(57)【要約】  本明細書では、固形及び血液がんを治療するためのＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンの使用、並びにＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンを含む組成物及びキットが提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において、治療的有効量のＦＧＦＲ３阻害剤を治療的有効量のタキサンと組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法。
【請求項２】
ＦＧＦＲ３阻害剤がアンタゴニストＦＧＦＲ３抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、及び配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、及び配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
タキサンがパクリタキセル又はそのアナログ若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
パクリタキセルアナログが、ドセタキセル及びカバジタキセルからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
がんが固形がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
固形がんが、尿路上皮がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、及び膠芽細胞腫からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
固形がんがＦＧＦＲ３に変異を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
固形がんがＦＧＦＲ３に遺伝子融合を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ＦＧＦＲ３が変異又は遺伝子融合により活性化されている、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＦＧＦＲ３阻害剤がアンタゴニストＦＧＦＲ３抗体である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２、及び配列番号３に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体が、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２、及び配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
タキサンがパクリタキセル又はそのアナログ若しくはプロドラッグである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２２】
パクリタキセルアナログが、ドセタキセル及びカバジタキセルからなる群より選択される、請求項２１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１７年２月６日出願の米国仮特許出願第６２／４５５，４９４号、及び２０１７年５月２６日出願の同第６２／５１１，８６９号の利益を請求し、これらの開示は、参照によりその内容全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、がんを治療するためにＦＧＦＲ３阻害剤とタキサンの組み合わせを利用する方法、組成物及びキット、並びに、がんの治療及びがんを治療するための医薬の製剤化におけるＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンの使用を対象とする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Bai et al.Cancer Res 70:7630 (2010)
【非特許文献２】Bumbaca et al.MAbs 3:376 (2011)
【非特許文献３】Brooks et al.Clin Cancer Res 18:1855-1862 (2012)
【非特許文献４】Lafitte et al.Mol Cancer 12:83 (2013)
【非特許文献５】Du et al.AACR-NCI-EORTC C63 (2011)
【非特許文献６】Zhao et al.Clin Cancer Res 16:5750 (2010)
【発明の概要】
【０００４】
本明細書中の特定の実施態様では、それを必要とする対象において、治療的有効量のＦＧＦＲ３阻害剤及び治療的有効量のタキサンを投与することを含む、固形又は血液がんを治療する方法が提供される。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤はＦＧＦＲ３に結合する。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＦＧＦＲ３のリガンドに結合する。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤はアンタゴニストＦＧＦＲ３抗体であり、これらの実施態様のいくつかでは、アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１を含むＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２を含むＣＤＲ−Ｈ２、配列番号３を含むＣＤＲ−Ｈ３、配列番号７を含む重鎖可変領域、配列番号９を含む重鎖、配列番号４を含むＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５を含むＣＤＲ−Ｌ２、配列番号６を含むＣＤＲ−Ｌ３、配列番号８を含む軽鎖可変領域、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖の一又は複数を含む。これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体はＢ−７０１である。他の実施態様では、アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体は、ＰＲＯ−００１及びＩＭＣ−Ｄ１１からなる群より選択される。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は、小分子ｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害剤であり、これらの実施態様のいくつかでは、ｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害剤は、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＬＹ２８７４４５５、Ｄｅｂｉｏ  １３４７、ＡＲＱ  ０８７、ＪＮＪ−４２７５６４９３、ＰＲＮ−１３７１、ＴＡＳ−１２０、ＩＮＣＢ  ５４８２８、及びＢＡＹ  １１６３８７７からなる群より選択される。特定の実施態様では、タキサンはパクリタキセルである。他の実施態様では、タキサンは、例えばドセタキセル又はカバジタキセルを含む、パクリタキセルのアナログである。さらに他の実施態様では、タキサンはパクリタキセルのプロドラッグである。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンは、別々に投与される。つまり別々の薬学的製剤で連続して又は同時に投与される。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンは、一緒に投与される。つまり単一の薬学的製剤で投与される。
