(57)【要約】抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを使用して、患者（例えば、小児患者）においてタンパク質漏出性腸症（例えば、リンパ管拡張症）を臨床処置するための方法が提供される。一局面では、タンパク質漏出性腸症を有するヒト患者を処置するための方法であって、上記方法は、上記患者に、投与サイクルの間に、有効量の、それぞれ配列番号１、２および３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質漏出性腸症を有するヒト患者を処置するための方法であって、前記方法は、前記患者に、投与サイクルの間に、有効量の、それぞれ配列番号１、２および３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下：
ｉ．  １０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；
ｉｉ．  ２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；
ｉｉｉ．  ３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；または
ｉｖ．  ≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに
の用量で投与される、方法。
【請求項２】
リンパ管拡張症を有するヒト患者を処置するための方法であって、前記方法は、前記患者に、投与サイクルの間に、有効量の、それぞれ配列番号１、２および３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列ならびにそれぞれ配列番号４、５および６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下：
ｉ．  １０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；
ｉｉ．  ２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；
ｉｉｉ．  ３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；または
ｉｖ．  ≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、
の用量で投与される、方法。
【請求項３】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇまたは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７および８に示されるとおりの重鎖および／または軽鎖可変領域配列を含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗Ｃ５抗体は、配列番号１０および１１に示されるとおりの重鎖および／または軽鎖配列を含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記処置は、前記投与サイクルの間に、１００μｇ／ｍＬまたはこれより高い前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記処置は、前記投与サイクルの間に、２００μｇ／ｍＬまたはこれより高い前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、静脈内投与のために製剤化される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記処置は、血清アルブミンの正常レベルに向かうシフトを生じる、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記処置は、２０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも１．７倍増大する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記処置は、８０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも５倍増大する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記処置は、正常な全タンパク質血清レベルに向かうシフトを生じる、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記処置は、２０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも１．５倍増大する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記処置は、８０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも２．２６倍増大する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記処置は、８日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／１．８に減少する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記処置は、４３日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／３．２５に減少する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記処置は、タンパク質喪失、浮腫、下痢、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、腹痛、疲労、体重減少およびビタミン欠乏症の低減または停止からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果を生じる、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者は、１８歳未満である、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与サイクルは、合計２７週間の処置である、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、３００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇもしくは１２００ｍｇを前記投与サイクル後に最長２年間にわたって２週間ごとに、の用量で投与される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ヒト患者においてタンパク質漏出性腸症を処置するためのキットであって、前記キットは、
（ａ）ある用量の、配列番号７に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメント；ならびに
（ｂ）ヒト患者においてタンパク質漏出性腸症を処置するための方法において、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するための指示、
を含む、キット。
【請求項２５】
ヒト患者においてリンパ管拡張症を処置するためのキットであって、前記キットは、
（ａ）ある用量の、配列番号７に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメント；ならびに
（ｂ）ヒト患者においてリンパ管拡張症を処置するための方法において、前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するための指示、
を含む、キット。
【請求項２６】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される、請求項２４または２５に記載のキット。
【請求項２７】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される、請求項２４または２５に記載のキット。
【請求項２８】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される、請求項２４または２５に記載のキット。
【請求項２９】
前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される、請求項２４または２５に記載のキット。
【請求項３０】
サイクルで投与するための、配列番号７に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ここで前記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下：
ｉ．  １０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；
ｉｉ．  ２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；
ｉｉｉ．  ３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；または
ｉｖ．  ≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを前記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、
投与される、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３１】
前記抗体は、タンパク質漏出性腸症を有する患者における使用のために、複数回のＩＶ用量後に、安全で、耐容性があり、効果的でかつ十分に非免疫原性であることが決定される、請求項３０に記載の抗体。
【請求項３２】
前記抗体は、リンパ管拡張症を有する患者における使用のために、複数回のＩＶ用量後に、安全で、耐容性があり、効果的でかつ十分に非免疫原性であることが決定される、請求項３０に記載の抗体。
【請求項３３】
前記患者は、小児患者である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
この出願は、２０１７年５月２２日に出願された米国仮出願第６２／５０９，５７６号の利益を主張する。上記で言及された仮特許出願の全内容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出されておりかつその全体において参考として援用される配列表を含む。上記ＡＳＣＩＩコピー（２０１８年５月１５日作成）は、名称がＡＸＪ−２４０ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが２５，１２０バイトである。
【背景技術】
【０００３】
背景
タンパク質漏出性腸症（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｏｓｉｎｇ  ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ）（ＰＬＥ）は、腸管を通じたタンパク質および他の栄養素の喪失によって特徴づけられる希な状態である。ＰＬＥを有する患者は、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少およびビタミン欠乏症を含む種々の症状に悩まされ得る。ＰＬＥの診断は一般に、糞便のα−１アンチトリプシンのクリアランスに基づき、処置は、症状の管理および食事の改善（ｄｉｅｔａｒｙ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を含む。
【０００４】
ＰＬＥは、単一の疾患ではなく、粘膜傷害または腸の障害の結果として生じる合併症である。１つのこのような障害は、原発性腸リンパ管拡張症（「腸リンパ管拡張症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）」、「原発性腸リンパ管拡張症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）、および「ＰＩＬ」としても公知）である。成人がリンパ管拡張症と診断されることはあるが、それは、小児および若年成人において最も一般的に報告される。診断は、内視鏡評価および組織生検標本の組織病理検査に基づく。現在の処置としては、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を補充した低脂肪食プラン、オクトレオチドの投与、および血清アルブミン輸液が挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を有する患者は、実質的な病的状態および死亡のリスクにある。よって、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を有するヒト患者（例えば、小児患者）を処置するための方法を提供することは、本明細書の目的である。
【０００６】
要旨
患者（例えば、１８歳未満の小児患者）においてタンパク質漏出性腸症（例えば、リンパ管拡張症）を処置するための組成物および方法が本明細書で提供され、上記方法は、上記患者に、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、特定の臨床投与レジメンに従って（すなわち、初期の高いおよび頻繁な投与レジメン、続いて、アルブミンレベルが正常化する場合の定期的な維持投与に従って）、投与される（または投与のためのものである）。一実施形態において、上記患者は、以前に補体インヒビターで処置されたことがない（例えば、上記患者は、補体インヒビター処置未経験患者である）。
【０００７】
例示的な抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））である。他の実施形態において、上記抗体は、エクリズマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。よって、一実施形態において、上記抗体は、配列番号７に示される配列を有する、エクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号８に示される配列を有する、エクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、上記抗体は、配列番号１、２および３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに、配列番号４、５および６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、上記抗体は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。別の実施形態において、上記抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む。別の実施形態において、上記抗体は、配列番号７および配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態において、上記抗体は、配列番号９に示される配列を有するエクリズマブの重鎖定常領域を含む。別の実施形態において、上記抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含む。別の実施形態において、上記抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。別の実施形態において、上記抗体は、配列番号１０および配列番号１１にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖を含む。
【０００８】
別の実施形態において、上記抗体は、上記で言及される抗体との結合に関して競合する、および／または上記で言及される抗体とＣ５上の同じエピトープに結合する。別の実施形態において、上記抗体は、上記で言及される抗体と少なくとも約９０％  可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号７および配列番号８と少なくとも約９０％、９５％または９９％  可変領域同一性）を有する。
【０００９】
一実施形態において、本明細書で記載される方法に従って処置される上記患者は、１８歳以上（≧１８歳）である成人である。別の実施形態において、本明細書で記載される方法に従って処置される上記患者は、１８歳未満（＜１８歳）である小児患者である。一実施形態において、上記小児患者は、１２歳未満（＜１２歳）である。別の実施形態において、上記小児患者は、６歳未満（＜６歳）である。別の実施形態において、上記小児患者は、２歳未満（＜２歳）である。別の実施形態において、上記小児患者は、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳または１８歳未満である。
【００１０】
一実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの用量は、上記患者の体重に基づく。例えば、一実施形態において、約３００ｍｇ、約６００ｍｇ、約９００ｍｇ、および／または約１２００ｍｇの上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、患者の体重に基づいて、その患者に投与される。一実施形態において、３００ｍｇまたは６００ｍｇの上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態において、６００ｍｇの上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態において、６００ｍｇの上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態において、９００ｍｇの上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に投与される。別の実施形態において、１２００ｍｇの上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、≧４０ｋｇの体重の患者に投与される。ある種の実施形態において、投与レジメンは、最適な望ましい応答（例えば、有効な応答）を提供するために調節される。
【００１１】
別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１またはこれより多くの投与サイクルにわたって投与される。一実施形態において、上記投与サイクルは、２７週間である。
【００１２】
一実施形態において、上記処置は、誘導相を含み、上記誘導相では、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週間にわたって１週間あたり２回、続いて、３回の毎週用量（ｔｈｒｅｅ  ｗｅｅｋｌｙ  ｄｏｓｅ）を投与される。別の実施形態において、上記誘導相に続いて、維持相があり、維持相では、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、２週間ごとに投与される。別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに投与される。
【００１３】
別の実施形態において、タンパク質漏出性腸症（ＰＬＥ）を有するヒト患者を処置するための方法が提供され、上記方法は、上記患者に、投与サイクルの間に、有効量の、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列（それぞれ配列番号１、２および３に示されるとおり）ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列（それぞれ配列番号４、５および６に示されるとおり）を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の用量で投与される：  ｉ）１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；ｉｉ）２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；ｉｉｉ）３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；またはｉｖ）≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに。
【００１４】
