(57)【要約】本発明は、アザビシクロ置換トリアゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらの医薬用途に関する。具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規のアザビシクロ置換トリアゾール誘導体、それらの調製方法、当該誘導体を含む医薬組成物、治療薬、特にオキシトシンアンタゴニストとしてのそれらの使用、及びオキシトシンが抑制されて有益な効果をもたらすことが知られている又は示されている疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の調製におけるそれらの使用に関する。一般式（Ｉ）中の各置換基の定義は、明細書中の定義と同じである。【化１】2020504109.tif 000057 【選択図】なし
2020504109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【化１】
2020504109.tif 000049
（式中：
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、アルキル又はシクロアルキルであり、該アルキルは、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＲ４からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ２は、同一又は異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ３は、同一又は異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４である。）
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【化２】
2020504109.tif 000050
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項３】
環Ｂが、３〜５員のシクロアルキル又は３〜５員のヘテロシクリルであり、好ましくはシクロプロピルである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【化３】
2020504109.tif 000051
（式中、環Ａ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項５】
環Ａが、ピリジル又はベンゾジオキソルであり、好ましくは
【化４】
2020504109.tif 000052
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル又はシクロアルキルであり、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシ、及びヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２が、同一又は異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ｎが２であり、ｍが０又は１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化５】
2020504109.tif 000053
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ−Ａ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【化６】
2020504109.tif 000054
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びｍは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１２】
【化７】
2020504109.tif 000055
からなる群から選択される、請求項９に記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１３】
酸性条件下で式（Ｉ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物又はその塩酸塩とを加熱して式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【化８】
2020504109.tif 000056
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は示すことができる疾患又は症状を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は示すことができる前記疾患又は症状が、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、分娩合併症、食欲・摂食障害、良性前立腺過形成、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎炎性高血圧、眼球高血圧、強迫性障害、及び精神神経障害からなる群から選択され、好ましくは、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、及び早漏からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
オキシトシン拮抗薬の調製における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に属し、新規のアザビシクロ置換トリアゾール誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物、治療薬、特にオキシトシンアンタゴニストとしてのその使用、及び、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は示すことができる疾患又は症状を治療又は予防するための医薬の調製におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシン（ＯＴ）は、通常、視床下部室傍核により合成され、下垂体後葉から分泌される環状ノナペプチドである。ＯＴは、社会的つながり、生殖行為、及び分娩等を含む広範な生理機能を有する。ＯＴは、オキシトシン受容体（ＯＴＲ）に結合することにより、生理的効果を発揮する。
【０００３】
近年、オキシトシンホルモンが、哺乳動物、特にヒトにおける分娩の開始に主要な役割を果たすことを示す有力な証拠が集まってきている。オキシトシンを「下方制御する」ことにより、子宮に対するオキシトシンの直接的作用（収縮）及び間接的作用（プロスタグランジン合成の増加）の両方が阻害されることが期待される。オキシトシン調節因子、例えば、オキシトシンブロッカー又はアンタゴニストは、早期分娩の治療に有効である可能性がある。オキシトシンに関連した更なる症状としては、月経に伴う痛み及び不快感を特徴とする月経困難症がある。オキシトシンは、子宮の血管収縮剤（Ａｋｅｒｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７３４：４７−５６，１９９４）としての作用により、月経困難症に関与している。オキシトシンアンタゴニストは、この症状に対して治療効果がある。
【０００４】
循環オキシトシンのレベルは、性的刺激と性的興奮の間に高まり、男性及び女性の双方においてオーガズムの間にピークに達することが、文献によく記載されている。Ｇｉｍｐｌ  ａｎｄ  Ｆａｈｒｅｎｈｏｌｚ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ８１（２）：６２９−６８３，２００１）に詳述されているように、オキシトシンは、ラット、ウサギ、及びサルにおいて、ペニス勃起を引き起こす最も有力な薬剤の１つであることが分かっている。また、オキシトシンの中枢投与は、射精を得るまでの待ち時間を減らし、射精後の間隔を短くすると主張されている。同様に、Ｍｅｓｔｏｎらは、オキシトシンは、オスの動物において、脳の特定領域（即ち、視床下部の脳室周囲核）に注入されるとペニス勃起を促進し、中枢又は抹消のいずれかに注入されると射精の待ち時間及び射精後の間隔を短くすると述べている（Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５７（１１）：１０１２−３０，２０００）。オキシトシン受容体アンタゴニスト、即ち、８−バソトシンの投与により、非接触のペニス勃起が顕著に減少することが、当該技術分野においてよく文献に記載されている（例えば、ＭｅｉｌｓらのＮｅｕｒｏ  ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２６５：１７１−１７４，１９９９参照）。
【０００５】
オキシトシン受容体の構造は、バソプレッシン受容体（Ｖ１ａ受容体、Ｖ１ｂ受容体、Ｖ２受容体を含む）の構造とよく似ている。Ｖ１ａ受容体及びＶ２受容体は、主に抹消で発現し、血圧及び腎機能をそれぞれ調節する。Ｖ１ｂ受容体は、主に脳及び下垂体で発現し、副腎皮質刺激ホルモン及びβ−エンドルフィンの分泌を制御する。そのため、安全上の理由から、高選択的ＯＴＲアンタゴニストは、今後の開発において検討しなければならない重要な問題である（Ａｌａｎ  Ｄ．Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，６５２５-６５３８）。
【０００６】
国際公開第２００５／０２８４５２号、国際公開第２００５／０８２８６６号、国際公開第２００６／００７７４９６号、国際公開第２００６／００９２７３１号、国際公開第２００６／０１００５８８号、及び国際公開第２００６／０１００５５７号を含む、ＯＴＲアンタゴニストに関する一連の特許出願が、現在開示されている。しかしながら、高選択的ＯＴＲアンタゴニストは、依然として開発の焦点である。発明者らは、継続的な努力により式（Ｉ）の構造を有する化合物を設計し、このような構造を有する化合物が高選択的ＯＴＲ阻害を示すことを見出した。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。
【化１】
2020504109.tif 000003
（式中：
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
環Ｂは、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、アルキル又はシクロアルキルであり、該アルキルは、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アリール、ヘテロアリール、及び−ＯＲ４からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ２は、同一又は異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ３は、同一又は異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４である。）
【０００８】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【化２】
2020504109.tif 000004
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【０００９】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、環Ｂが、３〜５員のシクロアルキル又は３〜５員のヘテロシクリルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【化３】
2020504109.tif 000005
（式中、環Ａ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００１１】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、環Ａが、ピリジル又はベンゾジオキソルであり、好ましくは
【化４】
2020504109.tif 000006
である。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が、アルキル又はシクロアルキルであり、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、重水素化アルコキシ、及びヘテロシクリルオキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ２が、同一又は異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択される。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３が、アルコキシである。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、ｎが２であり、ｍが０又は１である。
【００１６】
本発明の化合物は、全ての配座異性体、例えば、シス−異性体及びトランス−異性体、全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物を含む。本発明の化合物は、不斉中心を有するため、異なるエナンチオマー異性体及びジアステレオマー異性体が存在する。本発明は、本発明の化合物の使用、該化合物を適用及び含有した全ての医薬組成物、及びその治療方法に関する。本発明は、全てのそのような異性体及びその混合物の使用に関する。
本発明の典型的な化合物として、以下の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
【表１−１】
2020504109.tif 000007
【表１−２】
2020504109.tif 000008
【表１−３】
2020504109.tif 000009
【表１−４】
2020504109.tif 000010
【００１８】
本発明の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を調製するための中間体である式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。
【化５】
2020504109.tif 000011
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びｍは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００１９】
式（Ｉ−Ａ）として、以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【表２】
2020504109.tif 000012
【００２０】
別の態様において、本発明は、酸性条件下で式（Ｉ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物又はその塩酸塩とを加熱して式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【化６】
2020504109.tif 000013
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００２１】
別の態様において、本発明は、酸性条件下で式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物又はその塩酸塩とを加熱して式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを含む、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法に関する。
【化７】
2020504109.tif 000014
