(57)【要約】  本発明は、ＴＬＲ７アゴニストとして、又はＨＢＶ感染に関連したウイルス性疾患又はＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患の患者における治療又は予防のために使用し得る、化合物（Ｉ）：［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテートの新規固形と、本明細書に開示されるその固形を含んでなる医薬組成物に関する。
2020505325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）：
【化１】
2020505325.tif 000023
又はその塩、溶媒和物、共結晶、又はそれらの組合せの固形。
【請求項２】
非晶形、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｉ形、又はＪ形；又はそれらの組合せである、請求項１に記載の固形。
【請求項３】
特性ピークが６．０°±０．２°、１１．３°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２４．６°±０．２°、及び２６．１°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＣ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項４】
特性ピークが６．０°±０．２°、１１．３°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．６°±０．２°、２６．１°±０．２°、及び３２．５°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＣ形である、請求項３に記載の固形。
【請求項５】
図３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＣ形である、請求項３又は４に記載の固形。
【請求項６】
特性ピークが６．６°±０．２°、１７．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２０．８°±０．２°、２６．１°±０．２°、及び２８．７°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＤ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項７】
特性ピークが６．６°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．５°±０．２°、２０．８°±０．２°、２２．１°±０．２°、２４．２°±０．２°、２５．４°±０．２°、２６．１°±０．２°、２８．７°±０．２°、及び３３．３°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＤ形である、請求項６に記載の固形。
【請求項８】
図６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＤ形である、請求項６又は７に記載の固形。
【請求項９】
特性ピークが６．４°±０．２°、７．４°±０．２°、７．６°±０．２°、９．０°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、及び２１．７°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＥ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項１０】
特性ピークが６．４°±０．２°ｏ、７．４°±０．２°、７．６°±０．２°、９．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．４°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、及び２５．５°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＥ形である、請求項９に記載の固形。
【請求項１１】
図２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＥ形である、請求項９又は１０に記載の固形。
【請求項１２】
特性ピークが３．７°±０．２°、６．５°±０．２°、７．５°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２３．４°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＡ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項１３】
特性ピークが３．７°±０．２°、６．５°±０．２°、７．５°±０．２°、１２．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．４°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．２°±０．２°、２６．２°±０．２°、及び２６．８°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＡ形である、請求項１２に記載の固形。
【請求項１４】
図８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＡ形である、請求項１２又は１３に記載の固形。
【請求項１５】
特性ピークが４．９°±０．２°、６．５°±０．２°、８．３°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、２４．５°±０．２°、及び２５．９°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＢ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項１６】
特性ピークが４．９°±０．２°、６．５°±０．２°、８．３°±０．２°、１０．０°±０．２°、１０．３°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．３°±０．２°、２３．１°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．３°±０．２°、及び２５．９°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＢ形である、請求項１５に記載の固形。
【請求項１７】
図９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＢ形である、請求項１５又は１６に記載の固形。
【請求項１８】
特性ピークが５．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．９°±０．２°、２１．６°±０．２°、２４．５°±０．２°、及び２４．７°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＧ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項１９】
特性ピークが５．９°±０．２°、９．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．６°±０．２°、２４．５°±０．２°、２４．７°±０．２°、２６．３°±０．２°、２９．１°±０．２°、３２．７°±０．２°、及び３３．１°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＧ形である、請求項１５に記載の固形。
【請求項２０】
図１０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＧ形である、請求項１８又は１９に記載の固形。
【請求項２１】
特性ピークが７．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２５．５°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＦ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項２２】
特性ピークが７．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．９°±０．２°、２５．０°±０．２°、２５．５°±０．２°、２５．７°±０．２°、及び２９．１°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＦ形である、請求項２１に記載の固形。
【請求項２３】
図１６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＦ形である、請求項２１又は２２に記載の固形。
【請求項２４】
特性ピークが１１．４°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、及び２１．９°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＨ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項２５】
特性ピークが６．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２１．１°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．２°±０．２°、２５．８°±０．２°、及び２９．０°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを明示すＨ形である、請求項２４に記載の固形。
【請求項２６】
図１７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＨ形である、請求項２４又は２５に記載の固形。
【請求項２７】
Ｈ形が化合物（Ｉ）の炭酸ジメチル溶媒和物である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の固形。
【請求項２８】
