(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製する方法、およびＯＧＡの阻害が有益となる障害、例えばタウオパチー、特に、アルツハイマー病または進行性核上性麻痺；およびタウ病変を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症を予防および処置するための、そのような化合物および組成物の使用も対象とする。【化１】2020506940.tif 000125【化２】2020506940.tif 000126
2020506940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020506940.tif 000121
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０または１を表し、ただし、それらは両方とも同時に０ではなく；
ＬＡは、共有結合またはＣＨＲ（式中、
Ｒは、水素、または１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルである）であり；
ＲＡは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピラジン−２−イルからなる群から選択される６員のアリール基またはヘテロアリール基を表し、その各々が、ハロ；シアノ；１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルオキシ；およびＮＲａＲａａ（式中、Ｒａは、水素、または１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒａａは、水素、１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル、および
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
ＬＢは、ＣＨＲ１（式中、Ｒ１は、水素、または１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルである）であり；および
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、（ｂ−１１）および（ｂ−１２）：
【化２】
2020506940.tif 000122
（式中、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＲ１ｚ（式中、Ｒ１ｚは水素またはＣ１〜４アルキルである）またはＳであり、
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立にＣＨまたはＮを表し、
Ｒ３はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）からなる群から選択される複素環または複素環系を表し；または
−ＬＢ−ＲＢは、式（ｂ−１３）
【化３】
2020506940.tif 000123
（式中、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである）の基である］
の化合物もしくはその立体異性体型、またはその薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１であり、ｎが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＬＢがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、ＲＢが式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−８）、（ｂ−１１）または（ｂ−１２）の基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＬＢがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、ＲＢが式（ｂ−１）または（ｂ−８）の基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＬＢがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、ＲＢが式（ｂ−１）［式中、Ｚ１がＯであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｒ３がＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２が水素である］の基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＡが、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々が、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されており、他のすべての変数は請求項１〜５のいずれか一項に記載されているとおりである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＬＡが結合である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
予防有効量または治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体を、予防有効量または治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と混合するステップを含む、請求項８に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；またはタウ病変を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；またはタウ病変を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患を予防または処置する方法であって、予防有効量または治療有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物の投与を、それを必要とする対象に行うステップを含む方法。
【請求項１３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素を阻害する方法であって、予防有効量または治療有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物の投与を、それを必要とする対象に行うステップを含む方法。
【請求項１４】
ＯＧＡ阻害剤として使用するための、式（ＩＩ）
【化４】
2020506940.tif 000124
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０または１を表し、ただし、それらは両方とも同時に０ではなく；
ＬＡは、共有結合またはＣＨＲ（式中、
Ｒは、水素、または１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルである）であり；および
ＲＡは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピラジン−２−イルからなる群から選択される６員のアリール基またはヘテロアリール基を表し、その各々が、ハロ；シアノ；１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルオキシ；およびＮＲａＲａａ（式中、Ｒａは、水素、または１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒａａは、水素、１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル、および
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で、任意選択により置換されていてもよい］
の化合物もしくはその立体異性体型、またはその薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020506940.tif 000003
（式中、各基は本明細書に定義されているとおりである）に示す構造を有するＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製する方法、およびＯＧＡの阻害が有益となる障害、例えばタウオパチー、特に、アルツハイマー病または進行性核上性麻痺；およびタウ病変を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症を予防および処置するための、そのような化合物および組成物の使用も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化とは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基がセリン残基およびスレオニン残基のヒドロキシル基へと転移してＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を産生する、タンパク質の可逆的修飾である。１０００を超えるそのような標的タンパク質が、真核生物の細胞質基質および核の両方の中に確認されている。この修飾は、転写、細胞骨格プロセス、細胞周期、プロテアソーム分解、および受容体シグナリングを含む広範な細胞プロセスを調節すると考えられている。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）およびＯ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃを標的タンパク質に付加（ＯＧＴ）または標的タンパク質から除去（ＯＧＡ）すると説明されているただ２つのタンパク質である。ＯＧＡは、１９９４年に初めて脾臓標本から精製され、１９９８年に髄膜腫により発現する抗原として同定され、ＭＧＥＡ５と命名された。これは細胞の細胞質基質コンパートメントの中で、単量体として９１６アミノ（１０２９１５ダルトン）からなるものである。これは、タンパク質の輸送および分泌に重要であるＥＲ関連およびゴルジ体関連のグリコシル化プロセスとは区別されるべきであり、これらはＯＧＡとは異なり、至適ｐＨが酸性であるが、ＯＧＡは中性ｐＨで最高活性を示す。
【０００４】
ＯＧＡの、２つのアスパラギン酸触媒中心を有する触媒領域は、２つの柔軟な領域と隣接している酵素のそのときの末端部に存在する。Ｃ−末端部は、ストーク領域が先にあるＨＡＴ（ヒストンアセチル転移酵素領域）と推定されている領域からなる。ＨＡＴ領域が触媒作用的に活性であることは、まだこれから証明されなければならない。
【０００５】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質ならびにＯＧＴおよびＯＧＡ自体は、特に脳および神経細胞に豊富にあり、これは、この修飾が中枢神経系において重要な役割を果たすことを示唆している。実際、諸研究により、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化は、神経細胞伝達、記憶形成および神経変性疾患の一因となる重要な調節機序であることが立証された。さらに、いくつかの動物モデルにおいて、ＯＧＴは胚発生に必須であり、ｏｇｔ欠損マウスは胚性致死性であることが示されている。ＯＧＡもまた哺乳類の発生に不可欠である。２つの別々の研究により、ＯＧＡホモ接合型欠損マウスが生後２４〜４８時間を過ぎると生存しないことが示されている。Ｏｇａが欠失すると、仔においてグリコーゲン動員が不足し、このため、ホモ接合型ノックアウト胎仔由来のＭＥＦにおいてゲノム不安定性に関連する細胞周期停止が生じた。ヘテロ接合型の動物は、成体になるまで生存したが、転写および代謝の両方に変化が見られた。
【０００６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの循環の撹乱は、糖尿病などの慢性の代謝性疾患、およびがんに影響を及ぼすことが知られている。Ｏｇａのヘテロ接合性はＡｐｃ−／＋マウスがんモデルにおいて腸腫瘍発生を抑制した。また、Ｏｇａ遺伝子（ＭＧＥＡ５）は、ヒト糖尿病感受性遺伝子座であることが立証されている。
【０００７】
さらに、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、神経変性疾患の発症および進行に関与するいくつかのタンパク質に確認されており、アルツハイマー病では、タウによる神経原線維変化（ＮＦＴ）タンパク質の形成についてＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの変化量間の相関性が示唆されている。加えて、
パーキンソン病では、αシヌクレインのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化が説明されている。
【０００８】
中枢神経系において、タウの６種のスプライスバリアントが報告されている。タウは１７番染色体上にコードされ、中枢神経系に発現するその最長のアミノ酸数４４１のスプライスバリアントがその主なものである。これらのアイソフォームは、Ｎ−末端側の２つのインサート（エクソン２および３）および微小管結合領域内にあるエクソン１０によって異なるものになる。エクソン１０はタウオパチーにおいてかなり重要である。なぜなら、以下で説明するように、それは、タウを凝集しやすくする多重変異をもつためである。タウタンパク質は、神経細胞の微小管細胞骨格に結合し、安定化させる。これは軸索コンパートメントに沿った細胞小器官の細胞内輸送の調節に重要である。このように、タウは軸索の形成およびその保全性の維持に重要な役割を果たす。さらに、樹状突起スパインの生理学における役割も示唆されている。
【０００９】
タウの凝集は、種々のいわゆるタウオパチー、例えば、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ダウン症候群（ＤＳ）、ＦＴＬＤ（前頭側頭葉型認知症）、ＦＴＤＰ−１７（１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症）、ピック病（ＰＤ）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）およびＡＤ（アルツハイマー病）の根底にある原因の１つである。さらに、タウ病変は、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはＦＴＬＤのようなさらなる神経変性疾患に伴う。これらの疾患では、タウは過剰なリン酸化によって翻訳後修飾され、これにより、タウは微小管から引き離され、凝集しやすくなると考えられる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基を担持するセリン残基またはスレオニン残基はリン酸化しにくいため、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化はリン酸化の程度を調節する。これは効果的にタウを微小管から離れにくくし、凝集して毒性の神経原線維変化（最終的には神経毒性および神経細胞の細胞死に至る）を起こすことを低減する。この機序はまた、神経細胞から放出されるタウ凝集体が脳内の相互連結した回路によって細胞から細胞へと拡散することも低減し得る。最近では、この拡散が、タウが関連する認知症において病状を促進すると言われている。実際、ＡＤ患者の脳から単離された過リン酸化タウは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化のレベルを有意に減少させていたことが示された。
【００１０】
ＪＮＰＬ３タウトランスジェニックマウスに投与したＯＧＡ阻害剤は、ＮＦＴの形成および神経細胞脱落を低減することに成功し、明らかな有害作用はなかった。この所見は、ＦＴＤに見られる変異型タウの発現を誘導することができる別のタウオパチーの齧歯類モデル（ｔｇ４５１０）において確認された。ＯＧＡの低分子阻害剤の投与は、タウ凝集の形成の低減に有効であり、皮質萎縮および脳室拡大を減弱させた。
【００１１】
さらに、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、非アミロイド形成経路によるプロセシングに有利に働き、可溶性のＡＰＰ断片を産生し、ＡＤ関連のアミロイドβ（Ａβ）を形成する切断を回避する。
【００１２】
ＯＧＡの阻害によってタウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化を維持することは、上記の神経変性疾患におけるタウのリン酸化およびタウ凝集を低減し、それにより、神経変性タウオパチー疾患の進行を減弱または停止するための有望な手法である。
【００１３】
国際公開第２００４／００５２９３号パンフレットは、ニコチン受容体調節剤としてのＮ−アリールジアザスピロ環式化合物、ならびに特定の化合物、例えば、２−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（３−ピリダジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（２−ピラジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（５−ピリミジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、および２−（３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを開示しており；欧州特許第２３０１９３６号明細書は、スピロジアミン−ジアリールケトオキシム化合物をＭＣＨ受容体拮抗剤として記載し、特に、２−（４−メトキシフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（２−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（フェニルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、２−（３−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（フェニルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２−（４−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを、合成中間体として開示しており；国際公開第２０１０／１０８２６８号パンフレットは、ＳＣＤ阻害化合物を記載し、２−（２−クロロフェニル）−および２−（３−クロロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを合成中間体として開示しており；国際公開第２０１７／００１６６０号パンフレットは、抗菌活性を有するスピロ二環式誘導体化合物を記載し、２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタンおよび４−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−ベンゾニトリルを中間体として開示しており；国際公開第２０１０／０８９１２７号パンフレットは、スピロ二環式誘導体化合物をブラジキニン受容体調節剤として開示し、２−（４−ピリジニル）−および２−（フェニルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンを中間体として記載しており；国際公開第２０１３／０６６７２９号パンフレットは、ピリミジノン誘導体をＩＲＡＫ阻害剤として開示し、２−（２−ピリミジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン［１４５０８９１−６８−５］および２−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（遊離塩基および塩酸塩）を合成中間体として記載しており；国際公開第２０１４／０２３７２３号パンフレットは、６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン［１６０９０２５−５７−１］を中間体として開示しており；Ｓｉｐｐｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９，１９（６），１６８２−１６８５は、Ｎ−（３−ピリジニル）−スピロ環式ジアミンおよびそのｎＡＣｈ受容体への親和性を記載している。２−（フェニルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンは中間体として開示され、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−および２−（３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンは、結合親和性が弱いことがわかり；Ｏｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２６（１３）、１８１５−１８１８は、保護されたスピロ環式ジアミン骨格、例えば、６−（フェニルメチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン［１３５３８０−２８−８］の合成に関し；Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１３，６９（２３），４６９４−４７０７は、スピロ環式ジアミン骨格の合成を記載しており、その特定の例は、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン［６４６０５６−５７−７］である。
