(57)【要約】  （ピロホスファト）白金（ＩＩ）または（ピロホスファト）白金（ＩＶ）錯体（「ホスファプラチン化合物」）、特に（Ｒ，Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（または「ＰＴ−１１２」）の、骨がんおよび血液がん、または骨に転移するがんの治療のための治療薬としての使用、ならびにその方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨がんもしくは血液がん、または骨に転移するがんを有する対象を治療する方法であって、治療有効量の式ＩもしくはＩＩの構造を有するホスファプラチン化合物、
【化１】
2020504140.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＮＨ３、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される、方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＮＨ３、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから選択され、Ｒ３は、１，２−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−１，２−ジアミンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ホスファプラチン化合物が、
【化２】
2020504140.tif 000012
それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ホスファプラチン化合物が、（Ｒ，Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（もしくは「ＰＴ−１１２」）、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
骨がんもしくは血液がん、または骨に転移するがんを有する対象を治療する方法であって、治療有効量の式ＩＩＩもしくはＩＶの構造を有するホスファプラチン化合物、
【化３】
2020504140.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＮＨ３、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される、方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＮＨ３、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから選択され、Ｒ３は、１，２−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−１，２−ジアミンから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
単量体白金（ＩＶ）ピロリン酸錯体が、式（ＩＶ）を有し、式中、Ｒ３は１，２−エチレン−ジアミンまたはシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ホスファプラチン化合物が、
【化４】
2020504140.tif 000014
それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記投与が静脈内または腹腔内注射を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ピロリン酸白金錯体の用量が、前記対象の体重に基づいて約１ｍｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲内である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記骨がんまたは血液がんが、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、線維肉腫、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、小児急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、有毛細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症、および血小板血症からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記骨がんまたは血液がんが、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、線維肉腫、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象に第２の抗がん剤を投与することを併用する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２の抗がん剤が、アルキル化剤、グルココルチコイド、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
骨がんもしくは血液がんまたは骨に転移するがんの治療のための薬剤の製造における、（Ｒ，Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（もしくは「ＰＴ−１１２」）、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１７年１月６日出願の米国仮出願第６２／４４３，４１６号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、骨がんまたは血液がんの治療のための治療薬としてのホスファプラチン化合物の使用およびその方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨は、骨様の（硬い）組織、軟骨（頑丈かつ柔軟な）組織、および繊維状（糸状）の組織、ならびに骨髄の要素で構成されている。骨がんは、体内のあらゆる骨およびあらゆる種類の骨組織において発生する可能性がある。早期に発見された場合、骨がんは、腫瘍およびがん性細胞を除去するための外科手術によって治療でき、これは、腫瘍およびがん性細胞が広がっておらず、きれいに除去され得る場合に特に理想的である。多くの場合、治療は、幹細胞移植、化学療法、放射線療法などのような他の治療と外科手術の組み合わせを必要とする。骨がんの治療のための標的化学療法は、原則として、全身投与後に化学療法剤ががん性骨組織に蓄積することを要求する。骨がんの幅広い多様性に加えて、この要求は、骨がん治療の開発を困難な仕事にしている。
