(57)【要約】本明細書では、ピペラジンカルバミン酸塩と、この化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物および組成物はＭＡＧＬのモジュレーターとして有用である。さらに、主題の化合物および組成物は疼痛の処置に役立つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化１】
2020504707.tif 000171
式中、
Ｒ１は、−Ｒ１４、−ＯＲ３、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＮＨ（Ｒ４’）、または、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、あるいは−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、
Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、あるいは−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、
Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、−Ｃ４−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、あるいは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２２）−であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、
各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９’はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１０’はＣ２−６アルキルあるいは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルあるいはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１２とＲ１３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８または−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、
各々のＲ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
各々のＲ１８とＲ１９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一体となって、１、２、または３つのＲ２０で随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２２はＨ、Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２Ｒ２３であり、
Ｒ２３はＣ１−６アルキルであり、
ｍは１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｐは２、３、または４であり、
ｑは１、２、または３であり、
ｔは０、１、または２であり、
および、ｖは３または４である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は−ＯＲ３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
ｍは１、２、または３である、請求項１−３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
ｍは１である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
ｍは２である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
ｍは３である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｙは−Ｏ−である、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である、請求項８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である、請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
ｑは１である、請求項８−１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
ｐは２である、請求項８−１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ１は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
ｔは１である、請求項１５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
ｔは０である、請求項１５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ６とＲ７はＨである、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、請求項１−１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ９はＨである、請求項２１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ９はＣ１−６アルキルである、請求項２１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である、請求項２４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である、請求項１−２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである、請求項２６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである、請求項２６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ５は−ＣＨ３である、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ１は−ＳＲ４である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項２９−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３５】
ｖは３である、請求項３４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３６】
ｖは４である、請求項３４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である、請求項２９−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３８】
ｍは１、２、または３である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３９】
ｍは１である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４０】
ｍは２である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４１】
ｍは３である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である、請求項３７−４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である、請求項３７−４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である、請求項４３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である、請求項３７−４１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである、請求項４５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである、請求項４５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である、請求項２９−３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４９】
Ｙは−Ｏ−である、請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５０】
Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である、請求項４８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である、請求項５０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５２】
ｑは１である、請求項４８−５１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５３】
ｐは２である、請求項４８−５２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、請求項４８−５３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５５】
Ｒ９はＨである、請求項５４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ９はＣ１−６アルキルである、請求項５４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である、請求項４８−５３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である、請求項５７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５９】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である、請求項４８−５３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６０】
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである、請求項５９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６１】
Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである、請求項５９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６２】
Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６３】
Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である、請求項６２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６４】
ｍは１、２、または３である、請求項６３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６５】
ｍは１である、請求項６３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６６】
ｍは２である、請求項６３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６７】
ｍは３である、請求項６３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６８】
Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である、請求項６３−６７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６９】
Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である、請求項６３−６７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７０】
Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である、請求項６９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７１】
Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である、請求項６３−６７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７２】
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである、請求項７１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７３】
Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである、請求項７１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７４】
Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である、請求項６２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７５】
Ｙは−Ｏ−である、請求項７４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７６】
Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である、請求項７４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７７】
Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である、請求項７６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７８】
ｑは１である、請求項７４−７７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７９】
ｐは２である、請求項７４−７８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８０】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、請求項７４−７９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８１】
Ｒ９はＨである、請求項８０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８２】
Ｒ９はＣ１−６アルキルである、請求項８０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８３】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である、請求項７４−７９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８４】
Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である、請求項８３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８５】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である、請求項７４−７９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８６】
Ｒ１１はＣ１−６アルキルである、請求項８５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８７】
Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである、請求項８５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８８】
各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項３４−８７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８９】
Ｒ６とＲ７はＨである、請求項３４−８７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９０】
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する、請求項３４−８７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９１】
Ｒ４’は−Ｃ４−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項６２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９２】
Ｒ４’は−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項６２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９３】
Ｒ４’は−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項６２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９４】
Ｒ１は−Ｒ１４である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９５】
Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８である、請求項９４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９６】
ｍは１である、請求項９５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９７】
ｍは２である、請求項９５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９８】
ｍは３である、請求項９５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９９】
ｍは４である、請求項９５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１００】
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である、請求項９５−９９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０１】
Ｒ９はＨである、請求項１００に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０２】
Ｒ９はＣ１−６アルキルである、請求項１００に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０３】
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、および、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される、請求項１−１０２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０４】
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、および、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される、請求項１−１０３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０５】
ｎは１である、請求項１−１０４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０６】
Ｒ２は−Ｃｌである、請求項１０５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０７】
Ｒ２は−ＣＦ３である、請求項１０５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１０８】
以下から選択される構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化２】
2020504707.tif 000172
【化３】
2020504707.tif 000173
【請求項１０９】
以下から選択される構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化４】
2020504707.tif 000174
【化５】
2020504707.tif 000175
【化６】
2020504707.tif 000176
【請求項１１０】
請求項１−１０９のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１１】
患者の疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１−１０９のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１１２】
疼痛は神経障害性疼痛である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
疼痛は炎症性疼痛である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
患者の疾患または疾病を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１−１０９のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含み、
ここで、疾患または障害は、癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、および過敏性腸症候群に関連する腹痛症からなる群から選択される、方法。
【請求項１１５】
疾患または障害は多発性硬化症である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
疾患または障害はトゥーレット症候群である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
疾患または障害はアルツハイマー病である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
疾患または障害は過敏性腸症候群に関連する腹痛症である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
患者の注意欠陥多動性障害を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１−１０９のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１６年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４２３，０９９号の利益を主張するものであり、これはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）は、神経系において、アラキドン酸ベースの脂質である２−ＡＧ（２−アラキドノイルグリセロール）などのエンドカンナビノイドの加水分解に関与する酵素である。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、例えば、ＭＡＧＬのモジュレーターである化合物および組成物と、薬剤としてのそれらの使用と、それらの調製のプロセスと、少なくとも１つの有効成分として開示された化合物を含む医薬組成物とを提供する。本開示はさらに、薬物としての、および／またはヒトなどの温血動物におけるＭＡＧＬ活性の阻害のための薬物の製造における、開示される化合物の使用を提供する。
【０００４】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【０００５】
【化１】
2020504707.tif 000002
式中、
Ｒ１は、−Ｒ１４、−ＯＲ３、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＮＨ（Ｒ４’）、または、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、あるいは−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、
Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、あるいは−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、−Ｃ４−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、あるいは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２２）−であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、
各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９’はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１０’はＣ２−６アルキルあるいは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルあるいはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１２とＲ１３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８または−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、
各々のＲ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
各々のＲ１８とＲ１９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一体となって、１、２、または３つのＲ２０で随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２２はＨ、Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２Ｒ２３であり、
Ｒ２３はＣ１−６アルキルであり、
ｍは１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｐは２、３、または４であり、
ｑは１、２、または３であり、
ｔは０、１、または２であり、および、
ｖは３または４である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｔは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ５は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＳＲ４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｖは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｖは４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はそれぞれ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’はそれぞれ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−Ｃ４−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、ｍは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、ｍは４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、および、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、および、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はそれぞれ−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はそれぞれ−ＣＦ３である。
【０００７】
別の態様では、以下から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物がある：
【０００８】
【化２】
2020504707.tif 000003
【０００９】
【化３】
2020504707.tif 000004
【００１０】
別の態様では、以下から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物がある：
【００１１】
【化４】
2020504707.tif 000005
【００１２】
【化５】
2020504707.tif 000006
【００１３】
【化６】
2020504707.tif 000007
【００１４】
別の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物がある。
【００１５】
別の実施形態において、患者の疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法がある。いくつかの実施形態では、疼痛は神経障害性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。
【００１６】
別の実施形態において、患者の疾患または障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法があり、ここで、疾患または障害は、癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、および過敏性腸症候群に関連する腹痛症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は癲癇／発作障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は視神経脊髄炎（ＮＭＯ）である。いくつかの実施形態において、疾患または障害はトゥーレット症候群である。いくつかの実施形態において、疾患または障害はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は過敏性腸症候群に関連する腹痛症である。
【００１７】
別の実施形態において、患者の注意欠陥多動性障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む方法がある。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示は、ＭＡＧＬを阻害することができる化合物を少なくとも部分的には対象としている。
