(57)【要約】  本発明は、抗ＤＮＡモノクローナル抗体のＣＤＲ１の配列に基づく合成ペプチドによって、ヒト被験体においてシェーグレン症候群（ＳＳ）およびＳＳ関連症状の治療のための組成物および方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体におけるシェーグレン症候群（ＳＳ）の少なくとも１つの症状の治療における使用に対する、アミノ酸配列ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧ（配列番号１）を有するペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ペプチドが、１９個〜２５個の連続するアミノ酸からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ペプチドの類縁体が、配列番号１において１個〜４個のアミノ酸残基の付加、置換または欠失を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記活性フラグメントが、１７個〜１８個の連続するアミノ酸からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記活性フラグメントが、
配列番号３−ＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧ；
配列番号４−ＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧ；
配列番号５−ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩ；
配列番号６−ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷ；および
配列番号７−ＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩ
からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化学誘導体が、前記ペプチドのＣ末端のアミドおよびＮ末端アシル化ペプチドから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ペプチドが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
アミノ酸配列ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧ（配列番号１）を有するペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、またはその類縁体と、前記ペプチドに共有結合された追加分子とのコンジュゲートを含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記追加分子が、リンカーによって前記ペプチドに共有結合される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記追加分子が、少なくとも１つの追加のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、透過性増強部分および巨大分子担体からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
５０μｇ〜１ｍｇの前記ペプチド、その活性フラグメント、塩、化学誘導体、類縁体またはコンジュゲートを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ヒト被験体の免疫細胞において、ＳＳと関連する少なくとも１つの遺伝子の発現または活性をモジュレートするのに十分な量での投与のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの遺伝子の発現または活性のモジュレーションが、（ｉ）インターロイキン１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターフェロン誘導性ダイナミンＧＴＰアーゼ（ＭＸ１）およびＢリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）からなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の前記活性または発現をダウンレギュレートすること；ならびに（ｉｉ）フォークヘッドボックスＰ３（ＦＯＸＰ３）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）またはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の前記活性または発現をアップレギュレートすること、から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記免疫細胞が、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１の発現がダウンレギュレートされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１がＩＬ−１βである、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＴＮＦ−αの発現がダウンレギュレートされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＭＸ１の発現がダウンレギュレートされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＢＬｙＳの発現がダウンレギュレートされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＦＯＸＰ３の発現がアップレギュレートされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＩＤＯの発現がアップレギュレートされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＴＧＦ−βの発現がアップレギュレートされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの症状が、ドライアイ、ドライマウス、関節痛、関節腫脹、関節硬直、唾液腺腫脹、皮疹、ドライスキン、腟乾燥、持続性乾性咳嗽および長引く疲労からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記症状がドライアイである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記症状がドライマウスである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記被験体が、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）に罹患している、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記被験体が、高レベルのＭＸ１遺伝子またはタンパク質発現によって特定される高いｐＳＳの疾患活動に悩まされている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＳＳを患うヒト被験体の免疫細胞において、ＳＳと関連する少なくとも１つの遺伝子の活性または発現のモジュレートにおける使用に対する、配列番号１のペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートを含む医薬組成物。
【請求項２９】
前記被験体の免疫細胞における少なくとも１つの遺伝子の発現または活性のモジュレーションが、（ｉ）ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の前記活性または発現をダウンレギュレートすること；ならびに（ｉｉ）ＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βまたはＩＤＯの前記活性または発現をアップレギュレートすること、から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記免疫細胞がＰＢＬまたはＰＢＭＣである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ペプチドが、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６および配列番号７からなる群から選択される配列を含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ペプチドが、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６および配列番号７からなる群から選択される、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ヒト被験体においてＳＳと関連する少なくとも１つの症状を治療または改善する方法であって、アミノ酸配列ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧ（配列番号１）を有する少なくとも１つのペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートを前記被験体に投与することによって、ＳＳと関連する少なくとも１つの症状を治療または改善する工程を含む、前記方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの