(57)【要約】本開示は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを含む組成物、ならびに、血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させる；メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療する；高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療する；脂肪細胞のベージュ化を誘導する；及び膵臓ベータ細胞変性を予防する方法を提供する。
2020513038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｌｙｎキナーゼ活性化因子または薬学的に許容されるその塩、及びＴＲＰＭ８アゴニストを含む組成物。
【請求項２】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化１】
2020513038.tif 000043
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１はアルキル基であり；
Ｘはハロゲンであり；
ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；
ＺはＯまたはＳであり；かつ
ｎは０〜５の整数でありかつｍは０または１であって、ｍ＋ｎは５未満であるかまたは５に等しい、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化２】
2020513038.tif 000044
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１はアルキル基であり；
Ｘはハロゲンであり；かつ
ｎは０〜５の整数でありかつｍは０または１であって、ｍ＋ｎは５未満であるかまたは５に等しい、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化３】
2020513038.tif 000045
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１はアルキル基であり、かつｎは０〜５の整数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化４】
2020513038.tif 000046
のものまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化５】
2020513038.tif 000047
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｘはハロゲンであり、かつｍは０〜１の整数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化６】
2020513038.tif 000048
のものまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化７】
2020513038.tif 000049
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ベンジル、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−ＮＨ２であり；
Ｒ８はアルキルまたは水素であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；かつ
ＺはＯまたはＳである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化８】
2020513038.tif 000050
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つの隣接基は、連結して、それぞれが任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換された縮合シクロアルキルもしくは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し得；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ９であり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；
Ｚ２はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１０であり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；
Ｌ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１１であり；かつ
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化９】
2020513038.tif 000051
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、もしくはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１であり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１であり；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１はＯもしくはＳであり；
Ｚ２はＯもしくはＳであり；かつ
Ｌ１はＯもしくはＳである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化１０】
2020513038.tif 000052
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ２Ｈ５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化１１】
2020513038.tif 000053
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つの隣接基は、連結して、それぞれが任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換された縮合シクロアルキルもしくは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し得；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ９であり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；
Ｚ２はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１０であり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；
Ｌ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１１であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒ１００はヒドロキシル保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲｆ１ＯＲｇ１、もしくはＳｉ（Ｒｈ１）３であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ２００はヒドロキシル保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲｆ１ＯＲｇ１、もしくはＳｉ（Ｒｈ１）３であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
各Ｒｅ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒｆ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各Ｒｇ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり；かつ
各Ｒｈ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＴＲＰＭ８アゴニストは、メントール、イシリン、ＷＳ３、またはＷＳ２３である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＴＲＰＭ８アゴニストはメントールである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化１２】
2020513038.tif 000054
のものまたは薬学的に許容されるその塩であり、かつ前記ＴＲＰＭ８アゴニストはメントールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
血中グルコースレベル、体重増加、もしくは脂肪貯蔵レベルを低下させること、またはメタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、もしくは膵炎を治療すること、または脂肪細胞のベージュ化を誘導すること、または膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストは、同じ組成物中に存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化１３】
2020513038.tif 000055
のものまたは薬学的に許容されるその塩であり、かつ前記ＴＲＰＭ８アゴニストはメントールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
血中グルコースレベル、体重増加、もしくは脂肪貯蔵レベルを低下させること、またはメタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高コレステロール血症、脂質異常症を治療すること、または脂肪細胞のベージュ化を誘導すること、または膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストは、同じ組成物中に存在する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化１４】
2020513038.tif 000056
のものまたは薬学的に許容されるその塩であり、かつ前記ＴＲＰＭ８アゴニストはメントールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
脂肪細胞のベージュ化を誘導すること、または膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの有効量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストは、同じ組成物中に存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【化１５】
2020513038.tif 000057
のものまたは薬学的に許容されるその塩であり、かつ前記ＴＲＰＭ８アゴニストはメントールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
血中グルコースレベル、体重増加、もしくは脂肪貯蔵レベルを低下させること、またはメタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、もしくは膵炎を治療すること、または脂肪細胞のベージュ化を誘導すること、または膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記低下させること、または前記治療すること、または前記誘導すること、または前記予防することにおける使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
血中グルコースレベル、体重増加、もしくは脂肪貯蔵レベルを低下させること、またはメタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、もしくは膵炎を治療すること、または脂肪細胞のベージュ化を誘導すること、または膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物のいずれか１種または複数種の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記低下させること、または前記治療すること、または前記誘導すること、または前記予防することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニスト。
【請求項２７】
血中グルコースレベル、体重増加、もしくは脂肪貯蔵レベルを低下させること、またはメタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、もしくは膵炎を治療すること、または脂肪細胞のベージュ化を誘導すること、または膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記低下させること、または前記治療すること、または前記誘導すること、または前記予防することを目的とした医薬の調製における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、一部には、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを含む組成物、ならびに、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することによって、血中グルコースレベル、体重増加、もしくは脂肪貯蔵レベルを低下させる方法；メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療する方法；高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、もしくは膵炎を治療する方法；脂肪細胞のベージュ化（ｂｅｉｇｉｎｇ）を誘導する方法；及び／または膵臓ベータ細胞変性を予防する方法に向けられている。
【背景技術】
【０００２】
背景
ｌｙｎキナーゼは、主としてＢ−リンパ系細胞及び骨髄性細胞で発現している非受容体型タンパク質チロシンキナーゼのｓｒｃファミリーのメンバーである（非特許文献１を参照されたい）。ｌｙｎキナーゼは、固有のチロシンキナーゼ活性を欠く細胞表面受容体からのシグナル伝達に参加する。ｌｙｎキナーゼ活性の活性化は、ＩＬ−６によって刺激されたＣＤ４５＋骨髄腫細胞の増殖に必要である（非特許文献２を参照されたい）。ｌｙｎ及びｆｙｎと、糖タンパク質ＶＩのプロリンリッチドメインとの結び付きは、細胞内シグナル伝達を調節する（非特許文献３を参照されたい）。ｌｙｎ／ＣＤ２２／ＳＨＰ−１経路は、自己免疫にも重要である（非特許文献４を参照されたい）。
【０００３】
肥満、高脂血症、及び糖尿病は、現在西洋社会においてかなりの割合の罹患率を占める例えばアテローム動脈硬化性心血管疾患を含めた様々な障害において因果的役割を果たすことが示されている。「シンドロームＸ」または「メタボリックシンドローム」と称される１つのヒト障害は、グルコース代謝の欠陥（例えば、インスリン抵抗性）、血圧の上昇（すなわち、高血圧）、及び血中脂質の不均衡（すなわち、脂質異常症）によって明らかになる（非特許文献５を参照されたい）。
【０００４】
長年にわたって、２種類のみの脂肪細胞：脂肪前駆体に由来し、脂肪を蓄え及びホルモンを産生する主な機能を有する白色脂肪細胞；ならびに筋前駆体から生じ、脂肪を燃やして非ふるえ熱産生エネルギーを生み出すミトコンドリアに富んでいる褐色脂肪細胞、があると考えられてきた。褐色脂肪細胞組織の存在は、インスリン感受性及びエネルギー消費の増強と相関する。白色脂肪細胞と比較して、褐色脂肪細胞は、全身のグルコース利用を増強するアディポネクチン及びレジスチンのレベルを分泌する。第三のタイプの脂肪細胞であるベージュ脂肪細胞が発見され、それは、褐色脂肪細胞に類似したエネルギー燃焼細胞に誘導される本質的には白色脂肪細胞である。肥満を治療する１つの方法は、白色脂肪細胞からのベージュ脂肪細胞の創出を誘導することであり得る。褐色及びベージュ脂肪細胞の両方の特徴は、熱産生遺伝子の発現である。しかしながら、褐色脂肪細胞はこれらの遺伝子を基礎レベルで発現しているのに対し、ベージュ脂肪細胞は、アドレナリン作動性ペプチドまたはナトリウム利尿ペプチドなどのアゴニストの存在下でのみそれらを発現すると思われる。
【０００５】
ｌｙｎキナーゼを変調するまたは上昇したグルコースレベルを管理するための現在の市販薬はどれも、血中の脂質、リポタンパク質、インスリン、及びグルコースレベルを調節することにおいて全般的利用性を有しない。ゆえに、これらの利用性のうちの１つまたは複数を有する化合物が明らかに必要とされる。さらに、血清コレステロールを下げ、ＨＤＬ血清レベルを増加させ、冠動脈心疾患を予防し、及び／またはアテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、ならびにグルコース代謝及び／または上昇したグルコースレベルによって影響を受ける他の疾患などの既存の疾患を治療することにおいて効果的であるより安全な薬物を開発する明らかな必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｒｉｇｇｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９，４８９−４９５
【非特許文献２】Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００２，９９，２１７２−２１７８
【非特許文献３】Ｓｕｚｕｋｉ−Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，２１５６１−２１５６６
【非特許文献４】Ｂｌａｓｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｉｒ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．，２００２，５，１５１−１６０
【非特許文献５】Ｒｅａｖｅｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，１９９３，４４，１２１−１３１
【発明の概要】
【０００７】
概要
本開示は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子または薬学的に許容されるその塩、及び一過性受容体電位型カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー８（ＴＲＰＭ８）アゴニストを含む組成物を提供する。
【０００８】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０００９】
【化１】
2020513038.tif 000003
【００１０】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はアルキル基であり；Ｘはハロゲンであり；ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；ＺはＯまたはＳであり；かつ、ｎは０〜５の整数でありかつｍは０または１であって、ｍ＋ｎは５未満であるかまたは５に等しい。
【００１１】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００１２】
【化２】
2020513038.tif 000004
【００１３】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はアルキル基であり；Ｘはハロゲンであり；かつ、ｎは０〜５の整数でありかつｍは０または１であって、ｍ＋ｎは５未満であるかまたは５に等しい。
【００１４】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００１５】
【化３】
2020513038.tif 000005
【００１６】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１はアルキル基であり、かつｎは０〜５の整数である。
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００１７】
【化４】
2020513038.tif 000006
【００１８】
のものまたは薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００１９】
【化５】
2020513038.tif 000007
【００２０】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｘはハロゲンであり、かつｍは０〜１の整数である。
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００２１】
【化６】
2020513038.tif 000008
【００２２】
のものまたは薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００２３】
【化７】
2020513038.tif 000009
【００２４】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ベンジル、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−ＮＨ２であり；Ｒ８はアルキルまたは水素であり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；かつＺはＯまたはＳである。
