療する方法を提供する。
【０２０１】
化合物又はペプチドの用量は、疾患の種類、疾患の重症度、医薬組成物に含有されている活性医薬成分及び他の成分の種類及び量、製剤の型、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食療法、投与の時間及び経路、治療の持続期間並びに並行して使用される薬物のような様々な因子に依存して調整することができる。
【０２０２】
しかしながら、所望の効果のため、医薬組成物に含有される化合物又はペプチドの有効量は、0.0001μg/日〜100μg/日であってよい。このような事象において、投与は、1日1回実施する又は数用量に分割することができる。具体的には、医薬組成物に含有される化合物又はペプチドの濃度は、1000μM〜0.001μMであってよい。その上、医薬組成物に含有される化合物又はペプチドの濃度は、100μM〜0.005μM、又は50μM〜0.02μMであってよい。
【０２０３】
加えて、必要ならば、医薬組成物に含有される化合物又はペプチドの濃度は、30μM〜1μMであってよい。さらに、医薬組成物に含有される化合物又はペプチドの濃度は、0.01μM〜1μMであってよい。
【０２０４】
加えて、対象は、哺乳動物、特にヒトであってよい。投与経路は、投与方法、並びに体液の体積及び粘度などを考慮して当業者によって適切に選択することができる。具体的には、投与は、塗布、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内、経皮、鼻腔内、吸入、局所的、直腸、経口、眼球内及び皮内からなる群から選択されるいずれか1つの経路を介して実施することができる。特に、好ましくは、点眼薬としての使用のため、眼に適用することができる。
【０２０５】
本発明のまた別の態様は、眼疾患の治療のための化合物又はペプチドの使用を提供する。
【０２０６】
本発明のまた別の態様は、眼疾患を治療するための医薬組成物の調製のための化合物又はペプチドの使用を提供する。
【０２０７】
以下に、本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明されている。しかしながら、以下の実施例は、本発明をさらに例示すると意図される。本発明の範囲は、それによって限定されない。
【実施例】
【０２０８】
[実施例1]
YDE誘導体の調製
動物軟骨細胞から誘導される細胞外マトリックスのタンパク質分析を、Baek's group of Center of Biomedical Mass Spectrometry(Diatech Korea Co., Ltd.、Seoul、Korea)で行った。上記のタンパク質分析を介して、コラーゲンII型α1タンパク質のアミノ酸配列の一部であるプロリン-GQDGLAGPK(P-GQDGLAGPK)を得た。上記のペプチドの一部を置換することによってANYGEN(Gwangju、Korea)によって、YDE-001〜YDE-075ペプチドを合成した(図1及び表11)。
【０２０９】
YDE-001〜YDE-075ペプチドを合成するためのプロセス及びANYGENによって行われるその精製手順を図2及び3に図示した。
【０２１０】
【表１１】
2020520372.tif 000092
2020520372.tif 000093
2020520372.tif 000094
2020520372.tif 000095
2020520372.tif 000096
【０２１１】
[実験例1]
YDE誘導体の分析
実施例1で調製されたYDE誘導体をHPLCによって分析した。その結果、合成されたYDE-001、YDE-002、YDE-003、YDE-004、YDE-005、YDE-006、YDE-007、YDE-008、YDE-009、YDE-010、YDE-011、YDE-012、YDE-013、YDE-014、YDE-015、YDE-016、YDE-017、YDE-018、YDE-019、YDE-020、YDE-021、YDE-022、YDE-023、YDE-024、YDE-025、YDE-026、YDE-027、YDE-028、YDE-029、YDE-030、YDE-031、YDE-032、YDE-033、YDE-034、YDE-035、YDE-036、YDE-037、YDE-038、YDE-039、YDE-040、YDE-041、YDE-042、YDE-043、YDE-044、YDE-045、YDE-047、YDE-048、YDE-049、YDE-050、YDE-051、YDE-052、YDE-053、YDE-054、YDE-055、YDE-056、YDE-057、YDE-058、YDE-059、YDE-060、YDE-064、YDE-066、YDE-072、YDE-073、YDE-074及びYDE-075の純度が、それぞれ、99.7%、99.7%、99.7%、99.7%、99.5%、98.9%、98.0%、98.8%、98.1%、99.0%、98.3%、98.9%、98.7%、98.5%、99.1%、99.4%、98.0%、99.6%、99.6%、99.2%、98.1%、98.3%、96.1%、98.9%、95.1%、98.6%、96.9%、99.5%、98.0%、98.1%、98.8%、98.2%、97.2%、98.6%、98.8%、98.7%、99.2%、98.7%、98.1%、97.5%、96.5%、97.4%、98.7%、97.8%、95.5%、97.5%、97.2%、96.9%、99.3%、98.0%、99.4%、96.4%、95.1%、98.6%、97.4%、98.8%、97.4%、95.8%、98.9%、96.9%、98.8%、97.7%、95.0%、97.9%及び96.3%であることが確認された(図4〜68)。
