(57)【要約】  本発明は、ＴＮＦαに結合する抗体（抗−ＴＮＦα抗体）又はその抗原結合断片を皮下投与し、ＴＮＦα関連疾患を治療する方法に関する。本発明に係る治療方法、組成物、キット、又は用途は、静脈注射に比べて、投与時間が短く、患者が病院に留まる時間を短縮するため、利便性を改善するとともに生活の質を向上し、よって患者の満足度を高めるという利点を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する医薬組成物を患者に投与する段階を含む、ＴＮＦα関連疾患の治療方法であって、患者に用量６０〜３００ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１〜８週間隔で皮下投与する、方法。
【請求項２】
ＴＮＦα関連疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＴＮＦα関連疾患は、関節リウマチである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
患者に用量９０〜１８０ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＴＮＦα関連疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
患者に用量１２０〜２４０ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
患者に用量８０〜１００ｍｇ、１１０〜１３０ｍｇ、１７０〜１９０ｍｇ、又は２３０〜２５０ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
患者に用量９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２４０ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者の体重に応じて投与量を決定する段階をさらに含み、患者の体重が８０ｋｇ未満の場合は９０〜１８０ｍｇ、８０ｋｇ以上の場合は１９０〜２７０ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
患者に抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１、２、３、４、５、６、７、又は８週間隔で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
患者に抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を２又は４週間隔で投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と併用投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、レフルノミド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、スルファサラジン（Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、及びヒドロキシクロロキン（Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）からなる群から選択されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
患者は、皮下投与の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を少なくとも１回以上静脈投与された患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
患者は、１回あたり用量１〜１０ｍｇ／ｋｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を投与された患者である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
最後の静脈投与から２〜８週目に初回の皮下投与が行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
患者に皮下投与した後、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）が３〜１６μｇ／ｍＬに保持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
患者に皮下投与した後、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）が９〜３２μｇ／ｍＬに保持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
皮下投与後の患者は、下記特性のうち一つ以上を有する、請求項１に記載の方法：
ａ）ＤＡＳ２８（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ  ｉｎ  ２８  ｊｏｉｎｔｓ）が少なくとも２．０以上減少した；又は
ｂ）ＣＤＡＩ（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）が少なくとも７０以上減少した。
【請求項２０】
皮下投与前の患者は、下記特性のうち一つ以上を有する、請求項１に記載の方法：
ａ）メトトレキサートを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ、ＤＭＡＲＤ）に対して反応が不十分である；  
ｂ）メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤによる治療歴がない；  
ｃ）一般的な治療に適正な反応を示さず、重症軸性症状及び炎症に関連する血清学的指標の上昇が見られる；又は
ｄ）メトトレキサート、シクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、又は皮膚光化学療法（ｐｓｏｒａｌｅｎ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ａ  ｔｈｅｒａｐｙ、ＰＵＶＡ）を含む全身療法に反応しないか、禁忌であるか、不耐性を有している。
【請求項２１】
皮下投与前の患者は、下記特性のうち一つ以上を有する、請求項１に記載の方法：
ａ）コルチコステロイド剤（Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）、６−メルカプトプリン（６−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、アザチオプリン（Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、又は免疫抑制剤の治療に適切な反応を示さないか、忍容性がない、又はこのような治療方法が禁忌である；又は
ｂ）抗生物質、排出法、又は免疫抑制治療を含む一般的な治療に反応を示さない。
【請求項２２】
抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；及び
配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、
配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び
配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、
配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含むものである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
抗−ＴＮＦα抗体は、インフリキシマブである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物は、（Ａ）抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片９０〜１８０ｍｇ／ｍｌ；（Ｂ）ポリソルベート０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）；（Ｃ）ソルビトール１〜１０％（ｗ／ｖ）；及び（Ｄ）アセテートを含む緩衝剤１〜５０ｍＭを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物は、プレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）又は自動注射器（ａｕｔｏ−ｉｎｊｅｃｔｏｒ）に充填されて患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有するＴＮＦα関連疾患治療用の医薬組成物であって、
用量６０〜３００ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１〜８週間隔で皮下投与する、ＴＮＦα関連疾患治療用の医薬組成物。
【請求項２９】
（ａ）抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する医薬組成物；及び
（ｂ）ＴＮＦα関連疾患患者を治療するために、用量６０〜３００ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１〜８週間隔で皮下投与することを指示する指示書を含む、キット。
【請求項３０】
患者に投与してＴＮＦα関連疾患を治療するための医薬組成物の製造における、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の用途であって、用量６０〜３００ｍｇの抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が１〜８週間隔で皮下投与される、用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ＴＮＦαに結合する抗体（抗−ＴＮＦα抗体）を皮下投与してＴＮＦα関連疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、全身性炎症に関与する細胞シグナル化タンパク質（サイトカイン）であり、急性期反応を形成するサイトカインの一つである。ＴＮＦαは敗血症、感染症、自己免疫疾患及び移植拒絶反応を含む様々な疾患や障害に関連している。ＴＮＦαは免疫反応を促進し、これは関節リウマチ、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、成人クローン病、小児クローン病、乾癬、乾癬性関節炎などの自己免疫異常と関連した多くの臨床的問題を引き起こす。これらの異常は、ＴＮＦα阻害剤を用いて治療することができる。
【０００３】
インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）は、前記ＴＮＦα阻害剤の役割を果たすことのできるキメラモノクローナル抗体の一種であり、現在市販されている製品としては、レムシマ（Ｒｅｍｓｉｍａ）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、レンフレキシス（Ｒｅｎｆｌｅｘｉｓ）などがあるが、これらの製品は、すべて凍結乾燥粉末として製造され、これを再溶解及び希釈して各疾患の投与用法及び用量に応じて静脈注射する方式である。
【０００４】
しかし、前記のような静脈投与方式は、患者が投薬のために来院する必要があり、待ち時間を含めて２〜４時間ほど所要するため、患者にとってかなりの負担もしくは不便となる。また、投与者が医療教育を受けた人に制限されるという問題がある。
【０００５】
したがって、代替的な投与経路として皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ、ＳＣ）投与が提案される。皮下投与は、適切な訓練を受ければ患者が自ら投与でき、３０〜９０分の投与時間を２〜５分に短縮することができる。
【０００６】
静脈投与用製剤とともに皮下投与用製剤としても開発されて市販中の製品としては、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ））、シンポニー（Ｓｉｍｐｏｎｉ）（ゴリムマブ（Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ））、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））、アクテムラ（Ａｃｔｅｍｒａ）（トシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ））、ゾレア（Ｘｏｌａｉｒ）（オマリズマブ（Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ））などがあるが、まだインフリキシマブの皮下投与用製剤はない。
【０００７】
皮下投与のためには、抗体を高濃度で含有しつつも安定した液状製剤であることが求められ、臨床において有効性及び安全性が立証されなければならない。
【０００８】
本出願人は、インフリキシマブ製剤の皮下投与において、従来の静脈投与用製剤と同等の有効性及び安全性を立証し、患者の投与における利便性を向上し、生活の質を改善した皮下投与療法を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、ＴＮＦα関連疾患の治療のために、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する医薬組成物を対象に皮下投与する治療方法を提供することである。
【００１０】
本発明が解決しようとする他の課題は、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有し、対象に皮下投与される、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患の治療のための医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明が解決しようとする他の課題は、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する医薬組成物、及び抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患を治療するために当該医薬組成物を対象に皮下投与することを指示する指示書を含むキットを提供することである。
【００１２】
本発明が解決しようとする他の課題は、対象に皮下投与され、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患を治療するための薬剤の製造における、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する医薬組成物を対象に皮下投与する段階を含む、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患の治療方法を提供する。
【００１４】
また、本発明は、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有し、対象に皮下投与される、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１５】
また、本発明は、（ａ）抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；及び（ｂ）抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患を治療するために当該医薬組成物を対象に皮下投与することを指示する指示書を含むキットを提供する。
【００１６】
また、本発明は、対象に皮下投与され、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患を治療するための医薬組成物の製造における、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の用途を提供する。
【００１７】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、及びこれらのバイオシミラーからなる群から選択される一つ以上を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体は、インフリキシマブであってもよい。
