(57)【要約】  本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物などの化合物2020506956.tif 000362  又はその薬剤として許容される塩であって、免疫プロテアソーム（ＬＭＰ２及びＬＭＰ７など）阻害剤である化合物又は塩が、本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物は、免疫プロテアソームの阻害によって治療可能な疾患の治療に有用であり得る。また、このような化合物を含有する医薬組成物及びこのような化合物を調製するためのプロセスも本明細書に提供される。
2020506956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020506956.tif 000344
及び／又はその薬剤として許容される塩（式中、
Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり
【化２】
2020506956.tif 000345
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、前記−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの前記アルキルは、所望により置換されており、
Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、
【化３】
2020506956.tif 000346
であり、
Ｚ及びＺ１は、独立して、共有結合、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又はアルキル−Ｏ−アルキル−であるが、ただし、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに接続されており、
図示されている環窒素原子を有する環Ａは、所望により置換されている飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであり、
図示されている環窒素原子及び環Ｙ１原子を有する環Ｊは、飽和４〜１０員ヘテロシクリルであり、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｚ２は、共有結合又はＮ（Ｒ）であるが、ただし、環ＪにおけるＹ１が窒素であるとき、Ｚ２は共有結合であり、
各Ｒは、独立して、水素又はアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ８ｂは、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８ｃは、水素又は所望により置換されているアルキルであり、
Ｒｂ１は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているシクロアルキル、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであるか、あるいは
Ｒｂ２及びＲｂ３は、これらが結合して図示されているホウ素原子と共に環状ボロン酸エステルを形成する）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、
Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり
【化４】
2020506956.tif 000347
Ａ１が、水素であり、
Ｐが、
【化５】
2020506956.tif 000348
であり、
Ｚが、−アルキル−又は−アルキル−Ｏ−アルキル−であるが、ただし、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに接続されており、
図示されている環窒素原子を有する環Ａが、所望により置換されている飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであり、
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８ａが、水素、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ８ｂが、水素；所望により、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及び所望により置換されているヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキル；並びに所望により、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８ｃが、水素又はアルキルであり、
Ｒｂ１が、所望により、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキルであって、そのそれぞれが、所望により、独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているアルキルであり、
Ｒｂ２及びＲｂ３が、それぞれ水素である、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項３】
Ｗが、
【化６】
2020506956.tif 000349
である、請求項１又は２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項４】
Ａ１が、Ｈである、請求項３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項５】
Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）である、請求項１又は２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項６】
請求項１及び３〜５のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、
Ｐの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、
【化７】
2020506956.tif 000350
であり、
Ｐの前記−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、
【化８】
2020506956.tif 000351
であり、
Ｐの前記
【化９】
2020506956.tif 000352
が、
【化１０】
2020506956.tif 000353
であり、
かつ
Ｐの前記
【化１１】
2020506956.tif 000354
が、
【化１２】
2020506956.tif 000355
である、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項７】
Ｐが、
【化１３】
2020506956.tif 000356
である、請求項１及び３〜５のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項８】
図示されている環窒素原子を有するＰの環Ａが、
【化１４】
2020506956.tif 000357
である、請求項７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項９】
ＰのＺが、−アルキル−Ｏ−アルキル−又は−アルキル−である、請求項３〜４及び７〜８のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１０】
Ｚの前記−アルキル−Ｏ−アルキルが、−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４であり、
Ｚの前記−アルキル−が、−（ＣＨ２）１−４−である、請求項９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１１】
Ｚの前記−アルキル−Ｏ−アルキルが、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、
Ｚの前記−アルキル−が、−（ＣＨ２）２−である、請求項１０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１２】
ＰのＺが、−アルキル−である、請求項５〜８のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１３】
Ｚの前記−アルキル−が、−（ＣＨ２）−である、請求項１２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１４】
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１及び３〜１３のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ８ａが、水素又はシアノである、請求項１及び３〜１４のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１６】
請求項１及び３〜１５のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、
Ｒ８ｂの前記所望により置換されているアルキルが、
【化１５】
2020506956.tif 000358
から選択され、
Ｒ８ｂの前記所望により置換されているヘテロシクリルが、
【化１６】
2020506956.tif 000359
から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ８ｂが、Ｈ、又は所望により、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及び所望により置換されているヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキルであり、
Ｒ８ｃが、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ８ｂが、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨＦ２、
【化１７】
2020506956.tif 000360
から選択される非置換又は置換アルキルである、請求項１７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ８ｂが、
【化１８】
2020506956.tif 000361
から選択される所望により置換されているヘテロシクリルである、請求項１６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項２０】
Ｒｂ１が、所望により置換されているアルキルであり、所望による置換基が、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜２個の置換基であり、そのそれぞれが、所望により、独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２
−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１及び３〜１９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項２１】
前記Ｒｂ１が、式−（ＣＨ２）１−２−Ｒ”（式中、Ｒ”は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、所望により、独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）の非置換アルキル又は置換アルキルである、請求項２０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項２２】
Ｒｂ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−トリル、−ＣＨ２−メトキシフェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２−シアノフェニル、−ＣＨ２−ジフルオロフェニル、及び−ＣＨ２−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から選択される、請求項２０又は２１に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項２３】
Ｒｂ２及びＲｂ３が、それぞれＨである、請求項１及び３〜２２のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項２４】
請求項３〜４、６〜１１、１４〜１８、及び２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、前記化合物が、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（１Ｒ）−１−（３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；及び
（（１Ｒ）−１−（３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項２５】
請求項５〜８及び１２〜２３のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、前記化合物が、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペン
タ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−５−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）
アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（ブタ−２−イノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−アクリロイルモルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ
）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｚ）−２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−シアノフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−４−アクリロイル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチ
ル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイル−４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−フルオロアクリロイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−シアノフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；及び
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害するための薬剤の調製における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩の使用。
【請求項２８】
自己免疫障害、炎症性障害、及び血液障害から選択される疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩の使用。
【請求項２９】
前記疾患が、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、特発性炎症性筋疾患（ＩＩＭ）、多発性筋炎、散発性封入体筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死ミオパチー（ＩＭＮＭ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、気管支炎、結膜炎、膵炎、胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、線維症、感染症、虚血、心血管疾患、肝炎、肝硬変、脂肪性肝炎、慢性肝炎症、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、身体筋炎、筋原線維ミオパチー、ＧＶＨＤ、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
被験体における高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害する方法であって、前記阻害を必要としている前記被験体に、治療的に有効な量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を投与し、それによって、高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害することを含む、方法。
【請求項３１】
自己免疫障害、炎症性障害、及び血液障害から選択される疾患の治療を必要としている患者におけるこのような疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記疾患が、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、特発性炎症性筋疾患（ＩＩＭ）、多発性筋炎、散発性封入体筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死ミオパチー（ＩＭＮＭ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、気管支炎、結膜炎、膵炎、胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、線維症、感染症、虚血、心血管疾患、肝炎、肝硬変、脂肪性肝炎、慢性肝炎症、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、身体筋炎、筋原線維ミオパチー、ＧＶＨＤ、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１７年１月１８日出願の米国特許仮出願第６２／４４７，７１７号及び２０１７年５月１９日出願の米国特許仮出願第６２／５０８，７７１号の利益を主張し、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
真核生物では、タンパク質分解は、破壊の標的となるタンパク質が７６アミノ酸ポリペプチドユビキチンにライゲーションされるユビキチン経路を介して媒介される。次いで、ユビキチン化タンパク質は、その３つの主要なタンパク質分解活性の作用を通してタンパク質を短いペプチドに切断する多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームの基質として機能する。プロテアソーム媒介性分解は、主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）クラスＩの状況における抗原提示、アポトーシス及び細胞生存率、抗原プロセシング、ＮＦ−ＫＢ活性化、並びに炎症促進性シグナルの伝達などの多くのプロセスにおいて重要な役割を果たす。
【０００３】
２０Ｓプロテアソームは、４個の積み重ねられた七員環に配列された、α及びβ型として分類される２８サブユニットからなる７００ｋＤａの円筒形多触媒性プロテアーゼ複合体である。酵母及び他の真核生物では、７つの異なるサブユニットが外側環を形成し、７つの異なるサブユニットは内側環を含む。αサブユニットは、１９Ｓ及びｌｌＳ調節複合体の結合部位、並びに２つのサブユニット環によって形成される内側タンパク質分解チャンバの物理的障壁として機能する。したがって、インビボでは、プロテアソームは２６Ｓ粒子として存在すると考えられる。インビボ実験によって、プロテアソームの２０Ｓ形態の阻害を、２６Ｓプロテアソームの阻害と容易に相関させ得ることが示された。
【０００４】
遍在的に発現する構成的プロテアソームに加えて、免疫細胞並びに／又はＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインに曝露された細胞に見出すことができる別の複合体である免疫プロテアソームが存在する。免疫プロテアソームは、そのサブユニット組成において構成的プロテアソームとは異なる。免疫プロテアソームは、その構成的プロテアソームにおけるカウンターパート（それぞれβ５ｃ、β１ｃ、及びβ２ｃ）に取って代わるキモトリプシン様（β５ｉ／ＬＭＰ７）、カスパーゼ様（β１ｉ／ＬＭＰ２）、及びトリプシン様（β２ｉ）プロテアーゼ活性を有するサブユニットを含有する。３つのＩＦＮ−γ誘導性サブユニットが全て存在する場合、プロテアソームは、「免疫プロテアソーム」と呼ばれる。したがって、真核細胞は、様々な比で２つの形態のプロテアソームを保有し得る。免疫プロテアソームは、抗原ペプチドレパートリーの生成、及びＭＨＣクラスＩ拘束性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の型づくり（shaping）において重要な役割を果たす（Ｂａｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｕｂｄｏｍｉｎａｎｔ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｆｒｏｍ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｃｈｏｒｉｏｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ
ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７３：３９２５−３９３４（２００４）；Ｍｏｅｂｉｕｓ，Ｊ．，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｍｉｃｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ４０：３４３９−３４４９を参照）。
【０００５】
免疫プロテアソーム機能は、ＭＨＣクラスＩの提示に限定されるだけでなく、血液悪性腫瘍、炎症、及び自己免疫疾患を含む多数の病理学的障害にも関与している。多発性骨髄
腫及び他の疾患において認可されている市販のプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブは、構成的及び免疫プロテアソームの両方を無差別に標的とするように思われる。この特異性の欠如は、これら剤の副作用の一部を部分的に説明することができる。しかしながら、これら免疫プロテアソームの治療有効性（抗リンパ腫及び抗骨髄腫の有効性など）を不変のまま維持し、同時に、免疫プロテアソームを選択的に標的とすることによって治療指数を増大させることが可能であり得る。したがって、免疫プロテアソームを選択的に阻害する阻害剤が関心対象となる。
【０００６】
ＬＭＰ７／β５ｉは、免疫プロテアソームの必須サブユニットである。それは、炎症性サイトカインの産生を調節し、免疫細胞は、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープの産生におけるその役割を超えて機能する。低分子ＬＭＰ７阻害剤ＰＲ−９５７は、ヒト及びマウスのＴｈ１／１７分化の両方（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２００９．Ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  ｂｌｏｃｋｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １５：７８１−７８７；Ｋａｌｉｍ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｂｕｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ
Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９：４１８２−４２９３）、並びにＢ細胞エフェクター機能及び炎症促進性サイトカインの産生（ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＬ−２３）の生成（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５：６３４−６４１を参照）を強力に遮断することが示されている。加えて、ＰＲ−９５７によるＬＭＰ７阻害は、いくつかの前臨床的自己免疫疾患モデルにおいて治療効果をもたらすことが実証されている。例えば、ＰＲ−９５７は、炎症及び骨侵食の有意な低減を含む、マウスコラーゲン誘発性関節炎における疾患活動性を有意に阻害することが示された（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２００９．Ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  ｂｌｏｃｋｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １５：７８１−７８７を参照）。また、ＰＲ−９５７は、ＭＲＬ／ｌｐｒループスモデルにおいて血漿細胞数及び抗ｄｓＤＮＡ  ＩｇＧレベルを減少させ、疾患の進行を阻止した。（Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｕｐｕｓ  ｖｉａ  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ６４：４９３−５０３を参照）。加えて、ＰＲ−９５７は、マウスＤＳＳ誘発性大腸炎モデルにおいて炎症及び組織破壊を低減した（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５：６３４−６４１を参照）。また、ＰＲ−９５７は、自己抗体駆動橋本甲状腺炎モデルにおいて有効であることが示されている（Ｎａｇａｙａｍａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｆｏｒ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｆｏｒ  Ｇｒａｖｅｓ’ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  
Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：２６８−２７３を参照）。加えて、ＬＭＰ７ノックアウトマウスは、ＩＢＤモデルにおいて疾患から保護される（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８５：６３４−６４１；Ｋａｌｉｍ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｔｈ１  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｂｕｔ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９：４１８２−４２９３；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：ｐａｒｔｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｂｙ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｏｒ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ７  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇｕｔ  ５９：８９６−９０６を参照）。加えて、選択的阻害剤ＰＲ−９２４によるＬＭＰ７の阻害は、従来の及び新規の前治療に対して耐性を有するものを含む多発性骨髄腫細胞株及び初代患者腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されている（Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．２０１１．ＰＲ−９２４，ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ−７，Ｂｌｏｃｋｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ．Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１１  Ｊａｎｕａｒｙ；１５２（２）：１５５−１６３を参照）。
【０００７】
更なる免疫プロテアソームサブユニットＬＭＰ２／β１ｉは、抗原プロセシングに対するその寄与に加えて抗ウイルス及び先天性の免疫反応を調節することが示されている（Ｈｅｎｓｌｅｙ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０．Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ２  ｉｎ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｈｕｍｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８４：４１１５−４１２２を参照）。ＬＭＰ２／β１ｉを優先的に標的とする低分子阻害剤ＩＳＰＩ−００１は、骨髄腫患者から単離された末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cells、ＰＢＭＣ）のインビトロ増殖を阻害した（Ｋｕｈｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．２００９．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ
ｓｔｒａｔｅｇｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｔｈａｔ  ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｌｏｏｄ  １１３：４６６７−４６７６を参照）。ＬＭＰ２／β１ｉを選択的に標的とする更なる低分子阻害剤ＵＫ−１０１は、インビトロにおいて前立腺ＰＣ−３細胞株のアポトーシスを誘導し、インビボにおいて腫瘍増殖を有意に抑制した（Ｗｅｈｅｎｋｅｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．２０１２．Ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ＬＭＰ２  ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ＰＣ−３  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｎｕｄｅ  ｍｉｃｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １０７：５３−６２を参照）。
【０００８】
国際公開第２０１６／０５０３５８（Ａ１）号は、自己免疫障害又は血液悪性腫瘍の治療に使用され得るボロン酸誘導体であるＬＭＰ７の阻害剤を開示している。
【０００９】
国際公開第２０１５／１９５９５０（Ａ１）号は、ＬＭＰ７の阻害剤、及びこれら阻害剤を使用して様々な疾患を治療する方法を開示している。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020506956.tif 000003
及び／又はその薬剤として許容される塩を目的とする（式中、
Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であってよく
【化２】
2020506956.tif 000004
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであってよく、当該−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの当該アルキルは、所望により置換されており、
Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、
【化３】
2020506956.tif 000005
であってよく、
Ｚ及びＺ１は、独立して、共有結合、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又はアルキル−Ｏ−アルキル−であってよいが、ただし、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに接続されており、
図示されている環窒素原子を有する環Ａは、所望により飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであってよく、
図示されている環窒素原子及び環Ｙ１原子を有する環Ｊは、飽和４〜１０員ヘテロシクリルであってよく、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであってよく、
Ｚ２は、共有結合又はＮ（Ｒ）であってよいが、ただし、環ＪにおけるＹ１が窒素であるとき、Ｚ２は共有結合であり、
各Ｒは、独立して、水素又はアルキルであってよく、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であってよく、
Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、又はシアノであってよく、
Ｒ８ｂは、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであってよく、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になって結合を形成してもよく、
Ｒ８ｃは、水素又は所望により置換されているアルキルであってよく、
Ｒｂ１は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているシクロアルキル、又は所望により置換されているヘテロシクリルであってよく、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであってよく、あるいは
Ｒｂ２及びＲｂ３は、これらが結合して図示されているホウ素原子と共に環状ボロン酸エステルを形成してもよい）。
【００１１】
また、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
また、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、患者におけるＬＭＰ２及び／又はＬＭＰ７の阻害によって治療可能である疾患（自己免疫疾患、炎症性疾患、及び／又は血液障害など）を治療する方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）及び／又はその薬剤として許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義：
別途記載のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本出願で使用される全ての未定義の技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって共通に理解される意味を有する。
【００１４】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、その実態の１つ以上を指す。例えば、化合物は、別途記載のない限り、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。したがって、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書で互換可能に使用され得る。
【００１５】
用語「約」は、本明細書において、大体、ほぼ、大まかに、又はおよそを意味するように使用される。用語「約」を数値範囲と共に使用するとき、記載される数値の上及び下に境界を拡大することによってその範囲を修正する。一般に、用語「約」は、本明細書において、指定の値の上及び下に５％の分散で数値を修正するために使用される。
【００１６】
「患者」は、ヒト及び動物の両方を含む。「患者」及び「被験者」は、本明細書において互換可能に使用される。
【００１７】
「哺乳類」は、ヒト及び他の哺乳類動物を意味する。
【００１８】
式（Ｉ）中の「Ｐ」は左から右に読まれ、「Ｐ」の右側は「Ｑ」に結合している。
【００１９】
式（Ｉ）中の「Ｚ」及び「Ｚ１」は左から右に読まれ、「Ｚ」の右側は「環Ａ」に結合しており、「Ｚ１」の右側は「環Ｊ」に結合している。
【００２０】
「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に１〜２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖内に１〜６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、
メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内に１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。「所望により置換されているアルキル」は、同一であっても異なっていてもよい１個以上（例えば、１個、２個、又は３個）の置換基であって、各置換基が、独立して、ハロ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクレニル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、カルボキシ、−ＳＨ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（ハロアルキル）、−ＮＨ（アルキル−Ｏ−アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＳＦ５、カルボキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから選択される置換基によって所望により置換され得るアルキル基を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に２〜１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に２〜６個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内の２〜６個の炭素原子を意味する。「所望により置換されているアルケニル」は、同一であっても異なっていてもよい１個以上（例えば、１個、２個、又は３個）の置換基であって、各置換基が、独立して、ハロ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、及び−Ｓ（アルキル）から選択される置換基によって所望により置換され得るアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、及びデセニルが挙げられる。
【００２２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に２〜１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に２〜４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内の２〜６個の炭素原子を意味する。「所望により置換されているアルキニル」は、同一であっても異なっていてもよい１個以上（例えば、１個又は２個）の置換基であって、各置換基が、独立して、アリール及びシクロアルキルから選択される置換基によって所望により置換され得るアルキニル基を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、及び３−メチルブチニルが挙げられる。
【００２３】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香
族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。「所望により置換されているアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で所望により置換され得るアリール基を意味する。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、環原子のうちの１つ以上が、単独で又は組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含有する。「所望により置換されているヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」によって所望により置換され得るヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールのルート名の前の接頭辞アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。また、「ヘテロアリール」は、上に定義したようにアリールに縮合した、上に定義されたヘテロアリールも含み得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキサインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、「ヘテロアリール」は、環が芳香族であるならば、オキソ（＝Ｏ）基も環の一部である上記のようなヘテロアリール環を含む。例えば、ヘテロアリール環の互変異性体（例えば、ピリジン−２−オールの互変異性体である２−ピリドン）：もヘテロアリール基とみなされる。
【化４】
2020506956.tif 000006
【００２５】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが既に記載されたとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００２６】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、ｔ  ５〜７個の環原子を含有する。「所望により置換されているシクロアルキル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で所望により置換され得るシクロアルキル基を意味する。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の環原子を含有する。「所望により置換されているシクロアルケニル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で所望により置換され得るシクロアルケニル基を意味する。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００２８】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
【００２９】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換された、上に定義されたアルキルラジカルを意味し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などの様々なハロゲンで置換されたものを含む。アルキルがフルオロのみで置換されているとき、本出願ではフルオロアルキルと呼ぶことがある。
【００３０】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが既に定義されたとおりであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３１】
「アシル」は、様々な基が既に記載されたとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、及びプロパノイルが挙げられる。
【００３２】
「アリール」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイル及び１−ナフトイルが挙げられる。
【００３３】
「アルコキシ」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３４】
「アリールオキシ」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３５】
「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキル基が既に記載されたとおりであるシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なシクロアルキルオキシ基の非限定的な例としては、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３６】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール基が既に記載されたとおりであるヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。好適なヘテロアリールオキシ基の非限定的な例としては、ピリジルオキシ及びチオフェニルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素
を介する。
【００３７】
「ヘテロシクロルオキシ」は、ヘテロシクリル基が本明細書に記載のとおりであるヘテロシクリル−Ｏ−基を意味する。好適なヘテロシクリルオキシ基の非限定的な例としては、ピペラジニルオキシ及びモルホリニルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が既に記載されたとおりであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００３９】
「アルキルチオ」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ及びエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００４０】
「アリールチオ」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００４１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が既に記載されたとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００４３】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００４４】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００４５】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００４６】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００４７】
本明細書に開示される「環状ボロン酸エステル」（「環状ボロネートエステル」としても知られている）は、例えば、ボロン酸とアルコールとの間の反応によって形成することができる。環状ボロン酸エステルは、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有し得る。ボロン酸エステルは、所望により、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は２つの追加の環状ヘテロ原子を含有し得る。
【００４８】
「環系置換基」は、例えば、環系における利用可能な水素を置換する、芳香族又は非芳香族環系（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、ヘテロシクレニル）に結合している置換基を意味する。環系置換基は同一であっても異なっていてもよく、それぞれが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５（アリールの場合）、−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＹ１Ｙ２、−アルキル−ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１及びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアラルキルから選択される）から選択される。また、「環系置換基」は、２つの隣接する炭素原子における２つの利用可能な水素を同時に置換する（各炭素に対して１つのＨ、縮合環を形成）か、又は環系における単一の炭素原子における２つの利用可能な水素を置換する（すなわち、スピロ環）単一部分を意味し得る。前者の例、すなわち、隣接する炭素原子における２つの水素を置換する部分の例は、例えば、
【化５】
2020506956.tif 000007
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。後者の例、すなわち、単一の炭素原子における２つの水素を置換する部分（すなわち、スピロ環）は、
【化６】
2020506956.tif 000008
である。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わせて、環系における原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である、３〜１０個の環原子、好ましくは４〜７個の環原子、又は５〜１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。環系中に存在する隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、４〜６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルのルート名の前の接頭辞アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していてもよく、ヘテロシクリルの一部である。「所望により置換されているヘテロシクリル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」によって所望により置換され得るヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジ
ニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。また、「ヘテロシクリル」は、＝Ｏが同一の環炭素原子における２つの利用可能な水素に置き換わっている、上記のようなヘテロシクリル環を含む。
【００５０】
