(57)【要約】  本発明は、ヘテロアリール−ピラゾール誘導体、ならびにその調製方法および医療用途に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）で示される新規なヘテロアリール−ピラゾール誘導体、当該誘導体の調製方法、当該誘導体を含有する医薬組成物、および当該誘導体の治療剤としての、特にＴＬＲ７アゴニストとしての使用に関する。式（Ｉ）中の置換基は、明細書と同じ定義を有する。
2020520379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、または薬学的に許容される塩。
【化１】
2020520379.tif 000033
ここで、環Ａは、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｇは、ＮおよびＣＲ４から選択され、
Ｌ１は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、および共有結合から選択され、
Ｒ１は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々はそれぞれ独立して任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換され、
Ｒ２のそれぞれは同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立かつ任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換され、
Ｌ２は、アルキレンまたは共有結合から選択され、アルキレンはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
Ｒ３は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される一つまたは複数の置換基により独立かつ任意に置換され、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、それぞれアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換され、
または、Ｒ７およびＲ８は、結合した窒素原子とともに結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、当該ヘテロシクリルは、１個の窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個の同一または異なったヘテロ原子を含み、当該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、ｍは、０、１または２である。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
ここで、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（ＩＩ）で表される化合物であり、
【化２】
2020520379.tif 000034
環Ａ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、およびｎは、請求項１に定義されるとおりである。
【請求項３】
環Ａは、フェニルまたはピリジルである請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
ここで、一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物であり、
【化３】
2020520379.tif 000035
Ｒ７およびＲ８は、結合した窒素原子とともに結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは１個の窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個の同一または異なったヘテロ原子を含有し、当該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される一つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｌ１−Ｌ２およびＲ１は、請求項１に定義された通りである。
【請求項５】
Ｌ１は−Ｏ−である請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１はアルキルである請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｌ２はアルキレンである請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表される化合物は以下から選択される請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【化４】
2020520379.tif 000036
【請求項９】
一般式（ＩＡ）で表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化５】
2020520379.tif 000037
ここで、Ｗはアミノ保護基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、請求項１で定義される通りである。
【請求項１０】
一般式（ＩＡ）で表される化合物が以下から選択される、請求項９に記載の一般式（ＩＡ）で表される化合物。
【化６】
2020520379.tif 000038
【請求項１１】
請求項９に記載の一般式（ＩＡ）で示される化合物の調製方法であって、
【化７】
2020520379.tif 000039
一般式（ＩＢ）で示される化合物と亜硝酸塩との閉環反応を行い、一般式（ＩＡ）で示される化合物を得る工程を含み、
ここで、Ｗはアミノ保護基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、請求項９で定義されている調製方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、
【化８】
2020520379.tif 000040
一般式（ＩＡ）で示される化合物に対して脱保護反応を行い、一般式（Ｉ）で示される化合物を得る工程を含み、
ここで、Ｗはアミノ保護基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、請求項１で定義されている調製方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、および、一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤として使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物の、ＴＬＲ７アゴニスト用薬剤の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物の、ウイルスに起因する感染症を治療するための薬剤の製造における使用。
【請求項１７】
前記ウイルスは、デングウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、およびインフルエンザウイルスから選択される請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項１３に記載の医薬組成物の、癌を治療または予防するための薬剤の製造における使用。
【請求項１９】
前記癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌および骨髄腫から選択される請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１７年５月１８日に出願された中国特許出願第２０１７１０３５２７１９．５号の優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は医療分野に属し、一般式（Ｉ）で示される新規なヘテロアリール−ピラゾール誘導体、その調製方法、その誘導体を含有する医薬組成物、およびその誘導体の治療剤としての（特にＴＬＲ７アゴニストとしての）使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、先天性免疫に関与する重要なタンパク質分子の一種である。ＴＬＲは通常、マクロファージおよび樹状細胞などのセンチネル細胞において発現される、モノマー膜貫通のための非触媒受容体であり、微生物によって産生される構造的に保存された分子を認識できる。いったんこれらの微生物が皮膚または腸粘膜などの物理的障壁を突破すると、それらはＴＬＲによって認識され、次に免疫細胞応答を活性化する（Mahla, R S. et al., Front Immunol. 4: 248 (2013)（非特許文献１））。病原性微生物を広く認識する免疫系の能力は、部分的にはＴｏｌｌ様免疫受容体の広範な存在による。
【０００４】
哺乳動物には少なくとも１０種の異なるＴＬＲが存在する。いくつかのリガンドおよびこれらの受容体の対応するシグナルカスケード増幅が同定されている。ＴＬＲ７は、非自己核酸を特異的に検出する細胞のエンドソーム区画に限定されるＴＬＲ（ＴＬＲ３、７、８、および９）サブグループのメンバーである。ＴＬＲ７はｓｓＲＮＡ抗ウイルス防御の認識において重要な役割を果たす（Diebold S. S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531（非特許文献２）およびLund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603（非特許文献３））。ＴＬＲ７はヒトにおいて限定された発現分布を有し、主にＢ細胞および形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって発現されるが、単球によってはその程度はより低い。形質細胞様ＤＣはリンパ系由来樹状細胞の唯一の集団である（末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の０．２〜０．８％）。それらは、ウイルス感染に応答して高レベルのインターフェロンα（ＩＦＮα）およびインターフェロンβ（ＩＦＮβ）を分泌する最初のＩ型インターフェロン産生細胞である（Liu YJ, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306（非特許文献４））。
【０００５】
多くの疾患および障害は、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺炎疾患（ＣＯＰＤ）、潰瘍性大腸炎、肝線維症、ＨＢＶ、フラビウイルス科ウイルス、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶまたはインフルエンザウイルス感染症などのＴＬＲにおける異常に関連する。したがって、関連疾患の治療におけるＴＬＲアゴニストの使用は非常に有望である。
