(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）のピコリンアミドおよび殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。
2020506889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020506889.tif 000313
［式中、
Ｘは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｙは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＱであり；
Ｑは、下記式：
【化２】
2020506889.tif 000314
（式中、Ｚは、ＮまたはＮ＋→Ｏ−であり、Ｗは、ＯまたはＳである）であり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、０、１つ、または複数のＲ８で置換されており；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；あるいは、Ｒ３およびＲ３’は、一緒になって、３員〜６員の飽和または部分的に飽和されている炭素環または複素環を形成してもよく、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、アルコキシまたはベンジルオキシから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、アルコキシまたはハロから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノまたはヘテロシクリルから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ１０で任意選択で置換されており；
Ｒ９は、アルキル、アルコキシまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１１は、水素またはアルキルから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で置換されている］の化合物。
【請求項２】
ＸおよびＹが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ１１が、水素またはアルキルから独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ３’が、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、または一緒になって３員〜６員飽和炭素環を形成し、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ１１が水素またはアルキルから独立して選択され、Ｒ３およびＲ３’がＣ２〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、または一緒になって３員〜６員飽和炭素環を形成し、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており、Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣ（Ｏ）Ｒ５であり、Ｙが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ１１が、水素またはアルキルから独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ３’が、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、または一緒になって３員〜６員飽和炭素環を形成し、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ１１が水素またはアルキルから独立して選択され、Ｒ３およびＲ３’がＣ２〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、または一緒になって３員〜６員飽和炭素環を形成し、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており、Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが水素であり、ＹがＱである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＷがＯである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がアルコキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ１１が、水素またはアルキルから独立して選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ３’が、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、または一緒になって３員〜６員飽和炭素環を形成し、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ１１が水素またはアルキルから独立して選択され、Ｒ３およびＲ３’がＣ２〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、または一緒になって３員〜６員飽和炭素環を形成し、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており、Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ１１が、水素またはアルキルから独立して選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３およびＲ３’が、Ｃ２〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、または一緒になって３員〜６員飽和炭素環を形成し、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ１１が水素またはアルキルから独立して選択され、Ｒ３およびＲ３’がＣ２〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、または一緒になって３員〜６員飽和炭素環を形成し、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており、Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物と、殺真菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤およびこれらの組み合わせを含む別の殺有害生物剤との混合物を含む、真菌病原体の防除のための組成物。
【請求項２７】
請求項１６に記載の少なくとも１つの化合物と、殺真菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤およびこれらの組み合わせを含む別の殺有害生物剤との混合物を含む、真菌病原体の防除のための組成物。
【請求項２８】
請求項２１に記載の少なくとも１つの化合物と、殺真菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤およびこれらの組み合わせを含む別の殺有害生物剤との混合物を含む、真菌病原体の防除のための組成物。
【請求項２９】
植物への真菌攻撃を防除および予防する方法であって、
殺真菌有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を、前記植物、前記植物に隣接する区域、前記植物の成長を支持するように適合された土壌、前記植物の根および前記植物の葉のうちの少なくとも１つに施用する工程を含む、方法。
【請求項３０】
植物への真菌攻撃を防除および予防する方法であって、
殺真菌有効量の請求項２６に記載の少なくとも１つの化合物を、前記植物、前記植物に隣接する区域、前記植物の成長を支持するように適合された土壌、前記植物の根および前記植物の葉のうちの少なくとも１つに施用する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互作用
本出願は、２０１７年１月５日に出願の米国特許仮出願第６２／４４２９０４号の米国特許法１１９条に基づく優先権を主張し、この出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
殺真菌剤（Fungicides）は、農学的に関連する真菌により引き起こされる被害に対して植物を保護および／または治療するように作用する、天然または合成由来の化合物である。一般に、全ての状況に有用な単一の殺真菌剤はない。したがって、良好な性能を有することができ、使用が容易であり、安価である殺真菌剤を製造するために、研究が進行中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本開示は、ピコリンアミドおよび殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌綱、担子菌綱、不完全菌綱および卵菌綱に対して保護を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の１つの実施形態は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2020506889.tif 000003
［式中、
Ｘは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｙは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＱであり；
Ｑは、下記式：
【０００６】
【化２】
2020506889.tif 000004
（式中、Ｚは、ＮまたはＮ＋→Ｏ−であり、Ｗは、ＯまたはＳである）であり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、０、１つ、または複数のＲ８で置換されており；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；あるいは、Ｒ３およびＲ３’は、一緒になって、３員〜６員の飽和または部分的に飽和されている炭素環または複素環を形成してもよく、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、アルコキシまたはベンジルオキシから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、アルコキシまたはハロから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノまたはヘテロシクリルから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ１０で任意選択で置換されており；
Ｒ９は、アルキル、アルコキシまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１１は、水素またはアルキルから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で置換されている］の化合物を含むことができる。
【０００７】
本開示の別の実施形態は、上記に記載された化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、真菌攻撃を防除または予防するための殺真菌組成物を含むことができる。
【０００８】
本開示のなお別の実施形態は、植物への真菌攻撃を防除または予防する方法であって、殺真菌有効量の上記に記載された１つ以上の化合物を、少なくとも１つの真菌、植物および植物に隣接する区域に施用する工程を含む方法を含むことができる。
【０００９】
以下の用語がそれらの定義の範囲内で一般的な「Ｒ」基を含むことができ、例えば、「用語アルコキシが、−ＯＲ置換基を指す」ことは、当業者によって理解される。以下の用語の定義に範囲内で、これらの「Ｒ」基が例示目的で含まれ、式Ｉにおける置換を限定するものまたは式Ｉにおける置換により限定されるものとして考慮されるべきではないことも、理解される。
【００１０】
用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない、分岐鎖、非分岐鎖または飽和環状の炭素鎖を指す。
【００１１】
用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない、１つ以上の二重結合を含有する分岐鎖、非分岐鎖または環状の炭素鎖を指す。
【００１２】
用語「アリール」および「Ａｒ」は、０個のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族環の単環式または二環式を指す。
【００１３】
用語「ヘテロシクリル」は、１個以上のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族または非芳香族環の単環式または二環式を指す。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ置換基を指す。
【００１５】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ置換基を指す。
【００１６】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
【００１７】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を指す。
【００１８】
用語「アミノ」は、−Ｎ（Ｒ）２置換基を指す。
【００１９】
用語「アリールアルコキシ」は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒを指し、ここでｎは、１、２、３、４、５または６のリストから選択される整数である。
【００２０】
用語「ハロアルコキシ」は、Ｘが、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＩ、またはこれらの任意の組み合わせである、−ＯＲ−Ｘ置換基を指す。
【００２１】
用語「ハロアルキル」は、Ｃｌ、Ｆ、ＩもしくはＢｒ、またはこれらの任意の組み合わせにより置換されている、アルキルを指す。
【００２２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩと定義される１個以上のハロゲン原子を指す。
【００２３】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２置換基を指す。
【００２４】
チオアルキルという用語は、−ＳＲ置換基を指す。
【００２５】
開示の全体にわたって、式Ｉの化合物への参照は、その全ての立体異性体、例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体およびこれらの混合物も含むものとして読み取られる。別の実施形態において、式（Ｉ）は、その塩および水和物も含むものとして読み取られる。例示的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびトリフルオロメタンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
化学結合の法則および歪みエネルギーが満たされ、生成物が依然として殺真菌活性を示す限り、特に指示のない限りは追加の置換が許容されうることも、当業者により理解される。
【００２７】
本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物または化合物を含む組成物を、土壌、植物、植物の一部、葉、および／または根に施用することを含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためまたは植物病原性生物が発生している植物を処理するための式Ｉの化合物の使用である。
【００２８】
加えて、本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためおよび／または植物病原性生物が発生した植物を処理するために有用な組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本開示の化合物は、化合物としてまたは化合物を含む製剤として、多様な既知の技術のいずれかにより施用することができる。例えば、化合物は、植物の商業的な価値を損なうことなく、多様な真菌の防除のために植物の根または葉に施用することができる。材料は、一般に使用される製剤型、例えば液剤、粉剤、水和剤、フロアブル剤（flowable concentrate）または乳剤のいずれかの形態により施用することができる。
【００３０】
好ましくは、本開示の化合物は、１つ以上の式Ｉの化合物を植物学的に許容される担体と共に含む製剤の形態で施用される。濃縮製剤は、施用のために水もしくは他の液体に分散することができるか、または製剤は、粉剤状もしくは粒剤であり、これを更に処理することなく施用することができる。製剤は、農薬技術において慣用の手順に従って調製することができる。
【００３１】
本開示は、１つ以上の化合物が殺真菌剤として送達および使用されるように製剤化されるための全てのビヒクルを考慮する。典型的には、製剤は、水性懸濁剤または乳濁剤として施用される。そのような懸濁剤または乳濁剤は、通常は水和剤として知られている固体である、水溶性、水懸濁性もしくは乳化製剤から、または通常は乳剤、水性懸濁剤もしくはサスペンション剤（suspension concentrates）として知られている液体から製造することができる。容易に理解されるように、これらの化合物の抗真菌性薬剤としての活性を有意に妨げることなく所望の有用性を生じる限り、これらの化合物を加えることができる任意の材料を使用することができる。
【００３２】
圧縮して水和粒剤を形成することができる水和剤は、１つ以上の式Ｉの化合物、不活性担体および界面活性剤の密接な混合物を含む。水和剤における化合物の濃度は、水和剤の総重量に基づいて約１０重量パーセントから約９０重量パーセント、より好ましくは約２５重量パーセントから約７５重量パーセントでありうる。水和剤の製剤の調製において、化合物を、パイロフィライト（prophyllite）、タルク、白亜、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製ケイ酸塩などの任意の微細固体と共に配合することができる。そのような操作では、微細担体および界面活性剤を、典型的には化合物とブレンドし、摩砕する。
【００３３】
式Ｉの化合物の乳剤は、乳剤の総重量に基づいて約１重量パーセントから約５０重量パーセントなどの都合の良い濃度の化合物を、適切な液体中に含むことができる。化合物を、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒と乳化剤の混合物のいずれかの不活性担体に溶解することができる。乳剤を水および油で希釈して、水中油乳濁剤の形態の散布混合物を形成することができる。有用な有機溶媒には、ヘビー芳香族ナフサなどの石油の芳香族、特に高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分が含まれる。他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトンおよび２−エトキシエタノールなどのアルコール錯体を使用することもできる。
【００３４】
本明細書において有利に用いることができる乳化剤は、当業者により容易に決定することができ、多様な非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性乳化剤または２つ以上の乳化剤のブレンドが含まれうる。乳剤の調製に有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル、アルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレンオキシドとの縮合物、エトキシル化アルキルフェノールなどのプロピレンオキシド、ならびにポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルが含まれる。カチオン性乳化剤には、第四級アンモニウム化合物および脂肪アミン塩が含まれる。アニオン性乳化剤には、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩（例えば、カルシウム）、硫酸化ポリグリコールエーテルの油溶性塩、およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が含まれる。
【００３５】
本開示の化合物の乳剤の調製に用いることができる代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体；または混合ナフタレン画分、鉱油、フタル酸ジオクチルのような置換芳香族有機液体；灯油；ジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなどの多様な脂肪酸のジアルキルアミド、特に脂肪グリコールおよびグリコール誘導体のジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒、パラフィン油などの石油画分または炭化水素；ダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油などの植物油；上記の植物油のエステルなどである。２つ以上の有機液体の混合物を乳剤の調製に用いることもできる。有機液体には、キシレンおよびプロピルベンゼン画分が含まれ、いくつかの場合においてキシレンが最も好ましい。表面活性分散剤は、典型的には、液体製剤に用いられ、分散剤と１つ以上の化合物とを組み合わせた重量に基づいて、０．１〜２０重量パーセントの量で用いられる。製剤は、他の適合性のある添加剤、例えば植物成長調節剤および農業に使用される他の生物学的に活性な化合物を含有することもできる。
【００３６】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の総重量に基づいて約１〜約５０重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクルに分散した１つ以上の式Ｉの水不溶性化合物の懸濁剤を含む。懸濁剤は、１つ以上の化合物を微粉砕し、粉砕材料を、水および上記に考察されたものと同じ種類から選択された界面活性剤から構成されるビヒクルで激しく混合することにより調製される。無機塩および合成または天然ゴムなどの他の成分を加えて、水性ビヒクルの密度および粘度を増加させることもできる。
【００３７】
式Ｉの化合物は粒剤の製剤として施用することもでき、これは土壌への施用に特に有用である。粒剤の製剤は、通常、粒剤の製剤の総重量に基づいて約０．５〜約１０重量パーセントの化合物を、アタパルジャイト、ベントナイト、珪藻土、粘土または同様の安価な物質などの粗く分割された不活性材料から完全にまたは大部分が構成される不活性担体に分散して含有する。そのような製剤は、通常、化合物を適切な溶媒に溶解し、約０．５〜約３ｍｍの範囲の適切な粒径に予め形成された粒状担体に適用することにより調製される。適切な溶媒は、化合物が実質的または完全に可溶性である溶媒である。そのような製剤は、担体、化合物および溶媒の軟塊またはペーストを作製し、砕き、乾燥して、所望の顆粒状粒子を得ることによっても調製することができる。
【００３８】
式Ｉの化合物を含有する粉剤は、粉末形態の１つ以上の化合物を、例えば、カオリン粘土、粉砕火山岩などの適切な粉状農業用担体と密接に混合して調製することができる。粉剤は、適切には粉剤の総重量に基づいて約１〜約１０重量パーセントの化合物を含有することができる。
【００３９】