【００１９】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のそうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞に対する）およびその等価物に対する言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を参照する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性（あるいは統計実験誤差内に）の範囲内の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲１％〜１５％の間で変動することを指す。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどのある実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から実質的になる」こともあるということを除外することを目的としたものではない。定義
【００２０】
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。
【００２１】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。Ｃ１−Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外）部分を構成する炭素原子数を指す。
【００２２】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２３】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２４】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２５】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２６】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２７】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２８】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２９】
「オキシモ」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００３０】
「アルキル」または「アルキレン」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１〜６の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３１】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００３２】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３３】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲａＲｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００３４】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素系は、水素と、６乃至１８の炭素原子環からの炭素のみを含み、ここで、系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。とりわけ明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ」（「アラルキル」中の）は、以下から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００３５】
「アリールオキシ」とは、アリールが上に定義される通りである、式−Ｏ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指す。
【００３６】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３７】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−アラルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アラルキルは上に定義された通りである。
【００３８】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３９】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４０】
「シクロアルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態では、シクロアルキルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは５〜７の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残りに結合する。シクロアルキルは、飽和（すなわち、１つのＣ−Ｃ結合のみを含む）されるか、または部分的に不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）である。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。特定の実施形態では、シクロアルキルは３〜８つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜７つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜６つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜５つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５シクロアルキル）を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜４つの炭素原子（例えばＣ３−Ｃ４シクロアルキル）を含む。部分的に不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまりビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。とりわけ明細書で別段の定めのない限り、用語「シクロアルキル」は、以下から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されたシクロアルキルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００４２】
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。
【００４３】
「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上で定義されるように随意に置換される。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、上に定義されるように１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルコキシラジカルを指す。
【００４５】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から選択された２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合環系、スピロ環系、または架橋環系を含む、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環の任意の原子によって分子の残りに結合される。こうしたヘテロシクリルアルキルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、以下から選択される１以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜１７の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む５〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の、非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、以下から選択される１以上の置換基により随意に置換される、上に定義されるようなヘテロアリールを含むことを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
【００４７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル内の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００４８】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル内の炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００４９】
「ヘテロアリールオキシ」は式−Ｏ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、ここで、ヘテロアリールは上に定義された通りである。
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５１】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００５３】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子からの同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００５４】
【化７】
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【００５５】
「随意の」または「随意に」とは、これより後に記載される出来事または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が出来事または状況が生じた際の例と、出来事または状況が生じない際の例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」とは、アリールラジカルが置換されたり置換されなかったりすること、および、本記載が置換されたアリールラジカルと置換を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
【００５６】
「薬学的に許容可能な塩」は酸と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載されるピラゾール化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００５７】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩類（それらは生物学的に望ましくないか、あるいはそれ以外の観点で望ましくなく、それらから塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸が作られる）を指す。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１−１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。
【００５８】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果と特性を保持し、生物学的またはそれ以外の方法で望ましくないものではない、縁を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンから形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００５９】
本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「軽減すること（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」、または「寛解すること（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず患者で改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な利益について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
【００６０】
化合物
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物はＭＡＧＬのモジュレーターである。これらの化合物とこれらの化合物を含む組成物は疼痛の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、または過敏性腸症候群に関連する腹痛症を処置するのに役立つ。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【００６２】
【化８】
2020504707.tif 000009
式中、
Ｒ１は、−Ｒ１４、−ＯＲ３、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−ＮＨ（Ｒ４’）、または、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、あるいは−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、
Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、あるいは−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、
Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、−Ｃ４−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、あるいは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２２）−であり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、
各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９’はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１０’はＣ２−６アルキルあるいは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルあるいはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１２とＲ１３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１４は、−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８または−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、
各々のＲ１５とＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
各々のＲ１８とＲ１９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一体となって、１、２、または３つのＲ２０で随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２２はＨ、Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２Ｒ２３であり、
Ｒ２３はＣ１−６アルキルであり、
ｍは１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｐは２、３、または４であり、
ｑは１、２、または３であり、
ｔは０、１、または２であり、および、
ｖは３または４である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、およびＲ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ｍが４であるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、および、Ｒ９’は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、および、Ｒ９’は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、および、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−であり、および、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−Ｃ４−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＮＨ（Ｒ４’）であり、および、Ｒ４’は−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、および、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、および、Ｒ５は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、および、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、および、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換された−ＣＨ−フェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、および、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択された１つの基で随意に置換された−ＣＨ−フェニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、および、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ｍが４であるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、および、Ｒ９’は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、および、Ｒ９’は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、および、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−であり、および、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−
６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、−ＣＨ３であるか、または、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、および、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、および、ｖは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、および、ｖは４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、および、ｖは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、および、ｖは４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は−ＣＨ３であり、および、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択された１、２、または３つの基で随意に置換された−ＣＨ２−フェニルであり、および、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は
【００７１】
【化９】
2020504707.tif 000010
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は
【００７２】
【化１０】
2020504707.tif 000011
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、および、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−であり、および、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、および、ｔは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、および、ｔは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、および、ｔは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、ｍは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１４は−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ−Ｒ８であり、および、ｍは４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−であり、および、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｒ１４であり、および、Ｒ１４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７は独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ６Ｒ７）−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１が
【００７８】
【化１１】
2020504707.tif 000012
である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０または１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、または、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＮである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ１７である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【００８５】
【化１２】
2020504707.tif 000013
式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、−Ｃ４−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、あるいは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２２）−であり、
各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ８’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９’はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１０’はＣ２−６アルキルあるいは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルあるいはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１２とＲ１３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
各々のＲ１８とＲ１９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一体となって、１、２、または３つのＲ２０で随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２２はＨ、Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２Ｒ２３であり、
Ｒ２３はＣ１−６アルキルであり、
ｍは１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｐは２、３、または４であり、
ｑは１、２、または３である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８’であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｍは４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、および、Ｒ９’は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９’であり、および、Ｒ９’は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、および、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０’であり、Ｒ１０’は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８’は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、および、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−であり、および、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−Ｃ４−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ４’は−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０または１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、または、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＮである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ１７である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、
【００９６】
【化１３】
2020504707.tif 000014
式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、−ＯＲ１７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８、あるいは−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ２２）−であり、
各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１−６アルキルから選択され、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、
Ｒ９はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、
Ｒ１１はＣ１−６アルキルあるいはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１２とＲ１３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
各々のＲ１８とＲ１９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、あるいは、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一体となって、１、２、または３つのＲ２０で随意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ２２はＨ、Ｃ１−６アルキル、または−ＳＯ２Ｒ２３であり、
Ｒ２３はＣ１−６アルキルであり、
ｍは１、２、３、または４であり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
ｐは２、３、または４であり、
ｑは１、２、または３であり、
ｔは０、１、または２である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は
【００９８】
【化１４】
2020504707.tif 000015
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は−ＯＲ３であり、および、Ｒ３は
【００９９】
【化１５】
2020504707.tif 000016
である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、各々のＲ６とＲ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｒ６とＲ７はそれぞれＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、および、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−Ｙ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｒ８であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ２２）−であり、および、Ｒ２２は−ＳＯ２Ｒ２３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｑは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、および、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、および、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は−ＮＨＳＯ２Ｒ２１であり、および、Ｒ２１はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１２Ｒ１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、および、Ｒ１１はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、および、ｔは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、および、ｔは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−（ＣＲ６Ｒ７）ｔ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｒ８であり、および、ｔは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−シクロブチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は−シクロペンチル−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１０２】
