(57)【要約】  出血性ショックまたは出血性外傷を元に戻すための方法。【選択図】図１
2020520937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低平均動脈圧の治療を必要とする対象における低平均動脈圧を治療するための方法であって、出血性外傷に起因する低平均動脈圧を有する対象に、酸素低減保存血液を供給することを含み、
前記酸素低減血液が、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、保存期間の間２０％以下の酸素飽和度にて維持される、前記方法。
【請求項２】
前記治療を必要とする前記対象における前記平均動脈圧が、前記供給後、従来型の保存血液を受けた患者との対比で増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記出血性外傷が、手術、穿通性創傷、鈍器外傷、転倒からの傷害、及び自動車事故による傷害からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療を必要とする前記対象における前記平均動脈圧の増加の速度が、前記酸素低減保存血液を受けていない対象における平均動脈圧増加の速度よりも速い、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療を必要とする前記対象における前記平均動脈圧が、前記供給後、従来型の保存血液を輸血した患者の平均動脈圧との対比で少なくとも２０％増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象における前記平均動脈圧が、前記供給後少なくとも１時間の間、少なくとも２０％の前記増加が保たれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
輸血を必要とする外傷患者における輸血に必要な血液量を低減するための方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項８】
出血性ショックの低減を必要とする外傷患者における出血性ショックを低減するための方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含み、前記外傷患者が前記供給前に０．５〜２．５ｍｍｏｌ／Ｌの間の乳酸レベルを備え、前記出血性ショックが元に戻る、前記方法。
【請求項９】
輸血療法を必要とする外傷患者における肝臓傷害を低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記外傷患者が、前記供給後、ＡＳＴレベル、ＡＬＴレベル、またはこれらの組合せの改善を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
輸血療法を必要とする外傷患者における腎不全を低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１２】
前記外傷患者が、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）、血清クレアチニン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、またはこれらの組合せから選択されるレベルの改善を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
輸血療法を必要とする外傷患者における肺傷害を低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１４】
乳酸の低減を必要とする外傷患者における乳酸を低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１５】
ＡＳＴの低減を必要とする外傷患者におけるＡＳＴを低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１６】
ＡＬＴの低減を必要とする外傷患者におけるＡＬＴを低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１７】
ＢＵＮの低減を必要とする外傷患者におけるＢＵＮを低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１８】
好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）の低減を必要とする外傷患者における好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンを低減する法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１９】
血清クレアチニンの低減を必要とする外傷患者における血清クレアチニンを低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項２０】
低平均動脈圧の治療用途のために保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を製造するための、ドナー血液の使用。
【請求項２１】
出血性外傷患者における有害事象を低減する治療用途のために保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を製造するための、ドナー血液の使用であって、前記有害事象が、肝臓傷害、肺不全、腎不全、及び心不全からなる群より選択される、ドナー血液の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１９日出願の米国仮出願第６２／５０８，７８３号の優先権を主張し、当該出願の全体は参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
政府の権利
本発明は、国立心肺血液研究所により認可されたＲ４４ＨＬ１３２１７２の下、米国政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本開示は、外傷及び出血性ショックの治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
傷害による死亡は２０１０年において５１０万件あり、これはＨＩＶ、結核、及びマラリアによる死亡を合わせた数（３８０万件）を上回る。Ｎｏｒｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｌｏｂａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｊｕｒｉｅｓ”（Ｔｈｅ  ＮＥＪＭ，３６８：１７２３−３０（２０１３））（「Ｎｏｒｔｏｎ  ２０１３」）を参照（この全体が参照により本明細書に援用される）。傷害としては、意図的でない傷害（例えば、交通事故、転倒、及び熱傷）、ならびに意図的な傷害（例えば、自傷、対人暴力、戦争、及び紛争）が挙げられる。Ｎｏｒｔｏｎ  ２０１３を参照。傷害による死亡件数は、全世界では１９９０〜２０１０年の間に２４％増加し、米国では２０００年〜２０１０年の間に２３％増加した。Ｎｏｒｔｏｎ  ２０１３を参照。加えて、全ての外傷死のうちの少なくとも２０％は生存可能な傷害の結果であり、そのためこのような外傷死は最適なケアによって予防可能である。Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅａｒｌｉｅｒ  Ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ  ａｒｅ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  Ｓｈｏｃｋ  Ｔｒｉａｌｓ  Ａｍｏｎｇ  Ｓｅｖｅｒｅｌｙ  Ｉｎｊｕｒｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ．”Ｓｈｏｃｋ，４７：５６７−７３（２０１７）（この全体が参照により本明細書に援用される）。予防可能な死亡のパーセンテージからすれば、死につながる回避可能な合併症に対する療法の開発が急務である。
【０００５】
穿通性創傷（例えば、銃創または刺創）及び鈍的外傷（例えば、転倒または自動車事故の外傷）は、出血性外傷の主原因である。もたらされるショックは、大量の出血から組織への酸素補給が不十分な状態であり、これは酸素負債、嫌気的代謝、及び血漿乳酸レベルの増大を引き起こす。循環及び酸素送達の回復によってショックを元に戻すことができないと、恒久的な組織損傷、多臓器不全、及び死がもたらされ得る。
【０００６】
出血性外傷及びショックの臨床的続発症としては、外傷から数時間以内の失血による死、ならびに外傷及び大量輸血による病的状態から２４時間後の死が挙げられる。このような病的状態としては、多臓器不全（急性外傷性凝固障害または炎症からの肺、腎臓、肝臓の不全を含む）、及び輸血関連免疫修飾からの感染／敗血症が挙げられる。いずれの病的状態も、輸血する血液製剤の品質が低いほど、そして輸血するｐＲＢＣの量が多いほど増強される。
【０００７】
出血性ショックを治療するための１つのアプローチは、蘇生のためのクリスタロイドの使用である。しかし、クリスタロイドの使用は、外傷誘導性凝固障害を引き起こすことによって、病的状態及び死の増加をもたらす。少なくともこの理由により、出血性外傷により引き起こされたショックを元に戻すための血液構成成分の早期投与が主張されている。濃縮赤血球（ｐＲＢＣ）は、喪失した血液量の回復、患者における酸素運搬能の回復、及び嫌気的代謝からの組織における酸化的代謝の回復のために、出血性外傷患者に輸血する。しかし、ｐＲＢＣの使用は、抗原ミスマッチ、病原体伝播、循環過負荷、及びｅｘ  ｖｉｖｏ保存中のｐＲＢＣの分解を含めた合併症のリスクを伴わないわけではない。
【０００８】
保存血液は、従来的に保存した場合、様々な保存変質（ｓｔｏｒａｇｅ  ｌｅｓｉｏｎ）（特に、溶血、ヘモグロビン分解、及びＡＴＰ及び２，３−ＤＰＧ濃度の低減を含む）に結びつく着実な劣化を経る。保存中におけるこの着実な劣化の影響は、患者に輸血すると、例えば、２４時間ｉｎ  ｖｉｖｏ回収率の低減として現れる。２４時間回収率の低減に起因するヘマトクリットの急速な低下は、重症の場合、遅発性溶血性輸血反応（ＤＨＴＲ）をもたらし得る。その他の合併症、例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、輸血関連急性肺傷害（ＴＲＡＬＩ）、及び輸血関連免疫修飾（ＴＲＩＭ）は、保存血液の輸血に結びついているが、根底にある原因特定は依然明らかではない。
【０００９】
保存ＲＢＣは、現状の６週間の限度内に輸血する場合であっても、より低い品質（例えば、除去されるＲＢＣ画分の増加、酸素交換能の減退、変形能の低減）や、しばしば輸血療法の臨床的続発症として現れる毒性増加を示す。この見解を支持する文献中の論文は多数あり、かつ増加の一途にある。以下を参照：Ｚｉｍｒｉｎｇ，“Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ａｎｄ  ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｔｏ  ｃｏｎｓｉｄｅｒ  ｉｎ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｌｅｓｉｏｎ，”Ｂｌｏｏｄ，１２５：２１８５−９０（２０１５）；Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−５’−ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｈｅｉｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｏ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｈｙｐｏｘｅｍｉａ  ａｆｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，”Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃａｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９：２４７８−８６（２０１１）；Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８６７−７３（２０１１）；  Ｓｐｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｆｆｅｃｔ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  ｉｌｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ？”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ５１：１６４４−５０（２０１１）；Ｒｏｂａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｔｏ  ｅｘｐｌａｉｎ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８５９−６６（２０１１）；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｂｌｅｍ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｓ−ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｉｏｎ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８５２−８（２０１１）；Ｋｉｍ−Ｓｈａｐｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｏｒａｇｅ  ｌｅｓｉｏｎ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｂｒｅａｋｄｏｗｎ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８４４−５１（２０１１）；Ｊｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｓｔｏｒｅｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８８６−９３（２０１１）；Ｈｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｏｌｄｅｒ，ｓｔｏｒｅｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｎｏｎ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ−ｂｏｕｎｄ  ｉｒｏｎ，”Ｂｌｏｏｄ，１１８：６６７５−８２（２０１１）；  Ｆｌｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｏｅｓ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ｃａｕｓｅ  ｈａｒｍ？”Ｂｒｉｔｉｓｈ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １６５：３−１６（２０１４）；Ｒｅｄｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｏｆｆｉｚｉｅｌｌｅｓ  Ｏｒｇａｎ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｆｕｒ  Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｓｍｅｄｉｚｉｎ  ｕｎｄ  Ｉｍｍｕｎｈａｍａｔｏｌｏｇｉｅ  ４１：１４６−５１（２０１４）；Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａ  ｗｉｔｈｉｎ  ｐｅｒｓｏｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，”ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ８９３３２（２０１４）；  Ｓｐｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｔｏｒｅｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ５１：８９４−９００（２０１１）；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｃｅｌｌ  ｕｎｉｔ  ｓｔｏｒａｇｅ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｒｉｕｍ  ａｆｔｅｒ  ｃａｒｄｉａｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ，”Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ，１１９：２４２−５０（２０１４）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｏｌｄｅｒ  ｓｔｏｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｗｏｒｓｅｎｓ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅｓ  ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５４：１７１２−２４（２０１４）；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｆａｓｔｅｒ  ＮＯ  ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ  ｂｙ  ｏｌｄｅｒ  ｓｔｏｒｅｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ，”Ｒｅｄｏｘ  ｂｉｏｌｏｇｙ，２：２１１−９（２０１４）；Ｐｒｅｓｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔｏｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ５４：２８４２−５１（２０１４）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｌｅｓｉｏｎｓ，ａｓ  ｇｌｅａｎｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｏｍｉｃｓ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５５：２０５−１９（２０１５）（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。