(57)【要約】本開示は、ＣＤ１０１を医薬的に許容される塩（例えば、ＣＤ１０１酢酸塩）または中性形態で含有する非刺激性医薬組成物を特徴とする。当該医薬組成物は、対象における真菌感染症（例えば、カンジダ症）を処置するために、対象に静脈内投与することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも８５％（ｗ／ｗ）の水と、０．４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間のＣＤ１０１と、静脈内溶解度促進剤とを含む水性溶液を含む、静脈内注射用の医薬組成物であって、
前記医薬組成物中の前記静脈内溶解度促進剤：前記ＣＤ１０１の重量：重量（ｗ／ｗ）比が少なくとも２であり、
前記ＣＤ１０１が、その塩または中性形態をとり、
前記医薬組成物が、５から７の間のｐＨを有し、
前記医薬組成物が、対象への静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物中の前記静脈内溶解度促進剤：前記ＣＤ１０１のｗ／ｗ比が２から８の間である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記静脈内溶解度促進剤が、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０；モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ  ４０；モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（４０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０；モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０；モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン）、β−シクロデキストリン、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）、コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ホスファチジルコリン（レシチン）、アルキルグルコシド、モノラウリン酸スクロース、モノオレイン酸スクロース、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）からなる群より選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アルキルグルコシドがアルキルモノグルコシドである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アルキルモノグルコシドが、ヘキシルグルコシド、ヘプタグルコシド、オクチルグルコシド、ノナグルコシド、デシルグルコシド、ドデシルグルコシド、及びテトラデシルグルコシドからなる群より選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記アルキルグルコシドがアルキルジグルコシドである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アルキルジグルコシドが、ヘキシルマルトシド、ヘプタマルトシド、オクチルマルトシド、ノナマルトシド、デシルマルトシド、ドデシルマルトシド、及びテトラデシルマルトシドからなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記静脈内溶解度促進剤がポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度が０．４ｍｇ／ｍＬから４ｍｇ／ｍＬの間である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度が約０．８ｍｇ／ｍＬである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度が約１．６ｍｇ／ｍＬである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
緩衝剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記緩衝剤が、ヒスチジン、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、プロパン酸塩、アルギニン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、グリシン、酢酸塩、またはギ酸塩である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
０．１２％から０．６％（ｗ／ｗ）の間の糖類をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記糖類が、マンニトール、スクロース、トレハロース、マルトース、デキストロース、またはラクトースである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記糖類がマンニトールである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
塩形態の前記ＣＤ１０１がＣＤ１０１酢酸塩である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
凍結乾燥組成物中に有効量のＣＤ１０１と静脈内溶解度促進剤とを含む医薬組成物であって、前記凍結乾燥組成物中の前記静脈内溶解度促進剤：前記ＣＤ１０１の重量：重量（ｗ／ｗ）比が２から８の間であり、前記ＣＤ１０１がその塩または中性形態をとり、前記凍結乾燥組成物が、再構成されたときに、５から７の間のｐＨを有する水性溶液をもたらす、前記医薬組成物。
【請求項１９】
前記静脈内溶解度促進剤が、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０；モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ  ４０；モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（４０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０；モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０；モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン）、β−シクロデキストリン、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）、コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ホスファチジルコリン（レシチン）、アルキルグルコシド、モノラウリン酸スクロース、モノオレイン酸スクロース、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）からなる群より選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記アルキルグルコシドがアルキルモノグルコシドである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記アルキルモノグルコシドが、ヘキシルグルコシド、ヘプタグルコシド、オクチルグルコシド、ノナグルコシド、デシルグルコシド、ドデシルグルコシド、及びテトラデシルグルコシドからなる群より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記アルキルグルコシドがアルキルジグルコシドである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記アルキルジグルコシドが、ヘキシルマルトシド、ヘプタマルトシド、オクチルマルトシド、ノナマルトシド、デシルマルトシド、ドデシルマルトシド、及びテトラデシルマルトシドからなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記静脈内溶解度促進剤がポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
緩衝剤をさらに含む、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記緩衝剤が、ヒスチジン、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、プロパン酸塩、アルギニン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、グリシン、酢酸塩、またはギ酸塩である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
２％から１０％（ｗ／ｗ）の間の糖類をさらに含む、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記糖類が、マンニトール、スクロース、トレハロース、マルトース、デキストロース、またはラクトースである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記糖類がマンニトールである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
塩形態の前記ＣＤ１０１がＣＤ１０１酢酸塩である、請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
対象における真菌感染症を処置または防止する方法であって、前記対象に、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を静脈内投与することを含み、前記方法が、対象への前記医薬組成物の静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す、前記方法。
【請求項３２】
対象における真菌感染症を処置または防止する方法であって、
（ｉ）請求項１８〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物を再構成して水性溶液を形成することと、
（ｉｉ）前記対象に前記水性溶液を静脈内投与することとを含み、
前記水性溶液中の前記ＣＤ１０１の濃度が０．４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間であり、前記ＣＤ１０１がその塩形態または中性形態をとり、前記方法が、対象への前記水性溶液の静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す、前記方法。
【請求項３３】
前記医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度が約０．８ｍｇ／ｍＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度が約１．６ｍｇ／ｍＬである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
点滴により、前記対象に静脈内投与することを含む、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
２ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間の一定の点滴速度における点滴により、前記対象に静脈内投与することを含む、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
３０〜１２０分にわたる点滴により、前記対象に静脈内投与することを含む、請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
５〜１５日ごとに１回用量を静脈内投与することを含む、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
処置または防止される前記真菌感染症が、カンジダ血症、侵襲性カンジダ症、頭部白癬、体部白癬、足部白癬、爪真菌症、爪囲真菌症、癜風、鵞口瘡、腟カンジダ症、気道カンジダ症、胆管カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、粘膜皮膚カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、北米ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎、または慢性副鼻腔炎から選択される、請求項３１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記感染症が、カンジダ血症または侵襲性カンジダ症である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記真菌感染症が、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｏｒｔｈｏｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃ．ｒｕｇｏｓａ、Ｃ．ａｕｒｉｓ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｃａｎｄｉｄｕｓ、Ａ．ｃｌａｖａｔｕｓ、またはＡ．ｏｃｈｒａｃｅｕｓの感染症である、請求項３１〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
対象におけるバイオフィルムを防止または処置する方法であって、前記対象に、ＣＤ１０１塩またはその中性形態と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
前記バイオフィルムがＣａｎｄｉｄａバイオフィルムである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＣａｎｄｉｄａバイオフィルムがＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記バイオフィルムが前記対象の粘膜に付着している、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
