(57)【要約】  超音波の存在下で、血栓塞栓に直接血栓溶解剤を投与することを含む、血栓塞栓症の治療方法。投与される血栓溶解剤の総投与量は１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、総投与量が送達される時間は、１５時間未満である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波の存在下で血栓塞栓に直接、血栓溶解剤を投与することを含む血栓塞栓症の治療の方法であって、投与される血栓溶解剤の総投与量が１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、前記総投与量が送達される時間が１５時間未満である、方法。
【請求項２】
投与される血栓溶解剤の前記総投与量が１ｍｇと１０ｍｇとの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与される血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇと６ｍｇとの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
投与される血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇと４ｍｇとの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投与される血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記血栓溶解剤がボーラス投与として送達される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記血栓溶解剤が２ｍｇ／時間の速度で注入される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記血栓溶解剤が１ｍｇ／時間の速度で注入される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記血栓溶解剤が組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
超音波が２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記超音波の前記最大パルスパワーが５０Ｗである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
肺塞栓症の治療の方法であって、
少なくとも１つの流出口と、複数の超音波放射部材とを有する流体送達ルーメンを含むカテーテルを準備することであって、前記超音波放射部材が前記流体流出口の領域に配列され、前記カテーテルの外側に位置し、超音波放射部材を駆動するよう配列されている電源に接続される、カテーテルを準備すること；
前記カテーテルを血栓中に、または血栓に隣接して配置すること；
超音波を発生させるよう前記複数の超音波放射部材を活性化すること；ならびに
血栓溶解剤が前記流体送達ルーメンおよび流出口から流れるように血栓溶解剤を前記流体送達ルーメンに挿入すること
を含み、
前記カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の総投与量が１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、血栓溶解剤の前記総投与量が１ｍｇ／時間と、２ｍｇ／時間との間の速度で投与される、
方法。
【請求項１３】
前記カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の前記総投与量が１ｍｇと６ｍｇとの間であり、血栓溶解剤の前記総投与量が１ｍｇ／時間の速度で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇと４ｍｇとの間であり、血栓溶解剤の前記総投与量が１ｍｇ／時間の速度で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇと４ｍｇとの間であり、血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇ／時間の速度で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記血栓溶解剤が組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼである、請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
超音波が２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される、請求項１２〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記超音波の前記最大パルスパワーが５０Ｗである、請求項１２〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記カテーテルが内部コアを含み、前記コア中に超音波放射部材が取り外し挿入されることができ、前記コアが流体送達ルーメンから独立しており、６時間未満の時間で総治療を行うよう前記コアを介して前記血栓溶解剤が２ｍｇ／時間で投与される、請求項１２〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記総治療時間が４時間である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記総治療時間が２時間である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記血栓溶解剤が２つのカテーテルを介して同時に投与される、請求項１２〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
血栓塞栓症の治療で使用するために、１〜１２ｍｇの組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が超音波の存在下で静脈内に投与され、投与が１時間と６時間との間で完了する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が少なくとも１つの流出口と、複数の超音波放射部材とを有する流体送達ルーメンを含むカテーテルを介して血栓塞栓に直接投与され、前記医薬組成物が投与されると超音波を発生するように、前記超音波放射部材が前記流体流出口の領域に配置され、および前記カテーテルの外側に位置し、前記超音波放射部材を駆動するよう配置されている電源に接続される、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記血栓塞栓症の治療が超音波の存在下で直接血栓塞栓に血栓溶解剤を投与することを含み、投与される前記血栓溶解剤の総投与量が１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、前記総投与量が送達される時間が１５時間未満である、血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項２７】
投与される血栓溶解剤の前記総投与量が１ｍｇと１０ｍｇとの間である、請求項２６に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項２８】
投与される血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇと６ｍｇとの間である、請求項２６に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項２９】
投与される血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇと４ｍｇとの間である、請求項２６に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項３０】
投与される血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇである、請求項２６に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項３１】