【０００５】
特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンを含む組成物が提供される。これらの実施態様のいくつかでは、組成物は薬学的製剤であり、特定の実施態様では、これらの製剤は、一又は複数の薬学的に許容される担体を含む。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤はＦＧＦＲ３に結合する。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＦＧＦＲ３のリガンドに結合する。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤はアンタゴニストＦＧＦＲ３抗体であり、これらの実施態様のいくつかでは、アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体は、配列番号１を含むＣＤＲ−Ｈ１、配列番号２を含むＣＤＲ−Ｈ２、配列番号３を含むＣＤＲ−Ｈ３、配列番号７を含む重鎖可変領域、配列番号９を含む重鎖、配列番号４を含むＣＤＲ−Ｌ１、配列番号５を含むＣＤＲ−Ｌ２、配列番号６を含むＣＤＲ−Ｌ３、配列番号８を含む軽鎖可変領域、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖の一又は複数を含む。これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体はＢ−７０１である。他の実施態様では、アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体は、ＰＲＯ−００１及びＩＭＣ−Ｄ１１からなる群より選択される。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は、小分子ｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害剤であり、これらの実施態様のいくつかでは、ｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害剤は、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＬＹ２８７４４５５、Ｄｅｂｉｏ  １３４７、ＡＲＱ  ０８７、ＪＮＪ−４２７５６４９３、ＰＲＮ−１３７１、ＴＡＳ−１２０、ＩＮＣＢ  ５４８２８、及びＢＡＹ  １１６３８７７からなる群より選択される。特定の実施態様では、タキサンはパクリタキセルである。他の実施態様では、タキサンは、例えばドセタキセル又はカバジタキセルを含む、パクリタキセルのアナログである。さらに他の実施態様では、タキサンはパクリタキセルのプロドラッグである。
【０００６】
特定の実施態様では、がんの治療における使用のための、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンを含むキットが提供される。これらの実施態様のいくつかでは、キットは使用説明書をさらに含む。
【０００７】
特定の実施態様では、がんの治療のための医薬の製剤化における使用のためのＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンが提供される。これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３阻害剤及びキサンは、単一の医薬に製剤化される。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンは、別々の医薬に製剤化され、これらは、互いに組み合わせて、連続して又は同時に投与される。
【０００８】
本明細書では、がんを治療するための、一又は複数のタキサンとの共投与における使用のためのＦＧＦＲ３阻害剤、並びに、がんを治療するための、一又は複数のＦＧＦＲ３との共投与における使用のためのタキサンが提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】Ｂ−７０１、パクリタキセル及びゲムシタビンの投与後のＵＭ−ＵＣ−１膀胱がんマウスの生存を示すカプラン・マイヤープロット。
【図２】Ｂ−７０１及びドセタキセルが投与された１９のコホート１対象の治療及び生存期間。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の以下の記載は、本発明の様々な実施態様を説明することのみを意図している。そのため、記載される特定の修正は、本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。本発明の範囲から逸脱することなく様々な等価物、変更、及び修正がなされ得ることが当業者には明らかであり、そのような同等の実施形態が本明細書に含まれるべきであることが理解される。
【００１１】
ヒトには、四つの１回膜貫通チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ１−４）が存在する（Ｂｒｏｏｋｓ  ２０１２）。ＦＧＦＲは、多くの場合、構成的活性化をもたらす突然変異により過剰発現し、それらは治療的介入の魅力的な標的とされている。例えば、ＦＧＦＲ２ｂ抗体ＦＰＡ１４４（ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ）が、固形腫瘍、特に胃がんの治療のために、現在開発中である。がん治療のための早期開発された他のＦＧＦＲ２モノクローナル抗体には、ＧＰ３６９（Ａｖｅｏ）及びＨｕＧＡＬ−ＦＲ２１（Ｇａｌａｘｙ）が含まれる（Ｚｈａｏ  ２０１０；Ｂａｉ  ２０１０）。ヒト化抗ＦＧＦＲ４はまた、腫瘍増殖を阻害すると報告されている（Ｂｕｍｂａｃａ  ２０１１）。
【００１２】
ＦＧＦＲ３は、発がん性と腫瘍抑制性の両方の特性を有する。ＦＧＦＲ３は、特定のがん、例えば尿路上皮がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、及び膠芽細胞腫において遺伝子融合によってしばしば突然変異又は活性化されるが、いくつかの通常な組織では、ＦＧＦＲ３は、細胞増殖を制限し、細胞分化を促進させることができる（Ｌａｆｉｔｔｅ  ２０１３）。ヒトＦＧＦＲ３アンタゴニストモノクローナル抗体ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ＣＡＳ番号１３１２３０５−１２−６）（本明細書では、Ｂ−７０１又はＢＭ２と称する）は、臨床開発に入った最初のＦＧＦＲ抗体であった。Ｂ−７０１は、ＭＧＦＲ１８７７Ａの凍結乾燥した形態である。Ｂ−７０１は、転移性膀胱がん（尿路上皮細胞癌）及び軟骨形成不全（小人症）の治療に関して現在開発中である。Ｂ−７０１は、ファージディスプレイを通じて元来同定され、その後、ヒトＩｇＧ１骨格と再結合された。Ｂ−７０１は、高い親和性で、膀胱がん及び軟骨形成不全においてみられる最も一般的な変異を含む、野生型及び変異型ＦＧＦＲ３の両方に結合するが（具体的には、ＦＧＦＲ３−ＩＩＩｂＲ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３−ＩＩＩｂＫ６５２Ｅ、ＦＧＦＲ３−ＩＩＩＹ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３−ＩＩＩｂＳ２４９Ｃ、及びＦＧＦＲ３−ＩＩＩｂＧ３７２Ｃ）、他のＦＧＦＲとは交差反応性を示さない。Ｂ−７０１は、ｔ（４：１４）転座多発性骨髄腫を有する対象における安全性について以前評価された（臨床治験ＮＣＴ０１１２２８７５）。
