(57)【要約】  本発明は、片頭痛発作の急性期非侵襲性治療に対するシステム及び方法に関する。該システムは、患者の額に設置するための少なくとも1つの皮膚電極を備える。該システムは、三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経に対し、長期タイムスパンの間、上記少なくとも1つの皮膚電極を介して連続する二相性電気パルスを供給するように構成される。好ましくは、タイムスパンは少なくとも10分間である。【選択図】図2B
2020520703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療用システムであって、少なくとも1つの皮膚電極を備え、前記少なくとも1つの皮膚電極は、前記患者の額に設置するように構成され、前記システムは、長期タイムスパンに亘って前記少なくとも1つの皮膚電極を介して連続する二相性電気パルスを供給するように構成される、システム。
【請求項２】
前記二相性電気パルスが、本質的に、ゼロ電気手段による矩形二相性対称パルスである、請求項1に記載のシステム。
【請求項３】
前記タイムスパンが、少なくとも10分間、少なくとも25分間、若しくは少なくとも45分間、又は、45分間、60分間、75分間、90分間、105分間、120分間、若しくはそれらを超える若しくはそれらの間の任意の値である、請求項1又は2に記載のシステム。
【請求項４】
前記システムが、少なくとも10 Hz及び多くとも300 Hzの周波数で、又は100 Hz若しくは100 Hz近傍の周波数で前記連続する二相性電気パルスを供給するように構成される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記システムが、少なくとも150 Hz及び多くとも500 Hzの周波数で、又は少なくとも240 Hz及び多くとも360 Hzの周波数で、又は300 Hz若しくは300 Hz近傍の周波数で前記連続する二相性電気パルスを供給するように構成される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記連続する二相性電気パルスの各々が、少なくとも30 μs及び多くとも1000 μsの幅、又は50 μs若しくは50 μs近傍の幅を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記システムが、前記タイムスパンの第1の部分の間に、前記連続する二相性電気パルスの振幅を事前構成された振幅上限まで線形に増加させ、前記タイムスパンの第2の後の部分の間維持するように構成される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記システムが、患者によって押下可能なボタンを備え、前記システムが、前記タイムスパンの間に前記ボタンを押下することにより、残りの前記タイムスパンを通して、前記ボタンの前記押下の時に又はそれに先立って前記供給される二相性パルス振幅を維持するように構成される、請求項7に記載のシステム。
【請求項９】
前記事前構成された振幅上限が、少なくとも1 mA及び多くとも50 mA、又は16 mA若しくは16 mA近傍である、請求項7又は8に記載のシステム。
【請求項１０】
前記タイムスパンの前記第1の部分が、少なくとも1分間及び多くとも30分間、又は14分間若しくは14分間近傍である、請求項7〜9のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記タイムスパンの前記第1の部分の間の前記線形の振幅増加が、少なくとも1.6 μA/s及び多くとも833 μA/s、又は少なくとも8 μA/s及び多くとも83.3 μA/s、又は、8 μA/s、9 μA/s、10 μA/s、11 μA/s、12 μA/s、13 μA/s、14 μA/s、15 μA/s、16 μA/s、17 μA/s、18 μA/s、19 μA/s、20 μA/s、21 μA/s、22 μA/s、23 μA/s、24 μA/s、25 μA/s、26 μA/s、27 μA/s、28 μA/s、29 μA/s、30 μA/s、又はそれらの間の任意の値の勾配を有する、請求項7〜10のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記少なくとも1つの皮膚電極が双極粘着性電極を備える、請求項1〜11のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記少なくとも1つの皮膚電極が、前記患者の三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経を刺激するように構成され、前記システムが、長期タイムスパンに亘り、前記患者の前記三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経に前記少なくとも1つの皮膚電極を介して連続する二相性電気パルスを経皮伝達するように構成される、請求項1〜12のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記タイムスパンが少なくとも25分間である、請求項13に記載のシステム。
【請求項１５】
前記システムが、少なくとも1つのバッテリーを設置するように構成された電源供給装置を備え、前記電源供給装置が、前記少なくとも1つの皮膚電極と電気的に接触して配置され得る2つの金属コンタクトを更に備え、前記装置及び前記少なくとも1つの皮膚電極が、前記少なくとも1つの皮膚電極と接触して前記装置が安定に設置されるように構成されることにより、前記装置及び前記少なくとも1つの皮膚電極を備える前記システムになる、請求項1〜14のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療方法であって、前記患者が、額、滑車上神経及び眼窩上神経を有し、
a．前記患者の額に少なくとも1つの皮膚電極、又は双極粘着性電極を備える少なくとも1つの皮膚電極を設置する工程と、
b．前記少なくとも1つの皮膚電極を介して、長期タイムスパンに亘って前記滑車上神経及び前記眼窩上神経に連続する二相性電気パルスを供給する工程と、
を含み、好ましくは前記二相性電気パルスが本質的にゼロ電気手段による矩形二相性対称パルスであり、好ましくは前記タイムスパンが、少なくとも25分間であり、より好ましくは前記タイムスパンが少なくとも45分間、例えば、45分間、60分間、75分間、90分間、105分間、120分間、又はそれらを超える若しくはそれらの間の任意の値であり、好ましくは前記連続する二相性電気パルスが100 Hz若しくは100 Hz近傍又は300 Hz若しくは300 Hz近傍の周波数で供給され、好ましくは前記連続する二相性電気パルスが各々250 μs若しくは250 μs近傍の幅を有し、好ましくは前記連続する二相性電気パルスが、前記タイムスパンの第1の部分に亘って振幅上限まで線形に増加し、前記タイムスパンの第2の後の部分の間維持される振幅を有し、好ましくは前記振幅上限が、16 mA若しくは16 mA近傍の事前に定義される振幅上限、又は患者によって決定される多くとも16 mAの振幅上限の1つであり、好ましくは前記線形増加の勾配が19 μA/s若しくは19 μA/s近傍である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、片頭痛発作の急性期非侵襲性治療に対するシステム及び方法に関する。該システムは、患者の額に設置するための少なくとも1つの皮膚電極を備える。該システムは、三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経に対し、長期タイムスパンの間、上記少なくとも1つの皮膚電極を介して連続する二相性電気パルスを供給するように構成される。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、知覚過敏を伴う頭痛の再発エピソードを特徴とする一般的な神経生物学的障害であり、生活の質を著しく損なう可能性がある。急性期治療は、頭痛を止めて又は軽減して正常な機能を回復する目的で片頭痛発作の間に使用されるのに対し、予防治療は発作の頻度及び重症度を軽減させるように意図される。
【０００３】
現在の急性期片頭痛治療は、主に、鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）及びトリプタンである最も一般的に使用される医薬を用いる薬理学的アプローチである。これらの薬物には幾つかの禁忌があり、中程度から重篤な副作用に結び付く。頻回の及び／又は長期の片頭痛発作を有する患者では、急性期片頭痛薬物の過剰摂取が頭痛の慢性化（chronification）及び薬物乱用頭痛に繋がる可能性があり、より悪い結果の前兆となる。さらに、一部の患者（特に慢性片頭痛を有する患者）は、従来の片頭痛薬に耐性となる場合があり、そのため十分な疼痛緩和を達成しない。投薬と関連する有害作用及び限られた有効性は、非薬理学的治療法の必要性を強調する。
【０００４】
最近の研究は、神経刺激が頭痛障害の治療に有望なモダリティとなり得ることを示唆する。幾つかの神経調節手法が一次性頭痛の治療について調査されてきた。非特許文献1は、経皮的後頭神経刺激（p-ONS：percutaneous occipital nerve stimulation）が慢性片頭痛に有効であった非盲検試験を開示している。非特許文献2は、慢性群発頭痛に対するp-ONSの効果を開示している。非特許文献3は、慢性片頭痛に関する対照比較研究でp-ONSについて肯定的な結果を開示している。非特許文献4は、後頭神経及び眼窩上神経の神経刺激の組み合わせが後頭神経刺激単独よりも良好な有効性を示すことを開示している。非特許文献5は、患者の機能状態は周術期に改善されるが、長期に亘るフォローアップの間に衰退したことを開示している。非特許文献6は、翼口蓋神経節刺激（SPG：sphenopalatine ganglion stimulation）が、主に群発性頭痛の治療に対する幾つかの治験において肯定的な結果をもたらすことを開示している。しかしながら、これらの侵襲性の神経調節手法は、一般的には忍容性は良好であり、難治性片頭痛及び慢性群発頭痛に適切となる可能があるものの、それほど重篤でない片頭痛患者カテゴリーには受け入れられない場合がある。非特許文献7は、非侵襲性迷走神経刺激が、群発性頭痛に対する標準治療によるものを上回る臨床上の利益を示すことを開示している。しかしながら、非特許文献8及び非特許文献9は、慢性片頭痛に対するシャム対照比較試験による非侵襲性迷走神経刺激について否定的な結果を報告している。
【０００５】