前記血栓溶解剤がボーラス投与として送達される、請求項２６〜３０のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項３２】
前記血栓溶解剤が２ｍｇ／時間の速度で注入される、請求項２６〜３０のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項３３】
前記血栓溶解剤が１ｍｇ／時間の速度で注入される、請求項２６〜３０のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項３４】
前記血栓溶解剤が組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼである、請求項２６〜３３のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項３５】
超音波が２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される、請求項２６〜３４のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項３６】
前記超音波の最大パルスパワーが５０Ｗである、請求項３５に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤。
【請求項３７】
血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用であって、前記治療が超音波の存在下で血栓溶解剤を直接血栓塞栓に投与することを含み、投与される前記血栓溶解剤の総投与量が１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、および前記総投与量が送達される時間が１５時間未満である、使用。
【請求項３８】
投与される前記血栓溶解剤の前記総投与量が１ｍｇと１０ｍｇとの間である、請求項３７に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項３９】
投与される前記血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇと６ｍｇとの間である、請求項３７に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項４０】
投与される前記血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇと４ｍｇとの間である、請求項３７に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項４１】
投与される前記血栓溶解剤の前記総投与量が２ｍｇである、請求項３７に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項４２】
前記血栓溶解剤がボーラス投与として送達される、請求項３７〜４１のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項４３】
前記血栓溶解剤が２ｍｇ／時間の速度で注入される、請求項３７〜４１のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項４４】
前記血栓溶解剤が１ｍｇ／時間の速度で注入される、請求項３７〜４１のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項４５】
前記血栓溶解剤が組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼである、請求項１〜４４のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項４６】
前記超音波が２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される、請求項１〜４５のいずれかに記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【請求項４７】
前記超音波の前記最大パルスパワーが５０Ｗである、請求項４６に記載の血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血栓塞栓症の影響を治療する方法に関し、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）および末梢動脈閉塞症（ＰＡＯ）に関連するものを含む、凝血塊の血栓溶解治療の方法に関する。本発明の方法は、減量した血栓溶解剤を用い、治療時間を短縮させて、血栓の局所領域治療を可能にし、症状の改善および凝血塊溶解をもたらす。
【背景技術】
【０００２】
血管が閉塞する程度まで血栓が血管内で形成されると、血栓塞栓症が生じる。血管閉塞の影響は深刻になることがあり、閉塞の部位によって、生命を脅かすことさえあり得る。例えば、動脈内の血栓形成（一般的に、アテローム硬化型）は、末梢動脈疾患を引き起こすこともあり得る。血栓が冠状動脈で形成されると、心筋梗塞が起こり、大脳動脈内の血栓は虚血性脳卒中を引き起こすことがあり得る。血栓が脚の深静脈内で形成され、血流を閉塞すると、静脈血栓が一般に生じ、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）になる。静脈系を移動して肺に行く血栓は、肺塞栓症（ＰＥ）を引き起こし、最も深刻な場合、突然死に至ることがあり得る。多くの場合、しかしこれに限定されないが、ＤＶＴに起因する血栓の一部が裂けて、肺まで移動すると、ＰＥが起こる。
【０００３】
血栓塞栓症、具体的には、静脈血栓塞栓症の発生が増加しているとことが証明されている。Ｔｈｅ  ２００８  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｓｕｒｇｅｏｎ  Ｇｅｎｅｒａｌ’ｓ  Ｃａｌｌ  ｔｏ  Ａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  ＤＶＴ  ａｎｄ  ＰＥの推定によると、米国単独で、年間１００，０００〜１８０，０００の死亡が発生している。急性ＰＥによる死亡の大多数は、右室（ＲＶ）圧過負荷およびその後の心不全に原因する。右室機能不全は、一般に、右室／左室径比（ＲＶ／ＬＶ比）について測定される。０．９以上である右室／左室径比は、ＰＥ患者における死亡率の独立した予測因子であり、ＲＶ／ＬＶ比の増加が１．０を超えると死亡を含む有害事象のリスクは高まる（Ｆｒｅｍｏｎｔら，  ＣＨＥＳＴ  ２００８；１３３：３５８−３６２）。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】
【図２】
【０００５】
ＲＶ／ＬＶ比は、一般的に、四腔断面を作成するために撮ったコンピュータ断層撮影（ＣＴ）血管造影図から測定された、心尖部四腔のＲＶ径をＬＶ径で割って測定される。例えば、ＣＴは心尖部四腔断層像を撮影するよう配置され、拡張末期像が記録される。中心線は心室中隔を通って描かれ、交差するように別の線は三尖弁輪状線を通って描かれる。副輪状線は、該輪状線の１ｃｍ上に描かれる。右室径は中心線と右心室の心内膜境界との間の距離として測定され、左室径は中心線と左心室の心内膜境界との間の距離として測定される。測定の一例を図１に示す。図には２つのバージョンが含まれる。ＲＶ／ＬＶ比（心尖部四腔断層像上の最大心室径）を決定するための他の方法があり、ＲＶ／ＬＶ比はＲＶ機能不全を決定し、モニターする唯一の方法ではないことも当業者は理解することになる。ＲＶ機能不全を決定するための他の方法論は、Ｊａｆｆらよって発表され（“Ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｖｅｎｏｕｓ  Ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ”：Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１１；１２３：１７８８−１８３０）、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎからの記事に詳述されている（内容を参照により本明細書に組み入れる）。一般的に、血栓塞栓症は抗凝固薬で治療される。抗凝固薬療法は、さらなる凝固を防止する点で有効であるが、しかし血栓を能動的に溶解しない。むしろ、血栓溶解は自然に、すなわち内因性プラスミンの作用によって生じる。内因性プラスミンは、天然ヒト組織型の組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）によってプラスミノーゲンから生成され、血栓のフィブリン成分を溶解することができる。抗凝固薬療法は、長期治療選択であり、経口抗凝固薬は数ヵ月、またさらに数年にわたり投与される。しかし、最も重篤なタイプのＰＥの患者は、抗凝固薬療法の間でさえ、有害事象のリスクが増加し続けることもあり得る。
