(57)【要約】  システアミンのプロドラッグ並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及びエステルが本明細書に記載される。システアミンのプロドラッグ、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及びエステルを含む医薬組成物並びにシステアミンのプロドラッグ、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及びエステルを投与することを含む治療の方法も本明細書に記載される。
2020505359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
Ｘ（−Ｒ）ｎ      （Ｉ）
（式中：
Ｘは薬学的に許容できる部分であり；
Ｒは、対象への投与後にシステアミンを放出する部分を含み；
ｎは、１〜１００の数である）による化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステル。
【請求項２】
Ｘが、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ（Ｒ）ｎが、炭水化物、糖アルコール、又はポリマー性アルコールから誘導され、
前記炭水化物、前記糖アルコール、又は前記ポリマー性アルコールの少なくとも１つの−ＯＨ基がＲに置き換えられている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ（Ｒ）ｎが、少なくとも１つの−ＯＨ基がＲに置き換えられているポリマー性アルコールから誘導される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ（Ｒ）ｎが、少なくとも１つの−ＯＨ基がＲに置き換えられているグリセロールから誘導される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記炭水化物が、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、セルロース、修飾セルロース誘導体、及びデンプンからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、システアミン又はその置換された形態を含み、
前記システアミン又は前記その置換された形態は、インビボで切断されることによりシステアミン又は前記その置換された形態を放出できる連結基を介してＸに連結されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記システアミンの置換された形態が、以下の構造：
【化１】
2020505359.tif 000044
（式中、Ｒ１は
【化２】
2020505359.tif 000045
；であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである）を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記システアミンの置換された形態が、以下の構造：
【化３】
2020505359.tif 000046
（式中、Ｒ１は
【化４】
2020505359.tif 000047
；であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである）を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記連結基が、インビボで酵素的に加水分解され、それによりシステアミン又は前記その置換された形態を放出するチオカーボネート又はチオエステルを形成する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、又は（ＩＩＥ）による構造
【化５】
2020505359.tif 000048
（式中：
各Ｒ１は、独立にＨ又は
【化６】
2020505359.tif 000049
であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである）を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステル。
【請求項１３】
式（ＩＩＡ）による構造
【化７】
2020505359.tif 000050
（式中：
各Ｒ１は、独立にＨ又は
【化８】
2020505359.tif 000051
であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである）を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステル。
【請求項１４】
前記連結基が、インビボで酵素的に還元及び切断されて、それによりシステアミン又は前記その置換された形態を放出するスルホキシドを形成する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩＣ）による構造
【化９】
2020505359.tif 000052
（式中：
各Ｒ１は、独立にＨ又は
【化１０】
2020505359.tif 000053
であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである）を有する、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステル。
【請求項１６】
前記連結基が、インビボで還元され、それによりシステアミンを放出するジスルフィド結合を形成する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩＤ）による構造
【化１１】
2020505359.tif 000054
（式中：
各Ｒ１は、独立にＨ又は
【化１２】
2020505359.tif 000055
であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである）を有する、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステル。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）による構造
【化１３】
2020505359.tif 000056
（式中：
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、
【化１４】
2020505359.tif 000057
であり、
且つ、少なくとも１つのＲが
【化１５】
2020505359.tif 000058
であり；
各Ｒ１は、独立にＨ又は
【化１６】
2020505359.tif 000059
であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである）を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ４が
【化１７】
2020505359.tif 000060
であり、
各Ｒ１が、独立に、Ｈ又は
【化１８】
2020505359.tif 000061
であり、
各Ｒ２が、独立に、Ｈ又はアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造：
【化１９】
2020505359.tif 000062
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
コルチコステロイドをさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
疾患の治療を必要とする対象の疾患を治療する方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２１〜２２のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
コルチコステロイドを投与することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患が、シスチン症、シスチン尿症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、パーキンソン病、マラリア、神経精神疾患、癌、嚢胞性線維症、うつ病性障害、遺伝性ミトコンドリア病、ＨＩＶ、統合失調症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又はワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記遺伝性ミトコンドリア病がリー症候群である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、リンパ腫又は骨髄腫である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
医薬品として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
シスチン症、シスチン尿症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、パーキンソン病、マラリア、神経精神疾患、癌、嚢胞性線維症、うつ病性障害、遺伝性ミトコンドリア病、ＨＩＶ、統合失調症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又はワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を治療する方法において使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記方法がコルチコステロイドを投与することをさらに含む、請求項２９に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
シスチン症、シスチン尿症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、パーキンソン病、マラリア、神経精神疾患、癌、嚢胞性線維症、うつ病性障害、遺伝性ミトコンドリア病、ＨＩＶ、統合失調症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又はワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を治療する方法において使用するための、請求項２１又は請求項２２に記載の組成物。
【請求項３２】
前記癌が、リンパ腫又は骨髄腫である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は組成物。
【請求項３３】
前記遺伝性ミトコンドリア病がリー症候群である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]  本願は、２０１７年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／４５０，４３１号及び２０１７年３月３日に出願された米国仮特許出願第６２／４６６，５８９号の利益を主張し、そのそれぞれの内容全体を参照により本明細書に全体として組み込む。
【背景技術】
【０００２】
背景
[0002]  シスチン症は、脾臓、肝臓、リンパ節、腎臓、骨髄、眼、及び脳を含む種々の組織内のアミノ酸シスチンの異常なリソソーム内蓄積により起こる希な常染色体劣性遺伝性疾患である。システアミンが、シスチン症の唯一の認可された治療である。定期的に服用されると、システアミンは、細胞内シスチンを９０％まで（循環白血球中で測定）無くすことができ、これが、腎不全／移植への進行の速度を低下させ、また甲状腺補充療法の必要を回避することが示された。約１０００名の子供が、その人生を長くし、腎機能の低下を防ぐために終生の治療を必要としている。
【０００３】
[0003]  低い患者コンプライアンスにつながるシステアミンと関連する問題がいくつかある。システアミンの主な欠点の１つは、その短い半減期である−システアミンはわずか約５〜６時間しか活性がなく、１日４回（すなわち６時間ごと）の投与が必要である。システアミンは、劣っている官能的性質及び不快な臭いも有し、それが、特に子供の間で患者コンプライアンスを低下させる。酒石酸水素塩としてすら、システアミンは、非常に不快な味及び臭いを有するので、悪心及び嘔吐が生じ、しばしば胃腸の粘膜の障害を起こす。胃又は十二指腸の潰瘍形成はよく見られる副作用である。経口投与後のシステアミンの大規模な初回通過代謝は、その抱合体の尿中排泄、１０〜３０％の推定されるバイオアベイラビリティ、並びに息中に、及び皮膚の穴を通して体臭として発散される著しい量のジメチルスルフィド及びメタンチオールをもたらす。システアミンは、高投与量で投与されなければならず、錠剤及びカプセル剤の形態の高い固体用量の使用が要求される。例えば、治療血漿濃度を維持するには６０〜９０ｍｇ／ｋｇ／日のシステアミンが要求され、そのような血漿濃度を得るには、対象は、投与あたり１ｇより多い、１日あたり約４回の即放性製剤（CYSTAGON（登録商標））を摂取しなくてはならない。
【０００４】
[0004]  従来、システアミンは、即放性カプセルで酒石酸水素塩として（CYSTAGON（登録商標））、及び遅延放出型（PROSCYBI（登録商標））として製剤されている。薬物の短い半減期のため、CYSTAGON（登録商標）は、夜間を含み６時間ごとに投与されなければならない。睡眠の分断にもかかわらず、CYSTAGON（登録商標）の６時間摂取は、６時間の投薬間隔と比べると９時間に１回投与される場合シスチン濃度が著しく上昇するため、重要である。遅延放出PROSCYBI（登録商標）は、投薬間の期間を１２時間間隔に延長する。この剤形は、睡眠の分断の問題を緩和するが、低バイオアベイラビリティ、臭いの強い代謝物の放出をもたらす初回通過代謝の問題を有し、胃の障害の問題は、著しくは対処されていない。本開示は、以前のシステアミン製剤の限界を克服するシステアミンのプロドラッグを提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
[0005]  種々の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）による化合物（すなわちシステアミンのプロドラッグ）
Ｘ（−Ｒ）ｎ      （Ｉ）
並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及びエステルを提供する。
【０００６】
[0006]  特定の実施形態において、式（Ｉ）による化合物のＸ基は薬学的に許容できる部分であり、Ｒは、対象への投与後にシステアミンを放出する部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｘ上のＲ基の数（すなわちｎ）は、どのような整数でもよく、例えば１〜１００の数でよい。
【０００７】
[0007]  いくつかの実施形態において、Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｘはアルキルである。
【０００８】