症状が、ドライアイ、ドライマウス、関節痛、関節腫脹、関節硬直、唾液腺腫脹、皮疹、ドライスキン、腟乾燥、持続性乾性咳嗽および長引く疲労からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記被験体がｐＳＳに罹患している、請求項３３および３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ペプチドが、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６および配列番号７からなる群から選択される、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ペプチドが、前記被験体の免疫細胞において、ＳＳと関連する少なくとも１つの遺伝子の発現または活性をモジュレートするのに十分な量で投与され、少なくとも１つの遺伝子の発現または活性のモジュレーションが、（ｉ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の前記活性または発現をダウンレギュレートすること；ならびに（ｉｉ）ＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βまたはＩＤＯの前記活性または発現をアップレギュレートすること、から選択される、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
５０μｇ〜１ｍｇの前記ペプチド、その活性フラグメント、塩、化学誘導体、類縁体またはコンジュゲートを含む医薬組成物を毎週投与することを含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ＳＳを患う被験体の免疫細胞においてＳＳと関連する少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をモジュレートする方法であって、
前記細胞を、配列番号１に記載されるアミノ酸配列のペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートと接触させることによって、前記少なくとも１つの遺伝子の前記活性または発現をモジュレートする工程を含み、少なくとも１つの遺伝子の発現または活性のモジュレーションが、（ｉ）ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の前記活性または発現をダウンレギュレートすること；ならびに（ｉｉ）ＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βまたはＩＤＯの前記活性または発現をアップレギュレートすること、から選択される、前記方法。
【請求項４０】
前記免疫細胞がＰＢＭＣまたはＰＢＬである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ペプチドが、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６および配列番号７からなる群から選択される、請求項３９および４０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、抗ＤＮＡ抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）１の配列に基づく合成ペプチドによるシェーグレン症候群の治療のための組成物および治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シェーグレン症候群（ＳＳ：Ｓｊｏｅｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、乾燥症候群とも呼ばれる）は、外分泌腺のリンパ球浸潤を特徴とする慢性で全身性の自己免疫疾患である。ＳＳは、単独で原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ：ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）として、または別の自己免疫疾患に加
えて二次性シェーグレン症候群（ｓＳＳ：ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）として現れる場合がある。臨床症状は、ドライアイ（眼球乾燥症）、ドライマウス（口内乾燥症）および耳下腺腫大等の軽度の古典的症状から関節炎、関節痛、筋肉痛、肺疾患、胃腸疾患、ニューロパチーおよびリンパ腫等の複数の器官系が関与する重篤な全身症状まで多岐にわたる。
【０００３】
ＳＳは、世界中で何百万もの人々を冒していると推定される。ＳＳの男女比は９：１である。ＳＳは、あらゆる年齢の個体を冒す可能性があるが、典型的には、４０代〜５０代で発症する。米国では、ＳＳは２番目に多いリウマチ性障害であると推定される。ｐＳＳの罹患率は０．０１％〜最大４．８％で変化する。この変動性は、定義の違い、診断基準の適用、および年齢集団の違いを反映する。現在、対症療法の他に乾燥症状に対する有効な治療法はないが、重篤な全身兆候は免疫抑制療法を必要とする。
【０００４】
本明者に対する国際公開第０２／０６７８４８号に記載される配列ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧ（配列番号１）を有するｈＣＤＲ１（Ｅｄｒａｔｉｄｅ：エドラチド）は、ヒト抗ＤＮＡモノクローナル抗体（ｍＡｂ）１６／６Ｉｄの重鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）１番に基づく配列を含むペプチドである。このｍＡｂは、臨床上、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連するイデオタイプを持つ。ｈＣＤＲ１では、ｍＡｂ配列の天然ロイシン（Ｌ）残基がペプチドｈＣＤＲ１の１５位でグルタミン酸残基（Ｅ）によって置換されている以外は、ＣＤＲ配列ＧＹＹＷＳの後にヒト１６／６Ｉｄ  ｍＡｂの重鎖の天然フレームワーク配列が続く。ｈＣＤＲ１は、抗ＤＮＡモノクローナル抗体のＣＤＲ１に基づくが、ｈＣＤＲ１はＤＮＡも抗ＤＮＡ抗体も結合せず、Ｂ細胞エピトープではなく、Ｔ細胞エピトープであることがわかった。自己反応性のＴ細胞およびＢ細胞、炎症性サイトカインならびに他の病原性分子のダウンレギュレーションと同様に、制御性Ｔ細胞および抑制性／制御性分子をアップレギュレートすることによって、このペプチドが、マウスモデルにおいてＳＬＥの血清学的なおよび臨床上の疾患兆候を改善することが示された。さらに、ｈＣＤＲ１の同様の免疫調節作用が、ヒトループス患者から得られた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に対してｉｎ−ｖｉｔｒｏで実証された。第Ｉａ相および第Ｉｂ相の臨床研究は、ｈＣＤＲ１が安全であり、ヒトでの忍容性が良好であることを示した。さらに、ＳＬＥ患者における第ＩＩ相臨床試験は、いくつかのパラメーターに対するｈＣＤＲ１の有益な効果を明らかにした（Ｕｒｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｐｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１５，Ｖｏｌ．２：ｅ０００１０４）。
【０００５】
ＳＬＥと二本鎖ＤＮＡに対する抗体（抗ｄｓＤＮＡ）との間の関連がはっきりと立証され、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１５，Ｖｏｌ．４２７，ｐａｇｅｓ  ３０−３５）によって示されるように、検出方法の組み合わせによって、抗ｄｓＤＮＡの結果が陽性であるＳＬＥ患者に対し、陽性的中率（ＰＰＶ：ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｕｅ）が得られる。
【０００６】
シェーグレン症候群は、遺伝学と環境刺激の組み合わせが関与すると考えられている自己免疫性疾患である。ＳＳは、幾つかの自己抗体および臨床兆候に関してはＳＬＥに似ている。ＳＳの正確な原因は明らかではないが、疾患と抗ｄｓＤＮＡ抗体との間の関連は、これまでのところ何らの示唆も報告もされていない。同様に、抗ｄｓＤＮＡ抗体と、自己免疫疾患、関節リウマチ（ＲＡ：ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）および抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ：ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）との間に関連はない。
【０００７】
したがって、ＳＬＥが主に抗ｄｓＤＮＡ抗体と関連するのに対し、ＳＳ患者はかかる抗体を示すことがなく、代わりに、抗Ｒｏ抗体および抗Ｌａ抗体の存在と関連する（Ｒａｏ  ａｎｄ  Ｂｏｗｍａｎ，Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｄｉｓ．，２０１３，Ｖｏｌ．５（４），ｐａｇｅｓ  ２３４−２４９）。
【０００８】
ＰＣＴ出願公開番号第２０１４／０５２３９３号は、ＳＳ患者で差次的に発現される遺伝子に基づくＳＳの診断および治療のための方法に関する。例えば、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）をコードする遺伝子ではなく、インターフェロン誘導性ダイナミンＧＴＰアーゼ（ＭＸ１）をコードする遺伝子は、健康な対照被験体と比較して、ＳＳ患者において過剰発現されることがわかった。Ｗｉｌｌｅｋｅおよび同僚らは、以前、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βを分泌する末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の数が、対照よりもｐＳＳを有する患者において著しく高いことを見出した（Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，２００３，Ｖｏｌ．６２，ｐａｇｅｓ  ３５９−３６２）。
