(57)【要約】細菌またはウイルスなどの遺伝的にプログラムされた微生物、その医薬組成物、ならびにがんをモジュレートおよび処置する方法が開示される。本開示は、腫瘍および腫瘍細胞を選択的に標的とする微生物であって、腫瘍部位で局所的に産生される１つまたは複数の抗がん分子、例えば、免疫モジュレーターを産生することができる微生物の組成物、方法および使用を提供する。ある特定の態様では、本開示は、１つまたは複数の抗がん分子、例えば、免疫モジュレーターを産生するように操作されている、微生物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数の抗がん分子を産生するための遺伝子配列（複数可）を含む遺伝子操作された微生物であって、前記遺伝子配列（複数可）が、自然には前記遺伝子配列と関連していないプロモーターに作動可能に連結しており、前記１つまたは複数の抗がん分子が、
（ａ）免疫活性化およびプライミング、
（ｂ）免疫増強、
（ｃ）Ｔ細胞拡大増殖、
（ｄ）間質モジュレーション、および
（ｅ）これらの組合せ
から選択されるエフェクター機能を促進する、遺伝子操作された微生物。
【請求項２】
細菌である、請求項１に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項３】
前記細菌が、腫瘍を標的とする細菌である、請求項２に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項４】
前記細菌が、グラム陽性菌である、請求項２または請求項３に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５】
前記細菌が、グラム陰性菌である、請求項２または請求項３に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項６】
前記細菌が、偏性嫌気性細菌である、請求項２〜５のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項７】
前記細菌が、通性嫌気性細菌である、請求項２〜５のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項８】
前記細菌が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ  ＮＴ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍから選択される、請求項４に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項９】
前記細菌が、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ、およびＥ．ｃｏｌｉ  Ｋ−１２から選択される、請求項５に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１０】
前記プロモーターが、誘導性プロモーターである、請求項２〜９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１１】
前記誘導性プロモーターが、低酸素または嫌気条件により誘導される、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２】
前記誘導性プロモーターが、腫瘍の低酸素環境により誘導される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１３】
前記誘導性プロモーターが、ＦＮＲ誘導性プロモーター、ＡＮＲ誘導性プロモーター、およびＤＮＲ誘導性プロモーターから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１４】
前記プロモーターが、構成的プロモーターである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項１５】
前記遺伝子配列（複数可）が、ヒアルロニダーゼをコードする、請求項１〜１４のいずれかに記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項１６】
前記遺伝子配列（複数可）が、ヒトヒアルロニダーゼをコードする、請求項１５に記載の遺伝子操作された微生物。
【請求項１７】
前記遺伝子配列（複数可）が、ヒアルロニダーゼをコードする、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１８】
前記ヒアルロニダーゼが、分泌される、請求項１７に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１９】
前記ヒアルロニダーゼが、細胞表面に提示される、請求項１７に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２０】
前記遺伝子配列（複数可）が、抗ＣＤ４０抗体をコードする、請求項２〜１９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２１】
前記抗ＣＤ４０抗体が、ｓｃＦｖである、請求項２０に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２２】
前記抗ＣＤ４０抗体が、分泌される、請求項２０または２１に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２３】
前記抗ＣＤ４０抗体が、細胞表面に提示される、請求項２０または２１に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２４】
前記遺伝子配列（複数可）が、ＣＤ４７を標的とする抗がん分子をコードする、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２５】
ＣＤ４７を標的とする前記抗がん分子が、ＳＩＲＰアルファの可溶性形態である、請求項２４に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２６】
ＳＩＲＰアルファの前記可溶性形態が、分泌される、請求項２５に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２７】
ＳＩＲＰアルファの前記可溶性形態が、表面提示される、請求項２５に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２８】
ＣＤ４７を標的とする前記抗がん分子が、抗ＣＤ４７抗体である、請求項２４に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項２９】
前記抗ＣＤ４７抗体が、ｓｃＦｖである、請求項２８に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３０】
前記抗ＣＤ４７抗体が、分泌される、請求項２８または２９に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３１】
前記抗ＣＤ４７抗体が、表面提示される、請求項２８または２９に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３２】
前記遺伝子配列（複数可）が、ＣＸＣＬ１０をコードする、請求項２〜３１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３３】
前記ＣＸＣＬ１０が、分泌される、請求項３２に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３４】
前記ＣＸＣＬ１０が、表面提示される、請求項３２に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３５】
前記遺伝子配列（複数可）が、ＩＬ−１５をコードする、請求項２〜３４のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３６】
前記ＩＬ−１５が、分泌される、請求項３５に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３７】
前記ＩＬ−１５が、表面提示される、請求項３５に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３８】
前記遺伝子配列が、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｏｍｐＡ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ｆｄｎＧ、ｄｍｓＡ、ＰｅｌＢ、ｔｏｌＢ、ｔｏｒＴ、ｄｓｂＡ、ＧｌｔＩ、ＧｓｐＤ、ＨｄｅＢ、ＭａｌＥ、ｍｇｌＢ、ＯｐｐＡ、ＰｐｉＡ、ｌａｍｂ、ＥＣＯＬＩＮ＿０５７１５、ＥＣＯＬＩＮ＿１６４９５、ＥＣＯＬＩＮ＿１９４１０、およびＥＣＯＬＩＮ＿１９８８０分泌シグナルから選択される分泌タグを含む、請求項２〜３７のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項３９】
前記分泌タグが、ＰｈｏＡである、請求項３８に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４０】
ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む、請求項２〜３９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４１】
欠失または突然変異した外膜タンパク質が、ＰＡＬである、請求項４０に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４２】
アデノシンの消費のための遺伝子配列（複数可）を含む、請求項２〜４１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４３】
前記アデノシンの消費のための遺伝子配列（複数可）が、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む、請求項４２に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４４】
前記アデノシンの消費のための遺伝子配列（複数可）が、アデノシンを移入するための輸送体をコードする、請求項２〜４３のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４５】
輸送体をコードする前記遺伝子配列（複数可）が、ｎｕｐＣを含む、請求項４４に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４６】
輸送体をコードする前記遺伝子配列（複数可）が、ｎｕｐＧを含む、請求項４４または請求項４５に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４７】
前記遺伝子配列（複数可）が、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、およびｎｕｐＣを含む、請求項４４または請求項４５に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４８】
前記遺伝子配列（複数可）が、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、およびｎｕｐＧを含む、請求項４４または請求項４６に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項４９】
アルギニンの産生のための遺伝子配列（複数可）を含む、請求項２〜４８のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５０】
前記遺伝子配列が、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、およびｃａｒＢから選択される１つまたは複数のアルギニン生合成遺伝子をコードする、請求項４９に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５１】
アルギニンリプレッサー遺伝子（ａｒｇＲ）において欠失または突然変異を含む、請求項４９または請求項５０に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５２】
前記遺伝子配列（複数可）が、フィードバック耐性ａｒｇＡをコードする、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５３】
キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列（複数可）を含む、請求項２〜５２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５４】
前記キヌレニナーゼが、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである、請求項５３に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５５】
ｔｒｐＥにおいて突然変異または欠失を含む、請求項５３または請求項５４に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５６】
トリプトファンの産生のための遺伝子配列（複数可）を含む、請求項２〜５５のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５７】
ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡ、ａｒｏＧ、およびＳｅｒＡから選択される１つまたは複数の遺伝子配列（複数可）をさらに含む、請求項５６に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５８】
ａｒｏＧのフィードバック耐性形態（ａｒｏＧｆｂｒ）を含む、請求項５６または５７に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項５９】
ｔｒｐＥのフィードバック耐性形態（ｔｒｐＥｆｂｒ）を含む、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項６０】
ｔｒｐＲにおいて突然変異または欠失を含む、請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項６１】
ｔｎａＡにおいて突然変異または欠失を含む、請求項５６〜６０のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項６２】
抗生物質耐性遺伝子配列を含む、請求項２〜６１のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項６３】
前記遺伝子配列（複数可）の１つまたは複数が、染色体上に存在する、請求項２〜６２のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項６４】
前記遺伝子配列（複数可）の１つまたは複数が、プラスミド上に存在する、請求項２〜６３のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項６５】
請求項２〜６４のいずれかに記載の細菌と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６６】
１つまたは複数の化学療法剤をさらに含む、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記化学療法剤が、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ（登録商標）、Ｂｅｌｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（登録商標）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ（登録商標）、５−フルオロウラシル、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（登録商標）、およびゲムシタビンから選択される、請求項６６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
膵管癌の処置のための、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
請求項２〜６９のいずれか一項に記載の細菌と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項７１】
１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターをさらに含む、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記チェックポイントインヒビターが、ＣＴＬＡ−４インヒビター、ＰＤ−１インヒビター、およびＰＤ−Ｌ１インヒビターから選択される、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＰＤ−１抗体である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
結腸直腸癌の処置、管理および予防において使用するための、請求項６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７８】
肝細胞癌の処置、管理および予防において使用するための、請求項６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
進行固形腫瘍の処置、管理および予防において使用するための、請求項６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
請求項６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物と１つまたは複数の化学療法剤とを含む医薬品キット。
【請求項８１】
前記化学療法剤が、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ（登録商標）、Ｂｅｌｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（登録商標）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ（登録商標）、５−フルオロウラシル、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（登録商標）、およびゲムシタビンから選択される、請求項８０に記載の医薬品キット。
【請求項８２】
前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、請求項８１に記載の医薬品キット。
【請求項８３】
膵管癌の処置のための、請求項８０または請求項８１に記載の医薬品キット。
【請求項８４】
請求項６５〜７６のいずれかに記載の医薬組成物と１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターとを含む医薬品キット。
【請求項８５】
前記免疫チェックポイントインヒビターが、ＣＴＬＡ−４インヒビター、ＰＤ−１インヒビター、およびＰＤ−Ｌ１インヒビターから選択される、請求項８４に記載の医薬品キット。
【請求項８６】
前記免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される、請求項８４または請求項８５に記載の医薬品キット。
【請求項８７】
結腸直腸癌の処置、管理および予防において使用するための、請求項８０〜８６のいずれかに記載の医薬品キット。
【請求項８８】
肝細胞癌の処置、管理および予防において使用するための、請求項８０〜８６のいずれかに記載の医薬品キット。
【請求項８９】
進行固形腫瘍の処置、管理および予防において使用するための、請求項８０〜８６のいずれかに記載の医薬品キット。
【請求項９０】
がんの処置またはモジュレートを必要とする対象のがんを処置またはモジュレートする方法であって、請求項８０〜８６のいずれかに記載の医薬品キットの成分を含む処置レジメンを前記対象に施すステップを含む方法。
【請求項９１】
前記がんが、副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば、星細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫）、気管支腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化器がん、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、心臓がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄系白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、小腸がん、胃がん、奇形腫、精巣がん、のどのがん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常型小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
がんの処置またはモジュレートを必要とする対象のがんを処置またはモジュレートする方法であって、請求項６５〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項９３】
前記がんが、副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば、星細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫）、気管支腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化器がん、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、心臓がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄系白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、小腸がん、胃がん、奇形腫、精巣がん、のどのがん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常型小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記細菌が、腫瘍内投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記細菌が、経口投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記細菌が、全身投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
がんの処置またはモジュレートを必要とする対象のがんを処置またはモジュレートする方法であって、請求項６５〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む処置レジメンを含む方法。
【請求項９８】
前記細菌の前に、後に、またはそれと同時に、１つまたは複数の化学療法剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記化学療法剤が、Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ（登録商標）、Ｂｅｌｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（登録商標）、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ（登録商標）、５−フルオロウラシル、Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（登録商標）、Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（登録商標）、Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（登録商標）、およびゲムシタビンから選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記化学療法剤が、ゲムシタビンである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記細菌が、経口投与される、請求項９７〜１００のいずれかに記載の方法。
【請求項１０２】
前記細菌が、腫瘍内投与される、請求項９７〜１００のいずれかに記載の方法。
【請求項１０３】
前記細菌が、全身投与される、請求項９７〜１００のいずれかに記載の方法。
【請求項１０４】
前記がんが、副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば、星細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫）、気管支腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化器がん、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、心臓がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄系白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、小腸がん、胃がん、奇形腫、精巣がん、のどのがん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常型小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
がんの処置またはモジュレートを必要とする対象のがんを処置またはモジュレートする方法であって、請求項６５〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む処置レジメンを含む方法。
【請求項１０６】
前記細菌の前に、後に、またはそれと同時に、１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを投与するステップをさらに含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記チェックポイントインヒビターが、ＣＴＬＡ−４インヒビター、ＰＤ−１インヒビター、およびＰＤ−Ｌ１インヒビターから選択される、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、および抗ＰＤ−Ｌ１抗体から選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
結腸直腸癌の処置、管理および予防において使用するための、請求項１０５〜１０８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１０】
肝細胞癌の処置、管理および予防において使用するための、請求項１０５〜１０８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１１】
進行固形腫瘍の処置、管理および予防において使用するための、請求項１０５〜１０８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１２】
前記遺伝子配列が、安定化ポリペプチドをコードする配列を含む、請求項２〜６４のいずれかに記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１１３】
前記遺伝子配列が、ペプチドリンカーをコードする配列をさらに含む、請求項１１２に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１１４】
前記コードされている抗がん分子が、ペプチドリンカーまたはペプチド結合を介して前記安定化ポリペプチドに連結されている、請求項１１３に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１１５】
前記コードされている抗がん分子のＣ末端が、ペプチドリンカーまたはペプチド結合を介して前記安定化ポリペプチドのＮ末端に連結されている、請求項１１３または請求項１１４に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１１６】
前記抗がん分子のＮ末端が、ペプチドリンカーまたはペプチド結合を介して前記安定化ポリペプチドのＣ末端に連結されている、請求項１１３または請求項１１４に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１１７】
前記安定化ポリペプチドが、免疫グロブリンＦｃポリペプチドを含む、請求項１１２〜１１６のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１１８】
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域の少なくとも一部分を含む、請求項１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１１９】
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む、請求項１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２０】
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン重鎖ＣＨ１定常領域の少なくとも一部分を含む、請求項１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２１】
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも一部分を含む、請求項１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２２】
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、免疫グロブリン可変ヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域および免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む、請求項１１７に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２３】
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、ヒトＩｇＧ  Ｆｃポリペプチドである、請求項１１７〜１２２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２４】
前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃポリペプチドである、請求項１１７〜１２２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２５】
前記リンカーが、グリシンリッチペプチドを含む、請求項１１３〜１２４のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２６】
前記グリシンリッチペプチドが、配列［ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ］ｎ（配列中、ｎは、１、２、３、４、５または６である）を含む、請求項１２５に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２７】
前記グリシンリッチペプチドが、配列ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含む、請求項１２５または請求項１２６に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２８】
前記抗がん分子が、ＳＩＲＰアルファであり、ＳＩＲＰアルファのＮ末端が、ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含むペプチドリンカーを介してＩｇＧ４  ＦｃのＣ末端に連結されている、請求項１２３〜１２７のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１２９】
前記１つまたは複数の抗がん分子が、第１の単量体ポリペプチドおよび第２の単量体ポリペプチドを含む、請求項２〜６４および１１２〜１２７のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１３０】
前記第１の単量体ポリペプチドが、ペプチドリンカーまたはペプチド結合を介して第２の単量体ポリペプチドに共有結合で連結されている、請求項１２９に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１３１】
前記リンカーが、グリシンリッチペプチドを含む、請求項１３０に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１３２】
前記第１および前記第２の単量体各々が、異なるポリペプチド配列を有する、請求項１２９〜１３１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１３３】
前記第１および前記第２の単量体が、同じポリペプチド配列を有する、請求項１２９〜１３１のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１３４】
前記第１の単量体が、ＩＬ−１２  ｐ３５ポリペプチドであり、前記第２の単量体が、ＩＬ−１２  ｐ４０ポリペプチドである、請求項１２９〜１３２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１３５】
前記リンカーが、ＧＧＧＧＳＧＧＧＳを含む、請求項１３４に記載の遺伝子操作された細菌。
【請求項１３６】
前記第１の単量体が、ＩＬ−１５ポリペプチドであり、前記第２の単量体が、ＩＬ−１５Ｒアルファｓｕｓｈｉドメインポリペプチドである、請求項１２９〜１３２のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細菌。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年１月６日に出願された米国仮出願第６２／４４３，６３４号、２０１７年１月６日に出願された米国仮出願第６２／４４３，６３９号、２０１７年１月１１日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２号、２０１７年７月１２日に出願された米国仮出願第６２／５３１，７８４号、２０１７年８月９日に出願された米国仮出願第６２／５４３，３２２号、２０１７年８月３０日に出願された米国仮出願第６２／５５２，３１９号、２０１７年１１月２９日に出願された米国仮出願第６２／５９２，３１７号および２０１７年１２月１８日に出願された米国仮出願第６２／６０７，２１０号に対する優先権を主張し、その各々の内容は、その全体が、本明細書に参照により明示的に援用される。
配列表
【０００２】
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出した配列表を含み、この配列表は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。２０１８年１月４日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、１２６０４６＿２１３２０＿ＳＬ．ｔｘｔという名であり、サイズは１，２７８，０３６バイトである。
【背景技術】
【０００３】
現行のがん治療は、免疫療法、外科手術、化学療法、放射線療法、またはこれらの何らかの組合せの使用を用いるのが一般的である（アメリカがん協会（American  Cancer  Society））。これらの薬物は、がん患者への大きな恩恵を示してきたが、多くのがんは、従来の治療法を使用して処置することが未だに困難である。現在、多くの従来のがん治療は、全身投与されるため健常組織に悪影響を及ぼし、結果として有意な副作用が生じることになる。例えば、多くのがん治療は、患者の抗腫瘍応答を後押しするために免疫系を活性化することに重点を置いている（Kongら、２０１４年）。しかし、そのような治療にもかかわらず、腫瘍の周囲の微小環境は、依然として高免疫抑制性である。加えて、全身的な免疫調節の変更は、日和見自己免疫障害および免疫関連有害事象の発生を含む、免疫不全を誘発する。
【０００４】
がん細胞を特異的に標的とする細胞傷害薬を開発するために、過去数十年にわたって大きな努力が払われてきた。近年、腫瘍学におけるパラダイムがシフトし、がんの臨床的問題は、がん細胞の遺伝的異常の蓄積であるばかりでなく、免疫系によるこれらの異常細胞の寛容でもあると考えられている。その結果、最近の抗がん治療剤は、がん細胞ではなく免疫系を特異的に標的とするように設計されている。そのような治療法は、がん免疫寛容を回復させること、および有効な抗腫瘍免疫応答を刺激することを目標とする。例えば、現行の免疫療法は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）アゴニストである免疫刺激性分子、または腫瘍微小環境に浸潤する様々な免疫細胞集団を標的とする免疫刺激性モノクローナル抗体を含む。しかし、それらの免疫標的設計にもかかわらず、これらの治療法は、あたかも免疫療法の全身投与（例えば、２〜３週間ごとの静脈内注入）に頼る従来の抗がん薬であるかのように、臨床開発されてきた。結果として、多くの現行の免疫療法は、高い投薬要求量に起因して毒性に悩まされ、そしてまた、望ましくない自己免疫応答または他の免疫関連有害事象をもたらすことが多い。
最近の研究は、マウスにおいて、ある特定の種類の消化管微小生物の存在が、毒性副作用を増大させることなくがん免疫療法の抗腫瘍効果を増強することができることを示唆している（M.Vetizouら、「Anticancer  immunotherapy  by  CTLA-4  blockade  relies  on  the  gut  microbiota」、Science、doi:10.1126/aad1329、２０１５年；A.Sivanら、「Commensal  Bifidobacterium  promotes  antitumor  immunity  and  facilitates  anti-PD-L1  efficacy」、Science、doi:0.1126/science.aac4255、２０１５年）。これらのマウス研究で同定された消化管微生物種に人間でも同じ効果があるかどうかは、明らかでない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】M.Vetizouら、「Anticancer  immunotherapy  by  CTLA-4  blockade  relies  on  the  gut  microbiota」、Science、doi:10.1126/aad1329、２０１５年
【非特許文献２】A.Sivanら、「Commensal  Bifidobacterium  promotes  antitumor  immunity  and  facilitates  anti-PD-L1  efficacy」、Science、doi:0.1126/science.aac4255、２０１５年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、脈管形成不良の低酸素腫瘍領域を標的とすることができる、がん性細胞を特異的に標的とする一方で正常組織にはほとんど影響を及ぼさず、がん免疫寛容を回避することまたは回復させることを含めて免疫系を腫瘍と闘うように後押しする、有効ながん治療に対するまだ対処されていない要求がある。
【０００７】
本開示は、腫瘍および腫瘍細胞を選択的に標的とする微生物であって、腫瘍部位で局所的に産生される１つまたは複数の抗がん分子、例えば、免疫モジュレーターを産生することができる微生物の組成物、方法および使用を提供する。ある特定の態様では、本開示は、１つまたは複数の抗がん分子、例えば、免疫モジュレーターを産生するように操作されている、微生物を提供する。そのような操作された微生物を、１つまたは複数の抗がん分子を含む遺伝子回路またはカセットのｉｎ  ｖｉｖｏでの罹病組織微小環境への選択的送達のために、がん細胞および／または腫瘍部位に標的化することができる。ある特定の態様では、操作された微生物は、細菌、例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ  ＮＴ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ｍｉｙａｉｒｉ、ならびに本明細書で提供される他の例示的菌株であり、これらは、腫瘍微小環境に選択的にホーミングすることができる。したがって、ある特定の実施形態では、操作された微生物は、例えば経口投与、静脈内注射、皮下注射または他の手段により、全身投与され、腫瘍部位に選択的にコロニー形成することができる。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７は、肝臓転移の齧歯動物モデルにおいて経口送達後に腫瘍組織に選択的にホーミングすることが示されているが、健常な臓器または線維症肝組織にはコロニー形成しない。（Daninoら、２０１５年；Stritzkerら、Int  J  Med  Micro、２９７巻：１５１〜１６２頁（２００７年））。他の実施形態では、操作された微生物、例えば、細菌またはウイルスは、腫瘍部位または微小環境に、例えば腫瘍内（intrtumoral）注射などの腫瘍内投与によって、局所的に（直接的に）送達される。
【０００８】
本開示は、１つまたは複数の抗がん分子を送達するための操作された微生物であって、腫瘍微小環境に選択的にホーミングする、または腫瘍部位に局所的に投与される、操作された微生物を提供する。腫瘍微小環境への抗がん分子、例えば、免疫モジュレーション物質の局所送達は、自己免疫毒性をもたらすことが多い全身送達と比較してはるかに高濃度の治療剤（例えば、抗がん分子）の送達を可能にするため、有利である。さらに、最近の証拠は、腫瘍に、単一部位であっても、直接送達された免疫モジュレーション物質、例えば、受容体アゴニストおよび免疫刺激性抗体は、腫瘍微小環境に存在する免疫細胞を標的とすることにより全身または適応抗腫瘍免疫応答を生成することができるという考えを裏付ける。そのような免疫細胞には、例えば、腫瘍部位に浸潤するおよび／または腫瘍部位を包囲する、成熟抗原提示細胞、ヘルパーおよびエフェクター細胞傷害性Ｔ細胞、免疫寛容性（tolergenic）樹状細胞、腫瘍関連マクロファージおよび調節性Ｔ細胞が、数ある細胞型の中でも特に含まれる。したがって、一部の態様では、本開示は、腫瘍細胞を選択的に標的とし、１つまたは複数の抗がん分子を産生することができる微生物であって、腫瘍部位に局所送達されて局所腫瘍内免疫応答を生じさせる、微生物を提供する。この微生物は、腫瘍選択的適応免疫応答の誘導をもたらし、この誘導は、自己抗原（ato-antigens）に対する免疫応答の生成を回避するので、他の方法より有利である。
【０００９】
ある特定の態様では、操作された微生物は、腫瘍内免疫細胞（例えば、腫瘍微小環境に浸潤するもの）を標的とする、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、操作された微生物により産生される抗がん分子は、自然抗腫瘍免疫応答を生成する。ある特定の実施形態では、操作された微生物により産生される抗がん分子は、局所抗腫瘍免疫応答を生成する。ある特定の実施形態では、操作された微生物により産生される抗がん分子は、全身または適応抗腫瘍免疫応答を生成する。適切な抗がん分子の例は、本明細書に記載されている。
【００１０】
免疫応答を誘発する抗がん分子を産生することに加えて、操作された微生物は、それら自体が、抗腫瘍免疫応答、例えば、全身または適応免疫応答に発展する局所または自然免疫応答を生成することができる点で、有利である。例えば、操作された微生物は、腫瘍微小環境に浸潤する免疫細胞（例えば、Ｂ細胞、形質細胞様および骨髄性樹状細胞（ＤＣ）、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｔｒｅｇ、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ならびに腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ））の抗原提示能力を刺激することができる。腫瘍微小環境に見られる多くの免疫細胞は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）を発現し、この受容体は、炎症誘発性シグナル伝達経路の活性化、食細胞応答（マクロファージ、好中球および樹状細胞）の刺激、または分泌タンパク質としての微生物との結合により、自然免疫応答において重要な役割を果たす。ＰＲＲは、微生物病原体に関連する、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と、細胞損傷、死滅ストレスまたは組織傷害中に放出される細胞成分に関連する、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）という、２つの分子クラスを認識する。ＰＡＭＰは、各病原体に特有のものであり、病原体生存に必要な不可欠分子構造、例えば、細菌細胞壁分子（例えば、リポタンパク質）、ウイルスカプシドタンパク質、ならびにウイルスおよび細菌ＤＮＡである。ＰＲＲは、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌および原虫を含む、様々な微生物病原体を特定することができる。ＰＲＲは、主として、自然免疫系の細胞、例えば、抗原提示マクロファージおよび樹状細胞によって発現されるが、他の細胞（免疫細胞と非免疫細胞の両方）によって発現されることもあり、細胞表面に局在して細胞外病原体を検出するか、またはエンドソームおよび細胞基質内に局在し、そこで細胞内に侵入するウイルスを検出する。
【００１１】
ＰＲＲの例としては、感染病原体を検出する細胞外ドメインを有する１型膜貫通受容体である、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）が挙げられる。ＴＬＲ１、２、４および６は、細菌脂質を認識し、ＴＬＲ３、７および８は、ウイルスＲＮＡを認識し、ＴＬＲ９は、細菌ＤＮＡを認識し、ＴＬＲ５および１０は、細菌または寄生虫タンパク質を認識する。（ＴＬＲを発現する腫瘍微小環境内の細胞の例については、下記表１を参照されたい）。ＰＲＲの他の例としては、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、例えば、Ｉ型マンノース受容体およびＩＩ型アシアロ糖タンパク質受容体、細胞質（細胞内）ＰＲＲ、ヌクレオチドオリゴマー化（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、例えば、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−１）様受容体（ＲＬＲ）、例えば、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５およびＤＤＸ３、ならびに分泌ＰＲＲ、例えば、コレクチン、ペントラキシン、フィコリン、脂質トランスフェラーゼ、ペプチドグリカン認識タンパク質（ＰＧＲ）およびロイシンリッチリピート受容体（ＬＲＲ）が挙げられる。
【００１２】
病原体（例えば、ＰＡＭＰまたはＤＡＭＰによる刺激）が検出されると、ＰＲＲは、共刺激分子および炎症性サイトカイン、例えば、Ｉ型ＩＦＮ、ＩＬ−６、ＴＮＦおよびＩＬ−１２の産生を刺激する、ＮＦ−カッパＢ経路などの、シグナル伝達経路の活性化を開始し、この機序は、感染性病原体に対して開始される炎症および免疫応答の活性化の一因となる。そのような応答は、適応免疫応答に関与する腫瘍微小環境に存在する免疫細胞（例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、Ｂ細胞、ＤＣ、ＴＡＭ、および他の骨髄系由来サプレッサー細胞）の活性化を誘発する。最近の証拠は、ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰにより活性化される免疫機序が、腫瘍細胞に対する免疫応答の活性化の一因にもなることを示す。例えば、マウス体内およびヒト腫瘍微小環境内のＡＰＣのＴＬＲ活性化は、クラスＩＩ  ＭＨＣ、ＣＤ８０およびＣＤ８６を上方調節して、それらの表現型を免疫寛容性から免疫原性に改変し、この活性化は、効率的な適応抗腫瘍免疫応答の発生を維持するために必要とされることが、研究により示された。（LeMercierら、Canc  Res、７３巻：４６２９〜４０頁（２０１３年）；Kimら、Blood、１１９巻：３５５〜６３頁（２０１２年））。
【００１３】
さらに、ＴＬＲは、腫瘍細胞によって発現されることもある。がん細胞上のＴＬＲの直接活性化は、例えば、例えばＢ細胞リンパ腫の場合、標的腫瘍細胞の死滅をもたらすこと、および／または抗原提示分子を上方調節することができる。したがって、化学療法、腫瘍標的療法、または腫瘍細胞死を引き起こす他の療法時に、腫瘍浸潤免疫細胞上および腫瘍細胞を包囲している細胞上のＴＬＲまたは他のＰＲＲにより認識され、免疫応答を活性化する、内在性ＤＡＭＰが、腫瘍細胞により放出されうる。そのようなアゴニスト（例えば、ＤＡＭＰ）は、腫瘍に浸潤するＡＰＣの活性化によって抗腫瘍応答を刺激して、腫瘍関連抗原に対する適応抗腫瘍応答を有効に開始させる。
【００１４】
もう１つのＰＲＲサブファミリーは、ＲＩＧ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）であり、これは、ウイルス感染時の二本鎖ウイルスＲＮＡのセンサーであると考えられており、腫瘍内免疫刺激の標的とされうる。刺激されると、例えば、腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍内に送達されると、ＲＬＲは、宿主細胞によるＩ型ＩＦＮの放出を誘発し、アポトーシスによるその死滅をもたらす。そのようなサイトカインおよび腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、抗腫瘍免疫応答の活性化ももたらす。ＲＬＲは、すべての腫瘍型において内因性発現されることを考えると、ＲＬＲは、普遍的な免疫原性促進性治療標的であり、腫瘍溶解性ウイルスの局所送達により生成される免疫応答に特に関連性がある。
【００１５】
腫瘍応答は、長年にわたって、本開示の微生物などの病原体の腫瘍内送達時に観察されており、固形腫瘍、黒色腫、基底細胞癌および扁平上皮癌をはじめとする、いくつかの種類のがんにおいて治療利益をもたらすことが示されており、その効果は、一部は、ＰＲＲを活性化する微生物の核酸画分、カプシドタンパク質および／または細胞壁画分の炎症誘発特性に起因する。例えば、細菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＳｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）からの抽出物の腫瘍内注射は、固形腫瘍に対する治療効果が示されている。カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）の腫瘍内注射は、ＰＲＲを活性化するＢＣＧ  ＤＮＡおよび細胞壁骨格の能力に一部は起因して、黒色腫および扁平上皮癌をはじめとする、いくつかの異なる種類のがんに対する治療利益が示されている（Mortonら、Ann  Surg、１９７４年、１８０巻：６３５〜４３頁；Melvinら、JAMA、１９７４年、２２９巻：６８８頁；Krownら、m  Cancer、１９７８年、４２巻：２６４８〜６０頁；Bierら、Cancer  Immunol、１９８１年、１２巻：７１〜７９頁；Hortobagyiら、Cancer、１９７８年、４２巻：２２９３〜２３０３頁；Bastら、N  Engl  J  Med、１９７４年、２９０巻：１４５８〜６９頁；Shimadaら、J  Natl  Cancer  Inst、１９８５年、７４巻：６８１〜８頁；Tokunagaら、Jpn  J  Infect  Dis、１９９９年、５２巻：１〜１１頁；Kriegら、Nature、１９９５年、３７４巻：５４６〜９頁；Nevilleら、Nat  Clin  Pract  Oncol、２００７年、４巻：４６２〜９頁；Ryanら、Bioessays.  ２００６年１月、２８巻（１号）：８４〜９４頁；Babanら、Bioengineered  Bugs  １巻：６号、３８５〜３９４頁、２０１０年１１月／１２月）。
【００１６】
腫瘍溶解性ウイルス療法を使用して、ＰＲＲアゴニストとして作用するそれらのウイルスＤＮＡおよび／またはカプシドタンパク質の能力に一部は起因する全身免疫効果も、観察されている。腫瘍溶解性ウイルスの腫瘍内送達は、例えば肝がんおよび肝細胞癌において、全身抗腫瘍免疫応答を生成することが示されている。（Bowieら、Nat  rev  Immunol、２００８年、８巻：９１１〜２２頁；Parkら、Lancet  Oncol、２００８年、９巻：５３３〜５４２頁；Heoら、Nat  Med、２０１３年、１９巻：３２９〜３６頁）。
【００１７】
これらの手法には、いくつかの制限があり、その制限が、がんの処置へのそれらの広い適用可能性を妨げてきた（Ryanら、BioEssays  ２８巻：８４〜９４頁、（２００５年）.  Use  of  bacteria  in  anti-cancer  therapies；Nallarら、Cytokine.２０１６年、Bacteria  and  genetically  modified  bacteria  as  cancer  therapeutics:  Current  advances  and  challenges；Krzykawski  C  combined  bacterial  and  viral  treatment:  a  novel  anticancer  strategy、Cent  Eur  J  Immunol.２０１５年；４０巻（３号）：３６６〜７２頁；Liら、Live-Attenuated  Bacterial  Vectors:  Tools  for  Vaccine  and  Therapeutic  Agent  Delivery.  Vaccines  (Basel).２０１５年１１月１０日；３巻（４号）：９４０〜７２頁）。細菌またはウイルスを含むほとんどの免疫療法も失敗してきた（Krzykawski、Centr  Eur  J  Immunol  ２０１５年；４０巻（３号）：３６６〜３７２頁）。病原性細菌は、例えば、敗血症などの有意な有害事象につながりうる大きな炎症応答を局所的におよび全身的に引き起こしうる。成長する腫瘍は、健常な脈管構造を発生させることができず、それがないので低酸素領域が出現することも、報告されている。ハイポキシア、およびハンディキャップのある脈管形成の結果として、多くの細胞が死滅して、全てが腫瘍内に残屑を残し、これが有害事象の原因となる（Krzykawski、Centr  Eur  J  Immunol  ２０１５年；４０巻（３号）：３６６〜３７２頁）。それ故、最適な細菌は、細菌の主として腫瘍組織への拡散を制限することになる任意選択のまたは必須の嫌気性菌であると提案されている（Dangら  ２００１年：  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A  ９８巻：１５１５５〜１５１６０頁）。さらに、血液供給が制限された腫瘍への治療用細菌の正確な送達方法が、提供されなければならない。
【００１８】
操作された非病原性細菌などの本開示の微生物は、１つまたは複数の抗がん分子を腫瘍部位で選択的かつ局所的に産生することにより、以前の手法の制限の一部を克服することができ、腫瘍内免疫応答を活性化することができる追加の利点を有することができる。一部の態様では、微生物は、自然または局所免疫応答を活性化することができる。一部の態様では、微生物は、ＡＰＣを活性化することができる。一部の態様では、微生物は、遠位がん細胞に対する全身抗腫瘍免疫を活性化することができる。一部の態様では、微生物は、適応抗腫瘍免疫を活性化することができる。
【００１９】
ある特定の実施形態では、操作された微生物は、腫瘍内免疫細胞（例えば、腫瘍微小環境に浸潤する免疫細胞）を標的とする、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、操作された微生物により産生される抗がん分子は、局所抗腫瘍免疫応答を生成する。ある特定の実施形態では、操作された微生物により産生される抗がん分子は、全身または適応抗腫瘍免疫応答を生成する。ある特定の実施形態では、操作された微生物により産生される抗がん分子は、局所腫瘍部位（腫瘍内送達または注射部位）から遠位のがん細胞に対する全身または適応抗腫瘍免疫応答を生成する。ある特定の態様では、操作された微生物は、腫瘍細胞を標的とし、局所および／または全身免疫応答を活性化する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。
【００２０】
全身投与された、操作された微生物の特異的腫瘍標的化能力、および／または操作された微生物の局所（例えば、腫瘍内）送達は、最小限の自己免疫不全または他の有害免疫事象で、腫瘍部位に対して局所的細胞傷害効果をもたらすばかりでなく、治療全身抗腫瘍応答を（遠位がん細胞および／または未注射腫瘍部位に対して）もたらす。微生物による局所送達または選択的腫瘍標的化は、血液中の高濃度の免疫モジュレーター、例えば免疫刺激剤の循環を防止する。さらに、微生物の局所または選択的腫瘍送達は、適応免疫応答の誘発を必要とする腫瘍部位において、はるかに高い免疫刺激剤濃度を可能にする。
【００２１】
局所免疫応答と適応免疫応答の両方を生じさせる結果となる、腫瘍細胞を（腫瘍部位への局所送達またはホーミング能力の結果として）選択的に標的とするそれらの能力に関連する利点に加えて、操作された微生物には、それらが抗がん分子、例えば免疫モジュレーター、の組合せを産生するように操作されうるという利点がある。操作された微生物には、それらが１つより多くの抗がん分子を腫瘍部位に選択的に送達するように操作されうるという点で、さらなる利点がある。例えば、操作された微生物は、組合せで、がん誘導免疫寛容を回復させる、およびまた有効な抗腫瘍免疫応答を誘発する、抗がん分子を産生するように、操作されうる。例えば、操作された微生物は、免疫寛容（または免疫抑制）を回復させるのに役立ちうる１つまたは複数の抗がん分子と、抗原提示を活性化するのにおよび／または免疫応答を刺激もしくは活性化するのに役立ちうる１つまたは複数の抗がん分子である、抗がん分子の組合せを産生するように操作されうる。さらに、これらの抗がん分子は、腫瘍微小環境に見られる環境条件に応答して、例えば、低酸素または低酸素条件下で誘導される、誘導性プロモーターにより調節されうる。このタイプの調節は、抗がん分子が腫瘍部位で発現され、正常または非がん性組織では発現されないことを確実にするのに、さらに役立つ。
【００２２】
したがって、ある特定の態様では、本開示の操作された微生物は、腫瘍微小環境において腫瘍免疫寛容を阻害または抑制する１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。ある特定の態様では、本開示の操作された微生物は、腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫応答を活性化または刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。ある特定の態様では、本開示の操作された微生物は、腫瘍微小環境において腫瘍免疫寛容を阻害または抑制し、抗腫瘍免疫応答を活性化または刺激する、１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。一部の実施形態では、腫瘍免疫寛容および免疫刺激の局所的抑制は、全身性適応免疫応答につながる。
【００２３】
したがって、ある特定の態様では、本開示の操作された微生物は、（１）局所腫瘍微小環境において腫瘍免疫寛容を阻害するまたは抑制するまたは回復させるか、（２）局所腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫応答を活性化または刺激するか、または（３）両方を行うことができる、１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。ある特定の態様では、本開示の操作された微生物は、腫瘍免疫寛容を阻害することまたは抑制することのどちらかができる、１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。局所腫瘍微小環境において腫瘍免疫寛容を阻害するまたは抑制するまたは回復させる抗がん分子の例としては、例えば、（１）免疫チェックポイントを阻害する抗がん分子、（２）抑制性サイトカインおよび／またはケモカインを阻害する抗がん分子、（３）食作用回避を阻害する抗がん分子、（４）免疫抑制の一因となる代謝物を減少または枯渇させる抗がん分子、ならびに（５）血管新生を阻害する抗がん分子が挙げられる。したがって、本開示の遺伝子操作された微生物は、免疫チェックポイントインヒビター、抑制性サイトカインおよび／またはケモカインのインヒビター、食作用回避を支援する分子のインヒビター、免疫抑制の一因となる代謝物を減少または枯渇させる分子、血管新生を促進する分子のインヒビター、ならびにこれらの組合せから選択される、１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。これらの分子の非限定的な例は、本明細書の下段に記載される。
【００２４】
ある特定の態様では、本開示の操作された微生物は、抗腫瘍免疫応答を活性化または刺激することができる１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。局所腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫応答を活性化または刺激する抗がん分子の例としては、例えば、（１）免疫刺激性サイトカイン、（２）他の免疫分子、例えば免疫刺激性サイトカインとともに、免疫応答を刺激するように作用する、共刺激分子、（３）免疫関与を促進する抗体、（４）養子エフェクター細胞療法に関与する免疫分子、（５）ワクチンとして役立つ腫瘍抗原、および（６）細胞毒または細胞溶解性ペプチドが挙げられる。したがって、本開示の遺伝子操作された微生物は、免疫刺激性サイトカイン、他の免疫分子とともに免疫応答を刺激するように作用する共刺激分子、免疫関与を促進する抗体、養子エフェクター細胞療法に関与する免疫分子、ワクチンとして役立つ腫瘍抗原、細胞毒または細胞溶解性ペプチド、ならびにこれらの組合せから選択される、１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。これらの分子の非限定的な例は、本明細書の下段に記載される。
【００２５】
これらの実施形態のいずれにおいても、操作された微生物は、操作された細菌である。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された微生物は、腫瘍を標的とする操作された細菌である。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする操作された細菌は、がん細胞および／または腫瘍部位に自然にホーミングする。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする操作された細菌は、がん細胞および／または腫瘍部位を標的とするように操作されており、例えば、腫瘍標的化能を提供する非ネイティブ遺伝子配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された微生物は、腫瘍免疫寛容を阻害または抑制する１つまたは複数の抗がん分子を産生するように、およびまた、抗腫瘍免疫応答を活性化または刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で１つまたは複数の抗がん分子を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つまたは複数の抗がん分子を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つまたは複数の抗がん分子を発現する。
【００２６】
これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌の組合せは、外科手術、化学療法、標的療法、放射線療法、トモセラピー、免疫療法、がんワクチン、ホルモン療法、温熱療法、幹細胞移植（末梢血、骨髄、および臍帯血移植）、光線力学的療法、治療、ならびに血液製剤輸血および輸注、ならびに腫瘍溶解性ウイルスなどの、従来のがん治療と併用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、１つまたは複数の細胞毒または細胞溶解性ペプチドを産生することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、がんまたは腫瘍ワクチンと併用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、アデノシン分解経路および対応する細菌経路酵素の概略図を表す。
【００２８】
【図２】図２は、アデノシン分解回路の２つの例示的な遺伝子構成を示す概略図を表す。アデノシンは、Ｅ．ｃｏｌｉヌクレオシドパーミアーゼｎｕｐＣトランスポーターの発現を通して細胞内に輸送される。あるいは、ＮｕｐＧを使用することができる。アデノシンは、アデノシンデアミナーゼａｄｄの発現を通してイノシンに変換される。イノシンは、イノシンホスホリラーゼｘａｐＡおよびｄｅｏＤの発現を通してヒポキサンチンに変換される。ヒポキサンチンは、ヒポキサンチンヒドロキシラーゼｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣの発現を通してキサンチンおよび尿酸塩に変換される。そのような回路は、微生物の１つもしくは複数のプラスミドに位置することができ、または染色体に組み込むことができる。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の回路は、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載される誘導性プロモーターの制御下にある。例えば、そのような誘導性プロモーター、例えばＦＮＲプロモーター（表示）は低酸素条件下で誘導されうる。他の実施形態では、プロモーターは、ある特定の分子または代謝物の存在下、例えば腫瘍微小環境および／または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の組織タイプにおいて誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の腸管特異的分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、腸管または腫瘍に存在しても存在しなくてもよい一部の他の代謝物、例えばアラビノースまたは当技術分野で公知のもしくは本明細書に記載される別の化学的もしくは栄養学的インデューサーの存在下で誘導される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のカセットは、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の構成的プロモーターの制御下にあり、例えばその発現を、異なる強さのリボソーム結合部位を使用して微調整することができる。そのような微生物は場合により、栄養要求性、例えばデルタＴｈｙＡまたはデルタＤａｐＡも含む。
【００２９】
【図３】図３は、株ＳＹＮ１５６５（ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣを含む）、ＳＹＮ１５８４（ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ；ＰｆｎｒＳ−ｘｄｈＡＢＣを含む）、ＳＹＮ１６５５（ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ；ＰｆｎｒＳ−ａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤを含む）、およびＳＹＮ１６５６（ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ；ＰｆｎｒＳ−ｘｄｈＡＢＣ；ＰｆｎｒＳ−ａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤを含む）が、グルコースが存在する場合であっても、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでアデノシンを分解できることを示す棒グラフを表す。
【００３０】
【図４】図４は、ｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍環境で予想されるアデノシンレベルに対応する１μＭアデノシンの存在下で、基質制限条件でのアデノシン分解を示す棒グラフを表す。結果は、低濃度の活性化ＳＹＮ１６５６（１×１０６個細胞）（および同様に表示の他の株）が、定量限界より下でアデノシンを分解できることを示している。
【００３１】
【図５】図５は、操作されたＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＳＹＮ１６５６）の単独または抗ＰＤ１との組合せによるアデノシン消費が腫瘍体積に及ぼす効果のｉｎ  ｖｉｖｏ分析の折れ線グラフを表す。データは、単剤としての、およびＰＤ−１と組み合わせたアデノシン消費株の抗腫瘍活性を示唆する。
【００３２】
【図６−１】図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、および図６Ｄは、様々な操作された細菌株によるトリプトファン産生を示す棒グラフを表す。図６Ａは、様々なトリプトファン産生株によるトリプトファン産生を示す棒グラフを表す。データは、ＡｒｏＧのフィードバック抵抗型の（ＡｒｏＧｆｂｒ）の発現がトリプトファン産生を得るために必要であることを示している。さらにフィードバック抵抗性のｔｒｐＥ（ｔｒｐＥｆｂｒ）の使用は、トリプトファン産生に対して正の効果を有する。図６Ｂは、ｔｅｔ−ｔｒｐＥｆｂｒＤＣＢＡ、ｔｅｔ−ａｒｏＧｆｂｒ構築物を含む株からのトリプトファン産生を示し、酸素の存在下および非存在下での炭素源としてのグルコースとグルクロネートとを比較する。Ｅ．ｃｏｌｉは、トリプトファン１分子を産生するためにホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）２分子を要する。グルコースを炭素源として使用すると、利用可能な全てのＰＥＰの５０％がＰＴＳ系（ホスホトランスフェラーゼ系）を通してグルコースを細胞に輸送するために使用される。トリプトファン産生は、非ＰＴＳ糖（グルクロネート）を好気的に使用することによって改善される。データはまた、ｔｎａＡ（ごく初期の時点で好気的に）欠失の正の効果も示す。図６Ｃは、ΔｔｒｐＲΔｔｎａＡ、ｔｅｔ−ｔｒｐＥｆｂｒＤＣＢＡ、ｔｅｔ−ａｒｏＧｆｂｒを含む操作された株によるトリプトファン産生が、セリンの添加を通して改善することを示す棒グラフを表す。図６Ｄは、株ＳＹＮ２１２６、ＳＹＮ２３２３、ＳＹＮ２３３９、ＳＹＮ２４７３、およびＳＹＮ２４７６におけるトリプトファン産生の比較を示す棒グラフを表す。ＳＹＮ２１２６は、ΔｔｒｐＲΔｔｎａＡ、ΔｔｒｐＲΔｔｎａＡ、ｔｅｔ−ａｒｏＧｆｂｒを含む。ＳＹＮ２３３９は、ΔｔｒｐＲΔｔｎａＡ、ｔｅｔ−ａｒｏＧｆｂｒ、ｔｅｔ−ｔｒｐＥｆｂｒＤＣＢＡを含む。ＳＹＮ２４７３は、ΔｔｒｐＲΔｔｎａＡ、ｔｅｔ−ａｒｏＧｆｂｒ−ｓｅｒＡ、ｔｅｔ−ｔｒｐＥｆｂｒＤＣＢＡを含む。ＳＹＮ２４７６は、ΔｔｒｐＲΔｔｎａＡ、ｔｅｔ−ｔｒｐＥｆｂｒＤＣＢＡを含む。結果は、ａｒｏＧの発現がこれらの条件下でＴｒｐ産生を得るために必要でも十分でもないこと、およびｓｅｒＡの発現がトリプトファン産生にとって有益であることを示している。
【図６−２】同上。
【００３３】
【図７】図７は、遺伝子操作された細菌がトリプトファン産生およびキヌレニン分解のための回路を含む、本開示の例示的な実施形態の概略図を表す。
【００３４】
【図８】図８は、本開示の一実施形態の概略図を表す。この実施形態では、トリプトファンはキヌレニンから合成される。この変換を通して、免疫抑制性の代謝物（キヌレニン）を、外部環境、例えば腫瘍環境から除去することができ、炎症促進性の代謝物（トリプトファン）が生成される。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、ＫＹＮをＡＡ（アントラニル酸）に変換し、次にこれをＥ．ｃｏｌｉ  ｔｒｐオペロンの酵素を通してトリプトファンに変換することができる。必要に応じて、キヌレニンからのトリプトファン生成にとって必要でない場合には、ｔｒｐＥ遺伝子を欠失させてもよい。代替の実施形態では、基質としてキヌレニンおよびコリスミ酸塩の両方を使用することによってトリプトファン産生を最大限にするために、ｔｒｐＥ遺伝子を欠失させない。本発明の一実施形態では、この回路を含む遺伝子操作された細菌は、がんにおける免疫回避の低減にとって有用でありうる。
【００３５】
【図９】図９は、７５μＭキヌレニンを補充したＭ９培地における、当初の株およびＡＬＥから進化させたキヌレニナーゼ発現株のキヌレニン消費速度を示す棒グラフを表す。株を以下のように標識する：ＳＹＮ１４０４：Ｔｒｐ：Ｅに欠失を含み、テトラサイクリン誘導性プロモーターの制御下でＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼを発現する、中コピー数プラスミドを含むＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＮｉｓｓｌｅデルタＴｒｐＥ：：ＣｍＲ＋Ｐｔｅｔ−Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＹＮＵ  ｐ１５ａ  ＫａｎＲ）；ＳＹＮ２０２７：Ｔｒｐ：Ｅに欠失を含み、ＨＡ３／４部位でゲノムに組み込まれた構成的プロモーター（内因性のｌｐｐプロモーター）の制御下でＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼを発現するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＨＡ３／４：：Ｐｌｐｐ−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ）；ＳＹＮ２０２８：Ｔｒｐ：Ｅに欠失を含み、ＨＡ３／４部位でゲノムに組み込まれた構成的プロモーター（合成Ｊ２３１１９プロモーター）の制御下でＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼを発現するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ）；ＳＹＮ２０２７−Ｒ１：親ＳＹＮ２０２７株に由来し、ＡＬＥに起因する第１の進化株（Ｐｌｐｐ−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ進化株レプリケート１）。ＳＹＮ２０２７−Ｒ２：親ＳＹＮ２０２７株に由来し、ＡＬＥに起因する第２の進化株（Ｐｌｐｐ−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ進化株レプリケート２）。ＳＹＮ２０２８−Ｒ１：親ＳＹＮ２０２８株に由来し、ＡＬＥに起因する第１の進化株（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ進化株レプリケート１）。ＳＹＮ２０２８−Ｒ２：親ＳＹＮ２０２８株に由来し、ＡＬＥに起因する第２の進化株（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ進化株レプリケート１）。
【００３６】
【図１０】図１０Ａおよび図１０Ｂは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼを産生する株による腫瘍内キヌレニン枯渇を示すドットプロットを表す。図１０Ａは、中コピー数プラスミドにおいて構成的に発現されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼを有するキヌレニン消費株ＳＹＮ１７０４に関して観察された腫瘍内濃度を示すドットプロットを表す。図１０Ｂは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの構成的に発現された染色体組み込みコピーを有するキヌレニン消費株ＳＹＮ２０２８に関して観察された腫瘍内濃度を示すドットプロットを表す。ＩＤＯインヒビターＩＮＣＢ０２４３６０を陽性対照として使用する。
【００３７】
【図１１】図１１は、ａｒｇＲ遺伝子が欠失され、フィードバック抵抗性のａｒｇＡｆｂｒ遺伝子を発現する、操作された細菌株の例示的な実施形態を表す図である。この株は、染色体上に１つまたは複数の栄養要求性の改変をさらに含む。この株は、アルギニンの産生にとって有用である。
【００３８】
【図１２】図１２は、誘導（＋ＡＴＣ）条件および非誘導（−ＡＴＣ）条件下、酸素の存在下（＋Ｏ２）または非存在下（−Ｏ２）でのストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ（ＳＹＮ−ＵＣＤ１０３）、ＳＹＮ−ＵＣＤ２０５、およびＳＹＮ−ＵＣＤ２０４によって産生されたｉｎ  ｖｉｔｒｏアルギニンレベルの棒グラフを表す。ＳＹＮ−ＵＣＤ１０３は、対照のＮｉｓｓｌｅ構築物である。ＳＹＮ−ＵＣＤ２０５は、低コピー数プラスミドにおいてＦＮＲ誘導性プロモーターの制御下で発現されるΔＡｒｇＲおよびａｒｇＡｆｂｒを含む。ＳＹＮ２０４は、低コピー数プラスミドにおいてテトラサイクリン誘導性プロモーターの制御下で発現されるΔＡｒｇＲおよびａｒｇＡｆｂｒを含む。
【００３９】
【図１３】図１３Ａおよび図１３Ｂは、嫌気的誘導後の様々な時点での培地中のアンモニアレベルの棒グラフを表す。図１３Ａは、０、３０、６０、および１２０分で測定したＳＹＮ−ＵＣＤ２０５、ＳＹＮ−ＵＣＤ２０６、およびＳＹＮ−ＵＣＤ３０１のアルギニン産生レベルの棒グラフを表す。図１３Ｂは、ＳＹＮ−ＵＣＤ２０４（低コピー数プラスミドにおいてΔＡｒｇＲ、ＰｆｎｒＳ−ＡｒｇＡｆｂｒ、および野生型ＴｈｙＡを含む）、ＳＹＮ−ＵＣＤ３０１、ＳＹＮ−ＵＣＤ３０２、およびＳＹＮ−ＵＣＤ３０３（その３つ全てが、組み込まれたＦＮＲ−ＡｒｇＡｆｂｒ構築物を含み、ＳＹＮ  ＵＣＤ３０１は、ΔＡｒｇＲ、およびｗｔＴｈｙＡを含み、ＳＹＮ  ３０３は、ΔＡｒｇＲおよびΔＴｈｙＡを含む）のアルギニン産生レベルの棒グラフを表す図である。結果は、ＦＮＲ  ＡｒｇＡ  ｆｂｒの染色体組み込みによって、同じ構築物を発現する低コピー数プラスミド株に関して認められるように類似のレベルのアルギニン産生が得られることを示している。
【００４０】
【図１４】図１４は、ΔＡｒｇＲおよびΔＴｈｙＡを有し、抗生物質抵抗性を有しない、ｍａｌＥＫ座でｆｎｒ誘導性プロモーターによって駆動されるＡｒｇＡｆｂｒの染色体挿入を有する操作された細菌株（ＳＹＮ−ＵＣＤ３０３）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性（アンモニアからのアルギニン産生）の評価を示す折れ線グラフを表す。ストレプトマイシン抵抗性Ｅ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（Ｎｉｓｓｌｅ）を参照として使用する。
【００４１】
【図１５】図１５Ａおよび図１５Ｂは、拡散性外膜（ＤＯＭ）システムを介して分泌される治療ポリペプチド、例えば本明細書に記載される抗がん／免疫調節エフェクター、例えばｈＩＬ−１２、ｍＩＬ−１２、ｈＩＬ−１５、ＧＭＣＳＦ、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ９、および／またはヒアルロニダーゼの発現に関する本開示の例示的な回路の遺伝子組成の概略図を表す。目的の治療ポリペプチドを、プロトタイプのＮ末端Ｓｅｃ依存的分泌シグナルまたはＴａｔ依存的分泌シグナルに融合し、これらは分泌時にペリプラズムへと切断される。例示的な分泌タグには、ｓｅｃ依存的ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ＯｍｐＡ、ｃｖａＣ、およびＴａｔ依存的タグ（ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｐａｌ、ｔｏｌＡ、および／またはｎｌｐＩのうちの１つまたは複数の欠失を含む。必要に応じて、例えばペリプラズムにおけるポリペプチドの安定性を増加させるために、ｄｅｇＰおよびｏｍｐＴを含むがこれらに限定されないペリプラズムプロテアーゼも同様に欠失させる。ＦＲＴ−ＫａｎＲ−ＦＲＴカセットを下流の組み込みのために使用する。発現はｔｅｔプロモーター（図１５Ａ）または誘導性プロモーター、例えば酸素レベル依存的プロモーター（例えば、ＦＮＲ誘導性プロモーター、図１５Ｂ）、および腸管に本来存在してもしていなくてもよい（例えば、外から添加することができる）代謝物、例えばアラビノースによって誘導されるプロモーターによって駆動される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のカセットは、構成的プロモーターの制御下にある。
【００４２】
【図１６】図１６は、細菌の表面上に提示される目的のポリペプチドの概略図を表す。そのような治療タンパク質の非制限的な例は、ｓｃＦｖである。ポリペプチドは、提示システムの一部として開発された別のタンパク質からの外膜アンカーを含む融合タンパク質として発現される。そのようなアンカーの非制限的な例を本明細書に記載し、これには、ＬｐｐＯｍｐＡ、ＮＧＩｇＡｓｉｇ−ＮＧＩｇＡＰ、ＩｎａＱ、インチミン、インベイシン、ｐｅｌＢ−ＰＡＬ、およびｂｌｃＡ／ＢＡＮが挙げられる。非制限的な例において、細菌株は、例えば本明細書に記載されるように、１つまたは複数の拡散性外膜表現型（「漏出性の膜」）変異を有する。
【００４３】
【図１７】図１７は、野生型Ｅ．ｃｏｌｉ（レーン１）および抗ＰＤ１  ｓｃＦｖを発現する株（レーン２）の総サイトゾル抽出物のウェスタンブロット解析を表す。
【００４４】
【図１８】図１８は、ｔｅｔ誘導性抗ＰＤ１−ｓｃＦｖを発現する株からの抽出物と共にインキュベートしたＰＤ１発現ＥＬ４細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現された抗ＰＤ１−ｓｃＦｖがマウスＥＬ４細胞上のＰＤ１に結合することを示す。
【００４５】
【図１９】図１９は、抗ＰＤ１  ｓｃＦｖを分泌する様々な株の総サイトゾル抽出物のウェスタンブロット解析を表す。単一のバンドがレーン１〜６において３４ｋＤａ付近で検出され、それぞれＳＹＮ２７６７、ＳＹＮ２７６９、ＳＹＮ２７７１、ＳＹＮ２７７３、ＳＹＮ２７７５、およびＳＹＮ２７７７からの抽出物に対応した。
【００４６】
【図２０】図２０は、ｔｅｔ誘導性抗ＰＤ１−ｓｃＦｖを分泌するＥ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの抽出物と共にインキュベートしたＰＤ１発現ＥＬ４細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌された抗ＰＤ１−ｓｃＦｖがマウスＥＬ４細胞上のＰＤ１に結合することを示す。
【００４７】
【図２１】図２１は、ｔｅｔ誘導性抗ＰＤ１−ｓｃＦｖを分泌するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの様々な量の抽出物（０、２、５、および１５μｌ）と共にインキュベートしたＰＤ１発現ＥＬ４細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌された抗ＰＤ１−ｓｃＦｖがマウスＥＬ４細胞上のＰＤ１に用量依存的に結合することを示す。
【００４８】
【図２２】図２２Ａおよび図２２Ｂは、ＥＬ４細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表す。図２２Ｂは、ｔｅｔ誘導性抗ＰＤ１−ｓｃＦｖを分泌するＥ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの抽出物を、様々な量の可溶性ＰＤＬ１（０、５、１０、および３０μｇ）と共にインキュベートする競合アッセイを表し、ＰＤＬ１が、マウスＥＬ４細胞上のＰＤ１に対してＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌された抗ＰＤ１−ｓｃＦｖの結合と用量依存的に競合することができることを示す。図２２Ｂは、ＩｇＧ対照を示す。
【００４９】
【図２３−１】図２３Ａ〜図２３Ｄは、食塩水またはＳＹＮ１７０４のいずれかを投与したマウスにおいて測定した腫瘍内キヌレニン（図２３Ａ）および血漿中キヌレニン（図２３Ｃ）の濃度を示すドットブロットを表す。キヌレニンの腫瘍内（Ｐ＜０．００１）および血漿中（Ｐ＜０．００５）濃度の有意な低減が、食塩水対照と比較してキヌレニン消費株ＳＹＮ１７０４に関して観察された。トリプトファンレベルは一定のままであった（データは示していない）。
【図２３−２】同上。
【００５０】
【図２４−１】図２４Ａ、２４Ｂおよび２４Ｃは、ＣＴ２６腫瘍におけるＫＹＮ消費株の単回投与が、腫瘍（図２４Ａ）および血漿（図２４Ｂ）中の腫瘍ＫＹＮレベル、ならびに腫瘍重量（図２４Ｃ）に及ぼす効果を示すグラフを表す。マウスに、ＳＹＮ９４またはＳＹＮ１７０４を１ｅ８  ＣＦＵ／ｍＬで腫瘍内投与を介して投与した。動物を犠牲にして採血し、表記の時間に組織を収集した。
【図２４−２】同上。
【００５１】
【図２５】図２５は、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＳＹＮ３３６６およびＳＹＮ３３６７によって分泌されたマウスＣＤ４０Ｌ１（４７−２６０）およびＣＤ４０Ｌ２（１１２−２６０）がｍＣＤ４０抗体によって検出されることを示す細菌上清のウェスタンブロット解析を表す。
【００５２】
【図２６】図２６は、ＳＹＮ２９９６（レーン１）、ＳＹＮ３１５９（レーン２）、ＳＹＮ３１６０（レーン３）、ＳＹＮ３０２１（レーン４）、ＳＹＮ３０２０（レーン５）、およびＳＹＮ３１６１（レーン６）からの細菌上清のウェスタンブロット解析を表し、ＷＴ  ｍＳＩＲＰα、ｍＣＶ１ＳＩＲＰα、ｍＦＤ６ｘ２ＳＩＲＰα、ｍＣＶ１ＳＩＲＰα−ＩｇＧ４、ｍＦＤ６ＳＩＲＰα−ＩｇＧ４、および抗ｍＣＤ４７  ｓｃＦｖがそれぞれ、これらの株から分泌されることを示す。
【００５３】
【図２７】図２７は、ＳＹＮ１５５７（１；デルタＰＡＬ親株）、ＳＹＮ２９９６（２；ｔｅｔ誘導性ｍＳＩＲＰαを発現する）、ＳＹＮ３０２１（３；ｔｅｔ誘導性抗ｍＣＤ４７ｓｃＦｖを発現する）、ＳＹＮ３１６１（４；ｔｅｔ誘導性ｍＣＶ１ＳＩＲＰα−ｈＩｇＧ融合体を発現する）からの上清と共にインキュベートしたＣＤ４７発現ＣＴ２６細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現された分泌産物がマウスＣＴ２６細胞上のＣＤ４７に結合することができることを示す。
【００５４】
【図２８】図２８は、ＳＹＮ１５５７（１；デルタＰＡＬ親株）、ＳＹＮ３０２０（２；ｔｅｔ誘導性ｍＦＤ６ＳＩＲＰα−ｈＩｇＧ融合体を発現する）、ＳＹＮ３１６０（３；ｔｅｔ誘導性ＦＤ１ｘ２ＳＩＲＰαを発現する）、ＳＹＮ３１５９（４；ｔｅｔ誘導性ｍＣＶ１ＳＩＲＰαを発現する）、ＳＹＮ３０２１（５；ｔｅｔ誘導性ｍＣＶ１ＳＩＲＰα−ｈＩｇＧ融合体を発現する）からの上清と共にインキュベートしたＣＤ４７発現ＣＴ２６細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現された分泌産物がマウスＣＴ２６細胞上のＣＤ４７に結合することができることを示す。
【００５５】
【図２９】図２９は、ＣＴ２６細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表す。ｔｅｔ誘導性マウスＳＩＲＰアルファを分泌するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの抽出物を組換えＳＩＲＰアルファと共にインキュベートする競合アッセイを実施し、組換えＳＩＲＰアルファがＣＴ２６細胞上のＣＤ４７に対してＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌されたＳＩＲＰアルファの結合と競合することができることを示す。
【００５６】
【図３０】図３０は、ＣＴ２６細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表す。ｔｅｔ誘導性マウスＳＩＲＰアルファを分泌するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの抽出物を抗ＣＤ４７抗体と共にインキュベートする競合アッセイを実施し、抗体がＣＴ２６細胞上のＣＤ４７に対してＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌されたＳＩＲＰアルファの結合と競合することができることを示す。
【００５７】
【図３１】図３１Ａは、ＳＹＮ２９９７およびＳＹＮ２９９８において発現されたマウスおよびヒトヒアルロニダーゼの分泌のための回路を表す。図３１Ｂは、ＳＹＮ２９９７（レーン１）およびＳＹＮ２９９８（レーン２）からの細菌上清のウェスタンブロット解析を表し、マウスおよびヒトヒアルロニダーゼがそれぞれ、これらの株から分泌されることを示す。
【００５８】
【図３２】図３２は、ＥＬＩＳＡアッセイにおけるヒアルロナン分解の測定としてのＳＹＮ１５５７（親株デルタＰＡＬ）、ＳＹＮ２９９７、およびＳＹＮ２９９８のヒアルロニダーゼ活性を示す棒グラフを表す。
【００５９】
【図３３−１】図３３Ａは、テトラサイクリン誘導性ヒルヒアルロニダーゼを発現するＳＹＮ３３６９（レーン１）およびＳＹＮ１５５７（親株デルタＰＡＬ）（レーン２）からの細菌上清のウェスタンブロット解析を表し、ヒルヒアルロニダーゼがＳＹＮ３３６９から分泌されることを示す。Ｍ＝マーカー。図３３Ｂおよび図３３Ｃは、ＥＬＩＳＡアッセイにおけるヒアルロナン分解の測定としてのヒアルロニダーゼ活性を示す棒グラフを表す。図３３Ｂは、組換えヒアルロニダーゼによる陽性対照を示す。図３３Ｃは、ＳＹＮ１５５７（親株デルタＰＡＬ）、およびテトラサイクリン誘導性ヒルヒアルロニダーゼを発現するＳＹＮ３３６９のヒアルロニダーゼ活性を示す。
【図３３−２】同上。
【００６０】
【図３４】図３４は、Ｅ．ｃｏｌｉ  １９１７  Ｎｉｓｓｌｅ染色体内の例示的な組み込み部位のマップを表す。これらの部位は、回路の構成要素が、本質的な遺伝子発現に干渉することなく、染色体に挿入されうる領域を示している。逆斜線（／）は、挿入が発散性または収束性に発現される遺伝子の間で起こることを示すために使用される。生合成遺伝子、例えばｔｈｙＡ内の挿入は、栄養要求株を作製するために有用でありうる。一部の実施形態では、個々の回路の構成要素を表記の部位の１つより多くに挿入する。一部の実施形態では、複数の異なる回路を表記の部位の１つより多くに挿入する。したがって、Ｅ．ｃｏｌｉ  １９１７  Ｎｉｓｓｌｅ染色体の複数の部位に回路を挿入することによって、遺伝子操作された細菌は、複数の作用機序（ＭｏＡ）を可能にする回路を含みうる。
【００６１】
【図３５】図３５は、広い抗腫瘍活性を達成するために免疫欠損において間質を補完することによって、本開示の遺伝子操作された細菌が腫瘍微小環境をどのように変換することができるかを示す概略図を表す。
【００６２】
【図３６】図３６は、抗腫瘍活性の改善のための機序の組合せを示す概略図を表す。
【００６３】
【図３７】図３７は、ビヒクルまたは抗ＣＴＬＡ−４抗体単独と比較した、単独または抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせた、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの構成的に発現された染色体に組み込まれたコピーを有するキヌレニン消費株ＳＹＮ２０２８によるキヌレニン消費が腫瘍体積に及ぼす効果のｉｎ  ｖｉｖｏ分析の折れ線グラフを表す。データは、単剤としての、および抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせたキヌレニン消費株の抗腫瘍活性を示唆し、ＳＹＮ２０２８が、ＣＴ２６においてαＣＴＬ−４媒介抗腫瘍活性を改善することを示唆している。本試験では、ＢＡＬＢ／ｃマウスにＣＴ２６腫瘍を移植し；抗ＣＴＬＡ４抗体を１００μｇ／マウスでＩＰ投与した；細菌１×１０ｅ７個を腫瘍内に投与した；細菌および抗体を全て隔週で投与した。
【００６４】
【図３８−１】図３８Ａ、３８Ｂ、３８Ｃ、および３８Ｄは、図３７に示す試験に関する各々の個々のマウスを示す折れ線グラフを表す。図３８Ｅは、対応するカプランマイヤープロットを表す。
【図３８−２】同上。
【図３８−３】同上。
【００６５】
【図３９−１】図３９Ａ、図３９Ｂ、図３９Ｃ、図３９Ｄ、図３９Ｅは、抗ＣＴＬ−４および抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＫｙｎ消費体ＳＹＮ２０２８が、ＭＣ３８腫瘍における抗腫瘍活性を改善することを示す折れ線グラフを表す。図３９Ｂ、３９Ｃ、３９Ｄ、および３９Ｅは、図３９Ａに示す試験の各個々のマウスを示す折れ線グラフを表す。抗ＣＴＬ−４および抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＫｙｎ消費体ＳＹＮ２０２８は、ＭＣ３８腫瘍において、ビヒクル（図３９Ｂ）、抗ＣＴＬＡ４および抗ＰＤ１抗体単独（図３９Ｃ）、またはＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ）＋抗ＣＴＬＡ４および抗ＰＤ１抗体（図３９Ｄ）と比較して改善された抗腫瘍活性を有する（図３９Ｅ）；すなわち、キヌレニン消費体は、抗ＣＴＬＡ−４／抗ＰＤ１抗体媒介性の抗腫瘍活性の改善能を有する。図３９Ｆは、対応するカプランマイヤープロットを表す。
【図３９−２】同上。
【図３９−３】同上。
【００６６】
【図４０−１】図４０Ａは、４０Ｂ、４０Ｃ、４０Ｄ、４０Ｅ、および４０Ｆに示す試験の投与スキーマを示すチャートを表す。図４０Ｂ、４０Ｃ、４０Ｄ、４０Ｅ、および４０Ｆは、化学療法剤であるシクロホスファミド（骨髄非破壊性化学療法、プレコンディショニング）およびアルギニン産生株（ＳＹＮ８２５、図４０Ｅ）、またはキヌレニン消費株（ＳＹＮ２０２８、図４０Ｆ）による組合せ処置が腫瘍体積に及ぼす効果のｉｎ  ｖｉｖｏ分析の各個々のマウスの折れ線グラフを表す。組合せ処置の効果をビヒクル単独（図４０Ｂ）、シクロホスファミド単独（図４０Ｃ）、またはＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性野生型Ｎｉｓｓｌｅ、図４０Ｄ）による処置と比較した。データは、シクロホスファミドと組み合わせたアルギニン産生株およびキヌレニン消費株の抗腫瘍活性を示唆する。本試験では、ＢＡＬＢ／ｃマウスにＣＴ２６腫瘍を移植し、シクロホスファミド（ＣＰ）を１００ｍｇ／ｋｇでＩＰ投与し、細菌１×１０ｅ７個（１００μｌ体積中）を腫瘍内に投与した。投与スキーマを図４０Ａに示す。
【図４０−２】同上。
【００６７】
【図４１】図４１は抗原提示細胞におけるＳＴＩＮＧ経路を示す概略図を表す。
【００６８】
【図４２】図４２Ａは、例えばＳＹＮ３５２７において認められるようにＳＴＩＮＧアゴニストの発現のための例示的な構築物を示す概略図を表す。構築物は、ｄａｃＡ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのジアデニレートシクラーゼ遺伝子を用いる。一部の実施形態では、構築物をＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅに導入する。一部の実施形態では、構築物はプラスミドに位置する。一部の実施形態では、構築物は細菌染色体に組み込まれる。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅでの発現に関してコドン最適化される。示されるように、ｄａｃＡの発現はテトラサイクリン誘導性プロモーターによって駆動されうる。あるいは、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載される異なる誘導性プロモーターを使用して、ｄａｃＡの発現を駆動してもよい。なお他の代替の実施形態では、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載される構成的プロモーターを使用して、ｄａｃＡの発現を駆動してもよい。
【００６９】
（図４２Ｂ）図４２Ｂは、ＬＣ／ＭＳによって測定した場合のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞外および細胞内環状ジＡＭＰ蓄積を示す棒グラフを表す。ｄａｃＡ発現構築物を含有しない対照株では環状ジＡＭＰ蓄積は測定されなかった。
【００７０】
【図４３】図４３は、生きた細菌および熱死滅細菌によって処置したＲＡＷ  ２６７．４細胞における相対的ＩＦＮｂ１  ｍＲＮＡ発現を表す。
【００７１】
【図４４−１】図４４Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、その結果を図４４Ｂおよび図４４Ｃに示す。図４４Ｂは、Ｂ１６−Ｆ１０腫瘍を移植し、食塩水、ＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性野生型Ｎｉｓｓｌｅ）、またはＳＹＮ３５２７（テトラサイクリン誘導性ｄａｃＡ構築物を含む）によって処置したマウスの平均腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。図４４Ｃは、試験における個々のマウスの腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。図４４Ｄは、９日目での腫瘍重量を示すグラフを表す。図４４Ｅはフローサイトメトリーを介して測定した９日目での腫瘍流入領域リンパ節におけるＴ細胞総数を示すグラフを表す。図４４Ｆは、ＣＤ４（従来の）およびＣＤ８  Ｔ細胞サブセット中の活性化（ＣＤ４４  ｈｉｇｈ）Ｔ細胞のパーセンテージを示すグラフを表し、図４４Ｇは、フローサイトメトリーを介して測定した９日目での腫瘍流入領域リンパ節におけるＳＴＩＮＧ注射時のＴｒｅｇの活性化の欠如を示すグラフを表す。
【図４４−２】同上。
【図４４−３】同上。
【図４４−４】同上。
【００７２】
【図４５】図４５Ａおよび図４５Ｂは、食塩水またはストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅによって処置したマウスと比較した場合の、ｔｅｔ誘導性ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ３５２７の投与および誘導の２日後（図４５Ａ）または９日後（図４５Ｂ）にＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｅａｄアッセイによって測定したＢ１６腫瘍におけるＩＦＮ−ｂ１の濃度を示す棒グラフを表す。
【００７３】
【図４６−１】図４６Ａは、食塩水またはストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅによって処置したマウスと比較した場合の、ｔｅｔ誘導性ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ３５２７の投与および誘導の２日および９日後にＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｅａｄアッセイによって測定したＢ１６腫瘍におけるＩＬ−６（左のパネル）、ＩＬ−１ベータ（中央のパネル）およびＭＣＰ−１（右のパネル）の濃度を示す棒グラフを表す。図４６Ｂは、食塩水またはストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅによって処置したマウスと比較した場合のｔｅｔ誘導性ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ３５２７の投与および誘導の２日および９日後にＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｅａｄアッセイによって測定したＢ１６腫瘍におけるグランザイムＢ（左のパネル）、ＩＬ−２（中央のパネル）、およびＩＬ−１５（右のパネル）の濃度を示す棒グラフを表す。図４６Ａおよび図４６Ｂの両方において、各パネルにおける棒グラフは図４５Ａおよび図４５Ｂと同じ順序で整列し、すなわち食塩水（左）、ストレプトマイシン抵抗性野生型Ｎｉｓｓｌｅ（中央）、およびＳＹＮ３５２７（ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ、右）である。
【図４６−２】同上。
【００７４】
【図４７】図４７Ａおよび図４７Ｂは、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株ＳＹＮ３５２９（Ｎｉｓｓｌｅ  ｐ１５Ａ  Ｐｔｅｔ−ＣｏｄＡ）およびＳＹＮ３６２０（Ｎｉｓｓｌｅ  ｐ１５Ａ  Ｐｔｅｔ−ＣｏｄＡ：：Ｕｐｐ融合体）が５−ＦＣを５−ＦＵに変換する能力の棒グラフを表す。グラフは２時間のアッセイ時間後の５−ＦＣレベル（図４７Ａ）および５−ＦＵレベル（図４７Ｂ）を示す。
【００７５】
【図４８】図４８Ａおよび図４８Ｂは、ＳＹＮ３５２７（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来のテトラサイクリン誘導性ＤａｃＡを含む）による刺激の４時間後（図４８Ａ）または刺激の２および４時間後（図４８Ｂ）のいずれかでのマウス骨髄由来樹状細胞におけるＩＮＦ−ｂ１産生（図４８Ａ）、またはＩＦＮ−ｂ１  ｍＲＮＡ発現（図４８Ｂ）を示すグラフを表す。ＳＹＮ３５２７は誘導されないままであったか（「ＳＴＩＮＧｕｎ」）、または実験前にテトラサイクリンによって誘導された「ＳＴＩＮＧｉｎ」。
【００７６】
【図４９−１】図４９Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、その結果を図４９Ｂ、図４９Ｃ、図４９Ｄ、および図４９Ｅに示す。図４９Ｂは、Ｂ１６−Ｆ１０腫瘍を移植し、ＰＢＳ、ＳＹＮ３６２０（ｐＵＣ−Ｋａｎ−ｔｅｔ−ＣｏｄＡ：：Ｕｐｐ融合体を含む）、またはＳＹＮ３５２９（ｐＵＣ−Ｋａｎ−ｔｅｔ−ＣｏｄＡ（シトシンデアミナーゼ）を含む）によって処置したマウスの平均腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。図４９Ｃは、試験における個々のマウスの腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。図４９Ｄは、６日目での腫瘍重量を示すグラフを表す。図４９Ｅは、質量分析を介して測定した６日目での５−ＦＣの腫瘍内濃度を示すグラフを表す。
【図４９−２】同上。
【図４９−３】同上。
【００７７】
【図５０】図５０Ａおよび図５０Ｂは、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生体ＳＮ３５２７、キヌレニン消費体ＳＹＮ２０２８、および組合せ株（ＳＴＩＮＧアゴニスト産生体＋キヌレニン消費体）ＳＹＮ３８３１の環状ジＡＭＰの産生（図５０Ａ）およびキヌレニンの消費（図５０Ｂ）を示す棒グラフを表す。
【００７８】
【図５１−１】図５１Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、その結果を図５１Ｂおよび５１Ｃに示す。図５１Ｂは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）によって測定した腫瘍の細菌定着を示すグラフを表す。図５１Ｃは、フローサイトメトリーを介して測定した８日目のＣＴ２６腫瘍から単離した腫瘍内リンパ球の表記の免疫細胞集団における平均蛍光強度（ＭＦＩ）の中央値によって測定したＣＣＲ７（左）またはＣＤ４０（右）の相対的発現を示すグラフを表す。
【図５１−２】同上。
【００７９】
【図５２−１】図５２Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、その結果を図５２Ｂ〜５２Ｄに示す。図５２Ｂは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）によって測定した腫瘍の細菌定着を示すグラフを表す。図５２Ｃは、ＥＬＩＳＡによって測定したＣＴ２６腫瘍におけるＴＮＦαの相対的濃度を示すグラフを表す。図５２Ｄは、ＣＴ２６腫瘍を移植し、ＳＹＮ（ＤＯＭ変異体）またはＳＹＮ−ＴＮＦα（ＰＡＬ：：ＣＭ  ｐ１５ａ  ＴｅｔＲ  Ｐｔｅｔ−ＰｈｏＡ−ＴＮＦアルファを含む）によって処置したマウスの平均腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。
【図５２−２】同上。
【００８０】
【図５３】図５３Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、その結果を図５３Ｂおよび５３Ｃに示す。図５３Ｂは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）によって測定した腫瘍の細菌定着を示すグラフを表す。図５３Ｃは、ＥＬＩＳＡによって測定した場合のＣＴ２６腫瘍におけるＩＦＮγの相対的濃度を示すグラフを表す。
【００８１】
【図５４】図５４Ａおよび図５４Ｂは、遊走細胞の数を、ＳＹＮ細菌上清中で様々な濃度で希釈したＳＹＮ−ＣＸＣＬ１０上清の添加後にフローサイトメトリーを介して測定するヒトＴ細胞トランスウェルアッセイの結果を表す。抗ＣＸＣＲ３を、１００％ＳＹＮ−ＣＸＣＬ１０上清を含有する対照ウェルに添加し、ＣＸＣＬ１０−ＣＸＣＲ３経路に関する遊走の特異性を確認した。図５４Ａは、遊走細胞の総数を表す。図５４Ｂは、サイトカインなしの対照と比較した遊走を表す。
【００８２】
【図５５】図５５は、ＩＬ−１５分泌体ＳＹＮ３５２５（ＰＡＬ：：Ｃｍ  ｐ１５ａ  Ｐｔｅｔ−ＰｐｉＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿１８６２０）−ＩＬ−１５−Ｓｕｓｈｉ）、親対照ＳＹＮ１５５７、および組換えＩＬ−１５対照の上清によって処置した場合のＣＤ３＋ＩＬ１５ＲＡアルファ＋Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す細胞に基づくアッセイの結果を示す折れ線グラフを表す。
【００８３】
【図５６】図５６は、ＴＮＦアルファ分泌体ＳＹＮ２３０４（ＰＡＬ：：Ｃｍ  ｐ１５ａ  ＴｅｔＲ  Ｐｔｅｔ−ｐｈｏＡ  ＴＮＦａ）、親対照ＳＹＮ１５５７、および組換えＩＬ−１５対照の上清によって処置した場合の、ＨｅＬａ細胞におけるＩカッパＢアルファの分解を示す細胞に基づくアッセイの結果を示すグラフを表す。
【００８４】
【図５７】図５７Ａおよび図５７Ｂは、ＩＦＮガンマ分泌体ＳＹＮ３５４３（ＰＡＬ：：Ｃｍ  ｐ１５ａ  Ｐｔｅｔ−８７Ｋ  ＰｈｏＡ−ｍＩＦＮｇ）、親対照ＳＹＮ１５５７、および組換えＩＬ−１５対照の上清によって処置した場合の、マウスＲＡＷ２６４．７細胞におけるＳＴＡＴ１リン酸化を示す細胞に基づくアッセイの結果を示すグラフを表す。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
ある特定の腫瘍は、従来の治療法を使用して管理することが特に困難である。ハイポキシアは、がん性細胞が非常に低い酸素濃度で存在する固形腫瘍の特有の特徴である。ハイポキシアの領域は、多くの場合、壊死組織を包囲し、固形のがんがそれらの脈管構造より大きくなると発生する。血管供給が、腫瘍の代謝要求を満たすことができないと、腫瘍の微量環境は酸欠になる。腫瘍内の複数のエリアは、正常組織内の３〜１５％酸素と比較して＜１％酸素を含有し（VaupelおよびHockel、１９９５年）、無血管領域が腫瘍塊の２５〜７５％を占めることもある（Dangら、２００１年）。腫瘍のおおよそ９５％は、ある程度は低酸素である（Huangら、２００４年）。全身送達される抗がん剤は、腫瘍脈管構造に頼って送達されるが、不良な脈管形成が、急速に分裂する細胞への酸素供給を妨げ、その結果、脈管形成不良の低酸素腫瘍領域における細胞増殖を標的とする治療に対するそれらの細胞の感受性が低くなる。放射線療法は、酸素が放射線誘導細胞死の必要エフェクターであるため、低酸素細胞を死滅させることができない。低酸素細胞には、放射線療法に対して、正常な酸素レベルを有する細胞の３倍までの抵抗性がある（Bettegowdaら、２００３年；Tiecher、１９９５年；Wachsbergerら、２００３年）。これらのすべての理由のため、切除不能な局所進行腫瘍は、従来の治療法を使用して管理することが特に困難である。
【００８６】
低酸素環境を標的とすることに関連する課題に加えて、がんを特異的に標的とし、破壊する治療法は、遺伝的変更と、ハイポキシアおよび壊死のエリアを有する不均質な塊をもたらす病態生理学的変化とを含む、正常組織と悪性組織との差を認識しなければならない。
【００８７】
本発明は、遺伝子操作された微生物、例えば、遺伝子操作された細菌、その医薬組成物、およびがんをモジュレートまたは処置するための方法を含む。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん性細胞を標的とすることができる。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、特に、低酸素腫瘍環境などの低酸素条件で、がん性細胞を標的とすることができる。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞に局所送達される。ある特定の態様では、本明細書で開示される組成物および方法を使用して、１つもしくは複数の抗がん分子をがん性細胞に送達すること、またはがん性細胞において１つもしくは複数の抗がん分子を産生することができる。
【００８８】
本開示は、がんを処置するために抗がん分子を局所的かつ腫瘍特異的に送達するための、組成物および治療方法に関する。ある特定の態様では、本開示は、がん性細胞を標的とすることができ、１つまたは複数の抗がん分子、例えば、本明細書で提供される抗がん分子のいずれかを産生することができる、遺伝子操作された微生物に関する。ある特定の態様では、本開示は、がん性細胞を標的とすることができ、１つまたは複数の抗がん分子を産生することができる、遺伝子操作された細菌に関する。ある特定の態様では、本開示は、がん性細胞、特に、腫瘍の低酸素領域におけるがん性細胞を標的とすることができ、酸素レベル誘導性プロモーターの制御下で１つまたは複数の抗がん分子を産生することができる、遺伝子操作された細菌に関する。既存の従来の治療法とは対照的に、腫瘍の低酸素エリアは、嫌気性細菌の成長のための完璧なニッチを提供し、その使用は、周囲の脈管形成良好な酸素正常状態の組織を温存して、進行した局所腫瘍を正確に根絶する機会をもたらす。
【００８９】
一部の態様では、本開示は、１つまたは複数の抗がん分子を腫瘍細胞または腫瘍微小環境に送達することができる、遺伝子操作された微生物を提供する。一部の態様では、本開示は、全身的に、例えば本開示に記載の送達手段のいずれかによって、送達され、１つまたは複数の抗がん分子、例えば、本開示に記載の抗がん分子のいずれかを産生することができる、遺伝子操作された微生物に関する。一部の態様では、本開示は、局所的に、例えば局所腫瘍内投与によって、送達され、１つまたは複数の抗がん分子、例えば、本開示に記載の抗がん分子のいずれかを産生することができる、遺伝子操作された微生物に関する。一部の態様では、本明細書で開示される組成物および方法を使用して、１つまたは複数の抗がん分子を腫瘍細胞に選択的に送達することによって、全身性細胞傷害性または全身性免疫不全、例えば、自己免疫事象または他の免疫関連有害事象の発生を低減させることができる。
【００９０】
本開示をより容易に理解することができるように、ある特定の用語が最初に定義される。これらの定義は、本開示の残部に照らし合わせて、また当業者により理解されるように、読まれたい。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門および科学用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。さらなる定義は、詳細な説明の至る所に示される。
【００９１】
「腫瘍内投与」は、腫瘍内部位への微生物送達についての任意のおよびすべての意味を含むように意図されており、腫瘍内注射手段に限定されない。操作された微生物の送達手段の例は、本明細書中で詳細に論じられている。
【００９２】
「がん」または「がん性」は、非調節細胞成長を特徴とする生理状態を指すために使用される。一部の実施形態では、がんは、腫瘍を指す。「腫瘍」は、任意の新生物細胞成長もしくは増殖または任意の前がん性もしくはがん性細胞もしくは組織を指すために使用される。腫瘍は、悪性であることもあり、または良性であることもある。がんの種類の例としては、副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば、星細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫）、気管支腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化器がん、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、心臓がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄系白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫)、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、小腸がん、胃がん、奇形腫、精巣がん、のどのがん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常型小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。がん処置の副作用としては、日和見自己免疫障害、全身毒性、貧血、食欲減退、膀胱内膜の炎症、出血および内出血（血小板減少）、味覚または嗅覚の変化、便秘、下痢、口内乾燥、嚥下障害、浮腫、疲労、毛髪脱落（脱毛症）、感染、不妊、リンパ浮腫、口内炎、悪心、疼痛、末梢神経障害、う歯、尿路感染症、ならびに／または記憶および集中力に関する問題を挙げることができるが、これらに限定されない（米国国立がん研究所（National  Cancer  Institute））。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「アブスコパル」および「アブスコパル効果」は、腫瘍の局部的処置が、処置される腫瘍を収縮させるかまたはそれらに別様に影響を与えるばかりでなく、局部的処置の範囲外の他の腫瘍も収縮させるかまたはそれらにも別様に影響を与える効果を指す。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アブスコパル効果を惹起することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌の投与時にアブスコパル効果が観察されない。
【００９４】
「ハイポキシア」は、酸欠環境を生じさせる結果となる、生理的レベルと比較して低下した組織への酸素供給量を指すように使用される。「酸素正常状態」は、組織への生理的酸素供給レベルを指す。ハイポキシアは、固形腫瘍の顕著な特徴であり、不十分な灌流に起因する低酸素および壊死領域を特徴とする（Grootら、２００７年）。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「ペイロード」は、遺伝子操作された微生物、例えば、細菌またはウイルスにより産生される、目的の１つまたは複数の分子を指す。一部の実施形態では、ペイロードは、治療用ペイロード、例えば、抗がん分子である。一部の実施形態では、ペイロードは、調節分子、例えば、ＦＮＲなどの転写調節因子である。一部の実施形態では、ペイロードは、プロモーターまたはリプレッサーなどの、調節エレメントを含む。一部の実施形態では、ペイロードは、ＦＮＲＳからのものなどの誘導性プロモーターを含む。一部の実施形態では、ペイロードは、キルスイッチなどのリプレッサーエレメントを含む。一部の実施形態では、ペイロードは、遺伝子（１つもしくは複数）またはオペロンによりコードされている。代替実施形態では、ペイロードは、生合成または生化学的経路により産生され、生合成または生化学的経路は、必要に応じて微生物に内在性のものであってもよい。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、２またはそれより多いペイロードを含む。
【００９６】
本明細書で使用される場合、用語「低酸素」は、大気中に存在する酸素のレベル、量または濃度より少ない（例えば、＜２１％Ｏ２；＜１６０Ｔｏｒｒ  Ｏ２））、酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されている。したがって、用語「１つまたは複数の低酸素条件」または「低酸素環境」は、大気中に存在するより低いレベルの酸素を含有する条件または環境を指す。
【００９７】
一部の実施形態では、用語「低酸素」は、哺乳動物の消化管、例えば、内腔、胃、小腸、十二指腸、空腸、回腸、大腸、盲腸、結腸、遠位Ｓ状結腸、直腸および肛門管に見られる酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されている。一部の実施形態では、用語「低酸素」は、０〜６０ｍｍＨｇ  Ｏ２（０〜６０Ｔｏｒｒ  Ｏ２）（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５，４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０ｍｍＨｇ  Ｏ２）であって、これらの任意のおよびすべての増分分数（例えば、０．２ｍｍＨｇ、０．５ｍｍＨｇ  Ｏ２、０．７５ｍｍＨｇ  Ｏ２、１．２５ｍｍＨｇ  Ｏ２、２．１７５ｍｍＨｇ  Ｏ２、３．４５ｍｍＨｇ  Ｏ２、３．７５ｍｍＨｇ  Ｏ２、４．５ｍｍＨｇ  Ｏ２、６．８ｍｍＨｇ  Ｏ２、１１．３５ｍｍＨｇ  Ｏ２、４６．３ｍｍＨｇ  Ｏ２、５８．７５ｍｍＨｇなど（これらの例示的分数は、説明を目的としてここに列挙されており、決して制限するようには意図されていない））を含む、Ｏ２のレベル、量または濃度を指すように意図されている。一部の実施形態では、「低酸素」は、約６０ｍｍＨｇ  Ｏ２またはそれ未満（例えば、０〜約６０ｍｍＨｇ  Ｏ２）を指す。用語「低酸素」は、０〜６０ｍｍＨｇ  Ｏ２の間（両端の値を含む）、例えば、０〜５ｍｍＨｇ  Ｏ２、＜１．５ｍｍＨｇ  Ｏ２、６〜１０ｍｍＨｇ、＜８ｍｍＨｇ、４７〜６０ｍｍＨｇなどの、Ｏ２レベル、量または濃度の範囲を指すこともあり、この列挙された例示的範囲は、説明を目的としてここに列挙されおり、決して制限するようには意図されていない。例えば、Albenbergら、Gastroenterology、１４７巻（５号）：１０５５〜１０６３頁（２０１４年）；Bergofskyら、J  Clin.Invest.、４１巻（１１号）：１９７１〜１９８０頁（１９６２年）；Cromptonら、J  Exp.Biol.、４３巻：４７３〜４７８頁（１９６５年）；Heら、PNAS  (USA)、９６巻：４５８６〜４５９１頁（１９９９年）；McKeown,  Br.  J.  Radiol.、８７巻：２０１３０６７６頁（２０１４年）（doi:  10.1259/brj.20130676）を参照されたく、これらの開示の各々は、様々な種の哺乳動物の消化管に見られる酸素レベルを論じており、これらの各々は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９８】
一部の実施形態では、用語「低酸素」は、酸素が低下したレベルで、例えば、低酸素または無酸素レベルで存在する、消化管以外の哺乳動物の臓器または組織、例えば、尿生殖路、腫瘍組織などに見られる酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されている。一部の実施形態では、「低酸素」は、部分好気、半好気、微好気、非好気、微有酸素、低酸素、無酸素および／または嫌気条件で存在する、酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されている。例えば、表１は、様々な臓器および組織に存在する酸素量を要約するものである。一部の実施形態では、酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度は、溶存酸素（「ＤＯ」）の量として表され、これは、液体中に存在する遊離、非化合物酸素（Ｏ２）のレベルを指し、通常は、１リットル当たりのミリグラム（ｍｇ／Ｌ）、百万分率（ｐｐｍ；１ｍｇ／Ｌ＝１ｐｐｍ）、またはマイクロモル（μｍｏｌ）（１μｍｏｌ  Ｏ２＝０．０２２３９１ｍｇ／Ｌ  Ｏ２）で報告される。Fondriest  Environmental,  Inc.、「Dissolved  Oxygen」、Fundamentals  of  Environmental  Measurements、２０１３年１１月１９日、www.fondriest.com/environmental-measurements/parameters/water-quality/dissolved-  oxygen/>。
【００９９】
一部の実施形態では、用語「低酸素」は、約６．０ｍｇ／Ｌ  ＤＯまたはそれ未満、例えば、６．０ｍｇ／Ｌ、５．０ｍｇ／Ｌ、４．０ｍｇ／Ｌ、３．０ｍｇ／Ｌ、２．０ｍｇ／Ｌ、１．０ｍｇ／Ｌ、または０ｍｇ／Ｌ、ならびにこれらに関する任意の分数、例えば、３．２５ｍｇ／Ｌ、２．５ｍｇ／Ｌ、１．７５ｍｇ／Ｌ、１．５ｍｇ／Ｌ、１．２５ｍｇ／Ｌ、０．９ｍｇ／Ｌ、０．８ｍｇ／Ｌ、０．７ｍｇ／Ｌ、０．６ｍｇ／Ｌ、０．５ｍｇ／Ｌ、０．４ｍｇ／Ｌ、０．３ｍｇ／Ｌ、０．２ｍｇ／Ｌおよび０．１ｍｇ／Ｌ  ＤＯである、酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されており、例示的分数は、説明を目的としてここに列挙され、決して制限するようには意図されていない。液体または溶液中の酸素のレベルはまた、空気飽和度のパーセンテージとして報告されることもあり、または酸素飽和度のパーセンテージ（溶液中の溶存酸素（Ｏ２）の濃度の、ある特定の温度、圧力および塩分で、安定平衡下で、溶液に溶解するであろう酸素の最大量に対する比）として報告されることもある。酸素産生物質も消費物質も含まない、十分に曝気された溶液（例えば、混合および／または撹拌に供された溶液）は、１００％空気飽和されている。
【０１００】
一部の実施形態では、用語「低酸素」は、空気飽和度４０％またはそれ未満、例えば、空気飽和度４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、および０％を、これらの任意のおよびすべての増分分数（例えば、３０．２５％、２２．７０％、１５．５％、７．７％、５．０％、２．８％、２．０％、１．６５％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７５％、０．６８％、０．５％、０．４４％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１％、０．０８％、０．０７５％、０．０５８％、０．０４％、０．０３２％、０．０２５％、０．０１％など）、ならびに０〜４０％の間（両端の値を含む）の任意の空気飽和レベル範囲（例えば、０〜５％、０．０５〜０．１％、０．１〜０．２％、０．１〜０．５％、０．５〜２．０％、０〜１０％、５〜１０％、１０〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、２５〜３０％など）を含めて、指すように意図されている。
【０１０１】
ここに列挙された例示的分数および範囲は、説明を目的としたものであり、決して制限するようには意図されていない。一部の実施形態では、用語「低酸素」は、Ｏ２飽和度９％またはそれ未満、例えば、Ｏ２飽和度９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０％を、これらの任意のおよびすべての増分分数（例えば、６．５％、５．０％、２．２％、１．７％、１．４％、０．９％、０．８％、０．７５％、０．６８％、０．５％、０．４４％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１％、０．０８％、０．０７５％、０．０５８％、０．０４％、０．０３２％、０．０２５％、０．０１％など）、および０〜９％の間（両端の値を含む）の任意のＯ２飽和レベルの範囲（例えば、０〜５％、０．０５〜０．１％、０．１〜０．２％、０．１〜０．５％、０．５〜２．０％、０〜８％、５〜７％、０．３〜４．２％Ｏ２など）を含めて、指すように意図されている。ここに列挙された例示的分数および範囲は、説明を目的としたものであり、決して制限するようには意図されていない。
【表１】
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【０１０２】
本明細書で使用される場合、用語「遺伝子」または「遺伝子配列」は、ゲノム配列、ｃＤＮＡ配列、天然に存在する配列、人工配列、およびコドン最適化配列を含む、ポリペプチドまたはタンパク質を発現する任意の配列を指す。用語「遺伝子」または「遺伝子配列」は、内在性遺伝子の改変、例えば、欠失、突然変異、ならびにネイティブおよび非ネイティブ遺伝子の、それらが自然には通常は関連していないプロモーターの制御下での発現を、とりわけ含む。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、用語「遺伝子カセット」および「回路」「遺伝子カセット」および「回路」は、内在性遺伝子の改変、例えば、欠失、突然変異、ならびにネイティブおよび非ネイティブ遺伝子の、それらが自然には通常は関連していないプロモーターの制御下での発現を含む、ゲノム配列、ｃＤＮＡ配列、天然に存在する配列、人工配列、およびコドン最適化配列を含む、ポリペプチドまたはタンパク質を発現する任意の配列を、とりわけ指す。
【０１０４】
「抗がん分子」は、遺伝子操作された微生物、例えば、操作された細菌により産生される、目的の１つまたは複数の治療用物質または薬物であって、細胞成長または複製を低減および／または阻害することができる治療用物質または薬物を指す。一部の実施形態では、抗がん分子は、がんのモジュレーションまたは処置に有用である治療用分子である。一部の実施形態では、抗がん分子は、遺伝子によりコードされている治療用分子である。代替実施形態では、抗がん分子は、生化学的または生合成経路により産生される治療用分子であり、生合成または生化学的経路は、必要に応じて微生物に内在性のものであってもよい。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、２つまたはそれより多い抗がん分子を産生することができる。抗がん分子の非限定的な例としては、免疫チェックポイントインヒビター（例えば、ＣＴＬＡ−４抗体、ＰＤ−１抗体、ＰＤＬ−１抗体）、細胞傷害剤（例えば、Ｃｌｙ  Ａ、ＦＡＳＬ、ＴＲＡＩＬ、ＴＮＦ−アルファ）、免疫刺激性サイトカインおよび共刺激分子（例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＣＬ２１、ＩＬ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−２１、ＴＮＦ、ＧＭ−ＣＳＦ）、抗原および抗体（例えば、腫瘍抗原、ネオ抗原、ＣｔｘＢ−ＰＳＡ融合タンパク質、ＣＰＶ−ＯｍｐＡ融合タンパク質、ＮＹ−ＥＳＯ−１腫瘍抗原、ＲＡＦ１、免疫サプレッサー分子に対する抗体、抗ＶＥＧＦ、抗ＣＸＲ４／ＣＸＣＬ１２、抗ＧＬＰ１、抗ＧＬＰ２、抗ガレクチン１、抗ガレクチン３、抗Ｔｉｅ２、抗ＣＤ４７、免疫チェックポイントに対する抗体、免疫抑制性サイトカインおよびケモカインに対する抗体）、ＤＮＡ転移ベクター（例えば、エンドスタチン、トロンボスポンジン−１、ＴＲＡＩＬ、ＳＭＡＣ、Ｓｔａｔ３、Ｂｃｌ２、ＦＬＴ３Ｌ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＡＦＰ、ＶＥＧＦＲ２）、ならびに酵素（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＣＤ、ＨＳＶ−ＴＫ）が挙げられる。一部の実施形態では、抗がん分子は、ＲＮＡ干渉、マイクロＲＮＡ応答または阻害、ＴＬＲ応答、アンチセンス遺伝子調節、標的タンパク質結合（アプタマーまたはデコイオリゴ）、遺伝子編集、例えば、ＣＲＩＳＰＲ干渉を媒介する、核酸分子を含む。一部の実施形態では、細菌またはウイルスをベクターとして使用して、例えばバクトフェクション（Bernardesら、２０１３年）により、ＤＮＡを哺乳動物細胞に転移させることができる。他の抗がん分子は、本明細書に記載され、列挙されている。
【０１０５】