式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、２、または３である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０、１、または２である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１または２である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０または１である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物のいくつかの実施形態では、ｎは４である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、または、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−Ｆである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２はＣ１−６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ２は−ＣＮである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＲ１７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは２であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＯＨ、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、あるいは−ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、あるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンあるいはＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは３であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは４であり、および、Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲ１７である。
【０１０７】
本明細書で提供されるさらなる実施形態は、上に明記される特定の実施形態の１つ以上の組み合わせを含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、表１で提供される構造を有する。
【０１０９】
【表１−１】
2020504707.tif 000017
【０１１０】
【表１−２】
2020504707.tif 000018
【０１１１】
【表１−３】
2020504707.tif 000019
【０１１２】
【表１−４】
2020504707.tif 000020
【０１１３】
【表１−５】
2020504707.tif 000021
【０１１４】
【表１−６】
2020504707.tif 000022
【０１１５】
【表１−７】
2020504707.tif 000023
【０１１６】
【表１−８】
2020504707.tif 000024
【０１１７】
【表１−９】
2020504707.tif 000025
【０１１８】
【表１−１０】
2020504707.tif 000026
【０１１９】
【表１−１１】
2020504707.tif 000027
【０１２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は以下あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から選択される：
【０１２１】
【化１６】
2020504707.tif 000028
【０１２２】
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から開始して、既知の有機合成技術に従って作られる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｇｅｅｌ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ），  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），  Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ），  Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，  Ｉｎｃ．  （Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，  ＩＬ），  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．），  ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ），  Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ），  Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ），  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ），  ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ），  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ），  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ），  ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ），  Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ），  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  （Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＳＣ），  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，  ＵＴ），  Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．  （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＮ），  Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ），  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ），  Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ），  Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｎｃ．  （Ｍｏｕｎｔ  Ｐｌｅａｓａｎｔ，  ＳＣ），  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｇａｒｄｅｎａ，  ＣＡ），  Ｓｕｎｄｉａ  Ｍｅｄｉｔｅｃｈ，  （Ｓｈａｎｇｈａｉ，  Ｃｈｉｎａ），  ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ），  Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ），  ａｎｄ  ＷｕＸｉ  （Ｓｈａｎｇｈａｉ，  Ｃｈｉｎａ）を含む商用源から入手される。
【０１２３】
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述するか、または、調製について記載した記事を参照する適切な参考文献と論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  ”Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  ”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  ��ｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  （８巻）；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  （５５巻以上）；  ａｎｄ  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，（７３巻）を含む。
【０１２４】
特定の類似した反応物も同様に、ほとんどの公共の図書館や大学図書館で利用可能な米国化学学会のケミカル・アブストラクト・サービスによって調製された既知の化学製品の索引を介して、および、ライン・データベース（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡してもよい）上で特定される。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品はカスタム化学合成会社によって随意に調製され、薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くはカスタム合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピペラジンカルバミン酸塩の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  ”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２を参照。
【０１２５】
本明細書で開示された化合物のさらなる形態異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上の二重結合を持つ。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーのすべての形状と、それらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離によって光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオイソマー化合物を形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することによって分けられる。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の相違に基づいて分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
【０１２６】
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はその同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および、炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製と検出の容易さゆえに特に好ましい。さらに、ジューテリウム（つまり２Ｈ）のような重同位体による置換によって、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加、または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識の使用を含む、他の手段によって標識される。
【０１２８】
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性または塩基性の基を有し、それゆえ、多くの無機または有機の塩基、および無機および有機の酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な塩が形成される。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、または、塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、このように形成された塩を分離させることによって、インサイツで調製される。
【０１３０】
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。
【０１３１】
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含んでおり、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
【０１３２】
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、そのようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、アミノ酸残基、または、２またはそれ以上（例えば、２、３、または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸基に共有結合される、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の天然に存在するアミノ酸を含み、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シツルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニンスルホンを含んでいる。他の実施形態では、プロドラッグは、核酸残基または２またはそれ以上（例えば、２、３または４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合されている、化合物を含んでいる。
【０１３４】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、および、スルホン酸エステルを含んでいる。いくつかの実施形態では、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、または、カルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化される。特定の例では、これらのプロドラッグ部分はすべて、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。
【０１３５】
ヒドロキシプロドラッグは、限定されないが、アシールオキシ（例えば、アシールオキシメチル、アシールオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸塩エステル、硫酸エステル、および、ジスルフィド含有エステルなどのエステル；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５で概説されているようなエステル、アミド、カルバミン酸塩、ヘミスクシナート（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅｓ）、ジメチルアミノアセテート、および、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｓ）を含んでいる。
【０１３６】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基および基の組み合わせ：
【０１３７】
【化１７】
2020504707.tif 000029
同様に、スルホンアミドおよびホスホンアミドを含む。
【０１３８】
特定の例において、芳香環部分の任意の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それゆえ、芳香環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、または、除去する。
【０１３９】
医薬組成物
ある実施形態では、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、純粋な化学薬品として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））に記載されるような選択される投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書で、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる：（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  （２００５））。
【０１４０】
これに応じて、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０１４１】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４２】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４３】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４４】
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４５】
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる、医薬組成物を提供する。別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩から本質的になる、医薬組成物を提供する。
【０１４６】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、例えば、合成方法の工程の１以上において作られる汚染中間体または副産物などの他の有機小分子を約５％未満または約１％未満、または約０．１％未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
【０１４７】
これらの医薬組成物は、経口、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、膣内、眼内、またはエアロゾルの投与に適した製剤を含む。
【０１４８】
典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、これは、外部、腸内、または非経口の用途に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物における、活性な成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成される。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。
【０１４９】
錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、開示された化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させる。こうした予備処方組成物を均質と呼ぶときには、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に平等に分散していることを意味する。
【０１５０】
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、散剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混ぜられる：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような、充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンのような希釈剤；（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）第四アンモニウム化合物のような吸収促進物質；（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンとベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ  ｃｌａｙ）のような吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、実施形態によっては、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトースまたは乳糖としてこうした賦形剤を使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、錠剤は、圧縮または成形によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、適切な機械で不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成型することによって作られる。いくつかの実施形態において、錠剤、およびドラジェ、カプセル剤、丸剤、ならびに顆粒などの他の固形剤形は、腸溶コーティングや他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いてスコア化または調製される。
【０１５２】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な水性の溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および、散剤を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象の組成物に加えて、実施形態によっては、液体の剤形は、当該技術分野で共通してされる不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、カスター、および胡麻の油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、およびそれらの混合物を含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天とトラガント、およびその混合物としての懸濁化剤を含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、直腸または膣内の投与のための製剤は坐薬として示され、これは、対象組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製され、室温では固体であるが体温では液体であるため、体腔の中で溶けて活性な薬剤を放出する。
【０１５５】
対象組成物の経皮的な投与のための剤形は、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、および吸入薬を含んでいる。いくつかの実施形態では、活性な組成物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要に応じて、任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。
【０１５６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、対象組成物に加えて、動物性脂肪と植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛といった賦形剤、またはその混合物を含む。
【０１５７】
散剤と噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末のような賦形剤、あるいはこうした物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧剤はさらにクロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）と、ブタンやプロパンのような揮発性の非置換型の炭化水素といった従来の噴射剤を含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、眼の投与のための目薬として製剤される。
【０１５９】
本明細書に開示される組成物と化合物は、エアロゾルによって選択的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。いくつかの実施形態では、非水性の（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす薬剤の剪断（ｓｈｅａｒ）に対する露出を最小限に抑えるため、音波噴霧器が使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体と安定化剤と一緒に対象組成物の水溶液または懸濁液を処方することによって作られる。担体と安定化剤は特別な対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは一般に等張液から調製される。
【０１６０】
非経口適用に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用の直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の散剤と組み合わせた対象組成物を含み、実施形態によっては、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液または懸濁化剤または増粘剤によって製剤を等張にする溶質を含む。
【０１６１】
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
【０１６２】
さらに、開示された化合物および腸溶性の材料；ならびにその薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む経腸医薬製剤も企図される。腸溶性の材料とは、胃の酸性環境下で実質的に不溶性であるとともに特定のｐＨの腸液で圧倒的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は胃と大腸の間に胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含んでいる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位の回腸のｐＨは約７．５である。これに応じて、腸溶性の材料は、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または、約１０．０のｐＨまでは水に溶けない。典型的な腸溶性の材料は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースフタレートプロピオネート、セルロースアセテートマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳ  シリーズ）のコポリマー、エチル  メタクリラート（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌａｔｅ）−メタクリル酸メチル−クロロトリメチルアンモニウム  アクリル酸エチルコポリマー、ゼイン、シェラックおよびコパールコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）などの天然樹脂、およびいくつかの市販で入手可能な腸溶性の分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）を含む。上記の材料の各々の溶解度は知られているか、あるいは容易にインビトロで測定可能である。
【０１６３】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、健康状態、年齢、および他の因子に依存して異なる。
【０１６４】
医薬組成物は、治療される（または予防される）疾患に適切なやり方で投与される。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は患者の体型、体重、または血液量に依存する。
【０１６５】
経口投与量は典型的には１日当たり１−４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ−約１０００ｍｇまでの幅がある。
【０１６６】
方法
本明細書には、ＭＡＧＬの活性を調節する方法が開示される。企図されている方法は例えば、本明細書に記載される化合物に前記酵素を晒す工程を含む。いくつかの実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物などの本明細書に記載されるジェネリックな、サブジェネリックな、または特定の化合物の１つである。ＭＡＧＬを調節するまたは阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるＭＡＧＬの発現または活性に関連する疾患を処置する方法を提供する。
【０１６７】
本明細書には、患者における急性または慢性の疼痛および神経障害の１つ以上などの障害を処置するおよび／または予防する方法も開示される。開示される方法は、本明細書に記載される薬学的に有効な量の化合物を投与する工程を含む。
【０１６８】
別の実施形態では、患者の疼痛を処置する方法であって、疼痛を処置するために、本明細書に記載される治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態では、患者の神経障害性疼痛を処置する方法であって、神経障害性疼痛を処置するために、本明細書に記載される治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態では、患者の炎症性疼痛を処置する方法であって、炎症性疼痛を処置するために、本明細書に記載される治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の複合性局所疼痛症候群を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１６９】
別の実施形態において、患者の疾患または障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法があり、ここで、疾患または障害は、癲癇／発作障害、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、および過敏性腸症候群に関連する腹痛症からなる群から選択される。別の実施形態において、患者の癲癇／発作障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の多発性硬化症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者のトゥーレット症候群を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者のアルツハイマー病を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の過敏性腸症候群に関連する腹痛症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７０】