【００１３】
現在、臨床又は前臨床開発中である他のＦＧＦＲ３阻害剤抗体には、ＰＲＯ−００１（Ｐｒｏｃｈｏｎ）及びＩＭＣ−Ｄ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ）が含まれる。がん及び他の疾患の治療における使用のための追加のＦＧＦＲ３抗体は、例えば、米国特許第８，１８７，６０１号（Ａｖｅｏ）及び同第７，４９８，４１６号（Ｆｉｂｒｏｎ）に開示されている。
【００１４】
プログラム細胞死タンパク質（ＰＤ１）アンタゴニスト抗体と組み合わせたＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体の投与は、驚くべきことに、どちらかの抗体単独での投与よりもマウスにおける腫瘍増殖を遅らせたことが、以前に開示されている（例えば米国特許公開第２０１６／０２４３２２８号を参照のこと）。ＦＧＦＲ３アンタゴニスト及びＰＤ１アンタゴニストが免疫機能に関して交差目的で作用し、ＦＧＦＲ３阻害剤が免疫応答を低下させることが示されており、ＰＤ１阻害剤がＴ細胞反応を上方制御することが示されているため、これらの結果は予期していなかった。
【００１５】
以下の実施例に示されるように、マウス膀胱がんモデルにおけるタキサンパクリタキセルと組み合わせたＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体の投与は、いずれかの薬剤単独での投与で観察されたよりも有意に大きかった生存の増加をもたらした。一般的にがんは化学療法の効果を鈍らせる多くの生存経路を活性化するため、これらの結果は、驚くべきことである。そのような経路の一つであるＦＧＦＲ３のみを特異的にブロックすることは、化学療法の効果を大幅に高めることを期待されていない。
【００１６】
局所進行性又は転移性尿路上皮がん（ＵＣＣ）を有する対象の予後は不良である。ＵＣＣの標準治療は、ゲムシタビン及びシスプラチンの投与である。特定の例では、対象は、一又は複数の免疫チェックポイント阻害剤をさらに投与される。最近まで、ゲムシタビン及びシスプラチンを受けた後に進行したＵＣＣ対象のための承認された治療はなかった。免疫チェックポイント阻害剤との共投与でさえも、これらの対象の多くにおける腫瘍は無反応である。
【００１７】
以下の実施例にさらに示されるように、タキサンドセタキセルと組み合わせたＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体の投与は、以前に標準治療を受けた重症のＵＣＣを有するヒト対象における無増悪生存の有意な増加をもたらした。ＦＧＦＲ３は、尿路上皮癌（ＵＣＣ）において高度に発現し、進行疾患を有する対象の１５〜２０％は、ＦＧＦＲ３遺伝子変異又は融合を有する腫瘍を有する。観察された生存の増加は、そのようなＦＧＦＲ３変異又は融合を有する対象において最も顕著である。以前の研究が、タキサンとＦＧＦＲ阻害剤、特にＡＺＤ４５４７とドセタキセルの組み合わせはヒトに耐性がなかった（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ０１８２４９０１）ことを示したため、これらの結果は驚くべきことである。さらに、以前の前臨床研究は、野生型及び遺伝的に活性化された形態のＦＧＦＲ３の両方を発現させるがんにおいて、Ｂ−７０１は効果的であることを示している（Ｄｕ  ２０１１）。報告されたデータは、ＦＧＦＲ３が遺伝的に活性化された腫瘍における有効性の向上を実証する。
【００１８】
本開示は、一又は複数のＦＧＦＲ３阻害剤及び一又は複数のタキサンの組み合わせを使用した、固形がんを含むがんの治療のための組成物、方法及びキットの形態の本明細書に示される発見の実用的応用を提供する。
【００１９】
本明細書中の特定の実施態様では、それを必要とする対象において、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンを投与することを含む、固形又は血液がんを治療する方法が提供される。また、それを必要とする対象において、ＦＧＦＲ３阻害剤を投与することを含む、がんを治療するためのタキサンの有効性を増加させる方法、又は、反対に、それを必要とする対象において、タキサンを投与することを含む、がんを治療するためのＦＧＦＲ３阻害剤の有効性を増加させる方法も提供される。タキサン又はＦＧＦＲ３阻害剤の有効性の増加は、いずれかの薬剤の治療効果の増加、必要な投与量の減少、投与頻度、若しくは特定のレベルの治療効果を得るための薬剤の投与間隔、又はそれらの組み合わせについて言及し得る。
【００２０】
本明細書で使用される用語「固形がん」とは、個々の腫瘤、すなわち固形腫瘍を形成するがんを指す。本方法の範囲内の固形がんの例には、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、腎臓がん、前立腺がん、脳がん、乳がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん（例えばメラノーマ）、及び頭頸部がんが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される用語「血液がん」とは、一般的に固形腫瘍を形成しない、免疫系の細胞において又は骨髄を含む血液形成組織において生じるがんを指す。本方法の範囲内の血液がんの例には、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性リンパ球性白血病）、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、並びに骨髄異形成症候群が含まれる。
【００２２】
固形がんに関して本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、腫瘍増殖の部分的若しくは完全阻害、腫瘍サイズの減少、完全若しくは部分的な腫瘍の根絶、悪性増殖の減少若しくは防止、がん細胞の部分的若しくは完全な根絶、又はそれらのいくつかの組み合わせを指す場合がある。血液がんに関して本明細書で使用される用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、完全若しくは部分的後退又は寛解、がん寛解の防止、遅延又は減少、がん細胞の部分的若しくは完全根絶、あるいはそれらの組み合わせを指す場合がある。
【００２３】
本明細書で使用される用語「それを必要とする対象」とは、固形若しくは血液がんを有すると診断されたか、固形若しくは血液がんを有する疑いがあるか、且つ／又は固形若しくは血液がんに関連する一又は複数の症候と呈する哺乳動物対象、好ましくはヒトを指す。特定の実施態様では、対象は、がんの治療のための一又は複数の治療介入、例えば化学療法を以前に受けていてもよい。例えば、治療されているがんが膀胱がんである実施態様では、対象は、ゲムシタビン及び／又はシスプラチンで以前に治療されていてもよい。対象が一又は複数の治療介入を以前に受けていた特定の実施態様では、治療されているがんは、治療の開始時に生じるか又は経時的に発生する耐性を伴い、介入に難治性であった場合もある。
