(57)【要約】  本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）選択的阻害剤としての化合物、およびＨＤＡＣ６関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用を公開する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩を公開する。【化１】2020505440.tif 000158
2020505440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化１】
2020505440.tif 000125
（
【化２】
2020505440.tif 000126
は単結合または二重結合から選ばれる。
ｎは０または１から選ばれる。
Ｔ１、Ｔ２はそれぞれ独立にＣＨ、ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎから選ばれる。
Ｔ３はＣまたはＮから選ばれる。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選ばれる。
Ｌ１は単結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選ばれる。
Ｒ１は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。
Ａ環は４〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。
前記６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はそれぞれ独立に−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【請求項２】
Ｒ１は任意に１、２または３個のＲで置換された、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、ピリジル基から選ばれる請求項１に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項３】
Ｒ１は任意に１、２または３個のＲで置換された、
【化３】
2020505440.tif 000127
から選ばれる請求項２に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項４】
Ｒ１は
【化４】
2020505440.tif 000128
から選ばれる請求項３に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項５】
Ａ環は、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，４−ジオキセパニル、１，４−ジオキサニル基、１，４−オキサゼパニル基、モルホリル基から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項６】
Ａ環は
【化５】
2020505440.tif 000129
から選ばれる請求項５に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項７】
構造単位
【化６】
2020505440.tif 000130
は
【化７】
2020505440.tif 000131
から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項８】
構造単位
【化８】
2020505440.tif 000132
は
【化９】
2020505440.tif 000133
から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項９】
構造単位
【化１０】
2020505440.tif 000134
は
【化１１】
2020505440.tif 000135
から選ばれる請求項８に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１０】
構造単位
【化１２】
2020505440.tif 000136
は
【化１３】
2020505440.tif 000137
から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１１】
構造単位
【化１４】
2020505440.tif 000138
は
【化１５】
2020505440.tif 000139
から選ばれる請求項１０に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１２】
構造単位
【化１６】
2020505440.tif 000140
は
【化１７】
2020505440.tif 000141
から選ばれる請求項１１に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１３】
構造単位
【化１８】
2020505440.tif 000142
は
【化１９】
2020505440.tif 000143
から選ばれる請求項１２に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１４】
構造単位
【化２０】
2020505440.tif 000144
は
【化２１】
2020505440.tif 000145
から選ばれる請求項１また１３に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１５】
構造単位
【化２２】
2020505440.tif 000146
は
【化２３】
2020505440.tif 000147
から選ばれる請求項１４に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１６】
構造単位
【化２４】
2020505440.tif 000148
は
【化２５】
2020505440.tif 000149
から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１７】
構造単位
【化２６】
2020505440.tif 000150
は
【化２７】
2020505440.tif 000151
から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１８】
構造単位
【化２８】
2020505440.tif 000152
は
【化２９】
2020505440.tif 000153
から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【請求項１９】
以下から選ばれる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化３０】
2020505440.tif 000154
（ただし、
Ａ環、Ｒ、Ｒ２、Ｌ１およびｎは、請求項１で定義された通りである。
Ｒ１は請求項１〜４のいずれかで定義された通りである。）
【請求項２０】
以下から選ばれる請求項１９に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化３１】
2020505440.tif 000155
（ただし、
Ｅ１、Ｅ２はそれぞれ独立に−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選ばれる。
Ｒ、Ｒ２、Ｌ１およびｎは、請求項１で定義された通りである。）
【請求項２１】
以下の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【化３２】
2020505440.tif 000156
【請求項２２】
以下から選ばれる請求項２１に記載の化合物、薬学的に許容される塩およびその異性体。
【化３３】
2020505440.tif 000157
【請求項２３】
活性成分として治療有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
【請求項２４】
ＨＤＡＣ関連疾患を治療する薬物の製造における、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項２３に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
前記薬物は多発性骨髄腫を治療する薬物であることを特徴とする請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２０１７．０１．１０に出願された中国特許出願ＣＮ２０１７１００１７２８７．２の優先権を要求し、その内容をここで本願に取り入れる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）選択的阻害剤としての化合物、およびＨＤＡＣ６関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＷＨＯの専門家は、２０２０年に全世界の人口は８０億に達し、癌の発症は２０００万人に達し、死亡は１２００万人に達すると予測している。癌は新世紀で人類の一番の致死原因になり、人類の生存に最も脅威になる。工業化が進んでいる中国は、米国に継ぎ、世界２位の癌高発症国で、癌発症率および死亡率が顕著に上昇する傾向にある。都市では、癌はすべての死亡原因の１位で、農村では、癌はすべての死亡原因の２位である。我が国の癌発症率および死亡率の高速の上昇につれ、全国の毎年の癌に使用される医療費用は１５００億人民元を超えている。
【０００４】
ＨＤＡＣ阻害剤は幅広く多くの癌に使用され、そして多くの薬物と併用して当該薬物の治療効果を強化させることができ、十分に証明された抗腫瘍標的である。細胞核内において、ヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチル基転移酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＨＡＴ）は共同で遺伝子の転写を調節する。癌細胞では、ＨＤＡＣの過剰発現によって脱アセチル化作用が強化されることで、ＤＮＡとヒストンの間の結合力が向上し、ヌクレオソームが非常に緻密になり、癌抑制遺伝子の発現に不利である。阻害剤（ＨＤＡＣｉ）はヒストン脱アセチル化を向上させることによって、細胞のアポトーシスおよび分化に関連するタンパク質の発現を調節し、細胞のアポトーシスおよび分化を誘導することができ、新しい抗腫瘍薬物になっている。これだけでなく、ＨＤＡＣは多くの代謝性疾患、たとえばアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ）などの疾患の調節に関与する。
【０００５】
合計１８種の脱アセチル化酵素のサブタイプのうち、ＨＤＡＣ６は唯一の細胞質における脱アセチル化酵素のサブタイプで、ほかの１７種のＨＤＡＣはいずれも細胞核に存在する。ＨＤＡＣ６は、直接ヒストンを触媒することなく、チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）および熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ９０）を基質とし、これらによって細胞の輸送、粘着および運動を調節する（すなわち、遺伝子調節ではない）ため、遺伝子に関連する生理機能に対する作用がより少ないことで、副作用がより小さいと思われる。現在の臨床実験の結果では、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は安全で有効であることが証明された（ＰＯＣ）。初めてのＨＤＡＣ６選択的阻害剤ＡＣＹ−１２１５（Ａｃｅｔｙｌｏｎ）の臨床研究では、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤はより優れた安全性があることが証明されたため、商業的により良い将来性がある。
【０００６】
【化１】
2020505440.tif 000003
【０００７】
プロテアソーム阻害剤（非特許文献１：Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１６：１０ ２１７−２２６）は大量の調節タンパク質の分解を阻害し、細胞内におけるシグナルシステムの失調や過負荷を引き起こし、細胞成長の抑制につながり、最終的に腫瘍の進展を遅延させ、ひいては停止させる。ＨＤＡＣ阻害剤は幅広く多くの癌に使用され、そして多くの薬物と併用して当該薬物の治療効果を強化させることができ、たとえばＨＤＡＣ阻害剤パノビノスタットとプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）の併用は多発性骨髄腫の治療効果を向上させて顕著に毒性を低下させることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１６：１０ ２１７−２２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）選択的阻害剤としての化合物、およびＨＤＡＣ６関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、薬学的に許容される塩およびその互変異性体を提供する。
【化２】
2020505440.tif 000004
（
【化３】
2020505440.tif 000005
は単結合または二重結合から選ばれる。
ｎは０または１から選ばれる。
Ｔ１、Ｔ２はそれぞれ独立にＣＨ、ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎから選ばれる。
Ｔ３はＣまたはＮから選ばれる。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選ばれる。
Ｌ１は単結合、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選ばれる。
Ｒ１は任意に１、２または３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基、フェニル基、６員ヘテロアリール基から選ばれる。
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。
Ａ環は４〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれる。
前記６員ヘテロアリール基、４〜７員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はそれぞれ独立に−ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−から選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる。）
【００１１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は任意に１、２または３個のＲで置換された、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、ピリジル基から選ばれる。
【００１２】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は任意に１、２または３個のＲで置換された、
【化４】
2020505440.tif 000006
から選ばれる。
【００１３】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、
【化５】
2020505440.tif 000007
から選ばれる。
【００１４】
本発明の一部の形態において、上記Ａ環は、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，４−ジオキセパニル、１，４−ジオキサニル基、１，４−オキサゼパニル基、モルホリル基から選ばれる。
【００１５】
本発明の一部の形態において、上記Ａ環は、
【化６】
2020505440.tif 000008
から選ばれる。
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化７】
2020505440.tif 000009
は、
【化８】
2020505440.tif 000010
から選ばれる。
【００１７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化９】
2020505440.tif 000011
は、
【化１０】
2020505440.tif 000012
から選ばれる。
【００１８】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１１】
2020505440.tif 000013
は、
【化１２】
2020505440.tif 000014
から選ばれる。
【００１９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１３】
2020505440.tif 000015
は、
【化１４】
2020505440.tif 000016
から選ばれる。
【００２０】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１５】
2020505440.tif 000017
は、
【化１６】
2020505440.tif 000018
から選ばれる。
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１７】
2020505440.tif 000019
は、
【化１８】
2020505440.tif 000020
から選ばれる。
【００２２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１９】
2020505440.tif 000021
は、
【化２０】
2020505440.tif 000022
から選ばれる。
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化２１】
2020505440.tif 000023
は、
【化２２】
2020505440.tif 000024
から選ばれる。
【００２４】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化２３】
2020505440.tif 000025
は、
【化２４】
2020505440.tif 000026
から選ばれる。
【００２５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化２５】
2020505440.tif 000027
は、
【化２６】
2020505440.tif 000028
から選ばれる。
【００２６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化２７】
2020505440.tif 000029
は、
【化２８】
2020505440.tif 000030
から選ばれる。
【００２７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化２９】
2020505440.tif 000031
は、
【化３０】
2020505440.tif 000032
から選ばれる。
【００２８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は任意に１、２または３個のＲで置換された、メチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は任意に１、２または３個のＲで置換された、