特性ピークが１１．１°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．９°±０．２°、及び２１．７°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＩ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項２９】
特性ピークが９．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．９°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．０°±０．２°、２５．２°±０．２°、及び２８．９°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＩ形である、請求項２８に記載の固形。
【請求項３０】
図１８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＩ形である、請求項２８又は２９に記載の固形。
【請求項３１】
Ｉ形が化合物（Ｉ）のメチルエチルケトン溶媒和物である、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の固形。
【請求項３２】
特性ピークが８．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、及び２７．１°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＪ形である、請求項１又は２に記載の固形。
【請求項３３】
特性ピークが８．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．７°±０．２°、２７．１°±０．２°、及び３３．４°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＪ形である、請求項３２に記載の固形。
【請求項３４】
図１９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＪ形である、請求項３２又は３３に記載の固形。
【請求項３５】
Ｊ形が化合物（Ｉ）のメチルイソブチルケトン溶媒和物である、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の固形。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項の固形と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、媒体、又はそれらの組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項３７】
ウイルス性疾患の患者における治療又は予防用医薬品の製造のための、請求項１〜３５のいずれか１項の固形又は請求項３６の医薬組成物の使用。
【請求項３８】
ウイルス性疾患がＨＢＶ感染である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
ＨＢＶ感染又はＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜３５のいずれか１項に記載される固形又は請求項３６の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＬＲ７アゴニストとして、又はＨＢＶ感染に関連したウイルス性疾患又はＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患の患者における治療又は予防のために使用し得る、化合物（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2020505325.tif 000003
【０００３】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテートの新規固形と、本明細書に開示されるその固形を含んでなる医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００４】
発明の背景
慢性ＨＢＶ感染の現行療法は、伝統的な抗ウイルス性ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体とより最近のペグ化（Pegylated）ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）という２つの異なるタイプの薬物に基づく。経口ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体は、ＨＢＶ複製を抑制することによって作用する。これは、終生の治療クールであって、この間には、薬剤耐性がしばしば起こる。代わりの選択肢として、一部の慢性被感染ＨＢＶ患者を一定の治療期間内に治療するために、ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が使用されてきた。これにより、少なくとも数パーセントのＨＢＶ患者ではＨＢｅＡｇの血清変換が達成されたが、その副作用により、それはほとんど忍容し得ない。注目すべきことに、ＨＢｓＡｇ血清変換として定義される機能的治癒は、現行のいずれの療法でもごく稀である。故に、ＨＢＶ患者を機能的治癒のために治療するための新世代の治療選択肢が今すぐ必要とされている。経口ＴＬＲ７アゴニストでの治療は、より大きな効力をより優れた忍容性と共にもたらす有望な解決法の代表である。ペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）は、慢性ＨＢＶを治療するために現在使用されていて、抗ウイルス性ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体での潜在的に終生の治療に代わるものである。慢性ＨＢＶ患者の一部では、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α療法が一定期間の療法後にウイルスの持続的な免疫学的抑制を誘導する可能性がある。しかしながら、インターフェロン療法で血清変換を達成するＨＢＶ患者の比率は低く（ＨＢｅＡｇ陽性患者の２７％以下）、その治療は、典形的には、ほとんど忍容されない。さらに、機能的治癒（ＨＢｓＡｇの消失及び血清変換として定義される）も、ＰＥＧ−ＩＦＮ−αとヌクレオシド／ヌクレオチドの両方の治療できわめて稀である。こういった制約があるので、慢性ＨＢＶを治療してその機能的治癒を誘導するための改善された治療選択肢が今にも必要とされているのである。経口の低分子ＴＬＲ７アゴニストでの治療は、より大きな効力及び忍容性をもたらす可能性がある有望なアプローチなのである。
【０００５】
ＷＯ２０１６０９１６９８では、有効なＴＬＲ７アゴニストとして、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート（化合物（Ｉ））が開示された。
【０００６】
化合物（Ｉ）の非晶形は、結晶化する傾向があって、それが形態変化をもたらして、さらなる医薬開発に向かないことが分かった。本特許の目的の１つとして、数種の新規固形を同定して特性決定し、化合物（Ｉ）の非晶形と比較して、有意に改善された安定性を示した。一方で、良好な加工適性（processability）又は受容し得る水溶性を備えた化合物（Ｉ）の新規結晶形態を開発することも、今回の発明の目的の１つである。いくつかの新規固形は、化合物（Ｉ）の開発可能性（developability）を根本的に高めたのである。
【０００７】
本開示は、化合物（Ｉ）の新規固形とそれらを作製する方法に概して関する。
別の態様において、化合物（Ｉ）のＣ形は、化合物（Ｉ）の非晶形及び／又は他の固形と比較して、有意に改善された安定性と同等の全溶解度（apparent solubility）を示す。医薬物質の物理安定性は、薬物の化学的安定性、性能、及び安全性に対するその潜在的な影響の故に、医薬品の安定性評価への体系的アプローチの不可欠な部分である。この安定性が高いほど、貯蔵寿命はより長くなり得る。故に、本発明において使用される加速安定性試験と長期安定性試験は、貯蔵寿命を予測するために使用し得る。さらに、可溶性も、所望される薬理反応のために所望される全身循環中の薬物濃度を達成するための重要な変数の１つである。一般的に言って、非晶質の医薬品は、その結晶性の対照物より著しく溶けやすい。驚くべきことに、化合物（Ｉ）のＣ形は、化合物（Ｉ）の非晶形と比較して、同等の全溶解度を示して、生体内（in vivo）吸収を保証する。このＣ形の予想外の特性改善は、それをさらなる医薬開発により適したものとする。
【０００８】
別の態様において、化合物（Ｉ）のＤ形は、酢酸エチル溶媒和物である。
別の態様において、化合物（Ｉ）のＥ形は、優れた不純物精製効果を示す、プロセス関連形態である。
【０００９】
多くの薬物のバイオアベイラビリティは、異なる溶解及び吸収速度を示す多形に左右される可能性がある。さらに、プロドラッグの活性形への生体内（in vivo）変換は、多形依存的であることが確かめられた。化合物（Ｉ）は、二重プロドラッグ（double prodrug）であって、二重プロドラッグから一重プロドラッグ（single prodrug）及び活性形への変換は、本発明の固形に左右される可能性がある。Ａ形とＣ形に対してＳＤＰＫ試験を実施して、そのような効果を実証した。その結果として、化合物（Ｉ）のＡ形は、生体内（in vivo）試験において、一重プロドラッグへのより速い変換速度（より短いＴｍａｘとより高いＣｍａｘ）と活性形の高いＣｍａｘを明示して、それ故に、化合物（Ｉ）のＡ形は、即時放出経口製剤としてより好ましい。
【００１０】
別の態様において、化合物（Ｉ）のＢ形は、経口懸濁製剤としてより好ましい。水性組成物では、化合物（Ｉ）の非晶形又は化合物（Ｉ）のＡ形の化合物（Ｉ）のＢ形への変換が観測された。故に、化合物（Ｉ）のＢ形は、水性環境においてより優れた安定性を示す。
【００１１】
別の態様において、化合物（Ｉ）のＧ形は、化合物（Ｉ）の非晶形と比較して、改善された安定性と同等の全溶解度を示す。一般的な固体製剤開発に関して言えば、合成物質の融点は、８０℃未満であってはならない（Stefan Balbach, 2004, Pharmaceutical evaluation of early development candidates “the 100mg-approach”（初期開発候補品の医薬評価「１００ｍｇ−アプローチ」）, International Journal of Pharmaceutics 275 (2004) 1-12）。化合物（Ｉ）のＣ形、Ｆ形、及びＧ形は、始融点がそれぞれ１２８．９℃、１４１．２℃、及び１２２．０℃であって、それ故に、固体製剤開発に関して、本発明の他の形態と比較してずっとより好ましい。
