(57)【要約】  本発明は、アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有するアルツハイマー病の治療であって、有効投与量の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを投与してアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の効果を改善又は増大させることを含むアルツハイマー病の治療での使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用をさらに含む治療での使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩であって、アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有する使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジル−アミン、３−ベンゼンスルホニル−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項６】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項７】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの塩酸塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
【請求項８】
投薬範囲が６０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
前記アルツハイマー病患者がＡＰＯＥ４ヘテロ接合体患者である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項１０】
前記アルツハイマー病患者がＡＰＯＥ４／４ホモ接合体患者である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
前記アルツハイマー病患者が、軽度から中等度のアルツハイマー病と診断されたＡＰＯＥ４／４ホモ接合体患者である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
前記アルツハイマー病患者が、軽度から中等度のアルツハイマー病と診断されたＡＰＯＥ４ヘテロ接合体患者である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン又はその薬学的に許容できる塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがＮ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの塩酸塩であり、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルの塩酸塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病を治療する方法であって、アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有し、前記患者がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤で治療されており、前記方法がさらなる投与５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有する、アルツハイマー病の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用をさらに含む治療での使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びその薬学的に許容できる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、正常な加齢により説明できない多くの分野の認知の不足、機能の顕著な低下、及びせん妄の欠如を特徴とする臨床症候群である。さらに、多くの場合、神経精神症状は最初の診断時に既に存在し、次いで疾患が進行するにつれて時間と共に数及び強度が増加する。アポリポタンパク質Ｅ遺伝子（ＡＰＯＥ４）のε４アレルが、アルツハイマー病（ＡＤ）の最も重要な遺伝的危険因子の１つであることが知られている（Ｒｏｓｅｓ  Ａ．Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ  ａｌｌｅｌｅｓ  ａｓ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ．１９９６；４７；３８７−４００）。リスクの増大は、Ａβペプチドのクリアランスの減少を示しその凝集を促進するＡＰＯＥ４アイソフォームと関連していると考えられている（Ｈｏｌｚｍａｎ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ  ａｎｄ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｏｒｍａｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ．２０１２；２：ａ００６３１２）。
【０００３】
ＧＡＢＡ受容体調節因子であるトラミプロセートを疾患修飾剤としてＡＤの治療において使用する第ＩＩＩ相プログラムは、そのプライマリーエンドポイントを満たさないと報告されたが、事前指定された亜群分析は、アポリポタンパク質Ｅ４キャリアにおける潜在的な有効性を示唆した（Ａｂｕｓｈａｋｒａ，Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ｏｆ  Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｒｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈｅｒ  Ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ＡＰＯＥ４  Ａｌｌｅｌｅｓ：Ｔｈｅ“ＡＰＯＥ４  Ｇｅｎｅ−Ｄｏｓｅ  Ｅｆｆｅｃｔ．Ｊ  Ｐｒｅｖ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ  ２０１６；３（４）：２１９−２２８）。
【０００４】
認知機能不全を治療するための選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの使用が示唆されており、いくつかの論拠に基づいている。例えば、選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、コリン作動性及びグルタミン酸作動性神経機能を調節することが示された。