別の実施形態において、リンパ管拡張症を有するヒト小児患者を処置するための方法が提供され、上記方法は、上記患者に、投与サイクルの間に、有効量の、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列（それぞれ配列番号１、２および３に示されるとおり）ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列（それぞれ配列番号４、５および６に示されるとおり）を含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を包含し、ここで上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の用量で投与される：  ｉ）１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；ｉｉ）２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；ｉｉｉ）３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；またはｉｖ）≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに。
【００１５】
別の実施形態において、６００ｍｇの上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に投与される。
【００１６】
別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【００１７】
別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【００１８】
別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【００１９】
別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【００２０】
別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投与サイクルの完了後に２週間ごとに投与される。別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投与サイクルの完了後に、毎月の基準（例えば、４週間ごと）または隔月の基準（例えば、８週間ごとに）で投与される。別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投与サイクルの完了後に、１年間にわたって毎月の基準または隔月の基準で投与される。別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投与サイクルの完了後に、２年間、３年間、４年間または５年間にわたって毎月の基準または隔月の基準で投与される。特定の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投与サイクルの完了後に、最長２年間にわたって毎月の基準または隔月の基準で投与される。
【００２１】
別の局面において、記載される処置レジメンは、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの特定の血清トラフ濃度を維持するために十分である。例えば、一実施形態において、上記処置は、５０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、９５μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、１０５μｇ／ｍＬ、１１０μｇ／ｍＬ、１１５μｇ／ｍＬ、１２０μｇ／ｍＬ、１２５μｇ／ｍＬ、１３０μｇ／ｍＬ、１３５μｇ／ｍＬ、１４０μｇ／ｍＬ、１４５μｇ／ｍＬ、１５０μｇ／ｍＬ、１５５μｇ／ｍＬ、１６０μｇ／ｍＬ、１６５μｇ／ｍＬ、１７０μｇ／ｍＬ、１７５μｇ／ｍＬ、１８０μｇ／ｍＬ、１８５μｇ／ｍＬ、１９０μｇ／ｍＬ、２００μｇ／ｍＬ、２０５μｇ／ｍＬ、２１０μｇ／ｍＬ、２１５μｇ／ｍＬ、２２０μｇ／ｍＬ、２２５μｇ／ｍＬ、２３０μｇ／ｍＬ、２４０μｇ／ｍＬ、２４５μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、２５５μｇ／ｍＬ、２６０μｇ／ｍＬ、２６５μｇ／ｍＬ、２７０μｇ／ｍＬ、２８０μｇ／ｍＬ、２９０μｇ／ｍＬ、３００μｇ／ｍＬ、３０５μｇ／ｍＬ、３１０μｇ／ｍＬ、３１５μｇ／ｍＬ、３２０μｇ／ｍＬ、３２５μｇ／ｍＬ、３３０μｇ／ｍＬ、３３５μｇ／ｍＬ、３４０μｇ／ｍＬ、３４５μｇ／ｍＬ、３５０μｇ／ｍＬ、３５５μｇ／ｍＬ、３６０μｇ／ｍＬ、３６５μｇ／ｍＬ、３７０μｇ／ｍＬ、３７５μｇ／ｍＬ、３８０μｇ／ｍＬ、３８５μｇ／ｍＬ、３９０μｇ／ｍＬ、３９５μｇ／ｍＬ、もしくは４００μｇ／ｍＬまたはこれより高い上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する。一実施形態において、上記処置は、１００μｇ／ｍＬまたはこれより高い上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、上記処置は、１５０μｇ／ｍＬまたはこれより高い上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、上記処置は、２００μｇ／ｍＬまたはこれより高い上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、上記処置は、２５０μｇ／ｍＬまたはこれより高い上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、上記処置は、３００μｇ／ｍＬまたはこれより高い上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、上記処置は、１００μｇ／ｍＬ〜２００μｇ／ｍＬの間の上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、上記処置は、約１７５μｇ／ｍＬの上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの血清トラフ濃度を維持する。
【００２２】
別の実施形態において、有効な応答を得るために、上記抗Ｃ５抗体は、上記患者に、上記患者の血液１ミリリットルあたり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇまたは２６０μｇの抗体を維持する量および頻度で投与される。別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体は、上記患者に、上記患者の血液１ミリリットルあたり５０μｇ〜２５０μｇの間の抗体を維持する量および頻度で投与される。別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体は、上記患者に、上記患者の血液１ミリリットルあたり１００μｇ〜２００μｇの間の抗体を維持する量および頻度で投与される。別の実施形態において、上記抗Ｃ５抗体は、上記患者に、上記患者の血液１ミリリットルあたり約１７５μｇの抗体を維持する量および頻度で投与される。
【００２３】
別の実施形態において、有効な応答を得るために、上記抗Ｃ５抗体は、上記患者に、最小の遊離Ｃ５濃度を維持する量および頻度で投与される。例えば、一実施形態において、上記抗Ｃ５抗体は上記患者に、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬもしくはこれより低い遊離Ｃ５濃度を維持する量および頻度で投与される。
【００２４】
上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、任意の適切な手段によって患者に投与され得る。一実施形態において、上記抗体は、静脈内投与のために製剤化される。
【００２５】
一実施形態において、上記患者は、本明細書で記載される処置方法を受ける前に、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ髄膜炎菌ワクチンをワクチン接種されている。髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で処置を受ける患者は、ワクチン接種後２週間まで、適切な予防的抗生物質での処置を受け得る。血清タイプＡ、Ｃ、Ｙ、Ｗ  １３５、およびＢに対するワクチンは、利用可能であれば、一般的な病原性髄膜炎菌血清タイプを防止するために推奨される。
【００２６】
本明細書で提供される処置方法の有効性は、任意の適切な手段を使用して評価され得る。一実施形態において、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を有する患者に関しては、上記処置は、タンパク質喪失、浮腫、下痢、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、腹痛、疲労、体重減少およびビタミン欠乏症の低減または停止からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果を生じる。
【００２７】
別の実施形態において、上記処置は、全タンパク質（例えば、全血清タンパク質）の正常レベルに向かうシフトを生じる。例えば、一実施形態において、開示される方法に従って処置される患者は、全タンパク質の正常レベルに近いか、または全タンパク質の正常レベルと考えられるものの上下約１０％以内もしくは約２０％以内への、全タンパク質血清レベルの増大を経験する。別の実施形態において、上記処置は、２０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも１．０倍、１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍または２．０倍増大する。特定の実施形態において、上記処置は、２０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも１．５倍増大する。別の実施形態において、上記処置は、８０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２．０倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍または３．０倍増大する。特定の実施形態において、上記処置は、８０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも約２．３倍（例えば、２．２６倍）増大する。
【００２８】
別の実施形態において、上記処置は、正常な血清アルブミンレベルに向かうシフトを生じる。例えば、一実施形態において、開示される方法に従って処置される患者は、血清アルブミンの正常レベルに近いか、または血清アルブミンの正常レベルと考えられるものの上下約１０％以内もしくは約２０％以内への血清アルブミンレベルにおける増大を経験する。別の実施形態において、上記処置は、２０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも１．０倍、１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍または２．０倍増大する。特定の実施形態において、上記処置は、２０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも１．７倍増大する。別の実施形態において、上記処置は、８０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも２．０倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３．０倍、３．１倍、３．２倍、３．３倍、３．４倍、３．５倍、３．６倍、３．７倍、３．８倍、３．９倍、４．０倍、４．１倍、４．２倍、４．３倍、４．４倍、４．５倍、４．６倍、４．７倍、４．８倍、４．９倍、５．０倍、５．１倍、５．２倍、５．３倍、５．４倍、５．５倍、５．６倍、５．７倍、５．８倍、５．９倍、６．０倍、６．１倍、６．２倍、６．３倍、６．４倍、６．５倍、６．６倍、６．７倍、６．８倍、６．９倍または７．０倍増大する。別の実施形態において、上記処置は、８０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも５．０倍増大する。
【００２９】
別の実施形態において、上記処置は、正常な血清ＴＮＦＲ１レベルに向かうシフトを生じる。例えば、一実施形態において、開示される方法に従って処置される患者は、血清ＴＮＦＲ１の正常レベルに近いか、または血清ＴＮＦＲ１の正常レベルと考えられるものの上下約１０％以内もしくは約２０％以内への血清ＴＮＦＲ１レベルにおける減少を経験する。別の実施形態において、上記処置は、８日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／１．０、１／１．１、１／１．２、１／１．３、１／１．４、１／１．５、１／１．６、１／１．７、１／１．８、１／１．９、１／２．０、１／２．１、１／２．２または１／２．３に減少する。特定の実施形態において、上記処置は、８日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／１．８に減少する。別の実施形態において、上記処置は、４３日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／２．０、１／２．１、１／２．２、１／２．３、１／２．４、１／２．５、１／２．６、１／２．７、１／２．８、１／２．９、１／３．０、１／３．１、１／３．２、１／３．３、１／３．４、１／３．５、１／３．６、１／３．７、１／３．８、１／３．９、１／４．０、１／４．１、１／４．２、１／４．３、１／４．４、１／４．５、１／４．６、１／４．７、１／４．８、１／４．９、１／５．０、１／５．１、１／５．２、１／５．３、１／５．４、１／５．５、１／５．６、１／５．７、１／５．８、１／５．９、１／６．０、１／６．１、１／６．２、１／６．３、１／６．４、１／６．５、１／６．６、１／６．７、１／６．８、１／６．９、または１／７．０に減少する。特定の実施形態において、上記処置は、４３日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも約１／３．３（例えば、１／３．２５）に減少する。
【００３０】
別の実施形態において、上記処置は、正常な遊離Ｃ５レベルに向かうシフトを生じる。一実施形態において、上記遊離Ｃ５レベルは、検出限界未満に減少される。別の実施形態において、上記遊離Ｃ５レベルは、第１の処置用量後に検出限界未満に減少される。
【００３１】
別の実施形態において、上記処置は、顆粒球および単球を含む白血球（ＷＢＣ）上の正常細胞膜傷害複合体（ＭＡＣ）沈着に向かうシフトを生じる。例えば、一実施形態において、本明細書で記載される方法に従って処置される患者は、５９日間後に、白血球（ＷＢＣ）上のＭＡＣ沈着においてベースラインから約６０％低減を経験する。別の実施形態において、上記処置は、白血球（ＷＢＣ）上のＭＡＣ沈着においてベースラインから少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％または８０％低減を生じる。別の実施形態において、上記処置は、白血球（ＷＢＣ）上のＭＡＣ沈着において、ベースラインと比較して多くとも１／１．０、１／１．１、１／１．２、１／１．３、１／１．４、１／１．５、１／１．６、１／１．７、１／１．８、１／１．９、１／２．０、１／２．１、１／２．２、１／２．３、１／２．４、１／２．５、１／２．６、１／２．７、１／２．８、１／２．９、１／３．０、１／３．１、１／３．２、１／３．３、１／３．４、１／３．５、１／３．６、１／３．７、１／３．８、１／３．９、１／４．０、１／４．１、１／４．２、１／４．３、１／４．４、１／４．５、１／４．６、１／４．７、１／４．８、１／４．９、１／５．０、１／５．１、１／５．２、１／５．３、１／５．４、１／５．５、１／５．６、１／５．７、１／５．８、１／５．９、１／６．０、１／６．１、１／６．２、１／６．３、１／６．４、１／６．５、１／６．６、１／６．７、１／６．８、１／６．９または１／７．０に減少する。
【００３２】
別の実施形態において、全タンパク質レベル、血清アルブミンレベル、血清ＴＮＦＲ１レベル、遊離Ｃ５レベル、および／または白血球（ＷＢＣ）上のＭＡＣ沈着は、治療に対する応答性を評価するために使用される（例えば、全血清タンパク質および／もしくは血清アルブミンレベルにおける増大ならびに／または血清ＴＮＦＲ１レベルにおける減少は、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）の少なくとも１つの徴候における改善を示す。
【００３３】
別の局面において、患者（例えば、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症のような）を有する患者）に投与するための、配列番号７に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントが提供され、ここで上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；ｉｉ）２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；ｉｉｉ）３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに；またはｉｖ）≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇ  ３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【００３４】
一実施形態において、上記抗体は、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を有する患者における使用のために複数回のＩＶ用量後に、安全で、耐容性があり、かつ十分に非免疫原性であると決定される。
【００３５】
本明細書で記載される方法における使用に適合された治療上有効な量において、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、エクリズマブ）および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を含むキットがさらに提供される。一実施形態において、上記キットは、ａ）配列番号７に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントのある用量；ならびにｂ）本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するための指示を含む。
【００３６】
別の実施形態において、上記キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントのある用量を含み、ここで上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇもしくは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【００３７】
別の実施形態において、上記キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントのある用量を含み、ここで上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【００３８】
別の実施形態において、上記キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントのある用量を含み、ここで上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【００３９】
別の実施形態において、上記キットは、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントのある用量を含み、上記抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１−１】図１Ａ〜１Ｄは、処置第１〜５週間目にわたる「患者Ａ」の検査パラメーター（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）および関連パラメーターを示す。
