(57)【要約】本技術は、ＦＸＲの調節に関連する化合物（例えば、アベルメクチン誘導体）、組成物、および方法に関する。特に、本化合物および組成物は、例えば、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、およびアテローム性動脈硬化症、ならびに腎疾患を含むＦＸＲ媒介障害および病態を治療するために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2020513012.tif 000043
の化合物、その立体異性体、および／またはその塩であって、式中、
Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないシクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、
2020513012.tif 000044
、ＮＮＨＲ４、またはＮＯＲ４であり、
Ｒ３は、Ｈまたは
2020513012.tif 000045
であり、
Ｒ４は、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキルもしくはアルケニル基であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＲ１０、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、もしくはアラルキル基であり、
Ｒ１０は、置換されていないアルキルまたはアラルキル基であり、
各
2020513012.tif 000046
は、独立して、単結合または二重結合を示すが、
但し、Ｒ２が
2020513012.tif 000047
の場合、Ｒ３は
2020513012.tif 000048
ではない、化合物、その立体異性体、および／またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、
2020513012.tif 000049
またはＮＯＲ４であり、
Ｒ４が、Ｈ、または置換されていないアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ６が、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８が、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロヘキシル基、イソプロピル基、またはイソブチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が
2020513012.tif 000050
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ＮＯＲ４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が
2020513012.tif 000051
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、Ｈ、Ｏ−ｔ−ブチル、Ｏ−フルオレニルメチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、ブチル、またはメトキシメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
二重結合がＣ−２２とＣ−２３との間に存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
単結合がＣ−２２とＣ−２３との間に存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物を含む、組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＦＸＲ媒介障害または病態を治療するための、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記障害または病態が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記障害または病態が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群より選択される肝疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＦＸＲ媒介障害または病態に罹患している対象に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与すること、または有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
【請求項１９】
前記障害または病態が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害または病態が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群より選択される肝疾患である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＦＸＲを有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることによりＦＸＲを調節することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本技術は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の調節に関連する化合物、組成物、および方法に関する。特に、本化合物および組成物は、例えば、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患を含むＦＸＲ媒介障害および病態を治療するために使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
背景
アベルメクチンおよびその誘導体は、人における駆虫薬としておよび農薬として使用されている。以下に示す構造および番号付けを有するアベルメクチンＢ１ａが代表的である。
2020513012.tif 000002
これは、スピロ環状ビス−ピランおよびヘキサヒドロベンゾフランをその環状骨格に組み込む複雑なグリコシル化マクロライドである。環外二糖が位置１３に付加されている。
【発明の概要】
【０００３】
概要
一態様では、本技術は、ＦＸＲ媒介障害の治療に使用するためのアベルメクチン誘導体を提供する。アベルメクチン誘導体には、式Ｉ：
2020513012.tif 000003
の化合物、その立体異性体、および／またはその塩が含まれ、式中、
Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないシクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、
2020513012.tif 000004
、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＮＮＨＲ４、またはＮＯＲ４であり、
Ｒ３は、Ｈまたは
2020513012.tif 000005
であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキルもしくはアルケニル基であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＲ１０、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、もしくはアラルキル基であり、
Ｒ１０は、置換されていないアルキルまたはアラルキル基であり、
各
2020513012.tif 000006
は、単結合または二重結合を示すが、
但し、Ｒ２が
2020513012.tif 000007
の場合、Ｒ３は
2020513012.tif 000008
ではない。
【０００４】
関連する態様では、式Ｉの化合物または本明細書に開示される任意の他の化合物（限定されないが、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤの化合物を含む）、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【０００５】
別の態様では、ＦＸＲ媒介障害または病態を治療するための、有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【０００６】
別の態様では、ＦＸＲ媒介障害または病態に罹患している対象に、有効量の本明細書に開示される実施形態のいずれか１つの化合物を投与すること、または有効量の開示される実施形態のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【０００７】
別の態様では、有効量の本明細書に記載される化合物（限定されないが、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物のいずれか１つを含む）とＦＸＲを接触させることによりＦＸＲを調節することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
様々な態様では、本技術は、ＦＸＲを調節するため、ならびにＦＸＲ媒介障害および病態の治療のための、化合物および方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示される方法において有用な医薬組成物および薬剤に製剤化することができる。医薬製剤および薬剤の調製における化合物の使用も提供される。
【０００９】
以下で定義されるように、以下の用語が全体を通して使用される。
【００１０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、要素を記載する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）、「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの単数形の冠詞、ならびに類似の指示物は、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾することがない限り、単数形および複数形の両方を網羅するよう解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指示がない限り、範囲内の各々の別個の値を個々に参照する簡略方法として役立つことを意図しており、各々の別個の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法は全て、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾することがない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供される、いかなるおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は単に、実施形態をより良好に明らかにするよう意図されており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲に制限を与えるものではない。本明細書におけるいかなる言語も、請求されていないあらゆる要素を不可欠なものとして示していると解釈されるべきではない。