【０００５】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミン、ＩＮＮ名イダロピルジンは、現在臨床開発されている強力で選択的な５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである。Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンは、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４としても開示されてきた。
【０００６】
Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンは、国際公開第０２／０７８６９３号パンフレットに最初に開示され、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンの投与量範囲は、国際公開第２０１４／０３７５３２号パンフレットに提案された。
【０００７】
無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩ相試験は、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１４；１３：１４１−４９に報告されている（２０１４年１０月６日にオンラインで公表；以下、ＬＡＤＤＥＲ試験と称される）。ＬＡＤＤＥＲ試験は、中等度のＡＤ（ＭＭＳＥ  １２〜１９）を有する患者で、安定したドネペジルに加えられるイダロピルジン９０ｍｇ／日（３０ｍｇ  ＴＩＤ）を使用して実施された。ＬＡＤＤＥＲ試験は、ドネペジル単独療法と比べて認知能力に著しい改善を生み出した。
【０００８】
軽度から中等度のアルツハイマー病（ＭＭＳＥ  １２〜２２）を有する患者でのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対する固定投与量のイダロピルジン（１０、３０、及び６０ｍｇ  ＱＤ）による追加治療としてのイダロピルジンの３つの２４週試験からなるその後の第ＩＩＩ相プログラム（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１９５６１５１；ＮＣＴ０２００６６４１；ＮＣＴ０２００６６５４）は、第ＩＩ相の有効性結果を再現しなかった。
【０００９】
Ａｖｉｎｅｕｒｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、認知症状の可能性のある治療のために、並びにアルツハイマー病のために、経口小分子５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、ＡＶＮ−２１１（ＣＤ−００８−０１７３）を開発している。ＡＶＮ−２１１は３−スルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体であり、国際公開第２００９／０９３２０６号パンフレットに３−ベンゼンスルホニル−５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンとして開示されている。
【００１０】
Ａｘｏｖａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｔｄは、アルツハイマー病の可能性のある治療のために、経口小分子５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、インテピルジン（ｉｎｔｅｒｐｉｒｄｉｎｅ）（ＲＶＴ−１０１／ＳＢ−７４２４５７、ＣＡＳ登録番号６０７７４２−６９−８）を開発している。ＲＶＴ−１０１は、８−ピペラジン−１−イルキノリン誘導体であり、国際公開第２００９／０７４６０７号パンフレットに３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンとして開示されている。
【００１１】
現在、認知症の進行を遅らせるか、又は停止する治癒法も治療法もない。アルツハイマー病の症状を患っている患者の生活の質を改善する改善された薬物治療が必要である。
【発明の概要】
【００１２】
現在は、アルツハイマー病患者亜集団群におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤への追加療法としての５−ＨＴ６受容体アンタゴニストによるアルツハイマー病の治療であって、患者が１つのＡＰＯＥ４アレル（ヘテロ接合型）又は２つのＡＰＯＥ４アレル（ホモ接合型）を有し、前記療法が有効投与量の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを投与して、特に認知能力に対するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療の効果を改善するか、又は増大させることを含む治療を提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の発明者らは、驚くべきことに、軽度から中等度のアルツハイマー病を有する患者におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対する追加治療としてのイダロピルジンが、ドネペジル単独療法と比較して認知能力の有意な改善を全く生み出さなかったが、ドネペジル単独療法と比較した認知能力の有意な改善が、軽度から中等度のアルツハイマー病（ＭＭＳＥ  １２〜２２）を有するＡＰＯＥ４ホモ接合体患者及びＡＰＯＥ４ヘテロ接合体患者においてドネペジルに対する追加治療としてのイダロピルジンにより達成されたことを見いだした。
【００１４】
イダロピルジンは、高い特異性を有し、他の薬理学的受容体への結合が事実上全くない５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであるので、観察される活性増大が、その５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性によるものであり、したがって５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの一般的性質によると推測するのは妥当である。したがって、ＡＶＮ−２１１及びＲＶＴ−１０１などの５−ＨＴ６受容体アンタゴニストも、軽度から中等度のアルツハイマー病を有するＡＰＯＥ４／４ホモ接合体患者及びＡＰＯＥ４ヘテロ接合体患者におけるアルツハイマー病の増大した治療応答を起こすと期待される。
【００１５】
本発明の一態様は、アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有するアルツハイマー病の、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用をさらに含む治療での使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩を対象とする。