[0008]  他の実施形態において、Ｘ（Ｒ）ｎは、炭水化物、糖アルコール、又はポリマー性アルコールから誘導され、前記炭水化物、前記糖アルコール、又は前記ポリマー性アルコールの少なくとも１つの−ＯＨ基はＲに置き換えられている。さらに他の実施形態において、炭水化物は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、セルロース、修飾セルロース誘導体、及びデンプンからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｘ（Ｒ）ｎはグリセロールから誘導される。
【０００９】
[0009]  いくつかの実施形態において、Ｒは、システアミン又はその置換された形態を含み、前記システアミン又は前記その置換された形態は、インビボで切断されることによりシステアミン又は前記その置換された形態を放出できる連結基を介してＸに連結される。さらなる実施形態において、連結基は、インビボで酵素的に加水分解されて、それによりシステアミンを放出するチオカーボネート又はチオエステルを形成する。
【００１０】
[0010]  いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、又は（ＩＩＥ）による構造
【化１】
2020505359.tif 000003
又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを有する。
【００１１】
[0011]  特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＡ）による構造を有する。
【００１２】
[0012]  いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立に、Ｈ又は
【化２】
2020505359.tif 000004
である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００１３】
[0013]  いくつかの実施形態において、連結基は、インビボで酵素的に還元及び切断されて、それによりシステアミンを放出するスルホキシドを形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＣ）による構造
【化３】
2020505359.tif 000005
又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを有する。
【００１４】
[0014]  いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立に、Ｈ又は
【化４】
2020505359.tif 000006
である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００１５】
[0015]  いくつかの実施形態において、連結基は、インビボで還元され、それによりシステアミンを放出するジスルフィド結合を形成する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＤ）による構造
【化５】
2020505359.tif 000007
又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを有する。
【００１６】
[0016]  いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立に、Ｈ又は
【化６】
2020505359.tif 000008
である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００１７】
[0017]  いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）による構造
【化７】
2020505359.tif 000009
を有する。
【００１８】
[0018]  いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｈ、
【化８】
2020505359.tif 000010
であり、少なくとも１つのＲ４は
【化９】
2020505359.tif 000011
である。特定の実施形態において、各Ｒ４は、独立に、Ｈ
【化１０】
2020505359.tif 000012
であり、少なくとも１つのＲ４は
【化１１】
2020505359.tif 000013
である。
【００１９】
[0019]  いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立に、Ｈ又は
【化１２】
2020505359.tif 000014
である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００２０】
[0020]  他の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、及び（ＩＩＩ）による少なくとも１種の化合物並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、又はエステルを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物はコルチコステロイドをさらに含む。
【００２１】
[0021]  さらに他の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象の疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、及び（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、又はエステルを投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、コルチコステロイドを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、疾患は、シスチン症、シスチン尿症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、パーキンソン病、マラリア、神経精神疾患、癌、嚢胞性線維症、うつ病性障害、遺伝性ミトコンドリア病（例えば、リー症候群）、ＨＩＶ、統合失調症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、又はワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である。いくつかの実施形態において、癌は、リンパ腫又は骨髄腫である。
【００２２】
図面の簡単な説明
[0022]  当業者は、図面が主として説明目的のものであり、本明細書に記載される発明の主題の範囲を限定することが意図されないことを理解するだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】[0023]図１Ａは、再結晶化後のＩｎｔ−１の純度プロファイルを表すクロマトグラムである。
【図１Ｂ】[0023]図１Ｂは、スキーム５の生成物として形成されたＩｎｔ−１の構造を確認する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２】[0024]図２は、グリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミン（Ｉｎｔ−２）、並びに同じくスキーム５に示される転化の間に形成された微量のジチオカーボネート副生成物の形成を確認するＵＰＬＣ／ＭＳデータを示す。
【図３】[0025]図３は、スキーム５に示される転化の間に形成されたグリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミン（Ｉｎｔ−２）の構造を確認する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】[0026]図４は、Ｉｎｔ−１をグリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミン（Ｉｎｔ−２）から区別する重要なシグナルを強調した、端を切り取った１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのセットを示す。
【図５】[0027]図５は、スキーム５に示される対応するグリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミン（Ｉｎｔ−２）からのグリセロールシステアミン塩酸塩の形成を確認するＵＰＬＣ／ＭＳデータを示す。
【図６】[0028]図６は、スキーム５に示される転化の間に形成されたグリセロールシステアミン塩酸塩の構造を確認する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】[0029]図７は、スキーム５に示されるグリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミン（Ｉｎｔ−２）からのグリセロールシステアミントリフルオロ酢酸塩の形成を確認するＵＰＬＣ／ＭＳデータを示す。
【図８】[0030]図８は、グリセロールシステアミン塩酸塩の中和により形成されたスキーム６の再構成生成物である、逆グリセロールシステアミン遊離塩基の形成を確認するＵＰＬＣ／ＭＳデータを与える。
【図９】[0031]図９は、スキーム６における逆グリセロールシステアミン遊離塩基生成物として示されるカルバマート構造と完全に一致する１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹスペクトルを与える。
【図１０】[0032]図１０は、グリセロールシステアミン塩酸塩の経口（ＰＯ）投薬後６時間にわたるラットの門脈血及び心臓血中のシステアミン塩酸塩の濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す曲線下面積（ＡＵＣ）のプロットである。
【図１１】[0033]図１１は、システアミン塩酸塩の経口（ＰＯ）投薬後１２時間にわたるラットの門脈血及び心臓血中のシステアミン塩酸塩の濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す曲線下面積（ＡＵＣ）のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
定義
[0034]  以下の用語は当業者により充分に理解されていると考えられるが、以下の定義は、現在開示されている主題の説明を容易にするために述べられる。
【００２５】
[0035]  本明細書全体で、数の範囲が特定の量に与えられる。これらの範囲がその中の部分範囲全てを含むことを理解すべきである。そのため、範囲「５０〜８０」は、その中の可能性のある範囲全て（例えば、５１〜７９、５２〜７８、５３〜７７、５４〜７６、５５〜７５、６０〜７０など）を含む。さらに、所与の範囲内の全値は、それにより包含される範囲の終点であり得る（例えば、範囲５０〜８０は、５５〜８０、５０〜７５などの終点を有する範囲を含む）。
【００２６】
[0036]  用語「１つの（a）」又は「１つの（an）」は、１つ以上のそのものを指す。したがって、用語「１つの（a）」（又は「１つの（an）」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は本明細書において互換的に使用される。
【００２７】
[0037]  本明細書及び請求項で使用される動詞「含む（comprise）」並びにその活用型は、その言葉の後の物品が含まれるが、具体的に言及されない物品が除外されないことを意味するように、その非限定的な意味で使用される。本発明は、好適には、請求項に記載される工程、要素、及び／又は試薬を「含む（comprise）」、「からなる（consist of）」、又は「基本的にからなる（consist essentially of）」ことがあり得る。
【００２８】
[0038]  請求項が、任意選択の要素を除外するように立案され得ることがさらに留意される。したがって、この言明は、請求項の要素の列記に関連する「単独で（solely）」、「のみ（only）」などの排他的な術語の使用又は「否定的な」限定の使用のための先行詞として機能するものとする。
【００２９】
[0039]  用語「薬学的に許容できる塩」は、塩基として機能する活性化合物を、無機酸又は有機酸と反応させて、塩、例えば、塩化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩を形成することにより得られるものを含む。当業者は、酸付加塩が、いくつかの公知の方法のいずれかによる、化合物と、適切な無機酸又は有機酸との反応により調製できることをさらに認識するだろう。
【００３０】
[0040]  用語「薬学的に許容できる溶媒和物」は、溶質及び溶媒により形成される可変性の化学量論の錯体を指す。本願の目的のそのような溶媒は、溶質の生物学的活性と干渉しないことがある。好適な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨがあるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と称される。水和物は、化学量論量の水を含む組成物並びに可変性の量の水を含む組成物を含む。
【００３１】
[0041]  用語「薬学的に許容できるエステル」は、酸性基の水素をアルキル基に置き換えることにより、例えば、酸基をアルコール又はハロアルキル基と反応させることにより得られるものを含む。エステルの例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基の水素をアルキルに置き換えて−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルを形成することがあるが、これに限定されない。
【００３２】
[0042]  用語「治療すること」は、対象の病態の少なくとも１つの症状を軽減すること、緩和すること、遅らせること、減少させること、逆転させること、改善すること、又は管理することの１つ以上を意味する。用語「治療すること」は、発症（すなわち、病態の臨床徴候の前の期間）を停止させること、遅らせること、又は病態になる若しくは病態が悪化するリスクを減少させることの１つ以上も意味し得る。
【００３３】
[0043]  「有効量」は、状態、障害、又は病態を治療するために患者に投与されると、そのような治療を成し遂げるのに充分である本発明によるシステアミンの量を意味する。「有効量」は、有効成分、治療される状態、障害、又は病態及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重、体調、及び反応性により様々になるだろう。
【００３４】
[0044]  「脂肪族」又は「脂肪族基」は、非芳香族化合物である炭化水素（すなわち炭素及び水素で構成された化合物）を指す。脂肪族には、本明細書に定義される通りそれぞれ任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び非芳香族ヘテロシクリルがある。
【００３５】