【０００６】
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は高度な相同性を示すため、ほとんどの場合、ＴＬＲ７リガンドＴＬＲ８リガンドでもある。ＴＬＲ８刺激は主に、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびケモカインなどのサイトカインの産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の治療のための主要な薬物の一つであり、一方、ＴＮＦ−αは、過剰な分泌が重篤な副作用を引き起こしうる炎症誘発性サイトカインである。したがって、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の選択性は、ウイルス感染性疾患の処置のためのＴＬＲ７アゴニストの開発に重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２５５８３号
【特許文献２】国際公開第２００７／０９３９０１号
【特許文献３】国際公開第２００８／０１１４０６号
【特許文献４】国際公開第２００９／０９１０３２号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０７７６１３号
【特許文献６】国際公開第２０１０／１３３８８２号
【特許文献７】国際公開第２０１１／０３１９６５号
【特許文献８】国際公開第２０１２／０８０７３０号
【特許文献９】国際公開第２０１６／０２３５１１号
【特許文献１０】国際公開第２００２／０１２２２４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Mahla, R S. et al., Front Immunol. 4: 248 (2013)
【非特許文献２】Diebold S. S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531
【非特許文献３】Lund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603
【非特許文献４】Liu YJ, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306
【非特許文献５】Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(23), 10387-10404
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
国際公開第２００５／０２５５８３号（特許文献１）、国際公開第２００７／０９３９０１号（特許文献２）、国際公開第２００８／０１１４０６号（特許文献３）、国際公開第２００９／０９１０３２号（特許文献４）、国際公開第２０１０／０７７６１３号（特許文献５）、国際公開第２０１０／１３３８８２号（特許文献６）、国際公開第２０１１／０３１９６５号（特許文献７）、国際公開第２０１２／０８０７３０号（特許文献８）、および国際公開第２０１６／０２３５１１号（特許文献９）のような、これまで関連するＴＬＲ７アゴニスト特許出願が存在する。これらの中で、特許文献９は、実施例２１（下式）のような一連のピロロピリミジン化合物を開示しているが、安全性に関連するＣＹＰおよびｈＥＲＧデータはこの特許には示されていない。
【化１】
2020520379.tif 000003
【００１０】
安全性および有効性は医薬品の研究開発において注意を払わなければならない重要な因子であり、これに基づき、より有効かつ安全なＴＬＲ７アゴニストをさらに探求し、開発する必要がある。
【００１１】
本発明では、特許文献９のピロロピリミジン基礎化合物におけるピロール環がピラゾール環に置換された後に、ＴＬＲ７に対するアゴニスト効果が有意に改善され、そのＣＹＰおよびｈＥＲＧに対する阻害も予想外に改善されることが見出された。したがって、本出願は、ＴＬＲ７活性化に対するより高い活性化効果、選択性、安全性、および有効性を有するＴＬＲ７アゴニストを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、またはその混合物、または薬学的に許容されるその塩を提供することを目的とする。
【化２】
2020520379.tif 000004
【００１３】
ここで、環Ａは、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｇは、ＮおよびＣＲ４から選択され、
Ｌ１は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−、および共有結合から選択され、
Ｒ１は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々はそれぞれ独立して任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換され、
Ｒ２のそれぞれは同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立かつ任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換され、
Ｌ２は、アルキレンまたは共有結合から選択され、アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
Ｒ３は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換され、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、それぞれアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換され、
または、Ｒ７およびＲ８は、結合した窒素原子とともに結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、当該ヘテロシクリルは、１個の窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個の同一または異なったヘテロ原子を含み、当該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、ｍは、０、１または２である。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、環Ａ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、およびｎは、一般式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【化３】
2020520379.tif 000005
【００１５】
本発明の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ）で示される化合物であって、環Ａがフェニルおよびピリジルから選択される化合物である。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【化４】
2020520379.tif 000006
【００１７】
ここで、Ｒ７およびＲ８は、結合した窒素原子とともに結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは１個の窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個の同一または異なったヘテロ原子を含有し、当該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される一つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｌ１−Ｌ２およびＲ１は、一般式（Ｉ）で定義される通りである。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態は、Ｌ１が−Ｏ−である一般式（Ｉ）に示される化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ１がアルキルである一般式（Ｉ）に示される化合物である。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態は、Ｌ２がアルキレンである一般式（Ｉ）に示される化合物である。
【００２１】
本発明の典型的な化合物は、以下のもの、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【化５】
2020520379.tif 000007
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、一般式（ＩＡ）で示される化合物であって、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための中間体である。
【化６】
2020520379.tif 000008
【００２３】
ここで、Ｗはアミノ保護基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００２４】
一般式（ＩＡ）で示される化合物には以下が含まれるが、これらに限定されない。
【化７】
2020520379.tif 000009
【００２５】
本発明の別の態様は、一般式（ＩＡ）で示される化合物を調製する方法であって、
一般式（ＩＢ）で示される化合物と亜硝酸塩との閉環反応を行い、一般式（ＩＡ）で示される化合物を得る工程を含み、
ここで、Ｗはアミノ保護基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、一般式（ＩＡ）で定義される通りである。
【化８】
2020520379.tif 000010
【００２６】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、
一般式（ＩＡ）で示される化合物に対して脱保護反応を行い、一般式（Ｉ）で示される化合物を得る工程を含み、
ここで、Ｗはアミノ保護基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【化９】
2020520379.tif 000011
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本出願の目的を達成するために、以下の技術的解決策が採用される。
【００２８】
［解決策１］
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための本発明に係る方法であって、以下のステップを含む。
【化１０】
2020520379.tif 000012
【００２９】
ステップ１：一般式（Ｉ−１）で表される化合物と一般式（Ｉ−２）で表される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式（Ｉ−３）で表される化合物を得る。