【０００６】
直接の血栓溶解を伴う先進治療が利用できる。
【０００７】
血栓溶解剤は血栓を溶解する、分解させる、または減少させることができる。一般に、血栓溶解剤は、セリンプロテアーゼの１種であるプラスミノーゲン活性化因子であり、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する。プラスミンは、血栓のフィブリン成分を溶解する。血栓溶解剤の１種類は、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）であり、これは天然のｔＰＡと同じ方法でプラスミノーゲンに作用する。一般的に用いられるｒ−ｔＰＡ薬としては、アルテプラーゼ、レテプラーゼおよびテネクテプラーゼが挙げられる。Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）（Ａｌｔｅｐｌａｓｅ，  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．）は、２時間にわたる静脈注入で投与される１００ｍｇの推奨用量による急性広範性肺塞栓症の治療に適応される。Ａｃｔｉｖａｓｅの処方情報は、この薬物が内出血（頭蓋内、後腹膜、胃腸管、尿生殖器、呼吸器）または外出血、特に動脈および静脈の穿刺部位でのリスクを増加させる警告を伝えている。ランダム化臨床試験において、全身性ＰＥ血栓溶解が１１．５％の重大出血のリスクおよび６．３％の頭蓋内出血のリスクに関連していることを試験が明らかにしている（Ｍｅｙｅｒ，  Ｇ．ら，Ｎ．  Ｅｎｇｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ２０１４；３４０：１４０２−１４１１）。この理由から、ｔＰＡの大用量静脈投与での使用は、近年減少しており、現在、最も重症の患者のために保留されている。
【０００８】
他の血栓溶解剤は利用できる。ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）としても知られているウロキナーゼは、ｒ−ｔＰＡに対して類似の方法で作用するセリンプロテアーゼである。ウロキナーゼ投与量は国際単位（ＩＵ）で測定されるが、当業者はｔＰＡとウロキナーゼの等価用量を構成するものを理解する。例えば、ＰＥの全身治療のためのウロキナーゼの一般的な成人用量は、８８００ＩＵ／標準体重ｋｇ／時間であり、最高７２時間まで静脈内に投与される。ウロキナーゼは、一般的に１００，０００ＩＵの用量で、利用できる。
【０００９】
超音波／血栓溶解併用療法は、血栓の局所領域治療を可能にする。一般的に、そのような療法は、薬物送達ポートと共に薬物送達ルーメン（複数可）と、通常は１種または複数種の超音波探触子の形態での関連する超音波源とを含む。薬物送達ルーメンおよび超音波源は、血栓を超音波にさらし、血栓に血栓溶解薬の送達を容易にするように配置される。ＥｋｏＳｏｎｉｃ（登録商標）  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｅｋｏｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、そのような併用療法の一例である。この装置は薬物送達カテーテルを含み、カテーテルコアからの高周波、低パワー超音波の送達、同時に血栓溶解剤の送達を可能にする。超音波エネルギーと血栓溶解剤を組み合わせることで、血栓浸透性の増加によって、および凝血塊へのより多くの量の血栓溶解剤の輸送を可能にする音圧勾配を作成することによって血栓溶解が加速される。その結果、この種類の併用療法は、低用量の血栓溶解薬による上述の療法よりも短期間でより完全な凝血塊溶解を可能にし、頭蓋内出血を含む重大出血性合併症のリスクを軽減する。
【００１０】
ＰＥ患者における超音波／血栓溶解併用療法の安全性および有効性は、２０８名の被験者を含む２件の前向き多施設試験で明らかになった。ＵＬＴＩＭＡ（Ｋｕｃｈｅｒ，Ｎら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ２０１４；１２９：４７９−４８６）は、５９名の患者でのランダム化比較試験であり、超音波／血栓溶解療法（ＥｋｏＳｏｎｉｃ（登録商標）  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）が出血性合併症の増加を示すことなく、経静脈抗凝固療法（未分画ヘパリン）より優れていることを明らかにした。本試験で使用したｒ−ｔＰＡの総投与量は２０ｍｇであり、１５時間にわたり投与された。
【００１１】
ＳＥＡＴＴＬＥ  ＩＩ試験は、急性広範性ＰＥおよび亜広範性ＰＥの１４９名の患者を含む超音波／血栓溶解併用療法の前向き多施設臨床試験であった。本試験は、ＥｋｏＳｏｎｉｃ（登録商標）  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍと共に２４時間、２４ｍｇのｒ−ｔＰＡを使用して、ＲＶ機能不全における著しい改善を示し、頭蓋内出血の発生は皆無であった。
【００１２】
ＵＬＴＩＭＡ試験およびＳＥＡＴＴＬＥ  ＩＩ試験は、超音波／血栓溶解併用療法が静注で用いられるよりも血栓溶解剤の低用量で効果的であることを示すが、比較的大用量（２０ｍｇ以上）が依然として用いられている。全身的に、または局所的に投与されるかどうかにかかわらず、血栓溶解剤は一般的にゆっくりと（１〜２ｍｇ／時間）長時間（２４〜３６時間）にわたり注入される。これには２つの理由がある：（ｉ）安全性−血栓溶解薬による出血の固有のリスクは除去することができない、そのため極めてゆっくりとした注入を用いて、できるだけリスクを軽減する；（ｉｉ）ｒ−ｔＰＡは、体循環において約３〜４分の短い半減期を有する。
【００１３】
超音波／血栓溶解併用療法は重大出血および頭蓋内出血の点から静脈内投与よりもかなり安全であるが、出血のリスクは依然として存在する。前述の理由で治療は入院を必要とし、治療はゆっくりとし、一般的に患者は、ＩＣＵで治療を受け、続いて一般病棟に数日間滞在する。このため、処置は非常に時間がかかり、高価なものになる。したがって、出血のリスクをできるだけ軽減し、同時に長い入院を防ぐよう治療時間を削減することが望ましい。患者が準集中治療管理室で治療を受けことができ、場合によってはＩＣＵを回避することもできる程度まで治療時間を削減することが非常に望ましい。
【００１４】
超音波／血栓溶解併用療法のさらなる臨床的検討において、血栓溶解薬が超音波との組み合わせで投与されると、血栓溶解薬のかなり低い用量で、ならびに以前の臨床試験および現在の臨床診断で観察された、または予測することができるよりもはるかに短い治療時間で循環の改善が生じることを本発明者は意外にも見いだした。ＰＥ集団において、ＲＶ機能不全は、凝血塊溶解の程度にかかわりなく、６時間未満の極めて短期間にわたり投与された極めて小用量の血栓溶解剤によって最も重症な患者においてもかなり改善された。特定の場合には、治療時間は、２時間の短い時間であり、１時間以内まで削減する可能性があった。これらの患者のＲＶ／ＬＶ比の観点からの改善は、超音波／血栓溶解併用療法の安全性および有効性を証明した初期の臨床試験（ＵＬＴＩＭＡ、ＳＥＡＴＴＬＥ  ＩＩ）において観察されたものと少なくとも同じくらい良好であり、本発明の方法が現在利用できる治療プロトコルと少なくとも同じくらい良好な結果を提供するが、血栓溶解剤の用量を大幅に減少させ、治療時間を大幅に削減することを意味する。