【００１２】
発明の要旨
本発明は、［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテートの多形、塩、溶媒和物、共結晶、又はそれらの組合せと、固形の合成及び生産の方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】非晶形のＸ線粉末回折パターン。
【図２】Ｅ形のＸ線粉末回折パターン。
【図３】Ｃ形のＸ線粉末回折パターン。
【図４】Ｃ形のＤＳＣサーモグラム。
【図５】Ｃ形のＴＧＡダイアグラム。
【図６】Ｄ形のＸ線粉末回折パターン。
【図７】Ｄ形のＸ線結晶構造。
【図８】Ａ形のＸ線粉末回折パターン。
【図９】Ｂ形のＸ線粉末回折パターン。
【図１０】Ｇ形のＸ線粉末回折パターン。
【図１１】Ｅ形のＤＳＣサーモグラム。
【図１２】Ａ形のＤＳＣサーモグラム。
【図１３】Ｂ形のＤＳＣサーモグラム。
【図１４】Ｇ形のＤＳＣサーモグラム。
【図１５】Ｆ形のＤＳＣサーモグラム。
【図１６】Ｆ形のＸ線粉末回折パターン。
【図１７】Ｈ形のＸ線粉末回折パターン。
【図１８】Ｉ形のＸ線粉末回折パターン。
【図１９】Ｊ形のＸ線粉末回折パターン。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
１つの態様において、本発明で提供するのは、化合物（Ｉ）又はその溶媒和物又はそれらの組合せの非晶形又は固形である。
別の態様において、本発明で提供するのは、化合物（Ｉ）の非晶形又は固形であって、ここで該固形は、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｉ形、Ｊ形、又はそれらの組合せである。
【００１５】
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが６．０°±０．２°、１１．３°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２４．６°±０．２°、及び２６．１°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＣ形である。
【００１６】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが６．０°±０．２°、１１．３°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．４°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．６°±０．２°、２６．１°±０．２°、及び３２．５°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＣ形である。
【００１７】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＣ形である。
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、開始温度が１２８．９℃±３℃にある吸熱ピークを含んでなる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有するＣ形である。
【００１８】
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが６．６°±０．２°、１７．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２０．８°±０．２°、２６．１°±０．２°、及び２８．７°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＤ形である。
【００１９】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが６．６°±０．２°、１０．９°±０．２°、１１．２°±０．２°、１５．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．５°±０．２°、２０．８°±０．２°、２２．１°±０．２°、２４．２°±０．２°、２５．４°±０．２°、２６．１°±０．２°、２８．７°±０．２°、及び３３．３°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＤ形である。
【００２０】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＤ形である。
さらなる態様において、この固形Ｄは、化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶媒和物である。
【００２１】
さらなる態様において、この固形は、図７に示されるＸ線結晶構造があるＤ形である。
さらなる態様では、Ｄ形が、化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶媒和物である。
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが６．４°±０．２°、７．４°±０．２°、７．６°±０．２°、９．０°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．２°±０．２°、及び２１．７°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＥ形である。
【００２２】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが６．４°±０．２°ｏ、７．４°±０．２°、７．６°±０．２°、９．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．４°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．３°±０．２°、２１．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、及び２５．５°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＥ形である。
【００２３】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＥ形である。
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが３．７°±０．２°、６．５°±０．２°、７．５°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２３．４°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＡ形である。
【００２４】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが３．７°±０．２°、６．５°±０．２°、７．５°±０．２°、１２．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．４°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．２°±０．２°、２６．２°±０．２°、及び２６．８°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＡ形である。
【００２５】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＡ形である。
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが４．９°±０．２°、６．５°±０．２°、８．３°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、２４．５°±０．２°、及び２５．９°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＢ形である。
【００２６】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが４．９°±０．２°、６．５°±０．２°、８．３°±０．２°、１０．０°±０．２°、１０．３°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．３°±０．２°、１９．３°±０．２°、２０．６°±０．２°、２２．３°±０．２°、２３．１°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．３°±０．２°、及び２５．９°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＢ形である。
【００２７】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＢ形である。
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが５．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．９°±０．２°、２１．６°±０．２°、２４．５°±０．２°、及び２４．７°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＧ形である。
【００２８】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが５．９°±０．２°、９．６°±０．２°、１２．６°±０．２°、１５．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．６°±０．２°、２４．５°±０．２°、２４．７°±０．２°、２６．３°±０．２°、２９．１°±０．２°、３２．７°±０．２°、及び３３．１°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＧ形である。
【００２９】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図１０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＧ形である。