【図１−２】図１Ａ〜１Ｄは、処置第１〜５週間目にわたる「患者Ａ」の検査パラメーター（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）および関連パラメーターを示す。
【図１−３】図１Ａ〜１Ｄは、処置第１〜５週間目にわたる「患者Ａ」の検査パラメーター（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）および関連パラメーターを示す。
【図１−４】図１Ａ〜１Ｄは、処置第１〜５週間目にわたる「患者Ａ」の検査パラメーター（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）および関連パラメーターを示す。
【００４１】
【図２−１】図２Ａ〜２Ｄは、処置第１〜５週間目にわたる「患者Ｂ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図２−２】図２Ａ〜２Ｄは、処置第１〜５週間目にわたる「患者Ｂ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図２−３】図２Ａ〜２Ｄは、処置第１〜５週間目にわたる「患者Ｂ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図２−４】図２Ａ〜２Ｄは、処置第１〜５週間目にわたる「患者Ｂ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【００４２】
【図３】図３Ａは、処置２２日目までの間中の「患者Ｂ」の（基準低値（ｌｏｗ  ｎｏｒｍａｌ  ｖａｌｕｅ）および基準高値（ｈｉｇｈ  ｎｏｒｍａｌ  ｖａｌｕｅ）と比較した）血清アルブミンレベルを示すグラフである。図３Ｂは、処置２２日目までの間中の「患者Ｂ」の（基準低値および基準高値と比較した）生の血清アルブミンレベルを示す。
【００４３】
【図４】図４Ａは、処置２２日目までの間中の「患者Ｂ」の（基準低値および基準高値と比較した）全血清タンパク質レベルを示すグラフである。図４Ｂは、処置２２日目までの間中の「患者Ｂ」の（基準低値および基準高値と比較した）生の全血清タンパク質レベルを示す。
【００４４】
【図５】図５は、処置１５日目までの間中の「患者Ｂ」に関する遊離Ｃ５  μｇ／ｍＬおよびピークにおいて薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）のベースライン／トラフを示すグラフである。
【００４５】
【図６】図６Ａは、処置１５日目までの間中の「患者Ｂ」の体重を示すグラフである。図６Ｂは、処置１日目、４日目、８日目、１１日目、および１５日目の「患者Ｂ」の実際の体重を示す。
【００４６】
【図７−１】図７Ａ〜７Ｈは、処置１〜１７週間目にわたる「患者Ｃ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図７−２】図７Ａ〜７Ｈは、処置１〜１７週間目にわたる「患者Ｃ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図７−３】図７Ａ〜７Ｈは、処置１〜１７週間目にわたる「患者Ｃ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図７−４】図７Ａ〜７Ｈは、処置１〜１７週間目にわたる「患者Ｃ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図７−５】図７Ａ〜７Ｈは、処置１〜１７週間目にわたる「患者Ｃ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図７−６】図７Ａ〜７Ｈは、処置１〜１７週間目にわたる「患者Ｃ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図７−７】図７Ａ〜７Ｈは、処置１〜１７週間目にわたる「患者Ｃ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【図７−８】図７Ａ〜７Ｈは、処置１〜１７週間目にわたる「患者Ｃ」の検査パラメーターおよび関連パラメーターを示す。
【００４７】
【図８】図８Ａは、処置８５日目までの間中の「患者Ｃ」の（基準低値および基準高値と比較した）血清アルブミンレベルを示すグラフである。図８Ｂは、処置８５日目までの間中の「患者Ｃ」の（基準低値および基準高値と比較した）生の血清アルブミンレベルを示す。
【００４８】
【図９】図９Ａは、処置８５日目までの間中の「患者Ｃ」の（基準低値および基準高値と比較した）全血清タンパク質レベルを示すグラフである。図９Ｂは、処置８５日目までの間中の「患者Ｃ」（基準低値および基準高値と比較した）の生の全血清タンパク質レベルを示す。
【００４９】
【図１０】図１０Ａは、処置１５日目までの間中の「患者Ｃ」の遊離Ｃ５  μｇ／ｍＬおよびピークにおける薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）のベースライン／トラフを示すグラフである。図１０Ｂは、処置１５日目までの間中の、生のＰＫおよびＰＤのベースライン／トラフおよびピーク値を示す。
【００５０】
【図１１】図１１Ａは、処置８６日目までの間中の「患者Ｃ」の体重を示すグラフである。図１１Ｂは、処置１日目、４日目、８日目、１１日目、１５日目、２２日目、２９日目、４３日目、５７日目、７１日目および８５日目の「患者Ｃ」の実際の体重を示す。
【００５１】
【図１２】図１２は、処置４３日目までの間中の（基準低値および基準高値と比較した）「患者Ｃ」の血清ＴＮＦＲ１レベルを示すグラフである。
【００５２】
【図１３−１】図１３Ａは、ＣＤ５５改変体とＰＬＥとの共分離を示す系統を示す。図１３Ｂおよび図１３Ｃは、患者３における腸リンパ管拡張症の内視鏡所見および組織学的所見の画像である。図１３Ｂは、回腸末端部におけるキャビア様絨毛（ｃａｖｉａｒ−ｌｉｋｅ  ｖｉｌｌｉ）の証拠（矢印で示される）を示し、図１３Ｃは、十二指腸粘膜における拡張した腸リンパ管（矢印で示される）、すなわち、リンパ管拡張症を示す。図１３Ｄは、ＣＤ５５  ＮＭ＿００１１１４７５２．１：ｃ．４３ｄｅｌ改変体を示す、患者（ホモ接合性）および健康な親（ヘテロ接合性）の配列クロマトグラムを示す。図１３Ｅは、正常コントロール（白）と比較した場合、患者６の赤血球上の（黒）ならびに患者４および６の好中球上の（重ね合わせヒストグラム、黒およびグレー）ＣＤ５５抗原への結合がないことを明らかにする、ＣＤ５５のフローサイトメトリー分析を示す。
【図１３−２】図１３Ａは、ＣＤ５５改変体とＰＬＥとの共分離を示す系統を示す。図１３Ｂおよび図１３Ｃは、患者３における腸リンパ管拡張症の内視鏡所見および組織学的所見の画像である。図１３Ｂは、回腸末端部におけるキャビア様絨毛（ｃａｖｉａｒ−ｌｉｋｅ  ｖｉｌｌｉ）の証拠（矢印で示される）を示し、図１３Ｃは、十二指腸粘膜における拡張した腸リンパ管（矢印で示される）、すなわち、リンパ管拡張症を示す。図１３Ｄは、ＣＤ５５  ＮＭ＿００１１１４７５２．１：ｃ．４３ｄｅｌ改変体を示す、患者（ホモ接合性）および健康な親（ヘテロ接合性）の配列クロマトグラムを示す。図１３Ｅは、正常コントロール（白）と比較した場合、患者６の赤血球上の（黒）ならびに患者４および６の好中球上の（重ね合わせヒストグラム、黒およびグレー）ＣＤ５５抗原への結合がないことを明らかにする、ＣＤ５５のフローサイトメトリー分析を示す。
【図１３−３】図１３Ａは、ＣＤ５５改変体とＰＬＥとの共分離を示す系統を示す。図１３Ｂおよび図１３Ｃは、患者３における腸リンパ管拡張症の内視鏡所見および組織学的所見の画像である。図１３Ｂは、回腸末端部におけるキャビア様絨毛（ｃａｖｉａｒ−ｌｉｋｅ  ｖｉｌｌｉ）の証拠（矢印で示される）を示し、図１３Ｃは、十二指腸粘膜における拡張した腸リンパ管（矢印で示される）、すなわち、リンパ管拡張症を示す。図１３Ｄは、ＣＤ５５  ＮＭ＿００１１１４７５２．１：ｃ．４３ｄｅｌ改変体を示す、患者（ホモ接合性）および健康な親（ヘテロ接合性）の配列クロマトグラムを示す。図１３Ｅは、正常コントロール（白）と比較した場合、患者６の赤血球上の（黒）ならびに患者４および６の好中球上の（重ね合わせヒストグラム、黒およびグレー）ＣＤ５５抗原への結合がないことを明らかにする、ＣＤ５５のフローサイトメトリー分析を示す。
【００５３】
【図１４】図１４Ａおよび１４Ｂは、血清アルブミンおよび全タンパク質濃度におけるベースラインからのおよび１００日間のエクリズマブ処置全体を通じての改善を示す。図１４Ｃは、単一のエクリズマブ用量および１００日間までのエクリズマブ処置後の１日あたりの便通の回数の顕著な減少を明らかにする。回数の減少は、便の粘稠度における改善に付随する。
【００５４】
【図１５−１】図１５Ａは、処置前、１５日間の処置の後、および５９日間の処置の後の患者４および年齢を合わせたコントロールにおける全ＷＢＣ、顆粒球、および単球上のＭＡＣのフローサイトメトリーを示す。図１５Ｂは、処置前の値と比較して、細胞上のＭＡＣ沈着物における顕著な低減を示す。
【図１５−２】図１５Ａは、処置前、１５日間の処置の後、および５９日間の処置の後の患者４および年齢を合わせたコントロールにおける全ＷＢＣ、顆粒球、および単球上のＭＡＣのフローサイトメトリーを示す。図１５Ｂは、処置前の値と比較して、細胞上のＭＡＣ沈着物における顕著な低減を示す。
【００５５】
【図１６】図１６は、処置前、１５日間の処置の後、および５９日間の処置の後の患者４および年齢を合わせたコントロールにおける全ＷＢＣ、顆粒球、および単球上のｉＣ３ｂのフローサイトメトリーを示す。
【００５６】
【図１７−１】図１７Ａ〜Ｌは、患者の処置前および処置後の写真である。パネルＡ〜Ｅは、患者６における腸性先端皮膚炎様の発疹の消散を示す。パネルＦ〜Ｇは、腹部膨満の低減を明らかにし、パネルＨ〜Ｊは、患者３における後天性魚鱗癬の改善を示す。パネルＫ〜Ｌは、腸閉塞手術後の患者４における造影剤を用いた腹部画像を示す。パネルＫは、エクリズマブ処置前の患者の腸の大部分を示さないが、パネルＬ（６６日間のエクリズマブ後に画像化した）は、腸の完全性における改善を示す。
【図１７−２】図１７Ａ〜Ｌは、患者の処置前および処置後の写真である。パネルＡ〜Ｅは、患者６における腸性先端皮膚炎様の発疹の消散を示す。パネルＦ〜Ｇは、腹部膨満の低減を明らかにし、パネルＨ〜Ｊは、患者３における後天性魚鱗癬の改善を示す。パネルＫ〜Ｌは、腸閉塞手術後の患者４における造影剤を用いた腹部画像を示す。パネルＫは、エクリズマブ処置前の患者の腸の大部分を示さないが、パネルＬ（６６日間のエクリズマブ後に画像化した）は、腸の完全性における改善を示す。
【００５７】
【図１８】図１８Ａは、患者６、４および３のエクリズマブでの処置後のアルブミン（ｇ／ｄＬ）および全タンパク質（ｇ／ｄＬ）レベル、ならびに全タンパク質基準低値（上側の線）およびアルブミン基準低値（下側の線）を示す。図１８Ｂは、エクリズマブでの処置後の患者３の身長およびボディーマス指数（ＢＭＩ）の改善を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、用語「被験体」または「患者」とは、ヒト患者（例えば、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を有する患者）である。
【００５９】
ＰＬＥは、腸からのタンパク質喪失をもたらし、通常は、低アルブミン血症に起因する末梢浮腫として現れる、リンパ系または腸の崩壊から生じる状態である（Ｂｒａａｍｓｋａｍｐ，  Ｍ．ら，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．，  １６９：１１７９−８５，  ２０１０）。診断はしばしば、糞便のα−１アンチトリプシンクリアランスに基づいて確定され、症状としては、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少およびビタミン欠乏症が挙げられ得る（Ｕｍａｒ，  Ｓ．  ＆  ＤｉＢａｉｓｅ，  Ｊ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，  １０５：４３−９，  ２０１０）。遺伝的要因が、ＰＬＥの発生に寄与し得、これらとしては、補体経路と関連する遺伝子が挙げられる。本明細書の目的に関して、ＣＤ５５は、ＰＬＥにおいて役割を果たすことが示されている。ＣＤ５５（崩壊促進因子またはＤＡＦとしても公知）は、Ｃ３／Ｃ５コンバターゼの形成および安定性を阻害し、それらの分解を促進することによって、補体活性を調節する（Ｌｕｂｌｉｎ，  Ｄ．，  Ｉｍｍｕｎｏｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ２１：３９−４７，  ２００５；  Ｋｉｍ，  Ｄ．  ＆  Ｓｏｎｇ，  Ｗ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １１８：１２７−３６，  ２００６）。炎症性腸疾患および原発性腸リンパ管拡張症（ＰＩＬ）は、中でもＰＬＥの主原因である（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，  Ｊ．ら，  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  １７：３１５−３５，  ２０１０）。
【００６０】
リンパ管拡張症（「腸リンパ管拡張症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）」、「原発性腸リンパ管拡張症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｙｍｐｈａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ）」および「ＰＩＬ」としても公知）は、１９６１年に初めて記載された希なＰＬＥである（Ｗａｌｄｍａｎｎ，  Ｔ．ら，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  ４１：１９７−２０７，  １９６１）。その最初の記録以来、２００未満の症例が全世界で報告されている（Ａｌｓｈｉｋｈｏ，  Ｍら，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｓｅ  Ｒｅｐ．，  １７：５１２−２２，  ２０１６）。リンパ管拡張症が希であることに起因して、その有病率および病因は未知である。それは多数の家族構成員に影響を及ぼすことはめったになく、従って、遺伝性疾患ではないようである。しかし、いくらかの研究が、リンパ管拡張症を有する患者においてリンパ管新生と関連する遺伝子の調節において変化を示した（Ｈｏｋａｒｉ，  Ｒ．ら，  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．，  ２３：ｅ８８−９５，  ２００８）ことから、遺伝的性質が疾患の始まりにおいて役割をなお果たすこともある。
【００６１】
リンパ管拡張症は、消化管へのリンパ液の漏出をもたらす、腸の粘膜、粘膜下組織、または漿膜下組織における血管の拡張によって特徴づけられる。代表的には、小児、しばしば３歳前の小児において診断され、男性および女性に等しく罹患する。患者は、ある範囲の症状を呈し、タンパク質喪失に起因する浮腫が最も一般的である。他の症状としては、下痢、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、腹痛、疲労、体重減少および／またはビタミン欠乏症が挙げられ得る。検査分析から、リンパ液の喪失に起因して、低アルブミン血症、リンパ球減少症および／または低ガンマグロブリン血症が頻繁に明らかにされる。診断は、内視鏡検査を使用して、および生検組織の組織病理分析によって確定される。さらなる検査としては、アルブミンシンチグラフィー、超音波、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）スキャンおよびリンパシンチグラフィーが挙げられ得る（Ｖｉｇｎｅｓ，  Ｓ．  ＆  Ｂｅｌｌａｎｇｅｒ，  Ｊ．，  Ｏｒｐｈａｎｅｔ  Ｊ．  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓ．，  ３：５，  ２００８）。
【００６２】
現在、リンパ管拡張症の治療法は存在せず、患者は、彼らの症状の管理によって処置される。最も成功裡の介入は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を補充した低脂肪食の実行である（Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，  Ｇ．ら，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ２７０：７６１−６，  １９６４；  Ａｌｆａｎｏ，  Ｖ．ら，  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  １６：３０３−４，  ２０００）。他の処置としては、オクトレオチドの投与（実験的）またはアルブミンの注入が挙げられる（Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ，  Ａ．  ＆  Ｆａｒｔｈｉｎｇ，  Ｍ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．，  １０：６９９−７０２，  １９９８）。希な症例では、外科手術が、罹患組織を除去するために必要とされ得る。長期処置がなければ、リンパ管拡張症患者は、死亡を含め、その疾患の重篤な合併症に悩まされ得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「有効な処置」とは、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善を生じる処置をいう。有益な効果は、ベースラインを超える改善、例えば、上記方法に従う治療の開始前に行われた測定または観察を超える改善の形態をとり得る。有効な処置は、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）の少なくとも１つの症状（例えば、タンパク質喪失、浮腫、下痢、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、腹痛、疲労、体重減少および／またはビタミン欠乏症）の緩和をいい得る。
【００６４】
用語「有効量」とは、所望の生物学的、治療的および／または予防的結果を提供する薬剤の量をいう。その結果は、徴候、症状、もしくは疾患の原因のうちの１またはこれより多くの低減、改善、軽減、減少、遅れ、および／または緩和、あるいは生物学的システムの任意の他の望ましい変更であり得る。一例では、「有効量」は、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）の少なくとも１つの症状（例えば、タンパク質喪失、浮腫、下痢、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、腹痛、疲労、体重減少および／またはビタミン欠乏症）を緩和することが臨床的に証明された抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの量である。有効量は、１またはこれより多くの投与において投与され得る。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「誘導（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）」および「誘導相（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）」とは、交換可能に使用され、処置の第１の相をいう。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「維持（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）」および「維持相（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｐｈａｓｅ）」とは、交換可能に使用され、処置の第２の相をいう。ある種の実施形態において、処置は、臨床上の利益が観察される限りにおいて、または手に負えない毒性または疾患の進行が起こるまで、継続される。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「血清トラフレベル（ｓｅｒｕｍ  ｔｒｏｕｇｈ  ｌｅｖｅｌ）」とは、薬剤（例えば、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメント）または医薬が血清中に存在する最低レベルをいう。対照的に、「ピーク血清レベル（ｐｅａｋ  ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌ）」とは、血清中の薬剤の最高レベルをいう。「平均血清レベル（ａｖｅｒａｇｅ  ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌ）」とは、経時的な血清中の薬剤の平均レベル（ｍｅａｎ  ｌｅｖｅｌ）をいう。