【０２１２】
加えて、実施例1で調製されたYDE誘導体をイオン-質量によって分析した。その結果、合成されたYDE-001、YDE-002、YDE-003、YDE-004、YDE-005、YDE-006、YDE-007、YDE-008、YDE-009、YDE-010、YDE-011、YDE-012、YDE-013、YDE-014、YDE-015、YDE-016、YDE-017、YDE-018、YDE-019、YDE-020、YDE-021、YDE-022、YDE-023、YDE-024、YDE-025、YDE-026、YDE-027、YDE-028、YDE-029、YDE-030、YDE-031、YDE-032、YDE-033、YDE-034、YDE-035、YDE-036、YDE-037、YDE-038、YDE-039、YDE-040、YDE-041、YDE-042、YDE-043、YDE-044、YDE-045、YDE-047、YDE-048、YDE-049、YDE-050、YDE-051、YDE-052、YDE-053、YDE-054、YDE-055、YDE-056、YDE-057、YDE-058、YDE-059、YDE-060、YDE-064、YDE-066、YDE-072、YDE-073、YDE-074及びYDE-075の分子量が、それぞれ、969.6、954.8、967.7、977.1、968.1、926.9、941.1、910.7、939.7、953.0、953.7、987.8、1003.8、1025.9、996.7、1011.0、1011.4、968.7、1044.4、1061.4、1084.5、1035.0、984.9、999.1、969.7、942.0、937.6、967.3、988.1、960.6、954.2、991.1、954.4、990.7、950.9、937.6、968.1、955.4、966.0、709.3、622.2、486.8、951.3、951.3、911.4、967.5、896.5、911.0、967.3、911.2、953.2、967.2、927.4、896.4、952.8、953.4、670.1、953.3、599.7、486.5、966.1、895.8、909.1及び486.4であることが確認された(図69〜133)。
【０２１３】
[実験例2]
YDE誘導体によるドライアイ症候群に対する眼保護効果の評価
[実験例2.1]
ドライアイ症候群を有するラットの調製
実施例1で調製されたYDE-001〜YDE-028によるドライアイ症候群に対する眼保護効果を評価するために、合計320匹のスプラーグ-ドーリー型雄ラット(OrientBio、Seungnam、Korea)を7日間適応させた。その後、眼窩外涙腺切除(以下、ELGE)を介して、ドライアイ症候群を264匹の試験ラットに誘発させた。眼奇形を有しない8匹の試験ラットを対照群として偽手術に供した。
【０２１４】
げっ歯類麻酔機(Surgivet、Waukesha、Wis.、USA)及び人工呼吸器(Model 687、Harvard Apparatus、Cambridge、UK)を使用して、2%〜3%のイソフルラン(Hana Pharm. Co.、Hwasung、Korea)、70%のN2O及び28.6%のO2の混合ガスを吸入することによって、ラットを全身麻酔にかけた。その後、左耳珠の前側部分上に10mmのサイズでの横断切開を介して、咬筋の上方及び視神経下の皮下領域に位置する眼窩外涙腺を切除した。皮膚を一般的方法によって縫合した。ELGE手術時間は、各ラットについて5分を超えなかった。ELGE手術に続く6日後に、ドライアイ症候群が誘発されたかどうか涙液分泌の量を測定することによるシルマー試験を介して、確認を行った。一方、皮膚切開を介して眼窩外涙腺の存在及び位置について、偽手術を有する対照群の各ラットをチェックし、次いで、眼窩外涙腺を切除せずに皮膚を縫合した(図134)。
【０２１５】
ELGE手術の前に測定されたELGE試験群の平均体重は241.59±13.56gであり、ELGE手術から6日後に測定された平均体重は297.38±34.02gであった。偽手術の前に測定された対照群の平均体重は240.13±25.63gであり、偽手術から6日後に測定された平均体重は297.38±34.02gであった(図135)。
【０２１６】
対照群の涙液分泌の平均量は8.34±0.73mm3であり、ELGE試験群の涙液分泌の平均量は3.55±0.70mm3であった。1群当たり8匹のラット及び合計32の群を、涙液分泌の平均量に基づいて選択した。
【０２１７】