【００３０】
ステップ２：一般式（Ｉ−３）で示される化合物とマロン酸ジエチルとをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式（Ｉ−４）で示される化合物を得る。
【００３１】
ステップ３：一般式（Ｉ−４）で示される化合物に対して、塩化ナトリウムおよびＤＭＳＯの存在下、高温で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式（Ｉ−５）で示される化合物を得る。
【００３２】
ステップ４：一般式（Ｉ−５）で示される化合物と一般式（Ｉ−６）で示される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式（Ｉ−７）で示される化合物を得る。
【００３３】
ステップ５：一般式（Ｉ−７）で示される化合物に対して、アルカリ性条件下で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式（Ｉ−８）で示される化合物を得る。
【００３４】
ステップ６：還元剤の存在下で、一般式（Ｉ−８）で示される化合物に対して還元反応を行い、一般式（ＩＢ）で示される化合物を得る。
【００３５】
ステップ７：一般式（ＩＢ）で表される化合物を、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、一般式（ＩＡ）で表される化合物を得る。
【００３６】
ステップ８：一般式（ＩＡ）で示される化合物に対して、酸性条件下で脱保護反応を行い、一般式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【００３７】
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびナトリウムｎ−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、１，４−ジオキサン溶液中の塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、およびＴＭＳＯＴｆが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＡｌＨ３、ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ、Ｂ２Ｈ５、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２、および（ＲａｎｅｙＮｉ）／Ｈ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
上記の反応は、好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
Ｗは、アミノ保護基であり、好ましくは、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、およびアリルである。
【００４２】
Ｘは、ハロゲンであり、好ましくは塩素である。
【００４３】
環Ａ、Ｇ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、およびｎは、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００４４】
［解決策２］
一般式（ＩＩ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための本発明に係る方法であって、以下のステップを含む。
【化１１】
2020520379.tif 000013
【００４５】
ステップ１：一般式（ＩＩ−１）で表される化合物と一般式（Ｉ−２）で表される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式（ＩＩ−２）で表される化合物を得る。
【００４６】
ステップ２：一般式（ＩＩ−２）で示される化合物とマロン酸ジエチルとをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式（ＩＩ−３）で示される化合物を得る。
【００４７】
ステップ３：一般式（ＩＩ−３）で示される化合物に対して、塩化ナトリウムおよびＤＭＳＯの存在下、高温で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式（ＩＩ−４）で示される化合物を得る。
【００４８】
ステップ４：一般式（ＩＩ−４）で示される化合物と一般式（Ｉ−６）で示される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式（ＩＩ−５）で示される化合物を得る。
【００４９】
ステップ５：一般式（ＩＩ−５）に示す化合物に対して、アルカリ性条件下で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式（ＩＩ−６）に示す化合物を得る。
【００５０】
ステップ６：還元剤の存在下で一般式（ＩＩ−６）で示される化合物に対して還元反応を行い、一般式（ＩＩＢ）で示される化合物を得る。
【００５１】
ステップ７：一般式（ＩＩＢ）で表される化合物を、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、一般式（ＩＩＡ）で表される化合物を得る。
【００５２】
ステップ８：一般式（ＩＩＡ）で示される化合物に対して酸性条件下で脱保護反応を行い、一般式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【００５３】
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびナトリウムｎ−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、１，４−ジオキサン溶液中の塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、およびＴＭＳＯＴｆが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＡｌＨ３、ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ、Ｂ２Ｈ５、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２、および（ＲａｎｅｙＮｉ）／Ｈ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
上記の反応は、好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
Ｗは、アミノ保護基であり、好ましくは、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、およびアリルである。
【００５８】
Ｘは、ハロゲンであり、好ましくは塩素である。
【００５９】
環Ａ、Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１−Ｒ３、およびｎは、一般式（ＩＩ）で定義される通りである。
【００６０】
［解決策３］
一般式（ＩＩ）で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための本発明に係る方法であって、以下のステップを含む。
【化１２】
2020520379.tif 000014
【００６１】
ステップ１：一般式（ＩＩ−４）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式（ＩＩＩ−２）で示される化合物を得る。
【００６２】
ステップ２：一般式（ＩＩＩ−２）に示す化合物に対して、アルカリ性条件下で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式（ＩＩＩ−３）に示す化合物を得る。
【００６３】
ステップ３：還元剤の存在下で一般式（ＩＩＩ−３）で示される化合物に対して還元反応を行い、一般式（ＩＩＩＢ）で示される化合物を得る。
【００６４】
ステップ４：一般式（ＩＩＩＢ）で示される化合物を、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、一般式（ＩＩＩＡ）で示される化合物を得る。
【００６５】
ステップ５、一般式（ＩＩＩＡ）で示される化合物に対して酸性条件下で脱保護反応を行い、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る。
【００６６】
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびナトリウムｎ−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、１，４−ジオキサン溶液中の塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、およびＴＭＳＯＴｆが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）３、ＡｌＨ３、ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ、Ｂ２Ｈ５、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ、Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２、および（ＲａｎｅｙＮｉ）／Ｈ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
Ｗは、アミノ保護基であり、好ましくは、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、およびアリルである。
【００７１】
Ｘは、ハロゲンであり、好ましくは塩素である。
【００７２】
Ｌ１−Ｌ２、Ｒ１、およびＲ７−Ｒ８は、一般式（ＩＩＩ）で定義される通りである。
【００７３】
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬品としての使用のための薬剤に関する。
【００７４】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはＴＬＲ７アゴニストのための薬剤の製造における、それらを含む医薬組成物の使用に関する。
【００７５】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の、ウイルスによって引き起こされる感染症を治療するための薬剤の製造における使用に関する。
【００７６】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の、癌を治療または予防するための薬剤の製造における使用に関する。
【００７７】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、ＴＬＲ７と接触させる工程を含む、ＴＬＲ７を作動させるための方法に関する。
