(57)【要約】  本発明は、構造式Iで表される化合物及びその無毒性薬学的に許容される塩を提供する：【化１】2020506202.tif 000032  式Iのうち、R1は、H、CH3または重水素化メチル基(CD3)であり；R2は、CH3またはCH2CH3であり；R3、R4及びR5は、それぞれ独立的にHまたは重水素(D)であり；R1が、HまたはCH3である場合、R3、R4及びR5のうち少なくとも一つがDであることを必須とする。
2020506202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2020506202.tif 000029
式Iのうち、R1は、H、CH3または重水素化メチル基(CD3)であり；R2は、CH3またはCH2CH3であり；R3、R4及びR5は、それぞれ独立的にHまたは重水素(D)であり；R1が、HまたはCH3である場合、R3、R4及びR5のうち少なくとも一つがDである構造式Iで表される化合物及びその無毒性薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の構造式から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2020506202.tif 000030
2020506202.tif 000031
【請求項３】
請求項１〜２に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、及び１種または多種の薬用担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜２に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物の、疼痛疾病治療薬の製造における用途。
【請求項５】
依存性疾病は、コカインによる依存性、メタンフェタミン系麻薬による依存性、オピオイド系麻薬または薬物による依存性、アルコール性依存性、喫煙による依存性またはケタミンによる依存性から選ばれるものである、請求項１〜２に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的組成物の、依存性疾病治療薬の製造における用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は鎮痛作用を有する新規重水素化N-シクロプロピルメチル基-ノルパパベリン誘導体またはその薬学的に許容される塩、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、及び上記誘導体またはその薬学的に許容される塩の、鎮痛系薬物の製造における用途に関するものである。
【０００２】
［技術背景］
鎮痛薬は、臨床上で最も一般的に使われる薬品の一つである。しかし、強力な鎮痛薬であるモルヒネ、ドランチンなど、は依存性になる可能性が高く、長期使用は依存症と耐性を引き起こし易い；非麻酔性鎮痛薬は、依存性になる可能性はないけども、鎮痛作用は比較的弱く、癌の症状、外傷及び施術などの患者の激痛も解消することはできない。したがって、臨床向けに有効かつ安全な新規鎮痛薬を提供する必要がある。
【０００３】
ブプレノルフィン（Buprenorphine）は、臨床で最も一般的に使わる鎮痛薬および依存症治療薬である；ADP2は、ブプレノルフィン類似物であるが、ブプレノルフィンよりはるかに優れた鎮痛活性及び鎮痛効果を示している（修士論文：ブプレノルフィン類似物の合成。1999.6、大学院生：呉波；指導教員：仲伯華）。しかしながら、ブプレノルフィンと、ADP2とは、どちらも一定の依存性を有し、また注射投与のみで有効であるため、その臨床応用に制限がある。ブプレノルフィンを臨床で連続投与した場合、便秘の副作用も出る。
【０００４】
【化１】
2020506202.tif 000003
【０００５】
本発明の目的は、経口投与で有効であり、そして依存性の可能性が低い新規ブプレノルフィン類似物を提供することである。
【０００６】
［発明内容］
本発明は、構造式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
【化２】
2020506202.tif 000004
【０００８】
式Iのうち、 R1は、H、CH3 または重水素化メチル基（CD3）である；R2 は、CH3またはCH2CH3である；R3、R4及びR5はそれぞれ独立的にHまたは重水素（D）である；R1が、HまたはCH3 である場合、R3、R4及びR5のうち少なくとも一つは、Dであることを必須とする。
【０００９】
本発明は、以下構造から選ばれる、構造式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩を提供する：
【００１０】
【化３】
2020506202.tif 000005
2020506202.tif 000006
【００１１】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩を有効成分として、且つ適切な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、液剤、錠剤、カプセル剤、または注射剤であって良い；これらの医薬組成物は注射投与または経口投与される。
【００１２】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩の疼痛治療薬の製造における用途を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物およびその無毒性の薬学的に許容される塩の疼痛疾病治療薬または依存症治療薬の製造における用途も提供する。
【００１４】
目標化合物I1-4及びI8-11は、以下の合成ルートにより製造することができる：
【００１５】
【化４】
2020506202.tif 000007
【００１６】
18,19-二重水素化の目標化合物は以下の方法で製造することができる：
【００１７】
【化５】
2020506202.tif 000008
【００１８】
フェニル環上での重水素化合物は次の方法で製造することができる：