参照薬物として、現在市場に出ている3%ジクアホソルナトリウム(参天製薬株式会社 (Santen)、東京、日本、以下、DS)を使用した。
【０２１８】
Daegu Haany Universityの動物実験倫理委員会の事前認可で本動物試験を行った(認可番号DHU2017-003、2017年1月12日)。全ての試験動物に、水を摂取させることを除いて、ELGE手術及び最終屠殺の前に18時間絶食させた。
【０２１９】
32の群を表12に要約した。
【０２２０】
【表１２】
2020520372.tif 000097
【０２２１】
加えて、実施例1で調製されたYDE-029〜YDE-043によるドライアイ症候群に対する眼保護効果を評価するために、合計200匹のスプラーグ-ドーリー型雄ラット(OrientBio、Seungnam、Korea)を7日間適応させた。ELGEを介して、ドライアイ症候群を165匹の試験ラットに誘発させた。眼奇形を有しない8匹の試験ラットを、対照群として偽手術に供した。上に記載されている通り、ELGEを実施した。
【０２２２】
ELGE手術の前に測定されたELGE試験群の平均体重は264.09±11.53gであり、ELGE手術から6日後に測定された平均体重は316.13±15.77gであった。偽手術の前に測定された対照群の平均体重は263.50±9.24gであり、偽手術から6日後に測定された平均体重は315.25±10.85gであった(図136)。
【０２２３】
対照群の涙液分泌の平均量は10.90±1.69mm3であり、ELGE試験群の涙液分泌の平均量は4.83±0.99mm3であった。1群当たり8匹のラット及び合計20の群を、涙液分泌の平均量に基づいて選択した。
【０２２４】
参照薬物として、現在市場に出ている3%DSを使用した。
【０２２５】
Daegu Haany Universityの動物実験倫理委員会の事前認可(認可番号DHU2017-050、2017年6月8日)で本動物試験を行った。全ての試験動物に、水を摂取させることを除いて、ELGE手術及び最終屠殺の前に18時間絶食させた。
【０２２６】
20の群を表13に要約した。
【０２２７】
【表１３】
2020520372.tif 000098
【０２２８】
[実験例2.2]
YDE誘導体の投与
YDE-001〜YDE-028について、YY-102及び28のYDE系列を各々、3mg/mlの濃度で生理的食塩水中に溶解させ、合計28回、ELGE手術から7日後14日間毎日9:30am及び3:30pmに5μl/眼の用量で投与した。DS溶液を30mg/mlの濃度で生理的食塩水中に溶解させ、合計28回、ELGE手術から7日後14日間1日2回5μl/眼の用量で投与した。偽対照及びELGE対照群について、投与と同じ刺激を適用した。過度の眼乾燥を防止するために、同じ体積の生理的食塩水を、試験物質の代わりに同じ方式で適用した。
【０２２９】
さらに、YDE-029〜YDE-043について、YY-102及び15のYDE系列を各々、3mg/mlの濃度で生理的食塩水中に溶解させ、合計28回、ELGE手術から7日後14日間毎日9:30am及び3:30pmに5μl/眼の用量で投与した。DS溶液を30mg/mlの濃度で生理的食塩水に溶解させ、合計28回、ELGE手術から7日後14日間1日2回5μl/眼の用量で投与した。偽対照及びELGE対照群について、投与と同じ刺激を適用した。過度の眼乾燥を防止するために、同じ体積の生理的食塩水を試験物質の代わりに同じ方式で適用した(図137)。
【０２３０】
[試験実施例2.3]
YDE誘導体による涙液分泌の量における変化の確認
ELGE外科手術から6日後、涙液分泌の量における変化を、YDE-001〜YDE-043の投与後7日目及び14日目に測定した。涙液分泌の量を、1×15mmのサイズの塩化コバルト紙(東洋濾紙株式会社(Toyo Roshi Kaisha)、日本)によって吸収された涙液の移動距離における減少によって測定した。
【０２３１】
塩化コバルト紙を60秒間ラットの側方の眼角に入れて、涙液を吸収した(図139)。塩化コバルト紙のコーナーから吸収された部域の長さを電子デジタルノギス(株式会社ミツトヨ(Mytutoyo)、東京、日本)で測定した(図138)。
【０２３２】
図139は試験の結果を示しており、ここで、Aは偽対照群についてであり、BはELGE対照群についてであり、CはDS参照群についてであり、DはYY-102投与群についてであり、E〜AFは順番にYDE-001〜YDE-028投与群についてである。
【０２３３】
その結果、涙液分泌の量が、偽対照群と比較して、ELGE対照群においてELGE手術から6日後生理的食塩水の適用後7日目及び14日目で減少したことが確認された。YDE誘導体で処置された群及びDS参照群において、涙液分泌の量は、ELGE対照群と比較して増加したが、14日間のその投与後の涙液分泌の量における任意の顕著な変化を示さなかった0.3%溶液のYDE-9、YDE-10、YDE-17、YDE-19、YDE-20、YDE-21、YDE-22、YDE-25、YDE-27及びYDE-28で処置された群を除く。殊に、涙液分泌の量は、DS参照群と比較して0.3%溶液のYDE-15、YDE-11、YDE-08、YDE-26、YDE-16、YDE-01、YDE-23及びYY-102で処置された群において20%超増加した。
