(57)【要約】  本発明は、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンから３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを調製する方法に関する。本発明はまた、前記方法において中間体として有用な新規な化合物である、（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩、及び（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルに関する。【化１】2020529401.tif 000047【選択図】なし
2020529401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル
【化１】
2020529401.tif 000032
を調製する方法であって、
式（Ｉ−Ｃ）の（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩
【化２】
2020529401.tif 000033
を塩基と反応させる工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｃ）の前記化合物
【化３】
2020529401.tif 000034
を、（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（Ｉ−Ｂ）
【化４】
2020529401.tif 000035
と臭化水素酸とを反応させることにより調製することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルを、式（Ａ）の化合物
【化５】
2020529401.tif 000036
と（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸とを、カップリング剤の存在下で反応させることにより調製することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【化６】
2020529401.tif 000037
を調製する方法であって、
ａ）請求項１に記載の方法で得られた式（Ｄ）の化合物
【化７】
2020529401.tif 000038
を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びビス−モルホリノホスホリルクロリド（ＢＭＰＣ）と反応させて、式（Ｅ１）の化合物
【化８】
2020529401.tif 000039
を得る工程と、
ｂ）工程（ａ）で得られた式（Ｅ１）の前記化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、式（ＥＭ）の化合物
【化９】
2020529401.tif 000040
を得る工程と、
ｃ）工程（ｂ）で得られた式（ＥＭ）の前記化合物をデス・マーチン・ペルヨージナン酸化剤と反応させる工程と、を含むことを特徴とする、方法。
【請求項５】
式（Ｄ）の前記化合物を、請求項１に記載の方法による式（Ｉ−Ｃ）の化合物から得ることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｆ）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
式（Ｉ−Ｃ）の前記化合物を、請求項２に記載の方法による式（Ｉ−Ｂ）の化合物から得ることを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｆ）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
式（Ｉ−Ｂ）の前記化合物を、請求項３に記載の方法による式（Ａ）の化合物から得ることを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｆ）の化合物を調製する方法。
【請求項８】
式（Ｉ−Ｃ）で表される（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩
【化１０】
2020529401.tif 000041
の、式（Ｆ）で表される化合物
【化１１】
2020529401.tif 000042
の調製のための使用。
【請求項９】
式（Ｆ）の前記化合物を、請求項５に記載の方法により化合物（Ｉ−Ｃ）から得ることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式（Ｉ−Ｂ）で表される（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル
【化１２】
2020529401.tif 000043
の、式（Ｆ）で表される化合物
【化１３】
2020529401.tif 000044
の調製のための使用。
【請求項１１】
式（Ｆ）の化合物を、請求項６に記載の方法により化合物（Ｉ−Ｃ）から得ることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ−Ｂ）
【化１４】
2020529401.tif 000045
で表される（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル。
【請求項１３】
式（Ｉ−Ｃ）
【化１５】
2020529401.tif 000046
で表される（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンから３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを調製する方法、及びその方法において中間体として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第ＷＯ００／６９８３６号には、カルボン酸エステル部分を含みかつ非特異的組織エステラーゼ類によって不活性化されている、短時間作用型の［１，４］−ベンゾジアゼピン類が記載されている。器官に依存しない排出機構がこのベンゾジアゼピン類の特徴であると考えられており、予測しやすく再現性の高い薬理学的プロファイルを提示している。この化合物は、催眠鎮静、抗不安、筋肉弛緩、抗痙攣といった治療目的に適するものである。この化合物は短時間作用型の中枢神経抑制薬であり、以下の臨床状況において、静脈内投与するのが有用である。臨床状況として、周術期には術前鎮静またはＩＣＵ鎮静、不安緩解、及び健忘症に使用し、短期診断処置、手術処置、または内視鏡処置の間には意識下鎮静に使用し、他の麻酔剤または鎮痛剤の投与前及び／または投与と同時の場合には全身麻酔を導入及び保持するための成分として使用する状況が挙げられる。