カテーテル上のバイオフィルム成長を防止するまたはカテーテルに付着したバイオフィルムを殺滅する方法であって、ＣＤ１０１塩もしくはその中性形態を含む水性溶液中に前記カテーテルを沈めること、またはＣＤ１０１塩もしくはその中性形態を含む水性溶液を前記カテーテルの管腔に流すことを含む、前記方法。
【請求項４７】
前記バイオフィルムがＣａｎｄｉｄａバイオフィルムである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣａｎｄｉｄａバイオフィルムがＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムである、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本開示は、真菌感染症の処置の分野に関する。Ｃａｎｄｉｄａにより引き起こされる全身感染症は、とりわけ脆弱性の高い患者集団（例えば、高齢患者、手術後の患者、危篤患者、及びその他の病状が深刻な入院患者）において、重大な公衆衛生問題を代表する深刻かつ生命を脅かす感染症である。最近、疾病管理予防センターは、フルコナゾール耐性Ｃａｎｄｉｄａが公衆衛生に深刻な脅威をもたらす可能性があると警告した。しかし、２００７年以降、カンジダ血症の処置用に承認された新規の抗真菌剤はない。Ｃａｎｄｉｄａ及びその他の真菌感染症に対するより有効な新規の処置の開発が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は、真菌感染症の処置のための組成物及び方法に関する。詳細には、発明者らは、対象への静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す、ＣＤ１０１（例えば、塩または中性形態）の静脈内投与用の医薬組成物を発見した。ＣＤ１０１は、真菌種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）に対する優れた活性を有する広スペクトルの抗真菌剤である。
【０００３】
第１の態様は、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）の水と、０．４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間のＣＤ１０１（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬから９ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから８ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから７ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから６ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから５ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから４ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから３ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから２ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから１ｍｇ／ｍＬの間、０．６ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．７ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．８ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．９ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、２ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、３ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、５ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、６ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、７ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、８ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、または９ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１；約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約６．５ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１）と、静脈内溶解度促進剤とを含む水性溶液を含む、静脈内投与用の医薬組成物であって、医薬組成物中の静脈内溶解度促進剤：ＣＤ１０１の重量：重量（ｗ／ｗ）比が少なくとも２（例えば、２から８の間、例えば、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４、４．２、４．４、４．６、４．８、５、５．２、５．４、５．６、５．８、６、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、または８）であり、ＣＤ１０１がその塩または中性形態をとり、医薬組成物が５から７の間（例えば、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７）のｐＨを有し、医薬組成物が、対象への静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す、医薬組成物である。
【０００４】
この態様における一部の実施形態において、医薬組成物中の静脈内溶解度促進剤：ＣＤ１０１のｗ／ｗ比は、２から８の間（例えば、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４、４．２、４．４、４．６、４．８、５、５．２、５．４、５．６、５．８、６、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、または８）である。
【０００５】
この態様における一部の実施形態において、医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬから４ｍｇ／ｍＬの間（例えば、約０．８ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．８±０．２ｍｇ／ｍＬ）または約１．６ｍｇ／ｍＬ（例えば、１．６±０．２ｍｇ／ｍＬ））である。
【０００６】
第２の態様は、凍結乾燥組成物中に有効量のＣＤ１０１と静脈内溶解度促進剤とを含む医薬組成物であって、凍結乾燥組成物中の静脈内溶解度促進剤：ＣＤ１０１の重量：重量（ｗ／ｗ）比が２から８の間（例えば、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４、４．２、４．４、４．６、４．８、５、５．２、５．４、５．６、５．８、６、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、または８）であり、ＣＤ１０１がその塩または中性形態をとり、凍結乾燥組成物が再構成されたときに、５から７の間（例えば、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７）のｐＨを有する水性溶液をもたらす、医薬組成物である。
【０００７】
一部の実施形態において、静脈内溶解度促進剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０；モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ  ４０；モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（４０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０；モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０；モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン）、β−シクロデキストリン、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）、コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ホスファチジルコリン（レシチン）、アルキルグルコシド、モノラウリン酸スクロース、モノオレイン酸スクロース、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）からなる群より選択される。一部の実施形態において、アルキルグルコシドは、アルキルモノグルコシド（例えば、ヘキシルグルコシド、ヘプタグルコシド、オクチルグルコシド、ノナグルコシド、デシルグルコシド、ドデシルグルコシド、またはテトラデシルグルコシド）である。一部の実施形態において、アルキルグルコシドは、アルキルジグルコシド（例えば、ヘキシルマルトシド、ヘプタマルトシド、オクチルマルトシド、ノナマルトシド、デシルマルトシド、ドデシルマルトシド（例えば、ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ））、またはテトラデシルマルトシド（例えば、テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＴＤＭ）））である。
【０００８】
一部の実施形態において、静脈内溶解度促進剤はポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０；モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン）である。
【０００９】
本発明の最初の２つの態様における一部の実施形態において、医薬組成物はさらに緩衝剤を含む。一部の実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、プロパン酸塩、アルギニン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、グリシン、酢酸塩、またはギ酸塩である。本発明の最初の２つの態様における一部の実施形態において、緩衝剤は一価の分子（例えば、酢酸塩、乳酸塩、ギ酸塩、ヒスチジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、アルギニン、及び／またはグリシン）を含む。本発明の最初の２つの態様における一部の実施形態において、緩衝剤はアミノ酸（例えば、ヒスチジン、アルギニン、及び／またはグリシン）を含む。
【００１０】
本発明の第１の態様における一部の実施形態において、医薬組成物はさらに、０．１２％から０．６％（ｗ／ｗ）の間の糖類（例えば、０．１２％から０．５８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．５６％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．５４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．５２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．５％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４６％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３６％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２６％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．１８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．１６％（ｗ／ｗ）、または０．１２％から０．１４％（ｗ／ｗ）の間の糖類；約０．１２％（ｗ／ｗ）、約０．１４％（ｗ／ｗ）、約０．１６％（ｗ／ｗ）、約０．１８％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．２２％（ｗ／ｗ）、約０．２４％（ｗ／ｗ）、約０．２６％（ｗ／ｗ）、約０．２８％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．３２％（ｗ／ｗ）、約０．３４％（ｗ／ｗ）、約０．３６％（ｗ／ｗ）、約０．３８％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．４２％（ｗ／ｗ）、約０．４４％（ｗ／ｗ）、約０．４６％（ｗ／ｗ）、約０．４８％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５２％（ｗ／ｗ）、約０．５４％（ｗ／ｗ）、約０．５６％（ｗ／ｗ）、約０．５８％（ｗ／ｗ）、または約０．６％（ｗ／ｗ）の糖類）を含む。一部の実施形態において、糖類は、マンニトール、スクロース、トレハロース、マルトース、デキストロース、またはラクトース（例えば、マンニトール）である。
【００１１】
本発明の第２の態様における一部の実施形態において、医薬組成物はさらに、２％から１０％（ｗ／ｗ）の間の糖類（例えば、２％から９％（ｗ／ｗ）の間、２％から８％（ｗ／ｗ）の間、２％から７％（ｗ／ｗ）の間、２％から６％（ｗ／ｗ）の間、２％から５％（ｗ／ｗ）の間、２％から４％の間、または２％から３％（ｗ／ｗ）の糖類；約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、または約１０％（ｗ／ｗ）の糖類）を含む。
