(57)【要約】  式Ｉ：2020529419.tif 000144の化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物が記載される。治療が必要な対象における、神経または精神疾患および障害の治療方法もまた開示される。
2020529419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020529419.tif 000122
［式中、
Ｙは直接結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−および−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよび脂肪族（Ｃ１−Ｃ８）炭化水素から選択され、ここで、脂肪族（Ｃ１−Ｃ８）炭化水素は適宜、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される、１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールから選択され；
ここで、１つ以上のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールであり；
ここで、前記フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールおよびアルキルヘテロアリールは適宜、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2020529419.tif 000123
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
2020529419.tif 000124
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
2020529419.tif 000125
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載される化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がいずれも水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、メチルまたはエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４がいずれも水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６がいずれも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９およびＲ１０が独立して、Ｈ、フルオロ、およびメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９がＨ、フルオロ、およびメチルから選択され、Ｒ１０がＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の１つが、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールであり；残りの３つがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２が、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１４が、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ベンジル、アリールまたはヘテロアリールが非置換である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記適宜置換されていてもよいアリールが、フェニルであり、前記適宜置換されていてもよいヘテロアリールが、窒素含有ヘテロアリールである、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記窒素含有ヘテロアリールが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾールおよびピロールから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記窒素含有ヘテロアリールがピリジンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ピリジンがＲ１１、Ｒ１２またはＲ１３位に存在する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉａ：
【化５】
2020529419.tif 000126
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉｂ：
【化６】
2020529419.tif 000127
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩａ：
【化７】
2020529419.tif 000128
で示される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩｂ：
【化８】
2020529419.tif 000129
で示される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩａ：
【化９】
2020529419.tif 000130
で示される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＩｂ：
【化１０】
2020529419.tif 000131
で示される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＶａ：
【化１１】
2020529419.tif 000132
で示される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＶｂ：
【化１２】
2020529419.tif 000133
で示される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素またはメチルであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５が存在する場合、水素であり；Ｒ６が存在する場合、水素である、請求項１または２３〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７およびＲ８が存在する場合、水素であり；Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、またはメチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が全て水素であり、Ｒ４が水素またはメチルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ４が全て水素であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３の１つがピリジンであり、残りの２つがＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１１がピリジンである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１２がピリジンである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１２が３−ピリジニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１３がピリジンである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１３が３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の全てが水素であり、Ｒ４が水素またはメチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３の１つがピリジンであり、残りの３つがＨである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の全てが水素であり；Ｒ４が水素またはメチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が全て水素であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ１１が３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が
【化１３】
2020529419.tif 000134
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が
【化１４】
2020529419.tif 000135
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が
【化１５】
2020529419.tif 000136
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
化合物が
【化１６】
2020529419.tif 000137
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が
【化１７】
2020529419.tif 000138
である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が
【化１８】
2020529419.tif 000139
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が
【化１９】
2020529419.tif 000140
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
化合物が
【化２０】
2020529419.tif 000141
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が
【化２１】
2020529419.tif 000142
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
化合物が
【化２２】
2020529419.tif 000143
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
化合物が表Ａから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
化合物が表Ｂから選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５７】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５８】
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物を、対象に投与することを特徴とする、対象における神経または精神障害の治療方法。
【請求項５９】
神経または精神障害が、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症または認知機能障害である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
神経または精神障害が鬱病である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
鬱病が治療耐性鬱病（ＴＲＤ）、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、単極性鬱病、双極性鬱病、または他の疾患または障害に関連する鬱病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
神経または精神疾患がてんかんである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
有効量の請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを特徴とする、対象における神経または精神障害の治療方法。
【請求項６４】
神経または精神障害がてんかんである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
有効量の請求項５０〜５４のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを特徴とする、対象における神経または精神障害の治療方法。
【請求項６６】
神経または精神障害がてんかんである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
有効量の請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを特徴とする、対象における神経障害の精神神経症状および行動症状の治療方法。
【請求項６８】
神経障害がアルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
中枢神経系（ＣＮＳ）疾患および障害（例えば、運動障害、てんかん、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、精神刺激、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、自閉症、認知機能障害、またはアルツハイマーおよびパーキンソン病などの神経系疾患における無気力、鬱病、不安、認知機能障害、精神病、攻撃性、激越、衝動制御、および睡眠障害などの精神神経症状）の治療のための、１−アミノメチル−５−ヘテロアリールイソクロマン化合物、およびその医薬組成物が本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系疾患および障害は、重症度の異なる幅広い人に影響を及ぼす。神経および精神疾患および障害としては、とりわけ、運動障害、てんかん、大鬱病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が挙げられる。これらの疾患および障害は、人の思考、気分、行動、および社会的相互作用に影響を及ぼし、日常生活を著しく損ないうる。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (2000) (「DSM−IV−TR」); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association (2013) (「DSM 5」)を参照されたい。さらに、無気力、鬱病、不安、認知機能障害、精神病、攻撃性、激越、衝動制御および睡眠障害などの精神神経症状は、現在、アルツハイマーおよびパーキンソン病などの神経疾患および障害の中核障害として認識されている。
【０００３】
てんかんは、再発性、非挑発性てんかん発作によって特徴付けられる神経障害である(Blume et al., Epilepsia. 2001; 42:1212−1218)。これらのてんかん発作は、脳における異常性、過剰性、または同時性の神経細胞活性による、一過性の徴候および／または症状である（Fisher et al., Epilepsia 46 (4): 470−2）。てんかんは、単一の障害として理解されるべきではなく、むしろ、大きく異なる症状を有するが、すべて脳における一過性の異常な電気的活性に関連する症候群として理解されるべきである。これは、米国において最も深刻な神経障害の１つであり、しばしば長期間の制御が必要である。米国において毎年１５０，０００人が新たに、てんかんを有すると診断され、累計生涯発生率は３％に近付いている（Hauser et al., Epilepsia. 1991; 32:429−445; Begley et al., Epilepsia. 1994; 35:1230−1243）。制御できないてんかん発作を有する患者は、有意な罹病率および死亡率を経験し、社会的スティグマおよび差別にも直面する。
【発明の概要】
【０００４】
式Ｉ：
【化１】
2020529419.tif 000003
［式中、
Ｙは、直接結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−および−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよび脂肪族（Ｃ１−Ｃ８）炭化水素から選択され、ここで、脂肪族（Ｃ１−Ｃ８）炭化水素は適宜、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６））アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールおよびアルキルヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４のうち１つ以上が、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールであり；
ここで、前記フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールは適宜、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、本明細書において提供される。
【０００５】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物が提供される。
【０００６】
いくつかの実施態様において、有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を対象に投与することを特徴とする、対象における神経または精神障害を治療するための方法が提供される。
【０００７】
詳細な説明
本出願において引用される文献、特許、特許出願、および他の参考文献は、そのそれぞれの個々の文献、特許、特許出願、または他の参考文献が具体的および個別に、すべての目的のためにその全体が引用によって引用されていることが示されているのと同じように、すべての目的のためにその全体が引用によって本明細書に援用される。本明細書の参考文献の引用は、それが本発明に対する先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【０００８】
これらの疾患および障害のいくつかの局面に対する薬物治療が存在する一方で、様々な神経および神経疾患および障害に対する効果的な治療の必要性が残っている。例えば、リチウムおよびバロプロエートなどの気分安定剤、抗うつ剤および抗精神病剤が、気分障害を治療するために用いられるが、さらに有効な薬物が必要である。現在の抗神経病剤は、統合失調症の陽性症状の治療において有用でありうるが、陰性および認知性症状に対してはあまり有効ではない。さらに現在の抗うつ剤は一般に、鬱病を患っている対象の一部にのみ有効である。さらに、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経疾患の行動および精神症状は、対象を施設収容する主な理由であるという事実にも関わらず、それらを治療するための薬はほとんど存在しない。本明細書に開示される化合物は、これらの必要性に対応する。
【０００９】
本開示の方法は、神経または精神疾患および障害または機能障害を治療するための、本明細書に開示される化合物および組成物の使用に関する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は、鬱病、双極性障害、疼痛、統合失調症、強迫性障害、中毒、社会障害、注意欠陥・多動性障害、不安障害、運動障害、てんかん、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病または認知機能障害である。ある実施態様において、障害は鬱病、特に治療耐性鬱病（ＴＲＤ）、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、単極性鬱病、双極性鬱病または他の疾患または障害に関連する鬱病である。いくつかの実施態様において、アルツハイマーおよびパーキンソン病などの、神経系疾患および障害における機能障害としては、無気力、鬱病、不安、認知機能障害、精神病、攻撃性、激越、衝動制御障害、および睡眠障害などの精神神経症状が挙げられる。
【００１０】
いくつかの実施態様において、式Ｉ：
【化２】
2020529419.tif 000004
［式中、
Ｙは、直接結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−および−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよび脂肪族（Ｃ１−Ｃ８）炭化水素から選択され、ここで、脂肪族（Ｃ１−Ｃ８）炭化水素は適宜、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の１つ以上は、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールであり；
ここで、前記フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールおよびアルキルヘテロアリールは適宜、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書において提供される。
【００１１】
いくつかの実施態様において、式Ｉ：
【化３】
2020529419.tif 000005
［式中、
Ｙは、直接結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−および−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよび脂肪族（Ｃ１−Ｃ８）炭化水素から選択され、ここで、脂肪族（Ｃ１−Ｃ８）炭化水素は適宜、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールおよびアルキルヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の１つ以上は、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリールアルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールであり；
ここで、前記フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールは適宜、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１２】
いくつかの実施態様において、Ｙは−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、化合物は式ＩＩ：
【化４】
2020529419.tif 000006
で表される。
【００１３】
いくつかの実施態様において、Ｙは直接結合であり、化合物は式ＩＩＩ：
【化５】
2020529419.tif 000007
で表される。
【００１４】
いくつかの実施態様において、Ｙは−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−であり、化合物は式ＩＶ：
【化６】
2020529419.tif 000008
で表される。
【００１５】
いくつかの実施態様において、化合物は式Ｉａ：
【化７】
2020529419.tif 000009
で表される。
【００１６】
いくつかの実施態様において、化合物は式Ｉｂ：
【化８】
2020529419.tif 000010
で表される。
【００１７】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩａ：
【化９】
2020529419.tif 000011
で表される。
【００１８】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｂ：
【化１０】
2020529419.tif 000012
で表される。
【００１９】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｃ：
【化１１】
2020529419.tif 000013
で表される。
【００２０】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｄ：
【化１２】
2020529419.tif 000014
で表される。
【００２１】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｅ：
【化１３】
2020529419.tif 000015
で表される。
【００２２】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｆ：
【化１４】
2020529419.tif 000016
で表される。
【００２３】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｇ：
【化１５】
2020529419.tif 000017
で表される。
【００２４】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｈ：
【化１６】
2020529419.tif 000018
で表される。
【００２５】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｉ：
【化１７】
2020529419.tif 000019
で表される。
【００２６】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｊ：
【化１８】
2020529419.tif 000020
で表される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｋ：
【化１９】
2020529419.tif 000021
で表される。
【００２８】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩｍ：
【化２０】
2020529419.tif 000022
で表される。
【００２９】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩＩａ：
【化２１】
2020529419.tif 000023
で表される。
【００３０】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩＩｂ：
【化２２】
2020529419.tif 000024
で表される。
【００３１】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩＩｃ：
【化２３】
2020529419.tif 000025
で表される。
【００３２】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩＩｄ：
【化２４】
2020529419.tif 000026
で表される。
【００３３】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩＩｅ：
【化２５】
2020529419.tif 000027
で表される。
【００３４】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＩＩｆ：
【化２６】
2020529419.tif 000028
で表される。
【００３５】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＶａ：
【化２７】
2020529419.tif 000029
で表される。
【００３６】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＶｂ：
【化２８】
2020529419.tif 000030
で表される。
【００３７】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＶｃ：
【化２９】
2020529419.tif 000031
で表される。
【００３８】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＶｄ：
【化３０】
2020529419.tif 000032
で表される。
【００３９】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＶｅ：
【化３１】
2020529419.tif 000033
で表される。
【００４０】
いくつかの実施態様において、化合物は式ＩＶｆ：
【化３２】
2020529419.tif 000034
で表される。
【００４１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素およびメチルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択される。
【００４２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素である、Ｒ４は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素およびメチルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素およびメチルから選択される。
【００４３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、およびシクロブチルから選択される。
【００４４】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｍ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆのいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、またはＩＩｍのいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、またはＩＩＩｆのいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。式ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆのいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００４５】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｍ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆのいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、またはＩＩｍのいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。式ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、またはＩＩＩｆのいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。式ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆのいくつかの実施態様において、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
【００４６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ３は水素である。
【００４７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ３はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はプロピル（例えば、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）である。いくつかの実施態様において、Ｒ３はブチル（例えば、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル）である。
【００４８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はシクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【００４９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００５０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ５は水素である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ５はハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ５はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ５はＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ２ＣＦ３）である。
【００５１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ６は水素である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ６はハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ６はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ６はＣ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ２ＣＦ３）である。
【００５２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ７は、水素である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ７は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ７は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ２ＣＦ３）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ）である。
【００５３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ８は、水素である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ８は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ８は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ２ＣＦ３）である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの式のＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ）である。
【００５４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、フルオロ、およびメチルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ９は水素、フルオロ、またはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ９は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ９はフルオロである。いくつかの実施態様において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はフルオロである。いくつかの実施態様において、Ｒ１０はメチルである。
【００５５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のいずれか１つのみは、適宜置換されていてもよいベンジル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のいずれか１つのみは、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の残りは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１１は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１３は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１４は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００５６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４の１つのみは、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４の１つのみは、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の残りは水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１１は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１３は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１４は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４の１つのみは、非置換のベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４の１つは、非置換のベンジル、アリールまたはヘテロアリールであり、残りの３つは水素である。いくつかの実施態様において、適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールは、フェニル、または窒素含有ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様において、適宜置換されていてもよいアリールは、フェニルであり、適宜置換されていてもよいヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、窒素含有ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、およびピロールから選択される。いくつかの実施態様において、窒素含有ヘテロアリールはピリジンである。いくつかの実施態様において、ピリジンはＲ１１位に存在する。いくつかの実施態様において、ピリジンはＲ１２位に存在する。いくつかの実施態様において、ピリジンはＲ１３位に存在する。いくつかの実施態様において、ピリジンはＲ１４位に存在する。
【００５７】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶｃ、またはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり；Ｒ１４は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶｃ、またはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり；Ｒ１４はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００５８】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり；Ｒ１４はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００５９】
式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり；Ｒ１４はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６０】
式ＩＶｃまたはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は水素であり；Ｒ１４はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６１】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｃ、ＩＶｃ、またはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１３は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶｃ、またはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１３はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６２】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１３はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６３】
式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１３はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６４】
式ＩＶｃまたはＩＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１３はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６５】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶｃ、またはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１２は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶｃ、またはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１２はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６６】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり、Ｒ１２はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６７】
式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１２はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６８】
式ＩＶｃまたはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１２はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６９】
式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶｃ、またはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１１は適宜置換されていてもよいベンジル、アリールまたはヘテロアリールである。式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶｃ、またはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１１はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００７０】
式ＩＩｃまたはＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１１はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００７１】
式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり；Ｒ１１はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００７２】
式ＩＶｃまたはＩＶｄのいくつかの実施態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は水素であり、Ｒ１１はフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、またはトリアゾールであり；ここで、ピリジンは適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００７３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は水素である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は適宜置換されていてもよいベンジルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のフェニルである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）で置換されていてもよいピリジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいピリミジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のピリミジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいピラジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のピラジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいピリダジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のピリダジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のイソチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のイソオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいピラゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のピラゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換イミダゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいピロリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のピロリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１１は、非置換のトリアゾリルである。
【００７５】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は水素である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいベンジルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のフェニルである。
【００７６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）で置換されていてもよいピリジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいピリミジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のピリミジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいピラジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のピラジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいピリダジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のピリダジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のイソチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のイソオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいピラゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のピラゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のイミダゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいピロリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のピロリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１２は、非置換のトリアゾリルである。
【００７７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、水素である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいベンジルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意のＲ１３は、適宜置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のフェニルである。
【００７８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）で置換されていてもよいピリジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいピリミジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のピリミジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいピラジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書で記載される任意の式のＲ１３は、非置換のピラジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいピリダジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のピリダジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のイソチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のイソオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいピラゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のピラゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のイミダゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいピロリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のピロリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１３は、非置換のトリアゾリルである。
【００７９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、水素である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいベンジルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意のＲ１４は、適宜置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のフェニルである。
【００８０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜、１または２個のＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）で置換されていてもよいピリジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいピリミジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のピリミジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいピラジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のピラジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいピリダジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のピリダジニルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のイソチアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のイソオキサゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいピラゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のピラゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のイミダゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいピロリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のピロリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される任意の式のＲ１４は、非置換のトリアゾリルである。
【００８１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は水素またはメチルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は水素、メチル、またはエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００８２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、またはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は全て水素である。式Ｉ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は全て水素である。
【００８３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は水素であり、Ｒ４は水素またはメチルであり、存在する場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は全て水素である。
【００８４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１４、並びに、存在する場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は全て水素であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３の１つはピリジンであり；残りの２つは水素である。
【００８５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１１はピリジンであり、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１２はピリジンであり、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ１３はピリジンであり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４は水素である。いくつかの実施態様において、ピリジンは３−ピリジニルである。いくつかの実施態様において、ピリジンは４−ピリジニルである。いくつかの実施態様において、ピリジンは２−ピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１は２−ピリジニルである。別の実施態様において、Ｒ１１は３−ピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１は４−ピリジニルである。さらに別の実施態様において、Ｒ１３は３−ピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１３は４−ピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は３−ピリジニルである。
【００８６】
式Ｉ、ＩＩＩ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩＩａ、またはＩＩＩｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１１はピリジンである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１は３−ピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１は４−ピリジニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１１は２−ピリジニルである。
【００８７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４、並びに存在する場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は全て水素であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ１１は３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである。
【００８８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４、並びに存在する場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は全て水素であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ１１は１−ピリジニル、５−チアゾリル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、５−オキサゾリルまたは４−ピラゾリルである。
【００８９】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化３３】
2020529419.tif 000035
である。
【００９０】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化３４】
2020529419.tif 000036
である。
【００９１】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化３５】
2020529419.tif 000037
である。
【００９２】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化３６】
2020529419.tif 000038
である。
【００９３】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化３７】
2020529419.tif 000039
である。
【００９４】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化３８】
2020529419.tif 000040
である。
【００９５】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化３９】
2020529419.tif 000041
である。
【００９６】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化４０】
2020529419.tif 000042
である。
【００９７】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化４１】
2020529419.tif 000043
である。
【００９８】
式Ｉのいくつかの実施態様において、化合物は
【化４２】
2020529419.tif 000044
である。
【００９９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、またはＩＶｂのいくつかの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４、並びに存在する場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は全て水素であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；Ｒ１３は３−ピリジニルまたは４−ピリジニルである。
【０１００】
化合物および定義：
【０１０１】
本明細書で用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数形も含むことを意図している。
【０１０２】
本明細書に開示される化合物および組成物としては、一般に上記に記載されるものが挙げられ、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書で用いられる場合、特に言及されない限り、以下の定義が適用される。有機化学者（すなわち当業者）によって用いられる略語の包括的な一覧は、the Journal of Organic Chemistryの各巻の最初の号に掲載されている。「Standard List of Abbreviations」と題された表に一般的に示される定義は、特に本明細書において言及されない限り、本明細書において用いられる定義である。
【０１０３】
本明細書で記載される多くの数値または数値範囲（例えば、ＮＭＲまたはＨＰＬＣによる解析などにおける、特定の温度または温度範囲、分子量、百分率、ピーク位置、または保持時間）は、その数値または数値範囲が、特定の化合物を記載しながら、当業者にとって合理的と認められる程度に逸脱しうることを示す。特に、多くの数値または数値範囲は、列挙される数値または数値範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％または０．１％変化しうる。いくつかの実施態様において、多くの数値または数値範囲は５％変化しうる。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される１個以上の化合物の炭素原子に結合した、１〜ｎ個の水素原子は、重水素原子またはＤによって置き換えられていてもよく、ここで、ｎは分子中の水素原子の数である。当技術分野において既知であるように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。そのような重水素化化合物は、代謝に対する耐性を増加させることがあり、そのため、哺乳動物に投与された場合、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、またはその混合物の半減期を上昇させるのに有用でありうる。例えば、Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524−527 (1984)を参照されたい。そのような重水素化化合物は、例えば、１つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられた出発物質を用いて、当技術分野において既知の方法によって合成することができる。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、他の同位体は、本明細書に記載される１つ以上の化合物に組み込まれうる。本開示の化合物に組み込まれうる他の同位体の例としては、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体である、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどが挙げられる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換によって、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用でありうる。同位体標識した化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または従来用いられていた非標識試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて、以下に記載される実施例に記載されるものと同様の方法によって、合成することができる。
【０１０６】
本明細書で用いられる、ラセミ、アンビスカレミックおよびスカレミック、またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図式表現は、Maehr J. Chem. Ed. 62, 114−120 (1985) から引用した記号の修正版であり：単純な線は立体化学についての情報を提供せず、結合性のみを表し；実線および破線のくさび形は、キラル要素の絶対配置を表すために用いられ；実線および破線の太線は、相対的な幾何学的配置を表す記号であるが、必ずしもラセミ性を表すものではなく；くさび形および点線または破線は、エナンチオマー的に純粋な不確定性の絶対配置の化合物を表す。例えば、図式表現
【化４３】
2020529419.tif 000045
は、２つのキラル中心におけるトランス関係を表す、すなわち、純粋なエナンチオマーからラセミ体の任意の比における以下：
【化４４】
2020529419.tif 000046
の２つの構造のいずれかまたは両方を表し、一方で、構造：
【化４５】
2020529419.tif 000047
は純粋な（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−フルオロイソクロマン−１−イル）エタン−１−アミンを表す。本開示の目的のために、「純粋な」または「実質的に純粋な」エナンチオマーは、エナンチオマーが示される配置の少なくとも９５％であり、他のエナンチオマが５％以下であることを意味することが意図される。同様に、「純粋な」または「実質的に純粋な」ジアステレオマーは、ジアステレオマーが示される相対配置の少なくとも９５％であり、他のジアステレオマーが５％以下であることを意味することが意図される。実施例の立体化学を説明する文章において、Chemical Abstractsの規則が用いられる。そのため、「（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−ｒｅｌ−…」は、実線の太線および点線で描かれる構造式によって表される、２つのキラル中心が相対的な関係にあることを表すが、「ｒｅｌ」を含まない「（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−…」は、実線および破線のくさび形で描かれる構造式によって表される、絶対配置の単一のエナンチオマーを表す。
【０１０７】
組成物の「エナンチオマー過剰」または「％エナンチオマー過剰」は、以下に示す式を用いて計算することができる。以下に示す例において、組成物は、９０％の単一のエナンチオマー、例えばＳエナンチオマー、および１０％の他のエナンチオマー、例えばＲエナンチオマーを含む。ee=(90−10)/100=80%。
【０１０８】
そのため、９０％の単一のエナンチオマーおよび１０％の他のエナンチオマーを含む組成物は、８０％のエナンチオマー過剰率を有すると言及される。本明細書において記載されるいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％のエナンチオマー過剰率のＳエナンチオマーを含む。言い換えると、組成物はＲエナンチオマーに対してＳエナンチオマーのエナンチオマー過剰を含む。別の実施態様において、本明細書に記載されるいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％のエナンチオマー過剰率のＲエナンチオマーを含む。言い換えると、組成物はＳエナンチオマーに対してＲエナンチオマーのエナンチオマー過剰を含む。
【０１０９】
例えば、いくつかの実施態様において、異性体／エナンチオマーは、対応するエナンチオマーを実質的に含まないで提供することができ、本明細書において同義で用いられる、「光学的に濃縮された」、「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋な」、および「非ラセミ性」とも称されうる。これらの用語は、１つのエナンチオマーの重量パーセントがラセミ組成物の対照混合物中の１つのエナンチオマーの分量よりも多い（例えば、重量比で１：１より大きい）組成物をいう。例えば、Ｓエナンチオマーがエナンチオマー的に濃縮された合成とは、Ｒエナンチオマーに対して約５０重量％より多い、例えば、少なくとも約７５重量％、さらに少なくとも約８０重量％などのＳエナンチオマーを有する化合物の合成を意味する。いくつかの実施態様において、濃縮は、他のエナンチオマーに対して１つのエナンチオマーを少なくとも約８５重量％、例えば、少なくとも約９０重量％、さらに少なくとも約９５重量％などで有する組成物の合成を意味する、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、または「実質的に非ラセミ性の」合成を提供し、約８０重量％よりはるかに大きくなりうる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、少なくとも約９０重量％の単一のエナンチオマーから構成される。いくつかの実施態様において、化合物は少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の単一のエナンチオマーから構成される。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、化合物は（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体のラセミ混合物である。いくつかの実施態様において、混合物の個々の化合物が主に（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体配置で存在する、化合物の混合物が本明細書において提供される。例えば、化合物の混合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％より大きい（Ｓ）−エナンチオマー過剰率を有する。いくつかの実施態様において、化合物の混合物は、約５５％から約９９．５％より大きい、約６０％から約９９．５％より大きい、約６５％から約９９．５％より大きい、約７０％から約９９．５％より大きい、約７５％から約９９．５％より大きい、約８０％から約９９．５％より大きい、約８５％から約９９．５％より大きい、約９０％から約９９．５％より大きい、約９５％から約９９．５％より大きい、約９６％から約９９．５％より大きい、約９７％から約９９．５％より大きい、約９８％から約９９．５％より大きい、約９９％から約９９．５％より大きい、またはそれ以上の（Ｓ）−エナンチオマー過剰率を有する。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、化合物の混合物は約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％より大きい、またはそれ以上の（Ｒ）−エナンチオマー純度を有する。いくつかの別の実施態様において、化合物の混合物は、約５５％から約９９．５％より大きい、約６０％から約９９．５％より大きい、約６５％から約９９．５％より大きい、約７０％から約９９．５％より大きい、約７５％から約９９．５％より大きい、約８０％から約９９．５％より大きい、約８５％から約９９．５％より大きい、約９０％から約９９．５％より大きい、約９５％から約９９．５％より大きい、約９６％から約９９．５％より大きい、約９７％から約９９．５％より大きい、約９８％から約９９．５％より大きい、約９９％から約９９．５％より大きい、またはそれ以上の（Ｒ）−エナンチオマー過剰率を有する。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、化合物の混合物は、立体化学的配向、すなわち（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体を除いて、同一の化学要素を含む。例えば、本明細書に開示される化合物が−−ＣＨ（Ｒ）−−単位を有し、Ｒが水素でない場合、−−ＣＨ（Ｒ）−−は同一の化学要素のそれぞれについて、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体化学的配向を有する。いくつかの実施態様において、同一の化学要素の混合物は、（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体のラセミ混合物である。いくつかの実施態様において、（立体化学的配向を除いて）同一の化学要素の混合物は、主に（Ｓ）−異性体、または主に（Ｒ）−異性体を含む。例えば、同一の化学要素の混合物における（Ｓ）−異性体は、（Ｒ）−異性体に対して約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、またはそれ以上で存在する。いくつかの実施態様において、同一の化学要素の混合物における（Ｓ）−異性体は、約５５％から約９９．５％より大きい、約６０％から約９９．５％より大きい、約６５％から約９９．５％より大きい、約７０％から約９９．５％より大きい、約７５％から約９９．５％より大きい、約８０％から約９９．５％より大きい、約８５％から約９９．５％より大きい、約９０％から約９９．５％より大きい、約９５％から約９９．５％より大きい、約９６％から約９９．５％より大きい、約９７％から約９９．５％より大きい、約９８％から約９９．５％より大きい、約９９％から約９９．５％より大きい、またはそれ以上の（Ｓ）−エナンチオマー過剰率で存在する。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、（立体化学的配向を除いて）同一の化学要素の混合物における（Ｒ）−異性体は、（Ｓ）−異性体に対して、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、またはそれ以上で存在する。いくつかの実施態様において、（立体化学的配向を除いて）同一の化学要素の混合物における（Ｒ）−異性体は、約５５％から約９９．５％より大きい、約６０％から約９９．５％より大きい、約６５％から約９９．５％より大きい、約７０％から約９９．５％より大きい、約７５％から約９９．５％より大きい、約８０％から約９９．５％より大きい、約８５％から約９９．５％より大きい、約９０％から約９９．５％より大きい、約９５％から約９９．５％より大きい、約９６％から約９９．５％より大きい、約９７％から約９９．５％より大きい、約９８％から約９９．５％より大きい、約９９％から約９９．５％より大きい、またはそれ以上の（Ｒ）−エナンチオマー過剰率で存在する。
