(57)【要約】  本発明は、クエン酸カルシウムを含む水性懸濁液の形態の製剤に関する。前記製剤は優れた安定性およびコンプライアンスを示し、このような補給を必要とする対象におけるカルシウム補給における使用を見い出す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエン酸カルシウムおよびイソマルトを含む水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項２】
クエン酸カルシウムがクエン酸カルシウム四水和物である、請求項１に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項３】
ソルビトールをさらに含む、請求項１または２に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項４】
クエン酸カルシウムが、カルシウムを参照して表現した場合、懸濁液１ｍｌあたり２０〜１００ｍｇの範囲、好ましくは懸濁液１ｍｌあたり４０〜７０の範囲、より好ましくは懸濁液１ｍｌあたり約５０ｍｇの濃度である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項５】
イソマルトが、最終製剤の重量に対して、０．５〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２〜６％（ｗ／ｗ）の範囲の百分率濃度（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項６】
ソルビトールが、最終製剤の重量に対して、１０〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１７〜２８％（ｗ／ｗ）の範囲の百分率濃度（ｗ／ｗ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項７】
水性懸濁液が単位用量の形成である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項８】
単位用量の形態の水性懸濁液が、２００〜１５００ｍｇ、好ましくは４００〜１２００ｍｇ、さらにより好ましくは約５００ｍｇまたは約１０００ｍｇの範囲のカルシウムの単位用量に対応する量のクエン酸カルシウムを含む、請求項７に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項９】
イソマルトが、０．１〜１ｇ、好ましくは０．４〜１ｇの量で、請求項７〜８のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１０】
ソルビトールが、１〜５ｇ、好ましくは２．５〜５ｇの範囲の量である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１１】
前記水性懸濁液の総容量が、５〜３０ｍｌ、好ましくは８〜２５ｍｌ、より好ましくは９〜１５ｍｌ、さらにより好ましくは約１０ｍｌである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１２】
１０００ｍｇのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウムを約１０ｍｌの総容量で含む、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１３】
前記水性懸濁液の総重量が５〜２０ｇの範囲であり、好ましくは、約５００ｍｇの当量のカルシウムを送達する単位用量に対して６〜１０ｇの範囲に含まれ、約１０００ｍｇの当量のカルシウムを送達する単位用量について１６〜２０ｇの範囲に含まれる、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１４】
クエン酸およびクエン酸ナトリウムをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤を含む、医薬製剤または栄養補給剤の単位用量を含有する、単一用量可撓性容器。
【請求項１６】
前記可撓性容器が、チアーパックまたはスティックパック、好ましくはスティックパックである請求項１５に記載の容器。
【請求項１７】
