(57)【要約】  本出願は、フペルジンの放出調節のための医薬組成物を開示する。本明細書に記載する医薬組成物および方法は、急速な血清ピーク血漿レベルを回避しながら、より高い治療閾値でフペルジンを投薬し、それにより即時放出医薬組成物に伴う有害な悪心および嘔吐を回避することが可能になる。放出調節組成物により神経障害および／または発作障害を治療する方法も記載されている。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．約７４重量％〜約８６重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する前記糖球コアと、
ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層は、約０．９５％〜約１重量％のフペルジンまたは約０．９５％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、および１種以上の賦形剤であって、総量が、約５重量％〜約９重量％である賦形剤を含む、フペルジン層と、
ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約７重量％〜約１６重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、経口送達用医薬組成物。
【請求項２】
前記フペルジンが、フペルジンＡまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記フペルジン層と前記可塑化エチルセルロースポリマー層との間に前記フペルジン層をコーティングするシールコート層をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記１種以上の賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｒｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記１種以上の賦形剤が、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンＫ３０またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１種以上の賦形剤が、約５重量％〜約７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと約０．５重量％〜約１．５重量％のポリビニルピロリドンとの組み合わせである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記可塑化エチルセルロースが、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記フペルジンが、フペルジンＡであり、１種以上の賦形剤が、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンＫ３０との組み合わせであり、前記可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約８０重量％〜約８６重量％の前記糖球を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記可塑化エチルセルロースポリマー層が、約７重量％〜約１２重量％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ａ．約７９重量％〜約８４重量％の前記糖球コアと、
ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンＡ、または約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンＡに相当するフペルジンＡの薬学的に許容される塩、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、
ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約８重量％〜約１３重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ａ．約８０重量％〜約８３重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する前記糖球コアと、
ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンＡ、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、
ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約８重量％〜約１２重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ａ．約８１重量％〜約８２重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する前記糖球コアと、
ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンＡ、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、
ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約１０重量％〜約１１重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ａ．約８２重量％〜約８３重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する前記糖球コアと、
ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンＡ、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、
ｃ．前記フペルジン層をコーティングする約９重量％〜約１０重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ａ．約７６重量％〜約７６重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する前記糖球コアと、
ｂ．前記糖球をコーティングするフペルジン層であって、前記フペルジン層が、約０．９重量％〜約１重量％のフペルジンＡ、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、
ｃ．約１重量％〜約２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記フペルジン層をコーティングするシールコート層と、
ｄ．前記シールコート層をコーティングする約１５重量％〜約１６重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、前記フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と
を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物がカプセル内にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療的有効量の前記医薬組成物をヒト対象に経口投与するとき、血漿中のフペルジンのＣｍａｘが約４ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、約４時間〜約８時間のＴｍａｘ、約８時間〜約１２時間のｔ１／２を特徴とする、フペルジンＡを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記Ｃｍａｘが約４ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬであり、前記Ｔｍａｘが約４時間〜約８時間であり、前記ｔ１／２が約１０時間〜約１２時間である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記Ｃｍａｘが約６ｎｇ／ｍＬであり、前記Ｔｍａｘが約４時間であり、前記ｔ１／２が約８．３時間である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
同等の用量で投与された即時放出フペルジン医薬組成物のＣｍａｘと比較した場合、約４〜約８時間のＴｍａｘ、および約２５％〜約５０％低下しているＣｍａｘを特徴とする、治療有効量のフペルジンを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記Ｃｍａｘが約５０％低下する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約３６％〜約４６％が放出され、４時間後に前記フペルジンの約６１％〜約７７％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約８４％〜約９７％が放出され、１２時間後に前記フペルジンの約８９％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約３６％が放出され、４時間後に前記フペルジンの約６３％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約８４％が放出され、１２時間後に前記フペルジンの約８９％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約４６％が放出され、４時間後に前記フペルジンの約７７％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約９７％が放出され、１２時間後に前記フペルジンの約９９％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約４３％が放出され、４時間後に前記フペルジンの約６８％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約８８％が放出され、１２時間後に前記フペルジンの約９６％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、２時間後に前記フペルジンの約３８％が放出され、４時間後に前記フペルジンの約６１％が放出され、８時間後に前記フペルジンの約８４％が放出され、１２時間後に前記フペルジンの約９４％以上が放出される溶解プロファイルを呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
神経障害または発作障害から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記発作障害がてんかんおよび複雑部分発作から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が１日２回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が、
ａ．前記医薬組成物の１回以上の滴定用量を投与すること、その後、
ｂ．前記医薬組成物の維持用量を投与すること
を含み、前記維持用量が、治療有効量である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が、より良い副作用プロファイルを経験する請求項２７に記載の方法であって、前記方法が、ａ〜ｈから選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第１の投薬レジメンを投与すること、およびａ〜ｉから選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第２の投薬レジメンを投与することを含み、
ａ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与する、
ｂ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与する、
ｃ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与する、
ｄ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与する、
ｅ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与する、
ｆ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与する、
ｇ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与する、
ｈ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与する、
ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを任意により投与するが、前記第２の投薬レジメンが前記第１の投薬レジメンより多いものとし、さらに前記最後の投薬レジメンが前記維持量であり、このため、前記患者がその治療を必要とする限り投与され、
ａ〜ｉの前記フペルジンＡが、請求項１に記載の医薬組成物中で投与される、方法。
【請求項３２】
ａ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｂ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｃ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｄ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が治療を必要としている限り、ステップｄが投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ステップｄの後に、
ｅ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｈ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２．０ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｈ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約２．０ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｉ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
神経障害および発作障害からなる群より選択される障害を、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において治療する方法であって、１つ以上の滴定用量のフペルジンＡを投与すること、およびその後、治療有効量の前記フペルジンＡを投与することを含み、前記フペルジンＡが、放出調節医薬組成物中で投与される、方法。
【請求項４０】
前記放出調節医薬組成物が、溶解性コアと、前記溶解性コアをコーティングする活性フペルジンＡ層と、前記フペルジンＡ層をコーティングするポリマーコーティングとを含み、前記フペルジンＡ層が、治療有効量のフペルジンを含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
神経障害および発作障害からなる群より選択される障害を、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において治療する方法であって、ａ〜ｈ（下記に記載）から選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第１の投薬レジメンを投与すること、およびａ〜ｉ（下記に記載）から選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第２の投薬レジメンを投与すること、を含み、
ａ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｂ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｃ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｄ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｅ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｈ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、前記第２の投薬レジメンが前記第１の投薬レジメンより多いものとし、さらに前記最後の投薬レジメンが前記維持量であり、このため、前記患者がその治療を必要とする限り投与され、