【００６８】
用語「抗体」とは、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖ、もしくはＣＤＲ）を含むポリペプチドを記載する。抗体は、抗体の公知の形態を含む。例えば、その抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ科抗体、二重特異的抗体、またはキメラ抗体であり得る。その抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディー（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、またはドメイン抗体であり得る。その抗体はまた、以下のアイソタイプのうちのいずれかのものであり得る：  ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ。その抗体は、天然に存在する抗体またはタンパク質工学技術によって（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分への結合体化によって）変更されている抗体であり得る。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１またはこれより多くの改変アミノ酸（天然に存在する抗体と比較して）を含み得る。例えば、多くのこのような変更は、当該分野で公知であり、例えば、半減期、エフェクター機能、および／または患者におけるその抗体への免疫応答に影響を及ぼす。その用語抗体はまた、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工のまたは操作されたポリペプチド構築物を含む。
【００６９】
ＩＩ．抗Ｃ５抗体
本明細書で記載される抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、フラグメントＣ５ａおよびＣ５ｂへのＣ５の切断を阻害する。
【００７０】
本明細書で記載される組成物および方法における使用に適した抗Ｃ５抗体（またはこれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当該分野で公知の方法を使用して生成され得る。あるいは、当該分野で認識される抗Ｃ５抗体が使用され得る。これらの当該分野で認識される抗体のうちのいずれかとＣ５への結合に関して競合する抗体はまた、使用され得る。
【００７１】
例示的な抗Ｃ５抗体は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））である。エクリズマブは、ヒト補体Ｃ５タンパク質に対して独特の特異的な結合特異性を有するヒト化モノクローナル抗体（注入用のｈ５Ｇ１．１−ｍＡｂ液剤）である。エクリズマブは、米国特許第６，３５５，２４５号（その教示全体は、参考として明示的に援用される）に記載される。およそ１４８ｋＤａの分子量を有する１３２４アミノ酸から構成されるが、エクリズマブは、ヒト補体成分Ｃ５を認識するマウスモノクローナル抗体（ｍ５Ｇ１．１−ｍＡｂ）に由来した。
【００７２】
他の実施形態において、その抗体は、エクリズマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。よって、一実施形態において、その抗体は、配列番号７に示される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号８に示される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号１、２、および３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号４、５および６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号７および配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号９に示される配列を有するエクリズマブの重鎖定常領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号１０および配列番号１１にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖を含む。
【００７３】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号および同第８，８８３，１５８号に記載される７０８６抗体である。一実施形態において、その抗体は、７０８６抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む（米国特許第８，２４１，６２８号および同第８，８８３，１５８号を参照のこと）。別の実施形態において、その抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１２、１３および１４にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号１５、１６および１７にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、その抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１８に示される配列を有する７０８６抗体のＶＨ領域および配列番号１９に示される配列を有する７０８６抗体のＶＬ領域を含む。
【００７４】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号および同第８，８８３，１５８号にも記載される８１１０抗体である。一実施形態において、その抗体は、８１１０抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ、または可変領域を含む。別の実施形態において、その抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２０、２１および２２にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２３、２４、および２５にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号２６に示される配列を有する８１１０抗体のＶＨ領域および配列番号２７に示される配列を有する８１１０抗体のＶＬ領域を含む。
【００７５】
別の例示的な抗Ｃ５抗体は、ＵＳ２０１６／０１７６９５４Ａ１に記載される３０５ＬＯ５抗体である。一実施形態において、その抗体は、３０５ＬＯ５抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。別の実施形態において、その抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号２８、２９および３０にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号３１、３２および３３にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号３４に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＨ領域および配列番号３５に示される配列を有する３０５ＬＯ５抗体のＶＬ領域を含む。
【００７６】
ＣＤＲの正確な境界は、異なる方法に従って異なって定義されている。いくつかの実施形態において、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のＣＤＲまたはフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔら［（１９９１）  「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ９１−３２４２，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ］によって定義されるとおりであり得る。このような場合に、そのＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｋａｂａｔ  ＬＣＤＲ２」または「Ｋａｂａｔ  ＨＣＤＲ１」）といわれ得る。いくつかの実施形態において、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａら（Ｎａｔｕｒｅ，  ３４２：８７７−８３，  １９８９）によって定義されるとおりであり得る。よって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＬＣＤＲ２」または「Ｃｈｏｔｈｉａ  ＨＣＤＲ３」）といわれ得る。いくつかの実施形態において、軽鎖または重鎖可変領域のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａを組み合わせた定義によって定義されるとおりであり得る。このような実施形態において、これらの領域は、「組み合わせたＫａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ」といわれ得る。Ｔｈｏｍａｓら（Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ３３：１３８９−１４０１，  １９９６）は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの定義に従ってＣＤＲ境界の同定を例示する。
【００７７】
一実施形態において、その抗体は、本明細書で記載される抗体とＣ５上の同じエピトープとの結合に関して競合するおよび／またはその同じエピトープに結合する。２またはこれより多くの抗体に言及して用語「同じエピトープに結合する」とは、それらの抗体が、所定の方法によって決定される場合に、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書で記載される抗体と「Ｃ５上の同じエピトープ」に結合するか否かを決定するための技術としては、例えば、エピトープマッピング法（例えば、抗原−抗体複合体の結晶のＸ線分析（これは、エピトープの原子分解能を提供する）および水素／重水素交換質量分析法（ＨＤＸ−ＭＳ）のような）が挙げられる。他の方法は、ペプチド抗原フラグメントまたは抗原の変異バリエーションへの抗体の結合をモニタリングする。この場合、その抗原配列内のアミノ酸残基の改変に起因する結合の喪失が、エピトープ構成要素の指標としばしば考えられる。さらに、エピトープマッピングのコンピューターによるコンビナトリアル法（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｍａｐｐｉｎｇ）もまた使用され得る。これらの方法は、目的の抗体が、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから特異的な短いペプチドをアフィニティー単離する能力に依拠する。同じＶＨおよびＶＬまたは同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予測される。
【００７８】
「標的への結合に関して別の抗体と競合する」抗体は、その標的への他の抗体の結合を（部分的にまたは完全に）阻害する抗体をいう。２つの抗体が標的への結合に関して互いと競合するか否か、すなわち、一方の抗体が標的への他方の抗体の結合を阻害するか否か、およびどの程度阻害するかは、公知の競合実験を使用して決定され得る。ある種の実施形態において、抗体は、標的への別の抗体の結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％競合および阻害する。阻害または競合のレベルは、どの抗体が「ブロッキング抗体（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」（すなわち、その標的と最初にインキュベートされる抗体）であるかに依存して、異なり得る。競合する抗体は、同じエピトープ、重なり合うエピトープまたは隣接するエピトープに結合する（例えば、立体障害によって示されるとおり）。
【００７９】
抗体がタンパク質抗原に結合するか否かおよび／またはタンパク質抗原への抗体の親和性を決定するための方法は、当該分野で公知である。例えば、タンパク質抗原への抗体の結合は、種々の技術（例えば、ウェスタンブロット法、ドットブロット法、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム）、または酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）を使用して検出および／または定量され得る（Ｂｅｎｎｙ  Ｋ．  Ｃ．  Ｌｏ  （２００４）  「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  （ＩＳＢＮ：  １５８８２９０９２１）；  Ｊｏｈｎｅ，  Ｂ．ら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．，  １６０：１９１−８，  １９９３；  Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，  Ｕ．ら，  Ａｎｎ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｌｉｎ．，  ５１：１９−２６，  １９９３；  Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，  Ｕ．ら，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  １１：６２０−７，  １９９１）。さらに、結合親和性（例えば、解離定数および会合定数）を測定するための方法は、当該分野で公知であり、実際に行った実施例に示される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「ｋａ」とは、例えば、抗原への抗体の会合の速度定数をいう。用語「ｋｄ」とは、例えば、抗体／抗原複合体からの抗体の解離の速度定数をいう。そして用語「ＫＤ」とは、例えば、抗体−抗原相互作用の平衡解離定数をいう。その平衡解離定数は、動力学的速度定数の比、ＫＤ＝ｋａ／ｋｄから導き出される。このような決定は、例えば、２５℃または３７℃において測定され得る。ヒトＣ５への抗体結合の動力学は、例えば、ｐＨ８．０、７．４、７．０、６．５または６．０において、その抗体を固定化するための抗Ｆｃ捕捉法を使用するＢＩＡｃｏｒｅ  ３０００機器でのＳＰＲを介して決定され得る。
【００８１】
一実施形態において、その抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、Ｃ５タンパク質（例えば、ヒトＣ５タンパク質）のＣ５ａおよび／またはＣ５ｂ活性フラグメントの生成または活性をブロックする。このブロッキング効果を通じて、その抗体は、例えば、Ｃ５ａの炎症促進性効果および細胞の表面におけるＣ５ｂ−９  ＭＡＣの生成を阻害する。
【００８２】
本明細書で記載される特定の抗体がＣ５切断を阻害するか否かを決定するための方法は、当該分野で公知である。ヒト補体成分Ｃ５の阻害は、被験体の体液中の補体の細胞溶解能力を低減し得る。体液中に存在する補体の細胞溶解能力のこのような低減は、例えば、従来の溶血アッセイ（Ｋａｂａｔ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ  （編），  「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第２版」，  １３５−２４０，  Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，  ＩＬ，  ＣＣ  Ｔｈｏｍａｓ  （１９６１），  第１３５〜９頁）またはそのアッセイの従来のバリエーション（例えば、ニワトリ赤血球溶血法（Ｈｉｌｌｍｅｎ，  Ｐ．ら，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３５０：５５２，  ２００４））のようなものによって、当該分野で公知の方法によって測定され得る。候補化合物がヒトＣ５をＣ５ａおよびＣ５ｂの形態へと切断することを阻害するか否かを決定するための方法は、当該分野で公知である（Ｅｖａｎｓ，  Ｍ．ら，  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ３２：１１８３−９５，  １９９５）。体液中のＣ５ａおよびＣ５ｂの濃度および／または生理的活性は、例えば、当該分野で公知の方法によって測定され得る。Ｃ５ｂに関しては、溶血アッセイまたは本明細書で考察されるとおりの可溶性Ｃ５ｂ−９に関するアッセイが使用され得る。当該分野で公知の他のアッセイがまた、使用され得る。これらのまたは他の適切なタイプのアッセイを使用すると、ヒト補体成分Ｃ５を阻害し得る候補薬剤がスクリーニングされ得る。
【００８３】
免疫学的技術（例えば、ＥＬＩＳＡが挙げられるが、これらに限定されない）は、Ｃ５および／またはその分解生成物（ｓｐｌｉｔ  ｐｒｏｄｕｃｔ）のタンパク質濃度を測定して、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントが、Ｃ５を生物学的に活性な生成物へと変換することを阻害する能力を決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、Ｃ５ａ生成が測定される。いくつかの実施形態において、Ｃ５ｂ−９ネオエピトープ特異的抗体は、終末補体の形成を検出するために使用される。
【００８４】
溶血アッセイは、補体活性化に対する抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの阻害活性を決定するために使用され得る。インビトロで血清試験溶液における古典的補体経路媒介性溶血に対する抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの効果を決定するために、例えば、溶血素でコーティングしたヒツジ赤血球または抗ニワトリ赤血球抗体で感作したニワトリ赤血球を、標的細胞として使用する。溶血のパーセンテージを、１００％溶解をそのインヒビターの非存在下で起こる溶血に等しいと見做すことによって正規化する。いくつかの実施形態において、その古典的補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）  Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）  ＣＯＭＰＬ  ＣＰ３１０，  Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、ヒトＩｇＭ抗体によって活性化される。簡潔には、試験血清を、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントとともに、ヒトＩｇＭ抗体の存在下でインキュベートする。生成されるＣ５ｂ−９の量は、その混合物を、酵素結合体化抗Ｃ５ｂ−９抗体および蛍光発生基質と接触させ、適切な波長で吸光度を測定することによって測定される。コントロールとして、試験血清を抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの非存在下でインキュベートする。いくつかの実施形態において、その試験血清は、Ｃ５ポリペプチドで再構成したＣ５欠乏血清である。
【００８５】