「ヘテロシクレニル」は、単独で又は組み合わせて、環系における原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄原子であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有する、３〜１０個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。環系中に存在する隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、５〜６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルのルート名の前の接頭辞アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。「所望により置換されているヘテロシクレニル」は、所望により１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の環系置換基によって置換され得るヘテロシクレニル基を意味し、ここで、「環系置換基」は、上に定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。また、「ヘテロシクレニル」は、＝Ｏが同一の環炭素原子における２つの利用可能な水素に置き換わっている、上記のようなヘテロシクレニル環を含む。
【００５１】
本明細書に記載されるヘテロ原子含有環系では、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子にヒドロキシル基が存在しないことに加えて、別のヘテロ原子に隣接する炭素にＮ基もＳ基も存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、以下の環において、２及び５の記号のついた炭素に直接結合している−ＯＨは存在しない。
【化７】
2020506956.tif 000009
【００５２】
別段の指定がない限り、例えば、部分：
【化８】
2020506956.tif 000010
などの互変異性型は等価であるとみなされることにも留意すべきである。
【００５３】
本明細書で使用するとき、構造
【化９】
2020506956.tif 000011
は、二重結合における基の配置が、例えば、Ｅ又はＺのいずれでもあり得ることを示す。したがって、例えば、
【化１０】
2020506956.tif 000012
は、
【化１１】
2020506956.tif 000013
と同じ意味を有する。
【００５４】
用語「置換されている」は、既存の状況下における指定された原子の正常な原子価は超えず、置換の結果安定な化合物が得られるならば、指定された原子における１つ以上の水素が、指定の基からの選択肢で置換されていることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせの結果安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度までの単離、及び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分にロバストである化合物を意味する。
【００５５】
用語「所望により置換されている」は、指定された基、ラジカル、又は部分による所望による置換（すなわち、置換されていないか又は置換されている）を意味する。所望による置換基のリストが明示的に提供されないとき、様々な用語（「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」など）の定義に提供される所望による置換基を使用すべきである。
【００５６】
別途記載のない限り、実施形態の番号の参照は、実施形態の全ての下位区分を指す。したがって、例えば、「実施形態１２」の参照は、実施形態１２に加えて実施形態１２Ａ〜１２Ｂを指す。しかしながら、この構成は、実施形態内の下位区分には適用されない。
【００５７】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００５８】
「有効量」又は「治療的に有効な量」は、上記の疾患を阻害し、ひいては、所望の治療、寛解、阻害、及び／又は予防効果をもたらすのに有効な、本明細書に記載される化合物又は組成物の量を記載することを意味する。
【００５９】
実施形態
本出願の実施形態の例としては、以下が挙げられる。
【００６０】
実施形態１：
式（Ｉ）の化合物：
【化１２】
2020506956.tif 000014
及び／又はその薬剤として許容される塩（式中、
Ｗは、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり
【化１３】
2020506956.tif 000015
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、当該−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの当該アルキルは、所望により置換されており、
Ｐは、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ（Ｒ）−、−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、
【化１４】
2020506956.tif 000016
であり、
Ｚ及びＺ１は、独立して、共有結合、−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−、又はアルキル−Ｏ−アルキル−であるが、ただし、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに接続されており、
図示されている環窒素原子を有する環Ａは、所望により置換されている飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであり、
図示されている環窒素原子及び環Ｙ１原子を有する環Ｊは、飽和４〜１０員ヘテロシクリルであり、
Ｙ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｚ２は、共有結合又はＮ（Ｒ）であるが、ただし、環ＪにおけるＹ１が窒素であるとき、Ｚ２は共有結合であり、
各Ｒは、独立して、水素又はアルキルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ８ｂは、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８ｃは、水素又は所望により置換されているアルキルであり、
Ｒｂ１は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているシクロアルキル、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素又は所望により置換されているアルキルであるか、あるいは
Ｒｂ２及びＲｂ３は、これらが結合して図示されているホウ素原子と共に環状ボロン酸エステルを形成する）。
【００６１】
実施形態１Ａ：
実施形態１に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、
Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又は以下の式の基であり
【化１５】
2020506956.tif 000017
Ａ１が、水素であり、
Ｐが、
【化１６】
2020506956.tif 000018
であり、
Ｚが、−アルキル−又は−アルキル−Ｏ−アルキル−であるが、ただし、Ｚは、環窒素原子に隣接する炭素原子で環Ａに接続されており、
図示されている環窒素原子を有する環Ａが、所望により置換されている飽和している単環式又は多環式の４〜１０員ヘテロシクリルであり、
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８ａが、水素、ハロゲン、又はシアノであり、
Ｒ８ｂが、水素；所望により、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、所望により、ハロ、アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているアルキル；並びに所望により、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって結合を形成し、
Ｒ８ｃが、水素又はアルキルであり、
Ｒｂ１が、所望により、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキルであって、そのそれぞれが、所望により、独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているアルキルであり、
Ｒｂ２及びＲｂ３が、それぞれ水素である、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００６２】
実施形態２：
実施形態１に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、Ｗが、
【化１７】
2020506956.tif 000019
である、すなわち、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物
【化１８】
2020506956.tif 000020
（式中、変数Ａ１、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｐ、及びＱは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）である、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００６３】
実施形態２Ａ：
Ａ１が、Ｈである、実施形態２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００６４】
実施形態３：
実施形態１に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、Ｗが、−Ｏ−Ｐ−Ｑ−Ｃ（Ｒ８ａ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）である、すなわち、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物
【化１９】
2020506956.tif 000021
（式中、変数Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｐ、及びＱは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）である、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００６５】
実施形態４：
実施形態１〜３のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、
Ｐの当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、
【化２０】
2020506956.tif 000022
であり、
Ｐの当該−アルキル−Ｏ−アルキル−Ｎ（Ｒ）−が、
【化２１】
2020506956.tif 000023
であり、
Ｐの当該
【化２２】
2020506956.tif 000024
が、
【化２３】
2020506956.tif 000025
であり、
かつ
Ｐの当該
【化２４】
2020506956.tif 000026
が、
【化２５】
2020506956.tif 000027
である、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００６６】
実施形態５：
Ｐが、
【化２６】
2020506956.tif 000028
である、実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００６７】
実施形態６：
図示されている環窒素原子を有するＰの環Ａが、
【化２７】
2020506956.tif 000029
である、実施形態５に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００６８】
実施形態７：
Ｐの
【化２８】
2020506956.tif 000030
のＺが、−アルキル−Ｏ−アルキル−又は−アルキル−である、実施形態１又は２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００６９】
実施形態７Ａ：
Ｚの当該−アルキル−Ｏ−アルキルが、−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４であり、
Ｚの当該−アルキル−が、−（ＣＨ２）１−４−である、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７０】
実施形態７Ｂ：
実施形態７又は７Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、
Ｚの当該−アルキル−Ｏ−アルキルが、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２であり、
Ｚの当該−アルキル−が、−（ＣＨ２）２−である、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７１】
実施形態８：
Ｚが、−アルキル−である、実施形態５に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７２】
実施形態８Ａ：
Ｚの当該−アルキル−が、−（ＣＨ２）−である、実施形態８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７３】
実施形態９：
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、実施形態１〜８のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７４】
実施形態１０：
Ｒ８ａが、水素又はシアノである、実施形態１〜９のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７５】
実施形態１０Ａ：
Ｒ８ａが、シアノである、実施形態１０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７６】
実施形態１１：
実施形態１〜１０のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、Ｒ８ｂの当該所望により置換されているアルキルが、
【化２９】
2020506956.tif 000031
から選択され、
Ｒ８ｂの当該所望により置換されているヘテロシクリルが、
【化３０】
2020506956.tif 000032
から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７７】
実施形態１２：
実施形態１〜１１のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、
Ｒ８ｂが、Ｈ；所望により、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及び所望により置換されているヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキル；又は所望により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ８ｃが、Ｈである、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７８】
実施形態１２Ａ：
Ｒ８ｂが、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨＦ２、
【化３１】
2020506956.tif 000033
から選択される非置換又は置換アルキルである、実施形態１２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００７９】
実施形態１２Ｂ：
Ｒ８ｂが、所望により置換されているヘテロシクリル、すなわち、
【化３２】
2020506956.tif 000034
である、実施形態１２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８０】
実施形態１３：
Ｒｂ１が、所望により置換されているアルキルであり、当該所望による置換基が、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜２個の置換基であり、そのそれぞれが、所望により、独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、実施形態１〜１２のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８１】
実施形態１３Ａ：
Ｒｂ１が、式−（ＣＨ２）１−２−Ｒ”（式中、Ｒ”は、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、所望により、独立してハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている）の非置換アルキル又は置換アルキルである、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８２】
実施形態１３Ｂ：
当該Ｒｂ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−トリル、−ＣＨ２−メトキシフェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２−フルオロフェニル、−ＣＨ２−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ナフチル、−ＣＨ２−シアノフェニル、−ＣＨ２−ジフルオロフェニル、及び−ＣＨ２−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３から選択される、実施形態１３Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８３】
実施形態１４：
Ｒｂ２及びＲｂ３が、それぞれＨである、実施形態１〜１３のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８４】
実施形態１５：
実施形態２、４〜７、及び９〜１４のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、当該化合物が、
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（１Ｒ）−１−（３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；及び
（（１Ｒ）−１−（３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８５】
実施形態１６：
実施形態３、４〜６、８、及び９〜１４のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、当該化合物が、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニ
ル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−５−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ
−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−
モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（ブタ−２−イノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−アクリロイルモルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｚ）−２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−シアノフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−４−アクリロイル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイル−４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−フルオロアクリロイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−シアノフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン
−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオ
ロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；及び
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８６】
上記の実施形態に示されているように、実施形態の組み合わせは、本明細書において明確に想到される。例えば、実施形態２Ａは、実施形態１の特定の特徴（Ｗは、（実施形態２に記載のとおりである））を実施形態１の他の特徴（Ａ１はＨである）と組み合わせている。
【化３３】
2020506956.tif 000035
同様に、多くの他の実施形態の選択的組み合わせも可能である。
【００８７】
実施形態１７：
式（Ｉｂ）の特定の実施形態（実施形態３）では、Ｐは、
【化３４】
2020506956.tif 000036
であり（実施形態５）、ＰのＺは、−（ＣＨ２）−であり（実施形態８Ａ）、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり（実施形態９）、Ｒｂ１は、式−（ＣＨ２）−Ｒ”（式中、Ｒ”は、所望により置換されているアリールである）（実施形態１３Ａ）の置換アルキルであり、Ｒｂ２及びＲｂ３は、それぞれＨであり（実施形態１４）、その結果、式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｂ−（ｉ））の化合物
【化３５】
2020506956.tif 000037
又はその薬剤として許容される塩になる（式中、
図示されている環Ｎ原子を有する環Ａは、
【化３６】
2020506956.tif 000038
であり、
Ｒ”は、フェニル又はベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、所望により、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており、
Ｒ８ａは、水素又はシアノであり、
Ｒ８ｂは、水素；所望により、−Ｎ（アルキル）（ハロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されているアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、所望により、ハロ、アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているアルキル；並びに所望により、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ８ｃは、水素又はアルキルである）。
【００８８】
実施形態１７Ａ：
式（Ｉｂ−（ｉ））において、図示されている環窒素原子を有する環Ａが、
【化３７】
2020506956.tif 000039
である、実施形態１７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００８９】
実施形態１７Ｂ：
式（Ｉｂ−（ｉ））において、Ｒ”が、フェニル又はベンゾフラニルであり、そのそれぞれが、所望によりハロ又はアルキルで置換されている、実施形態１７Ａ又は１７Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００９０】
実施形態１７Ｃ：
実施形態１７及び１７Ａ〜Ｂのいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、式（Ｉｂ−（ｉ））において、
Ｒ８ａが、水素又はシアノであり、
Ｒ８ｂが、水素；所望によりヘテロシクリルで置換されているアルキルであって、当該ヘテロシクリルが、所望により１〜２個のハロ置換基で置換されているアルキルであり、
Ｒ８ｃが、水素又はアルキルである、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００９１】
実施形態１７Ｄ：
式（Ｉｂ−（ｉ））の化合物が、Ｅ異性体である、実施形態１７及び１７Ａ〜Ｃのいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００９２】
実施形態１７Ｅ：
式（Ｉｂ−（ｉ））の化合物が、Ｚ異性体である、実施形態１７及び１７Ａ〜Ｃのいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
【００９３】
実施形態１７Ｆ：
実施形態１７及び１７Ａ〜Ｆのいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、式（Ｉｂ−（ｉ））の化合物が、
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリ
ジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；及び
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸；
その個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬
剤として許容される塩。
【００９４】
実施形態１８：
実施形態１〜１７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【００９５】
実施形態１９：
被験体における高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害する方法であって、当該阻害を必要としている当該被験体に、治療的に有効な量の実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法。
【００９６】
実施形態１９Ａ：
高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害するための薬剤の調製における、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩の使用。
【００９７】
実施形態２０：
自己免疫障害、炎症性障害、及び血液障害から選択される疾患の治療を必要としている患者におけるこのような疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を当該患者に投与することを含む方法。
【００９８】
実施形態２０Ａ：
自己免疫障害、炎症性障害、及び血液障害から選択される疾患を治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩の使用。
【００９９】
実施形態２１：
当該疾患が、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchene muscular dystrophy、ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（Becker muscular dystrophy、ＢＭＤ）、特発性炎症性筋疾患（idiopathic inflammatory myopathies、ＩＩＭ）、多発性筋炎、散発性封入体筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死ミオパチー（immune-mediated necrotizing myopathies、ＩＭＮＭ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、気管支炎、結膜炎、膵炎、胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、線維症、感染症、虚血、心血管疾患、肝炎、肝硬変、脂肪性肝炎、慢性肝炎症、アルツハイマー病（Alzheimer's Disease、ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、ハンチントン病、身体筋炎、筋原線維ミオパチー、ＧＶＨＤ、及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態２０に記載の方法。
【０１００】
当該疾患が、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、特発性炎症性筋疾患（ＩＩＭ）、多発性筋炎、散発性封入体筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死ミオパチー（ＩＭＮＭ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、気管支炎、結膜炎、膵炎、胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、線維症、感染症、虚血、心血管疾患、肝炎、肝硬変、脂肪性肝炎、慢性肝炎症、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、身体筋炎、筋原線維ミオパチー、ＧＶＨＤ、及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態２０Ａに記載の使用。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物は塩を形成することができる。本明細書における式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物の参照は、特に指示がない限り、その塩の参照を含むと理解される。本明細書で使用するとき、用語「塩」は、無機及び／又は有機酸と形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。加えて、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物が、ピリジン又はイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分と、カルボン酸などであるがこれらに限定されない酸性部分とを両方含有するとき、双極性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用するときの「塩」という用語内に含まれる。薬剤として許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するものなどの媒体中又は水性媒体中において、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物をある量、例えば、等価量の酸又は塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥させることによって形成され得る。
【０１０２】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが挙げられる。追加の例示的な酸は、塩基性医薬化合物から薬剤として有用な塩を形成するのに好適であると一般的に考えられるものであり、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ａｎｄ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）によって論じられている。これら開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、及びジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）などの剤で四級化されてもよい。
【０１０４】
このような酸塩及び塩基塩は全て、薬剤として許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基塩は、対応する化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ）の化合物）の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１０５】
本明細書に記載される化合物は、不斉又はキラル中心を含んでいることがあり、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物）、並びにラセミ混合物を含むその混合物の全ての立体異性型が、記載される化合物の一部を形成することが意図される。加えて、全ての幾何異性体及び位置異性体が、本明細書に記載される化合物に含まれる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス及びトランス型の両方、並びに混合物が包含される。
【０１０６】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出などの当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモシャー酸塩化物などのキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することができる。また、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の一部とみなされる。
【０１０７】
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ）の化合物）は、異なる互変異性型で存在し得、このような形態が全て包含されることも可能である。また、例えば、本明細書に記載される化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態が含まれる。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルのものを含む）、例えば、鏡像異性型（不斉炭素の不在下でさえも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含む、様々な置換基における不斉炭素に起因して存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）と同様に、本明細書に記載される化合物内であると想到される。（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス及びトランス型の両方、並びに混合物）が包含される。本明細書に記載される化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、例えばラセミ化合物として、又は他の全ての若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。キラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されているＳ又はＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本明細書に記載される化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１０９】
１つ以上の原子が自然界で通常みられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて本明細書に列挙されるものと同一である本明細書に記載される化合物の同位体標識された化合物も包含される。本明細書に記載される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２３Ｉが挙げられる。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。調製の容易性及び検出可能性のため、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が特に好ましい。式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の特定の同位体標識化合物は、医学撮像目的に有用であり得る。例えば、１１Ｃ又は１８Ｆのようなポジトロン放出同位体で標識されたものは、陽電子放出断層撮影（Positron Emission Tomography、ＰＥＴ）に適用するのに有用であり得、１２３Ｉのようなガンマ線放出同位体で標識されたものは、単一光子放射断層撮影法（Single photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）に適用するのに有用であり得る。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらし得るため、いくつかの状況において好ましい場合がある。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらし得るため、いくつかの状況において好ましい場合がある。加えて、エピマー化が生じる部位での同位体置換は、エピマー化プロセスを減速又は低減し、それによって、より長い期間にわたって化合物のより活性の高い又は有効な形態を保持し得る。式（Ｉ）、（Ｉ（ａ））、（Ｉ（ｂ））、又は（Ｉ（ｂ）−（ｉ））の同位体標識化合物、特に、より長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有するものは、一般に、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置き換えることにより、以下の実施例に開示されるものと同様の手順に従って調製することができる。
【０１１１】
有用性
免疫プロテアソーム（例えば、ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７）が、様々な免疫反応の調節、並びに免疫プロテアソームを含有する組織におけるＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７の選択的発現において重要であるというエビデンスに鑑みて、ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７の阻害剤を、自己免疫障害の治療に使用することができる。自己免疫疾患は、宿主の健康な臓器及び組織に対する免疫系の不適切な反応を特徴とする。ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７阻害剤で治療され得る自己免疫障害の例としては、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、乾癬、多発性硬化症、及び炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病など）が挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患の別の例は、シェーグレン症候群（Sjogren's Syndrome、ＳＳ）であり、これは、外分泌腺におけるリンパ球の浸潤及び巣状滞留を特徴とする。シェーグレンの患者の唾液腺においてＬＭＰ７の有意なアップレギュレーションが存在することが示されている（Ｅｇｅｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６．Ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｂｅｔａ５ｉ（ＬＭＰ７）ｉｎ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ５４：１５０１−８を参照）。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤によるＳＳ患者の治療は、疾患の症状を軽減することができる。自己免疫疾患に加えて、組織／臓器移植拒絶反応は、免疫系が宿主の体内に導入される治療細胞を攻撃したときに生じる。同種移植から生じる移植片対宿主病（Graft versus host disease、ＧＶＨＤ）は、ドナー組織由来の免疫細胞が宿主の組織を攻撃したときに生じる。したがって、ＧＶＨＤは、免疫プロテアソーム阻害剤による治療の別の潜在的な有用性である。
【０１１２】
自己免疫疾患に加えて、免疫プロテアソーム阻害剤は、慢性又は急性炎症が組織損傷又は機能喪失を引き起こしたときの状況において使用することができる。プロテアソーム阻害剤は、抗炎症活性を有することが示されている（Ｅｌｌｉｏｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｙ．２００３，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．８１：２３５−２４５を参照）。免疫プロテアソーム阻害剤による治療が有用であり得る炎症性疾患の例としては、炎症
に関連する病態（線維症、感染症、及び虚血）と共に、急性病態（例えば、気管支炎、結膜炎、膵炎）及び慢性病態（例えば、慢性胆嚢炎、肝炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、ベーチェット病、乾癬、及び関節炎）が挙げられる。ベーチェット病（Behcet's
disease、ＢＤ）は、未知の病因の慢性、再発性、炎症性の多臓器疾患である。口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病変、並びに眼及び関節の病変が、この疾患の最も頻繁な特徴である。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤は、口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病変、並びに眼及び関節の病変のうちの１つ以上を治療するために使用することができる。
【０１１３】
免疫プロテアソームのアップレギュレーションは、血管細胞のアポトーシスを引き起こす可能性がある心臓血管炎症に応答して検出され（Ｚａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００９．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｅｓｉｏｎ  ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２９：１２１３−１２１９を参照）、したがって、心臓血管疾患における有用性を提供する。また、免疫プロテアソームのアップレギュレーションは、慢性活動性肝炎、肝硬変、及び脂肪性肝炎を有する患者の肝臓生検においても検出されており（Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ｉｔｓ  ｒｏｌｅ
ｉｎ  Ｍａｌｌｏｒｙ−Ｄｅｎｋ  ｂｏｄｙ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．２０１１，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ９０：２５２−２５６を参照）、したがって、慢性肝炎症の治療における有用性を提供する。組織損傷を特徴とする別の慢性炎症性病態は、脳内の常在マクロファージであるミクログリアが刺激されて様々な炎症促進性サイトカインを放出するアルツハイマー病（Alzheimer's Disease、ＡＤ）である。認知症の症状を示さない対照高齢者と比較して、ＡＤ患者の脳組織では、免疫プロテアソームの発現の増加が見出されている（Ｍｉｓｈｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｎｄ  ＬＭＰ２  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｒａｉｎｓ．２００６．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２７：５４−６６を参照）。加えて、封入体筋炎及び筋原線維ミオパチーは、タンパク質蓄積及び免疫プロテアソーム発現の増加を示す筋肉疾患である（Ｆｅｒｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００４．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｙｏｆｉｂｒｉｌｌａｒ  ｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｂｏｄｙ  ｍｙｏｓｉｔｉｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．６３：４８４−４９８を参照）。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤によるＡＤ患者又は他の神経変性病態（例えば、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、及びタンパク質凝集体の蓄積に応答して慢性炎症から生じるハンチントン病）の治療は、追加の潜在的有用性を構成する。
【０１１４】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、進行性の筋肉変性及び衰弱を特徴とする遺伝性疾患である。当該疾患は、骨格筋及び心筋の両方において原形質膜の細胞質面全体に見出されるタンパク質であるジストロフィンの欠乏につながるＤＭＤ遺伝子の変異によって引き起こされる。当該疾患のはるかに軽度の対立形質であるベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）は、ジストロフィンタンパク質の量の減少又はサイズの変化によって引き起こされる。この疾患も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
【０１１５】
特発性炎症性ミオパチー（ＩＩＭ）は、筋力低下及び筋肉における特異的炎症性浸潤を特徴とする筋肉疾患である。この疾患は、多発性筋炎、散発性封入体筋炎（sporadic inclusion body myositis、ｓＩＢＭ）、皮膚筋炎（dermatomyositis、ＤＭ）、及び免疫介
在性壊死ミオパチー（ＩＭＮＭ）として分類することができる。この疾患も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
【０１１６】
また、免疫プロテアソームの標的阻害は、従来の薬物及び非特異的プロテアソーム阻害剤に対する耐性を克服する、多発性骨髄腫のモデルに対する強力なストラテジーである。したがって、多発性骨髄腫も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
【０１１７】
試験
本明細書に記載される化合物の免疫プロテアソーム阻害活性は、以下の生物学的実施例に記載されるインビトロアッセイを使用して試験することができる。これらアッセイのいずれかによる免疫プロテアソーム阻害活性の判定は、他のアッセイのいずれか又は全てによって免疫プロテアソーム阻害活性の判定が得られない場合であったとしても、本開示の範囲内で免疫プロテアソーム阻害活性であるとみなされる。化合物免疫プロテアソーム結合複合体の滞留時間は、以下の生物学的実施例５及び６を使用して試験することができる。免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する本明細書に記載される化合物の能力は、以下の生物学的実施例４〜６に記載されるアッセイによって判定することができる（これが正しいかどうかを確認して下さい）。
【０１１８】
いかなる特定の機構理論にも束縛されるものではないが、本明細書に記載される化合物が免疫プロテアソームのシステインと可逆的共有結合を形成するとき、システインのスルフヒドリル基及び式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、式（ａ）又は（ｂ）の基である（式（Ｉ）を参照））のＹ基における炭素−炭素二重結合の一部を形成する炭素原子が、本明細書に定義される可逆的、すなわち、不安定な共有結合を形成することができると考えられ、例えば、ＬＭＰ７のＣｙｓ４８は、式（Ｉ）の化合物中の式（ａ）又は（ｂ）の基における炭素−炭素二重結合の電子不足炭素原子を攻撃して、チオール付加物を形成する（例えば、システインとのマイケル反応）。
【０１１９】
更に、免疫プロテアソームの全てのサブユニットは、不安定な共有結合を通してボロン酸／ボロン酸エステルと相互作用し得る触媒的トレオニン残基を含有する（例えば、Ｒｅｅｍ  Ｓｍｏｕｍ  ｅｔａ  ａｌ．，「Ｂｏｒｏｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１２，１１２，４１５６−４２２０を参照）。いくつかの実施形態では、オレフィンの電子不足炭素原子は、シアノ基に結合している炭素に対して、及び本明細書に記載される化合物中の電子求引性−Ｘ１ＮＲ６Ｒ７又はＨｅｔ部分に対して遠位である。したがって、シアノ、第２の電子求引基、及び本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）においてそれらが結合しているオレフィン部分の組み合わせは、オレフィンの反応性を増加させて、ＬＭＰ７における活性部位システイン残基とチオール付加体を形成することができる。
【０１２０】
本明細書に記載される化合物は、いくつかの異なる方法で免疫プロテアソームと結合することができる。（システイン−ＳＨ基及びトレオニン−ＯＨ基に関して）上で論じた不安定な共有結合に加えて、これらは、免疫プロテアソームと（例えば、ファンデルワールス結合、水素結合、疎水性結合、親水性結合、及び／又は静電荷結合を介して）非共有結合を形成することもでき、当該非共有結合は、免疫プロテアソームのキナーゼ活性を少なくとも部分的に阻害するのに十分である。
【０１２１】
本明細書に開示されるように、ＬＭＰ７に関して、本明細書に記載される化合物と免疫プロテアソームとの間の不安定な共有結合のうちの１つは、化合物がＬＭＰ７と前述の非共有結合を有する部位又はその近傍において、化合物中の上記のオレフィンとＬＭＰ７の
システイン４８のチオール（スルフヒドリル）残基との間で生じる。
【０１２２】
したがって、免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する本明細書に記載される化合物は、システイン媒介共有結合（ＬＭＰ７の場合）及びトレオニン媒介共有結合（免疫プロテアソームの全てのサブユニットについて）並びに非共有結合の両方を有することができる。これは、非共有結合のみを介して免疫プロテアソームを阻害し、システイン媒介性及び／又はトレオニン媒介共有結合を有しない非共有結合性可逆的阻害剤とは対照的である。
【０１２３】
本明細書に開示されるいくつかの異なる方法で本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と免疫プロテアソームとが結合した結果、場合によっては、恒久的な不可逆的タンパク質付加物を形成しない不可逆的共有結合性阻害剤に匹敵する、遅い解離速度（off-rate）及び長い作用持続時間を有する可逆的共有結合性阻害剤が生じる。不可逆的共有結合性阻害剤と可逆的共有結合性阻害剤、特に本明細書に開示される化合物との間の差は、本明細書に開示されるアッセイを利用して確認することができる。
【０１２４】