ａ〜ｉの前記フペルジンＡが、放出調節医薬組成物中で投与される、方法。
【請求項４２】
ａ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｂ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｃ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｄ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が治療を必要としている限り、ステップｄが投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ステップｄの後に、
ｅ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｈ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｈ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｉ．前記患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること
をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの前記放出調節医薬組成物が、０．２５ｍｇの用量で約０．５２〜約０．８２ｎｇ／ｍＬ、０．５０ｍｇの用量で約１．９１〜約２．９９ｎｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇの用量で約３．５６〜約５．５５ｎｇ／ｍＬ、１ｍｇの用量で約５．５８〜約８．７２ｎｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇの用量で約８．２２〜約１２．８４ｎｇ／ｍＬ、１．５ｍｇの用量で約９．０２〜約１４．０９ｎｇ／ｍＬ、１．７５ｍｇの用量で約１０．０４〜約１５．６９ｎｇ／ｍＬ、２．０ｍｇの用量で約１６〜約２５ｎｇ／ｍＬ、２．５ｍｇの用量で約１８．４８〜約２８．８８ｎｇ／ｍＬからなる群から選択される血漿中のフペルジンＡのＣｓｓを特徴とする、方法。
【請求項５０】
フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの前記放出調節医薬組成物は、治療有効量で投与されたときに、血漿中のフペルジンＡのＣｓｓが少なくとも８ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、方法。
【請求項５１】
フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの前記放出調節医薬組成物が、治療的有効量の前記医薬組成物をヒト対象に経口投与するときに、血漿中のフペルジンのＣｍａｘが約０．７６ｎｇ／ｍＬ〜約１．１９ｎｇ／ｍＬであること、Ｔｍａｘが約４時間〜約６．２５時間であること、およびＡＵＣ０−８が約４．１８〜約６．５３であることを特徴とする、方法。
【請求項５２】
フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する前記患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの前記放出調節医薬組成物は、治療的有効量の前記医薬組成物をヒト患者に経口投与するときに、血漿中のフペルジンのＣｍａｘが約２．５１ｎｇ／ｍＬ〜約３．９３ｎｇ／ｍＬであること、Ｔｍａｘが約４時間〜約６．２５時間であること、およびＡＵＣ０−８が約１３．７６〜約２１．５であることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年５月１９日に出願の「ＥＸＴＥＮＤＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＯＦ  ＨＵＰＥＲＺＩＮＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＩＮＧ  ＴＨＥ  ＳＡＭＥ」と題する米国仮特許出願第６２／５０８５５４号の利益および優先権を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
フペルジンＡは、トウゲシバ（ｆｉｒｍｏｓｓ  Ｈｕｐｅｒｚｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）に見られる天然のセスキテルペンアルカロイド化合物である。これは、アセチルコリンエステラーゼの強力な阻害剤である。いくつかの国では、フペルジンＡは記憶をサポートするための栄養補助食品として販売されている。中国では、フペルジンＡは、認知症の治療に対して、国家食品薬品監督管理局（ＳＦＤＡ）より承認されている。
【０００３】
フペルジンＡは、多くの中国の多数の試験において健康なボランティアおよび患者に投与されており、アルツハイマー病、良性老化性忘却、血管性認知症、重症筋無力症、統合失調症、およびコカイン依存性において、許容できる安全性および忍容性、ならびに有効性が実証されている。これらの試験で使用された投与量は、経口投与または筋肉内注射により０．０１〜０．８ｍｇ／日であった。これらの研究は好ましい安全性プロファイルを示したが、一部の研究では、より高い用量レベルで一時的な用量関連の悪心が発生した。
【０００４】
出願人は、フペルジンＡの即時放出医薬組成物の安全性および忍容性を調べるために、薬剤耐性てんかんの患者に用量漸増試験を実施した。この研究では、患者は、多くが、最初の３１時間以内に重篤な有害事象（悪心および嘔吐）を経験したが、これはおそらく即時放出医薬組成物が急速に血清曝露したことよるものである（下記参照）。
【０００５】
医学文献または特許文献には、てんかん患者におけるフペルジンＡの有効性に関する公開データは存在していない。げっ歯類モデルの非臨床データには、フペルジンＡが抗けいれん薬として非常に高い有効性を有し、利用可能な抗てんかん薬（ＡＥＤ）とは著しく異なる作用機序を有することが示されている。しかしながら、出願人は、患者の発作障害の治療における有効性を達成するために、臨床試験で以前に投与されたよりも高い用量のフペルジンが必要になると予測している（下記参照）。
【０００６】
フペルジンＡは、神経障害、発作障害、記憶および言語障害の分野で追加の有益な効果をもたらす可能性があるが、フペルジンＡの即時放出医薬組成物は、特に慢性状態を有する患者では、用量に関連する有害事象により高い治療閾値が必要とされる障害の治療には不適切である。即時放出医薬組成物は、これらの医薬組成物に関連する急速なｔ１／２のために、１日４〜６回投薬する必要があるというさらなる欠点も有する。多くの患者集団、例えば記憶喪失または発作に関与する患者集団では、コンプライアンスがこれらの患者にとって大きな問題になるため、１日４〜６回の投薬は許容不可能である。非臨床試験では、高いピークトラフ血清レベルを低下させる医薬組成物を送達させた場合、以前に使用した用量よりも高い用量（最大５ｍｇ／日など）が安全であり得ることが示唆されている。
【０００７】
フペルジンＡを含む徐放性錠剤が中国特許出願ＣＮ１０１０８１２１７においてＺｈｏｕらによって報告されているが、これらの医薬組成物は、即時放出医薬組成物と比較して、ピーク血漿濃度を著しく低下させることができず、ｔｍａｘを延長させることもできない。その結果、これらの医薬組成物により、急速で高いピーク血清濃度に関連する重篤な有害事象が克服されることなく、１日４〜６回の投薬を必要とし、このため、即時放出医薬組成物が上回る有益をもたらされることはない。
【０００８】
本発明では、これまでに公知であるフペルジンの医薬組成物では達成できない望ましい安全性プロファイルを維持しながら、有効性を達成するために必要なプラズマ曝露が可能になる。
【０００９】
本発明の実施形態は、様々な神経障害および疾患、例えば、疼痛、アルツハイマー病、および発作障害を治療するために使用され得るフペルジンの経口送達のための医薬組成物に関する。本明細書に記載のフペルジンの放出調節医薬組成物により、フペルジンの投与量を制限するか、またはフペルジンの継続使用を完全に妨げるかのいずれかである、即時放出医薬組成物に関連する重篤な有害事象の持続期間、重症度、および／またはリスクのいずれかを低減させるフペルジンの最適な有効性が可能になる。
【００１０】
本発明の実施形態は、（ａ）約７４〜８６重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンまたは約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、および１種以上の賦形剤であって、総量が約５重量％〜約９重量％である賦形剤を含む、フペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約７重量％〜１６重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層を含む経口送達用の医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンは、フペルジンＡまたはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態は、（ａ）約８０重量％〜約８３重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンＡ、または約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンＡに相当するフペルジンＡの薬学的に許容される塩、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｒｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）を含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約８重量％〜約１２重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンＡを含む、可塑化エチルセルロースポリマー層を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態は、治療有効量の組成物をヒト対象に経口投与するとき、血漿中のフペルジンＡのＣｍａｘが約４ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘが約４時間〜約８時間、およびｔ１／２が約８時間〜約１２時間であることを特徴とする医薬組成物に関する。一実施形態では、Ｃｍａｘは約４ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘは約４時間〜約８時間であり、ｔ１／２は約１０時間〜約１２時間である。一実施形態では、Ｃｍａｘは約６ｎｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘは約４時間であり、ｔ１／２は約８．３時間である。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態は、約４時間〜約８時間のＴｍａｘ、および同等の用量で投与された即時放出フペルジン医薬組成物のＣｍａｘと比較した場合、約２５％〜約７５％低下したＣｍａｘを特徴とする治療有効量のフペルジンＡを含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、同等の用量で投与される即時放出フペルジン医薬組成物のＣｍａｘと比較した場合、Ｃｍａｘは５０％低下する。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態は、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において、５０回転／分でＵＳＰ１型装置により試験した場合、フペルジンの約３６％〜約４６％が２時間後に放出され、フペルジンの約６１％〜約７７％が４時間後に放出され、フペルジンの約８４％〜約９７％が８時間後に放出され、フペルジンの約８９％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを呈する医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を投与することを含む、神経障害および／または発作障害を治療する方法について記載する。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月または対象が治療を必要としている限り投与される。いくつかの実施形態では、組成物は滴定レジメンで投与され、フペルジンの用量は、２日ごとにまたは最長２週間まで、０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇごとの増分で増加させる。いくつかの実施形態では、発作障害は、てんかんまたは複雑部分発作である。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態では、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法について記載しており、本方法は、１つ以上の滴定用量のフペルジンＡを投与すること、その後、維持用量のフペルジンＡを投与することを含み、フペルジンＡは、フペルジンＡの放出調節医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、放出調節医薬品は、本明細書に記載の任意の実施形態による放出調節医薬品である。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において神経障害および／または発作障害を治療する方法を記載しており、この方法では、ａ〜ｈから選択される少なくとも１つの投薬レジメンのうちの第１の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）、ａ〜ｉから選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第２の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）を含み、第２の投薬レジメンが第１の投薬レジメンより多いものとし、さらに最後の投薬レジメンは維持用量であるものとし、このため、患者がその治療を必要としている限り投与されるものとする。
ａ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｂ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｃ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｄ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｅ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｈ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること。
ａ〜ｉのフペルジンＡは、フペルジンＡの放出調節医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、神経障害および／または発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの放出調節医薬組成物は、０．２５ｍｇの用量で約０．５２〜約０．８２ｎｇ／ｍＬ、０．５０ｍｇの用量で約１．９１〜約２．９９ｎｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇの用量で約３．５６〜約５．５５ｎｇ／ｍＬ、１ｍｇの用量で約５．５８〜約８．７２ｎｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇの用量で約８．２２〜約１２．８４ｎｇ／ｍＬ、１．５ｍｇの用量で約９．０２〜約１４．０９ｎｇ／ｍＬ、１．７５ｍｇの用量で約１０．０４〜約１５．６９ｎｇ／ｍＬ、２．０ｍｇの用量で約１６〜約２５ｎｇ／ｍＬ、２．５ｍｇの用量で約１８．４８〜約２８．８８ｎｇ／ｍＬからなる群から選択される血漿中のフペルジンＡのＣｓｓを特徴とする方法について記載する。いくつかの実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による。
【００１９】
いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において、神経障害および／または発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの放出調節医薬組成物は、治療有効量で投与されたときに、血漿中のフペルジンＡのＣｓｓが少なくとも８ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする方法について記載する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの放出調節医薬組成物は、治療的有効量の医薬組成物がヒト対象に経口投与されるときに、血漿中のフペルジンのＣｍａｘが約０．７６ｎｇ／ｍＬ〜約１．１９ｎｇ／ｍＬであること、Ｔｍａｘが約４時間〜約６．２５時間であること、およびＡＵＣ０−８が約４．１８μｇ．ｈ／Ｌ〜約６．５３μｇ．ｈ／Ｌであることを特徴とする方法について記載する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者に対して、神経障害および発作障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、フペルジンＡの放出調節医薬組成物は、治療的有効量の医薬組成物がヒト対象に経口投与されるときに、血漿中のフペルジンのＣｍａｘが約２．５１ｎｇ／ｍＬ〜約３．９３ｎｇ／ｍＬであること、Ｔｍａｘが約４時間〜約６．２５時間であること、およびＡＵＣ０−８が約１３．７６〜約２１．５であることを特徴とする方法について記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】１日２回２ｍｇの滴定スケジュールの例について、即時放出投薬後のフペルジンＡのモデル化された血漿レベルを示す図である。
【図２】１〜２日目は、１日２回、フペルジンＡ０．５ｍｇ、３〜４日目は、１日２回、フペルジンＡ  １ｍｇ、５〜６日目は、１日２回、フペルジン１．５ｍｇ、７〜１１日目は、１日２回２ｍｇである滴定スケジュールに基づいて、フペルジンＡ放出調節医薬組成物４Ａのモデル化された血漿レベルを示す図である。
【図３】本発明の組成物を示す概略図である。白い内側の円は糖球であり、中央の円はフペルジン層であり、外側の円は、可塑化エチルセルロースポリマーである。
【図４】Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル、医薬組成物１Ａ（小さい丸付き実線）、組成物１Ｂ（小さい正方形付き破線）、組成物２Ａ（小さい三角形付き実線）、組成物２Ｂ（小さい三角形付き破線）、組成物２Ｃ（小さい三角形付き実線）、組成物３Ａ（大きい丸付き実線）、組成物３Ｂ（大きい正方形付き破線）、組成物３Ｃ（大きい上向き三角形付き破線）、組成物４Ａ（大きい下向き三角形付き実線）、組成物４Ｂ（小さい菱形付き破線）、組成物４Ｃ（アスタリスク付き実線）を示す図である。
【図５】Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル、組成物４Ｄ（上向き三角形付き実線）、組成物４Ｅ（小さい菱形付き実線）、組成物４Ａ（大きい正方形付き破線）、組成物４Ｆ−１（小さい下向き三角形付き実線）、組成物４Ｆ−２（丸付き実線）を示す図である。
【図６】０．４９ｍｇ／ｋｇの用量での医薬組成物４Ａ（下向き三角形付き実線）および医薬組成物２Ｃ（上向き三角形付き実線）のイヌにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度を示す図である。
【図７】０．２５ｍｇ（小さい黒丸）、０．５ｍｇ（大きい丸）、０．７５ｍｇ（大きい黒四角）、１ｍｇ（大きい正方形）、１．２５ｍｇ（小さい黒三角形）、１．５０ｍｇ（小さい三角形）、１．７５ｍｇ（小さい黒菱形）、２．０（小さい菱形）および２．５ｍｇ（Ｘ付き四角）の医薬組成物４Ｄの用量滴定中に採取した、ヒトの経時的ｉｎｖｉｖｏ血漿濃度を示す図である。
【図８】医薬組成物４Ｄの様々な用量でのヒトのｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度（Ｃｓｓ）を示す図である。
【図９】０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．２５ｍｇの用量滴定中に採取した３名のヒト患者（丸、三角、および四角）のｉｎ  ｖｉｖｏ血漿濃度および平均血漿濃度（破線の菱形線）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
記載される特定のプロセス、組成、または方法論は変化し得るため、本発明では、これらに限定されない。説明で使用される用語は、特定の型または実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているすべての刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明により、こうした開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
【００２４】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「症状」への言及は、当業者に公知である１つ以上の症状およびその同等物への言及などである。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、使用される数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０ｍＬは、４５ｍＬ〜５５ｍＬの範囲を意味する。
【００２６】
「投与する」または「投与」などの用語は、治療を必要とする対象に本発明の組成物（例えば、本明細書に記載の任意の実施形態による組成物）を提供することを指す。好ましくは、対象は哺乳動物、より好ましくはヒトである。本発明は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて投与することを含む。本明細書に記載の任意の実施形態による組成物が別の治療剤と組み合わせて投与される場合、医薬組成物および他の治療剤は、同時にまたは異なる時間に投与され得る。
【００２７】
本明細書で使用する「重篤な有害事象」とは、（ａ）対象の不快感を引き起こし、対象の通常の活動を妨げる、（ｂ）対象の通常の活動にかなりの干渉を引き起こし、不能にし得る、または生命を脅かし得る、（ｃ）対象にとって生命を脅かすものである、（ｄ）用量制限毒性をもたらす、または（ｅ）有害事象と戦うために追加の投薬、もしくはその組み合わせを必要とする任意の有害事象を指す。例えば、フペルジン医薬組成物の服用を継続するために制吐薬の投与を必要とするフペルジン医薬組成物の投与時に、対象が悪心および／または嘔吐を経験する場合、その対象は、重篤な有害事象を有する。
【００２８】
本明細書で使用される「アミロイド関連障害」としては、１つの器官に限定される「限局性アミロイドーシス」、またはいくつかの器官に広がる「全身性アミロイドーシス」のいずれかであり得る、アミロイドの蓄積に関連する疾患が挙げられる。続発性アミロイドーシスは、家族性地中海熱（ＦＭＦ）でも見られる家族型の続発性アミロイドーシス、および長期血液透析患者に見られる別の型の全身性アミロイドーシスなど、慢性感染症（結核など）または慢性炎症（関節リウマチなど）に関連し得る。限局性アミロイドーシスとしては、これらに限定されないが、ＩＩ型糖尿病およびその関連障害、スクレイピー、ウシ海綿状脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、脳アミロイド血管症、パーキンソン病などの神経変性疾患、プリオンタンパク質関連障害（プリオン関連脳症など）、および関節リウマチが挙げられる。
【００２９】
「より良い副作用プロファイル」という語句は、フペルジンの放出調節医薬組成物による治療時に患者または患者群が経験する、同等の用量のフペルジンの即時放出医薬組成物と比較したときに、（１）より低い発生率で発生する、（２）より短い期間で発生する、かつ／または（３）より低い重症度で発生する副作用（複数可）または重篤な有害事象（複数可）を意味する。
【００３０】
「Ｃｍａｘ」という用語は、対象への投与後の薬物のピーク血漿濃度である。
【００３１】
本明細書で使用される「用量」という用語は、例えば、いかなる不活性成分または塩も含まないフペルジンまたはフペルジンＡなどの活性化合物の量を指す。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者や臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物もしくは医薬剤の量、または薬物もしくは医薬剤の組み合わせの量を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される「てんかん」という用語は、てんかん発作を引き起こす永続的な素因、ならびにこの状態の神経生物学的、認知的、心理的、および社会的結果を特徴とする脳の障害を指す。てんかん発作は、脳内の異常な過剰であるか、または同時である神経活動による兆候および／もしくは症状が一時的に発生することである。
【００３４】
「可塑化エチルセルロース（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ  ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）」という用語は、例えば「可塑化エチルセルロース（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ  ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）」などの非専有名、同義語およびいくつかの商品名、例えば「ＳｕＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）」でも公知であることを当業者は理解するであろう。
【００３５】
「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」という用語は、多くの非専有名、例えば「ＨＰＭＣ」、「ヒプロメロース」、「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」、「ヒプロメロサム」、および「ヒプロメロース」、同義語、いくつかの商品名、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）によっても公知であることを当業者は理解するであろう。
【００３６】
「フペルジン」という用語は、特定の実施形態で別途定義されない限り、フペルジンＡ、フペルジンＢ、またはフペルジンＣ、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。フペルジンＡは、（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｅ）−１−アミノ−１３−エチリデン−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オンである。フペルジンＢは、（４ａＲ，５Ｒ，１０ｂＲ）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１２−メチル−１Ｈ−５，１０ｂ−プロペノ−１，７−フェナントロリン−８（７Ｈ）−オンである。フペルジンＣは、（１Ｒ，９Ｓ，１３Ｒ）−１−アミノ−１３−エテニル−１１−メチル−６−アザトリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，１０−トリエン−５−オンである。
【化１】
2020520996.tif 000003
本明細書に記載の任意の実施形態では、好ましくは、フペルジンは、フペルジンＡである。
【００３７】
本明細書に記載される「維持用量」という用語は、血中の薬物の所望のレベルを維持するために投与されるフペルジンの用量を指す。いくつかの実施形態では、維持用量は治療的効果量である。
【００３８】
「フペルジンの放出調節医薬組成物」という用語は、フペルジンの任意の経口医薬組成物を指し、時間、経過および／または場所などのフペルジン放出特性が、即時放出フペルジンによっては提供されない治療目的または利便性目的を達成するために選択される。
【００３９】
「神経障害」という用語としては、これらに限定されないが、発作障害、アルツハイマー病などのアミロイド関連障害および本明細書に記載のアミロイド障害、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニックおよび不安障害などの精神障害、強迫性障害、および統合失調症、脆弱Ｘ症候群および自閉症などの発達障害、疼痛、アルコール依存症などの薬物中毒、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、ならびに脳卒中および虚血性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、てんかんが挙げられる。「神経障害」には、化学兵器剤などの神経毒を含むがこれに限定されない、神経毒への曝露に関連するかまたは関与している任意の障害、症状、または影響が挙げられる。
【００４０】
「患者」または「対象」という用語は同義的に使用され、本明細書全体において、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物により予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ））などの治療の対象となる動物、一般的に哺乳動物、好ましくはヒトを記述するために文脈内で使用される。ヒト患者などの特定の動物に固有の感染、状態、または疾患状態の治療では、患者という用語はその特定の動物を指す。
【００４１】
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が医薬組成物の他の成分に対して適合性でなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００４２】
用語「約１重量％フペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩」は、塩がフペルジンに変換された場合に約１重量％のフペルジン遊離塩基をもたらすフペルジンの薬学的に許容される塩を指す。同様に、「約０．５重量％〜約１．５重量％のフペルジンに相当する薬学的に許容される塩」、「約０．９重量％〜約１重量％のフペルジンに相当する薬学的に許容される塩」、「約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンに相当する薬学的に許容される塩」などという用語は、塩がフペルジンに変換された場合、それぞれ、約０．５重量％〜約１．５重量％、約０．９重量％〜約１重量％、約０．９５重量％〜約１重量％、フペルジン遊離塩基を提供するフペルジンの薬学的に許容される塩を指す。例えば、６００ｇの医薬組成物の１重量％となるには、６グラムのフペルジンＡを必要とするが、１重量％のフペルジンＡとなるには６．８９ｇのフペルジンＡのＨＣｌ塩を必要とする。
【００４３】
「ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）」という用語は、例えば「ＰＶＰ」、「ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）」、「ポビドン」、および「ポリビドン」などのいくつかの非専有名でも公知であることを当業者は理解するであろう。ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンの平均分子量を示すそれらのｋ数によって呼ばれることも理解されるだろう。ポリビニルピロリドンの例としては、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ１０、ポリビニルピロリドンＫ３６０、ポリビニルピロリドンＫ４０が挙げられる、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される「発作障害」という用語は、１つ以上の発作が症状である任意の状態を意味する。本明細書で使用されるとき、発作は、脳内での通常と異なる電気的活動によるものであるか、脳内での異常な電気的活動を伴わない非てんかん性の発作であり得る。発作は、これらに限定されないが、例えば、心理的問題、心理的ストレス、外傷、低血糖、低血中ナトリウム、発熱、アルコール使用、薬物使用、または未知の原因によって引き起こされ得る。発作および発作障害の種類としては、これらに限定されないが、てんかん（難治性てんかんなど）、全般発作、一次性全般発作、欠神発作、ミオクローヌス発作、部分発作、全身性発作を伴うかまたは伴わない複雑部分発作（例えば、意識減損焦点発作（ＦＩＡＳ）、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、および熱性発作を伴う一般化てんかんプラス（ＧＥＦＳ＋）が挙げられる。いくつかの実施形態では、発作障害はてんかんである。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「治療の」という用語は、患者の望ましくない状態または疾患を治療する、闘う、緩和する、予防する、または改善するために利用される剤を意味する。一部では、本発明の実施形態は、てんかんなどの発作障害などの神経変性障害の治療に関する。