別の実施形態では、患者における急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、末梢性ニューロパシーによって引き起こしうる疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、片頭痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛みを伴う発作、多発性硬化症に関連する痙攣または疼痛、機能性胸痛、関節リウマチ、変形性関節症、または機能性ディスペプシアを処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、患者の急性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の炎症性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の癌性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の末梢性ニューロパシーによって引き起こしうる疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の中枢性疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の線維筋痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の片頭痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛みを伴う発作を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の多発性硬化症に関連する痙攣または疼痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の機能性胸痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の関節リウマチを処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の変形性関節症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の機能性ディスペプシアを処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、患者の持続的な運動性チック障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、患者における持続的な音声チック障害を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７２】
別の実施形態において、患者の眼球内の眼圧の低下（ＩＯＰ）を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。別の実施形態において、患者の緑内障を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、患者の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、患者における強迫性障害（ＯＣＤ）を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７４】
別の実施形態において、患者のアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７５】
別の実施形態において、患者のそう痒症を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７６】
別の実施形態において、患者のダウン症候群を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬の活性を相乗的に増強する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。いくつかの実施形態では、オピオイド鎮痛薬で処置されている患者のオピオイド鎮痛薬に関連する急性の副作用を減少させる方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７８】
別の実施形態において、患者のジストニアを処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはＡＬＳ関連の症状を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、患者の自閉症における激越を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８１】
別の実施形態において、患者の多発性硬化症に関連する睡眠障害または膀胱機能不全を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、患者のハンチントン病を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、患者のパーキンソン病をする方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、患者の卒中を伴う機能的帰結を改善する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、患者の外傷性脳損傷を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、患者の三叉神経痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、患者の舌咽神経痛を処置する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を含む、方法がある。
【０１８８】
特定の実施形態では、前述の方法の１つ以上によって利用される開示された化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物などの本明細書に記載されるジェネリック、サブジェネリック、または特定の化合物の１つである。
【０１８９】
開示される化合物は、最適な薬理学的効力をもたらす投与量でそのような処置を必要としている患者（動物およびヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要とされる用量は、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢および状態、併用投薬、または患者が従う特別食、および他の因子によって、患者間で様々であり、適正な投薬が、最終的に担当医師の裁量にまかされることが理解される。上に留意される臨床症状および疾患を処置するために、本明細書に開示された熟考される化合物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有している投与量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）製剤で、経口、皮下、局所、非経口に、吸入スプレーにより、または直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内の注射、あるいは注入技術を含む。
【０１９０】
同様に、併用療法、例えば、本明細書に開示される化合物と追加の活性薬剤の相互作用による有意な効果を発揮するように意図された特別な処置レジメンの一部として、開示された化合物と追加の活性薬剤を同時投与することが本明細書で企図されている。組み合わせの有益な効果は、限定されないが、治療薬の組み合わせに由来する薬物動態学的または薬力学的な相互作用を含む。組み合わせでのこうした治療薬の投与は、定義された時間（通常選択された組み合わせに応じて数週間、数カ月、または数年）にわたって行われるのが一般的である。併用療法は、連続的に、すなわち、各治療薬が異なる時間に投与されるような複数の治療薬の投与だけでなく、これらの治療薬またはこれらの治療薬の少なくとも２つのほぼ同時の投与を包含することを意図している。
【０１９１】
実質的に同時の投与は、例えば、単一の製剤または組成物（例えば、各治療薬に対する固定比率を有する錠剤またはカプセル、あるいは治療薬の各々に対する複数の、単一の製剤（例えば、カプセル）で）を被験体に投与することによって達成される。各治療薬の連続するまたは実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接の吸収を含む、任意の適切な経路によって達成される。治療薬は、同じ経路または異なる経路によって投与される。例えば、選択される併用療法の第１の治療薬は、静脈内注射によって投与され、一方で併用療法の他の治療薬は、経口で投与される。代替的に、例えば、治療薬はすべて、経口で投与されるか、あるいは静脈内注射によって投与される。
【０１９２】
併用療法は、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法とも組み合わせた、上に記載されるような治療薬の投与も包含する。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、治療薬および非薬物処置の併用の生物相互作用からの有益な効果が達成される限り、非薬物処置が任意の適切な時間に実行される。例えば、適切な場合では、非薬物療法が数日または数週間だけ治療薬の投与から一時的に除外されても、有益な効果は依然として達成される。
【０１９３】
併用療法の成分は、患者に同時にまたは連続して投与される。上記成分は同じ薬学的に許容可能な担体中に存在し、それ故、同時に投与されることが認識されよう。代替的に、有効成分は、同時にまたは連続して投与される従来の経口投薬形態などの、別の薬学的担体で存在する。
【０１９４】
例えば、企図される疼痛の処置に関して、開示される化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１またはＣＢ−２）モジュレーター、ＣＯＸ−２阻害剤、アセトアミノフェン、および／または非ステロイド性の抗炎症剤などの、疼痛用の治療薬と同時投与される。例えば、同時投与される疼痛の処置のための追加の治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、およびレボルファノールを含む。
【０１９５】
同時投与のための他の企図される治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、および／またはエトリコキシブを含む。
【０１９６】
以下の実施例は、様々な実施形態の例証としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を限定するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０１９７】
略語のリスト
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、特段の明記のない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ    アセトニトリル
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ  シクロヘキシル
ＤＣＥ  ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ  ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ  等価物
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ    １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＦＩＰ  １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ    水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ−質量分析
Ｍｅ      メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分光法
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＭＢ  パラ−メトキシベンジル
ｒｔ  室温
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
【０１９８】
１．化学合成
別段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルをｐｐｍ（δ）で与え、結合定数（Ｊ）をヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。
【０１９９】
実施例１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２００】
【化１８】
2020504707.tif 000030
工程１：エチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２０１】
【化１９】
2020504707.tif 000031
【０２０２】
フラスコを、エチル４−アミノブタノアート（１．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、および４−メトキシベンズアルデヒド（１．０４ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を−７０°Ｃで５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、０．６０等量）を加え、結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（１ｍＬ）を用いてクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／１７）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることにより、白色油として８００ｍｇ（４２％の収率）のエチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
工程２：エチル４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２０４】
【化２０】
2020504707.tif 000032
【０２０５】
フラスコを、エチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００等量）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（６２０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を１１０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、淡黄色油として１１０ｍｇ（１６％の収率）のエチル  ４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩の調製
【０２０７】
【化２１】
2020504707.tif 000033
【０２０８】
フラスコを、窒素下でトリホスゲン（７．９８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、０．５０等量）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、およびＨＦＩＰ（１８．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（２０．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加え、結果として生じる溶液は、０°Ｃで２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００等量）を加え、結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（１ｍＬ）を用いてクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィで分離させることで、白色固形物として１５．５ｇ（７６％の収率）の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２１０】
【化２２】
2020504707.tif 000034
【０２１１】
フラスコを、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮することで、淡黄色油として２５０ｍｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−エトキシ−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２１３】
【化２３】
2020504707.tif 000035
【０２１４】
フラスコを、エチル４−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ブタノアート（１１０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（７９．０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、３．００等量）、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７３．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、淡黄色油として１７０ｍｇ（９５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ４−（２−（（４−エトキシ−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２１６】
【化２４】
2020504707.tif 000036
【０２１７】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ４−（２−（（４−エトキシ−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１７０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。粗製生成物（１８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色油として２８．９ｍｇ（２１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．１５−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１３−６．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９５−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）  １．２６  （ｔ，  Ｊ＝３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２１９】
【化２５】
2020504707.tif 000037
【０２２０】
工程１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２２１】
【化２６】
2020504707.tif 000038
【０２２２】
フラスコをＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）（４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．００等量。工程１でｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノアートを使用する実施例１、工程１−５に記載されるように調製された）で満たした。固体を濾過して濾液を濃縮する前に、水素を導入し、結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色油として６４．６ｍｇ（３９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７３−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ３．１９（ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３７（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），１．９３−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例３：４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸
【０２２４】
【化２７】
2020504707.tif 000039
工程１：２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【０２２５】
【化２８】
2020504707.tif 000040
【０２２６】
フラスコを、窒素下で、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００等量）、水（２ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、および炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を１１０°Ｃで一晩中撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１９）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離し、淡黄色油として５００ｍｇ（５１％の収率）の２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。
【０２２７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタノアートの調製
【０２２８】
【化２９】
2020504707.tif 000041
【０２２９】
フラスコを、２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（６５４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノアート（７０２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を１００°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離し、淡黄色固形物として４５０ｍｇ（８６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタノアートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  １０．５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）．工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２３０】
【化３０】
2020504707.tif 000042
【０２３１】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２０２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、１．２０等量。実施例１、工程３−４に記載されるように調製された）、ＤＣＥ（１ｍＬ）、ＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタノアート（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌した。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、反応混合物を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、淡黄色油として２３０ｍｇ（６４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ４−（２−（（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程４：４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸の調製
【０２３３】
【化３１】
2020504707.tif 000043
【０２３４】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および塩酸（３ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色油として４６．４ｍｇ（２６％の収率）の４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０−６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例４：４−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ブタン酸
【０２３６】
【化３２】
2020504707.tif 000044
【０２３７】
表題化合物を、工程２における市販の４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用する実施例３の代表的な手順に従って調製することで、オフホワイト固形物として４−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ブタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．６７−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２３９】
【化３３】
2020504707.tif 000045
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２４０】
【化３４】
2020504707.tif 000046
【０２４１】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルアミノ）ブタノアート（２３０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００等量。ベンズアルデヒドとｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノアートを使用する実施例１，工程１に記載されるように調製された）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７７ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（３５６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。反応混合物を１１０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／９）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として１３５ｍｇ（３５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
工程２：４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２４３】
【化３５】
2020504707.tif 000047
【０２４４】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアート（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（１０ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌し、濃縮することで、黄色油として８３０ｍｇの（粗製の）４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
工程３：１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２４６】
【化３６】
2020504707.tif 000048
【０２４７】
フラスコを、窒素下で、４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、１−クロロエチル炭酸エチル（１３８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ＤＩＰＥＡ（９９．０ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１．２０等量）、およびヨウ化ナトリウム（４９．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、０．４００等量）で満たした。反応混合物を６０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として３３０ｍｇ（８３％の収率）の１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ベンジル（４−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２４９】
【化３７】
2020504707.tif 000049
【０２５０】
フラスコを、１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアート（２５０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１４５ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．００等量。実施例１、工程３−４に記載されるように調製された）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として３２０ｍｇ（８３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ベンジル（４−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２５２】
【化３８】
2020504707.tif 000050
【０２５３】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ベンジル（４−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３２０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、およびパラジウム炭素（１０７ｍｇ）で満たした。水素を反応混合物へ導入した。室温５時間後、固体を濾過によって取り除いた。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、無色の油として１３３．６ｍｇ（４７％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（１−（（エトキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．０５−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），６．８６−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），  ６．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７０−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５（ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ３．１９−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．５２  （ｍ，  ６Ｈ），１．９９−２．０３  （ｍ，２Ｈ），  １．５１  （ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，３Ｈ），  １．３０  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２５５】