一般に、免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する阻害剤、すなわち、本明細書に開示される化合物に関与する結合は、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが特定の配置であるときに安定であり、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが異なる配置であるときに破壊されやすく（いずれの場合も、生理学的条件下）、一方、不可逆的共有結合を形成する阻害剤との間の相互作用は、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが異なる配置である場合でも、生理学的条件下で安定である。
【０１２５】
可逆的共有結合は、多くの場合、システイン含有及び／又はトレオニン含有結合部位内の化合物の滞留時間に関連する固有の特性を付与する。この状況において、滞留時間は、異なる条件下における化合物標的複合体の持続時間を指す（Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ＲＡ，Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ  ＤＬ，Ｍｅｅｋ  ＴＤ．Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．５（９），７３０−７３９（２００６）を参照）。
【０１２６】
本明細書に開示される可逆的共有結合性阻害剤における可逆的共有結合の存在により、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットと共有結合を形成しない化合物と比較して、滞留時間を延長することができる。本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、可逆的共有結合性阻害剤である本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、少なくとも約１時間の滞留時間を有し、滞留時間は、生化学的又は細胞環境における洗い流しアッセイを使用して測定され得る（以下の生物学的実施例４〜６を参照）。以下の生物学的実施例４〜６のいずれかによる本明細書に記載される化合物のシステイン残基とオレフィン結合との間（ＬＭＰ７の場合）、及びトレオニン残基とボロン酸／エステルとの間（全ての免疫プロテアソームサブユニットの場合）の共有結合の結合可逆性の判定は、一方又は他の方法で結合可逆性の判定が得られない場合であったとしても、本開示の範囲内で結合可逆性であるとみなされる。
【０１２７】
投与及び医薬組成物
一般に、本明細書に記載される化合物は、同様の有用性を提供する剤の許容される投与モードのいずれかによって、治療的に有効な量で投与される。本明細書に記載される化合物の治療的に有効な量は、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）／日の範囲であってよく、これは単回又は複数回投与することができる。好適な投与量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。好適
な投与量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、投与量は、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５、又は約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与の場合、組成物は、約１．０〜約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び相対健康、利用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の要因などの多数の要因に依存する。
【０１２８】
一般に、本明細書に記載される化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、又は坐剤による）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、又は局所（例えば、皮膚への塗布）投与のいずれか１つによって医薬組成物として投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に従って調節することができる、便利な日用量レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０１２９】
製剤の選択は、薬物投与のモード（例えば、経口投与については、腸溶性コーティング錠剤又は遅延放出錠剤を含む錠剤、丸剤、又はカプセル剤の形態の製剤、丸剤又はカプセル剤が好ましい）及び原薬の生物学的利用能などの様々な要因に依存する。近年、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって生物学的利用能を高めることができるという原理に基づいて、特に、乏しい生物学的利用能を示す薬物のための医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに担持されている１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で薬物物質をナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで、液体媒体中に分散させて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得る、医薬製剤の生産を記載している。
【０１３０】
組成物は、一般に、少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される化合物）を含む。許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を支援し、化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般的に利用可能な任意の固体、液体、半固体、又はエアゾール組成物の場合、ガス状の賦形剤であってよい。
【０１３１】
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油から選択され得る。特に注射液のために好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが挙げられる。
【０１３２】
圧縮ガスは、本明細書に記載される化合物をエアゾール形態で分散させるために使用され得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１３３】
他の好適な医薬賦形剤及びその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第２０版，２０００年）に記載されている。
【０１３４】
製剤中の化合物の濃度は、当業者によって使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、全製剤に基づいて、記載される化合物を約０．０１〜９９．９９重量％含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％の濃度で存在する。
【０１３５】
薬物の組み合わせが、薬物単独よりも安全であるか又はより効果的である場合、本明細書に記載される化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は病態の治療において、本明細書に記載される化合物を１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、このような他の薬剤は、一般に使用される経路によって及び量で、本明細書に記載される化合物と同時に又は逐次的に投与され得る。本明細書に記載される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、このような他の薬物及び本明細書に記載される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、本明細書に記載される化合物及び１つ以上の他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される治療も含み得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本明細書に記載される化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用されるときよりも低い用量で使用され得ることも想到される。
【０１３６】
したがって、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含むこともできる。
【０１３７】
合成実施例
（実施例１）
（（Ｒ）−１−（３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３８】
2020506956.tif 000040
工程１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＮａＨ（１．６ｇ、鉱油中６０％分散液、４０ｍｍｏｌ）の冷却された（−５０℃）撹拌懸濁液に、５分間にわたってＴＨＦ（１５ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、メチルアクリレート（３．９６ｇ、４６ｍｍｏｌ）を−５０℃で反応混合物に添加し、更に１５分間撹拌した。混合物を２時間かけて−４０℃まで加温し、次いで、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）で酸性化し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。石油エーテル中１５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物としてとして（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メトキシ−３−オキソプロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２６％）を得た。
【０１３８】
工程２
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−メトキ
シ−３−オキソプロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２５０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温（ｒｔ）で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で水層をｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固形物として（Ｒ）−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）プロパン酸（１．２ｇ、８６％）を得、これを更に精製することなく使用した。
【０１３９】
工程３
ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を、ｒｔでＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）プロパン酸（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミン（１．５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、黄色の固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。
【０１４０】
工程４
ジオキサン（４ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、粗）及びＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液をｒｔで２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固形物としてＮ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）プロパンアミド（８００ｍｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。
【０１４１】
工程５
ＤＩＰＥＡ（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を、ｒｔでＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）プロパンアミド（８００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（２４５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びＢＯＰ（８５８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ｒｔで２時間撹拌した後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗残渣を精製して、白色の固形物として３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（２００ｍｇ）を得た。
【０１４２】
工程６
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中３−（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）、続いて、イソブチルボロン酸（１０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで３時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、そのまま凍結乾燥して、粗生成物を得た。この粗生成物を中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶出液としてメタノール／ＤＣＭ＝０〜２０％）で更に精製して、黄色の固形物として標題化合物（４６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．２。
【０１４３】
（実施例２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３９】
2020506956.tif 000041
工程１
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、ピリジン（９００ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．０３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。次いで、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチした。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１０：９０）で溶出した。これによって、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ）が得られた。
【０１４４】
工程２
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、続いて、ＤＩＥＡ（１５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（１３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで１４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、石油エーテル：酢酸エチル（４：１）で溶出した。これによって、無色の油状物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン
−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）が得られた。
【０１４５】
工程３
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、褐色の油状物として（Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１０５ｍｇ）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１４６】
工程４
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中（Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、続いて、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（９２．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた物質を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７６％ＡＣＮ→７７％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、白色の固形物として（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２５ｍｇ）が得られた。
【０１４７】
工程５
２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ヘキサン（１／１ｍＬ）中（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１Ｎ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ、２０．００当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（６ｍＬ）で希釈し、次いで、冷凍及び凍結乾燥して、粗生成物（２５ｍｇ）を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で３６％ＡＣＮ→４６％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これによって、明黄色の固形物として［（１Ｒ）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル］ボロン酸（６．１ｍｇ）が単離された。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｎａ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ
），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．０６（ｍ，６Ｈ）。
【０１４８】
（実施例３及び４）
（（１Ｒ）−１−（３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４０】
2020506956.tif 000042
＊Ｃにおいて（Ｒ）−又は（Ｓ）−（割り当てられていない）
工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル］プロパン酸（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（６８９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（９４３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、２．４０当量）、ＨＯＢＴ（６６７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２．４０当量）、ＤＩＥＡ（６３７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、２．４０当量）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで５時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、水／ＭｅＣＮ（３０分間で２０％−８０％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これによって、黄色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ）が得られた。
【０１４９】
工程２
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水／ＡＣＮ（３０分間で２０％−８０％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これによって、黄色の油状物としてＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−（ピロリジン−２−イル）プロパンアミド（２８０ｍｇ）が得られた。
【０１５０】
工程３
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１
．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−（ピロリジン−２−イル）プロパンアミド（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（１８４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（７５３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１２分間６５．０％ＡＣＮで保持）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これによって、２つのジアステレオマーが分離された。最初に溶出した画分からは、凍結乾燥後に白色の固形物として３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（４０ｍｇ、１１％、立体化学は割り当てられていない）が得られた。２番目に溶出した化合物の単離によって、凍結乾燥後に白色の固形物として３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（３０ｍｇ、８％、立体化学は割り当てられていない）が得られた。
【０１５１】
工程４（実施例３）
後で溶出した生成物３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）をフラスコに添加し、続いて、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）、塩化水素（１Ｎ）（０．３ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、及びヘキサン（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で３１％ＡＣＮ→５１％）；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として（（１Ｒ）−１−（３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸（１１．７ｍｇ、５２％が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ−１７）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３１−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−１．４９（ｍ，１３Ｈ）。
【０１５２】
工程４（実施例４）
先に溶出したジアステレオマー３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を丸底フラスコに添加し、続いて、（２−メチルプロピル
）ボロン酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）、塩化水素（１Ｎ）（１．１ｍＬ、２０．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、及びヘキサン（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３０％ＡＣＮ→３１％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として［（１Ｒ）−１−［３−［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］プロパンアミド］−２−フェニルエチル］ボロン酸（９．２ｍｇ、４１％が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４（Ｍ−１７）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，６Ｈ）。
【０１５３】
(実施例５及び６)
（（１Ｒ）−１−（３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４１】
2020506956.tif 000043
＊Ｃにおいて（Ｒ）−又は（Ｓ）−（割り当てられていない）
工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−２−イル］プロパン酸（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（６５２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（８９２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、２．４０当量）、ＨＯＢＴ（６３０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．４０当量）、ＤＩＥＡ（６０２ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、２．４０当量）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、水／ＡＣＮ（３０分間で２０％−１００％）を用いてＣ１８カラムによって精製した。これによって、黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、４４％）が得られた。
【０１５４】
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、褐色の油状物としてＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−（ピペリジン−２−イル）プロパンアミド（３７０ｍｇ、９９％）が得られ、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１５５】
工程３
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］−３−（ピペリジン−２−イル）プロパンアミド（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（４１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＥＡ（２３６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びジクロロメタン（１６ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８
ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１３分間６８．０％ＡＣＮで保持）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。最初に溶出した画分を凍結乾燥して、黄色の固形物として３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（１０ｍｇ、５％）を得た。後で溶出した画分を凍結乾燥して、凍結乾燥後に黄色の固形物として３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（１０ｍｇ、５％）を得た。
【０１５６】
工程４（実施例５）
８ｍＬのバイアルに、３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミドの先に溶出したジアステレオマー（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、塩化水素（１Ｎ）（０．１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及びヘキサン（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥によって乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３２．０％ＡＣＮ→３３．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として（（１Ｒ）−１−（３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸（２ｍｇ）が得
られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８（Ｍ−１７）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，７Ｈ）。
【０１５７】
工程４（実施例６）
８ｍＬのバイアルに、３−（１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミドの後で溶出したジアステレオマー（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、塩化水素（１Ｎ）（０．１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及びヘキサン（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥を介して乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３２．０％ＡＣＮ→３３．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として［（１Ｒ）−１−［３−［（２Ｓ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピペリジン−２−イル］プロパンアミド］−２−フェニルエチル］ボロン酸（２ｍｇ、２６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８（Ｍ−１７）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．２６（ｍ，９Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，７Ｈ）。
【０１５８】
（実施例７）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４２】
2020506956.tif 000044
工程１
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ピリジン（９８２ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及び４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．１０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加することによって反応をクエンチした。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いて分取ＴＬＣによって残渣を精製した。これによって、黄色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（４
−ニトロフェノキシカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ）が得られた。
【０１５９】
工程２
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１２９．３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．３６当量）、及びｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（４−ニトロフェノキシカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４６．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．３５当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いて分取ＴＬＣによって残渣を精製した。これによって、黄色の油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、６４％）が得られた。
【０１６０】
工程３
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いて、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（０．０８ｇ）が得られた。
【０１６１】
工程４
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（１４．６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２２．７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７４．０％ＡＣＮ→７５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１
−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（６ｍｇ、１６％）が得られた。
【０１６２】
工程５
２５ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１．５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３．０１当量）、ヘキサン（１．５ｍＬ）、及び１Ｍ塩化水素（０．３６６ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで約３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（６ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥によって単離し、次いで、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３３．０％ＡＣＮ→３５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に固形物として［（１Ｒ）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル］ボロン酸（４．６ｍｇ、５７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６（Ｍ−１７）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．２９−６．８９（ｍ，６Ｈ），４．１８−３．８８（ｄ，Ｊ＝６９．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．６１（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝４３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２４−０．９６（ｍ，６Ｈ）。
【０１６３】
（実施例８）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４３】
2020506956.tif 000045
工程１
（Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（実施例２、工程３から得られた中間体、５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで５分間撹拌した。混合物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｔＳＨｏを用いて分取ＴＬＣによってそのまま精製し、油状物として（（Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２５ｍｇ）を得た。
【０１６４】
工程２
（（Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−
１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を仕込んだフラスコに、メタノール（１ｍＬ）、ヘキサン（１ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、０．０４００ｍｍｏｌ）、及びイソブチルボロン酸（２０．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。ヘキサン層を除去した。残りの溶液をＡＣＮ及び水に添加した。混合物を冷凍し、凍結乾燥して固形物を得、これを最小限の量のＤＣＭ及び３滴のＴＥＡに溶解させた。溶液を、分取ＴＬＣ（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、アセトニトリル及び水から濃縮及び凍結乾燥後に（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（１．９ｍｇ）を得た。
【０１６５】
（実施例９）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４４】
2020506956.tif 000046
工程１〜３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えたことを除いて、合成実施例２における工程１〜３に従って、（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０１６６】
工程４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３２００ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エン酸（９７．３９ｍｇ、０．６４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＨＡＴＵを添加した（３０２ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）。４時間後、追加の（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エン酸（１当量、５０ｍｇ）を添加した。１８時間後、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）と水（２×５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、泡状物として（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１４０ｍｇ）を回収した。
【０１６７】
工程５
メタノール（１．５ｍＬ）、ヘキサン（１．５ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）中（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルボロン酸（１１８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで４０分間撹拌した。ヘキサン層を除去し、残りを分取ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。精製された画分をＮａＨＣＯ３とＤＣＭとの間で分配した。有機層を濃縮し、凍結乾燥して、白色の粉状物として（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸４５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋２３）。
【０１６８】
（実施例１０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４５】
2020506956.tif 000047
工程１
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（９６２ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れ、次いで、０℃下でジトリクロロメチルカーボネート（３６５．２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．５０当量）／ＤＣＭ（５ｍＬ）に滴下した。得られた溶液を０℃で２〜３時間撹拌した。この得られた溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０１６９】
工程２
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（６９３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２４ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（８９９．８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。工程１から得られたｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃でゆっくり添加した。得られた溶液をｒｔで２〜３時間撹拌した。得られた混合物を水（１×３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ）が得られた。
【０１７０】
工程３
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート（０．０８ｍｇ）が得られた。
【０１７１】
工程４
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート（４８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３６３．１５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（２０６．８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＨＡＴＵ（５１３．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（２×３０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７２．０％ＡＣＮ→８２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１５０ｍｇ）が得られた。
【０１７２】
工程５
５０ｍＬの丸底フラスコに、（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（８１．８４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０１当量）、１Ｍ  塩化水素（５．３４ｍＬ）、及びヘキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで約５時間撹拌した。メタノール層を凍結乾燥した後、粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３２．０％ＡＣＮ→４７．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。凍結乾燥後、白色の固形物として（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（５３．８ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０（Ｍ−１７）．１Ｈ  ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−６．９５（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４２．５，１６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．１９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．０８（ｍ，９Ｈ）。
【０１７３】
（実施例１１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４６】
2020506956.tif 000048
工程１における（Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを対応するＳ鏡像異性体に置き換えることによって、実施例８と同様の方法で標題化合物を調製した。
【０１７４】
（実施例１２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４７】
2020506956.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１）。
【０１７５】
（実施例１３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４８】
2020506956.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例２と同一の方法で標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．２（Ｍ−１）。
【０１７６】
（実施例１４）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化４９】
2020506956.tif 000051
工程１
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０６当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（４３８．８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色の油状物として粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０１７７】
工程２
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（９００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．９０当量）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６９３．１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．８０当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７８５．１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で９０分間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ
Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間６５．０％ＡＣＮで保持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、白色の固形物として（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ）が得られた。
【０１７８】
工程３
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１７９】
工程４
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（４２１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及びＴＥＡ（２９９．４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらプロパ−２−エノイルクロリド（１０７．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間６５．０％ＡＣＮで保持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、白色の固形物として（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２２０ｍｇ）が得られた。
【０１８０】
工程５
１００ｍＬの丸底フラスコに、（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（９．５ｍＬ）、ヘキサン（９．５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１３５．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．９０当量）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（９．２ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物をヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。メタノール層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥して、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で５．０％ＡＣＮ→４５．０％）；検出器、ＵＶ
２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（４８ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３
２９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．３２−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），４．４３−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】