【００４６】
「治療有効量」という用語は、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは緩和の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語には、正常な生理機能を強化するのに有効である量もその範囲内に含む。
【００４７】
用語「ｔ１／２」は、対象への投与後、ピーク血漿濃度が元の値の半分に到達するのに要する時間である。
【００４８】
「ｔｍａｘ」とは、対象への投与後にＣｍａｘに達する時間を意味する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「治療する」、「治療した」、または「治療している」という用語は、治療的治療および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害または疾患を予防または減速（軽減）することである、または有益なもしくは望ましい臨床結果を得ることである。本発明の目的のために、有益なもしくは望ましい臨床結果としては、これらに限定されないが、症状の緩和；状態、障害もしくは疾患の程度の低下；状態、障害もしくは疾患の状況の安定化（すなわち、悪化しない）；状態、障害もしくは疾患の発症の遅延または進行の減速；状態、障害もしくは疾患の状況の改善；および寛解（部分的または全体的）、検出可能であるか検出不能であるか、または状態、障害もしくは疾患の増強もしくは改善が挙げられる。治療には、過度のレベルの副作用を有さずに臨床的に有意な応答を引き出すことを含む。治療には、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間が延長することも含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物および方法は、こうした治療を必要とする対象に対して、または対象において利用することができ、「それを必要とする」とも称され得る。本明細書で使用される「それを必要とする」という語句は、対象が特定の方法または治療の必要性を有するものとして特定され、かつその特定の目的のために治療が対象に与えられることを意味する。
【００５１】
概して、「組織」という用語は、特定の機能を実行する際に結束される同様に特殊化された細胞の集合体を指す。
【００５２】
本明細書に記載される実施形態は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の観点から説明されるが、本明細書に記載される任意の実施形態は、医薬組成物または方法が、特定の特許請求の範囲の実施形態または請求項および本明細書に記載の各実施形態に具体的に記載されている要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味する「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」または「からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」の観点からも説明され得る。また、医薬組成物または方法が、特定の材料またはステップおよび特許請求された発明の基本的かつ新規な特性に実質的に影響しないもののみを含むことを意味する「から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」の観点からも説明され得る。
【００５３】
医薬組成物
本発明の実施形態は、フペルジンの放出調節経口医薬組成物、より具体的にはフペルジンＡに関する。出願人は、１日２回の投薬でフペルジンの治療上有効な血漿濃度をもたらし、フペルジンの重篤な有害な（および投薬制限）副作用に関連する急速な高血清ピークレベルを克服するフペルジンの放出調節医薬組成物を発見した。
【００５４】
例えば、発作障害の治療におけるフペルジンＡの放出調節医薬組成物の利点を説明するために、血清中のフペルジンＡの約１６．５ｎｇ／ｍＬ（２ｍｇの用量）の治療閾値（Ｃｍａｘ）を決定するための、出願人の使用した非臨床動物データ、出願人が生成したイヌの薬物動態（下記参照）、アロメトリースケーリング、およびモデリングは、発作障害を有する対象を治療する際に有効性を達成することが予測されている。しかし、出願人が行った用量漸増試験（未公開）では、特に最初の３１時間以内に約５ｎｇ／ｍＬを超える高血清ピークレベルは、悪心および嘔吐を引き起こす高い可能性を有することが示された。この研究では、８名中７名の対象が最初の３１時間以内に悪心および／または嘔吐を経験した。これらの対象は、最初の悪心までの平均時間が１７．７時間であり、平均で４．８ｎｇ／ｍＬのフペルジン血漿レベルを呈した。悪心を経験しなかった１名の対象は、最初の投薬後４２時間まで５ｎｇ／ｍＬ以上の血漿レベルに到達しなかった。これらの調査結果は、時間と濃度との関係が存在し、最初の３１時間以内に４〜５ｎｇ／ｍＬの血漿曝露に到達することにより、薬物関連の有害事象が発生し得ることを示すものである。出願人の即時放出用量漸増研究の前は、より良い副作用プロファイルを得るために、いずれの血漿濃度閾値を下方に滞留させるかは不明であった。したがって、約２ｍｇの即時放出フペルジンＡを１日２回投薬すると、悪心および嘔吐に関連する血清ピークが早期に高くなると予測される。さらに、ピークからトラフへの血清曝露は、治療閾値を下回って変動することが予測される。さらに、フペルジンの投薬を１回逃すことにより、対象が治療閾値未満になるのみでなく、即時放出用量を再開するときに、対象が急速な高ピーク血清濃度に曝露され、その結果、投薬を逃す毎に悪心および嘔吐を引き起こし得る（図１）ことが予測される。これにより、治療選択肢として即時放出医薬組成物は好ましくなく、潜在的に危険となる。対照的に、本出願人によって開発され、本明細書に記載されているように投与され、治療閾値に到達し、即時放出医薬組成物とは異なる放出調節医薬組成物により、血清曝露レベルが最初に５ｎｇ／ｍＬの閾値未満に維持され、これにより、即時放出医薬組成物に関連する有害な悪心および嘔吐が回避される。さらに、治療レベルに到達後、対象が１回投薬を逃した場合に、重篤な有害事象が生じるほど血漿濃度が低下することはない（図２）。
【００５５】
出願人は、フペルジンの他の経口医薬組成物に対して、予想外の特性をもたらすフペルジンの経口医薬放出調節医薬組成物を発見した。これらの医薬組成物により、高血清ピークレベルに関連する副作用なく、より高い治療閾値を得ることができ、また、１日２回の投薬が可能になる。
【００５６】
実施形態では、本発明のフペルジンの経口投与可能な放出調節医薬組成物は、溶解性コア、溶解性コアをコーティングするフペルジン層、およびフペルジン層をコーティングするポリマーコーティングを含み、フペルジン層は、治療有効量のフペルジンを含む。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態では、溶解性コアは、完全溶解性コアである。さらなる実施形態では、コアは糖球である。いくつかの実施形態では、糖球は、スクロースおよびデンプンを含む。いくつかの実施形態では、スクロースは、少なくとも６２重量％のスクロースである。さらなる実施形態では、糖球はＳｕｇｌｅｔｓ（登録商標）糖球である。いくつかの実施形態では、糖球は約２５０μｍ〜約１７００μｍの粒子径のものである。いくつかの実施形態では、糖球は、約２５０μｍ〜約３５５μｍ、約５００μｍ〜約６００μｍ、約６００μｍ〜約７１０μｍ、約７１０μｍ〜約８５０μｍ、約８５０μｍ〜約１０００μｍ、約８５０μｍ〜約１１８０μｍ、約１０００μｍ〜約１１８０μｍ、約１０００μｍ〜約１４００μｍ、約１４００μｍ〜約１７００μｍおよびそれらの組み合わせの粒子径から選択される。さらなる実施形態では、糖球は、約５００μｍ〜約６００μｍ、または約６００μｍ〜約７１０μｍの粒子径から選択される。いくつかの実施形態では、糖球は、約５００μｍ〜約７１０μｍの粒子径から選択される。いくつかの実施形態では、糖球はＳｕｇｌｅｔｓ（登録商標）ＰＦ００６である。
【００５８】
さらなる実施形態では、糖球は、医薬組成物の約７４重量％〜約８６重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約７９重量％〜約８４重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８０重量％〜約８６重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８０重量％〜約８３重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８１重量％〜約８３重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８１重量％〜約８２．８重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、８１．５重量％〜８３．０重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約７９．１重量％〜約８０重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８０重量％〜約８１重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８１重量％〜約８２重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８１重量％〜約８１．９重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８１．９重量％〜約８２．８重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８２重量％〜約８３重量％を含む。いくつかの実施形態では、糖球は、医薬組成物の約８２．８重量％〜約８３．７重量％を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の糖球の重量％は、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、および約８６重量％の下限と、約８６重量％、約８５重量％、約８４重量％、８３重量％、８２重量％、８１重量％、８０重量％、７９重量％、７８重量％、７７重量％、７６重量％、７５重量％、および７４重量％の上限との間である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の糖球の重量％は、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、または約８６重量％である。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態では、フペルジン層は、フペルジンＡまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、フペルジンＡは、フペルジアセラタ（ｈｕｐｅｒｚｉａ  ｓｅｒｒａｔａ）抽出物である。いくつかの実施形態では、フペルジアセラタ抽出物は、約９９％のフペルジンＡである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、約０．５重量％〜約１．５重量％のフペルジン、または０．５重量％〜約１．５重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、約０．９重量％〜約１重量％のフペルジン、または０．９重量％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジン、または０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、約１重量％のフペルジンまたは約１重量％のフペルジンに相当する薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、および約１．５重量％の下限と、約１．５重量％、約１．４重量％、約１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量、および０．５重量％の上限との間のフペルジン、または約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、および約１．５重量％の下限、および約１．５重量％、約１．４重量％、約１．３重量％、１．２重量％、１．１重量％、１重量％、０．９重量％、０．８重量％、０．７重量％、０．６重量、および０．５重量％の上限のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中のフペルジンの重量％は、０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、および約１．５重量％、または、フペルジンの０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、および約１．５重量％に相当するフペルジンの薬学的に許容される塩を含む。さらなる実施形態では、フペルジン層は、治療有効量のフペルジンを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、フペルジン層は、１種以上の賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、賦形剤の総量は、医薬組成物の約５重量％〜約１０重量％である。いくつかの実施形態では、賦形剤の総量は、医薬組成物の約５重量％〜約９重量％である。いくつかの実施形態では、賦形剤の総量は、医薬組成物の約５重量％〜約７重量％である。いくつかの実施形態では、フペルジン層中の賦形剤の総量は、医薬組成物の約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０％重量％から選択される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンおよびそれらの組み合わせから選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの低粘度または非常に低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらなる実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＶＬＶなどである。いくつかの実施形態では、フペリジン層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、組成物の約６重量％〜約７重量％である。いくつかの実施形態では、フペリジン層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、組成物の約５重量％〜約６重量％である。いくつかの実施形態では、フペリジン層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、約６重量％である。いくつかの実施形態では、フペリジン層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、約５重量％である。さらなる実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＶＬＶであり、フペリジン層中のＭｅｔｈｏｃｅｌ  ＶＬＶの量は組成物の約６．１重量％である。
【００６５】
本発明のいくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、経口医薬組成物での使用に適した任意のポリビニルピロリドンである。さらなる実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０である。いくつかの実施形態では、フペルジン層中のポリビニルピロリドンの量は、組成物の約０．５重量％〜約１．５重量％である。いくつかの実施形態では、フペルジン層中のポリビニルピロリドンは、組成物の約０．９５重量％〜約１重量％である。いくつかの実施形態では、フペルジン層中のポリビニルピロリドンは、組成物の約０．９０重量％〜約１重量％である。いくつかの実施形態では、フペルジン層中のポリビニルピロリドンは、組成物の約１重量％である。さらなる実施形態では、ポリビニルピロリドンはポリビニルピロリドンＫ３０であり、フペルジン層中のポリビニルピロリドンＫ３０の量は、組成物の約１重量％である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、フペルジン層中の１種以上の賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、フペルジン層中の１種以上の賦形剤は、約５重量％〜約７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．５重量％〜約１．５重量％のポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態では、フペルジン層中の１種以上の賦形剤は、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１重量％のポリビニルピロリドンである。