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体は、キメラヒト−マウスＩｇＧモノクローナル抗体を含んでもよい。
【００１８】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；及び配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含んでもよい。
【００１９】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含んでもよい。
【００２０】
本発明の一実施形態において、組成物は、界面活性剤；糖またはその誘導体；及びアセテート又はヒスチジンを含む緩衝剤を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、組成物は、界面活性剤として、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はこれらの混合物を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、組成物の界面活性剤の濃度は、０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【００２１】
本発明の一実施形態において、組成物は、糖またはその誘導体として、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、又はこれらの混合物を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、組成物の糖又はその誘導体の濃度は、１〜１０％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【００２２】
本発明の一実施形態において、組成物は、緩衝剤として、アセテートを含んでもよい。
本発明の一実施形態において、組成物の緩衝剤の濃度は、１〜５０ｍＭであってもよい。
【００２３】
本発明の一実施形態において、組成物のｐＨが、４．０〜５．５であってもよい。
【００２４】
本発明の一実施形態において、組成物は、（Ａ）抗−ＴＮＦα抗体９０〜１８０ｍｇ／ｍｌ；（Ｂ）ポリソルベート０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）；（Ｃ）ソルビトール１〜１０％（ｗ／ｖ）；及び（Ｄ）アセテート又はヒスチジンを含む緩衝剤１〜５０ｍＭを含んでもよい。
【００２５】
本発明の一実施形態において、組成物は、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、又はこれらの混合物を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、組成物は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＦ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＳＣＮ、Ｋ２ＳＯ４又はこれらの混合物を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、組成物は、キレート剤を含まなくてもよい。
【００２６】
本発明の一実施形態において、組成物は、温度４０℃±２℃で１ヶ月後に測定した粘度が０．５ｃｐ〜１０．０ｃｐであるか、又は温度５℃±３℃で６ヶ月後に測定した粘度が０．５ｃｐ〜５ｃｐであってもよい。
【００２７】
本発明の一実施形態において、組成物は、使用前に再溶解（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）段階、希釈（ｄｉｌｕｔｉｏｎ）段階、又は両段階とも経なくてもよい。
【００２８】
本発明の一実施形態において、組成物は、プレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）又は自動注射器（ａｕｔｏ−ｉｎｊｅｃｔｏｒ）に充填されて、対象に投与されてもよい。
【００２９】
本発明の一実施形態において、対象は、哺乳動物を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、対象は、ヒトを含んでもよい。
【００３０】
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、６０〜３００ｍｇ投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は３００ｍｇ投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、９０〜１８０ｍｇ投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、１２０〜２４０ｍｇ投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、８０〜１００ｍｇ、１１０〜１３０ｍｇ、１７０〜１９０ｍｇ、又は２３０〜２５０ｍｇ投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２４０ｍｇ投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、前記抗体又はその抗原結合断片が、患者の体重が８０ｋｇ未満の場合は９０〜１８０ｍｇ、８０ｋｇ以上の場合は１９０〜２７０ｍｇ投与されてもよい。
【００３１】
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、１〜８週間隔で投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、１、２、３、４、５、６、７、又は８週間隔で投与されてもよい。
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片が、２又は４週間隔で投与されてもよい。
【００３２】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎炎を含んでもよい。
【００３３】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体の投与対象患者は、以下から選択される一つ以上の特性を有してもよい。
ａ）メトトレキサートを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ、ＤＭＡＲＤ）に対して反応が不十分である。
ｂ）メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤによる治療歴がない。
ｃ）一般的な治療に適正な反応を示さない、重症軸性症状及び炎症に関連する血清学的指標の上昇が見られる。
ｄ）メトトレキサート、シクロスポリン、又は皮膚光化学療法（ｐｓｏｒａｌｅｎ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ａ  ｔｈｅｒａｐｙ、ＰＵＶＡ）を含む全身療法に反応しないか、禁忌であるか、不耐性を有している。
ｅ）コルチコステロイド剤、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、又は免疫抑制剤による治療に適切な反応を示さないか、忍容性がない、又はこのような治療方法が禁忌である。
ｆ）抗生物質、排出法、又は免疫抑制治療を含む一般的な治療に反応を示さない。
【００３４】
本発明の一実施形態において、患者は、皮下投与の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を少なくとも１回以上静脈投与された患者であってもよい。
本発明の一実施形態において、患者は、皮下投与の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１回あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ静脈投与された患者であってもよい。
【００３５】
本発明の一実施形態において、最後の静脈投与から２〜８週目に初回の皮下投与が行われてもよい。
本発明の一実施形態において、最後の静脈投与から４週目に初回の皮下投与が行われてもよい。
【００３６】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、及びこれらのバイオシミラーからなる群から選択される一つ以上の投与と同時に、投与前に、又は投与後に投与されてもよい。
【００３７】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物が、メトトレキサート、レフルノミド及びスルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、又はこれらの組み合わせの投与と同時に、投与前に、又は投与後に投与されてもよい。
【００３８】
本発明の一実施形態において、皮下投与後の患者は、以下から選択される一つ以上の特性を有し得る。
ａ）ＤＡＳ２８（Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ  ｉｎ２８  ｊｏｉｎｔｓ）が少なくとも２．０以上減少した。
ｂ）ＣＤＡＩ（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）が少なくとも７０以上減少した。
【発明の効果】
【００３９】
本発明に係る治療方法、組成物、キット、又は用途は、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を皮下投与し、ＴＮＦα関連疾患を治療することができる。また、本発明に係る治療方法、組成物、キット、又は用途は、静脈注射に比べて、投与時間が短く、患者が病院に留まる時間を短縮するため、利便性を改善するとともに生活の質を向上し、よって患者の満足度を高めるという利点を提供する。
【００４０】
また、本発明に係る治療方法、組成物、キット、又は用途は、インフリキシマブの新しい治療オプションとして追加され、従来インフリキシマブを静脈注射によって投与されてきた患者や医療従事者に薬物変更に伴う負担や抵抗感を与えないという利点も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、関節リウマチ（ＲＡ）患者におけるインフリキシマブ皮下投与の臨床試験の設計概要を示す。
【図２】図２は、クローン病（ＣＤ）患者におけるインフリキシマブ皮下投与の臨床試験の設計概要を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明は、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する医薬組成物を対象に皮下投与する段階を含む、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患の治療方法に関する。
【００４３】
本発明をより容易に理解するために、本発明で用いた用語を下記において定義する。
「ＴＮＦα」は、１７ｋＤ分泌型（ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｆｏｒｍ）及び２６ｋＤ膜結合型（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）として存在し、その生物学的活性形が１７ｋＤ分子に非共有結合したトリマーからなるヒトサイトカインを指すと意図される。ＴＮＦαの構造は、例えば、文献［参照：Ｐｅｎｎｉｃａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ３１２：７２４−７２９；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２６：１３２２−１３２６；及びＪｏｎｅｓ，Ｅ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３３８：２２５−２２８］に記載されている。
【００４４】
「抗体」は、２本の重鎖（Ｈｅａｖｙ  Ｃｈａｉｎ）及び２本の軽鎖（Ｌｉｇｈｔ  Ｃｈａｉｎ）がジスルフィド結合によって相互に連結している４本のポリペプチド鎖からなる免疫グロブリン分子を指す。その他の変化した構造を有する自然発生抗体、例えば、カメリド抗体もこの定義に含まれる。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）からなる。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ）からなる。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、さらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存された領域とともに配置された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域に細分される。それぞれの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなり、これらはアミノ末端からカルボキシ末端まで下記の順に配列されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
【００４５】
「抗原結合断片」は、完全な抗体によって結合された抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体の一つ以上の断片を指す。例示的な抗原結合断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖなどが含まれるが、これに限定されない。
【００４６】
「バイオシミラー（ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ）」は、ＦＤＡの承認を取得した生物学的製品（対照薬、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｄｒｕｇ）と非常に類似しており、薬物動態、薬力学、安全性、及び有効性の観点から参照製品と臨床的に有意な差のない生物学的生成物を意味する。
【００４７】
「投与」は、治療目的（例えば、ＴＮＦα関連疾患の治療）を達成するために物質（例えば、抗−ＴＮＦα抗体）を投与することをいう。
【００４８】
「ＴＮＦα関連疾患」は、ＴＮＦαが疾患の兆候を誘導する主な媒介因子である、局所及び／又は全身の生理学的疾患をいう。用語「ＴＮＦα関連疾患」、「抗−ＴＮＦαで治療可能な疾患」及び「ＴＮＦα活性が有害である疾患」は、本明細書において相互交換的に用いられる。
【００４９】
「対象」は、すべてのヒト又は非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、及びフェレット、齧歯類、例えば、マウス、ラット、及びモルモット、鳥類、例えば、ニワトリ、両生類、及び爬虫類を含むが、これに限定されない。好ましい実施態様において、対象は、哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、又は齧歯類である。より好ましい実施態様において、対象は、ヒトである。用語「対象」、「患者」、及び「個体」は、本明細書において相互交換的に用いられる。
【００５０】
「ＩＣ５０」は、所望の生物学的結果を抑制するために求められる、例えば、細胞毒性を中和するのに必要な阻害剤の濃度をいうと意図される。
【００５１】
「キット」は、ＴＮＦα関連疾患の治療のために本発明のＴＮＦα抗体を投与するための成分を含むパッケージ製品をいう。当該キットは、好ましくは、キットの成分を保持する容器又は箱を含む。箱又は容器は、食品医薬品局が承認したプロトコル又は標識が添付される。箱又は容器には、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン、又はプロピレン容器内に含有される本発明の成分が含まれる。当該容器は、蓋付きのチューブ又は瓶であってもよい。また、キットは、本発明のＴＮＦα抗体を投与するための指示書を含む。
【００５２】
本発明の様々な側面をさらに詳細に記述する。
・本発明の抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片