【化３１】
2020505440.tif 000033
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、
【化３２】
2020505440.tif 000034
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３１】
本発明の一部の形態において、上記Ａ環は、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，４−ジオキセパニル、１，４−ジオキサニル基、１，４−オキサゼパニル基、モルホリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３２】
本発明の一部の形態において、上記Ａ環は、
【化３３】
2020505440.tif 000035
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３３】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化３４】
2020505440.tif 000036
は、
【化３５】
2020505440.tif 000037
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３４】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化３６】
2020505440.tif 000038
は、
【化３７】
2020505440.tif 000039
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化３８】
2020505440.tif 000040
は、
【化３９】
2020505440.tif 000041
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４０】
2020505440.tif 000042
は、
【化４１】
2020505440.tif 000043
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４２】
2020505440.tif 000044
は、
【化４３】
2020505440.tif 000045
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３８】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４４】
2020505440.tif 000046
は、
【化４５】
2020505440.tif 000047
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００３９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４６】
2020505440.tif 000048
は、
【化４７】
2020505440.tif 000049
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４０】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４８】
2020505440.tif 000050
は、
【化４９】
2020505440.tif 000051
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化５０】
2020505440.tif 000052
は、
【化５１】
2020505440.tif 000053
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化５２】
2020505440.tif 000054
は、
【化５３】
2020505440.tif 000055
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４３】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化５４】
2020505440.tif 000056
は、
【化５５】
2020505440.tif 000057
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４４】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化５６】
2020505440.tif 000058
は、
【化５７】
2020505440.tif 000059
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００４５】
本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。
【００４６】
本発明の一部の形態において、上記の化合物、薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる。
【化５８】
2020505440.tif 000060
（ただし、Ａ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびｎは本発明で定義された通りである。）
【００４７】
本発明の一部の形態において、上記の化合物、薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる。
【化５９】
2020505440.tif 000061
（ただし、
Ｅ１、Ｅ２はそれぞれ独立に−Ｏ−、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選ばれる。
Ｒ、Ｒ２、Ｌ１およびｎは本発明で定義された通りである。）
【００４８】
また、本発明は、以下の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
【化６０】
2020505440.tif 000062
【００４９】
本発明の一部の形態において、上記の化合物、薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、以下から選ばれる。
【化６１】
2020505440.tif 000063
【００５０】
また、本発明は、活性成分として治療有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００５１】
また、本発明は、ＨＤＡＣ６関連病症を治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５２】
また、本発明は、ＨＤＡＣ６関連病症を治療する薬物の製造における、上記組成物の使用を提供する。
【００５３】
本発明の一部の形態において、上記の使用は、前記薬物は多発性骨髄腫を治療する薬物であることを特徴とする。
【００５４】
技術効果
新規なヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）の選択的阻害剤として、本発明の化合物は、顕著な体外活性を有し、ＨＤＡＣ６酵素に対する阻害作用が顕著で、同時にＨＤＡＣ１に対する阻害が弱く、選択性が高いという特徴を有する。また、イキサゾミブとの併用は多発性骨髄腫の治療効果を向上させて毒性を顕著に低下させる。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００５６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。
【００５７】
好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。
【００５８】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、アミノスルホン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
【００５９】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
【００６０】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
【００６１】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００６２】
本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
別途に説明しない限り、
楔形の結合および破線の結合
【化６２】
2020505440.tif 000064
は立体中心の絶対配置を表し、
波線
【化６３】
2020505440.tif 000065
で
楔形の結合または破線の結合
【化６４】
2020505440.tif 000066
を表し、
【化６５】
2020505440.tif 000067
で立体中心の相対配置を表す。
【００６４】
本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００６５】
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。
【００６７】
本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００６８】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００６９】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成または構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００７０】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【００７１】
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【００７２】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。一つの置換基の結合は交差に一つの環における２つの原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。挙げられた置換基に対してどの原子を通して化学構造一般式に連結するか明示しない場合、具体的に挙げられていないが含まれる化合物も含め、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。置換基および／またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。たとえば、構造単位
【化６６】
2020505440.tif 000068
または
【化６７】
2020505440.tif 000069
は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。
【００７３】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とはヘテロ原子またはヘテロ原子団（すなわち、ヘテロ原子を含有する原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００７４】
別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【００７５】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環または二環あるいは７、８、９または１０員の二環式ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３または４個の独立にＮ、ＯおよびＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮまたはＮＲで、ここで、ＲはＨまたは本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の合計が１以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。
【００７６】
ヘテロ環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。
【００７７】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたは別の置換基の一部として、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、単不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）または多不飽和のものでもよく、単置換のもの（たとえばメチル基）、二置換のもの（メチレン基）または多置換のもの（メチン基）でもよく、２価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１−Ｃ１２は１〜１２個の炭素を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２から選ばれる。）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和または多不飽和のものでもよく、２価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【００７９】
別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジル基および２−ピペラジル基を含む。
【００８０】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【００８１】
特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。
【００８２】
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【００８３】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００８４】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよい。
【００８６】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００８７】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば１〜３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基および６−キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
【００８９】
別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【００９０】
用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００９１】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基およびジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ‘−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、ＢＯＣはアミン保護基のｔ−ブチルカルボニル基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一晩行うことを、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＥＡは酢酸エチルを、ＤＰＰＦは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、Ｅｔはエチル基を、Ｍｅはメチル基を、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＴＭＳＣＨＮ２はトリメチルシリルジアゾメタンを、ＤＣＥはジクロロエタンを、ＢＳＡはウシ血清蛋白を、ＴＣＥＰはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンを、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓはボラン−ジメチルスルフィドを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムを、ＤＰＰＰは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを、ＴＥＡはトリエチルアミンを、ＴＭＳＣｌはトリメチルクロロシランを、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンを、ＭｅＩはヨードメタンを、ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジドを、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを、ｔ−ＢｕＸＰｈＯＳは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表す。
【００９４】
化合物は人工的にまたはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【実施例】
【００９５】
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【００９６】
実施例１
【化６８】
2020505440.tif 000070
【００９７】
【化６９】
2020505440.tif 000071
【００９８】
工程１：化合物１−１（１１．３０ｇ、８０．１４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２０．００ｍＬ）に入れ、−７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、４０．０７ｍＬ）を滴下し、窒素ガスの保護において１５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を入れ、抽出・濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．０２〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．
【００９９】
工程２：化合物１−２（３．７０ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ブロモピリジン（４．７９ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）に入れ、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．９６ｍＬ）を滴下し、窒素ガスの保護において２０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌを入れ、抽出・濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１００】