【００１９】
【化６】
2020506202.tif 000009
【００２０】
［発明を実施するための形態）］
以下の実施例を持って本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱しないことを前提に、本発明に対して様々な変更および修飾をすることができることを理解できる。
【００２１】
参考実施例1  (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(ブプレノルフィン )の製造
1.1  7α-アセチル-6,14-エテノテトラヒドロテバイン（ii）の合成
250mlの反応瓶に50gのテバイン（ｉ）と80 mlのメチルビニルケトンとを添加し、１時間還流反応させる；メチルビニルケトンを減圧下で蒸し除去し、冷却後に50mlのメタノールを加え、加熱溶解し冷却させてから、固形物を濾過集積し、メタノールで2回洗浄してから、乾燥させることで融点が118-121℃であるii を51g得た。
【００２２】
1.2  7α-アセチル-6,14-エタノテトラヒドロテバイン（iii）の合成
20gの化合物ii と、4gの10%のパラジウム炭素と、200mlの無水エタノールと、を水素化釜に添加し、水素ガスを40-50 kg/cm2投入し、50-60℃で水素化反応を8-12時間行い、反応完了後に、触媒を濾過除去し、体積が1/3になるまで減圧濃縮し、冷却させ、固形物を濾過集積してから、無水エタノールで2回洗浄し乾燥させることで、融点が134-137℃であるiiiの固形物を17g得た。 
【００２３】
1.3  (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-メチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(iv1)の合成
0.5gのマグネシウム粉末を10mlの無水ジエチルエーテルに添加し、撹拌しながら15mlの無水ジエチルエーテルと10mlの無水ベンゼンに1.2gの塩化tert-ブチル（12mmol）を溶解した混合溶媒を滴下することで、グリニャール試薬を製造しうる；撹拌しながらグリニャール試薬内に、4gの(10mmol) iiiを30mLのジエチルエーテル-ベンゼン（1:1）で溶解した溶液を滴下する。添加完了した後、6時間撹拌還流させる；反応終了後、氷浴冷却の下、15mLの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。濾過し、濾液を静置することで有機層を分離する；水層をジエチルエーテル(25ml×4)で抽出し、有機相を合わせて中性になるまで水洗をする。無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥し、溶媒を減圧下で蒸し除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール（2:7:1）混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かすことで薄い黄色の固体iv1を 3.7g得た。
【００２４】
1.4  (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シアノ-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(v1)の合成
臭化シアン1.5gを15mlのクロロホルムに溶解し、攪拌しながら3.7g のiv1を25mlのクロロホルムに溶解した溶液を滴下し、12時間還流反応させ、反応完了後に溶媒を蒸し除去し、少量の無水エタノール処理をすることで、白色の粉末v1 を3.8g得た。
【００２５】
1.5  (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール(vi1)の合成
25mlの縮合ジエチレングリコールに10gの水酸化カリウムを添加し、窒素ガスを通し、攪拌しながら100℃に加熱する；その後、3.8gのv1を加え、190-200℃で1時間加熱し、氷水に注ぎこむ。飽和塩化アンモニウム水溶液でpHを8-9に中和し、固形物を濾過集積し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール（2:7:1）の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かすことで融点>200℃のvi1を3.2g得た。
【００２６】
1.6  (2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シクロプロパンカルボニル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（vii1）の合成。
【００２７】
25mlの無水ジクロロメタン中に3.2gの（7.7mmol）vi1と、0.9lgのトリエチルアミンと、を添加し撹拌溶解させる；氷浴下で0.8g（7.7mmol）のシクロプロパンカルボニルクロリドを滴下する。添加完了後、引き続き氷浴中で8時間撹拌反応させてから、室温で5時間撹拌反応させる。濾過し、濾液を減圧下で蒸し乾かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール＝2:7:1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かすことでvii1  を1.7g得た。
【００２８】
1.7  ブプレノルフィンの製造