第２経路媒介性溶血に対する抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの効果を決定するために、非感作のウサギまたはモルモット赤血球が、標的細胞として使用され得る。いくつかの実施形態において、その血清試験溶液は、Ｃ５ポリペプチドで再構成したＣ５欠乏血清である。溶血のパーセンテージを、１００％溶解をそのインヒビターの非存在下で起こる溶血に等しいと見做すことによって正規化する。いくつかの実施形態において、第２補体経路は、例えば、Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｗｉｅｓｌａｂ（登録商標）  ＣＯＭＰＬ  ＡＰ３３０，  Ｅｕｒｏ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）において利用されるように、リポポリサッカリド分子によって活性化される。簡潔には、試験血清を、リポポリサッカリドの存在下で、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントとともにインキュベートする。生成されるＣ５ｂ−９の量は、その混合物を、酵素結合体化抗Ｃ５ｂ−９抗体および蛍光発生基質と接触させ、適切な波長で蛍光を測定することによって測定される。コントロールとして、試験血清を抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントの非存在下でインキュベートする。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｃ５活性またはその阻害は、ＣＨ５０ｅｑアッセイを使用して定量される。そのＣＨ５０ｅｑアッセイは、血清中の全古典的補体活性を測定するための方法である。これは、古典的補体経路の活性化因子としての抗体感作赤血球、および試験血清の種々の希釈物を使用して、５０％溶解を与えるために必要とされる量（ＣＨ５０）を決定する溶解アッセイである。パーセント溶血は、例えば、分光光度計を使用して決定され得る。そのＣＨ５０ｅｑアッセイは、終末補体複合体（ＴＣＣ）形成の間接的尺度を提供する。なぜならそのＴＣＣ自体は、測定される溶血を直接担うからである。そのアッセイは公知であり、当業者によって一般的に実施される。簡潔には、古典的補体経路を活性化するために、希釈されていない血清サンプル（例えば、再構成されたヒト血清サンプル）を、抗体感作赤血球を含むマイクロアッセイウェルに添加して、それによってＴＣＣを生成する。次に、活性化した血清をマイクロアッセイウェル中で希釈し、これを、捕捉試薬（例えば、ＴＣＣの１またはこれより多くの構成要素に結合する抗体）でコーティングする。その活性化したサンプル中に存在するＴＣＣは、そのマイクロアッセイウェルの表面をコーティングするモノクローナル抗体に結合する。そのウェルを洗浄し、各ウェルに、検出可能に標識されかつその結合したＴＣＣを認識する検出試薬を添加する。その検出可能な標識は、例えば、蛍光標識または酵素標識であり得る。そのアッセイ結果を、ＣＨ５０  ユニット当量／ミリリットル（ＣＨ５０  Ｕ  Ｅｑ／ｍＬ）で表す。
【００８７】
阻害は、例えば、終末補体活性に関係することから、例えば、溶血アッセイまたはＣＨ５０ｅｑアッセイにおいて、類似の条件下でおよび等モル濃度において、コントロール抗体（またはその抗原結合フラグメント）の効果と比較した場合に、終末補体の活性において少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％）の減少を含む。実質的阻害とは、本明細書で使用される場合、少なくとも４０％（例えば、少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％またはこれより大きい％）の所定の活性（例えば、終末補体活性）の阻害をいう。
【００８８】
本明細書で記載される方法において使用される抗Ｃ５抗体または本明細書で記載されるその抗原結合フラグメントは、当該分野で認識される種々の技術を使用して生成され得る。モノクローナル抗体は、当業者が精通した種々の技術によって得られ得る。簡潔には、例えば、所望の抗原で免疫化した動物の脾細胞を、一般には骨髄腫細胞との融合によって不死化する（Ｋｏｅｈｌｅｒ，  Ｇ．  ＆  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，  Ｃ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ６：５１１−９，  １９７６）。不死化の代替法としては、エプスタインバーウイルス、癌遺伝子、もしくはレトロウイルスでの形質転換、または当該分野で公知の他の方法が挙げられるが、これらに限定されない。単一の不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗体の生成についてスクリーニングされ、このような細胞によって生成されるモノクローナル抗体の収量は、種々の技術（脊椎動物宿主の腹腔への注射が挙げられる）によって増強され得る。あるいは、ヒトＢ細胞に由来するＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって、モノクローナル抗体またはその結合フラグメントをコードするＤＮＡ配列が単離され得る（Ｈｕｓｅ，  Ｗ．ら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４６：１２７５−８１，  １９８９）。
【００８９】
ＩＩＩ．組成物
抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物が、本明細書で提供される。一実施形態において、その組成物は、配列番号７に示される配列を有するエクリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号８に示される配列を有するエクリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号１、２および３にそれぞれ示される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号４、５および６にそれぞれ示される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号７に示されるアミノ酸配列を有するＶＨ領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を有するＶＬ領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号７および配列番号８にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。別の実施形態において、その抗体は、配列番号１０および配列番号１１にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖を含む。
【００９０】
その組成物は、例えば、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）の処置または防止のために被験体に投与するための薬学的液剤として製剤化され得る。その薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、生理的に適合性である任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などをいい、これらを含む。その組成物は、薬学的に受容可能な塩、例えば、酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）もしくは塩基付加塩（ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）、糖、炭水化物、ポリオールおよび／または張度改変剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含み得る。
【００９１】
その組成物は、標準的方法に従って製剤化され得る（Ｇｅｎｎａｒｏ  （２０００）  「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，  第２０版，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （ＩＳＢＮ：  ０６８３３０６４７２）；  Ａｎｓｅｌら  （１９９９）  「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，  第７版，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （ＩＳＢＮ：  ０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ  （２０００）  「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」，  第３版（ＩＳＢＮ：  ０９１７３３０９６Ｘ））。いくつかの実施形態において、組成物は、例えば、適切な濃度において緩衝化液剤として製剤化され得、２〜８℃（例えば、４℃）での貯蔵に適切であり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、０℃未満の温度（例えば、−２０℃または−８０℃）での貯蔵のために製剤化され得る。いくつかの実施形態において、その組成物は、最長２年間（例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１年間、１年半、または２年間）にわたって２〜８℃（例えば、４℃）における貯蔵のために製剤化され得る。従って、いくつかの実施形態において、本明細書で記載される組成物は、少なくとも１年間にわたって２〜８℃（例えば、４℃）での貯蔵に安定である。
【００９２】
その薬学的組成物は、種々の形態にあり得る。これらの形態としては、例えば、液体、半固体および固体の投与形態（例えば、液体の液剤（例えば、注射用および注入用の液剤）、分散物（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）もしくは懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤が挙げられる。好ましい形態は、その意図された投与様式および治療的適用に一部依存する。例えば、全身送達または局所送達が意図された組成物を含む組成物は、注射用または注入用の液剤の形態にあり得る。よって、その組成物は、非経口様式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射）による投与のために製剤化され得る。「非経口投与」、「非経口投与される」および他の文法的に等価な語句は、本明細書で使用される場合、経腸的投与および局所投与以外の投与様式（通常は、注射による）に言及し、静脈内、鼻内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、大脳内、頭蓋内、頚動脈内および胸骨内の注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
ＩＶ．患者集団
ヒト患者においてＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を処置するための組成物および方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、その患者はＰＬＥを有する。別の実施形態において、その患者はリンパ管拡張症を有する。別の実施形態において、その患者は、タンパク質喪失、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少、および／またはビタミン欠乏症を有する。一実施形態において、その患者は、小児患者（例えば、１８歳未満）である。別の実施形態において、小児患者は１２歳未満である。別の実施形態において、その小児患者は６歳未満である。別の実施形態において、その小児患者は２歳未満である。別の実施形態において、その小児患者は、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳または１８歳未満である。別の実施形態において、その患者は成人患者である。別の実施形態において、成人患者は１８歳以上である。
【００９４】
一実施形態において、その患者は、１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重である。別の実施形態において、その患者は、１０ｋｇから＜３０ｋｇの体重である。別の実施形態において、その患者は、２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重である。別の実施形態において、その患者は、３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重である。別の実施形態において、その患者は、４０ｋｇ以上の体重である。
【００９５】
一実施形態において、その患者は、補体経路に関与する遺伝子（例えば、補体経路の調節と関わる遺伝子）において変異を有する。特定の実施形態において、その患者は、ＣＤ５５遺伝子において変異を有する。別の実施形態において、その患者は、ＣＤ５５を発現しない。別の実施形態において、その患者は、ＣＤ５５改変体ＮＭ＿００１１１４７５２．１：ｃ．４３ｄｅｌ（ｐ．Ｌｅｕ１５Ｓｅｒｆｓ＊４６）を有する。別の実施形態において、その患者は、赤血球タイプＣＲＯＭ：−１  ［Ｃｒ（ａ−）］を有する。別の実施形態において、その患者は、赤血球タイプＣＲＯＭ：−５  ［Ｄｒ（ａ−）］を有する。別の実施形態において、その患者は、赤血球タイプＣＲＯＭ：−６  ［Ｅｓ（ａ−）］を有する。別の実施形態において、その患者は、ＣＲＯＫ陰性赤血球を有する。別の実施形態において、その患者は、Ｃｒｏｍｅｒ  Ｉｎａｂ（ＣＤ５５ヌル）表現型を有する。
【００９６】
Ｖ．転帰
患者においてＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を処置するための方法が本明細書で提供され、その方法は、その患者に抗Ｃ５抗体を投与する工程を包含する。ＰＬＥの症状としては、タンパク質喪失、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少およびビタミン欠乏症が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示される方法に従って処置される患者は、ＰＬＥの少なくとも１つの症状において改善を経験する。例えば、その処置は、タンパク質喪失、浮腫、腹水、胸水、心膜炎、リンパ浮腫、下痢、腹痛、疲労、体重減少またはビタミン欠乏症における低減または停止からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果を生じ得る。
【００９７】
別の実施形態において、その処置は、全タンパク質（例えば、全血清タンパク質）の正常レベルに向かうシフトを生じる。例えば、一実施形態において、開示される方法に従って処置される患者は、全タンパク質の正常レベルに近いか、または全タンパク質の正常レベルと考えられるものの上下約１０％以内もしくは約２０％以内への全タンパク質血清レベルにおける増大を経験する。別の実施形態において、その処置は、２０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも１．０倍、１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍または２．０倍増大する。特定の実施形態において、その処置は、２０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも１．５倍増大する。別の実施形態において、その処置は、８０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２．０倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、または３．０倍増大する。特定の実施形態において、その処置は、８０日間以内に、全タンパク質血清レベルにおいてベースラインから少なくとも２．３倍（例えば、２．２６倍）増大する。
【００９８】
別の実施形態において、その処置は、正常な血清アルブミンレベルに向かうシフトを生じる。例えば、一実施形態において、開示される方法に従って処置される患者は、血清アルブミンの正常レベルに近いか、または血清アルブミンの正常レベルと考えられるものの上下約１０％以内もしくは約２０％以内への血清アルブミンレベルにおける増大を経験する。別の実施形態において、その処置は、２０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも１．０倍、１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍または２．０倍増大する。特定の実施形態において、その処置は、２０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも１．７倍増大する。別の実施形態において、その処置は、８０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも２．０倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３．０倍、３．１倍、３．２倍、３．３倍、３．４倍、３．５倍、３．６倍、３．７倍、３．８倍、３．９倍、４．０倍、４．１倍、４．２倍、４．３倍、４．４倍、４．５倍、４．６倍、４．７倍、４．８倍、４．９倍、５．０倍、５．１倍、５．２倍、５．３倍、５．４倍、５．５倍、５．６倍、５．７倍、５．８倍、５．９倍、６．０倍、６．１倍、６．２倍、６．３倍、６．４倍、６．５倍、６．６倍、６．７倍、６．８倍、６．９倍または７．０倍増大する。別の実施形態において、その処置は、８０日間以内に、血清アルブミンレベルにおいてベースラインから少なくとも５倍増大する。
【００９９】
別の実施形態において、その処置は、正常血清ＴＮＦＲ１レベルに向かうシフトを生じる。例えば、一実施形態において、開示される方法に従って処置される患者は、血清ＴＮＦＲ１の正常レベルに近いか、または血清ＴＮＦＲ１の正常レベルと考えられるものの上下約１０％以内もしくは約２０％以内への血清ＴＮＦＲ１レベルにおける減少を経験する。別の実施形態において、その処置は、８日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／１．０、１／１．１、１／１．２、１／１．３、１／１．４、１／１．５、１／１．６、１／１．７、１／１．８、１／１．９または１／２．０、１／２．１、１／２．２または１／２．３に減少する。特定の実施形態において、その処置は、８日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／１．８に減少する。別の実施形態において、その処置は、４３日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／２．０、１／２．１、１／２．２、１／２．３、１／２．４、１／２．５、１／２．６、１／２．７、１／２．８、１／２．９、１／３．０、１／３．１、１／３．２、１／３．３、１／３．４、１／３．５、１／３．６、１／３．７、１／３．８、１／３．９、１／４．０、１／４．１、１／４．２、１／４．３、１／４．４、１／４．５、１／４．６、１／４．７、１／４．８、１／４．９、１／５．０、１／５．１、１／５．２、１／５．３、１／５．４、１／５．５、１／５．６、１／５．７、１／５．８、１／５．９、１／６．０、１／６．１、１／６．２、１／６．３、１／６．４、１／６．５、１／６．６、１／６．７、１／６．８、１／６．９または１／７．０に減少する。特定の実施形態において、その処置は、４３日間以内に、血清ＴＮＦＲ１レベルにおいてベースラインから多くとも１／３．３（例えば、１／３．２５）に減少する。
【０１００】
別の実施形態において、その処置は、正常遊離Ｃ５レベルに向かうシフトを生じる。一実施形態において、その遊離Ｃ５レベルは、検出限界未満に減少される。別の実施形態において、その遊離Ｃ５レベルは、第１の処置用量後に検出限界未満に減少される。
【０１０１】
別の実施形態において、その処置は、顆粒球およびＷＢＣを含むＷＢＣ上の正常ＭＡＣ沈着に向かうシフトを生じる。例えば、一実施形態において、本明細書で開示される方法に従って処置される患者は、５９日間後に、ＷＢＣ上のＭＡＣ沈着においてベースラインから約６０％低減を経験する。別の実施形態において、その処置は、ＷＢＣ上のＭＡＣ沈着においてベースラインから少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％または８０％低減を生じる。別の実施形態において、その処置は、ＷＢＣ上のＭＡＣ沈着において、ベースラインと比較して多くとも１／１．０、１／１．１、１／１．２、１／１．３、１／１．４、１／１．５、１／１．６、１／１．７、１／１．８、１／１．９、１／２．０、１／２．１、１／２．２、１／２．３、１／２．４、１／２．５、１／２．６、１／２．７、１／２．８、１／２．９、１／３．０、１／３．１、１／３．２、１／３．３、１／３．４、１／３．５、１／３．６、１／３．７、１／３．８、１／３．９、１／４．０、１／４．１、１／４．２、１／４．３、１／４．４、１／４．５、１／４．６、１／４．７、１／４．８、１／４．９、１／５．０、１／５．１、１／５．２、１／５．３、１／５．４、１／５．５、１／５．６、１／５．７、１／５．８、１／５．９、１／６．０、１／６．１、１／６．２、１／６．３、１／６．４、１／６．５、１／６．６、１／６．７、１／６．８、１／６．９または１／７．０に減少する。