工程３：化合物１−３（１．６０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（７９５．６４ｍｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）の混合溶媒に入れた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２４．６２ｍｇ、３５４．５０μｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈＯＳ（３０１．０７ｍｇ、７０９．００μｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護において１１５℃で１８時間撹拌した。反応終了後、水で希釈して酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水および無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８、実測値２０８．
【０１０１】
工程４：化合物１−４（２００．００ｍｇ、９６４．９２μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）に入れ、０℃でＮａＨ（６０％、５７．９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌した後、０℃で４−ブロモメチル安息香酸メチル（２２１．０４ｍｇ、９６４．９２μｍｏｌ）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌した。反応終了後、２０ｍＬの水を入れ、ろ過してろ過残渣を乾燥した後、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物１−５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３５６、実測値３５６．
【０１０２】
工程５：化合物１−５（１００ｍｇ、２８１．３５μｍｏｌ）をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１５．００ｍＬ）の混合溶媒に入れ、０℃で２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を入れた後、５０％のＮＨ２ＯＨ（２ｍＬ）を入れ、２５℃で０．５時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによって分離して目的の化合物１-６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ＆０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．９１〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．０１〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３５７、実測値３５７．
【０１０３】
実施例２
【化７０】
2020505440.tif 000072
【０１０４】
【化７１】
2020505440.tif 000073
【０１０５】
工程１：−７８℃で、窒素ガスの雰囲気において、化合物２−１（１０．００ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および５−クロロ−２−ペンタノン（６．２７ｇ、５１．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２４．９４ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下した後、さらに窒素ガスの環境において−７８〜１５℃で５時間撹拌した。当該反応液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に分散させ、有機相を抽出して合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムによって精製して化合物２−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１９８、実測値１９８．
【０１０６】
工程２：窒素ガスの雰囲気において、化合物２−２（３．００ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）および水酸化カリウム（１．２８ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のジオキサン（１５．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１．２９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を入れた。窒素ガスで３回置換した後、さらに窒素ガスの環境において１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を吸引ろ過し、水に注ぎ、ジクロロメタン：メタノール（１０：１、２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して化合物２−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋１８０、実測値１８０．
【０１０７】
工程３：化合物２−３（２３０．００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２９３．９７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、炭酸セシウム（６２７．２１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、ヨウ化カリウム（１０．６５ｍｇ、６４．１７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）を窒素ガスで３回置換した後、さらに窒素ガスの環境において６６℃で１２時間撹拌した。当該反応液を濃縮した後、水に溶解させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物２−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３２８、実測値３２８．
【０１０８】
工程４：窒素ガスの環境において、０℃で、化合物２−４（３００．００ｍｇ、９１６．３９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（１５．００ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２Ｍ、２．２９ｍＬ、５．００ｅｑ）水溶液を滴下した。当該反応液を１５℃で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（１５ｍＬ）に溶解させた後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１、１５ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって分離・精製して化合物２−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．０、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、４Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３２９、実測値３２９．
【０１０９】
実施例３
【化７２】
2020505440.tif 000074
【０１１０】
【化７３】
2020505440.tif 000075
【０１１１】
工程１：−６５℃〜７５℃で、４−ブロモ−２−クロロピリジン（２０．００ｇ、１０３．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（３０．００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（２．５Ｍ、４９．８９ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下し、−６５℃〜７５℃で１時間撹拌した後、反応系に化合物３−１（２０．８５ｇ、１０３．９３ｍｍｏｌ、１７．０９ｍＬ、１．００ｅｑ）のトルエン（１００．００ｍＬ）溶液を入れ、２５℃に昇温させて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮後、シリカゲルカラムによって精製して化合物３−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．００（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、実測値２７８．
【０１１２】
工程２：化合物３−２（８．５０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化カリウム（３．４４ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．６１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．６０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）のジオキサン（２．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の反応液を１００℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応液に１Ｍ希塩酸を滴下してｐＨを７に調整し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。スラリー晶析による精製を行って化合物３−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、９．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２６０、実測値２６０．
【０１１３】
工程３：０〜５℃で、化合物３−３（７．００ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．００ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（１．０８ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、純度６０％、１．００ｅｑ）を入れ、０〜５℃で１０分間撹拌した後、反応系に４−ブロモメチル安息香酸メチル（６．１８ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）溶液を入れ、１０〜２５℃で２分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮後、化合物３−４を得てそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１１４】
工程４：化合物３−４（１１．００ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ヒドロキシルアミン水溶液（１００．００ｍＬ、純度５０％）、メタノール（２０．００ｍＬ）およびジメチルメタン（１０．００ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２７．００ｍＬ、２．００ｅｑ）、ヒドロキシルアミン水溶液（１．００ｍＬ、純度５０％）を入れ、４０〜５０℃に昇温させ、１時間撹拌した。反応液を濃縮した後、１Ｍ塩酸でｐＨを７に調整し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮後、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して化合物３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９−６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９．
【０１１５】
実施例４
【化７４】
2020505440.tif 000076
【０１１６】
【化７５】
2020505440.tif 000077
【０１１７】
工程１：化合物４−１（１．５０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３４７．１３ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、純度６０％）を入れ、０℃で３０分間撹拌した後、さらに４−ブロモメチル安息香酸メチル（１．９９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温させ、そして２時間撹拌した。０℃で飽和の塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチングして水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。合併した有機相を水（２０ｍＬ×２）および飽和の食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥・ろ過・濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、１：１〜０／１）粗製品の混合物を得た。粗製品の混合物をキラル分割し（キラルカラム型番：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：０．０５％ジエチルアミン／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ（０．０５％のジエチルアミン）と臨界流体ＣＯ２：５％〜４０％、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）、分割後、化合物４−２と化合物５−１を得たが、保持時間はそれぞれ２．２２６ｍｉｎ、２．８３５ｍｉｎであった。化合物４−２の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．４３、実測値４０８．１．
【０１１８】
工程２：化合物４−２（７００．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１０３．２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５．００ｍＬ、５０％水溶液）を入れ、室温で３０分間撹拌し、濃縮後、希塩酸（１Ｍ）でｐＨを７に調整し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ）によって分離・精製して化合物４−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４９−１０．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．４２、実測値４０８．９．
【０１１９】
実施例５
【化７６】
2020505440.tif 000078
【０１２０】
【化７７】
2020505440.tif 000079
【０１２１】
工程１：化合物５−１（９００．００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１３２．６０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（５．００ｍＬ、５０％水溶液）を入れ、室温で３０分間撹拌した。濃縮し、希塩酸（１Ｍ）でｐＨを７に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合併して濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ）によって精製して化合物５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７−１０．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．０９−３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．７６（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．４２、実測値４０８．８．
【０１２２】
実施例６
【化７８】
2020505440.tif 000080
【０１２３】
【化７９】
2020505440.tif 000081
【０１２４】
工程１：５℃で、化合物６−１（８０９．１５ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、６９７．５４μＬ、１．００ｅｑ）および三塩化アルミニウム（６３３．６０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、２５９．６７μＬ、０．６７ｅｑ）の混合物に４−クロロブチリルクロリド（５００．００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、３９６．８３μＬ、０．５０ｅｑ）を入れ、２５℃で３時間撹拌した後、反応液を氷水に入れ、撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、化合物６−２を得た。当該液をそのまま次の工程に使用した。
【０１２５】
工程２：−６８℃で、４−ブロモ−２−クロロピリジン（５２７．２９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５．００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（２．５Ｍ、１．２１ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下し、−６８℃で１０分間撹拌した後、反応系に化合物６−２（６００．００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５．００ｍＬ）溶液を入れ、−６８℃で１時間撹拌し、２５℃で１４時間撹拌した。反応液に順に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を入れ、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮後、ＴＬＣプレートによって精製して化合物６−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ２ＯＮＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６、実測値２９６．
【０１２６】