製剤は、追加的に補助界面活性剤を含有して、標的作物または生物への化合物の付着、湿潤および浸透を増強することができる。これらの補助界面活性剤を、任意選択で、製剤の成分としてまたはタンクミックスとして用いることができる。補助界面活性剤の量は、水の散布量に基づいて、典型的には０．０１〜１．０容量パーセント、好ましくは０．０５〜０．５容量パーセントに変わる。適切な補助界面活性剤には、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成または天然アルコール、スルホコハク酸のエステルの塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪アミン、界面活性剤と鉱油または植物油のブレンド、作物油濃縮剤（crop oil concentrate）（鉱油（８５％）＋乳化剤（１５％））；ノニルフェノールエトキシレート；ベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩；石油炭化水素とアルキルエステルと有機酸とアニオン性界面活性剤とのブレンド；Ｃ９〜Ｃ１１アルキルポリグリコシド；リン酸化アルコールエトキシレート；天然第一級アルコール（Ｃ１２〜Ｃ１６）エトキシレート；ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー；ポリシロキサン−メチルキャップ；ノニルフェノールエトキシレート＋硝酸尿素アンモニウム（urea ammonium nitrate）；乳化メチル化種子油；トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）；タローアミンエトキシレート（１５ＥＯ）；ＰＥＧ（４００）ジオレエート−９９が含まれるが、これらに限定されない。製剤には、米国特許出願公開第１１／４９５，２２８号明細書に開示されているものなどの水中油乳濁剤も含まれることがあり、この開示は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【００４０】
製剤は、任意選択で、他の殺有害生物化合物を含有する組み合わせを含むことができる。そのような追加的な殺有害生物化合物は、施用のために選択された媒体中の本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤（arthropodicide）、殺菌剤またはこれらの組み合わせでありうる。したがって、そのような実施形態において、他の殺有害生物化合物は、同じまたは異なる殺有害生物用途において補足毒物として用いられる。組み合わせにおける式Ｉの化合物と殺有害生物化合物は、一般に、１：１００〜１００：１の重量比で存在することができる。
【００４１】
本開示の化合物を、他の殺真菌剤と組み合わせて殺真菌混合物およびその相乗的混合物を形成することもできる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない病気を防除するため、多くの場合に１つ以上の他の殺真菌剤と共に施用される。他の殺真菌剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺真菌剤と製剤化すること、他の殺真菌剤とタンクミックスすることまたは他の殺真菌剤に続けて施用することができる。そのような他の殺真菌剤には、２−（チオシアナトメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリンスルフェート、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロミセスキスカリス（Ampelomyces quisqualis）、アザコナゾール、バチルススブチリス（Bacillus subtilis）、バチルススブチリス（Bacillus subtilis）株ＱＳＴ７１３、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアルバリカルブイソプロピル、ベンゾビンディフルピル、ベンジルアミノベンゼンスルホン酸（ＢＡＢＳ）塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジン−Ｓ、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブプリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カプロパミド、カルボン、クラザフェノン（chlazafenone）、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウムミニタンス（Coniothyrium minitans）、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅（三塩基）、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェンアミド（cyflufenamid）、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ（debacarb）、二アンモニウムエチレンビス（ジチオカルバメート）、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアットイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エネストロブリン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルインダピル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペット、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチルアルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、グアザチンアセテート、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イマザリルスルフェート、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノク��ジントリアセテート、イミノクタジントリス（アルべシレート）、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン（ipfenpyrazolone）、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソフェタミド、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシムメチル（kresoxium-methyl）、ラミナリン、マンカッパー（mancopper）、マンコゼブ、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチルジノカプ（meptyl-dinocap）、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メタムアンモニウム、メタムカリウム、メタムナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、メチルイソチオシアネート、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタールイソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキサチアピプロリン、オキシン銅、オキスポコナゾールフマル酸塩、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ペンタクロロフェノールラウレート、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、カリウムヒドロキシキノリン硫酸塩、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピジフルメトフェン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン（pyraoxystrobin）、ピラクロストロビン、ピラジフルミド、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノキス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、レイノウトリアサカリネンシス（Reynoutria sachalinensis）抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネートメチル、チラム、チアジニル、トルクロホスメチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール（valiphenal）、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダオレオフィラ（Candida oleophila）、フザリウムオキシスポラム（Fusarium oxysporum）、グリオクラジウム（Gliocladium）種、フレビオプシスギガンテア（Phlebiopsis gigantea）、ストレプトミセスグリセオビリジス（Streptomyces griseoviridis）、トリコデルマ（Trichoderma）種、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラフルオロアセトン水���物、１−クロロ−２，４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−ヘプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，４−ジチ−イン１，１，４，４−テトラオキシド、２−メトキシエチル水銀アセテート、２−メトキシエチル水銀クロリド、２−メトキシエチル水銀シリケート、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルローダニン、４−（２−ニトロプロパ−１−エニル）フェニルチオシアナテム、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、バリウムポリスルフィド、Ｂａｙｅｒ  ３２３９４、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル；ベンザマクリルイソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス（メチル水銀）、酸化ビス（トリブチルスズ）、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートスルフェート（cadmium calcium copper zinc chromate sulfate）、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、銅ビス（３−フェニルサリチレート）、カッパージンククロメート（copper zinc chromate）、クモキシストロビン、クフラネブ、ヒドラジニウム硫酸銅（cupric hydrazinium sulfate）、クプロバム（cuprobam）、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン（decafentin）、ジクロベンチアゾクス、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピメチトロン、ジピリチオン、ジタリンホス、ドジシン（dodicin）、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、エノキサストロビン、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム（etem）、エチリム（ethirim）、フェナミンストロビン、フェンアミノスルフ（fenaminosulf）、フェナパニル、フェニトロパン、フェンピコキサミド、フルフェノキシストロビン、フルオロトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリナート、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  ３９４４、ヘキシルチオホス、ＩＣＩＡ０８５８、イプフェントリフルコナゾール、イソパンホス（isopamphos）、イソバルジオン（isovaledione）、マンデストロビン、メベニル、メカルビンジド、メフェントリフルコナゾール、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチルメルクリオ−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバメート）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、プロチオカルブ；プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピリソキサゾール、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール；キナセトール硫酸塩、キナザミド、キンコナゾール、キノフメリン、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル（thiadifluor）、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、トリクロピリカルブ、トリフルメゾピリム、ウルバシド（urbacid）、ザリラミドおよびこれらの任意の組み合わせが含まれうる。
【００４２】
加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはこれらの組み合わせを含む他の殺有害生物剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない有害生物を防除するため、１つ以上の他の殺有害生物剤と共に施用することができる。他の殺有害生物剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺有害生物剤と製剤化すること、他の殺有害生物剤とタンクミックスすることまたは他の殺有害生物剤に続けて施用することができる。典型的な殺有害生物剤には、１，２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレスリン、アロサミジン、アリキシカルブ、アルファ−シペルメトリン、アルファ−エクジソン、アルファ−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンオキサレート、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホスエチル、アジンホスメチル、アトゾエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ベータ−シフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン（bioethanomethrin）、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロンフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモホス、ブロモホスエチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトカルボキシム、ブトネート（butonate）、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロレトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、酢酸亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クーマホス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシホス、クロホメート、クリライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオエート（cythioate）、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトンメチル、デメトン−Ｏ、デメトン−Ｏ−メチル、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル、ジクロトホス、ジシクラニル、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジロル（dilor）、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン（diclexine）、ジノプロプ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣ−アンモニウム、ＤＮＯＣ−カリウム、ＤＮＯＣ−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、ＥＭＰＣ、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン（esdepallethrine）、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトエートメチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−ＤＤＤ、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムホス、ＥＸＤ、ファムフール、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン（fenpirithrin）、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオンエチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス（flufenprox）、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、ガンマ−シハロトリン、ガンマ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホスメチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ジョドフェンホス（jodfenphos）、幼若ホルモンＩ、幼若ホルモンＩＩ、幼若ホルモンＩＩＩ、ケレバン、キノプレン、ラムダ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンデン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メトミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化��チレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパホックス、マイレックス、モロスルタップ（molosultap）、モノクロトホス、モノメヒポ（monomehypo）、モノスルタップ、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトンメチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオンメチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル（phosnichlor）、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシムメチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホスエチル、ピリミホスメチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ’−ＤＤＴ、プラレトリン、プレコセンＩ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホス、プロポクスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ニガキ、キナルホス、キナルホスメチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメトリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、六フッ化ケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロンナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ＴＥＰＰ、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、シータ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス、チオカルボキシム、チオシクラム、チオシクラムシュウ酸塩、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ二ナトリウム、チオスルタップ一ナトリウム、ツリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−３、トリクロロナト（trichloronat）、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホスおよびこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない除草剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない植物を防除するため、１つ以上の他の除草剤と共に施用することができる。除草剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を除草剤と製剤化すること、除草剤とタンクミックスすることまたは除草剤に続けて施用することができる。典型的な除草剤には、４−ＣＰＡ、４−ＣＰＢ、４−ＣＰＰ、２，４−Ｄ、３，４−ＤＡ、２，４−ＤＢ、３，４−ＤＢ、２，４−ＤＥＢ、２，４−ＤＥＰ、３，４−ＤＰ、２，３，６−ＴＢＡ、２，４，５−Ｔ、２，４，５−ＴＢ、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロル、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホスメチル、アミトロール、アンモニウムスルファメート、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロル、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロル、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾール  クロルプロカルブ、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドンエチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ（clofop）、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルウロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルクアット、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメッ���、デラクロル、デスメジファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラール尿素、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテンアミド、ジメテンアミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェンアミド、ジプロペトリン、ジクアット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、ＥＰＴＣ、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フランプロップ、フランプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリフォセート、ハロキシフェン、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、アイオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロル、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメト���、メトプロトリン、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルジムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロル、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムクアット、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨ、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファムエチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン化カリウム、プレチラクロル、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロル、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロル、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダホール、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロル、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾンメチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、���リタック（tritac）トリトスルフロン、ベルノレートおよびキシラクロルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を防除または予防する方法である。この方法は、殺真菌有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を、土壌、植物、根、葉または真菌が存在する場所もしくは発生が予防される場所へ施用する（例えば、穀物またはブドウの木へ施用する）ことを含む。化合物は、低い植物毒性を示しながら、殺真菌レベルで多様な植物を処理することに適している。化合物は、保護剤および／または根絶剤様式の両方において有用でありうる。