[0045]  「芳香族」又は「芳香族基」は、環を形成する結合の相互作用により安定化されている原子の平坦な不飽和環を指す。芳香族には、本明細書に定義される通りそれぞれ任意選択で置換されているアリール及びヘテロアリールがある。
【００３６】
[0046]  「アルキル」又は「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する完全飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であって、少なくとも１つの水素への結合が−Ｒ基への結合に置き換えられたものを指す。１〜１２のあらゆる数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、６個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、５個までの炭素原子を含むアルキルはＣ１〜Ｃ５アルキルである。Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、及びＣ１アルキル（すなわちメチル）を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルに関して上述された全部分を含むが、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルに関して上述された全部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、前記部分全てを含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルキルも含む。Ｃ１〜Ｃ１２アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、及びｎ−ドデシルがある。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、アルキルは、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００３７】
[0047]  「アルケニル」又は「アルケニル基」は、２〜１２個の炭素原子を有し、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であって、少なくとも１つの水素への結合が−Ｒ基への結合に置き換えられたものを指す。２〜１２のあらゆる数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルケニル基はＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、１０個までの炭素原子を含むアルケニルはＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり、６個までの炭素原子を含むアルケニル基はＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、５個までの炭素原子を含むアルケニルはＣ２〜Ｃ５アルケニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルケニルは、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、及びＣ２アルケニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルに関して上述された全部分を含むが、Ｃ６アルケニルも含む。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルケニルに関して上述された全部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルケニルも含む。同様に、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルは前記部分全てを含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルケニルも含む。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの非限定的な例には、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、９−デセニル、１−ウンデセニル、２−ウンデセニル、３−ウンデセニル、４−ウンデセニル、５−ウンデセニル、６−ウンデセニル、７−ウンデセニル、８−ウンデセニル、９−ウンデセニル、１０−ウンデセニル、１−ドデセニル、２−ドデセニル、３−ドデセニル、４−ドデセニル、５−ドデセニル、６−ドデセニル、７−ドデセニル、８−ドデセニル、９−ドデセニル、１０−ドデセニル、及び１１−ドデセニルがある。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、アルケニル基は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されており、本明細書に定義される通り任意選択で置換されていてもよい。
【００３８】
[0048]  「アルキニル」又は「アルキニル基」は、２〜１２個の炭素原子を有し、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖であって、少なくとも１つの水素への結合が−Ｒ基への結合に置き換えられたものを指す。２〜１２のあらゆる数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルキニル基はＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキニルはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、６個までの炭素原子を含むアルキニル基はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、５個までの炭素原子を含むアルキニルはＣ２〜Ｃ５アルキニルである。Ｃ２〜Ｃ５アルキニルは、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、及びＣ２アルキニルを含む。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニルに関して上述された全部分を含むが、Ｃ６アルキニルも含む。Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルに関して上述された全部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１０アルキニルも含む。同様に、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルは前記部分全てを含むが、Ｃ１１及びＣ１２アルキニルも含む。Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどがある。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、アルキニル基は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００３９】
[0049]  「アリール」又は「アリール基」は、水素、６〜１８個の炭素原子、及び少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系であって、少なくとも１つの水素への結合が−Ｒ基への結合に置き換えられたものを指す。本発明の目的には、アリール基は、縮合又は架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり得る。アリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリール基があるが、これらに限定されず、そのそれぞれは少なくとも１つのヒドロキシル基により置換されている。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、「アリール基」は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００４０】
[0050]  「カルボシクリル」、「炭素環（carbocyclic ring）」、又は「炭素環（carbocycle）」は、環を形成する原子がそれぞれ炭素である環構造を指す。炭素環は、環中に３〜２０個の炭素原子を含み得る。炭素環には、本明細書に定義されるアリール並びにシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルがある。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、カルボシクリル基は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００４１】
[0051]  「シクロアルキル」は、縮合又は架橋環系を含み得る、３〜２０個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式完全飽和炭化水素基であって、少なくとも１つの水素への結合が−Ｒ基への結合に置き換えられたものを指す。単環式シクロアルキルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。多環式シクロアルキル基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、シクロアルキル基は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００４２】
[0052]  「シクロアルケニル」は、縮合又は架橋環系を含み得る、３〜２０個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、炭素及び水素原子のみから構成される安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素であって、少なくとも１つの水素への結合が−Ｒ基への結合に置き換えられたものを指す。単環式シクロアルケニルには、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニル（cycloctenyl）などがある。多環式シクロアルケニル基には、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルなどがある。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、シクロアルケニル基は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されていてよい。
【００４３】
[0053]  「シクロアルキニル」は、縮合又は架橋環系を含み得る、３〜２０個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、炭素及び水素原子のみから構成される安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。単環式シクロアルキニルには、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどがある。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、シクロアルキニル基は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００４４】
[0054]  「ヘテロシクリル」、「複素環（heterocyclic ring）」、又は「複素環（heterocycle）」は、２〜１２個の炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３員〜２０員の環であって、少なくとも１つの水素への結合が−Ｒ基への結合に置き換えられたものを指す。ヘテロシクリクル（heterocyclycl）又は複素環は、以下で定義されるヘテロアリールを含む。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり得る；且つ、ヒドロキシヘテロシクリル中の窒素、炭素、又は硫黄原子は任意選択で酸化されていてよい；窒素原子は任意選択で四級化されていてよい；且つ、ヒドロキシヘテロシクリルは、部分飽和でも完全飽和でもよい。そのようなヘテロシクリルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがあるが、これらに限定されない。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００４５】
[0055]  「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、並びに少なくとも１個の芳香環を含む５員〜２０員の環系基を指す。本発明の目的には、ヘテロアリールは、縮合又は架橋環系であり得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式環系であり得る；且つ、ヘテロアリール中の窒素、炭素、又は硫黄原子は、任意選択で酸化されていてよい；窒素原子は任意選択で四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわちチエニル）があるが、これらに限定されない。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、ヘテロアリール基は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００４６】
[0056]  用語「ポリマー性アルコール」は、式−［ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）］ｑ（式中、ｑは２〜１００の数であり、任意選択で、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシル基への結合に置き換えられている）を有する化合物を含む、複数のヒドロキシル基を含む化合物を指す。例には、ポリビニルアルコールがあるが、これに限定されない。本明細書で具体的に別段の指定がない限り、ポリマー性（polymeric）は、本明細書に定義される通り任意選択で置換されている。
【００４７】