0.96g（2mmol）のvii1を5mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、撹拌しながら2ml 2MのLiAlH4のテトラヒドロフラン溶液を滴下した；添加完了後、室温で一晩撹拌する；その後、硫酸マグネシウム7水和物をガス放出が終わるまで少しずつ添加した。濾過し、濾液を減圧下で蒸し乾かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、石油エーテル：ジクロロメタン：メタノール＝4：1：0.1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、メタノールで再結晶させることで白色の固形物であるブプレノルフィン を0.72g得た；当該固体をエタノールで溶解し、塩化水素ジエチルエーテル溶液をpH2になるまで添加し、撹拌し固体を析出させ、一晩静置した後、濾過する共に無水ジエチルエーテルで洗浄することでブプレノルフィン・HCl 0.68gを得た。融点>200℃である。 1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.65 (br、1H); 9.40 (br、1H); 6.74 (d、1H); 6.56 (d、1H); 4.66 (br、1H); 4.55(s、1H); 3.91(d、1H); 3.42(s、3H); 3.29(m、2H); 3.20(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H);  1.95(m、2H); 1.83(m、2H); 1.71(m、1H); 1.45(m、1H); 1.34(m、1H); 1.31(s、3H); 1.02(s、9H)；0.68(m、2H) ; 0.61(m、2H); 0.40(m、1H)。
【００２９】
参考実施例2 
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（ADP2）の製造
参考実施例1.3の方法を参照し、塩化tert-ブチルを2-クロロ-2-メチルブタンに変えてグリニャール試薬を製造し、iiiとグリニャール付加反応をさせることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-メチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（iv2）を製造しうる。
【００３０】
参考実施例1.4の方法を参照し、iv1をiv2に変えて、臭化シアンと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シアノ基-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オールペンタン-2-オール（v2）を製造しうる。
【００３１】
参考実施例1.5の方法を参照し、v1をv2に変えて、水酸化カリウムと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S) -4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オールペンタン-2-オール（vi2）を製造しうる。
【００３２】
参考実施例1.6の方法を参照し、vi1をvi2に変えて、シクロプロパンカルボニルクロリドと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S) -N-シクロプロパンカルボニル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オールペンタン-2-オール（vii2）を製造しうる。
【００３３】
参考実施例1.7の方法を参照し、vii1をvii2に変えて、LiAlH4と反応させることで、ADP2を0.58g製造しうる；ADP2をエタノールに溶解させ、塩化水素ジエチルエーテル溶液をpH2になるまで加え、撹拌し、固体を析出させ、一晩静置した後、濾過してから無水ジエチルエーテルで洗浄することでADP2・HClを 0.43 g得た。融点>200℃である。核磁気共鳴スペクトル：1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.62 (br、1H); 9.39 (br、1H); 6.73 (d、1H); 6.55 (d、1H); 4.64 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.41(s、 3H); 3.28(m、2H); 3.20(m、2H); 2.88(m、1H); 2.79(m、2H); 2.28(m、1H);  1.96(m、2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、1H); 1.35(m、1H); 1.30(s、3H); 1.23(q、2H); 1.03(s、6H)；0.98(t、3H)；0.67(m、2H) ; 0.60(m、2H); 0.39(m、1H)。
【実施例１】
【００３４】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル基）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシル-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I1）の製造
【００３５】
【化７】
2020506202.tif 000010
【００３６】
参考実施例1.7の方法を参照し、vii1とLiAlD4 (%D : > 98 )を反応させることで、I1を製造しうる；I1をエタノールに溶解させ、塩化水素とは塩になることでI1・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.70 (br、1H); 9.43 (br、1H); 6.75 (d、 1H); 6.58(d、1H); 4.71 (br、1H); 4.53(s、1H); 3.92(d、1H); 3.42(s、3H); 3.29(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H);  1.95(m、2H); 1.83(m、2H); 1.70(m、1H); 1.44(m、1H); 1.32(m、1H); 1.31(s、3H); 1.02(s、9H)；0.69(m、2H) ; 0.62(m、2H); 0.40(m、1H)。
【実施例２】