工程３：化合物６−３（８７．００ｍｇ、２９４．２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン（２．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（３３．０２ｍｇ、５８８．４２μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６．９４ｍｇ、２９．４２μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２．４９ｍｇ、２９．４２μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れ、８０℃で３時間撹拌した。反応液に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮後、ＴＬＣプレートによって精製して化合物６−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｏ２Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、実測値２７８．
【０１２７】
工程４：０℃で、化合物６−４（６０．００ｍｇ、２１６．４０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（１７．３１ｍｇ、４３２．８０μｍｏｌ、純度６０％、２．００ｅｑ）を入れた後、反応系に４−ブロモメチル安息香酸メチル（４９．５７ｍｇ、２１６．４０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）溶液を入れ、２５℃で２時間撹拌した。反応液に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮後、ＴＬＣプレートによって精製して化合物６−５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ４Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、実測値４２６．
【０１２８】
工程５：化合物６−５（３２．００ｍｇ、７５．２２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ、５０．００μＬ、３．９９ｅｑ）、ヒドロキシルアミン水溶液（１．００ｍＬ、５０％水溶液）を入れ、２５℃で１７時間撹拌した。反応液を濃縮した後、逆相分取カラムによって精製して化合物６−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．８９−２．０８（ｍ、２Ｈ）２．４８−２．７４（ｍ、２Ｈ）３．９３−４．１１（ｍ、２Ｈ）５．２０（ｓ、２Ｈ）６．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．０９、１．８２Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｓ、１Ｈ）６．８８−７．０３（ｍ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）７．７２−７．７５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７．
【０１２９】
実施例７
【化８０】
2020505440.tif 000082
【０１３０】
【化８１】
2020505440.tif 000083
【０１３１】
工程１：化合物７−１（７０．００ｍｇ、２６９．９９μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２１．６０ｍｇ、５３９．９８μｍｏｌ、純度６０％）を入れ、０℃で３０分間撹拌し、さらに混合物に６−ブロモメチルピリジン−３−カルボン酸メチル（１２４．２３ｍｇ、５３９．９８μｍｏｌ）を入れ、０℃で３０分間撹拌した。室温に昇温させ、続いて３０分間撹拌した。混合物は飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を使用し、水（１５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、水（１０ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。プレートによって分離して（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）化合物７−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９．
【０１３２】
工程２：化合物７−２（７０．００ｍｇ、１６１．１１μｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン（１．００ｍＬ、５０％水溶液）および水酸化ナトリウムＮａＯＨ（６．４４ｍｇ、１６１．１１μｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｍ）でｐＨが７なるように調整し、精製して化合物７−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４１０、実測値４１０．
【０１３３】
実施例８
【化８２】
2020505440.tif 000084
【０１３４】
【化８３】
2020505440.tif 000085
【０１３５】
工程１：化合物８−１（７０．００ｍｇ、２６９．９９μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２１．６０ｍｇ、５３９．９８μｍｏｌ、純度６０％）を入れ、０℃で３０分間撹拌した後、２−ブロモメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（１３２．３３ｍｇ、５３９．９８μｍｏｌ）を入れ、続いて０℃で３０分間撹拌し、室温に昇温させて続いて３０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）でクエンチングし、水（１５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。合併した有機相を水（５ｍＬ×３）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって分離・精製して化合物８−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２４、実測値４２４．
【０１３６】
工程２：化合物８−２（７０．００ｍｇ、１６０．７２μｍｏｌ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン（１．００ｍＬ、５０％水溶液）および水酸化ナトリウムＮａＯＨ（６．４３ｍｇ、１６０．７２μｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｍ）でｐＨが７なるように調整し、精製して化合物８−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１．
【０１３７】
実施例９
【化８４】
2020505440.tif 000086
【０１３８】
【化８５】
2020505440.tif 000087
【０１３９】
工程１：化合物９−１（７０．００ｍｇ、２６９．９９μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２１．６０ｍｇ、５３９．９８μｍｏｌ、純度６０％）を入れ、０℃で３０分間撹拌した後、５−ブロモメチルピリジン−２−カルボン酸メチル（１２４．２３ｍｇ、５３９．９８μｍｏｌ）を入れ、続いて０℃で３０分間撹拌し、室温に昇温させて続いて３０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ×１）でクエンチングし、水（１５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機相を水（１０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって分離・精製して化合物９−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９．
【０１４０】
工程２：化合物９−２（５０．００ｍｇ、粗製品）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン（１．００ｍＬ、５０％水溶液）および水酸化ナトリウムＮａＯＨ（３．０６ｍｇ、７６．３９μｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｍ）でｐＨが７なるように調整し、精製して化合物９−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４１０、実測値４１０．
【０１４１】
実施例１０
【化８６】
2020505440.tif 000088
【０１４２】
【化８７】
2020505440.tif 000089
【０１４３】
工程１：化合物１０−１（４．６８ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ、２．００ｅｑ）および三塩化アルミニウム（３．１４ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ、１．３３ｅｑ）の混合物に４−クロロブチリルクロリド（２．５０ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、１．００ｅｑ）を滴下し、３０℃で６時間撹拌した後、反応液を氷水に入れ、撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮後、シリカゲルカラムによって精製して化合物１０−２を得た。当該液をそのまま次の工程に使用した。
【０１４４】
工程２：−６８℃で、４−ブロモ−２−クロロピリジン（４８８．８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（３．００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（２．５Ｍ、１．１２ｍＬ、１．１０ｅｑ）を入れた後、反応系に化合物１０−２（６００．００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（１．００ｍＬ）溶液を入れ、昇温させて２５℃で６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を入れ、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮後、シリカゲルカラムによって精製して化合物１０−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３ＯＮＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４、実測値３１４．
【０１４５】
工程３：化合物１０−３（４１０．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（１４６．６７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１９．９６ｍｇ、１３１．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５５．５０ｍｇ、１３０．７０μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れ、８０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮後、シリカゲルカラムによって精製して化合物１０−４を得た。
【０１４６】
工程４：化合物１０−４（１００．００ｍｇ、３３８．６８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４−ブロモメチル安息香酸メチル（１５５．１６ｍｇ、６７７．３６μｍｏｌ、２．００ｅｑ）、炭酸セシウム（２２０．７０ｍｇ、６７７．３７μｍｏｌ、２．００ｅｑ）のアセトニトリル（２．００ｍＬ）溶液を８０℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応液に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。濃縮後、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して化合物１０−５を得た。
【０１４７】
工程５：化合物１０−５（４０．００ｍｇ、９０．２１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３．６１ｍｇ、９０．２１μＬ、１．００ｅｑ）、ヒドロキシルアミン水溶液（１．００ｍＬ、純度５０％）を入れ、２５℃で１７時間撹拌した。反応液を濃縮した後、逆相分取カラムによって精製して化合物１０−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＯＤ）δｐｐｍ１．７５−２．１１（ｍ、２Ｈ）２．５３−２．８４（ｍ、２Ｈ）３．９０−４．２０（ｍ、２Ｈ）５．４１（ｓ、２Ｈ）６．７９−６．８８（ｍ、２Ｈ）６．９２（ｓ、１Ｈ）６．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．４０、１．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｆ３［Ｍ＋Ｈ］＋４４５、実測値４４５．
【０１４８】
実施例１１
【化８８】
2020505440.tif 000090
【０１４９】
【化８９】
2020505440.tif 000091
【０１５０】
工程１：Ｎ２の保護において、−７０℃で、４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（４．００ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（２０．００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．１２ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で３０分間撹拌した後、化合物１１−１（３．８１ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ、８１９．６７μＬ、１．００ｅｑ）を上記懸濁液に入れた。反応系の温度をゆっくり４０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）にかけて化合物１１−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６、実測値２９６．
【０１５１】
工程２：Ｎ２の保護において、化合物１１−２（３．８６ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔ−ＢｕＸＰｈＯＳ（５５４．１６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびＫＯＨ（１．４６ｇ、２６．１０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）混合物を１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（４０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体をＰＥ（２０ｍＬ）でスラリー状にし、ろ過し、乾燥して化合物１１−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、実測値２７８．
【０１５２】
工程３：Ｎ２の保護において、０℃で、化合物１１−３（３．２０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＮａＨ（５５３．９７ｍｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れて当該温度で２０分間撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２．６４ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を上記懸濁液に入れて系の温度を２０℃に昇温させて続いて１時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）にかけて化合物１１−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、実測値４２６．
【０１５３】
工程４：０℃で化合物１１−４（２．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、２０．０ｍＬ）水溶液を滴下した後、反応液を続いて０℃で１時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去し、残った溶液を０℃に冷却して濃塩酸でｐＨ＝７〜８になるように調整した後、処理して化合物１１−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ、１Ｈ）、９．９０−９．９０（ｍ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、５．６５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−５．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７．
【０１５４】
実施例１２
【化９０】
2020505440.tif 000092
【０１５５】
【化９１】
2020505440.tif 000093
【０１５６】
工程１：Ｎ２の保護において、−７０℃で、４−ブロモ−２−クロロピリジン（５１５．６２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（３．００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．２９ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、当該温度で続いて２０分間撹拌した後、化合物１２−１（５００．００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００μＬ、１．００ｅｑ）を上記懸濁液に入れた。反応系の温度をゆっくり２５℃に昇温させ、６時間撹拌した。減圧で濃縮してトルエンを除去し、残った固体をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解させ、２５℃でＮａＨ（１６０．７６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０ｅｑ）を入れた後、系を６０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）にかけて化合物１２−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２６４、実測値２６４．
【０１５７】