【０１１４】
ヒドロカルビル基は、水素および炭素を唯一の構成要素として含む任意の置換基をいう。Ｃ１からＣ２０の炭化水素としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。例として、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンフォリルおよびナフチルエチルが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセンなどが挙げられる。芳香族炭化水素は、芳香族でない炭化水素であり；飽和または不飽和、環上、直鎖状、または分岐鎖状、またはそれらの組み合わせであってもよい。脂肪族炭化水素としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。脂肪族炭化水素の限定されない例としては、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ノルボロニルなどが挙げられる。
【０１１５】
特に言及されない限り、アルキル（またはアルキレン）は、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素構造、およびその組み合わせを含むことを意図する。アルキルは、１から２０個の炭素原子、好ましくは、１から１０個の炭素原子、さらに好ましくは、１から６個の炭素原子のアルキル基をいう。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０１１６】
シクロアルキルは炭化水素のサブセットであり、３〜８個の炭素原子の環上炭化水素基を含む。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは飽和または部分的に飽和な環上炭化水素である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボロニルなどが挙げられる。
【０１１７】
特に言及されない限り、用語「炭素環」は、環原子が全て炭素であるが、酸化状態のものでない環系を含むことが意図される。そのため、（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンなどの、非芳香族および芳香族系のいずれをもいい；（Ｃ８−Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダンおよびナフタレンなどの系をいう。炭素環は、特に限定されない限り、単環、二環、および架橋環などの多環をいう。
【０１１８】
ヘテロ環は、１〜４個の炭素が、Ｎ、Ｏ、およびＳから成る群から選択されるヘテロ原子で置換された、脂肪族または芳香族炭素環基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は適宜４級化されていてもよい。特に言及されない限り、ヘテロ環は非芳香族（ヘテロ脂肪族）または芳香族（ヘテロアリール）でありうる。ヘテロ環は、特に限定されない限り、単環、二環、および架橋構造などの多環をいう。ヘテロ環の例としては、限定されないが、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニルと称される）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、アトロピン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的にチオフェニルとも呼ばれる）、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。いくつかの実施態様において、文脈および価数に応じて、ヘテロアリールなどのヘテロ環は、それらが対応する置換基、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリルなどを表していても、非置換基の形式、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピロールなどで記載されうる。
【０１１９】
ヒドロカルビルオキシは、酸素を介して親構造に結合した、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子をいう。アルコキシは、ヒドロカルビルオキシのサブセットであり、直鎖または分岐鎖配置の基を含む。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１〜４個の炭素原子を含む基をいう。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【０１２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。いくつかの実施態様において、ハロゲンはフッ素、塩素、または臭素である。いくつかの実施態様において、ハロゲンはフッ素または塩素でありうる。いくつかの実施態様において、ハロゲンはフッ素である。いくつかの実施態様において、ハロゲンは塩素である。
【０１２１】
特に言及されない限り、アシルはホルミル、並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合した、直鎖、分岐鎖、環状配置、飽和、不飽和、および芳香族、およびそれらの組み合わせの、１、２、３、４、５、６、７および８個の炭素原子をいう。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルとしては、１〜４個の炭素原子を含む基をいう。二重結合した酸素は、置換基そのものとして称される場合、「オキソ」と呼ばれる。
【０１２２】
本明細書で用いられる用語「適宜置換されていてもよい」は、「非置換または置換された」と同義で用いられうる。用語「置換された」は、特定の基における１つ以上の水素原子を特定の基で置き換えることをいう。例えば、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、それぞれの残基における１つ以上のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロカルビル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アミノカルボニル（カルボキサミドとしても知られる）［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、ジアルキルアミノカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルなど）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサアルキル、アミノスルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ベンジルオキシフェニル、およびベンジルオキシで置き換えられた、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルをいう。「オキソ」はまた、「適宜置換されていてもよい」において言及される置換基に含まれ；オキソは二価の基であるから、置換基として適切でない場合がある（例えば、フェニル上）ことは当業者に理解されるだろう。ある実施態様において、１、２、または３個の水素原子は、特定の基で置き換えられる。アルキルまたはシクロアルキルの場合、３つより多い水素原子はフッ素で置き換えることができ；実際に、全ての利用可能な水素原子はフッ素で置き換えることができるであろう。特定の実施態様において、置換基はハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロカルビルオキシ、シアノ、チオシアネート、（Ｃ１−Ｃ４））ヒドロカルビルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロカルビル−スルホニル、アミノスルホニル、ニトロ、アセチル、およびアセトアミドである。好ましい置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシである。
【０１２３】
置換基Ｒｎは一般に導入時に定義され、明細書および請求項を通してその定義が維持される。
【０１２４】
本明細書で用いられる、および当業者に理解される通り、「化合物」の言及には、さらに限定されることが示されていない限り、化合物の塩を含むことが意図される。そのため、例えば、塩基性アミン残基−ＮＲ３Ｒ４を含む、上記の「式Ｉの化合物」の言及には、塩、−ＮＨＲ３Ｒ４＋ Ｘ−［式中、Ｘ−は任意の対イオンである］が含まれる。特定の実施態様において、用語「式Ｉの化合物」は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩をいい；この用語は、明示的に言及されていなくても、化合物の薬学的に許容可能な塩をいう。特に言及または描写されない限り、本明細書に表される構造はまた、当該構造の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびシス−トランス異性体）；例えば、それぞれの非対称中心についてＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体異性体を含むことを意味する。そのため、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス異性体（または立体異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に言及されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、特に言及されない限り、本明細書に表される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことが意味される。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置き換えられていること、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素によって置き換えられていること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。治療用途に加えて、そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１２５】
本明細書で用いられる「式」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩｍ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆの１つ以上をいう。
【０１２６】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／リスク比に見合った塩をいう。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、 S. M. Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1−19において、薬学的に許容可能な塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、適切な無機および有機酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容可能な、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成される、またはイオン交換などの当技術分野において用いられる他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタン硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な対イオンが医薬製剤の調製に好ましいが、他のアニオンは合成中間体として非常に許容可能である。そのため、そのような塩が化学中間体である場合、Ｘはアイオダイド、オキサレート、トリフルオロメタンスルホネートなどの、薬学的に好ましくないアニオンでありうる。
【０１２７】
特に限定されない限り、用語「含む」（またはその任意のバリエーション、例えば「含む」、「含んでいる」など）は、オープンエンドであることが意図される。例えば、「Ａは１、２、および３を含む」は、Ａは１、２、および３を含むが、限定されないことを意味する。本明細書で用いられる用語「含む」またはその文法上のバリアントは、言及される特徴、整数、ステップ、または要素を特定するものと解釈されるべきであるが、１つ以上のさらなる特徴、整数、ステップ、要素、またはそれらの群を追加することを除外するものではない。
【０１２８】
特に限定されない限り、語句「など」はオープンエンドであることが意図される。例えば、「Ａは、塩素または臭素などのハロゲンでありうる」は、Ａは限定されないが、塩素または臭素でありうることが意味される。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物が提供される。いくつかの実施態様において、組成物における化合物の分量は、対象における様々な神経および／または精神疾患および障害および／または症状を、治療、予防、および／または処置するのに有効なものなどである。いくつかの実施態様において、組成物は、そのような組成物が必要な対象に投与するために製剤化される。いくつかの実施態様において、組成物は対象に経口投与するために製剤化される。
【０１３０】
本明細書で用いられる用語、投与が考慮される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、幼児、青少年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢者））、および／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの市販の関連のある哺乳動物；および／または鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／またはシチメンチョウなどの市販の関連のある鳥類が挙げられる。「対象」は、本明細書に記載される疾患または障害を有すると独立して診断されてもよく、本明細書に記載される疾患障害に関連する症状を現在経験していてもよく、あるいは本明細書に記載される過去の疾患または障害において、症状を経験したことがあってもよく、本明細書に記載される疾患または障害を発症するリスクがあってもよく、あるいは診断が行われていなくても、本明細書に記載される疾患または障害の１つ以上の症状が報告されていてもよい。いくつかの実施態様において、対象は、本明細書に記載される疾患障害と有すると独立して診断されていてもよく、本明細書に記載される疾患または障害に関連する症状を現在経験していてもよく、あるいは本明細書に記載される過去の疾患または障害において、症状を経験したことがあってもよく、本明細書に記載される疾患または障害を発症するリスクがあってもよく、あるいは診断が行われていなくても、本明細書に記載される疾患または障害の１つ以上の症状が報告されていてもよい、ヒトである。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む組成物（例えば、医薬組成物）が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物を投与することを特徴とする、必要な対象における、対象の神経または精神疾患および障害の治療方法が本明細書において提供される。担体および賦形剤の例は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; および Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005において詳細に記載される。製剤としてはまた、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤、希釈剤、および薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）のふさわしい製剤を提供するための他の既知の添加剤、または医薬製品（すなわち薬）の製造における補助剤が挙げられる。
【０１３２】
本発明の組成物は、経口投与、吸入、局所投与、直腸投与、経鼻投与、バッカル投与、舌下投与、膣内投与による非経口投与、または移植した容器を介して投与されうる。本明細書で用いられる用語「非経口」としては、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が挙げられる。いくつかの実施態様において、組成物は経口、腹腔内、または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注入可能な製剤は、水性または油性懸濁液でありうる。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、おひょび懸濁化剤を用いて、当技術分野において既知の技術に従って製剤化されうる。無菌注入可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌注入可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でありうる。許容可能なビヒクルおよび溶媒の中で用いられうるのは、水、リンガー溶液、および生理食塩水である。さらに、無菌、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来から用いられる。本発明の薬学的に許容可能な組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液などの、任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されうる。
【０１３３】
単一剤形の組成物を製造するために担体材料と組み合わせられうる化合物の分量は、治療される宿主、および特定の投与形式などの様々な因子に応じて変化する。任意の特定の対象についての特定の剤形および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排出時間、薬物の組み合わせ、および治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度などの様々な因子に応じて変化することもまた理解されるべきである。本明細書に開示される化合物の組成物中の分量はまた、組成物中の特定の化合物に応じて変化する。
【０１３４】
本明細書で用いられる用語「治療」、「治療する」、および「治療すること」は、本明細書に記載される疾患または障害、またはその１つ以上の症状を回復させる、軽減する、発症を遅延させる、または進行を阻害することをいう。いくつかの実施態様において、疾患または障害の治療は、限定されないが、治療上の利益などの有用な、または目的の結果を得るための取り組みである。治療上の利益としては、根底にある治療される障害の根絶および／または改善が挙げられ；また、対象が根底にある障害に未だ苦しんでいる可能性があっても、対象において改善が見られるものなどの、根底にある障害に関連する１つ以上の症状の根絶および／または改善が挙げられる。いくつかの実施態様において、「治療」または「治療する」としては、以下の１つ以上が挙げられる：（ａ）障害の阻害（例えば、障害から生じる１つ以上の症状の軽減、および／または障害の程度の軽減）；（ｂ）障害に関連する１つ以上の症状の進行の遅延または阻止（例えば、障害の安定化および／または障害の悪化もしくは進行の遅延）；および／または（ｃ）障害の緩和（例えば、臨床的症状の退縮の発生、障害の寛解、障害の進行の遅延、および／またはクオリティ・オブ・ライフの向上）。いくつかの実施態様において、治療は１つ以上の症状が発症した後に行われうる。別の実施態様において、治療は症状がない状態で行われうる。例えば、治療は症状の発症の前に、感受性のある個人に（例えば、症状の病歴の観点から、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子の観点から）行われうる。治療はまた、症状が解消した後も、例えば再発の予防または遅延のために、継続されうる。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、対象に有効量の本発明の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩）、または本発明の化合物を含む組成物（またはその薬学的に許容可能な塩）を投与することを特徴とする、対象における神経または精神疾患および障害の治療方法が提供される。神経および／または精神疾患および障害は、無気力、鬱病、不安、認知機能障害、精神病、攻撃性、激越、衝動制御の低下および睡眠障害などの、さまざまな精神および行動症状を生じうる。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、神経または精神障害は、統合失調症（妄想性、解体型、緊張型、または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神障害、および物質誘発性または薬剤誘発性（例えば、フェンシクリジン、ケタミン、および他の解離性麻酔薬、アンフェタミン、および他の覚醒剤、およびコカイン）精神病精神障害、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調感情障害、分裂性または統合失調型パーソナリティ障害などの「統合失調症スペクトラム」障害、または統合失調症および他の精神病の両方の陽性症状、陰性症状、および認知症状などの精神病関連疾患（大鬱病、躁鬱性（双極性）障害、アルツハイマー病、および外傷後ストレス症候群など）などの精神障害；認知症（意味性認知症、前頭側頭骨性認知症、鬱病特性を有する認知症、持続性、皮質下性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症複合、およびアルツハイマー病に関連する認知症、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管障害、卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、または薬物乱用）、せん妄、健忘性障害、または年齢に関連する認知低下などの認知障害；急性ストレス障害、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交不安障害、限局性恐怖症、物質誘発性不安障害、および全身病状による不安などの不安障害；（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘性障害、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬などの物質への耐性、依存、または禁断などの）物質関連障害および嗜癖行動；肥満、神経性大食症、異食症、および脅迫的摂食障害などの摂食障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／薬物誘発性双極性障害および関連障害、他の病状による双極性障害および関連障害、他の特定の双極性障害および関連障害、並びに不特定の双極性障害および関連障害などの双極性障害；単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、非定型鬱病、緊張型鬱病、老年期鬱病、内因性鬱病、メランコリック鬱病、周産期鬱病、適応障害、慢性鬱病、月経前緊張症（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身病状による気分障害、並びに物質誘発性気分障害などの鬱病性障害；自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）などの注意障害、および行為障害などの注意、学習および発達障害；自閉症、および自閉スペクトラム症（アスペルガー症候群、広汎性発達障害、レット障害、および脆弱Ｘ症候群など）、鬱病、良性物忘れ、幼少期学習障害、限局性学習障害、知的発達障害、および閉鎖性頭部外傷などの障害；振戦、ジスキネジア、ジストニア、チック症状、発声障害、運動失調、ミオクローヌス、本態性振戦、遅発性ジスキネジア、レストレスレッグス症候群、トゥレット症候群、多系統萎縮症、多発性硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、および非定型パーキンソン病などの運動障害および症状；腹部てんかん、欠神てんかん発作、後天性てんかん、後天性てんかん性失語、アイカルディ症候群、アルパーズ症候群、アルパーズ・フッテンロッヒャー症候群、アンジェルマン症候群、良性限局性てんかん、幼少期良性限局性てんかん、良性頭蓋内圧亢進、良性ローランドてんかん（ＢＲＥ）、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、歯状核小脳運動失調、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、認知障害性限局性てんかん発作、大発作てんかんを伴うてんかん、ミオクロニー欠神を伴うてんかん、てんかん性半身麻痺、熱性けいれん、限局性てんかん発作、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作、素因性てんかん、Ｇｌｕｔ１欠乏症症候群、視床下部過誤腫、特発性てんかん、特発性全般てんかん、特発性局在関連性てんかん、突発性部分てんかん、突発性てんかん発作、若年性欠神てんかん、若年ミオクロニーてんかん、ラフォラ病、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラッシャー・グラハム・リトル症候群、レノックス症候群、レノックス・ガストー症候群、医薬的難治性てんかん、内側側頭葉てんかん、ミオクロニーてんかん発作、新生児てんかん、後頭葉てんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、頭頂葉てんかん、ＰＣＤＨ１９てんかん、光感受性てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン脳炎、ラスムッセン症候群、難治性てんかん、てんかん発作障害、てんかん重積、スタージ・ウェーバー症候群、症候性全般性てんかん、症候性部分性てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、側頭葉てんかん、側頭葉てんかん発作、強直間代てんかん発作、ウエスト症候群、振戦、小脳性振戦、小脳流出振戦（cerebellar outflow tremor）、意図振戦、本態性振戦、良性の本態性振戦、パーキンソン振戦、および薬物誘発性体位性振戦などのてんかん；尿失禁；眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚障害、および喪失、および脳浮腫などの神経傷害；嘔吐；並びに、不眠症、睡眠障害、時差ぼけ、過眠症、脱力発作、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、ＲＥＭ睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害、概日リズム睡眠障害、睡眠相後退症候群、夢遊病、夜驚症、夜尿症、急速眼球運動睡眠行動障害、交代勤務睡眠障害、日中の過剰な眠気、非２４時間睡眠覚醒症候群、睡眠麻痺、およびナルコレプシーなどの睡眠障害から選択される。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、神経または精神障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病、認知機能障害、卒中、統合失調症、ダウン症候群、または胎児性アルコール症候群である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害はパーキンソン病である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は鬱病である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は認知機能障害である。いくつかの実施態様において、認知機能障害は鬱病に関連する認知障害、例えば、大鬱病性障害である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は卒中である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は統合失調症である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害はダウン症候群である。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は胎児性アルコール症候群である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、神経または精神障害は双極性障害である。双極性障害（双極Ｉ型および双極ＩＩ型のいずれも含む）は、人口の約２％の有病率を有し、両方の性別に同様に影響する、重度の精神障害である。それは、高揚状態（すなわち、躁状態）と鬱状態の間の周期によって特徴付けられる、再発寛解型の病状であり、この点が大鬱病性障害および統合失調症などの他の障害と異なる。ほとんどの人は顕著な鬱病を経験するが、双極Ｉ型は完全な躁病エピソードの発生によって定義される。躁病の症状としては、高揚または過敏な気分、多動性、誇大的態度、睡眠の必要性の低下、競争思考、およびいくつかの場合において、精神病が挙げられる。鬱病エピソードは、快感消失、悲しい気分、無希望、低い自尊心、集中力の低下、および嗜眠によって特徴付けられる。対象は鬱状態においてかなり多くの時間を費やすが、双極ＩＩ型は大鬱病エピソードおよび軽躁（より軽度の躁病）エピソードの発生によって定義される。他の関連する疾患としては、気分循環性障害が挙げられる。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、神経または精神障害は統合失調症である。統合失調症は、通常成人初期に初めて現れ、精神病症状、一過性の進行および発達、および／または社会的行動および職業能力の低下などの特徴によって特徴付けられる、原因不明の障害である。特徴的な精神病症状は、思想内容の障害（例えば、複数の、断片的な、一貫性のない、非現実的な、または単に妄想的な内容、または被害妄想の考え）、および精神の障害（例えば、関連性の喪失、想像力の飛躍、不可解なまでの一貫性の欠如）、並びに知覚障害（例えば、幻覚）、感情の障害（例えば、表面的または不適切な感情）、自己認識、意図、衝動、および／または人間関係、および精神運動障害（例えば、緊張病）である。他の症状もまた、この障害に関連する。統合失調症は以下のサブグループに分類される：妄想、および幻覚、並びに思考障害、無秩序な行動、および感情の平板化の非存在によって特徴付けられる、妄想型；思考障害および感情の平板化が共に存在する、解体型、「破瓜型統合失調症」とも呼ばれる；顕著な精神運動障害が明白であり、症状が緊張病性昏迷およびろう屈症を含みうる、緊張型；並びに、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型、または緊張型の基準を満たしていない、未分化型。統合失調症の症状は通常、３つの広いカテゴリーにおいて表れる：陽性、陰性、および認知症状。陽性症状は幻覚および妄想など、通常の経験の「過剰」を意味するものである。陰性症状は、対象が快感消失および社会的相互作用の喪失など、通常の経験の欠如に苦しんでいるものである。認知症状は、持続的注意の欠如および意思決定の欠陥などの、統合失調症の認知機能障害に関連する。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、神経または精神障害は不安障害である。不安障害は恐怖、心配、および不安を特徴とし、通常状況に対する過剰反応として一般化され、まとまりがない。不安障害は、恐怖、不安、または回避行動、および関連する認知思想を誘発する状況または物の種類が異なる。不安は認知された将来の脅威に対する感情的な反応であり、一方恐怖は認知されたまたは現実の差し迫った脅威に関連する点で、不安は恐怖とは異なる。これらはまた、関連する思考または信念の内容においても異なる。不安障害の例としては、分離不安障害、場面緘黙症、限局性恐怖症、社会不安障害（社交不安障害）、パニック障害、パニック発作特定用語、広場恐怖、全般性不安障害、物質／薬物誘発性不安障害、他の病状による不安障害、病気不安障害、社会的（語用論的）コミュニケーション障害、他の特定の不安障害、および不特定の不安障害；反応性愛着障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、および適応障害などのストレス関連障害が挙げられる。
【０１４１】
認知機能障害としては、認知機能または認知ドメインの低下、例えば、作業記憶、注意および覚醒状態、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、推論および問題解決（例えば、実行機能、処理速度、および／または社会的認知）が挙げられる。特に認知機能障害は、注意力の欠如、混乱した思考、遅い思考、理解の困難、集中力の低下、問題解決能力の障害、記憶力の低下、思考の表現の困難、および／または思考、感情、および行動の統一の困難、または無関係な思考の消滅の困難を示しうる。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、神経または精神障害は、認知障害（ＤＳＭ−５によって定義される認知ドメインは：複雑性注意、実行機能、学習および記憶、言語、知覚運動、社会的認知である）。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は、ドーパミン シグナル伝達の欠損に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は、大脳基底核機能不全に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は自発運動活性の調節不全に関連する。いくつかの実施態様において、神経または精神障害は、前頭前皮質機能の機能障害に関連する。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、神経および／または精神障害の１つ以上の症状の治療方法が本明細書において提供される。そのような障害としては、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、双極性鬱病、躁病、気分循環性障害、物質／薬物誘発性双極性障害および関連障害、他の病状による双極性障害および関連障害、他の特定の双極性障害および関連障害、並びに不特定の双極性障害および関連障害などの、気分障害；統合失調症、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状による精神障害、薬剤誘発性精神病（例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン）、統合失調感情障害、激越、攻撃、せん妄、カタレプシー、緊張病、解離性同一性障害、妄想性パーソナリティ障害、精神病性鬱病、統合失調型パーソナリティ障害、小児期崩壊性障害（ヘラー症候群）、崩壊性精神病、解離性健忘、身体化障害、パーキンソン病精神病、刺激性精神病、トゥレット障害、および有機またはＮＯＳ精神病などの、精神障害；重篤気分調節症、大鬱病性障害（ＭＤＤ）（大鬱病エピソードなど）、気分変調症、持続性抑うつ障害（気分変調症）、治療抵抗性鬱病、月経前不快気分障害、物質／薬物誘発性鬱病性障害、他の病状による鬱病性障害、他の特定の鬱病性障害、および不特定の鬱病性障害などの、鬱病性障害；不安障害；薬物乱用または依存（例えば、ニコチン、アルコール、コカイン）、中毒、インターネットゲーム障害、摂食障害、行動障害、てんかん発作、回転性めまい、てんかん、激越、攻撃性、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、月経前不快気分障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、多動症候群、自閉症、自閉スペクトラム症、強迫性障害、疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、運動障害、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）、多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア性多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、時差ぼけ、薬物の副作用の眠気、不眠症、性機能障害、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン症候群、ウィルソン病、レット障害、およびハンチントン病などの、他の障害が挙げられる。いくつかの実施態様において、神経および／または精神障害としては、激越および攻撃が挙げられる。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、激越および攻撃は、アルツハイマー病、パーキンソン病、および／または自閉症に関連する。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、神経および／または精神疾患および障害は、強迫性障害および関連障害（例えば、身体醜形障害、強迫的ホーディング、抜毛症、皮膚むしり症）である。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、神経および／または精神疾患および障害は、反抗挑戦性障害、間欠性爆発性障害、行為障害、反社会性パーソナリティ障害、放火癖、窃盗癖などの破壊的障害、衝動制御障害、および行為障害、他の特定の破壊的障害、衝動制御障害、および行為障害、並びに不特定の破壊的障害、衝動制御障害、および行為障害である。
【０１４７】
鬱病性障害としては、大鬱病性障害および気分変調症が挙げられ、抑鬱気分（悲嘆）、集中力の低下、不眠症、疲労、食欲異常、過度の罪悪感、および自殺念慮に関連する。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、鬱病（例えば、大鬱病性障害または気分変調症）；双極性障害、季節性情動障害；認知障害；精神状態によって生じる睡眠障害などの睡眠関連障害（例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作）；慢性疲労症候群；不安（例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害）；強迫性障害；閉経後血管運動症状（例えば、のぼせ、寝汗）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性延髄（萎縮）麻痺、仮性球麻痺脊髄性筋萎縮症（例えば、ＳＭＡ Ｉ型、ウェルドニッヒ・ホフマン病とも呼ばれる、ＳＭＡ ＩＩ型、ＳＭＡ ＩＩＩ型、クーゲルベルグ・ウェランダー病とも呼ばれる、およびケネディ病、進行型球脊髄性筋萎縮症とも呼ばれる）、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、ザイテルベルゲル病（乳児神経軸索ジストロフィー）、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、常染色体優性小脳性運動失調（ＡＤＣＡ）、純粋自律神経不全症（ブラッドバレイ・エグレストン症候群）、ＣＡＤＡＳＩＬ症候群、およびバッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン）などの神経セロイドリポフスチン症）；躁病；気分変調性障害；および肥満などの１つ以上の症状の治療方法が提供される。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、鬱病性障害は急性自殺念慮または希死念慮に関連する。米国食品医薬品局は、抗鬱剤が、ＭＤＤなどの鬱病性障害を有する一部の子供、青年、および若年成人（２４歳まで）において、自殺念慮および行動のリスクを上昇させうることを示す黒枠警告を採用している。いくつかの実施態様において、提供される化合物は、例えばＭＤＤなどの鬱病性障害を有する子供、青年、および／または若年成人において、自殺念慮および／または行動のリスクを上昇させない。いくつかの実施態様において、本発明は自殺念慮および／または行動のリスクを上昇させることなく、子供、青年、および／または若年成人における鬱病性障害（例えば、ＭＤＤ）の１つ以上の症状の治療方法を提供する。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、老人性認知症、早期発症型アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘性症候群、意識障害、昏睡、注意力の低下、発話障害、失認、失語症、失行症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、良性の物忘れ、軽度の神経認知障害、重度の神経認知障害、疾患（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病、外傷性脳損傷、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ）による神経認知障害、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症）、およびカプグラ症候群などの１つ以上の症状の治療方法が提供される。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、例えば、神経障害性疼痛、感作付随性神経障害性疼痛、または炎症性疼痛などの、１つ以上の疼痛の症状の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、疼痛は、ヘルペス後（または帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛、または神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、および末梢神経障害（糖尿病性ニューロパチーまたは慢性アルコール使用によるニューロパチーなど）などの神経障害性疼痛である。いくつかの実施態様において、疼痛は、急性疼痛、侵害受容性疼痛、関節炎痛、リウマチ性関節炎、骨関節症、関節痛、筋骨格痛、背部痛、背痛、椎間板の隆起、股関節痛、内臓痛、頭痛、緊張型頭痛、急性緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、慢性群発頭痛、普通型片頭痛、典型的片頭痛、群発頭痛、混合性頭痛、外傷後頭痛、眼精疲労頭痛、短時間持続性片側神経痛様（ＳＵＮＣＴ）頭痛、ＳＵＮＣＴ症候群、帯状疱疹（herpes zoster）、急性帯状疱疹、帯状疱疹（shingle）、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、灼熱痛、中枢性疼痛、中枢痛症候群、慢性背部痛、神経痛、神経障害性疼痛症候群、ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病関連ニューロパチー、糖尿病関連神経疼痛、結合織炎、化学療法による末梢神経障害、末梢神経疾患、末梢神経障害、神経疼痛、神経外傷、感作を伴う神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群、圧迫性ニューロパチー、頭蓋顔面痛、慢性関節痛、慢性の膝の疼痛、慢性疼痛症候群、癌性疼痛、三叉神経痛、有痛性チック、反射性交感神経性灼熱痛、疼痛性末梢神経障害、脊髄神経傷害、クモ膜炎、脊椎痛、ベルンハルト・ロス症候群（異常感覚性大腿痛）、手根管症候群、低髄液圧症、シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性運動および感覚ニューロパチー、腓骨筋萎縮症、クラスターチック症候群、尾骨疼痛症候群、コンパートメント症候群、変性椎間板疾患、腰椎術後疼痛症候群、性器−骨盤痛・挿入障害、痛風、炎症性疼痛、腰髄神経根障害、神経腫（有痛性瘢痕）、多発性硬化症に関連する疼痛、骨盤底障害、幻肢痛、梨状筋症候群、心因性疼痛、根性痛症候群、、レーダー症候群、関連痛、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、坐骨神経痛、坐骨神経痛性疼痛、脊柱側弯症、椎間板ヘルニア、体性疼痛、脊柱管狭窄、全身硬直症候群／スティッフマン症候群、断端痛、交感神経依存性疼痛、トロサ・ハント症候群、むち打ち症、またはライム病に関連する疼痛である。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、肥満；片頭痛または片頭痛頭痛；並びに、限定されないが、心理学的および／または生理学的因子によって引き起こされる性機能障害、勃起不全、早漏症、腟乾燥、性的興奮の欠如、オルガズムを得ることの不可能、並びに、限定されないが、性欲の抑制、性的興奮の抑制、女性のオルガズムの抑制、男性のオルガズムの抑制、機能性性交疼痛症、機能性腟痙、および非定型心理的性機能障害などの精神−性機能障害などの、男性または女性における性機能障害などの１つ以上の症状の治療方法が提供される。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、睡眠中および日中の両方に同様に急速眼球運動（ＲＥＭ）を抑制する方法が提供される。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、本発明は、夜間または日中に同様に、病理学的または過剰なＲＥＭを抑制する、または除去する方法を提供する。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、脱力発作（覚醒時の筋力低下または麻痺の突然の不随意性一過性発作）、ナルコレプシーまたは他の病状に関連する夜間睡眠障害／睡眠断片化；ナルコレプシーまたは他の病状に関連する睡眠麻痺；ナルコレプシーまたは他の病状に関連する入眠時および覚醒時幻覚；および、ナルコレプシーに関連する日中の過剰な眠気、睡眠時無呼吸、または交代勤務睡眠障害、並びに癌、慢性疲労症候群、および線維筋痛症などの他の病状などの１つ以上の症状を治療する方法が提供される。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、無動症、無動−硬直症候群、ジスキネジア、およびジストニアなどの、１つ以上の運動障害の症状の治療方法が提供される。無動症および無動−硬直症候群の例としては、パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、続発性パーキンソン症候群、パーキンソンプラス症候群、非定型パーキンソン症、特発性パーキンソン症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症複合、および基底核石灰化症、薬物誘発性パーキンソン症（神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、および薬物誘発性体位性振戦など）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙攣、および振戦などの筋痙性または筋力低下に関連する障害が挙げられる。ジスキネジアの例としては、薬物（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ）誘発性ジスキネジア振戦（安静時振戦、体位性振戦、意図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病、および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌス、および限局性ミオクローヌスなど）、チック症状（単純なチック症状、複雑なチック症状、および症候性チック症状など）が挙げられる。ジストニアの例としては、全身性ジストニア、特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニア、発作性ジストニア、限局性ジストニア、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、体幹ジストニア、ジストニア性書痙、および半身不随性ジストニアが挙げられる。運動障害の他の例としては、常同運動症、永続性（慢性）運動障害、薬物誘発性運動障害、心因性運動障害、物質／薬物誘発性運動障害、錐体外路運動障害、多動性運動障害、運動低下性運動障害、交代性片麻痺、アンジェルマン症候群、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、運動失調、歯状核小脳運動失調、血管拡張性失調症（ルイ・バー症候群）、フリードライヒ運動失調症、遺伝性脊髄運動失調、遺伝性脊髄硬化症、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、進行性ミオクローヌス運動失調、アテトーシス、バリズム、眼瞼痙攣（眼痙攣）、脳性麻痺、遅発性ジストニア、遅発性ジスキネジア、特発性捻転ジストニア、捻転ジストニア、限局性ジストニア、特発性家族性ジストニア、特発性非家族性ジストニア、頸部ジストニア（痙性斜頸）、一次性ジストニア、口腔顔面ジストニア、発達性協調運動障害、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、シャイ・ドレーガー症候群、およびスティッフ・パーソン（スティフ・マン症候群）症候群が挙げられる。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、腹部てんかん、欠神てんかん発作、後天性てんかん、後天性てんかん性失語、アイカルディ症候群、アルパーズ症候群、アルパーズ・フッテンロッヒャー症候群、アンジェルマン症候群、良性限局性てんかん、幼少期良性限局性てんかん、良性頭蓋内圧亢進、良性ローランドてんかん（ＢＲＥ）、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、歯状核小脳運動失調、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、認知障害性限局性てんかん発作、大発作てんかんを伴うてんかん、ミオクロニー欠神を伴うてんかん、てんかん性半身麻痺、熱性けいれん、限局性てんかん発作、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作、素因性てんかん、Ｇｌｕｔ１欠乏症症候群、視床下部過誤腫、特発性てんかん、特発性全般てんかん、特発性局在関連性てんかん、突発性部分てんかん、突発性てんかん発作、若年性欠神てんかん、若年ミオクロニーてんかん、ラフォラ病、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラッシャー・グラハム・リトル症候群、レノックス症候群、レノックス・ガストー症候群、医薬的難治性てんかん、内側側頭葉てんかん、ミオクロニーてんかん発作、新生児てんかん、後頭葉てんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、頭頂葉てんかん、ＰＣＤＨ１９てんかん、光感受性てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン脳炎、ラスムッセン症候群、難治性てんかん、てんかん発作障害、てんかん重積、スタージ・ウェーバー症候群、症候性全般性てんかん、症候性部分性てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、側頭葉てんかん、側頭葉てんかん発作、強直間代てんかん発作、ウエスト症候群、振戦、小脳性振戦、小脳流出振戦、意図振戦、本態性振戦、良性の本態性振戦、パーキンソン振戦、および薬物誘発性体位性振戦などの、てんかんおよび／またはてんかん発作の１つ以上の症状の治療方法が提供される。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、点頭てんかんの１つ以上の症状の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、原発性全身発作の１つ以上の症状の治療方法が提供される。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、腹部てんかん、欠神てんかん発作、後天性てんかん、後天性てんかん性失語、アイカルディ症候群、アルパーズ症候群、アルパーズ・フッテンロッヒャー症候群、アンジェルマン症候群、良性限局性てんかん、幼少期良性限局性てんかん、良性頭蓋内圧亢進、良性ローランドてんかん（ＢＲＥ）、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、歯状核小脳運動失調、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、認知障害性限局性てんかん発作、大発作てんかんを伴うてんかん、ミオクロニー欠神を伴うてんかん、てんかん性半身麻痺、熱性けいれん、限局性てんかん発作、前頭葉てんかん、全身性強直性間代性発作、素因性てんかん、Ｇｌｕｔ１欠乏症症候群、視床下部過誤腫、特発性てんかん、特発性全般てんかん、特発性局在関連性てんかん、突発性部分てんかん、突発性てんかん発作、点頭てんかん、若年性欠神てんかん、若年ミオクロニーてんかん、ラフォラ病、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、ラッシャー・グラハム・リトル症候群、レノックス症候群、レノックス・ガストー症候群、医薬的難治性てんかん、内側側頭葉てんかん、ミオクロニーてんかん発作、新生児てんかん、後頭葉てんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、頭頂葉てんかん、ＰＣＤＨ１９てんかん、光感受性てんかん、原発性全身発作、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン脳炎、ラスムッセン症候群、難治性てんかん、てんかん発作障害、てんかん重積、スタージ・ウェーバー症候群、症候性全般性てんかん、症候性部分性てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、側頭葉てんかん、側頭葉てんかん発作、強直間代てんかん発作、ウエスト症候群、振戦、小脳性振戦、小脳流出振戦、意図振戦、本態性振戦、良性の本態性振戦、パーキンソン振戦、および薬物誘発性体位性振戦などの、てんかんおよび／またはてんかん発作の治療方法が提供される。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを特徴とする、てんかんの治療方法が提供される。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物を１つ以上の医薬品と組み合わせて投与することを特徴とする、本明細書に記載される神経および／または精神疾患および障害の治療方法が提供される。本発明の化合物と組み合わせて用いられうる適切な医薬品としては、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗鬱病薬、抗精神病薬、抗虚血薬、中枢神経系抑制薬、抗コリン作用薬、向知性薬、てんかん薬、注意（例えば、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）薬、睡眠促進薬、覚醒促進薬、および鎮痛剤が挙げられる。いくつかの実施態様において、適切な医薬品は抗不安薬である。
【０１６２】
適切な抗パーキンソン病薬としては、ドーパミン補充療法（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ、カルビドパ、エンタカポン、またはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト（例えば、Ｄ１アゴニスト、Ｄ２アゴニスト、混合型Ｄ１／Ｄ２アゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、ピリベジル、またはドンペリドンとの組み合わせにおけるアポモルヒネ）、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害薬（セレギリン、ラサギリン、サフィナミド、およびトラニルシプロミンなど）、ピマバンセリン（セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の非ドーパミン作動性非定型抗精神病薬、および受容体逆作動薬）、およびアマンタジンなどの、いくつかの非定型抗精神病薬が挙げられる。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤があってもなくてもよい）、ビペリデン（適宜、ヒドロクロライドまたは乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキシル）ヒドロクロライドなどの抗コリン薬、エンタカポンまたはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ Ａ／Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、アセチルコリン受容体刺激薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、並びにアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、およびプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストとの組み合わせで用いられうる。ドーパミンアゴニストは、例えば、アレンテモールヒドロブロマイド、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリドヒドロクロライド、およびペルゴリドメシレートなどの薬学的に許容可能な塩の形態でありうることが理解されるであろう。リスリドおよびプラミペキソールは一般に、非塩形態で用いられうる。
【０１６４】
適切な抗アルツハイマー病薬としては、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェン、ビタミンＥ、および抗アミロイド抗体などのＮＳＡＩＤが挙げられる。いくつかの実施態様において、抗アルツハイマー病薬はメマンチンである。
【０１６５】
適切な抗鬱薬および抗不安薬としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環式および二級アミン三環式など）、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱病薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａの部分的アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。
【０１６６】
特定の適切な抗鬱薬および抗不安薬としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラフェキシン；デスベンラファキシン、デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、ビラゾドン、ミルタザピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸（chlorazepate）、ジアゼパム、ヘラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、レボキセチン、ボルチオキセチン、クロラゼプ酸、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。いくつかの実施態様において、適切な抗鬱薬および抗不安薬は、チアネプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１６７】
適切な抗精神病薬および気分安定剤としては、Ｄ２アンタゴニスト、５ＨＴ２Ａアンタゴニスト、非定型抗精神病薬、リチウム、および抗痙攣剤が挙げられる。
【０１６８】
特定の適切な抗神経病薬および気分安定剤としては、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、アミスルプリド、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフロペラジン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、ブレクスピプラゾール、パリペリドン、カリプラジン、ピマバンセリン、イロペリドン、ルマテペロン、ＭＩＮ−１０１、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、フルペンチキソール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、ズクロペンチキソール、オランザピンおよびフルオキセチン、リチウム、カルバマゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、イロペリドン、チオチキセン、ギャバペンチン、チアギャビン、およびその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１６９】
適切なてんかん薬としては、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、クロバザム、レチガビン、ゾニサミド、フェルバメート、酢酸エスリカルバゼピン、ラコサミド、カルバマゼピン、チアギャビン、メスキシミド、プロガビド、バルプロ酸、ラモトリジン、レベチラセタム、ルフィナミド、トピラメート、およびペランパネルが挙げられる。
【０１７０】
適切な注意薬としては、メチルフェニデート、アトモキセチン、グアンファシン、Ｄ−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メチルアンフェタミン、およびクロニジンが挙げられる。
【０１７１】
適切な睡眠促進薬としては、ラメルテオン、トリアゾラム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、テマゼパム、およびトラゾドンが挙げられる。
【０１７２】
適切な覚醒促進薬としては、モダフィニル、Ｄ−アンフェタミン、カフェイン、およびアルモダフィニルが挙げられる。
【０１７３】
適切な鎮痛剤としては、デキストロメトルファン、タペンタドール、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナロキセゴール、オキシコドン、トラマドール、ガバペンチル、ジフルプレドナート、プレガバリン、アセチルサリチル酸、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、ケトロラク、メオキシカン（meoxican）、およびナプロキセンが挙げられる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、他の治療との組み合わせで用いられうる。適切な治療としては、精神療法、認知行動療法、電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激法、迷走神経刺激療法、および脳深部刺激療法が挙げられる。
【０１７４】
必要な正確な分量は、対象の種、年齢、および健康状態、病状の深刻度、特定の病原体、投与方法などに応じて、対象ごとに異なる。本明細書に開示される化合物は、好ましくは投与の容易さおよび用量の単一性のために、単位剤形に製剤化される。本明細書で用いられる表現「単位剤形」は、治療される対象に適切な薬剤の物理的に分離した単位をいう。しかしながら、本明細書に開示される化合物および組成物の一日容量の合計は、健全な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることを理解されたい。
【０１７５】
本明細書に開示される薬学的に許容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（散剤、軟膏、または飴として）、口腔内投与、舌下投与など、経口または経鼻スプレーなどとして、治療される感染の重症度に応じて投与されうる。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、目的の治療効果を得るために、１日あたり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回以上、経口または非経口投与されうる。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、２つ以上の治療剤の組み合わせが、本明細書に開示される化合物と共に投与されうる。いくつかの実施態様において、３つ以上の治療剤の組み合わせが、本明細書に開示される化合物と共に投与されうる。
【０１７７】
また、本明細書に開示される化合物と組み合わせられうる薬剤の他の例としては：ビタミンおよび栄養補助食品、制吐薬（例えば、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン薬）、多発性硬化症（ＭＳ）の治療剤、例えば、ベータ・インターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標）、ダルファムプリジン、アレムツズマブ）、コパキソン（登録商標）、およびミトキサントロンなど；ハンチントン病の治療、例えば、テトラベナジンなど；喘息の治療、例えば、アルブテロールおよびシングレア（登録商標）など；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾールなど、心血管疾患の治療剤、例えば、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、およびナイアシンなど；肝臓疾患の治療剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など；血液疾患の治療剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子など；免疫不全疾患の治療剤、例えば、ガンマ・グロブリンなど；並びに、抗糖尿病剤、例えば、ビグアナイド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチナイド（レパグリニド、ナテグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン・ミメティク（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃阻害性ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムリンタイド）、およびインスリンおよびインスリン類似体が挙げられる。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、アンチセンス薬、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、またはｓｉＲＮＡ治療剤との組み合わせで投与される。
【０１７９】
これらのさらなる薬剤は、複数の用量レジメンの一部として、本明細書に開示される化合物を含む組成物とは別に投与されうる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、本明細書に開示される化合物と共に混合された、単一の剤形の一部であってもよい。複数の用量レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は同時に、順次、または互いに一定期間内に、通常互いに５時間以内に投与されうる。
【０１８０】
本明細書で用いられる用語「組み合わせ」、「組み合わせた」、および関連する用語は、本発明に従った、治療剤の同時または順次の投与をいう。例えば、本明細書に開示される化合物は、別個の単位剤形において他の治療剤と同時または順次投与されうる、あるいは単一の単位剤形において共に投与されうる。そのため、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、さらなる治療剤、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形が本明細書において提供される。そのため、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、さらなる治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、担体、アジュバント、またはビヒクル）を含む単一の単位剤形が本明細書において提供される。
【０１８１】
本開示の化合物、および単一の投与剤形を生じるために担体物質と組み合わせされうる（前記のさらなる治療剤を含む組成物中の）さらなる治療剤のいずれの分量も、治療される宿主および特定の投与形態に応じて変化する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される組成物は、０．０１−１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の本発明の用量が投与されうるように製剤化されるべきである。
【０１８２】
さらなる治療剤を含むこれらの組成物において、本明細書に開示されるさらなる治療剤および化合物は、相乗的に機能しうる。そのため、そのような組成物におけるさらなる治療剤の分量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要である分量よりも少ない。そのような組成物において、０．０１−１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量のさらなる治療剤が投与されうる。
【０１８３】
本明細書で開示される化合物中に存在するさらなる治療剤の分量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与されうる分量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の分量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に、通常約５０％から１００％の範囲である。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬が提供される。いくつかの実施態様において、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤（例えば、担体、アジュバント、またはビヒクル）が提供される。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、神経および／または精神障害の治療のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１８６】
一般的なスキーム
【０１８７】
以下のスキームは、本明細書において提供される化合物の製造のための、例示的な合成方法を提供する。同様の方法が、本明細書において提供される化合物の製造のために用いられうることが当業者に理解されるであろう。言い換えれば、試薬、保護基、反応条件、反応順序、精製方法、およびキラル分離条件の適切な調整を用いて、目的の実施態様が合成されうることを当業者は理解するであろう。合成される物質の量に合わせて、反応はスケールアップまたはダウンしてもよい。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、当技術分野において既知の、および／または市販の供給源から入手可能な、適切な出発物質を用いて、本明細書に提示されるスキーム（例えば、Ａ−Ｃおよび１−３０）に従って合成されうる。ある実施態様において、本明細書において提供されるスキーム（例えば、スキームＡ−Ｃおよび１−３０）の出発物質は、当技術分野において既知の方法および条件を用いて、市販の入手可能な化合物から合成されうる。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が、本明細書において提供される。以下のスキームＡに示すように、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、適切に置換した化合物Ａ１を、適切に置換したアミノ−アセトアルデヒド ジメチルアセタール Ａ２と反応させて、式Ｉの化合物が生じる。そのため、いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物の合成方法が、本明細書において提供される。