抗体は、対応する抗原に非共有結合で、可逆的に、および特異的様式で結合することができる、免疫グロブリンファミリーのポリペプチド、または免疫グロブリンの断片を含むポリペプチドを一般的に指す。例示的抗体構造ユニットは、四量体を含む。各四量体は、ジスルフィド結合によって接続された同一の２対のポリペプチド鎖であって、各対が１本の「軽」鎖（約２５ｋＤ）および１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有するポリペプチド鎖で構成されている。認知されている免疫グロブリン遺伝子は、κ、λ、α、γ、δ、εおよびμ定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖は、κまたはλのどちらかとして分類される。重鎖は、γ、μ、α、δまたはεとして分類され、さらにはこれらは、それぞれ、免疫グロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥを規定する。各鎖のＮ末端は、抗原認識を主に担当する、約１００〜１１０またはそれより多いアミノ酸数の可変領域を規定する。可変軽鎖（ＶＬ）および可変重鎖（ＶＨ）という用語は、それぞれ、軽鎖および重鎖のこれらの領域を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」（単数）または「抗体」（複数）は、１つまたは複数の特定の結合特異性を有する、様々な抗体およびそれらの断片すべてを包含するように意図されている。したがって、用語「抗体」（単数）または「抗体」（複数）は、完全長抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体（ＳｃＦｖ、ラクダ科動物）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、これらの断片の多量体バージョン（例えば、Ｆ（ａｂ’）２）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡＢ、ＶＨＨ断片）、重鎖抗体（ＨＣＡｂ）、ナノボディ、ダイアボディ、およびミニボディを含むように意図されている。抗体は、１つより多くの結合特異性を有することができ、例えば、二特異性でありうる。用語「抗体」はまた、いわゆる抗体模倣物を含むように意図されている。抗体模倣物は、抗原に特異的に結合することができるが抗体関連構造を有さない、単一アミノ酸鎖分子でありうる、小分子、例えば、３〜３０ｋＤａを指す。抗体模倣物は、アフィボディ分子（プロテインＡのＺドメイン）、アフィリン（ガンマ−Ｂクリスタリン（crystalline））、ユビキチン、アフィマー（クリスタチン）、アフィチン（Ｓａｃ７ｄ（Ｓｕｌｆｏｌｏｂｕｓ  ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓからのもの））、アルファボディ（トリプルヘリックスコイルドコイル）、アンチカリン（リポカリン）、アビマー（様々な膜受容体のドメイン）、ＤＡＲＰｉｎ（アンキリンリピートモチーフ）、フィノマー（ＦｙｎのＳＨ３ドメイン）、クニッツドメインペプチド（様々なプロテアーゼインヒビターのクニッツドメイン）、エカランチド（カルビトール）、およびモノボディを含むが、これらに限定されない。ある特定の態様では、用語「抗体」（単数）または「抗体」（複数）は、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、およびラクダ科動物抗体を指すように意図されている。がんの処置における抗体の有用性およびさらなる抗がん抗体は、例えば、その全体が参照により組み込まれるScottら、Antibody  Therapy  for  Cancer、Nature  Reviews  Cancer  ２０１２年４月  １２巻において見つけることができる。
【０１０７】
「単鎖抗体」（単数）または「単鎖抗体」（複数）は、免疫グロブリンの重鎖と、免疫グロブリンの軽鎖と、必要に応じて、リンカーまたは結合、例えばジスルフィド結合とを含むペプチドを通常は指す。単鎖抗体は、旧来の抗体に見られる定常Ｆｃ領域を欠いている。一部の実施形態では、単鎖抗体は、天然に存在する単鎖抗体、例えば、ラクダ科動物抗体である。一部の実施形態では、単鎖抗体は、合成の、操作された、または修飾された単鎖抗体である。一部の実施形態では、単鎖抗体は、リンカーの付加および定常領域の除去にもかかわらず、元の免疫グロブリンと比較して実質的に同じ抗原特異性を保持することができる。一部の態様では、単鎖抗体は、例えば米国特許４，９４６，７７８号に記載されているような、アミノ酸数１０〜約２５の短いリンカーペプチドで、必要に応じて接続されている、免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）の可変領域の（いずれの定常領域も有さない）融合タンパク質を指す、「ｓｃＦｖ抗体」であってもよく、前記特許文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｆｖ断片は、抗体の結合部位を保持する最小の断片であって、一部の態様では結合部位が元の抗体の特異性を維持しうる、断片である。単鎖抗体の産生技術は、米国特許第４，９４６，７７８号に記載されている。ｓｃＦｖのＶｈおよびＶＬ配列を、ＶＬのＣ末端と接続することになるＶＨのＮ末端を介して接続してもよく、またはＶＬのＮ末端と接続することになるＶＨのＣ末端を介して接続してもよい。ｓｃＦｖ断片は、どちらかの末端が他のエピトープタグまたはタンパク質ドメインと区別不能に融合されうる、独立したフォールディング実体である。様々な長さのリンカーを使用してＶｈおよびＶＬ配列を連結させることができ、リンカーは、グリシンリッチであってもよく（これは可動性をもたらす）、またはセリンもしくはトレオニンリッチであってもよい（これは可溶性を増大させる）。短いリンカーは、２つのドメインの会合を防止するこができ、多量体（ダイアボディ、トリアボディなど）をもたらすことができる。長いリンカーはタンパク質分解または弱いドメイン会合をもたらすことができる（Voelkelら、２０１１年に記載されている）。アミノ酸数１５〜２０の間またはアミノ酸数１８〜２０の間の長さのリンカーが使用されることが、最も多い。他の可動性リンカーを含む、リンカーのさらなる非限定的な例は、Chenら、２０１３年（Adv  Drug  Deliv  Rev.  ２０１３年１０月１５日；６５巻（１０号）：１３５７〜１３６９頁.  Fusion  Protein  Linkers:  Property,  Design  and  Functionality）に記載されており、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。可動性リンカーはまた、グリシンおよびセリンなどの小さいまたは極性のアミノ酸を多く含むが、可動性を維持するためにトレオニンおよびアラニンなどの追加のアミノ酸を、ならびに可溶性を向上させるためにリシンおよびグルタメートなどの極性アミノ酸を含有することもある。例示的なリンカーとしては、ＫＥＳＧＳＶＳＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤおよびＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴ、（Ｇｌｙ）８、ならびにＧｌｙおよびＳｅｒリッチ可動性リンカー、ＧＳＡＧＳＡＡＧＳＧＥＦが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「単鎖抗体」は、ヒト、マウスまたは他の種に由来するナノボディおよび単一ドメインＶＨまたはＶＬドメインを含む、ラクダ科動物抗体および他の重鎖抗体、軽鎖抗体を含む、単一ドメイン抗体も含む。単一ドメイン抗体は、これらに限定されないがマウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含む、いずれの種に由来してもよい。単一ドメイン抗体は、ラクダ、ラマまたはアルパカに由来するラクダ科動物足場を有するドメイン抗原結合ユニットを含む。ラクダ科動物は、軽鎖を欠く機能性抗体を産生する。重鎖可変（ＶＨ）ドメインは、自律的にフォールディングし、独立して抗原結合ユニットとして機能する。その結合面は、古典的抗原結合分子（Ｆａｂ）または単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）における６つのＣＤＲと比較して、３つのＣＤＲしか含まない。ラクダ科動物抗体は、従来の抗体の結合親和性に匹敵する結合親和性を達成することができる。ラクダ科動物足場に基づく抗体は、当技術分野において周知の方法を使用して産生することができる。軟骨魚類は、重鎖抗体（ＩｇＮＡＲ、「免疫グロブリン新規抗原受容体」）も有し、この抗体から、ＶＮＡＲ断片と呼ばれる単一ドメイン抗体を得ることができる。あるいは、ヒトまたはマウスからのＩｇＧからの二量体可変ドメインを単量体に分割することができる。ナノボディは、軽鎖に由来する単鎖抗体である。用語「単鎖抗体」は、抗体模倣物も指す。
【０１０８】
一部の実施形態では、操作された微生物により発現される抗体は、二特異性である。ある特定の実施形態では、二特異性抗体分子は、ｓｃＦｖまたはその断片を含み、第１のエピトープおよびｓｃＦｖ、またはその断片に対する結合特異性を有し、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。抗原結合断片または抗体部分は、二価ｓｃＦｖ（ダイアボディ）、抗体分子が２つの異なるエピトープを認識する二特異性ｓｃＦｖ抗体、単一結合ドメイン（ｄＡｂ）、およびミニボディを含む。単量体単鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）は、細菌および哺乳動物細胞において容易に組み立てられ、生理条件下で向上した安定性を示す（Voelkelら、２００１年およびその中の参考文献；Protein  Eng.（２００１年）１４巻（１０号）：８１５〜８２３頁には、単量体および二量体二特異性単鎖抗体の発現のための最適化リンカー配列が記載されている）。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「ポリペプチド」は、「ポリペプチド」（単数）はもちろん「ポリペプチド」（複数）も含み、アミド結合（すなわち、ペプチド結合）により直鎖状に連結されたアミノ酸単量体で構成されている分子を指す。用語「ポリペプチド」は、２またはそれより多いアミノ酸数の任意の鎖（単数）または鎖（複数）を指し、生成物の特定の長さを意味しない。したがって、「ペプチド」、「ジペプチド」、「トリペプチド」、「オリゴペプチド」、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２もしくはそれより多いアミノ酸数の鎖（単数）もしくは鎖（複数）を指すために使用される任意の他の用語は、「ポリペプチド」の定義の中に含まれ、用語「ポリペプチド」は、これらの用語のいずれかの代わりに、またはいずれかと同義で使用されうる。用語「ポリペプチド」は、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、誘導体化、タンパク質切断、または天然に存在しないアミノ酸による修飾を含むがこれらに限定されない、ポリペプチドの発現後修飾産物を指すようにも意図されている。ポリペプチドは、天然生物源に由来することもあり、または組換え技術により産生されることもある。他の実施形態では、ポリペプチドは、本発明の遺伝子操作された細菌により産生される。本発明のポリペプチドは、約３もしくはそれより多い、５もしくはそれより多い、１０もしくはそれより多い、２０もしくはそれより多い、２５もしくはそれより多い、５０もしくはそれより多い、７５もしくはそれより多い、１００もしくはそれより多い、２００もしくはそれより多い、５００もしくはそれより多い、１，０００もしくはそれより多い、または２，０００もしくはそれより多いアミノ酸数のサイズのものであってもよい。ポリペプチドは、被定義三次元構造を有することもあるが、そのような構造を必ずしも有する必要はない。被定義三次元構造を有するポリペプチドは、フォールディングされていると言われ、被定義三次元構造を有さず、むしろ多数の異なる立体構造をとり得るポリペプチドは、フォールディングされていないと言われる。
【０１１０】
「単離された」ポリペプチドまたはその断片、バリアントもしくは誘導体は、その天然の環境にないポリペプチドを指す。特定の精製レベルは、要求されない。細菌または哺乳動物細胞を含むがこれらに限定されない宿主細胞において発現された、組換え産生ポリペプチドおよびタンパク質は、本発明の目的では単離されたと見なされ、任意の適切な技術により分離された、分画された、または部分的にもしくは実質的に精製されたネイティブまたは組換えポリペプチドも、単離されたとみなされる。組換えペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、組換えＤＮＡ技術により産生された、すなわち、ポリペプチドをコードする外因性組換えＤＮＡ発現構築物により形質転換された、微生物または哺乳動物の細胞から産生された、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質を指す。ほとんどの細菌培養において発現されるタンパク質またはペプチドには、通常はグリカンがないであろう。前述のポリペプチドの断片、誘導体、アナログまたはバリアント、およびそれらの組合せも、ポリペプチドとして含まれる。用語「断片」、「バリアント」、「誘導体」および「アナログ」は、元のペプチドのアミノ酸配列と十分に類似しているアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、対応する元のポリペプチドの少なくとも１つまたは複数の特性を保持する任意のポリペプチドを含む。本発明のポリペプチドの断片は、タンパク質分解断片はもちろん、欠失断片も含む。断片は、本明細書に記載の任意のポリペプチドに由来する特異的抗体または生物活性断片または免疫学的活性断片も含む。バリアントは、天然に存在することもあり、または天然に存在しないこともある。天然に存在しないバリアントは、当技術分野において公知の突然変異誘発法を使用して産生することができる。バリアントポリペプチドは、保存的または非保存的アミノ酸置換、欠失または付加を含みうる。
【０１１１】
ポリペプチドは、融合タンパク質も含む。本明細書で使用される場合、用語「バリアント」は、元のペプチドの配列を含む、または元のペプチドと十分に類似している配列を含む、融合タンパク質を含む。本明細書で使用される場合、用語「融合タンパク質」は、２つまたはそれより多い異なるタンパク質のアミノ酸配列を含むキメラタンパク質を指す。典型的に、融合タンパク質は、周知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ組換え技術の結果として得られる。融合タンパク質は、融合タンパク質の成分である個々の元のタンパク質と、類似の構造機能を（必ずしも同程度にではないが）、および／または類似の調節機能を（必ずしも同程度にではないが）、および／または類似の生化学機能を（必ずしも同程度にではないが）および／または免疫学的活性を（必ずしも同程度にではないが）有しうる。「誘導体」は、２０の標準アミノ酸についての１つまたは複数の天然に存在するアミノ酸誘導体を含有するペプチドを含むが、これらに限定されない。２つのペプチド間の「類似性」は、１つのペプチドのアミノ酸配列をもう１つのペプチドの配列と比較することにより決定される。１つのペプチドのアミノ酸は、もう１つのペプチドの対応するアミノ酸と、それが同一のまたは保存的アミノ酸置換である場合、類似している。保存的置換は、Dayhoff,  M.  O.編、The  Atlas  of  Protein  Sequence  and  Structure  5、National  Biomedical  Research  Foundation、Washington,  D.C.（１９７８年）、およびArgos,  EMBO  J.  ８巻（１９８９年）、７７９〜７８５頁に記載されているものを含む。例えば、次の群の１つに属するアミノ酸は、保存的変化または置換を示す：−Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；−Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ；−Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｐｈｅ；−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ；−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ；および−Ａｓｐ、Ｇｌｕ。
【０１１２】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含むことができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、安定化ポリペプチドと融合されているエフェクターまたは抗がん分子をコードする遺伝子配列を含む。そのような安定化ポリペプチドは、当技術分野において公知であり、Ｆｃタンパク質を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされている融合タンパク質は、Ｆｃ融合タンパク質、例えば、ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質またはＩｇＡ  Ｆｃ融合タンパク質である。
【０１１３】
一部の実施形態では、抗がん分子は、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドと共有結合で融合されている。一部の実施形態では、抗がん分子は、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドと共有結合で融合されている。一部の実施形態では、抗がん分子のＣ末端は、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドのＮ末端と共有結合で融合されている。一部の実施形態では、抗がん分子のＮ末端は、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドのＣ末端と共有結合で融合されている。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃポリペプチドを含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ１定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン可変ヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域および免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む。前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、ヒトＩｇＧ  Ｆｃポリペプチドである、請求項２〜６４のいずれか、および請求項１１２〜１２２のいずれかに記載の、遺伝子操作された細菌。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ４Ｆｃポリペプチドである。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンリッチペプチドを含む。一部の実施形態では、グリシンリッチペプチドは、配列［ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ］ｎ（配列中、ｎは、１、２、３、４、５または６である）を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＳＩＲＰアルファＩｇＧ  ＦＣ融合ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＳＩＲＰアルファＩｇＧ４  Ｆｃポリペプチドを含む。一部の実施形態では、グリシンリッチペプチドリンカーは、配列ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含む。一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファのＮ末端は、ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含むペプチドリンカーによってＩｇＧ４  ＦｃのＣ末端と共有結合で融合されている。
【０１１４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、多量体ポリペプチドの成分をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、二量体である。二量体タンパク質の非限定的な例としては、ＩＬ−１５（ヘテロ二量体）などの、サイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子を含み、１つまたは複数のポリペプチドは、第１の単量体および第２の単量体を含む。一部の実施形態では、第１の単量体ポリペプチドは、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって第２の単量体ポリペプチドと共有結合で連結されている。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンリッチペプチドを含む。一部の実施形態では、第１および第２の単量体は、同じポリペプチド配列を有する。一部の実施形態では、第１および第２の単量体は、各々が異なるポリペプチド配列を有する。一部の実施形態では、第１の単量体は、ＩＬ−１２  ｐ３５ポリペプチドであり、第２の単量体は、ＩＬ−１２  ｐ４０ポリペプチドである。一部の実施形態では、リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＳを含む。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１７の１つまたは複数と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するｈＩｇＧ４部分を含むｈＩＧｇ４融合タンパク質をコードする。別の実施形態では、ｈＩｇＧ４部分は、配列番号１１１７を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドのｈＩｇＧ４部分は、配列番号１１１７からなる。
【０１１５】
一部の実施形態では、ｈＩＧｇ４融合タンパク質などの融合タンパク質をコードする核酸は、配列番号１１０３と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の相同性を有する配列を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸は、配列番号１１０３を含む。一部の実施形態では、ｈＩｇＧ４をコードする核酸部分は、配列番号１１０３からなる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１２１の１つまたは複数と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するリンカー部分を含む融合タンパク質をコードする。別の実施形態では、リンカー部分は、配列番号１１２１を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドのリンカー部分は、配列番号１１２１からなる。
【０１１６】
一部の実施形態では、抗がん分子のエフェクター機能を、エフェクター機能を助長する別のポリペプチドとの融合によって向上させることができる。そのような融合の非限定的な例は、本明細書に記載のＩＬ−１５ＲアルファのＳｕｓｈｉドメインとのＩＬ−１５の融合である。したがって、一部の実施形態では、第１の単量体ポリペプチドは、ＩＬ−１５単量体であり、第２の単量体は、ＩＬ−１５Ｒアルファｓｕｓｈｉドメインポリペプチドである。
【０１１７】
これらの実施形態のいずれか、およびすべての組合せ実施形態において、遺伝子操作された細菌は、本明細書に記載の１つまたは複数の分泌タグをコードする遺伝子配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、拡散性外膜表現型を可能にする、内在性膜会合タンパク質の１つまたは複数の突然変異を含む。適切な外膜突然変異は、本明細書に記載されている。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「十分に類似している」は、第２のアミノ酸配列と比較して同一または同等のアミノ酸残基を、第１および第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能活性を有するために十分なまたは最小の数、含有する、第１のアミノ酸配列を意味する。例えば、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％同一である共通の構造ドメインを含むアミノ酸配列は、十分に類似していると本明細書では定義される。好ましくは、バリアントは、本発明のペプチドのアミノ酸配列と十分に類似しているであろう。そのようなバリアントは、本発明のペプチドの機能活性を一般に保持する。バリアントは、１つまたは複数のアミノ酸欠失、付加および／または置換によってそれぞれネイティブおよびｗｔペプチドとはアミノ酸配列が異なるペプチドを含む。これらは、天然に存在するバリアントはもちろん、人工的に設計されたものでもありうる。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「リンカー」、「リンカーペプチド」または「ペプチドリンカー」または「リンカー」は、２つのポリペプチド配列を接続するまたは連結させる、例えば、２つのポリペプチドドメインを連結させる、合成のまたは非ネイティブのまたは天然に存在しないアミノ酸配列を指す。本明細書で使用される場合、用語「合成（の）」は、天然に存在しないアミノ酸配列を指す。例示的リンカーは、本明細書に記載されている。さらなる例示的リンカーは、米国特許出願公開第２０１４００７９７０１号に提供されており、前記特許文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンリッチリンカーである。一部の実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）ｎである。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号９７９を含む。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、用語「コドン最適化配列」は、例えば、コード配列から転写された転写物ＲＮＡ分子の発現宿主細胞もしくは生物における翻訳を向上させるように、またはコード配列の転写を向上するように、既存のコード配列から修飾された、または設計された、配列を指す。コドン最適化は、発現宿主生物のコドン選好に適合するようにコード配列のコドンを選択することを含むプロセスを含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
多くの生物は、成長ポリペプチド鎖における特定のアミノ酸の挿入をコードするための特定のコドンの使用にバイアスまたは選好を示す。コドン選好またはコドンバイアス（生物間のコドン使用頻度の差）は、遺伝コードの縮重により可能にされ、多くの生物間で十分に裏付けられている。コドンバイアスは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の翻訳効率と相関することが多く、さらにはその翻訳効率は、とりわけ、翻訳されることになるコドンの特性、および特定の転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）分子の利用可能性に依存すると考えられている。細胞において選択されるｔＲＮＡの優位性は、一般に、ペプチド合成に最も多く使用されるコドンの現れである。したがって、遺伝子を、コドン最適化に基づいて所与の生物における最適な遺伝子発現に合わせることができる。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、用語「分泌系」または「分泌タンパク質」は、微生物の、例えば、細菌の細胞質から、抗がん分子を分泌または排出することができるネイティブまたは非ネイティブ分泌機構を指す。分泌系は、単一のタンパク質を含むこともあり、または複合体に組み立てられた２つまたはそれより多いタンパク質、例えばＨｌｙＢＤを含むこともある。グラム陰性菌の分泌系の非限定的な例としては、修飾ＩＩＩ型鞭毛、Ｉ型（例えば、溶血素分泌系）、ＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型およびＶＩＩ型分泌系、耐性−結節形成−分裂（ＲＮＤ）多剤排出ポンプ、様々な単一膜分泌系が挙げられる。グラム陽性菌の分泌系の非限定的な例としては、ＳｅｃおよびＴＡＴ分泌系が挙げられる。一部の実施形態では、抗がん分子は、抗がん分子を特定の分泌系に方向付けるための、ＲＮＡ由来またはペプチド由来どちらかの「分泌タグ」を含む。一部の実施形態では、分泌系は、操作された細菌から抗がん分子を分泌する前に、このタグを除去することができる。例えば、Ｖ型自己分泌媒介性分泌の場合、Ｎ末端ペプチド分泌タグは、ネイティブＳｅｃ系により細胞質から周辺質区画への「パッセンジャー」ペプチドの転位時に除去される。さらに、自己分泌体が外膜を越えて転位すると、Ｃ末端分泌タグは、自己触媒切断またはプロテアーゼ触媒切断、例えばＯｍｐＴ切断により除去され、それによって、抗がん分子を細胞外環境中に放出することができる。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「輸送体」は、例えば、細胞外環境から微生物に分子を移入するための機構、例えば、タンパク質（単数）またはタンパク質（複数）を指すように意図されている。
【０１２４】
免疫系は、自然免疫と適応免疫という２つのカテゴリーに通常は分けられるが、これらの免疫に関連する免疫応答は、相互排他的ではない。「自然免疫」は、体内での外来作用因子または抗原の出現から直ちにまたは数時間以内に活性化される非特異的防御機構を指す。これらの機構は、物理的バリア、例えば皮膚、血液中の化学物質、ならびに体内の外来作用因子または細胞を攻撃する免疫系細胞、例えば樹状細胞（ＤＣ）、白血球、食細胞、マクロファージ、好中球およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）を含む。また、自然免疫応答中に、サイトカインが産生され、これにより適応免疫応答が活性化される。「適応免疫」または「獲得免疫」は、抗原特異的免疫応答を指し、自然免疫応答より複雑である。抗原は、先ず、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によりプロセシングまたは「提示」されなければならない。抗原提示細胞またはアクセサリー細胞は、それらの表面に、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）と複合体を形成している抗原を提示する、細胞である。マクロファージ、Ｂ細胞および樹状細胞をはじめとする、プロフェッショナル抗原提示細胞は、外来抗原のヘルパーＴ細胞への提示を専門に扱い、その一方で、他の細胞型は、細胞内で発生する抗原を細胞傷害性Ｔ細胞に提示することができる。抗原が提示され、認識されると、適応免疫系が、抗原を攻撃するように特異的に設計された免疫細胞の大群を活性化する。自然系同様、適応系は、液性免疫成分（Ｂリンパ球細胞）と細胞性免疫（Ｔリンパ球細胞）成分の両方を含む。Ｂ細胞が活性化されて抗体を分泌し、これらの抗体が、血流を通って移動し、外来抗原と結合する。ヘルパーＴ細胞（調節性Ｔ細胞、ＣＤ４＋細胞）および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ、ＣＤ８＋細胞）は、それらのＴ細胞受容体が抗原結合ＭＨＣクラスＩ分子と相互作用すると活性化される。サイトカインは、Ｔ細胞成熟を助け、さらにはこれらの成熟細胞がサイトカインを産生し、これにより、さらなるＴ細胞の産生が可能になる。活性化されると、ヘルパーＴ細胞は、サイトカインを放出し、これらのサイトカインが、ＡＰＣ、マクロファージ、好中球および他のリンパ球を含む異なる免疫細胞型の活性を調節し、標的細胞を死滅させ、除去するように活性を方向付ける。ヘルパーＴ細胞は、それら自体は細胞傷害活性も食作用活性も有さず、その代わり、これらの仕事を遂行するように他の細胞に指示する免疫応答メディエーターとして作用する。ヘルパーＴ細胞はまた、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を支援する追加のシグナルを分泌する。活性化されると、ＣＴＬは、クローン選択され、その際に機能を獲得し、迅速に分裂して活性化されたエフェクター細胞の大群を産生する。次いで、活性化されたＣＴＬは、体中を移動して、特有のＭＨＣクラスＩおよび抗原を有する細胞を探索する。エフェクターＣＴＬは、標的細胞の細胞膜に孔を形成する細胞毒を放出して、アポトーシスを引き起こす。適応免疫は、特定の抗原に対するさらなる応答をより効率的にする「メモリー」も含む。感染が解消されると、ヘルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞は死滅し、食細胞により一掃されるが、これらの細胞の少数は、メモリー細胞として残存する。後になって同じ抗原に遭遇した場合、これらのメモリー細胞が迅速にエフェクター細胞に分化して、有効な応答を開始するのに必要な時間を短縮する。
【０１２５】
「免疫チェックポイントインヒビター」または「免疫チェックポイント」は、１つもしくは複数の免疫チェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減させる、阻害する、そのようなタンパク質に干渉する、またはそのようなタンパク質をモジュレートする分子を指す。免疫チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節し、当技術分野において公知である。非限定的な例としては、ＣＴＬＡ−４およびそのリガンドＣＤ８０およびＣＤ８６、ならびにＰＤ−１およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられる。免疫チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性または阻害性相互作用に関与し、自己免疫寛容および生理的免疫応答を調節し、維持する。例えばＣＴＬＡ−４インヒビターを使用する、全身免疫療法は、免疫調節を変更し、免疫不全を誘発し、日和見自己免疫障害をもたらす（例えば、Kongら、２０１４年を参照されたい）。
【０１２６】
「共刺激」分子は、免疫応答または炎症応答を刺激するシグナルを増大させるまたは活性化する免疫モジュレーターである。共刺激分子は、免疫チェックポイント（免疫チェックポイントは、シグナル（共刺激分子）を強めるかまたはシグナルを弱める免疫系の分子である）と考えることができるであろうが、本明細書で使用される場合、共刺激分子は、免疫チェックポイントとは称されず、その代わりに共刺激因子と称される。したがって、本明細書で使用される場合、「免疫チェックポイント」は、阻害性免疫チェックポイントを指し、共刺激分子を指さないように意図されている。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、がん性細胞を「阻害する」、遺伝子操作された微生物、例えば操作された細菌、または抗がん分子は、同じ条件下で対照、例えば、未処置対照もしくは同じ亜型の未改変微生物と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく細胞増殖を低減させること、腫瘍成長を低減させること、および／または腫瘍体積を低減させることができる、細菌またはウイルスまたは分子を指す。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、免疫モジュレーター、例えば、サイトカイン、ケモカイン、免疫モジュレーション代謝物、または任意の他の免疫モジュレーション物質、因子もしくは分子などの、生体分子を「阻害する」、遺伝子操作された微生物、例えば操作された細菌、または抗がん分子は、その生体分子、例えば免疫モジュレーター、の生物活性、生物学的機能および／または数を、同じ条件下で、対照、例えば、未処置対照もしくは同じ亜型の未改変微生物と比較して低減させること、減少させること、または除去することができる、細菌またはウイルスまたは抗がん分子を指す。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、免疫モジュレーター、例えば、サイトカイン、ケモカイン、免疫モジュレーション代謝物、または任意の他の免疫モジュレーション物質、因子もしくは分子などの、生体分子を「活性化する」または「刺激する」、遺伝子操作された微生物、例えば、操作された細菌、または抗がん分子は、その生体分子、例えば免疫モジュレーター、の生物活性、生物学的機能および／または数を、同じ条件下で、対照、例えば、未処置対照もしくは同じ亜型の未改変微生物と比較して活性化すること、増大させること、増強すること、または促進することができる、細菌またはウイルスまたは抗がん分子を指す。
【０１３０】
「腫瘍を標的とする細菌」は、それら自体をがん性細胞に方向付けることができる細菌を指す。腫瘍を標的とする細菌は、天然に、それら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができる。一部の実施形態では、天然にそれら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができない細菌は、それら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けるように遺伝子操作される。腫瘍を標的とする細菌を、所望の生物学的特性を増強もしくは向上させるように、全身毒性を弱めるように、および／または臨床的安全性を確実にするように、さらに操作することができる。これらの種、株および／または亜型を弱毒化することができ、例えば、毒性遺伝子について欠失させることができる。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする細菌は、低い感染能を有する。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする細菌は、運動性である。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする細菌は、標準的処置が届かない腫瘍に深く侵入することができる。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする細菌は、悪性腫瘍の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％にコロニー形成することができる。腫瘍を標的とする細菌の例としては、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、およびＶｉｂｒｉｏ、例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ  ＵＣＣ２００３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  Ｍ−５５、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ｍｉｙａｉｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｏｃｈｌｅａｒｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒａｐｕｔｒｉｆｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｓｔｅｕｒｅａｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｃｔｉｎｏｖｏｒｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｒｔｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｙｒｏｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＭＧ１６５５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ���Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、およびＶｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａが挙げられるが、これらに限定されない（Croninら、２０１２年；Forbes、２００６年；JainおよびForbes、２００１年；Liuら、２０１４年；Morrisseyら、２０１０年；Nunoら、２０１３年；Patyarら、２０１０年；Croninら、Mol  Ther  ２０１０年；１８巻：１３９７〜４０７頁）。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする細菌は、非病原性細菌である。
【０１３１】
「腫瘍を標的とする腫瘍溶解性ウイルス」は、それら自体をがん性細胞に方向付けることができるウイルスを指す。腫瘍を標的とするウイルスは、天然に、それら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができる。天然にそれら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができない腫瘍溶解性ウイルスを、それら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けるように遺伝子操作することができる。加えて、それらを、特定のがんまたは細胞型を標的とするようにさらに操作することができる。腫瘍を標的とする腫瘍溶解性ウイルスを、所望の生物学的特性（例えば、溶解特性）を増強もしくは向上させるように、全身毒性を弱めるように、および／または臨床的安全性を確実にするように、さらに操作することもできる。これらの種、株および／または亜型を弱毒化することができ、例えば、毒性遺伝子について欠失させることができる。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする細菌は、低い感染能を有する。腫瘍を標的とする腫瘍溶解性ウイルスの例は、Chloccaら、Cancer  Immunol  research、２０１４年、２巻：２９５〜３００頁およびKaufmanら、Nature、２０１６年、１４巻：６４２〜６６２頁に概説されている。
【０１３２】
「微生物」は、単一細胞から通常はなる顕微鏡的な、顕微鏡でも見えないほど微小なまたは超顕微鏡的なサイズの、生物または微小生物を指す。微生物の例としては、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、ある特定の藻類、原虫、および酵母が挙げられる。一部の態様では、微生物は、１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている（「操作された微生物」）。ある特定の実施形態では、操作された微生物は、操作された細菌である。ある特定の実施形態では、操作された微生物は、操作された酵母である。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、用語「組換え微生物」は、そのネイティブ状態から遺伝子改変された微生物、例えば、細菌、酵母もしくはウイルス細胞、または細菌、酵母もしくはウイルスを指す。したがって、「組換え細菌細胞」または「組換え細菌」は、そのネイティブ状態から遺伝子改変された、細菌細胞または細菌を指す。例えば、組換え細菌細胞は、それらのＤＮＡに導入された、ヌクレオチド挿入、ヌクレオチド欠失、ヌクレオチド再構成およびヌクレオチド修飾を有しうる。これらの遺伝子改変は、細菌のもしくは細菌細胞の染色体内に存在することもあり、または細菌もしくは細菌細胞におけるプラスミド上に存在することもある。本明細書で開示される組換え細菌細胞は、プラスミド上に外因性ヌクレオチド配列を含むこともある。あるいは、組換え細菌細胞は、それらの染色体に安定に組み込まれた外因性ヌクレオチド配列を含むこともある。
【０１３４】
「プログラムされたまたは操作された微生物」は、特定の機能を遂行するようにそのネイティブ状態から遺伝子改変された微生物、例えば、細菌、酵母もしくはウイルス細胞、または細菌、酵母もしくはウイルスを指す。したがって、「プログラムされたもしくは操作された細菌細胞」または「プログラムされたもしくは操作された細菌」は、特定の機能を遂行するようにそのネイティブ状態から遺伝子改変された、細菌細胞または細菌を指す。ある特定の実施形態では、プログラムされたまたは操作された細菌細胞は、１つまたは複数のタンパク質、例えば、治療活性を有するまたは治療目的に役立つ１つまたは複数のタンパク質を発現するように改変されたものである。プログラムされたまたは操作された細菌細胞は、目的のタンパク質が発現されると成長を停止させるまたはそれ自体を破壊する能力を、さらに有しうる。
【０１３５】
「非病原性細菌」は、宿主において疾患または有害な応答を引き起こすことができない細菌を指す。一部の実施形態では、非病原性細菌は、グラム陰性菌である。一部の実施形態では、非病原性細菌は、グラム陽性菌である。一部の実施形態では、非病原性細菌は、リポ多糖（ＬＰＳ）を含有しない。一部の実施形態では、非病原性細菌は、共生細菌である。非病原性細菌の例としては、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属に属する、ある特定の株、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉが挙げられるが、これらに限定されない（Sonnenbornら、２００９年；Dinleyiciら、２０１４年；米国特許第６，８３５，３７６号、米国特許第６，２０３，７９７号、米国特許第５，５８９，１６８号、米国特許第７，７３１，９７６号）。天然に病原性の細菌を遺伝子操作して、病原性の低下または除去をもたらすことができる。
【０１３６】
「プロバイオティック」は、適切な量の微生物を含有する宿主生物に健康上の恩恵をもたらすことができる、生存している非病原性微生物、例えば、細菌を指すために使用される。一部の実施形態では、宿主生物は、哺乳動物である。一部の実施形態では、宿主生物は、ヒトである。一部の実施形態では、プロバイオティック細菌は、グラム陰性菌である。一部の実施形態では、プロバイオティック細菌は、グラム陽性菌である。非病原性細菌の一部の種、株および／または亜型は、現在プロバイオティック細菌として認知されている。プロバイオティック細菌の例としては、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属に属する、ある特定の株、例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉが挙げられるが、これらに限定されない（Dinleyiciら、２０１４年；米国特許第５，５８９，１６８号；米国特許第６，２０３，７９７号；米国特許第６，８３５，３７６号）。プロバイオティックは、細菌のバリアントまたは突然変異株でありうる（Arthurら、２０１２年；Cuevas-Ramosら、２０１０年；Ｏｌｉｅｒら、２０１２年；Nougayredeら、２００６年）。非病原性細菌を、所望の生物学的特性、例えば、生存性を増強または向上させるように、遺伝子操作することができる。非病原性細菌を、プロバイオティック特性をもたらすように、遺伝子操作することができる。プロバイオティック細菌を、プロバイオティック特性を増強または向上させるように、遺伝子操作するか、またはプログラムすることができる。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「腫瘍溶解性ウイルス」（ＯＶ）は、正常細胞を無傷のままにしながら、がん細胞を特異的に感染させ、溶解する能力を有する、ウイルスである。目的の腫瘍溶解性ウイルスは、これらに限定されないが、アデノウイルス、コクサッキー、レオウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ワクシニア、鶏痘、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、麻疹、およびパルボウイルスを含み、狂犬病、ウエストナイルウイルス、ニューカッスル病、およびそれらの遺伝子改変バージョンも含む。ＯＶの非限定的な例は、ＦＤＡによりがん治療剤として認可された最初の腫瘍溶解性ウイルスである、タリモジーン・ラハーパレプベック（Ｔ−ＶＥＣ）である。
【０１３８】
「作動可能に連結した」は、核酸配列の発現を可能にする様式で、例えばｃｉｓで作用する様式で、調節領域配列に接合されている、核酸配列、例えば、ＣＴＬＡ−４インヒビターをコードする遺伝子に当てはまる。調節領域は、目的の遺伝子の転写を指示することができる核酸であり、プロモーター配列、エンハンサー配列、応答エレメント、タンパク質認識部位、誘導性エレメント、プロモーター制御エレメント、タンパク質結合配列、５’および３’非翻訳領域、転写開始部位、終結配列、ポリアデニル化配列ならびにイントロンを含みうる。
【０１３９】
「誘導性プロモーター」は、１つまたは複数の遺伝子に作動可能に連結した調節領域であって、遺伝子の発現が前記調節領域のインデューサーの存在下で増加される、調節領域を指す。
【０１４０】
「外因性環境条件」は、本明細書に記載のプロモーターが誘導される設定または状況を指す。一部の実施形態では、外因性環境条件は、がん性細胞を含有する悪性成長、例えば、腫瘍に特異的である。句「外因性環境条件」は、無傷の（溶解されていない）操作された微生物の外部の、しかし腫瘍環境または宿主対象環境に内在性のまたはそれに固有の、環境条件を指すように意図されている。したがって、「外因性」および「内在性」は、哺乳動物体に内在性であるが、無傷の微生物細胞の外部にあるかまたはそのような細胞にとって外因性である、環境条件を指すために同義で使用される。一部の実施形態では、外因性環境条件は、低酸素、微好気または嫌気条件、例えば、低酸素および／または壊死組織である。一部の固形腫瘍は、低い細胞内および／または細胞外ｐＨを伴い、一部の実施形態では、外因性環境条件は、低ｐＨ環境である。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ｐＨ依存性プロモーターを含む。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、酸素レベル依存性プロモーターを含む。一部の態様では、細菌は、酸素レベルを感知することができる転写因子を発達させてきた。異なるシグナル伝達経路を異なる酸素レベルにより誘発することができ、異なるシグナル伝達経路は、異なる動態で存在しうる。「酸素レベル依存性プロモーター」または「酸素レベル依存性調節領域」は、１つまたは複数の酸素レベル感知転写因子が結合することができる核酸配列であって、対応する転写因子の結合および／または活性化が、下流の遺伝子発現を活性化する、核酸配列を指す。
【０１４１】
酸素レベル依存性転写因子の例としては、ＦＮＲ（フマル酸・硝酸レダクターゼ）、ＡＮＲおよびＤＮＲが挙げられるが、これらに限定されない。対応するＦＮＲ応答性プロモーター、ＡＮＲ（嫌気硝酸呼吸）応答性プロモーター、およびＤＮＲ（異化型硝酸呼吸調節因子）応答性プロモーターは、当技術分野において公知であり（例えば、Castiglioneら、２００９年；Eiglmeierら、１９８９年；Galimandら、１９９１年；Hasegawaら、１９９８年；Hoerenら、１９９３年；Salmonら、２００３年を参照されたい）、非限定的な例は、表２に示される。
【０１４２】
非限定的な例では、プロモーター（ＰｆｎｒＳ）は、低または無環境酸素条件下で高度に発現されることが公知であるＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅフマル酸・硝酸レダクターゼ遺伝子Ｓ（ｆｎｒＳ）から得られた（DurandおよびStorz、２０１０年；Boysenら、２０１０年）。ＰｆｎｒＳプロモーターは、天然にＮｉｓｓｌｅに見られる包括的転写調節因子ＦＮＲにより嫌気条件下で活性化される。嫌気条件下で、ＦＮＲは、二量体を形成し、その制御下にある特定の遺伝子のプロモーター中の特定の配列と結合することによって、それらの遺伝子の発現を活性化する。しかし、好気条件下では、酸素がＦＮＲ二量体中の鉄−硫黄クラスターと反応し、それらを不活性形態に変換する。このように、ＰｆｎｒＳ誘導性プロモーターは、タンパク質またはＲＮＡの発現をモジュレートするために採用される。ＰｆｎｒＳは、本願では、ＦＮＲＳ、ｆｎｒｓ、ＦＮＲ、Ｐ−ＦＮＲＳプロモーター、およびプロモーターＰｆｎｒＳを示すための他のそのような関連する呼称と同義で使用される。
【表２】
2020505016.tif 000003
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「非ネイティブ」核酸配列は、微生物に通常は存在しない核酸配列、例えば、内在性配列の余剰コピー、あるいは異種配列、例えば、細菌もしくはウイルスの異なる種、株もしくは亜株からの配列、または同じ亜型の細菌もしくはウイルスからの非修飾配列と比較して修飾および／もしくは突然変異されている配列を指す。一部の実施形態では、非ネイティブ核酸配列は、合成の、天然に存在しない配列である（例えば、Purcellら、２０１３年を参照されたい）。非ネイティブ核酸配列は、調節領域、プロモーター、遺伝子、および／または遺伝子カセット内の１つもしくは複数の遺伝子でありうる。一部の実施形態では、「非ネイティブ」は、自然には互いに同じ関係性で見いだされない２つまたはそれより多い核酸配列を指す。非ネイティブ核酸配列は、プラスミドまたは染色体上に存在しうる。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、ある遺伝子を有し、遺伝子は、前記遺伝子と自然には関連していない誘導性プロモーター、例えば、抗がん分子をコードする遺伝子に作動可能に連結したＦＮＲ応答性プロモーター（または本明細書に記載の他のプロモーター）に直接または間接的に作動可能に連結している。
【０１４４】
「構成的プロモーター」は、その制御下にある、および／またはそれが作動可能に連結した、コード配列または遺伝子の連続転写を助長することができる、プロモーターを指す。構成的プロモーターおよびバリアントは、当技術分野において周知であり、これらに限定されないが、ＢＢａ＿Ｊ２３１００、構成的Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  σＳプロモーター（例えば、ｏｓｍＹプロモーター（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ（ｉＧＥＭ）Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐａｒｔｓ名ＢＢａ＿Ｊ４５９９２；ＢＢａ＿Ｊ４５９９３））、構成的Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  σ３２プロモーター（例えば、ｈｔｐＧ熱ショックプロモーター（ＢＢａ＿Ｊ４５５０４））、構成的Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  σ７０プロモーター（例えば、ｌａｃｑプロモーター（ＢＢａ＿Ｊ５４２００；ＢＢａ＿Ｊ５６０１５）、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＣｒｅＡＢＣＤリン酸感知オペロンプロモーター（ＢＢａ＿Ｊ６４９５１）、ＧｌｎＲＳプロモーター（ＢＢａ＿Ｋ０８８００７）、ｌａｃＺプロモーター（ＢＢａ＿Ｋ１１９０００；ＢＢａ＿Ｋ１１９００１）；Ｍ１３Ｋ０７遺伝子Ｉプロモーター（ＢＢａ＿Ｍ１３１０１）；Ｍ１３Ｋ０７遺伝子ＩＩプロモーター（ＢＢａ＿Ｍ１３１０２）、Ｍ１３Ｋ０７遺伝子ＩＩＩプロモーター（ＢＢａ＿Ｍ１３１０３）、Ｍ１３Ｋ０７遺伝子ＩＶプロモーター（ＢＢａ＿Ｍ１３１０４）、Ｍ１３Ｋ０７遺伝子Ｖプロモーター（ＢＢａ＿Ｍ１３１０５）、Ｍ１３Ｋ０７遺伝子ＶＩプロモーター（ＢＢａ＿Ｍ１３１０６）、Ｍ１３Ｋ０７遺伝子ＶＩＩＩプロモーター（ＢＢａ＿Ｍ１３１０８）、Ｍ１３１１０（ＢＢａ＿Ｍ１３１１０））、構成的Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  σＡプロモーター（例えば、プロモーターｖｅｇ（ＢＢａ＿Ｋ１４３０１３）、プロモーター４３（ＢＢａ＿Ｋ１４３０１３）、ＰｌｉａＧ（ＢＢａ＿Ｋ８２３０００）、ＰｌｅｐＡ（ＢＢａ＿Ｋ８２３００２）、Ｐｖｅｇ（ＢＢａ＿Ｋ８２３００３））、構成的Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  σＢプロモーター（例えば、プロモーターｃｔｃ（ＢＢａ＿Ｋ１４３０１０）、プロモーターｇｓｉＢ（ＢＢａ＿Ｋ１４３０１１））、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａプロモーター（例えば、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａからのＰｓｐｖ２（ＢＢａ＿Ｋ１１２７０６）、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａからのＰｓｐｖ（ＢＢａ＿Ｋ１１２７０７））、バクテリオファージＴ７プロモーター（例えば、Ｔ７プロモーター（ＢＢａ＿Ｉ７１２０７４；ＢＢａ＿Ｉ７１９００５；ＢＢａ＿Ｊ３４８１４；ＢＢａ＿Ｊ６４９９７；ＢＢａ＿Ｋ１１３０１０；ＢＢａ＿Ｋ１１３０１１；ＢＢａ＿Ｋ１１３０１２；ＢＢａ＿Ｒ００８５；ＢＢａ＿Ｒ０１８０；ＢＢａ＿Ｒ０１８１；ＢＢａ＿Ｒ０１８２；ＢＢａ＿Ｒ０１８３；ＢＢａ＿Ｚ０２５１；ＢＢａ＿Ｚ０２５２；ＢＢａ＿Ｚ０２５３））、およびバクテリオファージＳＰ６プロモーター（例えば、ＳＰ６プロモーター（ＢＢａ＿Ｊ６４９９８））を含む。一部の実施形態では、そのようなプロモーターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば、培養、拡大増殖および／または製造条件下で、活性である。一部の実施形態では、そのようなプロモーターは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境、例えば、消化管および／または腫瘍微小環境に見られる条件で、活性である。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「安定に維持された」または「安定な」細菌またはウイルスは、非ネイティブ遺伝物質、例えば抗がん分子を保有して、非ネイティブ遺伝物質が保持され、発現され、増やされるような、細菌またはウイルス宿主細胞を指すために使用される。安定な細菌またはウイルスは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば培地中で、ならびに／またはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、低酸素および／もしくは壊死組織において、生存および／または成長することができる。例えば、安定な細菌またはウイルスは、抗がん分子をコードする非ネイティブ遺伝物質を含む、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスであって、非ネイティブ遺伝物質を保有するプラスミドまたは染色体が、細菌またはウイルスにおいて安定に維持されて、抗がん分子を細菌またはウイルスにおいて発現することができ、細菌およびウイルスがｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏで生存および／または成長することができるような、細菌およびウイルスでありうる。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、「モジュレートする」および「処置する」という用語ならびにそれらの同語源語は、がん、またはその少なくとも１つの認識できる症状の改善を指す。他の実施形態では、「モジュレートする」および「処置する」は、患者によって必ずしも認識されうるとは限らない、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を指す。別の実施形態では、「モジュレートする」および「処置する」は、がんの進行を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）または両方により、阻害することを指す。別の実施形態では、「モジュレートする」および「処置する」は、がんの進行を緩徐化することまたは進行を好転させることを指す。本明細書で使用される場合、「予防する」およびその同語源語は、所与のがんの獲得の開始を遅らせること、またはその獲得リスクを低下させることを指す。
【０１４７】
処置を必要とする者は、特定のがんを既に有する個体はもちろん、がんを有するリスクがある、または最終的にがんにかかる可能性がある個体を含みうる。処置の必要性は、例えば、がんの発症に関連する１つもしくは複数のリスク因子（例えば、アルコール使用、タバコ使用、肥満、紫外線への過度の曝露、高いエストロゲンレベル、家族歴、遺伝的感受性）の存在、がんの存在もしくは進行、または可能性としてがんを有する対象の処置に対する受容性によって評定される。がんは、ゲノム不安定性および罹患細胞内の高い突然変異率によって引き起こされる。がんの処置は、がんに関連する症状の除去、ならびに／または対象の腫瘍の成長および／もしくは体積のモジュレーションを包含し得、がんの根本原因、例えば、根底にある遺伝的素因の除去を必ずしも包含しない。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、用語「従来のがん処置」または「従来のがん治療（法）」は、ほとんどの医療専門家によって広く受入れられ、使用されている、処置または治療（法）を指す。それは、幅広く使用されていない代替または補完療法とは異なる。がんのための従来の処置の例としては、外科手術、化学療法、標的療法、放射線治療、トモセラピー、免疫療法、がんワクチン、ホルモン療法、温熱療法、幹細胞移植（末梢血、骨髄、および臍帯血移植）、光線力学的療法、治療、ならびに血液製剤輸血および輸注が挙げられる。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、生理学的に適切な担体および／または賦形剤のような他の成分を伴う本開示の遺伝子操作された微生物の調製物を指す。
【０１５０】
同義で使用されうる句「生理学的に許容される担体」および「薬学的に許容される担体」は、生物を有意に刺激しない、かつ投与される細菌性またはウイルス性化合物の生物活性および生物学的特性を消失させない、担体または希釈剤を指す。アジュバントは、これらの句のもとに含まれる。
【０１５１】
用語「賦形剤」は、活性成分の投与をさらに助長するために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。例としては、重炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、ならびに界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
用語「治療有効用量」および「治療有効量」は、状態、例えばがんの予防、症状開始の遅延、または症状の改善をもたらす、化合物の量を指すために使用される。治療有効量は、例えば、がん性細胞に関連する障害の１つもしくは複数の症状の処置、予防、重症度低下、開始遅延、および／または発生リスク低下に十分でありうる。治療有効量、ならびに治療に有効な投与頻度は、当技術分野において公知の方法および下段で論じられる方法により決定することができる。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、相反する明確な指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味すると解されたい。
【０１５４】
リスト内の要素間に使用される場合の句「および／または」は、（１）挙げられている単一の要素のみが存在すること、または（２）リストの１つより多い要素が存在することのいずれかを意味するように意図されている。例えば、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」は、選択が、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢ、ＡとＣ、ＢとＣ、またはＡ、ＢおよびＣでありうることを示す。句「および／または」は、リスト中の要素「の少なくとも１つ」または「の１つもしくは複数」と同義で使用されうる。
細菌
【０１５５】
本開示の遺伝子操作された微生物、またはプログラムされた微生物、例えば、遺伝子操作された細菌は、抗がん分子を局所的にかつ腫瘍特異的に送達することができ、それによって、前記分子の全身投与に関連する全身性の細胞傷害性および／または免疫不全を低減させることができる。操作された細菌は、全身、経口、局所および／または腫瘍内投与することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん性細胞、特に、腫瘍の低酸素領域のがん性細胞を標的とすることができ、抗がん分子、例えば、本明細書で提供される免疫チェックポイントインヒビターまたは他の抗がん分子を産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件、例えば腫瘍の低酸素環境、により活性化されるプロモーターの制御下で抗がん分子を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０１５６】
一部の実施形態では、腫瘍を標的とする微生物は、天然にそれ自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができる、細菌である。例えば、腫瘍の細菌コロニー形成を、細菌のまたは宿主のいかなる特異的遺伝子改変もなく、達成することができる（Yuら、２００８年）。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする細菌は、天然にそれ自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができないが、それをするように遺伝子操作されている細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、血行性に拡散して標的腫瘍に達する。細菌感染は、腫瘍退縮と結び付けられており（Hall、１９９８年；NautsおよびMcLaren、１９９０年）、ある特定の細菌種は、壊死性哺乳動物腫瘍に局在し、それらを溶解することが示されている（JainおよびForbes、２００１年）。腫瘍を標的とする細菌の非限定的な例は、表３に示される。
【表３】
2020505016.tif 000004
【０１５７】
ある特定の細菌の腫瘍標的化能は、腫瘍発達の段階に依存するが、腫瘍型には無関係であるようである（Yuら、２００８年）。静脈内注射された細菌は、腫瘍の中心部分を標的とし、それらの腫瘍の壊死領域と同一空間を占めることが示されている（Yuら、２００８年）。炎症だけでは、細菌コロニー形成を持続するのに不十分であることが示されている（Yuら、２００８年）。一部の実施形態では、腫瘍は、コロニー形成を増進するための細菌送達前に、例えば腫瘍溶解性ワクシニアウイルスによって、感作される。一部の実施形態では、血液感染性細菌は、細菌の排除が阻害されるため、腫瘍に侵入し、中心壊死領域において増幅することができる（Yuら、２００８年）。
【０１５８】
一部の実施形態では、目的の遺伝子が細菌内で発現され、これにより、免疫療法の有効性が増強される。Vetizouら（２０１５年）には、マウスにおいておよび患者においてＣＴＬＡ−４遮断の有効性と関連付けられた、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓに特異的なＴ細胞応答が記載されている。Sivanら（２０１５年）は、黒色腫のマウスモデルにおいて、抗腫瘍免疫にとっての、および（ＰＤ−１リガンド）有効性に対する抗ＰＤ−Ｌ１抗体にとっての、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの重要性を説明している。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗がん分子を発現する細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓである。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗がん分子を発現する細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗がん分子を発現する細菌は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅである。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗がん分子を発現する細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴである。一部の実施形態では、１つまたは複数の抗がん分子を発現する細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ｍｉｙａｉｒｉである。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、偏性嫌気性細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、通性嫌気性細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、好気性細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陽性菌であり、ＬＰＳを欠く。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陰性菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陽性かつ偏性嫌気性の細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陽性かつ通性嫌気性の細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、非病原性細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、共生細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、プロバイオティック細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、病原性を低下させるようにまたは除去するように改変または突然変異されている、天然に病原性の細菌である。例示的細菌としては、これらに限定されないが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ  ＵＣＣ２００３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  Ｍ−５５、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ｍｉｙａｉｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｏｃｈｌｅａｒｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒａｐｕｔｒｉｆｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｓｔｅｕｒｅａｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｃｔｉｎｏｖｏｒｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｒｔｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｙｒｏｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐ���ｒｖｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＭＧ１６５５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａ、および表３に示されている細菌が挙げられる。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、およびＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓが、１つまたは複数の抗がん分子の腫瘍特異的送達に使用される。静脈内注射されたＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉは、腫瘍内に蓄積し、これが、一般に使用されるＮＯ供与体であるニトログリセリン（ＮＧ）により、おそらく乏血管性腫瘍への血流を増加させる上でのＮＯの役割に起因して増進されたことが以前に判明している（Fangら、２０１６年（Methods  Mol  Biol.２０１６年；１４０９巻：９〜２３頁．Enhancement  of  Tumor-Targeted  Delivery  of  Bacteria  with  Nitroglycerin  Involving  Augmentation  of  the  EPR  Effect）。
【０１６０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、偏性嫌気性菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａであり、抗がん分子を腫瘍特異的に送達することができる。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは、胞子を産生し、天然にコロニー形成することができ、低酸素腫瘍を溶解することができる場合もある、偏性嫌気性細菌である（Grootら、２００７年）。実験的モデルにおいて、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは、プロドラッグ変換酵素を送達するために、および放射線療法を増強させるために、使用されている（Grootら、２００７年）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉからなる群から選択される（Liuら、２０１４年）。一部の実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍは、天然に非病原性である。例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｕｍは、病原性であり、腫瘍細胞を溶解することができる。代替実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍは、天然に病原性であるが、病原性を低下させるようにまたは除去するように改変される。例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉは、天然に病原性であり、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴは、致死性毒素を除去するように改変されている。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴおよびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓは、がんを処置するために側鎖ＨＩＦ−１α抗体を送達するために使用されており、「優れた腫瘍コロニー形成性Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ株」である（Grootら、２００７年）。
【０１６１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、通性嫌気性菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍであり、抗がん分子を腫瘍特異的に送達することができる。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａは、通性嫌気性菌である、非胞子形成性グラム陰性菌である。一部の実施形態では、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａは、天然に病原性であるが、病原性を低下させるようにまたは除去するように改変される。例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍは、病原性部位を除去するように改変される（弱毒化される）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍであり、抗がん分子を腫瘍特異的に送達することができる。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、グラム陽性、分岐状嫌気性細菌である。一部の実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、天然に非病原性である。代替実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、天然に病原性であるが、病原性を低下させるようにまたは除去するように改変される。ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａは、腫瘍の低酸素で壊死の領域を優先的に標的とし、そこで複製することが示されている（Yuら、２０１４年）。
【０１６２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陰性菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉである。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅは、経口投与または静脈内投与のどちらかの後、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍組織に優先的にコロニー形成することが示されている（Zhangら、２０１２年およびDaninoら、２０１５年）。Ｅ．ｃｏｌｉは、確固たる腫瘍特異的複製を示すことも示されている（Yuら、２００８年）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、「最もよく特徴付けられているプロバイオティクスの１つに進化した」Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科のグラム陰性細菌である（Ukenaら、２００７年）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７株（Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ）である。この株は、その完全な無害性（Schultz、２００８年）を特徴とし、ＧＲＡＳ（一般的に安全と認められる）状態（Reisterら、２０１４年、この文献を強調しておく）を有する。
【０１６３】
本発明の遺伝子操作された細菌は、例えば組織または血清中の防御因子により、破壊されうる（Sonnenbornら、２００９年）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、反復投与される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１回投与される。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗がん分子は、遺伝子操作された細菌の１つの種、株または亜型において発現される。代替実施形態では、抗がん分子は、遺伝子操作された細菌の２つまたはそれより多い種、株および／または亜型において発現される。当業者には、本明細書で開示される遺伝子改変を、他の細菌の種、株および亜型のために改変し、それらに適応させることができることは理解されるであろう。
【０１６５】
適切である細菌の他の例は、国際特許出願公開ＷＯ／２０１４／０４３５９３に記載されており、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、そのような細菌は、１つまたは複数の病原性因子を弱毒化するように突然変異されている。
【０１６６】
一部の態様では、操作された細菌を、他のがん治療、例えば、従来の抗がん治療剤、他の免疫療法、および／または操作されたもしくは操作されていない腫瘍溶解性ウイルスと、組み合わせることができる。
抗がん分子
局所免疫抑制の除去（逆転）
【０１６７】
腫瘍細胞は、抗原提示または樹状細胞の成熟（それらの前駆体を代わりに免疫抑制細胞型に成熟させること）に干渉するシグナルを生成することにより、破壊を免れることが多い。したがって、腫瘍部位での免疫抑制の開始、促進および／または維持に関与する免疫モジュレーション分子の活性を防止または阻害する１つまたは複数の抗がん分子の、単独での、または１つもしくは複数の他の抗がん分子との組合せでの、局所送達は、治療利益をもたらす。
免疫チェックポイントインヒビター
【０１６８】
一部の実施形態では、抗がん分子は、免疫サプレッサー分子のインヒビター、例えば、免疫チェックポイント分子のインヒビターである。阻害される免疫チェックポイント分子は、いずれの公知のまたは後に発見される免疫チェックポイント分子または他の免疫サプレッサー分子であってもよい。一部の実施形態では、阻害される免疫チェックポイント分子、または他の免疫サプレッサー分子は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲから選択される。ある特定の実施形態では、本開示は、免疫チェックポイントまたは他の免疫サプレッサー分子を阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生するように操作されている、操作された微生物、例えば、操作された細菌を提供する。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、がん性細胞増殖、腫瘍成長、および／または腫瘍体積を低減させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がんまたは腫瘍細胞を標的とするように操作された、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件、例えば、腫瘍の低酸素環境により活性化されるプロモーターの制御下で免疫チェックポイントインヒビターまたは別の免疫サプレッサー分子のインヒビターを発現する細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを発現する。
【０１６９】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ＣＴＬＡ−４インヒビター、例えば、ＣＴＬＡ−４に対する抗体をコードする遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌である。これらの実施形態のいずれにおいても、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、単鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体であってもよい。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ＰＤ−１インヒビター、例えば、ＰＤ−１に対する抗体をコードする遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌である。これらの実施形態のいずれにおいても、抗ＰＤ−１抗体は、単鎖抗ＰＤ−１抗体であってもよい。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲインヒビターから選択されるインヒビター、例えば、列挙された免疫チェックポイントまたは他のサプレッサー分子のいずれかに対する抗体をコードする遺伝子を含む、操作された細菌である。これらの実施形態のいずれにおいても、抗体は、単鎖抗体であってもよい。一部の実施形態では、チェックポイントインヒビターまたは別の免疫サプレッサー分子のインヒビターを発現する、操作された細菌は、局所的に、例えば、腫瘍内注射によって、投与される。一部の実施形態では、チェックポイントインヒビターまたは別の免疫サプレッサー分子のインヒビターを発現する、操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ＣＴＬＡ−４インヒビター、例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体をコードする遺伝子を含む、腫瘍を標的とする細菌であり、抗がん分子をがん性細胞に特異的かつ局所的に送達することができる。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、ＰＤ−１インヒビター、例えば抗ＰＤ−１抗体をコードする遺伝子を含む、腫瘍を標的とする細菌であり、抗がん分子をがん性細胞に特異的かつ局所的に送達することができる。他の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲから選択される、チェックポイントのインヒビターまたは別の免疫サプレッサー分子のインヒビター、例えば、そのような分子のいずれかに対する抗体をコードする遺伝子を含む、腫瘍を標的とする細菌であり、抗がん分子をがん性細胞に特異的かつ局所的に送達することができる。
【０１７０】
他の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲから選択される免疫チェックポイントまたは他の免疫サプレッサー分子の１つまたは複数のインヒビターをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。遺伝子操作された細菌は、局所的に、例えば、腫瘍内注射によって、送達することができ、または全身送達され、標的腫瘍にホーミングする、腫瘍を標的とする細菌でありうる。
【０１７１】
一部の実施形態では、本開示は、ＣＴＬＡ−４インヒビターを発現する、遺伝子操作された微生物、例えば、操作された細菌を提供する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件、例えば、腫瘍の低酸素環境により活性化されるプロモーターの制御下で、ＣＴＬＡ−４インヒビターを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０１７２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ−８０インヒビターを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ８０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ８０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ８０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ８０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０１７３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ−８６インヒビターを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ８６抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ８６抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ８６抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ８６抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０１７４】
これらの実施形態のいずれにおいても、抗免疫チェックポイント抗体は、単鎖抗体であってもよい。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により、低酸素条件により、または炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つまたは複数の免疫チェックポイントに対する１つまたは複数の単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つまたは複数の免疫チェックポイントに対する１つまたは複数の単鎖抗体を発現する。
【０１７５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、ＰＤ−１インヒビターを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件、例えば、腫瘍の低酸素環境により活性化されるプロモーターの制御下で、ＰＤ−１インヒビターを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件、例えば腫瘍の低酸素環境により活性化されるプロモーターの制御下で、ＰＤ−１インヒビターを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＤ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＤ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０１７６】
一部の実施形態では、ｓｃＦｖ構築物、例えばＰＤ１−ｓｃＦｖ、をコードする核酸は、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７７、配列番号９７８、配列番号９７９、および／または配列番号９８０から選択される配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の相同性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖ構築物、例えばＰＤ１−ｓｃＦｖ、をコードする核酸は、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７７、配列番号９７８、配列番号９７９、および／または配列番号９８０から選択される配列を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖ構築物、例えばＰＤ１−ｓｃＦｖ、をコードする核酸は、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７７、配列番号９７８、配列番号９７９、および／または配列番号９８０から選択される配列からなる。
【０１７７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＤ−Ｌ１インヒビターを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０１７８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＤ−Ｌ２インヒビターを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０１７９】
これらの実施形態のいずれにおいても、抗免疫チェックポイント抗体は、単鎖抗体でありうる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により、低酸素条件により、または炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つまたは複数の免疫チェックポイントに対する１つまたは複数の単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つまたは複数の免疫チェックポイントに対する１つまたは複数の単鎖抗体を発現する。
【０１８０】
したがって、ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＬＡＧ３を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＬＡＧ−３に対する抗体、例えば、ＬＡＧ−３に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＬＡＧ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＬＡＧ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＬＡＧ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＬＡＧ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０１８１】
ＴＩＧＩＴは、調節性およびメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞ならびにナチュラルキラー細胞のサブセットにより発現される。ＴＩＧＩＴは、ナチュラルキラー細胞死滅およびＣＤ４＋Ｔ細胞活性化をモジュレートし、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）を増加させること、その一方で樹状細胞によるＩＬ−１２産生を抑制することにより、寛容を促進する。したがって、ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＴＩＧＩＴを阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＴＩＧＩＴに対する抗体、例えば、ＴＩＧＩＴに対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０１８２】
Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有サプレッサー（ＶＩＳＴＡ）は、造血細胞上に主として発現されるＴ細胞機能の強力な負の調節因子である、免疫チェックポイントである。ＶＩＳＴＡは、複数のマウスがんモデルにおいて腫瘍に浸潤した骨髄性細胞上に高レベルで見られる。ＶＩＳＴＡは、Ｔ細胞活性化を抑制し、Ｆｏｘｐ３発現を誘導し、腫瘍微小環境内で高度に発現される。その遮断は、マウスにおいてＴ細胞応答を向上させることにより抗腫瘍免疫応答を増強し、その結果、腫瘍成長を緩徐化することができる。したがって、ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＶＩＳＴＡを阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＶＩＳＴＡに対する抗体、例えば、ＶＩＳＴＡに対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０１８３】
Ｂ７−Ｈ３、またはＣＤ２７６は、Ｂ７／ＣＤ２８スーパーファミリーに属する免疫チェックポイント分子である。Ｂ７−Ｈ３は、ヒトＴ細胞応答をダウンモジュレートし、例えば、既に活性化されたＴ細胞はもちろん、ナイーブＴ細胞においてもＴ細胞増殖およびサイトカイン産生を減少させる。Ｂ７−Ｈ３発現は、いくつかのヒトがんにおいて、抗腫瘍免疫の調節因子としてのＢ７−Ｈ３の役割を示す報告がなされている。例えば、さらに、腫瘍Ｂ７−Ｈ３発現は、腎明細胞癌、尿路上皮細胞癌、卵巣がん、膠芽腫、骨肉腫、膵がんおよび神経芽腫、ならびに他の固形腫瘍を含む、多数の異なる腫瘍型において患者生存率不良と相関関係が示されている。腫瘍脈管構造上でのＢ７−Ｈ３の発見は、がん免疫療法標的としてのその有用性をさらに広げた。したがって、ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂ７−Ｈ３を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、Ｂ７−Ｈ３に対する抗体、例えば、Ｂ７−Ｈ３に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０１８４】
ＴＩＭ−３（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｍｕｃｉｎ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ−３）としても公知の、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２）は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）およびリンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）を含む、他の阻害性受容体とともにＴ細胞疲弊を媒介する、Ｔｈ１特異的細胞表面タンパク質である。免疫チェックポイントであるＴＩＭ３は、マクロファージ活性化を調節し、がんにおいてＣＤ８＋Ｔ細胞およびＴｒｅｇが機能不全の際にＰＤ−１経路と相互作用しうる。したがって、ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＴＩＭ−３を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、Ｔｉｍ−３に対する抗体、例えば、Ｔｉｍ−３に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＴＩＭ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＴＩＭ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＴＩＭ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＴＩＭ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＴＩＭ−３抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０１８５】
ＣＤ６６ａ（表面抗原分類６６ａ）としても公知の癌胎児抗原関連細胞接着分子１（胆汁糖タンパク質）（ＣＥＡＣＡＭ１）は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属するヒト糖タンパク質である、免疫チェックポイントである。それは、白血球、上皮および内皮上で検出される細胞間接着分子として機能する。ＣＥＡＣＡＭ１は、血管新生、アポトーシス、腫瘍抑制、転移、ならびに自然および適応免疫応答のモジュレーションに関与する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＥＡＣＡＭ１を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＥＡＣＡＭ１に対する抗体、例えば、ＣＥＡＣＡＭ１に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０１８６】
白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＣＤ３０５（表面抗原分類３０５）としても公知）は、免疫応答を調節して、自己として認識された細胞の溶解を防止する、末梢単核細胞（ＮＫ細胞、Ｔ細胞、およびＢ細胞を含む）上に見られる阻害性受容体である。数ある中でも特に、ＬＡＩＲ−１は、ＣＤ３結合または抗原刺激時のエフェクターＴ細胞の細胞傷害活性を阻害することができ、Ｉｇおよびサイトカイン産生を下方調節することができ、サイトカイン媒介シグナルを阻害することができる。ＬＡＩＲ−１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの樹状細胞への末梢血前駆体の分化、およびＧＭ−ＣＳＦ依存性増殖も阻害する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＬＡＩＲ−１を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＬＡＩＲ−１に対する抗体、例えば、ＬＡＩＲ−１に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＬＡＩＲ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＬＡＩＲ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＬＡＩＲ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＬＡＩＲ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＬＡＩＲ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０１８７】
ＢおよびＴリンパ球アテニュエーターＢＴＬＡ（ＣＤ２７２としても公知）は、Ｔ細胞の活性化中に誘導される。ＢＴＬＡは、腫瘍壊死ファミリー受容体（ＴＮＦ−Ｒ）との相互作用によってＴ細胞阻害を示す。ＢＴＬＡは、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）としても公知の、腫瘍壊死因子（受容体）スーパーファミリー、メンバー１４（ＴＮＦＲＳＦ１４）のリガンドである。ＣＤ１６０は、結合することにより共阻害シグナルが送達される、ＨＶＥＭのリガンドでもある。ＢＴＬＡ−ＨＶＥＭ複合体は、Ｔ細胞免疫応答を負に調節する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＢＴＬＡまたはＣＤ１６０のＨＶＥＭとの結合を阻害する抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＢＬＴＡを阻害する抗がん分子、および／またはＣＤ１６０を阻害する抗がん分子、および／またはＨＶＥＭを阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＢＴＬＡに対する抗体および／またはＣＤ１６０に対する抗体および／またはＨＶＥＭアンタゴニスト（アンタゴニストリガンドもしくは抗体）、例えば、ＢＴＬＡに対する単鎖抗体および／またはＣＤ１６０に対する単鎖抗体および／またはＨＶＥＭに対する単鎖アンタゴニスト抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＢＴＬＡ抗体および／または抗ＣＤ１６０抗体および／またはＨＶＥＭアンタゴニスト、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＢＴＬＡ抗体および／または抗ＣＤ１６０抗体および／またはＨＶＥＭアンタゴニスト、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＢＴＬＡ抗体および／または抗ＣＤ１６０抗体および／またはＨＶＥＭアンタゴニスト、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＢＴＬＡ抗体および／または抗ＣＤ１６０抗体および／またはＨＶＥＭアンタゴニスト、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＢＴＬＡ抗体および／または抗ＣＤ１６０抗体および／またはＨＶＥＭアンタゴニスト、例えば単鎖抗体を発現する。
【０１８８】
ＯＸ−２膜糖タンパク質、別名ＣＤ２００（表面抗原分類２００）は、ＣＤ２００Ｒ１と結合すると、骨髄性細胞活性を調節し、多様な組織におけるマクロファージ系統に阻害シグナルを送達する、１型膜糖タンパク質である。ＣＤ２００受容体結合は、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗原特異的応答を抑制することができるトリプトファン異化の免疫寛容経路を開始させる酵素ＩＤＯを発現するように、脾臓ＤＣ（ｐＤＣ）の形質細胞様サブセットを誘導する。腹膜マクロファージの場合、ＩＦＮγおよびＩＬ−１７刺激サイトカイン分泌が、ＣＤ２００Ｒ１の関与により阻害される。単球に対するＣＤ２００Ｒ１の関与も、ヒトＰＢＭＣからのＩＬ−５およびＩＬ−１３の分泌を阻害する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ２００のＣＤ２００Ｒ１との結合を阻害する抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ２００を阻害する抗がん分子、および／またはＣＤ２００Ｒ１を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＤ２００に対する抗体および／またはＣＤ２００Ｒ１に対する抗体、例えば、ＣＤ２００に対する単鎖抗体および／またはＣＤ２００Ｒ１に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ２００抗体および／または抗ＣＤ２００Ｒ１抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ２００抗体および／または抗ＣＤ２００Ｒ１抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ２００および／または抗ＣＤ２００Ｒ１抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ２００抗体および／または抗ＣＤ２００Ｒ１抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ２００抗体および／または抗ＣＤ２００Ｒ１抗体、例えば単鎖抗体を発現する。
【０１８９】
ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）は、免疫チェックポイントとして機能する、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上に見られる受容体である。ＫＩＲと腫瘍リガンド（例えば、ＨＬＡＣ）の相互作用は、ＮＫ細胞傷害活性を下方調節し、さらには寛容を媒介し、同種異系幹細胞移植の際の移植片対宿主病を低減させる。ＫＩＲは、肺がん細胞において免疫抑制性であることが判明した。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＫＩＲを阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＫＩＲに対する抗体、例えば、ＫＩＲに対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＫＩＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＫＩＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＫＩＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＫＩＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＫＩＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０１９０】
Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ａＲ）を介して作用するアデノシンが、免疫機能の重要なインヒビターとして浮上している。研究によって、Ａ２ａ受容体遮断により腫瘍ワクチン、チェックポイント遮断および養子Ｔ細胞療法を増強させることが可能であることが実証された。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ａ２ａＲを阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、Ａ２ａＲに対する抗体、例えば、Ａ２ａＲに対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗Ａ２ａＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗Ａ２ａＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗Ａ２ａＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗Ａ２ａＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗Ａ２ａＲ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７５５、配列番号７５６、配列番号７５７、配列番号７５８、配列番号７５９、および／または配列番号７６０のＤＮＡ配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である、核酸配列を含む。
【０１９１】
単鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体の構築における使用のための例示的重鎖および軽鎖アミノ酸配列が示され、本明細書に記載されている（例えば、配列番号７６１、配列番号７６２、配列番号７６３、配列番号７６４）。
【０１９２】
単鎖抗ＰＤ−１抗体の構築における使用のための例示的重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および／または配列番号４を含む。
【０１９３】
一部の実施形態では、配列は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および／または配列番号４の配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。単鎖抗体の構築のための他の例示的重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５〜４６を含む。
【０１９４】
一部の実施形態では、単鎖抗体は、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４  配列番号４５、または配列番号４６の配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。
【０１９５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および／または配列番号４のＤＮＡ配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
免疫代謝および代謝的変換体
トリプトファンおよびキヌレニン
【０１９６】
調節性Ｔ細胞、またはＴｒｅｇは、過剰な免疫反応を防止すること、自己抗原に対する寛容を維持すること、および自己免疫を消失させることによって免疫系をモジュレートする、Ｔ細胞の亜集団である。Ｔｒｅｇは、他の細胞の免疫応答を抑制し、例えば、侵入してくる生物の排除に成功した後、免疫応答を停止させる。これらの細胞は、エフェクターＴ細胞の誘導および増殖を一般に抑制または下方調節する。
【０１９７】
ＣＤ４、ＣＤ２５、およびＦｏｘｐ３（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞）を発現するものを含む、調節性Ｔ細胞の種々の亜集団がある。
【０１９８】
調節性Ｔ細胞は、免疫恒常性の媒介に、ならびに末梢寛容の確立および維持の促進に、極めて重要であるが、多くの腫瘍の進行の一因となると考えられる。Ｔｒｅｇは、エフェクターＴ細胞応答を減弱させるのに肝要であり、したがって、有効な抗腫瘍応答の主な障害の１つに相当し、抗腫瘍応答の誘導または強化に頼る現行の治療の失敗を意味する。
【０１９９】
したがって、ある特定の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、Ｔｒｅｇを枯渇させる、および／またはＴｒｅｇ活性化を阻害もしくは遮断する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。
【０２００】
トリプトファン（ＴＲＰ）からキヌレニン（ＫＹＮ）への代謝経路は、自然および適応免疫の肝要な調節因子として定着している。いくつかの前臨床モデルは、この免疫寛容経路が、がん免疫、自己免疫、感染症、移植拒絶反応およびアレルギーに有効であることを示唆する。この経路を標的とする薬物、例えば、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は、がん誘導免疫抑制を逆転させることを目指して臨床試験中である。
【０２０１】
必須アミノ酸トリプトファンの異化は、多くの種類のがんにおいて免疫抑制性微小環境を維持する中心経路である。この腫瘍微小環境における腫瘍細胞または骨髄性細胞は、高レベルのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）を発現し、このＩＤＯ１は、トリプトファンの分解における第１の、律速酵素である。この酵素活性は、局所微小環境におけるトリプトファンの枯渇、およびその後のＴ細胞応答阻害をもたらし、その結果、免疫抑制が生じる（Ｔ細胞は、低トリプトファンレベルに対して特に感受性であるからである）。つい最近の前臨床研究は、腫瘍における酵素ＴＲＰ−２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＴＤＯ）を介する代替トリプトファン分解経路を示唆する。したがって、腫瘍細胞は、ＩＤＯ１の代わりに、またはＩＤＯ１に加えて、ＴＤＯを介してトリプトファンを発現および異化する可能性がある。
【０２０２】
加えて、いくつかの研究は、トリプトファン分解による免疫抑制が、局所トリプトファンレベルの低下の結果のみならず、高レベルのトリプトファン代謝物の蓄積の結果でもあることを提案している。ヒト腫瘍組織の前臨床研究および分析によって、Ｔ細胞応答が、トリプトファン代謝物により、主として、細胞質転写因子であるアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）と結合することにより、阻害されることが実証されている。これらの研究は、アリール炭化水素受容体とのトリプトファン代謝物キヌレニンの結合が、調節性Ｔ細胞表現型（Ｔｒｅｇ）に有利に働くナイーブＣＤ４＋ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞の分化の再プログラミングをもたらし、その一方で、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）産生Ｔｈ（Ｔｈ１７）細胞への分化の抑制をもたらすことを示す。アリール水素受容体の活性化は、樹状細胞に対する免疫寛容性表現型の促進ももたらす。
【０２０３】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物、例えば、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンを産生することにより、Ｔｒｅｇを枯渇させることまたはＴｒｅｇの活性化を阻害もしくは遮断することができる。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、トリプトファンを産生することにより、ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比を増大させることができる（例えば、ＴｒｅｇよりＣＤ８＋の産生に有利に働く）。
トリプトファンを増加させること
【０２０４】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、トリプトファンを産生することができる。例示的なトリプトファン産生回路は、図６Ａ〜６Ｄ、図７および図８に示されている。
【０２０５】
一部の実施形態では、トリプトファンを産生する、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、トリプトファン生合成経路の１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンオペロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ．のトリプトファンオペロンを含む（Yanofsky、RNA（２００７年）、１３巻：１１４１〜１１５４頁）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓのトリプトファンオペロンを含む。（Yanofsky、ＲＮＡ（２００７年）、１３巻：１１４１〜１１５４頁）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓからのｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、トリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列を必要に応じて含む。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫ、およびＡｒｏＣをコードする配列を必要に応じて含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン生合成経路の１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、コリスメート生合成経路の１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫ、およびＡｒｏＣ遺伝子をコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓからのｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫ、およびＡｒｏＣ遺伝子をコードする配列とを含む。
【０２０６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、野生型ＳｅｒＡ遺伝子またはフィードバック耐性ＳｅｒＡ遺伝子のどちらかをコードする配列を含む。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｓｅｒＡにコードされている３−ホスホグリセリン酸（３ＰＧ）デヒドロゲナーゼは、Ｌ−セリン（Ｓｅｒ）生合成の主リン酸化経路の第１のステップを触媒する。このステップは、ＮＡＤ＋のＮＡＤＨへの同時還元を伴う、３ＰＧの３−ホスホヒドロキシピルベート（３ＰＨＰ）への酸化である。トリプトファン生合成の一部として、Ｅ．ｃｏｌｉは、産生されるトリプトファンごとに１つのセリンを使用する。理論によって拘束されることを望むものではないが、ｓｅｒＡを発現することにより、トリプトファン産生は向上される（例えば、図６Ａ〜図６Ｄを参照されたい）。
【０２０７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＡｒｏＧおよびＴｒｐＥは、必要に応じて、トリプトファン産生を向上させるためにフィードバック耐性バージョンで置換される。
【０２０８】
これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）は、必要に応じて、そのリプレッサー機能を低下させるまたは消去するために欠失、突然変異または改変されうる。
【０２０９】
これらの実施形態のいずれにおいても、ｔｎａＡ遺伝子（Ｔｒｐをインドールに変換するトリプトファナーゼをコードする）を、必要に応じて、欠失させて、この経路に沿ってのトリプトファン異化を防止すること、およびさらに、産生されるトリプトファンレベルを増加させることができる。
【０２１０】
これらの実施形態のいずれにおいても、ｐｈｅＡ遺伝子を、必要に応じて、欠失させることができる。
【０２１１】
ｙｄｄＧ遺伝子によりコードされている、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉの内膜タンパク質ＹｄｄＧは、公知のアミノ酸排出輸送体ＲｈｔＡおよびＹｄｅＤのホモログである。研究より、ＹｄｄＧは、トリプトファンをはじめとする芳香族アミノ酸を排出することができることが示されている。したがって、ＹｄｄＧは、トリプトファン排出輸送体またはトリプトファン分泌系（またはトリプトファン分泌タンパク質）として機能することができる。他の芳香族アミノ酸排出輸送体は、Doroshenkoら、FEMS  Microbial  Lett.、２７５巻：３１２〜３１８頁（２００７年）に記載されている。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＹｄｄＧをコードする遺伝子配列を必要に応じてさらに含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＹｄｄＧを過剰発現することができる。一部の実施形態では、操作された細菌は、必要に応じて、ｙｄｄＧ遺伝子の１つまたは複数のコピーを含む。
【０２１２】
１つの特定の実施形態では、トリプトファンは、コリスメート前駆体からｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子の発現によって産生される。ＡｒｏＧおよびＴｒｐＥは、トリプトファン産生を向上させるためにフィードバック耐性バージョンで置換される。株は、野生型ＳｅｒＡ遺伝子またはフィードバック耐性ＳｅｒＡ遺伝子のどちらかを必要に応じてさらに含む。一実施形態では、株は、フィードバック耐性ＳｅｒＡ遺伝子を含む。この特定の実施形態では、ｔｒｐＲおよびＴｎａＡは、欠失される。
【０２１３】
本開示の遺伝子操作された細菌および／または他の微生物によりコードされている例示的なトリプトファン合成カセットは、配列番号４７〜５４を含む。例示的なトリプトファン生合成酵素配列は、配列番号５５〜５９を含む。
【０２１４】
一部の実施形態では、トリプトファン生合成酵素またはカセットは、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、および／または配列番号５９の配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。
【０２１５】
したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号４７から配列番号５９までの１つまたは複数と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドは、配列番号４７から配列番号５９までの１つまたは複数の配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドは、配列番号４７から配列番号５９までの１つまたは複数の配列からなる。
【０２１６】
フィードバック耐性ＡｒｏＧおよびＴｒｐＥの例示的なポリペプチド配列は、配列番号６０および６１で示される。表１５。野生型およびフィードバック耐性ＡｒｏＧおよびＴｒｐＥ、ＳｅｒＡならびにトリプトファナーゼ配列は、配列番号６０〜６４を含む。
【０２１７】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドは、配列番号６０から配列番号６３までの１つまたは複数と少なくとも約８０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドは、配列番号６０から配列番号６３までの１つまたは複数と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドは、配列番号６０から配列番号６３までの１つまたは複数と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６０から配列番号６３までの１つまたは複数と少なくとも約９５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６０から配列番号６３までの１つまたは複数と少なくとも約９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される１つまたは複数のポリペプチドは、配列番号６０から配列番号６３までの１つまたは複数と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドは、配列番号６０から配列番号６３までの１つまたは複数の配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドは、配列番号６０から配列番号６３までの１つまたは複数の配列からなる。
【０２１８】
一部の実施形態では、配列番号６４を含む内在性ＴｎａＡポリペプチドは、突然変異または欠失される。
【０２１９】
一部の実施形態では、トリプトファンを産生するための１つまたは複数の遺伝子は、例えば、安定性を増強させ、トリプトファン産生を増加させるために、改変および／または突然変異される。
【０２２０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、および／または腫瘍微小環境もしくは組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０２２１】
一部の実施形態では、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、および（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１および／もしくは抗ＰＤＬ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
キヌレニンを減少させること
【０２２２】
上で論じたように、研究により、キヌレニンのアリール炭化水素受容体との結合は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の産生をもたらすことが示されている。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、キヌレニンを代謝または分解するための、および細胞外環境におけるキヌレニンレベルを低下させるための機構を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む。
【０２２３】
一実施形態では、遺伝子操作された微生物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼの発現のための遺伝子配列をコードし、このキヌレニナーゼは、キヌレニンをＡＡ（アントラニル酸（Anthranillic  acid））に変換し、その後、このＡＡは、Ｅ．ｃｏｌｉ  ｔｒｐオペロンの酵素によってトリプトファンに変換されうる。必要に応じて、ｔｒｐＥ遺伝子を、それがキヌレニンからのトリプトファンの生成に必要とされない場合には、欠失させてもよい。したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＡ、ならびにｔｒｐＤおよびキヌレニナーゼをコードする、１つまたは複数の遺伝子または遺伝子カセットを含むことができる。この欠失は、内在性コリスメート経路によるトリプトファンの産生を妨げることもあり、キヌレニナーゼによるキヌレニンからのトリプトファンの産生を増加させることもある。
【０２２４】
代替実施形態では、ｔｒｐＥ遺伝子は、キヌレニンとコリスメートの両方を基質として使用することによりトリプトファン産生を最大にするために、欠失されない。本発明の一実施形態では、この回路を含む遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、がんにおける免疫回避を低減させるのに有用でありうる。
【０２２５】
一部の実施形態では、微生物は、細胞外環境、例えば腫瘍環境、からのキヌレニンの取込みのための輸送体をコードする。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍにおいてｃｈｒとｔｒｐオペロンの間に位置するａｒｏＴ、ならびにＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉのｔｒｐ座位付近の類似の遺伝子、ａｒｏＲおよびａｒｏＳは、芳香族アミノ酸の輸送に関与することが判明した。ａｒｏＰは、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン）の細胞質膜を横断する輸送に関与する透過酵素である。そのような輸送体／透過酵素の発現は、遺伝子操作された微生物におけるキヌレニン移入に有用でありうる。
【０２２６】
本開示の遺伝子操作された細菌によりコードされるキヌレニナーゼをコードする例示的な遺伝子は、ある特定の実施形態では、配列番号６５〜６７を含む。
【０２２７】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約８０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約９５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数の配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数の配列からなる。
【０２２８】
例示的なコドン最適化キヌレニナーゼカセット配列は、配列番号６８、８６５、６９、８６６、７０、８６７を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０までおよび配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約８０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０までおよび配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０までおよび配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０までおよび配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約９５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０までおよび配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０までおよび配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０までおよび配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数の配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０までおよび配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数の配列からなる。
【０２２９】