【００６７】
本発明のいくつかの実施形態では、ポリマーコーティングは、フペルジン層をコーティングするポリアクリルアミドポリマーまたはエチルセルロースポリマー層である。いくつかの実施形態では、ポリマーコーティングは、フペルジン層をコーティングする非ポリアクリルアミドポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーコーティングは、フペルジン層をコーティングする可塑化エチルセルロースポリマー層である。さらなる実施形態では、可塑化エチルセルロースは、ＳｕＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）エチルセルロースである。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースはＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約７重量％〜約１６重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約８重量％〜約１３重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約７重量％〜約１２重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約８重量％〜約１２重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約９重量％〜約１１重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、組成物の約９重量％〜約１０重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約８．３重量％〜約９．２重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約９．２重量％〜約１０．１重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約１０．１重量％〜約１１重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約１１重量％〜約１２重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約１２重量％〜約１２．９重量％を含む。いくつかの実施形態では、可塑化エチルセルロースポリマーは、医薬組成物の約１５重量％〜約１６重量％を含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、組成物中の可塑化エチルセルロースポリマーの重量％は、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、および１６重量％の下限と、１６重量％、１５重量％、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、および７重量％の上限との間である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）溶解性コアについて本明細書に記載される任意の実施形態による溶解コアと、
ｂ）フペルジン層について本明細書に記載の任意の実施形態による、フペルジンまたはフペルジンの薬学的に許容される塩を含むフペルジン層であって、溶解性コアをコーティングするフペルジン層と、
ｃ）本明細書に記載の任意の実施形態による、フペルジン層をコーティングするポリマーコーティングと、を含む。
【００７１】
本発明のいくつかの実施形態では、経口送達用の医薬組成物は、（ａ）約７４重量％〜約８６重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジン、または約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、および１種以上の賦形剤であって、総量が、約５重量％〜約９重量％である賦形剤を含む、フペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする、約７重量％〜約１６重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡである。さらなる実施形態では、１種以上の賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンとの組み合わせである。さらなる実施形態では、１種以上の賦形剤は、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと約１重量％のポリビニルピロリドンとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約７９重量％〜約８４重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジン、または約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約８重量％〜約１３重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡである。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースはＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約８０重量％〜約８３重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジン、または約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約８重量％〜約１２重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約８１重量％〜約８２重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジン、または約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約１０重量％〜約１１重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００７５】
本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約８１．５重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約１重量％のフペルジンまたは１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、約５．９重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約１０．７重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００７６】
本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）約８２重量％〜約８３重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジン、または約０．９５重量％〜約１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９５重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約９重量％〜約１０重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む、可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００７７】
本発明のいくつかの実施形態では、医薬品は、（ａ）約８３重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約１重量％のフペルジンまたは１重量％のフペルジンに相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約１重量％のポリビニルピロリドンを含むフペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングする約９重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００７８】
本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、フペルジン層と可塑化エチルセルロース層との間にシールコート層をさらに含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、（ａ）約７５重量％〜約７６重量％の糖球コアであって、約５００〜７１０μｍの粒径を有する糖球コアと、（ｂ）糖球をコーティングするフペルジン層であって、約０．９重量％〜約１重量％のフペルジン、またはフペルジンの約０．９重量％〜約１重量％に相当するフペルジンの薬学的に許容される塩、約５重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０．９重量％〜約１重量％のポリビニルピロリドンを含む、フペルジン層と、（ｃ）フペルジン層をコーティングするシールコート層であって、約１重量％〜約２重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むシールコート層と、（ｄ）フペルジン層をコーティングする約１５重量％〜約１６重量％の可塑化エチルセルロースポリマー層であって、フペルジン層が、治療有効量のフペルジンを含む可塑化エチルセルロースポリマー層と、を含む医薬組成物について記載する。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ポリビニルピロリドンは、ポリビニルピロリドンＫ３０であり、可塑化エチルセルロースは、ＳｕｒＲｅｌｅａｓｅ（登録商標）タイプＢ  ＮＦ  Ｅである。
【００８０】
本発明の実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物であって、治療的有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、血漿中のフペルジンのＣｍａｘが、約４ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘが約４時間〜約８時間であり、ｔ１／２が約８時間〜約１２時間であることを特徴とする医薬組成物を含む。一実施形態では、Ｃｍａｘは約４ｎｇ／ｍＬ〜約６ｎｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘは約４時間〜約８時間であり、ｔ１／２は約１０時間〜約１２時間である。一実施形態では、Ｃｍａｘは約６ｎｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘは約４時間であり、ｔ１／２は約８．３時間である。
【００８１】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物であって、治療有効量のフペルジンを含み、同等の用量で投与された即時放出フペルジン医薬組成物のＣｍａｘと比較した場合、Ｔｍａｘが約４〜約８時間であり、かつＣｍａｘが約２５％〜約７５％低下していることを特徴とする医薬組成物を包含する。いくつかの実施形態では、即時放出フペルジン医薬組成物のＣｍａｘと比較した場合、Ｃｍａｘは５０％低下している。
【００８２】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、フペルジンの約３６％〜約４６％が２時間後に放出され、フペルジンの約６１％〜約７７％が４時間後に放出され、フペルジンの約８４％〜約９７％が８時間後に放出され、フペルジンの約８９％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。
【００８３】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、フペルジンの約３６％が２時間後に放出され、フペルジンの約６３％が４時間後に放出され、フペルジンの約８４％が８時間後に放出され、フペルジンの約８９％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。
【００８４】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、フペルジンの約４６％が２時間後に放出され、フペルジンの約７７％が４時間後に放出され、フペルジンの約９７％が８時間後に放出され、フペルジンの約９９％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。
【００８５】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、フペルジンの約４３％が２時間後に放出され、フペルジンの約６８％が４時間後に放出され、フペルジンの約８８％が８時間後に放出され、フペルジンの約９６％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。
【００８６】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載し、これは、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験した場合、フペルジンの約３８％が２時間後に放出され、フペルジンの約６１％が４時間後に放出され、フペルジンの約８４％が８時間後に放出され、フペルジンの約９４％以上が１２時間後に放出される溶解プロファイルを示す。
【００８７】
ヒト対象への医薬組成物の経口投与時に、最初の３１時間以内に維持される血漿濃度が５ｎｇ／ｍＬ未満であることを特徴とする医薬組成物は、本発明のいくつかの実施形態の別の実施形態である。
【００８８】
本明細書に記載の任意の実施形態では、フペルジンは、フペルジンＡまたはその薬学的に許容される塩である。いずれかの実施形態では、フペルジンＡは、フペルジアセラタ抽出物である。いずれかの実施形態では、フペルジアセラタ抽出物は、約９９％のフペルジンＡである。
【００８９】
本明細書に記載の任意の実施形態では、医薬組成物は経口送達用である。実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与用に配合され、例えば、錠剤、スプリンクル、カプセルおよび丸薬の形態であり得る。一実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、カプセルの形態で経口投与用に配合される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、錠剤の形態で経口投与用に配合される。本発明の組成物は、追加の非毒性の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または賦形剤を含むことができる。薬学的に活性な物質のためのこうした媒体および剤の使用は、当技術分野においては周知であり、錠剤結合剤、潤滑剤、香味剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤が挙げられる。
【００９０】
以下に例解するとおり、および以下の例に示すように、出願人は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載された医薬組成物が予期せぬ予測不可能な特性を有することを示した。
【００９１】
出願人は、表１に示す、不活性コア層、コア層をコーティングするフペルジン層、およびフペルジン層をコーティングするポリマー層を含む多くの医薬組成物を調製した。
【表１】
2020520996.tif 000004
2020520996.tif 000005
【００９２】
