(57)【要約】ヒトの運動機能および運動能力を改善するための末梢神経系の感覚電気刺激のための方法および装置が記載されている。方法およびデバイスを使用して、運動選手、プロ選手、および強靭な選手の身体能力を向上させるか、または脳卒中、外傷性脳損傷および他の神経学的障害もしくは非神経学的障害によって引き起こされる神経異常および神経障害から回復しつつある患者における運動機能（手、指および肢の動き）を改善することができる。これらの装置および方法は、断続的または持続的な感覚電気刺激による、（記憶力、ならびに運動協応、肢と視覚の協応、職業能力およびレクリエーション能力を含む機能的パフォーマンスを向上させるための）身体的訓練および精神的訓練に使用することができる。治療計画は、バイオマーカーに基づいてもよく、単独でまたは他の装置と組み合わせて使用されてもよい。学習手法およびフィードバック手法により、罹患患者および健康なユーザにおける被験体の神経機能および運動機能に応じて治療パラメータが個別化される。
2020501638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
付与された刺激の閉ループ制御によって被験体の末梢神経機能を改善するための装置であって、
バイオマーカーモニタおよびパフォーマンス指標入力部のうちの１つまたは複数を含む第１の入力部と、
１つまたは複数の電極と、電源と、前記第１の入力部に機能的に連結されたコントローラと、を有する刺激部であって、前記コントローラは、末梢神経に電気刺激を付与すること、バイオマーカー、または前記電気刺激が付与された末梢神経を活性化するタスク由来のパフォーマンス指標のうちの少なくとも一方を測定すること、を行うように構成されている、前記刺激部と、を備え、
前記刺激部は、電気刺激を繰り返し付与し、測定されたバイオマーカーおよび前記パフォーマンス指標のうちの１つまたは複数に基づいて前記電気刺激を調節するように構成されている、装置。
【請求項２】
前記刺激部は、
触覚フィードバック、モーションセンサ、前記被験体の身体の一部の位置を判定するように構成された位置センサのうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記刺激部は、
被験体の腕および手首または被験体の腕もしくは手首に装着されるように構成され、且つ前記被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に刺激を付与するように構成されている装着型刺激部を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記刺激部は、
前記コントローラおよび無線通信回路を取り囲むハウジングと、
前記ハウジングを前記被験体の身体に対して固定するように構成されたシェルと、を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記刺激部は、
光出力、振動触覚出力、または可聴出力のうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記第１の入力部は、
脳波（ＥＥＧ）センサまたは筋電（ＥＭＧ）センサを含む前記バイオマーカーモニタを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
電気刺激の付与前または付与中に、ユーザに訓練を提供するように構成された前記刺激部と通信する訓練システムをさらに備える請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記１つまたは複数の電極は、前記電気刺激を経皮的に付与するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記１つまたは複数の電極は、埋め込み型電極を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記第１の入力部は、
脳波（ＥＥＧ）センサを含む前記バイオマーカーモニタを含み、
前記コントローラは、脳の運動皮質におけるＥＥＧ／パワースペクトル密度またはスパイクフィールドコヒーレンスの変化を測定するようにさらに構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記第１の入力部は、
脳波（ＥＥＧ）センサを含む前記バイオマーカーモニタを含み、
前記コントローラは、ＥＥＧのデルタ波部分またはシータ波部分の変化を測定するようにさらに構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記パフォーマンス指標入力部は、ゲームコンソールから入力を受け取るように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記被験体からパフォーマンス指標データを受信するように構成されたコンソールをさらに備える請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記コンソールは、指の独立化に基づくパフォーマンス測定基準を測定するか、またはゲーム型テストにおけるパフォーマンスを評価するように構成されている、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記コントローラは、強度、電流振幅、周波数、継続時間、デューティサイクル、時間／日、パルス幅、バースト周波数、バースト継続時間、または全治療期間のうちの１つまたは複数を調節することによって、前記電気刺激を調節するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
付与された刺激の閉ループ制御によって、被験体の末梢神経機能を改善する方法であって、
末梢神経に電気刺激を付与すること、
バイオマーカー、または前記電気刺激が付与された末梢神経を活性化するタスク由来のパフォーマンス指標のうちの少なくとも一方を測定すること、
測定された前記バイオマーカーおよびパフォーマンス指標のうちの１つまたは複数に基づいて、前記電気刺激を調節すること、
前記付与すること、前記測定すること、および前記調節することの複数の工程を繰り返すこと、を備える方法。
【請求項１７】
付与された刺激の閉ループ制御によって、被験体の末梢神経機能を改善する方法であって、
１０分より長い間、末梢神経に電気刺激を付与することであって、前記電気刺激は、感覚閾値下またはほぼ感覚閾値下である、前記付与すること、
前記末梢神経の活性化を伴う訓練タスクを実行すること、
前記被験体由来のバイオマーカーおよび前記訓練タスク由来のパフォーマンス指標のうちの少なくとも一方を測定すること、
測定された前記バイオマーカーおよび前記パフォーマンス指標のうちの少なくとも一方に基づいて前記電気刺激を調節すること、
複数日にわたって１日に少なくとも１回、前記付与すること、前記実行すること、前記測定すること、および前記調節することの複数の工程を繰り返すこと、を備える方法。
【請求項１８】
付与することは、
前記電気刺激を経皮的に付与することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
付与することは、
埋め込まれた電極を介して付与することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
付与することは、
橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの少なくとも１つに付与することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２１】
付与することは、
正中神経および尺骨神経に付与することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２２】
装着型経皮刺激部を前記被験体の腕、脚、足首、足および手のうちの１つまたは複数に配置することをさらに備える請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２３】
付与することは、
装着型リストバンド、パッチ、スマートソールもしくは靴のインサート、スマートシューズ、スマートアンクレット、スマートソックスまたはスマートグローブから電気刺激を付与することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記バイオマーカーまたは前記パフォーマンス指標のうちの少なくとも一方を測定することは、
前記バイオマーカーと前記パフォーマンス指標との両方を測定することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記バイオマーカーを測定することは、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記バイオマーカーを測定することは、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
脳の運動皮質におけるＥＥＧ／パワースペクトル密度またはスパイクフィールドコヒーレンスの変化を測定すること、を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記バイオマーカーを測定することは、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
前記脳波のデルタ波部分またはシータ波部分の変化を測定すること、を含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記パフォーマンス指標を測定することは、
指の独立化に基づくパフォーマンス測定基準を判定することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記パフォーマンス指標を測定することは、
ゲーム型テストにおけるパフォーマンスを評価することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記末梢神経の活性化を伴う訓練タスクを実行することをさらに備える請求項１６に記載の方法。
【請求項３１】
前記訓練タスクを実行することは、
前記電気刺激を付与している間または付与した直後に前記訓練を実行することを含む、請求項１７または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記電気刺激を調節することは、
強度、電流振幅、周波数、継続時間、デューティサイクル、時間／日、パルス幅、バースト周波数、バースト継続時間、または全治療期間のうちの１つまたは複数を調節することを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記電気刺激を調節することは、
刺激の強度を増加させることを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項３４】
被験体のフィードバックに基づいて、刺激強度を感覚閾値下またはほぼ感覚閾値下として維持することをさらに備える請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項３５】
前記被験体は、脳損傷から回復しつつある、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項３６】
前記被験体は、脳卒中から回復しつつある、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項３７】
前記被験体は、歩行障害を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体は、泌尿器系障害を有する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項３９】
付与された刺激の閉ループ制御によって、被験体の手の運動神経機能を改善する方法であって、
前記被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に経皮的電気刺激を付与すること、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
測定された脳波に基づいて、前記経皮的電気刺激を調節すること、
前記付与すること、前記測定すること、および前記調節することの複数の工程を繰り返すこと、を備える方法。
【請求項４０】
付与された刺激の閉ループ制御によって、脳卒中から回復しつつある被験体の手の運動神経機能を改善する方法であって、
前記被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に経皮的電気刺激を付与すること、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
測定された脳波のデルタ波成分またはシータ波成分に基づいて、前記経皮的電気刺激を調節すること、
前記付与すること、前記測定すること、および前記調節することの複数の工程を繰り返すこと、を備える方法。
【請求項４１】
付与することは、
正中神経および尺骨神経に付与することを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
装着型経皮刺激部を前記被験体の腕および手のうちの１つまたは複数に配置することをさらに備える請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４３】
付与することは、
装着型リストバンド、パッチ、またはスマートグローブから前記電気刺激を付与することを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数を活性化するタスク由来のパフォーマンス指標を測定することをさらに備える請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記脳波を測定することは、
脳の運動皮質におけるＥＥＧ／パワースペクトル密度またはスパイクフィールドコヒーレンスの変化を測定することを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記脳波を測定することは、
前記脳波のデルタ波部分またはシータ波部分の変化を測定することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記被験体の橈骨神経、尺骨神経、および正中神経のうちの１つまたは複数の活性化を伴う訓練タスクを実行することをさらに含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記訓練タスクを実行することは、
前記電気刺激を付与している間または直後に、前記訓練を実行することを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記電気刺激を調節することは、
強度、電流振幅、周波数、継続時間、デューティサイクル、時間／日、パルス幅、バースト周波数、バースト継続時間、または全治療期間のうちの１つまたは複数を調節することを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記電気刺激を調節することは、
刺激の強度を増加させることを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項５１】
被験体のフィードバックに基づいて、刺激強度を感覚閾値下またはほぼ感覚閾値下として維持することをさらに備える請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項５２】
指の独立化を伴う手作業タスクでの被験体のパフォーマンスを改善する方法であって、
前記被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に経皮的電気刺激を付与すること、
指の独立化を伴う手作業訓練タスクを実行し、前記指の独立化に基づくパフォーマンス測定基準を推定すること、
前記パフォーマンス測定基準に基づいて前記経皮的電気刺激を調節すること、
複数日にわたって、前記付与すること、前記実行すること、および前記調節することのうちの複数の工程を繰り返すこと、を備える方法。
【請求項５３】
付与することは、
前記電気刺激を経皮的に付与することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
付与することは、
正中神経および尺骨神経に付与することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
装着型経皮刺激部を、前記被験体の腕および手首のうちの１つまたは複数に配置することをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
付与することは、
装着型リストバンド、パッチ、またはスマートグローブから電気刺激を付与することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
バイオマーカーを測定することをさらに備え、
調節することは、
測定されたバイオマーカーに基づいて、前記電気刺激を調節することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
測定された脳波に基づいて、前記電気刺激を調節すること、をさらに備える請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記バイオマーカーを測定することは、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
脳の運動皮質におけるＥＥＧ／パワースペクトル密度またはスパイクフィールドコヒーレンスの変化を測定すること、を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記バイオマーカーを測定することは、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
前記脳波のデルタ波部分またはシータ波部分の変化を測定すること、を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記パフォーマンス指標を測定することは、
ゲーム型テストにおけるパフォーマンスを評価することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記手作業訓練タスクを実行することは、
前記電気刺激を付与している間または直後に前記手作業訓練を実行することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記電気刺激を調節することは、
強度、電流振幅、周波数、継続期間、デューティサイクル、時間／日、パルス継続期間、バースト周波数、バースト継続期間、または全治療期間のうちの１つまたは複数を調節することを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項６４】
前記電気刺激を調節することは、
刺激の強度を増加させることを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項６５】
被験体のフィードバックに基づいて、刺激強度を感覚閾値下またはほぼ感覚閾値下として維持することをさらに備える請求項５２に記載の方法。
【請求項６６】