【化３９】
2020504707.tif 000051
【０２５６】
工程２における塩酸と１，４−ジオキサン、および、工程３における１−クロロエチルイソプロピル炭酸塩を使用して、実施例５の代表的な手順に従って、表題化合物を調製することで、固形物として１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（４−（２−（（４−（１−（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．０５  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  −  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  −  ５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２  −  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ３．１９  −  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  −  ２．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９９  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７  −  １．３１  （ｍ，  ６Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−オキソ−４−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）ブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２５８】
【化４０】
2020504707.tif 000052
工程１：４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸塩酸塩の調製
【０２５９】
【化４１】
2020504707.tif 000053
【０２６０】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアート塩酸塩（３５０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１．００等量、実施例５、工程１に記載されるように調製された）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、および塩酸（１ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、濃縮することで、淡黄色油として３６０ｍｇの（粗製の）４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸塩酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
工程２：１−（ピバロイルオキシ）メチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２６２】
【化４２】
2020504707.tif 000054
【０２６３】
フラスコを、４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（３０３ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、および炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびピバル酸ヨードメチル（６０２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として３００ｍｇ（７５％の収率）の１−（ピバロイルオキシ）メチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ベンジル（４−オキソ−４−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）ブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２６５】
【化４３】
2020504707.tif 000055
【０２６６】
フラスコを、１−（ピバロイルオキシ）メチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアート（３００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．００等量）、および、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１７５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．００等量。実施例１、工程３−４に記載されるように調製された）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として２００ｍｇ（４３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ４−（２−（ベンジル（４−オキソ−４−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）ブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−オキソ−４−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）ブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２６８】
【化４４】
2020504707.tif 000056
【０２６９】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ベンジル（４−オキソ−４−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）ブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、および１０％パラジウム炭素（６７．０ｍｇ）で満たした。水素を反応混合物へ導入した。室温で５時間後、反応物をろ過し、濾液を濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製することで、無色の油としての２２．４ｍｇ（１３％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−オキソ−４−（（ピバロイルオキシ）メトキシ）ブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ７．０６  （ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７３−５．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．５４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９９−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ９Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０２７１】
【化４５】
2020504707.tif 000057
工程１：１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアートの調製
【０２７２】
【化４６】
2020504707.tif 000058
【０２７３】
フラスコを、４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタン酸（２６０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．００等量。実施例７、工程１に記載されるように調製された）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、１−クロロエチルイソ酪酸塩（２１５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．００等量）、および炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／９）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として１７０ｍｇ（５０％の収率）の１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ベンジル（４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２７５】
【化４７】
2020504707.tif 000059
【０２７６】
フラスコを、１−（イソブチリルオキシ）エチル４−（ベンジル（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ブタノアート（１７０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（９９．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．００等量。実施例１、工程３−４に記載されるように調製された）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、およびＴＥＡ（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２２６ｍｇ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として２００ｍｇ（７６％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ベンジル（４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２７８】
【化４８】
2020504707.tif 000060
【０２７９】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（ベンジル（４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、およびパラジウム炭素（１００ｍｇ）で満たした。水素を反応に導入し、結果として生じる混合物を室温で５時間撹拌した。固形物を濾過して濾液を濃縮した。粗製生成物（１８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色油として５９．９ｍｇ（３４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（４−（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）−４−オキソブチル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７１−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．９４−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３−１．１６（ｍ，  ６Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例９：２−（２−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エトキシ）酢酸
【０２８１】
【化４９】
2020504707.tif 000061
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）酢酸塩の調製
【０２８２】
【化５０】
2020504707.tif 000062
【０２８３】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（６．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．００等量）、トルエン（１８０ｍＬ）、ベンジル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１２．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、２．００等量）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（５．２２ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、０．５０等量）、および３０％の水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（８０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／３）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィで分離させることで、淡黄色油として３．７０ｇ（３９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）酢酸塩の調製
【０２８５】
【化５１】
2020504707.tif 000063
【０２８６】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）酢酸塩（３．８０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、および炭素パラジウム（２．００ｇ）で満たした。水素を導入し、結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液を真空下で濃縮することで、無色の油として１．８０ｇ（８４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）酢酸塩の調製
【０２８８】
【化５２】
2020504707.tif 000064
【０２８９】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）酢酸塩（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００等量。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）酢酸塩を使用する実施例１、工程１に記載されるように調製された）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２０等量）、およびＤＩＰＥＡ（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を１１０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として１６０ｍｇ（３４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０２９１】
【化５３】
2020504707.tif 000065
【０２９２】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１１５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．２０等量。実施例１、工程３−４に記載されるように調製された）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）酢酸塩（１６０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として１６０ｍｇ（６４％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程５：２−（２−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エトキシ）酢酸の調製
【０２９４】
【化５４】
2020504707.tif 000066
【０２９５】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ４−（２−（（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１６０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および塩酸（３ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌し、濃縮した。粗製生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイトの固形物として１７．０ｍｇ（１４％の）の２−（２−（（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エトキシ）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９−６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｔ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ３．３５−３．３６  （ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例１０：２−（２−（（４−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エトキシ）酢酸
【０２９７】
【化５５】
2020504707.tif 000067
【０２９８】
表題化合物を、工程３における５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを使用する実施例９の代表的な手順に従って調製することで、黄色固形物として２−（２−（（４−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）アミノ）エトキシ）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．１２−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１−６．１７（ｍ，  １Ｈ），  ４．０５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．６６  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２９−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４８（ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１１：２−（２−（（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エトキシ）酢酸
【０３００】
【化５６】
2020504707.tif 000068
【０３０１】
表題化合物を、工程３における２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを使用する実施例９の代表的な手順に従って調製することで、淡黄色油として２−（２−（（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）アミノ）エトキシ）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ６．８６−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８−６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．４５−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１２：Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシン
【０３０３】
【化５７】
2020504707.tif 000069
工程１：Ｎ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミドの調製
【０３０４】
【化５８】
2020504707.tif 000070
【０３０５】
フラスコを、２−（２−アミノエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．１２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２．００等量）、およびメタンスルホニル塩化物（１．４４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．２０等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（８０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせて、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、淡黄色固形物として、８００ｍｇの（粗製の）Ｎ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナートの調製
【０３０７】
【化５９】
2020504707.tif 000071
【０３０８】
フラスコを、Ｎ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）メタンスルホンアミド（７５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（６５２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．２０等量）で満たした。結果として生じる溶液を６０°Ｃで一晩撹拌した。固形物を濾過して濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／９７）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、オフホワイト固形物として７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナートの調製
【０３１０】
【化６０】
2020504707.tif 000072
【０３１１】
フラスコはｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（３２８ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、５．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を５０°Ｃで一晩中撹拌して、濃縮することで、淡黄色固形物として３００ｍｇの（粗製の）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナートの調製
【０３１３】
【化６１】
2020504707.tif 000073
【０３１４】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナート（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、および４−メトキシベンズアルデヒド（１６２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を−６０°Ｃで５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２７．０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、０．６０等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として２４０ｍｇ（５４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナートの調製
【０３１６】
【化６２】
2020504707.tif 000074
【０３１７】
フラスコを、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナート（２００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、および４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１２８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、１．５０等量）で満たした。結果として生じる溶液を１２０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／４）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として８０．０ｍｇ（２９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナートを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（２−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）メチルスルホンアミド）エチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３１９】
【化６３】
2020504707.tif 000075
【０３２０】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５３．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２０等量。実施例１、工程３−４に記載されるように調製された）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（４８．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシナート（８０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．００等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として１００ｍｇ（８２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（（２−（Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）エチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程７：Ｎ−（２ー（（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）ーＮー（メチルスルホニル）グリシン
【０３２２】
【化６４】
2020504707.tif 000076
【０３２３】
フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル（４−（２−（（２−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）メチルスルホンアミド）エチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＴＦＡ（５ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として６．４ｍｇ（８％の収率）のＮ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）グリシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．５８（ｍ，  １Ｈ），６．１７−６．１５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，  ４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．４８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例１３：２−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸
【０３２５】
【化６５】
2020504707.tif 000077
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）ピペラジン１ーカルボン酸塩の調製
【０３２６】
【化６６】
2020504707.tif 000078
【０３２７】
フラスコを、４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１５ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．４３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１．２０等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４．０８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させ、黄色油として１．２０ｇ（５７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３２９】
【化６７】
2020504707.tif 000079
【０３３０】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（２１５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２０等量）、および炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を１００°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として２００ｍｇ（４９％の収率）のｔｅｒｔ−ブトキシ４−（２−（２−（ｔｅｒｔーブトキシ）−２−オキソエトキシ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
工程３：２−（５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸塩化物の調製
【０３３２】
【化６８】
2020504707.tif 000080
【０３３３】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および塩酸（３ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、濃縮することで、黄色の半固形物として３００ｍｇの（粗製の）２−（５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
工程４：２−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸の調製
【０３３５】
【化６９】
2020504707.tif 000081
【０３３６】