[0057]  本明細書での用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が、非限定的に、下記などの非水素原子への結合に置き換えられている上記の基（すなわちアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール）のいずれかを意味する：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；並びに種々の他の基中の他のヘテロ原子。「置換された」は、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素；並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子への高次の結合（例えば、二重又は三重結合）に置き換えられている上記の基のいずれかも意味する。例えば、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換えられている上記の基のいずれかを含む。「置換されたは、１つ以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換えられている上記の基のいずれかも意味する。前記において、Ｒｇ及びＲｈは、同じか又は異なっており、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。「置換された」は、１つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合に置き換えられている、上記の基のいずれかをさらに意味する。さらに、前記置換基のそれぞれは、上記置換基の１つ以上により任意選択で置換されていてもよい。
【００４８】
[0058]  「チオカーボネート」又は「チオカーボネート基」は、以下の構造：
【化１３】
2020505359.tif 000015
を有する二価の基を指す。
【００４９】
[0059]  「チオエステル」又は「チオエステル基」は、以下の構造：
【化１４】
2020505359.tif 000016
を有する二価の基を指す。
【００５０】
[0060]  「ジスルフィド」又は「ジスルフィド基」は、以下の構造：
【化１５】
2020505359.tif 000017
を有する二価の基を指す。
【００５１】
[0061]  「スルホキシド」又は「スルホキシド基」は、以下の構造：
【化１６】
2020505359.tif 000018
を有する二価の基を指す。
【００５２】
[0062]  本明細書では、「アミノカーボネート」は、以下の構造：
【化１７】
2020505359.tif 000019
を有する二価の基を指す。
【００５３】
[0063]  本明細書では、「チオ」は−ＳＨ基を指す。
【００５４】
[0064]  本明細書では、「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を指す。
【００５５】
システアミンプロドラッグ
[0065]  システアミンは、以下の構造：
【化１８】
2020505359.tif 000020
を有する治療剤である。システアミンは、２−アミノエタン−１−チオールとしても知られる。
【００５６】
[0066]  システアミンのプロドラッグが本明細書に開示される。実施形態において、プロドラッグは、式（Ｉ）による構造
Ｘ（−Ｒ）ｎ      （Ｉ）
（式中：
Ｘは、薬学的に許容できる部分であり；
Ｒは、対象への投与後にシステアミンを放出する部分を含み；
ｎは、１〜１００の数である）又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを有する。
【００５７】
[0067]  Ｘは、どのような薬学的に許容できる部分でもよい。この文脈において、「薬学的に許容できる部分」は、投与及びＲ部分又は複数の部分からのシステアミンの放出後に、Ｘ部分を含む代謝物が、インビボで生成される量で臨床的に許容できることを意味する。例えば、グリセロールは、３つのヒドロキシル基を有し、モノ−、ジ−、又はトリス−カーボネートに転化され得るが、次いで、システアミンと反応してシステアミンのグリセリルチオカーボネートが形成される。生じたシステアミンのグリセリルチオカーボネートは、任意選択でさらに反応して、システアミン部分のアミン窒素を置換することができる。そのような反応において、グリセリル炭化水素骨格はＸにより表され、Ｒは、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨＲ１部分である（例えば、式（ＩＩ）参照）。同様に、式（Ｉ）の化合物が、糖アルコール、炭水化物、デンプンなどの他のヒドロキシル含有化合物から調製される場合、Ｘは、例えば、生理学的に切断可能な連結基（例えば、チオカーボネート、チオエステル、ジスルフィド、スルホキシドなど）を介して置換又は非置換のシステアミン部分に連結した糖アルコール、炭水化物、又はデンプン骨格を表す。
【００５８】
[0068]  いくつかの実施形態において、Ｘは、少なくとも約２個のヒドロキシル基、例えば、少なくとも約３個、少なくとも約４個、少なくとも約５個、少なくとも約６個、少なくとも約７個、少なくとも約８個、少なくとも約９個、少なくとも約１０個のヒドロキシル基などにより置換されていてよい。他の実施形態において、Ｘは、その間の全値及び部分範囲を含む約２〜約１００個のヒドロキシル基、例えば、約５個、約１０個、約１５個、約２０個、約２５個、約３０個、約３５個、約４０個、約４５個、約５０個、約５５個、約６０個、約６５個、約７０個、約７５個、約８０個、約８５個、約９０個、又は約９５個のヒドロキシル基により置換されていてよい。
【００５９】
[0069]  いくつかの実施形態において、ｎは、その間の全値及び部分範囲を含む約２〜約１００の数、例えば、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、又は約９５個のヒドロキシル基である。特定の実施形態において、ｎは、約２〜約１０の数である。
【００６０】
[0070]  実施形態において、システアミンは、チオカーボネートの形成によりシステアミンのチオール基を介してＸに連結しており、それによりチオール基がマスクされる。チオール基のマスキングにより、システアミンの投与と関連し得る不快な臭いが著しく減少するか、又は無くなり、同様に、初回通過代謝により失われるシステアミンの量が著しく減少する。他の実施形態において、システアミンは、アミノカーボネートの形成によりシステアミンのアミノ基を介してＸに連結している。
【００６１】
[0071]  実施形態において、Ｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルなどの生理学的に許容できる脂肪族からなる群から選択される。
【００６２】
[0072]  他の実施形態において、Ｘは、アリール又はヘテロアリールなどの生理学的に許容できる芳香族からなる群から選択される。
【００６３】
[0073]  式（Ｉ）の化合物は、前駆体（例えば、Ｘ（ＯＨ）ｎ）にある１つ以上の−ＯＨ基を適切に置換して、１つ以上の対応する−Ｒ基をＸに形成することにより調製できる。式Ｘ（ＯＨ）ｎの好適な化合物の非限定的な例には、グリセロール、チオグリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどがある。Ｘ（ＯＨ）ｎの他の例には、炭水化物、糖アルコール、ポリマー性アルコールなどがある。Ｘ（ＯＨ）ｎのさらに他の例には、セルロース若しくはデンプンなどの多糖、又はその修飾された形態（例えば、そのエステル及び／又はエーテル）がある。
【００６４】
[0074]  糖アルコールの非限定的な例には、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、アラビトール、リビトール、ズルシトール、イジトール、イソマルト、ラクチトール、エリトリトールなどがある。炭水化物の非限定的な例には、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、セルロース、修飾セルロース誘導体、デンプンなどがある。炭水化物のさらなる例には、リボース、フラノース、及びマンノースなどの５員及び６員の環単糖、ラクトース、スクロース、マルトース、アグロース（agrose）などの二糖、デキストリン及びマルトデキストリンなどの多糖及びオリゴ糖、並びに微結晶性セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース、マンニトール−微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Dow ChemicalのMethocel E、F、及びK、Shin-Etsu, LtdのMetolose SH）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、及び他のセルロース誘導体などの修飾セルロース誘導体がある。
【００６５】
[0075]  いくつかの実施形態において、−Ｒは、対象への投与後に、システアミンを放出する部分、例えば、インビボで切断されてそれによりシステアミンを放出できる連結基を介してＸに連結しているシステアミン（又はその置換された形態）を含む。対象への投与後にシステアミンを放出できる部分の非限定的な例には、酸に不安定な連結基、酵素的に切断可能な連結基、加水分解性連結基、グルタチオン及び酵素により切断されるジスルフィド、並びに細胞内又は細胞外酵素により切断され得る他の連結基を有する部分がある。特定の実施形態において、−Ｒは、システアミン及び連結基を含み、対象への投与後に、酵素は上記連結基を切断してシステアミンを放出する。
【００６６】
[0076]  いくつかの実施形態において、Ｒは下記：
【化１９】
2020505359.tif 000021
（式中、Ｒ１は本明細書に定義されている）からなる群から選択される。
【００６７】
[0077]  上記−Ｒ基はシステアミンの硫黄原子を介したシステアミン（又はその誘導体）のＸへの連結を示すが、本開示はそのようなものに限定されない。システアミン（又はその誘導体）の連結は、システアミンの窒素原子を介しても起こり得る（合成経路、保護基の使用などによる）。例えば、いくつかの実施形態において、システアミンの硫黄原子を介してＸに連結したシステアミン部分のパーセントは、その中の全値及び部分範囲を含む約０％〜約１００％の範囲、例えば、約９％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約１００％である。他の実施形態において、システアミンの窒素原子を介してＸに連結したシステアミン部分のパーセントは、その中の全値及び部分範囲を含む約０％〜約１００％の範囲、例えば、約９％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約１００％である。そのため、特定の実施形態において、システアミン（又はその誘導体）のＸへの連結の一部はシステアミンの硫黄原子を介していることがあり、Ｘへの連結の一部はシステアミンの窒素原子を介していることがある。そのようないくつかの実施形態において、硫黄原子を介する連結と窒素原子を介する連結の比率は、約１：９９、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：４５、約７０：３０、約７５、２５、約８０：８０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、及び約９９：１を含む、その間の全値及び部分範囲を含む約１：９９〜約９９：１の範囲である。
【００６８】
[0078]  特定の実施形態において、Ｒは、チオカーボネート基及びシステアミン又はその置換された形態を含む部分、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）２ＮＨＲ１である。他の特定の実施形態において、Ｒは、チオエステル基及びシステアミン又はその置換された形態を含む部分、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（ＣＨ２）２ＮＨＲ１である。さらに他の特定の実施形態において、Ｒは、アミノカーボネート基及びシステアミン又はその置換された形態を含む部分、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＳＲ１である。膵リパーゼは、チオカーボネート、チオエステル、及びアミノカーボネートを加水分解して、対応するカルボン酸及びチオールを生み出すことができる。膵リパーゼは、膵トリアシルグリセロールリパーゼとしても知られ、トリグリセリドなどの脂肪分子を加水分解して、対応するモノグリセリド及び脂肪酸を生み出す、膵臓から分泌される酵素である。理論には拘束されないが、プロドラッグが胃を出た後、膵リパーゼは、本明細書に開示されるプロドラッグのチオカーボネート基、チオエステル基、又はアミノカーボネート基を加水分解して、システアミンを下部消化管に（例えば、十二指腸の中に）放出する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるプロドラッグの膵リパーゼによる代謝は、投薬の頻度を減少させ得るシステアミンの持続放出を与え得る。他の実施形態において、本明細書に記載されるプロドラッグは、本明細書に記載されるシステアミンプロドラッグが下部消化管に達するまでシステアミンの放出を防ぐことにより、初回通過代謝を減少させる。さらに他の実施形態において、システアミン放出の遅延は、胃の刺激及びシステアミンと関連する悪臭を減少させ得る。
【００６９】
[0079]  いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるシステアミンプロドラッグは、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、又は（ＩＩＥ）による構造：
【化２０】
2020505359.tif 000022
又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを有する。
【００７０】
[0080]  他の実施形態において、Ｒは、スルホキシド基及びシステアミン又はその置換された形態を含む部分、例えば、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２ＮＨＲ１である。理論には拘束されないが、スルホキシドレダクターゼは、スルホキシドを対応するチオエステルに還元でき、炭素−硫黄リアーゼはシステアミン又はその置換された形態をインビボで遊離させることができる。そのため、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるシステアミンプロドラッグは、式（ＩＩＣ）による構造
【化２１】
2020505359.tif 000023
又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを有する。
【００７１】
[0081]  さらに他の実施形態において、Ｒは、ジスルフィド結合及びシステアミン又はその置換された形態を含む部分、例えば、−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＮＨＲ１である。理論には拘束されないが、ジスルフィド基は、インビボで還元されて、システアミン又はその置換された形態を遊離させることができる。そのため、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるシステアミンプロドラッグは、式（ＩＩＤ）による構造
【化２２】
2020505359.tif 000024
を有する。
【００７２】