【０２３４】
涙液分泌の具体的な量は図140及び表14に示す。
【０２３５】
【表１４】
2020520372.tif 000099
2020520372.tif 000100
【０２３６】
図141は、試験の結果を示しており、ここで、Aは偽対照群についてであり、BはELGE対照群についてであり、CはDS参照群についてであり、DはYY-102投与群についてであり、EからSは順番にYDE-029〜YDE-043投与群についてである。
【０２３７】
その結果、涙液分泌の量は、偽対照群と比較して、ELGE対照群においてELGE手術から6日後生理的食塩水の適用後7日目及び14日目で減少したことが確認された。YDE誘導体で処置された群及びDS参照群において、涙液分泌の量は、ELGE対照群と比較して増加したが、14日間のその投与後の涙液分泌の量における任意の顕著な変化を示さなかった0.3%溶液のYDE-029、YDE-030、YDE-032、YDE-033、YDE-034、YDE-036及びYDE-41で処置された群を除く。殊に、涙液分泌の量は、DS参照群と比較して、0.3%溶液のYDE-040、YDE-043及びYDE-042で処置された群の順番で20%超増加した。
【０２３８】
涙液分泌の具体的な量は、図142及び表15に示す。
【０２３９】
【表１５】
2020520372.tif 000101
【０２４０】
[実験例2.4]
YDE誘導体による角膜損傷における変化の確認
YDE-001〜YDE-028を各々眼に14回投与した後、角膜浸透性における変化をチェックした。
【０２４１】
角膜浸透性を測定するために、動物用麻酔剤のZolethyl 50(商標)(Virbac Lab.、Carros、France)を、25mg/kgの用量で腹腔内に注射した。その後、1%(v/v)蛍光溶液を含有する生理食塩水(フルオレセインナトリウム塩、東京化成工業株式会社(Tokyo Kasei Kogyo Co.)、東京、日本)を、5μl/眼の用量で眼に適用した。このように処置された眼を閉じ、テープで固定した。1時間後、綿スワブを使用して、残りの蛍光溶液を除去した(図142)。12時間〜24時間後、青色光タングステンランプ及び点眼用スリットランプのテーブルトップ用モデル生体顕微鏡(モデルSM-70N、株式会社タカギセイコー(Takaci Seiko Co.)、中野、日本)を使用して、角膜浸透性を測定した(図143)。
【０２４２】
図144は、試験の結果を示しており、ここで、Aは偽対照群についてであり、BはELGE対照群についてであり、CはDS参照群についてであり、DはYY-102投与群についてであり、E〜AFは順番にYDE-001〜YDE-028投与群についてである。
【０２４３】
その結果、蛍光染料の浸透性は、偽対照群と比較してELGE対照群において増加した。蛍光染料の浸透性は、投与後14日目で、ELGE対照群と比較して、0.3%溶液のYDE-10、YDE-20、YDE-22、YDE-25、YDE-27及びYDE-28で処置された群において減少しなかった。YDE誘導体で処置された群及びDS参照群において、蛍光染料の角膜浸透性は、ELGE対照群と比較して減少したが、0.3%溶液のYDE-10、YDE-20、YDE-22、YDE-25、YDE-27及びYDE-28で処置された群を除く。殊に、蛍光染料の浸透性は、DS参照群と比較して0.3%溶液のYDE-15、YDE-11、YDE-08、YDE-26、YDE-16、YDE-01、YDE-23及びYY-102で処置された群において20%超減少した。
【０２４４】
蛍光染料の具体的な浸透性は、図145及び表16に示す。
【０２４５】
【表１６】
2020520372.tif 000102
2020520372.tif 000103
2020520372.tif 000104
【０２４６】
加えて、YDE-029〜YDE-043を各々眼に14回投与し、次いで、角膜浸透性における変化をチェックした。角膜浸透性の測定を上に記載されているのと同じ方式で実施した(図146)。
【０２４７】
その結果、蛍光染料の浸透性は、偽対照群と比較して、ELGE対照群において増加した。蛍光染料の浸透性は、投与後14日目で、ELGE対照群と比較して、0.3%溶液のYDE-29、YDE-32、YDE-33、YDE-36及びYDE-41で処置された群において減少しなかった。YDE誘導体で処置された群及びDS参照群において、蛍光染料の角膜浸透性は、ELGE対照群と比較して減少したが、0.3%溶液のYDE-29、YDE-32、YDE-33、YDE-36及びYDE-41で処置された群を除く。殊に、蛍光染料の浸透性は、DS参照群と比較して、0.3%溶液のYDE-40、YDE-43及びYDE-42で処置された群において20%超減少した。
【０２４８】
蛍光染料の具体的な浸透性は、図147及び表17に示す。
【０２４９】
【表１７】
2020520372.tif 000105
2020520372.tif 000106