【０００３】
国際公開第ＷＯ００／６９８３６号の書類の実施例Ｉｃ−８には、式（Ｄ）で表されるラクタムから、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルなどのベンゾジアゼピン誘導体を調製する一般的な方法が記載されている。
【化１】
2020529401.tif 000003
【０００４】
また、上記明細書には、前駆体（Ａ）からラクタム（Ｄ）を調製する方法も記載されている。該方法には、式（Ａ）の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンと、（２Ｓ）−２−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸クロリドとを反応させて、式（Ｂ１）のアミドを得ることが含まれている。
【化２】
2020529401.tif 000004
【０００５】
この書類が教示するのは、Ｂ１をジクロロメタン中でトリエチルアミンと処理して、続いてジクロロメタン中で酢酸と処理することで、該ラクタムである式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルが得られることである。
【化３】
2020529401.tif 000005
【０００６】
国際公開第ＷＯ００／６９８３６号によると、（Ｆ）を得る方法は、式（Ｄ）の化合物をＴＨＦ中でＮａＨ懸濁液と反応させ、反応混合物をＴＨＦ中のビス−モルホリノホスホリルハイドロクロリド（ＢＰＭＣ）で処理し、反応混合物をろ過し、そのろ液をＤＬ−１−アミノ−２−プロパノールと反応させ、得られたアルコール付加物を精製し、その精製したアルコール付加物をジクロロメタン中中のＤＭＳＯと塩化オキサリルとの混合物で処理し、その反応混合物をトリエチルアミンで処理し、酢酸エチルで希釈し、水溶液で洗浄し、濃縮して泡状物を得、その泡状物を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、その溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、式（Ｆ）の化合物を単離することからなる。
【０００７】
しかしながら、この方法は数多くの工程を含んでおり、種々の工程で得る化合物の光学純度が不十分になり、全体収率の低下を招く。こうした理由から、国際公開第ＷＯ００／６９８３６号に記載された方法は、工業レベルでの生産には不十分である。
【０００８】
国際公開第ＷＯ２０１１／０３２６９２号には、式（Ｄ）のラクタムから、式（Ｆ）の［１，４］−ベンゾジアゼピンとそのベンゼンスルホン酸塩を合成する方法が記載されている。
【０００９】
この場合、式（Ｄ）で表されるラクタムの合成経路は、式（Ａ）の（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンから開始するが、（Ａ）をｔＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）保護グルタメートと反応させて、式（Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルを得ている。式（Ｂ）のアミドの脱保護をＨＣｌで処理することによって行い、式（Ｃ）の（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル塩酸塩を得る。
【化４】
2020529401.tif 000006
【００１０】
国際公開第ＷＯ２０１１／０３２６９２号では、（Ｃ）を塩基で処理することによって式（Ｄ）の環化化合物、すなわち、ラクタムである３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを得る。式（Ｄ）のラクタムを、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）とビス−モルホリノホスホリルクロリド（ＢＭＰＣ）と反応させて、式（Ｅ１）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−（ビス−モルホリノホスホリルオキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得る。後者を非プロトン性溶媒中で（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、式（ＥＭ）の３−［（Ｓ）−７−ブロモ−２−（（Ｒ及び／またはＳ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得る。
【化５】
2020529401.tif 000007
【００１１】
式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得るために、国際公開第ＷＯ２０１１／０３２６９２号の書類には、式（ＥＭ）の化合物を酸性媒体中で酸化剤と反応させることが記載されている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明者らは、当該技術分野で報告されている方法よりも、式（Ｄ）の中間体を有意に高い反応収率で合成し、かつより高い純度を持つ生成物を与える新規な方法を開発した。
【００１３】
したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル
【化６】
2020529401.tif 000008
を調製する方法に関し、式（Ｉ−Ｃ）の（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩
【化７】
2020529401.tif 000009
を塩基と反応させる工程を含むことを特徴とするものである。
【００１４】
第２の態様では、本発明は、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【化８】
2020529401.tif 000010
を調製する方法に関し、
ａ）本発明の第１の態様に記載の方法で得られた式（Ｄ）の化合物
【化９】