工程２：Ｎ２の保護において、化合物１２−２（３２０．００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔ−ＢｕＸＰｈＯＳ（１０２．７６ｍｇ、２４２．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２１．６０ｍｇ、２４２．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）およびＫＯＨ（１３５．７９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）混合物を１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（６０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）にかけて化合物１２−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１２ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２４６、実測値２４６．
【０１５８】
工程３：Ｎ２の保護において、０℃で、化合物１２−３（２９０．００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液にＮａＨ（５６．８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れて当該温度で２０分間撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２９７．３３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を上記懸濁液に入れて系の温度を２０℃に昇温させて続いて２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって分離・精製して化合物１２−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋３９４、実測値３９４．
【０１５９】
工程４：０℃で化合物１２−４（１５０．００ｍｇ、３８１．２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５０．００μＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、１５０．００μＬ）水溶液を滴下した後、反応液を続いて０℃で２時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去し、残った溶液を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって分離・精製して化合物１２−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７−９．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６６、５．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．０３、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１９（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３９５、実測値３９５．
【０１６０】
実施例１３
【化９２】
2020505440.tif 000094
【０１６１】
【化９３】
2020505440.tif 000095
【０１６２】
工程１：Ｎ２の保護において、−７０℃で、４−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（４５０．３２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（８．００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．０３ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、当該温度で続いて２０分間撹拌した後、化合物１３−１（４００．００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を上記懸濁液に入れた。反応系の温度をゆっくり２５℃に昇温させて６時間撹拌した。減圧で濃縮してトルエンを除去し、残った固体をＤＭＦ（８．００ｍＬ）に溶解させ、２５℃でＮａＨ（１２８．４０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５０ｅｑ）を入れた後、系を６０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）にかけて化合物１３−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＦ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２８２、実測値２８２．
【０１６３】
工程２：Ｎ２の保護において、化合物１３−２（４４０．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔ−ＢｕＸＰｈＯＳ（１３２．４９ｍｇ、３１２．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８５．７０ｍｇ、３１２．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）およびＫＯＨ（１７５．０６ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（６０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）にかけて化合物１３−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２６４、実測値２６４．
【０１６４】
工程３：Ｎ２の保護において、０℃で、化合物１３−３（３８０．００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液にＮａＨ（６９．２９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れて当該温度で２０分間撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（３６３．７４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を上記懸濁液に入れて系の温度を２０℃に昇温させて続いて２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって分離・精製して化合物１３−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、実測値４１２．
【０１６５】
工程４：０℃で化合物１３−４（３５０．００ｍｇ、８５０．７５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、３．００ｍＬ）水溶液を滴下した後、反応液を続いて０℃で１時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去し、残った溶液を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ）によって分離・精製して化合物１３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、実測値４１３．
【０１６６】
実施例１４
【化９４】
2020505440.tif 000096
【０１６７】
【化９５】
2020505440.tif 000097
【０１６８】
工程１：Ｎ２の保護において、−７０℃で、４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロピリジン（３．００ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（８０．００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．８４ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で続いて３０分間撹拌した後、化合物１４−１（２．８６ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ、１．００ｅｑ）を上記懸濁液に入れた。反応系の温度をゆっくり４０℃に昇温させて１２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）にかけて化合物１４−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６、実測値２９６．
【０１６９】
工程２：Ｎ２の保護において、化合物１４−２（３００．００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔ−ＢｕＸＰｈＯＳ（８５．７８ｍｇ、２０２．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８４．９８ｍｇ、２０２．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）およびＫＯＨ（１１３．３４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱して２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（６０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）にかけて化合物１４−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、実測値２７８．
【０１７０】
工程３：Ｎ２の保護において、０℃で、化合物１４−３（２００．００ｍｇ、７２１．３２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液にＮａＨ（３４．６２ｍｇ、８６５．５８μｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れて当該温度で２０分間撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（１６５．２３ｍｇ、７２１．３２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を上記懸濁液に入れて系の温度を２０℃に昇温させて続いて１時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（３０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって分離・精製して化合物１４−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２６、実測値４２６．
【０１７１】
工程４：０℃で化合物１４−４（１００．００ｍｇ、２３５．０６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２．００Ｍ、２ｍＬ）水溶液を滴下した後、反応液を続いて０℃で１時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去し、残った溶液を０℃に冷却して濃塩酸でｐＨ＝６〜７になるように調整した後、処理して化合物１４−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１−９．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９７（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７．
【０１７２】
実施例１５
【化９６】
2020505440.tif 000098
【０１７３】
【化９７】
2020505440.tif 000099
【０１７４】
工程１：０℃で、化合物１５−１（６．２０ｇ、６４．５０ｍｍｏｌ、６．０８ｍＬ、２．００ｅｑ）および三塩化アルミニウム（４．７３ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を１００ｍＬの三口瓶に入れ、さらに５−クロロバレリルクロリド（５．００ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ、４．１７ｍＬ、１．００ｅｑ）を入れ、混合物を室温に昇温させ、２時間撹拌した。当該混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチングし、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物１５−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ、４Ｈ）．
【０１７５】
工程２：−７８℃の窒素ガスの雰囲気において、４−ブロモ−２−クロロピリジン（５．８３ｇ、３０．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（１００．００ｍＬ）溶液にゆっくりｔ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１３．３２ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下し、１０分間撹拌した後、ゆっくり化合物１５−２（６．５０ｇ、３０．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を滴下し、続いて３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチングし、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムによって分離して（シリカゲルカラム、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）化合物１５−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋３２８．２、実測値３２８．２．
【０１７６】
工程３：０℃の窒素ガスの雰囲気において、化合物１５−３（６．００ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．００ｍＬ）の溶液にＮａＨ（８７７．４９ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れ、０〜５℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチングし、水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を水（１００ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物１５−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．７５、実測値２９２．０．
【０１７７】
工程４：窒素ガスの保護において、水（５．００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０．００ｍＬ）の混合溶液に化合物１５−４（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化カリウム（３８４．６４ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６２７．７４ｍｇ、６８６．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２９１．１０ｍｇ、６８６．００μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を入れ、混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムによって精製して（シリカゲルカラム、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜２／１、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）化合物１５−５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．３０、実測値２７４．１．
【０１７８】
工程５：０℃の窒素ガスの保護において、化合物１５−５（１５０．００ｍｇ、４３９．０８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１７．５６ｍｇ、４３９．０８μｍｏｌ、純度６０％、１．００ｅｑ）を入れ、混合物を１０分間撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（１２５．７２ｍｇ、５４８．８５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れ、混合物を室温に昇温させ、続いて３０分間撹拌した。系に飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）を入れ、水（１５ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、精製して化合物１５−６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．４６、実測値４２２．２．
【０１７９】
工程６：化合物１５−６（１４５．００ｍｇ、２９２．４４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン水溶液（２．００ｍＬ、５０％水溶液）および水酸化ナトリウム（３５．０９ｍｇ、８７７．３２μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れ、室温で１時間撹拌し、混合物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡ）によって分離して化合物１５−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７３−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４６（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．４５、実測値４２３．４．
【０１８０】
実施例１６
【化９８】
2020505440.tif 000100
【０１８１】
【化９９】
2020505440.tif 000101
【０１８２】