【００４５】
化合物は、特に農業用途において有意な殺真菌効果を有することが見いだされている。化合物のうちの多くのものは、農作物および園芸植物への使用に特に有効である。
【００４６】
前述の真菌に対する化合物の効能が、殺真菌剤としての化合物の一般的な有用性を確立することを、当業者は理解する。
【００４７】
化合物は、真菌病原体に対して広範囲な活性を有する。例示的な病原体には、コムギ葉枯病（チモセプトリアトリチシ（Zymoseptoria tritici））、コムギ褐色さび病（wheat brown rust）（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina））、コムギ紋さび病（wheat stripe rust）（プッシニアストリイホルミス（Puccinia striiformis））、リンゴそうか病（ベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis））、ブドウうどんこ病（ウンシヌラネカトル（Uncinula necator））、オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（マグナポルテグリセア（Magnaporthe grisea））、ダイズのさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum））、コムギのうどんこ病（ブルメリアグラミニス分化型トリチチ（Blumeria graminis f. sp. tritici））、オオムギのうどんこ病（ブルメリアグラミニス分化型ホルデイ（Blumeria graminis f. sp. hordei））、ウリ科植物のうどんこ病（エリシフェシコラセアルム（Erysiphe cichoracearum））、ウリ科植物の炭疽病（グロメレララゲナリウム（Glomerella lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola））、トマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani））およびオオムギの斑点病（コクリオボルスサチブス（Cochliobolus sativus））の病原菌（causing agent）が含まれうるが、これらに限定されない。施用される活性材料の正確な量は、施用される特定の活性材料のみならず、望まれる特定の作用、防除される真菌の種およびその成長段階、ならびに化合物を接触させる植物または他の産物の部分によっても左右される。したがって、全ての化合物およびそれを含有する製剤は、同様の濃度においてまたは同じ真菌の種に対して等しく有効ではないことがある。
【００４８】
化合物は、病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量での植物への使用に有効である。用語「病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量」は、防除が望ましい植物の病気を死滅または抑制するが、植物に対して有意な毒性がない化合物の量を指す。この量は、一般に約０．１〜約１０００ｐｐｍ（百万分率）であり、１〜５００ｐｐｍが好ましい。必要とされる化合物の正確な濃度は、防除される真菌病、用いられる製剤の種類、施用方法、特定の植物の種、気候条件などによって変わる。適切な施用率は、典型的には約０．１０〜約４ポンド／エーカー（１平方メートルあたり約０．０１〜０．４５グラム、ｇ／ｍ２）の範囲である。
【００４９】
本明細書において提示される任意の範囲または所望の値は、探求される効果を失うことなく拡大または変更することができ、このことは、本明細書の教示を理解する当業者には明白である。
【００５０】
式Ｉの化合物は、周知の化学的手順を使用して作製することができる。本開示に特定的に記述されてはいない中間体は、市販されているまたは化学文献に開示されている経路により作製することができるまたは標準的な手順を利用して市販の出発材料から容易に合成することができる。
【００５１】
一般スキーム
以下のスキームは、式（Ｉ）のピコリンアミド化合物を生成する手法を例示する。以下の記載および例は、例示の目的で提供され、置換基または置換パターンに関して限定するものとして解釈されるべきではない。
【００５２】
Ｒ４が予め定義されたとおりである式１．３および１．４の化合物は、スキーム１、工程ａ〜ｃに示されている方法により調製することができる。Ｒ４が予め定義されたとおりである式１．１の化合物は、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１．０のハロゲン（Ｘ）を、最初に標準的なグリニャール条件下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの極性非プロトン性溶媒中においてマグネシウム金属および塩化リチウムなどのアルカリ塩基を使用し、約０℃〜約７０℃の温度で処理して、グリニャール中間体をもたらすことによって調製することができる。溶液を、次にアセチルアセトン酸鉄（ＩＩＩ）などの金属触媒で処理し、続いてＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において塩化アリルにより約０℃〜約７０℃の温度で処理して、Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．１の化合物が得られ、工程ａに示されている。一般に、この方法から誘導される式１．１の化合物の組成物は、アリルと、スチレン誘導生成物のＥ，Ｚ異性体との混合物である。Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．１の化合物を、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒中において、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などの金属触媒系、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのホスフィン配位試薬および塩化イソブチリルなどの酸塩化物により約２５℃〜１００℃の温度で処理して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１．２の化合物をもたらすことによって、式１．２の化合物に異性体化することができ、工程ｂに示されている。あるいは、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１．２の化合物を、Mayer, M.; Welther, A.; Jacobi von Wangelin, A. ChemCatChem. 2011, 3, 1567 - 1571の条件を使用して異性体化することができ、工程ｂに示されている。Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．３および１．４のエポキシドを、Wang, Z-X; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang, J-R.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224 - 11235に記載されているように、酸化剤としてオキソンおよびフルクトース誘導ケトンを使用する触媒的不斉エポキシ化法（catalytic asymmetric epoxidation method）により得ることができ、工程ｃに描写されている。Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．３および１．４のエポキシドを、他のキラルケトンから誘導されたジオキシラン；二酸素または次亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤を使用する触媒金属サレン錯体；酸化種としてオキソンを使用するキラルイミニウム塩；キラル有機オキサジリジン塩；ならびにモノオキシゲナーゼおよびヒドロラーゼなどの酵素的エポキシ化生体触媒が含まれるが、これらに限定されない他の触媒的不斉エポキシ化法によって調製できることが、当業者に理解される。特定の他の場合において、Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．２の化合物は、Franzen（Eur. J. Org. Chem. 2015, 1834）のオキソ複分解法により調製することができ、工程ｄに示されている。Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．５のアルデヒドを、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中において、２−メチル−２−ブテンなどのアルケンおよびトリチルテトラフルオロボレートなどのルイス酸性触媒により約−７８℃から約室温の温度で処理することによって、Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．２のトランスアルケンをもたらす。
【００５３】
【化３】
2020506889.tif 000005
【００５４】
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１および２．２の化合物は、スキーム２、工程ａに示されている方法により調製することができる。Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．３および１．４のエポキシドを、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの極性非プロトン性溶媒中において、ヨウ化銅などの金属ハロゲン化物の存在下でハロゲン化アルキルマグネシウムなどの有機金属求核剤に約−７８℃〜５５℃の温度で付すことによって、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１および２．２の化合物もたらし、工程ａに示されている。
【００５５】
【化４】
2020506889.tif 000006
【００５６】
特定の場合において、アルケニル有機金属試薬を炭素求核剤として用いることが有益であり、スキーム３に示されている。Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりである式３．１および３．３の化合物は、Ｒ４が既に定義されたとおりである式１．３および１．４のエポキシドを、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの極性非プロトン性溶媒中において、ヨウ化銅などの金属ハロゲン化物の存在下でプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミドなどのハロゲン化アルケニルマグネシウムにより約−７８℃〜２５℃の温度で処理することによって調製することができ、工程ａに示されている。Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりである式３．２および３．４の化合物は、Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりである式３．１および３．３の化合物を、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において水素雰囲気（１〜４ａｔｍ）の存在下でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドなどの金属水素化触媒（ウィルキンソン触媒）により処理することによって、あるいはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において水素雰囲気（１〜４ａｔｍ）の存在下で炭素吸収パラジウムにより処理することによって調製することができ、工程ｂに示されている。
【００５７】
【化５】
2020506889.tif 000007
【００５８】
特定の追加の例において、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４．２の化合物は、スキーム４、工程ａおよびｂに示されている手順により調製することができる。Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１の化合物を、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの極性溶媒中においてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの酸化試薬により約０℃〜５０℃の温度で処理することによって、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４．１の化合物を得ることができ、ａに示されている。Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４．１の化合物を、トルエンまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中において、ボラン−ジメチルスルフィド錯体などの水素化ホウ素還元剤の存在下で（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールなどのキラルオキサザボロリジン触媒により約−７８℃から約室温の温度で処理することによって、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４．２の化合物をもたらし、ｂに示されている。ｂにおいて得られる典型的なジアステレオマー比は、一般に２：１〜５：１の範囲であり、アンチ異性体がシン異性体より好ましい。Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４．１の化合物を、キラル改質水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム試薬、ホスホロアミド触媒、キラル金属錯体により触媒された移動水素化、相間移動触媒、または酵素触媒作用によるプロキラルケトンのエナンチオ選択的水素化が含まれるが、これらに限定されない、他のキラル触媒／水素化物還元剤組み合わせによりエナンチオ選択的に還元できることが、当業者に理解される。
【００５９】
【化６】
2020506889.tif 000008
【００６０】
なお他の例において、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１および２．２の化合物を、スキーム４Ａに示されている方法により調製することが有益である。Ｒ４が既に定義されたとおりである式４Ａ．０の置換酢酸を、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において、２当量の塩化イソプロピルマグネシウムなどの強塩基および２−ヨードプロパンなどのアルキル化試薬により約２５℃〜約７０℃の温度で処理することによって、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４Ａ．１の化合物が得られ、工程ａに示されている。工程ｂに示されているように、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４Ａ．１の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなどのハロゲン化または極性非プロトン性溶媒中において、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などのアミン、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（ＥＤＣ）またはポリマー支持カルボジイミド（ＰＳ−ＣＤＩ）などのカップリング試薬、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）などの触媒により処理して、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４Ａ．２の化合物をもたらすことができる。Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４Ａ．２のアミドを、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において臭化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬により約０℃〜約６０℃の温度で処理することによって、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４Ａ．３の化合物を生じ、工程ｃに示されている。Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１および２．２の化合物のラセミ混合物は、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４Ａ．３の化合物を、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤により約−７８℃〜約３０℃の温度で処理して、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１および２．２の化合物の分離不可能な混合物をもたらすことによって調製することができ、工程ｄに示されている。Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１および２．２の化合物のラセミ混合物は、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなどのハロゲン化または極性非プロトン性溶媒中において、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸などの光学的に活性なカルボン酸、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（ＥＤＣ）またはポリマー支持カルボジイミド（ＰＳ−ＣＤＩ）などのカップリング試薬およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）などの触媒により処理して分離され、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４Ａ．４および４Ａ．５の化合物をもたらすことができ、工程ｅに示されている。次にジアステレオマー混合物を、溶出剤としてヘキサン中において１０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの移動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、個別の成分に分離することができる。個別のジアステレオマーである、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式４Ａ．４および４Ａ．５の化合物を、メタノールなどの極性アルコール性溶媒中において炭酸カリウムなどの炭酸塩塩基により約２５〜約６０℃の温度で処理して、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１および２．２の化合物を得ることができ、工程ｆに示されている。
【００６１】
【化７】
2020506889.tif 000009
【００６２】