図４に示すように、組成物１Ａおよび１Ｂの溶解プロファイルは非常に急速であったため、放出調節医薬組成物よりも即時放出医薬組成物により類似しており、約３０分でフペルジンの８８〜９２％が放出された。微結晶性セルロース球体は、医薬品の持続放出／放出調節に好適であるコアとして当業者に知られているため、この結果は予想外である。さらに、ＭＣＣ組成物１Ａおよび１Ｂは、フペルジン層をコーティングするオイドラギット層を含んでいた。オイドラギットでは、溶解速度がさらに遅くなると予測されてきた。さらに、組成物１および２の溶解プロファイルを考慮すると、当業者は、糖球を含む組成物がＭＣＣ球を上回る利点をもたらすことは想定外であった。当業者であれば、糖球は水溶性であるため、糖球組成物の溶解プロファイルは、水不溶性ＭＣＣ球を含む組成物よりも急速であると予想する。ＭＣＣ組成物２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、３Ａ、３Ｂ、および３Ｃは、より長い放出プロファイルを有していたが、非常に急速な初期放出（急速放出）か、または非常にゆっくりである放出を有していた。しかし、糖球組成物４Ａ、４Ｂ、４Ｄ、４Ｅ、４Ｆ−１、および４Ｆ−２、特に４Ｄ、４Ｆ−１、および４Ｆ−２は、予想外に、遅い初期溶解速度を有し、１２時間後、約８５〜９０％（またはそれ以上）のフペルジンを放出し、フペルジンの放出調節医薬組成物にとって理想的となった（図５および表２を参照）。
【表２】
2020520996.tif 000006
【００９３】
いくつかの実施形態では、表２に定義される溶解プロファイルを呈する、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を記載している。いくつかの実施形態では、溶解プロファイルは、組成物４Ａ、４Ｄ、４Ｆ−１、および４Ｆ−２のいずれかと比較した場合、５０％を超えるＦ２を有する。Ｆ２は、２つの溶解曲線の類似性を評価する因子であることが当業者によって理解され、次式によって表される：
Ｆ２＝５０ｘｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）Σ（Ｒ−Ｔ）＾２］＾−０．５ｘ１００｝
式中、ｎは、評価される時点の数であり、Ｒ＝所定の時間での参照値であり、Ｔ＝同等の時間での試験値である。
【００９４】
イヌでの薬物動態研究は、例えばＭＣＣ組成物を上回る組成物４Ａの利点をさらに示す（図６を参照）。この研究では、以下の薬物動態パラメーターが観察された（表３および実施例２を参照）。
【表３】
2020520996.tif 000007
【００９５】
表３および図６に示すように、ＭＣＣ組成物２Ｃは、フペルジンを放出するが、フペルジンの放出およびその後の吸収は、体内からの薬物のクリアランスに十分に追いつくような急速ではなく、ｔ１／２が１．２５時間〜２時間、わずかに延長したのみである。このため、患者は、組成物２Ｃ中のフペルジンを１日に４〜６回摂取する必要があり、したがって即時放出医薬組成物を上回る利点となることはほとんどない。しかし、組成物４Ａは、１日２回投薬するのに理想的な薬物動態プロファイルを有しており、これは、身体から非常に急速に除去されることなく、より高い全体的な吸収を実証した。
【００９６】
ヒトの第１ｂ相臨床試験では、より高い用量のフペルジンを必要とする患者、例えば発作障害の患者（実施例３を参照）において、組成物４Ｄが即時放出調製物と比較して重篤な有害事象の劇的な減少を示し、１日２回の投薬を示し、有意な保護を提供すると予測される達成可能な薬物血漿レベルを示した好ましい薬物動態プロファイルをさらに例解した。
【００９７】
治療方法
本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、それを必要とする患者に対して、神経障害および／または発作障害の治療に有用である。それらは、神経機能障害の発症率を治療する、予防する、または遅らせるために治療的に投与され得る。いくつかの実施形態では、神経障害および／または発作障害を治療する方法について記載する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物により、アルツハイマー病などのアミロイド関連障害および本明細書に記載のアミロイド障害、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニックおよび不安障害などの精神障害、強迫性障害、および統合失調症、脆弱Ｘ症候群および自閉症などの発達障害、疼痛、アルコール依存症などの薬物中毒、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患、ならびに脳卒中および虚血性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、および神経毒（化学兵器などの神経毒を含むが、これに限定されない）への曝露に関連するか、または関与するあらゆる障害、症状または影響から選択される神経障害を治療する方法について記載している。
【００９８】
実施形態では、本発明は、てんかん（難治性てんかんなど）、全般発作、一次性全般発作、欠神発作、ミオクローヌス発作、部分発作、全身性を伴うか、または伴わない複雑部分発作（例えば、焦点障害意識発作（ＦＩＡＳ））、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、熱性発作を伴う一般化てんかんプラス（ＧＥＦＳ＋）から選択される発作および発作障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、発作障害はてんかんである。
【００９９】
本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、てんかんおよび発作などのニューロン機能障害の発症率を治療、予防、もしくは遅らせるために治療的に投与され得、またはてんかんに関連するさらなる発作から保護するため、他の障害に関連する発作の発症を回避するためか、もしくは未然に防ぐために、予防的に投与することができる。例えば、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、脳卒中を起こし、脳卒中の結果として発作が発症するリスクを有する患者の発作およびてんかんの進行を遅延させるか、または停止させるために予防的に投与することができる。
【０１００】
さらなる実施形態では、それを必要とする患者に、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を投与することを含む、てんかん、難治性てんかんおよびＦＩＡＳを治療する方法を記載している。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、より良好な副作用プロファイルを有し、発作を少なくとも１０％減少させる用量で投与される。好ましくは、減少は、２０％、５０％、７５％であるか、発作エピソードを排除させる。例えば、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物は、発作の発症を予防するか、発作を完全に排除する。
【０１０２】
さらなる実施形態では、本発明は、神経毒（化学兵器などの神経毒を含むがこれに限定されない）への曝露に関連するか、または関与する任意の障害、症状、または影響を治療する方法を提供する。この方法は、その必要のある患者に本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を投与することを含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物中のフペルジンの用量は、好ましくは１０ｍｇ／日を超えない。いくつかの実施形態では、用量は好ましくは６．５ｍｇ／日を超えない。いくつかの実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日、約０．２５ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日、約０．８ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約１．１ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約１．７５ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約２．２ｍｇ／日、約２．２５ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日、約３．０ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、約４．０ｍｇ／日、約４．５ｍｇ／日、約５．０ｍｇ／日、約５．５ｍｇ／日、約６．０ｍｇ／日および約６．５ｍｇ／日の下限と、約６．５ｍｇ／日、約６．０ｍｇ／日、約５．５ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約４．５ｍｇ／日、約４．０ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日、約３．０ｍｇ／日、約２．５ｍｇ／日、約２．２５ｍｇ／日、約２．２ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約１．７５ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約１．２５ｍｇ／日、約１．１ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日、約０．８ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約０．２５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日の上限との間である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．０１ｍｇ／日〜約０．８ｍｇ／日である。さらなる実施形態では、用量は、約０．２５ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．２５ｍｇ／日〜約０．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／日〜約０．７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．７５ｍｇ／日〜約１ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１ｍｇ／日〜約１．２５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１．２５ｍｇ／日〜約１．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１．５ｍｇ／日〜約１．７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１．７５ｍｇ／日〜約２．０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約２．０ｍｇ／日〜約２．２５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約２．２５ｍｇ／日〜約２．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約２．５ｍｇ／日〜約２．７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約２．７５ｍｇ／日〜約３．０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約３．０ｍｇ／日〜約３．２５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約３．２５ｍｇ／日〜約３．５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約３．５０ｍｇ／日〜約３．７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約３．７５ｍｇ／日〜約４．０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約４．０ｍｇ／日〜約４．２５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約４．２５ｍｇ／日〜約４．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約４．５ｍｇ／日〜約４．７５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約４．７５ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約１ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／日〜約２．２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約１．１ｍｇ／日ｍｇ／日、約１．５ｍｇ／日、約２．０ｍｇ／日、約２．５０ｍｇ／日、約３．０ｍｇ／日、約３．５ｍｇ／日または約３．６ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による１日量は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、用量は、約０．２５ｍｇを１日２回から約２．５ｍｇを１日２回である。いくつかの実施形態では、用量は、約０．２５ｍｇを１日２回、約０．５ｍｇを１日２回、約０．７５ｍｇを１日２回、約１．０ｍｇを１日２回、約１．１ｍｇを１日２回、約１．２５ｍｇを１日２回、１．５ｍｇを１日２回、１．７５ｍｇを１日２回、１．８ｍｇを１日２回、２．０ｍｇを１日２回、２．２５ｍｇを１日２回、または２．５ｍｇを１日２回である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、約０．０５ｍｇ／日〜約７ｍｇ／日、約０５ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日〜約０．８ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日〜約０．４ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日〜約０．０２ｍｇ／日、または、０．０５ｍｇ／日〜約０．０１ｍｇ／日の用量も使用され得る。いくつかの実施形態では、これらの用量を使用して、あらゆる神経障害が治療され得る。いくつかの実施形態では、これらの用量を使用して、化学兵器剤などの神経毒への曝露に関連または関与する症状または影響が治療され得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組成物の１つ以上の滴定用量を投与し、続いてその後、維持用量のフペルジンの経口放出調節医薬組成物を投与することを含み、患者がより良い副作用プロファイルを経験する神経障害および／または発作障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、滴定用量で投与されるフペルジンの放出調節医薬組成物は、維持用量で投与されるフペルジンの放出調節医薬組成物と同じである。さらなる実施形態では、滴定用量で投与されるフペルジンの放出調節医薬組成物は、維持用量で投与されるフペルジンの放出調節医薬組成物とは異なる。さらなる実施形態では、フペルジンはフペルジンＡである。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、溶解性コア、溶解性コアをコーティングする活性フペルジンＡ層、およびフペルジンＡ層をコーティングするポリマーコーティングを含む。さらなる実施形態では、放出調節フペルジン医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物であり、滴定用量および維持用量が同じ医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジンの経口放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態によるフペルジンＡを含む医薬組成物であり、滴定用量および維持用量が同じである、フペルジンＡを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、維持用量に達するまで、数日から数週間にわたって低用量から高用量まで用量を滴定する。
【０１０６】
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において神経障害および／または発作障害を治療する方法を記載し、この方法では、ａ〜ｈから選択される少なくとも１つの投薬レジメンのうちの第１の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）、ａ〜ｉから選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第２の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）を含み、第２の投薬レジメンが第１の投薬レジメンより多いものとし、さらに最後の投薬レジメンは維持用量であるものとし、このため、患者がその治療を必要としている限り投与されるものとする。