工程１：−７８℃の窒素ガスの保護において、化合物１６−１（３８．７６ｇ、２０１．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（２５０．００ｍＬ）溶液にゆっくりｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８８．６３ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下し、３０分間撹拌した後、反応系にゆっくりｐ−フルオロベンズアルデヒド（２５．００ｇ、２０１．４３ｍｍｏｌ、２１．１９ｍＬ、１．００ｅｑ）を滴下し、３０分間で系をゆっくり室温に昇温させ、系に飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）溶液を入れ、さらに水（２００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラム（シリカゲルカラム、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって分離・精製して化合物１６−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝０．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．６６、実測値２３８．２．
【０１８３】
工程２：０℃で、化合物１６−２（２３．００ｇ、９６．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２３０．００ｍＬ）にデス・マーチン酸化剤（４５．１５ｇ、１０６．４６ｍｍｏｌ、３２．９６ｍＬ、１．１０ｅｑ）を入れ、系を２５℃に昇温させ、２時間撹拌した。混合系をろ過し、ろ過したろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）クロマトグラフィーによって精製して化合物１６−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．６４、実測値２３６．２．
【０１８４】
工程３：化合物１６−３（３．００ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（１００．００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（７．２７ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）およびエチレングリコール（１．５８ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ、２．００ｅｑ）を入れ、反応系を１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合系を濃縮した後、カラムによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）化合物１６−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．６９、実測値２８０．０．
【０１８５】
工程４：化合物１６−４（１００．００ｍｇ、３３６．０９μｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６１．５５ｍｇ、６７．２２μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、水酸化カリウム（４０．１２ｍｇ、７１５．０８μｍｏｌ、２．００ｅｑ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２８．５４ｍｇ、６７．２２μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を入れ、系を９０℃に加熱して３時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、精製して化合物１６−５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１２ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．２５、実測値２６２．２．
【０１８６】
工程５：０℃の窒素ガスの保護において、化合物１６−５（８０．００ｍｇ、２８１．７２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）混合物に水素化ナトリウム（２２．５４ｍｇ、５６３．４４μｍｏｌ、純度６０％、２．００ｅｑ）を入れ、系を１０分間撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（１２９．０７ｍｇ、５６３．４４μｍｏｌ、２．００ｅｑ）を入れ、続いて３０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機相を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、精製して化合物１６−６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．４１、実測値４１０．３．
【０１８７】
工程６：化合物１６−６（７０．００ｍｇ、１４１．９１μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン水溶液（１．００ｍＬ、５０％水溶液）および水酸化ナトリウム（１７．０３ｍｇ、４２５．７３μｍｏｌ、３．００ｅｑ）を入れ、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ＴＦＡ）によって分離・精製して化合物１６−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．４０、実測値４１１．１．
【０１８８】
実施例１７
【化１００】
2020505440.tif 000102
【０１８９】
【化１０１】
2020505440.tif 000103
【０１９０】
工程１：Ｎ２の保護において、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（２．８３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍ、７．０１ｍＬ、１．１０ｅｑ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）溶液を加熱して１時間還流させた。その後、当該懸濁液を０℃に冷却して化合物１７−１（１．５０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を入れ、さらに得られた反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出相を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって分離・精製して化合物１７−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ［Ｍ＋Ｈ］＋２３４、実測値２３４．
【０１９１】
工程２：化合物１７−２（８００．００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＯｓＯ４（８６９．４７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１７７．４４μＬ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液を２０℃で４時間撹拌した。その後、反応液を２ＭのＮａ２ＳＯ３水溶液（８０ｍＬ）で振とう洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出相を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して化合物１７−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２６８、実測値２６８．
【０１９２】
工程３：化合物１７−３（８００．００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，２−ブロモエタン（５６１．４５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、２２５．４８μＬ、１．００ｅｑ）およびｔ−ＢｕＯＫ（５０３．０３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）を７０℃に加熱して６時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出相を食塩水（８０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって分離・精製して化合物１７−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋２９４、実測値２９４．
【０１９３】
工程４：Ｎ２の保護において、化合物１７−４（１８０．００ｍｇ、６１２．８３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔ−ＢｕＸＰｈＯＳ（２６．０２ｍｇ、６１．２８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６．１２ｍｇ、６１．２８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）およびＫＯＨ（６８．７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）溶液を１００℃に加熱して１時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そして２ＭのＨＣｌでｐＨ＝６になるように調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出相を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって分離・精製して化合物１７−５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２７６、実測値２７６．
【０１９４】
工程５：Ｎ２の保護において、０℃で、化合物１７−５（９０．００ｍｇ、３２６．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液にＮａＨ（１５．６９ｍｇ、３９２．３４μｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れて当該温度で２０分間撹拌した。その後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（７４．８９ｍｇ、３２６．９５μｍｏｌ、１．００ｅｑ）を上記懸濁液に入れ、得られた反応液を１５℃に昇温させて１時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出相を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって分離・精製して化合物１７−６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋４２４、実測値４２４．
【０１９５】
工程６：０℃で化合物１７−６（１００．００ｍｇ、２３６．１７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．００ｍＬ）を滴下した。滴下完了後、反応液を０℃で６時間撹拌した。減圧で濃縮し、溶媒の大半を除去した。残った溶液を０℃に冷却して２ＭのＨＣｌでｐＨ＝８になるように調整し、ろ過してＨ２Ｏ（５ｍＬ×３）で繰り返して洗浄し、最後に真空乾燥して化合物１７−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．９１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．７１（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋４２５、実測値４２５．
【０１９６】
実施例１８
【化１０２】
2020505440.tif 000104
【０１９７】
【化１０３】
2020505440.tif 000105
【０１９８】
工程１：０℃で、１，４−ブチロラクトン（３．４５ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ、１．１０ｅｑ）のトルエン（３０．００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．７５ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れ、０℃で化合物１８−１（５．００ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ、１．００ｅｑ）のトルエン（１０．００ｍＬ）溶液を入れ、２０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物１８−２を得てそのまま次の工程の反応に使用した。
【０１９９】
工程２：化合物１８−２（３．２２ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３６％塩酸（１０．２０ｇ、１００．７１ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ、５．９８ｅｑ）の混合物を８０℃に昇温させ、３時間撹拌して反応させた。反応液を０℃の飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにかけて化合物１８−３を得てそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２００】
工程３：−６８℃で、２−クロロ−４−ヨードピリジン（７３０．２０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５．００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ、１．３４ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下した後、化合物１８−３（５６０．００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（１．００ｍＬ）溶液を入れ、反応系を次第に２０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して化合物１８−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．０、実測値２６１．０．
【０２０１】
工程４：化合物１８−４（７５０．００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（３２２．８２ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６３．４２ｍｇ、２８７．６６μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２２．１５ｍｇ、２８７．６６μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れ、１００℃で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮後、シリカゲルカラムによって精製して化合物１８−５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２４３、実測値２４３．
【０２０２】
工程５：０℃で、化合物１８−５（１６３．００ｍｇ、６７２．８０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（３２．２９ｍｇ、８０７．３６μｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れた後、反応系に４−ブロモメチル安息香酸メチル（１５４．１２ｍｇ、６７２．８０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）溶液を入れ、２０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物１８−６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．０、実測値３９１．０．
【０２０３】
工程６：化合物１８−６（２２０．００ｍｇ、５６３．４８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（２２．５４ｍｇ、５６３．４８μＬ、１．００ｅｑ）、ヒドロキシルアミン水溶液（１．００ｍＬ、５０％水溶液）を入れ、２０℃で６時間撹拌した。反応液を濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して化合物１８−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝８．５３（ｄｄ、Ｊ＝０．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、４．９、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１７−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−１．８０（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３９２、実測値３９２．
【０２０４】
実施例１９
【化１０４】
2020505440.tif 000106
【０２０５】
【化１０５】
2020505440.tif 000107
【０２０６】
工程１：０℃で、１，４−ブチロラクトン（１．００ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、８８４．９６ｍＬ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．０６ｇ、２６．３８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．２７ｅｑ）を入れ、０℃で３０分間撹拌した後、０℃で化合物１９−１（２．３９ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ、１．５０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）溶液を入れ、２０℃で２時間撹拌して反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを入れた。水相を濃縮してアセトンを入れ、撹拌してろ過し、母液を濃縮・乾燥して化合物１９−２を得てそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２０７】
工程２：化合物１９−２（１．５０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、３６％塩酸（１５．３０ｇ、１５１．１１ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ、１９．２６ｅｑ）の混合物を８０℃に昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応液を０℃の氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムにかけて化合物１９−３を得てそのまま次の工程の反応に使用した。