【００１２】
一部の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物及び方法における塩形態のＣＤ１０１は、ＣＤ１０１酢酸塩である。
【００１３】
別の態様は、対象に本発明の第１の態様に従う医薬組成物を静脈内投与することにより、対象における真菌感染症を処置または防止する方法であって、当該方法が、対象への医薬組成物の静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す、方法である。
【００１４】
別の態様は、（ｉ）本発明における第２の態様に従う医薬組成物を再構成して水性溶液を形成し、（ｉｉ）対象に水性溶液を静脈内投与することにより、対象における真菌感染症を処置または防止する方法であって、水性溶液中のＣＤ１０１の濃度が０．４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬから９ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから８ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから７ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから６ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから５ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから４ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから３ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから２ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから１ｍｇ／ｍＬの間、０．６ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．７ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．８ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．９ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、２ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、３ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、５ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、６ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、７ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、８ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、または９ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間のＣＤ１０１；約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約６．５ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１）であり、ＣＤ１０１がその塩または中性形態をとり、当該方法が、対象への水性溶液の静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す、方法である。
【００１５】
この態様における一部の実施形態において、医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度は約０．４ｍｇ／ｍＬである。この態様における一部の実施形態において、医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度は約０．８ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度は約１．６ｍｇ／ｍＬである。
【００１６】
この態様における一部の実施形態において、医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度は約３．０ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度は約４．０ｍｇ／ｍＬである。
【００１７】
本発明の方法における一部の実施形態において、当該方法は、点滴により、対象に静脈内投与することを含む。一部の実施形態において、当該方法は、２ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間（例えば、２ｍＬ／分から８ｍＬ／分の間、２ｍＬ／分から７ｍＬ／分の間、２ｍＬ／分から６ｍＬ／分の間、２ｍＬ／分から５ｍＬ／分の間、２ｍＬ／分から４ｍＬ／分の間、２ｍＬ／分から３ｍＬ／分の間、３ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間、４ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間、５ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間、６ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間、７ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間、または８ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間；例えば、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９ｍＬ／分）の一定の点滴速度における点滴により、対象に静脈内投与することを含む。一部の実施形態において、当該方法は、３０〜１２０分（例えば、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０分）にわたる点滴により、対象に静脈内投与することを含む。
【００１８】
本発明の方法における一部の実施形態において、当該方法は、５〜１５日ごとに（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日ごとに）少なくとも１回の用量を静脈内投与することを含む。一部の実施形態において、当該方法は、５〜１５日ごとに（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日ごとに）１回用量を静脈内投与することを含む。
【００１９】
本発明の方法における一部の実施形態において、処置または防止される真菌感染症は、カンジダ血症、侵襲性カンジダ症、頭部白癬、体部白癬、足部白癬、爪真菌症、爪囲真菌症、癜風、鵞口瘡、腟カンジダ症、気道カンジダ症、胆管カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、粘膜皮膚カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、北米ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎、または慢性副鼻腔炎から選択される。一部の実施形態において、感染症は、カンジダ血症または侵襲性カンジダ症である。
【００２０】
本発明の方法における一部の実施形態において、処置または防止される真菌感染症は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｏｒｔｈｏｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃ．ｒｕｇｏｓａ、Ｃ．ａｕｒｉｓ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｃａｎｄｉｄｕｓ、Ａ．ｃｌａｖａｔｕｓ、またはＡ．ｏｃｈｒａｃｅｕｓの感染症である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、対象におけるバイオフィルムを防止または処置する方法を特徴とする。当該方法は、対象に、ＣＤ１０１塩またはその中性形態と、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２２】
この態様における一部の実施形態において、対象におけるバイオフィルムは、Ｃａｎｄｉｄａバイオフィルム（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルム）である。一部の実施形態において、バイオフィルムは対象の粘膜に付着している。
【００２３】
別の態様において、本発明は、カテーテル上のバイオフィルム成長を防止するまたはカテーテルに付着したバイオフィルムを殺滅する方法であって、ＣＤ１０１塩もしくはその中性形態を含む水性溶液中にカテーテルを沈めること、またはＣＤ１０１塩もしくはその中性形態を含む水性溶液をカテーテルの管腔に流すことを含む、方法を特徴とする。
【００２４】
この態様における一部の実施形態において、カテーテル上のバイオフィルムは、Ｃａｎｄｉｄａバイオフィルム（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルム）である。
【００２５】
定義：
本明細書で使用される「静脈内投与」または「静脈内投与する」という用語は、対象への薬物の静脈内点滴を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「真菌感染症」という用語は、真菌（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）が対象の細胞、組織、及び／または臓器を侵襲して引き起こす感染症を指す。一部の実施形態において、真菌は、対象の細胞、組織、及び／または臓器内で成長し、増殖し、及び／または毒素を産生する。一部の実施形態において、真菌感染症は、真菌集団（複数可）の存在が宿主本体内で潜伏しているまたは宿主本体に損傷を与えている任意の局面であり得る。したがって、対象が真菌感染症を「患っている」のは、潜伏している真菌集団が対象の体内または体表面で検出可能であるとき、過剰な量の真菌集団が対象の体内または体表面に存在するとき、あるいは真菌集団（複数可）の存在が対象の細胞、組織、及び／または臓器に損傷を与えているときである。
【００２７】
本明細書で使用される「真菌感染症から保護する」または「真菌感染症を防止する」という用語は、対象が真菌感染症を発生するのを防止すること、または対象が真菌感染症（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．もしくはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．により引き起こされる真菌感染症）を発生し得るリスクを減少させることを指す。対象における真菌感染症から保護する方法で使用される予防薬は、真菌感染症の何らかの検出の前に対象に投与されることが多い。真菌感染症から保護する方法における一部の実施形態において、対象（例えば、真菌感染症を発生するリスクがある対象）は、真菌感染症の発生を防止するため、または真菌感染症の発生リスクを減少させるために、本発明の医薬組成物が投与され得る。
【００２８】
本明細書で使用される「バイオフィルム」という用語は、様々な表面（例えば、粘膜またはカテーテルの内部）に付着し得る、不均一な真菌（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ）及び菌糸から構成された３次元構造を指す。バイオフィルムは、医療デバイスの表面に形成しバイオフィルムのデバイス関連感染症を引き起こし得る。例えば、留置デバイス（例えば、血管カテーテル）上にバイオフィルムがあれば、生命を脅かす感染症が起こる恐れがある。
【００２９】
本明細書で使用される「処置する」または「処置すること」という用語は、対象における真菌感染症（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．により引き起こされる真菌感染症）の治療的処置を指す。一部の実施形態において、治療的処置は、真菌感染症の進行を遅くする、対象の転帰を改善する、及び／または感染症を取り除くことができる。一部の実施形態において、対象における真菌感染症（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．により引き起こされる真菌感染症）の治療的処置は、治療的処置が不在の場合の真菌感染症の状態及び／または状況と比較して、真菌感染症に関連する１つ以上の症状もしくは状態を軽減もしくは緩和する、真菌感染症の程度を減弱する、真菌感染症の状況を安定化させる（すなわち、悪化させない）、真菌感染症の拡散を防止する、及び／または真菌感染症の進行を遅延させるもしくは遅くすることができる。
【００３０】
本明細書で使用される「局所刺激作用」という用語は、対象が、薬物の投与後に静脈内注射部位で経験する恐れがある、任意の有害反応を指す。注射部位における局所刺激作用としては、例えば、注射部位の痛みもしくは圧痛、皮膚のかゆみ、内出血、及び／または腫脹、静脈の変色（例えば、注射部位から通じている静脈の暗色化）、ならびに皮膚発疹が挙げられ得る。「局所刺激作用の低減」とは、対象に本発明の医薬組成物を静脈内投与されたときの、他の組成物を静脈内投与されたときに観察される刺激作用との対比における、局所刺激作用の減弱または局所刺激作用の不在を指す。
【００３１】