非特許文献10は、健康な被験体を用いる二重盲検シャム比較対照交差研究を開示しており、それにより経皮的眼窩上神経刺激が鎮静作用を生み出すことがわかった。その後、非特許文献11は、突発性片頭痛の予防のための外部三叉神経刺激（e-TNS：external trigeminal nerve stimulation）の有効性及び安全性を明らかにする、多施設無作為化二重盲検シャム比較対照試験を開示している。非特許文献12は、より大きな非盲検無作為化試験を開示しており、それにより片頭痛予防における治療有効性が裏付けられた。非特許文献13は、2313名の患者の前向き研究を開示しており、それにより安全性及び患者満足度が更に確認された。
【０００６】
しかしながら、片頭痛発作に対する、安全で薬物によらない非侵襲性の急性期治療に関する技術分野におけるニーズが残っている。
【０００７】
特許文献1は、緊張性頭痛及び片頭痛等の頭痛の電気治療処置用の装置を開示している。電極支持体は、被験体から独立して、三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経の求心経路を興奮させるように選択された形状及び大きさを有する。電気回路は、40 μA/s以下の速度で強度の最大増加が0 mAから20 mAであり、50 μAを超えない強度の増大を伴って、150 μs〜450 μsの持続期間のパルスを生み出すのに適したプログラム可能なシグナル発生器を備える。
【０００８】
特許文献1は、片頭痛発作の急性期治療用装置の使用を開示していない。さらに、特許文献1は、特定の治療期間を開示していない。
【０００９】
特許文献2は、皮膚組織内の知覚神経を刺激する電気療法システムを開示している。該システムは、電極担体と、パルス発生器と、皮膚貫通電極及び表皮電極のアレイと、パルス処理回路と、電源とを備える。上記システムは、表皮電極において二相性パルス電流、及び各皮膚貫通電極において単相性パルス電流を与える。上記文献は、特に、皮膚貫通電極と表皮電極との併用を開示している。特許文献2に開示されている実施形態は、この同じパッチ内の表皮電極と皮膚貫通電極との両方を組み合わせる適用可能な電極パッチを提供する。非侵襲性治療は、かかる電極パッチを用いては不可能である。上記システム、特に表皮電極は、皮膚貫通電極を介する刺激に起因する疼痛をマスキングするように構成される。上記文献は、片頭痛の治療を開示していない。また、上記文献は、三叉神経の眼神経の枝を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第2009/0210028号
【特許文献２】米国特許出願公開第2010/0274327号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Pain Physician 11(2), 187-200 (2008)
【非特許文献２】Lancet Neurology 6(4), 314-321 (2007)
【非特許文献３】Cephalalgia 31(3), 271-285 (2011)
【非特許文献４】Cephalalgia 30(3), 260-271 (2010)
【非特許文献５】Neuromodulation 19(5), 507-514 (2016)
【非特許文献６】Cephalalgia 33(10), 816-830 (2013)
【非特許文献７】Cephalalgia 36(6), 534-546 (2016)
【非特許文献８】the Journal of Headache and Pain 16, 63 (2015)
【非特許文献９】Neurology 87(5), 529-538 (2016)
【非特許文献１０】BMC Neurology 11, 135 (2011)
【非特許文献１１】Neurology 80(8), 697-704 (2013)
【非特許文献１２】The Journal of Headache and Pain 16, 69 (2015)
【非特許文献１３】The Journal of Headache and Pain 14, 95 (2013)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、上記で言及された課題のうちの少なくとも幾つかを解決することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第1の態様では、本発明は、請求項1に開示される、患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療用システムを提供する。
【００１４】
第2の態様では、本発明は、請求項15に開示される、患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療方法を提供する。
【００１５】
本発明は、片頭痛発作に対する安全で薬物によらない非侵襲性の急性期治療の方法及びシステムを提供することにより、当該技術分野で長年に亘るニーズを満たすため有益である。本発明は、実施例に開示される3つの臨床試験に基づく。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】前向き臨床試験のタイムラインを示す図である。
【図２Ａ】患者の額に貼り付ける双極粘着性電極を示す図である。
【図２Ｂ】図2Bに示されるように電極の上に設置され得る電源供給装置を示す図である。
【図２Ｃ】図2Cに示されるように電極の上に設置され得る電源供給装置を示す図である。
【図２Ｄ】患者の額に貼り付ける代替の双極粘着性電極を示す図である。
【図３】前向き臨床試験における平均疼痛強度の時間的展開を示す図である。
【図４】電源供給装置を示す図である。
【図５】双極粘着性電極を示す図である。
【図６】代替の双極粘着性電極を示す図である。
【図７】図6に示される双極粘着性電極に取り付けられる電源供給装置を示す図である。
【図８】本発明による治療システムの家庭での使用の有効性及び安全性を判断する臨床試験の概要を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、片頭痛発作の急性期非侵襲性治療に対するシステム及び方法に関する。対応する章に本発明を要約する。以下の記載において、本発明が詳細に記載され、好ましい実施形態が説明され、本発明が実施例によって例証される。
【００１８】
別段定義しない限り、技術用語及び科学用語を含む、本発明を開示するために使用する全ての用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるような意味を有する。更なる指針により、本発明の教示をよりよく理解するように用語の定義が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００２０】
本明細書で使用される数量を特定していない単数形（"A", "an", and "the"）は、別途文脈により明確に指示されない限り、単数及び複数の両方の指示物を意味する。例えば、「区画（a compartment）」は1又は2以上の区画を意味する。
【００２１】
本明細書においてパラメーター、量、期間等の計測可能な値に言及する「約（About）」は、規定値より±20%以下、好ましくは±10%以下、より好ましくは±5%以下、更に好ましくは±1%以下、そして更に好ましくは±0.1%以下の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示される本発明を実施するのに適切である範囲にある。しかしながら、修飾語句「約」が言及する値そのものも具体的に開示されることが理解される。
【００２２】
本明細書で使用される「含む、備える（"Comprise," "comprising," and "comprises" and "comprised of"）」は、「包含する、含有する（"include", "including", "includes" or "contain", "containing", "contains"）」と同義であり、その前に列挙される語、例えば構成要素の存在を明示する包括又は無制限の用語であって、この技術分野において既知又はそこで開示される追加の特定されていない構成要素、特徴、要素、部材、工程の存在を排除又は除外するものではない。
【００２３】
終点による数値範囲の記述は、その範囲内に含まれる全ての数及び端数を包含し、同様に記述された終点も包含される。
【００２４】
第1の態様では、本発明は、患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療用のシステムを提供する。該システムは、少なくとも1つの皮膚電極を備える。該少なくとも1つの皮膚電極は、患者の額に設置されるように構成される。該システムは、長期タイムスパンに亘って、上記少なくとも1つの皮膚電極を介して連続する二相性電気パルスを供給するように構成される。好ましくは、上記タイムスパンは、少なくとも10分間、より好ましくは少なくとも25分間、更により好ましくは少なくとも35分間、加えて更により好ましくは少なくとも45分間、最も好ましくは少なくとも55分間、例えば、55分間、60分間、65分間、70分間、75分間、80分間、85分間、90分間、95分間、100分間、105分間、110分間、115分間、120分間、125分間、130分間、135分間、140分間、145分間、150分間、155分間、160分間、165分間、170分間、175分間、180分間、185分間、190分間、195分間、200分間、205分間、210分間、215分間、220分間、225分間、230分間、235分間、240分間のタイムスパン、又はそれらを超える若しくはそれらの間の任意の値である。
【００２５】
本出願人は、長期の治療、すなわち、少なくとも10分間、好ましくは少なくとも約60分間の治療は、疼痛の即時の抑制及び治療終了後の長期間の疼痛緩和の両方に関して片頭痛発作の間の疼痛緩和に有益であることを見出した。実施例に開示される臨床試験はこの供述を支持する。
【００２６】
好ましい実施形態では、二相性電気パルスは、本質的には、ゼロ電気手段による矩形二相性パルスである。これは、これらの種類のパルスを生み出すのが容易であり、患者に正味の電荷移動を必要としないことから有利である。
【００２７】
好ましい実施形態では、上記システムは、少なくとも10 Hz及び多くとも300 Hzの周波数、例えば、10 Hz、20 Hz、30 Hz、40 Hz、50 Hz、60 Hz、70 Hz、80 Hz、90 Hz、100 Hz、110 Hz、120 Hz、130 Hz、140 Hz、150 Hz、160 Hz、170 Hz、180 Hz、190 Hz、200 Hz、220 Hz、240 Hz、260 Hz、280 Hz、300 Hz、又はそれらの間の任意の値の周波数の上記連続する二相性電気パルスを供給するように構成される。