【００２４】
本明細書で使用される「タキサン」（「タキソイド」としても知られる）とは、パクリタキセル（タキソール）又はそのアナログ若しくはプロドラッグを指す。タキサンは、微小管機能を破壊して、細胞分裂の阻害をもたらすことにより部分的に機能するジテルペン化学療法剤である。本明細書で使用されるパクリタキセルの「アナログ」とは、パクリタキセルの一又は複数の原子又は官能基を置き換えることにより生成される化合物を指す。最もよく知られるパクリタキセルアナログは、半合成アナログドセタキセル（タキソテール）であり、これは、肺がん、乳がん及び前立腺がんを含む広範ながんの治療について承認されている。他のパクリタキセル誘導体は、前立腺がんの治療について承認されているカバジタキセル（ジェブタナ）、ＤＪ−９２７（テセタキセル）、ＸＲＰ９８８１（ラロタキセル）、ＢＭＳ−２７５１８３、オルタタキセル、及びＲＰＲ  １０９８８１Ａ、及びＢＭＳ−１８４４７６を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用されるパクリタキセルの「プロドラッグ」とは、対象への投与後にパクリタキセルに変換される化合物を指す。パクリタキセルプロドラッグの例は、ＤＨＡ−パクリタキセル（タキソプレキシン）及びパクリタキセルポリグルメックス（オパキシオ）を含むが、これらに限定されず、どちらも臨床開発中である。
【００２５】
本明細書で使用される「ＦＧＦＲ３阻害剤」とは、ＦＧＦＲ３の活性を部分的に又は完全に阻害する任意の分子を指す。ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＦＧＦＲ３を特異的に阻害しても、ＦＧＦＲ３に加えて他のタンパク質の活性を阻害してもよい。例えば、ＦＧＦＲ３阻害剤は、他のＦＧＦＲの活性も阻害し得る。
【００２６】
本明細書で提供される方法、組成物、キット及び使用の特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＦＧＦＲ３に結合することによりＦＧＦＲ３活性を阻害する。そのようなＦＧＦＲ３阻害剤の例には、例えば、アンタゴニストＦＧＦＲ３抗体又はその融合タンパク質、ＦＧＦＲ３リガンドの不活性形態（例えばＦＧＦＲ３リガンドの切断又はそうでなければ変異型）又はその融合タンパク質、小分子、ｓｉＲＮＡ、及びアプタマーが含まれる。これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３阻害剤はＦＧＦＲ３に特異的に結合し、これは、阻害剤が他のＦＧＦＲへの結合をあまり示さないか全く示さないことを意味する。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＦＧＦＲ３に加えて一又は複数のＦＧＦＲに結合する。
【００２７】
本明細書で提供される方法、組成物、キット及び使用の特定の好ましい実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤はＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体であり、これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３抗体は、ＦＧＦＲ３に特異的に結合する。本明細書で使用される用語「抗体」とは、特異抗原、例えばＦＧＦＲ３に結合する免疫グロブリン分子又はその免疫学的に活性な部分を指す。ＦＧＦＲ３抗体が完全長免疫グロブリン分子である実施態様では、抗体は二つの重鎖及び二つの軽鎖を含み、各重鎖及び軽鎖は、三つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含有する。抗体が免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分である実施態様では、抗体は、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）、又はダイアボディであり得る。本方法、組成物、キット、及び使用に置け鵜ｔ使用のための抗体は、特異抗原、例えばＦＧＦＲ３に結合する能力を保持する天然抗体、合成抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、抗イデオタイプ抗体、又はそれらの断片を含み得る。例示的な抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＭ等が含まれる。本明細書で提供される方法、組成物、キット及び使用の特定の好ましい実施態様では、ＦＧＦＲ３抗体はＩｇＧ２抗体である。
【００２８】
特定の実施態様では、本方法、組成物、キット及び使用における使用のためのＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号１〜３に示される配列を有する一又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む重鎖可変領域を含む。これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、これらのＣＤＲ配列の三つ全てを含み、これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号５〜７に示される配列を有する一又は複数のＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、これらのＣＤＲ配列の三つ全てを含み、これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号１〜３及び５〜７に示される六つ全てのＣＤＲ配列を含み、これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、配列番号４の重鎖可変領域及び配列番号８の軽鎖可変領域を含む。特定の実施態様では、抗体は、配列番号９の重鎖及び配列番号１０の軽鎖を含むＢ−７０１である。配列番号７に示される可変領域に加えて、重鎖配列番号９はヒトＩｇＧ１を含む。同様に、配列番号１０の軽鎖は、配列番号８に示される可変領域；及びヒトＩｇカッパ鎖Ｃを含む（ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ０１８３４）。
【００２９】
配列番号１（Ｈ１−ＣＤＲ）：ＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳ．
【００３０】
配列番号２（Ｈ２−ＣＤＲ）：ＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧ．
【００３１】
配列番号３（Ｈ３−ＣＤＲ）：ＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹ．
【００３２】
配列番号４（Ｌ１−ＣＤＲ）：ＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡ．
【００３３】
配列番号５（Ｌ２−ＣＤＲ）：ＳＡＳＦＬＹＳ．
【００３４】
配列番号６（Ｌ３−ＣＤＲ）：ＱＱＳＴＧＨＰＱＴ．
【００３５】
配列番号７：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶ．
【００３６】