ａ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．０１ｍｇ〜約０．２５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｂ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２６ｍｇ〜約０．５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｃ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５１ｍｇ〜約０．７５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｄ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７６ｍｇ〜約１ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｅ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．１ｍｇ〜約１．２５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｆ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２６ｍｇ〜約１．５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｇ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５１ｍｇ〜約１．７５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｈ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７６ｍｇ〜約２ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、および
ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．１ｍｇ〜約２．５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、であり、
ａ〜ｉのフペルジンが、放出調節医薬組成物中で投与される。さらなる実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。さらなる実施形態では、維持用量の前の各用量は、２日〜２週間投与される。
【０１０７】
いくつかの実施形態は、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において神経障害および／または発作障害を治療する方法を記載し、この方法では、ａ〜ｈから選択される少なくとも１つの投薬レジメンのうちの第１の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）、ａ〜ｉから選択される少なくとも１つの投薬レジメンの第２の投薬レジメンを投与すること（以下にさらに記載する）を含み、第２の投薬レジメンが第１の投薬レジメンより多いものとし、さらに最後の投薬レジメンは維持用量であるものとし、このため、患者がその治療を必要としている限り投与されるものとする。
ａ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｂ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｃ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｄ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｅ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｆ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｇ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｈ．少なくとも２日〜最大２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、
ｉ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンを投与すること、を含み、
ａ〜ｉのフペルジンは、放出調節医薬組成物中で投与される。さらなる実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。さらなる実施形態では、維持用量の前の各用量は、２日〜２週間投与される。ａ〜ｈから選択された少なくとも１つの投薬レジメンと、ａ〜ｉから選択された少なくとも１つの投薬レジメンとの任意の組み合わせにより、投薬レジメンの任意の組み合わせが可能になることが理解されよう。したがって、最小である２回の投薬レジメン（維持量より少ない１回の初期用量、および１回の維持量）および最大である９回の投薬レジメン（ａ〜ｈまで増やした投薬レジメン、維持用量ｉ）を記載している。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、方法は、以下から選択される任意の投薬レジメンを投与することを含む（最後に指定された用量は維持用量である）：
【表４】
2020520996.tif 000008
【０１０９】
いくつかの実施形態では、方法は、
ａ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｂ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｃ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約０．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｄ．少なくとも２日間、約１２時間ごとに１回、約１ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ステップｄは、患者が治療を必要としている限り投与される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与することをさらに含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与することをさらに含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与することをさらに含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｈ．患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを投与することをさらに含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、この方法は、ステップｄの後に、
ｅ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．２５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｆ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｇ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約１．７５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｈ．２日〜２週間、約１２時間ごとに１回、約２ｍｇの用量のフペルジンＡを投与すること、
ｉ．患者がそれを必要とする限り、約１２時間ごとに１回、約２．５ｍｇの用量のフペルジンＡを投与することをさらに含む。
【０１１６】
本開示のいくつかの実施形態は、フペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験する患者において、神経障害および／または発作障害を治療する方法に関し、フペルジンの放出調節医薬組成物は、以下から選択される血漿中のフペルジンのＣｓｓを特徴とする：
【表５】
2020520996.tif 000009
【０１１７】
いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、以下から選択される：
【表６】
2020520996.tif 000010
【０１１８】
いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、以下から選択される：
【表７】
2020520996.tif 000011
さらなる実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、フペルジンＡの放出調節医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者であって、より良い副作用プロファイルを経験している患者に対して、神経障害および／または発作障害を治療する方法であって、フペルジンの放出調節医薬組成物は、治療有効量で投与されたときに、血漿中のフペルジンのＣｓｓが約０．６ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする方法について記載する。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約６ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約４ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約４ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約６．４ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、約８ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、血漿中のフペルジンのＣｓｓは、治療有効量で投与されたときに、少なくとも８ｎｇ／ｍＬである。さらなる実施形態では、放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。
【０１２０】
本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含む、神経障害または発作障害を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表４に定義された薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｄである。
【表８】
2020520996.tif 000012
いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物動態プロファイルは、表５に定義されているとおりである。
【表９】
2020520996.tif 000013
いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物動態プロファイルは、表６に定義されているとおりである。
【表１０】
2020520996.tif 000014
【０１２１】
本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含む、神経障害または発作障害を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表７に定義された薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｅである。
【表１１】
2020520996.tif 000015
【０１２２】
いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物動態プロファイルは、表８に定義されているとおりである。
【表１２】
2020520996.tif 000016
【０１２３】
いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物動態プロファイルは、表９に定義されているとおりである。
【表１３】
2020520996.tif 000017
【０１２４】
本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含む、神経障害および／または発作障害を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１０に定義された薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｄである。
【表１４】
2020520996.tif 000018
2020520996.tif 000019
【０１２５】
いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物動態プロファイルは、表１１に定義されているとおりである。
【表１５】
2020520996.tif 000020
2020520996.tif 000021
【０１２６】
いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物動態プロファイルは、表１２に定義されているとおりである。
【表１６】
2020520996.tif 000022
2020520996.tif 000023
【０１２７】
本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含む、神経障害および／または発作障害を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１３に定義された薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｅである。
【表１７】
2020520996.tif 000024
【０１２８】
いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物動態プロファイルは、表１４に定義されているとおりである。
【表１８】
2020520996.tif 000025
【０１２９】
いくつかの実施形態では、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときの薬物動態プロファイルは、表１５に定義されているとおりである。
【表１９】
2020520996.tif 000026
【０１３０】
本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含む、神経障害または発作障害を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１６に定義された薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｆ−１である。
【表２０】
2020520996.tif 000027
【０１３１】
本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含む、神経障害または発作障害を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１７に定義された薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｆ−１である。
【表２１】
2020520996.tif 000028
【０１３２】
本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者にフペルジンの放出調節医薬組成物を投与することを含む、神経障害および／または発作障害を治療する方法であって、治療有効量の医薬組成物をヒト対象に経口投与したときに、医薬組成物が表１８に定義された薬物動態プロファイルを有する方法に関する。いくつかの実施形態では、フペルジンの放出調節医薬組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物である。いくつかの実施形態では、フペルジン医薬調節組成物は、医薬組成物４Ｆ−１である。
【表２２】
2020520996.tif 000029