2020529401.tif 000011
を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びビス−モルホリノホスホリルクロリド（ＢＭＰＣ）と反応させて、式（Ｅ１）の化合物
【化１０】
2020529401.tif 000012
を得る工程と、
ｂ）工程（ａ）で得られた式（Ｅ１）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、式（ＥＭ）の化合物
【化１１】
2020529401.tif 000013
を得る工程と、
ｃ）工程（ｂ）で得られた式（ＥＭ）の化合物をデス・マーチン・ペルヨージナン酸化剤と反応させる工程と、を含むことを特徴とするものである。
【００１５】
第３の態様では、本発明は、式（Ｉ−Ｃ）の（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩
【化１２】
2020529401.tif 000014
を、式（Ｆ）の化合物
【化１３】
2020529401.tif 000015
の調製のために使用することに関するものである。
【００１６】
第４の態様では、本発明は、式（Ｉ−Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル
【化１４】
2020529401.tif 000016
を、式（Ｆ）の化合物
【化１５】
2020529401.tif 000017
の調製のために使用することに関するものである。
【００１７】
本発明の第５の態様及び第６の態様は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル
【化１６】
2020529401.tif 000018
と、式（Ｉ−Ｃ）の化合物（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩
【化１７】
2020529401.tif 000019
とに関するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸の１Ｈ−ＮＭＲを示す図である。
【図２】図２は、式（Ｉ−Ｂ）で表される化合物の１Ｈ−ＮＭＲを示す図である。
【図３】図３は、式（Ｄ）で表される化合物の１Ｈ−ＮＭＲを示す図である。
【図４】図４は、式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物の質量を示す図である。
【図５】図５は、式（Ｂ１）で表される化合物の１Ｈ−ＮＭＲを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の第１の態様は、式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル
【化１８】
2020529401.tif 000020
を調製する方法に関し、式（Ｉ−Ｃ）の（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩
【化１９】
2020529401.tif 000021
を塩基と反応させる工程を含むことを特徴とするものである。
【００２０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、「塩基」という用語は、プロトンを受容することができ、溶液のｐＨを上昇させる任意の物質を表すのに使用されている。水性媒体では、該物質は該媒体にＯＨ−イオンを供給する。塩基の強度はｐＫｂ定数から算出することができ、塩基強度が強いほどｐＫｂ値は小さくなる。
【００２１】
したがって、本発明の第１の態様では、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、塩基の存在下で式（Ｄ）の化合物に変換する。本発明の好ましい実施形態では、化合物（Ｉ−Ｃ）を化合物（Ｄ）に変換するのに用いる塩基は、８．０未満のｐＫｂを持つ塩基である。使用することができる塩基の非限定的な好適例として、ＮａＯＨもしくはＫＯＨなどのアルカリ性水酸化物、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの炭酸塩、またはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）もしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの非求核性アミン類がある。使用する塩基は、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
【００２２】
一般的に、式（Ｉ−Ｃ）の化合物から式（Ｄ）の化合物を形成する反応は、ｐＨ値が３〜８、好ましくは３〜５、より好ましくは３．５〜４．５、さらにより好ましくはｐＨ値が３．８〜４の水性媒体中で行われ得る。
【００２３】
特定の実施形態では、（Ｉ−Ｃ）を（Ｄ）に変換する反応を行うことができる溶媒は、水及びアルコール、好ましくは、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールから選択されたものであり、さらに好ましくは水である。
【００２４】
別の特定の実施形態では、（Ｉ−Ｃ）を（Ｄ）に変換する反応は、０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃、さらに好ましくは２０℃〜２３℃の温度で行われる。
【００２５】
別の特定の実施形態では、（Ｉ−Ｃ）を（Ｄ）に変換する反応は、溶媒として水を用いて、かつ２０℃〜３０℃の温度で行われる。
【００２６】
一般的に、（Ｉ−Ｃ）を（Ｄ）に変換する反応は、酸−塩基平衡を用いて行われるため、ほぼ直ちに引き起こされる。したがって、特定の実施形態では、（Ｉ−Ｃ）を（Ｄ）に変換する反応は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を上述のｐＨ値に曝すことにより開始し、その反応は１時間未満で、好ましくは３０分未満で、より好ましくは１５分未満で、さらにより好ましくは５分未満で終了すると考えられる。
【００２７】
式（Ｄ）の化合物は、少なくともアルキルエステル類、トルエン、メチルテトラヒドロフラン、及びジクロロメタンに可溶である。したがって、特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）の化合物の酸性水性溶液に塩基を添加することによって上述のｐＨ値に調整した後に、例えば、ジクロロメタンを該酸性水性溶液に添加することにより式（Ｄ）の化合物を単離することができる（液液抽出）。ジクロロメタンを蒸発させることにより、固体状態の式（Ｄ）の化合物を得る。