【０２０８】
工程３：−６８℃で、２−クロロ−４−ヨードピリジン（７８２．９７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５．００ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５Ｍ、１．４４ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下した後、化合物１９−３（６００．００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（１．００ｍＬ）溶液を入れ、反応系を次第に２０℃に昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して化合物１９−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．０、実測値２６１．０．
【０２０９】
工程４：化合物１９−４（５１３．００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジオキサン（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の溶液に、水酸化カリウム（２２１．０７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８０．４０ｍｇ、１９７．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８３．６５ｍｇ、１９７．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を入れ、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮後、シリカゲルカラムによって精製して化合物１９−５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋２４３、実測値２４３．
【０２１０】
工程５：０℃で、化合物１９−５（２４０．００ｍｇ、９９０．６３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（４７．５５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２０ｅｑ）を入れた後、反応系に４−ブロモメチル安息香酸メチル（２２６．９２ｍｇ、９９０．６３μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）溶液を入れ、２０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、クロマトグラフィープレートによって精製して化合物１９−６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．１、実測値３９１．１．
【０２１１】
工程６：化合物１９−６（６６．００ｍｇ、１６９．０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（５．００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１３．５２ｍｇ、３３８．０８μＬ、２．００ｅｑ）およびヒドロキシルアミン水溶液（１．００ｍＬ、純度５０％）を入れ、２０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、逆相分取カラムによって精製して化合物１９−７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋３９２、実測値３９２．
【０２１２】
実施例２０
【化１０６】
2020505440.tif 000108
【０２１３】
【化１０７】
2020505440.tif 000109
【０２１４】
工程１：Ｎ２の保護において、−７０℃で、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１５．００ｇ、５３．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１５０．００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２３．３３ｍＬ、１．１０ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で３０分間撹拌した。その後、化合物２０−１（１０．６４ｇ、５３．０２ｍｍｏｌ、８．７２ｍＬ、１．００ｅｑ）を上記黄色の懸濁液に滴下し、滴下完了後、反応系を次第に２０℃に昇温させて１２時間撹拌した。反応完了後、水（３００ｍＬ）を入れてクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（１００ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し化合物２０−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．５０（ｍ、６Ｈ）、６．９０−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）．
【０２１５】
工程２：Ｎ２の保護において、−７０℃で、化合物２０−２（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．２４ｍＬ、１．００ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で３０分間撹拌した。その後、ドライアイス（約５ｇ）を上記反応系に入れて次第に２０℃に昇温させて２時間撹拌した。反応完了後、反応液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、２ＭのＫＯＨでｐＨ＝９になるように調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。その後、水相を２ＭのＨＣｌでｐＨ＝５になるように調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。当該抽出液を食塩水（３０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し化合物２０−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ、２Ｈ）．
【０２１６】
工程３：化合物２０−３（１００．００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１５９．３７ｍｇ、４１９．１４μｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（６７．７１ｍｇ、５２３．９２μｍｏｌ、９１．５０μＬ、１．５０ｅｑ）のＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）溶液を２０℃で３０分間撹拌した後、４−（アミノメチル）安息香酸メチル（７０．４３ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ塩）を上記溶液に入れて２０℃で続いて１２時間撹拌した。反応完了後、反応液を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でスラリー状にし、ろ過後、真空乾燥して化合物２０−４を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２４ＦＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４３４、実測値４３４．
【０２１７】
工程４：２０℃で化合物２０−４（１５０．００ｍｇ、３４６．０４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、１．５０ｍＬ）水溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を加熱して６時間還流させた。その後、そのまま分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ）によって分離・精製して化合物２０−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９５−９．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５．
【０２１８】
実施例２１
【化１０８】
2020505440.tif 000110
【０２１９】
【化１０９】
2020505440.tif 000111
【０２２０】
工程１：化合物２１−１（１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を分取ＳＦＣによって分離し（キラル分割カラム型番：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、溶離剤：Ａ：臨界流体ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ、５．５分間内でＢ相を５％から４０％に上昇させて４０％Ｂ相のままにして３分間溶離させ、最後に５％Ｂ相を１．５分間維持し、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）、二つの異性体２１−２（Ｐ１）と２２−１（Ｐ２）を得たが、保持時間はそれぞれ６．４７４ｍｉｎ、７．２５６ｍｉｎであった。
【０２２１】
工程２：０℃で化合物２１−２（Ｐ１）（４５０．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、４．００ｍＬ）水溶液を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で２時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去し、残った溶媒を０℃に冷却して８ＭのＨＣｌでｐＨ＝７〜８になるように調整し、析出した固体をろ過し、ケーキをＨ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄した後、減圧で乾燥して化合物２１−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５．
【０２２２】
実施例２２
【化１１０】
2020505440.tif 000112
【０２２３】
【化１１１】
2020505440.tif 000113
【０２２４】
工程１：０℃で化合物２２−１（Ｐ２）（４５０．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、４．００ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で２時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去し、残った溶媒を０℃に冷却して８ＭのＨＣｌでｐＨ＝７〜８になるように調整した後、処理して化合物２２−２（Ｐ２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５．
【０２２５】
実施例２３
【化１１２】
2020505440.tif 000114
【０２２６】
【化１１３】
2020505440.tif 000115
【０２２７】
工程１：化合物２３−１（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ｔ−ブトキシカルボニルアミン（５４６．５０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７９．９５ｍｇ、３１１．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４２．３９ｍｇ、１５５．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ）溶液をＮ２の保護において１００℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（８０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）にかけて化合物２３−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋３５８、実測値３５８．
【０２２８】
工程２：２５℃で、化合物２３−２（２５０．００ｍｇ、６９９．４６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２．００ｍＬ）を滴下して３０分間撹拌した。その後、減圧で濃縮して化合物２３−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１６ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２５８、実測値２５８．
【０２２９】
工程３：化合物２３−３（２５０．００ｍｇ、６７３．２６μｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＴＦＡ塩）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１５４．２２ｍｇ、６７３．２６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１３９．５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液を２５℃で６時間撹拌した。その後、反応液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（３０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して化合物２３−４を得てそのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、実測値４０６．
【０２３０】
工程４：２５℃で化合物２３−４（２５０．００ｍｇ、６１６．５８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、１．５０ｍＬ）水溶液を滴下した後、反応系を５０℃に昇温させて２時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去し、残った溶液を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって分離・精製して化合物２３−５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ、４Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．９０（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋４０６、実測値４０６．
【０２３１】
実施例２４
【化１１４】
2020505440.tif 000116
【０２３２】
【化１１５】
2020505440.tif 000117
【０２３３】
工程１：化合物２４−１（３００．００ｍｇ、９３４．０６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４−アミノ安息香酸メチル（１４１．１９ｍｇ、９３４．０６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０８．０９ｍｇ、１８６．８１μｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５６．５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８５．５３ｍｇ、９３．４１μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ）溶液をＮ２の保護において１００℃に加熱して８時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（５０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・分析して（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）化合物２４−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２２ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋３９２、実測値３９２．
【０２３４】
工程２：２５℃で化合物２４−２（２５０．００ｍｇ、６３８．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、２．００ｍＬ）水溶液を滴下した。滴下完了後、反応液を２０℃で続いて１２時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去した後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で完全に溶解させ、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって分離・精製して化合物２４−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０−７．８０（ｍ、１２Ｈ）、３．８０−４．００（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋３９３、実測値３９３．
【０２３５】
実施例２５
【化１１６】
2020505440.tif 000118
【０２３６】
【化１１７】
2020505440.tif 000119
【０２３７】
工程１：化合物２５−１（８００．００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．５９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（７２２．２６ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、９７６．０３μＬ、２．００ｅｑ）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）溶液を２０℃で２０分間撹拌した後、４−アミノ安息香酸メチル（４２２．３８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を上記溶液に入れて当該温度で続いて１２時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒を除去した後、残った固体をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で溶解させ、そして２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ×２）、食塩水（５０ｍＬ）で順に洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮・乾燥した。得られた産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）にかけて化合物２５−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ 計算値Ｃ２５Ｈ２２ＦＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２０、実測値４２０．