【０１０２】
別の実施形態において、全タンパク質レベル、血清アルブミンレベル、血清ＴＮＦＲ１レベル、遊離Ｃ５レベル、および／またはＷＢＣ上のＭＡＣ沈着は、治療に対する応答を評価するために使用される（例えば、全血清タンパク質および／もしくは血清アルブミンレベルにおける増大ならびに／または血清ＴＮＦＲ１レベルにおける減少は、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）の少なくとも１つの徴候における改善を示す）。
【０１０３】
ＶＩ．キットおよび単位投与形態
前述の方法における使用に適合された治療上有効な量において、抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、エクリズマブ）、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を含むキットがまた、本明細書で提供される。そのキットは、必要に応じて、実施者（例えば、医師、看護師または患者）がその中に含まれる組成物を投与して、ＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を有する患者にその組成物を投与することを可能にするように、例えば、投与スケジュールを含む指示も含み得る。そのキットはまた、シリンジを含み得る。
【０１０４】
必要に応じて、そのキットは、本明細書で提供される方法に従う単一投与のための単一用量の薬学的組成物（各々は、有効量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、エクリズマブ）を含む）の複数のパッケージを含む。その薬学的組成物を投与するために必要な指示またはデバイスはまた、そのキットの中に含まれ得る。キットは、ある量のその抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを含む１またはこれより多くの予め充填されたシリンジを提供し得る。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、ヒト患者においてＰＬＥ（例えば、リンパ管拡張症）を処置するためのキットを提供し、そのキットは、ａ）ある用量の、配列番号７に示される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号８に示される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメント；ならびにｂ）本明細書で記載される方法のうちのいずれかに従って、その抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを使用するための指示を含む。
【０１０６】
別の実施形態において、そのキットは、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここでその抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回ならびに３週間目の間に１回、続いて、３００ｍｇまたは６００ｍｇを４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【０１０７】
別の実施形態において、そのキットは、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここでその抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重の患者に、６００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、６００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【０１０８】
別の実施形態において、そのキットは、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここでその抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントは、３０ｋｇから＜４０ｋｇの体重の患者に、９００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、９００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【０１０９】
別の実施形態において、そのキットは、ある用量の抗Ｃ５抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここでこれらは、≧４０ｋｇの体重の患者に、１２００ｍｇを上記投与サイクルの１週間目および２週間目の間に１週間あたり２回、続いて、１２００ｍｇを３週間目、４週間目および５週間目の間に１週間あたり１回ならびにその後２週間ごとに、の用量で投与される。
【０１１０】
以下の実施例は、例証に過ぎず、多くのバリエーションおよび等価物が本開示を読めば当業者に明らかになるので、いかなる方法でも本開示の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。本出願全体を通じて引用される全ての参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋエントリー、特許および公開された特許出願の内容は、それらの全体において本明細書に参考として明示的に援用される。
【実施例】
【０１１１】
実施例１：研究の概観
臨床研究を、リンパ管拡張症を有する小児患者においてエクリズマブの安全性、耐容性および有効性を調査するために行う。
【０１１２】
１．投与および評価スケジュール
ａＨＵＳの処置のためのエクリズマブを、以下の表１に示される投与スケジュールに従って静脈内投与する。投与および評価のスケジュールを、以下の表２〜５に示す。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【０１１３】
表２、表３、表４および表５の脚注
＊採血容積は、小児患者に関しては推奨を超えない。＜２．７ｋｇの患者については、最大採血量は、一度に０．８ｍＬであり、１ヶ月の間に２．４ｍＬである。２．７〜３．６ｋｇの患者については、最大採血量は、一度に２．５ｍＬであり、１ヶ月の間に２３ｍＬである。３．６〜４．５ｋｇの患者については、最大採血量は、一度に３．５ｍＬであり、１ヶ月の間に３０ｍＬである。４．５〜６．８ｋｇの患者については、最大採血量は、一度に５ｍＬであり、１ヶ月の間に４０ｍＬである。７．３〜１８．２ｋｇの患者については、最大採血量は、一度に１０ｍＬであり、１ヶ月の間に６０〜１３０ｍＬである。１８．６〜２７．３ｋｇの患者については、最大採血量は、一度に２０ｍＬであり、１ヶ月の間に１４０〜２００ｍＬである。２７．７〜２９．５ｋｇの患者については、最大採血量は、一度に２５ｍＬであり、１ヶ月の間に２２０ｍＬである。３０．０〜４５．５ｋｇの患者については、最大採血量は、一度に３０ｍＬであり、１ヶ月の間に２４０〜３５０ｍＬである。
１髄膜炎菌感染：髄膜炎菌感染のリスクを低減するために、全ての患者に、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）を受ける少なくとも２週間前にワクチン接種をし、ワクチン接種使用の現行の医療ガイドラインに従って再度ワクチン接種する。血清型Ａ、Ｃ、ＹおよびＷ１３５に対する四価ワクチンならびに血清型Ｂに対するワクチン接種（入手可能な場合）が使用され、好ましくは結合型ワクチンが使用される。ワクチン接種は、髄膜炎菌感染を防止するために十分でないこともある。抗細菌剤の適切な使用に関する公式のガイドラインが考慮される。利益リスクバランスの評価後に、医師が１４日前にエクリズマブ治療を開始すると決定する場合、その医師は、完全な免疫化（すなわち、１４日間）までに、その患者に推薦されるＮｅｉｓｓｅｒｉａ感染に対する予防法の選択を注意深く考慮する。
２処置スケジュールは、以下のとおりである：
１日目＝投与初日。
１０ｋｇから＜２０ｋｇの患者または２０ｋｇから＜３０ｋｇの患者は、６００ｍｇ用量を１日目、４日目、８日目、１１日目、および１５日目に受け、続いて、１０ｋｇから＜２０ｋｇの体重に関しては２２日目に始まって、３００ｍｇまたは６００ｍｇの用量が毎週または隔週のいずれかで与えられ、そして２０ｋｇから＜３０ｋｇの体重に関しては２２日目に始まって６００ｍｇ用量が毎週または隔週のいずれかで与えられる。
３０ｋｇから＜４０ｋｇの患者は、９００ｍｇ用量を１日目、４日目、８日目、１１日目および１５日目に受け、続いて、２２日目に始まって、９００ｍｇ用量が毎週または隔週のいずれかで与えられる。
≧４０ｋｇの患者は、１２００ｍｇ用量を１日目、４日目、８日目、１１日目および１５日目に受け、続いて、２２日目に始まって、１２００ｍｇ用量が毎週または隔週のいずれかで与えられる。
投与レジメンは、特に、１週間目および２週間目の後の体重および臨床評価／検査評価に基づいて決定されるべきである。
３ＰＫおよびＰＤ（遊離Ｃ５レベル）検査用のベースラインおよびトラフの血清サンプルは、エクリズマブ注入の５〜９０分前に採取される。ＰＫおよびＰＤ（遊離Ｃ５レベル）検査用のピークサンプルは、エクリズマブ注入が完了して６０分後に採取される。
４提案される検査パラメーター：ヘモグロビン（Ｈｂ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、血小板数、ＷＢＣ数、クレアチニン、ＢＵＮ、血清アルブミン、および血清免疫グロブリン。臨床検査用サンプルは、エクリズマブを投与する５〜９０分前に集められる。
５提案される溶血マーカー：血清ラクトースデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、血漿ハプトグロビン、ならびに網状赤血球および分裂赤血球（血液スメア）。溶血マーカー用の血液サンプルは、エクリズマブを投与する５〜９０分前に集められる。
６提案される血栓形成促進性マーカー：血漿フィブリノゲン、血清フィブリン分解生成物、および血漿Ｄ−ダイマー。血栓形成促進性マーカー用の血液サンプルは、エクリズマブを投与する５〜９０分前に集められる。
７提案される炎症促進性マーカー：可溶性ＴＮＦＲ１（ｓＴＮＦＲ１）およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。炎症促進性マーカー用の血液サンプルは、エクリズマブエクリズマブを投与する５〜９０分前に集められる。
８提案される血清補体マーカー：Ｃ３。補体マーカー用の血液サンプルは、エクリズマブを投与する５〜９０分前に集められる。
９日付、位置および診断法を含む、任意の臨床血栓塞栓性事象に対して提案される情報。
１０有害反応および重篤な有害反応は、患者のチャートに記録される。
【０１１４】
２．エクリズマブの調製および投与
３０ｍＬの各バイアルは、注入用の３００ｍｇのエクリズマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）を含む。その液剤は、無色透明でｐＨ７．０の液剤である。その生成物は、１用量（１バイアル）あたり５．００ｍｍｏｌ  ナトリウムを含む。これは、ナトリウム制限食（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｅｔ）を使用する患者によっては考慮されるべきである。
【０１１５】
再構成および希釈は、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準の規定（ｇｏｏｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｒｕｌｅ）に従って、特に、無菌状態の点に関して行われる。エクリズマブの全量が、滅菌シリンジを使用してバイアルから引き出される。推奨される用量が、注入バッグへと移される。エクリズマブは、水中の、０．９％  塩化ナトリウム、０．４５％  塩化ナトリウムまたは５％  デキストロースを使用して、その注入バッグに添加することによって５ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと希釈される。５ｍｇ／ｍＬ希釈液剤の最終容積は、表６に示されるように、６００ｍｇ用量に関しては１２０ｍＬ、９００ｍｇ用量に関しては１８０ｍＬ、または１２００ｍｇ用量に関しては２４０ｍＬである。
【表６】
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【０１１６】
その希釈液剤を含む注入バッグを穏やかに撹拌して、その生成物および希釈剤の完全な混合を担保する。その希釈液剤を、周囲の空気への曝露によって投与前に室温へと加温させる。その生成物には保存剤が含まれていないことから、バイアル中に残ったいかなる未使用部分をも廃棄する。その場所の要件に従って、いかなる未使用医療生成物も廃棄物をも処分する。
【０１１７】
希釈後に、その注入されるべき液剤の最終濃度は、５ｍｇ／ｍＬである。希釈後に、その医薬生成物は、即座に使用されるべきである。しかし、化学的および物理的な安定性は、２〜８℃において２４時間実証されている。投与前に、そのエクリズマブ液剤は、粒状物および変色に関して視覚的に検査される。
【０１１８】
エクリズマブを、静脈内注入を介してのみ投与する。エクリズマブは、側管注射（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｐｕｓｈ）としてもボーラス注射としても投与されない。エクリズマブの希釈液剤を、重力送り、シリンジタイプポンプ、または注入ポンプを介して、１〜４時間かけて静脈内注入によって投与する。患者に投与する間に、エクリズマブの希釈液剤を遮光する必要はない。
【０１１９】
患者を、注入後１時間にわたってモニタリングする。有害事象がエクリズマブの投与の間に起こった場合、医師の裁量で、その注入の速度を落とすか、または中止する。その注入の速度を落とした場合、合計の注入時間は、２時間を超えないこともある。
【０１２０】
全ての治療用タンパク質と同様に、エクリズマブの投与は、アレルギー反応または過敏性反応（アナフィラキシーを含む）を引き起こし得る輸液反応または免疫原性を生じ得るが、エクリズマブ投与の４８時間以内の免疫系障害は、エクリズマブで行ったＰＮＨおよび非ＰＮＨ研究におけるプラセボ処置とは異ならなかった。臨床試験では、ＰＮＨ患者は、エクリズマブの中止を要求する輸液反応を経験しなかった。エクリズマブ投与は、重篤な輸液反応を経験する全ての患者において中断され、適切な薬物療法が投与される。
【０１２１】
１．ワクチン接種
その作用機構に起因して、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）の使用は、髄膜炎菌感染（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）への患者の感受性を増大させる。これらの患者は、希な血清群（例えば、Ｘ）による疾患のリスクにあり得るが、任意の血清群に起因する髄膜炎菌による疾患が起こり得る。感染のリスクを低減するために、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）治療を遅らせることのリスクが、髄膜炎菌感染を発生させるリスクより勝るのでなければ、全ての患者に、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）を受ける少なくとも２週間前にワクチン接種する。髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）で処置される患者は、ワクチン接種後２週間まで、適切な予防的抗生物質での処置を受ける。血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５およびＢに対するワクチンは、利用可能な場合、一般に病原性の髄膜炎菌血清型を防止するにあたって推奨される。ワクチン接種使用に関する現行の国のワクチン接種ガイドラインに従って、患者にワクチン接種または再度ワクチン接種する。
【０１２２】
全ての患者を髄膜炎菌感染の初期徴候に関してモニタリングし、感染が疑われる場合には即座に評価し、必要であれば、抗生物質で処置する。患者には、これらの徴候および症状、ならびに医療的ケアを求めるためにとられた工程が即座に知らされる。ワクチン接種は、髄膜炎菌感染を防止するために十分でなくてもよい。抗細菌剤の適切な使用に関する公式のガイドラインが考慮されるべきである。
【０１２３】
２．合併症
１つの合併症としては、莢膜のある細菌（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｂａｃｔｅｒｉａ）による感染への感受性の増大が挙げられる。よって、肺炎球菌および髄膜炎菌のワクチン接種は、処置前に検証される。あるいは、ワクチン接種までおよびワクチン接種して２週間後まで、予防的Ｍｏｘｙｐｅｎ処置が提供される。予防的Ｍｏｘｙｐｅｎ処置を受けた患者は、頭痛、嘔吐、筋肉痛および羞明を伴う発熱が生じた場合には、医師の診察を受けるように指導される。予防的抗生物質は、処置全体を通じて与えられ得る。
【０１２４】
有害反応は、有害なかつ意図していない、そして疾患の予防、診断もしくは治療のために、または生理学的機能の回復、修正もしくは改変のためにヒトで通常使用される用量で起こるか、あるいは薬物もしくは製品の誤用から生じる応答である。
【０１２５】
重篤な有害反応は、死亡を生じるか、もしくは生命を脅かす、持続するかもしくは重大な能力障害または不能を生じる、入院患者の入院加療（ｉｎｐａｔｉｅｎｔ  ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）もしくは既存の入院加療の長期化を必要とするか、または先天性の異常／出生時欠損である、有害反応である。死亡は生じない、生命を脅かし得る、または入院加療を要し得る重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、その医学的事象が患者を危険にさらし得、この定義において列挙される転帰のうちの１つを防止するために医療介入もしくは外科的介入を要し得る場合、重篤な有害反応と見做され得る。
【０１２６】
３．長期経過観察の推奨
エクリズマブ処置のための各入院加療に際して、バイタルサインが調べられる（血圧、脈拍、体重および身長が挙げられる）。２週間ごとに、ＣＢＣおよび分類（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）、全化学（腎機能および肝機能、電解質、血液タンパク質および脂質、ならびにＬＤＨ、ＣＲＰが挙げられる）のために採血される。１ヶ月に１回、免疫グロブリン、補体レベル、ならびにビタミンＡ、ＤおよびＥのために採血される。
【０１２７】
実施例２：小児のリンパ管拡張症患者における臨床研究からの予備結果
以下は、上記の実施例１に記載されるプロトコルに実質的に従って行われた進行中の研究において３名の患者からの予備データのまとめである。
【０１２８】
その３名の患者の各々に関して基本的な検査パラメーターおよび関連パラメーターを、図１（「患者Ａ」）、図２（「患者Ｂ」）、および図７（「患者Ｃ」）に示す。処置の過程にわたる「患者Ｂ」および「患者Ｃ」の体重は、それぞれ図６および図１１に示される。１５日目までの処置の過程にわたる「患者Ｂ」および「患者Ｃ」のＰＫおよびＰＤベースライン／トラフおよびピークは、それぞれ図５および図１０に示される。以下の患者のピークおよびトラフの時点：「患者Ａ」（２９日目、４３日目、５７日目および７１日目）、「患者Ｂ」（４３日目、５７日目、７１日目、および８５日目）、および「患者Ｃ」（１１４日目）は、表７に示される。
【表７】
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【０１２９】
図３に示されるように、「患者Ｂ」の血清アルブミンレベルは、２０日間の処置後に、ベースラインと比較して約１．７倍増大した。図４に示されるように、「患者Ｂ」の全血清タンパク質レベルは、２０日間の処置後に、ベースラインと比較して約１．５倍増大した。
【０１３０】