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、血栓塞栓症の治療、具体的には、血管内での肺塞栓症の治療のための方法であって、超音波の存在下で血栓溶解剤を直接血栓塞栓に投与することを含み、投与される血栓溶解剤の総投与量が２４ｍｇ未満、好ましくは１ｍｇと２４ｍｇとの間、より好ましくは１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、総投与量が送達される時間が１５時間未満、好ましくは１時間と１５時間との間、より好ましくは１時間と６時間との間であることを特徴とする、方法を提供する。初期の臨床試験（ＵＬＴＩＭＡ）は、血栓溶解が１５時間後に成果をあげることができるが、試験でＲＶ機能不全の２３％改善を観察するには２０ｍｇの血栓溶解剤を要したことを示した。同様に、ＳＥＡＴＴＬＥ  ＩＩ試験では、２４ｍｇの血栓溶解剤を投与してから２４時間を過ぎて、ＲＶ機能不全の２７％改善が示された。本発明を支える臨床試験は、ＲＶ機能不全の改善において同様のレベル、またはさらに良好なレベルが血栓溶解剤のはるかに少ない用量で、かつはるかに短い治療時間にわたって達成され得ることを明らかにした。
【００１６】
理論に拘束されるものではないが、血栓溶解剤が超音波の影響下で投与されると、これまで知られていなかった機序が極めて急速に生じることを意外にも臨床結果が示していると思われる。超音波への肺血管反応は、脈管構造内で経路を作成するまたは活性化すること、肺血流を増加させることであり、それによって血栓溶解剤が血栓を溶解し始めると同時に右室の圧力を軽減することが可能になる。ＲＶ機能不全が少量の血栓溶解によってさえ改善されることを現在の臨床試験は初めて明らかにした。投与量が大幅に少なくなり、治療時間が短縮したにもかかわらず、右室／左室比で測定された改善は、以前の試験で示されものと同じか、または良好である。発明当時、これは予想外であった。大幅な溶解が生じたとき、治療を停止させることを可能にするＲＶ機能不全での改善レベルが見られただけだと思われたからである。現在、考えられていることは、超音波／血栓溶解併用療法は、たとえ、かなりの血栓が残存していても、低投与量の血栓溶解剤による迅速な治療を可能にするために、肺静脈系において毛細血管の血管拡張の増加および／または拡大などの追加経路を利用することである。
【００１７】
特定の場合には、投与される血栓溶解剤の総投与量は約１２ｍｇであり、好ましくは１ｍｇと１２ｍｇとの間、より好ましくは２ｍｇと１２ｍｇとの間、より好ましくは４ｍｇと１２ｍｇとの間、より好ましくは２ｍｇと６ｍｇとの間、さらに好ましくは４ｍｇと６ｍｇとの間である。したがって、血栓溶解剤の好適な総投与量は、１１ｍｇ、１０ｍｇ、９ｍｇ、８ｍｇ、７ｍｇ、６ｍｇ、５ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇまたは１ｍｇである。これらの極めて少量の投与量は、ボーラス投与として投与し得る、またはボーラス投与と見なされるほど短時間で注入し得るので、有利である。
【００１８】
したがって、特定の実施形態において、治療の方法は、血栓溶解剤のこれらの極めて少ない投与量が超音波の存在下でボーラス投与として投与されることを特徴とする。超音波は、血栓部位への血栓溶解剤の投与と同時に、または直前に活性化されることができる、あるいは、血栓溶解剤の投与の前に、１分間と１０分間との間などの一定時間、血栓を超音波療法に曝さしてもよい。血栓溶解剤の総投与量は、これまでに使用されてきたよりもかなり低いので、最大摂取を確実にするために血栓溶解剤は直接血栓中に、または血栓に近接して注射されることが好ましい。超音波源は、患者の外部にあり得るが、それによって超音波が標的外の組織によって吸収される、そのような配置が最適でないこともあり得ることを当業者は理解されよう。好ましくは、超音波源は、血栓と同じ血管内に提供されて、血栓領域内、すなわち血栓中に直接、または血栓に隣接して配置される。血小板溶解剤の注入を可能にし、さらに超音波源を収容するカテーテルは、当技術分野で周知である。Ｅｋｏｓｏｎｉｃ  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍなどの市販の装置は、ＦＤＡの承認を得ており、ＣＥマークが付いており、したがって本発明の方法の範囲内の使用に特に適している。
【００１９】
あるいは、血栓溶解剤は、以前に報告されているよりもはるかに短い治療時間を依然としてもたらす速度で注入され得る。適宜、血栓溶解剤は、１ｍｇ／時間と６ｍｇ／時間との間、例えば１ｍｇ／時間と４ｍｇ／時間との間、好ましくは１ｍｇ／時間と３ｍｇ／時間との間、より好ましくは１ｍｇ／時間と２ｍｇ／時間との間の速度で投与される。特定の実施形態において、血栓溶解剤は２ｍｇ／時間の速度で注入される。２ｍｇ／時間の投与／注入速度は、外来患者または一日治療を考慮するのに十分に短い、すなわち、１時間、２時間、または３時間の治療時間になる低投与量から中等投与量、例えば、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、または８ｍｇの血栓溶解剤の場合、特に有用である。
【００２０】
別の特定の実施形態において、血栓溶解剤は１ｍｇ／時間以下の速度で注入される。この速度は、１時間、２時間、３時間、または４時間の治療時間を可能にする、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇなどの血栓溶解剤の最低投与量の場合、特に有用になり得る。
【００２１】
２ｍｇ／時間の注入速度は、例えば、両側ＰＥ治療を必要とし得る重症の急性ＰＥ患者において有用であり得る。これらの場合、両側治療は、同じ患者において２つの超音波／薬物送達カテーテルを用いて、２４ｍｇの最大総投与量を投与するよう、２つの投与量（例えば、各カテーテルを介して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ｍｇ）を同時に送達することで、成し遂げることができる。注入速度は許容性が良く、６時間未満になる総治療時間をもたらす。例えば、１ｍｇの血栓溶解剤による両側治療は、２ｍｇ／時間で注入されると、２ｍｇの総投与量と３０分間の治療時間になり；４ｍｇの血栓溶解剤による両側治療は、２ｍｇ／時間で注入されると、８ｍｇの総投与量と２時間の治療時間になり；６ｍｇの血栓溶解剤による両側治療は、２ｍｇ／時間で注入すると、１２ｍｇの総投与量と２時間の治療時間になる；１２ｍｇの血栓溶解剤による両側治療は、２ｍｇ／時間で注入すると、２４ｍｇの総投与量と６時間の治療時間になる。
【００２２】
したがって、特定の実施形態において、本発明は、血栓溶解剤を超音波の存在下で肺塞栓症に直接投与することを含み、投与される血栓溶解剤の総投与量が１ｍｇと２４ｍｇとの間であり、総投与量が１ｍｇ／時間と２ｍｇ／時間との間の速度で投与される、肺塞栓症の治療のための方法を提供する。
【００２３】
もちろん、実際の注入速度が正確に１ｍｇ／時間または２ｍｇ／時間である必要はなく、総投与速度および治療時間が同じ状態のままであるという条件で、投与速度が変化し得ると、当業者は理解されよう。例えば、４ｍｇ投与量の血栓溶解剤は、２ｍｇ／時間の速度で１時間投与され、残りの２ｍｇは１ｍｇ／時間で投与され、結果として３時間の総治療時間になる。
【００２４】
１ｍｇよりも少ない用量は実質的に有用ではない（そのような低投与量を達成するのに必要な処理の点から）ことが予想されるが、少量、例えば０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、および０．９ｍｇの量は治療上有用であり、例えばより小さい血栓塞栓症の治療において使用され得ることは予想される。
【００２５】
治療終了時（すなわち、血栓溶解剤の総投与量の投与）に、患者は、何らかの残存する血栓の成長を防止しおよび／または新たな血栓が形成されないよう標準的治療の抗凝固療法を施されることもあり得る、または再開してもよい。
【００２６】
本方法による使用に適している血栓溶解剤は、周知であり、いくつかの領域での使用が承認されている。特定の実施形態において、血栓溶解剤は組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）である。
【００２７】
超音波源も、当技術分野で周知である。超音波エネルギーの発生のための超音波素子の好適な例は、圧電性のセラミック振動子が挙げられるが、これに限定されるものではない。単一超音波源は、好ましくは複数の超音波源を利用して超音波の空間的および方向的制御を行うことによって十分になり得る。複数の超音波素子を個別に並列に、または直列に配線して、超音波に最大限の柔軟性と制御性をもたらすことができるのは有利である。
【００２８】