（実施例１５）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化５０】
2020506956.tif 000052
工程１
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．０２ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（９．０  ３ｍＬ、１１１．６ｍｍｏｌ、１．５）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、及び（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１８．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加することによって反応をクエンチした。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。これによって、黄色の油状物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．４ｇ、４７％）が得られた。
【０１８２】
工程２
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６４６ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）及び（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（１７４３ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。以下の条件で分取ＨＰＬＣによって残渣を精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ，ＴＡＲＧＡ  Ｃ１８  １０ｕＬ、２５０×２０ｍｍ、Ｐ／Ｎ：ＴＳ−２５２０−Ｃ１８１；移動相、水（０．０１％ギ酸）及びＡＣＮ（２５分間で０．０１％ギ酸）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。純粋画分をＮａＨＣＯ３（飽和）で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、冷凍及び凍結乾燥した。これによって、白色の固形物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６３８ｍｇ、２７％）が得られた。ＬＣ−Ｍ
Ｓ  ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
工程３
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて、ジオキサン（１．５ｍＬ）中ジクロロメタン（３ｍＬ）及び４Ｎ
ＨＣｌを添加した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色の油状物として（Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１３８ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
【０１８４】
工程４
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いて、ＤＣＭ（２ｍＬ）、（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エン酸（９３．９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ，ＴＡＲＧＡ  Ｃ１８  １０ｕＬ、２５０×２０ｍｍ、Ｐ／Ｎ：ＴＳ−２５２０−Ｃ１８１；移動相、水（０．０１％ギ酸）及びＡＣＮ（２５分間で０．０１％ギ酸）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１３８ｍｇ、７８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７４（Ｍ−１）。
【０１８５】
工程５
１０ｍＬの丸底フラスコに、（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１３５．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１．５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１１９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、５．００当量）、ヘキサン（１．５ｍＬ）、及び１Ｍ塩化水素（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで約４０分間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（６ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥によって単離し、次いで、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）：カラム、Ｈｉｇｇｉｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ，ＴＡＲＧＡ  Ｃ１８
１０μＬ、２５０×２０ｍｍ、Ｐ／Ｎ：ＴＳ−２５２０−Ｃ１８１；移動相、水（０．０１％ギ酸）及びＡＣＮ（２５分間で０．０１％ギ酸）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に固形物として（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ
）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（５０ｍｇ、４８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋２３）。
【０１８６】
（実施例１６）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化５１】
2020506956.tif 000053
工程１
【化５２】
2020506956.tif 000054
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンゾフラン−３−カルバルデヒド（５ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びメタノール（５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＮａＢＨ４（１．９６ｇ、５１．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を何回かに分けて添加した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ（６０：４０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、白色の固形物として４．８ｇ（９５％）の１−ベンゾフラン−３−イルメタノールが得られた。
【０１８７】
工程２
【化５３】
2020506956.tif 000055
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１−ベンゾフラン−３−イルメタノール（１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエーテル（１０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＰＢｒ３（７３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、水／氷を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、無色の油状物として１．３ｇ（粗）の３−（ブロモメチル）−１−ベンゾフランが得られた。
【０１８８】
工程３
【化５４】
2020506956.tif 000056
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（ブロモメチル）−１−ベンゾフラン（１．３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．２１当量）、炭酸カリウム（２．５５ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ（１００：０−９７：３）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、明黄色の油状物として４９０ｍｇ（３１％）の２−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。
【０１８９】
工程４
【化５５】
2020506956.tif 000057
５０ｍＬの丸底フラスコに、エーテル（５ｍＬ）中２−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（４２０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（３：９７）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２００ｍｇ（３４％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンを得た。
【０１９０】
工程５
【化５６】
2020506956.tif 000058
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中ジクロロメタン（６１７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらＬＤＡ（１．６ｍＬ、１．３０当量）を滴下した。混合物を−７８℃で
２０分間撹拌した。これに、−７８℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。混合物に、−７８℃で撹拌しながらＺｎＣｌ２（５ｍＬ、１．００当量、０．５Ｎ）を滴下した。最終反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら、ｒｔで更に３時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（３：９７）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として６００ｍｇ（６９％）の（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−クロロエチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカンが得られた。
【０１９１】
工程６
【化５７】
2020506956.tif 000059
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−４−［（１Ｓ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−クロロエチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらＬｉＨＭＤＳ（２ｍＬ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を５ｍＬのｎ−ヘキサンに溶解させた。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として４８０ｍｇ（５９％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミンが得られた。
【０１９２】
工程７
【化５８】
2020506956.tif 000060
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）中［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，
２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］ビス（トリメチルシリル）アミン（４８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃でジオキサン（０．８５ｍＬ、３．００当量）中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。濾過によって固形物を回収した。これによって、灰白色の固形物として２３０ｍｇ（６２％）の（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを得た。
【０１９３】
工程８
【化５９】
2020506956.tif 000061
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＤＩＥＡ（１９３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０１９４】
工程９
【化６０】
2020506956.tif 000062
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（１６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＤＩＥＡ（１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。次いで、５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×１０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として２８０ｍｇ（粗）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）
−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０１９５】
工程１０
【化６１】
2020506956.tif 000063
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として１２０ｍｇ（粗）の（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを得た。
【０１９６】
工程１１
【化６２】
2020506956.tif 000064
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。次いで、２ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×５ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７０％ＡＣＮ→８５％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥
後に白色の固形物として６０ｍｇ（４０％）の［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０１９７】
工程１２
【化６３】
2020506956.tif 000065
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ヘキサン（１．５／１．５ｍＬ）中［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、２０．００当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３８．０％ＡＣＮ→４２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として１５．８ｍｇ（３４％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２−メチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ：４３６（Ｍ−１７）。
【０１９８】
（実施例１７）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化６４】
2020506956.tif 000066
実施例１０の方法を使用し、工程４において２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸を２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）ペンタ−２−エン酸に置き換えることによって、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋１）。
【０１９９】
（実施例１８）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化６５】
2020506956.tif 000067
工程１
【化６６】
2020506956.tif 000068
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１４．８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６０６．２ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジクロロメタン（６ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（２３０．３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【０２００】
工程２
【化６７】
2020506956.tif 000069
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（８２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（４０４．１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム
、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９９：１、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に黄色の固形物として３８０ｍｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２０１】
工程３
【化６８】
2020506956.tif 000070
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。
【０２０２】
工程４
【化６９】
2020506956.tif 000071
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（４８．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（２０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（５０．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（３５．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７５．０％ＡＣＮ→８２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として３０ｍｇ（４７％）の［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１
Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２０３】
工程５
【化７０】
2020506956.tif 000072
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．９０当量）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（２．４ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を３×５ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を５０ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で４２．０％ＡＣＮ→４５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として３２．４ｍｇ（６０％）の［（１Ｒ）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（実施例１９）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化７１】
2020506956.tif 000073
工程１
【化７２】
2020506956.tif 000074
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３１
４．８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（６０６．２ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジクロロメタン（６ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（２３０．３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【０２０５】
工程２
【化７３】
2020506956.tif 000075
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（８２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（４０４．１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９９：１、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に黄色の固形物として３８０ｍｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２０６】
工程３
【化７４】
2020506956.tif 000076
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。
【０２０７】
工程４
【化７５】
2020506956.tif 000077
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１１２．２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジクロロメタン（６ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらプロパ−２−エノイルクロリド（４０．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６７．０％ＡＣＮ→７２．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として７０ｍｇ（３８％）の［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２０８】
工程５
【化７６】
2020506956.tif 000078
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４１．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．９０当量）、ヘキサン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（２．８ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を３×５ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を５０ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で２５．０％ＡＣＮ→３１．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白
色の固形物として２６．３ｍｇ（５２％）の［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（［［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
（実施例２０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化７７】
2020506956.tif 000079
工程１
【化７８】
2020506956.tif 000080
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０６当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（４３８．８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色の油状物として粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０２１０】
工程２
【化７９】
2020506956.tif 000081
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン（９００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（６９３．１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．８０当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しなが
らｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７８５．１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で９０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間６５．０％ＡＣＮで保持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として５３０ｍｇ（３４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２１１】
工程３
【化８０】
2020506956.tif 000082
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０２１２】
工程４
【化８１】
2020506956.tif 000083
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３７２．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（８９．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（３９８．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２８２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３Ｃ
Ｎ＝９９：１、１００分間以内にＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ
２２０ｎｍ。これによって、黄色の油状物として２８０ｍｇ（６５％）の［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２１３】
工程５
【化８２】
2020506956.tif 000084
１Ｌの３つ口丸底フラスコに、２−メチルプロパナール（５０ｇ、６９３．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（５００ｍＬ）、及びＡｌＣｌ３（２．４９ｇ、０．０３当量）を入れた。これに続いて、１０分間で０℃で撹拌しながらジブロマン（dibromane）（１３１．３４ｇ、８２１．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムで１０〜１２に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。減圧下（１７０ｍｍＨｇ）で蒸留によって粗生成物を精製し、画分を７０〜７７℃で回収した。これによって、無色の油状物として２０ｇ（１９．１％）の２−ブロモ−２−メチルプロパナールを得た。
【０２１４】
工程６
【化８３】
2020506956.tif 000085
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−２−メチルプロパナール（１．０６６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、エーテル（２５ｍＬ）、ＴＥＡ（１．７８ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びピペリジン（５００ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。得られた溶液を３×２０ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として１．０８８ｇ（粗）の２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロパナールが得られた。
【０２１５】
工程７
【化８４】
2020506956.tif 000086
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４
−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（５ｍＬ）、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロパナール（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．６０当量）、及びピロリジン（１０ｍｇ、０．７０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７０％ＡＣＮ→９５％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として５０ｍｇの［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２１６】
工程８
【化８５】
2020506956.tif 000087
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２．５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（２．５ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７０％ＡＣＮ→９５％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として１１．３ｍｇ（２９％）の［（１Ｒ）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（実施例２１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化８６】
2020506956.tif 000088
工程１
【化８７】
2020506956.tif 000089
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０６当量）及びＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（４３８．８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色の油状物として粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０２１８】
工程２
【化８８】
2020506956.tif 000090
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン（９００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（６９３．１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．８０当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７８５．１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で９０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間６５．０％ＡＣＮで保持）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として５３０ｍｇ（３４％）のｔｅｒｔ
−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２１９】
工程３
【化８９】
2020506956.tif 000091
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０２２０】
工程４
【化９０】
2020506956.tif 000092
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３７２．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ酢酸（８９．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（３９８．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２８２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９９：１、１００分間以内にＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ
２２０ｎｍ。これによって、黄色の油状物として２８０ｍｇ（６５％）の［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２２１】
工程５
【化９１】
2020506956.tif 000093
１Ｌの３つ口丸底フラスコに、２−メチルプロパナール（５０ｇ、６９３．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（５００ｍＬ）、及びＡｌＣｌ３（２．４９ｇ、０．０３当量）を入れた。これに続いて、１０分間で０℃で撹拌しながらジブロマン（１３１．３４ｇ、８２１．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムで１０〜１２に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。減圧下（１７０ｍｍＨｇ）で蒸留によって粗生成物を精製し、画分を７０〜７７℃で回収した。これによって、無色の油状物として２０ｇ（１９．１％）の２−ブロモ−２−メチルプロパナールが得られた。
【０２２２】
工程６
【化９２】
2020506956.tif 000094
１００ｍＬの丸底フラスコに、４，４−ジフルオロピペリジン（５００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．２５ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び２−ブロモ−２−メチルプロパナール（７５０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、２０ｍＬの氷／塩を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、灰白色の油状物として０．９ｇ（粗）の２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールが得られた。
【０２２３】
工程７
【化９３】
2020506956.tif 000095
８ｍＬの封管に、［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ピロリジン（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１
．００当量）、及びピリジン（０．９ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７５．０％ＡＣＮ→８３．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として１８ｍｇ（１５％）の［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２２４】
工程８
【化９４】
2020506956.tif 000096
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１７．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２．９０当量）、１Ｎ  塩化水素（１．２ｍＬ、２０．００当量）、ヘキサン（１．７ｍＬ）、及びメタノール（１．７ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を３×１０ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を１７ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で４０．０％ＡＣＮ→５１．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として８．４ｍｇ（２６％）の［（１Ｒ）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
（実施例２２）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化９５】
2020506956.tif 000097
工程１
【化９６】
2020506956.tif 000098
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７５／７５ｍＬ）中３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（５ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ（８４ｍＬ、２．００当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４ｇ、６４．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３×２００ｍＬの石油エーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、明黄色の油状物として６ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０２２６】
工程２
【化９７】
2020506956.tif 000099
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４．７５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及び３，７−ジプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（６．８１ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。これに続いて、−６０℃で撹拌しながらｓｅｃ−ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、１．２０当量）を滴下した。これに、−６８℃でドライアイス（１ｇ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を−４５℃で１時間撹拌した。次いで、６０ｍＬのＨ２Ｏを添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２×６０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＫＨＳＯ４（２５％  ｇ／ｍＬ）で２〜３に調整した。得られた溶液を３×８０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、無色の油状物として３．９ｇ（６６％）のｒａｃ−ｃｉｓ（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸が得られた。
【０２２７】
工程３
【化９８】
2020506956.tif 000100
１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（４０ｍＬ）中ｒａｃ−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＢｎＢｒ（１．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：９８−５：９５）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２ｇ（７２％）のｒａｃ−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートが得られた。
【０２２８】
工程４
【化９９】
2020506956.tif 000101
生成物ｒａｃ−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（１ｇ）を以下の条件でキラル−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ−及びエタノール−（１３分間７．０％エタノールで保持）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ。これによって、無色の油状物として４００ｍｇ（４０％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
【数１】
2020506956.tif 000102
そして、無色の油状物として４００ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
【数２】
2020506956.tif 000103
を得た。
【０２２９】
工程５
【化１００】
2020506956.tif 000104
５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（６ｍＬ）中（Ｓ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びパラジウム炭素（４５０ｍｇ、１．００当量）を入れた。混合物をＨ２に導入した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、無色の油状物として３１０ｍｇ（９６％）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸が得られた。
【０２３０】
工程６
【化１０１】
2020506956.tif 000105
２５ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中（Ｓ）−ｃｉｓ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（１．７ｍＬ、１．２５当量、１Ｎ）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０ｍＬの水及び１×１０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、無色の油状物として２００ｍｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０２３１】
工程７
【化１０２】
2020506956.tif 000106
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＤＩＥＡ（３６３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（３ｍＬ）中ジトリクロロメチルカーボネート（１３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０２３２】
工程８
【化１０３】
2020506956.tif 000107
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（７ｍＬ）中（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（２６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＤＩＥＡ（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（５ｍＬ）中（Ｓ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。次いで、５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×２０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、明黄色の油状物として５００ｍｇ（粗）の（Ｓ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０２３３】
工程９
【化１０４】
2020506956.tif 000108
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（Ｓ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチ
ル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、明黄色の油状物として３６０ｍｇ（粗）の（Ｓ）−ｃｉｓ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２３４】
工程１０
【化１０５】
2020506956.tif 000109
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（Ｓ）−ｃｉｓ−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＩＥＡ（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（１５１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＨＡＴＵ（４７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。次いで、２ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×１０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７５％ＡＣＮ→８０％）；検出器、ＵＶ
２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として５５ｍｇ（１２％）の（Ｓ）−ｃｉｓ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２３５】
工程１１
【化１０６】
2020506956.tif 000110
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ヘキサン（２／２ｍＬ）中（Ｓ）−ｃｉｓ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）
アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１ＮＨＣｌ（２ｍＬ、２０．００当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で１５％ＡＣＮ→７６％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として２１．１ｍｇ（４３％）の［（１Ｒ）−１−［（［［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１８）。
【０２３６】
（実施例２３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１０７】
2020506956.tif 000111
ピペリジンをモルホリンに置き換えることによって、実施例２０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋１）。
【０２３７】
（実施例２４）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化１０８】
2020506956.tif 000112
工程１
０℃でメタノール（１２０ｍＬ）中２−シアノ酢酸（９．６５ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（９．０３ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、ピバルデヒド（９．７ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣を水（２００ｍＬ）に溶解させ、５分間撹拌し、次いで、ｒ．ｔ．で２時間放置した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、高真空で乾燥させて、明黄色の結晶として純粋な標題化合物（３．５ｇ、２０％）を得た。
【０２３８】
工程２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（３９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジン−２−イルメタノール（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８７４ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＨＡＴＵ（９８９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、無色の固形物として（Ｒ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル（３４０ｍｇ、５２％）を得た。