【０００９】
Ｍａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｎｎ  Ｒｈｅｕ．Ｄｉｓ  ２０１４，Ｖｏｌ．７３，ｐａｇｅｓ  １０５２−１０５９）は、ｐＳＳにおいて全身のＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）を識別する臨床適用可能なバイオマーカーとしてＭＸ１（ＭｘＡと名付けられた）を開示した。Ｉ型ＩＦＮシグネチャーがｐＳＳ患者の半数以上で存在し、より高い疾患活動を有するサブグループを識別することが示されている。
【００１０】
ヒトＳＳでは、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）のレベルが自己抗体のレベルと相関することが以前に報告された（Ｍａｒｉｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００３，Ｖｏｌ．６２，ｐａｇｅｓ  １６８−１７１）。さらに、ｐＳＳを有する患者では、ＤＮＡ高メチル化がＣＤ４＋Ｔ細胞におけるフォークヘッドボックスＰ３（ＦＯＸＰ３）の低発現に結びつくことが報告されている（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，Ｖｏｌ．１４８（２），ｐａｇｅｓ  ２５４−２５７；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｐｕｓ，２００８，Ｖｏｌ．１７，ｐａｇｅｓ  ３４−３９）。
【００１１】
Ｍａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６，Ｖｏｌ．６８（７），ｐａｇｅｓ  １６８８−１６９９）は、最近、ｐＳＳの病因における高レベルのインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）酵素の役割を示唆した。
【００１２】
安全で有効であって特異的な方法によるＳＳの治療のための薬剤および方法に対し、いまだ対処されていない医学的ニーズが存在する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ヒト被験体においてシェーグレン症候群（ＳＳ）またはＳＳと関連する少なくとも１つの症状を治療または改善する方法を提供する。本発明は、ＳＳが抗ＤＮＡ抗体によって引き起こされない、またはそれと関連しないことが知られているという事実にもかかわらず、ＤＮＡに対するヒト抗体のＣＤＲ１に基づく、１９アミノ酸の合成ペプチドであるｈＣＤＲ１が、ＳＳの治療に有効であるという予想外の知見に基づく。
【００１４】
本発明は、部分的に、ｉｎ−ｖｉｔｒｏでｈＣＤＲ１とインキュベートされた場合にＳＳ患者から単離された末梢血免疫細胞が特定の遺伝子の発現の統計学的に有意な変化を示すという知見に基づく。
【００１５】
本発明は、一態様では、ＳＳと関連する少なくとも１つの症状の治療または改善における使用に対する、配列番号１に記載されるアミノ酸配列ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧを含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体、またはそのコンジュゲートを含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
特定の実施の形態では、上記ペプチドは１９個〜４０個の連続するアミノ酸を含む。特定の実施の形態では、上記ペプチドは１９個〜４０個の連続するアミノ酸からなる。更に他の実施の形態では、上記ペプチドは１９個〜３５個、１９個〜３０個、または１９個〜２５個の連続するアミノ酸からなる。
【００１７】
特定の実施の形態では、上記ペプチドは配列番号１に記載されるアミノ酸配列からなる。他の実施の形態では、上記ペプチドは、配列番号１のアミノ酸配列の類縁体または化学誘導体からなる。
【００１８】
特定の実施の形態では、上記化学誘導体は修飾されたＣ末端および／またはＮ末端を有するペプチドである。特定の実施の形態では、上記化学誘導体はアミド化されたＣ末端を有するペプチドである。他の実施の形態では、上記ペプチドはアシル化されたＮ末端を含む。
【００１９】
幾つかの実施の形態では、配列番号１に関して１個〜４個のアミノ酸残基の置換、付加または欠失を含む配列番号１のペプチドの類縁体が提供される。幾つかの具体的な実施の形態では、上記類縁体は、配列番号１に対する１個のアミノ酸の付加、欠失または置換を含む。
【００２０】
幾つかの実施の形態によれば、上記医薬組成物は、配列番号１のペプチドのフラグメントである、１４個〜１８個のアミノ酸残基のペプチドを含む。他の実施の形態によれば、配列番号１のフラグメントは１７個〜１８個の連続するアミノ酸残基からなる。幾つかの具体的な実施の形態によれば、上記ペプチドフラグメントは、
配列番号３−ＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧ；
配列番号４−ＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩＧ；
配列番号５−ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩ；
配列番号６−ＧＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷ；および
配列番号７−ＹＹＷＳＷＩＲＱＰＰＧＫＧＥＥＷＩ
からなる群から選択される。
【００２１】
更に他の実施の形態では、上記医薬組成物は、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７からなる群から選択される配列からなる少なくとも１つのペプチド、またはその塩を含む。
【００２２】
特定の実施の形態では、上記コンジュゲートは、追加分子に共有結合された、配列番号１のペプチド、またはその誘導体もしくは類縁体を含む。上記ペプチドおよび追加分子は、直接に、またはスペーサーもしくはリンカーによって共有結合されてもよい。特定の実施の形態では、上記追加分子は、少なくとも１個の追加のペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質、透過性増強部分、および巨大分子担体からなる群から選択される。上記追加のペプチドは、配列番号１のペプチド、またはその類縁体もしくは誘導体と同じであってもよく、またはそれらと異なってもよい。幾つかの実施の形態によれば、上記追加のペプチドは、配列番号１に記載される配列を含む。他の実施の形態によれば、上記追加のペプチドは、配列番号１に記載されるアミノ酸配列からなる。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施の形態を表す。
【００２３】
幾つかの実施の形態によれば、上記医薬組成物は、５０μｇ〜１ｍｇのペプチド、その活性フラグメント、塩、化学誘導体、類縁体またはコンジュゲートを含む。更に他の実施の形態によれば、上記医薬組成物は、１００μｇ〜０．５ｍｇのペプチド、その活性フラグメント、塩、化学誘導体、類縁体またはコンジュゲートを含む。
【００２４】
例えば、上記医薬組成物は、毎日、毎週、隔週、毎月または隔月のレジメンで投与され得る。
【００２５】
幾つかの具体的な実施の形態によれば、１００μｇ〜０．５ｍｇのペプチド、その活性フラグメント、塩、化学誘導体、類縁体またはコンジュゲートを含む医薬組成物が、毎週の投与に対して提供される。
【００２６】
幾つかの実施の形態によれば、ＳＳと、または少なくとも１つのＳＳ症状と関連する少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をモジュレートするのに十分な量の投与に対して、少なくとも１つのＳＳ症状の治療における使用に対する医薬組成物が製剤化される。幾つかの実施の形態によれば、少なくとも１つの遺伝子は、インターロイキン１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターフェロン誘導性ダイナミンＧＴＰアーゼ（ＭＸ１）、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）、フォークヘッドボックスＰ３（ＦＯＸＰ３）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）からなる群から選択される。幾つかの実施の形態によれば、ＩＬ−１はＩＬ−１βである。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施の形態を表す。
【００２７】
幾つかの具体的な実施の形態によれば、少なくとも１つの遺伝子の活性または発現のモジュレーションは、ヒト被験体の免疫細胞において、（ｉ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をダウンレギュレートすること、ならびに（ｉｉ）ＦＯＸＰ３、ＩＤＯまたはＴＧＦ−βをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をアップレギュレートすること、からなる群から選択される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施の形態を表す。
【００２８】