【０２５０】
[実験例3]
YDE誘導体の安定性の評価
水溶液における各試験物質の安定性を確認するために、10mgの各試料を1mlの水中に溶解させて1mg/mlの濃度にし、次いでこれをガラスバイアルに投入し、ゴムキャップで塞ぎ、アルミニウムキャップで密閉し、長期貯蔵条件下(25℃、75%のRH)で貯蔵した。試験物質の安定性を、長期貯蔵条件下で1週、2週、4週、8週及び12週時に関連物質の量を測定することによって評価した。
【０２５１】
その結果、66.5%の関連物質が2週後にYY-101において生成した。対照的に、1.1%〜30.6%の関連物質が12週後にYDE-001〜YDE-028において発生した。具体的な量は、表18に示す。
【０２５２】
【表１８】
2020520372.tif 000107
2020520372.tif 000108
2020520372.tif 000109
【０２５３】
[試験実施例4]
YDE誘導体による角膜損傷の回復の評価
YDE誘導体が角膜損傷を回復させることができるかどうかを確認するために、ヒト初代角膜上皮細胞の細胞成長率をチェックした。
【０２５４】
具体的には、角膜上皮細胞成長キット(ATCC、ATCC PCS-700-040)において角膜上皮細胞基本培地(ATCC、ATCC PCS-700-030)を含有する96ウェル培養プレート(Perkin Elmer、6005680)上に、1ウェル当たり5×103細胞の量で、初代角膜上皮細胞(ATCC、ATCC PCS-700-010)を播種し、次いでこれを、37℃及び5%のCO2の条件下で24時間培養した。
【０２５５】
YDE-001〜YDE-075を各々、100%のDMSO(Sigma、D2660)中に溶解させて10mMの濃度にし、次いでこれを、100%のDMSOで希釈して、6、1.9、0.6、0.2、0.06、0.02、0.006及び0.002mMの化合物の濃度にした。20μlの希釈YDE誘導体を、DMSOの濃度が5%に希釈されるように380μlの角膜上皮細胞基本培地を含有する96ウェルマイクロプレート(Greiner Bio-One、651201)に添加した。
【０２５６】
24時間後、96ウェルマイクロプレート中に希釈した20μlのYDE誘導体の各々を、細胞を含有する96ウェル培養プレートに添加した。対照群として、hEGF(Sigma、E9644)をYDE誘導体と同じ濃度で処置した。YDE誘導体で処置した細胞又はhEGFを、37℃及び5%のCO2の条件下で48時間及び72時間培養した(図148〜155)。
【０２５７】
培養細胞をCellTiter-Glo発光試薬(Promega、G7573)で製造者の指示に従って処置し、30分間室温で反応させた。その後、Envision 2014多重標識プレートリーダーを使用して、蛍光シグナル(又は発光シグナル)をチェックした。ビヒクル対照(100%増殖細胞)を使用して、測定値を正規化した。
【０２５８】
その結果、細胞増殖をYY-101、YY-102、YDE-011、YDE-038、YDE-042、YDE-043、YDE-044、YDE-045、YDE-049、YDE-054、YDE-057、YDE-058、YDE-059及びYDE-060において0.3μM以下の濃度で観察した。殊に、高細胞増殖速度がYY-102、YDE-011、YDE-045、YDE-057及びYDE-060において示された(図156から173)。
【図１】
2020520372.tif 000121
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
2020520372.tif 000200
【図８１】
2020520372.tif 000201
【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
2020520372.tif 000220
【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
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【図１２０】
2020520372.tif 000240
【図１２１】
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【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【図１２６】
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【図１２７】
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【図１２８】
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【図１２９】
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【図１３０】
2020520372.tif 000250
【図１３１】
2020520372.tif 000251
【図１３２】