（式中、環Ａ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、式（Ｉ）で定義したとおりである。）
【００２２】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを混合するステップを含む、上記組成物の調製方法に関する。
【００２３】
更に、本発明は、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は示すことができる疾患又は症状を治療又は予防するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物の使用に関し、上記疾患又は症状は、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、分娩合併症、食欲・摂食障害、良性前立腺過形成、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎炎性高血圧、眼球高血圧、強迫性障害、及び精神神経障害からなる群から選択され、より好ましくは、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、及び早漏からなる群から選択される。
【００２４】
更に、本発明は、オキシトシン拮抗薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００２５】
更に、本発明は、オキシトシンの阻害が有益な効果をもたらすことが知られている、又は示すことができる疾患又は症状を治療又は予防する方法であり、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００２６】
更に、本発明は、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、分娩合併症、食欲・摂食障害、良性前立腺過形成、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎炎性高血圧、眼球高血圧、強迫性障害、及び精神神経障害からなる群から選択され、好ましくは、性機能障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、及び早漏からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法であり、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００２７】
更に、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物を投与するステップを含む、オキシトシンの拮抗方法に関する。
【００２８】
更に、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物に関する。
【００２９】
更に、本発明は、オキシトシンアンタゴニストとして使用するための式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物に関する。
【００３０】
更に、本発明は、性機能障害、男性性機能障害、女性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、早漏、早期分娩、分娩合併症、食欲・摂食障害、良性前立腺過形成、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎炎性高血圧、眼球高血圧、強迫性障害、及び精神神経障害からなる群から選択され、好ましくは、性的興奮障害、オーガズム障害、性的疼痛障害、及び早漏からなる群から選択される疾患の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物に関する。
【００３１】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒剤、乳剤、ハード又はソフトカプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤であってもよい。経口用組成物は、当該技術分野で知られている医薬組成物の製造方法に従って調製することができる。そのような組成物は、快くて味の良い医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１つ又は複数の成分を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。
【００３２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。そのような水性懸濁剤は、１つ又は複数の保存剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味料、及び１つ又は複数の甘味料を含んでいてもよい。
【００３３】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油又は鉱物油に懸濁させることにより製造される。油性懸濁剤は、増粘剤を含んでいてもよい。前述の甘味料及び香味料は、味の良い製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【００３４】
分散剤又は湿潤剤、懸濁剤又は１つ又は複数の保存剤と混合した活性成分は、水を加えることによる水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末又は顆粒として調製してもよい。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したもので例示される。甘味料、香味料、及び着色剤等の更なる賦形剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【００３５】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳化剤の形態であってもよい。油相は、植物油、又は鉱物油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然由来のリン脂質であってもよい。また、乳化剤は、甘味料、香味料、保存剤、及び抗酸化剤を含んでいてもよい。また、そのような製剤は、鎮痛剤、保存剤、着色剤、及び抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容されるビヒクル又は溶媒は、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用製剤は、活性成分が油相に溶解した無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。注射用溶液又はマイクロエマルションは、局所ボーラス注入により患者の血流中に導入することができる。或いは、溶液又はマイクロエマルションは、好ましくは、本発明化合物を一定の循環濃度で維持するような方法で投与する。そのような一定の濃度を維持するために、連続的静脈送達デバイスを用いることができる。そのようなデバイスの例としては、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００静脈内注入ポンプがある。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であってもよい。そのような懸濁剤は、上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の技術に従って製造することができる。また、無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中で調製された無菌の注射用溶液又は懸濁剤であってもよい。更に、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として容易に用いることができる。この目的のため、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の混合固定油を使用することができる。更に、注射剤を調製するために脂肪酸を用いることができる。
【００３８】
本発明化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸では液体であり、それにより直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【００３９】
薬物の用量は、限定されないが、次の因子：特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康、患者の挙動、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、併用薬剤等を含む種々の因子に依存することが当業者によく知られている。更に、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日用量、又はその薬学的に許容される塩の種類等の最適な治療を、従来の治療計画により証明することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた用語は、以下に記載する意味を有する。
【００４１】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルである飽和脂肪族炭化水素基を指す。限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、及びそれらの種々の分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は、置換されていても、又は無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換してもよい。置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、及びＯＲ４からなる群から独立して任意に選択される１つ又は複数の基である。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和又は部分的に非飽和の単環式又は多環式の炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、及びシクロオクチル等、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、又は架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
【００４３】
用語「スピロシクロアルキル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合している単環式環を有する５〜２０員の多環式基であって、当該環は、１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。スピロシクロアルキルは、好ましくは、６〜１４員のスピロシクロアルキル、より好ましくは７〜１０員のスピロシクロアルキルである。環に共通のスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルは、モノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキル、又はポリ−スピロシクロアルキルに分けることができるが、好ましくは、モノ−スピロシクロアルキル又はジ−スピロシクロアルキルであり、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、又は５員／６員のモノ−スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化８】
2020504109.tif 000015
【００４４】
用語「縮合シクロアルキル」は、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を別の環と共有しており、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。縮合シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは、７〜１０員の縮合シクロアルキルである。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、又は多環式縮合シクロアルキルに分けることができ、好ましくは二環式又は三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化９】
2020504109.tif 000016
【００４５】
用語「架橋シクロアルキル」は、５〜２０員の全炭素多環式基であって、系内のどの２つの環も２つの連結していない炭素原子を共有しており、当該環は１つ又は複数の二重結合を有していてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の架橋シクロアルキルである。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、又は多環式架橋シクロアルキルに分けることができ、好ましくは二環式、三環式、又は四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式又は三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化１０】
2020504109.tif 000017
【００４６】
シクロアルキルの環は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、親構造と結合する環はシクロアルキルである。限定されない例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、及びベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは、任意に置換されていても、又は無置換のものであってもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、及びＯＲ４からなる群から独立して任意に選択される１つ又は複数の基である。
【００４７】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜２０員の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式炭化水素基であって、１つ又は複数の環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｔ（式中、ｔは０〜２の整数である）からなる群から選択される１つ又は複数のヘテロ原子であるが、環内に−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、又は−Ｓ−Ｓ−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものを指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、３〜１２個の環原子を有し、そのうち１〜４個の原子がヘテロ原子であるもの；より好ましくは、３〜１０個の環原子を有するもの；最も好ましくは、３〜６個の環原子を有するものである。単環式ヘテロシクリルの限定されない例としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフランイル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が含まれ、好ましくはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリル、及びピペリジニルである。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環、又は架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