【００１６】
発明の実施形態
下記において、本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１と表され、第２の実施形態はＥ２と表されるなどである。
【００１７】
Ｅ１  アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有する、アルツハイマー病を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療の効果を改善又は増大させることにより治療することでの使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、又はその薬学的に許容できる塩。
【００１８】
Ｅ２  Ｅ１の一実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジン、ＡＶＮ−２１１、及びＲＶＴ−１０１、又は前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００１９】
Ｅ３  Ｅ１又はＥ２の一実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２０】
Ｅ４  Ｅ１又はＥ３の一実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジンの塩酸塩である。
【００２１】
Ｅ５  Ｅ１又はＥ２の一実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、ＡＶＮ−２１１又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２２】
Ｅ６  Ｅ１又はＥ２の一実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、ＲＶＴ−１０１又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２３】
Ｅ７  Ｅ１の一実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又は前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００２４】
Ｅ８  Ｅ１又はＥ７の一実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２５】
Ｅ９  Ｅ１又はＥ８の一実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルの塩酸塩である。
【００２６】
Ｅ１０  Ｅ１又はＥ７の一実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミン又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２７】
Ｅ１１  Ｅ１又はＥ１０の一実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、リバスチグミンの塩酸塩又は酒石酸塩である。
【００２８】
Ｅ１２  Ｅ１又はＥ７の一実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２９】
Ｅ１３  Ｅ１又はＥ１２の一実施形態において、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミンの臭化水素酸塩である。
【００３０】
Ｅ１４  Ｅ１、Ｅ３又はＥ８の一実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストはイダロピルジンであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルである。
【００３１】
Ｅ１５  Ｅ１又はＥ１４の一実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストはイダロピルジンの塩酸塩であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はドネペジルの塩酸塩である。
【００３２】
Ｅ１６  Ｅ１、Ｅ１４、又はＥ１５の一実施形態において、イダロピルジンの用量範囲は、６０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日である。
【００３３】
Ｅ１７  Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ１４、又はＥ１５の一実施形態において、イダロピルジンの用量範囲は、６０ｍｇ／日〜９０ｍｇ／日である。
【００３４】
Ｅ１８  Ｅ１７の一実施形態において、イダロピルジンの用量は６０ｍｇ／日である。
【００３５】
Ｅ１９  Ｅ１７の一実施形態において、イダロピルジンの用量は９０ｍｇ／日である。
【００３６】
Ｅ２０  Ｅ１、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１４、又はＥ１５の一実施形態において、ドネペジルの用量範囲は、２ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日、好ましくは５ｍｇ／日〜２３ｍｇ／日である。
【００３７】
Ｅ２２  先の実施形態のいずれかの一実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）投与されて、所望の１日量が得られる。
【００３８】
Ｅ２３  Ｅ１、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、又はＥ１９のいずれかの一実施形態において、イダロピルジンはＢＩＤで投与される。
【００３９】
Ｅ２１  イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、及びＡＶＮ−２１１、又は前記５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、並びにドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む医薬組成物であって、アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有する、アルツハイマー病の治療のための医薬組成物。
【００４０】
Ｅ２２  アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有する、アルツハイマー病の治療のための医薬品の製造のための、イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、及びＡＶＮ−２１１、又はその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの使用。
【００４１】