【００１４】
Ｔｒａｐａｎｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔ．２０１６，４４（１），８８−９３には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素阻害剤に関するレビューが含まれている。
【００１５】
次の化合物：
２−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（３−クロロ−４−ピリジニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：２）、２−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、Ｎ−［２−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルメチル）フェニル］−アセトアミド塩酸塩（１：１）、２−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（５−メチル−２−ピリジニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（３−クロロ−５−エトキシ−４−プロポキシフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、５−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピリジンアミン塩酸塩（１：１）、２−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、塩酸塩（１：１）、２−［（３−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）、２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、および２−［１−（３−メチルフェニル）エチル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１：１）は市販されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
有利なバランスの性質をもつＯＧＡ阻害剤、例えば、効力が改善され、選択性、脳透過性がより優れ、および／または副作用プロファイルがより優れたＯＧＡ阻害剤が依然として求められている。今般、本発明による化合物は、ＯＧＡ阻害活性および良好なバランスの性質を示すことが発見された。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2020506940.tif 000004
［式中、
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０または１を表し、ただし、それらは両方とも同時に０ではなく；
ＬＡは、共有結合またはＣＨＲ（式中、
Ｒは、水素、または１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルである）であり；
ＲＡは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピラジン−２−イルからなる群から選択される６員のアリール基またはヘテロアリール基を表し、その各々が、ハロ；シアノ；１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルオキシ；およびＮＲａＲａａ（式中、Ｒａは、水素、または１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒａａは、水素、１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個、２個または３個の置換基で、任意選択により置換されていてもよく；
ＬＢは、ＣＨＲ１（式中、Ｒ１は、水素、または１個、２個または３個の独立に選択されるハロ置換基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルである）であり；および
ＲＢは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、（ｂ−１１）および（ｂ−１２）：
【化３】
2020506940.tif 000005
（式中、
Ｚ１は、Ｏ、ＮＲ１ｚ（式中、Ｒ１ｚは水素またはＣ１〜４アルキルである）またはＳであり、
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立にＣＨまたはＮを表し、
Ｒ３はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルを表す）からなる群から選択される複素環または複素環系を表し；または
−ＬＢ−ＲＢは、式（ｂ−１３）
【化４】
2020506940.tif 000006
（式中、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである）の基である］
のスピロ二環式化合物およびその立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物に関する。
【００１８】
本発明の実例となるものとして、薬学的に許容される担体および上記の化合物のいずれかを含む医薬組成物がある。本発明の例として、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される医薬組成物がある。本発明を例示するものとして、上記の化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む医薬組成物を作製する方法がある。
【００１９】
本発明を例示するものとして、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害によって媒介される障害を予防または処置する方法であって、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの予防有効量または治療有効量の投与を、それを必要とする対象に行うステップを含む方法がある。
【００２０】
本発明をさらに例示するものとして、ＯＧＡを阻害する方法であって、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの予防有効量または治療有効量の投与を、それを必要とする対象に行うステップを含む方法がある。
【００２１】
本発明の一例として、タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；またはタウ病変を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患から選択される障害を予防または処置する方法であって、上記の化合物または医薬組成物のいずれかの予防有効量または治療有効量の投与を、それを必要とする対象に行うステップを含む方法がある。
【００２２】
本発明の別の例として、タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチー；またはタウ病変を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防または処置を必要とする対象における、これらの疾患の予防または処置に使用するための、上記のいずれかの化合物がある。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、上記に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される付加塩および溶媒和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害剤であり、タウオパチー、特に、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーの予防または処置に有用であり得、またはタウ病変を伴う神経変性疾患、特に、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患の予防または処置に有用であり得る。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ｍは１であり、ｎは０または１であり、特に、ｍおよびｎは１である］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００２５】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ｍは０であり、ｎは１である］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＬＡは共有結合である］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００２７】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＬＡはＣＨＲである］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００２８】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＲＡはピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々が、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されている］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００２９】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＲＡは、ピリジン−４−イルまたはピラジン−２−イルであり、その各々が、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換されている］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００３０】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＲＡは、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で、それぞれ置換されているピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルである］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型を対象とする。
【００３１】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＬＡは結合である］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００３２】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＬＢはＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、ＲＢは、式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−８）、（ｂ−１１）または（ｂ−１２）の基である］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００３３】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＬＢはＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、ＲＢは、式（ｂ−１）または（ｂ−８）の基である］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００３４】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、ＬＢはＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、ＲＢは式（ｂ−１）（式中、Ｚ１はＯであり、Ｚ２はＣＨであり、Ｒ３はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２は水素である）の基である］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）［式中、
ＬＡは共有結合であり；
ＲＡは、各々がＣ１〜２アルキルおよびＣ１〜２アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基で置換されている、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルであり；
ＬＢはＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり；
およびＲＢは式（ｂ−１）（式中、Ｚ１はＯであり、Ｚ２はＣＨであり、Ｒ３はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２は水素である）の基である］の化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物を対象とする。
【００３６】
本明細書に記載の式（ＩＩ）
【化５】
2020506940.tif 000007
［式中、すべての変数は、式（Ｉ）の化合物について記載されているとおりである］の化合物およびその立体異性体は、合成中間体として有用であり、さらに、それらの一部はＯＧＡ阻害活性を示す。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物およびその立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物に関する。さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載しているように、医薬としてのＯＧＡ阻害剤として使用するための、特にタウオパチーの処置に使用するための、式（ＩＩ）の化合物およびその立体異性体型、ならびにその薬学的に許容される塩ならびに溶媒和物に関する。
【００３７】
定義
「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを指すものとし、「Ｃ１〜４アルキル」は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基、例えばそれぞれ、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、および１，１−ジメチルエチルなどを指すものとし、「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、Ｃ１〜４アルキルが上に定義されているとおりであるエーテル基を指すものとする。
【００３８】
本明細書で使用する「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、処置、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。したがって、本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、患者、および本明細書において定義される疾患または病態を発症するリスクのある無症候性または症状が出る前の個体を包含する。
【００３９】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応（処置されている疾患または障害の症状の軽減を含む）を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、予防されている疾患または障害の発症の可能性を実質的に低減する活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、および特定成分の特定量での組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００４１】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を含むものとする。
【００４２】
上記および下記で、「立体異性体」または「立体化学的異性体型」という用語は、互換的に使用される。
【００４３】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体を含む。