カルシウム補給を必要とする被験者の治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の水性懸濁液の形態の製剤、または請求項１５〜１６のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１８】
カルシウム補給を必要とする前記被験者が、高齢患者または小児患者である、請求項１７に記載の使用のための製剤または使用のための容器。
【請求項１９】
カルシウム補給を必要とする前記対象が、骨粗鬆症、骨折、慢性下痢症候群、高血圧、結腸癌からなる群から選択される疾患などの骨量減少に関連する疾患に罹患している患者である、請求項１７に記載の使用のための製剤または使用のための容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、上記の補給を必要とする対象におけるカルシウム補給のために使用され得るクエン酸カルシウムを含む水性懸濁製剤に関する。
前記組成物の使用は、骨粗鬆症および骨折などの骨量減少に関連する疾患の発症を予防し、それを妨げる。
【０００２】
従来技術の状況
カルシウムはヒト生物において最も豊富なミネラルの１つで、骨および歯の主要な構成要素であり、種々の生理学的系において重要な役割を果たす。
我々の身体はミネラルを産生しないので、その含有量は、食事または補給によるその外部摂取に完全に依存する。
したがって、その正しい摂取は、小児における歯の発達、およびヒトの生涯にわたる骨の健康にとって不可欠である。
実際、我々の身体中のカルシウムのレベルは、特により先進国において、平均人口寿命の延長を考慮すると、ますます大きな人口セグメントを代表する高齢被験者における骨粗鬆症の発症に関与する主要な因子の１つでもある。
たとえば、１９９４年、米国では、国立衛生研究所（ＮＩＨ）コンセンサス開発パネルが年齢に応じて１日当たり８００〜１５００ｍｇに確立されたカルシウムの推奨１日摂取量を検討した。
【０００３】
長年、カルシウムサプリメントおよび薬物の多数の製剤が、その要求を満たすために正しいサプリメントを可能にするために開発されてきた。
国際市場で最も広く普及している製品は、主に５００〜１０００ｍｇの種々の用量の、主に錠剤の形態の炭酸カルシウムをベースとする製品である。
これらの製品は明らかにカルシウム補給の必要性を満たすが、他方、それらは副作用を免除されない。
現在では、文献でよく知られているように、実際、炭酸カルシウムの長期摂取は、しばしば腎結石（腎結石症）の発症と関連している。
事実上、この分野で事業を行っている会社によってこれまで行われてきた多くの医薬品開発の試みは、消化管で容易に吸収可能であり、より生物生体利用可能であり、したがって、カルシウム腎結石症を抑制しながら、所望のカルシウム用量をより効果的に提供することができる、炭酸カルシウムに代替するカルシウム塩の研究を目的としている。
種々のカルシウム塩（リン酸塩、クエン酸塩、塩化物、酢酸塩、乳酸塩、グルコノラクテート等）が長年、考慮されており、その各々は分子量に応じて異なる量のカルシウムを提供し、それ自体の溶解性を有し、吸収の原因である腸管を通過する間に、そのバイオアベイラビリティを決定する。
【０００４】
これらのうちの１つである、塩化カルシウムは、たとえば、心肺緊急事態の場合に静脈内注射投与経路によってのみ現在使用されている高い溶解度を有する塩であり、カルシウムサプリメントとしての、その経口摂取は、消化管全体の粘膜の刺激を引き起こし、患者を血液および尿中のアシドーシスの危険にさらし、患者における二酸化炭素および塩素のレベルの絶え間ないモニタリングを必要とするので、特に長期間は不可能である。
あるいは、炭酸カルシウムに完全に匹敵する４０％のカルシウム含量を有する不溶性の塩である、リン酸カルシウムの使用は、炭酸塩に関して、製剤においても臨床的にも、いかなる特定の利点も有さない。とりわけ、補給を最も必要とする集団セグメントを代表する高齢者のような、無酸症の被験体において使用可能ではなく、この塩の臨床的効力が炭酸塩の効力よりもさらに低いように思われる、
代わりに、リン酸イオンに対するそのキレート化特性のために、既に知られており、臨床現場で使用されている酢酸カルシウムの潜在的な使用は、重度の腎不全の場合に選択される薬剤となり、腹痛、便秘、または下痢のようなその慢性摂取の典型的な副作用を拡大するので、カルシウムの正確な補給を可能にするために必要とされる用量では不可能である。