本発明の一実施形態において、抗体として、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組み換え抗体、一本鎖抗体、ハイブリッド抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はこれらの断片を含んでもよい。キメラ抗体は、ある一種からの重鎖及び軽鎖可変領域配列と、他種からの定常領域配列とを含む抗体を意味する。本発明の一実施形態において、抗体として、キメラヒト−マウスＩｇＧモノクローナル抗体を含んでもよい。キメラヒト−マウスＩｇＧモノクローナル抗体は、マウス重鎖及び軽鎖可変領域と、それに結合されたヒト重鎖及び軽鎖定常領域とからなる。キメラヒト−マウスＩｇＧモノクローナル抗体は、当該技術分野で公知の方法により製造することができる。例えば、インフリキシマブの場合、米国特許第６，２８４，４７１号に記載された方法により製造することができる。
【００５３】
本発明の一実施形態において、抗体として、ＴＮＦα又はＴＮＦαのエピトープに結合する抗体を含んでもよい。ＴＮＦα又はＴＮＦαのエピトープに結合する抗体として、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、及びこれらのバイオシミラーからなる群から選択される一つ以上を含んでもよい。本発明の一実施形態において、抗体として、インフリキシマブを含んでもよい。
【００５４】
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；及び配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含んでもよい。
【００５５】
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含んでもよい。
【００５６】
本発明の一実施形態において、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含んでもよい。
【００５７】
・本発明の抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物
本明細書において、用語「本発明の抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する組成物」は、「安定した液体医薬製剤」と相互交換的に用いられる。
【００５８】
本発明に係る組成物は、（Ａ）抗体又はその抗原結合断片；（Ｂ）界面活性剤；（Ｃ）糖又はその誘導体；及び（Ｄ）緩衝剤を含む。
【００５９】
本出願の明細書において、用語「含まない」とは、該当成分を全く含まないことを意味する。また、該用語は、該当成分を実質的に含まないこと、即ち、抗体の活性、液体医薬製剤の安定性、及び粘度に影響を与えない範囲で含むこと、例えば、液体医薬製剤の全重量を基準に０〜１％（ｗ／ｖ）、０〜１ｐｐｍ（ｗ／ｖ）、又は０〜１ｐｐｂ（ｗ／ｖ）で含むことを意味する。
【００６０】
（Ａ）抗体又はその抗原結合断片
本発明に係る組成物は、一実施形態において、上述した本発明の抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含んでもよい。
抗体又はその抗原結合断片の濃度は、本発明に係る組成物の安定性及び粘度に悪影響を実質的に及ぼさない範囲内で自由に調整してもよい。本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、１０〜２００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明の他の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、５０〜２００ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明のまた他の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、８０〜１５０ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明のまた他の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、９０〜１４５ｍｇ／ｍＬであってもよい。本発明のまた他の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、１１０〜１３０ｍｇ／ｍＬであってもよい。抗体又はその抗原結合断片の濃度がこの範囲内であれば、抗体又はその抗原結合断片の高含量に応じて投与量及び投与周期の自由度を高めることができ、優れた長期安定性及び低粘度を示すことができる。
【００６１】
（Ｂ）界面活性剤
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などを含むが、これに限定されるものではない。
【００６２】
本発明の一実施形態において、前記界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）を含んでもよい。ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はこれらのうち２以上の混合物を含んでもよい。本発明の一実施形態において、ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、又はこれらの混合物を含んでもよい。本発明の他の実施形態において、ポリソルベートは、ポリソルベート８０を含んでもよい。
【００６３】
本発明の一実施形態において、前記界面活性剤の濃度は、本発明に係る安定した液体医薬製剤の安定性及び粘度に悪影響を及ぼさない範囲内で自由に調整してもよい。例えば、界面活性剤の濃度は、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）、又は０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）であってもよい。界面活性剤の濃度がこの範囲内であれば、優れた長期安定性及び低粘度を示すことができる。
【００６４】
（Ｃ）糖または糖の誘導体
糖は、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類、又はこれらのうち２以上の混合物を含んでもよい。単糖類の例としては、グルコース、フルクトース、ガラクトースなどが挙げられるが、これらに限定されない。二糖類の例としては、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴ糖の例としては、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖などが挙げられるが、これらに限定されない。多糖類の例としては、デンプン、グリコーゲン、セルロース、キチン、ペクチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
糖の誘導体は、糖アルコール、糖酸、又はこれらの混合物を含んでもよい。糖アルコールの例としては、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、ポリグリシトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。糖酸の例としては、アルドン酸（グリセリン酸など）、ウロソン酸（ノイラミン酸など）、ウロン酸（グルクロン酸など）、アルダル酸（酒石酸など）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明の一実施形態において、糖又はその誘導体として、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、又はこれらのうち２以上の混合物を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、糖又はその誘導体の濃度は、本発明に係る液体医薬製剤の安定性及び粘度に悪影響を実質的に及ぼさない範囲内で自由に調整してもよい。例えば、糖又はその誘導体の濃度は、０．１〜３０％（ｗ／ｖ）、１〜２０％（ｗ／ｖ）、又は１〜１０％（ｗ／ｖ）であってもよい。糖又はその誘導体の濃度がこの範囲内であれば、優れた長期安定性及び低粘度を示すことができる。
【００６７】
（Ｄ）緩衝剤
【００６８】
緩衝剤は、酸やアルカリによるｐＨの変化を最小限に抑える中和性物質であり、緩衝剤の例としては、ホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アセテート（ａｃｅｔａｔｅ）、スクシネート（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、グルコネート（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、グルタメート（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、シトレート（ｃｉｔｒａｔｅ）、ヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）などが挙げられる。本発明の一実施形態において、緩衝剤は、アセテート又はヒスチジンを含んでもよい。緩衝剤としてアセテート及びヒスチジンの両方を含む場合には、安定性が低下し得る。
【００６９】
本発明の一実施形態において、緩衝剤は、アセテートを含んでもよい。アセテートの例としては、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、酢酸アルミニウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ調整のために酸、例えば、酢酸をさらに含んでもよい。緩衝剤としてアセテートを含むことが、ｐＨ調整及び安定性の側面で最も好ましい。
【００７０】
本発明の一実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジンを含んでもよい。緩衝剤としてヒスチジンを用いる場合、ヒスチジン塩、例えば、ヒスチジンクロリド、ヒスチジンアセテート、ヒスチジンホスフェート、ヒスチジンスルフェートなどが含まれてもよい。ｐＨ調整のために酸、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸などを含んでもよい。
【００７１】
本発明の一実施形態において、安定した液体医薬製剤は、シトレート（クエン酸塩）、ホスフェート（リン酸塩）、又はこれらの混合物を含まなくてもよい。
【００７２】
本発明の一実施形態において、緩衝剤（又は緩衝剤の陰イオン）の含有量は、本発明に係る液体医薬製剤の安定性及び粘度に悪影響を実質的に及ぼさない範囲内で自由に調整してもよい。例えば、緩衝剤又はその陰イオンの含有量は、１〜５０ｍＭ、５〜３０ｍＭ、又は１０〜２５ｍＭであってもよい。緩衝剤又はその陰イオンの含有量がこの範囲内であれば、優れた長期安定性及び低粘度を示すことができる。
【００７３】
（Ｅ）ｐＨ
本発明の一実施形態において、安定した液体医薬組成物のｐＨは、４．０〜５．５又は４．７〜５．３であってもよい。ｐＨがこの範囲内であれば、優れた長期安定性及び低粘度を示すことができる。ｐＨは、緩衝剤を用いて調整することができる。言い換えれば、緩衝剤を所定の含有量で含む場合、別途のｐＨ調整剤がなくても前記範囲のｐＨを示すことができる。シトレート、ホスフェート、又はこれらの混合物を緩衝剤として用いる場合には、前記範囲のｐＨを示すのが困難な場合がある。別途のｐＨ調整剤として酸（例えば、塩酸）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム）をさらに含む場合には、抗体の安定性が低下し得る。
【００７４】
（Ｆ）その他の成分
本発明の一実施形態において、安定した液体医薬製剤は、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、又はこれらの混合物を含まなくてもよい。これらのアミノ酸を含む場合、その製剤が固体状態になり得る。本発明の一実施形態において、安定した液体医薬製剤は、前記３種のアミノ酸を除いた残りのアミノ酸のうち一つ以上を含んでもよい。この場合、前記アミノ酸を５％（ｗ／ｖ）以内の範囲、例えば、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲、又は０．１〜１％（ｗ／ｖ）の範囲で含んでもよい。
【００７５】
本発明の他の実施形態において、安定した液体医薬製剤は、タウリンを含んでもよい。この場合、前記タウリンを５％（ｗ／ｖ）以内の範囲、例えば、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．１〜５％（ｗ／ｖ）の範囲、又は０．１〜１％（ｗ／ｖ）の範囲で含んでもよい。
【００７６】
本発明の一実施形態において、安定した液体医薬製剤は、金属塩としてＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＦ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＳＣＮ、Ｋ２ＳＯ４などを含まなくてもよい。これらの金属塩を含む場合には、沈殿現象が発生し、その製剤がゼラチン形状を有して安定性が低下し得る。
【００７７】
本発明の一実施形態において、安定した液体医薬製剤は、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含まなくてもよい。キレート剤を含む場合には、酸化率が増加し得る。
【００７８】
本発明の一実施形態において、安定した液体医薬製剤は、保存剤を含まなくてもよい。保存剤の例としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、ｍ−クレゾールなどが挙げられる。保存剤を含む場合には、安定性の改善に役立たないことがある。
【００７９】
本発明の一実施形態において、本発明の安定した液体医薬製剤において、抗体の活性、製剤の安定性、及び低粘度に悪影響を実質的に及ぼさない範囲内で、当該技術分野で公知の添加剤をさらに含んでもよい。例えば、水性担体、酸化防止剤、又はこれらのうち２以上の混合物をさらに含んでもよい。水性担体は、製薬上許容され（ヒトに投与する際に安全で非毒性であり）、液体医薬製剤の製造に有用な担体である。水性担体の例としては、滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）、静菌注射用水（ＢＷＦＩ）、滅菌塩水溶液、リンガー液、デキストロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。酸化防止剤としては、アスコルビン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
（Ｇ）「安定した」液体医薬製剤
本発明の「安定した」液体医薬製剤における用語「安定した」とは、本発明に係る抗体が、製造工程中及び／又は保管／保存時にその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を実質的に保持することを意味する。抗体の安定性を測定する様々な分析的技術は、当該技術分野において容易に利用することができる。
【００８１】
物理的安定性は、当該技術分野で公知の方法により評価することができ、これらの方法は、光（吸光又は光学密度）のサンプル見掛けの減衰測定を含む。このような光の減衰測定は、製剤の濁度と関連している。また、物理的安定性に対し、高分子量成分の含有量、低分子量成分の含有量、無傷のタンパク質量、不溶性異物粒子数などを測定することができる。
【００８２】
化学的安定性は、例えば、化学的に変化した形態の抗体を検出して定量することにより、評価することができる。化学的安定性は、例えば、イオン交換クロマトグラフィーにより評価できる荷電変化（例えば、脱アミド化又は酸化の結果として発生）を含む。化学的安定性に対し、電荷変異体（酸性又は塩基性ピーク）などを測定することができる。
【００８３】
生物学的活性は、当該技術分野で公知の方法により評価することができ、例えば、ＥＬＩＳＡにより抗原結合親和性を測定することができる。
【００８４】
本発明の一実施形態において、液体医薬製剤は、長期間にわたって安定することができる。
本発明の一実施形態において、用語「安定した」液体医薬製剤は、次のうち一つ以上を満たす液体医薬製剤を意味する。
【００８５】
濁度
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後に分光光度計により測定した吸光度Ａ６００が、０〜０．０３００又は０〜０．０７００である液体医薬製剤；
【００８６】
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後に分光光度計により測定した吸光度Ａ６００が、０〜０．０３００又は０〜０．０７００である液体医薬製剤；
【００８７】
主成分の含有量（メインピーク）