広範なｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究からは、従来的な保存中のＲＢＣの分解（保存変質）が明白に示されている。台頭しつつある一連のメタボ���ーム研究からは、分子レベルでの保存変質の発生が示されている。以下を参照：Ｒｏｂａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ  ｏｆ  ＡＳ−１  ＲＢＣｓ  Ｓｔｏｒａｇｅ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１４）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ  ｏｆ  ＡＳ−５  ＲＢＣｓ  ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｒｏｕｔｉｎｅ  ｓｔｏｒａｇｅ，”Ｖｏｘ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ（２０１４）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｕｔｉｎｅ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ（ＲＢＣ）  ｕｎｉｔｓ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ−３：ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＢＣ  ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ５５：１１５５−６８（２０１５）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ−７  ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｏｘ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  ａ  ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ  ａｐｐｒｏａｃｈ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ（２０１５）；Ｗｉｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｒｏｕｔｉｎｅ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ（２０１５）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｉｔｒａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ｓｔｏｒｅｄ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ−３，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ（２０１６）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｍｉｃｓ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｌｅｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｌｉｎｋａｇｅ，”Ｂｌｏｏｄ  Ｔｒａｎｓｆｕｓ，１５：１３７−４４（２０１７）（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。この分解を低減または予防して、輸血の効果を増大させ（輸血直後より多くのＯ2を末梢組織に送達する）、かつ出血性外傷による死を低減する必要性が存在する。
【００１０】
酸化的損傷は、従来型の保存血液において多くのＲＢＣ保存変質やその下流事象を引き起こすことから、酸化的ストレスの程度を低減してＲＢＣ保存変質を低減する方法が必要とされる。保存変質の最小化及び輸血転帰の改善を目的とする複数のアプローチが開発されている。アプローチとしては、添加溶液（例えば、Ｈａｍａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第４，７６９，３１８号、及びＳａｓａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第４，８８０，７８６号、Ｈｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第６，４４７，９８７号）、冷凍保存（Ｓｅｒｅｂｒｅｎｎｉｋｏｖに対する米国特許第６，４１３，７１３号、Ｃｈａｐｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，”Ｂｌｏｏｄ，５９：１１１８−２０（１９８２）、及びＶａｌｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＲＢＣｓ  ｓｔｏｒｅｄ  ａｔ  ４  ｄｅｇｒｅｅｓ  Ｃ  ｉｎ  ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＡＳ−１，ＡＳ−３，ｏｒ  ＡＳ−５）  ｆｏｒ  ４２  ｄａｙｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｎ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ，ｆｒｏｚｅｎ，ｔｈａｗｅｄ，ｗａｓｈｅｄ，ａｎｄ  ｓｔｏｒｅｄ  ａｔ  ４  ｄｅｇｒｅｅｓ  Ｃ  ｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ２４  ｈｏｕｒｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，４０：１３４１−５（２０００）を参照）が挙げられる（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。
【００１１】
首尾よく血液品質を改善しその実用性を広げることが判明している１つのアプローチは、酸素の枯渇化及び嫌気的条件下における保管を通じたものである。酸素枯渇条件下で血液を保存する利点に含まれるものとして、ＡＴＰ及び２，３−ＤＰＧのレベルの改善、ならびに溶血の低減がある。Ｂｉｔｅｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，６２４，７９４号、Ｂｉｔｅｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第６，１６２，３９６号、及びＢｉｔｅｎｓｋｙに対する米国特許第５，４７６，７６４号（これらの全体が参照により本明細書に援用される）は、酸素枯渇条件下における赤血球の保存を対象とする。Ｂｉｔｅｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，７８９，１５１号は、血液保存添加溶液を対象とする（この全体が参照により本明細書に援用される）。Ｂｉｔｅｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第６，１６２，３９６号（’３９６特許）（この全体が参照により本明細書に援用される）は、酸素不透過性の外層と、酸素に対し透過性である赤血球（ＲＢＣ）適合性の内層とを備え、内層と外層との間に配置された酸素スクラバーを有する、血液保存用の嫌気的保存バッグを開示している。
【００１２】
また、酸素枯渇条件下での血液の保存は、従来の条件下で保存された血液と比べた場合における微粒子レベルの低減、変形性喪失の低減、脂質及びタンパク質の酸化の低減、ならびに輸血後生存率の上昇ももたらし得る。Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｄｄｉｔｉｖｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐＨ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｊｕｖｅｎａｔｉｏｎ  ｏｎ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｃｅｌｌｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ４８：２０９６−２１０５（２００８）及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ．Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ”，５２，８３Ａ（２０１２）を参照（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。嫌気的保存ＲＢＣは、さらに、自家輸血後の２４時間ｉｎ  ｖｉｖｏ回収率の上昇、２，３−ＤＰＧ及びＡＴＰレベルの上昇、溶血の低下、ならびに代謝経路における有益な再形成をもたらす。Ｒｅｉｓｚ  ｅｔ  ａｌ．“Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ  ３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  ｏｆ  ｓｔｏｒｅｄ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ，”Ｂｌｏｏｄ，１２８：ｅ３２−４２（２０１６）；及びＹｏｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｏｆ  ｒｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ  ｕｎｄｅｒ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，”Ｖｏｘ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ９２：２２−３１（２００７）を参照（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。
【００１３】
本開示において、発明者らは、過去にヒト血液を用いて実証されたように、ラットからの酸素低減（ＯＲ）または酸素及び二酸化炭素低減（ＯＣＲ）血液が、従来型の保存血液に比べて、保存中におけるＡＴＰ及び２，３−ＤＰＧの改善をもたらすことを実証する。したがって、ＯＲまたはＯＣＲラットＲＢＣは、同様に微粒子を低減し、変形性を改善し、脂質及びタンパク質の酸化を低減し、輸血後の生存率を上昇させると予測される。
【００１４】
本明細書において、発明者らは初めて、ラットにおいて、ＯＲ及びＯＣＲ血液が、出血性外傷を治療するために輸血した場合に、驚くべき臨床転帰の改善を提供することを実証する。発明者らは、ラット出血性ショック蘇生モデルを使用して、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣが、従来型の保存血液との対比で臓器損傷の低減を提供することを示す。加えて、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣは、より少ないｐＲＢＣ量を用いてショック状態を元に戻すことを提供する。最終的に、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣは、出血性ショックを治療するために輸血した場合に、同じ保存期間の従来型の保存ｐＲＢＣに比べて、より迅速に血行動態を安定化させた。
【００１５】
ＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣは、失血をもたらす外傷の治療のための改善された方法を提供して、従来型の保存血液よりも死亡率及び病的状態を低減する。ＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣは、肺損傷及び肝損傷のマーカーレベルの低減を含めた臓器不全の低減を提供する。ＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣは、さらに、血行動態機能の回復及び安定化に必要な血液の量の低減を提供する。したがって、ＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣは、出血性外傷を治療する場合の輸血療法に必要なＲＢＣの量の低減を提供し得る。ＯＲ及びＯＣＲの品質改善は、過去に実証された保存ＲＢＣにおける酸素送達能力に対する改善に加えて、外傷に関連する臓器損傷、病的状態、死亡率における予想外の低減も提供する。
【発明の概要】
【００１６】
本開示は、低平均動脈圧の治療を必要とする対象における低平均動脈圧を治療するための方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含み、当該治療を必要とする対象に当該酸素低減血液を供給した後に、当該治療を必要とする対象における平均動脈圧が増加し、当該低平均動脈圧が出血性外傷によるものである、方法を提供し、これを含む。
【００１７】
本開示は、輸血を必要とする外傷患者における輸血に必要な血液量を低減するための方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、方法を提供し、これを含む。
【００１８】
本開示は、出血性ショックの低減を必要とする外傷患者における出血性ショックを低減するための方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含み、当該外傷患者が当該供給前に１リットル当たり０．５〜２．５ミリモル（ｍｍｏｌ／Ｌ）の間の乳酸レベルを備え、当該出血性ショックが元に戻る、方法を提供し、これを含む。
【００１９】
本開示は、輸血療法を必要とする外傷患者における肝傷害を低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、方法を提供し、これを含む。
【００２０】
本開示は、輸血療法を必要とする出血性外傷患者における腎不全を低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、方法を提供し、これを含む。
【００２１】
本開示は、輸血療法を必要とする出血性外傷患者における肺傷害を低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、方法を提供し、これを含む。
【００２２】
本開示は、添付の図面を参照しながら提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、従来型の保存ＲＢＣ（未処理；対照）、シャム対照（ＳＣ）、酸素低減ＲＢＣ（Ｎ2；ＯＲ）、ならびに酸素及び二酸化炭素低減ＲＢＣ（ＣＯ2；ＯＣＲ）におけるＡＴＰレベルを比較している。
【図２】本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、従来型の保存ＲＢＣ（未処理；対照）、シャム対照（ＳＣ）、酸素低減ＲＢＣ（Ｎ2；ＯＲ）、ならびに酸素及び二酸化炭素低減ＲＢＣ（ＣＯ2；ＯＣＲ）における２，３−ＤＰＧレベルを比較している。
【図３】本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、動物に輸血した対照、シャム、ＯＲ  ＲＢＣ、及びＯＣＲ  ＲＢＣの回収率パーセントの比較を示している。
【図４Ａ】図４Ａおよび図４Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図４Ａ）または３週間（図４Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物におけるヘマトクリットパーセントの比較を示している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック状態下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下にある動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。