【００２５】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００２６】
【化８】
2020513038.tif 000010
【００２７】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｒｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つの隣接基は、連結して、それぞれが任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換された縮合シクロアルキルもしくは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し得；Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｚ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ９であり；Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；Ｚ２はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；Ｌ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１１であり；かつＲ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１である。
【００２８】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００２９】
【化９】
2020513038.tif 000011
【００３０】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、もしくはＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１であり；Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１であり；Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｚ１はＯもしくはＳであり；Ｚ２はＯもしくはＳであり；かつＬ１はＯもしくはＳである。
【００３１】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００３２】
【化１０】
2020513038.tif 000012
【００３３】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ２Ｈ５である。
【００３４】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００３５】
【化１１】
2020513038.tif 000013
【００３６】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つの隣接基は、連結して、それぞれが任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換された縮合シクロアルキルもしくは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し得；Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｚ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ９であり；Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；Ｚ２はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；Ｌ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１１であり；Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒ１００はヒドロキシル保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲｆ１ＯＲｇ１、もしくはＳｉ（Ｒｈ１）３であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロ
アルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ２００はヒドロキシル保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲｆ１ＯＲｇ１、もしくはＳｉ（Ｒｈ１）３であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；各Ｒｅ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒｆ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；各Ｒｇ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり；かつ各Ｒｈ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルである。
【００３７】
一部の実施形態において、ＴＲＰＭ８アゴニストは、メントール、イシリン、ＷＳ３、またはＷＳ２３である。一部の実施形態において、ＴＲＰＭ８アゴニストはメントールである。
【００３８】
本開示は、血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物の有効量を哺乳類に投与することを含む、またはｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。
【００３９】
本開示は、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物の有効量を哺乳類に投与することを含む、またはｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。
【００４０】
本開示は、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物の有効量を哺乳類に投与することを含む、またはｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。
【００４１】
本開示は、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物の有効量を哺乳類に投与することを含む、またはｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。
【００４２】
本開示は、膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物の有効量を哺乳類に投与することを含む、またはｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】化合物１０２による処理があり次第の、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の漸進的低下を示している。
【図２】化合物１０２による処理の１週間後の継続的な体重減少を示している。
【図３】化合物１０２で処理されたヒト脂肪細胞が、４日目の時点で、白色脂肪組織のベージュ化と関連したいくつかの遺伝子の発現の有意な増加を経験したことを示している。
【図４】初代培養ヒト脂肪細胞における、７日間の処理期間にわたる、ベージュ脂肪組織ＧＬＵＴ４  ｒＲＮＡ及びＵＣＰ１  ｍＲＮＡの継続的な増加を示している。
【図５】初代培養ヒト脂肪細胞における、７日間の処理期間にわたる、ＧＬＵＴ４タンパク質の継続的な発現を示している（４０×倍率）。
【図６】初代培養ヒト脂肪細胞における、７日間の処理期間にわたる、ＵＣＰ１タンパク質の継続的な発現を示している（４０×倍率）。
【図７】化合物１０２での処理による、ＵＣＰ１活性化因子であるＰＰＡＲα及びＰＧＣ−１βの誘導を示している。
【図８】化合物１０２での処理による、ＴＲＰＭ８メントール受容体ｍＲＮＡの誘導された発現を示している。
【図９】ＰＩ３Ｋｉ、ＰＫＡｉ、及びＴＲＰＭ８Ｒｉによる、化合物１０２によって誘導されたＵＣＰ１レベルの低下を示している。
【図１０】図１０（パネルａ）は、化合物１０２（１００ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ）で３週間処理されたｄｂ／ｄｂマウスにおいて観察された、ＵＣＰ−１脂肪組織タンパク質のレベルに関する濃度測定の定量を示している。図１０（パネルｂ）は、対応するウェスタンブロットを示している。
【図１１】ＴＲＰＭ８阻害剤を用いた、ＵＣＰ−１の化合物１０２による誘導の遮断を示している。
【図１２】図１２（パネルａ及びｂ）は、メントールそれ自体は、培養初代ヒト脂肪細胞において、「ベージュ化」効果を誘導しないが、むしろ化合物１０２によるベージュ化の誘導を強化することを示している。
【図１３】メントールそれ自体は、齧歯類経口耐糖能試験においてインスリン増感または血糖制御をもたらし、一方でメントールは、齧歯類経口耐糖能試験において化合物１０２のインスリン増感作用を強化することを示している。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
実施形態の説明
本明細書において使用するとき、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈上別様にはっきりと示されていない限り、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」を意味する。
【００４５】
本明細書において使用するとき、「約」という用語は、数値がおおよそであり、小さな変動が、開示される実施形態の実践に大きな影響を及ぼさないであろうことを意味する。数値限定が用いられる場合、文脈で別様に示されていない限り、「約」は、数値が±１０％変動し得るが、開示される実施形態の範囲内にあるままであることを意味する。
【００４６】
本明細書において使用するとき、「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等を含むがそれらに限定されない、１〜２０個の炭素原子の直線状または分岐−Ｏ−アルキル基を意味する。一部の実施形態において、アルコキシ鎖は、長さが１〜１０個の炭素原子、長さが１〜８個の炭素原子、長さが１〜６個の炭素原子、長さが１〜４個の炭素原子、長さが２〜１０個の炭素原子、長さが２〜８個の炭素原子、長さが２〜６個の炭素原子、または長さが２〜４個の炭素原子である。アルコキシ基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換され得る。
【００４７】
本明細書において使用するとき、「アルキル」という用語は、直鎖であるかまたは分岐している飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１〜２０、２〜２０、１〜１０、２〜１０、１〜８、２〜８、１〜６、２〜６、１〜４、２〜４、１〜３個、または２個もしくは３個の炭素原子を含有し得る。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル等を含むが、それらに限定されるわけではない。アルキル基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換され得る。
【００４８】
本明細書において使用するとき、「アルケニル」という用語は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、ビニル、アリル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニル等を含むがそれらに限定されない、１つまたは複数の二重炭素−炭素結合及び２〜２０個の炭素原子を有する直線状または分岐アルキル基を意味する。一部の実施形態において、アルケニル鎖は、長さが２〜１０個の炭素原子、長さが２〜８個の炭素原子、長さが２〜６個の炭素原子、または長さが２〜４個の炭素原子である。アルケニル基の二重結合は、非共役であり得るまたは別の不飽和基に共役され得る。アルケニル基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換され得る。
【００４９】
本明細書において使用するとき、「アルキニル」という用語は、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニル等を含むがそれらに限定されない、１つまたは複数の三重炭素−炭素結合及び２〜２０個の炭素原子を有する直線状または分岐アルキル基を意味する。一部の実施形態において、アルキニル鎖は、長さが２〜１０個の炭素原子、長さが２〜８個の炭素原子、長さが２〜６個の炭素原子、または長さが２〜４個の炭素原子である。アルキニル基の三重結合は、非共役であり得るまたは別の不飽和基に共役され得る。アルキニル基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換され得る。
【００５０】
本明細書において使用するとき、「動物」という用語は、ヒト、ならびに野生動物、飼育動物、及び家畜などの非ヒト脊椎動物を含むが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用するとき、「アリール」という用語は、単環式、二環式、または多環式の（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を意味する。一部の実施形態において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、トリル、フルオレニル、アズレニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル等を含むが、それらに限定されるわけではない。アリール基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換され得る。
【００５１】
本明細書において使用するとき、「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基を意味し、式中、アリールは本明細書において定義されるとおりである。アリールオキシ基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換され得る。アリールオキシ基のアリール環は単環式の環であり得、当該環は６個の炭素原子を含み、本明細書において「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ばれる。
【００５２】
本明細書において使用するとき、「ベンジル」という用語は、−ＣＨ２−フェニルを意味する。
本明細書において使用するとき、「炭素環」という用語は、環の一部としてＯ、Ｓ、またはＮ原子を任意で含有する、５または６員の飽和または不飽和の環式の環を意味する。炭素環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−１，３−ジエン、フェニル、及び本明細書において列挙される複素環のいずれかを含むが、それらに限定されるわけではない。
【００５３】
本明細書において使用するとき、「カルボニル」基という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−の二価基である。
本明細書において使用するとき、「キャリア」という用語は、それとともに化合物が投与される希釈剤、アジュバント、または賦形剤を意味する。薬学的キャリアは、落花生油、大豆油、鉱油、ごま油など、石油、動物、植物、または合成起源のものを含めた、水及び油などの液体であり得る。薬学的キャリアは、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等でもあり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤が用いられ得る。
【００５４】
本明細書において使用するとき、「化合物」という用語は、本明細書において記載される化合物のすべての立体異性体、互変異性体、及び同位体を意味する。
本明細書において使用するとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」など、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに、「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」など、有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」など、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態）、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」など、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態）という用語は、内包的でありまたは制限がなく、付加的な列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。
【００５５】
本明細書において使用するとき、「シクロアルキル」という用語は、最高で２０個の環形成炭素原子を含有する、環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含めた、非芳香族環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基は、縮合環系、架橋環系、スピロ環系など、単環式または多環式の環系を含み得る。一部の実施形態において、多環式の環系は、２、３、または４個の縮合環を含む。シクロアルキル基は、３〜１５、３〜１０、３〜８、３〜６、４〜６、３〜５個、または５個もしくは６個の環形成炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意で、オキソまたはスルフィドによって置換され得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、アダマンチル等を含むが、それらに限定されるわけではない。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（と共通した結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えばペンタン、ペンテン、ヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）も含まれる。シクロアルキル基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基によって置換され得る。
【００５６】
本明細書において使用するとき、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。それに対応して、「ハロ」及び「Ｈａｌ」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含する。
【００５７】
本明細書において使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、最高で２０個の環形成原子（例えば、Ｃ）を有し、かつ硫黄、酸素、または窒素など、少なくとも１つのヘテロ原子環員（環形成原子）を有する、芳香族複素環を意味する。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、少なくとも１つまたは複数のヘテロ原子環形成原子を有し、そのそれぞれは、独立して、硫黄、酸素、または窒素である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、３〜２０個の環形成原子、３〜１０個の環形成原子、３〜６個の環形成原子、または３〜５個の環形成原子を有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、２〜１４個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、または５個もしくは６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、単環式及び多環式の（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（インドール−３−イルなど）、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、ピラゾリル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、ピラジル、フィエニル（ｐｈｉｅｎｙｌ）基等を含むが、それらに限定されるわけではない。適切なヘテロアリール基には、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、及び２−アミノピリジンが含まれる。ヘテロアリール基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換され得る。
【００５８】