【００１１】
本明細書で使用される「約」は当業者に理解され、使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者には明らかでない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」はその特定の用語のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
【００１２】
概して、水素およびＨなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むように定義されている場合、重水素およびトリチウムも含まれる。したがって、トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２、およびＳ３５などの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。そのような標識を本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかになるであろう。
【００１３】
概して、「置換されている」は、その中に含まれる水素原子への１つまたは複数の結合が、非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている、以下に定義される有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換されている基は、炭素原子または水素原子への１つまたは複数の結合が、二重または三重結合を含む１つまたは複数の結合によってヘテロ原子に置き換えられている基も含む。したがって、別段の指定がない限り、置換されている基は、１つまたは複数の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、置換されている基は、１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン類（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ＣＦ３；ヒドロキシル類；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル類（オキソ）；カルボキシレート類；エステル類；ウレタン類；オキシム類；ヒドロキシルアミン類；アルコキシアミン類；アラルコキシアミン類；チオール類；スルフィド類；スルホキシド類；スルホン類；スルホニル類；スルホンアミド類；アミン類；Ｎ−オキシド類；ヒドラジン類；ヒドラジド類；ヒドラゾン類；アジド類；アミド類；アミン類；尿素類；アミジン類；クアニジン類；エナミン類；イミド類；イソシアネート類；イソチオシアネート類；シアネート類；チオシアネート類、イミン類、ニトロ基類、ニトリル類（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。
【００１４】
置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基などの置換されている環基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環および環系も含まれる。したがって、置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基は、以下で定義される置換されているまたは置換されていないアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されていてもよい。
【００１５】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では１〜８、１〜６、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの基が含まれる。分岐状アルキル基の例には、限定されないが、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換されているアルキル基には、上に列記されるのものなどの置換基で１回以上置換されていてもよく、限定されないが、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルなどが含まれる。
【００１６】
シクロアルキル基には、環に３〜１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態では３〜１０、３〜８、または３〜４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式アルキル基が含まれる。例示的な単環式シクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７個の範囲である。二環式および三環式環系には、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどの架橋シクロアルキル基および縮合環の両方が含まれる。置換されているシクロアルキル基は、上記で定義した非水素および非炭素基で１回以上置換されていてもよい。しかしながら、置換されているシクロアルキル基には、上記で定義した直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環も含まれる。代表的な置換されているシクロアルキル基は、限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−２，５−または２，６−二置換されているシクロヘキシル基など、一置換されているかまたは２回以上置換されていてもよく、これらは上記に列記されるものなどの置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
アルケニル基には、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、上記で定義した直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態では２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、１、２、または３つの炭素−炭素二重結合を有する。例には、限定されないが、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２が含まれる。代表的な置換されているアルケニル基は、限定されないが、上記に列記されるものなどの置換基で一置換、二置換、または三置換されるなど、一置換されているかまたは２回以上置換されていてもよい。
【００１８】
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。本明細書のアリール基には、単環式、二環式、および三環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基が含まれる。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含み、他では、基の環部分に６〜１２または６〜１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という語句は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含む基を含むが、環員の１つに結合したアルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基は含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換されているアリール基と呼ばれる。代表的な置換されているアリール基は、一置換されているかまたは２回以上置換されていてもよい。例えば、一置換されているアリール基には、限定されないが、上記に列記されるものなどの置換基で置換されていてもよい、二、三、四、五、もしくは六置換されているフェニルまたはナフチル基が含まれる。
【００１９】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したアリール基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含む。置換されているアラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル部分とアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基には、限定されないが、ベンジルおよびフェネチル基、および４−インダニルエチルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。代表的な置換されているアラルキル基は、上記に列記されるものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２０】