【００７８】
本発明はさらに、治療有効量の一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ウイルスによって引き起こされる感染症を処置するための方法に関する。
【００７９】
本発明はさらに、癌を治療または予防するための方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【００８０】
本発明はさらに、ＴＬＲ７アゴニストとして使用するための、一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００８１】
本発明はさらに、ウイルスによって引き起こされる感染症の治療または予防における使用のための、一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物に関する。
【００８２】
本発明はさらに、癌の治療または予防における使用のための、一般式（Ｉ）によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、それらのジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【００８３】
本発明において、ウイルスは、好ましくは、デングウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、およびインフルエンザウイルスから選択され、より好ましくはＨＢＶおよびＨＣＶから選択される。
【００８４】
本発明では、癌は、好ましくは、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、または骨髄腫から選択される。活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、たとえば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物の調製のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は満足のいく口当たりがいい医薬調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤、および防腐剤から選択される一つ以上の成分を含有しうる。錠剤は、錠剤製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。
【００８５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含有する。水性懸濁液はまた、一つ以上の防腐剤、一つ以上の着色剤、一つ以上の香味料、および一つ以上の甘味料を含有しうる。
【００８６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油中に懸濁させることによって製剤化しうる。油性懸濁液は、増粘剤を含有しうる。前述の甘味料および香味剤を添加して、口当たりがいい製剤を提供しうる。
【００８７】
本出願の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でありうる。
【００８８】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態でありうる。使用することができる許容されるビヒクルまたは溶媒は、水、リンガー溶液、および生理食塩水である。無菌注射用製剤は、有効成分が油相に溶解されている無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンでありうる。活性成分は、たとえば、大豆油およびレシチンの混合物に溶解される。次いで、油溶液を水とグリセリンの混合物に添加して、マイクロエマルジョンを形成する。注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流中に導入されうる。あるいは、溶液およびマイクロエマルジョンは、好ましくは、本願の化合物の一定の循環濃度を維持する様式で投与される。この一定濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを使用できる。そのようなデバイスの例は、Deltec CADD-PLUS. TM. 5400静脈内ポンプである。
【００８９】
本発明に係る医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態でありうる。このような懸濁液は、公知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて処方されうる。無菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中に調製された無菌注射溶液または懸濁液でありうる。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として容易に使用されうる。
【００９０】
本発明に係る化合物は、直腸投与のための座薬の形態で投与されうる。これらの医薬組成物は、通常の温度では固体であるが直腸内では液体である適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合し、それによって直腸内で溶融して薬物を放出することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、グリセリンゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびその脂肪酸エステルが含まれる。
【００９１】
薬物の投薬量は、特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせなどの因子を含み、ただしこれらに限定されない様々な因子に依存することが、当業者に周知である。さらに、一般式（Ｉ）によって示される化合物の治療様式、一日あたりの用量、または薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療は、伝統的な治療レジメンによって検証することができる。
【００９２】
［定義および説明］
反対の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語は、以下に記載される意味を有する。
【００９３】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含むアルキル、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルキルを指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、ｎ−デシル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、およびこれらの種々の分岐異性体を含む。１〜６個の炭素原子を含む低級アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが含まれる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されていてもよい。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
【００９４】
用語「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子または二つの異なる炭素原子からの二つの水素原子の除去から誘導される二つの残基を含む直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基であり、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含み、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチリデン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む。アルキレン基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基は任意の利用可能な連結部位で置換されていてもよく、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立かつ任意に選択される一つまたは複数の置換基である。
【００９５】
「アルケニル」という用語は、分子中に炭素−炭素二重結合を含有する不飽和アルキルを指し、アルキルは上記で定義した通りである。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される１個以上の基である。
【００９６】
「アルキニル」という用語は、分子中に炭素−炭素三重結合を含有する不飽和アルキルを指し、アルキルは上記で定義した通りである。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
【００９７】
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜６個の炭素原子、最も好ましくは５〜６個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含む。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、および架橋環を含むシクロアルキルが含まれる。
【００９８】
「スピロシクロアルキル」という用語は、一つの共有炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して連結された単環式環を有する５〜２０員の多環式基を指し、環は一つ以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はなく、スピロシクロアルキルは、好ましくは６〜１４員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員のスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルは、環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキル、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキル、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロシクロアルキルに分けることができる。スピロシクロアルキルの非限定的な例は、以下を含む。
【化１３】
2020520379.tif 000015
【００９９】