【００４８】
用語「スピロヘテロシクリル」は、１つの共通原子（スピロ原子と呼ばれる）を通じて結合している単環式環を有する５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、１つ又は複数の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｔ（式中、ｔは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であって、当該環は１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものをいう。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員のスピロヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員のスピロヘテロシクリルである。環に共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは、モノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリル、又はポリ−スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリル又はジ−スピロヘテロシクリルである。より好ましくは４員環／４員環、４員環／５員環、４員環／６員環、５員環／５員環、又は５員環／６員環のモノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化１１】
2020504109.tif 000018
【００４９】
用語「縮合ヘテロシクリル」は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の原子を他の環と共有していて、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さず、１つ又は複数の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｔ（式中、ｔは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の縮合ヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員の縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルは、構成する環の数により、二環式、三環式、四環式、又は多環式縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式又は三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／３員、５員／４員、又は５員／５員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化１２】
2020504109.tif 000019
【００５０】
用語「架橋ヘテロシクリル」は、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内のどの２つの環も２つの連結していない原子を共有しており、当該環は１つ又は複数の二重結合を有していてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系は有さず、１つ又は複数の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｔ（式中、ｔは０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは７〜１０員の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルは、構成する環の数により、二環式、三環式、四環式、又は多環式架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式又は四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式又は三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化１３】
2020504109.tif 000020
【００５１】
ヘテロシクリルの環は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、親構造と結合する環はヘテロシクリルである。限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化１４】
2020504109.tif 000021
【００５２】
ヘテロシクリルは、置換されていても、又は無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、及び−ＯＲ４からなる群から独立して選択される１つ又は複数の基である。
【００５３】
用語「アリール」は、共役したπ電子系を有する、６〜１４員の全て炭素の単環式環又は多環式縮合環（即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している）を指し、好ましくは６〜１０員アリール、例えば、フェニル及びナフチルである。アリールの環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がアリール環である。限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化１５】
2020504109.tif 000022
【００５４】
アリールは、任意に置換されていても、又は無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、及び−ＯＲ４からなる群から独立して選択される１つ又は複数の基である。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１４員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは５〜１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは５又は６員のヘテロアリール、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル等であり、好ましくはピリジルである。ヘテロアリールの環は、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がヘテロアリール環である。限定されない例としては、以下が挙げられる。
【化１６】
2020504109.tif 000023
【００５６】
ヘテロアリールは、任意に置換されていても、又は無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、及び−ＯＲ４からなる群から独立して選択される１つ又は複数の基である。
【００５７】
用語「アルコキシ」は、-Ｏ-（アルキル）又は-Ｏ-（無置換のシクロアルキル）基を指し、アルキルは、上記で定義したとおりである。アルコキシの限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、任意に置換されていても、又は無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、及び−ＯＲ４からなる群から独立して選択される１つ又は複数の基である。
【００５８】
用語「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上記で定義したとおりである。
【００５９】
用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を指し、ハロアルキルは、上記で定義したとおりである。
【００６０】
用語「重水素化アルキル」は、１つ又は複数の重水素原子で置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上記で定義したとおりである。
【００６１】
用語「重水素化アルコキシ」は、−Ｏ−（重水素化アルキル）基を指し、重水素化アルキルは、上記で定義したとおりである。
【００６２】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（ヘテロシクリル）基を指し、ヘテロシクリルは、上記で定義したとおりである。
【００６３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上記で定義したとおりである。
【００６４】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００６５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００６６】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００６７】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００６８】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００６９】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００７０】
「任意の」又は「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が必ずしも生じなくてもよいことを意味する。そのような記載は、出来事や状況が生じる又は生じない状態を含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しても、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合とヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を含む。
【００７１】
「置換された」は、基内の１個又は複数の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子が、対応する数の置換基でそれぞれ独立して置換されていることを意味する。置換基は、それらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過剰な努力を払うことなく経験や理論により置換が可能かどうかについて判断することができる。例えば、フリーの水素を有するアミノ又はヒドロキシと、不飽和結合（例えば、オレフィン結合等）を有する炭素原子との組み合わせは、不安定であろう。
【００７２】
「医薬組成物」は、本発明に係る１つ又は複数の化合物、又はそれらの生理学的／薬学的に許容されるその塩又はプロドラッグと他の化学成分、及び生理学的／薬学的に許容される担体及び賦形剤等の他の成分の混合物を指す。医薬組成物の目的は、活性成分の吸収に繋がる生体への化合物の投与を容易にすることであり、これにより、生物活性を示すことができる。
【００７３】
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全で有効であり、所望の生物学的活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。
【００７４】
Ｒ４は、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００７５】
（本発明の化合物の合成方法）
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決法を適用する。
【００７６】
スキームＩ
本発明の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を調製する方法は、以下のステップを含む：
【化１７】
2020504109.tif 000024
ステップ１において、式（Ｉ−１）の化合物を還元剤の存在下で還元反応させ、式（Ｉ−２）の化合物を得る。
ステップ２において、式（Ｉ−２）の化合物及び塩化チオニルを環化反応させ、式（Ｉ−３）の化合物を得る。
ステップ３において、式（Ｉ−３）の化合物及び式（Ｉ−４）の化合物を加熱し、式（Ｉ−５）の化合物を得る。
ステップ４において、式（Ｉ−５）の化合物をアルカリ性条件下でメチル化試薬と反応させ、式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る。
ステップ５において、式（Ｉ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物又はその塩酸塩とを酸性条件下で環化反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００７７】
還元剤としては、これらに限られないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＡｌＨ３、ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ、Ｂ２Ｈ５、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２、及びラネーＮｉ／Ｈ２が挙げられる。
【００７８】
アルカリ性条件を提供する試薬としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムが挙げられる。
【００７９】
メチル化試薬としては、これらに限られないが、メチルｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化メチル、メチルグリニャール試薬、硫酸ジメチル、メチルトリフルオロメタンスルホネート、及びジアゾメタンが挙げられる。
【００８０】
酸性条件を提供する試薬としては、これらに限られないが、塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、及びＴＭＳＯＴｆが挙げられる。
【００８１】
上記の反応は、好ましくは、溶媒内で行われる。使用される溶媒としては、これらに限られないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，及びそれらの混合物が挙げられる。
【００８２】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００８３】
スキームＩＩ
本発明の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を調製する方法は、以下のステップを含む：
【化１８】
2020504109.tif 000025
ステップ１において、式（Ｉ−１ａ）の化合物をアルカリ性条件下で加水分解し、式（Ｉ−２ａ）の化合物を得る。
ステップ２において、式（Ｉ−２ａ）の化合物及びカルボニルジアミンを環化反応させ、式（Ｉ−３ａ）の化合物を得る。
ステップ３において、式（Ｉ−３ａ）の化合物を還元剤と反応させ、式（Ｉ−３）の化合物を得る。
ステップ４において、式（Ｉ−３）の化合物及び式（Ｉ−４）の化合物を加熱し、式（Ｉ−５）の化合物を得る。
ステップ５において、式（Ｉ−５）の化合物をアルカリ性条件下でメチル化試薬と反応させ、式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る。
ステップ６において、式（Ｉ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物又はその塩酸塩とを酸性条件下で環化反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００８４】