Ｅ２３  アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有する、アルツハイマー病の治療のための医薬品の製造のための、イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、及びＡＶＮ−２１１、又は薬学的に許容できる塩５−ＨＴ６受容体アンタゴニストからなる群から選択される５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト並びにドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の薬学的に許容できる塩からなる群から選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用。
【００４２】
Ｅ２４  先の実施形態のいずれかの一実施形態において、アルツハイマー病は、軽度から中等度の段階である。
【００４３】
Ｅ２５  先の実施形態のいずれかの一実施形態において、アルツハイマー病は、中等度から重度の段階である。
【００４４】
Ｅ２６  アルツハイマー病患者が１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有し、患者がアセチルコリンエステラーゼ阻害剤により治療されているアルツハイマー病を治療する方法であって、さらなる投与５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩を含む方法。
【００４５】
Ｅ２７  ５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の追加使用を含む、１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有するアルツハイマー病患者の亜群集団におけるアルツハイマー病の対症療法のための投与計画。
【００４６】
Ｅ２８  アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療も受けており、１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有する患者のアルツハイマー病の治療での使用のための５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、又はその薬学的に許容できる塩。
【００４７】
定義
本明細書全体で、用語「５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト」並びにイダロピルジン、ＡＶＮ−２１１、又はＲＶＴ−１０１などのあらゆる特異的な５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、特記されない限り、遊離塩基及び薬学的に許容できる塩など、その化合物のあらゆる形態を含むものとする。遊離塩基及び薬学的に許容できる塩は、無水の形態及び水和物などの溶媒和された形態を含む。無水の形態は非晶形及び結晶形を含み、溶媒和物は結晶形を含む。さらに、特記されない限り、用語「５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト」はヒト５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト（「ｈ５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト」とも示され得る）を含む。
【００４８】
同様に、用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」（「ＡＣｈＥＩ」と略記される）並びに「ドネペジル」などのあらゆる特異的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、遊離塩基及び薬学的に許容できる塩など、その化合物のあらゆる形態を含むものとする。
【００４９】
用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」（ＡＣｈＥＩ）は当業者に公知であり、ドネペジル（（ＲＳ）−２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル］−５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン）、リバスチグミン（（Ｓ）−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルＮ−エチル−Ｎ−メチルカルバマート）、及びガランタミン（（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−オール）、及びタクリン（１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン−９−アミン）からなる群から選択される化合物を含む。ＡｃｈＥＩは、下記のとおり略記されることがある：ドネペジルＤＯＮ、リバスチグミンＲＩＶ、及びガランタミンＧＡＬ。
【００５０】
用語「医薬品有効成分」及び「有効成分」は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びＡＣｈＥＩに及ぶ。
【００５１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のＦＤＡ認可用量は、本発明により包含される。例えば、ドネペジルの用量は、軽度から中等度のアルツハイマー病の治療の対照をおいた臨床試験において有効であることが示されるは、１日１回経口投与される５ｍｇ又は１０ｍｇである。２３ｍｇの経口の１回１日量のドネペジルも、中等度から重度のＡＤの治療用に認可されている。
【００５２】
本文脈において、イダロピルジン（ＩＤＬと略記されることがある）、ＡＶＮ−２１１、若しくはＲＶＴ−１０１などの５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又は他の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、又はガランタミンなどのＡＣｈＥＩと組み合わせて使用される場合、これは、一実施形態において、前記の２種の化合物が、同時に、例えば両化合物を含む医薬組成物で投与できることを示す。別の実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがＡＣｈＥＩと組み合わせて使用される場合、これは、前記２種の化合物が、好適な個別の医薬組成物で別々に投与されることを示す。これらの個別の組成物は、同時に、例えば、規則的な間隔で、１日１回朝又は夕方に投与してよく、或いは、それらは、独立に、例えば、一方の化合物を規則的な間隔で１日１回朝に、他方の化合物を規則的な間隔で１日１回夕方に投与してもよい。