【０００４】
血液学的がん（または血液がん）は、骨髄などの造血組織、または免疫系の細胞において発生するため、骨がんと密接な関連性がある。血液がんの例は、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫である。特に、骨髄微小環境における悪性形質細胞のクローン増殖、血液または尿中のモノクローナルタンパク質、および関連する臓器機能不全を特徴とする新生物性形質細胞障害である多発性骨髄腫は、新生物性疾患の約１％、および血液がんの１３％を占める。（Ｐａｌｕｍｂｏ，Ａ．ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．；“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ，”Ｎｅｗ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１１，３６４（１１）：１０４６−１０６０）。アルキル化剤、グルココルチコイド、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、およびプロテアソーム阻害剤を含む多発性骨髄腫の治療法が開発されているが（Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０（２），３７６−３８５を参照のこと）、多発性骨髄腫は、今もなお致命的なＢ細胞悪性腫瘍とみなされている（ＵＳ２０１３／０２８１３７７Ａ１）。
【０００５】
シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの白金系抗新生物剤は、アルキル基を含まないが、それらのアルキル化抗新生物剤と同様の効果により、「アルキル化様」と記載されることがある（Ｃｒｕｅｔ−Ｈｅｎｎｅｑｕａｒｔ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  （Ａｍｓｔ．），２００８，７（４）：５８２−５９６）。それらは卵巣がん、精巣がん、小細胞肺がん、および結腸直腸がんなどの様々ながんを治療するために使用されてきた。
【０００６】
両方ともＲ．Ｂｏｓｅによる米国特許第７，７００，６４９号および同第８，０３４，９６４号に開示されている新しいクラスの白金系抗腫瘍剤、すなわち「ホスファプラチン」錯体（これらはピロリン酸基を含有するため）は、ＤＮＡに共有結合することに頼ることなく抗がん剤として機能する。結果として、これらは、種々のシスプラチン耐性がんおよびカルボプラチン耐性がんの治療に有効であることが判明した。これらのホスファプラチン化合物は、これらの組成物中にピロリン酸部分を有し、このことは、これらの抗がん剤を、骨が起源であり、骨に存在し、または骨に転移するがんを標的とすることに対して選択的にすることができると推測される。
【０００７】
そのような疾患の例には、骨に転移する傾向がある前立腺がんまたは他の固形腫瘍がん、および骨が起源である多発性骨髄腫または他の血液悪性腫瘍が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＵＳ２０１３／０２８１３７７Ａ１
【特許文献２】米国特許第７，７００，６４９号
【特許文献３】米国特許第８，０３４，９６４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐａｌｕｍｂｏ，Ａ．ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．；“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ，”Ｎｅｗ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１１，３６４（１１）：１０４６−１０６０
【非特許文献２】Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０（２），３７６−３８５
【非特許文献３】Ｃｒｕｅｔ−Ｈｅｎｎｅｑｕａｒｔ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  （Ａｍｓｔ．），２００８，７（４）：５８２−５９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本願は、これらのピロホスファト−白金錯体が、処置マウスの骨組織に蓄積でき、確立された多発性骨髄腫マウスモデルにおけるＭスパイクレベルを効果的に減少させることができるという驚くべき発見に基づいて、ホスファプラチン化合物を使用して、骨がんもしくは血液がん、または骨に転移するがんを治療する方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその組成物を、骨がんまたは血液がんを有する対象に投与することを含むか、またはこのことから本質的になり、
【００１２】
【化１】
2020504140.tif 000002
【００１３】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＮＨ３、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される。
【００１４】
一部の好ましい実施形態において、ホスファプラチン化合物は、以下からなる群から選択される式の構造を有する１，２−シクロヘキサンジアミン−（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「ピロダック（ｐｙｒｏｄａｃｈ）−２」）であり、
【００１５】
【化２】
2020504140.tif 000003
【００１６】