【００４４】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、ｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置となり得る。したがって、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４５】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳで指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００４６】
ある特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち、他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定される場合、これは、この化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓと特定される場合、これは、この化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４７】
医療で使用される場合、本発明の化合物の付加塩は、毒性のない「薬学的に許容される付加塩」を指す。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物またはその薬学的に許容される付加塩の調製に有用となることがある。本化合物の薬学的に許容される好適な付加塩としては、例えば、本化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その薬学的に許容される好適な付加塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００４８】
薬学的に許容される付加塩の調製に使用することができる代表的な酸としては、以下に限定されるものではないが、酢酸、２，２−ジクロロアクティック酸（２，２−ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、
Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられる。薬学的に許容される付加塩の調製に使用することができる代表的な塩基としては、以下に限定されるものではないが、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノール−アミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が挙げられる。
【００４９】
化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則に従い、または国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従い、生成させた。
【００５０】
最終化合物の調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製することができる。具体的には、本化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、エナンチオマーはアルカリでそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体型はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできる。
【００５２】
実験手順１
最終化合物の調製
本発明による化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程により調製することができる。具体的には、本化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、エナンチオマーはアルカリでそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体型はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできる。
【００５４】
実験手順１
式（Ｉ）［式中、ＬＢはＣＨＲ１である］の最終化合物は、本明細書では（Ｉ−ａ）と称し、反応スキーム（１）に従って、式（ＩＩ）の中間化合物を式（ＶＩ）のカルボニル化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えばジクロロメタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）の中で行われ、好適な塩基（例えばトリエチルアミンなど）、および／またはルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドまたは四塩化チタンなど）の存在を、０℃もしくは室温または１４０℃などの温度条件下、例えば１時間または２４時間、必要とし得る。反応スキーム（１）において、すべての変数は、式（Ｉ）と同様に定義されている。
【化６】
2020506940.tif 000008
【００５５】
実験手順２
式（Ｉ）［式中、ＬＢはＣＨＲ１であり、ＬＡは共有結合である］の最終化合物は、本明細書では（Ｉ−ｂ）と称し、反応スキーム（２）に従って、式（ＩＩＩ）の中間化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、イソプロパノールまたはアセトニトリルなど）、好適な塩基（例えばトリメチルアミンなど）の中で、１００〜１５０℃などの温度条件下、例えば１時間または２４時間、行われる。反応スキーム（２）において、すべての変数は、式（Ｉ）と同様に定義されている。
【化７】
2020506940.tif 000009
【００５６】
実験手順３
式（Ｉ）［式中、ＬＢはＣＨＲ１である］の最終化合物は、本明細書では（Ｉ−ｃ）と称し、反応スキーム（３）に従って、式（ＩＩ）の中間化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、次に、形成されたイミン誘導体を式（ＩＸ）の中間化合物と反応させることによって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば無水ジクロロメタンなど）、ルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドまたは四塩化チタンなど）の中で、０℃または室温などの温度条件下、例えば１時間または２４時間、行われる。反応スキーム（３）において、すべての変数は式（Ｉ）と同様に定義されており、Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり、ハロはクロロ、ブロモまたはヨードである。
【化８】
2020506940.tif 000010
【００５７】
実験手順４
式（ＩＩ）の中間化合物は、反応スキーム（４）に従って、式（ＩＶ）の中間化合物の保護基を切断して調製することができる。反応スキーム（４）において、すべての変数は式（Ｉ）と同様に定義されており、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などである。このような保護基を除去する好適な方法は、当業者に広く知られており、以下に限定されるものではないが、Ｂｏｃ脱保護：反応不活性溶媒（例えばジクロロメタンなど）中、プロトン酸（例えばトリフルオロ酢酸など）での処理；エトキシカルボニル脱保護：反応不活性溶媒（例えば含水テトラヒドロフランなど）中、強塩基（例えば水酸化ナトリウムなど）での処理；ベンジル脱保護：反応不活性溶媒（例えばエタノールなど）中、好適な触媒（例えばパラジウム担持炭素など）の存在下での接触水素化；ベンジルオキシカルボニル脱保護：反応不活性溶媒（例えばエタノールなど）中、好適な触媒（例えばパラジウム担持炭素など）の存在下での接触水素化を含む。
【化９】
2020506940.tif 000011
【００５８】
実験手順５
式（ＩＶ−ａ）の中間化合物は、反応スキーム（５）に従って、式（Ｖ）の中間化合物を式（Ｘ）のカルボニル化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えばジクロロメタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）の中で行われ、好適な塩基（例えばトリエチルアミンなど）、および／またはルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドまたは四塩化チタンなど）の存在を、０℃もしくは室温または１４０℃などの温度条件下、例えば１時間または２４時間、必要とし得る。反応スキーム（５）において、すべての変数は式（Ｉ）と同様に定義されており、ＬＡはＣＨＲであり、ＰＧは、窒素官能基の好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などである。
【化１０】
2020506940.tif 000012
【００５９】
実験手順６
式（ＩＶ−ｂ）の中間化合物は、反応スキーム（６）に従って、式（Ｖ）の中間化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、イソプロパノールまたはアセトニトリルなど）、好適な塩基（例えばトリメチルアミンなど）の中で、１００〜１５０℃などの温度条件下、例えば１時間または２４時間、行われる。反応スキーム（６）において、すべての変数は、式（Ｉ）と同様に定義されており、ＬＡは結合である。
【化１１】
2020506940.tif 000013
【００６０】
実験手順７
式（ＩＶ−ｃ）の中間化合物は、反応スキーム（７）に従って、式（ＩＶ−ｂ’）の中間化合物と式（ＸＩＩ）の化合物との「鈴木カップリング」反応によって調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば１，４−ジオキサンなど）、および好適な触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、好適な塩基（例えばＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）など）の中で、例えば１５０℃などの温度条件下、例えば１５分間、マイクロ波照射下にて行われる。反応スキーム（７）において、すべての変数は式（Ｉ）と同様に定義されており、ＬＡは結合であり、ＲＡはＣ１〜４アルキルで置換されているピラジル基であり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、ＡｌｋはＣ１〜４アルキルである。
【化１２】
2020506940.tif 000014
【００６１】
実験手順８
式（ＩＶ−ｄ）の中間化合物は、反応スキーム（８）に従って、式（ＩＶ−ｂ’）の中間化合物の水素化反応により、調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えばエタノールなど）、および好適な触媒（例えば１０％パラジウム（０）担持炭素など）の中で、水素の存在下、例えば５０℃などの温度条件下、例えば１分間、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器に入れて行われる。反応スキーム（８）において、すべての変数は式（Ｉ）と同様に定義されており、ＬＡは結合であり、ＲＡはハロピラジル基であり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【化１３】
2020506940.tif 000015
【００６２】
実験手順９
式（ＩＩＩ）の中間化合物は、反応スキーム（９）に従って、式（Ｖ）の中間化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えばジクロロメタンなど）、金属水素化物（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなど）の中で行われ、好適な塩基（例えばトリエチルアミンなど）、および／またはルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドまたは四塩化チタンなど）の存在を、０℃もしくは室温または１４０℃などの温度条件下、例えば１時間または２４時間、必要とし得る。反応スキーム（９）において、すべての変数は、式（Ｉ）と同様に定義されている。
【化１４】
2020506940.tif 000016
【００６３】
式、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体は市販されており、または当業者に公知の手順により調製することができる。
【００６４】
薬理学
本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）を阻害し、したがって、タウ病変が関わる疾患、別名タウオパチー、およびタウ封入体を伴う疾患の処置または予防に有用であり得る。このような疾患としては、以下に限定されるものではないが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、非グアム型神経原線維変化を伴う運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、およびグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止もしくは停止、または症状の軽減があり得るすべてのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、疾患の発症の遅延、中断、阻止または停止があり得るすべてのプロセスを指すものとする。
【００６６】
本発明はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、非グアム型神経原線維変化を伴う運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、およびグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００６７】
本発明はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン認知症複合、嗜銀顆粒病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＭＡＰＴの変異を原因とする）、前頭側頭葉変性症（Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする場合がある）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィー、脳内鉄沈着を伴う神経変性症、ニーマン・ピック病Ｃ型、非グアム型神経原線維変化を伴う運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、ＳＬＣ９Ａ６関連精神遅滞、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化のみの認知症、およびグリア細胞球状封入体を伴う白質タウオパチーからなる群から選択される疾患または病態のリスクの処置、予防、改善、制御または低減に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、その立体異性体型またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。
【００６８】
特に、疾患または病態は、特にタウオパチーから選択することができ、より特定すると、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、および嗜銀顆粒病からなる群から選択されるタウオパチーから選択することができ、あるいは疾患または病態は、特に、タウ病変を伴う神経変性疾患、より特定すると、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症から選択される神経変性疾患とすることができる。
【００６９】
アルツハイマー病およびタウオパチー疾患における発症前状態：
近年、米国（ＵＳ）国立老化研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ａｇｉｎｇ）および国際ワーキンググループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）は、発症前（無症候性）段階のＡＤをより明確に定義するためのガイドラインを提案した（Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１３：６１４−６２９；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ＲＡ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１１；７：２８０−２９２）。仮説モデルは、Ａβの蓄積およびタウ凝集が、明白な臨床的障害が発現する何年も前に始まることを前提とする。アミロイド蓄積、タウ凝集およびＡＤの発症が上昇する重要な危険因子は、年齢（すなわち、６５歳以上）、ＡＰＯＥ遺伝子型、および家族歴である。臨床的に正常な７５歳より高齢の個体のおよそ３分の１は、アミロイドおよびタウのＰＥＴ画像診断（タウについては現在あまり進んでいない）で、Ａβまたはタウの蓄積のエビデンスを示す。さらに、ＣＳＦ測定値においてＡβレベルの減少が観察され、一方、修飾を受けていないタウおよびリン酸化したタウのレベルはＣＳＦにおいて上昇している。類似の所見が大規模な剖検調査に見られ、早くも２０歳以下で脳内にタウ凝集体が検出されていることが示されている。アミロイド陽性（Ａβ＋）の臨床的に正常な個体は、一貫して、他のバイオマーカーで「ＡＤ様中間形質」のエビデンスを示し、これには、機能的磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と安静時結合の両方における機能的ネットワーク活動の崩壊、フルオロデオキシグルコース１８Ｆ（ＦＤＧ）の代謝低下、皮質薄化、および萎縮の加速が含まれる。時系列データを積み上げると、やはり、Ａβ＋の臨床的に正常な個体は、認知機能低下ならびに軽度認知障害（ＭＣＩ）およびＡＤ認知症への進行のリスクが増大していることが強く示されている。アルツハイマー病の科学界には、これらのＡβ＋の臨床的に正常な個体が、ＡＤ病理の連続体の初期段階を呈しているという意見の一致がある。したがって、Ａβの産生またはタウの凝集を減少させる治療剤の介入は、広範な神経変性が起こる前の病期で開始すると、より有効になりそうであると主張されてきた。複数の製薬会社が、現在、前駆性ＡＤにおけるＢＡＣＥの阻害を試験中である。
【００７０】
バイオマーカー研究の発展のお陰で、現在は、最初の症状が発生する前の発症前段階でのアルツハイマー病を特定することが可能である。発症前アルツハイマー病に関する様々な問題、例えば、定義および用語、範囲、自然経過、進行のマーカー、ならびに無症候性段階での疾患の検出の倫理的重大性などはすべて、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  １２（２０１６）２９２−３２３にレビューされている。
【００７１】
発症前アルツハイマー病またはタウオパチーにおいて、個体は２つのカテゴリーで識別され得る。ＰＥＴスキャンでアミロイドβまたはタウ凝集のエビデンスがある、またはＣＳＦ  Ａβ、タウおよびリン酸タウに変化のある、認知が正常な個体は、「アルツハイマー病の無症候性のリスク状態（ＡＲ−ＡＤ）」または「タウオパチーの無症候性状態」にあると定義される。家族性アルツハイマー病の完全浸透性優性常染色体の変異を有する個体は、「症状が出る前のアルツハイマー病」を有すると言われる。タウタンパク質内の優性常染色体の変異は、同様に、多様な形態のタウオパチーのためと説明されている。