ヘテロシクリル基には、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）および３つ以上の環員を含む非芳香族環化合物が含まれ、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１６の環員を有する単環式、二環式、および三環式環を含むが、他のこのような基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、または３〜１４の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニル基などの芳香族、部分不飽和、および飽和環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という語句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。この語句には、限定されないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含まれる。しかしながら、この語句は、環員の１つに結合したアルキル、オキソ、またはハロ基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含まない。むしろ、これらは、「置換されているヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾロニル（１，２，，４−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルを含む）、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジアニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基が含まれる。代表的な置換されているヘテロシクリル基は、一置換体であるかまたは２回以上置換されている、例えば、限定されないが、ピリジル基またはモルホリニル基であってもよく、これらは、上で列記されているものなどの様々な置換基による、２−、３−、４−、５−、または６−置換体であるか、あるいは二置換体である。
【００２１】
ヘテロアリール基は、５つ以上の環員を含む芳香族環化合物であり、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。ヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。ヘテロアリール基には、インドリル基などの全ての環が芳香族である縮合環化合物が含まれ、２，３−ジヒドロインドリル基などの環の１つのみが芳香族である縮合環化合物が含まれる。「ヘテロアリール基」という語句は、縮合環化合物を含むが、この語句は、アルキル基などの環員の１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基は含まない。むしろ、そのような置換を有するヘテロアリール基は、「置換されているヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換されているヘテロアリール基は、上記に列記されるものなどの様々な置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２２】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したヘテロシクリル基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル部分とヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、限定されないが、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾール−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドール−２−イル−プロピルが含まれる。代表的な置換されているヘテロシクリルアルキル基は、上に列記されるものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２３】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上記で定義したヘテロアリール基への結合で置き換えられている上記で定義したアルキル基である。置換されているヘテロアラルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル部分とヘテロアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的な置換されているヘテロアラルキル基は、上記に列記されるものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２４】
本技術の化合物内に２つ以上の結合点（すなわち、二価、三価、または多価）を有する本明細書に記載の基は、接尾辞「エン」の使用により示される。例えば、二価のアルキル基はアルキレン基であり、二価のアリール基はアリーレン基であり、二価のヘテロアリール基は二価のヘテロアリーレン基などである。本技術の化合物への単一の結合点を有する置換されている基は、「エン」指定を使用して言及されない。したがって、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンと呼ばれない。
【００２５】
アルコキシ基は、水素原子への結合が上記で定義した置換されているまたは置換されていないアルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）である。線状アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。分岐状アルコキシ基の例には、限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。シクロアルコキシ基の例には、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。代表的な置換されているアルコキシ基は、上記に列記されるものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用される「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、各々２〜５個の炭素原子を含む−Ｃ（Ｏ）−アルキル基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指し得る。同様に、「アリールオイル」および「アリールオイルオキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−アリール基および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を指す。
【００２７】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合した置換されているまたは置換されていないアリール基、およびアルキルの酸素原子に結合した置換されているまたは置換されていないアラルキル基を指す。例には、限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。代表的な置換されているアリールオキシおよびアリールアルコキシ基は、上記に列記されるものなどの置換基で１回以上置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、−ＣＯＯＲ７０および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｇ基を指す。Ｒ７０は、本明細書で定義される置換されているかまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｇはカルボキシレート保護基である。カルボキシレート保護基は、当業者に周知である。本明細書に記載される手順を使用して付加または除去することができるカルボキシレート基機能の保護基の広範なリストは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）（本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりその全体ならびにいかなるおよび全ての目的のために本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
【００３０】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２および−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７２基が含まれる。Ｒ７１およびＲ７２は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基には、限定されないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれる。いくつかの実施形態では、アミドは−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）であり、基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他では、アミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。
【００３１】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００３２】
ウレタン基には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７４および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７４基が含まれる。Ｒ７３およびＲ７４は、独立して、本明細書で定義される置換されているかまたは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ７３はＨであってもよい。
【００３３】
本明細書で使用される「アミン」（または「アミノ」）という用語は、−ＮＲ７５Ｒ７６基を指し、Ｒ７５およびＲ７６は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態では、アミンは、ＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００３４】
「スルホンアミド」という用語には、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ７９および−ＮＲ７８ＳＯ２Ｒ７９基が含まれる。Ｒ７８およびＲ７９は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基には、限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれる。本明細書のいくつかの実施形態では、スルホンアミドは、−ＮＨＳＯ２−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と呼ばれる。
【００３５】
「チオール」という用語は−ＳＨ基を指し、「スルフィド」は−ＳＲ８０基を含み、「スルホキシド」は−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１基を含み、「スルホン」は−ＳＯ２Ｒ８２基を含み、「スルホニル」は−ＳＯ２ＯＲ８３を含む。Ｒ８０、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、各々独立して、本明細書で定義される置換されているかまたは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態では、スルフィドは、アルキルチオ基、−Ｓ−アルキルである。