【０２３９】
工程３
ＤＣＭ（１ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｒ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル（３４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を、０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ｐ−トリルエタンアミンヒドロクロリド（２２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）／１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ）に溶解させ、ｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、明黄色の固形物として（Ｒ）−１−（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−ｐ−トリルエチルボロン酸（７９．１ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋２３）。
【０２４０】
（実施例２５）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１０９】
2020506956.tif 000113
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）−２−ｐ−トリルエタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例２４と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋２３）。
【０２４１】
（実施例２６）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１１０】
2020506956.tif 000114
（Ｒ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートを持ち越すことによって、実施例２２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋２３）。
【０２４２】
（実施例２７）
（（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１１１】
2020506956.tif 000115
工程１
【化１１２】
2020506956.tif 000116
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジトリクロロメチルカーボネート（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９００ｍｇ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【０２４３】
工程２
【化１１３】
2020506956.tif 000117
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ．（２０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（４６５ｍｇ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９９：１、１００分間以内にＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これによって、白色の固形物として８２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２４４】
工程３
【化１１４】
2020506956.tif 000118
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９９：１、８０分間以内にＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これによって、白色の固形物として５２５ｍｇ（８２％）の（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニ
ル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２４５】
工程４
【化１１５】
2020506956.tif 000119
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、２−シアノ酢酸（１．０５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、１６．００当量）、ＨＡＴＵ（２．２５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、８．００当量）、及びＤＩＥＡ（２５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２．６０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、４０ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×４０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９９：１、６０分間以内にＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これによって、白色の固形物として５００ｍｇ（８２％）の［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２４６】
工程５
【化１１６】
2020506956.tif 000120
１Ｌの３つ口丸底フラスコに、２−メチルプロパナール（５０ｇ、６９３．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（５００ｍＬ）、及びＡｌＣｌ３（２．４９ｇ、０．０３当量）を入れた。これに続いて、１０分間で０℃で撹拌しながらジブロマン（１３１．３４ｇ、８２１．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムで１０〜１２に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。減圧下（１７０ｍｍＨｇ）で蒸留によって粗生成物を精製し、画分を７０〜７７℃で回収した。これによって、無色の油状物として２０ｇ（１９．１％）の２−ブロモ−２−メチルプロパナールが得られた。
【０２４７】
工程６
【化１１７】
2020506956.tif 000121
１００ｍＬの丸底フラスコに、ピロリジン（５００ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（２５ｍＬ）、ＴＥＡ（２．１３ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び２−ブロモ−２−メチルプロパナール（１．２７ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を２×２０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。得られた溶液を３×２５ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として０．８ｇ（粗）の２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパナールが得られた。
【０２４８】
工程７
【化１１８】
2020506956.tif 000122
１００ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパナール（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピロリジン（６０ｍｇ、５．００当量）、及びＴＭＳＣｌ（９０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、２０ｍＬの氷／塩を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７２．０％ＡＣＮ→９５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に灰白色の固形物として８０ｍｇ（７６％）の［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピリデン］アセチル］ピペリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２４９】
工程８
【化１１９】
2020506956.tif 000123
４０ｍＬのバイアルに、［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピリデン］アセチル］ピペリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．３０当量）、ヘキサン（３ｍＬ）、及び１Ｎ塩化水素（１．９ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を３×５ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を５０ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で３０．０％ＡＣＮ→４５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として１９．２ｍｇ（３０％）の［（１Ｒ）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピリデン］アセチル］ピペリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
【０２５０】
（実施例２８）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１２０】
2020506956.tif 000124
ピロリジンを２，２−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、実施例２７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋１）。
【０２５１】
（実施例２９）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１２１】
2020506956.tif 000125
ピロリジンをモルホリンに置き換えることによって、実施例２７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋１）。
【０２５２】
（実施例３０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１２２】
2020506956.tif 000126
ピロリジンをモルホリンに置き換えることによって、実施例２７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（実施例３１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１２３】
2020506956.tif 000127
ピロリジンを３，３−ジフルオロピペラジンに置き換えることによって、実施例２７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋１）。
【０２５４】
（実施例３２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化１２４】
2020506956.tif 000128
工程１
【化１２５】
2020506956.tif 000129
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）アゼパン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（１．１７７ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（４４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【０２５５】
工程２
【化１２６】
2020506956.tif 000130
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］アゼパン−１−カルボキシレート（８９０．６２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（７０６ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．８０当量）を入れた。これに続いて、０℃で（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（９０５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．８５当量）を添加した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で８２．０％ＡＣＮ→９３．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に５４０ｍｇの異性体混合生成物が得られた。異性体混合生成物を以下の条件でキラル−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １、２１．１×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ−及びＩＰＡ−（２９分間１０．０％  ＩＰＡで保持）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ。これによって、黄色の油状物として２４５ｍｇ（１４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５
−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］アゼパン−１−カルボキシレート（推定）を、そして、黄色の油状物として２５０ｍｇ（１４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］アゼパン−１−カルボキシレート（推定）を得た。
【０２５６】
工程３
【化１２７】
2020506956.tif 000131
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］アゼパン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（０．７６ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として１２３ｍｇ（粗）の（２Ｒ）−アゼパン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２５７】
工程４
【化１２８】
2020506956.tif 000132
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−アゼパン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１８当量）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（５０．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＨＡＴＵ（２９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯ
Ｌ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で７７．０％ＡＣＮ→９５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として６０ｍｇ（３８％）の［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］アゼパン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２５８】
工程５
【化１２９】
2020506956.tif 000133
５０ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］アゼパン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（３０．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（５ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣＩ／ジオキサン（１．９８ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を３×５ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を５ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で４５．０％ＡＣＮ→６１．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として１９．３ｍｇ（４１％）の［（１Ｒ）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］アゼパン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋２３）。
【０２５９】
（実施例３３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化１３０】
2020506956.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］アゼパン−１−カルボキシレートを持ち越すことによって、実施例３
２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋１）。
【０２６０】
（実施例３４）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３１】
2020506956.tif 000135
ピペリジンをピロリジンに置き換えることによって、実施例２０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１）。
【０２６１】
（実施例３５）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３２】
2020506956.tif 000136
ピペリジンを２，２−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、実施例２０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋１）。
【０２６２】
（実施例３６）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化１３３】
2020506956.tif 000137
工程１
【化１３４】
2020506956.tif 000138
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（９６５ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（３７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた反応溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０２６３】
工程２
【化１３５】
2020506956.tif 000139
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（７８７．５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、０．８５当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（６４０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６５６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として１．１ｇ（７８％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２６４】
工程３
【化１３６】
2020506956.tif 000140
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として２０６ｍｇ（粗）の（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２６５】
工程４
【化１３７】
2020506956.tif 000141
５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＴＥＡ（１３３．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びプロパ−２−エノイルクロリド（４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を３０ｍＬのブラインで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６０．０％ＡＣＮ→７５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として８０ｍｇ（３５％）の［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２６６】
工程５
【化１３８】
2020506956.tif 000142
１００ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（８ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５３．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（８ｍＬ）、及び１Ｎ  塩化水素（３．５ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。得られた混合物を３×１０ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で１８．０％ＡＣＮ→３５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、再度凍結乾燥後に白色の固形物として６１．９ｍｇ（９３％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（［［（２Ｒ）−１−（プロパ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ−１７）。
【０２６７】
（実施例３７）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１３９】
2020506956.tif 000143
工程１
【化１４０】
2020506956.tif 000144
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７５／７５ｍＬ）中３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（５ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ（８４ｍＬ、２．００当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４ｇ、６４．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３×２００ｍＬの石油エーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／
石油エーテル（１：５０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、明黄色の油状物として６ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０２６８】
工程２
【化１４１】
2020506956.tif 000145
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４．７５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及び３，７−ジプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（６．８１ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。これに続いて、−６０℃で撹拌しながらｓｅｃ−ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、１．２０当量）を滴下した。これに、−６８℃でドライアイス（１ｇ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を−４５℃で１時間撹拌した。次いで、６０ｍＬのＨ２Ｏを添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２×６０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＫＨＳＯ４（２５％  ｇ／ｍＬ）で２〜３に調整した。得られた溶液を３×８０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、無色の油状物として３．９ｇ（６６％）のｒａｃ−ｃｉｓ（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸が得られた。
【０２６９】
工程３
【化１４２】
2020506956.tif 000146
１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（４０ｍＬ）中ｒａｃ−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＢｎＢｒ（１．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：９８−５：９５）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２ｇ（７２％）のｒａｃ−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートが得られた。
【０２７０】
工程４
【化１４３】
2020506956.tif 000147
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中ｒａｃ−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、−３２℃でＬＤＡ（２．５ｍＬ、２．００当量、２Ｎ）を添加した。得られた溶液を−３２℃で１分間撹拌した。次いで、２０ｍＬの重炭酸ナトリウムを添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分間で５６％ＡＣＮ→５７％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、無色の油状物として４５０ｍｇ（５６％）のｒａｃ−ｔｒａｎｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートが得られた。
【０２７１】
工程５
【化１４４】
2020506956.tif 000148
異性体混合物（ｒａｃ）−ｔｒａｎｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（５５０ｍｇ）を、以下の条件でキラル−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ−−ＨＰＬＣ及びＩＰＡ−−ＨＰＬＣ（１５分間５％  ＩＰＡ−−ＨＰＬＣで保持）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ。これによって、無色の油状物として２００ｍｇ（３６％）の（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
【数３】
2020506956.tif 000149
そして、無色の油状物として２００ｍｇ（３６％）の（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
【数４】
2020506956.tif 000150
が得られた。
【０２７２】
工程６
【化１４５】
2020506956.tif 000151
５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（５ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（３３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びパラジウム炭素（３３０ｍｇ、１．００当量）を入れた。混合物にＨ２（ガス）を導入した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、白色の固形物として２４０ｍｇ（粗）の（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸が得られた。
【０２７３】
工程７
【化１４６】
2020506956.tif 000152
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＢ２Ｈ６．ＴＨＦ（１．３ｍＬ、１．２５当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、５ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０ｍＬの水及び１×１０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４０：６０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２１０ｍｇ（９３％）の（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得た。
【０２７４】
工程８
【化１４７】
2020506956.tif 000153
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＤＩＥＡ（３４５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（１３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．５０当量）を何回かに分けて添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０２７５】
工程９
【化１４８】
2020506956.tif 000154
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（７ｍＬ）中（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（２３９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＤＩＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（４ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。次いで、２ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×１０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として３５０ｍｇ（７５％）の（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０２７６】
工程１０
【化１４９】
2020506956.tif 000155
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシク
ロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として２７０ｍｇ（粗）の（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２７７】
工程１１
【化１５０】
2020506956.tif 000156
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＩＥＡ（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（１１３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＨＡＴＵ（３５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。次いで、２ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×１０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７０％ＡＣＮ→９０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として９０ｍｇ（２５％）の（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２７８】
工程１２
【化１５１】
2020506956.tif 000157
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ヘキサン（３／３ｍＬ）中Ｒ−ｔｒａｎｓ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１ＮＨＣｌ（３ｍＬ、２０．００当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３５．０％ＡＣＮ→５５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として４６．６ｍｇ（６６％）のＲ−ｔｒａｎｓ−［（１Ｒ）−１−［（［［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−フェニルエチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ−１７）。
【０２７９】
（実施例３８）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化１５２】
2020506956.tif 000158
（Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートを持ち越すことによって、実施例３７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。
【０２８０】
（実施例３９）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１５３】
2020506956.tif 000159
２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エン酸を２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−
２−エン酸に置き換えることによって、実施例１６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０（Ｍ−１７）。
【０２８１】
（実施例４０）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１５４】
2020506956.tif 000160
工程１
【化１５５】
2020506956.tif 000161
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（９６５ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（３７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。これによって得られた反応溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０２８２】
工程２
【化１５６】
2020506956.tif 000162
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（７８７．５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、０．８５当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（６４０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６５６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エ
ーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として１．１ｇ（７８％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２８３】
工程３
【化１５７】
2020506956.tif 000163
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として２４７ｍｇ（粗）の（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２８４】
工程４
【化１５８】
2020506956.tif 000164
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２４７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、２−シアノ酢酸（６７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として１５０ｍｇ（５３％）の［（２Ｒ）−
１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２８５】
工程５
【化１５９】
2020506956.tif 000165
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エーテル（５０ｍＬ）、モルホリン（２ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモ−２−メチルプロパナール（４ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＴＥＡ（４ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として３．２５ｇ（９０％）の２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナールが得られた。
【０２８６】
工程６
【化１６０】
2020506956.tif 000166
５０ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（６．８７ｍＬ）、及び２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナール（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、撹拌しながらピロリジン（６７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下した。これに、撹拌しながらＴＭＳＣｌ（１０１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を１５ｍＬのブラインで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６０．０％ＡＣＮ→８７．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として１００ｍｇ（７９％）の［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２８７】
工程７
【化１６１】
2020506956.tif 000167
５０ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（５ｍＬ）、及び１Ｎ  塩化水素（２．３７ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。得られた混合物を３×５ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を８ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で２７．０％ＡＣＮ→４０．０％）；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍ。これによって、再度凍結乾燥後に白色の固形物として１６．１ｍｇ（２５％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。
【０２８８】
（実施例４１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化１６２】
2020506956.tif 000168
工程１
【化１６３】
2020506956.tif 000169
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチ
ル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（５９９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（３４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。これによって、黄色の油状物として６４５ｍｇ（粗）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。反応混合物を次の工程でそのまま使用した。
【０２８９】
工程２
【化１６４】
2020506956.tif 000170
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（６９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．８５当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（５９９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６４５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９９：１、２時間以内にＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４：１まで増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これによって、黄色の油状物として４２０ｍｇ（３３％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２９０】
工程３
【化１６５】
2020506956.tif 000171
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４
−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７２８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２２．５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝１：０、１００分間以内にＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝１：３．５まで増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これによって、黄色の油状物として５１０ｍｇ（８５％）の（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２９１】
工程４
【化１６６】
2020506956.tif 000172
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、２−シアノ酢酸（１４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（４３４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＨＡＴＵ（６３８．９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝１：０、１００分間以内にＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝０：１まで増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これによって、黄色の油状物として３３４ｍｇ（５７％）の［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０２９２】
工程５
【化１６７】
2020506956.tif 000173
１００ｍＬの丸底フラスコに、３，３−ジフルオロピロリジン  ヒドロクロリド（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（２５ｍＬ）、２−ブロモ−２−メチルプロパナール（７０３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．３５当量）及びＴＥＡ（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（９９：１）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として３５０ｍｇ（５７
％）の２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールが得られた。
【０２９３】
工程６
【化１６８】
2020506956.tif 000174
１００ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（３０５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２１．７ｍＬ）、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（３１１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピロリジン（２０６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＴＭＳＣｌ（３１５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７３．０％ＡＣＮ→９０．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として２６０ｍｇ（６７％）の［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９−ジメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］−２−（４−メチルフェニル）エチル］カルバメートが得られた。
【０２９４】
工程７
【化１６９】
2020506956.tif 000175
１００ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．
３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１０８．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（１０ｍＬ）、及び１Ｎ  塩化水素（７ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。得られた混合物を３×６ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を１２ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で４３．０％ＡＣＮ→５５．０％）；検出器、ｕｖ  ２０ｎｍ。これによって、再度凍結乾燥後に白色の固形物として６５．８ｍｇ（３４％）の［（１Ｒ）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［２−シアノ−２−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピリデン］アセチル］ピペリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］−２−（４−メチルフェニル）エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋１）。
【０２９５】
（実施例４２）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１７０】
2020506956.tif 000176
モルホリンを２，２−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４１（Ｍ−１７）。
【０２９６】
（実施例４３）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１７１】
2020506956.tif 000177
工程１
【化１７２】
2020506956.tif 000178
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（２６７．５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネート（１０２．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０２９７】
工程２
【化１７３】
2020506956.tif 000179