幾つかの実施の形態によれば、免疫細胞は末梢血リンパ球（ＰＢＬ）または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）である。
【００２９】
本発明は、別の態様では、かかる治療を必要とするヒト被験体において、ＳＳと関連する少なくとも１つの症状を治療または改善する方法であって、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはコンジュゲートを該被験体に投与することによってＳＳを治療または改善する工程を含む、方法を提供する。
【００３０】
幾つかの実施の形態によれば、上記方法は、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６および配列番号７からなる群から選択されるペプチド、またはその化学誘導体、類縁体、塩もしくはコンジュゲートを上記被験体に投与することを含む。
【００３１】
幾つかの具体的な実施の形態によれば、上記方法は、配列番号１からなるペプチドまたはそのコンジュゲートを上記被験体に投与することを含む。
【００３２】
特定の実施の形態では、上記ペプチドは、ＳＳと、またはその症状の少なくとも１つと関連する少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をモジュレートするのに十分な量で投与される。幾つかの実施の形態によれば、少なくとも１つの遺伝子は、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＭＸ１、ＢＬｙＳ、ＦＯＸＰ３、ＩＤＯおよびＴＧＦ−βからなる群から選択される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施の形態を表す。
【００３３】
幾つかの具体的な実施の形態によれば、少なくとも１つの遺伝子の活性または発現の上記モジュレーションは、被験体の免疫細胞において、（ｉ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をダウンレギュレートすること、ならびに（ｉｉ）ＦＯＸＰ３、ＩＤＯまたはＴＧＦ−βをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をアップレギュレートすることからなる群から選択される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施の形態を表す。
【００３４】
幾つかの実施の形態によれば、上記方法は、１００μｇ〜０．５ｍｇのペプチド、その活性フラグメント、塩、化学誘導体、類縁体またはコンジュゲートを含む医薬組成物の投与を含む。投与は、任意の治療レジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）、例えば、毎日、毎週、隔週、毎月または隔月のレジメンであってもよい。
【００３５】
幾つかの具体的な実施の形態によれば、上記方法は、１００μｇ〜０．５ｍｇのペプチド、その活性フラグメント、塩、化学誘導体、類縁体またはコンジュゲートを含む医薬組成物を、それを必要とする被験体に、毎週投与することを含む。
【００３６】
幾つかの実施の形態によれば、上記免疫細胞はＰＢＬおよびＰＢＭＣから選択される。
【００３７】
特定の実施の形態では、ＩＬ−１の発現はダウンレギュレートされる。特定の実施の形態では、ＩＬ−１はＩＬ−１βである。特定の実施の形態では、ＴＮＦ−αの発現がダウンレギュレートされる。特定の実施の形態では、ＭＸ１の発現がダウンレギュレートされる。特定の実施の形態では、ＢＬｙＳの発現がダウンレギュレートされる。特定の実施の形態では、ＦＯＸＰ３の発現がアップレギュレートされる。特定の実施の形態では、ＩＤＯの発現がアップレギュレートされる。更に他の実施の形態では、ＴＧＦ−βの発現がアップレギュレートされる。
【００３８】
特定の実施の形態では、上記ＳＳと関連する少なくとも１つの症状は、ドライアイ、ドライマウス、関節痛、関節腫脹、関節硬直、唾液腺腫脹、皮疹、ドライスキン、腟乾燥、持続性乾性咳嗽および長引く疲労からなる群から選択される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施の形態を表す。特定の実施の形態では、上記症状はドライアイである。特定の実施の形態では、上記症状はドライマウスである。
【００３９】
特定の実施の形態では、上記被験体は原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）に罹患している。特定の実施の形態では、上記被験体は二次性シェーグレン症候群（ｓＳＳ）に罹患している。特定の実施の形態では、上記被験体は更に全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している。
【００４０】
幾つかの実施の形態によれば、本発明の組成物による治療に適格な被験体は、その血液または細胞中に高レベルのＭＸ１（ＭｘＡとも呼ばれる）タンパク質有することによって識別される。
【００４１】
幾つかの実施の形態によれば、治療を必要とする被験体は、高レベルのＭＸ１遺伝子またはタンパク質の発現によって特定される、高いｐＳＳ疾患活動を有する患者集団に属する。
【００４２】
本発明は、別の態様では、ＳＳと、または該疾患の少なくとも１つの症状と関連する少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をモジュレートする方法における使用に対する、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートを含む医薬組成物を更に提供する。
【００４３】
幾つかの実施の形態によれば、上記発現または活性をモジュレートすることは、ＳＳ患者の末梢血リンパ球において、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をダウンレギュレートすること、ならびにＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βおよびＩＤＯからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をアップレギュレートすることから選択される。
【００４４】
本発明は、別の態様では、ＳＳと、またはその症状の少なくとも１つと関連する少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をモジュレートする方法であって、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートと細胞を接触させることによって、少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をダウンレギュレートする工程を含む、方法を更に提供する。
【００４５】
幾つかの実施の形態によれば、上記活性または発現をモジュレートすることは、ＳＳを患う被験体の免疫細胞において、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子をダウンレギュレートすること、またはＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βもしくはＩＤＯからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の活性もしくは発現をアップレギュレートすることを含み、該方法は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むもしくはそれからなるペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートと細胞を接触させることによって、少なくとも１つの遺伝子の活性または発現をダウンレギュレートする工程を含む。
【００４６】
幾つかの実施の形態によれば、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むもしくはそれからなるペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートと接触される免疫細胞は、ＰＢＭＣである。幾つかの具体的な実施の形態によれば、上記免疫細胞はＰＢＬである。
【００４７】
当該技術分野で知られているｉｎ−ｖｉｔｒｏ、ｅｘ−ｖｉｖｏまたはｉｎ−ｖｉｖｏの方法を使用して、上記免疫細胞を本発明の組成物およびペプチドと接触させてもよい。
【００４８】
特定の実施の形態では、上記ＰＢＬまたはＰＢＭＣはＳＳ患者から単離される。特定の実施の形態では、上記ペプチドは配列番号１に記載されるアミノ酸配列からなる。
【００４９】
更なる実施の形態および本発明の適用可能性の全範囲は、以下に与えられる詳細な記載から明らかなものとなる。しかしながら、本発明の趣旨および範囲に含まれる様々な変化および修飾が、この詳細な説明から当業者に明らかとなることから、詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の特定の実施の形態を示すものであると同時に、具体例として与えられるに過ぎないと理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１Ａ】図１Ａは、培地単独、および対照スクランブルペプチド（配列番号２）の効果と比較した、ＲＡ患者の細胞における遺伝子発現に対するｈＣＤＲ１の有意差のない効果を説明する棒グラフである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、培地単独および対照スクランブルペプチドの効果と比較した、ＡＰＳを有する患者の細胞における遺伝子発現に対するｈＣＤＲ１の有意差のない効果を説明する棒グラフである。