用語「縮合シクロアルキル」は、５〜２０員全炭素多環式基を指し、ここで、系中の各環は別の環と隣接する炭素原子対を共有し、ここで、一つ以上の環は一つ以上の二重結合を含みうるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。縮合シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員縮合シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルは、員環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキル、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは５員／５員、または５員／６員の二環式縮合シクロアルキルに分けることができる。縮合シクロアルキルの非限定的な例は、以下を含む。
【化１４】
2020520379.tif 000016
【０１００】
用語「架橋シクロアルキル」は、５〜２０員の全炭素多環式基を指し、ここで、系中の二つの環はすべて、二つの切断された炭素原子を共有し、ここで、環は一つ以上の二重結合を有することができるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。架橋シクロアルキルは、好ましくは６〜１４員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは７〜１０員の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルは、員環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキル、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルに分けることができる。架橋シクロアルキルの非限定的な例は、以下を含む。
【化１５】
2020520379.tif 000017
【０１０１】
シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に結合された環はシクロアルキルである。非限定的な例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなど、好ましくはベンゾシクロヘプチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシ、またはカルボキシレートからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基である。
【０１０２】
「ヘテロシクリル」という用語は、３〜２０員の飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素基を指し、ここで、１個以上の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）からなる群より選択されるヘテロ原子であるが、環における−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−を除き、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルが、１〜４個の原子がヘテロ原子である３〜１２個の環原子を有し、より好ましくは、ヘテロシクリルが、１〜３個の原子がヘテロ原子である３〜８個の環原子を有し、最も好ましくは、１〜２個の原子または１〜３個の原子がヘテロ原子である５〜６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例は、ピロリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモピペラジニルなど、好ましくはテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、またはピロリジルを含む。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するヘテロシクリルを含む。
【０１０３】
「スピロヘテロシクリル」という用語は、一つの共有原子（スピロ原子と呼ばれる）を介して連結された単環式環を有する５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基を指す。ここで、一つ以上の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、環は一つ以上の二重結合を含有することができるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルは、環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けることができ、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例は、以下を含む。
【化１６】
2020520379.tif 000018
【０１０４】
「縮合ヘテロシクリル」という用語は、５〜２０員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の各環は原子の隣り合う対を別の環と共有し、ここで、一つ以上の環は一つ以上の二重結合を含みうるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。ここで、一つ以上の環原子はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルは、員環の数に応じて、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合ヘテロシクリルに分割することができ、縮合ヘテロシクリルは、好ましくは二環式または四環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例は、以下を含む。
【化１７】
2020520379.tif 000019
【０１０５】
「架橋ヘテロシクリル」という用語は、５〜１４員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の二つの環はそれぞれ二つの非連結原子を共有し、環は一つ以上の二重結合を有しうるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。ここで、一つ以上の環原子はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６〜１４員架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは７〜１０員架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルは、員環の数に応じて、二環式、三環式、四環式、または多環式の架橋ヘテロシクリルに分割することができ、架橋ヘテロシクリルは、好ましくは二環式、三環式、または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例は、以下を含む。
【化１８】
2020520379.tif 000020
【０１０６】
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロシクリルである。それらの非限定的な例は、下式の構造などを含む。
【化１９】
2020520379.tif 000021
【０１０７】
ヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される１個以上の置換基である。
【０１０８】
「アリール」という用語は、共役π電子系、好ましくは６〜１０員アリール、より好ましくは５〜６員アリール（たとえばフェニルおよびナフチル）を有する６〜１４員全炭素単環または多環縮合環（すなわち、系中の各環は、系中の別の環と隣接する炭素原子の対を共有する）を指す。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで親構造に結合した環はアリール環である。それらの非限定的な例は、以下を含む。
【化２０】
2020520379.tif 000022
【０１０９】
アリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される１個以上の基である。
【０１１０】
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部分の反応の間、アミノ基を変化させないでおくこと、および、容易に除去される基でアミノ基を保護することを意図する。非限定的な例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル、ｐ−メトキシベンジルなどが挙げられる。これらの基は場合により、ハロゲン、アルコキシ、およびニトロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。アミノ保護基は、好ましくはｐ−メトキシベンジルである。
【０１１１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール（好ましくはたとえば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾル、ピラジニルなど、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、またはピリミジニル、チアゾリル、より好ましくはピラゾリル）を含む。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環に縮合することができ、親構造に結合された環はヘテロアリール環である。それらの非限定的な例は、以下を含む。
【化２１】
2020520379.tif 000023
【０１１２】
ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選択される１個以上の置換基である。
【０１１３】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は、好ましくは、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基である。
【０１１４】
「ハロアルキル」という用語は、一つ以上のハロゲンによって置換されたアルキルを指し、ここでアルキルは上記に定義された通りである。「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【０１１５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基（複数可）で置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
【０１１６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１１７】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【０１１８】
「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１１９】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１２０】