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（２２０．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．８５当量）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１７８．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］モルホリン−４−カルボキシレート（１９２．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いて分取ＴＬＣによって残渣を分離した。これによって、黄色の固形物として２８０ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］モルホリン−４−カルボキシレートが得られた。
【０２９８】
工程３
【化１７４】
2020506956.tif 000180
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］モルホリン−４−カルボキシ
レート（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、２３１．９ｍｇ（粗）生成物が得られ、次の工程でそのまま使用した。
【０２９９】
工程４
【化１７５】
2020506956.tif 000181
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２３１．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エン酸（８０．２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（２１９．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（１５５．２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びジクロロメタン（１９ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０  ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２分間で５．０％ＡＣＮ→７７．０％、５分間で→８０．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として５０ｍｇ（１７％）の［（３Ｒ）−４−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］モルホリン−３−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０３００】
工程５
【化１７６】
2020506956.tif 000182
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、［（３Ｒ）−４−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］モルホリン−３−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２．２ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．９０当量）、ヘキサン（２．２ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（１．６１ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時
間撹拌した。得られた混合物を３×２ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分間で３５．０％ＡＣＮ→３７．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として１９．６ｍｇ（５０％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（［［（３Ｒ）−４−［２−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピリデン）アセチル］モルホリン−３−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋１）。
【０３０１】
（実施例４４）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１７７】
2020506956.tif 000183
モルホリンを４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋１）。
【０３０２】
（実施例４５）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化１７８】
2020506956.tif 000184
２，２−ジフルオロピロリジンをモルホリンに置き換えることによって、実施例４１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７（Ｍ−１７）。
【０３０３】
（実施例４６）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ
−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１７９】
2020506956.tif 000185
工程１
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中２−シアノ酢酸（１．４８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジン−２−イルメタノール（２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．６ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＨＡＴＵ（８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、無色の油状物として（Ｒ）−３−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（純度９０％で１．９ｇ、６３％）が得られた。
【０３０４】
工程２
氷水浴内におけるＤＣＭ（３０ｍＬ）中（Ｒ）−３−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．５６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−モルホリノプロパナール（１．４８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２．４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（１．８７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、明黄色の油状物として（Ｒ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エンニトリル（４００ｍｇ）及び無色の油状物として（Ｒ）−４−メチル−４−モルホリノ−２−（２−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ペンタ−２−エンニトリル（１．２ｇ）を得た。（Ｒ）−４−メチル−４−モルホリノ−２−（２−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ペンタ−２−エンニトリル（７００ｍｇ、１．７８ｍ
ｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中５０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して残渣を精製して、明黄色の油状物として（Ｒ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エンニトリル（２９０ｍｇ、合計６９０ｍｇ、収率２５％）を得た。
【０３０５】
工程３
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（５２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エンニトリル（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（８０５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％ー２５％ＥｔＯＡｃの勾配を介して残渣を精製して、明黄色の固形物として（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（４３０ｍｇ、３１％）が得られた。
【０３０６】
工程４
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（４３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（４ｍＬ）及び１Ｎ
ＨＣｌ（２ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示唆した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固形物として（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチルボロン酸（１７０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例４７）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１８０】
2020506956.tif 000186
モルホリンを２，２−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋２３）。
【０３０８】
（実施例４８）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１８１】
2020506956.tif 000187
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例２６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋２３）。
【０３０９】
（実施例４９）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１８２】
2020506956.tif 000188
工程１
【化１８３】
2020506956.tif 000189
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（３８６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃でジトリクロロメチルカーボネート（１４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた溶液を、水／氷浴内において０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色の油状物として生成物２６２ｍｇ（粗）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０３１０】
工程２
【化１８４】
2020506956.tif 000190
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（３１７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、０．８５当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（４６５ｍｇ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９９：１、１００分間以内にＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これによって、白色の固形物として３００ｍｇ（５３％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０３１１】
工程３
【化１８５】
2020506956.tif 000191
８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物（１８ｍｇ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０３１２】
工程４
【化１８６】
2020506956.tif 000192
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（８２．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７９．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＨＡＴＵ（８０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（２分間で５．０％ＡＣＮ→７７．０％、５分間で→８０．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として６０ｍｇ（５９％）の［（２Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０３１３】
工程５
【化１８７】
2020506956.tif 000193
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、［（２Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピロリジン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３．７ｍＬ）、ヘキサン（３．７ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４３．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．９０当量）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（２．９ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を３×４ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分間で１８．０％ＡＣＮ→４０．０％）；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ。これによって、再度凍結乾燥後に白色の固形物として２８．７ｍｇ（４４％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（［［（２Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピロリジン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋１）。
【０３１４】
（実施例５０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸
【化１８８】
2020506956.tif 000194
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中３−フェニルプロパナール（２５ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２．６ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１３５ｇ、９３２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下ｒｔで一晩撹拌した。反応物をシリカパッドで濾過し、濃縮して、２０ｇの（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。ベンゼン（１５０ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（２０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジロボン（２３．６ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）、及びＩＣｙＣｕＯｔ−Ｂｕ（２ｇ）の溶液をｒｔで一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮乾固して、残渣を得、これを冷却して固化させた。固形物を回収し、石油エーテルで洗浄して、無色の固形物として２２ｇの（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０３１５】
４Ｍ  ＨＣｌ／ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）中化合物（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）プロパン−２−スルフィンアミド（２２ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却して、懸濁液を得、濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥを用いて微粉化し、濾過して、無色の固形物として１２ｇの（Ｓ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリドを得た。
【０３１６】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（３０６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、−１５℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中（Ｒ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリル（実施例２４と同様に調製、３７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を０℃未満で２時間撹拌し、次いで、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（３３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）／１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ）に溶解させ、ｒｔで２時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固形物として（Ｒ）−１−（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−フェニルプロピルボロン酸（１２８ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８（Ｍ＋２３）。
【０３１７】
（実施例５１）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化１８９】
2020506956.tif 000195
工程１
【化１９０】
2020506956.tif 000196
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７５／７５ｍＬ）中３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（５ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及び１Ｎ  ＮａＯＨ（８４ｍＬ、２．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４ｇ、６４．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３×２００ｍＬの石油エーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、明黄色の油状物として６ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０３１８】
工程２
【化１９１】
2020506956.tif 000197
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４．７５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及び３，７−ジプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（６．８１ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。これに続いて、−６０℃で撹拌しながらｓｅｃ−ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、１．２０当量）を滴下した。これに、−６８℃でドライアイス（１ｇ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を−４５℃で１時間撹拌した。次いで、６０ｍＬのＨ２Ｏを添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２×６０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＫＨＳＯ４（２５％  ｇ／ｍＬ）で２〜３に調整した。得られた溶液を３×８０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、無色の油状物として３．９ｇ（６６％）のｒａｃ−ｃｉｓ（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸が得られた。
【０３１９】
工程３
【化１９２】
2020506956.tif 000198
１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（４０ｍＬ）中ｒａｃ−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＢｎＢｒ（１．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：９８−５：９５）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２ｇ（７２％）のｒａｃ−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートが得られた。
【０３２０】
工程４
【化１９３】
2020506956.tif 000199
生成物ｒａｃ−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（１ｇ）を以下の条件でキラル−分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ−及びエタノール−（１３分間７．０％エタノールで保持）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ。これによって、無色の油状物として４００ｍｇ（４０％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
【数５】
2020506956.tif 000200
そして、無色の油状物として４００ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
【数６】
2020506956.tif 000201
が得られた。
【０３２１】
工程５
【化１９４】
2020506956.tif 000202
５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（６ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びパラジウム炭素（５００ｍｇ、１．００当量）を入れた。混合物にＨ２を導入した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、無色の油状物として３５０ｍｇ（９８％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸が得られた。
【０３２２】
工程６
【化１９５】
2020506956.tif 000203
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＢ２Ｈ６．ＴＨＦ（１．９ｍＬ、１．２５当量、１Ｍ）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を１×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、無色の油状物として２６０ｍｇ（７９％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０３２３】
工程７
【化１９６】
2020506956.tif 000204
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＤＩＥＡ（４７２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（２ｍＬ）中ジトリクロロメチルカーボネート（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌した。得られた溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０３２４】
工程８
【化１９７】
2020506956.tif 000205
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（２０９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．８５当量）の溶液及びＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（３ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１０：９０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２２０ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０３２５】
工程９
【化１９８】
2020506956.tif 000206
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として１８０ｍｇ（粗）の（Ｒ）−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２
，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０３２６】
工程１０
【化１９９】
2020506956.tif 000207
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、２−シアノ酢酸（５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４０：６０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として１４０ｍｇ（６８％）の［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０３２７】
工程１１
【化２００】
2020506956.tif 000208
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナール（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピロリジン（５２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びＴＭＳＣｌ（８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精
製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ
５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６２％ＡＣＮ→８７％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として４０ｍｇ（４０％）の［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０３２８】
工程１２
【化２０１】
2020506956.tif 000209
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ヘキサン（２／２ｍＬ）中［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ、２０．００当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３０．０％ＡＣＮ→４５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、再度凍結乾燥後に白色の固形物として１８．５ｍｇ（４５％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（［［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［２−シアノ−２−［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピリデン］アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋１）。
【０３２９】
（実施例５２）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２０２】
2020506956.tif 000210
工程１
【化２０３】
2020506956.tif 000211
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７５／７５ｍＬ）中３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（５ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ（８４ｍＬ、２．００当量）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４ｇ、６４．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を３×２００ｍＬの石油エーテルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、明黄色の油状物として６ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０３３０】
工程２
【化２０４】
2020506956.tif 000212
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（４．７５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、３，７−ジプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（６．８１ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。これに続いて、−６０℃で撹拌しながらｓｅｃ−ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、１．２０当量）を滴下した。これに、−６８℃でドライアイス（１ｇ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を−４５℃で１時間撹拌した。次いで、６０ｍＬのＨ２Ｏを添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２×６０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値をＫＨＳＯ４（２５％  ｇ／ｍＬ）で２〜３に調整した。得られた溶液を３×８０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、無色の油状物として３．９ｇ（６６％）のｒａｃ−ｃｉｓ（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を得た。
【０３３１】
工程３
【化２０５】
2020506956.tif 000213
１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトン（４０ｍＬ）中ｒａｃ−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＢｎＢｒ（１．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：９８−５：９５）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２ｇ（７２％）のｒａｃ−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレートが得られた。
【０３３２】
工程４
【化２０６】
2020506956.tif 000214
生成物ｒａｃ−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（１ｇ）を以下の条件でキラル−分取ＨＰＬＣによって分離した：カラム、ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ−及びエタノール−（１３分間７．０％エタノールで保持）；検出器、ＵＶ  ２２０／２５４ｎｍ。これによって、無色の油状物として４００ｍｇ（４０％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
【数７】
2020506956.tif 000215
そして、無色の油状物として４００ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート
【数８】
2020506956.tif 000216
が得られた。
【０３３３】
工程５
【化２０７】
2020506956.tif 000217
５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（６ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−２−ベンジル３−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びパラジウム炭素（５００ｍｇ、１．００当量）を入れた。混合物にＨ２を導入した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、無色の油状物として３５０ｍｇ（９８％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸が得られた。
【０３３４】
工程６
【化２０８】
2020506956.tif 000218
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＢ２Ｈ６．ＴＨＦ（１．９ｍＬ、１．２５当量、１Ｍ）を滴下した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた混合物を１×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、無色の油状物として２６０ｍｇ（７９％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０３３５】
工程７
【化２０９】
2020506956.tif 000219
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００
当量）の溶液及びＤＩＥＡ（４７２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（２ｍＬ）中ジトリクロロメチルカーボネート（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で２．５時間撹拌した。得られた溶液を次の工程でそのまま使用した。
【０３３６】
工程８
【化２１０】
2020506956.tif 000220
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（２０９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．８５当量）の溶液及びＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（３ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１０：９０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２２０ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−９，９−ジメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートが得られた。
【０３３７】
工程９
【化２１１】
2020506956.tif 000221
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−［（［［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カル
バモイル］オキシ）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として１８０ｍｇ（粗）の（Ｒ）−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０３３８】
工程１０
【化２１２】
2020506956.tif 000222
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中（Ｒ）−ｃｉｓ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＴＥＡ（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びプロパ−２−エノイルクロリド（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で５６．０％ＡＣＮ→６９．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、凍結乾燥後に白色の固形物として４０ｍｇ（２６％）の（Ｒ）−ｃｉｓ−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（プロパ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートが得られた。
【０３３９】
工程１１
【化２１３】
2020506956.tif 000223
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ヘキサン（２／２ｍＬ）中［（１Ｓ，２Ｒ
，５Ｒ）−３−（プロパ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メチルＮ−［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、１Ｎ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ、２０．００当量）、及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノールを水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ  ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で２２．０％ＡＣＮ→３５．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍ。これによって、再度凍結乾燥後に白色の固形物として２３．６ｍｇ（６０％）の［（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（［［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（プロパ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル］メトキシ］カルボニル）アミノ］エチル］ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋２３）。
【０３４０】
（実施例５３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−シアノ−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２１４】
2020506956.tif 000224
モルホリンを４−アシルピペラジンに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋１）。
【０３４１】
（実施例５４）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２１５】
2020506956.tif 000225
モルホリンを３，３−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、実施例５１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋１）。
【０３４２】
（実施例５５）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２１６】
2020506956.tif 000226
モルホリンを１−メチルピペラジンに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２（Ｍ＋１）。
【０３４３】
（実施例５６）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２１７】
2020506956.tif 000227
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋１）。
【０３４４】
（実施例５７）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−５−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２１８】
2020506956.tif 000228
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋１）。
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレートを、以下の手順に従って合成した：
【化２１９】
2020506956.tif 000229
【０３４６】
工程１
２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながら２０分間でトリエチルリチウムボラン（１８．７ｍＬ、１．２０当量、１Ｍ）を滴下した。得られた溶液を、撹拌しながら、−７８℃で更に３０分間反応させた。これに、重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ、水溶液）を添加し、混合物を０℃に加温した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、３０％）を添加する。得られた溶液を、撹拌しながら、ｒｔで更に３０分間反応させた。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１００ｍＬの水及び１×１００ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。これによって、無色の油状物として４ｇ（粗）の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートが得られた。
【０３４７】
工程２
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（４０ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．４ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。混合物に、重炭酸ナトリウム（９ｍＬ、水溶液）を添加した。得られた溶液をｒｔで１０分間撹拌した
。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×５０ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（８：９２）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、無色の油状物として３．２ｇ（８９％）の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｒ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートが得られた。
【０３４８】
工程３
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、エーテル（３８ｍＬ）中ＣｕＢｒ．（ＣＨ３）２Ｓ（３ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、−４０℃で撹拌しながらＭｅＭｇＢｒ（４．９ｍＬ、４．００当量、エーテル中３Ｍ）を滴下した。得られた溶液を−４０℃で４５分間撹拌した。これに、−７８℃で撹拌しながら３０分間でＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．８４ｍＬ、４．００当量）を滴下した。混合物に、−７８℃で撹拌しながらエーテル（５０ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｒ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。次いで、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×５０ｍＬの重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得られた混合物を１×５０ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、無色の油状物として５００ｍｇ（５３％）の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートが得られた。
【０３４９】
工程４
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、エタノール（９ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。これに続いて、０℃でＣａＣｌ２（６８７ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ、５．３０当量）を何回かに分けて添加した。これに、０℃でＮａＢＨ４（４４４ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を何回かに分けて添加した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌した。次いで、５ｍＬの２Ｍ  重炭酸カリウムを添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０ｍＬのＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（７０；３０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これによって、黄色の油状物として２３０ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０３５０】
（実施例５８）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２２０】
2020506956.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋１）。
【０３５１】
（実施例５９）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２２１】
2020506956.tif 000231
２−メチル−２−モルホリノプロパナールを４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドに置き換えることによって、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋２３）。
【０３５２】
（実施例６０）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２２２】
2020506956.tif 000232
２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナールを２−メチル−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパナールに置き換えることによって、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋１）。
【０３５３】
（実施例６１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２２３】
2020506956.tif 000233
実施例１０の方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３（Ｍ−１）。
【０３５４】
（実施例６２）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２２４】
2020506956.tif 000234
モルホリンを３，３−ジフルオロピペリジンに置き換えることによって、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋２３）。
【０３５５】
(実施例６３及び実施例６４)