還元剤としては、これらに限られないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＡｌＨ３、ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ、テトラヒドロフラン（１Ｎ）中のＢＨ３、Ｂ２Ｈ５、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２、及びラネーＮｉ／Ｈ２が挙げられる。
【００８５】
アルカリ性条件を提供する試薬としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ｄｉイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムが挙げられる。
【００８６】
メチル化試薬としては、これらに限られないが、メチルｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化メチル、メチルグリニャール試薬、硫酸ジメチル、メチルトリフルオロメタンスルホネート、及びジアゾメタンが挙げられる。
【００８７】
酸性条件を提供する試薬としては、これらに限られないが、塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、及びＴＭＳＯＴｆが挙げられる。
【００８８】
上記の反応は、好ましくは、溶媒内で行われる。使用される溶媒としては、これらに限られないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００８９】
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【００９０】
スキームＩＩＩ
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、又はそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を調製する方法は、以下のステップを含む：
【化１９】
2020504109.tif 000026
ステップ１において、式（ＩＩＩ−１）の化合物を還元剤の存在下で還元反応させ、式（ＩＩＩ−２）の化合物を得る。
ステップ２において、式（ＩＩＩ−２）の化合物及び塩化チオニルを環化反応させ、式（ＩＩＩ−３）の化合物を得る。
ステップ３において、式（ＩＩＩ−３）の化合物及び式（Ｉ−４）の化合物を加熱し、式（ＩＩＩ−５）の化合物を得る。
ステップ４において、式（ＩＩＩ−５）の化合物をアルカリ性条件下でメチル化試薬と反応させ、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を得る。
ステップ５において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物と、式（Ｉ−Ｂ）の化合物又はその塩酸塩とを酸性条件下で環化反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００９１】
還元剤としては、これらに限られないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＡｌＨ３、ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ、テトラヒドロフラン（１Ｎ）中のＢＨ３、Ｂ２Ｈ５、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２、及びラネーＮｉ／Ｈ２が挙げられる。
【００９２】
アルカリ性条件を提供する試薬としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ｄｉイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムが挙げられる。
【００９３】
メチル化試薬としては、これらに限られないが、メチルｐ−トルエンスルホネート、ヨウ化メチル、メチルグリニャール試薬、硫酸ジメチル、メチルトリフルオロメタンスルホネート、及びジアゾメタンが挙げられる。
【００９４】
酸性条件を提供する試薬としては、これらに限られないが、塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、及びＴＭＳＯＴｆが挙げられる。
【００９５】
上記の反応は、好ましくは、溶媒内で行われる。使用される溶媒としては、これらに限られないが、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００９６】
式中、環Ａ、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、及びｍは、式（Ｉ）に定義されるとおりである。
【実施例】
【００９７】
（好ましい実施形態）
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）で同定した。ＮＭＲシフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００装置で測定した。測定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、及び重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）とし、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とした。
【００９８】
ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、型式：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ）で測定した。
【００９９】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＤＡＤ  高圧液体クロマトグラフィー装置（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ  クロマトグラフィーカラム）及びＷａｔｅｒｓ  ２６９５−２９９６高圧液体クロマトグラフィー装置（Ｇｉｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）で測定した。
【０１００】
キラルＨＰＬＣは、ＬＣ−１０Ａ  ｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）又はＳＦＣ−ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）で測定した。
【０１０１】
薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）には、Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ  ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣに使用したシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、生成物の精製に使用したシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
【０１０２】
カラムクロマトグラフィー用の担体として、Ｙａｎｔａｉ  Ｈｕａｎｇｈａｉ  ２００〜３００メッシュのシリカゲルを用いた。
【０１０３】
キラル分取カラムクロマトグラフィーには、Ｐｒｅｐ  Ｓｔａｒ  ＳＤ−１（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）又はＳＦＣ−ｍｕｌｔｉｇｒａｍ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を用いた。
【０１０４】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ急速精製装置には、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ２００  （ＴＥＬＥＤＹＮＥ  ＩＳＣＯ）を用いた。
【０１０５】
平均酵素阻害率及びＩＣ５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒ  ＥＬＩＳＡ（ＢＭＧ  Ｃｏ．，  Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定した。
【０１０６】
本発明の公知の原料は、当該技術分野で周知の方法により調製でき、又は、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、又はＤａｒｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ等から購入できる。
【０１０７】
特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で行った。
「アルゴン雰囲気」又は「窒素雰囲気」は、反応フラスコがアルゴン又は窒素の風船（約１Ｌ）を備えていることを意味する。
【０１０８】
「水素雰囲気」は、反応フラスコが水素の風船（約１Ｌ）を備えていることを意味する。
【０１０９】
高圧水素化反応は、Ｐａｒｒ  ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及びＱｉｎｇｌａｎ  ＱＬ−５００型水素発生器又はＨＣ２−ＳＳ型水素化装置で行った。
【０１１０】
水素化反応では、反応系を通常真空にして水素で満たし、この操作を３回繰り返して行った。
【０１１１】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−Ｓ  ９０８８６０型マイクロ波反応器を用いた。
【０１１２】
特に明記しない限り、溶液とは、水溶液を指す。
【０１１３】
特に明記しない限り、反応温度とは、２０℃〜３０℃の室温を指す。
【０１１４】
実施例において、反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。反応に用いた展開溶媒、化合物の精製に用いるカラムクロマトグラフィーの溶離液系、及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系としては、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系、及びＣ：石油エーテル／酢酸エチル系が挙げられる。溶媒の容積比は、化合物の極性に応じて調節したが、トリエチルアミン等のアルカリ性試薬、又は酢酸等の酸性試薬を少量添加して調節することもできる。
【０１１５】
（実施例１）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（（２−フルオロエトキシ）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２０】
2020504109.tif 000027
【０１１６】
（ステップ１）
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル  １Ｃ
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトニトリル  １ａ（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液をドライアイス−アセトン浴中で−２０℃まで冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加終了後、反応溶液を３０分間撹拌し、その後、（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン１ｂ（６００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、ドライアイス−アセトン浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を用いて反応を止め、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮し、粗標題生成物１Ｃ（１．３５ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 226.4 [M+1]
【０１１７】
（ステップ２）
（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール  １ｄ
水素化アルミニウムリチウム（６７２ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、粗生成物１Ｃ（１．３３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、１５時間撹拌した。反応溶液に水（０．７ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（１０％、０．７ｍＬ）、及び水（２．１ｍＬ）を順に加え、添加終了後、３０分間撹拌した。反応溶液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物１ｄ（１．４ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 230.3 [M+1]
【０１１８】
（ステップ３）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩  １ｅ
粗生成物１ｄ（１．３５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（１．０５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加えた。添加終了後、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物１ｅ（１．３ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 212.3 [M+1]
【０１１９】
（ステップ４）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアアミド  １ｇ
５−イソチオシアナト−２−メトキシピリジン  １ｆ（１．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２０（２），５１６−５２０に開示される公知の方法に従って調製した）及び粗生成物１ｅ（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物１ｇ（１．９ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 378.2 [M+1]
【０１２０】
（ステップ５）
メチル（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−ｙｌ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルビミドチオエート  １ｈ
粗生成物１ｇ（１．８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応溶液を２時間撹拌し、メチルｐ−トルエンスルホナート（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、１５時間撹拌した。反応溶液に氷水（９０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶出系Ｂで精製し、粗標題生成物１ｈ（７００ｍｇ、収率：３２．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 392.2 [M+1].