これらはそれぞれ、トランス−（Ｒ，Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン（ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２」）、トランス−（Ｓ，Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジアミン（ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「（Ｓ，Ｓ）−ピロダック−２」）、およびシス−１，２−シクロヘキサンジアミン（ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「シス−ピロダック−２」）である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、骨がんもしくは血液がんまたは骨に転移するがんの治療のための薬剤の製造における、本明細書に開示されるいずれかのホスファプラチン化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を含む。
【００１８】
本発明の他の態様および利点は、以下の図面、説明、および特許請求の範囲を考慮してより良好に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２で処置したトランスジェニックＶｋ＊ＭｙｃマウスにおけるＭスパイクレベルの変化を例解する。
【図２Ａ】（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２で処置したマウスにおける生存レベルの変化を例解する。
【図２Ｂ】（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２で処置したマウスにおけるＭ−スパイクレベルの変化を例解する。
【図３】２４時間後に（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２で処置したマウスのスクリーニング領域（白いバー）のＩＣＰ−ＭＳイメージングを例解する。
【図４】Ｔ２４時間の処置マウスにおける肝臓中の白金の検出を例解する（生データ）。
【図５】マウス中の白金の検出のためのＩＣＰ−ＭＳイメージングのための処置マウスの３つのセクションプランを例解する。
【図６】検量標準を肝臓対照組織切片にスポットすることによるＰｔの良好な直線性を例解する。
【図７】Ｔ４５分セクションプラン１における、処置マウスにおける白金のＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳ分析に基づく定量化イメージングマップを示す。
【図８】Ｔ４５分セクションプラン２における、処置マウスにおける白金のＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳ分析に基づく定量化イメージングマップを示す。
【図９】Ｔ４５分セクションプラン３における、処置マウスにおける白金のＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳ分析に基づく定量化イメージングマップを示す。
【図１０】Ｔ２４時間セクションプラン１における処置マウスにおける白金のＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳ分析に基づく定量化イメージングマップを示す。
【図１１】骨含有小区画におけるＴ４５分の処置マウスにおける白金のＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳ分析に基づく定量化イメージングマップを示す。
【図１２】ｍＣＲＰＣ患者におけるＰＳＡの（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２誘発性減少を示す。
【図１３】ｍＣＲＰＣ患者における血清アルカリホスファターゼの（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２誘導性減少を示す。
【図１４】転移性基底細胞がん患者の転移性骨疾患部位におけるＳＵＶシグナルの（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２誘発性減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、マウスに投与されたホスファプラチン錯体が、とりわけマウスの骨組織に蓄積することができ、および、この錯体は、定評のあるマウスモデルに示されるように、多発性骨髄腫のような骨がん／血液がんを効果的に治療するため、および骨組織に転移するがんを治療するために使用することができるという驚くべき発見に基づいている。
【００２１】
一態様において、本発明は、治療有効量の式ＩもしくはＩＩの構造を有するホスファプラチン化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象の骨がんまたは血液がんを治療する方法を提供し
【００２２】
【化３】
2020504140.tif 000004
【００２３】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＮＨ３、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される。
【００２４】
骨がんまたは血液がんは、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、線維肉腫（線維芽細胞性肉腫）、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病、小児急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、有毛細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症、および血小板血症などから選択することができる。
【００２５】