「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【０１２１】
「任意選択的」または「任意選択的」は、後述される事象または状況が発生しうるが、発生しないことを意味し、そのような記述は事象または状況が発生するかまたは発生しない状況を含む。たとえば、「アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しうることを意味するが、存在する必要はなく、そのような記載はヘテロシクリルがアルキルにより置換されている状況と、ヘテロシクリルがアルキルにより置換されていない状態とを含む。
【０１２２】
「置換された」は、対応する数の置換基によって独立して置換された、基中の一つ以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１〜３個の水素原子を指す。置換基は、それらの可能な化学的位置にのみ存在し、当業者は、過度の努力を払うことなく、（実験または理論によって）置換が可能であるか不可能であるかを決定することができることは言うまでもない。たとえば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合を含む炭素原子（たとえばオレフィン）との組み合わせは、不安定でありうる。
【０１２３】
「医薬組成物」は、本発明に係る化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの一つ以上と、他の化学成分と、ならびに生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分と、の混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を助ける化合物の生物への投与を容易にすることである。
【０１２４】
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物において安全かつ有効であり、所望の生物学的活性を有する、本発明に係る化合物の塩を指す。
【０１２５】
ｍおよびＲ６−Ｒ８は、一般式（Ｉ）で定義された通りである。
【実施例】
【０１２６】
［好ましい実施例の詳細な説明］
以下の実施例において、化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）で表される。ＮＭＲは、Bruker AVANCE-400装置で測定し、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、および重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）とし、内標準物質はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とした。
【０１２７】
ＭＳは、FINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計（製造元：Thermo、型式：Finnigan LCQ advative MAX）によって測定した。
【０１２８】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Agilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー（Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー分光計（Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム）によって測定した。
【０１２９】
キラルＨＰＬＣは、LC-10Avp（島津製作所）またはSFC-analytical（Berger Instruments Inc.）によって測定した。
【０１３０】
Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして使用した。ＴＬＣに用いたシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍであり、生成物精製に用いたシリカゲルプレートの寸法は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍであった。
【０１３１】
カラムクロマトグラフィーの担体としては、Yantai Huanghai２００〜３００メッシュのシリカゲルが一般的に用いられた。
【０１３２】
Prep Star SD-1（Varian Instruments Inc.）またはSFC-multigram（Berger Instruments Inc.）を、キラル分取カラムクロマトグラフィーに使用した。
【０１３３】
NovoStar ELISA（BMG Co., Germany）を用いて、キナーゼ阻害率およびＩＣ５０値を測定した。
【０１３４】
本出願の公知の出発物質は、当該分野で公知の方法によって調製されうるか、またはABCR GmbH & CoKG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc、またはDari chemical Companyなどから購入されうる。
【０１３５】
実施例において特に述べない限り、反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行った。
【０１３６】
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気は、反応容器がアルゴンまたは窒素風船（約１Ｌ）を備えていることを意味する。
【０１３７】
水素雰囲気は、反応容器が水素風船（約１Ｌ）を備えていることを意味する。
【０１３８】
加圧水素化反応を、Parr 3916EKX水素化装置およびQinglan QL-500水素発生器またはHC2-SS水素化装置で行った。
【０１３９】
水素化反応では、一般に反応系を真空にして水素を充填し、上記操作を３回繰り返した。
【０１４０】
CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を、マイクロ波反応に使用した。
【０１４１】
実施例において特に記載されない限り、溶液は水溶液を指す。
【０１４２】
実施例において特に記載されない限り、反応温度は、２０℃〜３０℃の室温である。
【０１４３】
実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。反応に用いる展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶出系、化合物精製用薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系であり、溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミンなどのアルカリ性試薬や酢酸などの酸性試薬を少量添加して調整することもできた。
【０１４４】
［実施例１］
５‐ブトキシ‐３‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ベンジル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐アミン（１）
【化２２】
2020520379.tif 000024
【０１４５】
【化２３】
2020520379.tif 000025
【０１４６】
（ステップ１）
２−ブトキシ−６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１ｂ）
２−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ａ）（４．６２ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(23), 10387-10404（非特許文献５）に開示されている公知の方法に従って調製）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．６４ｇ、２６．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アミン（４．４９ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）をその中に順番に添加し、次いで室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出系Ａを用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ迅速調製により精製して、表題の生成物１ｂ（６．２０ｇ）を収率７３．８％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：４８７．５［Ｍ＋１］。
【０１４７】
（ステップ２）
２−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）マロン酸ジエチル（１ｃ）
化合物１ｂ（１．８４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、マロン酸ジエチル（０．９１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をその中に添加し、次いで水（１．２ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、ｐＨ８まで酢酸を滴下した。混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出系Ａを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物１ｃ（２．３ｇ）を収率１００％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：６１１．３［Ｍ＋１］。
【０１４８】
（ステップ３）
２−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）酢酸エチル（１ｄ）
化合物１ｃ（１．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム（０．５７ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒（体積比５：１、２４ｍＬ）に溶解し、混合物を１６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出系Ａを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物１ｄ（６６０ｍｇ）を収率４７．３９％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：５３９．３［Ｍ＋１］。
【０１４９】
（ステップ４）