【化４６】
2020529419.tif 000048
【０１８９】
いくつかの実施態様において、式Ａ１：
【化４７】
2020529419.tif 000049
の化合物を、式Ａ２：
【化４８】
2020529419.tif 000050
の化合物、およびトリフルオロメタンスルホン酸と反応させることを含む、式Ｉ：
【化４９】
2020529419.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、本明細書で定義される］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が、本明細書において提供される。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、式Ａ１の化合物は、フェネチルアルコール、フェニルプロピルアルコール、またはフェニルブチルアルコールである。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、本明細書に提示される化合物は、以下のスキームＢ
：
【化５０】
2020529419.tif 000052
に従って合成することができる。
【０１９２】
具体的には、化合物Ｂ１は化合物Ｂ２およびトリフルオロメタンスルホン酸と反応して、化合物Ｂ３を生成する。化合物Ｂ３は、パラジウム触媒の存在下、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランとカップリングして、化合物Ｂ４を生じうる。化合物Ｄ１は、アリールブロマイドまたはヘテロアリールブロマイドとカップリングして、化合物Ｂ５を生じうる。いくつかの実施態様において、本明細書に提示される化合物の製造方法は、１つ以上の保護基を含む中間体の使用に関しうる。例えば、化合物Ｂ４のＮＲ３Ｒ４基は保護されて、ＮＲ３−保護基を有する化合物Ｂ４ａ、またはＮＲ４−保護基を有する化合物Ｂ４ｂを生じる：
【化５１】
2020529419.tif 000053
いくつかの実施態様において、保護基はＢｏｃである。保護基は当技術分野において周知の方法を用いて除去することができる。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、本明細書に提示される化合物は、以下のスキームＣ：
【化５２】
2020529419.tif 000054
に従って合成することができる。
【０１９４】
具体的には、化合物Ｃ１は化合物Ｃ２に変換され、次いで還元されて、化合物Ｃ３を生じうる。化合物Ｃ３は保護されて化合物Ｃ４を生じ、次いで化合物Ｃ５に変換される。化合物Ｃ５は、アリール−Ｂ（ＯＨ）２またはヘテロアリール−Ｂ（ＯＨ）２とカップリングして、化合物Ｃ６を生じうる。化合物Ｃ６を脱保護して化合物Ｃ７を生じ、これは次いで化合物Ｃ８に変換されうる。いくつかの実施態様において、保護基はＴＢＳでありうる。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、本明細書で提示される化合物の立体異性体（例えば、ＲまたはＳエナンチオマー）は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いるなどの当技術分野において既知のキラル分離方法を用いて、分離することができる。
【０１９６】
以下の実施例に記載されるように、いくつかの実施態様において、化合物は以下の方法に従って合成される。一般的な方法は、いくつかの化合物の合成を表すが、以下の方法および、当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載される全ての化合物、並びにそれらのそれぞれのサブクラスおよび種に適用することができることが理解されるであろう。
【表１】
2020529419.tif 000055
【表２】
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【０１９７】
【表３】
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【表４】
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【０１９８】
【表５】
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【表６】
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【０１９９】
【表７】
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【表８】
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【０２００】
【表９】
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【表１０】
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【０２０１】
【表１１】
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【表１２】
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【０２０２】
【表１３】
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【表１４】
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【０２０３】
【表１５】
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【表１６】
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【０２０４】
【表１７】
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【表１８】
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【０２０５】
表Ａの化合物は、その薬学的に許容可能な塩として製造されうる。例えば、表Ａの化合物は、モノ塩酸塩またはジ塩酸塩などの塩酸塩として製造されうる。遊離塩基またはその塩として化合物を製造することは、以下の実施例において詳細に説明する。
【表１９】
2020529419.tif 000073
【表２０】
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【０２０６】
【表２１】
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【表２２】
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【０２０７】
【表２３】
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【表２４】
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【０２０８】
【表２５】
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【表２６】
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【０２０９】
【表２７】
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【表２８】
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【０２１０】
表Ｂの化合物はその薬学的に許容可能な塩として製造されてもよく、あるいは表Ｂの塩はその遊離塩基として製造されてもよい。例えば、表Ｂの化合物は、モノ塩酸塩またはジ塩酸塩などの塩酸塩として製造されうる。塩酸塩などの表Ｂの塩は、遊離塩基として製造されうる。遊離塩基または塩としての化合物の製造は、以下の実施例に詳細が説明される。
【０２１１】
一般的なスキーム
【０２１２】
以下のスキームは、本明細書に提示される化合物の製造のための例示的な合成方法を提供する。同様の方法を用いて、本明細書に提示される化合物が合成されうることを当業者は容易に理解するであろう。言い換えれば、試薬、保護基、反応条件、反応順序、精製方法、およびキラル分離条件の適切な調整を用いて、目的の実施態様が合成されうることを当業者は理解するであろう。合成される物質の量に合わせて、反応はスケールアップまたはダウンしてもよい。いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、当技術分野において既知の、および／または市販の供給源から入手可能な、適切な出発物質を用いて、本明細書に提示されるスキーム（例えば、スキーム１−２４）に従って合成されうる。ある実施態様において、本明細書において提供されるスキーム（例えば、スキーム１−２４）の出発物質は、当技術分野において既知の方法および条件を用いて、市販の入手可能な化合物から合成されうる。
【０２１３】
物質および方法
【０２１４】
化合物分析
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲデータは４００または３００ＭＨｚにおいて測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）において示される、デルタ（δ）値の形式で報告する。シグナルの形状について用いられる慣習的な略語は以下の通りである：ｓ−シングレット；ｄ−ダブレット；ｔ−トリプレット；ｑ−カルテット；ｍ−マルチプレット；ｂｒ−ブロード。
【０２１６】
略語の一覧
【表２９】
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【実施例】
【０２１７】
スキーム１
【化５３】
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【０２１８】
化合物１および化合物２の合成
【０２１９】
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタノール（１−１）
【０２２０】
２−（３−メトキシフェニル）エタノール（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．８ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、ＮａＨＳＯ３溶液（１００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 213 [M−18+H]+。
【０２２１】
４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１−２）
【０２２２】
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタノール（化合物１−１）（２２ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトリブロモボラン（４７．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。完了した後、０℃で攪拌しながら、溶液を氷に注いだ。混合物を真空で濾過し、二層に分離した。水層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせて、洗浄し、乾燥させた。真空で濃縮し、次いでジクロロメタンから結晶化させて、目的の化合物１−２（１７ｇ、８２％）を白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 199 [M−18+H]+。
【０２２３】
５−ブロモ−１−（（メチルアミノ）メチル）イソクロマン−８−オール（１−３）
【０２２４】
４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（化合物１−２）（７ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および２、２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタナミン（４．９８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１４．４ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で２時間攪拌した。完了した後、氷水を加えて反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 272,274[M、M+2]+。
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモ−８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１−４）
【０２２６】
５−ブロモ−１−（（メチルアミノ）メチル）イソクロマン−８−オール（化合物１−３）（８．７６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５．３９ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間攪拌した。完了した後、混合物を水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた油状物をＤＣＭ（１００ｍＬ）でトリチュレートし、生成物（５ｇ、収率：４２．７％）を白色の固形物として回収した。MS(ESI): m/z 272,274 [M−100、M−100+2]+。
【０２２７】
Ｔｅｒｔ−ブチル （８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（１−５）
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモ−８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（化合物１−４）（３．１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８９０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気下、環境温度で２時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、真空で濃縮して、生成物（２．３ｇ、収率：９４％）を白色の固形物として得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 194[M−100+1]+
【０２２９】
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）イソクロマン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート（１−６）
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル （（８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（化合物１−５）（２．３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．６ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。完了した後、氷水を加えて反応を停止させた。有機層をＨＣｌ（０．１２Ｍ、５０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥させて、真空で濃縮した。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 326[M−100+1]+
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１−７）
【０２３２】
１−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）イソクロマン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート（化合物１−６）（３．１９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン−３−イルボロン酸（１．８３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．３７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５４８ｍｇ、７４９μｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。完了した後、混合物を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１からＰＥ：ＥＡ＝６：１で溶出）で精製し、目的の化合物１−７（２．３３ｇ、収率：８７．９％）を淡黄色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 355 [M + 1]+
【０２３３】
Ｎ−メチル−１−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（１−８）
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（化合物１−７）（２．３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（３Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、溶媒を真空で留去した。残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、ｐＨを８に調整した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濃縮した。目的の化合物１−８（１．５ｇ、収率：９１％）を回収した。MS(ESI): m/z 255[M+1]+
【０２３５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ビス−ヒドロクロライド（化合物１）およびｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ビス−ヒドロクロライド（化合物２）
【０２３６】
ラセミ体のＮ−メチル−１−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（化合物１−８）を、キラルカラム（ＡＹ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ））にロードし、移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ ０．１％ＤＥＡ）＝８５：５から成る移動相で溶出し、ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（６８０ｍｇ、収率：４５．６％）およびｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（６９２ｍｇ、収率：４６．３％）を得た。ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（６９２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の遊離塩基を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ／酢酸エチル（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）でトリチュレートした。混合物を濾過し、乾燥させて、目的の生成物を固形物（７５９．６４ｍｇ、収率：９６％）として得た。MS(ESI): m/z 255[M+1]+、ee=100 % (R.T: 17.769 分)。1H NMR (遊離塩基) (400 MHz、CDCl3) δ: 8.65− 8.57 (m, 2H), 7.69−7.66 (dt, J1= 7.8, J2= 2Hz, 1H), 7.38−7.35 (m, 1H), 7.30 −7.24 (m, 1H), 7.19−7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04−7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18−5.15 (dd, J1=  9.2, J2= 2Hz, 1H), 4.08−4.03 (m, 1H), 3.91− 3.82 (m, 1H), 2.98−2.89 (m, 2H), 2.67−2.62 (m, 1H), 2.25−2.21 (dd, J1=13.6, J2= 2.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H)。 ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（６８０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の遊離塩基を、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／酢酸エチル（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）でトリチュレートした。混合物を濾過し、乾燥させて、目的の生成物を固形物（７４２．８ｍｇ、収率：９６％）として得た。MS(ESI): m/z 255[M+1]+、ee=100 % (R.T: 23.632 分)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.97−8.95 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.76−8.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26−8.22 (dd, J1= 8, J2= 6.0 Hz, 1H), 7.52− 7.40 (m, 2H), 7.24−7.22 (m, 1H), 5.46−5.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.21−4.18 (m, 1H), 3.96−3.93 (m, 1H), 3.011−3.01 (m, 3H), 2.69−2.66 (dd, J1=12.8, J2= 2.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H)。
【０２３７】
スキーム２
【化５４】
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【０２３８】
化合物３および化合物４の合成
【０２３９】
１−（７−ブロモイソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２−１）
【０２４０】
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタナミン（２．３５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸（１４．９ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）を混合物に５−１０℃で滴下して加え、混合物を２５℃に昇温させて、１時間攪拌した。完了した後、氷水を加えて反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、ｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS(ESI): m/z 256,258[M、M+2]+。
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル （７−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（２−２）
【０２４２】
１−（７−ブロモイソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを水（１０ｍＬ）に懸濁させた。水酸化ナトリウム（５．１１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をブライン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせて、真空で濃縮し、得られた油状物を石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から石油エーテル（９５％）および酢酸エチル（５％）の溶出勾配で、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル （（７−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（３．１３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 300[M−55]+、純度: 100%、214 nm; 収率 88.6%。
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２−３）
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル （（７−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（３．１５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．４６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９６４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．６０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一晩攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。相を分離して、有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空での濃縮によって油状物を得て、これを石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から石油エーテル（９５％）および酢酸エチル（５％）の溶媒勾配によって、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３．００ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た。MS[(ESI) m/z: 304 [M−99]+、純度: 100%、214 nm; 収率: 70.5%]。
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２−４）
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２７１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７８６ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、および３−ブロモピリジン（８８３ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で、マイクロ波容器において０．５時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。相を分離し、有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から石油エーテル（５０％）および酢酸エチル（５０％）の溶媒勾配を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５７４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を褐色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 209[M−55]+、純度: 96%、214 nm; 収率: 44%。
【０２４７】
Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（２−５）
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５７４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２）（１ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を真空で留去し、ＤＣＭ中に再溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ラセミ体のＮ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（３７０ｍｇ、純度：９７％、収率：８７．１）を無色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 254 [M+H]+。
【０２４９】
Ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ジヒドロクロライド（化合物３）およびｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ジヒドロクロライド（化合物４）
【０２５０】
ラセミ体のＮ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン メタンアミン（３５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ＯＺ−Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ ５ｕｍカラム、共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ））を用いた分離ＳＦＣによって、エナンチオマーに分解した。エナンチオマー、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（純度：９８％、１５０ｍｇの無色の油状物、収率：８１．９％）およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（純度：９８％、１４０ｍｇの無色の油状物、収率：７６．４％）を得た。MS(ESI): m/z 255 [M+H]+。ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（１４５ｍｇ、５７０μｍｏｌ）の、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル（０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。完了した後、混合物を真空で留去し、酢酸エチルでトリチュレートし、ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物３）（１４０ｍｇ、純度：９９％、ｅｅ％：１００％、収率：７４．３％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.03−9.01 (m, 1H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H),  8.23−8.19 (m, 1H),  7.82−7.75 (m, 2H),  7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30−4.25 (m, 1H), 3.94−3.83 (m, 2H), 3.49−3.43 (m, 1H), 3.15−3.07 (m, 1H), 2.91−2.85 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)。ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（１３５ｍｇ、５３１μｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル（０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。完了した後、混合物を真空で留去し、酢酸エチルでトリチュレートし、ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ジヒドロクロライド（化合物４）（１２５ｍｇ、純度：９９％、ｅｅ％：１００％、収率：８９．８％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + 1]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.31 (s, 1H), 9.03−9.01 (m, 1H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23−8.19 (m, 1H), 7.82−7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30−4.25 (m, 1H), 3.94−3.82 (m, 2H), 3.48−3.42 (m, 1H), 3.15−3.07 (m, 1H), 2.91−2.85 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)。
【０２５１】
スキーム３
【化５５】
2020529419.tif 000086
【０２５２】
化合物５および化合物６の合成
【０２５３】
１−（６−ブロモイソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３−１）
【０２５４】
２−（３−ブロモフェニル）エタノール（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタナミン（０．８８６ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（６ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌した。完了した後、反応液を冷却し、０℃で重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に中性化した。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーによって精製し、目的の生成物（５００ｍｇ、収率：７７％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。
【０２５５】
Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（３−２）
【０２５６】
１−（６−ブロモイソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８５ｍｇ、０．１当量）、ピリジン−３−イルボロン酸（５２７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（８２６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を、窒素ガスでパージした。反応液を１００℃で１６時間加熱した。完了した後、混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（３ｘ１００ｍＬ）、およびブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（８００ｍｇ、収率９３％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３−３）
【０２５８】
Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮した。分取ＴＬＣプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率：７０％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355 [M + H]+。
【０２５９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３−４）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３−５）
【０２６０】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、キラルカラムクロマトグラフィー（ＩＣ４．６ｘ１５０ｍｍ ５ｕｍ、共溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ））によって分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を黄色の油状物（収率：８３％）として得た。
【０２６１】
（Ｒ）−Ｎ−メチル（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ビス−塩酸塩（化合物５）
【０２６２】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．０１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して乾燥させた。固形物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、目的の生成物を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, MeOH−d4): δ 9.24 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.23−8.19 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.26−4.31 (m, 1H), 3.89−3.95 (m, 1 H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.34−3.40 (m, 1 H), 3.11−3.19 (m, 1 H), 2.90−2.96 (m, 1 H), 2.78 (s, 3H)。
【０２６３】
（Ｓ）−Ｎ−メチル（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ビス塩酸塩（化合物６）
【０２６４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１．０１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を乾燥するまで濃縮した。固形物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、目的の生成物を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, MeOH−d4): δ 9.24 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.20−8.24 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.76 (s,1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26−4.31 (m, 1H), 3.89−3.95 (m, 1H), 3.69−3.73 (m, 1 H), 3.35−3.40 (m, 1H) 、3.11−3.17 (m, 1 H), 2.90−2.96 (m, 1H), 2.81(s, 3H)。
【０２６５】
スキーム４
【化５６】
2020529419.tif 000087
【０２６６】
化合物７および化合物８の合成
【０２６７】
１−（５−ブロモイソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（４−１）
【０２６８】
２−（２−ブロモフェニル）エタノール（５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）および２、２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタナミン（４．４２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１８．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。完了した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で反応を停止させた。ＮａＯＨ（２０％）溶液を加えて、ｐＨを〜９に調整した。水性混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および真空下での溶媒の濃縮によって、目的の生成物を得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。MS (ESI): m/z 256,258 [M、M+2] +。
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（４−２）
【０２７０】
１−（５−ブロモイソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（６．３４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．０２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬｘ２）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ：ＥＡ＝５０：１で溶出）によって精製し、目的の化合物（８ｇ、収率：８９％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 256、258 [M−100、M−100+2] +。
【０２７１】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４−３）
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン−３−イルボロン酸（１．５４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１６ｍｇ、８４２μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。完了した後、反応液を冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を水（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１からＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出）によって精製し、目的の化合物（３ｇ、収率：９０％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355 [M + H] +。
【０２７３】
Ｒｅｌ−Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４−４）およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４−５）
【０２７４】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をキラルカラムにロードし、分離（カラム：ＯＺ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）および移動相：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ））して、ｒｅｌ−Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４−４）（６６０ｍｇ、収率：３３％）およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４−５）（３２０ｍｇ、収率：１６％）を得た。
【０２７５】
（Ｒ）−Ｎ−メチル（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ビスヒドロクロライド（化合物７）
【０２７６】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（６５９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をＥＡで洗浄し、混合物を濾過し、灰白色の固形物（４６９．６４ｍｇ、収率：８６．９％）を回収した。MS (ESI): m/z 255 [M + 1] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.95−8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.75 −8.73(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25−8.22 (m, 1H), 7.52− 7.45 (m, 2H), 7.42−7.39 (m, 1H), 5.29− 5.20 (m, 1H), 4.20−4.16 (m, 1H), 3.84−3.75 (m, 1H), 3.71−3.68 (dd, J1 = 12.8, J2 = 2.8 Hz, 1H), 3.42−3.35 (m, 1H), 3.07− 2.97 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.63−2.58 (m, 1H)。
【０２７７】
（Ｓ）−Ｎ−メチル（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ビスヒドロクロライド（化合物８）
【０２７８】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３１９ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。混合物を濾過し、灰白色の固形物（２６５ｍｇ、収率：９８％）を回収した。MS (ESI): m/z 255 [M + 1] +。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.95−8.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.74 −8.72(d, J = 8Hz, 1H), 8.25−8.21 (m, 1H), 7.49− 7.45 (m, 2H), 7.41−7.39 (m, 1H), 5.25− 5.23(m, 1H), 4.20−4.16 (m, 1H), 3.83−3.77 (m, 1H), 3.71−3.67 (dd, J1 = 12.8, J2= 2.4 Hz, 1H), 3.42−3.36 (m, 1H), 3.02− 2.99 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.62−2.57(m, 1H)。
【０２７９】
スキーム５
【化５７】
2020529419.tif 000088
【０２８０】
化合物９および化合物１０の合成
【０２８１】
１−（アミノメチル）−５−ブロモイソクロマン−８−オール（５−１）
【０２８２】
４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタナミン（３．６２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（１０．３ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。完了した後、氷水（５０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、有機溶媒を留去した。得られた混合物は、さらに精製を行わず次のステップに用いるのに適切であった。MS (ESI): m/z 258,260 [M、M+2]+。
【０２８３】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（５−ブロモ−８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（５−２）
【０２８４】
１−（アミノメチル）−５−ブロモイソクロマン−８−オール（５．９３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（８．８７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．８４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。完了した後、有機溶媒を留去し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１からＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝１００：３０：５で溶出）で精製し、目的の化合物を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 480,482 [M+H、M+2+H]+。
【０２８５】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（５−３)
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（５−ブロモ−８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８９０ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ２雰囲気下、環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質（２．３ｇ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、目的物質を白色の固形物（１．１ｇ）として得た。MS (ESI): m/z 402 [M + H]+。
【０２８６】
１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）メチル）イソクロマン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（５−４）
【０２８７】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（８−ヒドロキシイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌した。完了した後、反応液を氷水（５０ｍＬ）で反応を停止させ；有機層をＨＣｌ（０．１２Ｍ、３０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。MS (ESI): m/z 534 [M + H] +。
【０２８８】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（５−５）
【０２８９】
１−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）イソクロマン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート（１．０３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン−３−イルボロン酸（４７４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６１３ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびパラジウムトリフェニルホスファン（phosphane）（１：４）（２２３ｍｇ、１９３μｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。完了した後、水（５０ｍＬｘ２）で反応を停止させ、乾燥させ、真空で濃縮した。組成物をプレＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、目的の化合物（７０５ｍｇ、収率：７９％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 463 [M + H]+。
【０２９０】
（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（５−６）
【０２９１】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（０．７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（１．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、その温度で５時間攪拌した。完了した後、混合物をプレＨＰＬＣによって精製し、目的の化合物（０．３ｇ、収率：８２％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。
【０２９２】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（５−７）およびｒｅｌ−（Ｓ）−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（５−８）
【０２９３】
ラセミ体の（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミンを、キラルカラムにロードし、分離（カラム：ＩＣ（２５０ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ）および移動相：メタノール（０．２％メタノールのアンモニア））し、ｒｅｌ−（Ｒ）−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（５−７）（１０６ｍｇ、収率：３５％）を無色の油状物として、およびｒｅｌ−（Ｓ）−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（５−８）（１０２ｍｇ、収率：３４％）を無色の油状物として得た。
【０２９４】
（Ｒ）−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物９）
【０２９５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（０．１０６ｇ、４４１μｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で３０分間攪拌した。完了した後、溶媒を真空で留去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、目的の化合物（６３．７４ｍｇ、収率：５２．２％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+ ee値 = 98% (R.T: 3.56 分)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75−8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46−7.41 (m, 2H), 7.23−7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.38−5.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 −4.12 (m, 1H), 4.00 −3.91 (m, 1H), 3.00− 2.91 (m, 3H), 2.67−2.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H)。
【０２９６】
（Ｓ）−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１０）
【０２９７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（８−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（０．１０２ｇ、４２０μｍｏｌ）の、酢酸エチル（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で３０分間攪拌した。完了した後、溶媒を真空で留去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、目的の化合物(75.73 mg、収率: 64.9%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+、ee値 = 95% (R.T: 5.98 分)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48−7.41 (m, 2H), 7.23−7.21(d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.37−4.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23− 4.11 (m, 1H), 4.01− 3.90 (m, 1H), 3.10− 2.89 (m, 3H), 2.67−2.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
【０２９８】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１１）およびｒｅｌ−（Ｓ）−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１２）の合成
【０２９９】
表題の化合物は、（７−ブロモイソクロマン−１−イル）メタンアミンを１−（７−ブロモイソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンに置き換えて、スキーム２に記載される方法を用いて合成した。キラル分離および脱保護によって、ｒｅｌ−（Ｒ）−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１１）（２００ｍｇ、純度：１００％、ｅ．ｅ．値：９９％、収率：７１％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI): m/z 241[M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ.9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23−8.20 (m, 1H), 7.81−7.76 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29−4.24 (m, 1H), 3.93−3.87 (m, 1H), 3.77−3.73 (m, 1H), 3.38−3.33 (m, 1H), 3.15−3.10 (m, 1H), 2.90−2.85 (m, 1H)。キラル分離および脱保護によってまた、ｒｅｌ−（Ｓ）−（７−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１２）（１８０ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ値：１００％、収率：７０％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.00−8.98 (m, 1H), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21−8.18 (m, 1H), 7.79−7.74 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30−4.25 (m, 1H), 3.93−3.87 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 1H), 3.37−3.31 (m, 1H), 3.15−3.07 (m, 1H), 2.91−2.85 (m, 1H)。
【０３００】
スキーム６
【化５８】
2020529419.tif 000089
【０３０１】
化合物１３および化合物１４の合成
【０３０２】
（６−ブロモイソクロマン−１−イル）メタンアミン（６−１）
【０３０３】
２−（３−ブロモフェニル）エタノール（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタナミン（１．５６ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（７ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で１時間攪拌した。完了した後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中性にし、ＥＡで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、真空で乾燥するまで濃縮した。混合物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル （６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（６−２）
【０３０５】
（６−ブロモイソクロマン−１−イル）メタンアミン（２．４ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬｘ３）で洗浄し、有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮した。組成物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートを着色した油状物として得た（２．４ｇ、収率７０％）。MS (ESI): m/z 342 [M + H]+。
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（６−３）
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６４０ｍｇ、０．１当量）、ピリジン−３−イルボロン酸（１．３８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（１．８５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の混合物を、窒素パージによって脱気した。混合物を次いで１００℃に１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート ２．８ｇ（収率９０％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 341 [M + H]+。
【０３０８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（６−４）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（６−５）
【０３０９】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を、キラルカラム（ＯＺ−Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ ５μｍ、共溶媒ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア））に加え、分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（６−４）（１．１ｇ）を黄色の油状物として、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（６−５） １．１ｇ（収率７２％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 341 [M + H]+。
【０３１０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート 塩酸塩（化合物１３）
【０３１１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、８８１μｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３１６ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、表題の化合物（２３７ｍｇ、収率８６％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH−d4): δ 9.24−9.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.97−8.95 (m, 1 H), 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.22−8.19 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.75 (s,1H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.13−5.12 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.31−4.27 (m, 1H), 3.95−3.90 (m, 1 H), 3.65−3.61 (m, 1 H), 3.29−3.25 (m, 1 H) 、3.19−3.13 (m, 1 H), 2.95−2.90(m, 1 H)。
【０３１２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート 塩酸塩（化合物１４）
【０３１３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、８８１μｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３１６ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、表題の化合物（２５０ｍｇ、収率９１％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH−d4): δ 9.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.96−8.93 (m, 1 H), 8.86 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.20−8.18 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 6 Hz, 1 H),7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.31−4.27 (m, 1H), 3.95−3.90 (m, 1 H), 3.64−3.61 (m, 1 H), 3.29−3.25 (m, 1 H), 3.19−3.13 (m, 1 H), 2.96−2.92(m, 1 H)。
【０３１４】
スキーム７
【化５９】
2020529419.tif 000090
【０３１５】
化合物１５および化合物１６の合成
【０３１６】
（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メタンアミン（７−１）
【０３１７】
２−（２−ブロモフェニル）エタノール（２．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタナミン（３．１２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中でトリフルオロメタンスルホン酸（８ｍＬ）に加えた。反応液を室温に昇温させ、２時間攪拌した。完了した後、反応を水で停止させ、中性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、濃縮して真空乾燥させた。粗製物質はさらに精製を行わず用いるのに適切であった。
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（７−２）
【０３１９】
（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メタンアミン（３．５ｇ）の水（８０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．７１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を混合物に加え、反応液を環境温度で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３．８ｇ）を白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 342 [M + H]+。
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（７−３）
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２．１０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４８ｍｇ、０．１当量）に、トルエン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のピリジン−３−イルボロン酸（９７８ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度でＮ２保護下、１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、生成物 １．９ｇを無色の油状物（収率９０％）として得た。MS(ESI): m/z 341[M + H]+
【０３２２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（７−４）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（７−５）
【０３２３】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（１．９ｇ）を、キラルカラム（ＯＺ−Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ、共溶媒ＭｅＯＨ）に加え、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（７−４）（０．７ｇ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（７−５）（０．７５ｇ）を得た。
【０３２４】
（Ｒ）−（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１５）
【０３２５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、（Ｒ）−（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１５）（２２２ｍｇ、収率：９０．２％）を黄色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.22 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.22−8.24 (m, 1 H), 7.40−7.52(m,3 H),5.14−5.16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.17−4.20 (m, 1 H), 3.78−3.82 (m, 1H), 3.60−3.63 (m, 1 H), 3.25−3.33 (m, 1 H), 2.99−3.03 (m, 1 H) 、2.58−2.62 (m, 1 H)。
【０３２６】
（Ｓ）−（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１６）
【０３２７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、（Ｓ）−（５−（ピリジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物１６）（２２１ｍｇ）を黄色の固形物として得た（収率８８．９％）。MS(ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.01 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.22−8.24 (m, 1 H), 7.40−7.51 (m,3 H), 5.15−5.16 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.18−4.20 (m, 1 H), 3.78−3.81 (m, 1H), 3.60−3.63 (m, 1 H), 3.26−3.33(m, 1 H), 3.02−3.03 (m, 1 H), 2.59−2.62 (m, 1 H).