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−５−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸（実施例６３）
【化２２５】
2020506956.tif 000235
及び
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）
カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸（実施例６４）
【化２２６】
2020506956.tif 000236
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）アゼパン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋１）。
【０３５６】
（実施例６５）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２２７】
2020506956.tif 000237
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例４７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋１）。
【０３５７】
（実施例６６）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２２８】
2020506956.tif 000238
２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナールを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７（Ｍ＋１）。
【０３５８】
（実施例６７）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−
モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２２９】
2020506956.tif 000239
（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例５１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）。
【０３５９】
(実施例６８及び実施例７２)
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸（実施例６８）
【化２３０】
2020506956.tif 000240
及び
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸（実施例７２）
【化２３１】
2020506956.tif 000241
モルホリンを３，３−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、実施例６３及び６４と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７（Ｍ＋１）。
【０３６０】
（実施例６９）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２３２】
2020506956.tif 000242
（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例４３と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）。
【０３６１】
（実施例７０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸
【化２３３】
2020506956.tif 000243
工程１
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）をビス（トリクロロメチル）カーボネート（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（２６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（２７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％ー２５％ＥｔＯＡｃの勾配を介して残渣を精製して、明黄色の固形物として（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，
３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（８５ｍｇ、１６％）を得た。
【０３６２】
工程２
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示唆した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固形物として（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸（２６．８ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４（Ｍ−１７）。
【０３６３】
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドを、以下の手順に従って調製した：
【化２３４】
2020506956.tif 000244
【０３６４】
工程１
ジエチルエーテル（１８０ｍＬ）中（４−メトキシフェニル）メタノール（５ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を三臭化リン（２．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。更に精製することなく粗物質（６．３ｇ、８９％）を使用した。
【０３６５】
工程２
脱気した１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液をビス（ピナコラト）ジロボン（１１．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、無色の油状物として２−（４−メトキシベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン（５ｇ、６０％）を得た。
【０３６６】
工程３
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（４．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液を２−（４−メトキシベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をｒｔで１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、無色の油状物として（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（４−メトキシベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（４．５ｇ、７５％）を得た。
【０３６７】
工程４
ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の冷却（−７８℃）混合物に、ＬＤＡ（テトラヒドロフラン中２Ｍ、９．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（４−メトキシベンジル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（４．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって添加した。次いで、塩化亜鉛の溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ、１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で３０分間にわたって添加した。混合物をｒｔに到達させ、３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。得られた油状物に、ジエチルエーテル及び飽和塩化アンモニウムを添加した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、無色の油状物として（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（（Ｒ）−１−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（４．２７ｇ、８３％）を得た。
【０３６８】
工程５
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（（Ｒ）−１−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール（４．２７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにし、３時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残渣にヘキサンを添加し、次いで、沈殿した固形物を濾取した。更に精製することなく濾液を使用した。
【０３６９】
工程６
無水ヘキサン（５０ｍＬ）中Ｎ−（（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）シランアミンの冷却（０℃）溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（９．２ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物をｒｔにし、２時間撹拌した。次いで、固形物を濾過して、褐色の固形物として（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（２ｇ、２工程で４５％）を得、これを更に精製することなく使用した。
【０３７０】
（実施例７１）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２３５】
2020506956.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例４０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋１）。
【０３７１】
（実施例７３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２３６】
2020506956.tif 000246
（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例４３と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋２３）。
【０３７２】
（実施例７４）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２３７】
2020506956.tif 000247
モルホリンを３，３−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、実施例６７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋２３）。
【０３７３】
（実施例７５）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２３８】
2020506956.tif 000248
（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例５１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。
【０３７４】
（実施例７６）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２３９】
2020506956.tif 000249
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに
置き換えることによって、実施例２６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋２３）。
【０３７５】
（実施例７７）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸
【化２４０】
2020506956.tif 000250
（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例７０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋２３）。
【０３７６】
（実施例７８）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸
【化２４１】
2020506956.tif 000251
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例２８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋２３）。
【０３７７】
（実施例７９）
（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２４２】
2020506956.tif 000252
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例２８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋２３）。
【０３７８】
（実施例８０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２４３】
2020506956.tif 000253
２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパナールを２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、実施例２７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋２３）。
【０３７９】
２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパナールを、以下の手順に従って合成した：
【化２４４】
2020506956.tif 000254
【０３８０】
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（０．４８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．６５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中で５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過を減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中１０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、無色の油状物として２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（０．６６ｇ）を得た。
【０３８１】
工程２
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２（０．６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中ＤＭＳＯ（０．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（０．６６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を−８０℃で滴下した。得られた混合物を−８０℃で１．５時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）を−８０℃で滴下した。得られた混合物を−８０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ｒｔまでゆっくり加温し、２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％−２０％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、無色の油状物として２−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパナール（０．２９ｇ、４８％）を得た。
【０３８２】
（実施例８１及び実施例８４）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸（実施例８１）
【化２４５】
2020506956.tif 000255
及び
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）アゼパン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸（実施例８４）
【化２４６】
2020506956.tif 000256
（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、それぞれ、実施例６８及び７２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８３（Ｍ−１７）。
【０３８３】
（実施例８２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２４７】
2020506956.tif 000257
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例２８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋２３）。
【０３８４】
（実施例８３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化２４８】
2020506956.tif 000258
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例２８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋１）。
【０３８５】
（実施例８５）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２４９】
2020506956.tif 000259
工程１
氷水浴内におけるＤＣＭ（３０ｍＬ）中２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２．３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１．１０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（７．３９ｇ、１０３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（６．５８ｍＬ、５１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をｒｔで２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＮａＨＳＯ４（水溶液）で混合物のｐＨを５〜６に調整した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーを介して粗物質を精製して、黄色の固形物として標題化合物（８００ｍｇ、２５．２４％）を得た。
【０３８６】
工程２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（３４２ｍｇ  ＴＦＡ塩、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２−メチルピロリジン−２−イル）メタノールヒドロクロリド（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＢＯＰ（４４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、無色の油状物として（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（２３０ｍｇ、６７％）を得た。
【０３８７】
工程３
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を、−１５℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピ
ロリジン−１−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（２３０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃未満で２時間撹拌した。この得られた溶液を、０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（１５８ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、白色の固形物として（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（７２ｍｇ、２３％）を得た。
【０３８８】
工程４
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（７２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２．５ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（３３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示唆した後、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これをゲルカラム（溶出液としてメタノール）によって更に精製して、白色の固形物として（Ｒ）−１−（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−２−フェニルエチルボロン酸（２６．４ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋２３）。
【０３８９】
（実施例８６）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２５０】
2020506956.tif 000260
（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１−［（２Ｓ，６Ｒ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６５と同様に標題化合物を調製
した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋１）。
【０３９０】
（実施例８７）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２５１】
2020506956.tif 000261
プロパ−２−エノイルクロリドを（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸ヒドロクロリドに置き換え、アミドカップリング試薬としてＨＡＴＵを使用することによって、実施例５２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋１）。
【０３９１】
（実施例８８）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（ブタ−２−イノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２５２】
2020506956.tif 000262
プロパ−２−エノイルクロリドをブタ−２−イン酸に置き換え、アミドカップリング試薬としてＨＡＴＵを使用することによって、実施例５２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋２３）。
【０３９２】
（実施例８９）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２５３】
2020506956.tif 000263
工程１
１００ｍＬの丸底フラスコに、０℃で（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２９３５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を入れた。ＴＨＦ（５．９４ｍＬ、１７．８１ｍｍｏｌ）中ＬｉＢＨ４  ３ｍｏｌ／Ｌを１０分間ゆっくり添加した。混合物をｒｔまで加温し、２０時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水中希酢酸を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０００ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０３９３】
工程２
７０ｍＬのＤＣＭ中（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．７０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２７６１ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１０分間撹拌し、次いで、ｒｔでＤＣＭ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（２．００ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ｒｔで１時間撹拌した後、水及びＤＣＭを添加し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、５４４ｍｇの（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３９４】
工程３
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、次いで、油状物になるまで濃縮し、一晩高真空下に置いた。この物質をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）に溶解させた。塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで、水及びＤＣＭを添加し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（１０−９５  水／ＡＣＮ勾配、２０分間）によって精製して、固形物として３９ｍｇの（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０３９５】
工程４
（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（３９．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）及びヘキサン（２ｍＬ）に溶解させ、０．１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。次いで、イソブチルボロン酸（１６．０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで２
時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０−９５水／ＡＣＮ、２０分間）によって精製した。回収した画分を冷凍及び凍結乾燥して、白色の固形物として標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：７５１（２Ｍ＋２３）。
【０３９６】
（実施例９０）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２５４】
2020506956.tif 000264
実施例１０と同様に（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートから標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋２３）。
【０３９７】
（実施例９１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２５５】
2020506956.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋２３）。
【０３９８】
（実施例９２）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２５６】
2020506956.tif 000266
２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパナールを４−メチルオキサン−４−カルバルデヒドに置き換えることによって、実施例７５と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋２３）。
【０３９９】
（実施例９３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−アクリロイルモルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２５７】
2020506956.tif 000267
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋２３）。
【０４００】
（実施例９４）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２５８】
2020506956.tif 000268
（１Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６５と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋２３）。
【０４０１】
（実施例９５）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
【化２５９】
2020506956.tif 000269
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ｐ−トリル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例３７と同様に調製した（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチル（（Ｒ）−２−（ｐ−トリル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートヒドロクロリド（３２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、ＴＥＡ（２２４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びプロパ−２−エノイルクロリド（７９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を３０ｍＬのブラインで洗浄した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として１６０ｍｇ（４４％）の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−（ｐ−ｔｏｌｙｌ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０４０２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−（ｐ−ｔｏｌｙｌ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（７ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（９７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヘキサン（７ｍＬ）、及び１Ｎ  ＨＣｌ（６．３ｍＬ、２０．０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を３×７ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を１０ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で３５．０％ＡＣＮ→４０．０％）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ。これによって、灰白色の固形物として３６．１ｍｇ（３１％）の（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸が得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋２３）。
【０４０３】
（実施例９６）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ
）カルボニル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エチル）ボロン酸
【化２６０】
2020506956.tif 000270
１−ベンゾフラン−３−イルメタノールを（３−メトキシフェニル）メタノールに置き換えたことを除いて（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを調製するために実施例１６で使用した方法によって調製した（Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンで出発したことを除いて、実施例４６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋２３）。
【０４０４】
（実施例９７）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２６１】
2020506956.tif 000271
２−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパナールの代わりに２−メチル−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロパナールを使用したことを除いて実施例２７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋２３）。
【０４０５】
（実施例９８）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸
【化２６２】
2020506956.tif 000272
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−３−フェニル−１−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（８２１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ジクロロメタン（１８ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（１．４４ｍＬ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（１８ｍＬ）中実施例４３と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］モルホリン−４−カルボキシレート（７７９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌し、次いで、水及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色の粗油状物として０．６５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（［［（１Ｒ）−３−フェニル−１−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル］カルバモイル］オキシ）メチル］モルホリン−４−カルボキシレートを得た。
【０４０６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（［［（１Ｒ）−３−フェニル−１−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル］カルバモイル］オキシ）メチル］モルホリン−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、エーテル（１０ｍＬ）、及び（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール（２８７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液をｒｔで２日間撹拌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、明黄色の固形物として１９０ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（（Ｒ）−３−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートを得た。実施例２８と同様にこの物質で進行することによって、（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−４−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）モルホリン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋１）。
【０４０７】
（実施例９９）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２６３】
2020506956.tif 000273
実施例２６と同様に調製した（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメチル（（Ｒ）−３−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）プロピル）カルバメートを使用したことを除いて実施例９５と同様に標題化合物を調製した。
【０４０８】
（実施例１００）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２６４】
2020506956.tif 000274
出発物質として（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートではなく（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを使用したことを除いて実施例８９と同様に標題化合物を調製した。
【０４０９】
（実施例１０１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸
【化２６５】
2020506956.tif 000275
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］モルホリン−４−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［（クロロカルボニル）オキシ］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートで出発したことを除いて実施例９８と同様に標題化合物を調製した。
【０４１０】
（実施例１０２）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチ
ルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２６６】
2020506956.tif 000276
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから実施例８９と同様に調製した（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートヒドロクロリドで出発したことを除いて実施例９０と同様に標題化合物を調製した。
【０４１１】
（実施例１０３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｚ）−２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２６７】
2020506956.tif 000277
異性体の混合物として実施例２８と同様に標題化合物を調製した。２５０ｍＬの丸底フラスコに、（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ヘキサン（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（２３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及び１Ｎ  塩化水素（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をｒｔで１時間撹拌した。得られた混合物を３×５ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を５０ｍＬの水で希釈し、凍結乾燥によって乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰＬＣによって更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＣＯＯＨ）及びＡＣＮ（１０分間で６５．０％ＡＣＮ→９０．０％）；検出器、ｕｖ  ２５４ｎｍ。これによって、３０２ｍｇの化合物実施例２８の主な異性体（Ｅが割り当てられた）及び２７．６ｍｇの（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｚ）−２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸が白色の固形物として得られた。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋１）。
【０４１２】
（実施例１０４）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸
【化２６８】
2020506956.tif 000278
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを、実施例９８と同様に調製した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（（Ｒ）−３−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートに置き換えたことを除いて実施例５４と同様に標題化合物を調製した。
【０４１３】
（実施例１０５）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブチル）ボロン酸
【化２６９】
2020506956.tif 000279
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−３−メチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例２８と同様に標題化合物を調製した。
【０４１４】
（実施例１０６）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ボロン酸
【化２７０】
2020506956.tif 000280
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（（Ｒ）−２−（ナフタレン−１−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２８と同様に標題化合物を調製した。
【０４１５】
（実施例１０７）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−シアノフェニル）エチル）ボロン酸
【化２７１】
2020506956.tif 000281
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２８と同様に標題化合物を調製した。
【０４１６】
（実施例１０８）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２７２】
2020506956.tif 000282
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例７４と同様に標題化合物を調製した。
【０４１７】
（実施例１０９）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２７３】
2020506956.tif 000283
（Ｒ）−２−（ｐ−トリル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例９５と同様に標題化合物を調製した。
【０４１８】
（実施例１１０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化２７４】
2020506956.tif 000284
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２８と同様に標題化合物を調製した。
【０４１９】
（実施例１１１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｓ）−４−アクリロイル−１，１−ジオキシドチオモルホリ
ン−３−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２７５】
2020506956.tif 000285
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−チオモルホリン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＴＥＡ（１．３２ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ２Ｏ（０．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液をｒｔで４時間撹拌した。得られた混合物を１×５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、明黄色の固形物として０．４９ｇの（３Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］チオモルホリン−３−カルボン酸を得た。
【０４２０】
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］チオモルホリン−３−カルボン酸（６９６．９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）、及びＴＥＡ（０．４７ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いて、−１０℃でクロロ（２−メチルプロポキシ）メタノン（０．４０２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌した。固形物を濾し取った。この濾液に、１．１ｍＬのＨ２０中ＮａＢＨ４（０．４２７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、灰白色の固形物として０．５８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレートを得た。
【０４２１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート（０．５８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（０．８５９ｇ）を添加した。得られた溶液をｒｔで３時間撹拌した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固形物として０．５９ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシドを得た。
【０４２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）チオモルホリン−４−カルボキシレート１，１−ジオキシドに置き換えたことを除いて実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
【０４２３】
（実施例１１２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−アクリロイル−４，４−ジフルオロピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２７６】
2020506956.tif 000286
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（７．２ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、次いで、ｒｔまで加温し、一晩撹拌した。次いで、２０ｍＬの水／氷を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色の油状物として１．５ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピペリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０４２４】
５０ｍＬの丸底フラスコに、１５ｍＬのテトラヒドロフラン、続いて、ＴＨＦ（５．４ｍＬ、２．００当量）中ＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液を添加した。これに、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒｔで一晩撹拌し、次いで、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固形物として１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０４２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えたことを除いて実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋２３）。