一部の実施形態において、骨がんまたは血液がんは、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング腫瘍、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、線維肉腫、巨細胞腫、脊索腫、紡錘細胞肉腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、白血病などから選択される。好ましい一実施形態において、骨がんまたは血液がんは多発性骨髄腫である。
【００２６】
この態様の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ＮＨ３、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから選択され、Ｒ３は、１，２−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン−１，２−ジアミンから選択される。
【００２７】
この態様の別の実施形態において、ホスファプラチン化合物は、
【００２８】
【化４】
2020504140.tif 000005
【００２９】
それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３０】
好ましい実施形態において、ホスファプラチン化合物は、式：を有するＲ，Ｒ−ピロダック−２である。
【００３１】
【化５】
2020504140.tif 000006
【００３２】
一態様において、本発明は、骨がんまたは血液がんを有する対象を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式ＩＩＩもしくはＩＶの構造を有するホスファプラチン化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、
【００３３】
【化６】
2020504140.tif 000007
【００３４】
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＮＨ３、置換または非置換脂肪族アミン、および置換または非置換芳香族アミンから選択され、Ｒ３は、置換または非置換脂肪族ジアミン、および置換または非置換芳香族ジアミンから選択される。
【００３５】
この態様の１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ＮＨ３、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、シクロヘキサンアミン、アニリン、ピリジン、および置換ピリジンから選択され、Ｒ３は、１，２−エチレンジアミンおよびシクロヘキサン１，２−ジアミンから選択される。
【００３６】
この態様の別の実施形態において、ホスファプラチン化合物は、式（ＩＶ）を有し、式中、Ｒ３は１，２−エチレンジアミンまたはシクロヘキサン−１，２−ジアミンである。
【００３７】
この態様の別の実施形態において、ホスファプラチン化合物は、
【００３８】
【化７】
2020504140.tif 000008
【００３９】
それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４０】
一部の実施形態において、投与は静脈内注射または腹腔内注射を含む。
【００４１】
一部の実施形態において、投与は静脈内注射を含む。
【００４２】
一部の実施形態において、投与は腹腔内注射を含む。
【００４３】
一部の実施形態において、ピロリン酸白金錯体の用量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ／Ｋｇの範囲内である。
【００４４】
一部の実施形態において、この方法は、対象に第２の抗がん剤を投与することと併せて使用される。
【００４５】
一部の実施形態において、第２の抗がん剤は、アルキル化剤、グルココルチコイド、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）およびプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される。
【００４６】
別の態様において、本発明は、骨がんもしくは血液がんまたは骨に転移するがんの治療のための薬剤の製造における、本明細書に開示のホスファプラチン化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれかの使用を含む。一部の実施形態において、ホスファプラチン化合物は、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２、（Ｓ，Ｓ）−ピロダック−２、およびシス−ピロダック−２からなる群から選択される。一部の実施形態において、ホスファプラチン化合物は、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−４、（Ｓ，Ｓ）−ピロダック−４、およびシス−ピロダック−４からなる群から選択される。好ましい実施形態において、ホスファプラチン化合物は（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２（または「ＰＴ−１１２」）である。
【００４７】
本明細書において本発明の説明に使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形も同様に含むことを意図し、逆もまた同様である。
【００４８】
本明細書で使用される「約」という用語は、指示値の最大±１０％を意味することを意図している。本明細書または特許請求の範囲において言及される任意の範囲は、その範囲自体およびその中に含まれる任意のもの（両方の端点を含む）を含むと理解されるべきである。
【００４９】
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、一般的に、ヒトを含む哺乳動物、および犬、猫、馬などの動物を指す。
【００５０】
「組成物」、「医薬組成物」、または「薬学的に許容される組成物」という用語は、ホスファプラチン化合物と、担体、希釈剤、アジュバント、およびビヒクルから選択される少なくとも１つの薬学的に許容される成分とを含む組成物を意味し、これらは、当該分野において既知であるように、一般的に、ホスファプラチン錯体と反応しない、不活性、非毒性、固体または液体の充填剤、希釈剤、またはカプセル化材料を指す。
【００５１】