炭酸カルシウムの有効な代替物と考えられることが証明されている、長年にわたって特に研究されてきたさらなる塩は、クエン酸カルシウムである。
実際、この塩はリン酸カルシウムのバイオアベイラビリティの約２倍であっても、高いバイオアベイラビリティを示し、炭酸カルシウムのバイオアベイラビリティよりも約２０〜３０％高い。
【０００５】
このより大きなバイオアベイラビリティは、腸レベルで関与する異なる吸収メカニズムに依存するように見え：カルシウムは、カルシウムがイオン化形成にある場合には能動輸送によって、そしてカルシウムがクエン酸イオンとの複合体の形成にある場合には傍細胞経路を通る受動拡散によって、腸レベルで吸収される。
【０００６】
それはまた、完全に許容され、従って、無酸症の対象において使用可能であり、従って、広範な高齢の患者セグメント、炎症性腸疾患の対象、吸収障害の対象、Ｈ２遮断薬またはプロトンポンプ阻害剤で処置された対象に適しており、そして、それは、結晶化のクエン酸イオン阻害剤である炭酸カルシウムと比較して、腎結石（腎結石症）の発生の非常に減少したリスクに関連する。
さらに、食品の存在下および非存在下の両方で、一日の任意の時間に自由に摂取され得るので、それは、それを含む医薬製品またはインテグレーターに広い使用の柔軟性を与える。
したがって、クエン酸カルシウムは、今日、カルシウム補給のための医薬製品またはサプリメントを調製することを望む場合、炭酸カルシウムと比較して、より少ない副作用で、最も有効な治療代替物を代表するように見える。
しかし、処方上の観点からは、クエン酸カルシウムの使用が種々の理由から単純とは程遠い。
【０００７】
第１に、クエン酸カルシウム分子は、カルシウムを約２１％（たとえば、炭酸カルシウム分子中の４０％と比較して）しか含有せず、したがって、医薬製品または錠剤サプリメントの調製中に、等しい用量、典型的には単位用量当たり５００または１０００ｍｇのカルシウムを投与するために、比例的にはるかに高い単回用量のための体積および重量を達成することが必要であり、実際には、そのような用量を有する錠剤を調製することを不可能にする。
このような錠剤は実際に、より脆く、脆く、機械加工が困難であり、したがって製造が困難であり、いずれにしても、それらの製造に関連する技術的問題が克服される場合、患者、特に高齢者および小児が嚥下することが困難な非常に大きな錠剤が得られる。
実際、市場に到達したクエン酸カルシウム単独に基づく少数の製剤は、推奨される用量よりもはるかに低い用量、典型的には単位用量当たり約２００ｍｇのカルシウムを有し、コンプライアンスが悪く、患者は推奨される１日用量に到達するために、毎日、３〜５の錠剤を服用する必要がある。
【０００８】
それにもかかわらず、クエン酸カルシウムの形形態でカルシウムを投与する試みにおいて、摂取時に、ある体積の水（典型的には、１用量あたり１５０〜２００ｍｌ以上）への溶解による、可溶性粉末（たとえば、粉末または発泡性錠剤）の形態の製剤が研究され、そして長期間開発されてきた。
【０００９】
これらの調製物は、典型的には、またそれらの混合物中に炭酸カルシウムまたは他のカルシウム塩を、および、クエン酸、または、他の有機酸（たとえば、酒石酸またはリンゴ酸のような）との混合物中にクエン酸を含有し、これらは、溶液中でのカルシウム可溶化に有利であり、したがって、容易に同化可能な可溶性クエン酸カルシウムへの部分的または全体的な変換を可能にする。
実際にはこのタイプの医薬製剤は、患者が摂取時に水の利用可能性を必要とするので、患者のコンプライアンスの点で、依然として不利であり、このため、患者は常に水を携帯しているわけではなく、いずれにせよ、発見することを余儀なくされる；１５０〜２００ｍｌ以上の量の製剤を摂取する必要があり、これは全ての患者が飲むことを好まないかなりの量の液体である；ならびに、製剤中に存在するカルシウム塩が完全に可溶化するのに数分かかり、依然として容易に再沈殿する傾向があるという事実がある。
【００１０】
これらの証拠および制限は、患者のための調製物摂取の容易さおよび快適さに明らかに影響を及ぼし、したがって、コンプライアンスを低下させる。
一例として、米国特許第５，７５９，５７５号では、カルシウム塩の不十分な溶解性、それらの再沈殿傾向、および調製された発泡性粉末および錠剤がしばしば機械加工するのが困難であるという事実に関連する問題を解決するために、長時間、検討された解決の試みの広範なレビューが報告されている。