配列番号８：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡＷＹＫＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＴＧＨＰＱＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ．
【００３７】
配列番号９：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ．
【００３８】
配列番号１０：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡＷＹＫＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＴＧＨＰＱＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ．
【００３９】
他の実施態様では、本方法、組成物、キット及び使用における使用のためのＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、米国特許第８，１８７，６０１号（Ａｖｅｏ）及び同第７，４９８，４１６号（Ｆｉｂｒｏｎ）に開示されるようなＰＲＯ−００１、ＩＭＣ−Ｄ１１又はＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体であり得る。
【００４０】
本明細書で提供される方法、組成物、キット及び使用の特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は、ＦＧＦＲ３のリガンドに結合することによりＦＧＦＲ３活性を阻害する。そのようなＦＧＦＲ３阻害剤の例には、例えば、ＦＧＦＲ３リガンド又はその融合タンパク質に特異的に結合する抗体、ＦＧＦＲ３細胞外ドメイン又はその融合タンパク質のすべて又は一部を含むＦＧＦＲ３の可溶型、下流のシグナル伝達に必要な細胞内ドメイン又はその融合タンパク質の全て又は一部を欠くＦＧＦＲ３の切断型、小分子、ｓｉＲＮＡ、及びアプタマーが含まれる。
【００４１】
本明細書で提供される方法、組成物、キット及び使用の特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤はｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害剤であり、これは、ＦＧＦＲ３に加えて一又は複数のＦＧＦＲに結合し、その活性を阻害することを意味する。これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３阻害剤は、インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ４５４７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬＹ２８７４４５５（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｄｅｂｉｏ  １３４７（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＡＲＱ  ０８７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＪＮＪ−４２７５６４９３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＰＲＮ−１３７１（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ）、ＴＡＳ−１２０（Ｔａｉｈｏ）、ＩＮＣＢ  ５４８２８（Ｉｎｃｙｔｅ）、及びＢＡＹ  １１６３８７７（Ｂａｙｅｒ）からなる群より選択される小分子ｐａｎ−ＦＧＦＲ阻害剤であり得る。
【００４２】
本明細書で提供される方法、組成物、キット及び使用の特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は、下流のチロシンキナーゼ活性をブロックすることによりＦＧＦＲ３活性を阻害する。例えば、ドビチニブ、ルシチニブ、ポナチニブ、ニンテダニブ又はＥＮＭＤ−２０７６などの非選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ３阻害剤として利用され得る。
【００４３】
本明細書で提供される方法の特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンは、一緒に、つまり同一の薬学的製剤の一部として、投与される。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンは、別々に、つまり別の薬学的製剤で投与される。これらの後者の実施態様では、薬剤は、同時に又は連続して投与されてもよく、同一又は異なる経路を介して投与されてもよい。薬剤が連続して投与される実施態様では、それらは、同一又は異なる間隔で投与されてもよい。例えば、一薬剤は、他の薬剤より頻繁に投与されてもよく、より長い経過時間にわたって投与されてもよい。これらの実施態様のいくつかでは、一薬剤は、第２の薬剤の初回投与前に、一又は複数回投与されてもよい。第２の薬剤の投与が開始されるとき、第１の薬剤の投与は、第２の薬剤の投与の全期間又は部分的な機関にわたって中断しても継続してもよい。薬剤が連続して投与される特定の実施態様では、第１の薬剤の投与と第２の薬剤の投与との間隔は、１分未満、１〜５分、５〜１０分、１０〜３０分、３０〜６０分、１〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜１２時間、１２〜２４時間、又は２４時間超であり得る。
【００４４】
ＦＧＦＲ３阻害剤がＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体である本明細書で提供される方法の特定の実施態様では、抗体は、１日２回以上、１日１回、毎週２回以上、毎週１回、２週間毎（すなわち、隔週）、３週間毎、又は毎月１回投与され得る。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体は、毎週１回、２週間毎、又は３週間毎に投与される。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３抗体は、治療期間の開始時又は開始近くに、より頻繁に投与され得る。例えば、ＦＧＦＲ３抗体は、治療の開始時に１日１回、２〜６日毎、又は毎週１回、その後、残りの治療期間にわたって、２週間毎、３週間毎、又は毎月１回投与され得る。
【００４５】
本明細書で提供される方法の特定の実施態様では、タキサンは、１日２回以上、１日１回、毎週２回以上、毎週１回、２週間毎、３週間毎、又は毎月１回投与され得る。特定の実施態様では、タキサンは、２週間毎又は３週間毎に投与される。
【００４６】
本明細書で提供される方法の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及び／又はタキサンは、事前に決定された特定の時間にわたって投与され得る。例えば、ＦＧＦＲ３及び／又はタキサンは、１日間、２日間、１週間、２週間、４週間、又は８週間の時間にわたって投与され得る。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３及び／又はタキサンは、無期限で、又は特定の治療ベンチマークに達するまで、投与され得る。例えば、ＦＧＦＲ３及び／又はタキサンは、腫瘍増殖が停止するか若しくは食い止められるまで、一又は複数の腫瘍が除去されるまで、又はがん細胞の数が特定のレベルに減少するまで、投与され得る。