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、開始温度が１２２．０℃±３℃にある吸熱ピークを含んでなる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有するＧ形である。
【００３０】
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが７．４°±０．２°、１１．２°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２５．０°±０．２°、及び２５．５°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＦ形である。
【００３１】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが７．４°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．９°±０．２°、２５．０°±０．２°、２５．５°±０．２°、２５．７°±０．２°、及び２９．１°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＦ形である。
【００３２】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図１６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＦ形である。
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、始融点が１４１．２℃±３℃にある吸熱ピークを含んでなる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有するＦ形である。
【００３３】
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが１１．４°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、及び２１．９°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＨ形である。
【００３４】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが６．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．５°±０．２°、２１．１°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．２°±０．２°、２５．８°±０．２°、及び２９．０°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＨ形である。
【００３５】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図１７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＨ形である。
さらなる態様では、Ｈ形が化合物（Ｉ）の炭酸ジメチル溶媒和物である。
【００３６】
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが１１．１°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、２０．９°±０．２°、及び２１．７°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＩ形である。
【００３７】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが９．４°±０．２°、１１．１°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、１９．２°±０．２°、２０．９°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．０°±０．２°、２５．２°±０．２°、及び２８．９°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＩ形である。
【００３８】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図１８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＩ形である。
さらなる態様では、Ｉ形が化合物（Ｉ）のメチルエチルケトン溶媒和物である。
【００３９】
別の態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが８．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、２３．７°±０．２°、及び２７．１°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＪ形である。
【００４０】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、特性ピークが８．９°±０．２°、１１．０°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１６．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、１９．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．７°±０．２°、２７．１°±０．２°、及び３３．４°±０．２°の２θ（°）に発現するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＪ形である。
【００４１】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の固形は、図１９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すＪ形である。
さらなる態様では、Ｊ形が化合物（Ｉ）のメチルイソブチルケトン溶媒和物である。
【００４２】
別の態様において、本発明で提供されるのは、本明細書に開示される固形と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、媒体、又はそれらの組合せを含んでなる医薬組成物である。
【００４３】
別の態様において、本発明で提供されるのは、本明細書に開示される固形又は医薬組成物の、ウイルス性疾患の患者における治療又は予防用医薬品の製造への使用である。
別の態様において、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患である。
【００４４】
別の態様において、本発明で提供されるのは、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患の治療又は予防のための方法であって、該方法は、本明細書に開示される固形又は医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００４５】
略語
Ｃｍａｘ              観測される最高濃度
ＦａＳＳＩＦ    絶食時人工腸液
ＦｅＳＳＩＦ    摂食時人工腸液
ＤＳＣ          示差走査熱量測定
Ｐｏｓ．        位置
Ｒｅｌ．Ｉｎｔ．    相対強度
ＳＧＦ          人工胃液
ＴＧＡ          熱重量分析
Ｔｍａｘ              最高濃度（Ｃｍａｘ）が観測される時点
ＸＲＰＤ        Ｘ線粉末回折
【実施例】
【００４６】
本発明は、以下の実施例を参考にしてより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
化学純度及び検定試験用のＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣ条件を本明細書の表１に開示する。
【００４７】
表１．化学純度及び検定試験用のＨＰＬＣ条件
【００４８】
【表１】
2020505325.tif 000004
【００４９】
実施例１
化合物（Ｉ）の非晶形の製造
１．０ｇの化合物（Ｉ）の７ｍＬのアセトン溶液を、ロータリーエバポレータを使用して速やかに蒸発させた。この固形物を真空下に５０℃で一晩乾燥させた。この固形物についてＸＲＰＤによって分析した。この結果を図１に示す。
【００５０】
特性決定法：
ＸＲＰＤ：STOESTADI P 粉末回折計（STOE& Cie GmbH）をＣｕ−Ｋα１放射光で用いる、透過幾何学の周囲条件でＸ線回折パターンを記録した。回折計には、一次Ｇｅビームモノクロメーターとシリコンストリップ検出器を備え付けた。管電圧は４０ｋＶで、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は、３〜４２°（２θ）であった。ステップサイズは、各ステップにつき２０秒の測定時間で、０．０２°（２θ）であった。
【００５１】
実施例２
化合物（Ｉ）のＥ形の調製
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート・クエン酸（化合物（ＩＩ））の製造
【００５２】
【化２】
2020505325.tif 000005
【００５３】
［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート（化合物（Ｉ），２２．２モル）のアセトニトリル（６９．５ｋｇ）溶液を４５℃〜５２℃まで加熱して、４５℃〜５２℃で３０分間撹拌した。この混合物へクエン酸一水和物（４．６７ｋｇ，２２．２モル）と水（０．４４０ｋｇ，Ｖ水／Ｖアセトニトリル＝０．００５）を加えた。生じる混合物を４５℃〜５２℃で４時間撹拌してから１０時間にわたって０℃へ冷やした。この固形物を遠心分離により分離して、湿潤ケークをアセトニトリル（１．０ｋｇ）で洗浄して、真空オーブン（３０ｍｍＨｇ，４０℃）に３２時間乾燥させて、化合物（ＩＩ）（９．０４ｋｇ，収率７４．５％）を得た。化合物（ＩＩ）中の化合物（Ｉ）とクエン酸の比は、ＮＭＲデータに基づくと、１：１であった。
【００５４】
化合物（ＩＩ）：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ppm: 8.34 (s, 1H), 6.91 (br. s., 2H), 5.82 (s, 1H), 5.46-5.58 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 355.