【０３２８】
スキーム８
【化６０】
2020529419.tif 000091
【０３２９】
化合物１７および化合物１８の合成
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（８−１）
【０３３１】
反応フラスコに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（８０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．５４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素で通気した。１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（スキーム４で記載した様に合成した）（５．２０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を次いで加えた。９０℃で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートを褐色の油状物（３．９ｇ、粗製物質）として得た、MS (ESI): m/z 404 [M + H]+。
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（８−２）
【０３３３】
４−ブロモピリジン（２．２１ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０７ｍｇ、０．１当量）に、トルエン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（粗製物質、３．９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度でＮ２保護下、１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートを無色の油状物として得た（２．５ｇ、収率：７３％）、MS (ESI): m/z 355 [M + H]+。
【０３３４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（８−３）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（８−４）
【０３３５】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３．５ｇ）を、キラルカラムクロマトグラフィー（Ａｓ−Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ、共溶媒ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア））によって分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（８−３）（１．２ｇ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（８−４）（１．２ｇ）を得た。
【０３３６】
（Ｒ）−Ｎ−メチル（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 二塩酸塩（化合物１７）
【０３３７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を真空で濃縮して、残留物を得て、これを（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１００ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物として得た、MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.96−8.98 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.20−8.21 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.45−7.53 (m, 3 H), 5.26−5.27 (m, 1 H), 4.18−4.22 (m, 1 H), 3.69−3.82 (m, 2 H), 3.39−3.44 (m, 1 H), 3.09−3.13 (m, 1 H), 2.83(s, 3 H), 2.65−2.68 (m, 1 H)。
【０３３８】
（Ｓ）−Ｎ−メチル（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 二塩酸塩（化合物１８）
【０３３９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．１５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を真空で濃縮して、残留物を得て、これを（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、１００ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物（２５０ｍｇ、収率：７７．８％）として得た、MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.96−8.98 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.20−8.21 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.45−7.53 (m, 3 H), 5.26−5.27 (m, 1 H), 4.18−4.22 (m, 1 H), 3.69−3.82 (m, 2 H), 3.39−3.44 (m, 1 H), 3.09−3.13 (m, 1 H), 2.83(s, 3 H), 2.65−2.68 (m, 1 H)。
【０３４０】
スキーム９
【化６１】
2020529419.tif 000092
【０３４１】
化合物１９および化合物２０の合成
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（９−１）
【０３４３】
フラスコに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３８４ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０３０ｍｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２６ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加えて、フラスコを窒素で通気した。ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（７−２）（スキーム７で前に記載したように合成した）（１．８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を次いで加えた。９０℃で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメートを褐色の油状物（３．６ｇ、粗製物質）として得た、MS (ESI): m/z 334 [M−55]+。
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（９−２）
【０３４５】
４−ブロモピリジン（１．４５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、トルエン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（粗製物質、３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度でＮ２保護下、１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメートを無色の油状物（２ｇ、収率：７６．４％）として得た、MS (ESI): m/z 285 [M − 55]+。
【０３４６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（９−３）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（９−４）
【０３４７】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（４．２ｇ）を、キラルカラム（Ａｓ−Ｈ ２５０ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ、共溶媒ＭｅＯＨ（１％メタノールのアンモニア））に加え、分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（１．４ｇ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（１．４ｇ）を得た。
【０３４８】
（Ｒ）−（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１９）
【０３４９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、（Ｒ）−（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.94−8.96 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 8.18−8.20 (d, J = 4.8 Hz ,2 H), 7.45−7.54 (m, 3 H), 5.16−5.17 (m, 1 H), 4.17−4.21 (m,1 H), 3.60−3.81 (m, 2 H), 3.27−3.33 (m, 1 H), 3.07−3.13 (m, 1H), 2.63−2.67 (m, 1 H)。
【０３５０】
（Ｓ）−（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物２０）
【０３５１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、（Ｓ）−（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩を白色の固形物として得た (0.26 g、収率: 75.4%), MS (ESI): m/z 241 [M+H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.94−8.96 (d, J =5.2 Hz, 2 H), 8.18−8.19 (d, J = 5.2 Hz ,2 H), 7.44−7.54 (m, 3 H), 5.16−5.17 (m, 1 H), 4.17−4.21 (m,1 H), 3.60−3.82 (m, 2 H), 3.27−3.37 (m, 1 H), 3.07−3.13 (m, 1H), 2.63−2.67 (m, 1 H)。
【０３５２】
スキーム１０
【化６２】
2020529419.tif 000093
【０３５３】
化合物２１および化合物２２の合成
【０３５４】
（ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（１０−１）
【０３５５】
１−（６−ブロモイソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３−１）（スキーム３で前に記載されたように合成した）（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（３．４０ｇ、収率９３％）を黄色の油状物として得た。MS: m/z = 356 [M+H]+。
【０３５６】
（ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１０−２）
【０３５７】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン複合体（４０９ｍｇ、０．１当量）、酢酸カリウム（１．１０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．４１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加えたフラスコを、窒素で通気した。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を次いで加えた。反応液を１００℃で１６時間攪拌した。反応液を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
次いで濃縮して、粗製の（ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２．７ｇ、収率８６％）を得た、ESI: m/z = 304 [M−100+H]+、348 [M−55]+。
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１０−３）
【０３５９】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１３ｍｇ、０．１当量）、２−ブロモピリミジン（４６４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム水溶液（６２０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素パージによって脱気した。混合物を次いで１００℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝６：１で溶出しながら、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（９７０ｍｇ、収率９０％）を黄色の油状物として得た。ESI: m/z =256 [M−100+H]+。
【０３６０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１０−４）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１０−５）
【０３６１】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２．６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を、キラルカラム（ＯＪ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）、移動相：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ））に加え、分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（６２０ｍｇ、収率２３％）を黄色の油状物として、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率４６％）を黄色の油状物として得た。
【０３６２】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物２１）
【０３６３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（６９０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、２．９ｍＬ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して乾燥させ、酢酸エチルでトリチュレートした。濾過ケーキを１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を黄色の固形物として得た（５３３ｍｇ、収率９３％）。ESI: m/z=256 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, MeOH−d4): δ 9.20−9.18(m, 2 H), 8.26 (d, J =7.2 Hz, 2 H), 7.85−7.83 (m, 1 H), 7.52 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 5.23 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.32−4.27 (m, 1 H), 3.96−3.90(m, 1 H), 3.74−3.70 (m, 1H), 3.43−3.37 (m, 1 H), 3.20−3.12 (m, 1 H), 2.97−2.91 (m, 1 H), 2.81(s, 3H)。
【０３６４】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物２２）
【０３６５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５．０５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して乾燥させ、残留物を酢酸エチルで洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物として得た（５３８ｍｇ、収率：５５％）。ESI: m/z=256 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, MeOH−d4): δ 9.17 (d, J =4.4 Hz, 2 H), 8.28 (d, J =6.4 Hz, 2 H), 7.82 (t、J =8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J =6.0 Hz, 1 H), 5.25−5.23 (m, 1H), 4.32−4.28 (m, 1 H), 3.97−3.92 (m, 1 H), 3.75−3.72 (m, 1H), 3.43−3.33 (m, 1 H), 3.19−3.14 (m, 1 H), 2.98−2.83 (m, 1 H) 、2.81 (s, 3H)。
【０３６６】
化合物２３および化合物２４の合成
【０３６７】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物２３）
【０３６８】
表題の化合物を、２−ブロモピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて合成した。表題の化合物を白色の固形物として単離した（４４１ｍｇ、収率：８１．６％）。ESI: m/z=256[M+1] +、ee%=97 % (R.T.: 4.59 分) 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.20−9.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.85−7.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 −7.72 (t, J J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 −7.2 (d, J = 4.6 Hz 2H), 5.24−5.21 (m, 1H), 4.23−4.17 (m, 1H), 3.84−3.78 (m, 1H), 3.70−3.66 (dd, J 1= 12.8, J 2=2.8 Hz, 1H), 3.42−3.37 (m, 1H), 3.30−3.25 (m, 1H), 2.92−2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０３６９】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリミジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物２４）
【０３７０】
表題の化合物を、2−ブロモピリミジンを4−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて合成した。表題の化合物を白色の固形物として単離した（３９７ｍｇ、収率：６４．５％）。ESI: m/z =256[M+1]+、ee%=100 % (R.T.: 3.97 分)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.29−9.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.97−7.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 −7.73 (dd, J1= 6.8、J2=1.2 Hz, 1H), 7.59 −7.53 (m, 2H), 5.26−5.24 (m, 1H), 4.23−4.18 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.72−3.68 (dd, J1= 12.8, J2=3.0 Hz, 1H), 3.43−3.37 (m, 1H), 3.28−3.26 (m, 1H), 2.95−2.90 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)。
【０３７１】
化合物２５および化合物２６の合成
【０３７２】
Ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物２５）
【０３７３】
表題の化合物を、５−ブロモピリミジンを３−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２に示される方法を用いて合成した。酢酸エチルによってトリチュレートして、目的の生成物を白色の固形物として得た。(90 mg、純度: 95%、ee%: 100%、収率: 80.1%)。MS (ESI): m/z=256[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.38 (brs, 1H), 9.20 (s, 3H), 8.88 (brs, 1H), 7.74−7.72(m, 2H), 7.38 (d, J2 = 6.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J2 = 7.2 Hz, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 3.85−3.80 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 1H), 3.32−3.27 (m, 1H), 2.97−2.91 (m, 1H), 2.85−2.80 (m, 1H), 2.62−2.60 (m, 3H)。
【０３７４】
Ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物２６）
【０３７５】
表題化合物を、５−ブロモピリミジンを３−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２に示される方法を用いて合成した。酢酸エチルによってトリチュレートして、目的の生成物を白色の固形物として得た(140 mg、純度: 100%、ee%: 100%、収率: 85.3%)。MS (ESI): m/z= 256[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.38 (brs, 1H), 9.20 (s, 3H), 8.88 (brs, 1H), 7.74−7.72 (m, 2H), 7.38 (d, J2= 6.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J2= 7.2 Hz, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 3.85−3.80 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 1H), 3.32−3.27 (m, 1H), 2.97−2.91 (m, 1H), 2.85−2.80 (m, 1H), 2.62−2.60 (m, 3H)。
【０３７６】
スキーム１１
【化６３】
2020529419.tif 000094
【０３７７】
化合物２７および化合物２８の合成
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（１１−１）
【０３７９】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３２０ｍｇ、０．１当量）、酢酸カリウム（８５９ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．８８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を加えたフラスコに、窒素を通気した。ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（スキーム７で前に記載されたように合成した）（１．５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を次いで加えた。９０℃で１６時間攪拌した後、反応をＬＣＭＳで追跡した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗生成物３を褐色の油状物として得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。ESI: m/z=290[M−100+H]+、334 [M−55]+。
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（１１−２）
【０３８１】
５−ブロモピリミジン（１．４６ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６３ｍｇ、０．１当量）の混合物に、トルエン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（粗製物質、３ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度でＮ２保護下、１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濾過し、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、生成物（２．２ｇ、収率：８６％）を無色の油状物として得た。ESI: m/z=286 [M−55]+。
【０３８２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（１１−３）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（１１−４）
【０３８３】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５．５ｇ）を、キラルカラム（ＯＺ−Ｈ ２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ、共溶媒ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア））に加え、分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率：２１．８％）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率：２１．８％）を加えた。
【０３８４】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物２７）
【０３８５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４４９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮し、生成物（５００ｍｇ、収率８８．０％）を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（４００ｍｇ）を得た。ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１５６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１５分間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、表題の化合物（３５０ｍｇ、収率：６１．３％）を黄色の固形物として得た。ESI: m/z=242 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6):): δ 9.22 (s, 1 H), 8.88 (s, 2H), 8.30 (s, 2 H), 7.38−7.40 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 7.29−7.32 (m, 1 H), 5.08−5.10 (d, J=8 Hz, 1 H), 3.97−4.02 (m, 1 H), 3.65−3.71 (m, 1H), 3.40−3.45 (m, 1 H), 3.05−3.12 (m, 1 H), 2.77−2.84 (m, 1 H), 2.50−2.62 (m, 1 H)。
【０３８６】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物２８）
【０３８７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、生成物を得て（５００ｍｇ、収率８８．０％）、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（４００ｍｇ）を得た。（Ｓ）−（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１．３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１５分間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して、表題の化合物（２２２ｍｇ、収率：４０％）を黄色の固形物として得た。ESI: m/z=242 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.22 (s, 1 H), 8.88 (s, 2 H), 8.25 (s, 3 H), 7.38−7.40 (m, 2 H), 7.29−7.32 (m, 1 H), 5.06−5.09 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 3.97−4.01 (m, 1 H), 3.66−3.72 (m, 1H), 3.43−3.44 (m, 1 H), 3.08−3.12 (m, 1 H), 2.77−2.80 (m, 1 H), 2.58−2.63 (m, 1 H)。
【０３８８】
化合物２９および化合物３０の合成
【０３８９】
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（８−２）をｔｅｒｔ−ブチル （５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメートに置き換えて、スキーム１１に示される方法を用いて合成した。
【０３９０】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物２９）
【０３９１】
ESI: m/z=256 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): δ 9.60 (brs, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.96 (brs, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.78 (brs, 1 H), 7.40−7.36 (m, 2 H), 7.30−7.28 (m, 1 H), 5.24−5.22 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 4.01−3.96 (m, 1 H), 3.72−3.66 (m, 1H), 3.55−3.50 (m, 1 H), 3.24−3.21 (m, 1 H), 2.80−2.74 (m, 1 H), 2.64−2.59 (m, 1 H), 2.49−2.48 (m, 3 H)。
【０３９２】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリミジン−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物３０）
【０３９３】
ESI: m/z=242 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): δ 9.58 (brs, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.96 (brs, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.78 (brs, 1 H), 7.41−7.36 (m, 2 H), 7.30−7.28 (m, 1 H), 5.24−5.22 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 4.01−3.96 (m, 1 H), 3.72−3.66 (m, 1H), 3.55−3.50 (m, 1 H), 3.24−3.21 (m, 1 H), 2.80−2.74 (m, 1 H), 2.64−2.59 (m, 1 H), 2.60−2.58 (m, 3 H)。
【０３９４】
化合物３１および化合物３２の合成
【０３９５】
表題の化合物を、３−ブロモピリダジンを２−ブロモピリミジンで置き換えて、スキーム１０に示される方法を用いて合成した。
【０３９６】
Ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリダジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物３１）
【０３９７】
目的の物質を、白色の固形物として得た（１００ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ％：１００％、収率：８１．２％）。MS (ESI): m/z 256[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.25−9.24 (m, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.74 (brs, 1H), 8.30−8.28(m, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.85−7.82(m, 1H), 7.45−7.43 (m, 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18−4.14 (m, 1H), 3.88−3.84 (m, 1H), 3.62−3.58 (m, 1H), 3.34−3.27 (m, 1H), 3.03−2.98 (m, 1H), 2.92−2.89 (m, 1H), 2.64−2.60 (m, 3H)。
【０３９８】
Ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリダジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物３２）
【０３９９】
目的の物質を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z = 56[M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.25−9.24 (m, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.74 (brs, 1H), 8.30−8.28 (m, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.85−7.82 (m, 1H), 7.45−7.43 (m, 1H), 5.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18−4.14 (m, 1H), 3.88−3.84 (m, 1H), 3.62−3.58 (m, 1H), 3.34−3.27 (m, 1H), 3.03−2.98 (m, 1H), 2.92−2.89 (m, 1H), 2.64−2.60 (m, 3H)。
【０４００】
スキーム１２
【化６４】
2020529419.tif 000095
【０４０１】
化合物３３および化合物３４の合成
【０４０２】
２，６−ジブロモベンズアルデヒド（１２−１）
【０４０３】
１，３−ジブロモベンゼン（１０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（lithium diisopropylazanide）（５．４３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で２時間攪拌した。完了した後、５Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を反応液に加え、混合物を室温に昇温させた。混合物をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒を留去して、生成物を黄色の固形物（１１．５ｇ）として得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。
【０４０４】
（２，６−ジブロモフェニル）メタノール（１２−２）
【０４０５】
２，６−ジブロモベンズアルデヒド（１１．９ｇ、４５．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５７ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）を０℃に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。完了した後、水（１００ｍＬ）を反応液に加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、真空で乾燥させ、残留物を得た。残留物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、（２，６−ジブロモフェニル）メタノール（９ｇ、収率７４％）を白色の固形物として得た。
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジブロモベンジルオキシ）ジメチルシラン（１２−３）
【０４０７】
（２，６−ジブロモフェニル）メタノール（５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．２５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１．９１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、混合物を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製し、生成物を得た（７ｇ、収率：９５％）。
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバメート（１２−４）
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２，６−ジブロモベンジル）オキシ）ジメチルシラン（２．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４６２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル メチル（２−オキソエチル）カルバメート（１．２５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を−７８℃で３時間攪拌した。完了した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）を加えて、反応を−７８℃で停止させた。次いで、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせて乾燥させ、濾過した。混合物を濃縮して、粗生成物４ｇを黄色の油状物として得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。ESI: m/z=496 [M+23]+
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジブロモベンジルオキシ）ジメチルシラン（１２−５）
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル （メチル）カルバメート（６．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．８８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９９５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、トルエン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１３．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間攪拌した。完了した後、反応液を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−ヒドロキシ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメート（５．８ｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。ESI: m/z= 473 [M+H]+。
【０４１２】
２−ヒドロキシ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルエタナミニウム クロライド（１２−６）
【０４１３】
ｔｅｒｔ−ブチル （２−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、８４６μｍｏｌ）の、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０４ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌し、次いで濃縮し、粗生成物（２００ｍｇ）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。MS: (ESI: m/z=259 [M+H]+。
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル（メチル）カルバメート（１２−７）
【０４１５】
１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、粗製物質）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．５２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で５時間攪拌した。反応液を水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （２−ヒドロキシ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメート（３．３ｇ、収率７９％）を黄色の固形物として得た。ESI: m/z=359 [M+H]+。
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１２−８）
【０４１７】
ｔｅｒｔ−ブチル （２−ヒドロキシ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）カルバメート（１．７９ｇ、５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．１９ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下して加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の塩化トシル（１．０４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で５分間にわたり滴下して加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。さらに等量のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．１９ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で５分間にわたり滴下して加えた。反応液を２５℃で１６時間攪拌した。完了した後、反応液を０℃で水（８０ｍＬ）で注意深く反応を停止させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（１／１００から１／２０のメタノール：ジクロロメタンで溶出）で精製して、粗生成物を得て、これを逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル／水から、０％〜６０％、０．１％ＮＨ４ＯＨ／水で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物として得た（２５０ｍｇ、収率：１４．７％）、MS ESI: m/z=341 [M+H]+。
【０４１８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１２−９）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１２−１０）
【０４１９】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチルメチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、８８１μｍｏｌ）をキラルカラム（（ＡＤ−Ｈ ４．６＊２５０ｍｍ ５ｕｍ）移動相：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア））に加え、分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１１０ｍｇ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、収率７０％）を黄色の油状物として得た。
【０４２０】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物３３）
【０４２１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、４１１μｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（８８．５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３０分間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して固形物を得て、これをエーテルでトリチュレートし、目的の生成物（１１４ｍｇ）を黄色の固形物として得た（収率：９９％）。1H NMR (400 MHz, MeOH−d4): δ 9.07 (s, 1 H), 8.91 (d, J=5.2Hz, 1 H), 8.79−8.77 (m, 1 H), 8.23−8.20 (m, 1 H), 7.67−7.59 (m, 3H), 5.64−5.62 (d, J=8 Hz, 1H), 5.44−5.04 (m, 1 H), 5.35−5.33(m, 1H), 3.64−3.60 (m, 1H), 3.35−3.30 (m, 1 H), 2.81 (s,3H)。
【０４２２】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物３４）
【０４２３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、４１１μｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（８８．５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３０分間攪拌した。完了した後、混合物を濃縮して固形物を得て、これをエーテルでトリチュレートし、目的の生成物（１１４ｍｇ）を黄色の固形物として得た（収率：９７％）。1H NMR (400 MHz, MeOH−d4): δ 9.07 (s, 1 H), 8.92 (d, J=6 Hz, 1 H), 8.80−8.77 (m, 1 H), 8.24−8.20 (m, 1 H), 7.67−7.58 (m, 3H), 5.64−5.62 (d, J=8 Hz, 1H), 5.44−5.04 (m, 1 H), 5.36−5.32(m, 1H), 3.64−3.60 (m, 1H), 3.35−3.30 (m, 1 H), 2.81 (s,3H)。
【０４２４】
スキーム１３
【化６５】
2020529419.tif 000096
【０４２５】
化合物３５および化合物３６の合成
【０４２６】
２−（ベンジルオキシ）−１−（３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）エタノール（１３−１）
【０４２７】
（スキーム１２において前に記載されたように合成した）ｔｅｒｔ−ブチル（（２，６−ジブロモベンジル）オキシ）ジメチルシラン（９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、９．４４ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下して加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（３．８８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）中の溶液を、−７８℃で５分間にわたり滴下して加えた。反応液を−７８℃で６時間攪拌した。完了した後、０℃で反応を水で慎重に停止させ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で溶出）によって精製し、２−（ベンジルオキシ）−１−（３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）エタノールを白色の固形物として得た（５．８ｇ、収率：５４．７％）、 MS (ESI): m/z=473 [M+Na]+。
【０４２８】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタノール（１３−２）
【０４２９】
２−（ベンジルオキシ）−１−（３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）エタノール（６．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン／水＝５／１（１８０ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（３．０９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２．６９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド ジクロロメタン複合体（５９６ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間攪拌した。完了した後、反応液をセライトを介して濾過し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、真空で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２／１で溶出）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタノールを黄色の油状物として得た（５．４ｇ、収率：８２．３％）、MS (ESI)= m/z 450 [M+H]+。
【０４３０】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタノール（１３−３）
【０４３１】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタノール（５．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（３．１３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。完了した後、反応液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性にし、ブライン（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０００／１から４０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製し、２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタノールを黄色の固形物として得た（３ｇ、収率：７４．６％）、MS (ESI): m/z=336 [M+H]+。
【０４３２】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタノール（１３−４）
【０４３３】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）エタノール（２．６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３．４６ｍＬ、２．５Ｍ、８．５２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下して加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロライド（１．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、５分間にわたり滴下して加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌した。さらにｎ−ブチルリチウム（３．７１ｍＬ、２．５Ｍ、９．２９ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下して加えた。反応液を０℃で３時間攪拌した。完了した後、反応を０℃で水（１５０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から３０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製し、３−（１−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）ピリジンを黄色の油状物として得た（１．１ｇ、収率：４４．８％）、MS (ESI): m/z=318 [M+H]+。
【０４３４】
（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（１３−５）
【０４３５】
３−（１−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）ピリジン（１．１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（２．７７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌した。完了した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性にし、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過によって残留物を得て、これをＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１で溶出）によって精製し、（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノールを黄色の油状物として得た（５５０ｍｇ、収率：６９．９％）、MS (ESI): m/z=228 [M+H]+。
【０４３６】
２−（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３−６）
【０４３７】
（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（４５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、イソインドリン−１，３−ジオン（４０７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７７６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（５１５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、環境温度で３時間攪拌した。完了した後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で濃縮して残留物を得て、これをメタノールで再結晶させて、２−（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色の固形物として得た（４６０ｍｇ、収率：６５％）、MS (ESI): m/z=357 [M+H]+。
【０４３８】
４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（１３−７）
【０４３９】
２−（（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール＝１／１（１００ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（８０％、６６２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間攪拌した。完了した後、反応混合物を室温に冷却し、生じた白色の沈殿物を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に再溶解させ、再び濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％のアセトニトリル／水、０．１％水酸化アンモニウム／水で溶出）で精製し、（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミンを黄色の油状物として得た（２００ｍｇ、収率：４１．５％）、MS (ESI): m/z=227 [M+H]+。
【０４４０】
（Ｒ）−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（１３−８）および（Ｓ）−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（１３−９）
【０４４１】
ラセミ体の（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、８８３μｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣカラム（共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；カラム：ＡＤ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ））に加え、分離して、（Ｒ）−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミンを黄色の油状物（９５ｍｇ、収率：４７．７％），ｅｅ：９５％として、および（Ｓ）−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミンを黄色の油状物（９５ｍｇ、収率：４７．７％），ｅｅ：９６％として得た。
【０４４２】
（Ｒ）−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物３５）
【０４４３】
（Ｒ）−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（９５ｍｇ、４１９μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、反応液を環境温度で５分間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮し、残留物を得て、これを（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、５０ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物を白色の固形物として得た（７６ｍｇ、収率：５９．４％）、MS (ESI): m/z=227 [M+H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 9.70 (s, 1 H), 8.91−8.93 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 8.77−8.79 (m, 1 H), 8.20−8.24 (m, 1 H), 7.58−7.67 (m, 3 H), 5.57−5.59 (m, 1 H), 5.31−5.43 (m, 2 H), 3.52−3.56 (dd, J1=4.0 Hz, J2=13.6 Hz, 1 H), 3.22−3.27 (m, 1 H)。
【０４４４】
（Ｓ）−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物３６）
【０４４５】
（Ｓ）−（４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（９５ｍｇ、４１９μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した。３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、反応液を環境温度で５分間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮し、残留物を得て、これを（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、５０ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物を白色の固形物として得た（７６ｍｇ、収率：６１．２％）、MS (ESI): m/z=227 [M+H]+。1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.86−8.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.74−8.76 (dd, J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 1 H), 8.37−8.40 (m, 1 H), 7.88−7.91 (m, 1 H), 7.56−7.61 (m, 3 H), 5.55−5.57 (m, 1 H), 5.28−5.38 (m, 2 H), 3.49−3.54 (m, 1 H), 3.21−3.27 (m, 1 H)。
【０４４６】
スキーム１４
【化６６】
2020529419.tif 000097
【０４４７】
化合物３７および化合物３８の合成
【０４４８】
ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチルカルバメート（１４−２）
【０４４９】
２−（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４−１）（１．２６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）（ピリジン−４−イルボロン酸をピリジン−３−イルボロン酸に置き換えて、スキーム１３に記載される方法を用いて合成した）の、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝１／１（１００ｍＬ）中の溶液に、ジアゼン（１．１３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、生成した白色の沈殿を濾過した。沈殿をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、４Ｍ ＮａＯＨ（１．７６ｍＬ、４Ｍ、７．０６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。完了した後、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で溶出）で生成し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチルカルバメートを黄色の油状物として得た、６００ｍｇ、収率：５２．１％、MS (ESI) m/z=327 [M+H]+。
【０４５０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチルカルバメート（１４−３）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチルカルバメート（１４−４）
【０４５１】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、キラルカラム（（カラム：ＡＤ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）；移動相：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア））に加え、分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物（２５０ｍｇ、収率：４６．４％、１００％ｅｅ）として、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物（２５０ｍｇ、収率：４６．４％、９９％ｅｅ）として得た。
【０４５２】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物３７）
【０４５３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、７６５μｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（１０．１ｍＬ、３Ｍ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。次いで真空で濃縮し、残留物を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、黄色の固形物（純度８８％）として得た。逆相シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％のアセトニトリルで溶出、０．１％水酸化アンモニウム／水）によって生成し、目的の生成物を黄色の油状物として得て、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）中に再溶解させた。３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加え、反応液を環境温度で５分間攪拌した。反応液を真空で濃縮し、残留物を得て、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物（１２０ｍｇ、純度９９％、収率：５２．６％）として得た、MS (ESI)=m/z 227 [M+H]+、100% ee、1HNMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.98 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.81−7.78 (m, 1 H), 7.69−7.65 (m, 2 H), 5.60−5.58 (m, 1 H), 5.50−5.39 (m, 2 H), 3.57−3.53 (m, 1 H), 3.29−3.24 (m, 1 H)。
【０４５４】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物３８）
【０４５５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、７６５μｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（１０．１ｍＬ、３Ｍ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応液を真空で濃縮し、黄色の固形物を得た。逆相クロマトグラフィー（０％から４０％のアセトニトリル／水、０．１％水酸化アンモニウム／水で溶出）によって生成し、目的の生成物を得て、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた。３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加え、反応液を環境温度で５分間攪拌した。反応液を真空で濃縮し、残留物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル（５０／１、１０ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物（４６ｍｇ、純度９９％、収率：１９．９％）として得た、MS (ESI)=m/z 227 [M+H]+、 100% ee、1HNMR (400 MHz,CD3OD): 1H NMR δ 8.96 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.82−7.79 (m, 1 H), 7.69−7.66 (m, 2 H), 5.61−5.59 (m, 1 H), 5.52−5.39 (m, 2 H), 3.58−3.54 (m, 1 H), 3.30−3.25 (m, 1 H)。
【０４５６】
スキーム１５
【化６７】
2020529419.tif 000098
【０４５７】
化合物３９および化合物４０の合成
【０４５８】
（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチルメタンスルホネート（１５−２）
【０４５９】
（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（１５−１）（ピリジン−４−イルボロン酸をピリジン−３−イルボロン酸に置き換えて、スキーム１３に記載される方法を用いて合成した）（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（６６７ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（５０．４ｍｇ、４４０μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液を加えた。反応液を０℃で３時間攪拌した。完了した後、水を慎重に加えて０℃で反応を停止させ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空で濃縮して、（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル メタンスルホネートを黄色の油状物として得た（１．１ｇ、純度５８％、収率：９５％）、MS(ESI)  m/z= 306 [M+H]+。
【０４６０】
Ｎ−メチル−１−（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（１５−３）
【０４６１】
（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチルメタンスルホネート（１．１ｇ、純度８７％、２．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、２２％のメチルアミンアルコール（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、１６時間攪拌した。完了した後、反応液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で溶出）によって精製し、Ｎ−メチル−１−（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミンを黄色の油状物として得た（４００ｍｇ、純度７３％、収率：５８．５％）、MS (ESI) m/z= 241 [M+H]+。
【０４６２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１５−４）
【０４６３】
Ｎ−メチル−１−（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（４４０ｍｇ、純度７３％、１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２．６６ｍＬ、１Ｍ、２．６６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。完了した後、反応液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／３で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物として得た（４００ｍｇ、収率：８８．４％）、 MS (ESI)=m/z 341 [M+H]+。
【０４６４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１５−５）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１５−６）
【０４６５】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、キラルカラム（カラム：ＡＹ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）；移動相：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア））に加え、分離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物として（１７０ｍｇ、収率：４２．７％、１００％ｅｅ）、および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物として（１７５ｍｇ、収率：４３．９％、９９％ｅｅ）得た。
【０４６６】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物３９）
【０４６７】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、４９９μｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（６．６３ｍＬ、３Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮して残留物を得て、これを（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、５０ｍＬ）で洗浄して、目的の生成物を黄色の固形物として得た（１５０ｍｇ、純度９８％、収率：９４．８％）、MS (ESI): m/z 241 [M+H]+、100% ee、1H NMR δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.81−7.79 (m, 1 H), 7.68−7.65 (m, 2 H), 5.65−5.63 (m, 1 H), 5.52−5.40 (m, 2 H), 3.65−3.61 (m, 1 H), 3.37−3.32 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H)。
【０４６８】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物４０）
【０４６９】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（４−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、４９９μｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（７２６ｍｇ、６．６３ｍＬ、３Ｍ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮して残留物を得て、これを（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、５０ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物を黄色の固形物（１５２ｍｇ、純度９９％、収率：９５．４％）として得た、MS (ESI): m/z 241 [M+H]+、100% ee、1H NMR δ 8.96 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.82−7.78 (m, 1 H), 7.67−7.66 (m, 2 H), 5.66−5.64 (m, 1 H), 5.53−5.40 (m, 2 H), 3.65−3.61 (m, 1 H), 3.38−3.32 (m, 1 H), 2.82 (s, 3 H)。
【０４７０】
スキーム１６
【化６８】
2020529419.tif 000099
【０４７１】
化合物４１および化合物４２の合成
【０４７２】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール（１６−１）
【０４７３】
２−（ベンジルオキシ）−１−（３−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）エタノール（スキーム１３で前に記載したように合成した）（４．５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化リチウム（８４３ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（５．４８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（５７５ｍｇ、４９８μｍｏｌ）を加えた。はんのえうきを窒素雰囲気下、１１０℃で４８時間攪拌した。完了した後、反応液をセライトを介して濾過し、真空で濃縮して乾燥させた。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製して、２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタノールを黄色の油状物として得た、３．５ｇ、収率：７８．２％、MS (ESI): m/z 450 [M + H]+。
【０４７４】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール（１６−２）