【００４７】
本明細書で使用される薬剤の「治療的有効量」とは、対象における、がんの治療のような所望の治療効果を生成する薬剤の量である。特定の実施態様では、治療的有効量は、最大限の治療効果を生み出す量である。他の実施態様では、治療的有効量は、最大限の治療効果未満である治療効果を生み出す。例えば、治療的有効量は、最大限の治療効果を生み出す投与量に関連する一又は複数の副作用を回避しながら治療効果を生成する量であり得る。特定の薬剤の正確な治療的有効量は、薬剤の特性（例えば活性、薬物動態、薬物力学及びバイオアベイラビリティ）、対象の生理的状態（例えば、年齢、体重、性別、疾患の種類及びステージ、病歴、一般的な健康状態、所与の投与量に対する応答性、及び現在の投薬）、薬剤組成に存在する他の任意の薬学的に許容される担体の性質、並びに投与経路を含むがこれらに限定されない様々な要因に基づいて変化する。臨床及び薬理学の分野の当業者は、日常的な実験を通じて、つまり、薬剤の投与に対する対象の応答をモニターすること及びそれに応じて投与量を調整することによって、治療的有効量を決定することができる。追加の指針については、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22ndEdition, Pharmaceutical Press, London, 2012及びGoodman & GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, McGraw-Hill, New York, NY, 2011を参照のこと。これらは、参照によりその全文が本明細書に援用される。
【００４８】
本明細書で提供される方法の特定の実施態様では、治療的有効量のＦＧＦＲ３阻害剤又はタキサンは、薬剤が単剤療法として、すなわち単独で投与されるときに、治療的応答を生成すること（例えば腫瘍増殖を減少又は除去すること）のできる投与量であり得る。これらの実施態様のいくつかでは、治療的有効量は、がんの治療に最適又は最適に近いと以前に決定された投与量であり得る。例えば、ＦＧＦＲ３阻害剤がＢ−７０１である場合、抗体は、２から４週間毎に約１０から５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されてもよく、これらの実施態様のいくつかでは、抗体は、２から４週間毎に約２０から４０ｍｇ／ｋｇ、又は３週間毎に約３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されてもよい。他の実施態様では、治療的有効量のＦＧＦＲ３阻害剤又はタキサンは、薬剤が単剤療法としての使用のために通常投与されるであろう投与量、すなわち準最適用量よりも低い場合がある。これらの実施態様のいくつかでは、準最適投与量のＦＧＦＲ３阻害剤又はタキサンの投与は、単独で投与される場合に標準投与量に対して副作用の減少をもたらしうる。例えば、準最適投与量のＦＧＦＲ３阻害剤又はタキサンの投与は、いずれかの阻害剤単独の最適投与量の投与に対して、掻痒症、大腸炎、又は肺炎の発症又は重症度の減少をもたらし得る。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンの一方は、単独で投与される場合にがんの治療に最適であると決定された投与量で投与されてもよいが、他方は、単独で投与される場合に治療に準最適である投与量で投与される。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤又はタキサンの投与量は、治療レジメンにわたって変化し得る。例えば、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンの一方又は両方は、治療の開始時（例えばローディング段階）に高投与量で、続いて後の治療で低投与量で投与され得る。特定の実施態様では、このローディング段階は、治療期間の後の段階よりも頻繁な投与を用い得る。
【００４９】
ＦＧＦＲ３阻害剤、タキサン、又はＦＧＦＲ３阻害剤とタキサンの両方を含む薬学的製剤は、非経口、経口、エアロゾル、経腸、鼻腔、眼部、非経口又は経皮（例えば、局所クリーム又は軟膏、パッチ）を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で知られる任意の投与経路により対象に送達され得る。「非経口」とは、静脈内、腹腔内、皮下、眼窩内、点滴、動脈内、嚢内、心内、皮内、筋肉内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、くも膜下、嚢下、経粘膜、又は経気管を含む、一般的には注射に関連する投与経路を指す。ＦＧＦＲ３阻害剤が、例えばＢ−７０１を含むＦＧＦＲ３アンタゴニスト抗体である特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤は静脈内投与される。特定の実施態様では、タキサンは静脈内投与される。他の実施態様では、タキサンは経口投与される。
【００５０】
本明細書で提供される方法、組成物、キット及び使用の特定の実施態様では、タキサンは、静脈内投与のために製剤化される。これらの実施態様のいくつかでは、タキサンはパクリタキセルであり、静脈用製剤はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ＣｒＥＬ）及び無水エタノールＵＳＰ（１：１、ｖ／ｖ）を含む。他の実施態様では、タキサンはドセタキセルであり、静脈用製剤は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含む。他の実施態様では、タキサンはナノ粒子製剤に存在する。これらの実施態様のいくつかでは、タキサンは、パクリタキセルがヒト血清アルブミンに結合される乳がん及びＮＳＣＬＳを含むいくつかのがんの治療について承認されたナノ粒子製剤であるｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサン）であるか、又は生分解性ポリマー−ミセルナノ粒子を含む製剤であるポリマー−ミセルパクリタキセル（Ｇｅｎｅｘｏｌ−ＰＭ）である。さらに別の実施態様では、タキサンはリポソーム製剤に存在する。これらの実施態様のいくつかでは、タキサンは、パクリタキセルのカチオンリポソーム製剤である、ＥｎｄｏＴＡＧ−１である。
【００５１】
特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤、タキサン、又はＦＧＦＲ３阻害剤とタキサンの両方を含む組成物は、例えば錠剤、丸薬又はカプセルなどの経口投与単位に形成され得る。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤、タキサン、又はＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサン組成物は、徐放性カプセルなどの徐放性送達ビヒクルを介して投与され得る。本明細書で使用される「徐放性ビヒクル」とは、投与してすぐにではなく一定期間にわたって活性薬剤を放出する任意の送達ビヒクルを指す。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤、タキサン、又はＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサン組成物は、即放性送達ビヒクルを介して投与され得る。
【００５２】