【図４Ｂ】同上。
【図５Ａ】図５Ａおよび図５Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図５Ａ）または３週間（図５Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物における平均動脈圧（ＭＡＰ）の比較を示している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック状態下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下にある動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。
【図５Ｂ】同上。
【図６Ａ】図６Ａおよび図６Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１０、２０、３０、４５、及び６０分後の蘇生中の動物に供給した血液量パーセントの比較を示している。１週間（図６Ａ）または３週間（図６Ｂ）保管した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣが比較されている。
【図６Ｂ】同上。
【図７Ａ】図７Ａおよび図７Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図７Ａ）または３週間（図７Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物における乳酸の量の比較を示している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック状態下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下にある動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。
【図７Ｂ】同上。
【図８Ａ】図８Ａおよび図８Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図８Ａ）または３週間（図８Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物におけるグルコースの量の比較を示している。ＢＬ（ベースライン）は、ショック状態下にない動物を特定する。ショックは、出血性ショック下にある動物を特定する。早期Ｒは、１０分の蘇生期間を特定する。後期Ｒは、６０分の蘇生期間を特定する。
【図８Ｂ】同上。
【図９Ａ】図９Ａおよび図９Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図９Ａ）または３週間（図９Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物におけるＡＳＴの量の比較を示している。
【図９Ｂ】同上。
【図１０Ａ】図１０Ａおよび図１０Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１０Ａ）または３週間（図１０Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物におけるＡＬＴの量の比較を示している。
【図１０Ｂ】同上。
【図１１Ａ】図１１Ａおよび図１１Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１１Ａ）または３週間（図１１Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物における血清クレアチニンの量の比較を示している。
【図１１Ｂ】同上。
【図１２Ａ】図１２Ａおよび図１２Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１２Ａ）または３週間（図１２Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物における血中尿素窒素（ＢＵＮ）の量の比較を示している。
【図１２Ｂ】同上。
【図１３Ａ】図１３Ａおよび図１３Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１３Ａ）または３週間（図１３Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物の肝臓におけるＣＸＣＬ１の量の比較を示している。
【図１３Ｂ】同上。
【図１４Ａ】図１４Ａおよび図１４Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１４Ａ）または３週間（図１４Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物の脾臓におけるＣＸＣＬ１の量の比較を示している。
【図１４Ｂ】同上。
【図１５Ａ】図１５Ａおよび図１５Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１５Ａ）または３週間（図１５Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物の肺におけるＣＸＣＬ１の量の比較を示している。
【図１５Ｂ】同上。
【図１６Ａ】図１６Ａおよび図１６Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１６Ａ）または３週間（図１６Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物における尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）の量の比較を示している。
【図１６Ｂ】同上。
【図１７Ａ】図１７Ａおよび図１７Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１７Ａ）または３週間（図１７Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物におけるＣＤ４５＋好中球のパーセンテージの比較を示している。
【図１７Ｂ】同上。
【図１８Ａ】図１８Ａおよび図１８Ｂは、本開示による例示的な実施形態の結果を提示するグラフであり、１週間（図１８Ａ）または３週間（図１８Ｂ）保存した対照、ＯＲ−ＲＢＣ、及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物におけるＩＬ−６の量の比較を示している。
【図１８Ｂ】同上。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書で示されている実施例は、本開示におけるいくつかの実施形態を例示しているが、いかなる方式においても本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００２５】
本開示の方法は、出血性外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを提供し、これを含む。また、方法は、出血性外傷患者に、保存前及び保存中に１５〜２０％の間の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することも提供する。また、方法は、出血性外傷患者に、保存前及び保存中に１０〜１５％の間の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することも提供する。また、方法は、出血性外傷患者に、保存前及び保存中に５〜１０％の間の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することも提供する。また、方法は、出血性外傷患者に、保存前及び保存中に３〜５％の間の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することも提供する。
【００２６】
また、方法は、出血性ショックを有する者に対する輸血のための保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することも提供する。また、方法は、出血性外傷を有する者に対する輸血のための保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することも提供する。また、手術によって外傷のリスクが増加している患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を輸血することを含む方法も含まれる。２０％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給する方法は、１０％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む。２０％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給する方法は、さらに、５％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む。２０％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給する方法は、さらに、３％以下の初期酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む。
【００２７】
本開示の方法は、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間における保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する、供給することを提供し、これを含む。また、方法は、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に１５％以下の酸素飽和度を有する、供給することも提供する。また、方法は、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に１０％以下の酸素飽和度を有する、供給することも提供する。方法は、さらに、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に５％以下の酸素飽和度を有する、供給することを提供する。方法は、さらに、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に３％以下の酸素飽和度を有する、供給することを提供する。また、方法は、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に３〜５％の間の酸素飽和度を有する、供給することも提供する。また、方法は、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に５〜１０％の間の酸素飽和度を有する、供給することも提供する。また、方法は、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に１０〜１５％の間の酸素飽和度を有する、供給することも提供する。また、方法は、外傷の治療のための酸素低減保存血液を供給することであって、当該酸素低減保存血液が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間の保存期間後に１５〜２０％の間の酸素飽和度を有する、供給することも提供する。
【００２８】
本開示の方法は、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを提供し、これを含む。一態様において、外傷患者は、頭部外傷、穿通性創傷、鈍器外傷、転倒による傷害、または自動車事故による傷害を患っている。別の態様において、外傷患者は、出血性外傷患者である。また別の態様において、外傷患者は、手術、穿通性創傷、鈍器外傷、転倒による傷害、または自動車事故による傷害によって出血している。
【００２９】
本開示の一態様において、外傷患者または出血性外傷患者は、ＯＲ及びＯＣＲ保存血液を必要とする対象である。本開示の態様において、外傷患者は、輸血療法としての１単位以上の血液を必要とする出血性外傷患者である。本開示の態様において、外傷患者は、輸血療法としての２単位以上の血液を必要とする出血性外傷患者である。本開示の態様において、外傷患者は、輸血療法としての３単位以上の血液を必要とする出血性外傷患者である。
【００３０】
本開示の一態様において、外傷患者は、出血性ショック状態にある患者である。一態様において、外傷患者は、頭部外傷、穿通性創傷、鈍器外傷、転倒からの傷害、または自動車事故からの傷害による出血性ショック状態にある。本開示の態様において、出血性外傷患者は、クラスＩ出血の患者である。別の態様において、出血性外傷患者は、クラスＩＩ出血の患者である。別の態様において、出血性外傷患者は、クラスＩＩＩ出血の患者である。別の態様において、出血性外傷患者は、クラスＩＶ出血の患者である。本開示の一態様において、出血性外傷患者は、最大１５％の血液量を喪失する。別の態様において、出血性外傷患者は、１５〜３０％の間の血液量を喪失する。別の態様において、出血性外傷患者は、３０〜４０％の間の血液量を喪失する。別の態様において、出血性外傷患者は、血液量の４０％超を喪失する。
【００３１】
本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、平均動脈圧の低下、ヘマトクリットの低下、乳酸の増加、グルコースの増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）の増加、血清クレアチニンの増加、及び血中尿素窒素の増加からなる群より選択される１つ以上の徴候を示すことを提供し、これを含む。本開示の一態様において、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者は、平均動脈圧が低下した出血性外傷患者である。本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加を示すことを提供し、これを含む。本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、平均動脈圧の低下及び乳酸の増加を示すことを提供し、これを含む。本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、及び血中尿素窒素の増加を示すことを提供し、これを含む。本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加、血清クレアチニンの増加、及び血中尿素窒素の増加を示すことを提供し、これを含む。本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、乳酸の増加及びグルコースの増加を示すことを提供し、これを含む。本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）の増加、血清クレアチニンの増加、及び血中尿素窒素の増加を示すことを提供し、これを含む。
【００３２】
別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者は、ヘマトクリットが低下した出血性外傷患者である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者は、乳酸が増加した出血性外傷患者である。また別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者は、グルコースが増加した出血性外傷患者である。さらなる態様において、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が増加した出血性外傷患者。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が増加した出血性外傷患者である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者は、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）が増加した出血性外傷患者である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者は、血清クレアチニンが増加した出血性外傷患者である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者は、血中尿素窒素が増加した出血性外傷患者である。
【００３３】
本開示の一態様において、輸血療法を必要とする外傷患者の輸血療法で使用するためのＯＲ及びＯＣＲ保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有する。別の態様において、ＯＲ及びＯＣＲ保存血液は、１０％以下の初期酸素飽和度を有する。別の態様において、ＯＲ及びＯＣＲ保存血液は、５％以下の初期酸素飽和度を有する。別の態様において、ＯＲ及びＯＣＲ保存血液は、３％以下の初期酸素飽和度を有する。
【００３４】
本開示の一態様において、輸血療法を必要とする外傷患者の輸血療法で使用するためのＯＣＲ保存血液は、１０〜４０ｍｍＨｇの間の初期ｐＣＯ2（３７℃時）を有する。別の態様において、ＯＣＲ保存血液は、１０〜３０ｍｍＨｇの間の初期ｐＣＯ2を有する。別の態様において、ＯＣＲ保存血液は、１０〜２０ｍｍＨｇの間の初期ｐＣＯ2を有する。別の態様において、ＯＣＲ保存血液は、１０〜１５ｍｍＨｇの間の初期ｐＣＯ2を有する。また別の態様において、ＯＣＲ保存血液は、１０ｍｍＨｇ未満の初期ｐＣＯ2を有する。
【００３５】