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後にＳＥ−ＨＰＬＣにより測定した主成分が、９８％〜１００％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後にＳＥ−ＨＰＬＣにより測定した主成分が、９８〜１００％である液体医薬製剤；
【００８８】
高分子量成分（メインピーク（無傷のＩｇＧ）を基準に滞留時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）が前側であるピーク）
‐温度５℃±３℃で１２ヶ月間保管した後にＳＥ−ＨＰＬＣにより測定した高分子量成分が、０〜１．００％である液体医薬製剤；
‐温度５℃±３℃及び密閉条件で１２ヶ月間保管した後にＳＥ−ＨＰＬＣにより測定した高分子量成分が、０〜１．００％である液体医薬製剤；
【００８９】
低分子量成分（メインピーク（無傷のＩｇＧ）を基準に滞留時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）が後側であるピーク）
‐温度５℃±３℃で１２ヶ月間保管した後にＳＥ−ＨＰＬＣにより測定した低分子量成分が、０〜０．４０％である液体医薬製剤；
‐温度５℃±３℃及び密閉条件で１２ヶ月間保管した後にＳＥ−ＨＰＬＣにより測定した低分子量成分が、０〜０．４０％である液体医薬製剤；
【００９０】
無傷の免疫グロブリンＧの含有量
‐温度５℃±３℃で１２ヶ月間保管した後に非還元ＣＥ−ＳＤＳにより測定した無傷の免疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）が、９４．０％〜１００％である液体医薬製剤；
‐温度５℃±３℃及び密閉条件で１２ヶ月間保管した後に非還元ＣＥ−ＳＤＳにより測定した無傷の免疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）が、９４．０％〜１００％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後に非還元ＣＥ−ＳＤＳにより測定した無傷の免疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）が、９４．０％〜１００％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後に非還元ＣＥ−ＳＤＳにより測定した無傷の免疫グロブリンＧの含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＩｇＧ％）が、９４．０％〜１００％である液体医薬製剤；
【００９１】
無傷の重鎖及び軽鎖の含有量
‐温度５℃±３℃で１２ヶ月間保管した後に還元ＣＥ−ＳＤＳにより測定した無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＨＣ＋  ＬＣ％）が、９９．０％〜１００％である液体医薬製剤；
‐温度５℃±３℃及び密閉条件で１２ヶ月間保管した後に還元ＣＥ−ＳＤＳにより測定した無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＨＣ＋  ＬＣ％）が、９９．０％〜１００％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後に還元ＣＥ−ＳＤＳにより測定した無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＨＣ＋  ＬＣ％）が、９８．０％〜１００％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後に還元ＣＥ−ＳＤＳにより測定した無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（Ｉｎｔａｃｔ  ＨＣ＋  ＬＣ％）が、９８．０％〜１００％である液体医薬製剤；
【００９２】
不溶性異物粒子数
‐温度５℃±３℃で１２ヶ月間保管した後にＨＩＡＣにより測定した不溶性異物粒子（１０．００μｍ≦、＜４００．００μｍ）の数が、０〜１，０００個である液体医薬製剤；
‐温度５℃±３℃及び密閉条件で１２ヶ月間保管した後にＨＩＡＣにより測定した不溶性異物粒子（１０．００μｍ≦、＜４００．００μｍ）の数が、０〜１０００個である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後にＭＦＩにより測定した不溶性異物粒子（１．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の数が、０〜３０，０００個である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後にＭＦＩにより測定した不溶性異物粒子（１．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の数が、０〜３０，０００個である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後にＭＦＩにより測定した不溶性異物粒子（１０．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の数が、０〜２００個である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後にＭＦＩにより測定した不溶性異物粒子（１０．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の数が、０〜２００個である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃で６週間保管した後にＭＦＩにより測定した不溶性異物粒子（１０．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の数が、０〜５００個である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で６週間保管した後にＭＦＩにより測定した不溶性異物粒子（１０．００μｍ≦、＜１００．００μｍ）の数が、０〜５００個である液体医薬製剤；
【００９３】
酸化率
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後にＬＣ−ＭＳにより測定した重鎖Ｍｅｔ２５５の酸化率が、０％〜２．５％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後にＬＣ−ＭＳにより測定した重鎖Ｍｅｔ２５５の酸化率が、０％〜２．５％である液体医薬製剤；
【００９４】
電荷変異体
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後にＩＥＣ−ＨＰＬＣにより測定した酸性ピークが、２０％〜３５％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後にＩＥＣ−ＨＰＬＣにより測定した酸性ピークが、２０％〜３５％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃で４週間保管した後にＩＥＣ−ＨＰＬＣにより測定した塩基性ピークが、３３％〜４０％である液体医薬製剤；
‐温度４０℃±２℃、相対湿度７５±５％、及び密閉条件で４週間保管した後にＩＥＣ−ＨＰＬＣにより測定した塩基性ピークが、３３％〜４０％である液体医薬製剤；
【００９５】
ＴＮＦα結合親和性
‐温度５℃±３℃で１２ヶ月間保管した後にＥＬＩＳＡにより測定したＴＮＦα結合親和性が、８０％〜１２０％である液体医薬製剤；及び
‐温度５℃±３℃及び密閉条件で１２ヶ月間保管した後にＥＬＩＳＡにより測定したＴＮＦαの結合親和性が、８０％〜１２０％である液体医薬製剤。
【００９６】
本発明の一実施形態において、温度４０℃±２℃で１ヶ月後に測定した粘度が０．５ｃｐ〜１０．０ｃｐであってもよい。本発明の他の実施形態において、温度５℃±３℃で６ヶ月後に測定した粘度が０．５ｃｐ〜５．０ｃｐであってもよい。
【００９７】
（Ｈ）安定した液体医薬製剤の製造方法
本発明の安定した液体医薬製剤は、公知の方法により製造することができ、特定の方法に限定されない。例えば、界面活性剤、及び糖又はその誘導体を含む溶液に緩衝剤を添加しつつｐＨを調整した後、該混合溶液に抗体を入れて液体医薬製剤を製造することができる。また、精製工程の最終段階において、一部賦形剤を含む溶液を製造した後、残りの成分を添加して液体医薬製剤を製造することができる。例えば、精製工程の最終段階において、抗体、緩衝剤、及び糖又はその誘導体を含む溶液を製造した後、該溶液に界面活性剤を添加して液体医薬製剤を製造することができる。
【００９８】
また、前記製剤は、製造する際に、凍結乾燥工程を含まなくてもよく、含んでいてもよい。
凍結乾燥工程を含まない場合には、例えば、本発明の液体医薬製剤を製造し滅菌などの処理後に直ちに密閉容器に入れることができる。
【００９９】
凍結乾燥工程を含む場合には、例えば、本発明の液体医薬製剤を製造し凍結乾燥した後、又は、本発明の液体医薬製剤を製造し凍結乾燥して保管／保存した後に、凍結乾燥及び／又は保管／保存により除去又は変形された成分を補充するか又は交替して、本発明に係る液体医薬製剤を製造することができる。また、本発明の液体医薬製剤のうち凍結乾燥及び／又は保管／保存により除去又は変形され得る成分が除外された成分のみを凍結乾燥した後、又はその成分のみを凍結乾燥して保管／保存した後、前記除外された成分を添加して、本発明に係る液体医薬製剤を製造することができる。
【０１００】
本出願人の既出願特許である韓国特許出願第１０−２０１７−００８１８１４号は、本発明の明細書に参照として組み入れられる。
【０１０１】
・本発明の抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患の治療方法
本発明は、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含有する医薬組成物を対象に皮下投与する段階を含む、抗−ＴＮＦαで治療可能な疾患の治療方法を提供する。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、及びこれらのバイオシミラーからなる群から選択される一つ以上を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、抗体は、インフリキシマブを含んでもよい。
本発明の一実施形態において、抗体は、キメラヒト−マウスＩｇＧモノクローナル抗体を含んでもよい。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；及び配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含んでもよい。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含んでもよい。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含んでもよい。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、１０〜２００ｍｇ／ｍＬであってもよい。
【０１０７】
本発明は、また、（Ａ）抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片；（Ｂ）界面活性剤；（Ｃ）糖又はその誘導体；（Ｄ）緩衝剤を含む組成物を対象に皮下投与する段階を含む、抗−ＴＮＦαで治療可能な疾患の治療方法を提供する。
【０１０８】
本発明の一実施形態において、（Ｂ）界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、又はこれらの混合物を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｂ）界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はこれらのうち２以上の混合物を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｂ）界面活性剤は、ポリソルベート８０を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｂ）界面活性剤の濃度は、０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【０１０９】
本発明の一実施形態において、（Ｃ）糖は、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類、又はこれらのうち２以上の混合物を含み、糖の誘導体は、糖アルコール、糖酸、又はこれらの混合物を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｃ）糖又はその誘導体は、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、又はこれらのうち２以上の混合物を含んでもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｃ）糖又はその誘導体の濃度は、１〜１０％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【０１１０】
本発明の一実施形態において、（Ｄ）緩衝剤は、アセテート又はヒスチジンを含んでもよい。
本発明の一実施形態において、（Ｄ）緩衝剤の含有量は、１〜５０ｍＭであってもよい。
【０１１１】
本発明の一実施形態において、前記組成物のｐＨが、４．０〜５．５であってもよい。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、前記組成物は、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、又はこれらの混合物を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、前記組成物は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＦ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＳＣＮ、Ｋ２ＳＯ４、又はこれらの混合物を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、前記組成物は、キレート剤を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態において、前記組成物は、保存剤を含まなくてもよい。
【０１１３】
本発明の一実施形態において、前記組成物は、さらに、水性担体、酸化防止剤、又はこれらのうち２以上の混合物を含んでもよい。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、前記組成物は、温度４０℃±２℃で１ヶ月後に測定した粘度が０．５ｃｐ〜１０．０ｃｐであるか、又は５℃±３℃で６ヶ月後に測定した粘度が０．５ｃｐ〜５．０ｃｐであってもよい。
【０１１５】
本発明の一実施形態において、前記組成物は、（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；及び配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片；（Ｂ）界面活性剤；（Ｃ）糖又はその誘導体；及び（Ｄ）アセテート又はヒスチジンを含む緩衝剤を含んでもよい。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、前記組成物は、（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；及び配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片９０〜１８０ｍｇ／ｍｌ；（Ｂ）界面活性剤０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）；（Ｃ）糖又はその誘導体１〜１０％（ｗ／ｖ）；及び（Ｄ）アセテート又はヒスチジンを含む緩衝剤１〜５０ｍＭを含んでもよい。
【０１１７】
本発明の一実施形態において、前記組成物を皮下投与してもよい。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、前記組成物は、使用前に再溶解（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）段階、希釈（ｄｉｌｕｔｉｏｎ）段階、又は両段階とも経なくてもよい。
本発明の一実施形態において、前記安定した組成物は、使用前にプレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）内に充填されてもよい。