本発明者は、２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される内部超音波が本発明の利点を得るのに十分であることを見いだした。超音波の最大パルスパワーは、好ましくは５０Ｗであり、次いでこれは周囲の組織を加熱下に置くことなく、有用な超音波源を提供するように見えるので、超音波はランダム可変波形のパルスで提供されることが好ましい。上述のように、Ｅｋｏｓｏｎｉｃ  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍなどの装置は市販されており、さらなる修正なしで、本発明の方法で使用することができる。
【００２９】
第１の態様によれば、超音波の存在下で血栓溶解剤を直接血栓塞栓に投与することを含み、投与される血栓溶解剤の総投与量が１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、総投与量が送達される時間は１５時間未満である、血栓塞栓症の治療のための方法が提供される。
【００３０】
好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は１ｍｇと１０ｍｇとの間である。より好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は２ｍｇと６ｍｇとの間である。より好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は２ｍｇと４ｍｇとの間である。より好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は２ｍｇである。より好ましくは、血栓溶解剤はボーラス投与として送達される。より好ましくは、血栓溶解剤は２ｍｇ／時間の速度で注入される。より好ましくは、血栓溶解剤は１ｍｇ／時間の速度で注入される。より好ましくは、血栓溶解剤は組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼである。より好ましくは、超音波は２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される。より好ましは、超音波の最大パルスパワーは、５０Ｗである。
【００３１】
第２の態様において、本発明は、血栓塞栓症の治療のための方法を提供し、
少なくとも１つの流出口と、複数の超音波放射部材とを有する流体送達ルーメンを含むカテーテルを準備することであって、該超音波放射部材が流体流出口の領域に配列され、カテーテルの外側に位置し、超音波放射部材を駆動するよう配列されている電源に接続される、カテーテルを準備すること；
カテーテルを血栓中に、またはそれに隣接して配置すること；
複数の超音波放射部材を活性化すること；ならびに
血栓溶解剤が流体送達ルーメンおよび流出口から流れるように血栓溶解剤を流体送達ルーメンに挿入すること
を含み、
カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の総投与量が１ｍｇと１２ｍｇとの間などの１２ｍｇ以下であり、および血栓溶解剤の総投与量が１ｍｇ／時間と２ｍｇ／時間との間の速度などの２ｍｇ／時間以下である速度で投与される。
【００３２】
この態様において、本方法によって、治療時間が最大６時間まで確実に短縮される。本方法は、血栓塞栓症の種類および位置によって単一または両側カテーテル留置で用いることができる。例えば、両側ＰＥ症例の治療のために、総投与量が２４ｍｇであるが、総治療時間が６時間になるように、２つのカテーテルを同時に配置することができ、各カテーテルは１２ｍｇまでの血栓溶解剤を２ｍｇ／時間までの速度で送達する。
【００３３】
さもなければ、本方法は薬物の総投与量および超音波を送達する単一カテーテルで行われてもよい。カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の最大総投与量は１２ｍｇであり、治療時間が最大６時間に限定されるように、血栓溶解剤の総投与量は２ｍｇ／時間の最大速度で投与される。はるかに小さい投与量が効果的であるが、薬局または病院内で日常的に処理できる実質的な低投与量があり、そのため血栓溶解剤の１ｍｇ未満の投与量を臨床の現場で使用する可能性が低いが、例えば０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、および０．９ｍｇの少量は小さい血栓塞栓症で使用し得ることは可能である。
【００３４】
好ましくは、カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の総投与量は、１ｍｇと６ｍｇとの間であり、血栓溶解剤の総投与量は、１ｍｇ／時間の速度で投与される。より好ましくは、カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の総投与量は、２ｍｇと４ｍｇとの間であり、血栓溶解剤の総投与量は、１ｍｇ／時間の速度で投与される。好ましくは、カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の総投与量は、２ｍｇと４ｍｇとの間であり、血栓溶解剤の総投与量は、２ｍｇ／時間の速度で投与される。好ましくは、血栓溶解剤は組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼである。好ましくは、超音波は２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される。好ましくは、超音波の最大パルスパワーは、５０Ｗである。好ましくは、カテーテルが内部コアを含み、該コア中に超音波放射部材が取り外し挿入されることができ、該コアが流体送達ルーメンから独立しており、６時間未満の時間で総治療を行うよう該コアを介して血栓溶解剤が２ｍｇ／時間で投与される。好ましくは、総治療時間は４時間である。好ましくは、総治療時間は２時間である。好ましくは、血栓溶解剤は同時に２つのカテーテルを介して投与される。
【００３５】
さらなる態様によれば、血栓塞栓症の治療で使用するために、１〜１２ｍｇの組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は超音波の存在下で静脈内に投与され、投与は１時間と６時間の間で完了する。より好ましくは、医薬組成物は、少なくとも１つの流出口と、複数の超音波放射部材とを有する流体送達ルーメンを含むカテーテルを介して血栓塞栓に直接投与され、医薬組成物が投与されると超音波を発生するように、該超音波放射部材は、流体流出口の領域に配置され、およびカテーテルの外側に位置し、超音波放射部材を駆動するよう配置されている電源に接続される。
【００３６】
さらなる態様によれば、血栓塞栓症の治療で使用するための血栓溶解剤が提供され、血栓塞栓症の治療は超音波の存在下で血栓溶解剤を直接血栓塞栓に投与することを含む。投与される血栓溶解剤の総投与量は、１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、総投与量が送達される時間が１５時間未満である。
【００３７】
好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は、１ｍｇと１０ｍｇとの間である。より好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は、２ｍｇと６ｍｇとの間である。より好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は、２ｍｇと４ｍｇとの間である。最も好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は、２ｍｇである。好ましくは、血栓溶解剤はボーラス投与として送達される。好ましくは、血栓溶解剤は２ｍｇ／時間の速度で注入される。より好ましくは、血栓溶解剤は１ｍｇ／時間の速度で注入される。好ましくは、血栓溶解剤は組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼである。好ましくは、超音波は２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される。好ましくは、超音波の最大パルスパワーは、５０Ｗである。
【００３８】
さらなる態様によれば、血栓塞栓症の治療で使用するための薬物の調製における血栓溶解剤の使用が提供され、治療が超音波の存在下で血栓溶解剤を直接、血栓塞栓に投与することを含み、投与される血栓溶解剤の総投与量は１ｍｇと１２ｍｇとの間であり、および総投与量が送達される時間は１５時間未満である。
【００３９】
好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は１ｍｇと１０ｍｇとの間である。