本明細書で提供される方法の特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンを受ける対象は、ＦＧＦＲ３及びタキサンでの治療前、治療中又は治療後に、例えば追加の化学療法剤又は免疫療法を含む追加の治療を受けてもよい。これらの実施態様のいくつかでは、対象は、アンタゴニストＰＤ１抗体（例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、及びＭＥＤＩ−０６８０）又はＰＤ１リガンド抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＲＧ７４４６、及びＢＭＳ−９３６５５９）を含むがこれらに限定されないＰＤ１阻害剤でさらに治療されてもよい。対象がＦＧＦＲ３及びタキサンでの治療中に追加の治療を受けるこれらの実施態様では、追加の治療は、ＦＧＦＲ３阻害剤及び／又はタキサンと同時に又は連続して投与され得る。
【００５３】
本明細書の特定の実施態様では、治療的有効量のＦＧＦＲ３阻害剤及び治療的有効量のタキサンを含む薬学定製剤が提供される。特定の実施態様では、これらの薬学的製剤は、一又は複数の薬学的に許容される担体を含むか、又は一又は複数の薬学的に許容される担体との投与のために製剤化される。また、本明細書では、本明細書に開示される方法、例えばがんを治療するための方法の実施における使用のためのＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンを含むキットも提供される。
【００５４】
本明細書で提供される組成物及びキットの特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤又はタキサンは、単独で投与された場合に治療的応答を生成すること（例えば腫瘍増殖を減少させる又は除去すること）ができる投与量で組成物又はキットに存在し得る。これらの実施態様のいくつかでは、ＦＧＦＲ３又はタキサンは、がんの治療に最適又は最適に近いと以前に決定された投与量で存在し得る。例えば、ＦＧＦＲ３阻害剤がＢ−７０１である場合、組成物又はキットは、対象に約１０から５０ｍｇ／ｋｇの投与量のＢ−７０１を送達するよう製剤化されてもよく、これらの実施態様のいくつかでは、組成物又はキットは、対象に約２０から４０ｍｇ／ｋｇ又は約３０ｍｇ／ｋｇの投与量のＢ−７０１を送達するよう製剤化されてもよい。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤又はタキサンは、がんの治療のための組成物又はキットに通常存在する投与量（すなわち、準最適用量）よりも低い投与量で存在し得る。
【００５５】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」とは、体の一組織、器官、又は部分から別の組織、器官又は部分へ問題の化合物又は分子を運搬又は輸送することに関与する薬学的に許容される物質、組成物、又はビヒクルを指す。薬学的に許容される担体は、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、バッファー、カプセル化材料、界面活性剤、安定剤、結合剤若しくは顔料、又はそれらのいくつかの組み合わせを含むがこれらに限定されない様々な化合物を含み得る。担体の各成分は、組成物の他の原料と適合しなければならず、直面し得る体の任意の組織、器官又は部分と接触するのに適していなければならないという点で「薬学的に許容され」なければならず、これは、毒性、炎症、アレルギー反応、免疫原性、又は過度にその治療的利益上回る他の合併症のリスクを担持してはならないことを意味する。
【００５６】
本明細書で提供される組成物と併用して使用され得る薬学的に許容される担体の例には、（１）糖類、例えばラクトース、グルコース、スクロース、又はマンニトール；（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテート（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバター及び坐薬ワックス；（９）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；（１０）グリコール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）崩壊剤、例えばアガー又は炭酸カルシウム；（１４）バッファー又はｐＨ調整剤、例えば水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化カルシウム、及びリン酸バッファー溶液；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲン非含有水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）アルコール、例えばエチルアルコール及びプロパンアルコール；（２０）パラフィン；（２１）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール又はラウリル硫酸ナトリウム；（２２）着色剤又は顔料；（２３）流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びデンプン又は三塩基性リン酸カルシウム；（２４）アセトンなどの薬学的組成物に用いられる他の非毒性の適合可能物質；並びに（２５）それらの組み合わせが含まれる。
【００５７】
ＦＧＦＲ３阻害剤、タキサン、又はＦＧＦＲ３阻害剤とタキサンの組み合わせを含む組成物及び薬学的製剤は、例えば、若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、水中油型若しくは油中水型液体エマルション、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ、粉末、顆粒、エリキシル剤若しくはシロップ剤、又は香錠を含む適切な投与形態に製剤化され得る。特定の実施態様では、組成物は、例えば徐放性カプセルなどの徐放性送達ビヒクルとして製剤化され得る。本明細書で使用される「徐放性ビヒクル」とは、投与してすぐにではなく一定期間にわたって活性薬剤を放出する任意の送達ビヒクルを指す。他の実施態様では、組成物は即放性送達ビヒクルとして製剤化され得る。
【００５８】
本明細書の特定の実施態様では、本明細書に開示される方法を行うためのキットが提供される。特定の実施態様では、本明細書で提供されるキットは、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンを含む。特定の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンは、単一組成物中のキットに存在し得る。他の実施態様では、ＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンは、別々の組成物に存在し得る。キットは、追加の治療的又は非治療的組成物を含み得る。特定の実施態様では、キットは、有形的表現媒体中に指示を含む。
【００５９】
本明細書の特定の実施態様では、がんの治療における使用のためのＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンが提供される。また、タキサンと組み合わせたがんの治療における使用のためのＦＧＦＲ３阻害剤、及びＦＧＦＲ３阻害剤と組み合わせたがんの治療における使用のためのタキサンも提供される。
【００６０】