【００３７】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シクロプロピルメチル基-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-三重水素化メチルオキシ基-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I2）の製造
【００３８】
【化８】
2020506202.tif 000011
【００３９】
5mlのジメチルホルムアミドに、0.47g ( 1mmol )のブプレノルフィンを添加して攪拌・溶解させる；その後、280mg( 2mmol )の炭酸カリウムを加え、攪拌しながら290mg (%D : > 98， 2mmol ) のCD3Iを滴下する。反応混合物を50℃で15時間攪拌反応させる。固体を濾過除去し、濾液を減圧下で蒸し乾かせる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール＝2:7:1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かせることでI2 を430mg得た；I2 をエタノールで溶解し、塩化水素とは塩になることで、I2・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.56 (br、1H); 6.78 (d、1H); 6.59 (d、1H); 4.67 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.91(d、1H); 3.42(s、3H); 3.29(m、2H); 3.20(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H);  1.95(m、2H); 1.83(m、2H); 1.71(m、1H); 1.45(m、1H); 1.34(m、1H); 1.30(s、3H); 1.01(s、9H)；0.67(m、2H) ; 0.60(m、2H); 0.39(m、1H)。
【実施例３】
【００４０】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル基）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-三重水素化メチルオキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I3）の製造
【００４１】
【化９】
2020506202.tif 000012
【００４２】
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをI1に変えて、CD3Iと反応させることで、I３を製造しうる；I３をエタノールに溶解させ、塩化水素とは塩になることでI３・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.60 (br、1H); 6.79 (d、1H); 6.60 (d、1H); 4.68 (br、1H); 4.56(s、1H); 3.92(d、1H); 3.42(s、3H); 3.29(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H);  1.95(m、2H); 1.83(m、2H); 1.71(m、1H); 1.45(m、1H); 1.34(m、1H); 1.31(s、3H); 1.03(s、9H)；0.68(m、2H) ; 0.60(m、2H); 0.41(m、1H)。
【実施例４】
【００４３】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル基）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I４）の製造
【００４４】
【化１０】
2020506202.tif 000013
【００４５】
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをI1に変えてCH3Iと反応させることで、I４を製造しうる；I４をエタノールに溶解させ、塩化水素とは塩になることでI４・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.58 (br、1H); 6.77 (d、1H); 6.59 (d、1H); 4.82 (br、1H); 4.55(s、1H); 3.91(d、1H); 3.85（(s、3H)；3.42(s、3H); 3.26(m、2H); 2.87m、1H）; 2.75(m、2H); 2.26(m、 1H);  1.92(m、2H); 1.81(m、2H); 1.70(m、1H); 1.45(m、1H); 1.34(m、1H); 1.31(s、3H); 1.02(s、9H)； 0.68(m、2H) ; 0.61(m、2H); 0.41(m、1H)。
【実施例５】
【００４６】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 1,2-二重水素-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I５）の製造
【００４７】
【化１１】
2020506202.tif 000014
【００４８】
5mlのジクロロメタンに、0.3gのブプレノルフィンを添加してから攪拌・溶解させる；氷浴で冷却しながら臭素60μlを1mlのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下する；添加完了後、30℃までに昇温させ、1時間攪拌反応させる。反応液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄する；有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、固体を濾過除去し、減圧下で溶媒を蒸し乾かせる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール＝2:7:1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かせることで(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-1,2-ジブロモ-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（viii1）を41mg得た。