図８に示されるように、「患者Ｃ」の血清アルブミンレベルは、８０日間の処置後に、ベースラインと比較して約５倍増大した。図９に示されるように、「患者Ｃ」の全血清タンパク質レベルは、８０日間の処置後に、ベースラインと比較して約２．３倍増大した。図１２に示されるように、可溶性ＴＮＦＲ１レベルは、８日間の処置後に約１／１．８に、４３日間の処置後に約１／３．２５に減少した。
【０１３１】
要約すると、エクリズマブの投与は、リンパ管拡張症を有する小児患者において、血清アルブミンおよび全血清タンパク質レベルを迅速に増大させ、可溶性ＴＮＦＲ１レベルを減少させた。
【０１３２】
実施例３：遺伝性補体調節不全（ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に起因するタンパク質漏出性腸症を有する患者における臨床研究からの予備結果
ＰＩＬおよび凝固能亢進と関連するＰＬＥに罹患した６名の患者を有する大きな血族のイスラム教徒−アラブ系家族において、臨床研究を行った。その患者のうちの２名は、その疾患に由来する合併症に起因して死亡し、３名の患者をその臨床研究に登録した。遺伝子分析からＣＤ５５喪失が同定された。これは、補体調節不全が疾患の病態生理に寄与することを示唆した。これは、補体検査によって裏付けられ、エクリズマブでの治療が促された。
【０１３３】
Ｉ．研究デザイン
研究参加者
図１３Ａに示されるように、拡大されたイスラム教徒−アラブ家系家族の３２名を、ヘルシンキ倫理委員会の承認およびインフォームド・コンセント後に募集した。全ての患者、彼らの親およびきょうだいについて、遺伝医学者および消化器医により表現型を決定した。入手可能な場合には、医療記録を考慮した。
【０１３４】
患者１
患者１（６３歳）は、患者３の母方のおばである。彼女には、７名の健康なきょうだいがおり、１名は罹患した妹（患者２）である。彼らの両親は、みいとこ同士（ｔｈｉｒｄ  ｄｅｇｒｅｅ  ｃｏｕｓｉｎ）である。３歳から、彼女は、腹痛、下痢ならびに末梢浮腫および顔面浮腫のせいで何度も入院加療した。その症状は、報告によれば、思春期に改善した。彼女の疾患経過観察の医療記録は入手できなかった。彼女は、ときおり腹痛および下痢に悩まされたが、利用可能な精密検査から、概して正常であるようだった。５７歳のときに、内視鏡検査から、壊死、急性炎症、フィブリンが混じった炎症性滲出液、ならびにリンパ球および形質細胞からなる深部の単核浸出液を伴う結腸粘膜の広範な潰瘍化が明らかになった。そのときに、炎症性腸疾患の診断が示唆された。彼女は、医療的経過観察または処置に従順ではなかった。彼女はまた、喘息、２型糖尿病および胃食道逆流と診断された。
【０１３５】
患者２
患者２は、患者３の母方のおばである。彼女は、その拡大家族の中の罹患した小児に類似の症状から、３５歳で死亡した。彼女には、１名の健康な息子がおり、彼は、ＣＤ５５機能喪失変異に関してヘテロ接合性である。
【０１３６】
患者３
患者３は、親がいとこ同士のもとにある２０歳の罹患した息子である。彼には、５名の健康なきょうだいがいる。彼は、重篤な腹痛および腸重積に起因する腸閉塞と一致する症状を、２歳半のときに呈した。入院加療後、彼は、ＰＩＬに起因する低アルブミン血症およびＰＬＥと診断された。その診断は、臨床検査、内視鏡検査、病理所見および画像所見によって裏付けられた。具体的には、図１３Ｂおよび図１３Ｃは、患者３における腸リンパ管拡張症の内視鏡所見および組織所見の画像である。図１３Ｂは、回腸末端部におけるキャビア様絨毛の証拠（矢印で示される）を示し、図１３Ｃは、十二指腸粘膜において、拡張した腸リンパ管（矢印で示される）、すなわち、リンパ管拡張症を示す。低アルブミン血症（観察された最低値は、１．１ｇ／ｄＬであった（正常範囲は３．５〜５．２ｇ／ｄＬ））に加えて、彼は、上昇した糞便のα１アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）、および低リンパ球および血中脂質の計数を有した。直腸生検から、炎症の徴候も好酸球もない粘膜固有層の浮腫が明らかになった。空腸の生検からは、増大した単核細胞、軽度に増大した好酸球、粘膜下組織層中のリンパ管の中程度の拡張に関して陽性であった。十二指腸生検から、大部分は正常な絨毛構造が示された。ごく僅かな絨毛が、粘膜固有層におけるリンパ管拡張症を示した。腹部の磁気共鳴エンテログラフィー（ＭＲＥ）は、ＰＩＬと一致する、リンパ管拡張に起因する腸間膜鬱血（ｍｅｓｅｎｔｅｒｉａｌ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）を示した。
【０１３７】
診断後の最初の数年間、彼は経鼻栄養チューブを通じて栄養され、後に胃瘻造設によって、Ｐｒｅｇｅｓｔｉｍｉｌ（これは、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）および完全加水分解カゼインからなる５５％  脂肪を含む）で栄養され、補助的な脂溶性ビタミン（ＡＤＥＫ）を受けた。彼は、軽度の体重増加および身長の伸びを示したが、再発する疾患増悪になお悩まされていた。ＭＣＴが高い（脂肪のうちの８０％）Ｍｏｎｏｇｅｎ、およびその後にＰｅｐｔａｍｅｎ（脂肪のうちの７０％がＭＣＴ由来および部分加水分解ホエイ）での摂食試験は、成長を改善せず、これは、再発性の腹部増悪を伴ってなお最適ではなかった。完全静脈栄養（ｔｏｔａｌ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）（ＴＰＮ）による栄養を試みたところ、体重増加を生じた。しかし、彼はなお、腹痛、おむつを要する重篤な下痢、電解質異常（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、および小腸重積症に起因する再発性の腸閉塞に間欠的に悩まされた。彼には、精巣萎縮をもたらす重篤な陰嚢浮腫および精巣捻転症があった。さらに、彼は、再発性の中心ライン血栓（ｃｅｎｔｒａｌ  ｌｉｎｅ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）を有し、エノキサパリンでの抗凝固処置下にあってすら上大静脈（ＳＶＣ）症候群の事象が２回あった。凝固能亢進に関して検査して調べたが正常であり、抗凝固因子の腸からの喪失が、彼の凝固亢進状態に関する病因として提唱された。
【０１３８】
エクリズマブ開始前に、患者３は、胃瘻造設によるＰｅｐｔａｍｅｎおよび経口低脂肪食を受けたが、彼はこれらを完全には遵守しなかったので、腸移植の候補者であった。彼の体重はアルブミン約３ｇ／ｄＬで安定したが、彼はなお、間欠的な増悪、腹水、およびおむつの使用を要する絶えず続く下痢に悩まされた。慢性的な下痢に関連する持続性の低カリウム血症に起因して、彼を、２５ｍＥｑ／日という塩化カリウム６用量を補充して処置した。彼は、脂質およびビタミン吸収不良に起因して、発毛不良であり、後天性魚鱗癬であった。彼のクオリティー・オブ・ライフが不十分であることから、重篤な不安をオランザピンで処置した。
【０１３９】
患者４
患者４は、１０歳である。彼女は、平穏無事に妊娠満期後に、親がいとこ同士のもとに産まれた。彼女には３名の健康な兄弟がいる。彼女の発達は、下痢、重篤な低アルブミン血症（記録された最低のアルブミンは、０．８ｇ／ｄＬであった）、貧血、および全身浮腫に二次的な体重増加を彼女が呈した１歳３ヶ月まで正常であった。病理所見は、結節性で浮腫性の胃粘膜および十二指腸粘膜を示した。家族歴に照らせば、ＰＬＥが疑われ、彼女に、ＭＣＴを強化した低脂肪食および調合物を摂取させた。下痢が鎮まり、アルブミンレベルが僅かに改善した。
【０１４０】
長年にわたり、彼女はいくつかの病院で処置され、腸閉塞の事象を繰り返した。これらのエピソードのうちの１つから、穿孔、腹膜炎、生命を脅かす敗血症および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（これは不可逆的な認知および精神運動の損傷を引き起こした）によって複雑になった緊急手術が生じた。
【０１４１】
エクリズマブ開始前に、彼女を、胃瘻造設によるＰｅｐｔａｍｅｎ  Ｊｕｎｉｏｒで栄養した（アルブミンレベルは１〜２ｇ／ｄＬ）。彼女は、医療的処置および食事の推奨をあまり遵守せず、スケジュールが組まれた経過観察も応じなかった。彼女は、反復される排液およびアルブミン補充を要する重篤な腹水、ならびに歩行不能をもたらす末梢浮腫に起因して入院加療した。入院加療の間に、彼女は、緊急手術を要する腸閉塞を発生させたが、重篤な癒着および腫脹に起因して、腸の解剖学的構造が確定できず、彼女に複数の腹部排液管を残した。その手術後、彼女は、オピオイドで処置される絶えず続く重篤な腹痛に悩まされ、便通がなく、ＴＰＮで栄養した。造影剤での腹部画像化では、彼女の腸管の複数の部分を示すことができなかった。
【０１４２】
患者５
患者５は、親がいとこ同士のもとに生まれ、２名の健康な兄弟がいた。彼女は、１０ヶ月齢で、下痢、再発性の腸閉塞、重篤な低アルブミン血症（記録された最低アルブミンは０．５ｇ／ｄＬであった）および発育不全（ＦＴＴ）を呈した。家族歴に起因して、ＰＬＥが疑われた。小腸からの生検から、慢性の軽度炎症、ならびに十二指腸粘膜固有層における２つの過形成のリンパ集合体（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ａｇｇｒｅｇａｔｅ）が明らかになった。しかし、リンパ管の拡張は、観察されなかった。カプセル内視鏡検査から、小腸に突出部があることが明らかになり、ＣＴエンテログラフィー（ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｅｎｔｅｒｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＴＥ）が促された。ＣＴＥは、近位および遠位の小腸壁の結節性の肥厚に関して陽性であり、腸重積が疑われた。低脂肪ＭＣＴ強化食を開始したが、患者５は、彼女のアルブミンレベルにおいても、彼女の成長においても改善が示されなかった。これはおそらく、遵守が不十分であることに起因した。さらに、彼女は、低カリウム血症、低ナトリウム血症および低マグネシウム血症を含む重篤な電解質欠乏症を発生させた。
【０１４３】
２歳半で、彼女はバッド・キアリ症候群の臨床像を伴う肝静脈血栓症に悩まされた。彼女を、エノキサパリンおよび利尿薬で処置した。ＴＰＮ投与のために、中心ライン（ｃｅｎｔｒａｌ  ｌｉｎｅ）を挿入したが、下痢またはアルブミンレベルの改善はなかった。さらに、彼女は再発性のライン感染（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｌｉｎｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）および敗血症、その後、ＳＶＣ症候群を有し、重篤な呼吸不全がもたらされた。凝固パネルは、ホモ接合性ＭＴＨＦＲ（ＭＩＭ  ＃６０７０９３）Ｃ６７７Ｔ変異に関してのみ陽性であり、彼女は、抗凝固治療を受けた。中心静脈ラインを外し、彼女を経鼻胃管によって栄養したが、彼女の医学的状態および食事状態は悪化し続けた。彼女は重篤な全身浮腫および腸性先端皮膚炎様の発疹を有し、静脈アクセスに失敗した。彼女は、重篤な腸管不全に起因して４歳で死亡した。
【０１４４】
患者６
患者６は、両親がいとこ同士のもとに、羊水過多および逆子に起因して、３６週間目に帝王切開により未熟児で生まれた。羊水過多に起因して出生前遺伝子評価を行ったところ、染色体マイクロアレイ分析（ＣＭＡ）は正常であった。出生時には、彼の体重は２．４ｋｇ（２５〜５０パーセンタイル）であり、未知の病因の、顕著な緊張低下、水頭症および呼吸窮迫を示した。代謝の精密検査は正常であった。脳室腹腔（ＶＰ）シャントを挿入し、彼を胃瘻造設で栄養した。彼は、全体的な発達遅延を示した。脳ＭＲＩから、頭蓋骨、半球および脳室の非対称性、脳室周囲白質の枯渇、および薄い脳梁が明らかになった。神経学的表現型は、家族性ＰＬＥ症候群の一部であるとは考えられなかった。
【０１４５】
家族歴に鑑みて、患者６を検査したところ、ＣＤ５５  ｃ．４３ｄｅｌ変異に関するホモ接合性が見出された。彼を、小児消化器ユニットが経過観察したが、最初はＰＬＥの徴候を示さなかった。１歳１１か月のときに、彼は、重篤な下痢、低アルブミン血症（記録された最低アルブミンは０．６ｇ／ｄＬ）、全身浮腫およびＦＴＴの急性の発現によって入院加療した。タンパク尿は観察されず、糞便のＡ１ＡＴ上昇は、ＰＬＥの診断を示した。彼に、胃瘻造設によってＰｒｅｇｅｓｔｉｍｉｌ食を即座に摂取させたところ、下痢が改善され、彼のアルブミンレベルは約１ｇ／ｄＬで安定化した。腹部超音波検査は、腹部および骨盤の中に中程度の腹膜液とともに、肥厚した浮腫様かつ充血した腸に関して陽性であった。入院加療の間に、焦点発作の事象から、脳ＣＴによって右矢状面の静脈洞血栓症の診断がもたらされた。凝固パネルから、彼は、ヘテロ接合性の第Ｖ因子ライデン変異に関して陽性であり、第ＶＩＩＩ因子が軽度に上昇していることが明らかにされた。彼を、エノキサパリンで処置した。
【０１４６】
エクリズマブ開始の前に、彼のアルブミンレベルは依然として非常に低く、彼は下痢に悩まされた。重篤な吸収不良に起因して、彼は、二次的な真菌感染とともに顕著な腸性先端皮膚炎様の発疹を発生させた。これを、局所ステロイドおよび抗真菌剤で処置したが、成功しなかった。彼は、低アルブミン血症（１．５ｇ／ｄＬ）、および重篤な全身浮腫を含む、危険な状態で入院加療した。彼は、骨内アルブミン注入および電解質を含む流体を受けたが、改善しなかった。彼の状態は急速に下降し、彼は、低体温（３４．８℃）、低血圧（８８／５５）およびチェーン−ストークス呼吸を呈し、非再呼吸式マスクでの酸素補充を余儀なくされた。彼の血液検査は、呼吸性アシドーシス（ｐＨ７．１７、正常は７．３５〜７．４５；ｐＣＯ２  ８８ｍｍＨｇ、正常は３５〜４５）に関して陽性であった。
【０１４７】
遺伝子分析
患者３、４および５のＤＮＡサンプル（表８）、ならびに１名の健康な母親は、Ｎｅｘｔｅｒａ  Ｒａｐｉｄ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔキット（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用して、ＨｉＳｅｑ２０００プラットフォーム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）で全エキソーム配列決定（ＷＥＳ）を受けた。リードを、参照ゲノム（ＧＲＣｈ３７／ｈｇ１９）に対してマッピングし、改変体をＧｅｎｏｏｘ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｌｔｄ．（Ｔｅｌ  Ａｖｉｖ，  Ｉｓｒａｅｌ）上でコールし、これをデータ分析にも供した。
【０１４８】
変動性の重篤度のＰＬＥと診断された６名の個体を含む血縁および拡大家族構造から、常染色体劣性遺伝が示唆された。従って、ＷＥＳフィルタリング基準は、健康な母親ではヘテロ接合性である、患者において希な（欧州および中東系のコントロール集団ではＭＡＦ＜０．０１）ホモ接合性タンパク質変更改変体（ミスセンス、ナンセンス、フレームシフト、スプライス部位）を含んだ。改変体に、推定される機能的結果ならびに文献、ＯＭＩＭおよびＶａｒＥｌｅｃｔによる表現型に対する関連性に基づいて優先順位を付けた（Ｓｔｅｌｚｅｒら，  ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．  ２０１６；１７（Ｓ２）：４４４）。改変体検証および共分離に、サンガー法による配列決定を使用した。ＥｘｏｎＰｒｉｍｅｒ（ｈｔｔｐｓ：／／ｉｈｇ．ｇｓｆ．ｄｅ／ｉｈｇ／ＥｘｏｎＰｒｉｍｅｒ．ｈｔｍｌ）を使用してプライマーをデザインした。ＣＤ５５改変体に対するプライマーは、ＡＣＧＡＧＧＣＴＴＣＴＧＣＴＴＡＣＴＧＣ（順方向；配列番号３６）およびＣＡＧＡＧＡＣＣＧＡＣＴＴＧＧＡＣＣＴＣ（逆方向、配列番号３７）を含んだ。ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ３５００  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で製造業者のプロトコルに従って配列決定を行った。Ｓｅｑｕｅｎｃｈｅｒ  ５．３ソフトウェア（ＧｅｎｅＣｏｄｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，  ＭＩ，  ＵＳＡ）を、改変体分析に使用した。
【０１４９】
タンパク質検出
ＣＤ５５のフローサイトメトリーを、ＰＥ結合体化抗ＣＤ５５（ＪＳ１１ＫＳＣ２．３，  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，  Ｂｒｅａ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を使用して、Ｎａｖｉｏｓフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）でＲＢＣおよび顆粒球に対して行った。結果を、ＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ６  Ｐｌｕｓ（Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｇｌｅｎｄａｌｅ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）で分析した。
【０１５０】
さらに、ＣＤ５５抗原（Ｃｒｏｍｅｒ式血液型）を、ＩＤ−Ｃａｒｄ  Ｃｏｏｍｂｓ  Ａｎｔｉ−ＩｇＧ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，  Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｒｏｕｐ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社内希少抗血清コレクションからのヒト抗体（抗Ｄｒａ、抗Ｅｓａ、抗Ｃｒａ、抗ＣＲＯＫ）を使用して、赤血球凝集によってアッセイした。抗Ｅｓａ、抗Ｃｒａ、および抗ＣＲＯＫ溶離液を、抗原陽性赤血球（ＲＢＣ）上の吸着によって調製し、ＥＬＵ  ＫＩＴ（Ｉｍｍｕｃｏｒ，  Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，  ＧＡ，  ＵＳＡ）を使用して溶離した。特異的抗原に対する陽性コントロール赤血球（ＲＢＣ）および陰性コントロールαキモトリプシン処理ＲＢＣを含めた。
【０１５１】
補体研究
ＲＢＣおよび好中球を、ｉＣ３ｂ（Ｃ３ｂ切断の生成物）およびＭＡＣ沈着を評価するために染色した。ＲＢＣを即座に染色し、好中球を単離し、１０％自己由来の新鮮な血清の存在下で静置した。次いで、５μＬの新鮮な、クエン酸抗凝固処理血液を１ｍＬ  ＰＢＳ×１で希釈した。合計１００μＬの希釈血液を、各染色に使用した。好中球を、以前に記載されるように単離した（Ｍｅｖｏｒａｃｈ，  Ｄ．，  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ６７：５１−５，  ２００５）。次に、１μｇのモノクローナル抗ヒトＳＣ５ｂ−９またはｉＣ３ｂ抗体（Ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ，  Ｑｕｉｄｅｌ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）のいずれかを添加し、細胞を３０分間氷上でインキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、１：１００のＲ−Ｐｈｙｃｏｅｒｙｔｈｒｉｎ−ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ  Ｆ（ａｂ’）２フラグメントヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ  ＰＡ，  ＵＳＡ）で染色した。次いで、細胞をさらに２０分間氷上でインキュベートし、２回洗浄し、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，  ＮＪ，  ＵＳＡ）を使用して分析した。
【０１５２】
エクリズマブ処置プロトコルおよびモニタリング
エクリズマブの適応外救済使用（Ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ  ｏｆｆ−ｌａｂｅｌ  ｕｓｅ）は、Ｒａｍｂａｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｃａｍｐｕｓ規制当局によって認められ、患者または彼らの親がインフォームド・コンセントに署名した後に投与した。全ての患者にワクチン接種し、エクリズマブ処置における慣習どおり、予防的抗生物質を与えた。
【０１５３】