被験体の末梢神経機能を改善するための閉ループ装置であって、
１つまたは複数の電極と、電源と、前記電極から電気刺激を送達するように構成されたコントローラと、無線通信回路と、を有する刺激部であって、前記電気刺激は、一組の刺激パラメータを有する、前記刺激部と、
バイオマーカーモニタと、
プログラムを記憶している非一時的なコンピュータ可読記憶媒体と、を備え、
前記プログラムは、プロセッサに、
前記バイオマーカーモニタ由来のバイオマーカーを測定すること、
測定されたバイオマーカーに基づいて、前記刺激パラメータを調節すること、
調節された刺激パラメータを前記刺激部に送信すること、を行わせる、装置。
【請求項６７】
前記刺激部は、
装着型リストバンド、パッチ、またはスマートグローブを含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項６８】
前記刺激部は、
１つまたは複数の触覚フィードバックを含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項６９】
前記刺激部は、
１つまたは複数のモーションセンサを含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項７０】
前記被験体の身体の一部の位置を判定するように構成された１つまたは複数の位置センサをさらに備える請求項６６に記載の装置。
【請求項７１】
前記刺激部は、
被験体の腕および手首または被験体の腕もしくは手首に装着されるように構成され、且つ前記被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に刺激を付与するように構成されている装着型刺激部を含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項７２】
前記刺激部は、
前記コントローラおよび前記無線通信回路を取り囲むハウジングと、
前記ハウジングを前記被験体の身体に対して固定するように構成されたシェルと、を含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項７３】
前記電気刺激部は、
光出力、振動触覚出力、または可聴出力のうちの１つまたは複数を含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項７４】
前記バイオマーカーモニタは、
脳波（ＥＥＧ）センサを含む、請求項６６に記載の装置。
【請求項７５】
電気刺激の付与前または付与中にユーザに訓練を提供するように構成された前記刺激部と通信する訓練システムをさらに備える請求項６６に記載の装置。
【請求項７６】
前記プログラムを記憶している前記非一時的なコンピュータ可読記憶媒体は、スマートフォンまたはタブレットのプロセッサで動作するように構成されている、請求項６６に記載の装置。
【請求項７７】
前記プログラムは、前記プロセッサに、
前記バイオマーカーを繰り返し測定すること、
前記刺激パラメータを調節すること、
調節された刺激パラメータを送信すること、を行わせる、請求項６６に記載の装置。
【請求項７８】
被験体の末梢神経機能を改善するための閉ループ装置であって、
１つまたは複数の電極と、電源と、前記１つまたは複数の電極から電気刺激を送達するように構成されたコントローラと、無線通信回路と、を有する刺激部であって、前記電気刺激は、一組の刺激パラメータを有する、前記刺激部と、
訓練装置と、
脳波（ＥＥＧ）モニタを含むバイオマーカーモニタと、
プログラムを記憶している非一時的なコンピュータ可読記憶媒体と、を備え、
前記プログラムは、プロセッサに、
前記バイオマーカーモニタ由来の脳波のデルタ波成分またはシータ波成分を測定させること、
測定されたバイオマーカーに基づいて、前記刺激パラメータを調節すること、
調節された刺激パラメータを前記刺激部に送信すること、を行わせる、閉ループ装置。
【請求項７９】
閉ループ電気刺激によって、指の独立化を伴う手作業タスクのパフォーマンスを向上させるための装置であって、
ユーザの腕、手または腕および手に装着されるように構成された刺激部であって、前記刺激部は、１つまたは複数の電極と、電源と、コントローラと、を有し、前記刺激部は、装着時に前記１つまたは複数の電極から前記ユーザの橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に電気刺激を送達するように構成されている、前記刺激部と、
プログラムを記憶している非一時的なコンピュータ可読記憶媒体と、を備え、
前記プログラムは、プロセッサに、
指の独立化を伴う手作業訓練タスクを提示すること、
前記指の独立化に基づくパフォーマンス測定基準を推定すること、
前記パフォーマンス測定基準に基づいて、前記電気刺激を調節すること、
調節された刺激パラメータを前記刺激部に送信すること、を行わせる、装置。
【請求項８０】
前記刺激部は、
リストバンド、パッチ、またはスマートグローブを含む、請求項７９に記載の装置。
【請求項８１】
前記刺激部は、
１つまたは複数の触覚フィードバックを含む、請求項７９に記載の装置。
【請求項８２】
前記刺激部は、
１つまたは複数のモーションセンサを含む、請求項７９に記載の装置。
【請求項８３】
前記被験体の身体の一部の位置を判定するように構成された１つまたは複数の位置センサをさらに備える請求項７９に記載の装置。
【請求項８４】
前記刺激部は、
前記コントローラおよび前記無線通信回路を取り囲むハウジングと、
前記ハウジングおよび前記１つまたは複数の電極を前記被験体の身体に対して固定するように構成されたシェルと、を含む、請求項７９に記載の装置。
【請求項８５】
前記電気刺激部は、
光出力、振動触覚出力、または可聴出力のうちの１つまたは複数を含む、請求項７９に記載の装置。
【請求項８６】
前記コントローラは、前記刺激部が前記電極から電気刺激を送達している刺激期間中に二次出力を提供するように構成され、
前記二次出力は、触覚出力、視覚出力、振動出力のうちの少なくとも１つまたは複数を含む、請求項７９に記載の装置。
【請求項８７】
前記プログラムは、プロセッサに、ゲームを含む手作業訓練タスクを提示させる、請求項７９に記載の装置。
【請求項８８】
前記プログラムは、プロセッサに、ゲームコントローラのボタン押下率に基づいて、前記パフォーマンス測定基準を推定させる、請求項７９に記載の装置。
【請求項８９】
前記プログラムを記憶している前記非一時的なコンピュータ可読記憶媒体は、スマートフォンまたはタブレットのプロセッサで動作するように構成されている、請求項７５に記載の装置。
【請求項９０】
前記プログラムは、前記プロセッサに、
前記手作業訓練タスクを繰り返し提示すること、
前記パフォーマンス測定基準を推定すること、
前記電気刺激を調節すること、
調節された刺激パラメータを送信すること、を行わせる、請求項７９に記載の装置。
【請求項９１】
付与された刺激の閉ループ制御によって、脳損傷から回復しつつある被験体の運動神経機能を改善する方法であって、
経皮的電気刺激を付与すること、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
測定された脳波のデルタ波成分またはシータ波成分に基づいて、前記経皮的電気刺激を調節すること、
前記付与すること、前記測定すること、および前記調節することの複数の工程を繰り返すことと、を備える方法。
【請求項９２】
付与された刺激の閉ループ制御によって、歩行障害を有する被験体を治療する方法であって、
経皮的電気刺激を付与すること、
前記被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定すること、
測定されたＥＥＧのデルタ波成分またはシータ波成分に基づいて、前記経皮的電気刺激を調節すること、
前記付与すること、前記測定すること、および前記調節することの複数の工程を繰り返すこと、を備える方法。
【請求項９３】
付与された刺激の閉ループ制御によって、泌尿器系障害を有する被験体を治療する方法であって、
骨盤筋組織に経皮的電気刺激を付与すること、
前記被験体由来のバイオマーカーまたはパフォーマンス指標を測定すること、
前記バイオマーカーまたは前記パフォーマンス指標に基づいて、前記経皮的電気刺激を調節すること、
前記付与すること、前記測定すること、および前記調節することの複数の工程を繰り返すこと、を備える方法。
【請求項９４】
付与された刺激の閉ループ制御によって、被験体を治療する方法であって、
筋肉組織に経皮的電気刺激を付与すること、
前記被験体由来のバイオマーカーまたはパフォーマンス指標を測定すること、
前記バイオマーカーまたは前記パフォーマンス指標に基づいて、前記経皮的電気刺激を調節すること、
前記付与すること、前記測定すること、および前記調節することの複数の工程を繰り返すこと、を備える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
末梢神経機能を改善するための末梢神経の電気刺激のための方法および（デバイス、アルゴリズムおよびシステムを含む）装置が本明細書に記載および例示されている。これらの方法および装置は、脳内の皮質制御を修正するように構成することができ、それによって、末梢神経機能を向上させることができる。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経刺激（Peripheral nerve stimulation : ＰＮＳ）は、慢性的な神経疾患または症状を治療する可能性がある。体性感覚電気刺激（Somatosensory electrical stimulation : ＳＥＳ）は、感覚神経の調整を伴うＰＮＳの一形態である。ＳＥＳは、運動機能を調整することを助けることに効果を発揮している。しかしながら、ＳＥＳは、臨床有効性における変動が多大なため、臨床診療に採用されていない。
【０００３】
脳卒中は、非常に一般的な神経学的障害の代表例である。脳卒中後の運動障害は、主に、手または脚の機能障害ならびに指の巧緻性および動き／運動性の喪失によるものである。米国における脳卒中の年間発生数は、およそ７００，０００件であり、脳卒中生存者の半数が長期の運動障害を経験している。現在のリハビリテーション手法は、患者が機能を回復するのを助けているが、相当数の患者が、脳卒中後、慢性的な上肢および下肢または上肢もしくは下肢の機能不全ならびに障害を経験し続けている。手および指の機能障害は、このような障害の特に重要な原因である。人間の手の機能は、日常生活の活動を完成させるために必要であり、また、職業能力および社会への融合のためにも必要である。
【０００４】
当該技術分野では、手および指の巧緻性を回復させ、脳卒中後の障害を軽減するための新しいアプローチに対するニーズが存在している。
【発明の概要】
【０００５】
概して、運動機能および運動能力などの末梢神経機能を改善するための末梢神経系の感覚電気刺激のための方法および（デバイス、アルゴリズムおよびシステムを含む）装置が本明細書に記載されている。これらの方法は、典型的には、刺激性のない方法で１つまたは複数の神経を刺激することを含み、電気刺激を受けている被験体には、ほとんど感知不能であるか、または感知不能であり得る。この刺激は、ユーザによって調節することができ、および／または刺激された末梢神経を使用するときの被験体のパフォーマンスの尺度もしくは指標および／または脳波（electroencephalogram : ＥＥＧ）データを含むバイオマーカーなどの指標に基づくフィードバックによって、連続的または反復的に調節することができる。これらの方法および装置のいずれにおいても、訓練タスクを含めることができ（例えば、ゲーム、ビデオゲーム、手作業巧緻性ゲームなど）、訓練タスクは、刺激期間の間または刺激期間（の、例えば、直後に、または５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分（例えば、３０分）未満以内）後に行われてもよい。例えば、付与された刺激の閉ループ制御によって被験体の末梢神経機能を改善するための装置（例えば、デバイス、システムなど）が本明細書に記載されている。
【０００６】
例えば、装置は、バイオマーカーモニタおよびパフォーマンス指標入力部のうちの１つまたは複数を含む第１の入力部と、１つまたは複数の電極と、電源と、第１の入力部に機能的に連結されたコントローラと、を有する、刺激部であって、コントローラは、末梢神経に電気刺激を付与することと、バイオマーカー、または電気刺激が付与された末梢神経を活性化するタスク由来のパフォーマンス指標のうちの少なくとも一方を測定することと、を行うように構成されている、刺激部と、を備え、刺激部は、電気刺激を繰り返し付与し、測定されたバイオマーカーおよびパフォーマンス指標のうちの１つまたは複数に基づいて電気刺激を調節するように構成されている。
【０００７】
本明細書に記載されるように、バイオマーカーモニタは、概ね、被験体由来の生物学的マーカーを検出するように構成された任意のセンサまたはセンサの組み合わせを含み得る。例えば、バイオマーカーモニタは、生体電位、例えば、筋電図（electromyogram : ＥＭＧ）、電気眼球図（electroocculogram : ＥＯＧ）、脳波図（ＥＥＧ）などを検出するための１つまたは複数の電極を含むことができる。例えば、これらの装置のいずれも、バイオマーカーモニタの一部として１つまたは複数の電気センサ（例えば、ＥＭＧセンサなど）を含むことができる。バイオマーカーモニタは、刺激部から分離していてもよく、または刺激部と連結されていてもよく、もしくは組み合わせられていてもよい。例えば、電気刺激を付与する同じ電極を使用して、被験体の（複数の）末梢神経における電気活動を含む被験体の電気活動を検出／感知することができる。バイオマーカーモニタは、脳波（ＥＥＧ）センサまたは筋電（ＥＭＧ）センサ（またはその両方）を含むことができる。コントローラ（およびバイオマーカーモニタの両方または一方）は、脳の運動皮質におけるＥＥＧ／パワースペクトル密度またはスパイクフィールドコヒーレンスの変化を測定するように構成され得る。コントローラ（およびバイオマーカーモニタの両方または一方）は、ＥＥＧのデルタ波部分またはシータ波部分の変化を測定するように構成されてもよい。
【０００８】
パフォーマンス指標入力部は、任意の適切なパフォーマンス指標入力部であり得、運動タスクにおける患者のパフォーマンスを検出および自己申告パフォーマンスデータを受信または運動タスクにおける患者のパフォーマンスを検出もしくは自己申告パフォーマンスデータを受信する任意の装置から入力を受け取るように構成されてもよい（あるいは、パフォーマンス指標入力部の一部として、当該装置を含んでもよい）。例えば、パフォーマンス指標は、パフォーマンス報告デバイスによる装置への入力のために処理されてもよい。パフォーマンス報告デバイスは、例えば、被験体からパフォーマンス指標データを受信するように構成されたコンソールであってもよい。コンソールは、指の独立化に基づくパフォーマンス測定基準を測定するか、またはゲーム型テストにおけるパフォーマンスを評価するように構成されている。
【０００９】
概して、パフォーマンスデータは、粗大または微細運動タスクにおける患者のパフォーマンスの測定値または推定値であり得る。例えば、パフォーマンスデータは、パフォーマンス報告デバイスに接続されているツール（例えば、キーボード、ジョイスティック、トグル、ボタンなど）を操作している患者のパフォーマンスの測定値または推定値を含み得る。パフォーマンス報告デバイスは、認知タスクおよび運動タスクまたは認知タスクもしくは運動タスクを含むタスクを実行する際に患者を試験および採点または試験もしくは採点またはモニタするように構成された１つまたは複数のプロセッサを含むことができる。パフォーマンス報告デバイスは、パフォーマンス指標入力部に連結されてもよく、または本明細書に記載の装置のうちのいずれかの一部であってもよい。パフォーマンス報告デバイスは、ディスプレイ（ビデオ）および入力部（ジョイスティック、キーボードなど）を含むことができ、パフォーマンス指標入力部に接続することができる出力部を含むことができる。例えば、パフォーマンス指標入力部は、ゲームコンソールから入力を受け取るように構成されている。
【００１０】
概して、パフォーマンス指標は、客観的指標と主観的指標との両方を含み得る。例えば、パフォーマンス指標は、患者の自己申告パフォーマンス指標を含んでもよく、定性的（良い／悪い、より良い／より悪い）または定量的（例えば、ある尺度で評価された、０〜１０、１〜１００など）であってもよい。
【００１１】
刺激部の例が本明細書に提供される。刺激部は、触覚フィードバック、モーションセンサ、被験体の身体の一部の位置を判定するように構成された位置センサなどのうちの１つまたは複数を含むことができる。刺激部は、被験体の腕および手首または被験体の腕もしくは手首に装着されるように構成されている（例えば、被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に刺激を付与するように構成されている）装着型刺激部として構成されてもよい。刺激部は、コントローラおよび無線通信回路を取り囲むハウジングと、ハウジングを被験体の身体に対して固定するように構成されたシェルと、を含み得る。刺激部は、光出力、振動触覚出力または可聴出力のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【００１２】
以下により詳細に説明されるように、これらの装置のうちの任意の装置は、電気刺激の付与前または付与中にユーザに訓練を行うように構成された、刺激部と通信する訓練システムを含むことができる。
【００１３】
任意の適切な電極（表面電極、埋め込み型電極など）を使用することができる。例えば、電極は、電気刺激を経皮的に付与するように構成されてもよい。電極は、埋め込み型電極を含んでもよい。
【００１４】
刺激部は、１つまたは複数のコントローラを含んでもよい。例えば、コントローラは、強度、電流振幅、周波数、継続時間、デューティサイクル、時間／日、パルス幅、バースト周波数、バースト継続時間、または全治療期間のうちの１つまたは複数を調節することによって電気刺激を調節するように構成することができる。
【００１５】
概して、付与された刺激の閉ループ制御によって被験体を治療する方法が本明細書に記載されている。これらの方法は、治療的処置（例えば、脳卒中、歩行機能障害、脳損傷、泌尿器系障害などの処置）または非治療的使用のためのものであってもよい。例えば、被験体を治療する方法は、筋肉組織に経皮的電気刺激を付与することと、被験体由来のバイオマーカーおよびパフォーマンス指標またはバイオマーカーもしくはパフォーマンス指標を測定することと、バイオマーカーまたはパフォーマンス指標に基づいて経皮的電気刺激を調節することと、付与する工程と、測定する工程と、調節する工程と、を繰り返すことと、を含むことができる。
【００１６】
例えば、本明細書に記載の方法および装置は、橈骨神経、尺骨神経および正中神経（ならびに／または他の末梢神経）を刺激し、脳内の皮質制御を修正するように構成することができ、これにより、運動選手、プロ選手、および強靭な選手の身体能力を向上させるか、あるいは、脳卒中、外傷性脳損傷および他の神経学的障害または非神経学的障害によって引き起こされた神経異常および神経障害から回復しつつある患者の運動機能（手、指および肢の動き）を改善することができる。１つまたは複数のパフォーマンス測定基準は、訓練タスク（もしくはゲーム）から、および／または別個の評価タスク（もしくはゲーム）または評価期間から取得することができる。パフォーマンス測定基準は、全体的な動き（例えば、震え）および連動した動き（例えば、動きの速度、動きの正確度、指モーメントの独立制御など）または全体的な動き（例えば、震え）もしくは連動した動き（例えば、動きの速度、動きの正確度、指モーメントの独立制御など）の尺度を含むことができる。