【００４９】
41mgの viii1 を0.5mlの無水テトラヒドロフランで溶解し、20μlの無水トリエチルアミンと20mgの 10% Pd-Cとを添加してから、反応瓶を高真空システムに接続し、重水素を通し、常温で24時間撹拌反応させる。固体を濾過除去し、減圧下で蒸し乾かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ジクロロメタン：石油エーテル：メタノール＝2:7:1の混合溶媒で溶出させ、必要な組成を集積し、減圧下で蒸し乾かせることでI5 を19mgえた; I5をエタノールで溶解し、塩化水素とは塩になることで，I5・HClを製造しうる。 融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.60 (br、 1H); 9.43 (br、1H); 4.72(br、1H); 4.55(s、1H); 3.91(d、1H); 3.42(s、3H); 3.32(m、2H); 3.25(m、2H); 2.92m、 1H); 2.83(m、2H); 2.31(m、1H);  1.97(m、 2H); 1.86(m、2H); 1.74(m、1H); 1.46(m、 1H); 1.34(m、1H); 1.31(s、3H); 1.00(s、9H)；0.69(m、 2H) ; 0.61(m、2H); 0.40(m、1H)。
【実施例６】
【００５０】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 1,2-二重水素-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I６）の製造
【００５１】
【化１２】
2020506202.tif 000015
【００５２】
実施例5の方法を参照し、ブプレノルフィンをI1に変えて臭素化反応をさせることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-1,2-ジブロモ-N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（viii２）を製造しうる； viii１をviii２に変えて重水素化反応させることで、I6を製造しうる；I6をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI６・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 9.72 (br、1H); 9.42 (br、1H); 4.69 (br、1H); 4.55(s、1H); 3.91(d、1H); 3.41(s、3H); 3.28(m、 2H); 2.92m、1H); 2.83(m、2H); 2.32(m、1H);  1.98(m、2H); 1.86(m、2H); 1.73(m、 1H); 1.47(m、1H); 1.35(m、1H); 1.31(s、 3H); 1.01(s、9H)；0.68(m、2H) ; 0.61(m、 2H); 0.40(m、1H)。
【実施例７】
【００５３】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-シクロメチル-4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（I７）の製造
【００５４】
【化１３】
2020506202.tif 000016
【００５５】
参考実施例1.2の方法を参照し、水素ガスを重水素ガスに変えて、iiを重水素化付加反応させることで、7α-アセチル-6,14-二重水素化エタノテトラヒドロテバイン（iii’）を製造しうる。
【００５６】
参考実施例1.3の方法を参照し、iiiをiii’に変えて、塩化tert-ブチルのグリニャール試薬とグリニャール付加反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-メチル-4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（iv’）を製造しうる。
【００５７】
参考実施例1.4の方法を参照し、iv1をiv’に変えて、臭化シアンと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-シアノ-4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（v’）を製造しうる。
【００５８】
参考実施例1.5の方法を参照し、v1をv’に変えて、水酸化カリウムと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（vi’）を製造しうる。
【００５９】
参考実施例1.6の方法を参照し、vi1をvi’に変えて、シクロプロパンカルボニルクロリドと反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-シクロプロパンカルボニル-4,5-エポキシ-6,14-二重水素化エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オール（vii’）を製造しうる。
【００６０】
参考実施例1.7の方法を参照し、vii1をvii’に変えて、LiAlH4と反応させることで、I7を製造しうる；I７をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI７・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.62 (br, 1H); 9.41 (br, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.62 (br, 1H); 4.56(s、1H); 3.91(d、 1H); 3.40(s、3H); 3.29(m、2H); 3.20(m、2H); 2.90m、1H); 2.80(m、2H); 2.29(m、1H); 1.83(m、2H); 1.71(m、1H); 1.30(s、3H); 1.03(s、9H)； 0.68(m、2H) ; 0.61(m、2H); 0.40(m、1H)。