【００５３】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの「治療上有効な投与量」は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ（Ｒｏｓｅｎ  ＷＧ  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８４；１４１：１３５６−６４）により測定されるベースラインの臨床的に観察されるアルツハイマー病の徴候及び症状と比較した観察可能な治療効果を与えるのに充分な量である。
【００５４】
ＡＤＣＳ−ＡＤＬは、Ｇａｌａｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ．１９９７；１１  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ３３−９に従って測定される。
【００５５】
用語「軽度から中等度のアルツハイマー病」は、精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）スケールの１２〜２２（両端を含む）のスコアを意味するものとする。
【００５６】
神経精神目録（ＮＰＩ）は、Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｇａ，Ｍ．，Ｇｒａｙ，Ｋ．，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ−Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｃａｒｕｓｉ，Ｄ．Ａ．，＆  Ｇｏｒｎｂｅｉｎ，Ｊ．Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９４；４４：２３０８−２３１４に従って測定される。
【００５７】
精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）は、Ｆｏｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｆｏｌｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｅ．，＆  ＭｃＨｕｇｈ，Ｐ．Ｒ．“Ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ  ｓｔａｔｅ”：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９７５  １２（３）：１８９−１９８に従って測定される。
【００５８】
ε４アポリポタンパク質Ｅ遺伝子に１つの突然変異を有するアルツハイマー病患者は、時として「ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体患者」と称されることがある；ε４アポリポタンパク質Ｅ遺伝子に２つの突然変異を有するアルツハイマー病患者は、時として「ＡＰＯＥ４ホモ接合体患者」又は「ＡＰＯＥ４／４ホモ接合体患者」と称されることがある。
【００５９】
用語「毎日」は、所与の連続的な２４時間の期間を意味する。
【００６０】
用語「投与量」は、治療されている患者への１つの剤形での５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与を意味するように本明細書で使用される。いくつかの実施形態において、投与量は、単一経口製剤である。いくつかの実施形態において、投与量は、患者に投与される錠剤、カプセル剤、丸剤、又はパッチ剤として製剤されている。
【００６１】
本文脈において、「単位剤形」は、医薬組成物の製剤単位、例えば、錠剤又はカプセル剤を指す。
【００６２】
用語「有効１日量」は、療法を必要とする患者に連続的な２４時間の期間に投与される５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又はＡＣｈＥＩの総量を意味する。用語の意味を説明するためのみに本明細書で使用される非限定的な例として、９０ｍｇの有効１日量は、２４時間の期間での９０ｍｇの単回投与の投与、２４時間の期間内のそれぞれ４５ｍｇの２つの投与量の投与、及び２４時間の期間でのそれぞれ３０ｍｇの３つの投与量の投与などを意味し、含むものとする。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを、そのように、すなわち２４時間の期間に２回以上投与する場合、そのような投与は、２４時間の期間にわたり均等に分散させることができ、又は同時に若しくはほぼ同時に投与することすらできる。
【００６３】
本明細書での用語「投与量範囲」は、明示される薬剤の量の許容できる変動の上限及び下限を指す。典型的には、明示される範囲内の任意の量の薬剤の投与量が、治療を受けている患者に投与され得る。
【００６４】
用語「治療する」は、対象の疾患の少なくとも１つの症状を、和らげるか、減少させるか、又は緩和することを意味するように本明細書で使用される。例えば、認知症に関連して、用語「治療する」は、認知機能障害（記憶及び／又は見当識の障害など）若しくは全般的機能（ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）（日常生活活動を含む総合的な機能）の障害を和らげるか、若しくは緩和すること、且つ／又は全般的若しくは認知機能の障害の進行性の低下を減速させるか、若しくは逆転することを意味し得る。
【００６５】
薬学的に許容できる塩
本発明は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの塩、典型的には薬学的に許容できる塩も含む。そのような塩には薬学的に許容できる酸付加塩がある。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。
【００６６】
好適な無機酸の代表例には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などがある。好適な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、並びに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどがある。薬学的に許容できる無機又は有機酸付加塩のさらなる例には、内容が参照により本明細書に組み込まれているＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，２に列記される薬学的に許容できる塩がある。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和された形態で存在し得る。一般に、溶媒和された形態は、本発明の目的には溶媒和されていない形態と等しいと考えられる。
【００６８】
本発明の特定の実施形態において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、イダロピルジンの塩酸塩の形態である。