２−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１ｇ）
化合物１ｄ（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（１５５．９６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をその中に添加し、３０分間撹拌した。１−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピロリジン（１ｆ）（４０８．８６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、国際公開第２００２／０１２２２４号（特許文献１０）に開示された既知の方法に従って調製）を添加し、次いで反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出系Ａを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物１ｇ（３５０ｍｇ）を収率３７．８３％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：７１２．３［Ｍ＋１］。
【０１５０】
（ステップ５）
２−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ピリミジン−４−アミン（１ｈ）
化合物１ｇ（１２０ｍｇ、１６８．５８μｍｏｌ）を、テトラヒドロフランと水との混合溶媒（体積比２：１、９ｍＬ）に溶解した後、水酸化リチウム（７０．７４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題生成物１ｇ（１０８ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：６４０．３［Ｍ＋１］。
【０１５１】
（ステップ６）
２−ブトキシ−Ｎ４，Ｎ４−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェネチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（１ｉ）
粗化合物１ｈ（１０８ｍｇ、１６８．８１μｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（１６５．５７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をその中に添加し、１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗表題生成物１ｉ（９０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：６１０．４［Ｍ＋１］。
【０１５２】
（ステップ７）
５−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１ｊ）
粗化合物１ｉ（９０ｍｇ、１４７．５９μｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、そこに亜硝酸ナトリウム（３０．５５ｍｇ、４４２．７７μｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応溶液に添加し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題生成物１ｊ（９１ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：６２１．７［Ｍ＋１］。
【０１５３】
（ステップ８）
５−ブトキシ−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１）
粗化合物１ｊ（９０ｍｇ、１４４．９８μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、粗表題生成物１（７．１ｍｇ）を収率１２．８７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）：３８１．５［Ｍ＋１］。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。
【０１５５】
［生物学的アッセイ］
〔効果実施例１〕本発明に係る化合物のヒトＴＬＲに対する活性化効果の測定
【０１５６】
HEK-BlueTMｈＴＬＲ７安定トランスフェクト細胞中で発現されたｈＴＬＲ７タンパク質、および、HEK-BlueTMｈＴＬＲ８安定トランスフェクト細胞中で発現されたｈＴＬＲ８タンパク質、に対する本発明に係る化合物の活性化作用を、以下の実験法によって測定した。
【０１５７】
（Ｉ. 実験材料・器具類）
DMEM（Gibco,10564-029）
ウシ胎児血清（GIBCO,10099）
トリパンブルー溶液（Sigma,T8154-100ML）
Flexstation3多機能マイクロプレートリーダ（Moleclar Devices）
HEK-BlueTMｈＴＬＲ７細胞系（InvivoGen,hkb-hTLR7）
HEK-BlueTMｈＴＬＲ８細胞系（InvivoGen,hkb-hTLR8）
HEK-Blue検出試薬（InvivoGen,hb-det3）
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）ｐＨ７．４（Shanghai BasalMedia Technologies Co.,Ltd.,B320）
【０１５８】
（ＩＩ．実験手順）
HEK-Blueアッセイ培地を構成し、HEK-Blue試験乾燥粉末を採取し、５０ｍＬの脱内毒素水を添加して溶解させ、次いで３７℃インキュベーターに入れ、次いで１０分後に無菌濾過した。化合物を最初に２０ｍＭストック溶液中に配合され、次いで純粋なＤＭＳＯで６×１０６ｎＭの最高濃度まで希釈し、３倍勾配で全１０点に希釈した。
【０１５９】
上記で調製した化合物を培地で２０倍に希釈した後、２０μＬの希釈化合物を各ウェルに加えた。HEK-BlueTMｈＴＬＲ７細胞およびHEK-Blue TMｈＴＬＲ８細胞を別々に採取し、上清を最初に除去し、次いで２〜５ｍＬの予備加温ＰＢＳを添加し、インキュベーターに１〜２分間置き、細胞を穏やかにピペットで移し、トリパンブルーで染色し、計数した。細胞を２．２×１０５細胞／ｍＬまでHEK-Blue検定培地に再懸濁し、１８０μＬの細胞を上記の９６ウェル細胞培養プレートに添加し、そこに２０μＬの薬物を添加し、３７℃で６〜１６時間培養した。
【０１６０】
マイクロプレートリーダは、６２０ｎｍの波長で読み取った。対応するＯＤ値を得ることができ、Graphpad Prismによって薬物のＥＣ５０値を計算した。本発明に係る化合物および対照化合物（特許文献９の実施例２１の手法により調製）のヒトＴＬＲ７およびＴＬＲ８に対する活性化作用は上記試験により求めることができ、測定されたＥＣ５０値は表１に示す通りであった。
【０１６１】
表１：本発明に係る化合物および対照化合物のヒトＴＬＲ７およびＴＬＲ８に対するＥＣ５０値
【表１】
2020520379.tif 000026
【０１６２】
（結論）
本発明に係る化合物は、対照化合物である特許文献９の実施例２１に比べて、ヒトＴＬＲ７の良好な活性化を示した。また、本発明に係る化合物は、ヒトＴＬＲ８上での活性化と比較してＴＬＲ７活性化に対してより選択的である。
【０１６３】
〔効果実施例２〕末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのＩＦＮ−αの分泌を刺激する本発明に係る化合物の能力の測定
【０１６４】
ＰＢＭＣからのＩＦＮ−αの分泌を刺激する本発明に係る化合物の能力を、以下の実験方法によって測定した。
【０１６５】
（Ｉ.実験材料・器具類）
RPMI 1640（Invitrogen,11875）
FBS（Gibco,10099-141）
Ficoll-Paque PREMIUM（GE, 17-5442-02）
トリパンブルー溶液（Sigma, T8154-100ML）
SepMateTM-50（Stemcell, 15460）
Bright-LineTM Blood Cell Counter（Sigma, Z359629-1EA）
９６ウェル平底プレート（Corning, 3599）
９６ウェルｖバックプレーン（Corning, 3894）
ヒトＩＦＮ−αキット（cisbio, 6FHIFPEB）
PHERAStar多機能マイクロプレートリーダ（BMG, PHERAStar）
【０１６６】
（ＩＩ．実験手順）
化合物を、純粋なＤＭＳＯで５ｍＭの最大濃度まで希釈し、４倍勾配で全９点に希釈した。次いで、４μＬの化合物を採取し、１０％ＦＢＳを含有する１９６μＬのＲＭＰＩ１６４０培地に添加し、混合した。１ウェル当たり５０μＬを採取し、新しい９６ウェル細胞培養プレートに添加した。
【０１６７】
全ての試薬を室温に平衡化し、２５０ｍＬの培養フラスコに６０ｍＬの血液およびＰＢＳ＋２％  ＦＢＳを加え、ピペット操作によって混合物を穏やかに希釈した。５０ｍＬのＰＢＭＣ分離チューブSepMateTM-50に５ｍＬのリンパ球分離溶液Ficoll-Paque PREMIUMを加え、次いで３０ｍＬの希釈血液を添加し、そして１２００ｇで１０分間、室温で遠心分離した。上清を採取し、次いで３００ｇで８分間遠心分離した。１０％ＦＢＳを含むRMPI1640培地で細胞を再懸濁して計数し、ＰＢＭＣの量を１ｍＬあたり３．３３×１０６細胞に調整し、１５０μＬを採取し、化合物を添加した細胞培養プレートに添加し、３７℃、５．０％ＣＯ２インキュベーター中で２４時間培養した。
【０１６８】
細胞培養プレートを遠心分離機に入れ、室温で１０分間、１２００ｒｐｍで遠心分離した。１ウェルあたり１５０μＬの上清を取り出した。ヒトＩＦＮ−αキット中の試薬を最初に常温に平衡化し、抗ＩＦＮ−α−Ｅｕ３＋−クリプテート複合体および抗ＩＦＮ−α−ｄ２−複合体をキット指示に従って暗所で調製し、複合体を混合緩衝液と１：４０の比率で混合した。次に、遠心分離により得られた上清１６μＬを各ウェルに添加した。次に、抗ＩＦＮ−α−Ｅｕ３＋−クリプテート複合体および抗ＩＦＮ−α−ｄ２複合体２μＬをそれぞれのウェルに添加し、振とうし、暗所において室温で３時間インキュベートした。
【０１６９】
それは、PHERAStar上のＨＴＲＦモードで読み取られた。最小検出限界の少なくとも３倍のサイトカインレベルを刺激し、生成した最低薬物濃度を、サイトカイン刺激試験における化合物のＭＥＣ（最小有効濃度）値として定義した。
【０１７０】
本発明に係る化合物および対照化合物（特許文献９の実施例２１の方法によって調製）の、ＰＢＭＣからＩＦＮ−αの分泌を刺激する能力は、上記の試験によって測定でき、測定されたＭＥＣ値は表２に示されるとおりであった。
【０１７１】
表２：ＰＢＭＣからのＩＦＮ−αの分泌を刺激するための、本発明に係る化合物および対照化合物のＭＥＣ
【表２】
2020520379.tif 000027
【０１７２】
（結論）
ＰＢＭＣからＩＦＮ−αの分泌を刺激する活性のデータに基づくと、本発明に係る化合物は、対照化合物である特許文献９の実施例２１よりも小さいＭＥＣ値を示し、ＩＦＮ−α放出をより良好に引き起こすことができた。