【図２】図２は、培地単独および対照スクランブルペプチドの効果と比較した、ＳＳを有する患者の細胞における、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＸ１、ＢＬｙＳおよびＦＯＸＰ３の遺伝子発現に対するｈＣＤＲ１の有意な効果を説明する棒グラフである。
【図３Ａ】図３Ａおよび図３Ｂは、ｐＳＳ（３Ａ）およびＲＡ（３Ｂ）を有する被験体の細胞におけるＩＤＯ遺伝子発現に対するｈＣＤＲ１、培地単独および対照スクランブルペプチドの効果を説明する棒グラフである。
【図３Ｂ】図３Ａおよび図３Ｂは、ｐＳＳ（３Ａ）およびＲＡ（３Ｂ）を有する被験体の細胞におけるＩＤＯ遺伝子発現に対するｈＣＤＲ１、培地単独および対照スクランブルペプチドの効果を説明する棒グラフである。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＩＤＯ遺伝子の発現に対する培地単独、ｈＣＤＲ１、およびｈＣＤＲ１とＩＬ−１βまたはＩＦＮ−αとの組み合わせの効果を説明する棒グラフである。
【図３Ｄ】図３Ｄは、ＩＤＯ遺伝子およびＦＯＸＰ３遺伝子の発現に対する、ｈＣＤＲ１単独、またはｈＣＤＲ１とＩＤＯ阻害剤１ｍＴとの組み合わせの効果を説明する棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明は、ヒト被験体においてシェーグレン症候群（ＳＳ）と関連する少なくとも１つの症状を治療または改善する方法を提供する。具体的には、ＤＮＡに対するヒト抗体のＣＤＲ１に基づく１９アミノ酸合成ペプチドであるｈＣＤＲ１（エドラチド）がＳＳの治療に有益で有効であることがわかった。
【００５２】
ｈＣＤＲ１は、以前に、高レベルの抗ＤＮＡ抗体と強く関連する疾患である全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療に有効であることが見出されたが、関節リウマチ（ＲＡ）および抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）等の他のリウマチ学的自己免疫障害の治療に有効であることは示されていなかった。ＳＬＥとは対照的に、自己免疫性疾患であるＲＡ、ＡＰＳおよびＳＳは、抗ＤＮＡ抗体によってまたはそれと関連しては引き起こされないことから、これらの疾患はいずれもｈＣＤＲ１療法に応答することは予想されていない。しかしながら、本発明は、驚いたことに、ｈＣＤＲ１がＲＡおよびＡＰＳの患者に有効でないものの、ＳＳの治療に有効であることを実証する。さらに、ＳＳ患者で上昇することが知られているインターフェロン誘導性ダイナミンＧＴＰアーゼ（ＭＸ１）遺伝子は、以前に、ＳＬＥと関連することも、ＳＬＥ患者でｈＣＤＲ１療法の効果と関連することも報告されていなかった。いかなる理論または機構にも拘束されるものではなく、本明細書に提示される知見は、ｈＣＤＲ１が、ＳＬＥ療法におけるその役割とは異なる方法でＳＳ療法において有効であることを示唆する。
【００５３】
本発明は、一態様では、ＳＳと関連する少なくとも１つの症状を治療または改善する方法における使用に対する、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートを含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明は、別の態様では、ヒト被験体においてＳＳまたはＳＳと関連する少なくとも１つの症状を治療または改善する方法であって、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートを該被験体に投与することによって、ＳＳを治療する工程を含む方法を更に提供する。
【００５５】
本明細書で使用される「少なくとも１つの症状を治療または改善する」という句は、本明細書で引用される疾患を改善することおよび／または治癒すること、該疾患の進行を抑制すること、または上記疾患と関連する少なくとも１つの症状の少なくとも改善を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「配列番号１の活性フラグメント」という用語は、配列番号１の１７個または１８個の連続するアミノ酸のペプチドを指す。特定の実施形態では、上記活性フラグメントは配列番号１の１７個の連続するアミノ酸からなる。特定の実施形態では、上記活性フラグメントは配列番号１の１８個の連続するアミノ酸からなる。特定の実施形態では、上記活性フラグメントは、配列番号１の活性の少なくとも５０％を保持する。特定の実施形態では、配列番号１の活性フラグメントは配列番号３〜７に記載される配列から選択される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施形態を表す。
【００５７】
ＳＳと関連する特定の遺伝子は、本発明の治療に応答してモジュレートされる可能性がある。幾つかの実施形態によれば、インターロイキン１β（ＩＬ−１β、例えばＮＰ＿０００５６７）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α、例えばＮＰ＿０００５８５）、インターフェロン誘導性ダイナミンＧＴＰアーゼ（ＭＸ１、例えばＮＰ＿００２４５３）、Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ、例えばＮＰ＿００６５６４）、フォークヘッドボックスＰ３（ＦＯＸＰ３、例えばＮＰ＿０５４７２８）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β、例えばＮＰ＿０００６５１）、およびインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ、例えばＮＰ＿００２１５５）からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子がモジュレートされる。
【００５８】
幾つかの実施形態によれば、本発明に包含されるペプチドまたは医薬組成物の投与は、少なくとも１つの遺伝子の発現または活性の変化をもたらす。特定の実施形態では、ＩＬ−１の活性がダウンレギュレートされる。特定の実施形態では、ＩＬ−１の発現がダウンレギュレートされる。特定の実施形態では、ＩＬ−１はＩＬ−１βである。特定の実施形態では、ＴＮＦ−αの活性がダウンレギュレートされる。特定の実施形態では、ＴＮＦ−αの発現がダウンレギュレートされる。特定の実施形態では、ＭＸ１の活性がダウンレギュレートされる。特定の実施形態では、ＭＸ１の発現がダウンレギュレートされる。特定の実施形態では、ＢＬｙＳの発現がダウンレギュレートされる。特定の実施形態では、ＦＯＸＰ３の発現がアップレギュレートされる。特定の実施形態では、ＩＤＯの発現がアップレギュレートされる。特定の実施形態では、ＴＧＦ−βの発現がアップレギュレートされる。
【００５９】
特定の実施形態では、ペプチドは、患者の免疫細胞において、（ｉ）ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性および／または発現をダウンレギュレートする、または（ｉｉ）ＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βおよびＩＤＯから選択される少なくとも１つの遺伝子の活性および／または発現をアップレギュレートするのに十分な量で投与される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施形態を表す。特定の実施形態では、免疫細胞はＰＢＭＣおよびＰＢＬから選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、上記ペプチドは１９個〜４０個の連続するアミノ酸残基からなる。特定の実施形態では、上記ペプチドは、２０個〜２５個、２５個〜３０個、３０個〜３５個または３５個〜４０個の連続するアミノ酸残基からなる。更に他の実施形態では、上記ペプチドは１９個〜４０個の連続するアミノ酸残基と、アミノ酸残基でない少なくとも１つの部分とを含む。
【００６１】
幾つかの実施形態によれば、上記ペプチドは、少なくとも１つの修飾された、ノンコーディングまたは非天然のアミノ酸残基を含む。
【００６２】
幾つかの実施形態によれば、上記ペプチドは、少なくとも１つの修飾された結合を含む。幾つかの具体的な実施形態によれば、該修飾された結合は、尿素結合、カルバメート結合、スルホンアミド結合、ヒドラジン結合または任意の他の共有結合からなる群から選択される結合で置換されたアミド結合である。
【００６３】
特定の実施形態では、上記ペプチドはペプチド誘導体である。幾つかの実施形態によれば、上記化学誘導体は、少なくとも１つのペプチド末端の修飾を含む。幾つかの実施形態によれば、上記化学誘導体は修飾されたＣ末端を備える。幾つかの実施形態によれば、上記化学誘導体はペプチドのＣ末端のアミドである。幾つかの実施形態によれば、上記化学誘導体はペプチドのＮ末端のアセチル化等の修飾されたＮ末端を含む。
【００６４】
特定の実施形態では、上記医薬組成物は、配列番号１のペプチド、類縁体、誘導体またはフラグメントのコンジュゲートと、少なくとも１つの追加部分とを備える。上記ペプチドと追加部分との複合化は、幾つかの実施形態により、直接であってもよく、または他の実施形態により、リンカーもしくはスペーサーによってもよい。特定の実施形態では、追加分子は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなる少なくとも１つの追加のペプチド、および巨大分子担体からなる群から選択される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施形態を表す。特定の実施形態では、上記コンジュゲートのペプチドは、配列番号１に記載されるアミノ酸配列からなる。
【００６５】