【０１２１】
（ステップ６）
エチル２−（２−フルオロエトキシ）アセテート  １ｋ
２−フルオロエタノール（８００ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１．７４ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を２時間撹拌し、その後、エチル２−ブロモアセテート  １ｉ（１．７４ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応溶液を１５時間撹拌した。３０ｍＬの水を用いて反応を止め、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗標題生成物１ｋ（３００ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 151.2 [M+1]
【０１２２】
（ステップ７）
２−（２−フルオロエトキシ）アセトヒドラジド  １ｌ
粗生成物１ｋ（２５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（８５％、２１３ｍｇ）を３ｍＬのエタノールに加えた。反応溶液をシールド管に入れ、１５時間、８０℃で撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物１ｌ（２５０ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI):137.2 [M+1]
【０１２３】
（ステップ８）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（（２−フルオロエトキシ）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １
１ｈ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、粗生成物１ｌ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を６５℃まで加熱し、１時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、標題生成物１（１０ｍｇ、収率：２６．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 462.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H), 0.98-0.95 (m,2H)
【０１２４】
（実施例２）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２１】
2020504109.tif 000028
【０１２５】
（ステップ１）
エチル２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）アセテート  ２ｂ
テトラヒドロピラン−４−オール  ２ａ（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、１ｉ（１．９６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応溶液を３０分間撹拌し、その後、水素化ナトリウム（３５２ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応溶液を６時間撹拌した。反応溶液に３０ｍＬの氷水を加え、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、標題生成物２ｂ（１．８ｇ、収率：８７．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 189.2 [M+1]
【０１２６】
（ステップ２）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）アセトヒドラジド  ２ｃ
２ｂ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（４７８ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタノールに加えた。反応溶液をシールド管に加え、８０℃で４８時間撹拌した。加熱終了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗標題生成物２Ｃ（１．６ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 175.0 [M+1]
【０１２７】
（ステップ３）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ２
１ｈ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、粗生成物２ｃ（５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィーで精製し、標題生成物２（１０ｍｇ、収率：１８．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 500.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19-8.18 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.44-3.30 (m, 5H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 0.99-0.97 (m,3H)
【０１２８】
（実施例３）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２２】
2020504109.tif 000029
【０１２９】
（ステップ１）
エチル（Ｓ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）アセテート  ３ｂ
（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン  ３ａ（４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（２．７２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、その後、１ｉ（７．５８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去し、反応溶液を６時間撹拌した。反応溶液に１００ｍＬの氷水を加え、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗標題生成物３ｂ（４．５ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 175.2 [M+1]
【０１３０】
（ステップ２）
（Ｓ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）アセトヒドラジド  ３ｃ
粗標題生成物３ｂ（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（２８７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタノールに加えた。反応溶液をシールド管に入れ、１８時間、８０℃で撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物３ｃ（１．１ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI):161.2 [M+1]
【０１３１】
（ステップ３）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ３
１ｈ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、粗生成物３ｃ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィーで精製し、標題生成物３（１５ｍｇ、収率：２４．２％）を得た。
MS m/z (ESI): 486.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.18-4.17 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81-3.67 (m, 5H), 3.50 (d, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.02-1.00 (m, 2H)
【０１３２】
（実施例４）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２３】
2020504109.tif 000030
【０１３３】
（ステップ１）
２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル  ４ｃ
２−クロロ−３−フルオロベンジルブロミド  ４ａ（１．０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルを加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、トリメチルクロロシラン  ４ｂ（５３２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、１５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出系Ｂで精製し、標題生成物４ｃ（５００ｍｇ、収率：６５．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 170.2 [M+1]
【０１３４】
（ステップ２）
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）クロロプロパンカルボニトリル  ４ｄ
４ｃ（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加終了後、反応溶液を１時間撹拌し、その後、１ｂ（２７３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を用いて反応を止め、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮し、粗標題生成物４ｄ（６７０ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 226.2 [M+1]
【０１３５】
（ステップ３）
（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール  ４ｅ
水素化アルミニウムリチウム（３３６ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、粗生成物４ｄ（６６６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、１５時間撹拌した。反応溶液に水（０．３５ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（１０％、０．３５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を順に加え、添加終了後、３０分間撹拌した。反応溶液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物４ｅ（７００ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 230.3 [M+1]
【０１３６】
（ステップ４）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ４ｆ
粗生成物４ｅ（６７８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（５２６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加えた。添加終了後、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物４ｆ（６００ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 212.2 [M+1]
【０１３７】
（ステップ５）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−ｙｌ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアアミド  ４ｇ
粗生成物４ｆ（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１ｆ（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物４ｇ（３５０ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 378.3 [M+1]
【０１３８】
（ステップ６）
メチル（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−ｙｌ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルビミドチオエート  ４ｈ
粗生成物４ｇ（３７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応溶液を１時間撹拌し、次に、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、１５時間撹拌した。反応溶液に氷水（３０ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出系Ｂで精製し、標題生成物４ｈ（２００ｍｇ、収率：４５．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 392.3 [M+1]
【０１３９】
（ステップ７）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ４
４ｈ（３９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メトキシアセトヒドラジド  ４ｉ（５２１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、標題生成物４（３０ｍｇ、収率：６．５％）を得た。
MS m/z (ESI):430.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (d, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 1H), 1.01-0.99 (m, 2H)
【０１４０】
（実施例５）
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２４】
2020504109.tif 000031
【０１４１】
（ステップ１）
（１Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアアミド  ５ｂ
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルイソチオシアネート  ５ａ（３１１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１５、５８（３）、１１２３−１１３９」に開示の公知の方法に従って調製した）及び粗生成物１ｅ（２４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗標題生成物５ｂ（４５０ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 391.2 [M+1]
【０１４２】
（ステップ２）
メチル（１Ｓ，５Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルビミドチオエート  ５ｃ