【０２３８】
工程２：２０℃で化合物２５−２（１．１０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、１０．００ｍＬ）水溶液を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で１２時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去した後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で完全に溶解させ、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌ）によって分離・精製して化合物２５−３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４２１、実測値４２１．
【０２３９】
実施例２６
【化１１８】
2020505440.tif 000120
【０２４０】
【化１１９】
2020505440.tif 000121
【０２４１】
工程１：Ｎ２の保護において、−７０℃で、化合物２６−１（５．００ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５０．００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．４７ｍＬ、１．２０ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で３０分間撹拌した。その後、４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（５．２１ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ、４．２７ｍＬ、１．００ｅｑ）を上記黄色の懸濁液に入れた。そして反応系を１５℃に昇温させて続いて１２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出相を食塩水（８０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって分離・精製して化合物２６−２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋２７８、実測値２７８．
【０２４２】
工程２：化合物２６−２（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＤＰＰＰ（１４８．５１ｍｇ、３６０．００μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６４．８６ｍｇ、１８０．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＴＥＡ（５４６．５４ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、７４８．６８μＬ、１．５０ｅｑ）のＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）溶液の混合物を８０℃に加熱してＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気において１２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出相を食塩水（８０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して化合物２６−３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋３０２、実測値３０２．
【０２４３】
工程３：化合物２６−３（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＮａＯＨ（２６５．６０ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）混合物溶液を還流まで加熱して２時間撹拌した。その後、減圧で濃縮してＭｅＯＨを除去し、得られた水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した後、水相を濃塩酸でｐＨ＝６になるように調整し、最後に減圧で濃縮・乾燥して化合物２６−４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ１６Ｈ１４ＦＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋２８８、実測値２８８．
【０２４４】
工程４：化合物２６−４（９００．００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１．７９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）およびＤＩＥＡ（１．２１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）のＭｅＣＮ（１５．００ｍＬ）溶液を２０℃で３０分間撹拌した。その後、４−（アミノメチル）安息香酸メチル（６３１．７１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ、ＨＣｌ塩）を上記溶液に入れて続いて２０℃で３時間撹拌した。減圧で濃縮・乾燥した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合併した抽出液を食塩水（３０ｍＬ）で振とう洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）によって分離・精製して化合物２６−５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、実測値４３５．
【０２４５】
工程５：０℃で２６−５（２００．００ｍｇ、４６０．３４μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）溶液に順にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（４７．０４ｍｇ、４６０．３４μｍｏｌ、２．００ｍＬ、５０％水溶液）およびＮａＯＨ（２Ｍ、２３０．１７μＬ）水溶液を滴下し、滴下完了後、続いて当該温度で３時間撹拌した。減圧で濃縮して溶媒の大半を除去した後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で完全に溶解させ、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（０．０５％のＨＣｌ）によって分離・精製して化合物２６−６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９４−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｑｄ、Ｊ＝７．２、５．１Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋４３６、実測値４３６．
【０２４６】
実験例１：体外評価
ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチラベルプレートリーダーで３８４ウェルマイクロプレートにおける蛍光信号の強度の変化を検出することによって、アセチル化基質の脱アセチル化の程度を測定し、化合物阻害剤の半数阻害濃度ＩＣ５０値を指標とし、化合物のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）に対する阻害作用を評価した。
【０２４７】
１．実験手順および方法：
１−１．化合物の希釈と仕込み：
ＤＭＳＯで化合物を２ｍＭに希釈して３８４ウェル化合物プレートに入れ、Ｂｒａｖｏ全自動液体ワークステーションで１０段の勾配に３倍希釈し、２つの重複ウェルを設けた。Ｅｃｈｏ超音波液体ハンドラー（Ｅｃｈｏ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ）でさらに３８４ウェル化合物プレートから０．１５μＬの化合物を３８４ウェル実験プレートに移した。
【０２４８】
１−２．アッセイ緩衝液の調製：
最終濃度が２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％ＢＳＡ、０．５ｍＭのＴＣＥＰである１×アッセイ緩衝液を調製した。
【０２４９】
１−３．５×酵素混合液の調製：
ヒストン脱アセチル化酵素を素早く溶解させて１×アッセイ緩衝液に入れ、均一に混合した。１．５×酵素混合液２０μＬを３８４ウェル実験プレートに入れ、遠心して混合し、２３℃インキュベーターに置き、酵素を化合物と２０分間インキュベートした。
【０２５０】
１−４．３×基質混合液の調製：
１×アッセイ緩衝液で３×基質溶液を調製し、均一に混合した。１０μＬを３８４ウェル実験プレートに入れ、遠心して混合し、２３℃インキュベーターに置いて９０分間インキュベートし、反応させた。
【０２５１】
１−５．停止混合液の用意：
１×アッセイ緩衝液でトリプターゼと陽性化合物ＳＡＨＡ（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、ボリノスタット）の停止混合液を調製し、均一に混合した。３０μＬを３８４ウェル実験プレートに入れて反応を停止させ、遠心して混合し、２３℃インキュベーターに置いて６０分間インキュベートした。
【０２５２】
１−６．数値の読み取り：
反応の停止から６０分間後、３８４ウェル実験プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーにセットし、蛍光値を読み取った。
【０２５３】
１−７．データの分析：
ＸＬｆｉｔ５ソフトでデータを分析し、化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０２５４】
表１．本発明の化合物の体外選別の試験結果
【０２５５】
【表１】
2020505440.tif 000122
【０２５６】
注：Ａ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｂ≦５０ｎＭ；５０ｎＭ＜Ｃ≦２００ｎＭ；Ｄ＞２００ｎＭ；
【０２５７】
結論：
本発明の化合物のＨＤＡＣ６に対する阻害作用が顕著であるが、ＨＤＡＣ１に対する阻害が弱く、選択性が高いという特徴を有する。
【０２５８】
実験例２：化合物の薬物動態学の評価
【０２５９】
実験目的：
被験化合物の雄ビーグル犬の体内における薬物動態学
【０２６０】
実験材料：
ビーグル犬（雄、６〜１５キロ、６か月〜４年齢、Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、北京、中国）
【０２６１】
実験操作：
標準プロトコールで化合物の経口投与後のビーグル犬の薬物動態学の特徴を測定し、実験において候補化合物を均一な懸濁液に調製し、ビーグル犬に単回で経口投与した。経口投与溶媒は一定の比率のポリエチルグリコール−ポリオキシエチレンヒマシ油水溶液である。２４時間内の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１０分間遠心し、上清を分離して血漿サンプルを得、３０μＬの血漿サンプルを取って３００μＬの内部標準品を含有するアセトニトリル溶液に入れてタンパク質を沈殿させ、ボルテックス遠心して３０μＬの上清液を取って等体積の水を入れ、さらにボルテックス遠心して上清を取って仕込み、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法で血漿における薬物濃度を定量的に分析し、そして薬物動態学的パラメーター、たとえばピーク到達濃度、ピーク到達時間、半減期、薬物−時間曲線下面積などを計算した。
【０２６２】
実験結果は表２に示す。
【０２６３】
表２．薬物動態学の測定結果
【０２６４】
【表２】
2020505440.tif 000123
【０２６５】
結論：
本発明の化合物は優れたイヌの薬物動態学の単一または部分の指標を有する。
【０２６６】
実験例３：イキサゾミブとの併用のヒト骨髄腫ＭＭ．１Ｓ細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ−１７ ＳＣＩＤモデルに対する体内薬力学の研究
１．実験目的：
ＨＤＡＣ阻害剤は幅広く多くの癌に使用され、そして多くの薬物と併用して当該薬物の治療効果を強化させることができ、十分に証明された抗腫瘍標的である。ＨＤＡＣ阻害剤は幅広く多くの癌に使用され、そして多くの薬物と併用して当該薬物の治療効果を強化させることができ、たとえばパノビノスタットとプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）の併用は多発性骨髄腫の治療効果を向上させて顕著に毒性を低下させることができる。
【０２６７】
本実験の目的は、本発明の化合物とプロテアソーム阻害剤であるイキサゾミブの併用のヒト骨髄腫ＭＭ．１Ｓ細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ−１７ ＳＣＩＤモデルに対する体内における薬物効果を評価することである。
【０２６８】
２．実験方法と手順
２．１．細胞培養
ヒト骨髄腫ＭＭ．１Ｓ細胞を体外で単層培養し、培養条件はＲＰＭＩ−１６４０培地（メーカー：Ｇｉｂｃｏ；商品番号：２２４００−０８９）に１０％ウシ胎児血清を入れ、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。週に２回トリプシン−ＥＤＴＡで通常処理を行って継代した。細胞の飽和度が８０％〜９０％になると、細胞を回収し、計数し、接種した。
【０２６９】
２．２．腫瘍細胞の接種
０．２ｍＬの５×１０６個のＭＭ．１Ｓ細胞を各マウス（北京ＶＩＴＡＬ ＲＩＶＥＲ生物科技株式有限公司、雌、６〜８週齢）の右側の背部（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）に皮下移植した。腫瘍の平均体積が約１００〜１５０ｍｍ３に達したら群分けして投与した。
【０２７０】
２．３．被験物の調製
【０２７１】
表３．被験物の調製方法
【０２７２】
【表３】
2020505440.tif 000124
【０２７３】
注：動物に投与する前に軽く薬物を十分に均一に混合した。
【０２７４】
２．４．実験動物の日常観察
毎日動物の健康状况および死亡状況をモニタリングし、定期検査は腫瘍生長および薬物治療の動物の日常行為表現に対する影響、たとえば行為・活動、摂食飲水量（目測のみ）、体重変化（１日おきに１回測量する）、外観所見またはほかの異常状況の観察であった。各群の動物の数に基づいて群内の動物の死亡数および副作用を記録した。
【０２７５】
２．５．腫瘍の測量と実験指標
実験指標は腫瘍生長が抑制、遅延または治癒することができるかどうかという考察である。週に３回腫瘍直径をノギスで測定した。腫瘍体積の計算公式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２で、ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長径および短径を表す。
【０２７６】
化合物の腫瘍阻害治療効果はＴＧＩ（％）または相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍生長阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
【０２７７】
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は、Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）である。腫瘍の測量の結果から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０である。ここで、Ｖ０は群分けして投与する時点（即ちｄ０）で測定された平均腫瘍体積で、Ｖｔはある回の測量の時点における平均腫瘍体積で、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同じ日に取ったデータである。
【０２７８】
実験終了後、腫瘍重量を検出し、そしてＴ／Ｃ（重量）百分率を計算し、Ｔ（質量）およびＣ（質量）はそれぞれ投与群および溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
【０２７９】
３．統計分析
統計分析は、各群の各時点における腫瘍体積の平均値および標準誤差（ＳＥＭ）を含む。治療群は、試験終了の時点で、投与後２１日目に最も優れた治療効果を示したため、このデータに基づいて統計学分析で群間の差を評価した。２つの群の間でＴ−ｔｅｓｔで分析し、３つの群または複数の群の間で一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）で分析し、Ｆ値に有意差がある場合、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法によって検定した。Ｆ値に有意差がない場合、ダネット（両側）法によって分析した。ＳＰＳＳ １７．０ですべてのデータ分析を行った。ｐ＜０．０５は有意差があることを示す。
【０２８０】
４．実験結果および検討
本実験において、実施例２６の化合物とイキサゾミブの併用のヒト骨髄腫ＭＭ．１Ｓ細胞皮下異種移植腫瘍ＣＢ−１７ ＳＣＩＤモデルにおける薬物効果を評価した。当該群は異なる時点の腫瘍体積のデータで表す。投与開始から２１日目に、溶媒対照群では、腫瘍担持マウスの腫瘍体積が２６１１ｍｍ３に達し、被験物であるイキサゾミブ（４ｍｇ／ｋｇ）の単独投与群は溶媒対照群と比べて顕著な腫瘍阻害作用を有し（Ｔ／Ｃ＝３４．９７％、ＴＧＩ＝６８．６５％、ｐ＝０．０３０）、腫瘍体積は９１６ｍｍ３であった。実施例２６の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）とイキサゾミブ（４ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群は溶媒対照群と比べて顕著な腫瘍阻害作用を有し（Ｔ／Ｃ＝８．３４％、ＴＧＩ＝９６．８８％、ｐ＝０．００１）、腫瘍体積は２１８ｍｍ３であった。
【０２８１】
上記のように、ヒト骨髄腫ＭＭ．１Ｓ細胞皮下異種移植腫瘍モデルにおいて、実施例２６の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）とイキサゾミブ（４ｍｇ／ｋｇ）の併用投与群は溶媒対照群と比べて腫瘍阻害効果が良く、マウスは優れた耐性を示し、かつ顕著な体重減少がなかった。
【国際調査報告】
2020505440.tif 000159
2020505440.tif 000160
2020505440.tif 000161
2020505440.tif 000162
2020505440.tif 000163
2020505440.tif 000164
2020505440.tif 000165