【０４７５】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール（５．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（３．１３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。完了した後、反応液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性化し、ブライン（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮による乾燥によって粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０００／１から４０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製し、２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタノールを黄色の油状物として得た、3 g、収率: 74.6%、MS (ESI): m/z 336 [M + H]+。
【０４７６】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール（１６−３）
【０４７７】
２−（ベンジルオキシ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（ピリジン−２−イル）フェニル）エタノール（２．６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３．４６ｍＬ、２．５Ｍ、８．５２ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下して加えた。反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、５分にわたり滴下して加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌した。さらに等量のｎ−ブチルリチウム（３．７１ｍＬ、２．５Ｍ、９．２９ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下して加えた。反応液を０℃で３時間攪拌した。完了した後、０℃で反応を水（１５０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して真空で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０００／１から３０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出）によって精製し、２−（１−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）ピリジンを黄色の油状物として得た（１．１ｇ、収率：４４．８％）、MS (ESI): m/z 318 [M + H]+。
【０４７８】
（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（１６−４）
【０４７９】
２−（１−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４−イル）ピリジン（２．２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（２．３１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１時間攪拌した。完了した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性化し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させた。分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１で溶出）によって精製し、（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノールを黄色の油状物として得た、1 g、収率: 63.6%、MS (ESI): m/z 228 [M + H]+。
【０４８０】
２−（（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６−５）
【０４８１】
（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタノール（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、イソインドリン−１，３−ジオン（６９８ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して真空で乾燥させた。残留物をメタノールで再結晶化させ、２−（（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固形物として得た、1 g、収率: 70.9%、MS (ESI): m/z 357 [M + H]+。
【０４８２】
４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（１６−６）
【０４８３】
２−（（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２６ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝１／１（１００ｍＬ）中の溶液に、ジアゼン（１．１３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間攪拌した。完了した後、反応混合物を室温に冷却し、生成した白色の沈殿を濾過した。沈殿をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。沈殿をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に再溶解させた。４Ｍ ＮａＯＨ（１．７６ｍＬ、４Ｍ、７．０６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で３時間攪拌した。完了した後、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で溶出）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物として得た、600 mg、収率: 52.1%、MS (ESI): m/z 327 [M+H]+。
【０４８４】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１６−７）およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１６−８）
【０４８５】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、キラルカラム（ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ２０ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）＝９０／１０、流速：７０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２５４ｎｍ、サイクル時間：４．０分）に加え、分離し、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物として、１９０ｍｇ、収率：４２．２％、保持時間：３．６３分、１００％ｅｅ、Ｐ１、およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物として、１５０ｍｇ、収率：３３．３％、保持時間：４．３３分、１００％ｅｅ、Ｐ２、得た。
【０４８６】
（Ｒ）−（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（化合物４１）
【０４８７】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１９０ｍｇ、５８２μｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．８ｍＬ、３Ｍ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物を白色の固形物として得た、70 mg、収率: 58.3%、MS (ESI): m/z 227 [M+H]+、保持時間: 17.491 分、100% ee。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92−9.94 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.69−8.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.22−8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08−8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.80−7.82 (m, 1 H), 7.69−7.72 (m, 2 H), 5.60−5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.36−5.50 (m, 2 H), 3.55−3.58 (m, 1 H), 3.23−3.29 (m, 1 H)。
【０４８８】
（Ｓ）−（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メタンアミン（化合物４２）
【０４８９】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、４５９μｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．５６ｍＬ、３Ｍ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、目的の生成物を黄色の固形物として得た、80 mg、収率: 58.3%、MS (ESI): m/z 227 [M + H]+、保持時間: 25.176分、99% ee。1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.92−9.94 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.69−8.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.22−8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08−8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.80−7.82 (m, 1 H), 7.69−7.72 (m, 2 H), 5.60−5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.36−5.50 (m, 2 H), 3.55−3.58 (m, 1 H), 3.23−3.29 (m, 1 H)。
【０４９０】
スキーム１７
【化６９】
2020529419.tif 000100
【０４９１】
化合物４３および化合物４４の合成
【０４９２】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１７−１）
【０４９３】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（４−２）（スキーム４で前に記載したように合成した）（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．２３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３２３ｍｇ、２８０μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５９３ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で１２時間攪拌した。完了した後、水（５ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１から１０：１から５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１ｇ、純度：９７％、収率：９１．７％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355 [M + H]+。
【０４９４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１７−２）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１７−３）
【０４９５】
Ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（８００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をキラルカラム（反復ＳＦＣ、以下を用いる：ＡＹ−９０（４．６ｘ２５０ｍｍ ５ｕｍ）、共溶媒：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、カラム温度：４０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出波長：２１４ｎｍ、およびサイクル時間：２２分）に加え、エナンチオマー、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに分離した。エナンチオマーをそれぞれ濃縮して、真空で乾燥させた。MS (ESI): m/z 355 [M + H]+、17−2: 純度: 98%、200 mg 無色の油状物、収率: 50.1%; 17−3: 純度: 98%、200 mg 無色の油状物、収率: 50.0%。
【０４９６】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物４３）
【０４９７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、５６４μｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２）（５ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。完了した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を得て、これをＮａＨＣＯ３水溶液中に分散させ、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、真空で濃縮し、目的の生成物を遊離塩基（１３５ｍｇ、純度：１００％、収率：９４．４％）として、無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（１３５ｍｇ、５３０μｍｏｌ）を３Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に再溶解させ、室温で１５分間攪拌した。完了した後、混合物を真空で留去させ、粗生成物を得て、これを（ＥｔＯＡｃによって）再結晶によって精製し、真空で乾燥させて、目的の生成物（１２５ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ％：９８％、収率：７２．１％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  8.25−8.18(m, 2H), 7.60−7.57(m, 3H),  5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24−4.19 (m, 1H), 3.87−3.71 (m, 2H), 3.44−3.33 (m, 1H), 3.10−3.06 (m, 1H),  2.83 (s, 3H), 2.65−2.61 (m, 1H)。
【０４９８】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物４４）
【０４９９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、５６４μｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２）（５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮し残留物を得て、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、真空で濃縮し、目的の生成物を遊離塩基（１３７ｍｇ、純度：９８％、収率：９５．８％）として、無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（１３５ｍｇ、５３０μｍｏｌ）を３Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に再溶解させ、室温で１５分間攪拌した。完了した後、混合物を留去して、真空で乾燥させ、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、目的の生成物を塩酸塩（１２９ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ％：９８％、収率：７４．４％）として、白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H),  8.26−8.17(m, 2H), 7.61−7.57(m, 3H),  5.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24−4.19 (m, 1H), 3.87−3.72 (m, 2H), 3.45−3.33 (m, 1H), 3.10−3.07 (m, 1H)),  2.84 (s, 3H), 2.65−2.62 (m, 1H)。
【０５００】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物４５）およびｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物４６）の合成
【０５０１】
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（７−２、スキーム７に記載されるように合成した）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム１７に記載される方法を用いて合成した。ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライドを白色の固形物（９５ｍｇ、純度：１００％、ｅｅ％：１００％、収率：７３％）として得た。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.80−8.74 (m, 1H), 8.25−8.16 (m, 2H),  7.62−7.57 (m, 3H),  5.21−5.19 (m, 1H), 4.23−4.18 (m, 1H),  3.86−3.80 (m, 1H), 3.67−3.63 (m, 1H), 3.30−3.28 (m, 1H), 3.11−3.05 (m, 1H), 2.65−2.60 (m, 1H)。ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（ピリジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライドを白色の固形物として得た（９５ｍｇ、純度：９８％、ｅｅ％：１００％、収率：７１．６％）。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.78−8.73 (m, 1H), 8.24−8.15 (m, 2H),  7.59−7.54 (m, 3H),  5.19−5.16 (m, 1H), 4.23−4.18 (m, 1H),  3.86−3.80 (m, 1H), 3.67−3.63 (m, 1H), 3.29−3.25 (m, 1H), 3.10−3.02 (m, 1H), 2.66−2.60 (m, 1H)。
【０５０２】
（Ｒ）−（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物４７）および（Ｓ）−（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物４８）の合成
表題の化合物は、ピリジン−４−イルボロン酸をピリジン−３−イルボロン酸に置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル （７−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル （６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメートに置き換えて、スキーム６に記載される方法を用いて合成した。（Ｒ）−（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物４７）を白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 241 [M + H]+、純度: 100%、保持時間: 3.67分、ee%: 100%、240 mgの灰白色の固形物を得た、収率: 92.6%。1H−NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.31−4.26 (m, 1 H), 3.95−3.89 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.18−3.10 (m, 1 H), 2.93−2.89 (m, 1 H)。
【０５０３】
スキーム１８
【化７０】
2020529419.tif 000101
【０５０４】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物４９）の合成
【０５０５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１８−２）
【０５０６】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１８−１）（ピリジン−４−イルボロン酸をピリジン−３−イルボロン酸に置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメートをｔｅｒｔ−ブチル （６−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメートに置き換えて、スキーム６に記載される方法を用いて合成した）（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中に６０％）（５６．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３３２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をこの温度で３時間攪拌した。完了した後、反応を過剰な水で停止させ、エーテル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、乾燥させ、濃縮して真空で乾燥させた。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出しながら、分取ＴＬＣで精製し、目的の生成物を得た。MS(ESI): m/z 355 [M + H]+、純度: 100%、260 mgの黄色の油状物を得た、収率: 62.8%。
【０５０７】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物４９）
【０５０８】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２６０ｍｇ、７３３μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。完了した後、反応液を真空で濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液およびＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）に分配させた。有機層を合わせて乾燥させ、真空で留去して、遊離塩基を得た。遊離塩基をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に再溶解し、３Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ、７８６μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を１５分間攪拌した。完了した後、混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、真空で乾燥させて、目的の生成物を得た。MS(ESI): m/z 255 [M + H]+、ee値: 100%、保持時間: 19.44 分、純度: 100%、120 mgの白色の固形物を得た、収率: 93.7%。1H−NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.90 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.32−4.27 (m, 1 H), 3.96−3.84 (m, 2 H), 3.49−3.43 (m, 1 H), 3.18−3.10 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H)。
【０５０９】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物５０）の合成
【０５１０】
表題の化合物を、ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートをｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム１８に示される方法を用いて合成した。表題の化合物を白色の固形物として得た、MS(ESI): m/z 241 [M + H]+、純度: 100%、保持時間: 3.17 分、ee値: 100%、80 mgの白色の固形物を得た、収率: 30.8%。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.31−4.26 (m, 1 H), 3.95−3.89 (m, 1 H), 3.77−3.74 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.18−3.10 (m, 1 H), 2.94−2.89 (m, 1 H)。
【０５１１】
スキーム１９
【化７１】
2020529419.tif 000102
【０５１２】
Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）エタナミン（化合物５１）の合成
【０５１３】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１９−１）の合成
【０５１４】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）（スキーム７に記載されるように合成した）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（８６０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１３１ｍｇ、５８４μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５３ｍｇ、５８４μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．５３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下、８０℃で１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン（９０％）およびＥｔＯＡｃ（１０％）からヘキサン（５５％）およびＥｔＯＡｃ（４５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得て、これはさらに精製を行わずに用いるのに適切であった。
【０５１５】
ｔｅｒｔ−ブチル エチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１９−２）
【０５１６】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、７３４μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５８．３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌した。ヨードエタン（１１４ｍｇ、７３４μｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン（８５％）およびＥｔＯＡｃ（１５％）からヘキサン（６０％）およびＥｔＯＡｃ（４０％）の定組成溶離を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル エチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、４６１μｍｏｌ）を黄色のガラス状物質として得た。
【０５１７】
Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）エタナミン塩酸塩（化合物５１）
【０５１８】
ｔｅｒｔ−ブチル エチル（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、４６１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を、環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）エタナミン ＨＣｌ塩（１０８ｍｇ、４０５μｍｏｌ）を灰白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 269[M+1]+。1H NMR (300 MHz, d6−DMSO) δ: 9.45 (brs, 1H), 8.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.32 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０５１９】
Ｎ−メチル−１−（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物５２）
【０５２０】
表題の化合物は、５−ブロモチアゾールを４−ブロモピリジンで置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム８に示される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートして、目的の生成物を得た（２７０ｍｇ、純度：９８％、収率：７１．６％）。MS (ESI): m/z 247 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.39 −7.31 (m, 3H), 5.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05− 4.02 (m, 1H), 3.76−3.71 (m, 1H), 3.53−3.50 (m, 1H), 3.29−3.25 (m, 1H), 2.86−2.83 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。
【０５２１】
Ｎ−メチル−１−（５−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物５３）
【０５２２】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム８に示される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を生じ、これを酢酸エチルでトリチュレートして、目的の化合物を淡赤色の固形物として得た（１２０ｍｇ、純度：１００％、収率：６０．６％）。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.59 (s, 1H), 9.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74−7.73 (m, 1H), 7.56 −7.54 (m, 2H), 5.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23− 4.20 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.44−3.40 (m, 1H), 3.34−3.32 (m, 1H), 2.93−2.90 (m, 1H), 2.82 (s, 3H)。
【０５２３】
Ｎ−メチル−１−（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物５４）
【０５２４】
表題の化合物は、４−ブロモピリダジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム８に示される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、酢酸エチルでトリチュレートし、目的の化合物を淡赤色の固形物として得た（１７０ｍｇ、純度：９７％、収率：５５．０％）。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.63−8.61 (m, 1H), 7.57 −7.53 (m, 3H), 5.27− 5.24 (m, 1H), 4.24− 4.19 (m, 1H), 3.84−3.78 (m, 1H), 3.73−3.69 (m, 1H), 3.43−3.40 (m, 1H), 3.21−3.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.75−2.69 (m, 1H)。
【０５２５】
Ｎ−メチル−１−（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物５５）
【０５２６】
表題の化合物は、３−クロロピリダジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム８に示される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の化合物（１７０ｍｇ、純度：１００％、収率：５０．３％）を淡赤色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.65−8.62 (m, 1H), 7.66 −7.58 (m, 3H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23− 4.20 (m, 1H), 3.85−3.81 (m, 1H), 3.73−3.70 (m, 1H), 3.44−3.39 (m, 1H), 3.21−3.14 (m, 1H), 2.83−2.75 (m, 4H)。
【０５２７】
Ｎ−メチル−１−（５−（ピラジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物５６）
【０５２８】
表題の化合物は、２−クロロピラジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム８に記載される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の化合物（９５ｍｇ、純度：９７％、収率：４９．９％）を淡赤色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  8.98 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 7.55 −7.48 (m, 3H), 5.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22− 4.16 (m, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 3.71−3.68 (m, 1H), 3.43−3.38 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.77−2.73 (m, 1H)。
【０５２９】
７−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（化合物５７）
【０５３０】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム１１に示される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって、粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の化合物を白色の固形物として得た（１００ｍｇ、純度：１００％、収率：７２．７％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.49 (s, 1H), 9.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31− 4.26 (m, 1H), 3.96− 3.90 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 1H), 3.38−3.35 (m, 1H), 3.20−3.12 (m, 2H), 2.95−2.91 (m, 1H)。
【０５３１】
Ｎ−メチル−１−（７−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物５８）
【０５３２】
表題の化合物は、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置き換えて、ｔｅｒｔ−ブチル （（７−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム１９に示される方法を用いて合成した。酢酸エチルでトリチュレートして、目的の化合物を白色の固形物として得た（１４０ｍｇ、純度：９５％、収率：６３．４％）。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41−8.39 (m, 1H), 8.24−8.23 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31− 4.27 (m, 1H), 3.96− 3.91 (m, 1H), 3.82−3.78 (m, 1H), 3.14−3.12 (m, 1H), 2.94−2.90(m, 2H), 2.82 (s, 3H)。
【０５３３】
（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物５９）
【０５３４】
表題の化合物は、５−ブロモチアゾールを５−ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム１１に記載される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を得た（２７４ｍｇ、収率＝８４％）。MS (ESI): m/z 247 [M + H]+ 、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.50−7.40 (m, 3H), 5.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24−4.21 (m, 1H), 3.85−3.81 (m, 1H), 3.62−3.59 (m, 1H), 3.30−3.24 (m, 1H), 3.10−3.06 (m, 1H), 2.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H)。
【０５３５】
（５−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物６０）
【０５３６】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを５−ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム１１に記載される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を橙色の固形物として得た（２０７ｍｇ、収率：６３％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.54 (s, 1H), 9.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.54−7.52 (m, 2H), 5.19−5.17 (m, 1H), 4.22−4.17 (m, 1H), 3.83−3.77 (m, 1H), 3.63−3.59 (m, 1H), 3.30−3.25 (m, 2H), 2.91−2.86 (m, 1H)。
【０５３７】
（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物６１）
【０５３８】
表題の化合物は、４−ブロモピリダジンを５−ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム１１に記載される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートして、目的の生成物を灰白色の固形物として得た（４５７ｍｇ、収率：６３％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.76 (s, 1H), 9.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68−8.67 (m, 1H), 7.56−7.51 (m, 3H), 5.20−5.19 (m, 1H), 4.23−4.18 (m, 1H), 3.84−3.78 (m, 1H), 3.65−3.61 (m, 1H), 3.31−3.28 (m, 1H), 3.21−3.14 (m, 1H), 2.75−2.70 (m, 1H)。
【０５３９】
（５−（ピリダジン−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン塩酸塩（化合物６２）
【０５４０】
表題の化合物は、３−クロロピリダジンを５−ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム１１に記載される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を淡赤色の固形物として得た（２６６ｍｇ、収率：７０．５％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.68−9.66 (m, 1H), 8.79−8.77 (m, 1H), 8.66−8.62 (m, 1H), 7.65−7.62 (m, 1H), 7.58−7.55 (m, 2H), 5.22−5.19 (m, 1H), 4.23−4.18 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.66−3.62 (m, 1H), 3.34−3.28 (m, 1H), 3.21−3.14 (m, 1H), 2.79−2.74 (m, 1H)。
【０５４１】
（５−（ピラジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物６３）
【０５４２】
表題の化合物は、２−クロロピラジンを５−ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム１１に記載される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を淡赤色の固形物として得た（２４０ｍｇ、収率：６８．９％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  8.93−8.91 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 7.52−7.43 (m, 3H), 5.17−5.15 (m, 1H), 4.20−4.15 (m, 1H), 3.82−3.76 (m, 1H), 3.63−3.59 (m, 1H), 3.33−3.27 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 1H), 2.75−2.71 (m, 1H)。
【０５４３】
（５−（イソキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物６４）
【０５４４】
表題の化合物は、４−ブロモイソキサゾールを５−ブロモピリミジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム１１に記載される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を橙色の固形物として得た（１０６ｍｇ、収率：４２．４％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.43−7.26 (m, 3H), 5.12−5.10 (m, 1H), 4.25−4.20 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.60−3.56 (m, 1H), 3.27−3.21 (m, 1H), 3.09−3.01 (m, 1H), 2.77−2.71 (m, 1H)。
【０５４５】
１−（５−（イソキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物６５）
【０５４６】
表題の化合物は、４−ブロモイソキサゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、キラル分離ステップ以外はスキーム１１に示される方法を用いて合成した。Ｂｏｃ保護した中間体の脱保護によって粗製物質を得て、これを酢酸エチルでトリチュレートし、目的の生成物を橙色の固形物として得た（１０６ｍｇ、収率：４２．４％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ  8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.30−7.24 (m, 2H), 7.14−7.12 (m, 1H),  5.13−5.10 (m, 1H), 4.05−3.99 (m, 1H), 3.73−3.67 (m, 1H), 3.49−3.35 (m, 2H), 2.85−2.77 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65−2.58 (m, 1H)。
【０５４７】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７０）
【０５４８】
表題の化合物は、５−ブロモチアゾールを４−ブロモピリジンで置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて合成した（３２２ｍｇ、収率：４０％）。MS (ESI): m/z 247 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 10.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.54−7.46 (m, 3H), 5.18−5.15 (m, 1H), 4.26−4.21 (m, 1H), 3.87−3.81 (m, 1H), 3.64−3.60 (m, 1H), 3.31−3.26 (m, 1H), 3.14−3.07 (m, 1H), 2.83−2.77 (m, 1H)。
【０５４９】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７１）
【０５５０】
表題の化合物は、５−ブロモチアゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて合成した（５０９ｍｇ、収率：６３％）。MS (ESI): m/z 247 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 10.08−10.05 (m, 1H), 8.46−8.45 (m, 1H),7.54−7.46 (m, 3H), 5.17−5.15 (m, 1H), 4.26−4.21 (m, 1H), 3.87−3.81 (m, 1H), 3.64−3.60 (m, 1H), 3.31−3.25 (m, 1H), 3.14−3.06 (m, 1H), 2.82−2.76 (m, 1H)。
【０５５１】
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−メチル（（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート
【０５５２】
水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５−ブロモチアゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に示されるように合成した）（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（８１７ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。水（９０ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）を反応容器に加えて、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を前ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物を黄色の油状物として得た（０．９ｇ、純度：１００％、収率：８７％）。MS (ESI): m/z 261 [M −100+H]+。
【０５５３】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物６８）
【０５５４】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で１２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製物質を得て、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を得た（５８７ｍｇ、収率：７０％）。MS (ESI): m/z 261 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 10.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54−7.45 (m, 3H), 5.25−5.22 (m, 1H), 4.27−4.22 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.42−3.35 (m, 1H), 3.14−3.07 (m, 1H), 2.82−2.77 (m, 4H)。
【０５５５】
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−メチル（（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート
【０５５６】
水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、溶液を０℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（８１７ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。水（９０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質を前ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物を黄色の油状物として得た（０．９ｇ、純度：１００％、収率：８７％）。MS (ESI): m/z 261 [M −100+H]+。
【０５５７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物６９）
【０５５８】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（チアゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の溶液を室温で１２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製物質を得て、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を得た（７１２ｍｇ、収率：６７％）。MS(ESI): m/z 261 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 10.01 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53−7.46 (m, 3H), 5.24−5.21 (m, 1H), 4.27−4.22 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 1H), 3.71−3.67 (m, 1H), 3.41−3.36 (m, 1H), 3.14−3.06 (m, 1H), 2.82−2.77 (m, 4H)。
【０５５９】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（イソキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物８６）
【０５６０】
表題の化合物は、４−ブロモイソキサゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（３５３ｍｇ、収率：７３％）。MS (ESI): m/z 231 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44−7.26 (m, 3H), 5.12−5.09 (m, 1H), 4.25−4.20 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.59−3.55 (m, 1H), 3.27−3.22 (m, 1H), 3.09−3.01 (m, 1H), 2.77−2.72 (m, 1H)。
【０５６１】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（イソキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物８７）
【０５６２】
表題の化合物は、４−ブロモイソキサゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（３４０ｍｇ、収率：６８％）。MS (ESI): m/z 231[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44−7.26 (m, 3H), 5.12−5.09 (m, 1H), 4.25−4.20 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.59−3.55 (m, 1H), 3.27−3.22 (m, 1H), 3.09−3.01 (m, 1H), 2.77−2.72 (m, 1H)。
【０５６３】
ｒｅｌ−（Ｒ）−１−（５−（イソキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物８４）
【０５６４】
表題の化合物は、４−ブロモイソキサゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて、淡橙色の固形物として合成した（２５２ｍｇ、収率：６８％）。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44−7.27 (m, 3H), 5.19−5.17 (m, 1H), 4.26−4.21 (m, 1H), 3.86−3.80 (m, 1H), 3.67−3.64 (m, 1H), 3.38−3.34 (m, 1H), 3.09−3.01 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.77−2.72 (m, 1H)。
【０５６５】
ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（５−（イソキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物８５）
【０５６６】
表題の化合物は、４−ブロモイソキサゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて、淡橙色の固形物として合成した（３０５ｍｇ、収率：７３％）。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44−7.27 (m, 3H), 5.20−5.17 (m, 1H), 4.26−4.21 (m, 1H), 3.86−3.80 (m, 1H), 3.68−3.64 (m, 1H), 3.38−3.34 (m, 1H), 3.09−3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.79−2.72 (m, 1H)。
【０５６７】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７８）
【０５６８】
表題の化合物は、４−ブロモピリダジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて、淡褐色の固形物として合成した（７３３ｍｇ、収率：９９％）。MS (ESI): m/z 242 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.76 (s, 1H), 9.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68−8.66 (m, 1H), 7.56−7.53 (m, 3H), 5.21−5.18 (m, 1H), 4.24−4.19 (m, 1H), 3.84−3.78 (m, 1H), 3.65−3.61 (m, 1H), 3.32−3.28 (m, 1H), 3.22−3.14 (m, 1H), 2.75−2.71 (m, 1H)。
【０５６９】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７９）
【０５７０】
表題の化合物は、４−ブロモピリダジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて、淡褐色の固形物として合成した（６７９ｍｇ、収率：９０％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.77 (s, 1H), 9.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.70−8.66 (m, 1H), 7.60−7.57 (m, 3H), 5.22−5.19 (m, 1H), 4.24−4.19 (m, 1H), 3.84−3.78 (m, 1H), 3.66−3.62 (m, 1H), 3.32−3.28 (m, 1H), 3.23−3.15 (m, 1H), 2.75−2.71 (m, 1H)。
【０５７１】
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−メチル（（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート
【０５７２】
水素化ナトリウム（１４３ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．０２ｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで溶液を０℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（４２５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応温度を環境温度で３時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を反応容器に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、生じた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から石油エーテル（１０％）および酢酸エチル（９５％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣで精製し、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（９５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率：８９％）を褐色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 356 [M + H]+。
【０５７３】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７６）
【０５７４】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（０．９５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で１２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮して粗製物質を得て、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を淡褐色の固形物として得た（６１１ｍｇ、収率：６９％）。MS (ESI): m/z 256 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.76 (s, 1H), 9.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68−8.66 (m, 1H), 7.60−7.54 (m, 3H), 5.28−5.26 (m, 1H), 4.24−4.19 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 3.44−3.39 (m, 1H), 3.22−3.14 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75−2.71 (m, 1H)。
【０５７５】
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−メチル（（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート
【０５７６】
水素化ナトリウム（１４３ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．０２ｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、溶液を０℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨードメタン（４２５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で３時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を反応容器に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、生じた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から石油エーテル（１０％）および酢酸エチル（９５％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣで精製し、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（９４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率：８８％）を褐色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 356 [M + H]+。
【０５７７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７７）
【０５７８】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（ピリダジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（０．９５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（３０ｍＬ）中の溶液を室温で１２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し粗製物質を得て、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、目的の生成物を淡褐色の固形物として得た（５８４ｍｇ、収率：６６％）。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.76 (s, 1H), 9.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.68−8.66 (m, 1H), 7.60 −7.54 (m, 3H), 5.28− 5.26 (m, 1H), 4.24− 4.19 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 3.44−3.39 (m, 1H), 3.22−3.14 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75−2.71 (m, 1H)。
【０５７９】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピラジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（化合物８０）
【０５８０】
表題の化合物は、２−クロロピラジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（７３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）（純度：１００％、収率：７５％）。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  9.08−9.04 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.58−7.48 (m, 3H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22−4.17 (m, 1H), 3.83−3.77 (m, 1H), 3.71−3.68 (m, 1H), 3.43−3.38 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80−2.74 (m, 1H)。
【０５８１】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピラジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（化合物８１）
【０５８２】
表題の化合物は、２−クロロピラジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（７００ｍｇ、純度：１００％、収率：９４％）。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  9.07−9.03 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.57−7.49 (m, 3H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22−4.17 (m, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 3.71−3.68 (m, 1H), 3.43−3.38 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.82−2.75 (m, 1H)。
【０５８３】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（ピラジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物８２）
【０５８４】
表題の化合物は、２−クロロピラジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（１．１４ｍｇ、収率：９０％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  9.05−9.03 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.57−7.46 (m, 3H), 5.19−5.16 (m, 1H), 4.21−4.16 (m, 1H), 3.82−3.76 (m, 1H), 3.63−3.60 (m, 1H), 3.34−3.27 (m, 1H), 3.18−3.13 (m, 1H), 2.79−2.73 (m, 1H)。
【０５８５】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（ピラジン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物８３）
【０５８６】
表題の化合物は、２−クロロピラジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（１．１ｇ、収率：９２％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  9.08−9.05 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 7.57−7.47 (m, 3H), 5.19−5.17 (m, 1H), 4.21−4.16 (m, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 3.61−3.61 (m, 1H), 3.34−3.27 (m, 1H), 3.17−3.15 (m, 1H), 2.79−2.74 (m, 1H)。
【０５８７】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７４）
【０５８８】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（５０１ｍｇ、純度：１００％、収率：７１％）。MS (ESI): m/z 242 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.55 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 6 Hz ,1 H), 7.71−7.69 (m,1 H), 7.56−7.51 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 11.6 Hz, 1 H),  4.23−4.18 (m, 1H), 3.83−3.77 (m, 1H) ,3.61 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.30−3.27 (m,2H), 2.88 (m, 1 H)。
【０５８９】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７５）
【０５９０】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（４５９ｍｇ、収率：４８％）。MS (ESI): m/z 241 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.55 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.71−7.69 (m,1 H), 7.56−7.51 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 11.6 Hz, 1 H),  4.23−4.18 (m, 1H), 3.83−3.77 (m, 1H) ,3.61 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3.30−3.27 (m,2H), 2.88 (d, J = 20.4 Hz, 1 H)。
【０５９１】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７２）
【０５９２】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて、淡黄色の固形物として合成した（６２１ｍｇ、収率：６１％）。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.55 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 5.25 (d, J = 11.2 Hz, 1 H),  4.24−4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H) ,3.69 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.40 (m, 1H), 3.33−3.27 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H)。
【０５９３】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（ピリミジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物７３）
【０５９４】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて合成した（１．０７ｇ、収率：８７％）。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.55 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 13.2 Hz ,1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 5.25 (d, J = 11.2 Hz, 1 H),  4.24−4.19 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.69 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.40 (m, 1H), 3.33−3.27(m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H)。
【０５９５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１２０）
【０５９６】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−メチルピリジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて合成した（３１０ｍｇ、収率：７８％）。MS (ESI): m/z 269.1 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz,  1H), 7.53−7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz,  1H), 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22−4.17(m, 1H), 3.89−3.77 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42−3.36 (m, 1H), 3.08−3.05 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.64 (d, J = 12.8Hz, 1H)。
【０５９７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１２１）
【０５９８】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−メチルピリジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に記載される方法を用いて合成した（３１０ｍｇ、収率：８４％）。MS (ESI): m/z 269.1 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz,  1H), 7.53−7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22−4.17(m, 1H), 3.89−3.77 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42−3.36 (m, 1H), 3.08−3.05 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。
【０５９９】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１２２）
【０６００】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−メチルピリジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて合成した（３１０ｍｇ、収率：５８％）。MS (ESI): m/z 255.1 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz,  1H), 7.53−7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz,  1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz,  1H), 4.21−4.16 (m, 1H), 3.82−3.76 (m, 1H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.29−3.26 (m, 1H), 3.08−3.06 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.64 (d, J = 13.6 Hz, 1H)。