ホスファプラチン化合物、その薬学的塩、またはその錯体は、様々な方法で、例えば、経口投与、皮下投与、または、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、扁桃内投与、および鼻腔内投与、ならびに髄腔内および注入技術を含む非経口投与で投与することができる。様々なビヒクル、アジュバント、添加剤、および希釈剤などの任意の適合する担体を含有するホスファプラチンを含む薬理学的製剤は、注射製剤で患者に投与することができる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１７／１７６８８０を参照されたい。非経口投与する場合、それらは一般的に単位投与量注射可能形態（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン）にて処方される。注射に適した医薬製剤には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末が挙げられる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。滅菌注射用溶液は、必要に応じて、ホスファプラチン錯体を必要量の適切な溶媒中に１種以上の他の成分と共に組み込むことによって調製することができる。
【００５２】
本開示は、いずれかの骨がんまたは血液がんを有する対象に治療上の利益をもたらし得る任意の用量のホスファプラチン化合物を網羅することを意図しているが、対象の体重に基づいて１〜２００ｍｇ／Ｋｇの範囲が一般的に好ましいことが開示される。
【００５３】
本発明を使用して治療することができる骨がんまたは血液がんとしては、非限定的に、骨自体から発生する様々な肉腫などの原発性骨がん、他の種類のがんに由来する二次（または転移性）骨がん、良性（非がん性）骨腫瘍、および、「血液がん」とも呼ばれる、骨髄の造血細胞において発生するがんが挙げられる。骨肉腫（骨形成性肉腫とも呼ばれる）は最も一般的な原発性骨がんである。このがんは骨細胞において発生し、腕、脚、または骨盤の骨に最も頻繁に発生する。軟骨肉腫は軟骨細胞のがんで、これは、軟骨があるところならどこにでも発生する可能性があり、最も頻繁には、骨盤、脚の骨、または腕の骨などの骨、時に気管、喉頭、および胸壁などにおいて発生する。他の部位は肩甲骨（ｓｃａｐｕｌａ）（肩甲骨（ｓｈｏｕｌｄｅｒ  ｂｌａｄｅ））、肋骨、または頭蓋骨である。軟骨肉腫は、顕微鏡下で独特な特徴を有する様々な種類がある。例えば、脱分化した軟骨肉腫は典型的な軟骨肉腫として発生するが、その後、腫瘍の一部が高悪性度肉腫の細胞（高悪性度の線維性組織球腫、骨肉腫、または線維肉腫など）のような細胞に変化する。明細胞軟骨肉腫はまれであり、ゆっくりと成長し、元の場所にすでに数回戻っていない限り、体の他の部分に拡がることはめったにない。間葉性軟骨肉腫は、急速に増殖する可能性があるが、ユーイング腫瘍のように、放射線療法および化学療法に敏感である。
【００５４】
ユーイング腫瘍（ユーイング肉腫とも呼ばれる）は、特に小児、青年、および若年成人にみられる別の一般的な原発性骨がんである。ほとんどのユーイング腫瘍は骨において発生するが、これらは他の組織および臓器において発生する可能性がある。このがんの最も一般的な部位は、骨盤、胸壁（肋骨または肩甲骨など）、および脚または腕の長い骨である。
【００５５】
悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）は、多形性未分化肉腫としても知られている軟部組織（靭帯、腱、脂肪、筋肉などの結合組織）においてしばしば発生する。ＭＦＨが骨で発生すると、それは通常脚（しばしば膝の周り）または腕に影響を与える。それは大部分が局所的に成長する傾向があるが、肺などの離れた場所にも広がる可能性がある。
【００５６】
線維肉腫は、骨よりも軟部組織で発生する頻度が高い別の種類のがんであり、脚、腕、および顎の骨にしばしば影響を及ぼす。
【００５７】
骨巨細胞腫は、良性および悪性の形態、より多くの場合、良性である原発性骨腫瘍の一種である。巨細胞腫は、典型的には、若年および中年の成人の脚または腕の骨に影響を及ぼし、遠くの部位に広がることは頻繁にはないが、手術後に、発生した部位で再発する傾向がある。
【００５８】
脊索腫は、通常、頭蓋骨の基部および脊椎の骨に発生する骨の原発腫瘍であり、体の他の部分に広がることはあまりないが、それらが完全に除去されないと同じ領域に再発することはしばしばある。リンパ節、肺、および肝臓は、二次性腫瘍の蔓延の最も一般的な領域である。
【００５９】
紡錘細胞肉腫は、骨肉腫と非常によく似ているが、骨様物質と呼ばれる骨質を生成しない。未分化骨肉腫、悪性線維性組織球腫、線維肉腫、および平滑筋肉腫を含む紡錘細胞肉腫にはいくつかの種類がある。
【００６０】
「骨がん」と呼ばれることがある他の種類のがんは、骨自体ではなく骨髄の造血細胞において発生する。骨髄に発生し、骨腫瘍を引き起こす最も一般的ながんは、多発性骨髄腫と呼ばれる。骨髄内で発生する別のがんは白血病であるが、これは、一般的には、骨がんではなく血液がんとみなされている。リンパ節に発生することが多いリンパ腫は、時に骨髄内に発生することもあり得る。非ホジキンリンパ腫は、一般的には、リンパ節において発生するが、時に骨において発生することもある。ホジキンリンパ腫は、リンパ球と呼ばれる細胞からリンパ系に発生し、リード−シュテルンベルク細胞（またはＢリンパ球）と呼ばれる異常リンパ球の存在によって特徴付けられる。
【００６１】
軟骨の良性（非がん性）腫瘍は、悪性のものよりも一般的である。これらは内軟骨腫と呼ばれる。軟骨を有する別の種類の良性腫瘍は、骨軟骨腫と呼ばれる軟骨で覆われた骨の突起である。これらの良性腫瘍は、がんに変わることはめったにない。これらの腫瘍の多くを持っている人々においては、がんが発生する可能性がわずかに高いが、これはまだ一般的ではない。良性腫瘍は他の組織および臓器に広がることはないので、通常、生命を脅かすことはない。これらは、一般的に、外科手術によって治癒する。良性骨腫瘍の種類には、類骨骨腫、骨芽細胞腫、骨軟骨腫、内軟骨腫、および軟骨粘液線維腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書に開示される治療方法は、他のまれな血液系のがんまたは障害、例えば、小児急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、有毛細胞白血病、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性新生物、真性赤血球増加症、および血小板血症のためにも使用できる。