【００７２】
したがって、ある実施形態では、本発明はまた、発症前アルツハイマー病、前駆性アルツハイマー病、またはタウオパチーの様々な形態に見られるタウ関連の神経変性のリスクの制御または低減に使用するための、一般式（Ｉ’）または（Ｉ）による化合物、その立体異性体型またはその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩にも関する。上で既に述べたように、「処置」という用語は、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではないが、上記の障害のいずれかの対症処置を指す場合もある。式（Ｉ）の化合物の有効性に鑑みて、上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を処置する方法、または上記の疾患のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物などの対象を予防する方法が提供される。
【００７３】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体型、その薬学的に許容される付加塩または溶媒和物の予防有効量または治療有効量の、ヒトを含む温血動物などの対象への投与、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【００７４】
したがって、本発明はまた、上記の疾患のいずれかを予防および／または処置する方法であって、本発明による化合物の予防有効量または治療有効量の投与を、それを必要とする対象に行うステップを含む方法にも関する。
【００７５】
本発明はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の活性を調節する方法であって、本発明による、および特許請求の範囲で定義される化合物、または本発明による、および特許請求の範囲で定義される医薬組成物の、予防有効量または治療有効量の投与を、それを必要とする対象に行うステップを含む方法にも関する。
【００７６】
処置方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与するステップを含んでもよい。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、容易に入手可能な周知の成分を使用して、既知の手順で調製される。
【００７７】
上記の障害のいずれか、またはそれらの症状を処置または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、１種または複数種の追加の治療剤と併用投与されてもよい。併用治療には、式（Ｉ）の化合物および１種または複数種の追加の治療剤を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物および各追加の治療剤（それ自体個別の医薬投与製剤中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療剤は、患者に、錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与されてもよいし、各薬剤が個別の経口投与製剤で投与されてもよい。
【００７８】
当業者は、本明細書に記載の疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第５版（ＤＳＭ−５（商標））は、神経認知障害群（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載する疾患または病態の一部の別の名称として当業者が使用する場合がある。
【００７９】
医薬組成物
本発明はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ加水分解酵素（ＯＧＡ）の阻害が有益となる疾患、例えば、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、ダウン症候群、前頭側頭葉型認知症、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、Ｃ９ＯＲＦ７２の変異を原因とする筋萎縮性側索硬化症または前頭側頭葉型認知症などを予防または処置するための組成物も提供し、前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）による化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
【００８０】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。治療有効量の特定の化合物は、活性成分として、塩基形態または付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤による、もしくはクリーム、ゲル、もしくはシャンプーなどによる局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際に、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、油およびアルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。錠剤およびカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体および懸濁化剤などを使用してもよい。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択により組み合わせて、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択により含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、および／または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、または軟膏剤として投与することができる。
【００８２】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、注射用溶液または注射用懸濁剤、小さじ１杯分、大さじ１杯分など、およびそれらの分離複合剤である。
【００８３】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している場合がある他の薬剤に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置された対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加してもよいことは明らかである。
【００８４】
投与方式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージはすべて組成物の総重量に基づく。
【００８５】
本化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与などの全身投与；または吸入、鼻腔スプレー、点眼剤による、もしくはクリーム、ゲルもしくはシャンプーなどによる局所投与に使用することができる。本化合物は経口投与されるのが好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）による特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している場合がある他の薬剤に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置された対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加してもよいことは明らかである。
【００８６】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に応じて変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物についての好適な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の活性化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇの間である。より一層好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。このような単位用量は、１日２回以上、例えば、１日に２、３、４、５または６回、しかし好ましくは１日に１回または２回、７０ｋｇの成人に対する総投与量が、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように投与することができる。好ましい投与量は、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は数週間または数カ月間、場合により数年間にわたり得る。しかし、当然のことながら、当業者によく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することになる。
【００８７】
典型的な投与量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇの錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇの錠剤を１錠、１日１回もしくは１日数回服用、または活性成分の含量を比較的多く含有する徐放カプセル剤もしくは錠剤を１つ、１日１回服用とすることができる。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の既知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【００８８】
当業者には明らかなことであろうが、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医または処置医が、個々の患者の応答に応じて、治療を開始、中断、調整または終了する方法および時点を知っているであろうことにも留意されたい。
【００８９】
本発明はまた、本発明による化合物、「リーフレット」とも呼ばれる処方情報、ブリスターパッケージまたはボトル、および容器を含むキットも提供する。さらに、本発明は、本発明による医薬組成物、「リーフレット」とも呼ばれる処方情報、ブリスターパッケージまたはボトル、および容器を含むキットを提供する。処方情報には、本発明による化合物または医薬組成物の投与に関して患者への注意または説明を含めるのが好ましい。特に、処方情報には、タウオパチーの予防および／または処置のために、それを必要とする対象において、本発明による化合物または医薬組成物がどのように使用されるべきかについて、前記本発明による化合物または医薬組成物の投与に関して患者への注意または説明が含められる。したがって、ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体型、もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記化合物を含む医薬組成物、およびタウオパチーを予防または処置するための説明書を含むキットオブパーツを提供する。本明細書に記載するキットは、特に、市販用に好適な医薬パッケージとすることができる。
【００９０】
上記の組成物、方法およびキットについて、当業者には、それぞれに使用するのに好ましい化合物は、上記で好ましいと記載されている化合物であることが分かるであろう。組成物、方法およびキットについてさらに一層好ましい化合物は、下記の非限定的な実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【００９１】
実験の部
以下、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔブチルオキシカルボニルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ｒ．ｔ．」または「ＲＴ」は室温を意味し、「ｒａｃ」または「ＲＳ」はラセミを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「Ｒｔ」は保持時間（単位は分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ｗｔ」は重量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｓｏｌｔｎ」または「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味する。
【００９２】
「ＲＳ」という表記が本明細書で示されている場合は常に、別途指示しない限り、化合物が、示された中心でのラセミ混合物であることを意味する。一部の化合物では、中心の立体化学的配置は、混合物が分離された場合に「Ｒ」または「Ｓ」と指定されており、一部の化合物では、化合物自体は単一の立体異性体として単離され、鏡像異性的に／ジアステレオ異性的に純粋であるが、絶対立体化学が未確定の場合、示された中心での立体化学的配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と指定されている。本明細書で報告している化合物の鏡像体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるラセミ混合物の分析と、その後の、分離されたエナンチオマーのＳＦＣ比較とにより決定した。
【００９３】
マイクロ波補助反応は、シングルモード式反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）、またはマルチモード式反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）で行った。
【００９４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬級溶媒を使用して、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準技術を使用して、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）で行った。
【００９５】
自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、そのまま接続できるカートリッジを使用して、粒径１５〜４０μｍの不定形シリカゲル（順相使い捨てフラッシュカラム）で、異なるフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製ＳＰＯＴシステムもしくはＬＡＦＬＡＳＨシステム、またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ製ＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、またはＡｇｉｌｅｎｔ製９７１−ＦＰシステム、またはＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｅｒａ  １ＳＶシステムにて行った。
【００９６】
Ａ．中間体の調製
中間体１の調製
【化１５】
2020506940.tif 000017
塩化アセチル（６ｍＬ、８４．３８ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−ホルミルチアゾール（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（４５ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を室温まで加温し、さらに室温で１７時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；乾式充填、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜５０／５０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体１を黄色固体（８．６ｇ、収率６５％）として得た。
【００９７】
中間体２、２ａおよび２ｂの調製
【化１６】
2020506940.tif 000018
２−Ｂｏｃ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（７５．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）とのイソプロパノール（１．５ｍＬ）中混合物を、封管中で、最初に１２０℃で３０分間撹拌し、次いでマイクロ波照射下にて１５０℃で９０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１５／８５）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体２（７８ｍｇ；収率５３％）を無色シロップ状物として得た。
【００９８】
中間体２（３．４３ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２が７８％、ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ（＋５％ｉＰｒＮＨ２）の混合物が２２％）に供して、中間体２ａ（１．６１ｇ）および中間体２ｂ（１．７８ｇ）を得た。
【００９９】
中間体３の調製
【化１７】
2020506940.tif 000019
ＨＣｌ（０．５９ｍＬ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を、中間体２（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２４ｍＬ）溶液に、室温で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させ、このようにして得られた残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、中間体３（５７ｍｇ；収率８０％；ビス−ＨＣｌ塩）を帯褐色固体として得た。
【０１００】
中間体３ａの調製
【化１８】
2020506940.tif 000020
ＨＣｌ（２．５ｍＬ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を、中間体２ａ（０．３２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、室温およびＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させて残渣を得、これをＭｅＯＨに溶かし、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通過させた。生成物をＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液で溶出した。揮発分を真空中で蒸発させて、中間体３ａ（０．２３ｇ、定量的）を淡黄色油状物として得た。
【０１０１】
中間体３ｂの調製
【化１９】
2020506940.tif 000021