【００２８】
本出願人は、約100 Hzの周波数において、パルスが最も良好に三叉神経、より具体的には三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経を興奮させることにより疼痛を緩和し、片頭痛発作を治療する、鎮痛効果を生じ得ることを見出した。
【００２９】
一実施形態では、上記システムは、少なくとも150 Hz及び多くとも500 Hzの周波数、例えば、150 Hz、160 Hz、170 Hz、180 Hz、190 Hz、200 Hz、210 Hz、220 Hz、230 Hz、240 Hz、250 Hz、260 Hz、270 Hz、280 Hz、290 Hz、300 Hz、320 Hz、340 Hz、360 Hz、380 Hz、400 Hz、420 Hz、440 Hz、460 Hz、480 Hz、500 Hz又はそれらの間の任意の値の周波数の上記連続する二相性電気パルスを供給するように構成される。この実施形態では、上記システムは、好ましくは、少なくとも200 Hz及び多くとも400 Hz、より好ましくは少なくとも240 Hz及び多くとも360 Hz、更に好ましくは少なくとも250 Hz及び多くとも350 Hz、より一層好ましくは少なくとも260 Hz及び多くとも340 Hz、より優先的には275 Hz及び多くとも325 Hz、更に優先的には少なくとも290 Hz及び多くとも310 Hz、最も好ましくは約300 Hzの周波数で上記連続する二相性電気パルスを供給するように構成される。
【００３０】
本出願人は、約100 Hzから約300 Hzへと周波数を3倍にすることで更に治療の有効性を改善する可能性があることを示す予備試験を行った。
【００３１】
好ましい実施形態では、上記連続する二相性電気パルスの少なくとも一部、好ましくはそれぞれが、少なくとも30 μs及び多くとも1000 μsの幅、好ましくは少なくとも100 μs及び多くとも500 μs、例えば、100 μs、125 μs、150 μs、175 μs、200 μs、225 μs、250 μs、275 μs、300 μs、325 μs、350 μs、375 μs、400 μs、425 μs、450 μs、475 μs、500 μs、又はそれらの間の任意の値の幅を含む。
【００３２】
本出願人は、約250 μsの幅を有するパルスが、三叉神経、より具体的には三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経を興奮させる（活動電位を誘発する）のに十分有効となる十分な一時的電荷蓄積（temporary charge build-up）を誘導することにより疼痛を緩和し、片頭痛発作を治療することを見出した。
【００３３】
好ましい実施形態では、上記システムは、上記タイムスパンの第1の部分の間に事前構成された振幅上限まで上記連続する二相性電気パルスの振幅を線形に増加させ、上記タイムスパンの第2の後の部分の間維持するように構成される。好ましくは、上記事前構成された振幅上限は、少なくとも1 mA及び多くとも50 mA、より好ましくは少なくとも5 mA及び多くとも25 mA、例えば、5 mA、6 mA、7 mA、8 mA、9 mA、10 mA、11 mA、12 mA、13 mA、14 mA、15 mA、16 mA、17 mA、18 mA、19 mA、20 mA、21 mA、22 mA、23 mA、24 mA、25 mA、又はそれらの間の任意の値である。好ましくは、上記タイムスパンの上記第1の部分は、少なくとも1分間及び多くとも30分間、より好ましくは少なくとも5分間及び多くとも20分間、例えば、5分間、6分間、7分間、8分間、9分間、10分間、11分間、12分間、13分間、14分間、15分間、16分間、17分間、18分間、19分間、20分間、又はそれらの間の任意の値である。上記タイムスパンの上記第1の部分の間の上記線形の振幅増加は、少なくとも1.6 μA/s及び多くとも833 μA/s、好ましくは少なくとも8 μA/s及び多くとも83 μA/s、例えば、8 μA/s、9 μA/s、10 μA/s、11 μA/s、12 μA/s、13 μA/s、14 μA/s、15 μA/s、16 μA/s、17 μA/s、18 μA/s、19 μA/s、20 μA/s、21 μA/s、22 μA/s、23 μA/s、24 μA/s、25 μA/s、26 μA/s、27 μA/s、28 μA/s、29 μA/s、30 μA/s、又はそれらの間の任意の値の勾配を有することが好ましい。振幅は、約14分間で0 mAから約16 mAまでランプアップ（ramped up：上昇）させ、そのため線形の振幅増加の勾配は約19 μA/sの値を有することが最も好ましい。
【００３４】
本出願人は、約16 mAのパルスの振幅が、最大の空間リクルートメント（space recruitment）、すなわち、滑車上神経及び眼窩上神経の全ての神経線維の興奮（刺激）を可能とすることにより、治療の最適な有効性を提示することを見出した。事前構成された振幅上限までの穏やかな線形のランプアップは、患者が事前構成された16 mAの強い刺激振幅上限に徐々に慣れるのを支援することから、有利である。
【００３５】
好ましい実施形態では、上記システムは、患者によって押下可能なボタンを備える。そのため上記システムは、上記タイムスパンの間に上記ボタンを短く押下することにより、残りの（remainder）上記タイムスパンを通して、上記ボタンの上記押下の時に又はそれに先立って供給される二相性パルス振幅を維持するように構成される。これは、事前構成された振幅上限までの穏やかなランプアップの間、患者が、ボタンを押下して残りの治療時間の間に現在又は過去の振幅を維持することができるため有利である。したがって、患者は、強度が高くなりすぎると強度を制限することができる。
【００３６】
好ましい実施形態では、上記システムは、上記ボタンを数秒間続けて押下することよりランプアップを加速するように更に構成される。これは、上記システムを用いる片頭痛発作の治療に慣れている患者は、より迅速なランプアップを得て、より速い頭痛の緩和を得ることができるため有利である。上記ボタンを数秒間続けて押下することにより、30秒以内に16 mAの最適で最も有効な振幅に到達することができる。そのため、上記システムは、ボタンが続けて押下されている間に、迅速に振幅を増加させるように構成される。その後スイッチが解放されると、振幅は安定し、一定なままとなる。再度ボタンを押下することにより、ボタンが押下されている間だけ、強度が再び増加する。
【００３７】
一実施形態では、少なくとも1つの皮膚電極は、上記連続する二相性電気パルスを供給するため、2以上の接触を確立する、患者の額に貼り付けられるように構成される2つ以上の皮膚電極を含み得る。最も好ましい実施形態では、少なくとも1つの皮膚電極は、皮膚接触のための粘着性側面と、エネルギー供給装置との電気的接触を確立する2つの接触エリアを備える外側面とを備える、双極粘着性電極を備える。図5は、かかる双極粘着性皮膚電極の実施形態を示す。該双極粘着性皮膚電極は、その上にエネルギー供給装置を配置することができる中心突起を更に備える。図2Aは、患者の額上の双極粘着性皮膚電極6の配置を示す。双極粘着性皮膚電極6及びその配置は、そのため、眼神経の枝1、上顎神経の枝4及び下顎神経の枝5の3本の枝を有する三叉神経の刺激に対して適合される。この神経は、額で内部前頭（又は滑車上）神経2及び外部前頭（又は眼窩上）神経3の2本の枝に分かれる。双極粘着性皮膚電極は、特に、三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経の刺激に対して適合された形状及び構成を有する。図4は、上記双極粘着性皮膚電極の2つの接触エリアと電気的に接触して配置され得る、2つの金属コンタクト（図示していない）を備える頭部固定可能装置の実施形態を示す。頭部固定可能装置は、双極粘着性皮膚電極の突起の上に設置するための凹部を備える。そのため、突起は、一方の端部では皮膚電極の外表面に接続され、対向端部ではより幅の広いヘッド部で終端する、基部を備えてもよい。頭部固定可能装置の凹部は、好ましくは、上記のより幅の広いヘッド部に安定に設置されるように構成される。図2Bは、双極皮膚電極上の頭部固定可能装置7の配置を図示する。上記装置は、治療を開始する、及び／又は上記タイムスパンの上記第1の部分における上記線形増加の間に上記振幅を制限するボタン8を備える。図2Bの頭部固定可能装置は、固定機能を提供する2本の脚9を備える。また代替的には、固定機能は弾性バンドによって実現されてもよい。また、上記脚は各々、装置に電力を供給するため、1本の単4型電池を配置するコンパートメントを備える。そのため、上記装置と少なくとも1つの皮膚電極とを備えるシステムは携帯可能であり、すなわち、患者はハンズフリーで歩き回ることができる。
【００３８】
電源供給装置の代替の実施形態を図2Cに示す。双極粘着性皮膚電極は、突起を備え、突起は、一方の端部では皮膚電極の外表面に接続され、対向端部ではより幅の広いヘッド部で終端する、基部を備える。電源供給装置は、装置を突起のヘッド部上で安定に設置するための凹部を備える。そのため、図2Cからわかるように、上記装置は脚を持たない。また、上記装置は、少なくとも1つのバッテリーを配置する少なくとも1つのコンパートメントを備える。代替的には、上記装置は、内部充電式バッテリーを備える。また、上記装置は、治療を開始する、及び／又は上記タイムスパンの上記第1の部分における上記線形増加の間に上記振幅を制限するボタンを備える。そのため、上記装置と少なくとも1つの皮膚電極とを備える上記システムは携帯可能であり、すなわち、患者はハンズフリーで歩き回ることができる。
【００３９】
別の実施形態では、少なくとも1つの皮膚電極は、皮膚接触のための粘着性側面と、エネルギー供給装置との電気的接触及び装着を確立するための2つの金属コンタクトを備える外側面とを備える、双極粘着性電極を備える。粘着性側面は、2つの粘着性電極領域を備えてもよい。図6は、かかる双極粘着性皮膚電極の実施形態を示す。図2Dは、2つの金属接触エリア11を備える双極粘着性皮膚電極6の額上での配置を示す。そのため前述のように、双極粘着性皮膚電極及びその配置は、三叉神経の刺激に対して、好ましくは三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経の刺激に対して適合される。図7は、上記双極粘着性皮膚電極の2つの金属接触エリアと電気的に接触して配置される2つの金属コンタクト（図示していない）を備える電源供給装置の実施形態を示す。双極粘着性電極の金属コンタクト又は電源供給装置は、双極粘着性皮膚電極への電源供給装置の取り付けのため磁気を帯びていることが好ましい。電源供給装置は、治療を開始する、及び／又は上記タイムスパンの上記第1の部分における上記線形増加の間に上記振幅を制限するボタンを備える。上記システムは携帯可能であることが好ましく、すなわち、患者はハンズフリーで歩き回ることができる。電源供給装置には脚がないことが好ましい。電源供給装置は、充電可能なバッテリーを備えることが好ましい。電源供給装置は軽量であることが好ましく、より好ましくは100 g未満、例えば12 gの重量を有する。電源供給装置は小型であることが好ましく、より好ましくは、80 mm×80 mm×30 mmより小さい寸法、例えば55 mm×40 mm×15 mmの寸法を有する。双極粘着性電極は、50 mm〜150 mmの長さ、例えば94 mmの長さを有することが好ましい。双極粘着性電極は、10 mm〜50 mmの高さ、例えば30 mmの高さを有することが好ましい。双極粘着性電極は低アレルギー性ゲルを有することが好ましい。