【０６０１】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（２−メチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１２３）
【０６０２】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−メチルピリジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に記載される方法を用いて合成した（３５０ｍｇ、収率：１７％）。MS (ESI): m/z 255.1 [M + H]+。 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz,  1H), 7.51−7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz,  1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz,  1H), 4.20−4.17(m, 1H), 3.79−3.76 (m, 1H), 3.61 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.29−3.26 (m, 1H), 3.10−3.02 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (d, J = 16.4Hz, 1H)。
【０６０３】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（オキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物９９）
【０６０４】
表題の化合物を、オキサゾール、酢酸パラジウムおよびＸ−ＰＨＯＳを、それぞれピリジン−３−イルボロン酸およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２に置き換えて、スキーム７に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（９００ｍｇ、収率：９８％）。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.81 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.25−4.31 (m, 1 H), 3.84−3.90 (m, 1 H), 3.59 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1 H,), 3.27 (dd, J = 8.8/13.2 Hz, 1H), 3.11−3.17 (m, 1 H), 2.87 (td, J = 3.6/16.8 Hz, 1 H)。
【０６０５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（オキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物９８）
【０６０６】
表題の化合物は、オキサゾール、酢酸パラジウムおよびＸ−ＰＨＯＳをそれぞれ、ピリジン−３−イルボロン酸およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２に置き換えて、スキーム７に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（９００ｍｇ、収率：９８％）。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.81 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.25−4.31 (m, 1H), 3.84−3.90 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1H,), 3.27 (dd, J = 8.8/13.2 Hz, 1H), 3.11−3.17 (m, 1 H), 2.87 (td, J = 3.6/16.8 Hz, 1H)。
【０６０７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（オキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物９７）
【０６０８】
表題の化合物は、オキサゾール、酢酸パラジウムおよびＸ−ＰＨＯＳをそれぞれ、ピリジン−３−イルボロン酸およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２に置き換えて、スキーム４に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（８００ｍｇ、収率：７５％）。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.43 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.26−4.31 (m, 1H), 3.84−3.90 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1H), 3.35−3.40 (m, 1 H), 3.10−3.18 (m, 1 H), 2.86 (td, J = 3.6/16.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3 H)。
【０６０９】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（オキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物９６）
【０６１０】
表題の化合物は、オキサゾール、酢酸パラジウムおよびＸ−ＰＨＯＳをそれぞれ、ピリジン−３−イルボロン酸およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２に置き換えて、スキーム４に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（９５０ｍｇ、収率：８９％）。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.43 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.26−4.31 (m, 1H), 3.84−3.90 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1H), 3.35−3.40 (m, 1 H), 3.10−3.18 (m, 1 H), 2.86 (td, J = 3.6/16.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3 H)。
【０６１１】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１１２）
【０６１２】
表題の化合物は、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（４５０ｍｇ、収率：７０％）。MS (ESI): m/z 230 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 −7.45 (m, 3H), 5.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25− 4.23 (m, 1H), 3.87−3.82 (m, 1H), 3.63−3.60 (m, 1H), 3.28−3.23 (m, 1H), 3.12−3.06 (m, 1H), 2.80−2.75 (m, 1H)。
【０６１３】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１１３）
【０６１４】
表題の化合物は、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム９に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（５１０ｍｇ、純度：９９％、収率：８０％）。MS (ESI): m/z 230 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53−7.43 (m, 3H), 5.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26−4.21 (m, 1H), 3.88−3.81 (m, 1H), 3.64−3.60 (m, 1H), 3.29−3.23 (m, 1H), 3.14−3.06 (m, 1H), 2.80−2.75 (m, 1H)。
【０６１５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１１４）
【０６１６】
表題の化合物は、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（３７０ｍｇ、純度：９９％、収率：８１％）。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 −7.46 (m, 3H), 5.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27− 4.22 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.40−3.34 (m, 1H), 3.14−3.07 (m, 1H), 2.82−2.76 (m, 4H)。
【０６１７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１１５）
【０６１８】
表題の化合物は、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム８に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（３７０ｍｇ、純度：９７％、収率：８４％）。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 9.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53−7.45 (m, 3H), 5.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27−4.22 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 1H), 3.72−3.68 (m, 1H), 3.40−3.34 (m, 1H), 3.13−3.07 (m, 1H), 2.82−2.75 (m, 4H)。
【０６１９】
スキーム２０
【化７２】
2020529419.tif 000103
【０６２０】
化合物８８および化合物８９の合成
【０６２１】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ホルミルイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２０−１）
【０６２２】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（中間体７−２）（５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．０４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２．８０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を−７８℃で２時間攪拌した。完了した後、混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、次いでカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ホルミルイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートを黄色の油状物として得た（１．７ｇ、収率：３４％）。MS (ESI): m/z 314 [M + Na]+。
【０６２３】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２０−２）
【０６２４】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ホルミルイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２．３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ドロキシルアミン ヒドロクロライド（１．４８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（１．７０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の脱イオン水（３ｍＬ）中の溶液を加えた。反応液を窒素雰囲気下で一晩還流させた。混合物を次いで水で後処理し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で留去した。粗生成物を、酢酸エチル：石油エーテル（１：４）の混合物を溶出液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を真空で乾燥させて、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートを淡黄色の固形物として得た（１．９ｇ、収率：７９％）。MS (ESI): m/z 329 [M + Na]+。
【０６２５】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（５−（トリメチルシリル）イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２０−３）
【０６２６】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、エチニルトリメチルシラン（１．９１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および酸化クロム（ＩＶ）（５．４６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。次いで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。次いでカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（５−（トリメチルシリル）イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．１２ｇ、収率：４１％）を得た。MS (ESI): m/z 303 [M - 100 + H]+, 425 [M + Na]+。
【０６２７】
Ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２０−４）
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（５−（トリメチルシリル）イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、７４４μｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間攪拌した。生成物をＬＣＭＳに基づいて確認し、次いで水（１０ｍＬ）を混合物に加え、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、留去して真空で乾燥させて、生成物を得た（１ｇ、収率：７９％）。MS (ESI): m/z 231 [M - 100 + H]+。
【０６２９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２０−５）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２０−６）
【０６３０】
Ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、カラム：ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ＣＯ２／エタノール（１％メタノールのアンモニア）＝８０／２０、流速：７０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、サイクル時間：７分、サンプル溶液：６０ｍｌメタノール中に２ｇ溶解、注入体積：０．５ｍＬ、で２回分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、保持時間 ２．２６分、ｅｅ １００％、収率：１５％）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（６００ｍｇ、保持時間 ２．８分、ｅｅ ９８．８％、収率：３０％）を得た。総収率：４５％。
【０６３１】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物８８）
【０６３２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２９０ｍｇ、８７７μｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（６３８ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ヒドロクロライド（０．２１６ｇ、収率９１％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 231 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45−7.36 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.13− 5.11 (m, 1H), 4.24−4.19 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.60−3.56 (m, 1H), 3.28−3.25 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 1H), 2.92−2.86 (m, 1H)。
【０６３３】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物８９）
【０６３４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５９０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１．２９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（０．３９８ｇ、収率：８３％）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 231[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ  8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.45−7.36 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.14− 5.11 (m, 1H), 4.24−4.19 (m, 1H), 3.85−3.79 (m, 1H), 3.60−3.56 (m, 1H), 3.28−3.25 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 1H), 2.92−2.86 (m, 1H)。
【０６３５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−１−（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物９０）
【０６３６】
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体４−２）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム２０に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．３６４ｇ、収率：８１％）。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.79 (s, 1H),  7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45−7.38 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.21−5.19 (m, 1H), 4.25−4.20 (m, 1H), 3.85−3.80 (m, 1H), 3.68−3.65 (m, 1H), 3.40−3.35 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 1H), 2.91−2.88 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０６３７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（５−（イソキサゾール−３−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物９１）
【０６３８】
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体４−２）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム２０に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（０．４２２ｇ、収率：７３％）。MS (ESI): m/z 245 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H),  7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45−7.38 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20− 5.18 (m, 1H), 4.25−4.20 (m, 1H), 3.86−3.80 (m, 1H), 3.68−3.64 (m, 1H), 3.41−3.36 (m, 1H), 3.18−3.10 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０６３９】
スキーム２１
【化７３】
2020529419.tif 000104
【０６４０】
化合物９２および化合物９３の合成
【０６４１】
Ｔｅｒｔ−ブチル （５−アセチルイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２１−１）
【０６４２】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体７−２）（７．５８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（７．７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（２９９ｍｇ、４２６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、１５％のクエン酸水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）によって精製し、目的の化合物を得た（５．３ｇ、収率７８％）。MS (ESI): m/z 219 [M + 1 − 100]+
【０６４３】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２１−２）
【０６４４】
Ｔｅｒｔ−ブチル （（５−アセチルイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（５．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ（６０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を１１０℃に加熱し、その温度で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、水（１５０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで溶出しながら、シリカクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を褐色の油状物として得た（６．０ｇ、収率：８２％）。MS (ESI): m/z 375 [M + H]+
【０６４５】
Ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２１−３）
【０６４６】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（６．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン ヒドロクロライド（２．２２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を反応容器に加えて、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出しながら、シリカクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（４．４ｇ、収率８０％）。MS (ESI): m/z 353 [M + Na]+
【０６４７】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２１−４）およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２１−５）
【０６４８】
Ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（３．２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣ−ＡＹを用いて、そのエナンチオマー、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメートおよびｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメートに分離した。Ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１．５ｇ、収率：４７％）を白色の固形物として得た。ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率：３８％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 345 [M + H]+
【０６４９】
（Ｒ）−（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物９２）
【０６５０】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１１．６ｍＬ、３．０Ｍ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で４時間攪拌した。濾過して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．７ｇ、収率８２％）。MS(ESI): m/z 245 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.26−5.16 (m, 1H), 4.26−4.23 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 1H), 3.42−3.36 (m, 1H, 3.22−3.15 (m, 1H), 2.92−2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０６５１】
（Ｓ）−（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物９３）
【０６５２】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１．５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１４．４ｍＬ、３．０Ｍ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で４時間攪拌した。濾過して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．９ｇ、収率：８５％）。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29−4.24 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.1/12.9 Hz, 1H), 3.46 −3.36 (m, 1H), 3.25−3.10 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０６５３】
（Ｒ）−１−（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物９４）
【０６５４】
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体４−２）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム２１に示される方法を用いて合成した。濾過して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．７ｇ、収率８２％）。MS(ESI): m/z 245 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.26−5.16 (m, 1H), 4.26−4.23 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 1H), 3.42−3.36 (m, 1H、3.22−3.15 (m, 1H), 2.92−2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０６５５】
（Ｓ）−１−（５−（イソキサゾール−５−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物９５）
【０６５６】
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間体４−２）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム２１に示される方法を用いて合成した。濾過して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．９ｇ、収率：８５％）。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29−4.24 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.1/12.9 Hz, 1H), 3.46 −3.36 (m, 1H), 3.25−3.10 (m, 1H), 2.92−2.87 (m, 1H), 2.80 (s, 3H)。
【０６５７】
スキーム２２
【化７４】
2020529419.tif 000105
【０６５８】
化合物１０８および化合物１０９の合成
【０６５９】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２２−１）
【０６６０】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（中間体９−１）（１２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１００／２５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１３．０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．５５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１−ベンジル−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（８．７４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１２０℃に加熱し、この温度で１６時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を反応容器に加えて、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層を酢酸エチル（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出しながら、シリカクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色の固形物として得た（７．０ｇ、収率：５４％）。MS (ESI): m/z 420 [M + H]+
【０６６１】
Ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２２−２）
【０６６２】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２下、Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ、４５．０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって表題の化合物が２０％であり、原材料が７０％であることが示された。Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、３日間攪拌を継続した。濾過して、濾液を濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た（３．３ｇ、収率９４％）、MS (ESI): m/z 330 [M + H]+
【０６６３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２２−３）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２２−４）
【０６６４】
Ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）および移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールのアンモニア）＝７５／２５、流速は８０ｇ／分、背圧は１００Ｂａｒ、スタック注入のサイクル時間は３．５分、を用いたＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）によって、そのエナンチオマー、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに分離した。Ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率４２％）を白色の固形物として得て、ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−３−エチルイソクロマン−４−イル）カルバメート（０．９ｇ、収率：３１％、保持時間 ０．８６分）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 330 [M + H]+
【０６６５】
（Ｒ）−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１０８）
【０６６６】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（２０／５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０９ｍｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．９５ｇ、収率：１００％）、MS (ESI): m/z 230 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 7.74 (s, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 3.0/13.1 Hz, 1H), 3.28−3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.75−2.69 (m, 1H)。
【０６６７】
（Ｓ）−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１０９）
【０６６８】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（１５ｍＬ、３．０Ｍ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌し、濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．６８ｇ、収率：９８％）、MS (ESI): m/z 230 [M + H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 7.74 (s, 2H), 7.60 (dt, J = 16.8, 4.4 Hz, 3H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 3.28−3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.75−2.69(m, 1H)。
【０６６９】
（Ｒ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１１０）
【０６７０】
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（中間体８−１）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム２２に示される方法で、白色の固形物として合成した（０．６２４ｇ、収率：１００％）。MS(ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 7.74 (s, 2H), 7.66−7.49 (m, 3H), 5.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35−4.19 (m, 1H), 3.93−3.81 (m, 1H), 3.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.40−3.35 (m, 1H), 3.16−3.06 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75−2.70 (m, 1H)。
【０６７１】
（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１１１）
【０６７２】
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（中間体８−１）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム２２に示される方法で、白色の固形物として合成した（０．５７７ｇ、収率：１００％）。MS(ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 7.74 (s, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 5.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32−4.21 (m, 1H), 3.93−3.81 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 2.9/12.9 Hz, 1H), 3.39−3.36 (m, 1H), 3.17−3.07 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.75−2.67 (m, 1H)。
【０６７３】
（Ｒ）−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１１６）
【０６７４】
表題の化合物は、１−ベンジル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを１−ベンジル−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールに置き換えて、スキーム２２に示される方法で合成した（３６０ｍｇ、６４％）。MS (ESI): m/z 230 [M + H]+。保持時間: 10.21, ee値 100%, 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.23 (bs, 5 H), 7.94 (s, 2 H), 7.17−7.36 (m, 3 H), 5.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.02−4.06 (m, 1 H), 3.70−3.75 (m, 1 H), 3.39 (dd, J = 2.8/9.6 Hz, 1 H), 3.07−3.10 (m, 1 H), 2.89−2.96 (m, 1 H), 2.74−2.79 (m, 1 H)。
【０６７５】
（Ｓ）−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１１７）
【０６７６】
表題の化合物は、１−ベンジル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを１−ベンジル−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールに置き換えて、スキーム２２に示される方法で合成した（３５８ｍｇ、収率：７４％）。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。保持時間: 13.40、e.e値 100%、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.20 (bs, 5 H), 7.92 (s, 2 H), 7.16−7.36 (m, 3 H), 5.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.02−4.07 (m, 1 H), 3.69−3.75 (m, 1 H), 3.38−3.43 (m, 1 H), 3.06−3.12 (m, 1 H), 2.89−2.96 (m, 1 H), 2.73−2.79 (m, 1 H)。
【０６７７】
（Ｒ）−１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１１８）
【０６７８】
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（中間体８−１）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、１−ベンジル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを１−ベンジル−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールに置き換えて、スキーム２２に示される方法で合成した（３８０ｍｇ、収率：５９％）。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。保持時間: 3.47分、ee値 100%、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.41 (s, 2 H), 7.29−7.45 (m, 3 H), 5.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.21−4.26 (m, 1 H), 3.80−3.86 (m, 1 H), 3.66 (dd, J = 2.4/12.8 Hz, 1 H), 3.33−3.38 (m, 1 H), 3.06−3.14 (m, 1 H), 2.76−2.80 (m, 4 H)。
【０６７９】
（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１１９）
【０６８０】
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（中間体８−１）をｔｅｒｔ−ブチル （（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、１−ベンジル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを１−ベンジル−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾールに置き換えて、スキーム２２に示される方法で合成した（３００ｍｇ、収率：５５％）。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。保持時間: 3.99、e.e値 100%、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.36 (s, 2 H), 7.28−7.45 (m, 3 H), 5.18 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 4.21−4.26 (m, 1 H), 3.79−3.85 (m, 1 H), 3.65 (dd, J = 2.8/12.8 Hz, 1 H), 3.33−3.38 (m, 1 H), 3.06−3.13 (m, 1 H), 2.76−2.80 (m, 4 H)。
【０６８１】
スキーム２３
【化７５】
2020529419.tif 000106
【０６８２】
化合物１５６、１５７、１５８および１５９の合成
【０６８３】
３−（２，６−ジブロモフェニル）プロパン酸（２３−１）
【０６８４】
５℃のギ酸（２ｍＬ）の溶液に、温度を１０℃以下に維持しながらトリエチルアミン（２．６７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、２，６−ジブロモベンズアルデヒド（中間体１２−１）（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６５２ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を４時間還流した。その後、混合物を環境温度に冷却し、氷水に注いだ（８ｍＬ）。得られた懸濁液をｐＨ〜１になるまで５．５Ｍ ＨＣｌで酸性化し、冷蔵庫で一晩保存した。沈殿した結晶を吸引によって濾過し、水（３ｘ４ｍＬ）で洗浄し、３−（２，６−ジブロモフェニル）プロパン酸（８５４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 309.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.32−3.28 (m, 2 H), 2.55−2.51 (m, 2 H)。
【０６８５】
３−（２，６−ジブロモフェニル）プロパン−１−オール（２３−２）
【０６８６】
（テトラヒドロ−１Ｈ−フラン−１−イウム−１−イル）トリヒドロボラート（１９．４ｇ、２２６ｍｍｏｌ）に、０℃で、３−（２，６−ジブロモフェニル）プロパン酸（３５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応溶液を氷水に注いだ。酢酸エチル（２００ｍＬ）を溶液に加えた。得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ６０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から酢酸エチル（３０％）および石油エーテル（７０％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，６−ジブロモフェニル）プロパン−１−オール（２４．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、収率：７４％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 277.1 [M − H2O + H]+ 、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.08−3.05 (m, 2 H), 1.84−1.77 (m, 2 H)。
【０６８７】
３−（２−ブロモ−６−ビニルフェニル）プロパン−１−オール（２３−３）
【０６８８】
３−（２，６−ジブロモフェニル）プロパン−１−オール（２０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液に、オルトリン酸カリウム（４３．３ｇ、２０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．８５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から酢酸エチル（３０％）および石油エーテル（７０％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２−ブロモ−６−ビニルフェニル）プロパン−１−オール（９．６０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、収率：５８％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI):LC−MSによって分子量は検出されなかった。
【０６８９】
（３−（２−ブロモ−６−ビニルフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２３−４）
【０６９０】
３−（２−ブロモ−６−ビニルフェニル）プロパン−１−オール（１５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１２．１ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．３５ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．８０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から石油エーテル（９５％）および酢酸エチル（５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（３−（２−ブロモ−６−ビニルフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（９．９０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、収率：４５％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): LC−MSによって分子量は検出されなかった。
【０６９１】
（３−（２−ブロモ−６−（オキシラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２３−５）
【０６９２】
（３−（２−ブロモ−６−ビニルフェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（３４．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。懸濁液を濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から石油エーテル（８５％）および酢酸エチル（１５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（３−（２−ブロモ−６−（オキシラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２２．５ｇ、純度：９０％、収率：５４％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 372.3 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz,  1 H), 7.11 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.2 Hz,  1 H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.04−4.02 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.07−3.05 (m, 1 H), 2.92−2.87 (m, 2 H), 2.55−2.53 (m, 1 H), 1.76−1.68 (m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
【０６９３】
２−アミノ−１−（３−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）エタノール（２３−６）
【０６９４】
（３−（２−ブロモ−６−（オキシラン−２−イル）フェニル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、アンモニア水（３５ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル（０％）および石油エーテル（１００％）から酢酸エチル（５０％）および石油エーテル（５０％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−１−（３−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）エタノール（９．７８ｇ、収率：５５％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 370 [M  −H2O + H]+、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50−7.47 (m, 2 H), 7.11−7.07 (m, 1 H), 4.95 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.74−3.69 (m, 2 H), 3.02 (dd, J = 3.6 Hz, J = 12.8 Hz, 1 H), 2.95−2.83 (m, 2 H), 2.78−2.73 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.83−1.76 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H)。
【０６９５】
３−（２−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−６−ブロモフェニル）プロパン−１−オール 塩酸塩（２３−７）
【０６９６】
２−アミノ−１−（３−ブロモ−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）フェニル）エタノール（１０．３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（５．７９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間攪拌した。混合物を濃縮した。残留物をさらに精製を行わず、次のステップに用いた。
【０６９７】
（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（２３−８）
【０６９８】
３−（２−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−６−ブロモフェニル）プロパン−１−オール 塩酸塩（９．１９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、この温度で２４時間攪拌した。冷却した混合物を氷水に注いだ。反応混合物を直接次のステップに用いた。
【０６９９】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２３−９）
【０７００】
前のステップの溶液に、ｐＨ〜１０まで１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．６２ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えた。次いで水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、ＤＣＭ（１００％）およびＭｅＯＨ（０％）からＤＣＭ（９０％）およびＭｅＯＨ（１０％）の定組成溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（４．８ｇ、純度：９６％、収率：４９％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 356.1 [M + H]+、1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d,  J  = 7.5 Hz, 1 H),  7.11 (d,  J = 7.5 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.71−4.69 (m, 1 H), 4.23−4.20 (m, 1 H),  3.85−3.80 (m, 2 H), 3.53−3.48 (m, 1 H), 3.47−3.41 (m, 1 H), 3.11−3.05 (m, 1 H), 1.88−1.75 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H)。
【０７０１】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２３−１０）
【０７０２】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（１１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２．７６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでヨードメタン（８．７４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル（０％）および石油エーテル（１００％）から酢酸エチル（１０％）および石油エーテル（９０％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１０．２ｇ、純度：９８％、収率：８９％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 370 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, CDCl3):  δ 7.50−7.49 (m, 1 H),  7.09−6.98 (m, 2 H), 4.91−4.86 (m, 1 H), 4.13−4.07 (m, 1 H), 3.96−3.64 (m, 2 H),  3.45−3.35 (m, 2 H), 3.13−3.12 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H),1.93 (s, 1 H), 1.67 (s, 1 H) (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H)。
【０７０３】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２３−１１）
【０７０４】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で８時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、さらに精製を行わず、次のステップに用いた。
【０７０５】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２３−１２）
【０７０６】
１−（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）−Ｎ−メチル メタンアミン（２．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびラムダ２−鉄 パラジウム ビス（２−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イド）ジクロライド（６７６ｍｇ、９２５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で加熱し、その温度で４時間攪拌した。反応溶液を真空で濃縮し、粗生成物を得て、これを直接次のステップに用いた。MS (ESI): m/z 318.1 [M + H]+。
【０７０７】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２３−１３）
【０７０８】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２．０８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（５．０１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２６３ｍｇ、５１６μｍｏｌ）、および２−ブロモピリジン（１．０５ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、ＤＣＭ（１００％）およびＭｅＯＨ（０％）からＭｅＯＨ（１０％）およびＤＣＭ（９０％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（８８２ｍｇ、純度：９８％、収率：４８％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.71 (d,  J = 4.4 Hz, 1 H), 8.39 (td, J = 2.0/8.0 Hz, 1 H), 7.35−7.33 (m, 1 H), 7.31−7.25 (m, 3 H), 5.07 (s, 1 H), 4.80−4.77 (m, 1 H), 4.24−4.21 (m, 1 H), 3.91−3.84 (m, 2 H), 3.56−3.50 (m, 1 H), 3.16−3.10 (m, 1 H), 2.88−2.81 (m, 1 H), 1.92−1.84 (m, 1 H), 1.77−1.70 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H)。
【０７０９】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２３−１４）
【０７１０】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２．８１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１．５９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８０ｍｇ、６７５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃に加熱し、この温度で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル（０％）および石油エーテル（１００％）から酢酸エチル（３０％）および石油エーテル（７０％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（１．６９ｇ、収率：６８％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 369.2 [M + H]+、 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 7.94 (td, J = 1.6/7.6 Hz, 1 H), 7.47−7.44 (m, 2H), 7.31−7.23 (m, 3 H), 5.03 (dd, J = 4.0/9.2 Hz, 1 H), 4.17−4.09 (m, 1 H), 3.92−3.76 (m, 2 H),3.70−3.57 (m, 1 H), 3.09−3.04 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.85−2.75 (m, 1 H), 1.86 (s, 1 H), 1.68−1.66 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H)。
【０７１１】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（２３−１５）およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（２３−１６）
【０７１２】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（１．１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、カラム：ＯＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）および移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールのアンモニア）＝８５／１５を用いた、分取ＳＦＣによって、そのエナンチオマーのｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメートおよびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメートに分離した。流速は８０ｇ／分であり、背圧は１００ｂａｒであり、スタック注入のサイクル時間は８．０分であった。ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（４２０ｍｇ、収率：３８％、保持時間 １．０６分）を黄色の固形物として、ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（４１０ｍｇ、収率：３７％、保持時間 １．４２分）を黄色の固形物として得た。
【０７１３】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２３−１７）およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２３−１８）
【０７１４】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（１３００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、カラム：ＯＺ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）および移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．２％メタノールのアンモニア）＝８７／１３を用いて、分取ＳＦＣによって、そのエナンチオマー、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメートおよびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメートに分離した。流速は８０ｇ／分であり、背圧は１００ｂａｒであり、スタック注入のサイクル時間は８．０分であった。ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（６００ｍｇ、収率：４５％、保持時間 ２．８９分）を淡黄色の油状物として、ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（６１０ｍｇ、収率：４７％、保持時間 ３．８１分）を黄色の油状物として得た。
【０７１５】
（Ｒ）−（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１５８）
【０７１６】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ 塩化水素／メタノール（２．２４ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、表題の化合物（３３０ｍｇ、純度：１００％、収率：９０％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.96 (d,  J = 4.8 Hz, 1 H), 8.48−7.39 (m, 4 H), 7.93−7.89 (m, 2 H), 7.43−7.38 (m, 3 H), 5.10−5.08 (m, 1 H), 4.18−4.15 (m, 1 H), 3.99−3.92 (m, 1 H), 3.41−3.33 (m, 2 H), 2.89−2.81 (m, 2 H), 1.72 (s, 2 H)。
【０７１７】
（Ｓ）−（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１５９）
【０７１８】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（４１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ 塩化水素／メタノール（２．３４ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ｒｅｌ−（Ｓ）−（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（３５３ｍｇ、純度：９８％、収率：９２％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.89 (d,  J = 5.6 Hz, 1 H), 8.47−7.42 (m, 4 H), 7.92−7.90 (m, 2 H), 7.44−7.39 (m, 3 H), 5.10 (d, J = 8.0 Hz,  1 H), 4.17−4.15 (m, 1 H), 3.99−3.93 (m, 1 H), 3.41−3.32 (m, 2 H), 2.89−2.80 (m, 2 H), 1.72 (s, 2 H)。
【０７１９】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１５６）
【０７２０】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（５９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ 塩化水素／メタノール（４．２７ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮して、ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（５０６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率：９３％、保持時間 ４．２９分、ｅｅ値１００％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 269.2 [M + H]+、 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.99 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1 H), 8.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46−7.39 (m, 3 H), 5.28 (dd, J = 4.0/9.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.03−3.97 (m, 1H), 3.53−3.52 (m, 2H), 2.95−2.89 (m, 1H), 2.77−2.73 (m, 1H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.76−1.71 (m, 2H)。
【０７２１】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１５７）
【０７２２】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ 塩化水素／メタノール（４．３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完了したことが示された。溶媒を濃縮して、ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（５２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、純度：９９％、収率：９４％、保持時間 ４．８９分、ｅｅ値 １００％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.76 (dt, J = 1.2/7.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55−7.51 (m, 3 H), 5.22 (dd, J = 4.0/10 Hz, 1 H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.07−4.00 (m, 1 H), 3.73−3.64 (m, 2 H), 3.11−3.04 (m, 1 H), 2.95−2.89 (m, 4 H), 1.91−1.81 (m, 2H)。
【０７２３】
スキーム２４
【化７６】
2020529419.tif 000107
【０７２４】
化合物１４８、１４９、１５０、および１５１の合成
【０７２５】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２４−１）
【０７２６】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８６ｍｇ、４２１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（６２０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で１２時間攪拌した。反応溶液を濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応容器に加えて、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機／水層を水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、水（９５％）およびアセトニトリル（５％）から水（４５％）およびアセトニトリル（５５％）の勾配溶出を用いて、逆相ＨＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（１．０７ｇ、純度：９８％、収率：７２％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 355.2 [M+H]+, 1H NMR (500 MHz, メタノール−d4): δ 8.47 (dd, J = 1.5/4.5 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J = 1.5/4.5 Hz, 2 H), 7.2−7.14 (m, 2 H), 7.05−7.03 (m, 1 H), 4.71−4.68 (m, 1 H), 4.09−4.06 (m, 1H), 3.78−3.73 (m, 1 H), 3.61−3.57 (m, 1 H), 3.39−3.35 (m, 1 H), 2.91−2.87 (m, 1 H), 2.77−2.72 (m, 1 H), 1.68−1.66 (m, 1 H), 1.60−1.55 (m, 1H), 1.29 (s, 9 H)。
【０７２７】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（２４−２）
【０７２８】
ｔｅｒｔ−ブチル （（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン−４−イルボロン酸（９９５ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびラムダ２−鉄 パラジウム ビス（２−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イド）ジクロライド（３９５ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９２℃に加熱し、この温度で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を石油エーテル（１００％）および酢酸エチル（０％）から酢酸エチル（４０％）および石油エーテル（６０％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（１．４２ｇ、純度：９８％、収率：７２％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 369.2 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.23−7.12 (m, 5 H), 4.95 (s, 1 H), 4.15−3.76 (m, 3 H), 3.55−3.37 (m, 1 H), 3.04−2.96 (m, 4 H), 2.82−2.71 (m, 1 H), 1.89 (s, 1 H), 1.63 (s, 1 H), 1.44 (s, 9 H)。
【０７２９】
Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（２４−３）
【０７３０】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（１１００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ 塩化水素／メタノール（７．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で６時間攪拌した。濾液を真空で濃縮した。残留物を２０ｍＬの水に溶解し、ｐＨ〜９まで７Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチル（５ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、目的の化合物（６９７ｍｇ、純度：９９％、収率：８７％）を得た。MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+。