[0082]  種々の実施形態において、Ｒ１は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３のアシル基であり、式中、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又は飽和若しくは不飽和シクロアルキル基であり得るが、そのそれぞれは、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、チオなどの１つ以上の置換基により任意選択で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、アスパラギン酸、グルタミン酸などの残基などのアミノ酸残基であり、アミノ酸のカルボン酸基は、Ｒ１がＨである式（ＩＩ）のシステアミン部分のアミノ基と反応する。
【００７３】
[0083]  本開示によるプロドラッグは、以下の構造を有する化合物を含まない：
【化２３】
2020505359.tif 000025
【００７４】
[0084]  実施形態において、Ｘ（Ｒ）ｎは、グリセロール又はその類似体の適切な置換により調製される。グリセロールは、誘導体化されて本明細書に記載されるプロドラッグを形成できる低分子量の薬学的に許容できる部分である。「グリセロール類似体」は、炭素鎖が伸びたグリセロール及び／又は少なくとも１つの酸素原子が硫黄若しくは窒素などの異なるヘテロ原子に置き換えられたグリセロール（グリセロール類似体が反応して本明細書に記載される基−Ｒを形成できるという条件で）を指す。いくつかの実施形態において、グリセロール骨格は、プロドラッグが、用量漸増を可能にする液体組成物として製剤されることをも可能にし、例えば、飲みやすい液体製剤を与えることにより患者コンプライアンスの向上を助け得る。
【００７５】
[0085]  したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるシステアミンのグリセロールプロドラッグは、式（ＩＩＩ）による構造
【化２４】
2020505359.tif 000026
（式中：
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、
【化２５】
2020505359.tif 000027
であり、且つ少なくとも１つのＲ４は
【化２６】
2020505359.tif 000028
であり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ又は
【化２７】
2020505359.tif 000029
を含む、本明細書に記載される−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３などの生理学的に許容でき且つ切断可能な部分であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ又はアルキルである）又はその薬学的に許容できる溶媒和物若しくはエステルを有する。
【００７６】
[0086]  さらなる実施形態において、式（ＩＩＩ）によるプロドラッグは、以下の構造：
【化２８】
2020505359.tif 000030
のうちの１つを有する。
【００７７】
[0087]  上記の構造はグリセロールの３つのヒドロキシル基の全ての官能化を示しているが、実際には、グリセロールのヒドロキシル基、又はより広く言えば、Ｘ（Ｒ）ｎの前駆体の利用可能な官能基の、理論的最大の官能化は達成されないことがある。例えば、いくつかの実施形態において、グリセロール（本明細書に開示されるＸ（Ｒ）ｎの前駆体のいずれも含む）などのＸ（Ｒ）ｎの前駆体のヒドロキシル基の総数の官能化パーセント（すなわち実際／理論×１００）は、その中の全値及び部分範囲を含む約３０％〜約１００％の範囲、例えば、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約１００％である。
【００７８】
[0088]  実施形態において、本開示のプロドラッグのシステアミンのチオール及び／又はアミノ末端は、合成により修飾できる。実施形態において、γグルタミン酸（又はγグルタメート）は、アミド結合の形成によりアミノ末端に共有結合できる。したがって、いくつかの実施形態において、プロドラッグは、以下の構造：
【化２９】
2020505359.tif 000031
を有する少なくとも１つのＲ基を含む。
【００７９】
[0089]  γグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）は、ほとんどの細胞上に存在する膜結合酵素であり、シスチン症細胞により過剰発現されている。ＧＧＴは、γグルタミルアミノ酸を内部移行することが知られている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるシステアミンプロドラッグへのγグルタミルの共有結合は、細胞取り込みを向上させることができる。他の実施形態において、この修飾は、初回通過代謝及び排泄の減少により、バイオアベイラビリティも向上させることができ、それは用量及びシステアミンと関連する副作用を減少させる。
【００８０】
[0090]  本明細書に記載されるγグルタミルシステアミンプロドラッグの末端カルボン酸部分を合成により修飾して、経口バイオアベイラビリティを向上させることができる。実施形態において、カルボン酸部分は、エステル化することができる。エステル基は、投与後にエステラーゼにより加水分解され得る。
【００８１】
医薬組成物及び製剤
[0091]  実施形態において、本開示は、システアミンプロドラッグ又はその薬剤塩、溶媒和物、若しくはエステルを含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
[0092]  一実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、若しくは（ＩＩＩ）の１種以上の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物の１種以上、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルが投与されて、シスチン症並びにシスチン尿症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎臓疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、パーキンソン病、マラリア、神経精神疾患、癌（例えば、リンパ腫、骨髄腫など）、嚢胞性線維症、うつ病性障害、遺伝性ミトコンドリア病（例えば、リー症候群）、ＨＩＶ、統合失調症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、クローン病、潰瘍性大腸炎、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む他の代謝性及び神経変性疾患が治療される。
【００８３】
[0093]  本開示の一実施形態において、医薬組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、若しくは（ＩＩＩ）の１種以上の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを含む。
【００８４】
[0094]  一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、若しくは（ＩＩＩ）の１種以上の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを含む本明細書に記載される医薬組成物は、１種以上の追加の治療活性のある薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、１種以上の追加の治療活性のある薬剤には、通常のアレルギー関連医薬品、例えば、非限定的に、抗ヒスタミン剤（すなわち、テルフェナジン、アステマゾール（astemazole）、ロラタジン）；充血緩和剤（すなわち、プソイドエフェドリン）；ステロイド（すなわち、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン）；非ステロイド性抗炎症医薬品（すなわち、クロモリンナトリウム、ネドクロミル）；エピネフリン；及び気管支拡張剤（すなわち、β−アゴニスト、抗コリン作用薬）がある。特定の実施形態において、１種以上の追加の治療活性のある薬剤は、コルチコステロイドである。本開示と適合性があるコルチコステロイドには、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール並びにその塩、溶媒和物、及びエステルがあるが、これらに限定されない。
【００８５】
[0095]  本開示のさらなる実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、若しくは（ＩＩＩ）の１種以上の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステル、及び薬学的に許容できる賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容できる賦形剤及び補助剤は、種々の目的で組成物又は製剤に加えられる。別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、若しくは（ＩＩＩ）の１種以上の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを含む医薬組成物は、薬学的に許容できる担体をさらに含む。一実施形態において、薬学的に許容できる担体には、薬学的に許容できる賦形剤、結合剤、及び／又は希釈剤がある。一実施形態において、好適な薬学的に許容できる賦形剤には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒロドキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンがあるが、これらに限定されない。
【００８６】
[0096]  特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、医薬組成物に従来存在する他の添加物成分を、その分野で確立された使用量でさらに含み得る。そのため、例えば、医薬組成物は、例えば、止痒剤、収れん剤、局所麻酔、又は抗炎症剤など、適合性があり薬学的活性のある追加の材料を含むことがあり、或いは、染料、着香剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤、及び安定剤など、本発明の組成物の種々の剤形を物理的に製剤するのに有用な追加の材料を含むことがある。しかし、そのような材料は、添加される場合、本発明の組成物の成分の生物学的活性に過度に干渉してはいけない。製剤は滅菌することができ、望まれる場合、製剤のオリゴヌクレオチドと有害に相互作用しない補助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、香料及び／又は芳香性の物質などと混合されてよい。
【００８７】
[0097]  本開示の目的には、本開示の化合物は、薬学的に許容できる担体、補助剤、及びビヒクルを含む製剤での、経口的、非経口的、吸入スプレーによる、局所的、又は直腸内を含む種々の手段による投与のために製剤できる。本明細書での用語非経口は、種々の注入技法による皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注射を含む。本明細書での動脈内及び静脈内注射は、カテーテルによる投与を含む。
【００８８】
[0098]  本明細書に開示される化合物は、所望の投与経路に応じた一般に用いられる手順により製剤できる。したがって、本明細書に開示される化合物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳液の形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散化剤など製剤用剤を含み得る。本明細書に開示される化合物は、移植又は注射用の調合物としても製剤できる。そのため、例えば、化合物は、好適なポリマー性若しくは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳液として）若しくはイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤できる。或いは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、滅菌されたパイロジェン除去水、により構成するための粉末形態でもよい。これらの投与方法のそれぞれに好適な製剤は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに見いだすことができる。
【００８９】
[0099]  特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、又は打錠プロセスを含むがこれらに限定されない公知の技法を利用して調製される。
【００９０】
[0100]  一実施形態において、本開示は、薬学的に許容できる担体と組み合わされた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルを含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、好適な薬学的に許容できる担体には、不活性な固体充填剤又は希釈剤及び滅菌された水溶液又は有機溶液があるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる担体は当業者に周知であり、約０．０１〜約０．１Ｍ及び好ましくは０．０５Ｍリン酸緩衝液又は０．８％塩水があるが、これらに限定されない。そのような薬学的に許容できる担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、及び乳液でよい。本願での使用に好適な非水性溶媒の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがあるが、これらに限定されない。
【００９１】
[0101]  本願での使用に好適な水性担体には、塩水及び緩衝された媒体を含む、水、エタノール、アルコール性溶液／水溶液、グリセロール、エマルション、又は懸濁液があるが、これらに限定されない。経口担体は、エリキシル、シロップ、カプセル、錠剤などであり得る。
【００９２】
[0102]  本願での使用に好適な液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び加圧化合物の調製に使用できる。有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物などの薬学的に許容できる液体担体又は薬学的に許容できる油若しくは脂肪に溶解させても、又は懸濁させてもよい。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、染料、粘度調整剤、安定剤、又は浸透圧調整剤などの他の好適な医薬用添加剤を含んでよい。
【００９３】