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、他の治療剤（複数可）と組み合わせて投与され得る。本発明の組成物と同時投与することができる治療剤の選択は、部分的には治療されている状態に依存する。例えば、本発明の化合物は、失神、疲労、筋肉痙攣、前兆期、健忘症、不安、うつ病、頭痛、眠気、または凝視発作（ｓｔａｒｉｎｇ  ｓｐｅｌｌｓ）など、てんかんまたは発作に一般的に関連する他の症状および副作用の治療に使用される他の剤、例えば、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アルプラゾラム、アルモダフィニル、ベンゾジアゼピン、ブリバラセタム、ブスピロン、カンナビノイド、カルバマゼピン、カリソプロドール、クロルジアゼポキシド、クロルゾキサゾン、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、シクロベンザプリン、ジアゼパム、ジバルプロエクス、ｅｒｅｎｕｍａｂ−ａｏｏｅ、エスリカルバジン（ｅｓｌｉｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、フルナリジン、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、メタキサロン、メトカルバモールイミプラミン、メトスクシミド、モダフィニル、ナプロキセン、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、プロプラノロール、ルフィナミド、スチリペントール、ティアガビン、トピラマート、バルプロ酸、ビガバトリン、およびゾニサミドまたはその組み合わせなどと組み合わせて投与され得る。
【０１３４】
このような他の治療剤（複数可）は、本明細書に記載の任意の実施形態によるフペルジン医薬組成物の投与の前、同時、または後に投与され得る。
【０１３５】
実施例
本発明は、その特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に記載しているが、他の型も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲は、本明細書に含まれる説明および好ましい型に限定されるべきではない。本発明の様々な実施形態を、以下の非限定的な例を参照して説明する。以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、いかなる様式でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１３６】
実施例１：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ溶出試験
組成物は、３７℃で５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中において５０回転／分でＵＳＰ１型装置に従って試験された。結果は、図４に示す。
【０１３７】
実施例２：イヌの薬物動態試験
研究の目的
この研究の目的は、雄のビーグル犬における放出調節フペルジン組成物４Ａの血漿薬物動態を求めることであった。フペルジンＡは、血漿中で最大２４時間モニターした。
【０１３８】
ビヒクルおよび医薬組成物の調製
動物に５．４５ｍｇ／ｋｇの放出調節フペルジンＡの公称用量で投薬した（組成物４Ａ、０．０４９ｍｇ／ｋｇフペルジンＡに相当）。
【０１３９】
動物の仕様
研究には、体重６ｋｇ以上の３匹の非ナイーブ雄のビーグル犬（Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）を用いた。動物に対しては、研究へ割り当てる前にスタッフの獣医が全身健康の身体検査を行った。動物は、研究の前に試験施設に順応させた。
【０１４０】
環境条件
動物は、相対湿度（目標平均範囲４０％〜７０％）および温度（目標平均範囲１８℃〜２６℃）を１時間あたり１０〜２０回空気を交換して、制御およびモニターした部屋（複数可）に収容した。部屋（複数可）は、研究活動により中断を必要とした場合を除き、１２時間の明暗サイクルであった。
【０１４１】
収容
生存期間中、動物は、国立研究評議会「実験動物の管理と使用に関するガイド」に準拠するステンレス鋼メッシュケージに個別に収容した。
【０１４２】
食餌および給餌
動物には、１日２回給餌した。犬には、毎日約２２０グラムの認定イヌ用飼料（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｋｅａｏ  Ｆｅｅｄ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）を与えた。これらの量は、必要に応じて、群の食物消費量、群または個体の個々の体重変化、および／または認証された食餌の変更に基づいて調整され得る。
【０１４３】
飲料水
ＲＯ（逆浸透）水は、すべての動物が自由に利用できるようにした。
【０１４４】
環境強化
強化玩具を提供した。
【０１４５】
医薬組成物の用量投与
放出調節フペルジンＡ組成物４Ａは、カプセル送達により経口投与した。
【０１４６】
用量投与：
ａ．施術者は、他方の手で下顎を引き下げ、カプセルを喉の奥に戻した。次に、親指または人差し指を使用して、カプセルを押して、咽頭を通過させた。ｂ．カプセルは、水で湿らせて投薬を容易にすることができ、必要に応じて水を使用してカプセルの嚥下を容易にできる。ｃ．用量を投与した後、必要に応じて、イヌの喉を優しくなでる、またはイヌの顎の下を軽く叩くことにより、嚥下が誘発され得る。ｄ．カプセル投与の直後に、カプセルの嚥下を助けるために動物の口に投薬用量約１０ｍＬ／動物で水を与えた。ｅ．投与後、動物の口を検査して、用量が飲み込まれたことを確認した。
【０１４７】
観察および検査
毎日２回、全身健康状態および外観に関するケージ側の観察を行った。
【０１４８】
投薬日に、各サンプル収集時点の前後に動物を観察した。全身状態、挙動、活動、排泄、呼吸、または研究中に記録された他の異常な観察結果を生データに記録した。
【０１４９】
体重
投与する投薬用量を決定するために、投薬前の投薬日にすべての動物の体重を測定した。
【０１５０】
データ分析およびレポート
血漿濃度対時間データは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアプログラム（バージョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用した非コンパートメントアプローチによって分析した。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ
【０１５１】
各検体について、クリアランス、Ｔ１／２、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＭＲＴ０−ｔ、ＭＲＴ０−ｉｎｆ、および血漿濃度対時間プロファイルのグラフが報告された。この研究の結果は、図５にまとめる。
【０１５２】
実施例３：健康な対象における複数回投与後の放出調節フペルジンＡのバイオアベイラビリティ、安全性および忍容性の評価
経口医薬組成物４Ｄを用いて、単施設、遠隔／外来患者、用量漸増試験を実施した。対象は、血漿レベル、安全性を評価し、かつその後の任意の対象に投薬する前に、必要な投薬の変更ができるようにするために、対象各２名の４つのコホート（医薬組成物４Ｄ）および対象合計３名の２つのコホート（医薬組成物４Ｅ）において、１日２回（ＢＩＤ）投薬した。この研究は、安全性を評価するため、ならびに日常の実験室および薬物動態分析のために検体を収集するために、投薬開始時および投薬量増加時に遠隔設定において実施した。対象は、退院させ、ＢＩＤ投薬のコンプライアンスは、現場スタッフによる１日２回の電話により監視した。初回用量は０．５ｍｇ  ＢＩＤで、最大耐量が観察されるか、または最大２．５ｍｇ  ＢＩＤの用量が得られるまで、２〜３日ごとに用量を増加させた。対象の安全性を確保するために、初期用量および増加率は、現場スタッフの裁量で変更可能であった。
【０１５３】
研究エンドポイント：血漿中濃度データは、バイオアベイラビリティの評価に使用した。導出された薬物動態パラメーターには、曲線下面積（ＡＵＣ）、最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、およびＣｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）が含まれる。
【０１５４】
安全性および忍容性のパラメーターは、有害事象の発生、ならびに研究ごとに指定されたバイタルサイン、神経学的および身体的検査、ＥＣＧ評価、および臨床検査研究の結果に基づいて評価した。
【０１５５】
投薬スケジュールは、以下のとおりであった：
【表２３】
2020520996.tif 000030
【０１５６】
コホート１〜４の研究期間中、入院患者の用量漸増で採取した血漿レベルは、図７に示す。総血漿濃度を評価するために、用量滴定スケジュール全体で血漿吸引を行った。時間＝０は、投薬スケジュールに対応する滴定日での投薬前のベースラインを表す。平均は、８名の対象について得られたすべてのデータを反映するものである。コホート３および４の初期投薬スケジュールを変更して、より遅い滴定（０．２５ｍｇの用量増分）に対応させた。
【０１５７】
特定の用量での研究期間中の入院患者の平均血漿レベルのグラフは、図８に示す。５０％の患者において１００％の発作予防を得る（投薬量は、約１．１〜１．２５ｍｇＢＩＤに相当する）ために、薬物動態モデリングにより、８．４ｎｇ／ｍＬの平均血漿レベル（Ｃｓｓ）を予測する。
【０１５８】
この研究の組成物は、好ましい薬物動態プロファイルをもたらし、即時放出調製物と比較した場合、以前使用した用量の２倍であっても、１日２回の投薬を実証し、有害事象の劇的な減少を実証した。薬物動態モデリングにより、用量滴定全体の用量−曝露関係が正確に予測された。
【０１５９】
有害事象は、軽度かつ一時的なものであった。試験により、有意な発作抑制について、予測される用量の約２倍が達成可能であることが示され、１日２回のスケジュールで与えられるフペルジンＡのはるかに高い、安定した血漿レベルをもたらし、成人および小児期の難治性てんかんの患者において、有意な発作保護をもたらすと予測される薬物血漿レベルを達成した。
【０１６０】
実施例４：成人の焦点障害意識発作（ＦＩＡＳ）の治療のためのフペルジンの放出調節医薬組成物の安全性および有効性の評価
この研究の目的は、本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を用いた入院患者および外来患者試験において、アドオン療法としてフペルジンの放出調節医薬組成物により治療されたＦＩＡＳの成人における、安全性シグナルを調べ、発作の軽減を実証することである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４Ｆ１または４Ｆ−２である。
【０１６１】
各参加者への用量投与は、０．２５ｍｇＢＩＤから開始し、４日ごとに最大耐量まで、または１．７５ｍｇＢＩＤの目標投与量まで順次増加させる。用量漸増中に投薬に耐えることができない参加者は、以前の許容用量まで減量され、低用量への耐性がない場合には、参加者は研究対象外とする。
【０１６２】
参加予定者数：
１６名の参加者が試験に登録され、その試験を完了する。
【０１６３】
研究設計：
この研究は、頻繁に焦点障害意識発作を有し、他の点では健康な参加者における、単施設、多現場、非盲検、アドオン研究である。
【０１６４】
インフォームドコンセントに署名している１８歳以上の事前資格のある適格な参加者は、本研究に登録される。本研究は、９６時間のベースライン連続ＶＥＭ期間、１ヶ月の外来患者の用量漸増治療期間、および２回目の９６時間の連続ＶＥＭ治療期間で構成されている。
【０１６５】
ベースライン期間の１日目（身体検査および神経学的検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、ＣＢＣおよび化学用の血液サンプル、クレアチニンおよび電解質などの標準尿検査の尿サンプル収集の完了後）の毎日の発作数を数えることから始め、標準のリード配置でＶＥＭを介して収集される。参加者は、治療医師によって決定された安定した抗けいれん薬治療レジメンを継続する。ベースライン期間（５日間の入院患者でのＶＥＭ）が完了すると、少なくとも５回の局所意識障害発作を経験した参加者は、すぐに治療に登録される。参加者らは、フペルジンの放出調節医薬組成物の１．７５ｍｇＢＩＤの目標用量または最大耐量のいずれかまで、用量漸増を開始する。フペルジンの放出調節医薬組成物は、２８日にわたって滴定され、４日ごとに漸増させる。目標用量または最大耐量に達すると、参加者は外来患者の滴定期間の残りの期間にその用量を維持し、その後、９６時間の入院ＶＥＭ治療期間を開始する。毎日の発作日記は、参加者または介護者が発作の種類および時刻を記録する外来患者の滴定期間中付けられる。１．７５ｍｇＢＩＤの目標用量に到達できない参加者は、これまでの許容用量まで減量して投薬される。より低い用量に耐えることができない場合、参加者は研究の対象外となり得る。参加者は、フペルジンの放出調節医薬組成物を１日２回（１２時間ごと）投薬され、投与は、朝および夕方に行われる。参加者は、オープンラベル延長期間への参加を選択しない限り、フペルジンの放出調節医薬組成物を入院ＶＥＭの最終日に中止し、その間、発作日記を記録し続け、定期的に安全性評価を行う。
【０１６６】
薬理学のための血液サンプルは、選択された外来および入院研究日に採取する。有害事象（ＡＥ）および併用薬の使用は、研究全体を通じて記録される。
【０１６７】
フペルジンの放出調節医薬組成物を少なくとも１回用量服用するすべての参加者は、バイタルサイン、臨床検査、身体的および神経学的検査、心電図、有害事象モニタリングを含む安全性分析の対象となる。
【０１６８】
エンドポイント：
一次有効性変数：ベースライン（治療前）および評価（治療中）ＶＥＭ期間での１日の平均発作数の減少。
【０１６９】
二次有効性変数：
−評価ＶＥＭ期間と比較したベースラインＶＥＭ期間からの１日の平均発作数の減少率（治療中）
−滴定治療期間の最後の週と比較した、ベースライン期間（スクリーニング／後ろ向き日記）からの発作の平均数の減少率
−ＶＥＭ治療評価期間と比較して、ベースラインＶＥＭ期間からの発作が２５％以上、５０％以上、７５％以上減少したと定義された治療応答者と見なした参加者の割合
−延長期間中の１、３、６、１２ヶ月での発作の平均回数のベースライン／後向き日記に対する減少の割合
−発作が１００％減少した対象の割合
−異なる投与量でのレスキュー医薬品を必要とする対象の割合
【０１７０】
薬理学：
血漿濃度データを使用して、用量、血清レベル、発作効果の関係を決定する。
【０１７１】
尿サンプルは、標準的な尿検査、試験薬物の除去、および潜在的な代謝物の存在を受ける。
【０１７２】
現在までに、図９および表１９に記載されているように、３名の患者が２〜３回の用量滴定を受けている。
【表２４】
2020520996.tif 000031
【０１７３】
実施例５：医薬組成物を調製するための一般的手順：
本明細書に記載の医薬組成物は、一般に次のように調製され得る：
【０１７４】
流動層コーティング装置（または同様のコーティング粒子製造装置）を使用して、標準手順および操作条件を使用してコーティング粒子を製造する。これらの手順には、以下が含まれる：
【０１７５】
放出調節粒子を製造するための溶液、例えばフペルジン、バインダー、固化防止剤などを含む溶液の調製
【０１７６】
コーティングされていないコアを流動層に加える。
【０１７７】
すべての操作パラメーターのノズル、圧力を、適切なバッチサイズおよび使用されている装置の適切な範囲に調整する。
【０１７８】
コーティングされたペレットを処理して、所望の粒度分布外の凝集体または微粒子を除去する。
【０１７９】
例示的なプロセスは、以下を含む：
１．溶液の調製
ａ．所定量の蒸留水を摂氏７０度まで加熱する。
ｂ．攪拌してフペルジンを無水エタノールに溶解する。
ｃ．必要に応じて継続的に攪拌しながら、加熱した水にＨＰＭＣを追加する。
ｄ．上記の溶液に別の分量の蒸留水を加え、粉末が完全に溶解するまで攪拌し続ける。
ｅ．ＰＶＰをＨＰＭＣ溶液に追加し、継続的に攪拌することで同等に溶解させる。
ｆ．ＨＭＰＣ／ＰＶＰ溶液とフペルジンエタノール溶液を組み合わせる。蒸留水を使用して容器を洗い流し、最終重量が目標になるまで溶液に慎重に注ぎ、さらに５分間攪拌し続ける。
２．薬物層のコーティング
ａ．所望のサイズのスクロース球は、流動層プロセッサーに移し、前述の１ｆのフペルジン溶液は、３５〜４５Ｃの生成物温度で糖球にコーティングした。
３．持続放出層のコーティング
ａ．先に調製した可塑化エチルセルロース溶液を、得られた理論上の重量増加が達成されるまで、上記と同じ生成物温度範囲を使用して、得られたフペルジン添加糖球にコーティングした。
【図１】
2020520996.tif 000032
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2020520996.tif 000036
【図６】
2020520996.tif 000037
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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