粗生成物５ｂ（３９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応溶液を２時間撹拌し、次に、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、１５時間撹拌した。反応溶液に氷水（８０ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、標題生成物５ｃ（１５０ｍｇ、収率：３３．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 405.3 [M+1]
【０１４３】
（ステップ３）
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ５
５ｃ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４ｉ（１０３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、標題生成物５（２０ｍｇ、収率：２１．７％）を得た。
MS m/z (ESI): 443.3 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.01-0.99 (m, 2H)
【０１４４】
（実施例６）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ６
【化２５】
2020504109.tif 000032
１ｈ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−エトキシアセトヒドラジド  ６ａ（６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、標題生成物６（１０ｍｇ、収率：２０．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 444.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.35 (d, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.09 (t, 3H), 0.97-0.95 (m, 2H)
【０１４５】
（実施例７）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ７
【化２６】
2020504109.tif 000033
１ｈ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド  ７ａ（７６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、標題生成物７（２５ｍｇ、収率：２８．３％）を得た。
MS m/z (ESI): 400.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 688-6.86 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (d, 1H), 3.36-3.34 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.71-1.69 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 2H)
【０１４６】
（実施例８）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ８
【化２７】
2020504109.tif 000034
【０１４７】
（ステップ１）
メチル２−ブロモ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセテート  ８ｃ
メチル２−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアセテート  ８ａ（２．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド  ８ｂ（２．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及び臭化水素酸（４０％、１滴）を２５ｍＬの四塩化炭素に加えた。添加終了後、反応溶液を７８℃まで加熱し、１８時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を室温まで自然に温め、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗標題生成物８Ｃ（４．３ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 280.3 [M+1]
【０１４８】
（ステップ２）
ジメチル１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート  ８ｄ
粗生成物８Ｃ（４．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテルとエタノールとの混合溶液（Ｖ：Ｖ＝５０：１）２０．４ｍＬに加え、次に、得られた溶液を、水素化ナトリウム（７２０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルとエタノールとの混合溶液（Ｖ：Ｖ＝１００：１）５０．５ｍＬに加えて得られた溶液に加えた。反応溶液を２３時間撹拌した。水８０ｍＬを用いて反応を止め、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、粗標題生成物８ｄ（４ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 287.3 [M+1]
【０１４９】
（ステップ３）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸  ８ｅ
粗生成物８ｄ（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、エタノールと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）６０ｍＬに加え、続いて水酸化カリウム（３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応溶液を６５℃まで加熱し、１５時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を室温まで自然に温め、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水相に２Ｎ塩酸を滴下し、ｐＨをｐＨ２〜３に調整し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、粗標題生成物８ｅ（１．９ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 257.2 [M-1]
【０１５０】
（ステップ４）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン  ８ｆ
粗生成物８ｅ（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジアミン（１．３５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４−キシレンに加えた。添加終了後、反応溶液を１２０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィーで精製し、標題生成物８ｆ（１１０ｍｇ、収率：６．１％）を得た。
MS m/z (ESI): 240.2 [M+1]
【０１５１】
（ステップ５）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ８ｇ
８ｆ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン中のボラン（１Ｎ、２ｍＬ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を１５時間撹拌した。次に、反応溶液を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応溶液に塩酸（６Ｎ、２ｍＬ）を加え、１５時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下でエバポレートしてテトラヒドロフランを除去し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下して、ｐＨを１２に調整した。反応溶液を１５分間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗標題生成物８ｇ（９０ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 212.2 [M+1]
【０１５２】
（ステップ６）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアアミド  ８ｈ
８ｇ（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１ｆ（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を５０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗標題生成物８ｈ（１４０ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 378.3 [M+1]
【０１５３】
（ステップ７）
メチル（Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−ｙｌ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルビミドチオエート  ８ｉ
粗生成物８ｈ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応溶液を３時間撹拌し、次に、メチルｐ−トルエンスルホナート（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、１５時間撹拌した。反応溶液に氷水（２０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ｃで精製し、標題生成物８ｉ（５０ｍｇ、収率：３４．４％）を得た。
MS m/z (ESI): 392.3 [M+1]
【０１５４】
（ステップ８）
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ８
８ｉ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４ｉ（８８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（２滴）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、標題生成物８（８ｍｇ、収率：１０．９％）を得た。
MS m/z (ESI): 430.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.64 (d, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.01-0.98 (m, 2H)
【０１５５】
（実施例９）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  ９
【化２８】
2020504109.tif 000035
１ｈ（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４ｉ（２３９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィーで精製し、標題生成物９（５０ｍｇ、収率：２４．２１％）を得た。
MS m/z (ESI):430.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.10 (t, 1H), 0.95 (t, 1H)
【０１５６】
（実施例１０）
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １０
【化２９】
2020504109.tif 000036
【０１５７】
（ステップ１）
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル  １０ｂ
１ａ（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。反応溶液をドライアイス−アセトン浴中で−２０℃まで冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（２．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加終了後、反応溶液を３０分間撹拌し、その後、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン１０ａ（６００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、ドライアイス−アセトン浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を用いて反応を止め、反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗標題生成物１０ｂ（１．３ｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 226.3 [M+1]
【０１５８】
（ステップ２）
（（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）メタノール  １０ｃ
水素化アルミニウムリチウム（２１０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、粗生成物１０ｂ（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、１５時間撹拌した。反応溶液に水（０．２５ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、０．２５ｍＬ）、及び水（０．７５ｍＬ）を順に加えて反応を止めた。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物１０ｃ（３００ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 230.3 [M+1]
【０１５９】
（ステップ３）
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １０ｄ
粗生成物１０ｃ（５０５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、塩化チオニル（３９３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去し、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物１０ｄ（３００ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 212.2 [M+1]
【０１６０】
（ステップ４）
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−ｙｌ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボチオアアミド  １０ｅ
１ｆ（３６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び粗生成物１０ｄ（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物１０ｅ（２６０ｍｇ）を得た。これを精製せずに、直接次のステップに用いた。
MS m/z (ESI): 378.2 [M+1]
【０１６１】
（ステップ５）
メチル（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルビミドチオエート  １０ｆ