フラスコを、窒素下でトリホスゲン（９４．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＨＦＩＰ（１５２ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。２−（５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸塩酸塩（１２８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色油として１４５．３ｍｇ（６８％の収率）の２−（５−クロロ−２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７−６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．１９  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例１４：２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）酢酸
【０３３８】
【化７０】
2020504707.tif 000082
【０３３９】
工程１において、実施例３の工程１に記載されるように調製された、２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用して実施例１３の典型的な手順に従って表題化合物を調製することで、白色固形物として２−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．８３  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例１５：５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸
【０３４１】
【化７１】
2020504707.tif 000083
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３４２】
【化７２】
2020504707.tif 000084
【０３４３】
フラスコを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）シベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１５ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（８１３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．１０等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．５２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）のシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィで分離させることで、淡黄色油として１．５０ｇ（９０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３４５】
【化７３】
2020504707.tif 000085
【０３４６】
フラスコを、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）で満たした。混合物を−７８°Ｃに冷やし、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．３０ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ、１．２０等量）を２０分かけて滴下した。−７８°Ｃで１時間後、ＤＭＦ（１．７３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、５．００等量）を加えた。混合物を−７８°Ｃで１時間撹拌し、濃縮することで、赤油として１．２０ｇ（６８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
工程３：（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの調製
【０３４８】
【化７４】
2020504707.tif 000086
【０３４９】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノアート（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００等量）、炭酸水素ナトリウム（３７８ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。結果として生じる溶液を８５°Ｃで一晩中撹拌し、室温に冷ました。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕することで、白色固形物として、６５０ｍｇの（６０％の収率）（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドブロミドを得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ−Ｂｒ］＋。
【０３５０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペント（ｏｘｏｐｅｎｔ）−１−エン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３５１】
【化７５】
2020504707.tif 000087
【０３５２】
フラスコを、窒素下で、（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドブロミド（６５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）で満たした。混合物を−７８°Ｃに冷やし、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．５４０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００等量）を１０分かけて滴下した。混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。反応混合物を５０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として２１０ｍｇ（３１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（２−（５−（ｔｅｒｔーブトキシ）−５−オキソペント−１−エン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３５４】
【化７６】
2020504707.tif 000088
【０３５５】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−４−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンタ−１−エン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および炭素パラジウム（１００ｍｇ）で満たした。水素を反応へ導入し、混合物は室温で一晩中撹拌して、固形物を濾過によって取り除いた。濾液を濃縮することで、淡黄色油として１００ｍｇの（粗製の）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
工程６：５−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸塩酸塩の調製
【０３５７】
【化７７】
2020504707.tif 000089
【０３５８】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−オキソペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および塩酸（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮することで、淡黄色油として１５０ｍｇの（粗製の）５−（２−ピペラジン１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルペンタン酸塩酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
工程７：５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸の調製
【０３６０】
【化７８】
2020504707.tif 000090
【０３６１】
フラスコを、窒素下でトリホスゲン（３９．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、およびＨＦＩＰ（６４．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（７３．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、３．００同等物）を０°Ｃで加え、混合物を室温で１時間撹拌した。５−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸塩酸塩（６５．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、無色の油として２１．５ｍｇ（２１％の収率）の５−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ７．４１−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０７−６．１９  （ｍ，１Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），  １．６４−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例１６：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０３６３】
【化７９】
2020504707.tif 000091
工程１：メチル１−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸塩の調製
【０３６４】
【化８０】
2020504707.tif 000092
【０３６５】
フラスコを、メチル１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸塩（３６２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．５０等量）とＴＨＦ（１ｍＬ）で満たした。水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．５０等量、鉱油中の６０％）を０°Ｃで加えた。２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００等量）を加える前に、混合物を室温で２０分間撹拌した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、淡黄色油として１８０ｍｇ（２９％の収率）のメチル１−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸塩を得た。
【０３６６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（メトキシカルボニル−シクロプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製
【０３６７】
【化８１】
2020504707.tif 000093
【０３６８】
フラスコを、メチル１−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（１５５ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１．２０等量）で満たした。混合物を室温で１時間撹拌し、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（４４１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３）のシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、無色の油として２５０ｍｇ（７９％の収率）のｔｅｒｔ−ブトキシ４−（２−（１−（メトキシカルボニル）シクロプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
工程３：１−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製
【０３７０】
【化８２】
2020504707.tif 000094
【０３７１】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−１−（メトキシカルボニル）シクロプロポキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および水酸化リチウム（１５７ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１５．０等量）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、その後、溶液のｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で５に調節した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、淡黄色固形物として１９０ｍｇの（粗製の）１−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
工程４：１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸塩酸塩の調製
【０３７３】
【化８３】
2020504707.tif 000095
【０３７４】
フラスコを、１−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および塩酸（３ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で５時間撹拌し、濃縮することで、淡黄色固形物として１４０ｍｇの（粗製の）１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸塩酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
工程５：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸の調製
【０３７６】
【化８４】
2020504707.tif 000096
【０３７７】
フラスコを、窒素下でトリホスゲン（８５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１３７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（１５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、１−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色油として８４．９ｍｇ（３９％の収率）の１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．５０−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１６−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１７：２−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸
【０３７９】
【化８５】
2020504707.tif 000097
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３８０】
【化８６】
2020504707.tif 000098
【０３８１】
フラスコを、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．２３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ＤＣＥ（２５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（６．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．００等量）の追加前に、混合物を室温で３０分間撹拌した。実施例１、工程５に記載されるように、結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１．９０ｇ（４５％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３８３】
【化８７】
2020504707.tif 000099
【０３８４】
フラスコを、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．００等量）、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（２８．４ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００等量。エチルエーテル中０．５Ｍ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４３３ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、０．１０等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４５１ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ、０．２０等量）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を６０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１．００ｇ（４６％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
工程３：２−（３−ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸の合成
【０３８６】
【化８８】
2020504707.tif 000100
【０３８７】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、および濃縮した塩化水素（１ｍＬ）で満たした。実施例３、工程４に記載されるように、結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮することで、工程４の１８０ｍｇの（粗製の）２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
２−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸の合成
【０３８９】
【化８９】
2020504707.tif 000101
【０３９０】
フラスコを、トリホスゲン（６３．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、０．５０等量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（２２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、４．００同等物）を０°Ｃで滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。２−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１３０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加え、実施例１、工程１に記載されるように、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチする前に、結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。粗製生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、５４．９ｍｇ（２６％の収率）の２−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．５８  −  ７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１８  −  ６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５２  −  ２．５１  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例１８：４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸
【０３９２】
【化９０】
2020504707.tif 000102
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨード４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３９３】
【化９１】
2020504707.tif 000103
【０３９４】
フラスコを、２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．７４４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．２０等量）、およびＤＣＥ（１５ｍＬ）で満たした。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、３．００等量）の追加前に、混合物を室温で１分間撹拌した。実施例１５、工程１に記載されるように、結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１．３９ｇ（８９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−エトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブト−１−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０３９６】
【化９２】
2020504707.tif 000104
【０３９７】
フラスコを、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、１．００等量）、エチル２，２−ジメチルブト−３−イノアート（２３８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．００等量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（５９．６ｍｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ、０．１０等量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（３２．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．２０等量、トリエチルアミン（２５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で満たした。反応混合物を６０°Ｃで一晩中撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、３２０ｍｇ（７８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−エトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブト−１−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
工程３：４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸の合成
【０３９９】
【化９３】
2020504707.tif 000105
【０４００】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−エトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブト−１−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３２０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水酸化リチウム（３１３ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２０．００等量）、および水（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を３５°Ｃで一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。実施例１６、工程３に記載されるように、溶液のｐＨ値を塩酸（１Ｍ）で６に調節することで、２８０ｍｇの（９３％の収率）４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程４：２，２−ジメチル−４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−３−イン酸の合成
【０４０２】
【化９４】
2020504707.tif 000106
【０４０３】
フラスコを、４−（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸（２８０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および濃塩酸（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮することで、黄色固形物として３００ｍｇ（粗製）の２，２−ジメチル−４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−３−イン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程５：４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸の合成
【０４０５】
【化９５】
2020504707.tif 000107
【０４０６】
フラスコを、トリホスゲン（１１７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で満たした。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００等量）を０°Ｃで加えた。Ｎ，Ｎ−ＤＩＰＥＡ（２９２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、４．００等量）を０°Ｃで加えた。混合物を０°Ｃで２時間撹拌した。２，２−ジメチル−４−（２−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−３−イン酸（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。実施例１、工程１に記載されるように、結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、２１．１ｍｇ（７％の収率）の４−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ７．６９−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  −  ３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３−２．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ６Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例１９：１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０４０８】
【化９６】
2020504707.tif 000108
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４０９】
【化９７】
2020504707.tif 000109
【０４１０】
フラスコを、窒素下で３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００等量）、パラジウム酢酸塩（１８．６ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７９．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、３．００等量）、カリウム（４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イルメチル）トリフルオロボラヌイド（７６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）で満たした。反応混合物を８０°Ｃで一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、５８０ｍｇ（９７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−ブロモ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４１２】
【化９８】
2020504707.tif 000110
【０４１３】
フラスコを、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００等量）、メチル４−ブロモ−２−オキソブタノアート（７２３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．００等量）、炭酸カリウム（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、２．００等量）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で満たした。実施例３、工程４に記載されるように、結果として生じる溶液を５０°Ｃで一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、５００ｍｇ（６７％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−ブロモ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
工程３：１−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０４１５】
【化９９】
2020504707.tif 000111