ＨＣｌ（２．５ｍＬ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を、中間体２ｂ（０．３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、室温およびＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させて残渣を得、これをＭｅＯＨに溶かし、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通過させた。生成物をＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液で溶出した。揮発分を真空中で蒸発させて、中間体３ｂ（０．２３ｇ、収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
【０１０２】
中間体４の調製
【化２０】
2020506940.tif 000022
２−Ｂｏｃ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（１８９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）とのイソプロパノール（３．７５ｍＬ）中混合物を、封管中で最初に１２０℃で３０分間撹拌し、次いでマイクロ波照射下にて１５０℃で９０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、このようにして得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１５／８５）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体４（２６５ｍｇ；収率７２％）を無色シロップ状物として得た。
【０１０３】
中間体５の調製
【化２１】
2020506940.tif 000023
ＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を、中間体４（２６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２４ｍＬ）溶液に、室温で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させて、中間体５（２１４ｍｇ、定量的、ＨＣｌ塩）を帯褐色固体として得た。
【０１０４】
中間体６の調製
【化２２】
2020506940.tif 000024
ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を、２−Ｂｏｃ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；１．５２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロピラジン（１．３５ｇ、９ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１３．３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で添加した。この混合物を、マイクロ波照射下にて１５０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体６（２．１３ｇ；収率９４％）を橙色油状物として得た。
【０１０５】
中間体７の調製
【化２３】
2020506940.tif 000025
中間体６（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（ＣＡＳ：１０６５０１０−８７−８；６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＣＡＳ  ３３７５−３１−３；２．６７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（ＣＡＳ  ３２１９２１−７１−５；６．３５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とをトルエン（２ｍＬ）および水（０．３８ｍＬ）に入れた脱酸素化混合物に、室温で添加した。この混合物を、封管中で１００℃に１６時間加熱した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜５／９５）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体７（８１．８ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０１０６】
中間体８の調製
【化２４】
2020506940.tif 000026
トリフルオロ酢酸（０．１８１ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、中間体７（８１．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０６ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で１４時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させて、中間体８（１００ｍｇ、収率９６％、トリフルオロ酢酸塩）を得た。
【０１０７】
中間体９の調製
【化２５】
2020506940.tif 000027
中間体６（８９．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（ＣＡＳ：１３０６１−９６−６；１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（ＣＡＳ  １４２２１−０１−３、３１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ、飽和水溶液）との１，４−ジオキサン（７．７５ｍＬ）中混合物を、封管中で、マイクロ波照射下にて１５０℃に１５分間加熱した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０／１００〜１００／０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体９（５３ｍｇ、収率６３％）を黄色油状物として得た。
【０１０８】
中間体１０の調製
【化２６】
2020506940.tif 000028
トリフルオロ酢酸（０．１２７ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、中間体９（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させて残渣を得、これをＭｅＯＨに溶かし、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通過させた。生成物をＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液で溶出した。揮発分を真空中で蒸発させて、中間体１０（３２ｍｇ、収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
【０１０９】
中間体１１の調製
【化２７】
2020506940.tif 000029
中間体６（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（７．２ｍＬ）溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器（１ｍＬ／分、３５ｍｍ  Ｐｄ／Ｃカートリッジ、フルＨ２モード、５０℃、１サイクル）に入れて水素化した。溶媒を真空下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、水およびＤＣＭに溶かした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、中間体１１（７１ｍｇ、収率６５％）を淡黄色油状物として得た。
【０１１０】
中間体１２の調製
【化２８】
2020506940.tif 000030
トリフルオロ酢酸（０．１７６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、中間体１１（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させて残渣を得、これをＭｅＯＨに溶かし、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通過させた。生成物をＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液で溶出した。揮発分を真空中で蒸発させて、中間体１２（３７ｍｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。
【０１１１】
中間体１３の調製
【化２９】
2020506940.tif 000031
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を、２−Ｂｏｃ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）と、３’，４’−（メチレンジオキシ）アセトフェノン（ＣＡＳ  ３１６２−２９−６；０．７３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）と、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．６２ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）との無水ＭｅＯＨ（１０．７ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下で添加した。この懸濁液を８０℃で４日間撹拌した。次いで水を添加し、揮発分を真空下で蒸発させた。水を添加し、この混合物を、ＤＣＭ中ＮＨ３の１０％ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭの１：２混合物で３回抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体１３（１．２ｇ；収率６２％、純度８５％）を琥珀色油状物として得た。
【０１１２】
中間体１４の調製
【化３０】
2020506940.tif 000032
ＨＣｌ（３ｍＬ、６Ｍイソプロパノール溶液）を、中間体１３（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．３ｍＬ）溶液に、室温で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させて、粗製中間体１４（６３０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を得た。
【０１１３】
中間体１５の調製
【化３１】
2020506940.tif 000033
ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を、２−Ｂｏｃ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．９ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温で添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで２，６−ジメチルイソニコチンアルデヒド（ＣＡＳ  １８２０６−０６−９；１７９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜１０／９０）により精製し、所望の画分を真空中で濃縮して、中間体１５（０．２５ｇ；収率６５％）を無色シロップ状物として得た。
【０１１４】
中間体１６の調製
【化３２】
2020506940.tif 000034
ＨＣｌ（１．８ｍＬ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を、中間体１５（２４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）溶液に、室温で添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を真空下で蒸発させて、中間体１６（２２９ｍｇ、定量的、ビス−ＨＣｌ塩）を帯褐色固体として得た。
【０１１５】
中間体１７、１９、２１、２３、２６、２８、３０、３２、３４、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、７３、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７および８９の調製。
表１の各中間体は、当業者に公知の標準的な反応条件下で、対応するＢｏｃで保護したアミン中間体から出発し、塩酸またはトリフルオロ酢酸を使用して、中間体３の調製について説明したものと同様の手順に従って調製した。
【０１１６】
【表１】
2020506940.tif 000035
【０１１７】
【表２】
2020506940.tif 000036
【０１１８】
【表３】
2020506940.tif 000037
【０１１９】
【表４】
2020506940.tif 000038
【０１２０】
【表５】
2020506940.tif 000039
【０１２１】
【表６】
2020506940.tif 000040
【０１２２】
【表７】
2020506940.tif 000041
【０１２３】
中間体１８、２０および３８の調製
表２の各化合物を、当業者に公知の標準的な反応条件下で、対応するスピロジアミン中間体およびハロ置換された複素環式芳香族中間体から出発して、中間体２の調製について説明したものと同様の反応手順に従って調製した。
【０１２４】
【表８】
2020506940.tif 000042
【０１２５】
中間体２２の調製
【化３３】
2020506940.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と、６−クロロ−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン（３１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８；５１．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｂａ）３（ＣＡＳ：５１３６４−５１−３；５０．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とのトルエン（７．５ｍＬ）中混合物を、封管中で、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を回収し、蒸発させて、中間体３３（１６９．６ｍｇ、収率４６％）を粘着性の褐色油状物として得た。
【０１２６】
中間体２４の調製
【化３４】
2020506940.tif 000044
トリメチルボロキシン（０．１９７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、中間体２５（２８３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、ＸＰＨＯＳ  Ｐｄ  Ｇ３（ＣＡＳ：１４４５０８５−５５−１；５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（４．７６ｍＬ）中撹拌懸濁液に、封管中で、Ｎ２雰囲気下にて添加した。この混合物を、マイクロ波照射下にて１２０℃で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体２４（２５３ｍｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。
【０１２７】
中間体２５の調製
【化３５】
2020506940.tif 000045
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（ＣＡＳ：９５４６４−０５−４；５３．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；２９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（８４８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とのトルエン（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に、封管中で、Ｎ２雰囲気下にて添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体２５（２８３ｍｇ、収率５３％）を淡黄色固体として得た。
【０１２８】
中間体２７の調製
【化３６】
2020506940.tif 000046
酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ；ＨＣｌ塩）と、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）中混合物に、０℃で添加した。その後、反応生成物を室温で３０分間撹拌し、次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸（１８．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、追加の酢酸（２ｅｑ）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１ｅｑ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ）を０℃で添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９：１）対ＤＣＭが０／１００から１００／０への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体２７（６０ｍｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。
【０１２９】
中間体２９の調製
【化３７】
2020506940.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；１６６．８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．７ｍＬ）溶液に、２−メチル−ベンゾチアゾール−５−カルボアルデヒド（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５ｅｑ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応生成物を０℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（２．６３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１．４Ｍ）を滴加し、次いで無水ＴＨＦ（２．２８ｍＬ）を滴加し、反応混合物を、０℃で５分間、および室温で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、珪藻土で濾過し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空中で濃縮した。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１９対ＤＣＭが０／１００から４０／６０への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体２９（７６ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。