【００４０】
好ましい実施形態では、電源供給装置は、処理ユニットと、有形非一過性コンピュータ可読記憶媒体と、記憶媒体に治療セッションに関する情報を記憶するコンピュータ可読命令とを有する。電源供給装置は、上記記憶された情報のデータ読み出しのためのワイヤレス通信用のケーブルポート又はモジュールを備えてもよい。ケーブルポートはUSBポートであってもよい。ワイヤレス通信用モジュールは、Bluetooth登録商標モジュールであってもよい。
【００４１】
好ましい実施形態では、上記システムは、例えば、パルス周波数、パルス幅、パルス振幅、振幅の線形増加に関するランプアップ時間又はランプアップ勾配、及び治療時間（すなわちタイムスパン）の少なくとも1つ、好ましくは全てを設定及び記憶するための、プログラム可能な電気回路等の有形非一過性記憶媒体を備える。
【００４２】
また、本発明の第1の態様のシステムは、キットの一部であってもよく、キットには薬剤も含まれる。薬剤は、好ましくは、1つ以上の鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬、トリプタン、ジタン（ditan）、及びCGRPアンタゴニストを含む。患者の要求に応じて、患者は薬剤及びe-TNSを含む併用治療を用いてもよい。併用治療は、ほぼ同時のe-TNS治療の開始及び薬物の摂取を含んでもよい。例えば、e-TNS治療単独では患者に十分有効とは言えない場合、併用治療は、e-TNS治療中の又はその後の薬剤の摂取を含んでもよい。
【００４３】
第2の態様では、本発明は、患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療に対する方法を提供する。患者は、額、滑車上神経、及び眼窩上神経を有する。上記方法は、（a）上記患者の額に少なくとも1つの皮膚電極を設置する工程と、（b）上記少なくとも1つの皮膚電極を介して、上記滑車上神経及び上記眼窩上神経に長期タイムスパンに亘って連続する二相性電気パルスを供給する工程とを含む。
【００４４】
当業者は、上記システムに関する全ての好ましい実施形態も上記方法と関係すると十分に理解するであろう。上記少なくとも1つの皮膚電極は、上に言及される双極粘着性電極を含むことが好ましい。上記タイムスパンは、少なくとも25分間であることが好ましい。上記二相性電気パルスは、本質的にはゼロ電気手段による矩形二相性対称パルスであることが好ましい。上記連続する二相性電気パルスは約100 Hzの周波数で供給されることが好ましい。代替の優先的な実施形態では、上記連続する二相性電気パルスは約300 Hzの周波数で供給される。上記連続する二相性電気パルスは各々、約250 μsの幅を有することが好ましい。上記連続する二相性電気パルスは、好ましくは、上記タイムスパンの第1の部分に亘って振幅上限まで線形増加し、上記タイムスパンの第2の後の部分の間維持される振幅を有し、好ましくは、上記振幅上限は、約16 mAの事前に定義される振幅上限、又は患者によって決定される（ボタン押下）多くとも16 mAの振幅上限の一方であり、好ましくは上記線形増加の勾配は約19 μA/sである。
【００４５】
本発明は、以下の非限定的な例によって更に説明される。これらの例は、本発明を更に例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでもなければ、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでもない。
【実施例】
【００４６】
実施例1：前向き臨床試験
一施設前向き非盲検臨床試験をコロンビア大学頭痛センター（米国ニューヨーク州）で行った。研究はコロンビア大学医療センターの倫理委員会によって承認され（IRB-AAAO9752）、米国臨床試験登録データベース（ClinicalTrials.gov）（識別番号：NCT02411513）に登録された。書面のインフォームドコンセントを研究に参加した全ての患者から得た。
【００４７】
患者が少なくとも1時間安定した疼痛強度で、少なくとも3時間持続する片頭痛発作を経験し、過去3時間に急性期片頭痛薬を摂取していない場合、標準治療の通院時に又は自宅から、前兆を伴う又は前兆のない片頭痛の患者を募集した。選択基準は以下の通りであった：片側又は両側の前頭部、後眼窩部又は眼窩周囲部（複数の場合もある）に局在する頭痛を経験し、「複雑型片頭痛」（すなわち、片麻痺性片頭痛、脳幹前兆を伴う片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛／再発性有痛性眼筋麻痺性ニューロパチー、片頭痛性脳梗塞）を除いて、国際頭痛分類（International Classification of Headache Disorders）第III版（ベータ版）（ICHD-III beta, 2013）第1章、片頭痛（https://www.ichd-3.org/1-migraine/）に収載される診断基準を満たす、前兆を伴う又は前兆のない突発性の又は慢性の片頭痛の病歴を有する年齢18歳〜65歳の成人患者。除外基準は以下の通りであった：（1）妊娠；（2）過去4カ月間の頭部に対するオナボツリヌス（onabotulinum）毒素（例えばボトックス（Botox）、ディスポート（Dysport）、ゼオミン（Xeomin））による治療；（3）過去4カ月間の眼窩上神経ブロック；（4）薬物乱用頭痛を除く、その他の一次性又は二次性頭痛障害の診断；（5）側頭部又は後頭部のみの頭痛；（6）過去3カ月間のオピオイドの使用；（7）登録前3時間以内の片頭痛の頓挫薬の使用；（8）眼窩上神経刺激に対する不耐性（アロディニア（allodynia：異痛症））；（9）頭内部に埋め込まれた金属又は電気機器；及び（10）心臓ペースメーカー、又は埋め込み型若しくは装着型の除細動器。
【００４８】
患者に11ポイントの視覚アナログスケール（VAS：visual analogue scale）（0＝疼痛なし〜10＝最大の疼痛）を使用して、彼らの疼痛の重症度（ベースラインスコア）を等級付けするように依頼した。次いで、e-TNS装置を張り付け、神経刺激治療を開始し、最初の14分間にわたって強度を増加させた。強度を横ばいに（level off）せず最初の5分間（したがって、1回のインパルス当たり、7 mAの最小強度又は1.75 μCの最小電気量に達する）の錯感覚に耐えることができた患者を含め、その後、残りの55分間の神経刺激を継続した。最初の試験フェーズに耐えることができなかった患者は、アロディニア除外基準（額皮膚の侵害受容閾値が低い）に基づいて登録されなかった。1時間の治療フェーズの完了時（1時間スコア）、及び治療後1時間（2時間スコア）に再度、疼痛強度を等級付けするように患者に依頼した。レスキュー薬（rescue medications）の使用を2時間のマークで記録し、またe-TNS治療の後24時間以内のレスキュー薬の使用に関して、後日、患者に連絡を取った。治療後フェーズが終わる前にレスキュー薬を服用した患者を離脱者とした。研究計画を図1に示す。
【００４９】
60分間の治療セッションのため、Cefaly（商標）神経刺激装置（ベルギー国セランのCEFALY Technology）により外部三叉神経刺激（e-TNS）を適用した。装置は、ゼロ電気手段により矩形二相性対称パルスを送達する、2.2 kΩの最大皮膚インピーダンスに対する定電流発生器である。本研究では、上記装置はパルス周波数100 Hz及びパルス幅250 μsでプログラムされ、1時間の治療セッションによって送達される電流の合計最大量は1.284クーロンである。電気インパルスは、滑車上神経及び眼窩上神経の両側を覆って興奮させる（活動電位を誘発する）ように設計された眼窩上双極電極（30 mm×94 mm）を介して経皮的に伝達される（図2及び図5を参照されたい）。14分後、強度は直線的に増加して最大16 mAに達し、その後、46分間一定となる。刺激が強すぎると患者が感じる場合には、装置のボタンを1回押下することで、残りのセッションの間強度を安定化する（この事象において、患者はより低い合計電流量を受ける）。
【００５０】
患者は、11レベル（0＝疼痛なし〜10＝最大の疼痛）による視覚アナログスケール（VAS）で疼痛強度をスコア付けした。治療が適用される前（ベースラインスコア）、1時間の治療後（1時間スコア）、及び治療フェーズの開始後2時間（2時間スコア）に疼痛レベルを判断した。また、レスキュー薬の摂取も2時間及び24時間に記録した。主要評価項目は、ベースラインと比較した、1時間の治療後の疼痛強度の平均変化であった。副次評価項目は、ベースラインと比較した、治療開始後2時間の疼痛強度の平均変化と、治療後2時間及び24時間にレスキュー薬を必要としない患者のパーセンテージとであった。
【００５１】
修正治療企図（mITT：modified intention-to-treat）に基づいて解析を行い、すなわち、適格な集団は、治療が適用され、それらの患者に対してベースライン重症度の測定結果が存在する患者からなるものであった。各患者について、欠測データの補完をせずに各期間の間に入手可能な全てのデータについて結果を計算した。対応のある標本に対するウィルコクソン符号順位検定を使用して、ベースラインと治療の結果との比較を行った。
【００５２】
表1−患者の人口統計的特性
【表１】
2020520703.tif 000003
【００５３】
上記治験を2015年4月から2015年10月まで行った。合計で35名の患者をスクリーニングした。過去3カ月以内のオピオイド薬の使用のため1名の患者と、侵害受容検査に不合格であった4名の患者とを除外した（2名の患者は初期刺激に耐えられず、2名の患者は試験フェーズの間に患者が電極から装置を意図せず切断したため除外した）。残りの30名の患者は、全1時間の刺激を受け、調査の間、離脱者はいなかった（図1を参照されたい）。患者の人口統計的特性を表1に示す。治療の間又は治療後24時間以内に有害事象の発生はなく、いかなる主観的な愁訴も報告されなかった。