本発明の一実施形態において、前記組成物は、使用前に自動注射器（ａｕｔｏ−ｉｎｊｅｃｔｏｒ）内に含まれてもよい。
【０１１９】
抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、新生児溶血性疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、臓器移植における拒絶反応、非ホジキンリンパ腫、転移性癌、未熟児網膜症、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、骨粗しょう症、発作性夜間血色素尿症、侵襲性カンジダ症、乳癌、黒色腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腎細胞癌、結腸癌、直腸癌、喘息、鼻咽頭癌、出血性ショック、黄色ブドウ球菌感染症、及び濾胞性リンパ腫からなる群から選択される。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患は、インフリキシマブの静脈投与により治療可能な疾患であり得る。
【０１２１】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体で治療可能な疾患は、インフリキシマブの静脈投与により治療可能な関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、又は強直性脊椎炎であり得る。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体の投与対象は、メトトレキサートを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ、ＤＭＡＲＤ）に対して反応が不十分な患者である。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体の投与対象は、メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤによる治療歴のない患者である。
【０１２４】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体の投与対象は、一般的な治療に適正な反応を示さない、重症軸性症状及び炎症に関連する血清学的指標の上昇が見られる患者である。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体の投与対象は、メトトレキサート、シクロスポリン、又は皮膚光化学療法（ｐｓｏｒａｌｅｎ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  Ａ  ｔｈｅｒａｐｙ、ＰＵＶＡ）を含む全身療法に反応しないか、禁忌であるか、不耐性を有する患者である。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体の投与対象は、コルチコステロイド剤、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、又は免疫抑制剤の治療に適切な反応を示さないか、忍容性がない、又はこのような治療方法が禁忌である患者である。
【０１２７】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体の投与対象は、抗生物質、排出法、又は免疫抑制治療を含む一般的な治療に反応を示さない患者である。
【０１２８】
投与量及び投与間隔
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片は、６０〜３００ｍｇ投与されてもよい。具体的には、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は３００ｍｇ投与されてもよい。
【０１２９】
本発明の他の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片は、９０〜１８０ｍｇ投与されてもよい。また他の実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片は、１２０〜２４０ｍｇ投与されてもよい。また他の実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片は、１２０〜２４０ｍｇ投与されてもよい。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片は、患者の体重が８０ｋｇ未満の場合は９０〜１８０ｍｇ、８０ｋｇ以上の場合は１９０〜２７０ｍｇ投与されてもよい。
【０１３１】
本発明の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片は、１〜８週間隔で投与されてもよい。具体的には、１週、１．５週、２週、２．５週、３週、３．５週、４週、４．５週、５週、５．５週、６週、６．５週、７週、７．５週、又は８週間隔で投与されてもよい。
【０１３２】
本発明の他の一実施形態において、抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片は、２〜４週間隔で投与されてもよい。
【０１３３】
事前投与
抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片の皮下投与段階の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が静脈投与される段階が含まれてもよい。
【０１３４】
本発明の一実施形態において、皮下投与段階の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が１〜１０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与される段階が含まれてもよい。具体的には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０ｍｇ／ｋｇ静脈投与される段階が含まれてもよい。
【０１３５】
本発明のまた他の一実施形態において、皮下投与段階の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が２〜８ｍｇ／ｋｇ静脈投与される段階が含まれてもよい。本発明のまた他の一実施形態において、皮下投与段階の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が３〜５ｍｇ／ｋｇ静脈投与される段階が含まれてもよい。
【０１３６】
本発明の一実施形態において、皮下投与段階の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が１〜８週間隔で静脈投与される段階が含まれてもよい。具体的には、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、又は８週間隔で静脈投与される段階が含まれてもよい。
【０１３７】
本発明のまた他の一実施形態において、皮下投与段階の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が２〜４週間隔で静脈投与される段階が含まれてもよい。
【０１３８】
本発明の一実施形態において、前記皮下投与段階の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が静脈投与される段階が含まれるが、最後の静脈投与と初回の皮下投与との間隔が１〜８週である段階が含まれてもよい。具体的には、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、又は８週間隔で投与される段階が含まれてもよい。
【０１３９】
本発明のまた他の一実施形態において、前記皮下投与段階の前に、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片が静脈投与される段階が含まれるが、最後の静脈投与と初回の皮下投与との間隔が２〜４週である段階が含まれてもよい。
【０１４０】
併用投与
本発明の抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片とともに、他の生物製剤又は化学療法剤が投与されてもよい。  
投与は、抗−ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与と同時に、その前に、又はその後に投与される。
【０１４１】
本発明の一実施形態において、併用投与される生物製剤は、エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル（Ｓｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、ゴリムマブ（Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、又はこれらの組み合わせをを含んでもよい。
【０１４２】
本発明の一実施形態において、併用投与される化学療法剤は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を含んでもよい。
【０１４３】
本発明の一実施形態において、併用投与される化学療法剤は、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、レフルノミド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、スルファサラジン（Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。
【０１４４】
・製品
本発明は、また、抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片を含有する組成物；及び前記組成物を密閉した状態で収容する容器を含む製品を提供する。
【０１４５】
前記抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片を含有する組成物は、上述した通りである。
【０１４６】
本発明の一実施形態において、前記容器は、ガラス、ポリマー（プラスチック）、金属などの物質から形成されてもよいが、これに限定されない。本発明の一実施形態において、前記容器は、瓶、バイアル、カートリッジ、注射器（プレフィルドシリンジ、自動注射器）、又はチューブであるが、これに限定されない。本発明の一実施形態において、前記容器は、ガラス又はポリマーバイアル、又は、ガラス又はポリマープレフィルドシリンジであってもよい。
【０１４７】
前記バイアル、カートリッジ、プレフィルドシリンジ、自動注射器などの具体的な製品形態と、前記安定した液体医薬製剤を前記バイアル、カートリッジ、プレフィルドシリンジ、自動注射器などに充填する方法は、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者であれば容易に入手又は実施することができる。例えば、米国特許第４，８６１，３３５号、第６，３３１，１７４号などは、プレフィルドシリンジの具体的な製品形態及び充填方法を開示している。例えば、米国特許第５，０８５，６４２号、第５，６８１，２９１号などは、自動注射器の具体的な製品形態及び組立方法を開示している。前記バイアル、カートリッジ、プレフィルドシリンジ、自動注射器などとしては、商品化された製品をそのまま用いるか、又は前記抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片を含有する組成物の物性、投与部位、投与量などを考慮して、個別に注文製作したものを用いてもよい。
【０１４８】
本発明の一実施形態において、前記容器の内部にシリコーンオイルがコーティングされていなくてもよい。シリコーンオイルがコーティングされている場合には、安定性が低下し得る。前記容器は、１回投与用又は数回投与用であってもよい。
【０１４９】
本発明の一実施形態において、前記製品は、前記抗−ＴＮＦα抗体又はその結合断片を含有する組成物の使用方法、保管方法、又はその両方を提供する指示事項をさらに含んでもよい。前記使用方法は、ＴＮＦα活性が有害な疾患の治療法を含み、投与経路、投与量、及び投与時期を含んでもよい。
【０１５０】
本発明の一実施形態において、前記製品は、商業的および使用者の観点で必要なその他の道具、例えば、針、注射器などを含んでもよい。
【０１５１】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。下記実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲が下記実施例によって限定されるものではない。
【０１５２】
実施例１．関節リウマチ（ＲＡ）患者におけるインフリキシマブ皮下投与時の安全性及び有効性評価
本インフリキシマブ臨床試験は、３ヶ月以上に渡ってメトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、ＭＴＸ）単独療法に対して十分な反応を示さない活動性関節リウマチ患者において、ＭＴＸ、葉酸と併用投与時の皮下投与用インフリキシマブ（インフリキシマブＳＣ）と静脈投与用インフリキシマブ（インフリキシマブＩＶ）間の有効性、薬物動態、及び安全性を評価するために設計された、無作為化、多施設共同、平行群間、第１／３相試験であり、本臨床は２つのパートで構成されている。
【０１５３】
パート１は、インフリキシマブＳＣの最適用量を確認するために設計されており、第２２週と第３０週の間の定常状態の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）によって最初の３０週間にわたる３ｍｇ／ｋｇインフリキシマブＩＶに相応するインフリキシマブＳＣの最適用量を確認した。パート１の臨床試験の期間は、スクリーニング（最大３週間）から臨床試験終了の訪問まで含めて、最大６５週間であった。
【０１５４】
パート２は、インフリキシマブＳＣとインフリキシマブＩＶ間の有効性の非劣性を証明するために設計されている。第２２週において２８個の関節数を用いた疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８；Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ  ｉｎ  ２８  ｊｏｉｎｔｓ）（Ｃ反応性蛋白［Ｃ−Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ、ＣＲＰ］）のベースラインからの変化に応じた臨床反応により、有効性の面でインフリキシマブＳＣがインフリキシマブＩＶより劣っていないことを証明する。パート２におけるインフリキシマブＳＣの投与量及び投与間隔は、１２０ｍｇを２週ごとに投与すると設定した。
【０１５５】
パート１
患者は、以下の基準を全て満たす場合、本臨床試験に登録することができた。
＊２８個の関節のうち少なくとも６個以上の腫脹関節（ｓｗｏｌｌｅｎ  ｊｏｉｎｔ）と圧痛関節（ｔｅｎｄｅｒ  ｊｏｉｎｔ）、及び血清Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＲＰ）濃度＞０．６ｍｇ／ｄＬで定義された活動性疾患を患っている。
＊試験薬の投与（０日）前に少なくとも３ヶ月間メトトレキサート１２．５〜２５ｍｇ／週（又は韓国内の患者は、１０〜２５ｍｇ／週）の治療を受けており、最後の４週間は同じ用量で治療を受けている。
【０１５６】
患者は、以下の基準のいずれかに一つでも該当すれば、臨床試験に登録することができなかった。
＊以前ＲＡの治療のために生物学的製剤及び／又は他の疾患の治療のためにＴＮＦα阻害剤を投与されたことがある。
＊インフリキシマブ又はその他すべてのミュリン及び／又はヒトタンパク質の賦形剤に対してアレルギーがある患者、又は免疫グロブリン製品に対して過敏症がある。
【０１５７】
本臨床試験は、スクリーニング、投与期間、臨床試験終了の３つの臨床試験期間で構成された。スクリーニングは、試験薬の初回投与の２１日前と１日前の間に行われ、患者の研究に対する適格性を評価した。Ｂ型、Ｃ型、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）感染、妊娠可能な女性における尿及び血清妊娠検査、リウマチ因子、抗環状シトルリン化ペプチド（ａｎｔｉ−ｃｙｃｌｉｃ  ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、１２誘導心電図、臨床試験室検査などを含むすべての検査を行った。また、結核患者を排除するためのインターフェロン-γ遊離試験（ＩＧＲＡ）と胸部Ｘ線検査も行った。