[0103]  本願での使用に好適な液体担体には、水（上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体をある程度含む、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びそれらの誘導体、並びに油（例えば、分留されたヤシ油及び落花生油）があるが、これらに限定されない。非経口投与用に、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性のエステルも含み得る。滅菌された液体担体は、非経口投与用の化合物を含む滅菌された液体形態において有用である。本明細書に開示される加圧化合物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素でも、又は他の薬学的に許容できる噴射剤でもよい。
【００９４】
[0104]  本願での使用に好適な固体担体には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチル−セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの不活性な物質があるが、これらに限定されない。固体担体は、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用する１種以上の物質をさらに含み得る；それは、カプセル化材料もあり得る。散剤中で、担体は、微粉砕された活性化合物と混合された微粉砕された固体であり得る。錠剤中で、活性化合物は、必要な圧縮性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは９９％までの活性化合物を含む。好適な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂がある。錠剤は、任意選択で１種以上の副成分と共に、圧縮又は成形により製造できる。打錠剤は、好適な機械中で、任意選択で結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散化剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することにより調製できる。湿製錠は、好適な機械中で、不活性な液体希釈剤により湿らされた粉末化された化合物の混合物を成形することにより製造できる。
【００９５】
[0105]  錠剤は、任意選択で被覆されても、割線が入っていてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して、その中での有効成分の緩徐又は制御放出を与えて所望の放出プロファイルを与えるように製剤できる。錠剤には、任意選択で、胃以外の消化管の部分での放出を与えるように腸溶性コーティングを与えることができる。腸溶性コーティングに使用できる好適な材料には、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、酢酸トリメリト酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼインなどがあるが、これらに限定されない。
【００９６】
[0106]  本願での使用に好適な非経口担体には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、及び不揮発油があるが、これらに限定されない。静脈内担体には、流体及び栄養素補充剤、リンゲルのデキストロースに基づくものなど電解質補充剤などがある。例えば、抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガスなどの保存剤及び他の添加剤も存在してよい。
【００９７】
[0107]  本願での使用に好適な担体は、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと、当技術分野に公知である従来の技法を利用して混合できる。担体は、当技術分野に一般的に知られている通り、化合物と有害に反応しない方法を利用して滅菌することもできる。
【００９８】
[0108]  希釈剤を本発明の製剤に加えることができる。希釈剤は、固体医薬組成物及び／又は組み合わせの嵩を増加させ、組成物及び／又は組み合わせを含む医薬剤形を、患者及び介護人が容易に取り扱えるようにし得る。固体組成物及び／又は組み合わせ用の希釈剤には、例えば、微結晶性セルロース（例えば、AVICEL）、超微粒セルロース、ラクトース、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT(r)）、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクがある。
【００９９】
[0109]  追加の実施形態は、製剤が、固体、粉末、液体、及びゲルからなる群から選択される医薬製剤に関する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は固体である（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒、及び／又は集合体）。そのような実施形態の一部において、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むがこれらに限定されない、当技術分野に公知である１種以上の成分を含む固体医薬組成物。
【０１００】
[0110]  錠剤などの剤形に圧縮された固体医薬組成物は、その機能が圧縮後に有効成分と他の賦形剤を結合させることの補助を含む賦形剤を含み得る。固体医薬組成物及び／又は組み合わせ用の結合剤には、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えば、カーボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントゴム、水添植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL）、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON、PLASDONE）、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンがある。
【０１０１】
[0111]  圧縮された固体医薬組成物の患者の胃の中での溶解速度は、組成物及び／又は組み合わせへの崩壊剤の添加により増加し得る。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC-DI-SOL及びPRIMELLOSE）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON及びPOLYPLASDONE）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、EXPLOTAB）、ポテトスターチ、及びデンプンがある。
【０１０２】
[0112]  流動促進剤を加えて、圧縮されていない固体組成物及び／又は組み合わせの流動性を改善し、且つ投薬の正確度を改善することができる。流動促進剤として機能し得る賦形剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び第三リン酸カルシウムがある。
【０１０３】
[0113]  錠剤などの剤形が粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、組成物は、パンチ及びダイからの圧力を受ける。いくつかの賦形剤及び有効成分は、パンチ及びダイの表面に粘着する傾向を有し、それにより製品が穴及び他の表面の凹凸を有するようになり得る。滑沢剤を組成物及び／又は組み合わせに加えて、粘着性を減少させ、ダイからの製品の離型を容易にできる。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、水添植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛がある。
【０１０４】
[0114]  着香剤及び調味料は、剤形を患者にとってより味のよいものにする。本発明の組成物及び／又は組み合わせに含まれ得る、医薬製品用の通常の着香剤及び調味料には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸がある。
【０１０５】
[0115]  固体及び液体の組成物を、任意の薬学的に許容できる着色剤を使用して着色して、その外観を改善し、及び／又は患者の製品及び単位用量レベルの確認を容易にすることができる。
【０１０６】
[0116]  特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は液体である（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び／又は液剤）。そのような実施形態の一部において、液体医薬組成物は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、及び着色剤を含むがこれらに限定されない、当技術分野に公知である成分を使用して調製される。
【０１０７】
[0117]  液体医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、又は（ＩＩＩ）の化合物、並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及びエステル、並びに他の固体賦形剤であって、その成分が水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、又はグリセリンなどの液体担体に溶解又は懸濁する他の任意の固体賦形剤を使用して調製できる。
【０１０８】
[0118]  例えば、非経口投与用の製剤は、通常の賦形剤として、滅菌された水又は塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含み得る。とりわけ、生体適合性で生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御する有用な賦形剤であり得る。他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込型輸液系、及びリポソームがある。吸入投与用の製剤は、賦形剤として、例えばラクトースを含むか、又は例えば、ポリオキシエチレン−９−アウリル（auryl）エーテル、グリココーレート、及びデオキシコーレートを含む水溶液、又は点鼻剤の形態で投与するための油性溶液、若しくは鼻腔内に適用するためのゲルとしてであり得る。非経口投与用の製剤は、また、頬側投与のためにグリココーレートを、直腸投与のためにメトキシサリチレートを、又は膣内投与のためにクエン酸を含み得る。
【０１０９】
[0119]  液体医薬組成物は、組成物及び／又は組み合わせ全体に、液体担体に溶解性でない有効成分又は他の賦形剤を均一に分散させる乳化剤を含み得る。本発明の液体組成物及び／又は組み合わせにおいて有用であり得る乳化剤には、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールがある。
【０１１０】
[0120]  液体医薬組成物は、製品の食感を改善し、及び／又は消化管の内層を被覆する粘度上昇剤も含んでよい。そのような作用物質には、アラビアゴム、アルギン酸  ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン  グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、スターチ  トラガカント、及びキサンタンガムがある。
【０１１１】
[0121]  アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖などの甘味剤も、味の改善のために加えられてよい。
【０１１２】
[0122]  着香剤を使用して、味を改善することもできる。着香剤には、ミント、チェリー、アニス、ピーチ、アプリコット、リコリス、ラズベリー、バニラなど、人工及び天然の（例えば、果実抽出物）作用物質がある。
【０１１３】
[0123]  アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸などの保存剤及びキレート剤を、摂取に安全なレベルで加えて、貯蔵安定性を改善することができる。
【０１１４】
[0124]  液体組成物は、グコン酸（guconic acid）、乳酸、クエン酸、若しくは酢酸、グコン酸ナトリウム（sodium guconate）、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤も含んでよい。賦形剤の選択及び使用される量は、経験並びにその分野での標準的な手順及び参考資料の考察に基づいて製剤科学者により容易に決定され得る。
【０１１５】
[0125]  一実施形態において、医薬組成物は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内など）のために調製される。そのような実施形態の一部において、医薬組成物は担体を含み、水又はハンクス溶液、リンゲル液、若しくは生理食塩緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液などの水溶液中に製剤される。特定の実施形態において、他の成分が含められる（例えば、溶解を助け、又は保存剤として作用する成分）。特定の実施形態において、注射用懸濁剤は、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用して調製される。特定の注射用医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプル又は多用量容器に呈される。特定の注射用医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤であり、懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散化剤などの製剤用剤を含み得る。注射用医薬組成物での使用に好適な特定の溶媒には、親油性溶媒及びゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、並びにリポソームがあるが、これらに限定されない。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含み得る。任意選択で、そのような懸濁剤は、好適な安定剤又は医薬品の溶解度を増加させて高度に濃縮された液剤の調製を可能にする作用物質も含み得る。
【０１１６】
[0126]  滅菌された注射用調合物は、１，３−ブタン−ジオール中の溶液など非毒性の非経口的に許容できる希釈剤若しくは溶媒中の滅菌された注射用液剤若しくは懸濁剤であってよく、又は凍結乾燥された散剤として調製されてもよい。利用され得る許容できるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された不揮発油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用され得る。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。静脈内投与用の製剤は、滅菌された等張性水性緩衝液中の溶液を含む。必要な場合、製剤は、可溶化剤及び注射の部位の疼痛を和らげる局所麻酔薬も含み得る。一般的に、成分は、別々又は共に混合されて、単位剤形中に、例えば、凍結乾燥された乾燥散剤又は水分を含まない濃縮物として、活性薬剤の量を示すアンプル又は分包などの密封された容器中に供給される。化合物が注入により投与される場合、それは、滅菌された医薬品グレードの水、塩水、又はデキストロース／水を含む注入ボトルにより製剤中に分注され得る。化合物が注射により投与される場合、滅菌された注射用水又は塩水のアンプルが、投与前に成分を混合できるように提供され得る。