本明細書において使用するとき、「複素環」または「複素環式の環」という用語は、そのうちの任意の環が飽和であっても不飽和であってもよく、かつ炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選定される１〜３個のヘテロ原子とからなる、５〜７員の単環式もしくは二環式のまたは７〜１０員の二環式の複素環式環系を意味し、当該Ｎ及びＳヘテロ原子は任意で酸化され得、当該Ｎヘテロ原子は任意で四級化され得、上で規定される複素環式の環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環基を含む。特に有用なのは、１個の酸素もしくは硫黄、１〜３個の窒素原子、または１個もしくは２個の窒素原子と組み合わせた１個の酸素もしくは硫黄を含有する環である。複素環式の環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で付着し得、それが安定した構造の創出をもたらす。複素環基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルを含むが、それらに限定されるわけではない。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００５９】
本明細書において使用するとき、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含めた、最高で２０個の環形成原子を有する非芳香族複素環を意味し、環形成炭素原子のうちの１つまたは複数は、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子などのヘテロ原子によって置き換えられる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、縮合系、架橋系、またはスピロ系）であり得る。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜２０個の炭素原子または３〜２０個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１４個の環形成原子、３〜７個の環形成原子、または５個もしくは６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１個もしくは２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ピロリジン−２−オン−３−イル等を含むが、それらに限定されるわけではない。加えて、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意で、オキソまたはスルフィドによって置換され得る。例えば、環形成Ｓ原子は、１個または２個のオキソによって置換され得る（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を形成する）。別の例では、環形成Ｃ原子は、オキソによって置換され得る（カルボニルを形成する）。ヘテロシクロアルキルの定義には、ピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、ならびにインドレン、イソインドレン、イソインドリン−１−オン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、及び３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３イル基などの複素環のベンゾ誘導体を含むがそれらに限定されない、非芳香族複素環式の環に縮合した（と共通した結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分も含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意で、オキソまたはスルフィドによって置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であり得るまたは１個もしくは２個の適切な置換基で置換され得る。
【００６０】
本明細書において使用するとき、「ヒドロカルビル基」という用語は、任意で１個または２個の適切な置換基で置換された、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択される一価基を意味する。一部の実施形態において、ヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが１〜６個の炭素原子であり、本明細書において「（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビル」と呼ばれる。
【００６１】
本明細書において使用するとき、互換可能に用いられる「個体」または「患者」という用語は、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、またはヒトなどの霊長類などの哺乳類を含めた、任意の動物を意味する。
【００６２】
本明細書において使用するとき、「それを必要としている」という語句は、動物または哺乳類が、特定の方法または治療の必要性を有するとして同定されていることを意味する。一部の実施形態において、同定は、診断の任意の手法によるものであり得る。本明細書において記載される方法及び治療のいずれかにおいて、動物または哺乳類はそれを必要としている状態であり得る。
【００６３】
本明細書において使用するとき、「１〜５の整数」という語句は、１、２、３、４、または５を意味する。
本明細書において使用するとき、「哺乳類」という用語は、齧歯類（すなわち、マウス、ラット、またはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。一部の実施形態において、哺乳類はヒトである。
【００６４】
本明細書において使用するとき、「変調する」という用語は、タンパク質の発現及び／または活性の変化を指す。例示的な実施形態において、「変調する」とは、タンパク質の発現及び／または活性を増加させることまたは減少させることを指す。
【００６５】
本明細書において使用するとき、ｎが整数である「ｎ員の」という用語は、典型的に、部分における環形成原子の数を記載し、環形成原子の数はｎである。例えば、ピリジンは６員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは５員ヘテロアリール環の例である。
【００６６】
本明細書において使用するとき、「任意で置換される」という語句は、置換が任意であり、したがって、置換されていない及び置換された原子及び部分の両方を含むことを意味する。「置換される」原子または部分とは、指定された原子または部分の通常の原子価を超えず、かつ置換により安定した化合物がもたらされるという条件で、指定された原子または部分上の任意の水素が、表示された置換基からの選択で置き換えられ得ることを示す。例えば、メチル基が任意で置換される場合には、炭素原子上の３個の水素原子が置換基で置き換えられ得る。
【００６７】
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される」という語句は、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適した、健全な医学的判断の範囲内にあるそうした化合物、材料、組成物、及び／または剤形を意味する。一部の実施形態において、「薬学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって認可された、または米国薬局方もしくは動物における及びより特にヒトにおける使用のための他の一般的に認められた薬局方においてリストに挙げられたことを意味する。
【００６８】
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される塩（複数可）」という語句は、酸性基または塩基性基の塩を含むが、それらに限定されるわけではない。本来塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様の塩を形成し得る。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いられ得る酸は、硫酸塩、チオ硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニトレート塩、サルフェート塩、バイサルフェート塩、バイサルファイト塩、ホスフェート塩、酸性ホスフェート塩、イソニコチネート塩、ボレート塩、アセテート塩、ラクテート塩、サリチレート塩、シトレート塩、酸性シトレート塩、タートレート塩、オレエート塩、タンネート塩、パントテネート塩、バイタートレート塩、アスコルベート塩、スクシネート塩、マレエート塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）塩、フマレート塩、グルコネート塩、グルクロネート塩、サッカラート塩、ホルメート塩、ベンゾエート塩、グルタメート塩、メタンスルホネート塩、エタンスルホネート塩、ベンゼンスルホネート塩、ｐ−トルエンスルホネート塩、バイカーボネート塩、マロネート塩、メシレート塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）塩、ナプシジシレート（ｎａｐｓｙｄｉｓｙｌａｔｅ）、トシレート塩、ベシレート塩、オルトホスフェート塩、トリフルオロアセテート塩、及びパモエート塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むがそれらに限定されない非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本来酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成し得る。そのような塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、ならびに特にカルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩を含むが、それらに限定されるわけではない。本発明は、本明細書において記載される化合物の第４級アンモニウム塩も含み、当該化合物は１つまたは複数の第３級アミン部分を有する。
【００６９】
本明細書において使用するとき、「フェニル」という用語は、−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、非置換であり得るまたは１、２、もしくは３個の適切な置換基で置換され得る。
【００７０】
本明細書において使用するとき、「予防」または「予防すること」という用語は、特定の疾患、病状、または障害を獲得する危険性の低下を意味する。
本明細書において使用するとき、「適切な置換基」または「置換基」という語句は、本明細書において記載される化合物またはそれらを調製するのに有用な中間体の合成的または薬学的利用性を無効にしない基を意味する。適切な置換基の例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリールオキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ６アリール）、−Ｎ（Ｃ５−Ｃ６アリール）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ５−Ｃ６）アリール）、−ＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、及び−ＣＯ２（（Ｃ５−Ｃ６）アリール）を含むが、それらに限定されるわけではない。当業者であれば、本明細書において記載される化合物の安定性ならびに薬理学的活性及び合成活性に基づき、適切な置換基を容易に選定し得る。
【００７１】
本明細書において使用するとき、「治療上有効な量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的または医学的応答を引き出す、活性化合物または薬学的作用物質の量を意味する。治療効果は、治療されている障害または所望される生物学的効果に依存する。そのため、治療効果は、障害に伴う症状の重症度の減少、及び／または障害の進行の阻害（部分的または完全）、または障害の治療、治癒、予防、もしくは排除の向上であり得る、あるいは障害の副作用または少なくとも１つの有害な作用が改善されるまたは緩和される。治療応答を引き出すために必要とされる量は、対象の年齢、健康状態、サイズ、及び性別に基づいて決定され得る。最適な量は、治療に対する対象の応答のモニタリングに基づいても決定され得る。
【００７２】
本明細書において使用するとき、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、目的が、非所望の生理学的な病状、障害、もしくは疾患を鈍化させる（軽減する）こと、または有益なもしくは所望の臨床結果を獲得することである、療法的な治療手段を意味する。有益なまたは所望の臨床結果には、症状の緩和；病状、障害、または疾患の程度の縮小；病状、障害、または疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態；病状、障害、または疾患の発症の遅延または進行の減速；検出可能または検出不能にかかわらず、病状、障害、もしくは疾患状態の改善、または寛解（部分的または全体的にかかわらず）；必ずしも患者によって認められない、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善；あるいは、病状、障害、または疾患の増強または向上が含まれるが、それらに限定されるわけではない。治療は、過度のレベルの副作用のない、臨床的に有意な応答を引き出すことを含み得る。治療は、治療を受けなかった場合に予想される生存と比較して、生存を引き延ばすことも含み得る。
【００７３】
本開示の化合物は、それらの化学構造及び／または化学名によって本明細書において同定される。化合物が化学構造及び化学名の両方によって言及され、かつその化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同定を決定する。
【００７４】
本明細書における様々な場所で、化合物の置換基は群でまたは域で開示され得る。本発明は、そのような群及び域のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、線状及びまたは分岐した、メチル、エチル、プロピル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを具体的に意図される。
【００７５】
変数が１回を上回って現れる化合物に関して、各変数は、当該変数を規定するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、構造が、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有すると記載されている場合、当該２つのＲ基は、Ｒに対して規定されるマーカッシュ群から選択される異なる部分を表し得る。別の例において、任意で複数の置換基が、例えば
【００７６】
【化１２】
2020513038.tif 000014
【００７７】
という形態で指定される場合には、置換基Ｒは、環上に「ｓ」という回数生じ得、各発生においてＲは異なる部分であり得ると理解される。さらに、上の例において、Ｔ１がＣＨ２、ＮＨ等である場合など、変数Ｔ１が水素を含むと規定される場合、任意のＨが置換基で置き換えられ得る。
【００７８】
明確性のために別個の実施形態の文脈において記載される本開示のある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせても提供され得る。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において記載される本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせでも提供され得る。
【００７９】
本開示は、適用可能な場合、本開示の化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学立体異性体、ならびにその混合物の使用を包含すると理解される。加えて、本開示の化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学立体異性体、ならびにその混合物は、本開示の範囲内にあると理解される。非限定的な例として、混合物はラセミ化合物であり得る、または混合物は、他と比べて不均等な割合の１つの特定の立体異性体を含み得る。加えて、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、及び光学立体異性体（エピマーなど）として提供され得る。
【００８０】
本明細書において記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）。エナンチオマー及びジアステレオマーなど、すべての立体異性体は、別様に示されていない限り、本開示の範囲内に含まれることが意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。光学活性開始材料からの光学活性体の調製の方法は、ラセミ混合物の分割によってまたは立体選択的合成によってなど、当技術分野において公知である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等も、本明細書において記載される化合物に存在し得、すべてのそのような安定異性体が本開示において企図される。化合物のシス及びトランス幾何異性体も本開示の範囲内に含まれ、異性体の混合物としてまたは分離した異性体の形態として単離され得る。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特異的なＲ／Ｓまたはシス／トランス立体配置を考慮せずに、その構造または名前で指定される場合、すべてのそのような異性体が企図されることが意図される。
【００８１】
化合物のラセミ混合物の分割は、例えば光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶を含めた、当技術分野において公知の数々の方法のうちのいずれかによって行われ得る。分別再結晶法のための適切な分割剤には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ及びＬ型などの光学活性酸、ならびにβ−カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸が含まれるが、それらに限定されるわけではない。分別結晶法に適した他の分解剤には、α−メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めたカラムでの溶出によっても行われ得る。適切な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【００８２】
化合物は互変異性体も含み得る。互変異性体は、プロトンの同時移動とともに、隣接二重結合での一重結合の交換により生じる。互変異性体は、同じ経験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびに１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールを含むがそれらに限定されない複素環系の２箇所またはそれを上回る箇所をプロトンが占有し得る環状形態が含まれるが、それらに限定されるわけではない。互変異性体は、平衡状態にあり得るまたは適当な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
【００８３】
化合物は、水和物及び溶媒和物、ならびに無水形態及び非溶媒和形態も含む。
化合物は、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体も含み得る。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するそうした原子を含む。例えば、水素の同位体には、トリチウム及びデューテリウムが含まれる。
【００８４】
一部の実施形態において、化合物または薬学的に許容されるその塩は、実質的に単離される。部分的分離は、例えば本開示の化合物が豊富な組成物を含み得る。実質的分離は、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離するための方法は、当技術分野におけるルーチンである。
【００８５】
開示される化合物は適切であるものの、類似した結果を予想して、他の官能基が化合物内に組み入れられ得る。特に、チオアミド及びチオエステルは、非常に類似した特性を有すると予測される。芳香環の間の距離は、化合物の幾何パターンに影響を与え得、この距離は、任意で置換され得るまたはアミノ酸、ジカルボン酸、もしくはジアミンを含み得る様々な長さの脂肪族鎖を組み入れることによって変更し得る。化合物内の単量体間の距離及び単量体の相対的配向は、付加的原子を有する代理でアミド結合を置き換えることによっても変更し得る。ゆえに、カルボニル基をジカルボニルで置き換えることにより、単量体間の距離、及び２つのカルボニル部分の反対の配置を採用しかつ化合物の周期性を変更するジカルボニル単位の傾向が変更される。ピロメリット酸無水物は、単純なアミド連結のさらに別の代替物であり、それは化合物の立体構造及び物理的特性を変更し得る。固相有機化学の近代的方法（Ｅ．Ａｔｈｅｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  Ｏｘｆｏｒｄ  １９８９）により、現在、５，０００ダルトンに達する分子量を有する単分散（ｈｏｍｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）化合物の合成が可能である。他の置換パターンが等しく有効である。