「リンカー」という用語は、その目的が細胞透過性部分と、ペプチドまたはペプチド模倣物とを共有結合することである化学部分を意味する。スペーサーは、透過性増強部分とペプチドとの間の距離を許容するために使用されてもよく、またはスペーサーは任意の種類の化学結合である。リンカーは直接化学結合またはスペーサーを意味する。
【００６６】
「透過性」は、バリア、膜または皮膜層を通って薬剤または物質が浸透する、染み込む、または拡散する能力を指す。「細胞透過性」または「細胞浸透」部分は、膜を通る分子の浸透を促進するまたは増強することができる当該技術分野において知られている任意の分子を指す。非限定的な例として、脂質、脂肪酸、ステロイド、および大きな芳香族または脂肪族の化合物等の疎水性部分；ステロイド、ビタミンおよび糖等の細胞膜受容体または担体を有し得る部分、天然および非天然のアミノ酸、トランスポーターペプチド、ナノ粒子およびリポソームが挙げられる。
【００６７】
上記ペプチドの安定性、可溶性、透過性、または任意の他の薬物動態学的特性を改善することができる任意の部分を、その活性を破壊することなく、またペプチドコンジュゲートに抗原性または有害作用を与えない限り、配列番号１のペプチドと、またはそのフラグメント、誘導体もしくは類縁体と複合化させてもよい。
【００６８】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物によって治療または改善される症状は、ドライアイ、ドライマウス、関節痛、関節腫脹、関節硬直、唾液腺腫脹、皮疹、ドライスキン、腟乾燥、持続性乾性咳嗽および長引く疲労からなる群から選択される。それぞれの可能性が、本発明の別々の実施形態を表す。特定の実施形態では、該症状はドライアイである。特定の実施形態では、該症状はドライマウスである。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物によって治療される被験体は、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）に罹患している、すなわちＳＳのみに罹患している。特定の実施形態では、該患者は、二次性シェーグレン症候群（ｓＳＳ）に罹患している、すなわち更なる自己免疫疾患と併せてＳＳに罹患している。特定の実施形態では、該患者は、更に、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している。
【００７０】
本発明は、別の態様では、ＳＳと関連する少なくとも１つの遺伝子の発現または活性をモジュレートする方法における使用に対する、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むもしくはそれからなるペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体またはそのコンジュゲートを含む医薬組成物を更に提供し、ここで、モジュレートすることは、ＳＳ患者の末梢血リンパ球において、（ｉ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性および／または発現をダウンレギュレートすること；ならびに（ｉｉ）ＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βおよびＩＤＯから選択される少なくとも１つの遺伝子の活性および／または発現をアップレギュレートすること、から選択される。
【００７１】
本発明は、別の態様では、ＳＳと関連する少なくとも１つの遺伝子の発現または活性をモジュレートする方法を更に提供し、ここで、モジュレートすることは、ＳＳ患者の免疫細胞において、（ｉ）ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性および／または発現をダウンレギュレートすること；ならびに（ｉｉ）ＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βまたはＩＤＯの活性および／または発現をアップレギュレートすることから選択され、該方法は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体、またはそのコンジュゲートと細胞を接触させることによって、上記少なくとも１つの遺伝子の活性および／または発現をモジュレートする工程を含む。
【００７２】
特定の実施形態では、上記免疫細胞はＰＢＬまたはＰＢＭＣである。特定の実施形態では、ＰＢＬまたはＰＢＭＣはＳＳ患者から単離される。特定の実施形態では、使用されるペプチドは、配列番号１に記載されるアミノ酸配列からなる。
【００７３】
特定の実施形態では、ｈＣＤＲ１ペプチドは、直接または短い連結鎖（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｃｈａｉｎ）のいずれかによって互いに共有結合されたｈＣＤＲ１ペプチドの２つのコピーを含むデュアルペプチドである。特定の実施形態では、ｈＣＤＲ１ペプチドは、直接または短い連結鎖のいずれかによって互いに共有結合されたｈＣＤＲ１ペプチドの複数のコピーを含む多重合成ペプチドである。
【００７４】
また、本発明は、ペプチドｈＣＤＲ１の化学誘導体を含む。「化学誘導体」という用語は、１個以上のアミノ酸が本来のペプチドに存在するアミノ酸残基の官能性側鎖の反応によって化学的に誘導体化された、本来のペプチドに由来する任意のペプチドを指す。したがって、「化学誘導体」は、１以上の化学工程によって本明細書で識別される配列またはペプチドに由来するペプチドである。「化学誘導体」という用語は、通常はペプチドの一部ではない追加の化学部分を更に含み、その有用性を可能とするペプチドの機能の少なくとも一部を保持する限り本発明によって包含される。例えば、化学誘導体は、上記ペプチドの選択された側鎖または末端残基と反応することができる有機誘導体化剤の反応から生じ得て、該ペプチドの機能の少なくとも一部を保持する。これらの化学誘導体のうち、アミド、すなわちＣ末端にあるカルボキシル基のアミドと、アスパラギン酸残基またはグルタミン酸残基の遊離カルボキシル基のアミドの両方について特に関心が持たれる。多くのかかる化学誘導体およびそれらを作製するための方法が当該技術分野でよく知られている。特定の実施形態では、本発明のペプチドの化学誘導体は、上記ペプチドの機能の少なくとも５０％を保持する。特定の実施形態では、本発明のペプチドの化学誘導体は、上記ペプチドの機能の少なくとも７５％を保持する。特定の実施形態では、本発明のペプチドの化学誘導体は、上記ペプチドの機能の少なくとも９０％を保持する。特定の実施形態では、本発明のペプチドのコンジュゲートは、上記ペプチドの機能の少なくとも５０％を保持する。特定の実施形態では、本発明のペプチドのコンジュゲートは、上記ペプチドの機能の少なくとも７５％を保持する。特定の実施形態では、本発明のペプチドのコンジュゲートは、上記ペプチドの機能の少なくとも９０％を保持する。
【００７５】
誘導体として、例えば、カルボキシル基の脂肪族エステル、アンモニアまたは第一級もしくは第二級アミンとの反応によって生じたカルボキシル基のアミド、アシル部分（例えばアルカノイル基または炭素環式アロイル基）との反応によって形成されたアミノ酸残基の遊離アミノ基のＮ−アシル誘導体、またはアシル部分との反応によって形成された遊離ヒドロキシル基（例えば、セリル残基またはトレオニル残基の）のＯ−アシル誘導体が挙げられ得る。
【００７６】
「類縁体」という用語は、１個以上のアミノ酸の変化を除いて、本発明によるアミノ酸配列を有する分子を示す。また、本発明による類縁体は、ペプチド模倣物も含み得る。「ペプチド模倣物」は、本発明によるペプチドが、少なくとも１個のノンコーディング残基または非ペプチド結合を含むように修飾されることを意味する。かかる修飾は、例えば、１個以上の残基のアルキル化およびより特異的なメチル化、非天然アミノ酸の挿入または非天然アミノ酸による天然アミノ酸の置換、別の共有結合によるアミド結合の置換が挙げられる。本発明によるペプチド模倣物は、任意に、尿素結合、カルバメート結合、スルホンアミド結合、ヒドラジン結合、または他の共有結合等のアミド置換結合である少なくとも１つの結合を含んでもよい。適切な「類縁体」の設計は、コンピューターによって支援され得る。類縁体は、それらが薬学的に許容可能である限り、本発明に含まれる。
【００７７】
本発明で使用されるアミノ酸は、商業的に入手可能であるか、または通例の合成方法によって入手可能なものである。特定の残基は、ペプチドへの組み込みに対して特殊な方法を必要とする場合があり、ペプチド配列に対する逐次合成、分岐的合成または収束合成のアプローチのいずれかが本発明において有用である。天然コード化アミノ酸およびそれらの誘導体は、ＩＵＰＡＣの慣例に従い３文字コードによって表される。指示がない場合は、Ｌ異性体を使用した。Ｄ異性体は、残基略語の前の「Ｄ」によって示される。
【００７８】
当業者に知られているアミノ酸の保存的置換は、本発明の範囲に含まれる。保存的アミノ酸置換として、例えば、脂肪族、芳香族、プラスに帯電した、マイナスに帯電した、同じ種類の官能基または側鎖を有する別のアミノ酸による、或る１個のアミノ酸の置換が挙げられる。これらの置換は、経口バイオアベイラビリティー、膵島への浸透、特定のβ細胞集団に対するターゲッティング、免疫原性等を増強し得る。当業者は、コード化された配列中の１個のアミノ酸またはわずかな割合のアミノ酸を変更、付加または欠失するペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失または付加が、その変更が化学的に類似するアミノ酸による或るアミノ酸の置換を生じる場合、「保存的に修飾された変異体」であることを認識する。機能的に類似するアミノ酸を提供する保存的置換の表は、当該技術分野でよく知られている。
【００７９】
以下の６つの群は、各々、互いに保存的置換であるアミノ酸を含む：
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；