粗生成物１０ｅ（４１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を８ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。反応溶液を氷浴中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応溶液を１時間撹拌し、次に、メチルｐ−トルエンスルホナート（４１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、氷浴を除去した。反応溶液を室温まで自然に温め、４８時間撹拌した。反応溶液に氷水（２０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、標題生成物１０ｆ（３００ｍｇ、収率：６２．６％）を得た。
MS m/z (ESI):392.3 [M+1]
【０１６２】
（ステップ６）
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １０
１０ｆ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４ｉ（１３３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに加えた。添加終了後、反応溶液を７０℃まで加熱し、３時間撹拌した。加熱中止後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系Ａで精製し、その後、高性能液体クロマトグラフィーで精製し、標題生成物１０（１０ｍｇ、収率：９．０％）を得た。
MS m/z (ESI): 430.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 3.45 (d, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.72-1.70 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 2H)
【０１６３】
（実施例１１）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １１
【化３０】
2020504109.tif 000037
【０１６４】
（ステップ１）
２−（ジフルオロメトキシ）アセトヒドラジド  １１ｂ
実施例１の合成ルートに従って、ステップ７の化合物１ｋをベンジル２−（ジフルオロメトキシ）アセテート  １１ａ（国際公開第２０１５／１８０６１２号の特許出願に開示の方法に従って調製した）に替え、それにより、標題生成物１１ｂ（３５ｍｇ）を調製した。
【０１６５】
（ステップ２）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １１
実施例１の合成ルートに従って、ステップ８の化合物１ｌを化合物１１ｂに替え、それにより、標題生成物１１（２０ｍｇ、収率：６．６％）を調製した。
MS m/z (ESI): 466.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H)
【０１６６】
（実施例１２）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １２
【化３１】
2020504109.tif 000038
実施例１の合成ルートに従って、ステップ８の化合物１ｌを２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．から購入）に替え、それにより、標題生成物１２（３０ｍｇ、収率：５１％）を調製した。
MS m/z (ESI): 454.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.07 (dd, 1H), 0.98 (t, 1H)
【０１６７】
（実施例１３）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（ジフルオロメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １３
【化３２】
2020504109.tif 000039
実施例１の合成ルートに従って、ステップ８の化合物１ｌを２，２−ジフルオロアセトヒドラジド（米国特許第６，９７９，６８６号明細書の特許出願に開示の方法に従って調製した）に替え、それにより、標題生成物１３（１２ｍｇ、収率：１０．８％）を調製した。
MS m/z (ESI): 436.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 1H), 6.99-6.79 (m, 2H), 6.78-6.52 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.41 (d, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.07 (dd, 1H), 0.98 (t, 1H)
【０１６８】
（実施例１４）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（（メトキシ−ｄ３）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １４
【化３３】
2020504109.tif 000040
【０１６９】
（ステップ１）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １４ａ
実施例１の合成ルートに従って、ステップ８の化合物１ｌを２−ヒドロキシアセトヒドラジド（国際公開第２００８／０５１４９３号の特許出願に開示の方法に従って調製した）に替え、それにより、標題生成物１４ａ（９０ｍｇ、収率：６８％）を調製した。
MS m/z (ESI): 416.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.01 (d, 2H)
【０１７０】
（ステップ２）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−（（メトキシ−ｄ３）メチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １４
１４ａ（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で反応フラスコに加えた。氷浴中で反応溶液に水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応溶液に重水素化ヨードメタン（１５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで３時間加温した。反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、その後、酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出系Ｃで精製し、標題生成物１４（１０ｍｇ、収率：１０．８％）を得た。
MS m/z (ESI): 433.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (d, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.36 (d, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H)
【０１７１】
（実施例１５）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １５
【化３４】
2020504109.tif 000041
実施例３の合成ルートに従って、ステップ１の化合物３ａを（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．から購入）に替え、それにより、標題生成物１５（３０ｍｇ、収率：１３．２％）を調製した。
MS m/z (ESI): 486.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H) 4.17-4.15 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 3H), 3.50 (d, 2H), 3.40 (d, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 2H)
【０１７２】
（実施例１６）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−シアノメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １６
【化３５】
2020504109.tif 000042
実施例１の合成ルートに従って、ステップ８の化合物１ｌを２−シアノアセトヒドラジド（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．から購入）に替え、それにより、標題生成物１６（３０ｍｇ、収率：２４．３％）を調製した。
MS m/z (ESI): 425.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (td, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.42 (d, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H)
【０１７３】
（実施例１７）
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（５−シクロプロピル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン  １７
【化３６】
2020504109.tif 000043
実施例１の合成ルートに従って、ステップ８の化合物１ｌを２−シクロプロピルホルモヒドラジド（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．から購入）に替え、それにより、標題生成物１７（３０ｍｇ、収率：２７．５％）を調製した。
MS m/z (ESI): 426.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (td, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H)
【０１７４】
（試験例）
（生物学的アッセイ）
試験例１．本発明の化合物のヒトＯＴＲ阻害活性の測定
ＨＥＫ２９３／ヒトＯＴＲ安定導入細胞で発現したヒトＯＴＲタンパク質の活性に対する本発明の化合物の阻害効果を、以下の実験方法により測定した。
【０１７５】
Ｉ．実験材料及び器具
１．Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｆ３６２０６、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
２．ＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００２４．０１Ｂ）
３．Ｇ４１８硫酸塩（Ｅｎｚｏ、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）
４．ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ、１００９９）
５．ピルビン酸ナトリウム溶液（ｓｉｇｍａ、Ｓ８６３６−１００ＭＬ）
６．ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００×）（ｓｉｇｍａ、Ｍ７１４５−１００ＭＬ）
７．Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）
８．ポリ−Ｄ−リジン９６ウェルプレート、黒色／透明（３５６６９２、ＢＤ）
９．オキシトシン（ＧＬ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．により合成）
１０．ｐｃＤＮＡ３．１（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｖ７９０２０）
１１．ｐｃＤＮＡ３．１−ｈＯＴＲ（ＮＭ−０００９１６）（ＧＥＮＥＷＩＺ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，ＬｔｄによりｐｃＤＮＡ３．１プラスミドに合成及び構成）
１２．ＨＥＫ２９３細胞（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＧＮＨｕ１８、中国科学院の細胞バンク）
【０１７６】
ＩＩ．実験手順
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）３０００トランスフェクション試薬を用いてｐｃＤＮＡ３．１−ｈＯＴＲプラスミドをＨＥＫ２９３細胞に導入し、翌日、Ｇ４１８を添加してスクリーニングし、モノクローナル細胞株を選択した。
一日前にＨＥＫ２９３／ヒトＯＴＲ安定導入細胞を２５，０００細胞／ウェルの接種密度で９６ウェルプレートに接種した。翌日、Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキットの試薬を用いてＦｌｕｏ−４染料を含むローディングバッファーを調製し、その後、培地を除去した。Ｆｌｕｏ−４染料を含むローディングバッファー１００μＬを各ウェルに加え、プレートを３７℃で３０分間培養した。その後、プレートを室温に移し、１０分間平衡化した。化合物を１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、及び１０１ｎＭの濃度勾配に調製した。１μＬの各濃度の化合物を各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間培養した。５０μＬのバソプレッシンポリペプチド（３ｎＭ）を機械で自動的に加え、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３マイクロプレートリーダーにより４９４／５１６ｎＭで速やかに値を検出した。化合物のＩＣ５０値をＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアで種々の濃度に相当する蛍光シグナルを用いて算出した。
ヒトＯＴＲに対する本発明の化合物の阻害効果を上記試験により測定し、得られたＩＣ５０値を表１に示した。
【０１７７】
【表３】
2020504109.tif 000044
【０１７８】
試験例２．本発明の化合物のヒトＶ１ａＲ阻害活性の測定
ＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ａＲ安定導入細胞で発現したヒトＶ１ａＲタンパク質の活性に対する本発明の化合物の阻害効果を、以下の実験方法により測定した。
【０１７９】
Ｉ．実験材料及び器具
１．Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｆ３６２０６、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
２．ＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００２４．０１Ｂ）
３．Ｇ４１８硫酸塩（Ｅｎｚｏ、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）
４．ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ、１００９９）
５．ピルビン酸ナトリウム溶液（ｓｉｇｍａ、Ｓ８６３６−１００ＭＬ）
６．ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００×）（ｓｉｇｍａ、Ｍ７１４５−１００ＭＬ）
７．Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）
８．ポリ−Ｄ−リジン９６ウェルプレート、黒色／透明（３５６６９２、ＢＤ）
９．バソプレッシン（Ｔｏｃｒｉｓ、２９３５）
１０．ｐｃＤＮＡ３．１（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｖ７９０２０）