【０４１６】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（４−ブロモ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、カリウムｔｅｒｔブトキシド（２０８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００等量）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）で満たした。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１５０ｍｇ（３６％の収率）の１−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。
【０４１７】
工程４：１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０４１８】
【化１００】
2020504707.tif 000112
【０４１９】
フラスコを、１−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、濃塩酸（１ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮することで、１１０ｍｇ（粗製）の１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：
【０４２０】
工程５：１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０４２１】
【化１０１】
2020504707.tif 000113
【０４２２】
フラスコを、トリホスゲン（４２．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、０．７０等量）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）で満たした。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６８．２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、２．００等量）を０°Ｃで加え、その後、ＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、４．００等量）を加えた。１−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．００等量）の追加前に、混合物を室温で２時間撹拌した。実施例１、工程１に記載されるように、結果として生じる溶液を室温で一晩中撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。粗製生成物（４００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、７．４０ｍｇ（７％の収率）の１−（３−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１９−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．６５−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例２０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−４−メチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【０４２４】
【化１０２】
2020504707.tif 000114
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）酢酸塩の合成
【０４２５】
【化１０３】
2020504707.tif 000115
【０４２６】
フラスコを、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノール（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（４．７９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（１．４３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５０等量）で満たした。反応混合物を８０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、０．９５０ｇ（６１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）酢酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソ−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４２８】
【化１０４】
2020504707.tif 000116
【０４２９】
フラスコを、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）酢酸塩（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、カリウム（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボラート（１００４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．２０等量）、パラジウム酢酸塩（２１．０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ、０．０３等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８１．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．０６等量）、および炭酸セシウム（２７７０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。実施例１９、工程１に記載されるように、結果として生じる溶液を８０°Ｃで一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１．００ｇ（８１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
工程３：２−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸の合成
【０４３１】
【化１０５】
2020504707.tif 000117
【０４３２】
実施例３、工程４に記載されるように、フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および濃塩酸（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮することで、４１７ｍｇ（定量的）の２−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸を得た。ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
工程４：２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸の合成
【０４３４】
【化１０６】
2020504707.tif 000118
【０４３５】
フラスコを、トリホスゲン（２２０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、０．５０等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４９７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たし、ＤＩＰＥＡ（５７３ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加えた。２−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸（４１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）の追加前に、混合物を室温で１時間撹拌した。実施例１、工程１に記載されるように、結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、窒素下で飽和したＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。粗製生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４００ｍｇ（５７％の収率）の２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−４−メチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４３７】
【化１０７】
2020504707.tif 000119
【０４３８】
フラスコを、２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸（３００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．００等量）、メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（４００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１７．３ｍｇ（５％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（３−フルオロ−４−メチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．９５−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３９】
実施例２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエトキシ−３−フルオロ−４−メチルベンジルピペラジン１−カルボン酸塩
【０４４０】
【化１０８】
2020504707.tif 000120
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）酢酸塩の合成
【０４４１】
【化１０９】
2020504707.tif 000121
【０４４２】
フラスコを、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノール（１．００ｇ、４．９０のｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（４．７９ｇ、１４．７のｍｍｏｌ、３．００等量）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（１．４３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．５０等量）で満たした。実施例３の工程４に記載されるように、結果として生じる溶液を８０°Ｃで一晩撹拌し、水（３０ｍｌ）でクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離し、０．９５０ｇ（６１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）酢酸塩を得た。
【０４４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４４４】
【化１１０】
2020504707.tif 000122
【０４４５】
フラスコを、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）酢酸塩（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、カリウム（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボラート（１００４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．２０等量）、パラジウム酢酸塩（２１．０ｍｇ、０．０８５０ｍｍｏｌ、０．０３等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８１．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、０．０６等量）、および炭酸セシウム（２７７０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、３．００等量）で満たした。実施例１９の工程１記載されるように、結果として生じる溶液を８０°Ｃで一晩撹拌し、水（３０ｍｌ）でクエンチした。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１．００ｇ（８１％の収率）のｔｅｒｔ−４−（２−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
工程３：２−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸の合成
【０４４７】
【化１１１】
2020504707.tif 000123
【０４４８】
フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（６５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および濃塩酸（２ｍＬ）で満たした。実施例３の工程４に記載されるように、結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、４１７ｍｇ（定量的）の２−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：２８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
工程４：２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸の合成
【０４５０】
【化１１２】
2020504707.tif 000124
【０４５１】
フラスコを、トリホスゲン（２２０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、０．５０等量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４９７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。ＤＩＰＥＡ（５７３ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加えた。２−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）酢酸（４１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００等量）を追加する前に、混合物を室温で１時間撹拌した。実施例１の工程１に記載されるように、結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌し、窒素下で飽和したＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）でクエンチした。粗製生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製することで、４００ｍｇの（５７％の収率）の２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
工程５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４５３】
【化１１３】
2020504707.tif 000125
【０４５４】
フラスコを、２−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）酢酸（３００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１．００等量）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で満たした。二塩化オキサリル（２３４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加えた。結果として生じる溶液を室温で２時間で、減圧下で濃縮して、３１１ｍｇの（粗製の）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４―（２−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。
【０４５５】
工程６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４５６】
【化１１４】
2020504707.tif 000126
【０４５７】
フラスコを、窒素下で、トリホスゲン（２２９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で満たした。混合物を−７８°Ｃに冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５２  ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、４．００等量、１Ｍのテトラヒドロフラン）を−７８°Ｃで滴下した。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−クロロ−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３１１ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１．００等量）を−７８°Ｃで１０分間かけて滴下で加えるのに先立って、混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、７７．６ｍｇ（２１％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエトキシ）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．９４−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８−５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
実施例２２：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン１−カルボン酸
【０４５９】
【化１１５】
2020504707.tif 000127
【０４６０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタノアートの合成
【０４６１】
【化１１６】
2020504707.tif 000128
【０４６２】
丸底フラスコを、窒素下で、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジブロモブタノアート（１．２５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、２．００等量）、炭酸カリウム（０．８５７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、３．００  等量）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）で満たした。反応混合物を１００°Ｃで一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、０．２００ｇ（２１％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタノアートを得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン１−カルボン酸塩の合成
【０４６４】
【化１１７】
2020504707.tif 000129
【０４６５】
丸底フラスコを、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタノアート（１．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００等量）、カリウムｔｅｒｔブトキシド（０．７３０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、２．００等量）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）で満たした。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、０．６００ｇ（４９％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
工程３：カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩の合成
【０４６７】
【化１１８】
2020504707.tif 000130
【０４６８】
丸底フラスコを、窒素下で、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（７．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００等量、実施例１、工程２）、カリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラヌイド（５．３０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）で満たした。混合物を８０°Ｃで一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（３．５６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００等量）、およびアセトン（１５０ｍｌ）を加え、結果として生じる溶液を、アセトン（４００ｍＬ）で希釈する前に室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、１０．１ｇ（９７％の収率）のカリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ６．５６  −  ６．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３６１  ［Ｍ−Ｋ］−。
【０４６９】
工程４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の生成
【０４７０】
【化１１９】
2020504707.tif 000131
【０４７１】
丸底フラスコを、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００等量）、カリウムトリフルオロ（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ホウ酸塩（６３２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２０等量）、パラジウム酢酸塩（２０．２ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ、０．０５等量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、（５４．３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．１０等量）、炭酸セシウム（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、３．００等量）、シクロペンチルメチルエーテル（１０ｍｌ）、および水（２ｍｌ）で満たした。反応混合物を１００°Ｃで一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、９０．０ｍｇ（１２％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
工程５：１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン１−カルボン酸の合成
【０４７３】
【化１２０】
2020504707.tif 000132
【０４７４】
丸底フラスコを、１、１、１、３、３、３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９０．０ｍｇ、０．１５０  ｍｍｏｌ、１．００  等量）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、および濃塩酸（２ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で溶解し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。粗製生成物（７８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、４．７ｍｇの（６％の収率）の１−（２−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１−６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．９８−０．９４  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
実施例２３：１−（（２−クロロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）３−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０４７６】
【化１２１】
2020504707.tif 000133
【０４７７】
工程１：エチル１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩の合成
【０４７８】
【化１２２】
2020504707.tif 000134
【０４７９】
１００−ｍＬ丸底フラスコを、エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩（１．９１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＴＥＡ（４．０３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、３．００等量）およびＤＣＭ（４ｍＬ）で満たした。メタンスルホニルクロリド（２．２７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．５０等量）を０°Ｃで加え、飽和したＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチする前に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧の下で濃縮して、２．８３ｇの（粗製の）エチル１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩を得た。
【０４８０】
工程２：エチル１−（（６−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩の合成
【０４８１】
【化１２３】
2020504707.tif 000135
【０４８２】
丸底フラスコを、６−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノール（０．９００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．００等量）、エチル１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩（１．３６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸セシウム（４．００ｇ、１２．３のｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）で満たした。反応混合物を８０°Ｃで一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１．１８ｇ（８４％の収率）のエチル１−（（６−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４８４】
【化１２４】
2020504707.tif 000136
【０４８５】
丸底フラスコを、窒素下で、エチル１−（（６−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００等量）、酢酸パラジウム（９０．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、０．１０等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、０．２０等量、Ｘｐｈｏｓ）、炭酸セシウム（１９８０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ、３．００等量）、カリウム（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）トリフルオロボラート（９２７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、および水（１ｍｌ）で満たした。反応混合物を８０°Ｃで４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物はシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、７００ｍｇ（７４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
工程４：１−（（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル））シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０４８７】
【化１２５】
2020504707.tif 000137
【０４８８】
丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００等量）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１０．０等量）で満たした。反応混合物を５０°Ｃで３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて５に調節した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６１０ｍｇ（９３％の収率）の１−（（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
工程５：１−（（２−クロロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０４９０】
【化１２６】
2020504707.tif 000138
【０４９１】
丸底フラスコを、１−（（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（６３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００等量）、（１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および濃塩酸（３  ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液は、室温で一晩撹拌し、減圧の下で濃縮され、６００ｍｇの（粗製の）１−（（２−クロロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