本開示の一態様において、輸血療法を必要とする外傷患者の輸血療法で使用するためのＯＲ及びＯＣＲ保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、２日未満の間保存される。一態様において、ＯＲ及びＯＣＲ保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、７日未満の間保存される。別の態様において、ＯＲ及びＯＣＲ保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、１４日未満の間保存される。別の態様において、酸素低減保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、２１日未満の間保存される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者の輸血で使用するための酸素低減保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、２８日未満の間保存される。別の態様において、酸素低減保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、３５日未満の間保存される。別の態様において、酸素低減保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、４２日未満の間保存される。別の態様において、酸素低減保存血液は、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、４５日未満の間保存される。本開示の一態様において、ＯＲ及びＯＣＲ保存血液は、保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する。
【００３６】
本開示における輸血療法を必要とする外傷患者の輸血療法で使用するための方法で使用するための好適な血液は、抗凝血剤を有する酸素低減保存血液を含む。本開示の一態様において、酸素低減赤血球は、酸素低減保存血液を生成するために最大３週間の間保存される。別の態様において、酸素低減保存血液は、通常、添加溶液をさらに含む。本開示における好適な添加溶液としては、ＡＳ−１、ＡＳ−３  （Ｎｕｔｒｉｃｅｌ（登録商標））、ＡＳ−５、ＳＡＧＭ、ＰＡＧＧ−ＳＭ、ＰＡＧＧ−ＧＭ、ＭＡＰ、ＡＳ−７、ＥＳＯＬ−５、ＥＡＳ６１、ＯＦＡＳ１、ＯＦＡＳ３、及びこれらの組合せが挙げられる。一態様において、添加溶液は、構成成分の分離時に添加される。一態様において、添加溶液は、ＡＳ−１である。別の態様において、添加溶液は、ＡＳ−３である。他の態様において、添加溶液は、ＳＡＧＭである。
【００３７】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における平均動脈圧（ＭＡＰ）を増加させることであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、増加させることを提供し、これを含む。一態様において、平均動脈圧は、２０〜６０％の間で増加する。別の態様において、平均動脈圧は、３０〜６０％の間で増加する。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血療法を受ける外傷患者の平均動脈圧は、３０〜５０％の間で増加する。また別の態様において、平均動脈圧は、３０〜６０％の間で増加する。さらなる態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血療法を受ける外傷患者の平均動脈圧は、３０〜４０％の間で増加する。一態様において、平均動脈圧は、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の平均動脈圧よりも少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％増加する。
【００３８】
本開示の一態様において、平均動脈圧は、少なくとも１．５倍増加する。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血療法を受ける外傷患者の平均動脈圧は、少なくとも２倍増加する。さらなる態様において、平均動脈圧は、１〜２倍の間で増加する。本開示の一態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血療法を受ける外傷患者の平均動脈圧は、少なくとも１０ｍｍＨｇ、少なくとも２０ｍｍＨｇ、少なくとも３０ｍｍＨｇ、少なくとも４０ｍｍＨｇ、少なくとも５０ｍｍＨｇ、または少なくとも６０ｍｍＨｇ増加する。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血療法を受ける外傷患者の平均動脈圧は、２０〜５０ｍｍＨｇの間で増加する。さらなる態様において、平均動脈圧は、３０〜５０ｍｍＨｇの間で増加する。
【００３９】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における平均動脈圧を７０〜１１０ｍｍＨｇの間に増加させることであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、増加させることを提供し、これを含む。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血療法を受ける外傷患者の平均動脈圧は、少なくとも７０ｍｍＨｇに増加する。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液の輸血療法を受ける外傷患者の平均動脈圧は、少なくとも８０ｍｍＨｇに増加する。また別の態様において、平均動脈圧は、少なくとも９０ｍｍＨｇに増加する。さらなる態様において、平均動脈圧は、少なくとも１００ｍｍＨｇに増加する。本開示の一態様において、それを必要とする対象における平均動脈圧は、輸血後少なくとも１時間の間、７０〜１１０ｍｍＨｇの間に保たれる。別の態様において、平均動脈圧は、輸血後少なくとも２時間の間、７０〜１１０ｍｍＨｇの間に保たれる。また別の態様において、平均動脈圧は、輸血後少なくとも３時間の間、７０〜１０５ｍｍＨｇの間に保たれる。別の態様において、平均動脈圧は、輸血後少なくとも４時間の間、７０〜１１０ｍｍＨｇの間に保たれる。別の態様において、平均動脈圧は、輸血後少なくとも５時間の間、７０〜１１０ｍｍＨｇの間に保たれる。
【００４０】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における平均動脈圧を、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の平均動脈圧よりも速い速度で増加させることであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、増加させることを提供し、これを含む。一態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いて輸血した患者の平均動脈圧は、従来型の保存血液と比べた場合の半分の時間で正常な生理的パラメーター内に回復する。
【００４１】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における輸血に必要とされる保存血液の量を低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも１０〜９０％の間少ない。別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも１０〜３０％の間少ない。別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも２０〜５０％の間少ない。別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも２０〜８０％の間少ない。別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも３０〜８０％の間少ない。また別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも４０〜８５％の間少ない。さらなる態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも５０〜９０％の間少ない。
【００４２】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における輸血に必要とされる保存血液の量を少なくとも１０％低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも少なくとも２０％少ない。別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも少なくとも３０％少ない。別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも少なくとも４０％少ない。別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも少なくとも５０％少ない。また別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも少なくとも６０％少ない。別の態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも少なくとも７０％少ない。さらなる態様において、輸血に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも約１０〜２０％、約２０〜３０％、約３０〜４０％、約４０〜５０％、約５０〜６０％、約６０〜７０％、約７０〜８０％、約８０％〜９０％、または約９０〜９５％の間少ない。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における輸血療法に必要とされるＯＲ保存血液の量は、必要とされる従来型の保存血液の量よりも１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０％〜９０％、または９０〜９５％の間少ない。
【００４３】
乳酸クリアランスは、出血性ショックからの蘇生のためのバイオマーカーである。以下を参照：Ｈａｓｈｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  ｔｒａｕｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｒａｕｍａ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ｃａｒｅ  ｓｕｒｇｅｒｙ，７６：８９４−９０１（２０１４）；Ｒｅｇｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌａｃｔａｔｅ  ａｎｄ  ｌａｃｔａｔｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１１７：１２７６−８８（２０１２）；及びＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌａｃｔａｔｅ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｉｓ  ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌ−ｃａｕｓｅ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ  ｉｌｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ，”Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃａｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４２：２１１８−２５（２０１４）（「Ｚｈａｎｇ  ２０１４」）（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。乳酸クリアランスの臨床値は、敗血症性ショックの患者や明らかな循環性ショックを伴わない重篤状態の患者の転帰を予測するのに有用である。乳酸の上昇は有害な臨床転帰の指標であり、乳酸の迅速なクリアランスは雑多なＩＣＵまたはＥＤ患者集団における転帰改善に広く結びついている。Ｚｈａｎｇ  ２０１４を参照。ＯＲ−ＲＢＣを用いて蘇生された動物における、従来型のＲＢＣと比べての乳酸レベルの低下は、ＯＲ  ＲＢＣを用いた蘇生が患者の臨床転帰を著しく改善し得るという考えを支持するものである。図７Ａ及び７Ｂを参照。
【００４４】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減（ＯＲ）保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、乳酸レベルは、１０〜９０％の間で低減される。一態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを１０〜５０％の間で低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを２０〜４０％の間で低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを５０〜９０％の間で低減する。また別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを６０〜９０％の間で低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、または８０〜９０％の間で低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを少なくとも１０％低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを少なくとも２０％低減する。さらなる態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルを少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、または少なくとも９０％低減する。
【００４５】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における上昇した乳酸レベルを約０．５〜約２．５ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、約０．９〜約２ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。一態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、約０．９〜約１．７ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする患者における乳酸レベルは、約１．４〜約２．４ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、約１．７〜約２．５ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。また別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、約２．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。さらなる態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、約２．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、約１．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、約１．０ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。また別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、約０．５〜約１．０ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。
【００４６】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における上昇した乳酸レベルを０．５〜２．５ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、輸血療法を必要とする患者における乳酸レベルは、０．９〜２ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。一態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、０．９〜１．７ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、１．４〜２．４ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、１．７〜２．５ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、０．５〜１ｍｍｏｌ／Ｌの間に低減される。