化合物（Ｉ）のＥ形の調製
５０Ｌのジャケット付きガラス反応機へＮａ２ＣＯ３（０．８１９ｋｇ，７．７３モル）と水（１９．８ｋｇ）を入れた。この混合物を２０℃〜３０℃で３０分間撹拌してから、酢酸イソプロピル（１８．２ｋｇ）と［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−オキソ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］アセテート・クエン酸（化合物（ＩＩ））（３．０ｋｇ，５．４９モル）を加えた。この反応混合物を２０℃〜３０℃でさらに３時間撹拌した。相分離の後で、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０．２ｋｇ）、水（２０．０ｋｇ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２１．７ｋｇ）で洗浄した。このような抽出を２回繰り返した。合わせた有機溶液を真空下に濃縮して揮発物質を除去して、粗製の溶液（１３．０４ｋｇ）を得てから、これへ酢酸イソプロピル（６．０５ｋｇ）を加えた。次いで、この反応混合物を４０℃〜５０℃まで加熱して１時間撹拌し、ｎ−ヘプタン（８．０５ｋｇ）のゆっくりした添加を続けた。生じる混合物を４０℃〜５０℃でさらに１２時間撹拌した。４時間にわたって０℃〜１０℃へゆっくり冷やして、０℃〜１０℃で３０分間撹拌した後で、ｎ−ヘプタン（１０．１ｋｇ）を加えて、生じる混合物を０℃〜１０℃に２時間維持した。この懸濁液を真空濾過によって分離して、湿潤ケークをｎ−ヘプタン（６ｋｇ）で洗浄して真空オーブン（３０ｍｍＨｇ，４５℃）において１９時間乾燥させた。
【００５５】
化合物（Ｉ）のＥ形のＸＲＰＤパターンを図２に示す。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表２に示す。溶媒和状態に依拠して、Ｅ形は、化合物（Ｉ）の溶媒和物（異なる溶媒で等構造）又は多形であり得る。
【００５６】
特性決定法：
ＤＳＣ分析：TA Q2000，３０〜２００℃，加熱速度：１０℃／分。
ＸＲＰＤ：Ｃｕ−Ｋα放射光を用いる、PANalytical EMPYREAN Ｘ線粉末回折計。管電圧は４０ｋＶで、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は、４〜４０°（２θ）であった。ステップサイズは、３．４６３°／分の走査速度で０．０２６°であった。
【００５７】
表２．化合物（Ｉ）のＥ形のＸ線粉末回折ピーク
【００５８】
【表２】
2020505325.tif 000006
【００５９】
図１１に示されるＤＳＣ結果は、化合物（Ｉ）のＥ形が吸熱事象の開始を７６．４℃に有することを示す。
実施例３
化合物（Ｉ）のＥ形の代替製法
実施例１において調製した化合物（Ｉ）の非晶形のおよそ５０ｍｇを秤量して、ガラスバイアルへ移した。０．１ｍＬの酢酸イソプロピルを加えると、澄明な溶液が生成した。この溶液へ０．４ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。このバイアルをシェーカーへ載せて、２５℃にて１２００ｒｐｍで４時間振とうを続けると、沈殿を生じた。この固形の沈殿物をＸＲＰＤ解析用に採取した。この固形物のＸＲＰＤパターンは、表２中のそれと同じであって、化合物（Ｉ）のＥ形であることが確認された。
【００６０】
実施例４
化合物（Ｉ）のＣ形の調製
５０Ｌジャケット付きガラス反応機へ水（３５．６５ｋｇ）、ＥｔＯＨ（３．００ｋｇ）、及び実施例２において調製した化合物（Ｉ）のＥ形の３．１５ｋｇを入れた。この混合物を４０℃〜５０℃まで加熱して、１９時間撹拌した。次いで、４時間にわたって０℃〜１０℃へ冷やした後で、懸濁液が生成されて、真空濾過により分離した。湿潤ケークを水（５．００ｋｇ）で２回洗浄してから真空オーブン（３０ｍｍＨｇ，５０℃）において２４時間乾燥させた。この固形物をＸＲＰＤ解析、ＤＳＣ分析、及びＴＧＡ分析のために採取した。
【００６１】
化合物（Ｉ）のＣ形のＸＲＰＤパターンを図３に示す。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表３に示す。Ｃ形は、化合物（Ｉ）の多形である。
特性決定法：
ＸＲＰＤ：STOESTADI P 粉末回折計をＣｕ−Ｋα１放射光で用いる、透過幾何学の周囲条件でＸ線回折パターンを記録した。回折計には、一次Ｇｅビームモノクロメーターとシリコンストリップ検出器を備え付けた。管電圧は４０ｋＶで、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は、３〜４２°（２θ）であった。ステップサイズは、各ステップにつき２０秒の測定時間で、０．０２°（２θ）であった。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理（例、粉砕又は篩分け）をせずに分析した。
【００６２】
ＤＳＣ分析：Mettler Toledo DSCI，２５〜１８０℃，加熱速度：１０℃／分。
ＴＧＡ分析：Mettler Toledo TGA/DSCI，２５〜３５０℃，加熱速度：５℃／分。
表３．化合物（Ｉ）のＣ形のＸ線粉末回折ピーク
【００６３】
【表３】
2020505325.tif 000007
【００６４】
図４と図５に示されるＤＳＣ結果とＴＧＡ結果は、化合物（Ｉ）のＣ形が始融点を１２８．９℃に有することを示す。
実施例５
化合物（Ｉ）のＣ形の代替製法
実施例１において調製した非晶形のおよそ２０ｍｇをガラスバイアル中へ秤量して、およそ０．０５ｍＬのメタノールを加えた。得られた溶液を２５℃で一晩激しく撹拌した。生じる懸濁液を遠心分離し、上清をピペットで除去して、濾紙の小片を数分間挿入することによって、固形の残渣をさらに乾燥させた。この固形物をＸＲＰＤ解析用に採取した。この固形物のＸＲＰＤパターンは、表３中のそれと同じであって、化合物（Ｉ）のＣ形であることが確認された。
【００６５】
実施例６
化合物（Ｉ）のＣ形の代替製法