【０１５８】
臨床試験に登録されたすべての患者に第０週と第２週に１回用量ずつインフリキシマブＩＶを投与した。葉酸は、ＭＴＸの副作用に関する有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ）を最小限に抑えるか又は予防するために、ＭＴＸ、試験薬と併用投与され、ＭＴＸの用量は、臨床試験の開始から終了時まで維持しながら服用するように指示した。また、患者は、試験薬に対する過敏反応を予防するために、試験者の裁量で、試験薬の投与を開始する３０〜６０分前の時点で次のように予備投薬を受けることができた（例：抗ヒスタミン剤［２〜４ｍｇクロルフェニラミン等価用量］、ヒドロコルチゾン、パラセタモール及び／又は鎮静作用のない抗ヒスタミン剤［１０ｍｇセチリジン等価用量］、ただし、これらに限定されない）。
【０１５９】
２回の完全な用量が投与され、試験者の裁量に基づいて、安全性に懸念のない患者は、投与の４２日前にインフリキシマブＳＣ又はインフリキシマブＩＶ投与群に無作為に割り付けられた。投与の無作為割付は、国、第２週での血清ＣＲＰ濃度（０．６ｍｇ／ｄＬ以下又は０．６ｍｇ／ｄＬ超過）、及び第６週での体重（７０ｋｇ以下又は７０ｋｇ超過）によって層別化された。合計５０人の活動性関節リウマチ患者が登録され、そのうち４８人が４つの臨床試験コホートに１：１：１：１の比率で無作為に割り付けられ、第５４週まで試験薬が投与された（表１）。
【０１６０】
【表１】
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【０１６１】
コホート１に割り付けられた患者には、追加で７回用量のインフリキシマブＩＶが第６週及びその後８週（第１４、２２、３０、３８、４６、及び５４週）ごとに投与された。コホート２、３及び４に割り付けられた患者には、インフリキシマブＳＣの初回投与は第６週に行われ、インフリキシマブＳＣの追加投与は第５４週まで２週ごとに行われた。コホート２、３及び４のすべての患者に最初に割り付けられた用量は、用量の確認後、最適用量に調整された。その後、最適用量による追加のＳＣ注射は、第５４週まで投与された。インフリキシマブＳＣは、各試験機関を訪問する際（第６、８、１０、１４、２２、２４、２６、２８、３０、３８、４６、５４週）には、医療関係者が注射し、その他の週（第１２、１６、１８、２０、３２、３４、３６、４０、４２、４４、４８、５０、５２週）には、適切な注射法の訓練を受けており、試験者が適切であると認めた場合は、患者が自己注射することができた。
【０１６２】
患者は、臨床評価及び採血のために、事前に決められた時間間隔で試験機関を訪問した。各訪問において、患者は、有害事象（ＡＥ）や併用薬物に関する質問を受け、ＴＢの臨床徴候及び症状についてモニタリングを受けた。一次薬物動態の評価項目は、第２２週から第３０週までの維持段階期間中に評価され、二次薬物動態の評価項目は、第５４週までの投与期間中に評価され、分析用血液検体、有効性、ＰＤ、及び安全性評価は、評価スケジュールに記載された時点で採取及び評価が行われた。
【０１６３】
臨床試験終了の訪問は、維持段階の終了時もしくは患者が途中で脱落した時には最後の投与から８週間後の時点で行われた。患者が最後の投与を受けた後、８週となる時点ですべての臨床試験を終了するようにあらゆる努力を傾けた。
【０１６４】
パート２  
パート２は、パート１で確認された最初の３０週間にわたるＰＫ、有効性、ＰＤ、及び安全性データを含むＰＫモデリングのレポートデータに関する独立データ安全性モニタリング委員会の検討に基づいて開始された。
【０１６５】
パート２は、スクリーニング、第３０週までの二重盲検期間後の２４週間の公開期間を含む投与期間、及び臨床試験終了を含む３つの臨床試験期間で構成された。スクリーニングは、試験薬の初回投与の４２日前と０日前の間に行われ、患者の研究に対する適格性を評価した。Ｂ型、Ｃ型、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）感染、妊娠可能な女性における尿及び血清妊娠検査、リウマチ因子、抗環状シトルリン化ペプチド（ａｎｔｉ−ｃｙｃｌｉｃ  ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、１２誘導心電図、臨床試験室検査などを含むすべての検査を行った。また、結核患者を排除するためのインターフェロン−γ遊離試験（ＩＧＲＡ）と胸部Ｘ線検査も行った。
【０１６６】
臨床試験に登録されたすべての患者に第０週と第２週に１回用量ずつインフリキシマブＩＶを投与した。葉酸は、ＭＴＸの副作用に関する有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ）を最小限に抑えるか又は予防するために、ＭＴＸ、試験薬と併用投与され、ＭＴＸの用量は、臨床試験の開始から終了時まで維持しながら服用するように指示した。患者は、試験薬に対する過敏反応を予防するために、試験者の裁量で、試験薬の投与を開始する３０〜６０分前の時点で次のように予備投薬を受けることができた（例：抗ヒスタミン剤［２〜４ｍｇクロルフェニラミン等価用量］、ヒドロコルチゾン、パラセタモール及び／又は鎮静作用のない抗ヒスタミン剤［１０ｍｇセチリジン等価用量］、ただし、これに限定されない）。
【０１６７】
２回の完全な用量が投与され、試験者の裁量に基づいて、安全性に懸念のない患者は、投与の４２日前にプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ、Ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）で投与されるインフリキシマブＳＣとプラセボＩＶ、又は、インフリキシマブＩＶとプラセボＳＣ（ＰＦＳ）投与群に無作為に割り付けられた。投与の無作為割付は、国、第２週での血清ＣＲＰ濃度（０．６ｍｇ／ｄＬ以下又は０．６ｍｇ／ｄＬ超過）、及び第６週での体重（１００ｋｇ以下又は１００ｋｇ超過）によって層別化された。最低２１８人の活動性関節リウマチ患者が２つの臨床試験群に１：１の比率で無作為に割り付けられ、第５４週まで試験薬が投与された。第３０週まで盲検を維持するために、二重プラセボ設計が用いられた（表２）。
【０１６８】
【表２】
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【０１６９】
１群に割り付けられた患者には、追加で３回用量のインフリキシマブＩＶが第６週及びその後第２２週まで８週（第１４週及び第２２週）ごとに投与され、プラセボＳＣは第６週及びその後第２８週まで２週ごとに投与された。その後インフリキシマブＩＶは、第３０週にインフリキシマブＳＣ（ＰＦＳ）に切り替えられた。インフリキシマブＳＣ（ＰＦＳ）は、第５４週まで投与された。２群に割り付けられた患者には、インフリキシマブＳＣ（ＰＦＳ）が第６週に初回投与され、その後２週ごとの投与が第５４週まで続けられた。プラセボＩＶは、第６、１４、及び２２週に投与された。
【０１７０】
インフリキシマブＳＣ（二重盲検期間はプラセボＳＣ）は、各試験機関を訪問する際（第６、１４、２２、２４〜２８［ＰＫ評価のための訪問をする患者］、３０、３８、４６、５４週）には、医療関係者が注射し、その他のすべての週（第８、１０、１２、１６、１８、２０、２４〜２８［ＰＫ評価のための訪問をしない患者］、３２、３４、３６、４０、４２、４４、４８、５０、５２週）には、適切な注射法の訓練を受けており、試験者が適切であると認めた場合は、患者が自己注射することができた。
【０１７１】
特定の国では、第４６週から２週ごとにインフリキシマブＳＣがオートインジェクター（ＡＩ、ａｕｔｏ−ｉｎｊｅｃｔｏｒ）により自己投与された。インフリキシマブＳＣ（ＡＩ）の使用可能性（Ｕｓａｂｉｌｉｔｙ）を評価するために、自己投薬の前後に診断アンケート、自己投薬の診断チェックリスト、潜在的リスクのチェックリストの評価を行った。
【０１７２】
パート２の臨床評価、採血、及び臨床試験の種類別訪問は、パート１と同様に行われ、評価スケジュールに記載された時点で採取及び評価が行われた。
【０１７３】
結果
１−１．安全性評価
有害事象のまとめ
安全性評価は、パート１における二次評価項目として、免疫原性、過敏反応のモニタリング（遅延型過敏反応のモニタリングを含む）、バイタルサインの測定（血圧、心拍数及び呼吸数、体温を含む）、体重、インターフェロン−γ遊離試験、胸部Ｘ線、Ｂ型、Ｃ型、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）の感染状態、身体検査の所見、１２誘導心電図、有害事象（重大な有害事象を含む）、特別関心対象の有害事象（注入関連反応／過敏反応／アナフィラキシー反応［投薬関連反応］、遅延型過敏反応、注射部位反応、感染症、及び悪性腫瘍）、結核の兆候及び症状、臨床試験室分析、妊娠検査、過去の薬物歴、及び現在の併用薬物、局所部位の痛み（１０ｃｍ視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ、ＶＡＳ）による評価）などについて評価を行った。
【０１７４】
本研究の累積安全性データは、臨床試験終了の訪問まで臨床薬との相関関係なく発生した有害事象（そして深刻な有害事象）が含まれており、維持段階（第６週〜第５４週）中に発生した治療後の有害事象の全般的なまとめは、表３に示した。全般的に１０９件の治療後の有害事象が３３人（６８．８％）の患者で発生しており、ＩＶコホート（コホート１）で９人（６９．２％）、ＳＣコホート全体（コホート２、３、４）で２４人（６８．６％）であり、ＳＣコホート全体でＩＶコホートと類似した割合を示した。また、ほとんどの治療後の有害事象のレベルは、１等級もしくは２等級であり、すべての治療後の有害事象のうち、合計２３人（４７．９％）の患者で発生した有害事象が本剤と関連しているものとみなされた。
【０１７５】
治療後の重大な有害事象は、合計６人（１２．５％）の患者で発生しており、それぞれＩＶコホート（コホート１）で１人（７．７％）、ＳＣコホート全体（コホート２、４）で５人（１４．３％）発生した。ＳＣコホートのうちコホート３では、治療後の重大な有害事例が発生しなかった。治療後の重大な有害事象のレベルは、２等級もしくは３等級であり、このうち本剤と関連しているとみなされる患者は、コホート４で２人（１６．７％）報告された。また、すべての治療後の重大な有害事象のうち、重要な医療事故という研究者の判断の下、コホート２で１人（９．１％）が第３０週の投与後に、コホート３で２人（１６．７％）がそれぞれ第３０週と第３２週の投与後に、本剤の投与を中断された。
【０１７６】
治療後の有害事象として投薬関連反応は、注入関連反応、過敏症、又はアナフィラキシーが、合計４人（８．３％）の患者で発生しており、ＩＶコホート（コホート１）で１人（７．７％）、ＳＣコホート全体（コホート２、３）では３人（８．６％）発生した。ＳＣコホートのうちコホート４では、治療後の有害事象としての投薬関連反応である、注入関連反応、過敏症、又はアナフィラキシーが発生しなかった。インフリキシマブの投薬関連反応は、薬物に対する抗体（ＡＤＡ）と関連するため（Ｒｅｍｓｉｍａ  ＳｍＰＣ２０１７）、投薬関連反応を示した患者には、薬物に対する抗体（ＡＤＡ）有無を調査した。薬物に対する抗体（ＡＤＡ）及び中和抗体（ＮＡｂ）に陽性反応を示した患者は、合計２人（コホート１、２でそれぞれ１人ずつ）であった。コホート２の患者１人は、用量負荷期間である第０週及び第２週で２回のインフリキシマブＩＶの投与を受け、第６週と第８週で合計２回インフリキシマブＳＣを投与された。投薬関連反応は、第６週と第８週で発生し、第６週及び臨床試験終了の訪問（第８週訪問から１０週間後に行われた）で薬物に対する抗体及び中和抗体で陽性が確認された。コホート１の患者１人は、第３８週で投薬関連反応が発生し、第３０週と第３８週、そして臨床試験終了の訪問（第３８週訪問から１０週間後に行われた）で薬物に対する抗体及び中和抗体で陽性が確認された。
【０１７７】
治療後の有害事象（注射部位反応）は、ＳＣコホート全体（コホート２、３、４）で合計５人（１４．３％）発生しており、レベルは、すべて１等級又は２等級であった。ＩＶコホート（コホート１）では、治療後の有害事象（注射部位反応）が報告されなかった。注射部位反応を示した患者に対しても薬に対する抗体（ＡＤＡ）有無を評価し、５人のうち１人（コホート２）が、注射部位反応が発生する１日前である第６週訪問で薬に対する抗体（ＡＤＡ）及び中和抗体（ＮＡｂ）に陽性反応を示した。
【０１７８】
治療後の有害事象（感染）は、ＩＶコホート（コホート１）で５人（３８．５％）、ＳＣコホート全体（コホート２、３、４）では１３人（３７．１％）発生した。
【０１７９】
治療後の有害事象により本剤の投与を中止したケースは、ＳＣコホート（コホート２、３、４）で６人（１７．１％）であり、報告された有害事象は、抗リン脂質抗体症候群、注射部位反応、投薬関連反応、肺結核、及び潜伏結核感染症であった。ＩＶコホートでは、治療後の有害事象（感染）が発生しなかった。
臨床試験期間中に報告された死亡例はなかった。
【０１８０】
【表３−１】
2020532520.tif 000004
【表３−２】
2020532520.tif 000005
＊各まとめ内容において、患者1人あたり１件を超える有害事象が報告された場合は、１件として算出し、かつ最も深刻な場合のみ算出した。各事象は、「可能な（Ｐｏｓｓｉｂｌｅ）」、「蓋然性のある（Ｐｒｏｂａｂｌｅ）」、又は「確実な（Ｄｅｆｉｎｉｔｅ）」関連性が認められた場合のみ、関連ありと判断した。
【０１８１】
免疫原性
一般的に、薬物に対する抗体（ＡＤＡ）に陽性を示す患者の割合は、ＳＣコホートで低く、第５４週では、ほとんどの患者が薬物に対する抗体（ＡＤＡ）に陰性を示した。また、ＳＣの用量が増加するほど、薬物に対する抗体（ＡＤＡ）に陽性を示す割合が低い傾向にあった。第５４週で薬物に対する抗体（ＡＤＡ）に陽性を示した患者数は、コホート１から４までそれぞれ９人（６９．２％）、４人（３６．４％）、２人（１６．７％）、そして２人（１６．７％）であった（表４）。
【０１８２】
【表４−１】
2020532520.tif 000006
【表４−２】
2020532520.tif 000007
＊略語：ＡＤＡ、薬物に対する抗体
ＮＡｂ、中和抗体
＊＊第６週の投与前に一度も薬物に対する抗体と中和抗体で陽性が確認されたことのない患者のうち、第６週の投与後に一度でも薬物に対する抗体と中和抗体で陽性が確認されたことのある患者を算出した。
【０１８３】
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）による局所部位の痛みの評価
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の範囲は、０〜１００ｍｍであり、スコアが高いほど、より深刻な痛みを示す。初回のＳＣ投与（第６週）では、ＩＶコホート（コホート１）よりＳＣコホート（コホート２、３、４）の方で少し高いレベルの局所部位の痛みが観察された。しかし、ＳＣの投与が繰り返されるにつれ、局所部位の痛みは徐々に減少し、ＳＣコホート（コホート２、３、４）でＩＶコホート（コホート１）より少し低いレベルの痛みが報告された。ＳＣコホートの中では、ＳＣ９０ｍｇ製剤を２回投与されなければならないコホート４が、他の２つのＳＣコホートに比べて痛みが強いと示されたが、ＩＶコホート（コホート１）よりは低いレベルの痛みが報告される傾向にあった（表５）。
【０１８４】
【表５−１】
2020532520.tif 000008
【表５−２】
2020532520.tif 000009
【０１８５】
１−２．治療効果の評価
ＤＡＳ２８によって測定された疾患活動性
二次有効性の評価項目として、ベースラインと比べた第２、６、１４、２２、３０、及び５４週のＤＡＳ２８（Ｃ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ；ＣＲＰ）、ＤＡＳ２８（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ；ＥＳＲ）を分析した結果、３つの異なる用量のインフリキシマブＳＣとインフリキシマブＩＶコホート間に、臨床的に大きな差はなく、時間が経つにつれ実際値が減る傾向にあることを確認した。
【０１８６】
ＤＡＳ２８によって測定された疾患活動性の実際値とベースラインからの変化値が、表６（ＣＲＰ）と表７（ＥＳＲ）にまとめられている。各コホートで、第２、６、１４、２２、３０、及び５４週にＤＡＳ２８で測定した疾患活動性の平均スコアは、ベースラインに比べて減少した。ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）の場合は第２２週から、ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）の場合は第３０週から全ＳＣコホートがＩＶコホートよりも低いＤＡＳ２８スコアを示し、これは、ＳＣコホートでより高く示されたＣｔｒｏｕｇｈと一貫している。