【００６３】
本明細書における「骨がん」への言及はまた、乳がん、前立腺がん、および肺がんなどの、どこか他の場所から骨に広がる固形腫瘍がんの転移性病変も含み、これらの集団においては、これらの転移の割合が非常に高い（転移性集団中、それぞれ７０％、９０％および４０％と推定される）。これらの種類のがんの細胞は、たとえそれらが骨の中の病変であっても、骨がん細胞のようには見えないかまたはそのように作用しない。これらのがん細胞は、まだ原発性がん細胞のように作用するので、これらは、なお、通常、原発性がんのために使用されている薬物を用いて治療される必要がある。本明細書に開示されているホスファプラチン錯体は、以前に開示されているように（例えば、米国特許第７，７００，６４９号および同第８，０３４，９６４号、ならびにＵＳ２０１３／００６４９０２Ａ１を参照のこと）、様々な種類のがんに対する有効な治療薬であることが証明されているので、これらの錯体が、これらの他のすべてのがんの治療のために使用されるとき、転移性の骨がんを治療または予防するために使用することができる。したがって、本明細書で使用される「骨に転移するがん」という成句は、骨構造に転移するかまたは広がっている、乳がん、前立腺がん、および肺がんを含むがこれらに限定されない、任意の種類のがんを指す。
【００６４】
一部の実施形態において、本発明の方法は、他の療法、例えば幹細胞移植、他の抗がん剤と併用する化学療法、および／または放射線療法と組み合わせて好ましくは使用されてもよい。
【００６５】
以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様をさらに例解する。
【実施例】
【００６６】
実施例１
多発性骨髄腫細胞系統に対するＲ，Ｒ−ピロダック−２のアッセイ
化合物トランス−（Ｒ，Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−（二水素ピロホスファト）白金（ＩＩ）（「Ｒ，Ｒ−ピロダック−２」）を、２つの多発性骨髄腫細胞系統ＲＰＭＩ８２２６およびＭＭ１Ｒに対して試験した。細胞系統ＲＰＭＩ８２２６およびＭＭ１Ｒに対するＲ，Ｒ−ピロダック−２のＩＣ５０値は、それぞれ、２．９０μＭおよび２．７８μＭであることが見出され、これらは、この化合物の効力および活性を実証する。
【００６７】
実施例２
多発性骨髄腫マウスモデルに対するＲ，Ｒ−ピロダック−２のテスト
背景
トランスピロダック−２化合物を、多発性骨髄腫マウスモデル、特に、未治療および再発ＭＭにおける薬物の臨床活性を予測する忠実な前臨床モデルであることが報告されているＶｋ＊ＭＹＣマウスに対して試験する（Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００８，２３，１６７−１８０；Ｃｈｅｓｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０（２）：３７６−３８５）。さらに、トランス−ピロダック−２化合物を、より攻撃的なボルテゾミブ耐性Ｖｋ１２５９８系統、および多剤耐性Ｖｋ１２６５３系統（これらは両方ともＶｋ＊ＭＹＣマウスから生成した）を移植したマウスにおいて試験した。
【００６８】
材料および方法
デノボＶｋ＊ＭＹＣマウスを、１年以上エージングさせ、Ｍスパイクレベルをモニターした。優勢なＭスパイクの濃度が約１０〜７０ｇ／Ｌ（デンシトメトリーにより推定、Ｍスパイクをアルブミンに対して比較）の間のレベルに達した後、マウスは薬物治療を開始するための候補であった。本研究に持ち込まれたマウスに、それぞれ１００または６７ｍｇ／ｋｇの濃度の（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２を、リン酸緩衝液中での調製後に、ＩＰ注射を介して、週に２回（ｎ＝２）または週に３回（ｎ＝１）のいずれかで投与した。Ｍスパイクレベルを毎週測定し、処置後の測定値を処置前のベースライン測定値に対して、比較および正規化した。２週間の処置後に投与を中止した。
【００６９】
さらに、マウスにＶｋ１２５９８移植可能系統を移植し、ビヒクル（ｎ＝１１）または６２．５ｍｇ／ｋｇの濃度の（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２（ｎ＝１２）を受容させた。Ｖｋ１２６５３移植可能系統を移植したマウスを、同様に、ビヒクル（ｎ＝１０）または６２．５ｍｇ／ｋｇの（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２（ｎ＝１０）で処置した。Ｖｋ１２５９８移植マウスとＶｋ１２６５３移植マウスの両方を、ＩＰ注射を介して２週間にわたって週に２回処置し、そしてそれぞれ、生存およびＭスパイクレベルを介してモニターした。
【００７０】
結果
デノボＶｋ＊ＭＹＣマウスからの結果を図１に示し、これは、２週間の時点で（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２を用いる処置がＭスパイクの＞５０％減少をもたらしたことを例解し、このモデルにおいて試験された薬剤についてのヒトＭＭ患者における頑健な活性を示す統計的に相関した活性閾値に合格している。この時点で処置は中止され、Ｍスパイクレベルは１〜２週間低下し続け（図１の「ＰＴ−１１２最良応答」を参照）、処置中止の１１日後にベースラインの１９％で最低のＭスパイクを観察した。これらの結果は、承認されたＭＭ  ＳｏＣ剤を用いた処置によって生じた結果と同等かまたは優れていた。
【００７１】
図２は、Ｖｋ１２５９８移植マウス（Ａ）およびＶｋ１２６５３移植マウス（Ｂ）からの結果を示す。Ｖｋ１２５９８移植マウスの場合、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２を用いる処置は、すべてのマウスが２１日までに死亡したビヒクル対照群と比較して、生存期間の有意な増加および６ヶ月にわたって持続する多数の耐久性のある完全な反応をもたらした。さらに、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２処置は、Ｖｋ１２６５３移植マウスにおけるビヒクル対照群と比較して、Ｍスパイクレベルの統計的に有意な減少を引き起こした。