【００５４】
表2は研究結果を示す。1時間の治療後と、治療開始から2時間後との両方で疼痛強度において統計学的に有意な減少があった。2時間の期間の終わりにレスキュー薬を使用した患者はいなかった。また、治療から24時間後に、患者がその時間枠の間にレスキュー薬を使用したかどうか報告させるため患者に連絡を取った。連絡が取れた26名の患者のうち17名（65.4%）の患者が治療後24時間以内にレスキュー薬を使用していなかった。
【００５５】
表2−研究結果
【表２】
2020520703.tif 000004
【００５６】
図3は、平均疼痛強度の変化を示す。平均で、疼痛強度は、1時間の治療後に5.63から2.42、2時間で2.66まで減少された。この減少は、いずれの場合にも統計学的に有意であった（p＜0.001）。
【００５７】
表2に示されるように、76.7%の患者が1時間で、また56.7%の患者が2時間で、50%以上の疼痛緩和を報告した。1時間で6名の患者（20.0%）、2時間で4名の患者（13.3%）が疼痛からの解放を報告した。
【００５８】
神経刺激強度に関して、17名（56.7%）の患者が16 mAの最大強度に耐え（すなわち、総量で1.284クーロンの電流を受けた）、13名（43.3%）の患者が刺激強度を平均9.51 mAに制限することを必要とした。電流出力を制限した13名の患者群と全電気量を受けた17名の患者群とを比較するサブ解析は、24時間以内のレスキュー薬摂取の使用においてのみ違いを明らかにし、全電流量を受けた患者の25%と比較して、部分的な電流出力を受けた患者の50%がレスキュー薬を使用した。しかしながら、データは、各群でそれぞれ10名及び16名の患者についてのみ入手可能であったにすぎず、上記の違いは統計学的に有意ではなかった（p＝0.234）。ベースライン疼痛スコアは2つの群間で類似していた（p＝0.240）：刺激中に電流出力を制限した13名の患者に対する平均スコア6.0対全電気量を受けた17名の患者に対する平均スコア5.4。
【００５９】
安全性に関して、治験の間に有害事象（AE）又は愁訴は報告されず、上記治療の高い安全性レベルが確認される。また、J. Headache Pain 14, 95 (2013)は、2313名の患者において突発性片頭痛の予防に対する後向き研究で安全性を実証し、そのうち4.3%のみが有害作用を報告した（錯感覚に対する不耐性2.03%を含む）。本発明者らの研究では、忍容性検査に不合格であったため、34名中2名（5.9%）の患者が登録されなかった。このより高いパーセンテージの錯感覚に対する不耐性は、片頭痛発作の間のアロディニアの増加によって説明され得る。興味深いことに、先の研究で使用された20分間のセッションと比較して、より長い60分間のセッションの皮膚刺激性に増加はなかった。
【００６０】
有効性に関して、平均疼痛強度は、1時間の治療後に57.0%、2時間で52.8%有意に減少された。2つの時間点で類似する比率は、疼痛の減少が神経刺激の終わりから少なくとも1時間後に良好に維持されることを示す。レスキュー薬を使用していない患者のパーセンテージは、2時間後で100%、24時間後で65.4%であった。薬による片頭痛の急性期治療に対するプラセボ群で24時間以内にレスキュー薬を服用していない患者の割合は、通常、およそ32%と報告されているものの、その集団は同じではなく、治療プロトコルが異なるため、あらゆる比較を困難にする。したがって、上記研究が非盲検であり、クリニックの状況での治療はプラセボ効果を強める可能性があることを考慮に入れるべきであるが、これらの有効性データは有望である。一方、クリニックでの治療は、上記装置の適正な適用／使用、及び適切なデータ収集を確実なものとする。更に考慮すべきは、安定なベースライン疼痛強度を保証するため、片頭痛発作に入って最低でも3時間の時点で患者が募集されたことであるが、急性期薬理学的治療は、片頭痛発作のより早期に使用された場合により有効であることが知られている。そのため、e-TNS装置の効果は、片頭痛発作の後期に使用される場合であっても望みがある。
【００６１】
その他の急性期片頭痛治療について公開されたデータとの比較は、治験計画の違いのため限定される。それにもかかわらず、本発明者らの研究におけるe-TNSに対する57.1%と比較して、Cephalalgia 19(4), 232-240 (1999)は、ジクロフェナクに対する26.8%及びスマトリプタンに対する17.1%の1時間での平均疼痛VASスコアの減少を報告した。2時間において、平均疼痛スコアの減少はジクロフェナクについて50.5%、スマトリプタンについて40.0%であり、e-TNSを用いると52.7%であった。
【００６２】
レスキュー薬の摂取に関して、片頭痛の急性期治療用トリプタンについての最近の総説であるHeadache 55 Suppl 4, 221-235 (2015)は、標準用量のトリプタンの後のレスキュー薬の使用は20%〜34%の範囲であり、NSAIDについては平均37%であったと報告したのに対し、e-TNSについては2時間〜24時間の間に34.6%であった。研究計画の違いによるこれらの比較の制限にもかかわらず、データはレスキュー薬の使用に関して有効性の類似性を示唆する。さらに、e-TNS治療は、上の急性期片頭痛薬よりも片頭痛発作の後期（少なくとも3時間）に適用され、発作のより早期に実施された場合にはより良好な有効性を示したことに注目すべきである。
【００６３】
実施例2：外部三叉神経刺激装置
装置は、額の双極粘着性電極に取り付けることによって額に装着されることを目的とする、脚を備える小型携帯用製品である（図2、図4及び図5）。電極は約94 mmの長さ及び約30 mmの高さを有する。2個の1.5 V単4電池が装置に電力を供給する。
【００６４】
装置は、眼窩上神経刺激（外部三叉神経刺激又はe-TNSとしても知られる）用に設計された外部頭蓋神経刺激装置である。電極は、三叉神経の枝である滑車上神経及び眼窩上神経の両側を覆うように設計されている。三叉神経刺激は、中枢神経系に対して鎮静効果を誘導する。上記装置によって発生される電気インパルスは、三叉神経の滑車上神経及び眼窩上神経に対してシグナル（活動電位）を誘発する。三叉神経の反復興奮は、三叉神経系の神経調節である。三叉神経系の神経調節は、中枢神経系に対する鎮静効果及び三叉神経の侵害受容閾値の変更を誘導する。
【００６５】
上記装置は、好ましくは、約60分間のセッションを実行し、その間に神経線維の刺激を可能とする非常に正確な電気インパルスを発生する。電気インパルスは、額に設置された双極粘着性電極を介して経皮的に伝達される。上記装置は、該装置に対して、双極粘着性電極上の2つの導電性エリアと接触して配置され得る、2つの金属コンタクトを備える。上記装置は、矩形二相パルスの形態でエネルギーを送達する。強度は、約14分後に最大約16 mAに達するまで直線的に増加している（その後、約46分間一定となる）。パルス周波数は約100 Hzである。パルス幅は約250 μsである。装置にはボタンがあり、使用者が、強度があまりにも高くなったと感じた場合には、該ボタンを押下することによって強度を安定化させることができる。
【００６６】
装置の脚は、患者の頭部の側面を周って固定するように構成されてもよい。2本の脚は、その各々に対してプラスチック製の滑り止め層を備えてもよい。装置の脚は、追加的に又は代替的に、患者の頭部の耳の上で装置を支えるように構成されてもよい。
【００６７】
一実施形態では、装置及び電極は登録商標Cefaly（商標）及び／又はCefaly（商標）Acuteとして販売される場合がある。
【００６８】
実施例3：二重盲検無作為化シャム対照比較試験
この研究の主な目的は、多施設二重盲検無作為化シャム対照比較試験において、18歳〜65歳の患者で前兆を伴う又は前兆のない片頭痛発作（国際頭痛分類（International Classification of Headache Disorders：[ICHD]）−IIIベータ（2013）第1章）の急性期治療としての実施例2に開示される装置の有効性及び安全性を評価することであった。
【００６９】
多施設前向き二重盲検無作為化シャム対照比較臨床試験を3つの調査施設で実施した。適格な患者を1:1で真の（verum）刺激又は偽（sham）刺激に無作為化し、クリニックで1時間のe-TNS治療セッションの間上記装置を用いて治療した。疼痛強度は、治療前、1時間の治療セッションの後、治療開始から（the beginning of the treatment initiation）2時間後、及び最後に治療開始から24時間後に視覚アナログスケール（VAS）を使用して患者によって得点付けられた。抗片頭痛レスキュー薬の摂取をe-TNS治療の開始後24時間で記録した。種々のフェーズの間、治験責任者は、有害事象（AE）発生の可能性をモニターした。主要評価項目は、ベースラインと比較して、1時間の時間点での疼痛スコアの平均変化であった。副次評価項目は、ベースラインと比較した2時間及び24時間の時間点の疼痛スコアの平均変化、e-TNS治療の開始後24時間以内に抗片頭痛レスキュー薬を必要としなかった患者の割合であった。
【００７０】
前兆を伴う又は前兆のない片頭痛発作を有する106名の患者を無作為化して、治療企図（ITT）解析に含めた。彼らのうち、99名は修正治療企図（mITT）解析に適格であり、すなわち、1時間の刺激治療を経て、ベースライン及び1時間の時間点において頭痛の疼痛強度の測定結果を与えた無作為化された患者であった。
【００７１】
安全性の点では、1件の有害事象（吐き気）が生じたが、この事象は重大ではなく、完全に可逆的であった（吐き気は20分後に自然に解消した）。治療の開始後24時間以内にいずれの群でも重篤な有害事象（SAE）はなく、いかなる主観的な愁訴又は副作用も報告されなかった。
【００７２】
有効性の点では、ITT解析において、主要評価項目（ベースラインと比較した1時間のe-TNSセッション後の片頭痛の平均疼痛強度）は、偽刺激群よりも真の刺激群で非常に有意に減少された（-3.46±2.32対-1.78±1.89、p＜0.001；又は-59%対-30%、p＜0.001）。この疼痛緩和パーセンテージは、2時間及び24時間においても偽刺激群と比較して真の刺激群で有意に減少された。mITT解析でも同様に、片頭痛の平均疼痛強度は、1時間（-3.83±2.13対-1.85±1.89、p＜0.001；又は-65%対-32%、p＜0.001）、並びに2時間及び24時間の時間点で、偽刺激群よりも真の刺激群で非常に有意に減少された。さらに、24時間の時間点での疼痛のない患者のパーセンテージは、偽刺激群と比較して真の刺激群において有意に高く（32%対13%、p＜0.05）、30%の24時間の持続する疼痛緩和は、偽刺激群と比較して真の刺激群では有意に高かった（43%対21%、p＜0.05）。治療開始後24時間以内の抗片頭痛レスキュー薬の摂取は、真の刺激群において有意に低くはなかった。