【０１１７】
[0127]  好適な製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性の抗生物質、及び製剤を意図される受容者の体液と等張性にする溶質を含み得る水性及び非水性の滅菌された注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌された懸濁剤をさらに含む。
【０１１８】
[0128]  特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、デポ製剤として製剤される。特定のそのようなデポ製剤は、典型的には、非デポ製剤よりも長時間作用する。特定の実施形態において、そのような製剤は、移植により（例えば皮下に又は筋肉内に）又は筋肉内注射により投与される。特定の実施形態において、デポ製剤は、好適なポリマー性若しくは疎水性の材料（例えば、許容できる油中の乳剤）若しくはイオン交換樹脂を使用して、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として調製される。
【０１１９】
[0129]  特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は送達系を含む。送達系の例には、リポソーム及びエマルションがあるが、これらに限定されない。特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む特定の医薬組成物を調製するのに有用である。特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
【０１２０】
[0130]  特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は共溶媒系を含む。そのような共溶媒系のいくつかは、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態において、そのような共溶媒系は、疎水性化合物用に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例はＶＰＤ共溶媒系であり、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Polysorbate 80及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の比率は、その溶解度及び毒性特性を著しく変えることなく大幅に変えることができる。さらに、共溶媒成分の同一性を変えることもできる：例えば、他の界面活性剤をPolysorbate 80の代わりに使用できる；ポリエチレングリコールの断片サイズを変えることができる；他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりにすることができる；及び他の糖又は多糖をデキストロースの代わりにすることができる。
【０１２１】
[0131]  特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は徐放系を含む。そのような徐放系の非限定的な例は、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスである。特定の実施形態において、徐放系は、その化学的性質によって、医薬品を、数時間、数日、数週間、又は数か月にわたって放出する。
【０１２２】
[0132]  本開示の適切な医薬組成物は、対象への組成物の臨床的に許容できる投与経路にしたがって決定され得る。組成物が投与される方法は、部分的に、原因及び／又は場所に依存する。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するだろう。方法は、所望の生物学的反応を得るための有効量の薬剤又は化合物（又は薬剤若しくは化合物を含む組成物）、例えば、治療される病態の症状を、全部又は一部分緩和するか、寛解させるか、又は予防するのに有効な量を投与することを含む。薬剤又は化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体は、経口的に、鼻腔内に、経皮的に、肺に、吸入により、頬側に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸内に、胸膜内に、くも膜下腔内に、門脈内に、及び非経口的に投与される。
【０１２３】
[0133]  特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与用に調製される。そのような実施形態の一部において、医薬組成物は、１種以上の薬剤と薬学的に許容できる担体とを合わせることにより製剤される。そのような担体のいくつかにより、医薬組成物は、対象による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤されることが可能になる。好適な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、メイズデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調合物があるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、そのような混合物は、任意選択で粉砕され、補助剤が任意選択で加えられる。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤又は糖衣錠コアを得るように形成される。特定の実施形態において、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、若しくはその塩、アルギン酸ナトリウムなど）が加えられる。
【０１２４】
[0134]  特定の実施形態において、糖衣錠コアには、コーティングが与えられる。そのような特定の実施形態において、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択で含み得る濃縮糖液を使用できる。染料又は顔料を、錠剤又は糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０１２５】
[0135]  特定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み型カプセルである。そのような押し込み型カプセルのいくつかは、１種以上の本発明の医薬品を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤の１種以上並びに、任意選択で、安定剤と混合された状態で含む。特定の実施形態において、経口投与用の医薬組成物は、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤でできた柔らかく密封されたカプセルである。特定のソフトカプセルにおいて、１種以上の本発明の医薬品は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁されている。さらに、安定剤が加えられ得る。
【０１２６】
[0136]  他の実施形態において本開示の化合物は、静脈内経路により投与される。さらなる実施形態において、非経口投与は、ボーラス剤で、又は注入により与えられ得る。
【０１２７】
[0137]  特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の症状を予防するか、緩和するか、若しくは寛解させるのに充分であるか、又は治療されている対象の生存を長くするのに充分である。治療上有効な量の決定は、充分に当業者の能力内である。
【０１２８】
[0138]  種々の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、若しくはエステルの量は、その間の全値及び部分範囲を含み約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重で、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇで投与され得る。
【０１２９】
[0139]  薬学的に許容できる混合物における開示される化合物の濃度は、投与される化合物の用量、利用される化合物の薬物動態的特性、及び投与経路を含むいくつかの因子により変わるだろう。薬剤は、単回投与又は反復投与により投与できる。本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び病状；治療される病態の重症度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに利用される特定の化合物又はその塩を含む種々の因子に応じて選択される。治療は、患者の全体的な健康状態、並びに選択される化合物の製剤及び投与経路を含むいくつかの因子により、毎日又はより頻繁に投与され得る。通常の技量を有する医師又は獣医は、病態の進行を予防し、阻止し、又は抑えるのに要求される薬物の有効量を容易に決定し、処方できる。
【０１３０】
[0140]  本開示の化合物又は医薬組成物は、単一又は複数の投薬単位形態で製造及び／又は投与できる。
【０１３１】
治療の方法
[0141]  実施形態において、本開示のシステアミンプロドラッグ及びその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、又はエステルを使用して、シスチン症並びにシスチン尿症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、パーキンソン病、マラリア、神経精神疾患、癌（例えば、リンパ腫、骨髄腫など）、嚢胞性線維症、うつ病性障害、遺伝性ミトコンドリア病（例えば、リー症候群）、ＨＩＶ、統合失調症、小児性神経セロイドリポフスチン沈着症、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む他の代謝性疾患及び神経変性疾患を治療できる。
【０１３２】
[0142]  実施形態において、システアミンプロドラッグ並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及びエステル（例えば、先に議論された本開示の化合物）を細胞内酸化防止剤として使用できる。システアミンなどのチオール含有化合物は、最も重要で活性のある細胞内酸化防止剤の１つである。
【０１３３】
[0143]  実施形態において、システアミンプロドラッグ並びにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及びエステル（例えば、先に議論された本開示の化合物）を放射線防護剤として使用できる。システアミンは、動物を骨髄及び胃腸の放射線症候群から保護する。ＳＨ化合物の重要性の根拠は、有糸分裂細胞の観察結果によりさらに支持される。これらは、細胞増殖死の点で放射線障害に最も感受性があり、最低濃度のＳＨ化合物を有すると記載されている。逆に、Ｓ期細胞は、同じ基準を利用すると放射線障害に最も抵抗性があり、最高濃度の内在ＳＨ化合物を示した。さらに、有糸分裂細胞がシステアミンにより処理された場合、それらは放射線に対する抵抗性が非常に強くなった。システアミンが、誘起される変異に対して細胞を直接保護し得ることも注目された。保護は、直接又はタンパク質結合ＧＳＨの放出を介してのいずれかによる、フリーラジカルの捕捉から生じると考えられる。システアミンを補酵素Ａから遊離させる酵素が、鳥類の肝臓及び豚の腎臓で報告された。最近、肝臓毒性薬剤アセトアミノフェン、ブロモベンゼン、及びファロイジンに対するシステアミンの保護効果を示す研究が現れた。
【０１３４】
合成スキーム
[0144]  本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知であるいくつかの方法で調製できる。例としては、本発明の化合物は、有機合成化学の分野に公知である合成方法又は当業者により認識されるその変形体と共に、以下に記載される方法を利用して合成できる。好ましい方法には、以下に記載される方法があるが、これに限定されない。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献中の公知の手順により、若しくは説明される通り製造される。本開示の化合物は、一般的スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及び／又はＥに略述される工程にしたがって合成できる。有機合成化学の当業者は、例えば、種々の機構が一級又は二級アルコールを要するため、前駆体Ｘ（ＯＨ）ｎの選択が所望の生成物及び／又は使用される試薬に部分的に依存することを認識するだろう。以下の一般的スキームＡに示される通り、Ｘ（Ｒ）ｎの前駆体Ｘ（ＯＨ）ｎのヒドロキシル基を、例えば、好適なルイス酸若しくはブレンステッド酸又は他の触媒により活性化された無水物を使用して、最初にカーボネートに転化し、次いで、システアミン（又はアミン基が保護された基（protected group）（ＰＧ）により保護されているシステアミン）と反応させると、本開示のプロドラッグが形成する。或いは、一般的スキームＢに示されている通り、システアミン（又はアミノ保護誘導体）を、例えば、好適なルイス酸若しくはブレンステッド酸又は他の触媒により活性化された無水物を使用してチオカーボネートに転化して、次いでＸ−ＯＨのヒドロキシル基と反応させると、１つ以上のチオカーボネート基を含む本開示のプロドラッグを形成することができる。一般的スキームＣに示される通り、前駆体Ｘ（ＯＨ）ｎのヒドロキシル基を、例えば、周知の酸化剤を使用して、直接又はアルデヒドを経てカルボン酸に転化し、次いでシステアミンと反応させると、本開示のチオエステルプロドラッグを形成することができる。一般的スキームＤに示されている通り、前駆体Ｘ（ＯＨ）ｎのヒドロキシル基をハライドに転化し、次いでシステアミン（又はアミノ保護誘導体）と反応させ、それに続いて硫黄を酸化すると、本開示のスルホキシドプロドラッグを形成することができる。一般的スキームＥは、ジスルフィド含有プロドラッグの形成を表し、その調製は、前駆体Ｘ（ＯＨ）ｎのヒドロキシル基をハライドに転化し、次いでチオールに転化し、それに続いてシステアミン（又はアミノ保護誘導体）の添加により、本開示のジスルフィドプロドラッグが形成されることによる。ジスルフィドプロドラッグの形成は、チオールの望まれない二量体化を防ぐ当技術分野に公知である試薬、例えば、ＢｔＣｌ／ＢｔＨの使用により補助することができる。
一般的スキームＡ．
【化３０】
2020505359.tif 000032
一般的スキームＢ．
【化３１】
2020505359.tif 000033
一般的スキームＣ．