特定の追加の例において、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式５．５および５．９の化合物は、スキーム５、工程ａ〜ｉに示されている手順により調製することができる。式５．０の化合物を、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの極性非プロトン性溶媒中において、臭化フェニルマグネシウムなどのアリールまたはヘテロアリール有機金属試薬により約０℃から室温の温度で処理して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式５．１の化合物をもたらすことができ、工程ａに示されている。式５．１の化合物を、Ｓｗｅｒｎ方法（塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２）などの酸化手順に付して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式５．２の化合物をもたらし、ｂに描写されている。あるいは、Ｒ４が予め定義されたとおりである式５．２の化合物は、ピロリジンアミド５．１５をＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において臭化フェニルマグネシウムなどのハロゲン化アリールマグネシウムにより約−２０℃〜約４０℃の温度で処理して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式５．２の化合物を得ることができ、工程ｂ２に示されている。工程ｃに描写されているように、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式５．３の化合物は、Ｒ４が予め定義されたとおりである式５．２の化合物を、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの極性非プロトン性溶媒中において、臭化イソプロピルマグネシウムなどの有機金属求核剤により約０℃から室温の温度で処理することによって得ることができる。ｄに描写されているように、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよく、Ｒ４が電子不足アリールまたはヘテロアリール基ではない式５．４の化合物は、Ｒ３、Ｒ３’が既に定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよく、Ｒ４が電子不足アリールまたはヘテロアリール基ではない式５．３の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化溶媒中においてトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）などの水素化物試薬および２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の混合物により約０℃〜２３℃の温度で処理することによって得ることができる。Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３がＲ３’と同一であっても、なくてもよい式５．５の化合物は、エタノール（ＥｔＯＨ）などの極性プロトン性溶媒中において水素雰囲気（１〜４ａｔｍ）下で炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）などの金属触媒により約２５℃〜６５℃の温度で処理することによって、またはＥｔＯＨなどの極性溶媒中においてシクロヘキセンなどの代替的な水素源により処理することによって、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３がＲ３’とが同一であっても、なくてもよい式５．４の化合物から調製することができ、工程ｅに示されている。特定の他の場合において、Ｒ３およびＲ４が予め定義されたとおりである式５．９の化合物を、工程ｆ〜ｉに示されている方法によって合成することが有益である。Ｒ４が既に定義されたとおりである式５．２の化合物を、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの極性非プロトン性溶媒中において、臭化イソプロペニルマグネシウムなどのアルケニル有機金属試薬により約０℃から室温の温度で処理して、Ｒ３およびＲ４が予め定義されたとおりである式５．６の化合物をもたらすことができ、工程ｆに示されている。Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりである式５．７の化合物は、Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりである式５．６の化合物をＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において水素雰囲気（１〜４ａｔｍ）の存在下でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒）などの金属水素化触媒により処理することによって調製することができ、ｇに示されている。ｈに描写されているように、Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ４が電子不足アリールまたはヘテロアリール基ではない式５．８の化合物は、Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりであり、Ｒ４が電子不足アリールまたはヘテロアリール基ではない式５．７の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化溶媒中において、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）などの水素化物試薬および２，２，２−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の混合物により約０℃〜２３℃の温度で処理することによって得ることができる。Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりである式５．９の化合物は、Ｒ３およびＲ４が既に定義されたとおりである式５．８の化合物を、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において水素雰囲気（１〜４ａｔｍ）の存在下でトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒）などの金属水素化触媒により処理することによって、あるいはＴＨＦなどの極性溶媒中において水素雰囲気（１〜４ａｔｍ）の存在下で炭素吸収パラジウムにより処理することによって調製することができ、工程ｉに示されている。
【００６３】
【化８】
2020506889.tif 000010
【００６４】
特定の他の例において、Ｒ３、Ｒ３’、およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式５．５の化合物は、スキーム６、工程ａおよびｂに概説されている方法に従って調製することもできる。工程ａに描写されているように、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１の化合物を、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において、ｐ−ニトロ安息香酸などの電子不足安息香酸、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン求核剤、およびジエチル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレートなどのジアゼンカップリング試薬により約０℃〜約２５℃の温度で処理して、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式６．１の化合物をもたらす。工程ｂにおいて、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式６．１の化合物を、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において水酸化ナトリウムなどの無機塩基の水溶液により約０℃〜約４０℃の温度で処理して、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式５．５の化合物をもたらすことができる。
【００６５】
【化９】
2020506889.tif 000011
【００６６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式７．２の化合物は、スキーム７、工程ａに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式５．５のアルコールを、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなどのハロゲン化または極性非プロトン性溶媒中において、Ｒ１およびＲ１１が予め定義されたとおりである式７．１の化合物、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（ＥＤＣ）またはポリマー支持カルボジイミド（ＰＳ−ＣＤＩ）などのカップリング試薬、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）などの触媒により処理して、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式７．２の化合物をもたらすことができる。
【００６７】
【化１０】
2020506889.tif 000012
【００６８】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式７．２の化合物は、スキーム８、工程ａに概説されている方法に従って調製することもできる。工程ａに示されているように、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式２．１のアルコールを、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中において、Ｒ１およびＲ１１が予め定義されたとおりである式７．１の化合物、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン試薬およびジイソプロピル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのジアジンジカルボキシレート求電子剤により約０℃〜２５℃の温度で処理して、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式７．２の化合物をもたらすことができる。
【００６９】
【化１１】
2020506889.tif 000013
【００７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．５の化合物は、スキーム９、工程ａ〜ｄに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよいが、アルケニルではない式９．１の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化溶媒中において、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液などの酸により処理して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよいが、アルケニルではない式９．２の化合物をもたらすことができる。工程ｃに示されているように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．３の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．１の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化溶媒中において２，２，２−トリフルオロ酢酸などの酸により処理することによって調製することができる。工程ｂおよびｄに示されているように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．２および９．３の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化溶媒中において、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＯ−（７−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのペプチドカップリング試薬の存在下で、Ｒ６が予め定義されたとおりである式９．４の化合物により処理して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．５の化合物をもたらすことができる。
【００７１】
【化１２】
2020506889.tif 000014
【００７２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１０．１の化合物は、スキーム１０、工程ａまたはｄに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに示されているように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．５の化合物を、アセトンなどの溶媒中において、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）などの試薬および炭酸ナトリウム(Ｎａ２ＣＯ３)または炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などのアルカリ炭酸塩の塩基を伴って、または伴うことなく、適切なハロゲン化アルキルにより処理することができる。あるいは、工程ｂに示されているように、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中において、ピリジン、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰまたはこれらの混合物などのアミン塩基の存在下、ハロゲン化アシルまたはアシル無水物により処理して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ7およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい、式１０．１の化合物をもたらすことができる。
【００７３】
【化１３】
2020506889.tif 000015
【００７４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１１．１および１１．２の化合物は、スキーム１１、工程ａおよびｂに概説されている方法に従って調製することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．５の化合物を、任意選択でアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）などの極性非プロトン性溶媒中において五硫化リンなどの硫化試薬（thionating reagent）、ヘキサメチルジシロキサンなどの添加剤により約０℃〜８０℃の温度で処理して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１１．１の化合物をもたらすことができ、工程ａに示されている。式１１．１などの化合物は、硫黄、硫化水素酸（sulfhydric acid）、硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム（sodium hydrosulfide）、三硫化ホウ素（boron trisulfide）、ビス（ジエチルアルミニウム）スルフィド、硫化アンモニウム、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、アンモニウムＯ，Ｏ’−ジエチルジチオホスフェート、ローダニンまたはポリマー支持硫化試薬が含まれるが、これらに限定されない他の硫化試薬を使用して調製することもできることが、当業者によって理解される。添加剤には、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）；炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムなどの無機塩基；トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジンおよびモルホリンなどの有機塩基も含まれうるが、これらに限定されない。任意選択の溶媒には、ヘキサン、シクロヘキサンまたはトルエンなどの脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦおよび１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル；ならびにピリジンおよびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）などの他の極性非プロトン性溶媒が含まれうるが、これらに限定されない。工程ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１１．１の化合物を、アセトンのような溶媒中において、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）などの試薬および炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）もしくは炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などのアルカリ炭酸塩の塩基を伴って、もしくは伴わないで、適切なハロゲン化アルキルにより約５５℃の温度で処理することによって、またはＤＣＭなどの任意選択の非プロトン性溶媒中において、ピリジン、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ＤＭＡＰもしくはこれらの混合物などのアミン塩基の存在下でハロゲン化アシルもしくはアシル無水物により約２３℃の温度で処理することによって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１１．２の化合物をもたらすことができる。
【００７５】
【化１４】
2020506889.tif 000016
【００７６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１２．１の化合物は、スキーム１２、工程ａに概説されている方法に従って調製することができる。ａに示されているように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．５の化合物を、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの極性溶媒中におけるｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの酸化試薬により約０℃〜５０℃の温度で処理して、式１２．１の化合物を得ることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１２．１の化合物は、過酸化水素、過酸化水素−尿素錯体、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（ＭＭＰＰ）、ペルオキシ酢酸、オキソン、過塩素酸ナトリウムまたはジメチルジオキシランが含まれるが、これらに限定されない他の酸化剤を使用して調製できることも当業者に理解される。
【００７７】
【化１５】
2020506889.tif 000017
【００７８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１３．１の化合物は、スキーム１３、工程ａに概説されている方法に従って調製することができる。工程ａに描写されているように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式９．５の化合物を、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの極性溶媒中において、トリホスゲンなどの二活性化（diactivated）カルボニル試薬、ピリジンなどの塩基により、約０℃〜５０℃の温度で処理して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１が予め定義されたとおりであり、Ｒ３およびＲ３’が同一であっても、なくてもよい式１３．１の化合物をもたらすことができる。
【００７９】
【化１６】
2020506889.tif 000018
【実施例】
【００８０】
[実施例１Ａ]
（Ｅ）−１−メチル−４−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製。
【００８１】
【化１７】
2020506889.tif 000019
【００８２】
この化合物は、Mayer, M.; Welther, A.; Jacobi von Wangelin, A. ChemCatChem. 2011, 3, 1567 - 1571の方法により調製することができる。
【００８３】
[実施例１Ｂ]
（Ｅ）−１−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製。
【００８４】
【化１８】
2020506889.tif 000020
【００８５】
トルエン（２０ｍＬ）中の１−アリル−４−フルオロベンゼン（１．３５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２０．０ｍｌ）中のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１１５ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中１０％）（０．６１８ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０．０２１ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５％のＥｔ２Ｏ）により生成して、所望の生成物をトルエン（２０ｍＬ）中の溶液（１．３６ｇ、９５％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.10 (m, 6H), 2.35 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.97.
【００８６】
[実施例１Ｃ]
（Ｅ）−４−フルオロ−２−メトキシ−１−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製。
工程１：（Ｅ，Ｚ）−４−フルオロ−２−メトキシ−１−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製。
【００８７】
【化１９】
2020506889.tif 000021
【００８８】
ＴＨＦ（３３ｍｌ）中のマグネシウム（０．７９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．５２ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（３．１３ｍＬ、２４．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃で１．５時間撹拌した。次に反応を０℃に冷却し、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（０．５７４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１分後、塩化アリル（１．３３ｍＬ、１６．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃で３０分間撹拌した。混合物を１時間かけて室温に温め、７０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、石油エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。次に反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、層を分離した。水層を石油エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、注意深く濃縮した（２５℃、２５０ｍｂａｒ）。残渣をＩｓｃｏクロマトグラフィー（溶出剤として１００％石油エーテル）により精製して、（Ｅ，Ｚ）−４−フルオロ−２−メトキシ−１−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（２．２５ｇ、収率８３％）を無色の油状物としてもたらした。この混合物は、ＥとＺ異性体のほぼ３：１の混合物であり、微量のアリル異性体が存在していた。この物質を次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 3H), 6.14 (dq, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.30.
【００８９】
工程２：（Ｅ）−４−フルオロ−２−メトキシ−１−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製。
【００９０】
【化２０】
2020506889.tif 000022
【００９１】
トルエン（２７ｍＬ）中の（Ｅ，Ｚ）−４−フルオロ−２−メトキシ−１−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（２．２５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．１５６ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中１０％）（０．８４ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０．０２８ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＩｓｃｏクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）により精製して、標記化合物をＥとＺ異性体の２０：１混合物（２．２５ｇ、１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 3H), 6.14 (dq, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.30.