【００１７】
断続的または持続的な感覚電気刺激による（記憶力、ならびに運動協応、肢と視覚の協応、職業能力およびレクリエーション能力を含む機能的パフォーマンスを向上させるための）身体的訓練および精神的訓練のためのデバイスおよびアルゴリズムもまた記載されている。デバイスおよび方法により、医師およびユーザは、刺激パラメータを制御し、１つまたは複数のバイオマーカーに基づいて医師およびユーザの治療計画を個別化することができる。方法およびデバイスは、単独で使用されてもよく、あるいは患者特有のまたは個別の訓練を可能にする他のデバイスおよびシステムと組み合わせて使用されてもよい。学習手法およびフィードバック手法により、罹患患者および健康なユーザにおける被験体の神経機能および運動機能に応じて治療パラメータが個別化される。
【００１８】
本明細書に記載の装置の実施形態のいずれも、本明細書に記載の他の装置のうちの任意の１つまたは複数の特徴を含むか、もしくは組み込むことができ（もしくは排除することができ）、および／または本明細書に記載の方法のいずれかを実行するように構成することができる。
【００１９】
例えば、付与された刺激の閉ループ制御によって被験体の末梢神経機能を改善する方法が本明細書に記載され、方法は、電気刺激を末梢神経に付与することと、バイオマーカー、または電気刺激が付与された末梢神経を活性化するタスクからの機能的パフォーマンス指標のうちの少なくとも一方を測定することと、測定されたバイオマーカーおよびパフォーマンス指標のうちの１つまたは複数に基づいて電気刺激を調節することと、付与する工程と、測定する工程と、調節する工程と、を繰り返すことと、を含む。
【００２０】
付与された刺激の閉ループ制御によって被験体の末梢神経機能を改善する方法は、１０分より長い間、末梢神経に電気刺激を付与することであって、電気刺激は、末梢神経の活性化を伴う訓練タスクを行う感覚閾値下（sub-sensory）またはほぼ感覚閾値下である、ことと、被験体由来のバイオマーカーおよび訓練タスク由来のパフォーマンス指標のうちの少なくとも一方を測定することと、測定されたバイオマーカーおよびパフォーマンス指標のうちの少なくとも一方に基づいて電気刺激を調節することと、複数日にわたって１日に少なくとも１回、付与する工程と、実行する工程と、測定する工程と、調節する工程と、を繰り返すことと、を含んでもよい。
【００２１】
電気刺激は、（例えば、皮膚を介して）経皮的に、または（皮膚表面上に）１つもしくは複数の埋め込まれた電極もしくは接着パッチ電極を介して付与することができる。付与することは、橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの少なくとも１つに付与することを含むことができる。例えば、電気刺激を付与することは、正中神経および尺骨神経（または正中神経だけ、もしくは尺骨神経だけ）に付与することを含むことができる。
【００２２】
これらの方法のいずれも、装着型経皮刺激部を被験体の腕および手のうちの１つまたは複数の上に配置することを含むことができる。例えば、付与することは、装着型リストバンド、パッチ、またはスマートグローブから電気刺激を付与することを含むことができる。
【００２３】
被験体由来のバイオマーカーおよびパフォーマンス指標のうちの少なくとも一方を測定することは、バイオマーカーおよびパフォーマンス指標の両方を測定することを含むことができる。例えば、バイオマーカーを測定することは、脳の運動皮質における脳波図（ＥＥＧ）／パワースペクトル密度もしくはスパイクフィールドコヒーレンスの変化を測定すること、および／またはＥＥＧのデルタ波部分もしくはシータ波部分の変化を測定することを含む、被験体由来のＥＥＧを測定することを含むことができる。
【００２４】
これらの方法および装置のいずれにおいても、パフォーマンス指標を測定することは、指の独立化に基づくパフォーマンス測定基準を判定することを含むことができる。例えば、パフォーマンス指標を測定することは、ボタンを押す速度、個々のボタンを押す速度、ボタンを押す正確さなどの、ゲーム型テストにおけるパフォーマンスを評価することを含むことができる。
【００２５】
概して、本明細書に記載される方法のいずれも、刺激されている末梢神経の通常の生物学的「活性化」（例えば、使用）を伴う訓練タスクを実施することを含むことができる。例えば、指に分布している神経を刺激するとき、訓練および／または評価期間および／またはタスクは、指の使用を含むことができる。訓練タスクは、電気刺激の付与中または付与直後に実行することができる。
【００２６】
概して、付与された電気刺激は、治療の有効性を増大または最適化するように調節することができる。この調節は、典型的には、被験体の（複数の）末梢神経からの、および刺激されている末梢神経によって制御もしくは末梢神経が分布している身体部分からの、または被験体の（複数の）末梢神経からの、もしくは刺激されている末梢神経によって制御もしくは末梢神経が分布している身体部分からのフィードバックに基づいて閉ループである。調節は、（例えば、各刺激の間または各刺激の直後のフィードバックに基づいて）連続的であってもよく、または（１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１５、２０回以上などの刺激セッション後のフィードバックに基づいて）断続的であってもよい。調節は、言及したように、バイオマーカー（例えば、ＥＥＧシグナル）またはパフォーマンス測定基準を含む、１つまたは複数の指標に基づいてもよい。強度、電流振幅、周波数、継続時間、デューティサイクル、時間／日、パルス幅、バースト周波数、バースト継続時間、または全治療期間のうちの１つまたは複数を含む、電気刺激パラメータの任意の適切な部分を調節することができる。例えば、電気刺激を調節することは、刺激の強度を増加させることを含んでもよい。
【００２７】
概して、刺激は、被験体によって刺激が感じられない（または、７０％未満の時間、６０％未満の時間、５０％未満の時間、４０％未満の時間など検出可能であることを含む辛うじて感じられる）ように感覚閾値下またはほぼ感覚閾値下であるものに限定されてもよい。したがって、これらの方法および装置のいずれも、被験体のフィードバックに基づいて、感覚閾値下またはほぼ感覚閾値下として刺激強度を維持するように構成することができる。例えば、本方法または装置は、被験体に対して刺激性であるか、または不快である場合、周辺のシミュレーションを付与する際、刺激の強度（例えば、振幅、周波数など）を減少させるためのユーザ入力部またはユーザ入力を受け取ることを含んでもよい。
【００２８】
これらの方法のいずれも、付与された刺激の閉ループ制御によって被験体の手の運動神経機能を改善する方法を対象とすることができる。例えば、方法は、被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に経皮的電気刺激を付与することと、被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定することと、測定されたＥＥＧに基づいて経皮的電気刺激を調節することと、付与する工程と、測定する工程と、調節する工程と、を繰り返すことと、を含むことができる。
【００２９】
特に、これらの方法のいずれも、脳卒中または他の病気から回復しつつある患者における治療的使用に適合させることができる。例えば、付与された刺激の閉ループ制御によって脳卒中から回復しつつある被験体の手の運動神経機能を改善する方法は、被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に経皮的電気刺激を付与することと、被験体由来の脳波（ＥＥＧ）を測定することと、測定されたＥＥＧのデルタ波成分またはシータ波成分に基づいて経皮的電気刺激を調節することと、付与する工程と、測定する工程と、調節する工程と、を繰り返すことと、を含むことができる。
【００３０】
概して、これらの方法のいずれにおいても、工程（例えば、電気刺激を付与する工程、測定する工程、および調節する工程）を繰り返すことは、２回以上、例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０回以上など、または継続的に繰り返すことができる。
【００３１】
特に、指の独立化を伴う手作業タスクに対する被験体のパフォーマンスを改善する方法もまた本明細書に記載されている。例えば、これらの方法のいずれかは、被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に経皮的電気刺激を付与することと、指の独立化を伴う手作業訓練タスクを実行し、指の独立化に基づくパフォーマンス測定基準を推定することと、パフォーマンス測定基準に基づいて経皮的電気刺激を調節することと、複数日にわたって、付与する工程と、測定する工程と、調節する工程と、を繰り返すことと、を含むことができる。そのような方法は、ビデオゲームのような手の協応を伴うゲームにおける訓練またはパフォーマンスの向上に（限定されるわけではないが）特に役立つことができる。
【００３２】
本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実行するためのシステム、デバイス、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェアなどを含むことができる装置もまた本明細書に記載されている。例えば、１つまたは複数の電極と、電源と、電極から電気刺激を送達するように構成されたコントローラと、無線通信回路と、を有する、刺激部であって、電気刺激は、一組の刺激パラメータを有する、刺激部と、バイオマーカーモニタと、プログラムを記憶している非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、プログラムは、プロセッサに、バイオマーカーモニタからバイオマーカーを測定することと、測定されたバイオマーカーに基づいて刺激パラメータを調節することと、調節された刺激パラメータを刺激部に送信することと、を行わせる、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体と、を備える、被験体の末梢神経機能を改善するための閉ループ装置が本明細書に記載されている。
【００３３】
刺激部は、上肢または下肢または鼠径部のどこにでも装着することができ、装着型リストバンド、パッチ、スマートグローブ、スマートソール、またはレッグアンクレットであってもよい。
【００３４】
刺激装置を含むこれらの装置のいずれもが、振動触覚フィードバック、圧力／圧縮フィードバック、温度（冷／熱）フィードバックなどのような１つまたは複数の触覚フィードバックを含むことができる。刺激装置を含むこれらの装置のいずれもが、１つまたは複数のモーションセンサ、（例えば、被験体の身体の一部の位置を判定するように構成された）位置センサなどを含むが、これらに限定されない１つまたは複数のセンサを含むことができる。
【００３５】
刺激部は、被験体の腕および手首または被験体の腕もしくは手首に装着され、被験体の橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に刺激を付与するように構成されている装着型刺激部であってもよい。刺激部は、被験体の靴の内側に配置することができ、被験体の脚または足の神経のうちの１つまたは複数に刺激を付与することができるスマートソールであってもよい。刺激部はまた、被験体の脚の周りに配置することができ、被験体の脚の神経のうちの一つまたは複数に刺激を付与することができるアンクレットであってもよい。刺激され得る下肢神経として、大腿神経、坐骨神経、下殿神経、上殿神経、陰部神経、伏在神経、深腓骨神経、浅腓骨神経、腓骨神経、脛骨神経、外側足底神経、内側足底神経、固有底側指神経、および足の背側指神経が挙げられる。
【００３６】
これらの装置のいずれにおいても、刺激部は、コントローラおよび無線通信回路を取り囲むハウジングと、被験体の身体に対してハウジング（例えば、ハウジングの外側表面に配置することができる１つまたは複数の電極）を固定するように構成されたシェルと、を含んでもよい。
【００３７】
本明細書に記載の装置のいずれにおいても、電気刺激は、意図的に感覚閾値下であってもよいが、装置は、装置がオンであり、作動中であるという（触覚または感覚を含む）直接的な指標を提供する出力部を含んでもよい。例えば、電気刺激部は、光出力、振動触覚出力、または可聴出力のうちの１つまたは複数を含むことができる。装置は、電気刺激期間（電気刺激が発生する時間）の適用中に変動することができるこのような出力部を提供するように構成されてもよい（例えば、コントローラがプログラムされてもよい）。
【００３８】
上記のように、これらの装置のいずれも、バイオマーカーモニタを含むことができる。バイオマーカーモニタは、生体電位を検出するための１つまたは複数の電極、例えば、筋電図（ＥＭＧ）、電気眼球図（ＥＯＧ）、脳波図（ＥＥＧ）などを含むことができる。例えば、これらの装置のいずれも、バイオマーカーモニタの一部として１つまたは複数の電気センサ（例えば、ＥＭＧセンサなど）を含むことができる。バイオマーカーモニタは、刺激部から分離していてもよく、または刺激部と連結されていてもよく、もしくは組み合わせられていてもよい。例えば、電気刺激を付与する同じ電極を使用して、被験体の（複数の）末梢神経における電気活動を含む被験体の電気活動を検出／感知することができる。
【００３９】
本明細書に記載の装置のいずれも、訓練システムもまた含むことができる。訓練システムは、電気刺激の前、最中または後に、被験体に（１つまたは複数の訓練ゲームを含む）訓練計画を提供することができる。例えば、これらの装置のいずれも、電気刺激の付与前または付与中または付与後に、ユーザに訓練を提供するように構成された刺激部と通信する訓練システムを含むことができる。
【００４０】
概して、本明細書に記載の装置は、装置の全部または一部を制御する（アプリケーションソフトウェアすなわち「ａｐｐ」を含む）ソフトウェアまたはファームウェアなどの制御ロジックを含むことができ、付与された電気刺激パラメータを設定および／もしくは修正すること、ならびに／または訓練すること、ならびに／またはバイオマーカーを検出すること、ならびに／またはパフォーマンス測定基準を検出することを含む刺激部の活動を調整することができる。このソフトウェアまたはファームウェアは、本明細書では、プログラムを記憶している非一時的なコンピュータ可読記憶媒体と呼ばれる場合があり、装着型コンピュータを含むコンピュータ、またはタブレットなどのハンドヘルドデバイスのプロセッサ（たとえば、スマートフォンのプロセッサ、スマートウォッチのプロセッサなど）で動作するように構成され得る。
【００４１】
この制御ロジック（例えば、ソフトウェア）により、プロセッサに、バイオマーカーを繰り返し測定させ、刺激パラメータを調節させ、調節された刺激パラメータを送信させることができる。
【００４２】
例えば、被験体の末梢神経機能を改善するための閉ループ装置は、１つまたは複数の電極と、電源と、電極から電気刺激を送達するように構成されたコントローラと、無線通信回路と、を有する刺激部であって、電気刺激は、一組の刺激パラメータを有する、刺激部と、訓練装置と、脳波（ＥＥＧ）モニタを含むバイオマーカーモニタと、プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、プログラムは、プロセッサに、バイオマーカーモニタ由来のＥＥＧのデルタ波成分またはシータ波成分を測定することと、測定されたバイオマーカーに基づいて刺激パラメータを調節することと、調節された刺激パラメータを刺激部に送信することと、を行わせる、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体と、を備えることができる。
【００４３】
閉ループ電気刺激による指の独立化を伴う手作業タスクのパフォーマンスを向上させるための装置は、ユーザの腕、手または腕および手に装着するように構成された刺激部であって、刺激部は、１つまたは複数の電極と、電源と、コントローラとを有し、装着時に電極からユーザの橈骨神経、尺骨神経および正中神経のうちの１つまたは複数に電気刺激を送達するように構成されている、刺激部と、プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であって、プログラムは、プロセッサに、指の独立化を伴う手作業訓練タスクを提示することと、指の独立化に基づくパフォーマンス測定基準を推定することと、パフォーマンス測定基準に基づいて電気刺激を調節することと、調節された刺激パラメータを刺激部に送信することと、を行わせる、非一時的なコンピュータ可読記憶媒体と、を備えることができる。
【００４４】
概して、本明細書に記載の方法は、本明細書において、体性感覚電気刺激（somatosensory electrical stimulation : ＳＥＳ）方法と称することができ、これらの装置のいずれも、ＳＥＳシステムを含むことができ、またはＳＥＳシステムと称することができる。
【００４５】
本発明の新規な特徴は、以下の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによってより理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】医学的または非医学的状態を治療するために使用することができる３つの構成要素（構成要素のそれぞれが他の構成要素と無線接続されている、フィードバックモニタすなわち「バイオマーカー」モニタ、刺激装置、およびディスプレイ）を有する包括的体性感覚電気刺激（ＳＥＳ）システムを示す図である。
【図２Ａ】刺激の前、最中または後のユーザにおけるＥＥＧ活動を評価するための様々な実施形態を示す図であり、ＥＥＧモニタは、本明細書で使用され得るフィードバックモニタの一形態であり得る。
【図２Ｂ】刺激の前、最中または後のユーザにおけるＥＥＧ活動を評価するための様々な実施形態を示す図であり、ＥＥＧモニタは、本明細書で使用され得るフィードバックモニタの一形態であり得る。
【図２Ｃ】刺激の前、最中または後のユーザにおけるＥＥＧ活動を評価するための様々な実施形態を示す図であり、ＥＥＧモニタは、本明細書で使用され得るフィードバックモニタの一形態であり得る。
【図２Ｄ】刺激の前、最中または後のユーザにおけるＥＥＧ活動を評価するための様々な実施形態を示す図であり、ＥＥＧモニタは、本明細書で使用され得るフィードバックモニタの一形態であり得る。
【図２Ｅ】刺激の前、最中または後のユーザにおけるＥＥＧ活動を評価するための様々な実施形態を示す図であり、ＥＥＧモニタは、本明細書で使用され得るフィードバックモニタの一形態であり得る。
【図２Ｆ】刺激の前、最中または後のユーザにおけるＥＥＧ活動を評価するための様々な実施形態を示す図であり、ＥＥＧモニタは、本明細書で使用され得るフィードバックモニタの一形態であり得る。
【図２Ｇ】刺激の前、最中または後のユーザにおけるＥＥＧ活動を評価するための様々な実施形態を示す図であり、ＥＥＧモニタは、本明細書で使用され得るフィードバックモニタの一形態であり得る。
【図２Ｈ】刺激の前、最中または後のユーザにおけるＥＥＧ活動を評価するための様々な実施形態を示す図であり、ＥＥＧモニタは、本明細書で使用され得るフィードバックモニタの一形態であり得る。