工程６：１−（（２−クロロ６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０４９３】
【化１２７】
2020504707.tif 000139
【０４９４】
丸底フラスコを、トリホスゲン（２７０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、０．７０等量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４３７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．００等量）で満たした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加え、混合物を、１−（（２−クロロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００等量）を追加する前に室温で１時間撹拌した。反応混合物は、室温で一晩撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）でクエンチした。結果として生じた溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１５５ｍｇ（２２％の収率）の１−（（２−クロロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８−６．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施例２４：４−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２、２−ジメチルブト−３−イン酸
【０４９６】
【化１２８】
2020504707.tif 000140
【０４９７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０４９８】
【化１２９】
2020504707.tif 000141
【０４９９】
丸底フラスコを、窒素下で、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェノール（２．００ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．００等量）、カリウム（４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イルメチル）トリフルオロボラヌイド（３．９０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．３０等量）、酢酸パラジウム（０．４３９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．２０等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．８７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、０．４０等量、Ｘｐｈｏｓ）、炭酸セシウム（９．５９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、３．００等量）、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）、および水（４ｍＬ）で満たした。反応混合物を８０°Ｃで一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、２．２０ｇ（７０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５０１】
【化１３０】
2020504707.tif 000142
【０５０２】
丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＴＥＡ（１．８７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＤＣＭ（４０ｍＬ））で満たした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．５０等量）を０°Ｃで加え、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチする前に室温で２時間撹拌した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１．８０ｇ（６４％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−エトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５０４】
【化１３１】
2020504707.tif 000143
【０５０５】
丸底フラスコを、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−メチル−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（８５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．００等量）、エチル２，２−ジメチルブト−３−イノアート（５２２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２．００等量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（７０．８ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、０．２０等量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１３０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．１０等量、ＴＥＡ（５６５ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）で満たした。反応混合物を８０°Ｃで一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１００ｍｇ（１２％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−エトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
工程４：４−（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸の合成
【０５０７】
【化１３２】
2020504707.tif 000144
【０５０８】
丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−エトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタ−１−イン−１−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００等量）、水酸化リチウム（３２２ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、６０．００等量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）で満たした。反応混合物を３５°Ｃで一晩撹拌し、塩酸（１Ｍ）を用いてｐＨ値をｐＨ６に調整する前に、常水（１０ｍｌ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−として９０．０ｍｇ（９６％の収率）の４−（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１イル）メチル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２、２−ジメチルブト−３−イン酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
工程５：４−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸の合成
【０５１０】
【化１３３】
2020504707.tif 000145
【０５１１】
丸底フラスコを、４−（６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸（９０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００等量）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、および濃塩酸（１  ｍＬ）で満たした。酸結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、減圧の下で濃縮し、１００ｍｇの（粗製の）４−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
工程６：４−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２、２−ジメチルブト−３−イン酸の合成
【０５１３】
【化１３４】
2020504707.tif 000146
【０５１４】
丸底フラスコを、トリホスゲン（４２．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．７０等量）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で満たした。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８５．８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、２．５０等量）、およびＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、４．００等量）を０°Ｃで加えた。４−（２−フルオロ−３−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸（６５．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．００等量）を追加する前に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、３４．２ｍｇ（３３％の収率）の４−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．２３−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０−６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例２５：４−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２、２−ジメチルブト−３−イン酸
【０５１６】
【化１３５】
2020504707.tif 000147
【０５１７】
工程１：２−（トリメチルシリル）エチル２，２−ジメチルブト−３−イノアートの合成
【０５１８】
【化１３６】
2020504707.tif 000148
【０５１９】
丸底フラスコを、２、２−ジメチルブト−３−イン酸（１．００ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、１．００等量）、２−（トリメチルシリル）エタン−１−オール（１．０５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、１．００等量）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩（３．７２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．３０等量）ＴＥＡ（１．８１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２．００等量）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、結果として生じる溶液を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、黄色油として１．３０ｇ（６９％の収率）の２−（トリメチルシリル）エチル２，２−ジメチルブト−３−イノアートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），  ２．２７（ｓ，１Ｈ），  １．５０（ｓ，６Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０５２０】
工程２：２−（トリメチルシリル）エチル４―（２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）−２、２−ジメチルブト−３−イノアートの合成
【０５２１】
【化１３７】
2020504707.tif 000149
【０５２２】
丸底フラスコを、窒素下で、２−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００等量）、２−（トリメチルシリル）エチル２，２−ジメチルブト−３−イノアート（４７５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．５０等量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（５２．３ｍｇ、０．０７４５のｍｍｏｌ、０．０５等量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（２８．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、０．１０等量、ＴＥＡ（４５１ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）で満たした。反応混合物を、８０°Ｃで一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、３４０ｍｇ（７２％の収率）の２−（トリメチルシリル）エチル４−（２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアートを得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３５７  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５２３】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ブト−１−イン−１−イル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５２４】
【化１３８】
2020504707.tif 000150
【０５２５】
丸底フラスコを、２−（トリメチルシリル）エチル４−（２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イノアート（３３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００等量）（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（３６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．３０等量）、およびＤＣＥ（１５ｍＬ）で満たした。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（８４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、４．００等量）を追加する前に、混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じる溶液を、室温で一晩撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、３５０ｍｇ（５９％の収率）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ブト−１−イン−１−イル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
工程４：４−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２、２−ジメチルブト−３−イン酸
【０５２７】
【化１３９】
2020504707.tif 000151
【０５２８】
丸底フラスコを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル４−（２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ブト−１−イン−１−イル）−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３５０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、１．００等量）、テトラブチルアンモニウムフッ化物（０．９  ｍＬ、１Ｍのテトラヒドロフラン、０．９００ｍｍｏｌ、１．５０等量）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で満たした。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（２８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、１０７．６ｍｇ（３７％の収率）の４−（２−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルブト−３−イン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．３４−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７−６．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ６Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
実施例２６：１−（（２−シアノ−４−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０５３０】
【化１４０】
2020504707.tif 000152
【０５３１】
工程１：エチル１−（（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ホルミルフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩の合成
【０５３２】
【化１４１】
2020504707.tif 000153
【０５３３】
丸底フラスコを、３−ブロモ−５−フルオロ−２−オキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．００等量）、エチル１−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルボン酸塩（１．５３ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．５０等量）、炭酸セシウム（４．４９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、３．００等量）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で満たした。反応混合物を８０°Ｃで一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、０．６００ｇ（３８％の収率）のエチル１−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ホルミルフェノキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５３５】
【化１４２】
2020504707.tif 000154
【０５３６】
丸底フラスコを、エチル１−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ホルミルフェノキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸塩（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＴＥＡ（５２７ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３．００等量）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボン酸塩（３９０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．２０等量）、およびＤＣＥ（１０ｍＬ）で満たした。トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１１１０  ｍｇ、５．２２  ｍｍｏｌ、３．００  等量）を追加する前に、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、５４０ｍｇ（６０％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
【０５３８】
【化１４３】
2020504707.tif 000155
【０５３９】
丸底フラスコを、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２４０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、シアン化亜鉛（１０８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、２．００等量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８．０ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ、０．１０等量）、およびＤＭＦ（１０  ｍＬ）で満たした。反応混合物を１２０°Ｃで一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィで分離させることで、１２５ｍｇ（５８％の収率）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
工程４：１−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−シアノ−４−フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパン１−カルボン酸の合成
【０５４１】
【化１４４】
2020504707.tif 000156
【０５４２】
丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２−（（１−（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メトキシ）−５−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１２５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、水酸化リチウム（１３０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、２０．０等量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）で満たした。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩化水素酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて５に調節した。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇ（９４％の収率）の１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−シアノ−４−フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
工程５：１−（（２−シアノ−４−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０５４４】
【化１４５】
2020504707.tif 000157
【０５４５】
丸底フラスコを、１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−シアノ−４−フルオロフェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００等量）、濃塩酸（２ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）で満たした。結果として生じる溶液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、１２３ｍｇ（定量的）の１−（（２−シアノ−４−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
工程６：１−（（２−シアノ−４−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸の合成
【０５４７】
【化１４６】
2020504707.tif 000158
【０５４８】
丸底フラスコを、トリホスゲン（７７．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、０．７００等量）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、２．００等量）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）で満たした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１１のｍｍｏｌ、３．００等量）を０°Ｃで加え、１−（（２−シアノ−４−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１２３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００等量）を追加する前に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる溶液を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（２５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、３９．９ｍｇ（２１％の収率）の１−（（２−シアノ−４−フルオロ−６−（（４−（（（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イル）オキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．４６−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６−２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２９（ｍ，  ２Ｈ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）：５２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
実施例２７−５６：実施例２７−５６は、実施例１−２６に記載されるのと同様の手順によって調製された。
【０５５０】
【表２−１】
2020504707.tif 000159
【０５５１】
【表２−２】
2020504707.tif 000160
【０５５２】
【表２−３】
2020504707.tif 000161
【０５５３】
【表２−４】
2020504707.tif 000162
【０５５４】
【表２−５】
2020504707.tif 000163
【０５５５】
【表２−６】
2020504707.tif 000164
【０５５６】
【表２−７】
2020504707.tif 000165
【０５５７】
【表２−８】
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ＩＩ．生物学的評価
【０５５８】
以下のインビトロおよびインビボのアッセイを使用してＭＡＧＬおよびセリンヒドロラーゼ活性を評価するために、化合物を試験する。
【０５５９】
インビトロでの競合化活性（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に基づくタンパク質プロファイリング（ヒト）
プロテオーム（ヒトの前頭前皮質または細胞膜画分）（５０μＬ、１．０−２．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を、３７°Ｃで様々な濃度の阻害剤と共にプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ−ＲｈまたはＪＷ９１２（１．０μＬ、ＤＭＳＯの５０μＭ  ）を加え、混合物を室温でさらに３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（１５μＬ−４Ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、ＩｍａｇｅＪ  １．４９ｋソフトウェアを使用して、ＭＡＧＬに対応するゲルバンド（ｇｅｌ  ｂａｎｄ）の蛍光の強度を測定することにより、セリンヒドロラーゼ活性を判定した。このアッセイからのＩＣ５０データを表２に示す。
【０５６０】
【表３−１】
2020504707.tif 000167
【０５６１】
【表３−２】
2020504707.tif 000168
【０５６２】
プロテオーム（マウスの脳膜の画分または細胞可溶化物）（５０μＬ、１．０ｍｇ／ｍＬの総タンパク質濃度）を３７°Ｃで様々な濃度の阻害剤と共にプレインキュベートした。３０分後、ＦＰ−Ｒｈ（１．０μＬ、ＤＭＳＯの５０μＭ）を加え、混合物を３７°Ｃでさらに３０分間インキュベートした。反応物をＳＤＳローディングバッファー（５０μＬ−４Ｘ）でクエンチし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で実行した。ゲル画像化の後、ＩｍａｇｅＪ  １．４９ｋソフトウェアを使用して、ＭＡＧＬに対応するゲルバンドの蛍光の強度を測定することにより、セリンヒドロラーゼ活性を判定した。
阻害剤で処置したマウスからの、マウスの脳のプロテオームの調製
【０５６３】
ポリエチレングリコールのビヒクル中で、経口の胃管栄養法により阻害剤を野生型Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊに投与した。各動物を投与の４時間後に屠殺し、脳プロテオームを、以前に確立された方法（Ｎｉｐｈａｋｉｓ，  Ｍ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ，  Ｊ．  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ５：３７−４４を参照）に従って調製および分析した。阻害パーセントデータを表３に示す。
【０５６４】
【表４−１】
2020504707.tif 000169
【０５６５】
【表４−２】
2020504707.tif 000170
【国際調査報告】
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