【００４７】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする出血性外傷患者における上昇した乳酸レベルを４ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、３ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。また別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様において、患者における乳酸レベルは、２．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、２ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、２ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、１．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。別の態様において、輸血療法を必要とする外傷患者における乳酸レベルは、１ｍｍｏｌ／Ｌ未満に低減される。
【００４８】
血中グルコースレベルは、いくつかの疾患パターン、特に外傷患者における転帰に対する予測因子であることも知られている。外傷患者は、高血糖が原因で、他の重篤状態の患者よりも転帰不良に陥りやすい。Ｋｒｅｕｔｚｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｄｍｉｓｓｉｏｎ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｕｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｉｎｊｕｒｙ，４６：１５−２０（２０１５）を参照（この全体が参照により本明細書に援用される）。早期高血糖と外傷患者との関係を評価する研究では、考えられる３つのカットオフ：グルコース＞１１０ｍｇ／ｄＬ、グルコース＞１５０ｍｇ／ｄＬ、及びグルコース＞２００ｍｇ／ｄＬにおいて早期高血糖が検証された。Ｌａｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｔｏ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｊ  Ｔｒａｕｍａ，５６：１０５８−６２（２００４）を参照（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。グルコースレベル＞２００ｍｇ／ｄＬは、傷害特性にかかわらず、外傷患者における著しく高い感染率及び死亡率に結びついている。これは、１１０ｍｇ／ｄＬまたは１５０ｍｇ／ｄＬのカットオフにおいては該当しなかった。ＯＲ及びＯＲ−ＲＢＣを用いて蘇生された動物における、従来型のＲＢＣを用いた場合と比べてのグルコースレベルの低下は、ＯＲ  −ＲＢＣを用いた蘇生が患者の臨床転帰を著しく改善し得るという考えを支持するものである。図８Ａ及び８Ｂを参照。
【００４９】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるグルコースを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減（ＯＲ）保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、グルコースは、従来型の条件下で保存された血液の輸血に比べて１０〜９０％の間で低減される。一態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、従来型の条件下で保存された血液の輸血に比べて、グルコースを１０〜５０％の間で低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、従来型の条件下で保存された血液の輸血に比べて、グルコースを２０〜４０％の間で低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、従来型の条件下で保存された血液の輸血に比べて、グルコースを５０〜９０％の間で低減する。また別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、グルコースを６０〜９０％の間で低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、従来型の条件下で保存された血液の輸血に比べて、グルコースを１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、または８０〜９０％の間で低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、従来型の条件下で保存された血液の輸血に比べて、グルコースを少なくとも１０％低減する。別の態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、グルコースを少なくとも２０％低減する。さらなる態様において、ＯＲ保存血液を用いた輸血は、グルコースを少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、または少なくとも９０％低減する。
【００５０】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるグルコースレベルを約７０〜約１２０ｍｇ／ｄＬの間に低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、約７０〜約１１０ｍｇ／ｄＬの間である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、約７０〜約１００ｍｇ／ｄＬの間である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の外傷患者におけるグルコースは、約９０〜約１２０ｍｇ／ｄＬの間である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の外傷患者におけるグルコースは、約９０〜約１００ｍｇ／ｄＬの間である。
【００５１】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるグルコースレベルを７０〜１２０ｍｇ／ｄＬの間に低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、７０〜１１０ｍｇ／ｄＬの間である。別の態様において、患者におけるグルコースは、７０〜１００ｍｇ／ｄＬの間である。別の態様において、患者におけるグルコースは、９０〜１２０ｍｇ／ｄＬの間である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、９０〜１００ｍｇ／ｄＬの間である。
【００５２】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるグルコースレベルを１２０ｍｇ／ｄＬ未満に低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。さらなる態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、１１０ｍｍｏｌ／Ｌ未満である。また別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、１００ｍｇ／ｄＬ未満である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、２００ｍｇ／ｄＬ未満である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、９０ｍｇ／ｄＬ未満である。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の患者におけるグルコースは、８０ｍｇ／ｄＬ未満である。
【００５３】
本開示の一態様において、外傷患者は、既存状態または基礎状態に基づいた輸血療法からの合併症のリスクが増加している。一態様において、外傷患者は、糖尿病、虚血性心疾患、外傷または感染によってもたらされる全身性炎症症候群、外傷または感染によってもたらされる多臓器不全、煙吸引、慢性閉塞性肺疾患、例えば、感染による全身性炎症、凝固障害、及び自己免疫疾患からなる群より選択される既存または基礎状態を有する。別の態様において、外傷患者は、糖尿病、虚血性心疾患、外傷または感染によってもたらされる全身性炎症症候群、外傷または感染によってもたらされる多臓器不全、煙吸引、及び慢性閉塞性肺疾患、例えば、感染による全身性炎症、凝固障害、及び自己免疫疾患からなる群より選択される１つ以上の既存または基礎状態を有する。別の態様において、外傷患者は、糖尿病、虚血性心疾患、外傷または感染によってもたらされる全身性炎症症候群、外傷または感染によってもたらされる多臓器不全、煙吸引、慢性閉塞性肺疾患、例えば、感染による全身性炎症、凝固障害、及び自己免疫疾患からなる群より選択される２つ以上の既存または基礎状態を有する。別の態様において、外傷患者は、糖尿病、虚血性心疾患、外傷または感染によってもたらされる全身性炎症症候群、外傷または感染によってもたらされる多臓器不全、煙吸引、慢性閉塞性肺疾患、例えば、感染による全身性炎症、凝固障害、及び自己免疫疾患からなる群より選択される３つ以上の既存または基礎状態を有する。
【００５４】
患者は、出血性ショック中に、肝損傷もしくは肝不全、腎損傷もしくは腎不全、肺損傷もしくは肺不全、またはこれらの組合せを含めた有害事象を経験する。本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、肝損傷もしくは肝不全、腎損傷もしくは腎不全、または肺損傷もしくは肺不全からなる群より選択される１つ以上の有害事象を示すことを提供し、これを含む。本開示は、ＯＲまたはＯＣＲ  ＲＢＣを用いた輸血療法を必要とする患者が、肝損傷もしくは肝不全、腎損傷もしくは腎不全、または肺損傷もしくは肺不全からなる群より選択される２つ以上の有害事象を示すことを提供し、これを含む。
【００５５】
本開示の方法は、外傷患者における有害事象を低減することであって、輸血療法を必要とする外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、少なくとも５％低減される。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、少なくとも１０％低減される。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、少なくとも２０％低減される。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、少なくとも３０％低減される。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、少なくとも４０％低減される。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、少なくとも５０％低減される。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、少なくとも６０％低減される。別の態様において、有害事象は、少なくとも７０％低減される。別の態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、少なくとも８０％低減される。別の態様において、有害事象は、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血療法後の有害事象は、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。一態様において、ＯＲまたはＯＣＲ血液を用いた輸血後の有害事象は、肝傷害または肝損傷である。別の態様において、有害事象は、肺傷害または肺損傷である。また別の態様において、有害事象は、腎傷害または腎損傷である。さらなる態様において、有害事象は、肝傷害、肺傷害、腎傷害、またはこれらの組合せである。
【００５６】
肝臓酵素（以下に限定されないが、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を含む）のレベル上昇は、何らかの形態の肝臓の損傷、ショック、または傷害を意味する。本開示の方法は、外傷患者における肝臓酵素の上昇したレベルを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。
【００５７】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＡＳＴレベルを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも５％低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも１０％低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも２０％低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも３０％低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、少なくとも４０％低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも５０％低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、少なくとも６０％低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも７０％低減される。また別の態様において、ＡＳＴレベルは、少なくとも８０％低減される。さらなる態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。
【００５８】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＡＳＴレベルを１．５〜１０倍の間で低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、２〜３倍の間で低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、３〜４倍の間で低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、４〜１０倍の間で低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、６〜９倍の間で低減される。さらなる態様において、ＡＳＴレベルは、２〜５倍の間で低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、１０〜５０倍の間で低減される。
【００５９】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＡＳＴレベルを少なくとも１．５倍低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも２倍低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも３倍低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも４倍低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも５倍低減される。さらなる態様において、ＡＳＴレベルは、少なくとも６倍低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも７倍低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、少なくとも８倍低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも９倍低減される。別の態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも１０倍低減される。さらなる態様において、ＡＳＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも５０倍低減される。
【００６０】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＡＬＴレベルを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも５％低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも１０％低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも２０％低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも３０％低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳ  ＡＬＴ  Ｔレベルとの対比で、少なくとも４０％低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも５０％低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも６０％低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも７０％低減される。また別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも８０％低減される。さらなる態様において、ＡＬＴレベルは、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。