したがって、本発明の目的は、前述の欠点を生じないクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
特に、本発明の目的は、溶解を実施するための溶液を見出す必要なしに、任意の状況で容易に摂取することができるクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
したがって、本発明の目的は、高齢患者および小児患者の両方がすぐに使用でき、容易に服用できるクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
【００１１】
したがって、本発明の最終的な目的は、推奨される毎日のカルシウム摂取を確実にし、したがって骨粗鬆症および骨折のような骨量減少に関連する疾患の発症を予防し、打ち消すように、任意の年齢および身体状態の患者によって容易に摂取され得るクエン酸カルシウムを含むすぐに使用できる製剤を提供することである。
【００１２】
発明の概要
本発明者らは驚くべきことに、クエン酸カルシウムおよびイソマルトを含む水性懸濁液の形態の製剤を製造することによって、本発明の目的を達成することができることを見出した。
【００１３】
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、クエン酸カルシウムおよびイソマルトを含む水性懸濁液の形態の製剤に関する。
【００１４】
本発明の目的のために、用語「クエン酸カルシウム」は、カルシウムイオンとクエン酸イオンとの間で得られる任意の塩形成（水和形成であっても）、ならびにその任意の非晶質または多形形成を意味することが意図される。
好ましくは、前記クエン酸カルシウムはクエン酸カルシウム四水和物である。
本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、懸濁液１ｍｌあたり２０〜１００ｍｇの範囲、より好ましくは懸濁液１ｍｌあたり４０〜７０ｍｇの範囲、さらにより好ましくは懸濁液１ｍｌあたり約５０ｍｇのカルシウムとして表される濃度のクエン酸カルシウムを含む。
本発明の水性懸濁液の形態の前記製剤は、最終製剤の重量に対して、０．５〜１０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは、２〜６％（ｗ／ｗ）の範囲のパーセンテージ濃度（ｗ／ｗ）でイソマルトを含む。
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、ソルビトールをさらに含む。
好ましくは、前記ソルビトールが、最終製剤の重量に対して、１０〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１７〜２８％（ｗ／ｗ）の範囲のパーセンテージ濃度（ｗ／ｗ）で存在する。
以下の実験部分から明らかになるように、本発明者らは驚くべきことに、クエン酸カルシウム塩をイソマルトの存在下で水溶液中に懸濁させることによって、長期間、安定なすぐに使用できる懸濁液が得られることを発見した。
【００１５】
本発明は、安定なクエン酸カルシウム懸濁液を得るために、多くのタイプの可溶化剤、錯化剤、粘性化剤、および共溶媒を、個々に、およびそれらの混合物として試験したが、ほとんどの場合、最初の懸濁液が得られた場合でさえ、それはすでに数時間以内に、またはせいぜい数日以内に、迅速に沈降し、不溶性の「ケーキ」を生じる同じ傾向があったので、驚くべきことである。
一般に知られており、甘味剤として使用される、イソマルトの特定の使用は、クエン酸カルシウムの水性懸濁液に一旦添加されると、驚くべきことに、そして予想外に、沈降を受けずに、心地よい官能特性を有する安定な懸濁液の調製を可能にした。
これらの懸濁液の性能は、それらがソルビトールも含む場合、さらに高かった。
これらの懸濁液の安定性は非常に高く、少量の懸濁液中に非常に高用量のクエン酸カルシウムを含有する製剤の調製も可能にした。
【００１６】
実際、本発明の水性懸濁製剤は、カルシウムに関して表されるクエン酸カルシウムの濃度を、懸濁液１ｍｌ当たり１００ｍｇまで投与することを可能にする。