本明細書で使用される「静脈内溶解度促進剤」という用語は、医薬組成物が静脈内投与されたときに、対象の血流中におけるＣＤ１０１（例えば、塩または中性形態のＣＤ１０１）の静脈内溶解度を促進する薬剤を指す。ＣＤ１０１の静脈内沈殿は、注射部位における局所刺激作用（例えば、注射部位の痛みもしくは圧痛、皮膚のかゆみ、内出血、及び／または腫脹、静脈の変色（例えば、注射部位から通じている静脈の暗色化）、ならびに皮膚発疹）を引き起こすことがある。本発明の医薬組成物中の静脈内溶解度促進剤は、ＣＤ１０１（例えば、塩または中性形態のＣＤ１０１）が静脈内溶解度促進剤を伴わない組成物中にあった場合に生じる静脈内沈殿との対比において、対象の血流中におけるＣＤ１０１の静脈内沈殿を減少させるように機能する。一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を静脈内溶解度促進剤として含有する。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキルグルコシド」という用語は、１つ以上のグルコース分子に結合したアルキル鎖（例えば、６〜１８個の炭素原子に及ぶアルキル鎖）を有する界面活性剤を指す。アルキルグルコシドは、アルキルモノグルコシド（例えば、グルコース１分子に結合したアルキル鎖）、またはアルキルジグルコシド（例えば、グリコシド間（ｉｎｔｅｒｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ）結合により結合したグルコース２分子を含有する二糖類（例えば、マルトース）に結合したアルキル鎖）であり得る。
【００３３】
本明細書で使用される「免疫無防備状態」という用語は、免疫系が弱まっている対象（例えば、ヒト）を指す。対象の免疫系は、疾患（例えば、ＨＩＶ感染症、自己免疫疾患、がん）、医学的手順（例えば、臓器移植（例えば、実質臓器移植）もしくは骨髄移植）、薬物（例えば、免疫抑制剤）、及び／または病原体（例えば、細菌、真菌、ウイルス）によって弱められるまたは損なわれる可能性がある。宿主の免疫系は、宿主をより感染させやすくする先天性欠損を有することもある。
【００３４】
本明細書で使用される「免疫抑制療法」という用語は、１つ以上の免疫抑制剤を使用して、対象（例えば、ヒト）の免疫系の活性化及び／または有効性を低減する療法を指す。一部の実施形態において、免疫抑制療法は、身体が移植（例えば、臓器移植（例えば、実質臓器移植）もしくは骨髄移植）を拒絶するのを防止するために、骨髄移植後の移植片対宿主病を処置するために、及び／または自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、サルコイドーシス、ベーチェット病）を処置するために使用される。免疫抑制剤としては、以下に限定されないが、カルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ならびにチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ボクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、シロリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ラパチニブ、トセラニブ、及びバタラニブ）が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、感染症または感染症に関連する疾患を処置または防止するのに必要とされる薬物の量を意味する。微生物感染症が引き起こすまたは寄与する状態の治療的または予防的処置のために本明細書に記載の方法を実施するのに使用される薬物の有効量は、投与様式、対象の年齢、体重、及び全体的健康状態に応じて変動する。最終的には、主治医が適切な量及び薬用量レジメンを決定することになる。このような量は「有効量」と呼ばれる。
【００３６】
本明細書で使用される「ＣＤ１０１塩」という用語は、式１の化合物の塩を指す。ＣＤ１０１は、その塩形態においてＣＤ１０１の３級アンモニウムイオンの正電荷が負の対イオン（例えば、酢酸塩）により平衡が保たれている構造（下記）を有する。
【化１】
2020529973.tif 000002
【００３７】
本明細書で使用される「ＣＤ１０１中性形態」という用語は、式１の化合物が正味の正または負の電荷を有しない双性イオン形態のＣＤ１０１を含む。双性イオンは、塩基性媒体（例えば、ｐＨ９）中に、ＣＤ１０１またはＣＤ１０１の塩との対比において、より高い割合で存在する。一部の実施形態において、双性イオンは、ＣＤ１０１の塩形態でも存在し得る。
【００３８】
本明細書で使用される「ＣＤ１０１の濃度」という用語は、式１に示されているＣＤ１０１（ＣＤ１０１がその塩形態をとる場合は負の対イオン（例えば、酢酸塩）を含まない）の分子量に基づいて計算される。例えば、本発明における一部の実施形態において、医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬから４ｍｇ／ｍＬの間（例えば、約０．８ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．８±０．２ｍｇ／ｍＬ）または約１．６ｍｇ／ｍＬ（例えば、１．６±０．２ｍｇ／ｍＬ））である。これらの濃度は、式１に示されているＣＤ１０１の分子量に基づいて計算される。
【００３９】
本明細書で使用される「重量：重量（ｗ／ｗ）比」という用語は、式１に示されているＣＤ１０１（ＣＤ１０１がその塩形態をとる場合は負の対イオン（例えば、酢酸塩）を含まない）の分子量に基づいて計算される。例えば、本発明における一部の実施形態において、医薬組成物中の血液可溶化剤：ＣＤ１０１の重量：重量（ｗ／ｗ）比は、少なくとも２（例えば、２から８の間、例えば、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４、４．２、４．４、４．６、４．８、５、５．２、５．４、５．６、５．８、６、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、または８）である。血液可溶化剤：ＣＤ１０１のｗ／ｗ比は、式１に示されているＣＤ１０１の分子量に基づいて計算される。
【００４０】
本明細書で使用される「塩」という用語は、製薬産業で一般的に使用されている任意の医薬的に許容される塩、例えば、無毒性の酸付加塩、金属塩、または金属錯体を指す。酸付加塩の例としては、有機酸（例えば、酢酸、乳酸、パルモイック酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、マレイン酸、クエン酸、コール酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、グルタル酸、グルクロン酸、グリセリン酸、グリココール酸、グリオキシル酸、イソクエン酸、イソ吉草酸、乳酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、オキサロコハク酸、プロピオン酸、ピルビン酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸）、ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸）が挙げられる。代表的なアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩としては、中でもナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用される「用量」という用語は、対象に投与されるＣＤ１０１の量を意味する。本明細書で使用される各用量における量は、ＣＤ１０１（上記の式１）（ＣＤ１０１がその塩形態をとる場合は負の対イオン（例えば、酢酸塩）を含まない）の量を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「〜から〜の間」という用語は、示された範囲内の任意の量を指し、示された範囲の両端の各々を含む。例えば、５から７の間のｐＨは、５から７の範囲内の任意の量ならびに５のｐＨ及び７のｐＨを指す。
【００４３】
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、ヒトを意味する。
【００４４】
作業実施例以外において、または別途指示されている場合以外において、本明細書で使用される成分、濃度、または反応条件の量を表現する全ての数字は、全ての場合において「約」という用語により修飾されるものとして理解されたい。本明細書で使用される「約」という用語は±１０％のずれを示す。例えば、約１０％とは９．５％から１０．５％までを指す。「約」という用語は、本明細書で使用される場合、±１０％のずれを示す。例えば、約１０％とは９％から１１％までを指す。
【００４５】
本開示におけるその他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】Ｃａｎｄｉｄａ  ａｕｒｉｓに感染し、２０ｍｇ／ｋｇのＣＤ１０１（腹腔内）、２０ｍｇ／ｋｇのフルコナゾール（経口）、または０．３ｍｇ／ｋｇのアムホテリシンＢ（腹腔内）で処置されたマウスにおける経時的な生存パーセントを示すグラフである。
【図２】ＣＤ１０１（０．２５または１μｇ／ｍｌ）（Ａ）及びフルコナゾール（１または４μｇ／ｍｌ）（Ｂ）が接着期Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの代謝活性に及ぼす効果を未処置対照と比較して示す棒グラフである。
【図３−１】Ａ〜Ｅは、ＣＤ１０１及びフルコナゾールが接着期Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムに及ぼす効果（防止）を示す共焦点走査型顕微鏡像であり、薬物なし（対照；Ａ）、０．２５  １μｇ／ｍｌのＣＤ１０１（Ｂ）、１μｇ／ｍｌのＣＤ１０１（Ｃ）、１μｇ／ｍｌのフルコナゾール（Ｄ）、及び４μｇ／ｍｌのフルコナゾール（Ｅ）で処置されたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓにより形成されたバイオフィルムの、上からの３次元ビュー（上パネル）及び側面からのビュー（下パネル）を示している。
【図３−２】Ｆ及びＧは、ＣＤ１０１（Ｆ）及びフルコナゾール（Ｇ）に曝露したＣ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの厚さを示す棒グラフである。
【図４】Ａ及びＢは、ＣＤ１０１（０．２５または１μｇ／ｍｌ）（Ａ）及びフルコナゾール（１または４μｇ／ｍｌ）（Ｂ）が成熟期Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの代謝活性に及ぼす効果を未処置対照と比較して示す棒グラフである。
【図５−１】Ａ〜Ｅは、ＣＤ１０１及びフルコナゾールが成熟期Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムに及ぼす効果（処置）を示す共焦点走査型顕微鏡像であり、薬物なし（対照；Ａ）、０．２５μｇ／ｍｌのＣＤ１０１（Ｂ）、１μｇ／ｍｌのＣＤ１０１（Ｃ）、１μｇ／ｍｌのフルコナゾール（Ｄ）、及び４μｇ／ｍｌのフルコナゾール（Ｅ）に曝露したバイオフィルムの、上からの３次元ビュー（上パネル）及び側面からのビュー（下パネル）を示している。矢印は、隆起した／壊れた細胞を示している。
【図５−２】Ｆ及びＧは、：ＣＤ１０１（Ｆ）及びフルコナゾール（Ｇ）に曝露したＣ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの厚さを示す棒グラフである。
【図６−１】Ａ〜Ｆは、ＣＤ１０１（０．２５μｇ／ｍｌ）がＣ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの形成に及ぼす経時的効果を示す画像である。画像は、薬物なし（Ａ及びＢ）、ＣＤ１０１（低倍率、２０倍）（Ｃ及びＤ）、ならびにＣＤ１０１（高倍率、６３倍）（Ｅ及びＦ）で処置されたバイオフィルムに対し、０時間から直ちに取り込み１６時間まで追跡した。矢印は、隆起している、変形した、及び壊れた細胞を示している。
【図６−２】Ａ〜Ｆは、ＣＤ１０１（０．２５μｇ／ｍｌ）がＣ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの形成に及ぼす経時的効果を示す画像である。画像は、薬物なし（Ａ及びＢ）、ＣＤ１０１（低倍率、２０倍）（Ｃ及びＤ）、ならびにＣＤ１０１（高倍率、６３倍）（Ｅ及びＦ）で処置されたバイオフィルムに対し、０時間から直ちに取り込み１６時間まで追跡した。矢印は、隆起している、変形した、及び壊れた細胞を示している。
【図７】Ａ及びＢは、ＣＤ１０１（０．２５μｇ／ｍｌ）が３時間で形成されたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムに及ぼす経時的効果を示す画像である。３時間のバイオフィルム形成後にＣＤ１０１を添加し、画像をＣＤ１０１の添加直後（Ａ）に取り込み１６時間（Ｂ）まで追跡した（倍率６３倍）。矢印は、隆起している、変形した、及び壊れた細胞を示している。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
真菌感染症の処置を必要とする対象における真菌感染症を、水性組成物として製剤化されたＣＤ１０１（例えば、塩または中性形態のＣＤ１０１）を対象に静脈内投与することにより、処置する方法が提供される。
【００４８】
医薬組成物
ＣＤ１０１は、１，３−β−Ｄ−グルカンの合成を阻害する半合成エキノキャンディンである。１，３−β−Ｄ−グルカンは、酵母形態のＣａｎｄｉｄａ種の真菌細胞壁やＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ菌糸の活発な細胞成長の領域の本質的な構成成分である。１，３−β−Ｄ−グルカンの合成は、触媒サブユニットがＦＫＳ１、ＦＫＳ２、及びＦＫＳ３遺伝子によりコードされる酵素複合体１，３−β−Ｄ−グルカンシンターゼの活性に依存的である。この酵素を阻害することにより、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．に対する迅速で濃度依存的な殺真菌性活性がもたらされる。ＣＤ１０１の構造は先に図示されている。
【００４９】