２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；
３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；
４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；および
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。
【００８０】
また、ｈＣＤＲ１ペプチドの塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書で使用される「塩」という用語は、カルボキシル基の塩、およびペプチド分子のアミノ基の酸付加塩の両方を指す。カルボキシル基の塩は当該技術分野で知られている手段によって形成され得て、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、第二鉄塩または亜鉛塩等の無機塩、および例えば、トリエタノールアミン等のアミン、アルギニン、またはリジン、ピペリジン、プロカイン等と形成されるもの等の有機塩基との塩が挙げられる。酸付加塩として、例えば、鉱酸（例えば塩酸または硫酸等）との塩、および有機酸（例えば酢酸またはシュウ酸等）との塩が挙げられる。かかる化学誘導体および塩は、好ましくは、安定性、可溶性等に関する限りペプチドの薬学的特性を修飾するために使用される。
【００８１】
ペプチドの誘導体、塩および類縁体は、それらが薬学的に許容可能である限り、すなわち、それらが上記ペプチドの活性を破壊せず、それを含む組成物に対して毒性を付与せず、その免疫原性に悪影響を与えない限り、本発明に含まれる。
【００８２】
本発明の更なる実施形態によれば、１個以上のｈＣＤＲ１ペプチドが好適な巨大分子担体に複合化されてもよく、またはリジンアミノ酸残基等の好適なリンカーによって重合または分岐されてもよい。複合化または重合は、限定されないが、グルタルアルデヒドの存在下での複合化を含む、当該技術分野で知られている任意の方法を使用して行われ得る。
【００８３】
特定の実施形態では、上記ペプチド、その誘導体、類縁体、フラグメント、ポリマー、またはそれらの好適な巨大分子担体もしくは他の部分とのコンジュゲートは、それらのバイオアベイラビリティーを保証して、それらを治療に適したものとする形態で患者に投与される。
【００８４】
また、本発明はヒトの医療用途の医薬製剤または医薬組成物を企図する。
【００８５】
本発明の幾つかの実施形態によれば、少なくとも１つのペプチド、またはそのフラグメント、塩、誘導体もしくは類縁体を含む医薬組成物が提供される。かかる医薬組成物および医薬製剤では、活性物質は、好ましくは、１以上の薬学的に許容可能な担体（複数の場合もある）および任意には任意の他の治療成分と共に利用される。担体（複数の場合もある）は、製剤の他の成分と適合性であり、その受容者に過度に有害ではないという意味で薬学的に許与可能でなくてはならない。活性物質は、上に記載される所望の薬理学的効果を達成するのに有効な量であって、所望の投薬量を達成するのに適した量で提供される。
【００８６】
有効成分としての本発明の分子を、良く知られているように薬学的に許容可能であって、有効成分と適合性の賦形剤に溶解させ、分散させ、または混合する。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、デキストロース、グリセロール、エタノール等、およびそれらの組み合わせである。他の好適な担体は当業者によく知られている。さらに、必要に応じて、上記組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の少量の補助物質を含んでもよい。
【００８７】
典型的には、本発明の分子を、治療用途に対して無菌の生理食塩溶液に懸濁する。或いは、上記医薬組成物は、有効成分（抗体の抗原結合部分を含む分子）の放出を制御するように、または患者体内でその存在を延長するように製剤化されてもよい。多数の好適な薬物送達システムが知られており、例えば、埋め込み式薬物放出システム、ヒドロゲル、ヒドロキシメチルセルロース、マイクロカプセル、リポソーム、マイクロエマルジョン、マイクロスフェア等が挙げられる。制御放出調剤薬は、本発明による分子を複合体化するまたは吸着するためのポリマーの使用によって調製され得る。例えば、生体適合性ポリマーとして、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）のマトリクスおよびステアリン酸二量体およびセバシン酸のポリ無水物コポリマーのマトリクスが挙げられる。かかるマトリクスからの本発明による分子の放出速度は、その分子の分子量、マトリクス内の分子の量、および分散された粒子のサイズに依存する。
【００８８】
非経口的および経腸の経路を含む任意の好適な投与経路が、本発明によって包含される。投与は、経口、静脈内、皮下、関節内、筋肉内、吸入、鼻腔内、髄腔内、腹腔内、皮内、経皮、動脈内、病巣内、局所または他の既知の経路を使用して行われ得る。特定の実施形態では、上記組成物は注射等の非経口経路によって投与される。幾つかの具体的な実施形態では、上記組成物は皮下投与によって投与される。
【００８９】
本発明による分子の治療的有効量は、とりわけ、投与スケジュール、投与される分子の単位用量、分子が他の治療剤と組み合わされて投与されるか否か、患者の免疫状態および健康、投与される分子の治療活性、ならびに担当医師の判断に依存することが、当業者に明らかとなる。本明細書で使用される「治療的有効量」は、或る期間に亘って治療されている障害と関連する１以上の症状を緩和するのに必要な分子の量を指す。
【００９０】
本発明の分子の適切な投薬量は投与経路、分子の種類（ペプチド、塩、誘導体、類縁体）、患者の年齢、性別または状態に応じて変化するが、最終的には医師によって決定される。非経口投与の場合、ＳＳを治療するためのｈＣＤＲ１ペプチド、およびそのフラグメント、誘導体、塩、類縁体またはコンジュゲートの投薬量は、一般的には約５μｇ〜５ｍｇであってもよい。幾つかの実施形態によれば、一日投薬量は５０μｇ〜１ｍｇである。更に他の実施形態によれば、一日投薬量は１００μｇ〜０．５ｍｇである。上記ペプチドは、例えば、毎日、毎週、隔週、毎月または隔月のレジメンで投与され得る。
【００９１】
本発明は、さらに、ＳＳの治療に対する医薬の調製のためのｈＣＤＲ１ペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、その類縁体、そのコンジュゲートまたはそのポリマーの使用に関する。
【００９２】
本発明は、別の態様では、患者におけるＳＳと関連する少なくとも１つの症状の治療または改善における使用に対する、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、またはそのコンジュゲートを更に提供する。
【００９３】
本発明は、別の態様では、ＳＳ患者の末梢血リンパ球における、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＭＸ１およびＢＬｙＳからなる群から選択されるサイトカインをコードする少なくとも１つの遺伝子の活性および／または発現のダウンレギュレートすることにおける使用に対する、またはＦＯＸＰ３、ＴＧＦ−βまたはＩＤＯの活性および／発現のアップレギュレートすることにおける使用に対する、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含むペプチド、その活性フラグメント、その塩、その化学誘導体、またはそのコンジュゲートを更に提供する。
【００９４】
特定の実施形態では、上記ペプチドはリンパ球とｅｘ−ｖｉｖｏで接触する。特定の実施形態では、ペプチドとｅｘ−ｖｉｖｏで接触したリンパ球を、ＳＳ患者に投与する。
【００９５】
本発明のペプチドは、組み換え法および合成法を含む当該技術分野で知られている任意の方法によって製造され得る。合成法として、排他的固相合成、部分的固相合成、フラグメント縮合、または古典的溶液合成が挙げられる。固相ペプチド合成の手順は、当業者によく知られている。幾つかの実施形態では、合成ペプチドは、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製され、そのペプチド配列は当業者に知られている方法によるアミノ酸シーケンシングを経て確認される。
【００９６】
幾つかの実施形態では、当該技術分野で知られている組み換えタンパク質技術を、本発明のペプチドを作製するために使用する。幾つかの実施形態では、組み換えタンパク質技術を、比較的長いポリペプチド（典型的には２０アミノ酸より長い）の作製に使用する。
【００９７】
特定の実施形態を参照して本発明を記載したが、様々な変更がなされてもよく、本発明の範囲から逸脱することなく等価物が置換され得ることが当業者によって理解される。さらに、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の教示に対して特定の状況または材料を適合させるため、多くの修飾が行われ得る。したがって、本発明は開示される特定の実施形態に限定されないが、本発明は、添付の特許請求の範囲に含まれる全ての実施形態を包含するということが意図される。
【００９８】
以下の実施例は、本発明の幾つかの実施形態をより完全に説明するため提示される。しかしながら、決して本発明の幅広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９９】
実施例
ペプチド
表１は、本発明のペプチドの幾つかを収載する。
【表１】
2020505324.tif 000002
【０１００】
実施例１
ｉｎ−ｖｉｔｒｏでの末梢血リンパ球に対するｈＣＤＲ１の効果
実験計画