【０７３１】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（２４−４）およびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（２４−５）
【０７３２】
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（１．１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、カラム：ＳＣ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）および移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールのアンモニア）＝７０／３０を用いて、分取ＳＦＣによって、そのエナンチオマー、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメートおよびｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメートに分離した。流速は８０ｇ／分であり、背圧は１００ｂａｒであり、スタック注入のサイクル時間は５分である。ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（４０１ｍｇ、収率：３６％、保持時間 ３．０１分）を黄色の固形物として、ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（３８７ｍｇ、収率：３５％、保持時間 ３．７７分）を黄色の固形物として得た。
【０７３３】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（化合物１４８）およびｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（化合物１４９）
【０７３４】
ラセミ体のＮ−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（６９７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、カラム：ＯＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）および移動相：ｎ−Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９：１を用いて、分取ＳＦＣによって、ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミンおよびｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミンに分離した。流速は８０ｇ／分であり、背圧は１００ｂａｒであり、スタック注入のサイクル時間は１４．０分であった。ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、収率：４３％、保持時間 ７．４４２分）を淡黄色の油状物として、ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、収率：４３％、保持時間 ９．０３３分）を黄色の油状物として得た。
【０７３５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（化合物１５０）
【０７３６】
ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の、６ｍＬのメタノール中の混合物に、３Ｍ ＨＣｌのメタノール溶液を３ｍＬ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで混合物を濃縮して、目的の化合物（３３４．４ｍｇ、純度：１００％、収率：９３％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+、1H NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ 8.96 (d,  J = 6.5 Hz, 2 H), 8.42 (s, 3 H), 7.94 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.40−7.35 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 1.5/7.0 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J = 2.5/10.5 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 3.5/9.0 Hz, 1 H), 4.00−3.95 (m, 1 H), 3.40−3.33 (m, 2 H), 2.88−2.87 (m, 2 H), 1.73 (s, 2 H)。
【０７３７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（化合物１５１）
【０７３８】
ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（６−（ピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル）カルバメート（３７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、６ｍＬのメタノール中の混合物に、３Ｍ ＨＣｌのメタノール溶液を３ｍＬ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで混合物を濃縮して、目的の化合物を白色の固形物（３３０．２ｍｇ、純度：１００％、収率：９６％）として得た。MS (ESI): m/z 255 [M + H]+、1H NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ 8.95 (d,  J = 5.0 Hz, 2 H), 8.39 (s, 3 H), 7.92(d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.40−7.35 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 1.5/7.0 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 3.5/9.0 Hz, 1 H), 4.00−3.94 (m, 1 H), 3.41−3.34 (m, 2 H), 2.88−2.87 (m, 2 H), 1.73 (s, 2 H)。
【０７３９】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（６−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（化合物１６６）
【０７４０】
表題の化合物を、４−ブロモピリミジンを２−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２３に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（４００ｍｇ、純度：１００％、収率：８１％）。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.28 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.35 (s, 3 H), 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.35−7.28 (m, 3 H), 5.06 (dd, J = 4.8/10.0 Hz, 1 H), 4.16−4.14 (m, 1 H), 3.98−3.91 (m, 1 H), 3.40−3.29 (m, 2 H), 3.06−3.02 (m, 1 H), 2.87−2.80 (m, 1 H), 1.73−1.72 (m, 2 H)。
【０７４１】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（６−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン（化合物１６７）
【０７４２】
表題の化合物は、４−ブロモピリミジンを２−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２３に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した（４１０ｍｇ、純度：１００％、収率：８３％）。MS (ESI): m/z 256 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.28 (d,  J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.48 (s, 4 H), 7.63 (dd, J = 1.6/5.2 Hz, 1 H), 7.36−7.27 (m, 3 H), 5.06 (dd, J = 2.4/10.4 Hz, 1 H), 4.17−4.14 (m, 1 H), 3.97−3.91 (m, 1 H), 3.44−3.30 (m, 2 H), 3.07−3.01 (m, 1 H), 2.87−2.80 (m, 1 H), 1.76−1.66 (m, 2 H)。
【０７４３】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（６−（チアゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１７０）
【０７４４】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールをピリジン−４−イルボロン酸に置き換えて、スキーム２４に示される方法を用いて、白色の固形物（３５８ｍｇ、純度：１００％、収率：８２％）として合成した。MS (ESI): m/z 261.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.25 (s, 1 H), 8.38(s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 7.33−7.24 (m, 3 H), 6.87 (m, 3 H), 5.07 (dd, J = 2.4/10.0 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 2.4/8.0 Hz, 1 H), 3.95 (td, J = 2.8/11.6 Hz, 1 H), 3.40−3.28 (m, 2 H), 3.08−3.03 (m, 1 H), 2.89−2.83 (m, 1 H), 1.77−1.64 (m, 2 H)。
【０７４５】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（６−（チアゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１７１）
【０７４６】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールをピリジン−４−イルボロン酸に置き換えて、スキーム２４に示される方法を用いて、白色の固形物（３５８ｍｇ、純度：１００％、収率：８４％）として合成した。MS (ESI): m/z 261.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.24 (s, 1 H), 9.00 (s, 1H), 8.36 (s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 7.33−7.24 (m, 3 H), 5.06 (dd, J = 2.8/10.4 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 2.4/12.0 Hz, 1 H), 3.95 (td, J = 2.4/11.6 Hz, 1 H), 3.42−3.28 (m, 2 H), 3.08−3.03 (m, 1 H), 2.89−2.83 (m, 1 H), 1.77−1.65 (m, 2 H)。
【０７４７】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−フェニルイソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１３０）
【０７４８】
表題の化合物は、フェニルボロン酸をピリジン−３−イル−ボロン酸に置き換えて、スキーム７に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 240.2 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.13 (s, 1 H), 7.48−7.44 (m, 2 H), 7.41−7.28 (m, 5 H), 7.19−7.18 (m, 1 H), 5.05 (d, J = 9.6 Hz,1 H), 4.02−3.97 (m, 1 H), 3.71−3.65 (m, 1 H), 3.44−3.43 (m, 1 H), 3.17−3.10 (m, 1 H), 2.81−2.74 (m, 1 H), 2.58−2.51 (m, 1 H)。
【０７４９】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−フェニルイソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１３１）
【０７５０】
表題の化合物は、フェニルボロン酸をピリジン−３−イル−ボロン酸に置き換えて、スキーム７に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 240.2 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.47−7.44 (m, 2 H), 7.40−7.27 (m, 5 H), 7.19−7.17 (m, 1 H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz,1 H), 4.01−3.96 (m, 1 H), 3.70−3.65 (m, 1 H), 3.43−3.41 (m, 1 H), 3.13 (bs, 1 H), 2.80−2.73 (m, 1 H), 2.58−2.51 (m, 1 H)。
【０７５１】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−フェニルイソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１２８）
【０７５２】
表題の化合物は、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−フェニルイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートをｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム１８に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 254.2 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 7.46−7.43 (m, 2 H), 7.39−7.31 (m, 4 H), 7.25−7.20 (m, 2 H), 5.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16−4.11 (m, 1 H), 3.77−3.71 (m, 1H), 3.67−3.63 (m, 1 H), 3.40−3.33 (m, 1 H), 2.96−2.88 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.59−2.53 (m, 1 H)。
【０７５３】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−フェニルイソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１２９）
【０７５４】
表題の化合物は、ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−フェニルイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートをｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（７−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム１８に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 254.2 [M + H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.35 (bs, 1 H), 8.81 (bs, 1H), 7.47−7.44 (m, 2 H), 7.40−7.32 (m, 4 H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.021−3.97 (m, 1 H), 3.72−3.66 (m, 1H), 3.56−3.51 (m, 1 H), 3.31−3.23 (m, 1 H), 2.79−2.72 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3 H), 2.60−2.53 (m, 1 H)。
【０７５５】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（チアゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１６８）
【０７５６】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールをピリジン−４−イル−ボロン酸に置き換えて、炭酸セシウムを炭酸ナトリウムに置き換えて、スキーム２４に示される方法を用いて、黄色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 275.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.60 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H),  7.34−7.27 (m, 2 H), 7.24−7.22 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 4.4/9.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 2.4/12 Hz, 1 H), 3.97 (td, J = 2.8/11.6 Hz, 1 H), 3.55−3.45 (m, 2 H), 3.09−3.04 (m, 1 H), 2.91−2.85 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.78−1.63 (m, 2H)。
【０７５７】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（チアゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１６９）
【０７５８】
表題の化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールをピリジン−４−イル−ボロン酸に置き換えて、炭酸セシウムを炭酸ナトリウムに置き換えて、スキーム２４に示される方法を用いて、黄色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 275.1 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6):): δ 9.60 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.34−7.27 (m, 2 H), 7.24−7.22 (m, 1 H), 5.19 (dd, J = 4.0 Hz, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 2.4 /12.0 Hz, 1 H), 3.97 (td, J = 3.2 /12.0 Hz, 1 H), 3.53−3.49 (m, 2 H), 3.09−3.04 (m, 1 H), 2.91−2.85 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz, 3 H), 1.79−1.62 (m, 2H)。
【０７５９】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１６４）
【０７６０】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２４に示される方法を用いて、黄色の固形物として合成した。 MS (ESI): m/z 270.1 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.77 (s, 1 H), 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 1.2/5.2 Hz, 1 H) 7.37−7.33 (m, 2 H), 7.30−7.27 (m, 1 H), 5.24 (dd, J = 4.0 /9.6 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.02−3.95 (m, 1 H), 3.55−3.47 (m, 2 H), 3.08−3.04 (m, 1 H), 2.90−2.84 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 4.2 Hz, 3 H), 1.75−1.74 (m, 2H)。
【０７６１】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（ピリミジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１６５）
【０７６２】
表題の化合物は、４−クロロピリミジンを４−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２４に示される方法を用いて、黄色の固形物として合成した。 MS (ESI): m/z 270.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.66 (s, 1 H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.91 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 1.2 /4.6 Hz, 1 H) 7.37−7.33 (m, 2 H), 7.29−7.27 (m, 1 H), 5.22 (dd, J = 4.0 /9.2 Hz, 1 H), 4.18−4.15 (m, 1H), 4.01−3.95 (m, 1 H), 3.55−3.47 (m, 2 H), 3.08−3.04 (m, 1 H), 2.91−2.84 (m, 1 H), 2.65 (t, J = 4.2 Hz, 3 H), 1.75−1.74 (m, 2H)。
【０７６３】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）エタナミン 塩酸塩（化合物６６）
【０７６４】
表題の化合物は、ｒｅｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートを（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム１９に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+、H−NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.49 (s, 1 H), 8.98 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.50−7.46 (m, 2 H), 7.39−7.37 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 9.2 Hz,1 H), 4.05−4.00 (m, 1 H), 3.75−3.69 (m, 1 H), 3.58−3.53 (m, 1 H), 3.28−3.21 (m, 1 H), 3.06−3.01 (m, 2 H), 2.89−2.83 (m, 1 H), 2.70−2.64 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０７６５】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）エタナミン 塩酸塩（化合物６７）
【０７６６】
表題の化合物は、ｒｅｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートを（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメートに置き換えて、スキーム１９に示される方法を用いて、白色の固形物として合成した。MS (ESI): m/z 269.2 [M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.56 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.51−7.46 (m, 2 H), 7.40−7.37 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz,1 H), 4.05−3.99 (m, 1 H), 3.75−3.69 (m, 1 H), 3.57−3.52 (m, 1 H), 3.29−3.21 (m, 1 H), 3.06−3.01 (m, 2 H), 2.90−2.83 (m, 1 H), 2.70−2.64 (m, 1 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０７６７】
化合物１０５の合成
【０７６８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート
【０７６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の溶液に、テトラ−キス（トリフェニルホスファン）パラジウム（４８５ｍｇ、４２０μｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（７４８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で加えた。Ｎ２雰囲気下、室温で１０分間攪拌した後、密閉したバイアルをBiotage Smith Synthesisにおいて、１３０℃で２時間、マイクロ波照射した。得られた混合物を濃縮し、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（９０％）およびＥｔＯＡｃ（１０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、収率：６９％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 367 [M + Na]+。
【０７７０】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ジヒドロクロライド（化合物１０５）
【０７７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによって追跡した。濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ジヒドロクロライド（３３０ｍｇ、収率：９７％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6/7.6 Hz, 1 H), 7.44−7.37 (m, 3H), 5.17 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.25−4.20 (m, 1 H), 3.85−3.79 (m, 1 H), 3.64−3.60 (m, 1H), 3.37−3.26 (m, 2H), 3.20−3.15 (m, 1H), 2.76 (s, 3H)。
【０７７２】
化合物１２６および化合物１２７の合成
【０７７３】
（Ｒ）−１−（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ジヒドロクロライド（化合物１２６）
【０７７４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ、３Ｍ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、（Ｒ）−１−（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ジヒドロクロライド（３００ｍｇ、収率：６５％）を得た、 MS (ESI): m/z 269  [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.28 (bs, 3H), 7.75 (bs, 2H), 7.47−7.42 (m, 2H), 7.33−7.31 (m, 1H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04−3.98 (m, 1H), 3.73−3.67 (m, 1 H), 3.46−3.45 (m, 1H), 3.13−3.05 (m, 1 H), 2.90−2.82 (m, 1 H), 2.76 (s, 6 H), 2.68−2.62 (m, 1H)。
【０７７５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート
【０７７６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、５：１）中の溶液に、２，６−ジメチルピリジン−４−イルボロン酸（４２３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで１０時間還流して攪拌し、ＬＣ−ＭＳによって追跡した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（Ｐ．Ｅ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、収率：９３％）を得た、MS (ESI): m/z 269  [M −100 + H]+。
【０７７７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート
【０７７８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、５：１）中の溶液に、２，６−ジメチルピリジン−４−イルボロン酸（４２３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで１０時間還流して攪拌し、ＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（Ｐ．Ｅ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメートを得た（５００ｍｇ、収率：９３％）, MS (ESI): m/z 269  [M −100 + H]+。
【０７７９】
（Ｓ）−１−（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ジヒドロクロライド（化合物１２７）
【０７８０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ、３Ｍ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−１−（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ジヒドロクロライドを得た（３００ｍｇ、収率：６５％）, MS (ESI): m/z 269  [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.28 (bs, 3H), 7.75 (bs, 2H), 7.47−7.42 (m, 2H), 7.33−7.31 (m, 1H), 5.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04−3.98 (m, 1H), 3.73−3.67 (m, 1 H), 3.46−3.45 (m, 1H), 3.13−3.05 (m, 1 H), 2.90−2.82 (m, 1 H), 2.76 (s, 6 H), 2.68−2.62 (m, 1H)。
【０７８１】
化合物１２４および化合物１２５の合成
【０７８２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート
【０７８３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、５：１）中の溶液に、２，６−ジメチルピリジン−４−イルボロン酸（４２３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで１０時間還流して攪拌し、ＬＣ−ＭＳで追跡した。混合物を濃縮し、次いでシリカゲルカラム（Ｐ．Ｅ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメートを得た（５００ｍｇ、収率：９３％）， MS (ESI): m/z 283  [M −100 + H]+。
【０７８４】
（Ｒ）−１−（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ジヒドロクロライド（化合物１２４）
【０７８５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ、３Ｍ）中の溶液を、室温で２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳで追跡した。混合物を濃縮し、（Ｒ）−１−（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ジヒドロクロライドを得た（５００ｍｇ、収率：９８％）。MS (ESI): m/z 283 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.43−9.30 (bs, 1 H), 8.97−8.80 (bs, 1 H), 7.77 (bs, 2 H), 7.49−7.44 (m, 2 H), 7.35−7.32 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.05−3.99 (m, 1 H), 3.75−3.69 (m, 1 H), 3.59−3.53 (m, 1 H), 3.28−3.21 (m, 1 H), 2.90−2.73 (m, 7 H), 2.69−2.61 (m, 4 H)。
【０７８６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート
【０７８７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、５：１）中の溶液に、２，６−ジメチルピリジン−４−イルボロン酸（４２３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで１０時間還流して攪拌し、ＬＣ−ＭＳで追跡した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム（Ｐ．Ｅ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメートを得た（５００ｍｇ、収率：９３％），MS (ESI): m/z 283  [M −100 + H]+。
【０７８８】
（Ｓ）−１−（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ジヒドロクロライド（化合物１２５）
【０７８９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ、３Ｍ）中の溶液を、室温で２時間攪拌し、ＬＣ−ＭＳで追跡した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−１−（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン ジヒドロクロライド（３００ｍｇ、収率：６５％）を得た。MS (ESI): m/z 283 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.32−9.17 (bs, 1 H), 8.91−8.76 (bs, 1 H), 7.75 (bs, 2 H), 7.49−7.42 (m, 2 H), 7.35−7.30 (m, 1 H), 5.22 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.05−3.99 (m, 1 H), 3.75−3.69 (m, 1 H) 、3.59−3.54 (m, 1 H), 3.28−3.21 (m, 1 H), 2.90−2.73 (m, 7 H), 2.69−2.61 (m, 4 H)
【０７９０】
ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）シクロプロパンアミン 塩酸塩（化合物１８０）
【０７９１】
ｒｅｌ−（Ｒ）−（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（６５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（７０５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、酢酸（１６２ｍｇ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（３３９ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、４Ａモレキュラー・シーブ（０．２ｇ）を順に加え、得られた混合物を室温で３時間、および５０℃で１６時間攪拌した。冷却し、真空で濃縮した後、残留物をＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）およびＤＣＭに分配した。水層を分離して、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物の精製（フラッシュカラムクロマトグラフィー、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（３１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率４１％）。MS (ESI): m/z 281.1 [M+H]+。ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）シクロプロパンアミン（２００ｍｇ、７１３μｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ 塩化水素／メタノール（０．７１ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、ｒｅｌ−（Ｒ）−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）シクロプロパンアミン 塩酸塩（２１３ｍｇ、６０３μｍｏｌ、収率８４％）を黄色の油状物として得た。
MS (ESI): m/z 281.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.54−7.51 (m, 2 H), 7.47−7.44 (m, 1 H), 5.28 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.22−4.17 (m, 1 H), 3.84−3.77 (m, 2 H), 3.51−3.45 (m, 1 H), 3.12−3.06 (m, 1 H), 2.91−2.86 (m, 1 H), 2.69−2.65 (m, 1 H), 1.09−0.94 (m, 4 H)。
【０７９２】
ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）シクロプロパンアミン 塩酸塩（化合物１８１）
【０７９３】
ｒｅｌ−（Ｓ）−（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（７５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（８１５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、酢酸（３滴）、ナトリウムシアノボロハイドライド（３９２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、４個のモレキュラー・シーブ（０．０５ｇ）を順次加えて、得られた混合物を室温で３時間、および５０℃で１６時間攪拌した。冷却し真空で濃縮した後、残留物をＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）およびＤＣＭに分配した。水層を分離して、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を精製（フラッシュカラムクロマトグラフィー、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た（３３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率３８％）。MS (ESI):  m/z 281 [M+H]+。ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）シクロプロパンアミン（２２０ｍｇ、７８４μｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、３Ｍ 塩化水素／メタノール（０．７８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、凍結乾燥させて、ｒｅｌ−（Ｓ）−Ｎ−（（５−（ピリジン−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）シクロプロパンアミン 塩酸塩（２２３ｍｇ、６３１μｍｏｌ、収率８０％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 281.1 [M + H]+、1H NMR (400 MHz, メタノール−d4): δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.54−7.51 (m, 2 H), 7.48−7.44 (m, 1 H), 5.29 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.22−4.17 (m, 1 H), 3.84−3.77 (m, 2 H), 3.51−3.45 (m, 1 H), 3.14−3.06 (m, 1 H), 2.92−2.86 (m, 1 H), 2.69−2.64 (m, 1 H), 1.09−0.94 (m, 4 H)。
【０７９４】
（Ｒ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１８２）
【０７９５】
密閉したチューブにおいて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（８２１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（９０．８ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（５１４ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９５．９ｍｇ、５０４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、その温度で２４時間攪拌した。冷却した混合物を濾過した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を濾液に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を水（１５ｍＬｘ２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）からＥｔＯＡｃ（６５％）および石油エーテル（３５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（７３５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率：８５％）を黄色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 344 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38−7.30 (m, 2H), 7.21−7.16 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.05−5.02(m, 1H), 4.06−4.04 (m, 1H), 3.96−3.79 (m, 2H), 3.72−3.66 (m, 1H), 2.99−2.94 (m, 1H), 3.42−3.31 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.71−2.64 (m, 1H), 2.48−2.44 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、３Ｍ 塩化水素／酢酸エチル（４．０３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、（Ｒ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率：９６％）を黄色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＳ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間＝５．４６０分；ｅ．ｅ値：１００％。MS(ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58−7.50 (m, 3H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07−4.02 (m, 1H), 3.78−3.72 (m, 1H), 3.62−3.57 (m, 1H), 3.27−3.16 (m, 1H), 2.74−2.67 (m, 1H), 2.63−2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
スキーム２５
【化７７】
2020529419.tif 000108
【０７９６】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２−ブロモアセチル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２５−２）
【０７９７】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−アセチルイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１０．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウム トリブロマイド（１７．２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（１０００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ中の溶液に０℃で加えた。トリエチルアミン（１３．２ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１２時間攪拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、中性になるまで水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／Ｐ．Ｅ）によって精製した（５．２ｇ、収率：４２％）。MS (ESI): m/z 407 [M + Na]+。
【０７９８】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２５−４）
【０７９９】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（２−ブロモアセチル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。これを酢酸エチル（１２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／Ｐ．Ｅ）によって精製し、純粋な物質を得た（７００ｍｇ、収率＝１５％）。MS (ESI): m/z 353 [M + Na]+。
【０８００】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２５−６）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２５−８）
【０８０１】
ラセミ混合物（２５−４）（７００ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ｛カラム：ＯＪ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）および移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．２％メタノールのアンモニア）＝８５／１５｝によって分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（３００ｍｇ、収率：４３％、保持時間 １．８４分、ｅｅ：１００％）を油状物として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（３００ｍｇ、収率：４３％、保持時間 １．２４分、ｅｅ：１００％）を油状物として得た。
【０８０２】
（Ｒ）−（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ＨＣｌ塩（化合物１００）
【０８０３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのメタノール中の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の化合物（２００ｍｇ、収率：７３％）の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム ＩＧ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；温度＝４０．５℃；流速＝０．８ｍＬ／分；保持時間＝２．７３分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 231 [M−HCl+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.20 (bs, 3 H), 7.73 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.37−7.28 (m, 2 H), 5.06 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 4.13−4.08 (m, 1 H), 3.81−3.75 (m, 1 H), 3.45−3.40 (m, 1 H), 3.17−3.10 (m, 1 H), 3.00−2.96 (m, 1 H), 2.94−2.80 (m, 1 H)。
【０８０４】
（Ｓ）−（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ＨＣｌ塩（化合物１０１）
【０８０５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのメタノール中の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の化合物（２００ｍｇ、収率：７３％）の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム ＩＧ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；温度＝３９．３℃；流速＝０．８ｍＬ／分；保持時間＝３．４４分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 231 [M−HCl+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.21 (bs, 3 H), 7.73 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.37−7.28 (m, 2 H), 5.06 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 4.13−4.08 (m, 1 H), 3.81−3.75 (m, 1 H), 3.44−3.40 (m, 1 H), 3.17−3.10 (m, 1 H), 3.00−2.94 (m, 1 H), 2.85−2.80 (m, 1 H)。
【０８０６】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−アセチルイソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（２５−１）
【０８０７】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中の溶液に、ジクロロパラジウム；ビス（トリフェニルホスファン）（８８４ｍｇ、１．２６μｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１６．７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で処理し、１５％クエン酸水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／Ｐ．Ｅ）で精製し、表題の化合物を得た（９．６ｇ、収率：７２％）。MS (ESI): m/z 342 [M + Na]+。
【０８０８】
ｔｅｒｔ−ブチル （５−（２−ブロモアセチル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（２５−３）
【０８０９】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−アセチルイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（６．３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウム トリブロマイド（９．４９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物質を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＤＩＰＥＡ（５．０９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に０℃で加えた。混合物を１２時間攪拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、中性になるまで水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／Ｐ．Ｅ）によって精製し、純粋な物質を得た（５．０ｇ、収率：６４％）。MS (ESI): m/z 420 [M + Na]+
【０８１０】
ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２５−５）
【０８１１】
ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（２−ブロモアセチル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（４．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／Ｐ．Ｅ）で精製し、純粋な物質を得た（１．１ｇ、収率＝２７％）。MS (ESI): m/z 367 [M + Na]+。
【０８１２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２５−７）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２５−９）
【０８１３】
ラセミ混合物（２５−５）（１．１ｇ）を、キラルＨＰＬＣ｛カラム：ＩＣ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）および移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）＝８０／２０｝によって分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３８０ｍｇ、収率：３４％、保持時間 ２．２１分、ｅｅ：１００％）を油状物として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、収率：３２％、保持時間 ３．１１分、ｅｅ：１００％）を油状物として得た。
【０８１４】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ＨＣｌ塩（化合物１０２）
【０８１５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのメタノール中の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させ、目的の化合物（３００ｍｇ、収率：７２％）の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＹ−Ｈ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；温度＝４０．１℃；流速＝１ｍＬ／分；保持時間＝１．２２分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 245 [M−HCl+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.26 (bs, 1 H), 8.78 (bs, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.73 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.36 (t, J =7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.08−4.12 (m, 1 H), 3.77−3.83 (m, 1 H), 3.51−3.55 (m, 1 H), 3.23−3.28 (m, 1 H), 2.94−3.01 (m, 1 H), 2.81−2.86 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3 H)。
【０８１６】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン ＨＣｌ塩（化合物１０３）
【０８１７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−４−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１ｍＬのメタノール中の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物質を酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、目的の化合物（３００ｍｇ、収率：７８％）の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＹ−Ｈ ４．６＊１００ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；温度＝４０．１℃；流速＝１ｍＬ／分；保持時間＝２．４０分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 245 [M−HCl+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.46 (bs, 1 H), 8.83 (bs, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33−7.37 (m, 1 H), 7.26 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 5.21 (d, J =9.2 Hz, 1 H), 4.07−4.12 (m, 1 H), 3.76−3.82 (m, 1 H), 3.50−3.55 (m, 1 H), 3.21−3.29 (m, 1 H), 2.93−3.00 (m, 1 H), 2.80−2.86 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3 H)。
【０８１８】
【化７８】
2020529419.tif 000109
【０８１９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２６−１）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２６−２）
【０８２０】
｛機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）カラム：ＡＤ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）＝８７／１３｝によって、粗製ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メチル］カルバメート（７−２）（６０００ｍｇ）を２つのキラルピークに分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２７００ｍｇ、収率 ４５％、ｅｅ：１００％、保持時間 １．８２分）を白色の固形物として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（２２００ｍｇ、収率 ３６％、ｅｅ：１００％、保持時間 ２．６２分）を白色の固形物として得た。
【０８２１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２６−３）
【０８２２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（９００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１５６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。ヨードメタン（１．１１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）からＥｔＯＡｃ（３５％）および石油エーテル（６５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（７４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率８２．６％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 256 [M−100]+。
【０８２３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２６−４）
【０８２４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（９００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１５６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでヨードメタン（１．１１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）からＥｔＯＡｃ（３５％）および石油エーテル（６５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 256 [M−100]+
【０８２５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（２６−５）
【０８２６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（１．３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、１Ｈ−ピラゾール（７５０ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（３２３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｎ２雰囲気下、混合物を１１０℃で２日間攪拌した。室温に冷却した後、残留物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（８０％）およびＥｔＯＡｃ（２０％）の勾配溶出を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、収率：４８％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 244, 288, 366 [M−100+1, M−56+1, M+Na]+。
【０８２７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（２６−６）
【０８２８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（９００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、１Ｈ−ピラゾール（５１８ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２２４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で２日間攪拌した。室温に冷却した後、残留物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（８０％）およびＥｔＯＡｃ（２０％）の勾配溶出を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（３６０ｍｇ、収率：４０％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 244, 288, 366 [M−100+1, M−56+1, M+Na]+。
【０８２９】
（Ｒ）−１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物１８６）
【０８３０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で４時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、目的の化合物（４５０ｍｇ、収率：８２％）の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間＝１８．６７分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53−7.45 (m, 3H), 6.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.24−5.22 (m, 1H), 4.22−4.17 (m, 1H), 3.83−3.78 (m, 1H), 3.73−3.70 (m, 1H), 3.42−3.38 (m, 1H), 2.93−2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.48−2.44 (m, 1H)。
【０８３１】
（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物１８７）
【０８３２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（２）（３６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で４時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、目的の化合物（２、２３０ｍｇ、収率：７０％）の塩酸塩を白色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間＝２３．１８分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 244 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.95−7.94 (m, 1H), 7.86−7.85 (m, 1H), 7.45−7.35 (m, 3H), 6.59 (m, 1H), 5.16−5.15 (m, 1H), 4.15−4.11 (m, 1H), 3.76−3.71 (m, 1H), 3.65−3.62 (m, 1H), 3.36−3.32 (m, 1H), 2.89−2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.43−2.38 (m, 1H)。
【０８３３】
【化７９】
2020529419.tif 000110
【０８３４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２７−１）
【０８３５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２．０ｇ、５．８４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（４６３ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＳＥＭＣｌ（１．９３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応をＬＣＭＳで追跡した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（９０％）およびＥｔＯＡｃ（１０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２．２０ｇ、収率：８０％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 494、496 [M + Na]+。
【０８３６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２７−２）
【０８３７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５８０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、ＳＥＭＣｌ（２．４１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（９５％）およびＥｔＯＡｃ（５％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２．３０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 494、496 [M + Na]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45−7.42 (m, 1H), 7.24−7.03 (m, 2 H), 5.07−4.97 (m, 2 H), 4.77−4.66 (m, 1 H), 4.11−4.08 (m, 1 H), 3.81−3.65 (m, 2 H), 3.52−3.44 (m, 3 H), 2.82−2.79 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 0.94−0.85 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H)。
【０８３８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２７−３）
【０８３９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液の密閉したチューブに、１Ｈ−ピラゾール（４３２ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１８７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で加えた。Ｎ２雰囲気下、室温で１０分間攪拌した後、チューブを１１０℃で３日間加熱した。反応液をＴＬＣで追跡した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（９０％）およびＥｔＯＡｃ（１０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５６０ｍｇ、収率：４９％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 482 [M + Na]+。
【０８４０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（２７−４）
【０８４１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液の密閉したチューブに、１Ｈ−ピラゾール（４３２ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１８７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、室温で加えた。次いで、混合物を１１０℃で３日間攪拌した。濃縮した後、得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（９０％）およびＥｔＯＡｃ（１０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５５０ｍｇ、収率：５６％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 482 [M + Na]+。
【０８４２】
（Ｒ）−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１８８）
【０８４３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を室温で加えた。次いで、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、粗生成物を得た。キラルＨＰＬＣによる精製によって、白色の固形物（３００ｍｇ、収率：８２％）を得た。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ（１００ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；温度＝４０℃；ＣＯ２流速＝３．６ｍＬ／分；共溶媒 流速＝０．４ｍＬ／分；共溶媒％１０；総流量：４；保持時間＝３．２７分；エナンチオ純度：９８％ ｅｅ。MS (ESI): m/z 230 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06−7.90 (m, 2H), 7.47−7.42 (m, 3H), 6.69−6.65 (m, 1H), 5.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20−4.15 (m, 1H), 3.81−3.76 (m, 1H), 3.63−3.60 (m, 1H), 3.29−3.26 (m, 1H), 2.94−2.86 (m, 1H), 2.47−2.42 (m, 1H)。
【０８４４】
（Ｓ）−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１８９）
【０８４５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮した後、残留物をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、白色の固形物として得た（３２０ｍｇ、収率：９０％）。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。（キラル分析結果：２つのピーク（１：１９））。固形物をキラル−ＨＰＬＣによって精製した。｛機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＡＹ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）＝８０／２０；流速：８０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；検出波長：２１４ｎｍ；サイクル時間：５．０分；サンプル溶液：１６ｍｌのメタノール中に３２０ｍｇ溶解；注入体積：１．０ｍＬ｝。２５０ｍｇの淡黄色の油状物を得た。（Ｓ）−（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ＥＡ溶液（５ｍＬ）を加えた。次いで混合物を室温で１０分間攪拌し、溶媒を真空で留去して、沈殿をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、白色の固形物を得た（２２２ｍｇ、収率：６７％）。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ（１００ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；温度＝４０．２℃；ＣＯ２流速＝３．６ｍＬ／分；共溶媒 流速＝０．４ｍＬ／分；共溶媒％ １０；総流量：４；保持時間＝３．６３分；エナンチオ純度：９６％ ｅｅ。MS (ESI): m/z 230 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97−7.80 (m, 2H), 7.48−7.37 (m, 3H), 6.62−6.58 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19−4.15 (m, 1H), 3.79−3.75 (m, 1H), 3.61−3.59 (m, 1H), 3.31−3.27 (m, 1H), 2.95−2.88 (m, 1H), 2.47−2.44 (m, 1H)。