【００３６】
「尿素」という用語は、−ＮＲ８４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８５Ｒ８６基を指す。Ｒ８４、Ｒ８５、およびＲ８６基は、独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００３７】
「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ８７）ＮＲ８８Ｒ８９および−ＮＲ８７Ｃ（ＮＲ８８）Ｒ８９を指し、式中、Ｒ８７、Ｒ８８、およびＲ８９は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００３８】
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ９０Ｃ（ＮＲ９１）ＮＲ９２Ｒ９３を指し、式中、Ｒ９０、Ｒ９１、Ｒ９２、およびＲ９３は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００３９】
「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ９４）＝Ｃ（Ｒ９５）ＮＲ９６Ｒ９７および
−ＮＲ９４Ｃ（Ｒ９５）＝Ｃ（Ｒ９６）Ｒ９７を指し、式中、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、およびＲ９７は、各々独立して、水素、本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４０】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態では、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００４１】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたはそのイオン化形態、−Ｏ−を指し得る。「ヒドロキシアルキル」基は、ＨＯ−ＣＨ２−などのヒドロキシル置換されているアルキル基である。
【００４２】
「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９８Ｃ（Ｏ）Ｒ９９を指し、式中、Ｒ９８およびＲ９９は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４３】
「イミン」という用語は、−ＣＲ１００（ＮＲ１０１）および−Ｎ（ＣＲ１００Ｒ１０１）基を指し、Ｒ１００およびＲ１０１は、各々独立して、水素、または本明細書で定義される置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であるが、但し、Ｒ１００およびＲ１０１が両方同時に水素ではないことを条件とする。
【００４４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００４５】
本明細書で使用される「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３を指す。
【００４６】
本明細書で使用される「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３を指す。
【００４７】
「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【００４８】
「トリアルキルアンモニウム」という用語は、−Ｎ（アルキル）３基を指す。トリアルキルアンモニウム基は正に帯電しているため、典型的には、ハロゲンアニオンなどの結合アニオンを有する。
【００４９】
「イソシアノ」という用語は、−ＮＣを指す。
【００５０】
「イソチオシアノ」という用語は、−ＮＣＳを指す。
【００５１】
本明細書で使用される「選択的に調節する」という語句は当業者に理解され、語句が使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者には明らかでない用語の使用がある場合、語句が使用される文脈を考慮すると、その語句は、少なくとも特定の作用機序を介して作用する化合物を指し、化合物がＧＲ受容体、ＬＸＲ、ＰＰＡＲγ、ＴＧＲ５、またはＰＸＲよりもＦＸＲなどの他の受容体よりも特定の受容体を標的とするため、より少ないオフターゲット効果をもたらす。この語句は、本明細書で述べるようにさらに修正することができる。
【００５２】
当業者には理解されるように、任意のおよび全ての目的のために、特に書面による説明を提供する観点から、本明細書に開示される全ての範囲は、その任意のおよび全ての可能な部分範囲および部分範囲の組み合わせをも包含する。列記されたいずれの範囲は、十分に説明されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で述べられる各範囲は、下３分の１、中３分の１、および上３分の１などに容易に分解することができる。当業者であれば理解するであろうが、「〜まで（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「を超える（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「より小さい（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」などの全ての言語は列挙された数字を含み、上で述べられるようにその後部分範囲に分解される範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各々の個々の構成員を含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する群は、１、２、または３個の原子を有する群を指す。同様に、１〜５個の原子を有する群は、１、２、３、４、または５個の原子を有する群などを指す。
【００５３】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理活性を保持し、生物学的に望ましくない酸または塩基付加塩を含む（例えば、塩は過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性ではなく、生物学的利用可能である）。本技術の化合物が、例えば、アミノ基などの塩基性基を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、または酸性アミノ酸（アスパラギン酸およびグルタミン酸など）で形成され得る。本技術の化合物が、例えばカルボン酸基などの酸性基を有する場合、アルカリおよび土類アルカリ金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋）などの金属、アンモニア、または有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）、または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチン）と塩を形成することができる。そのような塩は、化合物の単離および精製中にその場で、またはその遊離塩基または遊離酸形態の精製化合物をそれぞれ適切な酸または塩基と別個に反応させ、そのように形成された塩を単離することにより調製することができる。
【００５４】
当業者は、本技術の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性、および／または立体異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書および特許請求の範囲内の式の図面は、可能な互変異性型、立体配座異性型、立体化学、または幾何異性型の１つのみを表すことができるため、本技術は、本明細書に記載の有用性の１つ以上を有する化合物のあらゆる互変異性型、立体配座異性型、立体化学および／または幾何異性型、ならびにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することを理解されたい。
【００５５】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性性型を指す。異性型の存在および濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるかによって異なる場合がある。例えば、水溶液中では、グアニジンは、プロトン性有機溶液中に次の異性型を示してもよく、互いの互変異性体とも呼ばれる。
2020513012.tif 000009
【００５６】
構造式による化合物の表現に限界があるため、本明細書に記載の化合物の全ての化学式は、化合物の全ての互変異性型を表し、本技術の範囲内であることを理解されたい。
【００５７】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）には、特定の立体化学が明示的に示されていない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ型が含まれる。したがって、本技術で使用される化合物には、説明から明らかなように、任意のまたは全ての不斉原子で濃縮または分解された光学異性体が含まれる。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体は全て本技術の範囲内である。
【００５８】
一態様において、本技術は、ＦＸＲを調節するアベルメクチン誘導体、及びそのような化合物を作製するための中間体を提供する。例えば、式Ｉの化合物が提供される。
【００５９】
式Ｉ：
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の化合物、その立体異性体、および／またはその塩であり、式中、
Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないシクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、
2020513012.tif 000011
、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＮＮＨＲ４、またはＮＯＲ４であり、
Ｒ３は、Ｈまたは
2020513012.tif 000012
であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキルもしくはアルケニル基であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＲ１０、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、もしくはアラルキル基であり、
Ｒ１０は、置換されていないアルキルまたはアラルキル基であり、
各
2020513012.tif 000013
は、単結合または二重結合を示す。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２が
2020513012.tif 000014
である場合、Ｒ３は
2020513012.tif 000015
ではない。
【００６０】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、
Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないシクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、
2020513012.tif 000016
、ＮＮＨＲ４、またはＮＯＲ４であり、
Ｒ３は、Ｈまたは
2020513012.tif 000017
であり、
Ｒ４は、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキルもしくはアルケニル基であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＯＲ１０、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、アルケニル、もしくはアラルキル基であり、
Ｒ１０は、置換されていないアルキルまたはアラルキル基であり、
各
2020513012.tif 000018
は、独立して、単結合または二重結合を示すが、
但し、Ｒ２が
2020513012.tif 000019
の場合、Ｒ３は
2020513012.tif 000020
ではない。
【００６１】
式Ｉの化合物のさらに他の実施形態では、
Ｒ２は、
2020513012.tif 000021
またはＮＯＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、または置換されていないアルキルもしくはシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル基である。
【００６２】
式Ｉに記載のように、Ｒ１は、置換されていないシクロヘキシルまたはＣ３〜Ｃ４アルキル基である。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていないシクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピル基またはイソブチル基である。
【００６３】
式Ｉの化合物は、Ｒ２が５位で天然に存在する立体化学配置にあるＯＨ、すなわち
2020513012.tif 000022
であるものを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非天然の配置、
2020513012.tif 000023
を有する。また他の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５である。上記のように、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキル基であり、例えば、とりわけ、独立して、Ｈ、ＣＨ３、またはシクロプロピルであり得る。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ヒドラジン、ＮＮＨＲ４、またはオキシム、ＮＯＲ４である。これらの実施形態では、Ｒ２に対する
2020513012.tif 000024
は二重結合であり、式Ｉのオキシム化合物は、式ＩＡ：
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の構造を有する。
【００６４】
Ｒ２がＮＯＲ４であるいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェニルエチル、もしくはピリジニルメチル基である。例えば、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ベンジル、またはピリジニルメチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００６５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。他では、Ｒ３は
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であり、化合物は式ＩＢ
2020513012.tif 000027
を有する。
【００６６】
上述のように、Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり得、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されているかもしくは置換されていないアルキルもしくはアルケニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９であり得る。ある特定の実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｏ−メチル、Ｏ−ｔ−ブチル、Ｏ−フルオレニルメチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、ブチル、またはメトキシメチルであり、他では、Ｒ９は、Ｈ、Ｏ−ｔ−ブチル、Ｏ−フルオレニルメチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、ブチル、またはメトキシメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり得る。
【００６７】
式Ｉの化合物では、Ｃ−２２とＣ−２３との間に二重結合が存在する場合がある。いくつかの実施形態では、Ｃ−２２とＣ−２３との間に単結合が存在する。したがって、本技術は、式ＩＣ、ＩＤ：
2020513012.tif 000028
の化合物を提供する。
【００６８】
本技術は、式Ｉの化合物の混合物も提供する。例えば、式Ｉの１つ以上または２つ以上の化合物を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、Ｒ１が、イソプロピル基、イソブチル基、またはシクロヘキシル基である化合物を含む。そのような混合物の質量比は、例えば、式Ｉの第１の化合物対式Ｉの第２の化合物の９９：１から１：９９まで変化し得る。いくつかの実施形態では、比率は、９９：１、１９：１、９：１、５：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：５、１：９、１：１９、１：９９、または前述の値の任意の２つの間およびそれらを含む範囲であり得る。非限定的な例として、化合物の混合物は、約９：１〜約１：９の質量比を有し得、Ｒ１は、第１の化合物のイソプロピル基であり、Ｒ１は、式Ｉの第２の化合物のイソブチル基またはシクロヘキシル基である。１つ以上の位置の立体異性体の混合物などの化合物の他の混合物、または異なるＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および／またはＲ９置換基を有する化合物の混合物が可能であり、当業者には容易に理解されるであろう。
【００６９】
さらなる態様では、ＦＸＲ媒介障害もしくは病態に罹患している対象に有効量のアベルメクチンまたはその誘導体（例えば、限定されないが、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤの化合物を含む本明細書に開示される化合物）を投与すること、または有効量の任意のそのような化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。ＦＸＲ媒介障害または病態は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患であり得る。いくつかの実施形態では、障害または病態は、障害または病態は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、および肝硬変からなる群より選択される肝疾患であり得る。
【００７０】
「有効量」とは、所望の効果を生み出すのに必要な化合物または組成物の量を指す。有効量の一例には、限定されないが、高脂血症の治療を含む治療（医薬）用途に許容される毒性および生物学的利用能レベルをもたらす量または投与量が含まれる。有効量の別の例には、例えば、肥満および／またはメタボリックシンドロームなどのメタボリックシンドロームに関連する症状を低減することができる量または投与量が含まれる。化合物の有効量は、ＦＸＲを選択的に調節し得る。本明細書で使用される「対象」または「患者」は、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類などの哺乳動物である。典型的には、対象はヒトであり、好ましくは、ＦＸＲ媒介障害または病態に罹患している、または罹患していると疑われるヒトである。「対象」および「患者」という用語は互換的に使用され得る。
【００７１】
さらに別の態様では、本技術は、限定されないが、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を含む、本明細書に記載される有効量の任意の化合物とＦＸＲを接触させることによりＦＸＲを調節する方法を提供する。
【００７２】
したがって、本技術は、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤの化合物）のいずれか、および薬学的に許容される担体または１つ以上の賦形剤もしくは充填剤を含む医薬組成物および薬剤を提供する。組成物は、本明細書に記載の方法および治療において使用され得る。そのような組成物および薬剤は、限定されないが、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、またはＩＤの化合物を含む、本明細書に記載の有効量の任意の化合物を含む。医薬組成物は、単位剤形で包装され得る。
【００７３】