【０４２６】
（実施例１１３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２７７】
2020506956.tif 000287
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒド
ロクロリドに置き換えたことを除いて実施例２８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋２３）。
【０４２７】
（実施例１１４）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化２７８】
2020506956.tif 000288
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例６７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋１）。
【０４２８】
（実施例１１５）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−アクリロイル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化２７９】
2020506956.tif 000289
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例５２と同様に標題化合物を調製した。
【０４２９】
（実施例１１６）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−ト
リル）エチル）ボロン酸
【化２８０】
2020506956.tif 000290
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ｐ−トリル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例５４と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋１）。
【０４３０】
（実施例１１７）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２８１】
2020506956.tif 000291
氷水浴内におけるＤＣＭ（３０ｍＬ）中２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナール（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１．１０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（７．３９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（６．５８ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をｒｔで２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＮａＨＳＯ４（水溶液）で混合物のｐＨを５〜６に調整した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーを介して粗物質を精製して、黄色の固形物として２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（８００ｍｇ）を得た。
【０４３１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エン酸（３４２ｍｇ  ＴＦＡ塩）、（Ｒ）−（２−メチルピロリジン−２−イル）メタノールヒドロクロリド（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＢＯＰ（４４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、無色の油状物として（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル
）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（２３０ｍｇ）を得た。
【０４３２】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（２２１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中５０％ー９０％ＥｔＯＡｃの勾配を介して残渣を精製して、白色の固形物として（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ）を得た。実施例１、工程６と同様にボロネートを加水分解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の固形物として７８ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５（Ｍ＋２３）。
【０４３３】
（実施例１１８）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチル）ボロン酸
【化２８２】
2020506956.tif 000292
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ブタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例１１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋２３）。
【０４３４】
（実施例１１９）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリロイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２８３】
2020506956.tif 000293
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールの代わりに４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドを使用して、実施例１０８と同様に標題化合物を調製した。
【０４３５】
（実施例１２０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２８４】
2020506956.tif 000294
無水アセトニトリル（３ｍＬ）中ＤＳＣ（３５１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）−４−メチルペンタ−２−エンニトリル（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５℃でＤＩＰＥＡ（４０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（各７ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた（Ｒ）−（１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネートを次の工程でそのまま使用した（２２０ｍｇ）。
【０４３６】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中（Ｒ）−（１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（１ｍＬ）中（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーを介して残渣を精製して、白色の固形物として１００ｍｇの（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メチル（（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１００ｍｇ、４４％）を得た。
【０４３７】
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例１１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋２３）．実施例１、工程６と同様にボロネートを加水分解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、無色の固形物として４３ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋２３）。
【０４３８】
（実施例１２１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−フルオロアクリロイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２８５】
2020506956.tif 000295
ＡＣＮ（８ｍＬ）中リチウム２−フルオロアクリレート（２５０ｍｇ、粗）、（Ｒ）−（２−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒｔでＰｙＢＯＰ（１．６２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、無色の油状物として（Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２５２ｍｇ）を得た。実施例１１７の最後の２工程の手順に従って、無色の固形物として８４ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋２３）。
【０４３９】
（実施例１２２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−シアノフェニル）エチル）ボロン酸
【化２８６】
2020506956.tif 000296
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを４−（（Ｒ）−２−アミノ−２−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド（実施例９８の方法によって調製）に置き換えたことを除いて実施例２８のプロトコルに従って、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋２３）。
【０４４０】
（実施例１２３）
（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２８７】
2020506956.tif 000297
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例６７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９（Ｍ＋１）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋１）。
【０４４１】
（実施例１２４）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）ボロン酸
【化２８８】
2020506956.tif 000298
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（実施例９８の方法によって調製）に置き換えたことを除いて実施例２８のプロトコルに従って、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋１）。
【０４４２】
（実施例１２５）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２８９】
2020506956.tif 000299
３，３−ジフルオロピロリジンをメチルピペラジン−１−カルボキシレートに置き換えたことを除いて実施例２８のプロトコルに従って、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋１）。
【０４４３】
（実施例１２６）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２９０】
2020506956.tif 000300
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを２−メチル−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロパナールに置き換えたことを除いて実施例２８のプロトコルに従って、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８（Ｍ＋１）。
【０４４４】
（実施例１２７）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２９１】
2020506956.tif 000301
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メ
タノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えたことを除いて実施例１２６のプロトコルに従って、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋１）。
【０４４５】
（実施例１２８）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２９２】
2020506956.tif 000302
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５７ｍＬ、１４．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０４４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エン酸（１１０９．１ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（４８６．６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エノイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３４０ｍｇ）を得た。
【０４４６】
ＤＣＭ中ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エノイル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３２５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（１２５５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒｔで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチル−ペンタ−２−エノイル］−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシカルボニルオキシメチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ）を得た。
【０４４７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（３２５．１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−（（（（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）、次いで、ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって油状物を精製して、油状物として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒド
ロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３４ｍｇ）を得た。
【０４４８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）−３−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５，７ａ−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。ｒｔで１．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、及びヘキサン（４ｍＬ）、続いて、イソブチルボロン酸（３０．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物を減圧下でわずかに濃縮し、分取ＨＰＬＣによって残留物質を精製して、凍結乾燥後に無色の固形物として３０ｍｇの（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−２−シアノ−４，４−ジメチルペンタ−２−エノイル）ピペラジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋１）。
【０４４９】
（実施例１２９）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２９３】
2020506956.tif 000303
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（３６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４４１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を−６０℃まで冷却した。これに続いて、−６０℃で撹拌しながらＤＣＭ（３ｍＬ）中ジトリクロロメチルカーボネート（１２９．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（（Ｒ）−１−イソシアナト−２−フェニルエチル）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロールを含有する得られた溶液を、−６０℃まで冷却した。これに続いて、−６０℃で撹拌しながらＤＣＭ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を−６０℃で１時間撹拌した。次いで、３ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×３ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として６０９．４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートで出発し、実施例２８と同様に続ける上記工程を使用して標題化合物を得る。
【０４５０】
（実施例１３０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２９４】
2020506956.tif 000304
実施例１２９に記載の方法によって調製した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（（（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで出発し、実施例６７と同様に続けて標題化合物を得る。
【０４５１】
（実施例１３１）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２９５】
2020506956.tif 000305
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートで出発し、実施例６７と同様に続けて標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋１）。
【０４５２】
（実施例１３２）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化２９６】
2020506956.tif 000306
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートで出発し、実施例２８と同様に続けて標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋１）。
【０４５３】
（実施例１３３）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル）ボロン酸
【化２９７】
2020506956.tif 000307
実施例５２の方法を使用し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋２３）。
【０４５４】
（実施例１３４）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化２９８】
2020506956.tif 000308
実施例４２の方法を使用し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋１）。
【０４５５】
（実施例１３５）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化２９９】
2020506956.tif 000309
実施例１３２の方法を使用し、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋１）。
【０４５６】
（実施例１３６）
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
【化３００】
2020506956.tif 000310
実施例１３１の方法を使用し、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドをＲ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋１）。
【０４５７】
（実施例１３７）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３０１】
2020506956.tif 000311
実施例１３１の方法を使用し、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋１）。
【０４５８】
（実施例１３８）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３０２】
2020506956.tif 000312
実施例１０９の方法を使用し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、標題化合物を得た。
【０４５９】
（実施例１３９）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３０３】
2020506956.tif 000313
実施例８５の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６０】
（実施例１４０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３０４】
2020506956.tif 000314
実施例８５の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６１】
（実施例１４１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３０５】
2020506956.tif 000315
実施例８５の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６２】
（実施例１４２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３０６】
2020506956.tif 000316
実施例１２０の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６３】
（実施例１４３）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン
酸
【化３０７】
2020506956.tif 000317
実施例１２０の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６４】
（実施例１４４）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３０８】
2020506956.tif 000318
実施例１２０の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６５】
（実施例１４５）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３０９】
2020506956.tif 000319
実施例２８の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６６】
（実施例１４６）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３１０】
2020506956.tif 000320
実施例２８の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６７】
（実施例１４７）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３１１】
2020506956.tif 000321
実施例２８の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジンに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４６８】
（実施例１４８）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３１２】
2020506956.tif 000322
実施例８２の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールと共に使用することによって、標題化合物を得る。
【０４６９】
（実施例１４９）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３１３】
2020506956.tif 000323
実施例８２の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールと共に使用することによって、標題化合物を得る。
【０４７０】
（実施例１５０）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３１４】
2020506956.tif 000324
実施例８２の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジンと共に使用することによって、標題化合物を得る。
【０４７１】
（実施例１５１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３１５】
2020506956.tif 000325
実施例１２０の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを２−メチル−２−モルホリノプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４７２】
（実施例１５２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３１６】
2020506956.tif 000326
実施例１１７における最初の２工程の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを２−メチル−２−モルホリノプロパナールに置き換えることによって、２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エン酸を得た。この物質から出発し、実施例１２０と同様に進行することによって、標題化合物を得る。
【０４７３】
（実施例１５３）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３１７】
2020506956.tif 000327
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，２００７，３０２９−３０３２に記載のとおり調製）をＤＣＭ中ＤＡＳＴで処理して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−フルオロ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得る。実施例８９と同様にエステルを還元して（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートを得、実施例１２０と同様に続けることによって、標題化合物を得る。
【０４７４】
（実施例１５４）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３１８】
2020506956.tif 000328
実施例１５３の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチ
ルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４７５】
（実施例１５５）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３１９】
2020506956.tif 000329
実施例１５３の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４７６】
（実施例１５６）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３２０】
2020506956.tif 000330
実施例１０９の方法を使用し、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４７７】
（実施例１５７）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３２１】
2020506956.tif 000331
実施例２８の方法を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４７８】
（実施例１５８）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３２２】
2020506956.tif 000332
実施例１５７の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４７９】
（実施例１５９）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノ−４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３２３】
2020506956.tif 000333
実施例１５７の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４８０】
（実施例１６０）
（（Ｒ）−１−（（（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
【化３２４】
2020506956.tif 000334
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで出発し、実施例１０９と同様に進行することによって、標題化合物を生成する。
【０４８１】
（実施例１６１）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−メチルペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３２５】
2020506956.tif 000335
実施例８２の方法を使用し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４８２】
（実施例１６２）
（（Ｒ）−１−（（（（（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−メチル−４−モルホリノペンタ−２−エノイル）−２−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ボロン酸
【化３２６】
2020506956.tif 000336
実施例１６１の方法を使用し、２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパナールを２−メチル−２−モルホリノプロパナールに置き換えることによって、標題化合物を得る。
【０４８３】
生物学的実施例
（実施例１）
免疫プロテアソーム及び構成的プロテアソームの酵素活性アッセイ
Ｃａｌｉｐｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｓｓａｙ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、式（Ｉ）の化合物について免疫プロテアソームＬＭＰ７／Ｂ５ｉサブユニット、免疫プロテアソームＬＰ
Ｍ２／βｌｉサブユニット、及び構成的プロテアソームβ５ｃユニットの阻害を測定した。ＬＭＰ７及びβ５ｃについては、試験化合物の連続希釈物をヒト組み換え免疫プロテアソーム又は構成的プロテアソームのいずれか（０．３ｎＭ酵素）及びカルボキシフルオレセイン（carboxyfluorescein、ＦＡＭ）標識ペプチド基質ＦＡＭ−ＴＹＥＴＦＫＳＩＭＫＫＳＰＦ−ＮＨ２（１μＭ）と共にｒｔで３時間インキュベートした。次いで、５μＭの濃度で既知のプロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブを含有するバッファで反応を終結させた。ＬＭＰ２については、試験化合物の連続希釈物をヒト組み換え免疫プロテアソームプロテアソーム（０．３ｎＭ酵素）及びカルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）標識ペプチド基質ＦＡＭ−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＫ−ＮＨ２（１μＭ）と共にｒｔで２時間インキュベートした。次いで、６．７μＭの濃度で既知のプロテアソーム阻害剤イキサゾミブを含有するバッファで反応を終結させた。反応バッファは、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、０．０１％ウシ血清アルブミン、０．０１５％  ＳＤＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％ＤＭＳＯであった。ペプチド切断反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００で定量化した。各化合物希釈物について阻害率を計算し、５０％阻害が生じた濃度を計算した。この値をＩＣ５０として提示する。代表的な化合物番号のＩＣ５０値を以下に提供する。
【表１−１】
2020506956.tif 000337
【表１−２】
2020506956.tif 000338
【表１−３】
2020506956.tif 000339
【０４８４】
（実施例２）
プロテアソーム活性細胞の阻害
Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を使用して細胞内のプロテアソーム活性の阻害を測定することによって、免疫プロテアソームに対する本明細書に記載される化合物の細胞に基づく効果を判定する。Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）アッセイは、細胞透過処理、プロテアソーム活性、及びルシフェラーゼ活性のために最適化されたバッファ中に特異的な発光プロテアソーム基質を含有する。キモトリプシン様活性（ＬＭＰ７及びβ５ｃ
）については、ペプチド基質は、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−アミノルシフェリン（スクシニル−ロイシン−ロイシン−バリン−チロシン−アミノルシフェリン）である。プロテアソームによって基質が切断されると、プロテアソーム活性に比例して発光シグナルが生じる。細胞株ＴＨＰ−１（免疫プロテアソームに富む単球性白血病細胞株）、細胞株ＨＴ−２９（構成的プロテアソームに富む結腸直腸腺癌細胞株）、及び初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を使用して、プロテアソーム活性を評価する。１０％ウシ胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ  １６４０高グルコース培地中で、１０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに細胞を播種する。５μＭの濃度で始まり、３倍希釈で減少する化合物の希釈物を、細胞に添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。濃度範囲は、異なる効力の化合物に合わせて必要に応じて調整される。化合物で処理した細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で２時間インキュベートする。２時間のインキュベーション期間の終わりに、細胞を白色３８４ウェルアッセイプレートに移す。２０μＬのＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに添加し、ｒｔで１０分間インキュベートする。発光モードを使用して、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）でプレートを読み取る。活性の阻害率を、ｌｏｇ化合物濃度の関数としてプロットする。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）製のＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、各化合物についてのＩＣ５０を計算する。
【表２】
2020506956.tif 000340
【０４８５】
（実施例３）
抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８で刺激されたヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−２産生
ヒト全血から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ウシ胎児血清中で試験化合物と共に又は試験化合物を用いずに３７℃で３０分間プレインキュベートする。ＰＢＭＣを、２．５μｇ／ｍＬのプレート結合抗ＣＤ３及び１μｇ／ｍＬの可溶性抗ＣＤ２８で一晩刺激し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＩＬ２アッセイのために上清を回収する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）シグナルカウントとしてＩＬ−２産生を測定する。Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒを介して健常ボランティアからヒト血液を得る。静脈穿刺によりナトリウムヘパリン管に血液を回収した。血液を５０ｍＬのコニカルチューブ内のＦｉｃｏｌｌ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに重層し、ｒｔにおいて２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。単核細胞を５０ｍＬのコニカルチューブに回収し、プールし、１×ＰＢＳで希釈して、各チューブ内で最終体積を５０ｍＬにする。細胞を１５００ｒｐｍで５分間ペレット化し、細胞を２回洗浄する。細胞数及び生存率を決定するために、トリパンブルーを用いてＶｉ−Ｃｅｌｌで細胞を計数する。次いで、ＰＢＭＣを、１×１０６細胞／ｍＬの濃度で１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ  １６４０に再懸濁させる。
【０４８６】
９６ウェルポリスチレンプレートを、４℃で一晩ＰＢＳ中２．５μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３でコーティングする。カラム１のウェルは、未刺激対照としてＰＢＳのみでコーティングする。試験化合物を１００％  ＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解させ、化合物の１：３連続希釈物をＤＭＳＯ中で調製する。化合物を、１０％ウシ胎児血清培地を含むＲＰＭＩで更に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて最終ＤＭＳＯ  ０．２％にする。ＰＢＭＣを化合物で処理するために、１００μＬの１×１０５個の細胞を９６ウェルポリプロピレンプレート中で培養する。次いで、８μＬの各希釈された化合物を、対応するウェルに２連で添加し、２．５％  ＤＭＳＯを含む培地８μＬを対照ウェルに添加する。プレートを３７℃のインキュベータで３０分間インキュベートする。抗ＣＤ３でコーティングされたプレートをＰＢＳで２回洗浄する。１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８を含有する培地９２μＬを、未刺激対照を除いて全てのウェルに添加する。未刺激ウェルでは、９２μＬの培地を添加する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩インキュベートする。
【０４８７】
翌日、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ＩＬ２アッセイのために、各ウェルから１５０μＬの上清を除去する。製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に従って、１×バッファ、ＩＬ２標準（１０ｃｏｎｃ．）、２．５×受容体＋ビオチン化ビーズ混合物、２×ストレプトアビジンドナービーズを調製する。各ウェルに、２．５μＬの標準又はサンプルを添加し、次いで、１０μＬの２．５×ビーズを各ウェルに添加する。プレートをアルミニウムプレートシーラーで密封し、振盪器上で室温において１時間インキュベートする。１２．５μＬのストレプトアビジンドナービーズを暗所で各ウェルに添加する。プレートをアルミニウムプレートシーラーで密封し、振盪器上で室温において３０分間インキュベートする。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取る。
【０４８８】
各化合物についてのＩＣ５０を、全ての化合物についての１０点用量反応曲線から決定し、各用量を２連のウェルで試験する。ＩＣ５０は、化合物を含まない対照ウェルにおけるその５０％に対する、化合物によって抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激されたＰＢＭＣに応答してＩＬ−２産生の５０％阻害を示す化合物の濃度を表し、曲線適合ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算される。
【０４８９】
（実施例４）
透析時の酵素活性の回復
化合物が免疫プロテアソームに可逆的又は不可逆的に結合し、それによって、プロテアソーム活性の可逆的又は不可逆的阻害が生じるかどうかを判定するために、透析アッセイを行う。不可逆的結合モードを示す化合物は、広範囲に及ぶ透析後に酵素活性の有意な回復を示さない。透析中の長期間にわたるプロテアソーム活性の部分的又は完全な回復は、可逆的共有結合の形成に起因する遅い解離速度動態を示唆する。急速に可逆性の化合物については、透析時にプロテアソーム活性の完全な回復が観察されるはずである。
【０４９０】
免疫プロテアソームを含有する溶液を、本明細書に記載される化合物（試験化合物）又は免疫プロテアソームサブユニットの触媒トレオニンを標的とする免疫プロテアソームの不可逆的共有結合性阻害剤である（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−アセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド（参照化合物）（Ｋｕｈｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．２００７．Ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ，ａ  ｎｏｖｅｌ，ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｐａｔｈｗａｙ，ａｇａｉｎｓｔ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，１１０（９），３２８１−３２９０を参照）
と共にインキュベートする。プレインキュベーション後に、免疫プロテアソームと試験化合物又は参照化合物とを含有する溶液を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．１％ウシ血清アルブミン、５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００のバッファ中で、透析バッファを１日２回交換しながら、１日間、２日間、及び３日間室温で透析する。透析後、Ｃａｌｉｐｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｓｓａｙ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して酵素活性を測定する。試験化合物又は参照化合物を含む溶液の活性レベルを、同様に透析バッファを１日２回交換しながら、１日間、２日間、及び３日間透析した対照サンプル（すなわち、阻害剤を含まないプロテアソーム溶液）と比較する。
【０４９１】
（実施例５）
細胞内における結合の耐久性
洗い流しアッセイ及びＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬キットを使用して、細胞内においてプロテアソーム阻害剤の結合の耐久性を評価する。ＴＨＰ−１細胞、ＨＴ−２９細胞、又はＰＢＭＣを、阻害剤の８倍希釈系列と共に２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション後、３回の遠心分離を用いて細胞を洗浄し、続いて培養培地に再懸濁させる。阻害剤を洗い流した後、細胞を３０分間、４時間、又は１８時間培養に戻す。次いで、細胞を白色３８４プレートに移し、２０μＬのＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を１０分間かけて各ウェルに添加する。次いで、発光モードを使用してＡｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダーでプレートを読み取る。活性の阻害率を、ｌｏｇ化合物濃度の関数としてプロットする。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ製のＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、各化合物についてのＩＣ５０を計算する。
【０４９２】
（実施例６）
結合の生化学的耐久性
精製された構成的プロテアソーム及び免疫プロテアソーム、並びにＰｒｏ−ＣＩＳＥと呼ばれるＥＬＩに基づく活性部位占有アッセイを使用して、細胞内においてプロテアソーム阻害剤の結合の耐久性を評価する。ここでは、活性部位内の試験化合物の占有率を、プロテアソームに対する高親和性プローブの結合を遮断することによって時間依存的に測定する。初期工程には２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０３％  ＳＤＳのバッファを使用する。２００ｎＭの試験化合物を６０ｎＭプロテアソームと共にｒｔで１時間インキュベートして、化合物の結合を促進する。次いで、混合物を５０倍に希釈し、希釈後１、３、６、及び２４時間時点で高濃度の５μＭビオチン化プロテアソーム活性結合プローブ（proteasome active binding probe、ＰＡＢＰ）を添加する（Ｋｉｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １１７２：１１４（２０１４）を参照）。プローブは、試験分子の解離後に利用可能となる任意のプロテアソーム部位に不可逆的に結合して、試験化合物の耐久性の読み出しを提供する。手順のＥＬＩＳＡ工程には、リン酸緩衝生理食塩水、１％ウシ血清アルブミン、０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０のバッファを利用する。ストレプトアビジンでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートをＥＬＩＳＡバッファでプレブロッキングし、バッファを除去し、以下を添加する：ＥＬＩＳＡバッファ２０μＬ、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含む２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８．０中８ＭグアニジンＨＣｌ７０μＬ、及びのＰＡＢＰで処理されたプロテアソームサンプル１０μＬ。混合物をｒｔで１時間インキュベートする。プレートを洗浄し、サブユニット選択的な免疫又は構成的一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、二次抗体と共にｒｔで２時間インキュベートし、洗浄し、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｋｉｔ溶液を使用して検出し、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光を検出する。試験化合物を有しない（最大シグナル）又はプロテアソームを有しない（最小シグナル）条件に対して正規化することによって各時点における占有率（％）を決定し、時間経過を一相指数関数的減衰に当てはめることによって化合物の解離半減
期（ｔ１／２）を決定する。
【表３−１】
2020506956.tif 000341
【表３−２】
2020506956.tif 000342
【表３−３】
2020506956.tif 000343
【０４９３】
前述の開示は、明白性及び理解の目的のために、例証及び実施例によってある程度詳細に説明されている。変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、当業者には明白であろう。したがって、上記の説明は、例示的であり、制限的でないことを意図していることを理解されたい。したがって、本開示の範囲は、上記の説明を参照せずとも決定されるべきであるが、代わりにそのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【国際調査報告】
2020506956.tif 000363
2020506956.tif 000364