一部の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの発現のための構築物は、配列番号１１６、配列番号８８８、配列番号８８９、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、および／または配列番号８９３から選択される配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。一部の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの発現のための構築物は、配列番号１１６、配列番号８８８、配列番号８８９、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、および／または配列番号８９３から選択される配列を含む。一部の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの発現のための構築物は、配列番号１１６、配列番号８８８、配列番号８８９、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、および／または配列番号８９３から選択される配列からなる。他の適切なキヌレニナーゼは、米国特許出願公開第２０１７００５６４４９号に記載されており、前記特許文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３０】
一部の実施形態では、キヌレニナーゼは、本明細書に記載の分泌系を使用して、細胞外環境、例えば、腫瘍微小環境に分泌される。
【０２３１】
遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、キヌレニナーゼを産生するために任意の適切な遺伝子を含むことができる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼを産生するための遺伝子は、例えば、安定性を増強させ、キヌレニナーゼ産生を増加させるように、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、操作された細菌および／または他の微生物はまた、キヌレニンの取込みまたは移入が増強されており、例えば、キヌレニンの細菌および／または他の微生物細胞への取込みを増加させるための輸送体または他の機構を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、キヌレニナーゼを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する、分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、の存在下で、キヌレニナーゼを産生することができる。
【０２３２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、および／または腫瘍微小環境もしくは組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管または腫瘍内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌および／もしくは他の微生物の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０２３３】
一部の実施形態では、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌および／もしくは他の微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、および（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
トリプトファンを増加させること、およびキヌレニンを減少させること
【０２３４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、キヌレニンを代謝または分解するための機構であって、一部の実施形態では、トリプトファンの産生増加ももたらす機構を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細胞外環境におけるＴＲＰ：ＫＹＮ比またはＫＹＮ：ＴＲＰ比をモジュレートする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＴＲＰ：ＫＹＮ比またはＫＹＮ：ＴＲＰ比を増大させる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＴＲＰ：ＫＹＮ比またはＫＹＮ：ＴＲＰ比を低減させる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、酵素キヌレニナーゼをコードする配列を含む。キヌレニナーゼは、細胞において産生されてキヌレニンをアントラニル酸に代謝する。Schwarczら、Nature  Reviews  Neuroscience、１３巻、４６５〜４７７頁；２０１２年；ChenおよびGuillemin、２００９年：２巻；１〜１９頁；Intl.  J.  Tryptophan  Res。一部の実施形態では、操作された微小生物は、キヌレニンを局所環境から細胞内に移入する（輸送する）ための機構を有する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｒｏＰ、ｔｎａＢまたはｍｔｒ遺伝子の１つまたは複数のコピーを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼセクレターをコードする遺伝子配列を含む。
【０２３５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン生合成経路の酵素をコードする遺伝子配列と、キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンオペロン、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ．またはＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓのトリプトファンオペロンと、キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えばＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓからの、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）は、必要に応じて、そのリプレッサー機能を低下させるまたは消去するために欠失、突然変異または改変されうる。また、これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫ、およびＡｒｏＣをコードする配列を、必要に応じて含む。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫ、およびＡｒｏＣ遺伝子をコードする配列と、キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓからのｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫ、およびＡｒｏＣ遺伝子をコードする配列と、キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。
【０２３６】
必要に応じて、ｔｒｐＥ遺伝子を、それがキヌレニンからのトリプトファンの生成に必要とされない場合には、欠失させてもよい。したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＡおよびｔｒｐＤならびにキヌレニナーゼをコードする、１つまたは複数の遺伝子または遺伝子カセットを含むことができる（例えば、図８を参照されたい）。この欠失は、内在性コリスメート経路によるトリプトファンの産生を妨げることもあり、キヌレニナーゼによるキヌレニンからのトリプトファンの産生を増加させることもある。
【０２３７】
代替実施形態では、ｔｒｐＥ遺伝子は、キヌレニンとコリスメートの両方を基質として使用することによりトリプトファン産生を最大にするために、欠失されない。本発明の一実施形態では、この回路を含む遺伝子操作された細菌は、がんにおける免疫回避を低減させるのに有用でありうる。
【０２３８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、野生型ＳｅｒＡ遺伝子またはフィードバック耐性ＳｅｒＡ遺伝子のどちらかをコードする配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＡｒｏＧおよびＴｒｐＥは、必要に応じて、トリプトファン産生を向上させるためにフィードバック耐性バージョンで置換される。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）は、必要に応じて、そのリプレッサー機能を低下させるまたは消去するために欠失、突然変異または改変されうる。これらの実施形態のいずれにおいても、ｔｎａＡ遺伝子（Ｔｒｐをインドールに変換するトリプトファナーゼをコードする）は、必要に応じて、この経路に沿ってのトリプトファン異化を防止するために、およびさらに、産生されるトリプトファンレベルを増加させために、欠失されうる。
【０２３９】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞からトリプトファンを排出または分泌するための遺伝子配列をさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＹｄｄＧをコードする遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、芳香族アミノ酸排出輸送体であるＹｄｄＧを過剰発現することができる。一部の実施形態では、操作された細菌は、ｙｄｄＧ遺伝子の１つまたは複数のコピーを必要に応じて含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞にキヌレニンを移入または輸送するための遺伝子配列をさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼセクレターをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｒｏＰ、ｔｎａＢまたはｍｔｒ遺伝子の１つまたは複数のコピーを含む。
【０２４０】
一部の実施形態では、キヌレニナーゼは、本明細書に記載の分泌系を使用して、細胞外環境、例えば、腫瘍微小環境に分泌され、例えば、細胞外でのキヌレニンの分解に有用である。
【０２４１】
これらの実施形態のいずれにおいても、キヌレニンを消費するように、および必要に応じて、トリプトファンを産生するように、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いキヌレニンを消費する。
【０２４２】
これらの実施形態のいずれにおいても、キヌレニンを消費するように、および必要に応じて、トリプトファンを産生するように、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いトリプトファンを産生する。
【０２４３】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０２４４】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約８０％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約１００００〜１０００倍増加させる。
【０２４５】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０２４６】
一部の実施形態では、１つまたは複数のトリプトファン産生酵素は、本明細書に記載の分泌系を使用して、細胞外環境、例えば、腫瘍微小環境に分泌される。
【０２４７】
遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼを産生するためのおよびトリプトファン産生のための任意の適切な遺伝子を含むことができる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼおよび／またはトリプトファン産生酵素を産生するための遺伝子は、例えば、安定性を増強させ、キヌレニン消費および／またはトリプトファン産生を増加させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、操作された細菌はまた、トリプトファンまたはキヌレニンの取込みまたは移入が増強されており、例えば、上段で詳細に論じられているような、トリプトファンまたはキヌレニンの細菌細胞への取込みを増加させるための輸送体または他の機構を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制またはがん組織に関連する条件下で、キヌレニナーゼおよびトリプトファン産生酵素を産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件でキヌレニナーゼおよびトリプトファン産生酵素を産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、ある特定の組織、免疫抑制に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、の存在下で、キヌレニナーゼおよびトリプトファン産生酵素を産生することができる。
【０２４８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０２４９】
一部の実施形態では、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
ＡＬＥ
【０２５０】
腫瘍微小環境において、アミノ酸トリプトファン（ＴＲＰ）およびその分解産物キヌレニン（ＫＹＮ）は、免疫モジュレーションシグナルとして極めて重要な役割を果たす。腫瘍は、多くの場合、ＴＲＰ（炎症誘発特性を有する）を、抗炎症特性を有するＫＹＮに分解することによって、免疫監視の回避を促進する。
【０２５１】
ＫＹＮを効率的に移入し、それをＴＲＰに変換するように、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅを操作することができる。Ｎｉｓｓｌｅは、ＫＹＮを通常は利用しないが、テトラサイクリンプロモーター（Ｐｔｅｔ）の制御下で中コピー数プラスミドを用いてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ（ｋｙｎＵ）からのキヌレニナーゼ（ＫＹＮａｓｅ）を導入することにより、このプラスミド（Ｐｔｅｔ−ＫＹＮａｓｅ）を有する新たな株は、Ｌ−キヌレニンをアントラニレートに変換することができる。
【０２５２】
Ｅ．ｃｏｌｉは、そのＴＲＰ生合成経路においてアントラニレートを天然に利用する。簡単に述べると、ＴｒｐＥ（ＴｒｐＤとの複合体でのＴｒｐＥ）酵素は、コリスメートをアントラニレートに変換する。次いで、ＴｒｐＤ、ＴｒｐＣ、ＴｒｐＡおよびＴｒｐＢは、インドールとセリンが縮合してトリプトファンを形成することで終わる、５ステップ反応を触媒する。ラムダ−ＲＥＤリコンビニアリングによってＴｒｐＥ酵素を置換することにより、その後のＮｉｓｓｌｅ株（ΔｔｒｐＥ：：Ｃｍ）は、ＴＲＰまたはアントラニレートの補給のない最少培地では成長することができない栄養要求株である。あるいは、ΔｔｒｐＥ：：Ｃｍにおけるキヌレニナーゼの発現（ＫＹＮａｓｅ−ｔｒｐＥ）によって、ＫＹＮを供給することによりこの栄養要求体をレスキューすることができる。
【０２５３】
ＫＹＮａｓｅ−ｔｒｐＥ中のＫＹＮの成長制限性を活用し、適応実験室進化を用いて、ＫＹＮを益々効率的に利用することができる株を進化させた。先ず、ＫＹＮ濃度の下限を確立し、漸減ＫＹＮ濃度で継代させることにより突然変異体を進化させた。これは、ＫＹＮ移入を増加させることができる突然変異体を選択することができるが、細菌細胞は、遊離している外因性ＴＲＰを利用するほうを依然として選ぶ。腫瘍環境において、ＫＹＮを枯渇させ、局所ＴＲＰ濃度を上昇させることにより、二重治療機能を得ることができる。したがって、ＴＲＰよりＫＹＮのほうを選ぶ株を進化させるために、ＴＲＰの毒性アナログ−５−フルオローＬ−トリプトファン（ＴｏｘＴＲＰ）−をＡＬＥ実験に組み込むことができる。次いで、結果として得られた最高性能の株を全ゲノム配列解析に供して、寄与する突然変異を逆重畳積分する。ラムダ−ＲＥＤを行って、ＴｒｐＥを再導入し、Ｔｒｐ調節（ｔｒｐＲ、ｔｙｒＲ転写アテニュエーター）を不活性化して、ＴｒｐＡＢＣＤＥ発現を上方調節し、コリスメート産生を増加させることができる。結果として得られる株は、今や外部ＴＲＰに対して非感受性であり、ＫＹＮを効率的にＴＲＰに変換し、そしてまた、今やＴＲＰを過剰産生する。
プリン作動性の系−ＡＴＰ／アデノシン代謝
【０２５４】
がん免疫療法成功に対する重要な障害は、腫瘍が、免疫回避を助長するために、抗炎症性サイトカインの産生、調節性免疫サブセットの動員、および免疫抑制性代謝物の産生を含む、多くの機序を用いることである。１つのそのような免疫抑制経路は、強力な免疫抑制分子である細胞外アデノシンのＣＤ７３による産生である。プリン作動性の系は、細胞間相互作用、サイトカインおよびケモカイン分泌、表面抗原シェディング、細胞内病原体除去、および活性酸素種の生成などの、免疫細胞機能を調節し、洗練させる。損傷したまたは瀕死の細胞および細菌により放出される細胞外ＡＴＰは、免疫食細胞の動員を促進し、ＮＬＲＰ３インフラマソームの共活性化因子であるＰ２Ｘ７Ｒを活性化し、これにより、その後、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８などの炎症性サイトカインの産生が誘発される。細胞外ＡＴＰのＡＤＰ、ＡＭＰおよびアデノシンへの異化は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ−）アンカー型エクトヌクレオチダーゼおよび膜結合キナーゼにより制御される。ＣＤ３９（エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１、Ｅ−ＮＴＰＤａｓｅ１）は、ＡＴＰをＡＭＰに加水分解し、このＡＭＰは、その後、ＣＤ７３（エクト−５’−ヌクレオチダーゼ、Ｅｃｔｏ５’ＮＴａｓｅ）により、アデノシンに脱リン酸化される。したがって、ＣＤ３９およびＣＤ７３は、協調して作用して、炎症性ＡＴＰを免疫抑制性アデノシンに変換する。注目すべきこととして、ＣＤ３９の活性は、ＮＤＰキナーゼおよびアデニル酸キナーゼの作用により可逆であるが、ＣＤ７３の活性は、事実上、不可逆的である。したがって、ＣＤ７３は、ＡＴＰにより駆動される炎症誘発性環境の、アデノシンにより誘導される抗炎症性環境への変換における、極めて重要なチェックポイントに相当する。別の言い方をすれば、ＣＤ７３は、細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の炎症誘発効果を負に調節する。
【０２５５】
腫瘍の場合、ＣＤ３９およびＣＤ７３は、腫瘍微小環境に特有のアデノシンレベルを上昇させる。ＣＤ３９およびＣＤ７３の高度な発現および活性が、いくつかの血液または固形腫瘍において観察されている。加えて、ＣＤ３９を発現するおよびＣＤ７３を発現するがんのエキソソームも、腫瘍微小環境内のアデノシンレベルを上昇させうる。ＣＤ３９／ＣＤ７３複合体は、腫瘍特異的Ｔ細胞（特に、ヘルパーＴおよび細胞傷害性Ｔ細胞）の活性化、クローン拡大増殖およびホーミングを阻害すること、細胞溶解性エフェクターＴリンパ球による腫瘍細胞死滅を減じること、ならびにＴｒｅｇおよびＴｈ１７細胞の抑制能を誘導すること、ならびに１型マクロファージの腫瘍促進性２型マクロファージへの変換を増進することにより、腫瘍免疫回避プロセスに関与する（Antonioliら、Trends  Mol  Med.  ２０１３年６月；１９巻（６号）：３５５〜３６７頁．CD39  and  CD73  in  immunity  and  inflammationに概説されている）。骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）も、ＣＤ３９媒介機序により腫瘍成長を促進するようである。
【０２５６】
その免疫調節性の役割に加えて、エクトヌクレオチダーゼ経路は、がん細胞成長、分化、浸潤、遊走、転移および腫瘍血管新生のモジュレーションに直接寄与する。これらの酵素を標的とする薬剤は、悪性腫瘍のいくつかのマウスモデルにおいて抗腫瘍効力および好適な忍容性プロファイルを示す（Anonioliら、２０１３年）。一部の実施形態では、本開示の操作された微生物、例えば、操作された細菌は、ＣＤ３９の活性を阻害する、および／またはＣＤ７３の活性を阻害する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ３９を阻害する抗がん分子、および／またはＣＤ７３を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＤ３９に対する抗体および／またはＣＤ７３に対する抗体、例えば、ＣＤ３９に対する単鎖抗体および／またはＣＤ７３に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ３９抗体および／または抗ＣＤ７３抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ３９抗体および／または抗ＣＤ７３抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ３９および／または抗ＣＤ７３抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ３９抗体および／または抗ＣＤ７３抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ３９抗体および／または抗ＣＤ７３抗体、例えば単鎖抗体を発現する。
【０２５７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境から過剰なアデノシンを除去するための手段を含む。多くの細菌は、合成のサルベージ経路によりヌクレオチドおよびデオキシヌクレオチドの合成環境から低濃度のヌクレオチドを捕捉する。加えて、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉでは、ヌクレオチドが、成長のための唯一の窒素および炭素源として使用されうる（Neuhard  J,  Nygaard  P.  Biosynthesis  and  conversion  of  nucleotides,  purines  and  pyrimidines.    In:  Neidhardt  FC、Ingraham  JL、Low  KB、Magasanik  B、Schaechter  M、Umbarger  HE編.    Escherichia  coli  and  Salmonella  typhimurium:  Cellular  and  molecular  biology.    Washington  DC:  ASM  Press；１９８７年、４４５〜４７３頁）。濃縮型ヌクレオシド輸送体（ＣＮＴ）ファミリーと、ヌクレオシド：Ｈ＋共輸送体（ＮＨＳ）ファミリーという、２つの進化的に無関係のカチオン連結輸送体ファミリーが、ヌクレオシド取込みに関与する（例えば、Cabritaら、Biochem.  Cell  Biol.  ８０巻、２００２年．Molecular  biology  and  regulation  of  nucleoside  and  nucleobase  transporter  proteins  in  eukaryotes  and  prokaryotesを参照されたく、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＮｕｐＣおよびＮｕｐＧは、Ｅ．ｃｏｌｉにおける輸送体ファミリーメンバーである。ｎｕｐＣ遺伝子とｎｕｐＧ遺伝子の両方が欠失している突然変異体は、単一炭素源としてヌクレオシドを用いて成長することができない。これら両方の輸送体は、プロトンに連結しているが、それらの選択性に差がある。ＮｕｐＣは、Ｈ＋／ヌクレオチド共輸送体ファミリーのヌクレオチド輸送体である。ＮｕｐＣピリミジンヌクレオシド−Ｈ＋輸送体は、ヌクレオシド、特にピリミジンの共輸送（すなわち、Ｈ＋結合基質取込み）を媒介する。このファミリーの２つの公知メンバーは、グラム陽性およびグラム陰性菌で見られる。ＮｕｐＧは、広範なヌクレオシドおよびデオキシヌクレオシドを輸送することができ、対照的に、ＮｕｐＣは、グアノシンもデオキシグアノシンも輸送することができない。Ｅ．ｃｏｌｉからのＮｕｐＧのホモログは、ヒト消化管病原体、例えばＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、歯周病に関連する生物、例えばＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、ならびにＥｒｗｉｎｉａ属の植物病原体を含む、広範な真性細菌に見られる（Vaziriら、Mol  Membr  Biol.  ２０１３年３月；３０巻（１〜２号）：１１４〜１２８頁．
【０２５８】
Use  of  molecular  modelling  to  probe  the  mechanism  of  the  nucleoside  transporter  NupGに記載の通りであり、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＣＮＴスーパーファミリーからの推定的細菌輸送体およびＮｕｐＧ／ＸａｐＢファミリーからの輸送体は、下記表４および表５に収載されるものを含む。加えて、ｃｏｄＢ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ｐ２５５２５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）が、ウラシル／アラントイン輸送体ファミリーと称する酵母輸送体ファミリーとの相同性に基づいて同定された（Cabritaら、上掲）。
【表４】
2020505016.tif 000005
【表５】
2020505016.tif 000006
【０２５９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、操作された細菌または操作されたウイルスに腫瘍微小環境からアデノシンを移入するための手段を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヌクレオシド輸送体をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン輸送体をコードするための配列を含む。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉヌクレオシド透過酵素ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣをコードするための配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下の、ヌクレオシド輸送体またはアデノシン輸送体をコードするための配列、例えば、ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣ輸送体配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、ヌクレオシド輸送体またはアデノシン輸送体をコードするための配列、例えば、ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣ輸送体配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、ヌクレオシド輸送体またはアデノシン輸送体をコードするための配列、例えば、ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣ輸送体配列を含む。
【０２６０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンを代謝または分解するための手段を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンを尿酸に変換することができる１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む（図１、図２および図３を参照されたい）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣ遺伝子をコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣ遺伝子をコードする配列を含み、ヌクレオシドまたはアデノシン輸送体をコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣ遺伝子をコードする配列を含み、ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣをコードする配列を含む。例示的な操作された細菌は、図２に示されている。
【０２６１】
アデノシン分解回路に有用な例示的配列は、配列番号７１〜７７を含む。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチド配列またはその機能性断片と少なくとも約８０％の同一性を有する、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチド配列またはその機能性断片と少なくとも約９０％の同一性を有する、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチド配列またはその機能性断片と少なくとも約９５％の同一性を有する、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、および／または配列番号７７から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／または配列番号７７から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列を含む、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／または配列番号７７から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列からなる、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。
【０２６２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／または配列番号７７から選択される配列と同じタンパク質をコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される配列またはその機能性断片によりコードされているポリペプチドに対して少なくとも約８０％である、ポリペプチドをコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸を含む。
【０２６３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される配列またはその機能性断片によりコードされているポリペプチドと少なくとも約９０％相同であるポリペプチドをコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸を含む。
【０２６４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される配列またはその機能性断片によりコードされているポリペプチドと少なくとも約９５％相同であるポリペプチドをコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／または配列番号７７から選択される配列によりコードされているポリペプチドと少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸を含む。
【０２６５】
１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、染色体のＨＡ１／２（ａｇａＩ／ｒｓｍＩ）領域に組み込まれたＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ、染色体のＨＡ９／１０（ｅｘｏ／ｃｅａ）領域に組み込まれたＰｆｎｒＳ−ｘｄｈＡＢＣ、および染色体のｍａｌＥ／Ｋ領域に組み込まれたＰｆｎｒＳ−ａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤを含む。
【０２６６】
一部の実施形態では、構築物は、ＰｆｎｒＳ（配列番号８５６）、ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ（配列番号８５７）、ＰｆｎｒＳ−ｘｄｈＡＢＣ（配列番号８５８）、ｘｄｈＡＢＣ（配列番号８５９）、ＰｆｎｒＳ−ａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤ（配列番号８６０）、およびａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤ（配列番号８６１）を含む。
【０２６７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５８、配列番号８５９、配列番号８６０、および／もしくは配列番号８６１から選択されるポリヌクレオチド配列またはそのバリアントもしくは機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である構築物を消費するアデノシンをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５８、配列番号８５９、配列番号８６０、および／または配列番号８６１から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列を含む構築物を消費するアデノシンをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５８、配列番号８５９、配列番号８６０、および／または配列番号８６１から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列からなる構築物を消費するアデノシンをコードする核酸配列を含む。
【０２６８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＮｕｐＣをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号７８と少なくとも約８０％の同一性を有するＮｕｐＣポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号７８と少なくとも約９０％の同一性を有するＮｕｐＣポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７８と少なくとも約９５％の同一性を有するＮｕｐＣポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号７８と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＮｕｐＣポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７８をコードする配列を含むＮｕｐＣポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７８からなるＮｕｐＣポリペプチドをコードする。
【０２６９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＸｄｈＡをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約８０％の同一性を有するＸｄｈＡポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約９０％の同一性を有するＸｄｈＡポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約９５％の同一性を有するＸｄｈＡポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＸｄｈＡポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７９をコードする配列を含むＸｄｈＡポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７９をコードする配列からなるＸｄｈＡポリペプチドをコードする。
【０２７０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＸｄｈＢをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８０と少なくとも約８０％の同一性を有するＸｄｈＢポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８０と少なくとも約９０％の同一性を有するＸｄｈＢポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８０と少なくとも約９５％の同一性を有するＸｄｈＢポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８０と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＸｄｈＢポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８０をコードする配列を含むＸｄｈＢポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８０をコードする配列からなるＸｄｈＢポリペプチドをコードする。
【０２７１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＸｄｈＣをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約８０％の同一性を有するＸｄｈＣポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約９０％の同一性を有するＸｄｈＣポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約９５％の同一性を有するＸｄｈＣポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＸｄｈＣポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８１をコードする配列を含むＸｄｈＣポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８１をコードする配列からなるＸｄｈＣポリペプチドをコードする。
【０２７２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ａｄｄをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８２と少なくとも約８０％の同一性を有するＡｄｄポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８２と少なくとも約９０％の同一性を有するＡｄｄポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８２と少なくとも約９５％の同一性を有するＡｄｄポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８２と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＡｄｄポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８２をコードする配列を含むＡｄｄポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８２をコードする配列からなるＡｄｄポリペプチドをコードする。
【０２７３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＸａｐＡをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約８０％の同一性を有するＸａｐＡポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約９０％の同一性を有するＸａｐＡポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約９５％の同一性を有するＸａｐＡポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＸａｐＡポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８３をコードする配列を含むＸａｐＡポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８３をコードする配列からなるＸａｐＡポリペプチドをコードする。
【０２７４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＤｅｏＤをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８４と少なくとも約８０％の同一性を有するＤｅｏＤポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８４と少なくとも約９０％の同一性を有するＤｅｏＤポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８４と少なくとも約９５％の同一性を有するＤｅｏＤポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８４と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＤｅｏＤポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８４をコードする配列を含むＤｅｏＤポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８４をコードする配列からなるＤｅｏＤポリペプチドをコードする。
【０２７５】
本明細書に記載のデータは、単独、または抗ＰＤ１および／もしくはＰＤ−Ｌ１抗体と組合せ、どちらかでの、本明細書に記載のアデノシン消費性株の抗腫瘍活性を示唆する。
【０２７６】
これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０２７７】
これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い尿酸を産生する。
【０２７８】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、分解速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍、上昇させる。
【０２７９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、約１．８〜１０ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、約５〜９ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、約６〜８ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。
【０２８０】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５０％〜７０％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５５％〜６５％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５５％〜６０％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、アデノシン分解を約１．５〜３倍増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、アデノシン分解を約２〜２．５倍増加させる。
【０２８１】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約８５％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９７％〜９９％増加させる。
【０２８２】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、アデノシン分解を約４０〜５０倍増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、アデノシン分解を約４４〜４８倍増加させる。
【０２８３】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９８％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９９％〜９９％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、アデノシン分解を約１００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、アデノシン分解を約１０００〜１００００倍増加させる。
【０２８４】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９８％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９９％〜９９％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、アデノシン分解を約１００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、アデノシン分解を約１０００〜１００００倍増加させる。
【０２８５】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０２８６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、アデノシンの分解のための記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、アデノシンの分解のための回路網をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０２８７】
一部の実施形態では、記載のアデノシン分解回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０２８８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境におけるＡＴＰレベルを、例えば、微生物からのＡＴＰの産生および分泌を増加させることにより、上昇させる手段を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境におけるアデノシンレベルを（例えば、アデノシンの取込みを増加させることにより、アデノシンを代謝および／または分解することにより）低下させるための、腫瘍微小環境におけるＡＴＰレベルを上昇させるための、および／または腫瘍微小環境におけるＡＴＰのアデノシンへの変換を妨げるもしくは遮断するための、１つまたは複数の手段を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により、低酸素条件により、または炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、アデノシンを代謝するための１つまたは複数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アデノシンを代謝するための１つまたは複数の遺伝子を発現する。
アルギニン／アルギナーゼＩ代謝
【０２８９】
Ｌ−アルギニン（Ｌ−Ａｒｇ）は、免疫応答を含む、いくつかの生物システムにおいて中心的役割を果たす非必須アミノ酸である。免疫応答におけるＬ−Ａｒｇの重要性は、その経過がＬ−Ａｒｇの補給により迅速に好転される、肝臓移植または外傷後の患者および齧歯動物に見られた損なわれたＴ細胞機能と血清Ｌ−Ａｒｇレベルの低下との間の関連性によって最初に示唆された。Ｌ−Ａｒｇの非存在下で培養されたＴ細胞は、ＣＤ３ζ発現を欠き、増殖することができない。注目すべきこととして、腫瘍に浸潤するＴ細胞は、シグナル伝達タンパク質の発現減少、増殖能力低下、およびサイトカイン産生減少を有することも観察されている。
【０２９０】
Ｌ−アルギニンは、アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、および誘導性一酸化窒素シンターゼにより代謝される。アルギナーゼ１は、Ｌ−アルギニンを尿素およびＬ−オルニチンに加水分解し、Ｌ−オルニチンは、細胞周期進行に必要とされるポリアミン（プトレシン、スペルミジン、およびスペルミン）の産生のための主要な基質である。高いアルギナーゼ活性は、胃、結腸、乳および肺がんを含む様々な悪性腫瘍を有する患者において観察されており、悪性細胞がそれらの迅速な増殖を維持するためにポリアミンの産生を必要とすることにも関連付けられている。
【０２９１】
最近の研究により、腫瘍浸潤骨髄性細胞の、腫瘍細胞でない、特徴的な亜集団であって、腫瘍微小環境においてそれらにＬ−アルギニン（Ｌ−Ａｒｇ）を迅速に組み込ませ、細胞外Ｌ−Ａｒｇを枯渇させる、高レベルのアルギナーゼＩおよびカチオン性アミノ酸輸送体２Ｂを産生する、亜集団が明らかになった。これらの細胞は、Ｔ細胞受容体発現および抗原特異的Ｔ細胞応答の強力なインヒビターである。これらの細胞は、調節性Ｔ細胞の強力なインデューサーであることも示されている。悪性細胞、Ｔリンパ球、およびさらには他の骨髄性亜集団を含む、腫瘍微小環境内の他の細胞は、アルギナーゼＩを産生せず、Ｔ細胞機能を損なわせなかった。したがって、これらの腫瘍浸潤骨髄性細胞は、様々な機序によって防御免疫応答を抑制する能力がある独特な亜集団に相当すると考えられる。加えて、アルギナーゼインヒビターによるこれらの腫瘍関連骨髄性細胞の抑制機能のほぼ完全な阻害は、アルギナーゼＩが、Ｔ細胞機能を損なわせるためにこれらの細胞により使用される主要機構の１つに相当しうることを示唆した。したがって、アルギナーゼＩ発現の増加は、腫瘍成長を助長しない可能性があるばかりでなく、二次効果として、腫瘍による免疫応答の回避を可能にするＬ−Ａｒｇレベルの局所低下を有する可能性もある。
【０２９２】
加えて、ＭＤＳＣは、主として、反応性酸素中間体の産生により、およびアルギニン代謝酵素一酸化窒素シンターゼおよびアルギナーゼの発現により、抗腫瘍適応免疫応答を有効に阻害する。２つの哺乳動物アルギナーゼアイソフォームが存在し、これらの両方が、アルギニンをオルニチンおよび尿素に加水分解する。ＭＤＳＣは、アルギナーゼの構成的発現と継続的Ｌ−アルギニン枯渇により、Ｔ細胞免疫機能を抑制することができる。腫瘍微小環境におけるアルギナーゼＩ媒介アルギニン枯渇は、Ｔリンパ球増殖、サイトカイン合成および抗腫瘍免疫応答の阻害につながる。ヒトＴリンパ球において、アルギニンの非存在は、シグナル伝達Ｔ細胞受容体会合ζ鎖の下方調節を誘導し、アクチン結合タンパク質コフィリンの脱リン酸化を損なわせ、細胞周期を経ての進行をＧ０−Ｇ１停止の誘導によって阻害する。加えて、ＭＤＳＣ由来のｉＮＯＳは、Ｌ−アルギニンをシトルリンおよびＮＯに変換し、これにより、Ｊａｋ／ＳＴＡＴシグナル伝達の阻害によってＴ細胞機能が抑制され、その結果、ＭＨＣクラスＩＩ発現が低下し、Ｔ細胞アポトーシスが誘導される（Munder,  Br  J  Pharmacol.    ２００９年１０月；１５８巻（３号）：６３８〜６５１頁．Arginase:  an  emerging  key  player  in  the  mammalian  immune  system）。したがって、臨床用のアルギナーゼインヒビターの開発は、腫瘍関連ＭＤＳＣにおけるアルギナーゼの役割および炎症誘導免疫抑制におけるその病因的役割に関するすべての蓄積データに照らして、最も重要である。
【０２９３】
したがって、ある特定の実施形態では、本開示の操作された微生物、例えば、操作された細菌は、腫瘍微小環境に見られるアルギナーゼＩのレベルを枯渇または低下させることができる。先に述べたように、Ｌ−アルギニンは、Ｌ−アルギニンを尿素およびＬ−オルニチンに加水分解するアルギナーゼＩによって、代謝される。したがって、Ｌ−アルギニンを腫瘍微小環境に加えることによりアルギナーゼＩレベルを枯渇させることができる。さらに、いくつかの研究により、Ｌ−アルギニンは、アルギナーゼＩの有効なインヒビターとして役立つことが示されている。（Rodriguezら、Arginase  I  Production  in  the  Tumor  Microenvironment  by  Mature  Myeloid  Cells  Inhibits  T-Cell  Receptor  Expression  and  Antigen-Specific  T-Cell  Responses、２００４年、Can  Res、６４巻：５８３９頁）。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の操作された微生物は、Ｌ−アルギニンを産生することができる。アルギニンを産生するための微生物、産生するように操作するための遺伝子回路、および産生するように微生物を操作する方法は、米国特許出願第１４／９６０，３３３号およびＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０に提供されており、前記特許文献の内容は、図面を含めて、それら全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【０２９４】
一部の実施形態では、Ｌ−アルギニンを産生する、遺伝子操作された細菌は、Ｌ−アルギニン生合成経路の１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グルタメートをアルギニンに変換することができる１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンオペロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、下段で詳細に説明されるように、Ｅ．ｃｏｌｉのアルギニンオペロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、下段で詳細に説明されるように、別の細菌のアルギニンオペロンを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニンリプレッサー（ＡｒｇＲ）は、必要に応じて、そのリプレッサー機能を低下させるまたは消去するために欠失、突然変異または改変されうる。
【０２９５】
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）などの細菌において、アルギニン生合成経路は、酵素Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼ、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミン酸リン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、カルバモイルリン酸シンターゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギノコハク酸シンターゼ、およびアルギノコハク酸リアーゼを伴う８ステップの酵素的プロセスで、グルタメートをアルギニンに変換することができる（Cuninら、１９８６年）。最初の５ステップは、オルニチン前駆体を生成するためのＮ−アセチル化を伴う。第６のステップでは、オルニチントランスカルバミラーゼ（オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼとしても公知）が、シトルリンの形成を触媒する。最後の２ステップは、シトルリンからアルギニンを生成するためのカルバモイルホスフェート利用を伴う。
【０２９６】
ａｒｇＡは、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼをコードし、ａｒｇＢは、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼをコードし、ａｒｇＣは、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼをコードし、ａｒｇＤは、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼをコードし、ａｒｇＥは、Ｎ−アセチルオルニチナーゼをコードし、ａｒｇＦは、オルニチントランスカルバミラーゼをコードし、ａｒｇＩもまた、オルニチントランスカルバミラーゼをコードし、ａｒｇＧは、アルギノコハク酸シンターゼをコードし、ａｒｇＨは、アルギノコハク酸リアーゼをコードし、ａｒｇＪは、オルニチンアセチルトランスフェラーゼをコードする。ｃａｒＡは、グルタミナーゼ活性を有するカルバモイルリン酸シンターゼの小さいＡサブユニットをコードし、ｃａｒＢは、アンモニアからのカルバモイルホスフェート合成を触媒するカルバモイルリン酸シンターゼの大きいＢサブユニットをコードする。これらのアルギニン生合成遺伝子（すなわち、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、およびｃａｒＢ）の１つまたは複数についての異なる組合せは、天然にまたは合成的に１つまたは複数のオペロンへと組織化されることがあり、このような組織化は、細菌の種、株および亜型によって異なりうる。各オペロンの調節領域は、少なくとも１つのＡＲＧボックスを含有し、調節領域１つ当たりのＡＲＧボックスの数は、オペロンおよび細菌によって異なる。
【０２９７】
これらの酵素をコードする遺伝子のすべては、アルギニンにより、各遺伝子の調節領域と結合して転写を阻害する複合体を形成することになるＡｒｇＲとのその相互作用によって、抑止される。Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼは、タンパク質レベルでアルギニンのみによるアロステリックフィードバック阻害も受ける（Tuchmanら、１９９７年；Caldaraら、２００６年；Caldaraら、２００８年；Caldovicら、２０１０年）。
【０２９８】
細菌におけるアルギニン生合成を調節する遺伝子は、染色体全体にわたって点在しており、単一のリプレッサーにより制御される複数のオペロンに組織化され、MaasおよびClark（１９６４年）は、前記オペロンを「レギュロン」と名付けた。各オペロンは、ヌクレオチド数１８の不完全な回文配列であって、ＡＲＧボックスと呼ばれ、プロモーターと重複しており、リプレッサータンパク質が結合する、回文配列を、少なくとも１つ含む調節領域によって調節される（Tianら、１９９２年；Tianら、１９９４年）。ａｒｇＲ遺伝子は、１つまたは複数のＡＲＧボックスと結合するリプレッサータンパク質をコードする（Limら、１９８７年）。アルギニンは、アルギニンリプレッサーを活性化するコリプレッサーとして機能する。各オペロンを調節するＡＲＧボックスは、同一でなくてもよく、コンセンサスＡＲＧボックス配列は、Ａ／Ｔ  ｎＴＧＡＡＴ  Ａ／Ｔ Ａ／Ｔ Ｔ／Ａ Ｔ／Ａ  ＡＴＴＣＡｎ  Ｔ／Ａである（Maas、１９９４年）。加えて、ａｒｇＲの調節領域は、２つのプロモーターを含有し、そのうちの１つは、２つのＡＲＧボックスと重複しており、自己調節される。
【０２９９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、突然変異型アルギニンレギュロンを含み、同じ条件下で同じ亜型の未改変細菌またはウイルスより多くのアルギニンを産生する。突然変異型アルギニンレギュロンは、アルギニン生合成経路におけるグルタメートからアルギニンへの変換に関与する酵素をコードするオペロンの１つまたは複数に対する−ＡＲＧボックスとのＡｒｇＲの結合および／またはＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼとのアルギニンの結合による−アルギニンにより媒介される抑止を低下させるかまたは防止し、それによって、アルギニンおよび／または中間副産物生合成を増進する、１つまたは複数の核酸突然変異を含む。
【０３００】
一部の操作された細菌または操作されたウイルスにおいて、アルギニンレギュロンは、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼをコードするａｒｇＡ、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼをコードするａｒｇＢ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼをコードするａｒｇＣ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼをコードするａｒｇＤ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼをコードするａｒｇＥ、アルギニノコハク酸シンターゼをコードするａｒｇＧ、アルギニノコハク酸リアーゼをコードするａｒｇＨ、オルニチントランスカルバミラーゼを各々が独立してコードするａｒｇＦおよびａｒｇＩの一方もしくは両方、カルバモイルリン酸シンターゼの小さいサブユニットをコードするｃａｒＡ、カルバモイルリン酸シンターゼの大きいサブユニットをコードするｃａｒＢ、これらのオペロン、これらのオペレーター、これらのプロモーター、これらのＡＲＧボックス、および／またはこれらの調節領域を含むが、それらに限定されない。一部の実施形態では、アルギニンレギュロンは、オルニチンアセチルトランスフェラーゼを（Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼおよび／もしくはＮ−アセチルオルニチナーゼに加えて、またはその代わりに）コードするａｒｇＪ、そのオペロン、そのオペレーター、そのプロモーター、そのＡＲＧボックス、および／またはその調節領域を含む。
【０３０１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニン生合成経路を含み、アルギニンを産生することができる。より具体的な態様では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニン生合成酵素をコードする１つまたは複数のオペロンが、同じ条件下で同じ亜型の未改変細菌より多くのアルギニンを産生するように抑制解除されている、突然変異型アルギニンレギュロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンを過剰産生する。
【０３０２】
オペロン内のアルギニン生合成遺伝子の組織化が、細菌の種、株および亜型によって異なること、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｋ１２における双極ａｒｇＥＣＢＨ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓにおけるａｒｇＣＡＥＢＤ−ｃａｒＡＢ−ａｒｇＦ、およびＬ．ｐｌａｎｔａｒｕｍにおける双極ｃａｒＡＢ−ａｒｇＣＪＢＤＦは、当業者には理解されるであろう。異なる細菌からのオペロン組織化の非限定的な例は、下の表６に示される（場合によっては、遺伝子は、推定的であり、および／またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉにおける公知の配列との配列相同性により定義されたものであり、場合によっては、アルギニンレギュロン内の遺伝子のすべてが、公知であるわけではなく、および／または下で示されるわけではない）。ある特定の場合には、アルギニン生合成酵素は、細菌の種、株および亜型によって異なる。
【表６】
2020505016.tif 000007
【０３０３】
各オペロンは、前記オペロンにおけるアルギニン生合成遺伝子の抑止および発現を制御する、少なくとも１つのプロモーターおよび少なくとも１つのＡＲＧボックスを含む、調節領域によって調節される。
【０３０４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニン生合成経路におけるグルタメートからアルギニンへの変換に関与する酵素をコードするオペロンの１つまたは複数に対するアルギニンにより媒介される抑止を低減または除去する１つまたは複数の核酸突然変異を含むアルギニンレギュロンを含む。アルギニンにより媒介される抑止の低減または除去は、ＡｒｇＲリプレッサー結合を（例えば、アルギニンリプレッサーを突然変異もしくは欠失させることにより、またはアルギニン生合成酵素をコードするオペロンの各々についての少なくとも１つＡＲＧボックスを突然変異させることにより）、および／またはＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼとのアルギニンの結合を（例えば、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えば、ａｒｇＡｆｂｒ、を産生するようにＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼを突然変異させることにより）低減または除去することによって果たすことができる。
ＡＲＧボックス
【０３０５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、突然変異型アルギニンレギュロンを含み、この突然変異型アルギニンレギュロンは、アルギニン生合成酵素Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、およびカルバモイルリン酸シンターゼをコードするオペロンの１つまたは複数についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含み、それによって、レギュロンが抑制解除され、アルギニンおよび／または中間副産物生合成が増進される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンリプレッサー機能が低下もしくは不活性化されるような１つもしくは複数の核酸突然変異を含む突然変異型アルギニンリプレッサーを含むか、または遺伝子操作された細菌は、アルギニンリプレッサーを有さず（例えば、アルギニンリプレッサー遺伝子が欠失されており）、その結果、レギュロンが抑制解除され、アルギニンおよび／もしくは中間副産物生合成が増進されることになる。これらの実施形態のどちらかにおいて、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えば、ａｒｇＡｆｂｒをさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニン生合成酵素およびアルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒ、をコードするオペロンの１つまたは複数についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含む突然変異型アルギニンレギュロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、突然変異型または欠失アルギニンリプレッサーを含み、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒを含み、アルギニン生合成酵素をコードするオペロンの各々についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含む突然変異型アルギニンレギュロンを含み、および／または突然変異型もしくは欠失アルギニンリプレッサーを含む。
【０３０６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼをコードしており、さらに、突然変異型アルギニンレギュロンを含み、この突然変異型アルギニンレギュロンは、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、カルバモイルリン酸シンターゼ、および野生型Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼをコードするオペロンの１つまたは複数についての各ＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含み、その結果、ＡｒｇＲ結合が低減または除去され、それによって、レギュロンが抑制解除され、アルギニンおよび／または中間副産物生合成が増進される。例えば、アルギニノコハク酸シンターゼ（ａｒｇＧ）をコードするオペロンの調節領域は、構成的であることによってアルギニン生合成を駆動しうる。
【０３０７】
一部の実施形態では、アルギニン生合成遺伝子を含む１つまたは複数のオペロン内のすべてのＡＲＧボックスは、ＡｒｇＲ結合を低減させるまたは除去するために突然変異される。一部の実施形態では、アルギニン生合成酵素をコードする１つまたは複数のオペロン内のすべてのＡＲＧボックスは、ＡｒｇＲ結合を低減させるまたは除去するために突然変異される。一部の実施形態では、アルギニン生合成遺伝子を含む各オペロンにおけるすべてのＡＲＧボックスは、ＡｒｇＲ結合を低減させるまたは除去するために突然変異される。一部の実施形態では、アルギニン生合成酵素をコードする各オペロンにおけるすべてのＡＲＧボックスは、ＡｒｇＲ結合を低減させるまたは除去するために突然変異される。
【０３０８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ、構成的プロモーターにより駆動されるアルギニノコハク酸シンターゼをコードし、さらに、突然変異型アルギニンレギュロンを含み、この突然変異型アルギニンレギュロンは、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、カルバモイルリン酸シンターゼ、および必要に応じて、野生型Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼをコードするオペロンの各々についての各ＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含み、その結果、ＡｒｇＲ結合が低減または除去され、それによって、レギュロンが抑制解除され、アルギニン生合成が増進される。
【０３０９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、突然変異型アルギニンレギュロンおよびフィードバック耐性ＡｒｇＡを含み、アルギニンフィードバック耐性ＡｒｇＡが発現されると、同じ条件下で同じ亜型の未改変細菌より多くのアルギニンを産生することができる。
【０３１０】
一部の実施形態では、ＡＲＧボックスは、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、および／または配列番号９９の配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。
【０３１１】
一部の実施形態では、１つより多くのＡＲＧボックスが、単一オペロンに存在することもある。これらの実施形態の一態様では、オペロン内のＡＲＧボックスの少なくとも１つは、オペロンの調節領域とのＡｒｇＲ結合の必要な低減を生じさせるために突然変異される。これらの実施形態の代替態様では、オペロン内のＡＲＧボックスの各々は、オペロンの調節領域とのＡｒｇＲ結合の必要な低減を生じさせるために突然変異される。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＮｉｓｓｌｅにおけるｃａｒＡＢオペロンは、２つのＡＲＧボックスを含み、一方または両方のＡＲＧボックス配列が突然変異されうる。Ｅ．ｃｏｌｉ  ＮｉｓｓｌｅにおけるａｒｇＧオペロンは、３つのＡＲＧボックスを含み、１、２または３つのＡＲＧボックス配列が、突然変異、破壊または欠失されうる。一部の実施形態では、３つすべてのＡＲＧボックス配列が、突然変異、破壊または欠失され、構成的プロモーター、例えば、ＢＢａ＿Ｊ２３１００が、ａｒｇＧオペロンの調節領域に挿入される。１調節領域当たりのＡＲＧボックスの数が、細菌によって異なりうること、およびＡＲＧボックスのヌクレオチド配列が、オペロンごとに異なりうることは、当業者には理解されるであろう。
【０３１２】
「アルギニンオペロン」、「アルギニン生合成オペロン」、および「ａｒｇオペロン」は、少なくとも１つのプロモーターと少なくとも１つのＡＲＧボックスとを含む共有調節領域の制御下にあるアルギニン生合成酵素をコードする遺伝子の１つまたは複数についての一群を指すために、同義で使用される。一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、同時転写および／または同時翻訳される。アルギニン生合成に関与する酵素をコードする遺伝子の任意の組合せが、天然にまたは合成的にオペロンへと組織化されうる。例えば、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓでは、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、カルバモイルリン酸シンターゼおよびオルニチントランスカルバミラーゼをコードする遺伝子が、プロモーターとＡＲＧボックスとを含む共有調節領域の制御下で、単一オペロンに組織化され、ａｒｇＣＡＥＢＤ−ｃａｒＡＢ−ａｒｇＦになる。Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｋ１２およびＮｉｓｓｌｅでは、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼおよびアルギニノコハク酸リアーゼをコードする遺伝子が、２つの双極オペロンに組織化され、ａｒｇＥＣＢＨになる。アルギニン生合成に関与する酵素をコードするオペロンは、染色体全体にわたって異なる座位に分布しうる。未改変細菌では、各オペロンは、ＡｒｇＲを介してアルギニンにより抑止されうる。一部の実施形態では、アルギニンおよび／または中間副産物の産生は、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスにおいて、本明細書で提供されるようなアルギニン生合成オペロンにコードされている酵素の発現を改変することにより変更されうる。各アルギニンオペロンは、プラスミドまたは細菌染色体上に存在しうる。加えて、任意のアルギニンオペロン、またはアルギニンオペロン内の遺伝子もしくは調節領域の複数のコピーが細菌またはウイルスに存在することがあり、オペロンまたは遺伝子または調節領域の１つまたは複数のコピーは、本明細書に記載の通り突然変異または別様に変更されうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、コピー数を増すために同じ産物（例えば、オペロンもしくは遺伝子もしくは調節領域）の複数のコピーを含むように、または複数の異なる機能を果たすオペロンの複数の異なる成分を含むように、操作されている。
【０３１３】
「ＡＲＧボックスコンセンサス配列」は、ＡＲＧボックス核酸配列を指し、この核酸配列の核酸は、ａｒｇＲ、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、および／またはｃａｒＢの調節領域の１つまたは複数に高頻度で存在することが公知である。上記の通り、各ａｒｇオペロンは、ヌクレオチド数１８の不完全な回文配列であって、ＡＲＧボックスと呼ばれ、プロモーターと重複しており、リプレッサータンパク質が結合する、回文配列を、少なくとも１つ含む調節領域を含む（Tianら、１９９２年）。ＡＲＧボックスのヌクレオチド配列は、オペロンごとに異なりうるものであり、コンセンサスＡＲＧボックス配列は、Ａ／Ｔ  ｎＴＧＡＡＴ  Ａ／Ｔ Ａ／Ｔ Ｔ／Ａ Ｔ／Ａ  ＡＴＴＣＡｎ  Ｔ／Ａである（Maas、１９９４年）。アルギニンリプレッサーは、１つまたは複数のＡＲＧボックスと結合して、その１つまたは複数のＡＲＧボックスに作動可能に連結したアルギニン生合成酵素の転写を能動的に阻害する。
【０３１４】
「突然変異型アルギニンレギュロン」または「突然変異アルギニンレギュロン」は、突然変異型アルギニンレギュロンが、同じ条件下で、同じ細菌亜型からの未改変レギュロンより多くのアルギニンおよび／または中間副産物を産生するように、アルギニン生合成経路におけるグルタメートからアルギニンへの変換に関与する酵素をコードするオペロンの各々に対するアルギニンにより媒介される抑止を低減させるまたは除去する１つまたは複数の核酸突然変異を含む、アルギニンレギュロンを指すために使用される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒと、突然変異型アルギニンレギュロンとを含み、突然変異型アルギニンレギュロンは、アルギニン生合成酵素Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、およびカルバモイルリン酸シンターゼをコードするオペロンの１つまたは複数についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含み、それによって、レギュロンが抑制解除され、アルギニンおよび／または中間副産物生合成が増進される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌もしくは遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンリプレッサー機能が低下もしくは不活性化されるような１つもしくは複数の核酸突然変異を含む突然変異型アルギニンリプレッサーを含み、または遺伝子操作された細菌もしくは遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンリプレッサーを有さず（例えば、アルギニンリプレッサー遺伝子が欠失されており）、その結果、レギュロンが抑制解除され、アルギニンおよび／もしくは中間副産物生合成が増進されることになる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒを含み、アルギニン生合成酵素をコードするオペロンの各々についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含む突然変異型アルギニンレギュロンを含み、および／または突然変異型もしくは欠失アルギニンリプレッサーを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒと、アルギニン生合成酵素をコードするオペロンの各々についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含む突然変異型アルギニンレギュロンとを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒを含み、突然変異型または欠失アルギニンリプレッサーを含む。一部の実施形態では、突然変異型アルギニンレギュロンは、野生型Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼをコードするオペロンを含み、前記オペロンについての少なくとも１つのＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含む。一部の実施形態では、突然変異型アルギニンレギュロンは、野生型Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼをコードするオペロンを含み、突然変異型または欠失アルギニンリプレッサー含む。一部の実施形態では、突然変異型アルギニンレギュロンは、オルニチンアセチルトランスフェラーゼを（Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼおよび／またはＮ−アセチルオルニチナーゼに加えて、またはその代わりに）コードするオペロンと、前記オペロンについての少なくとも１つのＡＲＧボックスにおける１つまたは複数の核酸突然変異とを含む。
【０３１５】
ＡＲＧボックスは、各アルギニン生合成オペロンの調節領域におけるプロモーターと重複している。突然変異型アルギニンレギュロンでは、１つまたは複数のアルギニン生合成オペロンの調節領域は、回文ＡＲＧボックス配列を破壊するようにおよびＡｒｇＲ結合を低減させるように十分突然変異されているが、非突然変異型調節領域のプロモーターとの、ネイティブオペロン特異的プロモーターとして認識されるのに十分な高さの相同性を、依然として有する。オペロンは、少なくとも１つのＡＲＧボックスに、ＡＲＧボックスとのおよびオペロンの調節領域とのＡｒｇＲ結合を低減させるまたは除去するような少なくとも１つの核酸突然変異を含む。一部の実施形態では、ＤＮＡメチル化から保護される塩基、およびＡｒｇＲ結合中にヒドロキシルラジカルの攻撃から保護される塩基は、ＡｒｇＲ結合を破壊するための突然変異の主標的である。突然変異調節領域のプロモーターは、非突然変異型調節領域のプロモーターとの十分な高さの相同性を保持し、したがって、ＲＮＡポリメラーゼは、作動可能に連結したアルギニン生合成酵素の転写を促進するのに十分な親和性でそれと結合する。一部の実施形態では、突然変異体のプロモーターのＧ／Ｃ：Ａ／Ｔ比には、野生型プロモーターのＧ／Ｃ：Ａ／Ｔ比と１０％以上の差がない。
【０３１６】
一部の実施形態では、１つより多くＡＲＧボックスが、単一オペロンに存在することもある。これらの実施形態の一態様では、オペロン内のＡＲＧボックスの少なくとも１つは、オペロンの調節領域とのＡｒｇＲ結合の必要な低減を生じさせるために変更される。これらの実施形態の代替態様では、オペロン内のＡＲＧボックスの各々は、オペロンの調節領域とのＡｒｇＲ結合の必要な低減を生じさせるために変更される。
【０３１７】
ＡｒｇＲ結合「低減」は、同じ条件下で同じ亜型の細菌における未改変ＡＲＧボックスおよび調節領域とのリプレッサー結合と比較して、オペロン内のＡＲＧボックスとのリプレッサー結合の低減、または前記オペロンの調節領域との全リプレッサー結合の低減を指すために使用される。
【０３１８】
「ＡｒｇＲ」または「アルギニンリプレッサー」は、アルギニンレギュロン内のアルギニン生合成遺伝子の転写を調節することによりアルギニン生合成を抑制することができるタンパク質を指すために使用される。アルギニンリプレッサータンパク質（「ａｒｇＲ」）をコードする遺伝子の発現が、野生型細菌において増加されると、アルギニン生合成は減少される。ａｒｇＲの発現が、野生型細菌もしくはウイルスにおいて減少されると、またはａｒｇＲが、アルギニンリプレッサー機能を不活性化するように欠失もしくは突然変異された場合、アルギニン生合成は増加される。
【０３１９】
「いずれかの機能性ＡｒｇＲを欠く」細菌、および「ＡｒｇＲ欠失細菌」は、各アルギニンリプレッサーが、同じ条件下で同じ亜型の細菌からの未改変アルギニンリプレッサーと比較して有意な活性低減または除去を有する、細菌を指すために使用される。アルギニンリプレッサー活性低減または除去は、例えば、アルギニン生合成遺伝子の転写増加、および／またはアルギニン濃度増加をもたらしうる。アルギニンリプレッサー活性が低減または除去されている細菌は、細菌ａｒｇＲ遺伝子を改変することにより、またはａｒｇＲ遺伝子の転写を改変することにより、生成することができる。例えば、染色体ａｒｇＲ遺伝子を、欠失させることができ、突然変異させることができ、またはａｒｇＲ遺伝子を、野生型リプレッサー活性を示さないａｒｇＲ遺伝子で置換することができる。
【０３２０】
一部の実施形態では、アルギニン生合成酵素Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、およびカルバモイルリン酸シンターゼをコードするオペロンの１つまたは複数についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含む、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えば、ａｒｇＡｆｂｒをさらに含む。
【０３２１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、ＡｒｇＡのフィードバック耐性形態を含み、アルギニン生合成酵素Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、オルニチンアセチルトランスフェラーゼ、およびカルバモイルリン酸シンターゼをコードするオペロンの１つまたは複数についての各ＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含む。
【０３２２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、ＡｒｇＡのフィードバック耐性形態、構成的プロモーターから発現されるアルギニノコハク酸シンターゼを含み、アルギニン生合成酵素Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、オルニチンアセチルトランスフェラーゼ、およびカルバモイルリン酸シンターゼをコードするオペロンの各々についての各ＡＲＧボックスに１つまたは複数の核酸突然変異を含む。これらの実施形態では、細菌は、アルギニンを産生することができる。
【０３２３】
下記の表は、１つまたは複数の核酸突然変異によってアルギニンオペロンの各々に対するアルギニンにより媒介される抑止が低減または除去されている、突然変異型構築物の例を示す。突然変異型構築物は、酸素レベル依存性プロモーター、例えばＦＮＲプロモーター、により駆動されるＡｒｇＡのフィードバック耐性形態を含む。各突然変異型アルギニンレギュロンは、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、カルバモイルリン酸シンターゼ、および野生型Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼをコードするオペロンの１つまたは複数についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに、ＡｒｇＲ結合が低減または除去され、それによって、アルギニンおよび／または中間副産物生合成が増進されるような１つまたは複数の核酸突然変異を含む。突然変異型アルギニンレギュロン構築物の非限定的な例は、例えば、米国特許出願公開第２０１６０３３３３２６号として発行された、２０１６年５月２５日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３４２００および２０１６年５月２５日出願の１５／１６４，８２８、ならびに２０１５年１２月４日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０、ならびに２０１５年１２月４日出願の米国特許第９，４８７，７６４号に記載されており、これらの各々についての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２４】
突然変異は、プラスミドまたは染色体上に存在しうる。一部の実施形態では、アルギニンレギュロンは、単一のリプレッサータンパク質により調節される。細菌の特定の種、株および／または亜型では、アルギニンレギュロンは、２つの推定リプレッサーにより調節されうることが提案されている（Nicoloffら、２００４年）。したがって、ある特定の実施形態では、本発明のアルギニンレギュロンは、１つより多くのリプレッサータンパク質により調節される。
【０３２５】
ある特定の実施形態では、突然変異型アルギニンレギュロンは、遺伝子操作された細菌の１つの種、株または亜型において発現される。代替実施形態では、突然変異型アルギニンレギュロンは、遺伝子操作された細菌の２つまたはそれより多い種、株および／または亜型において発現される。
アルギニンリプレッサー結合部位（ＡＲＧボックス）
【０３２６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン生合成酵素Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、およびカルバモイルリン酸シンターゼをコードするオペロンの１つまたは複数についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに、アルギニンレギュロンが抑制解除され、アルギニンおよび／または中間副産物、例えばシトルリン、の生合成が増進されるような１つまたは複数の核酸突然変異を含む、突然変異型アルギニンレギュロンをさらに含む。そのような遺伝子操作された細菌は、ＷＯ２０１７／１２３６７５として発行された、２０１６年１月１１日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２に記載されており、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
アルギニンリプレッサー（ＡｒｇＲ）
【０３２７】
遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニン生合成経路におけるグルタメートからアルギニンおよび／または中間副産物への変換に関与する酵素をコードするオペロンの１つまたは複数に対するアルギニンにより媒介される抑止を低減させるまたは除去する１つまたは複数の核酸突然変異を含む、アルギニンレギュロンを含む。一部の実施形態では、アルギニンにより媒介される抑止の低減または除去は、ＡｒｇＲリプレッサー結合を低減させるもしくは除去することにより、例えば、アルギニン生合成酵素をコードするオペロンの１つもしくは複数についての少なくとも１つのＡＲＧボックスを（上段で論じたように）突然変異させることにより、または（ここで論じる）アルギニンリプレッサーを突然変異もしくは欠失させることにより、および／またはＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼとのアルギニン結合を低減させるもしくは除去することにより（例えば、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒ、を産生するようにＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼを突然変異させることにより）達成されうる。
【０３２８】
したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌１または遺伝子操作されたウイルスは、機能性ＡｒｇＲリプレッサーを認識し、それ故、アルギニン生合成オペロンの各々に対するＡｒｇＲリプレッサーにより媒介される転写抑止が低減または除去される。一部の実施形態では、操作された細菌は、アルギニンリプレッサー機能が低下されるまたは不活性になるような、１つまたは複数の核酸突然変異を含む、突然変異型アルギニンリプレッサーを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンリプレッサーを有さず（例えば、アルギニンリプレッサー遺伝子が欠失されており）、その結果、レギュロンが抑制解除され、アルギニンおよび／または中間副産物生合成が増進されることとなる。一部の実施形態では、対応する野生型細菌に通常は存在する機能性ａｒｇＲ遺伝子の各コピーが、独立して、１つまたは複数のヌクレオチド欠失、挿入または置換により、欠失されているか、または不活性にされる。一部の実施形態では、対応する野生型細菌に通常は存在する機能性ａｒｇＲ遺伝子の各コピーが欠失される。
【０３２９】
一部の実施形態では、アルギニンレギュロンは、単一のリプレッサータンパク質により調節される。細菌の特定の種、株および／または亜型では、アルギニンレギュロンは、２つの別個の推定リプレッサーにより調節されうることが提案されている（Nicoloffら、２００４年）。したがって、ある特定の実施形態では、異なるアミノ酸配列を各々が含む２つの別個のＡｒｇＲタンパク質が、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスでは突然変異または欠失されている。
【０３３０】
一部の実施形態では、突然変異型または欠失アルギニンリプレッサーを含む、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒをさらに含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、ＡｒｇＡのフィードバック耐性形態を含み、あらゆる機能性アルギニンリプレッサーを欠いており、アルギニンを産生することができる。一部の実施形態では、ａｒｇＲ遺伝子は、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスでは欠失されている。一部の実施形態では、ａｒｇＲ遺伝子は、ＡｒｇＲ機能を不活性化するために突然変異される。一部の実施形態では、ａｒｇＧ遺伝子は、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスでは欠失されている。一部の実施形態では、ａｒｇＧ遺伝子は、ＡｒｇＲ機能を不活性化するために突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、ａｒｇＡｆｂｒおよび欠失ＡｒｇＲを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、ａｒｇＡｆｂｒ、欠失ＡｒｇＲおよび欠失ａｒｇＧを含む。一部の実施形態では、欠失ＡｒｇＲおよび／または欠失ａｒｇＧは、細菌ゲノムから欠失されるものであり、ａｒｇＡｆｂｒは、プラスミド内に存在する。一部の実施形態では、欠失ＡｒｇＲおよび／または欠失ａｒｇＧは、細菌ゲノムから欠失されるものであり、ａｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれている。１つの特定の実施形態では、遺伝子改変された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、染色体に組み込まれたａｒｇＡｆｂｒ、欠失ゲノムＡｒｇＲおよび欠失ゲノムａｒｇＧを含む。別の特定の実施形態では、遺伝子改変された細菌は、プラスミド上に存在するａｒｇＡｆｂｒ、欠失ゲノムＡｒｇＲおよび欠失ゲノムａｒｇＧを含む。
フィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼ
【０３３１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒ、を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、アルギニンフィードバック耐性ＡｒｇＡを含む突然変異型アルギニンレギュロンを含み、アルギニンフィードバック耐性ＡｒｇＡが発現されると、同じ条件下で同じ亜型の未改変細菌より多くのアルギニンおよび／または中間副産物を産生することができる。アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼタンパク質（ａｒｇＡｆｂｒ）は、フィードバック感受性親株からの酵素より、Ｌ−アルギニンに対する感受性が有意に低い（例えば、Eckhardtら、１９７５年；Rajagopalら、１９９８年を参照されたい）。フィードバック耐性ａｒｇＡ遺伝子は、プラスミドまたは染色体上に存在しうる。一部の実施形態では、プラスミドからの発現は、ａｒｇＡｆｂｒ発現を増加させるのに有用でありうる。一部の実施形態では、染色体からの発現は、ａｒｇＡｆｂｒ発現の安定性を増大させるのに有用でありうる。
【０３３２】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスのいずれかが、細菌染色体の１つまたは複数の組込み部位に組み込まれる。例えば、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼをコードする配列の１つまたは複数のコピーを、細菌染色体に組み込むことができる。アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼの複数のコピーが染色体に組み込まれていることにより、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼのより多くの産生が可能になり、発現レベルの微調整も可能になる。あるいは、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼに加えて、本明細書に記載の異なる回路、例えば、キルスイッチ回路のいずれかを、複数の異なる機能を果たすように細菌染色体の１つまたは複数の異なる組込み部位に組み込むことができよう。
【０３３３】
複数の別個のフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼが、当技術分野において公知であり、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスにそれらを兼備させることができる。一部の実施形態では、ａｒｇＡｆｂｒ遺伝子は、構成的プロモーターの制御下で発現される。一部の実施形態では、ａｒｇＡｆｂｒ遺伝子は、腫瘍微小環境により誘導されるプロモーターの制御下で発現される。
【０３３４】
一部の実施形態では、プラスミドまたは染色体は、野生型ＡｒｇＲ結合部位、例えば、ＡＲＧボックスも含む。一部の事例では、機能性ＡｒｇＲの存在および／または蓄積は、ＡＲＧボックス以外の部位に対するオフターゲット結合をもたらすことがあり、これは、遺伝子発現のオフターゲット変化の原因となりうる。機能性ＡＲＧボックスをさらに含むプラスミドまたは染色体を使用して、すなわち、それらがＡｒｇＲシンクとして作用することにより、オフターゲットＡｒｇＲ結合を低減させるまたは除去することができる。一部の実施形態では、プラスミドまたは染色体は、機能性ＡｒｇＲ結合部位を含まず、例えば、プラスミドまたは染色体は、改変されたＡＲＧボックスを含むか、ＡＲＧボックスを含まない。
【０３３５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、酸素レベル依存性プロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターの制御下で発現されるａｒｇＡｆｂｒはもちろん、上段で論じたような１つまたは複数のＡＲＧボックス突然変異を含む突然変異型調節領域の制御下で発現される野生型ａｒｇＡも含む。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、酸素レベル依存性プロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターの制御下で発現されるａｒｇＡｆｂｒを含み、野生型ａｒｇＡを含まない。さらに他の実施形態では、突然変異型アルギニンレギュロンは、酸素レベル依存性プロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターの制御下で発現されるａｒｇＡｆｂｒを含み、いかなるＡＲＧボックス突然変異も有さない野生型ａｒｇＡをさらに含む。
【０３３６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、プラスミドおよび／または染色体からＡｒｇＡｆｂｒを発現する。一部の実施形態では、ａｒｇＡｆｂｒ遺伝子は、構成的プロモーターの制御下で発現される。一部の実施形態では、ａｒｇＡｆｂｒ遺伝子は、誘導性プロモーターの制御下で発現される。一実施形態では、ａｒｇＡｆｂｒは、低酸素または嫌気環境下で活性化される酸素レベル依存性プロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターの制御下で発現される。
【０３３７】
例示的ａｒｇＡｆｂｒ配列の核酸配列は、配列番号１０２で示される。例示的ａｒｇＡｆｂｒ配列のポリペプチド配列は、配列番号１０３で示される。
【０３３８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０２の核酸配列またはその機能性断片を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０２と同じポリペプチドまたはその機能性断片をコードする、核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０２のＤＮＡ配列もしくはその機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９９％相同である核酸配列、または遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０２と同じポリペプチドもしくはその機能性断片をコードする核酸配列を含む。
【０３３９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０３のポリペプチド配列またはその機能性断片をコードする。一部の実施形態では、ポリペプチド配列をコードする遺伝子操作された細菌は、配列番号１０３またはその機能性断片と比較して１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を含有するポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０３のＤＮＡ配列またはその機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチド配列をコードする。
【０３４０】
一部の実施形態では、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼのアルギニンフィードバック阻害は、遺伝子操作された細菌では、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼが活性であるとき、同じ条件下で、同じ亜型の細菌からの野生型Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼと比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％低減される。
【０３４１】
これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニンを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアルギニンを産生する。
【０３４２】
これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニンを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０３４３】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３４４】
アルギニン産生株は、米国特許出願公開第２０１６０３３３３２６号として発行された、２０１６年５月２５日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３４２００および２０１６年５月２５日出願の１５／１６４，８２８、ならびに２０１５年１２月４日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０、ならびに２０１５年１２月４日出願の米国特許第９，４８７，７６４号にも記載されており、これらの各々についての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３４５】
一部の実施形態では、アルギニンの産生のための遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、アルギニンの産生のための遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０３４６】
一部の実施形態では、アルギニンの産生のための記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０３４７】
非限定的な例では、アルギニン産生回路を抗ＣＤ４７分泌回路と組み合わせることができる。
ＰＧＥ２の阻害または枯渇
【０３４８】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、多くの腫瘍において過剰産生され、そこでがん進行を助ける。ＰＧＥ２は、血管新生、アポトーシス、炎症および免疫抑制をはじめとする非常に多くの生物学的プロセスに関与する、多面的分子である。ＰＧＥ２は、アラキドン酸からシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）により合成される。ＣＯＸ−２は、アラキドン酸（ＡＡ）をプロスタグランジンエンドペルオキシドＨ２（ＰＧＨ２）に変換する。次いで、ＰＨＧ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によってＰＨＥ２に変換され、これには、３つの形態がある。ＰＧＥ２は、１５−ＰＧＤＨおよびカルボニルレダクターゼによって生物学的に不活性な１５−ケト−ＰＧに異化されることもあり、またはセクレターＭＲＰ４によって分泌されることもある。
【０３４９】
ＭＤＳＣは、腫瘍環境でのＰＧＥ２産生に肝要な役割を果たすと考えられる。腫瘍由来因子は、ＣＯＸ２、ＰＧＥＳ１およびＭＲＰ４を誘導し、ＭＤＳＣにおける１５−ＰＧＤＨの発現を下方調節し、ＭＤＳＣ抑制活性を伴う。ＣＯＸ−２インヒビターによるＰＧＥ２の阻害は、がん処置として有望であるが、全身投与は、重篤な副作用を伴い、ＣＯＸ−２インヒビターセレコキシブの場合、腫瘍予防に対する耐性が観察されている。
【０３５０】
ＰＧＥ産生の阻害に加えて、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５−ＰＧＤＨ）によるＰＧＥ２の分解は、腫瘍におけるＰＧＥ２レベルを低下させるもう１つの方法である。プロスタグランジンデヒドロゲナーゼの欠如は、プロスタグランジンＥ２の異化を妨げ、これは、がん細胞が免疫系を回避することおよび薬物処置をすり抜けること両方を助ける。最近の研究により、腫瘍微小環境に局所送達された１５−ＰＧＤＨは、抗腫瘍免疫応答を生じさせることが実証された。例えば、ＣＤ１１ｂを発現する非リンパ球白血球を含むマウス腫瘍（腫瘍外からの細胞と比較して、ＰＧＥ２レベルの上昇、より高度なＣＯＸ−２発現、および１５−ＰＧＤＨ発現の有意な低減を有する）への、１５−ＰＧＤＨをコードするアデノウイルスの注射は、腫瘍成長の有意な緩徐化をもたらした。これらの研究は、１５−ＰＧＤＨ発現が、腫瘍細胞において最も高度であるが、腫瘍関連ＣＤ１１ｂ細胞においても有意であり、これらの細胞においてＰＧＥ２分泌を４分の１に低減させることを、さらに示した。これは、ＣＤ１１ｂ細胞による免疫抑制性サイトカインの分泌低減を伴い、その結果、運命が切り替えられて樹状細胞への分化が促進された。これらの研究は、腫瘍におけるＰＧＥ２の過剰産生が、抗原提示細胞の成熟を防止することにより免疫回避の一因となること、およびその回避を１５−ＰＧＤＨの強制発現により克服することができることを示す。（Eruslanovら、８８巻、２０１０年１１月  Journal  of  Leukocyte  Biology；Tumor-mediated  induction  of  myeloid-derived  suppressor  cells  and  M2-polarized  macrophages  by  altering  intracellular  PGE2  catabolism  in  myeloid  cells）。
【０３５１】
他の研究は、がん処置における局所ＰＧＥ２異化の利点を確証する。疼痛および炎症を処置するために使用される非ステロイド性抗炎症ＣＯＸ−２インヒビターである、セレコキシブは、結腸腺腫の再発を低減させるが、低レベルの１５−ＰＧＤＨを有する一部の患者には効かない。これらの結果は、マウスにおいて１５−ＰＧＤＨの遺伝子ノックアウトが結腸腫瘍を予防するセレコキシブの能力に対するほぼ完全な耐性を付与することを示す研究と一致する。これらおよび他の研究は、がんにおいてＰＧＥ２レベルを合成の阻害もしくは触媒の促進のいずれかまたは両方によって低減させることの潜在的重要性を強調する。
【０３５２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物、例えば、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境におけるＰＧＥ２レベルを低下または枯渇させることができる１つまたは複数の抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＧＥ２産生を阻害するまたは減少させることができる、例えば、ＣＯＸ−２インヒビターまたはアラキドン酸合成経路における酵素のインヒビターを産生することができる、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境からのＰＧＥ２取込みを促進する、例えば、ＰＧＥ２輸送体を発現する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＧＥ２分解を促進、増進または刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＧＥ２を分解する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼを産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＧＥ２産生を阻害することもしくは減少させること、および／または腫瘍微小環境からのＰＧＥ２取込みを促進すること、例えば、ＰＧＥ２輸送体を発現すること、および／またはＰＧＥ２分解を促進すること、例えば、１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼを産生することができる、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下の、ＰＧＥ２輸送体をコードするための配列を含む、および／または１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、ＰＧＥ２輸送体をコードするための配列を含む、および／または１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、ＰＧＥ２輸送体をコードするための配列を含む、および／または１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼをコードするための配列を含む。
免疫抑制性サイトカイン
【０３５３】
免疫抑制性サイトカインとして公知の、ある特定のサイトカインは、腫瘍細胞から分泌され、自然および／または適応免疫応答を、場合によってはＴｒｅｇ、ＴＡＭおよびＤＣｒｅｇを介して、抑制するように機能する。したがって、ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の免疫抑制性サイトカインを阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。ヒトサイトカイン合成阻害因子（ＣＳＩＦ）としても公知のインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）は、単球およびリンパ球（例えば、２型ヘルパーＴ細胞、マスト細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ））により産生される抗炎症性サイトカインである。ＩＬ−１０は、これらの細胞においてＰＤ−１が誘発すると単球により産生されうる。Ｉｌ−１０は、Ｔｈ１サイトカイン、ＭＨＣクラスＩＩ抗原および共刺激分子のマクロファージ上での発現を下方調節することが示されている。ＩＬ−１０がサイトカイン分泌、抗原提示およびＣＤ４＋Ｔ細胞活性化を抑制することも報告されている。さらなる研究により、ＩＬ−１０が、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）により誘発される骨髄細胞系列細胞からの炎症性サイトカインＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２およびＩＦＮγ分泌の、リポ多糖（ＬＰＳ）および細菌産物により媒介される誘導を、阻害することが示されている。
【０３５４】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１０を直接または間接的に阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＩＬ−１０に対する抗体、例えば、ＩＬ−１０に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＩＬ−１０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＩＬ−１０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＩＬ−１０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＩＬ−１０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＩＬ−１０抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０３５５】
ＣＣＲ４も、正常および腫瘍免疫に重要な役割を有する。Ｃケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）は、免疫バランスの調節に重要であり、がん組織内と末梢血中両方のＴｈ２細胞およびエフェクターＴｒｅｇ細胞上に選択的に発現されることが公知である。ＣＣＲ４＋Ｔ細胞白血病／リンパ腫を有する患者のサブセットでは、腫瘍細胞自体が、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞として機能して、宿主抗腫瘍免疫応答に直面した際の腫瘍生存に寄与する。他の種類のがんでは、腫瘍細胞および腫瘍微小環境により産生されるＣＣＲ４の特異的リガンドである、ケモカインＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２が、ＣＣＲ４＋Ｔｒｅｇ細胞を腫瘍に誘引し、そこで、それらは、宿主免疫応答からの腫瘍回避に好適な環境を作る。研究により、腫瘍浸潤マクロファージおよび腫瘍細胞は、Ｔｒｅｇ細胞はもちろんＣ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）を発現するエフェクターＴ細胞も化学誘引する、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２２（ＣＣＬ２２）を産生することが示されている。したがって、ＣＣＲ４シグナル伝達の阻害には、Ｔｒｅｇを選択的に枯渇させること、およびそれらの腫瘍微小環境への遊走を防止することにより、抗腫瘍免疫応答を促進する可能性がある。実際、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗ＣＣＲ４  ｍＡｂ処置は、エフェクターＴｒｅｇ細胞を選択的に枯渇させ、腫瘍抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞を効率的に誘導することが示されている。
【０３５６】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＣＲ４を阻害するおよび／またはＣＣＬ１７を阻害するおよび／またはＣＣＬ２２を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＣＲ４のアンタゴニストリガンド、および／またはＣＣＲ４に対するアンタゴニスト抗体および／またはＣＣＬ１７に対する抗体および／またはＣＣＬ２２に対する抗体、例えば、ＣＣＲ４に対する単鎖抗体および／またはＣＣＬ１７に対する単鎖抗体および／またはＣＣＬ２２に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アンタゴニストＣＣＲ４リガンドおよび／または抗ＣＣＲ４抗体および／または抗ＣＣＬ１７抗体および／または抗ＣＣＬ２２抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＣＣＲ４アンタゴニストリガンドおよび／または抗ＣＣＲ４抗体および／または抗ＣＣＬ１７抗体および／または抗ＣＣＬ２２抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＣＣＲ４アンタゴニストリガンドおよび／または抗ＣＣＲ４抗体および／または抗ＣＣＬ１７抗体および／または抗ＣＣＬ２２抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＣＣＲ４アンタゴニストリガンドおよび／または抗ＣＣＲ４抗体および／または抗ＣＣＬ１７抗体および／または抗ＣＣＬ２２抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＣＣＲ４アンタゴニストリガンドおよび／または抗ＣＣＲ４抗体および／または抗ＣＣＬ１７抗体および／または抗ＣＣＬ２２抗体、例えば単鎖抗体を発現する。
【０３５７】
インターロイキン−２７（ＩＬ−２７）は、Ｔ細胞および／またはナチュラルキラー細胞上に高度に発現される受容体を介してシグナル伝達するヘテロ二量体サイトカインのＩＬ−１２ファミリーのメンバーである。ＩＬ−２７は、炎症の際にＴｈ１７細胞の発生および分化を抑制すること、ならびにＴｈ１およびＴｈ２エフェクター細胞においてＴｒｅｇ様活性を誘導することが示されている。ＩＬ−２７は、これらのＴｈ１およびＴｈ２細胞においてＩＬ−１０産生および分泌を誘導することも示されている。これらの結果は、ＩＬ−２７が、ＩＬ−１０およびＩＦＮ−ガンマの産生を誘導することができ、抗ＣＤ３、抗ＣＤ２８活性化ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞によるＩＬ−１７分泌を阻害することができることを示すさらなる研究により確証された。また、ＩＬ−２７で処置されたＴ細胞は、ＩＬ−１０依存的にＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を抑制する。まとめると、これらの研究は、ＩＬ−２７が抗炎症性ＩＬ−１０産生Ｔ細胞集団の産生に関与することを示す。
【０３５８】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２７を直接または間接的に阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＩＬ−２７に対する抗体、例えば、ＩＬ−２７に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＩＬ−２７抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＩＬ−２７抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＩＬ−２７抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＩＬ−２７抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＩＬ−２７抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０３５９】
インターロイキン３５（ＩＬ−３５）は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）により産生されるが、エフェクターＴ細胞により産生されない、ＩＬ−１２ファミリーサイトカインであり、免疫抑制に関与する。ＩＬ−３５は、２つの別々の遺伝子によりコードされるＩＬ−１２αとＩＬ−２７β鎖で構成されている、二量体タンパク質である。ＩＬ−３５は、Ｔｒｅｇにより主として発現される免疫抑制性サイトカインであり、エフェクターＴ細胞はもちろん骨髄性細胞のそのモジュレーションによって抗腫瘍免疫の抑制に関与する。Ｔｒｅｇにより分泌されると、ＩＬ−３５は、免疫細胞の炎症応答を抑制する。ＩＬ−３５は、異なるＴ細胞サブセットに対する選択的活性を示しており、Ｔｒｅｇ細胞集団の増殖を誘導するが、Ｔｈ１７細胞集団の活性を低減させて抑制効果をもたらす。ＩＬ−３５の活性の遮断は、腫瘍微小環境における免疫抑制を逆転させ、強固なかつ有効な抗腫瘍免疫応答をもたらす可能性がある。
【０３６０】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−３５を直接または間接的に阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＩＬ−３５に対する抗体、例えば、ＩＬ−３５に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＩＬ−３５抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＩＬ−３５抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＩＬ−３５抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＩＬ−３５抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＩＬ−３５抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０３６１】
コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ、これはマクロファージコロニー刺激因子受容体、Ｍ−ＣＳＦＲ、表面抗原分類１１５、ＣＤ１１５としても公知である）は、シングルパスＩ型膜タンパク質であり、マクロファージおよび単球の生存、増殖、分化および機能の調節に不可欠な役割を果たすサイトカインである、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）の受容体として作用する。腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、単球性骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＭＤＳＣ）、および顆粒球性ＭＤＳＣ（Ｇ−ＭＤＳＣ）は、免疫抑制性腫瘍微小環境のドライバーと考えられる。これらの白血球はまた、腫瘍細胞増殖を促進し、細胞傷害性ストレスに対する耐性を付与し、転移性播種を助長する。ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの遮断は、ＴＡＭの数を減少させ、残存するＴＡＭを、抗原提示を支持するように、および腫瘍微小環境におけるＴ細胞活性化を強めるように再プログラミングする。これは、その結果として、免疫抑制の低減およびインターフェロン応答の上昇をもたらし、それによって腫瘍進行が抑えられる（Yu  Zhuら、Cancer  Res  ２０１４年９月１５日  ７４巻）。
【０３６２】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＳＦ１を阻害するおよび／またはＣＳＦ１Ｒを阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＳＦ１に対する抗体および／またはＣＳＦ１Ｒに対する抗体、例えば、ＣＳＦ１に対する単鎖抗体および／またはＣＳＦ１Ｒに対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＳＦ１抗体および／または抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＳＦ１抗体および／または抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＳＦ１抗体および／または抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＳＦ１抗体および／または抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＳＦ１抗体および／または抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えば単鎖抗体を発現する。
【０３６３】
単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２）は、サイトカイン／ケモカインスーパーファミリーのメンバーである。ＣＣＬ２は、最初は、単球の遊走を誘導するケモカインと特徴付けられた（Lobergら、CCL2  is  an  important  mediator  of  prostate  cancer  growth  in  vivo  via  regulation  of  macrophage  infiltration.  Neoplasia.  ２００７年；９巻：５５６〜６２頁）ら、２０１０年）。ＣＣＬ２−ＣＣＲ２軸を介して腫瘍に動員される単球は、ＴＡＭに分極され、これが腫瘍細胞生存の一因となる（McClellanら、２０１２年）。加えて、ＣＣＬ２は、炎症部位へのリンパ球（Ｔｒｅｇを含む）および内皮細胞のサブセットの誘引を含む多数の他の化学走性を発揮することも判明している。ＣＣＬ２はまた、ＣＤ８＋Ｔエフェクター細胞機能を阻害することによりＴ細胞機能に直接影響を与える（Hu  K.ら、Recombined  CC  chemokine  ligand  2  into  B16  cells  induces  production  of  Th2-dominanted  cytokines  and  inhibits  melanoma  metastasis.    Immunology  Letters.  ２００７年；１１３巻：１９〜２８頁）。最近、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞のＭＤＳＣ蓄積およびＭＤＳＣにより媒介される抑制の調節因子としてのＣＣＬ２のさらなる役割が、結腸直腸がんに関して記載された。この研究の結果は、ＣＣＬ２指向性遮断および可能性のあるＣＣＬ−２指向性療法に対して感受性である、腫瘍発達の最初期段階でのＣＣＬ２−ＭＤＳＣ免疫チェックポイントを示唆する（Chunら、CCL2  Promotes  Colorectal  Carcinogenesis  by  Enhancing  Polymorphonuclear  Myeloid-Derived  Suppressor  Cell  Population  and  Function  Cell  Reports  １２巻、２４４〜２５７頁）。患者では、ＣＣＬ２が、臨床アウトカム不良と相関する複数の腫瘍型において高レベルで見つかっている。Lobergらによるものなどの研究は、抗ＣＣＬ２中和抗体の全身投与が腫瘍成長を有意に遅らせることを示した。２つのマウスＣＣＬ２マウスタンパク質に対する２つの抗体の組合せの使用は、前立腺がん異種移植モデルにおいて腫瘍発生および転移を低減させることが最近示された。特に、抗ＣＣＬ２療法は、ワクチン療法などの免疫刺激療法と組み合わせて有用であることが示唆されている（Fridlenderら、Cancer  Res.  ２０１０年１月１日；７０巻（１号）１０９頁．CCL2  Blockade  Augments  Cancer  Immunotherapy）。
【０３６４】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＣＬ２を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＣＬ２に対する抗体、例えば、ＣＣＬ２に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＣＬ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＣＬ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＣＬ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＣＬ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＣＬ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
【０３６５】
ＣＤ７０は、分子の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーに属するＩＩ型膜貫通糖タンパク質である、サイトカインである。そのリガンドＣＤ２７が結合すると、ＣＤ７０は、細胞の増殖、生存および分化を促進する。ＣＤ７０の発現は、ある特定の腫瘍細胞に発現されるが、通常は活性化ＴおよびＢ細胞に限定され、ＣＤ２７との相互作用によって腫瘍細胞およびＴｒｅｇ細胞生存に関係づけられている。腫瘍細胞によるＣＤ７０の構成的発現は、抑制性Ｔｒｅｇの量を増加させることにより、Ｔ細胞アポトーシスの誘導により、およびＴ細胞をＴ細胞疲弊に偏らせることにより、免疫系の回避を可能にすると考えられる。ＣＤ７０の阻害は、腫瘍微小環境においてその免疫阻害効果を消失させうることが示されている。（CD70:  An  emerging  target  in  cancer  immunotherapy、Jacobsら；Pharmacology  &  Therapeutics、１５５巻、２０１５年１１月、１〜１０頁）。
【０３６６】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ７０および／またはＣＤ２７を阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＤ７０および／またはＣＤ２７に対する抗体、例えば、ＣＤ７０に対する単鎖抗体および／またはＣＤ２７に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ７０および／または抗ＣＤ２７抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ７０抗体および／または抗ＣＤ２７抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ７０抗体および／または抗ＣＤ２７抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ７０抗体および／または抗ＣＤ２７抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ７０抗体および／または抗ＣＤ２７抗体、例えば単鎖抗体を発現する。