【００２８】
特定の実施形態では、前段落で得られた式（Ｄ）で表される化合物の固体を、再結晶法により、好ましくは、該化合物（Ｄ）の溶解度が高くなる溶媒、好ましくは溶解度が１ｇ／Ｌ以上となる溶媒を用い、かつ貧溶媒、すなわち化合物（Ｄ）の溶解度が低くなる溶媒、好ましくは溶解度が１ｇ／Ｌ以下となる溶媒を添加して行う再結晶法により、精製することができる。好ましい溶媒として、特にケトン類及びアルコール類、好ましくはアセトン及びイソプロパノールが挙げられる。好ましくは、式（Ｄ）の化合物をイソプロパノールに溶解し、溶解液を還流温度で加熱する。好ましい貧溶媒として、水、アルカン類及びエーテル類、好ましくはｎ−ヘプタンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが挙げられる。好ましくは、水またはｎ−ヘプタンを、式（Ｄ）の化合物を再結晶化するための貧溶媒として選択する。通常、式（Ｄ）で表される化合物の純度は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）法または液体クロマトグラフィー法により測定することができる。
【００２９】
好ましい実施形態では、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、式（Ｉ−Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル
【化２０】
2020529401.tif 000022
と臭化水素酸とを反応させることにより調製する。
【００３０】
式（Ｉ−Ｂ）で表される中間体は、低温度、例えば１０℃〜２０℃、好ましくは１０℃〜１２℃などで氷酢酸に溶解することができる。この酸性溶液に臭化水素酸（ＨＢｒ）を加えて、ＣＢｚ基を脱離させることでアミンの脱保護を行い、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を得ることができる。
【００３１】
特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）で表される中間体は、酢酸、ジクロロメタン、トルエン、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに、好ましくは氷酢酸に溶解することができる。別の特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）で表される中間体は、上述の溶媒のいずれかに１０℃〜２０℃、好ましくは１０℃〜１２℃の温度で溶解することができる。
【００３２】
特定の実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物から式（Ｉ−Ｃ）の化合物を形成する反応は、上述の通り酢酸に前もって溶解した（Ｉ−Ｂ）の溶液に、氷酢酸に溶解したＨＢｒを徐々に添加することによって、１０℃〜２０℃の温度で行われる。ＨＢｒの添加が終了した時点で、特定の実施形態では、温度を１５℃〜２５℃、好ましくは２０℃に上げたままにする。特定の実施形態では、得られた酸性溶液を１時間〜３時間、好ましくは２時間攪拌し続ける。
【００３３】
特定の実施形態では、結果として形成された式（Ｉ−Ｃ）の化合物を単離せずに、得られた酸性媒体を前述のｐＨ値に達するまで直ちに中和する。特定の実施形態では、該得られた酸性媒体を、式（Ｉ−Ｃ）で表される化合物の酸性水性溶液に炭酸水素ナトリウムを加えることで中和することができる。該中和は、前述の酸性媒体の中和であり、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を式（Ｄ）の化合物に変換する反応を引き起こすものである。
【００３４】
別の方法として、式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、該当反応物を好適な有機溶媒で、好ましくは酢酸アルキル、より好ましくは酢酸イソプロピルで処理することによって単離して、ろ過し、固体を得ることができる。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ−Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルを、式（Ａ）の化合物
【化２１】
2020529401.tif 000023
と（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸とをカップリング剤の存在下で反応させることにより調製する。式（Ａ）の化合物（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−ピリジン−２−イル−メタノンは、当該技術分野で既知であり、その調製については、例えばLeganza A.らによる文献「European Journal of Organic Chemistry, 2006, 13, 2987-2990」に記載されている。また、この化合物についてはＣＡＳ登録番号１５６３−５６−０で確認することもできる。
【００３６】
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸は、以下の構造式
【化２２】
2020529401.tif 000024
により表すことができ、実施例１に記載の方法により、（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸をクロロギ酸ベンジルで保護して得ることができる。
【００３７】
当業者は、本文脈でアミノ酸カップリング剤を指すカップリング剤の趣旨を理解しているであろう。ＮＨ２基とＣＯＯＨ基との反応によるアミド基形成を促進することができるカップリング剤の例として、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）がある。
【００３８】