【００７２】
結論
（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２は、Ｖｋ＊ＭＹＣマウスモデルにおいて、１週間に２回または３回投与されたとき、耐容性が良好であった。両方の用量が、２週間の処置後にＭスパイクレベルを５０％未満に低下させる際に有効であった。さらに、生存の増加およびＭスパイクレベルの上昇の抑制によってそれぞれ示されるように、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２処置は、Ｖｋ１２５９８マウスとＶｋ１２６５３マウスの両方において活性であった。まとめると、Ｖｋ＊ＭＹＣモデルにおける活性とヒト患者における臨床活性との間の相関関係を実証するこのモデルにおける以前の研究を考慮すると、これらのデータは、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２が多発性骨髄腫のヒト患者の治療において有効であることを示唆する。
【００７３】
実施例３
Ｒ，Ｒ−ピロダック−２処置マウスにおける白金分布のアッセイ
材料および方法
５匹のＣＤ−１マウスに、９０ｍｇ／ｋｇの濃度で（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２を静脈内（ＩＶ）投与し、そしてもう１匹のマウスにビヒクル（リン酸緩衝液）を投与した。投与後、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２処置マウスを、異なる時点（４５分、３時間、１２時間、２４時間、および７２時間）で安楽死させ、対照マウスを投与の４５分後に安楽死させた。続いて、死体を−７０℃で急速冷凍した。全身の矢状面断面のスライドを、対照、４５分、および２４時間のマウス用に調製した。次いで、レーザーアブレーション誘導結合プラズマ質量分析法（ＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳ）を使用して、全身断面全体にわたってＰｔ（（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２の原子成分）の濃度についてスライドを走査した。追加のスライドを隣接位置から調製し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色してＰｔシグナルを様々な器官および組織にマッピングした。
【００７４】
結果
Ｔ４５分およびＴ２４時間で、処理された切片中にインジウムスズ酸化物（ＩＴＯ）スライド上にマウントされた組織切片中でＰｔの良好な検出が観察された（表１）。２４時間後の（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２で処置したマウスのスクリーニング領域（白いバー）のＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳ画像を図３に示し、処置した肝臓Ｔ２４時間における白金の検出（生データ）を図４に示す。
【００７５】
【表１】
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【００７６】
結論
Ｐｔの良好な検出は、ＩＵＰＡＣゴールドブックに定義されているような検出限界および定量限界を超えて、様々な器官において、両方の処置組織において、それぞれｋ＝３およびｋ＝１０で観察された。
【００７７】
対照動物のすべての器官中のＰｔレベルは、統計的に有意なレベルで、暴露動物の対応する器官中のＰｔレベルよりも下である。
【００７８】
ＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳイメージング
目的
動物の様々な切片面の切片全体をカバーする１５０μｍの空間分解能でマウス全身切片へのＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳイメージングによる白金元素（Ｐｔ）を検出すること：処置４５分、処置２４時間および対照４５分（動物あたり３セクショニングレベル）。
【００７９】
プロトコル
クライオスタットを用いて、マウスを３つの異なる切片面に２０μｍの厚さで切片化し、そしてＩＴＯガラススライド上にマウントした。図５を参照のこと。
●レベル１：マウスの左眼の左側を通る矢状切断面
●レベル２：最大の主要器官を通過する左眼の右側の第２の矢状面。
●レベル３：動物の矢状方向の正中線平面における第３のセクショニングレベル。
【００８０】
目的の領域は以下のように定義された。
●優先度１：骨（脊椎、骨盤、肋骨、大腿骨）、肝臓、腎臓。
●優先度２：肺、脾臓、心臓、脳、甲状腺、胸腺。
【００８１】
スライドを３０分間凍結乾燥させ、次いで、さらに使用するまで−８０℃で保存した。スライドをＩＣＰ−ＭＳイメージングの前に室温で３０分間真空乾燥させた。骨含有領域に焦点を合わせて、より高解像度の画像も収集した。
【００８２】
分析
組織切片について、分析をＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳ  ２Ｄにより実施した。
【００８３】
結果
較正曲線を作成するために、最低で６つの非ゼロ濃度を用いて１０〜５０００ｎＭの濃度範囲で較正を実施した。較正標準を肝臓対照組織切片上にスポットすることによるＰｔの良好な直線性が観察された（図６）。
【００８４】
ＩＣＰ−ＭＳイメージングからの分布および定量化に関する結果を表２に列挙する。Ｔ４５分マウスセクションプラン１、２、および３における白金のＩＣＰ−ＭＳイメージング結果を、それぞれ図７、８、および９に示す。Ｔ２４時間の時点からの断面図を図１０に示し、Ｔ４５分からの様々な骨含有領域の高解像度画像を図１１に示す。注記：一部の組織切片において観察された「拡散」効果は、白金の非局在化によるものではなく、切除セル内の材料の洗い流し効果である。これは、システムが５０ミリ秒ごとに１〜２桁の信号ドロップを達成できる集中エリアについて、すべてのＬＡ−ＩＣＰ−ＭＳシステム上で発生する。
【００８５】