【００８６】
本明細書において記載される化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体も含み得、それは、修飾がルーチン操作またはインビボのいずれかで親化合物に切断されるようなやり方で、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグの例には、化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基に付された１つまたは複数の分子部分を含有する本明細書において記載される化合物、及び患者に投与された場合、インビボで切断して、それぞれ遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を形成する本明細書において記載される化合物が含まれる。プロドラッグの例は、本明細書において記載される化合物におけるアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体を含むが、それらに限定されるわけではない。プロドラッグの調製及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において論じられており、その両方とも参照によりそれらの全体として本明細書に組み入れられる。
【００８７】
アミン官能基を含有する化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。アミン官能基を含有する化合物への本明細書における言及は、Ｎ−オキシドも含む。化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１個または１個を上回る数の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの例は、窒素含有複素環の第３級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドを含む。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤での対応するアミンの処理によって形成され得る（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。
【００８８】
本開示は、１種または複数種のｌｙｎキナーゼ活性化因子または薬学的に許容されるその塩、及びＴＲＰＭ８アゴニストを含む組成物を提供する。
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００８９】
【化１３】
2020513038.tif 000015
【００９０】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はアルキル基であり；Ｘはハロゲンであり；ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；ＺはＯまたはＳであり；かつ、ｎは０〜５の整数でありかつｍは０または１であって、ｍ＋ｎは５未満であるかまたは５に等しい。
【００９１】
一部の実施形態において、アルキル基はメチルであり、かつｎは１である。一部の実施形態において、ハロゲンは塩素であり、かつｍは１である。一部の実施形態において、ＹはＯである。一部の実施形態において、ＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、ｎは１であり、かつｍは０である。一部の実施形態において、Ｒ１はメタ位にある。一部の実施形態において、Ｘは塩素であり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、ｎは０であり、かつｍは１である。一部の実施形態において、Ｘはメタ位にある。
【００９２】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００９３】
【化１４】
2020513038.tif 000016
【００９４】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はアルキル基であり；Ｘはハロゲンであり；かつ、ｎは０〜５の整数でありかつｍは０または１であって、ｍ＋ｎは５未満であるかまたは５に等しい。
【００９５】
一部の実施形態において、アルキル基はメチルであり、かつｎは１である。一部の実施形態において、ハロゲンは塩素であり、かつｍは１である。一部の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、ｎは１であり、かつｍは０である。一部の実施形態において、Ｒ１はメタ位にある。一部の実施形態において、Ｘは塩素であり、ｎは０であり、かつｍは１である。一部の実施形態において、Ｘはメタ位にある。
【００９６】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【００９７】
【化１５】
2020513038.tif 000017
【００９８】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１はアルキル基であり、かつｎは０〜５の整数である。
一部の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、ｎは１である。一部の実施形態において、Ｒ１はメタ位にある。
【００９９】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１００】
【化１６】
2020513038.tif 000018
【０１０１】
のものまたは薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１０２】
【化１７】
2020513038.tif 000019
【０１０３】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｘはハロゲンであり、かつｍは０〜１の整数である。一部の実施形態において、Ｘはクロロであり、かつｍは１である。一部の実施形態において、Ｘはメタ位にある。
【０１０４】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１０５】
【化１８】
2020513038.tif 000020
【０１０６】
のものまたは薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１０７】
【化１９】
2020513038.tif 000021
【０１０８】
のものまたは薬学的に許容されるその塩である。
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１０９】
【化２０】
2020513038.tif 000022
【０１１０】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ベンジル、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−ＮＨ２であり；
Ｒ８はアルキルまたは水素であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；かつ
ＺはＯまたはＳである。
【０１１１】
一部の実施形態において、Ｒ８はアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ８はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ８は水素である。一部の実施形態において、Ｘは酸素である。一部の実施形態において、Ｚは酸素である。一部の実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つはアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つはメチルである。一部の実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つはハロゲンである。一部の実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つはクロロである。一部の実施形態において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、またはアルコキシである。一部の実施形態において、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ２はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ２はクロロである。一部の実施形態において、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ３はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ３はクロロである。一部の実施形態において、Ｒ４はアルキルであり、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ４はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ４はクロロである。一部の実施形態において、Ｒ５は−ＣＦ３であり、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ５は−ＮＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ６は−ＣＦ３であり、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。一部の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである。
【０１１２】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１１３】
【化２１】
2020513038.tif 000023
【０１１４】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つの隣接基は、連結して、それぞれが任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換された縮合シクロアルキルもしくは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し得；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ９であり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；
Ｚ２はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１０であり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；
Ｌ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１１であり；かつ
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１である。
【０１１５】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１１６】
【化２２】
2020513038.tif 000024
【０１１７】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、もしくはＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１であり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１であり；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１はＯもしくはＳであり；
Ｚ２はＯもしくはＳであり；かつ
Ｌ１はＯもしくはＳである。
【０１１８】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１１９】
【化２３】
2020513038.tif 000025
【０１２０】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ２Ｈ５である。
【０１２１】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０１２２】
【化２４】
2020513038.tif 000026
【０１２３】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つの隣接基は、連結して、それぞれが任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換された縮合シクロアルキルもしくは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し得；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；
またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；
またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｚ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ９であり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；
Ｚ２はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１０であり；
Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；
Ｌ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１１であり；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒ１００はヒドロキシル保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲｆ１ＯＲｇ１、もしくはＳｉ（Ｒｈ１）３であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
Ｒ２００はヒドロキシル保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲｆ１ＯＲｇ１、もしくはＳｉ（Ｒｈ１）３であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；
各Ｒｅ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒｆ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各Ｒｇ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり；かつ
各Ｒｈ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルである。
【０１２４】
一部の実施形態において、ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、５−（ｍ−トリルオキシ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとしても知られる、式：
【０１２５】
【化２５】
2020513038.tif 000027
【０１２６】
の化合物である。
一部の実施形態において、ＴＲＰＭ８アゴニストは、メントール、イシリン、ＷＳ３、またはＷＳ２３である。一部の実施形態において、ＴＲＰＭ８アゴニストはメントールである。イシリン（ＣＡＳ  ３６９４５−９８−９）は、３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンとしても知られ、式：
【０１２７】
【化２６】
2020513038.tif 000028
【０１２８】
を有する。ＷＳ３（ＣＡＳ  ３９７１１−７９−０）は、Ｎ−エチル−２−イソプロピル−５−メチルシクロ−ヘキサンカルボキサミドとしても知られ、式：
【０１２９】
【化２７】
2020513038.tif 000029
【０１３０】
を有する。ＷＳ２３（ＣＡＳ  ５１１１５−６７−４）は、Ｎ，２，３−トリメチル−２−プロパン−２−イルブタンアミドとしても知られ、式：
【０１３１】
【化２８】
2020513038.tif 000030
【０１３２】
を有する。
一部の実施形態において、１種を上回る種類のＴＲＰＭ８アゴニストが、１種または複数種のｌｙｎキナーゼ活性化因子とともに用いられ得る。
【０１３３】
一部の実施形態において、組成物は、化合物１０２及びメントールを含む。一部の実施形態において、他の活性成分は組成物中に存在しない。
一部の実施形態において、本明細書において記載される組成物は薬学的組成物であり、薬学的に許容されるキャリア、ビヒクル、希釈剤、または賦形剤を含む。
【０１３４】
化合物は単なる例示であり、特許請求の範囲をそれらの化合物のみに限定することを意図されるわけではないことが理解されるであろう。
本明細書において記載される化合物は、例えばそのそれぞれが参照によりその全体として本明細書に組み入れられる米国特許第３，９２２，３４５号及び第４，０８０，４５４号に記載される、当業者に公知の標準的な有機化学技法によって合成され得る。
【０１３５】
本明細書において記載される化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に見い出され得、それは参照によりその全体として本明細書に組み入れられる。適切なヒドロキシル保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、酢酸エステル等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１３６】
本明細書において記載される組成物は、患者への投与のための所望の形態を提供する適切な量の薬学的に許容されるビヒクルとともに、治療上有効な量の１種または複数種のｌｙｎキナーゼ活性化因子、及びメントールなどの１種または複数種のＴＲＰＭ８アゴニストを含有する。
【０１３７】
ビヒクルには、それとともに化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリアが含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのような薬学的ビヒクルは、落花生油、大豆油、鉱油、ごま油など、石油、動物、植物、または合成起源のものを含めた、水及び油などの液体であり得る。薬学的ビヒクルは、生理食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、及び着色剤が用いられ得る。患者に投与される場合、化合物及び薬学的に許容されるビヒクルは、好ましくは無菌である。化合物が静脈内投与される場合、水が適切なビヒクルである。特に注射液に関して、生理食塩溶液ならびに水性デキストロース及びグリセロール溶液も液体ビヒクルとして採用され得る。適切な薬学的ビヒクルには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。本組成物は、所望の場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。
【０１３８】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、坐薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適した他の任意の形態を取り得る。一部の実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルはカプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。適切な薬学的ビヒクルの他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄｉｔｏｒ）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されている。
【０１３９】
化合物は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保水剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤等とともに、そのような製剤中に含有され得る。薬学的組成物は、適切な固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤も含み得る。そのようなキャリアまたは賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、局所鎮痛剤（例えば、リドカイン）、バリアデバイス（例えば、ＧｅｌＣｌａｉｒ）、またはリンス液（例えば、Ｃａｐｈｏｓｏｌ）を含むがそれらに限定されない作用物質とともに用いられ得る。
【０１４０】
適切な組成物には、経口非吸収性組成物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。適切な組成物は、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、及びｐＨ３〜９の緩衝液も含むが、それらに限定されるわけではない。