本開示は、対象にＣＤ１０１（例えば、塩または中性形態のＣＤ１０１）を静脈内投与するための医薬組成物を特徴とする。一部の実施形態において、静脈内投与用の医薬組成物は、０．４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間のＣＤ１０１（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬから９ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから８ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから７ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから６ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから５ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから４ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから３ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから２ｍｇ／ｍＬの間、０．４ｍｇ／ｍＬから１ｍｇ／ｍＬの間、０．６ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．７ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．８ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、０．９ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、２ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、３ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、５ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、６ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、７ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、８ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間、または９ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間のＣＤ１０１）と静脈内溶解度促進剤とを含む。
【００５０】
静脈内溶解度促進剤は、医薬組成物が静脈内投与されたときに、対象の血流中におけるＣＤ１０１（例えば、塩または中性形態のＣＤ１０１）の静脈内溶解度を促進するように機能する。一部の実施形態において、ＣＤ１０１の静脈内沈殿は、注射部位における局所刺激作用（例えば、注射部位の痛みもしくは圧痛、皮膚のかゆみ、内出血、及び／または腫脹、静脈の変色（例えば、注射部位から通じている静脈の暗色化）、ならびに皮膚発疹）を引き起こす。本発明の医薬組成物中の静脈内溶解度促進剤は、ＣＤ１０１が静脈内溶解度促進剤を伴わない組成物中にあった場合に生じる静脈内沈殿との対比において、対象の血流中におけるＣＤ１０１の静脈内沈殿を減少させる。一部の実施形態において、０．４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間のＣＤ１０１と静脈内溶解度促進剤とを含む医薬組成物は、対象への静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す。
【００５１】
医薬組成物中の静脈内溶解度促進剤の量は、例えば、医薬組成物中のＣＤ１０１の濃度、及び／または医薬組成物のｐＨに依存し得る。一部の実施形態において、医薬組成物中の静脈内溶解度促進剤：ＣＤ１０１の重量：重量（ｗ／ｗ）比は、少なくとも２（例えば、２から８の間、例えば、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４、４．２、４．４、４．６、４．８、５、５．２、５．４、５．６、５．８、６、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、または８）である。本明細書に記載の医薬組成物中に含まれ得る静脈内溶解度促進剤の例としては、以下に限定されないが、例えば、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０；モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ  ４０；モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（４０）ソルビタン）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ  ６０；モノステアリン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０；モノオレイン酸ポリオキシエチレン（８０）ソルビタン）、β−シクロデキストリン、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、ポリオキシル６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）、コハク酸Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００（ＴＰＧＳ）、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ２０）、ステアリン酸ポリオキシル８（モノステアリン酸ＰＥＧ  ４００）、ステアリン酸ポリオキシル４０（モノステアリン酸ＰＥＧ  １７５０）、ＰＥＧ  ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＰＥＧ  ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ−１９４４ＣＳ）、ホスファチジルコリン（レシチン）、アルキルグルコシド、モノラウリン酸スクロース、モノオレイン酸スクロース、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１０１、１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３、及び４０７、安息香酸ポロキサマー１０５、ならびにジ安息香酸ポロキサマー１８２））が挙げられる。一部の実施形態において、アルキルグルコシドは、アルキルモノグルコシド（例えば、ヘキシルグルコシド、ヘプタグルコシド、オクチルグルコシド、ノナグルコシド、デシルグルコシド、ドデシルグルコシド、またはテトラデシルグルコシド）である。一部の実施形態において、アルキルグルコシドは、アルキルジグルコシド（例えば、ヘキシルマルトシド、ヘプタマルトシド、オクチルマルトシド、ノナマルトシド、デシルマルトシド、ドデシルマルトシド（例えば、ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ））、またはテトラデシルマルトシド（例えば、テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＴＤＭ）））である。一部の実施形態において、医薬組成物中の静脈内溶解度促進剤はポリソルベート���０である。
【００５２】
本明細書に記載の静脈内投与用の医薬組成物中におけるＣＤ１０１の濃度は、０．４ｍｇ／ｍＬから４ｍｇ／ｍＬの間（例えば、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または４ｍｇ／ｍＬ）であり得る。一部の実施形態において、本明細書に記載の静脈内投与用の医薬組成物中におけるＣＤ１０１の濃度は、０．８±０．２ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、本明細書に記載の静脈内投与用の医薬組成物中におけるＣＤ１０１の濃度は、１．６±０．２ｍｇ／ｍＬである。
【００５３】
本発明の静脈内投与用の医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。緩衝剤は、組成物のｐＨを維持するように機能する。一部の実施形態において、本発明の静脈内投与用の医薬組成物は、５から７の間（例えば、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７）のｐＨを有する。本明細書に記載の静脈内投与用の医薬組成物中に含まれる緩衝剤は、例えば、ヒスチジン、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、プロパン酸塩、アルギニン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、グリシン、酢酸塩、またはギ酸塩であり得る。
【００５４】
さらに、糖類（例えば、マンニトール、スクロース、トレハロース、マルトース、デキストロース、またはラクトース）も本発明の医薬組成物中に含めることができる。０．４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間のＣＤ１０１を含む水性溶液を含む、静脈内投与用の医薬組成物は、０．１２％から０．６％（ｗ／ｗ）の間の糖類（例えば、０．１２％から０．５８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．５６％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．５４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．５２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．５％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４６％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３６％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．３％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２６％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２４％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．２％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．１８％（ｗ／ｗ）の間、０．１２％から０．１６％（ｗ／ｗ）、または０．１２％から０．１４％（ｗ／ｗ）の間の糖類；約０．１２％（ｗ／ｗ）、約０．１４％（ｗ／ｗ）、約０．１６％（ｗ／ｗ）、約０．１８％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．２２％（ｗ／ｗ）、約０．２４％（ｗ／ｗ）、約０．２６％（ｗ／ｗ）、約０．２８％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．３２％（ｗ／ｗ）、約０．３４％（ｗ／ｗ）、約０．３６％（ｗ／ｗ）、約０．３８％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．４２％（ｗ／ｗ）、約０．４４％（ｗ／ｗ）、約０．４６％（ｗ／ｗ）、約０．４８％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５２％（ｗ／ｗ）、約０．５４％（ｗ／ｗ）、約０．５６％（ｗ／ｗ）、約０．５８％（ｗ／ｗ）、または約０．６％（ｗ／ｗ）の糖類）を含むことができる。一部の実施形態において、医薬組成物中の糖類はマンニトールである。
【００５５】
凍結乾燥組成物中に有効量のＣＤ１０１（例えば、塩または中性形態のＣＤ１０１）と静脈内溶解度促進剤とを含む医薬組成物は、２％から１０％（ｗ／ｗ）の間の糖類（例えば、２％から９％（ｗ／ｗ）の間、２％から８％（ｗ／ｗ）の間、２％から７％（ｗ／ｗ）の間、２％から６％（ｗ／ｗ）の間、２％から５％（ｗ／ｗ）の間、２％から４％の間、または２％から３％（ｗ／ｗ）の糖類；約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、または約１０％（ｗ／ｗ）の糖類）を含む。
【００５６】
また、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥組成物中に有効量のＣＤ１０１及び静脈内溶解度促進剤を含むこともできる。凍結乾燥組成物は、２から８の間（例えば、２、２．２、２．４、２．６、２．８、３、３．２、３．４、３．６、３．８、４、４．２、４．４、４．６、４．８、５、５．２、５．４、５．６、５．８、６、６．２、６．４、６．６、６．８、７、７．２、７．４、７．６、７．８、または８）の静脈内溶解度促進剤：ＣＤ１０１の重量：重量（ｗ／ｗ）比を含むことができる。凍結乾燥組成物中のＣＤ１０１は、その塩または中性形態をとることができる。凍結乾燥組成物は再構成して、５から７の間（例えば、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７）のｐＨを有する水性溶液をもたらすことができる。
【００５７】
療法
本発明の方法には、例えば、対象における真菌感染症（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．により引き起こされる真菌感染症）を、対象に本明細書に記載の医薬組成物を静脈内投与することにより、処置または防止する方法が含まれる。凍結乾燥組成物中にＣＤ１０１（例えば、塩または中性形態のＣＤ１０１）と静脈内溶解度促進剤とを含む医薬組成物を使用する際は、医薬組成物は、最初に再構成して水性溶液（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの間の濃度のＣＤ１０１を有する水性溶液）を形成することができ、次いで対象に静脈内投与することができる。
【００５８】
本明細書に記載の真菌感染症を処置または防止する方法は、対象への本発明の医薬組成物の静脈内投与の際に局所刺激作用の低減を示す。対象は、本発明の医薬組成物を静脈内投与されると、他の組成物を静脈内投与されたときに経験する局所刺激作用（例えば、注射部位の痛みもしくは圧痛、皮膚のかゆみ、内出血、及び／または腫脹、静脈の変色（例えば、注射部位から通じている静脈の暗色化）、ならびに皮膚発疹）との対比における、局所刺激作用の低減または局所刺激作用の不在を経験し得る。
【００５９】