【００４０】
より好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は２ｍｇと６ｍｇとの間である。より好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は２ｍｇと４ｍｇとの間である。より好ましくは、投与される血栓溶解剤の総投与量は２ｍｇである。より好ましくは、血栓溶解剤はボーラス投与として送達される。好ましくは、血栓溶解剤は２ｍｇ／時間の速度で注入される。好ましくは、血栓溶解剤はｌｍｇ／時間の速度で注入される。好ましくは、血栓溶解剤は組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼである。好ましくは、超音波は２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される。好ましくは、超音波の最大パルスパワーは、５０Ｗである。
【００４１】
特定の例において、日常的臨床診療で用いられる可能性が最も高いと思われる方法は、カテーテルを介して投与される６ｍｇ以下の血栓溶解剤の総投与量を可能にし、および血栓溶解剤の該総投与量は１ｍｇ／時間の速度で投与される。別の例では、カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の総投与量は４ｍｇ以下であり、血栓溶解剤の総投与量は１ｍｇ／時間の速度で投与される。さらなる例において、カテーテルを介して投与される血栓溶解剤の総投与量は４ｍｇ以下であり、血栓溶解剤の総投与量は２ｍｇ／時間の速度で投与される。
【００４２】
上述のように、血栓溶解剤は、プラスミンへのプラスミノーゲンの変換を促進する任意の薬剤であり、組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）またはウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子が好ましい。
【００４３】
上述のように、圧電セラミック振動子は、好適な超音波源である。これらの超音波素子は、カテーテルと同心であるシリンダー、中空シリンダーおよびディスクとして成形されることができる。また、超音波素子は、さらに小型の超音波素子のアレイ、またはカテーテル本体内に配置された薄板であり得る。同様に、単一の超音波素子は、いくつかのより小さい超音波素子から構成されることもあり得る。
【００４４】
超音波は、国際公開第２００８／０８６３７２（その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）に記載のプロトコルに従って提供されることができる。
【００４５】
本明細書に説明するように、超音波エネルギーを用いて、治療化合物の送達および／または効果を向上させることが多い。例えば、血管閉塞の治療と関連して、超音波エネルギーは、血栓溶解剤の血栓への送達を向上させることによって酵素媒介血栓溶解を増大させることが示されている。そのような薬剤は血栓を形成するフィブリンを分解することによって血栓を溶解する。この薬剤の血栓溶解活性は、血栓中で、超音波エネルギー下で増強される。しかし、特に明記しない限り、本発明は、超音波が治療を向上させる機序に限定されるべきではないことが理解されよう。他の用途において、超音波エネルギーは、遺伝子ベースの薬物の細胞へのトランスフェクションを向上させ、腫瘍細胞に化学療法薬への腫瘍細胞の転送を増大させることがさらに示された。患者の体内から送達される超音波エネルギーは、治療化合物への生体組織透過性を一桁まで、または一桁を超えて増加させる非熱効果を生成することができることがわかった。
【００４６】
本明細書で用いる、用語「超音波エネルギー」、「超音波」、および「超音波の」とは、幅広い用語であり、それらの通常の意味を有し、さらに軸方向圧力または圧縮波を介して移動する力学的エネルギーを指すが、これに限定されない。特定の用途の条件によって、超音波エネルギーは、連続波で、またはパルス波として放出され得る。さらに、超音波エネルギーは、例えば正弦波、三角波、矩形波または他の波形などの種々の形状を有する波形で放出されることができる。超音波エネルギーは、音波を含む。特定の実施形態において、超音波エネルギーは、約２０ｋＨｚと約２０ＭＨｚとの間の周波数を有する。例えば、一実施形態において、音波は約５００ｋＨｚと約２０ＭＨｚとの間の周波数を有する。別の実施形態において、音波は約１ＭＨｚと約３ＭＨｚとの間の周波数を有する。さらに別の実施形態において、音波は約２ＭＨｚの周波数を有する。平均音響パワーは、約０．０１ワットと３００ワットとの間である。一実施形態において、平均音響パワーは、約１５ワットである。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「超音波放射部材」とは、超音波エネルギーを発生することができる任意の装置を指す。例えば、一実施形態において、超音波放射部材は、電気エネルギーを超音波エネルギーに変換する超音波探触子を含む。電気エネルギーから超音波エネルギーを発生させるための超音波探触子の好適な例としては、圧電セラミック振動子が挙げられるが、これに限定されるものではない。圧電セラミックは、通常は、石英などの結晶性物質を含み、電流がその物質に印加されると、形状が変わる。接触駆動信号によって振動性にされた、この形状の変化により、超音波が生成される。他の実施形態において、超音波エネルギーは、超音波放射部材から離れている超音波探触子によって発生されることができ、超音波エネルギーは、例えば超音波放射部材に接続させるワイヤーを介して送られることができる。
【００４８】
好適な実施形態において、超音波放射部材４０は、約０．０１７インチ×約０．０１０インチ×約０．０８０インチの寸法を有する矩形のチタン酸ジルコン酸鉛（「ＰＺＴ」）超音波探触子を含む。他の実施形態において、他の構成が使用されることもある。例えば、他の実施形態においてディスク形の超音波放射部材４０が使用されることができる。好適な実施形態において、共通ワイヤー１０８は銅を含み、厚さが約０．００５インチであるが、しかし他の実施形態において、他の導電性材料および他の寸法が使用されることができる。鉛ワイヤー１１０は、好ましくは３６ゲージの導電体であるが、一方正極接触ワイヤー１１２は、４２ゲージの導電体であることが好ましい。しかし、当業者は、他の実施形態において他のワイヤーゲージが使用され得ることを認識することになる。
【００４９】
上述のように超音波放射部材４０の適切な周波数としては、約２０ｋＨｚから約２０ＭＨｚが挙げられるが、これに限定されるものではない。一実施形態において、周波数は、約５００ｋＨｚと２０ＭＨｚとの間であり、別の実施形態において、周波数は１ＭＨｚと３ＭＨｚとの間である。さらに別の実施形態において、超音波放射部材４０は、約２ＭＨｚの周波数で動作する。
【００５０】
超音波放射部材は、好ましくはパルスモードで動作する。例えば、一実施形態において、超音波放射部材に供給される時間平均電力は、約０．００１ワットと５ワットとの間であり、約０．０５ワットと３ワットとの間もあり得る。特定の実施形態において、治療時間にわたる時間平均電力は約０．４５ワット、または１．２ワットである。デューティ比は、約０．０１％と９０％との間であり、約０．１％と５０％との間もあり得る。特定の実施形態において、デューティ比は約７．５％、１５％であり、または１％と３０％との間の変動である。パルス平均電力は約０．０１ワットと２０ワットとの間でありえ、約０．１ワットと２０ワットとの間であり得る。特定の実施形態において、パルス平均電力は、約４ワット、８ワット、１６ワットであり、または１ワット〜８ワットの変動である。上述のように、振幅、パルス幅、パルス繰り返し周波数、平均音圧、またはこれらのパラメータの任意の組み合わせも、各パルスの間、もしくは一連の部分にわたって一定であり得るか、または変化し得る。音響パラメータの非線形用途において、上記の範囲は、大幅に変わり得る。したがって、治療時間にわたる全体の時間平均電力は同じ状態を保つことができるが、実時間の平均電力ではない。
【００５１】
一実施形態において、パルス繰り返し速度は、好ましくは約１Ｈｚと２ｋＨｚとの間であり、より好ましくは、約１Ｈｚと５０Ｈｚとの間であり得る。特定の好適な実施形態において、パルス繰り返し速度は約３０Ｈｚであり、または１０Ｈｚ〜４０Ｈｚの変動である。パルス持続時間またはパルス幅は、約０．５ミリ秒と５０ミリ秒との間でありえ、約０．１ミリ秒と２５ミリ秒との間であり得る。特定の実施形態において、パルス持続時間は約２．５ミリ秒、５ミリ秒であり、または１〜８ミリ秒の変動である。加えて、平均音圧は、約０．１〜２ＭＰａでありえ、または別の実施形態において０．５ＭＰａまたは０．７４〜１．７ＭＰａであり得る。