【０１８７】
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【０１８８】
【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【０１８９】
ＥＵＬＡＲ反応評価
ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）に基づいて分類されたＥＵＬＡＲ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）反応評価において、良好な反応又は重症度反応を示した患者の割合は、各治療群間で類似していた（表８）。ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）に基づいて分類されたＥＵＬＡＲ反応評価の結果も各治療群間で類似していた（表９）。
【０１９０】
【表８−１】
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【表８−２】
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【０１９１】
【表９−１】
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【表９−２】
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【０１９２】
ＡＣＲ２０による臨床的反応を達成した患者の割合
第１４週から第５４週までのＡＣＲ２０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０％ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）分類基準に基づく臨床的反応を満した患者の割合は、ＩＶコホート（コホート１）とＳＣコホート（コホート２、３、４）間で類似していた（表１０）。
【０１９３】
【表１０】
2020532520.tif 000020
【０１９４】
実施例２．関節リウマチ（ＲＡ）患者におけるインフリキシマブの皮下投与に関するモデリング
ＰＫ−ＰＤモデルの構築
インフリキシマブの皮下投与（ＳＣ）に関する薬物動態ー薬力学（ＰＫ−ＰＤ）モデルは、将来の投与量及びレジメンのＰＫをシミュレーションするだけでなく、インフリキシマブＳＣの有効性及び安全性をシミュレーションするための定量的薬物動態（ＰＫ）モデルとの統合のために確立された。薬物動態ー薬力学モデルは、健康な対象者、強直性脊椎炎（Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ、ＡＳ）患者、関節リウマチ（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＲＡ）及びクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＤ）患者のインフリキシマブ静脈投与データと、クローン病（ＣＤ）患者、リウマチ関節炎（ＲＡ）患者、及び健康な対象者（Ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒ）のインフリキシマブ皮下投与データを基にした（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ 識別記号ＮＣＴ０１２２０５１８、ＮＣＴ０１２１７０８６、ＮＣＴ０２０９６８６１）。
【０１９５】
前記のようなデータを基に構築されたＰＫ−ＰＤモデルは、インフリキシマブの適応症（関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、又は強直性脊椎炎）患者に対する皮下投与の結果をシミュレーションするのに用いることができる。
【０１９６】
ＰＫ−ＰＤモデリング分析は、非線形混合効果モデリングアプローチ法を使って行われた。データ分析は、比例誤差モデルの比例除去を含む１−コンパートメントモデルから始まり、最終モデルは、中央区画からの線形除去（ｌｉｎｅａｒ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を有する２−コンパートメントモデルで行われた。薬物動態のすべてのモデルは、クリアランス（ＣＬ）及び分布容積（ｖｏｌｕｍｅｓ）の側面で変数化された。
【０１９７】
最終ＰＫモデルは、インフリキシマブ臨床試験の各濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｔａｕ；ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｔｉｍｅ  ｃｕｒｖｅ）及び最低血中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ；ｍｉｎｉｍｕｍ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ  ｂｅｆｏｒｅ  ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）パラメータの推定値をそれぞれの実際の用量、用法、及び投与経路に適用してプロフィールを予想し、前記データは、中央値と９０％信頼区間により記述した。また、固定の用量、用法、及び投与経路に対する各体重別の有効性を評価するために、追加のシミュレーションを行った。皮下用量のＰＫ−ＰＤモデリング及びシミュレーションは、ＮＯＮＭＥＭ ｖ７．２により行われた。
【０１９８】
関節リウマチ（ＲＡ）患者におけるモデリングのための皮下（ＳＣ）剤形の用量及びレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）シナリオ
以下のようなシミュレーション（ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）シナリオを基に薬物動態の側面を予測し、これを基に有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）と安全性（ｓａｆｅｔｙ）を予測して、維持量３ｍｇ／ｋｇを８週間隔で投与するインフリキシマブ静脈（ＩＶ）注射法と比較評価した（表１１）。
【０１９９】
【表１１】
2020532520.tif 000021
【０２００】
関節リウマチ患者の体重別インフリキシマブＳＣ用量・用法に関するインフリキシマブ曝露パラメータ推定値
インフリキシマブＳＣ用量・用法の曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）薬物動態パラメータ（ＡＵＣτ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、及びＣｍａｘ）は、体重５０〜１３０ｋｇの範囲において１０ｋｇずつに分けてシミュレーションされ、体重別インフリキシマブＳＣ曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）の最低血中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）の推定値は、薬物投与量との相関関係を示した（表１２）。
【０２０１】
【表１２−１】
2020532520.tif 000022
【表１２−２】
2020532520.tif 000023
【表１２−３】
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【表１２−４】
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【表１２−５】
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【表１２−６】
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【０２０２】
実施例３．クローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者におけるインフリキシマブ皮下投与時の安全性及び治療効果の評価
本インフリキシマブ臨床試験は、第５４週まで活動性クローン病又は活動性潰瘍性大腸炎患者において、インフリキシマブＳＣとインフリキシマブＩＶ間の薬物動態、有効性、及び安全性を評価するために設計された、公開、無作為化、多施設共同、並行群間、第１相試験であり、本臨床は、２つのパートで構成されている。
【０２０３】
パート１は、クローン病（ＣＤ）患者においてインフリキシマブＳＣの最適用量を確認するために設計されており、第２２週と第３０週の間の定常状態の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）によって最初の３０週間にわたる５ｍｇ／ｋｇインフリキシマブＩＶに相応するインフリキシマブＳＣの最適用量を確認した。パート１の臨床試験の期間は、スクリーニング（最大３週間）から臨床試験終了の訪問まで含めて、最大６５週間であった。
【０２０４】
パート２は、クローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者において、インフリキシマブＳＣがインフリキシマブＩＶより薬物動態学的に劣っていないことを確認するために設計されており、第２２週における投与前濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）により証明する。パート２での５ｍｇ／ｋｇインフリキシマブＩＶに相応するインフリキシマブＳＣの最適投与量及び投与間隔は、パート１の最初の３０週間にわたる薬物動態及び有効性、薬力学、安全性データを基に、独立データ安全性モニタリング委員会（Ｄａｔａ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｂｏａｒｄ、ＤＳＭＢ）によって、次のように決定された。
●体重８０ｋｇ未満の患者：インフリキシマブＳＣ１２０ｍｇを２週間隔で投与
●体重８０ｋｇ以上の患者：インフリキシマブＳＣ２４０ｍｇを２週間隔で
【０２０５】
パート１
患者は、以下の基準を全て満たす場合、本臨床試験に登録することができた。
＊クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアが２２０〜４５０点で活動性疾患を患っている
＊試験薬の初回投与の少なくとも３ヶ月以上前からクローン病と診断されている
＊活動性クローン病の治療を受けたが、コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤療法の適切な全過程を投与されたにもかかわらず、反応を示していないか、忍容性がないか、医学的禁忌を有している
【０２０６】
患者は、以下の基準のいずれかに一つでも該当すれば、臨床試験に登録することができなかった。
＊以前クローン病又は潰瘍性大腸炎の治療のために生物学的製剤及び／又は他の疾患の治療のためにＴＮＦα阻害剤を投与されたことがある
＊インフリキシマブ、その他すべてのミュリン及び／又はヒトタンパク質の賦形剤に対してアレルギーがある、又は免疫グロブリン製品に対して過敏症がある
＊試験薬の初回投与（第０日）前の６ヶ月以内に活動性の腸膀胱瘻、後腹膜瘻、腸皮瘻、及び腸膣瘻がある。試験者の見解に基づき、臨床的に有意な症状のない腸瘻及び排液に問題のない肛門部瘻孔は可
＊試験薬の初回投与（第０日）前に３回を超える小腸切除術を受けている
【０２０７】
本臨床試験は、スクリーニング、投与期間、臨床試験終了の３つの臨床試験期間で構成された。スクリーニングは、試験薬の初回投与の２１日前と１日前の間に行われ、患者の研究に対する適格性を評価した。Ｂ型、Ｃ型、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）感染、妊娠可能な女性における尿及び血清妊娠検査、大腸内視鏡、ＣＲＰ、１２誘導心電図、臨床試験室検査などを含むすべての検査を行った。また、結核患者を排除するためのインターフェロン-γ遊離試験（ＩＧＲＡ）と胸部Ｘ線検査も行った。
【０２０８】
第０週、０日に、すべての選定基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しない患者が臨床試験に登録され、すべての登録患者に第０週と第２週の２回に渡って１回用量ずつインフリキシマブＩＶを投与した。患者は、試験薬に対する過敏反応を予防するために、試験者の裁量で、試験薬の投与を開始する３０〜６０分前の時点で次のように予備投薬を受けることができた（例：抗ヒスタミン剤［２〜４ｍｇクロルフェニラミン等価用量］、ヒドロコルチゾン、パラセタモール及び／又は鎮静作用のない抗ヒスタミン剤［１０ｍｇセチリジン等価用量］、ただし、これらに限定されない）。
【０２０９】
２回の完全な用量が投与され、試験者の裁量に基づいて、安全性に懸念のない患者は、投与の４２日前にインフリキシマブＳＣ又はインフリキシマブＩＶ投与群に無作為に割り付けられた。投与の無作為割付は、地域（ヨーロッパ又は非ヨーロッパ）、現時点におけるアザチオプリン、６−メルカプトプリン、又はＭＴＸの治療への使用、第６週でのＣＤＡＩ−７０による臨床反応、及び第６週での体重（７０ｋｇ以下又は７０ｋｇ超過）によって層別化された。４５人の活動性クローン病患者が登録され、そのうち４４人の患者が４つの臨床試験コホートに１：１：１：１の比率で無作為に割り付けられ、第５４週まで試験薬が投与された（表１３）。
【０２１０】
【表１３】
2020532520.tif 000028
【０２１１】
コホート１に割り付けられた患者には、追加で７回用量のインフリキシマブＩＶが第６週及びその後８週（第１４、２２、３０、３８、４６、及び５４週）ごとに投与された。コホート２、３及び４に割り付けられた患者には、インフリキシマブＳＣの初回投与は第６週に行われ、インフリキシマブＳＣの追加投与は第５４週まで２週ごとに行われた。コホート２、３及び４のすべての患者に最初に割り付けられた用量は、用量の確認後、最適用量に調整された。その後、最適用量による追加のＳＣ注射は、第５４週まで投与された。インフリキシマブＳＣは、各試験機関を訪問する際（第６、８、１０、１４、２２、２４、２６、２８、３０、３８、４６、５４週）には、医療関係者が注射し、その他の週（第１２、１６、１８、２０、３２、３４、３６、４０、４２、４４、４８、５０、５２週）には、適切な注射法の訓練を受けており、試験者が適切であると認めた場合は、患者が自己注射することができた。
【０２１２】
患者は、臨床評価及び採血のために、事前に決められた時間間隔で試験機関を訪問した。各訪問において、患者は、有害事象（ＡＥ）や併用薬物に関する質問を受け、ＴＢの臨床徴候及び症状についてモニタリングを受けた。一次薬物動態の評価項目は、第２２週から第３０週までの維持段階期間中に評価され、二次薬物動態の評価項目は、第５４週までの投与期間中に評価され、分析用血液検体、有効性、ＰＤ、及び安全性評価は、評価スケジュールに記載された時点で採取及び評価が行われた。
【０２１３】
臨床試験終了の訪問は、維持段階の終了時から８週間後に行った。ただ、患者が途中で臨床試験を中止することとなった場合には、最後の投与から８週間後の時点で行った。中途脱落した患者の場合は、中途脱落日又は中途脱落した翌日にすべての臨床試験手順を実施し、患者が最後の投与を受けた後、８週となる時点ですべての臨床試験を終了するようにあらゆる努力を傾けた。
【０２１４】
パート２
パート２は、パート１で確認された最初の３０週間にわたるＰＫ、有効性、ＰＤ、及び安全性データを含むＰＫモデリングのレポートデータに関する独立データ安全性モニタリング委員会の検討に基づいて開始される。
【０２１５】
患者は、以下の基準を全て満たす場合、本臨床試験のパート２に登録することができる。
【０２１６】
活動性クローン病患者
＊クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアが２２０〜４５０点で活動性疾患を患っている
＊試験薬の初回投与日の少なくとも３ヶ月以上前からクローン病と診断されている
＊活動性クローン病の治療を受けたが、コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤療法の適切な全過程を投与されたにもかかわらず、反応を示していないか、忍容性がないか、医学的禁忌を有している
＊以下の項目を一つ以上満たしている
‐血清ＣＲＰ（Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）濃度が０．５ｍｇ／ｄＬを超える
‐糞便中カルプロテクチン濃度が１００μｇ／ｇを超える
‐回腸結腸クローン病患者において大腸内視鏡検査（ＳＥＳ−ＣＤ）のスコアが６点以上、又は、回腸もしくは結腸クローン病患者において４点以上であり、少なくとも１ヶ所の潰瘍スコアがある