【実施例８】
【００６１】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I８）の製造
【００６２】
【化１４】
2020506202.tif 000017
【００６３】
参考実施例1.7の方法を参照し、vii2とLiAlD4とを反応させることで、I８を製造しうる；I８をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI８・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.62 (br、1H); 9.39 (br、1H); 6.73 (d、1H); 6.55 (d、1H); 4.64 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.41(s、3H); 3.28(m、2H); 3.20(m、2H); 2.88(m、1H); 2.79(m、2H); 2.28(m、1H);  1.96(m、2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、1H); 1.35(m、1H); 1.30(s、3H); 1.23(q、2H); 1.03(s、6H)；0.98(t、3H)；0.67(m、 2H) ; 0.60(m、 2H); 0.39(m、1H)。
【実施例９】
【００６４】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-三重水素化メチルオキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I９）の製造
【００６５】
【化１５】
2020506202.tif 000018
【００６６】
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをADP2に変えてCD3Iと反応させることで、I９を製造しうる；I９をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI９・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.51 (br、1H);  6.78 (d、1H); 6.59 (d、1H); 4.65 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.41(s、3H); 3.31(m、2H); 3.24(m、2H); 2.90(m、1H); 2.82(m、2H); 2.29(m、1H);  1.99(m、 2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、 1H); 1.35(m、1H); 1.30(s、3H); 1.23(q、 2H); 1.06(s、6H)；0.98(t、3H)；0.67(m、 2H) ; 0.60(m、2H); 0.39(m、1H)。
【実施例１０】
【００６７】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-三重水素化メチルオキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I10）の製造
【００６８】
【化１６】
2020506202.tif 000019
【００６９】
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをI8に変えてCD3Iと反応させることで、I10を製造しうる；I10をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI10・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.40 (br、1H); 6.78 (d、1H); 6.58 (d、1H); 4.69 (br、1H); 4.54(s、 1H); 3.90(d、1H); 3.40(s、3H); 3.25(m、2H); 2.86(m、1H); 2.77(m、 2H); 2.26(m、1H);  1.956(m、2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、1H); 1.31-1.30(m、4H); 1.24(q、2H); 1.05(s、6H)；0.97(t、3H)；0.67(m、 2H) ; 0.61(m、2H); 0.42(m、1H)。
【実施例１１】
【００７０】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- N-（シクロプロピル-二重水素化メチル）-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-メトキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I11）の製造
【００７１】
【化１７】
2020506202.tif 000020
【００７２】
実施例2の方法を参照し、ブプレノルフィンをI8に変えてCH3Iと反応させることで、I11を製造しうる；I11をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI11・HClを製造しうる。融点>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.49 (br、1H); 6.77 (d、1H); 6.58 (d、1H); 4.64 (br、1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.86(s、3H)；3.42(s、3H); 3.25(m、2H); 2.86(m、1H); 2.78(m、2H); 2.29(m、1H); 1.96(m、 2H); 1.82(m、 2H); 1.70(m、 1H); 1.47(m、 1H); 1.37(m、1H); 1.31(s、3H); 1.23(q、2H); 1.03(s、6H)；0.98(t、3H)；0.67(m、2H) ; 0.60(m、2H); 0.39(m、1H)。