【０３６７】
同様の機能を有する３つのＴＧＦ−βアイソフォーム（ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、およびＴＧＦ−β３）が哺乳動物に存在し、ＴＧＦ−β１は、免疫系で主として発現されるアイソフォームである。腫瘍細胞増殖および血管新生に対するその直接効果に加えて、ＴＧＦ−βは、腫瘍による免疫監視の回避を可能にする（例えば、Wrzesinskiら、Clin  Cancer  Res  ２００７年９月１５日  １３巻；５２６２頁  Transforming  Growth  Factor-β  and  the  Immune  Response:  Implications  for  Anticancer  Therapyを参照）。多面的サイトカインとして、ＴＧＦ−βは、複数の免疫細胞型に対してその効果を発揮する。例えば、ＴＧＦ−βは、ＩＬ−２の産生を遮断することによって、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の増殖を遮断することができる。加えて、ＴＧＦ−βはまた、ＩＦＮ−γおよびパーフォリンなどのＣＤ８＋エフェクター分子の発現を阻害することによりＴ細胞エフェクター機能を制御し、そしてまたＴｒｅｇの生成を促進する。結局、ＴＧＦ−βは、分化樹状細胞の抗原提示機能を負に調節すると考えられる。
【０３６８】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＴＧＦ−βを阻害する抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＴＧＦ−βに対する中和抗体、例えば、ＴＧＦ−βに対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＴＧＦ−β抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＴＧＦ−β抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＴＧＦ−β抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＴＧＦ−β抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＴＧＦ−β抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
Ｔｈ１／ＣＤ８誘引性（attacting）ケモカイン
【０３６９】
ケモカインは、免疫細胞、例えば、免疫応答を活性化するもの、およびがん細胞アポトーシスを誘導するもの、の誘引および動員に非常に重要である。ケモカインの標的細胞は、ケモカインが結合して機能を媒介する、対応する受容体を発現する。それ故、ＣＣおよびＣＸＣケモカインの受容体は、それぞれ、ＣＣＲおよびＣＸＣＲと呼ばれる。ＣＣケモカインは、ＣＣケモカイン受容体と結合し、ＣＸＣケモカインは、ＣＸＣケモカイン受容体と結合する。ほとんどの受容体は、通常は１つより多くのケモカインと結合し、ほとんどのケモカインは、通常は１つより多くの受容体と結合する。
【０３７０】
ケモカインインターフェロン−γ誘導性タンパク質１０ｋＤａ（ＣＸＣＬ１０）は、ＣＸＣＲ３受容体と結合してその生物学的効果を発揮する、ＣＸＣケモカインファミリーのメンバーである。ＣＸＣＬ１０は、走化性、アポトーシスの誘導、細胞成長の調節、および血管新生抑制効果の媒介に関与する。ＣＸＣＬ１０は、感染性疾患、慢性炎症、免疫不全、腫瘍発達、転移および播種を含む、様々なヒト疾患に関連する。より重要なこととして、ＣＸＣＬ１０は、疾患重症度を媒介する主要生物学的マーカーとして同定されており、様々な疾患の予後指標として利用されうる。この概説では、本発明者らは、がんの発病機序におけるＣＸＣＬ１０の新たな役割を解明する現行の研究に重点を置いている。疾患開始および進行におけるＣＸＣＬ１０の役割を理解することにより、関連ヒト悪性腫瘍についての可能性のあるバイオマーカーおよび治療標的としてＣＸＣＬ１０を開発するための基礎を得ることができる。
【０３７１】
ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９は、主として、活性化Ｔリンパ球（Ｔｈ１）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、炎症性樹状細胞、マクロファージおよびＢ細胞上に発現される、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である受容体、ＣＸＣＲ３を、各々が特異的に活性化する。インターフェロン誘導血管新生抑制性ＣＸＣケモカインおよびインターフェロン誘導性Ｔ細胞化学誘引物質（Ｉ−ＴＡＣ／ＣＸＣＬ１１）も、ＣＸＣＲ３を活性化する。これらのＣＸＣケモカインは、優先的にＴｈ１リンパ球上に発現される。
【０３７２】
免疫により媒介される組織特異的破壊は、Ｔｈ１分極、関連ケモカイン（ＣＸＣＲ３およびＣＣＲ５リガンド、例えば、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９）、および細胞傷害性機序の活性化に関連する遺伝子と、関連付けられている。他の研究により、がん、例えば、早期乳がん、結腸直腸、肺、肝細胞、卵巣および黒色腫における長い無病生存および全生存期間は、１型ヘルパーＴ（Ｔｈ１）細胞関連因子、例えば、ＩＦＮ−ガンマ、シグナル伝達兼転写活性化因子１（ＳＴＡ１）、ＩＬ−１２、ＩＦＮ調節因子１、転写因子Ｔ−ｂｅｔ、免疫エフェクターまたは細胞傷害性因子（グランザイム）、パーフォリン、およびグラニュライシン、ＣＸＣＲ３およびＣＣＲ６リガンドケモカイン（ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＣＬ５）、他のケモカイン（ＣＸＣＬ１およびＣＣＬ２）、ならびに接着分子（ＭＡＤＣＡＭ１、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ１）の活性化に、一貫して関連することが示されている。化学誘引および接着は、腫瘍内免疫細胞の密度の決定に非常に重要な役割を果たすことが示されている。他の研究により、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１の上方調節は、処置応答性（特に、養子移入療法に応答性のもの）を予示することが示されている。さらに他の研究により、リンパ球による腫瘍浸潤を駆動するケモカインは、肝細胞癌を有する患者の生存期間を予示することが示されている。
【０３７３】
がん進行が、がん細胞固有の因子と微小環境の因子の両方により調節されることは、今では認知されている。ヘルパーＴ１（Ｔｈ１）および／または細胞傷害性Ｔ細胞の存在が、いくつかのがんにおいて再燃リスク低減と相関すること、ならびに炎症誘発性腫瘍微小環境が、肝細胞癌を有する患者のコホートにおいて生存期間延長と相関することは、実証されている。ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、およびＣＣＬ２発現は、Ｔｈ１、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびナチュラルキラー細胞による腫瘍浸潤と相関することが示されている。データは、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、およびＣＣＬ２が、Ｔｈ１、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＮＫ細胞を腫瘍微小環境に誘引する主ケモカインであることを示す。また、ＣＸＣＬ１０およびＴＬＲ３（ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、およびＣＣＬ２を誘導する）発現は、がん細胞アポトーシスと相関する。
【０３７４】
インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）または低分子誘導性サイトカインＢ１０としても公知のＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）は、ヒトにおいてＣＸＣＬ１０遺伝子にコードされている８．７ｋＤａタンパク質である。ＣＸＣＬ１０は、単球、内皮細胞および線維芽細胞を含むいくつかの細胞型によりＩＦＮ−γに応答して分泌されるＣＸＣケモカインファミリーに属する低分子サイトカインである。ＣＸＣＬ１０は、単球／マクロファージ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および樹状細胞の化学誘引、内皮細胞へのＴ細胞接着の促進、抗腫瘍活性、ならびに骨髄コロニー形成および血管新生の阻害を含む、いくつかの役割を果たす。このケモカインは、その効果を、細胞表面ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３と結合することによって惹起する。
【０３７５】
炎症誘発性条件下で、ＣＸＣＬ１０は、白血球、活性化好中球、好酸球、単球、上皮細胞、内皮細胞、間質細胞（線維芽細胞）およびケラチノサイトなどの、様々な細胞から、ＩＦＮ−γに応答して分泌される。インターフェロン応答のこの極めて重要な調節因子は、活性化Ｔｈ１リンパ球を優先的に炎症のエリアに誘引し、その発現は、Ｔｈ１免疫応答と関連する。ＣＸＣＬ１０は、単球、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の化学誘引物質でもある。（Chewら、Gut、２０１２年、６１巻：４２７〜４３８頁）。さらに他の研究により、免疫防御シグネチャー遺伝子、例えば、Ｔｈ１型ケモカインＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９は、がんにおいて後成的にサイレンシングされうることが示されている。（Pengら、Nature、２０１５年、doi:10.1038/nature  15520）。
【０３７６】
ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）は、ガンマインターフェロンにより誘導されるモノカイン（ＭＩＧ）としても公知であるＣＸＣケモカインファミリーに属する低分子サイトカインである。ＣＸＣＬ９は、ＩＦＮ−γにより誘導されるＴ細胞化学誘引物質（Ｔｈ１／ＣＤ８誘引性ケモカイン）である。ＣＸＣＬ９は、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１という２つの他のＣＸＣケモカインに密接に関連している。ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１はすべて、それらの走化性機能を、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３と相互作用することによって惹起する。
【０３７７】
一部の実施形態では、操作された細菌は、Ｔｈ１／ＣＤ８誘引性（attacting）ケモカインである１つまたは複数のケモカインをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＸＣＲ３リガンドケモカインである１つまたは複数のケモカインをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＣＲ５リガンドケモカインである１つまたは複数のケモカインをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。
【０３７８】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＸＣＬ１０を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＸＣＬ１０を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＸＣＬ１０を産生する。
【０３７９】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＸＣＬ１０を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＸＣＬ１０を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＸＣＬ１０を分泌する。
【０３８０】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０３８１】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引することができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０に対して遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引する。
【０３８２】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより高度に、Ｔ細胞の走化性を促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進する。
【０３８３】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進する。
【０３８４】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きい親和性によりＣＸＣＲ３と結合することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きい親和性でＣＸＣＲ３と結合する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進することができる。
【０３８５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドまたはその断片もしくは機能性バリアントをコードする、遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子配列ＣＸＣＬ１０ポリペプチドは、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列からなる。遺伝子操作された細菌がＣＸＣＬ１０をコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、分泌タグをコードする配列の１つまたは複数を除去してもよく、異なるタグで置換してもよい。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有するＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがあるＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがあるＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０５もしくは配列番号１２０６から選択される配列と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するＣＸＣＬ１０ポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドは、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるＣＸＣＬ１０ポリペプチドは、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列からなる。遺伝子操作された細菌がＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、分泌タグを除去してもよく、異なる分泌タグで置換してもよい。
【０３８６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載のＣＸＣＬ１０回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０３８７】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする記載の遺伝子配列のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０３８８】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０は、分泌される。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグを含む。一部の実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０の産生のための遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、ＩＬ−１５は、分泌される。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグを含む。一部の実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。
【０３８９】
これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列をさらに含むことができる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一部の実施形態では、細菌は、ｔｒｐＥにおいて突然変異または欠失をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、トリプトファンの産生のための遺伝子配列をさらに含むことができる。一部の実施形態では、トリプトファンの産生のための遺伝子配列は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡ、ａｒｏＧおよびＳｅｒＡから選択される。一部の実施形態では、ａｒｏＧは、ａｒｏＧのフィードバック耐性形態（ａｒｏＧｆｂｒ）である。一部の実施形態では、ｔｒｐＥは、ｔｒｐＥのフィードバック耐性形態（ｔｒｐＥｆｂｒ）である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＲにおいて突然変異または欠失をさらに含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｎａＡにおいて突然変異または欠失をさらに含む。
【０３９０】
一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＸＣＬ９の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。
【０３９１】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＸＣＬ９を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＸＣＬ９を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＸＣＬ９を産生する。
【０３９２】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＸＣＬ９を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＸＣＬ９を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＸＣＬ９を分泌する。
【０３９３】
一部の実施形態では、少なくとも約ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０３９４】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引する。
【０３９５】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく、Ｔ細胞の走化性を促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進する。
【０３９６】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく、ＮＫ細胞の走化性を促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進する。
【０３９７】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きい親和性によりＣＸＣＲ３と結合することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きい親和性でＣＸＣＲ３と結合する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍大きい親和性で、ＣＸＣＲ３と結合することができる。
【０３９８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／もしくは製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載のＣＸＣＬ９回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０３９９】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする記載の遺伝子配列のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
Ｔｈ２型サイトカインの阻害
【０４００】
サイトカインは、免疫系における生物学的作用の大部分に関与するホルモンメッセンジャーであり、機能的に、炎症性であるものと、本質的には抗炎症性だがアレルギー応答を促進するものという、２群に分けることができる。Ｔリンパ球は、主要なサイトカイン源である。Ｔリンパ球には２つの主要サブセットがあり、これらは、ＣＤ４およびＣＤ８として公知の細胞表面分子の存在によって区別される。ＣＤ４を発現するＴリンパ球は、ヘルパーＴ細胞としても公知であり、これらは、最も多産なサイトカイン産生物質と見なされている。このサブセットは、さらにＴｈ１およびＴｈ２に細分することができ、それらが産生するサイトカインは、Ｔｈ１型サイトカインおよびＴｈ２型サイトカインとして公知である。
【０４０１】
Ｔｈ２細胞は、細胞外寄生虫、細菌、アレルゲンおよび毒素に対する液性、または抗体媒介、免疫応答の活性化および維持を媒介する。Ｔｈ２細胞は、強力な抗体産生、好酸球活性化、およびいくつかのマクロファージ機能の阻害に関与し、かくして食細胞非依存性防御応答をもたらす、様々なサイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、およびＩＬ−１７Ｅ（ＩＬ−２５）を産生することにより、これらの機能を媒介する。Ｔｈ２型サイトカインがマクロファージをＭ２型（免疫抑制型マクロファージ）に分極させることも公知である。
【０４０２】
一部の実施形態では、操作された細菌は、腫瘍におけるＴｈ２型サイトカインの産生を阻害する１つまたは複数の分子をコードする遺伝子配列を含む。
【０４０３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載のＴｈ２型サイトカイン阻害性回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、Ｔｈ２型サイトカイン阻害性回路をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、Ｔｈ２型サイトカイン阻害性回路をコードする遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０４０４】
一部の実施形態では、Ｔｈ２型サイトカイン阻害性回路をコードする記載の遺伝子配列のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
骨髄系由来サプレッサー細胞機能
【０４０５】
累積証拠は、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）が、Ｔ細胞抗腫瘍機能を抑制することおよび自然免疫応答をモジュレートすることによって、がん免疫回避に寄与することを示す。多くのがんにおいて、血液中のＭＤＳＣ数の増加は、後期および転移負荷と相関する。ＭＤＳＣは、担腫瘍マウスにおいて、ＣＤ１１ｂとＧｒ−１の同時発現を特徴とする未成熟骨髄性細胞の不均一集団を含み、成熟マクロファージおよび樹状細胞の特徴を欠く。ＭＤＳＣは、遺伝子発現プロファイルおよび免疫抑制活性が異なる２つの別個の亜集団、単球性ＭＤＳＣ（Ｍｏ−ＭＤＳＣ）と、顆粒球性（Ｇ）−ＭＤＳＣとしても公知の多形核（ＰＭＮ）−ＭＤＳＣとに、分けることができる（例えば、Chunら、CCL2  Promotes  Colorectal  Carcinogenesis  by  Enhancing  Polymorphonuclear  Myeloid-Derived  Suppressor  Cell  Population  and  Function  Cell  Reports  １２巻、２４４〜２５７頁に記載の通り）。これら２つのタイプのＭＤＳＣは、異なる手段によって免疫抑制を達成し、両方が、それらの免疫抑制活性のためにアルギナーゼ−１を使用するが、（ＰＭＮ）−ＭＤＳＣは、高レベルのＲＯＳを産生し、たとえあったとしても、わずかなＮＯしか産生しない一方で、Ｍｏ−ＭＤＳＣは、高レベルのＮＯを産生するが、たとえあったとしても、わずかなＲＯＳしか産生しない。がんにおけるＭＤＳＣの拡大増殖は、プロスタグランジン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＶＥＧＦ、ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、Ｉｌ−１７、ＰＧＥ２およびＴＮＦを含むがこれらに限定されない、可溶性がん由来サイトカインおよび成長因子によって、主として駆動される。ほとんどの場合、ＪＡＫ／Ｓｔａｔシグナル伝達は、Condamineら、2015  Annu  Rev  Med.  ２０１５年１月１４日；６６巻：９７〜１１０頁．Regulation  of  Tumor  Metastasis  by  Myeloid-derived  Suppressor  Cellsに概説されているように開始され、この参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０６】
ＭＤＳＣ抑制の機序は、活性酸素種（ＲＯＳ）、Ａｒｇ−１、および一酸化窒素（ＮＯ）の生成を含む。加えて、最近の研究は、スーパーオキシドとＮＯの反応の結果として得られるペルオキシ亜硝酸（ＰＮＴ）が、Ｔ細胞受容体−ＣＤ８複合体のニトロ化を引き起こしうることを示す。これは、ペプチド結合クラスＩ  ＭＨＣと会合するＴＣＲの能力を低減させ、ＣＤ８＋Ｔ細胞によるがん細胞の認識を妨げる。さらに、腫瘍微小環境におけるＬ−アルギニンおよびシステインの枯渇加速は、ＣＤ３ζ鎖発現を低減させ、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γの産生を減少させ、Ｔ細胞増殖を阻害することが示されている（Condamineら、２０１５年およびその中の参考文献）。いくつかの研究は、Ｍ−ＭＤＳＣが、様々な機序を使用してＴｒｅｇの分化および／または増殖を誘導することができることを示した（Condamineら、２０１５年およびその中の参考文献）。注目すべきことに、ＰＭＮ−ＭＤＳＣは、Ｔｒｅｇ分化を促進せず、ＴＧＦ−βにより誘導されるＴｒｅｇ生成または増殖を阻害することができた。ＭＤＳＣには、Ｔｒｅｇを腫瘍部位に動員する能力もあり、この能力は、ＣＣＲ５に依存する（Condamineら、２０１５年およびその中の参考文献）。
【０４０７】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境におけるＭＤＳＣの活性化、産生、発達、分化、活性および／または遊走を阻害する抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境におけるＭＤＳＣの破壊を開始させる、促進する、または刺激する、抗がん分子を産生する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＶＥＧＦ、ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、Ｉｌ−１７、ＰＧＥ２およびこれらの組合せから選択される１つまたは複数のサイトカインを阻害する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。例えば、遺伝子操作された微生物は、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＶＥＧＦ、ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、Ｉｌ−１７、ＰＧＥ２およびこれらの組合せから選択されるサイトカインに対する抗体、例えば、これらのサイトカインの１つまたは複数に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化される、低酸素条件により活性化される、または炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、上記抗体の１つまたは複数、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、上記抗体の１つまたは複数、例えば、単鎖抗体を発現する。
食作用回避の阻害
ＣＤ４７−ＳＩＲＰα経路
【０４０８】
がんには、腫瘍進行を促進するために、プログラム細胞死およびプログラム細胞除去の一部として誘導された内因性の「私を食べて」シグナルの回避を可能にするように「私を食べないで」シグナルを上方調節する能力がある。
【０４０９】
ＣＤ４７は、細胞遊走ならびにＴ細胞および樹状細胞活性化に関与する細胞表面分子である。加えて、ＣＤ４７は、チロシンホスファターゼ活性化および食作用性シナプスの膜直下集合部位でのミオシン蓄積の阻害につながる、食細胞上に発現されるシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）のライゲーションによって、食作用のインヒビターとして機能する。結果として、ＣＤ４７は、「私を食べないでシグナル」を伝達する。ＣＤ４７の喪失は、加齢および損傷細胞の恒常的食作用に至る。
【０４１０】
腫瘍が食作用の回避によって自然免疫系を回避することを可能にする、ＣＤ４７発現レベル上昇が、複数のヒト腫瘍型で観察される。このプロセスは、腫瘍細胞上のＣＤ４７が食細胞上のＳＩＲＰαと結合すること、その結果、食作用の阻害および腫瘍生存を促進することによって起こる。
【０４１１】
抗ＣＤ４７抗体は、多くの異なるヒトがんに対する前臨床活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでも、マウス異種移植モデルにおいても明示している（Chaoら、Curr  Opin  Immunol．２０１２年４月；２４巻（２号）：２２５〜２３２頁．The  CD47-SIRPα  Pathway  in  Cancer  Immune  Evasion  and  Potential  Therapeutic  Implications、およびその中の参考文献）。ＣＤ４７に加えて、治療戦略としてＳＩＲＰαを標的とすることもでき、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与された抗ＳＩＲＰα抗体は、マクロファージによる腫瘍細胞の食作用を引き起こした（Chaoら、２０１２年）。
【０４１２】
第３の手法では、ヒトＳＩＲＰαの単一１４ｋＤａ  ＣＤ４７結合ドメイン（膜貫通タンパク質を有さない可溶性形態）をヒトＣＤ４７に対する競合的アンタゴニストとして使用する、ＣＤ４７標的療法が、開発されている（Weiskopfら、Engineered  SIRPα  variants  as  immunotherapeutic  adjuvants  to  anti-cancer  antibodies；Science．２０１３年７月５日；３４１巻（６１４１号）：10.1126/science.1238856に記載の通りであり、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。野生型ＳＩＲＰαは、ＣＤ４７に対して比較的低い親和性を示したため、突然変異ＳＩＲＰαが酵母表面提示によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ進化によって生成され、それらは、ＣＤ４７の強力な結合剤およびアンタゴニストとして作用することが示された。これらのバリアントは、ＣＶ１（コンセンサスバリアント１）および高親和性バリアントＦＤ６、ならびにこれらのバリアントのＦｃ融合タンパク質を含む。親和性増加につながるアミノ酸変化は、ヒトＳＩＲＰαのｄ１ドメインに位置する。ＳＩＲＰアルファバリアントの非限定的な例は、ＷＯ／２０１３／１０９７５２にも記載されており、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４１３】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ４７を阻害する、および／またはＳＩＲＰαを阻害する、および／またはＣＤ４７とマクロファージに発現されたＳＩＲＰαとの相互作用を阻害もしくは防止する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＤ４７に対する抗体および／またはＳＩＲＰαに対する抗体、例えば、ＣＤ４７に対する単鎖抗体および／またはＳＩＲＰαに対する単鎖抗体をコードしうる。別の非限定的な例では、遺伝子操作された微生物は、ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインを含む競合的アンタゴニストポリペプチドをコードしうる。そのような競合的アンタゴニストポリペプチドは、ＣＤ４７の競合的結合によって機能して、ＣＤ４７とマクロファージ上に発現されたＳＩＲＰαとの相互作用を防止することができる。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドは、可溶性であり、例えば、微生物から分泌される。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドは、微生物の表面に提示される。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインの野生型形態をコードする。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、ＳＩＲＰアルファＣＤ４７結合ドメインの突然変異またはバリアント形態をコードする。一部の実施形態では、バリアント形態は、ＣＶ１  ＳＩＲＰαバリアントである。一部の実施形態では、バリアント形態は、ＦＤ６バリアントである。一部の実施形態では、ＳＩＲＰαバリアントは、Weiskopfら、および／または国際特許出願公開ＷＯ／２０１３／１０９７５２に記載のバリアントである。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、安定化ポリペプチドと融合されているＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインまたはそのバリアントをコードする。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、安定化ポリペプチドと融合されているＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインの野生型形態をコードする。非限定的な例では、野生型ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、野生型ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、ＩｇＧ  Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、野生型ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、ＩｇＧ４  Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、安定化ポリペプチドと融合されているＳＩＲＰアルファＣＤ４７結合ドメインの突然変異またはバリアント形態をコードする。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドと融合されているバリアント形態は、ＣＶ１  ＳＩＲＰαバリアントである。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドと融合されているバリアント形態は、Ｆ６バリアントである。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドと融合されているＳＩＲＰαバリアントは、Weiskopfら、および／ま���は国際特許出願公開ＷＯ／２０１３／１０９７５２に記載のバリアントである。非限定的な例では、バリアントＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、バリアントＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、ＩｇＧ  Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、バリアントＳＩＲＰアルファＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、ＩｇＧ４  Ｆｃ部分である。
【０４１４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、競合的アンタゴニストＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメイン（ＷＴ、またはＣＤ４７親和性を向上させるように突然変異されたもの）を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、競合的アンタゴニストＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメイン（ＷＴ、またはＣＤ４７親和性が向上された突然変異バリアント）を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、競合的アンタゴニストＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメイン（ＷＴ、またはＣＤ４７親和性が向上された突然変異バリアント）を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、競合的アンタゴニストＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメイン（ＷＴ、またはＣＤ４７親和性が向上された突然変異バリアント）をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された微生物は、Ｆｃ媒介機能、例えばＡＤＣＣ、ならびに／またはＭ−ＣＳＦおよび／もしくはＧＭ−ＣＳＦを刺激することができ、その結果、食作用阻害を遮断することになる、１つまたは複数の抗がん分子を産生することもできる。
【０４１５】
遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、ＣＤ４７−ＳＩＲＰα相互作用の阻害または防止のための、任意の適する抗ＣＤ４７抗体、抗ＳＩＲＰα抗体または競合的ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチド（野生型、またはＣＤ４７結合親和性が向上された突然変異バリアント）をコードする、１つまたは複数の遺伝子を含むことができる。一部の実施形態では、抗体または競合的ポリペプチドは、例えば、安定性を増強させ、ＣＤ４７拮抗作用を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、抗体または競合的ポリペプチドを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくは低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、の存在下で、抗体または競合的ポリペプチドを産生することができる。
【０４１６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂ６Ｈ１２−抗ＣＤ４７−ｓｃＦｖをコードする抗ＣＤ４７遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９４と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９４を含むポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９４からなるポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、５Ｆ９−抗ＣＤ４７−ｓｃＦｖをコードする抗ＣＤ４７遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９６から選択される配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９６を含むポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９６からなるポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、５Ｆ９抗ｈＣＤ４７ｓｃＦｖ−Ｖ５−ＨＩＳをコードする抗ＣＤ４７遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖ配列は、非コード領域とタグをコードする配列とを除く、配列番号９９３および配列番号９９５から選択される配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。一部の実施形態では、遺伝子配列は、非コード領域とタグをコードする配列とを除く、配列番号９９３および配列番号９９５から選択される配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子配列は、非コード領域とタグをコードする配列とを除く、配列番号９９３および配列番号９９５から選択される配列からなる。
【０４１７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９、配列番号１１２０から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有するＳＩＲＰアルファポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９、配列番号１１２０から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有するＳＩＲＰアルファポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９、配列番号１１２０から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有するＳＩＲＰアルファポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９、配列番号１１２０から選択される配列またはその機能性断片と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＳＩＲＰアルファポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、ＳＩＲＰアルファポリペプチドは、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９および配列番号１１２０から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドは、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９および配列番号１１２０から選択される配列からなる。
【０４１８】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を産生する。
【０４１９】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌する。
【０４２０】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４２１】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４２２】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４２３】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４２４】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０４２５】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファ、ＳＩＲＰアルファバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰアルファ融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰアルファ  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞の食作用を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく増加させることができる。
【０４２６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生する。
【０４２７】
これらの実施形態のいずれにおいても、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌する。
【０４２８】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４２９】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４３０】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４３１】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４３２】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０４３３】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞の食作用を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく増大させることができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞の食作用を、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく増大させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞の食作用を、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍大きく増大させる。
【０４３４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、および／または腫瘍微小環境もしくは組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症、または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管または腫瘍内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／もしくは製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌および／または他の微生物の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０４３５】
一部の実施形態では、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌および／もしくは他の微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、および（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
ホスファチジルセリン外在化
【０４３６】
細胞膜の外面へのホスファチジルセリン（ＰＳ）の再分布は、細胞に、食細胞によるそれらの認識、食作用および最終的な分解（エフェロサイトーシス）を警告する。さらに、ＰＳ発現細胞と免疫細胞との相互作用は、局所免疫活性化と全身性免疫活性化の両方を防止する免疫抑制経路を誘発する。これらの経路は、「自己」に対する潜在的免疫継続を止めるためにアポトーシス細胞により使用されるが、これらの同じ経路が、免疫応答を回避するために腫瘍によって乗っ取られる。
【０４３７】
ＰＳは、がんの際に異常調節され、ＰＳ受容体の上方調節に伴って腫瘍微小環境に強力な免疫抑制をもたらす。腫瘍微小環境における炎症誘発性の適応免疫応答は、数種類のＰＳ発現未成熟腫瘍脈管構造、腫瘍由来エキソソーム、および腫瘍細胞によって抑制される。さらに、ＰＳ発現細胞に結合して取り込む腫瘍内ＤＣは、最適な機能的抗原提示およびＴ細胞応答活性化に必要とされる共刺激分子の発現を妨げる未成熟表現型のままである。受容体のＴＡＭおよびＴＩＭファミリーを含む、ＰＳ受容体は、浸潤する骨髄系由来細胞上で発現され、そこでそれらは炎症性シグナル伝達に従って組織恒常性を促進するように機能する。腫瘍微小環境では、これらの受容体は、ＰＳまたはＰＳ架橋分子と会合し、その結果、免疫抑制性サイトカインが発現され、生産性抗腫瘍免疫応答が妨げられることになる。
【０４３８】
アネキシンＡ５（ＡｎｘＡ５）または他のＰＳリガンド、ＰＳを標的とする抗体、ならびにＰＳ受容体を標的とする薬剤の全身投与は、腫瘍進行を緩徐化することが示されている（Birgeら、Cell  Death  and  Differentiation  advance  online  publication  ２６巻  ２０１６年２月：doi:  10.1038/cdd.2016.11  Phosphatidylserine  is  a  global  immunosuppressive  signal  in  efferocytosis,  infectious  disease,  and  cancerに概説されている）。
【０４３９】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＳを阻害するおよび／またはＰＳ受容体を阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＰＳに対する抗体および／またはＰＳ受容体に対する抗体、例えば、ＰＳに対する単鎖抗体および／またはＰＳ受容体に対する単鎖抗体をコードしうる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＳ抗体および／または抗ＰＳ受容体抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＳ抗体および／または抗ＰＳ受容抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＳ抗体および／または抗ＰＳ受容体抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０４４０】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＳ受容体を介したＰＳシグナル伝達を阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生し、例えば、遺伝子操作された微生物は、ＰＳ受容体アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰ５リガンドをコードしうる。ある特定の実施形態では、Ｐ５受容体アンタゴニストは、アネキシンＡ５である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アンタゴニストＰ５リガンドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アンタゴニストＰ５リガンドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アンタゴニストＰ５リガンドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。
【０４４１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、Ｐ５受容体のアンタゴニストリガンドおよび／または抗ＰＳ抗体および／または抗ＰＳ受容体抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、Ｐ５受容体のアンタゴニストリガンドおよび／または抗ＰＳ抗体および／または抗ＰＳ受容体抗体、例えば単鎖抗体を発現する。
免疫抑制および血管新生およびハイポキシア／ＨＩＦ調節
【０４４２】
腫瘍は、進行するために血液供給を確立しなければならないので、新血管形成は、腫瘍発達に非常に重要である。血管新生は、腫瘍新血管形成における最も重要なステップである。血管新生プロセスは、内皮細胞活性化を促進または阻害する多数の因子によって調節される。血管新生促進因子は、ＶＥＧＦ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、およびＡＮＧファミリーメンバーを含む。血管新生抑制分子は、トロンボスポンジン−１、エンドスタチンおよびタムスタチン、ならびにある特定のＣＸＣＬケモカインを含む。腫瘍血管新生中の異常調節は、血管新生促進因子の過剰存在量をもたらし、その結果、内皮の出芽および拡大増殖が阻害されなくなる。そのような芽が出会い、吻合すると、新たな血管が生じ、その後、血管は、基底膜の形成、および壁細胞の動員を安定させる。
【０４４３】
免疫細胞は、肝要な血管新生促進性役割を果たすこと、および診療所での血管新生インヒビターに対する一時的な応答に少なくともある程度関与することが、明らかになった（RiveraおよびBergers、Trends  Immunol．２０１５年４月；３６巻（４号）：２４０〜９頁．Intertwined  regulation  of  angiogenesis  and  immunity  by  myeloid  cells）。低酸素腫瘍は、多数のサイトカインおよび成長因子の分泌によって、いくつかの自然免疫細胞集団の動員および浸潤を駆動する。例えば、腫瘍由来ＶＥＧＦ、ＣＳＦ−１、ＭＣＰ−１およびＳＤＦ１αは、マクロファージ、Ｇ−ＭＤＳＣおよびＭｏ−ＭＤＳＣを動員し、ＣＸＣＬ２は、血管新生性好中球および単球を動員し、ＡＮＧ２は、血管新生性ＴＩＥ２発現単球／マクロファージ（ＴＥＭ）を動員する。
【０４４４】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＶＥＧＦ、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２、ＨＩＦ−１アルファ、ガレクチン、ニューロピリン（Neutropilin）およびＴｉｅ２のうちの１つまたは複数の活性を阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生する、操作された微生物を提供する。
【０４４５】
腫瘍細胞により分泌されるさらなるサイトカインは、ＩＬ−４およびＩＬ−６を含み、これらは、浸潤する単球の血管新生性および免疫抑制性マクロファージへの分化を誘導する。腫瘍微小環境に動員されると、ＭＤＳＣ、ＴＡＭ、ＴＥＭおよび好中球は、隔離された血管新生因子を分泌または遊離し、血管新生因子のうち最も多くみられるのはＶＥＧＦである。ＶＥＧＦの血管新生促進活性は、主として、内皮細胞上のＶＥＧＦＲ２とのその相互作用によって引き起こされる。加えて、ＶＥＧＦが複数の機序によって多数の異なる種類の免疫細胞を阻害することも公知である。例えば、ＶＥＧＦは、ＣＤ３４＋造血前駆細胞上のＶＥＧＦＲ１と結合し、ＮＦ−κＢシグナル伝達の阻害によって成熟樹状細胞への分化を阻害し、その結果、抗原提示不全に至る（OyamaらJ.  Immunol.、１６０巻（１９９８年）、１２２４〜１２３２頁；Vascular  endothelial  growth  factor  affects  dendritic  cell  maturation  through  the  inhibition  of  nuclear  factor-kappa  B  activation  in  hemopoietic  progenitor  cells）。加えて、ＶＥＧＦはまた、樹状細胞上でのプログラム死リガンド１（ＰＤＬ１）発現を誘導して、Ｔ細胞活性化を阻害し、自己免疫寛容を促進する。さらに、ＶＥＧＦは、Ｔ細胞接着を血管の管腔表面に制限することによりＴ細胞血管外遊出を妨げ、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の増殖および細胞傷害性を阻害し、調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の増殖を刺激する（例えば、Motzら、Nat.  Rev.  Immunol.、１１巻（２０１１年）、７０２〜７１１頁；The  parallel  lives  of  angiogenesis  and  immunosuppression:  cancer  and  other  talesに概説されている）。
【０４４６】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＶＥＧＦを阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＶＥＧＦ抗体を発現する。例示的抗ＶＥＧＦ：重鎖および軽鎖は、配列番号１２４および１２５を含む。
【０４４７】
ＨＩＦ−１−アルファとしても公知のハイポキシア誘導因子１−アルファは、ＨＩＦ１Ａ遺伝子によりコードされているヘテロ二量体転写因子ハイポキシア誘導因子１（ＨＩＦ−１）のサブユニットである。ＨＩＦ−１が、低酸素領域への酸素送達の促進および増加を支援する６０個より多くの遺伝子の転写を誘導することは公知であり、そのような遺伝子には、血管新生および赤血球生成に関与するＶＥＧＦおよびエリスロポエチンが含まれる。ＨＩＦ−１は、細胞増殖および生存はもちろんグルコースおよび鉄代謝にも関与する遺伝子の転写も誘導する。ＨＩＦ−１は、立体構造変化を受けることによって全身酸素レベルに応答し、ハイポキシア応答遺伝子のプロモーターのＨＲＥ領域と会合して転写を誘導する。
【０４４８】
腫瘍微小環境内のハイポキシアは、血管新生の肝要な調節因子である。この調節は、転写因子のハイポキシア誘導因子（ＨＩＦ）ファミリーにより媒介される。ＨＩＦは、とりわけ、低酸素への代謝および血管の適応を調整する。ＨＩＦ安定化は、ＶＥＧＦ、ＰＩＧＦおよびＡＮＧ２をはじめとする様々な血管新生促進性成長因子およびケモカインの上方調節につながり、これに直接起因して、血管成長はもちろん、骨髄由来の骨髄性細胞の動員も生じることになる（C.  Murdochら、Blood、１０４巻（２００４年）、２２２４〜２２３４頁；Mechanisms  regulating  the  recruitment  of  macrophages  into  hypoxic  areas  of  tumors  and  other  ischemic  tissues）。ＨＩＦにより誘導されたＶＥＧＦは、内皮細胞を活性化し、骨髄性細胞を誘引して、これらの細胞の血管新生特性を促進する（Avraham-Davidiら；J.  Exp.Med.、２１０巻（２０１３年）、２６１１〜２６２５頁）。ＨＩＦ−１アルファもまた、Ｔｒｅｇ転写の主調節因子であるＦｏｘＰ３を誘導する。ＦＯＸＰ３（フォークヘッドボックスＰ３）は、その発現をＨＩＦ−１α活性化感受性にする推定ハイポキシア応答エレメントをそのプロモーター内に含有する（Clambeyら、Proc.Natl.  Acad.  Sci.U.S.A.、１０９巻（２０１２年）、Ｅ２７８４〜Ｅ２７９３頁；Hypoxia-inducible  factor-1  alpha-dependent  induction  of  FoxP3  drives  regulatory  T-cell  abundance  and  function  during  inflammatory  hypoxia  of  the  mucosa）。
【０４４９】
ＨＩＦ−１は、多くのヒトがんにおいて過剰発現される。ＨＩＦ−１過剰発現は、ハイポキシアを克服するための血管新生の開始および細胞代謝の調節におけるその役割によって、腫瘍成長および転移の促進に大きく関与する。有意なＨＩＦ−１発現が、結腸がん、乳がん、膵がん、腎がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がんおよび膀胱がんを含む、研究されたほとんどの固形腫瘍において認められている。臨床的に、子宮頚がん、非小細胞肺癌、乳がん（ＬＶ陽性および陰性）、乏突起神経膠腫、中咽頭、卵巣がん、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がんおよび胃がんを含む、多数のがんにおけるＨＩＦ−１ａレベルの上昇は、侵襲性腫瘍進行と関連付けられている。
【０４５０】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＨＩＦ、例えば、ＨＩＦ−１を阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＨＩＦ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＨＩＦ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で抗ＨＩＦ抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＨＩＦ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＨＩＦ抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。これらの実施形態のいずれにおいても、抗ＨＩＦ抗体は、抗ＨＩＦ−１抗体である。これらの実施形態のいずれにおいても、抗ＨＩＦ抗体は、抗ＨＩＦ１−アルファ（抗ＨＩＦ−１α抗体）である。
【０４５１】
セマフォリン３Ａ（ＳＥＭＡ３Ａ）は、マクロファージ動員およびその後の血管新生に関与する、腫瘍におけるもう１つのハイポキシア誘導性因子である。ＳＥＭＡ３Ａは、ＴＡＭ上の膜貫通型ガイダンスタンパク質ニューロピリン１（ＮＲＰ１）と相互作用し、その結果、ＶＥＧＦＲ１活性化、および低酸素腫瘍微小環境への遊走に至る（RiveraおよびBergers、２０１５年）。到着すると、ＮＲＰ１は、もはや発現されず、その結果、それらの遊走性表現型が失われることになる。すると、ＴＡＭは、血管新生性で免疫抑制性の表現型に再プログラミングされ、ＡＲＧ１、ＣＣＬ２２、ＩＬ−１０、ＶＥＧＦ、ＳＥＭＡ３ＡおよびＭＭＰ−９を含む、免疫抑制因子および血管新生促進因子を産生する（A.  Casazzaら、Cancer  Cell、２４巻（２０１３年）、６９５〜７０９頁  Impeding  macrophage  entry  into  hypoxic  tumor  areas  by  Sema3A/Nrp1  signaling  blockade  inhibits  angiogenesis  and  restores  antitumor  immunity）。ニューロピリン−１（ＮＲＰ１）およびニューロピリン−２（ＮＲＰ２）受容体は、膜貫通糖タンパク質であり、主としてセマフォリンの共受容体であり、一部の形態の血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の受容体としても機能する。例えば、ＶＥＧＦ１６５は、ＮＲＰ１およびＮＲＰ２の両方と結合する。
【０４５２】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＮＲＰ１、ＮＲＰ２、および／またはセマフォリン３Ａを阻害する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＮＲＰ１抗体および／または抗ＮＲＰ２抗体および／または抗セマフォリン３Ａ抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＮＲＰ１抗体および／または抗ＮＲＰ２抗体および／または抗セマフォリン３Ａ抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＮＲＰ１抗体および／または抗ＮＲＰ２抗体および／または抗セマフォリン３Ａ抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＮＲＰ１抗体および／または抗ＮＲＰ２抗体および／または抗セマフォリン３Ａ抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＮＲＰ１抗体および／または抗ＮＲＰ２抗体および／または抗セマフォリン３Ａ抗体、例えば単鎖抗体を発現する。これらの実施形態のいずれにおいても、抗体は、抗ＮＲＰ１抗体である。
【０４５３】
加えて、ＨＩＦ−１αは、ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１α）およびその受容体ＣＸＣＲ４を誘導し、ＣＸＣＬ１２とＣＸＣＲ４の両方が、骨髄性細胞の保持に関与する。最近の研究は、がん始原細胞（またはがん幹細胞）の維持、播種およびその後の転移コロニー形成におけるケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の役割についての強力な証拠を提供する（Gilら、J  Immunol.２０１４年；１９３巻（１０号）：５３２７〜３７頁；CXCL12/CXCR4  blockade  by  oncolytic  virotherapy  inhibits  ovarian  cancer  growth  by  decreasing  immunosuppression  and  targeting  cancer-initiating  cells、およびその中の参考文献）。卵巣がんでは、ＣＸＣＬ１２は、細胞外基質経由での卵巣がん細胞遊走および浸潤を刺激することができるので、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸により媒介されるシグナルが、中心的に進行に関与する。腫瘍組織および周囲の間質により産生されるＣＸＣＬ１２は、ＶＥＧＦ媒介血管新生、および骨髄からの内皮前駆細胞の動員を刺激する（Gilら、およびその中の参考文献）。ＣＸＣＬ１２が腫瘍部位において抑制性骨髄性細胞および樹状細胞を動員し、腫瘍内Ｔｒｅｇ局在化を誘導することも示された（Gilら、およびその中の参考文献）。Gilらによって記載された研究では、ＣＸＣＲ４アンタゴニストを発現する腫瘍溶解性ワクシニアウイルス（ＯＶＶ）、腫瘍の転移拡散、および卵巣がんモデルにおいて単独での腫瘍溶解と比較して向上された全生存期間（Gilら、J  Immunol.  ２０１４年、１５；１９３巻（１０号）：５３２７〜３７頁；CXCL12/CXCR4  blockade  by  oncolytic  virotherapy  inhibits  ovarian  cancer  growth  by  decreasing  immunosuppression  and  targeting  cancer-initiating  cells）。がん細胞におけるこの受容体の発現は、高濃度のＣＸＣＬ１２を含有する組織、例えば、肺、肝臓および骨髄への転移に関連付けられている。
【０４５４】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２受容体／リガンド結合を阻害する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。したがって、遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＲ４および／またはＣＸＣＬ１２を阻害する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＸＣＲ４抗体（アンタゴニスト）および／または抗ＣＸＣＬ１２抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＸＣＲ４抗体（アンタゴニスト）および／または抗ＣＸＣＬ１２抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＸＣＲ４抗体（アンタゴニスト）および／または抗ＣＸＣＬ１２抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＸＣＲ４抗体（アンタゴニスト）および／または抗ＣＸＣＬ１２抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＸＣＲ４抗体（アンタゴニスト）および／または抗ＣＸＣＬ１２抗体、例えば単鎖抗体を発現する。これらの実施形態のいずれにおいても、抗体は、抗ＮＲＰ１抗体である。
【０４５５】
少なくとも１５のβ−ガラクトシド結合タンパク質のファミリーである、ガレクチンは、成長発達はもちろん、がん進行および転移にも関与する。ガレクチンは、プロトタイプ、キメラタイプ、およびタンデムリピートタイプの３タイプに分類される。プロトタイプガレクチン（ガレクチン−１、−２、−５、−７、−１０、−１１、−１３、−１４、および−１５）は、１サブユニット当たり１つの炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）を含有する。タンデムリピートタイプガレクチン（例えば、ガレクチン−４、−６、−８、−９、および−１２）は、リンカーペプチドによって連結された２つのＣＲＤを含有する。このファミリーの最も多く研究されているメンバーであるガレクチン−３は、Ｃ末端に１つのＣＲＤを有する、キメラタイプガレクチンの唯一の代表である。ガレクチン−３は、多くの腫瘍において発現され、腫瘍進行に重要な役割を果たす可能性がある。最近の研究により、ガレクチン−３は、とりわけ、免疫抑制特性を有することがあること、活性化Ｔ細胞のアポトーシスを誘導することができること、またはＴ細胞機能不全の原因となることが明らかになった（例えば、Ahmedら、Clin.Med.  Insights  Oncol.  ２０１５年；９巻；１１３〜１２１頁；Galectin-3  as  a  Potential  Target  to  Prevent  Cancer  Metastasisを参照されたい）。細胞表面糖タンパク質、例えば、ＣＤ２９、ＣＤ７、ＣＤ９５、ＣＤ９８、およびＴ細胞受容体は、ガレクチン−３と会合し、これにより、細胞外ガレクチン−３によるアポトーシスの誘導が媒介されうることが示されている。例えば、細胞外ガレクチン−３は、ＣＤ２９／ＣＤ７複合体と結合し、これにより、細胞内アポトーシスシグナル伝達カスケードの活性化が誘発され、続いて、ミトコンドリアシトクロムｃが放出され、カスパーゼ−３が活性化される（Ahmedら、およびその中の参考文献を参照されたい）。加えて、いくつかの研究は、ガレクチン−３が、多くのがんにおいて腫瘍血管新生および転移を促進することを示唆する。ガレクチン−３発現を妨害することで、ＴＧＦβ１誘導ＴＡＭからのＶＥＧＦ分泌を低減させることにより腫瘍の血管新生を妨げることができた（Machadoら、Cancer  Med．２０１４年４月；３巻（２号）：２０１〜１４頁．Galectin-3  disruption  impaired  tumoral  angiogenesis  by  reducing  VEGF  secretion  from  TGFβ1-induced  macrophages）。ガレクチン−１は、ＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２）の細胞表面滞留を延長し、ＶＥＧＦ非依存性血管新生を刺激する。
【０４５６】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ガレクチン−３および／またはガレクチン−１を阻害する、１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ガレクチン−３抗体および／または抗ガレクチン−１抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で抗ガレクチン−３抗体および／または抗ガレクチン−１抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ガレクチン−３抗体および／または抗ガレクチン−１抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ガレクチン−３抗体および／または抗ガレクチン−１抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ガレクチン−３抗体および／または抗ガレクチン−１抗体、例えば単鎖抗体を発現する。
【０４５７】
ＴＩＥ−１およびＴＩＥ−２は、アンジオポエチン、Ａｎｇ１、Ａｎｇ２、Ａｎｇ３およびＡｎｇ４に結合し、それらによって活性化される、細胞表面受容体を含む。アンジオポエチンは、血管の形成（血管新生）に必要なタンパク質成長因子である。Ａｎｇ１およびＡｎｇ４は、Ｔｉｅ２のアゴニストリガンドまたは活性化リガンドとして機能し、Ａｎｇ２およびＡｎｇ３は、競合的アンタゴニストとして挙動する。ＴＩＥ２発現単球／マクロファージ（ＴＥＭ）は、アンジオポエチン受容体ＴＩＥ２を発現する高血管新生性で免疫抑制性の腫瘍浸潤マクロファージ亜集団であり、多くの場合、ＴＩＥ２リガンドＡＮＧ２（ＴＩＥ２が、ＡＮＧ１を結合させて、血管を安定させる結果となることもあり、またはＴＩＥ２が、安定化を妨害する結果となることもある）の内皮細胞発現によって血管と並んで存在する。ＴＥＭの免疫抑制効果は、Ｔ細胞活性化を阻害し、かつＴｒｅｇの拡大増殖を刺激するＩＬ−１０を分泌する、それらの能力の結果として生じる。
【０４５８】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｔｉｅ−２を阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗Ｔｉｅ−２抗体および／または抗Ａｎｇ１抗体および／または抗Ａｎｇ４抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗Ｔｉｅ−２抗体および／または抗Ａｎｇ１抗体および／または抗Ａｎｇ４抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗Ｔｉｅ−２抗体および／または抗Ａｎｇ１抗体および／または抗Ａｎｇ４抗体、例えば単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗Ｔｉｅ−２抗体および／または抗Ａｎｇ１抗体および／または抗Ａｎｇ４抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗Ｔｉｅ−２抗体および／または抗Ａｎｇ１抗体および／または抗Ａｎｇ４抗体、例えば単鎖抗体を発現する。
【０４５９】
ＶＥＧＦＲ−２は、ＶＥＧＦ誘導突然変異誘発および透過性において最も重要な受容体であるようである。血管新生中の受容体活性化は、内皮細胞による血小板活性化因子（ＰＡＦ）の産生を誘導し、有糸分裂および遊走を刺激し、血管透過性を増大させる。ＰＡＦは、酸性線維芽細胞因子、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、およびマクロファージ炎症性タンパク質２を含む、強力な血管新生因子およびケモカインの発現を促進する（Hoebenら、Pharmacological  Reviews  ５６巻４号５４９〜５８０頁；Vascular  Endothelial  Growth  Factor  and  Angiogenesis）。
【０４６０】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＶＥＧＦＲ−２を阻害する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。
間質モジュレーション
【０４６１】
多くの場合、腫瘍微小環境、または間質は、腫瘍塊の大部分を占める。腫瘍微小環境、または間質は、細胞外基質成分と、線維芽細胞、血管細胞および免疫細胞をはじめとする非新生物細胞との動的取合せからなり、その組成は、様々な疾患発症段階で変わることが多い。例えば、一部の間質は、非常に不均一であり、細胞および非細胞成分を含み、そのような細胞および非細胞成分には、例えば、線維芽細胞、筋線維芽細胞、星状細胞、免疫細胞、血管、細胞外基質（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、プロテオグリカン、およびヒアルロン酸、触媒活性酵素、プロテイナーゼ）、ならびに可溶性タンパク質、例えばサイトカインおよび成長因子が含まれる。間質によってがん細胞に及ぼされる多様な影響、および間質中の細胞間の複雑な「クロストーク」（細胞：細胞および細胞：基質相互作用）は、処置の成功または失敗に有意な影響を与える。多くの場合、間質は、局所浸潤、腫瘍成長を支持し、遠位転移を促進し、より高い腫瘍悪性度をもたらし、同時に、薬物送達に対する物理的バリアとしての機能を果たし、したがって、結果的に全生存期間不良となる。したがって、間質組成または機能を変更する分子および方法（例えば、腫瘍間質の酵素的リモデリング）は、処置戦略において重要な役割を果たしうる。例えば、膵管腺癌（ＰＤＡ）は、間質を最も多く含むがんの１つであり、通常は、間質成分の数のほうが、がん細胞より多い。
【０４６２】
細胞外基質（ＥＣＭ）成分の蓄積は、腫瘍および間質組織の正常な構造を変形させ、これが血管およびリンパ管の異常な形状の原因となる。腫瘍の治療抵抗性に寄与しうる１つの要因は、血管を有意に圧迫するＥＣＭの剛性であり、この圧迫の結果として（拡散および対流に対する制約に起因して）灌流が低減されることになり、この低減により、最終的に腫瘍細胞への治療薬の送達が妨げられる。間質における血管圧迫を低減させて薬物送達を支援する１つの戦略は、一部の間質腫瘍環境における豊富なヒアルロナンまたはヒアルロン酸（ＨＡ）を有する高密度の複雑なＥＣＭ中に埋め込まれた線維芽細胞、免疫細胞、および内皮細胞からなるＥＣＭ足場の酵素的破壊である。ＨＡは、その高いコロイド浸透圧に起因して水を保持する、反復Ｎ−アセチルグルコサミンおよびグルクロン酸ユニットで構成されている大きな直鎖状グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）である。ＨＡは、特に、胚発生および発癌などの動的プロセス中の、組織の構造、完全性および順応性の維持に重要な役割を果たす。ＨＡは、腫瘍間質形成に関与すると考えられている。ＨＡ中の水の保持は、健常臓器における結合組織に弾力を与えるが、ＨＡが、多くの固形腫瘍、例えば、ＰＤＡ、前立腺、結腸、乳房、胃、卵巣および膵臓の腫瘍でのように、過度に蓄積すると、間質液圧を上昇させ、血管を圧迫する。例えば、ＰＤＡにおける間質液圧は、それぞれ４０〜８０ｍｍＨｇおよび１５〜４０ｍｍＨｇの正常な細動脈および毛細血管圧と比較して、７５〜１３０ｍｍＨｇであることが観察されている。ＨＡは、張力がかかっているコラーゲン線維をつなぎとめるのに寄与することによって剛性を維持すると考えられる。
【０４６３】
ヒアルロニダーゼ（ＰＥＧＰＨ２０；ｒＨｕＰＨ２０）による酵素的ＨＡ分解は、マウス膵管腺癌（ＰＤＡ）腫瘍において間質液圧を低下させ、血管開存性、薬物送達および生存が同時に観察されることが示されている（Provenzanoら、Cancer  Cell、２０１２年、２１巻：４１８〜４２９頁；Thompsonら、Mol  Cancer  Ther、２０１０年、９巻：３０５２〜６４頁）。ＰＥＧＰＨ２０は、伸長ポリマーを切断して置換ユニットにすることによって、ＨＡと結合している水を遊離させると考えられている。捕捉された水の放出は、２０〜３０ｍｍＨｇの範囲に間質液圧を低下させ、これにより、潰れた細動脈および毛細血管の開放が可能になる（Provenzanoら）。
【０４６４】
一部の実施形態では、操作された細菌は、間質をモジュレートする１つまたは複数の分子をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ヒアルロナンまたはヒアルロン酸（ＨＡ）を分解する酵素の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ヒアルロニダーゼの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。
【０４６５】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いヒアルロニダーゼを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いヒアルロニダーゼを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いヒアルロニダーゼを産生する。
【０４６６】
これらの実施形態のいずれにおいても、ヒアルロニダーゼを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いヒアルロナンを分解する。
【０４６７】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いヒアルロナンを分解する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いヒアルロナンを分解する。一実施形態では、分泌のためのヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ濃度の組換えヒアルロニダーゼとほぼ同程度にヒアルロナンを分解することができる。
【０４６８】
一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０４６９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つもしくは複数のポリペプチドまたはその機能性断片をコードするヒアルロニダーゼ遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つもしくは複数のポリペプチドまたはその機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性を有するポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つまたは複数のポリペプチドを含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つまたは複数のポリペプチドからなる。ある特定の実施形態では、ヒアルロニダーゼ配列は、配列番号１１２２、配列番号１１２３、配列番号１２２４、配列番号１２２５、配列番号１２２６から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチドまたはその機能性断片と少なくとも約８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つまたは複数の配列を含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチドからなる。
【０４７０】
一部の実施形態では、操作された細菌は、ヒトヒアルロニダーゼの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ヒルヒアルロニダーゼである。これらの実施形態のいずれにおいても、ヒアルロニダーゼを含む遺伝子配列は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグをさらにコードする。一部の実施形態では、分泌タグは、ヒアルロニダーゼポリペプチド配列のＮ末端に、かつヒアルロニダーゼコード配列の５’末端にある。一部の実施形態では、分泌タグは、ヒアルロニダーゼポリペプチド配列のＣ末端に、かつヒアルロニダーゼコード配列の３’末端にある。一部の実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、分泌のためのヒアルロニダーゼをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細菌細胞表面への提示のためのヒアルロニダーゼをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。
【０４７１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の間質モジュレーション回路または遺伝子配列のいずれか１つまたは複数、例えば、ヒアルロニダーゼ回路を発現することができる。一部の実施形態では、間質モジュレーション回路、例えば、ヒアルロニダーゼ回路をコードする遺伝子配列は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでそのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０４７２】
一部の実施形態では、記載の間質モジュレーション遺伝子配列のいずれか１つまたは複数、例えば、ヒアルロニダーゼ遺伝子配列は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の間質モジュレーション回路のいずれか１つまたは複数、例えば、ヒアルロニダーゼ回路をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０４７３】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの消費のための遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、アデノシンの消費のための遺伝子配列は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、アデノシンの消費のための遺伝子配列は、アデノシンを移入するための輸送体をコードする。一部の実施形態では、輸送体をコードする遺伝子配列は、ｎｕｐＣを含む。一部の実施形態では、輸送体をコードする遺伝子配列は、ｎｕｐＧを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ４０抗体をコードする遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ｓｃＦｖである。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、分泌される。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、細胞表面に提示される。
自然免疫応答の活性化
細胞溶解性ペプチド
【０４７４】
本開示の細菌それら自体が、ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰの存在に起因して腫瘍部位で細胞溶解をもたらすことになり、これにより、自然免疫応答が発動されることになる。加えて、一部の細菌は、腫瘍細胞を溶解する能力がある細胞溶解性の微生物であるという追加の特徴を有する。したがって、一部の実施形態では、操作された微生物は、天然またはネイティブ細胞溶解性ペプチドを産生する。一部の実施形態では、腫瘍部位に送達されると局所的に腫瘍微小環境内のがんまたは腫瘍細胞を溶解する能力がある１つまたは複数の細胞傷害性分子、例えば細胞溶解性ペプチドを産生するように、細菌をさらに操作することができる。細胞が溶解すると、腫瘍細胞は、適応免疫応答を促進するのに役立つ腫瘍関連抗原を放出する。ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰの存在は、樹状細胞などの抗原提示細胞の成熟を促進し、これにより、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞応答が活性化される。したがって、腫瘍部位への細胞溶解性ペプチドの送達は、局所的に腫瘍細胞を死滅させるのに役立つばかりでなく、腫瘍関連抗原およびネオ抗原を抗原提示細胞に曝露して、免疫媒介抗腫瘍応答をもたらすことにもなる。炎症誘発性環境の状況下で局所ＡＰＣはそのようなネオ抗原を取り込むことができ、これにより、ネオ抗原に対する免疫応答が誘発されて、細菌にもウイルスにも曝露されない遠位がん細胞を含む、抗原発現がん細胞を死滅させることができる。例示的細胞溶解性ペプチドは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２に記載されており、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４７５】
したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、１つまたは複数の細胞毒を産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作されたウイルスは、１つまたは複数の細胞溶解性ペプチド分子、例えば、本明細書で提供される細胞毒および細胞溶解性ペプチドのいずれかを産生することができる。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の細胞毒および／または細胞溶解性ペプチド、例えば、本明細書で提供されるペプチドの１つまたは複数を産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の細胞毒および／または細胞溶解性ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、１つもしくは複数の細胞毒および／または１つもしくは複数の細胞溶解性ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、１つもしくは複数の細胞毒および／または１つもしくは複数の細胞溶解性ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つもしくは複数の細胞毒および／または１つもしくは複数の細胞溶解性ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、１つもしくは複数の細胞毒および／または１つもしくは複数の細胞溶解性ペプチドを発現する。
【０４７６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細胞溶解性ペプチドまたは毒性ペプチドをコードする。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１０４〜１０７および配列番号１２６〜１５１の１つまたは複数から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する。別の実施形態では、細胞溶解性ペプチドまたは毒性ペプチドは、配列番号１０４〜１０７および配列番号１２６〜１５１の１つまたは複数から選択される配列と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、細胞溶解性ペプチドまたは毒性ペプチドは、配列番号１０４〜１０７および配列番号１２６〜１５１の１つまたは複数から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、細胞溶解性ペプチドまたは毒性ペプチドは、配列番号１０４〜１０７および配列番号１２６〜１５１の１つまたは複数から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有する。別の実施形態では、細胞溶解性ペプチドまたは毒性ペプチドは、配列番号１０４〜１０７および配列番号１２６〜１５１の１つまたは複数から選択される配列と少なくとも約９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、細胞溶解性ペプチドまたは毒性ペプチドは、配列番号１０４〜１０７および配列番号１２６〜１５１の１つまたは複数から選択される配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、細胞溶解性ペプチドまたは毒性ペプチドは、配列番号１０４〜１０７および配列番号１２６〜１５１の１つまたは複数から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、細胞溶解性ペプチドまたは毒性ペプチド遺伝子は、配列番号１０４〜１０７および配列番号１２６〜１５１の１つまたは複数から選択される配列からなる。
ＳＴＩＮＧアゴニスト
【０４７７】
膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、インターフェロン調節因子３活性化メディエーター（ＭＩＴＡ）、ＭＰＹＳ、または小胞体インターフェロン刺激因子（ＥＲＩＳ）としても公知の、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、主としてマクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、内皮細胞、ならびにある特定の線維芽細胞および上皮細胞に発現される、二量体タンパク質である。ＳＴＩＮＧは、自然免疫応答に重要な役割を果たす−ＳＴＩＮＧを欠くマウスは、様々な微小生物への曝露後に生存可能であるが、致死性感染に罹りやすい。ＳＴＩＮＧは、サイトゾルサイクリックジヌクレオチド（ＣＤＮ）の形態の二次メッセンジャーのサイトゾル受容体として機能する。ＣＤＮによって刺激されると、ＳＴＩＮＧは、ＴＢＫ１／ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）、ＮＦ−κＢ、およびＳＴＡＴ６シグナル伝達経路を活性化し、そしてそれによってＩ型インターフェロンおよび炎症性サイトカイン応答を促進する。ＣＤＮは、正規のサイクリックジＧＭＰ（ｃ［Ｇ（３０−５０）ｐＧ（３０−５０）ｐ］）またはサイクリックジＡＭＰまたはサイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＭＰ−ＡＭＰ）を含む（Barber、STING-dependent  cytosolic  DNA  sensing  pathways;  Trends  Immunol．２０１４年２月：３５巻（２号）：８８〜９３頁）。
【０４７８】
ＣＤＮは、外因性に（すなわち、細菌によって）産生されることもあり、および／または内因性に（すなわち、ｄｓＤＮＡへの曝露時に宿主酵素により宿主内で）産生されることもある。ＳＴＩＮＧは、様々な細菌産生ＣＤＮを認識することができ、この認識によって自然免疫シグナル伝達応答が誘発される（Maら、The  cGAS-STING  Defense  Pathway  and  Its  Counteraction  by  Viruses；Cell  Host  &  Microbe  １９巻、２０１６年２月１０日）。加えて、ＳＴＩＮＧは、サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰまたはｃＧＡＭＰを生成することができるインターフェロン誘導性タンパク質であるｃＧＡＳによって産生されるＣＤＮと結合する（Caiら、The  cGAS-cGAMP-STING  Pathway  of  Cytosolic  DNA  Sensing  and  Signaling;  Molecular  Cell  ５４巻、２０１４年４月２４日）。ｃＧＡＳは、ｄｓＤＮＡと相互作用し、ＧＴＰおよびＡＴＰを利用して、ＳＴＩＮＧ活性化が可能なｃＧＡＭＰを生成する。２つの正規の３０〜５０ホスホジエステル連結を有する原核生物ＣＤＮとは対照的に、ヒトｃＧＡＳ産物は、特有の２０〜５０結合を含有し、その結果、２’，３’ｃＧＡＭＰとして表される混合連結型のサイクリックＧＭＰ−ＡＭＰ分子となる（Kranzuschら、Ancient  Origin  of  cGAS-STING  Reveals  Mechanism  of  Universal  2’,3’cGAMP  Signaling;  Molecular  Cell  ５９巻、８９１〜９０３頁、２０１５年９月１７日、およびその中の参考文献に記載の通り）。細菌Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅは、ｃＧＡＳの構造ホモログであるＤｎｃＶと呼ばれる酵素をコードし、正規の３’−５’結合を有する関連二次メッセンジャー（３’，３’ｃＧＡＭＰ）を合成する。
【０４７９】
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）経路の成分は、免疫系による腫瘍細胞の検出に重要な役割を果たす。前臨床研究では、サイクリックジヌクレオチド（ＣＤＮ）、天然に存在するまたは合理的に設計された合成誘導体は、攻撃的な抗腫瘍応答を促進することができる。例えば、ＳＴＩＮＧＶＡＸ形態の放射線照射ＧＭ−ＣＳＦ分泌全細胞ワクチンと合剤にされたとき、合成ＣＤＮは、抗腫瘍有効性を増大させ、ＰＤ−１遮断と組み合わせられたＳＴＩＮＧＶＡＸは、定着腫瘍の退縮を誘導した（Fuら、STING  agonist  formulated  cancer  vaccines  can  cure  established  tumors  resistant  to  PD-1  blockade;  Sci  Transl  Med．２０１５年４月１５日；７巻（２８３号）：２８３ｒａ５２）。別の例では、Smithらは、ＳＴＩＮＧアゴニストが、養子移入されたリンパ球によって認識されない腫瘍細胞を除去するように免疫応答を刺激することによってＣＡＲ  Ｔ療法を増強することができること、およびそれによってＣＡＲ  Ｔ細胞療法の有効性を向上させることができることを示す研究を行った（Smithら、Biopolymers  co-delivering  engineered  T  cells  and  STING  agonists  can  eliminate  heterogeneous  tumors；J  Clin  Invest．２０１７年６月１日：１２７巻（６号）：２１７６〜２１９１頁）。
【０４８０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストを産生することができる、腫瘍を標的とする細菌である。本開示の遺伝子操作された細菌により産生されうるＳＴＩＮＧアゴニストの非限定的な例としては、２’２’−ｃＧＡＭＰ、２’２’−ｃＧＡＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）（サイクリック［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（２’，５’）ｐ］）、２’３’−ｃＧＡＭＰ、２’３’−ｃＧＡＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）（サイクリック［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）、２’３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、３’３’−ｃＧＡＭＰ、３’３’−ｃＧＡＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）（サイクリック［Ｇ（３’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）、ｃ−ジＡＭＰ、ｃ−ジＡＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）（サイクリックジアデニル酸一リン酸Ｔｈ１／Ｔｈ２応答）、２’３’−ｃ−ジＡＭＰ、２’３’−ｃ−ジＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）（ｃ−ジＡＭＰのビスホスホロチオエートアナログ、Ｒｐ異性体）、２’３’−ｃ−ジＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）、ｃ−ジＧＭＰ、ｃ−ジＧＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）、２’３’−ｃ−ジＧＭＰ、およびｃ−ジＩＭＰが挙げられる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素をコードする遺伝子を含む、腫瘍を標的とする細菌である。
【０４８１】
サイクリックジＧＡＭＰシンターゼ（ｃｄｉ−ＧＡＭＰシンターゼまたはｃＧＡＳ）は、１つのＡＴＰおよび１つのＧＴＰからサイクリックジＧＡＭＰを産生する。一部の実施形態では、酵素は、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）である。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、クラスＥＣ  ２．７．７．８６の酵素の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、そのような酵素は、細菌酵素である。一部の実施形態では、酵素は、細菌ｃ−ジＧＭＰシンターゼである。一実施形態では、細菌ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。一部の実施形態では、酵素は、哺乳動物酵素である。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヒトポリペプチドｃＧＡＳをコードする遺伝子を含む。
【０４８２】
ジアデニル酸シクラーゼは、２つのＡＴＰ分子から１分子サイクリックジＡＭＰを産生する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼの発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、クラスＥＣ  ２．７．７．８５の酵素の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、細菌ジアデニル酸シクラーゼである。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、ＤａｃＡである。一実施形態では、ＤａｃＡは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。
【０４８３】
他の適切なジアデニル酸シクラーゼは、当技術分野において公知であり、ＥｇｇＮｏｇデータベース（http://eggnogdb.embl.de）に含まれているものを含む。細菌により発現されうるジアデニル酸シクラーゼの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｓｐ．ＵＰＩＩ  １３５−Ｅ（ＨＭＰＲＥＦ１０４０＿００２６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ  ＳＫ５２＝ＤＳＭ  ２０５６３（ＨＭＰＲＥＦ９９６６＿０５５５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ｂｖ．２  ｓｔｒ．ＳＫ９５（ＨＭＰＲＥＦ９９６５＿１６７５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  ＳＫ１０７６（ＨＭＰＲＥＦ９９６７＿１５６８）、Ａｃｅｔｏｎｅｍａ  ｌｏｎｇｕｍ  ＤＳＭ  ６５４０（ＡＬＯ＿０３３５６）、Ｓｐｏｒｏｓａｒｃｉｎａ  ｎｅｗｙｏｒｋｅｎｓｉｓ  ２６８１（ＨＭＰＲＥＦ９３７２＿２２７７）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｓｔｒ．Ｓｃｏｔｔ  Ａ（ＢＮ４１８＿２５５１）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｒｔｈｒｏｍｉｔｕｓ  ｓｐ．ＳＦＢ−ｍｏｕｓｅ−Ｊａｐａｎ（ＳＦＢＭ＿１３５４）、Ｈａｌｏｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  ＳＳＤ−１７Ｂ  ２  ｓｅｑｓ  ＨＬＰＣＯ＿０１７５０、ＨＬＰＣＯ＿０８８４９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋｅｆｉｒａｎｏｆａｃｉｅｎｓ  ＺＷ３（ＷＡＮＧ＿０９４１）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｎａｔｉｓ  １３４０（ＧＩＧ＿０３１４８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｐｈａｒｙｎｇｉｓ  ＳＫ１０６０＝ＣＣＵＧ  ４６３７７（ＨＭＰＲＥＦ１０４２＿１１６８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  ＳＫ９７０（ＨＭＰＲＥＦ９９５４＿１６２８）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓｕｓ  ＫＮＰ４１４（ＹＢＢＰ）、Ｎｏｓｔｏｃ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７１２０（ＡＬＬ２９９６）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｃｏｌｕｍｂｉｎｕｍ  ＳＦ７（ＭＣＳＦ７＿０１３２１）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｕｍｉｎｉｓ  ＳＰＭ０２１１（ＬＲＵ＿０１１９９）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｒｔｈｒｏｍｉｔｕｓ  ｓｐ．ＳＦＢ−ｒａｔ−Ｙｉｔ（ＲＡＴＳＦＢ＿１１８２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．ＳＹ８５１９（ＣＸＩＶＡ＿０２１９０）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓ  ＬＭＧ  １５４４１（ＢＲＬＡ＿Ｃ０２２４０）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｋｏｒｅｅｎｓｉｓ  ＫＡＣＣ  １５５１０（ＷＫＫ＿０１９５５）、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ  ＰＷＳ／Ａ（ＢＩＮＴ＿２２０４）、Ｂｉｚｉｏｎｉａ  ａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｉｓ  ＪＵＢ５９（ＢＺＡＲＧ＿２６１７）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ  ５７．Ｉ（ＳＳＡＬ＿０１３４８）、Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ  Ｔｃ−４−１（ＴＣ４１＿３００１）、Ｓｕｌｆｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＴＰＹ（ＴＰＹ＿０８７５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＩＳ７４９３（ＳＰＰＮ＿０７６６０）、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｅｌ���ｄｅｎｉｉ  ＤＳＭ  ２０４６０（ＭＥＬＳ＿０８８３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔａｒｉｕｓ  ＣＪ１８（ＳＩＮＦ＿１２６３）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｍａｓｔｏｔｅｒｍｅｓ  ｄａｒｗｉｎｉｅｎｓｉｓ）  ｓｔｒ．ＭＡＤＡＲ（ＭＡＤＡＲ＿５１１）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｃｒｙｐｔｏｃｅｒｃｕｓ  ｐｕｎｃｔｕｌａｔｕｓ）  ｓｔｒ．Ｃｐｕ（ＢＬＢＣＰＵ＿０９３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９６０５（ＳＹＮＣＣ９６０５＿１６３０）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｓｐ．ＣＣＢ＿ＵＳ３＿ＵＦ１（ＡＥＶ１７２２４．１）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈａｅｍｏｃａｎｉｓ  ｓｔｒ．Ｉｌｌｉｎｏｉｓ（ＭＨＣ＿０４３５５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｃｅｄｏｎｉｃｕｓ  ＡＣＡ−ＤＣ  １９８（ＹＢＢＰ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ  ＧＤＬ−１（ＭＹＭ＿０４５７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＰＣＣ  ７９４２（ＳＹＮＰＣＣ７９４２＿０２６３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ６８０３（ＳＬＬ０５０５）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＣＷＬ０２９（ＹＢＢＰ）、Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ  ｃｈｔｈｏｎｏｐｌａｓｔｅｓ  ＰＣＣ  ７４２０（ＭＣ７４２０＿６８１８）、Ｐｅｒｓｅｐｈｏｎｅｌｌａ  ｍａｒｉｎａ  ＥＸ−Ｈ１（ＰＥＲＭＡ＿１６７６）、Ｄｅｓｕｌｆｉｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｆｎｉｅｎｓｅ  Ｙ５１（ＤＳＹ４４８９）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＡＳ９６０１（Ａ９６０１＿１１９７１）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＢＢＦＬ７（ＢＢＦＬ７＿０２５５３）、Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ  ｇｌｏｂｕｓ  ｓｔｒ．Ｂｕｄｄｙ（ＳＰＩＢＵＤＤＹ＿２２９３）、Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ  ｐｌｅｏｍｏｒｐｈａ  ｓｔｒ．Ｇｒａｐｅｓ（ＳＰＩＧＲＡＰＥＳ＿２５０１）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  Ｍｕ５０（ＳＡＶ２１６３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｍ１  ＧＡＳ（ＳＰＹ＿１０３６）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ８１０９（ＳＨ８１０９＿２１９３）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＣＣＭＰ１３７５（ＰＲＯ＿１１０４）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９５１５（Ｐ９５１５＿１１８２１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３０１（Ｐ９３０１＿１１９８１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＮＡＴＬ１Ａ（ＮＡＴＬ１＿１４８９１）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ＥＧＤ−ｅ（ＬＭＯ２１２０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＴＩＧＲ４  ２  ｓｅｑｓ  ＳＰＮＥＴ＿０２０００３６８、ＳＰ＿１５６１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ｒ６（ＳＰＲ１４１９）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａ（ＳＥＲＰ１７６４）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ���ｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＡＴＣＣ  １２２２８（ＳＥ＿１７５４）、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｍ  ＨＲＭ２（ＨＲＭ２＿３２８８０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔａｌｅａ  ｐｓｙｃｈｒｏｐｈｉｌａ  ＬＳｖ５４（ＤＰ１６３９）、Ｃｙａｎｏｂｉｕｍ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７００１（ＣＰＣＣ７００１＿１０２９）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＴＷ−１８３（ＹＢＢＰ）、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｌａｉ  ｓｔｒ．５６６０１（ＬＡ＿３３０４）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ  ＡＴＣＣ  １３１２４（ＣＰＦ＿２６６０）、Ｔｈｅｒｍｏｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＢＰ−１（ＴＬＲ１７６２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ  ｓｔｒ．Ａｍｅｓ（ＢＡ＿０１５５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｃｅｌｌｕｍ  ＡＴＣＣ  ２７４０５（ＣＴＨＥ＿１１６６）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｕｂｓｐ．ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＴＣＣ  ８２９３（ＬＥＵＭ＿１５６８）、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｅｎｉ  ＰＳＵ−１（ＯＥＯＥ＿１６５６）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｓｍｉｕｍ  ｅｒｙｔｈｒａｅｕｍ  ＩＭＳ１０１（ＴＥＲＹ＿２４３３）、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ  ｆｏｒｓｙｔｈｉａ  ＡＴＣＣ  ４３０３７（ＢＦＯ＿１３４７）、Ｓｕｌｆｕｒｉｈｙｄｒｏｇｅｎｉｂｉｕｍ  ａｚｏｒｅｎｓｅ  Ａｚ−Ｆｕ１（ＳＵＬＡＺ＿１６２６）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒ  ｖｅｒｓａｔｉｌｉｓ  Ｅｌｌｉｎ３４５（ＡＣＩＤ３４５＿０２７８）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ａｌａｓｋｅｎｓｉｓ  Ｇ２０（ＤＤＥ＿１５１５）、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．１７−４（ＹＢＢＰ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ  ＵＡ１５９（ＳＭＵ＿１４２８Ｃ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（ＭＡＧ３０６０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ  ＮＥＭ３１６（ＧＢＳ０９０２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ  Ｅ８８（ＣＴＣ＿０２５４９）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｈａｍｐａｎｅｌｌｅｎｓｉｓ  １８Ｐ１３（ＲＵＭ＿１４４７０）、Ｃｒｏｃｅｉｂａｃｔｅｒ  ａｔｌａｎｔｉｃｕｓ  ＨＴＣＣ２５５９（ＣＡ２５５９＿１３５１３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｂｅｒｉｓ  ０１４０Ｊ（ＳＵＢ１０９２）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  Ｓ２６／３（ＣＡＢ６４２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ  ＷＣＦＳ１（ＬＰ＿０８１８）、Ｏｃｅａｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｈｅｙｅｎｓｉｓ  ＨＴＥ８３１（ＯＢ０２３０）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＳ９９１６（ＲＳ９９１６＿３１３６７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＳ９９１７（ＲＳ９９１７＿００９６７）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｓｔｒ．１６８（ＹＢＢＰ）、Ａｑｕｉｆｅｘ  ａｅｏｌｉｃｕｓ  ＶＦ５（ＡＱ＿１４６７）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ  Ｂ３１（ＢＢ＿０００８）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ  Ｖ５８３（ＥＦ＿２１５７）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ  ＶＰＩ−５４８２（ＢＴ＿３６４７）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  １４５７９（ＢＣ＿０１８６）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｃａｖｉａｅ  ＧＰＩＣ（ＣＣＡ＿００６７１）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＢ０１０１（ＳＣＢ０１＿０１０１０００００９０２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＢ０２０５（ＳＣＢ０２＿０１０１０００１２６９２）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒ  ｕｓｉｔａｔｕｓ  Ｅｌｌｉｎ６０７６（ＡＣＩＤ＿１９０９）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋａｕｓｔｏｐｈｉｌｕｓ  ＨＴＡ４２６（ＧＫ０１５２）、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｓｐｉｎｏｓｕｍ  ＤＳＭ  ４１３６（ＶＳＰＩＤ＿０１０１０００２２５３０）、Ａｎａｂａｅｎａ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ２９４１３（ＡＶＡ＿０９１３）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  Ｗ８３（ＰＧ＿１５８８）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｍｕｒｉｄａｒｕｍ  Ｎｉｇｇ（ＴＣ＿０２８０）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｒａｄｉｏｄｕｒａｎｓ  Ｒ１（ＤＲ＿０００７）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｌｆｕｒｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＰＣＡ  ２  ｓｅｑｓ  ＧＳＵ１８０７、ＧＳＵ０８６８）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｒｔｈｒｉｔｉｄｉｓ  １５８Ｌ３−１（ＭＡＲＴＨ＿ＯＲＦ５２７）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ  Ｇ３７（ＭＧ１０５）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ  ＡＴＣＣ  ３５４０５（ＴＤＥ＿１９０９）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｔｒ．Ｎｉｃｈｏｌｓ（ＴＰ＿０８２６）、酪酸産生菌ＳＳ３／４（ＣＫ３＿２３０５０）、Ｃａｒｂｏｘｙｄｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｆｏｒｍａｎｓ  Ｚ−２９０１（ＣＨＹ＿２０１５）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌｂｕｓ  ８（ＣＵＳ＿５３８６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ＮＣＴＣ  １２２６１（ＳＭ１２２６１＿１１５１）、Ｇｌｏｅｏｂａｃｔｅｒ  ｖｉｏｌａｃｅｕｓ  ＰＣＣ  ７４２１（ＧＬＬ０１０９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ
ＮＣＣ  ５３３（ＬＪ＿０８９２）、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｂｉｒｉｃｕｍ  ２５５−１５（ＥＸＩＧ＿０１３８）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ｊ（ＭＨＪ＿０４８５）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｙｎｏｖｉａｅ  ５３（ＭＳ５３＿０４９８）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＨＢ２７（ＴＴ＿Ｃ１６６０）、Ｏｎｉｏｎ  ｙｅｌｌｏｗｓ  ｐｈｙｔｏｐｌａｓｍａ  ＯＹ−Ｍ（ＰＡＭ＿５８４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＬＭＧ  １８３１１（ＯＳＳＧ）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｐｒｏｔｏｃｈｌａｍｙｄｉａ  ａｍｏｅｂｏｐｈｉｌａ  ＵＷＥ２５（ＰＣ１６３３）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｆｅｌｉｓ  Ｆｅ／Ｃ−５６（ＣＦ０３４０）、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ  ｂａｃｔｅｒｉｏｖｏｒｕｓ  ＨＤ１００（ＢＤ１９２９）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｒｕｍｉｎｉｃｏｌａ  ２３（ＰＲＵ＿２２６１）、Ｍｏｏｒｅｌｌａ  ｔｈｅｒｍｏａｃｅｔｉｃａ  ＡＴＣＣ  ３９０７３（ＭＯＴＨ＿２２４８）、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎｉ  ｓｔｒ．Ｆｉｏｃｒｕｚ  Ｌ１−１３０（ＬＩＣ＿１０８４４）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｍｏｂｉｌｅ  １６３Ｋ（ＭＭＯＢ４５５０）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＰＣＣ  ６３０１（ＳＹＣ１２５０＿Ｃ）、Ｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎｉｉ  ＡＴＣＣ  ３３４０６（ＣＨＵ＿３２２２）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｍｅｔａｌｌｉｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＧＳ−１５  ２  ｓｅｑｓ  ＧＭＥＴ＿１８８８、ＧＭＥＴ＿１１６８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｌｏｄｕｒａｎｓ  Ｃ−１２５（ＢＨ０２６５）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ＮＣＴＣ  ９３４３（ＢＦ０３９７）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ  Ｄ／ＵＷ−３／ＣＸ（ＹＢＢＰ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ  ＡＴＣＣ  ８２４（ＣＡ＿Ｃ３０７９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ６３０（ＣＤ０１１０）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＮＣＦＭ（ＬＢＡ０７１４）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ  Ｉｌ１４０３（ＹＥＤＡ）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｉｎｎｏｃｕａ  Ｃｌｉｐ１１２６２（ＬＩＮ２２２５）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｅｎｅｔｒａｎｓ  ＨＦ−２（ＭＹＰＥ２１２０）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｕｌｍｏｎｉｓ  ＵＡＢ  ＣＴＩＰ（ＭＹＰＵ＿４０７０）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  ＭＢ４（ＴＴＥ２２０９）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｅｎｔｏｓａｃｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２５７４５（ＰＥＰＥ＿０４７５）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ  ＤＳＭ  １３＝ＡＴＣＣ  １４５８０  ２  ｓｅｑｓ  ＹＢＢＰ、ＢＬ０２７０１）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＪＣＳＣ１４３５（ＳＨ０８７７）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｏｍｏｎａｓ  ａｃｅｔｏｘｉｄａｎｓ  ＤＳＭ  ６８４（ＤＡＣＥ＿０５４３）、Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｙｅｌｌｏｗｓｔｏｎｉｉ  ＤＳＭ  １１３４７（ＴＨＥＹ��＿Ａ００４４）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ  ＰＧ４５（ＭＢＯＶＰＧ４５＿０３９４）、Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ  ｄｅｈａｌｏｇｅｎａｎｓ  ２ＣＰ−Ｃ（ＡＤＥＨ＿１４９７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉ  ＮＣＩＭＢ  ８０５２（ＣＢＥＩ＿０２００）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｇａｒｉｎｉｉ  ＰＢｉ（ＢＧ０００８）、Ｓｙｍｂｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ  ＩＡＭ  １４８６３（ＳＴＨ１９２）、Ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ｍｅｔａｌｌｉｒｅｄｉｇｅｎｓ  ＱＹＭＦ（ＡＭＥＴ＿４３１３）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＨＢ８（ＴＴＨＡ０３２３）、Ｃｏｐｒｏｔｈｅｒｍｏｂａｃｔｅｒ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ５２６５（ＣＯＰＲＯ５２６５＿１０８６）、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ  ＤＳＭ  ５１５９（ＴＲＤ＿０６８８）、Ｓａｌｉｎｉｂａｃｔｅｒ  ｒｕｂｅｒ  ＤＳＭ  １３８５５（ＳＲＵ＿１９４６）、Ｄｏｋｄｏｎｉａ  ｄｏｎｇｈａｅｎｓｉｓ  ＭＥＤ１３４（ＭＥＤ１３４＿０３３５４）、Ｐｏｌａｒｉｂａｃｔｅｒ  ｉｒｇｅｎｓｉｉ  ２３−Ｐ（ＰＩ２３Ｐ＿０１６３２）、Ｐｓｙｃｈｒｏｆｌｅｘｕｓ  ｔｏｒｑｕｉｓ  ＡＴＣＣ  ７００７５５（Ｐ７００７５５＿０２２０２）、Ｒｏｂｉｇｉｎｉｔａｌｅａ  ｂｉｆｏｒｍａｔａ  ＨＴＣＣ２５０１（ＲＢ２５０１＿１０５９７）、Ｐｏｌａｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＭＥＤ１５２（ＭＥＤ１５２＿１１５１９）、Ｍａｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＨＴＣＣ２１７０（ＦＢ２１７０＿０１６５２）、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｌｌａ  ｍａｒｉｎａ  ＡＴＣＣ  ２３１３４（Ｍ２３１３４＿０７０２４）、Ｌｙｎｇｂｙａ  ｓｐ．ＰＣＣ  ８１０６（Ｌ８１０６＿１８９５１）、Ｎｏｄｕｌａｒｉａ  ｓｐｕｍｉｇｅｎａ  ＣＣＹ９４１４（Ｎ９４１４＿２３３９３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＢＬ１０７（ＢＬ１０７＿１１７８１）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＮＲＲＬ  Ｂ−１４９１１（Ｂ１４９１１＿１９４８５）、Ｌｅｎｔｉｓｐｈａｅｒａ  ａｒａｎｅｏｓａ  ＨＴＣＣ２１５５（ＬＮＴＡＲ＿１８８００）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｋｅｉ  ｓｕｂｓｐ．ｓａｋｅｉ  ２３Ｋ（ＬＣＡ＿１３５９）、Ｍａｒｉｐｒｏｆｕｎｄｕｓ  ｆｅｒｒｏｏｘｙｄａｎｓ  ＰＶ−１（ＳＰＶ１＿１３４１７）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｈｅｒｍｓｉｉ  ＤＡＨ（ＢＨ０００８）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｔｕｒｉｃａｔａｅ  ９１Ｅ１３５（ＢＴ０００８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｗｅｉｈｅｎｓｔｅｐｈａｎｅｎｓｉｓ  ＫＢＡＢ４（ＢＣＥＲＫＢＡＢ４＿０１４９）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｕｓ  ＮＶＨ  ３９１−９８（ＢＣＥＲ９８＿０１４８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｕｍｉｌｕｓ  ＳＡＦＲ−０３２（ＹＢＢＰ）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＦＲＣ−３２  ２  ｓｅｑｓ  ＧＥＯＢ＿２３０９、ＧＥＯＢ＿３４２１）、Ｈｅｒｐｅｔｏｓｉｐｈｏｎ  ａｕｒａｎｔｉａｃｕｓ  ＤＳＭ  ７８５（ＨＡＵＲ＿３４１６）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＣＣ３０７（ＳＹＮＲＣＣ３０７＿０７９１）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９９０２（ＳＹＮＣＣ９９０２＿１３９２）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｅ���ｔｈｅｒｍａｌｉｓ  ＤＳＭ  １１３００（ＤＧＥＯ＿０１３５）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７００２（ＳＹＮＰＣＣ７００２＿Ａ００９８）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ７８０３（ＳＹＮＷＨ７８０３＿１５３２）、Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａ  ｐａｒｖｕｌａ  Ｅｌｌｉｎ５１４（ＣＦＬＡＶ＿ＰＤ５５５２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＪＡ−３−３Ａｂ（ＣＹＡ＿２８９４）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＪＡ−２−３Ｂａ（２−１３）（ＣＹＢ＿１６４５）、Ａｓｔｅｒ  ｙｅｌｌｏｗｓ  ｗｉｔｃｈｅｓ−ｂｒｏｏｍ  ｐｈｙｔｏｐｌａｓｍａ  ＡＹＷＢ（ＡＹＷＢ＿２４３）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＪＤＲ−２（ＰＪＤＲ２＿５６３１）、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｕｓ  ａｕｒａｎｔｉａｃｕｓ  Ｊ−１０−ｆｌ（ＣＡＵＲ＿１５７７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｇａｓｓｅｒｉ  ＡＴＣＣ  ３３３２３（ＬＧＡＳ＿１２８８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ  ＦＺＢ４２（ＹＢＢＰ）、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｕｓ  ａｇｇｒｅｇａｎｓ  ＤＳＭ  ９４８５（ＣＡＧＧ＿２３３７）、Ａｃａｒｙｏｃｈｌｏｒｉｓ  ｍａｒｉｎａ  ＭＢＩＣ１１０１７（ＡＭ１＿０４１３）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）  ｓｔｒ．Ｂｇｅ（ＢＬＢＢＧＥ＿１０１）、Ｓｉｍｋａｎｉａ  ｎｅｇｅｖｅｎｓｉｓ  Ｚ（ＹＢＢＰ）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｅｃｏｒｕｍ  Ｅ５８（Ｇ５Ｓ＿１０４６）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ  ６ＢＣ  ２  ｓｅｑｓ  ＣＰＳＩＴ＿０７１４、Ｇ５Ｏ＿０７０７）、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ＡＴ７（ＣＡＴ７＿０６５７３）、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ  ｍａｇｎａ  ＡＴＣＣ  ２９３２８（ＦＭＧ＿１２２５）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｗｏｌｆｅｉ  ｓｕｂｓｐ．ｗｏｌｆｅｉ  ｓｔｒ．Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ（ＳＷＯＬ＿２１０３）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｂａｃｔｅｒ  ｆｕｍａｒｏｘｉｄａｎｓ  ＭＰＯＢ（ＳＦＵＭ＿３４５５）、Ｐｅｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｒｂｉｎｏｌｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２３８０（ＰＣＡＲ＿０９９９）、Ｐｅｌｏｂａｃｔｅｒ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２３７９  ２  ｓｅｑｓ  ＰＰＲＯ＿２６４０、ＰＰＲＯ＿２２５４）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｐｓｅｕｄｅｔｈａｎｏｌｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ３３２２３（ＴＥＴＨ３９＿０４５７）、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ  ｖａｄｅｎｓｉｓ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−５４８（ＶＶＡＤ＿ＰＤ２４３７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  １５３０５（ＳＳＰ０７２２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ  ３６Ｄ１（ＢＣＯＡ＿１１０５）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ２３１１４（ＭＨＯ＿０５１０）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ  １００−２３（ＬＲＥＵ２３ＤＲＡＦＴ＿３４６３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＭＩ−１（ＤＲＥＤ＿０２９２）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｃｉｔｒｅｕｍ  ＫＭ２０（ＬＣＫ＿０１２９７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ��ｏｌｙｍｙｘａ  Ｅ６８１（ＰＰＥ＿０４２１７）、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−８３５（ＡＭＵＣ＿０４００）、Ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ｏｒｅｍｌａｎｄｉｉ  ＯｈＩＬＡｓ（ＣＬＯＳ＿２４１７）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｕｒａｎｉｉｒｅｄｕｃｅｎｓ  Ｒｆ４  ２  ｓｅｑｓ  ＧＵＲＡ＿１３６７、ＧＵＲＡ＿２７３２）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ８９０３（ＣＳＡＣ＿１１８３）、Ｐｙｒａｍｉｄｏｂａｃｔｅｒ  ｐｉｓｃｏｌｅｎｓ  Ｗ５４５５（ＨＭＰＲＥＦ７２１５＿００７４）、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｂｏｒｇｐｅｔｅｒｓｅｎｉｉ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｈａｒｄｊｏ−ｂｏｖｉｓ  Ｌ５５０（ＬＢＬ＿０９１３）、Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘｕｓ  ｓｐ．ＲＳ−１（ＲＯＳＥＲＳ＿１１４５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｈｙｔｏｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＩＳＤｇ（ＣＰＨＹ＿３５５１）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＮＢＲＣ  １００５９９（ＢＢＲ４７＿０２６７０）、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ＡＴ１ｂ（ＥＡＴ１Ｂ＿１５９３）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ  ＵＣＣ１１８（ＬＳＬ＿１１４６）、Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ  ＰＨＥ／ＭＮ１−００（ＬＩ０１９０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  Ｂ６（ＳＭＩ＿１５５２）、Ｐｅｌｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃｕｍ  ＳＩ（ＰＴＨ＿０５３６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ｄ３９（ＳＰＤ＿１３９２）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｐｈｙｔｏｐｌａｓｍａ  ｍａｌｉ（ＡＴＰ＿００３１２）、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｓ  ａｕｒａｎｔｉａｃａ  Ｔ−２７（ＧＡＵ＿１３９４）、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｂａｃｕｌｕｍ  ｓｐ．Ｙ０４ＡＡＳ１（ＨＹ０４ＡＡＳ１＿０００６）、Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘｕｓ  ｃａｓｔｅｎｈｏｌｚｉｉ  ＤＳＭ  １３９４１（ＲＣＡＳ＿３９８６）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ  ｓｅｒｏｖａｒ  ６ｂ  ｓｔｒ．ＳＬＣＣ５３３４（ＬＷＥ２１３９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ  ＮＴ（ＮＴ０
１ＣＸ＿１１６２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＡＴＣＣ  ３６７（ＬＶＩＳ＿０６８４）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．Ｂ１４９０５（ＢＢ１４９０５＿０８６６８）、Ａｌｇｏｒｉｐｈａｇｕｓ  ｓｐ．ＰＲ１（ＡＬＰＲ１＿１６０５９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ＳＫ３６（ＳＳＡ＿０８０２）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ａｆｚｅｌｉｉ  ＰＫｏ  ２  ｓｅｑｓ  ＢＡＰＫＯ＿０００７、ＡＥＬ６９２４２．１）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  １１８４２（ＬＤＢ０６５１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ  ０５ＺＹＨ３３（ＳＳＵ０５＿１４７０）、Ｋｏｒｄｉａ  ａｌｇｉｃｉｄａ  ＯＴ−１（ＫＡＯＴ１＿１０５２１）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＢＡＬ３９（ＰＢＡＬ３９＿０３９４４）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＡＬＣ−１（ＦＢＡＬＣ１＿０４０７７）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＣＣＹ０１１０（ＣＹ０１１０＿３０６３３）、Ｐｌｅｓｉｏｃｙｓｔｉｓ  ｐａｃｉｆｉｃａ  ＳＩＲ−１（ＰＰＳＩＲ１＿１０１４０）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｌｙｔｉｃｕｍ  Ｈ１０（ＣＣＥＬ＿１２０１）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７４２５（ＣＹＡＮ７４２５＿４７０１）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｒｎｏｓｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｃａｒｎｏｓｕｓ  ＴＭ３００（ＳＣＡ＿１６６５）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｓｅｕｄｏｆｉｒｍｕｓ  ＯＦ４（ＹＢＢＰ）、Ｌｅｅｕｗｅｎｈｏｅｋｉｅｌｌａ  ｂｌａｎｄｅｎｓｉｓ  ＭＥＤ２１７（ＭＥＤ２１７＿０４３５２）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｌｏｖｌｅｙｉ  ＳＺ  ２  ｓｅｑｓ  ＧＬＯＶ＿３０５５、ＧＬＯＶ＿２５２４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  ｓｕｂｓｐ．ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ（ＳＥＺ＿１２１３）、Ｔｈｅｒｍｏｓｉｎｕｓ  ｃａｒｂｏｘｙｄｉｖｏｒａｎｓ  Ｎｏｒ１（ＴＣＡＲＤＲＡＦＴ＿１０４５）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｂｅｍｉｄｊｉｅｎｓｉｓ  Ｂｅｍ（ＧＢＥＭ＿０８９５）、Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．Ｆｗ１０９−５（ＡＮＡＥ１０９＿２３３６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ  ＤＰＣ  ４５７１（ＬＨＶ＿０７５７）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ｍ３−１３（ＢＭ３−１＿０１０１０００１０８５１）、Ｇｒａｍｅｌｌａ  ｆｏｒｓｅｔｉｉ  ＫＴ０８０３（ＧＦＯ＿０４２８）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｂｅｕｍ  ＡＴＣＣ  ２９１７４（ＲＵＭＯＢＥ＿０３５９７）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｏｒｑｕｅｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５６（ＲＵＭＴＯＲ＿００８７０）、Ｄｏｒｅａ  ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５５（ＤＯＲＦＯＲ＿００２０４）、Ｄｏｒｅａ  ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ  ＤＳＭ  １３８１４（ＤＯＲＬＯＮ＿０１７４４）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ  ＡＴＣＣ  ２７５６０（ＥＵＢＶＥＮ＿０１０８０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｐｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ  ２９０９８（ＤＥＳＰＩＧ＿０１５９２）、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ  ｍｉｃｒａ  ＡＴＣＣ  ３３２７０（ＰＥＰＭＩＣ＿０１３１２）、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉ���ｒａｃｔｏｒ  ｃａｐｉｌｌｏｓｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９７９９（ＢＡＣＣＡＰ＿０１９５０）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｃｉｎｄｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ３５７０４（ＣＬＯＳＣＩ＿０２３８９）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｌｌｉｉ  ＤＳＭ  ３３５３（ＥＵＢＨＡＬ＿０１２２８）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｎａｖｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９１４９（ＲＵＭＧＮＡ＿０３５３７）、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ  ｖａｒｉａｂｉｌｅ  ＤＳＭ  １５１７６（ＳＵＢＶＡＲ＿０５１７７）、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｕｔａｃｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５９（ＣＯＰＥＵＴ＿０１４９９）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ８４８３（ＢＡＣＯＶＡ＿０３４８０）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｒｄａｅ  ＡＴＣＣ  ４３１８４（ＰＡＲＭＥＲ＿０３４３４）、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ  Ａ２−１６５（ＦＡＥＰＲＡＡ２１６５＿０１９５４）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．Ｌ２−５０（ＣＬＯＬ２５０＿００３４１）、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｃａｃｃａｅ  ＤＳＭ  １４６６２（ＡＮＡＣＡＣ＿００２１９）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｃｃａｅ  ＡＴＣＣ  ４３１８５（ＢＡＣＣＡＣ＿０３２２５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−６１３（ＣＬＯＢＯＬ＿０４７５９）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｄｕｔｔｏｎｉｉ  Ｌｙ（ＢＤＵ＿１４）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ８８０１（ＰＣＣ８８０１＿０１２７）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ  ＭＧ１３６３（ＬＬＭＧ＿０４４８）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ＮＧ８０−２（ＧＴＮＧ＿０１４９）、Ｅｐｕｌｏｐｉｓｃｉｕｍ  ｓｐ．Ｎ．ｔ．ｍｏｒｐｈｏｔｙｐｅ  Ｂ（ＥＰＵＬＯ＿０１０１００００３８３９）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｒｖｉｅａｅ  Ｌｇ２（ＬＣＧＬ＿０３０４）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ  ＤＳＭ  ７５３（ＣＬＯＬＥＰ＿０３０９７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｉｒｏｆｏｒｍｅ  ＤＳＭ  １５５２（ＣＬＯＳＰＩ＿０１６０８）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｏｌｉｃｈｕｍ  ＤＳＭ  ３９９１（ＥＵＢＤＯＬ＿００１８８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｋｌｕｙｖｅｒｉ  ＤＳＭ  ５５５（ＣＫＬ＿０３１３）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３２７７（ＰＧＮ＿０５２３）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ８４８２（ＢＶＵ＿０５１８）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ８５０３（ＢＤＩ＿３３６８）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓ  Ｃ８０（ＨＭＰＲＥＦ０７９８＿０１９６８）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ  Ｃ８７（ＨＭＰＲＥＦ０７８６＿０２３７３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．Ｃ１５０（ＨＭＰＲＥＦ０８４８＿００４２３）、Ｓｕｌｆｕｒｉｈｙｄｒｏｇｅｎｉｂｉｕｍ  ｓｐ．ＹＯ３ＡＯＰ１（ＳＹＯ３ＡＯＰ１＿０１１０）、Ｄｅｓｕｌｆａｔｉｂａｃｉｌｌｕｍ  ａｌｋｅｎｉｖｏｒａｎｓ  ＡＫ−０１（ＤＡＬＫ＿０３９７）、Ｂａ��ｉｌｌｕｓ  ｓｅｌｅｎｉｔｉｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＭＬＳ１０（ＢＳＥＬ＿０３７２）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＡＴＣＣ  ５１１４２（ＣＣＥ＿１３５０）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｅｎｓｅｎｉｉ  １１５３（ＬＢＪＧ＿０１６４５）、Ａｃｈｏｌｅｐｌａｓｍａ  ｌａｉｄｌａｗｉｉ  ＰＧ−８Ａ（ＡＣＬ＿１３６８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｈｕｉｌｅｎｓｉｓ  ｍ４−４（ＢＣＯＡＭ＿０１０１００００１１２０）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．Ｍ１８  ２  ｓｅｑｓ  ＧＭ１８＿０７９２、ＧＭ１８＿２５１６）、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ  Ｃ３−４１（ＢＳＰＨ＿４５６８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ＮＣＴＣ  ２９１６（ＣＢＮ＿３５０６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｃ  ｓｔｒ．Ｅｋｌｕｎｄ（ＣＢＣ＿Ａ１５７５）、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｐｕｔｒｅｄｉｎｉｓ  ＤＳＭ  １７２１６（ＡＬＩＰＵＴ＿００１９０）、Ａｎａｅｒｏｆｕｓｔｉｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｈｏｍｉｎｉｓ  ＤＳＭ  １７２４４（ＡＮＡＳＴＥ＿０１５３９）、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ  ＤＳＭ  １７２４１（ＡＮＡＣＯＬ＿０２７０６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂａｒｔｌｅｔｔｉｉ  ＤＳＭ  １６７９５（ＣＬＯＢＡＲ＿００７５９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ  ＤＳＭ  １４０２（ＣＬＯＲＡＭ＿０１４８２）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｖａｌａｉｓｉａｎａ  ＶＳ１１６（ＢＶＡＶＳ１１６＿０００７）、Ｓｏｒａｎｇｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ  Ｓｏ  ｃｅ  ５６（ＳＣＥ７６２３）、Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＮＩＥＳ−８４３（ＭＡＥ＿２５３９０）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ  ＡＴＣＣ  ４３１８３（ＢＡＣＳＴＥ＿０２６３４）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｍｏｅｂｏｐｈｉｌｕｓ  ａｓｉａｔｉｃｕｓ  ５ａ２（ＡＡＳＩ＿０６５２）、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｂｉｆｌｅｘａ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｐａｔｏｃ  ｓｔｒａｉｎ  Ｐａｔｏｃ  １（Ｐａｒｉｓ）（ＬＥＰＢＩ＿Ｉ０７３５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．７＿２＿４３ＦＡＡ（ＣＳＢＧ＿００１０１）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．３＿１＿ｓｙｎ３（ＨＭＰＲＥＦ０３２６＿０２２５４）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．５＿１＿３９ＢＦＡＡ（ＲＳＡＧ＿０２１３５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １＿７＿４７ＦＡＡ（ＣＢＦＧ＿００３４７）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ３＿１＿１２（ＢＦＡＧ＿０２５７８）、Ｎａｔｒａｎａｅｒｏｂｉｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＪＷ／ＮＭ−ＷＮ−ＬＦ（ＮＴＨＥＲ＿０２４０）、Ｍａｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｅｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＪＣＳＣ５４０２（ＭＣＣＬ＿０３２１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｏｒｄｏｎｉｉ  ｓｔｒ．Ｃｈａｌｌｉｓ  ｓｕｂｓｔｒ．ＣＨ１（ＳＧＯ＿０８８７）、Ｄｅｔｈｉｏｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｐｅｐｔｉｄｏｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  １１００２（ＤＰＥＰ＿２０６２）、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．２９＿１（ＨＭＰＲＥＦ９４８８＿０３４４８）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｃｏｌａ  ＤＳＭ  １７１３６（ＢＡＣＣ��Ｐ＿０３６６５）、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｍｅｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５８（ＣＯＰＣＯＭ＿０２１７８）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＷＣＨ７０（ＧＷＣＨ７０＿０１５６）、非培養シロアリ第１群細菌系統型Ｒｓ−Ｄ１７（ＴＧＲＤ＿２０９）、Ｄｙａｄｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＤＳＭ  １８０５３（ＤＦＥＲ＿０２２４）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ  ＤＳＭ  １７３９３（ＢＡＣＩＮＴ＿００７００）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓ  ＡＴＣＣ  ２９１７６（ＲＵＭＬＡＣ＿０１２５７）、Ｂｌａｕｔｉａ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｔｒｏｐｈｉｃａ  ＤＳＭ  １０５０７（ＲＵＭＨＹＤ＿０１２１８）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｄｅｓｕｌｆｏｒｕｄｉｓ  ａｕｄａｘｖｉａｔｏｒ  ＭＰ１０４Ｃ（ＤＡＵＤ＿１９３２）、Ｍａｒｖｉｎｂｒｙａｎｔｉａ  ｆｏｒｍａｔｅｘｉｇｅｎｓ  ＤＳＭ  １４４６９（ＢＲＹＦＯＲ＿０７４１０）、Ｓｐｈａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＤＳＭ  ２０７４５（ＳＴＨＥ＿１６０１）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ  ＤＳＭ  ２００８（ＶＰＡＲ＿０２９２）、Ｍｅｔｈｙｌａｃｉｄｉｐｈｉｌｕｍ  ｉｎｆｅｒｎｏｒｕｍ  Ｖ４（ＭＩＮＦ＿１８９７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．Ｙ４１２ＭＣ１０（ＧＹＭＣ１０＿５７０１）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ  ＤＳＭ  １７５６５（ＢＡＣＦＩＮ＿０７７３２）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ  ＤＳＭ  ２０６９７（ＢＡＣＥＧＧ＿０３５６１）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｅｃｔｉｎｏｐｈｉｌｕｓ  ＡＴＣＣ  ４３２４３（ＢＡＣＰＥＣ＿０２９３６）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｌｅｂｅｉｕｓ  ＤＳＭ  １７１３５（ＢＡＣＰＬＥ＿００６９３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｈａｌｏｂｉｕｍ  ｒｅｔｂａｅｎｓｅ  ＤＳＭ  ５６９２（ＤＲＥＴ＿１７２５）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ａｃｅｔｏｘｉｄａｎｓ  ＤＳＭ  ７７１（ＤＴＯＸ＿０６０４）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｈｅｐａｒｉｎｕｓ  ＤＳＭ  ２３６６（ＰＨＥＰ＿３６６４）、Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａ  ｐｉｎｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  ２５８８（ＣＰＩＮ＿５４６
６）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＭＳ０２４−２Ａ（ＦＬＡＶ２ＡＤＲＡＦＴ＿００９０）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＭＳ０２４−３Ｃ（ＦＬＡＶ３ＣＤＲＡＦＴ＿０８５１）、Ｍｏｏｒｅａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ  ３Ｌ（ＬＹＮＧＢＭ３Ｌ＿１４４００）、Ａｎｏｘｙｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｉｔｈｅｒｍｕｓ  ＷＫ１（ＡＦＬＶ＿０１４９）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＰＧ１８（ＭＢＩＯ＿０４７４）、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒ  ｆｌａｖｕｓ  Ｅｌｌｉｎ４２８（ＣＦＥ４２８ＤＲＡＦＴ＿３０３１）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７８２２（ＣＹＡＮ７８２２＿１１５２）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｉｅｌｍａｎｉｉ  Ａ１４Ｓ（ＢＳＰＡ１４Ｓ＿０００９）、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｄｅｓｔｉｃａｌｄｕｍ  Ｉｃｅ１（ＨＭ１＿１５２２）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ａｑｕａｔｉｃｕｓ  Ｙ５１ＭＣ２３（ＴＡＱＤＲＡＦＴ＿３９３８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｔｉｃｋｌａｎｄｉｉ  ＤＳＭ  ５１９（ＣＬＯＳＴ＿０４８４）、Ｔｅｐｉｄａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．Ｒｅ１（ＴＥＰＲＥ１＿０３２３）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｒａｎｏｎｉｓ  ＤＳＭ  １３２７５（ＣＬＯＨＩＲ＿００００３）、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ  ｍｕｌｔａｃｉｄａ  ＤＳＭ  ２０５４４（ＭＩＴＳＭＵＬ＿０３４７９）、Ｈａｌｉａｎｇｉｕｍ  ｏｃｈｒａｃｅｕｍ  ＤＳＭ  １４３６５（ＨＯＣＨ＿３５５０）、Ｓｐｉｒｏｓｏｍａ  ｌｉｎｇｕａｌｅ  ＤＳＭ  ７４（ＳＬＩＮ＿２６７３）、未同定の真正細菌ＳＣＢ４９（ＳＣＢ４９＿０３６７９）、Ａｃｅｔｉｖｉｂｒｉｏ  ｃｅｌｌｕｌｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＣＤ２（ＡＣＥＬＣ＿０２０１０００１３８４５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｃｈｎｅｒｉ  ＮＲＲＬ  Ｂ−３０９２９（ＬＢＵＣ＿１２９９）、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｃｒｏｓｓｏｔｕｓ  ＤＳＭ  ２８７６（ＢＵＴＹＶＩＢ＿０２０５６）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｚｏｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｉｃｈｏｎｙｍｐｈａｅ  ｇｅｎｏｍｏｖａｒ．ＣＦＰ２（ＣＦＰＧ＿０６６）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｃｒｏｃｏｄｙｌｉ  ＭＰ１４５（ＭＣＲＯ＿０３８５）、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａ  ＣＳ−３２８（ＡＭＡＸＤＲＡＦＴ＿４１８４）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５０（ＥＵＢＥＬＩ＿０１６２６）、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ  Ｂ３１６（ＢＰＲ＿Ｉ２５８７）、Ｃｈｌｏｒｏｈｅｒｐｅｔｏｎ  ｔｈａｌａｓｓｉｕｍ  ＡＴＣＣ  ３５１１０（ＣＴＨＡ＿１３４０）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｏｒｍｅ  ＤＳＭ  ３９８９（ＥＵＢＩＦＯＲ＿０１７９４）、Ｒｈｏｄｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ＤＳＭ  ４２５２（ＲＭＡＲ＿０１４６）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｉｓｓｅｔｔｉｉ  ＤＮ１２７（ＢＢＩＤＮ１２７＿０００８）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ  ＤＳＭ  ７２７１（ＣＯＣＨ＿２１０７）、Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ  ＤＳＭ  ４４６（ＡＡＣＩ＿２６７２）、Ｃａ��ｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｂｅｓｃｉｉ  ＤＳＭ  ６７２５（ＡＴＨＥ＿０３６１）、Ｄｅｎｉｔｒｏｖｉｂｒｉｏ  ａｃｅｔｉｐｈｉｌｕｓ  ＤＳＭ  １２８０９（ＤＡＣＥＴ＿１２９８）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ｓｕｂｓｐ．ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ｓｔｒ．ＡＴＣＣ  ２７７７４（ＤＤＥＳ＿１７１５）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ５１１７２（ＨＭＰＲＥＦ００７２＿１６４５）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｔｒａｄｉｕｓ  ＡＴＣＣ  ３５０９８（ＨＭＰＲＥＦ００７７＿０９０２）、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ  ｍａｇｎａ  ＡＴＣＣ  ５３５１６（ＨＭＰＲＥＦ０３９１＿１０３７７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｒｉ  ＤＳＭ  １６０４１（ＹＢＢＰ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｃｈｎｅｒｉ  ＡＴＣＣ  １１５７７（ＨＭＰＲＥＦ０４９７＿２７５２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｕｌｔｕｎｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １６０４７（ＨＭＰＲＥＦ０５４８＿０７４５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ４９５４０（ＨＭＰＲＥＦ０５４９＿０７６６）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｇｒａｙｉ  ＤＳＭ  ２０６０１（ＨＭＰＲＥＦ０５５６＿１１６５２）、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｉｒｉｔｉｖｏｒｕｍ  ＡＴＣＣ  ３３８６１（ＨＭＰＲＥＦ０７６６＿１１７８７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  Ｍ２３８６４：Ｗ１（ＨＭＰＲＥＦ０７９３＿００９２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉｎｕｓ  ＡＴＣＣ  ９８１２（ＨＭＰＲＥＦ０８１９＿０８１２）、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｂａｃｕｌａｔｕｍ  ＤＳＭ  ４０２８（ＤＢＡＣ＿０２５５）、Ｔｈｅｒｍａｎａｅｒｏｖｉｂｒｉｏ  ａｃｉｄａｍｉｎｏｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  ６５８９（ＴＡＣＩ＿０８３７）、Ｔｈｅｒｍｏｂａｃｕｌｕｍ  ｔｅｒｒｅｎｕｍ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−７９８（ＴＴＥＲ＿１８１７）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ  ＤＳＭ  ２０５４８（ＡＰＲＥ＿０３７０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｓａｌｅｘｉｇｅｎｓ  ＤＳＭ  ２６３８（ＤＥＳＡＬ＿１７９５）、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｍｕｒｄｏｃｈｉｉ  ＤＳＭ  １２５６３（ＢＭＵＲ＿２１８６）、Ｍｅｉｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｓｉｌｖａｎｕｓ  ＤＳＭ  ９９４６（ＭＥＳＩＬ＿０１６１）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ  Ｒｏｃｋ４−１８（ＢＣＥＲＥ００２４＿１４１０）、Ｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｅｒｍｏｐｓｉｓ  ｒａｃｉｂｏｒｓｋｉｉ  ＣＳ−５０５（ＣＲＣ＿０１９２１）、Ｒａｐｈｉｄｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｏｏｋｉｉ  Ｄ９（ＣＲＤ＿０１１８８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｉｄｉｖｏｒａｎｓ  Ｐ７  ２  ｓｅｑｓ  ＣＬＣＡＲ＿００１６、ＣＣＡＲＢＤＲＡＦＴ＿４２６６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｅ１  ｓｔｒ．ＢｏＮＴ  Ｅ  Ｂｅｌｕｇａ（ＣＬＯ＿３４９０）、Ｂｌａｕｔｉａ  ｈａｎｓｅｎｉｉ  ＤＳＭ  ２０５８３（ＢＬＡＨＡＮ＿０７１５５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｐｒｉ  ＤＳＭ  １８２０５（ＰＲＥＶＣＯＰ＿０４８６７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔｏｓｕｍ  ＤＳＭ  ５４７６（ＣＬＯＳＴＭＥＴＨ＿０００８４）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ  ＢＬ２３（ＬＣＡＢＬ＿１１８００）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ  ＱＭ  Ｂ１５５１（ＢＭＱ＿０１９５）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｒｉｍｉｔｉａ  ＺＡＳ−２（ＴＲＥＰＲ＿１９３６）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ａｚｏｔｏｎｕｔｒｉｃｉｕｍ  ＺＡＳ−９（ＴＲＥＡＺ＿０１４７）、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ  ＤＳＭ  １２０４２（ＨＯＬＤＥＦＩＬＩ＿０３８１０）、Ｆｉｌｉｆａｃｔｏｒ  ａｌｏｃｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５８９６（ＨＭＰＲＥＦ０３８９＿００３６６）、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｓａｎｓ  ＡＴＣＣ  １０３７９（ＧＥＭＨＡ０００１＿０９１２）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐｕｔｉｇｅｎａ  ＡＴＣＣ  ３５１８５（ＳＥＬＳＰ＿１６１０）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｄｉｓｐａｒ  ＡＴＣＣ  １７７４８（ＶＥＩＤＩＳＯＬ＿０１８４５）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｅｓｅｒｔｉ  ＶＣＤ１１５（ＤＥＩＤＥ＿１９７００）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ  ＤＳＭ  １８２２８（ＢＡＣＣＯＰＲＯ＿００１５９）、Ｎｏｓｔｏｃ  ａｚｏｌｌａｅ  ０７０８（ＡＡＺＯ＿４７３５）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ５＿２＿５４ＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ０８６３＿０２２７３）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｄ１６（ＨＭＰＲＥＦ０８６６＿０１０６１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ  ＪＣＶＩＨＭＰ０１０（ＨＭＰＲＥＦ０６４８＿０３３８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ  ＡＴＣＣ  ２５８４５（ＨＭＰＲＥＦ０６５９＿Ａ６２１２）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５４０６（ＰＯＲＥＮ０００１＿０２５１）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｐｕｔｉｇｅｎａ  ＡＴＣＣ  ３３６１２（ＣＡＰＳＰ０００１＿０７２７）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３６２４（ＣＡＰＧＩ０００１＿１９３６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｙｌｅｍｏｎａｅ  ＤＳＭ  １５０５３（ＣＬＯＨＹＬＥＭ＿０４６３１）、Ｔｈｅｒｍｏｓｅｄｉｍｉｎｉｂａｃｔｅｒ  ｏｃｅａｎｉ  ＤＳＭ  １６６４６（ＴＯＣＥ＿１９７０）、Ｄｅｔｈｉｏｂａｃｔｅｒ  ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ＡＨＴ  １（ＤＥＡＬＤＲＡＦＴ＿０２３１）、Ｄｅｓｕｌｆｏｎａｔｒｏｎｏｓｐｉｒａ  ｔｈｉｏｄｉｓｍｕｔａｎｓ  ＡＳＯ３−１（ＤＴＨＩＯ＿ＰＤ２８０６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．Ｄ５（ＨＭＰＲＥＦ０２４０＿０３７８０）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｌｉｓ  ＤＳＭ  ７４５４（ＡＮＨＹＤＲＯ＿０１１４４）、Ｋｙｒｐｉｄｉａ  ｔｕｓｃｉａｅ  ＤＳＭ  ２９１２（ＢＴＵＳ＿０１９６）、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｓａｎｓ  Ｍ３４１（ＨＭＰＲＥＦ０４２８＿０１４２９）、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ  Ｍ４２４（ＨＭＰＲＥＦ０４３２＿０１３４６）、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  Ｍ３２５（ＨＭＰＲＥＦ０４３３＿０１２２５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒｉｓ  Ｃ７３５（ＨＭＰＲＥＦ０６６５＿０１７４１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．Ｍ１４３（ＨＭＰＲＥＦ０８５０＿００１０９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．Ｍ３３４（ＨＭＰＲＥＦ０８５１＿０１６５２）、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ  ３＿１＿６（ＨＭＰＲＥＦ０１７９＿００８９９）、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ  ＷＡ１（ＢＨＷＡ１＿０１１６７）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ  ＥＧ２（ＥＧＢＧ＿００８２０）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ  ＥＣ２０（ＥＣＢＧ＿００８２７）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  Ｃ６８（ＥＦＸＧ＿０１６６５）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｕｓ  ａｃｉｄｉｔｒｏｐｈｉｃｕｓ  ＳＢ（ＳＹＮ＿０２７６２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ  ＧＧ  ２  ｓｅｑｓ  ＯＳＳＧ、ＬＲＨＭ＿０９３７）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ  ＲｙＣ−ＭＲ９５（ＡＣＩＮ＿２０６９）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｅ  ＨＲＣ／５８１（ＭＣＪ＿００２９４０）、Ｈａｌａｎａｅｒｏｂｉｕｍ  ｐｒａｅｖａｌｅｎｓ  ＤＳＭ  ２２２８（ＨＰＲＡＥ＿１６４７）、Ａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｌｏｍｂｉｅｎｓｅ  ＤＳＭ  １２２６１（ＡＭＩＣＯ＿０７３７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｖｏｒａｎｓ  ７４３Ｂ（ＣＬＯＣＥＬ＿３６７８）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｍａｇｎｅｔｉｃｕｓ  ＲＳ−１（ＤＭＲ＿２５７２０）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｓｍａｒａｇｄｉｎａｅ  ＤＳＭ  １１２９３（ＳＰＩＲＳ＿１６４７）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ２７４  ｓｔｒ．Ｆ００５８（ＨＭＰＲＥＦ０１５６＿０１８２６）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １０７  ｓｔｒ．Ｆ０１６７（ＨＭＰＲＥＦ０４９１＿０１２３８）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏｌｅｏｈｏｍｉｎｉｓ  １０１−４−ＣＨＮ（ＨＭＰＲＥＦ０５０１＿０１０９４）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｅｎｓｅｎｉｉ  ２７−２−ＣＨＮ（ＨＭＰＲＥＦ０５２５＿００６１６）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｅ  Ｄ１７（ＨＭＰＲＥＦ０６４
９＿０２０４３）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ２９９  ｓｔｒ．Ｆ００３９（ＨＭＰＲＥＦ０６６９＿０１０４１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３１７  ｓｔｒ．Ｆ０１０８（ＨＭＰＲＥＦ０６７０＿０２５５０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｂｕｌｂｕｓ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２０３２  ２  ｓｅｑｓ  ＤＥＳＰＲ＿２５０３、ＤＥＳＰＲ＿１０５３）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ  ＤＳＭ  ５７１（ＴＴＨＥ＿０４８４）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｉｔａｌｉｃｕｓ  Ａｂ９（ＴＨＩＴ＿１９２１）、Ｔｈｅｒｍｏｖｉｒｇａ  ｌｉｅｎｉｉ  ＤＳＭ  １７２９１（ＴＬＩＥ＿０７５９）、Ａｍｉｎｏｍｏｎａｓ  ｐａｕｃｉｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  １２２６０（ＡＰＡＵ＿１２７４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ＳＫ３２１（ＳＭＳＫ３２１＿０１２７）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ＳＫ５９７（ＳＭＳＫ５９７＿０４１７）、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ  Ａ２−１８３（ＲＨＯＭ＿１２４０５）、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｎｕｓ  Ｆ０２６８（ＨＭＰＲＥＦ６１２３＿０８８７）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｅｒｇｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １７３６１（ＨＭＰＲＥＦ０６４５＿２７０１）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｎｏｘｉａ  ＡＴＣＣ  ４３５４１（ＹＢＢＰ）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｐａｒａｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＴＣＣ  ３３３１３（ＨＭＰＲＥＦ０８７７＿００１１）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  １１６６４（ＨＭＰＲＥＦ０４９３＿１０１７）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐ．Ｄ２０（ＨＭＰＲＥＦ０９６９＿０２０８７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｐｙｒｏｓｏｌｖｅｎｓ  ＤＳＭ  ２７８２（ＣＰＡＰ＿３９６８）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｖｉｂｒｉｏ  ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ＡＨＴ２（ＤＡＡＨＴ２＿０４４５）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＤＳＭ  ２０７３１（ＡＣＦＥＲ＿０６０１）、Ａｂｉｏｔｒｏｐｈｉａ  ｄｅｆｅｃｔｉｖａ  ＡＴＣＣ  ４９１７６（ＧＣＷＵ０００１８２＿０００６３）、Ａｎａｅｒｏｂａｃｕｌｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｉｆｏｒｍａｎｓ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１８５０（ＨＭＰＲＥＦ１７０５＿０１１１５）、Ｃａｔｏｎｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉ  ＡＴＣＣ  ５１２７１（ＧＣＷＵ０００２８２＿００６２９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｄ  ｓｔｒ．１８７３（ＣＬＧ＿Ｂ１８５９）、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｉｎｖｉｓｕｓ  ＤＳＭ  １５４７０（ＧＣＷＵ０００３２１＿０１９０６）、Ｆｉｂｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｃｃｉｎｏｇｅｎｅｓ  ｓｕｂｓｐ．ｓｕｃｃｉｎｏｇｅｎｅｓ  Ｓ８５  ２  ｓｅｑｓ  ＦＳＵ＿００２８、ＦＩＳＵＣ＿２７７６）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｆｒｕｃｔｏｓｏｖｏｒａｎｓ  ＪＪ（ＤＥＳＦＲＤＲＡＦＴ＿２８７９）、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｔｏｍａｔｉｓ  ＤＳＭ  １７６７８（ＨＭＰＲＥＦ０６３４＿０７２７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｗａｒｎｅｒｉ  Ｌ３７６０３（ＳＴＡＷＡ０００１＿００９４）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍ���  ｖｉｎｃｅｎｔｉｉ  ＡＴＣＣ  ３５５８０（ＴＲＥＶＩ０００１＿１２８９）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｕｅｎｏｎｉｓ  ６０−３（ＰＯＲＵＥ０００１＿０１９９）、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ  ６５３−Ｌ（ＨＭＰＲＥＦ０６３１＿１２２８）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｌａｃｒｉｍａｌｉｓ  ３１５−Ｂ（ＨＭＰＲＥＦ０６２８＿０７６２）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｐｈｙｔｏｐｌａｓｍａ  ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｅ（ＰＡ００９０）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ  ｓｔｒ．ＣＣＭＰ１９８６（ＰＭＭ１０９１）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ７８０５（ＷＨ７８０５＿０４４４１）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）  ｓｔｒ．ＢＰＬＡＮ（ＢＰＬＡＮ＿５３４）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｏｂｓｉｄｉａｎｓｉｓ  ＯＢ４７（ＣＯＢ４７＿０３２５）、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ０７８  ｓｔｒ．Ｆ０２６２（ＧＣＷＵ０００３４１＿０１３６５）、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｂａｃｔｅｒ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＴＫ−６  ２  ｓｅｑｓ  ＡＤＯ４６０３４．１、ＨＴＨ＿１６６５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ  ＷＭ１（ＣＬＯＳＡ＿１２４８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ４７２  ｓｔｒ．Ｆ０２９５（ＨＭＰＲＥＦ６７４５＿１６１７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ７８６  ｓｔｒ．Ｄ１４（ＰＯＴＧ＿０３８２２）、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｉｎｕｌｉｎｉｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  １６８４１  ２  ｓｅｑｓ  ＲＯＳＥＩＮＡ２１９４＿０２６１４、ＲＯＳＥＩＮＡ２１９４＿０２６１３）、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ  ＡＴＣＣ  ７００６３３（ＨＭＰＲＥＦ０４４６＿０１３８１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｔａｎｎｅｒａｅ  ＡＴＣＣ  ５１２５９（ＧＣＷＵ０００３２５＿０２８４４）、Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈｉａ  ｓａｔｅｌｌｅｓ  ＤＳＭ  １４６００（ＧＣＷＵ０００３４２＿０１７２２）、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｃｃｉｎａｔｕｔｅｎｓ  ＹＩＴ  １２０６７（ＨＭＰＲＥＦ９４４３＿０１５２２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  Ｅ４  ｓｔｒ．ＢｏＮＴ  Ｅ  ＢＬ５２６２（ＣＬＰ＿３９８０）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌｉｓ  １０８（ＣＡＬＨＹ＿２２８７）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｋｒｉｓｔｊａｎｓｓｏｎｉｉ  １７７Ｒ１Ｂ（ＣＡＬＫＲ＿０３１４）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｏｗｅｎｓｅｎｓｉｓ  ＯＬ（ＣＡＬＯＷ＿０２２８）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｏｌｖｅｎｓ  ６（ＥＵＢＣＥＤＲＡＦＴ＿１１５０）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｉｕｓ  Ｃ５６−ＹＳ９３（ＧＥＯＴＨ＿０１７５）、Ｔｈｅｒｍｉｎｃｏｌａ  ｐｏｔｅｎｓ  ＪＲ（ＴＨＥＲＪＲ＿０３７６）、Ｎｏｓｔｏｃ  ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍｅ  ＰＣＣ  ７３１０２（ＮＰＵＮ＿Ｆ５９９０）���Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ  ａｄｉａｃｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ４９１７５（ＹＢＢＰ）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｅｇｇｅｉ  ＡＴＣＣ  ４３５３１（ＨＭＰＲＥＦ０９０８＿１３６６）、Ｔｈｅｒｍｏｃｒｉｎｉｓ  ａｌｂｕｓ  ＤＳＭ  １４４８４（ＴＨＡＬ＿０２３４）、Ｄｅｆｅｒｒｉｂａｃｔｅｒ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ＳＳＭ１（ＤＥＦＤＳ＿１０３１）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌａｖｅｆａｃｉｅｎｓ  ＦＤ−１（ＲＦＬＡＦ＿０１０１０００１２４４４）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ＮＤ１３２（ＤＮＤ１３２＿０８７７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｎｔｏｃｅｌｌｕｍ  ＤＳＭ  ５４２７（ＣＬＯＬＥ＿３３７０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ａｅｓｐｏｅｅｎｓｉｓ  Ａｓｐｏ−２（ＤＡＥＳ＿１２５７）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｌｉｐｏｃａｌｉｄｕｓ  ＤＳＭ  １２６８０（ＳＬＩＰ＿２１３９）、Ｍａｒｉｖｉｒｇａ  ｔｒａｃｔｕｏｓａ  ＤＳＭ  ４１２６（ＦＴＲＡＣ＿３７２０）、Ｄｅｓｕｌｆａｒｃｕｌｕｓ  ｂａａｒｓｉｉ  ＤＳＭ  ２０７５（ＤＥＢＡ＿０７６４）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９３１１（ＳＹＮＣ＿１０３０）、Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｍａｒｉａｎｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １２８８５（ＴＭＡＲ＿０２３６）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．ＦＷ１０１２Ｂ（ＤＦＷ１０１＿０４８０）、Ｊｏｎｑｕｅｔｅｌｌａ  ａｎｔｈｒｏｐｉ  Ｅ３＿３３  Ｅ１（ＧＣＷＵ０００２４６＿０１５２３）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｂｏｔｕｌｕｓ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ８２７１（ＳＧＬＹ＿０４８３）、Ｔｈｅｒｍｏｖｉｂｒｉｏ  ａｍｍｏｎｉｆｉｃａｎｓ  ＨＢ−１（ＴＨＥＡＭ＿０８９２）、Ｔｒｕｅｐｅｒａ  ｒａｄｉｏｖｉｃｔｒｉｘ  ＤＳＭ  １７０９３（ＴＲＡＤ＿１７０４）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２５２２（ＢＣＥＬＬ＿０１７０）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｖｅｒｏｒａｌｉｓ  Ｆ０３１９（ＨＭＰＲＥＦ０９７３＿０２９４７）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ  ｓｔｒ．Ｆｕｊｉｓａｗａ（ＥＲＨ＿０１１５）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ  Ｓ５（ＳＥＬＩＮ＿２３２６）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７４２４（ＰＣＣ７４２４＿０８４３）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ５１１７０（ＹＢＢＰ）、Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ  ＡＴＣＣ  １１５６３（ＹＢＢＰ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５０３７  ２  ｓｅｑｓ  ＨＭＰＲＥＦ８５７９＿１６８２、ＳＭＳＫ２３＿１１１５）、Ｚｕｎｏｎｇｗａｎｇｉａ  ｐｒｏｆｕｎｄａ  ＳＭ−Ａ８７（ＺＰＲ＿０９７８）、Ｈａｌａｎａｅｒｏｂｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｉｆｏｒｍａｎｓ（ＨＡＬＳＡ＿１８８２）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｘｙｌａｎｉｓｏｌｖｅｎｓ  ＸＢ１Ａ（ＢＸＹ＿２９６５０）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｏｒｑｕｅｓ  Ｌ２−１４（ＲＴＯ＿１６４９０）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｂｅｕｍ  Ａ２−１６２（ＣＫ５＿３３６００）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｅｃｔａｌｅ  ＤＳＭ  １７６２９（ＥＵＲ＿２４９１０）、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ  ＳＬ３／３（ＦＰＲ＿２７６３０）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＳＲ１／５（ＣＫ１＿３９３３０）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３＿１＿５７ＦＡＡ＿ＣＴ１（ＨＭＰＲＥＦ０９９４＿０１４９０）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ９＿１＿４３ＢＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ０９８７＿０１５９１）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １＿４＿５６ＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ０９８８＿０１８０６）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３＿１＿５３（ＨＭＰＲＥＦ０９８３＿０１３２８）、Ｅｔｈａｎｏｌｉｇｅｎｅｎｓ  ｈａｒｂｉｎｅｎｓｅ  ＹＵＡＮ−３（ＥＴＨＨＡ＿１６０５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ  ＡＴＣＣ  ２７９５７（ＳＤＤ２７９５７＿０６２１５）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ  ＤＳＭ  ６１９２（ＳＴＨＥＲＭ＿Ｃ１８３７０）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．２＿Ａ＿５７＿ＣＴ２（ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０５４４９）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｌａｕｓｉｉ  ＫＳＭ−Ｋ１６（ＡＢＣ０２４１）、Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆａｔａｔｏｒ  ｉｎｄｉｃｕｓ  ＤＳＭ  １５２８６（ＴＨＥＩＮ＿００７６）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓａｌａｎｉｔｒｏｎｉｓ  ＤＳＭ  １８１７０（ＢＡＣＳＡ＿１４８６）、Ｏｃｅａｎｉｔｈｅｒｍｕｓ  ｐｒｏｆｕｎｄｕｓ  ＤＳＭ  １４９７７（ＯＣＥＰＲ＿２１７８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｔｉｍｏｎｅｎｓｉｓ  ＣＲＩＳ  ５Ｃ−Ｂ１（ＨＭＰＲＥＦ９０１９＿２０２８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５３１０（ＨＭＰＲＥＦ０６５０＿０６７５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｍｎｉｉ  ＣＲＩＳ  ２１Ａ−Ａ（ＨＭＰＲＥＦ９０１８＿０３６５）、Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ  ｅｘｔｒｕｃｔａ  Ｗ１２１９（ＨＭＰＲＥＦ９０１３＿００７８）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｓｕｉｓ  ＤＳＭ  １８０１１（ＢＣＯＰ＿０５５８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｕｌｔｉｓａ
ｃｃｈａｒｉｖｏｒａｘ  ＤＳＭ  １７１２８（ＰＲＥＭＵ＿０８３９）、Ｃｅｌｌｕｌｏｐｈａｇａ  ａｌｇｉｃｏｌａ  ＤＳＭ  １４２３７（ＣＥＬＡＬ＿０４８３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ５７０１（ＷＨ５７０１＿１０３６０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ａｆｒｉｃａｎｕｓ  ｓｔｒ．Ｗａｌｖｉｓ  Ｂａｙ（ＤＥＳＡＦ＿３２８３）、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ  ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ  Ｓｊｍ１８−２０（ＯＢＶ＿２３３４０）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＭＲＰ（ＤＥＩＰＲ＿０１３４）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｈｅｌｃｏｇｅｎｅｓ  Ｐ  ３６−１０８（ＢＡＣＨＥ＿０３６６）、Ｐａｌｕｄｉｂａｃｔｅｒ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃｉｇｅｎｅｓ  ＷＢ４（ＰＡＬＰＲ＿１９２３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ｎｉｇｒｉｆｉｃａｎｓ  ＤＳＭ  ５７４（ＤＥＳＮＩＤＲＡＦＴ＿２０９３）、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  ＮＩＥＳ−３９（ＢＡＩ８９４４２．１）、Ｍａｈｅｌｌａ  ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｉｓ  ５０−１  ＢＯＮ（ＭＡＨＡＵ＿１８４６）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｉｅｇｅｌｉｉ  Ｒｔ８．Ｂ１（ＴＨＥＷＩ＿２１９１）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌｂｕｓ  ７（ＲＵＭＡＬ＿２３４５）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ  ＨＫＵ０９−０１（ＳＬＧＤ＿００８６２）、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｇｅｎｏｍｏｓｐ．ｔｙｐｅ＿１  ｓｔｒ．２８Ｌ（ＨＭＰＲＥＦ０８８９＿１０９９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ  ｇｅｎｏｍｏｓｐ．ＢＶＡＢ３  ｓｔｒ．ＵＰＩＩ９−５（ＨＭＰＲＥＦ０８６８＿１４５３）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｌａｕｓｓｅｎｉｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−３４４（ＰＥＣＬ＿５７１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｕｌｏｒｕｍ  Ｆ０３９０（ＨＭＰＲＥＦ９４３１＿０１６７３）、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ＰＣ９０９（ＣＵＷ＿０３０５）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｅｅｌｉｇｅｒｉ  ＦＳＬ  Ｎ１−０６７（ＮＴ０３ＬＳ＿２４７３）、Ｓｏｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｏｒｅｉ  Ｆ０２０４（ＨＭＰＲＥＦ９４３０＿０１２４５）、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｍｉｃｒｏｎｕｃｉｆｏｒｍｉｓ  Ｆ０３５９（ＨＭＰＲＥＦ９４２９＿００９２９）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３２９  ｓｔｒ．Ｆ００８７  ２  ｓｅｑｓ  ＨＭＰＲＥＦ９０７４＿００８６７、ＨＭＰＲＥＦ９０７４＿０１０７８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ  Ｆ０２１１（ＨＭＰＲＥＦ０８１３＿００１５７）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｕｉｓ  ＫＩ３８０６（ＭＳＵＩ０４０４０）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ  ｓｔｒ．Ｆ（ＭＧＦ＿２７７１）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｃｏｐｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  ２１２１１（ＤＥＩＭＡ＿０６５１）、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２０７１２（ＯＤＯＳＰ＿０２３９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＣＥＣＴ  ５７１６（ＬＣ４０＿０２６５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｎｅｒｓ  ＡＢ−１（ＬＩＮＥＡ＿０１０１００００６０８９）、ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＵＣＹＮ−Ａ（ＵＣＹＮ＿０３１５０）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｎｆｒａｎｃｉｓｃｅｎｓｉｓ  ＴＭＷ  １．１３０４（ＹＢＢＰ）、Ｍｕｃｉｌａｇｉｎｉｂａｃｔｅｒ  ｐａｌｕｄｉｓ  ＤＳＭ  １８６０３（ＭＵＣＰＡ＿１２９６）、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｕｓｉｆｏｒｍｉｓ  ＺＣ１（ＢＦＺＣ１＿０３１４２）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖｏｒｔｅｘ  Ｖ４５３（ＰＶＯＲ＿３０８７８）、Ｗａｄｄｌｉａ  ｃｈｏｎｄｒｏｐｈｉｌａ  ＷＳＵ  ８６−１０４４（ＹＢＢＰ）、Ｆｌｅｘｉｓｔｉｐｅｓ  ｓｉｎｕｓａｒａｂｉｃｉ  ＤＳＭ  ４９４７（ＦＬＥＸＳＩ＿０９７１）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｕｒｄｌａｎｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＹＫ９（ＰＡＥＣＵＤＲＡＦＴ＿１８８８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｆ．ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ  Ｋ１０（ＣＬＳ＿０３２９０）、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｓｈａｈｉｉ  ＷＡＬ  ８３０１（ＡＬ１＿０２１９０）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｙｌｉｎｄｒｏｉｄｅｓ  Ｔ２−８７（ＥＣ１＿００２３０）、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｔｕｓ  ＧＤ／７（ＣＣ１＿３２４６０）、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ  Ｌ２−６（ＦＰ２＿０９９６０）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｌａｒｉｆｌａｖｕｍ  ＤＳＭ  １９７３２（ＣＬＯＣＬ＿２９８３）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｔｒｏｐｈａｅｕｓ  １９４２（ＢＡＴＲ１９４２＿１９５３０）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＦＨ（ＭＰＮＥ＿０２７７）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ２＿１＿４６ＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ９４７７＿０００５８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ  ＷＡＬ−１４１６３（ＨＭＰＲＥＦ９４７４＿０１２６７）、Ｄｙｓｇｏｎｏｍｏｎａｓ  ｇａｄｅｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２８６（ＨＭＰＲＥＦ９４５５＿０２７６４）、Ｄｙｓｇｏｎｏｍｏｎａｓ  ｍｏｓｓｉｉ  ＤＳＭ  ２２８３６（ＨＭＰＲＥＦ９４５６＿００４０１）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｓｃｏｔｏｄｕｃｔｕｓ  ＳＡ−０１（ＴＳＣ＿Ｃ２４３５０）、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．２１（ＳＰＨ２１＿１２３３）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｃａｌｄａｒｉａ  ＤＳＭ  ７３３４（ＳＰＩＣＡ＿１２０１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３１２（ＰＭＴ９３１２＿１１０２）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３１３（ＰＭＴ＿１０５８）、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｆ．ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ  ＫＬＥ１２５５（ＨＭＰＲＥＦ９４３６＿００９４９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｒｉｓｐａｔｕｓ  ＳＴ１（ＬＣＲＩＳ＿００７２１）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｊｕｎｇｄａｈｌｉｉ  ＤＳＭ  １３５２８（ＣＬＪＵ＿Ｃ４０４７０）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｒｙａｎｔｉｉ  Ｂ１４（ＰＢＲ＿２３４５）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｈａｇｅｄｅｎｉｓ  Ｆ０４２１（ＨＭＰＲＥＦ９５５４＿０２０１２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．ＢＮＬ１１００（ＣＬＯ１１００＿２８５１）、Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ  ｖａｇｉｎａｔｕｓ  ＦＧＰ−２（ＭＩＣＶＡＤＲＡＦＴ＿１３７７���、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ  ９５／１０００（ＢＰ９５１０００＿０６７１）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ  ＤＳＭ  １７３７４（ＳＰＩＣＯ＿１４５６）、Ｈａｌｉｓｃｏｍｅｎｏｂａｃｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｓｓｉｓ  ＤＳＭ  １１００（ＨＡＬＨＹ＿５７０３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ｋｕｚｎｅｔｓｏｖｉｉ  ＤＳＭ  ６１１５（ＤＥＳＫＵ＿２８８３）、Ｒｕｎｅｌｌａ  ｓｌｉｔｈｙｆｏｒｍｉｓ  ＤＳＭ  １９５９４（ＲＵＮＳＬ＿２８５９）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｋｉｍｃｈｉｉ  ＩＭＳＮＵ  １１１５４（ＬＫＩ＿０８０８０）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｇａｓｉｃｏｍｉｔａｔｕｍ  ＬＭＧ  １８８１１（ＯＳＳＧ）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｌｔａｎｓ  ＤＳＭ  １２１４５（ＰＥＤＳＡ＿３６８１）、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｘｙｌａｎｉｐｈｉｌａ  ＹＩＴ  １１８４１（ＨＭＰＲＥＦ９４４２＿００８６３）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｌａｒｕｓ  ＹＩＴ  １２０５６（ＨＭＰＲＥＦ９４４５＿０１６９１）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｌｕｘｕｓ  ＹＩＴ  １２０５７（ＨＭＰＲＥＦ９４４６＿０３３０３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｒｉｎａｌｉｓ  ２２８５−９７（ＳＴＲＵＲ＿１３７６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｃａｃａｅ  ＮＣＴＣ  １１５５８（ＳＴＲＭＡ＿０８６６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｃｔａｌｕｒｉ  ７０７−０５（ＳＴＲＩＣ＿０９９８）、Ｏｓｃｉｌｌｏｃｈｌｏｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ  ＤＧ−６（ＯＳＣＴ＿２８２１）、Ｐａｒａｃｈｌａｍｙｄｉａ  ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅ  ＵＶ−７（ＹＢＢＰ）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ  Ｆ０２８９（ＨＭＰＲＥＦ９１３７＿０３１６）、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １１０  ｓｔｒ．Ｆ０１３９（ＨＭＰＲＥＦ９１２６＿０５３４）、Ｃａｌｄｉｔｅｒｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＤＳＭ  １９６７２（ＣＡＬＮＩ＿１４４３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｓｐｏｒｏｓｉｎｕｓ  ｏｒｉｅｎｔｉｓ  ＤＳＭ  ７６５（ＤＥＳＯＲ＿０３６６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ｂｖ．２  ｓｔｒ．Ｆ０３９２（ＨＭＰＲＥＦ９１７８＿０６０２）、Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ＯＰＢ４５（ＴＯＰＢ４５＿１３６６）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ８１０２（ＳＹＮＷ０９３５）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｙｌａｎｏｌｙｔｉｃｕｍ  ＬＸ−１１（ＴＨＥＸＹ＿０３８４）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈａｅｍｏｆｅｌｉｓ  Ｏｈｉｏ２（ＭＨＦ＿１１９２）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｃａｎｉｍｏｒｓｕｓ  Ｃｃ５（ＣＣＡＮ＿１６６７０）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ  ＤＳＭ  ２０２８４（ＨＭＰＲＥＦ０６２３＿１６４７）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍａｒｓｈｉｉ  ＤＳＭ  １６９７３（ＨＭＰＲＥＦ０６５８＿１６００）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｅｒｄｅｎｉｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１６４０（ＨＭＰＲＥＦ９２２５＿１４９５）、Ｂａｃｔｅｒｉｏｖｏｒａｘ  ｍａｒｉｎｕｓ  ＳＪ（ＢＭＳ＿２１２６）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｏｒ��ｌ  ｔａｘｏｎ  １４９  ｓｔｒ．６７Ｈ２９ＢＰ（ＨＭＰＲＥＦ９１６６＿２１１７）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｙｕｒｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｍａｒｇａｒｅｔｉａｅ  ＡＴＣＣ  ４３７１５（ＨＭＰＲＥＦ０３７９＿１１７０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ＡＴＣＣ  ６２４９（ＨＭＰＲＥＦ８５７１＿１４１４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ０７１  ｓｔｒ．７３Ｈ２５ＡＰ（ＨＭＰＲＥＦ９１８９＿０４１６）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ  ＦＢ０３５−０９ＡＮ（ＨＭＰＲＥＦ９２９６＿１１４８）、Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｒｉｎａｅ  ＡＣＳ−１２０−Ｖ−Ｃｏｌ１０ａ（ＨＭＰＲＥＦ９２４３＿００６１）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ａｔｙｐｉｃａ  ＡＣＳ−０４９−Ｖ−Ｓｃｈ６（ＨＭＰＲＥＦ９３２１＿０２８２）、Ｃｅｌｌｕｌｏｐｈａｇａ  ｌｙｔｉｃａ  ＤＳＭ  ７４８９（ＣＥＬＬＹ＿２３１９）、Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｓ  ＤＳＭ  １３９６５（ＴＨＥＳＵＤＲＡＦＴ＿０４１１）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｌｉｔｈｏｔｒｏｐｈｕｍ  ＤＳＭ  １１６９９（ＤＥＳＴＥＲ＿０３９１）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｕｃｃｉｎｉｆａｃｉｅｎｓ  ＤＳＭ  ２４８９（ＴＲＥＳＵ＿１１５２）、Ｍａｒｉｎｉｔｈｅｒｍｕｓ  ｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌｉｓ  ＤＳＭ  １４８８４（ＭＡＲＫＹ＿１８６１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  ＳＫ１３０２（ＳＩＮ＿０８２４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐａｒａｕｂｅｒｉｓ  ＮＣＦＤ  ２０２０（ＳＰＢ＿０８０８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｏｒｃｉｎｕｓ  ｓｔｒ．Ｊｅｌｉｎｋｏｖａ  １７６（ＳＴＲＰＯ＿０１６４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｒｉｃｅｔｉ  ＨＳ−６（ＳＴＲＣＲ＿１１３３）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ  Ｆ０２８７（ＨＭＰＲＥＦ１９７７＿０７８６）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３２６９（ＨＭＰＲＥＦ０６６３＿１０６７１）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ  ＤＳＭ  ２０７０７（ＰＯＲＡＳ＿０６３４）、Ａｎａｅｒｏｃｏ
ｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ  ＡＣＳ−０６５−Ｖ−Ｃｏｌ１３（ＨＭＰＲＥＦ９２９０＿０９６２）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３７５  ｓｔｒ．Ｆ０４３６（ＨＭＰＲＥＦ９１３０＿１６１９）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １５８  ｓｔｒ．Ｆ０４１２（ＨＭＰＲＥＦ９１９９＿０１８９）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １３７  ｓｔｒ．Ｆ０４３０（ＨＭＰＲＥＦ９１６２＿２４５８）、Ｃｙｃｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ  ＤＳＭ  ７４５（ＣＹＣＭＡ＿２５２５）、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｃａ  ａｃｅｔｏｘｉｄａｎｓ  ＤＳＭ  １１１０９（ＤＥＳＡＣ＿１４７５）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｉｖａｎｏｖｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｉｖａｎｏｖｉｉ  ＰＡＭ  ５５（ＬＩＶ＿２１１１）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｓｔｒ．Ｈｉｌｄｅｎｂｏｒｏｕｇｈ（ＤＶＵ＿１２８０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｓｔｒ．’Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｆ’（ＤＶＭＦ＿００５７）、Ｍｕｒｉｃａｕｄａ  ｒｕｅｓｔｒｉｎｇｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １３２５８（ＭＵＲＲＵ＿０４７４）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ａｒｇｅｎｔｉｎｕｍ  ＫＣＴＣ  ３７７３（ＬＡＲＧＫ３＿０１０１００００８３０６）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａ  ＳＣ２（ＰＰＳＣ２＿Ｃ４７２８）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｂｕｒｒｅｕｍ  ＤＳＭ  ３９８６（ＨＭＰＲＥＦ０３８１＿２５１８）、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ  ａｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ２３２６３（ＨＭＰ０７２１＿０３１３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ９０３（ＨＭＰＲＥＦ８５７７＿０２３３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ４９２９６（ＨＭＰＲＥＦ８５７８＿１８２０）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３３８  ｓｔｒ．Ｆ０２３４（ＨＭＰＲＥＦ９０７１＿１３２５）、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｉ  ＤＳＭ  ２７７８（ＨＭＰＲＥＦ９０８１＿２３３２）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｉｓ  ＤＳＭ  １６６０８（ＨＭＰＲＥＦ９１４１＿０３４６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｅｒｏｒｉｓ  ＡＴＣＣ  ７００７８０（ＨＭＰＲＥＦ９１８０＿０４３４）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓａｌｉｖａｅ  ＤＳＭ  １５６０６（ＨＭＰＲＥＦ９４２０＿１４０２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｓｔｒａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ７００６４１  ２  ｓｅｑｓ  ＨＭＰＲＥＦ９９６１＿０９０６、ＨＭＰＲＥＦ９４２１＿１７２０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｒｉｓｔａｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ５１１００  ２  ｓｅｑｓ  ＨＭＰＲＥＦ９４２２＿０７７６、ＨＭＰＲＥＦ９９６０＿０５３１）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ３０ＳＣ（ＬＡＣ３０ＳＣ＿０３５８５）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ  ＫＩＳＴ６１２（ＥＬＩ＿０７２６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｏｗｎｅｉ  Ｆ０４１５（ＨＭＰＲＥＦ９１７６＿１２０４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ０５６  ｓｔｒ．Ｆ０４１８（ＨＭＰＲＥＦ９１８２＿０３３０）、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １０８  ｓｔｒ．Ｆ０４２５（ＨＭＰＲＥＦ９１２４＿１２８９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｉｓ  Ｆ０３９６（ＨＭＰＲＥＦ９１９２＿１５２１）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｂｒｅｎｎａｂｏｒｅｎｓｅ  ＤＳＭ  １２１６８（ＴＲＥＢＲ＿１１６５）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｆａｌｌａｘ  ＫＣＴＣ  ３５３７（ＬＦＡＬＫ３＿０１０１００００８６８９）、Ｅｒｅｍｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｌｅｏｃｏｌａ  ＡＣＳ−１３９−Ｖ−Ｃｏｌ８（ＨＭＰＲＥＦ９２５７＿０２３３）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｈａｒｅｉ  ＡＣＳ−１４６−Ｖ−Ｓｃｈ２ｂ（ＨＭＰＲＥＦ９２８６＿００４２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．ＨＧＦ２（ＨＭＰＲＥＦ９４０６＿３６９２）、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｓｐ．ＨＧＢ５（ＨＭＰＲＥＦ９７２０＿２７８５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｅｎｔａｌｉｓ  ＤＳＭ  ３６８８（ＰＲＥＤＥ＿０１３２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｏｐｏｒｃｉｎｕｓ  ＳＰＩＮ  ２００２６（ＨＭＰＲＥＦ９３２０＿０６４３）、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｍｉｃｒｏａｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ＵＰＩＩ  ３４５−Ｅ（ＨＭＰＲＥＦ９２２０＿００１８）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｃｉｂａｒｉａ  ＫＡＣＣ  １１８６２（ＷＣＩＢＫ１＿０１０１００００１１７４）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏｒｙｎｉｆｏｒｍｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｃｏｒｙｎｉｆｏｒｍｉｓ  ＫＣＴＣ  ３１６７（ＬＣＯＲＣＫ３＿０１０１００００１９８２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７３３５（Ｓ７３３５＿３８６４）、Ｏｗｅｎｗｅｅｋｓｉａ  ｈｏｎｇｋｏｎｇｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １７３６８（ＯＷＥＨＯ＿３３４４）、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ  ＵＮＩ−１（ＡＮＴ＿０９４７０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ  Ｕｏ５（ＳＯＲ＿０６１９）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｇｅｌｉｄｕｍ  ＫＣＴＣ  ３５２７（ＬＧＥＬＫ３＿０１０１００００６７４６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ＢＫＴ０１５９２５（ＣＢＣ４＿０２７５）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９２１１（Ｐ９２１１＿１０９５１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９２１５（Ｐ９２１５＿１２２７１）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ  ８３２５（ＳＡＯＵＨＳＣ＿０２４０７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  ＣＯＬ（ＳＡＣＯＬ２１５３）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ＫＣＴＣ  ３５０１（ＬＡＮＩＫ３＿０１０１０００００２９０）、Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒｕｃｔｏｓｕｓ  ＫＣＴＣ  ３５４４（ＦＦＲＵＫ３＿０１０１００００６７５０）、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｗｏｏｄｉｉ  ＤＳＭ  １０３０（ＡＷＯ＿Ｃ２８２００）、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｏｎｇｈａｅｎｓｉｓ  ＭＰＡ１Ｕ２（ＧＰＤＭ＿１２１７７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆａｒｃｉｍｉｎｉｓ  ＫＣＴＣ  ３６８１（ＬＦＡＲＫ３＿０１０１００００９９１５）、Ｍｅｌｉｓｓｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｌｕｔｏｎｉｕｓ  ＡＴＣＣ  ３５３１１（ＭＰＴＰ＿０８３５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒｕｃｔｉｖｏｒａｎｓ  ＫＣＴＣ  ３５４３（ＬＦＲＵＫ３＿０１０１００００２６５７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＨＧＦ７（ＨＭＰＲＥＦ９４１３＿５５６３）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｏｒｉｓ  Ｆ０４２３（ＨＭＰＲＥＦ９１０２＿１０８１）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ７８０  ｓｔｒ．Ｆ０４２２（ＨＭＰＲＥＦ９２００＿１１１２）、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３９３  ｓｔｒ．Ｆ０４４０（ＨＭＰＲＥＦ９１２７＿１１７１）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ  ＮＢＲＣ  １２１７２（ＴＥＨ＿１３１００）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｃｈｌｏｒａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ  Ｂ（ＣＡＢＴＨＥＲ＿Ａ１２７７）、Ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｃａｐｈａｒｃａｅ  ＴＷ２５（ＯＴＷ２５＿０１０１０００２０３９３）、Ｌａｃｉｎｕｔｒｉｘ  ｓｐ．５Ｈ−３−７−４（ＬＡＣＡＬ＿０３３７）、Ｋｒｏｋｉｎｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．４Ｈ−３−７−５（ＫＲＯＤＩ＿０１７７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ  ＥＤ９９（ＳＰＳＥ＿０６５９）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＳＨＲ１１３２（ＣＣＥ５９８２４．１）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒａｅ  ＨＰＬ−００３（ＨＰＬ００３＿０３６６０）、Ｃａｌｄａｌｋａｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｅｒｍａｒｕｍ  ＴＡ２．Ａ１（ＣＡＴＨＴＡ２＿０８８２）、Ｄｅｓｍｏｓｐｏｒａ  ｓｐ．８４３７（ＨＭＰＲＥＦ９３７４＿２８９７）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ３３５６３（ＨＭＰＲＥＦ９４１９＿１４１５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｐａｌｌｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ７００８２１（ＨＭＰＲＥＦ９１４４＿０１７５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  Ｘ（ＨＭＰＲＥＦ１１２４。
【０４８４】
これらの実施形態のいずれにおいても、サイクリック−ジＡＭＰを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いサイクリックジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いサイクリックジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いサイクリックジＡＭＰを産生する。
【０４８５】
これらの実施形態のいずれにおいても、サイクリックジＡＭＰを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＡＴＰを産生する。
【０４８６】
これらの実施形態のいずれにおいても、サイクリック−ジＧＡＭＰを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いサイクリックジＧＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いサイクリック−ジＧＡＭＰを産生する。
【０４８７】
これらの実施形態のいずれにおいても、サイクリック−ジＧＡＭＰを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＡＴＰおよび／またはＧＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＡＴＰおよび／またはＧＴＰを消費する。
【０４８８】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０４８９】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約８０％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１００００〜１０００倍増加させる。
【０４９０】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０４９１】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための別の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、例えば細胞培養下の、マクロファージおよび／または樹状細胞中のＩＦＮ−β１  ｍＲＮＡレベルを上昇させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮ−β１  ｍＲＮＡは、投与される細菌の用量に依存して増加する。一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための別の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、例えば腫瘍内の、マクロファージおよび／または樹状細胞中のＩＦＮ−β１  ｍＲＮＡレベルを上昇させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮ−ベータ１増加は、投与される細菌の投薬量に依存する。
【０４９２】
一実施形態では、腫瘍内でのＩＦＮ−ベータ１産生は、同じ条件下、同じ亜型の未改変細菌の投与時に、例えば、細菌の初回注射後２日目に、観察されるＩＦＮ−ベータ１産生レベルと比較して、約２倍、約３倍、約４倍である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば刺激後４時間の時点で、骨髄由来樹状細胞において約６，０００〜２５，０００、１５，０００〜２５，０００、６，０００〜８，０００、２０，０００〜２５，０００ｐｇ／ｍｌのＩＦＮ  ｂ１  ｍＲＮＡの産生を誘導する。
【０４９３】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための別の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、例えば刺激後２または４時間の時点で、骨髄由来樹状細胞におけるＩＦＮ−ｂ１産生を用量依存的に増加させることができる。
【０４９４】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための別の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、例えば、細菌処置３回のレジメン後４または９日の時点で、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して腫瘍体積を低減させることができる。非限定的な例では、腫瘍体積は、９日後、約０〜３０ｍｍ３である。
【０４９５】
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより大きく上昇させることができる。一部の実施形態では、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１００％奏功率を達成する。
【０４９６】
一部の実施形態では、奏功率は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものに比べて約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍である。さらに別の実施形態では、奏功率は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高い。
【０４９７】
一部の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼ、ジアデニル酸シクラーゼ、または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより高度の腫瘍退縮を達成する。一部の実施形態では、腫瘍退縮は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものに比べて約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍である。さらに別の実施形態では、腫瘍退縮は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度である。
【０４９８】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための他の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、腫瘍流入領域リンパ節における総Ｔ細胞数を増加させる。一部の実施形態では、腫瘍流入領域リンパ節における総Ｔ細胞数の増加は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％であるか、またはそれより大きい。一部の実施形態では、総Ｔ細胞数の増加は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものに比べて約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍である。さらに別の実施形態では、総Ｔ細胞数の増加は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍大きい。
【０４９９】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための他の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、腫瘍流入領域リンパ節における活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージを上昇させる。
【０５００】
一部の実施形態では、腫瘍流入領域リンパ節における活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％であるか、またはそれより高い。一部の実施形態では、活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものに比べて約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍である。さらに別の実施形態では、活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高い。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより２〜４倍高い。
【０５０１】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための他の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内の先天的サイトカインの早期上昇、およびその後のエフェクターＴ細胞応答の上昇を達成する。
【０５０２】
一部の実施形態では、腫瘍微小環境における、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための他の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、免疫学的抑制を克服することができ、強固な自然および適応抗腫瘍免疫応答を生成することになる。一部の実施形態では、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、調節性Ｔ細胞の増殖または蓄積を阻害する。
【０５０３】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための他の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−６、ＩＬ−１ベータおよびＭＣＰ−１を含むがこれらに限定されない、腫瘍内の先天的サイトカインの早期上昇を達成する。
【０５０４】
一部の実施形態では、ＩＬ−６は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより多く誘導される。一部の実施形態では、ＩＬ−６は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多く誘導される。さらに別の実施形態では、ＩＬ−６は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより多く誘導される。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ｄａｃＡであり、誘導されるＩＬ−６のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍高い。
【０５０５】
一部の実施形態では、腫瘍内のＩＬ−１ベータのレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより大きく上昇される。一部の実施形態では、ＩＬ−１ベータのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより、約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれより大きく上昇される。さらに別の実施形態では、ＩＬ−１ベータのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きく上昇される。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、ＩＬ−１ベータのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、または４倍高い。
【０５０６】
一部の実施形態では、腫瘍内のＭＣＰ１のレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより大きく上昇される。一部の実施形態では、ＭＣＰ１のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより、約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれより大きく上昇される。さらに別の実施形態では、ＭＣＰ１のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きく上昇される。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、ＭＣＰ１のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、または４倍高い。
【０５０７】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための他の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、グランザイムＢ、ＩＬ−２およびＩＬ−１５を含むがこれらに限定されない、エフェクターＴ細胞応答に対して関連性のある分子の活性化を達成する。
【０５０８】
一部の実施形態では、腫瘍内のグランザイムＢのレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより大きく上昇される。一部の実施形態では、グランザイムＢのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより、約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれより大きく上昇される。さらに別の実施形態では、グランザイムＢのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きく上昇される。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、グランザイムＢのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、または４倍高い。
【０５０９】
一部の実施形態では、腫瘍内のＩＬ−２のレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより大きく上昇される。一部の実施形態では、ＩＬ−２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより、約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれより大きく上昇される。さらに別の実施形態では、ＩＬ−２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きく上昇される。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、ＩＬ−２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、または５倍高い。
【０５１０】
一部の実施形態では、腫瘍内のＩＬ−１５のレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより大きく上昇される。一部の実施形態では、ＩＬ−１５のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより、約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれより大きく上昇される。さらに別の実施形態では、ＩＬ−１５のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きく上昇される。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、ＩＬ−１５のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２  ３倍、４倍、または５倍高い。
【０５１１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＤａｃＡをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、配列番号１２１０と少なくとも約８０％の同一性を有する。別の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、配列番号１２１０と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、配列番号１２１０と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、配列番号１２１０と少なくとも約９５％の同一性を有する。別の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、配列番号１２１０と少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、配列番号１２１０と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、配列番号１２１０の配列を含む。さらに別の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、配列番号１２１０の配列からなる。
【０５１２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０９と少なくとも約８０％の同一性を有するＤａｃＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０９と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがあるＤａｃＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０９と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがあるＤａｃＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０９と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＤａｃＡポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０９を含むＤａｃＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドは、配列番号１２０９からなる。
【０５１３】
一部の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼ、ジアデニル酸シクラーゼ、または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドは、例えば、安定性を増強させるために、またはＳＴＩＮＧ作動作用を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼまたは他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくは低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、の存在下で、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼまたは他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドを産生することができる。
【０５１４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする。一部の実施形態では、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、例えば、安定性を増強させるために、またはＳＴＩＮＧ作動作用を増大させるために、改変および／または突然変異される。
【０５１５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのサイクリック−ジＡＭＰシンターゼをコードする。一部の実施形態では、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのジアデニル酸シクラーゼは、例えば、安定性を増強させるために、またはＳＴＩＮＧ作動作用を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生するための酵素、例えば、サイクリック−ジＡＭＰシンターゼおよび／またはを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくは低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、の存在下で、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えば、サイクリック−ジＡＭＰシンターゼを産生することができる。
【０５１６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、および／または腫瘍微小環境もしくは組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管または腫瘍内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／もしくは製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、例えばＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからの、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えばサイクリック−ジＡＭＰシンターゼ、の発現のための回路網を含むがこれらに限定されない、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
一部の実施形態では、例えばＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからの、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えばサイクリック−ジＡＭＰシンターゼ、の発現のための回路網を含むがこれに限定されない、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌および／もしくは他の微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、および（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、あるいは抗ＣＴＬＡ４抗体または抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤＬ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０５１７】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株の投与は、アブスコパル効果を惹起する。一実施形態では、デアデニレートシクラーゼ（deadenylate  cyclase）をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌の投与は、アブスコパル効果を惹起する。一実施形態では、アブスコパル効果は、２日目〜３日目の間に観察される。