医薬組成物および薬剤は、血漿および／または肝脂質レベルの増加の作用に関連する障害を予防および治療するために、本技術の１つもしくは複数の化合物、その立体異性体、および／またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製することができる。本明細書に記載の化合物および組成物を使用して、限定されないが、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患を含むＦＸＲに関連するまたはそれにより媒介される様々な障害を予防または治療する製剤および薬剤を調製することができる。そのような組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液、または溶液の形態であり得る。本組成物は、例えば、経口、非経口、局所、直腸、経鼻、膣投与による、または埋め込みリザーバを介した、様々な投与経路用に製剤化することができる。非経口または全身投与には、限定されないが、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内注射が含まれる。以下の剤形は、例として与えられ、本技術を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７４】
経口、口腔、および舌下投与の場合、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸薬、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットは、固体剤形として許容される。これらは、例えば、本技術の１つもしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を、デンプンまたは他の添加剤などの少なくとも１つの添加剤と混合することにより調製することができる。適切な添加物は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマー、またはグリセリドである。任意選択で、経口剤形は、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、またはパラベンもしくはソルビン酸などの防腐剤、またはアスコルビン酸、トコフェロール、もしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味料、または芳香剤など、投与を補助する他の成分を含むことができる。錠剤および丸薬は、当該分野で公知の適切なコーティング材料でさらに処理されてもよい。
【００７５】
経口投与用の液体剤形は、水などの不活性希釈剤を含み得る薬学的に許容される乳剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、および溶液の形態であり得る。医薬製剤および薬剤は、限定されないが、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどの無菌液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製することができる。経口または非経口投与のために、薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を添加してもよい。
【００７６】
上記のように、懸濁液は油を含んでいる場合がある。そのような油には、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油が含まれる。懸濁調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルも含み得る。懸濁製剤は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールなどのアルコールを含み得る。限定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル類、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素、ならびに水も懸濁製剤に使用してもよい。
【００７７】
注射可能な剤形は概して、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製され得る水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤で調製される溶液相または懸濁液の形態であり得る。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張生理食塩水が含まれる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として用いてもよい。典型的には、油または脂肪酸は、天然または合成の油、脂肪酸、モノ−、ジ−、またはトリグリセリドを含む不揮発性である。
【００７８】
注射の場合、医薬製剤および／または薬剤は、上述の適切な溶液で再構成するのに適した粉末であり得る。これらの例には、限定されないが、凍結乾燥、回転乾燥、もしくは噴霧乾燥粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれる。注射の場合、製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせを任意選択で含んでもよい。
【００７９】
本技術の化合物は、鼻または口からの吸入により肺に投与することができる。吸入に適した医薬製剤には、任意の適切な溶媒と、限定されないが、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤、およびこれらの組み合わせなどの任意選択の他の化合物とを含む、溶液、スプレー、乾燥粉末、またはエアロゾルが含まれる。担体および安定剤は、特定の化合物の要件によって異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。水性および非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤において）エアロゾルは、典型的には、吸入による本技術の化合物の送達に使用される。
【００８０】
本技術の化合物の局所（口腔および舌下を含む）または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体または賦形剤、および必要に応じて任意の防腐剤または緩衝剤と混合することができる。粉末およびスプレーは、例えば、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤で調製され得る。軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤も含み得る。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る本技術の化合物の流動を増加させることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供する（例えば、経皮パッチの一部として）か、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【００８１】
上述の代表的な剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に公知であり、したがって本技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【００８２】
本技術の製剤は、以下に記載されるように、短時間作用性、速放性、長時間作用性、および持続放出性であるように設計され得る。したがって、医薬製剤は、制御放出用または徐放用に製剤化することもできる。
【００８３】
本組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含み得るか、または長期貯蔵および／または送達効果を提供するために持続放出形態で投与され得る。したがって、医薬製剤および薬剤は、ペレットまたはシリンダーに圧縮され、デポー注射またはステントなどの移植片として筋肉内または皮下に埋め込まれてもよい。そのような移植片は、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの既知の不活性材料を用いる場合がある。
【００８４】
特定の投与量は、対象の疾患の状態、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組み合わせに応じて調整することができる。有効量を含む上記の剤形のいずれも、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本技術の範囲内である。
【００８５】
当業者は、例えば、（メタボリックシンドロームおよび／または肥満の場合）血漿の上昇、または白血球数の上昇、または肝臓のコレステロールもしくはトリグリセリド、または疾患状態の進行が低減または停止するまで、単純に本技術の化合物を増加量で患者に投与することにより、有効量を容易に決定することができる。メタボリックシンドロームおよび／または肥満の場合、疾患状態の進行は、記載されるように、インビボイメージングを使用して、または患者から組織試料を採取し、その中の目的の標的を観察することにより評価することができる。
【００８６】
本技術の化合物は、１日あたり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇの正常な人の場合、１日に体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量で十分である。しかしながら、使用される特定の投与量は、当業者により適切と考えられるように異なり得るか、または調整され得る。例えば、投与量は、患者の要件、治療される病態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含むいくつかの要因に依存し得る。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者に周知である。
【００８７】
本技術による治療の治療効果を決定するために、様々なアッセイおよびモデルシステムを容易に用いることができる。
【００８８】
本技術の組成物および方法の有効性は、例えば、血流中のトリグリセリドの減少など、高脂血症の症状の減少によっても示され得る。本技術の組成物および方法の有効性は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患の徴候および症状の減少によっても示され得る。
【００８９】
本明細書に記載の示される病態の各々について、試験対象は、プラセボ治療を受けた対象または他の適切な対照対象と比較して、対象の障害によって引き起こされた、またはそれに関連する１つ以上の症状において、１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少、最大７５〜９０％、または９５％以上の減少を示す。
【００９０】