【０１４１】
本明細書において記載される化合物または薬学的に許容されるその塩は、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％生理食塩水、及び１．２％生理食塩水、ならびにその任意の組み合わせを含むがそれらに限定されない、数々の賦形剤と製剤化され得る。一部の実施形態において、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水、及びグリセリンから選定される。
【０１４２】
一部の実施形態において、製剤は、固体に凍結乾燥され得、使用前に例えば水で再構成され得る。
ヒトに投与される場合、化合物は無菌であり得る。化合物が静脈内投与される場合、水が適切なキャリアである。特に注射液に関して、生理食塩溶液ならびに水性デキストロース及びグリセロール溶液も液体キャリアとして採用され得る。適切な薬学的キャリアには、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。本組成物は、所望の場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有し得る。
【０１４３】
一部の実施形態において、化合物は、ヒトへの投与に適合した薬学的組成物として、ルーチン手順に従って製剤化される。典型的に、化合物は、無菌の等張水性緩衝液での溶液である。必要な場合、組成物は可溶化剤も含み得る。静脈内投与のための組成物は、注射の部位における痛みを和らげる、リドカインなどの局所麻酔薬を任意で含み得る。一般的に、成分は、活性剤の分量を表示したアンプルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔｔｅ）などの密閉容器中に、例えば乾燥した凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として、別個にまたは単位剤形中に一緒に混合して供給される。化合物が点滴によって投与されるべきである場合、それは、例えば無菌の薬学的等級の水または生理食塩水を含有する点滴ボトルで分注され得る。化合物が注射によって投与される場合、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルは、投与前に成分が混合され得るように提供され得る。
【０１４４】
薬学的組成物は、単位剤形の状態にあり得る。そのような形態において、組成物は、適当な分量の活性構成成分を含有する単位用量に分けられ得る。単位剤形は、個別の分量の調製物を含有するパッケージであるパッケージされた調製物、例えば小包された錠剤、カプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末であり得る。単位剤形は、カプセル、カシェー、もしくは錠剤それ自体でもあり得る、またはそれは、適当な数の、これらパッケージ形態のいずれかであり得る。
【０１４５】
一部の実施形態において、組成物は、活性剤（すなわち、本明細書において開示される表面的に両親媒性のポリマーまたはオリゴマーのうちの１つ）が、溶液の状態、懸濁液の状態、エマルジョンとして、または溶液／懸濁液として存在する液体の形態にあり得る。一部の実施形態において、液体組成物はゲルの形態にある。他の実施形態において、液体組成物は水性である。他の実施形態において、組成物は軟膏の形態にある。
【０１４６】
適切な防腐剤には、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀）及びチメロサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの第４級アンモニウム化合物；イミダゾリジニル尿素；メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンなどのパラベン、ならびにその塩；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウム；ならびにソルビン酸及びその塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１４７】
要求される場合、化学的安定性を増強するために、任意で、１種または複数種の安定剤が組成物中に含まれ得る。適切な安定剤には、例えばカルシウム錯化剤のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤または錯化剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、過度のカルシウムイオンを錯化しかつ保管中のゲル形成を防止するために、適当な量のＥＤＴＡまたはその塩、例えば二ナトリウム塩が組成物中に含まれ得る。ＥＤＴＡまたはその塩は、約０．０１％〜約０．５％の量で適切に含まれ得る。ＥＤＴＡ以外の防腐剤を含有するそうした実施形態において、ＥＤＴＡまたはその塩、より特にＥＤＴＡ二ナトリウムは、約０．０２５重量％〜約０．１重量％の量で存在し得る。
【０１４８】
１種または複数種の抗酸化剤も組成物中に含まれ得る。適切な抗酸化剤には、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセチルシステイン、ポリクオタニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に公知の他の作用物質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのような防腐剤は、典型的に、約０．００１重量％〜約１．０重量％のレベルで採用される。
【０１４９】
一部の実施形態において、化合物は、許容される可溶化剤によって少なくとも部分的に可溶化される。ある特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は、許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）、及びグリコールエーテルがし得るように、可溶化剤として有用であり得る。
【０１５０】
溶液及び溶液／懸濁液組成物のための適切な可溶化剤はシクロデキストリンである。適切なシクロデキストリンには、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、及びジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシ−アルキルシクロデキストリン（例えば、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）等が含まれる。シクロデキストリンの適用は、Ｒａｊｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９６，８５，１１５５−１１５９に概説されている。許容されるシクロデキストリンは、約１〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約５〜約１００ｍｇ／ｍｌ、または約１０〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で組成物中に任意で存在し得る。
【０１５１】
一部の実施形態において、組成物は懸濁化剤を任意で含有する。例えば、組成物が水性懸濁液または溶液／懸濁液であるそうした実施形態において、組成物は、１種または複数種のポリマーを懸濁化剤として含有し得る。有用なポリマーには、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、及び架橋されたカルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。しかしながら、一部の実施形態において、組成物は、抗微生物性ポリマーもしくはオリゴマー活性剤、賦形剤、またはその両方にかかわらず、実質的な量の固体粒子物質を含有しない、というのも固体粒子物質は、存在する場合、処理された眼の不快感及び／または炎症を引き起こし得るためである。
【０１５２】
酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含めた、１種または複数種の許容されるｐＨ調整剤及び／または緩衝剤が組成物中に含まれ得る。そのような酸、塩基、及び緩衝剤は、許容される域で組成物のｐＨを維持するのに要される量で含まれる。
【０１５３】
組成物の構成成分の可溶性を増強するために、または物理的安定性を付与するために、または他の目的のために、任意で、非イオン性界面活性剤などの１種もしくは複数種の許容される界面活性剤、または共溶媒が組成物中に含まれ得る。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水添ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０；ポリソルベート２０、６０、及び８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、プルロニック（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ８４、及びＰ−１０３）；シクロデキストリン；または当業者に公知の他の作用物質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。典型的に、そのような共溶媒または界面活性剤は、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで組成物において採用される。
【０１５４】
流涙を促進するためのまたは「ドライアイ」医薬としての組成物中には、１種または複数種の潤滑剤も任意で含まれ得る。そのような作用物質には、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。流涙が天然に欠損している場合にのみ、通常の程度の涙液の分泌を回復させるために、流涙の促進が本発明において有益であることが理解される。過度の流涙が生じる場合、眼内での組成物の滞留時間を低下させ得る。
【０１５５】
本明細書において記載される化合物は、ボーラス注射または連続点滴によるなど、注射による非経口投与のために製剤化され得る。化合物は、約１５分間〜約２４時間の期間にわたって、皮下に連続点滴によって投与され得る。注射のための製剤は、アンプルなどでの単位剤形で、または添加された防腐剤とともに複数回用量容器で提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態を取り得、懸濁化剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。一部の実施形態において、注射物質は、皮下にまたは筋肉内に注射される、短時間作用型、デポー、またはインプラントの形態、及びペレット形態にある。一部の実施形態において、非経口剤形は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または乾燥粉末の形態である。
【０１５６】
一部の実施形態において、化合物は、人間への静脈内投与に適合した薬学的組成物として、ルーチン手順に従って製剤化される。典型的に、静脈内投与のための化合物は、無菌の等張水性緩衝液での溶液である。必要な場合、組成物は可溶化剤も含み得る。静脈内投与のための組成物は、注射の部位における痛みを和らげる、リドカインなどの局所麻酔薬を任意で含み得る。一般的に、成分は、活性剤の分量を表示したアンプルまたはサシェなどの密閉容器中に、例えば乾燥した凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として、別個にまたは単位剤形中に一緒に混合して供給される。化合物が点滴によって投与されるべきである場合、それは、例えば無菌の薬学的等級の水または生理食塩水を含有する点滴ボトルで分注され得る。化合物が注射によって投与される場合、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルは、投与前に成分が混合され得るように提供され得る。
【０１５７】
本明細書において記載される化合物は、デポー調製物としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与され得る。デポー注射は、約１〜約６ヶ月またはそれよりも長い間隔で投与され得る。ゆえに、例えば、化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化され得る。
【０１５８】
一部の実施形態において、組成物は経口投与され得る。経口送達のための組成物は、例えば錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、エリキシル剤の形態にあり得る。経口投与組成物は、１種または複数種の任意の作用物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボなどの香味剤；着色剤；及び防腐剤を含有して、薬学的に口当たりのよい調製物を提供し得る。さらには、錠剤またはピル形態にある場合、組成物をコーティングして、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ得、それによって長期間にわたる持続作用が提供される。浸透圧活性増進化合物を取り囲む選択透過性膜も、経口投与化合物に適している。これら後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの流体は、増進化合物によって吸い込まれ、それは膨張して、開口部を通じて作用物質または作用物質組成を置き換える。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイクされるプロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も用いられ得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的ビヒクルを含み得る。そのようなビヒクルは薬学的等級であり得る。
【０１５９】
経口投与に関して、本明細書において記載される化合物は、化合物と当技術分野において周知の薬学的に許容されるキャリアとを組み合わせることによって製剤化され得る。そのようなキャリアにより、化合物は、治療される対象となる患者による経口摂取のための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、エマルジョン、液体、ゲル、シロップ、カシェー、ペレット、粉末、顆粒、スラリー、トローチ、水性または油性懸濁液等として製剤化されることが可能となる。経口使用のための薬学的調製物は、例えば、固形賦形剤を添加し、結果として生じた混合物を任意で粉末状にし、かつ、所望の場合には適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを獲得することによって獲得され得る。適切な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトールを含むがそれらに限定されない糖類などの充填剤；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などであるがそれらに限定されないセルロース調製物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などであるがそれらに限定されない、崩壊剤が添加され得る。
【０１６０】
経口投与組成物は、１種または複数種の任意の作用物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボなどの香味剤；着色剤；及び防腐剤を含有して、薬学的に口当たりのよい調製物を提供し得る。さらには、錠剤またはピル形態にある場合、組成物をコーティングして、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ得、それによって長期間にわたる持続作用が提供される。浸透圧活性増進化合物を取り囲む選択透過性膜も、経口投与化合物に適している。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的ビヒクルを含み得る。そのようなビヒクルは、適切には薬学的等級のものである。
【０１６１】
糖衣錠コアは、適切なコーティングとともに提供され得る。この目的のために、濃縮された糖溶液が用いられ得、それは、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を任意で含有し得る。識別のためにまたは活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けするために、染料または色素が錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０１６２】
経口で用いられ得る薬学的調製物には、ゼラチンから作られる押し込み型カプセル、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作られる密封された軟カプセルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意で安定剤と混和した活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解され得るまたは懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。
【０１６３】
口腔投与に関して、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはトローチなどの形態を取り得る。
一部の実施形態において、化合物は制御放出システムで送達され得る。１つの実施形態において、ポンプが用いられ得る（Ｌａｎｇｅｒ，上記；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８，５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１，５７４を参照されたい）。別の実施形態において、ポリマー材料が用いられ得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３，６１を参照されたく；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８，１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５，３５１；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，１９８９，７１，１０５も参照されたい）。さらに別の実施形態において、制御放出システムは、肝臓など、本明細書において記載される化合物の標的に近接して置かれ得、ゆえに全身用量のほんの一部を要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，上記，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７−１５３３による概説において論じられる他の制御放出システムが用いられ得る。
【０１６４】
一部の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、小胞で、特にリポソームで送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９，１５２７−１５３３；Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３−３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，同書，ｐｐ．３１７−３２７を参照されたく；一般的に同書を参照されたい）。
【０１６５】
吸入による投与に関して、本明細書において記載される化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体など、適切な推進剤の使用とともに、加圧式パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー提示の形態で送達され得る。加圧式エアロゾルの場合、投薬量単位は、メーターで測定される量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または通気器における使用のための、ゼラチンなどのカプセル及びカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含有して製剤化され得る。
【０１６６】
本明細書において記載される化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有するものなど、坐薬または停留浣腸などの直腸組成物にも製剤化され得る。本明細書において記載される化合物は、膣クリーム、坐薬、ペッサリー、膣リング、及び子宮内デバイスなど、膣組成物にも製剤化され得る。
【０１６７】
経皮投与において、化合物は硬膏に適用され得る、または経皮治療システムによって適用され得、それはその結果として生物に供給される。一部の実施形態において、化合物は、クリーム、溶液、粉末、流体エマルジョン、流体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、ゲル、ゼリー、及び泡の状態で、またはそれのうちのいずれかを含有するパッチの状態で存在する。
【０１６８】