実施例１において調製した非晶形のおよそ１００ｍｇをガラスバイアル中へ秤量して、およそ０．０５ｍＬのメタノールを加えた。生じる懸濁液を２５℃で２時間激しく撹拌してから、固形物を濾過によって採取して、ＸＲＰＤによって解析した。この固形物のＸＲＰＤパターンは、表３中のそれと同じであって、化合物（Ｉ）のＣ形であることが確認された。
【００６６】
実施例７
化合物（Ｉ）のＣ形の代替製法
実施例１において調製した化合物（Ｉ）の非晶形のおよそ４０ｍｇを秤量してガラスバイアルへ移し、これへおよそ０．０２ｍＬのエタノールを加えると、スラリーが生成した。このバイアルをシェーカーへ載せて、２５℃にて１２００ｒｐｍで２時間振とうを続けた。この懸濁液を濾過して、固形物をＸＲＰＤ解析用に採取した。この固形物のＸＲＰＤパターンは、表３中のそれと同じであって、化合物（Ｉ）のＣ形であることが確認された。
【００６７】
実施例８
化合物（Ｉ）のＣ形の代替製法
実施例１において調製した化合物（Ｉ）の非晶形のおよそ４０ｍｇを秤量してガラスバイアルへ移し、これへおよそ０．０２ｍＬのアセトンを加えると、スラリーが生成した。このバイアルをシェーカーへ載せて、２５℃にて１２００ｒｐｍで４時間振とうを続けた。この懸濁液を濾過して、固形物をＸＲＰＤ解析用に採取した。この固形物のＸＲＰＤパターンは、表３中のそれと同じであって、化合物（Ｉ）のＣ形であることが確認された。
【００６８】
実施例９
化合物（Ｉ）のＤ形の調製
実施例４において調製した化合物（Ｉ）のＣ形のおよそ２．０ｇを秤量してガラスバイアルへ移し、これへ２０ｍＬの酢酸エチルを加えると、懸濁液を生じた。この懸濁液を濾過し、濾液をゆっくり蒸発させて、固形物をＸＲＰＤ解析用に採取した。
【００６９】
化合物（Ｉ）のＤ形のＸＲＰＤパターンを図６に示す。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表４に示す。Ｄ形は、化合物（Ｉ）の酢酸エチル溶媒和物である。
【００７０】
特性決定法：
ＸＲＰＤ：Ｃｕ−Ｋα放射光を用いる、PANalytical EMPYREAN Ｘ線粉末回折計。管電圧は４０ｋＶで、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は、４〜４０°（２θ）であった。ステップサイズは、３．４６３°／分の走査速度で０．０２６°であった。
【００７１】
表４．化合物（Ｉ）のＤ形のＸ線粉末回折ピーク
【００７２】
【表４】
2020505325.tif 000008
【００７３】
図７は、酢酸エチル溶媒和物：Ｄ形のＸ線構造を示す。この単結晶Ｘ線強度データは、Gemini R Ultra 回折計（Rigaku）をＣｕ−Ｋ−α−放射光（１．５４１８４Å（オングストローム））で使用して１３０（２）Ｋで収集して、Crysalis パッケージで処理した。ShelXTL ソフトウェア（Bruker AXS，カールスルーエ）を使用して、構造の解読と精密化を実施した。この結晶データと構造精密化を表５に示す。
【００７４】
表５：Ｄ形の単結晶構造データ
【００７５】
【表５】
2020505325.tif 000009
【００７６】
実施例１０
化合物（Ｉ）のＡ形の調製
化合物（Ｉ）の非晶形の１０００ｍｇを秤量してガラスバイアルへ移してから０．３ｍＬのアセトニトリルを加えると、スラリーが生成した。このバイアルをシェーカーへ載せて、２５℃にて１２００ｒｐｍで４時間振とうを続けた。この懸濁液を濾過して、固形物をＸＲＰＤ解析用に採取した。化合物（Ｉ）のＡ形のＸＲＰＤパターンを図８に示す。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表６に示す。溶媒和状態に依拠して、Ａ形は、化合物（Ｉ）の溶媒和物、水和物、又は多形であり得る。
【００７７】
特性決定法：
ＤＳＣ分析：TA Q2000，３０〜２００℃，加熱速度：１０℃／分。
ＸＲＰＤ：STOESTADI P 粉末回折計をＣｕ−Ｋα１放射光で用いる、透過幾何学の周囲条件でＸ線回折パターンを記録した。回折計には、一次Ｇｅビームモノクロメーターとシリコンストリップ検出器を備え付けた。管電圧は４０ｋＶで、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は、３〜４２°（２θ）であった。ステップサイズは、各ステップにつき２０秒の測定時間で、０．０２°（２θ）であった。
【００７８】
表６．化合物（Ｉ）のＡ形のＸ線粉末回折ピーク
【００７９】
【表６】
2020505325.tif 000010
【００８０】
図１２に示されるＤＳＣ結果は、化合物（Ｉ）のＡ形が吸熱事象の開始を７５．９℃に有することを示す。
実施例１１
化合物（Ｉ）のＢ形の調製
実施例１０において調製したＡ形を水中に懸濁させて、室温で２時間スラリーを形成してＢ形を得てから、この固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させた。Ｂ形について、図９に示されるＸＲＰＤによって特性決定した。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表７に示す。溶媒和状態に依拠して、Ｂ形は、化合物（Ｉ）の溶媒和物、水和物、又は多形であり得る。
【００８１】
特性決定法：
ＤＳＣ分析：TA Q2000，３０〜２００℃，加熱速度：１０℃／分。
ＸＲＰＤ：結晶形解析のために、ゴニオメーター上の試料ホルダーに試料を載せて、周囲条件で測定した。４０ｋＶと４０ｍＡでの Bruker D8 Advance Ｘ線粉末回折計で、０．０５℃のステップサイズと１秒／ステップの走査速度を用いて４〜４０°の２θでデータを収集した。１．５４Å（オングストローム）波長のＣｕ−放射光をデータ収集に使用した。
【００８２】
表７．化合物（Ｉ）のＢ形のＸ線粉末回折ピーク
【００８３】
【表７】
2020505325.tif 000011
【００８４】
図１３に示されるＤＳＣ結果は、化合物（Ｉ）のＢ形が吸熱事象の開始を７７．３℃に有することを示す。
実施例１２
化合物（Ｉ）のＧ形の調製