本発明の方法における一部の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、点滴により、対象に静脈内投与することができる。静脈内点滴は、２ｍＬ／分から９ｍＬ／分の間（例えば、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９ｍＬ／分）の一定の点滴速度にて実施することができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、対象に３０〜１２０分（例えば、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０分）にわたり投与され得る。本発明の方法におけるあるいくつかの実施形態において、１００ｍＬ〜５００ｍＬ（例えば、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８５、３９５、４０５、４１５、４２５、４３５、４４５、４５５、４６５、４７５、４８５、４９５、または５００ｍＬ；１００〜４８０ｍＬ、１００〜４６０ｍＬ、１００〜４４０ｍＬ、１００〜４２０ｍＬ、１００〜４００ｍＬ、１００〜３８０ｍＬ、１００〜３６０ｍＬ、１００〜３４０ｍＬ、１００〜３２０ｍＬ、１００〜３００ｍＬ、１００〜２８０ｍＬ、１００〜２６０ｍＬ、１００〜２４０ｍＬ、１００〜２２０ｍＬ、１００〜２００ｍＬ、１００〜１９０ｍＬ、１００〜１８０ｍＬ、１００〜１７０ｍＬ、１００〜１６０ｍＬ、１００〜１５０ｍＬ、１００〜１４０ｍＬ、または１００〜１３０ｍＬ；１２０〜５００ｍＬ、１４０〜５００ｍＬ、１６０〜５００ｍＬ、１８０〜５００ｍＬ、２００〜５００ｍＬ、２２０〜５００ｍＬ、２４０〜５００ｍＬ、２６０〜５００ｍＬ、２８０〜５００ｍＬ、３００〜５００ｍＬ、３２０〜５００ｍＬ、３４０〜５００ｍＬ、３６０〜５００ｍＬ、３８０〜５００ｍＬ、４００〜５００ｍＬ、４２０〜５００ｍＬ、４４０〜５００ｍＬ、４６０〜５００ｍＬ、または４８０〜５００ｍＬ）の医薬組成物（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、または１．６ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＤ１０１を有する医薬組成物）は、対象に２０分〜６０分（例えば、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分）で投与される。一部の実施形態において、１００ｍＬ〜２５０ｍＬ（例えば、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、または２５０ｍＬ）の医薬組成物（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、または１．６ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＤ１０１を有する医薬組成物）は、対象に３０分で投与される。一部の実施形態において、１２５ｍＬ〜２５０ｍＬ（例えば、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、または２５０ｍＬ）の医薬組成物（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、または１．６ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＤ１０１を有する医薬組成物）は、対象に６０分で投与される。一部の実施形態において、２５０ｍＬの医薬組成物（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬ、または０．８ｍｇ／ｍＬ、または１．６ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＤ１０１を有する医薬組成物）は、対象に３０分で投与される。一部の実施形態において、２５０ｍＬの医薬組成物（例えば、０．４ｍｇ／ｍＬ、０．８ｍｇ／ｍＬ、または１．６ｍｇ／ｍＬの濃度のＣＤ１０１を有する医薬組成物）は、対象に６０分で投与される。
【００６０】
さらに、一部の実施形態において、少なくとも１回の用量（例えば、５０ｍｇから８００ｍｇの間のＣＤ１０１の用量；約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、または８００ｍｇのＣＤ１０１）は、対象に５〜１５日ごとに（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日ごとに）静脈内投与される。一部の実施形態において、１回用量（例えば、５０ｍｇから８００ｍｇの間のＣＤ１０１の用量；約５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、または８００ｍｇのＣＤ１０１）は、対象に５〜１５日ごとに（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５日ごとに）静脈内投与される。
【００６１】
本発明の方法における一部の実施形態において、対象は、免疫無防備状態である可能性があり、そのため真菌感染症を発生するリスクが高い。一部の実施形態において、対象は、侵襲的な医学的手順を準備しているか、または長期の抗生物質療法を受けている。一部の実施形態において、対象は、体液性免疫不全、Ｔ細胞不全症、好中球減少症、無脾症、または補体欠損症と診断されている。一部の実施形態において、対象は、免疫抑制薬を用いて処置されているか、またはこれから処置されるところである。一部の実施形態において、対象は、免疫抑制を引き起こす疾患（例えば、がんまたは後天性免疫不全症候群）と診断されている。一部の実施形態において、対象は、がん（例えば、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫）を有する。一部の実施形態において、対象は、免疫抑制療法を受けたか、またはこれから受けるところである。一部の実施形態において、対象は、造血幹細胞移植を受けたか、またはこれから受けるところである。一部の実施形態において、対象は、臓器移植を受けたか、またはこれから受けるところである。一部の実施形態において、対象は、侵襲的な医学的手順の準備（例えば、手術の準備、例えば、移植、幹細胞療法、移植片、人工器官を受ける準備、長期もしくは高頻度の静脈内カテーテル挿入を受ける準備、または集中治療室での処置を受ける準備）をしながら予防的処置を受けることができる。
【００６２】
本明細書に記載の方法における一部の実施形態において、処置または防止される真菌感染症は、カンジダ血症、侵襲性カンジダ症、頭部白癬、体部白癬、足部白癬、爪真菌症、爪囲真菌症、癜風、鵞口瘡、腟カンジダ症、気道カンジダ症、胆管カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身性カンジダ症、粘膜皮膚カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、北米ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎、または慢性副鼻腔炎から選択される。
【００６３】
本明細書に記載の方法における一部の実施形態において、真菌感染症は、カンジダ血症または侵襲性カンジダ症である。
【００６４】
本明細書に記載の方法における一部の実施形態において、処置または防止される真菌感染症は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｏｒｔｈｏｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃ．ｒｕｇｏｓａ、Ｃ．ａｕｒｉｓ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｃａｎｄｉｄｕｓ、Ａ．ｃｌａｖａｔｕｓ、またはＡ．ｏｃｈｒａｃｅｕｓの感染症である。以下の実施例は、本明細書において特許請求される方法及び組成物が、どのように実施され、作製され、評価されるかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために示されている。これらの実施例は本開示の単なる例示であるように意図されており、限定であるようには意図されていない。
【実施例】
【００６５】
実施例１：ＣＤ１０１の様々な媒体中での溶解度
下記の表１は、異なる溶液中でのＣＤ１０１酢酸塩の溶解度を示している。
【表１】
2020529973.tif 000003
2020529973.tif 000004
【００６６】
ＣＤ１０１酢酸塩は、５％デキストロース、５％マンニトール、及び０．２２％〜０．４５％無菌食塩水に可溶（＞１ｍｇ／ｍＬ）であるが、より高い塩濃度（例えば、生理食塩水（０．９％無菌食塩水）または乳酸リンゲル液）では可溶性の顕著な減少を示し、ＰＢＳ緩衝剤中ではほとんど不溶性である。非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）及びポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０））の添加により、高塩濃度溶液（例えば、０．９％無菌食塩水、中性ｐＨリン酸緩衝剤媒体）中、及び乳酸リンゲル液中でのＣＤ１０１酢酸塩の可溶性が改善する。
【００６７】
実施例２：ＣＤ１０１酢酸塩製剤で使用するためのＴｗｅｅｎ  ８０使用の検討
方法
ＣＤ１０１酢酸塩２０ｍｇ／ｋｇ用量を、５％デキストロース溶液（ＣＤ１０１酢酸塩４ｍｇ／ｍＬ溶液）中のｗ／ｗにおいて、以下の溶液について、ＣＤ１０１酢酸塩に対する塩：遊離塩基の補正率０．８７８４を用いて調製した：
ＣＤ１０１酢酸塩対照：
Ｔｗｅｅｎ  ８０不使用。溶液のｐＨを５．１４とする（２２．７ｍｇのＣＤ１０１酢酸塩を５ｍＬの５％デキストロースに入れる）
ＣＤ１０１酢酸塩、０．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０：
０．５％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ  ８０使用。溶液のｐＨを５．２１とする（２２．８ｍｇのＣＤ１０１酢酸塩を０．５％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む５ｍＬの５％デキストロース（０．１ｇのＴｗｅｅｎ  ８０＋１９．９ｇの５％デキストロース）に入れる）
ＣＤ１０１酢酸塩、１．０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０：
１．０％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ  ８０使用。溶液のｐＨを５．２７とする（２２．９ｍｇのＣＤ１０１酢酸塩を１．０％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む５ｍＬの５％デキストロース（０．２ｇのＴｗｅｅｎ  ８０＋１９．８ｇの５％デキストロース）に入れる）
ＣＤ１０１酢酸塩、２．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０：
２．５％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ  ８０使用。溶液のｐＨを５．２９とする（２２．７ｍｇのＣＤ１０１酢酸塩を２．５％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む５ｍＬの５％デキストロース（０．５ｇのＴｗｅｅｎ  ８０＋１９．５ｍＬの５％デキストロース）に入れる）
ＣＤ１０１酢酸塩、１．０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｐＨを６．６４に調整）
１．０％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ  ８０使用。０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いて溶液のｐＨを６．６４に調整した。（２２．９ｍｇのＣＤ１０１酢酸塩を１．０％  ｗ／ｗ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む５ｍＬの５％デキストロース（０．２ｇのＴｗｅｅｎ  ８０＋１９．８ｇの５％デキストロース）に入れる）
【００６８】
上で調製したＣＤ１０１酢酸塩２０ｍｇ／ｋｇ用量（ＣＤ１０１酢酸塩４ｍｇ／ｍＬ溶液）の各１．５ｍＬを、以下の溶液にシリンジを介して滴下添加し、溶液（Ａ）５ｍＬの０．９％食塩水または（Ｂ）５ｍＬのＰＢＳ緩衝剤において、薬物の不溶性を観察した。
【００６９】
結果
５％デキストロース溶液中１．０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０  ｗ／ｗ（ｐＨ  ５．４溶液）において調製したＣＤ１０１酢酸塩（ＣＤ１０１酢酸塩４ｍｇ／ｍＬ）を（Ａ）５ｍＬの０．９％食塩水及び（Ｂ）５ｍＬのＰＢＳ緩衝剤に添加したところ、（Ａ）及び（Ｂ）の両方がＣＤ１０１酢酸塩添加後も清澄であった。５％デキストロース溶液中１．０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０  ｗ／ｗ（０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ  ６．６４に調整）において調製したＣＤ１０１酢酸塩（ＣＤ１０１酢酸塩４ｍｇ／ｍＬ）を（Ａ）５ｍＬの０．９％食塩水及び（Ｂ）５ｍＬのＰＢＳ緩衝剤に添加したところ、（Ａ）及び（Ｂ）の両方がＣＤ１０１酢酸塩添加後も清澄であった。結果を下記の表２に要約する。
【表２】
2020529973.tif 000005
【００７０】
実施例３：ＰＢＳ緩衝剤滴下試験
表２〜５に収載した様々な溶媒において異なる濃度のＣＤ１０１酢酸塩を調製した。これらの溶液に対し、ＰＢＳ滴下試験で溶解度を試験した。この滴下試験は、溶液をＰＢＳ溶液（１：４．３希釈）に滴下添加することと、得られた溶液に対し沈殿の有無を目視で観察することとを伴った。ＰＢＳ緩衝剤は血漿の代用として機能し、ＰＢＳ滴下試験は、薬物が注射部位にて血流に進入したときに不溶性となる潜在可能性を評価するために使用する。
【００７１】
下記の表３は、ＰＢＳ滴下試験におけるＴｗｅｅｎ  ８０の存在下及び不在下の異なる静脈内点滴溶液中でのＣＤ１０１酢酸塩の溶解度について観察されたことを示している。