エフェクター免疫細胞（免疫刺激因子）の活性化
Ｔ細胞活性化因子
サイトカインおよびサイトカイン受容体
【０５１８】
ＣＤ４（表面抗原分類４）は、免疫細胞、例えば、細胞、単球、マクロファージおよび樹状細胞の表面に見られる糖タンパク質である。ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞は、他の種類の免疫細胞にシグナルを送ることによって、Ｂ細胞の形質細胞およびメモリーＢ細胞への成熟、ならびに細胞傷害性Ｔ細胞およびマクロファージの活性化を含む、免疫学的プロセスにおいて、他の免疫細胞を支援するように働く、白血球である。ヘルパーＴ細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に発現されるＭＨＣクラスＩＩ分子によってペプチド抗原とともに提示されると活性化される。活性化されると、ヘルパーＴ細胞は分裂し、活性免疫応答を調節または支援するサイトカインを分泌する。ヘルパーＴ細胞は、いくつかのサブタイプのうちの１つに分化することができ、そのようなサブタイプは、ＴＨ１、ＴＨ２、ＴＨ３、ＴＨ１７、ＴＨ９またはＴＦＨ細胞を含み、これらは、異なるサイトカインを分泌して、異なるタイプの免疫応答を助長する。
【０５１９】
細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ細胞、またはＣＴＬ）は、ウイルス感染細胞および腫瘍細胞を破壊し、移植拒絶反応にも関与する。これらの細胞は、それらの表面でＣＤ８糖タンパク質を発現することから、ＣＤ８＋Ｔ細胞としても公知である。細胞傷害性Ｔ細胞は、すべての有核細胞の表面に存在するＭＨＣクラスＩ分子と会合している抗原と結合することにより、それらの標的を認識する。
【０５２０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物、例えば、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のエフェクターＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋細胞および／またはＣＤ８＋細胞をモジュレートする、１つまたは複数の抗がん分子を産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のエフェクターＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の分化を活性化、刺激および／または誘導する、１つまたは複数の抗がん分子を産生することができる。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、エフェクターＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の分化を活性化、刺激および／または誘導する、サイトカインである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−ガンマ）から選択される１つまたは複数のサイトカインを産生する。本明細書で使用される場合、１つまたは複数のサイトカインの産生は、別のサイトカインまたは他の免疫モジュレーション分子に連結されたペプチドを介して融合されている、１つまたは複数のサイトカインを含む融合タンパク質を含む。例としては、ＩＬ−１２およびＩＬ−１５融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、本明細書に記載のすべてのアゴニストおよびアンタゴニストを、ペプチドリンカーを介して目的の別のポリペプチドと融合させて、それらの機能を向上させることまたは変更することができる。例えば、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、およびＩＦＮ−ガンマから選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、１つまたは複数のサイトカイン融合タンパク質をコードする。そのような融合タンパク質の非限定的な例としては、抗体ポリペプチドに作動可能に連結した１つまたは複数のサイトカインポリペプチドであって、抗体が、腫瘍特異的抗原を認識することによってサイトカインを腫瘍と近接させる、サイトカインポリペプチドが挙げられる。
【０５２１】
インターロイキン１２（ＩＬ−１２）は、その作用が自然免疫と適応免疫間の相互接続を生じさせる、サイトカインである。ＩＬ−１２は、活性化樹状細胞、単球、マクロファージおよび好中球はもちろん、他の細胞型も含む、多数の免疫細胞によって分泌される。ＩＬ−１２は、ｐ３５およびｐ４０サブユニットからなるヘテロ二量体タンパク質（ＩＬ−１２−ｐ７０；ＩＬ−１２−ｐ３５／ｐ４０）であり、ＩＬ−１２Ｒ−β１およびＩＬ−１２Ｒ−β２という２つのサブユニットで構成されている受容体と結合する。ＩＬ−１２受容体は、ＮＫ細胞、ＴおよびＢリンパ球を含む、多数の免疫細胞上に、構成的または誘導的に発現される。ＩＬ−１２が結合すると、受容体は、活性化され、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を介した下流のシグナル伝達が開始され、その結果として、ＩＬ−１２に対する細胞応答が生じる。ＩＬ−１２は、ＩＬ−１２作用の最も強力なメディエーターであるＩＦＮ−γのＮＫ細胞およびＴ細胞からの産生を増加させることによって作用する。加えて、ＩＬ−１２は、活性化ＮＫ細胞、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の成長および細胞傷害性を促進し、ＣＤ４＋Ｔｈ０細胞の分化をＴｈ１表現型にシフトさせる。さらに、ＩＬ−１２は、腫瘍細胞に対する抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、およびＩｇＧの誘導、およびＢ細胞からのＩｇＥ産生の抑制を増強する。加えて、ＩＬ−１２はまた、骨髄系由来サプレッサー細胞の再プログラミングに関与し、Ｔｈ１型免疫応答を指示し、ＭＨＣクラスＩ分子の発現の増加を助長する（例えば、Waldmannら、Cancer  Immunol  Res  ２０１５年３月、３巻；２１９頁に概説されている）。
【０５２２】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２（すなわち、ｐ３５およびｐ４０サブユニット）をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＩＬ−１２遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＩＬ−１２を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−１２遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２の産生を刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２をコードするための配列、およびＩＬ−１２の分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、Ｌ−１２および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５２３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、２つのインターロイキン−１２単量体サブユニット（ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）およびＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０））がリンカーにより共有結合で連結されている、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、セリングリシンリッチリンカーである。一実施形態では、遺伝子配列は、「ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ」のアミノ酸数１５のリンカーが、強制二量体ヒトＩＬ−１２（ｄｉＩＬ−１２）融合タンパク質を産生するように、２つの単量体サブユニット（ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）およびＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０））の間に挿入されている、構築物をコードする。一部の実施形態では、遺伝子配列は、発現のために、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉにおける発現のために、コドン最適化される。遺伝子操作された細菌が、２つのサブユニットが連結されているＩＬ−１２の発現のための遺伝子配列を含む、実施形態のいずれにおいても、遺伝子配列は、分泌タグをさらに含むことができる。分泌タグは、本明細書に記載のまたは当技術分野において公知の分泌タグのいずれかを含む。非限定的な例としては、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ｆｄｎＧ、ｄｍｓＡ、ＰｅｌＢ、ＨｌｙＡ、アドヘシン（ＥＣＯＬＩＮ＿１９８８０）、ＤｓｂＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿２１５２５）、ＧｌｔＩ（ＥＣＯＬＩＮ＿０３４３０）、ＧｓｐＤ（ＥＣＯＬＩＮ＿１６４９５）、ＨｄｅＢ（ＥＣＯＬＩＮ＿１９４１０）、ＭａｌＥ（ＥＣＯＬＩＮ＿２２５４０）、ＯｐｐＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿０７２９５）、ＰｅｌＢ、ＰｈｏＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿０２２５５）、ＰｐｉＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿１８６２０）、ＴｏｌＢ、ｔｏｒｔ、ＯｍｐＡ、ＰｅｌＢ、ｍｇｌＢ、およびｌａｍＢ分泌タグが挙げられる。
【０５２４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがある、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがある、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列またはその機能性断片と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットは、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットは、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列からなる。遺伝子操作された細菌が、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、Ｖ５、ＦＬＡＧまたはＨｉｓタグなどの、タグをコードする配列の１つまたは複数は、除去される。他の実施形態では、分泌タグは除去され、異なる分泌タグにより置換される。
【０５２５】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＬ−１２を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＬ−１２を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＬ−１２を産生する。
【０５２６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、例えば４時間の誘導後、培地１ｍｌ当たり少なくとも約５〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００ｐｇを産生する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば４時間の誘導後、培地１ｍｌ当たり少なくとも約１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０または５００ｐｇを産生する。
【０５２７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＬ−１２を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＬ−１２を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＬ−１２を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＬ−１２を分泌する。
【０５２８】
一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２に対して遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２を産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０５２９】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１５を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１５を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１５および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１５を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５３０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載のＩＬ−１５回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０５３１】
一部の実施形態では、ＩＬ−１２をコードする記載の遺伝子配列のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０５３２】
ＩＬ−１５は、自然免疫系と適応免疫系両方の恒常性において多面的機能を示し、３つのサブユニットで構成されているヘテロ三量体受容体であるＩＬ−１５受容体と結合する。アルファサブユニットは、ＩＬ−１５に特異的であるが、ベータ（ＣＤ１２２）およびガンマ（ＣＤ１３２）サブユニットは、ＩＬ−２受容体と共有され、ＪＡＪ／ＳＴＡＴ経路を介して共同でシグナル伝達することができる。
【０５３３】
ＩＬ−１５は、樹状細胞、単球およびマクロファージを含む、いくつかの細胞型により産生される。同じ細胞において産生されたＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５の同時発現は、ＩＬ−１５のＩＬ−１５Ｒαとの細胞内結合を可能にし、これは、その後、複合体として細胞表面にピストン輸送される。細胞表面にピストン輸送されると、次いで、これらの細胞のＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５を発現しないＣＤ８  Ｔ細胞、ＮＫ細胞およびＮＫ−Ｔ細胞のＩＬ−１５Ｒβ−γｃに、ＩＬ−１５をトランス提示することができ、これにより、いわゆる免疫学的シナプスの形成が誘導される。マウスおよびヒトＩＬ−１５Ｒαは、両方とも、結合した膜中に存在し、およびまた可溶性形態で存在する。可溶性ＩＬ−１５Ｒα（ｓＩＬ−１５Ｒα）は、膜貫通受容体からタンパク質切断によって構成的に生成される。
【０５３４】
ＩＬ−１５は、リンパ球発生、および自然免疫細胞の末梢維持、ならびにＴ細胞、特に、ナチュラルキラー（ＮＫ）およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団の免疫学的記憶に、非常に重要である。ＩＬ−２とは対照的に、ＩＬ−１５は、Ｔｒｅｇの維持を促進せず、さらに、ＩＬ−１５は、ＩＬ−２により媒介される活性化誘導細胞死からエフェクターＴ細胞を保護することが示されている。
【０５３５】
それ故に、ＩＬ−１５の送達は、長期にわたる抗腫瘍免疫のための有望な戦略と考えられる。組換えヒトＩＬ−１５のヒトで初めての臨床試験において、ＮＫ細胞１０倍拡大増殖、ならびにγδＴ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖の有意な増加が、処置時に観察された。加えて、サイトカイン−受容体融合複合体を含有するＩＬ−１５スーパーアゴニストが開発され、応答長を延長することが評価されている。これらは、Ｌ−１５  Ｎ７２Ｄスーパーアゴニスト／ＩＬ−１５ＲαＳｕｓｈｉ−Ｆｃ融合複合体（ＩＬ−１５ＳＡ／ＩＬ−１５ＲαＳｕ−Ｆｃ；ＡＬＴ−８０３）を含む（Kimら、２０１６年  IL-15  superagonist/IL-15RαSushi-Fc  fusion  complex  (IL-15SA/IL-  15RαSu-Fc;  ALT-803)  markedly  enhances  specific  subpopulations  of  NK  and  memory  CD8+  T  cells,  and  mediates  potent  anti-tumor  activity  against  murine  breast  and  colon  carcinomas）。
【０５３６】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５を産生するように操作されている。
【０５３７】
ＩＬ−１５の生物活性は、ＩＬ−１５を融合タンパク質ＩＬ−１５Ｒα−Ｆｃと前もって会合させることによって、または細胞会合ＩＬ−１５ＲαによるＩＬ−１５のトランス提示を模倣するためのＩＬ−１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインとの直接融合（ハイパーＩＬ−１５）によって、大きく向上される。単独で、またはＩＬ−１５Ｒαとの複合体として、いずれかで投与されたＩＬ−１５は、動物モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示す（Chengら、Immunotherapy  of  metastatic  and  autochthonous  liver  cancer  with  IL-15/IL-15Rα  fusion  protein；Oncoimmunology．２０１４年；３巻（１１号）：ｅ９６３４０９頁、およびその中の参考文献）。
【０５３８】
一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＩＬ−１５遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＩＬ−１５を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５遺伝子の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−１５遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５の産生を刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５Ｒａをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードするための配列、およびＩＬ−１５Ｒａをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒａを含む融合ポリペプチドをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードするための配列、およびＩＬ−１５の分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。例示的な分泌タグには、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ｆｄｎＧ、ｄｍｓＡ、ＰｅｌＢ、ＨｌｙＡ、アドヘシン（ＥＣＯＬＩＮ＿１９８８０）、ＤｓｂＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿２１５２５）、ＧｌｔＩ（ＥＣＯＬＩＮ＿０３４３０）、ＧｓｐＤ（ＥＣＯＬＩＮ＿１６４９５）、ＨｄｅＢ（ＥＣＯＬＩＮ＿１９４１０）、ＭａｌＥ（ＥＣＯＬＩＮ＿２２５４０）、ＯｐｐＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿０７２９５）、ＰｅｌＢ、ＰｈｏＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿０２２５５）、ＰｐｉＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿１８６２０）、ＴｏｌＢ、ｔｏｒｔ、ＯｍｐＡ、ＰｅｌＢ、ｍｇｌＢ、およびｌａｍＢ分泌タグが含まれるが、これらに限定されない。
【０５３９】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生する。
【０５４０】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌する。
【０５４１】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０５４２】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく、ＮＫ細胞の拡大増殖を促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、ＮＫ細胞の拡大増殖を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、ＮＫ細胞の拡大増殖を促進する。
【０５４３】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより高度に、γδＴ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させることができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、γδＴ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、γδＴ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させる。
【０５４４】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きい親和性によりＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質受容体と結合することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きい親和性でＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質受容体と結合する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きい親和性で、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質受容体と結合することができる。
【０５４５】
一部の実施形態では、分泌のためのＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、例えばＣＤ３＋ＩＬ１５ＲＡアルファ＋Ｔ細胞において、ＳＴＡＴ５リン酸化を誘導することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ５リン酸化を誘導することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する。一実施形態では、ＩＬ−１５分泌株は、同じ条件下で、同じ量で、ｒｈＩＬ１５のものに匹敵するＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する。
【０５４６】
一部の実施形態では、分泌のためのＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、例えばＣＤ３＋ＩＬ１５ＲＡアルファ＋Ｔ細胞において、ＳＴＡＴ３リン酸化を誘導することができる。一部の実施形態では、分泌のためのＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、例えばＣＤ３＋ＩＬ１５ＲＡアルファ＋Ｔ細胞において、ＳＴＡＴ３リン酸化を誘導することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ３リン酸化を誘導することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ３リン酸化を誘導する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはもっと高レベルにＳＴＡＴ３リン酸化を誘導する。一実施形態では、ＩＬ−１５分泌株は、同じ条件下で、同じ量で、ｒｈＩＬ１５のものに匹敵するＳＴＡＴ３リン酸化を誘導する。
【０５４７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する１つまたは複数のＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する１つまたは複数のＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する１つまたは複数のＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。
【０５４８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される１つもしくは複数のポリペプチドまたはその機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％同一性を有するポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される１つまたは複数のポリペプチドからなる。
【０５４９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合タンパク質またはその断片もしくは機能性バリアントをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、ＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合タンパク質配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチドまたはその機能性断片と少なくとも約８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチドからなる。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５もしくはＩＬ−１５融合タンパク質、またはその断片もしくは機能性バリアントをコードする、遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子配列ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列からなる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードし、タグをコードする配列の１つまたは複数は、除去される。
【０５５０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７、および配列番号１１９８から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する本明細書に記載のＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７、および配列番号１１９８から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがあるＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７、および配列番号１１９８から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがあるＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７、および配列番号１１９８から選択される配列またはその機能性断片と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７および配列番号１１９８から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７および配列番号１１９８から選択される配列からなる。遺伝子操作された細菌がＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、分泌タグを除去してもよく、異なる分泌タグで置換してもよい。
【０５５１】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１５を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１５を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１５および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１５を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５５２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載のＩＬ−１５回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０５５３】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５をコードする記載の遺伝子配列のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０５５４】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５は、分泌される。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグを含む。一部の実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。一部の実施形態では、ＩＬ−１５の産生のための遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０は、分泌される。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグを含む。一部の実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。
【０５５５】
細菌がＩＬ−１５および／またはＣＸＣＬ１０をコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列をさらに含むことができる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一部の実施形態では、細菌は、ｔｒｐＥにおいて突然変異または欠失をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、トリプトファンの産生のための遺伝子配列をさらに含むことができる。一部の実施形態では、トリプトファンの産生のための遺伝子配列は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡ、ａｒｏＧおよびＳｅｒＡから選択される。一部の実施形態では、ａｒｏＧは、ａｒｏＧのフィードバック耐性形態（ａｒｏＧｆｂｒ）である。一部の実施形態では、ｔｒｐＥは、ｔｒｐＥのフィードバック耐性形態（ｔｒｐＥｆｂｒ）である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＲにおいて突然変異または欠失をさらに含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｎａＡにおいて突然変異または欠失をさらに含む。
【０５５６】
インターフェロンガンマ（ＩＦＮγまたはＩＩ型インターフェロン）は、ウイルス、一部の細菌および原虫感染に対する自然または適応免疫に、非常に重要なサイトカインである。ＩＦＮγは、マクロファージを活性化し、クラスＩＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子発現を誘導する。ＩＦＮγは、ウイルス複製を阻害することができ、免疫系において免疫刺激および免疫モジュレーション効果を有する。ＩＦＮγは、主として、ナチュラルキラー（ＮＫ）およびナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞により自然免疫応答の一部として、ならびにＣＤ４  Ｔｈ１およびＣＤ８細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）エフェクターＴ細胞により産生される。抗原特異的免疫が発生すると、ＩＦＮγは、ヘルパーＴ細胞（特に、Ｔｈ１細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ細胞）およびＮＫ細胞のみによって分泌される。ＩＦＮγは、非常に多くの免疫刺激効果を有し、免疫系においていくつかの異なる役割を果たし、そのような役割には、ＮＫ細胞活性の促進、マクロファージの抗原提示およびリソソーム活性の増大、誘導性一酸化窒素シンターゼｉＮＯＳの活性化、活性化血漿Ｂ細胞からのある特定のＩｇＧの産生、細胞免疫につながるＴｈ１分化の促進が含まれる。ＩＦＮγはまた、正常細胞に、抗原提示細胞上でのクラスＩ  ＭＨＣ分子はもちろんクラスＩＩ  ＭＨＣの発現を増加させ、白血球遊走に関連する接着および結合を促進し、マクロファージの、それらが細胞内生物を死滅させる点でより強力になるような、活性化による肉芽腫形成に関与する。
【０５５７】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＦＮ−γを産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＦＮ−γをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＩＦＮ−γ遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＩＦＮ−γを過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＦＮ−γ遺伝子の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＦＮ−γ遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＦＮ−γを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＦＮ−γを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＦＮ−γおよび／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＦＮ−γを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５５８】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＦＮ−ガンマを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＦＮ−ガンマを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＦＮ−ガンマを産生する。
【０５５９】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＦＮ−ガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＦＮ−ガンマを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＦＮ−ガンマを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＦＮ−ガンマを分泌する。
【０５６０】
一部の実施形態では、ＩＦＮ−ガンマを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０５６１】
一部の実施形態では、ＩＦＮ−ガンマをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、マクロファージ細胞系においてＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する。これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＦＮ−ガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％もしくはそれより高レベルにＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれより高レベルにＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより高いレベルにＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する。
【０５６２】
１つの特定の実施形態では、細菌は、腫瘍におけるＩＦＮガンマ産生を、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して腫瘍１グラム当たり０．１、０．２、０．３ｎｇ増加させることができる。１つの特定の実施形態では、細菌は、ＩＦＮガンマ産生を、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して約５、１０または１５倍増加させることができる。
【０５６３】
一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０５６４】
一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０５６５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載のＩＦＮ−ガンマ回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、ＩＦＮガンマをコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＩＦＮガンマをコードする遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０５６６】
一部の実施形態では、ＩＦＮガンマをコードする記載の遺伝子配列のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０５６７】
インターロイキン−１８（ＩＬ１８、これは、インターフェロン−ガンマ誘導因子としても公知である）は、ＩＬ−１スーパーファミリーに属する炎症性サイトカインであり、マクロファージおよび他の細胞により産生される。ＩＬ−１８は、インターロイキン−１８受容体と結合し、ＩＬ−１２と一緒に、ＩＬ−１８は、リポ多糖（ＬＰＳ）のような微生物産物による感染後に細胞媒介免疫を誘導する。ＩＬ−１８で刺激されると、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびある特定の１型ヘルパーＴ細胞は、マクロファージおよび他の免疫細胞の活性化に関与するインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）またはＩＩ型インターフェロンを放出する。ＩＬ−１８はまた、重篤な炎症反応を誘導しうる。
【０５６８】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１８を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１８をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＩＬ−１８遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＩＬ−１８を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１８遺伝子の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−１８遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１８を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１８を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１８および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１８を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５６９】
インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、白血球（white  blood  cell）（白血球（leukocyte）、多くの場合、リンパ球）の活性を調節するサイトカインである。ＩＬ−２は、微生物感染に対する、および外来のもの（「非自己」）と「自己」とを区別する際の、身体の自然応答の一部である。ＩＬ−２は、リンパ球により発現されるＩＬ−２受容体と結合することによってその効果を媒介する。ＩＬ−２は、サイトカインファミリーのメンバーであり、このファミリーは、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１も含む。ＩＬ−２は、アルファ、ベータおよびガンマサブユニットからなる複合体であるＩＬ−２受容体を介してシグナルを伝達する。ガンマサブユニットは、このサイトカイン受容体ファミリーのすべてのメンバーによって共有される。ＩＬ−２は、Ｔ細胞のエフェクターＴ細胞への分化を促進し、最初のＴ細胞が抗原により刺激されたときにメモリーＴ細胞への分化を促進する。抗原選択Ｔ細胞クローンの数および機能の拡大に依存する、Ｔ細胞の免疫学的記憶の発生におけるその役割によって、ＩＬ−２はまた、細胞媒介免疫において肝要な役割を果たす。ＩＬ−２は、食品医薬局（ＦＤＡ）によって、および欧州数カ国で、がん（悪性黒色腫、腎細胞がん）の処置に認可されている。ＩＬ−２は、黒色腫転移を処置するためにも使用され、高い完全奏功率を有する。
【０５７０】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結したＩＬ−２、および／またはＩＬ−２遺伝子配列の１つより多くのコピーを含むＩＬ−２を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２遺伝子の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−２遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−２および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５７１】
インターロイキン−２１は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含む、免疫系のある特定の細胞に対して強力な調節効果があるサイトカインである。ＩＬ−２１は、そのこれらの細胞における細胞分裂／増殖を誘導する。ＩＬ−２１は、活性化ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞に発現されるが、ほとんどの他の組織には発現されない。加えて、ＩＬ−２１発現は、ヘルパーＴ細胞のＴｈ２およびＴｈ１７サブセットでは上方調節される。ＩＬ−２１は、これらの細胞の機能を調節するＮＫ  Ｔ細胞にも発現される。ＩＬ−２１と結合したとき、ＩＬ−２１受容体は、その標的遺伝子を活性化するためにＪａｋ１とＪａｋ３とＳＴＡＴ３ホモ二量体とを利用する、Ｊａｋ／ＳＴＡＴ経路を介して作用する。ＩＬ−２１は、ＩＬ−２産生能力がある特有のＣＤ２８＋ＣＤ１２７ｈｉ  ＣＤ４５ＲＯ＋表現型を有するメモリー型ＣＴＬの集団の濃縮によってヒトＴ細胞の分化プログラミングをモジュレートすることが示されている。ＩＬ−２１には、永続的腫瘍免疫を獲得するための、ＣＤ８＋細胞応答の継続および増加による抗腫瘍効果もある。ＩＬ−２１は、転移性黒色腫（ＭＭ）および腎細胞癌（ＲＣＣ）患者における第１相臨床試験に認可されている。
【０５７２】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１をコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＩＬ−２１遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＩＬ−２１を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−２１遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１の産生を刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１をコードするための配列、およびＩｌ−１２の分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−２１を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、Ｉｌ−２１を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−２１および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−２１を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５７３】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（カケクチンまたはＴＮＦアルファとしても公知）は、ある特定の腫瘍細胞系の細胞溶解を引き起こすことができ、ある特定の条件下で細胞増殖を刺激し、細胞分化を誘導することができる、サイトカインである。ＴＮＦは、全身性炎症に関与し、急性相反応を構成するサイトカインの１つである。ＴＮＦは、主として活性化マクロファージによって産生されるが、多くの他の細胞型、例えば、ＣＤ４＋リンパ球、ＮＫ細胞、好中球、マスト細胞、好酸球およびニューロンによって産生されうる。ＴＮＦの主な役割は、免疫細胞の調節にある。
【０５７４】
ＴＮＦは、ＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１型；ＣＤ１２０ａ；ｐ５５／６０）およびＴＮＦＲ２（ＴＮＦ受容体２型；ＣＤ１２０ｂ；ｐ７５／８０）という、２つの受容体に結合することができる。ＴＮＦＲ１は、ほとんどの組織で発現され、ＴＮＦの膜結合形態と可溶性三量体形態の両方によって完全に活性化されうるが、ＴＮＦＲ２は、免疫系の細胞にしか見られず、ＴＮＦホモ三量体の膜結合形態に応答する。その受容体と結合すると、ＴＮＦは、ＮＦ−κＢおよびＭＡＰＫ経路を活性化することができ、これらの経路は、非常に多くのタンパク質の転写を媒介し、ならびに炎症応答に関与する経路を含む、細胞分化および増殖に関与するいくつかの経路を媒介する。ＴＮＦは、細胞アポトーシスを誘導する経路も調節する。
【０５７５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、樹状細胞活性化をモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＴＮＦである。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＴＮＦを産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＴＮＦをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＴＮＦ遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＴＮＦを過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＴＮＦの２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＴＮＦ遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＴＮＦの産生を刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＴＮＦをコードするための配列、およびＴＮＦの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＴＮＦを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＴＮＦを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＴＮＦおよび／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＴＮＦを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５７６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＴＮＦを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＴＮＦを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＴＮＦを産生する。
【０５７７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＴＮＦを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＴＮＦを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＴＮＦを分泌する。
【０５７８】
一部の実施形態では、ＴＮＦを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＴＮＦを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＴＮＦを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば２用量処置レジメンの７日目に、腫瘍体積を約４０〜６０％、約４５〜５５％、低減させることができる。一実施形態では、腫瘍体積は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細胞の投与時の約６００ｍｍ３と比較して、ＴＮＦを発現する細菌の投与時には約３００ｍｍ３である。一部の実施形態では、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０５７９】
一部の実施形態では、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、樹状細胞および／またはマクロファージ上でのＣＣＲ７発現を増加させることができる。
【０５８０】
一部の実施形態では、分泌のためのＴＮＦアルファをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、例えばＴＮＦ受容体を有する細胞において、ＮＦカッパＢ経路を活性化することができる。一部の実施形態では、ＴＮＦアルファをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、ＩカッパＢアルファ分解を誘導することができる。一部の実施形態では、操作された細菌から分泌される分泌ＴＮＦアルファレベルは、同じ条件下で、同濃度の組換えＴＮＦアルファとほぼ同程度に、ＩカッパＢアルファ分解を引き起こす。
【０５８１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０５８２】
一部の実施形態では、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０５８３】
ＣＤ４０は、抗原提示細胞上に見られる共刺激タンパク質であり、それらの細胞の活性化に必要とされる。この遺伝子によってコードされるタンパク質受容体は、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである。
【０５８４】
マクロファージにおいて、活性化の一次シグナルは、Ｔｈ１型ＣＤ４  Ｔ細胞からのＩＦＮ−γである。二次シグナルは、マクロファージ細胞表面のＣＤ４０に結合する、Ｔ細胞上のＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）である。結果として、マクロファージは、その表面で、より多くのＣＤ４０およびＴＮＦ受容体を発現し、これは、活性化レベルを増加させるのに役立つ。
【０５８５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、マクロファージおよび／または樹状細胞活性化をモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＣＤ４０リガンドである。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＤ４０リガンドを産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＤ４０リガンドをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＣＤ４０リガンド遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＣＤ４０リガンドを過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＤ４０リガンドの２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＣＤ４０リガンド遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＤ４０リガンドの産生を刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＤ４０リガンドをコードするための配列、およびＣＤ４０リガンドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＣＤ４０リガンドを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＣＤ４０リガンドを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＣＤ４０リガンドおよび／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＣＤ４０リガンドを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５８６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＤ４０リガンドを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＤ４０リガンドを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＤ４０リガンドを産生する。
【０５８７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＤ４０リガンドを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＤ４０リガンドを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＤ４０リガンドを分泌する。
【０５８８】
一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく上昇させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、樹状細胞および／またはマクロファージ上でのＣＣＲ７発現を増加させることができる。
【０５８９】
一部の実施形態では、ＣＣＲ７は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより多く誘導される。さらに別の実施形態では、ＣＣＲ７は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多く誘導される。さらに別の実施形態では、ＣＣＲ７は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより多く誘導される。一実施形態では、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより２５％〜５５％、約３０〜４５％高い、マクロファージにおいて誘導されるＣＣＲ７のレベル。
【０５９０】
一実施形態では、樹状細胞において誘導されるＣＣＲ７のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍高い。
【０５９１】
一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、樹状細胞および／またはマクロファージ上でのＣＣＲ７発現を増加させることができる。
【０５９２】
一部の実施形態では、ＣＤ４０は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％またはそれより多く誘導される。一部の実施形態では、ＣＤ４０は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多く誘導される。さらに別の実施形態では、ＣＤ４０は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより多く誘導される。一実施形態では、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより３０％〜５０％高い、マクロファージにおいて誘導されるＣＤ４０のレベル。
【０５９３】
一実施形態では、樹状細胞において誘導されるＣＤ４０のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約１０％高い。
【０５９４】
したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０９３の１つまたは複数と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＣＤ４０リガンドポリペプチドをコードする。別の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１０９３を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドは、配列番号１０９３からなる。
【０５９５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０５９６】
一部の実施形態では、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０５９７】
コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）としても公知の、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、マクロファージ、Ｔ細胞、マスト細胞、ＮＫ細胞、内皮細胞および線維芽細胞により分泌される単量体糖タンパク質である。ＧＭ−ＣＳＦは、免疫系の発達を助長しかつ感染に対する防御を促進するサイトカインとして機能する、白血球成長因子である。例えば、ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球（好中球、好酸球および好塩基球）および単球を産生するように幹細胞を刺激し、単球は、血行路を出て組織に遊走し、するとすぐに成熟して、マクロファージおよび樹状細胞になる。ＧＭ−ＣＳＦは、免疫／炎症カスケードの一部であり、このカスケードは、少数のマクロファージの活性化がそれらの数の急速な増加につながるカスケードであり、このプロセスは、感染との戦いに極めて重要である。ＧＭ−ＣＳＦは、シグナル伝達兼転写活性化因子、ＳＴＡＴ５を介して、またはＳＴＡＴ３（マクロファージを活性化する）を介して、シグナル伝達する。
【０５９８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、樹状細胞活性化をモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＧＭ−ＣＳＦである。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦを産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＧＭ−ＣＳＦ遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＧＭ−ＣＳＦを過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦの２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦの産生を刺激する１つまたは複数の抗がん分子を産生する。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦをコードするための配列、およびＧＭ−ＣＳＦの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＧＭ−ＣＳＦを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＧＭ−ＣＳＦを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＧＭ−ＣＳＦおよび／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、表７に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＧＭ−ＣＳＦを発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【表７】
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【０５９９】
一部の実施形態では、プロモーター配列は、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８および／または配列番号１５９の配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。
【０６００】
一部の実施形態では、ある特定の前駆体配列は、細菌分泌シグナル配列を含むがこれに限定されない、１つまたは複数の細菌配列で置換される。一部の実施形態では、サイトカインをコードするポリヌクレオチド配列は、細菌発現のためにコドン最適化される。
【０６０１】
一部の実施形態では、ある特定の前駆体配列は、哺乳動物分泌シグナル配列を含むがこれに限定されない、１つまたは複数の哺乳動物配列で置換される。一部の実施形態では、サイトカインをコードするポリヌクレオチド配列は、哺乳動物発現のためにコドン最適化される。
【０６０２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫モジュレーションサイトカインをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｈＩＬ−１２の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。
【０６０３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０５３のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０５４のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。
【０６０４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｈＩＬ−１５の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０５７のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＧＭＣＳＦの発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０５８のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＴＮＦ−アルファ、例えば細胞外部分、の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０５９のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＦＮ−ガンマの発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６０のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６１のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。
【０６０５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＬ９の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６２のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０５３、配列番号１０５４、配列番号１０５５、配列番号１０５６、配列番号１０５７、配列番号１０５８、配列番号１０５９、配列番号１０６０、配列番号１０６１、および配列番号１０６２と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０５３、配列番号１０５４、配列番号１０５５、配列番号１０５６、配列番号１０５７、配列番号１０５８、配列番号１０５９、配列番号１０６０、配列番号１０６１、および配列番号１０６２から選択される配列を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０５３、配列番号１０５４、配列番号１０５５、配列番号１０５６、配列番号１０５７、配列番号１０５８、配列番号１０５９、配列番号１０６０、配列番号１０６１、および配列番号１０６２から選択される配列からなるポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
【０６０６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０６３と同じポリペプチドをコードする、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６３を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０６４と同じポリペプチドをコードする、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝子配列配列番号１０６４を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０６７と同じポリペプチドをコードする、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６７を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０６８と同じポリペプチドをコードする、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６８を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０６９と同じポリペプチドをコードする、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６９を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０７０と同じポリペプチドをコードする、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０７０を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０７１と同じポリペプチドをコードする、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０７１を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６３、配列番号１０６４、配列番号１０６７、配列番号１０６８、配列番号１０６９、配列番号１０７０、および／または配列番号１０７１のＤＮＡ配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である、核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６３、配列番号１０６４、配列番号１０６７、配列番号１０６８、配列番号１０６９、配列番号１０７０および／または配列番号１０７１から選択される配列を含む核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０６３、配列番号１０６４、配列番号１０６７、配列番号１０６８、配列番号１０６９、配列番号１０７０および／または配列番号１０７１から選択される配列からなる核酸配列を含む。
【０６０７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８９４、配列番号８９５、配列番号８９６、配列番号８９７、配列番号８９８、配列番号８９９、配列番号９００、配列番号９０１、配列番号９０２、配列番号９０３、配列番号９０４、配列番号９０５、配列番号９０６、配列番号９０７、配列番号９０８、配列番号９０９、配列番号９１０、配列番号９１１、配列番号９１２、および／または配列番号９１３のＤＮＡ配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８９４、配列番号８９５、配列番号８９６、配列番号８９７、配列番号８９８、配列番号８９９、配列番号９００、配列番号９０１、配列番号９０２、配列番号９０３、配列番号９０４、配列番号９０５、配列番号９０６、配列番号９０７、配列番号９０８、配列番号９０９、配列番号９１０、配列番号９１１、配列番号９１２、および／または配列番号９１３から選択されるＤＮＡ配列を含む核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８９４、配列番号８９５、配列番号８９６、配列番号８９７、配列番号８９８、配列番号８９９、配列番号９００、配列番号９０１、配列番号９０２、配列番号９０３、配列番号９０４、配列番号９０５、配列番号９０６、配列番号９０７、配列番号９０８、配列番号９０９、配列番号９１０、配列番号９１１、配列番号９１２、および／または配列番号９１３から選択されるＤＮＡ配列からなる核酸配列を含む。
【０６０８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９１４、配列番号９１５、配列番号９１６、配列番号９１７、配列番号９１８、および配列番号９１９のＤＮＡ配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である、核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９１４、配列番号９１５、配列番号９１６、配列番号９１７、配列番号９１８、および配列番号９１９から選択されるＤＮＡ配列を含む核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９１４、配列番号９１５、配列番号９１６、配列番号９１７、配列番号９１８、および配列番号９１９から選択されるＤＮＡ配列からなる核酸配列を含む。
【０６０９】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＯｍｐＦ分泌タグを有するヒトＩＬ−１２ａ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９２０を含む。
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＰｈｏＡ分泌タグを有するヒトＩＬ−１２ａ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９２１を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＴｏｒＡ分泌タグを有するヒトＩＬ−１２ａ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９２２を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＯｍｐＦ分泌タグを有するヒトＩＬ−１２ｂ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９２３を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＰｈｏＡ分泌タグを有するヒトＩＬ−１２ｂ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９２４を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＴｏｒＡ分泌タグを有するヒトＩＬ−１２構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９２５を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＯｍｐＦ分泌タグを有するヒトＧＭＣＳＦ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９３２を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＰｈｏＡ分泌タグを有するヒトＧＭＣＳＦ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９３３を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＴｏｒＡ分泌タグを有するヒトＧＭＣＳＦ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９３４を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＯｍｐＦ分泌タグを有するヒトＩＬ−１５構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９３５を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＰｈｏＡ分泌タグを有するヒトＩＬ−１５構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９３６を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＴｏｒＡ分泌タグを有するヒトＩＬ−１５構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９３７を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＯｍｐＦ分泌タグを有するヒトＴＮＦアルファ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９３８を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＰｈｏＡ分泌タグを有するヒトＴＮＦａ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９３９を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＴｏｒＡ分泌タグを有するヒトＴＮＦａ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９４０を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＯｍｐＦ分泌タグを有するヒトＩＦＮｇ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９４１を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＰｈｏＡ分泌タグを有するヒトＩＦＮｇ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９４２を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＴｏｒＡ分泌タグを有するヒトＩＦＮガンマ構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号９４３を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＯｍｐＦ分泌を有するヒトＣＸＣＬ９構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号１０７５を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＰｈｏＡ分泌タグを有するヒトＣＸＣＬ９構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号１０７６を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎ末端ＴｏｒＡ分泌タグを有するヒトＣＸＣＬ９構築物をコードする遺伝子配列、例えば、配列番号１０７７を含む。
【０６１０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９２０〜９４３もしくは１０７２〜１０７８から選択されるポリペプチド配列またはその機能性断片もしくはバリアントと少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９２０〜９４３または１０７２〜１０７８から選択されるポリペプチド配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９２０〜９４３または１０７２〜１０７８から選択される配列を含むポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９２０〜９４３または１０７２〜１０７８から選択される配列からなるポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。
【０６１１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９５３〜９６０および配列番号１０８１〜１０８４から選択される１つまたは複数の核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９５３〜９６０および配列番号１０８１〜１０８４から選択される１つまたは複数のＤＮＡ配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である核酸配列を含む。
【０６１２】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヒトＩＬ−１２ａとヒトＩＬ−１２ｂの両方を含む構築物を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９６５のｐｈｏＡ−ｈＩＬ１２ｂ−ｐｈｏＡ−ｈＩＬ１２ａ部分または配列番号９６６のｐｈｏＡ−ｍＩＬ１２ｂ−ｐｈｏＡ−ｍＩＬ１２ａ部分を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｐｈｏＡ−ＩＬ１５を含む構築物を含む遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９６７のｐｈｏＡ−ＩＬ１５部分を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｐｈｏＡ−ＧＭＣＳＦを含む構築物を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９６８のｐｈｏＡ−ＧＭＣＳＦ部分を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｐｈｏＡ−ＴＮＦアルファを含む構築物を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９６９のｐｈｏＡ−ＴＮＦアルファ部分を含む遺伝子配列を含む。
【０６１３】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｐｈｏＡ−ＩＦＮガンマを含む構築物を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９７０のｐｈｏＡ−ＩＦＮガンマ部分を含む遺伝子配列を含む。
【０６１４】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｐｈｏＡ−ｈＣＸＣＬ１０を含む構築物を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０８５のｐｈｏＡ−ｈＣＸＣＬ１０部分を含む遺伝子配列を含む。
【０６１５】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｐｈｏＡ−ｈＣＸＣＬ９を含む構築物を含む遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０８７のｈＣＸＣＬ９部分を含む遺伝子配列を含む。
【０６１６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０８５および配列番号１０８７のＤＮＡ配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である核酸配列を含む。
【０６１７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、非コード領域を除く、配列番号９６５、配列番号９６６、配列番号９６７、配列番号９６８、配列番号９６９、配列番号９７０から選択されるＤＮＡ配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である、核酸配列を含む。
共刺激分子
【０６１８】
ＣＤ４０は、抗原提示細胞上に見られる共刺激タンパク質であり、それらの細胞の活性化に必要とされる。ヘルパーＴ細胞上のＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）のＣＤ４０との結合は、抗原提示細胞を活性化し、様々な下流免疫刺激効果を誘導する。一部の実施形態では、抗がん分子（例えば、免疫モジュレーター）は、ＣＤ４０のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、およびＣＤ４０Ｌポリペプチド断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、またはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片をコードする配列を含む。
【０６１９】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、またはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、またはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、またはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはこれらの遺伝子配列のいずれかの１つより多くのコピーを含む、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、またはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片、を過剰発現するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、またはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片の２つまたはそれより多いコピー、例えば、これらの配列のいずれかの２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、またはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、もしくはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、もしくはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、もしくはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、もしくはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０６２０】
一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＤ４０に対する抗体の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４０は、ヒトＣＤ４０である。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ｓｃＦｖである。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、分泌される。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、細胞表面に提示される。これらの実施形態のいずれにおいても、ヒアルロニダーゼを含む遺伝子配列は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグをさらにコードする。一部の実施形態では、分泌タグは、抗ＣＤ４０ポリペプチド配列のＮ末端に、かつ抗ＣＤ４０コード配列の５’末端にある。一部の実施形態では、分泌タグは、抗ＣＤ４０ポリペプチド配列のＣ末端に、かつ抗ＣＤ４０コード配列の３’末端にある。一部の実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。
【０６２１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／もしくは製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の間質モジュレーション回路または遺伝子配列のいずれか１つまたは複数、例えば、ヒアルロニダーゼ回路を発現することができる。一部の実施形態では、間質モジュレーション回路、例えば、ヒアルロニダーゼ回路をコードする遺伝子配列は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでそのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０６２２】
一部の実施形態では、記載の間質モジュレーション遺伝子配列のいずれか１つまたは複数、例えば、ヒアルロニダーゼ遺伝子配列は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の間質モジュレーション回路のいずれか１つまたは複数、例えば、ヒアルロニダーゼ回路をさらに発現することができ、以下のものの１つもしくは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０６２３】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、分泌のためのまたは細胞表面への提示のためのヒアルロニダーゼをさらにコードする。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの消費のための遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、アデノシンの消費のための遺伝子配列は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、アデノシンの消費のための遺伝子配列は、アデノシンを移入するための輸送体をコードする。一部の実施形態では、輸送体をコードする遺伝子配列は、ｎｕｐＣを含む。一部の実施形態では、輸送体をコードする遺伝子配列は、ｎｕｐＧを含む。
【０６２４】
ＣＤ２８は、Ｔ細胞活性化および生存に必要な共刺激シグナルを提供する、Ｔ細胞に発現されるタンパク質の１つである。一部の実施形態では、抗がん分子（例えば、免疫モジュレーター）は、ＣＤ２８のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０（Ｂ７．１）ポリペプチドまたはそのポリペプチド断片、およびＣＤ８６（Ｂ７．２）ポリペプチドまたはそのポリペプチド断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドまたはＣＤ８６ポリペプチド断片をコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドまたはＣＤ８６ポリペプチド断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドまたはＣＤ８６ポリペプチド断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドまたはＣＤ８６ポリペプチド断片、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはこれらの遺伝子配列のいずれかの１つより多くのコピーを含む、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドまたはＣＤ８６ポリペプチド断片、を過剰発現するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、またはＣＤ４０Ｌポリペプチド断片の２つまたはそれより多いコピー、例えば、これらの配列のいずれかの２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドまたはＣＤ８６ポリペプチド断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドもしくはＣＤ８６ポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドもしくはＣＤ８６ポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドもしくはＣＤ８６ポリペプチド断片および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド断片、ＣＤ８６ポリペプチドもしくはＣＤ８６ポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０６２５】
ＩＣＯＳは、ＣＤ２８に構造的におよび機能的に関連する誘導性Ｔ細胞共刺激因子である。一部の実施形態では、抗がん分子、例えば、免疫モジュレーターは、ＩＣＯＳのアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳリガンド（ＩＣＯＳＬ）ポリペプチド、およびＩＣＯＳＬポリペプチド断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、またはＩＣＯＳＬポリペプチド断片をコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、またはＩＣＯＳＬポリペプチド断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、またはＩＣＯＳＬポリペプチド断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、またはＩＣＯＳＬポリペプチド断片、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはこれらの遺伝子配列のいずれかの１つより多くのコピーを含む、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、またはＩＣＯＳＬポリペプチド断片、を過剰発現するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、もしくはＩＣＯＳＬポリペプチド断片の２つまたはそれより多いコピー、例えば、これらの配列のいずれかの２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、もしくはＩＣＯＳＬポリペプチド断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、もしくはＩＣＯＳＬポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、もしくはＩＣＯＳＬポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、もしくはＩＣＯＳＬポリペプチド断片および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体断片、ＩＣＯＳＬポリペプチド、もしくはＩＣＯＳＬポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０６２６】
ＣＤ２２６は、ナチュラルキラー細胞、血小板、単球、およびＴ細胞のサブセット（例えば、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋細胞）の表面に発現される糖タンパク質であって、そのリガンド、ＣＤ１１２およびＣＤ１５５を有する他の細胞との細胞接着を媒介する糖タンパク質である。数ある中でも特に、ＣＤ２２６は、免疫シナプス形成に関与し、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化を誘発する。一部の実施形態では、抗がん分子、例えば、免疫モジュレーターは、ＣＤ２２６のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドまたはＣＤ１５５ポリペプチド断片をコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチド、およびＣＤ１５５ポリペプチド断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはこれらの遺伝子配列のいずれかの１つより多くのコピーを含む、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片、を過剰発現するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片の２つまたはそれより多いコピー、例えば、これらの配列のいずれかの２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片を発現する、ならびに／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片を発現する、ならびに／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片、ならびに／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体、アゴニスト抗ＣＤ２６６抗体断片、ＣＤ１１２ポリペプチド、ＣＤ１１２ポリペプチド断片、ＣＤ１５５ポリペプチドおよびＣＤ１５５ポリペプチド断片を発現する、ならびに／または分泌ペプチドを発現する。
【０６２７】
ＣＤ１３７または４−１ＢＢは、ＴＮＦスーパーファミリーに属する２型膜貫通糖タンパク質であって、活性化Ｔリンパ球（例えば、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋細胞）上に発現され、活性化Ｔリンパ球に対する共刺激活性を有する、２型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ１３７または４−１ＢＢは、Ｔ細胞増殖、ＩＬ−２分泌生存および細胞溶解活性を増強することが示されている。一部の実施形態では、抗がん分子、例えば、免疫モジュレーターは、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド（ＣＤ１３７Ｌ）、およびＣＤ１３７Ｌポリペプチド断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片をコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはこれらの遺伝子配列のいずれかの１つより多くのコピーを含む、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片、を過剰発現するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片の２つまたはそれより多いコピー、例えば、これらの配列のいずれかの２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、もしくはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、もしくはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、もしくはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体断片、ＣＤ１３７リガンドポリペプチド、もしくはＣＤ１３７リガンドポリペプチド断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０６２８】
ＯＸ４０、またはＣＤ１３４は、Ｔ細胞の生存を保つこと、およびその後サイトカイン産生を増加させることに関与する、Ｔ細胞受容体である。ＯＸ４０には、生存を増進するその能力のため、免疫応答および記憶応答の維持に非常に重要な役割がある。ＯＸ４０はまた、Ｔｈ１媒介反応においてもＴｈ２媒介反応においても有意な役割を果たす。一部の実施形態では、抗がん分子、例えば、免疫モジュレーターは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体断片、ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）、およびＯＸ４０Ｌ断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片をコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはこれらの遺伝子配列のいずれかの１つより多くのコピーを含む、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片、を過剰発現するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片の２つまたはそれより多いコピー、例えば、これらの配列のいずれかの２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍を標的とする細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片を発現する、および／あるいは分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片を発現する、および／あるいは分泌ペプチドを発現する、腫瘍を標的とする細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片、および／あるいは分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０もしくは抗ＣＤ１３４抗体断片、ＯＸ４０Ｌポリペプチド、またはＯＸ４０Ｌポリペプチド断片を発現する、および／あるいは分泌ペプチドを発現する。
【０６２９】
これらの実施形態のいずれにおいても、抗体は、ヒト抗体であってもよく、またはヒト化抗体であってもよく、異なるアイソタイプ、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むこともある。また、抗体は、ＦｃＲ結合、ＦｃＲｎ結合、補体機能、グリコシル化、Ｃ１ｑ結合などの、エフェクター機能；補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方調節を増大または減少させるように改変されている定常領域を含むこともある。これらの実施形態のいずれにおいても、抗体は、単鎖抗体であってもよく、または単鎖抗体断片であってもよい。
抗原／ワクチン
【０６３０】
腫瘍抗原、例えば、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、および／またはネオ抗原を局所腫瘍環境に導入することにより、ネオ抗原に関連することが公知である目的の特定のがんまたは腫瘍細胞に対する免疫応答を生じさせることができる。本明細書で使用される場合、用語「腫瘍抗原」は、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、およびネオ抗原を指すことを意図する。本明細書で使用される場合、腫瘍抗原は、「発癌ウイルス抗原」、腫瘍胎児抗原、組織分化抗原、およびがん精巣抗原も含む。
【０６３１】
操作された微生物は、ペプチド、例えば腫瘍抗原を微生物細胞壁に（例えば、微生物細胞表面に）アンカーすることができるように操作されていることもある。これらは、壁アンカー抗原として公知である。
【０６３２】
したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の腫瘍抗原を産生するように操作されている。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の腫瘍特異的抗原を産生するように操作されている。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の腫瘍関連抗原を産生するように操作されている。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のネオ抗原を産生するように操作されている。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、発癌ウイルス抗原、腫瘍胎児抗原、改変細胞表面糖脂質および糖タンパク質、組織分化抗原、がん精巣抗原、およびイディオタイプ抗原から選択される１つまたは複数の抗原を産生するように操作されている。例示的な腫瘍抗原、例えば、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原および／またはネオ抗原は、本明細書で提供され、でなければ当技術分野において公知である。
【０６３３】
一部の実施形態では、抗原は、腫瘍微小環境に分泌され、そこで抗原提示のために免疫細胞に取り込まれる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の腫瘍抗原、例えば、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原および／またはネオ抗原をコードする配列、ならびに抗原の分泌を可能にする配列、例えば、本明細書に記載の分泌系、方法および配列のいずれかを含む。一部の実施形態では、抗原は、操作された微生物の細胞壁、膜またはカプシドにアンカーされる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、壁アンカー抗原である、１つまたは複数の腫瘍抗原、例えば、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原および／またはネオ抗原を産生するように操作されている。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の腫瘍抗原、例えば、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原および／またはネオ抗原をコードする配列、ならびに抗原を細胞壁、膜もしくはカプシドに標的化する配列、例えば、本明細書に記載の細胞壁標的化方法および配列のいずれかを含む。
【０６３４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１６０〜５６１から選択される１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、配列は、配列番号１６０〜５６１のいずれか１つの配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。
他の免疫モジュレーター
【０６３５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、サイトカインおよび／または成長因子を誘導するＭ２マクロファージをモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、サイトカインおよび／または成長因子を誘導するＭ２マクロファージを阻害する免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｍ１マクロファージをモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｍ１マクロファージを誘導する免疫モジュレーターを産生することができる。
【０６３６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）をモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＭＤＳＣ機能を阻害する免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗原提示細胞およびＴ細胞相互作用をモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、サイトカインおよび／または成長因子を誘導するＣＴＬ／ＣＤ８＋Ｔ細胞をモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、サイトカインおよび／または成長因子を誘導するＣＴＬ／ＣＤ８＋Ｔ細胞を刺激する免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫抑制細胞を攻撃するケモカインをモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫抑制細胞を攻撃するケモカインを刺激する免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、下記表８中で見つけられるもののいずれかなどの、免疫モジュレーターを産生することができる。
【表８−１】
2020505016.tif 000009
【表８−２】
2020505016.tif 000010
他の抗がん分子
【０６３７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細胞傷害性、抗新生物分子を産生することができる。例えば、遺伝子操作された細菌は、ヒトがん細胞に侵入してアポトーシスを誘導することができる細菌性酸化還元タンパク質である、アズリン（Bernardesら、２０１３年；Zangら、２０１２年）、例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａアズリンを、産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下でアズリンを発現することができる、腫瘍を標的とする細菌である。
【０６３８】
代替実施形態では、抗がん分子は、細胞傷害剤、Ｃｌｙ  Ａ、ＦＡＳＬ、ＴＲＡＩＬ、ＴＮＦ−アルファ、サイトカイン、ＣＣＬ２１、ＩＬ−２、ＩＬ−１８、ＬＩＧＨＴ、抗原、抗体、単鎖抗体、ＣｔｘＢ−ＰＳＡ融合タンパク質、ＣＰＶ−ＯｍｐＡ融合タンパク質、ＮＹ−ＥＳＯ−１腫瘍抗原、ＲＡＦ１、単鎖ＨＩＦ１−アルファ抗体、単鎖ＣＴＬＡ−４抗体、単鎖ＰＤ−１抗体、エンドスタチン、トロンボスポンジン−１、ＴＲＡＩＬ、ＳＭＡＣ、Ｓｔａｔ３、Ｂｃｌ２、ＦＬＴ３Ｌ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＡＦＰ、ＶＥＧＦＲ２、酵素、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＣＤ、およびＨＳＶ−ＴＫから選択される。一部の実施形態では、本発明の遺伝子操作された細菌は、単鎖ＨＩＦ１−アルファ抗体をコードする遺伝子を含む、腫瘍を標的とする細菌であり、抗がん分子をがん性細胞に特異的かつ局所的に送達することができる。
【０６３９】
免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、リンパ球抗原ＣＤ６のリガンドである、ＣＤ１６６は、同種親和性および異種親和性接着を媒介する。ＣＤ１６６は、活性化された白血球であるＴ細胞、Ｂ細胞、単球、造血幹細胞（ＨＳＣ）、転移性黒色腫、神経細胞、内皮細胞、造血支持性骨芽細胞系、およびＭＤＳＣに発現される。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ１６６に対する単鎖抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子を含有する。別の実施形態では、遺伝子操作されたＯＶは、ＣＤ７０に対する単鎖抗体をコードする。ＣＤ１６６に対する単鎖抗体の非限定的な例は、Immunotherapy  ２０１０年１１月、５９巻、１１号、１６６５〜１６７４頁に記載されている。
【０６４０】
他の抗がん分子としては、治療用核酸（ＲＮＡおよびＤＮＡ）、例えば、ＷＯ２０１７／１２３６７５として発行された２０１７年１月１１日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような、ＲＮＡｉ分子（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、アンチセンス分子、アプタマー、およびＣＲＩＳＰＥＲ／Ｃａｓ９分子が挙げられる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば、ＲＮＡｉ分子（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、アンチセンス分子、アプタマーおよびＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９分子から選択される核酸分子を含む、ＲＮＡまたはＤＮＡ抗がん分子である、１つまたは複数の抗がん分子を産生するための配列を含む。そのような分子は、本明細書の下段にて提供される参考文献において例示され、論じられている。
【０６４１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌を、治療的養子細胞療法、例えば、ＷＯ２０１７／１２３６７５として発行された２０１７年１月１１日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような、またはそうでなければ当技術分野において公知の、養子細胞療法のいずれかと、組み合わせて投与することができる。
【０６４２】
他の実施形態では、ＷＯ２０１７／１２３６７５として発行された２０１７年１月１１日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている、またはそうでなければ当技術分野において公知の、１つまたは複数のＴＣＲ療法を、本発明の遺伝子操作された細菌と組み合わせて投与することができる。
【０６４３】
ＢｉＴＥ抗体は、可動性リンカーによって接続されている、それ故、２つの異なる結合部位を有する、２つの異なる抗体のｓｃＦｖからなる、組換え融合タンパク質である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のＢｉＴＥ抗体、例えば、本明細書に記載の免疫モジュレーターの１つまたは複数に対するＢｉＴＥ抗体をコードすることができる。例えば、一部の実施形態では、ＢｉＴＥ抗体は、免疫チェックポイントに対して、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対して方向付けられる。一部の実施形態では、ＢｉＴＥ抗体は、ＣＤ４７またはＳＩＲＰαに対して方向付けられる。他の実施形態では、１つまたは複数のＢｉＴＥ抗体を、本発明の遺伝子操作された細菌と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、配列番号５６２の抗体またはその断片もしくはバリアントを産生する。
【０６４４】
本明細書に記載の抗がん分子産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い抗がん分子を産生する。
【０６４５】
さらに別の抗がん分子産生実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い抗がん分子を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い抗がん分子を産生する。
【０６４６】
本明細書に記載の抗がん分子産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い基質を消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌、基質、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメート。
【０６４７】
抗がん分子産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。本明細書に記載の抗がん分子産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。本明細書に記載の抗がん分子産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。本明細書に記載の抗がん分子産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。本明細書に記載の抗がん分子産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
プロドラッグ
【０６４８】
プロドラッグ療法は、反応性および細胞傷害性の低い形態の抗がん薬を提供する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、プロドラッグをその活性形態に変換することができる。適切なプロドラッグ系の一例は、５−ＦＣ／５−ＦＵ系である。
【０６４９】
細胞傷害性の放射線増感剤５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、消化器、乳、頭頸部および結腸直腸がんを含む、多くのがんの処置に使用される（Duivenvorrdenら、２００６年、Sensitivity  of  5-fluorouracil-resistant  cancer  cells  to  adenovirus  suicide  gene  therapy；Cancer  Gene  Therapy（２００６年）１４巻、５７〜６５頁）。しかし、毒性が、より高濃度でのその投与を制限する。腫瘍においてより高濃度をより低い毒性で達成するために、プロドラッグ系が開発された。シトシンデアミナーゼは、プロドラッグ５−フルオロシトシン（５−ＦＣ）を５−ＦＵに脱アミノ化する。５−ＦＣを比較的高濃度で導入することができ、それによって、腫瘍部位で生成される５−ＦＵは、全身投与することができる濃度より高濃度を安全に達成することができる。次いで、腫瘍部位で、５−ＦＵは、細胞酵素によって、強力なピリミジン代謝拮抗物質５−ＦｄＵＭＰ、５−ＦｄＵＴＰおよび５−ＦＵＴＰに形質転換される。これらの代謝物は、リボヌクレオチドをデオキシリボヌクレオチドに変換するチミジル酸シンテターゼを阻害する代謝遮断剤として作用し、その結果としてＤＮＡ合成を阻害する（Horaniら２０１５年、Anticancer  Prodrugs  -  Three  Decades  Of  Design;  wjpps；４巻、０７号、１７５１〜１７７９頁およびその中の参考文献）。
【０６５０】
この系は、５−ＦＵを５−フルオロウリジン一リン酸に変換するＵＰＲＴ（哺乳動物オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼの作用と類似）を含めること、活性化へのその経路の第１のステップ、によって、さらに改善された（Tirabyら、１９９８年；Concomitant  expression  of  E．coli  cytosine  deaminase  and  uracil  phosphoribosyltransferase  improves  the  cytotoxicity  of  5-fluorocytosine.  FEMS  Microbiol  Lett  １９９８年；１７６巻：４１〜４９頁）。
【０６５１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、シトシンデアミナーゼ（ＥＣ  ３．５．４．１）をコードする遺伝子配列を含む。
【０６５２】
一部の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一部の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、ｃｏｄＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、酵母からのシトシンデアミナーゼを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｃｏｄＡ−ｕｐｐ融合タンパク質を発現する。
【０６５３】
遺伝子操作された細菌における異種発現に適したシトシンデアミナーゼの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｉｏｇｎａｔｈｉ  ｓｕｂｓｐ．ｍａｎｄａｐａｍｅｎｓｉｓ  ｓｖｅｒｓ．１．１．（ＰＭＳＶ＿１３７８）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｍｅｎｄｏｃｉｎａ  ＮＫ−０１（ＭＤＳ＿１５４８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ  Ａ３（２）（ＳＣＯ４６３４）、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ  ＡＸＸ−Ａ（ＡＸＸＡ＿１０７１５、ＡＸＸＡ＿１６２９２）、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＳＸＣＣ−１（ＣＯＤＡ）、Ｇａｌｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎａｔｉｓ  ＵＭＮ１７９（ＵＭＮ１７９＿０００４９）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ  ＫＣＴＣ  １６８６（ＫＯＸ＿１４０５０、ＫＯＸ＿０４５５５）、Ｔａｙｌｏｒｅｌｌａ  ａｓｉｎｉｇｅｎｉｔａｌｉｓ  ＭＣＥ３（ＴＡＳＩ＿１３１０）、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｊｏｓｔｉｉ  ＲＨＡ１（ＲＨＡ１＿ＲＯ００５９９、ＲＨＡ１＿ＲＯ００５９７）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ  ＫＣＴＣ  ２１９０（ＥＡＥ＿１３２６５、ＥＡＥ＿０５１１５）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｒｔｈｒｏｍｉｔｕｓ  ｓｐ．ＳＦＢ−ｍｏｕｓｅ−Ｊａｐａｎ（ＳＦＢＭ＿１２４９）、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ  Ｐｏ８２（ＣＯＤＡ）、Ｓａｌｉｎｉｓｐｈａｅｒａ  ｓｈａｂａｎｅｎｓｉｓ  Ｅ１Ｌ３Ａ（ＳＳＰＳＨ＿０７０８６）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓｕｓ  ＫＮＰ４１４（ＫＮＰ４１４＿０３２３０、ＫＮＰ４１４＿０３２３３）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ  ＵＳＤＡ  ６（ＢＪ６Ｔ＿６０１００、ＢＪ６Ｔ＿６００９０）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｒｔｈｒｏｍｉｔｕｓ  ｓｐ．ＳＦＢ−ｒａｔ−Ｙｉｔ（ＲＡＴＳＦＢ＿１０７９）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  Ｓ１６（ＰＰＳ＿２７４０）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｋｏｒｅｅｎｓｉｓ  ＫＡＣＣ  １５５１０（ＷＫＫ＿０５０６０）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ＥｃＷＳＵ１（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｂｉｚｉｏｎｉａ  ａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｉｓ  ＪＵＢ５９（ＢＺＡＲＧ＿２２１３）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ  Ｆ２（ＡＧＡＵ＿Ｌ１０１９５６）、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ＳＤ１（ＰＤＩ＿１２１６）、Ｓｕｌｆｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＴＰＹ（ＣＯＤＡ）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｔｕｂｉａｓｈｉｉ  ＡＴＣＣ  １９１０９（ＶＩＴＵ９１０９＿１３７４１）、Ｎｉｔｒｏｓｏｃｏｃｃｕｓ  ｗａｔｓｏｎｉｉ  Ｃ−１１３（ＮＷＡＴ＿２４７５）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｍａｓｔｏｔｅｒｍｅｓ  ｄａｒｗｉｎｉｅｎｓｉｓ）ｓｔｒ．ＭＡＤＡＲ（ＣＯＤＡ）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｃｒｙｐｔｏｃｅｒｃｕｓ  ｐｕｎｃｔｕｌａｔｕｓ）ｓｔｒ．Ｃｐｕ（ＣＯＤＡ）、Ｐｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｌｏｔｏｌｅｒａｎｓ  Ｂ２（ＫＫＹ＿８５２、ＫＫＹ＿８５０）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．ＹＩ２３（ＢＹＩ２３＿Ａ��１８４１０、ＢＹＩ２３＿Ａ００８９６０）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９６０５（ＳＹＮＣＣ９６０５＿０８５４）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  Ｆ１１３（ＡＥＶ６１８９２．１）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．ＥＪＹ３（ＶＥＪＹ３＿１６４９１）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＰＣＣ  ７９４２（ＳＹＮＰＣＣ７９４２＿０５６８）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｓｐ．ＯＲＳ  ２７８（ＢＲＡＤＯ１７８９、ＢＲＡＤＯ０８６２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ６８０３（ＣＯＤＡ）、Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ  ｃｈｔｈｏｎｏｐｌａｓｔｅｓ  ＰＣＣ  ７４２０（ＭＣ７４２０＿２７４）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＡＳ９６０１（ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｏ１５７：Ｈ７  ｓｔｒ．ＥＤＬ９３３（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  ＫＴ２４４０（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ８１０９（ＳＨ８１０９＿１３７１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＣＣＭＰ１３７５（ＳＳＮＡ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９５１５（ＣＯＤＡ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３０１（ＣＯＤＡ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＮＡＴＬ１Ａ（ＣＯＤＡ）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ  ｓｔｒ．Ｃ５８（ＡＴＵ４６９８）、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｍ  ＨＲＭ２（ＣＯＤＡ）、Ｃｙａｎｏｂｉｕｍ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７００１（ＣＰＣＣ７００１＿２６０５）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ  ＫＩＭ１０（ＣＯＤＡ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ  ＡＴＣＣ  １３１２４（ＣＯＤＡ）、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄｅｓ  ｓｐ．ＪＳ６１４（ＮＯＣＡ＿１４９５）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｓ  ＹＳ−３１４（ＣＯＤＡ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ  ＡＴＣＣ  １３０３２（ＣＧＬ００７６、ＣＯＤＡ）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ  ｓｔｒ．Ａｍｅｓ（ＢＡＳ４３８９）、Ｄｉｃｋｅｙａ  ｄａｄａｎｔｉｉ  ３９３７（ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＣＦＴ０７３（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｓｍｉｕｍ  ｅｒｙｔｈｒａｅｕｍ  ＩＭＳ１０１（ＴＥＲＹ＿４５７０）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  Ｐｆ０−１（ＣＯＤＡ、ＰＦＬ０１＿３１４６）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ  ＮＣＣ２７０５（ＣＯＤＡ）、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．１７−４（ＣＡＲ＿Ｃ０４６４０、ＡＴＺＣ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＰＡＯ１（ＣＯＤＡ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ  Ｅ８８（ＣＴＣ＿０１８８３）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ  ＣＯ９２（ＣＯＤＡ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ  Ｊ２３１５（ＢＣＡＭ２７８０、ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＳＢＷ２５（ＣＯＤＡ）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ  ＣＭＣＰ６（ＶＶ２＿０７８９）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ  ＮＣＴＣ  １２４１９（ＣＯＤＡ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｔｙｐｈｉ  ｓｔｒ．ＣＴ１８（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  Ｐｆ−５（ＣＯＤＡ）、Ｏｃｅａｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｈｅｙｅｎｓｉｓ  ＨＴＥ８３１（ＯＢ１２６７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＳ９９１６（ＲＳ９９１６＿３２９０２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＳ９９１７（ＲＳ９９１７＿０２０６１）、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｓｕｃｃｉｎｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ  ＭＢＥＬ５５Ｅ（ＳＳＮＡ）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＲＩＭＤ  ２２１０６３３（ＶＰＡ１２４３）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ  ＵＳＤＡ  １１０（ＢＬＬ３８４６、ＢＬＬ７２７６）、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ  ａｄｈａｅｒｅｎｓ  ＨＰ１５（ＨＰ１５＿２７７２）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ  Ｖ５８３  ３ｓｅｑｓ  ＥＦ＿１０６１、ＥＦ＿１０６２、ＥＦ＿０３９０）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  １４５７９（ＢＣ＿４５０３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＢ０１０１（ＳＣＢ０１＿０１０１００００１８７５）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＢ０２０５（ＳＣＢ０２＿０１０１０００１３６２１）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ  ＡＴＣＣ  ２３３４４（ＣＯＤＡ）、Ｌａｂｒｅｎｚｉａ  ａｌｅｘａｎｄｒｉｉ  ＤＦＬ−１１（ＳＡＤＦＬ１１＿５０５０）、Ｍｙｘｏｃｏｃｃｕｓ  ｘａｎｔｈｕｓ  ＤＫ  １６２２（ＭＸＡＮ＿５４２０）、Ｒｕｅｇｅｒｉａ  ｐｏｍｅｒｏｙｉ  ＤＳＳ−３（ＳＰＯ２８０６）、Ｇｌｏｅｏｂａｃｔｅｒ  ｖｉｏｌａｃｅｕｓ  ＰＣＣ  ７４２１（ＧＬＬ２５２８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｃ（ＳＳＮＧ＿０３２８７、ＳＳＮＧ＿０４１８６）、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｅｕｔｒｏｐｈａ  ＪＭＰ１３４（ＲＥＵＴ＿Ｂ３９９３）、Ｍｏｏｒｅｌｌａ  ｔｈｅｒｍｏａｃｅｔｉｃａ  ＡＴＣＣ  ３９０７３（ＭＯＴＨ＿０４６０）、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌａｎｏｐｈｉｌｕｓ  ＤＳＭ  ９９４１（ＲＸＹＬ＿０２２４）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｘｅｎｏｖｏｒａｎｓ  ＬＢ４００（ＢＸＥ＿Ａ２１２０、ＢＸＥ＿Ａ１５３３）、Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｍｅｌｉｌｏｔｉ  １０２１（Ｒ０２５９６）、Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｌｏｔｉ  ＭＡＦＦ３０３０９９（ＭＬＲ５３６３、ＭＬＬ２０６１）、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ  ＧＭＩ１０００（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＰＣＣ  ６３０１（ＣＯＤＡ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ  Ｇ４（ＢＣＥＰ１８０８＿４８７４）、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｒｕｂｒｕｍ  ＡＴＣＣ  １１１７０（ＲＲＵ＿Ａ２７８８）、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＥＬＢ１７（ＭＥＬＢ１７＿０６０９９）、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉａｚｏｔｒｏｐｈｉｃ���ｓ  ＰＡｌ  ５（ＧＤＩＡ＿２５１８、ＧＤＩ３６３２）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＭＧＨ  ７８５７８（ＫＰＮ＿００６３２、ＣＯＤＡ）、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ  ｓｕｂｓｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ  ｓｔｒ．Ｐｍ７０（ＰＭ０５６５）、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｈａｅｒｏｉｄｅｓ  ２．４．１（ＲＳＰ＿０３４１）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｅｎｔｏｓａｃｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２５７４５（ＰＥＰＥ＿０２４１）、Ｐｓｅｕｄｏｇｕｌｂｅｎｋｉａｎｉａ  ｆｅｒｒｏｏｘｉｄａｎｓ  ２００２（ＦＵＲＡＤＲＡＦＴ＿０７３９）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｏｍｏｎａｓ  ａｃｅｔｏｘｉｄａｎｓ  ＤＳＭ  ６８４（ＤＡＣＥ＿０６８４）、Ａｕｒａｎｔｉｍｏｎａｓ  ｍａｎｇａｎｏｘｙｄａｎｓ  ＳＩ８５−９Ａ１（ＳＩ８５９Ａ１＿０１９４７）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｓｐ．ＢＴＡｉ１（ＢＢＴＡ＿２１０５、ＢＢＴＡ＿７２０４）、Ｃｒｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−８９４（ＥＳＡ＿０３４０５）、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｕｒｅｓｃｅｎｓ  ＴＣ１（ＡＡＵＲ＿３８８９、ＡＡＵＲ＿０９２５）、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＦＢ２４（ＡＲＴＨ＿３６００）、Ｊａｎｎａｓｃｈｉａ  ｓｐ．ＣＣＳ１（ＪＡＮＮ＿１３０６）、Ｐｏｌａｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ＪＳ６６６（ＢＰＲＯ＿１９６０）、Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒｏｆｕｎｄｕｍ  ＳＳ９（Ｙ３９４６）、Ｆｒａｎｋｉａ  ｓｐ．ＥｕＩ１ｃ（ＦＲＡＥＵＩ１Ｃ＿４７２４、ＦＲＡＥＵＩ１Ｃ＿４６２５）、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ  ＤＳＭ  ５１５９（ＴＲＤ＿１８４５）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｔｉｓ  Ｓ４（ＡＶＩ＿２１０１、ＡＶＩ＿２１０２）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ  Ｋ８４  ５ｓｅｑｓ  ＡＲＡＤ＿９０８５、ＡＲＡＤ＿９０８６、ＡＲＡＤ＿８０３３、ＡＲＡＤ＿３５１８、ＡＲＡＤ＿９８９３）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｆｉｓｃｈｅｒｉ  ＥＳ１１４（ＣＯＤＡ）、Ｌｙｎｇｂｙａ  ｓｐ．ＰＣＣ  ８１０６（Ｌ８１０６＿１００８６）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＢＬ１０７（Ｂ