処置レジメンを、これらの患者における腸からのタンパク質喪失を考慮するために、ＰＮＨ／ａＨＵＳプロトコルから調節した。誘導相は、２週間にわたって１週間あたり２回のエクリズマブ注入、続いて、３回の毎週用量を含んだ。その後、患者に、維持のために２週間ごとに注入を与えた。投与は、患者体重によって決定した：  処置１回あたり、１０〜３０ｋｇの体重に関しては６００ｍｇ、３０〜４０ｋｇの体重に関しては、９００ｍｇ、および＞４０ｋｇの体重に関しては１２００ｍｇ。
【０１５４】
患者を、バイタルサイン、体重、有害反応、および精密検査（完全化学パネル、完全血球算定（分裂赤血球のためのスメアを含む）、補体（Ｃ３、Ｃ４、遊離Ｃ５）および免疫グロブリンレベル、Ｃ反応性タンパク質、血栓形成促進性尺度（フィブリノゲン、ｄ−ダイマー）、ならびに溶血マーカー（ＬＤＨ、ハプトグロビン）を含む）のために各処置について注意深くモニタリングした。処置に対する応答を、アルブミンおよび全タンパク質レベル、便通頻度および便の粘稠度、体重、医師の評価、ならびに全般的な幸福の患者／親の説明によって評価した。
【０１５５】
ＩＩ．結果
臨床的要約
各患者に関する包括的な臨床記述は、表８に報告される。疾患の始まりは、１０ヶ月齢〜３歳の間であり、全身性の浮腫、重篤な低アルブミン血症、下痢、腹部膨隆および腹痛を呈した。患者２および患者５は、それぞれ、疾患の合併症に起因して３５歳および４歳で死亡した。ＰＬＥ診断は、患者３および６では上昇した糞便のＡ１ＡＴの臨床所見、および大部分の患者では低リンパ球数によって裏付けられた。ＰＩＬの特徴は、ＰＩＬの複雑な証明に関して公知の文献と一致して、図１３Ｄおよび図１３Ｅに示される、リンパ腫脹を示す、内視鏡検査、病理および画像化研究を通じて１名の患者（患者３）において示されたのみであった。ＰＬＥ診断と一致して、ＭＣＴ強化調合食および脂溶性ビタミン補充を伴う低脂肪食（主に胃瘻造設または完全静脈栄養（ＴＰＮ）に従う）は、遵守する場合には、患者において有効であった。
【０１５６】
反復した血栓性事象は、患者のうちの３名において注記された（再発性の中心ライン血栓（患者３および５）、バッド−キアリ（患者５）、上大静脈症候群（患者３、５および６）、および静脈洞血栓症（患者６）が挙げられる）。凝固亢進および凝固パネルでは、共通する原因は得られなかった（表８）。
【表８】
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【０１５７】
患者１（研究時には６３歳）は、３歳以来の再発性の末梢浮腫および顔面浮腫（これは、思春期には改善した）を含む類似の病訴のために入院加療の繰り返していることを報告した。彼女の疾患の経過観察の医療記録は入手可能でなく、彼女はときおり腹痛および下痢に悩まされ続けている。
【０１５８】
ＰＬＥ患者において同定されたＣＤ５５におけるホモ接合性フレームシフト改変体
ＷＥＳバイオインフォマティクス分析は、リンパ関連遺伝子における希な有害改変体を同定できなかったが、偏りのない分析から、ＣＤ５５の第１のエキソンにおけるホモ接合性フレームシフト改変体が明らかになった。改変体、ＮＭ＿００１１１４７５２．１：ｃ．４３ｄｅｌ（ｐ．Ｌｅｕ１５Ｓｅｒｆｓ＊４６）は、サンガー法による配列決定で検証したところ、図１３Ｄに示されるように、拡大家族（ｎ＝３２）においてその疾患と共分離した。それは、Ｇｒｅａｔｅｒ  Ｍｉｄｄｌｅ−Ｅａｓｔ  Ｖａｒｉｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔおよび多様なイスラエル民族のおよそ６５０のコントロール染色体の社内データベースを含む公けの改変体データベースにはなかった（Ｓｃｏｔｔ，  Ｅら，  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．，  ４８：１０７１−６，  ２０１６）。
【０１５９】
ＰＬＥ患者におけるＣＤ５５発現の欠如
ＣＤ５５抗原への結合は、図１３Ｅに示されるように、コントロールと比較して、患者のＲＢＣ（患者３、４および６）および顆粒球（患者４および６）上でフローサイトメトリーによって検出されなかった。同様に、赤血球凝集試験から、患者３および５のＲＢＣは、希なＣｒｏｍｅｒ  Ｉｎａｂ（ＣＤ５５ヌル）表現型を示唆する、以下のタイプ：ＣＲＯＭ：−１  ［Ｃｒ（ａ−）］、ＣＲＯＭ：−５  ［Ｄｒ（ａ−）］、ＣＲＯＭ：−６  ［Ｅｓ（ａ−）］、ＣＲＯＫ陰性であることが明らかにされた。
【０１６０】
補体活性化
ＭＡＣおよびｉＣ３ｂの両方が、それぞれ、図１５および図１６に示されるように、年齢を合わせたコントロールと比較して、患者において有意に上昇した（ｐ＜０．００１）。
【０１６１】
エクリズマブ治療の臨床応答
エクリズマブへの正の応答は、１回の処置後に、全３名の処置した患者において観察された。遊離Ｃ５レベルは、第１の用量投与後に、１１０μｇ／ｍＬから定量限界未満へと低減した。
【０１６２】
救済治療の承認を、患者６（２．５歳の男児であり、彼は、危険な状態で入院加療した）に対して最初に得た。彼は、低体温、低血圧であり、チェーン・ストークス呼吸を示し、非再呼吸式マスクでの酸素補充を余儀なくされた。血液検査から、静脈内アルブミンに応答しない重篤な低アルブミン血症（１．５ｇ／ｄＬ）、ｐＣＯ２停留（８８ｍｍＨｇ、正常は３５〜４５）、および呼吸性アシドーシス（ｐＨ＝７．１７、正常は７．３５〜７．４５）が明らかになった。彼は、重篤な全身浮腫（極度の全身性浮腫）およびビタミン欠乏症に起因する腸性先端皮膚炎と一致する非常に顕著な発疹を有した（表８；図１７（パネルＡ〜Ｅ））。疾患の始まり以来、彼には、１日あたり＞１０回の水様性の下痢があり、十分な尿生成のためにフロセミドを要した。エクリズマブ開始後、バイタルサインの正常化および鼻カニューレでの体外からの酸素化で、彼の状態は２４時間以内に安定化した。アシドーシスは、急速に消散した（ｐＣＯ２＝４２ｍｍＨｇ、ｐＨ＝７．４６）。彼の排尿は改善し、２週間以内に水分で体重が１．５ｋｇ減り、重篤な全身浮腫が本質的に消散した。図１７（パネルＡ〜Ｅ）に示されるように、ステロイドおよび抗真菌クリーム剤ならびに数用量の静脈内ビタミンでの補助治療で、彼の発疹は顕著に改善した。彼は、１７処置日後に病院から退院した。現在は、彼の便通は、図１４に示されるように、１日に３〜４回へと低減し、彼は笑って人々と交流している。彼のアルブミンおよび全タンパク質レベルは、１ヶ月以内に正常化し、その後安定している。
【０１６３】
患者６の劇的な治療結果の後に、２名の他の患者に救済治療の承認を得た。患者４（１０歳の女児）は、栄養不良状態、静脈内アルブミンに応答しない低アルブミン血症１．７ｇ／ｄＬ、反復する脱水エピソード、顕著な腹水、腹痛、および歩行不能を引き起こす浮腫様の脚で入院加療した。彼女は腹部の閉塞を有したので手術を受け、複数のストーマおよび腹部排水管を残した。エクリズマブ処置の前に、彼女は、オピオイド処置を要する絶えず続く重篤な腹痛の状態にあった。造影剤での腹部画像化では、図１７（パネルＫ）に認められるように、彼女の腸管の複数の部分を示すことができなかった。第１の用量後に、彼女の母親は、腹痛の緩和に注目し、彼女は鎮痛薬を受けるのを停止した。数日以内に、彼女の食欲は戻り、便通が始まり、彼女のアルブミンは、図１４に示されるように、正常範囲内の全タンパク質とともに安定なレベル（約３ｇ／ｄＬ）へと戻った。６５日間のエクリズマブ後の反復の画像化から、彼女の腹部の状態において非常な改善（図１７（パネルＬ）に示される）が明らかになったので、彼女は手術を受け、クオリティー・オブ・ライフを維持するために十分な腸（およそ１４０ｃｍ）を救うことができた。矯正手術の間に採取した腸生検からは、エクリズマブ処置前に採取した生検において観察されたリンパ管拡張症は明らかにならなかった。彼女は、６ヶ月の入院加療後に、アルブミンおよび全タンパク質レベルが正常化して退院し、これは安定なままである（図１８Ａを参照のこと）。さらに、彼女は自分の便通のコントロールを再獲得し、正常な粘稠度で１日あたり２〜３回に低減した。彼女は、胃瘻造設による栄養を離れ、チューブが外された。
【０１６４】
患者３（２０歳の男性）は、反復する腸重積および腹痛エピソード、腹水、および二次的な両側性鼠径ヘルニア、ならびに顕著なカリウム補充を要する低カリウム血症に悩まされていた。彼は、腸移植の候補者であり、低減した脂質およびビタミン吸収に起因する後天性魚鱗癬にも悩まされた（図１７（パネルＦ〜Ｊ））。彼のアルブミンレベルは３．２ｇ／ｄＬ（他の患者ほど顕著に低くはない）であったが、彼は、おむつを要する、絶えず続くコントロールできない下痢を報告し、それは、クオリティー・オブ・ライフを妨げ、彼の気分に影響を及ぼし、抗鬱剤での処置を要した。彼は、第１のエクリズマブ注入後に具合が良くなったと報告した。１週間以内に、彼は、便通の頻度の低減および便の正常な粘稠度に起因して、おむつをはくのを止めた（図１４）。彼の腹水は、図１７（パネルＨ〜Ｊ）に示されるように、魚鱗癬と同様にゆっくりと改善し、彼は、処置の４３日以内に身長が３ｃｍ高くなった。彼のアルブミンおよび全タンパク質レベルは、表８および図１４で報告されるように、２週間以内に正常化した。彼の腹水、魚鱗癬および爪ばち指は、完全に消散した。彼は、カリウム補給剤の摂取を止め、彼のカリウムレベルは安定なままであった。彼はもはや長期の服薬および食事補充を必要とせず、彼の胃瘻造設は外された。彼は、脂肪性の食品を含め通常の食事を食べ、ＰＬＥ増悪はないと報告した。彼のボディーマス指数（ＢＭＩ）は、１５．９から２１．１へと改善し、彼は１年以内に身長が６．５ｃｍ高くなった（図１８Ｂを参照のこと）。２１歳のときには、患者３は、以前は引きこもっていたのが、意欲、活力を示し、最終的には、彼の年齢に合った仲間に見合ったレベルの自立を成し遂げた。彼は、毎日の家事に母親の助けに依存することは少なくなり、抗鬱剤がなくても気分がよいことを報告し、意欲を見せて、より自立するようになっている。
【０１６５】
エクリズマブへの正の臨床的応答は、第１の処置後に全３名の処置した患者において観察されたように、血清アルブミンおよび全タンパク質における連続的な改善、ならびに減少した補体活性化が付随した。急性の疾患発現は、患者６の危険な状態の迅速な安定化および全３名の患者において便通の頻度の顕著な低減を含め、消散した。軽減したタンパク質喪失の最初の徴候は、２〜４週間以内の全タンパク質レベルの正常化であった；血清アルブミンレベルは、その後直ぐに正常化した。さらに、食事制限が解かれ、患者は、大きな合併症なしに彼らの日常に戻ることができた。
【０１６６】
遊離Ｃ５レベルは、第１の用量後に検出限界未満に減少し、ＷＢＣ上のＭＡＣ沈着が低下した（図１５）。患者４では、ＭＡＣ沈着は、ＷＢＣにおいては５．２倍から（コントロールと比較して）２．１倍へと（ｐ＜０．０１）、顆粒球においては６．５倍から３倍へと（ｐ＜０．０１）、そして単球においては４．５倍から１．７倍へと（ｐ＜０．０１）、低減した。全体的に、処置前のレベルと比較して、処置５９日目にＭＡＣ沈着において６０％減少が観察された（図１５）。ｉＣ３ｂの沈着は、ＷＢＣおよび顆粒球において増大した（ｐ＜０．０５）（図１６）。患者３は、類似のパターンを示し、患者６（彼のＭＡＣおよびｉＣ３ｂ沈着は処置後にのみ研究された）は、他と類似の処置後沈着を示した。
【０１６７】
エクリズマブ処置の間に重篤な有害事象は観察されなかった。患者３は、第２の用量後に頭痛および目眩を報告したが、他は繰り返されなかった。エクリズマブ開始前のワクチン接種および予防的抗生物質があったにも拘わらず、患者６は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅタイプｂの肺炎を有した（これは、静脈内抗生物質後に消散した）。患者４は、５ヶ月の処置後に約１６０×１０３／μＬ（正常は２００〜３７０）の軽度血小板減少症を発生させ、現在では安定なままである。彼女は、上昇した肝酵素機能のエピソードを有したが、これは、通常の超音波検査および陰性のウイルス精密検査では自然に消散した。興味深いことに、全３名の患者は、第１の用量後にヘモグロビンレベルにおいて１．５〜２．５ｇ／ｄＬの低下を経験したが、これは、その後、さらなる処置を必要とせずに改善した。正常なハプトグロビンレベルを含め、溶血の徴候は観察されなかった。
【０１６８】
ＩＩＩ．考察
この研究における患者は、ＰＩＬと関連するＰＬＥおよびＣＤ５５ヌルＰＬＥ（ＣＨＡＰＬＥ）症候群として公知の凝固能亢進（これは、両アレルのＣＤ５５機能喪失によって引き起こされる）という新規の障害に悩まされている。疾患の始まり以来、全ての公知の治療の試みは失敗に終わり（ソマトスタチンおよびコルチコステロイドを含む）、患者は、低脂肪食および効果が限られた、腸リンパ管を通じた吸収を迂回するＭＣＴ強化補給剤を遵守しなければならなかった。疾患の増悪および合併症に起因する複数回の入院加療が記録されており、これは、患者および彼らの家族に物理的にも感情的にも負担になっている。感情的なストレスは、拡大家族における疾患の合併症による死亡によってさらに悪化した。
【０１６９】
ＣＤ５５は、血液、内皮細胞および消化管を含む多くの組織において広く発現されるグリコシルホスファチジルイノシトール（ｇｌｙｃｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ）（ＧＰＩ）結合膜タンパク質をコードする（Ｌｉｎ，  Ｆ．ら，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０４：２１５−２５，  ２００１）。ＣＤ５５は、Ｃｒｏｍｅｒ血液型抗原を有し、新たなＣ３／Ｃ５コンバターゼの形成を防止し、既存のコンバターゼの崩壊を加速させ、従って、Ｃ３およびＣ５切断および活性化を阻害し、補体誘導性自己傷害から細胞を防御することによって、補体活性化を調節する。ＣＧ５５のさらなる非補体依存性機能は、Ｔ細胞免疫調節およびＣＤ９７への結合を通じた白血球接着における役割を含む（Ｋａｒｐｕｓ，  Ｏ．ら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９０：３７４０−８，  ２０１３；  Ｆａｎｇ，  Ｃ．ら，  Ｂｌｏｏｄ，  １１８：１００８−１４，  ２０１１）。
【０１７０】
先天性のＣＤ５５欠乏症は非常に希である。Ｃｒｏｍｅｒ  Ｉｎａｂ（ＣＤ５５ヌル）表現型を有する９個体のみが、今日までに記載されている（Ｙａｚｅｒ，  Ｍ．ら，  Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，  ４６：１５３７−４２，  ２００６）。興味深いことに、これらの個体のうちの４名は、ＰＬＥ、クローン病および小腸毛細血管腫を含む消化管表現型を示した。表現型の不均質性は、ホモ接合体の中での無症候性または最小限の症状を含め、現在の家族構成員および公開されたＣＤ５５ヌル個体の両方の中で明らかである。これは、未知の改変因子の影響を示唆する。
【０１７１】
その研究した患者の病歴が不十分であることを、ＣＤ５５の観察された喪失ならびにｉＣ３ｂ（Ｃ３ｂ切断の生成物）およびＭＡＣの明らかに上昇したレベルと合わせると、必要に応じて調整された介入の必要性が強調された。補体媒介性病原性経路を考慮して、エクリズマブでの処置を、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）および機能しないＣＤ５９に起因する再発性の脱髄性ニューロパチーのような症候群と同様に開始した（Ｍｅｖｏｒａｃｈ，  Ｄ．，  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ６７：５１−５，  ２０１５；  Ｎｅｖｏ，  Ｙ．ら，  Ｂｌｏｏｄ，  １２１：１２９−３５，  ２０１３；  Ｎｅｓｔｅｒ，  Ｃ  ＆  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｃ．，  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ２０１２：６１７−２５，  ２０１２）。
【０１７２】
ＣＨＡＰＬＥ症候群患者をエクリズマブで処置すると、劇的な臨床応答および検査応答がもたらされ、患者および彼らの親のクオリティー・オブ・ライフが本質的に回復した。患者３および６において絶えず続く下痢の消散、ならびに全３名の患者において全タンパク質およびアルブミンレベルの上昇によって示されるように、１ヶ月の処置以内に、急性の腸からのタンパク質喪失の徴候が改善された。さらに、患者は、ＰＬＥ症状の再発なしに低脂肪食を止めることができた。これは、彼らが通常の生活を維持する能力において類似の患者にとって大きな見込みを示す。栄養改善の転帰は、浮腫および重篤な皮膚状態の消散、ならびに全３名の患者において観察された発毛を含んだ。患者３にとっての予期せぬ処置転帰は、２０歳にして１２ヶ月の処置以内に彼の身長が６．５ｃｍ高くなったことであった（図１８Ｂ）。これは、ゴーシェ病のような重篤な慢性の早期発症性の障害を有する若年の患者の成人期への既知の継続した成長と一致する。
【０１７３】
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導性大腸炎を有するＣＤ５５ヌルマウスにおける以前の研究は、野生型コントロールと比較して、より重篤な表現型を示したのに対して、ＣＤ５５アップレギュレーションは、消化管炎症または化生を有する患者において観察された（Ｌｉｎ，  Ｆ．ら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １７２：３８３６−４１，  ２００４；  Ｂｅｒｓｔａｄ，  Ａ．  ＆  Ｂｒａｎｄｔｚａｅｇ，  Ｐ．，  Ｇｕｔ，  ４２：５２２−９，  １９９８；  Ｍｉｋｅｓｃｈ，  Ｊ．ら，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  １７６６：４２−５２，  ２００６）。これらの所見は、ＣＤ５５の示唆された免疫調節性および組織防御の役割と一致する。しかし、タンパク質の喪失および脂肪吸収不良を引き起こす正確な機構は、現在未知である。脂質代謝におけるＣ３の役割は、この点において興味深いことであり得る。なぜならその切断生成物のうちの１つは、遊離脂肪酸輸送、ならびにトリグリセリド合成およびクリアランスに関与する脂質生成ホルモンであるＣ３ａ−ｄｅｓＡｒｇ（非活性化Ｃ３ａ）だからである（Ｂａｒｂｕ，  Ａ．ら，  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ６７：１０１−７，  ２０１５；  Ｍｕｒｒａｙ，  Ｉ．ら，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  １４１：１０４１−９，  ２０００）。ＣＤ５５の欠如は、トリグリセリドターンオーバーおよびカイロミクロンの過剰アセンブリを上昇させるＣ３ａ−ｄｅｓＡｒｇ過剰生成をもたらし得、従って、腸リンパ管により重い負荷をかけ得る。エクリズマブへの実質的な応答は、ＭＡＣがおそらく、報告された家族におけるＰＬＥの病原論に関与し、腸組織損傷をもたらすことを示す。
【０１７４】
その患者のうちの３名において観察された再発した血栓性事象は、抗凝固因子の腸からの喪失、および凝固促進因子の二次的な肝臓での合成を引き起こす低アルブミン血症に帰させられうる。しかし、ＣＤ５５ヌルのＰＬＥ患者は、補体調節不全の他の障害に類似の微小血管損傷および凝固亢進状態をもたらす血栓形成促進性補体調節不全に悩まされ得る（Ｍｅｒｉ，  Ｓ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．，  ２４：４９６−５０２，  ２０１３）．
【０１７５】
結論として、この拡大家族においてＰＬＥおよび凝固能亢進と一緒に分離するＣＤ５５ヌル遺伝型は、補体調節不全がＣＤ５５関連ＰＬＥの病原論において必須であることを示す。終末補体経路のインヒビターであるエクリズマブの有益な効果は、ＰＬＥのある種の形態と補体活性化との間の連鎖への裏付けを提供する。
【表９−１】
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【表９−２】
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【表９−３】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図７−５】
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【図７−６】
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【図７−７】
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【図７−８】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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