【００６１】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＡＬＴレベルを１．５〜１０倍の間で低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、２〜３倍の間で低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、３〜４倍の間で低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、４〜１０倍の間で低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、６〜９倍の間で低減される。さらなる態様において、ＡＬＴレベルは、２〜５倍の間で低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、１０〜５０倍の間で低減される。
【００６２】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＡＬＴレベルを少なくとも１．５倍低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも２倍低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも３倍低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも４倍低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも５倍低減される。さらなる態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも６倍低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも７倍低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも８倍低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも９倍低減される。別の態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも１０倍低減される。さらなる態様において、ＡＬＴレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＬＴレベルとの対比で、少なくとも５０倍低減される。
【００６３】
出血性外傷の最中及び後における腎機能のマーカーとしては、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）、血清クレアチニン、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）が挙げられる。Ｔｒｅｅｐｒａｓｅｒｔｓｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｕｒｉｎｅ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｉｐｏｃａｌｉｎ：ａ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｊｕｒｙ（ＡＫＩ）  ｉｎ  ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ  ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＡＫＩ−ｐｒｏｎｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，”ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １５：１４０（２０１５）を参照（この全体が参照により本明細書に援用される）。げっ歯類からヒトに至るまでのいくつかの種からのＡＫＩモデルで実施された１５０超の異なる研究で報告された遺伝子発現解析からは、ＮＧＡＬ遺伝子が、虚血性または腎毒性の発作直後に腎臓中で最も劇的に上方制御されている遺伝子の１つであることが一貫的に明らかになっている。Ｃｉｃｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ａｃｕｔｅ  ｋｉｄｎｅｙ  ｉｎｊｕｒｙ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｉｍｐａｃｔ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｒｅｎｏｖａｓｃ  Ｄｉｓ，１０：７７−８４（２０１７）を参照（この全体が参照により本明細書に援用される）。同様に、血清クレアチニンレベルは、年齢、人種、及び身体サイズに応じて変動し得るが、上昇するクレアチニンレベルは腎損傷を示す。女性で１．２超、男性で１．４超のクレアチニンレベルは、腎損傷の早期徴候である可能性がある。血中尿素窒素（ＢＵＮ）の増加は、腎疾患または腎不全、さらにうっ血性心不全、ショック、及び消化管内の出血を伴って見られる。ＢＵＮレベルが１００ｍｇ／ｄＬより高い場合、重篤な腎損傷を指す。ＢＵＮレベル低下も関心事であり、ＢＵＮレベル低下は、体液過剰、外傷、手術、オピオイド、栄養不良、及びタンパク同化ステロイド使用を示す可能性がある。Ｐａｇａｎａ，“Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔｓ，”Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  Ｍｏｓｂｙ，Ｉｎｃ．，（１９９８）；及びＧｏｗｄａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｓ，”ＮＡｍ  ＪＭｅｄ  Ｓｃｉ．２（４）：１７０−１７３（２０１０）を参照（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。本開示が提供する、ＯＲ−及びＯＣＲ−ＲＢＣを用いて蘇生した動物における、従来型のＲＢＣと比べてのｕ−ＮＧＡＬ低下（図１６Ａ及び１６Ｂ）、血清クレアチニン（図１１Ａ及び１１Ｂ）、ならびにＢＵＮ（図１２Ａ及び１２Ｂ）レベルは、ＯＲ−ＲＢＣを用いた蘇生が患者の臨床転帰を著しく改善し得ることを示している。
【００６４】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）レベルを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも５％低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも１０％低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも２０％低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、少なくとも３０％低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも４０％低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも５０％低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも６０％低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも７０％低減される。また別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも８０％低減される。さらなる態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。
【００６５】
本開示の方法は、輸血療法を必要をとする外傷患者における尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）レベルを低減することであって、外傷患者に１．５〜１０倍の間で、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、２〜３倍の間で低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、３〜４倍の間で低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、４〜１０倍の間で低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、６〜９倍の間で低減される。さらなる態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、２〜５倍の間で低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、１０〜５０倍の間で低減される。
【００６６】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）レベルを低減することであって、外傷患者に少なくとも１．５倍、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも２倍低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも３倍低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも４倍低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも５倍低減される。さらなる態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも６倍低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも７倍低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のｕ−ＮＧＡＬレベルとの対比で、少なくとも８倍低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、少なくとも９倍低減される。別の態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、少なくとも１０倍低減される。さらなる態様において、ｕ−ＮＧＡＬレベルは、少なくとも５０倍低減される。
【００６７】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における血清クレアチニンレベルを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも５％低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも１０％低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも２０％低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも３０％低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも４０％低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも５０％低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも６０％低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも７０％低減される。また別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも８０％低減される。さらなる態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。
【００６８】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における血清クレアチニンレベルを１．５〜１０倍の間で低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、２〜３倍の間で低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、３〜４倍の間で低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、４〜１０倍の間で低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、６〜９倍の間で低減される。さらなる態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、２〜５倍の間で低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、１０〜５０倍の間で低減される。
【００６９】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における血清クレアチニンレベルを少なくとも１．５倍低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも２倍低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＡＳＴレベルとの対比で、少なくとも３倍低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも４倍低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、少なくとも５倍低減される。さらなる態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも６倍低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも７倍低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも８倍低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも９倍低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、少なくとも１０倍低減される。
【００７０】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における血清クレアチニンレベルを０．５〜１．５ｍｇ／ｄＬの間に低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、０．５〜１ｍｇ／ｄＬに低減される。一態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、０．８〜１ｍｇ／ｄＬに低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、０．７〜１．５ｍｇ／ｄＬの間に低減される。
【００７１】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者における血清クレアチニンレベルを１．５ｍｇ／ｄＬ未満に低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、１．４ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。一態様において、血清クレアチニンレベルは、１ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。別の態様において、血清クレアチニンレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者の血清クレアチニンレベルとの対比で、０．８ｍｇ／ｄＬ未満に低減される。
【００７２】
本開示の方法は、外傷患者におけるＢＵＮレベルを低減することであって、輸血療法を必要とする外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも５％低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも１０％低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも２０％低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも３０％低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも４０％低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも５０％低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも６０％低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも７０％低減される。また別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも８０％低減される。さらなる態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。
【００７３】
本開示の方法は、外傷患者におけるＢＵＮレベルを１．５〜１０倍の間で低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、２〜３倍の間で低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、３〜４倍の間で低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、４〜１０倍の間で低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、６〜９倍の間で低減される。さらなる態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、２〜５倍の間で低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、１０〜１００倍の間で低減される。