本明細書において開示される特定の障害または病状の治療において有効であろうｌｙｎキナーゼ活性化因子の量は、障害または病状の性質に依存し、標準的臨床技法によって決定され得る。加えて、インビトロまたはインビボアッセイを任意で採用して、最適な投薬量域を同定するのを支援し得る。組成物において採用されるべき正確な用量は、投与の経路及び疾患または障害の重篤度にも依存し、実践者の判断及び各患者の環境に従って決められるべきである。しかしながら、経口投与のための適切な投薬量域は、一般的に、キログラム体重あたり約０．００１ミリグラム〜２００ミリグラムの化合物である。一部の実施形態において、経口用量は、キログラム体重あたり約０．０１ミリグラム〜約７０ミリグラム、キログラム体重あたり約０．１ミリグラム〜約５０ミリグラム、キログラム体重あたり約０．５ミリグラム〜約２０ミリグラム、キログラム体重あたり約１ミリグラム〜約１０ミリグラム、またはキログラム体重あたり約５ミリグラムの化合物である。本明細書において記載される投薬量は、投与される総量を指し；つまり、１種を上回る種類の化合物が投与される場合、投薬量は、投与される化合物の総量に相当する。経口組成物は、１０重量％〜９５重量％の活性成分を含有し得る。
【０１６９】
静脈内（ｉ．ｖ．）投与のための適切な投薬量域は、キログラム体重あたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラム、キログラム体重あたり約０．１ミリグラム〜約３５ミリグラム、及びキログラム体重あたり約１ミリグラム〜約１０ミリグラムである。鼻腔内投与のための適切な投薬量域は、一般的に、約０．０１ｐｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。坐薬は、一般的に、キログラム体重あたり約０．０１ミリグラム〜約５０ミリグラムの化合物を含有し、約０．５重量％〜約１０重量％の域内の活性成分を含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与、または吸入による投与のための推奨される投薬量は、体重のキログラムあたり約０．００１ミリグラム〜約２００ミリグラムの域内にある。局所投与のための化合物の適切な用量は、化合物が投与される面積に応じて、約０．００１ミリグラム〜約１ミリグラムの域内にある。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから導き出された用量応答曲線から推定され得る。そのような動物モデル及びシステムは、当技術分野において周知である。
【０１７０】
本明細書において開示される特定の障害または病状の治療において有効であろうＴＲＰＭ８アゴニストの量は、障害または病状の性質に依存し、標準的臨床技法によって決定され得る。加えて、インビトロまたはインビボアッセイを任意で採用して、最適な投薬量域を同定するのを支援し得る。組成物において採用されるべき正確な用量は、投与の経路及び疾患または障害の重篤度にも依存し、実践者の判断及び各患者の環境に従って決められるべきである。しかしながら、ＴＲＰＭ８アゴニストの投与のための適切な投薬量域は、一般的に、約０．０１μＭ〜約２００μＭ、約０．１μＭ〜約１５０μＭ、約１μＭ〜約１００μＭ、約５μＭ〜約５０μＭ、約１０μＭ〜約４０μＭ、約１５μＭ〜約３５μＭ、または約２０μＭ〜約３０μＭである。一部の実施形態において、ＴＲＰＭ８アゴニストの投与のための適切な投薬量は、約０．１μＭ、約１μＭ、約５μＭ、約１０μＭ、約１５μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約３０μＭ、約３５μＭ、約４０μＭ、約４５μＭ、約５０μＭ、約５５μＭ、約６０μＭ、約６５μＭ、約７０μＭ、約７５μＭ、約８０μＭ、約８５μＭ、約９０μＭ、約９５μＭ、約１００μＭ、約１０５μＭ、約１１０μＭ、約１１５μＭ、約１２０μＭ、約１２５μＭ、約１３０μＭ、約１３５μＭ、約１４０μＭ、約１４５μＭ、約１５０μＭ、約１５５μＭ、約１６０μＭ、約１６５μＭ、約１７０μＭ、約１７５μＭ、約１８０μＭ、約１８５μＭ、約１９０μＭ、約１９５μＭ、または約２００μＭである。
【０１７１】
本開示は、１種または複数種の組成物を充填した１つまたは複数の容器を含む薬学的パックまたはキットも提供する。そのような容器（複数可）には、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって命じられた形態の通知が任意で伴い得、その通知は、ヒト投与のための製造、使用、または販売についての当該機関による認可を反映する。一部の実施形態において、キットは、１種を上回る種類のｌｙｎキナーゼ活性化因子を含有する。一部の実施形態において、キットは、１種を上回る種類のＴＲＰＭ８アゴニストを含有する。一部の実施形態において、キットは、別個の容器中にｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを含む。
【０１７２】
一部の実施形態において、組成物は、少なくとも１種の他の治療剤との併用療法において用いられ得る。化合物及び付加的な治療剤は、相加的にまたは相乗的に作用し得る。一部の実施形態において、本明細書において記載される組成物は、別の治療剤の投与と並行して投与され、それは、当該化合物と同じ組成物の一部または異なる組成物であり得る。一部の実施形態において、本明細書において記載される組成物は、別の治療剤の投与の前または後に投与される。治療することにおいて組成物が有用である障害の多くは慢性障害であるため、一部の実施形態において、併用療法は、本明細書において記載される組成物及び別の治療剤を含む組成物を投与することを交互に行って、例えば特定の薬物に伴う毒性を最小限に抑える。各薬物または治療剤の投与の継続期間は、例えば１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、または１年であり得る。一部の実施形態において、本明細書において記載される組成物が、毒性を含むがそれに限定されない有害な副作用を潜在的にもたらす別の治療剤と並行して投与される場合、当該治療剤は、有害な作用が引き出される閾値を下回る用量で有利に投与され得る。
【０１７３】
本組成物は、スタチンと一緒にまたは別個に投与され得る。スタチンには、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、及びセリバスタチンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びスタチンを含む。
【０１７４】
本組成物は、ＰＰＡＲアゴニスト、例えばチアゾリジンジオンまたはフィブラートとも一緒にまたは別個に投与され得る。チアゾリジンジオンには、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ５０７５、ダルグリタゾン、及びロシグリタゾンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。フィブラートには、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィブラート、またはシプロフィブラートが含まれるが、それらに限定されるわけではない。以前に述べられたように、治療上有効な量のフィブラートまたはチアゾリジンジオンは、毒性副作用を有することが多い。したがって、一部の実施形態において、本明細書において記載される組成物がＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて投与される場合、ＰＰＡＲアゴニストの投薬量は、毒性副作用を伴うそれを下回る。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びＰＰＡＲアゴニストを含む。
【０１７５】
本組成物は、胆汁酸結合樹脂とも一緒にまたは別個に投与され得る。胆汁酸結合樹脂には、コレスチラミン及びコレスチポール塩酸塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及び胆汁酸結合樹脂を含む。
【０１７６】
本組成物は、ナイアシンまたはニコチン酸とも一緒にまたは別個に投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びナイアシンまたはニコチン酸を含む。
【０１７７】
本組成物は、ＲＸＲアゴニストとも一緒にまたは別個に投与され得る。ＲＸＲアゴニストには、ＬＧ１００２６８、ＬＧＤ１０６９、９−シスレチノイン酸、２−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル）−ピリジン−５−カルボン酸、または４−（（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）２−カルボニル）−安息香酸が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びＲＸＲアゴニストを含む。
【０１７８】
本組成物は、抗肥満薬とも一緒にまたは別個に投与され得る。抗肥満薬には、β−アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはβ−３受容体アゴニスト、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、及びフェンテルミンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及び抗肥満薬を含む。
【０１７９】
本組成物は、ホルモンとも一緒にまたは別個に投与され得る。ホルモンには、甲状腺ホルモン、エストロゲン、及びインスリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。適切なインスリンには、注射用インスリン、経皮用インスリン、吸入インスリン、またはその任意の組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。インスリンの代替物として、インスリン誘導体、分泌促進物質、増感剤、または模倣体が用いられ得る。インスリン分泌促進物質には、フォルスコリン、ジブチリルｃＡＭＰ、またはイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びホルモンを含む。
【０１８０】
本組成物は、チロホスチンまたはその類似体とも一緒にまたは別個に投与され得る。チロホスチンには、チロホスチン５１が含まれるが、それに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びチロホスチンまたはその類似体を含む。
【０１８１】
本組成物は、スルホニル尿素に基づく薬物とも一緒にまたは別個に投与され得る。スルホニル尿素に基づく薬物には、グリソキセピド、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、及びトルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びスルホニル尿素に基づく薬物を含む。
【０１８２】
本組成物は、ビグアニドとも一緒にまたは別個に投与され得る。ビグアニドには、メトホルミン、フェンホルミン、及びブホルミンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びビグアニドを含む。
【０１８３】
本組成物は、α−グルコシダーゼ阻害剤とも一緒にまたは別個に投与され得る。α−グルコシダーゼ阻害剤には、アカルボース及びミグリトールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びα−グルコシダーゼ阻害剤を含む。
【０１８４】
本組成物は、アポＡ−Ｉアゴニストとも一緒にまたは別個に投与され得る。一部の実施形態において、アポＡ−Ｉアゴニストは、アポＡ−Ｉのミラノ型である（アポＡ−ＩＭ）。一部の実施形態において、アポＡ−ＩＭは、米国特許第５，７２１，１１４号の方法によって産生される。一部の実施形態において、アポＡ−Ｉアゴニストはペプチドアゴニストである。一部の実施形態において、アポＡ−Ｉペプチドアゴニストは、米国特許第６，００４，９２５号または第６，０３７，３２３号のペプチドである。本組成物は、アポリポタンパク質Ｅ（アポＥ）とも一緒に投与され得る。一部の実施形態において、アポＥは、米国特許第５，８３４，５９６号の方法によって産生される。一部の実施形態において、本組成物は、ＨＤＬ上昇薬；ＨＤＬ増強剤；あるいはアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、アポリポタンパク質Ａ−ＩＶ、及び／またはアポリポタンパク質遺伝子の調節因子と一緒に投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びアポＡ−Ｉアゴニストを含む。
【０１８５】
本組成物は、公知の心血管薬と一緒にまたは別個に投与され得る。心血管薬には、末梢抗アドレナリン作動薬、中枢作用性抗高血圧薬（例えば、メチルドーパ、メチルドーパＨＣｌ）、抗高血圧直接血管拡張剤（例えば、ジアゾキシド、ヒドララジンＨＣｌ）、レニン−アンジオテンシン系に影響を及ぼす薬物、末梢血管拡張剤、フェントラミン、抗狭心症薬、強心配糖体、強心性血管拡張剤（例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン（ｆｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、イマゾダン、スルマゾール）、抗リズム障害薬、カルシウム流入遮断薬、ラニチン、ボセンタン、及びレズリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及び心血管薬を含む。
【０１８６】
本組成物は、例えばリラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標）、ＳＡＸＥＮＤＡ（登録商標））、エキセナチド（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）、ＢＹＤＵＲＥＯＮ（登録商標））、リキシセナチド（ＬＹＸＵＭＩＡ（登録商標））、アルビグルチド（ＴＡＮＺＥＵＭ（登録商標））、デュラグルチド（ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標））、及びセマグルチド（ＯＺＥＭＰＩＣ（登録商標））などのＧＬＰ−１アゴニストも含み得、それとも一緒にまたは別個に投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【０１８７】
本組成物は、例えばエラフィブラノールなどのＰＰＡＲα／δデュアルアゴニストも含み得、それとも一緒にまたは別個に投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びＰＰＡＲα／δデュアルアゴニストを含む。
【０１８８】
本組成物は、例えばＧＳ−０９７６などのＡＣＣ阻害剤も含み得、それとも一緒にまたは別個に投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びＡＣＣ阻害剤を含む。
【０１８９】
本組成物は、例えばＰＥＧ化ＦＧＦ２１などの増殖因子も含み得、それとも一緒にまたは別個に投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及び増殖因子を含む。
【０１９０】
本組成物は、例えばセニクリビロック（ＣＶＣ）などのＣＣＲ２／５遮断薬も含み得、それとも一緒にまたは別個に投与され得る。一部の実施形態において、組成物は、ｌｙｎキナーゼ活性化因子、ＴＲＰＭ８アゴニスト、及びＣＣＲ２／５遮断薬を含む。
【０１９１】
本組成物は、以下の：ヘキサデカン酸、リノール酸、フロレチン、ビタミンＤ３、ドコサン酸、ケセルチン、Ｄ−エリトロ−スフィンゴシン、リシノール酸、ドデカン酸、ゴシポール、エラグ酸、ダムナカンタール、ヘプタデカン酸、ガンマ−リノレン酸、エイコサン酸、アラキドン酸、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸、デカリニウム塩化物、テトラデカン酸、ヒスピジン、テトラコサン酸、トリデカン酸、ＤＬ−３，４−ジヒドロキシマンデル酸、ペンタデカン酸、ＥＴＹＡ、ＭＮＳ、パルミトイル−ＤＬ−カルニチン、アドレン酸、チアゾリジンジオン、ヘンエイコサン酸、トリコサノン酸、塩化ケレリトリン、アミノインドール、ドコサヘキサエン酸、５−アミノ−２−メチルインドール、塩化コバルト（ＣｏＣｌ２）、ピセアタンノール、エイコサペンタエン酸、窒化ナトリウム（Ｎａ３Ｎ）、ラジシコール、サフィンゴール、ミリシトリン、１３−ＨＯＤＥ、カルシフェジオール、ミード酸、５−ヨードツベルシジン、スフィンゴシン−１−リン酸、ドコサジエン酸、ヘプタデセン酸、ゲルダナマイシン、カルシトリオール、エイコサジエン酸、メリチン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、ハービマイシンＡ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、１５−ＨＥＴＥ、５−ＨＥＴＥ、エイコサトリエン酸、ブリオスタチン１、イルモホシン、Ｈ−９、Ｈ−８、Ｋ−２５２ｃ、ＨＡ−１００４、Ｋ−２５２ａ、Ｋ−２５２ｂ、ＨＡ−１０７７、９−ＨＯＤＥ、ＭＤＬ−２７０３２、ＵＣＮ−０１、ビスインドリルマレイミドＶ、カルホスチンＣ、７−オキソスタウロスポリン、ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩ、ラベンダスチンＡ、ラベンダスチンＣ、ＫＲＩＢＢ３、ビスインドリルマレイミドＸ、ビスインドリルマレイミドＩ、ＮＧＩＣ−Ｉ、Ｇｏ６９７６、ビスインドリルマレイミドＩＩＩ、ビスインドリルマレイミドＩＩ、ビスインドリルマレイミドＶＩ、ビスインドリルマレイミドＶＩＩ、二塩酸塩、Ｐｐ６０  ｃ−ｓｒｃ、Ｒｏ−３２−０４３２、Ｇｏ７８７４、フィンゴリモド、エンザスタウリン、ＰＰ１、ＰＰ２、ＨＡ−１００二塩酸塩、ＰＤ１６６２８５、ＰＰ１、１−ＮＭ−ＰＰ１、ＣＧＰ７７６７５、ＰＤ１８０９７０、ダサチニブ、ＰＤ１７３９５２、ＳＵ６６５６、Ａ−４１９２５９、サラカチニブ、ボスチニブ、ソトラスタウリン、ＫＸ１−００４、ＣＩＤ７５５６７３、ＺＭ３０６４１６、ＡＺＭ４７５２７１、ＷＨ−４−０２３、ＴＣ−Ｓ７００３、ダサチニブ一水和物、ＴＧ１００５７２、Ａ−７７００４１、ＫＸ２−３９１、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、ＥＲ２７３１９マレエート、ＴＣＳ２１３１１、ＫＢ  ＳＲＣ４、及びＰＫＣ２０−２８のうちのいずれか１つまたは複数も含み得、それとも一緒に（例えば、同じ組成物内）または別個に投与され得る。
【０１９２】
本組成物は、照射による治療または１種もしくは複数種の化学療法剤と一緒にまたは別個に投与され得る。照射治療に関して、照射はガンマ線またはＸ−線であり得る。有用な化学療法剤には、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、カンパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、本明細書において記載される組成物は、１種もしくは複数種の化学療法剤をさらに含み、及び／または放射線療法と並行して投与される。一部の実施形態において、化学療法または放射線療法は、本組成物の投与の前または後に、本明細書において記載される組成物の投与の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月、または数ヶ月（例えば、最高で３ヶ月）後に施される。
【０１９３】
本開示は、血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種もしくは複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、または別個の投与でｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの任意の組み合わせが、本方法において用いられ得る。
【０１９４】
本開示は、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種もしくは複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、または別個の投与でｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの任意の組み合わせが、本方法において用いられ得る。
【０１９５】
本開示は、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種もしくは複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、または別個の投与でｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの任意の組み合わせが、本方法において用いられ得る。
【０１９６】
本開示は、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種もしくは複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、または別個の投与でｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの任意の組み合わせが、本方法において用いられ得る。
【０１９７】
本開示は、膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種もしくは複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、または別個の投与でｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストを投与することを含む、方法も提供する。ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの任意の組み合わせが、本方法において用いられ得る。