【０１３０】
中間体３１の調製
【化３８】
2020506940.tif 000048
酢酸（０．０５１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と２−メチル−ベンゾチアゾール−５−カルボアルデヒド（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、０℃で添加した。その後、反応生成物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭから、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体３１（１３１ｍｇ、収率７６％）を無色油状物として得た。
【０１３１】
中間体３３の調製
【化３９】
2020506940.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−６−エチルピラジン（１２７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＣＡＳ：７８７６１８−２２−８；２０．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｂａ）３（ＣＡＳ：５１３６４−５１−３；２０．２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とのトルエン（３ｍＬ）中混合物を、封管中で、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を回収し、蒸発させて、中間体３３（９０ｍｇ、収率６１％）を褐色油状物として得た。
【０１３２】
中間体３５の調製
【化４０】
2020506940.tif 000050
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（ＣＡＳ：９５４６４−０５−４；２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；１８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、４−ヨード−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とのトルエン（２．２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、封管中で、Ｎ２雰囲気下にて添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２０／８０〜１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体３５（１７５ｍｇ、収率６５％）を黄色油状物として得た。
【０１３３】
中間体３６の調製
【化４１】
2020506940.tif 000051
炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．６ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体３６（３５ｍｇ、収率４４％）を無色油状物として得た。
【０１３４】
中間体４０の調製
【化４２】
2020506940.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；２０１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９ｍＬ）溶液を、３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（０．２ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）と、ＲＵＰＨＯＳ  Ｐｄ  Ｇ３（ＣＡＳ：１４４５０８５−７７−７；８６．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（３７．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、封管中で、Ｎ２雰囲気下にて添加した。この混合物を９０℃で６３時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、中間体４０（２２５ｍｇ、収率７７％）を黄色油状物として得た。
【０１３５】
中間体４２の調製
【化４３】
2020506940.tif 000053
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（ＣＡＳ：９８３２７−８７−８；３８．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、５−ブロモピリミジン（１３７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とのトルエン中撹拌混合物に、室温で、Ｎ２流を混合物にバブリングしながら添加した。次いで、反応混合物を、封管中で、Ｎ２雰囲気下にて９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、これを珪藻土で濾過し、珪藻土パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。まとめた有機濾液を真空中で蒸発させて、粗製中間体４２（２６２ｍｇ、収率６６％、純度５８％）を橙色シロップ状物として得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の反応工程に使用した。
【０１３６】
中間体４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８２、８４、８６、８８および９０の調製。
表３の各化合物は、当業者に公知のバックワルドカップリング反応条件下で、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８）および対応するハロ置換された複素環式芳香族中間体から出発し、中間体４２の調製について説明したものと同様の反応手順に従って調製した。使用したパラジウム触媒、ホスフィン、塩基および溶媒を、以下の表に示す。
【０１３７】
【表９】
2020506940.tif 000054
【０１３８】
【表１０】
2020506940.tif 000055
【０１３９】
【表１１】
2020506940.tif 000056
【０１４０】
【表１２】
2020506940.tif 000057
【０１４１】
【表１３】
2020506940.tif 000058
【０１４２】
中間体８０の調製
【化４４】
2020506940.tif 000059
２−エチル−６−メチルピリジン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン
（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（２２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）とのオクタン（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１５分間撹拌した。次いで、１，５−シクロオクタジエン−イリジウム（Ｉ）クロリドダイマー（ＣＡＳ：１２１１２−６７−３；２７．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を１５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（６×５０ｍＬ＊６）で抽出した。まとめた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、中間体８０（８００ｍｇ、収率９６％）を黒色油状物として得た。
【０１４３】
中間体８１の調製
【化４５】
2020506940.tif 000060
中間体８０（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：２３６４０６−４９−８；４５７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、ピリジン（４８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗製中間体８１を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＣＡＮ；開始Ｂ：１８、終了Ｂ：４８；勾配  時間（分）：７；１００％Ｂ  保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体８１（１００ｍｇ、収率１３％）を橙色油状物として得た。
【０１４４】
中間体９２の調製
【化４６】
2020506940.tif 000061
水素化トリエチルホウ素リチウム（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ；１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を、−７８℃に冷却した中間体１（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．６ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を室温まで加温し、次いで、さらに室温で１６時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機相を分離し、廃棄した。水性相を蒸発乾固し、得られた固体を水で洗浄し、濾過し、乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：０．１％  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨの水溶液ｐＨ９が９０％とＣＨ３ＣＮが１０％から、０．１％  ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨの水溶液ｐＨ９が０％とＣＨ３ＣＮが１００％への勾配）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、中間体９２を白色固体（５０ｍｇ、収率３１％）として得た。
【０１４５】
中間体９３の調製
【化４７】
2020506940.tif 000062
スルホニルクロリド（０．０４２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、中間体９２（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０５ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。この混合物を室温まで加温し、次いで、さらに室温で１時間撹拌した。揮発分を真空中で蒸発させて、中間体９３を黄色固体（９８ｍｇ、収率９１％）として得た。
【０１４６】
Ｂ．最終化合物の調製
生成物１の調製
【化４８】
2020506940.tif 000063
ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、中間体３（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３１ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温で添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、中間体１（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応停止した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜２５／７５）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して残渣を得、これをジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、生成物１（３８ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
【０１４７】
生成物２の調製
【化４９】
2020506940.tif 000064
ＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を、中間体２ａ（２６３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをＭｅＯＨに溶かし、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通過させた。生成物をＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液で溶出した。揮発分を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、次いで、中間体１（１９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、この混合物を、さらに室温で６０時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびＤＣＭを混合物に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物２（２３ｍｇ、収率７．５％）を淡黄色油状物として得た。
【０１４８】
生成物３の調製
【化５０】
2020506940.tif 000065
ＨＣｌ（２．２ｍＬ、４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）を、中間体２ｂ（２８９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをＭｅＯＨに溶かし、ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジに通過させた。生成物をＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液で溶出した。揮発分を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、次いで、中間体１（１７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、この混合物を、さらに室温で６０時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびＤＣＭを混合物に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物３（３０ｍｇ、収率９％）を淡黄色油状物として得た。
【０１４９】
生成物４の調製
【化５１】
2020506940.tif 000066
酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、中間体３ａ（５５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、６−キノキサリンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：１３０３４５−５０−５；４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で添加した。この溶液を、室温で２．５時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに室温で６０時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびＤＣＭを混合物に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が８１％とＣＨ３ＣＮが１９％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６４％とＣＨ３ＣＮが３６％への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ／２−ＰｒＯＨ（９／１）で抽出した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨ、次いでＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、生成物４（２０．３ｍｇ、収率２３％）を黄色油状物として得た。
【０１５０】
生成物５の調製
【化５２】
2020506940.tif 000067
酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、中間体３ｂ（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、６−キノキサリンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：１３０３４５−５０−５；５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で添加した。この溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに室温で６０時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびＤＣＭを混合物に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ）、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が８１％とＣＨ３ＣＮが１９％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６４％とＣＨ３ＣＮが３６％への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ／２−ＰｒＯＨ（９／１）で抽出した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２、ＭｅＯＨ、次いでＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、生成物５（１６．５ｍｇ、収率１９％）を黄色油状物として得た。
【０１５１】
生成物６の調製
【化５３】
2020506940.tif 000068