【００５２】
特定の一実施形態において、探触子は約０．６ワットの平均電力、約７．５％のデューティ比、３０Ｈｚのパルス繰り返し速度、約８ワットのパルス平均電力、および約２．５ミリ秒のパルス持続時間で動作される。
【００５３】
本明細書に記載の電気パラメータで用いられる超音波放射部材は、好ましくは５０％よりも、および７５％を超える得る音響効率を有する。超音波放射部材は、種々の形状、例えば、円筒形（中実または中空）、平板、棒、三角形などで形成されることができる。超音波放射部材の長さは、好ましくは約０．１ｃｍと約０．５ｃｍとの間である。超音波放射部材の厚さまたは直径は、好ましくは約０．０２ｃｍと約０．２ｃｍとの間である。
【００５４】
後述するように、超音波カテーテルは、その中に配置される１または複数の超音波放射部材を含む。そのような超音波放射部材は、電気エネルギーを超音波エネルギーに変換するよう構成されている探触子（例えば、ＰＺＴ探触子）を含むことができる。そのような実施形態において、ＰＺＴ探触子は特定の電気パラメータ（本明細書では、超音波エネルギーを発生する方法で振動させる「パワーパラメータ」または「音響パラメータ」）によって励起される。以下に説明するように、本出願人は、１または複数のパワーパラメータを非線形的に変える（例えば、ランダムに、または擬似ランダムに）ことにより、超音波カテーテルの有効性（例えば、血栓の除去を高める有効性）が大幅に高まり得ることがわかった。１または複数のパワーパラメータを非線形的に変えることにより、超音波放射部材は非線形音圧を生成する。これは、上述のように、治療化合物を増強する際に音圧の有効性を増加させることができる。一用途において、音圧を変える非線形性の効果は実質的に一定音圧の用途と比較して、酵素媒介血栓溶解をほぼ１．９倍高めることを出願人は見いだした。非線形分散の例としては、多変量変動、複素方程式の関数としての変動、正弦波変動、指数変動、ランダム変動、疑似ランダム変動および／または任意変動が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非線形分散が好ましいが、他の配置において、考察したパラメータの１または複数は単独で、または非線形分散と組み合わせて直線的に変化し得ると予想される。
【００５５】
一実施形態において、ランダム化プロトコルを実行する一方法は、複数の超音波サイクルプロファイルを生成して、実行することであり、各超音波サイクルプロファイルはランダムに生成したパワーパラメータ値を有し得る。前述のように、パワーパラメータとしては、ピークパワー、パルス幅、パルス繰り返し周波数、およびパルス繰り返し間隔が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般に、パワーパラメータごとに、乱数発生器は、例えばオペレーターによって決定される限界範囲内の値を選択するのに用いることができる。好適な範囲の例は、上述している。例えば、１つの超音波サイクルプロファイルは、ランダムに選択されたピークパワー値を有することができるが、他のパワーパラメータは、非ランダムに選択される。別の超音波サイクルプロファイルは、ピークパワー、パルス幅などのパワーパラメータ値をランダムに複数選択して有することができる。このプロセスを用いて、超音波サイクルプロファイルの所望の数を生成することができる。
【００５６】
各超音波サイクルプロファイルは、プロファイル実行時間の間実行されることができる。例えば、プロファイル実行時間が約５秒である場合、各超音波サイクルプロファイルは、次の超音波サイクルロファイルが実行される前に、約５秒間実行される。一部の実施形態において、プロファイル実行時間は、約５秒未満である。例えば、一部の実施形態において、プロファイル実行時間は、約１秒と約３０秒との間である。一部の実施形態において、プロファイル実行時間は、約１秒未満である。一部の実施形態において、正確な測定値が実行パワーパラメータにかかることができるように、プロファイル実行時間は増加される。一部の実施形態において、プロファイル実行時間自体は、所定の範囲からランダムに選択することができる。
【００５７】
一部の実施形態において、特定の時間平均パワーを送達することが望ましい。パワーパラメータがランダム化されることができるので、時間平均パワーが漸近値に近づく前に、複数の超音波サイクルプロファイルの実行を行うことができ、一部の実施形態において、約４０〜５０の超音波サイクルプロファイルの実行は時間平均パワーが漸近になるために必要とされる。他の実施形態において、約４０未満の超音波サイクルプロファイルが必要とされるが、さらに他の実施形態において、約５０を超える超音波サイクルプロファイルが必要とされる。一部の実施形態において、時間平均パワーが漸近値に近づくまで、超音波サイクルプロファイルは実行される。例えば、プロファイル実行時間が５秒であり、全体の実行時間が３０分である場合、３６０の超音波サイクルプロファイルが実行される。これは、一部の実施形態において、時間平均パワーが漸近値に近づくのに十分である。
【００５８】
加えて、多くの実施形態を血管内カテーテルと関連して記述してきたが、１または複数のパワーパラメータの非線形用途は非血管内カテーテルもしくは装置、および／または非カテーテル用途にも適用され得ることを理解すべきである。例えば、１または複数のパワーパラメータの非線形変化は、超音波が外部（身体に対して、または血管系に対して）から適用される用途において、有用性を見いだすこともできる。特に、上記の考察は、超音波源が患者および／または治療部位の外部にある、外部超音波用途に適用することができる。本明細書に記載の方法および手法は、血管外用途に適用することができる。加えて、一部の実施形態において、超音波の治療効果は、治療化合物なしで単独で利用することができる。
【００５９】
好ましくは、超音波は２〜３ＭＨｚ間の周波数で提供される。
【００６０】
本方法で使用することができる適切なカテーテルシステムは市販されている。米国特許第７，２２０，２３９号（その内容全体は、参考により本明細書に組み込まれる）に記載のカテーテルは、１時間と６時間との間である治療時間になるよう１ｍｇ／時間と２ｍｇ／時間との間の速度での血栓溶解剤の投与に特に適している。特定の実施形態において、血栓溶解剤の総投与量は、総治療時間が４時間になるように選択される。別の実施形態において、血栓溶解剤の総投与量は、総治療時間が２時間になるように選択される。
【００６１】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓症の治療で使用するために、１〜１２ｍｇの組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。上述のように、血栓塞栓症は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）または末梢動脈閉塞症（ＰＡＯ）であり得る。医薬組成物は、本明細書に記載の方法を用いる血栓塞栓症の治療に有用である。本発明の組成物は、超音波の存在下での静脈内投与に特に適しており、投与は６時間未満で完了する。
【００６２】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの流出口と、複数の超音波放射部材とを有する流体送達ルーメンを含むカテーテルを介して血栓塞栓に直接投与され、医薬組成物が投与されると超音波を発生するように、該超音波放射部材は、流体流出口の領域に配置され、およびカテーテルの外側に位置し、超音波放射部材を駆動するよう配置されている電源に接続される。好適なカテーテルおよび超音波プロトコルは、米国特許第７，２２０，２３９号および国際公開第２００８／０８６３７２号にそれぞれ記載されている。
【００６３】
ここで本発明を一例として説明し、本発明の特定の実施形態を述べることを目的とする。実施形態は例示であり、請求項の保護範囲を限定することを目的としない。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
実施例：中等度リスク（亜広範性）の肺塞栓症のための超音波によるｒ−ｔＰＡの最適期間および用量：