対照試料においては、ごくわずかなＰｔ（約１００ｎＭ）を検出し、低レベルのＰｔを腸および胃において検出した。Ｔ＝４５分において、Ｐｔは最も顕著に骨に集中したが（＞２００μＭ）、腎臓、肺、および肝臓などの他の場所においてもまたかなりの量が検出された。Ｔ＝２４時間において、最も高いＰｔシグナルは、Ｔ４５分で観察されたよりも低い濃度（＜３μＭ）ではあるが、骨組織から生じた。
【００８６】
【表２】
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【００８７】
結論
他の標的組織の中でも、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２（または（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２由来のＰｔ）は明らかに長期間にわたって非常に高濃度で骨区画に集中しており、これは、分子のピロリン酸含有量に起因すると仮定される。レナリドマイド、デキサメタゾン、および／またはボルテゾミブに耐性のある白血病細胞系統および多発性骨髄腫細胞系統を含む、いくつかの異なるがん性細胞系統において、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２が試験されたインビトロ実験においては、典型的に低いマイクロモル濃度が、がん細胞を殺傷するために十分であった。したがって、これらの骨組織は、がん細胞死を誘導するために通常必要とされるものよりもはるかに高い濃度で（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２（または由来するＰｔ）に曝露される。これはおそらく、多発性骨髄腫Ｖｋ＊ＭＹＣマウスモデルにおける（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２の高活性を説明し、（Ｒ，Ｒ）−ピロダック−２が、骨に局在化しているがんと闘う際に特に有効であることを示唆する。
【００８８】
実施例４
転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）患者におけるＲ，Ｒ−ピロダック−２の臨床活性
前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の低下
背景
進行中の第Ｉ相固形腫瘍用量漸増試験において、Ｒ，Ｒ−ピロダック−２（ＰＴ−１１２）を、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、２００ｍｇ／ｍ２の用量で６３歳のｍＣＲＰＣ患者に与えた。
【００８９】
結果
この重度の以前に治療を受けた転移性患者は、処置開始後にＰＳＡの急激な低下を経験した。全サイクルに満たない処置後、ＰＳＡの低下は約８０％であった。この患者からのＰＳＡ測定値を図１２に示す。
【００９０】
結論
Ｒ，Ｒ−ピロダック−２はこのｍＣＲＰＣ患者において非常に活性である。この活性は、転移性骨疾患の部位における高濃度の薬物によって部分的に説明することができる。
【００９１】
血清アルカリホスファターゼレベルの低下
背景
進行中の第Ｉ相固形腫瘍用量漸増試験において、Ｒ，Ｒ−ピロダック−２（ＰＴ−１１２）を、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に、２５０ｍｇ／ｍ２の用量で７１歳のｍＣＲＰＣ患者に投与した。患者は、転移性骨疾患の徴候である血清アルカリホスファターゼレベルの上昇を伴う研究に参加した。
【００９２】
結果
処置開始時に、患者は血清アルカリホスファターゼレベルの急速な減少を経験し、これはがん性骨病変における抗がん薬物活性の徴候であった。この患者からのアルカリホスファターゼ測定値を図１３に示す。これらの測定値を細分化して、骨から発せられた結果の割合（肝臓に対して）を検証した。骨の割合は結果の大部分を占めており、この患者における転移性骨疾患との関係を認証している。
【００９３】
結論
血清アルカリホスファターゼレベルの急激な低下によって示されるように、Ｒ，Ｒ−ピロダック−２は、ｍＣＲＰＣを有するこの患者において非常に活性であった。この例は、骨の中に、または骨の上に存在するがんに対するＲ，Ｒ−ピロダック−２の活性のさらなる証拠として役立つ。
【００９４】
実施例５
転移性基底細胞がん（ｍＢＣＣ）患者の骨疾患部位におけるＲ，Ｒ−ピロダック−２の臨床活性
背景
進行中の第Ｉ相固形腫瘍用量漸増試験において、Ｒ，Ｒ−ピロダック−２（ＰＴ−１１２）を、２８日サイクルの１日目、８日目、および１５日目に１５０ｍｇ／ｍ２の用量で６３歳のｍＢＣＣ患者に投与した。
【００９５】
結果
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングは、ベースラインでの標準更新値（ＳＵＶ）の１０．２から、２サイクルの処置後の３．８までの下落によって示されるように、仙骨の右側の転移性骨部位におけるシグナル強度の著しい減少を明らかにした。ベースラインおよびサイクル後の２つのＰＥＴ画像は以下の図１４にある。
【００９６】
結論
Ｒ，Ｒ−ピロダック−２は、この骨疾患部位において高い活性を実証し、このことは、Ｒ，Ｒ−ピロダック−２が骨組織の中または骨組織上に存在するがんの治療において特に強力かつ活性であるという議論を支持する。さらに、この試験においては最大耐量（ＭＴＤ）はまだ決定されていないが、１５０ｍｇ／ｍ２の投与量は、３６０ｍｇ／ｍ２の安全とみなされている最高投与量をはるかに下回っており、骨疾患の部位におけるこれらの抗がん効果は、非常に十分に耐容性がある用量で起こり得る。
【００９７】
前述の非限定的な実施例および実施形態は、本発明の特定の態様を例解するために記載されている。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更または修正がなされ得ることを理解する。本明細書において言及されたすべての参考文献は、その全体が参考として援用される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2020504140.tif 000027
【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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