１５ｇの化合物（Ｉ）を周囲温度で４４．４ｇのアセトンに懸濁させた。この懸濁液を、完全な溶解が達成されるまで、６０℃へ加熱した。この濃黄色の溶液をおよそ１時間以内に６０℃から１５℃へ冷やした。１５℃でこの溶液を完全に（polish）濾過して、撹拌しながら１１２．８ｇのｎ−ヘプタン（１５℃へ予冷した）へ加えた。生じる懸濁液を１５℃で３日間撹拌した後で、固形物を濾過によって単離した。Ｇ形について、図１０に示されるＸＲＰＤによって特性決定した。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表８に示す。表９には、単結晶データを見出すことができる。Ｇ形は、化合物（Ｉ）の多形である。
【００８５】
特性決定法：
ＤＳＣ分析：Mettler Toledo DSC2，２５〜２００℃，加熱速度：１０℃／分。
ＸＲＰＤ：Stoe Stadi P 回折計（Ｃｕ−Ｋα１放射光（１．５４０６Å）、４０ｋＶと４０ｍＡ、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲：０．０２°（２θ）のステップサイズで３°〜４２°（２θ）、およそ３０分の全測定時間）での透過幾何学の周囲条件でＸ線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理（例、粉砕又は篩分け）をせずに分析した。
【００８６】
表８．化合物（Ｉ）のＧ形のＸ線粉末回折ピーク
【００８７】
【表８】
2020505325.tif 000012
【００８８】
図１４に示されるＤＳＣ結果は、化合物（Ｉ）のＧ形が始融点を１２２．０℃付近に有することを示す。
単結晶回折：単結晶をループ中に載せて、窒素流において１００Ｋへ冷やした。Pilatus 検出器をシンクロトロン放射光（０．７０Å）で使用するスイス（Swiss）光源ビームライン X10SA でデータを収集して、プログラム XDSでデータを処理した。結晶構造は、プログラム ShelXTL（Bruker AXS，カールスルーエ）で解読して精密化した。
【００８９】
表９：Ｇ形の単結晶構造データ
【００９０】
【表９】
2020505325.tif 000013
【００９１】
実施例１３
化合物（Ｉ）のＦ形の調製
化合物（Ｉ）のＣ形の１０１．１ｍｇを１ｍＬの水に懸濁させた。この懸濁液を６０℃で２２日間かき混ぜて、固形物を濾過によってＦ形として単離した。この生成物を真空オーブンにおいて５０℃／５ミリバールで４日間乾燥させた。
【００９２】
化合物（Ｉ）のＦ形のＸＲＰＤパターンを図１６に示す。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表１０に示す。Ｆ形は、化合物（Ｉ）の多形である。
特性決定法：
ＤＳＣ分析：Mettler Toledo DSC2，２５〜２００℃，加熱速度：１０℃／分。
【００９３】
ＸＲＰＤ：Stoe Stadi P 回折計（Ｃｕ−Ｋα１放射光（１．５４０６Å）、４０ｋＶと４０ｍＡ、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲：０．０２°（２θ）のステップサイズで３°〜４２°（２θ）、およそ３０分の全測定時間）での透過幾何学の周囲条件でＸ線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理（例、粉砕又は篩分け）をせずに分析した。
【００９４】
表１０．化合物（Ｉ）のＦ形のＸ線粉末回折ピーク
【００９５】
【表１０】
2020505325.tif 000014
【００９６】
図１５に示されるＤＳＣ結果は、化合物（Ｉ）のＦ形が始融点を１４１．２℃付近に有することを示す。
実施例１４
化合物（Ｉ）のＨ形の調製
化合物（Ｉ）のＣ形の１５３．５ｍｇを２．８５ｍＬの炭酸ジメチルに周囲温度で溶かした。この溶液を濾過（０．４５μｍ  ＰＴＦＥフィルター）した。６．３ｍＬのｎ−ヘプタンを加えると、沈殿が観察された。この懸濁液を２２℃で１日間撹拌した。固形物を濾過によってＨ形として単離して、真空オーブンにおいて５０℃／５ミリバールで２日間乾燥させた。
【００９７】
化合物（Ｉ）のＨ形のＸＲＰＤパターンを図１７に示す。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表１１に示す。Ｈ形は、化合物（Ｉ）の炭酸ジメチル溶媒和物である。
【００９８】
特性決定法：
ＸＲＰＤ：Stoe Stadi P 回折計（Ｃｕ−Ｋα１放射光（１．５４０６Å）、４０ｋＶと４０ｍＡ、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲：０．０２°（２θ）のステップサイズで３°〜４２°（２θ）、およそ３０分の全測定時間）での透過幾何学の周囲条件でＸ線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理（例、粉砕又は篩分け）をせずに分析した。
【００９９】
表１１．化合物（Ｉ）のＨ形のＸ線粉末回折ピーク
【０１００】
【表１１】
2020505325.tif 000015
【０１０１】
単結晶回折：単結晶をループ中に載せて、窒素流において１００Ｋへ冷やした。Pilatus 検出器をシンクロトロン放射光（０．７０Å）で使用するスイス（Swiss）光源ビームライン X10SA でデータを収集して、プログラム XDSでデータを処理した。結晶構造は、プログラム ShelXTL（Bruker AXS，カールスルーエ）で解読して精密化した。
【０１０２】
表１２：Ｈ形の単結晶構造データ
【０１０３】
【表１２】
2020505325.tif 000016
【０１０４】
実施例１５
化合物（Ｉ）のＩ形の調製
およそ３０６ｍｇの化合物（Ｉ）（Ｃ形）を１．５ｍＬのメチルエチルケトンに懸濁させた。この懸濁液を２２℃で５５日間かき混ぜた。固形物を濾過によってＩ形として単離して、４００ミリバール、周囲温度で一晩乾燥させた。
【０１０５】
化合物（Ｉ）のＩ形のＸＲＰＤパターンを図１８に示す。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表１３に示す。Ｉ形は、化合物（Ｉ）のメチルエチルケトン溶媒和物である。
【０１０６】
特性決定法：