【０８４６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート
【０８４７】
密閉したチューブにおいて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチルカルバメート（９００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（８２１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（９０．８ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（５１４ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９５．９ｍｇ、５０４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、この温度で２４時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過した。水（３０ｍＬ）およびＥＡ（５０ｍＬ）を濾液に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水（２ｘ１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）からＥｔＯＡｃ（６５％）および石油エーテル（３５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（７３５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 344 [M + H]+、H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38−7.30 (m, 1H), 7.21−7.16 (m, 2H),7.06 (s, 1H), 5.05−5.02 (m, 1H), 4.06−4.04 (m, 1H), 3.96−3.79 (m, 1H), 3.72−3.66 (m, 1H), 3.42−3.31 (m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.71−2.64 (m, 1H), 2.48−2.44 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
【０８４８】
（Ｒ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１８２）
【０８４９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（４４１ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、（Ｒ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（５４６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率９６．２％）を黄色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＳ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間＝５．４６０分；エナンチオ純度：１００％ ｅｅ。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): δ 9.65 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58−7.50 (m, 3H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.07−4.02 (m, 1H), 3.78−3.72 (m, 1H), 3.62−3.57 (m, 1H), 3.27−3.16 (m, 1H), 2.74−2.67 (m, 1H), 2.63−2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)。
【０８５０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート
【０８５１】
密閉したチューブにおいて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、１，１０−フェナントロリン（３０２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（３４３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３１９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に加熱し、この温度で２日間攪拌した。冷却した混合物を濾過した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を濾液に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）からＥｔＯＡｃ（６５％）および石油エーテル（３５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、５８２μｍｏｌ、収率３４％）を黄色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 344 [M + H]+ 、H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38−7.30 (m, 2H), 7.21−7.14 (m, 2H),7.06 (s, 1H), 5.06−4.99 (m, 1H), 4.06−4.04 (m, 1H), 3.96−3.78 (m, 2H), 3.72−3.66 (m, 1H), 3.42−3.31 (m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.71−2.64 (m, 1H), 2.48−2.44 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
【０８５２】
（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩（化合物１８３）
【０８５３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、７２７μｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１３２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１６時間攪拌した。表題の化合物が生成されたことがＬＣ−ＭＳで示された。混合物を濃縮し、（Ｓ）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１５３ｍｇ、６３２μｍｏｌ、収率８７％）を灰白色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＳ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度＝４０℃；流速＝１．０ｍＬ／分；保持時間＝１８．２７１分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 244 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ 9.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58−7.52 (m, 3H), 5.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25−4.21 (m, 1H), 3.87−3.82 (m, 1H), 3.75−3.71 (m, 1H), 3.42−3.36 (m, 1H), 2.94−2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.51−2.49 (m, 1H)。
【０８５４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート
【０８５５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（２３６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−１−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４８ｍｇ、５８０μｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉したチューブにおいて、１１０℃で４８時間攪拌した。混合物を冷却し、濾過した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を濾液に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、有機層を水（２ｘ１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）からＥｔＯＡｃ（６５％）および石油エーテル（３５％）の勾配溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１９６ｍｇ、５９７μｍｏｌ）を黄色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 330 [M + H]+、 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H),7.35−7.31 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18−7.16 (m, 1H), 7.06(s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.86(d, J = 7.2, 1H), 4.14−4.05 (m, 1H), 3.88−3.83 (m, 1H), 3.71−3.65(m, 1H), 3.37−3.31 (m, 1H), 2.79−2.71 (m, 1H), 2.42−2.37 (m, 1H), 1.44(s, 9H)。
【０８５６】
（Ｓ）−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１８５）
【０８５７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、５４６μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１１９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（１４７ｍｇ、４８９μｍｏｌ、収率：９０％）を淡黄色の固形物として得た。キラル ＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ（１００＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）；共溶媒：ＭｅＯＨ（１％メタノールのアマニアル）；ＣＯ２ 流速：３．４；共溶媒 流速：０．６；共溶媒：１５％；総流量：４；温度＝３９．３℃；保持時間＝４．２３分；エナンチオ純度：９８．７％ｅｅ。MS(ESI): m/z 230 [M + H]+。1H NMR (400 MHz,MeOD−d4): δ 9.31 (s, 1H), 7.89−7.60 (m, 2H), 7.58−7.54 (m, 3H), 5.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24−4.21 (m, 1H), 3.87−3.82 (m, 1H), 3.67−3.63 (m, 1H), 3.30−3.27 (m, 1H), 2.94−2.87 (m, 1H), 2.54−2.49 (m, 1H)。
【０８５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート
【０８５９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−イミダゾール（２９８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１８６ｍｇ、７３０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９５１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３８ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２保護下、１１０℃で４８時間攪拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、溶液を濾過した。濾液を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物を、石油エーテル（１００％）からＥｔＯＡｃ（９０％）および石油エーテル（１０％）の定組成溶出を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（９９．９ｍｇ、３０３μｍｏｌ）を黄色の懸濁液として得た。MS (ESI): m/z 330 [M + H]+。
【０８６０】
（Ｒ）−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１８４）
【０８６１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、６０７μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（１．２１ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、（Ｒ）−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（１６１ｍｇ、５３３μｍｏｌ、８７．８％）を黄色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム ＡＤ−Ｈ（１００＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）；共溶媒：ＭｅＯＨ（１％メタノールのアマニアル）；ＣＯ２流速：３．４；共溶媒流速：０．６；共溶媒：１５％；総流量：４；温度＝４１．６℃；保持時間＝２．６３分；エナンチオ純度：９８．６％ｅｅ。MS(ESI): m/z 230 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD−d4): δ 9.31−9.30 (m, 1H), 7.89−7.84 (m, 2H), 7.58−7.54 (m, 3H), 5.17−5.16 (m, 1H), 4.24−4.21 (m, 1H), 3.87−3.82 (m, 1H), 3.67−3.64 (m, 1H), 3.30−3.26 (m, 1H), 2.94−2.87 (m, 1H), 2.54−2.49 (m, 1H)。
【０８６２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート
【０８６３】
オキサゾール（２０３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液の密閉したチューブに、ｎ−ブチルリチウム（２２５ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間攪拌した後、得られた溶液を塩化亜鉛（８０１ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温に昇温させた。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５２ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を反応混合物に加えた。密閉したチューブを、Biotage Smith Synthesisで１１０℃で２時間、マイクロ波照射した。反応液をＬＣＭＳで追跡した。濃縮した後、得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（９０％）およびＥｔＯＡｃ（１０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を黄色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 245 [M−100+1]+。
【０８６４】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１０４）
【０８６５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル メチル（（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（５３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。濃縮した後、残留物をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（３７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を黄色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：ＯＺ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ ５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；保持時間＝５．８１分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (s, 1H), 7.89−7.87 (m, 1H), 7.46−7.41 (m, 3H), 5.17−5.15 (m, 1H), 4.24−4.18 (m, 1H), 3.84−3.78 (m, 1H), 3.64−3.60 (m, 1H), 3.36−3.25 (m, 2H), 3.17−3.11 (m, 1H), 2.75 (s, 3H)。
【０８６６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート
【０８６７】
オキサゾール（２１６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液の密閉したチューブに、ｎ−ブチルリチウム（２４２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間攪拌した後、得られた溶液を塩化亜鉛（８５８ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温に昇温させた。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．４２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。密閉したチューブを、Biotage Smith Synthesisで１０５℃で２時間、マイクロ波照射した。反応をＬＣＭＳで追跡した。濃縮した後、得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（９０％）およびＥｔＯＡｃ（１０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、収率：５６％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 483 [M + Na]+。
【０８６８】
（Ｒ）−（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１０６）
【０８６９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を室温で加えた。次いで、混合物を室温で３時間攪拌した。濃縮した後、残留物をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物（３００ｍｇ、収率：８５％）を白色の固形物として得た。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+。（Ｒ）−（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５６７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨのＨ２Ｏ中の溶液（１．３ｍＬ）を室温で加えた。次いで、混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離して、水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（８０％）およびＥｔＯＡｃ（２０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、６０５μｍｏｌ）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 353 [M + Na]+。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、６０５μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で４時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、目的の化合物（２００ｍｇ、収率：７７％）の塩酸塩を淡黄色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム：Ｅｎａｎｔｉｏｐａｋ ＡＤ（４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍ）；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；温度＝３９．６℃；ＣＯ２流速＝３ｍＬ／分；共溶媒流速：１；共溶媒％：２５；総流量：４；保持時間＝１．５４分；エナンチオ純度：９９％ｅｅ。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18−8.15 (m, 1H), 7.94−7.92 (m, 1 H), 7.54−7.47 (m, 3 H), 5.15 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.28−4.24 (m, 1 H), 3.88−3.83 (m, 1 H), 3.61−3.58 (m, 1 H), 3.38−3.26 (m, 2 H), 3.21−3.17 (m, 1 H)。
【０８７０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート
【０８７１】
オキサゾール（２６１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液の密閉したチューブに、ｎ−ブチルリチウム（２９１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で０．５時間攪拌した後、得られた溶液を塩化亜鉛（１．０３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温に昇温させた。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−ブロモイソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８３ｍｇ、５０５μｍｏｌ）を反応混合物に加えた。密閉したチューブを、Biotage Smith Synthesisで１０５℃で２時間、マイクロ波照射した。反応液をＬＣＭＳで追跡した。濃縮した後、得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（９０％）およびＥｔＯＡｃ（１０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（７００ｍｇ、収率：５８％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 483 [M + Na]+。
【０８７２】
（Ｓ）−（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン 塩酸塩（化合物１０７）
【０８７３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）カルバメート（６８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮した後、残留物をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に調節した。混合物をＤＣＭ（１０ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機性画分を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を黄色の油状物として得た（２８０ｍｇ、収率：８０％）。MS (ESI): m/z 231 [M+H]+。（Ｓ）−（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メタンアミン（２８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．２１ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５２８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）およびＥｔＯＡｃ（０％）から石油エーテル（８０％）およびＥｔＯＡｃ（２０％）の勾配溶出を用いて、順相ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、収率：６３％）を無色の油状物として得た。MS (ESI): m/z 353 [M + Na]+。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （（５−（オキサゾール−２−イル）イソクロマン−１−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、７５６μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を環境温度で４時間攪拌した。完了した後、溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、目的の化合物（１６０ｍｇ、収率：７０％）の塩酸塩を淡黄色の固形物として得た。キラル ＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ（４．６ｘ１００ｍｍ、５ｕｍ）；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；温度＝４０℃；ＣＯ２流速＝３．６ｍＬ／分；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；総流量：４；保持時間＝４．２４分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。MS (ESI): m/z 231 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD):  δ 8.19−8.15 (m, 1H), 7.94−7.92 (m, 1H), 7.54−7.48 (m, 3H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28−4.23 (m, 1H), 3.89−3.83 (m, 1H), 3.61−3.58 (m, 1H), 3.38−3.25 (m, 2H), 3.21−3.16 (m, 1H)。
【０８７４】
（Ｒ）−（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 二塩酸塩（化合物１９８）
【０８７５】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−メチルピリジンを２−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２３に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（３１０ｍｇ、収率＝８８％）。(ESI): m/z 269 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46−7.34 (m, 3H),5.05 (dd, J = 2.8/10.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.04−3.98 (m, 1H), 3.61−3.49 (m, 2H), 3.04−2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.90−1.85 (m, 2H)。
【０８７６】
（Ｓ）−（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 二塩酸塩（化合物１９９）
表題の化合物は、４−ブロモ−２−メチルピリジンを２−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２３に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（２７０ｍｇ、収率＝９４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.46−7.34 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 2.8/10.4 Hz, 1H,), 4.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04−3.98 (m, 1H), 3.61−3.49 (m, 2H), 3.04−2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.90−1.85 (m, 2H)。(ESI): m/z 269 [M + H]+
【０８７７】
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 二塩酸塩（化合物１９６）
【０８７８】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−メチルピリジンを２−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２３に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（２０８ｍｇ、収率＝７８％）。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86−8.81 (m, 1 H), 7.53−7.51 (m, 2H), 7.40−7.32 (m, 2H), 5.07−5.04 (m, 1H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.03−3.97 (m, 1H), 3.59−3.45 (m, 2H), 3.30−3.24 (m, 1H), 3.09−3.04 (m, 1H), 1.92−1.88 (m, 2H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ １００ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０℃；保持時間＝１０．４３分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。
【０８７９】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メタンアミン 二塩酸塩（化合物１９７）
【０８８０】
表題の化合物は、４−ブロモ−２−メチルピリジンを２−ブロモピリジンに置き換えて、スキーム２３に記載される方法を用いて、白色の固形物として合成した（２０１ｍｇ、収率＝７５．０％）。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81−8.62 (m, 1 H), 7.52−7.31 (m, 4 H), 5.06−5.04 (m, 1H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.03−3.97 (m, 1H), 3.59−3.45 (m, 2H), 3.30−3.24 (m, 1H), 3.09−3.04 (m, 1H), 1.92−1.87 (m, 2H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ １００ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０℃；保持時間＝８．１４分；エナンチオ純度：９６％ｅｅ。
【化８０】
2020529419.tif 000111
【０８８１】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（２８−１）
【０８８２】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル）メチル］カルバメート（６．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６０ｍＬ）中の溶液に、１，３−オキサゾール（１．７５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７５９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３．２１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を１２０℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ＝３／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（３．４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た（収率：５８％）。MS(ESI) m/z: 245 [M−Boc]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1 H), 7.39−7.37 (m, 1 H), 7.25−7.24 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.06 (bs, 1 H), 4.77−4.74 (m, 1 H), 4.25−4.21 (m, 1 H), 4.15−4.10 (m, 2 H), 3.51−3.45 (m, 1 H), 3.25−3.19 (m, 1 H), 2.97−2.90 (m, 1 H), 1.93−1.76 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。
【０８８３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（２８−２）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（２８−３）の合成
【０８８４】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（３．２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、カラム：ＲＲＷＨＥＬＫ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）および移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．２％メタノールのアンモニア）＝７０／３０を用いてキラル分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（１．３ｇ）を黄色の油状物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ ４．６ｘ１００ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）；ＣＯ２流速：２．８；共溶媒流速：１．２；共溶媒％：３０；カラム温度：４０℃；保持時間＝１．２分；エナンチオ純度：９９％ｅｅ；および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（１．３ｇ）を黄色の油状物として得た。キラル：カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１ ４．６ｘ１００ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）；ＣＯ２流速：２．８；共溶媒流速：１．２；共溶媒％：３０；カラム温度：４０℃；保持時間＝１．４６分；エナンチオ純度：９６％ｅｅ。
【０８８５】
１−［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メタンアミン（ＨＣｌ塩）（化合物１７８）の合成
【０８８６】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（３３０ｍｇ、９５８μｍｏｌ）の、３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥＡ／ＭｅＯＨ（５／１）（８ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過した。固形物を濾過し、真空で乾燥させ、１−［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メタンアミン（ＨＣｌ塩）（２０８ｍｇ、７４０μｍｏｌ）を白色の固形物として得た（収率＝７８％）。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.86−8.81 (m, 1 H), 7.53−7.51 (m, 2H), 7.40−7.32 (m, 2H), 5.07−5.04 (m, 1H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.03−3.97 (m, 1H), 3.59−3.45 (m, 2H), 3.30−3.24 (m, 1H), 3.09−3.04 (m, 1H), 1.92−1.88 (m, 2H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ １００ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０℃；保持時間＝１０．４３分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。
【０８８７】
１−［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メタンアミン（ＨＣｌ塩）（化合物１７９）の合成
【０８８８】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（３３０ｍｇ、９５８μｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥＡ／ＭｅＯＨ（５／１）（８ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させて、１−［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メタンアミン（２０１ｍｇ、７１５μｍｏｌ）を白色の固形物として得た（収率：７５．０％）。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.81−8.62 (m, 1 H), 7.52−7.31 (m, 4 H), 5.06−5.04 (m, 1H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.03−3.97 (m, 1H), 3.59−3.45 (m, 2H), 3.30−3.24 (m, 1H), 3.09−3.04 (m, 1H), 1.92−1.87 (m, 2H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ １００ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０℃；保持時間＝８．１４分；エナンチオ純度：９６％ｅｅ。
【化８１】
2020529419.tif 000112
【０８８９】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（２９−１）の合成
【０８９０】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（９００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３１１ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．８４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間攪拌した。水を反応容器にゆっくりと加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（７５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た（収率＝８０％）。MS (ESI): m/z 259 [M−Boc]+。
【０８９１】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（２９−２）の合成
【０８９２】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（９００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３１１ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．１１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を反応容器にゆっくりと加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ＝４／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た（収率：７５％）。MS (ESI): m/z 259 [M−Boc]+。
【０８９３】
メチル（｛［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝）アミン（ＨＣｌ塩）（化合物１７６）の合成
【０８９４】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（７５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで混合物を真空で濃縮した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過した。固体を回収し、真空で乾燥させ、メチル（｛［（１Ｒ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝）アミン（ＨＣｌ塩）（５９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た（収率：９６．１％）。MS(ESI): m/z 259 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.54−8.51 (m, 1 H), 7.52−7.50 (m, 1 H), 7.39−7.30 (m, 3H), 5.15−5.12 (m, 1H), 4.34−4.29 (m, 1H), 4.03−3.96 (m, 1H), 3.64−3.59 (m, 2H), 3.31−3.25 (m, 1H), 3.10−3.03 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.90−1.87 (m, 2 H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ １００ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０℃；保持時間＝４．９８分；エナンチオ純度：９９％ｅｅ。
【０８９５】
ｒｅｌ−メチル（｛［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝）アミン（ＨＣｌ塩）（化合物１７７）の合成
【０８９６】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の、３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を真空で濃縮した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させて、メチル（｛［（１Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝）アミン（ＨＣｌ塩）（５５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た（収率＝９６％）。MS(ESI): m/z 259 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.58−8.56 (m, 1 H), 7.52−7.32 (m, 4 H), 5.15−5.13 (m, 1 H), 4.34−4.31 (m, 1 H), 4.01−3.99 (m, 1 H), 3.66−3.62 (m, 2H), 3.30−3.27 (m, 1 H), 3.09−2.87 (m, 4H), 1.90−1.89 (m, 2 H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ １００ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０．１℃；保持時間＝３．４８分；エナンチオ純度：９９％ｅｅ。
【化８２】
2020529419.tif 000113
【０８９７】
Ｎ−［（６−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル）メチル］カルバメート（３０−１）の合成
【０８９８】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル）メチル］カルバメート（６．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の溶液に、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（９．１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で４時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えてｐＨ８に調整した。混合物をＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（６−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル）メチル］カルバメート（１．８０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た（収率＝３４％）。MS(ESI): m/z 220 [M−Boc]+。
【０８９９】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（｛６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イノイル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル｝メチル）カルバメート（３０−３）の合成
【０９００】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（６−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル）メチル］カルバメート（１．８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で２４時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（｛６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イノイル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル｝メチル）カルバメート（２．５ｇ）を褐色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 375 [M + H]+。
【０９０１】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（３０−５）の合成
【０９０２】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（｛６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イノイル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル｝メチル）カルバメート（２．５ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（５７８ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、この温度で２時間攪拌した。冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＨを留去した。残留物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｐ．Ｅ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（１．４０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た（収率＝７３％、２ステップ）。MS(ESI): m/z 245 [M−Boc]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1 H), 7.40−7.38 (m, 1 H), 7.28−7.25 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.07 (bs, 1 H), 4.77−4.75 (m, 1 H), 4.25−4.22 (m, 1 H), 3.89−3.84 (m, 2 H), 3.52−3.45 (m, 1 H), 3.22−3.17 (m, 1 H), 2.94−2.89 (m, 1 H), 1.93−1.77 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H)。
【０９０３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（３０−７）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（３０−９）の合成
【０９０４】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛［６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（１．４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、キラルカラム：ＯＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）＝８０／２０で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（５５０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ ＯＤ ４．６ｘ１００ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０℃；保持時間＝１．５１分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ；および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（５５０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ ＯＤ ４．６ｘ１００ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０．１℃；保持時間＝２．３８分；エナンチオ純度：９８％ｅｅ。
【０９０５】
１−［（１Ｒ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メタンアミン（ＨＣｌ塩）（化合物２０６）の合成
【０９０６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（５５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。ＥＡ（８ｍＬ）を残留物に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させて、１−［（１Ｒ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メタンアミン（ＨＣｌ塩）（３６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た（収率＝８２％）。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (CD3OD、400 MHz): δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50−7.48 (m, 1 H), 7.40−7.33 (m, 2 H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.05−5.02 (m, 1 H), 4.35−4.30 (m, 1 H), 4.02−3.95 (m, 1 H), 3.59−3.55 (m, 1 H), 3.52−3.46 (m, 1 H), 3.26−3.20 (m, 1 H), 3.06−2.99 (m, 1 H), 1.92−1.86 (m, 2 H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ １００ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．２；共溶媒流速：０．８；共溶媒％：２０；カラム温度：４０℃；保持時間＝４．４分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。
【０９０７】
１−［（１Ｓ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メタンアミン（ＨＣｌ塩）（化合物２０７）の合成
【０９０８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチルカルバメート（５５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。ＥＡ（８ｍＬ）を残留物に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させて、１−［（１Ｓ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メタンアミン（ＨＣｌ塩）（２８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た（収率＝６３％）。MS(ESI): m/z 245 [M + H]+。1H NMR (CD3OD、400 MHz): δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51−7.48 (m, 1H), 7.40−7.33 (m, 2H), 6.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.05−5.02 (m, 1H), 4.35−4.30 (m, 1H), 4.02−3.95 (m, 1H), 3.59−3.55 (m, 1H), 3.52−3.46 (m, 1H), 3.26−3.20 (m, 1H), 3.06−2.99 (m, 1H), 1.92−1.86 (m, 2H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＹ−Ｈ １００ｘ４．６ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＥｔＯＨ（１％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．２；共溶媒流速：０．８；共溶媒％：２０；カラム温度：４０℃；保持時間＝２．６６分；エナンチオ純度：１００％ｅｅ。
【０９０９】
ｔｅｒｔ−ブチル （６−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（３０−２）の合成
【０９１０】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（６−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（６．０５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３３．３ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えてｐＨを８に調整した。混合物をＥＡ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （６−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（２．２ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た（収率：５９．４％）。MS(ESI): m/z 234 [M−Boc]+。
【０９１１】
Ｎ−（｛６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イノイル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチルカルバメート（３０−４）の合成
【０９１２】
ｔｅｒｔ−ブチル （６−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（１．９７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で２４時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（｛６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イノイル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチルカルバメート（２．５ｇ）を褐色の油状物として得た。MS(ESI): m/z 389 [M + H]+。
【０９１３】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（３０−６）の合成
【０９１４】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（｛６−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イノイル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチルカルバメート（２．５ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（６１２ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、この温度で２時間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を反応容器に加え、得られた混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（１．８０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を黄色の油状物として得た（収率＝８５％）。MS(ESI): m/z 259 [M−Boc]+。
【０９１５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（３０−８）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（３０−１０）の合成
【０９１６】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−｛［６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝カルバメート（１．８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、キラルカラム：ＯＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）＝８０／２０で分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（７００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。キラル ＨＰＬＣ：カラム：ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ ＯＤ ４．６ｘ１００ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒 流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：３９．９℃；保持時間＝１．１２分；エナンチオ純度：９９％ｅｅ；および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（７００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ ＯＤ ４．６ｘ１００ｍｍ ５ｕｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．６；共溶媒流速：０．４；共溶媒％：１０；カラム温度：４０℃；保持時間＝１．６３分；エナンチオ純度：９９％ｅｅ。
【０９１７】
メチル（｛［（１Ｒ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝）アミン（ＨＣｌ塩）（化合物２００）の合成
【０９１８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで混合物を真空で濃縮した。残留物にＥＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過した。固体を回収し、真空で乾燥させて、メチル（｛［（１Ｒ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝）アミン（ＨＣｌ塩）（４４３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た（収率＝７７％）。MS(ESI): m/z 259 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50−7.48 (m, 1H), 7.40−7.34 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16−5.13 (m, 1H), 4.34−4.29 (m, 1H), 4.03−3.96 (m, 1H), 3.68−3.60 (m, 2H), 3.26−3.20 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.92−1.86 (m, 2H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ（４．６ｘ１００ｘ５ｕｍ）；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．４；共溶媒流速：０．６；共溶媒％：１５；カラム温度：４０．３℃；保持時間＝１．８１分；エナンチオ純度：９７％ｅｅ。
【０９１９】
メチル（｛［（１Ｓ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝）アミン（ＨＣｌ塩）（化合物２０１）の合成
【０９２０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル （６−（イソキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−１−イル）メチル（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで混合物を真空で濃縮した。残留物にＥＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで濾過した。固形物を回収し、真空で乾燥させ、メチル（｛［（１Ｓ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾオキセピン−１−イル］メチル｝）アミン（ＨＣｌ塩）（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た。MS(ESI): m/z 259 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50−7.48 (m, 1H), 7.40−7.34 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16−5.13 (m, 1H), 4.34−4.29 (m, 1H), 4.03−3.96 (m, 1H), 3.68−3.60 (m, 2H), 3.26−3.20 (m, 1H), 3.07−3.00 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.92−1.86 (m, 2H)。キラルＨＰＬＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ（４．６ｘ１００ｘ５ｕｍ）；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．２％メタノールのアンモニア）；ＣＯ２流速：３．４；共溶媒流速：０．６；共溶媒％：１５；カラム温度：３７℃；保持時間＝３．５６分；エナンチオ純度：９９％ｅｅ。
【０９２１】
化合物１３２−１４７は、スキーム１２に記載される方法を用いて、適切なアリールボロン酸をピリジン−３−ボロン酸に置き換えて合成されうる。化合物１５２−１５５、１６０−１６３、１７２−１７５は、スキーム２３に記載される方法を用いて、適切なヘテロアリールブロマイドを２−ブロモピリジンに置き換えて合成されうる。化合物１９０−１９３は、スキーム２６に示される方法を用いて、１，３，４−トリアゾールをピラゾールに置き換えて合成されうる。化合物１９４および１９５は、スキーム７に記載される方法を用いて、ピリジン−４−ボロン酸をピリジン−３−ボロン酸に置き換えて、およびＮ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジメトキシエタナミンを２，２−ジメトキシエタナミンに置き換えて合成されうる。
【０９２２】
生物学的アッセイ
マウス最大電気ショックアッセイ（ＭＥＳ）
【０９２３】
マウス最大電気ショックアッセイ（ＭＥＳ）は、全身性強直性間代性発作のモデルであり、脳内の全ての神経回路が最大限に活性である場合に、てんかん発作の広がりを抑制することが可能な化合物の効能を示す。これらのてんかん発作は再現性が高く、電気生理学的にヒトのてんかん発作と一致する。全てのＭＥＳ試験について、麻酔薬（０．５％テトラカイン ＨＣｌ）を含む電解質溶液でプライムした角膜電極によって、６０Ｈｚの交流（マウスにおいて５０ｍＡ、およびラットにおいて１５０ｍＡ）を０．２秒間供給した。動物は、てんかん発作のうち後脚強直性伸筋の要素が無くなれば、ＭＥＳ誘発性のてんかん発作から「保護された」とした。ＭＥＳにおける抗痙攣活性の初期スクリーニングは、Ｎ＝４のオスＣＦ−１マウス／用量／時点によって行った。既定の用量および時点は、投与後０．２５および０．５時間において、３および３０ｍｇ／ｋｇであった。ＥＤ５０の定量化は、ピーク効果時（ＴＰＥ）に行った。ＴＰＥの決定のために、ＭＥＳ試験の０．２５、０．５、１．０、２．０および４．０時間前において、または以前の研究からの時点に基づいて、Ｎ＝４のマウス群を試験化合物で処理した。ＥＤ５０の定量化に関して、１００％保護または毒性、および０％保護（すなわち少なくとも４つの試験用量）の範囲内で、少なくとも２つのポイントが明確に確立されるまで、様々な用量の試験化合物でＮ＝８のマウス群を試験した。それぞれの条件についてのデータはＮ／Ｆとして表し、ここで、Ｎ＝保護された動物の数、およびＦ＝試験した動物の数であった。ＥＤ５０、９５％信頼区間、回帰直線の勾配、および勾配のＳ．Ｅ．Ｍ．は、プロビット解析によって計算した。ラットにおける試験は、最初にＮ＝４のオスSprague−Dawleyラット／用量／時点によって行った。既定の用量および時点は、３０ｍｇ／ｋｇ、並びに０．２５、０．５、１．０、２．０および４．０時間であった。ＥＤ５０の定量化は、前記のマウスについて記載されるものと同様に行った。
【表３０】
2020529419.tif 000114
【表３１】
2020529419.tif 000115
【０９２４】
部分てんかんの６Ｈｚ精神運動性てんかん発作モデル
【０９２５】
部分てんかんの６Ｈｚ ４４ｍＡ 精神運動性てんかん発作モデルは、M. E. Barton, et al., Epilepsy Research, 47, (2001), pp 217−227に記載され、治療抵抗性辺縁系てんかん発作について、マウスの行動スクリーニングアッセイを提供する。６Ｈｚモデルにおいて、本明細書で提供される化合物は、角膜電極を介して送達される、低周波数（６Ｈｚ）、長時間（３秒）刺激によって誘発される精神運動性てんかん発作を阻害する能力についてスクリーニングされる。これらのてんかん発作は、ヒトにおいて観察される部分てんかん発作のモデルであると考えられる。６Ｈｚ試験では、ＭＥＳ試験について記載されたものと同じ方法を用いた。角膜電極を介して、マウスに４４ｍＡの電流（２回のＣＣ９７：試験されたマウスの９７％において痙攣電流）を３秒間与え、精神運動性てんかん発作を誘発した。一般に、てんかん発作は、最初の一瞬の気絶、その直後の少なくとも１秒間続く下顎クローヌス、前肢クローヌス、感覚毛のれん縮、およびストラウブ挙尾反応によって特徴付けた。これらの行動を示さない動物は、「保護された」とした。６Ｈｚ ４４ｍＡてんかん発作モデルにおける抗痙攣活性の最初の定性的なスクリーニングは、Ｎ＝４のオスＣＦ−１マウス／用量／時点によって行った。既定の用量および時点は、投与後０．５および２時間において、３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇであった。他の試験データによって支持されている場合、用量および／または時点を調整した。ＥＤ５０の定量化は、ピーク効果時間（ＴＰＥ）において行った。ＴＰＥの決定のために、電気刺激の０．２５、０．５、１．０、２．０、および４．０時間前において、または以前の研究からの時点に基づいて、マウスを試験化合物で処理した。１００％保護または毒性、および０％保護（すなわち少なくとも４つの試験用量）の範囲内で、少なくとも２つのポイントが明確に確立されるまで、様々な用量の試験化合物でＮ＝８のマウス群を試験した。それぞれの条件についてのデータはＮ／Ｆとして表され、ここで、Ｎ＝保護された動物の数、およびＦ＝試験した動物の数であった。ＥＤ５０、９５％信頼区間、回帰直線の勾配、および勾配のＳ．Ｅ．Ｍ．は、プロビット解析によって計算した。このモデルから得られたデータは、本明細書で提供される化合物の抗てんかん特性の特定において、ＭＥＳと一致する。
【０９２６】
内側側頭葉てんかん（ＭＴＬＥ）マウスモデル
【０９２７】
ＭＴＬＥマウスモデルは、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）を有するヒト患者において観察される特徴の多くを再現しており、Duveau, V., et al, CNS Neuroscience & Therapeutics 2016, 22, 497−506において記載されている。ＭＴＬＥマウスは、最初の神経毒性事象、背側海馬へのカイニン酸（ＫＡ）の一側性海馬内注入によって特徴付けられ、これは数時間継続する非痙攣性てんかん重積を誘発する。この最初の事象の後に、潜在的フェーズが続く。ＫＡ注入の４週間後、自発性再発海馬発作波（ＨＰＤ）は、てんかん性海馬においてのみ記録され、動物の一生にわたって安定であり定性化したままである。これらのＨＰＤは毎時約３０−６０回自発的に生じ、動物が静かな覚醒状態にある場合は、一般に１５−２０秒継続し、行動の停止および／または軽度の運動自動症に関連する。
【０９２８】
成体のオスＣ５７／Ｂｌ６マウスに、カイニン酸（５０ｎＬ中に１ｎｍｏｌ）を定位的に注入し、右海馬に１つの双極電極を埋め込み、次いでスクリーニングプロトコルにおける試験化合物の評価の４週間前に回復させた。試験化合物の用量あたり１５匹のＭＴＬＥマウスのサイズの群を用いて、一般にラテン方格用量プロトコルを用いて、化合物の用量応答曲線を２週間にわたり評価した。動物はそれぞれの対照として用いた。デジタルＥＥＧ記録は、化合物の注入の６０−１８０分前（参照期間）に、自由に動いている動物において行った。偽注入（ビヒクル）を投与し、ＥＥＧを１２０分間記録した。この観察期間の後、全ての動物がビヒクルまたは試験物質投与のいずれかを受け、ＥＥＧを注入後４時間にわたって記録した。動物の行動に伴う影響が認められた。ＥＥＧデータは、それぞれのＭＴＬＥマウスについて全体で６時間の間の海馬発作波（ＨＰＤ）の生の数字データおよび持続時間として提示され、解析した。データ解析にはＨＰＤの数および持続時間が含まれ、１５分のビンで提示された。
【０９２９】
神経薬理学アッセイ（SmartCube（登録商標））
【０９３０】
提示された化合物の、神経および神経疾患および障害を治療するための有用性を実証するために、S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103 (doi: 10.3389/fnins.2011.00103) (「Roberds」)に記載される神経薬理学スクリーニングを用いて、例示的な化合物を評価した。Roberdsで報告されているように、精神疾患は一般に細胞間コミュニケーションまたは回路の障害に起因するため、疾患関連評価項目における向上の検出において、非損傷系が有用である。これらの評価項目は一般に、本質的に行動性であり、しばしば人間の観察および解釈を必要とする。精神疾患に関連する行動的影響について多くの化合物を試験するのを促進するため、PsychoGenics, Inc. (Tarrytown, NY, 「PGI」)は、SmartCube（登録商標）、化合物処理マウスの行動をデジタル化ビデオで取得し、コンピューターアルゴリズムで解析する自動化システムを開発した (D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107−S112)。ＰＧＩ分析システムは、SmartCube（登録商標）からのデータを用いて、多くの参照化合物の大規模な一群を用いて得られた行動特性のデータベースを、試験化合物の行動特性と比較した。（データベースの構成、並びに当該方法の妥当性確認は、さらにRoberdsに記載されている。）このように、試験化合物の神経薬理学的効果は、抗神経病薬、抗不安薬、および抗うつ剤などの主なクラスの化合物との類似性によって予測されうる。
【０９３１】
SmartCube（登録商標）システムによって、投与される用量における試験化合物の活性が所定の神経薬理的薬剤のクラスに一致する確率を示す、活性特性が生じる。（例えば、Roberds、図２および３を参照されたい。）試験化合物は多数のクラスの薬剤と同時に比較され、そのため測定したそれぞれの行動的影響（例えば、抗不安薬活性、鎮痛剤活性など）について、個別の確率が生成される。以下の表において、測定した、それぞれの行動的影響についてのこれらの確率を報告する：
【表３２】
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ここで、ＬＯＱは定量化の限界である。
【０９３２】
提示された化合物は、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（登録商標）（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールの混合物中に溶解させ、行動試験の１５分前に腹腔内投与した。それぞれの化合物について、注入は３回の異なる用量で投与した。測定したそれぞれの行動的影響について、最も効果的な用量についての結果を示す。以下の表において、ＤＰ：抗鬱病薬；ＡＸ：抗不安薬；ＳＤ：鎮静睡眠薬；ＰＳ：抗精神病薬；ＭＳ：気分安定薬；ＡＤ：ＡＤＨＤ；ＣＥ：向知性薬；ＡＧ：鎮痛剤；ＵＮ：未分類のＣＮＳ活性剤。
【０９３３】
表中の多くの化合物の有効性は、SmartCube（登録商標）システムにおいても決定した。完全な用量応答曲線を得るために必要であれば、用量範囲は上昇または減少するが、試験化合物は０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の用量において、定期的に試験した。化合物の最小有効量（ＭＥＤ）は、化合物の有効性の尺度である。ＭＥＤは、SmartCubeにおいて総活性の５０％以上を有する用量（ｍｐｋ）として定義した。化合物の有効量は、以下の方法のビンにおいて、ｍｐｋにおける有効値で、以下の表に示される：
【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【０９３４】
試験の結果、現在医薬組成物および化学的化合物の特許請求の範囲から除外されていないさらなる種および属が、本出願の発明者にとって特許性がないことが判明する場合がある。そのような場合、出願人の特許請求の範囲における事後的な種および属の除外は、特許出願手続きの成果物であって、発明者の発明の概念または説明を反映するものではないとみなされる。本発明は、組成物の局面において、公共の所有物であるものを除いて、式Ｉで示される全ての化合物である。
【国際調査報告】
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