【０２１７】
活動性潰瘍性大腸炎患者
＊Ｔｏｔａｌ  Ｍａｙｏスコアが６〜１２点、内視鏡検査スコアが２点以上で、活動性疾患を患っている
＊試験薬の初回投与日の少なくとも３ヶ月以上前から潰瘍性大腸炎と診断されている
＊活動潰瘍性大腸炎の治療を受けた、コルチコステロイド及び／又は６−メルカプトプリン又はアザチオプリンなどの一般的な治療薬剤に対して反応を示さなかったか、忍容性がないか、医学的禁忌を有している
【０２１８】
患者は、以下の基準のいずれかに一つでも該当すれば、臨床試験のパート２に登録することができない。
＊以前クローン病又は潰瘍性大腸炎の治療のために生物学的製剤及び／又は他の疾患の治療のために、ＴＮＦα阻害剤を投与されたことがある
＊インフリキシマブ、その他すべてのミュリン及び／又はヒトタンパク質の賦形剤に対してアレルギーがある、又は免疫グロブリン製品に対して過敏症がある
＊試験薬の初回投与（第０日）前の６ヶ月以内に活動性の腸膀胱瘻、後腹膜瘻、腸皮瘻、及び腸膣瘻があるクローン病患者。試験者の見解に基づき、臨床的に有意な症状のない腸瘻及び排液に問題のない肛門部瘻孔は可
＊試験薬の初回投与（第０日）前に３回を超える小腸切除術を受けたクローン病患者
＊スクリーニング前の２週間以内にコルチコステロイド又は５−アミノサリチル酸を投与された潰瘍性大腸炎患者
【０２１９】
パート２は、スクリーニング、投与期間、臨床試験終了の３つの臨床試験期間で構成される。スクリーニングは、試験薬の初回投与の４２日前と０日前の間に行われ、患者の研究に対する適格性を評価するものである。Ｂ型、Ｃ型、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）感染、妊娠可能な女性における尿及び血清妊娠検査、大腸内視鏡（クローン病患者）は、直腸Ｓ状結腸鏡検査（潰瘍性大腸炎患者）、ＣＲＰ、１２誘導心電図、臨床試験室検査などを含むすべての検査を行う。また、結核患者を排除するためのインターフェロン−γ遊離試験（ＩＧＲＡ）と胸部Ｘ線検査も行う。
【０２２０】
第０週、０日に、すべての選定基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しない患者が臨床試験に登録され、すべての登録患者に第０週と第２週の２回に渡って１回用量ずつインフリキシマブＩＶを投与する。患者は、試験薬に対する過敏反応を予防するために、試験者の裁量で、試験薬の投与を開始する３０〜６０分前の時点で次のように予備投薬を受けることができる（例：抗ヒスタミン剤［２〜４ｍｇクロルフェニラミン等価用量］、ヒドロコルチゾン、パラセタモール及び／又は鎮静作用のない抗ヒスタミン剤［１０ｍｇセチリジン等価用量］、ただし、これらに限定されない）。
【０２２１】
２回の完全な用量が投与され、試験者の裁量に基づいて、安全性に懸念のない患者は、投与の４２日前にインフリキシマブＳＣ又はインフリキシマブＩＶ投与群に無作為に割り付けられる。投与の無作為割付は、現時点におけるアザチオプリン、６−メルカプトプリン、又はＭＴＸの治療への使用有無、疾患（クローン病又は潰瘍性大腸炎）、第６週でのＣＤＡＩ−７０によるクローン病の臨床反応又は部分Ｍａｙｏスコアによる潰瘍性大腸炎の臨床反応、及び第６週での体重（８０ｋｇ未満又は８０ｋｇ以上）により層別化される。最低１３０人の活動性クローン病患者又は活動性潰瘍性大腸炎患者が２つの臨床試験群に１：１の比率で無作為に割り付けられ、第５４週まで試験薬が投与される（表１４）。
【０２２２】
【表１４】
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【０２２３】
１群に割り付けられた患者には、追加のインフリキシマブＩＶが第６週及びその後第２２週まで８週（第１４週及び第２２週）ごとに投与され、その後第３０週からインフリキシマブＳＣの投与に切り替えられ、第３０週での体重を基にＳＣの用量が決められる。この用量が第５４週まで２週ごとに投与される。２群に割り付けられた患者には、第６週での体重を基にインフリキシマブＳＣの用量が決められ、この用量が第６週から第５４週まで２週ごとに投与される。用量の増量は、試験者の判断により第３０週以降から許容される。インフリキシマブＳＣは、各試験機関を訪問する際（第６、１４、２２、２４、２６、２８、３０、３８、４６、５４週）には、医療関係者が注射し、その他の週には、適切な注射法の訓練を受けており、試験者が適切であると認めた場合には、患者が自己注射することができる。
【０２２４】
一次薬物動態の評価項目は、第２２週に評価され、二次薬物動態の評価項目は、第２２週から第３０週までの維持段階期間中及び第５４週までの投与期間中に評価される。分析用の血液検体、有効性、ＰＤ、及び安全性評価は、評価スケジュールに記載された時点で採取及び評価を行う。
【０２２５】
臨床試験終了の訪問は、維持段階の終了時から２週間後に行う。ただ、患者が途中でＳＣ投与後に臨床試験を中止することとなった場合には、最後の投与から２週間後の時点で行う。患者が途中でＩＶ投与後に臨床試験を中止することとなった場合には、最後の投与から８週間後の時点で行う。中途脱落した患者の場合は、中途脱落日又は中途脱落の翌日にすべての臨床試験手順を実施し、患者が最後の投与を受けた後、決められた時点ですべての臨床試験を終了できるようにあらゆる努力を傾ける。
【０２２６】
パート２の臨床評価、採血、及び臨床試験の種類別訪問は、パート１と同様に行われ、評価スケジュールに記載された時点で採取及び評価を行う。
【０２２７】
結論
３−１．安全性評価
有害事象のまとめ
安全性評価は、パート１の二次評価項目として、免疫原性、過敏反応のモニタリング（遅延型過敏反応のモニタリングを含む）、バイタルサインの測定（血圧、心拍数及び呼吸数、体温を含む）、体重、インターフェロン−γ遊離試験、胸部Ｘ線、Ｂ型、Ｃ型、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）感染状態、身体検査の所見、１２誘導心電図、有害事象（重大な有害事象を含む）、特別関心対象の有害事象（注入関連反応／過敏反応／アナフィラキシー反応［投薬関連反応］、遅延型過敏反応、注射部位反応、感染症、及び悪性腫瘍）、結核の兆候及び症状、臨床試験室分析、妊娠検査、過去の薬物歴、及び現在の併用薬物、局所部位の痛み（１００ｍｍ視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ、ＶＡＳ）による評価）などについて評価を行った。  
【０２２８】
本研究の累積安全性データは、第３０週まで含まれており、維持段階（第６週〜第３０週）中に発生した治療後の有害事象の全般的なまとめは、表１５に示した。全般的に７０件の治療後の有害事象が２８人（６３．６％）の患者で発生しており、ＩＶコホート（コホート１）で８人（６１．５％）、ＳＣコホート全体（コホート２−４）で２０人（６４．５％）発生し、両グループで類似した割合を示した。また、ほとんどの治療後の有害事象のレベルは、１等級もしくは２等級であり、すべての治療後の有害事象のうち９人（２０．５％）の患者で発生した有害事象が本剤と関連しているものとみなされた。
【０２２９】
治療後の重大な有害事象は、８人（１８．２％）の患者で発生しており、ＩＶコホート（コホート１）で２人（１５．４％）、ＳＣコホート全体（コホート２−４）で６人（１９．４％）発生した。そのすべては、本剤と関連しないものとみなされた。
【０２３０】
治療後の有害事象として投薬関連反応は、注入関連反応、過敏症、又はアナフィラキシーが、ＩＶコホート（コホート１）で１人（第３０週、投与当日）、ＳＣコホート（コホート４）で１人（第６週、投与２日後）報告された。インフリキシマブの投薬関連反応は、薬物に対する抗体（ＡＤＡ）と関連するため（Ｒｅｍｓｉｍａ  ＳｍＰＣ  ２０１７）、投薬関連反応を示した患者には、薬物に対する抗体（ＡＤＡ）有無を調査した。薬物に対する抗体（ＡＤＡ）及び中和抗体（ＮＡｂ）に陽性反応を示した患者は、たった１人（ＩＶコホート［コホート１］）であり、用量負荷期間に投与した後、維持段階で第６週と第１４週にＩＶ製剤を投薬され、第２２週から陽性が確認されており、第３０週に投与関連反応が発生した。
【０２３１】
治療後の有害事象として注射部位反応は、ＳＣコホート（コホート２−４）の４人（１２．９％）の患者で発生したが、レベルは、すべて１等級又は２等級であった。注射部位反応を示した患者に対しても、薬に対する抗体（ＡＤＡ）有無を評価し、４人のうち２人が臨床期間中に薬に対する抗体（ＡＤＡ）及び中和抗体（ＮＡｂ）に陽性反応を示した。
【０２３２】
治療後の有害事象として感染は、ＩＶコホート（コホート１）で２人（１５．４％）、ＳＣコホート（コホート２−４）で７人（２２．６％）発生した。
【０２３３】
治療後の有害事象により本剤の投与を中止したケースは、ＩＶコホート（コホート１）で１人（７．７％）、ＳＣコホート（コホート２−４）で４人（１２．９％）であった。このうち本剤と関連するとみなされた治療後の有害事象は、コホート３の１人のみであり、有害事象は１等級の潜伏結核であった。
【０２３４】
臨床試験期間中に報告された死亡例は２件（コホート１とコホート３でそれぞれ１人）であった。ＩＶコホート（コホート１）で患者１人が第６週の投薬を完了した後、約１ヶ月後に自宅で心臓突然死（Ｓｕｄｄｅｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｅａｔｈ）したが、本剤とは関連していないことが報告された。該患者は、高血圧と慢性心不全を患っていた。また、ＳＣコホート（コホート３）で患者１人が第３０週の投薬後、当日の夜に自宅で突然死（Ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ）したが、本剤とは関連していないことが報告された。該患者は、慢性大動脈石灰化、糖尿病、肥満、及び代謝症候群を患っていた。
【０２３５】
【表１５−１】
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【表１５−２】
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＊各まとめ内容において、患者1人あたり１件を超える有害事象が報告された場合は、１件として算出し、かつ最も深刻な場合のみ算出した。各事象は、「可能な（Ｐｏｓｓｉｂｌｅ）」、「蓋然性のある（Ｐｒｏｂａｂｌｅ）」、又は「確実な（Ｄｅｆｉｎｉｔｅ）」関連性が認められた場合のみ、関連ありと判断した。
【０２３６】
免疫原性
一般的に、薬物に対する抗体（ＡＤＡ）に陽性を示す患者の割合は、ＳＣコホートで低く、第３０週では、ほとんどの患者が薬物に対する抗体（ＡＤＡ）に陰性を示した。第３０週で薬物に対する抗体（ＡＤＡ）に陽性を示した患者数は、コホート１から４までそれぞれ８人（６１．５％）、０人（０．０％）、３人（２５．０％）、そして１人（１２．５％）であった（表１６）。
【０２３７】
【表１６】
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＊略語：ＡＤＡ、薬物に対する抗体
ＮＡｂ、中和抗体
＊訪問別パーセンテージは、無作為に割り付けられた患者数を分母として計算された。
分母：第０週と第６週でＡＤＡ陰性を示した患者数
分子：第１４週と第３０週に一回でもＡＤＡもしくはＮＡｂ陽性を示した患者数
【０２３８】
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）による局所部位の痛みの評価
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）の範囲は、０〜１００ｍｍであり、スコアが高いほど、より深刻な痛みを示す。１回の訪問あたり２回注射しなければならないコホート３及び４では、他のコホートより少し高いレベルの局所部位の痛みが観察された。全体的に、すべてのコホートにおいて、低いレベルの局所部位の痛みが観察された（平均２１．０５ｍｍ以下）（表１７）。
【０２３９】
【表１７】
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【０２４０】
３−２．治療効果の評価
ＣＤＡＩによって測定された疾患活動性
二次有効性の評価項目として、ベースラインと比べた第２、６、１４、２２、及び３０週のＣＤＡＩ（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）スコアを分析した結果、各コホートにおいて、時間が経つにつれ実際値が減る傾向にあることを確認した。無作為割付の層化変数の一つである、第６週におけるＣＤＡＩ−７０基準に反応した患者の割合は、コホート２が他のコホートよりも若干高く、これを考慮して有効性の解釈に注意を払った。
【０２４１】
ＣＤＡＩによって測定された疾患活動性の実際値とベースラインからの変化値を表１８にまとめた。
【０２４２】
【表１８−１】
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【表１８−２】
2020532520.tif 000035
【０２４３】
ＣＤＡＩ−７０、ＣＤＡＩ−１００反応基準に基づく反応評価
ＣＤＡＩスコアに基づいて、ＣＤＡＩ−７０反応基準（ベースライン値に比べてＣＤＡＩスコアが７０点以上減少した患者）に反応を示した患者の割合は、各治療群間で類似していた（表１９）。ＣＤＡＩ−１００反応基準（ベースライン値に比べてＣＤＡＩスコアが１００点以上減少した患者）に反応を示した患者の割合も、各治療群間で類似していた（表２０）。
【０２４４】
【表１９】
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【０２４５】
【表２０】
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【０２４６】
臨床的寛解の評価
臨床的寛解（ＣＤＡＩ絶対スコアが１５０未満である患者）を達成した患者の割合は、各治療群間で類似していた。投薬維持期間（第６週〜第３０週）にコホート２で臨床的寛解を達成した患者が比較的高い割合で観察されたが、コホート２で６人（５４．５％）の患者が既に第６週で臨床的寛解を達成しており、ほとんどの患者が第３０週まで臨床的寛解状態を維持した（表２１）。
【０２４７】
【表２１】
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【０２４８】
実施例４．クローン病（ＣＤ）患者におけるインフリキシマブ皮下投与に関するモデリング
ＰＫ−ＰＤモデルの構築
実施例２の方法と同様に行われた。
クローン病（ＣＤ）患者におけるモデリングのための皮下（ＳＣ）剤形の用量及びレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎ）シナリオ
以下のようなシミュレーション（ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）シナリオを基に薬物動態の側面を予測し、これを基に有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）と安全性（ｓａｆｅｔｙ）を予測して、維持量５ｍｇ／ｋｇを８週間隔で投与するインフリキシマブ静脈（ＩＶ）注射法と比較評価した（表２２）。
【０２４９】
【表２２】
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【０２５０】
クローン病（ＣＤ）患者の体重別インフリキシマブＳＣ用量・用法に関するインフリキシマブ曝露パラメータ推定値
インフリキシマブＳＣ用量・用法の曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）薬物動態パラメータは、体重５０〜１３０ｋｇの範囲において１０ｋｇずつ分けてシミュレーションされ、ＳＣ曝露（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）の最低血中濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）の推定値は、薬物投与量との相関関係を示した（表２３）。
【０２５１】
【表２３−１】
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【表２３−２】
2020532520.tif 000041
【表２３−３】
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【表２３−４】
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【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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