ＸＲＰＤ：Stoe Stadi P 回折計（Ｃｕ−Ｋα１放射光（１．５４０６Å）、４０ｋＶと４０ｍＡ、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲：０．０２°（２θ）のステップサイズで３°〜４２°（２θ）、およそ３０分の全測定時間）での透過幾何学の周囲条件でＸ線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理（例、粉砕又は篩分け）をせずに分析した。
【０１０７】
表１３．化合物（Ｉ）のＩ形のＸ線粉末回折ピーク
【０１０８】
【表１３】
2020505325.tif 000017
【０１０９】
実施例１６
化合物（Ｉ）のＪ形の調製
化合物（Ｉ）のＢ形の４９．６ｍｇを２ｍＬのメチルイソブチルケトンに２２℃で溶かした。このバイアルを開けて５日間保存して、周囲条件での溶媒の蒸発を可能にして、生じる固形物をＪ形として入手した。
【０１１０】
化合物（Ｉ）のＪ形のＸＲＰＤパターンを図１９に示す。ＸＲＰＤパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表１４に示す。Ｊ形は、化合物（Ｉ）のメチルイソブチルケトン溶媒和物である。
【０１１１】
特性決定法：
ＸＲＰＤ：Stoe Stadi P 回折計（Ｃｕ−Ｋα１放射光（１．５４０６Å）、４０ｋＶと４０ｍＡ、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲：０．０２°（２θ）のステップサイズで３°〜４２°（２θ）、およそ３０分の全測定時間）での透過幾何学の周囲条件でＸ線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理（例、粉砕又は篩分け）をせずに分析した。
【０１１２】
表１４．化合物（Ｉ）のＪ形のＸ線粉末回折ピーク
【０１１３】
【表１４】
2020505325.tif 000018
【０１１４】
実施例１７
固形の安定性
異なる固形の化合物（Ｉ）の４０ｍｇを、温度と湿度がそれぞれ４０℃と７５％  ＲＨに制御された安定性チャンバに保存した。１ヶ月後、これらの試料についてＸＲＰＤによって解析してそれらの固形を確認して、それらの初めの固形と比較した。表１５に示す結果によれば、Ａ形、Ｂ形、Ｃ形、及びＧ形は、実施例１において調製した元の非晶形より優れた安定性を示した。
【０１１５】
表１５．化合物（Ｉ）の異なる固形の物理安定性データ
【０１１６】
【表１５】
2020505325.tif 000019
【０１１７】
実施例１８
全溶解度試験
ｐＨ緩衝液、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、及びＦｅＳＳＩＦが含まれる、異なる生体関連媒体に５ｍｇの化合物（Ｉ）を懸濁させることによって、全溶解度を決定した。この懸濁液を２５℃で２４時間平衡化した。次いで、この懸濁液を０．２２μｍ  ＰＶＤＦフィルターに通して２ｍＬ  ＨＰＬＣバイアルの中へ濾過した。濾液の定量は、標準溶液を基準とするＨＰＬＣによって実施した。本発明において選択した新規固形の溶解度結果を表１６に示す。驚くべきことに、本発明の新規固形は、非晶形に匹敵する全溶解度を示した。
【０１１８】
表１６．異なる固形の全溶解度
【０１１９】
【表１６】
2020505325.tif 000020
【０１２０】
実施例１９
単一用量ＰＫ（ＳＤＰＫ）試験
５匹の雄性ウィスター・ハン（Wistar Han）ラットに単一経口用量の化合物（Ｉ）（Ａ形又はＣ形のいずれか一方）の１００又は２００ｍｇ／ｋｇを投与した。薬物は、水中２％  ｋｌｕｃｅｌ、０．１％ポリソルベート８０、及び０．１％パラベンの懸濁液として投与した。試料を２４時間までの様々な時点で採取して、血漿について化合物（Ｉ）（二重プロドラッグ）、化合物（Ｉａ）（一重プロドラッグ）と化合物（Ｉｂ）（一重プロドラッグ）、及び化合物（ＩＩＩ）（活性形）を分析した。
【０１２１】
【化３】
2020505325.tif 000021
【０１２２】
表１７．ウィスター・ハン（Wistar Han）ラット（ｎ＝５）における化合物（Ｉ）のＡ形及びＣ形のＳＤＰＫ試験
【０１２３】
【表１７】
2020505325.tif 000022
【０１２４】
２００ｍｇ／ｋｇで投薬した化合物（Ｉ）のＣ形と比較して、１００ｍｇ／ｋｇで投薬した化合物（Ｉ）のＡ形は、生体内（in vivo）試験で一重プロドラッグ（Ｉａ）についてのより短いＴｍａｘとより高いＣｍａｘ（「０．５時間」対「０．６７時間」；「２４７６７ｎｇ／ｍＬ」対「２３２３３ｎｇ／ｍＬ」）と、活性形についてのより高いＣｍａｘ（「７１０３ｎｇ／ｍＬ」対「５９００ｎｇ／ｍＬ」）を伴う、より速やかな変換速度を示す。驚くべきことに、Ａ形は、Ｃ形の半量でも、それと同等か又はより優れたＳＤＰＫプロフィールを示し、それ故に、その効力がＣｍａｘによって推進される化合物（Ｉ）のＡ形は、即時放出経口製剤として製剤化されるのにより適している。
【図１】
2020505325.tif 000024
【図２】
2020505325.tif 000025
【図３】
2020505325.tif 000026
【図４】
2020505325.tif 000027
【図５】
2020505325.tif 000028
【図６】
2020505325.tif 000029
【図７】
2020505325.tif 000030
【図８】
2020505325.tif 000031
【図９】
2020505325.tif 000032
【図１０】
2020505325.tif 000033
【図１１】
2020505325.tif 000034
【図１２】
2020505325.tif 000035
【図１３】
2020505325.tif 000036
【図１４】
2020505325.tif 000037
【図１５】
2020505325.tif 000038
【図１６】
2020505325.tif 000039
【図１７】
2020505325.tif 000040
【図１８】
2020505325.tif 000041
【図１９】
2020505325.tif 000042
【国際調査報告】
2020505325.tif 000043
2020505325.tif 000044
2020505325.tif 000045
2020505325.tif 000046
2020505325.tif 000047