【００７４】
本開示の方法は、外傷患者におけるＢＵＮレベルを少なくとも１．５倍低減することであって、輸血療法を必要とする外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも２倍低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも３倍低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも４倍低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも５倍低減される。さらなる態様において、ＢＵＮレベルは、少なくとも６倍低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも７倍低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも８倍低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも９倍低減される。別の態様において、ＢＵＮレベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＢＵＮレベルとの対比で、少なくとも１０倍低減される。
【００７５】
本開示の方法は、外傷患者におけるＣＤ４５＋好中球のパーセンテージを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも５％低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも１０％低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも２０％低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも３０％低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも４０％低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも５０％低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも６０％低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも７０％低減される。また別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも８０％低減される。さらなる態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。
【００７６】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＣＤ４５＋好中球のパーセンテージを１．５〜１０倍の間で低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、２〜３倍の間で低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、３〜４倍の間で低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、４〜１０倍の間で低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、６〜９倍の間で低減される。さらなる態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、２〜５倍の間で低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、１０〜５０倍の間で低減される。
【００７７】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＣＤ４５＋好中球のパーセンテージを少なくとも１．５倍低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも２倍低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも３倍低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも４倍低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも５倍低減される。さらなる態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも６倍低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも７倍低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも８倍低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも９倍低減される。別の態様において、ＣＤ４５＋好中球のパーセンテージは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＤ４５＋好中球レベルとの対比で、少なくとも１０倍低減される。
【００７８】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＣＸＣＬ１レベルを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも５％低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも１０％低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも２０％低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも３０％低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも４０％低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも５０％低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも６０％低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも７０％低減される。また別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも８０％低減される。さらなる態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。
【００７９】
本開示の方法は、外傷患者におけるＣＸＣＬ１レベルを１．５〜１０倍の間で低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、２〜３倍の間で低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、３〜４倍の間で低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、４〜１０倍の間で低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、６〜９倍の間で低減される。さらなる態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、２〜５倍の間で低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、１０〜１００倍の間で低減される。
【００８０】
本開示の方法は、外傷患者におけるＣＸＣＬ１レベルを少なくとも１．５倍低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも２倍低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも３倍低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも４倍低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも５倍低減される。さらなる態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも６倍低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも７倍低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも８倍低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも９倍低減される。別の態様において、ＣＸＣＬ１レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＣＸＣＬ１レベルとの対比で、少なくとも１０倍低減される。
【００８１】
本開示の方法は、輸血療法を必要とする外傷患者におけるＩＬ−６レベルを低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも５％低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも１０％低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、少なくとも２０％低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも３０％低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも４０％低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも５０％低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも６０％低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも７０％低減される。また別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも８０％低減される。さらなる態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも９０％低減される。さらなる態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、１〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％、または９０〜９５％の間で低減される。
【００８２】
本開示の方法は、外傷患者におけるＩＬ−６レベルを１．５〜１０倍の間で低減することであって、外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、２〜３倍の間で低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、３〜４倍の間で低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、４〜１０倍の間で低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、６〜９倍の間で低減される。さらなる態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、２〜５倍の間で低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、１０〜１００倍の間で低減される。
【００８３】
本開示の方法は、外傷患者におけるＩＬ−６レベルを少なくとも１．５倍低減することであって、輸血療法を必要とする外傷患者に、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減保存血液を供給することを含む、低減することを提供し、これを含む。一態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも２倍低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも３倍低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも４倍低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、少なくとも５倍低減される。さらなる態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも６倍低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも７倍低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも８倍低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも９倍低減される。別の態様において、ＩＬ−６レベルは、従来型の保存血液を用いて輸血した患者のＩＬ−６レベルとの対比で、少なくとも１０倍低減される。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「より高い」、「より大きい」、または「増加した」という用語は、酸素低減及び嫌気的保存がなされた血液の測定値が、別の方法で同等に処理された従来型の保存血液の測定値と比べた場合に、比較される各測定条件につき２つ以上のサンプルサイズを伴って、少なくとも１標準偏差大きいことを意味する。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「低減する」、「低減された」、「より低い」、「低下した」、または「より少ない」という用語は、酸素低減及び嫌気的保存がなされた血液の測定値が、別の方法で同等に処理された正常酸素または高酸素の従来型の保存血液ＲＢＣの測定値と比べた場合に、比較される各測定条件につき５つ以上のサンプルサイズを伴って、少なくとも１標準偏差低いことを意味する。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は±１０％を指す。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「〜より少ない」とは、より小さな量かつ０を超える量を指す。
【００８８】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語及びこれらの活用形は、後に続くものを含むがそれに限定されないことを意味する。
【００８９】
「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、「後に続くものを含み、それを限定する」ことを意味する。
【００９０】
「〜から本質的になる」という用語は、組成物、方法、または構造が、追加の成分、ステップ、及び／または部分を含んでもよいが、ただし、その追加の成分、ステップ、及び／または部分が、特許請求される組成物、方法、または構造の基本的及び新規の特性を実質的に改変しない場合に限ることを意味する。
【００９１】
本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その、当該（ｔｈｅ）」は、文脈による明確な別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「化合物」または「少なくとも１つの化合物」は、複数の化合物及びその混合物を含み得る。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「血液」という用語は、全血、白血球低減ＲＢＣ、血小板低減ＲＢＣ、ならびに白血球及び血小板低減ＲＢＣを指す。血液という用語は、さらに、濃縮赤血球、血小板低減濃縮赤血球、白血球低減濃縮赤血球、ならびに白血球及び血小板低減濃縮赤血球を含む。血液の温度は、採取プロセスの段階に応じて変動し得、収集時点における正常体温の３７℃で開始するが、患者の体外に出ると約３０℃まで急速に低下し、さらにその後、処理を行わない場合は約６時間で室温まで低下し、最終的には約４℃〜６℃の間にて冷蔵される。ｉｎ  ｖｉｖｏのヒト赤血球は動的状態にある。赤血球は、全身に酸素を運搬し赤い血液に色を付与する鉄含有タンパク質であるヘモグロビンを含有する。赤血球から構成される血液量のパーセンテージは、ヘマトクリットと呼ばれる。本明細書で使用する場合、別途限定されない限り、ＲＢＣは濃縮赤血球（ｐＲＢＣ）も含む。濃縮赤血球は、当技術分野で一般的に知られている遠心分離技法を用いて全血から調製される。本明細書で使用する場合、別途指示されない限り、ｐＲＢＣのヘマトクリットは約７０％である。本明細書で使用する場合、酸素低減保存ＲＢＣは、酸素及び二酸化炭素低減保存ＲＢＣを含み得る。本明細書で使用する場合、酸素低減（ＯＲ）血液は、酸素及び二酸化炭素低減（ＯＣＲ）血液を含み得る。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「患者」及び「対象」という用語は互換的に使用され、輸血を必要とするヒトまたは動物を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「外傷」という用語は、失血、出血性外傷を含む。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「出血性ショック」という用語は、循環血液量及び／または酸素運搬能の喪失によってもたらされるショックである。出血性ショックは、血液喪失、内出血（例えば、胃腸出血）または外出血、そして中でも外傷（例えば、穿通性外傷もしくは鈍的外傷）に関連する任意の状態に起因する。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「有害事象」という用語は、出血性外傷患者における出血性ショック起因の事象を含む。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「傷害」、「損傷」、及び「不全」という用語は、疾患も傷害も伴わないヒトまたは動物における適正に機能していないまたは期待されるように機能していない臓器を指す。