【００９２】
[実施例１Ｄ]
（Ｅ）−２，４−ジメチル−１−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製。
工程１：１−アリル−２，４−ジメチルベンゼンの調製。
【００９３】
【化２１】
2020506889.tif 000023
【００９４】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のマグネシウム（１．１７ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２．２０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１−ブロモ−２，４−ジメチルベンゼン（５．４ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応をヒートガン（heat gun）により還流するまで穏やかに加熱した。反応を１時間かけて室温に冷却した。次に反応を０℃に冷却し、５ｍＬのＴＨＦに溶解したＦｅ（ａｃａｃ）３（０．７１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、塩化アリル（４．２３ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃で３０分間撹拌した。混合物を１時間かけて室温に温め、７０℃で一晩加熱した。反応を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をヘキサン（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、注意深く濃縮した（２５℃、２５０ｍｂａｒ）。残渣をＩｓｃｏクロマトグラフィー（溶出剤として、１００％ヘキサン）により精製して、１−アリル−２，４−ジメチルベンゼン（２．７５ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 - 6.87 (m, 3H), 5.93 (ddt, J = 16.6, 10.1, 6.4 Hz, 1H), 5.19 - 4.85 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
【００９５】
工程２：（Ｅ）−２，４−ジメチル−１−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製。
【００９６】
【化２２】
2020506889.tif 000024
【００９７】
ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の１−アリル−２，４−ジメチルベンゼン（２．７５ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）およびトリス（（（Ｚ）−４−オキソペンタ−２−エン−２−イル）オキシ）鉄（０．３３２ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を投入した２５０ｍＬの丸底フラスコに、臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（９．４０ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。合わせた有機層をヘキサン（３×４０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で濃縮し、粗残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として、１００％ヘキサン）により精製して、（Ｅ）−２，４−ジメチル−１−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（２．７１ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 6.86 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 15.6, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (dq, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H).
【００９８】
[実施例１Ｅ]
（Ｅ）−１−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンの調製。
【００９９】
【化２３】
2020506889.tif 000025
【０１００】
この化合物は、Franzen（Eur. J. Org. Chem. 2015, 1834）の方法により調製した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解した２−メチルベンズアルデヒド（４８．４ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルブタ−２−エン（８．８２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸トリフェニルメチリウム（triphenylmethylium tetrafluoroborate）（５．５０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２０時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、過剰量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、低温および中圧で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇのＳｉＯ２カラム、溶出剤として１００％石油エーテル）により精製して、（Ｅ）−１−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、収率８６％）を透明な液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12 (qd, J = 5.9, 2.1 Hz, 3H), 6.59 (dd, J = 15.6, 1.9 Hz, 1H), 6.10 (dq, J = 15.7, 6.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.08, 134.77, 130.11, 128.92, 126.93, 126.70, 125.99, 125.44.ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １３２。
【０１０１】
[実施例２Ａ]
２Ａは、このエポキシドが市販されていることを示す。
【０１０２】
[実施例２Ｂ]
（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（ｐ−トリル）オキシランの調製。
【０１０３】
【化２４】
2020506889.tif 000026
【０１０４】
４×１０−４ＭのＮａ２（ＥＤＴＡ）水溶液に０．０５ＭのＮａ２Ｂ４Ｏ７−１０Ｈ２Ｏを含有する７５ｍＬの緩衝溶液を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（１１７ｍｌ）、（Ｅ）−１−メチル−４−（プロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（１．２４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１０４ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および（３ａＳ，４’Ｒ，７ａＳ）−２，２，２’，２’−テトラメチルジヒドロスピロ［［１，３］ジオキソロ−［４，５−ｃ］ピラン−６，４’−［１，３］ジオキソラン］−７（７ａＨ）−オン（０．５９６ｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴により０℃に冷却した。Ｎａ２（ＤＥＴＡ）水溶液（４×１０−４Ｍ、５０ｍＬ）中のオキソン（６．５３ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）の溶液および水（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．１７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間かけて２台のシリンジポンプにより滴加した（これらの条件下、反応ｐＨはおよそ１０．５であり、オキソンとＫ２ＣＯ３は、両方とも１．５時間かけて均一に添加されることが推奨される）。この時点で、１００ｍＬの石油エーテルおよび水をそれぞれ添加することによって、反応を直ちにクエンチした。層を分離し、水層を石油エーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン中０〜１０％のアセトン）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチル−３−（ｐ−トリル）オキシラン（１．０９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、９１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 4H), 3.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.03 (qd, J = 5.1, 2.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5.1 Hz, 3H).ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １４８。
【０１０５】
[実施例３Ａ]
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オールの調製。
【０１０６】
【化２５】
2020506889.tif 000027
【０１０７】
マグネシウム（１１０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＨＦ（３ｍＬ）で調製し、０℃に冷却した。５分後、ブロモシクロブタン（３９７μＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を２時間激しく撹拌し、室温にゆっくりと温めた。２時間後、反応を５５℃に加熱し、一晩撹拌した。別個のバイアルにおいて、ジエチルエーテル（７．５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（４０１ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液をドライアイス／アセトニトリル浴により−３０℃に冷却した。約５分後、グリニャール溶液をシリンジにより３０秒間かけて加え、得られた溶液を−３０℃で３０分間撹拌して、混濁した暗灰色／褐色混合物を生じた。３０分後、反応をドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチルオキシラン（２５０ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中の溶液（１．５ｍＬ、２×０．５ｍＬでの洗浄を伴う）としてシリンジにより滴加した。次に反応を一晩撹拌し、室温にゆっくりと温めた。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物をもたらした。油状物をシリカゲルＩｓｃｏカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム、３５ｍＬ／分、１００％ヘキサンから２０％アセトン：ヘキサン）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１３３．４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、収率４０％）を透明、無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 2.77 2.64 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 2.12 (m, 1H), 1.86 1.58 (m, 4H), 1.44 1.24 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.58, -117.59. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.94 (d, J = 244.2 Hz), 139.81 (d, J = 7.3 Hz), 134.60 (d, J = 3.3 Hz), 128.53 (d, J = 8.0 Hz), 116.78 (d, J = 20.7 Hz), 112.84 (d, J = 20.6 Hz), 70.25, 53.68, 38.03, 29.54, 27.08, 21.55, 20.55 (d, J = 1.7 Hz), 18.16.ＩＲ（薄膜）３４１３，２９６７，１４９５，１２５２，１０２１，９５５，８６０ｃｍ−１。
【０１０８】
[実施例３Ｂ]
（２Ｒ，３Ｓ）−４−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサン−２−オールの調製。
【０１０９】
【化２６】
2020506889.tif 000028
【０１１０】
無水ジエチルエーテル（７．５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（４０１ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液をドライアイス／アセトニトリル浴により−３０℃に冷却した。約５分後、ペンタン−３−イルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）（２１０６μＬ、４．２１ｍｍｏｌ）をシリンジにより３０秒間かけて加え、得られた溶液を−３０℃で３０分間撹拌して、混濁した暗灰色／褐色混合物を生じた。３０分後、反応をドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチルオキシラン（２５０ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中の溶液（１．５ｍＬ、２×０．５ｍＬでの洗浄を伴う）としてシリンジにより滴加した。次に反応を一晩撹拌し、室温にゆっくりと温めた。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物をもたらした。油状物をシリカゲルＩｓｃｏカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム、３５ｍＬ／分、１００％ヘキサンから２０％アセトン：ヘキサン）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−４−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサン−２−オール（１１６．７ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を黄色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 4.27 (dq, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (qt, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 1.64 (dtd, J = 14.9, 7.3, 4.4 Hz, 1H), 1.53 (tt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 1.30 1.09 (m, 2H), 1.08 0.98 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -118.01. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.91 (d, J = 243.7 Hz), 139.73 (d, J = 7.1 Hz), 135.03 (d, J = 3.3 Hz), 129.46 (d, J = 7.9 Hz), 116.60 (d, J = 20.5 Hz), 112.57 (d, J = 20.4 Hz), 67.19, 47.45, 41.41, 22.08, 21.91, 21.53, 20.67 (d, J = 1.6 Hz), 10.82, 9.78.ＩＲ（薄膜）３４３０，２９６２，１４９６，１４５５，１３８０，１２５６，９５６，８６０，８０１ｃｍ−１。
【０１１１】
[実施例４Ａ]
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン−２−オールの調製。
【０１１２】
【化２７】
2020506889.tif 000029
【０１１３】
無水ジエチルエーテル（４．０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（０．１６０ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を−２０℃に冷却した。約５分後、プロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（２−Ｍｅ−ＴＨＦ中１Ｍ）（１．６８５ｍＬ、１．６８５ｍｍｏｌ）をシリンジにより３０秒間かけて加え、得られた溶液を−２０℃で３０分間撹拌した。３０分後、反応を−７８℃に冷却し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチルオキシラン（０．１００ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中の溶液（１．０ｍＬ、２×０．５ｍＬでの洗浄を伴う）としてシリンジにより滴加した。次に反応を一晩撹拌し、室温にゆっくりと温めた。ＴＬＣは、出発材料の消費を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物をもたらした。油状物をシリカゲルＩｓｃｏカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム、３５ｍＬ／分、１００％ヘキサンから２０％アセトン：ヘキサン）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン−２−オール（１２０．２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡黄色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (dq, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.95. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.27 (d, J = 244.8 Hz), 144.85, 140.40 (d, J = 7.5 Hz), 133.79 (d, J = 3.2 Hz), 128.19 (d, J = 8.2 Hz), 117.47 (d, J = 20.6 Hz), 113.12, 112.76 (d, J = 20.8 Hz), 68.13, 56.04, 21.28, 21.22, 20.03 (d, J = 1.5 Hz).ＩＲ（薄膜）３３７３，２９７０，１４９５，１２４０，９５８，８６１ｃｍ−１。
【０１１４】
[実施例４Ｂ]
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
【０１１５】
【化２８】
2020506889.tif 000030
【０１１６】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン−２−オール（１２０．２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（５％）（１８４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルに、酢酸エチル（２８８６μＬ）を加えた。黒色の反応混合物をバルーンによりＨ２ガスでフラッシュした。得られた反応を室温で２時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ／ＵＰＬＣは出発材料の消費を示した。反応を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で溶出しながらセライトのプラグで濾過した。得られた溶液を濃縮して、油状物をもたらし、それを、最小量のジクロロメタン中の２５ｇのプレパック（prepacked）シリカカラムに直接装填し、Ｉｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０カラム、４０ｍＬ／分、１００％ヘキサンから３０％酢酸エチル：ヘキサン）を使用して精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（４４．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率３７．０％）を透明、無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.28 (qd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (dp, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.13 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.93 (d, J = 243.8 Hz), 139.78 (d, J = 7.2 Hz), 134.96 (d, J = 3.3 Hz), 129.17 (d, J = 8.0 Hz), 116.64 (d, J = 20.4 Hz), 112.57 (d, J = 20.4 Hz), 67.70, 52.62, 30.26, 21.76, 21.32, 20.77. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.97.
【０１１７】
[実施例４Ｃ]
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
【０１１８】
【化２９】
2020506889.tif 000031
【０１１９】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタ−４−エン−２−オール（１．１６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒（１．２８８ｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５５．７ｍｌ）を加えた。赤みを帯びた褐色の反応混合物をバルーンによりＨ２ガスでフラッシュした。得られた反応を室温で一晩撹拌した。反応を濃縮して暗橙褐色の油状物にして、得られた油状物を、最小量のジクロロメタン中の２５ｇのプレパックシリカカラムに直接装填し、Ｉｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０カラム、８５ｍＬ／分、１００％ヘキサンから３０％酢酸エチル：ヘキサン）を使用して精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（８８０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率７５％）を透明、無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.28 (qd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (ddd, J = 13.2, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.92 (d, J = 243.8 Hz), 139.78 (d, J = 7.2 Hz), 134.95 (d, J = 3.2 Hz), 129.16 (d, J = 7.8 Hz), 116.64 (d, J = 20.4 Hz), 112.57 (d, J = 20.3 Hz), 67.70, 52.62, 30.26, 21.76, 21.31, 20.76. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.97.