【表３】
2020529973.tif 000006
【００７２】
下記の表４は、ＰＢＳ滴下試験における異なる５％デキストロース静脈内点滴溶液中でのＣＤ１０１酢酸塩の溶解度について観察されたことを示している。
【表４】
2020529973.tif 000007
【００７３】
下記の表５は、ＰＢＳ滴下試験における異なる５％マンニトール静脈内点滴溶液中でのＣＤ１０１酢酸塩の溶解度について観察されたことを示している。
【表５】
2020529973.tif 000008
【００７４】
下記の表６は、ＰＢＳ滴下試験における０．５０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する０．７６％マンニトールヒト用静脈内点滴溶液中２及び３ｍｇ／ｍＬの濃度におけるＣＤ１０１の溶解度について観察されたことを示している。
【表６】
2020529973.tif 000009
【００７５】
結論
ＰＢＳ緩衝剤溶液中に導入されたときのＣＤ１０１静脈内（ＩＶ）製剤の溶解度試験により、Ｔｗｅｅｎ  ８０濃度が高いほど良好な溶解度が容易に得られることが示された。１．２５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％マンニトール、０．３％氷酢酸（ｐＨ約４．５）の溶媒で製剤化した６ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１溶液は、室温にて少なくとも１時間ＰＢＳ中で可溶性を保った。データから示されるのは、ＰＢＳ緩衝剤（血漿の代用）中でのＣＤ１０１の不溶性を回避するには１％  ｗ／ｗまたはｗ／ｖを上回るＴｗｅｅｎ  ８０濃度が必要とされることである。注射部位でのＣＤ１０１の沈殿は、注射部位の組織内及び注射部位から通じている静脈内に刺激作用をもたらす恐れがある。
【００７６】
実施例４：静脈内（ＩＶ）製剤におけるＣＤ１０１の溶解度
異なるパーセンテージのＴｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０とも呼ばれる）を伴うＣＤ１０１含有製剤の溶解度を「ＰＢＳ滴下試験」で評価した。この試験は、既知濃度のＣＤ１０１を製剤に調製することと、製剤をＰＢＳに注入して目視で沈殿を調べることとを伴った。この試験は、静脈内点滴中にＣＤ１０１含有製剤が血液中で可溶性を保つかを評価するために使用した。
【００７７】
試験対象の溶媒製剤
（１）１．２５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％マンニトール、０．３％氷酢酸（ｐＨ約４．５）
（２）３．５％デキストロース溶液中０．５０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．７６％マンニトール、０．１２５％乳酸ナトリウム（ｐＨ約５．５）
溶媒（１）及び（２）において異なる濃度のＣＤ１０１酢酸塩を調製し、ＰＢＳ滴下試験で溶解度を試験した。
【００７８】
ＰＢＳ緩衝剤リザーバーへの希釈（ＰＢＳ滴下試験）
製剤化溶液をＰＢＳ溶液（１：４希釈）に滴下添加する。得られた溶液に対し、添加時の沈殿の有無を目視で観察する。
【００７９】
結果
１．２５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％マンニトール、０．３％氷酢酸（ｐＨ約４．５）
６ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１酢酸塩溶液１ｍＬを製剤（１．２５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％マンニトール、０．３％氷酢酸（ｐＨ約４．５））に調製した。製剤化の後、製剤化した溶液０．２５ｍＬをＰＢＳ溶液１ｍＬに導入した（ＰＢＳ滴下試験）。ＰＢＳ滴下試験により、製剤化した６ｍｇ／ｍＬの溶液が少なくとも１時間ＰＢＳ中で可溶性を保つことが示された。この試験は、観察結果を確認するために繰り返し行った。
【００８０】
３．５％デキストロース溶液中０．５０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．７６％マンニトール、０．１２５％乳酸ナトリウム（ｐＨ約５．５）
２ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１酢酸塩溶液１ｍＬを製剤（３．５％デキストロース溶液中０．５０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．７６％マンニトール、０．１２５％乳酸ナトリウム（ｐＨ約５．５））に調製した。製剤化の後、製剤化した溶液０．２５ｍＬをＰＢＳ溶液１ｍＬに導入した（ＰＢＳ滴下試験）。ＰＢＳ滴下試験により、製剤化した２ｍｇ／ｍＬの溶液が少なくとも１時間ＰＢＳ中で可溶性を保つことが示された。この試験は、観察結果を確認するために繰り返し行った。
【００８１】
３ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１溶液１ｍＬを同じ製剤（３．５％デキストロース溶液中０．５０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．７６％マンニトール、０．１２５％乳酸ナトリウム（ｐＨ約５．５））に調製した。製剤化の後、製剤化した溶液０．２５ｍＬをＰＢＳ溶液１ｍＬに導入した（ＰＢＳ滴下試験）。ＰＢＳ滴下試験により、製剤化した３ｍｇ／ｍＬの溶液が１５〜３０分間ＰＢＳ中で可溶性を保つことが示された。この試験は、観察結果を確認するために繰り返し行った。
【００８２】
結論
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に導入されたときのＣＤ１０１静脈内製剤の溶解度から、Ｔｗｅｅｎ  ８０濃度が高いほど良好な溶解度が容易に得られることが示された。１．２５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％マンニトール、０．３％氷酢酸（ｐＨ約４．５）の溶媒で製剤化した６ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１酢酸塩溶液は、少なくとも１時間ＰＢＳ中で可溶性を保った。３．５％デキストロース溶液中０．５０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．７６％マンニトール、０．１２５％乳酸ナトリウム（ｐＨ約５．５）で製剤化したより低い濃度（２ｍｇ／ｍＬ）のＣＤ１０１溶液は、少なくとも１時間ＰＢＳ中で可溶性を保った。これに対し、３．５％デキストロース溶液中０．５０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．７６％マンニトール、０．１２５％乳酸ナトリウム（ｐＨ約５．５）で調製した３ｍｇ／ｍＬのＣＤ１０１溶液は、わずか１５〜３０分間ＰＢＳ中で可溶性であるにとどまった。
【００８３】
実施例５：スプラーグドーリーラットにおけるＣＤ１０１酢酸塩による１４日反復用量静脈内点滴毒性試験
この試験の主目的は、１４日間連続でスプラーグドーリーラットの尾静脈に２０分の点滴として静脈内投与したときのＣＤ１０１の毒性を評価することであった。類似の構造及び薬物力学活性を有する陽性対照群（Ｅｒａｘｉｓ（登録商標））を試験設計に含めた。
【００８４】
方法
試験物質であるＣＤ１０１酢酸塩は、白色からオフホワイト色の粉末であった。試験物質を、静脈内用量投与用の投薬製剤に調製した。実験的にナイーブなスプラーグドーリーラット１００匹（オス５０匹、メス５０匹）（試験開始時に８週齢以上、体重２５５〜３１８グラム（オス）及び１９２〜２１５グラム（メス））を下記の表７に示すように処置群に割り付けた。
【表７】
2020529973.tif 000010
【００８５】
第１日から第３日まで（両端を含む）全ての動物に投薬した。全試験群で尾静脈に刺激作用が観察された結果として、第４日に用量投与を中断して尾部を回復させた。第５日目に投薬を再開し、追加で最大１０日間（第５日から第１４日まで（両端を含む））継続した。この期間中に投薬できなくなった動物も試験にとどめた。
【００８６】
結果及び結論
オス及びメスのスプラーグドーリーラットの左右いずれかの外側尾静脈に、ＣＤ１０１酢酸塩を０、２、６、及び２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量（それぞれ第１群、第３群、第４群、及び第５群）にて、またはＥｒａｘｉｓ（登録商標）（陽性対照物質、第２群）を４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて、２０分の点滴として１４日間連続で静脈内に投与することになっていた。最初の３日の処置中に、この試験で使用する第１の溶媒（１．７５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／５％デキストロース：第１群及び第３〜５群；５％デキストロース：第２群）を全ての動物に投薬した。最初の３日の処置中に局在的な尾部の腫脹が観察された結果として、第４日の試験は、尾静脈の刺激作用を軽減するための休薬日として機能した。第５日に用量投与を再開し、残りの処置期間（第５〜１４日）は新規の溶媒（５％マンニトール／２．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．３％酢酸：第１群及び３〜５群；５％マンニトール／０．３％酢酸：第２群）を使用した。重篤な静脈の刺激作用のために投薬できなくなった動物も、試験終了（第１５日）まで処置をせずに試験にとどめた。
【００８７】
第１日〜第３日に全ての動物に投薬した。第５日以降、一部の動物は、尾部の腫脹／病変の結果として投薬できなくなった。溶媒対照オスの１０パーセント（１０％）、陽性対照（第２群）オスの３０パーセント（３０％）、及び高用量（第５群）オスの３０％は、第５〜１４日に使用する第２の溶媒対照を用いて、予定された１０日の期間よりも短い期間で投薬を受けた。低用量（第３群）で処置したメスの１０パーセント（１０％）、中用量（第４群）の１０％、及び高用量（第５群）の９０％は、第５〜１４日の第２の溶媒を用いた１０日連続の処置を受けなかった。
【００８８】
この試験における全ての動物（第１〜５群）に対し、尾静脈の刺激作用を示す臨床徴候を記録し、臨床徴候には以下の組合せが含まれた：赤色または紫色に変色した尾部、尾部上における白色及び／または黄色の斑点の存在、尾部の腫脹、及び擦過傷または痂皮。第１〜３日の間に第１の溶媒（１．７５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０及び５％デキストロース：第１群及び第３〜５群；５％デキストロース：第２群）を使用したときにおける尾静脈の刺激作用の出現率は、６及び２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量にてＥｒａｘｉｓ（登録商標）及びＣＤ１０１酢酸塩を用いて処置したオス及びメスで最も高かった。第５〜１４日の間に第２の溶媒（５％マンニトール、２．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、及び０．３％酢酸：第１群及び第３〜５群）；５％マンニトール及び０．３％酢酸：第２群）を使用したときにおける用量群間の差異は、第１の溶媒を使用したときほど明らかではなかった。第５〜１４日の間に観察された静脈の刺激作用は、第１群及び第５〜１４日の間に試験物質で処置した第３群及び第４群における静脈の刺激作用と比較して、第２群（Ｅｒａｘｉｓ（登録商標））及び第５群（２０ｍｇ／ｋｇ／日のＣＤ１０１酢酸塩）でわずかに高いに過ぎなかった。
【００８９】
実施例６：カニクイザルにおけるＣＤ１０１の単回用量静脈内点滴の忍容性試験
この試験の目的は、カニクイザルに２０分または６０分いずれかの静脈内点滴により１回投与したときにおけるＣＤ１０１の忍容性を評価及び比較することであった。加えて、実行可能な最高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）までの２０分の静脈内点滴により１回投与したときにおける、予定された最初の臨床的製剤に類似する溶媒についても評価した。
【００９０】
方法
この試験は、２つの相に分けられた（表８）。第１相では、ＣＤ１０１酢酸塩を、溶媒−１（１．２５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％マンニトール、０．３％氷酢酸（ｐＨ  ４．５±０．１に調整））中で、単回の２０分（±２分）静脈内点滴として、１動物／性別／群に対し０及び３０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ第１群及び第２群）にて投与した。加えて、ＣＤ１０１酢酸塩を、溶媒−１中で、単回の６０分（±５分）静脈内点滴として、１動物／性別／群に対し０及び３０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ第３群及び第４群）にて投与した。
【００９１】
第２相では、ＣＤ１０１酢酸塩を、溶媒−２（３．５％デキストロース溶液中０．５０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．７６％マンニトール、０．１２５％乳酸ナトリウム（ｐＨ  ５．５±０．１））中で、単回の２０分（±２分）静脈内点滴として、１動物／性別に対し１０ｍｇ／ｋｇ（第５群）にて投与した。投薬は、第１〜４群の２日後に第５群に投薬するようにずらした。
【表８】
2020529973.tif 000011
【００９２】
結果
他の著しい臨床的観察は観察されなかった。また、点滴期間（すなわち、２０分対６０分）に起因し得る相違は見られなかった。
【００９３】
結論
この試験の結果は、２０分の点滴と６０分の点滴との間の忍容性の相違を示さなかった。加えて、溶媒の使用においては、溶媒中の実行可能な最高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）まで安全にカニクイザルに投与することができる。
【００９４】
実施例７．播種性カンジダ症のマウスモデルにおけるＣａｎｄｉｄａ  ａｕｒｉｓ感染症の処置におけるＣＤ１０１の有効性
方法