本発明の水性懸濁製剤は、単位用量として有利に調製することもできる。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、２００〜１５００ｍｇ、好ましくは、４００〜１２００ｍｇ、さらにより好ましくは、５００または１０００ｍｇの範囲のカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウムを含む。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、０．１〜１ｇ、好ましくは、０．４〜１ｇの範囲の量のイソマルトを含む。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、１〜５ｇ、好ましくは、２．５〜５ｇの範囲の量でソルビトールをさらに含んでもよい。
【００１７】
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、約５００ｍｇの等量のカルシウムを送達する単位用量について、５〜２０ｇの範囲、好ましくは、６〜１０ｇの範囲、および約１０００ｍｇの等しい量のカルシウムを送達する単位用量について、１６〜２０ｇの範囲の総重量を有する。
単位剤形における本発明の前記水性懸濁液は、５〜３０ｍｌ、好ましくは、８〜２５ｍｌ、より好ましくは、９〜１５ｍｌ、さらにより好ましくは約１０ｍｌの範囲の総容量を有する。
特に、本発明の水性懸濁液は、容易に吸収可能なクエン酸カルシウムの形態で、一般に、９〜１５ｍｌ、好ましくは約１０ｍｌを含む、減少した体積の調製物の摂取によって、１０００ｍｇのカルシウムの単位用量の投与を可能にする。
１０００ｍｇのカルシウムの単位用量を提供する本発明の水性懸濁液によって提供される可能性はまた、科学および医学界によって推奨される１日のカルシウム用量全体を、単一の摂取によって投与することを可能にする。
さらに、１０００ｍｇのカルシウムの単位用量を提供するための、このような少容量の水性懸濁液によって提供される可能性は、嚥下困難を有する対象によってさえ、その摂取を容易かつ快適にする。
したがって、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、高齢患者および小児患者から容易に使用することができる。
もちろん、そのような製剤は、典型的には、５００ｍｇのカルシウム、２５０ｍｇのカルシウム、２００ｍｇのカルシウム、または有用と考えられる任意の他の用量の単位用量サイズなどの、より低い用量のカルシウムを含む、異なるサイズで調製されてもよい。
【００１８】
クエン酸カルシウムおよびイソマルト、および好ましくはソルビトールも含む、本発明の水性懸濁製剤は、単位用量形態としても、たとえば、ｐＨ調整剤、共溶媒、可溶化剤、安定剤、防腐剤、甘味料、香料などの、その調製に有用な任意の医薬賦形剤をさらに含んでもよい。
ｐＨ調整剤の中で、たとえば、有機酸、好ましくはクエン酸またはリンゴ酸が使用される。
共溶媒の中でも、好ましくはグリセリンを挙げることができる。
可溶化剤の中で、好ましくは、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グルコノ−δ−ラクトンナトリウム、またはそれらの混合物を挙げることができる。
甘味料の中でも、ナトリウムサッカリネートやスクラロースが好ましい。
防腐剤の中でも、好ましくは、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの混合物を挙げることができる。
【００１９】
本発明の水性懸濁液はまた、これらの調製物の典型的な「チョークのような」風味を隠すために、容易に風味付けすることができ、それにより、よりおいしく、患者、特に小児患者が服用しやすい懸濁液を得ることができる。
使用できる典型的なフレーバーは、たとえば、クリームカラメルフレーバー、オレンジフレーバー、チェリーフレーバー、イチゴフレーバー、レモンフレーバーである。
したがって、好ましくは、本発明の水性懸濁液がフレーバーも含み、より好ましくは前記フレーバーはチェリーフレーバーである。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明は、クエン酸カルシウム四水和物、イソマルト、ソルビトール、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムを含む水性懸濁製剤に関する。