【０１２０】
[実施例５]
（３Ｓ）−４−エチル−３−フェニルヘキサン−２−オールの調製。
工程１：（２Ｒ，３Ｓ）−４−エチル−３−フェニルヘキサン−２−オールの調製。
【０１２１】
【化３０】
2020506889.tif 000032
【０１２２】
−７８℃に冷却されたＥｔ２Ｏ（１２．５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（６６７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ペンタン−３−イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．５ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−２０℃に温め、その温度で３０分間撹拌した。次に反応を−７８℃に冷却し、続いて（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−フェニルオキシラン（３３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過し、溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤として０〜１０％アセトン／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（２００ｍｇ、２７％）としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.18 (m, 5H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.81 (ttd, J = 8.8, 5.9, 3.2 Hz, 1H), 1.55 - 1.25 (m, 3H), 1.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）４１３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
工程２：（Ｓ）−４−エチル−３−フェニルヘキサン−２−オンの調製。
【０１２４】
【化３１】
2020506889.tif 000033
【０１２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，３Ｓ）−４−エチル−３−フェニルヘキサン−２−オール（１９０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、０℃で、重炭酸ナトリウム（７７４ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、続いてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７８１ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３時間かけて室温にゆっくりと温めた。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤として０〜５％アセトン／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（１２４ｍｇ、６３％）としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.10 (m, 5H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.21 (dtt, J = 11.1, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 208.87, 137.71, 128.98, 128.66, 127.12, 63.12, 41.13, 30.15, 22.76, 21.03, 10.46, 9.47.
【０１２６】
工程３：（３Ｓ）−４−エチル−３−フェニルヘキサン−２−オールの調製。
【０１２７】
【化３２】
2020506889.tif 000034
【０１２８】
トルエン（５．９ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−４−エチル−３−フェニルヘキサン−２−オン（１２０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（トルエン中１Ｍ）（５８．７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を含有する撹拌溶液に、−７８℃で、ＢＨ３−ＳＭｅ２錯体（６１．３μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。次に反応をメタノール（４７５μＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）により注意深くクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤として０〜１０％アセトン／ヘキサン混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（１１０ｍｇ、８６％）としてもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲは、ジアステレオマーの３．３：１混合物を示し、所望の生成物は主なジアステレオマーである。1H NMR (主なジアステレオマー) (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.04 (m, 5H), 4.22 (dt, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.21 (m, 3H), 1.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）４１３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
[実施例６]
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
工程１：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの調製。
【０１３０】
【化３３】
2020506889.tif 000035
【０１３１】
丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（６．７７ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナール（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液を氷浴によりＮ２雰囲気下で冷却し、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（６．７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。反応が完了するまで、反応をＴＬＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によりモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．４０４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色の油状物としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、この混合物がジアステレオマーの２：１混合物であることを示した。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１６Ｈ１７ＦＯ２Ｎａの計算値２８３．１１０５、実測値２８３．１１０５。
【０１３２】
工程２：（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンの調製。
【０１３３】
【化３４】
2020506889.tif 000036
【０１３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１２．２６ｍＬ）および塩化オキサリル（０．５１９ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液をドライアイス／アセトン浴によりＮ２雰囲気下で冷却し、ＤＭＳＯ（０．８４２ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。得られた混合物を約２分間撹拌し、次に３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬの追加のすすぎを伴う）中の（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（１．４０４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液の滴下により処理した。約１５分間撹拌した後、反応混合物をトリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。反応混合物を５分間撹拌し、次に室温に温めた。反応をＴＬＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によりモニターした。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１．１４７５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.04 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 7.19 - 7.02 (m, 2H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -104.39. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 199.27, 165.83 (d, J = 255.3 Hz), 137.41, 131.69 (d, J = 9.2 Hz), 131.08 (d, J = 2.9 Hz), 128.46, 127.98, 127.93, 115.71 (d, J = 21.8 Hz), 78.72, 71.65, 18.81.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＦＯ２Ｎａの計算値２８１．０９４８、実測値２８１．０９５０。
【０１３５】
工程２Ａ：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オンの調製。
【０１３６】
【化３５】
2020506889.tif 000037
【０１３７】
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を投入したバイアルに、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルマグネシウムブロミド（１：１トルエン／ＴＨＦ中１Ｍ、４．２９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を−５℃で滴加した。混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。混合物を、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、続いてエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、溶出剤として０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オン（０．３９ｇ、３０％）を黄色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.70 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 103.5, 11.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 198.8, 152.0, 148.1, 137.6, 129.4, 128.4, 127.9, 127.8, 125.2, 108.6, 107.9, 101.8, 78.4, 71.5, 19.1.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１７Ｏ４の計算値２８５．１１２１、実測値２８５．１１２１。
【０１３８】
工程３：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−３−オールの調製。
【０１３９】
【化３６】
2020506889.tif 000038
【０１４０】
臭化イソプロピルマグネシウム（１．９３６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴により０℃に冷却した無水ＴＨＦ（６．４５ｍｌ）に加えた。ＴＨＦ（２ｍＬ＋シリンジをすすぐための１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（０．５ｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応を、ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって、出発材料の消費が完了するまで撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−３−オール（２０１．９ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色の泡状物としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲデータは、９．２：１の比のジアステレオマーを示した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.20 (m, 7H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-117.13. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.55 (d, J = 244.4 Hz), 138.28, 136.60 (d, J = 3.2 Hz), 128.45, 128.14 (d, J = 7.7 Hz), 127.80, 114.09 (d, J = 20.9 Hz), 80.56, 70.91, 34.79, 17.93, 16.87, 13.63.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１９Ｈ２３ＦＯ２Ｎａの計算値３２５．１５７４、実測値３２５．１５７４。
【０１４１】
工程４：１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−３−イル）−４−フルオロベンゼンの調製。
【０１４２】
【化３７】
2020506889.tif 000039
【０１４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．２０５ｍｌ）に溶解した（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−３−オール（０．２ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルシラン（１．０５６ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．５１０ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により注意深くクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−３−イル）−４−フルオロベンゼン（１５２．２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の油状物としてもたらした。１Ｈ  ＮＭＲデータは、７．２：１の比のジアステレオマーを明らかにした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.26 (m, 5H), 7.07 - 6.91 (m, 4H), 4.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (dq, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.37 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.48 (d, J = 243.8 Hz), 138.84, 135.66 (d, J = 3.3 Hz), 131.08 (d, J = 7.6 Hz), 128.35, 127.71, 127.49, 114.48 (d, J = 20.8 Hz), 75.31, 70.71, 57.21, 27.57, 21.59, 18.36, 17.35.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１９Ｈ２３ＦＯＮａの計算値３０９．１６２５、実測値３０９．１６２９。
【０１４４】
工程５：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
【０１４５】
【化３８】
2020506889.tif 000040
【０１４６】
１−（（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−３−イル）−４−フルオロベンゼン（０．１５ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、５％炭素担持パラジウム（０．０５６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を投入し、次にエタノール（２．６２ｍＬ）に懸濁した。反応雰囲気を、バルーン（１ａｔｍ）により水素ガスに代えて、ＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって、完了するまでモニターした。反応をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤として、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（７６．９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を白色の泡状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.11 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 4.17 (dq, J = 7.5, 6.2 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.18 (dp, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.65 (d, J = 244.4 Hz), 135.15 (d, J = 3.4 Hz), 131.11 (d, J = 7.6 Hz), 114.76 (d, J = 20.9 Hz), 68.13, 59.08, 28.28, 21.34, 20.53, 19.47.ＩＲ（薄膜）３３４８，２９６０，２９２９，２８７２，１６０４，１５０８，１４６５，１３６８，１２２３，１１６０，８３３ｃｍ-1。
【０１４７】
工程６：（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルペンタ−１−エン−３−オールの調製。
【０１４８】
【化３９】
2020506889.tif 000041
【０１４９】
ＴＨＦ（２１．４４ｍＬ）に溶解し、氷／水浴により０℃に冷却したプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（２−Ｍｅ−ＴＨＦ中１Ｍ）（４．２９ｍＬ、４，２９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オン（０．５８４ｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液として５分間かけて滴加した。得られた溶液を１時間撹拌し、その時点で、追加の２．１ｍＬ（１当量）のグリニャール試薬を加え、反応を更に１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物にした。油状物をプレパックした２５ｇのシリカゲルカラムに装填し、Ｉｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０カラム、３５ｍＬ／分、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチル：ヘキサン）を使用して精製して、標記化合物（６７１ｍｇ、１００％）を透明、無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.23 (m, 6H), 7.16 (ddd, J = 7.9, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.98 (p, J = 1.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.63 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) d -120.68.ＩＲ（薄膜）３５００，２９７７，２９２３，１４９９，１２４２，１１１４，１０９７，８９４，８１８，７３３，６９７ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮａＯ２の計算値３３７．１５７４、実測値３３７．１５８４。
【０１５０】
工程７：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−３−オールの調製。
【０１５１】
【化４０】
2020506889.tif 000042
【０１５２】
ＴＨＦ（１４．２３ｍＬ）に溶解した（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチルペンタ−１−エン−３−オール（０．６７１３ｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）およびウィルキンソン触媒（０．５９３ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、バルーンにより水素ガスでフラッシュした。得られた反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、暗橙褐色の油状物にした。得られた油状物を最小量のジクロロメタン中の２５ｇのプレパックシリカカラムに直接装填し、Ｉｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０カラム、３５ｍＬ／分、１００％ヘキサンから２０％酢酸エチル：ヘキサン）を使用して精製して、標記化合物（６５９ｍｇ、９８％）を透明、無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.8, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.34 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -121.44. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.12 (d, J = 243.5 Hz), 138.39, 136.31 (d, J = 3.5 Hz), 129.74 (d, J = 4.9 Hz), 128.45, 127.79, 127.75, 125.35 (d, J = 7.8 Hz), 123.40 (d, J = 17.0 Hz), 113.69 (d, J = 22.1 Hz), 80.55, 77.07, 70.95, 34.84, 18.01, 16.94, 14.80 (d, J = 3.5 Hz), 13.71.ＩＲ（薄膜）３５６４，２９６２，２９３５，１５０１，１３７４，１２４３，１１０５，１０８９，８１７，７５７，６９７ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２５ＦＮａＯ２の計算値３３９．１７３１、実測値３３９．１７２８。
【０１５３】
[実施例６Ａ]
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
工程１：２−（２，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブタン酸の調製。
【０１５４】
【化４１】
2020506889.tif 000043
【０１５５】
塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、５．７９ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１１．５７ｍＬ）中の２−（２，５−ジメチルフェニル）酢酸（０．９５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくりと加えた。得られた濃密な懸濁液を１時間撹拌し、２−ヨードプロパン（１．７３６ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を自動カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、溶出剤としてヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（２，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブタン酸（６７０ｍｇ、５３．３％）を白色の固体としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.32 (bs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 179.72, 136.08, 135.79, 133.69, 130.22, 127.82, 127.67, 54.23, 31.46, 21.62, 21.12, 19.75, 19.69.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［２Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２の計算値４１３．２６８６、実測値４１３．２６７４。
【０１５６】
工程２：２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミドの調製。
【０１５７】
【化４２】
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【０１５８】