【００６９】
医薬組成物
本発明は、治療上有効な量の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、治療上有効な量の１種の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００７０】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、単独でも、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせても、単回投与又は反復投与で投与できる。本明細書による医薬組成物は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤並びに任意の他の公知の補助剤及び賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２０１３に開示されているものなどの従来の技法に従って製剤できる。
【００７１】
医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔内、肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与のために具体的に製剤され得る。経路が、治療される対象の全身状態及び年齢、治療される病態の性質、並びに有効成分に依存することが認識されるであろう。
【００７２】
経口投与用の医薬組成物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、散剤、及び顆粒剤などの固体剤形がある。適切な場合、組成物は、腸溶性コーティングなどのコーティングと共に調製されることがあり、或いは、それらは、持続放出又は長期放出など、有効成分の制御放出を与えるように、当技術分野に周知である方法により製剤されることがある。経口投与用の液体剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤がある。
【００７３】
非経口投与用の医薬組成物には、滅菌された水性及び非水性の注射用液剤、分散剤、懸濁剤、又は乳剤、並びに使用前に滅菌された注射用液剤又は分散剤中で再構成される滅菌された散剤がある。他の好適な投与形態には、坐剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ剤、及びインプラントがあるが、これらに限定されない。
【００７４】
典型的な経口用量は、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。経口用量は、通常、１つ以上の用量で、典型的には１日あたり１〜３つの用量で投与される。正確な用量は、投与の頻度及び様式、治療される対象の性別、年齢、体重、及び全身状態、治療される病態の性質及び重症度、並びにあらゆる治療すべき併存疾患、並びに当業者に明らかである他の因子に依存するだろう。
【００７５】
製剤は、当業者に公知である方法により単位剤形にも提示され得る。説明のために、経口投与用の典型的な単位剤形は、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇなど約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの医薬品有効成分又はその薬学的に許容できる塩の総量を含み得る。
【００７６】
本発明の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、一般的に、遊離の物質としても、その薬学的に許容できる塩としても利用される。一例は、遊離塩基と同じ有用性を有する５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの酸付加塩である。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが遊離塩基を含む場合、そのような塩は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの遊離塩基の溶液又は懸濁液を薬学的に許容できる酸により処理することにより、従来の方法で調製される。好適な有機及び無機酸の代表例は上記で記載されている。
【００７７】
非経口投与には、滅菌された水溶液、プロピレングリコール水溶液、又はゴマ油若しくは落花生油中の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの溶液が利用され得る。そのような水溶液は、好適には、必要な場合緩衝されていなければならず、液体の希釈剤は最初に充分な塩水又はグルコースにより等張性にされなければならない。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に好適である。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、当業者に公知である標準的な技法を利用して、公知の滅菌された水性媒体に容易に組み込むことができる。
【００７８】
好適な医薬担体には、不活性な固形希釈剤又は充填剤、滅菌された水溶液、及び種々の有機溶媒がある。固形担体の例には、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルがある。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、及び水があるが、これらに限定されない。同様に、担体又は希釈剤は、単独又は蝋と混合されたステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなど、当技術分野に公知である任意の徐放性物質を含み得る。次いで、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと薬学的に許容できる担体を組み合わせて形成された医薬組成物は、開示された投与経路に好適な種々の剤形で容易に投与される。製剤は、簡便には、調剤の技術分野に公知である方法により、単位剤形で提示され得る。
【００７９】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定量の有効成分及び任意選択で好適な賦形剤を含むカプセル剤又は錠剤などの別個の単位として提示され得る。さらに、経口で使用できる製剤は、散剤若しくは顆粒剤、水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤、又は水中油型若しくは油中水型の液体エマルションの形態でもよい。
【００８０】