好ましい実施形態では、式（Ａ）の化合物と（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸とのカップリング反応は、カップリング剤の存在下、ジクロロメタン中で行われる。別の好ましい実施形態では、式（Ａ）の化合物と（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸とのカップリング反応は、カップリング剤の存在下、ジクロロメタン中で−１０℃〜１５℃の間の温度で行われる。さらに別の好ましい実施形態では、カップリング剤を−１０℃〜２５℃の間の温度で、好ましくは２０℃〜２５℃の間の温度で添加し、添加が終了した時点で、その反応温度を保持する。別の好ましい実施形態では、カップリング剤はＤＣＩである。好ましくは、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を形成する反応を、約１日〜３日間、より好ましくは１日〜２日間、さらにより好ましくは約２４時間攪拌することにより行う。反応生成物をろ過及び再結晶化により精製することができる。式（Ｉ−Ｂ）の化合物を再結晶化させるのに有用な溶媒として、Ｃ１〜Ｃ５アルカノール（ＣｎＨ２ｎ＋１ＯＨ）、Ｃ１〜Ｃ５カルボン酸（ＣｎＨ２ｎ＋１−ＣＯＯＨ）とＣ１〜Ｃ５アルカノールとのエステル、Ｃ３〜Ｃ１１ケトン（ＣｎＨ２ｎ＋１−ＣＯ−ＣｍＨ２ｍ＋１）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはトルエン、好ましくはイソプロパノールとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが挙げられる。
【００３９】
本発明は、式（Ｄ）の化合物を、式（Ｉ−Ｂ）と式（Ｉ−Ｃ）とで表される中間体を介して合成する新規方法であって、当該技術分野で報告されている方法で得られる収率よりも有意に高い収率を有する該方法に関する。このことは、本開示全体を通して、特に実施例の結果として明らかになる。また、結果として得られた式（Ｄ）の化合物は、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルの合成に用いることができる。
【００４０】
したがって、本発明の第２の態様は、式（Ｆ）の３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【化２３】
2020529401.tif 000025
を調製する方法に関し、
ａ）本発明の第１の態様に記載の方法で得られた式（Ｄ）の化合物
【化２４】
2020529401.tif 000026
を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びビス−モルホリノホスホリルクロリド（ＢＭＰＣ）と反応させて、式（Ｅ１）の化合物
【化２５】
2020529401.tif 000027
を得る工程と、
ｂ）工程（ａ）で得られた式（Ｅ１）の化合物を、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールまたは（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、式（ＥＭ）の化合物
【化２６】
2020529401.tif 000028
を得る工程と、
ｃ）工程（ｂ）で得られた式（ＥＭ）の化合物をデス・マーチン・ペルヨージナン酸化剤と反応させる工程と、を含むことを特徴とするものである。
【００４１】
デス・マーチン・ペルヨージナン酸化剤は、ＣＡＳ登録番号８７４１３−０９−０の化合物であり、その式は以下に示す通りである。
【化２７】
2020529401.tif 000029
【００４２】
工程（ａ）、工程（ｂ）、及び工程（ｃ）については、すでに国際公開第ＷＯ２０１１／０３２６９２号に記載されているが、異なるのは、工程（ａ）において、本発明の対象の方法とは異なる方法で得られた式（Ｄ）の化合物を用いている点である。
【００４３】
したがって、本発明の特定の実施形態は、上述の第２の態様に記載した方法による式（Ｆ）の化合物を調製する方法に関し、式（Ｄ）の化合物が、本発明の第１の態様に記載した方法による式（Ｉ−Ｃ）の化合物から得られたものであることを特徴とする。
【００４４】
別の特定の実施形態では、本発明は、上述の第２の態様に記載した方法による式（Ｆ）の化合物を調製する方法に関し、式（Ｄ）の化合物が、本発明の第１の態様に記載した方法による式（Ｉ−Ｃ）の化合物から得られたものであることを特徴とし、また、式（Ｉ−Ｃ）の化合物が、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を臭化水素酸と反応させることにより得られたものであることを特徴とする。
【００４５】
本発明の別の特定の実施形態は、上述の第２の態様に記載した方法による式（Ｆ）の化合物を調製する方法に関し、式（Ｄ）の化合物が、本発明の第１の態様に記載した方法による式（Ｉ−Ｃ）の化合物から得られたものであることを特徴とし、式（Ｉ−Ｃ）の化合物が、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を臭化水素酸と反応させることにより得られたものであることを特徴とし、また、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が、式（Ａ）の化合物を（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸とカップリング剤存在下で反応させることにより得られたものであることを特徴とする。
【００４６】
式（Ｉ−Ｃ）の化合物と式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、本開示で初めて述べられるものである。該化合物は式（Ｆ）で表される化合物の合成に有用な中間体である。したがって、本発明の第３の態様は、式（Ｆ）の化合物を調製するための、式（Ｉ−Ｃ）で表される（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩の使用に関するものである。特定の実施形態では、該使用は本発明の方法を用いて行われる。
【００４７】
本発明の第４の態様は、式（Ｆ）の化合物を調製するための、式（Ｉ−Ｂ）で表される（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルの使用に関するものである。特定の実施形態では、該使用は本発明の方法を用いて行われる。
【００４８】
上述した通り、式（Ｉ−Ｃ）の化合物と式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、本開示で初めて述べられるものである。したがって、本発明の第５の態様は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル
【化２８】
2020529401.tif 000030
に関するものである。
【００４９】
第６の態様では、本発明は、式（Ｉ−Ｃ）の化合物（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩
【化２９】
2020529401.tif 000031
に関するものである。
【実施例】
【００５０】
実施例１．（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸の取得
（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ）２２．４ｇ（１３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４２０ｍｌと混合した。この混合物を０℃で冷却し、塩化トリメチルシリル３０．２ｇ（２７８ｍｍｏｌ）を加え、温度を０℃〜５℃に保持した。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４５．３ｇ（３５０ｍｍｏｌ）を徐々に加えて、温度を０℃〜５℃に保持した。得られた混合物を還流温度まで加熱し、１時間３０分攪拌し続けた。その反応混合物を０℃で冷却し、クロロギ酸ベンジル２０ｍｌ（２３．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で加えた。得られた反応混合物をその温度で３０分間保持した後、約２５℃で２時間保持した。
【００５１】
反応混合物を減圧濃縮し、８％の炭酸水素ナトリウム水溶液２９５ｍｌと、酢酸イソプロピル２８０ｍｌとを加えた。水相をデカンテーションにより分離し、３７％ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２まで酸性化した。得られた水相を酢酸イソプロピル（３×１００ｍｌ）で抽出した。溜まった有機相の溶媒を、減圧により蒸留し、９９．０％を超える純度を有する白色固体４０．７ｇ（９９．０％）を得たが、この固体は（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（Ｃｂｚ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ）に相当するものであった。得られた生成物の純度は、超高速液体クロマトグラフィー法を用いて、可変波長検出器と、カラム用温度制御オーブンとを備えたWaters Acquity H-Class装置で分析した。図１に１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．２６（５Ｈ、ｍ）、５．４７（１Ｈ、ｄ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、３．５９（３Ｈ、ｓ）、２．３（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｍ）。
【００５２】
実施例２．（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（Ｉ−Ｂ）の取得
式（Ａ）の（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−ピリジン−２−イル−メタノン３８．６ｇ（１３９ｍｍｏｌ）と、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸４５．２ｇ（１５３ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン２００ｍｌに約１５℃の温度で溶解した。その溶液を−１０℃で冷却し、ジクロロメタン６５ｍｌにＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド３２．２ｇ（１５６ｍｍｏｌ）を含む前もって調整した溶液を、上記温度で徐々に加えた。反応混合物を攪拌しながら約−１０℃の温度に４８時間保持した後、約１５℃での反応から得られた塩をろ過した。
【００５３】
反応溶媒を減圧蒸留により最高温度２５℃で除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを加えた。得られた混合物を５０℃で加熱した後に、約２５℃の温度までゆっくりと冷却した。得られた固体をろ過し、オーブンを用いて５０℃で乾燥した。この方法で、式（Ｉ−Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルに相当するわずかに黄色味を帯びた固体７２．３ｇ（９３．６％）を得た。得られた生成物の純度は、超高速液体クロマトグラフィー法を用いて、可変波長検出器と、カラム用温度制御オーブンとを備えたWaters Acquity H-Class装置で分析した。図２に１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１１．４３（１Ｈ、ｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ、ｄ）、８（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．３５（５Ｈ、ｍ）、５．７１（１Ｈ、ｄ）、５．０４（２Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、３．６５（３Ｈ、ｓ）、２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．０７（１Ｈ、ｍ）。
【００５４】
実施例３．式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルの取得
式（Ｉ−Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル３５．０ｇ（６３ｍｍｏｌ）を氷酢酸７０ｍｌに溶解した。温度を１０℃〜１２℃に保持し、前もって調製したＨＢｒの３３重量％氷酢酸溶液４５．７ｍｌ（６１．９ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加が終了した時点で、得られた混合物の温度を約２０℃まで上げ、攪拌しながら１５℃〜２０℃で２時間保持した。
【００５５】