【００７３】
実施例4：急性期非侵襲性在宅治療
本実施例は、自宅で、片頭痛発症の初期段階における片頭痛発作の急性期非侵襲性治療に焦点を当て、一施設前向き非盲検フェーズ−1臨床試験の概要を提供する。
【００７４】
4.1  治療システム
治療システムは、図2C、図2D、図6及び図7に示され、図2C、図2D、図6及び図7とあわせて上で検討される、双極粘着性皮膚電極及び電源供給装置を備える。電源供給装置は、充電可能なバッテリーを備える。電源供給装置は、周波数約100 Hzで約250 μsの幅を有する矩形二相性パルスを送達するように構成される。電源供給装置は、治療セッションの始めの約14分間にパルス強度を0 mAから最大約16 mAに線形に増加させ、その後約106分間に亘って約16 mAのパルス強度を維持するように構成される。電源供給装置は、治療セッションに関する情報を記憶する有形非一過性コンピュータ可読記憶システムを備える。
【００７５】
三叉神経の滑車上神経及び眼窩上神経に対する興奮を実行するため、電源供給装置により発生された電気パルスは、上記装置の金属コンタクト及び皮膚電極を通る。三叉神経の反復興奮は、中枢神経系に対する鎮静効果及び三叉神経の侵害受容閾値の変更を誘導して、片頭痛発作の間の頭痛の緩和を引き起こす、三叉神経系の神経調節である。
【００７６】
4.2  調査基準
頭痛の疼痛重症度：ベースラインから2時間〜24時間の時間点まで疼痛重症度の変容を評価するため、患者に以下のスケールで頭痛の強度を示すように依頼した：グレード0＝疼痛なし：グレード1＝軽度の疼痛；グレード2＝中程度の疼痛；及びグレード3＝激痛。
片頭痛関連症状：また、患者は片頭痛関連症状（羞明、音声恐怖症、吐き気、嘔吐）の存在を記し、どの関連症状がベースラインで最も厄介な症状（MBS：most bothersome symptom）であるかを明示した。
レスキュー薬の摂取：また、患者はe-TNSセッションの開始後24時間の間のあらゆる急性期レスキュー薬の摂取を記録した。
【００７７】
4.3  集団基準
以下の選択基準を適用した：
1．インフォームドコンセント用紙に署名した日の年齢が18歳〜65歳、
2．頭痛を伴わない前兆、片麻痺性片頭痛、及び脳幹性前兆片頭痛を除き、ICHDIIIベータ（2013）第1章、片頭痛（8）に収載される診断基準に従って、1年以上の前兆を伴う又は前兆のない片頭痛の病歴、
3．50歳より前の片頭痛の発症、
4．スクリーニングに先立つ2カ月の各月に1カ月当たり2回〜8回の中程度又は重篤な片頭痛発作（グレード2又はグレード3）、
5．患者は研究手順、利用可能な代替治療を理解し、書面のインフォームドコンセントを与えることにより研究に参加することに自発的に合意する、
6．患者は書面の情報（指示シート、日記用紙及びAE収集フォーム）を読み理解することができる。
【００７８】
以下の除外基準を適用した：
1．患者が片頭痛発作と緊張型頭痛との違いを区別することが困難である、
2．患者に1カ月当たり15日超の頭痛の日がある、
3．過去4カ月に眼窩上神経ブロックを受けたことがある患者、
4．過去4カ月にボトックス治療を受けたことがある患者、
5．過去3カ月の片頭痛の予防治療の変更、
6．稀な緊張型頭痛（1カ月当たり4回未満）を除く、その他の一次性頭痛障害の診断、
7．薬物乱用頭痛を含む二次性頭痛障害の診断、
8．オピオイドを乱用している患者、又はレクリエーショナルドラッグ若しくは違法薬物の使用者、又は薬物若しくはアルコールの乱用若しくは依存の最近の病歴（過去1年以内）がある患者、
9．頭内部に埋め込まれた金属又は電気機器、
10．心臓ペースメーカー、又は埋め込み型若しくは装着型の除細動器、
11．これまでにCefaly（商標）装置を用いる経験をしたことのある患者、
12．頭痛を伴わない片頭痛の前兆、
13．患者が、スクリーニング通院の30日間に研究中の化合物又は装置を用いる研究に現在参加している又は参加したことがある、
14．治療システムを適切に使用する及び／又は患者自身で実行する能力がない、又は研究の現場でのトレーニングセッションの間、1回目の20分間の刺激セッションに耐えることができない患者。
【００７９】
4.4  研究プロトコル
4.4.1  患者募集フェーズ
研究プロトコルの概要を図8に示す。合計60名の患者をスクリーニングした。患者は、治療システムの実使用についてトレーニング（口頭説明、ビデオ及び指示シート）を受け、治療システムを適切に使用する能力を確認するため、1回目の20分間の治療セッションを患者自身で行った。1名の患者がトレーニング試験に失敗したため（除外基準14）、合計59名の患者を研究に含めた。
【００８０】
全ての選択基準を満たし、どの排除基準にも当たらないスクリーニングを受けた患者を治験に登録し、患者は、1回の片頭痛発作を治療するため自宅で使用される治療システムと、日記及び有害作用の用紙とを受け取った。治験責任者は、これらの文書の記入方法を患者に説明した。
【００８１】
患者による手順の理解を確実にするため、患者は、スクリーニング通院の間に模擬片頭痛に対する練習用の日記を完成させた。次いで、治験責任者又は治験コーディネーターが、患者と一緒に日記を詳しく見直した。
【００８２】
4.4.2  急性期治療フェーズ
スクリーニング通院後2カ月の間、患者は、1回の適格な片頭痛を治療するよう指示された。下記の全ての条件が満たされる場合、片頭痛は適格である：
1．片頭痛の疼痛重症度が中程度又は重篤（グレード2又はグレード3）である。
2．片頭痛が、これらの片頭痛関連症状：羞明、音声恐怖症、吐き気、嘔吐の少なくとも1つと関連している。
3．片頭痛が4時間より前に開始した、又は患者が片頭痛で目が覚めた。
4．その他の片頭痛又は頭痛が過去48時間に生じていない。
5．片頭痛がまだ自然に回復していない、すなわち、疼痛がまだ減弱していない。
6．片頭痛が始まって以来、急性期抗片頭痛薬を服用していない。
【００８３】
適格な片頭痛である場合、患者は、片頭痛が中程度又は重篤（グレード2又はグレード3）であれば直ちに、2時間の完全な治療セッションのため上記システムを適用しなければならなかった。
【００８４】
日記には、患者は、頭痛の疼痛重症度のグレードを記した。患者は、片頭痛関連症状（羞明、音声恐怖症、吐き気、嘔吐）も同様に記し、どの関連症状が最も厄介な症状（MBS）であるかを明示した。患者は、どの刺激セッションの持続時間でも、治療開始直前及び治療セッションの開始後2時間（通常、セッションが正確に実行された場合、装置及び電極を取り外した直後）（2時間データ）にこのデータを記した。また、任意の前兆が適格な片頭痛発作と関連していた場合には、患者は記録しなければならなかった。患者は、片頭痛関連症状も同様に記した。
【００８５】
患者は、2時間の急性期治療フェーズの間、どの急性期抗片頭痛薬も服用しないように指示された。2時間の治療フェーズの間の服薬をプロトコル違反と見なした。
【００８６】
急性期治療フェーズの間に治療システムを停止すると、再開は認められなかった。電源供給装置に内蔵される電子システムにより、持続時間、強度及び／又は中断を各患者について記録した。
【００８７】
有害作用用紙には、患者は、治療フェーズの間に起こるあらゆる有害作用を記録した。さらに、患者は、刺激によるあらゆる重症又は重篤な有害事象について治験責任者に直ちに通知するように指示された。
【００８８】
4.4.3  治療後フェーズ
治療セッションの開始から2時間後、片頭痛がなおも中程度若しくは重篤であった場合、又は最初の疼痛緩和（頭痛がない又は軽度の頭痛疼痛）の後に中程度若しくは重篤な頭痛が再開した場合、患者は、レスキュー薬を服用することを認められた。
【００８９】
患者は、治療セッションの開始後24時間（24時間データ）に、日記に頭痛の疼痛重症度及び片頭痛関連症状を記さなければならなかった。また、患者は、治療セッションの開始から24時間の間にレスキュー薬の摂取があれば、日記に記録するように指示された。
【００９０】
有害作用用紙には、患者は、治療セッションの開始から24時間の間に起こったあらゆる有害作用を記録した。さらに、患者は、刺激によるあらゆる重症又は重篤な有害事象について治験責任者に直ちに通知するように指示された。
【００９１】
4.4.4  最終通院
患者は、治療システム、日記及び有害作用用紙を返却するため治療セッションからおよそ4日以内に研究施設を再び訪れるように指示された。治験責任者は、データ精度を保証するため（あらゆる欠測データ、不明瞭なデータ又は矛盾を回避するため）、書面の日記を詳しく見直した。
【００９２】
有害作用用紙に報告された全ての有害作用を、重症度を判断するため治験責任者によって再検討した。さらに、治験責任者は用紙に報告されていない有害作用を尋ねた。
【００９３】
4.4.5  研究プロトコルに準拠する患者
59名のうち11名の患者は研究プロトコルに準拠していなかった：
4名の患者が研究を辞退した；
1名の患者は消息がわからず、戻らなかった；及び、
6名の患者はプロトコル違反であった：
2名の患者は、2カ月の期間に適格な片頭痛を経験しなかった；
2名の患者は、2時間の治療期間内にレスキュー薬を服用し、またそのうち1名は2時間での頭痛の重症度又は症状を報告しなかった；
2名の患者は、2時間での頭痛の重症度又は症状を報告しなかった。
【００９４】
合計48名の患者が研究を完了し、修正治療企図（mITT）解析の対象として適格であった。
【００９５】
ベースラインでの疼痛強度は、患者の68.75%で中程度であり、患者の31.25%で重篤であった。
【００９６】
合計15名の患者（31.25%）が、前兆を伴う片頭痛発作を経験したが、33名の患者（68.75%）は前兆のない片頭痛発作を経験した。
【００９７】
ベースラインでの最も多く報告されたMBSは羞明（56.25%）であった。吐き気及び音声恐怖症は、ベースラインで2番目に多く報告されたMBSであった（それぞれ、22.92%及び18.75%）。1名の患者（2.08%）のみがベースラインでのMBSとして嘔吐を報告した。
【００９８】
4.5  統計分析
4.5.1  仮説
1．上記治療は、2時間での疼痛からの解放及び24時間での持続する疼痛からの解放によって測定される、疼痛からの解放を達成することを可能とする。
2．上記治療は、2時間でのMBSからの解放及び2時間での片頭痛関連症状のない患者のパーセンテージによって測定される、片頭痛関連症状からの解放を達成することを可能とする。
3．上記治療は、2時間での疼痛緩和によって測定される疼痛緩和を達成することを可能とする。
4．上記治療は、2時間〜24時間の間のレスキュー薬の使用によって測定される、レスキュー薬の使用を減少することを可能とする。