６−８週齢のメスＣＤ−１マウスに対し、シクロホスファミドを感染の３日前に２００ｍｇ／ｋｇ、感染の１日後に１５０ｍｇ／ｋｇ用いて免疫抑制した。感染日に、マウスに外側尾静脈を介し３×１０７のＣ．ａｕｒｉｓ出芽胞子を接種した。マウスを５つの群（コロニー形成単位（ＣＦＵ）に対しｎ＝５、生存に対しｎ＝１０）にランダム化した：ＣＤ１０１  ２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内（ＩＰ）注射により投与）、フルコナゾール２０ｍｇ／ｋｇ（経口投与（ＰＯ））、アンホテリシンＢ  ０．３ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、及び溶媒対照。処置は、感染から２時間後（１日目）、及び試験の第４日に再度、合計で２回用量を投与した。マウスを毎日モニターし、生存曲線を作成した。ＣＦＵ群は、試験の第８日に屠殺した。各マウスから腎臓１つを取り出し、ホモジナイズし、ポテトデキストロース寒天（ＰＤＡ）上で平板培養し、３５℃にて２日間インキュベートしてＣＦＵを定量した。残りの生存マウスを試験終了（第１４日）までモニターした。
【００９５】
結果
ＣＤ１０１は、フルコナゾール、アンホテリシンＢ、及び溶媒処置群と比較して平均３ｌｏｇの腎臓ＣＦＵ低減を示し、統計的に有意であった（それぞれＰ＝０．０３、０．０３、及び０．０４）。試験終了時、ＣＤ１０１、フルコナゾール、アンホテリシンＢ、溶媒、及び非処置群のマウスの生存パーセントは、それぞれ８０、０、３０、２０、及び０％であった（図１）。
【００９６】
結論
総合すると、発明者らの発見により、カンジダ症の播種性モデルにおいて、ＣＤ１０１はＣ．ａｕｒｉｓ感染に対し強力な抗真菌活性を所持することが示される。加えて、ＣＤ１０１を用いた処置は有意に高い全体的生存パーセントをもたらした。
【００９７】
実施例８．ＣＤ１０１のＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムを防止及び処置する能力の評価、及びタイムラプス写真によるＣＤ１０１の経時的効果の探索
この試験では、ＣＤ１０１がｉｎ  ｖｉｔｒｏのＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓにより形成されたバイオフィルムの防止及び処置に及ぼす効果を定量し、（有効な濃度の）ＣＤ１０１がバイオフィルム形成に及ぼす効果をタイムラプス顕微鏡法（ＴＬＭ）を用いてリアルタイムで評価した。
【００９８】
材料及び方法
試験化合物
ＣＤ１０１粉末ストックを水または酵母窒素ベース（ＹＮＢ）培地で再構成し、ＹＮＢで希釈して最終作業濃度０．２５μｇ／ｍｌ及び１μｇ／ｍｌにした。これに並行してＣＤ１０１なしのＹＮＢも調製し、対照として使用した。フルコナゾールを比較物質として使用した。
【００９９】
試験媒体
ＹＮＢ及びサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）培地
ＣＤ１０１（粉末及び再構成溶液）（非使用時は−８０℃にて保管）
【０１００】
菌株
Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ  ＳＣ−５３１４を本試験用に使用した。
【０１０１】
Ｃａｎｄｉｄａバイオフィルムに対するＣＤ１０１の活性
この試験では、バイオフィルムモデル（Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ３：１９０９，２００８）を用いてバイオフィルムをｉｎ  ｖｉｔｒｏで成長させ、ＣＤ１０１が接着期バイオフィルムに及ぼす効果（バイオフィルム防止に相当）またはＣＤ１０１が成熟期バイオフィルムに及ぼす効果（バイオフィルム処置に相当）について定量した。
【０１０２】
接着期バイオフィルムに対する活性（防止）または成熟期バイオフィルムに対する活性（処置）
カテーテル関連バイオフィルムモデル（Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ３：１９０９，２００８；Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１８３：５３８５，２００１；Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８０：９０３，２００１）を用いて、シリコンエラストマー（ＳＥ）ディスク上にバイオフィルムを形成した。接着期バイオフィルムに対する活性（防止）を評価するため、Ｃａｎｄｉｄａ細胞をカテーテルディスクに９０分間接着させた。次に、ディスクをＣＤ１０１（０．２５または１μｇ／ｍｌの濃度）と共に２４時間インキュベートして、バイオフィルムを形成させた。成熟期バイオフィルムに対する活性（処置）を評価するため、Ｃａｎｄｉｄａ細胞をカテーテルディスクに９０分間接着させ、次いで新鮮培地に移し、さらに２４時間インキュベートしてバイオフィルムを形成させた。次いで成熟バイオフィルムをＣＤ１０１（０．２５または１μｇ／ｍｌの濃度）にさらに２４時間曝露した。全ての実験において、フルコナゾールまたは培地単体と共にインキュベートしたディスクを対照として使用した。
【０１０３】
接着期及び成熟期両方のバイオフィルムの薬物曝露終了時に、ＸＴＴアッセイ（Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ３：１９０９，２００８；Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１８３：５３８５，２００１；Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８０：９０３，２００１）を用いてバイオフィルムの代謝活性を測定することにより、バイオフィルムを定量化した。ディスクは、薬物とのインキュベート後、ＸＴＴ及びメナジオンを含むリン酸緩衝食塩水を含有する新たなプレートに移し、３７℃にて３時間インキュベートし、４９２ｎｍにおける光学密度を読み取った。別々のバッチのバイオフィルムを蛍光色素（ＦＵＮ１（商標）、ＣＯＮＡ）で染色し、共焦点レーザー顕微鏡（ＣＳＬＭ）下で観察してバイオフィルムのアーキテクチャー及び厚さを評価した（Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ３：１９０９，２００８；Ｃｈａｎｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１８３：５３８５，２００１）。
【０１０４】
タイムラプス顕微鏡法
上記の実験から得られた有効なＣＤ１０１濃度を使用して、ＣＤ１０１がバイオフィルム形成に及ぼす効果を、ＴＬＭを用いてリアルタイムでモニターした。これは、特定の時間間隔でシングルフレームのリアルタイム画像を取り込むことを伴い、薬物とＣａｎｄｉｄａバイオフィルムとの間に生じる相互作用の経時的モニタリングを可能にする。取り込んだ画像を時系列的に合わせて、時間経過と共に生じた一連の事象を表現するアニメーションを得た。簡潔に述べると、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ（上記のように９０分間接着させたもの）のディスクを３５ｍｍ直径のガラス底ペトリ皿（ＭａｔＴｅｋ  Ｃｏｒｐ．，Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ）に入れた。次に、ＣＤ１０１（成長培地に溶解したもの）をペトリ皿に添加し、３７℃にてインキュベートしてバイオフィルムを形成させた。この相互作用に対する位相差画像を、Ｒｅｔｉｇａ  ＥＸｉ  Ａｑｕａカメラ（Ｑ−ｉｍａｇｉｎｇ  Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ）に接続したＬｅｉｃａ  ＤＭＩ  ６０００  Ｂ倒立顕微鏡で、０時間から直ちに取り込み１６〜１７時間まで追跡した。成熟するバイオフィルムの構造的変化を定量するため、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ  Ｉｍａｇｉｎｇソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｄｏｗｎｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）を用いて、バイオフィルムの一連の水平方向（ｘｙ）の光学切片の取得及び分析の両方を行った。媒体単体と共にインキュベートしたディスクを対照として使用した。
【０１０５】
統計的分析
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６ソフトウェアを用いて、全データの統計的分析を実施した。対応のないｔ検定を用いて、薬物処置群を未処置対照群と比較した。Ｐ値＜０．０５を有意とみなした。
【０１０６】
結果
接着期バイオフィルムに対する活性（防止）
発明者らの代謝活性及びＣＳＬＭの結果により、ＣＤ１０１が、試験を行った両方の濃度（０．２５及び１μｇ／ｍｌ）において、ロバストなバイオフィルムの形成を防止することが示された。代謝活性の評価からは、ＣＤ１０１で処置したＣ．ａｌｂｉｃａｎｓが形成したバイオフィルムは、未処置のＣ．ａｌｂｉｃａｎｓと比較して有意に少ないことが明らかになった（図２Ａ、Ｐ＜０．０５）。これに対し、フルコナゾールは、試験を行った２つの濃度においてバイオフィルム形成を阻害しなかった（１及び４μｇ／ｍｌ、図２Ｂ、Ｐ＞０．０５）。ＣＳＬＭ画像は、未処置対照では、細胞／菌糸が細胞外マトリックス内に埋め込まれた非常に不均一なバイオフィルムのアーキテクチャーを示しており（図３Ａ）、一方、両方の濃度におけるＣＤ１０１への曝露では、接着細胞のレムナントのみを示し、バイオフィルムの形成は見られなかった（図３Ｂ及び３Ｃ）。これに対し、フルコナゾールはバイオフィルム形成を阻害しなかった（図３Ｄ及び３Ｅ）。加えて、ＣＤ１０１への曝露は、未処置対照と比較してバイオフィルムの厚さを有意に低減しており（３６μｍ対４μｍ、Ｐ＜０．０５、図３Ｆ）、一方、フルコナゾールはバイオフィルムの厚さに対し効果を及ぼさなかった（図３Ｇ）。
【０１０７】
成熟期バイオフィルムに対する活性（処置）
代謝活性及びＣＳＬＭの結果により、ＣＤ１０１が、試験を行った両方の濃度（０．２５及び１μｇ／ｍｌ）において、成熟バイオフィルムに対し活性を有することが示された。ＣＤ１０１に曝露した成熟Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムは、未処置のバイオフィルムにより形成された代謝活性と比較して有意に小さい代謝活性を示した（図４Ａ、Ｐ＜０．０５）。これに対し、フルコナゾールはいずれの濃度においても（１及び４μｇ／ｍｌ）、これらのバイオフィルムに影響を及ぼさなかった（図４Ｂ、未処置対照との比較でＰ＞０．０５）。ＣＳＬＭ分析により、未処置対照において非常に不均一なバイオフィルムのアーキテクチャーが示されており（図５Ａ）、一方ＣＤ１０１で処置したバイオフィルムは根絶され、隆起した、変形した／壊れた細胞が示された（図５Ｂ及び５Ｃ）。これに対し、フルコナゾールは、使用したいずれの濃度においてもＣａｎｄｉｄａバイオフィルムに影響を及ぼさなかった（図５Ｄ及び５Ｅ）。加えて、ＣＤ１０１は、未処置対照と比較してバイオフィルムの厚さを有意に低減し（４３μｍ対２４μｍ、Ｐ＜０．０５、図５Ｆ）一方、フルコナゾールは効果を及ぼさなかった（図５Ｇ）。
【０１０８】
タイムラプス
タイムラプス動画により、未処置のバイオフィルムが、細胞／菌糸が細胞外マトリックス内に埋め込まれた非常に不均一なバイオフィルムのアーキテクチャーを形成したことが示された（図６Ａ及び６Ｂにおけるスクリーンフレーム）。これに対し、０．２５μｇ／ｍｌのＣＤ１０１に曝露したバイオフィルムは、成長が阻止され、成熟バイオフィルムに成長できなかった接着細胞のみを示した（図６Ｃ〜６Ｆ）。高倍率下では、隆起している、変形した、及び壊れた細胞がはっきりと見えた（矢印、図６Ｄ及び６Ｆ）。３時間で形成されたバイオフィルムに対してもＣＤ１０１（０．２５μｇ／ｍｌ）の効果を試験し、薬物添加直後に画像を取り込み、１６時間まで追跡した。図７Ａにおけるスクリーンフレームにより、３時間のバイオフィルム菌糸成長が薬物添加後に依然として阻止され、成熟バイオフィルムに成長できなかったことが示された（図７Ｂ）。１６時間後には隆起した、変形した、破壊された細胞／菌糸がはっきりと見えた（矢印、図７Ｂ）。
【０１０９】
結論
発明者らの結果により、ＣＤ１０１が、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓにより形成された接着期及び成熟期両方のバイオフィルムに対し、抗バイオフィルム活性を所持することが示される。この抗真菌剤は、真菌バイオフィルム感染症の防止及び処置の両方において効用を有する可能性がある。
【０１１０】
その他の実施形態
本明細書で言及された全ての出版物、特許、及び特許出願は、それぞれの独立した出版物または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み込まれているように示されている場合と同じ程度において、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
本開示は、その特定の実施形態と共に記載されているが、さらなる変更が可能であることが理解されよう。そして、本出願が、概して本開示の原理に従い、そして本開示が関係する技術分野内での既知または通例の実施内に収まる、上記で示される本質的な特徴に適用され得、特許請求の範囲内に従う本開示からの逸脱を含めて、本開示の任意の変形形態、使用、または適応を網羅するように意図されていることが理解されよう。
【０１１２】
その他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。
【０１１３】
特許請求の範囲は以下の通り。
【図１】
2020529973.tif 000012
【図２】
2020529973.tif 000013
【図３−１】
2020529973.tif 000014
【図３−２】
2020529973.tif 000015
【図４】
2020529973.tif 000016
【図５−１】
2020529973.tif 000017
【図５−２】
2020529973.tif 000018
【図６−１】
2020529973.tif 000019
【図６−２】
2020529973.tif 000020
【図７】
2020529973.tif 000021
【国際調査報告】
2020529973.tif 000022
2020529973.tif 000023
2020529973.tif 000024