【図３】指の動作を評価するためにユーザの指に装着された装置の一変形例を示す図である。
【図４】（例えば、１つまたは複数のバイオマーカーによる）フィードバックも含む閉ループＳＥＳシステムの一変形例の概略図である。
【図５】タスク訓練中に使用することができるグローブの一実施形態を示す図である。
【図６Ａ】手首の橈骨神経、尺骨神経および正中神経を刺激することができるリストバンドデバイスの例を示す図であり、手首の橈骨神経、尺骨神経および正中神経を刺激するリストバンドデバイスは、神経刺激電極、手／肢の動きに対するセンサ、電池および関連電子回路、ならびにディスプレイおよび／または脳由来のＥＥＧバイオマーカー信号に接続するための無線センサを含む。
【図６Ｂ】手首の橈骨神経、尺骨神経および正中神経を刺激することができるリストバンドデバイスの例を示す図であり、図６Ａでは、手首の橈骨神経、尺骨神経および正中神経を刺激するリストバンドデバイスは、神経刺激電極、手／肢の動きに対するセンサ、電池および関連電子回路、ならびにディスプレイおよび／または脳由来のＥＥＧバイオマーカー信号に接続するための無線センサを含むが、図６Ｂおよび図６Ｃは、そのようなデバイスの他の変形例を示す。
【図６Ｃ】手首の橈骨神経、尺骨神経および正中神経を刺激することができるリストバンドデバイスの例を示す図であり、図６Ａでは、手首の橈骨神経、尺骨神経および正中神経を刺激するリストバンドデバイスは、神経刺激電極、手／肢の動きに対するセンサ、電池および関連電子回路、ならびにディスプレイおよび／または脳由来のＥＥＧバイオマーカー信号に接続するための無線センサを含むが、図６Ｂおよび図６Ｃは、そのようなデバイスの他の変形例を示す。
【図６Ｄ】図６Ａ〜図６Ｃに示すデバイスと同様のデバイスの概略回路図である。
【図７Ａ】本明細書に記載のように刺激を付与するための電極を含む、手首に装着されるデバイスの代替実施形態を示す図である。
【図７Ｂ】本明細書に記載のように刺激を付与するための電極を含む、手首に装着されるデバイスの代替実施形態を示す図である。
【図８Ａ】身体の表面に配置することができる電子パッチの形態の末梢神経刺激のためのデバイスの他の例を示す図である。
【図８Ｂ】身体の表面に配置することができる電子パッチの形態の末梢神経刺激のためのデバイスの他の例を示す図である。
【図８Ｃ】身体の表面に配置することができる電子パッチの形態の末梢神経刺激のためのデバイスの他の例を示す図である。
【図９】ゲーミフィケーションによって微細運動（ピンチング、タッピング、独立化）能力を訓練するために使用することができるタッチスクリーンを示す図である。
【図１０】本明細書に記載の装置を用いて治療することができる様々な状態、標的ＰＮＳ部位、ならびに訓練およびフィードバックを含む治療計画を列挙している図である。
【図１１】本明細書に記載の装置を用いて治療することができる様々な状態、標的ＰＮＳ部位、ならびに訓練およびフィードバックを含む治療計画を列挙している図である。
【図１２】本明細書に記載の装置を用いて治療することができる様々な状態、標的ＰＮＳ部位、ならびに訓練およびフィードバックを含む治療計画を列挙している図である。
【図１３】本明細書に記載の装置を用いて治療することができる様々な状態、標的ＰＮＳ部位、ならびに訓練およびフィードバックを含む治療計画を列挙している図である。
【図１４】使用することができる訓練／フィードバックシステムおよびＰＮＳ部位から恩恵を受けることができると考えられる潜在的なユーザグループを列挙している図である。
【図１５Ａ】本明細書に記載の装置および方法で使用することができる刺激パラメータの例を列挙している図である。
【図１５Ｂ】末梢神経を様々に調整するために使用することができる知覚線維の種類および特性の例を示す図であり、概ね、刺激パラメータの調整は、知覚線維の刺激を最適化するように設定することができ、混合感覚運動神経は、様々な役割を持つ複数の神経線維を含むことが既知であり、図１５Ｂの表は、線維の典型的な混合を示し、混合感覚運動神経はまた、様々な興奮性を有することが既知であり、本明細書に記載の方法および装置は、皮質調整を最大にするために刺激パラメータを変更することができ、本明細書に記載されるように、皮質調整は、安静時ＥＥＧ応答、誘発ＥＥＧ応答、および運動タスクパラメータを使用して評価することができる。
【図１５Ｃ】刺激のユーザ知覚の感度の増加を示す図であり、本明細書に記載の装置および方法は、Ａ（ベータ、ガンマ）線維を標的とするＳＥＳを提供することができ、感覚神経を選択的に活性化するための１つのパラメータは、電流の振幅であってもよく、これは、図１５Ｃに示され、例示的なプロトコルは、「明確な感覚」から「感じ過ぎない感覚」まで（括弧で囲まれた領域）刺激パラメータを設定することができ、例えば、本明細書に記載のような装置は、ユーザからの主観的なフィードバックに基づいてこの刺激範囲を自動的に判定することができ、同時にまたは後続的に、強度、周波数、パルス幅などのパラメータならびにバーストモードパラメータは多様であってもよい。
【図１５Ｄ】本明細書に記載の装置および方法のいずれかを使用した刺激のバーストモードの例を示す図であり、刺激強度は、比較的高い（例えば、１０００Ｈｚ）が、その後、周期的に中断され（例えば２〜３Ｈｚ）、この方法によって、Ａ−β知覚線維を設定することが可能であり、本明細書に記載の方法および装置は、皮質パラメータに基づいて、パラメータ（例えば、０．１〜５０Ｈｚの休止周波数、１００〜１０００Ｈｚのバースト強度）をさらに設定することができ、他のパラメータは、知覚線維に異なる影響を与えることができるパルス幅を含むことができ、例えば、６０〜１５０マイクロ秒パルスが感覚に対してより良い場合がある一方、１５０〜２００マイクロ秒パルスが運動に対してより良い場合があり、本明細書に記載の装置および方法は、運動パラメータを最適に設定するために、２５〜５００マイクロ秒のパルスを調整することができる。
【図１６】刺激パラメータを調節するために評価および使用され得るいくつかの評価項目を列挙する図である。
【図１７】本明細書に記載のデバイスで治療した被験体におけるＥＥＧの例示的な変化を示す図である（上が治療前、下が治療後）。
【図１８】脳卒中の治療を受けた患者におけるフィンガーカップリング指数（finger coupling index : ＦＣＩ）の改善を示す図である。
【図１９】本明細書に記載のデバイスで治療した脳卒中患者における運動学的および臨床的評価項目の結果を示す図である。
【図２０Ａ−Ｃ】臨床研究における被験体全体の安静時ＥＥＧパワーの変化を示す図である。
【図２１Ａ−Ｃ】ゲーム型訓練のセットアップ、グローブ、ビデオ訓練／テストの例をそれぞれ示す図である。
【図２２Ａ】脳卒中患者の臨床研究におけるＰＮＳの結果を示す図であり、具体的には、図は、ＳＥＳ後のＭＡＳの変化を示す。
【図２２Ｂ】脳卒中患者の臨床研究におけるＰＮＳの結果を示す図であり、具体的には、図は、ＳＥＳ後のｅＡＲＡＴの変化を示す。
【図２２Ｃ】脳卒中患者の臨床研究におけるＰＮＳの結果を示す図であり、具体的には、図は、ＳＥＳ後のＦＣＲの変化を示す。
【図２２Ｄ】脳卒中患者の臨床研究におけるＰＮＳの結果を示す図であり、具体的には、図は、ＳＥＳ＋触覚フィードバック後のＦＣＲの変化を示す。
【図２３】ゲーム型訓練の一部として触覚を使用する指の動きの改善を示す図であり、ＳＥＳ＋視覚フィードバック（上「視覚フィードバックのみ」）を有する指の動き（個別の軌道）対ＳＥＳ＋視覚フィードバック＋触覚フィードバック（下「触覚フィードバック＋視覚フィードバック」）を有する指の動きに対する組み合わせ治療の効果である。
【図２４】会陰を刺激するためのＰＮＳの使用を示す図である。
【図２５Ａ】ＰＮＳに対する応答を測定するためのデバイスおよびシステムを示す図である。
【図２５Ｂ】ＰＮＳに対する応答を測定するためのデバイスおよびシステムを示す図である。
【図２６Ａ】ＰＮＳに対する応答を測定するためのデバイスおよびシステムを示す図である。
【図２６Ｂ】ＰＮＳに対する応答を測定するためのデバイスおよびシステムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
個々の被験体に合わせてパラメータを調整するようにＳＥＳパラメータを設定することができる閉ループフィードバックシステムの様々な実施形態が本明細書に開示されている。システムの特定の実施形態は、ＳＥＳを最適化するために、身体パフォーマンス測定基準およびＥＥＧなどの神経生理学的バイオマーカーの両方を使用することを目的とする。
【００４８】
既存の神経ダイナミクスがどのように末梢刺激と相互作用するのか、そしてこの相互作用がどのようにＥＥＧ情報および運動の回復と相関するのかが非常に興味深い。データは、ＳＥＳ前後のレスポンダーと非レスポンダーとの間の顕著な違いを示唆している。機能的パフォーマンス（例えば、脳卒中患者の肢の動きおよび健康な被験体の応答時間または反応時間）の最大ゲインおよび運動皮質の変化または機能的パフォーマンスの最大ゲインもしくは運動皮質の変化が、単一の治療セッションまたは一連の治療で達成される場合、治療パラメータを動的に変化させ、刺激を自動的に終了させるように、ＥＥＧを使用して、ＳＥＳを送達する新規なデバイスおよびアルゴリズムの開発が興味深い。本発明は、そのような制限を克服する方法、デバイス、システム、治療法およびアルゴリズムを説明する。皮質シグナルを変調または修正する能力により、患者の治療用パラメータの個別化のためのロバストな道筋がもたらされる。
【００４９】
以下にさらに詳細に記載されるように、８人の患者が、ＳＥＳ用のＴＥＮＳユニットおよびリアルタイムデータ処理用の外部コンピュータを使用して試験された。脳の対側半球における低周波数振動（low-frequency oscillations : ＬＦＯ、例えば、０．４〜４Ｈｚ、４〜８Ｈｚ、８〜１２Ｈｚ）がＳＥＳによって調整されることが発見された。重要なことに、ＳＥＳ後の運動反応の程度もまた、治療後に予測することができた。したがって、例えば、ＥＥＧシグナルを使用して、ＳＥＳの範囲およびタイミングを制御する閉ループデバイスを使用しながら、ＬＦＯを使用して、ＳＥＳ刺激のタイミングおよび付与量を設定することができる。
【００５０】
標的神経および位置、システム、デバイスならびに実施形態を含む装置および方法の様々な態様が以下に説明される。
第１の実施形態は、図１に示すような少なくとも３つの構成要素を有するＳＥＳデバイスおよびシステムまたはＳＥＳデバイスもしくはシステムを備える。第１の構成要素は、ベースライン（プレ）、刺激中（ペリ）および刺激後（ポスト）のバイオマーカーレベルをモニタするためのバイオマーカーモニタ１０１からなる。（複数の）センサ１０２は、頭（頭蓋骨の外皮表面、または身体内部の他のバイオマーカーフィードバック感知位置）に取り付けられるか、または健康な被験体および罹患した被験体が装着することができるスマートキャップ１０３に組み込まれた１つもしくは複数の電極であってもよい。センサシグナルは、周波数およびＥＥＧ電流の振幅であってもよい。
【００５１】
デバイスに関する他の実施形態および形態が想到され得る。バイオマーカーモニタ１０１は、測定中のバイオマーカー活性に応じて身体の様々な場所に配置されてもよいセンサを有する取り外し可能な粘着パッチであると考えられる。図２Ａ〜図２Ｈは、バイオマーカーモニタ１０１の代替実施形態を示す。バイオマーカーモニタ１０１は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ無線通信デバイスと同様に、眼鏡フレームに組み込むことができ、具体的には、耳たぶの周りに配置することができるフックを有する耳栓／イヤホンに、耳の後ろの皮膚に触れるアームの内側接触面に沿って組み込むことができる。場合によっては、眼鏡フレームに、使い捨て可能な導電性フィルムが搭載されていてもよい。バイオマーカーモニタ１０１はまた、耳を覆う皮膚に接触しているオーディオヘッドセットに組み込まれてもよい。フィルムは、（電気的接触を改善するために）フレーム表面の周りに巻き付けられてもよく、使用後に処分されてもよい。同様に、脳活動、神経活動および筋肉活動の他の評価基準もまた、バイオマーカーのフィードバックについてモニタされ得る。
【００５２】
第２の構成要素は、対象の末梢神経の近くに局所的に電気パルスを送達する１つまたは複数の電極１１１を含む刺激部（治療デバイス）１１０を含むことができる。１つまたは複数の電極１１１は、ＳＥＳ神経刺激のために作動させることができ、電気パルスは、手動プッシュボタン機構、またはアプリケーションまたはソフトウェアプログラムを使用する遠隔デバイス（スマートフォンまたはタブレットコンピュータ）を使用して送達されることができる。刺激部１１０は、ハンドグローブ、リストバンド、アームバンド、アンクレット、レッグバンド、再充電可能で再使用可能な（または代替的には、使い捨て可能もしくは１回使用の）電気刺激部を挿入するためのインサートを有する使い捨てパッチなどのような多様な機能形態、デバイスまたは製品に一体化されてもよい。提案されたデバイス（ハンドグローブ、リストバンドまたはパッチ）は、装着中に快適であり、怪我または皮膚への損傷なしに適切な刺激を送達するために皮膚との良好な電気接触を維持しなければならない。デバイスは、ＳＥＳ治療中に、手の動作、指の動きを刺激および検出または刺激もしくは検出し、運動／肢機能を測定して、巧緻性訓練および触覚フィードバックを提供するように、（複数の）追加のフィードバックセンサ１１２を組み込んでもよい。
【００５３】
刺激部の構成要素はまた、（ｉＷａｔｃｈまたは同様のデバイスなどの）温度、心拍数および血圧のようなバイタルサインをモニタする既存のデバイス、または歩行動作をモニタする既存のデバイス（ＦｉｔＢｉｔなどのような歩数計）に組み込まれてもよい。刺激部は、刺激部が皮膚もしくは神経の近くまたはこれらの上に配置されている限り、表示部分、１つまたは複数のストラップおよび／またはラッチ（latches）を含む、時計またはフィットネスバンドのうちの任意の部分または全部分に取り付けられてもよく、または別様に接続されてもよい。刺激部は、既存のディスプレイ、通信およびユーザインターフェースを使用して所望の機能的パフォーマンスを達成するように、様々な治療アルゴリズムを付与するように統合およびプログラムすることができる。
【００５４】
フィードバックセンサ１１２は、様々な形状および形態をとることができる。フィードバックセンサ１１２は、スマートグローブに組み込まれてもよい。しかしながら、手の動きが制限されている脳卒中患者にとっては、グローブの着脱は困難な場合がある。この制限を克服するために、フィードバックセンサ１１２は、センサを組み込み、手および指の動作を検出する伸縮性／弾性リング（ポリマー製）に組み込まれてもよい。フィードバックセンサはまた、図３に示されるように、動作、応答時間および反応時間、速度などを検出するためのセンサを組み込んでいる弾性／伸縮性フィンガーキャップ１３０（ポリマー製）の形態であってもよいと考えられる。各指および四肢または各指もしくは四肢の個々の動きを測定するために、複数のリングおよびキャップを装着することができる。ＳＥＳ刺激に対するフィードバック応答を検出するこれらのフィードバックセンサは、ＳＥＳ刺激部または電子表示システムと通信および対話または通信もしくは対話するように、無線で統合されてもよい。
【００５５】
第３の構成要素は、フィードバックとして、モニタ、送達、または捕捉されているすべてのシグナルを視覚化するためのディスプレイシステム１２０（いくつかの変形形態では、訓練システムまたは訓練および／もしくは評価システム）を備えることができる。脳からのバイオマーカーＥＥＧシグナルが、刺激中にＳＥＳ刺激パラメータと共に表示されることができる。刺激中または刺激後の神経、四肢および脳機能からのフィードバックが表示されてもよい。ディスプレイは、コンピュータスクリーン、タブレットスクリーン、またはタッチスクリーンコントロールを備えたスマートフォンであると考えられる。加えて、ディスプレイ上のタッチスクリーンはまた、運動機能、運動協応、肢の動き、記憶などを含み得る、健康な被験体および罹患した被験体の能力を向上させるように、被験体に巧緻性訓練を提供するために使用され得る。ディスプレイシステム１２０はまた、（強度、周波数、時間などの）刺激パラメータを制御するか、または治療のための事前に指定されたアルゴリズムを選択するためのインターフェースを備えることができる。治療アルゴリズムはまた、患者の病状、治療に対するバイオマーカーの反応および治療に対する機能的反応に基づいて適応的に開発することができる。ＳＥＳ刺激は、訓練／学習フィードバックと共に、またはこれを用いて行われ得る。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ディスプレイシステム１２０はまた、患者および健康な被験体を訓練して、患者および健康な被験体の運動機能または能力レベルを向上させるためのビデオゲームソフトウェアを含んでもよい。肢の動きが制限され、神経障害に罹患している患者の脚または手の様々な障害を治療するために、様々なゲームを想定することができる。ゲームは、肢の動きの程度に応じて、個々の患者に適応させることができる。同様に、強靭な選手、運動選手および他のプロ選手の能力および／または反応時間および／または応答時間を改善するように、様々な強度レベルの様々なゲームを処方することができる。
【００５７】
他の構成要素のうちの全てまたはいくつかに統合することができる他の構成要素は、付与量をモニタおよび設定し、訓練を最適化するように閉ループシステムを形成するためのコネクティビティ・ソフトウェアおよびフィードバック回路であってもよい。バイオマーカーデバイス、刺激部、およびディスプレイは、有線で接続されてもよく、または無線プロトコルを使用して通信することができる。さらに、ソフトウェアは、巧緻性訓練中の動作に関するリアルタイムのフィードバックを可能にする。フィードバックは、適応学習および個別化されたＳＥＳパラメータの選択のために使用され、ＳＥＳ刺激のための付与量（強度、タイミング、持続期間およびデューティサイクル）を設定するために使用することができる。データおよびシグナルもまた収集され、電子健康記録（electronic health records : ＥＨＲ）または電子医療記録（electronic medical records : ＥＭＲ）に送信されてもよい。
【００５８】
疼痛または他の状態を治療するためのバイオマーカー（ＥＥＧ）デバイスおよび刺激部を有する閉ループシステムの他の実施形態が図４に示されている。被験体の安静時ＥＥＧを測定し、ＳＥＳを送達し、ＥＥＧ活動または運動機能、または運動反応などの変化についてモニタされたシグナルをフィードバックすることができる。目標範囲のレベルに達していないか、または所望のＳＥＳバイオマーカーシグナルが活性化されていない場合、所望の治療が送達されるまで、様々なセットの刺激パラメータ（強度、パルス幅、周波数、時間など）を選択することができる。あるいは、所望の効果が得られるまで、デバイスを様々な神経の場所に再位置づけし、処置を繰り返してもよい。
【００５９】
スマートグローブの実施形態
図５は、システムの他の例示的な実施形態を示す。このケースにおいて、装着型データグローブ２０１は、腕の３つの末梢神経、すなわち橈骨神経、正中神経、および尺骨神経の電気刺激を組み込んでいる。デバイスは、双極電極２０２および振動触覚フィードバックセンサ２０３を含んで、ＳＥＳ刺激に対する（ＥＥＧまたは運動または動き）応答および巧緻性訓練中のタスクエラーに関するリアルタイムのフィードバックを提供する。このモジュール式ユニットはまた、（曲げセンサ２０４を使用して）指の動きをモニタする機能、３つの神経すべてを一定範囲の周波数で電気的に刺激し、パフォーマンスのリアルタイムのモニタに基づいて振動の合図を提供することができる機能を有する。このシステムは、患者毎にカスタマイズできる適応型ゲーム環境を組み合わせている。重要なことに、このシステムはまた、医師、理学療法士および他の専門家が各患者のリハビリテーション軌道を遠隔でモニタすることを可能にする機能を有する。