固形担体が経口投与に使用される場合、製剤は、ハードゼラチンカプセル中に粉末又はペレット形態で配置されて錠剤状にされることがあり、或いは、それは、口内錠又はトローチの形態のこともある。固形担体の量は幅広く変わるだろうが、用量単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇの範囲だろう。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、又は水性若しくは非水性の液体懸濁剤若しくは液剤などの滅菌された注射用液体の形態でよい。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、当技術分野の従来の方法により調製できる。例えば、錠剤は、有効成分を通常の補助剤及び／又は希釈剤と混合し、その後に混合物を従来の打錠機調製錠剤中で圧縮することにより、調製できる。補助剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ポテトスターチ、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。着色剤、香料、保存剤など、そのような目的に通常使用される任意の他の補助剤又は添加剤は、それらが有効成分と適合性があるならば利用できる。
【００８２】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、一般的に、遊離の物質として、又はその薬学的に許容できる塩として使用される。好適な有機及び無機酸の例は上記で記載されている。
【００８３】
投与レジメン
５−ＨＴ６アンタゴニストの投与レジメンはアンタゴニストの実際の薬物動態プロファイルによるだろうが、一般的に投与量範囲は１日１回又は２回投与される５〜２００ｍｇ／日だろう。イダロピルジンでは、好ましい投与量範囲は、１日１回又は２回、好ましくは１日１回投与される１０〜１２０ｍｇ／日である。イダロピルジンの好ましい投与量範囲は、ＢＩＤ又はＱＤ投与される６０〜１２０ｍｇ／日である。
【００８４】
ＡＣｈＥＩの投与レジメンは阻害剤の実際の薬物動態プロファイルによるだろうが、一般的に投与量範囲は１日１回又は２回投与される５〜２００ｍｇ／日だろう。ガランタミンは、典型的には８ｍｇ／日〜２４ｍｇ／日で投与され、リバスチグミンは、典型的には３ｍｇ／日〜１２ｍｇ／日で投与され、ドネペジルは、典型的には５ｍｇ／日〜２３ｍｇ／日で投与される。
【００８５】
本発明のこの態様の一実施形態において、治療は、６０〜９０ｍｇ／日のイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩及び５〜２３ｍｇ／日のドネペジル又はその薬学的に許容できる塩の使用を含む。５−ＨＴ６アンタゴニストは、ＡＣｈＥＩと同時に投与することができ、或いは、５−ＨＴ６アンタゴニストとＡＣｈＥＩは、互いに独立に投与することができる。
【００８６】
５−ＨＴ６アンタゴニストがＡＣｈＥＩと同時に投与される場合、２種の化合物は、同じ単位剤形（例えば、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとＡＣｈＥＩの両方を含む単一の錠剤）中にも、別な単位剤形（例えば、それぞれ５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト及びＡＣｈＥＩを含む２つの錠剤）中にも含まれ得る。したがって、本発明の一態様は、６０、６５、７０、７５、８０、８５、又は９０ｍｇのイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩及び５、７．５、１０、１５、２０、又は２３ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容できる塩を含むなど、６０〜９０ｍｇのイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩及び５〜２３ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を対象とする。或いは、３０、２５、４０、４５、又は５０ｍｇのイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩を含み、２、２．５、３、５、１０、１２、又は１５ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容できる塩を含むなど、３０〜５０ｍｇのイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩及び２〜１５ｍｇのドネペジル又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。本発明の別の態様は、６０、６５、７０、７５、８０、８５、又は９０ｍｇのイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩及び８、９、１０、１５、２０、又は２４ｍｇのガランタミン又はその薬学的に許容できる塩を含むなど、６０〜９０ｍｇのイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩及び８〜２４ｍｇのガランタミン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を対象とする。本発明のさらに別の態様は、６０、６５、７０、７５、８０、８５、又は９０ｍｇのイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩及び３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２ｍｇのリバスチグミン又はその薬学的に許容できる塩を含むなど、６０〜９０ｍｇのイダロピルジン又はその薬学的に許容できる塩及び３〜１２ｍｇのリバスチグミン又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を対象とする。
【００８７】
特記されない限り、投与量は、医薬品有効成分の遊離塩基に基づいて計算される。
【００８８】
本明細書に引用される公報、特許出願、及び特許を含む全参照文献は、参照により全体として、各参照文献が、参照により組み込まれると個別且つ具体的に示され、その全体として述べられるのと同程度に（法律により許される最大の限度に）、本明細書に組み込まれている。
【００８９】
見出し及び小見出しは、便宜のみを目的として本明細書で使用されており、本発明を限定すると決して解釈されるべきではない。
【００９０】
本明細書でのありとあらゆる例又は例示的な言葉（「例えば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び「それ自体（ａｓ  ｓｕｃｈ）」）の使用は、本発明をよりよく説明することのみが意図され、特記されない限り本発明の範囲に限定を設けない。
【００９１】