上述のように保持した後、水１２０ｍｌとジクロロメタン５０ｍｌとを加えた。式（Ｉ−Ｃ）の（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩を含む水相を分離し、炭酸水素ナトリウムを約２５℃で加えることによって、そのｐＨを３．８〜４の範囲に調整した。ジクロロメタンを加え、式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルに相当する反応生成物を含む有機相を分離した。有機溶媒を減圧蒸留し、得られた残渣にイソプロパノール５０ｍｌを加えた。得られた混合物を還流温度（約８２℃）で加熱した後、ｎ−ヘプタン５０ｍｌを加えた。混合物を約２０℃まで徐々に冷却し、得られた固体をろ過してからオーブンで乾燥して、最終的に、式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステル２２．４ｇ（８８．２％）を９９．０％の純度で得た。得られた生成物の純度は、超高速液体クロマトグラフィー法を用いて、可変波長検出器と、カラム用温度制御オーブンとを備えたWaters Acquity H-Class装置で分析した。図３に１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：９．０１（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．５（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｍ）、２．５０（２Ｈ、ｍ）。
【００５６】
実施例４．式（Ｉ−Ｃ）の（４Ｓ）−４−アミノ−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル臭化水素酸塩の取得
式（Ｉ−Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル３５．０ｇ（６３ｍｍｏｌ）を氷酢酸７０ｍｌに溶解した。温度を１０℃〜１２℃に保持し、前もって調製したＨＢｒの３３重量％氷酢酸溶液４５．７ｍｌ（６１．９ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加が終了した時点で、得られた混合物の温度を約２０℃まで上げ、攪拌しながら１５℃〜２０℃で２時間保持した。粗反応生成物の４ｍｌアリコートを室温で酢酸イソプロピル２０ｍｌと共に混合し、ろ過により分離して固体を形成した。得られた固体を、超高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＵＰＬＣ−Ｍａｓｓ）法を用いて、Xevo G2 Tof YCA290 CL22ID検出器に連結されたWaters AcquityのＵＰＬＣ装置で分析した。図４は、分子式Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｂｒに相当する４２０．０５５０のモノアイソトピック質量値ｍ／ｚにおいて、シグナルが高い割合で得られたことを示している。
【００５７】
実施例５．（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（Ｉ−Ｂ）の取得
式（Ａ）の（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−ピリジン−２−イル−メタノン６０．０ｇ（２１７ｍｍｏｌ）と、（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸７０．４ｇ（２３８ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン１２０ｍｌに約２０℃の温度で溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド３０．７ｇ（２４３ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃〜２５℃の間に保持しながら徐々に添加した。添加終了後、反応混合物を攪拌しながら前記温度に２２時間保持した後、その反応から得られた塩をろ過した。
【００５８】
ろ過後に得られた反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の８％水溶液１００ｍｌの２つの分画で洗浄した。その溶媒を減圧蒸留により最高温度２５℃で除去し、イソプロパノール１１５ｍｌを加えた。得られた混合物を７０℃で加熱した後、その溶液にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１８０ｍｌを徐々に加えた。得られた反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、攪拌しながら２時間その温度に保持した。得られた固体をろ過し、オーブンを用いて５０℃で乾燥した。この方法で、式（Ｉ−Ｂ）の（４Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルに相当するほぼ無色の固体１０９．２ｇ（９１．０％）を得た。得られた生成物の純度は、超高速液体クロマトグラフィー法を用いて、可変波長検出器と、カラム用温度制御オーブンとを備えたWaters Acquity H-Class装置で分析した。
【００５９】
比較例１．（２Ｓ）−２−（フルオロフェニルメトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸の取得
（２Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ）１５．５ｇ（９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２２０ｍｌと混合した。この混合物を０℃で冷却し、塩化トリメチルシリル２０．９ｇ（１９２ｍｍｏｌ）を加え、温度を０℃〜５℃に保持した。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５．０ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を徐々に加えて、温度を０℃〜５℃に保持した。得られた混合物を還流温度まで加熱し、１時間３０分攪拌し続けた。その反応混合物を０℃で冷却し、フルオレニルメチルクロロギ酸２４．９ｍｌ（９６ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で加えた。得られた反応混合物をその温度に３０分間保持した後、約２０℃の温度で１時間３０分保持した。