急性亜広範性ＰＥについて、血栓溶解剤の適量と、超音波／血栓溶解併用療法における超音波処置（本実施例ではＡＰＴ処置と記載する）の持続時間とを決定した。音波パルス血栓溶解（ＡＰＴ）処置は、ＥｋｏＳｏｎｉｃ（登録商標）Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ｅｋｏｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を利用して、低投与量の組換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒ−ｔＰＡ）と組み合わせて高周波（２〜３ＭＨｚ）、低パワー超音波を送達した。
【００６５】
材料および方法：
適格な被験者は、少なくとも１個所の主葉肺動脈または近位肺葉肺動脈に位置する急性（１４日間未満の症状）近位ＰＥを有し、胸部コンピュータ断層撮影血管造影（ＣＴＡ）では右室（ＲＶ）対左室（ＬＶ）拡張末期径比が≧０．９であった。適格な被験者は、診断ＣＴＡから４８時間以内に治療を受ける必要があった。治療開始後４８時間での主要有効性評価項目は、ＣＴＡ上のＲＶ／ＬＶ比を＞０．２減少させることであった。主要安全性評価項目は、処置開始後７２時間以内の重大出血イベントであった。副次評価項目は、修正ミラースコア（ＭＭＳ；ＣＴＡ上の塞栓負担）を含んだ。
【００６６】
公開されている使用説明書に従って、Ｅｋｏｓｏｎｉｃ  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅを使用した。このシステムは、高周波エネルギーの圧電変換によってカテーテルの治療ゾーンで、超音波を発生させる。注入された医師指定の液体（例えば血栓溶解剤）のばらつきを改善するために、超音波は治療ゾーンから放射状に発する。
【００６７】
ＥＫＯＳ装置は以下の２つの主要な構成要素からなる：
１．以下からなる単回使用の無菌装置
ａ．インテリジェント薬物送達カテーテル（ＩＤＤＣ）
ｂ．マイクロソニック装置（ＭＳＤ）
２．ＥｋｏＳｏｎｉｃ（登録商標）制御システム（再利用可能）
【００６８】
ＩＤＤＣはフレンチスケール５．４であり、１０６ｃｍまたは１３５ｃｍの作業長である。ＩＤＤＣは、冷却液用および血栓溶解剤送達用の２つのルアーポートと、カテーテルシステムの温度をモニターする熱電対用の電気コネクタとを含む。放射線不透過性マーカーは、治療ゾーンの約１ｃｍ近位および１ｃｍ遠位に位置する。ＩＤＤＣ中央ルーメンは、０．０３５”ガイドワイヤーと適合し、ＭＳＤを受け入れ、手術中に冷却液を送達する。各ＥｋｏＳｏｎｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅは、３５ｍＬ／時間／装置で流れるよう独自の注入チュービングと、生理食塩水の冷却液と共に注入ポンプとを必要とする。ＭＳＤは、ＩＤＤＣの中央ルーメン上のルアーコネクタにロックし、超音波発生セグメントをＩＤＤＣの治療ゾーンに合わせる。装置は、複数の超音波探触子を使用して、カテーテルシステムの長軸から放射状に超音波エネルギーを発する。
【００６９】
ＥｋｏＳｏｎｉｃ（登録商標）制御システムは、装置の治療ゾーン内の圧電素子に電力を供給し、手術中に作動パラメータをモニターする。制御システムは、フロントパネル表示およびキーパッドを介してユーザインタフェースをさらに提供する。
【００７０】
本試験で使用したｒ−ｔＰＡは、全身性末梢注入による肺塞栓症の線維素溶解用に種々の商標名で、参加地域で販売されている市販薬であった。ｒ−ｔＰＡは標準薬局供給品から準備し、メーカーの説明書に従って調製した。ｒ−ｔＰＡは、ＥｋｏＳｏｎｉｃ（登録商標）Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（超音波注入カテーテル）を介して、全身注入によるよりはむしろ凝血塊の部位に送達された。１ｍｇ／時間または２ｍｇ／時間のいずれかの速度で薬物の総投与量を投与するために、本薬物は、標準注入ポンプを用いて投与された。投与されたｒ−ｔＰＡの用量は、単一カテーテルにより４、６、および１２ｍｇであった。一部の両側性症例において、ｒ−ｔＰＡの総投与量は８、１２または２４ｍｇであり、最大治療時間は６時間であった。
【００７１】
プロトコル
すべての患者は、本臨床試験への参加に適格であるために以下の基準を満たした：
１．１８歳以上および７５歳未満の男性または女性
２．近位ＰＥのＣＴＡ所見（少なくとも１個所の主葉肺動脈または肺葉肺動脈における陰影欠損）
３．ＰＥ症状の継続期間が１４日間未満
４．亜広範性ＰＥ：ＣＴＡからのＲＶ／ＬＶ径比が≧０．９、および血行動態的に安定
５．ＣＴＡによるＰＥ診断から４８時間以内に治療が開始された
６．被験者または法的代理人から署名された同意書を取得
【００７２】
静脈アクセスは、総大腿静脈（ＣＦＶ）および／または内頸静脈（ＩＪＶ）の超音波ガイド下静脈穿刺によって得た。次いで、治療医の選択手法、例えば、親水性のＧｌｉｄｅｗｉｒｅ（登録商標）（Ｔｅｒｕｍｏ，  Ｓｏｍｍｅｒｓｅｔ，  ＮＪ）およびトルク制御装置と、５フレンチもしくは６フレンチのピッグテールカテーテルとを組み合わせて使用する経大腿動脈アプローチによって、または先端偏向手法を用いる標準テフロンコートワイヤーによって肺動脈をカテーテル処置した。次いで、シースを動脈内に挿入した、あるいはカテーテル留置前に完了した。次いで、最大の血栓が形成された動脈分枝を特定するために、主左肺動脈または右肺動脈に選択的造影剤注入を行った。
【００７３】
単一治療および両側治療（血栓の位置に応じて）のための留置またはカテーテルの例を示すために、肺動脈の単純化モデルを図２（図には２つのバージョンが含まれる）に示す。この単純化モデルにおいて上葉、中葉、および小舌の区域枝を示していないことに留意されたい。
【００７４】
次いで、ＥｋｏＳｏｎｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅをメーカーの使用説明書からのプロトコルごとに準備し、注入カテーテルをそれぞれのガイドワイヤー上に挿入し、これまでに特定された血栓形成動脈内に入れた。
【００７５】
注入カテーテルを適切に配置し、静脈ポンプに接続すると、経カテーテル血栓溶解をアルテプラーゼ（ｒｔ−ＰＡ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）を使用して開始した。ｒｔＰＡ注入がカテーテルを介して開始されたら、超音波エネルギーを伝達するようカテーテル制御ユニットを活性化させた。治療は、注入速度および投与量を規定したプロトコルで継続した。すなわち、カテーテルあたりの投与量は４ｍｇと１２ｍｇとの間であり、注入速度は１または２ｍｇ／時間であった。経カテーテル血栓溶解が完了した後、患者に経過観察ＣＴＡを行い、変化を測定した。
【００７６】
結果：
１７総合施設で９１名の被験者（平均年齢５７．５、ＢＭＩ  ３５．９、女性４８％、コーカサス人種５９％）が登録され、４つのコホートの１つにランダム化された（表１）。すべての被験者は、特定のＵＳＣＤＴ治療レジメンに加えて治療的抗凝固剤を投与された。すべてのコホートにおいて、処置後４８時間でＲＶ／ＬＶ比においてかなりの改善が観察された。同様に、ＭＭＳにおいてかなりの改善が生じ、コホート１〜４で減少が増加した。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
全体の重大出血率は、３／９１（３％）であった。重大出血イベントは、コホート１および３では報告されなかった。コホート２における重大出血イベントは、失神後の顔面外傷の続発性貧血であった。コホート４における重大出血イベントは、コイル塞栓術で治療された脾臓の偽動脈瘤からの出血、および血小板減少症と動揺性高血圧の既往歴を有する７５歳男性患者におけるＩＣＨであった。ＩＣＨの別の重大出血イベントは、ｔＰＡ  ５０ｍｇの全身投与後に報告され、被験者は完全に回復した。
【００７９】
分析のための２つの患者集団：有効性（Ｎ＝８１）および安全性（Ｎ＝９１）。差は評価可能な患者（治療前ＣＴおよび治療後ＣＴ）の数である−表２および３を参照されたい。
【００８０】
【表２】
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【００８１】
【表３】
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【００８２】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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