チタンテトライソプロポキシド（０．１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、中間体３ａ（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と１−（キノキサリン−６−イル）エタノン（ＣＡＳ：８３５７０−４２−７；６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温およびＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を、封管中で、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに８０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびＤＣＭを混合物に添加した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により、次いでＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が８１％とＣＨ３ＣＮが１９％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６４％とＣＨ３ＣＮが３６％への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、生成物６（１５ｍｇ、収率１３％）を黄色油状物として得た。
【０１５２】
生成物７の調製
【化５４】
2020506940.tif 000069
チタンテトライソプロポキシド（０．０８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、中間体３ｂ（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と１−（キノキサリン−６−イル）エタノン（ＣＡＳ：８３５７０−４２−７；５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１．５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温およびＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を、封管中で、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに８０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびＤＣＭを混合物に添加した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ３の７Ｎ  ＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により、次いでＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が８１％とＣＨ３ＣＮが１９％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６４％とＣＨ３ＣＮが３６％への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、生成物７（１０ｍｇ、収率１０％）を黄色油状物として得た。
【０１５３】
生成物８の調製
【化５５】
2020506940.tif 000070
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、中間体３（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、３’，４’−（メチレンジオキシ）アセトフェノン（ＣＡＳ  ３１６２−２９−６；３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）と、チタンテトライソプロポキシド（０．１２８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）との無水ＭｅＯＨ（０．５３ｍＬ）中撹拌混合物に、室温で添加した。次いで、この混合物を８０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、揮発分を真空下で蒸発させた。次いで水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６７％とＣＨ３ＣＮが３３％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が５０％とＣＨ３ＣＮが５０％への勾配）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物８（２２ｍｇ、収率２７％）を油状物として得た。
【０１５４】
生成物９の調製
【化５６】
2020506940.tif 000071
ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、中間体５（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温で添加し、この混合物を、さらに室温で５分間撹拌した。次いで、中間体１（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応停止した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜２５／７５）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して残渣を得、これをジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、生成物９（３６ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
【０１５５】
生成物１０の調製
【化５７】
2020506940.tif 000072
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、中間体５（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、３’，４’−（メチレンジオキシ）アセトフェノン（ＣＡＳ  ３１６２−２９−６；３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）と、チタンテトライソプロポキシド（０．１１ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）との無水ＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）中撹拌混合物に、室温で添加した。次いで、この混合物を８０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、揮発分を真空下で蒸発させた。次いで水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６７％とＣＨ３ＣＮが３３％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が５０％とＣＨ３ＣＮが５０％への勾配）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物１０（２０ｍｇ、収率２８％）を無色油状物として得た。
【０１５６】
生成物１１の調製
【化５８】
2020506940.tif 000073
中間体１（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を中間体１２（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で添加した。この混合物を、さらに室温で６０時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が８１％とＣＨ３ＣＮが１９％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６４％とＣＨ３ＣＮが３６％への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、生成物１１（７ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。
【０１５７】
生成物１２の調製
【化５９】
2020506940.tif 000074
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、中間体１０（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と中間体１（２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温およびＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を、さらに室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が８１％とＣＨ３ＣＮが１９％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６４％とＣＨ３ＣＮが３６％への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、生成物１２（２９ｍｇ、収率５３％）を淡黄色油状物として得た。
【０１５８】
生成物１３の調製
【化６０】
2020506940.tif 000075
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、中間体８（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と中間体１（１９．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温およびＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を、さらに室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が７４％とＣＨ３ＣＮが２６％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が５８％とＣＨ３ＣＮが４２％への勾配）により精製した。所望の画分を回収し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、生成物１３（１５．５ｍｇ、収率５３％）を淡黄色油状物として得た。
【０１５９】
生成物１４の調製
【化６１】
2020506940.tif 000076
ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を、中間体８（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温で添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、６−キノキサリンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：１３０３４５−５０−５；３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応停止した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物１４（４３ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。
【０１６０】
生成物１５の調製
【化６２】
2020506940.tif 000077
チタンテトライソプロポキシド（０．０９ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）および６−キノキサリンカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ：１３０３４５−５０−５；４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、中間体８（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６３ｍＬ）中撹拌混合物に、室温で添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、メチルマグネシウムブロミド（０．７３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ；１．４Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、次いでＴＨＦ（０．６ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で５分間、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物１５（２０ｍｇ、収率２４％）を粘着性の褐色固体として得た。
【０１６１】
生成物１６の調製
【化６３】
2020506940.tif 000078
Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）アセトアミド（ＣＡＳ  １３５３７７６−９７−２；０．８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、中間体１４（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）とのイソプロパノール（１．７ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、揮発分を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜１０／９０）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをさらにＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が９０％とＣＨ３ＣＮが１０％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が０％とＣＨ３ＣＮが１００％への勾配）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物１６（４０ｍｇ、収率２７％）を固体として得た。
【０１６２】
生成物１７の調製
【化６４】
2020506940.tif 000079
ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、中間体１６（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌懸濁液に、室温で添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、中間体１（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、さらに室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で反応停止した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。このようにして得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００〜２５／７５）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをさらにＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が８１％とＣＨ３ＣＮが１９％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６４％とＣＨ３ＣＮが３６％への勾配）により精製した。所望の画分を真空中で濃縮して、生成物１７（１９．５ｍｇ、収率２７％）を無色油状物として得た。
【０１６３】
生成物１８の調製
【化６５】
2020506940.tif 000080
中間体９３（２２８．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、純度８５％）を、２−（４−フルオロフェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（ＣＡＳ：１３６８００１−８０−２、１３５．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）との１，２−ジクロロエタン（３．４ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５ｕｍ）、移動相：ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が６７％とＣＨ３ＣＮが３３％から、ＮＨ４ＣＯ３Ｈの１０ｍＭ水溶液ｐＨ９が５０％とＣＨ３ＣＮが５０％への勾配）により精製して、生成物１８（１７ｍｇ、収率７．４％）を淡い固体として得た。
【０１６４】
生成物１９、２１、２２、２３、２５、２６、２８、３３、３４、３５および４０の調製。
表４の各化合物は、対応するアミン中間体およびアルデヒド中間体から出発し、ＤＣＭ中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、生成物１の調製について説明したものと同様の還元的アミノ化手順に従って調製した。
【０１６５】
【表１４】
2020506940.tif 000081
【０１６６】
【表１５】
2020506940.tif 000082
【０１６７】
【表１６】
2020506940.tif 000083
【０１６８】
【表１７】
2020506940.tif 000084
【０１６９】
生成物３９、４３〜４６および４９〜６９の調製。
表５の各化合物は、対応するアミンおよび中間体１から出発し、ＭｅＯＨ中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸を使用して、生成物５の調製について説明したものと同様の還元的アミノ化手順に従って調製した。
【０１７０】
【表１８】
2020506940.tif 000085
【０１７１】
【表１９】
2020506940.tif 000086
【０１７２】
【表２０】
2020506940.tif 000087
【０１７３】
【表２１】
2020506940.tif 000088
【０１７４】
【表２２】
2020506940.tif 000089
【０１７５】
生成物２０、２４および２７の調製。
表６の各化合物は、中間体５および対応するアルデヒド中間体から出発し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中、チタンテトライソプロポキシドおよびメチルマグネシウムブロミドを使用して、生成物１５の調製について説明したものと同様の還元的アミノ化手順に従って調製した。対応する化合物を単離した後、これらをＨＣｌ（４Ｎ  １，４−ジオキサン溶液）で処理することによってＨＣｌ塩に変換した。
【０１７６】
【表２３】
2020506940.tif 000090
【０１７７】
生成物２９および３６〜３８の調製。
表７の各化合物は、中間体３ｂおよび対応するケトン中間体から出発し、ＭｅＯＨ中、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、生成物６の調製について説明したものと同様の還元的アミノ化手順に従って調製した。