5．治療開始から24時間以内に上記治療システムによる2時間のe-TNSセッションによる重度の有害作用はない。
【００９９】
4.5.2  統計分析の方法
統計分析を修正治療企図（mITT）に基づいて実行した。患者データを、下記条件を全て満たす場合にmITT解析に含めた：
1．患者は適格な片頭痛を治療した。
2．患者は少なくとも1分間の間に治療を適用した（患者が任意の理由で終了前に2時間の治療セッションをやめた場合も、全てのその他の条件を満たす場合には、その患者をそのままmITT解析に含めた）。
3．ベースラインでの頭痛の疼痛重症度スコア及び片頭痛関連症状（複数の場合もある）を日記に報告した。
4．2時間での頭痛の疼痛重症度スコア又は片頭痛関連症状（複数の場合もある）を日記に報告した。
【０１００】
患者がe-TNSセッションの開始後2時間〜24時間の間にレスキュー薬を服用した場合、頭痛の疼痛強度及び関連症状の存在は薬物治療によって影響を受ける可能性があり、最直前値で補完する方法（last value carried forward method）（この場合、2時間の値で補完する方法）を、24時間の時間点での頭痛の疼痛重症度及び片頭痛関連症状に対して適用した。
【０１０１】
4.6  結果
合計17名（35.42%）の患者が2時間において疼痛がなかった。
合計29名（60.42%）の患者が2時間においてMBSがなかった：
ベースラインのMSBとして吐き気を伴う11名の患者のうち5名（45.45%）は、2時間の時点でMBSがなかった；
ベースラインのMSBとして嘔吐を伴う1名の患者のうち0名（0.0%）は、2時間の時点でMBSがなかった；
ベースラインのMSBとして羞明を伴う27名の患者のうち17名（62.96%）は、2時間の時点でMBSがなかった；
ベースラインのMSBとして音声恐怖症を伴う9名の患者のうち7名（77.78%）は、2時間の時点でMBSがなかった；
合計34名の患者（70.83%）が、2時間の時点で疼痛緩和を達成した。
合計22名の患者（45.83%）が、2時間の時点で片頭痛関連症状を有していなかった。
患者の半数が、治療セッションの後にレスキュー薬治療を服用した。
合計12名の患者（25.00%）が、24時間の時点で持続する疼痛からの解放を達成した。
【０１０２】
平均では、患者は111.23分間の間治療システムを使用した。合計42名の患者が、必要とされる120分間の間治療システムを使用した。
【０１０３】
治験に組み入れた59名の患者のうち15名の患者が、少なくとも1件の有害作用を報告した。合計21件の有害作用が報告された。全ての報告された有害作用は重大なものではなく、完全に可逆的であった（それらは後遺症もなく解消した）。最も多く報告された有害作用は、額の灼熱感（7/21）、並びに額のむずがゆさ、チクチクする痛み、ひりひりする痛みの感覚及び／又は額のしびれ感（5/21）であった。額の灼熱感のため3名の患者と、頭内部のチクチクする感覚が強いため1名の患者との4名の患者が、有害作用のため研究を中止したことに留意されたい。重篤な有害作用は一連の治験の間報告されなかった。有害な治療システム作用は一連の治験の間認められなかった。
【０１０４】
4.7  薬物との比較
本発明の治療を幾つかの薬物と比較する：
［A］接着性経皮適用マイクロアレイ（ADAM）ゾルミトリプタン（zolmitriptan）（3.8 mg）、Spierings et al., Cephalalgia 38(2), 215-224 (2018)、http://dx.doi.org/10.1177/0333102417737765によるデータ、
［B］ラスミディタン（Lasmiditan）（400 mg）、Faerkkilae et al., The Lancet Neurology 11(5), 405-413 (2012)、http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70047-9によるデータ、
［C］スマトリプタン（Sumatriptan）イオン導入経皮システム、Goldstein et al., Headache: The Journal of Head and Face Pain 52(9), 1402-1410 (2012)、http://dx.doi.org/10.1111/j.1526-4610.2012.02198.xによるデータ、
［D］スマトリプタン経鼻粉末（AVP-825）、Cady et al., Headache: The Journal of Head and Face Pain 55(1), 88-100 (2015)、http://dx.doi.org/10.1111/head.12472によるデータ、
［E］経頭蓋磁気刺激**、Lipton et al., The Lancet Neurology 9(4), 373-380 (2010)、http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(10)70054-5によるデータ、
［F］ウブロゲパント（Ubrogepant）（100 mg）、Voss et al., Cephalalgia 36(9), 887-898 (2016)、http://dx.doi.org/10.1177/0333102416653233によるデータ。
【０１０５】
比較の概要を表3に提供する。表は、患者のパーセンテージを含む。
【０１０６】
表3−本研究結果と薬物との比較
【表３】
2020520703.tif 000005
*MBSとは無関係。
**75%の患者は、ベースラインで疼痛を有していなかったか又は軽度の疼痛を有していた。
***ベースラインで中程度の又は重篤な疼痛を伴う患者に限定されるプロトコル毎のデータセットに由来する値、一方、その他の値はmITTデータセットに由来する。
****治療関連有害作用について5%。
【０１０７】
2時間での疼痛からの解放によって測定されるように、本発明の治療システムは、疼痛からの解放を達成することを可能とする。結果は、ADAMゾルミトリプタン及び経頭蓋磁気刺激を除くその他の急性期治療について報告されたものよりも良好である。本発明の治療システムと関連する24時間での持続する疼痛からの解放は、レスキュー薬摂取のパーセンテージが高いため制限されるが、その他の急性期治療について報告される範囲（20%〜30%）内である。
【０１０８】
2時間でのMBSからの解放、及び2時間での片頭痛関連症状のない患者のパーセンテージによって測定されるように、本発明の治療システムは、片頭痛関連症状からの解放を達成することを可能とする。結果は、ADAMゾルミトリプタンを除くその他の急性期治療について報告されるものよりも良好である。
【０１０９】
2時間での疼痛緩和によって測定されるように、本発明の治療システムは疼痛緩和を達成することを可能とする。結果は、ADAMゾルミトリプタン及び経頭蓋磁気刺激を除くその他の急性期治療について報告されたものよりも良好である。
【０１１０】
本発明の治療システムは、トリプタンよりも2時間〜24時間でのレスキュー薬の摂取の割合がより高いことと関係しているが、経頭蓋磁気刺激について報告された割合と同様である。
【０１１１】
安全性の点では、本発明の治療システムはトリプタンよりも非常に良好な安全性レベルと関係する。最も良好な有効性の結果を有するトリプタンであるADAMゾルミトリプタンと比較して、少なくとも1つの有害作用を伴う患者の数は、本発明の治療システムに関しては有意に低い（ADAMゾルミトリプタンに関する51.8%と比較して、18.6%）。
【０１１２】
これらの知見に基づいて、本発明の治療システムは、片頭痛に現在利用可能な頓挫療法のなかでより良好な有効性/安全性比を有するように見える。多くの患者は、片頭痛慢性化の主な因子である急性期抗片頭痛薬の乱用の傾向があることがわかっているため、この安全で効果のある薬物によらない非侵襲性の急性期抗片頭痛治療は、片頭痛患者の管理に対する進歩となろう。
【０１１３】
一実施形態では、治療システム、双極粘着性電極及び／又は電源供給装置は、Cefaly（商標）、Cefaly（商標） Acute、及び／又はCefaly（商標） Abortive Programの登録商標のもと販売されることがある。
【符号の説明】
【０１１４】
図1
0 h  0時間
5 min  5分間
1 h  1時間
2 h  2時間
24 h  24時間
Screening  スクリーニング
Treatment phase  治療フェーズ
Neurostimulation using CefalyTM  Cefaly（商標）を使用する神経刺激
Post treatment phase  治療後フェーズ
No treatment  治療なし
Follow-up  フォローアップ
Baseline pain score  ベースライン疼痛スコア
Nociceptive test  侵害受容検査
1-hour pain score  1時間疼痛スコア
2-hour pain score/rescue medication intake  2時間の疼痛スコア／レスキュー薬摂取
24 hour rescue medication intake  24時間のレスキュー薬摂取
図3
Mean pain intensity  平均疼痛強度
baseline  ベースライン
1-hour  1時間
2-hour  2時間
図8
Recruitment phase  被験者募集フェーズ
Acute treatment phase  急性期治療フェーズ
Post treatment phase  治療後フェーズ
Screening visit  スクリーニング通院
Meeting the inclusion criteria and not meeting exclusion criteria 1-13  選択基準を満たし、除外基準1〜13を満たさない
Failed screening and not included in the trial  スクリーニングに不合格であり治験に組み入れない
e-TNS 20-minute training session  e-TNS  20分間のトレーニングセッション
Training session succeeded  トレーニングセッション成功
Included for the acute treatment phase  急性期治療フェーズのための組み入れ
One qualifying migraine during the 2 months following the screening visit  スクリーニング通院後2カ月間に1回の適格な片頭痛
Baseline measurements (pain intensity and migraine associated symptoms)  ベースライン測定（疼痛強度及び片頭痛関連症状）