【０１９８】
本組成物は経口投与され得る。組成物は、他の任意の好都合な経路によって、例えば点滴またはボーラス注射によって、上皮内層または皮膚粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、及び腸粘膜等）からの吸収によっても投与され得、別の生物学的活性剤とともに投与され得る。投与は全身的または局所的であり得る。様々な送達システム、例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等内へのカプセル化が公知であり、組成物を投与するために用いられ得る。一部の実施形態において、１種を上回る種類の組成物が患者に投与される。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸引による、または特に耳、鼻、眼、もしくは皮膚へ局所的が含まれるが、それらに限定されるわけではない。投与の所望の様式は、実践者の裁量に委ねられ、一部には医学的病状の部位に依存する。
【０１９９】
一部の実施形態において、治療を必要としているエリアに１種または複数種の組成物を局所的に投与することが望ましくあり得る。これは、例えばであり限定としてではなく、手術中の局所注入によって、局所適用、例えば手術後の創傷包帯と併用して、注射によって、カテーテルを用いて、坐薬を用いて、またはインプラントを用いて達成され得、当該インプラントは、シラスティック膜などの膜または繊維を含めた、多孔質、無孔質、またはゼラチン状の材料である。一部の実施形態において、投与は、アテローム性プラーク組織の部位（または跡地）における直接注射によるものであり得る。
【０２００】
例えば吸入器または噴霧器の使用、及びエアロゾル化剤との製剤化によって、またはフッ化炭素系界面活性剤もしくは合成肺サーファクタント中での潅流によって、肺内投与も採用され得る。一部の実施形態において、組成物は、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤及びビヒクルとともに、坐薬として製剤化され得る。
【０２０１】
本開示は、血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、低下させることにおける使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２０２】
本開示は、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、治療することにおける使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２０３】
本開示は、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、治療することにおける使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２０４】
本開示は、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、誘導することにおける使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。一部の実施形態において、化合物１０２などのｌｙｎキナーゼ活性化因子をＴＲＰＭ８アゴニストなしで用いて、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行い得る。
【０２０５】
本開示は、膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、予防することにおける使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２０６】
本開示は、血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、低下させることにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストも提供する。
【０２０７】
本開示は、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、治療することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストも提供する。
【０２０８】
本開示は、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、治療することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストも提供する。
【０２０９】
本開示は、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、誘導することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストも提供する。一部の実施形態において、化合物１０２などのｌｙｎキナーゼ活性化因子をＴＲＰＭ８アゴニストなしで用いて、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行い得る。
【０２１０】
本開示は、膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、予防することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストも提供する。
【０２１１】
本開示は、血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、低下させることを目的とした医薬の調製における使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２１２】
本開示は、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、治療することを目的とした医薬の調製における使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２１３】
本開示は、高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、治療することを目的とした医薬の調製における使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２１４】
本開示は、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、誘導することを目的とした医薬の調製における使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２１５】
本開示は、膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、本明細書において記載される組成物のいずれか１種または複数種の有効量を哺乳類に投与することを含む、予防することを目的とした医薬の調製における使用のための、本明細書において記載される組成物も提供する。
【０２１６】
以下の代表的な実施形態が提示される。
実施形態１．ｌｙｎキナーゼ活性化因子または薬学的に許容されるその塩、及びＴＲＰＭ８アゴニストを含む組成物。
【０２１７】
実施形態２．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２１８】
【化２９】
2020513038.tif 000031
【０２１９】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はアルキル基であり；Ｘはハロゲンであり；ＹはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；ＺはＯまたはＳであり；かつ、ｎは０〜５の整数でありかつｍは０または１であって、ｍ＋ｎは５未満であるかまたは５に等しい、実施形態１に記載の組成物。
【０２２０】
実施形態３．前記アルキル基はメチルであり、かつｎは１である、実施形態２に記載の組成物。
実施形態４．前記ハロゲンは塩素であり、かつｍは１である、実施形態２または実施形態３に記載の組成物。
【０２２１】
実施形態５．ＹはＯである、実施形態２〜４のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６．ＺはＯである、実施形態２〜５のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態７．Ｒ１はメチルであり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、ｎは１であり、かつｍは０である、実施形態２に記載の組成物。
【０２２２】
実施形態８．Ｒ１はメタ位にある、実施形態７に記載の組成物。
実施形態９．Ｘは塩素であり、ＹはＯであり、ＺはＯであり、ｎは０であり、かつｍは１である、実施形態２に記載の組成物。
【０２２３】
実施形態１０．Ｘはメタ位にある、実施形態９に記載の組成物。
実施形態１１．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２２４】
【化３０】
2020513038.tif 000032
【０２２５】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はアルキル基であり；Ｘはハロゲンであり；かつ、ｎは０〜５の整数でありかつｍは０または１であって、ｍ＋ｎは５未満であるかまたは５に等しい、実施形態２に記載の組成物。
【０２２６】
実施形態１２．前記アルキル基はメチルであり、かつｎは１である、実施形態１１に記載の組成物。
実施形態１３．前記ハロゲンは塩素であり、かつｍは１である、実施形態１１または実施形態１２に記載の組成物。
【０２２７】
実施形態１４．Ｒ１はメチルであり、ｎは１であり、かつｍは０である、実施形態１１に記載の組成物。
実施形態１５．Ｒ１はメタ位にある、実施形態１４に記載の組成物。
【０２２８】
実施形態１６．Ｘは塩素であり、ｎは０であり、かつｍは１である、実施形態１１に記載の組成物。
実施形態１７．Ｘはメタ位にある、実施形態１６に記載の組成物。
【０２２９】
実施形態１８．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２３０】
【化３１】
2020513038.tif 000033
【０２３１】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１はアルキル基であり、かつｎは０〜５の整数である、実施形態２に記載の組成物。
実施形態１９．Ｒ１はメチルであり、ｎは１である、実施形態１８に記載の組成物。
【０２３２】
実施形態２０．Ｒ１はメタ位にある、実施形態１９に記載の組成物。
実施形態２１．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２３３】
【化３２】
2020513038.tif 000034
【０２３４】
のものまたは薬学的に許容されるその塩である、実施形態２に記載の組成物。
実施形態２２．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２３５】
【化３３】
2020513038.tif 000035
【０２３６】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｘはハロゲンであり、かつｍは０〜１の整数である、実施形態２に記載の組成物。
実施形態２３．Ｘはクロロであり、かつｍは１である、実施形態２２に記載の組成物。
【０２３７】
実施形態２４．Ｘはメタ位にある、実施形態２３に記載の組成物。
実施形態２５．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２３８】
【化３４】
2020513038.tif 000036
【０２３９】
のものまたは薬学的に許容されるその塩である、実施形態２に記載の組成物。
実施形態２６．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２４０】
【化３５】
2020513038.tif 000037
【０２４１】
のものまたは薬学的に許容されるその塩である、実施形態２に記載の組成物。
実施形態２７．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２４２】
【化３６】
2020513038.tif 000038
【０２４３】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ベンジル、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、または−ＮＨ２であり；Ｒ８はアルキルまたは水素であり；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり；かつＺはＯまたはＳである、実施形態２に記載の組成物。
【０２４４】
実施形態２８．Ｒ８はアルキルである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態２９．Ｒ８はメチルである、実施形態２８に記載の組成物。
実施形態３０．Ｒ８は水素である、実施形態２７に記載の組成物。
【０２４５】
実施形態３１．Ｘは酸素である、実施形態２７〜３０のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態３２．Ｚは酸素である、実施形態２７〜３１のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態３３．Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つはアルキルである、実施形態２７〜３２のいずれか１つに記載の組成物。
【０２４６】
実施形態３４．Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つはメチルである、実施形態３３に記載の組成物。
実施形態３５．Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つはハロゲンである、実施形態２７〜３２のいずれか１つに記載の組成物。
【０２４７】
実施形態３６．Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つはクロロである、実施形態３５に記載の組成物。
実施形態３７．Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１つは、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、またはアルコキシである、実施形態２７〜３２のいずれか１つに記載の組成物。
【０２４８】
実施形態３８．Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態３９．Ｒ２はメチルである、実施形態３８に記載の組成物。
【０２４９】
実施形態４０．Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態４１．Ｒ２はクロロである、実施形態４０に記載の組成物。
【０２５０】
実施形態４２．Ｒ３はアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態４３．Ｒ３はメチルである、実施形態４２に記載の組成物。
【０２５１】
実施形態４４．Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態４５．Ｒ３はクロロである、実施形態４４に記載の組成物。
【０２５２】
実施形態４６．Ｒ４はアルキルであり、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態４７．Ｒ４はメチルである、実施形態４６に記載の組成物。
【０２５３】
実施形態４８．Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態４９．Ｒ４はクロロである、実施形態４８に記載の組成物。
【０２５４】
実施形態５０．Ｒ５は−ＣＦ３であり、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態５１．Ｒ５は−ＮＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
【０２５５】
実施形態５２．Ｒ６は−ＣＦ３であり、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
実施形態５３．Ｒ６は−ＮＨ２であり、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ８のそれぞれは水素であり、かつＸ及びＺはＯである、実施形態２７に記載の組成物。
【０２５６】
実施形態５４．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２５７】
【化３７】
2020513038.tif 000039
【０２５８】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つの隣接基は、連結して、それぞれが任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換された縮合シクロアルキルもしくは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し得；Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｚ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ９であり；Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；Ｚ２はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；Ｌ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１１であり；かつＲ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１である、実施形態２に記載の組成物。
【０２５９】
実施形態５５．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２６０】
【化３８】
2020513038.tif 000040
【０２６１】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれ、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、もしくはＣ１−６ハロアルキルであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１であり；Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、もしくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１であり；Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｚ１はＯもしくはＳであり；Ｚ２はＯもしくはＳであり；かつＬ１はＯもしくはＳである、実施形態２に記載の組成物。
【０２６２】
実施形態５６．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２６３】
【化３９】
2020513038.tif 000041
【０２６４】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣ２Ｈ５である、実施形態２に記載の組成物。
【０２６５】
実施形態５７．前記ｌｙｎキナーゼ活性化因子は、式：
【０２６６】
【化４０】
2020513038.tif 000042
【０２６７】
のものまたは薬学的に許容されるその塩であって、式中：Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のうちの２つの隣接基は、連結して、それぞれが任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換された縮合シクロアルキルもしくは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し得；Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、及びＲｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換され；またはＲｃ１及びＲｄ１は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、及びＲｄ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換され；またはＲｃ２及びＲｄ２は、それらが結合するＮ原子とともに、それぞれが任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された４、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基を形成し；Ｚ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ９であり；Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；Ｚ２はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１０であり；Ｒ１０はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＣＮ、もしくはＮＯ２であり；Ｌ１はＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１１であり；Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、もしくはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；Ｒ１００はヒドロキシル保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲｆ１ＯＲｇ１、もしくはＳｉ（Ｒｈ１）３であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロ
アルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；Ｒ２００はヒドロキシル保護基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲｅ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲｆ１ＯＲｇ１、もしくはＳｉ（Ｒｈ１）３であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、任意で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基によって置換され；各Ｒｅ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒｆ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルであり；各Ｒｇ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであり；かつ各Ｒｈ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルである、実施形態２に記載の組成物。
【０２６８】
実施形態５８．前記ＴＲＰＭ８アゴニストは、メントール、イシリン、ＷＳ３、またはＷＳ２３である、実施形態１〜５７のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態５９．前記ＴＲＰＭ８アゴニストはメントールである、実施形態１〜５７のいずれか１つに記載の組成物。
【０２６９】
実施形態６０．化合物１０２及びメントールを含む組成物。
実施形態６１．血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７０】
実施形態６２．メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７１】
実施形態６３．高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７２】
実施形態６４．脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７３】
実施形態６５．膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７４】
実施形態６６．血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７５】
実施形態６７．メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７６】
実施形態６８．高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７７】
実施形態６９．脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７８】
実施形態７０．膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行う方法であって、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニストの有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記方法。
【０２７９】
実施形態７１．血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記低下させることにおける使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２８０】
実施形態７２．メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記治療することにおける使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２８１】
実施形態７３．高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記治療することにおける使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２８２】
実施形態７４．脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記誘導することにおける使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２８３】
実施形態７５．膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記予防することにおける使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２８４】
実施形態７６．血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物のいずれか１種または複数種の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記低下させることにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニスト。
【０２８５】
実施形態７７．メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物のいずれか１種または複数種の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記治療することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニスト。
【０２８６】
実施形態７８．高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物のいずれか１種または複数種の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記治療することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニスト。
【０２８７】
実施形態７９．脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物のいずれか１種または複数種の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記誘導することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニスト。
【０２８８】
実施形態８０．膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物のいずれか１種または複数種の有効量を前記哺乳類に投与することを含む、前記予防することにおける使用のための、ｌｙｎキナーゼ活性化因子及びＴＲＰＭ８アゴニスト。
【０２８９】
実施形態８１．血中グルコースレベル、体重増加、または脂肪貯蔵レベルを低下させることを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記低下させることを目的とした医薬の調製における使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９０】
実施形態８２．メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記治療することを目的とした医薬の調製における使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９１】
実施形態８３．高コレステロール血症、高血圧、冠動脈心疾患、糖尿病性ニューロパチー、リポジストロフィー、糖尿病性網膜症、勃起不全、腎疾患、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連障害、敗血症、血栓性障害、または膵炎を治療することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記治療することを目的とした医薬の調製における使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９２】
実施形態８４．脂肪細胞のベージュ化を誘導することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記誘導することを目的とした医薬の調製における使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９３】
実施形態８５．膵臓ベータ細胞変性を予防することを、それを必要としている哺乳類において行うことであって、有効量の前記組成物を前記哺乳類に投与することを含む、前記予防することを目的とした医薬の調製における使用のための、実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の組成物。
【０２９４】
本明細書において開示される主題がより効率的に理解され得るために、実施例が下記で提供される。これらの実施例は単に例示目的のためのものであり、いかなる様式でも、請求される主題を限定するものとして解釈されるべきでないことが理解されるべきである。これらの実施例を通して、分子クローニング反応、及び他の標準的な組換えＤＮＡ技法は、別様に付記されている場合を除いて、市販の試薬を用いて、Ｍａｎｉａｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９）に記載された方法に従って行われた。
【実施例】
【０２９５】
実施例１：空腹時グルコースの漸進的低下
このフェーズ２ａ臨床試験は、米国（１０３名の対象）及び韓国（２７名の対象）において行われた。対象は１８〜７５歳であり、２０〜４０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、７〜１０％の糖化ＨｂＡ１ｃを有し、メトホルミン未投与でありまたはメトホルミンをウォッシュアウトされており、かつ過去６ヶ月以内に他の抗糖尿病剤に曝露されていなかった。対象を、３週間の偽薬ランインを有した後、化合物１０２または偽薬の４種の活性用量（１００ｍｇを１日１回（ｑｄ）、１００ｍｇを１日２回（ｂｉｄ）、２００ｍｇ  ｑｄ、または２００ｍｇ  ｂｉｄ）のうちの１つで４週間治療した。図１は、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の漸進的低下を示している。副次的評価項目としての体重を、１日目及び２９日目の時点で、ならびに３５日目に治療が終わった１週間後の追跡調査受診時に測定した。この調査により、４週間の治療期間にわたる体重減少の統計的に有意な向上が明らかになった。概して、すべての治療群は、それらが有意でない場合でさえ、ある程度の体重減少を２９日目に呈した。また、２００ｍｇ  ｂｉｄ群を除くすべての群は、２９日目と比較して、治療後１週間（３５日目）に継続的な減少を示した（図２を参照されたい）。効果は、米国の対象において及び１００ｑｄ用量群において最も顕著であった。
【０２９６】
治療が終了した後少なくとも１週間の間、薬物が身体から離れてからずいぶん時が経った時点で、体重減少が続いたという事実は、化合物１０２が、エネルギーを燃焼させ得かつ体重減少をもたらし得る「ベージュ」脂肪組織に白色脂肪組織を変換するメカニズムと一致している。組織タイプの変換状態は、薬物の存在よりも長く持続すると予想される。
【０２９７】
実施例２：化合物１０２は、ベージュ脂肪細胞遺伝子発現を誘導する
皮下腹部脂肪から単離されたヒト脂肪細胞前駆細胞を、ＬａＣｅｌｌ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｌａから購入した。細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳを有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中に播種し、コンフルエントまで成長させた。成熟脂肪細胞への分化を、３％ＦＢＳ、１μＭデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ  Ｄ４９０２）、３３μＭビオチン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ４６３９）、１００ｎＭインスリン（Ｓｉｇｍａ  Ｉ５５００）、２０μＭパントテネート（Ｓｉｇｍａ  Ｐ５１５５）、５μＭロシグリタゾン（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆ３２５）、及び５００μＭ  ＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ  Ｉ５８７９）を補充した７０％ＤＭＥＭ及び３０％ＤＭＥＭＦ１２から構成される培地中で４日間誘導した。細胞を、実験的処理前に、３％ＦＢＳ、１μＭ  デキサメタゾン、３３μＭビオチン、１００ｎＭインスリン、及び２０μＭパントテネートを補充した７０％ＤＭＥＭ及び３０％ＤＭＥＭＦ１２から構成される中で７日間維持した。
【０２９８】
細胞処理のために、１０ｍＭの化合物１０２の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、デキサメタゾンなしの維持培地中で６０μＭまたは３０μＭに希釈した。一部の実験において、細胞を２０μＭメントール（Ｓｉｇｍａ  Ｍ２７７２）で処理した。
【０２９９】
Ｔｒｉｚｏｌ及びＱｉａｇｅｎ  ＲＮＡｅａｓｙキットを用いて、１２ウェルプレート中で成長した脂肪細胞培養物からトータルＲＮＡを単離した。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製（１１７４５）のＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）ＩＩＩ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ（登録商標）Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｗｉｔｈ  Ｒｏｘを用いて、逆方向ＰＣＲプライマーがプライムするｃＤＮＡ合成による１反応で、逆転写及びＰＣＲを行った。以下のヒト転写産物配列：ＵＣＰ１（Ｈｓ２４９２１１）、ＰＰＡＲＧＣ１α（ＨＳ５２７０７８）、ＰＰＡＲα（Ｈｓ１０３１１０）、ＣＰＴ１ｂ（Ｈｓ４３９７７７）、及びＧＬＵＴ４／ＳＬＣ２Ａ４（Ｈｓ３８０６９１）に対して、あらかじめ設計されたＴａｑｍａｎプライマー−プローブセットをＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。アンプリコンをイントロン−エクソン接合部に及ぶように設計して、ゲノム配列の増幅を回避した。各サンプルＲＴ−ＰＣＲアッセイを二つ組で行った。
【０３００】
図３に描写されるように、化合物１０２で処理されたヒト脂肪細胞は、４日目の時点で、白色脂肪組織のベージュ化と関連したいくつかの遺伝子：１）ＵＣＰ−１、ミトコンドリアの脂肪酸化を誘発し、ベージュ脂肪細胞への白色脂肪細胞の分化と関連している；２）ＧＬＵＴ４、グルコース利用を増加させ、「ベージュ化」の結果として見られ得る；３）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−Ｉｂ（ＣＰＴ−１ｂ）、「ベージュ化」の間に誘導され、ミトコンドリアにおける脂肪の酸化に関与する；４）脂肪トリグリセリドリパーゼ（ＡＴＧＬ）、脂肪分解のための律速酵素；及び５）一過性電位型メラスタチン８受容体（ＴＲＰＭ８Ｒ）、の発現の有意な増加を経験した。
【０３０１】
図４に描写されるように、ベージュ脂肪組織のマーカーであるＧＬＵＴ４  ｒＲＮＡ及びＵＣＰ１  ｍＲＮＡは、初代培養ヒト脂肪細胞において７日間の処理期間にわたって増加し続けた。
【０３０２】
図５に描写されるように、ＧＬＵＴ４タンパク質の発現は、初代培養ヒト脂肪細胞において７日間の処理期間にわたって存在し続けた。
図６に描写されるように、ＵＣＰ１タンパク質の発現は、初代培養ヒト脂肪細胞において７日間の処理期間にわたって存在し続けた。
【０３０３】
図７に描写されるように、化合物１０２は、ＵＣＰ１活性化因子であるＰＰＡＲα及びＰＧＣ−１βの発現を誘導した。
図８に描写されるように、化合物１０２は、ＴＲＰＭ８メントール受容体ｍＲＮＡの発現を誘導した。
【０３０４】
化合物１０２は、ＩＲＳ１／ＰＩ３キナーゼ経路（ＰＩ３Ｋ）の活性化因子である。ＰＩ３Ｋは、ＴＲＰＭ８受容体の活性に要される膜リン脂質であるＰＩＰ２を産生する。以下の阻害剤：１）特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ２９４００２（２０μＭ）、２）ＰＫＡ阻害剤Ｈ８９（２０μＭ）、及び３）ＴＲＰＭ８Ｒ阻害剤ＰＢＭＣ（２０ｎＭ）を用いて、４日間にわたる、化合物１０２により誘導されたＵＣＰ１発現を下げることに対するそれらの効果を判定した。３種すべての阻害剤は、ＵＣＰ１  ｍＲＮＡを、刺激されていない対照のレベルまでまたはそれよりも下まで低下させた（図９を参照されたい）。これらの結果は、ＰＩ３Ｋ活性、ＰＫＡ活性、及びＴＲＰＭ８受容体活性が、化合物１０２による処理後のＵＣＰ１発現に要されることを示す。
【０３０５】
化合物１０２（１００ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ）で３週間処理されたｄｂ／ｄｂマウスにおいて、ＵＣＰ−１脂肪組織タンパク質のレベルの増加が観察された。化合物１０２の最後の投薬の４時間後に脂肪組織を回収した。４つの別個の実験からの濃度測定の定量を実施して、図１０（パネルａ）に示される値を獲得した。行われた４つの別個の実験からの代表的なウェスタンブロットが図１０（パネルｂ）に示されている。初代ヒト脂肪細胞において観察されたＵＣＰ−１  ｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルの増加と一致して、化合物１０２で処理されたマウスにおけるＵＣＰ−１タンパク質のレベルの増加も観察された。
【０３０６】
図１１に描写されるように、ＴＲＰＭ８阻害剤はＵＣＰ−１の化合物１０２による誘導を遮断し、ｌｙｎキナーゼ活性化はＴＲＰＭ８の作用を介してＵＣＰ−１を誘導することが実証された。
【０３０７】
脂肪細胞においてＵＣＰ−１を誘導し得るメントール及び化合物１０２の能力も検討した。一緒での３０μＭメントール（血清Ｃｍａｘ）及び３０μＭ化合物１０２による処理は、７日間の処理で化合物１０２単独によって刺激されたレベルよりも、ＵＣＰ１発現を相乗的に上昇させた（図１２、パネルａを参照されたい）。メントール単独は、発現を誘導しなかった。メントールを化合物１０２に添加した場合、ＧＬＵＴ４発現において同様の増加が観察された（図１２、パネルｂを参照されたい）。メントールは、化合物１０２によるＵＣＰ１及びＧＬＵＴ４の誘導を倍増させる。
【０３０８】
図１３に描写されるように、メントールそれ自体は、齧歯類経口耐糖能試験においてインスリン増感または血糖制御をもたらす。対照的に、メントールは、齧歯類経口耐糖能試験において化合物１０２のインスリン増感作用を強化する。
【０３０９】
上述の説明から、本明細書において記載されるものに加えて、記載される主題の様々な改変が当業者に明白であろう。そのような改変も、添付の特許請求の範囲の内に入ることが意図される。本出願において引用される各参考文献（雑誌記事、米国及び米国以外の特許、特許出願公報、国際特許出願公報、遺伝子バンクアクセッション番号等を含むが、それらに限定されるわけではない）は、参照によりその全体として本明細書に組み入れられる。
【図１】
2020513038.tif 000058
【図２】
2020513038.tif 000059
【図３】
2020513038.tif 000060
【図４】
2020513038.tif 000061
【図５】
2020513038.tif 000062
【図６】
2020513038.tif 000063
【図７】
2020513038.tif 000064
【図８】
2020513038.tif 000065
【図９】
2020513038.tif 000066
【図１０】
2020513038.tif 000067
【図１１】
2020513038.tif 000068
【図１２】
2020513038.tif 000069
【図１３】
2020513038.tif 000070
【国際調査報告】
2020513038.tif 000071
2020513038.tif 000072
2020513038.tif 000073