さらにより好ましい実施形態では、前記水性懸濁液が、クエン酸カルシウム四水和物、イソマルト、ソルビトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびチェリーフレーバーを含む。
【００２１】
したがって、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、補給を必要とする任意の対象のカルシウム補給において、したがって、たとえば、骨粗鬆症、骨折、慢性下痢症候群、高血圧、結腸癌などの骨量減少を特徴とする疾患の予防および治療において、有効に使用することができる。
さらに、本発明の水性懸濁液は、たとえば、チアーパックまたはスティックパック、好ましくはスティックパックなどの可撓性容器に充填され、これらの容器は嵩張らず、容易に運搬可能であるので、患者が任意の場所または一日の時間に摂取することを可能にし、また、それらは、衣類の内側、例えば、単にポケットの内側に保持することもできる。
したがって、本発明はまた、クエン酸カルシウムおよびイソマルト、好ましくはソルビトールも含む水性懸濁液の形態の医薬製剤または栄養補給剤を含有する、好ましくは可撓性の、さらにより好ましくはスティックパックである単一用量容器に関する。
好ましくは、前記クエン酸カルシウムはクエン酸カルシウム四水和物である。
より好ましくは、前記クエン酸カルシウム四水和物が、２００、２５０、５００または１０００ｍｇ、さらにより好ましくは、５００または１０００ｍｇのカルシウムの等しい単位用量を提供するような量で含有される。
【００２２】
さらに、前記医薬製剤または栄養補給剤は、たとえば、ｐＨ調整剤、共溶媒、可溶化剤、安定剤、保存剤、甘味料、香料などの、その調製に有用な任意の医薬賦形剤をさらに含んでもよい。
使用可能な賦形剤の中には、クエン酸、リンゴ酸、グリセリン、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グルコノ−δ−ラクトンナトリウム、ナトリウムサッカリネート、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの混合物がある。
したがって、本発明のさらなる実施形態では、本発明は、クエン酸カルシウム、好ましくは、クエン酸カルシウム四水和物、イソマルト、ソルビトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびチェリーフレーバーを含む水性懸濁液を含有する単回投与スティックパックに関する。
【００２３】
好ましくは、前記単回用量スティックパックは、約１０００ｍｇのカルシウム、イソマルト、およびソルビトールの単位用量に等しい量のクエン酸カルシウム四水和物を含む約１０ｍｌの水性懸濁液を含有する。
さらにより好ましくは、本発明の水性懸濁液約１０ｍｌを含有する前記単回用量スティックパックは、約１０００ｍｇのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウム四水和物、約０．５ｇのイソマルト、約４ｇのソルビトール、約３０ｍｇのクエン酸、約１５ｍｇのクエン酸ナトリウム、約１５ｍｇのメチルパラベン、約３ｍｇのプロピルパラベン、および約１０ｍｇのチェリーフレーバーを含有する。
したがって、本発明のこのような実施形態では、クエン酸カルシウムを含む懸濁液を得ることが可能であり、ここで、カルシウムは、懸濁液１ｍｌ中で約１００ｍｇまでの濃度である。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態では、前記単回用量スティックパックは、約５００ｍｇのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウム四水和物、約５００ｍｇのイソマルト、約２．５ｇのソルビトール、約１５ｍｇのクエン酸、約８ｍｇのクエン酸ナトリウム、約８ｍｇのメチルパラベン、約２ｍｇのプロピルパラベン、および約５ｍｇのチェリーフレーバーを含む約１０ｍｌの水性懸濁液を含有する。
また、以下の実験の部分から明らかであるように、クエン酸カルシウムと組み合わせてイソマルトを含む、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、高用量のクエン酸カルシウムおよび少量の懸濁液体積を使用する場合でさえ、特に安定であることが証明された。