本明細書の特定の実施態様では、がんの治療のための医薬の製造におけるＦＧＦＲ３阻害剤及びタキサンの使用が提供される。また、タキサンと組み合わせたがんの治療のための医薬の製造におけるＦＧＦＲ３阻害剤の使用、及び、ＦＧＦＲ３阻害剤と組み合わせたがんの治療のための医薬の製造におけるタキサンの使用が提供される。
【００６１】
本明細書で使用される用語「約」とは、記載される値又は値の範囲の１０％以内を意味する。
【００６２】
当業者は、本明細書に記載の様々な実施態様は組み合わせることができることを認識するであろう。例えば、本明細書で開示される治療の様々な方法からの工程は、満足できるレベル又は改善されたレベルの治療を達成するために、組み合わされ得る。
【００６３】
以下の実施例は、特許請求される発明をよりよく説明するために提供され、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及されている限り、それは単に例示の目的のためであり、本発明を限定することを意図しない。当業者は、本発明の能力を行使することなく、また、本発明の範囲から逸脱することなく、同等の手段又は反応物を開発することができる。本発明の範囲内にとどまりながら、本明細書に記載の手順に多くの変形を加えることができることが理解されよう。そのような変形が本発明の範囲内に含まれることは、発明者の意図である。
【実施例】
【００６４】
実施例１：腫瘍増殖及び生存に対するＢ−７０１、パクリタキセル及びゲムシタビンの投与
野生型ＦＧＦＲ３を発現させるヒトＵＭ−ＵＣ−１膀胱がん細胞株を使用して、腫瘍増殖及び生存に対するＢ−７０１、パクリタキセル及びゲムシタビンの効果を評価した。条件付き生存研究における腫瘍増殖の遅延を使用して、有効性を評価した。
【００６５】
三つ全ての薬剤は、単一薬剤として投与されたときに、腫瘍担持ＵＭ−ＵＣ−１異種移植マウスの生存を有意に延長した。パクリタキセル又はゲムシタビンのいずれかと組み合わせたＢ−７０１の投与は、この効果を大きく向上させ、条件付き生存の有意な増加をもたらした。これらの結果を図１にまとめる。
【００６６】
ＦＧＦＲ３を通じたシグナル伝達をブロックすることにより、Ｂ−７０１は、尿路上皮がんを治療するために現在使用されている従来及び新規の薬剤の両方の有効性を向上させることができる新規且つ選択的な薬剤を表す。ここに記載の前臨床モデルは、Ｂ−７０１を化学療法と組み合わせることにより有効性が大きく向上されることを示す。
【００６７】
実施例２：腫瘍増殖及び生存に対するＢ−７０及びドセタキセルの投与
進行性ＵＣＣ患者におけるＢ−７０１及びドセタキセルの効果を評価するためのフェーズ１ｂ／２研究の第１段階では、ステージＩＶのＵＣＣを有する１９人のヒト対象（男性１４人、女性５人；「コホート１」）における安全性及び有効性を評価した。１９人の対象についての腫瘍特性を表１にまとめる。
2020506945.tif 000003
2020506945.tif 000004
【００６８】
１９人すべての対象は、０又は１のＥＣＯＧを有し、一又は二の前非タキサン化学療法レジメンに対して、以前に再発していたか又は難治性であった。対象の年齢の中央値は、６６歳であった。１１人の対象（５８％）は１のＥＣＯＧを有し、２人の対象（１１％）は１０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベルを有し、５人の対象（２６％）は肝臓転移を有し、１４人の対象（７４％）は、二つ以上の前化学療法レジメンを受けていた。
【００６９】
１９人の対象のうち、５人（男性４人、女性１人、すべて表１において太字で表される）は、ＦＧＦＲ３変異又はＴＡＣＣ３融合を有した。この群の年齢の中央値は、６５．４歳であった。これら５人の対象のうちの４人（８０％）は、１のＥＣＯＧを有し、１人の対象（２０％）は肝臓転移を有し、４人の対象（８０％）は二つ以上の前化学療法レジメンを受けていた。ＦＧＦＲ３変異／融合患者はいずれも、１０ｇ／ｄＬ未満のＨｇｂレベルを有していなかった。
【００７０】
７５ｍｇ／ｍ２の投与量でおよそ６０分間にわたってドセタキセルを静脈内投与した。ドセタキセルの点滴の完了のおよそ３０分後に２５ｍｇ／ｋｇの投与量でおよそ９０分間にわたってＢ−７０１を静脈内投与した。３週間毎に投与を行った（ｑ３ｗ）。２５ｍｇ／ｋｇの追加の負荷投与量のＢ−７０１を第１のサイクルの第８日に投与した。第１の目的は、無増悪生存（ＰＦＳ）及び安全性を評価することであった。第２の目的には、全奏効率（ＯＲＲ）、奏功期間（ＤＯＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）及び全生存の評価が含まれる。これらの目的のそれぞれは、ＦＧＦＲ３発現及び／又はＦＧＦＲ３変異／融合との相関について評価された。
【００７１】
１０％超の対象（すなわち、２人以上の対象）において生じた属性に関係なく治療中に発生した有害事象（ＡＥ）を表２にまとめる。任意の対象において生じたＢ−７０１に関するグレード３以上の有害作用を表３にまとめる。
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【００７２】
４人の対象は、Ｂ−７０１投与中断又は投与変更につながった、治療に関連する９つのＡＥを有した。１人の対象は、播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）のために治療を中断し、２人の対象は、ドセタキセルの減量を受けた。研究中、１１人が死亡した。これらのうちの８人は疾患進行によるものであり、２人はＡＥによるものであり、１人は原因不明であった。ＡＥがもたらした２件の死のうち、１件（ＤＩＣ）は治療に関連する可能性があると考えられたが、他方は（頭蓋内出血）は無関係であると考えられた。
【００７３】
全体として、Ｂ−７０１とドセタキセルの組み合わせは、良好な耐容性を示したことがわかり、ＦＧＦＲ３変異／融合を有する対象において、ＯＲＲ、ＤＣＲ、ＰＦＳ及び中央値ＯＳが増加した。これらの結果を表４及び図２にまとめる。
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【００７４】
がんを有する患者におけるドセタキセル又は他のタキサンと組み合わせたＢ−７０１の効果をさらに評価するために、追加の臨床研究が実施する。例えば、Ｂ−７０１＋ドセタキセル、又は現在の標準治療（例えばドセタキセル単独）のいずれかを受けるよう無作為化されるであろう進行性又は転移性ＵＣＣを有する対象において、臨床研究が実施され得る。ＰＦＳ、並びにＯＲＲ、ＤＣＲ、ＤＯＲ、ＯＳ、ＡＥ又は生活の質（ＱＯＬ）等の一又は複数のパラメータにより、有効性は評価される。
【００７５】
上記の通り、前述の記載は、本発明の様々な実施態様を説明することのみを意図している。上に記載される特定の修正は、本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではない。本発明の範囲から逸脱することなく様々な等価物、変更、及び修正がなされ得ることが当業者には明らかであり、そのような同等の実施形態が本明細書に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用されるすべての参照文献は、その全体があたかも本明細書に示されるように、参照により援用される。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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