【０１７８】
【表２４】
2020506940.tif 000091
【０１７９】
生成物３０〜３２の調製。
次の各化合物は、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジンおよび対応するアミン中間体から出発し、１，４−ジオキサン中ＤＩＰＥＡを使用して、生成物１６の調製について説明したものと同様の還元的アミノ化手順に従って調製した。対応する化合物を単離した後、これらをＨＣｌ（４Ｎ  １，４−ジオキサン溶液）で処理することによってＨＣｌ塩に変換した。生成物３０および３１については、反応は１，４−ジオキサン／ＤＭＦの３／１混合物中で行った。対応する生成物を単離した後、これらをＨＣｌ（４Ｎ  １，４−ジオキサン溶液）で処理することによってＨＣｌ塩に変換した。
【０１８０】
【表２５】
2020506940.tif 000092
【０１８１】
生成物４１および４２の調製。
生成物４０（１７５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））に供して、生成物４１（７７ｍｇ）および生成物４２（８０ｍｇ）を得た。
【０１８２】
生成物４７および４８の調製。
生成物４６（９０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５μｍ  ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））に供して、生成物４７（４２ｍｇ）および生成物４８（４０ｍｇ）を得た。
【０１８３】
表９は、実験の部で例示した方法に従って調製したすべての化合物の概要を示す。塩形態が示されていない場合、その化合物は遊離塩基として得られたものである。「Ｅｘｐ．Ｎｏ．」は実施例番号を指し、そのプロトコルに従って化合物を合成した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。
【０１８４】
【表２６】
2020506940.tif 000093
【０１８５】
【表２７】
2020506940.tif 000094
【０１８６】
【表２８】
2020506940.tif 000095
【０１８７】
【表２９】
2020506940.tif 000096
【０１８８】
【表３０】
2020506940.tif 000097
【０１８９】
【表３１】
2020506940.tif 000098
【０１９０】
【表３２】
2020506940.tif 000099
【０１９１】
【表３３】
2020506940.tif 000100
【０１９２】
【表３４】
2020506940.tif 000101
【０１９３】
【表３５】
2020506940.tif 000102
【０１９４】
Ｃ．分析の部
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常付随する実験的不確実性が伴っている。
【０１９５】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）：いくつかの化合ｓ物については、融点を、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置で決定した。融点を１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。値はピーク値である（Ａ）。
【０１９６】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＰ５０（Ｂ）：いくつかの化合物については、融点を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＭＰ５０装置の開口毛細管中で決定した。融点を１℃／分、３℃／分、５℃／分または１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度を３００℃とした。融点をデジタル表示器で読み取った。
【０１９７】
ＬＣＭＳ
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。
【０１９８】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または精密質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０１９９】
各化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に異なる指定がなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンをもつ分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最低同位体質量について得られた値である。すべての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０２００】
以下、「ＱＴＯＦ」四重極飛行時間、「ｒｔ」室温、「ＢＥＨ」架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＵＰＬＣ」超高速液体クロマトグラフィー、「ＤＡＤ」ダイオードアレイ検出器。
【０２０１】
【表３６】
2020506940.tif 000103
【０２０２】
【表３７】
2020506940.tif 000104
【０２０３】
【表３８】
2020506940.tif 000105
【０２０４】
【表３９】
2020506940.tif 000106
【０２０５】
【表４０】
2020506940.tif 000107
【０２０６】
【表４１】
2020506940.tif 000108
【０２０７】
【表４２】
2020506940.tif 000109
【０２０８】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃ  ｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄが使用され得る。旋光度の符号（＋または−）は、常に記載されるべきである。この式を使用する場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍＬであると想定する）。
【０２０９】
【表４３】
2020506940.tif 000110
【０２１０】
ＳＦＣＭＳ法：
ＳＦＣ−ＭＳ法の一般手順Ａ
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、室温から８０℃までカラムを加熱するための切替弁を備えたカラムオーブン、４００ｂａｒまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析用超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０２１１】
【表４４】
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【０２１２】
【表４５】
2020506940.tif 000112
【０２１３】
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器で、および５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｉで、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）を使用して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０２１４】
【表４６】
2020506940.tif 000113
【０２１５】
【表４７】
2020506940.tif 000114
【０２１６】
【表４８】
2020506940.tif 000115
【０２１７】
Ｄ．薬理学的実施例
１）ＯＧＡ−生化学的アッセイ
このアッセイは、フルオレセインモノ−β−Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ）の、組換えヒト髄膜腫発現抗原５（ＭＧＥＡ５）（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（ＯＧＡ）とも呼ばれる）による加水分解を阻害すること（Ｍａｒｉａｐｐａ  ｅｔ  ａｌ．２０１５，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４７０：２５５）に基づくものである。ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃが加水分解されると（マーカー遺伝子技術、ｃａｔ＃  Ｍ１４８５）、β−Ｄ−Ｎ−グルコサミンアセテートおよびフルオレセインが形成される。フルオレセインの蛍光は、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３８ｎｍで測定することができる。酵素活性が増加すると、蛍光シグナルが増加する。全長ＯＧＡ酵素は、ＯｒｉＧｅｎｅ（ｃａｔ＃  ＴＰ３２２４１１）から購入した。この酵素を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．３、１００ｍＭグリシン、１０％グリセリンに入れ、−２０℃で保管した。Ｔｈｉａｍｅｔ  ＧおよびＧｌｃＮＡｃＳｔａｔｉｎを、参照化合物として試験した（Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：４８３；Ｙｕｚｗａ  ｅｔ  ａｌ．２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８：３９３）。アッセイは、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を添加した２００ｍＭクエン酸／リン酸緩衝液中で行った。Ｎａ２ＨＰＯ４  ２Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ０７５９）３５．６ｇを水１Ｌに溶解して２００ｍＭ溶液を得た。クエン酸（Ｍｅｒｃｋ、＃１．０６５８０）１９．２ｇを水１Ｌに溶解して１００ｍＭ溶液を得た。リン酸ナトリウム溶液のｐＨをクエン酸溶液で７．２に調整した。反応を停止するための緩衝液は５００ｍＭ炭酸緩衝液ｐＨ１１．０からなるものである。ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ  ７３４ｍｇをＤＭＳＯ  ５．４８ｍＬに溶解して２５０ｍＭ溶液を得、−２０℃で保管した。ＯＧＡは濃度２ｎＭで、ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃは最終濃度１００ｕＭで使用した。希釈物は、アッセイ緩衝液に入れて調製した。
【０２１８】
化合物５０ｎｌをＤＭＳＯに溶解して、Ｂｌａｃｋ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ（商標）３８４  Ｐｌｕｓアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃６００８２６９）に分注し、次にｆｌ−ＯＧＡ酵素混合物３μｌを添加した。プレートを室温で６０分間プレインキュベートし、次いで、ＦＭ−ＧｌｃＮＡｃ基質混合物２μｌを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％を超えなかった。プレートを１０００ｒｐｍで１分間手短に遠心分離し、室温で６時間インキュベートした。反応を停止するために、停止緩衝液５μｌを添加し、プレートを再度１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  ＡｓｃｅｎｔまたはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎの中で、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３８ｎｍで蛍光を測定した。
【０２１９】
分析のため、最小二乗和法により、最良適合曲線をフィットさせる。これによりＩＣ５０値およびヒル係数が得られた。高対照（阻害剤なし）および低対照（標準阻害剤の飽和濃度）を使用して、最小値および最大値を決定した。
【０２２０】
２）ＯＧＡ−細胞アッセイ
Ｐ３０１Ｌ変異型ヒトタウ（アイソフォーム２Ｎ４Ｒ）へ誘導可能なＨＥＫ２９３細胞は、Ｊａｎｓｓｅｎで樹立した。Ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇを、プレートバリデーション（高対照）のため、および参照化合物（参照ＥＣ５０アッセイバリデーション）としての両方に使用した。ＯＧＡの阻害は、以前に記述されているように（Ｄｏｒｆｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１０  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  ｂｉｏｌｏｇｙ，１７：１２５０）、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化残基を検出するモノクローナル抗体（ＣＴＤ１１０．６；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９８７５）を使用して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質を免疫細胞化学的（ＩＣＣ）に検出することによって評価する。ＯＧＡを阻害すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルが増加することになり、その結果、実験ではシグナルが増加する。細胞核をＨｏｅｃｈｓｔで染色して、細胞培養の品質管理を行い、即時の化合物毒性があれば、そのおおよその推定を行う。ＩＣＣ写真はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ  Ｐｈｅｎｉｘプレート顕微鏡で画像化し、付属のソフトウェアＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｈａｒｍｏｎｙ  ４．１で定量化する。
【０２２１】
細胞は、標準手順に従って、高グルコースＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ５７９６）中で増殖させた。細胞アッセイの２日前に、細胞を分離し、計数し、アッセイ培地（ＧｌｃＮＡｃ化の基底レベルを低減するために低グルコース培地を使用する）１００μｌ中、細胞密度１２，０００細胞／ｃｍ２（４，０００細胞／ウェル）で、ポリ−Ｄ−リシン（ＰＤＬ）をコートした９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃６５５９４６）プレートに播種する（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０１４  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８９：１３５１９）。化合物の試験日に、アッセイプレートから培地を除去し、新鮮アッセイ培地９０μｌを補充した。化合物１０μｌを最終濃度１０倍でウェルに添加した。プレートを遠心分離し、直後に細胞インキュベーターに入れて６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ濃度を０．２％に設定した。培地は吸引を適用して廃棄する。細胞を染色するために、培地を除去し、細胞をＤ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｄ８５３７）１００μｌで１回洗浄した。次の工程から先は、特に言及しない限り、アッセイ体積は常に５０μｌとし、インキュベーションは、撹拌せずに室温で行った。細胞を、４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃０４３３６８）ＰＢＳ溶液５０μｌの中に室温で１５分間固定した。次いで、ＰＦＡ  ＰＢＳ溶液を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１５５６７−０２７）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２４７４０−０１１０、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（Ａｌｐｈａ  ａｅｓａｒ、＃Ａ１６０４６）、ｐＨ７．５（ＩＣＣ緩衝液）の中で１回洗浄してから、同じ緩衝液中で１０分間透過化処理した。次に、５％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ９０２３）を含有するＩＣＣに試料を入れ、室温で４５〜６０分間ブロックする。次いで、試料を、一次抗体（１／１０００  市販品供給元より、上記参照）を用いて４℃で終夜インキュベートし、次にＩＣＣ緩衝液に入れて５分間３回洗浄した。試料を、二次蛍光抗体（１／５００希釈、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ａ−２１０４２）を用いて、および核をＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２で染色して、ＩＣＣ（Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃Ｈ３５７０）中１μｇ／ｍｌの最終濃度で１時間インキュベートした。分析の前に、試料をＩＣＣ系緩衝液中で、５分間２回手作業で洗浄した。
【０２２２】
画像化は、水浸２０×対物レンズを使用するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｅｎｉｘ  Ｏｐｅｒａを使用して実施し、ウェル当たり９視野を記録する。４８８ｎｍでの強度読み取り値を、ウェル中の総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの測定値として使用する。化合物の潜在的毒性を査定するために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を使用して核を計数した。ＩＣ５０値は、パラメトリックな非線形回帰モデルフィッティングを使用して計算する。最大阻害として、２００ｕＭ濃度のＴｈｉａｍｅｔ  Ｇが各プレートに存在する。さらに、Ｔｈｉａｍｅｔ  Ｇの濃度反応を各プレートで計算する。
【０２２３】
【表４９】
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【０２２４】
【表５０】
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【０２２５】
【表５１】
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【０２２６】
【表５２】
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【０２２７】
【表５３】
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【国際調査報告】
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