したがって、本発明の製剤は、カルシウム補給を必要とする任意のタイプの患者、特に高齢患者および小児患者が容易に服用するのに有利であった。
【００２５】
ソルビトールをさらに含む本発明の組成物は、流動学的および官能的プロフィールの両方の下で顕著な性能を示す。
上述のクエン酸カルシウムを含む水性懸濁製剤に好ましくかつ有利であると確認された全ての態様は、前記製剤を含む単回用量容器、およびカルシウム補給を必要とする患者の治療におけるそのそれぞれの使用にも同様に好ましくかつ有利であると考えられることを理解されたい。
【００２６】
本発明の実施形態の例は、非限定的な例として以下に提供される。
【００２７】
実施例
実施例１
【００２８】
安定な懸濁液を得る目的で、可溶化、錯化、共溶化、安定化、および粘着特性を有する種々の添加剤の存在下で、脱イオン水中にクエン酸カルシウム四水和物を分散させることにより、種々の溶液を調製した。
以下の表１ａおよび１ｂでは、数十の試験製剤のうちのいくつかの例示的な剤が報告されており、特に、脱イオン水中で種々の成分を表に示す重量比で混合することによって得られたＡ−Ｎ製剤が報告されている。
【００２９】
2020532564.tif 000002
【００３０】
2020532564.tif 000003
【００３１】
種々の水性懸濁液を一旦調製し、それらの安定性、従って沈降現象の潜在的な発生を検証するために、それらの経時的観察を行った。
同じ表１ａおよび１ｂに報告されるように、各製剤に対応して、懸濁液の外観および挙動を、調製時（時点ｔ＝０）、調製から２４時間後（時点ｔ＝２４時間）、および最後に調製から４８時間後（時点ｔ＝４８時間）に記録した。
【００３２】
Ａ−Ｉ：懸濁液は、多かれ少なかれ、急速な沈殿物形成現象（ケーキ）のせいで、もはや再分散できないか、または過剰な粘度のために、完全に不十分であることが判明した。
イソマルトを含むＬ−Ｎ製剤のみが、その調製から４８時間後でも流体のままであった懸濁液を得ることを可能にした。
全体で約２０日の観察期間にわたって、これらの懸濁液は、沈殿物を形成する傾向を示したが、これは容易に再分散可能であり、したがって、経口投与のための製剤としてのそれらの使用は、完全に合理的であることが観察された。
【００３３】
実施例２
実施例１のＬ−Ｎ製剤の場合に得られた優れた結果に鑑みて、一連の最適化試験を実施して、ますます安定な懸濁液を得、同時に、良好な嗜好性を得るために添加されるべき最良の甘味料、ならびに酸性度を遮蔽するための最も適切な香味剤を定義しようと試みた。
【００３４】
次に、表２に記載した追加のＯ−Ｘ製剤を調製した。
【００３５】
2020532564.tif 000004
【００３６】
表２に示すデータから明らかなように、常にイソマルトの存在を維持し、多くの異なる賦形剤、特に有機酸、可溶化剤、甘味料、共溶媒を変えて試験した。実施例１に記載した試験で実施した試験の結果に基づいて、驚くべきことに、イソマルトが安定な懸濁液の獲得を確実にするための必須成分であることが見出された。
クエン酸カルシウムを含む懸濁液中のイソマルトの存在が、それらの安定性を確実にするための基本的な要素であるという証拠もまた、本試験によって確認された。
非常に異なる定性組成を特徴とする、調製された全ての追加のＯ−Ｘ懸濁液は、いずれの場合にも安定であることが証明され、イソマルトの存在のおかげで、良好から優良までで形成される堆積物の再分散性の指標を有する。
【００３７】
さらに、ソルビトールをイソマルトと組み合わせて含有する懸濁液の性能は、安定性および官能特性の両方の点で、一般に優れているようであった。
【００３８】
これらの中で、特に、製剤Ｚがあらゆる点で最良であることが判明した。
【００３９】
実施例３
クエン酸カルシウム懸濁液中に、イソマルトおよびソルビトール成分が存在することは、調製物に最良の物理的および官能的特性を付与したことを考慮して、特に、製剤Ｚ中の成分の量、すなわち、実施例２に記載の先の試験で得られた最良の製剤を改変することによって、さらなる製剤を調製した。
【００４０】
特に、安定性および粘度に対するイソマルトおよびソルビトール濃度の影響をチェックしたが、これは、このパラメーターならびに嗜好性および快適性において、スティックパックフォーマットでの市場性のある製剤の製造において、考慮すべき最も重要なパラメーターの１つだからである。