本技術の化合物はまた、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患の治療に有用であり得る他の従来の治療薬とともに患者に投与することもできる。投与には、経口投与、非経口投与、または経鼻投与が含まれ得る。これらの実施形態のいずれにおいても、投与には、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、または筋肉内注射が含まれ得る。これらの実施形態のいずれにおいても、投与には経口投与が含まれ得る。本技術の方法は、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、または腎疾患の治療に潜在的に有効であり得る量の従来の治療薬を、連続的に、または本技術の１つもしくは複数の化合物と組み合わせてのいずれかで投与することも含み得る。
【００９１】
一態様では、本技術の化合物は、治療用途に適した量または投与量で患者に投与される。概して、本技術の化合物を含む単位投与量は、患者の考慮事項に応じて変化する。そのような考慮事項には、例えば、年齢、プロトコル、状態、性別、疾患の程度、禁忌、併用療法などが含まれる。これらの考慮事項に基づく例示的な単位投与量はまた、当業者によって調整または修正され得る。例えば、本技術の化合物を含む患者の単位投与量は、１×１０−４ｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ、好ましくは１×１０−３ｇ／ｋｇ〜１．０ｇ／ｋｇで変化し得る。本技術の化合物の投与量はまた、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで変化し得る。
【００９２】
別の態様では、本技術は、目的の標的を、本技術の標識化合物の検出可能またはイメージング有効量と接触させることを含む、目的の標的を特定する方法を提供する。検出可能またはイメージング有効量は、選択される検出方法により検出される必要がある本技術の標識化合物の量である。例えば、検出可能な量は、標識化合物の、限定されないがＫＯＲを含む目的の標的への結合の検出を可能にするのに十分な投与量であり得る。適切な標識は、当業者に公知であり、例えば、放射性同位体、放射性核種、同位体、蛍光基、ビオチン（ストレプトアビジン複合体形成と組み合わせて）、および化学発光基を含み得る。標識化合物が目的の標的に結合すると、アミノ酸配列を決定することなどにより、標的を単離し、精製し、さらに特徴付けることができる。
【００９３】
「相互作用」および／または「結合」という用語は、例えば、本技術の化合物と目的の標的との間の化学的または物理的相互作用を意味し得る。相互作用（association）または相互作用（interaction）の例には、共有結合、イオン結合、親水性−親水性相互作用、疎水性−疎水性相互作用、および複合体が含まれる。また、各々は様々な化学的または物理的相互作用を説明するために使用することができるため、相互作用は概して「結合」または「親和性」を指す場合がある。結合または親和性の測定も、当業者には日常的である。例えば、本技術の化合物は、目的の標的または前駆体、その部分、断片、およびペプチド、ならびに／またはそれらの沈着物に結合またはそれらと相互作用することができる。
【００９４】
本技術の化合物または塩、医薬組成物、誘導体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、ラセミ混合物、またはその互変異性型の調製または使用により、本技術の利点を図示し、当業者をさらに補助するために、本明細書において実施例が提供される。本技術の好ましい態様をより完全に図示するために、本明細書において実施例も提示される。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本技術の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。実施例は、変形、態様、または上述の本技術の態様のいずれかを含むか、または組み込み得る。変形、態様、または上記の態様は各々、任意または全ての他の変形、態様、または本技術の態様の変形をさらに含むか、または組み込むこともできる。
【実施例】
【００９５】
代表的な一般的合成スキーム
以下のスキーム１は、当業者に公知の手順を使用して本技術の化合物をどのように作製するかを示す一般的な合成スキームである。手順の詳細な例が続く。
【００９６】
スキーム１は、本発明のオキシムがどのように作製されるかを一般的に図示する。出発化合物１は、例えば、ジクロロメタンなどの適切な非プロトン性有機溶媒中で、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で選択的に酸化される。次いで、得られたケトンをプロトン性溶媒（例えば、水およびイソプロパノールなどのアルコール）中でヒドロキシルアミンまたはエーテルアミンと反応させて、所望のオキシム２を得る。化合物２の糖部分の１つを、鉱酸および有機溶媒、例えば、Ｈ２ＳＯ４およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物を使用して除去して、所望のオキシム４を得ることができる。あるいは、出発化合物１の糖部分の１つを、鉱酸および有機溶媒、例えば、Ｈ２ＳＯ４およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物を使用して除去して、化合物３を得ることができる。次いで、この単糖誘導体を、ＰＣＣおよびヒドロキシル−またはエーテルアミンで処理して、所望のオキシム４を得る。
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【００９７】
実施例１−化合物の調製
化合物３０の合成
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【００９８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のドラメクチン（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（２００ｍｇ）およびＰＣＣ（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。系を室温に温め、さらに４時間撹拌した。ろ過後、ろ液を水で洗浄した。得られた水相を３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物を、次の条件のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（２＃−Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で８９．０％ＡＣＮから９４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより３０．９ｍｇ（１５％）の３０を白色固体として得た。
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【００９９】
化合物３１の合成
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【０１００】
ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３０（１．１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を３×５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、有機層を合わせた。有機相を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（２＃−Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ  １０ｎｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で８５．０％ＡＣＮから９４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより１７８ｍｇ（１６％）の３１を白色固体として得た。
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【０１０１】
化合物３２の合成
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【０１０２】
ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（０．９２ｍＬ、５０％）の溶液に、０℃でドラメクチン（２２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。５０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（２＃−Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））で精製した：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で７０．０％ＡＣＮから８８．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより３４．１ｍｇ（３６％）の３２を白色固体として得た。
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【０１０３】
化合物３３の合成
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【０１０４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の硫酸（０．１６ｍＬ、５０％）の溶液に、３１（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。５０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液で８に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（２＃−Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ  １０ｎｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で７０．０％ＡＣＮから９０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。次いで、生成物を得て、真空下で濃縮した。これにより１３．８ｍｇ（８％）の３３を白色固体として得た。
2020513012.tif 000037