Ｌ１０７＿１１０５６）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＮＲＲＬ  Ｂ−１４９１１（Ｂ１４９１１＿０４０４４）、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＭＥＤ１９３（ＭＥＤ１９３＿１７２２４）、Ｒｏｓｅｏｖａｒｉｕｓ  ｓｐ．２１７（ＲＯＳ２１７＿１０９５７）、Ｐｅｌａｇｉｂａｃａ  ｂｅｒｍｕｄｅｎｓｉｓ  ＨＴＣＣ２６０１（Ｒ２６０１＿１６４８５、Ｒ２６０１＿００５３０）、Ｍａｒｉｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ＭＥＤ１２１（ＭＥＤ１２１＿２３６２９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｋｅｉ  ｓｕｂｓｐ．ｓａｋｅｉ  ２３Ｋ（ＬＣＡ＿１２１２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｗｅｉｈｅｎｓｔｅｐｈａｎｅｎｓｉｓ  ＫＢＡＢ４（ＢＣＥＲＫＢＡＢ４＿４３３１）、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐａｌｕｓｔｒｉｓ  ＨａＡ２（ＲＰＢ＿２０８４）、Ａｌｉｉｖｉｂｒｉｏ  ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａ  ＬＦＩ１２３８（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９９０２（ＳＹＮＣＣ９９０２＿１５３８）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｓｔｒ．Ｋ−１２  ｓｕｂｓｔｒ．Ｗ３１１０（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ＰＤ１２２２（ＰＤＥＮ＿１０５７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ７８０３（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＪＡ−３−３Ａｂ（ＣＹＡ＿１５６７、ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＪＡ−２−３Ｂａ（２−１３）（ＣＹＢ＿１０６３、ＣＯＤＡ）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｎｅｎｓ  ＢＬ２（ＢＬＩＮＢ＿０１０２００００９４８５）、Ａｚｏｔｏｂａｃｔｅｒ  ｖｉｎｅｌａｎｄｉｉ  ＤＪ（ＣＯＤＡ）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＪＤＲ−２  ６ｓｅｑｓ  ＰＪＤＲ２＿６１３１、ＰＪＤＲ２＿６１３４、ＰＪＤＲ２＿３６１７、ＰＪＤＲ２＿３６２２、ＰＪＤＲ２＿３２５５、ＰＪＤＲ２＿３２５４）、Ｆｒａｎｋｉａ  ａｌｎｉ  ＡＣＮ１４ａ（ＦＲＡＡＬ４２５０）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ  ＵＣＣ２００３（ＣＯＤＡ）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）ｓｔｒ．Ｂｇｅ（ＢＬＢＢＧＥ＿３５３）、アルファプロテオバクテリアＢＡＬ１９９（ＢＡＬ１９９＿０１６４４、ＢＡＬ１９９＿０９８６５）、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ＡＴ７（ＣＡＴ７＿１０４９５、ＣＡＴ７＿０５８０６）、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ  ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｃ９１（ＮＥＵＴ＿１７２２）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｈａｒｖｅｙｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１１１６（ＶＩＢＨＡＲ＿０５３１９）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ａｍｂｉｆａｒｉａ  ＡＭＭＤ（ＢＡＭＢ＿３７４５、ＢＡＭＢ＿４９００）、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｃｃｉｎｏｇｅｎｅｓ  １３０Ｚ（ＡＳＵＣ＿１１９０）、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｈａｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＴＣＣ  １７０２５（ＲＳＰＨ１７０２５＿０９５５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ  １００−２３（ＬＲ０６６１）、Ａｃｉｄｉｐｈｉｌｉｕｍ  ｃｒｙｐｔｕｍ  ＪＦ−５（ＡＣＲＹ＿０８２８）、Ｈａｈｅｌｌａ  ｃｈｅｊｕｅｎｓｉｓ  ＫＣＴＣ  ２３９６（ＨＣＨ＿０５１４７）、Ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ｏｒｅｍｌａｎｄｉｉ  ＯｈＩＬＡｓ（ＣＬＯＳ＿１２１２、ＣＬＯＳ＿２４５７）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｄｏｌｏｓａ  ＡＵＯ１５８（ＢＤＡＧ＿０４０９４、ＢＤＡＧ＿０３２７３）、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＡｚｗＫ−３ｂ（ＲＡＺＷＫ３Ｂ＿０８９０１）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  Ｆ１（ＰＰＵＴ＿２５２７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｈｙｔｏｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＩＳＤｇ（ＣＰＨＹ＿３６２２）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＮＢＲＣ  １００５９９  ４ｓｅｑｓ  ＢＢＲ４７＿１５８７０、ＢＢＲ４７＿１５６３０、ＢＢＲ４７＿１５６２０、ＢＢＲ４７＿１５６１０）、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ａｖｉｕｍ  １９７Ｎ（ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ５３６（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｐｏｌａｒｏｍｏｎａｓ  ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｉｖｏｒａｎｓ  ＣＪ２（ＰＮＡＰ＿４００７）、Ｒａｍｌｉｂａｃｔｅｒ  ｔａｔａｏｕｉｎｅｎｓｉｓ  ＴＴＢ３１０（ＣＯＤＡ）、Ｊａｎｔｈｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ  Ａ１５０１（ＣＯＤＡ）、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ  ＡＴＣＣ  ７９６６（ＣＯＤＡ）、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｈ１６（ＣＯＤＡ、ＳＳＮＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｎｔｏｍｏｐｈｉｌａ  Ｌ４８（ＰＳＥＥＮ３５９８）、Ｌａｂｒｅｎｚｉａ  ａｇｇｒｅｇａｔａ  ＩＡＭ  １２６１４（ＳＩＡＭ６１４＿１６３７２、ＳＩＡＭ６１４＿２１０００）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＡＴＣＣ  ３６７（ＬＶＩＳ＿１９３２）、Ｓａｇｉｔｔｕｌａ  ｓｔｅｌｌａｔａ  Ｅ−３７（ＳＳＥ３７＿１８９５２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．Ｂ１４９０５  ３ｓｅｑｓ  ＢＢ１４９０５＿２０９４８、ＢＢ１４９０５＿１２０１０、ＢＢ１４９０５＿１２０１５）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  Ｗ６１９  ３ｓｅｑｓ  ＰＰＵＴＷ６１９＿３２２８、ＰＰＵＴＷ６１９＿２２１０、ＰＰＵＴＷ６１９＿２１６２）、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ  Ｒ５５１−３（ＳＭＡＬ＿２３４８）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｈｙｍａｔｕｍ  ＳＴＭ８１５（ＢＰＨＹ＿１４７７）、Ｖｉｂｒｉｏｎａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＳＷＡＴ−３（ＶＳＷＡＴ３＿２６５５６）、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＧＡＩ１０１（ＲＧＡＩ１０１＿２５６８）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｈｉｌｏｎｉｉ  ＡＫ１（ＶＳＡＫ１＿１７１０７）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＢＡＬ３９（ＰＢＡＬ３９＿００４１０）、Ｒｏｓｅｏｖａｒｉｕｓ  ｓｐ．ＴＭ１０３５（ＲＴＭ１０３５＿１８２３０、ＲＴＭ１０３５＿１７９００）、Ｏｃｔａｄｅｃａｂａｃｔｅｒ  ａｎｔａｒｃｔｉｃｕｓ  ２３８（ＯＡ２３８＿４９７０）、Ｐｈａｅｏｂａｃｔｅｒ  ｇａｌｌａｅｃｉｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １７３９５（ＣＯＤＡ）、Ｏｃｅａｎｉｂｕｌｂｕｓ  ｉｎｄｏｌｉｆｅｘ  ＨＥＬ−４５（ＯＩＨＥＬ４５＿１４０６５、ＯＩＨＥＬ４５＿０１９２５）、Ｏｃｔａｄｅｃａｂａｃｔｅｒ  ａｎｔａｒｃｔｉｃｕｓ  ３０７（ＯＡ３０７＿７８）、Ｖｅｒｍｉｎｅｐ���ｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ  ＥＦ０１−２（ＶＥＩＳ＿０４１６、ＶＥＩＳ＿４４３０）、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｗｏｏｄｙｉ  ＡＴＣＣ  ５１９０８（ＳＷＯＯ＿１８５３）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ  ８０８１（ＣＯＤＡ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｌｙｔｉｃｕｍ  Ｈ１０（ＣＣＥＬ＿０９０９）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ  ＡＴＣＣ  １７６１６（ＣＯＤＡ、ＢＭＵＬ＿４２８１）、Ｌｅｐｔｏｔｈｒｉｘ  ｃｈｏｌｏｄｎｉｉ  ＳＰ−６（ＬＣＨＯ＿０３１８）、Ａｃｉｄｏｖｏｒａｘ  ｃｉｔｒｕｌｌｉ  ＡＡＣ００−１（ＡＡＶＥ＿３２２１）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｈｙｔｏｆｉｒｍａｎｓ  ＰｓＪＮ（ＢＰＨＹＴ＿２５９８、ＢＰＨＹＴ＿２３８８）、Ｄｅｌｆｔｉａ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ  ＳＰＨ−１（ＤＡＣＩ＿４９９５）、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｐｅａｌｅａｎａ  ＡＴＣＣ  ７００３４５（ＳＰＥＡ＿２１８７）、Ｄｉｎｏｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｈｉｂａｅ  ＤＦＬ  １２（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｍｅｎｄｏｃｉｎａ  ｙｍｐ（ＰＭＥＮ＿３８３４）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｐｒｏｔｅａｍａｃｕｌａｎｓ  ５６８（ＳＰＲＯ＿００９６、ＳＰＲＯ＿４５９４）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．６３８（ＥＮＴ６３８＿３７９２、ＥＮＴ６３８＿３１４０）、Ｍａｒｉｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ＭＷＹＬ１（ＭＭＷＹＬ１＿１５８３）、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ  ｅｒｙｔｈｒａｅａ  ＮＲＲＬ  ２３３８（ＳＥＲＹＮ２＿０１０１００００１２１７）、Ｘｅｎｏｒｈａｂｄｕｓ  ｎｅｍａｔｏｐｈｉｌａ  ＡＴＣＣ  １９０６１（ＸＮＣ１＿２０９７）、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｒｏａｄ−１（ＮＢＣＧ＿０２５５６）、Ｈｏｅｆｌｅａ  ｐｈｏｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ  ＤＦＬ−４３（ＨＰＤＦＬ４３＿１６０４７）、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＴＲＰ（ＰＡＴＲＰ＿０１０１００００８９５６）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ８８０１（ＰＣＣ８８０１＿１９５２）、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｓｅｄｉｍｉｎｉｓ  ＨＡＷ−ＥＢ３（ＳＳＥＤ＿２８０３）、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．４−４６（Ｍ４４６＿３６０３、Ｍ４４６＿０９３３）、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒａｄｉｏｔｏｌｅｒａｎｓ  ＪＣＭ  ２８３１（ＭＲＡＤ２８３１＿４８２４）、Ａｚｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｃａｕｌｉｎｏｄａｎｓ  ＯＲＳ  ５７１（ＡＺＣ＿１９４５）、Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ  ａｎｔｈｒｏｐｉ  ＡＴＣＣ  ４９１８８（ＯＡＮＴ＿３３１１）、Ｒｕｅｇｅｒｉａ  ｓｐ．Ｒ１１（ＲＲ１１＿１６２１）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＡＴＣＣ  ５１１４２（ＣＯＤＡ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓ  ＡＴＣＣ  ２７０６４（ＳＣＬＡＡ２＿０１０１０００２６６７１、ＳＣＬＡＶ＿５５３９）、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ  Ｃ３−４１（ＢＳＰＨ＿４２３１）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ＮＣＴＣ  ２９１６（ＣＯＤＡ）、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ  ＤＳＭ  １７２４１  ３ｓｅｑｓ  ＡＮＡＣＯＬ＿０３９９８、ＡＮＡＣＯＬ＿０２２７９、ＡＮＡＣＯＬ＿０１３０９）、Ａｃｔｉｎｏｓｙｎｎｅｍａ  ｍｉｒｕｍ  ＤＳＭ  ４３８２７（ＡＭＩＲ＿０５３８）、Ｓａｎｇｕｉｂａｃｔｅｒ  ｋｅｄｄｉｅｉｉ  ＤＳＭ  １０５４２（ＳＫＥＤ＿２８０２０、ＳＫＥＤ＿１７２６０）、Ｓｔａｃｋｅｂｒａｎｄｔｉａ  ｎａｓｓａｕｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  ４４７２８（ＳＮＡＳ＿１７０３）、Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＮＩＥＳ−８４３（ＭＡＥ＿０５３６０）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ  ＮＣＴＣ  ８２３９（ＣＯＤＡ）、Ｋｉｔａｓａｔｏｓｐｏｒａ  ｓｅｔａｅ  ＫＭ−６０５４（ＫＳＥ＿３６３００、ＫＳＥ＿３６３２０）、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｌｉｃｕｓ  Ａ６（ＡＣＨＬ＿１０６１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｇｒｉｓｅｕｓ  ＮＢＲＣ  １３３５０（ＳＧＲ＿６４５８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．７＿２＿４３ＦＡＡ（ＣＳＢＧ＿０２０８７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １＿７＿４７ＦＡＡ（ＣＢＦＧ＿００９０１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｌｂｕｓ  Ｊ１０７４（ＳＳＨＧ＿０５６３３）、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｈａｌｉｆａｘｅｎｓｉｓ  ＨＡＷ−ＥＢ４（ＳＨＡＬ＿２１６０）、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｏｄｕｌａｎｓ  ＯＲＳ  ２０６０（ＭＮＯＤ＿３３４９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｍｇ１（ＳＳＡＧ＿０５２７１）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｔａｓｍａｎｉｅｎｓｉｓ  Ｅｔ１／９９（ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）  ４ｓｅｑｓ  ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ、Ｂ２１＿００２９５、Ｂ２１＿００２８３）、Ｃｏｎｅｘｉｂａｃｔｅｒ  ｗｏｅｓｅｉ  ＤＳＭ  １４６８４  ３ｓｅｑｓ  ＣＷＯＥ＿５７００、ＣＷＯＥ＿５７０４、ＣＷＯＥ＿０３４４）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．３０＿２（ＣＳＡＧ＿０３０１３、ＣＳＡＧ＿０２６９１）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １＿１＿４７（ＨＭＰＲＥＦ０１８９＿０１３１３）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ９＿２＿５４ＦＡ
Ａ（ＨＭＰＲＥＦ０８６４＿０３５６８）、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ  ＡＴＣＣ  ４９１８５（ＦＵＡＧ＿０２２２０）、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｒｉｕｍ  ＡＴＣＣ  ２７７２５（ＦＶＡＧ＿００９０１）、Ｂｅｕｔｅｎｂｅｒｇｉａ  ｃａｖｅｒｎａｅ  ＤＳＭ  １２３３３（ＢＣＡＶ＿１６８３、ＢＣＡＶ＿１４５１）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ  ＡＴＣＣ  ２５８２７（ＰＲＯＳＴＵ＿０４１８３）、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ  ＡＴＣＣ  ３５１９８（ＰＲＯＰＥＮ＿０３６７２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ  ＤＳＭ  ４３０２１（ＳＲＯＳ＿３１８４、ＳＲＯＳ＿４８４７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．Ｙ４１２ＭＣ１０  ３ｓｅｑｓ  ＧＹＭＣ１０＿２６９２、ＧＹＭＣ１０＿４７２７、ＧＹＭＣ１０＿３３９８）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ８７３９（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｋｔｅｄｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｒａｃｅｍｉｆｅｒ  ＤＳＭ  ４４９６３（ＫＲＡＣ＿３０３８）、Ｍａｒｉｎｏｍｏｎａｓ  ｐｏｓｉｄｏｎｉｃａ  ＩＶＩＡ−Ｐｏ−１８１（ＭＡＲ１８１＿２１８８）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７８２２（ＣＹＡＮ７８２２＿１８９８）、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ  ＥＩＢ２０２（ＣＯＤＡ）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｕｓｔｉｇｉａｎｉｉ  ＤＳＭ  ４５４１（ＰＲＯＶＲＵＳＴ＿０５８６５）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｕｓ  ＡＴＣＣ  ３５３１６（ＥＮＴＣＡＮ＿０８３７６、ＥＮＴＣＡＮ＿０８６３１）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ  ＡＴＣＣ  ２９２２０（ＣＩＴ２９２＿１０６７２、ＣＩＴ２９２＿０９６９７）、Ｃｉｔｒｅｉｃｅｌｌａ  ｓｐ．ＳＥ４５（ＣＳＥ４５＿２９７０）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ａｌｂｅｒｔｉｉ  ＴＷ０７６２７（ＥＳＣＡＢ７６２７＿０３１７）、Ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｈａ  ｃａｒｂｏｘｉｄｏｖｏｒａｎｓ  ＯＭ５（ＯＣＡＲ＿４６２７、ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｓｔｒ．Ｋ−１２  ｓｕｂｓｔｒ．ＭＧ１６５５（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｃｈｎｅｒｉ  ＮＲＲＬ  Ｂ−３０９２９（ＬＢＵＣ＿２０３８）、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａ  ＣＳ−３２８（ＡＭＡＸＤＲＡＦＴ＿２８９７）、Ｐａｎｔｏｅａ  ｓｐ．ａＢ（ＰＡＮＡＢＤＲＡＦＴ＿０５６５、ＰＡＮＡＢＤＲＡＦＴ＿２９３８）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｏｒｍｅ  ＤＳＭ  ３９８９（ＥＵＢＩＦＯＲ＿０１７７２）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ  ＤＳＭ  ３０１２０（ＰＲＯＶＡＬＣＡＬ＿０１１３１、ＰＲＯＶＡＬＣＡＬ＿０２８０４）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ  ＤＳＭ  １１３１（ＰＲＯＶＲＥＴＴ＿０８７１４、ＰＲＯＶＲＥＴＴ＿０８１６９）、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ  Ｋ２７９ａ（ＡＴＺＣ２）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ５１１７２（ＣＯＤＡ）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｔｒａｄｉｕｓ  ＡＴＣＣ  ３５０９８（ＨＭＰＲＥＦ００７７＿００９７）、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｅ��ｍ  ＡＴＣＣ  ３５９１０（ＤＡＮ２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｃｈｎｅｒｉ  ＡＴＣＣ  １１５７７（ＣＯＤＡ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ４９５４０（ＣＯＤＡ）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｇｒａｙｉ  ＤＳＭ  ２０６０１（ＨＭＰＲＥＦ０５５６＿１０７５３、ＨＭＰＲＥＦ０５５６＿１０７５１、ＡＴＺＣ）、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｂａｃｕｌａｔｕｍ  ＤＳＭ  ４０２８（ＤＢＡＣ＿２９３６）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ  ＤＳＭ  ２０５４８（ＡＰＲＥ＿１１１２）、Ｓｅｂａｌｄｅｌｌａ  ｔｅｒｍｉｔｉｄｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３３８６（ＳＴＥＲＭ＿０７８９）、Ｍｅｉｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｓｉｌｖａｎｕｓ  ＤＳＭ  ９９４６（ＭＥＳＩＬ＿２１０３）、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ  ＨＩ４３２０（ＣＯＤＡ）、Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｕｍ  ＷＳＭ２０７５（ＭＥＳＯＰ＿０１６２）、Ｖａｒｉｏｖｏｒａｘ  ｐａｒａｄｏｘｕｓ  Ｓ１１０（ＶＡＰＡＲ＿２６５４）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ  ＱＭ  Ｂ１５５１（ＢＭＱ＿０９８０）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ  ＤＳＭ  ２０４３８＝ＪＣＭ  １２００（ＢＩＦＰＳＥＵＤＯ＿０４３８２）、Ｆｅｒｒｉｍｏｎａｓ  ｂａｌｅａｒｉｃａ  ＤＳＭ  ９７９９（ＦＢＡＬ＿２１７３）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｄ１６（ＨＭＰＲＥＦ０８６６＿００５０１）、Ｐｈｏｔｏｒｈａｂｄｕｓ  ａｓｙｍｂｉｏｔｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ａｓｙｍｂｉｏｔｉｃａ  ＡＴＣＣ  ４３９４９（ＰＡＵ＿００２９４）、Ｈａｌｏｔｈｉｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｎｅａｐｏｌｉｔａｎｕｓ  ｃ２（ＨＮＥＡＰ＿０８４４）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｓｕｉｓ  ＳＨ０１６５（ＣＯＤＡ）、Ｄｉｃｋｅｙａ  ｚｅａｅ  Ｅｃｈ１５９１（ＤＤ１５９１＿０７６３）、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ  ３＿１＿６（ＨＭＰＲＥＦ０１７９＿０３３９３）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ  ＥＧ２（ＥＧＢＧ＿００３４９）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ  ＥＣ２０（ＥＣＢＧ＿００３０７）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｓｍａｒａｇｄｉｎａｅ  ＤＳＭ  １１２９３（ＳＰＩＲＳ＿１０５２、ＳＰＩＲＳ＿０１１０）、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｕｎｉｉ  ＳＨ２０５（ＨＭＰＲＥＦ００２６＿０２７８３）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｌｅｎｄｉｄｕｓ  ＬＧＰ３２（ＶＳ＿ＩＩ０３２７）、Ｄｉｃｋｅｙａ  ｄａｄａｎｔｉｉ  Ｅｃｈ７０３（ＤＤ７０３＿０７７７）、Ｍｏｒｉｔｅｌｌａ  ｓｐ．ＰＥ３６（ＰＥ３６＿１５６４３）、Ｈｉｒｓｃｈｉａ  ｂａｌｔｉｃａ  ＡＴＣＣ  ４９８１４（ＨＢＡＬ＿００３６）、Ａｍｉｎｏｍｏｎａｓ  ｐａｕｃｉｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  １２２６０（ＡＰＡＵ＿２０６４）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｐａｒａｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＴＣＣ  ３３３１３（ＣＯＤＡ）、Ｄｉｃｋｅｙａ  ｄａｄａｎｔｉｉ  Ｅｃｈ５８６（ＤＤ５８６＿３３８８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．ＳＰＢ７８（ＳＳＬＧ＿０６０１６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．ＡＡ４（ＳＳＭＧ＿０���８５５、ＳＳＭＧ＿０３２２７）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｒｉｄｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ  ＤＳＭ  ４０７３６（ＳＳＱＧ＿０４７２７）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｆｌａｖｏｇｒｉｓｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ３３３３１（ＳＦＬＡ＿１１９０）、Ａｎａｅｒｏｂａｃｕｌｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｉｆｏｒｍａｎｓ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１８５０（ＨＭＰＲＥＦ１７０５＿０２２５６）、Ｐａｎｔｏｅａ  ｓｐ．Ａｔ−９ｂ（ＰＡＴ９Ｂ＿３６７８、ＰＡＴ９Ｂ＿１０２９、ＰＡＴ９Ｂ＿０８５５）、Ｖａｒｉｏｖｏｒａｘ  ｐａｒａｄｏｘｕｓ  ＥＰＳ（ＶＡＲＰＡ＿３２５７、ＶＡＲＰＡ＿０９２０）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ  ｓｔｒ．ＣＣＭＰ１９８６（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ７８０５（ＷＨ７８０５＿０５６７６）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）ｓｔｒ．ＢＰＬＡＮ（ＣＯＤＡ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌｕｍａｅ  ＢＧＲ１（ＢＧＬＵ＿１Ｇ１７９００）、Ａｚｏａｒｃｕｓ  ｓｐ．ＢＨ７２（ＣＯＤＡ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  Ｅ４  ｓｔｒ．ＢｏＮＴ  Ｅ  ＢＬ５２６２（ＣＯＤＡ）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｐｙｒｉｆｏｌｉａｅ  Ｅｐ１／９６（ＣＯＤＡ）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｂｉｌｌｉｎｇｉａｅ  Ｅｂ６６１（ＥＢＣ＿３５４３０、ＣＯＤＡ、ＥＢＣ＿３２８５０、ＥＢＣ＿３２７８０）、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｉｃｔａｌｕｒｉ  ９３−１４６（ＮＴ０１ＥＩ＿３６１５）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ  ＩＣＣ１６８（ＣＯＤＡ）、Ｓｔａｒｋｅｙａ  ｎｏｖｅｌｌａ  ＤＳＭ  ５０６（ＳＮＯＶ＿３６１４、ＳＮＯＶ＿２３０４）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．ＣＣＧＥ１００１（ＢＣ１００１＿２３１１）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．ＣＣＧＥ１００２（ＢＣ１００２＿１９０８、ＢＣ１００２＿１６１０）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．ＣＣＧＥ１００３（ＢＣ１００３＿１１４７）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ  ＬＦ７ａ（ＥＮＴＡＳ＿４０７４、ＥＮＴＡＳ＿３３７０）、Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｍ  ＬＭＧ  ３３０１（ＯＩＮＴ＿２０００３９５、ＯＩＮＴ＿２００１５４１）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｎｔｏｃｅｌｌｕｍ  ＤＳＭ  ５４２７（ＣＬＯＬＥ＿１２９１）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ａｅｓｐｏｅｅｎｓｉｓ  Ａｓｐｏ−２（ＤＡＥＳ＿２１０１）、Ｇｏｒｄｏｎｉａ  ｎｅｏｆｅｌｉｆａｅｃｉｓ  ＮＲＲＬ  Ｂ−５９３９５（ＳＣＮＵ＿１９６７７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９３１１（ＳＹＮＣ＿０７４０）、Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｍａｒｉａｎｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １２８８５（ＴＭＡＲ＿１４７７）、Ｒｈｏｄｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｖａｎｎｉｅｌｉｉ  ＡＴＣＣ  １７１００（ＲＶＡＮ＿３３９５）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２５２２（ＢＣＥＬＬ＿１０９１、ＢＣＥＬＬ＿１２３４）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７４２４（ＰＣＣ７４２４＿０２３５）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３＿１＿５７ＦＡＡ＿ＣＴ１（ＨＭＰＲＥＦ０９９４＿０４４１９）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．２＿Ａ＿５７＿ＣＴ２（ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０４９０１、ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０４９０２、ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０１５３２、ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０４８８８）、Ａｆｉｐｉａ  ｓｐ．１ＮＬＳ２（ＡＦＩＤＲＡＦＴ＿３０９２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｌａｕｓｉｉ  ＫＳＭ−Ｋ１６（ＡＢＣ４０３２）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｏｄｏｒｉｆｅｒａ  ＤＳＭ  ４５８２（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ  ４０Ｂ（ＶＭＣ＿１９０８０）、Ｐｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄｉａ  ｄｉｏｘａｎｉｖｏｒａｎｓ  ＣＢ１１９０（ＰＳＥＤ＿５３８３）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｏｒａｌｌｉｉｌｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−４５０（ＶＩＣ＿００２７０９）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ  ＣＩＰ  １０２８９１＝ＡＴＣＣ  ３３９３４（ＶＩＡ＿０００８５１）、Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄａｍｓｅｌａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｄａｍｓｅｌａｅ  ＣＩＰ  １０２７６１（ＶＤＡ＿０００７９９）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５３１０（ＨＭＰＲＥＦ０６５０＿２３２９）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｏｄｏｒｉｆｅｒａ  ４Ｒｘ１３（ＳＯＤ＿Ｇ０１０５０、ＳＯＤ＿Ｈ００８１０）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ５７０１（ＷＨ５７０１＿１６１７３、ＷＨ５７０１＿０７３８６）、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  ＮＩＥＳ−３９（ＢＡＩ８９３５８．１）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．Ｎ４１８（ＶＩＢＲＮ４１８＿０８８０７）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ＳＣＦ１（ＥＮＴＣＬ＿０３６２）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｌａｕｓｓｅｎｉｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−３４４（ＣＯＤＡ）、Ｐａｎｔｏｅａ  ａｎａｎａｔｉｓ  ＬＭＧ  ２０１０３（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＳＧ−６Ｃ（ＣＳＩＲＯ＿２００９）、Ｐａｎｔｏｅａ  ｖａｇａｎｓ  Ｃ９−１（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＣＥＣＴ  ５７１６（ＬＣ４０＿０５９７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｎｅｒ
ｓ  ＡＢ−１（ＬＩＮＥＡ＿０１０１００００６０４４）、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｕｓｉｆｏｒｍｉｓ  ＺＣ１（ＢＦＺＣ１＿０５１２３、ＢＦＺＣ１＿０５１１８）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖｏｒｔｅｘ  Ｖ４５３（ＰＶＯＲ＿１６２０４、ＰＶＯＲ＿２５８６３）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｃｌｏａｃａｅ  ＡＴＣＣ  １３０４７（ＥＣＬ＿０４７４１、ＥＣＬ＿０３９９７）、Ｍａｒｉｎｏｍｏｎａｓ  ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａ  ＭＭＢ−１（ＭＡＲＭＥ＿０４９３）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｃｌｏａｃａｅ  ＮＣＴＣ  ９３９４（ＥＮＣ＿２９０９０、ＥＮＣ＿３４６４０）、Ｒａｈｎｅｌｌａ  ｓｐ．Ｙ９６０２（ＲＡＨＡＱ＿４０６３、ＲＡＨＡＱ＿０２７８）、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｐｉｅｃｈａｕｄｉｉ  ＡＴＣＣ  ４３５５３（ＨＭＰＲＥＦ０００４＿２３９７、ＡＴＺＣ、ＣＯＤＡ）、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｅｎｓｉｓ  ３＿１＿４５Ｂ（ＨＭＰＲＥＦ９４６４＿００５９５）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｕｌｖａ  １２−Ｘ（ＰＳＥＦＵ＿１５６４）、Ｒａｈｎｅｌｌａ  ａｑｕａｔｉｌｉｓ  ＣＩＰ  ７８．６５＝ＡＴＣＣ  ３３０７１（ＡＥＸ５０２４３．１、ＡＥＸ５３９３３．１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３１２（ＰＭＴ９３１２＿１４００）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３１３（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＷＨ６（ＹＡＨＪ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｊｕｎｇｄａｈｌｉｉ  ＤＳＭ  １３５２８（ＣＬＪＵ＿Ｃ１９２３０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｂｉｎｇｃｈｅｎｇｇｅｎｓｉｓ  ＢＣＷ−１（ＳＢＩ＿０６１５０）、Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ  ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉ  Ｕ３２（ＡＭＥＤ＿１９９７）、Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ  ｖａｇｉｎａｔｕｓ  ＦＧＰ−２（ＭＩＣＶＡＤＲＡＦＴ＿２９８６、ＭＩＣＶＡＤＲＡＦＴ＿１２５３）、Ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｉｇｅｎｉｕｍ  ｖｕｌｇａｒｕｍ  ＷＳＨ−００１（ＣＯＤＡＢ、ＫＶＵ＿１１４３）、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ  Ａ８  ４ｓｅｑｓ  ＡＸＹＬ＿０１２２３、ＡＸＹＬ＿０５７３８、ＡＸＹＬ＿０１９８１、ＣＯＤＡ）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｌｔａｎｓ  ＤＳＭ  １２１４５（ＰＥＤＳＡ＿０１０６）、Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｃｉｃｅｒｉ  ｂｉｏｖａｒ  ｂｉｓｅｒｒｕｌａｅ  ＷＳＭ１２７１（ＭＥＳＣＩ＿０１６３）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  ＧＢ−１（ＰＰＵＴＧＢ１＿２６５１、ＰＰＵＴＧＢ１＿３５９０）、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｓ  Ｐｙ２（ＸＡＵＴ＿４０５８）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ８１０２（ＣＯＤＡ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｒｉａｂｉｌｅ  ＤＳＭ  ４４７０２（ＣＯＤＡ）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．Ｈ１３−３（ＡＧＲＯＨ１３３＿０９５５１）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ  ＤＳＭ  ２０２８４（ＣＯＤＡ）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｔ３Ｔ１（ＰＡＲＡ＿１８２５０）、Ｗｅｅｋｓｅｌｌａ  ｖｉｒｏｓａ  ＤＳＭ  １６９２２（ＷＥＥＶＩ＿１９９３）、Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｒｉｎａｅ  ＡＣＳ−１２０−Ｖ−Ｃｏｌ１０ａ（ＣＯＤＡ）、Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｓ  ＤＳＭ  １３９６５（ＴＨＥＳＵＤＲＡＦＴ＿１１６３）、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｖｉａｅ  Ａｅ３９８（ＡＣＡＶＡ＿０１０１０００００６３６）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｒｈｉｚｏｘｉｎｉｃａ  ＨＫＩ  ４５４（ＲＢＲＨ＿０３８０８）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ａｒｉｚｏｎａｅ  ｓｅｒｏｖａｒ  ｓｔｒ．ＲＳＫ２９８０（ＳＡＲＩ＿０４２９０）、Ｈｙｌｅｍｏｎｅｌｌａ  ｇｒａｃｉｌｉｓ  ＡＴＣＣ  １９６２４（ＨＧＲ＿１１３２１）、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ｓｅｇｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３３９３（ＣＯＤＡ）、Ｒｏｓｅｏｖａｒｉｕｓ  ｎｕｂｉｎｈｉｂｅｎｓ  ＩＳＭ（ＩＳＭ＿１１２３０）、Ｐｌａｕｔｉａ  ｓｔａｌｉ  ｓｙｍｂｉｏｎｔ（ＰＳＴＡＳ＿０１０１０００１６１６１、ＰＳＴＡＳ＿０１０１０００１３５７４）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｈａｒｅｉ  ＡＣＳ−１４６−Ｖ−Ｓｃｈ２ｂ（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．ＦＯ−ＢＥＧ１（ＰＳＥ＿０７６８）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｃｉｂａｒｉａ  ＫＡＣＣ  １１８６２（ＷＣＩＢＫ１＿０１０１００００１５２９）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７３３５（Ｓ７３３５＿２０５２、Ｓ７３３５＿１０９、Ｓ７３３５＿１７３１）、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ  ＵＮＩ−１（ＡＮＴ＿０２９５０）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９２１１（ＣＯＤＡ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９２１５（ＣＯＤＡ）、Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒｕｃｔｏｓｕｓ  ＫＣＴＣ  ３５４４（ＦＦＲＵＫ３＿０１０１００００４８３４）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆａｒｃｉｍｉｎｉｓ  ＫＣＴＣ  ３６８１（ＬＦＡＲＫ３＿０１０１００００１８４７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒｕｃｔｉｖｏｒａｎｓ  ＫＣＴＣ  ３５４３（ＬＦＲＵＫ３＿０１０１００００２０７５）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ  ＮＢＲＣ  １２１７２  ３ｓｅｑｓ  ＴＥＨ＿０５４３０、ＴＥＨ＿１４８５０、ＴＥＨ＿０２２２０）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ  ＬＭＧ  ２０５４６（ＶＩＢＲ０５４６＿１４５４５）、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ  ｔａｉｗａｎｅｎｓｉｓ  ＬＭＧ  １９４２４（ＣＯＤＡ）、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｓｔａｃｅｕｍ  ＳｔＬＢ０３７（ＭＴＥＳ＿１２４７、ＭＴＥＳ＿３６００）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒａｅ  ＨＰＬ−００３（ＨＰＬ００３＿２２０７０）、Ｒｕｂｒｉｖｉｖａｘ  ｂｅｎｚｏａｔｉｌｙｔｉｃｕｓ  ＪＡ２（ＲＢＸＪＡ２Ｔ＿０４７４３）、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｕｍ  ｇｉｌｖｕｍ  ＳＬ００３Ｂ−２６Ａ１（ＳＬ００３Ｂ＿２４６１）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ｓｔｒ．ＬＴ２（ＳＴＭ３３３４）、Ｓｔ���ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｏａｕｒａｎｔｉａｃｕｓ  Ｍ０４５（ＳＧＭ＿３２１０）、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｖｅｒｏｎｉｉ  Ｂ５６５（Ｂ５６５＿３９８７）、Ｈａｌｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ＴＤ０１（ＧＭＥ＿０８２０９）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌａｄｉｏｌｉ  ＢＳＲ３（ＢＧＬＡ＿２Ｇ１３６６０）。
【０６５４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内投与され、５−ＦＣは、全身投与される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌と５−ＦＣの両方が、全身投与される。
【０６５５】
これらの実施形態のいずれにおいても、５−ＦＣから５−ＦＵを産生するように遺伝子操作された細菌、同じ条件下で、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＵ。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＵを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＵを産生する。
【０６５６】
これらの実施形態のいずれにおいても、５−ＦＵを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％またはそれより大きく増加された量の５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きく増加された量の５−ＦＣを産生する。
【０６５７】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣの５−ＦＵへの変換実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣの５−ＦＵへの変換実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０６５８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣｏｄＡをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約８０％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約９５％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３の配列を含む。さらに別の実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３の配列からなる。
【０６５９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６または配列番号１２１７と少なくとも約８０％の同一性を有するＣｏｄＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６または配列番号１２１７と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがあるＣｏｄＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６または配列番号１２１７と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがあるＣｏｄＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６もしくは配列番号１２１７と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するＣｏｄＡポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６または配列番号１２１７を含むＣｏｄＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドは、配列番号１２１６または配列番号１２１７からなる。
【０６６０】
一部の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、例えば、安定性を増強するために、または５−ＦＵ産生を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、シトシンデアミナーゼを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくは低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、の存在下で、シトシンデアミナーゼを産生することができる。
【０６６１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのシトシンデアミナーゼをコードする。一部の実施形態では、Ｅ．ｃｏｌｉからのシトシンデアミナーゼは、例えば、安定性を増強するために、または５−ＦＵ産生を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、シトシンデアミナーゼを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくは低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、の存在下で、シトシンデアミナーゼを産生することができる。
【０６６２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、および／または腫瘍微小環境もしくは組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管または腫瘍内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、Ｅ．ｃｏｌｉからの、シトシンデアミナーゼの発現のための回路網を含むがこれに限定されない、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌および／または他の微生物の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
これらの実施形態のいずれにおいても、例えばＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからの、シトシンデアミナーゼの発現のための回路網を含むがこれに限定されない、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌および／もしくは他の微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、および（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、あるいは抗ＣＴＬＡ４抗体または抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤＬ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
組合せ回路−抗がん分子の組合せ
【０６６３】
一部の実施形態では、１つまたは複数の微生物は、１つもしくは複数の免疫モジュレーションエフェクターをまたは２つもしくはそれより多いこれらのエフェクターの組合せをコードする遺伝子配列を発現するように遺伝子操作される。そのような遺伝子配列には、腫瘍微小環境におけるある特定の代謝物の産生もしくは異化のための遺伝子配列、ならびに／またはサイトカイン、抗体、例えば、免疫チェックポイントインヒビター、および本明細書に記載の他の抗がん分子を含むがこれらに限定されない、微生物細胞表面での分泌もしくは提示のためのポリペプチドが含まれるが、それらに限定されない。そのような遺伝子配列は、微生物のプラスミド上に位置することもあり、または染色体に組み込まれていることもあり、または両方であることもある。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子配列は、当技術分野において公知のまたは本明細書に記載の誘導性プロモーターの制御下にある。例えば、そのような誘導性プロモーターは、ＦＮＲプロモーターなどの、低酸素条件下で誘導されうる。他の実施形態では、プロモーターは、ある特定の分子または代謝物の存在下で、例えば、腫瘍微小環境に関連するおよび／または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の組織型において誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の消化管特異的または腫瘍特異的分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、消化管または腫瘍内に存在することもあり、しないこともある、何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、または当技術分野において公知のもしくは本明細書に記載の別の化学的もしくは栄養学的インデューサーの存在下で、誘導される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のカセットは、例えば、異なる強度のリボソーム結合部位を使用してそれらの発現を微調整することができる、本明細書に記載のまたは当技術分野において公知の構成的プロモーターの制御下にある。そのような微生物は、必要に応じて、栄養要求体、例えば、アミノ酸栄養要求体またはヌクレオチド栄養要求体、例えばデルタＤａｐＡまたはデルタＴｈｙＡも含む。
【０６６４】
実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞をモジュレートする、２つまたはそれより多い免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する、２つまたはそれより多い免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する、サイトカインである。
【０６６５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、およびＩＬ−１８から選択される２つまたはそれより多いサイトカインを産生することができる。例えば、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される２つまたはそれより多いサイトカインをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２およびＩＬ−１５をコードする核酸配列を含む。代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。例えば、一部の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２をコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、ＩＬ−１５をコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。
【０６６６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される２つまたはそれより多いアゴニスト、例えば、本明細書で開示されるＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストのいずれかをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列と、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニスト、例えば、本明細書で開示されるＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストのいずれかをコードする核酸配列とを含む。代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニストをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。
【０６６７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦをコードする核酸配列と、樹状細胞活性化を促進する別の免疫モジュレーターをコードする核酸配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、樹状細胞活性化を促進する１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、ならびにＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニスト、例えば、本明細書で開示されるＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストのいずれか、をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、樹状細胞活性化を促進する１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする核酸配列と、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、樹状細胞活性化を促進する１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする核酸配列と、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列と、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニスト、例えば、本明細書で開示されるＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストのいずれかをコードする核酸配列とを含む。
【０６６８】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニストをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、樹状細胞活性化を促進する１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、樹状細胞活性化を促進する１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニストをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、樹状細胞活性化を促進する１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫サプレッサー分子、例えば、免疫チェックポイント分子を阻害する、２つまたはそれより多いイムノモジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される２つまたはそれより多い免疫チェックポイントインヒビター、例えば、本明細書で開示される免疫チェックポイントインヒビターのいずれかを産生することができる。例えば、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲ分子から選択される任意のチェックポイント分子に対する２つまたはそれより多い単鎖抗体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１に対する単鎖抗体をコードする核酸配列を含む。
【０６６９】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌を含み、遺伝子操作された細菌は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを産生することができる。一部の実施形態では、組成物は、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニストをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌を含み、遺伝子操作された細菌は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを産生することができる。一部の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニストをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを産生することができる遺伝子操作された細菌とを含む。
【０６７０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫サプレッサー分子を阻害する２つまたはそれより多い免疫モジュレーター、例えば、調節性Ｔ細胞、またはＴｒｅｇ、を産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンを産生することができ、キヌレニンを代謝または分解することもできる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンオペロン、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのトリプトファンオペロンまたはＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓのトリプトファンオペロンと、酵素キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、酵素キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、酵素キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）を、必要に応じて、欠失させて、突然変異させて、または改変して、そのリプレッサー機能を低下させることまたは消去することができる。また、これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣをコードする配列を、必要に応じて含む。
【０６７１】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、トリプトファンを産生することおよび／またはキヌレニンを代謝もしくは分解することができる遺伝子操作された細菌とを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを産生することができる遺伝子操作された細菌と、トリプトファンを産生することおよび／またはキヌレニンを代謝もしくは分解することができる遺伝子操作された細菌とを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニストをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、トリプトファンを産生することおよび／またはキヌレニンを代謝もしくは分解することができる遺伝子操作された細菌とを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを産生することができる遺伝子操作された細菌と、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、トリプトファンを産生することおよび／またはキヌレニンを代謝もしくは分解することができる遺伝子操作された細菌とを含む。一部の実施形態では、組成物は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを産生することができる遺伝子操作された細菌と、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、トリプトファンを産生することおよび／またはキヌレニンを代謝もしくは分解することができる遺伝子操作された細菌と、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニストをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。
【０６７２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫サプレッサー分子を阻害する２つまたはそれより多い免疫モジュレーター、例えば、免疫チェックポイントおよびＴｒｅｇを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンを産生することができ、ならびにまた、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビター、例えば、本明細書で開示される免疫チェックポイントインヒビターのいずれかを産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列、またはｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲ分子から選択される任意のチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）を、必要に応じて、欠失させて、突然変異させて、または改変して、そのリプレッサー機能を低下させることまたは消去することができる。また、これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣをコードする配列を、必要に応じて含む。
【０６７３】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、トリプトファンを産生することができる遺伝子操作された細菌と、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビターを産生することができる遺伝子操作された細菌とを含む。
【０６７４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニンを代謝することができ、ならびにまた、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビター、例えば、本明細書で開示される免疫チェックポイントインヒビターのいずれかを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする核酸配列と、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲ分子から選択される任意のチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列とを含む。代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、キヌレニナーゼをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌と、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲ分子から選択される任意のチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。
【０６７５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンを産生することができ、キヌレニンを代謝することができ、ならびにまた、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲチェックポイントインヒビターから選択される１つまたは複数の免疫チェックポイントインヒビター、例えば、本明細書で開示される免疫チェックポイントインヒビターのいずれかを産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列、またはｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列と、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲ分子から選択される任意のチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）を、必要に応じて、欠失させて、突然変異させて、または改変して、そのリプレッサー機能を低下させることまたは消去することができる。また、これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣをコードする配列を、必要に応じて含む。
【０６７６】
上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、細菌から１つまたは複数の抗がん分子を分泌するための分泌系をコードするための遺伝子配列をさらに含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、分泌系は、修飾ＩＩＩ型鞭毛、Ｉ型（例えば、溶血素分泌系）、ＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型およびＶＩＩ型分泌系、耐性−結節形成−分裂（ＲＮＤ）多剤排出ポンプ、単一膜分泌系、ＳｅｃおよびＴＡＴ分泌系から選択される。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細菌からトリプトファンを排出するための分泌系をコードする遺伝子配列をさらに含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ＹｄｄＧをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細菌にキヌレニンを移入するための輸送体をコードする遺伝子配列をさらに含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ａｒｏＰ、ｔｎａＢおよびｍｔｒ遺伝子から選択される遺伝子配列の１つまたは複数のコピーを含む。
【０６７７】
上記組合せ実施形態のいずれにおいても、操作された微生物は、腫瘍部位からアデノシンを枯渇させることもできる。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、腫瘍内部位からアデノシンを枯渇するための、１つもしくは複数の遺伝子、または１つもしくは複数の遺伝子を含む遺伝子カセットを含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、アデノシンを尿酸に変換するための１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子カセットを含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢおよびｘｄｈＣ遺伝子の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、細菌にアデノシンを移入するための輸送体をコードする遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ヌクレオシド輸送体、例えばアデノシン輸送体、をコードする遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのｎｕｐＧまたはｎｕｐＣの１つまたは複数のコピーをコードするための遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、アルギニンを合成するための、１つもしくは複数の遺伝子、または１つもしくは複数の生合成遺伝子を含む遺伝子カセットを含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡおよびｃａｒＢから選択される１つまたは複数のアルギニン生合成遺伝子をコードする遺伝子配列を含む。アルギニンを産生するための上記組合せ実施形態のいずれにおいても、アルギニンリプレッサー（ａｒｇＲ）は、そのリプレッサー機能を低下させるまたは消去するために欠失、突然変異または改変される。アルギニンを産生するための上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、フィードバック耐性ａｒｇＡをコードする遺伝子を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞毒または細胞溶解性ペプチドを産生する。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の抗がん分子を産生するための遺伝子配列および動作可能に連結したプロモーターは、細菌の染色体上に存在する。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の抗がん分子を産生するための遺伝子配列および動作可能に連結したプロモーターは、細菌のプラスミド上に存在する。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、細胞生存および／または成長に必要な遺伝子の欠失または突然変異を含む栄養要求株であり、例えば、遺伝子は、ｔｈｙＡ、ｄａｐＤおよびｄａｐＡから選択される。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キルスイッチを含む。一部の実施形態では、本開示は、アデノシンを枯渇させるための遺伝子を含む、または１つもしくは複数の遺伝子を含む遺伝子カセットを含む、操作された細菌と、トリプトファンを産生することおよび／またはキヌレニンを代謝もしくは分解することができる遺伝子操作された細菌、例えば、キヌレニナーゼをコードする核酸配列を含む細菌とを含む、組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲ分子から選択される任意のチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列を含む操作された細菌をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０アゴニストから選択される１つまたは複数のアゴニストをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする核酸配列を含む遺伝子操作された細菌をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、アルギニンを産生することができる遺伝子操作された細菌をさらに含む。
【０６７８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生することができ、ならびにまた、免疫サプレッサー分子、例えば、免疫チェックポイントおよびＴｒｅｇを阻害する１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列と、任意のチェックポイント分子、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲから選択されるチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、エフェクターＴ細胞の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つもしくは複数のサイトカインをコードする配列、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つもしくは複数のアゴニストをコードする配列、ならびに／または樹状細胞活性化を促進する免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする配列でありうる。例えば、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２および／またはＩＬ−１５をコードする核酸配列と、ＣＴＬＡ−４および／またはＰＤ−１に対する単鎖抗体をコードする核酸配列とを含む。
【０６７９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列を含み、また、トリプトファンを産生することができ、例えば、トリプトファンオペロン、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのトリプトファンオペロンまたはＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓのトリプトファンオペロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）を、必要に応じて、欠失させて、突然変異させて、または改変して、そのリプレッサー機能を低下させることまたは消去することができる。また、これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣをコードする配列を、必要に応じて含む。これらの実施形態のいずれにおいても、エフェクターＴ細胞の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つもしくは複数のサイトカインをコードする配列、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つもしくは複数のアゴニストをコードする配列、および／または樹状細胞活性化を促進する免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする配列でありうる。例えば、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２および／またはＩＬ−１５をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子またはｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列とを含み、必要に応じて、欠失もしくは突然変異したトリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）を含むこともあり、ならびに／またはトリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣをコードする配列を必要に応じて含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、任意のチェックポイント分子、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲから選択されるチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列をさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、サイトカイン、例えばＩＬ−２および／またはＩＬ−１５、をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子またはｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、任意のチェックポイント分子、例えばＣＴＬＡ−４および／またはＰＤ−１に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列とを含む。
【０６８０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列を含み、またキヌレニンを代謝または分解することができ、例えば、酵素キヌレニナーゼをコードする配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、エフェクターＴ細胞の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つもしくは複数のサイトカインをコードする配列、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つもしくは複数のアゴニストをコードする配列、および／または樹状細胞活性化を促進する免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする配列でありうる。例えば、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２および／またはＩＬ−１５をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、任意のチェックポイント分子、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲから選択されるチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列をさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、サイトカイン、例えばＩＬ−２および／またはＩＬ−１５、をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列と、任意のチェックポイント分子、例えばＣＴＬＡ−４および／またはＰＤ−１、に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列とを含む。
【０６８１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列を含み、またトリプトファンを産生することもでき、キヌレニンを代謝または分解することができる。これらの実施形態の一部において、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンオペロン、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのトリプトファンオペロンまたはＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓのトリプトファンオペロンと、酵素キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、酵素キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列と、酵素キヌレニナーゼをコードする配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）を、必要に応じて、欠失させて、突然変異させて、または改変して、そのリプレッサー機能を低下させることまたは消去することができる。また、これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣをコードする配列を、必要に応じて含む。これらの実施形態のいずれにおいても、エフェクターＴ細胞の分化を活性化、刺激および／または誘導する１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする核酸配列は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１およびＩＬ−１８から選択される１つもしくは複数のサイトカインをコードする配列、ＣＤ４０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＤ２２６、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）およびＯＸ４０、アゴニストから選択される１つもしくは複数のアゴニストをコードする配列、および／または樹状細胞活性化を促進する免疫モジュレーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ、をコードする配列でありうる。例えば、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２および／またはＩＬ−１５をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子またはｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列とを含み、必要に応じて、欠失もしくは突然変異したトリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）の欠失を含むこともあり、ならびに／またはトリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣをコードする配列を必要に応じて含む。特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列とを含む。特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列と、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣ遺伝子をコードする核酸配列とを含み、必要に応じて、欠失もしくは突然変異したトリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）の欠失を含む。別の特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列とを含む。別の特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１２をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列とを含む。別の特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ４０アゴニストをコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列とを含む。別の特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２、ＣＤ４０アゴニストをコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）を、必要に応じて、欠失させて、突然変異させて、または改変して、そのリプレッサー機能を低下させることまたは消去することができる。また、これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン前駆体であるコリスメートを産生するための遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびＡｒｏＣをコードする配列を、必要に応じて含む。また、これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、任意のチェックポイント分子、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００ＲおよびＡ２ａＲから選択されるチェックポイント分子に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列をさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、サイトカイン、例えばＩＬ−２および／またはＩＬ−１５、をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子またはｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸と、任意のチェックポイント分子、例えばＣＴＬＡ−４および／またはＰＤ−１、に対する１つまたは複数の単鎖抗体をコードする核酸配列とを含む。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸と、ＰＤ−１またはＣＴＬＡ−４をコードする核酸配列とを含む。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードする核酸配列と、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＧ−Ｄ、ｔｒｐＣ−Ｆ、ｔｒｐＢおよびｔｒｐＡ遺伝子をコードする核酸配列と、キヌレニナーゼをコードする核酸と、ＰＤ−１またはＣＴＬＡ−４をコードする核酸配列とを含む。
【０６８２】
上記組合せ実施形態のいずれにおいても、操作された微生物は、腫瘍部位からアデノシンを枯渇させることもできる。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、腫瘍内部位からアデノシンを枯渇するための、１つもしくは複数の遺伝子、または１つもしくは複数の遺伝子を含む遺伝子カセットを含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、アデノシンを尿酸に変換するための１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子カセットを含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢおよびｘｄｈＣ遺伝子の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、細菌にアデノシンを移入するための輸送体をコードする遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ヌクレオシド輸送体、例えばアデノシン輸送体、をコードする遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのｎｕｐＧまたはｎｕｐＣの１つまたは複数のコピーをコードするための遺伝子配列を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、アルギニンを合成するための、１つもしくは複数の遺伝子、または１つもしくは複数の生合成遺伝子を含む遺伝子カセットを含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡおよびｃａｒＢから選択される１つまたは複数のアルギニン生合成遺伝子をコードする遺伝子配列を含む。アルギニンを産生するための上記組合せ実施形態のいずれにおいても、アルギニンリプレッサー（ａｒｇＲ）は、そのリプレッサー機能を低下させるまたは消去するために欠失、突然変異または改変される。アルギニンを産生するための上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、フィードバック耐性ａｒｇＡをコードする遺伝子を含む。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞毒または細胞溶解性ペプチドを産生する。
【０６８３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ（および必要に応じて、本明細書に記載のトリプトファンの産生のための回路網）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、アデノシンを尿酸に変換するための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ（および必要に応じて、本明細書に記載のトリプトファンの産生のための回路網）をコードする遺伝子配列を含み、さらに、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢおよびｘｄｈＣおよびｎｕｐＣの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ（および必要に応じて、本明細書に記載のトリプトファンの産生のための回路網）をコードする遺伝子配列を含み、さらに、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢおよびｘｄｈＣおよびｎｕｐＧの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、トリプトファン産生回路網を含むことができる。一部の実施形態では、任意選択のトリプトファン回路網は、ＴｒｐＥの欠失を含む。一部の実施形態では、トリプトファン産生回路網は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡ、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびａｒｏＣの１つもしくは複数、またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、そのようなトリプトファン産生回路網は、ａｒｏＧ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＥ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡおよびこれらの組合せのうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、トリプトファン産生回路網は、ａｒｏＧ（ｆｂｒ）、ｓｅｒＡ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＥ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡの１つもしくは複数またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、そのようなトリプトファン産生回路網は、ａｒｏＧ（ｆｂｒ）、ｓｅｒＡ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＥ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡ、ＹｄｄＧまたはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、トリプトファン産生回路網は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡおよびこれらの組合せを含む。
【０６８４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される回路網は、複数の機構を兼備するように選択される。例えば、腫瘍微小環境において複数の直交免疫モジュレーション経路を活性化することにより、免疫学的に冷たい腫瘍は、免疫学的に熱い腫瘍に形質転換される。免疫応答の異なる成分に対して影響を与える複数のエフェクターを選択することができる。遺伝子操作された細菌によって発現されるエフェクターにより標的とされうる異なる免疫応答成分は、免疫活性化およびプライミング（「免疫イニシエーター」）、ならびに免疫増強およびＴ細胞拡大増殖、（「免疫サステナー」）を含む（図３６を参照されたい）。一部の組合せ実施形態では、「免疫イニシエーター」は、「免疫サステナー」と組み合わせられる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを、さらに、間質モジュレーター、例えば、ヒアルロニダーゼと組み合わせることができる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーおよび必要に応じて間質モジュレーターをコードする遺伝子を含む２つまたはそれより多い異なる細菌を、組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与することができる。本明細書に記載の免疫活性化およびプライミング（免疫イニシエーター）を標的化するためのエフェクターの非限定的な例としては、可溶性ＳＩＲＰアルファ、抗ＣＤ４７抗体、および抗ＣＤ４０抗体、ＣＤ４０リガンド、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、５−ＦＣから５−ＦＵへの変換、ならびにＳＴＩＮＧアゴニストが挙げられる。免疫サステナーは、免疫増強を促進する作用因子、およびＴ細胞拡大増殖を促進する作用因子、または両方を含む。本明細書に記載の免疫増強を標的化するためのエフェクターの非限定的な例としては、キヌレニン分解、アデノシン分解、アルギニン産生、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２分泌、および例えば抗ＰＤ−１分泌または提示による、チェックポイント遮断が挙げられる。本明細書に記載のＴ細胞拡大増殖を標的化するためのエフェクターの非限定的な例としては、抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ならびにＩＬ−１５が挙げられる。間質モジュレーションを標的化するためのエフェクターの一例は、ヒアルロニダーゼである。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫活性化およびプライミングならびにＴ細胞拡大増殖を標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫活性化およびプライミングならびに間質モジュレーションを標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫増強およびＴ細胞拡大増殖を標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫増強および間質モジュレーションを標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、Ｔ細胞拡大増殖および間質モジュレーションを標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫活性化およびプライミング、免疫増強、ならびにＴ細胞拡大増殖を標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫活性化およびプライミング、免疫増強、ならびに間質モジュレーションを標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫活性化およびプライミング、Ｔ細胞拡大増殖、ならびに間質モジュレーションを標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫増強、Ｔ細胞拡大増殖、および間質モジュレーションを標的化する。一部の実施形態では、選択されたエフェクターは、免疫活性化およびプライミング、免疫増強、Ｔ細胞拡大増殖、ならびに間質モジュレーションを標的化する。
【０６８５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ（および必要に応じて、本明細書に記載のトリプトファンの産生のための回路網）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、分泌のためのＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ（および必要に応じて、本明細書に記載のトリプトファンの産生のための回路網）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、分泌のためのＣＸＣＬ１０をコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ（および必要に応じて、本明細書に記載のトリプトファンの産生のための回路網）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ＣＸＣＬ１０をコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ｓｃＦｖをさらに含むことができる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ（および必要に応じて、本明細書に記載のトリプトファンの産生のための回路網）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ＣＸＣＬ１０をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、抗ＰＤ−１抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。
【０６８６】
１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ（および必要に応じて、本明細書に記載のトリプトファンの産生のための回路網）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ＣＸＣＬ１０をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を、結腸直腸癌の処置、管理および予防に使用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を、肝細胞癌の処置、管理および予防に使用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を、進行黒色腫の処置、管理および予防に使用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、経口投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内注射によって腫瘍内投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、全身投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、任意選択のトリプトファン回路網は、ＴｒｐＥの欠失を含みうる。一部の実施形態では、トリプトファン産生回路網は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡ、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫおよびａｒｏＣの１つもしくは複数、またはこれらの組合せを含むことができる。一部の実施形態では、そのようなトリプトファン産生回路網は、ａｒｏＧ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＥ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡおよびこれらの組合せのうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、トリプトファン産生回路網は、ａｒｏＧ（ｆｂｒ）、ｓｅｒＡ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＥ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡの１つもしくは複数またはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、そのようなトリプトファン産生回路網は、ａｒｏＧ（ｆｂｒ）、ｓｅｒＡ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＥ（ｆｂｒ）、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡ、ＹｄｄＧまたはこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、トリプトファン産生回路網は、ｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＢ、ｔｒｐＡおよびこれらの組合せを含む。
【０６８７】
一部の実施形態では、細菌は、アデノシンの尿酸への変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含み、さらに、分泌のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｓｃＦｖ抗体）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。ｓｃＦｖが由来しうる例示的な抗ＣＤ４０抗体は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＣの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含み、さらに、分泌のための抗ＣＤ４０抗体をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＧの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含み、さらに、分泌のための抗ＣＤ４０抗体をコードする遺伝子配列を含む。そのような抗体の分泌のための適切な分泌タグおよび他の配列は、本明細書に記載されている。
【０６８８】
一部の実施形態では、細菌は、アデノシンの尿酸への変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含み、さらに、表面提示のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｓｃＦｖ抗体）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＣの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含み、さらに、表面提示のための抗ＣＤ４０抗体をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＧ遺伝子の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含み、さらに、表面提示のための抗ＣＤ４０抗体をコードする遺伝子配列を含む。そのような抗体の表面提示のための適切な膜提示アンカーおよび他の配列は、本明細書に記載されている。
【０６８９】
一部の実施形態では、細菌は、分泌のためのヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子を含み、さらに、分泌のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｓｃＦｖ抗体）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヒアルロニダーゼをコードする遺伝子配列を含み、さらに、分泌のための抗ＣＤ４０抗体をコードする遺伝子配列を含む。
【０６９０】
一部の実施形態では、細菌は、ヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子を含み、さらに、表面提示のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｓｃＦｖ抗体）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヒアルロニダーゼをコードする遺伝子配列を含み、さらに、表面提示のための抗ＣＤ４０抗体をコードする遺伝子配列を含む。
【０６９１】
一部の実施形態では、細菌は、アデノシンの尿酸への変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含み、さらに、分泌のためのヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＣの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含み、さらに、分泌のためのヒアルロニダーゼをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＧ遺伝子の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含み、さらに、ヒアルロニダーゼをコードする遺伝子配列を含む。
【０６９２】
一部の実施形態では、細菌は、アデノシンの尿酸への変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と、分泌のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｓｃＦｖ抗体）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＣの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列と、分泌のための抗ＣＤ４０抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＧ遺伝子の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列と、分泌のための抗ＣＤ４０抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。
【０６９３】
一部の実施形態では、細菌は、アデノシンの尿酸への変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と、表面提示のための抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｓｃＦｖ抗体）をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＣの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列と、表面提示のための抗ＣＤ４０抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣおよびｎｕｐＧ遺伝子の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列と、表面提示のための抗ＣＤ４０抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子配列と、ヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子配列とを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、膵管腺癌の処置、管理および予防に有用でありうる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、経口、腫瘍内または全身投与される。
【０６９４】
一部の実施形態では、細菌は、アルギニンの産生増加のための回路網をコードする遺伝子配列と、１つまたは複数の抗ＣＤ４７抗体をコードする遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、アルギニンの産生増加のための回路網をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の抗ＣＤ４７抗体の分泌のための遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、アルギニンの産生増加のための回路網をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の抗ＣＤ４７抗体の表面提示のための遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、分泌および／または表面提示または１つもしくは複数の抗ＣＤ４７抗体のための１つもしくは複数の遺伝子配列を含み、さらに、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡおよびｃａｒＢから選択される１つまたは複数のアルギニン生合成遺伝子を含む。アルギニンおよび抗ＣＤ４７を産生するための一部の実施形態では、アルギニンリプレッサー（ａｒｇＲ）は、そのリプレッサー機能を低下させるまたは消去するために欠失、突然変異または改変される。抗ＣＤ４７およびアルギニン生合成に基づく産生のための一部の実施形態では、細菌は、フィードバック耐性ａｒｇＡをコードする遺伝子をさらに含む。
【０６９５】
一部の実施形態では、細菌は、アルギニンの産生増加のための回路網をコードする遺伝子配列と、例えば膜貫通および細胞質部分を欠いている、ＳＩＲＰアルファの１つまたは複数の可溶性形態をコードする遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、アルギニンの産生増加のための回路網をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、ＳＩＲＰアルファの１つまたは複数の可溶性形態の分泌のための遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＳＩＲＰアルファの１つまたは複数の可溶性形態をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含み、さらに、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡおよびｃａｒＢから選択される１つまたは複数のアルギニン生合成遺伝子を含む。一部の実施形態、アルギニン産生のための回路網とＳＩＲＰアルファの１つまたは複数の可溶性形態の分泌のための１つまたは複数の遺伝子配列とを含む遺伝子操作された細菌、において、アルギニンリプレッサー（ａｒｇＲ）は、そのリプレッサー機能を低下させるまたは消去するために欠失、突然変異または改変される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＳＩＲＰアルファの１つまたは複数の可溶性形態の分泌のための１つまたは複数の遺伝子を含み、さらに、フィードバック耐性ａｒｇＡをコードする遺伝子を含む、アルギニンの産生のための回路網を含む。
【０６９６】
一部の実施形態では、抗がん分子の組合せを産生するための２つまたはそれより多い遺伝子配列は、１つまたは複数の直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、外因性環境条件下で、例えば、消化管内に見られる条件、腫瘍微小環境または他の組織特異的条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、消化管内に見られる代謝物、腫瘍微小環境または他の組織特異的条件によって誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、低酸素または嫌気条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、本明細書に記載の炎症性条件（例えば、ＲＮＳ、ＲＯＳ）下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、本明細書に記載の、例えば腫瘍内に見られるような、免疫抑制性条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で存在することもあり、しないこともあり、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件（例えば、株培養、拡大増殖、製造）中に存在することもある、化学的または栄養学的インデューサー、例えば、テトラサイクリンもしくはアラビノース、または本明細書に記載の他のものへの曝露によって誘導される直接または間接誘導性プロモーターに連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多いペイロードは、すべてが構成的プロモーターに連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、同じプロモーター配列に作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、２つまたはそれより多い異なるプロモーター配列に作動可能に連結しており、プロモーター配列は、すべてが構成的（同じもしくは異なる構成的プロモーター）であることもあり、すべてが誘導性（同じもしくは異なるインデューサーによって誘導可能）であることもあり、または構成的プロモーターと誘導性プロモーターの混合物であることもある。
【０６９７】
上記組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の抗がん分子を産生するための遺伝子配列および動作可能に連結したプロモーターは、細菌の染色体上に存在する。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の抗がん分子を産生するための遺伝子配列および動作可能に連結したプロモーターは、細菌のプラスミド上に存在する。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、細胞生存および／または成長に必要な遺伝子の欠失または突然変異を含む栄養要求株であり、例えば、遺伝子は、ｔｈｙＡ、ｄａｐＤおよびｄａｐＡから選択される。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キルスイッチを含む。