１１．ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ１ａＲ（ＮＭ−０００７０６）（ＧＥＮＥＷＩＺ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，ＬｔｄによりｐｃＤＮＡ３．１プラスミドに合成及び構成）
１２．ＨＥＫ２９３細胞（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＧＮＨｕ１８、中国科学院の細胞バンク）
【０１８０】
ＩＩ．実験手順
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）３０００トランスフェクション試薬を用いてｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ１ａＲプラスミドをＨＥＫ２９３細胞に導入し、翌日、Ｇ４１８を添加してスクリーニングし、モノクローナル細胞株を選択した。
一日前にＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ａＲ安定導入細胞を２５，０００細胞／ウェルの接種密度で９６ウェルプレートに接種した。翌日、Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキットの試薬を用いてＦｌｕｏ−４染料を含むローディングバッファーを調製し、その後、培地を除去した。Ｆｌｕｏ−４染料を含むローディングバッファー１００μＬを各ウェルに加え、プレートを３７℃で３０分間培養した。その後、プレートを室温に移し、１０分間平衡化した。化合物を１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、及び１０１ｎＭの濃度勾配に調製した。１μＬの各濃度の化合物を各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間培養した。５０μＬのバソプレッシンポリペプチド（３ｎＭ）を機械で自動的に加え、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３マイクロプレートリーダーにより４９４／５１６ｎＭで速やかに値を検出した。化合物のＩＣ５０値をＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアで種々の濃度に相当する蛍光シグナルを用いて算出した。
ヒトＶ１ａＲに対する本発明の化合物の阻害効果を上記試験により測定し、得られたＩＣ５０値を表２に示した。
【０１８１】
【表４】
2020504109.tif 000045
【０１８２】
試験例３．本発明の化合物のヒトＶ１ｂＲ阻害活性の測定
ＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ｂＲ細胞で発現したヒトＶ１ｂＲタンパク質の活性に対する本発明の化合物の阻害効果を、以下の実験方法により測定した。
【０１８３】
Ｉ．実験材料及び器具
１．Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｆ３６２０６、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
２．ＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００２４．０１Ｂ）
３．Ｇ４１８硫酸塩（Ｅｎｚｏ、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）
４．ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ、１００９９）
５．ピルビン酸ナトリウム溶液（ｓｉｇｍａ、Ｓ８６３６−１００ＭＬ）
６．ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００×）（ｓｉｇｍａ、Ｍ７１４５−１００ＭＬ）
７．Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）
８．ポリ−Ｄ−リジン９６ウェルプレート、黒色／透明（３５６６９２、ＢＤ）
９．バソプレッシン（Ｔｏｃｒｉｓ、２９３５）
１０．ｐｃＤＮＡ３．１（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｖ７９０２０）
１１．ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ１ｂＲ（ＮＭ−０００７０６）（ＧＥＮＥＷＩＺ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，ＬｔｄによりｐｃＤＮＡ３．１プラスミドに合成及び構成）
１２．ＨＥＫ２９３細胞（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＧＮＨｕ１８、中国科学院の細胞バンク）
【０１８４】
ＩＩ．実験手順
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）３０００トランスフェクション試薬を用いてｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ１ｂＲプラスミドをＨＥＫ２９３細胞に導入し、翌日、Ｇ４１８を添加し、ＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ｂＲ細胞株プールを得た。
一日前にＨＥＫ２９３／ヒトＶ１ｂＲプール細胞を２５，０００細胞／ウェルの接種密度で９６ウェルプレートに接種した。翌日、Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウムアッセイキットの試薬を用いてＦｌｕｏ−４染料を含むローディングバッファーを調製し、その後、培地を除去した。Ｆｌｕｏ−４染料を含むローディングバッファー１００μＬを各ウェルに加え、プレートを３７℃で３０分間培養した。その後、プレートを室温に移し、１０分間平衡化した。化合物を１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、及び１０１ｎＭの濃度勾配に調製した。１μＬの各濃度の化合物を各ウェルに加え、プレートを室温で１０分間培養した。５０μＬのバソプレッシンポリペプチド（３ｎＭ）を機械で自動的に加え、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３マイクロプレートリーダーにより４９４／５１６ｎＭで速やかに値を検出した。化合物のＩＣ５０値をＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアで種々の濃度に相当する蛍光シグナルを用いて算出した。
ヒトＶ１ｂＲに対する本発明の化合物の阻害効果を上記試験により測定し、得られたＩＣ５０値を表３に示した。
【０１８５】
【表５】
2020504109.tif 000046
【０１８６】
試験例４．本発明の化合物のヒトＶ２Ｒ阻害活性の測定
ＨＥＫ２９３／ヒトＶ２Ｒ細胞で発現したヒトＶ２Ｒタンパク質の活性に対する本発明の化合物の阻害効果を、以下の実験方法により測定した。
【０１８７】
Ｉ．実験材料及び器具
１．ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ２キット−１，０００テスト（６２ＡＭ４ＰＥＢ、Ｃｉｓｂｉｏ）
２．ＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３００２４．０１Ｂ）
３．Ｇ４１８硫酸塩（Ｅｎｚｏ、ＡＬＸ−３８０−０１３−Ｇ００５）
４．ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ、１００９９）
５．ピルビン酸ナトリウム溶液（ｓｉｇｍａ、Ｓ８６３６−１００ＭＬ）
６．ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００×）（ｓｉｇｍａ、Ｍ７１４５−１００ＭＬ）
７．ＰｈｅｒａＳｔａｒ多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ）
８．Ｃｏｒｎｉｎｇ／Ｃｏｓｔａｒ３８４ウェル非吸着マイクロプレート−黒色ＮＢＳプレート（４５１４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）
９．細胞解離液、酵素フリー、ＰＢＳ（１３１５１０１４−１００ｍｌ，  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
１０．ＨＢＳＳ、カルシウム、マグネシウム、非フェノール赤（１４０２５−０９２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
１１．ＨＥＰＥＳ、１Ｍバッファー（１５６３０−０８０、ＧＩＢＣＯ）
１２．ＢＳＡ（０２１９９８９７２５、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）
１３．ＩＢＭＸ（Ｉ７０１８−２５０ＭＧ、ｓｉｇｍａ）
１４．バソプレッシン（Ｔｏｃｒｉｓ、２９３５）
１５．ｐｃＤＮＡ３．１（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｖ７９０２０）
１６．ｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ２Ｒ（ＮＭ−００００５４）（ＧＥＮＥＷＩＺ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，ＬｔｄによりｐｃＤＮＡ３．１プラスミドに合成及び構成）
１７．ＨＥＫ２９３細胞（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＧＮＨｕ１８、中国科学院の細胞バンク）
【０１８８】
ＩＩ．実験手順
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（登録商標）３０００トランスフェクション試薬を用いてｐｃＤＮＡ３．１−Ｖ２ＲプラスミドをＨＥＫ２９３細胞に導入し、翌日、Ｇ４１８を添加し、ＨＥＫ２９３／ヒトＶ２Ｒ細胞株プールを得た。
１）細胞の分解
ＨＥＫ２９３／ヒトＶ２Ｒプール細胞を細胞解離液（酵素フリー）で分解し、それにより細胞培養ディッシュからの細胞を個々の細胞へと解離した。終了後、細胞液を十分にブローし、遠心分離して上清を除去した。試験バッファー１（１×ＨＢＳＳ＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋０．１％ＢＳＡ）に細胞を再浮遊させ、計数した。細胞密度を１２５０細胞／５μＬ、即ち、２．５×１０５／ｍＬに調整した。
２）化合物の調製
純粋ＤＭＳＯを用いて、化合物を２０ｍＭ、６．６７ｍＭ、２．２２ｍＭ、０．７４ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．０８ｍＭ、２７．４μＭ、９．１４μＭ、３．０５μＭ、１．０２μＭ、０．３４μＭ、及び０μＭ（ＤＭＳＯ）の一連の濃度に調製した。次に、試験バッファー２（試験バッファー１＋１ｍＭ  ＩＢＭＸ）を用いて、化合物を４倍の使用濃度に調製した。
アゴニスト：４６０μＭのバソプレッシンを母液として用い、ＤＭＳＯを用いて２μＭ溶液に調製し、次にこれを試験バッファー２を用いて０．５ｎＭ溶液に希釈した。
基準：第１ポイントを２０μＬの原液（２８４８ｎＭ）とし、これを第２ポイントから試験バッファー１を用いて４倍の濃度勾配の合計１１の濃度に連続して希釈した。
３）化合物の添加及び培養
１．十分に混合した細胞を、チップを換えずに３８４ウェルプレート（５μＬ／ウェル）に添加した。
２．調製した試験化合物及びポジティブ化合物を加え（２．５μＬ／ウェル）、チップを換えた。
３．プレートを１０００ｒｐｍで１分間、遠心分離し、３０秒間振とうして十分に混合し、室温で３０分間、培養した。
４．標準曲線ウェルに試験バッファー２を加えた（５μＬ／ウェル）。
５．調製したアゴニストを加え（２．５μＬ／ウェル）、チップを換えた。プレートを１０００ｒｐｍで１分間、遠心分離し、３０秒間振とうして十分に混合し、室温で３０分間、培養した。
６．ｃＡＭＰ−ｄ２（ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ２キット中の成分）及び抗−ｃＡＭＰ−Ｅｕ−クリプタート（ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ２キット中の成分）を暗室で調製し、次に、ｃＡＭＰ溶解物（ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ２キット中の成分）と１：４の比率で十分に混合した。各ウェルに調製したｃＡＭＰ−ｄ２液を加え（５μＬ／ウェル）、続いて抗−ｃＡＭＰ−Ｅｕ−クリプタート（５μＬ／ウェル）を加えた。プレートを３０秒間振とうして十分に混合し、室温で１時間、暗室で培養した。
４）プレートリーディング：ＨＴＲＦシグナルをＰｈｅｒａＳｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。
５）データ処理
当該試験のデータを、データ処理ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて処理した。
本発明の化合物のヒトＶ２Ｒ阻害活性を上記試験により測定した。得られたＩＣ５０値を表４に示す。
【０１８９】
【表６】
2020504109.tif 000047
【０１９０】
（薬物動態評価）
試験例５．本発明の化合物の薬物動態アッセイ
１．要約
試験動物としてラットを用いた。実施例６、８、９、及び１１の化合物をラットに胃内投与した後、異なる時点での薬剤の血漿中濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により測定した。ラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的挙動を研究し、評価した。
２．試験プロトコル
２．１．試験化合物
実施例６、８、９、及び１１の化合物
２．２．試験動物
Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｉｅｓｉｊｉｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，  ＬＴＤから許可番号ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３−０００６で１６匹の健康な成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（半分が雄で半分が雌）を購入し、等しく４グループに分けた（４ラット／グループ）。
２．３．試験化合物の調製
特定量の試験化合物を計量し、２．５体積％のＤＭＳＯ及び９７．５体積％の１０％ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５を加え、０．２ｍｇ／ｍＬの無色透明溶液を調製した。
２．４．投与
一晩絶食後、ＳＤラットに２．０ｍｇ／ｋｇの投与量及び１０．０ｍＬ／ｋｇの投与体積で試験化合物を胃内投与した。
３．処理
ラットに実施例６、８、９、及び１１の化合物を胃内投与した。投与前及び投与から０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１１．０、及び２４．０時間後に、０．２ｍＬの血液を眼窩静脈叢から採取した。試料をヘパリン化チューブに保管し、４℃で１０分間、３，５００ｒｐｍで遠心分離し、血漿を分離した。血漿試料を−２０℃で保管した。投与から２時間後にラットに餌を与えた。
試験化合物を種々の濃度で胃内投与した後、ラットにおける試験化合物の血漿中濃度を測定した。投与後の各時点で２５μＬのラットの血漿を採取し、５０μＬのカンプトセシン内部標準液（１００ｎｇ／ｍＬ）及び２００μＬのアセトニトリルを加え、ボルテックス混合を５分間行い、遠心分離（４０００ｒｐｍ）を１０分間行った。血漿試料から１．０μＬの上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に採取した。
４．薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメータを以下に示す。
【０１９１】
【表７】
2020504109.tif 000048
【国際調査報告】
2020504109.tif 000058
2020504109.tif 000059
2020504109.tif 000060
2020504109.tif 000061