【０１７３】
〔効果実施例３〕本発明に係る化合物のヒト肝ミクロソームＣＹＰ３Ａ４上のミダゾラム代謝産物部位に対する酵素活性の阻害
【０１７４】
本発明に係る化合物のヒト肝ミクロソームＣＹＰ３Ａ４上のミダゾラム代謝産物部位に対する酵素活性を、以下の実験方法によって測定した。
【０１７５】
（Ｉ.実験材料・器具類）
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）
NADPH（Sigma N-1630）
ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest）
ABI QTrap 4000 LC/MS（AB Sciex）
Inertsil C8-3カラム, 4.6×50mm, 5μm（American Dikma Company）
ＣＹＰプローブ基質（１５μＭミダゾラム, SIGMA UC429）、
陽性対照阻害剤（Ketoconazole, SIGMA K1003）
【０１７６】
（ＩＩ．実験手順）
１００ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液を調整し、この緩衝液を用いて２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液および５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を調製し、５倍濃度の化合物標準溶液をＰＢＳ（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）で希釈した。５倍濃度のケトコナゾール標準溶液（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）をＰＢＳで希釈した。ミダゾラム標準溶液をＰＢＳで１５μＭの濃度に希釈した。
【０１７７】
各２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液２０μＬ、１５μＭミダゾラム標準溶液、ＭｇＣｌ２溶液、および化合物標準溶液（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ、各濃度を異なる反応系に設定した）の各μＬを採取し、均一に混合した。この化合物を、陽性対照群において同じ濃度のケトコナゾールで置換した。同時に、５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を３７℃で５分間プレインキュベートした。５分後、２０μＬのＮＡＤＰＨをウェルに添加し、反応を開始し、３０分間インキュベートした。全てのサンプルを二つのサンプルについてインキュベートした。３０分後、２５０μＬの内部標準含有アセトニトリルを全てのサンプルに添加し、混合し、８００ｒｐｍで１０分間振とうし、次いで３７００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。８０μＬの上清を採取し、分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに移した。
【０１７８】
Graphpad Prismにより計算したＣＹＰ３Ａ４上のミダゾラム代謝部位に対する薬物のＩＣ５０値は、表３に示されるとおりであった。
【０１７９】
表３：本発明に係る化合物および対照化合物（特許文献９の実施例２１）のＣＹＰ３Ａ４上のミダゾラム代謝部位に対するＩＣ５０値
【表３】
2020520379.tif 000028
【０１８０】
（結論）
本発明に係る化合物は、ヒト肝臓ミクロソームＣＹＰ３Ａ４のミダゾラム代謝部位に対して阻害効果を有さず、ミダゾラム代謝部位を代謝するＣＹＰ３Ａ４に基づく代謝薬物相互作用が起こらないことを示した。また、対照化合物である特許文献９の実施例２１と比較してより良好な安全性を示した。
【０１８１】
〔効果実施例４〕ヒト肝ミクロソームＣＹＰ２Ｄ６に対する本発明に係る化合物の酵素活性に対する阻害効果
【０１８２】
ヒト肝臓ミクロソームＣＹＰ２Ｄ６に対する本発明に係る化合物の酵素活性を、以下の実験方法によって測定した。
【０１８３】
（Ｉ．実験材料・器具類）
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）
NADPH（Sigma N-1630）
ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest）
ABI QTrap 4000 LC/MS（AB Sciex）
Inertsil C8-3カラム, 4.6×50mm, 5μm（American Dikma Company）
ＣＹＰプローブ基質（２０μＭデキストロメトルファン, SIGMA Q0750）
陽性対照阻害剤（Quinidine, SIGMA D9684）。
【０１８４】
（ＩＩ．実験手順）
１００ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液を調製し、この緩衝液を用いて２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液および５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を調製し、５倍濃度の化合物標準溶液をＰＢＳ（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）で希釈した。５倍濃度のキニジン標準溶液（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ）をＰＢＳで希釈した。デキストロメトルファン標準溶液をＰＢＳで２０μＭの濃度に希釈した。
【０１８５】
各２．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム溶液２０μＬ、２０μＭデキストロメトルファン標準溶液、ＭｇＣｌ２溶液、および化合物標準溶液（１５０、５０、１５、５、１．５、０．１５、０．０１５、０μＭ、各濃度を別々に設定した反応系）を採取し、均一に混合した。この化合物を、陽性対照群において同じ濃度のキニジンで置換した。同時に、５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を３７℃で５分間プレインキュベートした。５分後、２０μＬのＮＡＤＰＨをウェルに添加し、反応を開始させ、３０分間インキュベートした。全てのサンプルを二つのサンプルについてインキュベートした。３０分後、２５０μＬの内部標準含有アセトニトリルを全てのサンプルに添加し、混合し、８００ｒｐｍで１０分間振とうし、次いで３７００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。８０μＬの上清を採取し、分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに移した。
【０１８６】
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍにより計算したＣＹＰ２Ｄ６の代謝部位に対する薬物のＩＣ５０値は、表４に示されるとおりであった。
【０１８７】
表４：ＣＹＰ２Ｄ６上の代謝部位に対する本発明に係る化合物および対照化合物（特許文献９の実施例２１）のＩＣ５０値
【表４】
2020520379.tif 000029
【０１８８】
（結論）
本発明に係る化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６に対して阻害効果を有さず、ＣＹＰ２Ｄ６に基づく代謝薬物相互作用が起こらないことを示した。また、対照化合物である特許文献９の実施例２１と比較してより良好な安全性を示した。
【０１８９】
〔効果実施例５〕本発明に係る化合物のｈＥＲＧカリウム電流に対する遮断効果
【０１９０】
本発明に係る化合物のｈＥＲＧカリウム電流に対する遮断効果を、ｈＥＲＧカリウムチャネルでトランスフェクトされた安定な細胞株に対する自動パッチクランプを使用して試験した。
【０１９１】
（Ｉ.実験材料・器具類）
【０１９２】
１．実験材料
【表５】
2020520379.tif 000030
【０１９３】
２．実験設備
【表６】
2020520379.tif 000031
【０１９４】
（ＩＩ．自動パッチクランプ実験手順）
ＨＥＫ２９３−ｈＥＲＧ安定細胞株を、ＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地（１０％ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００倍）、１％ピルビン酸ナトリウム溶液）中で１：４の濃度で継代培養し、自動パッチクランプ実験のために４８〜７２時間以内に培養した。実験当日に、細胞を０．２５％トリプシンで処理し、遠心分離によって収集し、細胞外液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭＤグルコース一水和物、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、２９８ｍＯｓｍｏｌ）で再懸濁して、細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液をＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ機器の細胞バンク上に置き、Patchliner機器は負圧コントローラを使用して細胞をチップに適用し（ＮＰＣ−１６）、負圧により個々の細胞がチップのウェルに引き付けられた。全細胞モードが形成されたとき、機器は設定されたｈＥＲＧ電流電圧プログラムに従ってｈＥＲＧ電流を得て、次いで、機器は化合物を低濃度から高濃度に自動的に潅流した。各化合物濃度における電流およびブランク対照電流を、HEAK Patchmaster、HEAK EPC10パッチクランプ増幅器（Nanion）、ならびにPathcontrol HTsoftwareによって提供されるPathlinerソフトウェアおよびデータ分析ソフトウェアによって分析した。
【０１９５】
（ＩＩＩ．実験結果）
本発明に係る化合物のｈＥＲＧカリウム電流に対する遮断作用は、以下の実験法により測定され、ＩＣ５０値は表７に示される通りであった。
【０１９６】
表７：本発明に係る化合物および対照化合物（特許文献９の実施例２１）のｈＥＲＧカリウム電流に対する遮断作用のＩＣ５０値
【表７】
2020520379.tif 000032
【０１９７】
（結論）
本発明に係る化合物は、ｈＥＲＧに対して弱い阻害効果を有し、ｈＥＲＧ経路によって引き起こされる副作用を減少させることができた。また、対照化合物である特許文献９の実施例２１と比較してより良好な安全性を示した。
【国際調査報告】
2020520379.tif 000041
2020520379.tif 000042
2020520379.tif 000043
2020520379.tif 000044
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