【００６０】
スマートソールまたはソックスの実施形態
スマートグローブの実施形態は、被験体の靴に挿入することができるスマートソール、または被験体が装着することができるスマートソックスに適応させて、脚の末梢神経を刺激することができる。スリーブまたはソックスは、スマートグローブと同様に、双極電極、振動触覚フィードバックセンサ、曲げセンサなどを含む。両方の実施形態は、適応型ゲーム環境と組み合わされ、被験体毎にカスタマイズされて、被験体の肢のパフォーマンスを向上させることができる。健康な被験体または運動選手では、これにより、健康な被験体または運動選手の反応時間および走行速度を向上させることができる。四肢の機能が損なわれている脳卒中患者では、刺激により、肢の動きおよび機能の回復を助けることができる。スマートシューズのような他の実施形態もまた、センサ、刺激部、および電子機器を組み込んで、所望のＳＥＳを達成し、機能的パフォーマンスを改善することができる。
【００６１】
リストバンドの実施形態
図６Ａ〜図６Ｄおよび図７Ａ〜図７Ｂは、上述の様々な要素を組み込んだリストバンドとして構成された例示的な装置の他の潜在的な構成要素を示す。図６Ａ〜図６Ｄにおいて、リストバンド２５０は、腕の３つの末梢神経、すなわち橈骨神経、正中神経および尺骨神経を個別にまたは集合的に刺激するための１つまたは複数の電極２５５を組み込んでいる。デバイスはまた、双極電極、ならびに手または運動に関するリアルタイムのフィードバック、またはＳＥＳ刺激に対する動き応答および巧緻性訓練中のタスクエラーを提供するための振動触覚フィードバックセンサを含んでもよい。デバイスは、所望のパフォーマンスを達成するように、一定範囲の周波数、強度およびパルス幅で様々なアルゴリズムを使用して、３つのすべての神経を別々にまたは集合的に電気的に刺激する機能を有する。同様の実施形態が、下肢および体の他の部分の神経を刺激するためになされてもよい。
【００６２】
リストバンド２５０は、刺激中、電極が常に良好に皮膚表面と接触することを可能にする伸縮可能な弾性ポリマーから製造されている。ポリマーは、良好な電気的接触を維持し、皮膚の感受性を最小にするために、導電性ゲルおよび生体適合性材料または導電性ゲルもしくは生体適合性材料を含浸させることができる。ポリマーは、電極、無線センサ、刺激部および電池を含む全ての電子回路を組み込んでいる。リストバンド２５０また、刺激のオン／オフ、電池のレベル、および刺激パラメータを示すための小型のコンソールまたは電子ディスプレイを有してもよい。リストバンド２５０はまた、システムの電源をオン／オフし、刺激の強度を選択し、ＳＥＳ刺激のためのアルゴリズムを選択するための小型タッチパッド／ボタンを組み込んでもよい。リストバンドデバイスの代替実施形態は、図７Ａ〜図７Ｂにおいて見ることができる。
【００６３】
デバイスおよびシステムは、患者または被験体毎にカスタマイズすることができる適応型ゲーム環境と組み合わせることができる。システムは、被験体が、被験体の刺激アルゴリズムを個々に選択し、治療時間を調節し、刺激パラメータおよび刺激の継続時間に関するデータを、数日および数ヶ月にわたって毎日、収集および保存することを可能にする機能を有することができる。データは、標準的な無線通信プロトコルおよび規格を使用して、コンピュータ、タブレットまたはスマートフォンにダウンロードすることができる。さらに、デバイスは、医師、理学療法士および他の専門家が各患者のリハビリテーション軌道または被験体の機能的パフォーマンスを遠隔でモニタすることができるようにＥＭＲ／ＥＨＲと接続する機能を有する。
【００６４】
リストバンドの実施形態はまた、坐骨神経、大腿神経、伏在神経、脛骨神経、閉鎖神経または腓骨神経などの脚の様々な末梢神経を刺激するように、脚の表面の様々な場所に配置することができるレッグバンドまたはアンクレットに適応させることができる。リストバンドは、被験体の動作を感知し、刺激に対するフィードバックをモニタし、治療パラメータを設定するためのスマートマットと共に、適応型ゲームアプリケーションと統合されてもよい。
【００６５】
電子パッチの実施形態
図８Ａ〜図８Ｃは、任意の末梢神経または神経に隣接して、身体の表面に配置することができ、ＳＥＳを使用して末梢神経または神経を刺激することができる電子パッチの形態の例示的なデバイスおよびシステムの他の実施形態を示す。パッチは、生体適合性および生体導電性ゲルまたは生体適合性もしくは生体導電性ゲルならびに他の材料を使用して身体に接着剤で付着されて、電気信号を送り、神経活動をモニタし、運動機能および対象の他のヒトの機能パラメータを評価する。電子パッチは、様々な末梢神経を個別にまたは集合的に刺激するための１つまたは複数の電極を含む。パッチは、コンピュータ、タブレットまたはスマートフォンデバイスと無線通信して、ＳＥＳを制御し、フィードバックを取得し、データを収集し、適応フィードバックを記憶および開発して、治療効果のための付与量を設定する。
【００６６】
図８Ａに示すように、ＳＥＳデバイスは、刺激用パッチ電極と、電気パルスを生成するための電子機器と、バイオマーカー応答を測定するためのフィードバックセンサと、動き能力および機能的パフォーマンスをモニタするための他のフィードバックセンサと、電池と、無線通信モジュールと、を備える、再使用可能な統合型システムとして製造することができる。ここでは、電極および刺激用電子機器がシステムとして統合され、パッチを、身体の様々な部分で皮膚に接着して、神経および筋肉を刺激することができる。例えば、デバイスを、顔面の三叉神経の近くに配置することができる。刺激を開始して、デバイス内のフィードバックセンサまたは外部電子キャップを使用して、ＥＥＧバイオマーカー応答をモニタし、所望の運動応答または機能的応答を得るように設定することができる。感覚閾値下の電気刺激が、所与の期間送達され、データが収集され、ＳＥＳデバイスがオフにされ、取り外され、再使用されることが可能である。システムはまた、電源、無線インターフェース、および上記のような他の一般的な機能を組み込んでいる。
【００６７】
第２の構成が図８に示され、ＳＥＳのための電極を含むパッチは、電子刺激部およびコンソールから分離している。このシステムの利点は、接触および刺激の目的にのみ使用されるパッチ電極の使い捨て可能な特性である。使い捨てパッチは、接触を維持することによって導電を可能にし／改善し、刺激を与え、フィードバックを測定する電極または導電性材料／表面を含む。他の実施形態と同様に、パッチは、ＳＥＳのための刺激部および関連する電子機器（電池、センサおよび無線通信コンソール）を挿入するためのスロットを含む。刺激部はまた、定期的に再充電することができ、使い捨てではない。再使用可能な刺激部は、有線または無線接続を使用して、刺激、感知、通信および制御を行うための電子部品および電子回路を含む。これは、目立ちにくく、薄型である小型で簡易なパッチデバイスを設計するという利点を提供する。
【００６８】
同じ刺激部を使用して、身体の様々な部分における神経を刺激するように、様々な形態および機能のパッチを使用することができる。使い捨てパッチは、身体との電気的接触を維持する柔らかい弾性の導電性コーティングと組み合わされた、身体の輪郭の形状をとる堅いプラスチック材料の組み合わせから製造することができる。スロットを有するパッチの硬質ポリマーのプリフォームを、（ウェブ変換（web converting）を使用して）射出成形または射出形成することができ、皮膚、電極および刺激部間の電気的接触を可能にするように、薄い接着性導電性フィルムを、硬質ポリマーのプリフォームに取り付けてもよい。あるいは、ユーザは、刺激部または電極の下に導電性ゲルを塗布してもよい。パッチは、複数のポリマーのプリフォームまたはスロットを有することができ、これによって、単一のパッチによって複数の刺激部または電極を支持することが可能になる。例えば、単一の電子パッチシステムは、脳卒中の管理のために尺骨神経および正中神経の近くに配置された複数の電極を適所に保持する２つ以上のスロットを有してもよい。
【００６９】
具体的には、そのようなデバイスは、片頭痛を治療するために顔面の三叉神経に、疼痛を和らげるために背中に、または勃起不全もしくは失禁を治療するために会陰に配置することができる。電子パッチシステムはまた、身体の一箇所で神経を刺激するための１つまたは複数のパッチ電極と、肢の動き（運動機能または機能的パフォーマンスパラメータ）に関するリアルタイムのフィードバックを身体の様々な部分のＳＥＳ刺激に提供する振動触覚フィードバックセンサと、を備えることができる。使い捨てパッチはまた、脳卒中患者を治療するために手首に配置することができ、疼痛または他の疾患および状態を治療するために背中に配置することができる。
【００７０】
訓練／触覚の実施形態
四肢および指の動きを検出するためのセンサを備えたデバイスの他の形状因子として、様々な指に配置することができるリングが挙げられる。リングは、リストバンドのＰＮＳ刺激部およびスマートフォンまたはタブレットと連携して動作する（または物理的にまたは無線で接続することができる）センサを含有する。患者がスマートフォンまたはタブレット上のゲームに基づいて指を動かしている間に、ＳＥＳまたはＰＮＳがリストバンド電極を介して刺激される。指輪センサは、動作を検出し、刺激を測定し、セッション毎のデータを記録する。刺激パラメータおよび得られた動きに関するフィードバックに基づいて、数週間から数ヶ月続く物理的治療およびリハビリテーションの間に、単一のセッションまたは複数のセッションで所望の結果または肢の動きを得るように刺激を設定することができる。同様のシステムを使用して、様々なビデオゲームを使用して訓練することを伴うか、または伴わずに、ＳＥＳによってビデオゲーマーの応答時間を改善することができる。９−ｈｏｌｅ  ｐｅｇ  ｔｅｓｔのような様々なテストを使用して、応答時間を測定することができる。
【００７１】
前述のように、図３は、ＳＥＳ前後またはビデオゲームでの訓練中の動作を検出する小さなフィンガーキャップの使用を伴う、指および肢の動作または指もしくは肢の動作をモニタするための実施形態または形状因子を示す。これらのフィンガーキャップは、脳卒中および他の神経異常に罹患している患者によって容易に着脱されることができる。患者がスマートフォンまたはタブレット上のゲームに基づいて指を動かしている間に、リストバンド電極を介してＳＥＳまたはＰＮＳが刺激される。センサを含むフィンガーキャップは、指の動作を検出し、刺激を測定し、セッション毎のデータを記録する。別の実施形態では、フィンガーキャップはまた、脚の指に適応させることができ、足首ブレスレット刺激部と協調して機能することができる。リング、アンクレット、およびキャップはまた、刺激または感知のための電子部品および回路を含んでもよく、有線または無線接続を使用してスマートフォンまたはタブレットと通信し、スマートフォンまたはタブレットによって制御されてもよい。
【００７２】
ＥＥＧフィードバックの実施形態
システムのためのＥＥＧデバイスおよび電極は、ユーザが使用しやすいように設計されており、図２に既に示されているように様々な実施形態で利用可能である。これらのＥＥＧフィードバックおよび刺激システムまたはＥＥＧフィードバックもしくは刺激システムは、可能な限り多くの処理をソフトウェア／電話に転送することによって、嵩（bulk）を最小にするように、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ  Ｌｏｗ  Ｅｎｅｒｇｙ（ＢＬＥ）または電話による類似の無線通信技術と統合することができ、これはまた、インタープリテイション（interpretation）を改善することができる。刺激用の電極システムは、皮膚に対する負傷または損傷を引き起こす可能性がある導電性ゲル（標準的なＥＥＧペースト）を使用する。そのような損傷を最小限に抑えるために、システムは、（例えば、再使用可能な糸くずローラに使用される材料もしくは３Ｍ製の携帯電話のダッシュボード吸着マウントに使用されている材料、またはほこりを洗い流すことができる「粘着ハンド」のおもちゃとおそらく同様の）残留物が最小限である高凝集接着ゲルを含んでもよい。
【００７３】
訓練／フィードバックゲームのハードウェアの実施形態
訓練の主要な構成要素は、運動タスクに関連しているが、追加の構成要素（光、音声、画像、スクリーン上の指標、振動）は、前述のようなグローブにおける触覚フィードバックと同様に、認知の負担を減らすための追加的な合図をもたらすことができる。バイオフィードバックシステムはまた、慢性疼痛のモニタおよび管理に使用することができる。訓練／ゲームプレイ中のパフォーマンスを向上させるためのフィードバックシステムは、携帯電話／タブレット上での視覚、振動、および音声を含む。図９に示されるように、タッチスクリーンを使用して、微細運動（ピンチング、タッピング、独立化）能力を訓練することができる。図９において、ユーザは、ゲームによって指示されたように指をタッピングし、各指は、タブレットまたは電話のスクリーンを個別にタッピングする。加えて、特に、粗大動作／大きい筋肉のための、追加のセンサの必要性を排除することができる場合、タブレットおよび電話を有する既存のモーションセンサを使用することができる。例えば、本態性振戦において、到達している間に電話を握ることを使用して、スマートフォンのジャイロスコープを使用して振戦を測定することができる。同様に、既存の振動／音声センサおよび画像／光を使用して、グローブからの触覚フィードバックと同様に、訓練セッション中に追加のフィードバックを提供することができる。ハードウェアを使用して、他のデバイス／センサ／電極からの入力および出力を調整することができる。ソフトウェアおよびインターネット接続を、アルゴリズムの実装、クラウドリレーなどに使用することができる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、訓練およびフィードバックのハードウェアは、電極デバイスに統合されてもよい。位置／モーションセンサは、例えば、リストバンドに組み込まれてもよい。振動／音声／光フィードバックは、デバイスおよびシステムまたはデバイスもしくはシステムに組み込まれてもよい。大きい筋肉の訓練に関して、脚のスリーブは、サイクリング速度／走行速度を測定し、速度が目標レベルを下回ったときに振動フィードバックを与えることができる。本態性振戦の患者では、リストデバイスは、振戦を測定し、フィードバックを与えるために振動またはビープ音を鳴らすことができる。いくつかの実施形態では、視覚および／または音声および／または触覚を使用するＶＲヘッドセットが存在してもよい。振動、動き、および温度をモニタするＧｏｏｇｌｅ  Ｇｌａｓｓまたは触覚グローブをうまく使用することができる。電極自体を介したフィードバック刺激または超感覚的フィードバックをヘッドホン／音声と同様に使用することができる。あるいは、マイクロソフト社（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）のＫｉｎｅｃｔ（微妙な動作または歩行分析）またはニンテンドーＷｉを使用するモーションキャプチャもまた使用することができる。
【００７５】
フィードバックセンサは、電話もしくは電子医療記録との通信、またはクラウドベースのデータ収集、保存、および管理システムとの通信のためのＢｌｕｅｔｏｏｔｈ  Ｌｏｗ  Ｅｎｅｒｇｙまたは同様の無線技術を使用して、ハードウェアに統合することができる。
【００７６】
訓練ゲームはまた、疼痛／認知症候群（ＲＳＤ、三叉神経痛、悪心、めまいなど）を治療するためにも使用することができる。電話またはタブレットは、バイオフィードバック訓練システムを提供することができる。動的に疼痛を評価する一方で、ソフトウェアが徐々に被験体の気を散らすようにし、その後、症状に再び集中すると、被験体は、疼痛を超越的に制御する能力を「ゲーム化」することができると考えられる。これは、実際に、被験体自身における、かつ被験体自身の慢性疼痛のために有用な手法であると考えられる。アプリは、治療に対する応答を測定するための指示（視覚および聴覚）を提供することができる。「約２０フィート離れた壁のスポットを６０秒間見て、今度はどのように評価しますか？」は、インタビューまたは評価を本質的に再現している。
【００７７】
様々な状態の治療／パフォーマンス向上
上記のデバイス、システム、およびアルゴリズムを使用した訓練およびフィードバックと組み合わせたＰＮＳによって様々な疾患および状態を治療することができる。様々な疾患および状態としては、脳卒中、疼痛、神経痛、片頭痛、歩行障害、パーキンソン病（Parkinson’s disease : ＰＤ）などが挙げられる。ＰＮＳは、疾患の経過を変えることは期待されていないが、ＰＤ患者は、理学療法が症状（運動性、姿勢、歩行、こわばり）を緩和することを見出すことができる。しかしながら、理学療法が中止されると、効果は失われる。本発明は、在宅で長期治療を可能にすると考えられる。ＰＮＳは、大小の筋肉、特に、大きい筋肉の神経に効果をもたらすことができる。ＰＮＳはまた、血管以外の原因によるインポテンスを治療することができる。様々な状態、標的ＰＮＳ部位、ならびに訓練およびフィードバックを含む治療計画は、図１０〜図１３に詳述されている。ＰＮＳを使用して、健康な被験体のパフォーマンスを高めることもできる。プロの運動選手、ダンサー、ミュージシャン、内科医、ゲーマー、転記者、および速記者は、ＰＮＳおよびフィードバックアルゴリズムによる反復的な動作により、専門能力もしくは職業能力を向上させるか、または運動機能の低下を防ぐことができる。さらに、ＰＮＳを使用して、記憶力および睡眠を改善することもできる。治療から効果を得ることができる被験体、標的ＰＮＳ部位、および訓練／フィードバックシステムを図１４に詳述する。
【００７８】
様々な神経が、病状を治療するため、または能力を向上させるために標的とされ得る。様々な神経としては、橈骨神経（すべての枝）、正中神経、尺骨神経、皮神経（単独の指、手全体、前腕）、前腕の外側皮神経、鎖骨上神経、腋窩神経、後枝皮神経、および内側上腕皮神経などの上肢神経が挙げられる。下肢神経としては、一般的な腓骨神経およびその枝、坐骨神経、浅枝、伏在神経、腓腹神経、外側大腿皮神経、外側踵骨、内側踵骨、浅腓骨、外側大腿皮神経、脛骨神経の枝、Ｌ１〜Ｌ４、Ｓ１〜３の皮枝が挙げられる。仙骨神経は、Ｓ１〜Ｓ３デルマトームおよび陰部神経を供給する神経を含む。顔面神経は、三叉神経および枝、後頭神経、浅頸神経叢、顔面神経の枝、脳神経Ｉ〜ＸＩＩおよび頸部神経の枝を含む。神経の任意の組み合わせを使用して、本明細書に列挙された状態のうちの任意を治療することができる。例えば、一実施形態は、正中神経、尺骨神経および／または橈骨神経を同時に刺激することができる。他の実施形態は、腓腹神経および深腓骨神経を刺激することができる。これらの例は限定的であることを意味しない。
【００７９】