３２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した２−（２，５−ジメチルフェニル）−３−メチルブタン酸（０．６６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、０℃で、４−メチルモルホリン（０．７０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６２４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（ＥＤＣ、１．２３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に温め、一晩撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、溶出剤としてヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（６９４ｍｇ、８３％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 3.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 137.49, 135.69, 133.14, 129.89, 127.88, 127.23, 60.95, 49.90, 32.65, 32.21, 22.25, 21.11, 19.51.ＨＲＭＳ-ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２の計算値２５０．１８０２、実測値２５０．１７９９。
【０１５９】
工程３：３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オンの調製。
【０１６０】
【化４３】
2020506889.tif 000045
【０１６１】
ＴＨＦ（１８．３１ｍＬ）に溶解した２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（０．６８５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２．７５ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン（５７３．３ｍｇ、９７％）を黄色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 208.55, 136.24, 135.95, 133.52, 130.48, 127.83, 127.61, 62.29, 30.53, 30.09, 21.86, 21.04, 19.91, 19.51.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ２０Ｏの計算値２０５．１５８７、実測値２０５．１５７８。
【０１６２】
工程４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
【０１６３】
【化４４】
2020506889.tif 000046
【０１６４】
水素化アルミニウムリチウム（２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）として、ＴＨＦ（２８．０ｍＬ）を含有し、かつ−７８℃に冷却されたフラスコに加えた。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オン（０．５７３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応を室温に温め、一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、０．１ｍＬのＨ２Ｏ、０．１ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨの添加、続いて更なる０．３ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした。混合物を１５分間激しく撹拌した。反応を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールのラセミ混合物（４９１ｍｇ、７２％）を無色の油状物としてもたらした。クラム則によって予測されたように、シン生成物が唯一の生成物である。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (ddt, J = 13.3, 8.8, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 138.84, 135.13, 134.66, 130.18, 128.14, 126.71, 67.91, 62.20, 53.16, 30.01, 21.76, 21.36, 20.75, 20.29.ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテートの調製。
【０１６６】
【化４５】
2020506889.tif 000047
【０１６７】
１６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（０．４９１ｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）を含有するラセミ混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０２９ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（０．５１４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃に冷却し、続いて３−（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（０．９１２ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、８０ｇのＳｉＯ２カラム、溶出剤としてヘキサン中０〜１０％ＭＴＢＥ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（２８４．７ｍｇ、３２％）および（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテートを無色の油状物としてもたらした。所望の（２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオマーのみを特徴決定した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.32, 139.03, 136.46, 134.96, 133.92, 129.67, 128.80, 128.51, 126.90, 126.67, 82.86, 72.23, 57.31, 51.06, 30.54, 21.31, 21.00, 20.93, 20.23, 17.82.ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２３Ｈ３０Ｏ３の計算値３７７．２０８７、実測値３７７．２０８９。
【０１６８】
工程６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
【０１６９】
【化４６】
2020506889.tif 000048
【０１７０】
ＭｅＯＨ（７．９０ｍＬ）に溶解した（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（０．２８ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、炭酸カリウム（０．３２７ｇ、２．３７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を自動シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、溶出剤として、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（１３９ｍｇ、８１％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (ddt, J = 13.4, 8.8, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H).ＩＲ（薄膜）３４２９（ｂ），２９５６，２９２５，２８６８，１５００，１４５７，１３８２，１１５１，１０２７，９０５，８０６，７８７ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋  Ｃ１４Ｈ２２Ｏの計算値２２４．２００９、実測値２２４．２００１。
【０１７１】
[実施例７]
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
工程１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル４−ニトロベンゾエートの調製。
【０１７２】
【化４７】
2020506889.tif 000049
【０１７３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中において、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（０．８８０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．１７ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（２．８７ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（４１．８ｍｌ）により調製し、氷／水浴により０℃に冷却した。約５分後、ジエチル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（２．９７ｍｌ、１８．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を一晩かけて室温にゆっくりと温めた。１８時間後、ＴＬＣは、単一の高いＲｆスポットへの約７５％の変換を示した。次に反応を４０℃に加熱し、更に１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、油状物にした。残渣をシリカゲルＩｓｃｏカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲルカラム、６０ｍＬ／分、１００％ヘキサンから２０％アセトン：ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル４−ニトロベンゾエート（１．３４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.26 (m, 2H), 8.17 - 8.11 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.65 (dq, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.11.ＩＲ（薄膜）３３５３，２９６１，１７１９，１５２８，１２７７，１１０２，７２０ｃｍ−１。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オールの調製。
【０１７５】
【化４８】
2020506889.tif 000050
【０１７６】
２５０ｍＬの丸-底フラスコ中において、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル４−ニトロベンゾエート（１．３４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（４９．７ｍＬ）により調製し、氷／水浴により０℃に冷却した。約５分後、水酸化ナトリウム（１０％水溶液）（４４ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）（３９．７ｍＬの水＋４．４ｍＬの５０％ｗ／ｗ  ＮａＯＨ）を滴加し、混合物を１時間かけて室温にゆっくりと温め、次に４０℃に加熱し、２日間撹拌した。反応を周囲温度に冷却した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。余分な生成物が水層に残っていることがＴＬＣによって明白になったので、１００ｍＬのブラインを水層に加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で再び抽出し、その後では、余分な生成物は水層に観察されなかった。次に合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して油状物をもたらし、それをシリカゲルＩｓｃｏカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲルカラム、８５ｍＬ／分、１００％ヘキサンから３０％アセトン：ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（４６０ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ、収率５８．７％）（２つの工程を合わせて５２％）を透明、無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.86. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) d 160.86 (d, J = 243.9 Hz), 140.35 (d, J = 7.4 Hz), 134.42 (d, J = 3.1 Hz), 129.29 (d, J = 6.8 Hz), 116.88 (d, J = 20.3 Hz), 112.20 (d, J = 20.6 Hz), 69.48, 29.72, 21.12, 21.00, 20.99, 20.65, 19.98.ＩＲ（薄膜）３３８２，２９６０，２９２７，１７１６，１４９７，１３６５，１２２５，７３６ｃｍ−１。
【０１７７】
[実施例８]
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートの調製。
【０１７８】
【化４９】
2020506889.tif 000051
【０１７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．８２ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（０．０７５ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（０．１０８ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．６７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷浴中０℃で、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＥＤＣ、０．１４７ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を加え、反応を、ＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって、完了するまでモニターした。反応を自動カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（１３７．５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 5.36 (dq, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 2.08 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.79, 161.75 (d, J = 244.8 Hz), 155.03, 134.29, 131.03 (d, J = 7.6 Hz), 114.82 (d, J = 21.0 Hz), 79.79, 72.32, 55.88, 49.50, 28.34, 28.18, 21.30, 18.81, 18.41, 17.74.ＩＲ（薄膜）３３５２，２９６４，２９３２，１７１２，１６０５，１５０９，１４５２，１３６６，１２２４，１１６０，８３５ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２０Ｈ３０ＦＮＮａＯ４の計算値３９０．２０５１、実測値３９０．２０４４。
【０１８０】
[実施例９]
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートの調製。
【０１８１】
【化５０】
2020506889.tif 000052
【０１８２】
小さなバイアル中において、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−オール（１１５．５ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１２５ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（２．７５ｍＬ）に溶解し、氷／水浴により０℃に冷却した。約５分後、ジイソプロピル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１３０μＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）をシリンジにより３分間かけて滴加し、得られた淡橙色の反応を一晩撹拌し、氷を融解させながら室温にゆっくりと温めた。１８時間後、反応を減圧下で濃縮して、油状物をもたらした。油状物を最小量のジクロロメタン中の１２ｇのプレパックシリカカラムに直接装填し、Ｉｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０カラム、８５ｍＬ／分、１００％石油エーテルから４０％ＭＴＢＥ：石油エーテル）を使用して精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（３５．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率１７％）を透明、無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 6.87 (ddt, J = 11.6, 8.3, 4.1 Hz, 2H), 5.33 (dq, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.34.ＩＲ（薄膜）３３５５，２９６５，１７１４，１４９９，１３６６，１１６７，１０５２，７３５ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２１Ｈ３２ＦＮＮａＯ４の計算値４０４．２２０８、実測値４０４．２２０１。
【０１８３】
[実施例１０]
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製。
工程１：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル−Ｌ−アラニネート塩酸塩の調製。
【０１８４】
【化５１】
2020506889.tif 000053
【０１８５】
小さなバイアル中において、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（３５．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（０．３４４ｍＬ、１．３７６ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えた。得られた透明、無色の反応を室温で３時間撹拌した。３時間後、ＴＬＣは出発材料の完全な消費およびベースライン生成物への変換を示した。反応をＮ２流下で濃縮し、真空オーブンで乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル−Ｌ−アラニネート（２６．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率１００％）を透明、無色の油状物としてもたらした。ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この材料を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１８６】
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製。
【０１８７】
【化５２】
2020506889.tif 000054
【０１８８】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル−Ｌ−アラニネート（２６．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（２３．５３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（７２．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（１．８６ｍＬ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２１μＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を４５秒間かけて滴加した。１０分後、大部分の固体が溶解し、得られた淡ピンク色の反応を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ／ＵＰＬＣは、出発材料の消費を示し、ＵＶ下で青色に輝く主なスポットの形成を示した。次に反応を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を生じた。油状物を最小量のジクロロメタン中の１２ｇのプレパックシリカカラムに直接装填し、Ｉｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４カラム、３０ｍＬ／分、１００％ヘキサンから５０％アセトン：ヘキサン）を使用して精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（２４．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を透明、無色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.13 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 3H), 5.38 (dq, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.30.ＩＲ（薄膜）３３６６，２９６１，１７３４，１６５０，１５２９，１２６４，１１８３，１０４９，９５５，８０１，７３５ｃｍ−１。ＨＲＭＳ-ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ２Ｏ５の計算値４３３．２１３３、実測値４３３．２１２９。
【０１８９】
[実施例１１Ａ]
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−アセトキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製。
【０１９０】
【化５３】
2020506889.tif 000055
【０１９１】
ピリジン（１ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）に溶解した（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬのバイアルに、無水酢酸（２５μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４５分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として、０〜４０％アセトン／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−アセトキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (qd, J = 6.3, 4.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (dp, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＩＲ（薄膜）３３８３，２９６９，１７７２，１７３３，１６７９，１２００，１１７６ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ６の計算値４７１．２４９０、実測値４７１．２４８５。
【０１９２】
[実施例１１Ｂ]
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−（アセトキシメトキシ）−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製。
【０１９３】
【化５４】
2020506889.tif 000056
【０１９４】
アセトン（１．５ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９．３５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬのバイアルに、酢酸ブロモメチル（０．０１４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として、０〜４０％アセトン／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−（アセトキシメトキシ）−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 3H), 5.80 - 5.69 (m, 2H), 5.42 (qd, J = 6.2, 4.7 Hz, 1H), 4.71 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H).ＩＲ（薄膜）３３８０，２９６９，１７３２，１６７５，１５０２，１２００，１００３，９６７，８２９ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３７Ｎ２Ｏ７の計算値５０１．２５９５、実測値５０１．２５８９。
【０１９５】
[実施例１１Ｃ]
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（４−メトキシ−３−（（３−メトキシプロパノイル）オキシ）ピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製。
【０１９６】
【化５５】
2020506889.tif 000057