本発明を説明する文脈での（特に以下の請求項の文脈での）用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」の使用は、本明細書に特記されない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を網羅すると解釈されるものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、他に記載がない限り、開放型の用語であると解釈されるものとする（すなわち「を含むが、これらに限定されない」を意味する）。本明細書での値の範囲の詳述は、本明細書で特記されない限り、その範囲内にある別々な各値に個別に言及する簡略した表現の方法として機能することのみが意図され、別々な各値は、それが個別に本明細書で詳述されているかのように本明細書に組み込まれる。
【００９２】
本明細書での特許文書の引用及び組み込みは、便宜のみを目的として実施され、そのような特許文書の正当性、特許性、及び／又は実施可能性の見解をなんら反映しない。
【００９３】
本発明は、適用法により許可されるとおり、添付される請求項に詳述される内容の改変及び等価物を全て含む。
【実施例】
【００９４】
実験
実施例１：イダロピルジンの結合親和性、アッセイ及び結果
以前に、イダロピルジンの５−ＨＴ結合親和性は、Ａｒｎｔ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｌｕ  ＡＥ５８０５４，ａ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１０；１３：１０２１−１０３３に記載のとおり決定された。報告された結果は、Ｎ−（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル）−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−ベンジルアミンが、ヒト５−ＨＴ６受容体及び他のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプに対して以下の親和性を有する強力で選択的なヒト５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであることを示す。
【００９５】
【表１】
2020520964.tif 000002
【００９６】
実施例２：第ＩＩＩ相試験
第ＩＩＩ相プログラムは、Ｈ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ（ＨＬｕ）により資金調達され、軽度から中等度のＡＤ（スクリーニング時にＭＭＳＥ  １２〜２２）を有する５０才以上の患者におけるＡＣｈＥＩに対する追加治療としてのイダロピルジンの３つの２４週二重盲検並行群プラセボ対照固定用量（１０、３０、及び６０ｍｇ  ＱＤ）試験からなっていた。
【００９７】
【表２】
2020520964.tif 000003
【００９８】
プライマリーエンドポイントは、アルツハイマー病評価スケールの認知サブスケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）のベースラインから２４週への変化であった。このエンドポイントは、試験の第一の目的を扱い、それは、軽度から中等度のＡＤを有する患者の対処療法のためのドネペジルに対する追加療法としてのイダロピルジンの有効性を証明することであった。
【００９９】
重要なセカンダリーエンドポイントは、アルツハイマー病共同研究の日常生活動作の評価（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ−Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）トータルスコアのベースラインから２４週への変化を含んでいた。
【０１００】
精神状態短時間検査（ＭＭＳＥ）を、第一の目的を支持するセカンダリーエンドポイントとして含めた。
【０１０１】
神経精神目録（ＮＰＩ）を、第二の目的を支持するエンドポイントとして含めた。
【０１０２】
実施例３：ＡＰＯＥ４ヘテロ接合型又はホモ接合型ＡＤ患者におけるＡＤＡＳ−ｃｏｇ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＭＭＳＥ、及びＮＰＩに対するイダロピルジンの治療効果
以下の表において、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ及びＮＰＩの負の効果値は良好な治療効果を反映する一方で、ＡＤＬ及びＭＭＳＥでは正の効果値が良好な治療効果を反映する。
【０１０３】
【表３】
2020520964.tif 000004
【０１０４】
表３に表される結果は、１４８６１Ａ試験における、ＡｐｏＥ４アレルを持たないＡＤ患者と比べた１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有するＡＤ患者における、ＡＤＡＳ−ｃｏｇとＡＤＣＳ−ＡＤＬの両方並びにＭＭＳＥ及びＮＰＩに関する、イダロピルジンに対する追加治療としての６０ｍｇ  ＱＤのより良好な効果を示す。ＡｐｏＥ４キャリア状態と６０ｍｇイダロピルジンによる治療の間の相互作用効果は、１又は２つのアレルを有するものでの効果を０であるものと比べると、ＡＤＡＳ−ｃｏｇに関して有意である（ｐ＝０．０２７５）。
【０１０５】
【表４】
2020520964.tif 000005
【０１０６】
表４は、この試験のみでは相互作用が統計的に有意でないものの、１又は２つのＡｐｏＥ４アレルを有するＡＤ患者におけるイダロピルジンに対する追加治療としての６０ｍｇ  ＱＤのより良好な効果に向かう傾向が１４８６３Ａ試験でも明らかであることを示す。
【０１０７】
【表５】
2020520964.tif 000006
【０１０８】
試験１４８６１Ａ及び１４８６３Ａに基づく統合推定値（ｐｏｏｌｅｄ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ）（表５）は、ＡｐｏＥ４アレルの数の増加に伴うイダロピルジン６０ｍｇの有効性の増加を示唆する。
【０１０９】
ＡＤＡＳ−ｃｏｇに対する効果は２つのアレルで有意であり（ｐ＝０．０２７７）、２つのアレルを持つものとアレルを持たないものを対比させる相互作用は有意性が境界領域である（ｐ＝０．０５２）。
【０１１０】
ＡＤＣＳ−ＡＤＬの評価は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇで見られたパターンと一致して、ＡｐｏＥ４アレルの増加に伴う機能面の改善を有するが、効果は統計的に有意ではない。
【０１１１】
ＭＭＳＥに対するイダロピルジンの効果は、１つのＡｐｏＥ４アレルと２つのＡｐｏＥ４アレルの両方で有意である。
【０１１２】
ＮＰＩに対する効果は、２つのＡｐｏＥ４アレルで有意性が境界領域であり（ｐ＝０．０５５０）、同様に、２つのＡｐｏＥ４アレルを有するものとアレルを持たないものを対比させる相互作用は有意性が境界領域である（ｐ＝０．０５９４）。
【国際調査報告】
2020520964.tif 000007
2020520964.tif 000008
2020520964.tif 000009
2020520964.tif 000010