発話、言語、嚥下障害、上肢および下肢の障害、もしくは脳性麻痺を伴う脳卒中、外傷性脳損傷または他の後天性脳損傷の場合、デバイスは、指の運動、手の開閉、指のタッピング、またはゲームもしくは電話とのやり取りによって評価された有効性により、上肢の神経（尺骨神経、正中神経、橈骨神経、腋窩神経、腕の皮神経、前腕の外側皮神経、または上腕皮神経）を含む、感覚神経および運動神経Ｃ３〜Ｔ２を刺激してもよい。デバイスは、歩長、歩幅、歩行速度もしくは歩行姿勢、速度のモーションキャプチャ、または速度を測定するためのカメラの使用をモニタすることができる足首におけるブレスレットを使用して評価された有効性により、下肢（例えば、Ｓ１〜Ｓ５、Ｌ１〜５、大腿神経、閉鎖神経、伏在神経、足皮神経または足底表面神経、脛骨神経および腓骨神経などの坐骨神経）の枝を刺激してもよい。デバイスは、主観的評価、発話の記録または飲み込み試験を用いる発話および嚥下障害の評価により、口部運動神経（脳神経３〜１２、咽頭神経、口内皮神経）を刺激してもよい。
【００８０】
歩行パラメータの加齢による低下、感覚性ニューロパシー、小脳欠損症およびニューロパシー由来の歩行運動失調、パーキンソン病および小血管虚血性疾患を含む歩行障害については、小臀筋用のガードルの刺激、または下肢用の脚／大腿部のスリーブの使用が用いられてもよい。有効性の評価は、携帯電話をガードルのポケットに入れ（正中線が水平になる可能性が高い）、モーションセンサと統合された電話の分析を使用して、歩行を分析し、フィードバックを提供することと、ガードル／スリーブに接着もしくは統合されているモーションセンサを下肢に沿う重要な位置に配置するか、またはモーションキャプチャを使用すること（例えば、マイクロソフト社（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）のＫｉｎｅｃｔを使用すること）と、を伴い得る。
【００８１】
パーキンソン病については、様々な大小の筋肉を刺激することができる。有効性の評価は、歩行を見るためのモーションキャプチャもしくはモーションセンサの使用、患者がタブレット上で自身の指をなぞるときの指の動作の円滑性および応答性の追跡、または画面上の迷路を走っているキャラクタを追跡するなどのゲームを伴い得る。迷路の速度および複雑性は、患者の能力およびＰＮＳに対する応答に合わせて調整および設定することができると考えられる。
【００８２】
本態性振戦については、触覚グローブ、または携帯電話内のモーションセンサを使用して、振戦、および患者への感覚的フィードバックとして電話の音／振動を検出する携帯電話を介する有効性の評価により、手首の神経を刺激することができる。
【００８３】
固有受容感覚の老人性喪失または不均衡に反応する能力の低下については、大小の筋肉に分布する神経を刺激することができ、バランス訓練およびバランスの回復を提供して、転倒の可能性を減少させる。ポケット内のセンサ付きマットまたは携帯電話を使用して、通常の歩行中または立っている間もしくは目を閉じて立っている間に歩行パラメータ（例えば、よろめき）を測定することができる。
【００８４】
原発性側索硬化症、ＡＬＳ、多発性硬化症、脊髄損傷のような上位運動ニューロン変性疾患については、脳卒中について前述したような神経の刺激を送達することができる。評価は、上肢および下肢の痙縮または動きの速度の測定を含むと考えられる。加速度計を使用して、機能の変化を検出することができる。
【００８５】
ポリオ後症候群およびＡＬＳなどの他の下位運動ニューロン疾患については、倦怠感もしくは疼痛の自己報告を含む評価、または力および筋肉の強さを測定するための力変換器の使用により、下肢および上肢の電極を使用して、脳卒中について前述したように特定の影響を受けた四肢または他の神経標的を標的としてもよい。
【００８６】
チック、舞踏病、片側バリムス、運動失調、および硬直などの神経系運動障害については、微細運動および大きい筋肉群の刺激が送達されるか、またはデバイスが、上肢の神経（尺骨神経、正中神経、橈骨神経、腋窩神経、腕の皮神経、前腕の外側皮神経、もしくは上腕皮神経を含む感覚神経および運動神経Ｃ３〜Ｔ２）、または下肢の神経（例えば、Ｓ１〜Ｓ５、Ｌ１〜５、大腿神経、閉鎖神経、伏在神経、足皮神経または足底表面神経、脛骨神経および腓骨神経などの坐骨神経の枝）を刺激してもよい。有効性の評価は、主観的評価または加速度計もしくは他のセンサを用いた客観的評価を含んでもよい。
【００８７】
むずむず脚症候群、周期的な肢の動きまたは睡眠時の周期的な肢の動きについては、刺激は、下肢の筋肉および感覚／運動神経（例えば、Ｓ１〜Ｓ５、Ｌ１〜５、大腿神経、閉鎖神経、伏在神経、坐骨神経の枝）を含んでもよい。評価は、主観的評価または加速度計、ジャイロスコープまたはＥＭＧ電極を用いた客観的評価を含んでもよい。
【００８８】
筋痙攣については、デバイスは、下肢の筋肉および感覚／運動神経（例えば、Ｓ１〜Ｓ５、Ｌ１〜５、大腿神経、閉鎖神経、伏在神経、坐骨神経の枝）または上肢の神経を刺激してもよい。評価は、主観的であってもよい。
【００８９】
三叉神経痛については、接着性顔面電極は、主に患者の報告に基づく主観的な評価により、脳神経５および脳神経７または脳神経５もしくは脳神経７、ならびに関連する感覚神経を標的としてもよい。１つまたは複数の脳神経１〜１２に分布する接着性顔面電極は、ベル麻痺、顔面痙攣または眼瞼痙攣の治療に使用することができる。
【００９０】
片頭痛または慢性めまいについては、接着性顔面電極は、自己申告に基づく評価（例えば、頭痛期間、片頭痛の頻度および重症度）により、脳神経５および脳神経７または脳神経５もしくは脳神経７、ならびに関連する感覚神経、後頭神経、または耳介神経を標的としてもよい。
【００９１】
反射性交感神経性ジストロフィーについては、デバイスは、手首の周りに装着されるスリーブまたはバンドに電極を含んでもよい。フィードバックは、血流を測定するためのＬＥＤおよび（パルスオキシセンサのような）センサの使用、またはバイオフィードバックアプリの使用を伴うことが考えられる。
【００９２】
嚥下障害の治療については、デバイスは、自己申告または蛍光透視法もしくは嚥下試験などの客観的試験による有効性の評価により、三叉神経、咽頭表面神経、上部食道神経または迷走神経を刺激してもよい。
【００９３】
斜頸については、デバイスは、自己申告、加速度計、またはＥＭＧ記録による評価により、胸鎖乳突筋神経、脳神経５、７および関連する感覚神経、後頭神経および／または耳介神経を刺激してもよい。
【００９４】
インポテンスについては、会陰（陰部神経）が刺激されてもよい。感覚閾値下の刺激が好ましい場合がある。評価は、血流を測定するためのセンサまたはストレッチセンサを伴うと考えられる。
【００９５】
早漏については、刺激は、Ｓ１〜５に関連する皮神経ならびに会陰神経、陰部神経およびその枝を伴い得る。
尿失禁、痙性膀胱または過活動膀胱については、刺激は、Ｓ１〜５に関連する皮神経ならびに会陰神経、陰部神経およびその枝を伴い得る。評価は、痙縮の軽減、膀胱の緊張の改善、または排尿の頻度に関連する自己申告の症状を伴うと考えられる。
【００９６】
骨盤底機能不全については、会陰接着性電極を使用して、感覚閾値下の刺激を含む刺激を提供してもよい。
不眠症および他の睡眠障害については、脳神経５および脳神経７または脳神経５もしくは脳神経７ならびに関連する感覚神経を標的とする接着性顔面電極、後頭神経、耳介神経、および脳卒中について以前に同定された上下肢の標的の刺激を使用してもよい。刺激は、ユーザの睡眠サイクルに合わせて調整されてもよい。評価は、自己申告またはＥＭＧ、ＥＯＧもしくはＥＥＧを伴い得る。
【００９７】
坐骨神経痛、腰椎神経根症および末梢神経障害を含む腰痛については、デバイスは、下肢の神経（例えば、Ｓ１〜Ｓ５、Ｌ１〜５、大腿神経、閉鎖神経、伏在神経、足皮神経または足底表面神経、脛骨神経および腓骨神経のような坐骨神経の枝）を刺激してもよい。
【００９８】
閉塞性睡眠時無呼吸については、デバイスは、ＡＨＩ、ＯＤＩおよびいびきの評価により、舌下神経を刺激して、有効性を判定してもよい。
運動選手、ダンサー、ミュージシャン、医師、外科医、ビデオゲームプレーヤー、およびタイピストはすべて、本明細書に記載のデバイスから効果を得ることができる。電極を、腕、脚、手首などのスリーブ（sleeves）に配置して、使いやすく快適な送達システムにおいて必要な刺激を与えることができる。
【００９９】
方法およびアルゴリズム
ＰＮＳ電極刺激は、ＥＥＧからのフィードバックおよび訓練／フィードバック「ゲーム」に基づいて調整される。これは、類似のＥＥＧプロファイルおよび応答を有する人々が過去にどのように実行したかに基づいてさらに調整および最適化され得る。例えば、後期患者の治療アルゴリズムは、早期に治療された患者からのフィードバックデータによって調節または通知される。あるいは、同じ患者に対する治療アルゴリズムは、ＰＮＳに対する患者の応答に基づいてカスタマイズされてもよく、および／または治療もしくはパフォーマンスをさらに向上させるように、後続のセッションにおいて調節もしくは設定されてもよい。長時間の刺激（例えば、日中または夜間に間欠的に付与される感覚閾値下またはほぼ感覚閾値下の刺激）では、ＥＥＧを装着したままで刺激がアルゴリズムで最適化されるが、ＥＥＧを装着せずに継続することができる。例えば、患者は、刺激パラダイムを更新／最適化するために１時間、ＥＥＧを装着することができ、その後、ＥＥＧキャップを除去して継続する。集中型ＰＮＳ治療アルゴリズムは、ＥＥＧキャップを着用して処方することができ、低集中型ＰＮＳ治療は、ＥＥＧキャップを除去して送達することができる。
【０１００】
訓練／フィードバック「ゲーム」は、リアルタイムで、かつ後続のセッションにわたって、の両方で、パフォーマンスに基づいて調整される。アルゴリズムは、携帯電話／タブレットのアプリ、スタンドアローンのコンピュータにおいて、またはクラウド処理と組み合わせて存在することができる。クラウド処理について、電話／タブレットからのデータは、クラウドにアップロードされ、クラウドで分析され、次のサイクルで更新されたアルゴリズムが電話／タブレットに送信される。アルゴリズムは、他の患者から収集されたデータ、および現在の患者のＰＮＳ治療パラメータ、ＥＥＧまたは他の訓練フィードバックパラメータの展開に基づいて絶えず改善または学習する。
【０１０１】
具体的な治療アルゴリズムは、１）ＳＥＳ単独治療について、ａ）ＳＥＳ単独−ＥＥＧ診断またはフィードバックなし、ｂ）ＥＥＧモニタリングおよび刺激のための閉ループフィードバックを伴うＳＥＳ、ｃ）片肢および二肢治療と、２）併用治療について、ａ）ＳＥＳ＋ＥＥＧ閉ループフィードバック＋巧緻性訓練、ｂ）ＳＥＳ＋ＥＥＧ閉ループフィードバック＋巧緻性訓練＋触覚フィードバック、ｃ）ＳＥＳ＋巧緻性訓練、ｄ）ＳＥＳ＋自発的行動（すなわち、日常的なタスクではない活動中）のモニタリングと、を含む。
【０１０２】
図１０〜図１４に列挙された状態について、ある範囲の刺激パラメータが使用される。パラダイムの主な目標は、個人毎にパラメータを設定するためのフィードバックシステムの使用である。したがって、カスタマイズされた範囲に到達するために、テストされるべきパラメータスイープの範囲を概説する。多様な機械学習および統計的手法を使用して、パラメータをカスタマイズする。例えば、多変量回帰モデルなどの使用線形法を使用して、フィードバックパラメータと刺激のセットとの間の関係を定量化する。ニューラルネットワークのような非線形法もまた使用される。
【０１０３】
特定の刺激パラメータに関しては、０．００１から１０００Ｈｚの範囲の刺激周波数が使用される。これは、すべてのサブ周波数（たとえば、１０、１０．１、．．．１０．９、１１）を含む。刺激は、ブロック設計を使用して、パラメータを適応させることができる（例えば、５Ｈｚで始まり２０Ｈｚで終わる周波数「掃引」の刺激、別の例は、２つの別々の固定バーストが用いられるバーストモードである）。波形形状は、電荷バランスが取れていても取れていなくてもよい（二相方形波パルスを含む）。刺激の波形はまた、任意の波形形状（例えば、鋸歯状、正弦波、ホワイトノイズ、傾斜、多重状態パルス、三角波）を含むように多様であると考えられる。波形継続時間は、１〜５００マイクロ秒の間で多様であってもよく、特定の範囲は、選択された周波数によって限定される。刺激のデューティサイクルは、０〜１００％まで多様であってもよい。強度もまた、制御されることとなり、０〜１００ｍＡ未満の範囲であってもよい。継続時間１分から継続的（常にオン）までの範囲の様々な刺激継続時間を使用することができる。追加の刺激パラメータが図１５Ａに示されている。適応アルゴリズムは、個人毎の特定の刺激継続時間を判定する。複数の神経刺激（例えば、正中神経、尺骨神経および橈骨神経）については、全ての神経が同時に刺激されてもよく、またはパターン化された一連の流れ（例えば、順次または可変の時間的ラグを伴う任意の組み合わせ）を使用して刺激されてもよい。
【０１０４】
多様なパラメータは、個々のニーズおよびパフォーマンスに合わせてカスタマイズできる効果的な刺激または治療アルゴリズムの開発に影響を与えている。対象となるパラメータには、刺激の周波数、デューティサイクル（オン／オフシグナル時間の長さ）、波形形状（例えば、二相性、単相性、正弦波、鋸歯状）、単一セッションにおける刺激の継続時間、１日、１週間または１ヶ月あたりのそのような刺激セッションの数、刺激されている神経、神経に対する電極位置および刺激に対する患者固有の応答に適応するためのアルゴリズムの機能を含む。適応アルゴリズムは、フィードバックまたは結果をモニタし、応答を漸増／漸減設定または調整して、所望の処置またはパフォーマンスを達成する機能を有する。
【０１０５】
刺激の結果の評価は、以下のパラメータに左右され得る：（反応時間などの）行動測定基準、神経生理学的バイオマーカー、および各個人からの応答の主観的評価。上肢については、行動測定基準は、運動学的（例えば、動き特性）および動的（例えば、力）パラメータの変化に依拠することとなる。測定基準はまた、客観的および主観的パラメータ、または両方の組み合わせを含み得る。測定基準は、動きの速度、視覚的または他の合図に応じた動きの正確度、運動タスクのパフォーマンスの正確度、およびタスクに直接関連しない自発的な動きを含む。遠位肢および近位肢の両方を伴うパラメータを評価することができる。これは、例えば、腕自体の動きに対する握力測定に対する指の動きおよび独立化の評価を含むと考えられる。これはまた、刺激デバイス自体、または電話機用のアタッチメントのいずれか一方に埋め込まれている電子握力計を使用した力の測定を含むと考えられる。これらの動きの調整を使用して、パフォーマンスを測定することもできる。下肢について、同様の測定基準が使用される。測定基準は、歩長、歩幅、姿勢のベース、動きの速度、および歩幅のばらつきなどの歩行パラメータを含むことができる。さらに、外部刺激に対する反応時間は、ＳＥＳによって改善され得る。下肢機能の測定として、足タッピング速度を評価することができる。口部運動機能については、発声および嚥下力を評価することができる。疼痛状態については、ユーザによる疼痛の自己評価を使用することができる。勃起不全については、勃起を開始または維持する能力を、自己申告などによって評価することができる。
【０１０６】
様々な測定を使用して、動きパラメータをモニタすることができる。たとえば、電話アプリでは、個人が視覚的に誘導される指の巧緻性のタスクを実行して、速度および正確度を測定することができる。電話内の加速度計およびジャイロスコープは、治療期間中の肢の動きの速度、正確度および軌道をモニタすることができる。このケースにおいて、被験体は、電話を保持しながら動くと考えられる。肢の動きをモニタするために刺激デバイスに埋め込まれている加速度計、磁力計およびジャイロスコープもまた使用することができる。電話自体のビデオを使用することができ、その後、アプリは自動的に画像を分割し、動きパラメータを判定する。下肢については、直接的なアプリに基づく測定（例えば、足による電話のスクリーンのタッピング）、加速度計／磁力計／ジャイロスコープの使用、および刺激デバイス自体に組み込まれたセンサの使用の同様の組み合わせを想起することができる。いくつかの実施形態では、ユーザの声または他の音声を使用して、治療の進行をモニタすることができる。追加的な評価項目を図１６に列挙する。
【０１０７】
刺激の前／最中／後のＥＥＧ記録を使用して、ＰＮＳに対する応答を評価する。図２において、ヘッドキャップの形態で設計された１０〜２０個の電極システムによって例示されるように、ＥＥＧは、電極の配置を必要とする。次いで、参照電極が、典型的には、耳または乳様突起の近くに配置される。活性記録電極が、頭皮に配置され、これらは、導電性ゲルを使用するか、または乾式電極として配置されることとなる。各皮質電極は耳を基準に言及される。有意なアーチファクトの場合には、皮質ＥＥＧ電極は、差動モードで分析されることとなり（すなわち、各電極は、耳を基準にし、その後、互いを基準にする）、これにより、最適な同相信号除去が可能となる。時間−周波数スペクトル分析を使用して、各周波数帯（すなわち、０〜５５Ｈｚ）におけるパワーを判定することができる。
【０１０８】
このシステムを使用して、臨床実験を行った。病変部位と同側の安静時の低周波電力の相対的な減少は、図１７に示すように、基準休止期間と比較した場合、ＰＮＳ直後のδ帯（０〜４Ｈｚ）およびθ帯（４〜７Ｈｚ）において主に観察された。第２に、病変部位と同側の運動θパワーおよびαパワー（８〜１２Ｈｚ）の減少は、ＳＥＳによる分別の変化と有意に相関していた。共に、結果は、ＳＥＳに応答する行動の変化に関連する低周波、病変部位と同側の皮質振動の重要性を強調している。低周波振動電力の損失はまた、基になる皮質ネットワークがアイドリング状態から運動機能関連補強（motor-function related recruitment）へと移行する皮質可塑性を表していると考えられる。
【０１０９】
実施例１：ＳＥＳによる脳卒中患者の治療
後天性脳損傷および遠位上肢運動障害の病歴を有する８人の参加者が、経皮的電気神経刺激を用いたＳＥＳの単一の２時間セッションを受けた。治療介入前後の評価は、安静時のＥＥＧモニタリングとともに、アクションリサーチアームテスト（Action Research Arm Test : ＡＲＡＴ）、指の分別、挾持力、および改訂アシュワーススケール（modified Ashworth scale : ＭＡＳ）で構成された。
【０１１０】
主要な評価項目は、フィンガーカップリング指数（ＦＣＩ）によって測定されるように、標準ＡＲＡＴおよび指の独立化の運動学的測定からなった。ＡＲＡＴを有効化して、画定されたドメインにおける遠位の手の機能（すなわち、近位、把持、掌握、および挟持タスク）を測定した。３０Ｈｚビデオ撮像システムを使用して、運動学的動作分析のためにデジタルビデオ記録を入手し、カスタマイズしたＭａｔｌａｂスクリプトを使用して分析して、必要なタスクの開始位置および終了位置を記録した。参加者に、完全に伸びた指の位置で、またはできるだけ近くで開始するように伝えることにより、ＦＣＩ測定値を取得し、次に、この位置を、中指だけ曲げたまま維持し、カスタマイズしたＭａｔｌａｂスクリプトを使用して分析した。次に、アクティブ型の人差し指によりトラバースされた角度で除した、パッシブ型の中指によりトラバースされた角度としてＦＣＩを算出した（図１８）。３回の試験を平均して、平均ＦＣＩを求めた。二次評価項目は、手首および指の屈曲および伸展に影響する痙縮を評価するように、指の挾持力（標準握力計）およびＭＡＳを含んだ。治療介入直前および直後に結果の評価を測定した。Ｆｐ１、Ｆｐ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｐ３、Ｐ４、Ｏ１、Ｏ２（乳様突起基準による、５００Ｈｚでの１０〜２０個のシステムのＥＥＧ位置）にまたがる８個の電極を使用して、刺激の前後１０分間、目を開けたままの安静時のＥＥＧデータを入手した（ニューロエレクトロニクス社（Ｎｅｕｒｏｅｌｅｃｔｒｉｃｓ  Ｃｏｒｐ）のＥｎｏｂｉｏ）。