【０１９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（５９．３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシプロパノイルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を窒素流下で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタン中の１２ｇのプレパックシリカカラムに直接装填し、Ｉｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、３５ｍＬ／分、溶出剤として１００％ヘキサンから５０％アセトン：ヘキサン）を使用して精製して、標記化合物（５８．５ｍｇ、収率８３％）を淡黄色の油状物としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 3H), 5.34 (dq, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 2.05 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.19, 169.42, 162.36, 159.51, 151.94 (d, J = 245.0 Hz), 146.73, 146.25 (d, J = 10.8 Hz), 141.62, 137.42, 131.84 (d, J = 5.6 Hz), 125.47 (d, J = 3.6 Hz), 117.15 (d, J = 18.2 Hz), 113.05 - 112.84 (m), 109.77, 72.51, 67.62, 58.76, 56.33, 56.24, 55.74, 48.21, 34.67, 28.35, 21.25, 18.77, 18.63, 17.47. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -135.76.ＨＲＭＳ-ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ２Ｏ８の計算値５３５．２４５０、実測値５３５．２４４４。
【０１９８】
[実施例１２]
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロペンチル−１−フェニルプロパン−２−イル（３−アセトキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボノチオイル）−Ｌ−アラニネートの調製。
工程１：（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロペンチル−１−フェニルプロパン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボノチオイル）−Ｌ−アラニネートの調製。
【０１９９】
【化５６】
2020506889.tif 000058
【０２００】
アセトニトリル（２．３２ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロペンチル−１−フェニルプロパン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（９９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を投入した３０ｍＬのバイアルに、五硫化リン（１０３ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシロキサン（２４８μＬ、１．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で４５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、続いてジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で水性抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤として、０〜４５％アセトン／ヘキサン）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロペンチル−１−フェニルプロパン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボノチオイル）−Ｌ−アラニネート（７２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を黄色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.94 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 (qd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.19 (dq, J = 12.3, 9.1 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (ddt, J = 12.5, 10.0, 8.5 Hz, 1H).ＩＲ（薄膜）２９５１，２８６８，１７３３，１５８１，１５１４，１４８０，１４５４，１３７７，１３４２，１２７４，１２４９，１２１１，１１３１，１０９５，９９２，９１３，８６０，８０１，７３６，７０３ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ＳＮａの計算値４６５．１８１８、実測値４６５．１８３０。
【０２０１】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロペンチル−１−フェニルプロパン−２−イル（３−アセトキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボノチオイル）−Ｌ−アラニネートの調製。
【０２０２】
【化５７】
2020506889.tif 000059
【０２０３】
ピリジン（１ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）に溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロペンチル−１−フェニルプロパン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボノチオイル）−Ｌ−アラニネート（５５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．２５ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、自動カラムクロマトグラフィー（溶出剤として、０〜５０％アセトン／ヘキサン）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロペンチル−１−フェニルプロパン−２−イル（３−アセトキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボノチオイル）−Ｌ−アラニネート（３４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を褐色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 5H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.39 (qd, J = 6.3, 4.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 - 1.31 (m, 4H), 1.20 (dq, J = 12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 1H).ＩＲ（薄膜）２９５０，２８６８，１７７０，１７３１，１５８５，１４９６，１４３８，１３６５，１３１１，１２７８，１１９３，１１７５，１１３１，１１０２，１０４０，１０１０，９０９，８４７，８２４，７５９，７０３ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５ＳＮａの計算値５０７．１９２４、実測値５０７．１９２０。
【０２０４】
[実施例１３]
２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン１−オキシドの調製。
【０２０５】
【化５８】
2020506889.tif 000060
【０２０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１１８２μＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を投入した２５ｍＬのバイアルに、３−クロロベンゾペルオキソ酸（3-chlorobenzoperoxoic acid）（ｍＣＰＢＡ、４３．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として、０〜５０％アセトン／ヘキサン）により精製して、２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン１−オキシド（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を無色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 14.37 (s, 1H), 12.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 (qd, J = 6.3, 5.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (dp, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＩＲ（薄膜）２９６４，１７３４，１６４４，１５７１，１４８０，１３０２，１２１６ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ６の計算値４４５．２３３３、実測値４４５．２３７０。
【０２０７】
[実施例１４]
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（Ｓ）−２−（８−メトキシ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）プロパノエートの調製。
【０２０８】
【化５９】
2020506889.tif 000061
【０２０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（４１．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬのバイアルに、ピリジン（０．１ｍＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４５分間撹拌した後、粗ＬＣＭＳは、所望の質量への完全な変換を明らかにした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を自動シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤として、０〜４０％アセトン／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルペンタン−２−イル（Ｓ）−２−（８−メトキシ−２，４−ジオキソ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，３］オキサジン−３（４Ｈ）−イル）プロパノエート（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率８４％）を橙色の油状物としてもたらした。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 5.65 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.43 (qd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.53 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＩＲ（薄膜）２９５８，１７７０，１７１５，１３７１，１２４４，７３４ｃｍ−１。ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ６の計算値４５５．２１７７、実測値４５５．２１７１。
【０２１０】
[実施例Ａ]
殺真菌活性の評価：コムギの葉枯病（ジモセプトリアトリチチ（Zymoseptoria tritici）；ＢａｙｅｒコードＳＥＰＴＴＲ）：
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、１１０ｐｐｍのトリトンＸ−１００を含有する９容量の水と混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機（automated booth sprayer）を使用してコムギ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。特記しない限りは、全ての殺真菌剤を、前述の方法を使用して全ての標的の病気に対するこれらの活性について評価した。コムギの葉枯病および褐色さび病の活性も、軌道散布施用（track spray application）を使用して評価し、この場合、０．１％のＴｒｙｃｏｌ  ５９４１を散布液剤に含有するＥＣ製剤として、殺真菌剤を製剤化した。
【０２１１】
コムギ植物（品種Ｙｕｍａ）を、温室において５０％鉱質土壌／５０％無土壌Ｍｅｔｒｏミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、１ポットあたり７〜１０個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてジモセプトリアトリチチ（Zymoseptoria tritici）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で（２０℃で暗霧チャンバーに１日、続いて点灯霧チャンバーに２〜３日間）保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２０℃に設定した温室に移した。病気の症状が未処理の植物の第一葉に完全に発現した時、感染レベルを０〜１００パーセントの病気重篤度のスケールで評価した。病気防除のパーセントは、処理植物と未処理植物の病気重篤度の比を使用して計算した。
【０２１２】
[実施例Ｂ]
殺真菌活性の評価：コムギ褐色さび病（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina）；異名：プッシニレコンジタ分化型トリチチ（Puccinia recondita f. sp. tritici）；ＢａｙｅｒコードＰＵＣＣＲＴ）：
コムギ植物（品種Ｙｕｍａ）を、温室において５０％鉱質土壌／５０％無土壌Ｍｅｔｒｏミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、１ポットあたり７〜１０個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてプッシニアトリチシナ（Puccinia triticina）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の暗霧室に一晩保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２４℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２１３】
[実施例Ｃ]
殺真菌活性の評価：アジアダイズさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi）；ＢａｙｅｒコードＰＨＡＫＰＡ）：
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、０．０１１％のＴｗｅｅｎ２０を含有する９容量の水と混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機を使用してダイズ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。
【０２１４】
ダイズ実生（品種Ｗｉｌｌｉａｍｓ８２）を無土壌Ｍｅｔｒｏミックスにおいて１ポットあたり１個の植物で成長させた。２週齢の実生を試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の３日前または１日後のいずれかに接種した。植物を、２２℃および１００％の相対湿度の暗霧室で２４時間インキュベートし、次に、病気が発症するように、２３℃の成長室に移した。病気の重篤度を散布葉において評価した。
【０２１５】
[実施例Ｄ]
殺真菌活性の評価：トマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani）；ＢａｙｅｒコードＡＬＴＥＳＯ）：
トマト植物（品種Ｏｕｔｄｏｏｒ  Ｇｉｒｌ）を、それぞれ１個の植物を有するポットにより無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで繁殖させ、１２〜１４日齢の時に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にアルテルナリアソラニ（Alternaria solani）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で（２０℃で暗霧チャンバーに１日、続いて点灯霧チャンバーに２〜３日間）保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２２℃の成長室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２１６】
[実施例Ｅ]
殺真菌活性の評価：テンサイの斑点病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola）；ＢａｙｅｒコードＣＥＲＣＢＥ）：
テンサイ植物（品種ＨＨ８８）を、無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで成長させ、試験する前に均一な植物サイズを維持するため、定期的に刈り込んだ。植物には、殺真菌剤処理の２４時間後に胞子懸濁液を接種した。接種した植物を２２℃の霧チャンバーに４８時間保持し、次に病気の症状が完全に発現するまで、底を通気した透明なプラスチックフードの、２４℃に設定した温室でインキュベートした。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２１７】
[実施例Ｆ]
殺真菌活性の評価：キュウリ炭疽病（グロメレララゲナリウム（Glomerella lagenarium）；アナモルフ：コレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium）；ＢａｙｅｒコードＣＯＬＬＬＡ）：
キュウリ実生（品種Ｂｕｓｈ  Ｐｉｃｋｌｅ）を、それぞれ１個の植物を有するポットにより無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで繁殖させ、１２〜１４日齢の時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にコレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の霧室に４８時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２２℃に設定した成長室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２１８】
[実施例Ｇ]
殺真菌活性の評価：コムギ包えい枯病（パラスタゴノスポラノドルム（Parastagonospora nodorum）；ＢａｙｅｒコードＬＥＰＴＮＯ）：
コムギ植物（品種Ｙｕｍａ）を、温室において５０％鉱質土壌／５０％無土壌Ｍｅｔｒｏミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、１ポットあたり７〜１０個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にパラスタゴノスポラノドルム（Parastagonospora nodorum）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で（２０℃で暗霧チャンバーに１日、続いて点灯霧チャンバーに２日間）保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２０℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２１９】
[実施例Ｈ]
殺真菌活性の評価：キュウリのベと病（プソイドペロノスポラキュベンシス（Pseudoperonospora cubensis）；ＢａｙｅｒコードＰＳＰＥＣＵ）：
キュウリ実生（品種Ｂｕｓｈ  Ｐｉｃｋｌｅ）を、無土壌Ｍｅｔｒｏミックスにおいて、１ポットあたり１個の植物で成長させ、１２〜１４日齢の時に試験に使用した。植物には、殺真菌剤処理の２４時間後に胞子懸濁液を接種した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にプソイドペロノスポラキュベンシス（Pseudoperonospora cubensis）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の霧室に２４時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が完全に発現するまで、２０℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２２０】
[実施例Ｉ]
殺真菌活性の評価：イネのいもち病（マグナポルテグリセア（Magnaporthe grisea）；アナモルフ：ピリクラオリザ（Pyricularia oryzae）；ＢａｙｅｒコードＰＹＲＩＯＲ）：
イネ実生（品種Ｊａｐｏｎｉｃａ）を、それぞれ８〜１４個の植物を有するポットにより無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで繁殖させ、１２〜１４日齢の時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にピリクラオリザ（Pyricularia oryzae）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の霧室に４８時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２４℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２２１】
[実施例Ｊ]
殺真菌活性の評価：オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis）；ＢａｙｅｒコードＲＨＹＮＳＥ）：
オオムギ実生（品種Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ）を、それぞれ８〜１２個の植物を有するポットにより無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで繁殖させ、第一葉が完全に出現したときに試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にリンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２０℃の霧室に４８時間保持した。次に植物を、病気が発症するように、２０℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２２２】
[実施例Ｋ]
殺真菌活性の評価：ブドウのうどんこ病（ウンシヌラネカトル（Uncinula necator）：ＢａｙｅｒコードＵＮＣＩＮＥ）：
ブドウ実生（品種Ｃａｒｉｇｎａｎｅ）を、無土壌Ｍｅｔｒｏミックスにおいて、１ポットあたり１個の植物で成長させ、およそ１か月齢の時に試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の２４時間後に、感染葉から試験植物に胞子を振とうすることにより接種した。植物を、病気が完全に発症するまで、２０℃に設定した温室に維持した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
【０２２３】
【表１−１】
2020506889.tif 000062
【０２２４】
【表１−２】
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【０２２５】
【表１−３】
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【０２２６】
【表１−４】
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【０２２７】
【表１−５】
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【０４３７】
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【０４３８】
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【０４３９】
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【０４４１】
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【表３】
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【０４６０】
【表４−１】
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【０４６１】
【表４−２】
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【０４６２】
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【０４６３】
【表４−４】
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【０４６４】
【表４−５】
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【０４６５】
【表４−６】
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【０４６６】
【表４−７】
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【０４６７】
【表４−８】
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【０４６８】
【表４−９】
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【０４６９】
【表５−１】
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【０４７０】
【表５−２】
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【０４７１】
【表５−３】
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【０４７２】
【表６】
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【０４７３】
【表７】
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【国際調査報告】
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