【実施例１２】
【００７３】
(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 1,2-二重水素化- N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（I12）の製造
【００７４】
【化１８】
2020506202.tif 000021
【００７５】
実施例5の方法を参照し、ブプレノルフィンをADP2に変えて臭素化反応させることで、(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)- 1,2-ジブロモ-N-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エチリデン-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルペンタン-2-オール（viii3）を製造しうる； viii1をviii3に変えて重水素化反応させることでI12を製造しうる；I12をエタノールで溶解させ、塩化水素とは塩になることでI12・HClを製造しうる。融点：>200℃である。1H-NMR (400MHz、DMSO-d6): 9.62 (br、1H); 9.39 (br、1H); 4.64 (br、 1H); 4.54(s、1H); 3.90(d、1H); 3.43(s、3H); 3.26(m、2H); 3.17(m、2H); 2.86(m、1H); 2.79(m、2H); 2.28(m、1H); 1.96(m、2H); 1.82(m、2H); 1.70(m、1H); 1.47(m、1H); 1.35(m、1H); 1.32(s、3H); 1.23(q、2H); 1.01(s、6H)；0.99(t、3H)；0.68(m、2H) ; 0.62(m、2H); 0.40(m、1H)。
【実施例１３】
【００７６】
マウスホットプレート実験法による鎮痛活性測定
雄Kunmingマウスを55℃のホットプレートに置くと共に時間計測しはじめ、第１回目の舐め行為または後ろ足を踏み始めるところで計測ストップし、その時間を投薬前の基礎痛みの閾値とする；その後、無作為に組み分けし、一群10匹とする；胃内投与し、投薬１時間後、マウスを55℃のホットプレートに置くと共に時間計測しはじめ、第１回目の舐め行為または後ろ足を踏み始めるところで計測ストップし、その時間を投薬後の痛み閾値とする；60s内に、足を舐める行為または後ろ足を踏む行為が出ないことを鎮痛100％とする。投薬前後の自分比較より鎮痛百分率を計算し、計算式は次の通り：
【００７７】
【数１】
2020506202.tif 000022
【００７８】
bliss法でED50値を計算し、結果は表1に示す：
【００７９】
【表１】
2020506202.tif 000023
【実施例１４】
【００８０】
ラット熱放射尾っぽ振り実験による鎮痛活性測定
雄SDラットの尾の先端を55℃の恒温水槽に入れ、直ちに時間計測し始め、尾の先端を水から振出すまでを計測し、その時間を投薬前の基礎痛み閾値とする。その後、ランダムに組み分けするが、一群5匹とする；胃内投与し、投薬１時間後に、尾の先端を55℃の恒温水槽に入れ、直ちに時間計測しはじめ、尾の先端を水から振出すところで計測中止し、その時間を投薬後の痛み閾値とする；15s内に、尾っぽを振らないことを鎮痛100％とする。投薬前後の自分比較より鎮痛百分率を計算し、計算式は次の通り：
【００８１】
【数２】
2020506202.tif 000024
【００８２】
bliss法でED50値を計算して、結果は表2に示す：
【００８３】
【表２】
2020506202.tif 000025
【実施例１５】
【００８４】
ラット場所嗜好による薬物依頼性の評価
SDラット（雄、体重160-180g）を仕切りドアを開けた条件性場所嗜好性訓練箱内に入れ、ラットが15分以内に各箱で留まった時間を測定し、これを持ってラットの自然的傾向性を判断した。その後、白い箱で留った時間によりラットを無作為に組み分けするが、１群10匹とした。白い箱は薬有りとし、黒い箱は薬無しとした。受験化合物を3 x ED50の投与量（ホットプレート法）で胃内投与し、すぐにラットを白い箱または黒い箱に入れて、45分間訓練するが、1日一回、連続9日間実施した。10日目に、ラットを、仕切りドアを開けた訓練箱内に入れ、15分内にラットが白い箱で留まった時間を測定し、ラットの場所嗜好効果を評価した。実験結果は表3に示す。
【００８５】
【表３】
2020506202.tif 000026
【実施例１６】
【００８６】
マウス胃内投与活性炭排泄実験による胃腸運動に対する薬物の影響評価
マウス、雄雌各半分ずつ、実験前に8時間禁食させるが、給水は自由にさせる。胃内投与で受験化合物を3x ED50の投与量（ホットプレート法）で投与する；5%炭素粉末と10%メチルセルロースとの懸濁液を製造し、投薬30分後に0.2ml/20gの投与量でマウスに胃内投与し、胃内投与15分後に、頸椎脱臼死させる。直ちに開腹施術を行い消化管の噴門から直腸の末端までを完全に取り除き、牽引なしでガラス板に平らに置きにし、懸濁液の先端から噴門までの距離を測定し、その長さの腸の全長に対する百分率を計算する。１群10匹ずつにした。投薬後の活性炭排泄の抑制百分率を比較し、平均値および標準偏差で比較した。
【００８７】
【数３】
2020506202.tif 000027
【００８８】
実験結果は表4に示す：
【００８９】
【表４】
2020506202.tif 000028
【国際調査報告】
2020506202.tif 000033
2020506202.tif 000034
2020506202.tif 000035
2020506202.tif 000036