【０１１１】
運動および臨床評価項目の結果を、図１９に示す。ＡＲＡＴ合計スコア、全体的なＡＲＡＴ完了時間、ＡＲＡＴの挟持タスクサブセット完了時間、ＦＣＩ、およびＭＡＳを含む平均スコアは、ＰＮＳの後、有意に改善した。ＡＲＡＴスコアの平均変化は、１セッションのＳＥＳ後、１．５６ポイント変化した（すなわち、３．７％の改善）（ｐ＜０．０５）。ＡＲＡＴドメインのサブセットをさらに分析し、改善したある特定のドメイン、または、遠位上肢機能において一般化された効果が観察することができたか否かが判定された。速度に関して、有意な改善が見られた（全てのタスクを終了するための全体時間が１．６秒減少（１３．８％の変化、ｐ＜０．０５）、および挟持タスク時間が６．６秒減少（２９％の変化、ｐ＜０．０５））。近位タスク時間、把持タスク時間、および掌握タスク時間の変化は有意ではなかった。指の分別は、有意に改善し、ＦＣＩは０．６８から０．５３に低下した（２２％の変化）。二次評価項目では、ベースラインの痙縮を有する参加者の中で、ＭＡＳが２．２５ポイント有意に低下する（６０％の変化）（ｐ＜０．０５）一方、平均挾持力が１ポンド増加した（９％の変化）。後者は、統計的有意性に到達しなかったが、改善の傾向が顕著であった（ｐ＝０．１４）。
【０１１２】
図２０は、グループレベルの変化率の１／変動係数（平均／標準偏差）を示すヘッドプロットを有するδ周波数帯およびθ周波数帯内における、治療介入前後の、８人の被験体全体の平均安静時ＥＥＧパワーの変化率の分布を示す。星印は、グループレベルの安静時ＥＥＧパワーがゼロから有意に変化したことを表す。図２０Ａは、治療介入前後の、回帰平均ＦＣＩ変化から平均パワー変化までの多変量ロバストリッジモデルの係数の大きさを示し、星印は、絶対的な大きさが、データのランダム順列により作成された絶対的な大きさの９５％より大きい係数を示している。
【０１１３】
ＳＥＳは、特に、低周波数における、主に、平均病変部位同側安静時頭頂運動神経ＥＥＧパワーの有意な低下を引き起こした（δ０．９〜３．９Ｈｚ帯、およびθ４．８〜７．９Ｈｚ帯、ｐ＜０．０５、ボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ）補正済み、図２０Ａ〜図２０Ｂ）。対照的に、α周波数およびβ周波数（８．８〜１１．７Ｈｚ）については、有意な変化は見られなかった。加えて、病変部位同側運動皮質にまたがる、組み合わせられたθパワーおよびαパワーの変化は、多変量リッジモデルにおいて他の全ての予測変数を制御した場合、分別の変化と有意に相関し（ｐ＜０．０５）（図２０Ｃ）、交差検証により演算された１２．１３のリッジパラメータ値を有した。なお、リッジ回帰は、応答変数と相関しない予測変数の係数を縮小させながら、相関する予測変数間の係数値を共有することに留意されたい。研究は、指の独立化へのＳＥＳ、およびＳＥＳに対する個別応答性の重要な電気生理学的バイオマーカーであり得る識別された皮質振動の正の効果を示した。これらのバイオマーカーは、手の遠位側の欠陥を有する個人に対してＳＥＳパラメータをカスタマイズするための標的である。
【０１１４】
上で概略した結果に基づくと、デバイスの一実施形態は、ＥＥＧシグナルのモニタに基づいて、（例えば、振幅、周波数、デューティサイクル、バーストモード継続時間であるが、これらに限定されない）ＳＥＳパラメータを「自己設定」することを目的とすると考えられる。より具体的には、そのままのＥＥＧシグナル／基準ＥＥＧシグナルをバンドパスフィルタに通し、複数の周波数帯にすると考えられる（例えば、０〜４、４〜７、８〜１２、１３〜２０、２１〜４０、４０〜２００、任意の組み合わせおよび刻み幅を選択可能である）。θ波およびδ波に基づく特定の実施形態に関して、デバイスは、（例えば、時間周波数分析対ＲＭＳ対ヒルベルト変換などを使用して）これらの帯域におけるパワーを算出すると考えられる。デバイスは、刺激前に基礎値を確立し、次に、連続して振幅をモニタすると考えられる。大きな刺激アーチファクトが存在する場合、デバイスは、評価のために刺激を停止することができると考えられる。経時的にパワーの低下が検出されない場合、刺激は停止するか、または変化すると考えられる。次に、デバイスは、後続の試験に関して、パラメータの別のセットを選択することができると考えられる。
【０１１５】
上記の「安静時」ＥＥＧ測定に加えて、誘発電位分析を使用して、付与量を設定することができる。このケースにおいて、ＥＥＧシグナル、または（すなわち、頭皮／首／顔／肩／腕、または別の部位からの）誘発神経生理学シグナルを、刺激パルス毎に測定すると考えられる。デバイスは、記録したシグナルの移動平均に基づいて、平均応答を生成すると考えられる。システムはまた、この平均誘発応答に基づいて、パラメータを設定すると考えられる。
【０１１６】
実施例２：併用療法：ＳＥＳ＋ＦＤＴ／触覚による脳卒中患者の治療
実施例１における上記の研究を基に、手のリハビリテーションのための療法の組み合わせの相乗効果を、同じ被験体において試験した。影響を受けた手における、モーションセンサデータグローブ、リアルタイムの振動触覚／触覚フィードバックおよび末梢神経のＳＥＳを組み合わせて、運動機能および手／指の動きの変化を測定した。この研究は、手のリハビリテーションへの集学的アプローチが、脳卒中後に慢性的な運動障害のある被験体の手および指の機能を改善できるか否かを評価した。２つの重要な目標は、最先端技術を使用して、リハビリテーション中にリアルタイムのフィードバックを提供すること、およびモダリティ毎に改善を予測した患者の特徴を完全に明確にすることであった。
【０１１７】
以下を試験した。（１）手首の尺骨／橈骨／正中神経の運動閾下／感覚閾値上電気刺激（sub-motor/supra-sensory electrical stimulation）、（２）指の動きをモニタすることができる「センサ付きデータグローブ」を使用した、手および指の機能のゲーム型リハビリテーション、または指の巧緻性訓練（ＦＤＴ）、ならびに（３）ゲーム型リハビリテーション中にエラーシグナルを提供するための、振動触覚性触覚的（触覚フィードバック）合図の組み込み。図２１において、以下で示すように、ゲームは、中央のキャラクタを動かす指の動きに依拠した。被験体は、グローブを使って、リアルタイムで指の運動をモニタする指のリハビリテーションゲームを行った。一次評価項目は、詳細な運動パラメータ（ＦＣＩ、指の動作の可動域）、および手の機能の全体測定（ＡＲＡＴ、および９−ｈｏｌｅ  ｐｅｇ  ｔｅｓｔ、ＮＨＰＴ）であった。痙縮の二次評価項目は、挾持力およびＭＡＳであった。
【０１１８】
橈骨神経、尺骨神経および正中神経の２時間の末梢神経刺激（２時間、１Ｈｚ列、５００ミリ秒にわたって１０Ｈｚでの単一パルス、５０％デューティサイクル、１ミリ秒のパルス幅）の全体効果の結果を図２２Ａ、図２２Ｂに示す。具体的には、痙縮またはＭＡＳの有意な減少およびＡＲＡＴ合計スコアの有意な改善が見られた。
【０１１９】
対照的に、指の運動に対してはより複雑な影響が存在した。図２２Ｃに示すように、ＳＥＳ刺激後の、フィンガーカップリング指数に（すなわち、母集団レベルで）有意な変化はなかった。フィンガーカップリング指数は、２本の指を独立して動かす能力の尺度であるフィンガーカップリング比（ＦＣＲ）としてプロットされている（すなわち、１の値は独立化およびカップリング完了の欠如を示し、０の値は完全な独立化を示す）。グラフは、訓練後、ＦＣＲ、または個人の分別能力に有意な改善が見られなかったことを示している。「前」から「ＴＯ後」まで同様のスコアが観察された。
【０１２０】
図２２Ｄは、ＦＣＲを使用して測定した、指の運動について上述した、適応性ゲーム（またはリハビリテーション）プログラムを使用する指の巧緻性訓練（finger dexterity training : ＦＤＴ）の効果を示す。ゲームでは、手および指の動作をモニタすることができるセンサ付きデータグローブを使用して、被験体の指の運動または「ナックル」指における中指と人差し指の関節角度を追跡した。被験体は、経時的に独立化を増大させて、ゲームに成功することが要求された。訓練前後にＦＣＲを測定した。各セッションは典型的には１時間続き、その間に、被験体のパフォーマンスをモニタし、パフォーマンスのレベルに基づいて難易度を調整した。ＳＥＳ＋触覚フィードバックまたは指の巧緻性訓練の併用治療後、分別する能力に有意な改善があった（すなわち、「前」から「ＴＯ後」までのフィンガーカップリングスコアが減少した）ことを結果は示している。
【０１２１】
訓練中に、エラーの振動触覚性触覚フィードバックを追加する効果もまたテストした。３人の被験体において、図２３の１人の被験体に対して示されるように、触覚フィードバックを追加することにより、有意な改善があった。エラーの大幅な減少によって示されるように、独立化は、追加の触覚フィードバックによりゲームプレイ中に改善された。下の軌道は、訓練中にも依然として維持されるべきであった指の動きを示している。赤色の軌道で示すように、触覚により、指を静止したままにする能力は大きくなった。
【０１２２】
ＰＮＳを用いる神経調節は、手の機能の全体測定において広範に効果的であった（すなわち、痙縮を減少させ、力を増加させた）一方、指の運動にはさほど効果的ではなかったことを結果は示している。指をベースにした訓練では、反対のパターンが明らかであった。触覚をベースにしたアプローチでは、視覚ベースの通常の訓練における指の運動を改善するように思われた。これらの結果は、重要な証明を提供し、ＰＮＳ／ＳＥＳを用いる神経調節の複合利益の原理、および触覚フィードバックを用いるデータグローブの使用の正当性を立証している。それぞれの効果は、重複しないことが可能であり、単独生成物における組み合わせが理想的であると考えられることを示している。重要なことに、モダリティを組み合わせて、肢の動きを制限する脳卒中および他の神経学的障害後、手および指の機能を改善する最適な方略のモデルの可能性／原理／論理的根拠が実証された。
【０１２３】
実施例３：ＳＥＳを使用したインポテンスの治療
技術の一実施形態は、ＳＥＳ刺激を使用するインポテンスの治療に関する。このケースにおいて、患者または医療サービス提供者は、電極を会陰に付与する。図２４に示すように、神経毎の１個のパッチまたは構成部品に一体化されるか、あるいは、会陰全体の１個のパッチまたは構成部品に一体化されたかのいずれか一方である、陰部神経毎に正極および負極が存在することができる。ユーザは、電極またはパッチを付与する前に、毛をトリミングする必要がある場合がある。電極がワイヤを有する場合、電極を、制御モジュールに差し込まれなければならない。他の実施形態では、電極は、制御モジュールと無線通信する。次に、ユーザは、ヘッドバンド形状のＥＥＧを着用してもよく、その後、電話でアプリを開く。アプリは、最後の刺激セッションおよび最後の訓練セッションからの以前にアップロードされたデータを有する。サーバは、刺激アルゴリズムを改訂し、そのアルゴリズムをアプリに戻している。次に、ユーザは、刺激セッションを開始する。次に、電話は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ  Ｌｏｗ  Ｅｎｅｒｇｙを使用して、ＥＥＧモニタ、および電極制御モジュールと通信する。ＥＥＧデータがＥＥＧモニタから受信される間、刺激シグナルは制御モジュールに送られる。ＥＥＧデータを使用して、アルゴリズムに従い、リアルタイムで刺激を調整する。ＥＥＧデータを分析することにより、ＥＥＧセンサが適切に位置づけられていない場合、電話は、患者に、ＥＥＧセンサを調節するように促す。その後、ユーザは、電極を取り外し、電極のプラグを抜き、捨てるか、または再使用してもよい。その後、マイクロＵＳＢ充電器を使用して、制御モジュールを充電し、マイクロＵＳＢ充電器を使用してＥＥＧモニタを再充電する。バックグラウンドでは、電話は、最新の刺激データをクラウドサーバにアップロードする。
【０１２４】
訓練：患者は、陰茎にモニタデバイス（環状リングまたは接着パッチ）を適用する（図２５）。患者は、自身の電話でアプリを起動し、個人的選択で官能的な刺激法を開始する。モニタデバイスは、血流または勃起のいずれかをモニタし、図２６Ａ、図２６Ｂに示すように、データを電話に送り返す。電話は、フィードバック（すなわち、生態学的フィードバック機能）を提供する。患者は、モニタデバイスを取り外し、処分するか、または洗浄する。電話は、分析のためにクラウドサーバにデータを送り返し、次の刺激セッションのためにアルゴリズムを更新する。ユーザは、デバイスまたはトランスミッタのプラグを差し込み、マイクロＵＳＢ経由で充電する。
【０１２５】
実施例４：ゲーム（または他の手のパフォーマンス改善）
通常のゲームコンソールに基づくか、あるいは電話／タブレットに基づくかにかかわらず、視覚運動協応、手先の巧緻性、および指の独立化は、ビデオゲームをプレイするために重要である。ＰＮＳは、健全な被験体における肢の動きの運動表象を変化させることが知られている。重要なことに、ＰＮＳが知覚能力および手先の巧緻性に役立つことができるという示唆を行う文献が存在する。デバイスの一実施形態は、視覚運動協応、手先の巧緻性、ならびに指の独立化、反射神経、正確な動き、（タッピングなどの）速度、指の動きの円滑性、および手と目の協応を改善するように設計されたゲームスキルを向上させるように設計されている。
【０１２６】
特定の一実施形態は、以下の要素を含む：（１）橈骨神経、尺骨神経、および正中神経を可変的に調整可能である手首装着型デバイス、（２）携帯電話および特定のゲームコンソールまたは携帯電話もしくは特定のゲームコンソールへの無線接続性、（３）視覚運動協応、手先の巧緻性、および指の独立化を定量的にモニタするためのデバイスおよび方法またはデバイスもしくは方法、（４）刺激のパラメータ（例えば、神経、周波数、振幅、波形、デューティサイクル）を適応させ、パフォーマンスの向上をカスタマイズするためのアルゴリズム。一実施形態では、手首装着型デバイスは、運動の改善を直接モニタするために、指センサ（例えば、指先に取り付けられたキャップもしくは部分的グローブ、または指に装着されたセンサリング）と連結することが可能であると考えられる。別の実施形態では、携帯電話のアプリケーションは、ある範囲の測定基準（例えば、反応時間、逐次学習、独立化）を使用して、パフォーマンスを測定するように設計されると考えられる。次に、アプリケーションは、パフォーマンス測定基準を定量化し、その後、閉ループでパフォーマンスを適応させる。動き、運動機能、および応答時間を定量化するために、手および指の動きをモニタするモバイルカメラシステムを使用することができる。
【０１２７】
刺激：患者は、刺激デバイスを手首に適用し、ヘッドバンドＥＥＧを着用する。患者は、次に、最後の刺激セッションおよび最後の訓練セッションからのデータを以前にアップロードした電話でアプリを開く。サーバは、刺激アルゴリズムを改訂し、そのアルゴリズムをアプリに戻している。次に、患者は、モニタされた刺激セッションを開始する。電話は、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ  Ｌｏｗ  Ｅｎｅｒｇｙを使用して、ＥＥＧモニタ、および電極制御モジュールと通信する。ＥＥＧデータがＥＥＧモニタから受信される間、刺激シグナルは制御モジュールに送られる。ＥＥＧデータを使用して、アルゴリズムに従い、リアルタイムで刺激を調整する。ＥＥＧデータを分析することにより、ＥＥＧセンサが適切に位置づけられていない場合、電話は、患者に、ＥＥＧセンサを調節するように促す。刺激セッションの終了時に、ユーザは、ＥＥＧモニタを取り外し、ＵＳＢ充電器に差し込む。患者は、手首ユニットをオンにしたまま、感覚閾値下のまたは最小限の感覚刺激を継続する。電話は、刺激の制御を続けるか、または最適化されたプログラムを刺激デバイスに伝えるかのいずれかである。ユーザは、刺激をモニタされずに生活する（労働、睡眠、テレビの視聴）。電話は、ユーザに、刺激が完了したことを伝える。ユーザは、デバイスを取り外し、プラグを差し込んで充電する。同様の脚部ブレスレット（アンクレット）刺激デバイス、または靴もしくは取り外し可能な靴のソール／インサート内の刺激部を下肢に配置し、ＥＥＧフィードバックモニタと連結させて、最適な刺激を提供し、所望の機能パフォーマンスを達成することができると考えられる。
【０１２８】
訓練：患者は、電話またはタブレットでアプリを開く。患者は、様々な微細運動能力を試験および訓練する一連のゲームをする。アプリは、ゲームの様々な態様の難易度を動的に調節して、ユーザを自身の能力の限界に維持させる。訓練される能力としては、タッピング速度、指の独立化、視覚の刺激、音の刺激、または振動の刺激への応答時間、動きの精度、動きの円滑性、および手と目の協応が挙げられる。ユーザを補助するか、または混乱させるように、さらなる聴覚的合図、振動的合図、または視覚的合図が提供される（例えば、迷路ゲームでは、標的が方向を変える直前に背景をフラッシュすることができる）。分析のために、電話は、データをクラウドサーバに送り返し、アルゴリズムをアップデートする。
【０１２９】
いくつかの変形例では、装置の一部は、ビデオゲームコントローラまたはコンソールを備えてもよい。例えば、ビデオゲームコンソール（または、コンソールに接続する付属デバイス）は、制御ロジック（例えば、装置の全てまたは一部を制御するプログラムを含有する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体を含むソフトウェア、ファームウェアなど）を実行するように構成されてもよい。
【０１３０】
ゲーム装置は、閉ループ電気刺激により、指の独立化を伴う手作業タスクのパフォーマンスを向上させるように構成されてよい。刺激部は、ユーザの腕、手、または腕および手に（例えば、ブレスレット、ブレイサー、腕輪、腕時計、グローブなどとして）装着されるように適応されてもよく、１つまたは複数の電極、電源、コントローラなどを含んでもよく、刺激部は、装着時に、電極から、ユーザの橈骨神経、尺骨神経、および正中神経のうちの１つまたは複数に電気的刺激を送達するように構成されている。刺激部は、ユーザの脚に（例えば、アンクレット、ソール／インサート、またはスマートソックスなどとして）装着されるように適応されてもよく、電気刺激を脛骨神経／脚の神経に送達して、パフォーマンスを改善する１つまたは複数の電極を含んでよい。このケースにおいて、パフォーマンスは、フットコントローラを使用するビデオゲーム（Ｇｒａｎｄ  Ｔｕｒｉｓｍｏなどのカーレースドライブ）、または自動車レース場でのカーレースドライブをする間に脚と目の協応を向上させることができる。
【０１３１】
上述のように、装置は、プログラムを記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体を含んでもよく、プログラムは、ゲームシステムなどのプロセッサに、指の独立化を伴う手作業訓練タスク（例えば、ビデオゲーム）を提示させる。ゲームコンソールは、コントローラを含んでよい。プログラムは、被験体の（親指、または脚を含む）指から、ゲームコントローラへの、被験体の入力（例えば、ボタンの押下など）を分析することができ、また、コンソールからの入力を正確に受けることができ、この情報を使用して、指の独立化に基づいたパフォーマンス測定基準を推定することができる。この情報に基づいて、ソフトウェアは、電気刺激を調節することができ、調節した刺激パラメータを、刺激部に送信することができる。
【０１３２】