【０６９８】
遺伝子操作された細菌が、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／もしくは誘導する１つもしくは複数の免疫モジュレーターを産生することができ、ならびに／または免疫サプレッサー分子、例えば免疫チェックポイントおよびＴｒｅｇ、を阻害する１つもしくは複数の免疫モジュレーターを産生することができる、このセクションに記載の実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞溶解性ペプチド分子を産生することがさらにできることがある。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｄ−ペプチドＡ、Ｄ−ペプチドＢ、Ｄ−ペプチドＣ、Ｄ−ペプチドＤ、ＤＫ６Ｌ９、ＮＲＣ−０３、ＮＲＣ−０７、ゴメシン、ヘプシジンＴＨ２−３、デルマセプチンＢ２、ＰＴＰ７、ＭＧＡ２、ＨＮＰ−１、タキプレシン、テモポリン−１ＣＥａ、ＮＫ−２、ウシラクトフェリンＢ６、セクロピンＣＢ１、ポリビア−ＭＰＩ、ＳＶＳ−１、エピネシジン−１、
【０６９９】
Ｄ−Ｋ６Ｌ９、ＭＰＩ−１、Ａ９Ｋ、Ｈｅｃｔａｔｅ、Ｐｈｏｒ１４、Ｐｈｏｒ２１、ＢＥＰＴＩＩ、ＢＥＰＴＩＩ−Ｉ、ＴｆＲ−細胞溶解性ペプチド、ＢＰＣ９６、ＲＧＤ−タキプレシン、Ａ９Ｋ、ＥＲα１７ｐ、ＣＲ１１６６、ペプチドアプタマー、ペントスタチン−１（pentastatin-1）、ケモキノスタチン−１（chemokinostatin-1）、プロパージスタチン（properdistatin）、ミリストイル−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−（１，３ジメチル）Ｈｉｓ−ＯＭｅ、９ソマトスタチンペプチドアナログおよびＬＴＸ−４０１から選択される１つまたは複数の細胞溶解性ペプチド分子をコードする配列を含む。
【０７００】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、Aliら  Sci  Transl  Med  1、８ｒａ１９（２００９年）、In  Situ  Regulation  of  DC  Subsets  and  T  Cells  Mediates  Tumor  Regression  in  Mice（この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような、ＧＭ＿ＣＳＦ、ＣｐＧリッチオリゴヌクレオチド、および腫瘍細胞溶解物またはそれらに由来する抗原を産生する、１つまたは複数のカセットをコードしている。
【０７０１】
遺伝子操作された細菌が、エフェクターＴ細胞、例えばＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞、の分化を活性化、刺激および／もしくは誘導する１つもしくは複数の免疫モジュレーターを産生することができ、ならびに／または免疫サプレッサー分子、例えば免疫チェックポイントおよびＴｒｅｇ、を阻害する１つもしくは複数の免疫モジュレーターを産生することができる、このセクションに記載の実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の腫瘍抗原、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の腫瘍抗原のいずれかを、産生することがさらにできることがある。
【０７０２】
一部の実施形態では、本発明の遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で抗がん分子を産生し、細胞増殖、腫瘍成長および／または腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０７０３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗がん分子を産生するための遺伝子をプラスミドおよび／または染色体上に発現する。抗がん分子を産生するための遺伝子または遺伝子カセットを、細菌の染色体の１つまたは複数の組込み部位に組み込むことができる。例えば、抗がん分子をコードする配列の１つまたは複数のコピーを、細菌染色体に組み込むことができる。抗がん分子をコードする遺伝子の複数のコピーを染色体に組み込んでしまうことにより、この分子をより多く産生することができ、発現レベルの微調整も可能になる。あるいは、抗がん分子をコードする遺伝子に加えて、本明細書に記載の異なる回路、例えば、キルスイッチ回路のいずれかを、複数の異なる機能を果たすように細菌染色体の１つまたは複数の異なる組込み部位に組み込むことができよう。複数の別個の抗がん分子が、遺伝子操作された細菌によって産生されうる。
【０７０４】
これらの実施形態およびすべての組合せ実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、外科手術、化学療法、標的療法、放射線療法、トモセラピー、免疫療法、がんワクチン、ホルモン療法、温熱療法、幹細胞移植（末梢血、骨髄、および臍帯血移植）、光線力学的療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、ならびに血液製剤輸血および輸注などの、従来のがん治療と併用することができる。抗がん分子、例えば、免疫インヒビター（抗体）、アゴニスト性抗体、アゴニスト抗体、および／または免疫刺激性サイトカインを産生するためのこれらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌の組合せは、がんを処置するために使用される他の従来の免疫療法、例えば、チェックポイントインヒビター、Ｆｃ媒介ＡＤＣＣ、ＢｉＴＥ、ＴＣＲ、養子細胞療法（ＴＩＬ、ＣＡＲ、ＮＫ／ＮＫＴなど）、および本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の他の免疫療法のいずれかと、併用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、１つまたは複数の細胞毒または細胞溶解性ペプチドを産生することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、がんまたは腫瘍ワクチンと併用することができる。
【０７０５】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含むことができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、安定化ポリペプチドと融合されているエフェクターまたは抗がん分子をコードする遺伝子配列を含む。そのような安定化ポリペプチドは、当技術分野において公知であり、Ｆｃタンパク質を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされる融合タンパク質は、Ｆｃ融合タンパク質、例えば、ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質またはＩｇＡ  Ｆｃ融合タンパク質である。
【０７０６】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、抗がん分子を、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドと共有結合で融合させることができる。一部の実施形態では、抗がん分子は、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドと共有結合で融合されている。一部の実施形態では、抗がん分子のＣ末端は、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドのＮ末端と共有結合で融合されている。一部の実施形態では、抗がん分子のＮ末端は、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドのＣ末端と共有結合で融合されている。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃポリペプチドを含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ１定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン可変ヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域および免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ  Ｆｃポリペプチドである。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ４  Ｆｃポリペプチドである。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンリッチペプチドを含む。一部の実施形態では、グリシンリッチペプチドは、配列［ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ］ｎ（配列中、ｎは、１、２、３、４、５または６である）を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＳＩＲＰアルファＩｇＧ  ＦＣ融合ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＳＩＲＰアルファＩｇＧ４  Ｆｃポリペプチドを含む。一部の実施形態では、グリシンリッチペプチドリンカーは、配列ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含む。一部の実施形態では、ＳＩＲＰアルファのＮ末端は、ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含むペプチドリンカーによってＩｇＧ４  ＦｃのＣ末端と共有結合で融合されている。
【０７０７】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、多量体ポリペプチドの成分をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、二量体である。二量体タンパク質の非限定的な例としては、ＩＬ−１５（ヘテロ二量体）などのサイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子を含み、１つまたは複数のポリペプチドは、第１の単量体および第２の単量体を含む。一部の実施形態では、第１の単量体ポリペプチドは、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって第２の単量体ポリペプチドと共有結合で連結されている。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンリッチペプチドを含む。一部の実施形態では、第１および第２の単量体は、同じポリペプチド配列を有する。一部の実施形態では、第１および第２の単量体は、各々が異なるポリペプチド配列を有する。一部の実施形態では、第１の単量体は、ＩＬ−１２  ｐ３５ポリペプチドであり、第２の単量体は、ＩＬ−１２  ｐ４０ポリペプチドである。一部の実施形態では、リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＳを含む。
【０７０８】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、抗がん分子のエフェクター機能を、エフェクター機能を助長する別のポリペプチドとの融合によって向上させることができる。そのような融合の非限定的な例は、本明細書に記載のＩＬ−１５ＲアルファのＳｕｓｈｉドメインとのＩＬ−１５の融合である。したがって、一部の実施形態では、第１の単量体ポリペプチドは、ＩＬ−１５単量体であり、第２の単量体は、ＩＬ−１５Ｒアルファｓｕｓｈｉドメインポリペプチドである。
【０７０９】
これらの実施形態およびすべての組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、本明細書に記載の１つまたは複数の分泌タグをコードする遺伝子配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、拡散性外膜表現型を可能にする、内在性膜会合タンパク質の１つまたは複数の突然変異を含む。適切な外膜突然変異は、本明細書に記載されている。
免疫アクチベーターと免疫サステナーの組合せ
【０７１０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫活性化およびプライミング（イニシエーター）および免疫サステナー（例えば、免疫増強またはＴ細胞拡大増殖）を標的化することができる回路網を含む。あるいは、本開示は、各細菌が１つもしくは複数の免疫アクチベーター／プライマー（イニシエーター）および／または１つもしくは複数の免疫サステナーをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。そのような別個のまたは異なる菌株を同時にまたは逐次的に投与することができる。免疫イニシエーターおよびサステナーの非限定的な例は、表Ａおよび表Ｂに記載される。
【表Ａ】
2020505016.tif 000011
【表Ｂ】
2020505016.tif 000012
【０７１１】
一部の組合せ実施形態では、表Ａの１つまたは複数のエフェクターを、表Ｂの１つまたは複数のエフェクターと組み合わせることができる。
【０７１２】
免疫応答の異なる成分に対して影響を与える複数のエフェクターを選択することができる。１つまたは複数の遺伝子操作された細菌によって発現されるエフェクターにより標的化されうる異なる免疫応答成分は、免疫活性化およびプライミング（「免疫イニシエーター」）、免疫増強、Ｔ細胞拡大増殖、（「免疫サステナー」）を含む（図３６を参照されたい）。一部の組合せ実施形態では、「免疫イニシエーター」は、「免疫サステナー」と組み合わせられる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを、さらに、間質モジュレーター、例えば、ヒアルロニダーゼと組み合わせることができる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーおよび必要に応じて間質モジュレーターをコードする遺伝子を含む２つまたはそれより多い異なる細菌を、組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与することができる。本明細書に記載の免疫活性化およびプライミングを標的化するためのエフェクターの非限定的な例としては、可溶性ＳＩＲＰアルファ、抗ＣＤ４７抗体、および抗ＣＤ４０抗体、ＣＤ４０リガンド、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、５−ＦＣから５−ＦＵへの変換、ならびにＳＴＩＮＧアゴニストが挙げられる。本明細書に記載の免疫増強を標的化するためのエフェクターの非限定的な例としては、キヌレニン分解、アデノシン分解、アルギニン産生、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２分泌、およびチェックポイント遮断、例えば、抗ＰＤ−１分泌または提示によるチェックポイント遮断が挙げられる。本明細書に記載のＴ細胞拡大増殖を標的化するためのエフェクターの非限定的な例としては、抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、ならびにＩＬ−１５が挙げられる。
【０７１３】
１つの組合せ実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の免疫サステナーの産生のための１つまたは複数の遺伝子配列と組み合わせられた、１つまたは複数の免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列を含む。代替実施形態では、本開示は、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む組成物を提供する。１つのそのような組成物実施形態では、１つまたは複数の免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の遺伝子操作された細菌を、１つまたは複数の免疫サステナーの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の遺伝子操作された細菌と組み合わせてもよい。あるいは、組成物中の各細菌が、免疫サステナーと免疫イニシエーターの両方を有してもよい。
【０７１４】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインでありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、代謝的変換である。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。一部の実施形態では、ケモカインまたはサイトカインイニシエーターは、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマおよびＩＦＮ−ベータ１から選択される。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７１５】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、代謝的変換である。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７１６】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドでありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、代謝的変換である。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。１つの免疫イニシエーターが受容体リガンドである、一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＣＤ４０Ｌである。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。一部の実施形態では、受容体リガンドは、ＳＩＲＰアルファ、またはその断片、バリアントもしくは融合タンパク質である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７１７】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、例えばキヌレニン消費物質、トリプトファン産生物質、アルギニン産生物質およびアデノシン消費物質から選択される、代謝的変換である。一部の実施形態では、イニシエーター代謝的変換は、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生物質、例えば、デアデニレートシクラーゼ、例えばＤａｃＡである。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７１８】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作免疫療法（engineered  immunotherapy）でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法（engineered  chemotherapy）であり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法であり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法であり、１つの免疫サステナーは、代謝的変換である。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。一部の実施形態では、イニシエーター遺伝子操作化学療法は、例えば、ｃｏｄＡまたはそのバリアントもしくは融合タンパク質による、５ＦＣから５ＦＵへの変換である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７１９】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、代謝的変換である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、抗ＰＤ−１抗体である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、抗ＣＴＬＡ４抗体である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰアルファ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択することができる。
【０７２０】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドでありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、代謝的変換である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、ＰＤ１もしくはＰＤＬ１もしくはＣＴＬＡ４、またはそれらの断片、バリアントもしくは融合タンパク質である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰアルファ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択することができる。
【０７２１】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインでありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、代謝的変換である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、ＩＬ−１５またはその断片、バリアントもしくは融合タンパク質である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、ＣＸＣＬ１０またはその断片、バリアントもしくは融合タンパク質である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰアルファ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択することができる。
【０７２２】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫サステナーは、代謝的変換でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、代謝的変換である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、キヌレニン消費である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、アルギニン産生である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、アデノシン消費である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰアルファ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択することができる。
【０７２３】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費（および必要に応じて、トリプトファンの産生）のための酵素をコードする遺伝子配列と、免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列とを含むことができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、代謝的変換、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生物質、例えば、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法、例えば、５ＦＣの５ＦＵへの変換のためのｃｏｄＡである。一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰアルファ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択される。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＴＮＦ−アルファをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＩＦＮ−ベータ１をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、本明細書に記載のＳＩＲＰアルファまたはそのバリアントをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＣＤ４０Ｌをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素、例えばサイクリック−ジＡＭＰの産生のためのｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、５ＦＣの５ＦＵへの変換のための酵素、例えばｃｏｄＡまたはそのバリアントもしくは融合タンパク質、をコードする遺伝子配列とを含む。これらのキヌレニン消費および免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、ｔｒｐＥを欠失させることができる。
【０７２４】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする遺伝子配列と、免疫サステナーの産生のための遺伝子配列とを含むことができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡをコードする遺伝子配列と、免疫サステナーの産生のための遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、ｄａｃＡと組み合わせられる免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、ｄａｃＡと組み合わせられる免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、と組み合わせられる免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、と組み合わせられる免疫サステナーは、代謝的変換、例えば、アルギニン産生物質、キヌレニン消費物質および／またはアデノシン消費物質である。一部の実施形態では、免疫サステナーは、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０、アルギニン産生物質、アデノシン消費物質、およびキヌレニン消費物質から選択される。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列と、抗ＰＤ−１抗体をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列と、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、例えば本明細書に記載の、アルギニンの産生のための回路網をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、キヌレニンの消費のための酵素、例えば、キヌレニナーゼ、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼ、をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、本明細書に記載の、消費アデノシンのための酵素をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、ｄａｃＡは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。
【０７２５】
これらの組成物実施形態のいずれにおいても、キヌレニンの消費（および必要に応じてトリプトファンの産生）のための酵素をコードする遺伝子配列を含む、１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌を、免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と、組み合わせることができる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、代謝的変換、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生物質、例えば、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法、例えば、５ＦＣの５ＦＵへの変換のためのｃｏｄＡである。一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰアルファ、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択される。一実施形態では、１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＴＮＦ−アルファをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＩＦＮ−ベータ１をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、本明細書に記載のＳＩＲＰアルファまたはそのバリアントをコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＣＤ４０Ｌをコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素、例えばサイクリック−ジＡＭＰの産生のためのｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、５ＦＣの５ＦＵへの変換のための酵素、例えばｃｏｄＡまたはそのバリアントもしくは融合タンパク質、をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。これらのキヌレニン消費および免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、ｔｒｐＥを欠失させることができる。
【０７２６】
これらの組成物実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする遺伝子配列を含むことができる、１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌を、免疫サステナーの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と、組み合わせることができる。一部の実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、免疫サステナーの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一部の実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、と組み合わせられる免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、ｄａｃＡと組み合わせられる免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、と組み合わせられる免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、と組み合わせられる免疫サステナーは、代謝的変換、例えば、アルギニン産生物質、キヌレニン消費物質および／またはアデノシン消費物質である。一部の実施形態では、免疫サステナーは、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０、アルギニン産生物質、アデノシン消費物質、およびキヌレニン消費物質から選択される。一実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−１抗体をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、例えば本明細書に記載の、アルギニンの産生のための回路網をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費のための酵素、例えば、キヌレニナーゼ、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏ���ｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼ、をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、本明細書に記載の消費アデノシンのための酵素をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、ｄａｃＡは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。
【０７２７】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、サイクリック−ジＧＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と組み合わせて、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。
【０７２８】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と、キヌレニンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、サイクリック−ジＧＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。
【０７２９】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０７３０】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いキヌレニンを消費する。
【０７３１】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０７３２】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いキヌレニンを消費する。
【０７３３】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＡＴＰを消費する。
【０７３４】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いトリプトファンを産生する。
【０７３５】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０７３６】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約８０％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１００００〜１０００倍増加させる。
【０７３７】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０７３８】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約８０％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１００００〜１０００倍増加させる。
【０７３９】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０７４０】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０７４１】
一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、サイクリック−ジＧＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０７４２】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含み、これと組み合わせて、アデノシンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０７４３】
一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、サイクリック−ジＧＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０７４４】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０７４５】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。
【０７４６】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０７４７】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０７４８】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＡＴＰを消費する。
【０７４９】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い尿酸を産生する。
【０７５０】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０７５１】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン産生経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲの制御下にある。
【０７５２】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、アルギニンの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、アルギニン産生経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲの制御下にある。
【０７５３】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０７５４】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。
【０７５５】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０７５６】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアルギニンを産生する。
【０７５７】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０７５８】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０７５９】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０７６０】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、５−ＦＣの５−ＦＵへの変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。
【０７６１】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、キヌレニンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、５−ＦＣの５−ＦＵへの変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、組成物は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。
【０７６２】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０７６３】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いキヌレニンを消費する。
【０７６４】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＣを５−ＦＵに変換する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＵを産生する。
【０７６５】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いキヌレニンを消費する。
【０７６６】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＣを消費する。
【０７６７】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いトリプトファンを産生する。
【０７６８】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０７６９】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、５−ＦＣの５−ＦＵへの変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０７７０】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、アデノシンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、５−ＦＣの５−ＦＵへの変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０７７１】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０７７２】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。
【０７７３】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＵを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＵを産生する。
【０７７４】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０７７５】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＣを消費する。
【０７７６】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い尿酸を産生する。
【０７７７】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０７７８】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、５−ＦＵの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン産生経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲの制御下にある。
【０７７９】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、アルギニンの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、５−ＦＵの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、組成物は、アルギニン産生経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲの制御下にある。
【０７８０】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＵを産生する。
【０７８１】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。
【０７８２】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＵを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＵを産生する。
【０７８３】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアルギニンを産生する。
【０７８４】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５ＦＣを消費する。
【０７８５】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０７８６】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０７８７】
免疫活性化およびプライミングを免疫増強と組み合わせるこれらの実施形態のいずれにおいても、免疫活性化およびプライミングを標的化するためのエフェクターをコードする遺伝子配列、ならびに免疫増強のためのエフェクターをコードする遺伝子配列を、１つまたは複数の直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結させることができる。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、外因性環境条件下で、例えば、消化管内に見られる条件、腫瘍微小環境または他の組織特異的条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、消化管内に見られる代謝物、腫瘍微小環境または他の特異的条件によって誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、低酸素または嫌気条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、本明細書に記載の炎症性条件（例えば、ＲＮＳ、ＲＯＳ）下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、本明細書に記載の、例えば腫瘍内に見られるような、免疫抑制性条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で存在することもあり、しないこともあり、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件（例えば、株培養、拡大増殖、製造）中に存在することもある、化学的または栄養学的インデューサー、例えば、テトラサイクリンもしくはアラビノース、または本明細書に記載の他のものへの曝露によって誘導される直接または間接誘導性プロモーターに連結されている。一部の実施形態では、２つまたはそれより多いペイロードは、すべてが構成的プロモーターに連結されている。適切な構成的プロモーターは、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、同じプロモーター配列に作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、２つまたはそれより多い異なるプロモーター配列に作動可能に連結しており、プロモーター配列は、すべてが構成的（同じもしくは異なる構成的プロモーター）であることもあり、すべてが誘導性（同じもしくは異なるインデューサーによって誘導可能）であることもあり、または構成的プロモーターと誘導性プロモーターの混合物であることもある。
【０７８８】
上記免疫活性化および免疫増強組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の免疫活性化および免疫増強エフェクターを産生するための遺伝子配列は、細菌の染色体上に存在しうる。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の免疫活性化および免疫増強エフェクターを産生するための遺伝子配列は、細菌のプラスミド上に存在しうる。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の免疫活性化および免疫増強エフェクターを産生するための遺伝子配列は、細菌のプラスミド上にも染色体上にも存在しうる。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、細胞生存および／または成長に必要な遺伝子の欠失または突然変異を含む栄養要求株でありえ、例えば、遺伝子は、ｔｈｙＡ、ｄａｐＤおよびｄａｐＡから選択される。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キルスイッチを含むことができる。
【０７８９】
一部の免疫イニシエーターおよびサステナー組合せおよび／または組成物において、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の免疫イニシエーター回路および免疫サステナー回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の免疫イニシエーターおよびサステナー組合せおよび／または組成物において、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーの回路網をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０７９０】
これらの免疫イニシエーターおよびサステナー組合せおよび／または組成物のいずれにおいても、免疫イニシエーター回路および免疫サステナー回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
代謝回路の組合せ
アデノシンおよびキヌレニン消費
【０７９１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の代謝物を産生および／または消費する回路網を含む。あるいは、本開示は、各細菌が１つまたは複数の代謝基質の産生および／または消費のための１つまたは複数の酵素をコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。そのような基質の非限定的な例としては、キヌレニン、トリプトファン、アデノシンおよびアルギニンが挙げられる。
【０７９２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの分解およびキヌレニンの消費のための回路網を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路と組み合わせてキヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。これらの実施形態のいずれにおいても、ＴｒｐＥを欠失させることができる。
【０７９３】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一部の実施形態では、組成物は、アデノシンの分解のための回路網を含む遺伝子操作された細菌、および遺伝子操作された細菌、キヌレニンの消費を含む。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＴｒｐＥを欠失させることができる。
【０７９４】
一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。これらの実施形態のいずれにおいても、ＴｒｐＥを欠失させることができる。
【０７９５】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０７９６】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い尿酸を産生する。
【０７９７】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、分解速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０７９８】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、約１．８〜１０ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有しうる。１つの特定の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、約５〜９ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。１つの特定の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、約６〜８ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。
【０７９９】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５０％〜７０％増加させることができる。一実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５５％〜６５％増加させる。１つの特定の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５５％〜６０％増加させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、アデノシン分解を約１．５〜３倍増加させる。１つの特定の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、アデノシン分解を約２〜２．５倍増加させる。
【０８００】
１つのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約８５％〜１００％増加させる。一実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９７％〜９９％増加させる。
【０８０１】
１つのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、アデノシン分解を約４０〜５０倍増加させることができる。１つの特定の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、アデノシン分解を約４４〜４８倍増加させる。
【０８０２】
１つのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９８％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９９％〜９９％増加させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、アデノシン分解を約１００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、アデノシン分解を約１０００〜１００００倍増加させる。
【０８０３】
１つのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９８％〜１００％増加させる。一実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９９％〜９９％増加させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、アデノシン分解を約１００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、アデノシン分解を約１０００〜１００００倍増加させる。
【０８０４】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いキヌレニンを消費する。
【０８０５】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、キヌレニンを消費するように、および必要に応じて、トリプトファンを産生するように、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いトリプトファンを産生する。
【０８０６】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別のアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０８０７】
１つのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約８０％〜１００％増加させる。１つのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定のアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１００００〜１０００倍増加させる。
【０８０８】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０８０９】
一部のアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、アデノシンおよびキヌレニンの分解のための記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、アデノシンおよび／またはキヌレニンの分解のための回路網をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０８１０】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、記載のアデノシン分解回路およびキヌレニン消費回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
アデノシン消費およびアルギニン産生
【０８１１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの分解およびアルギニンの産生のための回路網を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路と組み合わせてアルギニン産生回路をコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲの制御下にある。
【０８１２】
一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０８１３】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一部の実施形態では、組成物は、アデノシンの分解のための回路網を含む遺伝子操作された細菌と、アルギニンの産生のための配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）をコードする遺伝子配列を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む、遺伝子操作された細菌を含む。
【０８１４】
１つの組成物実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。１つの組成物実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０８１５】
これらのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０８１６】
これらのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い尿酸を産生する。
【０８１７】
これらのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、分解速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０８１８】
これらのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、約１．８〜１０ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有しうる。１つの特定の実施形態では、細菌は、約５〜９ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。１つの特定の実施形態では、細菌は、約６〜８ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。
【０８１９】
これらのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５０％〜７０％増加させることができる。一実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５５％〜６５％増加させる。１つの特定の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５５％〜６０％増加させる。さらに別の実施形態では、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、アデノシン分解を約１．５〜３倍増加させる。１つの特定の実施形態では、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、アデノシン分解を約２〜２．５倍増加させる。
【０８２０】
１つのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約８５％〜１００％増加させる。一実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９７％〜９９％増加させる。
【０８２１】
１つのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態では、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、アデノシン分解を約４０〜５０倍増加させることができる。１つの特定の実施形態では、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、アデノシン分解を約４４〜４８倍増加させる。
【０８２２】
１つのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９８％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９９％〜９９％増加させる。さらに別の実施形態では、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、アデノシン分解を約１００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、アデノシン分解を約１０００〜１００００倍増加させる。
【０８２３】
１つのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９８％〜１００％増加させる。一実施形態では、細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９９％〜９９％増加させる。さらに別の実施形態では、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、アデノシン分解を約１００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、アデノシン分解を約１０００〜１００００倍増加させる。
【０８２４】
いずれのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態においても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。
【０８２５】
さらに別のアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアルギニンを産生する。
【０８２６】
これらのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０８２７】
これらのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０８２８】
一部のアデノシン消費およびアルギニン産生消費実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノースおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、アデノシンの分解およびアルギニンの産生のための記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、アデノシンの分解およびアルギニンの産生のための回路網をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０８２９】
これらのアデノシン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、記載のアデノシン分解回路およびアルギニン産生回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
キヌレニン消費およびアルギニン産生
【０８３０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費およびアルギニンの産生のための回路網を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費（および必要に応じて、トリプトファン産生）経路と組み合わせてアルギニン産生回路をコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン産生経路と組み合わせてキヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。これらの実施形態のいずれにおいても、ＴｒｐＥを欠失させることができる。
【０８３１】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一部の実施形態では、組成物は、キヌレニンの消費のための回路網を含む遺伝子操作された細菌と、アルギニンの産生のための回路網を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一実施形態では、組成物は、キヌレニン消費（および必要に応じて、トリプトファン産生）経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、組成物は、アルギニン産生経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。これらの実施形態のいずれにおいても、ＴｒｐＥを欠失させることができる。
【０８３２】
これらのキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いキヌレニンを消費する。
【０８３３】
これらのキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、キヌレニンを消費するように、および必要に応じて、トリプトファンを産生するように、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いトリプトファンを産生する。
【０８３４】
これらのキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別のキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０８３５】
１つのキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約８０％〜１００％増加させる。１つのキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定のキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１００００〜１０００倍増加させる。
【０８３６】
いずれのキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態においても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。
【０８３７】
さらに別のキヌレニン消費およびアルギニン産生実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い苣ꮃ苣讃菣銂铧龔臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁苣貃菣讃菣袶단誁苣뎁苣ꮃ苣讃菣ꎔ铧龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣ꮁ臣蒁臣节胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏苣誂볯薼胣銼볯膀볯薼胣钼볯膀볯薼胣隼볯膀볯薼胣颼볯膀볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣뺁臣꾁볯邼볯鲀볯邼볯薼ꓥ蒁苣ꮃ苣ꆃ菣袃苣袶단馁苣芀臣覂臣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣貐臣내迨鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨袂苣醼볯邼胣醼볯銼胥膀볯躼볯鲀볯躼볯趀胣醼볯钼胣醼볯隼胥膀볯躼볯鲀볯躼볯趀胣醼볯颼胣銼胥膀臣龁臣銼胥骤臣낂菣뾂菣벃菣銂뛦뮲臣讂胣閁苣ꮁ裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏苣誂듧鎼胥膀볯趀胣閼胥膀볯趀胣鞼胥膀볯趀胣馼胥膀볯邼胥膀볯閼胥膀볯邼胥膀볯邼胥膀볯邼胥膀볯邼胥膀볯邼볯趀胣閼볯邼胥膀臣龁臣醼볯邼볯趀ꓥ蒁苣ꮃ苣ꆃ菣袃苣袶단馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣궂菣것菣뎃뛦뮲臣袂臣ꊂ菣꺂菣뎃铧龔껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣誁臣ꚁ苣膀듧貏臣膀듧麃ꋥ隮苣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣貐臣鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨ꢁ꿦莼臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀臣龁臣鶁苣袂苣Ꞥ臣辁뷤鮸臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂苣꺁껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣誁臣ꚁ苣膀듧貏臣膀藨趘裦랕苣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣貐臣鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨ꢁ꿦莼臣ꚁ냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀臣龁臣鶁苣袂苣Ꞥ臣辁뷤鮸臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂苣꺁껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣誁臣ꚁ苣膀듧貏臣膀藨趘苣ꒂ苣銂胣貐臣ꆝ믤许臣膀郥颁뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣醰臣辁臣节듧醼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣鎼볯薼胣钼볯薼胣閼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ趁臣躽룦閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣ꮁ臣蒁臣节胣내迨꾁胣ꮅ飧鎽ꧧ銂胣貐臣ꆝ믤许臣膀郥颁뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣醰臣辁臣节듧醼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣鎼볯薼胣钼볯薼胣閼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ趁臣躽룦閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣ꮁ臣蒁臣节胣내迨꾁胣ꮅ飧趇蟩銂胣貐臣ꆝ믤许臣膀郥颁뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣醰臣辁臣节듧醼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣鎼볯薼胣钼볯薼胣閼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼胣뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ趁臣躽룦閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣궂菣것菣뎃뛦뮲臣袂臣ꊂ菣꺂菣뎃铧龔껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣꺾铧ꦉ臣膀뷤뢅듧ꆝ믤ꞁ胣ꪁ苣뎁臣込臣讂臣꾁臣鎂臣袂臣込臣龁臣ꮅ飧꺾냥낒ꋥ膀臣龁臣蒵맧릉闧蒚裥邭苣鞁臣꾁믤鶬觧꺁귥ꢜ룤ꞁ胣ꪁ苣뎁臣込臣讂臣꾁苧螗臣龁臣超雧醊裥ꮁ雩ꎀ臣讂裥邭臣龁臣ꎻ골ꦉ臣颭鳥许臣膀臣覂臣ꮁ볯芁苣蒁臣袶賥ꆮ蛥ꮁ귥ꢜ臣蚁苣ꎻ골ꦉ臣颭鳥许臣膀臣覂臣ꮁ볯芁苣蒁臣覽뷯₎隽뷯隽뷯ꞁ귥ꢜ臣讂臣ꢁ苣芁苣膀臣ꪁ臣鎁臣节臣誂胣ꪁ苣뎁臣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽臣ꪠ鿥誤胣ꆋꓥ鞢껦膀铧龔臣袂臣込臣龁臣붣胩궸臣颭鳥馁苣鎁臣节臣讂胣ꎻ골ꦉ胣设臣낁胣ꊂ菣鎃菣벃苣誁苣뎁鳦躘듧뢛臣風볨꺁믤꺁苣꺁臣颭鳥许臣膀苣貃菣讃菣袶단誁苣뎁苣ꮃ苣讃菣ꎔ铧꺁臣膂臣風볨꺁鯥꾷臣蒁臣貂臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕苣몙迧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣貃菣讃菣袶단誁苣뎁苣ꮃ苣讃菣ꎔ铧꺁臣膂臣麛럨늶苣뎂菣覃臣讂臩鶼귥超裥꾁胣鶁臣袂臣ꪁ鷦뚻臣袂臣込臣龁臣ꒂ菣螃菣벃苣벃臣袂苣颪냥閁苣蚁苣鞃菣ꊃ菣뾂菣ꮁ苣ꎁ臣뚈뻥閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭藩鞈臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁꟦邈髧鞃菣ꊃ菣뾂菣ꮁ苣ꎁ臣뚈뻥閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭藩鞈臣膀꟦邈髧鞃菣ꊃ菣뾂菣ꮁ苣誂裥ꆾ臣貂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣膀뷯躽†뷯覽뷯辽鷦뚻臣袂臣込臣龁臣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽鷦뚻臣膀뻤袁臣膀详Ꞥꋥ隮胣ꎔ铧誁苣뎁볯뺁臣꾁ꏨꂀ룤ꮁ駧뺏臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣궂菣것菣뎃뛦뮲臣袂臣ꊂ菣꺂菣뎃铧龔껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣誁臣ꚁ苣膀꣨覼臣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ鯥꾷臣袂臣궂菣것菣뎃뛦뮲鯥꾷臣蒁臣貂臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣膀볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣鞃菣릂菣覃볯设臣낁胣颫苣钃菣낕苣鞁臣꾁뷤뎂菣벃闦鞃菣릂菣覃볯誸臣颭鳥馁苣讁胣뺁臣꾁뻥龔觧鎟觨鎽蛥꺁볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣ꢃ뷤ꮁ뗧뾁뻨뺁苣ꚁ臣讂胣뺁臣膀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁뻥龔觧꾁胣風볨꺁鯥꾷臣蒁臣貂臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕苣閁苣ꮁ駧뺏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀믤许臣节臣꺁볯ꒁ臣龁臣螤闦銂臣覂臣ꮐ苣骼볯醼볯醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣蒠ꓩ膦뇦鎽胣设臣낁胣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ藥ꖟ臣膀臣袂臣겜飦내鯦ꞁ迦鮾臣貂苣膀믤辄臣蒠ꓩ膦뇦鎽胣设臣낁뷯袽뷯ꆼꃦ誤ꛨ花뷤膀볯銼볯醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣궂菣릂苣莃菣麛럨膀뻤袁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁胣뺁臣꾁臣蚁臣ꪁ臣貂臣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ藥ꖟ臣膀苣ꮃ苣ꒂ菣膃臣蒁臣貂臣膀볯鎼볯醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣鞊铧ꦉ돨邀胦麛럨膀볯钼볯龔뷤蚈귥뺁臣꾁鿥ꪳ苣뮧藥馁苣龁苣꺁볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁볨膀뷤膀뻤袁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁胣뺁臣꾁臣蚁臣ꪁ臣貂臣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ藥ꖟ臣膀볨膀뷤꺁臣骁苣讁胣袼볯覼볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁裥貳鯥꾷胣设臣낁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣膀臣ꪁ臣貂臣鎽諦鎡裥躇臣誁臣ꚁ藥ꖟ臣膀裥貳鯥꾷臣蒁臣貂臣膀볯隼볯醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꢡ鷩邏ꓧ麛럨膀뻤袁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁胣ꞁ臣醁苣낁뷥肊ꇨ蚈蟩ꮁ臣蒁臣겅鿧꺁胣ꢡ鷩邏ꓧ麛럨꺁臣骁苣讁胣誁苣뎁볯鞼볯겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꎻ골ꦉ볯设臣낁胣궂菣것菣뎃胣袃菣鞃菣閃苣뎃胣ꊂ菣躃苣뎃胣ꊂ菣꺂菣뎃볯꺁铧龔臣龁臣蚈꟨꺁臣膂臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣麛럨膀볯颼볯鎁臣袂臣ꪁ뿨ꂊ臣麛럨꺁볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁뗧袐臣芀臣貂苣꺁껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣誁臣ꚁ苣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨銂跥겋臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁胣뺁臣꾁諦ꎼ볯겼볯钼胣鞊볯꒼볯节臣辁臣鞊볯꒼裢겼볯鞊뷤銂郥肂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣膀鳦躘듧뢛臣風볨꺁볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣超雧膃苣莃苣鶃苣뎃菣ꒂ菣銃菣뾂菣ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ諦貁苣蚈귥꺁駧뺏苣뾪꿧馁苣鎁臣ન⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀듧貏듧麃臣膀菣ꒂ菣벃菣銂苣벃菣馁苣몁볤邭苣覜臣讂胣覮껥ꮁ뛧膌臣貂臣鞃菣릂菣覃臣龁臣鎟觨鎽苣ꮐ臣膀臣龁臣ꎁ臣膀菣ꒂ菣벃菣銂껥뮸듧麃臣誁臣ꚁ駧뺏臣鮁苣鎁臣貁臣趁胣뾮룤내菨꾁胣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽臣膀뻤袁臣릟鳥궸臣膀臣袂臣込臣龁臣覽뷯₎隽뷯隽뷯ꞁ胣设臣낁뛦隌껧薆臣膀苣鞁臣꾁藨趘뻥辰鋧莢臣誁臣ꚁ胣龔귥誁苣뎁볯뺁臣꾁裦랕臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣내迨내菨꾁胣銼臣뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ蒁裥讀臣骃苣궃菣覃臣龁臣ꪂ菣궃菣膀뻤袁臣膀볯ꒁ臣龁臣鶁苣袂苣骤臣骃苣궃菣覃臩鶼귥銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣내迨내菨꾁胣鎼臣뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ蒁裥讀臣뢼胩鎽臣龁臣ꪂ菣궃菣膀뻤袁臣膀볯ꒁ臣龁臣鶁苣袂苣骤臣骃苣궃菣覃臩鶼귥銂郥肂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣내迨내菨꾁胣钼胣閼胣隼胣鞼胣颼胣馼胣醼볯膀臣龁臣鶁苣袂苣骤臣ꖈ胥꺁菣ꒂ菣벃菣뺁臣꾁苣骃菣뎃胣设臣낁胣钼胣閼胣隼胣鞼胣颼胣馼胣醼볯膀臣龁臣鶁苣袂苣骤臣骃苣궃菣覃臩鶼귥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ胣ꢔꫨ貀菣ꒂ菣벃菣袼跥낕볯趀胣貀鯧蒚臣鶃菣骃菣膃菣袼跥낕볯趀臣龁臣貀鯧蒚臣鶃菣骃菣膃菣袼ꓨ낕볯趀胣貀鯧蒚臣뾂菣醃苣ꪳ볯颍闦覼胣膀胣꺛髧꺁苣뎃菣꾂돨袼ꓨ낕볯趀胣貀菣ꒂ菣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†䅐銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣芁苣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣鞃菣벃铧ꞁ臣ꪁ臣肱触ꒉ뷥꺁臣膂胣肱触蒚臩ꢔ臣ꦁ郥Ꞁ臣薋뷤뺁臣꾁볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣ꚳ뷥ꒉ苣ꮐ臣膀냦袂苣Ꞥ臣蒁该蒚닧Ꞁ苣覜臣讂胣颲꣧Ꞁ臣覂跥몛뷤뺁臣꾁鯥鎽뷥讅臣ꢔ臣覂苣讂胣ꦁ臣龁ꏨꒉ臣鞁臣膀믦貏臣貂뻥讂胣뺁臣꾁꟦薀臣릉胦膀뻤袁臣膀뗦辀鳥ꮁ뷥뾟苣躸臣讂臣膂臣鲣諥ꒉ볯设臣낁胣鶿귥首胣覮껥ꒉ胣뾹뷦ꒉ胣ꦷꇨꒉ臣龁臣ꦡ볯ꢁ럦袐臣貂뻥讂胣늶觥膀蟦膿觥膀苣麃菣랂菣뎃觥膀苣ꪃ菣ꂃ觥膀믨辆觥膀闦ꒉ胣ꪃ菣ꆃ菣袃觥膀蛨겖귧貁賦銁苣貂苣貁臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣隻臣ꦁ臣龁뇥肉觥ꊽ臣膀鯥鎽臣龁臣늶뷤趸듦Ꞁ详鎽臣蒵臣袐苣鮁臣뮴胦邈裥貁胣ꂊ鳥閁苣龁迦몙胦ꦉ돨袼뻤袁臣膀菣궃菣覭臣겂苣뚊駥Ꞝ觥覼臣꺁럦袐觧ꮁ臣蒁臣뺁臣꾁苣꾂苣벃苣鲃菣ꮃ臣誁臣ꚁ賥薣臣貂臣膀苣鞃菣벃铧ꢂ苣궃苣ꮃꫨ붣觧銂郥肂胣鶿맦ꒉ臣龁臣鶿냦ꒉ臣膀賥겖뗧邈觧誁苣뎁觥ꊽ臣뮷諥閁苣ꚁ苣袂臣芀臣꺁苣蚁臣붿諥蒚臣邈裥꺁뻤꾁胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣芁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦몙飦꺁뗧鮏臣내迨銂郥肂賥겖뗧邈觧꾁胣鮡铧붣鏥ꢁ臣ꚁꏨꒉ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀ꇨ龔ꏨ膓臣膀諦내迨붣觥膀臣龁臣몙藩隃菣릂귧꺁駧떅ꏨ膓臣芁臣ꚁ苣袂臣芀ꇨ龔ꏨ膓臣膀뻤袁臣膀苣ꎃ菣鞃菣膀苣뎃菣ꎂ苣ꞃ菣벃胣꾂菣벃菣膀菣벃苣袃胣궃菣랂菣뎃臣袂臣ꪃ菣鞃苣ꪃ菣ꂃ臣芁臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣몁볤邭鏦鲽臣貂臣꺾铧ꦉ臣膀뗧ꎏ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀賩ꒉ胣뢸觥膀菣ꦃ苣Ꞃ觥膀苣鞃苣ꮃ觥膀뛦ꒉ胣늂菣ꒉ胣랂菣莃菣ꒉ胣릂菣ꪃ菣膀蟦膿觥ꪁ臣ꢁ臣ꚁꏨꒉ賥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뗧ꎏ뷤ꢔ臣龁苣꺁雨蚐귥蒚뗧邈觧꾁胣몛뷤ꚳ뷥ꒉ苣뾽铧鞁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂닧閠臣膀触鮜臣鲿臣ꚁ臩鞁臣鲣諥ꦉ苣뮷諥鞁臣貾臣蚡닧꺁럦袐觧銂諥ꖷ臣ꚁ뷤붣臣ꚁ胣ꂌ觥뺁臣꾁菣ꦃ苣Ꞃ苣ꊂ苣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀臩鞁臣ꚳ뷥ꒉ臣鞁臣膀菣꾂菣벃苣膀苣꾂菣벃苣膀菣뎃菣袃菣ꮃ臣龁臣붂菣鎃菣벃菣銂郥肂돧ꪁ臣꺁菣ꎂ菣벃볯袃苣ꊃ菣뎂苣螃菣鞃菣膀苣ꂃ苣螃菣鞃菣膀苣趃菣뎃菣뎃胣뢂菣겂苣ꊃ菣뎃菣뎃胣벂菣膃菣膀菣ꦃ苣뎃菣겂菣膀菣膃菣뮂菣궃菣릂胣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ菣膃菣銈苣ꮃ菣벃苣膀菣袃菣Ꚃ菣ꮂ菣鲃菣膃菣뮂菣궃菣릂臣ꦁ臣뮂菣궃菣릂뗧邈觧鮼臣袂臣込臣龁臣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣袼볯뚼볯覼苣鞁臣꾁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣袼볯ꖼ볯覼귧꺁铧蚐귥蒚臣놨껥閁苣讂菣ꪃ菣벃臣馌臣覂苣讂臣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀黦让菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃胣銯ꓥ膀苣ꮃ苣뎃藩뺁臣꾁苣ꮃ苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꦁ臣鶁臣ꦡ귧꺁듥誣觥貁럦ꂊ臣貂臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賩ꒉ臣龁臣ꮂ菣뮂菣ꒉ臣膀뗧袐觥袼뻤袁臣膀苣ꮃ菣ꆂ賥袃苣ꊃ菣뎂苣螃菣鞃菣膀菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃胣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ菣膃菣뮂菣궃菣릂胣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂胣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ胣릂苣궃菣릂胣낂菣뎂菣릂胣붂菣鎃菣벃菣膀菣뎃菣뎃胣겂菣膀苣ꪂ菣뎃臣袂臣袃菣겂菣袃볯鮼菣ꎂ菣벃볯设臣낁胣ꦃ苣袃菣릂胣꺾뗧뚙胦뮂菣궃菣릂臣龁臣ꪃ菣뢅냦ꂴ苣ꮃ苣Ꚃ菣覼볯醻닦ꒉ볯设臣낁胣ꮂ菣랂苣ꂃ胣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣膀뫤鮉胣릂菣ꊂ菣뎃藩膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀菣Ꚃ菣ꮃꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣膀菣뎃菣뎃胣覮臦馦藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣겼裢궃苣랂菣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ胣뾂菣꾂臣龁臣랂菣ꮂ볯鮼듥誣觧ꪳ볯设臣낁胣螃菣鞃菣膀苣ꎃ苣ꒂ菣螃菣鞃菣膀菣뎃菣뎃苣ꪃ苣벃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣膀돧膀苣ꮃ菣벃苣颪냥鎽胣랂菣ꮂ닧ꮜ볯鮼臣龁臣뾹뷦ꒉ볯设臣낁胣ꦃ苣ꪃ菣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯ꪁ臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꚳ뷥ꒉ苣ꢔ臣ꚁ胣鎾鷦讉껦ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀賩ꒉ臣膀뷥늩諦鎡裥躇臣ꢑ鿧꺁雦閳臣袂臣ꚁ苣벃菣ꎂ菣낂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뎂菣蚃苣뎃苣뮮臣颭鳥馁苣鎁臣貁臣趁胣肸裨蒚臣鲆臣鞁臣膀菣ꪃ菣꾂菣覃胣鶃菣낂菣뎂菣ꮃ藩膀菣ꪃ藩ꆄ냦ꦉ胣隻臣龔裥ꎧ胦鶃菣麃菣膀苣ꮃ苣뎃藩ꦡ裢鶃菣ꪃ苣뎃裢ꊂ菣꺂菣뢅ꇥ袼볯낼볯覼胣ꊂ菣꺂菣뢅ꇥ銈菣ꪃ菣膃菣뎃裢莽뷯銈苣ꊂ菣뢂菣銈苣ꮃ苣뎃藩ꦡ볯ꆼ裢낼볯ꎼ볯銈볯覼胣銃菣궃苣랂볯梈摹潲覼菣膃菣ꊂ苣ꪃ菣벃菣銈菣膃菣ꆃ苣꾂菣것菣袃볯ꢼ볯궼볯銈볯궼볯覼胣骤뇥뚊볯ꖼ볯ꆼ裢궼볯ꆼ裢궼볯ꆼ胣鶃菣ꊂ苣ꪃ菣讃菣ꪃ菣ꦡ賥鎃菣ꮃ볯낼볯꺼裢낼볯ꎼ볯膀苣꾂菣궃菣袃菣ꮃ볯ꆃ苣ꪃ菣릂菣鮃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯꺼裢隼볯覼胣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯鶃菣骃菣뾂菣膃菣랂苣궃菣뎃苣랂菣궂苣뎃볯鶃菣뢂菣膃菣랂菣궂苣뎃볯낼볯Ꞽ볯낼볯閼볯낼볯궼볯覼胣鶃菣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯낼볯궼볯ꆼ뷯覼胣놂苣ꪳ苣鞃苣ꮃꋨ薌胣뮂菣궃菣릂苣ꮃ菣Ꞃ菣袃볯ꊂ菣꺂菣뢅菣袃菣Ꚃ菣込菣ꪃ菣膃菣뎃裢莽뷯銈苣ꊂ菣뢂菣袼볯뎼볯ꆼ볯낼볯ꎼ볯覼胣뮂菣궃菣릂苣뮂菣벃菣閃苣것菣袃胣ꊂ菣꺂菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀뷯銈苣ꦃ苣誃菣銈菣벃苣릂菣鎃菣뎃苣ꂃ苣ꮃ菣벃苣膀苣Ꞃ菣뎃裢궂苣뎃苣뎃菣벃苣膀菣ꪃ볯ꦃ苣膃菣銈뷯辽裢낂菣뎂菣覃볯膀苣ꦃ苣誃菣膀菣뎃菣뎃菣ꪃ藩ꆄ냦ꦉ胣螃菣鞃菣鶃菣ꆃ苣꾂菣것菣袃胣鶃菣ꊂ菣躃藩膀臣袂臣뢅뫦뎂菣蚃苣뎃苣鶃菣麃菣貁賦銁苣貂苣貁臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀藨뺁臣꾁藨꺁觧骮臣颠鿥膀뻤袁臣膀ꓥ뢅臣꺁铦몇臣龁苣ꮁ藨뚺髧ꮁ苣벃菣ꎂ菣낂臣貂苣芀菨讁苣邵藨뺁臣꺁藥讞髧ꪁ뷯ꢼ菣궃菣ꆂ苣ꮃ臣膀듧醼胣钼볯莃볯膀볯躼볯鲀볯袼跥貺賦뢅볯膀볯躼볯鲀볯躼볯袼鯥뢅볯誁苣뎁볯躼볯鲀볯躼볯袼뗧뢅볯ꞁ臣讂胣肸菩꺁雧ꎂ臣꾁胣邽볯鞃菣閃苣ꒂ菣꾁뿤뺣臣貂뻥讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뎂菣蚃苣뎃苣꾁胣뺔蟥ꢃ뷤銂賦骮臣讂臣膂臣膀觧낕髧邽볯낒ꋥꮁ臣蒁臣蚈꟨閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뎂菣蚃苣뎃苣貁뷤ꢔ臣貂苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀ꓥ뒁苣벃菣ꎂ菣낂臣袂臣薆臥뎂菣蚃苣뎃苣꾁胣낕臣讂뷯ꢼ菣馃菣ꞁ裥ꎧ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣뎂菣蚃苣뎃苣꒱볯设臣낁胣隤臥膀蛥뒁臣袂臣込臣龁臣袼覼룤鎖苣벃菣ꎂ菣낂뇥覼臣誁臣ꚁ胣뢅뫦뎂菣蚃苣뎃苣邝雦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뢅뫦뎂菣蚃苣뎃苣閁苣龁菣ꪃ菣벃臣膀뷤邽볯ꞁ臣麝苣ꪂ菣隌苣궶賦鞁胣鞁臣貁臣ꚁ胣趸뫦Ꞁ苣궶賦馁苣芀臣讁臣膀菨뢅껧ꮁ臣蒁臣邽볯貁ꋥꂊ臣讂臣ꒁ苣ꚁ胣뢅胦颮菨몟臣膀苣ꪂ菣隌臣꾏菨ꮁ臣誂胣鶃菣麃菣꾁蛨떼臣讂胣뺁臣꾁藨늶臣꾏뫦Ꞁ臣ꪁ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뢅뫦뎂菣蚃苣뎃苣ꮁ뷤ꢔ臣貂苣邝雦꾁胣뮂菣궃菣릂苣뮂菣벃菣閃苣것菣袃볯ꎼ볯낼볯膀菣ꪃ볯ꆃ苣꾂菣ꮃ藩銈뷯辽裢ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣覼胣뮂菣궃菣릂苣뮂菣벃菣袃菣ꆃ菣蚃菣袃볯ꎼ볯뒼볯膀菣ꪃ볯鎃菣ꮃ苣뮂菣벃菣閃苣것菣袃볯袼볯뚼볯낼볯誁苣뎁菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣閃苣것菣袃볯ꢼ볯궼볯낼볯膀蓨ꪂ藩膀菣莃苣릂胣뎼뷯薽뷯貽뷯莽볯ꊂ菣ꒂ菣莃菣뢅볯憈敬牵楴⁣愠楣覼臣ꢂ苣蚃菣覼胣鞃菣릂菣莃苣誁苣뎁ꓦꦉ맧궶苣ꮐ苣芀臣꺁룤膀苣ꒂ菣膀苣꾂苣銈苣ꒂ菣袼苣ꮃ苣벃菣銂郥覜臣ꪁ臣뒰胦벂苣뎃ꏨꒉ볯膀苣龃菣벃苣螃菣鞃菣誁苣뎁菣뎃菣뎃ꫨ躰뷤膀臣覂臣ꮁ菣궂苣袃菣뎃볯设臣낁胣麃菣袃菣궂苣袃菣뎃볯节뷤ꢔ臣貂苣芀믤꺁藥ꖟ臣뢅뫦뎂菣蚃苣뎃苣꾁胣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣膃菣뮂菣궃菣릂胣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ菣膃菣뮂菣궃菣릂胣ꊂ菣궃菣릂苣뮂菣벃菣閃苣것菣袃胣뮂菣궃菣릂苣뮂菣벃菣閃苣것菣袃胣銃菣궃苣랂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣閃苣것菣袃胣ꢂ菣ꮃ苣꾂菣것菣袃臣袂臣ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣벃菣ꎂ菣낂菣ꪃ菣벃臣膀菣뾂菣벃菣颪냥鎽胣ꎼ볯뒼胣ꢼ볯궼볯ꆼ볯膀菣ꪃ苣꾂菣ꮃ藩颪냥鎽胣ꊂ苣ꪃ菣뢅臣袂臣醰臣辁臣节볯꺨臣ꊂ苣ꪃ菣뢅苣릂菣ꮃ苣ꮐ苣뎂菣ꪃ菣벃胣ꖼ뷯蒽뷯膽뷯覽뷯袼闥馨볯뎼볯鶃菣袼菣뾂苣ꪃ菣뢅胣ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣覼볯骼볯覼볯ꖼ뷯蒽뷯膽뷯覽뷯ₔ겼볯邼볯袼闥馨볯뎼볯鶃菣袼菣뾂苣ꪃ菣뢅胣ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣覼볯骼볯覼볯ꖼ뷯蒽뷯膽뷯覽뷯ₔ겼볯邼볯袼闥馨볯袼菣ꪃ볯ꆃ苣꾂菣ꮃ藩膀苣膃菣ꊂ苣ꪃ菣벃菣覼볯骼볯覼볯誁苣뎁볯ꖼ뷯蒽뷯膽뷯覽뷯ₔ겼볯邼볯銈볯閼볯袼菣ꪃ볯ꆃ苣꾂菣ꮃ藩膀苣膃菣ꊂ苣ꪃ菣벃菣覼볯骼볯覼볯ꖼ뷯蒽뷯膽뷯覽뷯袼闥馨볯겼臣膀菣뾂苣ꪃ菣뢅臣袂臣ꆃ苣꾂菣ꮃ藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣覂郥邈臣貂苣ꊂ菣ꪂ菣Ꞁ菣ꪃ菣벃臣芁苣覼胣ꊂ苣ꪃ菣뢅臣袂臣ꊂ苣ꪃ菣뢅苣릂菣ꮃ苣鶃菣麃菣ꢁ菣것菣覃臣貂臣鶃菣ꆃ菣ꮃ菣뾂苣ꪃ菣벃菣膀苣ꮃ苣뎃藩膀苣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䐯噉ਾ†賥겖뗧邈觧꺁諦躸臣趉胣鶁臣肜룤誁苣뎁臣꺁뻥ꮁ胣股뛦膀ꇨ薸胣股볦膀냥膀藨뒰胣誁苣뎁볯뺁臣꾁뗧钹苣鞁臣꾁蟨ꢙ铧ꖝ臣龔ꓦꪁ臣꺁铧鎽ꧨ首臣誁臣ꚁ胣뺯뇨ꮁ臣醁苣貁苣Ꞁ듧麃臣袂臣込臣龁臣邃苣ꪂ菣벃苣벃苣겸껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦릖돦꾁胣뺯뇨ꮁ臣醁苣ꮅ飧鎽ꧧ銂胣鲤蟥趸菨떂苣몂臣ꞁ胣뺁臣꾁蟥꺽臣袅ꯧꒁ꿥ꆱ臣ꮅ飧鎽ꧧ꺁듧醼볯膀볯薼胣閼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯邼볯膀볯閼볯膀볯邼볯节臣辁臣馼볯薼鳦肺臣ꞁ뷤鮸臣鮁苣龁苣꺁胣겜駧躘臣蒵裦ꦉ臣閊룤銂郥肂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣隻臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀鳦릖돦꾁胣뺯뇨ꮁ臣醁苣내菨鞢껦龀뫥뺁臣꾁藨趘裦랕胩ꚺ苣膀ꓦ몇룤붃胩ꚺ臣ꞁ胣뺁臣꾁蟥꺽臣袅ꯧꒁ胩ꚺ臣蒴볯薼胣銼볯膀볯薼胣醼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣鎼볯薼胣钼볯薼胣閼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼苣鞁臣꾁볯邼볯ꪜ뫦뺁臣躽룦閁臣讂臣膂臣膀鳦몙飦꺁뗧邈觧꺁諦躸苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 超雧ꮁ鿥ꖁ臣鞊臣鎂裥邭苣몙迧馁苣몁볤邭鏦鲽臣貂臣꺾铧ꦉ臣뺯臣ꚁ胣鲿귧醃苣벃菣꾁胣鶼뗧蒚듧麃若뎮胦芙돦ꮁ꿥馁苣节臣ꢁ臣낕臣讂ꃥ袐臣芁苣芀뻤袁臣膀藥ꮖ臣몟臣辁닦芙돦ꞁ蟥꺽臣貂臣ꮅ飧꾁胣鎁苣貁胩꺸臣讂觥ꮁ详Ꞥ臣鞾苣膀臣袂臣込臣龁臣낖臣ꪁ韧覤臣몇迧鞁뻥讂볯䆈慧睲污覂胣銼볯醼볯뒹볯芀藨趘苣ꒂ苣鞢諥꾁胣ꮅ飧蒵맧ꮁ臣骀룥颭鳥鞁臣蒁菣뎃菣莐臣袂臣麃苣궃菣ꆂ菣뢂臣袂苣趇뫥꺁뗦꒽臣龎鯥ꢁ臣誂뻥讂胣鶁臣誸胣鲿귧芙雩꾁胣馨뫦芙돦膀뻤袁臣膀듧麃若뎮胦芙돦ꮁ雩ꎀ臣讂뿥钭駦鎖苣誂臩辁臣讂ꃥ袐臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦貁苣蚈귥꺁胩钁臣膀藨趘臣鎽ꧧ誁苣뎁볯뺁臣꾁苣ꒂ苣銂룤芙髧ꮁꋥꂊ臣鮁苣貁胣뺯뇨꺁藨趘臣邈闩銂菣뢂菣것菣袃臣讂臣袂臣込臣龁臣貁苣꺁韧뚊苣鮯꟨馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣设臣낁胣閊룤꺁闦芙雩뺁臣꾁闦ꖗ뻥ꮁ胣蒵맧节臣辁臣股룦ꮁ臣醁苣늘뻥ꂛ귥ꮁ苣ꎁ臣袼潓湮湥潢湲苣膀볯邼볯馼맥覼胣뺁臣꾁苣ꮃ苣ꒂ菣膃臣뮴胦隌臣袂臣ꚁꃧ誣臣貂뻥讂胣袂臣ꚁ胣鞊臣鎂裥邭苣ꎔ铧馁苣龁苣꺁臩鶼귥뺁臣꾁臩鶼귥ꮂ苣莃菣銂郥肂賥겖뗧邈觧꾁胣뮲駧覜諥ꢔ蟩誁苣뎁ꃩꚺ臣趆諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꎻ鯦龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀諦躸뻥낕駦鎖臣龁臣낕韦ꖻ蛥ꮁꃧ誣臣貂臣膀藨趘臣誁臣ꚁ맧隮臣膀藨趘臣뎂菣讃菣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뮌雨蒵裦ꦉ臣膀跥겋臣膀臣龁臣醼臣节臣辁臣螤闦꺁臣覂臣讂닦芙觥膀뻤袁臣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣誂胣鎽ꧨ肊ꇨ蚈蟩ꞁ藥ꖟ臣膀뻤袁臣膀賥ꚭ駧閳雨节臣辁臣膃苣莃苣鶃苣뎃菣ꒂ菣銃菣뾂菣ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣閁苣ꪁ苣뮲駧ꒉ臣뢁諦ꮁ臣醁苣趇ꛨꪁ胨꺅臣膀雨ꒉ臣膀鳦몙飦꺁臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣ꦁ郥Ꞁ臣ꪁ苣릁臣ꞁ臣誂胣设臣낁胣겖觥貁胣내迨銂귦薻臣鮁臣꾁臣覂臣蒁臣ꢁ臣芁苣芀룤ꢃ臣钠ꧧꞁ臣膀諦貁苣超雧芙돦膀뻤袁臣膀볯뒼볯ꆼ裢钼臣龁臣낼볯銈볯ꒂ菣銃菣뾂菣꺁鳦릊胦꾁胣麃苣꾂菣邃苣ꪂ菣ꂃ臣誁臣讂觧骮臣내迨ꪠ臣颭鳥銂ꛨ花臣讂볯䦈摬覂胣銼볯醼볯뒹볯嚛瑥穩畯苣膀볯邼볯閼맥鮼楓慶覂胣銼볯醼볯뒹볯芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀듧貏苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀菣Ꞃ菣꾂菣ꒂ菣袃苣뎃菣鎃苣벃臣龁臣隌귥芙돦ꒉ臣릊黦銂ꋥꞤ臣鮁胣设臣낁胣ꢅ뫨Ꞁ臣閊룤閁苣讂賥ꚭ駧閳臣龁臣超雧芙돦ꒉ臣ꢔ蟩꺁뷤许苣꾏菨ꮁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀볯꺨苣鞁臣꾁ꓨ낕臣놅铧뺁臣꾁菣궃菣ꒂ苣蚃苣꾂苣내迨膀뻤袁臣膀볯覽뷯覽뷯辽뷯膽뷯钽뷯銽뷯閽뷯뺁臣꾁볯膽뷯钽뷯銽뷯覽뷯薽뷯ꢁ藥ꮁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣뒼뷯膽뷯薽뷯钽뷯蒽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼胣ꊼ뷯貽뷯钽뷯莽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼胣ꎼ뷯鎽뷯貽뷯钽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼胣ꎼ뷯銽뷯辽뷯貽뷯钽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼胣ꊼ뷯隽뷯莽뷯骽뷯趽뷯芽볯뮙賩蚕꣦覼胣낼뷯骽뷯邽뷯躽뷯芽볯뮙賩蚕꣦覼胣閼裢閃菣ꪂ菣Ꚃ菣랂菣膀볯膽뷯薽뷯覽뷯膽뷯覽뷯薽볯뮙賩蚕꣦覼胣ꦼ뷯覽뷯辽뷯薽뷯膽뷯袼駧늌闥馨볯誁苣뎁볯颽뷯貽뷯邽뷯膽뷯覽뷯袼駧늌闥馨볯讁苣뢁諦閁苣讂볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁賥ꚭ駧閳觥ꮁ苣讂諦겖臣邀곦ꮁ胣鶁苣ꢁ郥芙臣뺁臣꾁臣꺁뻥ꮁ諦躸臣貂苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀苣ꂃ苣뾂菣뎃볯뢂苣ꂃ苣벃菣覼臣袂苣閊雨ꢁ胩ꆬ臣膀臣貂臣貐駦ꮁ臣龁臣鶁臣貾臣閊룤閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣袂苣閊雨ꢁ胩ꆬ臣膀臣貂臣貐駦ꮁ臣龁臣鶁臣貾臣閊룤閁苣讂胣鎁苣覂臣龮雦ꊽ藦꺁臣骁苣讁臣꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣내迨꾁胣ꢅ뫨Ꞁ臣뺁臣꾁뗧ꎏ臣뺁臣꾁藨趘蛥ꮁ諦躸臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꎻ골ꦉ臣ꎔ铧뺁臣꾁뛦뮲臣龁苣꺁藩ꂴ苣뎂菣覃臣讂臩鶼귥超裥銂郥肂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣趓뷤閁苣龁듧貏胣设臣낁胣궂菣것菣뎃苣鞁臣꾁苣螃菣랂菣袶단薀臣龁臣ꊂ菣꺂菣뎃铧ꎔ胨꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣隌귥芙돦ꒉ臣袂苣閊雨ꢁ胩ꆬ臣膀臣貂臣貐駦ꮁ臣龁臣鶁臣貾臣閊룤閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣隌귥芙돦ꒉ臣膀藥ꮺ胦ꮁ諦躸臣貂胣내迨꾁胣ꮅ飧薆臣閊룤閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣隌귥芙돦ꒉ臣袂臣내迨꾁胣ꢅ뫨Ꞁ臣閊룤閁苣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꎻ골覤迦ꂛ귥銂苣벃菣馁苣몁볤邭藩鞈苣ꮐ苣膀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁鏦鲽臣貂臣내迨膀뻤袁臣膀苣貃菣讃菣节臣辁臣ꊂ菣躃苣뎃뛦뮲胨뺁臣꾁苣ꮃ苣讃菣龔铧薀臣膀賥ꚭ駧閳觥ꮁ苣讂諦겖臣邀곦ꮁ胣鶁苣ꢁ郥芙臣뺁臣꾁臣꺁뻥ꮁ諦躸臣貂苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀賥ꚭ駧閳觥꾁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣蚈꟨꺁臣膂臣風볨閁苣ꚁ臣讂鯥꾷臣蚁臣蒁臣貂臣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕苣몙迧馁苣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣隌귥芙돦ꒉ諦겖臣邀곦ꮁ胣鶁苣ꢁ郥芙臣뺁臣꾁臣꺁뻥ꮁ諦躸臣貂苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀賥ꚭ駧閳觥꾁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣貃菣讃菣꺁뛦뮲臣龁苣꺁꣨覼臣貂臣蒁苣麛럨꺁臣ꆁ臣骁苣讁볯ꒁ臣龁臣螤闦銂駧뺏臣讂臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀賥ꚭ駧閳觥ꮁ苣讂諦겖臣邀곦ꮁ胣鶁苣ꢁ郥芙臣뺁臣꾁臣꺁뻥ꮁ諦躸臣貂苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀賥ꚭ駧閳觥꾁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣芁苣芀룤ꢃ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣ꮃ苣讃菣꺁铧龔臣龁苣꺁꣨覼臣貂臣蒁苣麛럨꺁臣ꆁ臣骁苣讁볯ꒁ臣龁臣螤闦銂駧뺏臣讂臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀賥ꚭ駧閳觥ꮁ苣讂諦겖臣邀곦ꮁ胣鶁苣ꢁ郥芙臣뺁臣꾁臣꺁뻥ꮁ諦躸臣貂苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀賥ꚭ駧閳觥꾁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨膀뻤袁臣膀苣螃菣랂菣袶단薀胣궂菣것菣뎃뛦뮲胨膀苣ꮃ苣讃菣龔铧薀臣膀郥芙諦躸臣貂臣隌귥芙돦ꒉ볯设臣낁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃胣뺁臣꾁鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣鞁臣꾁뷥늩諦鎡裥躇臣겅鿧꺁裥꺁雨ꒉ볯꺁諦ꮅ飧뮴胦袼뻤袁臣膀藨趘ꋥ隮胣떂苣몂胣鎽ꧧ膀蟩辇볯銂胣设臣낁胣貐臣ꆝ믤许臣꺁賥ꚭ駧閳跥겋臣钯볨鞁臣膀臣龁臣貐臣ꆝ믤许臣꺁郥颁苣隃苣ꒂ菣꺁蓧꺿ꏩ내迨ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣鎼볯薼胣钼볯薼胣閼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣馼볯薼臣龁臣鶁苣袂苣Ꞥ臣辁铦蒖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨膀뻤袁臣膀苣螃菣랂菣袶단薀胣궂菣것菣뎃뛦뮲胨膀苣ꮃ苣讃菣龔铧薀臣膀郥芙諦躸臣貂臣隌귥芙돦ꒉ볯设臣낁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃胣뺁臣꾁鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣鞁臣꾁뷥늩諦鎡裥躇臣겅鿧꺁裥꺁雨ꒉ볯꺁諦ꮅ飧뮴胦袼뻤袁臣膀藨趘ꋥ隮胣떂苣몂胣鎽ꧧ膀蟩辇볯銂胣设臣낁胣貐臣ꆝ믤许臣꺁賥ꚭ駧閳跥겋臣钯볨鞁臣膀臣龁臣貐臣ꆝ믤许臣꺁郥颁苣隃苣ꒂ菣꺁蓧꺿ꏩ내迨ꢁ꿦莼臣ꚁ胣醼볯邼胣醼볯銼胥膀볯躼볯鲀볯躼볯趀胣醼볯钼胣醼볯隼胥膀볯躼볯鲀볯躼볯趀胣醼볯颼胣銼胥节臣辁臣銼胥ꮁ臣龁臣鶁苣袂苣Ꞥ臣辁铦蒖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨膀뻤袁臣膀苣螃菣랂菣袶단薀胣궂菣것菣뎃뛦뮲胨膀苣ꮃ苣讃菣龔铧薀臣膀郥芙諦躸臣貂臣隌귥芙돦ꒉ볯设臣낁胣랂苣궃菣릂菣ꆂ菣覃胣뺁臣꾁鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣鞁臣꾁뷥늩諦鎡裥躇臣겅鿧꺁裥꺁雨ꒉ볯꺁諦ꮅ飧뮴胦袼뻤袁臣膀藨趘ꋥ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⁡愠†敮汷⁹搠獥杩敮⁤洠汵楴汰⁥椠橮捥慴汢⁥渠敥汤⹥†潋楪†桏牡ⱡ†慍慳畹楫†潋湨Ɐ†潔潭楨慳†潈楲敢‬愠摮†潋楪†態慷慫業戼㹲㜊⸲䜠獡牴敯瑮牥汯†敒⁳倠慲瑣‮㈠㄰㬳†〲㌱›㈠㜰㈱⸹†桔牥灡略楴⁣䔠摮獯潣楰⁣唠瑬慲潳潮牧灡票›䤠瑮慲畴潭慲⁬䤠橮捥楴湯†潦⁲倠湡牣慥楴⁣䄠敤潮慣捲湩浯⹡†慌牷湥散†⹁†桓物敬ⱹ†慌牵⁡䬠‮䄠畧汩牡‬䔠瑳慵摲⁯䄠畧汩牡䌭牯潤慶‬䴠牡⁫䈠潬浯瑳湯‬愠摮†潊⁮倠‮圠污敫㱲牢ਾ㌷‮慌扭湩†ⱐ†桔祥⁳䨠‬䰠湡畤瑹†ⱗ†楒歪湥†ⱐ†慶⁮搠牥†潋敧⁬䄠‬瘠湡†敤⁲匠档敵敲⁮䔠‬䠠摯歧獩⁳删‬䘠睯敬⁲䨠‬丠祵獴†ⱓ†敤†牂極湪†ⱅ†慖⁮䴠汥慬牥⁴䰠‬䄠湮⁥䨠‮䌠汯湯獩瑡潩⁮漠⁦䌠潬瑳楲楤浵†湩†桴⁥戠摯⁹椠⁳爠獥牴捩整⁤琠⁯栠灹硯捩†湡⁤渠捥潲楴⁣愠敲獡†景†畴潭牵⹳†湁敡潲敢‮ㄠ㤹㬸㨴㠱銈㠱⸸戼㹲㜊⸴湏潣慴杲瑥‮㈠㄰‵䴠牡†〲※㘠㠨㨩†㔵㘳裢㖒㐵⸶†汃獯牴摩畩⁭渠癯楹中⁔挠湡†慣獵⁥爠来敲獳潩⁮漠⁦漠瑲潨潴楰慣汬⁹椠灭慬瑮摥†汧潩汢獡潴慭⁳椠⁮爠瑡⹳†敖敲慮†瑓敡瑤敫‬删湥夭慵⁮䈠楡‬圠楥畹⁮匠湵‬䨠摵⁹䠠慵杮‬䬠瑡汨敥⁮䬠穡歵⁯䬠扩敬Ⱳ†敂瑴⁹䴠‮吠汹牥‬䜠牡⁹䰠‮䜠污楬ⱡ†敋湮瑥⁨䬠湩決牥‬䈠牥⁴嘠杯汥瑳楥Ɱ†桓扩湩†桚畯‬愠摮†片来牯⁹䨠‮删杩楧獮戼㹲㜊⸵慃据牥†浉畭⹮†〲㌱ㄻ㨳⸵†灅扵†〲㌱†慊⁮㈠⸲†呃䅌㐭†汢捯慫敤†湩†畴潭⁲洠摯汥㩳†湡†癯牥楶睥†景†牰捥楬楮慣⁬愠摮†牴湡汳瑡潩慮⁬爠獥慥捲⹨†潊敳桰†⹆†片獯潳†湡⁤䴠牡慩†⹎†畊敲䬭湵敫㱬牢ਾ㘷䜮汩潳⁮䈠楡ⱡ†慄楶⁤嘠獡畱穥䐭湵摤汥‬䐠湡敩⁬䌠穩慮楤慪‬䐠癡摩†楓牤湡歳ⱹ†流湡慤†態穴‬䬠牥湥†慐⹺†⁁栠浵湡穩摥†潭獵⁥洠摯汥†潦⁲琠慲獮慬楴湯污†獡敳獳敭瑮†景†慴杲瑥摥†浩畭敮†档捥火楯瑮†汢捯慫敤‮嬠扡瑳慲瑣⹝†湉›倠潲散摥湩獧†景†桴⁥ㄠ㘰桴†湁畮污†敍瑥湩⁧漠⁦琠敨†流牥捩湡†獁潳楣瑡潩⁮映牯†慃据牥†敒敳牡档※㈠㄰‵䄠牰†㠱㈭㬲†桐汩摡汥桰慩‬倠⹁†桐汩摡汥桰慩†倨⥁›䄠䍁㭒†慃据牥†敒⁳㈠㄰㬵㔷ㄨ‵匠灵汰㨩扁瑳慲瑣†牮†〵ㄳ‮搠楯ㄺ⸰ㄱ㠵ㄯ㌵ⴸ㐷㔴䄮㉍㄰ⴵ〵ㄳ戼㹲㜊⸷瑓楲穴敫䩲圬楥敢⁬匠‬䠠汩⁬倠ⱊ†敏獬档慬来牥䅔‬䜠敯敢⁬圠‬匠慺慬⁹䄠⹁†畔潭⵲灳捥晩捩†潣潬楮慺楴湯‬琠獩畳⁥搠獩‭琠楲畢楴湯‬愠摮†敧敮†湩畤瑣潩⁮戠⁹瀠潲楢瑯捩†獅档牥捩楨⁡挠汯⁩丠獩汳⁥ㄠㄹ‷椠⁮氠癩⁥洠捩⹥†湉⁴䨠†敍⁤䴠捩潲楢汯†〲㜰※㈠㜹㔺‱帠†㈶㰮牢ਾ㠷倮摥牥敳⁮䄠ⱅ†畂獵†ⱓ†汃敡獳湯†䡍牔慥浴湥⁴漠⁦琠慲獮汰湡整⁤䌠㉔‶琠浵畯⁲眠瑩⁨搠湥牤瑩捩†散汬†慶捣湩⁥椠⁮挠浯楢慮楴湯†楷桴†汢捯慫敤†景†慶捳汵牡†湥潤桴汥慩⁬朠潲瑷⁨映捡潴⁲爠捥灥潴⁲㈠†湡⁤䌠䱔ⵁ⸴†慃据牥†敌瑴†㌲㨵㈲ⴹ㌲㰸牢ਾ㤷䌮牵⁲倠潲潴⁣䤠浭湵汯‮㈠〰‸䴠祡※䌠䅈呐剅›唠楮銈㔱㈮⸱牃慥楴湯†景†胢䢜浵湡穩摥胢₝䴠捩⁥琠⁯匠畴祤†畈慭⁮䤠浭湵瑩⹹†潔摤†敐牡潳Ɱ‱䐠污⁥䰠‮䜠敲湩牥㈬†湡⁤䰠潥慮摲†⹄†桓汵穴戼㹲㠊⸰效灡†瑥†污Ⱞ†〲㐱‮传据瑯牡敧ⱴ†潖⹬†ⰵ†潎‮㜠‮匠潰敲⁳漠⁦䌠潬瑳楲楤浵†湥楧敮牥摥†潦⁲挠楬楮慣⁬攠晦捩捡⁹愠摮†慳敦祴†慣獵⁥爠来敲獳潩⁮愠摮†畣敲†景†畴潭獲†湩†楶潶‮㰠牢ਾㄸ刮扯牥獴†瑥†污Ⱞ†捓⁩吠慲獮⁬䴠摥‮㈠㄰‴䄠杵†㌱※㘠㈨㤴㨩†㐲爹ㅡㄱ‮䤠瑮慲畴潭慲⁬椠橮捥楴湯†景†汃獯牴摩畩⁭渠癯楹中⁔猠潰敲⁳椠摮捵獥†湡楴畴潭⁲爠獥潰獮獥戼㹲㠊⸲⁊䤠浭湵汯‮㈠㄰‴䨠汵†㔱ㄻ㌹㈨㨩㠵ⴷ㘹‮搠楯›ㄠ⸰〴㤴樯浩畭潮⹬㌱㈰㔴⸵†灅扵†〲㐱†畊⁮ㄠ⸸戼㹲 䠠浵湡穩摥†業散†獡†⁡洠摯汥†潦⁲愠敢牲湡⁴爠獥潰獮獥†湩†畨慭⁮吠†散汬†浩畭潮桴牥灡⹹†畖慤瑴⁵丠ⱋ†慗摬潲⵮祌据⁨䘠‬吠畲慭⁮䰠ⱁ†敄杮†ⱓ†牐獥潴⵮畈汲畢瑲†ⱐ†潔牲獥†ⱒ†慒捹潲瑦†呍‬䴠浡汵⁡䴠ⱊ†效潲摬†䍋ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁껥붖뻤꾁胣겜雩몤臣设ꓧ蒚臣龮雦ꊽ藦銂迦鮾臣讂胣鎽ꗦ薀臣膀鳦讖ꓧ꺁닧麥臣龁臣蒯鯥銂ꓥ隌臣鮁苣鎁臣ꪁ臣財臣ꚁ苣袂臣骤闦꺁铦覤臣袂臣覤뷥ꊽ藦銂ꫨ颭臣讂臣芁苣蚁胣鶁臣袂臣ꪁ铦覤臣袂臣覤뷥ꊽ藦꾁胣겜雩몤臣蒯鯥薆臣薌郥閁苣讂胣龮雦设臣膀鳦讖ꓧ銂臣讁臣讂苣蚁臣节裥邙臣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ迦鮾臣讂鳦讖ꓧ꾁胣ꖻ룤꺁껥붖뻤ꮁ꣨覼臣貂苣超裥ꪕ迥꺁臣骁苣讁臣超裥ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯閼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯閼볯膀臣龁臣醰臣辁臣节듧馼볯薼鯧貐胦銂鳦馁苣超裥銂迦鮾臣讂胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯覼戼㹲鞊臣鎂裥邭戼㹲 肸鳦階諦ꎼ볯겼볯銈볯鞊뷤꺁꟦覯臣뾽铧馁苣龁苣꺁뻤몤髧ꪁꃦ뢅藩鞈臣膀뻤袁臣龮雦设볯ꮁ臣蒁臣膀臣꺁蛥릮臣鶁臣ꢅ뷤貁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁뻨뺁苣讂胣랼볯銼볯醼볯込볯銼볯隼볯閼臣鞁臣겅雩閁苣龁胣銼볯醼볯뒹볯袜볯醼韦ꮁ迦몇臣貂臣붛髩릉꣨몇ꇩ낼볯뒼볯떼볯銼볯醼볯込볯醼볯邼볯銼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣鶁臣꒼볯ꆼ藩鞈臣醰臣辁臣节듧颼볯薼胣醰臣辁臣节듧颼볯薼胣醰臣辁臣节듧馼볯薼胣醰臣辁臣节듧馼볯薼胣节臣辁臣醰臣辁臣节듧馼볯薼鯧貐臣芁苣뢠藩超裥膀臣龁臣超裥ꪕ迥鞼볯閼胣超裥ꪕ迥鞼볯隼胣超裥ꪕ迥鞼볯鞼胣超裥ꪕ迥鞼볯颼胣超裥ꪕ迥鞼볯馼胣超裥ꪕ迥鞼볯邼胣超裥ꪕ迥鞼볯醼胣超裥ꪕ迥鞼볯銼胣超裥ꪕ迥鞼볯鎼胣超裥ꪕ迥鞼볯钼胣超裥ꪕ迥鞼볯閼胣誁苣뎁볯뺁臣꾁藩鞈闧랏볯鞼볯ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯閼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯閼볯膀苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯馼볯뢛郥ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂볯꺼볯超裥銂郥肂ꃦ뢅藩鞈苣ꮐ苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣超裥ꪕ迥鞼볯閼胣超裥ꪕ迥鞼볯隼胣超裥ꪕ迥鞼볯鞼胣超裥ꪕ迥鞼볯颼胣超裥ꪕ迥鞼볯馼胣超裥ꪕ迥鞼볯邼胣超裥ꪕ迥鞼볯醼胣超裥ꪕ迥鞼볯銼胣超裥ꪕ迥鞼볯鎼胣超裥ꪕ迥鞼볯钼胣超裥ꪕ迥鞼볯閼胣誁苣뎁볯뺁臣꾁藩鞈闧랏볯鞼볯讁苣뢁諦閁苣讂藩鞈苣ꮐ苣鶃菣骃菣膃菣銂苣벃菣馁苣몁볤邭藩鞈苣ꮐ苣芀臣誁裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨ꮁ苣ꎁ臣몙迧閁苣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣膀藩鞈闧랏볯隼볯膀藩鞈闧랏볯隼볯膀藩鞈闧랏볯隼볯膀藩鞈闧랏볯隼볯膀藩鞈闧랏볯隼볯膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀臣袂臣込臣龁臣超裥ꪕ迥鞼볯隼臣覂臩麊臣貂苣超裥讁苣ꪁ苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 肸菩꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣鶁臣꒼볯ꆼ藩鞈臣醰臣辁臣节듧颼볯薼胣醰臣辁臣节듧颼볯薼胣醰臣辁臣节듧馼볯薼胣醰臣辁臣节듧馼볯薼胣节臣辁臣醰臣辁臣节듧馼볯薼鯧貐臣芁苣뢠藩超裥膀臣龁臣超裥ꪕ迥鞼볯鞼胣超裥ꪕ迥鞼볯颼胣超裥ꪕ迥鞼볯馼胣超裥ꪕ迥鞼볯邼胣超裥ꪕ迥鞼볯醼胣超裥ꪕ迥鞼볯銼胣超裥ꪕ迥鞼볯鎼胣超裥ꪕ迥鞼볯钼胣超裥ꪕ迥鞼볯閼胣超裥ꪕ迥鞼볯隼胣超裥ꪕ迥鞼볯鞼胣誁苣뎁볯뺁臣꾁藩鞈闧랏볯颼볯ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯閼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯閼볯膀苣鞁臣꾁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯馼볯뢛郥ꞁ臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃苣뎂菣覃臣讂볯꺼볯超裥銂郥肂ꃦ뢅藩鞈苣ꮐ苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭藩鞈臣膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀藩鞈闧랏볯鞼볯膀藩鞈闧랏볯颼볯膀藩鞈闧랏볯颼볯膀藩鞈闧랏볯颼볯膀藩鞈闧랏볯颼볯膀藩鞈闧랏볯颼볯膀藩鞈闧랏볯颼볯膀藩鞈闧랏볯颼볯膀藩鞈闧랏볯颼볯膀臣袂臣込臣龁臣超裥ꪕ迥鞼볯颼臣覂臩麊臣貂苣超裥銂郥肂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀臩鶼귥超裥꾁胣超裥ꪕ迥鞼볯鞼胣超裥ꪕ迥鞼볯颼胣超裥ꪕ迥鞼볯馼胣超裥ꪕ迥鞼볯邼胣超裥ꪕ迥鞼볯醼胣超裥ꪕ迥鞼볯銼胣超裥ꪕ迥鞼볯鎼胣超裥ꪕ迥鞼볯钼胣超裥ꪕ迥鞼볯閼胣超裥ꪕ迥鞼볯隼胣超裥ꪕ迥鞼볯鞼胣誁苣뎁볯뺁臣꾁藩鞈闧랏볯颼볯讁苣뢁諦閁苣讂藩鞈臣覂臣讂胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯覼戼㹲ꖼ볯莽뷯貽뷯₉꺼뷯鎽뷯貽뷯꺁藨趘雨ꦉ该讅㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꮅ飧겖觧開藦銂苣莃苣ꒂ臣膀臣꺁蛥릮臣ꢅ뷤貁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ胣设臣낁껥붖뻤閼볯鲀볯醼臣蒵臣벾臣貂苣膀볯꾼볯邼볯鞼볯醼볯鎼볯鞼볯ꢁ臣ꚁ藥讖臣貂臣膀볯邼볯鞼맥醼鳦醼볯ꖗ臣邏蟥閁苣龁鯥鮚觧놨蟥颡볯ꎼ볯込볯뎼볯邼볯鞼볯邼볯鎼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ뇦骮臣龁胣꺼뷯鎽뷯貽뷯袼볯薽볯誁苣뎁볯薽볯讀듧麃볯ꢔ蟩覼臣ꮅ飧겖觧開藦銂胣ꎼ볯銼볯ꮅ飧ꊃ菣ꮃ苣뾽铧鞁臣鞼韦ꮁ苣龁臣ꚁ뇦骮臣龁胣ꮅ飧蒵맧궸臣내迨낕臣膀룤릖臣ꢔ蟩ꞁꇩ벼臣芁臣龁胣股뛦궸臣꾁臣骁苣꺁駦릂臣誁臣ꚁ苣내迨꾁ꓦ몇臣貂臣讁臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣袃菣鞃菣麃苣랂菣떊諦Ꞁ볯覽뷯鎽뷯薽臣袂臣꺼뷯鎽뷯貽뷯₅꒼볯궼ꓥ낕뷤袼볯覽뷯鎽뷯薽菣ꮃ苣낼볯겼볯骼볯趽볯覼臣ꮅ飧겖觧開藦銂胣ꎼ볯銼볯ꮅ飧ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ꿦莼臣龁胣ꮅ飧蒵맧궸臣내迨낕臣ꆸ雦꺁ꃦꮁ臣蒁臣麡볤ꞁ臣ꎁ臣芀ꇨ늶룤ꮁ듧貏臣鲤蟥閁苣ꪁ臣ꎁ臣芀臣貂苣꺁뗧鲞臣膀蟩龔黥誁苣뎁볯꾼볯覤闧鎽볯覽뷯鎽뷯薽臣ꆸ雦貁藨趘鋧莢臣誁臣ꚁ铧颭臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ苣몤臣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣袃菣鞃菣麃苣랂菣떊諦Ꞁ볯覽뷯鎽뷯薽臣ꮅ飧薆諦躸臣뺯臣讂뷯躽†뷯覽뷯辽臣꺁苣ꒂ菣ꮂ苣뎃뿥钭苣膀볯뒼볯隼藨趘菣螃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ볯薽볯袼뻧醼볯뺁臣꾁볯薽볯讀듧麃볯ꢔ蟩袼뻧銼볯꺁臣骁苣讁臣ꊂ苣릂菣뎃菣鞁臣芀ꇨ風臣ꢔ蟩ꞁ菣Ꚃ苣ꎼ볯銈볯钼菣螃菣ꮁ臣蒁臣뎼볯꺼볯钼藨趘蛥閊룤貾臣芙雩貵臩ꮁ臣蒁臣膀菣馃菣銂ꇨ薸룤誁苣뎁藨趘룤ꞁ룦骮臣龁胣邵黦꾁胣떂苣袃苣ꒂ菣鲿귧貁藨趘臣誁臣ꚁꯩꢔ蟩ꞁꫨ몙臣貂臣貁ꇨ薸룤ꞁ臣颪駧閁苣ꪁ臣ꎁ臣鎁臣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㈢㈰㔰㔰㄰⸶楴≦㈾㈰㔰㔰㄰⸶楴쉦゠〰㔰㰹愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤鎼볯覼戼㹲내迨ꮁ苣ꎁ臣蚈돦閁苣龁볯겼裢醼볯꺁ꧦ붃髧ꊂ菣뮂苣ત䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†곦ꮁ胣龩菨蒚苣莃苣ꒂ苣龮雦鞁臣뎼볯꺼볯閼볯閼臣覂裥貳臣貂臣ꦼ볯銈볯閼臣龩菨蒚臣芁苣鎁臣銂꣨躘臣龁胣뎼볯ꆼ볯鎼臣袂臣뎼볯ꆼ볯閼臣膀菣겂菣覃臣邵郥馁苣ꢁ볯겼裢醼볯늼苣ꮃ菣ꆂ臣袂臣ꚁ菣뎃藩隌臣貂苣鎁臣貁ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯내菨銂胣궼뷯貽뷯薽뷯馽뷯₉閽뷯钽뷯閽뷯袽뷯蒽†뷯膽뷯銈볯내菨궂菣袃볯躏軧鶼듧閼뷯鞼胥내菨込ꫨ붣觧覼苣讻臣ꚁ菣袃菣ꒂ苣閃苣것菣랂苣讁苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯閼볯膽駧뺏苣膀菣ꎂ菣颃菣낂菣膃菣뎃볯袼볯ꢼ볯覼臣袂苣钼볯芙雩꺁믨ꚺ臣몈뿦ꮁ苣ꎁ臣颪냥鞁臣芀듦Ꞁ賥뒼듧麃苣膀볯겼볯閼駧뺏듧貏볯림볯鎼볯銼볯讁苣꺁룤薸臣袂臣ꚁ볯閼裥鎖蟥꺽臣龁胣ꚇ뷧鞁臣내菨銂菣ꦃ菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃臣몟臣辁뫦늶룤ꞁ鯥骮臣龁뻥膀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ룤ꞁ軥鞁臣辀臩ꚇ郧銂ꇨꎁ臣芀菣릂菣銈볯뒼볯뒼볯꺁菣뢂菣것菣랂菣뎃苣膀볯겼볯閼볯讼볯꒼볯讼듧麃臣誁臣讂菣ꮃ菣ꮂ菣벃菣궃菣떂苣袃菣袃菣벃臣袂臣ꚁ껥辇賥鞁臣芀뗧鲞苣뎛볯閼臣몤臣膀볯림볯鎼볯銼볯놔鷦ꦼ볯醼볯貁胣銽뷯ꦼ볯醼볯꺁臣貂臣貐귧꺁铧ꦉ듦Ꞁ苣袑臣讂臣ꢁ苣몤臣芀볯ꒁ臣讀胣꺁듧貏ꫨ붣觧讁苣꺁룤薸臣鎖臣肸단鞁臣邵黦貁ꛨ龯臣貂臣芀戼㹲 袼껥붖뻤鎼볯覼戼㹲蚈돦꺁臣膂臣貺蟩鎽賥ꦼ볯銈볯銼臣讧꿧ઉ䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꃦ꺁鏦鲽볯龔觧뮴胦ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣醼볯袼볯겼裢醼볯覼菣蚃菣貺蟩鎽苣蚈돦馁苣鎁臣貁臣趁苣膀鏦鲽臣貂臣ꖼ볯莽뷯貽뷯₉꺼뷯鎽뷯貽뷯ꪠ苣龔裦馁苣龁苣ꮁ胣銼臣꺁苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃裢醼볯颍蟩鎽苣隃菣讃菣袃볯ꦼ볯銈볯銼볯袼뷯鎼볯覼臣袂臣ꦼ볯銈볯銼볯袼뷯钼볯覼볯貁菣뎃苣벃臣袂臣ꚁ藥覜뗧袐臣袂苣ꎀ뗧閁苣ꚁ臣讂꟦覯觧銂铧邈臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼뷯辽뷯覽†볯覽뷯鎽뷯薽臣覂铧龔臣貂臣蒵迦袁菣袃볯겼裢醼볯뾂菣醃苣ꪳ臣貺蟩鎽賥銂뿤늀臣讂臣膂臣膀볯閼苣龃菣뢅臣ꪃ菣ꮂ菣貀볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뎼볯Ꞽ볯Ꞽ볯趀볯超裥ꪕ迥醼볯钼볯覼苣銼臣꺁跥辇뷤떂菣ꚃ菣莃菣袼볯겼裢醼볯ꆼ볯邽볯閼볯誁苣뎁볯겼裢醼볯ꊼ볯邽볯邼볯꺁雩ꮁ賦ꖅ臣膀볥뚈髧ꪁ뫤辇뷤銃菣ꦼ볯銈볯銼볯뢂볯겼裢醼볯覼黨袐苣뎃菣꾂돨銂铧龔臣膀藩鞈苣뎂菣뎃鳦ꦁ賥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 骃菣鞃菣몂菣뢁臣뮧ꇨ銂뿤늀臣讂臣膂臣膀裥貳苣낂苣뢂볯겼裢醼볯趞郥뾂菣醃苣ꪳ臣꺼鳦꾫臣颻諥鞁臣芀ꫨ躰胦낼뷯薽뷯鞃菣ꊃ菣뾂菣膀菣鲃苣벃菣邵郥ꢃ뷤膀苣ꦼ볯銈볯銼苣벃菣超裥膀臣袂臣隻臣薿ꛨꪁ菣뎃苣벃臣ꢂ菣ꆃ菣袃苣ꮐ苣꒼볯ꆼ藩鞈苣膀볯꒼볯₴뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯貁郥邈臣膀臣꺁뻥颫苣钃菣낕菣ꦃ苣龃菣馃苣뾂菣ꮁ苣궃菣讃菣낂臣龁胣鞃菣릂菣覃苣膀볯림볯醼볯閼볯膀볯림볯醼볯閼볯膀볯림볯醼볯閼볯膀臣龁臣뎼볯꺼볯隼볯閼볯躽뷯邽뷯膀뷯辽뷯ꆼ胣낼볯겼胣뺁臣꾁뷯邽뷯ꂬꓥ銂臣貂臣貂郥뾁胣ꆋ闦Ꞁ蛨ꢡ迧讞苣鲽ꏨ馁苣覼臣ꊽ돨ꊻ迦鞁胣貺蟩鎽賥銃菣ꦼ볯銈볯銼볯뢂볯겼裢醼볯覼裥貳ꃦ銂뷤붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔰㄰⸶楴≦㈾㈰㔰㔰㄰⸶楴쉦゠〰㘰㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵〵㘱琮晩㸢〲〲〵〵㘱琮晩ꃂ〰〰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔰㄰⸶楴≦㈾㈰㔰㔰㄰⸶楴쉦゠〰㘰㰲愯㰾䐯噉ਾꦼ뷯₎隽뷯钽뷯辽苣莃苣ꒂ臣龁苣꺁볯림볯鎼볯隼볯讁苣뎼볯꺼볯閼볯閼臣袂苣뢂볯겼裢醼볯꺁铧龔볯ચ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯겼裢醼볯꺁铧龔臣ꊖ臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣讂臣膂臣袂臣込臣龁臣龔觧뮴胦銂껥辇賥馁苣龁苣ꮁ胣릟ꓩꦉ苣邈闩閁臣ꚁꫨ躰臣膀臣꺁뻥誸룦銂迥蚛臣膀苣Ꞃ菣ꮂ菣鞃菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ믤许臣袂臣ꮁ볯겼볯뎼볯銂믤鞁臣骮蟩隌臣龁胣낙胦뺯藧ꪠ볯뎼볯꺼볯閼볯閼胣뎼볯꺼볯閼볯隼胣뎼볯꺼볯閼볯鞼胣뺁臣꾁볯림볯醼볯銼볯覼臣袂臣뢂볯겼裢醼볯ꎔ铧ꪠ볯뎼볯꺼볯钼볯隼臣覂볯림볯鎼볯邼볯覼臣ꆸ雦銂볯ꊼ꿥ꦤ菣것菣袃룤ꮁ鋦趁胣鶁苣麁苣膀苣궃菣ꂃ菣Ꞃ菣뎂菣ꮃ臣龁臣꾂菣ꦃ菣閃苣讃苣벃菣ꢁ苣ꮃ菣讃苣ꪃ菣ꢁ藥ꮁ볯鞼蓢ꞁ裦랕臣鮁臣芀룤ꦙ裦랕臣鮁臣貾胣讀胣꺁苣궃菣벃苣ꆎ迥鞁臣膀裦랕臣鮁苣蚰鷦꺁苣Ꞃ菣ꮂ菣鞃菣벃菣ꮁ臣蒁臣銼볯뒼菣궃苣꺁볯趽볯讖꟥릟ꓩꦉ臣ꖎ꣧馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣讖꟥릟ꓩꦉ臣꾁胣銯ꓥ鞃菣벃菣ꞁ뷤ꢔ臣龁郥颁諦龔觧ꪳ苣ꖎ꣧鞁臣芀雩讧鿥誤觧貁ꏩ貒臣钁臣讂臣膀鿥誤觧銂胣ꦁ裥ꪁ諦龔觧ꪳ苣ꮐ苣銼볯뒼苣ꮐ苣낖臣蒁苣Ꞃ菣ꮂ菣鞃菣벃菣ꮁ볯骼볯閼臣蚀룥袇臣龁胣鎁臣讖꟥릟ꓩꦉ苣膀볯꒼볯邼볯鶼듧邼볯颼胣醼臣ꪁ苣뺁臣鎼볯莄臣銼駦鎖裦랕臣鮁臣芀곦ꮁ鿥誤觧銂胣膽볯莽苣뎃菣ꖃ菣떂菣袼볯邼볯麃苣꾂菣螽볯趽볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣颪냥鞁臣芀臣貂苣꺁ꫨ躰臣龁鿥誤觧銂胣꾌臣蚁臣鮁臣貁苣鎼볯莄臣钼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣ꦼ볯銈볯銼铧龔苣莿胩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꎔ铧龜臣芵뫤鞁臣貾胣릟ꓩꦉ臣랂苣벃苣벃菣것菣袃苣ꒂ菣궂菣馃菣뾂臣覂迥誂蟥鞁胣銼볯邼볯邼韃뷯ꞁ볯邼裥鎖臩莿裥ꊛ臣膀藥ꚁ臣내菨銂菣것菣袃臣鞁臣芀룤薸苣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ裥邞臣龁苣ꮁ뛧膌臣龁胣㲂牢ਾ볯겼볯뎼볯ꮁ苣讂룤薸룤꺁苣ꦼ볯銈볯銼臣骮蟩骼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 誸룦궸臣뢂볯겼裢醼볯꺁蟩銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀ꧨ首苣膀볯蚼볯₤鎽뷯鎽뷯薽뷯鎽臣銃菣ꦼ볯銈볯銼†뷯鞼볯ₐ놼뷯膽뷯钽뷯讽뷯躽뷯₅ꖼ볯ꦼ볯ꆼ苣莃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ苣莃苣ꒂ臣龁胣鎁苣覂臣蚈黦꺁뗧鲞苣膀ꇨ钼볯ꮁꓧ馁胣邵黦꾁胣誸룦貁胣ꦼ볯銈볯銼†볯겼볯뎼볯ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣ꎭ臣趏뿥馁苣邝雦꺁볯鞼臣覂볯邼볯邽뷯込뷯겼臣鎖苣ꮐ苣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀臣貂臣뺯臣膀볯림볯醼볯閼볯誸룦꾁胣鲤蟥趸菨것菣ꮃ苣覜臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔰㄰⸶楴≦㈾㈰㔰㔰㄰⸶楴쉦゠〰㘰㰳愯㰾䐯噉ਾ 袼껥붖뻤鎼볯覼戼㹲趓뷤閁苣龁볯겼裢醼볯ꎔ铧ꖼ볯莽뷯貽뷯₉꺼뷯鎽뷯貽뷯ꪠ戼㹲ꪠ臣趓뷤જ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†铧ꦉ듦Ꞁ苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃볯閼볯ꦼ볯銈볯閼볯銂裥貳臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂鏦鲽臣貂臣ꖼ볯莽뷯貽뷯₉꺼뷯鎽뷯貽뷯ꪠ苣龔裦馁苣龁苣ꮁ胣뎼뷯鎽뷯覽菣ꆃ苣뎃臣鞁臣겅鿧꺁胣龩菨蒚迥릮뷤꺁뷥邈臣ꢁ臣ꚁ뿥膦臣ꦼ볯銈볯閼볯캲꺁鳦辰ꃩ龟臣膀볯겼裢醼볯銂黨袐臣鮁苣趞郥뾂菣醃苣ꪳ苣讧꿧鞁臣芀볯겼裢醼볯誁苣뎁볯겼裢醼볯늼뇎臣膀ꧦ붃髧螤郥鎽苣ꊽ裦鞁胣鎁苣꾁菣ꦃ菣릂菣것苣뎃菣벃苣ꞃ菣ꢁ釥낁苣讂菣궃苣릂臣誁臣ꚁ胣ꦼ볯銈볯늼닎臣袂臣캳莽苣몙迧馁苣ꎚ軦馁苣ꪃ菣醃郧꺁듧麃臣랂苣誃菣뎃苣膀듦Ꞁ賥膀臣袂臣鞢껦銂裥肿臣讂볯设臣낁胣侁档慯苣膀楈桧搭湥楳祴†楬潰牰瑯楥獮†敤楬敶楲杮†湩整汲略楫⵮㔱볯供据楯浭湵汯杯⹹볯邼볯鎼맥钼鳦醼韦鮼볯뮷볯钼迥覼볯薽볯鎼볯醼볯膠苣芏藧閁苣龁臣覼胣ꦼ볯銈볯閼臣龔觧뮴胦꾁胣내菨骼郥ꦼ볯銈볯閼볯캲ꮁ苣讂볯겼裢醼볯꺁菣ꦃ菣릂菣것苣뎃菣벃苣ꞃ菣銂꣦ꎀ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣ꦼ볯銈볯閼볯캲꺁뷯閽뷯袽뷯覃菣ꒂ菣ꢁ臣뒛軦趞郥ꮁ苣ꎁ臣Ꞥ臣辁铦蒖臣讂볯䶈牯楴牥苣膀潓畬汢⁥椠瑮牥敬歵湩ㄭ‵爠捥灥潴⁲愠灬慨†䤨ⵌ㔱⁒愠灬慨 ⴠ畳桳⁩愠⁳愠†敳敬瑣癩⁥愠摮†潰整瑮†条湯獩⁴漠⁦䤠ⵌ㔱†捡楴湯†桴潲杵⁨䤠ⵌ㔱⁒戠瑥条浡慭‮䠠灹牥条湯獩⁴䤠ⵌ㔱†⁸䤠ⵌ㔱⁒愠灬慨†畦楳湯†牰瑯楥獮‮䨠†楂汯†桃浥胣銼볯邼볯뒹볯銼볯醼럥骼볯隼볯銼胣馼ꃩ覼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鮏臣ꦼ볯銈볯閼裢뎼뷯鎽뷯覽黨袐苣뎃菣꾂돨銂铧龔臣讂臣膂臣膀볯겼裢醼볯颍蟩鎽苣銼볯ꊂ菣躃藩ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣ꎁ臣ꎀ뗧閁苣龁뷯閽뷯袽뷯覃菣ꒂ菣꺁볯ꮜꯧꮁ黨袐臣鮁臣芀菣ꪃ菣ꦃ苣ꂃ臣꺁꟧財苣莿胩馁苣龁苣ꮁ胣醼볯钼볯邼胣钽뷯銽뷯膀臣龁臣邽뷯貽볯蚈돦뾂苣銂볯겼裢醼볯銈볯閽뷯袽뷯趞郥뾂菣醃苣ꪳ臣꺼鳦꾫臣뮷諥鞁臣芀볯钽뷯钽菣궃菣벃苣벃胣늼볯뎼胣ꦼ볯銈볯閼裢뎼뷯鎽뷯覽臣뎂菣覃藩鞈胣誁苣뎁믤꺁뿥膦臣ꪃ菣ꮂ菣銂郥肂볯꺼볯超裥꾁胣ꦼ볯뒼†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽臣袐裦鞁胣鶁臣貾胣钽뷯钽ꫨ躰胦鞃菣ꊃ菣뾂菣꺁裥ꆾ룤ꞁ볯꒼볯₴뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯貁迦鮾臣讂ꯩ뎂菣벃闦鞃菣릂菣覃菣꾂苣벃臣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀菣ꦃ苣龃菣銂볯림볯醼볯閼볯袼菣ꮃ苣낼볯겼胣ꆋ闦꾏菨ꪁꓥ鲆볯꒼볯궼볯ꢡ迧讞볯뺁臣꾁볯림볯馼볯袼볯ꆼ볯ꂬꓥꪁ臣꺁볯躼뷯辽뷯覽†볯覽뷯鎽뷯薽ꃦ覼臣ꊽ돨ꊻ迦鞁胣ꦼ볯銈볯閼裢뎼뷯鎽뷯覽裥貳ꃦ뎼볯꺼볯钼볯颼臣覂볯림볯鎼볯隼볯銂뷤붣臣龁胣ꢡ볯隼臣袂臣ꢡ볯鞼臣膀꟦覯觧超裥꺁ꓥ낕臣麝裥邙髧ꪁ뻤銂꣨覼臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㔰㄰⸶楴≦㈾㈰㔰㔰㄰⸶楴쉦゠〰㘰㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲〵〵㘱琮晩㸢〲〲〵〵㘱琮晩ꃂ〰〰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯躽†뷯覽뷯銽뷯ꊂ菣뮂苣꺁臣膂臣뎼볯꺼볯钼볯颼臣覂볯림볯鎼볯隼볯ꮁ苣讂볯겼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