【００４１】
以下の表３に記載のＺ１−Ｚ４製剤をこのようにして調製した（グラムで表した量）。
【００４２】
2020532564.tif 000005
【００４３】
全ての製剤は安定であり、完全に許容可能な粘度値、適切なレオロジー、官能特性に関して満足のいくものであり、スティックパック形式で包装されるのに適切であることが判明した。
特に、試験結果はまた、使用に適した特性を有する懸濁液を得続けながら、イソマルトおよびソルビトールの両方の量を減少させることが可能であることを示した。
具体的には、単位用量当たり１０００ｍｇ未満、すなわち１００〜１０００ｍｇの範囲のイソマルト量、および単位用量当たり５ｇ未満、すなわち３〜５ｇの範囲のソルビトール量であっても、安定で快適な懸濁液を得ることが可能であった。
【００４４】
賦形剤の量を減少させる可能性は、産業上の観点から、製造コストの低減を必要とすることを考慮しても、かつ、製薬コンプライアンスの観点から、懸濁液の体積がより少ないことを特徴とするスティックパック形式の医薬製剤または栄養補給剤の調製を可能にし、したがって、任意のタイプの患者、特に小児および高齢者による服用がより容易であることを考慮しても、関心のある態様であることは明らかである。
【００４５】
実施例４
調製体積をさらに減少させるために、水の量を減少させる試験も行った。
特に、Ｚ５製剤は、Ｚ製剤のさらなる変異体として調製され、その定性的および定量的組成は以下の表４に報告される（量はグラムで表される）。
2020532564.tif 000006
【００４６】
実験は、水の量のかなりの減少にもかかわらず、１０ｍｌをちょうど超える単位用量調製のための総体積の達成で、良好な官能特性を有する完全に安定な懸濁液を得ることが依然として可能であることを示した。
【００４７】
クエン酸カルシウムとイソマルトおよびソルビトールとの組み合わせの可溶化／安定化相乗効果は、約１００ｍｇ／ｍｌの懸濁液に等しい当量のカルシウムを提供することができる、クエン酸カルシウムの非常に高い含量を有する安定な懸濁液を調製することを可能にした。
【００４８】
調製物の総容量が小さいことを考えると、スティックパック形式で実現することができるＺ５製剤は、その優れた医薬コンプライアンスのおかげで、商業的観点からかなりの関心があることが明らかに証明された。
【００４９】
実施例５
以下の表５に記載されるさらなるＺ６製剤を、５００ｍｇのカルシウムの単位用量でスティックパック製剤を得る目的で調製した。
【００５０】
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表５
【００５１】
また、この製剤は安定であり、味が楽しいことが判明し、したがって、任意の単位用量、特にまた、５００ｍｇカルシウム用量のクエン酸カルシウムに基づく医薬製剤および栄養補給剤を作製する可能性が確認された。
【００５２】
結論として、クエン酸カルシウムと組み合わせてイソマルトを含む、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、短い懸濁体積で高用量のクエン酸カルシウムを使用した場合にも、長い観察時間の後でさえ、驚くほど安定であることが証明された。
特に、ソルビトールも含むクエン酸カルシウム懸濁液は、高い安定性および優れた官能特性で、特に機能することが判明した。
本発明の製剤はまた、カルシウムの推奨される１日用量全体、すなわち１０００ｍｇのカルシウム、とりわけ、クエン酸カルシウムの形態である容易に生体利用可能なカルシウムの単回用量での投与を可能にするので、特に有利である。
【００５３】
それにもかかわらず、本発明の製剤は、たとえば、５００ｍｇのカルシウムの単位用量のような、各タイプの単位用量の調製を可能にする。
したがって、イソマルト、および好ましくはソルビトールも含むクエン酸カルシウムの水性懸濁製剤は、骨粗鬆症および骨折などの骨量減少に関連するすべての疾患を予防または中和するために、クエン酸カルシウムなどの容易に生体利用可能な形態のカルシウムを、それを補給する必要がある患者に投与するための理想的な溶液である。
【国際調査報告】
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