例えば、ビデオゲームコンソール自体が、装置のマスターコントローラであることができる（例えば、プログラム／制御ロジックを実行することができる）。パフォーマンス測定基準に基づいて、装置は、ＳＥＳの開始を設定し、ＳＥＳパラメータを設定することができる。このシナリオでは、リストバンドの刺激ユニットは、ビデオゲームコンソール自体により、またはコンソールに接続した装置により、（すなわち、セッションの間に）充電されることができ、これらに無線接続されることができる。ＳＥＳは、コンソール自体の電源をオンにすることができ、またはコンソールに組み込まれたソフトウェア制御により電源をオンにすることができる。ＳＥＳパラメータの設定は、ビデオゲームコントローラユニットにより測定したパフォーマンス測定基準により実施することができる。例えば、Ｘ−Ｂｏｘ（商標）型のコントローラでは、ボタンを押す速度および複数の指の協応が連続的にモニタされ、これらを使用して、ＳＥＳパラメータが設定されると考えられる。同様にまたは追加的に、ビデオゲーム自体のパフォーマンスを使用して、ＳＥＳパラメータを設定することができると考えられる。修正可能であると考えられるパラメータとしては、電流の振幅（例えば、感覚誘発閾値を下回る割合）、刺激の周波数（例えば、６〜２０Ｈｚ）、ならびに刺激される神経の数および種類（例えば、正中対正中＋尺骨対正中＋尺骨＋橈骨）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
装置は、ビデオゲームコンソールシステムとは別に購入されてもよく、またはシステムに含まれ（かつ梱包され）ていてもよい。例えば、装置は、（Ｘｂｏｘ（商標）またはＰｌａｙＳｔａｔｉｏｎ（商標）などのゲームコンソールでプレイされる）ビデオゲーム、および（例えば、リストバンドとして構成された）刺激部を備えてもよい。訓練、および／または（例えば、プレーヤーが進行中の刺激にどう反応するかを評価するための）装置のパフォーマンスを評価するゲームを、ゲームシステムを用いた操作のために作成および構成または作成もしくは構成することができると考えられる。上述のように、装置は、指のタッピング、反応時間、複数の指の協応、および上述したような他のパラメータを評価することができる。
【０１３４】
ゲーム／コンソールは、刺激プロトコルの追跡を維持することができる（例えば、１０〜１０００、２０〜５００、３０〜２００、５００超、１０００超などの複数の異なる刺激プロトコルが存在してもよい）。様々な刺激プロトコルは、特定のユーザ、または一般的には複数のユーザと関連することができ、一般的な、もしくは特定のゲーム／訓練におけるパフォーマンスの改善と関連することができる。例えば、被験体（ユーザ）は、このゲームで最大の改善をもたらした１つまたは複数の刺激プロトコルを選択することができ、あるいは、装置は、プロトコルを変更することにより、自動的に最適化して、どれが改善をもたらすかを判定することができる。
【０１３５】
例えば、被験体は、連続３０日間装置を使用することができ、被験体および装置または被験体もしくは装置は、１つまたは複数の特定のプロトコル（例えば、刺激パラメータプロトコル２３および６８）が、パラメータｘおよびｙを最も改善することを（自動的に）判定することができる。装置は、特定のゲームにおいて適用された手作業能力に基づいて、どのプロトコルが各ゲームに最も役立つかについての推奨を作成することができる。例えば、大部分を別のプロトコルまたは別分類のプロトコル（例えば、プロトコル５６）から恩恵を受けることができる他のタイプのゲーム（例えば、「シューティング」ゲーム）に対して、反復タッピングが必要なゲームは、プロトコル２４を使用する典型的なまたは特定のユーザに恩恵をもたらすことができる。いくつかのプロトコルは、電気刺激を様々な神経（例えば、橈骨神経、尺骨神経、および正中神経）に別々に付与し得る。いくつかの変形例では、ユーザは、ボタンを使用して、刺激リストバンドを自身でプログラムして、正しい数字を得ることができる。
【０１３６】
実施例５：記憶／訓練／睡眠
睡眠中の神経処理の調整は、宣言的記憶および運動の記憶を向上させることが知られている。重要なことに、複雑な問題への洞察を提供すること（例えば、一見無関係なデータ点において隠れたルールを発見すること）も知られている。これらのプロセスはすべて、新しい運動能力の習得、知覚能力の向上、新しい事実および知識の習得、ならびに困難な問題に対する洞察の獲得など日常生活にとって非常に重要である。前述のデバイスを使用して、これらのプロセスを調整することができ、それ故に、睡眠依存処理の全ての要素を強化することができる。
【０１３７】
このことを容易にするデバイスの特定の実施形態としては、以下の要素が含まれる：（１）橈骨神経／尺骨神経／正中神経を刺激可能な手首装着型デバイス、（２）睡眠段階を検出するために使用されるデバイスの加速度計、（３）特定の睡眠段階（例えば、ノンレム１−ＩＶ、レム）の間だけ刺激するアルゴリズム。このシステムは、夜間に装着され、睡眠段階の間に特定のＰＮＳ刺激を提供すると考えられる。システムは、睡眠の全段階のいずれか（例えば、ノンレム睡眠の間、レム睡眠、または、紡錘波／低速振動などの特定の睡眠の特徴）でも可能である。別の実施形態では、ＥＥＧキャップまたは部分的なＥＥＧシステムを使用して、睡眠段階および特定の睡眠の特徴（例えば、低速振動、紡錘波、δ波睡眠、レム）を検出すると考えられる。
【０１３８】
別の実施形態では、同様のパターン化された刺激に対して、任意の領域に配置可能なモバイルアプリケーションを使用して制御可能な、１対または複数対の電極が存在する。例えば、三叉神経が、顔の運動領域、および発話／言語処理に重要で有り得る領域を調整することができることが知られている。本実施形態では、電極は、三叉神経と関連する感覚領域における顔に配置される。これらの接着性電極にあるセンサは、加速度計およびＥＭＧ電極または加速度計もしくはＥＭＧ電極を使用して、睡眠段階を検出することができる。
【０１３９】
様々な例示的な実施形態を上で記載したが、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を逸脱することなく、多くの変更のうちの任意を、様々な実施形態に対して加えることができる。一例として、ありとあらゆるデバイスおよびシステムは、神経の近位に配置された取り外し可能な電極を有することができる。他の実施形態では、デバイスおよびシステムは、神経束の神経の上に、または神経の周り（皮膚の下）に埋め込み可能な電極を有することができる。これらの埋め込み型電極は、線形電極、カフ電極またはリング電極、コイルまたはマイクロニードルを含むが、これらに限定されない多くの形体であることができる。これらの電極は、末梢神経に電気パルスを送る外部発電機または埋め込み型デバイスに接続することができる。したがって、本明細書に記載の任意の構成要素、デバイスおよびシステムは、列挙したありとあらゆる刺激パラメータを使用して、列挙した神経のうちの任意の刺激により、本明細書に記載の任意の疾患または状態と組み合わせて使用できる。
【０１４０】
記載された様々な方法ステップが実行される順序は、代替実施形態では変更されることが多い場合があり、他の代替実施形態では、１つまたは複数の方法ステップが完全にスキップされる場合がある。様々なデバイス、センサ、刺激アルゴリズム、およびシステムの実施形態の任意選択的な特徴は、いくつかの実施形態に含まれてもよく、他の実施形態には含まれなくてもよい。したがって、前述の説明は、主に例示を目的として提供されており、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１４１】
本明細書に含まれる実施例および例示は、限定ではなく、例示として、主題が実施され得る特定の実施形態を示す。言及したように、本開示の範囲から逸脱することなく、構造的および論理的な置換および変更を行うことができるように、他の実施形態をそこから利用および導出することができる。本発明の主題のそのような実施形態は、単に便宜上、かつ本出願の範囲を、２つ以上のものが存在する場合、実際に開示されている任意の単一の発明または発明の概念に自発的に限定することを意図することなく、個々にまたは集合的に、用語「発明」によって本明細書で言及され得る。したがって、本明細書では特定の実施形態を例示し説明したが、同じ目的を達成するために計算された任意の構成を、示された特定の実施形態の代わりに使用することができる。本開示は、様々な実施形態のありとあらゆる適応例または変形例を網羅することを意図している。上記の実施形態と、本明細書に具体的に記載されていない他の実施形態との組み合わせが、上記の説明を検討すれば当業者には明らかであろう。
【０１４２】
本明細書で説明される（ユーザインターフェースを含む）あらゆる方法は、ソフトウェア、ハードウェア、またはファームウェアとして実装されることができ、プロセッサにより実行された場合に、表示、ユーザとの通信、分析、（タイミング、周波数、強度などを含む）パラメータの修正、判定、アラートなどを含むがこれらに限定されないステップのうちの任意をプロセッサに制御させる、プロセッサ（例えば、コンピュータ、タブレット、スマートフォンなど）により実行されることができる１組の指令を記憶する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体として記載されることができる。
【０１４３】
特徴または要素が、別の特徴または要素の「上に」あると本明細書において言及されるとき、その特徴または要素は、別の特徴または要素の直上にあってもよく、あるいは、介在する特徴および要素または介在する特徴もしくは要素もまた存在してもよい。対照的に、特徴または要素が別の特徴または要素の「直接上に」あると言及されるとき、介在する特徴または要素は存在しない。特徴または要素が、別の特徴または要素に「接続されている」「取り付けられている」、または「連結されている」と言及されるとき、その特徴または要素は、他の特徴または要素に直接接続されているか、取り付けられているか、または連結されていることができるか、あるいは、介在する特徴または要素が存在し得ることもまた理解されるであろう。対照的に、特徴または要素が別の特徴または要素に「直接接続されている」、「直接取り付けられている」、または「直接連結されている」と言及されるとき、介在する特徴または要素は存在しない。一実施形態に関して記載または図示されるものの、そのように記載または図示される特徴および要素は、他の実施形態にも適用可能である。別の特徴に「隣接して」配置される構造または特徴への言及は、その隣接する特徴に重複するか、またはその下にある部分を有し得ることが、当業者によってもまた理解されるであろう。
【０１４４】
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明を限定することを意図していない。例えば、本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数形も含むことを意図している。本明細書で使用されるとき、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、述べられた特徴、ステップ、動作、要素、および／または構成要素の存在を特定するが、その１つまたは複数の他の特徴、ステップ、動作、要素、構成要素、および／またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではないことをさらに理解されたい。本明細書で使用されるとき、用語「および／または」は、関連する列挙された項目のうちの１つまたは複数のありとあらゆる組合せを含み、「／」と省略されることがある。
【０１４５】
「下（ｕｎｄｅｒ）」、「下（ｂｅｌｏｗ）」、「下（ｌｏｗｅｒ）」、「上（ｏｖｅｒ）」、「上（ｕｐｐｅｒ）」などの空間的な相対語は、説明を容易にして、図面に記載される１つの要素または特徴の（複数の）別の要素または（複数の）特徴に対する関係を説明するために本明細書で使用され得る。空間的な相対語は、図に示されている向きに加えて、使用または動作中のデバイスの異なる向きを包含することを意図していることが理解されよう。例えば、図中のデバイスが反転されている場合、他の要素または特徴の「下」または「真下」として説明されている要素は、他の要素または特徴の「上」に向けられるであろう。したがって、例示的な用語「下」は、上と下との両方の向きを包含することができる。デバイスは、他の方向を向いていてもよく（９０度または他の配向に回転してもよく）、本明細書で使用される空間的に相対的な説明は、それに応じて解釈される。同様に、「上に」、「下に」、「垂直の」、「水平の」などの用語は、特に明記しない限り、説明の目的のためだけに本明細書で使用される。
【０１４６】
本明細書では「第１の」および「第２の」という用語を使用して、様々な特徴／要素（ステップを含む）を説明する場合があるが、文脈上別段の指示がない限り、これらの特徴／要素はこれらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語は、１つの特徴／要素を他の特徴／要素から区別するために使用され得る。したがって、以下で論じる第１の特徴／要素は、第２の特徴／要素と呼ぶことができ、同様に、以下で論じる第２の特徴／要素は、本発明の教示から逸脱することなく第１の特徴／要素と呼ぶことができると考えられる。
【０１４７】
文脈上別段の記載がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形例は、様々な構成要素が方法および物品（例えば、組成物、ならびにデバイスおよび方法を含む装置）において共同で使用できることを意味する。例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、任意の述べられた要素またはステップの包含を意味するが、他の任意の要素またはステップの排除を意味しないことが理解されるだろう。
【０１４８】
概して、本明細書に記載される装置および方法のいずれもが包括的であると理解されるべきであるが、構成要素およびステップまたは構成要素もしくはステップの全部または部分集合は、代替的に排他的であってもよく、様々な構成要素、ステップ、部分構成要素、または部分ステップ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」、または代替的に「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」として表現され得る。
【０１４９】
（実施例で使用される場合を含む）本明細書および特許請求の範囲で使用され、他に明示的に指定されない限り、たとえ用語が明示的に記載されない場合でも、すべての数字は、「約」または「およそ」という言葉で始めたものとして読むことができる。「約」または「およそ」という語句は、大きさおよび位置または大きさもしくは位置を説明するときに、説明された値および／または位置が値および／または位置の妥当な予想範囲内にあることを示すために使用され得る。例えば、数値は、述べた値（または値の範囲の）±０．１％の値、述べた値（または値の範囲の）±１％の値、述べた値（または値の範囲の）±２％の値、述べた値（または値の範囲の）±５％の値、述べた値（または値の範囲の）±１０％の値などを有し得る。本明細書に示される任意の数値はまた、文脈上別段の指示がない限り、「約」または「およそ」のその値を含むと理解されるべきである。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」もまた開示されている。本明細書中に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含されるすべての部分範囲を含むことを意図している。値が開示される場合、当業者によって適切に理解されるように、「その値以下」、「その値以上」、および値の間の可能な範囲もまた開示されることもまた理解されたい。例えば、値「Ｘ」が開示されている場合、「Ｘ以下」および「Ｘ以上」（例えば、Ｘが数値である場合）も開示されている。本出願を通して、データは多数の異なるフォーマットで提供され、そしてこのデータは終点および開始点を表し、そしてデータ点の任意の組み合わせの範囲であることもまた理解される。例えば、特定のデータ点「１０」、および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、開示には、「１０超、１５超」、「１０以上、１５以上」、「１０未満、１５未満」、「１０以下、１５以下」、「１０、１５」、ならびに「１０〜１５」が考慮されるものと理解される。２つの特定のユニット間の各ユニットもまた開示されていることを理解されたい。例えば、１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３、および１４もまた開示される。
【０１５０】
様々な例示的な実施形態を上で記載したが、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を逸脱することなく、多くの変更のうちの任意を、様々な実施形態に対して加えることができる。例えば、様々な記載された方法ステップが実行される順序は、代替実施形態では変更されることが多い場合があり、他の代替実施形態では、１つまたは複数の方法ステップが完全にスキップされる場合がある。様々なデバイスおよびシステムの実施形態の任意選択的な特徴は、いくつか実施形態では含まれてもよく、他の実施形態では含まれなくてよい。したがって、前述の説明は、主に例示を目的として提供されており、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１５１】
本明細書に含まれる実施例および例示は、限定ではなく、例示として、主題が実施され得る特定の実施形態を示す。言及したように、本開示の範囲から逸脱することなく、構造的および論理的な置換および変更を行うことができるように、他の実施形態をそこから利用および導出することができる。本発明の主題のそのような実施形態は、単に便宜上、かつ本出願の範囲を、２つ以上のものが存在する場合、実際に開示されている任意の単一の発明または発明の概念に自発的に限定することを意図することなく、個々にまたは集合的に、用語「発明」によって本明細書で言及され得る。したがって、本明細書では特定の実施形態を例示し説明したが、同じ目的を達成するために計算された任意の構成を、示された特定の実施形態の代わりに使用することができる。本開示は、様々な実施形態のありとあらゆる適応例または変形例を網羅することを意図している。上記の実施形態と、本明細書に具体的に記載されていない他の実施形態との組み合わせが、上記の説明を検討すれば当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
2020501638.tif 000021
【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2020501638.tif 000026
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
2020501638.tif 000037
【図２０Ａ−Ｃ】
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【図２１Ａ−Ｃ】
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【図２２Ａ】
2020501638.tif 000040
【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【国際調査報告】
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