【００６０】
反応混合物を減圧濃縮し、８％の炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌと、酢酸イソプロピル１６０ｍｌとを加えた。水相をデカンテーションにより分離し、３７％ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２まで酸性化した。得られた水相を酢酸イソプロピル（３×１００ｍｌ）で抽出した。その溶媒を減圧により蒸留し、イソプロパノールで結晶化させて残渣を得、（２Ｓ）−２−（フルオロフェニルメトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−ＯＨ）に相当する、９９．１％の純度を有する白色固体３５．０ｇ（９４．９％）を得た。得られた生成物の純度は、超高速液体クロマトグラフィー法を用いて、可変波長検出器と、カラム用温度制御オーブンとを備えたWaters Acquity H-Class装置で分析した。
【００６１】
比較例２．（２Ｓ）−２−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸クロリドの取得
（２Ｓ）−２−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸１８．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２６ｍｌに溶解した。この溶液を２０℃で冷却し、ＤＭＦの０．２５ｍｌと、塩化チオニル６．７ｇ（５６ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた溶液を攪拌しながら１５℃〜２０℃に３時間保持した。次に、得られた混合物を減圧濃縮して、実質的に定量的な方法で、（２Ｓ）−２−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸クロリドに相当する白色固体１９．５ｇを得、これを次の反応に直接用いた。
【００６２】
比較例３．（４Ｓ）−４−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル（Ｂ１）の取得
前の工程で得られた（２Ｓ）−２−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタン酸クロリド１９．５ｇ（４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９０ｍｌに溶解し、前もって調製した式（Ａ）の（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−ピリジン−２−イル−メタノン１３．０ｇ（４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｍｌ溶液を０℃〜１０℃の温度で加えた。得られた混合物を攪拌しながら還流温度で３０分間保持した。
【００６３】
反応が終了した時点で、８％の炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌとジクロロメタン１００ｍｌとを約２０℃の温度で加えた。有機相を分離し、減圧濃縮して残渣を得、それにイソプロパノール１５０ｍｌを加えた。混合物を約１５℃で冷却し、得られた固体をろ過して、（４Ｓ）−４−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルに相当する固体２７．５ｇ（９１．７％）を得た。得られた生成物の純度は、超高速液体クロマトグラフィー法を用いて、可変波長検出器と、カラム用温度制御オーブンとを備えたWaters Acquity H-Class装置で分析した。
【００６４】
図５に１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１１．４１（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｔ）、７．２１（１Ｈ、ｔ）、５．７７（１Ｈ、ｄ）、４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｔ）、４．１８（１Ｈ、ｔ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）。
【００６５】
比較例４．（４Ｓ）−４−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチルからの式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルの取得
（４Ｓ）−４−（フルオレニル−９−メトキシカルボニルアミノ）−５−［４−ブロモ−２−（ピリジン−２−カルボニル）アニリノ］−５−オキソ−ペンタン酸メチル１６．８ｇ（２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４８．８ｇ（４８２ｍｍｏｌ）を添加した。添加が終了した時点で、得られた混合物を一晩攪拌しながら４０℃〜４５℃の温度に保持した。
【００６６】
上述した状態を保った後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、これにアセトン４０ｍｌを加えた。還流温度に加熱し、約２０℃の温度に冷却して、均一な混合物を得た。得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄して、式（Ｄ）の３−［（３Ｓ）−７−ブロモ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロピオン酸メチルエステルを６２％含む生成物を得た。この固体をイソプロパノールで再結晶化して、所望の生成物４．２ｇ（４０％）を９４％の純度で得た。得られた生成物の純度は、超高速液体クロマトグラフィー法を用いて、可変波長検出器と、カラム用温度制御オーブンとを備えたWaters Acquity H-Class装置で分析した。
【図１】
2020529401.tif 000048
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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