【０１０５】
化合物３４の合成
2020513012.tif 000038
【０１０６】
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の３０（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を３ｘ７５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（２＃−Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ  １０ｎｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で９２．０％ＡＣＮから９５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。次いで、生成物を得て、真空下で濃縮した。これにより１３．８ｍｇ（８％）の３４を白色固体として得た。
2020513012.tif 000039
【０１０７】
化合物３５の合成
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【０１０８】
ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中の硫酸（０．１６ｍＬ、５０％）の溶液に、３４（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。５０ｍＬの水で反応物を希釈した。溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液で８に調整した。得られた混合物を３ｘ７５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物を、次の条件のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（２＃−Ａｎａｌｙｓｅ  ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））で精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ  １０ｎｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）およびＡＣＮ（７分間で８７．０％ＡＣＮから９０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。次いで、生成物を得て、真空下で濃縮した。これにより４２．１ｍｇ（２５％）の３５を白色固体として得た。
2020513012.tif 000041
【０１０９】
実施例２−生物学的アッセイ
本技術の化合物は、以下の手順を使用してアッセイすることができ、ＦＸＲ結合活性を有することが示されるであろう。
ＦＸＲコアクチベーターアッセイ
試薬：
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴファルネソイドＸ受容体コアクチベーターアッセイ
陽性対照としてのＧＷ４０６４
プロセス：
１．化合物の全ては、ＤＭＳＯで１０用量に１０ｍＭストックから３倍連続希釈された。
２．完全共調節因子緩衝液Ｇを使用して、各１００Ｘアゴニスト連続希釈液を２Ｘに希釈する。
３．１０μｌの２Ｘアゴニスト連続希釈液の各々を３８４ウェルアッセイプレートに移す。
４．５μｌの４Ｘ  ＦＸＲ−ＬＢＤを３８４ウェルアッセイプレートに添加する。
５．５μｌの４Ｘペプチド／４Ｘ抗体溶液を３８４ウェルアッセイプレートに添加する。
６．光から保護された室温でインキュベートする。
７．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーで、５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの波長でプレートを読み取る。
８．５２０ｎｍでの発光シグナルを４９５ｎｍでの発光シグナルで割ることにより、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を計算する。
９．Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０を用いて、活性％値および化合物濃度のログを非線形回帰（用量応答−可変スロープ）に適合させることによってＥＣ５０を計算する。
【０１１０】
（表１）ＦＸＲコアクチベーターアッセイ
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Ａ＝１０ｎＭ〜１００ｎＭ
Ｂ＝１０１ｎＭ〜３００ｎＭ
Ｃ＝３０１ｎＭ〜１ｕＭ
【０１１１】
等価物
ある特定の実施形態を図示し、説明したが、当業者は、前述の明細書を読んだ後、本明細書に記載される本技術の化合物もしくは塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、その互変異性体もしくはラセミ混合物に対する変更、同等物の置換、および他の種類の改変をもたらすことができる。上述の各態様および実施形態は、他の態様および実施形態のいずれかまたは全てに関して開示されたそのような変形または態様を含むかまたは組み込むこともできる。
【０１１２】
本技術はまた、本明細書に記載される特定の態様に関して限定されるべきではなく、本技術の個々の態様の単一の例示を目的とする。当業者には明らかであるように、本技術の多くの修正および変形がその趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本技術の範囲内の機能的に等価な方法は、本明細書に列挙されたものに加えて、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本技術が、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物、または生物系に限定されず、これらは当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用する用語は、単に特定の態様を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、その中の定義、およびその等価物によってのみ示される本技術の広さ、範囲、および趣旨によってのみ、例示と見なされることが意図されている。
【０１１３】
本明細書で例示として説明される実施形態は、本明細書に具体的には開示されていないいかなる要素または複数の要素、制限または複数の制限の不在下でも適切に実施され得る。したがって、例えば、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、広範にかつ制限なしで読まれるものとする。さらに、本明細書で用いられる用語および表現は、説明の用語として使用されており、制限の用語として使用されてはおらず、そのような用語および表現の使用において、示され、説明される特徴またはその部分のいかなる等価物も除外することを意図するものではなく、特許請求された技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。さらに、「から本質的になる」という語句は、具体的に列挙されるそれらの要素、および特許請求される技術の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響しない追加の要素を含むように理解される。「からなる」という語句は、指定されていないいかなる要素も除外する。
【０１１４】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュ（Ｍａｒｋｕｓｈ）群に関して記載されている場合、当業者は、したがって、本開示がまた、マーカッシュ（Ｍａｒｋｕｓｈ）群の構成員の任意の個々の構成員またはサブグループに関して記載されることを認識するであろう。一般的な開示に含まれるより狭い種および亜属のグループ分けの各々も、本発明の一部を形成する。これには、削除された材料が本明細書に具体的に列挙されているかどうかに関係なく、属から任意の主題を除去する条件または否定的な制限を伴う本発明の一般的な説明が含まれる。
【０１１５】
当業者には理解されるように、任意のおよび全ての目的のために、特に書面による説明を提供する観点から、本明細書に開示される全ての範囲は、その可能な部分範囲および部分範囲の組み合わせをも包含する。列記されたいずれの範囲は、十分に説明されており、同じ範囲を少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解できると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で述べられる各範囲は、下３分の１、中３分の１、および上３分の１などに容易に分解することができる。当業者であれば理解するであろうが、「まで（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「を超える（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「より小さい（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」などの全ての言語は列挙された数字を含み、上で述べられるようにその後部分範囲に分解される範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各々の個々の構成員を含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する群は、１、２、または３個の原子を有する群を指す。同様に、１〜５個の原子を有する群は、１、２、３、４、または５個の原子を有する群などを指す。
【０１１６】
本明細書で参照される全ての刊行物、特許出願、発行済み特許、および他の資料（例えば、ジャーナル、論文、および／またはテキストブック）は、各々の個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、または他の資料が、その全体が参照により本明細書に組み込まれるように具体的かつ個別的に示されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる本文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
【０１１７】
他の実施形態は、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲とともに、以下の特許請求の範囲に記載される。
【国際調査報告】
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