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【図１３３】
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【図１３４】
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【図１３５】
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【図１３６】
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【図１３７】
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【図１３８】
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【図１３９】
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【図１４０】
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【図１４１】
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【図１４２】
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【図１４３】
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【図１４４】
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【図１４５】
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【図１４６】
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【図１４７】
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【図１４８】
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【図１４９】
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【図１５０】
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【図１５１】
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【図１５２】
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【図１５３】
2020520372.tif 000273
【図１５４】
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【図１５５】
2020520372.tif 000275
【図１５６】
2020520372.tif 000276
【図１５７】
2020520372.tif 000277
【図１５８】
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【図１５９】
2020520372.tif 000279
【図１６０】
2020520372.tif 000280
【図１６１】
2020520372.tif 000281
【図１６２】
2020520372.tif 000282
【図１６３】
2020520372.tif 000283
【図１６４】
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【図１６５】
2020520372.tif 000285
【図１６６】
2020520372.tif 000286
【図１６７】
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【図１６８】
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【図１６９】
2020520372.tif 000289
【図１７０】
2020520372.tif 000290
【図１７１】
2020520372.tif 000291
【図１７２】
2020520372.tif 000292
【図１７３】
2020520372.tif 000293
【配列表】
2020520372000001.app
【国際調査報告】
2020520372.tif 000294
2020520372.tif 000295
2020520372.tif 000296
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2020520372.tif 000301
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2020520372.tif 000311