【化３２】
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一般的スキームＤ．
【化３３】
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一般的スキームＥ．
【化３４】
2020505359.tif 000036
【０１３５】
[0145]  当業者は、上記のスキームを使用しても、有機合成化学の分野に公知である合成方法に基づいて改変しても、本開示のプロドラッグを合成できることを認識するだろう。例えば、Ｘ（ＯＲ）ｎの前駆体の２つ以上のヒドロキシル基が、上記スキームにしたがって置換され得る。同様に、修飾されたシステアミン出発物質を調製して、本明細書に記載されるプロドラッグの形成に使用することができ、上記スキームの生成物をさらに反応させて、末端−ＮＨ２基を適切に置換することができる。さらに、周知の保護基を使用して選択性を向上させることができる。好適な合成方法の非限定的な例は、そのそれぞれの内容全体が参照により全体として全目的のために本明細書に組み込まれている米国特許第５，９６７，９７９号、Frost et al., European Journal of Medicinal Chemistry (2016), 109, 206-215, Dasgupta, F. et al., Carbohydrate Research, (1980), 80, 346-349, Lu, K, et al., Tetrahedron (2004), 60(40), 8967-8973)及びCarey, F. and Sundberg, R., Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis. Part B. 5th Ed. New York: Springer, 2007, Khodari et al., Synthesis (2008), 1682-1684, Qian, W. and Pei, L Synlett (2006), 709-712, Wuts, P. and Greene, T., Green’s Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. New Jersey: John Wiley & Sons, 2007, Stellenboom, et al., Tetrahedron (2010), 66(17), 3228-3241, Stellenboom, et al., Tetrahedron Leters (2010), 51, 5309-5312に見いだすことができる。特に、先に述べられた一般的な合成スキームは、以下のスキーム１〜４に示される通り、グリセロールを部分として使用してプロドラッグの合成に応用できる。
【化３５】
2020505359.tif 000037
【化３６】
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【化３７】
2020505359.tif 000039
【化３８】
2020505359.tif 000040
【０１３６】
[0146]  上述の一般的な合成スキームは、本明細書に記載されるＸの前駆体又は当業者に公知である他のヒドロキシル化された薬学的に許容できる部分にあるヒドロキシル基の１つ以上に適用できる。
【実施例】
【０１３７】
実施例
[0147]  種々の発明の実施形態が、本明細書に記載され説明されてきたが、当業者は、機能を実施するための、及び／又は結果及び／又は本明細書に記載される利点の１つ以上を得るための種々の他の手段及び／又は構造を容易に想像するだろうが、そのような変形体及び／又は改変体のそれぞれは本明細書に記載される発明の実施形態の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全パラメーター、寸法、材料、及び構成が例示的なものとされ、実際のパラメーター、寸法、材料、及び／又は構成が、本発明の教示が使用される具体的な用途又は複数の用途に依存することを容易に認識するだろう。当業者は、定型的な実験を利用するのみで、本明細書に記載される具体的な発明の実施形態の多くの等価物を認めるか、又は確かめることができるだろう。したがって、前記実施形態が例としてのみ提示され、添付される特許請求の範囲及びその等価物の範囲内であることを理解されたい；発明の実施形態は、具体的に説明され請求項に記載されているのとは別の方法で実施できる。本開示の発明の実施形態は、本明細書に記載されるそれぞれ個別の特徴、系、物品、材料、キット、及び／又は方法を対象としている。さらに、２つ以上のそのような特徴、系、物品、材料、キット、及び／又は方法のあらゆる組み合わせは、そのような特徴、系、物品、材料、キット、及び／又は方法が互いに矛盾しない場合、本開示の発明の範囲内に含まれる。
【０１３８】
[0148]  上述の実施形態は、多くの方法のいずれでも実施可能である。また、種々の発明の概念は、１つ以上の方法として具体化でき、その例は提供されてきた。方法の一部として実施された行為は、任意の好適な方法で並べられ得る。したがって、説明されたものとは異なる順序で行為が実施される実施形態が構成され得るが、それは、説明的な実施形態において連続的な行為として示されたにもかかわらず、いくつかの行為を同時に実施することを含み得る。
【０１３９】
[0149]  実施例１：グリセロールシステアミン酸塩の合成
【化３９】
2020505359.tif 000041
[0150]  中間体１（Ｉｎｔ−１）の合成
[0151]  クロロギ酸４−ニトロフェニル（３．０当量）をジクロロメタンに溶解させ、−１０℃に冷却した。次いで、ピリジンに溶解したグリセロール（４．５当量）を、溶液へのゆっくりとした滴加により加えた（「逆添加」）。反応混合物を２０℃に温め、２時間撹拌した。完了と同時に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５当量）を加えて、形成した全ピリジン塩を有機液から抽出した。次いで、有機層を回収し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（３×）でさらに洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を濃縮すると所望の生成物が生じた（スキーム５）。精製は、ＥｔＯＡｃ（２体積）を使用して固体を溶解させ、ヘプタン（１体積）を使用して２３℃で一晩の緩徐な結晶化を促進して、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶化により実施した。沈殿した生成物を回収し、真空ろ過により乾燥させると、精製されたＩｎｔ−１が生じた（図１Ａ）。Ｉｎｔ−１の構造を１Ｈ  ＮＭＲにより確認した（図１Ｂ）。
【０１４０】
[0152]  グリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミン（Ｉｎｔ−２）の合成
[0153]  Ｉｎｔ−１とＮ−Ｂｏｃ−システアミン（３．０当量）を、２０℃のジクロロメタン中で合わせ、それに続いて少量ずつＤＭＡＰ（４．０当量）を加えた。反応物を３０分間撹拌すると、その時点で転化は完了した。有機液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して（３×）、ＤＭＡＰ塩を除去し、Ｋ２ＣＯ３（水溶液）でさらに洗浄して、４−ニトロフェノール副生成物を除去した。Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、それに続いて溶媒を濃縮すると、所望の粗生成物を与えた。グリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミンの構造を、ＵＰＬＣ／ＭＳ（図２）及び１Ｈ  ＮＭＲ（図３）により肯定的に確認し、Ｉｎｔ−１から区別した（図４）。
【０１４１】
[0154]  グリセロールシステアミン塩酸塩の合成
[0155]  グリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミンを、１０％ｗ／ｗ  ＨＣｌ（気体）のＥｔＯＨ溶液（１０当量）に溶解させ、混合物を６５℃で３時間撹拌した（スキーム５）。反応が進行するにつれ、白色固体が溶液から微細な粉末として沈殿した。完了と同時に、反応混合物を０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。溶媒を真空下で一部除去し、その時点でＭｅＯＨを加えた。内容物を真空下４０℃で１時間加熱して、溶媒の残りを除去し、それに続いて真空下のデシケーター中で無水リン酸（強力な脱水剤）の存在下で乾燥させた。得られたガラス質固体の構造を、ＵＰＬＣ／ＭＳ（図５）及び１Ｈ  ＮＭＲ（図６）により、所望のグリセロールシステアミン塩酸塩であると確認した。
【０１４２】
[0156]  実施例２：逆グリセロールシステアミン生成物（ＲＰ−１）の合成
【化４０】
2020505359.tif 000042
[0157]  グリセロールシステアミントリフルオロ酢酸塩の合成
[0158]  グリセロールＮ−Ｂｏｃ−システアミンをジクロロメタンに溶解させた。トリフルオロ酢酸（２０当量）を２０℃で滴加した。２時間後、出発物質は完全に消費され、生成物形成をＵＰＬＣ／ＭＳ（図７）により確認した。グリセロールシステアミントリフルオロ酢酸塩を有機層から水により抽出すると、所望の生成物（スキーム６）の水溶液を与え、次の工程で直接使用した。
【０１４３】
[0159]  上記で調製されたグリセロールシステアミントリフルオロ酢酸塩の水溶液を、０．１Ｍ  ＮａＯＨの滴下により、溶液がｐＨ９〜１０になるまで処理した（スキーム６）。ＵＰＬＣ／ＭＳにより、同じ精密質量を有するが出発物質から保持時間がずれた新たなピークに基づいて、所望の生成物の形成が示された（図８）。単離後に、ＲＰ−１の構造を、１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹ分析によりさらに検証した（図９）。
【０１４４】
実施例３：グリセロールシステアミン塩酸塩の薬物動態（ＰＫ）試験
[0160]  ＰＫ試験の目的は、ラットへのグリセロールシステアミン塩酸塩の経口投薬後の（ＰＯ投与のビヒクル：水、ｐＨ４）システアミンのインビボの薬物動態を評価することであった。経口投与並びに門脈及び心臓からの（ＨＰＶプロトコル）採血後の吸収及び肝抽出情報を評価した。
【０１４５】
[0161]  実験計画：２７匹の雄性ＣＤラット（およその体重：２５０〜３００ｇ）に、グリセロールシステアミン塩酸塩（ＭＷ塩＝５１０．８９；ＭＷ遊離塩基＝４０１．０７；純度＝９３．８％）を、１００ｍｇ／ｋｇの目標投与濃度（投与体積＝５ｍｌ／ｋｇ）でそれぞれ経口投与した。血液試料を、投与量投与の後２４時間まで間隔をおいて回収した（各時点あたりｎ＝３の動物）。
【０１４６】
[0162]  試料の回収及び取り扱い：経口投与後、血液試料を、深いイソフルオラン（Isofluorane）麻酔下で、各ラット（各時点あたり３ラット）の門脈及び心臓から回収した。血液をＥＤＴＡカリウムチューブに、投与後の以下の時点のそれぞれで回収した（実際の時間が記録される）：投薬後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間。全ての血液試料を、回収後、完全だが穏やかに混合し、氷上に配置し、できるだけ速やかに遠心分離して（０℃にて２０００ｇで５分間）、血漿を調製した。複製５０μＬアリコートの血漿試料をマイクロニックチューブに移した。
【０１４７】
[0163]  血漿試料調製：
１．Tecanを使用してマイクロニックチューブ中で５μＬのＷＳを４５μＬの新鮮な血漿に加えることにより、較正標準（ＣＳ）及び品質管理（ＱＣ）血漿試料を調製した。
２．Tecanを使用してマイクロニックチューブ中で５μＬのＷＳＱＣを４５μＬの水に加えることにより、疑似ＱＣを調製した。
３．ＣＳ、ＱＣ、疑似ＱＣ、及びブランクを、２００μＬのＫＣｌ溶液（１．１５％）で希釈した。
４．血漿回収を、ラボラトリーオートメーションシステム（ＬＡＳ）により実施した。５０μＬの全血漿を、２００μＬのＫＣｌ溶液（１．１５％）を含むマイクロニックチューブに移した。
５．全試料を、内部標準としての２０μＬのグルタチオンエチルエステル（水中０．０１ｍｇ／ｍＬ）及び１００μＬのエルマン試薬（水中１０ｍＭ）で希釈した。
６．混合物を１分間ボルテックスで混合し、それに続いて２０μＬの３％トリクロロ酢酸を加えた。
７．沈殿したタンパク質を遠心分離（３０００ｇ×５分）により除いた。
８．試料を、分析の前に−８０℃で保存した。
９．解凍後、試料上清を、Hamiltonを使用して９６ウェルプレートに移し、水中０．１％のＨＣＯＯＨで希釈した（１：５希釈）。
【０１４８】
[0164]  血漿試料分析：タンパク質沈殿に基づく方法と、それに続くＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析を利用して、試料をシステアミンに関してアッセイした。試験試料を、別個のバッチで、較正曲線を構築するために使用する較正標準（ＣＳ）及び特異度を評価するために使用するブランク試料（ダブルブランクも含む）と共に分析した。品質管理試料（ＱＣ）を調製して、較正標準の正しい調製を制御し、方法の性能をモニターした。適切な薬物動態パラメーター（例えば、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−２４）の生成のために、血漿中のシステアミンの結果を、Phoenix WinNonlin v6.3ソフトウェアを使用してノンコンパートメント薬物動態分析にかけた。プロドラッグ及びその生成物の存在をモニターしたが、門脈と全身の血漿の両方において定量化したわけではない。
【０１４９】
[0165]  ＰＫ結果：グリセロール部分を考慮に入れて、薬物（システアミン塩酸塩）とプロドラッグ（グリセロールシステアミン塩酸塩）との間の補正率を１．５と決定した。したがって、プロドラッグとして投与された対応するシステアミン投与量は６６．６ｍｇ／ｋｇであった。１．５の補正率を適用して、データを１００ｍｇ／ｋｇシステアミンに正規化した。プロドラッグ投与後の門脈血漿中のシステアミン濃度は、システアミン塩酸塩投与後に観察されるものと同等であった。全身曝露は、約１．７分の１であり、異なる肝抽出をもたらした。システアミン肝抽出は、システアミン塩酸塩を投与した場合０．３であったが、プロドラッグを投与した場合はより高かった（ＥＨ＝０．６）。吸収率は同等であった（表１）。肝抽出の違いは、薬物の性質の違いではなく与えた投与量を反映するので、このデータに基づく結論は、システアミン塩酸塩が胃腸（ＧＩ）管中でグリセロールプロドラッグ部分から完全に分離しているということである。
【０１５０】
【表１】
2020505359.tif 000043
【図１Ａ】
2020505359.tif 000063
【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020505359.tif 000069
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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