関節リウマチ（ＲＡ）患者、抗リン脂質抗体症候群患者（ＡＰＳ）およびＳＳ患者の血液試料から得た５×１０６／ｍＬの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、培地のみ、ｈＣＤＲ１（配列番号１）２５μｇ／ｍＬを含む培地、または対照スクランブルペプチド（配列番号２）２５μｇ／ｍＬを含む培地においてｉｎ−ｖｉｔｒｏでインキュベートした。４８時間のインキュベーションの後、細胞を収集し、全ての試料からｍＲＮＡを調製した。様々な遺伝子の発現をリアルタイムＲＴ−ＰＣＲを使用して判定した。対照ペプチドは、順番が入れ替えられた配列番号１と同じアミノ酸残基を有する。
【０１０１】
培地単独と比較したまたは対照ペプチドと比較した、関節リウマチまたは抗リン脂質抗体症候群のいずれかを有する患者のＰＢＭＣをｈＣＤＲ１で処理した場合（それぞれ図１Ａおよび図１Ｂ）、病原性サイトカインの遺伝子発現に対する著しい効果を観察することはできなかった。これらの知見は、関節リウマチまたは抗リン脂質抗体症候群を有する患者のＰＢＭＣに対して、ペプチドｈＣＤＲ１（配列番号１）が実証可能な免疫調節作用を有していないことを示唆する。
【０１０２】
対照的に、上記結果は、ｈＣＤＲ１とのＳＳ患者のＰＢＭＣのインキュベーションが、ＳＳにおいて病原性とされる３つのサイトカイン（ＩＬ−１β、ＴＮＦ−αおよびＭＸ１）の遺伝子発現の著しい減少（ダウンレギュレーション）をもたらすことを示す（図２）。
【０１０３】
さらに、上記結果は、ｈＣＤＲ１とのＳＳ患者のＰＢＭＣのインキュベーションが、ＢＬｙＳ遺伝子の遺伝子発現の著しい減少（ダウンレギュレーション）、およびＦＯＸＰ３遺伝子の遺伝子発現の著しい増加（アップレギュレーション）をもたらすことを示す（図２）。
【０１０４】
関節リウマチまたは抗リン脂質抗体症候群は、ＳＳと同様に、またＳＬＥとは対照的に、抗ＤＮＡ抗体の存在と関連しないが、関節リウマチまたは抗リン脂質抗体症候群のいずれかを有する患者に由来する細胞において、ｈＣＤＲ１が遺伝子を有利に操作できないことは、本明細書に記載される知見の驚くべき性質を強調する。ＳＳは、多くの兆候がＳＬＥに類似することと並んで、実際、多くのＳＬＥ患者がＳＳの特徴である抗Ｒｏ抗体および抗Ｌａ抗体を持つ。表２および図２は、スクランブルペプチドおよび培地単独による処理と比較した、配列番号１のペプチドで処理した場合のＳＳ患者のＰＢＭＣで得られた結果を要約する。
【表２】
2020505324.tif 000003
【０１０５】
実施例２
ｈＣＤＲ１によるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）アップレギュレーション
実験計画
ｐＳＳを有する患者のＰＢＭＣを単離し、培地、ｈＣＤＲ１（配列番号１）または対照スクランブルペプチド（配列番号２）の存在下、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで４８時間インキュベートした。その後、ＲＮＡを細胞から抽出し、遺伝子発現をリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによって判断した。図３Ａは、培地単独とのまたは対照ペプチドの存在下での細胞インキュベーション後のＩＤＯ遺伝子の発現と比較して、ｐＳＳを有する患者のＰＢＭＣとのｈＣＤＲ１のｉｎ−ｖｉｔｒｏインキュベーションが、該遺伝子の発現を有意にアップレギュレートすることを実証する。図３Ｂに示されるように、ｈＣＤＲ１がＲＡを有する被験体のＰＢＭＣにおけるＩＤＯの発現に有意に影響しなかったことから、この効果はｐＳＳを有する患者に特異的である。
【０１０６】
ＳＳ患者から単離されたＰＢＭＣにおいて、ｈＣＤＲ１とのそれらのＰＢＭＣのインキュベーションに応答して有意にアップレギュレートされたＴＧＦ−βに対する遺伝子の発現を伴って同様の結果が得られた（培地単独および対照ペプチドとインキュベートした細胞と比較して、ｈＣＤＲ１とインキュベートした細胞についてそれぞれｐ＝０．０１２およびｐ＝０．０２８）が、培地単独または対照スクランブルペプチドではそのような結果は得られなかった。
【０１０７】
ＩＬ−１βとＩＦＮ−αの両方がＩＤＯの産生および発現を増加させると報告されたことから、ＩＤＯ遺伝子発現に対するｈＣＤＲ１とのＰＢＭＣの培養物に対する組み換えＩＬ−１βまたはＩＦＮ−αの添加の効果を更に試験した。図３Ｃに示されるように、これらのサイトカインのいずれかの添加が、ｈＣＤＲ１単独の存在下で決定されるものよりもはるかに高いレベルまでＩＤＯ遺伝子の発現を増加させた。
【０１０８】
ｈＣＤＲ１誘導性にアップレギュレートされたＩＤＯ発現が、ｐＳＳ患者におけるサイトカインのバランスに対するｈＣＤＲ１の有利な効果に寄与するかどうかを確認するため、ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１ｍＴ）をｐＳＳ患者のＰＢＭＣとのｈＣＤＲ１の培養物に添加した。機能的Ｔ制御性細胞で発現される抑制性マスター遺伝子ＦＯＸＰ３の発現に対するＩＤＯ阻害の効果を試験した。図３Ｄは、ｈＣＤＲ１とのＰＢＭＣ培養物に対する１ｍＴの添加がＩＤＯ遺伝子発現の有意な減少につながったことを実証する。さらに、ＩＤＯの阻害は、ＦＯＸＰ３の発現をアップレギュレートするｈＣＤＲ１の能力を干渉して、ＦＯＸＰ３の有意なダウンレギュレーションをもたらした。これらの結果は、ＦＯＸＰ３を発現する機能的制御性Ｔ細胞のｈＣＤＲ１誘導性アップレギュレーションが、少なくとも部分的にはＩＤＯ経路を経ることを示唆する。
【０１０９】
実施例３
実験計画−ＳＳの動物モデル
ｉｎ  ｖｉｖｏでＳＳの症状を確立することを目標として様々なマウスモデルが開発された。Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．は、上記モデルを、ＳＳ様疾患のスポンテニアスな発症、遺伝子操作された発症、および実験的に誘導された発症の３つのカテゴリーに分類した（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０１５，Ｖｏｌ．２１，ｐａｇｅｓ  ２３５０−２３６４）。
【０１１０】
本実験では、ＢＡＬＢ／ｃマウス、または同様のモデルマウスを、６０−ｋＤａ  Ｒｏ抗原に由来する短鎖ペプチドの腹腔内の反復注射によって免疫し、抗Ｒｏ抗体、唾液腺リンパ球浸潤細胞、ヒトＳＳを非常に彷彿とさせる唾液機能不全を作製した（Ｓｃｏｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１７５，ｐａｇｅｓ  ８４０９−８４１４）。免疫性付与と同時に、ビヒクル単独（ＰＢＳ）、ＰＢＳ中の対照ペプチド２５μｇ〜５０μｇ、またはＰＢＳ中のｈＣＤＲ１  ２５μｇ〜５０μｇをマウスに皮下注射（ｓ．ｃ．）する。治療の前、その間およびその後に、外分泌腺への白血球浸潤、口内乾燥症（ドライマウス）、乾性角結膜炎（ドライアイ）、疲労、関節炎、レイノー現象（血流の減少）、および／または筋骨格系、胃腸管系、肝胆嚢系、血液系、血管系、皮膚科学系、腎臓系および神経系の様々な機能不全等のＳＳ症状の少なくとも１つの変化について上記マウスをモニターする。
【０１１１】
実施例４
実験計画−臨床試験−第Ｉ相
ｐＳＳの治療に対するｈＣＤＲ１（エドラチド）による第Ｉ相パイロット研究。
主要評価項目測定基準−ｐＳＳを有する患者におけるエドラチドの安全性の評価（有害事象および重篤な有害事象の種類および数）。副次評価項目測定基準−ｐＳＳを有する患者におけるエドラチドの治療効果の検討。その他の評価項目測定基準−全体的な健康状態の変化および乾燥症状の改善を調査。
【０１１２】
選択基準：ｐＳＳの診断。除外基準：関連する心疾患、肺疾患、神経疾患または精神疾患；妊娠中または授乳中。性別：両方、年齢：１８歳〜７５歳、健康なボランティアの受け入れ：なし。
【０１１３】
実施例５
実験計画−臨床試験−第ＩＩ相
シェーグレン症候群における皮下注射用エドラチドの有効性、忍容性および安全性を評価するための多国間、多施設共同、無作為、二重盲検、プラセボ対照、反復投与、並行群間試験。
【０１１４】
独自の主要評価項目測定基準−疾患活動スコアの改善。試験材料：エドラチド；毎週１回の０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇおよび２．５ｍｇの注射。
【０１１５】
選択基準：自発的に書面のインフォームドコンセントを与えることができる；１８歳〜６５歳（含む）；中程度の活動性疾患を有するｐＳＳ患者；妊娠の可能性のある女性は、医学的に許容可能な避妊法を実施しなければならない；研究の要件を理解し、研究プロトコルに従うことに合意しなければならない。除外基準：調査者が、研究への参加に支障を来す可能性があると感じる任意の状態；慢性感染症の病歴を有する被験体；免疫不全症候群または悪性腫瘍の病歴を有する被験体；無作為化の前３カ月以内にいずれかの治験薬による治療を受けた被験体；無作為化の前３カ月の間にいずれかの細胞毒性剤で治療された被験体。性別：両方；年齢：１８歳〜６５歳；健康なボランティアの受け入れ：なし。
【図１Ａ】
2020505324.tif 000004
【図１Ｂ】
2020505324.tif 000005
【図２】
2020505324.tif 000006
【図３Ａ】
2020505324.tif 000007
【図３Ｂ】
2020505324.tif 000008
【図３Ｃ】
2020505324.tif 000009
【図３Ｄ】
2020505324.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月3日(2019.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2020505324000001.app
【国際調査報告】
2020505324.tif 000011
2020505324.tif 000012
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