2-hour e-TNS session with the CefalyTM Abortive Program device  Cefaly（商標）Abortive Program装置による2時間のe-TNSセッション
2-hour measurements (pain intensity and migraine associated symptoms)  2時間の測定（疼痛強度及び片頭痛関連症状）
24-hour follow-up  24時間のフォローアップ
24-hour measurements (pain intensity, and migraine associated symptoms and medication intake)  24時間の測定（疼痛強度、並びに片頭痛関連症状及び薬剤摂取）
Final visit  最終通院
【図１】
2020520703.tif 000006
【図２Ａ】
2020520703.tif 000007
【図２Ｂ】
2020520703.tif 000008
【図２Ｃ】
2020520703.tif 000009
【図２Ｄ】
2020520703.tif 000010
【図３】
2020520703.tif 000011
【図４】
2020520703.tif 000012
【図５】
2020520703.tif 000013
【図６】
2020520703.tif 000014
【図７】
2020520703.tif 000015
【図８】
2020520703.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】令和1年6月19日(2019.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療用システムであって、少なくとも1つの皮膚電極を備え、前記少なくとも1つの皮膚電極は、前記患者の額に設置するように構成され、前記システムは、長期タイムスパンに亘って前記少なくとも1つの皮膚電極を介して連続する二相性電気パルスを供給するように構成される、システムであって、
ここで、該長期タイムスパンが、少なくとも10分であり、ここで、該システムは、少なくとも60 Hz及び多くとも300 Hzの周波数で前記連続する二相性電気パルスを供給するように構成され、ここで、前記連続する二相性電気パルスの各々が、少なくとも30 μs及び多くとも1000 μsの幅を有し、ここで、該システムは、前記連続する二相性電気パルスが、前記タイムスパンの第1の部分に亘って事前構成された振幅上限まで線形に増加し、前記タイムスパンの第2の後の部分の間維持される振幅を有するように構成され、ここで、前記事前構成された振幅上限が、少なくとも1 mA及び多くとも50 mAである、患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療用システム。
【請求項２】
前記二相性電気パルスが、本質的に、ゼロ電気手段による矩形二相性対称パルスである、請求項1に記載のシステム。
【請求項３】
前記タイムスパンが、少なくとも25分間、若しくは少なくとも45分間、又は、45分間、60分間、75分間、90分間、105分間、120分間、若しくはそれらを超える若しくはそれらの間の任意の値である、請求項1又は2に記載のシステム。
【請求項４】
前記システムが、少なくとも80 Hz及び多くとも300 Hzの周波数で、又は100 Hz若しくは100 Hz近傍の周波数で前記連続する二相性電気パルスを供給するように構成され、ここで、近傍とは、規定値より±20%以下、若しくは±10%以下、若しくは±5%以下である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記連続する二相性電気パルスの各々が、250 μs若しくは250 μs近傍の幅を有し、ここで近傍とは、規定値より±20%以下、若しくは±10%以下、若しくは±5%以下である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記システムが、患者によって押下可能なボタンを備え、前記システムが、前記タイムスパンの間に前記ボタンを押下することにより、残りの前記タイムスパンを通して、前記ボタンの前記押下の時に又はそれに先立って前記供給される二相性パルス振幅を維持するように構成される、請求項1〜5のいずれか一に記載のシステム。
【請求項７】
前記事前構成された振幅上限が、16 mA若しくは16 mA近傍である、ここで近傍とは、規定値より±20%以下、若しくは±10%以下、若しくは±5%以下である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記タイムスパンの前記第1の部分が、少なくとも1分間及び多くとも30分間、又は14分間若しくは14分間近傍である、ここで近傍とは、規定値より±20%以下、若しくは±10%以下、若しくは±5%以下である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記タイムスパンの前記第1の部分の間の前記線形の振幅増加が、少なくとも1.6 μA/s及び多くとも833 μA/s、又は少なくとも8 μA/s及び多くとも83.3 μA/s、又は、8 μA/s、9 μA/s、10 μA/s、11 μA/s、12 μA/s、13 μA/s、14 μA/s、15 μA/s、16 μA/s、17 μA/s、18 μA/s、19 μA/s、20 μA/s、21 μA/s、22 μA/s、23 μA/s、24 μA/s、25 μA/s、26 μA/s、27 μA/s、28 μA/s、29 μA/s、30 μA/s、又はそれらの間の任意の値を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記少なくとも1つの皮膚電極が双極粘着性電極を備える、請求項1〜9のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記少なくとも1つの皮膚電極が、前記患者の三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経を刺激するように構成され、前記システムが、長期タイムスパンに亘り、前記患者の前記三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経に前記少なくとも1つの皮膚電極を介して連続する二相性電気パルスを経皮伝達するように構成される、請求項1〜10のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記システムが、100 Hz若しくは100 Hz近傍の周波数で前記連続する二相性電気パルスを供給するように構成され、ここで、近傍とは、規定値より±20%以下、若しくは±10%以下、若しくは±5%以下である、請求項1〜11のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記事前構成された振幅上限が、少なくとも6 mA及び多くとも50 mAである、請求項1〜2のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記システムが、少なくとも1つのバッテリーを設置するように構成された電源供給装置を備え、前記電源供給装置が、前記少なくとも1つの皮膚電極と電気的に接触して配置され得る2つの金属コンタクトを更に備え、前記装置及び前記少なくとも1つの皮膚電極が、前記少なくとも1つの皮膚電極と接触して前記装置が安定に設置されるように構成されることにより、前記装置及び前記少なくとも1つの皮膚電極のポータブルを備える前記システムになる、請求項1〜13のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１５】
患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療において、患者の三叉神経の眼神経の枝の滑車上神経及び眼窩上神経に連続する二相性電気パルスを経皮伝達するように使用のための連続する二相性電気パルスであって、ここで、
前記連続する二相性電気パルスが少なくとも10 Hz及び多くても300 Hzの周波数を含み、
前記連続する二相性電気パルスの各々が、少なくとも30 μs及び多くても1000 μs0の幅を有し、
前記前記連続する二相性電気パルスが、少なくとも10分間の長期タイムスパンであり、
前記連続する二相性電気パルスが、前記タイムスパンの第1の部分に亘って事前構成された振幅上限まで線形に増加し、前記タイムスパンの第2の後の部分の間維持される振幅を有するように構成され、ここで、前記事前構成された振幅上限が、少なくとも1 mA及び多くとも50 mAである、
連続する二相性電気パルス。
【請求項１６】
患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療において使用のための請求項15に記載の連続する二相性電気パルスであって、請求項１〜14のいずれか１に記載のシステムによる二相性電気パルス。
【請求項１７】
患者の片頭痛発作の急性期非侵襲性治療方法であって、
前記患者が、額、滑車上神経及び眼窩上神経を有し、
a．前記患者の額に少なくとも1つの皮膚電極、又は双極粘着性電極を備える少なくとも1つの皮膚電極を設置する工程と、
b．前記少なくとも1つの皮膚電極を介して、長期タイムスパンに亘って前記滑車上神経及び前記眼窩上神経に連続する二相性電気パルスを供給する工程と、
を含み、前記二相性電気パルスが本質的にゼロ電気手段による矩形二相性対称パルスであり、前記タイムスパンが、少なくとも25分間、少なくとも45分間、若しくは、45分間、60分間、75分間、90分間、105分間、120分間、又はそれらを超える若しくはそれらの間の任意の値であり、前記連続する二相性電気パルスが100 Hz若しくは100 Hz近傍又は300 Hz若しくは300 Hz近傍の周波数で供給され、前記連続する二相性電気パルスが各々250 μs若しくは250 μs近傍の幅を有し、前記連続する二相性電気パルスが、前記タイムスパンの第1の部分に亘って振幅上限まで線形に増加し、前記タイムスパンの第2の後の部分の間維持される振幅を有し、前記振幅上限が、16 mA若しくは16 mA近傍の事前に定義される振幅上限、又は患者によって決定される多くとも16 mAの振幅上限の1つであり、前記線形増加の勾配が19 μA/s若しくは19 μA/s近傍である、ここで、前記近傍は、規定値より±20%以下、若しくは±10%以下、若しくは±5%以下である、方法。
【国際調査報告】
2020520703.tif 000017
2020520703.tif 000018
2020520703.tif 000019