【００９８】
本明細書で使用する場合、血液の「単位」は、抗凝固剤を含めて約４５０〜５００ｍｌである。好適な凝固剤としては、ＣＰＤ、ＣＰＤＡ１、ＡＣＤ、及びＡＣＤ−Ａが挙げられる。
【００９９】
本出願の全体において、本開示の様々な態様が範囲の形式で提示され得る。範囲形式での記述は、単に便宜及び簡潔性のためのものであり、本開示の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の記述は、考えられ得る全てのサブ範囲に加えて、その範囲内の個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、「１から６まで」のような範囲の記述は、「１から３まで」、「１から４まで」、「１から５まで」、「２から４まで」、「２から６まで」、「３から６まで」のようなサブ範囲に加えて、その範囲内の個々の数字、例えば、１、２、３、４、５、及び６を具体的に開示したものとみなされるべきである。これは、範囲の広さにかかわらず該当する。
【０１００】
本明細書で数値範囲が示される場合は常に、示された範囲内の挙げられる任意の数字（分数も整数も）を含むことを意味する。第１の指示数字〜第２の指示数字「の間を範囲とする」及び第１の指示数字「から」第２の指示数字「までを範囲とする」という表現は、本明細書では互換的に使用され、第１及び第２の指示数字ならびにこれらの間にある全ての分数及び整数を含むように意図されている。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「方法」という用語は、以下に限定されないが、輸血を必要とするヒト患者に、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、少なくとも２日間保存された酸素低減保存血液を供給することを含めた、所与の課題を遂行するための方式、手段、技法、及び手順を指す。
【０１０２】
特定の実施形態を参照しながら本開示を説明してきたが、本開示の範囲を逸脱することなく、種々の変更がなされ得、本開示の要素の代わりに等価物が用いられ得ることが、当業者によって理解されるであろう。加えて、特定の状況または材料を本開示の教示に適合させるために、本開示の範囲を逸脱することなく多くの変更を行うことができる。
【０１０３】
そのため、本開示が、本開示の実施のために企図される最良の態様として開示されている特定の実施形態に限定されるのではなく、本開示が、付属する請求項の趣旨及び範囲の中に入る全ての実施形態を含むことが意図されている。
【実施例】
【０１０４】
実施例１：血液の採取及び試料の調製
各プールの赤血球を、合計１２〜１４匹のラットからＣＰ２Ｄ抗凝固剤中に採取する。プールした血液は、新生仔白血球低減フィルターを用いて白血球低減し、構成成分を分離し、ＲＢＣをＡＳ−３添加溶液中で保存する。合計で２つのプールのＲＢＣを採取する。各プールを、未処理対照（Ｃ）、シャム対照（ＳＣ）、酸素低減（ＯＲ）、及び酸素及び二酸化炭素低減（ＯＣＲ）の４通りに分ける。Ｃ、ＳＣ、ＯＲ、及びＯＣＲ単位については、ＲＢＣサブユニットを８０ｍＬのＰＶＣ輸血バッグに移行することによって処理し、ガス交換処理によって最終ＲＢＣ生成物を作製する。Ｃ以外のＲＢＣバッグに、無菌フィルターを通じて１００％のＮ2（ＯＲ向け）、または９５％のＮ2／５％のＣＯ2（ＯＣＲ向け）、または空気（ＳＣ）を満たし、その長辺上で２〜３ＲＰＭにて穏やかに回転させる（Ｃ以外）。ＯＲ及びＯＣＲ単位については、１０分後にフィルターを通じてガスを除去し、後続のガス交換処理のために新鮮なガスを導入する。ＡＢＬ−９０  ＣＯオキシメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）による測定で５〜１０％の目標ＳＯ２％が達成されるまで、この処理を５〜８回繰り返す。ＳＣ単位は、６０分間いかなるガス交換も伴わずに回転させる。ＯＲ及びＯＣＲ単位は、Ｎ2を満たしたキャニスター内で嫌気的に保存し、一方Ｃ及びＳＣ単位は、周囲空気中で保存する。全てのユニットを４℃にて３週間保存し、０または１、７、１４、２１、及び２８日目に試料採取する。２つのプールを調製し保存した。
【０１０５】
０、１、７、１４、２１、及び２８日目に、ＡＴＰ、２，３−ＤＰＧ、及び溶血の解析を実施する。図１に示されているように、ＡＴＰレベルは、２１日目のＯＲ血液、ならびに７、１４、２１、及び２８日目のＯＣＲ血液において、従来型の保存血液（対照）より高い。また、ＯＲ血液は、２、７、及び１４日目において、対照に比べてより高いレベルの２，３−ＤＰＧも有する。また、ＯＣＲ血液は、２、７、及び１４日目において、対照に比べて高いレベルの２，３−ＤＰＧも示している。図２を参照。
【０１０６】
実施例２：酸素低減血液の回収率
３週間保存した少量（２００μＬ未満）の対照、ＯＲ、及びＯＣＲ血液をテクネチウム９９ｍで標識する。動物に標識ＲＢＣ（２００μＬ）を輸血し、輸血から２４時間後に生存している輸血ＲＢＣの割合を推定するため、循環放射活性を定期的に２４時間まで測定する。図３に示されているように、ＲＢＣを３週間保存した場合に、ＯＲ−及びＯＣＲ−ＲＢＣは、対照ＲＢＣに比べて有意に多く回収されている。
【０１０７】
実施例３：出血性ショック蘇生のラットモデル
血液の採取及び試料の調製：各プールの赤血球を、合計１２〜１４匹のラットからＣＰ２Ｄ抗凝固剤中に採取する。プールした血液は、新生仔白血球低減フィルターを用いて白血球低減し、構成成分を分離し、ＲＢＣをＡＳ−３添加溶液中で保存する。合計で６つのプールのＲＢＣを採取する。２つのプールは、従来的保存（対照）向けに調製する。２つのプールは酸素を枯渇させ（酸素低減；ＯＲ）、残りの２つの血液プールは酸素及び二酸化炭素を枯渇させる（酸素及び二酸化炭素低減；ＯＣＲ）。低減を行う４つのプールの各々は、ＲＢＣを６００ｍＬのＰＶＣ輸血バッグに移行することによって処理し、ガス交換処理によって最終ＲＢＣ生成物を作製する。ＲＢＣバッグに、無菌フィルターを通じて１００％のＮ2（ＯＲ向け）または９５％のＮ2／５％のＣＯ2（ＯＣＲ向け）を満たし、その長辺上で６０〜９０ＲＰＭにて穏やかに回転させる。１０分後にフィルターを通じてガスを除去し、後続のガス交換処理のために新鮮なガスを導入する。ＡＢＬ−９０  ＣＯオキシメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）による測定で５〜１０％の目標ＳＯ２％が達成されるまで、この処理を５〜８回繰り返す。ＯＲ及びＯＣＲ血液は、Ｎ2を満たしたキャニスター内で嫌気的に保存する。
【０１０８】
体重１５０〜２００グラム（ｇ）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で実験を実施する。簡潔に述べると、動物に４０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与することにより、麻酔をかける。動物を、ヒーティングパッド上に仰臥位で配置して、深部体温を３７℃に維持する。動物に対し、（ｉ）左頸静脈及び左大腿動脈のカテーテル挿入、（ｉｉ）気管切開（ポリエチレン−９０チューブ）、ならびに（ｉｉｉ）右頸動脈を介しての左心室（ＬＶ）コンダクタンスカテーテルの導入を準備する。動物に対し、室内気を用いた機械的人工呼吸（ＴＯＰＯ人工呼吸器（Ｋｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｔｏｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＣＴ））を、１分当たり５０〜７０回の呼吸速度及び１０〜１５ｃｍＨ２Ｏで行う。計測後、人工呼吸器に接続した気化器を用いて揮発性麻酔（１．５％／ｖｏｌのイソフルラン（Ｄｒａｇｅｒｗｅｒｋ  ＡＧ，Ｌａｕｂｅｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を投与する。足趾ピンチによって麻酔深度を継続的に検証し、必要に応じ、動物の不快感を予防するためにイソフルランを０．１％／ｖｏｌずつ増加した。
【０１０９】
麻酔をかけた動物に対し、大腿動脈カテーテルを介して１０分以内に動物の血液量の５０％を取り出すことによって出血させ、動物を血液量減少ショック状態に置く。血液量減少ショック状態を３０分間維持する。事前に保存したＲＢＣを、大腿動脈を介して１分当たり３００マイクロリットル（μＬ／分）にて点滴することにより蘇生を実行し、６０分の蘇生期間中に平均動脈圧（ＭＡＰ）がベースラインの９０％で安定化するまで行う。この期間中の１０、２０、３０、４５、及び６０分時に、大腿動脈カテーテルからＭＡＰ及び心拍数（ＨＲ）を取得する（ＰｏｗｅｒＬａｂ（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ））。６０分後、ヘパリン処置した毛細管の遠心分離を介してヘマトクリット（Ｈｃｔ）を測定する。ヘモグロビン（Ｈｂ）、乳酸、グルコース、Ｋ＋、Ｎａ＋、ｐＨ、動脈血ガスを、ＡＢＬ９０  ＣＯオキシメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ）によって定量する。心機能指数及び全身の値（ＭＡＰ、ＨＲ、Ｈｃｔ、Ｈｂ、及び血液ガス）を、ベースライン（ＢＬ）、ショック中、及び蘇生後１０分（早期Ｒ）、２０分、３０分、４５分、６０分（後期Ｒ）においてモニターする。動物は、実験終了時に安楽死させる。
【０１１０】
実施例４：出血性ショックのラットモデルにおけるヘマトクリット解析
ヘマトクリット（Ｈｃｔ）は、血液量減少ショックが誘導された後、およそ３０〜４０％低減される。１週間保存した従来型、ＯＲ、またはＯＣＲ血液を供給することで、ヘマトクリットを正常レベルに回復可能である。図４Ａを参照。しかし、図４Ｂに示されているように、１週間保存したＯＲ血液は、蘇生の１０分後（早期Ｒ）に、対照及びＯＣＲ血液に比べてのヘマトクリットパーセントの増加を示している。ＯＲ血液のヘマトクリットパーセントは、蘇生の６０分後（後期Ｒ）、対照に比べて改善が保たれている。
【０１１１】
実施例５：酸素低減血液による平均動脈圧の変化
大腿動脈カテーテルから平均動脈圧（ＭＡＰ）を取得する（ＰｏｗｅｒＬａｂ（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ））。図５Ａに示されているように、ベースラインＭＡＰは８０〜１１０ｍｍＨｇの間である。ＭＡＰは、出血性ショック中に２０〜６０ｍｍＨｇの間に低減される。１週間保存したＯＲ及びＯＣＲ血液を用いた動物の蘇生により、ＭＡＰはそれぞれ、およそ８０及び９０ｍｍＨｇに増加する。図５Ｂに示されているように、ＯＲ血液を用いた蘇生は、１０分後、対照に比べてＭＡＰを正常範囲に回復することができる。対照及びＯＣＲ保存血液は、蘇生の６０分後にＭＡＰを正常範囲に回復することができる。従来型の保存ＲＢＣ（対照）を用いた蘇生及び血行動態の保持に必要な血液の量は、必要なＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣよりも多かった。図６Ａ及び図６Ｂを参照。
【０１１２】
実施例６：出血性ショックに対する代謝反応
動物における出血性ショックは、乳酸レベルを約２ｍｍｏｌ／Ｌから約８〜１４ｍｍｏｌ／Ｌに増加させる。１週間保存したＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣを用いた蘇生は、蘇生のちょうど１０分後、乳酸を正常レベル付近に低減する。図７Ａを参照。対照血液を用いて蘇生した動物の乳酸レベルは、出血性ショック下の動物の乳酸レベルと同様である。対照、ＯＲ、及びＯＣＲ  ＲＢＣを用いて６０分間処置した動物は、同様の乳酸レベルを示している。図７Ｂに示されているように、３週間保存したＯＲ  ＲＢＣも、蘇生の１０分後、対照に比べて乳酸レベルを低減することができる。ただし、蘇生の８０分後、ＯＣＲ  ＲＢＣは乳酸レベルを正常範囲に回復した。対照及びＯＲ  ＲＢＣは、乳酸レベルを低減することができたが、１から３ｍｍｏｌ／Ｌの正常範囲に低減することはできなかった。グルコースレベルの解析からは、出血性ショック下の動物において、約１６０ｍｇ／ｄＬから約２４０ｍｇ／ｄＬの正常範囲のグルコースが約３２０から約５１０ｍｇ／ｄＬの範囲に増加することが示されている。図８Ａ及び図８Ｂを参照。１週間保存したＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣはいずれも、蘇生の１０分後、対照に比べてグルコースレベルを低下させる。３つ全ての試料は、蘇生の６０分後にグルコースレベルを正常範囲に回復した。図８Ｂに示されているように、３週間保存したＯＲ及びＯＲ  ＲＢＣも、蘇生の１０分後、対照に比べてグルコースレベルを低下させることができる。１週間保存したＲＢＣとは異なり、ＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣのみがグルコースを正常範囲内に回復することができた。したがって、乳酸及びグルコースレベルの両方が、ＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣにおいて、対照ＲＢＣに比べてより迅速に低減される。
【０１１３】
実施例７：重要臓器の傷害及び炎症
動物に対し、出血性ショック及び蘇生を経験した後の臓器の傷害及び炎症を解析する。肝臓酵素のレベル上昇は、何らかの形態の肝損傷または肝傷害を示す。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを解析して肝損傷を定量した。事前に１週間保存したＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣ（図９Ａ及び図１０Ａ）ならびに３週間保存したＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣ（図９Ｂ及び図１０Ｂ）を用いた蘇生は、同じ時間期間の間保存した対照ＲＢＣに比べて、ＡＳＴ及びＡＬＴレベルを低減した。血清クレアチニン及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）レベルを解析して腎機能を定量した。１週間保存したＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣは、対照ＲＢＣに比べて３０％超血清クレアチニンレベルを低減した（図１１Ａ）。３週間の保存後、対照、ＯＲ、及びＯＣＲ  ＲＢＣを用いて処置した動物の血清クレアチニンレベルは重なっている（図１１Ｂ）。ＢＵＮレベルは、１週間保存したＯＣＲ  ＲＢＣを用いて処置した動物において、対照に比べて３０％超低下している（図１２Ａ）。また、ＢＵＮレベルは、３週間保存したＯＲ  ＲＢＣを用いて処置した動物においても、対照に比べて３０％超低下している（図１２Ｂ）。全体的に見て、重要臓器の機能は、対照ＲＢＣに比べてＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣの場合に保持されていた。
【０１１４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験の完了時に動物から肝臓、脾臓、及び肺を摘出し、ＣＸＣＬ１、尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ｕ−ＮＧＡＬ）、ＩＬ−６、及び好中球を含めた様々な炎症因子について解析した。ＣＸＣＬ１は、１週間または３週間保存したＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣを用いて処置した動物において、同じ時間期間の間保存した対照に比べて低減されている（図１３Ａ、Ｂ、図１４Ａ、Ｂ、及び図１５Ａ、Ｂ）。図１６Ａ及びＢに示されているように、ｕ−ＮＧＡＬは、１週間または３週間保存したＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣを用いて処置した動物の腎臓において、同等の時間量の間保存した対照ＲＢＣに比べて低減されている（図１６）。図１７及び１８に示されているように、動物から摘出した肺におけるＣＤ４５＋好中球及びＩＬ−６のレベルに関するパーセンテージは、ＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣにおいて、同じ時間期間の間保存した対照ＲＢＣに比べて著しく低下している。これらの結果は、臓器の障害及び炎症は、ＯＲ及びＯＣＲ  ＲＢＣを用いて処置した動物において、対照ＲＢＣを用いて処置した動物に比べて低下していることを示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【国際調査報告】
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